(57)【要約】      （修正有）【課題】片頭痛の治療および予防のための医薬組成物において有用である、２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドのヘミコハク酸塩の新たな結晶形態を提供する。【解決手段】２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドのヘミコハク酸塩の新たな擬似多形形態を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃｕ−Ｋα放射線を使用したとき、Ｘ線回折が１８．７±０．２度２θ、２６．５±０．２度２θ、２７．０±０．２度２θ、２７．５±０．２度２θ、および２７．８±０．２度２θのピークを含むことを特徴とする２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドのヘミコハク酸塩の二水和物（形態Ｄ）。
【請求項２】
前記Ｘ線回折が、Ｃｕ−Ｋα放射線を使用したとき、８．５，９．７，１１．９，１３．８，１４．０，１５．４，１５．５，１５．８，１７．０，１７．３，１７．７，１８．０，１８．９，１９．３，１９．８，２０．０，２０．８，２１．４，２１．６，２１．９，２２．４，２２．７，２３．０，２４．１，２４．３，２４．７，２５．６，２５．９，２６．１，２６．４，２８．４，２９．１，２９．６，２９．８または３１．９度２θ、±０．２度２θの１つ以上の追加のピークを含む、請求項１に記載の二水和物。
【請求項３】
１００ケルビンでａ＝２５．０８Å、ｂ＝１０．０８Å、ｃ＝２０．８４Å、α＝９０°、β＝１２３．７１、およびγ角＝９０°の単位セルパラメータを有することをさらに特徴とする、請求項１に記載の二水和物。
【請求項４】
非晶質の２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドのヘミコハク酸の湿式造粒を含む方法によって生成される、請求項１に記載の二水和物。
【請求項５】
請求項１に記載の二水和物と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項６】
前記二水和物が、実質的に不純物を含まない、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記二水和物が、ＨＰＬＣにより９８．０％を超える化学純度を有する、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
さらに、２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドのヘミコハク酸塩の無水固体結晶質（形態Ａ）を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
有効量の請求項１に記載の二水和物を含む、哺乳類において片頭痛を治療するために用いられる医薬組成物。
【請求項１０】
前記哺乳類が、ヒトである、請求項９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ＨＴ１Ｆ受容体を活性化させるために、および片頭痛の治療または予防
のために有用である、２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン
−４−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドのヘミコハク酸塩のある特定
の溶媒和物および他の擬似多形形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
片頭痛は、一般的で著しく日常生活に支障をきたす脳障害であり、世界的に成人の１０
％超が罹患している（Ｓｔｏｖｎｅｒ  ＬＩ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ２
００７；２７：１９３−２１０）。この疾患は、吐き気、嘔吐、羞明および音響恐怖症（
前兆のない片頭痛）を伴う１〜３日間の激しい頭痛の発作、ならびに患者の３分の１にお
いては神経学的前兆症状（前兆のある片頭痛）を典型的に特徴とする（Ｇｏａｄｓｂｙ  
ＰＪ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ２００２；３４６：２５７−２７０）。
片頭痛の病因は、不完全に理解されている。従来、血管拡張は、片頭痛において頭痛を引
き起こす上で極めて重要であると考えられていた（Ｗｏｌｆｆ‘ｓ  Ｈｅａｄａｃｈｅ  
ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｈｅａｄ  Ｐａｉｎ．Ｅｄ  Ｓｉｌｂｅｒｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ
．，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２００１）。確立された抗片頭
痛有効性を有する選択的５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストであるトリプタン（Ｆｅｒ
ｒａｒｉ  ＭＤ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ２００１：３５８；１６６８−１６７５）
は、５−ＨＴ１Ｂ受容体媒介頭蓋血管収縮が抗片頭痛有効性のための前提条件であるとい
う仮定に基づいて開発された（Ｈｕｍｐｈｒｅｙ  ＰＰＡ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  ＮＹ
Ａｃａｄ  Ｓｃｉ１９９０；６００：５８７−５９８）。結果として、トリプタンは、
冠状血管収縮を引き起こす危険性も抱えており（ＭａａｓｓｅｎＶａｎＤｅｎＢｒｉｎｋ
Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ１９９８；９８：２５−３０）、心血管疾
患および脳血管疾患の患者には禁忌である。さらに、トリプタンを使用している多くの患
者は、不安および診断上の混乱を引き起こす、狭心症に似ていることがある胸部症状を報
告している（Ｗｅｌｃｈ  ＫＭＡ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ２０００；２
０：６８７−９５、Ｖｉｓｓｅｒ  ＷＨ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ１９９
６；１６：５５４−５５９）。したがって、血管収縮活動がない新規の片頭痛治療が確か
であるとされる。
【０００３】
ここ数十年で、片頭痛発作の間に頭蓋血管拡張が起こる場合（Ｓｃｈｏｏｎｍａｎ  Ｇ
Ｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ２００８；１３１：１９２−２００）、三叉神経血管系の
活性化による２次的な現象にすぎない可能性があることが明らかになった（Ｇｏａｄｓｂ
ｙ  ＰＪ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ２００２；３４６：２５７−２７０
）。したがって、血管収縮は、片頭痛を治療するのに必要ではない可能性がある。むしろ
、三叉神経経路の神経抑制は、関心を寄せられる代替的な非血管性抗片頭痛機序を提供す
るであろう。実際、臨床的に関連性のある濃度で血管収縮活性を有しない、神経活性のあ
る選択的５−ＨＴ１Ｆ受容体アゴニストであるＬＹ３３４３７０は、初期の臨床概念実証
試験において片頭痛の一過性の治療に有効であることが証明された（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ
ＤＪ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ２００１；３５８：１２３０−４）。残念ながら、
ＬＹ３３４３７０の臨床開発は、動物における長期曝露に対する化合物特異的な安全性の
懸念のため、中止しなければならなかった。
【０００４】
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニ
ル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド（化合物Ｉ）は、新規の選択的で非常に強力
な５−ＨＴ１Ｆ受容体アゴニストであり、２．２１ｎＭのヒト５−ＨＴ１Ｆ受容体のＫｉ
、および他の５−ＨＴ１受容体サブタイプに対するよりも５−ＨＴ１Ｆ受容体に対して４
５０倍超高い親和性を有する（Ｎｅｌｓｏｎ  ＤＬ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇ
ｉａ２００９：２９；１２２）。米国特許第７，４２３，０５０号および米国特許公開第
２００８／０３００４０７号は、血管収縮を引き起こすことなく、片頭痛の神経仲介性前
臨床モデルにおいて活性である化合物Ｉ、および他の選択的ピリジノイルピペリジン５−
ＨＴ１Ｆアゴニスト（すなわち、中性活性抗片頭痛薬（ＮＡＡＮＡ））を説明している。
上で参照される公開物における実験は、三叉神経尾側核におけるｃ−Ｆｏｓ誘導の強力な
阻害および三叉神経節の電気刺激後の硬膜血漿タンパク質血管外遊出の阻害を実証してい
る。０．１ｍＭまでの濃度では、化合物Ｉは、ウサギ伏在静脈を収縮させず、ヒト冠状動
脈血管収縮神経の罹病性に対する代替アッセイである（Ｎｅｌｓｏｎ  ＤＬ  ｅｔ  ａｌ
．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ２００９：２９；１２２）。
【０００５】
薬物の結晶化度は、他の物理的および機械的特性の中でも、それらの溶解度、溶解速度
、硬度、圧縮性、および融点に影響する。これらの特性は、次に、薬物の製造およびその
有用性に影響することがあるので、薬物の結晶形態の同定および薬物を製造する方法に対
する化学分野および治療分野における必要性が存在する。２，４，６−トリフルオロ−Ｎ
−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズ
アミドのヘミコハク酸塩の結晶形が特徴づけられており、これを形態Ａと称する。ＵＳ８
，６９７，８７６を参照されたい。
【０００６】
概して多形と称される異なる固体結晶形に加えて、薬物は、溶媒和物および包接化合物
のような、異なる偽多形形態においても存在することがある。溶媒和物という用語は、１
つ以上の溶媒分子と薬物分子との会合によって形成される化合物を包含する。溶媒和物と
いう用語は、非共有結合性分子間力によって結合した化学量論量のまたは非化学量論量の
水を指す水和物、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物などを含
む。包接化合物という用語は、内部に閉じ込められたゲスト分子（例えば、溶媒または水
）を有する空間（例えば、チャネル）を含有する結晶格子の形態の薬物を指す。
【０００７】
多形形態および擬似多形形態は、同じ組成の物質が異なる格子配置で結晶化し、その結
果、特定の多形形態に固有の異なる熱力学的特性および安定性を生じる場合に生じる。２
つ以上の多形物質を製造することができる場合、いずれの多形も純粋な形態にする方法を
有することが望ましい。どの多形が好ましいかを決定する上で、多形の数多くの特性を比
較しなければならず、好ましい多形は多くの物理的特性変数に基づいて選択されなければ
ならない。調製の容易さ、安定性などのようなある特定の態様が重要であるとみなされる
