(57)【要約】【課題】ジクアホソルまたはその塩の薬効を増強しつつ、眼刺激性等の副作用を低減することができる水性眼科用組成物を提供する。【解決手段】ジクアホソルまたはその塩、およびポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物。１回１〜２滴、１日２〜４回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウム、Ｋ値が９０のポリビニルピロリドンおよび硝酸銀を含有する、ドライアイの予防または治療のための水性眼科用組成物。１回１〜２滴、１日２〜４回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび硝酸銀を含有する、ドライアイの予防または治療のための水性眼科用組成物であって、粘度が２５℃において３〜３０ｍＰａ・ｓである、水性眼科用組成物。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジクアホソルまたはその塩、およびポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物。
【請求項２】
さらに、銀塩を含有する、請求項１に記載の水性眼科用組成物。
【請求項３】
銀塩が、硝酸銀を含む、請求項２に記載の水性眼科用組成物。
【請求項４】
ドライアイの予防または治療のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の水性眼科用組成物。
【請求項５】
１〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびＫ値が３０超ないし１２０以下のポリビニルピロリドンを含有する、請求項４に記載の水性眼科用組成物。
【請求項６】
３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびＫ値が３０超ないし１２０以下のポリビニルピロリドンを含有する、請求項４に記載の水性眼科用組成物。
【請求項７】
１〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムを含有し、粘度が２５℃において１．５〜３０ｍＰａ・ｓである、請求項４に記載の水性眼科用組成物。
【請求項８】
３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムを含有し、粘度が２５℃において１．５〜３０ｍＰａ・ｓである、請求項４に記載の水性眼科用組成物。
【請求項９】
１日２〜４回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、請求項５〜８のいずれか１項に記載の水性眼科用組成物。
【請求項１０】
１日３回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、請求項５〜８のいずれか１項に記載の水性眼科用組成物。
【請求項１１】
１回１〜２滴、点眼投与されるように用いられることを特徴とする、請求項９または１０に記載の水性眼科用組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の水性眼科用組成物０．１〜１ｍＬがユニットドーズ型点眼容器に充填されていることを特徴とする眼科医薬用製品。
【請求項１３】
請求項１に記載の水性眼科用組成物０．３〜０．５ｍＬがユニットドーズ型点眼容器に充填されていることを特徴とする眼科医薬用製品。
【請求項１４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の水性眼科用組成物１〜１０ｍＬがマルチドーズ型点眼容器に充填されていることを特徴とする眼科医薬用製品。
【請求項１５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の水性眼科用組成物５ｍＬがマルチドーズ型点眼容器に充填されていることを特徴とする、眼科医薬用製品。
【請求項１６】
請求項１に記載の水性眼科用組成物１〜１０ｍＬがＰＦＭＤ容器に充填されていることを特徴とする眼科医薬用製品。
【請求項１７】
請求項１に記載の水性眼科用組成物５ｍＬがＰＦＭＤ容器に充填されていることを特徴とする眼科医薬用製品。
【請求項１８】
ドライアイの予防または治療のための、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の眼科医薬用製品。
【請求項１９】
水性眼科用組成物が１〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびＫ値が３０超ないし１２０以下のポリビニルピロリドンを含有する、請求項１８に記載の眼科医薬用製品。
【請求項２０】
水性眼科用組成物が３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびＫ値が３０超ないし１２０以下のポリビニルピロリドンを含有する、請求項１８に記載の眼科医薬用製品。
【請求項２１】
水性組成物が１〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムを含有し、２５℃において１．５〜３０ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１８に記載の眼科医薬用製品。
【請求項２２】
水性組成物が３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムを含有し、２５℃において１．５〜３０ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１８に記載の眼科医薬用製品。
【請求項２３】
１日２〜４回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の眼科医薬用製品。
【請求項２４】
１日３回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の眼科医薬用製品。
【請求項２５】
１回１〜２滴、点眼投与されるように用いられることを特徴とする、請求項２３または２４に記載の眼科医薬用製品。
【請求項２６】
Ｋ値が１７以上のポリビニルピロリドンを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の水性眼科用組成物。
【請求項２７】
Ｋ値が１７〜１２０のポリビニルピロリドンを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の水性眼科用組成物。
【請求項２８】
Ｋ値が３０超ないし１２０以下のポリビニルピロリドンを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の水性眼科用組成物。
【請求項２９】
Ｋ値が９０のポリビニルピロリドンを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の水性眼科用組成物。
【請求項３０】
前記ポリビニルピロリドンの濃度が、０．００１％（ｗ／ｖ）以上である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の水性眼科用組成物。
【請求項３１】
前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、０．０００１〜１０％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の水性眼科用組成物。
【請求項３２】
前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の水性眼科用組成物。
【請求項３３】
前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、１〜５％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の水性眼科用組成物。
【請求項３４】
前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、３％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の水性眼科用組成物。
【請求項３５】
前記水性眼科用組成物のｐＨが、６〜８の範囲である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の水性眼科用組成物。
【請求項３６】
前記水性眼科用組成物のｐＨが、７〜８の範囲である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の水性眼科用組成物。
【請求項３７】
前記水性眼科用組成物が無菌水性点眼液である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の水性眼科用組成物。
【請求項３８】
室温で保存可能である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の水性眼科用組成物。
【請求項３９】
前記水性眼科用組成物の粘度が２５℃において１．５〜３０ｍＰａ・ｓである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の水性眼科用組成物。
【請求項４０】
前記ジクアホソルの塩が、ジクアホソルナトリウムである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の水性眼科用組成物。
【請求項４１】
１回１〜２滴、１日２〜４回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウム、Ｋ値が９０のポリビニルピロリドンおよび硝酸銀を含有する、ドライアイの予防または治療のための水性眼科用組成物。
【請求項４２】
１回１〜２滴、１日２〜４回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび硝酸銀を含有する、ドライアイの予防または治療のための水性眼科用組成物であって、粘度が２５℃において３〜３０ｍＰａ・ｓである、水性眼科用組成物。
【請求項４３】
１日３回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、請求項４１または４２に記載の水性眼科用組成物。
【請求項４４】
３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびＫ値が９０のポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物０．１〜１ｍＬがユニットドーズ型点眼容器に充填された、ドライアイの予防または治療のための眼科医薬用製品であって、１回１〜２滴、１日２〜４回、前記水性眼科用組成物が点眼投与されるように用いられることを特徴とする、眼科医薬用製品。
【請求項４５】
３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物０．１〜１ｍＬがユニットドーズ型点眼容器に充填された、ドライアイの予防または治療のための眼科医薬用製品であって、前記水性眼科用組成物が２５℃において３〜３０ｍＰａ・ｓの粘度を有し、且つ１回１〜２滴、１日２〜４回、点眼投与されるように用いられることを特徴とする、眼科医薬用製品。
【請求項４６】
３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびＫ値が９０のポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物１〜１０ｍＬがマルチドーズ型点眼容器に充填された、ドライアイの予防または治療のための眼科医薬用製品であって、１回１〜２滴、１日２〜４回、前記水性眼科用組成物が点眼投与されるように用いられることを特徴とする、眼科医薬用製品。
【請求項４７】
３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物１〜１０ｍＬがマルチドーズ型点眼容器に充填された、ドライアイの予防または治療のための眼科医薬用製品であって、前記水性眼科用組成物が２５℃において３〜３０ｍＰａ・ｓの粘度を有し、且つ１回１〜２滴、１日２〜４回、点眼投与されるように用いられることを特徴とする、眼科医薬用製品。
【請求項４８】
３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびＫ値が９０のポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物１〜１０ｍＬがＰＦＭＤ容器に充填された、ドライアイの予防または治療のための眼科医薬用製品であって、１回１〜２滴、１日２〜４回、前記水性眼科用組成物が点眼投与されるように用いられることを特徴とする、眼科医薬用製品。
【請求項４９】
３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物１〜１０ｍＬがＰＦＭＤ容器に充填された、ドライアイの予防または治療のための眼科医薬用製品であって、前記水性眼科用組成物が２５℃において３〜３０ｍＰａ・ｓの粘度を有し、且つ１回１〜２滴、１日２〜４回、点眼投与されるように用いられることを特徴とする、眼科医薬用製品。
【請求項５０】
１日３回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、請求項４４〜４９のいずれか１項に記載の眼科医薬用製品。
【請求項５１】
さらに、硝酸銀を含有する、請求項４６または４７のいずれか１項に記載の眼科医薬用製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジクアホソルまたはその塩、およびポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジクアホソルはＰ１，Ｐ４−ジ（ウリジン−５’）四リン酸またはＵｐ４Ｕとも呼ばれるプリン受容体アゴニストであり、涙液分泌促進作用を有し、その塩であるジクアホソルナトリウムは「ジクアス（登録商標）点眼液３％」（以下、「ジクアス（登録商標）点眼液」ともいう）としてドライアイの治療に使用されている（特許第３６５２７０７号公報（特許文献１）、ジクアス（登録商標）点眼液３％  添付文書（非特許文献１））。ジクアス（登録商標）点眼液の用法用量は、通常、１回１滴、１日６回点眼である（非特許文献１）が、既定の用法用量で使用しても十分な治療効果が得られない重篤なドライアイ患者も存在する。さらに、日常生活において、毎日規則正しく頻回点眼することが困難な状況があるため、点眼アドヒアランス不良により期待通りの効果が得られていない患者も存在している。また、低頻度ではあるが、ジクアス（登録商標）点眼液の使用により眼刺激感等の副作用を訴える患者も存在する（非特許文献１）。
