(57)【要約】      （修正有）【課題】薬物送達に限定されない様々なプロセスにおいて、活性成分（例えば、薬物）の送達剤としての使用に好適な粒子、粒子の製造及び使用方法を提供する。【解決手段】（ａ）多孔質シリカ粒子と、（ｂ）前記多孔質シリカ粒子の細孔内に機械的に組み込まれた少なくとも１種の粒子状活性成分と、（ｃ）前記複合粒子の総重量を基準として０〜５．０重量％の水とからなる、特定の複合粒子による。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
複合粒子であって、
（ａ）多孔質シリカ粒子と、（ｂ）前記多孔質シリカ粒子の細孔内に機械的に組み込まれた少なくとも１種の粒子状活性成分と、（ｃ）前記複合粒子の総重量を基準として０〜５．０重量％の水と
からなり、ここで前記多孔質シリカ粒子は粉砕または押し出し工程にかけられて新たに露出した無機粒子内部表面を粒子上に形成しており、
前記複合粒子は、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０超且つ１．０ｃｃ／グラム以下の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０超且つ０．３ｃｃ／グラム以下の粒子内細孔容積と、ここで前記粒子内細孔が、０超且つ２２００Å以下の細孔径を有する細孔として定義され、（ｉｉｉ〉１．０ミクロン（μｍ）〜１００μｍの平均粒径と
を有し、
前記総細孔容積は、（１）前記複合粒子の粒子間の容積である粒子間細孔容積、及び（２）前記複合粒子の粒子内細孔容積、の組み合わせとして定義され、
前記少なくとも１種の粒子状活性成分が、新たに露出した内部活性成分表面を含み、そして前記少なくとも１種の活性成分が、（ｉ）前記新たに露出した無機粒子内部表面、（ｉｉ）前記新たに露出した内部活性成分表面、又は（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の両方を介して前記多孔質シリカ粒子と接触しており、そして
前記複合粒子が、２０分以内に、前記少なくとも１種の活性成分の少なくとも５０重量％の環境内への溶解を可能にする、
上記の複合粒子。
【請求項２】
前記複合粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０超且つ約０．９８ｃｃ／グラム未満の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０超且つ約０．２８ｃｃ／グラム未満の粒子内細孔容積と、を有し、前記複合粒子が、好ましくは、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．１５〜約０．９３ｃｃ／グラムの総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．０５〜約０．２４ｃｃ／グラムの粒子内細孔容積と、を有し、より好ましくは、前記粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．２５〜約０．４０ｃｃ／グラムの総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．０８〜約０．１６ｃｃ／グラムの粒子内細孔容積と、を有する、請求項１に記載の複合粒子。
【請求項３】
前記複合粒子が、約２．０μｍ〜約６０μｍ、より好ましくは、約３０．０μｍ〜約５０．０μｍの平均粒径を有する、請求項１又は２に記載の複合粒子。
【請求項４】
前記複合粒子が、新たに露出した無機粒子内部表面を粒子上に有する、機械的に改変された多孔質無機粒子の凝集体を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の複合粒子。
【請求項５】
前記複合粒子が、新たに露出した無機粒子内部表面を有する機械的に改変された多孔質シリカ粒子の凝集体を含み、（ｉｉ）前記少なくとも１種の粒子状活性成分が、前記新たに露出した無機粒子内部表面と接触している、請求項１〜４のいずれ一項に記載の複合粒子。
【請求項６】
前記少なくとも１種の粒子状活性成分が、（ｉ）前記新たに露出した無機粒子内部表面、及び（ｉｉ）前記新たに露出した内部活性成分表面を介して前記多孔質シリカ粒子と接触している、請求項１〜５のいずれか一項に記載の複合粒子。
【請求項７】
前記多孔質シリカ粒子が、約１．０ｎｍ〜約１００．０ｎｍ、好ましくは、約２．０ｎｍ〜約５０．０ｎｍの平均細孔直径を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の複合粒子。
【請求項８】
前記多孔質シリカ粒子が、少なくとも約１００ｍ２／ｇで最大１５００ｍ２／ｇ、又はそれより大きいＢＥＴ粒子表面積、好ましくは、少なくとも約１００ｍ２／ｇで最大５００ｍ２／ｇのＢＥＴ粒子表面積を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の複合粒子。
【請求項９】
前記少なくとも１種の粒子状活性成分が、医薬品活性成分（ＡＰＩ）、農業用化学物質、食品添加物、又はこれらのいずれかの組み合わせ、好ましくは、初期結晶構造を有する医薬品活性成分（ＡＰＩ）、特に、イブプロフェン、エゼチミブ、又はこれらのいずれかの組み合わせから選択される医薬品活性成分（ＡＰＩ）を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の複合粒子。
【請求項１０】
（ｉ）前記多孔質シリカ粒子及び（ｉｉ）前記少なくとも１種の粒子状活性成分が、約１００：１〜１：１００、好ましくは、約１０：１〜１：１０、より好ましくは、約２：１〜１：２の範囲の多孔質シリカ粒子の少なくとも１種の粒子状活性成分に対する重量比で存在する、請求項５〜１２のいずれか一項に記載の複合粒子。
【請求項１１】
前記複合粒子が、前記複合粒子の総重量に基づき、約１．０重量％未満の水を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の複合粒子。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の複合粒子の調製方法であって、
水銀圧入ポロシメトリーによって測定される総細孔容積を有する初期多孔質シリカ粒子及び前記少なくとも１種の粒子状活性成分を準備することと、
前記多孔質シリカ粒子及び前記少なくとも１種の粒子状活性成分を、乾燥した無溶媒環境中で、その細孔内に機械的に組み込まれた前記少なくとも１種の粒子状活性成分を有する複合粒子の形成に十分な量の機械力にかけることと、を含み、前記複合粒子が、前記初期多孔質シリカ粒子の総細孔容積より小さい総細孔容積を有する、方法。
【請求項１３】
前記力にかける工程が、研磨ボール、噴射流体又は少なくとも１つの押し出し用スクリューを利用して、前記複合粒子の混合物の前記平均粒径を小さくすること、且つ／又は、前記複合粒子の再凝集及び形成を起こすことを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記力にかける工程が、粉砕チャンバと研磨ボールとを備える振動ボールミル内で起き、前記振動ボールミルが、好ましくは、約１２〜約９０ヘルツ（Ｈｚ）の範囲の振動数で操作され、且つ／若しくは、前記振動ボールミルが、約２５分未満の粉砕時間で操作され、並びに／又は、前記力にかける工程が、粉砕チャンバと研磨ボールとを備える振動ボールミル内で起き、前記振動ボールミルが、約２０〜約９０ヘルツ（Ｈｚ）の範囲の振動数、約２５分未満の粉砕時間で操作され、前記力にかける工程が、好ましくは、粉砕チャンバと研磨ボールとを備える振動ボールミル内で起き、前記振動ボールミルが、約２０〜約４０ヘルツ（Ｈｚ）の範囲の振動数、約９０秒未満の粉砕時間で操作され、前記力にかける工程が、より好ましくは、粉砕チャンバと研磨ボールとを備える振動ボールミル内で起き、前記振動ボールミルが、約２０〜約３０ヘルツ（Ｈｚ）の範囲の振動数、約６０秒未満の粉砕時間で操作される、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記方法が、前記多孔質シリカ粒子及び前記少なくとも１種の粒子状活性成分を、粉砕チャンバと研磨ボールとを備える振動ボールミル内に投入することを更に含み、前記振動ボールミルが、約２０〜約９０ヘルツ（Ｈｚ）の範囲の振動数で操作される、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記（ｉ）多孔質シリカ粒子、（ｉｉ）少なくとも１種の粒子状活性成分、及び（ｉｉｉ）研磨ボールが、約１〜１００：１〜１００：１〜１００、好ましくは、約１〜１０：１〜１０：１〜１０の（ｉ）対（ｉｉ）対（ｉｉｉ）の重量比で存在する、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記力にかける工程が、
ａ）噴射流体を利用して、前記複合粒子の混合物の前記平均粒径を小さくすること、且つ／若しくは、前記複合粒子の再凝集及び形成を起こすこと、並びに／又は、前記力にかける工程がジェットミル粉砕装置内で起こること、又は、
ｂ）少なくとも１つの押し出し用スクリューを利用して、前記複合粒子の混合物の前記平均粒径を小さくすること、且つ／又は、前記力にかける工程が、少なくとも１つの押し出し用スクリューを利用して、前記複合粒子の再凝集及び形成を起こすこと、且つ／又は、前記力にかける工程が押出成形機内で起こること、を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記方法が、
前記減少工程に先立ち、（ｉ）前記多孔質シリカ粒子、（ｉｉ）前記少なくとも１種の粒子状活性成分、又は（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の両方を乾燥することを更に含む、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記複合粒子の混合物が、前記複合粒子の混合物の総重量に基づき、約５．０重量％未満の水、好ましくは、前記複合粒子の混合物の総重量に基づき、約１．０重量％未満の水を含む、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記方法が、約１０分未満内に粒子平衡に達し、前記粒子平衡は、更なる処理を行ってもより大きな粒子が得られない点を意味する、請求項１２〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記方法によって得られた前記複合粒子が、前記初期平均粒径より大きい最終平均粒径を有し、前記複合粒子が、（ｉ）前記多孔質シリカ粒子若しくは（ｉｉ）前記少なくとも１種の粒子状活性成分のいずれかの初期平均粒径より少なくとも１．０％大きい最終平均複合粒子径を有し、前記複合粒子が、好ましくは、（ｉ）前記多孔質シリカ粒子若しくは（ｉｉ）前記少なくとも１種の粒子状活性成分のいずれかの初期平均粒径より約５．０〜約２５．０％大きい最終平均複合粒子径を有する、請求項１２〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の複合粒子を含む、医薬組成物であって、好ましくは、丸剤、錠剤、及びカプセル剤から選択される形態である、医薬組成物。
【請求項２３】
少なくとも１種の活性成分を環境内に送達するための剤であって、前記剤が、請求項１２〜２１のいずれか一項に記載の方法によって形成される複合粒子、又は、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の複合粒子、又は、請求項２２に記載の医薬組成物を含む、上記の剤。
【請求項２４】
歯科治療若しくは口腔ケア製品、又はスキンケア製品、又は化粧品、又は栄養提供製品であって、
前記製品は請求項１２〜２１のいずれか一項に記載の方法によって形成される複合粒子、又は、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の複合粒子、又は、請求項２２に記載の医薬組成物を含む、
上記の製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本発明は、薬物送達が挙げられるがこれらに限定されない様々なプロセスにおいて、活性成分（例えば、薬物）の送達剤としての使用に好適な、粒子を目的とする。本発明は、粒子の製造及び使用方法を更に目的とする。
【背景技術】
【０００２】
[0002]薬物送達が挙げられるがこれらに限定されない様々なプロセスにおいて、送達剤としての使用に好適な、多孔質粒子を開発する取り組みが続いている。
【発明の概要】
【０００３】
[0003]本発明は、新規多孔質無機粒子、並びに新規粒子の製造及び使用方法の発見によって、当該技術分野におけるニーズに応えるものである。本発明の粒子は、既知の活性成分（例えば、薬物）送達材料と比較したとき、予想外にも優れた活性成分溶解特性を提供する。本発明の粒子は、有機溶媒を使用せずに調製できる。そのため、例えば、粒子が薬物送達機構として利用される場合、得られた粒子には、粒子内に残っている残留溶媒の可能性に関する懸念がない。加えて、開示される本発明の粒子の製造方法により、有機溶媒の使用及び取り扱いに伴う懸念を処理することなく、粒子平衡が、数時間や数日ではなく、数分以内に達成できる。
【０００４】
[0004]したがって、本発明は多孔質無機粒子を目的とする。例示的な一実施形態では、本発明の粒子は、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、１．０ｃｃ／グラム未満の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０．３ｃｃ／グラム未満の粒子内細孔容積と、を有する多孔質無機粒子を含み、このとき粒子内細孔は、２２００Å以下の細孔径を有する細孔として定義される。
【０００５】
[0005]好ましい実施形態では、本発明の粒子は、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、１．０ｃｃ／グラム未満の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０．３ｃｃ／グラム未満の粒子内細孔容積と、を有する多孔質無機酸化物粒子を含み、このとき粒子内細孔は、２２００Å以下の細孔径を有する細孔として定義される。
【０００６】
[0006]別の例示的な実施形態では、本発明の粒子は、多孔質無機粒子、好ましくは多孔質無機酸化物粒子と、無機酸化物粒子の細孔内に機械的に組み込まれた少なくとも１種の活性成分と、を含む、複合粒子を含み、この複合粒子は、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、１．０ｃｃ／グラム未満の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０．３ｃｃ／グラム未満の粒子内細孔容積と、を有し、このとき、粒子内細孔は、２２００Å以下の細孔径を有する細孔として定義される。
【０００７】
[0007]本発明は、本発明による多孔質無機粒子の製造方法を更に目的とする。本発明の粒子の製造方法は、一般に、ある総細孔容積を有する初期多孔質無機粒子を準備することと、粒子を乾燥した無溶媒環境中で十分な機械力にかけることによって、初期多孔質無機粒子の総細孔容積を減少させ、粒子平衡を達成して新たに露出した無機粒子内部表面を形成することと、その後、機械的に処理された多孔質無機粒子の少なくとも一部を結合又は再凝集させ、初期多孔質無機粒子の総細孔容積とは異なる総細孔容積を有する、新たに形成された多孔質無機粒子を提供することと、を含む。新たに形成された多孔質無機粒子の総細孔容積は、初期多孔質無機粒子の総細孔容積より小さくても大きくてもよい。好まし
い実施形態では、新たに形成された多孔質無機粒子は、初期多孔質無機粒子の総細孔容積より小さい総細孔容積を有する。
【０００８】
[0008]例示的な一実施形態では、本発明の粒子の製造方法は、多孔質無機粒子の調製方法を含み、この方法は、水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、１．０ｃｃ／グラム超（すなわち、水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、１．０ｃｃ／グラムを超え、０．０１ｃｃ／グラムずつ最大１０．０ｃｃ／グラム（この値を含む）の任意の値、例えば、６．００ｃｃ／グラム、又は、１．０ｃｃ／グラム超から０．０１ｃｃ／グラムずつ最大１０．０ｃｃ／グラム（この値を含む）までの任意の値の範囲、例えば、約１．０１ｃｃ／グラム〜約９．９９ｃｃ／グラム）の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、３．０ｃｃ／グラム未満（つまり、０ｃｃ／グラム超から０．０１ｃｃ／グラムずつ最大３．０ｃｃ／グラム（この値を含む）までの任意の値、例えば、１，７ｃｃ／グラム、又は、１．０ｃｃ／グラムを超え、０．０１ｃｃ／グラムずつ最大３．０ｃｃ／グラム（この値を含む）の任意の値の範囲、例えば、約１．０１ｃｃ／グラム〜約２．９９ｃｃ／グラム）の粒子内細孔容積と、を有する多孔質無機粒子を準備することであって、粒子内細孔が、２２００Å以下の細孔径を有する細孔として定義されることと、粒子を乾燥した無溶媒環境中で十分な機械力にかけ、水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、１．０ｃｃ／グラム以下の総細孔容積と、水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０．３ｃｃ／グラム未満の粒子内細孔容積と、を有する多孔質無機粒子を形成することであって、粒子内細孔が、２２００Å以下の細孔径を有する細孔として定義されることと、を含む。好ましい方法では、多孔質無機粒子は多孔質無機酸化物粒子である。
【０００９】
[0009]別の例示的な実施形態では、本発明の粒子の製造方法は、少なくとも１種の活性成分を含む複合多孔質無機粒子の製造方法を含む。この方法は、（ｉ）ある総細孔容積を有する初期多孔質無機粒子及び（ｉｉ）少なくとも１つの（at least on）活性成分を準
備することと、粒子及び活性成分を乾燥した無溶媒環境中で粒子平衡の達成に十分な量の機械力にかけ、新たに露出した無機粒子内部表面を形成することと、その後、機械的に処理された多孔質無機粒子の表面の少なくとも一部を結合又は再凝集させ、その細孔内に機械的に組み込まれた活性成分を有する複合無機粒子を提供することと、を含み、かかる複合粒子は、初期多孔質無機粒子の総細孔容積とは異なる総細孔容積を有する。新たに形成された複合粒子の総細孔容積は、初期多孔質無機粒子の総細孔容積より小さくても大きくてもよい。好ましい実施形態では、新たに形成された複合粒子は、初期多孔質無機粒子の総細孔容積より小さい総細孔容積を有する。
【００１０】
[0010]例示的な一実施形態では、複合粒子の製造方法は、水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、１．０ｃｃ／グラム超の総細孔容積を有する多孔質無機粒子を準備することと、粒子及び少なくとも１種の活性成分を、乾燥した無溶媒環境中で、その細孔内に組み込まれた少なくとも１種の活性成分を有する多孔質複合無機粒子の形成に十分な量の機械力にかけることと、を含み、複合無機粒子は、水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、１．０ｃｃ／グラム以下の総細孔容積と、水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０．３ｃｃ／グラム未満の粒子内細孔容積と、を有し、粒子内細孔は、２２００Å以下の細孔径を有する細孔として定義される。
【００１１】
[0011]本発明は、様々なプロセスにおける多孔質無機粒子の使用を更に目的とする。例示的な一実施形態では、本発明は、少なくとも１種の活性成分を環境内に送達する剤としての粒子の使用を目的とし、粒子は、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、１．０ｃｃ／グラム未満の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０．３ｃｃ／グラム未満の粒子内細孔容積と、を有する、多孔質無機粒子を含み、粒子内細孔は、２２００Å以下の細孔径を有する細孔として定義される。
【００１２】
[0012]別の例示的な実施形態では、本発明は、少なくとも１種の活性成分を環境内に送達する剤としての複合粒子の使用を目的とし、複合粒子は、（ｉ）無機粒子と、（ｉｉ）無機粒子の細孔内に機械的に組み込まれた少なくとも１種の活性成分と、を含み、複合粒子は、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、１．０ｃｃ／グラム未満の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０．３ｃｃ／グラム未満の粒子内細孔容積と、を有する。
【００１３】
[0013]いくつかの所望の実施形態では、本発明の多孔質粒子は薬物送達剤として使用される。開示される粒子は、治療用途の薬物、特に、水溶液への薬物の溶解性によって測定するとき、比較的低い水溶性を有する薬物に、予想外にも優れた送達性をもたらすことがわかっている。他の所望の実施形態では、粒子は、歯科治療又は口腔ケア、スキンケア、化粧品、栄養製品、農業用化学物質、植物及び触媒用途などにおける活性成分の送達が挙げられるがこれらに限定されない、様々な領域における活性成分送達剤として使用される。
【００１４】
[0014]本発明のこれら及び他の特徴及び利点は、以下の開示された実施形態の詳細な説明及び添付の「特許請求の範囲」の考察後に明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】[0015]シリカ粒子の表面官能基を図示する。
【図２Ａ】[0016]（ｉ）粉砕前（すなわち、図２Ａ、上左側写真）及び粉砕後（すなわち、図２Ｂ、上右側写真）のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰシリカ（１０００倍）の写真、並びに、（ｉｉ）水銀圧入法によって測定したときの、粉砕前（すなわち、図２Ｃ、下左側グラフ）及び粉砕後（すなわち、図２Ｄ、下右側グラフ）の、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰシリカの累積細孔容積を示すグラフを示す。