いくつかの状況においては、１つの多形形態が好ましくあり得ることは全く可能である。
他の状況において、多かれ少なかれ溶解度および／または優れた薬物動態にとって、異な
る多形が好ましいことがある。化合物の特定の結晶形態は、他の多形形態の特定の結晶形
態とは異なる物理的特性を有することがあり、このような特性は、特に化合物が商業規模
で調製または使用されるときに、化合物の物理化学的および医薬的加工に著しく影響する
ことがある。
【０００８】
とりわけ、剤形中の有効医薬成分（「ＡＰＩ」）の多形形態または擬似多形形態の明確
な知識を要求する、医薬的使用を意図した薬物に対する厳しい規制要件がある。薬物開発
中の固体形態変化を認識して制御することの重要性は、当該技術分野において認識されて
いる。例えば、Ｎｅｗｍａｎ  ａｎｄ  Ｗｅｎｓｌｏｗによる近年の総説（ＡＡＰＳ  Ｏ
ｐｅｎ（２０１６）２：２）を参照されたい。したがって、規制要件を満たし、かつ最終
剤形の品質および一貫性を確実にするために、剤形中の多形形態および／または擬似多形
形態のＡＰＩの特徴づけおよび制御についての必要性がある。
【０００９】
本出願は、２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−カ
ルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドのヘミコハク酸塩の新たに発見された
擬似多形形態の同定および特徴づけ、ならびに固体剤形中でのこれらの存在をどのように
制御するかを説明する。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、本明細書で化合物Ｉまたはラスミチダン（ｌａｓｍｉｔｉｄａｎ）ヘミスク
シナートとも称される２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン
−４−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドのヘミコハク酸塩の擬似多形
形態に関する。本明細書に記載の化合物Ｉの擬似多形形態は、商業規模の医薬的製造のた
めの製造過程中に期せずして生じた。本明細書に記載の擬似多形形態は、５−ＨＴ１Ｆ受
容体を活性化させるために、および片頭痛の治療または予防に有用である。
【００１１】
実施形態において、本開示は、溶媒和物の形態の化合物Ｉを提供する。実施形態におい
て、溶媒和物は、水和物である。実施形態において、水和物は、二水和物または三水和物
である。実施形態において、本開示は、図１に示されたもののうちの１つと実質的に同様
のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする水和物または脱水水和物を提供する。
【００１２】
図１Ａは、Ｃｕ−Ｋα放射線を使用した、水和物１とも称される二水和物である形態Ｄ
のＸＲＰＤパターンを示す。実施形態において、形態ＤについてのＸＲＰＤパターンは、
少なくとも約１８．７、２６．５、２７．０、２７．５、および２７．８度２θ、±０．
２度におけるピークを含む。実施形態において、形態ＤのＸＲＰＤパターンは、表２に示
された１つ以上の追加のピークを含む。実施形態において、本開示は、１００ケルビンで
約ａ＝２５．０８Å、ｂ＝１０．０８Å、ｃ＝２０．８４Å、α＝９０°、β＝１２３．
７１、およびγ角＝９０°の単位セルパラメータを有することを特徴とする形態Ｄを提供
する。
【００１３】
図１Ｂは、三水和物である形態ＦのＸＲＰＤパターンを示す。実施形態において、形態
ＦのＸＲＰＤパターンは、表４に示されたピークを含む。
【００１４】
図１Ｃは、脱水した形態Ｄである形態ＥのＸＲＰＤパターンを示す。実施形態において
、Ｃｕ−Ｋα放射線を使用した形態ＥについてのＸＲＰＤパターンは、少なくとも約９．
２度および１０．５度２θ±０．２度においてピークを含む。実施形態において、形態Ｅ
のＸＲＰＤパターンは、表３に示されたピークを含む。
【００１５】
実施形態において、本開示は、二水和物、形態Ｄ、三水和物、形態Ｆ、または本明細書
で形態Ｅと称される、形態Ｄの脱水された水和物の形態にある化合物Ｉを提供する。実施
形態において、本開示は、形態Ａと形態Ｄとの混合物、または形態Ａと形態Ｅとの混合物
、または形態Ｄと形態Ｅとの混合物、または形態Ａと形態Ｄと形態Ｅとの混合物、を含む
組成物を提供する。
【００１６】
実施形態において、本開示は、５３．１℃（−１５８．２Ｊ／ｇ）での幅広い吸熱開始
と、９２．１℃（２４．９Ｊ／ｇ）の幅広い発熱開始と、１９７．９℃（−１１９．０Ｊ
／ｇ）での急激な吸熱開始と、を有する、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特
徴とする形態Ｄの二水和物形態における化合物Ｉを提供する実施形態において、形態Ｄは
、実質的に図２に従ったＤＳＣサーモグラムを呈する。
【００１７】
実施形態において、本開示は、７１．２℃（−１９８．４Ｊ／ｇ）での幅広い吸熱開始
と、９５．７℃（−６．４Ｊ／ｇ）での浅い吸熱（２ピーク）開始と、１０３．４℃（２
６．９Ｊ／ｇ）での浅い発熱（２ピーク）と、１９７．８℃（−１１４．４Ｊ／ｇ）での
急激な吸熱開始と、を有する、ＤＳＣサーモグラムを特徴とする三水和物形態Ｆの形態の
化合物Ｉを提供する。実施形態において、本開示は、図３に示されたものに実質的に従っ
たＤＳＣサーモグラムを特徴とする三水和物形態Ｆの形態の化合物Ｉを提供する
【００１８】
実施形態において、本明細書に記載の化合物Ｉの擬似多形形態は、熱重量分析（ＴＧＡ
）とも称される特徴的な熱重量曲線に基づいて同定可能である。ＴＧＡは、温度と時間と
の組み合わせの関数としての材料試料の質量変化の連続記録に基づく。
【００１９】
実施形態において、本開示は、実質的に図２に従って、２５〜１１０℃の７．５重量％
の喪失を示し、２．０モル当量の水を反映し、分解が約２００℃で開始する、ＴＧＡを特
徴とする二水和物形態Ｄの形態の化合物Ｉを提供する。
【００２０】
実施形態において、本開示は、実質的に図３に従って、２５〜１５０℃の１１．４重量
％の喪失を示し、３．１モル当量の水を反映し、分解が約２００℃で開始する、ＴＧＡを
特徴とする三水和物形態Ｆの形態の化合物Ｉを提供する。
【００２１】
実施形態において、本開示は、約１８．７、２６．５、２７．０、２７．５および２７
．８度２θ、±０．２度におけるピークを含むＣｕ−Ｋα放射線を使用するＸＲＰＤパタ
ーンと、５３．１℃（−１５８．２Ｊ／ｇ）での幅広い吸熱開始、９２．１℃（２４．９
Ｊ／ｇ）での幅広い吸熱開始、および１９７．９℃（−１１９．０Ｊ／ｇ）での急激な吸
熱開始を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする、二水和物形態Ｄの形態の化合物Ｉを
提供する。
【００２２】
実施形態において、本開示は、図１Ａに示されたものと実質的に同様のＸ線回折パター
ンと、図２に示されたものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムとを特徴とする、二水和
物形態Ｄの形態の化合物Ｉを提供する。
【００２３】
実施形態において、本開示は、以下の（１）形態Ａで出発する湿式造粒法、（２）形態
Ａの２５℃および９６％相対湿度（ＲＨ）での貯蔵、（３）高い水分活性での溶媒／水混
合物からの再結晶、（４）４０℃および７５％ＲＨでの非晶質化合物Ｉの貯蔵、（５）高
い水分活性での溶媒／水混合物中の非晶質化合物Ｉのスラリー、（６）室温以上で水中で
非晶質化合物Ｉのスラリーを形成すること、（７）３７℃で水中で形態Ｆのスラリーを形
成すること、（８）２０℃の形態Ｆの競合的スラリー、例えば、エタノール−水（５０：
５０（ｖ／ｖ））を形成すること、のうちのいずれか１つを含む方法によって生成される
二水和物（形態Ｄ）の形態の化合物Ｉを提供する。形態Ａは、化合物Ｉの無水固体結晶質
である。
【００２４】
実施形態において、本開示は、非晶質化合物Ｉで出発することと、５℃の水中でスラリ
ーを形成すること、または２０℃の水中で、もしくは５℃のエタノール：水（５０：５０
）中で形態Ｆを種とした形態Ａで出発する競合的スラリーを形成することとを含む方法に
よって製造される三水和物（形態Ｆ）の形態の化合物Ｉを提供する。
【００２５】
本明細書に記載の実施形態に従って、２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メ
チル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド、および化
合物Ｉであるそのヘミコハク酸塩は、当該技術分野において説明されている方法によって
調製することができる。例えば、ＵＳ８，６９７，８７６およびＵＳ７，４２３，０５０
に説明されている。
【００２６】
本開示は、二水和物もしくは三水和物のような水和物の形態の、またはそれらの混合物
を含む脱水された水和物の形態の化合物Ｉと、医薬的に許容され得る担体とを含む医薬組
成物も提供する。実施形態において、医薬組成物は、化合物Ｉの形態Ｄ、形態Ｅ、および
形態Ｆのうちの１つ以上を含む。実施形態において、医薬組成物は、形態Ａと形態Ｄとの
混合物、形態Ａと形態Ｅとの混合物、形態Ｄと形態Ｅとの混合物、および形態Ａと形態Ｄ
と形態Ｅとの混合物からなる群より選択される混合物を含む。
【００２７】
実施形態において、医薬組成物は、不純物を実質的に含まない。実施形態において、医
薬組成物は、ＨＰＬＣによって決定される、約９８％、約９９％、または約９９．９％の
化学純度を有する化合物Ｉの形態Ｄを含む。実施形態において、医薬組成物は、ＨＰＬＣ
によって決定される、約９８％、約９９％、または約９９．９％の化学純度を有する化合
物Ｉの形態Ｆを含む。
【００２８】
本開示は、哺乳類において片頭痛を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺
乳類に、本明細書に記載の化合物Ｉの有効量の擬似多形またはそれらの混合物を投与する
ことを含む、方法も提供する。実施形態において、化合物Ｉの擬似多形は、本明細書に記
載のとおり、化合物Ｉの形態Ｄ、形態Ｅ、および形態Ｆ、ならびにそれらの混合物から単
独でまたは形態Ａとの組み合わせで選択される。本明細書に記載の方法のうちのいずれか
の実施形態において、化合物Ｉの擬似多形は、本明細書に記載されるとおり、化合物Ｉの
形態Ｄ、形態Ｅ、および形態Ｆ、ならびに形態Ｄ、形態Ｅ、および形態Ｆのうちの１つ以
上と形態Ａとの混合物を含むそれらの混合物から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１Ａ】化合物Ｉ（２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド）のヘミコハク酸塩）の種々の擬似多形形態のＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）。（Ａ）形態Ｄ（二水和物）。
【図１Ｂ】化合物Ｉ（２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド）のヘミコハク酸塩）の種々の擬似多形形態のＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）。（Ｂ）形態Ｆ（三水和物）。
【図１Ｃ】化合物Ｉ（２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド）のヘミコハク酸塩）の種々の擬似多形形態のＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）。（Ｃ）形態Ｅ（脱水された形態Ｄ）。
