(57)【要約】      （修正有）【課題】癌の処置または予防の方法を提供する。【解決手段】対象内の１つ以上の共生微生物のレベルを調節して、（Ａ）前記対象による免疫応答を増強し、（Ｂ）前記癌の成長若しくは拡散を阻害し、（Ｃ）前記癌による免疫回避を阻害し、かつ／または（Ｄ）治療薬の有効性を増強することを含む、癌を処置または予防する方法である。対象における微生物叢（例えば、腸内微生物叢）の量、同一性、存在、及び／または比率は、１つ以上の共処置を容易にするように操作される。【選択図】図１Ａ
2022000447.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の癌を処置または予防する方法であって、前記対象内の１つ以上の共生微生物のレベルを調節して、（Ａ）前記対象による免疫応答を増強し、（Ｂ）前記癌の成長若しくは拡散を阻害し、（Ｃ）前記癌による免疫回避を阻害し、かつ／または（Ｄ）治療薬の有効性を増強することを含む、前記方法。
【請求項２】
１つ以上の共生微生物の前記レベルが、前記対象の腸内で調節される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
１つ以上の共生微生物の前記レベルを調節することが、前記Ａｄｌｅｒｃｒｅｕｔｚｉａ属、Ｏｓｃｉｌｌｏｐｉｒａ属、Ｍｏｌｌｉｃｕｔｅｓ属、Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ属、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ属、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａ属、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ属、Ｍａｒｉｎｉｌａｂｉｌｉａ属、Ａｎａｅｒｏｓｔｉｐｅｓ属、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ属、及び／またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属から選択される１つ以上の細菌のレベルを増加及び／または減少させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
１つ以上の共生微生物の前記レベルを調節することが、前記対象に、有益微生物を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記有益微生物が、細菌である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記細菌が、Ａｄｌｅｒｃｒｅｕｔｚｉａ属、Ｏｓｃｉｌｌｏｐｉｒａ属、Ｍｏｌｌｉｃｕｔｅｓ属、Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ属、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ属、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａ属、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ属、Ｍａｒｉｎｉｌａｂｉｌｉａ属、Ａｎａｅｒｏｓｔｉｐｅｓ属、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ属、及び／またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記細菌が、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｉｕｍが、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｉｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｓｅｕｄｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ａｎｇｕｌａｔｕｍからなる群から選択される細菌を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記有益微生物が、プロバイオティクス組成物として、またはドナーからの微生物叢移植により投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
１つ以上の共生微生物の前記レベルを調節することが、１つ以上の抗菌薬を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗菌薬が、有害な微生物を死滅させる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗菌薬が、抗生物質である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
さらに、前記対象に有益微生物を投与することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
癌治療法を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記対象内の１つ以上の共生微生物の前記調節レベルが、前記対象による免疫応答を増強し、かつ／または前記癌による免疫回避を阻害し、かつ前記癌治療法が、免疫療法である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記免疫療法が、抗ＣＴＬＡ−４抗体及び／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体若しくは抗ＰＤ−１抗体の投与を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象内の１つ以上の共生微生物の前記調節レベルが、治療薬の前記有効性を増強し、かつ前記癌治療法が、該治療薬である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記治療薬が化学療法薬を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記癌による免疫回避について前記対象を試験することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
外科手術的、放射線、及び／または化学療法的癌介入をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
有益共生微生物及び癌治療薬を含むキットまたは組成物であって、前記組成物または前記キットの構成要素が、対象への治療的送達のために製剤化されている、前記キットまたは組成物。
【請求項２２】
癌の処置及び／または免疫回避の阻害における薬品として使用するための有益共生微生物。
【請求項２３】
対象の癌を処置または予防する方法であって、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａ属、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ属、Ｍａｒｉｎｉｌａｂｉｌｉａ属、またはＡｎａｅｒｏｓｔｉｐｅｓ属の細菌を含む細菌製剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項２４】
前記細菌製剤中の前記細菌の少なくとも５０％が、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａ属、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ属、Ｍａｒｉｎｉｌａｂｉｌｉａ属、またはＡｎａｅｒｏｓｔｉｐｅｓ属のものである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記細菌製剤中の前記細菌の少なくとも９０％が、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａ属、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ属、Ｍａｒｉｎｉｌａｂｉｌｉａ属、またはＡｎａｅｒｏｓｔｉｐｅｓ属のものである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記細菌製剤が、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記細菌製剤中の前記細菌の少なくとも５０％が、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属のものである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記細菌製剤中の前記細菌の少なくとも９０％が、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属のものである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の前記細菌が、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｉｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｓｅｕｄｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｇｕｌａｔｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｏｅｒｉｎｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｏｒｙｎｅｆｏｒｍｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｕｎｉｃｕｌｉ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｅｎｔｉｃｏｌｅｎｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｅｎｔｉｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇａｌｌｉｃｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｏｐｉｎａｔｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍａｇｎｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｅｒｙｃｉｃｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｎｉｍｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｕｌｌｏｒｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｓｙｃｈｒａｅｒｏｐｈｉｌｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓａｅｃｕｌａｒｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｃａｒｄｏｖｉｉ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｍｉａｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｕｂｔｉｌｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｈｅｒａｍｍｃｉｄｏｐｈｉｌｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｓｕｒｕｍｉｅｎｓｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｒｉｎａｌｉｓ、及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種からなる群から選択される、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記癌が、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血病性白血病、白血球性白血病（ｌｅｕｋｏｃｙｔｈｅｍｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、好塩基性白血病、芽球性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、幹細胞性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、リーデル球性白血病、シリング白血病、幹細胞性白血病、亜白血病性白血病、未分化細胞性白血病、毛髪様細胞白血病、赤血球性白血病（ｈｅｍｏｂｌａｓｔｉｃ
ｌｅｕｋｅｍｉａ）、血球芽球性白血病（ｈｅｍｏｃｙｔｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、組織球性白血病、幹細胞性白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ性白血病、リンパ肉腫細胞性白血病、肥満細胞性白血病、骨髄巨核芽球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄性顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、Ｎａｅｇｅｌｉ白血病、形質細胞性白血病、プラスマ細胞性白血病、前骨髄球性白血病、腺房癌、小葉癌、腺様嚢胞癌、腺様嚢胞癌、腺癌、副腎癌、胞巣状癌、肺胞上皮癌、基底細胞癌、基底細胞癌、類基底細胞癌、基底扁平細胞癌、肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支癌、脳様癌、胆管細胞癌、絨毛癌、膠様癌、面皰癌、子宮体部癌、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円筒状癌（ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、円柱細胞癌、腺管癌、硬性癌、胎児性癌、脳様癌、エピエノイド癌（ｅｐｉｅｎｎｏｉｄ
ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺上皮癌、外方発育癌、潰瘍癌、線維癌、膠様癌、コロイド腺癌、巨細胞癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、バレイショ状癌、回転楕円面細胞癌腫、紡錘体細胞癌、海綿様癌、扁平上皮癌、扁平上皮癌、数珠様癌、血管拡張癌、毛細血管拡張性癌、移行上皮癌、結節癌、結節癌、いぼ状癌、絨毛様癌、巨大細胞癌、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母組織癌、血様癌、肝細胞癌、ヒュルトレ細胞癌、硝子状癌、副腎様癌、小児胎児性癌、上皮内癌、表皮内癌、上皮内癌、クロムペッヘルの癌、Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ細胞癌、大細胞癌、レンズ状癌、レンズ状癌、脂肪腫様癌、リンパ上皮性癌、髄様癌、髄様癌、黒色癌、軟性癌、粘液癌、粘液分泌癌、粘液細胞癌、粘液性類表皮癌、粘液癌、粘液性癌、粘液腫様癌、鼻咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、類骨癌、乳頭状癌、門脈周囲癌、侵入前癌、有棘細胞癌、軟性癌、腎臓の腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫様癌、シュナイダー癌、硬癌、陰嚢癌、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、子宮内膜肉腫、間質性肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞骨肉腫、巨細胞肉腫、Ａｂｅｍｅｔｈｙ肉腫、脂肪肉腫、脂肪肉腫、蜂窩性軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色腫肉腫、絨毛癌、胎芽性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素沈着性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽球性肉腫、イェンセン肉腫、カポジ肉腫、クプファー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、間葉腫肉腫、傍骨肉腫、細網肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、毛細血管拡張性肉腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、小細胞肺腫瘍、原発性脳腫瘍、胃癌、結腸癌、悪性膵臓インスリノーマ（ｉｎｓｕｌａｎｏｍａ）、悪性カルチノイド、前悪性皮膚病変、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖路癌、悪性高カルシウム血症、子宮頸癌、子宮内膜癌、副腎皮質癌、ハーディング・パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、末端黒子型黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマンＳ９１黒色腫、結節型黒色腫、爪下型黒色腫、及び表在拡大型黒色腫からなる群から選択される、請求項２３〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記対象が、ヒトである、請求項２３〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記細菌製剤が、経口投与、直腸内投与、局所投与、吸入、または注射により投与される、請求項２３〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記細菌製剤が、経口投与により投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
前記細菌製剤が、食品である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
前記細菌製剤が、少なくとも約５×１０６ＣＦＵの細菌を含む、請求項２３〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記細菌製剤が、２回以上の用量で前記対象に投与される、請求項２３〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記２回以上の用量のうち少なくとも２回の前記投与を、少なくとも１日あける、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記２回以上の用量のうちの少なくとも２回の前記投与を、少なくとも１週間あける、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
抗生物質を前記対象に投与することをさらに含む、請求項２３〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗生物質が、前記細菌製剤前に、前記対象に投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗生物質が、前記細菌製剤が前記対象に投与される少なくとも１日前に、前記対象に投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
免疫チェックポイント阻害薬を前記対象に投与することをさらに含む、請求項２３〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、免疫チェックポイントタンパク質に特異的に結合するタンパク質またはポリペプチドである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記免疫チェックポイントタンパク質が、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ−３、またはＶＩＳＴＡからなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ポリペプチドまたはタンパク質が、抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、干渉核酸分子である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
前記干渉核酸分子が、ｓｉＲＮＡ分子、ｓｈＲＮＡ分子、またはアンチセンスＲＮＡ分子である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＳＴＩ−Ａ１１１０、ＴＳＲ−０４２、ＲＧ−７４４６、ＢＭＳ−９３６５５９、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＫ−３４７５、ＣＴ−０１１、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００２０７１８Ｃ、ＡＵＲ−０１２、及びＳＴＩ−Ａ１０１０からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４９】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、前記細菌製剤の前に投与される、請求項４２〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、前記細菌製剤の少なくとも１日前に投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記免疫チェックポイントが、前記細菌製剤とほぼ同時に投与される、請求項４２〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、前記細菌製剤と同じ日に投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、前記細菌製剤の後に投与される、請求項４２〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、前記細菌製剤の少なくとも１日後に投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、注射により投与される、請求項４２〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記注射が、静脈内注射、筋肉内注射、腫瘍内注射、または皮下注射である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
免疫チェックポイント阻害薬及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌を含む細菌製剤を前記対象に投与することを含む、ヒト対象の癌を処置する方法。
【請求項５８】
前記細菌製剤中の前記細菌の少なくとも５０％が、前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属のものである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記細菌製剤中の前記細菌の少なくとも９０％が、前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属のものである、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の前記細菌が、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｉｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｓｅｕｄｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｇｕｌａｔｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｏｅｒｉｎｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｏｒｙｎｅｆｏｒｍｅ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｕｎｉｃｕｌｉ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｅｎｔｉｃｏｌｅｎｓ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｅｎｔｉｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇａｌｌｉｃｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｏｐｉｎａｔｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍａｇｎｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｅｒｙｃｉｃｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｎｉｍｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｕｌｌｏｒｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｓｙｃｈｒａｅｒｏｐｈｉｌｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓａｅｃｕｌａｒｅ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｃａｒｄｏｖｉｉ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｍｉａｅ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｕｂｔｉｌｅ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｈｅｒａｍｍｃｉｄｏｐｈｉｌｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｓｕｒｕｍｉｅｎｓｅ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｒｉｎａｌｉｓ種、またはＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種の細菌を含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
前記細菌製剤が、経口投与または直腸内投与により投与される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
前記細菌製剤が、経口投与により投与される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記細菌製剤が、前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌の少なくとも５×１０６ＣＦＵを含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項６４】
前記細菌製剤が、２回以上の用量で前記対象に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６５】
前記２回以上の用量の前記投与を、少なくとも１週間あける、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記細菌製剤の前記投与前に、抗生物質を前記対象に投与することをさらに含む、請求項５７の方法。
【請求項６７】
前記抗生物質が、前記細菌製剤が前記対象に投与される少なくとも１日前に、前記対象に投与される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、免疫チェックポイントタンパク質に結合するタンパク質またはポリペプチドである、請求項５７に記載の方法。
【請求項６９】
前記免疫チェックポイントタンパク質が、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ−３、またはＶＩＳＴＡである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記免疫チェックポイントタンパク質が、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、免疫チェックポイントタンパク質に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項５７に記載の方法。
【請求項７２】
前記免疫チェックポイントタンパク質が、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ−３、またはＶＩＳＴＡである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記免疫チェックポイントタンパク質が、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＳＴＩ−Ａ１１１０、ＴＳＲ−０４２、ＲＧ−７４４６、ＢＭＳ−９３６５５９、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＫ−３４７５、ＣＴ−０１１、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００２０７１８Ｃ、ＡＵＲ−０１２、及びＳＴＩ−Ａ１０１０である、請求項５７に記載の方法。
【請求項７５】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、静脈内注射、筋肉内注射、腫瘍内注射、または皮下注射により投与される、請求項５７に記載の方法。
【請求項７６】
ヒト対象の癌を処置する方法であって、前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌の少なくとも５×１０６ＣＦＵを含む細菌製剤を前記対象に投与することを含み、前記細菌製剤中の前記細菌の少なくとも５０％が、前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属のものである、前記方法。
【請求項７７】