【０００３】
より高い涙液量増加作用を有する新たなドライアイ治療剤を探索する試みとして、ジクアホソルまたはその塩と既存のドライアイ治療剤を併用することが知られている。特開２０１２−０７７０８０号公報（特許文献２）には、ジクアホソルまたはその塩およびドライアイ治療剤であるヒアルロン酸を併用することによって、涙液分泌が相乗的に促進されることが開示されている。特開２０１５−１６０８２６号公報（特許文献３）には、ジクアホソルまたはその塩およびドライアイ治療剤であるレバミピドを併用することによって、涙液分泌が相乗的に促進されることが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第３６５２７０７号公報
【特許文献２】特開２０１２−０７７０８０号公報
【特許文献３】特開２０１５−１６０８２６号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】ジクアス（登録商標）点眼液３％  添付文書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ジクアホソルまたはその塩の薬効を増強しつつ、眼刺激性等の副作用を低減することができる水性眼科用組成物を提供することは興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意研究の結果、ジクアホソルまたはその塩、およびポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物（以下、「本組成物」ともいう）が、顕著なフルオレセイン染色スコアの改善、すなわち、顕著な角膜上皮障害改善作用を示すことを見出し、ポリビニルピロリドンがジクアホソルまたはその塩の薬効を増強させることを明らかにした。加えて、発明者らは、一定のＫ値を有するポリビニルピロリドンを含有させることにより一定の粘度を有するに至った本組成物が、既存のジクアス（登録商標）点眼液よりも少ない点眼回数で既存のジクアス（登録商標）点眼液と同等またはそれ以上の治療効果を奏することをも見出した。また、本組成物が高い生細胞活性を示し、角結膜上皮に対する安全性が高いことも見出された。また、本組成物は神経刺激性を示さず、点眼液の差し心地感をより改善し得ることも見出された。さらに、本組成物に銀塩を含有させても、銀塩は安定であり、銀塩を有する本組成物は優れた保存効力を示すことも見出された。
【０００８】
すなわち、本発明は、以下に関する。
【０００９】
（１）ジクアホソルまたはその塩、およびポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物。
【００１０】
（２）さらに、銀塩を含有する、（１）に記載の水性眼科用組成物。
【００１１】
（３）銀塩が、硝酸銀を含む、（２）に記載の水性眼科用組成物。
【００１２】
（４）ドライアイの予防または治療のための、（１）〜（３）のいずれか１に記載の水性眼科用組成物。
【００１３】
（５）１〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびＫ値が３０超ないし１２０以下のポリビニルピロリドンを含有する、（４）に記載の水性眼科用組成物。
【００１４】
（６）３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびＫ値が３０超ないし１２０以下のポリビニルピロリドンを含有する、（４）に記載の水性眼科用組成物。
【００１５】
（７）１〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムを含有し、粘度が２５℃において１．５〜３０ｍＰａ・ｓである、（４）に記載の水性眼科用組成物。
【００１６】
（８）３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムを含有し、粘度が２５℃において１．５〜３０ｍＰａ・ｓである、（４）に記載の水性眼科用組成物。
【００１７】
（９）１日２〜４回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、（５）〜（８）のいずれか１に記載の水性眼科用組成物。
【００１８】
（１０）１日３回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、（５）〜（８）のいずれか１に記載の水性眼科用組成物。
【００１９】
（１１）１回１〜２滴、点眼投与されるように用いられることを特徴とする、（９）または（１０）に記載の水性眼科用組成物。
【００２０】
（１２）（１）に記載の水性眼科用組成物０．１〜１ｍＬがユニットドーズ型点眼容器に充填されていることを特徴とする眼科医薬用製品。
【００２１】
（１３）（１）に記載の水性眼科用組成物０．３〜０．５ｍＬがユニットドーズ型点眼容器に充填されていることを特徴とする眼科医薬用製品。
【００２２】
（１４）（１）〜（３）のいずれか１に記載の水性眼科用組成物１〜１０ｍＬがマルチドーズ型点眼容器に充填されていることを特徴とする眼科医薬用製品。
【００２３】
（１５）（１）〜（３）のいずれか１に記載の水性眼科用組成物５ｍＬがマルチドーズ型点眼容器に充填されていることを特徴とする、眼科医薬用製品。
【００２４】
（１６）（１）に記載の水性眼科用組成物１〜１０ｍＬがＰＦＭＤ容器に充填されていることを特徴とする眼科医薬用製品。
【００２５】
（１７）（１）に記載の水性眼科用組成物５ｍＬがＰＦＭＤ容器に充填されていることを特徴とする眼科医薬用製品。
【００２６】
（１８）ドライアイの予防または治療のための、（１２）〜（１７）のいずれか１に記載の眼科医薬用製品。
【００２７】
（１９）水性眼科用組成物が１〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびＫ値が３０超ないし１２０以下のポリビニルピロリドンを含有する、（１８）に記載の眼科医薬用製品。
【００２８】
（２０）水性眼科用組成物が３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびＫ値が３０超ないし１２０以下のポリビニルピロリドンを含有する、（１８）に記載の眼科医薬用製品。
【００２９】
（２１）水性組成物が１〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムを含有し、２５℃において１．５〜３０ｍＰａ・ｓの粘度を有する、（１８）に記載の眼科医薬用製品。
【００３０】
（２２）水性組成物が３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムを含有し、２５℃において１．５〜３０ｍＰａ・ｓの粘度を有する、（１８）に記載の眼科医薬用製品。
【００３１】
（２３）１日２〜４回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、（１９）〜（２２）のいずれか1に記載の眼科医薬用製品。
【００３２】
（２４）１日３回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、（１９）〜（２２）のいずれか１に記載の眼科医薬用製品。
【００３３】
（２５）１回１〜２滴、点眼投与されるように用いられることを特徴とする、（２３）または（２４）に記載の眼科医薬用製品。
【００３４】
（２６）Ｋ値が１７以上のポリビニルピロリドンを含む、（１）〜（４）のいずれか１に記載の水性眼科用組成物。
【００３５】
（２７）Ｋ値が１７〜１２０のポリビニルピロリドンを含む、（１）〜（４）のいずれか１に記載の水性眼科用組成物。
【００３６】
（２８）Ｋ値が３０超ないし１２０以下のポリビニルピロリドンを含む、（１）〜（４）のいずれか１に記載の水性眼科用組成物。
【００３７】
（２９）Ｋ値が９０のポリビニルピロリドンを含む、（１）〜（４）のいずれか１に記載の水性眼科用組成物。
【００３８】
（３０）前記ポリビニルピロリドンの濃度が、０．００１％（ｗ／ｖ）以上である、（１）〜（１１）のいずれか１に記載の水性眼科用組成物。
【００３９】
（３１）前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、０．０００１〜１０％（ｗ／ｖ）である、（１）〜（４）のいずれか１に記載の水性眼科用組成物。
【００４０】
（３２）前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）である、（１）〜（４）のいずれか１に記載の水性眼科用組成物。
【００４１】
（３３）前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、１〜５％（ｗ／ｖ）である、（１）〜（４）のいずれか１に記載の水性眼科用組成物。
【００４２】
（３４）前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、３％（ｗ／ｖ）である、（１）〜（４）のいずれか１に記載の水性眼科用組成物。
【００４３】
（３５）前記水性眼科用組成物のｐＨが、６〜８の範囲である、（１）〜（１１）のいずれか１に記載の水性眼科用組成物。
【００４４】
（３６）前記水性眼科用組成物のｐＨが、７〜８の範囲である、（１）〜（１１）のいずれか１に記載の水性眼科用組成物。
【００４５】
（３７）前記水性眼科用組成物が無菌水性点眼液である、（１）〜（１１）のいずれか１に記載の水性眼科用組成物。
【００４６】
（３８）室温で保存可能である、（１）〜（１１）のいずれか１に記載の水性眼科用組成物。
【００４７】
（３９）前記水性眼科用組成物の粘度が２５℃において１．５〜３０ｍＰａ・ｓである、（１）〜（６）のいずれか１に記載の水性眼科用組成物。
【００４８】
（４０）前記ジクアホソルの塩が、ジクアホソルナトリウムである、（１）〜（４）のいずれか１に記載の水性眼科用組成物。
【００４９】
（４１）１回１〜２滴、１日２〜４回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウム、Ｋ値が９０のポリビニルピロリドンおよび硝酸銀を含有する、ドライアイの予防または治療のための水性眼科用組成物。
【００５０】
（４２）１回１〜２滴、１日２〜４回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび硝酸銀を含有する、ドライアイの予防または治療のための水性眼科用組成物であって、粘度が２５℃において３〜３０ｍＰａ・ｓである、水性眼科用組成物。
【００５１】
（４３）１日３回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、（４１）または（４２）に記載の水性眼科用組成物。
【００５２】
（４４）３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびＫ値が９０のポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物０．１〜１ｍＬがユニットドーズ型点眼容器に充填された、ドライアイの予防または治療のための眼科医薬用製品であって、１回１〜２滴、１日２〜４回、前記水性眼科用組成物が点眼投与されるように用いられることを特徴とする、眼科医薬用製品。
【００５３】
（４５）３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物０．１〜１ｍＬがユニットドーズ型点眼容器に充填された、ドライアイの予防または治療のための眼科医薬用製品であって、前記水性眼科用組成物が２５℃において３〜３０ｍＰａ・ｓの粘度を有し、且つ１回１〜２滴、１日２〜４回、点眼投与されるように用いられることを特徴とする、眼科医薬用製品。
【００５４】
（４６）３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびＫ値が９０のポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物１〜１０ｍＬがマルチドーズ型点眼容器に充填された、ドライアイの予防または治療のための眼科医薬用製品であって、１回１〜２滴、１日２〜４回、前記水性眼科用組成物が点眼投与されるように用いられることを特徴とする、眼科医薬用製品。
【００５５】
（４７）３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物１〜１０ｍＬがマルチドーズ型点眼容器に充填された、ドライアイの予防または治療のための眼科医薬用製品であって、前記水性眼科用組成物が２５℃において３〜３０ｍＰａ・ｓの粘度を有し、且つ１回１〜２滴、１日２〜４回、点眼投与されるように用いられることを特徴とする、眼科医薬用製品。
【００５６】
（４８）３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびＫ値が９０のポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物１〜１０ｍＬがＰＦＭＤ容器に充填された、ドライアイの予防または治療のための眼科医薬用製品であって、１回１〜２滴、１日２〜４回、前記水性眼科用組成物が点眼投与されるように用いられることを特徴とする、眼科医薬用製品。
【００５７】
（４９）３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物１〜１０ｍＬがＰＦＭＤ容器に充填された、ドライアイの予防または治療のための眼科医薬用製品であって、前記水性眼科用組成物が２５℃において３〜３０ｍＰａ・ｓの粘度を有し、且つ１回１〜２滴、１日２〜４回、点眼投与されるように用いられることを特徴とする、眼科医薬用製品。
【００５８】
（５０）１日３回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、（４４）〜（４９）のいずれか１に記載の眼科医薬用製品。
【００５９】
（５１）さらに、硝酸銀を含有する、（４６）または（４７）のいずれか１に記載の眼科医薬用製品。
【００６０】
また、本発明は、以下にも関する。