【図１Ｄ】化合物Ｉ（２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド）のヘミコハク酸塩）の種々の擬似多形形態のＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）。（Ｄ）形態Ｄの実験的および計算上の単結晶ＸＲＰＤパターン。
【図１Ｅ】化合物Ｉ（２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド）のヘミコハク酸塩）の種々の擬似多形形態のＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）。（Ｅ）ＸＲＰＤ回折パターンの部分断面（０〜１３°２θ）、形態Ｄ（青色の線）、形態Ａ（緑色）、形態Ｅ（赤色）。
【図１Ｆ】化合物Ｉ（２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド）のヘミコハク酸塩）の種々の擬似多形形態のＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）。（Ｆ）ＸＲＰＤ回折パターンの部分断面（１３〜１９．５°２θ）、形態Ｄ（青色の線）、形態Ａ（緑色）、形態Ｅ（赤色）。
【図１Ｇ】化合物Ｉ（２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド）のヘミコハク酸塩）の種々の擬似多形形態のＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）。（Ｇ）ＸＲＰＤ回折パターンの部分断面（１８．５〜２６°２θ）、形態Ｄ（青色の線）、形態Ａ（緑色）、形態Ｅ（赤色）。
【図２】形態ＤのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡ分析。形態ＤについてのＤＳＣ（青色の線、熱流（Ｗ／ｇ）、下側のトレースおよび挿入図）とＴＧＡ（緑色、重量（％）尺度、上側のトレース）の結果の重ね合わせ。
【図３】形態ＦのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡ分析。形態ＦについてのＤＳＣ（青色の線、熱流（Ｗ／ｇ）、上側のトレース）およびＴＧＡ（緑色、重量（％）尺度、下側のトレース）の結果の重ね合わせ。
【図４Ａ】（Ａ）化学純度９９．９３％を示すことを有する形態ＤのＨＰＬＣトレース。
【図４Ｂ】（Ｂ）化学純度９９．９５％を示す形態ＦのＨＰＬＣトレース。
【図５】化合物Ｉの溶解された形態Ｄまたは形態Ｆの溶液状態１Ｈ−ＮＭＲスペクトル
【図６】すべて重ね合わせることができる、３サイクルの吸着／脱離を示す、形態ＤについてのＤＶＳ等温図。
【図７】３サイクルの吸着／脱着を示す形態ＦについてのＤＶＳ等温図であり、サイクル１の吸着および脱着の線は最上部（赤色および青色）にあり、本質的に重ね合わせることができ、サイクル２の脱離の線は、０〜７０％ＲＨからプロットされた上から２番目の線（桃色）の吸着線（緑色）であり、サイクル３の吸着（ターコイズブルー色）は、０〜４０％ＲＨまでプロットした。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
セロトニン−１Ｆ（５−ＨＴ１Ｆ）受容体を活性化するために、および片頭痛の治療ま
たは予防のために有用なピリジノイルピペリジン化合物は、例えばＵＳ７，４２３，０５
０およびＵＳ２０１０／０２５６１８７に説明されている。このような化合物には、２，
４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピリ
ジン−２−イル］−ベンズアミドのヘミコハク酸塩（「化合物Ｉ」）が含まれ、これは、
以下に示される構造式を有しており、ラスミチダンヘミスクシナートとも称されることが
ある。
【化１】
2022000451.tif 000002
【００３１】
化合物Ｉのある特定の多形形態は、ＵＳ８，６９７，８７６においても説明されている
。説明された形態のうちの１つは、形態Ａと称される多形である。形態Ａは、化合物Ｉの
無水固体結晶形態である。本明細書に記載の実施形態に従って、２，４，６−トリフルオ
ロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−
ベンズアミド、そのヘミ−コハク酸塩（化合物Ｉ）、および化合物Ｉの無水固体結晶形態
は、例えば、’８７６特許において説明されるように、当該技術分野において説明される
方法によって調製することができる。’８７６特許は、形態Ｂおよび形態Ｃと命名された
２つの追加的なＸＲＰＤパターンを説明している。それらの形態のさらなる特徴づけは、
利用可能ではない。参照の容易さのために、本開示は’８７６特許において確立された命
名パターンを継承する。したがって、本明細書に説明する化合物Ｉの新たな擬似多形形態
は、形態Ｄ、形態Ｅ、および形態Ｆと称される。形態Ｄは、水和物１または二水和物とも
称される。形態Ｅは形態Ｄの脱水された水和物とも称され、形態Ｄの部分的にまたは完全
に脱水された水和物として存在することがある。形態Ｆは三水和物とも称される。形態Ｆ
の構造は、結晶化研究からの重量喪失に基づいて決定された。
【００３２】
本開示に先立って、化合物Ｉが本明細書に説明されている異なる擬似多形形態で存在す
ることができることは知られていなかった。これらの擬似多形形態は、商業規模の医薬品
製造のために製品を製造する過程の間に生じることが偶然発見された。このような医薬品
の承認および使用を監督する規制当局が、固形医薬剤形中の有効成分の多形形態の決定的
な知識、特徴づけおよび制御を必要とすることを考えると、これらの新たな多形形態であ
る化合物Ｉの結晶化および特徴づけについて、当該技術分野において必要である。
【００３３】
本発明における２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４
−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドの「多形形態（ｐｏｌｙｍｏｒｐ
ｈｉｃ  ｆｏｒｍ）、多形、多形形態（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ  ｆｏｒｍ）、擬似多形、結
晶形態、物理的形態または結晶多形」という用語は、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）
、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のような分析方法によって、熱重量分析（ＴＧＡ）および
重量蒸気吸着（ＧＶＳ）または同的蒸気吸着（ＤＶＳ）によって特徴づけることができる
この化合物の結晶改質を指す。
【００３４】
本明細書で使用する「水和物」という用語は、非共有結合性分子間力によって結合した
化学量論量または非化学量論量の水をさらに含む本発明の化合物またはその塩を意味する
。水和物は、１分子以上の水と、水がその分子状態をＨ２Ｏとして保持する１分子の物質
との組み合わせによって形成され、このような組み合わせは、１つ以上の水和物を形成す
ることができる。本明細書で使用する場合、化合物Ｉの水和物は、本明細書に説明する脱
水された水和物を含む「擬似多形」とみなされる。
【００３５】
本明細書に説明する擬似多形は、当該技術分野による任意の方法論によって特徴づける
ことができる。例えば、擬似多形は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（Ｄ
ＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、顕微鏡法、および分光法（例えば、核磁気共鳴法（ＮＭ
Ｒ））によって特徴づけることができる。
【００３６】
実施形態において、擬似多形はＸＲＰＤによって特徴づけられる。ＸＲＰＤピークの相
対強度は、採用される試料調製技術、試料搭載手順、および特定の機器に応じて変えるこ
とができる。その上、機器の変動および他の因子は、２シータ値に影響を及ぼす可能性が
ある。それゆえ、ＸＲＰＤピークの割り当ては、プラスマイナス約０．１、０．２、０．
３、または０．４度で変えることができる。例えば、いくつかの実施形態において、本明
細書に記載の形態の２−θ値は、プラスマイナス約０．４度だけ変えてもよい。他の実施
形態において、本明細書に説明する形態の２−θ値は、プラスマイナス約０．２度だけ変
えてもよい。さらに他の実施形態において、本明細書に説明する形態の２−θ値は、プラ
スマイナス約０．１度だけ変えてもよい。本明細書に説明する擬似多形を含む医薬組成物
は、組成物のＸ線粉末回折パターンと純粋な多形のＸ線粉末回折パターンとの比較によっ
て同定することができる。本明細書に説明する特定の擬似多形を含む医薬組成物が、純粋
な多形のＸ線粉末回折パターンと比較して、非同一のＸ線粉末回折パターンを呈すること
があることは認識されるであろう。
【００３７】
本明細書に説明する擬似多形はまた、図面に示すような特徴的な示差熱量計走査（ＤＳ
Ｃ）トレースによって同定することもできる。ＤＳＣについては、観察される温度が、温
度変化速度ならびに試料調製技術および採用される特定の機器によるであろうことは既知
である。したがって、ＤＳＣサーモグラムに関して本明細書に報告されている値は、プラ
スマイナス約４、６、８または１０℃だけ変わることができる。例えば、その値は、プラ
スマイナス約６℃だけ変わることができる。
【００３８】
本発明の疑似多形形態は、非晶質材料または他の多形形態のものとは異なる熱的挙動も
引き起こすことがある。熱的挙動は、いくつかの多形を他の多形と区別するために使用さ
れることがある熱重量分析（ＴＧＡ）によって実験室で測定することができる。一態様に
おいて、疑似多形は、熱重量分析によって特徴づけることができる。
【００３９】
本発明による疑似多形は、試料による溶媒吸収の速度および量を測定する重量蒸気吸着
（ＧＶＳ）によっても同定することができる。一態様において、擬似多形は、重量蒸気吸
着分析によって特徴づけることができる。
【００４０】
多形形成
結晶化溶媒は、化合物Ｉのどの多形または擬似多形が形成されるかを決定する上での重
要な因子である。例えば、水分活性が低い溶媒、例えば、エタノールは、主に形態Ａを与
える。異なる多形形態は様々なレベルの水和を有するので、水分含有量も重要である。水
と水混和性溶媒との混合物において、水の量は、約６．１容積％〜約９５容積％、好まし
くは約１０容積％〜約２０容積％、より好ましくは約５容積％〜約１０容積％、最も好ま
しくは約５％〜約１％の水で変わることができる。化合物Ｉの形態Ｄおよび形態Ｆは水和
物であり、したがって、化合物Ｉがこれらの形態のいずれかとして結晶化するために存在
しなければならない水の最小閾値がある。加えて、水の冷却速度および単離温度および量
は、より詳細に後述するように、どの多形形態および／または水和物が形成されるかを決
定する上で役割を担い得る。
【００４１】
化合物Ｉの形態Ａまたは非晶質形態のうちのいずれかで出発して、水単独または水／溶
媒混合物の添加は、形態Ａまたは非晶質形態から新規疑似多形形態Ｄ、Ｅ、またはＦのう
ちの１つへの変換を結果的に生じることが発見された。形態Ａは、任意の温度で、水の非
存在下で（最大１０容積％の水；およそ０．６の水分活性）または低い水分活性で、例え
ば純粋なエタノール中で優勢な形態である。より高い水分活性においては、温度および水
分含有量は、決定的である。
【００４２】
形態Ａから形態Ｄへの変換は、水が、例えば高湿条件を通じて、または高い水分活性を