前記細菌製剤中の前記細菌の少なくとも９０％が、前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属のものである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の前記細菌が、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｉｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｓｅｕｄｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｇｕｌａｔｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｏｅｒｉｎｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｏｒｙｎｅｆｏｒｍｅ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｕｎｉｃｕｌｉ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｅｎｔｉｃｏｌｅｎｓ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｅｎｔｉｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇａｌｌｉｃｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｏｐｉｎａｔｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍａｇｎｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｅｒｙｃｉｃｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｎｉｍｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｕｌｌｏｒｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｓｙｃｈｒａｅｒｏｐｈｉｌｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓａｅｃｕｌａｒｅ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｃａｒｄｏｖｉｉ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｍｉａｅ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｕｂｔｉｌｅ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｈｅｒａｍｍｃｉｄｏｐｈｉｌｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｓｕｒｕｍｉｅｎｓｅ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｒｉｎａｌｉｓ種、またはＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種の細菌を含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
前記細菌製剤が、経口投与または直腸内投与により投与される、請求項７６に記載の方法。
【請求項８０】
前記細菌製剤が、経口投与により投与される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記細菌製剤が、２回以上の用量で前記対象に投与される、請求項７６に記載の方法。
【請求項８２】
前記対象に前記細菌製剤が投与される前に、抗生物質を前記対象に投与することをさらに含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項８３】
免疫チェックポイント阻害薬を前記対象に投与することをさらに含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項８４】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ−３、またはＶＩＳＴＡに結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＳＴＩ−Ａ１１１０、ＴＳＲ−０４２、ＲＧ−７４４６、ＢＭＳ−９３６５５９、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＫ−３４７５、ＣＴ−０１１、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００２０７１８Ｃ、ＡＵＲ−０１２、及びＳＴＩ−Ａ１０１０である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８７】
レシピエント対象の癌を処置または予防する方法であって、前記方法が、ドナー対象から得られた微生物叢を含む細菌製剤を、前記レシピエント対象に投与することを含み、前記ドナー対象が、免疫チェックポイント阻害薬免疫療法による癌の前記処置を促進する微生物叢を含む、前記方法。
【請求項８８】
免疫チェックポイント阻害薬を前記レシピエント対象に投与することをさらに含む、請求項８７の方法。
【請求項８９】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、免疫チェックポイントタンパク質に特異的に結合するタンパク質またはポリペプチドである、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記免疫チェックポイントタンパク質が、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ−３、またはＶＩＳＴＡからなる群から選択される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
前記ポリペプチドまたはタンパク質が、抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項８９または９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、干渉核酸分子である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９３】
前記干渉核酸分子が、ｓｉＲＮＡ分子、ｓｈＲＮＡ分子、またはアンチセンスＲＮＡ分子である、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＳＴＩ−Ａ１１１０、ＴＳＲ−０４２、ＲＧ−７４４６、ＢＭＳ−９３６５５９、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＫ−３４７５、ＣＴ−０１１、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００２０７１８Ｃ、ＡＵＲ−０１２、及びＳＴＩ−Ａ１０１０からなる群から選択される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９５】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、前記細菌製剤の前に投与される、請求項８８〜９４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９６】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、前記細菌製剤の少なくとも１日前に投与される、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記免疫チェックポイントが、前記細菌製剤とほぼ同時に投与される、請求項８８〜９４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９８】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、前記細菌製剤と同じ日に投与される、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、前記細菌製剤の後に投与される、請求項８８〜９４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１００】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、前記細菌製剤の少なくとも１日後に投与される、請求項８８〜９４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、注射により投与される、請求項８８〜１００のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記注射が、静脈内注射、筋肉内注射、腫瘍内注射、または皮下注射である、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記ドナー対象から得られた前記微生物叢が、糞便材料である、請求項８７〜１０２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０４】
１つ以上の寄生または有害微生物が、前記レシピエント対象への投与前に、前記微生物叢から除去される、請求項８７〜１０２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０５】
前記細菌製剤が、経口投与により、または直腸内投与により、前記レシピエント対象に投与される、請求項８７〜１０２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０６】
前記細菌製剤が、２回以上の用量で前記対象に投与される、請求項８７〜１０５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０７】
前記２回以上の用量の前記投与を、少なくとも１週間あける、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
前記細菌製剤の前記投与の前に、抗生物質を前記対象に投与することをさらに含む、請求項８７〜１０７のいずれか１項の方法。
【請求項１０９】
前記抗生物質が、前記細菌製剤が前記対象に投与される少なくとも１日前に、前記対象に投与される、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記ドナー対象由来の前記微生物叢を得る工程をさらに含む、請求項８７〜１０９のいずれか１項の方法。
【請求項１１１】
ドナー対象から得られた微生物叢を含む細菌製剤であって、前記ドナー対象が、免疫チェックポイント阻害薬免疫療法による癌の前記処置を促進する微生物叢を含む、前記細菌製剤。
【請求項１１２】
前記ドナー対象の糞便材料を含む、請求項１１１に記載の細菌製剤。
【請求項１１３】
前記微生物叢中に元々存在する１つ以上の有害微生物が、除去または死滅されている、請求項１１１または１１２に記載の細菌製剤。
【請求項１１４】
前記微生物叢が、１つ以上の微生物について富化される、請求項１１１〜１１３のいずれか１項に記載の細菌製剤。
【請求項１１５】
前記微生物叢が、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａ属、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ属、Ｍａｒｉｎｉｌａｂｉｌｉａ属、またはＡｎａｅｒｏｓｔｉｐｅｓ属の細菌について富化される、請求項１１４に記載の細菌製剤。
【請求項１１６】
前記細菌製剤が、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａ属、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ属、Ｍａｒｉｎｉｌａｂｉｌｉａ属、またはＡｎａｅｒｏｓｔｉｐｅｓ属の細菌を少なくとも５×１０６ＣＦＵ含む、請求項１１５に記載の細菌製剤。
【請求項１１７】
前記微生物叢が、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌について富化される、請求項１１４に記載の細菌製剤。
【請求項１１８】
前記細菌製剤が、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌を少なくとも５×１０６ＣＦＵ含む、請求項１１７に記載の細菌製剤。
【請求項１１９】
前記細菌製剤が、少なくとも５×１０６ＣＦＵの細菌を含む、請求項１１１〜１１８のいずれか１項に記載の細菌製剤。
【請求項１２０】
前記細菌製剤が、薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１１１〜１１９のいずれか１項に記載の細菌製剤。
【請求項１２１】
前記細菌製剤が、固形製剤である、請求項１２０に記載の細菌製剤。
【請求項１２２】
前記細菌製剤が、粉末、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、座薬、または分散性顆粒として製剤化される、請求項１２１に記載の細菌製剤。
【請求項１２３】
前記細菌製剤が、液体製剤である、請求項１２０に記載の細菌製剤。
【請求項１２４】
前記細菌製剤が、エマルション、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液、または水性懸濁液として製剤化される、請求項１２３に記載の細菌製剤。
【請求項１２５】
経口送達のために製剤化される、請求項１１１〜１２４のいずれか１項に記載の細菌製剤。
【請求項１２６】
直腸送達のために製剤化される、請求項１１１〜１２４のいずれか１項に記載の細菌製剤。
【請求項１２７】
レシピエント対象の癌を処置または予防する方法であって、前記前記方法が、請求項１１１〜１２６のいずれか１項に記載の細菌製剤を前記レシピエント対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１２８】
免疫チェックポイント阻害薬を前記レシピエント対象に投与することをさらに含む、請求項１２７の方法。
【請求項１２９】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、免疫チェックポイントタンパク質に特異的に結合するタンパク質またはポリペプチドである、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
前記免疫チェックポイントタンパク質が、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ−３、またはＶＩＳＴＡからなる群から選択される、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３１】
前記ポリペプチドまたはタンパク質が、抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１２９または１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、干渉核酸分子である、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３３】
前記干渉核酸分子が、ｓｉＲＮＡ分子、ｓｈＲＮＡ分子、またはアンチセンスＲＮＡ分子である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＳＴＩ−Ａ１１１０、ＴＳＲ−０４２、ＲＧ−７４４６、ＢＭＳ−９３６５５９、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＫ−３４７５、ＣＴ−０１１、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００２０７１８Ｃ、ＡＵＲ−０１２、及びＳＴＩ−Ａ１０１０からなる群から選択される、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３５】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、前記細菌製剤の前に投与される、請求項１２８〜１３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３６】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、前記細菌製剤の少なくとも１日前に投与される、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
前記免疫チェックポイントが、前記細菌製剤とほぼ同時に投与される、請求項１２８〜１３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３８】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、前記細菌製剤と同じ日に投与される、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、前記細菌製剤の後に投与される、請求項１２８〜１３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４０】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、前記細菌製剤の少なくとも１日後に投与される、請求項１２８〜１３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４１】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、注射により投与される、請求項１２８〜１４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４２】
前記注射が、静脈内注射、筋肉内注射、腫瘍内注射、または皮下注射である、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
前記細菌製剤が、経口投与により、または直腸内投与により、前記レシピエント対象に投与される、請求項１２７〜１４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４４】
前記細菌製剤が、２回以上の用量で前記対象に投与される、請求項１２７〜１４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４５】
前記２回以上の用量の前記投与を、少なくとも１週間あける、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
前記細菌製剤の前記投与の前に、抗生物質を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１２７〜１４５のいずれか１項の方法。
【請求項１４７】
前記細菌製剤が前記対象に投与される少なくとも１日前に、前記抗生物質が、前記対象に投与される、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
前記ドナー対象由来の前記微生物叢を得る工程をさらに含む、請求項１２７〜１４７のいずれか１項の方法。
【請求項１４９】
前記ドナー対象が、チェックポイント阻害薬免疫療法に対する応答及び／または前記ドナー対象の癌の種類に基づいて選択される、請求項１２７〜１４８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５０】
前記ドナーが、前記ドナーのチェックポイント阻害薬への応答及び／または前記ドナー対象の癌の種類に基づいて選択される、請求項１１１〜１２６のいずれか１項に記載の細菌製剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年６月１日に出願された米国仮特許出願第６２／１６９，１１２号及び２０１５年１０月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／２４８，７４１号の優先権を主張するものであり、これらのそれぞれが、全体として参照により組み込まれる。
【０００３】
共生微生物叢の操作による癌の処置及び／または予防の方法が、本明細書で提供される。特に、対象における微生物叢（例えば、腸内微生物叢）の量、同一性、存在、及び／または比率は、１つ以上の共処置を容易にするように操作される。
［背景技術］
【０００４】
宿主免疫系を利用すると、免疫記憶に関連する効果の持続性を有する、正常組織への害を制限しながら、腫瘍細胞を特異的に標的とする可能性があるため、癌の処置に対する有望なアプローチを構成する。特に、免疫阻害経路、具体的には、ＣＴＬＡ−４及びＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸、を遮断する抗体を用いた最近の臨床的成功により熱意が高まっている（本明細書に全体として参照により組み込まれる；Ｈｏｄｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３６３，  ７１１−７２３  （２０１０）．；  Ｈａｍｉｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３６９，  １３４−１４４  （２０１３））。初期のデータは、これらの免疫療法に対する臨床応答が、ベースラインの腫瘍微小環境で進行中の内因性Ｔ細胞応答の証拠を示す患者においてより頻繁であることを示している（本明細書に全体として参照により組み込まれる；Ｔｕｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  ５１５，  ５６８−５７１  （２０１４）．；  Ｓｐｒａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ５，  ２００ｒａ１１６  （２０１３）．；  Ｊｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ：  ＣＩＩ  ６１，  １０１９−１０３１  （２０１２）．；  Ｇａｊｅｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  ｊｏｕｒｎａｌ  １６，  ３９９−４０３  （２０１０）．）。このＴ細胞により炎症を起こした腫瘍微小環境の機能的及び臨床的重要性にもかかわらず、この表現型の存在または不存在を支配する機序は十分に理解されていない。患者間の異質性の理論的な原因は、宿主のレベルでの生殖細胞系の遺伝的差異、腫瘍細胞での体細胞変化のパターンの変動性、及び全身免疫に影響を及ぼす可能性のある環境差異を含む。
［発明の概要］
【０００５】
共生微生物叢の操作による癌の処置及び／または予防の方法が、本明細書で提供される。特に、対象における微生物叢（例えば、腸内微生物叢）の量、同一性、存在、及び／または比率は、１つ以上の共処置を容易にするように操作される。
【０００６】
一部の実施形態では、対象の癌を処置または予防する方法が、本明細書で提供され、この方法は、対象内の１つ以上の共生微生物のレベルを調節して、（Ａ）対象による免疫応答を増強し、（Ｂ）癌の成長若しくは拡散を阻害し、（Ｃ）癌による免疫回避を阻害し、かつ／または（Ｄ）治療薬の有効性を増強することを含む。一部の実施形態では、１つ以上の共生微生物のレベルは、対象の腸内で調節される。一部の実施形態では、１つ以上の共生微生物のレベルを調節することは、Ａｄｌｅｒｃｒｅｕｔｚｉａ属、Ｏｓｃｉｌｌｏｐｉｒａ属、Ｍｏｌｌｉｃｕｔｅｓ属、Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ属、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ属、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａ属、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ属、Ｍａｒｉｎｉｌａｂｉｌｉａ属、Ａｎａｅｒｏｓｔｉｐｅｓ属、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ属、及び／またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属から選択される１つ以上の細菌のレベルを増加及び／または減少させることを含む。
【０００７】
一部の実施形態では、１つ以上の共生微生物のレベルを調節することは、対象に、有益微生物を投与することを含む。一部の実施形態では、有益微生物は、細菌である。一部の実施形態では、細菌は、Ａｄｌｅｒｃｒｅｕｔｚｉａ属、Ｏｓｃｉｌｌｏｐｉｒａ属、Ｍｏｌｌｉｃｕｔｅｓ属、Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ属、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ属、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａ属、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ属、Ｍａｒｉｎｉｌａｂｉｌｉａ属、Ａｎａｅｒｏｓｔｉｐｅｓ属、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ属、及び／またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属から選択される。一部の実施形態では、細菌は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍである。一部の実施形態では、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｉｕｍは、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｉｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｓｅｕｄｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｇｕｌａｔｕｍからなる群から選択される細菌を含む。一部の実施形態では、有益微生物は、プロバイオティクス組成物として、またはドナーからの微生物叢移植により投与される。
【０００８】
一部の実施形態では、１つ以上の共生微生物のレベルを調節することは、１つ以上の抗菌薬を投与することを含む。一部の実施形態では、抗菌薬は、有害な微生物を死滅させる。一部の実施形態では、抗菌薬は、抗生物質である。一部の実施形態では、方法は、有益微生物の対象への投与をさらに含む。
【０００９】
一部の実施形態では、方法は、癌治療法を対象に投与することをさらに含む。対象内の１つ以上の共生微生物の調節レベルが対象による免疫応答を増強し、かつ／または癌による免疫回避を阻害する一部の実施形態では、癌治療法は、免疫療法である。一部の実施形態では、免疫療法は、抗ＣＴＬＡ−４抗体及び／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体若しくは抗ＰＤ−１抗体の投与を含む。対象内の１つ以上の共生微生物の調節レベルが治療薬の有効性を増強する一部の実施形態では、癌治療法は、該治療薬である。一部の実施形態では、治療薬は、化学療法薬を含む。一部の実施形態では、方法は、癌による免疫回避について対象を試験することをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、外科手術的、放射線、及び／または化学療法的癌介入をさらに含む。
【００１０】
一部の実施形態では、有益共生微生物及び癌治療薬を含むキットまたは組成物が、本明細書で提供され、該組成物または該キットの構成要素は、対象への治療薬送達のために製剤化される。
【００１１】
一部の実施形態では、癌の処置及び／または免疫回避の阻害に、薬品として使用される有益共生微生物が、本明細書で提供される。
【００１２】
一部の実施形態では、対象の癌を処置または予防する方法が、本明細書で提供され、方法は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａ属、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ属、Ｍａｒｉｎｉｌａｂｉｌｉａ属、またはＡｎａｅｒｏｓｔｉｐｅｓ属の細菌を含む細菌製剤を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、細菌製剤中の細菌の少なくとも５０％は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａ属、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ属、Ｍａｒｉｎｉｌａｂｉｌｉａ属、またはＡｎａｅｒｏｓｔｉｐｅｓ属のものである。一部の実施形態では、細菌製剤中の細菌の少なくとも９０％は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａ属、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ属、Ｍａｒｉｎｉｌａｂｉｌｉａ属、またはＡｎａｅｒｏｓｔｉｐｅｓ属のものである。一部の実施形態では、細菌製剤は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌を含む。一部の実施形態では、細菌製剤中の細菌の少なくとも５０％は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属のものである。一部の実施形態では、細菌製剤中の細菌の少なくとも９０％は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属のものである。
【００１３】