【００６１】
（Ａ−１）ユニットドーズ型点眼容器に充填された水性眼科用組成物を患者に１回１〜２滴、１日２〜４回点眼投与することを含むドライアイの治療方法であって、前記水性眼科用組成物は３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびＫ値が９０のポリビニルピロリドンを含有し、前記ユニットドーズ型点眼容器には前記水性眼科用組成物０．１〜１ｍＬが充填されている、ドライアイの治療方法。
【００６２】
（Ａ−２）ユニットドーズ型点眼容器に充填された水性眼科用組成物を患者に１回１〜２滴、１日２〜４回点眼投与することを含むドライアイの治療方法であって、前記水性眼科用組成物は３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびポリビニルピロリドンを含有し、２５℃において３〜３０ｍＰａ・ｓの粘度を有し、前記ユニットドーズ型点眼容器には前記水性眼科用組成物０．１〜１ｍＬが充填されている、ドライアイの治療方法。
【００６３】
（Ａ−３）マルチドーズ型点眼容器に充填された水性眼科用組成物を患者に１回１〜２滴、１日２〜４回点眼投与することを含むドライアイの治療方法であって、前記水性眼科用組成物は３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびＫ値が９０のポリビニルピロリドンを含有し、前記マルチドーズ型点眼容器には前記水性眼科用組成物１〜１０ｍＬが充填されている、ドライアイの治療方法。
【００６４】
（Ａ−４）マルチドーズ型点眼容器に充填された水性眼科用組成物を患者に１回１〜２滴、１日２〜４回点眼投与することを含むドライアイの治療方法であって、前記水性眼科用組成物は３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびポリビニルピロリドンを含有し、２５℃において３〜３０ｍＰａ・ｓの粘度を有し、前記マルチドーズ型点眼容器には前記水性眼科用組成物１〜１０ｍＬが充填されている、ドライアイの治療方法。
【００６５】
（Ａ−５）ＰＦＭＤ容器に充填された水性眼科用組成物を患者に１回１〜２滴、１日２〜４回点眼投与することを含むドライアイの治療方法であって、前記水性眼科用組成物は３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびＫ値が９０のポリビニルピロリドンを含有し、前記ＰＦＭＤ容器には前記水性眼科用組成物１〜１０ｍＬが充填されている、ドライアイの治療方法。
【００６６】
（Ａ−６）ＰＦＭＤ容器に充填された水性眼科用組成物を患者に１回１〜２滴、１日２〜４回点眼投与することを含むドライアイの治療方法であって、前記水性眼科用組成物は３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびポリビニルピロリドンを含有し、且つ２５℃において３〜３０ｍＰａ・ｓの粘度を有し、前記ＰＦＭＤ容器には前記水性眼科用組成物１〜１０ｍＬが充填されている、ドライアイの治療方法。
【００６７】
（Ａ−７）水性眼科用組成物を患者に１回１〜２滴、１日３回点眼投与することを含む、（Ａ−１）〜（Ａ−６）のいずれか１に記載のドライアイの治療方法。
【００６８】
（Ｂ−１）ドライアイの予防または治療に用いられる、水性眼科用組成物０．１〜１ｍＬがユニットドーズ型点眼容器に充填された眼科医薬用製品であって、前記水性眼科用組成物は３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびＫ値が９０のポリビニルピロリドンを含有し、１回１〜２滴、１日２〜４回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、眼科医薬用製品。
【００６９】
（Ｂ−２）ドライアイの予防または治療に用いられる、水性眼科用組成物０．１〜１ｍＬがユニットドーズ型点眼容器に充填された眼科医薬用製品であって、前記水性眼科用組成物は３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびポリビニルピロリドンを含有し、２５℃において３〜３０ｍＰａ・ｓの粘度を有し、１回１〜２滴、１日２〜４回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、眼科医薬用製品。
【００７０】
（Ｂ−３）ドライアイの予防または治療に用いられる、水性眼科用組成物１〜１０ｍＬがマルチドーズ型点眼容器に充填された眼科医薬用製品であって、前記水性眼科用組成物は３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびＫ値が９０のポリビニルピロリドンを含有し、１回１〜２滴、１日２〜４回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、眼科医薬用製品。
【００７１】
（Ｂ−４）ドライアイの予防または治療に用いられる、水性眼科用組成物１〜１０ｍＬがマルチドーズ型点眼容器に充填された眼科医薬用製品であって、前記水性眼科用組成物は３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびポリビニルピロリドンを含有し、２５℃において３〜３０ｍＰａ・ｓの粘度を有し、１回１〜２滴、１日２〜４回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、眼科医薬用製品。
【００７２】
（Ｂ−５）ドライアイの予防または治療に用いられる、水性眼科用組成物１〜１０ｍＬがＰＦＭＤ容器に充填された眼科医薬用製品であって、前記水性眼科用組成物は３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびＫ値が９０のポリビニルピロリドンを含有し、１回１〜２滴、１日２〜４回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、眼科医薬用製品。
【００７３】
（Ｂ−６）ドライアイの予防または治療に用いられる、水性眼科用組成物１〜１０ｍＬがＰＦＭＤ容器に充填された眼科医薬用製品であって、前記水性眼科用組成物は３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびポリビニルピロリドンを含有し、且つ２５℃において３〜３０ｍＰａ・ｓの粘度を有し、１回１〜２滴、１日２〜４回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、眼科医薬用製品。
【００７４】
（Ｂ−７）水性眼科用組成物を１回１〜２滴、１日３回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、（Ｂ−１）〜（Ｂ−６）のいずれか１に記載の眼科医薬用製品。
【００７５】
（Ｃ−１）ドライアイの予防または治療のための医薬を製造するための、３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびＫ値が９０のポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物の使用であって、前記水性眼科用組成物０．１〜１ｍＬがユニットドーズ型点眼容器に充填され、１回１〜２滴、１日２〜４回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、水性眼科用組成物の使用。
【００７６】
（Ｃ−２）ドライアイの予防または治療のための医薬を製造するための、３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびポリビニルピロリドンを含有し、２５℃において３〜３０ｍＰａ・ｓの粘度を有する水性眼科用組成物の使用であって、前記水性眼科用組成物０．１〜１ｍＬがユニットドーズ型点眼容器に充填され、１回１〜２滴、１日２〜４回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、水性眼科用組成物の使用。
【００７７】
（Ｃ−３）ドライアイの予防または治療のための医薬を製造するための、３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびＫ値が９０のポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物の使用であって、前記水性眼科用組成物１〜１０ｍＬがマルチドーズ型点眼容器に充填され、１回１〜２滴、１日２〜４回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、水性眼科用組成物の使用。
【００７８】
（Ｃ−４）ドライアイの予防または治療のための医薬を製造するための、３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびポリビニルピロリドンを含有し、２５℃において３〜３０ｍＰａ・ｓの粘度を有する水性眼科用組成物の使用であって、前記水性眼科用組成物１〜１０ｍＬがマルチドーズ型点眼容器に充填され、１回１〜２滴、１日２〜４回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、水性眼科用組成物の使用。
【００７９】
（Ｃ−５）ドライアイの予防または治療のための医薬を製造するための、３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびＫ値が９０のポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物の使用であって、前記水性眼科用組成物１〜１０ｍＬがＰＦＭＤ容器に充填され、１回１〜２滴、１日２〜４回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、水性眼科用組成物の使用。
【００８０】
（Ｃ−６）ドライアイの予防または治療のための医薬を製造するための、３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムおよびポリビニルピロリドンを含有し、且つ２５℃において３〜３０ｍＰａ・ｓの粘度を有する水性眼科用組成物の使用であって、前記水性眼科用組成物１〜１０ｍＬがＰＦＭＤ容器に充填され、１回１〜２滴、１日２〜４回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、水性眼科用組成物の使用。
【００８１】
（Ｃ−７）水性眼科用組成物を１回１〜２滴、１日３回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、（Ｃ−１））〜（Ｃ−６）のいずれか１に記載の水性眼科用組成物の使用。
【００８２】
（Ｄ−１）ジクアホソルまたはその塩、およびポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物に保存効力を付与する方法であって、前記水性眼科用組成物に、銀塩を含有させることを含む、方法。
【００８３】
（Ｄ−２）ジクアホソルまたはその塩、およびポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物の保存効力を維持する方法であって、前記水性眼科用組成物に、銀塩を含有させることを含む、方法。
【００８４】
なお、前記本発明の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。
【発明の効果】
【００８５】
本組成物は高い涙液量増加作用を有することから、既存のジクアス（登録商標）点眼液を点眼投与した場合と比較して、より強いドライアイ治療効果が期待される。したがって、本組成物は既存のジクアス（登録商標）点眼液よりも低濃度で同程度またはそれ以上のドライアイ治療効果を発揮することも期待される。また、既存のジクアス（登録商標）点眼液は１日６回点眼する必要があり、点眼アドヒアランス不良により期待通りの効果が得られない患者も存在しているが、一定のＫ値を有するポリビニルピロリドンを含有することにより一定の粘度を有するに至った本組成物は、既存のジクアス（登録商標）点眼液よりも少ない点眼回数で既存のジクアス（登録商標）点眼液と同等またはそれ以上の治療効果を奏するため、点眼アドヒアランスの向上が期待される。
【００８６】
さらに、本組成物は高い生細胞活性を示し、角結膜上皮に対する安全性が高いこと、神経刺激性を示さず、点眼液の差し心地感を改善し得ることが期待される。
【００８７】
また、本組成物に銀塩を含有させても、銀塩は安定であり、優れた保存効力を示す。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】角膜のフルオレセイン染色スコアを示すグラフである。
【図２】角膜上皮細胞による細胞障害性試験の結果を示す図である。
【図３】ジクアホソルナトリウム添加後の最大蛍光強度（ＲＦＵｍａｘ）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００８９】
本発明に関してさらに詳しく説明する。
【００９０】
本明細書において、「（ｗ／ｖ）％」は、本発明の水性眼科用組成物１００ｍＬ中に含まれる対象成分の質量（ｇ）を意味する。
【００９１】
本明細書において、「ＰＶＰ」は、ポリビニルピロリドンを意味する。
【００９２】
本明細書において、「ＨＥＣ」は、ヒドロキシエチルセルロースを意味する。
【００９３】
本明細書において、「ＣＭＣ−Ｎａ」は、カルボキシメチルセルロースナトリウムを意味する。
【００９４】
本明細書において、「ＨＰＭＣ」は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを意味する。
【００９５】
本明細書において、「ＣＶＰ」は、カルボキシビニルポリマーを意味する。
【００９６】
本明細書において、「ジクアホソル点眼液」は、ジクアホソルまたはその塩を含有する水性点眼液を意味する。
【００９７】
本明細書において、「ジクアホソルナトリウム点眼液」は、ジクアホソルナトリウムを含有する水性点眼液を意味する。
【００９８】
「ジクアホソル」は、下記化学構造式で示される化合物である。
【００９９】
【化１】
2022003099.tif 000003
【０１００】