有する溶媒−水混合物中で水が導入されるにつれて起こる。形態Ｄは、中程度の水分活性
およびより高い温度（すなわち室温〜およそ４０℃）で最も安定した形態である。
【００４３】
実施形態において、本開示は、二水和物形態Ｄの形態の化合物Ｉを提供する。化合物Ｉ
の単結晶の表面Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）分析は、当該単結晶が１分子の化合物Ｉ、２分子の
水、および半分子のコハク酸塩を含有することを示す。この結晶構造に基づいた模倣粉末
パターンは、図１Ｄに呈される形態Ｄ、または水和物１についてのＸＲＰＤと一致し、し
たがって形態Ｄが化合物Ｉの二水和物であることを確定する。バルク試料からの実験パタ
ーン（ＲＴ）は赤色で（最上部のトレース）、単結晶Ｘ線構造（１００Ｋ）から計算され
たパターンは黒色で示されている（最下部のトレース）。ピーク位置のわずかな差異は、
温度および好ましい向きによる格子の変化に起因している。
【００４４】
実施形態において、本開示は、形態Ｄを含む、または形態Ｄと形態Ａとの混合物を含む
組成物を提供する。
【００４５】
実施形態において、本開示は、形態Ｅ（脱水した形態Ｄ）としての化合物Ｉを提供する
。形態Ｅは、およそ４０℃で変換が出発して、化合物Ｉの形態Ｄをおよそ６０℃へと加熱
することによって生成することができる。加熱がおよそ７０〜７５℃を超えて継続すると
、形態Ｅは、無水形態である形態Ａに変換する。したがって、形態Ｅは、準安定形態とみ
なすことができる。形態Ｅがその形成後におよそ３５℃以下に冷却される場合、形態Ｅは
形態Ｄに変換する。実施形態において、本開示は、形態Ｅ、または形態Ｅと形態Ａとの混
合物、または形態Ｅと形態Ｄとの混合物を含む、組成物を提供する。
【００４６】
形態Ｆは概して、より低い温度（例えば、およそ５℃〜２０℃）および非常に高い水分
活性において最も安定した形態である。しかし、出発混合物の組成もまた、影響を有する
。形態Ｆは、出発混合物中に存在するか否かにかかわらず、５℃で純水中で安定した形態
であるが、水中で２０℃では、形態Ｄと形態Ｆとの混合物を使用するとき、形態Ｆがより
安定した形態である。しかしながら、形態Ａと形態Ｄとの混合物が使用されるとき、形態
Ｄは、速度論的により安定した形態である。
【００４７】
したがって、形態Ｆは、非晶質化合物Ｉもしくは形態Ａを水単独中で５℃でスラリー化
することによって、または非晶質化合物Ｉをｔ−ブタノール：水（５０：５０（ｖ／ｖ）
）混合物から凍結乾燥することによって生成することができる。形態Ｆは、形態Ａまたは
形態Ｄのいずれかを用いて形態Ｆの種が出発混合物中に存在する場合、エタノール：水混
合物（５０：５０（ｖ／ｖ）中で５℃で生成することもできるが、形態Ａと形態Ｄとの混
合物が使用されるとき、形態Ｄは５℃で安定した形態である。
【００４８】
水中２０℃では、形態Ｄと形態Ｆとの混合物を出発材料として使用するとき、形態Ｆは
、より安定した形態である。水中２０℃では、形態Ａと形態Ｄとの混合物を使用するとき
、形態Ｄは、安定した形態である。
【００４９】
これらの結果は、５℃の純水中では形態Ｆが最も安定した形態であるが、２０℃では形
態Ｆの種が、安定した形態Ｆへの変換をさせるために存在する必要があることを示してい
る。同様に、エタノール：水５０：５０（ｖ／ｖ）中５℃では、形態Ｆの種が出発混合物
中に存在するとき、形態Ｆは安定した形態であるが、形態Ａと形態Ｄとの混合物が使用さ
れるとき、形態Ｄは５℃で速度論的に安定している。低温および高い水分活性での形態Ｆ
の観察された自発的結晶化に基づいて、形態Ｆは、最初は形態Ｄであるかまたは形態Ａと
形態Ｄとの混合物である化合物Ｉの製剤中で形成されることがある。したがって、実施形
態において、本開示は、形態Ｆ、または形態Ｄと形態Ｆとの混合物、または形態Ａと形態
Ｄと形態Ｆとの混合物を含む組成物を提供する。
【００５０】
室温で真空オーブン中で形態Ｆを乾燥させることは、結果的に、非晶質化合物Ｉへの変
換を生じる。形態Ｆは、（ａ）加熱の際に、（ｂ）４０℃／２０％相対湿度への曝露によ
って、または（ｃ）室温でのデシケーターの中で非常に低湿での貯蔵の際に、形態Ａに変
換する。加えて、重量蒸気吸着実験におけるような、湿度を周期化することは、形態Ｆを
形態Ｄへと変換することを結果的に生じる。
【００５１】
実施形態において、本開示は、造粒媒体として精製水を使用して化合物Ｉの形態Ａを湿
式造粒過程に供することによって生成される二水和物形態Ｄの形態の化合物Ｉを提供する
。実施形態において、湿式造粒過程は、高剪断混合工程（例えば、１Ｌおよび４Ｌのボウ
ルを装備したＤｉｏｓｎａ（登録商標）Ｐ１／６のような装置）と、それに続く穏やかな
粉砕（例えばＣｏｍｉｌ（登録商標）のような装置の中で顆粒を粉砕すること）とを含む
。実施形態において、この過程は、顆粒を（例えば、Ｓｔｒｅａ  Ｐｒｏ（登録商標）流
動床乾燥機を使用して）乾燥させる工程をさらに含む。実施形態において、顆粒は、４％
ｗ／ｗ以下（例えば、水分平衡によって測定されるように）の水分含有量まで乾燥させら
れる。
【００５２】
実施形態において、１つ以上の賦形剤は、医薬分野における知識に従って、造粒過程の
間に、造粒前または顆粒が乾燥した後のいずれかに添加される。実施形態において、１つ
以上の賦形剤は、充填剤材料（例えば、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニト
ール、ソルビトール、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、および微結晶セルロースを含
むセルロース）、液状結合剤（例えば、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体、ポリエチレングリコール、スクロー
ス、およびデンプン）、乾燥結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、およびポリエチレングリコール）、崩壊剤（例えば、デンプン、セルロー
ス、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびクロスカルメ
ロースナトリウムのような架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウムを含むカルボキ
シメチルセルロースナトリウム）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、および
滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、
およびラウリル硫酸ナトリウム）のうちの１つ以上から選択される。
【００５３】
医薬組成物
本開示は、単独でまたは上述のような形態Ａとの混合物においてのいずれかで、化合物
Ｉの形態Ｄ、Ｅ、またはＦのうちの１つ以上と、医薬的に許容され得る担体または賦形剤
と、を含む、医薬組成物も提供する。「医薬的に許容され得る」という用語は、健全な医
学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に相応して、過度な毒性、刺激、アレルギー
反応、またはその他の問題もしくは合併症なく、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用
するのに好適である、化合物、材料、組成物、担体、および／または剤形を指す。
【００５４】
「医薬的に許容され得る賦形剤」は、概して安全で、無毒であり、生物学的にもその他
の点でも望ましくないことのない医薬組成物を調製する上で有用である賦形剤を意味し、
また、獣医学的症ならびにヒトの医薬的使用に許容され得る賦形剤を含む。医薬的に許容
され得る賦形剤の例は、後に提供されている。
【００５５】
医薬組成物は、バルクでまたは薬用量単位形態で提供することができる。投与の容易さ
および薬用量の均一性のために、医薬組成物を薬用量単位形態で製剤することが特に有利
である。本明細書で使用する場合の「薬用量単位形態」という用語は、治療されることに
なっている対象のための単位薬用量として適した物理的に離散した単位を指し、各単位は
、必要とされる医薬担体とともに所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性
化合物を含有する。本発明の薬用量単位形態についての詳細は、活性化合物の独特の特徴
および達成されるべき特定の治療効果によって決定され、それらに直接依存する。薬用量
単位形態は、アンプル剤、バイアル剤、坐剤、糖衣錠、錠剤、カプセル剤、静脈内バッグ
、またはエアゾール吸入器の単一ポンプであることができる。
【００５６】
実施形態において、医薬組成物の化学成分は化学的不純物を実質的に含まない。「化学
的純度」という用語は、化合物の試料中の特定の化合物の、通常重量百分率として与えら
れる量を指す。別段の記載がない限り、本明細書を通して記載される百分率は重量／重量
（ｗ／ｗ）百分率である。実施形態において、医薬組成物は、ＨＰＬＣによって決定され
るように９８．０％を超える化学純度を有する化合物Ｉの擬似多形を含む。実施形態にお
いて、擬似多形は９９．０％の化学純度を有する。実施形態において、擬似多形は９９．
５％の化学純度を有する。実施形態において、擬似多形は９９．９％の化学純度を有する
。
【００５７】
「好適な溶媒」という用語は、反応物を十分に可溶化してその中に所望の反応をもたら
す媒体を与える、進行中の反応に対して不活性である何らかの溶媒または溶媒の混合物を
指す。
【００５８】
「懸濁液」という用語は、液体または分散媒体、通常は溶媒中に分散（懸濁）された非
晶質、結晶形態、またはそれらの混合物における微細固体からなる二相系を指す。「スラ
リー」という用語は、ある量の粉末が液体に混合され、その中で個体がわずかに可溶性で
あるにすぎない（または可溶性ではない）ときに形成される懸濁液を指す。「スラリー化
すること」は、スラリーをつくることを指す。
【００５９】
本明細書で使用する場合の「非晶質」という用語は、規則的に繰り返される分子または
外部表面の配置が本質的にないことを意味する。
【００６０】
粉末Ｘ線回折パターンにおけるピーク高は変動することがあり、分析ウェル中の温度、
結晶の大きさ、結晶習慣、試料調製または試料高のような変数に依存するであろうことは
理解されるよう意図される。
【００６１】
異なる放射線源を用いて測定するときにピーク位置が異なることがあることも理解され
るよう意図される。
【００６２】
本発明の方法において採用される多形の投与に使用される製剤の種類は、投与経路およ
び患者の状態から望まれる薬物動態特性の種類によって決定されることがある。
【００６３】
経口投与、舌下投与、経鼻投与、または注射投与に適した製剤は、医薬分野において周
知の様式で調製され、少なくとも１つの活性化合物を含む。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ
’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ，（１６ｔｈ  ｅｄ．１９８０
）を参照されたい。
【００６４】
概して、本開示は、本明細書に説明する化合物Ｉの擬似多形である少なくとも１つの有
効成分を含む製剤または医薬組成物を提供する。製剤および医薬組成物は、追加の有効医
薬成分（ＡＰＩ）をさらに含んでもよい。製剤または医薬組成物は、典型的には賦形剤を
含み、賦形剤によって希釈されるか、またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形
態であることができるそのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として役立つとき
、賦形剤は有効成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体、ま
たは液体の材料であることができる。したがって、製剤は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ
剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール
剤（固体としてまたは液体媒体中にある）、例えば１０重量％までの活性化合物を含有す
る軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、ゲル剤、坐剤、滅菌注射用液剤、ならび
に滅菌包装粉末の形態であることができる。
【００６５】
製剤を調製する上で、他の成分と組み合わせる前に有効成分を粉砕して適切な粒径を提
供することは必要であることがある。有効成分が実質的に不溶性である場合、通常２００
メッシュ未満の粒径に粉砕される。有効成分が実質的に水溶性である場合、粒径は通常、
製剤中に実質的に均一な分布を提供するよう粉砕すること、例えば約４０メッシュによっ
て調整される。本発明の一実施形態において、粒径範囲は約０．１μｍ〜約１００μｍで
ある。
【００６６】
好切な賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビ
トール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、ト
ラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、
セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。製剤には、ラクトース
、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、炭酸カル
シウム、およびセルロース（微結晶セルロースを含む）のような充填剤；タルク、ステア
リン酸マグネシウム、鉱油のような滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；ゼラチン、ポ
リビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、セルロース誘導体（例、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース）、ポリエチレングリコール、スクロース、デンプン、およ
びポリエチレングリコールのような液状結合剤または乾燥結合剤；デンプン、セルロース
、架橋型ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびカルボキシメ
チルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウムのような架橋型カルボキシメ
チルセルロースナトリウムを含む）のような崩壊剤；メチルヒドロキシ安息香酸塩および
プロピルヒドロキシ安息香酸塩のような保存料；甘味料；ならびに着香料を含んでもよい
。
【００６７】
本発明の化合物は、当該技術分野において既知の手順を採用することによって患者への
投与後に有効成分の迅速な、持続的な、または遅延した放出を提供するように製剤するこ
とができる。
【００６８】
次の製剤例は例示にすぎず、本発明の範囲を制限するよう意図するものではない。「有
効成分」という用語は、本明細書に説明する擬似多形を指す。
【００６９】
本明細書に説明する方法においていかなる製剤もなしに直接採用される有効成分を投与
することは可能であるが、有効成分は通常、医薬的に許容され得る賦形剤と少なくとも１
つの有効成分とを含む医薬製剤の形態で投与される。このような製剤は、経口、頬側、直
腸内、鼻腔内、皮内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含む様々な経路によ
って投与することができる。本明細書に説明する方法において採用される製剤は、注射用
組成物および経口組成物のいずれとしても有効である。
【００７０】
経皮投与するためには、経皮送達装置（「パッチ」）がしばしば必要とされる。このよ
うな経皮パッチは、制御された量で本発明の多形の連続的または不連続的な注入を提供す
るために使用されることがある。医薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は、
当該技術分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号を参照され
たい。このようなパッチは、医薬剤の連続的送達、パルス送達、または必要に応じた送達
のために構築することができる。
【００７１】
しばしば、医薬組成物を直接的または間接的のいずれかで脳へ導入することは望ましい
かまたは必要であろう。直接的な技術は通常、血液脳関門を迂回するために宿主の心室系
内への薬物送達カテーテルの配置を包含する。身体の特定の解剖学的部域への生物学的因
子の輸送のために使用される１つのこのような植え込み可能な送達システムは、参照によ
り本明細書に組み入れられる米国特許第５，０１１，４７２号に説明されている。親水性
薬物の送達は、一時的に血液脳関門を開くことができる高張液の動脈内注入によって増強
されてもよい。
【００７２】
実施形態において、頬側投与および／または舌下投与、または経鼻投与に適合した製剤
中に上述の少なくとも１つの有効成分を含む医薬製剤が提供される。この実施形態は、胃
系によるおよび／または肝臓を通じての初回通過代謝のような胃の合併症を回避する様式
における有効成分の投与を提供する。この投与経路は、吸収時間を短縮し、治療有益性の
より迅速な開始も提供することができる。
【００７３】
実施形態において、本開示は、１日に１回、２回、または３回投与される用量あたり最
大５００ｍｇの範囲の量の有効成分と、医薬的に許容され得る希釈剤または担体と、を含
む、医薬組成物を提供する。
【００７４】
実施形態において、本開示は、１日１回、２回または３回投与される用量当たり最大５
００ｍｇの範囲の量の本明細書に説明する有効成分と、医薬的に許容され得る希釈剤また
は担体とを含む、経口または直腸投与用の医薬組成物を提供する。実施形態において、本
開示は、本明細書に説明する量の有効成分を含む医薬組成物を提供し、量は１用量あたり
５０ｍｇ〜５００ｍｇである。実施形態において、本開示は、本明細書に説明する量の有
効成分を含む医薬組成物を提供し、量は１用量あたり５０ｍｇ〜４００ｍｇである。実施
形態において、本開示は、本明細書に説明する量の有効成分を含む医薬組成物を提供し、
量は１用量あたり５０ｍｇである。実施形態において、本開示は、本明細書に説明する量
の有効成分を含む医薬組成物を提供し、量は１用量あたり１００ｍｇである。実施形態に
おいて、本開示は、本明細書に説明する量の有効成分を含む医薬組成物を提供し、量は１
用量あたり２００ｍｇである。実施形態において、本開示は、本明細書に説明する量の有
効成分を含む医薬組成物を提供し、量は１用量あたり４００ｍｇである。
【００７５】
実施形態において、本開示は、本明細書に説明する有効成分を含む医薬組成物を提供し
、投与は経口である。実施形態において、本開示は、本明細書に説明する量の有効成分を
含む医薬組成物を提供し、投与は直腸である。
【００７６】
実施形態において、本開示は、１日１回、２回、または３回投与される１用量あたり最
大２００ｍｇの範囲の量の本明細書に説明する有効成分と、医薬的に許容され得る希釈剤
または担体とを含む、頬側、舌下、経鼻／鼻腔内、経皮、皮下、注射、静脈内または筋肉
内投与用の医薬組成物を提供する。
【００７７】
実施形態において、本開示は、本明細書に説明する有効成分を含む医薬組成物を提供し
、量は１用量あたり２〜１００ｍｇである。実施形態において、本発明は、本明細書に説
明する量の有効成分を含む医薬組成物に関し、量は、１用量あたり約１０、１５、２５、
３０、４５、５０、６０、７５、９０、または１００ｍｇである。
【００７８】
実施形態において、本開示は、投与が頬側である医薬組成物を提供する。実施形態にお
いて、本開示は、投与が舌下である医薬組成物を提供する。実施形態において、本開示は
、投与が経鼻または鼻腔内である医薬組成物を提供する。実施形態において、本開示は、
投与が経皮である医薬組成物を提供する。実施形態において、本開示は、投与が皮下であ
る医薬組成物を提供する。実施形態では、本開示は、投与が注射による医薬組成物を提供
する。実施形態において、本開示は、投与が静脈内である医薬組成物を提供する。実施形
態において、本開示は、投与が筋肉内である医薬組成物を提供する。
【００７９】
実施形態において、本開示は、本明細書に説明する有効成分の用量は１日１回投与され
る医薬組成物を提供する。実施形態において、本開示は、本明細書に説明する用量の有効
成分が１日２回投与される医薬組成物を提供する。実施形態において、本開示は、本明細
書に説明する用量の有効成分が１日３回投与される医薬組成物を提供する。
【００８０】
使用方法
本開示は、哺乳類において片頭痛を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺
乳類に、本明細書に説明されるように、有効量の化合物Ｉの擬似多形およびそれらの混合
物を投与することを含む、方法も提供する。実施形態において、化合物Ｉの擬似多形は、
本明細書に説明するように、化合物Ｉの形態Ｄ、形態Ｅ、および形態Ｆ、ならびにそれら
の混合物から単独でまたは形態Ａとの組み合わせで選択される。本明細書に説明する方法
のいずれかの実施形態において、化合物Ｉの擬似多形体は、本明細書に説明するように、
形態Ｄ、Ｅ、およびＦのうちの１つ以上の混合物を含む、化合物Ｉの形態Ｄ、形態Ｅ、お
よび形態Ｆ、ならびにそれらの混合物から選択される。実施形態では、哺乳類は、ヒトで
ある。
【００８１】
実施形態において、本開示は、哺乳類におけるセロトニンの神経伝達の低下と関連した
様々な障害を治療するために、有効量の本明細書に説明する、形態Ａとの混合物を含む、
化合物Ｉの擬似多形およびそれらの混合物を投与することによって、血管収縮活動を回避
しながら、５−ＨＴ１Ｆ受容体の活性化を高めるための方法も提供する。これらの障害に
含まれるのは、片頭痛、全身性疼痛、三叉神経痛、歯痛または顎関節機能不全痛、不安、
全身性不安障害、パニック障害、うつ、睡眠障害、慢性疲労症候群、月経前症候群または
後期黄体期症候群、外傷後症候群、記憶喪失、加齢性認知症を含む認知症、社会恐怖症、
自閉症、注意欠陥多動障害、破壊的行動障害、衝動制御障害、境界性パーソナリティ障害
、強迫性障害、早漏、勃起障害、過食、神経性食思不振症、アルコール依存症、タバコの
乱用、無言、および抜毛癖である。本明細書に説明する擬似多形は、片頭痛の予防的処置
としても有用である。
【００８２】
セロトニンアゴニストによって治療することができる障害が確立され認められた分類に
よって既知の場合、それらの分類は様々な情報源において認めることができる。例えば、
現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  
Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ（商標））（１９９４，Ａｍｅｒｉｃ
ａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．