一部の実施形態では、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｉｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｓｅｕｄｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｇｕｌａｔｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｏｅｒｉｎｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｏｒｙｎｅｆｏｒｍｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｕｎｉｃｕｌｉ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｅｎｔｉｃｏｌｅｎｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｅｎｔｉｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇａｌｌｉｃｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｏｐｉｎａｔｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍａｇｎｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｅｒｙｃｉｃｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｎｉｍｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｕｌｌｏｒｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｓｙｃｈｒａｅｒｏｐｈｉｌｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓａｅｃｕｌａｒｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｃａｒｄｏｖｉｉ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｍｉａｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｕｂｔｉｌｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｈｅｒａｍｍｃｉｄｏｐｈｉｌｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｓｕｒｕｍｉｅｎｓｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｒｉｎａｌｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種からなる群から選択される。
【００１４】
一部の実施形態では、癌は、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血病性白血病、白血球性白血病（ｌｅｕｋｏｃｙｔｈｅｍｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、好塩基性白血病、芽球性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、幹細胞性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、リーデル球性白血病、シリング白血病、幹細胞性白血病、亜白血病性白血病、未分化細胞性白血病、毛髪様細胞白血病、赤血球性白血病（ｈｅｍｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、血球芽球性白血病（ｈｅｍｏｃｙｔｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、組織球性白血病、幹細胞性白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ性白血病、リンパ肉腫細胞性白血病、肥満細胞性白血病、骨髄巨核芽球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄性顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、Ｎａｅｇｅｌｉ白血病、形質細胞性白血病、プラスマ細胞性白血病、前骨髄球性白血病、腺房癌、小葉癌、腺様嚢胞癌、腺様嚢胞癌、腺癌、副腎癌、胞巣状癌、肺胞上皮癌、基底細胞癌、基底細胞癌、類基底細胞癌、基底扁平細胞癌、肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支癌、脳様癌、胆管細胞癌、絨毛癌、膠様癌、面皰癌、子宮体部癌、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円筒状癌（ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、円柱細胞癌、腺管癌、硬性癌、胎児性癌、脳様癌、エピエノイド癌（ｅｐｉｅｎｎｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺上皮癌、外方発育癌、潰瘍癌、線維癌、膠様癌、コロイド腺癌、巨細胞癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、バレイショ状癌、回転楕円面細胞癌腫、紡錘体細胞癌、海綿様癌、扁平上皮癌、扁平上皮癌、数珠様癌、血管拡張癌、毛細血管拡張性癌、移行上皮癌、結節癌、結節癌、いぼ状癌、絨毛様癌、巨大細胞癌、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母組織癌、血様癌、肝細胞癌、ヒュルトレ細胞癌、硝子状癌、副腎様癌、小児胎児性癌、上皮内癌、表皮内癌、上皮内癌、クロムペッヘルの癌、Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ細胞癌、大細胞癌、レンズ状癌、レンズ状癌、脂肪腫様癌、リンパ上皮性癌、髄様癌、髄様癌、黒色癌、軟性癌、粘液癌、粘液分泌癌、粘液細胞癌、粘液性類表皮癌、粘液癌、粘液性癌、粘液腫様癌、鼻咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、類骨癌、乳頭状癌、門脈周囲癌、侵入前癌、有棘細胞癌、軟性癌、腎臓の腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫様癌、シュナイダー癌、硬癌、陰嚢癌、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、子宮内膜肉腫、間質性肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞骨肉腫、巨細胞肉腫、Ａｂｅｍｅｔｈｙ肉腫、脂肪肉腫、脂肪肉腫、蜂窩性軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色腫肉腫、絨毛癌、胎芽性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素沈着性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽球性肉腫、イェンセン肉腫、カポジ肉腫、クプファー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、間葉腫肉腫、傍骨肉腫、細網肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉��、毛細血管拡張性肉腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、小細胞肺腫瘍、原発性脳腫瘍、胃癌、結腸癌、悪性膵臓インスリノーマ（ｉｎｓｕｌａｎｏｍａ）、悪性カルチノイド、前悪性皮膚病変、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖路癌、悪性高カルシウム血症、子宮頸癌、子宮内膜癌、副腎皮質癌、ハーディング・パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、末端黒子型黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマンＳ９１黒色腫、結節型黒色腫、爪下型黒色腫、及び表在拡大型黒色腫からなる群から選択される。
【００１５】
一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、細菌製剤は、経口投与、直腸内投与、局所投与、吸入、または注射により投与される。一部の実施形態では、細菌製剤は、食品である。一部の実施形態では、細菌製剤は、少なくとも約５×１０６ＣＦＵの細菌を含む。一部の実施形態では、細菌製剤は、２回以上の用量で対象に投与される。一部の実施形態では、２回以上の用量のうち少なくとも２回の投与を、少なくとも１日あける。一部の実施形態では、２回以上の用量のうちの少なくとも２回の投与を、少なくとも１週間あける。
【００１６】
一部の実施形態では、方法は、抗生物質を対象に投与することをさらに含む。一部の実施形態では、抗生物質は、細菌製剤の前に、対象に投与される。一部の実施形態では、抗生物質は、細菌製剤が対象に投与される少なくとも１日前に対象に投与される。
【００１７】
一部の実施形態では、方法は、免疫チェックポイント阻害薬を対象に投与することをさらに含む。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、免疫チェックポイントタンパク質に特異的に結合するタンパク質またはポリペプチドである。一部の実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質は、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ−３、またはＶＩＳＴＡからなる群から選択される。一部の実施形態では、ポリペプチドまたはタンパク質は、抗体またはその抗原結合フラグメントである。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、干渉核酸分子である。一部の実施形態では、干渉核酸分子は、ｓｉＲＮＡ分子、ｓｈＲＮＡ分子、またはアンチセンスＲＮＡ分子である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＳＴＩ−Ａ１１１０、ＴＳＲ−０４２、ＲＧ−７４４６、ＢＭＳ−９３６５５９、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＫ−３４７５、ＣＴ−０１１、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００２０７１８Ｃ、ＡＵＲ−０１２、及びＳＴＩ−Ａ１０１０からなる群から選択される。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、細菌製剤の前に投与される。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、細菌製剤の少なくとも１日前に投与される。一部の実施形態では、免疫チェックポイントは、細菌製剤とほぼ同時に投与される。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、細菌製剤と同じ日に投与される。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、細菌製剤の後に投与される。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、細菌製剤の少なくとも１日後に投与される。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、注射により投与される。一部の実施形態では、注射は、静脈内注射、筋肉内注射、腫瘍内注射、または皮下注射である。
【００１８】
一部の実施形態では、ヒト対象の癌を処置する方法が、本明細書で提供され、方法は、免疫チェックポイント阻害薬及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌を含む細菌製剤を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、細菌製剤中の細菌の少なくとも５０％（例えば、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上、またはそれらの間の範囲）は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属のものである。一部の実施形態では、細菌製剤中の細菌の少なくとも９０％（例えば、９０％、９５％、９９％、９９．９％、９９．９９％若しくはそれ以上、またはそれらの間の範囲）は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属のものである。一部の実施形態では、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｉｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｓｅｕｄｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｇｕｌａｔｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｏｅｒｉｎｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｏｒｙｎｅｆｏｒｍｅ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｕｎｉｃｕｌｉ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｅｎｔｉｃｏｌｅｎｓ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｅｎｔｉｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇａｌｌｉｃｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｏｐｉｎａｔｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍａｇｎｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｅｒｙｃｉｃｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｎｉｍｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｕｌｌｏｒｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｓｙｃｈｒａｅｒｏｐｈｉｌｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓａｅｃｕｌａｒｅ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｃａｒｄｏｖｉｉ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｍｉａｅ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ｓｕｂｔｉｌｅ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｈｅｒａｍｍｃｉｄｏｐｈｉｌｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｓｕｒｕｍｉｅｎｓｅ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｒｉｎａｌｉｓ種、またはＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種の細菌を含む。一部の実施形態では、細菌製剤は、経口投与または直腸内投与により投与される。一部の実施形態では、細菌製剤は、経口投与により投与される。一部の実施形態では、細菌製剤は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌を、少なくとも５×１０６ＣＦＵ（例えば、５×１０６ＣＦＵ、１×１０７ＣＦＵ、２×１０７ＣＦＵ、５×１０７ＣＦＵ、１×１０８ＣＦＵ、２×１０８ＣＦＵ、５×１０８ＣＦＵ、１×１０９ＣＦＵ、２×１０９ＣＦＵ、５×１０９ＣＦＵ、１×１０１０ＣＦＵ、２×１０１０ＣＦＵ、５×１０１０ＣＦＵ、１×１０１１ＣＦＵ、２×１０１１ＣＦＵ、５×１０１１ＣＦＵ、１×１０１２ＣＦＵ、２×１０１２ＣＦＵ、５×１０１２ＣＦＵ若しくはそれ以上、またはそれらの間に）含む。一部の実施形態では、細菌製剤は、２回以上の用量（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回若しくはそれ以上、またはそれらの間の範囲）で対象に投与される。一部の実施形態では、用量の投与を、少なくとも１週間あける。一部の実施形態では、方法は、細菌製剤の投与前に、抗生物質を対象に投与することをさらに含む。一部の実施形態では、抗生物質は、細菌製剤が対象に投与される少なくとも１日前に、対象に投与される。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、免疫チェックポイントタンパク質に結合するタンパク質またはポリペプチドである。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、免疫チェックポイントタンパク質に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである。一部の実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質は、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ−３、またはＶＩＳＴＡである。一部の実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＳＴＩ−Ａ１１１０、ＴＳＲ−０４２、ＲＧ−７４４６、ＢＭＳ−９３６５５９、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＫ−３４７５、ＣＴ−０１１、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００２０７１８Ｃ、ＡＵＲ−０１２、及びＳＴＩ−Ａ１０１０である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、静脈内注射、筋肉内注射、腫瘍内注射、または皮下注射により投与される。
【００１９】
一部の実施形態では、ヒト対象の癌を処置する方法が、本明細書で提供され、方法は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌を、少なくとも５×１０６ＣＦＵ（例えば、５×１０６ＣＦＵ、１×１０７ＣＦＵ、２×１０７ＣＦＵ、５×１０７ＣＦＵ、１×１０８ＣＦＵ、２×１０８ＣＦＵ、５×１０８ＣＦＵ、１×１０９ＣＦＵ、２×１０９ＣＦＵ、５×１０９ＣＦＵ、１×１０１０ＣＦＵ、２×１０１０ＣＦＵ、５×１０１０ＣＦＵ、１×１０１１ＣＦＵ、２×１０１１ＣＦＵ、５×１０１１ＣＦＵ、１×１０１２ＣＦＵ、２×１０１２ＣＦＵ、５×１０１２ＣＦＵ若しくはそれ以上、またはそれらの間の範囲）含む細菌製剤を対象に投与することを含み、細菌製剤中の細菌の少なくとも５０％（例えば、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上、またはそれらの間の範囲）は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属のものである。一部の実施形態では、細菌製剤中の細菌の少なくとも９０％（例えば、９０％、９５％、９９％、９９．９％、９９．９９％若しくはそれ以上、またはそれらの間の範囲）は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属のものである。一部の実施形態では、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｉｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｓｅｕｄｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｇｕｌａｔｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｏｅｒｉｎｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｏｒｙｎｅｆｏｒｍｅ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｕｎｉｃｕｌｉ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ｄｅｎｔｉｃｏｌｅｎｓ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｅｎｔｉｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇａｌｌｉｃｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｏｐｉｎａｔｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍａｇｎｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｅｒｙｃｉｃｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｎｉｍｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｕｌｌｏｒｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｓｙｃｈｒａｅｒｏｐｈｉｌｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓａｅｃｕｌａｒｅ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｃａｒｄｏｖｉｉ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｍｉａｅ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｕｂｔｉｌｅ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｈｅｒａｍｍｃｉｄｏｐｈｉｌｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｍ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｓｕｒｕｍｉｅｎｓｅ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｒｉｎａｌｉｓ種、またはＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種の細菌を含む。一部の実施形態では、細菌製剤は、経口投与または直腸内投与により投与される。一部の実施形態では、細菌製剤は、経口投与により投与される。一部の実施形態では、細菌製剤は、２回以上の用量（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回若しくはそれ以上、またはそれらの間の範囲）で対象に投与される。一部の実施形態では、方法は、細菌製剤が対象に投与される前に、抗生物質を対象に投与することをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、免疫チェックポイント阻害薬を対象に投与することをさらに含む。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ−３、またはＶＩＳＴＡに結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＳＴＩ−Ａ１１１０、ＴＳＲ−０４２、ＲＧ−７４４６、ＢＭＳ−９３６５５９、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＫ−３４７５、ＣＴ−０１１、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００２０７１８Ｃ、ＡＵＲ−０１２、及びＳＴＩ−Ａ１０１０である。
［図面の簡単な説明］
【００２０】
［図１Ａ］Ｃ５７ＢＬ／６  ＪＡＸ及びＴＡＣマウスの間の黒色腫増殖及び腫瘍特異的免疫応答の差異は、同時収容時になくなる。新しく届いたＪＡＸ及びＴＡＣマウスにおけるＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長動態。
［図１Ｂ］Ｃ５７ＢＬ／６  ＪＡＸ及びＴＡＣマウスの間の黒色腫増殖及び腫瘍特異的免疫応答の差異は、同時収容時になくなる。腫瘍接種の７日後の、担腫瘍ＪＡＸ及びＴＡＣマウスのＩＦＮ−γＥＬＩＳＰＯＴ。
［図１Ｃ］Ｃ５７ＢＬ／６  ＪＡＸ及びＴＡＣマウスの間の黒色腫増殖及び腫瘍特異的免疫応答の差異は、同時収容時になくなる。ＩＦＮ−γスポットの平均サイズ（１０−３ｍｍ２）。
［図１Ｄ］Ｃ５７ＢＬ／６  ＪＡＸ及びＴＡＣマウスの間の黒色腫増殖及び腫瘍特異的免疫応答の差異は、同時収容時になくなる。腫瘍接種の２１日後にフローサイトメトリーで測定された時の、ＪＡＸ及びＴＡＣマウスの腫瘍内の全ＣＤ８＋Ｔ細胞のうちのＳＩＹ＋Ｔ細胞の百分率。代表的なプロット（左）、定量（右）。
［図１Ｅ］Ｃ５７ＢＬ／６  ＪＡＸ及びＴＡＣマウスの間の黒色腫増殖及び腫瘍特異的免疫応答の差異は、同時収容時になくなる。腫瘍接種前の３週間同時収容されたＪＡＸ及びＴＡＣマウスにおけるＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長動態。
［図１Ｆ］Ｃ５７ＢＬ／６  ＪＡＸ及びＴＡＣマウスの間の黒色腫増殖及び腫瘍特異的免疫応答の差異は、同時収容時になくなる。腫瘍接種前の３週間同時収容された担腫瘍ＪＡＸ及びＴＡＣマウスにおける１０６個の脾細胞当たりのＩＦＮ−γスポットの数。
［図１Ｇ］Ｃ５７ＢＬ／６  ＪＡＸ及びＴＡＣマウスの間の黒色腫増殖及び腫瘍特異的免疫応答の差異は、同時収容時になくなる。ＩＦＮ−γスポットの平均サイズ（１０−３ｍｍ２）。
［図１Ｈ］Ｃ５７ＢＬ／６  ＪＡＸ及びＴＡＣマウスの間の黒色腫増殖及び腫瘍特異的免疫応答の差異は、同時収容時になくなる。腫瘍接種前の３週間同時収容されたＪＡＸ及びＴＡＣマウスにおける腫瘍内の全ＣＤ８＋Ｔ細胞のうちのＳＩＹ＋Ｔ細胞の百分率。
［図２Ａ］ＪＡＸ糞便材料のＴＡＣマウスへの経口投与は、自発的抗腫瘍免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ療法に対する応答を増強する。新しく届いたＴＡＣマウス、腫瘍移植前にＰＢＳ、ＴＡＣ糞便材料、またはＪＡＸ糞便材料を経口強制投与されたＴＡＣ及びＪＡＸマウスにおけるＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長。
［図２Ｂ］ＪＡＸ糞便材料のＴＡＣマウスへの経口投与は、自発的抗腫瘍免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ療法に対する応答を増強する。腫瘍接種の７日後にＥＬＩＳＰＯＴで測定されたＩＦＮ−γスポットの数×平均スポットサイズ（１０−３ｍｍ２）。
［図２Ｃ］ＪＡＸ糞便材料のＴＡＣマウスへの経口投与は、自発的抗腫瘍免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ療法に対する応答を増強する。腫瘍接種の２１日後に（Ａ）のように処置されたＴＡＣ及びＪＡＸマウスの腫瘍内のＳＩＹ＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の百分率。代表的なプロット（左）、定量（右）。
［図２Ｄ］ＪＡＸ糞便材料のＴＡＣマウスへの経口投与は、自発的抗腫瘍免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ療法に対する応答を増強する。未処置の、または腫瘍移植の７日後及び１４日後にＪＡＸ糞便材料で、腫瘍移植の７日後、１０日後、１３日後、及び１６日後にαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂで、若しくは両方のレジメンで処置されたＴＡＣマウスにおけるＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長。
［図２Ｅ］ＪＡＸ糞便材料のＴＡＣマウスへの経口投与は、自発的抗腫瘍免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ療法に対する応答を増強する。ＩＦＮ−γＥＬＩＳＰＯＴは、処置開始の５日後に評価した。
［図２Ｆ］ＪＡＸ糞便材料のＴＡＣマウスへの経口投与は、自発的抗腫瘍免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ療法に対する応答を増強する。処置開始の１４日後にフローサイトメトリーで測定された腫瘍浸潤性ＳＩＹ＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の百分率。
［図２Ｇ］ＪＡＸ糞便材料のＴＡＣマウスへの経口投与は、自発的抗腫瘍免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ療法に対する応答を増強する。未処置の、または腫瘍移植の７日後、１０日後、１３日後、及び１６日後にαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂで処置されたＴＡＣ及びＪＡＸマウスにおけるＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長動態。
［図３Ａ］Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの、確立された腫瘍を有するＴＡＣレシピエントへの直接投与は、腫瘍特異的免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ治療に対する応答を改善する。ＪＡＸ、ＴＡＣ、ＴＡＣ給餌ＴＡＣ、及びＪＡＸ飼育ＴＡＣマウスから得られた糞便材料中の、細菌種の多様性。各ベンダーにより９〜１０回の繰返し及び各処理により４〜５回の繰返しを使用して、Ａ〜Ｃにおける比較を実施した。
［図３Ｂ］Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの、確立された腫瘍を有するＴＡＣレシピエントへの直接投与は、腫瘍特異的免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ治療に対する応答を改善する。ＪＡＸ、ＴＡＣ、ＴＡＣ給餌ＴＡＣ、及びＪＡＸ飼育ＴＡＣマウスから得られた糞便材料中の、細菌のβ多様性の主座標分析プロット。各ベンダーにより９〜１０回の繰返し及び各処理により４〜５回の繰返しを使用して、Ａ〜Ｃにおける比較を実施した。
［図３Ｃ］Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの、確立された腫瘍を有するＴＡＣレシピエントへの直接投与は、腫瘍特異的免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ治療に対する応答を改善する。ＪＡＸ、ＴＡＣ、ＴＡＣ給餌ＴＡＣ、及びＪＡＸ飼育ＴＡＣマウスから得られた糞便材料中の、上部Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ分類群の操作上の分類単位（ＯＴＵ）レベル。各ベンダーにより９〜１０回の繰返し及び各処理により４〜５回の繰返しを使用して、Ａ〜Ｃにおける比較を実施した。