「ジクアホソルの塩」としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などとの金属塩；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩；酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩；臭化メチル、ヨウ化メチルなどとの四級アンモニウム塩；臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩；アンモニアとの塩；トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミンなどの有機アミンとの塩などが挙げられる。
【０１０１】
本発明において、「ジクアホソルまたはその塩」には、ジクアホソル（フリー体）またはその塩の水和物および有機溶媒和物も含まれる。
【０１０２】
「ジクアホソルまたはその塩」に、結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それらの結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形およびその過程全体を意味する。
【０１０３】
本発明の「ジクアホソルまたはその塩」として好ましいのはジクアホソルのナトリウム塩であり、下記化学構造式で示されるジクアホソル四ナトリウム塩（本明細書中において、単に「ジクアホソルナトリウム」ともいう）が特に好ましい。
【０１０４】
【化２】
2022003099.tif 000004
【０１０５】
ジクアホソルまたはその塩については、特表２００１−５１０４８４号公報に開示された方法などにより製造することができる。
【０１０６】
本組成物はジクアホソルまたはその塩以外の有効成分を含有することもできるし、ジクアホソルまたはその塩を唯一の有効成分として含有することもできる。
【０１０７】
本発明において、ジクアホソルまたはその塩の濃度は、特に限定されるものではないが、例えば、０．０００１〜１０％（ｗ／ｖ）であることが好ましく、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）であることがより好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）であることがさらに好ましく、０．１〜５％（ｗ／ｖ）であることがよりさらに好ましく、１〜５％（ｗ／ｖ）であることがもっと好ましく、３％（ｗ／ｖ）であることが特に好ましい。より具体的には、０．００１％（ｗ／ｖ）、０．００２％（ｗ／ｖ）、０．００３％（ｗ／ｖ）、０．００４％（ｗ／ｖ）、０．００５％（ｗ／ｖ）、０．００６％（ｗ／ｖ）、０．００７％（ｗ／ｖ）、０．００８％（ｗ／ｖ）、０．００９％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０２％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．０４％（ｗ／ｖ）、０．０５％（ｗ／ｖ）、０．０６％（ｗ／ｖ）、０．０７％（ｗ／ｖ）、０．０８％（ｗ／ｖ）、０．０９％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．２％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、０．４％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）、０．６％（ｗ／ｖ）、０．７％（ｗ／ｖ）、０．８％（ｗ／ｖ）、０．９％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、２．５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、３．５％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、４．５％（ｗ／ｖ）または５％（ｗ／ｖ）が好ましい。
【０１０８】
本発明において、「ポリビニルピロリドン」とは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンが重合した高分子化合物であり、一般に粘稠化剤として用いられる。ポリビニルピロリドンは、ポビドンともいう。本発明で使用されるポリビニルピロリドンのＫ値は、１７以上が好ましく、１７〜１２０がより好ましく、２５〜１２０がさらに好ましく、３０〜１２０がよりさらに好ましく、３０超ないし１２０以下がもっと好ましく、４０〜１２０がよりもっと好ましく、６０〜１２０がことさら好ましく、６０〜９０が特に好ましく、９０がより特に好ましい。例えば、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドンＫ４０、ポリビニルピロリドンＫ５０、ポリビニルピロリドンＫ６０、ポリビニルピロリドンＫ７０、ポリビニルピロリドンＫ８０、ポリビニルピロリドンＫ８５、ポリビニルピロリドンＫ９０、ポリビニルピロリドンＫ１２０などが挙げられる。なお、ポリビニルピロリドンのＫ値は、分子量と相関する粘性特性値で、毛細管粘度計により測定される相対粘度値（２５℃）を下記のＦｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒの式（１）に適用して計算される数値である。
【０１０９】
【数１】
2022003099.tif 000005
【０１１０】
式（１）中、ηｒｅｌは、ポリビニルピロリドン水溶液の水に対する相対粘度、ｃは、ポリビニルピロリドン水溶液中のポリビニルピロリドン濃度（％）である。
【０１１１】
ここで、Ｋ値は、第十七改正日本薬局方「ポビドン」のＫ値に関する記載に準じて、表示Ｋ値の９０〜１０８％であることから、例えば、「Ｋ９０」とは、上記の式（１）に適用して算出される粘性特性値（Ｋ値）が８１〜９７．２の範囲にあるものをいう。
【０１１２】
本発明において、ポリビニルピロリドンは１種単独で使用してもよく、またＫ値の異なる２種以上のポリビニルピロリドンを任意に組み合わせて使用してもよい。
【０１１３】
本発明において、ポリビニルピロリドンの濃度は、特に限定されるものではないが、例えば、０．００１％（ｗ／ｖ）以上、好ましくは０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０１〜１０％（ｗ／ｖ）、さらに好ましくは０．０５〜１０％（ｗ／ｖ）、よりさらに好ましくは０．１〜１０％（ｗ／ｖ）、ことさら好ましくは０．１〜５％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは１〜５％（ｗ／ｖ）であってもよい。
【０１１４】
本組成物は、必要に応じて製薬学的に許容される防腐剤をさらに添加することができる。例えば、硝酸銀などの銀塩、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジングルコン酸塩、ホウ酸、ホウ砂、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、塩化ポリドロニウム、塩酸ポリヘキサニドなどが挙げられる。
【０１１５】
後述する試験結果から明らかなように、銀塩を含有する本組成物は優れた保存効力を有することから、本発明における好ましい防腐剤は銀塩である。銀塩としては、例えば、硝酸銀、硫酸銀、塩化銀、臭化銀、酸化銀、酢酸銀、炭酸銀、クエン酸銀、乳酸銀、リン酸銀、シュウ酸銀、チオ硫酸銀、プロテイン銀等が挙げられるが、好ましくは硝酸銀である。
【０１１６】
本発明において、銀塩の濃度は、特に限定されるものではなく、例えば、０．０００００００１〜１％（ｗ／ｖ）の範囲内であれば特に限定されない。具体的には、その下限値としては、例えば、０．０００００００１％（ｗ／ｖ）以上、０．００００００１％（ｗ／ｖ）以上、０．０００００１％（ｗ／ｖ）以上、０．０００００２５％（ｗ／ｖ）以上、０．０００００４％（ｗ／ｖ）以上、０．０００００５％（ｗ／ｖ）以上、０．０００００８％（ｗ／ｖ）以上、０．００００１％（ｗ／ｖ）以上、０．００００１６％（ｗ／ｖ）以上、０．００００２５％（ｗ／ｖ）以上、０．００００４％（ｗ／ｖ）以上、０．００００５％（ｗ／ｖ）以上、０．００００８％（ｗ／ｖ）以上、または０．０００１％（ｗ／ｖ）以上が好ましい。また、その上限値としては、例えば、１％（ｗ／ｖ）以下、０．５％（ｗ／ｖ）以下、０．１％（ｗ／ｖ）以下、０．０５％（ｗ／ｖ）以下、０．０１％（ｗ／ｖ）以下、０．００５％（ｗ／ｖ）以下、または０．００１％（ｗ／ｖ）以下が好ましい。
【０１１７】
本組成物には、前述のポリビニルピロリドンや防腐剤以外にも必要に応じて製薬学的に許容される添加剤をさらに添加することができる。例えば、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、イプシロン−アミノカプロン酸などの緩衝化剤；塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、濃グリセリンなどの等張化剤；エデト酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物などの安定化剤；ポリソルベートなどの界面活性剤；アスコルビン酸などの抗酸化剤；ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの粘稠化剤（増粘剤ともいう）；塩酸、水酸化ナトリウムなどのｐＨ調節剤などを必要に応じて選択し、添加することができる。これらの添加剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。なお、本組成物は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの粘稠化剤であるセルロース系高分子を含まなくてもよい。
【０１１８】
本組成物のｐＨは、医薬として許容される範囲であれば特定の値に限定されない。しかしながら、本組成物のｐＨは、好ましくは８以下、より好ましくは４〜８の範囲、さらに好ましくは５〜８の範囲、よりさらに好ましくは６〜８の範囲、ことさら好ましくは７〜８の範囲、特に好ましくは７の近傍である。より具体的には、例えば、ｐＨ６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、および８．０が好ましく、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、および８．０がより好ましい。
【０１１９】
本発明において、「眼科用組成物」とは、眼疾患などの予防および／または治療に使用するための組成物のことをいう。その剤型としては、例えば点眼剤、眼軟膏、注射剤、軟膏（例えば、眼瞼皮膚に投与できる）などが挙げられ、好ましくは点眼剤である。ここで点眼剤とは点眼液または点眼薬と同義であり、コンタクトレンズ用点眼剤も点眼剤の定義に含まれる。
【０１２０】
本発明において、「水性眼科用組成物」は、水を溶媒（基剤）とする水性の眼科用組成物であり、水性点眼剤であることがより好ましい。
【０１２１】
本組成物は、有効成分や添加物の性質、含量などによって、溶解型点眼剤であってもよく、懸濁型点眼剤であってもよい。
【０１２２】
本組成物は、無菌水性点眼液であることが好ましい。ここで、無菌とは、微生物が死滅または除去された状態をいい、具体的には、例えば、第十七改正日本薬局方に記載の保存効力試験基準に適合する状態をいう。
【０１２３】
本組成物は、室温で保存可能であることが好ましい。
【０１２４】
本組成物の粘度は、医薬として許容される範囲であれば特に限定されるものではないが、例えば、好ましくは１〜５００ｍＰａ・ｓの範囲内、より好ましくは１．４超ないし１００ｍＰａ・ｓ以下の範囲内、さらに好ましくは１．５〜１００ｍＰａ・ｓの範囲内、よりさらに好ましくは１．５〜５０ｍＰａ・ｓの範囲内、もっと好ましくは１．５〜３０ｍＰａ・ｓの範囲内、よりもっと好ましくは１．５〜２０ｍＰａ・ｓの範囲内、ことさら好ましくは１．５〜１０ｍＰａ・ｓの範囲内、よりことさら好ましくは２〜１０ｍＰａ・ｓの範囲内、特に好ましくは３〜１０ｍＰａ・ｓの範囲内、より特に好ましくは５〜１０ｍＰａ・ｓの範囲内、さらに特に好ましくは７〜１０ｍＰａ・ｓの範囲内になるように調整される。また、本組成の粘度は、１．５〜３０ｍＰａ・ｓの範囲内、好ましくは２〜３０ｍＰａ・ｓの範囲内、より好ましくは３〜３０ｍＰａ・ｓの範囲内、さらに好ましくは５〜３０ｍＰａ・ｓの範囲内、特に好ましくは７〜３０ｍＰａ・ｓの範囲内になるように調整することもできる。本組成物の粘度の下限値としては、例えば、１ｍＰａ・ｓ以上、１．５ｍＰａ・ｓ以上、２ｍＰａ・ｓ以上、３ｍＰａ・ｓ以上、５ｍＰａ・ｓ以上、または７ｍＰａ・ｓ以上が好ましい。また、その上限値としては、例えば、５００ｍＰａ・ｓ以下、１００ｍＰａ・ｓ以下、５０ｍＰａ・ｓ以下、３０ｍＰａ・ｓ以下、２０ｍＰａ・ｓ以下、または１０ｍＰａ・ｓ以下が好ましい。また、本組成物の粘度は、回転粘度計（２５℃；５０ｓ−１のせん断速度）で測定される。
【０１２５】
本組成物の浸透圧は、医薬として許容される範囲であれば特定の値に限定されない。しかしながら、本組成物の浸透圧は、好ましくは２以下、より好ましくは０．５〜２の範囲、さらに好ましくは０．７〜１．６の範囲、よりさらに好ましくは０．８〜１．４の範囲、特に好ましくは０．９〜１．２である。
【０１２６】
本組成物は、気密容器、具体的には、点眼容器に充填されて保存することができる。本組成物が充填される点眼容器としては、例えば、「マルチドーズ型点眼容器」または「ユニットドーズ型点眼容器」が挙げられる。
【０１２７】
本発明において、「眼科医薬用製品」とは、本組成物が点眼容器に充填された眼科医薬用の製品のことをいう。ここで、「眼科医薬用製品」としては、例えば、点眼剤の製品が挙げられる。なお、本発明の「眼科医薬用製品」における各用語の定義は、「本組成物」における各用語の定義と同様である。
【０１２８】
本発明において、「マルチドーズ型点眼容器」とは、容器本体と当該容器本体に装着可能なキャップを備えた点眼容器であって、キャップの開封、再封を自由に行うことができる点眼容器のことをいう。当該マルチドーズ型点眼容器には、通常一定期間使用するために複数回分の点眼液が収容されている。また、本組成物が塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤を含有しない場合、本組成物は、ＰＦＭＤ（Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ  Ｆｒｅｅ  Ｍｕｌｔｉ  Ｄｏｓｅ）容器に収容されていてもよい。また、マルチドーズ型点眼容器やＰＦＭＤ容器に充填される本組成物の充填量は、例えば、１〜２０ｍＬが好ましく、１〜１５ｍＬがより好ましく、１〜１０ｍＬがさらに好ましく、２．５〜１０ｍＬがよりさらに好ましく、５ｍＬが特に好ましい。