【図２Ｂ】（ｉ）粉砕前（すなわち、図２Ａ、上左側写真）及び粉砕後（すなわち、図２Ｂ、上右側写真）のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰシリカ（１０００倍）の写真、並びに、（ｉｉ）水銀圧入法によって測定したときの、粉砕前（すなわち、図２Ｃ、下左側グラフ）及び粉砕後（すなわち、図２Ｄ、下右側グラフ）の、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰシリカの累積細孔容積を示すグラフを示す。
【図２Ｃ】（ｉ）粉砕前（すなわち、図２Ａ、上左側写真）及び粉砕後（すなわち、図２Ｂ、上右側写真）のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰシリカ（１０００倍）の写真、並びに、（ｉｉ）水銀圧入法によって測定したときの、粉砕前（すなわち、図２Ｃ、下左側グラフ）及び粉砕後（すなわち、図２Ｄ、下右側グラフ）の、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰシリカの累積細孔容積を示すグラフを示す。
【図２Ｄ】（ｉ）粉砕前（すなわち、図２Ａ、上左側写真）及び粉砕後（すなわち、図２Ｂ、上右側写真）のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰシリカ（１０００倍）の写真、並びに、（ｉｉ）水銀圧入法によって測定したときの、粉砕前（すなわち、図２Ｃ、下左側グラフ）及び粉砕後（すなわち、図２Ｄ、下右側グラフ）の、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰシリカの累積細孔容積を示すグラフを示す。
【図３Ａ】[0017]（ｉ）粉砕前（すなわち、図３Ａ、上左側写真）及び粉砕後（すなわち、図３Ｂ、上右側写真）のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ３０５０シリカ（１０００倍）の写真、並びに、（ｉｉ）水銀圧入法によって測定したときの、粉砕前（すなわち、図３Ｃ、下左側グラフ）及び粉砕後（すなわち、図３Ｄ、下右側グラフ）の、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ３０５０シリカの累積細孔容積を示すグラフを示す。
【図３Ｂ】（ｉ）粉砕前（すなわち、図３Ａ、上左側写真）及び粉砕後（すなわち、図３Ｂ、上右側写真）のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ３０５０シリカ（１０００倍）の写真、並びに、（ｉｉ）水銀圧入法によって測定したときの、粉砕前（すなわち、図３Ｃ、下左側グラフ）及び粉砕後（すなわち、図３Ｄ、下右側グラフ）の、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ３０５０シリカの累積細孔容積を示すグラフを示す。
【図３Ｃ】（ｉ）粉砕前（すなわち、図３Ａ、上左側写真）及び粉砕後（すなわち、図３Ｂ、上右側写真）のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ３０５０シリカ（１０００倍）の写真、並びに、（ｉｉ）水銀圧入法によって測定したときの、粉砕前（すなわち、図３Ｃ、下左側グラフ）及び粉砕後（すなわち、図３Ｄ、下右側グラフ）の、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ３０５０シリカの累積細孔容積を示すグラフを示す。
【図３Ｄ】（ｉ）粉砕前（すなわち、図３Ａ、上左側写真）及び粉砕後（すなわち、図３Ｂ、上右側写真）のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ３０５０シリカ（１０００倍）の写真、並びに、（ｉｉ）水銀圧入法によって測定したときの、粉砕前（すなわち、図３Ｃ、下左側グラフ）及び粉砕後（すなわち、図３Ｄ、下右側グラフ）の、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ３０５０シリカの累積細孔容積を示すグラフを示す。
【図４】[0018]単独で粉砕したイブプロフェン対以下の実施例１に記載のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰシリカと共粉砕したイブプロフェンのＸ線回折試験データを図示する。
【図５Ａ】[0019]  単独で粉砕したイブプロフェン対以下の実施例１に記載のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰシリカと共粉砕したイブプロフェンのＤＳＣサーモグラムを図示する。
【図５Ｂ】単独で粉砕したイブプロフェン対以下の実施例１に記載のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰシリカと共粉砕したイブプロフェンのＤＳＣサーモグラムを図示する。
【図６】[0020]様々な粉砕時間において、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰシリカと共粉砕したイブプロフェンの組み合わせのＸ線回折データを図示する。
【図７】[0021]（ｉ）単独で粉砕したイブプロフェン対（ｉｉ）ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰシリカと共粉砕したイブプロフェン、及び、（ｉｉｉ）以下の実施例１に記載のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰシリカと共粉砕したイブプロフェンの溶解性を図示する。
【図８】[0022]実施例１の複合粒子、つまり、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰシリカと共粉砕したイブプロフェンを含む複合粒子を含む錠剤の、錠剤溶解への圧縮力の影響を図示する。
【図９】[0023]実施例１に記載の手順を用いる、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ  ３０５０シリカと共粉砕したイブプロフェンを含む複合粒子の、錠剤溶解への粉砕時間の影響を図示する。
【図１０】[0024]実施例１で形成されたものと類似の複合粒子、つまり、（１）ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰシリカ及びイブプロフェン（図７）、並びに（２）ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ  ３０５０シリカ及びイブプロフェン（図８）を含む複合粒子の写真（１０００倍）を示す。
【図１１】実施例１で形成されたものと類似の複合粒子、つまり、（１）ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰシリカ及びイブプロフェン（図７）、並びに（２）ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ  ３０５０シリカ及びイブプロフェン（図８）を含む複合粒子の写真（１０００倍）を示す。
【図１２】[0025]実施例１に記載の手順を用いる、１：１の重量比又は１：５の重量比のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰシリカと共粉砕したイブプロフェンを含む複合粒子の、錠剤溶解への粉砕時間の影響を図示する。
【図１３】[0026]実施例１に記載の手順を用いる、様々な重量比のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰシリカと共粉砕したイブプロフェンを含む複合粒子の、錠剤溶解への粉砕時間の影響を図示する。
【図１４】[0027]実施例１に概説されたものと類似の手順を用いる、様々なキャリアと共粉砕したイブプロフェンを含む複合粒子の、錠剤溶解への特定のキャリア及び保存の影響を図示する。
【図１５】[0028]実施例２で形成された複合粒子、つまり、シリカ及びエゼチミブを含む複合粒子の写真（１０００倍）を示す。
【図１６】実施例２で形成された複合粒子、つまり、シリカ及びエゼチミブを含む複合粒子の写真（１０００倍）を示す。
【図１７】[0029]様々な粉砕時間において、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰシリカと共粉砕したエゼチミブの組み合わせのＸ線回折データを図示する。
【図１８】[0030]（ｉ）ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰシリカと共粉砕したエゼチミブを含む複合粒子で形成した錠剤、及び（ｉｉｉ）実施例２に記載の市販のエゼチミブ錠剤の溶解性について図示する。
【図１９Ａ】[0031]粉砕前（すなわち、図１９Ａ）及び粉砕後（すなわち、図１９Ｂ、実施例３のサンプル１７）のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰシリカの累積細孔容積を示すグラフを示す。
【図１９Ｂ】粉砕前（すなわち、図１９Ａ）及び粉砕後（すなわち、図１９Ｂ、実施例３のサンプル１７）のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰシリカの累積細孔容積を示すグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
[0032]本発明の原理の理解を促すため、本発明の特定の実施形態の説明が続き、特定の原語を用いてその特定の実施形態を説明する。とはいえ、特定の原語の使用による本発明の範囲の制限を意図していないことを理解されたい。変更、更なる修正、及び考察されるそのような本発明の原理の更なる用途は、通常、本発明が関係する当業者が想到し得るものとして企図される。
【００１７】
[0033]本明細書及び添付の請求項に使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎｄ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が別途明らかに指示しない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。このため、例えば、「ある酸化物」への言及は、複数のそのような酸化物を含み、「酸化物」への言及は、１つ以上の酸化物及び当業者に既知であるその同等物などへの言及を含む。
【００１８】
[0034]例えば、本開示の実施形態を説明する際に用いられる組成物中の成分の量、濃度、容積、プロセス温度、プロセス時間、回収率又は収率、流量、並びにそれらの同様の値及び範囲を修飾する「約」は、例えば、典型的な測定及び取り扱い手順を通じて、これらの手順における不慮のエラーを通じて、これらの方法を実行するために使用される成分の差を通じて、及び、近似を考慮するように、起こり得る数量のばらつきを指す。「約」という用語はまた、特定の初期濃度又は混合物を有する製剤の経時変化によって異なる量、並びに特定の初期濃度又は混合物を有する製剤の混合又は処理によって異なる量も包含する。「約」という用語で修飾されているかどうかに関わらず、これらの量の同等量を含む。
【００１９】
[0035]本明細書で使用するとき、句「総細孔容積」は、複数の粒子における、（１）粒子間細孔容積（すなわち、粒子間の容積）及び（２）粒子内細孔容積（すなわち、粒子内部の細孔容積）の組み合わせを指す。典型的には、複数の粒子内の全てではないが多くの「粒子」は、粒子結合工程、例えばボールミル粉砕若しくはジェットミル粉砕、又は押し出し工程によって、互いに機械的に組み合わされている粒子の集団を含む。そのため、複数の粒子内の多くの個々の「粒子」は、粒子間細孔容積と粒子内細孔容積の両方を有する。加えて、複数の粒子はまた、複数の粒子内の個々の「粒子」間の粒子間細孔容積も有する。
【００２０】
[0036]本明細書で使用するとき、句「粒子間細孔容積」は、複数の粒子内の粒子間の容積を指し、上記のように、「粒子間細孔容積」は、（１）個々の「粒子」内の細孔容積（すなわち、粒子の集団内からの粒子間の細孔容積）、及び（２）個々の「粒子」間の細孔容積を含む。
【００２１】
[0037]本明細書で使用するとき、句「粒子内細孔容積」は、複数の粒子の、粒子の粒子内細孔内の細孔容積を指す。本明細書で使用するとき、「粒子内細孔」は、２２００Å以下の細孔径を有する細孔として定義される。
【００２２】
[0038]本明細書で使用するとき、句「乾燥した無溶媒環境」は、溶媒（すなわち、任意の意図的に加えられた溶媒）を含まない、典型的には任意の液体を含まない環境を指し、「乾燥した無溶媒環境」は、「乾燥した無溶媒環境」内にある程度の湿度がある、及び／又は水が存在していてもよいが、湿度及び／又は水は、ユーザーによって加えられた成分としてではなく、混入物として存在する。
【００２３】
[0039]本明細書で使用するとき、句「新たに露出した無機粒子内部表面」は、細孔容積を減少させるため、本明細書に記載される機械的工程によって（例えば、粉砕又は押し出し工程によって）露出した、以前は露出していなかった無機粒子の内部表面を指す。句「新たに露出した無機粒子内部表面」は、無機粒子の内部細孔表面、例えば金属酸化物粒子の内部細孔表面を意味しない。同様に、本明細書で使用するとき、句「新たに露出した活性成分粒子内部表面」は、本明細書に記載される減少工程によって（例えば、粉砕又は押し出し工程によって）露出した、以前は露出していなかった活性成分粒子の内部表面を指す。
【００２４】
[0040]本明細書で使用するとき、「無機酸化物」は、無機成分がカチオンであり、酸化物がアニオンである二元酸素化合物として定義される。無機材料は、金属を含み、またメタロイドも含み得る。金属は、周期表上でホウ素からポロニウムまで引かれた斜線の左側の元素を含む。メタロイド又は半金属は、この線の右側の元素を含む。無機酸化物の例としては、シリカ、アルミナ、チタニア、ジルコニアなど、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００２５】
[0041]本明細書で使用するとき、「多孔質無機粒子」は、無機材料（例えば、金属、半金属、及びそれらの合金、無機酸化物を含むセラミックなど）、並びに性質的に異種又は同種の組成物材料などの有機材料（例えば、有機ポリマー）からなる粒子を含む。例えば、異種組成物材料としては、材料の単なる混合物、層状材料、コアシェルなどが挙げられる。同種複合材料の例としては、合金、有機−無機ポリマーハイブリッド材料などが挙げられる。粒子は、鎖、ロッド、又はラス形状を含む、様々な異なる対称、非対称、又は不規則な形状であり得る。粒子は、非晶質又は結晶質などを含む異なる構造を有し得る。粒子は、異なる組成、大きさ、形状、若しくは物理構造を含むか、又は異なる表面処理以外は同じものであり得る粒子の混合物を含み得る。より小さい粒子が凝集し、より大きい粒子を形成する場合、粒子の有孔率は粒子内又は粒子間であり得る。例示的な一実施形態では、粒子は、無機酸化物、硫化物、水酸化物、炭酸塩、ケイ酸塩、リン酸塩などの無機材料から構成されるが、望ましくは、例えばコロイド粒子を形成するための溶液重合、例えばヒュームド粒子を形成するための連続火炎加水分解、例えばゲル状粒子を形成するためのゲル化、沈降、噴霧、テンプレート法、ゾル−ゲルなどを含むが、これらに限定されない任意の既知のプロセスを介して形成され得る無機酸化物である。
【００２６】
[0042]無機粒子は、加工（すなわち、機械的工程）に先立ち、本発明をそのまま、又は改変して用いて、オートクレーブ、瞬間気流乾燥、超臨界流体抽出、エッチング、又は同様のプロセスによって処理してよい。無機粒子は、有機及び／又は無機材料、並びにこれらの組み合わせから構成されてよく、例示的な一実施形態では、無機粒子は、無機材料、例えば無機酸化物、硫化物、水酸化物、炭酸塩、ケイ酸塩、リン酸塩などから構成されるが、好ましくは無機酸化物である。無機粒子は、鎖、ロッド、又はラス形状を含む、様々な異なる対称、非対称、又は不規則な形状であり得る。無機粒子は、非晶質又は結晶質な
どを含む異なる構造を有し得る。無機粒子は、異なる組成、大きさ、形状、若しくは物理構造を含むか、又は異なる表面処理以外は同じものであり得る粒子の混合物を含み得る。より小さい粒子が凝集し、より大きい粒子を形成する場合、無機粒子の有孔率は粒子内及び／又は粒子間であり得る。１つの例示的実施形態では、無機粒子は、無機酸化物、硫化物、水酸化物、炭酸塩、ケイ酸塩、リン酸塩などの無機材料からなるが、好ましくは、無機酸化物である。好適な多孔質無機酸化物粒子材料として、有機及び無機材料、又はこれらのハイブリッドが挙げられる。
【００２７】
[0043]本明細書で使用するとき、用語「結晶質」は、構成要素である原子、分子、又はイオンが、全三方向に延在する秩序あるパターンで配列した固体材料を意味し、Ｘ線回折又は示差走査熱量測定によって測定できる。
【００２８】
[0044]本明細書で使用するとき、用語「非晶質」は、構成要素である原子、分子、又はイオンが、全三方向に延在するランダムで秩序がないパターンで配列した固体材料を意味し、Ｘ線回折又は示差走査熱量測定によって測定できる。
【００２９】
[0045]本明細書で使用するとき、句「粒子平衡」は、ある粒子（又は、粒子の凝集体）が、結晶質状態から非晶質状態に、ｉｎ  ｓｉｔｕで非晶質化される時点を指す。「粒子平衡」は、閾値のエネルギー（例えば、（ｉ）粒子対粒子摩擦、並びに、（ｉｉ）粒子対装置摩擦の形態の摩擦エネルギー）が、粒子成分を含むある反応器（例えば、粉砕器又は押し出し器）内に導入されると起こる。例えば、いくつかの実施形態では、「粒子平衡」は、加えられた機械的撹拌条件が一定に維持され、研磨／押し出しの応力及びひずみ導入速度が、締め固め（すなわち、最終粒子形成）の応力及びひずみ導入速度と等しいときに起こる。いくつかの実施形態では、「粒子平衡」は、初期平均粒径を有する粒子が所望の量の機械的撹拌を受け、（１）初期平均粒径の初期減少がもたらされ、（２）続いて、新たに露出した粒子表面を有する、得られたより小さい粒子を結合して、多くの場合、初期平均粒径より大きい最終平均粒径を有する最終粒子を形成されている、粒子状態及び時間によって表される。
【００３０】
[0046]本明細書で使用するとき、「細孔径分布」という用語は、代表的な容積の多孔質無機粒子中の各細孔径の相対豊富度を意味する。本明細書で使用するとき、「メディアン細孔径」は、粒子内細孔容積の５０％が、２０〜６００オングストロームの細孔に存在する境の細孔直径である。細孔径分布は、例えば、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐ．から入手可能なＡｕｔｏｐｏｒｅ  ＩＶ  ９５２０を使用する水銀圧入によって測定できる。
【００３１】
[0047]本明細書で使用するとき、用語「活性成分」として、医薬品活性成分（ＡＰＩ）、農業用成分（例えば、殺虫剤、抗真菌剤、除草剤、肥料など）、食品又は食料成分（例えば、栄養素、ビタミンなど）、又はこれらのいずれかの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの所望の実施形態では、「活性成分」は、薬理活性を提供するか、ないしは別の方法で、疾患の診断、治癒、軽減、治療、若しくは予防において直接的な効果を有するか、又はヒトの生理学的機能の回復、補正、若しくは改変において直接的な効果を有する医薬品活性成分（ＡＰＩ）を含む。これは、難溶性材料を含むが、更に、薬物（ＡＰＳ）が、それらの水可溶性及びＧＩ管壁、特に腸管を通る透過性の度合い（高い又は低い）に基づいて４つの分類に分けられる分類手法である、ＢＣＳ（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）に列挙されるものを含む、可溶性の範囲である材料も含む。それに関して、これらの４つの分類は、（群Ｉ）高可溶性及び高透過性薬物、（群ＩＩ）低可溶性及び高透過性薬物、（群ＩＩＩ）高可溶性及び低透過性薬物、並びに（群ＩＶ）低可溶性及び低透過性薬物である。
【００３２】
[0048]本明細書で使用するとき、用語「溶解」は、固体、液体又は気体が、溶媒中で溶液を形成するプロセスを意味する。固体の溶解では、このプロセスは、結晶格子及び／又は固体構造の、個々のイオン、原子又は分子への分解、及びそれらの溶媒中への輸送が関与する。生物学的活性物質（例えば、ＡＰＩ）の溶解速度は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの生物学的利用能を判定する薬物放出の尺度である。
【００３３】
[0049]本明細書で使用するとき、用語「ＢＥＴ粒子表面積」は、Ｂｒｕｎａｕｅｒ  Ｅｍｍｅｔｔ  Ｔｅｌｌｅｒ窒素吸着法によって測定される粒子表面積を意味するものとして定義される。
【００３４】
[0050]本明細書で使用されるとき、用語「分子量」は、特定の化合物又はポリマーの単一分子のモル量を意味するものとして定義される。
[0051]以下の実施例に記載するように、多孔質無機粒子は、アルミノケイ酸マグネシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、及び例えば、シリカ、アルミナ、ジルコニア、制御された細孔ガラスなどの無機酸化物、又はこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない、様々な無機材料を含んでよい。所望の一実施形態では、無機酸化物粒子はシリカを含む。好適なシリカとして、シリカゲル、沈殿シリカ、ヒュームドシリカ及びコロイドシリカが挙げられるが，これらに限定されない。更に好適なシリカとして、シリカ粒子の形成中に有機テンプレート（例えば、界面活性剤）から調製され、その後高熱での熱分解によって有機物を「焼き払った」、秩序あるメソ多孔性シリカも挙げられるが、これらに限定されない。無機酸化物粒子がシリカを含むとき、粒子は、望ましくは、粒子の総重量に基づき、少なくとも約９３．０重量％のＳｉＯ２、又は少なくとも約９３．５重量％のＳｉＯ２、少なくとも約９４．０重量％のＳｉＯ２、少なくとも約９５．０重量％のＳｉＯ２、少なくとも約９６．０重量％のＳｉＯ２、少なくとも約９７．０重量％のＳｉＯ２、又は少なくとも約９８．０重量％のＳｉＯ２、最大１００重量％のＳｉＯ２の純度を有するシリカを含む。