［図３Ｄ］Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの、確立された腫瘍を有するＴＡＣレシピエントへの直接投与は、腫瘍特異的免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ治療に対する応答を改善する。未処置の、または腫瘍移植の７日後及び１４日後にＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍで（白矢印）、腫瘍移植の７日後、１０日後、１３日後、及び１６日後にαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂで（黒矢印）、若しくは両方のレジメンで処置されたＴＡＣマウスにおけるＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長動態。
［図３Ｅ］Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの、確立された腫瘍を有するＴＡＣレシピエントへの直接投与は、腫瘍特異的免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ治療に対する応答を改善する。ＩＦＮ−γＥＬＩＳＰＯＴにより、処置開始の５日後に評価した。
［図３Ｆ］Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの、確立された腫瘍を有するＴＡＣレシピエントへの直接投与は、腫瘍特異的免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ治療に対する応答を改善する。処置開始の１４日後にフローサイトメトリーで測定された腫瘍浸潤ＳＩＹ＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の百分率。代表的なプロット（左）、２つの独立した実験からのデータの定量（右）。
［図３Ｇ］Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの、確立された腫瘍を有するＴＡＣレシピエントへの直接投与は、腫瘍特異的免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ治療に対する応答を改善する。Ｄのような、アイソタイプ処置（左）またはＣＤ８枯渇（右）群のＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長。
［図４Ａ］ＪＡＸ及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ給餌ＴＡＣマウスから単離された樹状細胞は、抗腫瘍免疫に関連する遺伝子の発現の増加及びＴ細胞活性化能力の増大を示す。養子移入後７日目の、ＴＡＣ、ＪＡＸ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ給餌ＴＡＣマウスの腫瘍流入領域リンパ節（左）及び脾臓（右）中の２Ｃ  ＣＤ８＋Ｔ細胞のＩＦＮ−γＭＦＩ（平均蛍光強度）の定量。
［図４Ｂ］ＪＡＸ及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ給餌ＴＡＣマウスから単離された樹状細胞は、抗腫瘍免疫に関連する遺伝子の発現の増加及びＴ細胞活性化能力の増大を示す。フローサイトメトリーで評価された場合の、腫瘍移植の４０時間後の、ＴＡＣ、ＪＡＸ、及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ給餌ＴＡＣマウスから単離された腫瘍におけるＭＨＣクラスＩＩｈｉ  ＤＣの百分率。
［図４Ｃ］ＪＡＸ及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ給餌ＴＡＣマウスから単離された樹状細胞は、抗腫瘍免疫に関連する遺伝子の発現の増加及びＴ細胞活性化能力の増大を示す。ＤＡＶＩＤ経路分析により評価された場合の、腫瘍接種の４０時間後に、ＪＡＸ及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ処置ＴＡＣ由来ＤＣでは、腫瘍から単離された未処置ＴＡＣ  ＤＣと比較して、上昇した遺伝子のサブセット内に見出される強化された生物学的経路及び機能。バーは、ＪＡＸ及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ給餌ＴＡＣマウスから単離されたＤＣにおいて上方制御された経路中の遺伝子のパーセントを示す。線は、Ｆｉｓｈｅｒの正確検定で計算されたｐ値を示す。
［図４Ｄ］ＪＡＸ及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ給餌ＴＡＣマウスから単離された樹状細胞は、抗腫瘍免疫に関連する遺伝子の発現の増加及びＴ細胞活性化能力の増大を示す。ＪＡＸ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ処置ＴＡＣまたは未処置のＴＡＣマウスから単離されたＤＣにおける主要な抗腫瘍免疫遺伝子のヒートマップ。各遺伝子転写物の平均倍率変化が右側に示されている。
［図４Ｅ］ＪＡＸ及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ給餌ＴＡＣマウスから単離された樹状細胞は、抗腫瘍免疫に関連する遺伝子の発現の増加及びＴ細胞活性化能力の増大を示す。異なる濃度のＳＩＹペプチドの存在下で、ナイーブＴＡＣ、ＪＡＸ、及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ処置ＴＡＣマウスの末梢リンパ組織から精製したＤＣを用いてインビトロで刺激されたＩＦＮ−γ＋２Ｃ  ＴＣＲ  Ｔｇ  ＣＤ８＋Ｔ細胞の定量。
［図５Ａ］予防的糞便移入の概略図：本発明者らの施設に届いた時にＪＡＸ及びＴＡＣマウスから収集された糞便ペレットをＰＢＳに再懸濁し、均質化し、示されるように、Ｂ１６．ＳＩＹ腫瘍接種前の２週間に、週に１回、上清をＪＡＸレシピエントまたはＴＡＣレシピエントのいずれかに経口強制投与により導入した。
［図５Ｂ］腫瘍移植前の２週間に、週１に回、ＴＡＣまたはＪＡＸ糞便材料を経口強制投与されたＪＡＸマウスにおけるＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長。
［図５Ｃ］腫瘍接種の７日後にフローサイトメトリーで測定された、図２Ａのような群の腫瘍内の全ＣＤ８＋Ｔ細胞のうちのＳＩＹ＋Ｔ細胞の百分率。
［図５Ｄ］腫瘍接種の２１日後のフローサイトメトリーで測定された時、未処置の、またはαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂで処置されたＪＡＸ及びＴＡＣマウスの腫瘍内の全ＣＤ８＋Ｔ細胞のうちのＳＩＹ＋Ｔ細胞の百分率。
［図６Ａ］ＴＡＣ、ＪＡＸ、ＴＡＣ給餌ＴＡＣ、及びＪＡＸ給餌ＴＡＣマウスから得た糞便材料中のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属に属する全ての分類群の相対存在量。各ベンダーにより９〜１０回の繰返し及び各処置により４〜５回の繰返しを使用して、比較を行った。
［図６Ｂ］多数のコロニー形成単位（ＣＦＵ）の生きた及び熱不活化ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａを、低減したＰＢＳ中で段階希釈した後に、ＲＣＭアガーにプレーティングし、嫌気性チャンバ中で７２時間インキュベーションした。
［図６Ｃ］未処置の、または腫瘍移植の７日後及び１４日後に、生きたＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、熱不活化Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、若しくはＪＡＸ糞便材料で処置されたＴＡＣマウスにおけるＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長動態。２〜４の独立した実験からの組み合わされたデータを示し、１群当たり５匹のマウスである。
［図６Ｄ］処置開始の１４日後にフローサイトメトリーで測定された、Ｃのような処置群に対する、全ＣＤ８＋Ｔ細胞のうちの腫瘍浸潤ＳＩＹ＋Ｔ細胞の百分率。２〜４の独立した実験からの組み合わされたデータを示し、１群当たり５匹のマウスである。
［図６Ｅ］未処置の、または腫瘍移植の７日後及び１４日後にＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍで処置されたＴＡＣマウスにおけるＢ１６．Ｆ１０腫瘍成長動態。
［図６Ｆ］未処置の、または腫瘍移植の７日後及び１４日後にＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍで処置されたＴＡＣマウスにおけるＭＢ４９腫瘍成長動態。
［図６Ｇ］未処置の、または腫瘍移植の７日後及び１４日後にＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｕｒｉｎｕｓまたはＪＡＸ糞便材料で処置されたＴＡＣマウスにおけるＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長動態。
［図６Ｈ］処置開始の１８日後にフローサイトメトリーで測定された、Ｇのような処置群に対する、全ＣＤ８＋Ｔ細胞のうちの腫瘍浸潤ＳＩＹ＋Ｔ細胞の百分率。
［図７Ａ］インビボ２Ｃ増殖アッセイの概略図。ＣＤ８＋Ｔ細胞を、ナイーブ２Ｃ  ＴＣＲ  Ｔｇ  ＣＤ４５．１＋／．２＋マウスの脾臓及びリンパ節から単離し、ＣＦＳＥで標識し、ＴＡＣ処置ＴＡＣマウス、ＪＡＸ処置ＴＡＣマウス、またはＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ処置ＴＡＣマウスのいずれかに由来するＣＤ４５．２＋Ｃ５７ＢＬ／６マウスに経静脈注射した。２４時間後、マウスの皮下に、１×１０６個のＢ１６．ＳＩＹ黒色腫細胞を接種した。脾臓及び腫瘍排流入領域リンパ節を採取し、ＳＩＹペプチドでエクスビボで再刺激した。フローサイトメトリーにより、ゲーティングされたＣＤ４５．１＋／．２＋２Ｃ  Ｔ細胞において、細胞内ＩＦＮ−γ産生及びＣＦＳＥ希釈を評価した；ＴＤＬＮは、腫瘍周囲リンパ節である。
［図７Ｂ］フローサイトメトリー（左）により、ゲーティングされたＣＤ４５．１＋／．２＋２Ｃ  Ｔ細胞で評価された代表的なＣＦＳＥ希釈及び定量（右）。
［図８Ａ］確立された腫瘍を有するＴＡＣレシピエントにＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを直接投与することにより、腫瘍特異的免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ治療法に対する応答を改善する。図２Ａのように処置した群における経時的な細菌のβ多様性の主座標分析プロット。
［図８Ｂ］確立された腫瘍を有するＴＡＣレシピエントにＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを直接投与することにより、腫瘍特異的免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ治療法に対する応答を改善する。新しく届いたＪＡＸ対ＴＡＣマウスにおける有意に異なる存在量の分類群の系統発生分析ＦＤＲ＜０．０５（ノンパラメトリックｔ検定）；バーはｌｏｇ変換された倍率変化を表し、内円＝ｌｏｇ１０（１０）であり；中間円＝ｌｏｇ１０（１００）であり；外円＝ｌｏｇ１０（１０００）である。
［図８Ｃ］確立された腫瘍を有するＴＡＣレシピエントにＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを直接投与することにより、腫瘍特異的免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ治療法に対する応答を改善する。ＪＡＸ給餌ＴＡＣマウスにおける有意に変化した属レベルの分類群の相対存在量を実証するヒートマップＦＤＲ＜０．０５（ノンパラメトリックｔ検定）；列は個々のマウスを表し；各時点は、別々の２つのケージ（１ケージ当たり３〜４匹のマウス）からのマウスを示す。
［図８Ｄ］確立された腫瘍を有するＴＡＣレシピエントにＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを直接投与することにより、腫瘍特異的免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ治療法に対する応答を改善する。到着の１４日後の（Ａ）のような群から得られた糞便材料中のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＯＴＵ＿６８１３７０の相対存在量の相関プロット及び腫瘍内のＳＩＹ＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度；ｐ＝１．４×１０−５、ＦＤＲ＝０．０００２、Ｒ２＝０．８６（単変量回帰）。
［図８Ｅ］確立された腫瘍を有するＴＡＣレシピエントにＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを直接投与することにより、腫瘍特異的免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ治療法に対する応答を改善する。未処置の、または腫瘍移植の７日後及び１４日後にＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍで、腫瘍移植の７日後、１０日後、１３日後、及び１６日後にαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂで、若しくは両方のレジメンで処置されたＴＡＣマウスにおけるＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長動態。
［図８Ｆ］確立された腫瘍を有するＴＡＣレシピエントにＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを直接投与することにより、腫瘍特異的免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ治療法に対する応答を改善する。ＩＦＮ−γＥＬＩＳＰＯＴにより、処置開始の５日後に評価した。
［図８Ｇ］確立された腫瘍を有するＴＡＣレシピエントにＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを直接投与することにより、腫瘍特異的免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ治療法に対する応答を改善する。処置開始の１４日後にフローサイトメトリーで測定された腫瘍浸潤ＳＩＹ＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の百分率。
［図９Ａ］市販のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種の接種７日後に、ＴＡＣマウスから得た糞便材料中のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＯＴＵ＿６８１３７０の相対存在量。
［図９Ｂ］属特異的プライマーを使用するｑＰＣＲで評価された、示されるような群から得られた糞便材料中のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍレベル。
［図９Ｃ］処置開始の１４日後にフローサイトメトリーで評価された場合の、未処置及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ処置ＴＡＣマウスの腫瘍内の全ＣＤ８＋Ｔ細胞のうちのＳＩＹ＋Ｔ細胞の百分率を示す代表的プロット。
［図９Ｄ］ｑＰＣＲで評価された、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ投与の３週間後のＴＡＣマウスにおけるＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍレベル。
［図９Ｅ］未処置の、または腫瘍移植の６週間前にＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを接種されたＴＡＣマウスにおけるＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長。
［図１０Ａ］図３Ｅのようにアイソタイプ処置（左）またはＣＤ８枯渇（右）群のＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長。
［図１０Ｂ］多数のコロニー形成単位（ＣＦＵ）の生きた及び熱不活化ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａを、低減したＰＢＳ中で段階希釈した後に、ＲＣＭアガーにプレーティングし、嫌気性チャンバ中で７２時間インキュベーションした。バーは、各希釈液の２つの複製プレートを表す。
［図１０Ｃ］未処置の、または腫瘍移植の７日後及び１４日後に、生きたＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、熱不活化Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、若しくはＪＡＸ糞便材料で処置されたＴＡＣマウスにおけるＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長動態。
［図１０Ｄ］処置開始の１４日後にフローサイトメトリーで測定された、（Ｃ）のような処置群に対する、全ＣＤ８＋Ｔ細胞のうちの腫瘍浸潤ＳＩＹ＋Ｔ細胞の百分率。
［図１１Ａ］未処置の、またはＡＴＣＣ由来Ｂ．  ｂｒｅｖｅ若しくはＢ．  ｌｏｎｇｕｍで処置されたＴＡＣマウスにおけるＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長動態。
［図１１Ｂ］未処置の、または腫瘍移植の７日後及び１４日後にＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍで処置されたＴＡＣマウスにおけるＢ１６．Ｆ１０腫瘍成長動態。
［図１１Ｃ］未処置の、または腫瘍移植の７日後及び１４日後にＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍで処置されたＴＡＣマウスにおけるＭＢ４９腫瘍成長動態。
［図１１Ｄ］未処置の、または腫瘍移植の７日後及び１４日後にＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｕｒｉｎｕｓまたはＪＡＸ糞便材料で処置されたＴＡＣマウスにおけるＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長動態。
［図１１Ｅ］処置開始の１８日後にフローサイトメトリーで測定された、（Ｄ）のような処置群に対する、全ＣＤ８＋Ｔ細胞のうちの腫瘍浸潤ＳＩＹ＋Ｔ細胞の百分率。
［図１２Ａ］Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ給餌ＴＡＣマウスにおける有意に変化した属レベルの分類群の相対存在量を実証するヒートマップＦＤＲ＜０．０５（ノンパラメトリックｔ検定）；列は個々のマウスを表し；ｎ＝４〜８（１群当たりマウス）である。
［図１２Ｂ］フローサイトメトリーで評価された、腫瘍接種の２１日後にＪＡＸ及びＴＡＣマウスから単離された腫瘍におけるＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞の頻度；代表的なプロット（上）、定量（下）。
［図１２Ｃ］ｑＰＣＲで評価された、ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍのＴＡＣ、ＪＡＸ、及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ接種マウスの腸間膜リンパ節（ＭＬＮ）、脾臓、及び腫瘍への腸間膜リンパ節への移行の評価。
［図１３Ａ］ＪＡＸ、ＴＡＣ、及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ処置ＴＡＣマウスの腫瘍からＤＣを単離するための方策を表す代表的なプロット：生きたＣＤ４５＋ＣＤ３−ＣＤ１９−ＭＨＣＩＩｈｉＣＤ１１ｃ＋樹状細胞を示されるように選別した。
［図１３Ｂ］ＤＡＶＩＤ経路分析により評価された場合の、接種の４０時間後に、ＪＡＸ及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ処置ＴＡＣ由来ＤＣでは、腫瘍から単離された未処置ＴＡＣ  ＤＣと比較して、上昇した遺伝子のサブセット内に見出される全ての強化された生物学的経路及び機能（倍率変化≧１．５）。
［図１３Ｃ］（Ｂ）のようにマイクロアレイ遺伝子発現プロファイリングで同定された遺伝子のｑＰＣＲ検証。
［図１４Ａ］示されるように、異なる濃度のＳＩＹペプチドの存在下で、ナイーブＴＡＣ、ＪＡＸ、及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ処置ＴＡＣマウスから精製されたＤＣを用いてインビトロで刺激された２Ｃ  ＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＣＦＳＥ希釈及びＩＦＮ−γ産生の代表的なフロープロット。
［図１４Ｂ］示されるように、異なる濃度のＳＩＹペプチドの存在下で、ナイーブＴＡＣ、ＪＡＸ、及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ処置ＴＡＣマウスから精製されたＤＣを用いてインビトロで刺激された、希釈されていないＣＦＳＥを有する２Ｃ  ＣＤ８＋Ｔ細胞の百分率。
［図１５］未処置の、またはＡＴＣＣ  １５７００  Ｂ．  ｂｒｅｖｅ、ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−９９９  Ｂ．  ｌｏｎｇｕｍ、ＡＴＣＣ  ２７５３６  Ｂ．  Ｌａｃｔｉｓ、若しくはＡＴＣＣ  １５６９６  Ｂ．  Ｂｉｆｉｄｕｍで個別に処置され、または合わせた全ての４つの株で処置されたＴＡＣマウスにおけるＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長。
【００２１】
定義
本明細書で使用される場合、用語「微生物」は、細菌、真菌、及び古細菌を含む細胞微生物を指し、個々の生体及び任意の数の生体を含む集団の両方を包含する。
【００２２】
本明細書で使用される場合、用語「微生物叢」は、異なる環境に局在化された微生物群を指す。微生物叢は、例えば、特定の環境に生息する種々の細菌、真菌、及び／または古細菌の集団を含んでもよい。例えば、「腸内微生物叢」、「膣細菌叢」、及び「経口微生物叢」は、それぞれ腸、膣、または口に局在化または発見された１種以上の微生物の集合である。「正常な微生物叢」は、正常な非病理学的状態（例えば、癌のない対象由来の腸内微生物叢のサンプル）において特定の環境に局在する微生物の集団を指す。「病理学的微生物叢」は、病理学的状態の特定の環境に局在し、かつ種々の微生物の同定、絶対量、または相対量に関して正常な微生物叢とは異なる種々の微生物の集団を指す。
【００２３】
本明細書で使用される場合、用語「共生微生物」は、宿主に対して非病原性であり、かつ宿主の正常微生物叢の一部である微生物を指す。
【００２４】
本明細書で使用される場合、用語「同時投与」は、少なくとも２つの薬剤（例えば、共生微生物叢及び癌治療法）または治療法の対象への投与を指す。一部の実施形態では、２つ以上の薬剤／治療法の同時投与は、同時である。他の実施形態では、２つ以上の薬剤／治療法の同時投与は、逐次的である（例えば、第１の薬剤／療法は第２の薬剤／治療法の前に投与される）。
【００２５】
本明細書で使用される場合、用語「有益微生物」は、癌／腫瘍細胞の成長を阻害し、かつ／または癌／腫瘍細胞の処置を容易にする（例えば、免疫回避を阻害する）微生物（例えば、細菌）株または種を指す。有益微生物は、例えば、抗癌／抗腫瘍環境、微小環境、及び／若しくはメタボロームを生成することにより、かつ／または免疫回避若しくは癌細胞が治療法に抵抗する他の機序を阻害する抗癌／抗腫瘍環境、微小環境、及び／若しくはメタボロームを生成することにより、機能することがある。
【００２６】
本明細書で使用される場合、用語「有害微生物」は、癌／腫瘍細胞の成長を容易にし、かつ／または癌／腫瘍細胞の処置の有効性を予防若しくは低減する（例えば、免疫回避を阻害する）微生物（例えば、細菌）株または種を指す。有害微生物は、例えば、免疫回避、または癌細胞が治療法に耐え、かつ／または癌／腫瘍成長を増進させる他の機序、を容易にする環境、微小環境、及び／またはメタボロームを生成することにより、機能することがある。
【００２７】
本明細書で使用される場合、用語「医薬品」は、所望の生物学的応答を誘発するために対象に投与される化合物、巨大分子、または他の化学的／非生物学的エンティティを指す。医薬品は、局所的及び／または全身的に、ヒトまたは他の哺乳動物において生物学的に活性である「薬物」または別のエンティティであってよい。薬物の例は、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ及びＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに開示されており、これらの開示全体は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【００２８】
本明細書で使用される場合、用語「微生物薬」、「共生微生物薬」、及び「プロバイオティック」は、微生物または対象に投与するための複数の異なる微生物の集団を含む組成物を指す。
【００２９】
本明細書で使用される場合、用語「抗菌薬」は、微生物感染症、例えば、細菌、ウイルス、原生動物、または真菌により引き起こされる感染症を処置する治療化合物または生物活性剤を記載するために使用される。抗菌薬は、（多細胞寄生虫を処置するためにも使用されることもある）抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、または抗原虫薬若しくは抗寄生虫薬であり得る。
【００３０】
本明細書で使用される場合、用語「抗生物質」及び「抗細菌薬」は、細菌に対して活性である化学薬剤を指す。一般的な使用法では、抗生物質は、（化学療法薬とも呼ばれる）細菌の成長を停止させ、または阻害する物質または化合物である。抗細菌性抗生物質は、それらの標的特異性に基づいて分類することができる。「狭域ペクトル」抗生物質は、グラム陰性菌またはグラム陽性菌などの特定の種類の細菌を標的とする一方、広域スペクトル抗生物質は広範囲の細菌に影響を及ぼす。細菌細胞壁（例えば、ペニシリン、セファロスポリン、セフェム）、若しくは細胞膜（例えば、ポリミキシン）を標的とし、または本質的な細菌酵素（例えば、キノロン、スルホンアミド）と干渉する抗生物質は通常、本質的に殺菌性である。アミノグリコシド、マクロライド、及びテトラサイクリンなどのタンパク質合成を標的とするものは通常、静菌性である。より新しい３つのクラスの抗生物質は、環状リポペプチド（例えば、ダプトマイシン）、グリシルサイクリン（例えば、チゲサイクリン）、及びオキサゾリジノン（例えば、リネゾリド）を含む。チゲサイクリンは、広域スペクトル抗生物質であるが、２つの他のものは、グラム陽性感染症に有用である。
【００３１】
本明細書で使用される場合、用語「抗ウイルス剤」は、ウイルス感染症を処置するために使用される化学薬剤を指す。抗ウイルス薬は、ウイルス感染症を処置するために特に使用される薬品のクラスであり、特定の抗ウイルス薬は、特定のウイルスによる感染症の処置に有用である。抗ウイルス薬は通常、ウイルスの発生のみを阻害する。
【００３２】
本明細書で使用される場合、用語「抗真菌薬」は、患者の真菌感染症を処置するために使用され得る治療化合物または生物活性薬を指す。抗真菌薬物は、足白癬、白癬、カンジダ症（突鷲口瘡）などの真菌感染症、クリプトコッカス髄膜炎などの重大な全身感染症及び関連する真菌感染症を処置するために使用される薬品である。抗真菌薬は、数ある中で、例えば、ポリエン抗真菌薬、イミダゾール、トリアゾール及びチアゾール抗真菌薬、アリルアミン、エキノカンジン、グリセオフルビン、フライシストシン（ｆｌｙｃｙｓｔｏｓｉｎｅ）、ウンデシレン酸を含む。
【００３３】
本明細書で使用される場合、用語「抗寄生虫薬」は、線虫、条虫、吸虫、感染性原虫、及びアメーバを含む寄生虫疾患を処置するために使用される治療化合物または生物活性剤を指す。例示的な抗寄生虫薬としては、抗線虫薬（ａｎｔｉｎｅｍａｔｏｄｅｓ）（例えば、メベンダゾール、パモ酸ピランテル、チアベンダゾール、ジエチルカルバマジン）、抗条虫薬（例えば、ニクロサミド、プラジカンテル）、抗吸虫薬（例えば、プラジカンテル）、抗アメーバ薬（ａｎｔｉａｍｏｅｂｉｃｓ）（例えば、リファンピン及びアンホテリシンＢ）、抗原虫薬（例えば、メラルソプロール、エフロルニチン、メトロニダゾール、及びチニダゾール）が挙げられる。
【００３４】
本明細書で使用される場合、用語「医薬製剤」は、対象への投与時に所望の効果を達成するのに適する薬剤（複数可）を提供することに役立つ１つ以上の追加の構成成分と組み合わされる少なくとも１つの医薬品及び／または微生物薬を指す。医薬製剤は、剤形の投与、放出（例えば、放出のタイミング）、送達性、生物学的利用能、有効性などを増強させるために、１つ以上の添加剤、例えば、薬学的に許容される賦形剤、担体、浸透促進剤、コーティング剤、安定剤、緩衝剤、または医薬品／微生物薬と物理的に関連する他の材料を含んでもよい。製剤は、例えば、液体、懸濁液、固体、ナノ粒子、エマルション、ミセル、軟膏、ゲル、エマルション、コーティングなどであってよい。医薬製剤は、単一の薬剤または複数の薬剤（例えば、微生物薬及び医薬品）を含有してもよい。
【００３５】
本明細書で使用される場合、用語「対象」は概括的に、ヒト及び非ヒト動物（例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、家禽、魚類、甲殻類など）を含むがこれらに限定されない任意の動物を指す。本明細書で使用される場合、用語「患者」は通常、疾患または状態（例えば、癌、固形腫瘍癌、非Ｔ細胞浸潤腫瘍癌など）について処置される対象を指す。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「免疫応答」は、免疫系の細胞（例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、好酸球、肥満細胞、樹状細胞、好中球など）ならびにこれらの細胞または肝臓のいずれかにより産生される可溶性巨大分子（Ａｂ、サイトカイン、及び補体を含む）の作用を指し、これらの可溶性巨大分子は、侵入病原体、病原体に感染した細胞若しくは組織、または癌細胞若しくは他の異常な細胞を選択的に標的化すること、これらに結合すること、これらを損傷すること、これらを破壊すること、及び／またはこれらを対象から排除することをもたらす。
【００３７】
本明細書で使用される場合、用語「免疫制御薬」は、免疫応答を制御する薬剤またはシグナル伝達経路（若しくはその構成要素）を指す。免疫応答を「制御すること」、「修飾すること」または「調節すること」は、免疫系またはこのような細胞の活性の任意の改変を指す。このような制御は、種々の細胞型の数の増加若しくは減少、これらの細胞の活性の増加若しくは減少、または免疫系内で発生する可能性がある他の任意の変化により明らかにされ得る免疫系の刺激または抑制を含み。阻害性免疫制御薬及び刺激性免疫制御薬の両方が、同定されており、これらのうちのいくつかは、癌微小環境において増強された機能を有することがある。