【０１２９】
一方、「ユニットドーズ型点眼容器」とは、瓶口部にキャップが融着封止され、使用時に当該キャップと瓶形本体との融着部を破断開封して使用することを目的とした点眼容器のことをいう。当該ユニットドーズ型点眼容器には、一回または数回使用分の点眼液が収容されている。なお、ユニットドーズ型点眼容器に収容される点眼液は塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤を含有しないことが一般的である。また、ユニットドーズ型点眼容器に充填される本組成物の充填量は、例えば、０．１〜１ｍＬが好ましく、０．１〜０．５ｍＬがより好ましく、０．３ｍＬ〜０．５ｍＬがさらに好ましく、０．３ｍＬまたは０．４ｍＬが特に好ましい。
【０１３０】
本組成物の用法は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年齢、体重、医師の判断などに応じて適宜変えることができるが、例えば、剤型として点眼剤を選択した場合には、１回量１〜５滴、好ましくは１〜３滴、より好ましくは１〜２滴、特に好ましくは１滴を、１日１〜６回、好ましくは１日１〜４回、より好ましくは１日２〜４回、さらに好ましくは１日３回、毎日〜１週間毎に点眼投与することができる。ここで点眼回数は、より具体的には、例えば、１日６回、１日５回、１日４回、１日３回、１日２回または１日１回が好ましく、１日６回、１日４回、１日３回または１日２回がより好ましく、１日４回、１日３回または１日２回がさらに好ましく、１日３回が特に好ましい。
【０１３１】
また、本組成物中のジクアホソルまたはその塩の濃度が３％（ｗ／ｖ）である場合、１回量１〜５滴、好ましくは１〜３滴、より好ましくは１〜２滴、特に好ましくは１滴を、１日６回、１日５回、１日４回、１日３回、１日２回または１日１回、好ましくは１日６回、１日４回、１日３回または１日２回、より好ましくは１日４回または１日３回、特に好ましくは１日３回点眼投与することができる。
【０１３２】
また、１滴は、好ましくは１０〜５０μＬであり、より好ましくは２０〜５０μＬであり、特に好ましくは４０〜５０μＬである。
【０１３３】
本組成物は、ドライアイの予防または治療のために用いられ、ドライアイの予防または治療剤として有効である。ドライアイは「様々な要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であり、眼不快感や視覚異常を伴う疾患」と定義づけられ、乾性角結膜炎（ＫＣＳ：ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａ）はドライアイに含まれる。本発明においては、ソフトコンタクトレンズ装用を原因とするドライアイ症状の発生もドライアイに含まれるものとする。
【０１３４】
ドライアイ症状には、眼乾燥感、眼不快感、眼疲労感、鈍重感、羞明感、眼痛、霧視（かすみ目）などの自覚症状の他、充血、角結膜上皮障害などの他覚所見も含まれる。なお、本発明において、「ドライアイの予防または治療」には、前述の自覚症状および／または他覚所見の改善も含まれる。
【０１３５】
ドライアイの病因については不明点も多いが、シェーグレン症候群；先天性無涙腺症；サルコイドーシス；骨髄移植による移植片対宿主病（ＧＶＨＤ：Ｇｒａｆｔ  Ｖｅｒｓｕｓ  Ｈｏｓｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ）；眼類天疱瘡；スティーブンス・ジョンソン症候群；トラコーマなどを原因とする涙器閉塞；糖尿病；角膜屈折矯正手術（ＬＡＳＩＫ：Ｌａｓｅｒ（−ａｓｓｉｓｔｅｄ）  ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｋｅｒａｔｏｍｉｌｅｕｓｉｓ）などを原因とする反射性分泌の低下；マイボーム腺機能不全；眼瞼炎などを原因とする油層減少；眼球突出、兎眼などを原因とする瞬目不全または閉瞼不全；胚細胞からのムチン分泌低下；ＶＤＴ（Ｖｉｓｕａｌ  Ｄｉｓｐｌａｙ  Ｔｅｒｍｉｎａｌｓ）作業などがその原因であると報告されている。
【０１３６】
また、本組成物は、ソフトコンタクトレンズが装用されたドライアイ患者の眼に点眼することができる。ここで、ソフトコンタクトレンズが装用されたドライアイ患者の眼に点眼するとは、ドライアイ患者の角膜上にソフトコンタクトレンズが装用された状態で、点眼液が点眼されることを意味する。
【実施例】
【０１３７】
以下に、薬理試験の結果および製剤例を示すが、これらは本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１３８】
［試験１］
正常雄性白色ウサギを用いて、本組成物の点眼後における涙液量の経時変化を評価した。
【０１３９】
（試料調製方法）
点眼液１：
表１に示す処方表に従い、点眼液１を調製した。すなわち、ジクアホソルナトリウム（９ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（０．６ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（０．０３ｇ）および塩化ナトリウム（１．３５ｇ）を滅菌精製水に溶解して５０ｍＬとして６倍濃厚液を得た。また、６倍濃厚液１０ｍＬと滅菌精製水５ｍＬを混合後、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整し、滅菌精製水を加えて２０ｍＬとし、３倍濃厚液を得た。ＰＶＰ  Ｋ９０（４ｇ）を滅菌精製水に溶解し、全量を１００ｇとした後に高圧蒸気滅菌（１２１℃２０分）し、４．００％（ｗ／ｗ）ＰＶＰ  Ｋ９０溶液とした。４．００％（ｗ／ｗ）ＰＶＰ  Ｋ９０溶液６．０ｇに３倍濃厚液４ｍＬを添加し、滅菌精製水を加え全量１２ｍＬに調整後、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整することにより、点眼液１を調製した。
【０１４０】
点眼液２：
表１に示す処方表に従い、点眼液２を調製した。すなわち、ジクアホソルナトリウム（９ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（０．６ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（０．０３ｇ）および塩化ナトリウム（１．３５ｇ）を滅菌精製水に溶解して５０ｍＬとして６倍濃厚液を得た。また、６倍濃厚液１０ｍＬと滅菌精製水５ｍＬを混合後、ＰＶＰ  Ｋ３０（１．２ｇ）を溶解後、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整し、滅菌精製水を加えて２０ｍＬとし、３倍濃厚液を得た。３倍濃厚液４ｍＬに、滅菌精製水を加え全量１２ｍＬに調整後、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整することにより、点眼液２を調製した。
【０１４１】
点眼液３：
表１に示す処方表に従い、点眼液３を調製した。すなわち、ジクアホソルナトリウム（９ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（０．６ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（０．０３ｇ）および塩化ナトリウム（１．３５ｇ）を滅菌精製水に溶解して５０ｍＬとして６倍濃厚液を得た。また、６倍濃厚液１０ｍＬと滅菌精製水５ｍＬを混合後、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整し、滅菌精製水を加えて２０ｍＬとし、３倍濃厚液を得た。ヒドロキシエチルセルロース（１５ｇ）を滅菌精製水１５００ｍＬに溶解し、高圧蒸気滅菌（１２１℃２０分）し、１．００％（ｗ／ｗ）ヒドロキシエチルセルロース溶液とした。１．００％（ｗ／ｗ）ヒドロキシエチルセルロース溶液３．６ｇに３倍濃厚液４ｍＬを添加し、滅菌精製水を加え全量１２ｍＬに調整後、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整することにより、点眼液３を調製した。
【０１４２】
点眼液４：
表１に示す処方表に従い、点眼液４を調製した。すなわち、ジクアホソルナトリウム（９ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（０．６ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（０．０３ｇ）および塩化ナトリウム（１．３５ｇ）を滅菌精製水に溶解して５０ｍＬとして６倍濃厚液を得た。また、６倍濃厚液１０ｍＬと滅菌精製水５ｍＬを混合後、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整し、滅菌精製水を加えて２０ｍＬとし、３倍濃厚液を得た。３倍濃厚液４ｍＬに、滅菌精製水を加え全量１２ｍＬに調整後、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整することにより、点眼液４を調製した。
【０１４３】
点眼液５：
表１に示す処方表に従い、点眼液５を調製した。すなわち、ジクアホソルナトリウム（１８ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（１．２ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（０．０６ｇ）を滅菌精製水に溶解して１００ｍＬとして６倍濃厚液を得た。また、６倍濃厚液２．５ｍＬと滅菌精製水５ｍＬを混合後、ＰＶＰ  Ｋ６０  ４５％水溶液（０．６７ｇ）と塩化ナトリウム（０．０６８ｇ）を溶解後、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整し、滅菌精製水を加えて１５ｍＬとすることにより、点眼液５を調製した。
【０１４４】
なお、調製した点眼液１〜５の粘度は、第十七改正日本薬局方、２．５３  粘度測定法、第２法  回転粘度計法、２．１．３  円すい−平板形回転粘度計（コーンプレート型粘度計）に記載の方法に従い測定した。具体的には、Ｋｉｎｅｘｕｓ  ｐｒｏ＋（Ｍａｌｖｅｒｎ製）を用い、測定条件は以下の通りに設定した。（測定条件）
ローター角度：１°
ローター直径：５０ｍｍ
試料量：０．５７ｍＬ
測定温度：２５℃
せん断速度：５０ｓ−１
測定時間：２秒毎に粘度を測定し、１分間の平均値を粘度とした。
【０１４５】
（試験方法および薬物投与方法）
正常雄性白色ウサギ（計１６匹３２眼）にベノキシール（登録商標）点眼液０．４％（参天製薬株式会社製）を点眼し、局所麻酔を施した。３分後に下眼瞼にシルメル試験紙（あゆみ製薬株式会社製）を挿入し、挿入１分後に抜き取り、濡れた部分の長さ（涙液量）を読み取った。これを前値とした。次に、各点眼液１〜５を１回点眼した（一群４匹８眼、点眼液４のみ１２匹２４眼）。下眼瞼にシルメル試験紙（あゆみ製薬株式会社製）を挿入する３分前に、ベノキシール（登録商標）点眼液０．４％（参天製薬株式会社製）を点眼し、局所麻酔を施した。各点眼液点眼６０分後に、下眼瞼にシルメル試験紙（あゆみ製薬株式会社製）を挿入し、挿入１分後に抜き取り、濡れた部分の長さ（涙液量）を読み取った。
【０１４６】
（評価方法）
点眼液点眼前後の涙液量の変化をΔ涙液量（ｍｍ／分）として算出した。
【０１４７】
（試験結果）
点眼後６０分におけるΔ涙液量（ｍｍ／分）を表１、２に示す（各値は８眼の平均値。但し、点眼液４のみ２４眼の平均値）。また、本組成物の涙液量増加作用を以下の基準に従って評価した。
+++：点眼後６０分におけるΔ涙液量（ｍｍ／分）が４ｍｍ／分以上
++：点眼後６０分におけるΔ涙液量（ｍｍ／分）が１ｍｍ／分以上、４ｍｍ／分未満
+：点眼後６０分におけるΔ涙液量（ｍｍ／分）が０ｍｍ／分超乃至１ｍｍ／分未満
-：点眼後６０分におけるΔ涙液量（ｍｍ／分）が０ｍｍ／分以下
【０１４８】
【表１】
2022003099.tif 000006
【０１４９】
上記表１の結果に示す通り、ＰＶＰ  Ｋ３０を含有する点眼液（点眼液２）はそれを含有しない点眼液（点眼液４）と同様に点眼後６０分における涙液量増加作用は認められなかった。また、一般にＨＥＣは増粘剤としても使用されるが、ＨＥＣを含有する点眼液（点眼液３）は、比較的高い粘度を有するのにも関わらず、点眼液４と同様に点眼後６０分における涙液量増加作用は認められなかった。それに対し、ＰＶＰ  Ｋ９０を含有する点眼液（点眼液１）は、点眼液２〜４よりも極めて高い涙液量増加作用を示した。
【０１５０】
【表２】
2022003099.tif 000007
【０１５１】
上記表２の結果に示す通り、ＰＶＰのＫ値が６０であっても、ＰＶＰを含有する点眼液（点眼液５）は、高い涙液量増加作用を有した。
【０１５２】
（考察）
ポリビニルピロリドンはジクアホソルまたはその塩を含有する水性組成物の粘度を上昇させ、ジクアホソルまたはその塩の薬効を増強させたが、特に、Ｋ値が３０超のポリビニルピロリドンを添加する場合、またはポリビニルピロリドン添加により水性組成物の粘度が１．４超となる場合に、ジクアホソルまたはその塩の薬効が顕著に増強されることが示された。
【０１５３】
［試験２］
ラット眼窩外涙腺摘出モデルは、ドライアイを原因とする角膜上皮障害の治療効果を評価するモデルとして汎用されており、また、Ｐ２Ｙ２受容体作動薬の治療効果を評価するモデルとしても利用されている（Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．，  ４２（１），  ９６−１００  （２００１））。当該ドライアイモデルを用いて、本組成物を点眼投与することで角膜上皮障害の改善効果が得られるか否かを検討した。
【０１５４】
（ドライアイモデルの作製方法）
雄性ＳＤラットを用い、Ｆｕｊｉｈａｒａらの方法（Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．，  ４２（１），  ９６−１００  （２００１））に準じてラット眼窩外涙腺摘出モデルを作製した。すなわち、ソムノペンチルを投与して全身麻酔を施した後、眼窩外涙腺を摘出し、角膜上皮障害を誘発した。
【０１５５】
（試料調製方法）
点眼液Ａ：