【００３５】
[0052]本発明の組成物中で使用される活性成分は、任意の既知の活性成分を含んでよい。いくつかの実施形態では、活性成分は、少なくとも１種の医薬品活性成分（ＡＰＩ）を含む。いくつかの実施形態では、活性成分は、２種以上の医薬品活性成分（ＡＰＩ）を互いに組み合わせて含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩとして、Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＢＣＳ）（ＦＤＡ）の群ＩＩ又はＩＶのものが挙げられる。例示のＡＰＩとして、アトルバスタチン、アミオダロン、カンデサルタンシレキセチル、カルベジロール、クロピドグレル二硫酸塩、ジピリダモール、メシル酸エプロサルタン（eposartan mesylate）、エプレレノン（epierenone）、エゼチミブ、フェロジピン（felodipme）、フロセミド、イスラジピン、ロバスタチン
、メトラゾン、ニカルジピン、ニソルジピン、オルメサルタンメドキソミル、プロパフェノンＨＣｌ、キナプリル（ginapril）、ラミプリル、シンバスタチン、テルミサルタン、トランドラプリル、バルサルタン、及び他の心血管作動薬、アシクロビル、アデホビル、ジピボキシル、アンホテリシン、アンプレナビル、セフィキシム、セフタジジム、クラリスロマイシン、クロトリマゾール、エファビレンツ、ガンシクロビル、イトラコナゾール（itracnazole）、ノルフロキサシン（norfloxcin）、ナイスタチン、リトナビル、サキ
ナビル、並びに、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬、及び抗寄生虫薬などの他の抗感染薬、シスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル、エトポシド、エキセメスタン、イダルビシン、イリノテカン、メルファラン、メルカプトプリン、ｍｉｔｉａｎｅ、パクリタキセル、バルルビシン、ビンクリスチン、及び他のがんに使用する薬、アザチオプリン（azthioprine）、タクロリムス、シクロスポリン、ピメクロリムス、シロリムス、及び他の
免疫抑制薬、クロザピン、エンタカポン、フルフェナジン、イミプラミン、ネファゾドン、オランザピン、パロキセチン、ピモジド（pimoxide）、セルトラリン、トリアゾラム、ザレプロン、ジプラシドン及び（siprasidon eand）、リスペリドン、カルバマゼピン（c
arbanazepine）、及び他のＣＮＳ適応の薬、ダナゾール、デュタステリド、メドロキシプロゲステロン、エストラジオール、ラロキシフェン、シルデナフィル、タダラフィル、テストステロン、バルデナフィル、及び他のリプロダクティブヘルス用に使用される薬、セレコキシブ、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、エレトリプタン、メシル酸エルゴロイド、酒石酸エルゴタミン、ナブメトン、イブプロフェン、ケトプロフェン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、並びに他の抗炎症性及び鎮痛薬、ボセンタン、ブデソニド、デスロラタジン、フェキソフェナジン、フルチカゾン、ロラタジン、モメタゾン、キシナホ酸サルメテロール、トリアムシノロンアセトニド、ザフィルルカスト、及び他の呼吸器適応の薬、並びに、ドロナビノール、ファモチジン、グリブリド、ヒヨスチアミン（hyoscyramine）、イソトレチノイン、メゲストロール、メサラミン、モダフィニル（modafmil）、モサプリド、ニモジピン、ペルフェナジン、プロポフォール、スクラルファート、サリドマイド、塩酸ｔｒｉｚａｉｄｉｌｉｎｅ、並びに、特に消化器疾患、糖尿病及び皮膚疾患用途などの他の様々な適応の薬が挙げられるが、これらに限定されない。更なる実施形態では、ＡＰＩとして、エゼチミブグルクロニド（glucoroniude）、タダラフィル、フェノフィブラート、ダナゾール、イトラコナゾール、カルバマゼピン、グリセオフルビン、ニフェジピン、又はこれらのいずれかの組み合わせが挙げられる。
【００３６】
[0053]本発明の更なる追加実施形態を以下に記載する。本明細書に開示される実施形態のうち任意のものの終点による数値範囲の説明には、その範囲に含まれる全ての数（例えば、約１〜約５の範囲は、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、及び５を含む）、及び、その範囲内の任意の範囲（例えば、１〜５の範囲内の約１．５〜約３．７８の範囲）が含まれることに留意されたい。
【００３７】
[0054]追加実施形態：
多孔質無機粒子
多孔質無機粒子は、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、１．０ｃｃ／グラム未満（つまり、０ｃｃ／グラム超、０．０１ｃｃ／グラムずつ最大１．０ｃｃ／グラム（この値を含む）の任意の値、例えば、０．３２ｃｃ／グラム、又は、０ｃｃ／グラム超から０．０１ｃｃ／グラムずつ最大１．０ｃｃ／グラム（この値を含む）までの任意の値の範囲、例えば、約０．３０ｃｃ／グラム〜約０．３４ｃｃ／グラム）の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０．３ｃｃ／グラム未満（つまり、０ｃｃ／グラム超、０．０１ｃｃ／グラムずつ最大０．３ｃｃ／グラム（この値を含む）の任意の値、例えば、０．０９ｃｃ／グラム、又は、０ｃｃ／グラム超から０．０１ｃｃ／グラムずつ最大０．３ｃｃ／グラム（この値を含む）までの任意の値の範囲、例えば、約０．０９ｃｃ／グラム〜約０．１１ｃｃ／グラム）の粒子内細孔容積と、を有し、このとき粒子内細孔は、２２００Å以下の細孔径を有する細孔として定義される。好ましくは、無機粒子は多孔質無機酸化物粒子である。
【００３８】
[0055]粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０超かつ約０．９８ｃｃ／グラム未満の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０超かつ約０．２８ｃｃ／グラム未満の粒子内細孔容積と、を有する、実施形態１に記載の多孔質無機粒子。
【００３９】
[0056]粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．１５〜約０．９３ｃｃ／グラムの総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．０５〜約０．２４ｃｃ／グラムの粒子内細孔容積と、を有する、実施形態１又は２に記載の多孔質無機粒子。
【００４０】
[0057]粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．２５〜約０．４０ｃｃ／グラムの総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定す
るとき、約０．０８〜約０．１６ｃｃ／グラムの粒子内細孔容積と、を有する、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の多孔質無機粒子。
【００４１】
[0058]粒子が、約１．０ミクロン（μｍ）〜約１００μｍ（つまり、０．１μｍずつ１．０μｍ〜約１００μｍ（これらの値を含む）の任意の値、例えば、４５．０μｍ、又は０．１μｍずつ１．０μｍ〜約１００μｍ（これらの値を含む）の任意の値の範囲、例えば、約３．２μｍ〜約５０．１μｍ）の平均粒径を有する、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の多孔質無機粒子。
【００４２】
[0059]粒子が、約２．０μｍ〜約６０μｍの平均粒径を有する、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の多孔質無機粒子。
[0060]粒子が、約４０．０μｍ〜約５０．０μｍの平均粒径を有する、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の多孔質無機粒子。
【００４３】
[0061]粒子が、新たに露出した無機粒子内部表面を粒子上に有する、機械的に改変された無機粒子の凝集体を含む、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の多孔質無機粒子。
複合粒子
[0062]実施形態１〜８のいずれか１つに記載の多孔質無機粒子と、無機粒子の細孔内に機械的に組み込まれた少なくとも１種の活性成分と、を含む、複合粒子であって、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、１．０ｃｃ／グラム未満の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０．３ｃｃ／グラム未満の粒子内細孔容積と、を有する、複合粒子。好ましくは、多孔質粒子は、多孔質無機酸化物粒子である。
【００４４】
[0063]多孔質無機粒子と、無機粒子の細孔内に機械的に組み込まれた少なくとも１種の活性成分と、を含む、複合粒子であって、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、１．０ｃｃ／グラム未満（つまり、０ｃｃ／グラム超、０．０１ｃｃ／グラムずつ最大１．０ｃｃ／グラム（この値を含む）の任意の値、例えば、０．３２ｃｃ／グラム、又は、０ｃｃ／グラム超から０．０１ｃｃ／グラムずつ最大１．０ｃｃ／グラム（この値を含む）までの任意の値の範囲、例えば、約０．３０ｃｃ／グラム〜約０．３４ｃｃ／グラム）の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０．３ｃｃ／グラム未満（つまり、０ｃｃ／グラム超、０．０１ｃｃ／グラムずつ最大０．３ｃｃ／グラム（この値を含む）の任意の値、例えば、０．０９ｃｃ／グラム、又は、０ｃｃ／グラム超から０．０１ｃｃ／グラムずつ最大０．３ｃｃ／グラム（この値を含む）までの任意の値の範囲、例えば、約０．０９ｃｃ／グラム〜約０．１１ｃｃ／グラム）の粒子内細孔容積と、を有し、粒子内細孔が、２２００Å以下の細孔径を有する細孔として定義される、複合粒子。
【００４５】
[0064]複合粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０超かつ約０．９８ｃｃ／グラム未満の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０超かつ約０．２８ｃｃ／グラム未満の粒子内細孔容積と、を有する、実施形態１０に記載の複合粒子。
【００４６】
[0065]複合粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．１５〜約０．９３ｃｃ／グラムの総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．０５〜約０．２４ｃｃ／グラムの粒子内細孔容積と、を有する、実施形態１０又は１１に記載の複合粒子。
【００４７】
[0066]複合粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．２５〜約０．４０ｃｃ／グラムの総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測
定するとき、約０．０８〜約０．１６ｃｃ／グラムの粒子内細孔容積と、を有する、実施形態１０〜１２のいずれか１つに記載の複合粒子。
【００４８】
[0067]複合粒子が、約１．０μｍ〜約１００μｍ（つまり、０．１μｍずつ１．０μｍ〜約１００μｍ（これらの値を含む）の任意の値、例えば、４５．０μｍ、又は０．１μｍずつ１．０μｍ〜約１００μｍ（これらの値を含む）の任意の値の範囲、例えば、約３．２μｍ〜約５０．１μｍ）の平均粒径を有する、実施形態１０〜１３のいずれか１つに記載の複合粒子。
【００４９】
[0068]複合粒子が、約２．０μｍ〜約６０μｍの平均粒径を有する、実施形態１０〜１４のいずれか１つに記載の複合粒子。
[0069]複合粒子が、約４０．０μｍ〜約５０．０μｍの平均粒径を有する、実施形態１０〜１５のいずれか１つに記載の複合粒子。
【００５０】
[0070]多孔質無機粒子が、新たに露出した無機粒子内部表面の凝集体を含み、（ｉｉ）少なくとも１種の活性成分が、新たに露出した無機粒子内部表面と接触している、実施形態１０〜１６のいずれか１つに記載の複合粒子。
【００５１】
[0071]少なくとも１種の活性成分が、新たに露出した内部活性成分表面を含み、少なくとも１種の活性成分が、（ｉ）新たに露出した無機粒子内部表面、（ｉｉ）新たに露出した内部活性成分表面、又は（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の両方を介して多孔質無機粒子と接触している、実施形態１０〜１７のいずれか１つに記載の複合粒子。
【００５２】
多孔質無機粒子及び複合粒子
[0072]多孔質無機粒子が、約１．０ｎｍ〜約１００．０ｎｍの平均細孔直径を有する、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の多孔質無機粒子又は実施形態９〜１８のいずれか１つに記載の複合粒子。
【００５３】
[0073]多孔質無機粒子が、約２．０ｎｍ〜約５０．０ｎｍの平均細孔直径を有する、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の多孔質無機粒子又は実施形態９〜１９のいずれか１つに記載の複合粒子。
【００５４】
[0074]多孔質無機粒子が、少なくとも約１００ｍ２／ｇで最大１５００ｍ２／ｇ、又はそれより大きいＢＥＴ粒子表面積を有する、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の多孔質無機粒子又は実施形態９〜２０のいずれか１つに記載の複合粒子。
【００５５】
[0075]多孔質無機粒子が、少なくとも約１００ｍ２／ｇで最大５００ｍ２／ｇのＢＥＴ粒子表面積を有する、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の多孔質無機粒子又は実施形態９〜２１のいずれか１つに記載の複合粒子。
【００５６】
[0076]多孔質無機粒子が無機酸化物粒子を含む、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の多孔質無機粒子又は実施形態９〜２２のいずれか１つに記載の複合粒子。
[0077]多孔質無機粒子が金属酸化物粒子を含む、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の多孔質無機粒子又は実施形態９〜２３のいずれか１つに記載の複合粒子。一実施形態では、金属酸化物粒子はメソ多孔性金属酸化物粒子である。
【００５７】
[0078]無機粒子がシリカ粒子を含む、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の多孔質無機粒子又は実施形態９〜２４のいずれか１つに記載の複合粒子。
[0079]多孔質無機粒子が、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＦＰ、ＡＬ１−ＦＰの商標名で市販されているシリカ粒子、又は、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰの商標名で市販されて
いるシリカ粒子を含み、いずれの場合であっても、シリカ粒子が機械的に改変され、新たに露出した内部シリカ粒子表面を粒子上に提供している、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の多孔質無機粒子又は実施形態９〜２５のいずれか１つに記載の複合粒子。
【００５８】
[0080]少なくとも１種の活性成分が粒子状活性成分を含む、実施形態９〜２６のいずれか１つに記載の複合粒子。
[0081]少なくとも１種の活性成分が、医薬品活性成分（ＡＰＩ）、農業用化学物質、食品添加物、又はこれらのいずれかの組み合わせを含む、実施形態９〜２７のいずれか１つに記載の複合粒子。
【００５９】
[0082]少なくとも１種の活性成分が、初期結晶構造を有する医薬品活性成分（ＡＰＩ）を含む、実施形態９〜２８のいずれか１つに記載の複合粒子。
[0083]少なくとも１種の活性成分が、イブプロフェン、エゼチミブ、又はこれらのいずれかの組み合わせから選択される、医薬品活性成分（ＡＰＩ）を含む、実施形態９〜２９のいずれか１つに記載の複合粒子。
【００６０】
[0084]（ｉ）多孔質無機粒子及び（ｉｉ）少なくとも１種の活性成分が、約１００：１〜１：１００の範囲の多孔質無機粒子の少なくとも１種の活性成分に対する重量比で存在する、実施形態９〜３０のいずれか１つに記載の複合粒子。
【００６１】
[0085]（ｉ）多孔質無機粒子及び（ｉｉ）少なくとも１種の活性成分が、約１０：１〜１：１０の範囲の多孔質無機粒子の少なくとも１種の活性成分に対する重量比で存在する、実施形態９〜３１のいずれか１つに記載の複合粒子。
【００６２】
[0086]（ｉ）多孔質無機粒子及び（ｉｉ）少なくとも１種の活性成分が、約２：１〜１：２の範囲の多孔質無機粒子の少なくとも１種の活性成分に対する重量比で存在する、実施形態９〜３２のいずれか１つに記載の複合粒子。
【００６３】
[0087]当該粒子が、当該粒子の総重量に基づき、約５．０重量％未満の水を含む、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の多孔質無機粒子又は実施形態９〜３３のいずれか１つに記載の複合粒子。
【００６４】
[0088]当該粒子が、当該粒子の総重量に基づき、約１．０重量％未満の水を含む、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の多孔質無機粒子又は実施形態９〜３４のいずれか１つに記載の複合粒子。
【００６５】
[0089]当該複合粒子が、当該多孔質無機粒子と、当該少なくとも１種の活性成分と、から本質的になる、実施形態９〜３５のいずれか１つに記載の複合粒子。
[0090]当該複合粒子が、当該多孔質無機粒子と、当該少なくとも１種の活性成分と、からなる、実施形態９〜３６のいずれか１つに記載の複合粒子。
【００６６】
[0091]当該多孔質無機粒子が、粉砕又は押し出し工程により機械的に改変することによって形成され、多孔質無機粒子が、水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０．３超、好ましくは１．０ｃｃ／グラム超（すなわち、水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０．３ｃｃ／グラム超、最大１５．０ｃｃ／グラム（この値を含む）の任意の値、好ましくは１．０ｃｃ／グラム超、最大１０．０（この値を含む）の任意の値）の総細孔容積を有する、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の多孔質無機粒子又は実施形態９〜３７のいずれか１つに記載の複合粒子。
【００６７】
多孔質無機粒子の製造方法
[0092]実施形態１〜８のいずれか１つに記載の多孔質無機粒子の調製方法であって、水銀圧入ポロシメトリーによって測定される総細孔容積を有する初期多孔質無機粒子を準備することと、粒子を、乾燥した無溶媒環境中で新たに露出した無機粒子内部表面の形成に十分な量の機械力にかけることと、その後、粒子の少なくとも一部を結合又は再凝集させ、初期多孔質無機粒子の総細孔容積より小さい総細孔容積を有する、多孔質無機粒子を形成することと、を含む、方法。
【００６８】
[0093]多孔質無機粒子の調製方法であって、水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、１．０ｃｃ／グラム超（すなわち、水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、１．０ｃｃ／グラム超、０．０１ｃｃ／グラムずつ最大１０．０ｃｃ／グラム（この値を含む）の任意の値、例えば、６．００ｃｃ／グラム、又は、１，０ｃｃ／グラム超から０．０１ｃｃ／グラムずつ最大１０．０ｃｃ／グラム（この値を含む）までの任意の値の範囲、例えば、約１．０１ｃｃ／グラム〜約９．９９ｃｃ／グラム）の総細孔容積を有する多孔質無機粒子を準備することと、粒子を、乾燥した無溶媒環境中で、水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、１．０ｃｃ／グラム未満（つまり、０ｃｃ／グラム超、０．０１ｃｃ／グラムずつ最大１．０ｃｃ／グラム（この値を含む）の任意の値、例えば、０．３２ｃｃ／グラム、又は、０ｃｃ／グラム超から０．０１ｃｃ／グラムずつ最大１．０ｃｃ／グラム（この値を含む）までの任意の値の範囲、例えば、約０．３０ｃｃ／グラム〜約０．３４ｃｃ／グラム）の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０．３ｃｃ／グラム未満（つまり、０ｃｃ／グラム超、０．０１ｃｃ／グラムずつ最大０．３ｃｃ／グラム（この値を含む）の任意の値、例えば、０．０９ｃｃ／グラム、又は、０ｃｃ／グラム超から０．０１ｃｃ／グラムずつ最大０．３ｃｃ／グラム（この値を含む）までの任意の値の範囲、例えば、約０．０９ｃｃ／グラム〜約０．１１ｃｃ／グラム）の粒子内細孔容積と、を有する、多孔質無機粒子の形成に十分な量の機械力にかけることと、を含み、粒子内細孔が、２２００Å以下の細孔径を有する細孔として定義される、方法。
【００６９】
[0094]粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０超かつ約０．９８ｃｃ／グラム未満の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０超かつ約０．２８ｃｃ／グラム未満の粒子内細孔容積と、を有する、実施形態４０に記載の方法。
【００７０】