【００３８】
本明細書で使用される場合、用語「免疫回避」は、癌／腫瘍の継続的な成長または拡散を最大限または可能にするために、癌または腫瘍細胞による対象の免疫系またはその構成要素（例えば、内因性Ｔ細胞応答）の阻害を指す。
【００３９】
本明細書で使用される場合、用語「免疫療法」は、免疫応答を誘導、増強、抑制、または別途修飾することを含む方法による疾患または状態（例えば、癌）の処置または予防を指す。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「内因性免疫応答を強化する」は、対象における既存の免疫応答の有効性または可能性を増加させることを意味する。有効性及び可能性におけるこの増加は、例えば、内因性宿主免疫応答を抑制する機序を克服することにより、または内因性宿主免疫応答を増強する機序を刺激することにより、達成されることがある。
【００４１】
本明細書で使用される場合、用語「抗体」は、抗体分子全体またはそのフラグメント（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、及びＦ（ａｂ’）２などのフラグメント）を指し、それは、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体などであってよい。
【００４２】
天然抗体は通常、四量体構造を有する。四量体は通常、２つの同一の対のポリペプチド鎖を含み、各対は、１つの軽鎖（特定の実施形態では、約２５ｋＤａ）及び１つの重鎖（特定の実施形態では、約５０〜７０ｋＤａ）を有する。天然抗体では、重鎖は、可変領域ＶＨ及び３つの定常領域ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３を含む。ＶＨドメインは、重鎖のアミノ末端にあり、ＣＨ３ドメインは、カルボキシ末端にある。天然抗体では、軽鎖は、可変領域ＶＬ及び定常領域ＣＬを含む。軽鎖の可変領域は、軽鎖のアミノ末端にある。天然抗体では、各軽鎖／重鎖対の可変領域は通常、抗原結合部位を形成する。定常領域は通常、エフェクター機能に関与している。
【００４３】
天然抗体では、可変領域は通常、比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）が相補性決定領域（ＣＤＲ）とも呼ばれる３つの超可変領域により連結される同じ一般構造を示す。各対の２つの鎖からのＣＤＲは通常、特定のエピトープへの結合を可能にし得るフレームワーク領域により整列化される。Ｎ末端からＣ末端まで、軽鎖可変領域及び重鎖可変領域の両方は通常、ドメインＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４を含む。重鎖上のＣＤＲは、Ｈ１、Ｈ２、及びＨ３と呼ばれる一方、軽鎖上のＣＤＲは、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３と呼ばれる。通常は、ＣＤＲ３は、抗原結合部位内の分子多様性の最大の源である。Ｈ３は、例えば、特定の場合では、２つのアミノ酸残基または２６を超えるもののように短い可能性がある。アミノ酸の各ドメインへの割り当ては通常、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９１）  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ  （Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  ９１−３２４２，  ｖｏｌｓ．  １−３，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  Ｍｄ．）；  Ｃｈｏｔｈｉａ，  Ｃ．，  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，  Ａ．  Ｍ．  （１９８７）  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  １９６：９０１−９１７；  またはＣｈｏｔｈｉａ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７８−８８３  （１９８９）の定義に従う。本出願では、用語「ＣＤＲ」は、別途明記のない限り、軽鎖または重鎖のいずれかに由来するＣＤＲを指す。
【００４４】
本明細書で使用される場合、用語「重鎖」は、抗原特異性を単独かまたは軽鎖と組み合わせるかのいずれかで与えるのに十分な重鎖可変領域配列を含むポリペプチドを指す。
【００４５】
本明細書で使用される場合、用語「軽鎖」は、単独かまたは軽鎖と組み合わせるかのいずれかで、抗原特異性を付与するのに十分な軽鎖可変領域配列を含むポリペプチドを指す。
【００４６】
本明細書で使用される場合、抗体または他のエンティティは、抗原またはエピトープを「特異的に認識する」またはこれらに「特異的に結合する」時、タンパク質及び／またはポリマーの複雑な混合物中の抗原を優先的に認識し、抗原またはエピトープを示さない他のエンティティよりも実質的に高い親和性を有する抗原またはエピトープに結合する。この点に関しては、「実質的により高い親和性」は、所望のアッセイまたは測定装置を使用してエンティティと区別される抗原またはエピトープの検出を可能にするのに十分高い親和性を意味する。通常は、結合親和性は、少なくとも１０７Ｍ−１（例えば、＞１０７Ｍ−１、＞１０８Ｍ−１、＞１０９Ｍ−１、＞１０１０Ｍ−１、＞１０１１Ｍ−１、＞１０１２Ｍ−１、＞１０１３Ｍ−１など）の結合定数（Ｋａ）を有することを意味する。このような特定の実施形態では、抗体は、異なる抗原がその特定のエピトープを含む限り、異なる抗原に結合することができる。特定の場合では、例えば、異なる種に由来する相同タンパク質は、同じエピトープを含むことがある。
【００４７】
本明細書で使用される場合、用語「モノクローナル抗体」は、同じエピトープに特異的に結合する抗体の実質的に均質な集団のメンバーである抗体を指す。特定の実施形態では、モノクローナル抗体は、ハイブリドーマにより分泌される。このような特定の実施形態では、ハイブリドーマは、当業者らに既知の特定の方法に従い産生される。例えば、本明細書に全体として参照により組み込まれる；Ｋｏｈｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ  （１９７５）  Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：  ４９５−４９９を参照のこと。特定の実施形態では、モノクローナル抗体は、組換えＤＮＡ法を使用して産生される（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照のこと）。特定の実施形態では、モノクローナル抗体は、ファージディスプレイライブラリーから単離された抗体フラグメントを指す。例えば、本明細書に全体として参照により組み込まれる；Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９１）  Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：  ６２４−６２８；  ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９１）  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２２２：  ５８１−５９７；を参照のこと。修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均質な集団から得られる抗体の特性を示し、抗体を産生する方法を特定の方法に限定しない。他の種々のモノクローナル抗体産生技術の場合、例えば、本明細書に全体として参照により組み込まれる；Ｈａｒｌｏｗ
ａｎｄ  Ｌａｎｅ  （１９８８）  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  （Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，
Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，  Ｎ．Ｙ．）を参照のこと。
【００４８】
本明細書で使用される場合、用語「抗体フラグメント」は、抗原結合領域または可変領域の少なくとも一部を含む、全長抗体の一部を指す。抗体フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆｄ、ダイアボディ、及びインタクト抗体の可変領域の少なくとも一部を保持する他の抗体フラグメントを含むが、これらに限定されない。例えば、本明細書に全体として参照により組み込まれる；Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．  ９：１２９−１３４を参照のこと。特定の実施形態では、抗体フラグメントは、インタクト抗体の酵素的または化学的切断（例えば、抗体のパパイン消化及びペプシン消化）により産生され、組換えＤＮＡ技術または化学的ポリペプチド合成により産生される。
【００４９】
例えば、「Ｆａｂ」フラグメントは、１つの軽鎖及び１つの重鎖のＣＨ１及び可変領域を含む。Ｆａｂ分子の重鎖は、別の重鎖分子とジスルフィド結合を形成することができない。「Ｆａｂ’」フラグメントは、ＣＨ１ドメイン及びＣＨ２ドメインの間に延びるさらなる定常領域を含む１つの軽鎖及び１つの重鎖を含む。鎖間ジスルフィド結合は、「Ｆ（ａｂ’）２」分子を形成するように、Ｆａｂ’フラグメントの２つの重鎖の間に形成することができる。
【００５０】
「Ｆｖ」フラグメントは、重鎖及び軽鎖の両方に由来する可変領域を含むが、定常領域を欠く。一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）フラグメントは、抗原結合領域を有する単一のポリペプチド鎖を形成するように可撓性リンカーで連結された重鎖及び軽鎖可変領域を含む。例示的な一本鎖抗体は、本明細書に全体として参照により組み込まれる；ＷＯ８８／０１６４９ならびに米国特許第４，９４６，７７８号及び同第５，２６０，２０３号で詳細に検討される。特定の場合では、単一の可変領域（例えば、重鎖可変領域または軽鎖可変領域）は、抗原を認識して結合する能力を有することがある。
【００５１】
他の抗体フラグメントは、当業者らに理解されるであろう。
【００５２】
本明細書で使用される場合、用語「キメラ抗体」は、少なくとも２つの異なる供給源由来の構成要素からなる抗体を指す。特定の実施形態では、キメラ抗体は、別の分子に融合された第１の種に由来する抗体の一部、例えば第２の種に由来する抗体の一部、を含む。このような特定の実施形態では、キメラ抗体は、ヒトに由来する抗体の一部に融合された非ヒト動物に由来する抗体の一部を含む。このような特定の実施形態では、キメラ抗体は、ヒトに由来する抗体の定常領域に融合された非ヒト動物に由来する抗体の可変領域の全部または一部を含む。
【００５３】
「ヒト化」抗体は、ヒト抗体に（アミノ酸配列において）より厳密に一致するように改変されている非ヒト抗体を指す。従って、ヒト化抗体は、キメラ抗体の１種である。特定の実施形態では、非ヒト抗体の可変領域の抗原結合残基の外側のアミノ酸残基が修飾される。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、ヒト抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）の全部または一部を、所望の抗原結合特異性を有する、非ヒト抗体などの別の抗体のＣＤＲの全部または一部で置換することにより構築される。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、ＣＤＲの全てまたはほぼ全てが非ヒト抗体のＣＤＲに対応し、かつフレームワーク領域（ＦＲ）の全てまたはほぼ全てがヒト抗体のＦＲに対応する可変領域を含む。このような特定の実施形態では、ヒト化抗体は、ヒト抗体の定常領域（Ｆｃ）をさらに含む。
【００５４】
用語「有効用量」または「有効量」は、患者の症状の低減をもたらし、または所望の生物学的結果をもたらす薬剤、例えば、抗体、の量を指す。特定の実施形態では、有効な用量または有効量は、疾患または状態の症状を処置または低減するのに十分である。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
共生微生物叢の操作による癌の処置及び／または予防の方法が、本明細書で提供される。特に、対象における微生物叢（例えば、腸内微生物叢）の量、同一性、存在、及び／または比率は、１つ以上の共処置を容易にするように操作される。
【００５６】
固形腫瘍のＴ細胞浸潤は良好な患者転帰と関連しているが、いまだに個体間の可変性内在性免疫応答の根底にある機序は十分に理解されていない。実験は、微生物組成物の自発的な抗腫瘍免疫への潜在的影響を調査するために、本明細書に記載の実施形態の開発中に行われた。別個の共生細菌叢を有するＣ５７ＢＬ／６マウスにおけるＢ１６黒色腫の成長が比較された。マウスの２つの集団は、強力な自発的抗腫瘍免疫対弱い自発的抗腫瘍免疫を示した。この表現型の差異は、同時収容または糞便移入後になくなった。１６Ｓ  ｒＲＮＡシーケンシングにより、抗腫瘍効果と関連するようなＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを同定した。担腫瘍マウスにおける単独のまたは全身性αＰＤ−Ｌ１と組み合わせたＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ経口投与は、ＣＤ８＋Ｔ細胞依存して、腫瘍コントロールを顕著に改善した。力学的に、効果は、樹状細胞機能の増強により媒介されて、腫瘍微小環境における、より強力な抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞のプライミング及び活性化Ｔ細胞の蓄積の顕著な増加がもたらされた。これらのデータは、例えば、癌治療薬として共生微生物を操作する利点を実証する。
【００５７】
一部の実施形態では、癌及び／または腫瘍の再発の処置または予防における内因性免疫応答、免疫療法、化学療法薬、または他の処置（例えば、手術、放射線など）の有効性は、対象内の状態（例えば、腫瘍微小環境）に依存する。特に、対象内の微生物叢の同一性または特徴（例えば、濃度またはレベル）は、癌処置（例えば、一般的なまたは特定の処置）の有効性及び／または対象自身の免疫応答の癌に対する有効性に影響を及ぼす。
【００５８】
一部の実施形態では、対象における１つ以上の微生物（例えば、１種類以上の細菌）の存在または増加したレベルは、癌／腫瘍成長、拡散（例えば、悪性腫瘍）及び／または処置／免疫応答の回避を強化する。一部の実施形態では、対象における１つ以上の微生物（例えば、１種類以上の細菌）の存在または増加したレベルは、処置（例えば、免疫療法、化学療法など）ならびに／または癌及び／若しくは腫瘍細胞に対する対象の内因性免疫応答を阻害する。一部の実施形態では、対象における１つ以上の微生物（例えば、１種類以上の細菌）の不存在及び／または減少したレベルは、癌／腫瘍成長、拡散、及び／または処置／免疫応答の回避を強化する。一部の実施形態では、対象における１つ以上の微生物（例えば、１種類以上の細菌）の不存在または減少したレベルは、処置（例えば、免疫療法、化学療法など）ならびに／または癌及び／若しくは腫瘍細胞に対する対象の内因性免疫応答を阻害する。
【００５９】
一部の実施形態では、対象における１つ以上の微生物（例えば、１種類以上の細菌）の存在または増加したレベルは、癌／腫瘍成長、拡散、及び／または処置／免疫応答の回避を阻止する。一部の実施形態では、対象における１つ以上の微生物（例えば、１種類以上の細菌）の存在または増加したレベルは、処置（例えば、免疫療法、化学療法など）ならびに／または癌及び／若しくは腫瘍細胞に対する対象の内因性免疫応答を容易にする。一部の実施形態では、対象における１つ以上の微生物（例えば、１種類以上の細菌）の不存在及び／または減少したレベルは、癌／腫瘍成長、拡散、及び／または処置／免疫応答の回避を阻止する。一部の実施形態では、対象における１つ以上の微生物（例えば、１種類以上の細菌）の不存在または減少レベルは、処置（例えば、免疫療法、化学療法など）ならびに／または癌及び／若しくは腫瘍細胞に対する対象の内因性免疫応答を容易にする。
【００６０】
一部の実施形態では、対象における有益微生物（例えば、癌処置を容易にする微生物）の存在は、癌の処置の助けとなり、かつ／または癌／腫瘍成長を阻害する環境または微小環境（例えば、メタボローム）を作り出す。一部の実施形態では、有害な微生物を対象に（例えば、癌／腫瘍成長及び／または予防処置を容易にする微生物）の存在は、癌の処置の助けとなり、かつ／または癌／腫瘍成長を阻害する環境や微小環境（例えば、メタボローム）を作り出す。
【００６１】
本明細書に記載の実施形態の開発中に行われた実験は、対象における微生物叢のレベル及び／または同一性の調節が、対象の癌／腫瘍の処置を容易にし、内因性免疫応答を増強し、免疫回避若しくは内因性免疫応答の処置に対する他の阻害機序を減少させ、かつ／または対象の癌転帰を改善する。微生物叢レベル及び／または同一性の調節は、１種類以上の有益微生物（例えば、癌処置を容易にする微生物）の成長を促すこと若しくは容易すること、１種類以上の有害な微生物（例えば、癌／腫瘍成長及び／若しくは予防処置を容易にする微生物）の成長を阻止若しくは阻害すること、対象に１種類以上の有益微生物（例えば、癌処置を容易にする微生物）を投与すること、ならびに／またはそれらの組み合わせを含むことがある。本明細書の範囲内の実施形態は、１つ以上の微生物を導入すること（例えば、糞便移植、プロバイオティック投与など）、有益微生物の成長を促すこと（例えば、有益微生物の成長条件へ対象内の環境を歪める薬剤を投与すること）、有害な微生物の成長を阻止または阻害すること（例えば、有害な微生物の成長条件から離れて対象内の環境を歪める薬剤を投与すること、抗菌薬（複数可）を投与することなど）、及びそれらの組み合せに関する機序に限定されるものではない。
【００６２】
一部の実施形態では、共生微生物叢（例えば、腸内微生物叢）の存在、量、または相対比を操作することによる、癌の処置または予防のための方法が提供される。一部の実施形態では、対象内の特定の細菌、真菌、及び／または古細菌の存在、量、または相対比が操作される。例えば、一部の実施形態では、Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ、及び／またはＰｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ由来の１つ以上の細菌の存在、量、または相対比が操作される。一部の実施形態では、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ属、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ属、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａ属、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ属、Ｍａｒｉｎｉｌａｂｉｌｉａ属、Ａｎａｅｒｏｓｔｉｐｅｓ属、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ属、及ぶ／またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属に属する１つ以上の細菌の存在、量、または相対比が操作される。一部の実施形態では、Ｃａｎｄｉｄａ属、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ属、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属、及び／またはＰｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ属に属する１つ以上の真菌の存在、量、または相対比が操作される。
【００６３】
一部の実施形態では、癌に罹患している、癌のリスクが高まっている、かつ／または癌の処置を受けている対象における１つ以上の共生微生物の存在及び／またはレベルが操作される。例示的な共生微生物としては、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ（例えば、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｒｅｍｏｒｉｓ、及びＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔｉｓ）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ（例えば、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃａｓｅｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｋｅｆｉｒｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｉｆｉｄｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｒｅｖｉｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈｅｌｖｅｔｉｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐａｒａｃａｓｅｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｕｒｖａｔｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓａｋｅｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆａｒｃｉｍｉｎｉｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌａｃｔｉｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｌａｎｔａｒｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐａｒａｐｌａｎｔａｒｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｒｉｓｐａｔｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｇａｓｓｅｒｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ
ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ、及びＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｊｅｎｓｅｎｉｉ）、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ、Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｉｕｍ、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（例えば、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｉｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｓｅｕｄｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍａｎｇｕｌａｔｕｍ、ｅｔｃ．）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｏｒａｌｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｕｂｅｒｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｒａｔｔｕｓ、ｅｔｃ．）；Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｏａｇｕｌａｎｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌａｎｓｉｉ、Ｙｅａｓｔ（例えば、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｂｏｕｌａｒｄｉｉなど）；ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
【００６４】
一部の実施形態では、１つ以上の種、属、及び／または種類の微生物が投与され、かつ／またはそれらの成長が容易になる。一部の実施形態では、１つ以上の種、属、及び／または種類の微生物の成長が阻害される。一部の実施形態では、１つ以上の種、属、及び／または種類の微生物が投与され、かつ／またはそれらの成長が容易になり；かつ他の１つ以上の種、属、及び／または種類の微生物の成長が阻害される。
【００６５】
一部の実施形態では、１つ以上の有益微生物（例えば、癌／腫瘍成長または拡散を阻害し、癌／腫瘍処置を増強する等の微生物）のレベルまたは存在は、このような微生物の対象への投与により調節される。
【００６６】
一部の実施形態では、微生物調節は、対象への／対象による投与のために調製されたプロバイオティクス組成物を利用する。プロバイオティクス組成物は、プロバイオティクスの投与（例えば、経口投与、直腸投与、吸入投与など）が有益微生物による対象の集団をもたらすように製剤化された１つ以上の有益微生物（例えば、細菌）を含む。
【００６７】
一部の実施形態では、プロバイオティクス組成物は、対象への投与のために組み合わせられ、かつ／または製剤化される培養微生物を含む。一部の実施形態では、プロバイオティクスは、既知の属、種などの、かつ／または既知濃度（ｃｆｕ）の微生物を含有する。プロバイオティクス組成物は、医薬品型組成物（例えば、カプセル、錠剤、液体、エアロゾルなど）の形態または食品サプリメントの形態をとってもよい。
【００６８】
一部の実施形態では、プロバイオティック微生物（例えば、細菌）は、対象に送達するために薬学的に許容される組成物に製剤化される。一部の実施形態では、プロバイオティクスは、固体または半固体製剤に適する薬学的に許容される担体と共に製剤化される。一部の実施形態では、プロバイオティック微生物は、液体またはゲル製剤に適する薬学的に許容される担体と共に製剤化される。プロバイオティクス製剤は、経腸送達、例えば、経口送達または座薬としての送達のために製剤化されてもよいが、非経口送達、例えば、膣内送達、吸入送達（例えば、経口送達、経鼻送達、及び肺内送達）などために製剤化することもできる。
【００６９】
本明細書に記載される実施形態での使用を見出すプロバイオティクス組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体と共に、多種多様な経口投与剤形に製剤化されてもよい。薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであることができる。固体形態の調製物は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、賦形剤、着香料、溶解剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料として作用することもある１つ以上の物質とすることができる。散剤では、担体は、プロバイオティック微生物との混合物である超微粒子状の固体である。錠剤では、微生物は、好適な割合で、必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状及びサイズに成形される。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。経口投与に適する他の形態は、エマルション、シロップ、エリキシル、水溶液、水性懸濁液、または使用直前に液体形態の調製物に転化されることを意図した固体形態の調製物などの液体形態の調製物を含む。水性懸濁液は、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁化剤などの粘調材料と共に、水に、プロバイオティック微生物を分散させることにより調製することができる。
【００７０】
プロバイオティクス組成物（例えば、微生物（例えば、細菌））は、坐剤として投与するために製剤化してもよい。脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物などの低融点ワックスは、最初に融解させ、プロバイオティック微生物は、例えば、撹拌により、均質に分散させる。次に、溶融した均質混合物は、都合のよいサイズの型に注ぎ、冷却させ、固化させる。
【００７１】
プロバイオティクス組成物（例えば、微生物（例えば、細菌））は、膣内投与のために製剤化されてもよい。ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレーは、細菌に加えて薬剤を含有してもよく、このような担体は、当該技術分野で適切であることが知られている。
【００７２】
一部の実施形態では、プロバイオティクス組成物（例えば、微生物（例えば、細菌））は、吸入による送達のために製剤化されてもよい。本明細書で使用される場合、用語「エアロゾル剤」は、加圧下の噴射ガスにより治療適用部位に運ばれる非常に細かい液体または固体粒子を指すように、従来の意味で使用される。本明細書で使用される用語「呼吸器組織に送達するための液体製剤」などは、流動可能な液体形態の薬学的に許容される担体を有するプロバイオティック微生物を含む組成物について記載する。このような製剤は、呼吸器組織への送達のために使用される場合、一般に溶液、例えば、水溶液、エタノール溶液、水溶液／エタノール溶液、生理食塩水、及びコロイド懸濁液、である。
【００７３】
むしろ薬学型製剤よりも、プロバイオティクス組成物は、食品添加剤及び／または食品として製剤化され、種々の食品及び飲料に組み込まれてもよい。好適な食品及び飲料としては、ヨーグルト、アイスクリーム、チーズ、焼き菓子、例えば、パン、ビスケット、及びケーキ、乳製品及び乳製品代替食品、大豆系食品、穀物系食品、デンプン系食品、菓子製品、食用油組成物、スプレッド、朝食用シリアル、幼児用調合乳、ジュース、パワードリンクなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
一部の実施形態では、プロバイオティクス組成物は、（例えば、単回用量として、他の用量と組み合わせて、同時投与される治療薬と組み合わせてなど）所望の治療効果を提供するのに十分な量で、投与期間（例えば、＜１分、＜１時間、＜２時間、＜４時間、＜６時間、＜１２時間、＜２４時間など）にわたって投与される。一部の実施形態では、投与期間の間投与されるプロバイオティクス組成物の用量は、約１０〜約１×１０１４コロニー形成単位（ｃｆｕ）（例えば、１０ｃｆｕ、１００ｃｆｕ、１０１３ｃｆｕ、１０１３ｃｆｕ、１０１３ｃｆｕ、１０１３ｃｆｕ、１０１３ｃｆｕ、１０１３ｃｆｕ、１０１３ｃｆｕ、１０１３ｃｆｕ、１０１３ｃｆｕ、１０１３ｃｆｕ、１０１３ｃｆｕ、１０１３ｃｆｕ、またはそれらのうちの好適な任意の範囲（例えば、約１０２ｃｆｕ〜約１０１３ｃｆｕ、約１×１０４〜約１×１０１１ｃｆｕ、約１×１０６〜約１×１０９ｃｆｕ、約１×１０１０〜約１×１０１２ｃｆｕなど）など）の濃度の共生微生物薬（複数可）である。