Ｃ．）の第４版は、本明細書に説明する障害のうちの多くを特定するための診断ツールを
提供している。また、国際疾病分類第１０版（ＩＣＤ−１０）は、本明細書に説明する障
害のうちの多くについての分類を提供している。当業者は、ＤＳＭ−ＩＶおよびＩＣＤ−
１０に説明されているものを含む、本明細書に説明の障害についての代替的なの命名法、
命名法、および分類システムがあること、ならびに用語および分類システムが医科学の進
歩とともに進化することを認識するであろう。
【００８３】
５−ＨＴ１Ｆ受容体の活性化のための、概してもしくは特に三叉神経痛の刺激によるニ
ューロンペプチドの血管外遊出の阻害のための、ならびに／または上述の障害のうちのい
ずれかの治療のための、本明細書に説明する、化合物Ｉの形態Ｄ、Ｅ、および形態Ｆから
選択される化合物Ｉの擬似多形、ならびに形態Ａとの混合物を含むこれらの混合物の使用
はすべて、本発明の実施形態である。
【００８４】
「有効量」という用語は、５−ＨＴ１Ｆ受容体を活性化することができるおよび／また
はニューロンタンパク質の血管外遊出を阻害することができる、本明細書に説明する擬似
多形の量を意味する。
【００８５】
本明細書で使用する場合、「治療すること」または「治療および処置」は、容態、疾患
、障害などの改善を結果的に生じる何らかの効果、例えば低減、軽減、調節、または排除
を含む。疾患状態の「治療すること」または「治療および処置」は、哺乳類、特にヒトに
おける病状の治療を意味し、（ａ）既存の病状を抑制すること、すなわちその発症もしく
はその臨床症状を停止させること、および／または（ｃ）病状を緩和させること、すなわ
ち病状の後退を引き起こすことを含む。
【００８６】
本明細書中で使用する場合、「予防すること」は、病状に曝露されることがあるかまた
は罹患しやすくなることがあるが、病状の症状をまだ経験していないかまたは表していな
い対象において、疾患の開始を発症させない病状の臨床的症状を引き起こすこと、すなわ
ち疾患の開始を抑制することを意味する。
【実施例】
【００８７】
以下の実施例は、例示であり、いかようにも本発明の範囲を制限するようには解釈され
るべきではない。
【００８８】
実施例１：形態Ｄ（水和物１）の調製
形態Ｄは、例えば、（１）形態Ａで出発する湿式造粒法、（２）２５℃および９６％相
対湿度（ＲＨ）での形態Ａの貯蔵、（３）高い水分活性を有する溶媒／水混合物からの再
結晶、（４）４０℃および７５％ＲＨでの非晶質化合物Ｉの貯蔵、（５）高い水分活性を
有する溶媒／水混合物中の非晶質化合物Ｉのスラリー（６）室温以上の水中で非晶質化合
物Ｉのスラリーを形成すること、（７）３７℃の水中で形態Ｆのスラリーを形成すること
、（８）形態Ｆ、例えばエタノール−水（５０：５０（ｖ／ｖ））の競合スラリーを２０
℃で形成すること、を含む、以上の方法のうちのいずれか１つによって調製することがで
きる。
【００８９】
具体的な例において、水和物１（形態Ｄ）を、Ｄｉｏｓｎａ  Ｐ１／６高剪断造粒機を
使用した湿式造粒法を通じて生成した。４Ｌのボウル中の約４０〜９０％（ｗ／ｖ）の量
で、２００ｇの化合物Ｉの形態Ａを水と混合した。流体添加前の配合物の初期乾式混合は
、定常因子（２分、関連した試行によるインペラ速度、チョッパーはオフ）として維持さ
れた。４．６〜１０．３ｍ／秒の先端速度に相当する４００〜９００ｒｐｍのインペラ速
度で、２０〜６０の噴霧速度（ｇ×ｋｇ／分）を用いた。Ｒｏｔｏ  Ｐ１０における臨床
製造において、この先端速度範囲の中心点は、Ｒｏｔｏ  Ｐ１０における先端速度（７．
３ｍ／秒）に対応する。ＰＭＡ６５で製造するとき、対応する先端速度は９．８ｍ／秒で
ある。こね時間は０〜２分である。これらのパラメータを変えた実験の結果を以下に示し
、これらの試行はすべて、予備乾燥段階で分析したところ、水和物１（形態Ｄ）を生成し
た。試行９のみが乾燥の際に脱水された水和物（形態Ｅ）を生成し、他の試行すべてによ
って生成された結晶は、乾燥の際に水和物１として残存した。
【表１】
2022000451.tif 000003
顆粒を次の設定で流動床システムへと乾燥させた。
●吸気量：６０ｍ３／時
●吸気温：７０℃
●出口生成物温度：２２→３４℃
●生成物温度：２３→５０℃
●乾燥時間および乾燥減量（ＬＯＤ）：
○７０分ＬＯＤ＝１３．２％
○１６０分ＬＯＤ＝５．１％
○２３５分ＬＯＤ＝４．９％
○２９０分ＬＯＤ＝４．３％
ＬＯＤは、７０℃で１５分後の重量喪失を測定することによって熱天秤で測定した。
【００９０】
顆粒試料を、こね時間後（湿式顆粒）および乾燥工程の間（１６０および２３５分）に
採取した。試料は、ＸＲＰＤおよびＴＧＡによって検査した。すべてのサンプルは、水ス
ラリーによって得られた水和物１（形態Ｄ）のそれと一致するＸＲＰＤパターンを示した
。ＴＧＡデータは、１６０分後および２３５分後の試料について同様の重量喪失を示すの
に対し、湿式顆粒剤についてのより多量の重量喪失を、こね時間の終了時に採取された湿
式顆粒について示した。
【００９１】
別の具体的な例において、形態Ｄは、次のように形態Ａをスラリー化することによって
生成される。化合物ＩＩＩ形態Ａの飽和溶液（５０ｍｇ／ｍｌ）をＸＲＰＤ、ＤＳＣ、Ｔ
ＧＡおよび光学顕微鏡検査について十分な固体残渣で調整した。スラリーを４時間撹拌し
た後、固体を単離し分析した。固体を「湿式」で、ＸＲＰＤで乾燥した後、および他の技
術で乾燥した後にのみ検査した。スラリーの後に「水和物１」（形態Ｄ）と呼ばれる新た
な形態が認められた。材料の乾燥後に形態は同じままであった。
【００９２】
別の具体的な例において、形態Ｄは、５℃でＭＥＫ（メチルエチルケトン）／水９５／
５（ｖ／ｖ）中で非晶質材料をスラリー化することによる規模拡大生成から製造される。
水中で形態Ａをスラリー化することは、形態Ｄ材料も生成するが、再結晶の間、試料は粘
着性になり、このことは大規模での撹拌に問題を引き起こし得る。加えて、長時間の撹拌
は、形態Ｄの材料を完全に結晶化するために必要とされた。高い水分活性の溶媒／水混合
物とともに、入力材料として非晶質材料を使用すると、５℃で一晩撹拌した後に、高結晶
性形態Ｄの材料が得られた。結晶性および収率についての最良の溶媒としてＭＥＫ／水を
選択した。
【００９３】
非晶質材料をガラス製反応管に移し、秤量して、８８２ｍｇの非晶質材料の出発量を得
た。固体を５℃に冷却し、７．５ｍｌの予め冷却したＭＥＫ：水９５：５（ｖ／ｖ）を添
加し、懸濁液を形成した。およそ１０分間の撹拌後、試料を、予め調製した形態Ｄ材料と
ともに播種した。試料を５℃（３００ｒｐｍ）で２と１／２日間撹拌した。ＸＲＰＤによ
る分析の前に、少量の懸濁液を濾過し、１０分間風乾した。バルク試料を０．２２μｍの
ナイロンフィルタで濾過し、フィルタ上で吸引下で約１時間乾燥させた。ケークをスパチ
ュラで破砕し、粉末を雰囲気条件で一晩乾燥させておいた。乾燥させた固体を秤量して、
８４３．３ｍｇの収量を得た。
【００９４】
特徴づけ形態Ｄの規模拡大は、形態Ｄの参照ディフラクトグラムと一致する結晶性の粗
い白色粉末を生成した。１Ｈ  ＮＭＲおよびＫＦ分析により、この形態が化合物Ｉのヘミ
コハク酸塩の二水和物であることを確認した。試料は化学的に純粋であり、ＨＰＬＣによ
り、純度は９９．９％であった。顕微鏡検査は、試料が、小さな一次粒子間の間隙のため
に多孔質である、凝集体に配置された非常に小さい粒子からなることを明らかにした。個
々の粒子は、滑らかな表面を有する不規則的な形状であった
【００９５】
実施例２：形態Ｆの調製
形態Ｆは、例えば、非晶質化合物Ｉから出発して５℃の水中でスラリーを形成すること
によって調製することができるか、または、２０℃の水中、もしくは５℃のエタノール：
水（５０：５０）中に形態Ｆとともに形態Ａを播種して出発する競合スラリーを形成する
ことができる。
【００９６】
Ａ．規模拡大化合物Ｉの非晶質試料をガラス製反応管に移し、秤量して、９１３ｍｇの
非晶質材料の出発塊を得た。固体を５℃に冷却し、１２．５ｍｌの予め冷却した水を添加
し、濃厚な懸濁液を形成した。およそ１０分間の撹拌後、試料に、約１０ｍｇの予め調製
した形態Ｆ材料とともに播種した。試料を、５℃（３００ｒｐｍ）で２日半の間撹拌した
。ＸＲＰＤによる分析の前に、少量の懸濁液を濾過し、１０分間風乾した。バルク試料を
０．２２μｍのナイロンフィルタで濾過し、フィルタ上で吸引下で約１時間乾燥させた。
ケークをスパチュラで粉砕し、粉末を雰囲気条件で一晩乾燥させておいた。乾燥した固体
を秤量して、８７４．５ｍｇの収量を得た。
【００９７】
Ｂ．特徴づけ。形態Ｆの規模拡大は、形態Ｆの参照ディフラクトグラムと一致する結晶
質の微細な白色粉末を生成した。１Ｈ  ＮＭＲおよびＫＦ分析は、この形態が化合物Ｉの
ヘミコハク酸塩の非溶媒和三水和物であることを確認した。試料は化学的に純粋であり、
ＨＰＬＣによると１００％純粋であった。試料は、ゆるく結合した凝集体に配置された非
常に小さな粒子から構成されていた。個々の粒子は滑らかな表面を有する不規則な形状で
あり、細かい結晶で覆われたいくつかの粒子があった。
【００９８】
実施例３：形態ＤおよびＦのＸ線粉末回折分析
Ａ．Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｃ２  ＧＡＤＤＳ
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、自
動ＸＹＺステージ、自動試料位置決め用のレーザービデオ顕微鏡およびＨｉＳｔａｒ２次
元領域検出器を使用する、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｃ２  ＧＡＤＤＳ回折計で収集した。
Ｘ線光学器械は、０．３ｍｍのピンホールコリメータと連結された単一のゴベル多層ミラ
ーからなる。ビーム拡散、すなわち試料上のＸ線ビームの有効径はおよそ４ｍｍであった
。θ−θ連続走査モードを２０ｃｍの試料−検出器間の距離で採用し、これは３．２°〜
２９．７°の有効２θ範囲を与える。典型的には、試料は、Ｘ線ビームに１２０秒間曝露
されるであろう。データ収集に使用したソフトウェアは、ＸＰ／２０００  ４．１．４３
用のＧＡＤＤＳであり、データはＤｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ１５．０．０．
０を使用して解析および提示した。
【００９９】
雰囲気条件下で行う試験のために、示された形態の粉末を用いて試料を平板標本として
調製した。およそ１〜２ｍｇの試料をスライドガラス上に軽く押し付けて平坦な表面を得
た。非雰囲気条件下で行う試験のために、非雰囲気条件下で試行された試料は、熱伝導性
化合物を用いてシリコンウェハ上に搭載した。次いで、試料を１０℃／分で適切な温度へ
加熱した後、データ収集を開始する前に１分間等温で保持した。
【０１００】
Ｂ．Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ
ＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ  Ｋα放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−２θゴニオメー
ター、ならびにＶ４および受光スリットの拡散を用いたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８回折計、Ｇｅ
モノクロメーターおよびＬｙｎｘｅｙｅ検出器で収集した。データ収集に使用したソフト
ウェアはＤｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＸＲＤ  Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ第２．６．１版であり
、データはＤｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ第１５．０．０．０を使用して解析および
提示した。
【０１０１】
示された形態の粉末を使用して、試料を平板標本として雰囲気条件下で試行した。試料
を、研磨されたゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウェハへと切断された空洞に静
かに詰めた。分析中に試料をそれ自体の平面内で回転させた。データ収集の詳細は次のと
おりである。
角度範囲：２〜４２°２θ、ステップサイズ：０．０５°２θ、収集時間：０．５秒／ス
テップ。
【０１０２】
Ｃ．ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎ
ＸＲＰＤパターンは、透過幾何的性質におけるＣｕ  Ｋα放射線（４５ｋＶ、４０ｍＡ
）を使用してＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計で収集した。集束鏡を備
えた０．５°スリット、４ｍｍマスクおよび０．０４ｒａｄ  Ｓｏｌｌｅｒスリットを入
射ビームに使用した。回折ビーム上に配置されたＰＩＸｃｅｌ３Ｄ検出器に、受光スリッ
トおよび０．０４ｒａｄ  Ｓｏｌｌｅｒスリットを取り付けた。データ収集に使用するソ
フトウェアは、Ｘ‘Ｐｅｒｔ  Ｄａｔａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ第５．３版であり、データ
をＤｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ第１５．０．０．０版またはＨｉｇｈｓｃｏｒｅ  
Ｐｌｕｓ第４．５版を用いて解析および提示した。
【０１０３】
試料を調製し、金属または透過モードのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ９６ウェルプレートのい
ずれかで分析した。金属ウェルプレートは、２枚の金属板の間に挟まれたＸ線透過フィル
ムからなる。乾燥粉末（約５ｍｇ）を分析のためにウェルに軽く押し込んだ。Ｍｉｌｌｉ
ｐｏｒｅプレートを使用して、少量の懸濁液をプレートに直接添加した後、軽い真空下で
濾過することにより、懸濁液から固体を単離および分析した。
【０１０４】
金属板の走査モードはゴニオ走査軸を用いたのに対し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ板には２θ
走査を用いた。
【０１０５】
データ収集の詳細は次のとおりである。角度範囲：２．５〜３２．０°２θ、ステップ
サイズ：０．０１３０°２θ、収集時間：２．０７分の総収集時間。より長い方法も使用
した：角度範囲：２．５〜４２．０°２θ、ステップサイズ：０．０１３０°２θ、収集
時間：８．０分の総収集時間。
【０１０６】
可変温度ＸＲＰＤ（ＶＴ−ＸＲＰＤ）実験は、熱伝導性化合物とともに（シリコンイン
サートを有する）金属試料ホルダー上に試料を搭載して行った。次いで、試料を空気中で
５℃／分で適切な温度へと空気中で加熱した。試料を選択された温度で８分法を用いて分
析した（上述のとおり）。
【０１０７】
形態Ｄおよび形態Ｆについての結果。形態ＤについてのＸＲＰＤを図１Ａに示し、形態
Ｆについては図１Ｂにある。形態Ｄについては、ＶＴ−ＸＲＰＤは、加熱の際に形態Ｅへ
と徐々に変換する（４０〜６０Ｃ）のを示し、これは、３５℃への冷却の際に形態Ｅが形
態Ｄに戻ったため可逆的であった。追加の加熱（８０〜９５Ｃ）は、形態Ｅを形態Ａへと
変換させた。形態Ｆについては、ＶＴ−ＸＲＰＤは７０Ｃで結晶度の喪失、７５Ｃまでに
部分的結晶形態Ａへの変換を示したが、形態Ａへと完全に結晶化するためにさらなる加熱
（１００Ｃまで）を必要とした。
【０１０８】
実施例４：単結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）
データは、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｃｒｙｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏｂｒａ冷却装置を装備したＲ
ｉｇａｋｕ  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｄｉｆｆｒａｃｉｏｎ  Ｓｕｐｅｒｎｏｖａ  Ｄｕａｌ  Ｓ
ｏｕｒｃｅ，Ｃｕ  ａｔ  Ｚｅｒｏ，Ａｔｌａｓ  ＣＣＤ回折計で収集した。データは、
ＣｕＫα放射線を用いて収集した。構造は、ＳＨＥＬＸＴＬ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，２０
１３）プログラムを用いて解明され、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  ＳＨＥＬＸＴＬ一式（Ｖ６
．１０）の一部としてＳＨＥＬＸＴＬプログラムで精密化した。別段の記載がない限り、
炭素に結合した水素原子は幾何学的に配置されており、ライディング等方性変位パラメー
タで精密化させておいた。ヘテロ原子に結合した水素原子は、差分フーリエ合成に位置し
ており、等方性変位パラメータで自由に精密化させておいた。形態ＤのＳＣＸＲＤを図１
Ｄに示す。
【表２】
2022000451.tif 000004
【表３】
2022000451.tif 000005
【０１０９】
形態ＤについてのＸ線回折パターンの代表的なピークは、Ｃｕ−Ｋα放射線を使用した
約１８．７、２６．５、２７．０、２７．５および２７．８度２θにおけるピークを含む
。
【表４】
2022000451.tif 000006
【０１１０】
形態ＥについてのＸ線回折パターンの代表的なピークは、Ｃｕ−Ｋα放射線を使用した
約９．２および１０．５度２θでのピークを含む。
【表５】
2022000451.tif 000007
【０１１１】
ＣａｒｎｉａｕｘのＵＳ８，６９７，８７６に報告されている化合物Ｉ形態Ａの観察さ
れたピークおよび代表的なピークについてのデータをそれぞれ表５および表６に、参照の
ために提示する。
【表６】
2022000451.tif 000008
【表７】
2022000451.tif 000009
【０１１２】
実施例５：形態Ａ、ＤおよびＥについて選択されたＸＲＰＤピークの比較分析
比較のために、図１Ｅ〜図１Ｇは形態Ｄ（青色の線）、形態Ａ（緑色）、形態Ｅ（赤色
）の部分的ＸＲＰＤパターンを示す。形態Ａについては、およそ（±０．２°２θ）７．
７°２θに特徴的なピークが見られる。形態Ｄについては、およそ（±０．２°２θ）１
８．７°２θ、２６．５°２θ、２７．０°２θ、２７．５°２θおよび２７．８°２θ
におけるピークが特徴的である。形態Ｅについては、およそ（±０．２°２θ）９．２°
２θおよび１０．５°２θに特徴的なピークが見られる。
【０１１３】
先に提示したデータによって証明されるように、化合物Ｉの形態Ｄ、Ｅ、およびＦは各
々、化合物Ｉの形態Ａからこれらの形態の各々を区別するために使用することができる独
特のＸＲＰＤパターンを有する。
【０１１４】
実施例６：核磁気共鳴（ＮＭＲ）
オートサンプラーを装備され、ＤＲＸ４００コンソールによって制御されたＢｒｕｋｅ
ｒ４００ＭＨｚ機でＮＭＲスペクトルを収集した。自動化実験は、標準的なＢｒｕｋｅｒ
負荷実験を用いてＴｏｐｓｐｉｎ第１．３版を用いて実行するＩＣＯＮ−ＮＭＲ第４．０
．７版を用いて行った。非ルーチン分光法については、データはＴｏｐｓｐｉｎ単独の使
用を通じて得られた。別段の記載がない限り、試料は、ＤＭＳＯ−ｄ６中で調製した。Ａ
ＣＤ  Ｓｐｅｃｔｒｕｓ  Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ２０１４を使用してオフライン解析を行っ
た。
【０１１５】
図５に示すように、溶解形態ＤまたはＦの溶液状態１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、メチル
エチルケトンから結晶化した化合物Ｉのヘミコハク酸塩と一致し（０．０３モル当量、０
．４重量％で存在）、０．５モル当量のコハク酸を示す。
【０１１６】
実施例７：熱分析
（Ａ）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣデータは、５０位オートサンプラーを装備したＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  
Ｑ２０００で収集した。熱容量についての較正はサファイアを使用して行い、エネルギー
および温度についての較正は公認インジウムを使用して行った。典型的には、ピンホール
アルミニウムパン中の各試料０．５〜３ｍｇを２５℃から２５０℃まで１０℃／分で加熱
した。５０ｍｌ／分での乾窒素のパージを試料上で維持した。
【０１１７】
調節温度ＤＳＣは、６０秒（周期）毎に２℃／分の基礎加熱速度および±０．６４℃（
振幅）の温度調節パラメータを使用して実施した。
【０１１８】
機器制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｆｏｒ  Ｑシリーズ第２．８．０．３
９４版およびＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ第５．５．３版とし、データはＵｎｉ
ｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ第４．５Ａを用いて解析した。
【０１１９】
（Ｂ）熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡデータは、１６位オートサンプラーを装備したＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  
Ｑ５００  ＴＧＡで収集した。機器は、認定アルメルおよびニッケルを使用して温度較正
した。典型的には５〜１０ｍｇの各試料を予め風袋引きしたアルミニウムＤＳＣ皿に載せ
、雰囲気温度から３５０℃まで１０℃／分で加熱した。試料上で６０ｍｌ／分の窒素パー
ジを維持した。機器制御ソフトウェアはＡｄｖａｎｔａｇｅ  ｆｏｒ  Ｑシリーズ第２．
５．０．２５６版およびＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ第５．５．３版とし、デー
タはＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ第４．５Ａ版を使用して解析した。
【０１２０】
（Ｃ）形態Ｄおよび形態ＦについてのＤＳＣおよびＴＧＡの結果
形態ＤのＤＳＣおよびＴＧＡの結果の重ね合わせを図２に示し、形態Ｆについては図３
に示す。
【０１２１】
形態Ｄについて、ＴＧＡは、２００Ｃ付近で分解しながら、２．０モル当量の水に相当
する２５〜１１０Ｃから７．５重量％の喪失を示した。ＤＳＣ分析は、５３．１Ｃ（−１
５８．２Ｊ／ｇ）で幅広い吸熱開始を示し、これは、水の喪失、再結晶の際の９２．１Ｃ
（−２４．９Ｊ／ｇ）の幅広い発熱開始、および１９７．９Ｃ（−１１９．０Ｊ／ｇ）で
の融解を反映する急激な吸熱開始を示した。
【０１２２】
形態Ｆについて、ＴＧＡは２５〜１５０Ｃでの１１．４重量％の喪失を示し、３．１モ
ル当量の水に相当し、２００Ｃ付近で分解した。ＤＳＣ分析は７１．２Ｃ（約１９８．４
Ｊ／ｇ）で幅広い吸熱開始、９５．７Ｃ（−６．４Ｊ／ｇ）での浅い吸熱（２ピーク）の