[0095]粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．１５〜約０．９３ｃｃ／グラムの総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．０５〜約０．２４ｃｃ／グラムの粒子内細孔容積と、を有する、実施形態４０又は４１に記載の方法。
【００７１】
[0096]粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．２５〜約０．４０ｃｃ／グラムの総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．０８〜約０．１６ｃｃ／グラムの粒子内細孔容積と、を有する、実施形態４０〜４２のいずれか１つに記載の方法。
【００７２】
[0097]粒子が、約１．０ミクロン（μｍ）〜約１００μｍ（つまり、０．１μｍずつ１．０μｍ〜約１００μｍ（これらの値を含む）の任意の値、例えば、４５．０μｍ、又は０．１μｍずつ１．０μｍ〜約１００μｍ（これらの値を含む）の任意の値の範囲、例えば、約３．２μｍ〜約５０．１μｍ）の最終平均粒径を有する、実施形態４０〜４３のいずれか１つに記載の方法。
【００７３】
[0098]粒子が、約２．０μｍ〜約６０μｍの最終平均粒径を有する、実施形態４０〜４４のいずれか１つに記載の方法。
[0099]粒子が、約４０．０μｍ〜約５０．０μｍの最終平均粒径を有する、実施形態４０〜４５のいずれか１つに記載の方法。
【００７４】
複合粒子の製造方法
[0100]実施形態９〜３８のいずれか１つに記載の複合粒子の調製方法であって、総細孔容積を有する初期多孔質無機粒子及び少なくとも１種の活性成分を準備することと、粒子及び活性成分を、乾燥した無溶媒環境中で、その細孔内に機械的に組み込まれた活性成分を有する複合無機粒子の形成に十分な量の機械力にかけることと、を含み、複合無機粒子が、初期多孔質無機粒子の総細孔容積より小さい総細孔容積を有する、方法。
【００７５】
[0101]複合粒子の製造方法であって、水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、１．０ｃｃ／グラム超（すなわち、水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、１．０ｃｃ／グラム超、０．０１ｃｃ／グラムずつ最大１０．０ｃｃ／グラム（この値を含む）の任意の値、例えば、６．００ｃｃ／グラム、又は、１．０ｃｃ／グラム超から０．０１ｃｃ／グラムずつ最大１０．０ｃｃ／グラム（この値を含む）までの任意の値の範囲、例えば、約１．０１ｃｃ／グラム〜約９．９９ｃｃ／グラム）の総細孔容積を有する初期多孔質無機粒子、及び、少なくとも１種の活性成分を準備することと、粒子及び活性成分を、乾燥した無溶媒環境中で、複合粒子の少なくとも一部の細孔内に機械的に組み込まれた活性成分を有する複合多孔質無機粒子の形成に十分な機械力にかけることと、を含み、複合粒子が、水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、１．０ｃｃ／グラム未満（つまり、０ｃｃ／グラム超、０．０１ｃｃ／グラムずつ最大１．０ｃｃ／グラム（この値を含む）の任意の値、例えば、０．３２ｃｃ／グラム、又は、０ｃｃ／グラム超から０．０１ｃｃ／グラムずつ最大１．０ｃｃ／グラム（この値を含む）までの任意の値の範囲、例えば、約０．３０ｃｃ／グラム〜約０．３４ｃｃ／グラム）の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０．３ｃｃ／グラム未満（つまり、０ｃｃ／グラム超、０．０１ｃｃ／グラムずつ最大０．３ｃｃ／グラム（この値を含む）の任意の値、例えば、０．０９ｃｃ／グラム、又は、０ｃｃ／グラム超から０．０１ｃｃ／グラムずつ最大０．３ｃｃ／グラム（この値を含む）までの任意の値の範囲、例えば、約０．０９ｃｃ／グラム〜約０．１１ｃｃ／グラム）の粒子内細孔容積と、を有し、粒子内細孔が、２２００Å以下の細孔径を有する細孔として定義される、方法。
【００７６】
[0102]複合粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０超かつ約０．９８ｃｃ／グラム未満の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０超かつ約０．２８ｃｃ／グラム未満の粒子内細孔容積と、を有する、実施形態４８に記載の方法。
【００７７】
[0103]複合粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．１５〜約０．９３ｃｃ／グラムの総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．０５〜約０．２４ｃｃ／グラムの粒子内細孔容積と、を有する、実施形態４８又は４９に記載の方法。
【００７８】
[0104]複合粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．２５〜約０．４０ｃｃ／グラムの総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．０８〜約０．１６ｃｃ／グラムの粒子内細孔容積と、を有する、実施形態４８〜５０のいずれか１つに記載の方法。
【００７９】
[0105]複合粒子が、約１．０μｍ〜約１００μｍ（つまり、０．１μｍずつ１．０μｍ〜約１００μｍ（これらの値を含む）の任意の値、例えば、４５．０μｍ、又は０．１μｍずつ１．０μｍ〜約１００μｍ（これらの値を含む）の任意の値の範囲、例えば、約３．２μｍ〜約５０．１μｍ）の最終平均粒径を有する、実施形態４８〜５１のいずれか１
つに記載の方法。
【００８０】
[0106]複合粒子が、約２．０μｍ〜約６０μｍの最終平均粒径を有する、実施形態４８〜５２のいずれか１つに記載の方法。
[0107]複合粒子が、約４０．０μｍ〜約５０．０μｍの最終平均粒径を有する、実施形態４８〜５３のいずれか１つに記載の方法。
【００８１】
多孔質無機粒子及び複合粒子の製造方法
[0108]当該力にかける工程が、少なくとも１種の活性成分からより小さい活性成分粒子をもたらし、より小さい活性成分粒子が、新たに露出した内部活性成分表面を有し、複合粒子が、（ｉ）より小さい無機粒子の少なくとも一部が、（ｉｉ）より小さい活性成分粒子の少なくとも一部と、（ｉ）新たに露出した無機粒子内部表面、（ｉｉ）新たに露出した内部活性成分表面、又は（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の両方を介して接触している、無機粒子を含む、実施形態４７〜５４のいずれか１つに記載の方法。
【００８２】
[0109]無機粒子が、約１．０ｎｍ〜約１００．０ｎｍの平均細孔直径を有する、実施形態３９〜５５のいずれか１つに記載の方法。
[0110]無機粒子が、約２．０ｎｍ〜約５０．０ｎｍの平均細孔直径を有する、実施形態３９〜５６のいずれか１つに記載の方法。
【００８３】
[0111]無機粒子が、少なくとも約１００ｍ２／ｇで最大１５００ｍ２／ｇ、又はそれより大きいＢＥＴ粒子表面積を有する、実施形態３９〜５７のいずれか１つに記載の方法。
[0112]無機粒子が、約１００ｍ２／ｇ〜約５００ｍ２／ｇのＢＥＴ粒子表面積を有する、実施形態３９〜５８のいずれか１つに記載の方法。
【００８４】
[0113]無機粒子が金属粒子を含む、実施形態３９〜５９のいずれか１つに記載の方法。
[0114]無機粒子がメソ多孔性金属粒子を含む、実施形態３９〜６０のいずれか１つに記載の方法。
【００８５】
[0115]無機粒子がシリカ粒子を含む、実施形態３９〜６１のいずれか１つに記載の方法。
[0116]無機粒子が、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰの商標名で市販されているシリカ粒子、又は、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰの商標名で市販されているシリカ粒子を含み、いずれの場合であっても、当該減少工程にかけられている、実施形態３９〜６２のいずれか１つに記載の方法。
【００８６】
[0117]少なくとも１種の活性成分が、医薬品活性成分（ＡＰＩ）、農業用化学物質、食品添加物、又はこれらのいずれかの組み合わせを含む、実施形態４７〜６３のいずれか１つに記載の方法。
【００８７】
[0118]少なくとも１種の活性成分が、結晶構造を有する医薬品活性成分（ＡＰＩ）を含む、実施形態４７〜６４のいずれか１つに記載の方法。
[0119]少なくとも１種の活性成分が、イブプロフェン、エゼチミブ、又はこれらのいずれかの組み合わせから選択される、医薬品活性成分（ＡＰＩ）を含む、実施形態４７〜６５のいずれか１つに記載の方法。
【００８８】
[0120]（ｉ）無機粒子及び（ｉｉ）少なくとも１種の活性成分が、約１００：１〜１：１００の範囲の無機粒子の少なくとも１種の活性成分に対する重量比で存在する、実施形態４７〜６６のいずれか１つに記載の方法。
【００８９】
[0121]（ｉ）無機粒子及び（ｉｉ）少なくとも１種の活性成分が、約１０：１〜１：１０の範囲の無機粒子の少なくとも１種の活性成分に対する重量比で存在する、実施形態４７〜６７のいずれか１つに記載の方法。
【００９０】
[0122]（ｉ）無機粒子及び（ｉｉ）少なくとも１種の活性成分が、約２：１〜１：２の範囲の無機粒子の少なくとも１種の活性成分に対する重量比で存在する、実施形態４７〜６８のいずれか１つに記載の方法。
【００９１】
[0123]当該力にかける工程が、研磨ボール、噴射流体又は少なくとも１つの押し出し用スクリューを利用して、粒子の混合物の平均粒径を小さくすることを含む、実施形態３９〜６９のいずれか１つに記載の方法。
【００９２】
[0124]当該力にかける工程が、研磨ボール、噴射流体又は少なくとも１つの押し出し用スクリューを利用して、粒子の再凝集及び形成を起こすことを含む、実施形態３９〜７０のいずれか１つに記載の方法。
【００９３】
[0125]当該力にかける工程が、研磨ボールを利用して、粒子の混合物の平均粒径を小さくすることを含む、実施形態３９〜７１のいずれか１つに記載の方法。
[0126]当該力にかける工程が、研磨ボールを利用して、粒子の再凝集及び形成を起こすことを含む、実施形態３９〜７２のいずれか１つに記載の方法。
【００９４】
[0127]当該力にかける工程が、粉砕チャンバと研磨ボールとを備える振動ボールミル内で起きる、実施形態３９〜７３のいずれか１つに記載の方法。
[0128]振動ボールミルが、約１２〜約９０ヘルツ（Ｈｚ）（すなわち、１．０Ｈｚずつ１２〜９０Ｈｚの任意の値、例えば、１８Ｈｚ、又は、１．０Ｈｚずつ１２〜９０Ｈｚの任意の値の範囲、例えば、約１８Ｈｚ〜約２８Ｈｚ）の範囲の振動数で操作される、実施形態７４に記載の方法。望ましくは、複合粒子形態にあるとき、結晶質活性成分（例えば、薬物）が非晶質状態に非晶質化することができる振動数で、振動ボールミルを操作する。いくつかの所望の実施形態では、例えば、この非晶質化を誘発する振動数範囲は、使用する活性成分に応じて約１８Ｈｚ〜約３０Ｈｚである。例えば、以下の実施例１〜２におけるサンプル５及び１１を参照されたい。ここでは、２０Ｈｚの振動数で、結晶質薬物であるイブプロフェン及びエゼチミブの非晶質状態への非晶質化が得られた。
【００９５】
[0129]振動ボールミルが、約２５分未満（つまり、約１０秒超、１．０秒ずつの任意の値、例えば、４５秒、又は、約１０秒から１．０秒ずつ２５分間までの任意の値の範囲、例えば、約６０秒〜約５分間）の粉砕時間で操作される、実施形態７４又は７５に記載の方法。望ましくは、複合粒子形態にあるとき、結晶質活性成分（例えば、薬物）が非晶質状態に非晶質化することができる粉砕時間（及び振動数）で、振動ボールミルを操作する。いくつかの所望の実施形態では、例えば、この非晶質化を誘発する粉砕時間範囲は、使用する活性成分に応じて約１．０分〜約２０分である。例えば、以下の実施例１〜２におけるサンプル５及び１１を参照されたい。ここでは、それぞれ１．０分及び５分の粉砕時間で、結晶質薬物であるイブプロフェン及びエゼチミブの非晶質状態への非晶質化が得られた。
【００９６】
[0130]当該力にかける工程が、粉砕チャンバと研磨ボールとを備える振動ボールミル内で起き、振動ボールミルが、約２０〜約９０ヘルツ（Ｈｚ）の範囲の振動数、約２５分未満の粉砕時間で操作される、実施形態３９〜７６のいずれか１つに記載の方法。いくつかの所望の実施形態では、振動ボールミルは、約２０〜約３０Ｈｚの振動数、約１．０分〜約５分の粉砕時間で操作される。
【００９７】
[0131]当該力にかける工程が、粉砕チャンバと研磨ボールとを備える振動ボールミル内で起き、振動ボールミルが、約２０〜約４０ヘルツ（Ｈｚ）の範囲の振動数、約９０秒未満の粉砕時間で操作される、実施形態３９〜７７のいずれか１つに記載の方法。
【００９８】
[0132]当該力にかける工程が、粉砕チャンバと研磨ボールとを備える振動ボールミル内で起き、振動ボールミルが、約２０〜約３０ヘルツ（Ｈｚ）の範囲の振動数、約６０秒未満の粉砕時間で操作される、実施形態３９〜７８のいずれか１つに記載の方法。
【００９９】
[0133]当該方法が、無機粒子及び少なくとも１種の活性成分を、粉砕チャンバと研磨ボールとを備える振動ボールミル内に投入することを更に含み、振動ボールミルが、約２０〜約９０ヘルツ（Ｈｚ）の範囲の振動数で操作される、実施形態４７〜７９のいずれか１つに記載の方法。
【０１００】
[0134]（ｉ）無機粒子、（ｉｉ）少なくとも１種の活性成分、及び（ｉｉｉ）研磨ボールが、約１〜１００：１〜１００：１〜１００の（ｉ）対（ｉｉ）対（ｉｉｉ）の重量比で存在する、実施形態７０〜８０のいずれか１つに記載の方法。
【０１０１】
[0135]（ｉ）無機粒子、（ｉｉ）少なくとも１種の活性成分、及び（ｉｉｉ）研磨ボールが、約１〜１０：１〜１０：１〜１０の範囲の（ｉ）対（ｉｉ）対（ｉｉｉ）の重量比で存在する、実施形態７０〜８１のいずれか１つに記載の方法。
【０１０２】
[0136]当該力にかける工程が、噴射流体を利用して、粒子の混合物の平均粒径を小さくすることを含む、実施形態３９〜６９のいずれか１つに記載の方法。
[0137]当該力にかける工程が、噴射流体を利用して、粒子の再凝集及び形成を起こすことを含む、実施形態３９〜６９及び８３のいずれか１つに記載の方法。
【０１０３】
[0138]当該力にかける工程がジェットミル粉砕装置内で起こる、実施形態３９〜６９及び８３〜８４のいずれか１つに記載の方法。
[0139]当該力にかける工程が、少なくとも１つの押し出し用スクリューを利用して、粒子の混合物の平均粒径を小さくすることを含む、実施形態３９〜６９のいずれか１つに記載の方法。
【０１０４】
[0140]当該力にかける工程が、少なくとも１つの押し出し用スクリューを利用して、粒子の再凝集及び形成を起こすことを含む、実施形態３９〜６９及び８６のいずれか１つに記載の方法。
【０１０５】
[0141]当該力にかける工程が押出成形機内で起こる、実施形態３９〜６９及び８６〜８７のいずれか１つに記載の方法。
[0142]当該方法が、当該減少工程に先立ち、（ｉ）無機粒子、（ｉｉ）少なくとも１種の活性成分、又は（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の両方を乾燥することを更に含む、実施形態４７〜８８のいずれか１つに記載の方法。
【０１０６】
[0143]粒子の混合物が、粒子の混合物の総重量に基づき、約５．０重量％未満の水を含む、実施形態３９〜８９のいずれか１つに記載の方法。
[0144]粒子の混合物が、粒子の混合物の総重量に基づき、約１．０重量％未満の水を含む、実施形態３９〜９０のいずれか１つに記載の方法。
【０１０７】
[0145]当該方法が、約１０分未満（つまり、約１０秒超から１．０秒ずつ１０分までの任意の時間）内に粒子平衡に達し、粒子平衡は、更なる処理を行ってもより大きな粒子が得られない点を意味する、実施形態３９〜９１のいずれか１つに記載の方法。望ましくは
、粒子平衡はまた、複合粒子形態中で結晶質活性成分の非晶質状態への非晶質化が起きる点も意味する。
【０１０８】
[0146]当該方法によって得られた粒子が、初期平均粒径より大きい最終平均粒径を有する、実施形態３９〜９２のいずれか１つに記載の方法。
[0147]粒子が、初期平均粒径より少なくとも１．０％大きい最終平均粒径を有する、実施形態３９〜９３のいずれか１つに記載の方法。
【０１０９】
[0148]粒子が、初期平均粒径より約５．０〜約２５．０％大きい最終平均粒径を有する、実施形態３９〜９４のいずれか１つに記載の方法。
[0149]複合粒子が、（ｉ）無機粒子又は（ｉｉ）少なくとも１種の活性成分のいずれかの初期平均粒径より少なくとも１．０％大きい最終平均複合粒子径を有する、実施形態４７〜９５のいずれか１つに記載の方法。
【０１１０】
[0150]複合粒子が、（ｉ）無機粒子又は（ｉｉ）少なくとも１種の活性成分のいずれかの初期平均粒径より約５．０〜約２５．０％大きい最終平均複合粒子径を有する、実施形態４７〜９６のいずれか１つに記載の方法。
【０１１１】
多孔質無機粒子、複合粒子及び医薬組成物
[0151]実施形態３９〜９７のいずれか１つに記載の方法によって形成される、多孔質無機粒子。
【０１１２】
[0152]実施形態４７〜９７のいずれか１つに記載の方法によって形成される、複合粒子。
[0153]実施形態９〜３８のいずれか１つに記載の複合粒子を含む、医薬組成物。
【０１１３】
[0154]丸剤、錠剤、及びカプセル剤から選択される形態である、実施形態１００に記載の医薬組成物。
多孔質無機粒子及び複合粒子の使用
[0155]少なくとも１種の活性成分を環境内に送達するための剤としての、実施形態３９〜９７のいずれか１つに記載の方法によって形成される粒子、又は、実施形態１〜３８及び９８〜９９のいずれか１つに記載の粒子、又は、実施形態１００又は１０１に記載の医薬組成物の使用。
【０１１４】
[0156]少なくとも１種の活性成分を環境内に送達するための剤としての粒子の使用であって、粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、１．０ｃｃ／グラム未満（つまり、０ｃｃ／グラム超、０．０１ｃｃ／グラムずつ最大１．０ｃｃ／グラム（この値を含む）の任意の値、例えば、０．３２ｃｃ／グラム、又は、０ｃｃ／グラム超から０．０１ｃｃ／グラムずつ最大１．０ｃｃ／グラム（この値を含む）までの任意の値の範囲、例えば、約０．３０ｃｃ／グラム〜約０．３４ｃｃ／グラム）の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０．３ｃｃ／グラム未満（つまり、０ｃｃ／グラム超、０．０１ｃｃ／グラムずつ最大０．３ｃｃ／グラム（この値を含む）の任意の値、例えば、０．０９ｃｃ／グラム、又は、０ｃｃ／グラム超から０．０１ｃｃ／グラムずつ最大０．３ｃｃ／グラム（この値を含む）までの任意の値の範囲、例えば、約０．０９ｃｃ／グラム〜約０．１１ｃｃ／グラム）の粒子内細孔容積と、を有する、多孔質無機粒子を含み、粒子内細孔が、２２００Å以下の細孔径を有する細孔として定義される、粒子の使用。
【０１１５】
[0157]粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０超かつ約０．９８ｃｃ／グラム未満の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定す
るとき、０超かつ約０．２８ｃｃ／グラム未満の粒子内細孔容積と、を有する、実施形態１０３に記載の粒子の使用。
【０１１６】
[0158]粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．１５〜約０．９３ｃｃ／グラムの総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．０５〜約０．２４ｃｃ／グラムの粒子内細孔容積と、を有する、実施形態１０３又は１０４に記載の粒子の使用。
【０１１７】
[0159]粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．２５〜約０．４０ｃｃ／グラムの総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．０８〜約０．１６ｃｃ／グラムの粒子内細孔容積と、を有する、実施形態１０３〜１０５のいずれか１つに記載の粒子の使用。
【０１１８】
[0160]粒子が、約１．０μｍ〜約１００μｍ（つまり、０．１μｍずつ１．０μｍ〜約１００μｍ（これらの値を含む）の任意の値、例えば、４５．０μｍ、又は０．１μｍずつ１．０μｍ〜約１００μｍ（これらの値を含む）の任意の値の範囲、例えば、約３．２μｍ〜約５０．１μｍ）の平均粒径を有する、実施形態１０３〜１０６のいずれか１つに記載の粒子の使用。
【０１１９】
[0161]粒子が、約２．０μｍ〜約６０μｍの平均粒径を有する、実施形態１０３〜１０７のいずれか１つに記載の粒子の使用。
[0162]粒子が、約４０．０μｍ〜約５０．０μｍの平均粒径を有する、実施形態１０３〜１０８のいずれか１つに記載の粒子の使用。
【０１２０】
[0163]粒子が、新たに露出した無機粒子内部表面を粒子上に有する、機械的に改変された無機粒子を含む、実施形態１０３〜１０９のいずれか１つに記載の粒子の使用。
[0164]少なくとも１種の活性成分を環境内に送達するための剤としての複合粒子の使用であって、複合粒子が、（ｉ）無機粒子と、（ｉｉ）無機酸化物粒子の細孔内に機械的に組み込まれた少なくとも１種の活性成分と、を含み、複合粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、１．０ｃｃ／グラム未満（つまり、０ｃｃ／グラム超、０．０１ｃｃ／グラムずつ最大１．０ｃｃ／グラム（この値を含む）の任意の値、例えば、０．３２ｃｃ／グラム、又は、０ｃｃ／グラム超から０．０１ｃｃ／グラムずつ最大１．０ｃｃ／グラム（この値を含む）までの任意の値の範囲、例えば、約０．３０ｃｃ／グラム〜約０．３４ｃｃ／グラム）の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０．３ｃｃ／グラム未満（つまり、０ｃｃ／グラム超、０．０１ｃｃ／グラムずつ最大０．３ｃｃ／グラム（この値を含む）の任意の値、例えば、０．０９ｃｃ／グラム、又は、０ｃｃ／グラム超から０．０１ｃｃ／グラムずつ最大０．３ｃｃ／グラム（この値を含む）までの任意の値の範囲、例えば、約０．０９ｃｃ／グラム〜約０．１１ｃｃ／グラム）の粒子内細孔容積と、を有し、粒子内細孔が、２２００Å以下の細孔径を有する細孔として定義される、粒子の使用。