【００７５】
一部の実施形態では、プロバイオティクス組成物の微生物構成は、１つ以上の有益微生物（例えば、細菌）からなり、またはそれらから本質的なる。一部の実施形態では、プロバイオティクス組成物の微生物構成は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、またはそれらのうちの任意の範囲（例えば、１〜４、５〜１０、８〜２０など）株及び／または種の微生物からなり、またはそれらから本質的になる。一部の実施形態では、５０未満の微生物株（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、またはそれらのうちの任意の範囲（例えば、１〜４、５〜１０、８〜２０など））が、プロバイオティクス組成物の微生物集団の少なくとも５０％（例えば、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、９９．９９％）（例えば、重量％、ｃｆｕ％など）である。例えば、一部の実施形態では、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの単一種または株は、コロニー形成単位で測定される場合に、特定のプロバイオティクス組成物の微生物集団の少なくとも９５％である。別の例として、一部の実施形態では、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの単一種または株は、重量で測定される場合に、特定のプロバイオティクス組成物の微生物集団の少なくとも４０％であり、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属由来の細菌は、少なくとも５０％である。これらの例は、限定的ではない。
【００７６】
一部の実施形態では、対象（例えば、癌に罹患している対象、癌成長を促進する微生物叢を有する対象、（例えば、免疫療法による）癌処置の回避を促進する微生物叢を有する対象など）における微生物叢は、好ましい特徴を有する対象（例えば、癌のない対象、癌成長を阻害する微生物叢を有する対象、（例えば、免疫療法による）癌の処置を促進する微生物叢を有する対象など）由来の細菌叢のレシピエント対象への移植により調節される。
【００７７】
一部の実施形態では、ドナー微生物叢は、ドナー対象の身体の所望の領域（例えば、結腸、口腔、膣など）から微生物叢をサンプリングすることにより得られる。特定の実施形態では、糞便材料（例えば、１００ｇ〜５００ｇ）は、ドナーから得られる。材料は、続く調製工程（例えば、希釈、混合、酸素化、濾過、（例えば、プレバイオティクス、成長培地などの）補充、（例えば、病原体または有害微生物についての）試験など）を用いてまたは用いずにレシピエント対象に投与されてもよい。ドナー微生物叢（例えば、糞便材料）は、保存せずに投与され（例えば、１２時間以内（例えば、＜６時間、＜４時間、＜２時間、＜１時間など）に投与され）てもよく、または例えば、対象に届ける前の遅延（例えば、１日、２日、１週間、１ヶ月またはそれ以上）を許容するために、保存（例えば、凍結、凍結乾燥など）されてもよい。
【００７８】
一部の実施形態では、ドナー微生物叢は、１つ以上の構成成分を除去し始める。例えば、有害微生物の寄生虫は、除去され、または死滅させてもよい。ドナーサンプル内の汚染物質は、除去されてもよい。一部の実施形態では、ドナー微生物叢は、１つ以上の特定の微生物について富化させる（例えば、２倍、３倍、４倍、１０倍、２０倍、またはそれ以上の富化）。一部の実施形態では、ドナー微生物叢は、集団中の微生物の少なくとも１％（例えば、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）が所望の有益微生物であるように富化させる。一部の実施形態では、ドナー微生物叢は、１つ以上の培養有益微生物でドープされる。
【００７９】
特定の実施形態では、移植された微生物叢は、浣腸、結腸鏡、経鼻胃若しくは経鼻十二指腸チューブ、洗浄若しくは潅注、または経口（例えば、カプセル剤の形態）を含むがこれらに限定されない任意の好適な送達機序によりレシピエント対象に投与されてもよい。
【００８０】
一部の実施形態では、共生微生物薬または微生物薬の集団は、（例えば、単回用量として、他の用量と組み合わせ、同時投与される治療薬と組み合わせる等の）所望の治療効果を提供するのに十分な量で、投与期間（例えば、＜１分、＜１時間、＜２時間、＜４時間、＜６時間、＜１２時間、＜２４時間など）にわたって（例えば、プロバイオティクス組成物または微生物叢移植を介して）投与される。一部の実施形態では、投与期間の間投与される共生微生物薬（複数可）の用量は、約１０〜約１×１０１４コロニー形成単位（ｃｆｕ）（例えば、１０ｃｆｕ、１００ｃｆｕ、１０１３ｃｆｕ、１０１３ｃｆｕ、１０１３ｃｆｕ、１０１３ｃｆｕ、１０１３ｃｆｕ、１０１３ｃｆｕ、１０１３ｃｆｕ、１０１３ｃｆｕ、１０１３ｃｆｕ、１０１３ｃｆｕ、１０１３ｃｆｕ、１０１３ｃｆｕ、またはそれらのうちの好適な任意の範囲（例えば、約１０２ｃｆｕ〜約１０１３ｃｆｕ、約１×１０４〜約１×１０１１ｃｆｕ、約１×１０６〜約１×１０９ｃｆｕ、約１×１０１０〜約１×１０１２ｃｆｕなど）など）の濃度の共生微生物薬（複数可）である。
【００８１】
用量は、１日の任意の時間に投与される単回の単位用量で投与することができる。あるいは、負荷用量は、１日のうちの１つの時間または１日のうちの２つ以上の別々の時間に、投与される２つ以上の用量で投与することができる。
【００８２】
複数回の投与期間中に、用量は、所定のタイミングで、または、対象及び／または臨床医が処置の結果を基準とする時までに、初回用量からより低い用量まで漸減させる（または初回用量からより高い用量まで増加させる）ことができる。好適な投薬量は、例えば、個々の対象の年齢、体重、状態、または疾患、疾患の重症度などにより変動するであろう。
【００８３】
（微生物の同定及び用量の両方の点からの）非限定例として、一部の実施形態では、１株以上のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、１日当たり３カプセルで投与され、各カプセルは、１×１０９ｃｆｕのＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを含有する。あるいは、他の実施形態では、１株以上のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを、１×１０１２ｃｆｕの細菌を含有する、１日当たり１カプセルの投薬量で投与される。他の任意の投薬量（例えば、ｃｆｕ）、用量（例えば、１日、１週当たり数回など）、及び微生物（複数可）の同一性（例えば、本明細書に記載の範囲内）は、本明細書の範囲内である。
【００８４】
一部の実施形態では、プロバイオティクス組成物の微生物は、培養物から得られる。一部の実施形態では、有益微生物の株は、微生物の（例えば、大規模の）製造、製剤化、送達、または生物学的効果のうちの１つ以上を増強するように遺伝子操作される。一部の実施形態では、微生物は、対象内の微生物の追跡または微生物が対象の微生物叢に組み込まれていることの確認を可能にする検出可能なマーカーを発現するように、操作される。一部の実施形態では、微生物は、癌治療薬（例えば、化学療法薬、免疫療法薬、抗体など）、他の薬物の抗炎症薬を発現するように操作される。
【００８５】
一部の実施形態では、１つ以上のプレバイオティクスは、（例えば、有益微生物のレベルを増加させるために）独立した処置として、または本明細書に記載の他の処置と併用して、対象に投与される。プレバイオティクスは、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ及び／またはＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍなどの共生微生物のインビボでの成長速度または活性を増加させる薬剤である。一部の実施形態では、プレバイオティクスは、可溶性繊維源である。一部の実施形態では、プレバイオティクスは、対象に投与される（例えば、給餌される）時に、対象の消化酵素により消化されず、または完全に消化されないが、むしろ、対象の腸の健康をサポートし、有益微生物のエネルギー源を提供し、その成長を促進する。プレバイオティクスは、例えば、天然に存在するレシチン及び／またはオレイン酸を含み、例えば、本明細書に全体として参照により組み込まれる米国特許第８，４４９，８７８号に記載されている。
【００８６】
一部の実施形態では、１つ以上の有害微生物（例えば、癌／腫瘍成長または拡散を容易にし、癌／腫瘍処置を阻害する等の微生物）のレベルまたは存在は、例えば、有害微生物の成長を嫌うように対象に１つ以上の抗菌薬を投与することまたは対象内の状態を調節することにより調節される。一部の実施形態では、抗菌薬が投与される。
【００８７】
一部の実施形態では、抗菌薬は、抗生物質である。一部の実施形態での使用を見出し得る例示的な抗生物質としては、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロマイシン、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、メロペネム、セファクロル、セファマンドール、セホトキシン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフトビプロール、バンコマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ピペラシリン、チカルシリン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、クラブラン酸、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、ＡＬ−１５４６９Ａ、ＡＬ−３８９０５、ＯＰ−１４５、アフェニド（ａｆｅｎｉｄｅ）、プロントジル、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム、コトリモキサゾール、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、リネゾリド、アルソゲバヌーベンクロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、リファンピン、チアンフェニコール（ｔｈａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ）、チニダゾール、アモキシシリン＋クラブラン酸、Ｍａｘｉｍｉｎ  Ｈ５、Ｄｅｒｍｃｉｄｉｎ、Ｃｅｃｒｏｐｉｎｓ、アンドロピン、モリシン、セラトトキシン、メリチン、Ｍａｇａｉｎｉｎ、デルマセプチン、ボンビニン、ブレジニン−１、エスクレチン（ｅｓｃｕｌｅｎｔｉｎｓ）及びブフォリンＩＩ、ＣＡＰ１８、ＬＬ３７、アバエシン、アピダエシン、プロフェニン、インドリシジン、ブレビニン、プロテグリン、タキプレシン、デフェンシン、ドロソマイシン、アラメチシン、ペキシガナンまたはＭＳＩ−７８、ＭＳＩ−８４３、ＭＳＩ−５９４、ポリフェムシン、コリシン、ピオシン、クレビシン、サブチリン、エピデルミン、ヘルビコラシン、ブレビシン、ハロシン、アグロシン、アルベイシン、カルノシン、クルバチシン、ジベルシン、エンテロシン、エンテロリシン、エルウィニオシン、グリシネシン、ラクトコシン、ラクチシン、レウコッシン、メセンテリシン、ペディオシン、プランタリシン、サカシン、スルホロビシン、ビブリオシン、ワーネリナンド、ナイシン、または塩若しくは共結晶、またはそれらのプロド���ッグ若しくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
一部の実施形態では、抗菌薬は、抗真菌薬である。一部の実施形態での使用を見出し得る例示的な抗真菌薬としては、アモロルフィン、ウテナフィン（ｕｔｅｎａｆｉｎｅ）、ナフチフィン、テルビナフィン、フルシトシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ラヴコナゾール、ボリコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、テルコナゾール、チオコナゾール、ニコマイシンＺ、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、アンホテリシンＢ、リポソームナイスタチン（ｌｉｐｏｓｏｍａｌ  ｎｙｓｔａｓｔｉｎ）、ピマリシン、グリセオフルビン、シクロピロックス、オラミン、ハロプロジン、トルナフテート、ウンデシレネート、クリオキノール、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
一部の実施形態では、抗菌薬は、抗寄生虫薬である。一部の実施形態での使用を見出し得る例示的な抗寄生虫薬としては、アミトラズ、アモスカナート、アベルメクチン、カルバドックス、ジエチルカルバミジン（ｄｉｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｉｚｉｎｅ）、ジメトリダゾール、ジミナゼン、イベルメクチン、マクロフィラシド（ｍａｃｒｏｆｉｌａｒｉｃｉｄｅ）、マラチオン、ミタバン（ｍｉｔａｂａｎ）、オキサムニキン、ペルメトリン、プラジカンテル、パランテルパモエート（ｐｒａｎｔｅｌ  ｐａｍｏａｔｅ）、スチボグルコン酸ナトリウム、チアベンダゾール、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
一部の実施形態では、有害微生物レベルを低減させるための方法及び組成物は、有益微生物レベルを増加させるための方法及び組成物と共に、同時投与（例えば、順次、同時など）される。一部の実施形態では、全ての微生物レベルを低減させることにより、または特定の微生物（例えば、有害微生物、高集団微生物など）のレベルを低減させることにより、有益微生物の集団は、より効果的に調節する（例えば、増加させる）ことができる。
【００９１】
一部の実施形態では、癌処置を容易にしまたは癌成長／拡散を阻害する、対象内の微生物叢集団を開発するために、抗菌薬は、まず、対象内微生物叢を排除または低減させるために投与され、次に、微生物叢集団は、本明細書に記載の方法及び組成物（例えば、有益微生物の投与）を使用して再確立させる。一部の実施形態では、微生物（例えば、細菌）集団を低減させる抗菌薬（例えば、抗生物質）が一般に用いられる。一部の実施形態では、有害微生物を標的とする抗菌薬が優先的に用いられる。
【００９２】
一部の実施形態では、微生物叢組成物の調節は、対象の内因性免疫系が癌細胞の存在及び／または腫瘍成長に応答することを可能にするのにそれ自体で十分である。しかし、他の実施形態では、微生物叢組成物は、他の１つ以上の癌治療法と連動して操作される。一部の実施形態では、微生物叢組成物の操作（例えば、同一性及び／またはレベル）は、１つ以上のさらなる癌処置とは独立した機序により癌を処置する。他の実施形態では、微生物叢組成物の調節は、癌処置を容易にする（例えば、その有効性を増加させる）。一部の実施形態では、１つ以上の癌処置は、微生物叢組成物の調節の有効性を増強する。本明細書の実施形態は、別途明記のない限り、癌処置の種類（例えば、手術、放射線、免疫療法、化学療法など）に限定されない。
【００９３】
一部の実施形態では、免疫療法薬による癌処置は、例えば、ＣＴＬＡ−４及びＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１に対するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）を使用する免疫抑制性受容体の遮断を包含する（本明細書に全体として参照により組み込まれる；Ｗｏｌｃｈｏｋ，  Ｊ．  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３６９，  １２２−１３３  （２０１３）．；  Ｔｏｐａｌｉａｎ，  Ｓ．
Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ３２，  １０２０−１０３０  （２０１４）．；  Ｔｏｐａｌｉａｎ，  Ｓ．  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３６６，  ２４４３−２４５４  （２０１２）．；  Ｈｏｄｉ，  Ｆ．  Ｓ．  ｅｔ
ａｌ．  Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ
３６３，  ７１１−７２３  （２０１０））。
【００９４】
一部の実施形態では、免疫療法は、免疫チェックポイント阻害薬の投与を含む。免疫チェックポイント阻害は、癌細胞が免疫応答を予防または下方制御するため生成することができるチェックポイントを阻害することを広く指す。免疫チェックポイントタンパク質の例としては、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ−３、またはＶＩＳＴＡが挙げられるが、これらに限定されない。免疫チェックポイント阻害薬は、免疫チェックポイントタンパク質に結合し、これを阻害する抗体またはその抗原結合フラグメントとすることができる。免疫チェックポイント阻害薬の例としては、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＳＴＩ−Ａ１１１０、ＴＳＲ−０４２、ＲＧ−７４４６、ＢＭＳ−９３６５５９、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＫ−３４７５、ＣＴ−０１１、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００２０７１８Ｃ、ＡＵＲ−０１２、及びＳＴＩ−Ａ１０１０が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、注射（例えば、静脈内注射、腫瘍内注射、皮下注射、またはリンパ節への注射）により投与されることがあるが、経口投与、局所投与、またはエアロゾル投与されることもある。
【００９５】
一部の実施形態では、対象における微生物叢を調節するための組成物及び／または調節する方法は、癌細胞、腫瘍、腫瘍微小環境などの免疫浸潤を克服する。一部の実施形態では、１つ以上のさらなる癌免疫療法が、誘導された免疫応答性処置細胞／腫瘍を使用するために（例えば、同時または順次に）用いられる。好適な免疫療法としては、細胞ベースの治療法（例えば、樹状細胞またはＴ細胞療法など）モノクローナル抗体（ｍＡｂ）療法（例えば、ネイキッドｍＡｂ、コンジュゲートｍＡｂ）、サイトカイン療法（例えば、インターフェロン、インターロイキンなど）、アジュバント処置（例えば、ポリサッカライドＫ）などが挙げられてもよいが、これらに限定されない。
【００９６】
特に免疫療法（但し、これに限定されない）に使用される、本明細書に開示の組成物及び方法での使用を見出し得る抗体の例としては、トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体）；ペルツズマブ（抗ＨＥＲ２  ｍＡｂ）；セツキシマブ（上皮成長因子受容体ＥＧＦＲに対するキメラモノクローナル抗体）；パニツムマブ（抗ＥＧＦＲ抗体）；ニモツズマブ（抗ＥＧＦＲ抗体）。ザルツムマブ（抗ＥＧＦＲ  ｍＡｂ）；ネチツムマブ（抗ＥＧＦＲ  ｍＡｂ）；ＭＤＸ−２１０（ヒト化抗ＨＥＲ−２二重特異性抗体）；ＭＤＸ−２１０（ヒト化抗ＨＥＲ−２二重特異性抗体）；ＭＤＸ−４４７（ヒト化抗ＥＧＦ受容体二重特異性抗体）；リツキシマブ（キメラマウス／ヒト抗ＣＤ２０  ｍＡｂ）；オビヌツズマブ（抗ＣＤ２０  ｍＡｂ）；オファツムマブ（抗ＣＤ２０  ｍＡｂ）；トシツムマブ（Ｔｏｓｉｔｕｍｕｍａｂ）−１１３１（抗ＣＤ２０  ｍＡｂ）；イブリツモマブ  チウキセタン（抗ＣＤ２０  ｍＡｂ）；ベバシズマブ（抗ＶＥＧＦ  ｍＡｂ）；ラムシルマブ（抗ＶＥＧＦＲ２  ｍＡｂ）；ラニビズマブ（抗ＶＥＧＦ  ｍＡｂ）；アフリバーセプト（ＩｇＧ１  Ｆｃに融合されたＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２の細胞外ドメイン）；ＡＭＧ３８６（ＩｇＧ１  Ｆｃに融合されたアンジオポエチン−１及びアンジオポエチン−２結合ペプチド）；ダロツズマブ（抗ＩＧＦ−１Ｒ  ｍＡｂ）；ゲムツズマブオゾガマイシン（抗ＣＤ３３  ｍＡｂ）；アレムツズマブ（抗Ｃａｍｐａｔｈ−１／ＣＤ５２  ｍＡｂ）；ブレンツキシマブ  ベドチン（抗ＣＤ３０ｍＡｂ）：カツマキソマブ（上皮細胞接着分子及びＣＤ３を標的とする二重特異性ｍＡｂ）；ナプツモマブ（抗５Ｔ４  ｍＡｂ）；ギレンツキシマブ（抗炭酸脱水酵素ｉｘ）；またはファルレツズマブ（抗葉酸受容体）などの抗体が挙げられるが、これらに限定されない。他の例としては、ＧＤ−２、ＡＮＡ  Ａｂ、ＳＭＡＲＴ  ＩＤＩＯ  Ａｂ、ＳＭＡＲＴ  ＡＢＬ  ３６４  Ａｂ、またはＩｍｍｕＲＡＩＴ−ＣＥＡを標的とする、Ｐａｎｏｒｅｘ（商標）（１７−１Ａ）（マウスモノクローナル抗体）；Ｐａｎｏｒｅｘ（商標）（１７−１Ａ）（キメラマウスモノクローナル抗体）；ＢＥＣ２（抗イディオタイプｍＡｂ、ＧＤエピトープを模倣する）（ＢＣＧを伴う）；Ｏｎｃｏｌｙｍ（Ｌｙｍ−１モノクローナル抗体）；ＳＭＡＲＴ  Ｍ１９５  Ａｂ、ヒト化１３’  １ＬＹＭ−１（Ｏｎｃｏｌｙｍ）；Ｏｖａｒｅｘ（Ｂ４３．１３、抗イディオタイプマウスｍＡｂ）；腺癌上のＥＧＰ４０（１７−１Ａ）汎癌腫抗原に結合する３６２２Ｗ９４  ｍＡｂ；ゼナパックス（ＳＭＡＲＴ抗Ｔａｃ（ＩＬ−２受容体）；ＳＭＡＲＴ  Ｍ１９５  Ａｂ、ヒト化Ａｂ、ヒト化）；ＮｏｖｏＭＡｂ−Ｇ２（汎癌腫特異的Ａｂ）；ＴＮＴ（ヒストン抗原に対するキメラｍＡｂ）；ＴＮＴ（ヒストン抗原に対するキメラｍＡｂ）；Ｇｌｉｏｍａｂ−Ｈ（モノクローナル−ヒト化Ａｂ）；ＧＮＩ−２５０  Ｍａｂ；ＥＭＤ−７２０００（キメラ−ＥＧＦアンタゴニスト）；ＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ（ヒト化ＩＬ．Ｌ．２抗体）；及びＭＤＸ−２６０二重特異性抗体などの抗体が挙げられる。
【００９７】
一部の実施形態では、本明細書に記載の微生物叢調節との併用療法として利用される免疫療法は、制御性Ｔ細胞、骨髄抑制細胞、または樹状細胞のうちの１つ以上を直接的または間接的に標的とする。別の態様において、免疫療法は、次の分子：ＣＤ４；ＣＤ２５（ＩＬ−２α受容体；ＩＬ−２αＲ）；細胞傷害性Ｔリンパ球抗原−４（ＣＴＬＡ−４；ＣＤ１５２）；インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）；トランスフォーミング成長因子−β受容体（ＴＧＦ−βＲ）；トランスフォーミング成長因子−β（ＴＧＦ−β）；プログラム死−１（ＰＤ−１）；プログラム死−１リガンド（ＰＤ−Ｌ１若しくはＰＤ−Ｌ２）、核因子−κＢの受容体アクチベーター（ＲＡＮＫ）；核因子−κＢの受容体アクチベーター（ＲＡＮＫ）リガンド（ＲＡＮＫＬ）；ＬＡＧ−３；グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体ファミリー関連遺伝子（ＧＩＴＲ；ＴＮＦＲＳＦ１８）；またはインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）のうちの１つを特異的に標的とする。一部の実施形態では、免疫療法は、標的分子の機能を増加させるアゴニストとして作用する。他の実施形態では、免疫療法は、標的分子の機能を阻害するアンタゴニストである。
【００９８】
一部の実施形態では、本明細書に記載の微生物叢調節との併用療法として利用される免疫療法は、免疫系を調節する、特定のサイトカイン、サイトカイン受容体、共刺激分子、共阻害分子、または免疫調節受容体のうちの１つ以上を直接的または間接的に標的とする。別の態様では、次の分子：腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）スーパーファミリー；腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）；腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）スーパーファミリー；インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）；ＩＬ−１２受容体；４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）；４−１ＢＢリガンド（４−１ＢＢＬ；ＣＤ１３７Ｌ）；ＯＸ４０（ＣＤ１３４；ＴＮＲ４）；ＯＸ４０リガンド（ＯＸ４０Ｌ；ＣＤ４０；ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）；ＣＴＬＡ−４；プログラム死−１（ＰＤ−１）；ＰＤ−１リガンドＩ（ＰＤ−Ｌ１：Ｂ７−Ｈ１）；またはＰＤ−１リガンド２（ＰＤ−Ｌ２；Ｂ７−ＤＣ）；Ｂ７ファミリー；Ｂ７−１（ＣＤ８０）；Ｂ７−２（ＣＤ８６）；Ｂ７−Ｈ３；Ｂ７−Ｈ４；ＧＩＴＲ／ＡＩＴＲ：ＧＩＴＲＬ／ＡＩＴＲＬ；ＢＴＬＡ；ＣＤ７０；ＣＤ２７；ＬＩＧＨＴ；ＨＶＥＭ：トール様受容体（ＴＬＲ）（ＴＬＲ１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０）のうちの１つが、微生物叢調節との共処置により標的化される。
【００９９】
一部の実施形態では、対象の微生物叢を調節するための組成物及び／または調節する方法は、癌細胞及び／または腫瘍の、１つ以上の化学療法薬による処置に対する感受性を高める。一部の実施形態では、微生物叢調節（例えば、同時または順次に）に加えて、誘導された化学療法感受性を使用する１つ以上の化学療法が用いられる。他の実施形態では、微生物叢調節及び化学療法の間の（既知の）相乗作用を伴うまたは伴わない１つ以上の化学療法薬が、微生物叢調節との共療法として提供される。
【０１００】
一部の実施形態では、（例えば、β−カテニン阻害薬と同時投与される）本明細書に記載の組成物及び方法における使用に適する例示的抗癌薬としては、１）微小管阻害薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、及びビンデシンなど）、微小管安定薬（例えば、パクリタキセル（タキソール）及びドセタキセルなど）ならびにエピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼ阻害薬を含むクロマチン機能阻害薬（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）及びテニポシド（ＶＭ−２６）など）を含むアルカロイド、ならびにトポイソメラーゼＩを標的とする薬剤（例えば、カンプトテシン及びイソリノテカン（ＣＰＴ−１１）など）；２）ニトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド（ｉｆｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、及びブスルファン（ＭＹＬＥＲＡＮ）など）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、及びセムスチンなど）、ならびに他のアルキル化薬（例えば、ダカルバジン、ヒドロキシメチルメラミン、チオテパ、及びマイトマイシンなど）を含む共有結合性ＤＮＡ結合薬（アルキル化薬）；３）核酸阻害薬（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）など）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（ダウノマイシン及びセラビジン）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ならびにイダルビシン（イダマイシン）など）、アントラセンジオン（例えば、アントラサイクリンアナログ、例えば、ミトキサントロンなど）、ブレオマイシン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ）など、ならびにプリカマイシン（ミトラマイシン）などを含む非共有結合性ＤＮＡ結合薬；４）葉酸代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサート、ＦＯＬＥＸ、及びＭＥＸＡＴＥなど）、プリン代謝拮抗物質（例えば、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ）、６−チオグアニン（６−ＴＧ）、アザチオプリン、アシクロビル、ガンシクロビル、クロロデオキシアデノシン、２−クロロデオキシアデノシン（ＣｄＡ）、及び２’−デオキシコルモマイシン（ペントスタチン）など）、ピリミジンアンタゴニスト（例えば、フルオロピリミジン（例えば、５−フルオロウラシル（ＡＤＲＵＣＩＬ）、５−フルオロデオキシウリジン（ＦｄＵｒｄ）（フロクスウリジン））など）、ならびにシトシンアラビノシド（例えば、ＣＹＴＯＳＡＲ（ａｒａ−Ｃ）及びフルダラビンなど）を含む代謝拮抗物質；５）Ｌ−アスパラギナーゼ及びヒドロキシ尿素などを含む酵素；６）グルココルチコイド、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェンなど）、非ステロイド性抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミドなど）、及びアロマターゼ阻害薬（例えば、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ）など）を含むホルモン；７）白金化合物（例えば、シスプラチン及びカルボプラチンなど）；８）（例えば、抗癌薬、毒素、及び／または放射性核種などとコンジュゲートされ；抗体を中和する；等の）モノクローナル抗体；９）生体応答修飾物質（例えば、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−αなど）及びインターロイキン（例えば、ＩＬ−２など）など）；１０）養子免疫療法；１１）造血成長因子；１２）腫瘍細胞の分化を誘導する薬剤（例えば、オールトランス��チノイン酸など）；１３）遺伝子治療技術；１４）アンチセンス治療技術；１５）腫瘍ワクチン；１６）腫瘍転移に対する治療（例えば、バチマスタットなど）；１７）血管新生阻害薬；１８）プロテオソーム阻害薬（例えば、ＶＥＬＣＡＤＥ）；１９）アセチル化及び／またはメチル化の阻害薬（例えば、ＨＤＡＣ阻害薬）；２０）ＮＦ−κＢの調節因子；２１）細胞周期制御の阻害薬（例えば、ＣＤＫ阻害薬）；ならびに、２２）ｐ５３タンパク質機能の調節因子が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
一部の実施形態では、本明細書の組成物及び方法は、癌の処置及び／または予防のための複数の様式を含む。一部の実施形態では、有益微生物は、プレバイオティクス及び／または有益微生物の成長を促進する他の薬剤と共に、（例えば、プロバイオティクス組成物、糞便移植などにより）提供／投与される。一部の実施形態では、有益微生物は、有害微生物の成長を停止させ、または阻害することを目的とする抗菌薬（複数可）（例えば、抗生物質）と共に、（例えば、プロバイオティクス組成物、糞便移植などにより）提供／投与される。一部の実施形態では、有益微生物の成長を容易にするプレバイオティクス及び／または他の薬剤は、有害微生物の成長を停止させ、または阻害することを目的とする抗菌薬（複数可）（例えば、抗生物質）と共に提供／投与される。一部の実施形態では、有益微生物の成長を容易にする有益微生物、プレバイオティクス、及び／または他の薬剤、ならびに有害微生物の成長を停止させ、または阻害することを目的とする抗菌薬（複数可）（例えば、抗生物質）は全て同時投与される。