リン酸水素ナトリウム水和物（０．２ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（０．０１ｇ）、塩化ナトリウム（０．４５ｇ）、硝酸銀（０．００００４ｇ）、ポリビニルピロリドンＫ９０（２ｇ）、ジクアホソルナトリウム（３ｇ）を滅菌精製水に溶解して１００ｍＬとし、ｐＨ調節剤（ｑ．ｓ．）を添加して、ｐＨ７．５とした。
【０１５６】
点眼液Ｂ：
リン酸水素ナトリウム水和物（０．２ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（０．０１ｇ）、塩化ナトリウム（０．４５ｇ）、硝酸銀（０．００００４ｇ）、ポリビニルピロリドンＫ９０（４ｇ）を滅菌精製水に溶解して１００ｍＬとし、ｐＨ調節剤（ｑ．ｓ．）を添加して、ｐＨ７．５とした。
【０１５７】
点眼液Ｘ：
点眼液Ｘとして、ドライアイ治療薬として使用されている「ジクアス（登録商標）点眼液３％」（参天製薬株式会社製）を使用した。点眼液Ｘは、水１ｍＬ中、有効成分としてジクアホソルナトリウムを３０ｍｇ含有し、添加物として塩化カリウム、塩化ナトリウム、クロルヘキシジングルコン酸塩液、リン酸水素ナトリウム水和物、エデト酸ナトリウム水和物、ｐＨ調節剤を含有する。
【０１５８】
なお、調製した点眼液Ａ、ＢおよびＸの粘度は、第十七改正日本薬局方、２．５３  粘度測定法、第２法  回転粘度計法、２．１．３  円すい−平板形回転粘度計（コーンプレート型粘度計）に記載の方法に従い測定した。具体的には、Ｋｉｎｅｘｕｓ  ｐｒｏ＋（Ｍａｌｖｅｒｎ製）を用い、測定条件は以下の通りに設定した。
（測定条件）
ローター角度：１°
ローター直径：５０ｍｍ
試料量：０．５７ｍＬ
測定温度：２５℃
せん断速度：５０ｓ−１
測定時間：２秒毎に粘度を測定し、１分間の平均値を粘度とした。
【０１５９】
各点眼液の測定した粘度は以下の通りであった。
点眼液Ａ：７．９ｍＰａ・ｓ
点眼液Ｂ：２８．０ｍＰａ・ｓ
点眼液Ｘ：０．９ｍＰａ・ｓ
（試験方法および薬物投与方法）
前記角膜上皮障害を誘発されたラットに対して、点眼液Ａ、点眼液Ｂ、点眼液Ｘを以下のように投与した。
・点眼液Ａ、１日３回投与群：点眼液Ａを両眼に１日３回、４週間点眼した。（一群６匹１２眼）
・点眼液Ｂ、１日３回投与群：点眼液Ｂを両眼に１日３回、４週間点眼した。（一群６匹１２眼）
・点眼液Ｘ、１日６回投与群：点眼液Ｘを両眼に１日６回、４週間点眼した。（一群６匹１２眼）
なお、前記角膜上皮障害を誘発していないラットで、４週間無点眼であったもの無点眼群とした（一群４匹８眼）。
【０１６０】
点眼開始４週間後、角膜の障害部分をフルオレセインにて染色し、村上らの方法（あたらしい眼科，  ２１（１），  ８７−９０  （２００４））に従い、角膜上皮障害を判定した。すなわち、角膜の上部、中間部および下部のそれぞれについて、フルオレセインによる染色の程度を下記の基準に従ってスコア判定し、それらのスコアの合計の平均値を算出した。なお、０、１、２および３の各スコア間に中間値として０．５を設けた。
【０１６１】
（判定基準）
０：染色されていない、
１：染色が疎であり、各点状の染色部分は離れている、
２：染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接している、
３：染色が密であり、各点状の染色部分は隣接している。
【０１６２】
（結果）
算出された各群のフルオレセイン染色スコアをグラフ化したものを図１に示す。なお、スコアは各８または１２例の平均値＋標準誤差である。
【０１６３】
図１から明らかなように、点眼液Ａの１日３回投与群では、点眼開始２週間後から点眼液Ｂの１日３回投与と比べフルオレセイン染色スコアの改善が認められた。点眼液Ｘの１日６回投与群では、点眼開始４週後において点眼液Ｂの１日３回投与と比べフルオレセイン染色スコアの改善が認められた。点眼４週後において、点眼液Ａの１日３回投与群と点眼液Ｘの１日６回投与群は同程度の効果を示した。
【０１６４】
（考察）
点眼液Ｘは「ジクアス（登録商標）点眼液３％」としてドライアイの治療に使用され、その点眼回数は１日６回である。ポリビニルピロリドンＫ９０が添加された本組成物については、ドライアイに対して１日３回点眼で十分な治療効果を有することが明らかとなり、特に点眼開始２週間後においては「ジクアス（登録商標）点眼液３％」の１日６回点眼を凌ぐ治療効果が認められた。したがって、本組成物が既存のジクアス（登録商標）点眼液よりも少ない点眼回数で既存のジクアス（登録商標）点眼液と同等またはそれ以上の治療効果を奏することが示された。特に、試験１の試験結果を勘案すれば、Ｋ値が３０超のポリビニルピロリドンが添加された本組成物、またはポリビニルピロリドン添加により粘度が１．４超となった本組成物の１日２〜４回点眼が、既存の「ジクアス（登録商標）点眼液３％」の１日６回点眼と同等またはそれ以上の治療効果を奏することが示唆された。
【０１６５】
［試験３］
本組成物が角膜上皮細胞に及ぼす影響を検討するため、角膜上皮細胞の細胞障害性に対する試験を行った。
【０１６６】
（試料調製方法）
表３に示す処方に従って、点眼液Ｙ、ＣおよびＤを調製した。
【０１６７】
点眼液Ｙ：
表３に示す処方に従って、点眼液Ｙの点眼液を調製した。具体的には、リン酸水素ナトリウム水和物（０．２ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（０．０１ｇ）、塩化ナトリウム（０．４５ｇ）、硝酸銀（０．００００４ｇ）、ジクアホソルナトリウム（３ｇ）を滅菌精製水に溶解して１００ｍＬとし、ｐＨ調節剤（ｑ．ｓ．）を添加して、ｐＨ７．５とした。
【０１６８】
点眼液ＣおよびＤ：
表３に示す処方に従って、点眼液Ｙと同様に点眼液ＣおよびＤの各点眼液を調製した。
【０１６９】
なお、調製した点眼液Ｙ、ＣおよびＤの粘度は、第十七改正日本薬局方、２．５３  粘度測定法、第２法  回転粘度計法、２．１．３  円すい−平板形回転粘度計（コーンプレート型粘度計）に記載の方法に従い測定した。具体的には、Ｋｉｎｅｘｕｓ  ｐｒｏ＋（Ｍａｌｖｅｒｎ製）を用い、測定条件は以下の通りに設定した。
（測定条件）
ローター角度：１°
ローター直径：５０ｍｍ
試料量：０．５７ｍＬ
測定温度：２５℃
せん断速度：５０ｓ−１
測定時間：２秒毎に粘度を測定し、１分間の平均値を粘度とした。
【０１７０】
【表３】
2022003099.tif 000008
【０１７１】
（試験方法）
ＳＶ４０不死化ヒト角膜上皮細胞（ＨＣＥ−Ｔ：理化学研究所、バイオリソースセンター、Ｃｅｌｌ  Ｎｏ．：ＲＣＢ２２８０）を９６ウエルプレートに播種（１×１０４細胞／ウエル）し、１０％ＦＢＳ含有Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ１２培地で１日培養した。翌日、培地を点眼液Ｙ、点眼液Ｃまたは点眼液Ｄに交換した後、前記角膜上皮細胞を５、１０および１５分間培養した。Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製、カタログ番号：Ｇ３５８０）を用いて、生細胞活性（４９０ｎｍの吸光度に相当する）を測定した。
【０１７２】
（結果）
試験結果を図２に示す。
【０１７３】
図２から明らかなように、ポリビニルピロリドンを含有させたジクアホソル点眼液（点眼液ＣおよびＤ）は、培養１５分後においても不死化ヒト角膜上皮細胞において高い生存率を維持した。一方、ポリビニルピロリドンを含有させなかったジクアホソル点眼液（点眼液Ｙ）は、経時的に生存率が低下した。
【０１７４】
（考察）
ポリビニルピロリドンを含有させたジクアホソル点眼液は、培養した不死化ヒト角膜上皮細胞において高い生細胞活性を示すことから、角結膜上皮に対する安全性がより高く、ドライアイのような角結膜上皮が不安定な疾患に用いるのに有用である。
【０１７５】
［試験４］
ＰＶＰ共存下でのジクアホソルナトリウムの末梢神経に対する刺激性を検討した。
【０１７６】
（試料調製方法）
処方液１：
表４に示す処方表に従い、処方液１を調製した。すなわち、塩化ナトリウム（８．５ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（２ｇ）を滅菌精製水に溶解してｐＨ調節剤を添加し、ｐＨを７．５に調整後、全量を１００ｍＬに調整し、１０倍緩衝液を得た。ＰＶＰ  Ｋ３０（１６ｇ）を滅菌精製水に溶解し、全量を２００ｍＬに調整し、８％ＰＶＰ  Ｋ３０水溶液を得た。１０倍緩衝液２ｍＬ、８％ＰＶＰ  Ｋ３０水溶液５ｍＬを量り取り、滅菌精製水で全量を２０ｍＬに調整し、ｐＨ調整剤を用いてｐＨを７．５に調整し、処方液１を得た。
【０１７７】
処方液２：
表４に示す処方表に従い、処方液２を調製した。すなわち、塩化ナトリウム（８．５ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（２ｇ）を滅菌精製水に溶解してｐＨ調節剤を添加し、ｐＨを７．５に調整後、全量を１００ｍＬに調整し、１０倍緩衝液を得た。１０倍緩衝液２ｍＬ、ＰＶＰ  Ｋ９０（０．４ｇ）を滅菌精製水に溶解し、ｐＨ調整剤を用いてｐＨを７．５に調整し、全量を２０ｍＬとして処方液２を得た。
【０１７８】
処方液３：
表４に示す処方表に従い、処方液３を調製した。すなわち、塩化ナトリウム（８．５ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（２ｇ）を滅菌精製水に溶解してｐＨ調節剤を添加し、ｐＨを７．５に調整後、全量を１００ｍＬに調整し、１０倍緩衝液を得た。１０倍緩衝液２ｍＬ、コンドロイチン硫酸ナトリウム（０．０６ｇ）を滅菌精製水に添加し、ｐＨ調整剤を用いてｐＨを７．５に調整し、溶解を確認して全量を２０ｍＬに調整し処方液３を得た。
【０１７９】
処方液４〜６：
表４に示す処方表に従い、処方液３と同様に処方液４〜６を調製した。
【０１８０】
【表４】
2022003099.tif 000009
【０１８１】
（試験方法）
培養した末梢神経細胞（ラット後根神経節ニューロン、ロンザジャパンより購入）を、細胞内カルシウム指示蛍光色素を含む緩衝液（ＦＬＩＰＲ  Ｃａｌｃｉｕｍ  ６  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）中でインキュベーションした。緩衝液全量の４０％を上記の各処方液に置換した。なお、無刺激群および刺激対照群には処方液に代えて緩衝液を同様に処置した。室温下で静置した後、蛍光プレートリーダーを用いてカルシウム指示色素の経時的蛍光測定を開始した。開始から６０秒後にジクアホソルナトリウム（終濃度：０．３％）を添加し、蛍光強度の測定を継続した。
【０１８２】
（評価方法）
ジクアホソルナトリウム添加直前の蛍光強度（ＲＦＵ）を１００％として、添加後の最大蛍光強度（ＲＦＵｍａｘ）を算出した。
【０１８３】
（試験結果）
結果を図３に示す。刺激対照群および処方液３〜６では、ジクアホソルナトリウム添加後にＲＦＵが上昇し、１０３．５％以上のＲＦＵｍａｘを記録した。一方、ＰＶＰを含有する処方液１および２の各群ではＲＦＵｍａｘはすべて１０１％未満であった。
【０１８４】
（考察）
何らかの刺激を受容した末梢神経細胞は活動電位を発生して興奮状態となり、活動電位に変換された刺激の信号はその後、中枢神経系へと伝達される。活動電位とはカルシウムイオンを含む陽イオンの細胞内流入によって生じた細胞膜電位変化である。そのため、神経細胞内カルシウムイオン濃度の上昇は、神経細胞の興奮状態を表す指標として実験的に広く用いられている。末梢神経細胞にジクアホソルナトリウムを曝露すると速やかに細胞内カルシウムイオンの蛍光強度に上昇がみられ、神経細胞がジクアホソルナトリウムを刺激として受容し、興奮状態になったことが示された。比較例としたＰＶＰを含まないポリマー処方液３〜６の各群においても同様の刺激応答が認められ、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ＨＰＭＣ、ＣＶＰおよびＣＭＣ−Ｎａの各ポリマーは、ジクアホソルナトリウムの神経刺激性に対してなんら影響を及ぼさなかった。これに対して、ＰＶＰを含む処方液１および２の下では、ジクアホソルナトリウム添加後の神経細胞内カルシウムイオンシグナルの上昇は示されなかった。すなわち、ＰＶＰと共存下にあるジクアホソルナトリウムは神経刺激性を示さず、ＰＶＰの添加によってジクアホソルナトリウム点眼液の差し心地感が改善されることが示唆された。
【０１８５】
［試験５］
本組成物が防腐剤の安定性に及ぼす影響を検討した。
【０１８６】
（試料調製方法）
点眼液６：
表５に示す処方に従って、点眼液６を調製した。具体的には、ジクアホソルナトリウム（３ｇ）、クロルヘキシジングルコン酸塩（０．００２５ｇ）、ヒドロキシエチルセルロース（０．２ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（０．２ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（０．０１ｇ）、塩化ナトリウム（０．４５ｇ）を水に溶解して１００ｍＬとし、ｐＨ調節剤（ｑ．ｓ．）を添加して、ｐＨ７．５とした。
【０１８７】
点眼液７〜１０：
表５に示す処方に従って、点眼液６と同様に点眼液７〜１０を調製した。
【０１８８】
【表５】
2022003099.tif 000010
【０１８９】
（試験方法）
点眼液６および７を６０℃で、それぞれ４週まで保存したときの、クロルヘキシジングルコン酸塩の含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量し、その残存率（％）を算出した。点眼液８および９を６０℃で、それぞれ２週まで保存したときの、クロルヘキシジングルコン酸塩の含有量を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量し、その残存率（％）を算出した。点眼液１０を６０℃で４週まで保存したときの、硝酸銀の含有量を高周波誘導結合プラズマ発光分光分析法（ＩＣＰ−ＡＥＳ）を用いて定量し、その残存率（％）を算出した。
【０１９０】
（試験結果）
安定性試験の結果を表６に示す。
【０１９１】
【表６】
2022003099.tif 000011
【０１９２】
（考察）
ジクアホソルまたはその塩、およびポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物（本組成物）において、防腐剤としてクロルヘキシジングルコン酸塩を含有させた場合、その残存率は著しく低下した（点眼液７〜９）。一方、防腐剤として銀塩である硝酸銀を含有させた場合、その残存率は高かった（点眼液１０）。以上より、本組成物は、クロルヘキシジングルコン酸塩を不安定化させる一方で、銀塩を安定化させることが示された。