【０１２１】
[0165]複合粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０超かつ約０．９８ｃｃ／グラム未満の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０超かつ約０．２８ｃｃ／グラム未満の粒子内細孔容積と、を有する、実施形態１１１に記載の複合粒子の使用。
【０１２２】
[0166]複合粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．１５〜約０．９３ｃｃ／グラムの総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．０５〜約０．２４ｃｃ／グラムの粒子内細孔容積と、を有する、実施形態１１１又は１１２に記載の複合粒子の使用。
【０１２３】
[0167]複合粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．２５〜約０．４０ｃｃ／グラムの総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．０８〜約０．１６ｃｃ／グラムの粒子内細孔容積と、を有する、実施形態１１１〜１１３のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
【０１２４】
[0168]複合粒子が、約１．０μｍ〜約１００μｍ（つまり、０．１μｍずつ１．０μｍ〜約１００μｍ（これらの値を含む）の任意の値、例えば、４５．０μｍ、又は０．１μｍずつ１．０μｍ〜約１００μｍ（これらの値を含む）の任意の値の範囲、例えば、約３．２μｍ〜約５０．１μｍ）の平均粒径を有する、実施形態１１１〜１１４のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
【０１２５】
[0169]複合粒子が、約２．０μｍ〜約６０μｍの平均粒径を有する、実施形態１１１〜１１５のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
[0170]複合粒子が、約４０．０μｍ〜約５０．０μｍの平均粒径を有する、実施形態１１１〜１１６のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
【０１２６】
[0171]多孔質無機酸化物粒子が、新たに露出した無機粒子内部表面を含み、（ｉｉ）少なくとも１種の活性成分が、当該新たに露出した無機粒子内部表面と接触している、実施形態１１１〜１１７のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
【０１２７】
[0172]少なくとも１種の活性成分が、新たに露出した内部活性成分表面を含み、少なくとも１種の活性成分が、（ｉ）新たに露出した無機粒子内部表面、（ｉｉ）新たに露出した内部活性成分表面、又は（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の両方を介して無機粒子と接触している、実施形態１１１〜１１８のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
【０１２８】
[0173]無機粒子が、約１．０ｎｍ〜約１００．０ｎｍの平均細孔直径を有する、実施形態１０３〜１１０のいずれか１つに記載の粒子又は実施形態１１１〜１１９のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
【０１２９】
[0174]無機粒子が、約２．０ｎｍ〜約５０．０ｎｍの平均細孔直径を有する、実施形態１０３〜１１０のいずれか１つに記載の粒子又は実施形態１１１〜１２０のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
【０１３０】
[0175]無機粒子が、少なくとも約１００ｍ２／ｇで最大１５００ｍ２／ｇ、又はそれより大きいＢＥＴ粒子表面積を有する、実施形態１０３〜１１０のいずれか１つに記載の粒子又は実施形態１１１〜１２１のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
【０１３１】
[0176]無機粒子が、約１００ｍ２／ｇ〜約４００ｍ２／ｇ、又はそれより大きいＢＥＴ粒子表面積を有する、実施形態１０３〜１１０のいずれか１つに記載の粒子又は実施形態１１１〜１２２のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
【０１３２】
[0177]無機粒子が無機酸化物粒子を含む、実施形態１０３〜１１０のいずれか１つに記載の粒子又は実施形態１１１〜１２３のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
[0178]無機酸化物粒子が金属酸化物粒子を含む、実施形態１０３〜１１０のいずれか１つに記載の粒子又は実施形態１１１〜１２４のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。一実施形態では、金属酸化物粒子はメソ多孔性金属酸化物粒子である。
【０１３３】
[0179]無機粒子がシリカ粒子を含む、実施形態１０３〜１１０のいずれか１つに記載の粒子又は実施形態１１１〜１２５のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
[0180]無機粒子が、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰの商標名で市販されているシリカ粒子、又は、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰの商標名で市販されているシリカ粒子を含み、いずれの場合であっても、実施形態３９〜９７のいずれか１つに記載の方法によって調製されている、実施形態１０３〜１１０のいずれか１つに記載の粒子又は実施形態１１１〜１２６のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
【０１３４】
[0181]（ｉ）無機粒子及び（ｉｉ）少なくとも１種の活性成分が、約１００：１〜１：１００の範囲の無機粒子の少なくとも１種の活性成分に対する重量比で存在する、実施形態１１１〜１２７のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
【０１３５】
[0182]（ｉ）無機粒子及び（ｉｉ）少なくとも１種の活性成分が、約１０：１〜１：１０の範囲の無機粒子の少なくとも１種の活性成分に対する重量比で存在する、実施形態１１１〜１２８のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
【０１３６】
[0183]（ｉ）無機粒子及び（ｉｉ）少なくとも１種の活性成分が、約２：１〜１：２の範囲の無機粒子の少なくとも１種の活性成分に対する重量比で存在する、実施形態１１１〜１２９のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
【０１３７】
[0184]複合粒子が、複合粒子の総重量に基づき、約５．０重量％未満の水を含む、実施形態１１１〜１３０のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
[0185]複合粒子が、複合粒子の総重量に基づき、約１．０重量％未満の水を含む、実施形態１１１〜１３１のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
【０１３８】
[0186]複合粒子が、無機粒子と、少なくとも１種の活性成分と、から本質的になる、実施形態１１１〜１３２のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
[0187]複合粒子が、無機粒子と、少なくとも１種の活性成分と、からになる、実施形態１１１〜１３３のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
【０１３９】
[0188]少なくとも１種の活性成分が、医薬品活性成分（ＡＰＩ）を含む、実施形態１１１〜１３４のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
[0189]少なくとも１種の活性成分が、初期結晶構造を有する医薬品活性成分（ＡＰＩ）を含む、実施形態１１１〜１３５のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
【０１４０】
[0190]少なくとも１種の活性成分が、イブプロフェン、エゼチミブ、又はこれらのいずれかの組み合わせから選択される、医薬品活性成分（ＡＰＩ）を含む、実施形態１１１〜１３６のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
【０１４１】
[0191]歯科治療又は口腔ケア製品としての、実施形態１０３〜１１０のいずれか１つに記載の粒子又は実施形態１１１〜１３３のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
[0192]スキンケア製品としての、実施形態１０３〜１１０のいずれか１つに記載の粒子又は実施形態１１１〜１３３のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
【０１４２】
[0193]化粧品としての、実施形態１０３〜１１０のいずれか１つに記載の粒子又は実施形態１１１〜１３３のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
[0194]栄養提供製品としての、実施形態１０３〜１１０のいずれか１つに記載の粒子又は実施形態１１１〜１３３のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
【０１４３】
[0195]環境が患者を含む、実施形態１０２〜１４１のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
[0196]環境が患者の腸管を含む、実施形態１０２〜１４２のいずれか１つに記載の複合
粒子の使用。
【０１４４】
[0197]少なくとも１種の活性成分が、植物栄養素又は殺虫剤を含む、実施形態１１１〜１３３のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
[0198]環境が、植物又は植物付近を含む、実施形態１０２〜１３３及び１４４のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
【０１４５】
[0199]触媒用途における、実施形態１０３〜１１０のいずれか１つに記載の粒子又は実施形態１１１〜１３３のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
[0200]環境がプロセス反応器を含む、実施形態１０２〜１１０のいずれか１つに記載の粒子又は実施形態１１１〜１３３及び１４６のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
【０１４６】
[0201]環境が水性環境を含む、実施形態１０２〜１４７のいずれか１つに記載の粒子の使用。
[0202]複合粒子が、２０分以内に、少なくとも１種の活性成分の少なくとも５０重量％の環境内への溶解を可能にする、実施形態１１１〜１４８のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
【０１４７】
[0203]複合粒子が、５分以内に、少なくとも１種の活性成分の少なくとも５０重量％の環境内への溶解を可能にする、実施形態１１１〜１４９のいずれか１つに記載の複合粒子の使用。
【０１４８】
[0204]上記多孔質無機粒子、複合粒子、方法、及び使用は、１つ以上の構成要素又は工程を「含む」として記載されているが、上記多孔質無機粒子、複合粒子、方法、及び使用は、この多孔質無機粒子、複合粒子、方法、及び使用の上記構成要素又は工程のうちのいずれか「を含む」、いずれか「からなる」、又はいずれか「から本質的になる」こともできると理解されたい。その結果として、本発明又はその一部分が「含む」などのオープンエンドな用語で記載された場合、本発明の記載又はその一部分はまた（別段の指定がない限り）、用語「〜から本質的になる」若しくは「〜からなる」、又は以下で考察されるようなこれらの変化形を使用して、本発明又はその一部分を記載すると解釈されるべきであることが容易に理解されるべきである。
【０１４９】
[0205]本明細書で使用するとき、用語「備える」、「備えること」、「含む」、「含むこと」、「有する」、「有すること」、「含有する」、「含有すること」、「〜を特徴とする」、又はこれらの任意の他の変化形は、そうではないと明示的に指し示されたあらゆる限定を条件として、列挙された成分の非排他的包含を含むことが意図される。例えば、要素（例えば、構成要素又は工程）のリストを「含む」多孔質無機粒子、複合粒子、方法及び／又は使用は、必ずしもそれらの要素（又は、構成要素若しくは工程）のみに限定されないが、明示的に列挙されない、又は、多孔質無機粒子、複合粒子、方法及び／若しくは使用固有ではない他の要素（又は、構成要素若しくは工程）を含んでもよい。
【０１５０】
[0206]本明細書で使用するとき、移行句「〜からなる（consists of）」及び「〜から
なる（consisting of）」は、指定されないいかなる要素、工程、又は構成要素も除外す
る。例えば、請求項で使用する「〜からなる（consists of）」及び「〜からなる（consisting of）」は、それと通常関連する不純物（すなわち、所与の構成要素内の不純物）を除いて、その請求項を、その請求項に具体的に列挙される構成要素、材料、又は工程に制限する。句「〜からなる（consists of）」及び「〜からなる（consisting of）」が、前文の直後ではなくむしろ、請求項の主文の節に見られるとき、句「〜からなる（consists
of）」及び「〜からなる（consisting of）」は、その句に記載される要素（又は構成要素、又はステップ）のみを制限し、他の要素（又は構成要素）は、その請求項全体からは
除外されない。
【０１５１】
[0207]本明細書で使用するとき、移行句「〜から本質的になる（consists essentially
of）」及び「〜から本質的になる（consisting essentially of）」は、文字通り開示されたものに加えて、材料、工程、特徴、成分、又は要素を含む、多孔質無機粒子、複合粒子、方法及び／又は使用を定義するために使用されるが、ただし、これらの追加の材料、工程、特徴、成分、又は要素が、請求項に記載された発明の基本的な、かつ新規の特徴（複数可）に実質的に影響を及ぼさないことを条件とする。用語「〜から本質的になる」は、「含む」と「〜からなる」との間の中間領域にある。
【０１５２】
[0208]更に、本明細書に記載される多孔質無機粒子、複合粒子、方法及び／又は使用は、図面に示されない任意の特徴（複数可）を含み、又は含まずに図面に示されるように、本明細書に記載される成分、及び特徴のうち任意のものを含んでも、それらから本質的になっても、又はそれらからなってもよいと理解されるべきである。換言すれば、いくつかの実施形態では、本発明の多孔質無機粒子、複合粒子、方法及び／又は使用は、図面に示されるもの以外のいずれの追加の特徴も有さず、図面に示されないそのような追加の特徴は、多孔質無機粒子、複合粒子、方法及び／又は使用から具体的に除外される。別の実施形態では、本発明の多孔質無機粒子、複合粒子、方法及び／又は使用は、図面に示されない１つ以上の追加の特徴を有する。
【０１５３】
[0209]本発明は、以下の実施例によって更に説明されるが、これらはいかなる方法においても、その範囲に制限を課するものとして解釈されるものではない。反対に、様々な他の実施形態、修正、及びそれらの同等物に依ることができることは明らかに理解されるものであり、これは本明細書の説明を読めば、本発明の趣旨及び／又は添付の「特許請求の範囲」から逸脱することなく、それら自体が当業者に示唆され得る。
【実施例】
【０１５４】
[0210]以下の実施例では、（ｉ）多孔質無機粒子及び複合粒子を調製するための本発明によるプロセス、及び、（ｉｉ）薬物溶解プロセスにおける多孔質無機粒子及び複合粒子の評価について記載する。
【０１５５】
[0211]実施例では、次の表１に示すグレードのシリカを使用した。
【０１５６】
【表１】
2022003047.tif 000002
【０１５７】
[0212]表１に示すシリカにおいて、メディアン粒径を、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｌｔｄ．から入手可能なＭａｌｖｅｒｎ  ＭＡＳＴＥＲＳＩＺＥＲ（商標）２０００を使用して、レーザー光散乱法によって測定した（ＡＳＴＭ  Ｂ８２２−１０による）。粒径は、容積分布によってメディアン粒径として定義される。ＢＥＴ表面積を、文献に記載される窒素収着分析から得た。メディアン細孔直径、細孔容積及び細孔径分布は、３５〜１００００Åの寸法の細孔への水銀圧入に基づいて算出した。細孔容積は、同じ孔径範囲における累積細孔容積として定義され、メディアン孔径は、５０％細孔容積がよ
り小さい細孔によって占められ、５０％細孔容積がより大きい細孔によって占められる、孔径（寸法）として決定される。
【０１５８】
[0213]図１は、活性成分との相互作用を有する、シリカ粒子（例えば、本実施例で使用したＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰ及びＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ３０５０シリカ）の表面基を図示する。
【０１５９】
[0214]図２Ａ〜２Ｄは、粉砕（すなわち、以下の実施例１に記載される例示の振動ボールミルを用いる）の結果によるＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰシリカの変化を示す。図２Ａ（すなわち、上左側写真）は、粉砕前のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰシリカの写真を示す。図２Ｂ（すなわち、上右側写真）は、粉砕後のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰシリカの写真を示す。図２Ｃ〜２Ｄに示されるように、粉砕プロセスにより、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰシリカの累積細孔容積が劇的に減少する。水銀圧入法によって測定するとき、粉砕前のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰシリカの累積細孔容積については、図２Ｃ（すなわち、下左側写真）、及び、粉砕後のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰシリカの累積細孔容積については、図２Ｄを参照されたい。
【０１６０】
[0215]同様の結果が、図３Ａ〜３Ｄに示され、図３Ａ〜３Ｄは、粉砕の結果によるＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ３０５０シリカの変化を示す。図３Ａ（すなわち、上左側写真）は、粉砕前のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ３０５０シリカの写真を示す。図３Ｂ（すなわち、上右側写真）は、粉砕後のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ３０５０シリカの写真を示す。図３Ｃ〜３Ｄに示されるように、粉砕プロセスにより、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ３０５０シリカの累積細孔容積が劇的に減少する。水銀圧入法によって測定するとき、粉砕前のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ３０５０シリカの累積細孔容積については図３Ｃ（すなわち、下左側写真）、及び、粉砕後のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ３０５０シリカの累積細孔容積については図３Ｄ（すなわち、下右側写真）を参照されたい。
【０１６１】
実施例１：シリカ及びイブプロフェン（ＩＢＵ）を含む複合粒子の形成
[0216]以下の表２に示すように、次の量のシリカ粒子及びイブプロフェン（ＩＢＵ）を、振動ボールミルである、Ｒｅｔｓｃｈ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．（Ｈａａｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から市販されるＭｉｘｅｒ  Ｍｉｌｌ  ＭＭ４００内に投入することによって、複合粒子を調製した。振動ボールミルは、（ｉ）２５ミリリットル（ｍＬ）のチャンバ容積を有するステンレス鋼製粉砕チャンバと、それぞれの重量が７．０グラム（ｇ）であり、１２ミリメートル（ｍｍ）の直径を有する２つのステンレス鋼製ボールと、からなる。
【０１６２】
[0217]シリカサンプルを提供されるまま使用した。各シリカサンプルを振動チャンバに加えた。
[0218]約２〜３ｍｍの初期メディアン粒径を有するイブプロフェンを、振動チャンバに加えた。
【０１６３】
[0219]振動ミルを、特定の振動数に設定し、以下の表３に示す粉砕時間で動かした。
【０１６４】
【表２】
2022003047.tif 000003
【０１６５】
【表３】
2022003047.tif 000004
【０１６６】
[0220]