【０１０２】
一部の実施形態では、同時投与される薬剤は、単回用量及び／または組成物に製剤化される。一部の実施形態では、同時投与される薬剤は、別々の用量及び／または組成物中にある。別々の用量及び／または組成物が投与される一部の実施形態では、用量及び／または組成物は、同時に、逐次的に、またはある期間（例えば、＜３０分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、若しくはそれ以上、またはそれらの間の任意の好適な範囲）間隔をおいて、投与される。
【０１０３】
一部の実施形態では、有益微生物、プレバイオティクス、及び／若しくは有益微生物の成長を容易にする他の薬剤、有害微生物の成長を停止させ、若しくは阻害することを目的とする抗菌薬（複数可）（例えば、抗生物質）、またはそれらの上記組み合わせのうちのいずれかが、癌の処置と共に投与される。微生物叢自体の調節が、癌の処置を提供する実施形態では、好適な共処置としては、免疫療法、化学療法、手術（例えば、腫瘍除去）、放射線などが挙げられる。微生物叢の調節が、対象または腫瘍微小環境の、特定の癌治療法（例えば、免疫療法、化学療法など）への感受性を高める他の実施形態では、特定の癌治療法は、（例えば、任意に、対象が調節により直接的に感度を高められない他の１つ以上の癌治療法に加えて）投与される。
【０１０４】
一部の実施形態では、微生物叢調節は、特定の癌または腫瘍細胞マーカーを標的とする及び／またはこれらに結合する１つ以上のさらなる治療法との併用療法（例えば、化学療法、免疫療法など）として提供される。このようなマーカーは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ１、ＥｒｂＢ−１、ＨＥＲ１）、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ＥｒｂＢ−３／ＨＥＲ３、ＥｒｂＢ−４／ＨＥＲ４、ＥＧＦＲリガンドファミリー；インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）ファミリー、ＩＧＦ結合タンパク質（ＩＧＦＢＰ）、ＩＧＦＲリガンドファミリー（ＩＧＦ−１Ｒ）；血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）ファミリー、ＰＤＧＦＲリガンドファミリー；線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）ファミリー、ＦＧＦＲリガンドファミリー、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）ファミリー、ＶＥＧＦファミリー、ＨＧＦ受容体ファミリー：ＴＲＫ受容体ファミリー；エフリン（ＥＰＨ）受容体ファミリー：ＡＸＬ受容体ファミリー；白血球チロシンキナーゼ（ＬＴＫ）受容体ファミリー；ＴＩＥ受容体ファミリー、アンギオポイエチン１、２；受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体（ＲＯＲ）受容体ファミリー；ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）ファミリー；ＲＥＴ受容体ファミリー；ＫＬＧ受容体ファミリー；ＲＹＫ受容体ファミリー；ＭｕＳＫ受容体ファミリー；トランスフォーミング成長因子α（ＴＧＦ−α）、ＴＧＦ−α受容体；トランスフォーミング成長因子−β（ＴＧＦ−β）、ＴＧＦ−β受容体；インターロイキンβ受容体α２鎖（ＩＬ１３Ｒａｌｐｈａ２）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、１Ｌ−６受容体、インターロイキン−４、ＩＬ−４受容体、サイトカイン受容体、クラスＩ（ヘマトポイエチンファミリー）及びクラスＩＩ（インターフェロン／１Ｌ−１０ファミリー）受容体、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）ファミリー、ＴＮＦ−α、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体スーパーファミリー（ＴＮＴＲＳＦ）、デス受容体ファミリー、ＴＲＡＩＬ−受容体；癌精巣（ＣＴ）抗原、系統特異的抗原、分化抗原、αアクチニン−４、ＡＲＴＣ１、切断点クラスタ領域−Ａｂｅｌｓｏｎ（Ｂｃｒ−ａｂｌ）融合産物、Ｂ−ＲＡＦ、カスパーゼ−５（ＣＡＳＰ−５）、カスパーゼ−８（ＣＡＳＰ−８）、β−カテニン（ＣＴＮＮＢ１）、細胞分裂サイクル２７（ＣＤＣ２７）、サイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４）、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＯＡ−１、ｄｅｋ−ｃａｎ融合タンパク質、ＥＦＴＵＤ−２、伸長因子２（ＥＬＦ２）、Ｅｔｓ多様体遺伝子６／急性骨髄性白血病１遺伝子ＥＴＳ（ＥＴＣ６−ＡＭＬ１）融合タンパク質、フィブロネクチン（ＦＮ）、ＧＰＮＭＢ、低密度脂質受容体／ＧＤＰ−Ｌフコース：β−Ｄガラクトース２−α−Ｌ−フコシルトランスフェラーゼ（ＬＤＬＲ／ＦＵＴ）融合タンパク質、ＨＬＡ−Ａ２、ＭＬＡ−Ａ１１、熱ショックタンパク質７０−２変異（ＨＳＰ７０−２Ｍ）、ＫＩＡＡ０２０５、ＭＡＲＴ２、黒色腫ユビキタス変異１、２、３（ＭＵＭ−１、２、３）、前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）、ｎｅｏ−ＰＡＰ、ミオシンクラス１、ＮＦＹＣ、ＯＧＴ、ＯＳ−９、ｐＭＬ−ＲＡＲアルファ融合タンパク質、ＰＲＤＸ５、ＰＴＰＲＫ、Ｋ−ｒａｓ（ＫＲ���Ｓ２）、Ｎ−ｒａｓ（ＮＲＡＳ）、ＨＲＡＳ、ＲＢＡＦ６００、ＳＩＲＴ１２、ＳＮＲＰＤ１、ＳＹＴ−ＳＳＸ１またはＳＹＴ−ＳＳＸ２融合体タンパク質、トリオースホスフェートイソメラーゼ、ＢＡＧＥ、ＢＡＧＥ−１、ＢＡＧＥ−２、３、４、５、ＧＡＧＥ−１、２、３、４、５、６、７、８、ＧｎＴ−Ｖ（異常Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＶ、ＭＧＡＴ５）、ＨＥＲＶ−Ｋ  ＭＥＬ、ＫＫ−ＬＣ、ＫＭ−ＨＮ−１、ＬＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、黒色腫上のＣＴＬ認識抗原（ＣＡＭＥＬ）、ＭＡＧＥ−Ａ１（ＭＡＧＥ−１）、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−ＡＳ、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ８、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１１、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥ−Ｂ１、ＭＡＧＥ−Ｂ２、ＭＡＧＥ−Ｂ５、ＭＡＧＥ−Ｂ６、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ムチン１（ＭＵＣ１）、ＭＡＲＴ−１／メランＡ（ＭＬＡＮＡ）、ｇｐ１００、ｇｐ１００／Ｐｍｅ１１７（Ｓ１ＬＶ）、チロシナーゼ（ＴＹＲ）、ＴＲＰ−１、ＨＡＧＥ、ＮＡ−８８、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１／ＬＡＧＥ−２、ＳＡＧＥ、Ｓｐ１７、ＳＳＸ−１、２、３、４、ＴＲＰ２−１ＮＴ２、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、カリクレイン４、マンマグロビン−Ａ、ＯＡ１、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、前立腺特異的膜抗原、ＴＲＰ−１／ｇｐ７５、ＴＲＰ−２、アディポフィリン、メラノルナ２に存在しないインターフェロン誘導性タンパク質（ＡＩＭ−２）、ＢＩＮＧ−４、ＣＰＳＦ、サイクリンＤ１、上皮細胞接着分子（Ｅｐ−ＣＡＭ）、ＥｐｂＡ３、線維芽細胞成長因子−５（ＦＧＦ−５）、糖タンパク質２５０（ｇｐ２５０）腸内カルボキシルエステラーゼ（ｉＣＥ）、αフェトタンパク質（ＡＦＰ）、Ｍ−ＣＳＦ、ｍｄｍ−２、ＭＵＣＩ、ｐ５３（ＴＰ５３）、ＰＢＦ、ＰＲＡＭＥ、ＰＳＭＡ、ＲＡＧＥ−１、ＲＮＦ４３、ＲＵ２ＡＳ、ＳＯＸ１０、ＳＴＥＡＰ１、サバイビン（ＢＩＲＣＳ）、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）、テロメラーゼ、ウィルムス腫瘍遺伝子（ＷＴ１）、ＳＹＣＰ１、ＢＲＤＴ、ＳＰＡＮＸ、ＸＡＧＥ、ＡＤＡＭ２、ＰＡＧＥ−５、ＬＩＰ１、ＣＴＡＧＥ−１、ＣＳＡＧＥ、ＭＭＡ１、ＣＡＧＥ、ＢＯＲＩＳ、ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５、ＡＦ１５ｑ１４、ＨＣＡ６６Ｉ、ＬＤＨＣ、ＭＯＲＣ、ＳＧＹ−１、ＳＰＯ１１、ＴＰＸ１、ＮＹ−ＳＡＲ−３５、ＦＴＨＬＩ７、ＮＸＦ２  ＴＤＲＤ１、ＴＥＸ  １５、ＦＡＴＥ、ＴＰＴＥ、免疫グロブリンイディオタイプ、Ｂｅｎｃｅ−Ｊｏｎｅｓタンパク質、エストロゲン受容体（ＥＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、ＣＤ４０、ＣＤ３０、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＣＤ３３、ＣＤ４、ＣＤ２５、ＣＤ３、癌抗原７２−４（ＣＡ  ７２−４）、癌抗原１５−３（ＣＡ  １５−３）、癌抗原２７−２９（ＣＡ  ２７−２９）、癌抗原１２５（ＣＡ  １２５）、癌抗原１９−９（ＣＡ  １９−９）、β−ヒトヒト絨毛性ゴナドトロピン、１−２ミクログロブリン、扁平上皮癌抗原、ニューロン特異的エノラーゼ、熱ショックタンパク質ｇｐ９６、ＧＭ２、サルグラモスチム、ＣＴＬＡ−４、７０７アラニンプロリン（７０７−ＡＰ）、Ｔ細胞により認識される腺癌抗原−４（ＡＲＴ��４）、癌胎児性抗原ペプチド−１（ＣＡＰ−１）、カルシウム活性化クロライドチャネル−２（ＣＬＣＡ２）、シクロフィリンＢ（Ｃｙｐ−Ｂ）、ヒト印環腫瘍−２（ＨＳＴ−２）などを含むがこれらに限定されない群から選択されてもよい。
【０１０５】
本明細書に記載の組成物及び方法で処置され得る癌の非限定例としては、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、乳房、結腸、食道、胃腸、歯肉、頭部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、頸部、卵巣、前立腺、皮膚、胃、精巣、舌、または子宮由来の癌細胞が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、癌は特に、次の組織学種類のもの：新生物、悪性；癌種；癌腫、未分化型；巨細胞癌及び紡錘体細胞癌；小細胞癌；乳頭状癌；扁平上皮癌；リンパ上皮性癌；基底細胞癌；毛母癌；移行上皮癌；乳頭状移行上皮癌；腺癌；ガストリン産生腫瘍、悪性；胆管癌；肝細胞癌；混合型肝癌；索状腺癌；腺様嚢胞癌；腺腫様ポリープの腺癌；腺癌、家族性大腸ポリポーシス；固形癌；カルチノイド腫瘍、悪性；気管支肺胞腺癌；乳頭状腺癌；嫌色素性癌；好酸性癌；好酸性腺癌；塩基好性癌；明細胞腺癌；顆粒細胞癌；濾胞状腺癌；乳頭状濾胞状腺癌；非カプセル化硬化性癌（ｎｏｎｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；副腎皮質癌；子宮内膜癌；皮膚付属器癌；アポクリン腺癌；皮脂腺癌；耳垢腺癌；粘液性類表皮癌；嚢胞腺癌；乳頭状嚢胞腺癌；乳頭状漿液性嚢胞腺癌；粘液性嚢胞腺癌；粘液性腺癌；印環細胞癌；浸潤性導管癌；髄様癌；小葉癌；炎症性乳癌；パジェット病、乳腺；腺房細胞癌；腺扁平上皮癌；扁平上皮化生を伴う腺癌；胸腺腫、悪性；卵巣間質腫、悪性；卵巣卵胞膜細胞腫、悪性；顆粒膜細胞腫、悪性；男性ホルモン産生細胞腫、悪性；セルトリ細胞癌；ライディッヒ細胞腫、悪性；脂質細胞腫瘍、悪性；パラガングリオーマ、悪性；乳房外のパラガングリオーマ、悪性；クロム親和性細胞腫；血管球血管肉腫；悪性黒色腫；メラニン欠乏性黒色腫；表在性拡大型黒色腫；巨大色素性母斑の悪性黒色腫；類上皮細胞黒色腫；青色母斑、悪性；肉腫；線維肉腫；線維性組織球腫、悪性；粘液肉腫；脂肪肉腫；平滑筋肉腫；横紋筋肉腫；胎児性横紋筋肉腫；胞巣型横紋筋肉腫；間質肉腫；混合腫瘍、悪性；ミュラー管混合腫瘍；腎芽細胞腫；肝芽腫；癌肉腫；間葉腫、悪性；ブレンネル腫瘍、悪性；葉状腫瘍、悪性；滑膜肉腫；中皮腫、悪性；未分化胚細胞腫；胎児性癌；奇形腫、悪性；卵巣甲状腺腫、悪性；絨毛癌；中腎腫、悪性；血管肉腫；血管内皮腫、悪性；カポジ肉腫；血管周囲細胞腫、悪性；リンパ管肉腫；骨肉腫；傍骨性骨肉腫；軟骨肉腫；軟骨芽細胞腫、悪性；間葉性軟骨肉腫；骨巨細胞腫；ユーイング肉腫；歯原性腫瘍、悪性；エナメル芽細胞歯牙肉腫；エナメル上皮腫、悪性；エナメル上皮線維肉腫；松果体腫、悪性；脊索腫；神経膠腫、悪性；上衣腫；星状細胞腫；原形質性星状細胞腫；原線維性星状細胞腫；星状膠芽細胞腫；膠芽腫；希突起膠腫；希突起膠芽腫；原始神経外胚葉性腫瘍；小脳肉腫；神経節芽細胞腫；神経芽細胞腫；網膜芽細胞腫；嗅神経腫瘍；髄膜腫、悪性；神経線維肉腫；神経鞘腫、悪性；顆粒細胞腫、悪性；悪性リンパ腫；ホジキン病；ホジキンリンパ腫；傍肉芽腫；悪性リンパ腫、小リンパ球性；悪性リンパ腫、大細胞、びまん性；悪性リンパ腫、濾胞性；菌状息肉腫；他の特定の非ホジキンリンパ腫；悪性組織球症；多発性骨髄腫；肥満細胞肉腫；免疫増殖性小腸疾患；白血病；リンパ性白血病；形質細胞性白血病；赤白血病；リンパ肉腫細��性白血病；骨髄性白血病；好塩基球性白血病；好酸球性白血病；単球性白血病；肥満細胞性白血病；巨核芽球性白血病；骨髄肉腫；及び毛様細胞性白血病であってよいが、これらの限定されるものではない。一部の実施形態では、癌は、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫）、腎癌（例えば、明細胞癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン不応性前立腺腺癌）、膵癌（例えば、腺癌）、乳癌、結腸癌、胆嚢癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、食道癌、頭頸部の扁平上皮癌、肝癌、卵巣癌、子宮頸癌、甲状腺癌、膠芽腫、神経膠腫、白血病、リンパ腫、及び他の腫瘍性悪性腫瘍（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ）である。一部の実施形態では、癌は、固形癌である。
【０１０６】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、白血病の処置及び／または予防に関する。用語「白血病」は、造血器官／系の進行性悪性疾患を広く意味し、一般に、血液及び骨髄中の白血球及びそれらの前駆体の歪んだ増殖及び発達を特徴とする。白血病の非限定例としては、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血病性白血病、白血球性白血病（ｌｅｕｋｏｃｙｔｈｅｍｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、好塩基性白血病、芽球性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、幹細胞性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、リーデル球性白血病、シリング白血病、幹細胞性白血病、亜白血病性白血病、未分化細胞性白血病、毛髪様細胞白血病、赤血球性白血病（ｈｅｍｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、血球芽球性白血病（ｈｅｍｏｃｙｔｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、組織球性白血病、幹細胞性白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ性白血病、リンパ肉腫細胞性白血病、肥満細胞性白血病、骨髄巨核芽球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄性顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、Ｎａｅｇｅｌｉ白血病、形質細胞性白血病、プラスマ細胞性白血病、及び前骨髄球性白血病が挙げられる。
【０１０７】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、癌腫の処置及び／または予防に関する。用語「癌腫」は、周辺組織に浸潤し、かつ／または生理学的細胞死シグナル及び非生理学的細胞死シグナルを阻止する傾向がある上皮細胞からなる悪性の成長を指し、転移を生じる。癌腫の非限定例的な種類としては、腺房癌、小葉癌、腺様嚢胞癌、腺様嚢胞癌、腺癌、副腎癌、胞巣状癌、肺胞上皮癌、基底細胞癌、基底細胞癌、類基底細胞癌、基底扁平細胞癌、肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支癌、脳様癌、胆管細胞癌、絨毛癌、膠様癌、面皰癌、子宮体部癌、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円筒状癌（ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、円柱細胞癌、腺管癌、硬性癌、胎児性癌、脳様癌、エピエノイド癌（ｅｐｉｅｎｎｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺上皮癌、外方発育癌、潰瘍癌、線維癌、膠様癌、コロイド腺癌、巨細胞癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、バレイショ状癌、回転楕円面細胞癌腫、紡錘体細胞癌、海綿様癌、扁平上皮癌、扁平上皮癌、数珠様癌、血管拡張癌、毛細血管拡張性癌、移行上皮癌、結節癌、結節癌、いぼ状癌、絨毛様癌、巨大細胞癌、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母組織癌、血様癌、肝細胞癌、ヒュルトレ細胞癌、硝子状癌、副腎様癌、小児胎児性癌、上皮内癌、表皮内癌、上皮内癌、クロムペッヘルの癌、Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ細胞癌、大細胞癌、レンズ状癌、レンズ状癌、脂肪腫様癌、リンパ上皮性癌、髄様癌、髄様癌、黒色癌、軟性癌、粘液癌、粘液分泌癌、粘液細胞癌、粘液性類表皮癌、粘液癌、粘液性癌、粘液腫様癌、鼻咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、類骨癌、乳頭状癌、門脈周囲癌、侵入前癌、有棘細胞癌、軟性癌、腎臓の腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫様癌、シュナイダー癌、硬癌、及び陰嚢癌が挙げられる。
【０１０８】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、肉腫の処置及び／または予防に関する。用語「肉腫」は一般に、胚性結合組織のような物質からなる腫瘍を指し、一般に、繊維状の、不均質な、または均質な物質中に埋め込まれた密に詰まった細胞から構成される。肉腫としては、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、子宮内膜肉腫、間質性肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞骨肉腫、巨細胞肉腫、Ａｂｅｍｅｔｈｙ肉腫、脂肪肉腫、脂肪肉腫、蜂窩性軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色腫肉腫、絨毛癌、胎芽性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素沈着性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽球性肉腫、イェンセン肉腫、カポジ肉腫、クプファー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、間葉腫肉腫、傍骨肉腫、細網肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、及び毛細血管拡張性肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
本明細書に記載の方法を使用して処置及び／または予防することができるさらなる例示的な新形成としては、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、小細胞肺腫瘍、原発性脳腫瘍、胃癌、結腸癌、悪性膵臓インスリノーマ（ｉｎｓｕｌａｎｏｍａ）、悪性カルチノイド、前悪性皮膚病変、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖路癌、悪性高カルシウム血、子宮頸癌、子宮内膜癌、及び副腎皮質癌が挙げられる。
【０１１０】
一部の実施形態では、処置及び／または予防される癌は、黒色腫である。用語「黒色腫」は、皮膚及び他の器官のメラノサイト系から生じる腫瘍を意味すると解釈される。黒色腫の非限定例は、ハーディング・パッセー黒色腫、若年黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、末端黒子型黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマンＳ９１黒色腫、結節型黒色腫、爪下型黒色腫、及び表在拡大型黒色腫である。
【０１１１】
本明細書に記載の方法を使用して処置及び／または予防することができる腫瘍の特定のカテゴリーは、リンパ球増殖性疾患、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、骨癌、肝癌、胃癌、結腸癌、膵癌、甲状腺癌、頭頸部癌、中枢神経系癌、末梢神経系癌、皮膚癌、腎癌、及び上記の全ての転移を含む。特定の種類の腫瘍は、肝細胞癌、肝癌、肝芽腫、横紋筋肉腫、食道癌、甲状腺癌、神経節芽細胞腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、ユーイングの腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、浸潤性乳管癌、乳頭状腺癌、黒色腫、肺扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌（正常分化、中分化、低分化、または未分化）、細気管支肺胞上皮癌、腎細胞癌、高腎症、ｈｙｐｅｒｎｅｐｈｒｏｉｄ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、精巣腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び大細胞肺癌を含む肺癌、膀胱癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、結腸癌、直腸癌、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、肥満細胞性白血病、多発性骨髄腫、骨髄性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫を含む全ての種類の白血病及びリンパ腫を含む造血性悪性疾患を含む。
【０１１２】
特定の実施形態で予防及び／または処置される癌は、前癌病変、例えば、光線性角化症（日光性角化症）、黒子（形成異常母斑）、日射性口唇炎（農夫のリップ）、皮角症、バレット症候群、萎縮性胃炎、先天性角化異常症、鉄欠乏性嚥下障害、扁平苔癬、口腔粘膜下線維症、化学線（日光）弾性線維症、及び子宮頸部異形成も含む。
【０１１３】
一部の実施形態で予防及び／または処置される癌は、例えば、内胚葉、外胚葉または間葉起源の非癌性または良性腫瘍を含み、これらは、胆管腫、結腸ポリープ、腺腫、乳頭腫、嚢胞腺腫、肝細胞腺腫、胞状奇胎、腎尿細管腺腫、扁平上皮細胞乳頭腫、胃ポリープ、血管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫、線維腫、リンパ管腫、平滑筋腫、横紋筋腫、横紋筋腫、星状細胞腫、母斑、髄膜腫、及び神経節腫を含むが、これらに限定されない。
【０１１４】
本明細書に記載の一部の実施形態は、免疫療法アプローチに別段応答しない腫瘍の処置に特に有用である。一部の実施形態では、このような腫瘍は、Ｔ細胞に対して不応答であり（または応答が低減している）（例えば、１つ以上のＴ細胞型（例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞）または抗原提示細胞（例えば、樹状細胞（例えば、ＣＤ１０３＋ＤＣなど）など）の浸潤を予防する）。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物及び方法は、Ｔ細胞が腫瘍関連抗原に対して適切にプライミングされていない癌の処置における使用を見出す。
【０１１５】
一部の実施形態では、癌の１つ以上のバイオマーカー、免疫回避、癌促進微小環境、悪性腫瘍促進微小環境などについて、対象由来のサンプル（例えば、細胞、組織、細胞集団、腫瘍、血液、尿、唾液など）を試験するための方法が提供される。このようなバイオマーカーは、核酸、小分子、タンパク質、ペプチドなどを含んでもよく、技術の任意の好適なアッセイを使用して検出されることがある。一部の実施形態では、癌細胞または腫瘍による免疫応答または免疫療法の回避のバイオマーカーを直接的または間接的のいずれかで検出する、ＤＮＡ、ＲＮＡ、小分子、及び／またはタンパク質に基づく診断方法が本明細書で提供される。本発明は、このような診断目的のための組成物、試薬、及びキットも提供する。
【０１１６】
一部の実施形態では、バイオマーカーは、核酸（例えば、ＲＮＡ）レベルで検出される。例えば、サンプル中のバイオマーカー核酸（例えば、ｍＲＮＡ）の存在または量は、（例えば、バイオマーカー発現の存在またはレベルを決定するために）決定される。バイオマーカー核酸（例えば、ＲＮＡ、増幅されたｃＤＮＡなど）は、当業者らに既知の様々な核酸技術を使用して検出／定量されてもよく、これらの核酸技術としては、核酸シーケンシング、核酸ハイブリダイゼーション、核酸増幅（例えば、ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、ｑＰＣＲなどによる）、マイクロアレイ、サザン及びノーザンブロッティング、シーケンシングなどが挙げられるが、これらに限定されない。非増幅核酸または増幅核酸は、任意の従来の手段により検出することができる。例えば、一部の実施形態では、核酸は、検出可能に標識されたプローブでのハイブリダイゼーション及び得られたハイブリッドの測定により検出される。核酸検出試薬は、（例えば、蛍光）標識されても、標識されなくてもよく、溶液中で遊離しても、（例えば、ビーズ、ウェル、表面、チップなどの上に）固定化されてもよい。
【０１１７】
一部の実施形態では、バイオマーカーは、タンパク質レベルで検出される。例えば、サンプル中のバイオマーカータンパク質の存在または量は、（例えば、バイオマーカーの発現または局在の存在またはレベルを決定するために）決定される。一部の実施形態では、バイオマーカータンパク質の検出及び／または定量のための試薬が提供される。好適な試薬としては、（例えば、バイオマーカーに結合する）一次抗体、（例えば、一次抗体に結合する）二次抗体、抗体フラグメント、アプタマーなどが挙げられる。タンパク質検出試薬は、（例えば、蛍光）標識されても、標識されなくてもよく、溶液中で遊離しても、（例えば、ビーズ、ウェル、表面、チップなどの上に）固定化されてもよい。
【０１１８】
一部の実施形態では、例えば、本明細書に記載のプロバイオティックまたは微生物叢移植組成物を含むキットが提供される。キットは、使用説明書、癌処置薬、他のプロバイオティクス、微生物の、対象の微生物叢への組み込みを増強するための薬剤などをさらに含んでもよい。
［実施例］
【０１１９】
例１
材料及び方法：
動物及び腫瘍モデル：
Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、Ｊａｃｋｓｏｎ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙまたはＴａｃｏｎｉｃ  ｆａｒｍｓから入手した。６〜８週齢の雌マウスを使用した。Ｃ５７ＢＬ／６由来の黒色腫細胞株Ｂ１６．Ｆ１０．ＳＩＹ（本明細書ではＢ１６．ＳＩＹと称される）を作製した（本明細書に全体として参照により組み込まれる；Ｂｌａｎｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６４，  １１４０−１１４５  （２００４）．）。腫瘍成長実験のために、マウスに、１×１０６個のＢ１６．ＳＩＹ腫瘍細胞を皮下注射した。エンドポイント及び腫瘍体積を長さ×幅２×０．５として決定するまで、腫瘍サイズを、週２回測定した。Ｂ１６親腫瘍モデル実験のために、マウスに、１×１０６個のＢ１６．Ｆ１０腫瘍細胞を皮下注射した。膀胱癌モデル実験のために、マウスに、２×１０６個のＭＢ４９細胞を皮下注射した。全ての実験的動物手順は、ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｉｃａｇｏ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）により承認された。
【０１２０】
ＩＦＮ−γＥＬＩＳＰＯＴ及びＳＩＹペンタマー分析：
ＥＬＩＳＰＯＴプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＭＡＩＰ  Ｓ４５１０）を、４℃で一晩、精製αＩＦＮ−γ（ＢＤ）でコーティングした。プレートを、室温で２時間、ＤＭＥＭ中の１０％ＦＢＳでブロックした。全脾細胞を、１ウェル当たり１０６個の細胞でプレーティングし、３７℃で一晩ＳＩＹペプチドで刺激した。ＢＤマウスＩＦＮ−γキット（カタログ番号５５２５６９）を使用して、スポットを出現させ、Ｉｍｍｕｎｏｓｐｏｔ  Ｓｅｒｉｅｓ  ３  Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して、スポットの数を測定し、ＩｍｍｕｎｏＳｐｏｔ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を使用して分析した。五量体染色のために、細胞を、ＳＩＹＲＹＹＧＬ（ＳＩＹ）ペプチドまたは対照ＳＩＩＮＦＥＫＬペプチドと複合化されたマウスＨ−２ＫｂからなるＰＥ−ＭＨＣクラスＩ五量体（Ｐｒｏｉｍｍｕｎｅ）で標識し、ＣＤ３−ＡＸ７００（Ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、１７Ａ２）、ＣＤ８−ＰａｃＢｌｕｅ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、５３−６．７）、ＣＤ４−ＡＰＣ（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、ＲＭ４−５）、ＣＤ６２Ｌ−ＰＥＣｙ７（Ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＭＥＬ−１４）、ＣＤ４４−ＦＩＴＣ（ＢＤ、ＩＭ７）及びＦｉｘａｂｌｅ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ−ｅｆ７８０（Ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で染色した。ＦＡＣＳＤｉｖａソフトウェア（ＢＤ）を備えたＬＳＲ  ＩＩサイトメーターを使用して、染色された細胞を分析した。ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ｔｒｅｅ  Ｓｔａｒ）を用いて、データ解析を行った。