【０１９３】
［試験６］
銀塩を含有する本組成物の保存効力について検討した。
【０１９４】
（試料調製方法）
点眼液１１：
表７に示す処方に従って、点眼液１１を調製した。具体的には、ジクアホソルナトリウム（３ｇ）、硝酸銀（０．００００８ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（０．２ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（０．０１ｇ）、ポリビニルピロリドンＫ３０（２ｇ）、濃グリセリン（１．２ｇ）、ヒドロキシエチルセルロース（０．２５ｇ）を滅菌精製水に溶解して１００ｍＬとし、ｐＨ調節剤（ｑ．ｓ．）を添加して、ｐＨ７．５とした。
【０１９５】
点眼液１２〜１５：
表７に示す処方に従って、点眼液１１と同様に点眼液１２〜１５の各点眼液を調製した。
【０１９６】
【表７】
2022003099.tif 000012
【０１９７】
（試験方法）
保存効力試験は、第十七改正日本薬局方の保存効力試験法に準拠して行なった。本試験では、試験菌として、Ｅｓｈｅｒｉｃｈｉａ  Ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）およびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ（Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）を用いた。
【０１９８】
（試験結果）
試験結果を表８に示す。
【０１９９】
【表８】
2022003099.tif 000013
【０２００】
なお、表８の試験結果は検査時の生菌数が接種した菌数に比べてどの程度減少したかをｌｏｇ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎで示しており、たとえば「１」の場合には、検査時の生菌数が接種菌数の１０％に減少したことを示している。
【０２０１】
表８に示された通り、銀塩を含有する本組成物は、日本薬局方の保存効力試験基準に適合することが示された。
【０２０２】
（考察）
上記の結果から、銀塩を含有する本組成物は優れた保存効力を有することが示された。
【０２０３】
［試験７］
正常雄性白色ウサギを用いて、本組成物の点眼後９０分における涙液量の経時変化を評価した。
【０２０４】
（試料調製方法）
点眼液１６：
点眼液１６として、リン酸水素ナトリウム水和物（０．２ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（０．０１ｇ）、塩化ナトリウム（０．４５ｇ）、硝酸銀（０．００００４ｇ）、ポリビニルピロリドンＫ９０（２ｇ）、ジクアホソルナトリウム（３ｇ）を滅菌精製水に溶解して１００ｍＬとし、ｐＨ調節剤（ｑ．ｓ．）を添加して、ｐＨ７．５とした。
【０２０５】
点眼液１７：
点眼液１７として、ドライアイ治療薬として使用されている「ジクアス（登録商標）点眼液３％」（参天製薬株式会社製）を使用した。点眼液１７は、水１ｍＬ中、有効成分としてジクアホソルナトリウムを３０ｍｇ含有し、添加物として塩化カリウム、塩化ナトリウム、クロルヘキシジングルコン酸塩液、リン酸水素ナトリウム水和物、エデト酸ナトリウム水和物、ｐＨ調節剤を含有する。
【０２０６】
（試験方法および薬物投与方法）
正常雄性白色ウサギ（計１２匹２４眼）にベノキシール（登録商標）点眼液０．４％（参天製薬株式会社製）を点眼し、局所麻酔を施した。３分後に下眼瞼にシルメル試験紙（あゆみ製薬株式会社製）を挿入し、挿入１分後に抜き取り、濡れた部分の長さ（涙液量）を読み取った。これを前値とした。次に、各点眼液１６，１７を１回点眼した（一群６匹１２眼）。下眼瞼にシルメル試験紙（あゆみ製薬株式会社製）を挿入する３分前に、ベノキシール（登録商標）点眼液０．４％（参天製薬株式会社製）を点眼し、局所麻酔を施した。各点眼液点眼９０分後に、下眼瞼にシルメル試験紙（あゆみ製薬株式会社製）を挿入し、挿入１分後に抜き取り、濡れた部分の長さ（涙液量）を読み取った。
【０２０７】
（評価方法）
点眼液点眼前後の涙液量の変化をΔ涙液量（ｍｍ／分）として算出した。
【０２０８】
（試験結果）
点眼後９０分におけるΔ涙液量（ｍｍ／分）を表９に示す（各値は１２眼の平均値）。また、本組成物の涙液量増加作用を以下の基準に従って評価した。
+++：点眼後９０分におけるΔ涙液量（ｍｍ／分）が４ｍｍ／分以上
++：点眼後９０分におけるΔ涙液量（ｍｍ／分）が１ｍｍ／分以上、４ｍｍ／分未満
+：点眼後９０分におけるΔ涙液量（ｍｍ／分）が０ｍｍ／分超乃至１ｍｍ／分未満
-：点眼後９０分におけるΔ涙液量（ｍｍ／分）が０ｍｍ／分以下
【０２０９】
【表９】
2022003099.tif 000014
【０２１０】
上記表９の結果に示す通り、本組成物は点眼後９０分においても高い涙液量増加作用を示した。
【０２１１】
［試験８］
銀塩を含有する本組成物の保存効力について検討した。
【０２１２】
（試料調製方法）
点眼液１８：
表１０に示す処方に従って、点眼液１８を調製した。具体的には、ジクアホソルナトリウム（３ｇ）、硝酸銀（０．００００３ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（０．２ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（０．０１ｇ）、ポリビニルピロリドンＫ９０（２ｇ）、塩化ナトリウム（０．４５ｇ）を滅菌精製水に溶解して１００ｍＬとし、ｐＨ調節剤（ｑ．ｓ．）を添加して、ｐＨ７．０とした。
【０２１３】
点眼液１９：
表１０に示す処方に従って、点眼液１８と同様に点眼液１９を調製した。
【０２１４】
【表１０】
2022003099.tif 000015
【０２１５】
（試験方法）
保存効力試験は、第十七改正日本薬局方の保存効力試験法に準拠して行った。本試験では、試験菌として、Ｅｓｈｅｒｉｃｈｉａ  Ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）およびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ（Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）を用いた。
【０２１６】
（試験結果）
試験結果を表１１に示す。
【０２１７】
【表１１】
2022003099.tif 000016
【０２１８】
なお、表１１の試験結果は検査時の生菌数が接種した菌数に比べてどの程度減少したかをｌｏｇ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎで示しており、たとえば「１」の場合には、検査時の生菌数が接種菌数の１０％に減少したことを示している。
【０２１９】
表１１に示された通り、ＥＤＴＡの有無にかかわらず、銀塩を含有する本組成物は、日本薬局方の保存効力試験基準に適合することが示された。
【０２２０】
（考察）
上記の結果から、銀塩を含有する本組成物は優れた保存効力を有することが示された。
【０２２１】
［試験９］
銀塩を含有する本組成物の保存効力について検討した。
【０２２２】
（試料調製方法）
点眼液２０：
表１２に示す処方に従って、点眼液２０を調製した。具体的には、ジクアホソルナトリウム（３ｇ）、硝酸銀（０．００００４ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（０．２ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（０．０１ｇ）、ポリビニルピロリドンＫ９０（２ｇ）、塩化ナトリウム（０．４５ｇ）を滅菌精製水に溶解して１００ｍＬとし、ｐＨ調節剤（ｑ．ｓ．）を添加して、ｐＨ７．５とした。
【０２２３】
点眼液２１〜２３：
表１２に示す処方に従って、点眼液２０と同様に点眼液２１〜２３の各点眼液を調製した。
【０２２４】
【表１２】
2022003099.tif 000017
【０２２５】
（試験方法）
保存効力試験は、第十七改正日本薬局方の保存効力試験法に準拠して行った。本試験では、試験菌として、Ｅｓｈｅｒｉｃｈｉａ  Ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）およびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ（Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）を用いた。
【０２２６】
（試験結果）
試験結果を表１３に示す。
【０２２７】
【表１３】
2022003099.tif 000018
【０２２８】
なお、表１３の試験結果は検査時の生菌数が接種した菌数に比べてどの程度減少したかをｌｏｇ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎで示しており、たとえば「１」の場合には、検査時の生菌数が接種菌数の１０％に減少したことを示している。
【０２２９】
表１３に示された通り、ＥＤＴＡの有無にかかわらず、銀塩を含有する本組成物は、日本薬局方の保存効力試験基準に適合することが示された。また、銀塩として、硝酸銀の他、リン酸銀や塩化銀を含む点眼液においても日本薬局方の保存効力試験基準に適合することが示された。
【０２３０】
（考察）
上記の結果から、銀塩を含有する本組成物は優れた保存効力を有することが示された。
【０２３１】
［試験１０］
本組成物が防腐剤の安定性に及ぼす影響を検討した。
【０２３２】
（試料調製方法）
点眼液２４：
ジクアホソルナトリウム（３ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（０．０１ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（０．２ｇ）、塩化ナトリウム（０．４５ｇ）、ポリビニルピロリドンＫ９０（２ｇ）、硝酸銀（０．００００４ｇ）を水に溶解して１００ｍＬとし、ｐＨ調節剤（ｑ．ｓ．）を添加して、ｐＨ７．５とし、点眼液２４を調製した。
【０２３３】
（試験方法）
点眼液２４を４０℃で６か月まで保存したときの硝酸銀の含有量を高周波誘導結合プラズマ発光分光分析法（ＩＣＰ−ＡＥＳ）を用いて定量し、その残存率（％）を算出した。
【０２３４】
（試験結果）
安定性試験の結果を表１４に示す。
【０２３５】
【表１４】
2022003099.tif 000019
【０２３６】
（考察）
防腐剤として銀塩である硝酸銀を含有させた場合、その残存率は高かった。以上より、本組成物において、銀塩は安定であることが示された。
【０２３７】
［製剤例］
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
【０２３８】
（処方例１：無菌水性点眼液（３％（ｗ／ｖ））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム            ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物        ０．０１〜０．５ｇ
塩化ナトリウム                    ０．０１〜１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物          ０．０００１〜０．１ｇ
ポリビニルピロリドン  Ｋ９０      ０．０００１〜１０ｇ
ｐＨ調節剤                        適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼液を調製できる。上記点眼液１〜１０ｍＬをマルチドーズ型点眼容器またはＰＦＭＤ容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することができる。また、上記点眼液０．１〜１ｍＬをユニットドーズ型点眼容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することもできる。なお、上記点眼液は室温で保存することができる。
【０２３９】
（処方例２：無菌水性点眼液（３％（ｗ／ｖ））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム            ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物        ０．０１〜０．５ｇ
塩化ナトリウム                    ０．０１〜１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物          ０．０００１〜０．１ｇ
ポリビニルピロリドン  Ｋ６０      ０．０００１〜１０ｇ
ｐＨ調節剤                        適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼液を調製できる。上記点眼液１〜１０ｍＬをマルチドーズ型点眼容器またはＰＦＭＤ容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することができる。また、上記点眼液０．１〜１ｍＬをユニットドーズ型点眼容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することもできる。なお、上記点眼液は室温で保存することができる。
【０２４０】
（処方例３：無菌水性点眼液（３％（ｗ／ｖ））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム            ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物        ０．０１〜０．５ｇ
塩化ナトリウム                    ０．０１〜１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物          ０．０００１〜０．１ｇ
ポリビニルピロリドン  Ｋ４０      ０．０００１〜１０ｇ