共粉砕後、各サンプルを振動チャンバから取り出し、分析した。図１０及び図１１は、実施例１で形成されたものと類似の複合粒子、つまり、（１）ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰシリカ及びイブプロフェン（図１０）、並びに（２）ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ  ３０５０シリカ及びイブプロフェン（図１１）を含む複合粒子の写真（１０００倍）を示す。
【０１６７】
[0221]１分（ｍｉｎ）〜２５分まで変化させた様々な粉砕時間を用いて、多くの実験を実施した。更に、共粉砕した複合粒子を、別の錠剤化助剤（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）など）と共に、錠剤の剤形に圧縮した。
【０１６８】
[0222]共粉砕したＩＢＵの非晶質化は、ＤＳＣ及びＸ−ＲＤ試験によって確認した。ＵＳＰの溶出装置ＩＩ及びｐＨ４．５の溶媒（例えば、酢酸バッファー）を用いて、薬物放出試験を実施した。
【０１６９】
[0223]ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）シリカのシラノール基とＩＢＵの官能との間の水素結合の形成は、共粉砕プロセスにおける薬物非晶質化の重要点であると考えられた。ＩＢＵの非晶質化を確認するため、Ｘ線回折試験（ＸＲＤ）を実施した。図４に示されるように、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ  ３０５０シリカ及びＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰシリカの両方が、共粉砕プロセスによるＩＢＵの結晶化度の減少を促した。しかしながら、単独粉砕したＩＢＵは、非晶質形態にならない。これにより、共粉砕プロセスによる、結晶質薬物の非晶質状態への非晶質化における、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）シリカの役割が示された。
【０１７０】
[0224]加えて、ＤＳＣ試験を実施し、非晶質化と、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）シリカのシラノール基とＩＢＵとの間の考えられる相互作用を理解した。図５Ａ〜５Ｂに示されるＤＳＣサーモグラムにおいて、エンタルピーの変化、及びピーク形の対称性の両方が確認された。ピーク対称性が変動することから、シラノール基のＩＢＵとの相互作用が強く示唆された。また、エンタルピー値の変化は、ＩＢＵが結晶構造から非晶質形態に変化していたことも示唆した。
【０１７１】
[0225]更に、図６に示されるように、イブプロフェンと、様々な粉砕時間で共粉砕したＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ  ３０５０シリカとの組み合わせに対するＸ線回折データは、複合粒子構成成分の組み合わせの、結晶質状態（すなわち、あるプロット、例えば、１０秒実験に相当するプロットに沿った鋭いピークで示される）から、非晶質状態（すなわち、あるプロット、例えば、６０秒実験に相当するプロットに沿った、鋭いピークがなくより滑らかなプロットで示される）への変換を示した。
【０１７２】
[0226]図７に示されるように、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ  ３０５０＋ＩＢＵ及びＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰシリカ＋ＩＢＵの共粉砕したサンプルの溶解を、ｐＨ４．５のバッファー内で実施し、単独粉砕したＩＢＵの溶解性と比較した。図９に示されるように、ｐＨ４．５バッファー中のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ  ３０５０＋ＩＢＵ及びＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰシリカ＋ＩＢＵの共粉砕したサンプルの溶解に対する、粉砕時間の影響を測定し、単独粉砕したＩＢＵの溶解性と再度比較した。得られた結果は、単独で粉砕したＩＢＵと比較して、共粉砕したサンプルの溶解性が顕著に改善したことを示した。溶解性における改善した変化は、共粉砕プロセス中に形成された非晶質形態のＩＢＵによるものと考えられた。これは、このプロセスを用いて、結晶質薬物の生物学的利用能を改善できることを示唆している。
【０１７３】
[0227]更に、図８においてこれらの力で圧縮された錠剤の溶解特性によって示されるように、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）シリカとＩＢＵとの間の水素結合が、１５ＫＮ〜２５ＫＮの様々な圧縮力において変化しなかったことが観察された。
【０１７４】
[0228]図１２は、実施例１に記載の手順を用いる、１：１の重量比又は１：５の重量比のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ  ３０５０シリカと共粉砕したイブプロフェンを含む複合粒子の、錠剤溶解への粉砕時間の影響を図示する。サンプルＣ３（ＩＢＵ未粉砕）、Ｃ１（ＩＢＵ単独粉砕）、３（５分共粉砕）、１（１５分共粉砕）、４（２５分共粉砕）及び５（１分共粉砕）を上記のように調製した。図１２に示されるように、サンプル５（２０Ｈｚで１分共粉砕）は、他のサンプルと比較して、優れた薬物溶解性を提供した。
【０１７５】
[0229]図１３は、上記実施例１に記載の手順を用いる、様々な重量比のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ  ３０５０シリカと共粉砕したイブプロフェンを含む複合粒子の、錠剤溶解への粉砕時間の影響を図示する。サンプルＣ３（ＩＢＵ未粉砕）、Ｃ４（ＩＢＵ  １分粉砕）、Ｃ５（ＩＢＵ  ４０分粉砕）、６（６０分共粉砕）、７（４０分共粉砕）、及び５（１分共粉砕）を上記のように調製した。図１３に示されるように、サンプル５（２０Ｈｚで１分共粉砕）は、他のサンプルと比較して、優れた薬物溶解性を提供した。
【０１７６】
[0230]図１４は、上記実施例１に概説されたものと類似の手順を用いる、様々なキャリアと共粉砕したイブプロフェンを含む複合粒子の、錠剤溶解への特定のキャリア及び保存期間の影響を図示する。図１４に示されるように、キャリアとしてＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰシリカを含むサンプル（すなわち、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰシリカをイブプロフェンと組み合わせて含む複合粒子）は、他のサンプルと比較して、１週間の保存期間後も、優れた薬物溶解特性を提供した。ＰＶＰＫ３０−イブプロフェン複合粒子は、当初は良好な薬物溶解特性を提供したが、薬物溶解特性は、１週間の保存後顕著に低下
した。
【０１７７】
[0231]まとめると、この実施例では、得られたＸＲＤ及びＤＳＣの観察結果から、薬物が、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）シリカとの共粉砕によって、結晶質から非晶質形態に変換し始めたことが確認された。ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）シリカの非常に密になっているシラノール基が、機械力によって結晶質薬物と相互作用し、非晶質形態を形成する。この相互作用は、ＤＳＣサーモグラム（図５Ａ〜５Ｂ）及びＸ線回折データ（図６）によって確認された。単独粉砕した薬物の溶解性は、未粉砕の薬物よりも何ら改善を示さなかったが、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）シリカと共粉砕したＩＢＵは、溶解性において顕著な改善を示した。これにより、結晶質薬物のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）シリカとの共粉砕が、薬物の生物学的利用能の増加を促し得る、安定な非晶質形態の生成を促したことが確認された。この方法は、溶媒や、特別な装置は何ら伴わなかったため、結晶質かつ水溶性が低い薬物の経口生物学的利用能を増加させる、産業的に実行可能で、費用効率がよく、時間を節約できる方法に思われる。
【０１７８】
実施例２：シリカ及びエゼチミブを含む複合粒子の形成
[0232]イブプロフェン（ＩＢＵ）の代わりにエゼチミブを使用した以外は、上記実施例１に記載の手順と材料を用いて、複合粒子を調製した。以下の表４に示されるように、複合粒子組成物の構成成分を使用した。
【０１７９】
[0233]約２〜３ｍｍの初期メディアン粒径を有するエゼチミブを、振動チャンバに加えた。
[0234]振動ミルを、特定の振動数に設定し、以下の表５に示す粉砕時間で動かした。
【０１８０】
【表４】
2022003047.tif 000005
【０１８１】
【表５】
2022003047.tif 000006
【０１８２】
[0235]共粉砕後、各サンプルを振動チャンバから取り出し、分析した。図１５及び１６は、実施例２で形成されたものと類似の複合粒子、つまり、（１）ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰシリカ及びエゼチミブ（サンプル１２、図１５）、並びに（２）ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰ  ３０５０シリカ及びエゼチミブ（サンプル１１、図１６）を含む複
合粒子の写真（１０００倍）を示す。
【０１８３】
[0236]図１７に示されるように、エゼチミブと、様々な粉砕時間で共粉砕したＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰシリカとの組み合わせに対するＸ線回折データは、複合粒子構成成分の組み合わせの、結晶質状態（すなわち、あるプロット、例えば、５分実験に相当するプロットに沿った鋭いピークで示される）から、非晶質状態（すなわち、あるプロット、例えば、５０分実験に相当するプロットに沿った、鋭いピークがなくより滑らかなプロットで示される）への変換を示した。
【０１８４】
[0237]図１８は、（ｉ）エゼチミブ単独、対、（ｉｉ）上記実施例２に記載のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）ＸＤＰシリカと共粉砕したエゼチミブの溶解性を図示する。サンプルＣ９（水中で乳鉢及び乳棒を用いた共粉砕１５分）、Ｃ１０（水中未粉砕ＥＺＢ）、１１（共粉砕５分）、１２（共粉砕２０分）、１３（共粉砕５０分）及びＣ１１（ＨＣｌ中で乳鉢及び乳棒を用いた共粉砕１５分）を、図１８に示す。図１８に示されるように、本発明の複合粒子（すなわち、サンプル１１）は、薬物溶解性について、残りのサンプル全てよりも優れていた。
【０１８５】
[0238]まとめると、この実施例では、複合粒子の薬物量、使用した振動数、使用した粉砕時間、並びに、溶媒及び無溶媒系が挙げられるが、これらに限定されない因子が、得られる複合粒子の薬物溶解性に影響を与えることが示された。サンプル１１の形成に使用したパラメータは、共粉砕プロセス中に結晶質薬物の非晶質化をもたらしたが、異なるプロセスパラメータ（例えば、サンプル１２〜１３で使用）は、結晶質薬物の非晶質化をもたらさなかったと考えられる。
【０１８６】
実施例３：シリカ及びイブプロフェンを含む複合粒子の形成
[0239]実施例１に記載の手順及び材料を用いて、複合粒子を調製した。以下の表６に示されるように、複合粒子組成物の構成成分を使用した。
【０１８７】
[0240]イブプロフェンを振動チャンバに加えた。
[0241]振動ミルを、特定の振動数に設定し、以下の表７に示す粉砕時間で動かした。
【０１８８】
【表６】
2022003047.tif 000007
【０１８９】
【表７】
2022003047.tif 000008
【０１９０】
[0242]
各サンプルを、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定する総細孔容積、及び（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定する粒子内細孔容積について評価したが、このとき粒子内細孔は、２２００Å以下の細孔径を有する細孔として定義される。結果を以下の表８に示す。
【０１９１】
【表８】
2022003047.tif 000009
【０１９２】
表８．総細孔容積及び粒子内細孔容積
[0243]図１９Ａ〜図１９Ｂは、粉砕前（すなわち、図１９Ａ）及び粉砕後（すなわち、図１９Ｂ、実施例３のサンプル１７）のＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰシリカの累積細孔容積を示すグラフを示す。
【０１９３】
[0244]本発明は、限定数の実施形態を用いて説明されたが、これらの特定の実施形態は、本明細書の他の箇所で説明及び請求されるように、本発明の範囲を制限することを意図しない。更なる修正、同等物、及び変化形が可能であることは、本明細書における例示的な実施形態を検討するとき、当業者には明らかとなり得る。実施例並びに残りの本明細書における全ての部及び割合は、別途指定がない限り、重量で示される。更に、特性の特定のセット、計測の単位、条件、物理的状態、又はパーセンテージを表すような、明細書又は「特許請求の範囲」において引用される数字の任意の範囲は、そのような範囲内に含まれる全ての数、並びにそのように示されている全ての範囲内の数の全ての部分集合を含めて、言及するか又は他の方法で示すことによって文字通り明示的に含むものであると意図されている。例えば、下限ＲＬ及び上限ＲＵを備えた数の範囲が開示されるときはいつでも、範囲内に当てはまる、いかなる数Ｒも具体的に開示されている。特に、範囲内の以下の数が具体的に開示される。Ｒ＝ＲＬ＋ｋ（ＲＵ−ＲＬ）、式中、ｋは、１％ずつ増える１％〜１００％の範囲の変数であり、例えば、ｋは、１％、２％、３％、４％、５％．．．．５０％、５１％、５２％．．．．９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％である。更に上で計算されたように、Ｒの任意の２値によって表される任意の数値範囲も、具体的に開示されている。本明細書に図示及び説明されるものに加えて、本発明の任意の修正は、前述の説明及び添付の図面から当業者には明らかとなるであろう。そのような修正は、添付の「特許請求の範囲」内に入ることが意図される。本明細書に引用される全ての刊行物は、参照によりそれら全体が組み込まれる。
［発明の態様］
［１］
（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、１．０ｃｃ／グラム未満の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０．３ｃｃ／グラム未満の粒子内細孔容積と、を有する多孔質無機粒子であって、前記粒子内細孔が、２２００Å以下の細孔径を有する細孔として定義される、多孔質無機粒子。
［２］
前記粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０超且つ約０．９８ｃｃ／グラム未満の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０超且つ約０．２８ｃｃ／グラム未満の粒子内細孔容積と、を有する、１に記載の多孔質無機粒子。
［３］
前記粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．１５〜約０．９３ｃｃ／グラムの総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．０５〜約０．２４ｃｃ／グラムの粒子内細孔容積と、を有する、１又は２に記載の多孔質無機粒子。
［４］
前記粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．２５〜約０．４０ｃｃ／グラムの総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．０８〜約０．１６ｃｃ／グラムの粒子内細孔容積と、を有する、１〜３のいずれか一項に記載の多孔質無機粒子。
［５］
前記粒子が、約１．０ミクロン（μｍ）〜約１００μｍの平均粒径を有する、１〜４のいずれか一項に記載の多孔質無機粒子。
［６］
前記粒子が、約２．０μｍ〜約６０μｍの平均粒径を有する、１〜５のいずれか一項に記載の多孔質無機粒子。
［７］
前記粒子が、約３０．０μｍ〜約５０．０μｍの平均粒径を有する、１〜６のいずれか一項に記載の多孔質無機粒子。
［８］
前記粒子が、新たに露出した無機粒子内部表面を粒子上に有する、機械的に改変された無機粒子の凝集体を含む、１〜７のいずれか一項に記載の多孔質無機粒子。
［９］
１〜８のいずれか一項に記載の多孔質無機粒子と、前記無機粒子の細孔内に機械的に組み込まれた少なくとも１種の活性成分と、を含む、複合粒子であって、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、１．０ｃｃ／グラム未満の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０．３ｃｃ／グラム未満の粒子内細孔容積と、を有する、複合粒子。
［１０］
多孔質無機粒子と、前記無機粒子の細孔内に機械的に組み込まれた少なくとも１種の活性成分と、を含む、複合粒子であって、前記複合粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、１．０ｃｃ／グラム未満の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０．３ｃｃ／グラム未満の粒子内細孔容積と、を有し、前記粒子内細孔が、２２００Å以下の細孔径を有する細孔として定義される、複合粒子。
［１１］
前記複合粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０超且つ約０．９８ｃｃ／グラム未満の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０超且つ約０．２８ｃｃ／グラム未満の粒子内細孔容積と、を有する、１０に記載の複合粒子。
［１２］
前記複合粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．１５〜約０．９３ｃｃ／グラムの総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．０５〜約０．２４ｃｃ／グラムの粒子内細孔容積と、を有する、１０又は１１に記載の複合粒子。
［１３］
前記複合粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．２５〜約０．４０ｃｃ／グラムの総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．０８〜約０．１６ｃｃ／グラムの粒子内細孔容積と、を有する、１０〜１２のいずれか一項に記載の複合粒子。
［１４］
前記複合粒子が、約１．０μｍ〜約１００μｍの平均粒径を有する、１０〜１３のいずれか一項に記載の複合粒子。
［１５］
前記複合粒子が、約２．０μｍ〜約６０μｍの平均粒径を有する、１０〜１４のいずれか一項に記載の複合粒子。
［１６］
前記複合粒子が、約３０．０μｍ〜約５０．０μｍの平均粒径を有する、１０〜１５のいずれか一項に記載の複合粒子。
［１７］
前記多孔質無機粒子が、新たに露出した無機粒子内部表面の凝集体を含み、（ｉｉ）前記少なくとも１種の活性成分が、前記新たに露出した無機粒子内部表面と接触している、１０〜１６のいずれか１つに記載の複合粒子。
［１８］
前記少なくとも１種の活性成分が、新たに露出した内部活性成分表面を含み、前記少なくとも１種の活性成分が、（ｉ）前記新たに露出した無機粒子内部表面、（ｉｉ）前記新たに露出した内部活性成分表面、又は（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の両方を介して前記多孔質無機粒子と接触している、１０〜１７のいずれか１つに記載の複合粒子。
［１９］
前記多孔質無機粒子が、約１．０ｎｍ〜約１００．０ｎｍの平均細孔直径を有する、１〜８のいずれか一項に記載の多孔質無機粒子又は９〜１８のいずれか一項に記載の複合粒子。
［２０］
前記多孔質無機粒子が、約２．０ｎｍ〜約５０．０ｎｍの平均細孔直径を有する、１〜８のいずれか一項に記載の多孔質無機粒子又は９〜１９のいずれか一項に記載の複合粒子。
［２１］
前記多孔質無機粒子が、少なくとも約１００ｍ２／ｇで最大１５００ｍ２／ｇ、又はそれより大きいＢＥＴ粒子表面積を有する、１〜８のいずれか一項に記載の多孔質無機粒子又は９〜２０のいずれか一項に記載の複合粒子。
［２２］
前記多孔質無機粒子が、少なくとも約１００ｍ２／ｇ、最大５００ｍ２／ｇのＢＥＴ粒子表面積を有する、１〜８のいずれか一項に記載の多孔質無機粒子又は９〜２１のいずれか一項に記載の複合粒子。
［２３］
前記多孔質無機粒子が無機酸化物粒子を含む、１〜８のいずれか一項に記載の多孔質無機粒子又は９〜２２のいずれか一項に記載の複合粒子。
［２４］
前記多孔質無機粒子が金属酸化物粒子を含む、１〜８のいずれか一項に記載の多孔質無機粒子又は９〜２３のいずれか一項に記載の複合粒子。
［２５］
前記無機粒子がシリカ粒子を含む、１〜８のいずれか一項に記載の多孔質無機粒子又は９〜２４のいずれか一項に記載の複合粒子。
［２６］
前記多孔質無機粒子が、機械的に改変され、新たに露出した内部シリカ粒子表面を粒子上に提供しているシリカ粒子を含む、１〜８のいずれか一項に記載の多孔質無機粒子又は９〜２５のいずれか一項に記載の複合粒子。
［２７］
前記少なくとも１種の活性成分が粒子状活性成分を含む、９〜２６のいずれか一項に記載の複合粒子。
［２８］
前記少なくとも１種の活性成分が、医薬品活性成分（ＡＰＩ）、農業用化学物質、食品添加物、又はこれらのいずれかの組み合わせを含む、９〜２７のいずれか一項に記載の複合粒子。
［２９］
前記少なくとも１種の活性成分が、初期結晶構造を有する医薬品活性成分（ＡＰＩ）を含む、９〜２８のいずれか一項に記載の複合粒子。
［３０］
前記少なくとも１種の活性成分が、イブプロフェン、エゼチミブ、又はこれらのいずれかの組み合わせから選択される、医薬品活性成分（ＡＰＩ）を含む、９〜２９のいずれか一項に記載の複合粒子。