開始、１０３．４Ｃ（２６．９Ｊ／ｇ）での浅い吸熱（２ピーク）の開始および１９７．
８Ｃ（−１１４．４Ｊ／ｇ）での急激な吸熱開始を示し、融解を反映する。
【０１２３】
実施例８：顕微鏡検査
Ａ．偏光顕微鏡（ＰＬＭ）
Ａ．１．Ｌｅｉｃａ  ＬＭ／ＤＭ偏光顕微鏡
画像捕獲のためにデジタルビデオカメラを備えたＬｅｉｃａ  ＬＭ／ＤＭ偏光顕微鏡で
試料を試験した。少量の各試料をスライドガラス上に置き、油浸でマウントし、カバーガ
ラスで覆い、個々の粒子を可能な限り分離した。試料をλ偽カラーフィルタに連結した適
切な倍率および部分偏光で観察した。
【０１２４】
Ａ．２．ニコンＬＭ／ＤＭ偏光顕微鏡
デジタルビデオカメラを画像捕獲のためのＤＳ  Ｃａｍｅｒａ制御部ＤＳ−Ｌ２に接続
してニコンＳＭＺ１５００偏光顕微鏡で試料を試験した。少量の各試料をスライドガラス
上に置き、油浸でマウントし、個々の粒子をできるだけ分離した。試料をλ偽カラーフィ
ルタに連結した適切な倍率および部分偏光で観察した。
【０１２５】
Ｂ．走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）
データをＰｈｅｎｏｍ  Ｐｒｏ走査型電子顕微鏡で収集した。導電性両面接着テープを
使用して少量の試料をアルミニウムスタブ上に載せた。スパッタコーター（２０ｍＡ、１
２０秒）を用いて金の薄層を塗布した。
【０１２６】
実施例９：カールフィッシャー滴定（ＫＦ）による水の測定
各試料の水分含有量は、Ｈｙｄｒａｎａｌ  Ｃｏｕｌｏｍａｔ  ＡＧオーブン試薬およ
び窒素パージを使用して、８５１Ｔｉｔｒａｎｏ  Ｃｏｕｌｏｍｅｔｅｒを用いて１５０
℃でＭｅｔｒｏｈｍ８７４オーブンサンプルプロセッサで測定した。秤量した固体試料を
密封試料バイアルに入れた。滴定あたりおよそ１０ｍｇの試料を使用し、二つ組測定を行
った。Ｔｉａｍｏ第２．２版を使用したデータ収集と分析。
【０１２７】
形態Ｄについては、２．０モル当量の水に相当する７．６重量％の喪失が検出され、し
たがって二水和物形態と確定とした。形態Ｆについては、３．２モル当量の水に相当する
１１．６重量％の喪失が検出され、したがって三水和物形態と確定した。
【０１２８】
実施例１０：ＨＰＬＣによる化学純度決定
図４Ａに示すように、形態ＤのＨＰＬＣトレースは、９９．９３％の化学純度を示し、
図４Ｂにおいては、形態ＦのＨＰＬＣトレースは、９９．９５％の化学純度を示した。
【０１２９】
純度分析は、ダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００シリーズ
のシステムで、ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェア第Ｂ．０４．０３版を用いて、以下
に詳述する方法を用いて行った。
【表８】
2022000451.tif 000010
【０１３０】
実施例１１：動的蒸気吸着（ＤＶＳ）
吸着等温線は、ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌソフトウェア第１．０．
１．２版（または第１．０．１．３版）によって制御されるＳＭＳ  ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉ
ｎｓｉｃ水分吸着分析装置を使用して得た。試料温度は、機器制御により２５℃に維持し
た。湿度は、乾窒素と湿窒素の流れを混合し、総流量を２００ｍｌ／分とすることによっ
て制御した。相対湿度は、試料近くに配置された較正済みのＲｏｔｒｏｎｉｃプローブ（
１．０〜１００％ＲＨの動的範囲）によって測定した。％ＲＨの関数としての試料の重量
変化（質量緩和）は、微量天秤（精度±０．００５ｍｇ）によって常に監視した。典型的
には、５〜２０ｍｇの試料を雰囲気条件下で風袋引きメッシュステンレススチールバスケ
ットに入れた。試料を４０％ＲＨおよび２５℃（典型的な室内条件）で負荷および負荷解
除した。吸湿等温線は、以下に概略するように実施した（２回の走査で１回の完全なサイ
クルを付与）。標準等温線は、０〜９０％ＲＨの範囲にわたって１０％ＲＨの間隔で２５
℃で実施した。データ分析は、ＤＶＳ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｕｉｔｅ第６．３版を用い
てマイクロソフトエクセルを用いて実施した。
【表９】
2022000451.tif 000011
【０１３１】
結果．
形態Ｄは、１０％ＲＨ工程中に大きな重量喪失を示したが、湿度が２０％ＲＨに上昇す
るとすぐに重量が増加した。ＤＶＳ実験からの残渣は、主として形態Ｄであったが、形態
Ｆと一致するいくつかのピークが見られ、形態Ｄは、低い相対湿度では完全に安定ではな
いことを示した。
【０１３２】
形態Ｆは、実験がタイムアウトする前に９．６重量％の喪失（２．６モル当量の水）が
観察されたとき、最初の０％ＲＨ工程まで質量の変化をほとんど示さなかった（図７）。
試料を最大ステップ時間の６時間より長く０％ＲＨで保持した場合、３モルの水が完全に
喪失されるであろう可能性がある。湿度が上昇すると、重量増加に続いて（結晶化事象の
典型である）重量喪失があったとき、試料は７０％ＲＨまで着実に重量が増加した。次い
で、十分な水を得ると、７０％ＲＨ工程で結晶化した。第２のサイクルにおける挙動は類
似していたが、全体的な重量喪失を伴っており、結晶化した材料が二水和物であって三水
和物出発材料ではないことと一致していた。このことは、ＤＶＳ実験からの残渣（これは
カリカリした固体であった）を分析することによって確認され、主として形態Ｄであった
が一部は形態Ｆであった。これらの結果は、形態Ｆが低い相対湿度で安定ではないことを
示している。
【０１３３】
実施例１２：熱力学的水中溶解度
方法．水中溶解度は、化合物の親自由形態の２３ｍｇ／ｍｌ以上の最大終濃度を得るた
めに、水中で十分な化合物を懸濁することによって決定した。懸濁液を３７℃で２４時間
平衡化し、次いでｐＨを測定した。次いで、懸濁液をガラス繊維Ｃフィルタで濾過した。
次いで、濾液を適切な係数で希釈した。定量化は、ＤＭＳＯ中およそ０．２ｍｇ／ｍｌの
標準溶液に関してＨＰＬＣにより行った。異なる容積の標準物質、希釈および未希釈試料
溶液を注入した。標準注入における主ピークと同じ保持時間で認められたピークの積分に
よって決定されたピーク面積を用いて溶解度を計算した。引用した溶解度は、化合物Ｉの
親の「遊離型」についてのものである。
【表１０】
2022000451.tif 000012
【０１３４】
結果
３７℃の水中で形態Ｄをスラリー化しても形態の変化は生じず、熱力学的溶解度は６．
２〜６．４ｍｇ／ｍｌで測定された（遊離形態、水およびヘミコハク酸塩二水和物の対イ
オン含有量に対して補正）。三水和物形態Ｆへの変換はこの温度では生じなかった。濾過
されていない飽和溶液のｐＨは７．０であった。
【０１３５】
３７℃の水中で形態Ｆをスラリー化すると形態Ｄへの変換が生じた。最初に試料は非常
に可溶性であった（形態Ｆの動的溶解度約３２ｍｇ／ｍｌ）が、経時的に形態Ｄと一致す
る固体がゆっくり沈殿し始めた。この試料（形態Ｄ）の熱力学的水中溶解度を２４時間後
に８．６ｍｇ／ｍｌで測定した（遊離形態、水およびヘミコハク酸塩二水和物の対イオン
含有量に対して補正）。形態Ｆは形態Ｄに変換すると、形態Ｆはこれらの条件下で安定で
はないので、３７℃で形態Ｆの熱力学的水中溶解度の値を測定することは可能ではない。
濾過していない飽和溶液のｐＨは７．２であった。
【０１３６】
本発明をその発明を実施するための形態とともに説明してきたが、上述の説明は、本発
明の範囲を例示することを意図しており、添付の特許請求の範囲の範疇により定義される
本発明の範囲を制限しない。他の態様、利点、および改変は、以下の特許請求の範囲の範
疇内である。添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することな
く、形態および詳細の様々な変更がなされることがあることは、当業者によって理解され
るであろう。
【図１Ａ】
2022000451.tif 000013
【図１Ｂ】
2022000451.tif 000014
【図１Ｃ】
2022000451.tif 000015
【図１Ｄ】
2022000451.tif 000016
【図１Ｅ】
2022000451.tif 000017
【図１Ｆ】
2022000451.tif 000018
【図１Ｇ】
2022000451.tif 000019
【図２】
2022000451.tif 000020
【図３】
2022000451.tif 000021
【図４Ａ】
2022000451.tif 000022
【図４Ｂ】
2022000451.tif 000023
【図５】
2022000451.tif 000024
【図６】
2022000451.tif 000025
【図７】
2022000451.tif 000026
【手続補正書】
【提出日】令和3年10月6日(2021.10.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃｕ−Ｋα放射線を使用したとき、Ｘ線回折が１８．７±０．２度２θ、２６．５±０．２度２θ、２７．０±０．２度２θ、２７．５±０．２度２θ、および２７．８±０．２度２θのピークを含むことを特徴とする２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドのヘミコハク酸塩二水和物（形態Ｄ）の結晶形。
【請求項２】
前記Ｘ線回折が、Ｃｕ−Ｋα放射線を使用したとき、８．５，９．７，１１．９，１３．８，１４．０，１５．４，１５．５，１５．８，１７．０，１７．３，１７．７，１８．０，１８．９，１９．３，１９．８，２０．０，２０．８，２１．４，２１．６，２１．９，２２．４，２２．７，２３．０，２４．１，２４．３，２４．７，２５．６，２５．９，２６．１，２６．４，２８．４，２９．１，２９．６，２９．８または３１．９度２θ、±０．２度２θの１つ以上の追加のピークを含む、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
１００ケルビンでａ＝２５．０８Å、ｂ＝１０．０８Å、ｃ＝２０．８４Å、α＝９０°、β＝１２３．７１、およびγ角＝９０°の単位セルパラメータを有することをさらに特徴とする、請求項１に記載の結晶形。
【請求項４】
非晶質の２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドのヘミコハク酸の湿式造粒を含む方法によって生成される、請求項１に記載の結晶形。
【請求項５】
請求項１に記載の結晶形と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項６】
前記結晶形が、実質的に不純物を含まない、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記結晶形が、ＨＰＬＣにより９８．０％を超える化学純度を有する、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
さらに、２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドのヘミコハク酸塩の無水固体結晶質（形態Ａ）を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
有効量の請求項１に記載の結晶形を含む、哺乳類において片頭痛を治療するために用いられる医薬組成物。
【請求項１０】
前記哺乳類が、ヒトである、請求項９に記載の医薬組成物。