ｐＨ調節剤                        適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼液を調製できる。上記点眼液１〜１０ｍＬをマルチドーズ型点眼容器またはＰＦＭＤ容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することができる。また、上記点眼液０．１〜１ｍＬをユニットドーズ型点眼容器に充填し、眼科医薬品製品を製造することもできる。なお、上記点眼液は室温で保存することができる。
【０２４１】
（処方例４：無菌水性点眼液（３％（ｗ／ｖ））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム            ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物        ０．０１〜０．５ｇ
塩化ナトリウム                    ０．０１〜１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物          ０．０００１〜０．１ｇ
ポリビニルピロリドン  Ｋ９０      ０．０００１〜１０ｇ
硝酸銀                            ０．０００００００１〜１ｇ
ｐＨ調節剤                        適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼液を調製できる。上記点眼液１〜１０ｍＬをマルチドーズ型点眼容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することができる。なお、上記点眼剤は室温で保存することができる。
【０２４２】
（処方例５：無菌水性点眼液（３％（ｗ／ｖ））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム            ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物        ０．０１〜０．５ｇ
塩化ナトリウム                    ０．０１〜１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物          ０．０００１〜０．１ｇ
ポリビニルピロリドン  Ｋ６０      ０．０００１〜１０ｇ
硝酸銀                            ０．０００００００１〜１ｇ
ｐＨ調節剤                        適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼液を調製できる。上記点眼液１〜１０ｍＬをマルチドーズ型点眼容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することができる。なお、上記点眼液は室温で保存することができる。
【０２４３】
（処方例６：無菌水性点眼液（３％（ｗ／ｖ））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム            ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物        ０．０１〜０．５ｇ
塩化ナトリウム                    ０．０１〜１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物          ０．０００１〜０．１ｇ
ポリビニルピロリドン  Ｋ４０      ０．０００１〜１０ｇ
硝酸銀                            ０．０００００００１〜１ｇ
ｐＨ調節剤                        適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼液を調製できる。上記点眼液１〜１０ｍＬをマルチドーズ型点眼容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することができる。なお、上記点眼剤は室温で保存することができる。
【０２４４】
（処方例７：無菌水性点眼液（３％（ｗ／ｖ））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム            ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物        ０．０１〜０．５ｇ
塩化ナトリウム                    ０．０１〜１ｇ
ポリビニルピロリドン  Ｋ９０      ０．０００１〜１０ｇ
ｐＨ調節剤                        適量
滅菌精製液にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。上記点眼液１〜１０ｍＬをマルチドーズ型点眼容器またはＰＦＭＤ容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することができる。また、上記点眼液０．１〜１ｍＬをユニットドーズ型点眼容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することもできる。なお、上記点眼剤は室温で保存することができる。
【０２４５】
（処方例８：無菌水性点眼液（３％（ｗ／ｖ））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム            ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物        ０．０１〜０．５ｇ
塩化ナトリウム                    ０．０１〜１ｇ
ポリビニルピロリドン  Ｋ６０      ０．０００１〜１０ｇ
ｐＨ調節剤                        適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼液を調製できる。上記点眼液１〜１０ｍＬをマルチドーズ型点眼容器またはＰＦＭＤ容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することができる。また、上記点眼液０．１〜１ｍＬをユニットドーズ型点眼容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することもできる。なお、上記点眼剤は室温で保存することができる。
【０２４６】
（処方例９：無菌水性点眼液（３％（ｗ／ｖ））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム            ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物        ０．０１〜０．５ｇ
塩化ナトリウム                    ０．０１〜１ｇ
ポリビニルピロリドン  Ｋ４０      ０．０００１〜１０ｇ
ｐＨ調節剤                        適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼液を調製できる。上記点眼液１〜１０ｍＬをマルチドーズ型点眼容器またはＰＦＭＤ容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することができる。また、上記点眼液０．１〜１ｍＬをユニットドーズ型点眼容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することもできる。なお、上記点眼剤は室温で保存することができる。
【０２４７】
（処方例１０：無菌水性点眼液（３％（ｗ／ｖ））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム            ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物        ０．０１〜０．５ｇ
塩化ナトリウム                    ０．０１〜１ｇ
ポリビニルピロリドン  Ｋ９０      ０．０００１〜１０ｇ
硝酸銀                            ０．０００００００１〜１ｇ
ｐＨ調節剤                        適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼液を調製できる。上記点眼液１〜１０ｍＬをマルチドーズ型点眼容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することができる。なお、上記点眼剤は室温で保存することができる。
【０２４８】
（処方例１１：無菌水性点眼液（３％（ｗ／ｖ））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム            ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物        ０．０１〜０．５ｇ
塩化ナトリウム                    ０．０１〜１ｇ
ポリビニルピロリドン  Ｋ６０      ０．０００１〜１０ｇ
硝酸銀                            ０．０００００００１〜１ｇ
ｐＨ調節剤                        適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼液を調製できる。上記点眼液１〜１０ｍＬをマルチドーズ型点眼容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することができる。なお、上記点眼剤は室温で保存することができる。
【０２４９】
（処方例１２：無菌水性点眼液（３％（ｗ／ｖ））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム            ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物        ０．０１〜０．５ｇ
塩化ナトリウム                    ０．０１〜１ｇ
ポリビニルピロリドン  Ｋ４０      ０．０００１〜１０ｇ
硝酸銀                            ０．０００００００１〜１ｇ
ｐＨ調節剤                        適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼液を調製できる。上記点眼液１〜１０ｍＬをマルチドーズ型点眼容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することができる。なお、上記点眼剤は室温で保存することができる。
【０２５０】
（処方例１３：無菌水性点眼液（３％（ｗ／ｖ））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム            ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物        ０．０１〜０．５ｇ
塩化ナトリウム                    ０．０１〜１ｇ
クエン酸水和物                    ０．０００１〜０．１ｇ
ポリビニルピロリドン  Ｋ９０      ０．０００１〜１０ｇ
ｐＨ調節剤                        適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼液を調製できる。上記点眼液１〜１０ｍＬをマルチドーズ型点眼容器またはＰＦＭＤ容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することができる。また、上記点眼液０．１〜１ｍＬをユニットドーズ型点眼容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することもできる。なお、上記点眼剤は室温で保存することができる。
【０２５１】
（処方例１４：無菌水性点眼液（３％（ｗ／ｖ））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム            ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物        ０．０１〜０．５ｇ
塩化ナトリウム                    ０．０１〜１ｇ
クエン酸水和物                    ０．０００１〜０．１ｇ
ポリビニルピロリドン  Ｋ９０      ０．０００１〜１０ｇ
硝酸銀                            ０．０００００００１〜１ｇ
ｐＨ調節剤                        適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼液を調製できる。上記点眼液１〜１０ｍＬをマルチドーズ型点眼容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することができる。なお、上記点眼剤は室温で保存することができる。
【産業上の利用可能性】
【０２５２】
既存のジクアス（登録商標）点眼液は１日６回点眼する必要があるが、既定の用法用量で使用しても十分な治療効果が得られない重篤なドライアイ患者も存在する。さらに、点眼アドヒアランス不良により期待通りの効果が得られない患者も存在している。本組成物は既存のジクアス（登録商標）点眼液より強いドライアイ治療効果を奏する他、点眼回数の低減により点眼アドヒアランスの向上も期待される。また、本組成物は既存のジクアス（登録商標）点眼液よりも低濃度で同程度またはそれ以上のドライアイ治療効果を発揮することも期待される。
【０２５３】
さらに、本組成物は高い生細胞活性を示し、角結膜上皮に対する安全性が高いこと、神経刺激性を示さず、点眼液の差し心地感を改善し得ることが期待される。
【０２５４】
また、本組成物に銀塩を含有させても、銀塩は安定であり、優れた保存効力を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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