［３１］
（ｉ）前記多孔質無機粒子及び（ｉｉ）前記少なくとも１種の活性成分が、約１００：１〜１：１００の範囲の多孔質無機粒子の少なくとも１種の活性成分に対する重量比で存在する、９〜３０のいずれか一項に記載の複合粒子。
［３２］
（ｉ）前記多孔質無機粒子及び（ｉｉ）前記少なくとも１種の活性成分が、約１０：１〜１：１０の範囲の多孔質無機粒子の少なくとも１種の活性成分に対する重量比で存在する、９〜３１のいずれか一項に記載の複合粒子。
［３３］
（ｉ）前記多孔質無機粒子及び（ｉｉ）前記少なくとも１種の活性成分が、約２：１〜１：２の範囲の多孔質無機粒子の少なくとも１種の活性成分に対する重量比で存在する、９〜３２のいずれか一項に記載の複合粒子。
［３４］
前記粒子が、前記粒子の総重量に基づき、約５．０重量％未満の水を含む、１〜８のいずれか一項に記載の多孔質無機粒子又は９〜３３のいずれか一項に記載の複合粒子。
［３５］
前記粒子が、前記粒子の総重量に基づき、約１．０重量％未満の水を含む、１〜８のいずれか一項に記載の多孔質無機粒子又は９〜３４のいずれか一項に記載の複合粒子。
［３６］
前記複合粒子が、前記多孔質無機粒子と、前記少なくとも１種の活性成分と、から本質的になる、９〜３５のいずれか一項に記載の複合粒子。
［３７］
前記複合粒子が、前記多孔質無機粒子と、前記少なくとも１種の活性成分と、からなる、９〜３６のいずれか一項に記載の複合粒子。
［３８］
前記多孔質無機粒子が、水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、１．０ｃｃ／グラム超の総細孔容積を有する多孔質無機粒子の粉砕又は押し出し工程により機械的に改変することによって形成される、１〜８のいずれか一項に記載の多孔質無機粒子又は９〜３７のいずれか一項に記載の複合粒子。
［３９］
１〜８のいずれか一項に記載の多孔質無機粒子の調製方法であって、
水銀圧入ポロシメトリーによって測定される総細孔容積を有する初期多孔質無機粒子を準備することと、
前記粒子を、乾燥した無溶媒環境中で新たに露出した無機粒子内部表面の形成に十分な量の機械力にかけることと、その後、前記粒子の少なくとも一部を結合又は再凝集させ、前記初期多孔質無機粒子の総細孔容積より小さい総細孔容積を有する、多孔質無機粒子を形成することと、を含む、方法。
［４０］
多孔質無機粒子の調製方法であって、
水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０．１ｃｃ／グラム超の総細孔容積を有する初期多孔質無機粒子を準備することと、
前記粒子を、乾燥した無溶媒環境中で十分な量の機械力にかけ、水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、１．０ｃｃ／グラム未満の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０．３ｃｃ／グラム未満の粒子内細孔容積と、を有する、多孔質無機粒子を形成することと、を含み、前記粒子内細孔が、２２００Å以下の細孔径を有する細孔として定義される、方法。
［４１］
前記粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０超且つ約０．９８ｃｃ／グラム未満の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０超且つ約０．２８ｃｃ／グラム未満の粒子内細孔容積と、を有する、４０に記載の方法。
［４２］
前記粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．１５〜約０．９３ｃｃ／グラムの総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．０５〜約０．２４ｃｃ／グラムの粒子内細孔容積と、を有する、４０又は４１に記載の方法。
［４３］
前記粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．２５〜約０．４０ｃｃ／グラムの総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．０８〜約０．１６ｃｃ／グラムの粒子内細孔容積と、を有する、４０〜４２のいずれか一項に記載の方法。
［４４］
前記粒子が、約１．０ミクロン（μｍ）〜約１００μｍの最終平均粒径を有する、４０〜４３のいずれか一項に記載の方法。
［４５］
前記粒子が、約２．０μｍ〜約６０μｍの最終平均粒径を有する、４０〜４４のいずれか一項に記載の方法。
［４６］
前記粒子が、約３０．０μｍ〜約５０．０μｍの最終平均粒径を有する、４０〜４５のいずれか一項に記載の方法。
［４７］
９〜３８のいずれか一項に記載の複合粒子の調製方法であって、
水銀圧入ポロシメトリーによって測定される総細孔容積を有する初期多孔質無機粒子及び少なくとも１種の活性成分を準備することと、
前記粒子及び前記活性成分を、乾燥した無溶媒環境中で、その細孔内に機械的に組み込まれた前記活性成分を有する複合無機粒子の形成に十分な量の機械力にかけることと、を含み、前記複合無機粒子が、前記初期多孔質無機粒子の総細孔容積より小さい総細孔容積を有する、方法。
［４８］
複合粒子の製造方法であって、
水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、１．０ｃｃ／グラム超の総細孔容積を有する多孔質無機粒子及び少なくとも１種の活性成分を準備することと、
前記粒子及び活性成分を、乾燥した無溶媒環境中で、その細孔内に機械的に組み込まれた前記活性成分を有する複合多孔質無機粒子の形成に十分な量の機械力にかけることと、を含み、前記複合粒子が、水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、１．０ｃｃ／グラム未満の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０．３ｃｃ／グラム未満の粒子内細孔容積と、を有し、前記粒子内細孔が、２２００Å以下の細孔径を有する細孔として定義される、方法。
［４９］
前記複合粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０超且つ約０．９８ｃｃ／グラム未満の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０超且つ約０．２８ｃｃ／グラム未満の粒子内細孔容積と、を有する、４８に記載の方法。
［５０］
前記複合粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．１５〜約０．９３ｃｃ／グラムの総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．０５〜約０．２４ｃｃ／グラムの粒子内細孔容積と、を有する、４８又は４９に記載の方法。
［５１］
前記複合粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．２５〜約０．４０ｃｃ／グラムの総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．０８〜約０．１６ｃｃ／グラムの粒子内細孔容積と、を有する、４８〜５０のいずれか一項に記載の方法。
［５２］
前記複合粒子が、約１．０μｍ〜約１００μｍの最終平均粒径を有する、４８〜５１のいずれか一項に記載の方法。
［５３］
前記複合粒子が、約２．０μｍ〜約６０μｍの最終平均粒径を有する、４８〜５２のいずれか一項に記載の方法。
［５４］
前記複合粒子が、約３０．０μｍ〜約５０．０μｍの最終平均粒径を有する、４８〜５３のいずれか一項に記載の方法。
［５５］
前記力にかける工程が、前記少なくとも１種の活性成分からより小さい活性成分粒子をもたらし、前記より小さい活性成分粒子が、新たに露出した内部活性成分表面を有し、前記複合粒子が、（ｉ）前記より小さい無機粒子の少なくとも一部が、（ｉｉ）前記より小さい活性成分粒子の少なくとも一部と、（ｉ）前記新たに露出した無機粒子内部表面、（ｉｉ）前記新たに露出した内部活性成分表面、又は（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の両方を介して接触している、前記無機粒子を含む、４７〜５４のいずれか一項に記載の方法。
［５６］
前記無機粒子が、約１．０ｎｍ〜約１００．０ｎｍの平均細孔直径を有する、３９〜５５のいずれか一項に記載の方法。
［５７］
前記無機粒子が、約２．０ｎｍ〜約５０．０ｎｍの平均細孔直径を有する、３９〜５６のいずれか一項に記載の方法。
［５８］
前記無機粒子が、少なくとも約１００ｍ２／ｇで最大１５００ｍ２／ｇ、又はそれより大きいＢＥＴ粒子表面積を有する、３９〜５７のいずれか一項に記載の方法。
［５９］
前記無機粒子が、約１００ｍ２／ｇ〜約５００ｍ２／ｇのＢＥＴ粒子表面積を有する、３９〜５８のいずれか一項に記載の方法。
［６０］
前記無機粒子が金属粒子を含む、３９〜５９のいずれか一項に記載の方法。
［６１］
前記無機粒子がメソ多孔性金属粒子を含む、３９〜６０のいずれか一項に記載の方法。
［６２］
前記無機粒子がシリカ粒子を含む、３９〜６１のいずれか一項に記載の方法。
［６３］
前記減少工程にかけられた前記無機粒子がシリカ粒子を含む、３９〜６２のいずれか一項に記載の方法。
［６４］
前記少なくとも１種の活性成分が、医薬品活性成分（ＡＰＩ）、農業用化学物質、食品添加物、又はこれらのいずれかの組み合わせを含む、４７〜６３のいずれか一項に記載の方法。
［６５］
前記少なくとも１種の活性成分が、結晶構造を有する医薬品活性成分（ＡＰＩ）を含む、４７〜６４のいずれか一項に記載の方法。
［６６］
前記少なくとも１種の活性成分が、イブプロフェン、エゼチミブ、又はこれらのいずれかの組み合わせから選択される、医薬品活性成分（ＡＰＩ）を含む、４７〜６５のいずれか一項に記載の方法。
［６７］
（ｉ）前記無機粒子及び（ｉｉ）前記少なくとも１種の活性成分が、約１００：１〜１：１００の範囲の無機粒子の少なくとも１種の活性成分に対する重量比で存在する、４７〜６６のいずれか一項に記載の方法。
［６８］
（ｉ）前記無機粒子及び（ｉｉ）前記少なくとも１種の活性成分が、約１０：１〜１：１０の範囲の無機粒子の少なくとも１種の活性成分に対する重量比で存在する、４７〜６７のいずれか一項に記載の方法。
［６９］
（ｉ）前記無機粒子及び（ｉｉ）前記少なくとも１種の活性成分が、約２：１〜１：２の範囲の無機粒子の少なくとも１種の活性成分に対する重量比で存在する、４７〜６８のいずれか一項に記載の方法。
［７０］
前記力にかける工程が、研磨ボール、噴射流体又は少なくとも１つの押し出し用スクリューを利用して、前記粒子の混合物の前記平均粒径を小さくすることを含む、３９〜６９のいずれか一項に記載の方法。
［７１］
前記力にかける工程が、研磨ボール、噴射流体又は少なくとも１つの押し出し用スクリューを利用して、前記粒子の再凝集及び形成を起こすことを含む、３９〜７０のいずれか一項に記載の方法。
［７２］
前記力にかける工程が、研磨ボールを利用して、前記粒子の混合物の前記平均粒径を小さくすることを含む、３９〜７１のいずれか一項に記載の方法。
［７３］
前記力にかける工程が、研磨ボールを利用して、前記粒子の再凝集及び形成を起こすことを含む、３９〜７２のいずれか一項に記載の方法。
［７４］
前記力にかける工程が、粉砕チャンバと研磨ボールとを備える振動ボールミル内で起きる、３９〜７３のいずれか一項に記載の方法。
［７５］
前記振動ボールミルが、約１２〜約９０ヘルツ（Ｈｚ）の範囲の振動数で操作される、７４に記載の方法。
［７６］
前記振動ボールミルが、約２５分未満の粉砕時間で操作される、７４又は７５に記載の方法。
［７７］
前記力にかける工程が、粉砕チャンバと研磨ボールとを備える振動ボールミル内で起き、前記振動ボールミルが、約２０〜約９０ヘルツ（Ｈｚ）の範囲の振動数、約２５分未満の粉砕時間で操作される、３９〜７６のいずれか一項に記載の方法。
［７８］
前記力にかける工程が、粉砕チャンバと研磨ボールとを備える振動ボールミル内で起き、前記振動ボールミルが、約２０〜約４０ヘルツ（Ｈｚ）の範囲の振動数、約９０秒未満の粉砕時間で操作される、３９〜７７のいずれか一項に記載の方法。
［７９］
前記力にかける工程が、粉砕チャンバと研磨ボールとを備える振動ボールミル内で起き、前記振動ボールミルが、約２０〜約３０ヘルツ（Ｈｚ）の範囲の振動数、約６０秒未満の粉砕時間で操作される、３９〜７８のいずれか一項に記載の方法。
［８０］
前記方法が、前記無機粒子及び前記少なくとも１種の活性成分を、粉砕チャンバと研磨ボールとを備える振動ボールミル内に投入することを更に含み、前記振動ボールミルが、約２０〜約９０ヘルツ（Ｈｚ）の範囲の振動数で操作される、４７〜７９のいずれか一項に記載の方法。
［８１］
（ｉ）前記無機粒子、（ｉｉ）前記少なくとも１種の活性成分、及び（ｉｉｉ）研磨ボールが、約１〜１００：１〜１００：１〜１００の範囲の（ｉ）対（ｉｉ）対（ｉｉｉ）の重量比で存在する、７０〜８０のいずれか一項に記載の方法。
［８２］
（ｉ）前記無機粒子、（ｉｉ）少なくとも１種の活性成分、及び（ｉｉｉ）研磨ボールが、約１〜１０：１〜１０：１〜１０の範囲の（ｉ）対（ｉｉ）対（ｉｉｉ）の重量比で存在する、７０〜８１のいずれか一項に記載の方法。
［８３］
前記力にかける工程が、噴射流体を利用して、前記粒子の混合物の前記平均粒径を小さくすることを含む、３９〜６９のいずれか一項に記載の方法。
［８４］
前記力にかける工程が、噴射流体を利用して、前記粒子の再凝集及び形成を起こすことを含む、３９〜６９及び８３のいずれか一項に記載の方法。
［８５］
前記力にかける工程がジェットミル粉砕装置内で起こる、３９〜６９及び８３〜８４のいずれか一項に記載の方法。
［８６］
前記力にかける工程が、少なくとも１つの押し出し用スクリューを利用して、前記粒子の混合物の前記平均粒径を小さくすることを含む、３９〜６９のいずれか一項に記載の方法。
［８７］
前記力にかける工程が、少なくとも１つの押し出し用スクリューを利用して、前記粒子の再凝集及び形成を起こすことを含む、３９〜６９及び８６のいずれか一項に記載の方法。
［８８］
前記力にかける工程が押出成形機内で起こる、３９〜６９及び８６〜８７のいずれか一項に記載の方法。
［８９］
前記方法が、
前記減少工程に先立ち、（ｉ）前記無機粒子、（ｉｉ）前記少なくとも１種の活性成分、又は（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の両方を乾燥することを更に含む、４７〜８８のいずれか一項に記載の方法。
［９０］
前記粒子の混合物が、前記粒子の混合物の総重量に基づき、約５．０重量％未満の水を含む、３９〜８９のいずれか一項に記載の方法。
［９１］
前記粒子の混合物が、前記粒子の混合物の総重量に基づき、約１．０重量％未満の水を含む、３９〜９０のいずれか一項に記載の方法。
［９２］
前記方法が、約１０分未満内に粒子平衡に達し、前記粒子平衡は、更なる処理を行ってもより大きな粒子が得られない点を意味する、３９〜９１のいずれか一項に記載の方法。
［９３］
前記方法によって得られた前記粒子が、前記初期平均粒径より大きい最終平均粒径を有する、３９〜９２のいずれか一項に記載の方法。
［９４］
前記粒子が、前記初期平均粒径より少なくとも１．０％大きい最終平均粒径を有する、３９〜９３のいずれか一項に記載の方法。
［９５］
前記粒子が、前記初期平均粒径より約５．０〜約２５．０％大きい最終平均粒径を有する、３９〜９４のいずれか一項に記載の方法。
［９６］
前記複合粒子が、（ｉ）前記無機粒子又は（ｉｉ）前記少なくとも１種の活性成分のいずれかの初期平均粒径より少なくとも１．０％大きい最終平均複合粒子径を有する、４７〜９５のいずれか一項に記載の方法。
［９７］
前記複合粒子が、（ｉ）前記無機粒子又は（ｉｉ）前記少なくとも１種の活性成分のいずれかの初期平均粒径より約５．０〜約２５．０％大きい最終平均複合粒子径を有する、４７〜９６のいずれか一項に記載の方法。
［９８］
３９〜９７のいずれか一項に記載の方法によって形成される、多孔質無機粒子。
［９９］
４７〜９７のいずれか一項に記載の方法によって形成される、複合粒子。
［１００］
９〜３８のいずれか一項に記載の複合粒子を含む、医薬組成物。
［１０１］
丸剤、錠剤、及びカプセル剤から選択される形態である、１００に記載の医薬組成物。
［１０２］
前記少なくとも１種の活性成分を環境内に送達するための剤としての、３９〜９７のいずれか一項に記載の方法によって形成される粒子、又は、１〜３８及び９８〜９９のいずれか一項に記載の粒子、又は、１００又は１０１に記載の医薬組成物の使用。
［１０３］
少なくとも１種の活性成分を環境内に送達する剤としての粒子の使用であって、前記粒子は、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、１．０ｃｃ／グラム未満の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０．３ｃｃ／グラム未満の粒子内細孔容積と、を有する、多孔質無機粒子を含み、前記粒子内細孔が、２２００Å以下の細孔径を有する細孔として定義される、粒子の使用。
［１０４］
前記粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０超且つ約０．９８ｃｃ／グラム未満の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０超且つ約０．２８ｃｃ／グラム未満の粒子内細孔容積と、を有する、１０３に記載の粒子の使用。
［１０５］
前記粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．１５〜約０．９３ｃｃ／グラムの総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．０５〜約０．２４ｃｃ／グラムの粒子内細孔容積と、を有する、１０３又は１０４に記載の粒子の使用。
［１０６］
前記粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．２５〜約０．４０ｃｃ／グラムの総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．０８〜約０．１６ｃｃ／グラムの粒子内細孔容積と、を有する、１０３〜１０５のいずれか一項に記載の粒子の使用。
［１０７］
前記粒子が、約１．０μｍ〜約１００μｍの平均粒径を有する、１０３〜１０６のいずれか一項に記載の粒子の使用。
［１０８］
前記粒子が、約２．０μｍ〜約６０μｍの平均粒径を有する、１０３〜１０７のいずれか一項に記載の粒子の使用。
［１０９］
前記粒子が、約３０．０μｍ〜約５０．０μｍの平均粒径を有する、１０３〜１０８のいずれか一項に記載の粒子の使用。
［１１０］
前記粒子が、新たに露出した無機粒子内部表面を粒子上に有する、機械的に改変された無機粒子を含む、１０３〜１０９のいずれか一項に記載の粒子の使用。
［１１１］
少なくとも１種の活性成分を環境内に送達するための剤としての複合粒子の使用であって、前記複合粒子は、（ｉ）無機粒子と、（ｉｉ）前記無機酸化物粒子の細孔内に機械的に組み込まれた前記少なくとも１種の活性成分と、を含み、前記複合粒子は、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、１．０ｃｃ／グラム未満の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０．３ｃｃ／グラム未満の粒子内細孔容積と、を有し、前記粒子内細孔が、２２００Å以下の細孔径を有する細孔として定義される、複合粒子の使用。
［１１２］
前記複合粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０超且つ約０．９８ｃｃ／グラム未満の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０超且つ約０．２８ｃｃ／グラム未満の粒子内細孔容積と、を有する、１１１に記載の複合粒子の使用。
［１１３］
前記複合粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．１５〜約０．９３ｃｃ／グラムの総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．０５〜約０．２４ｃｃ／グラムの粒子内細孔容積と、を有する、１１１又は１１２に記載の複合粒子の使用。
［１１４］
前記複合粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．２５〜約０．４０ｃｃ／グラムの総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．０８〜約０．１６ｃｃ／グラムの粒子内細孔容積と、を有する、１１１〜１１３のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１１５］
前記複合粒子が、約１．０μｍ〜約１００μｍの平均粒径を有する、１１１〜１１４のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１１６］
前記複合粒子が、約２．０μｍ〜約６０μｍの平均粒径を有する、１１１〜１１５のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１１７］
前記複合粒子が、約３０．０μｍ〜約５０．０μｍの平均粒径を有する、１１１〜１１６のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１１８］
前記多孔質無機酸化物粒子が、新たに露出した無機粒子内部表面を含み、（ｉｉ）前記少なくとも１種の活性成分が、前記新たに露出した無機粒子内部表面と接触している、１１１〜１１７のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１１９］
前記少なくとも１種の活性成分が、新たに露出した内部活性成分表面を含み、前記少なくとも１種の活性成分が、（ｉ）前記新たに露出した無機粒子内部表面、（ｉｉ）前記新たに露出した内部活性成分表面、又は（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の両方を介して前記無機粒子と接触している、１１１〜１１８のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１２０］
前記無機粒子が、約１．０ｎｍ〜約１００．０ｎｍの平均細孔直径を有する、１０３〜１１０のいずれか一項に記載の粒子又は１１１〜１１９のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１２１］
前記無機粒子が、約２．０ｎｍ〜約５０．０ｎｍの平均細孔直径を有する、１０３〜１１０のいずれか一項に記載の粒子又は１１１〜１２０のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１２２］
前記無機粒子が、少なくとも約１００ｍ２／ｇで最大１５００ｍ２／ｇ、又はそれより大きいＢＥＴ粒子表面積を有する、１０３〜１１０のいずれか一項に記載の粒子又は１１１〜１２１のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１２３］
前記無機粒子が、約１００ｍ２／ｇ〜約４００ｍ２／ｇ、又はそれより大きいＢＥＴ粒子表面積を有する、１０３〜１１０のいずれか一項に記載の粒子又は１１１〜１２２のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１２４］
前記無機粒子が無機酸化物粒子を含む、１０３〜１１０のいずれか一項に記載の粒子又は１１１〜１２３のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１２５］
前記無機酸化物粒子が金属酸化物粒子を含む、１０３〜１１０のいずれか一項に記載の粒子又は１１１〜１２４のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。一実施形態では、前記金属酸化物粒子はメソ多孔性金属酸化物粒子である。
［１２６］
前記無機粒子がシリカ粒子を含む、１０３〜１１０のいずれか一項に記載の粒子又は１１１〜１２５のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１２７］
前記無機粒子が、３９〜９７のいずれか一項に記載の方法によって調製されたシリカ粒子を含む、１０３〜１１０のいずれか一項に記載の粒子又は１１１〜１２６のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１２８］
（ｉ）前記無機粒子及び（ｉｉ）前記少なくとも１種の活性成分が、約１００：１〜１：１００の範囲の前記無機粒子の前記少なくとも１種の活性成分に対する重量比で存在する、１１１〜１２７のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１２９］
（ｉ）前記無機粒子及び（ｉｉ）前記少なくとも１種の活性成分が、約１０：１〜１：１０の範囲の前記無機粒子の前記少なくとも１種の活性成分に対する重量比で存在する、１１１〜１２８のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１３０］
（ｉ）前記無機粒子及び（ｉｉ）前記少なくとも１種の活性成分が、約２：１〜１：２の範囲の前記無機粒子の前記少なくとも１種の活性成分に対する重量比で存在する、１１１〜１２９のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１３１］
前記複合粒子が、前記複合粒子の総重量に基づき、約５．０重量％未満の水を含む、１１１〜１３０のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１３２］
前記複合粒子が、前記複合粒子の総重量に基づき、約１．０重量％未満の水を含む、１１１〜１３１のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１３３］
前記複合粒子が、前記無機粒子と、前記少なくとも１種の活性成分と、から本質的になる、１１１〜１３２のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１３４］
前記複合粒子が、前記無機粒子と、前記少なくとも１種の活性成分と、からなる、１１１〜１３３のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１３５］
前記少なくとも１種の活性成分が、医薬品活性成分（ＡＰＩ）を含む、１１１〜１３４のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１３６］
前記少なくとも１種の活性成分が、初期結晶構造を有する医薬品活性成分（ＡＰＩ）を含む、１１１〜１３５のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１３７］
前記少なくとも１種の活性成分が、イブプロフェン、エゼチミブ、又はこれらのいずれかの組み合わせから選択される、医薬品活性成分（ＡＰＩ）を含む、１１１〜１３６のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１３８］
歯科治療又は口腔ケア製品としての、１０３〜１１０のいずれか一項に記載の粒子又は１１１〜１３３のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１３９］
スキンケア製品としての、１０３〜１１０のいずれか一項に記載の粒子又は１１１〜１３３のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１４０］
化粧品としての、１０３〜１１０のいずれか一項に記載の粒子又は１１１〜１３３のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１４１］
栄養提供製品としての、１０３〜１１０のいずれか一項に記載の粒子又は１１１〜１３３のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１４２］
前記環境が患者を含む、１０２〜１４１のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１４３］
前記環境が患者の腸管を含む、１０２〜１４２のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１４４］
前記少なくとも１種の活性成分が、植物栄養素又は殺虫剤を含む、１１１〜１３３のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１４５］
前記環境が、植物又は植物付近を含む、１０２〜１３３及び１４４のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１４６］
触媒用途における、１０３〜１１０のいずれか一項に記載の粒子又は１１１〜１３３のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１４７］
前記環境がプロセス反応器を含む、１０２〜１１０のいずれか一項に記載の粒子又は１１１〜１３３及び１４６のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１４８］
前記環境が水性環境を含む、１０２〜１４７のいずれか一項に記載の粒子の使用。
［１４９］
前記複合粒子が、２０分以内に、前記少なくとも１種の活性成分の少なくとも５０重量％の前記環境内への溶解を可能にする、１１１〜１４８のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１５０］
前記複合粒子が、５分以内に、前記少なくとも１種の活性成分の少なくとも５０重量％の前記環境内への溶解を可能にする、１１１〜１４９のいずれか一項に記載の複合粒子の使用。
［１５１］
１〜８のいずれか一項に記載の多孔質無機粒子の調製方法であって、
水銀圧入ポロシメトリーによって測定される総細孔容積を有する初期多孔質無機粒子を準備することと、
前記粒子を、乾燥した無溶媒環境中で新たに露出した無機粒子内部表面の形成に十分な量の機械力にかけることと、その後、前記粒子の少なくとも一部を結合又は再凝集させ、前記初期多孔質無機粒子の総細孔容積とは異なる総細孔容積を有する、多孔質無機粒子を形成することと、を含む、方法。
［１５２］
９〜３８のいずれか一項に記載の複合粒子の調製方法であって、
水銀圧入ポロシメトリーによって測定される総細孔容積を有する初期多孔質無機粒子及び少なくとも１種の活性成分を準備することと、
前記粒子及び前記活性成分を、乾燥した無溶媒環境中で、その細孔内に機械的に組み込まれた前記活性成分を有する複合無機粒子の形成に十分な量の機械力にかけることと、を含み、前記複合無機粒子が、前記初期多孔質無機粒子の総細孔容積とは異なる総細孔容積を有する、方法。
【図１】
2022003047.tif 000010
【図２Ａ】
2022003047.tif 000011
【図２Ｂ】
2022003047.tif 000012
【図２Ｃ】
2022003047.tif 000013
【図２Ｄ】
2022003047.tif 000014
【図３Ａ】
2022003047.tif 000015
【図３Ｂ】
2022003047.tif 000016
【図３Ｃ】
2022003047.tif 000017
【図３Ｄ】
2022003047.tif 000018
【図４】
2022003047.tif 000019
【図５Ａ】
2022003047.tif 000020
【図５Ｂ】
2022003047.tif 000021
【図６】
2022003047.tif 000022
【図７】
2022003047.tif 000023
【図８】
2022003047.tif 000024
【図９】
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【図１０】
2022003047.tif 000026
【図１１】
2022003047.tif 000027
【図１２】
2022003047.tif 000028
【図１３】
2022003047.tif 000029
【図１４】
2022003047.tif 000030
【図１５】
2022003047.tif 000031
【図１６】
2022003047.tif 000032
【図１７】
2022003047.tif 000033
【図１８】
2022003047.tif 000034
【図１９Ａ】
2022003047.tif 000035
【図１９Ｂ】
2022003047.tif 000036
【手続補正書】
【提出日】令和3年10月14日(2021.10.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複合粒子であって、
（ａ）多孔質シリカ粒子と、（ｂ）前記多孔質シリカ粒子の細孔内に機械的に組み込まれた少なくとも１種の粒子状活性成分と、（ｃ）前記複合粒子の総重量を基準として０〜５．０重量％の水と
からなり、ここで前記多孔質シリカ粒子は粉砕または押し出し工程にかけられて新たに露出した無機粒子内部表面を粒子上に形成しており、
前記複合粒子は、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０超且つ１．０ｃｃ／グラム以下の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０超且つ０．３ｃｃ／グラム以下の粒子内細孔容積と、ここで前記粒子内細孔が、０超且つ２２００Å以下の細孔径を有する細孔として定義され、（ｉｉｉ〉１．０ミクロン（μｍ）〜１００μｍの平均粒径と
を有し、
前記総細孔容積は、（１）前記複合粒子の粒子間の容積である粒子間細孔容積、及び（２）前記複合粒子の粒子内細孔容積、の組み合わせとして定義され、
前記少なくとも１種の粒子状活性成分が、新たに露出した内部活性成分表面を含み、そして前記少なくとも１種の活性成分が、（ｉ）前記新たに露出した無機粒子内部表面、（ｉｉ）前記新たに露出した内部活性成分表面、又は（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の両方を介して前記多孔質シリカ粒子と接触しており、そして
前記複合粒子が、２０分以内に、前記少なくとも１種の活性成分の少なくとも５０重量％の環境内への溶解を可能にする、
上記の複合粒子。
【請求項２】
前記複合粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０超且つ約０．９８ｃｃ／グラム未満の総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、０超且つ約０．２８ｃｃ／グラム未満の粒子内細孔容積と、を有し、前記複合粒子が、好ましくは、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．１５〜約０．９３ｃｃ／グラムの総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．０５〜約０．２４ｃｃ／グラムの粒子内細孔容積と、を有し、より好ましくは、前記粒子が、（ｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．２５〜約０．４０ｃｃ／グラムの総細孔容積と、（ｉｉ）水銀圧入ポロシメトリーによって測定するとき、約０．０８〜約０．１６ｃｃ／グラムの粒子内細孔容積と、を有する、請求項１に記載の複合粒子。
【請求項３】
前記複合粒子が、約２．０μｍ〜約６０μｍ、より好ましくは、約３０．０μｍ〜約５０．０μｍの平均粒径を有する、請求項１又は２に記載の複合粒子。
【請求項４】
前記複合粒子が、新たに露出した無機粒子内部表面を粒子上に有する、機械的に改変された多孔質無機粒子の凝集体を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の複合粒子。
【請求項５】
前記複合粒子が、新たに露出した無機粒子内部表面を有する機械的に改変された多孔質シリカ粒子の凝集体を含み、（ｉｉ）前記少なくとも１種の粒子状活性成分が、前記新たに露出した無機粒子内部表面と接触している、請求項１〜４のいずれ一項に記載の複合粒子。
【請求項６】
前記少なくとも１種の粒子状活性成分が、（ｉ）前記新たに露出した無機粒子内部表面、及び（ｉｉ）前記新たに露出した内部活性成分表面を介して前記多孔質シリカ粒子と接触している、請求項１〜５のいずれか一項に記載の複合粒子。
【請求項７】
前記多孔質シリカ粒子が、約１．０ｎｍ〜約１００．０ｎｍ、好ましくは、約２．０ｎｍ〜約５０．０ｎｍの平均細孔直径を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の複合粒子。
【請求項８】
前記多孔質シリカ粒子が、少なくとも約１００ｍ２／ｇで最大１５００ｍ２／ｇ、又はそれより大きいＢＥＴ粒子表面積、好ましくは、少なくとも約１００ｍ２／ｇで最大５００ｍ２／ｇのＢＥＴ粒子表面積を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の複合粒子。
【請求項９】
前記少なくとも１種の粒子状活性成分が、医薬品活性成分（ＡＰＩ）、農業用化学物質、食品添加物、又はこれらのいずれかの組み合わせ、好ましくは、初期結晶構造を有する医薬品活性成分（ＡＰＩ）、特に、イブプロフェン、エゼチミブ、又はこれらのいずれかの組み合わせから選択される医薬品活性成分（ＡＰＩ）を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の複合粒子。
【請求項１０】
（ｉ）前記多孔質シリカ粒子及び（ｉｉ）前記少なくとも１種の粒子状活性成分が、約１００：１〜１：１００、好ましくは、約１０：１〜１：１０、より好ましくは、約２：１〜１：２の範囲の多孔質シリカ粒子の少なくとも１種の粒子状活性成分に対する重量比で存在する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の複合粒子。
【請求項１１】
前記複合粒子が、前記複合粒子の総重量に基づき、約１．０重量％未満の水を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の複合粒子。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の複合粒子の調製方法であって、
水銀圧入ポロシメトリーによって測定される総細孔容積を有する初期多孔質シリカ粒子及び前記少なくとも１種の粒子状活性成分を準備することと、
前記多孔質シリカ粒子及び前記少なくとも１種の粒子状活性成分を、乾燥した無溶媒環境中で、その細孔内に機械的に組み込まれた前記少なくとも１種の粒子状活性成分を有する複合粒子の形成に十分な量の機械力にかけることと、を含み、前記複合粒子が、前記初期多孔質シリカ粒子の総細孔容積より小さい総細孔容積を有する、方法。
【請求項１３】
前記力にかける工程が、研磨ボール、噴射流体又は少なくとも１つの押し出し用スクリューを利用して、前記複合粒子の混合物の前記平均粒径を小さくすること、且つ／又は、前記複合粒子の再凝集及び形成を起こすことを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記力にかける工程が、粉砕チャンバと研磨ボールとを備える振動ボールミル内で起き、前記振動ボールミルが、好ましくは、約１２〜約９０ヘルツ（Ｈｚ）の範囲の振動数で操作され、且つ／若しくは、前記振動ボールミルが、約２５分未満の粉砕時間で操作され、並びに／又は、前記力にかける工程が、粉砕チャンバと研磨ボールとを備える振動ボールミル内で起き、前記振動ボールミルが、約２０〜約９０ヘルツ（Ｈｚ）の範囲の振動数、約２５分未満の粉砕時間で操作され、前記力にかける工程が、好ましくは、粉砕チャンバと研磨ボールとを備える振動ボールミル内で起き、前記振動ボールミルが、約２０〜約４０ヘルツ（Ｈｚ）の範囲の振動数、約９０秒未満の粉砕時間で操作され、前記力にかける工程が、より好ましくは、粉砕チャンバと研磨ボールとを備える振動ボールミル内で起き、前記振動ボールミルが、約２０〜約３０ヘルツ（Ｈｚ）の範囲の振動数、約６０秒未満の粉砕時間で操作される、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記方法が、前記多孔質シリカ粒子及び前記少なくとも１種の粒子状活性成分を、粉砕チャンバと研磨ボールとを備える振動ボールミル内に投入することを更に含み、前記振動ボールミルが、約２０〜約９０ヘルツ（Ｈｚ）の範囲の振動数で操作される、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記（ｉ）多孔質シリカ粒子、（ｉｉ）少なくとも１種の粒子状活性成分、及び（ｉｉｉ）研磨ボールが、約１〜１００：１〜１００：１〜１００、好ましくは、約１〜１０：１〜１０：１〜１０の（ｉ）対（ｉｉ）対（ｉｉｉ）の重量比で存在する、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記力にかける工程が、
ａ）噴射流体を利用して、前記複合粒子の混合物の前記平均粒径を小さくすること、且つ／若しくは、前記複合粒子の再凝集及び形成を起こすこと、並びに／又は、前記力にかける工程がジェットミル粉砕装置内で起こること、又は、
ｂ）少なくとも１つの押し出し用スクリューを利用して、前記複合粒子の混合物の前記平均粒径を小さくすること、且つ／又は、前記力にかける工程が、少なくとも１つの押し出し用スクリューを利用して、前記複合粒子の再凝集及び形成を起こすこと、且つ／又は、前記力にかける工程が押出成形機内で起こること、を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記方法が、
前記減少工程に先立ち、（ｉ）前記多孔質シリカ粒子、（ｉｉ）前記少なくとも１種の粒子状活性成分、又は（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の両方を乾燥することを更に含む、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記複合粒子の混合物が、前記複合粒子の混合物の総重量に基づき、約５．０重量％未満の水、好ましくは、前記複合粒子の混合物の総重量に基づき、約１．０重量％未満の水を含む、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記方法が、約１０分未満内に粒子平衡に達し、前記粒子平衡は、更なる処理を行ってもより大きな粒子が得られない点を意味する、請求項１２〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記方法によって得られた前記複合粒子が、前記初期平均粒径より大きい最終平均粒径を有し、前記複合粒子が、（ｉ）前記多孔質シリカ粒子若しくは（ｉｉ）前記少なくとも１種の粒子状活性成分のいずれかの初期平均粒径より少なくとも１．０％大きい最終平均複合粒子径を有し、前記複合粒子が、好ましくは、（ｉ）前記多孔質シリカ粒子若しくは（ｉｉ）前記少なくとも１種の粒子状活性成分のいずれかの初期平均粒径より約５．０〜約２５．０％大きい最終平均複合粒子径を有する、請求項１２〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の複合粒子を含む、医薬組成物であって、好ましくは、丸剤、錠剤、及びカプセル剤から選択される形態である、医薬組成物。
【請求項２３】
少なくとも１種の活性成分を環境内に送達するための剤であって、前記剤が、請求項１２〜２１のいずれか一項に記載の方法によって形成される複合粒子、又は、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の複合粒子、又は、請求項２２に記載の医薬組成物を含む、上記の剤。
【請求項２４】
歯科治療若しくは口腔ケア製品、又はスキンケア製品、又は化粧品、又は栄養提供製品であって、
前記製品は請求項１２〜２１のいずれか一項に記載の方法によって形成される複合粒子、又は、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の複合粒子、又は、請求項２２に記載の医薬組成物を含む、
上記の製品。
【外国語明細書】
2022003047000001.pdf