【０１２１】
糞便移入及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ免疫療法：
ＪＡＸ及びＴＡＣ由来のマウス由来の糞便ペレットを、本発明者らの施設に到着した時に収集し、各糞便ペレットを１ｍｌのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）に再懸濁した。各糞便ペレット由来の上清を、２匹のレシピエントマウスの経口強制投与のために、１強制投与当たり１００μｌ使用した。予防的糞便移入実験のために、腫瘍接種前の２週間に、マウスに、ＪＡＸまたはＴＡＣ便懸濁液を週に１回強制投与した。治療的糞便移入実験のために、腫瘍移植後７日目及び１４日目に、マウスに強制投与した。併用療法実験のために、腫瘍移植後７日目、１０日目、１３日目、及び１６日目に、マウスに、１００μＬのＰＢＳ中の１００μｇのαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ（ＢｉｏＸＣｅｌｌ）をさらに腹腔内注射した。
【０１２２】
微生物ＤＮＡ分析：
ＰｏｗｅｒＳｏｉｌ（登録商標）−ｈｔｐ９６  Ｗｅｌｌ  Ｓｏｉｌ  ＤＮＡ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＭｏＢｉｏカタログ番号１２９５５−４）を使用して、細菌ＤＮＡを、マウス糞便ペレットから抽出した。遺伝子をコードする１６Ｓ  ｒＲＮＡのＶ４〜Ｖ５領域を増幅し（ｅａｒｔｈｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ．ｏｒｇ／ｅｍｐ−ｓｔａｎｄａｒｄ−ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ／；Ｅａｒｔｈ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ  Ｐｒｏｊｅｃｔ、２０１１）、Ａｒｇｏｎｎｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙの高スループットゲノム解析コアでシーケンシングした。Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  Ｉｎｔｏ  Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｅｃｏｌｏｇｙ（ＱＩＩＭＥ）を使用して、配列をトリミング及び分類し（本明細書に全体として参照により組み込まれる；Ｃａｐｏｒａｓｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２６，  ２６６−２６７  （２０１０）．）；特に、オープンリファレンスＯＴＵピッキングプロトコールを、Ｇｒｅｅｎｇｅｎｅｓデータベース（０５／１３リリース）に対して９７％の配列同一性で使用した（本明細書に全体として参照により組み込まれる；ＭｃＤｏｎａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  ＩＳＭＥ  ｊｏｕｒｎａｌ  ６，  ６１０−６１８  （２０１２）．）。ＰＹＮＡＳＴを使用して配列を整列化させた（本明細書に全体として参照により組み込まれる；Ｃａｐｏｒａｓｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｍｅｔｈ  ７，  ３３５−３３６  （２０１０）．）、ＲＤＰ分類器を分類学的割り当てに使用した（本明細書に全体として参照により組み込まれる；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｐｐｌ  Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  ７３，  ５２６１−５２６７  （２００７）．）。加重及び非荷重ＵｎｉＦｒａｃ距離を使用して、コミュニティー構造を比較した（本明細書に全体として参照により組み込まれる；Ｌｏｚｕｐｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｐｐｌ  Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  ７１，  ８２２８−８２３５  （２００５）．）。糞便コミュニティー間の細菌分類群発生の差異を判定するために、Ｇ検定を実施した。主座標分析（ＰＣｏＡ）配置を生成して、β多様性を視覚的に比較し、類似性分析（ＡＮＯＳＩＭ）検定統計を実施して、ＱＩＩＭＥにおける郡内類似度を群間類似度と統計的に比較した。
【０１２３】
細菌投与及び熱不活化：
凍結乾燥されたＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種（Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂ．  ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．  ｌａｃｔｉｓ、及びＢ．  ｂｒｅｖｅ、Ｓｅｅｋｉｎｇ  Ｈｅａｌｔｈ）のカクテルを、５×１０９ＣＦＵ／ｍｌでＰＢＳに再懸濁した。腫瘍接種の７日後及び１４日後に、各マウスに、経口強制投与により２００μｌのＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（１×１０９ＣＦＵ／マウス）を与えた。再水和されたｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａを１００℃で２時間煮沸することにより熱不活化を実施した。熱処理されたｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ及び生きたｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａを、低減されたＰＢＳ中で段階希釈し、嫌気条件下で低減されたクロストリジウム培地（ＲＣＭ）寒天上にプレーティングした。続いて、プレートを嫌気性チャンバ内で３日間インキュベートして、死滅の有効性を試験した。Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｕｒｉｎｕｓを、ＭＲＳブロス中で一晩培養し、次に、洗浄し、５ｘ１０１０ＣＦＵ／ｍｌのＰＢＳに再懸濁した。腫瘍接種の７日後及び１４日後に、各マウスに、１００μＬの細菌懸濁液（５×１０９ＣＦＵ／マウス）を経口強制投与した。
【０１２４】
ＣＦＳＥ標識２Ｃ  ＣＤ８＋Ｔ細胞の養子移入：
ＭＡＣＳ  ＣＤ８  Ｔ  ｃｅｌｌ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ、カタログ番号１３０−０９５−２３６）を使用して、ＣＤ８＋Ｔ細胞を、ナイーブＣＤ４５．１／．２＋２Ｃ  ＴＣＲ  Ｔｇマウスの脾臓及びリンパ節から単離し、２．５ｍＭのＣＦＳＥで標識し、ＪＡＸまたはＴＡＣのいずれかに由来するＣＤ４５．２＋  Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、経静脈注射した。２４時間後、マウスの皮下に、１×１０６個のＢ１６．ＳＩＹ黒色腫細胞を接種した。養子Ｔ細胞移入の７日間後に、脾臓及び腫瘍流入領域リンパ節を採取し、ブレフェルジンＡの存在下、ＳＩＹペプチドでエクスビボ再刺激した。サンプルを、Ｆｉｘａｂｌｅ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ−ｅｆ７８０（Ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＤ４５．１−ＰｅｒＣＰＣｙ５．５（Ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｅ２０）、ＣＤ４５．２−ＡＰＣ（Ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、１０４）、ＣＤ３−ＡＸ７００（Ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、１７Ａ２）、ＣＤ８−ＢＶ７１１（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、５３−６．７）、ＣＤ４−ＢＶ６０５（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、ＲＭ４−５）、及びＩＦＮ−γ−ＰＥ（ＢＤ、ＸＭＧ１．２）で染色した。フローサイトメトリーにより、ゲーティングしたＣＤ４５．１／．２＋２Ｃ  ＣＤ８＋Ｔ細胞における細胞内ＩＦＮ−γ産生及びＣＦＳＥ希釈を評価した。
【０１２５】
樹状細胞選別及び遺伝子発現プロファイリング：
ＴＡＣマウスに、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを、週に１回、２週間強制投与した。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ給餌マウス、新しく届いたＪＡＸマウス、及び新しく届いたＴＡＣマウスの両脇腹に、５×１０６個のＤＲＡＱ５標識Ｂ１６．ＳＩＹ腫瘍細胞を皮下接種した。腫瘍移植の４０時間後に、浸潤性免疫細胞を含む完全な腫瘍を、コラゲナーゼ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ）で消化させ、濾過して、単一細胞懸濁液にした。各群の５匹のマウス由来のサンプルをプールし、続いて、Ｆｉｘａｂｌｅ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ−ｅｆ５０６（Ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＤ４５−ＡＦ４８８（Ｂｉｏｌｏｅｇｅｎｄ、３０−Ｆ１１）、ＣＤ３−ｅｆ４５０（Ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、１４５−２Ｃ１１）、ＣＤ１９−ＰＢ（Ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、１Ｄ３）、Ｉ−Ａ／Ｉ−Ｅ−ＰＥＣｙ７（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、Ｍ５／１１４．１５．２）、ＣＤ１１ｃ−ＰＥ（Ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎ４１８）、及びＣＤ１１ｂ−ＰｅｒＣｐＣｙ５．５（ＢＤ、Ｍ１／７０）で染色した。ＦＡＣＳＡｒｉａＩＩＩ（ＢＤ）を使用して、生きたＣＤ４５＋ＣＤ３−ＣＤ１９−ＭＨＣＩＩｈｉＣＤ１１ｃ＋樹状細胞を、直接ＲＬＴバッファー（Ｑｉａｇｅｎ）に選別し、ドライアイスで直ちに保存した。ＲＮｅａｓｙ（登録商標）マイクロキット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して、全ＲＮＡを単離した。ＲＮＡを、遺伝子発現プロファイリングのために、シカゴ大学のｔｈｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｆａｃｉｌｉｔｙに提出した。Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ  ２１００を使用して、ＲＮＡの完全性及び濃度を評価し、マイクロアレイ解析のために使用される全てのＲＮＡサンプルは、９．０を超えるＲＮＡ完全性番号を有していた。Ｅｐｉｃｅｎｔｅｒ  ＴａｒｇｅｔＡｍｐ（商標）２−Ｒｏｕｎｄ  Ｂｉｏｔｉｎ−ａＲＮＡ  Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ  ３．０（ＴＡＢ２Ｒ７１０２４）を使用して、全ＲＮＡを、ビオチン化ｃＲＮＡにプロセシングした。ｃＲＮＡを、Ｉｌｌｕｍｉｎａ  ＭｏｕｓｅＲｅｆ８ｖ２アレイにハイブリダイゼーションさせ、Ｉｌｌｕｍｉｎａ提供のプロトコールを使用して、Ｉｌｌｕｍｉｎａ  ＨｉＳｃａｎを使用してスキャンした。続いて、Ｒ．  Ｇｅｎｅｓを使用して、Ｑｕａｎｔｉｌｅ正規化され、バックグラウンド減算された値を解析し、この発現値が１０未満である遺伝子は、解析から除外した。ＴＡＣに対するＪＡＸサンプル及びＴＡＣに対するＢＩＦサンプル間の遺伝子転写レベルにおける平均倍率変化を計算し、両方の比較において、この倍率変化が１．５を超える遺伝子（７６１の遺伝子転写物）を、経路分析のために、Ｔｈｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  ｆｏｒ  Ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ，  Ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＤＡＶＩＤ）ｖ６．７にインプットした。次に、Ｒソフトウェアを使用して、免疫機能について有意に強化されることが見出された遺伝子（ｐ＜０．０５）を、ヒートマップにプロットした。
【０１２６】
統計分析：
２つの群を比較するためのＳｉｄａｋの多重比較事後検定または３つ以上の群を比較するためのＴｕｋｅｙの多重比較事後検定のいずれかを用いる２元ＡＮＯＶＡを使用して、腫瘍成長曲線を解析した。腫瘍成長以外の比較の場合、２つの群を比較する時に、Ｍａｎｎ  ＷｈｉｔｎｅｙのノンパラメトリックＴ検定を使用し、３つ以上の群を比較する時に、Ｔｕｋｅｙの多重比較事後検定を用いる一元ＡＮＯＶＡを使用した。Ｐ＜０．０５を統計的に有意であると考え、次のように表示した：＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭを使用して、統計解析を行った。
【０１２７】
例２
結果
本発明の実施形態の開発中に、正常な細菌叢の特異的組成の差異が、成長する腫瘍に対する免疫応答にインビボで影響を及ぼすかどうかを試験するための実験を行った。２つの異なるマウス施設、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（ＪＡＸ）及びＴａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ（ＴＡＣ）に由来する遺伝的に類似したＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて、皮下のＢ１６．ＳＩＹ黒色腫成長が観察された。これらのマウスは、共生微生物が異なることが示されている。ＪＡＸ及びＴＡＣマウスは、Ｂ１６．ＳＩＹ黒色腫の成長速度に有意差を示し、腫瘍は、ＴＡＣマウスにおいてより積極的に成長していた（図１Ａ）。この差異が免疫媒介性であるかどうかを判断するために、腫瘍抗原特異的Ｔ細胞応答及び腫瘍微小環境におけるＴ細胞蓄積を評価した。実際には、腫瘍特異的Ｔ細胞応答は、ＪＡＸマウスにおいて有意に高く（図１Ｂ及び１Ｃ）、腫瘍浸潤Ｔ細胞数の顕著な増加が観察された（図１Ｄ）。この差異が共生細菌叢により媒介される可能性があるかどうかに対処し始めるために、ＪＡＸ及びＴＡＣマウスを腫瘍移植前の３週間同時収容した。同時収容により、２つのマウス集団間における腫瘍成長（図１Ｅ）及び免疫応答（図１Ｆ〜Ｈ）の差異が除去されることが判明し、環境の影響が主張された。特に、ＴＡＣマウスは、同時収容時にＪＡＸ表現型を獲得するように見え、ＪＡＸマウスが、抗腫瘍免疫の改善を支配的に促進する共生微生物によりコロニー形成され得ることを示している。
【０１２８】
抗腫瘍免疫の制御における共生細菌の役割を直接試験するために、ＪＡＸ糞便懸濁液または対照ＴＡＣ糞便懸濁液を、腫瘍移植前に経口強制投与によりＴＡＣレシピエントに移入した（図５Ａ）。驚くべきことに、ＪＡＸ糞便材料のＴＡＣレシピエントへの予防的移入は、腫瘍成長を遅延させ（図２Ａ）、腫瘍特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の誘導及び浸潤を増強し（図２Ｂ〜Ｃ及び５Ｂ）、微生物由来の効果または微生物産物由来の効果をサポートするのに十分であった。ＴＡＣ糞便材料のＪＡＸレシピエントへの相互移入は、腫瘍成長速度に最小限のみの増加をもたらし、抗腫瘍Ｔ細胞応答（図２Ａ〜Ｃ及び図５Ｂ）を有意に変化させなかった。
【０１２９】
微生物コミュニティーの操作が治療法として有効である可能性があるかどうかを調べるために、本発明者らは、確立された腫瘍を有するＴＡＣマウスに、ＪＡＸ糞便材料を単独でまたはＰＤ−Ｌ１（αＰＤ−Ｌ１）を標的とする抗体と組み合わせて投与した。ＪＡＸ糞便材料を単独で移入することは、腫瘍成長（図２Ｄ）の著しい遅れをもたらし、腫瘍特異的Ｔ細胞応答の増加（図２Ｅ）及び抗原特異的Ｔ細胞の腫瘍への浸潤（図２Ｆ）を、全身性αＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂを用いる処置と同程度に伴っていた。ＪＡＸ糞便移入及びαＰＤＬ１  ｍＡｂの両方を用いる併用処置は、腫瘍コントロール（図２Ｄ）及び循環腫瘍抗原特異的Ｔ細胞応答（図２Ｅ）を改善した一方、腫瘍微環境内での活性化Ｔ細胞の蓄積に対する付加効果はほとんどなかった（図２Ｆ）。これらの結果と一致して、単独のαＰＤ−Ｌ１療法は、ＪＡＸマウスでは、ＴＡＣマウスと比較して有意により効果的であった（図２Ｇ）。このことは、抗腫瘍Ｔ細胞応答の改善に対応する（図５Ｃ）。これらのデータは、共生微生物組成物が、自発的抗腫瘍免疫及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂを用いる免疫療法に対する応答に影響する可能性があることを示す。
【０１３０】
防御抗腫瘍免疫応答に関連する特定の細菌を同定するために、ＴＡＣマウス、ＪＡＸマウス、ならびにＪＡＸ給餌及びＴＡＣ給餌ＴＡＣマウスから得られるマウスの糞便の細菌含有量を、１６ＳリボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）ｍｉＳｅｑ  Ｉｌｌｕｍｉｎａプラットフォームを使用して、本発明者らは比較した。全体として、ＴＡＣマウスの９３３．９±５５．２分類群を同定し、ＪＡＸマウスの６５３．４±６０分類群を同定して、ＪＡＸから入手したマウスにおける種の多様性の減少を実証した。ＪＡＸ糞便材料を経口投与されたＴＡＣマウスは、ＪＡＸマウスと類似した分類群の多様性の減少（７０６．６±１１７．９、ｐ＝０．００６）を示した一方、ＴＡＣ糞便材料を投与されたＴＡＣマウスは、多様性の変化を示さなかった（８９５．７±１１８、ｐ＝１、図３Ａ）。主座標分析は、ＪＡＸ糞便材料を投与されたＴＡＣマウス由来の分析された糞便サンプルが、対照ＴＡＣマウス由来のサンプルとは別に共クラスタ化し、ＪＡＸマウスから得られたサンプルに、より類似しており（図３Ｂ）、シャム及びＪＡＸ糞便接種ＪＡＸマウスから得られたサンプルと類似するようになったことを明らかにした（図８Ａ）。対照的に、ＴＡＣ接種ＴＡＣマウスは、シャム接種ＴＡＣマウスと比較して、コミュニティーの多様性において変化しなかった（ｐ＝０．４、ＡＮＯＳＩＭ）。類似性分析により、ＪＡＸ糞便材料を給餌されたＴＡＣマウスが、ＴＡＣ糞便材料を与えられたＴＡＣマウス（ｐ＝０．００８）またはＴＡＣから得られたマウス（ｐ＝０．００２）よりも互いに類似していることが確認された。ＴＡＣ糞便材料のＪＡＸ宿主への相互移入は、コミュニティーの多様性に統計的に有意な変化をもたらした（ｐ＝０．００３、ＡＮＯＳＩＭ）が、いまだ、微生物移動の距離は、より小さかった（図８Ａ）。
【０１３１】
特定の細菌分類群の比較分析は、９７分類群がＪＡＸマウスでは、ＴＡＣマウスと比較して有意により豊富であり（ＦＤＲ＜０．０５）（図８Ｂ）、かつ５１分類群がＪＡＸ給餌ＴＡＣマウスでは、ＴＡＣ給餌ＴＡＣマウスと比較して有意に増加した（ｐ＜０．０５）ことを示した。これらの２つの比較の間には、３２の分類群しか重複しておらず、その結果、それらがＪＡＸマウス及びＪＡＸ給餌ＴＡＣマウスの両方で、より豊富であった。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍについて有意な関連が観察され、これは、抗腫瘍Ｔ細胞応答と陽性の関連を示し、ＪＡＸ給餌ＴＡＣマウスにおいて４００倍を超える相対存在量が増加した（図８Ｃ）。これらの群のいくつかに属するメンバーはＪＡＸ飼育ＴＡＣマウスでは、シャムまたはＴＡＣ接種ＴＡＣマウスと比較して同様に変更された（図８Ｃ）。これらは、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｌｅｓ目のファミリーＳ２４−７由来のいくつかの同定されていない分類群、１つの割り当てられていない分類群、及び属レベルの同定の４つの分類群を含み、これらの全ては、嫌気性グラム陽性菌である。これらのうち、２つの最も重要で特異に豊富な分類群は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属に属し、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ分類群がＪＡＸでは、ＴＡＣと比較して２００倍を超えて豊富であり（ｐ＝０．００１）、ＪＡＸ給餌マウスでは、同様に豊富であるが、ＴＡＣ給餌ＴＡＣマウスでは全く検出されない（ｐ＝０．０１）（図３Ｃ）。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属に属する組み合わされた全ての分類群の相対存在量の比較は、同様の結果をもたらした（図６Ａ）。ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ及び宿主免疫系の間の相互作用が以前に記載されていること（本明細書に全体として参照により組み込まれる；Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｆｏｏｄ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １３８，  １５７−１６５  （２０１０）．；  Ｍｅｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｐｐｌｉｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ７４，  ６６０−６６６  （２００８）．；  Ｄｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅａｒｌｙ
ｈｕｍａｎ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ８６，  ５１−５８  （２０１０）．）を考えると、この属のメンバーが、ＪＡＸマウスで観察される有益な抗腫瘍免疫効果の１つの供給源であると考察された。
【０１３２】
配列レベルで、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ操作上の分類単位ＯＴＵ＿６８１３７０は、全ての順列にわたって、ＪＡＸ給餌ＴＡＣマウスにおける相対存在量が最大の増加及び抗腫瘍Ｔ細胞応答との最も強い関連を示した（図８Ｄ）。Ｂ．  ｂｒｅｖｅ、Ｂ．  ｌｏｎｇｕｍ、及びＢ．  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓと最も類似するものとして、この細菌をさらに特定した（９９％同一性）。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種が、腫瘍に対する防御免疫を増大させるのに十分であり得るかどうかを試験するために、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種の市販のカクテルを得、これらは、Ｂ．  ｂｒｅｖｅ及びＢ．  ｌｏｎｇｕｍを含み、確立された腫瘍を有するＴＡＣ７レシピエントに、単独でまたはαＰＤ−Ｌ１と組み合わせて、経口強制投与によりこれを投与した。糞便の細菌含有量の分析は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ接種に対する応答の最も有意な変化が、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属で起こり（ｐ＝０．０００９、ＦＤＲ＝０．０１５、ノンパラメトリックｔ検定）、ＯＴＵ＿６８１３７０で１２０倍の増加である（図９Ａ）ことを明らかにし、市販の接種物が、ＪＡＸ及びＪＡＸ給餌ＴＡＣマウスにおいて同定された分類群と少なくとも９７％同一である細菌を含有していたことを示した。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの増加を、定量的ＰＣＲにより検出することもできた（図９Ｂ）。
【０１３３】
Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ処置マウスは、非Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ処置対応物との比較で、腫瘍制御の有意な改善を示し（図８Ｅ）、これらは、末梢における腫瘍特異的Ｔ細胞の強力な誘導（図８Ｆ）及び抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の蓄積の増加を伴った（図８Ｇ及び図９Ｃ）。これらの効果は、数週間持続性があった（図９Ｄ〜Ｅ）。
【０１３４】
Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの給餌の治療効果は、ＣＤ８枯渇マウスでは排除され（図１０Ａ）、機序が、直接ではなく、むしろ宿主抗腫瘍Ｔ細胞応答を介するものであることを示唆した。経口投与前の細菌の熱不活化は、ベースラインに対する腫瘍成長及び低減した腫瘍特異的Ｔ細胞応答への治療効果も妨げ（図１０Ｂ〜Ｄ）、抗腫瘍効果が生細菌を必要とすることを示唆した。代替戦略として、ＡＴＣＣから入手したＢ．  ｂｒｅｖｅ及びＢ．  ｌｏｎｇｕｍ株の治療効果を試験し、これらは、改善された腫瘍制御の有意な改善も示した（図１１Ａ）。Ｂ１６親腫瘍細胞またはＭＢ４９膀胱癌細胞を接種したＴＡＣマウスにＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを投与すると、腫瘍増殖の遅延も生じた（それぞれ図１１、Ｂ及びＣ）。Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｕｒｉｎｕｓを、ＪＡＸ給餌マウスでは過度に多い分類群にはないＴＡＣマウスに経口投与することにより、腫瘍成長（図１１Ｄ）または腫瘍特異的Ｔ細胞応答（図１１Ｅ）に影響を及ぼさず、抗腫瘍免疫の調節が、投与された特定の細菌に依存することを示唆した。一括して、これらのデータは、インビボでの抗腫瘍免疫の上方制御因子としてのＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを指す。
【０１３５】
Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの接種時に、少量の種を、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍに応じて変化させた（ＡＮＯＳＩＭ、ｐ＝０．００３、図１２Ａ）が、ＪＡＸ糞便投与で観察された変化にほとんど似ていなかった。Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｅｓ目のメンバー及び制御性Ｔ細胞区画への阻害効果を指す可能性があるＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ接種時のブチレート産生種の低減が観察された（約２〜１０倍）が、ＪＡＸ及びＴＡＣマウスから単離された腫瘍でのＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３＋Ｔ細胞の頻度において、差異が観察されなかった（図１２Ｂ）。従って、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、主に他の細菌の存在量の調節により作用している可能性が低い。
【０１３６】
次に、腸間膜リンパ節、脾臓、または腫瘍へのＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの移行が生じていたかどうか評価したが、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ強制投与担腫瘍マウスから単離された器官のいずれにおいてもＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは検出されなかった（図１２Ｃ）。従って、観察された全身の免疫学的効果は、細菌移行とは独立して生じていると結論付けられた。
【０１３７】
Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種が腫瘍に対する防御免疫を増大させるのに十分であり得るかどうかを試験するために、４つのＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種の組み合わせを、確立された腫瘍を有するＴＡＣレシピエントに、単独でまたはαＰＤ−Ｌ１と組み合わせて、経口強制投与により、７日目に投与した。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ処置マウスは、非Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ処置対応物と比較して、腫瘍コントロールの有意な改善を示し（図３Ｄ）、これは、末梢における腫瘍特異的Ｔ細胞の強力な誘導（図３Ｅ）及び腫瘍内の抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の蓄積の顕著な増加（図３Ｆ）を伴った。ＣＤ８枯渇マウスにおいて、この治療効果は完全に排除され（図３Ｇ）、機序が直接ではなく、むしろ宿主抗腫瘍Ｔ細胞応答を介して起こると主張した。経口投与前の細菌の熱不活化は、腫瘍成長に対する治療効果も排除し、腫瘍特異的Ｔ細胞応答をベースラインまで低減させた（図６Ｂ〜Ｄ）、抗腫瘍効果が生菌を必要とすることを示した。Ｂ１６親腫瘍細胞またはＭＢ４９膀胱癌細胞を接種したＴＡＣマウスに、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを投与することにより、腫瘍増殖の遅延も、もたらされた（図６Ｅ〜Ｆ）。ＪＡＸまたはＪＡＸ給餌マウスでは過度に多い分類郡にはないＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｕｒｉｎｕｓを、ＴＡＣマウスに経口投与することにより、腫瘍成長（図６Ｇ）または腫瘍特異的Ｔ細胞応答（図６Ｈ）に影響を与えず、新しい細菌の導入による共生細菌コミュニティーの調節はそれ自体では、腫瘍に対する免疫を誘導しないが、むしろ免疫が、投与される特定の細菌に依存することを示した。一括して、データは、インビボでの抗腫瘍免疫の正の制御因子として、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを同定する。
ＪＡＸ及びＴＡＣマウスの間のＴ細胞応答の観察された差異の基礎をなす機序を調べるために、本発明者らは、担腫瘍マウスに、ＣＦＳＥ標識ＳＩＹ特異的２Ｃ  ＴＣＲ  Ｔｇ
Ｔ細胞を移入し、それらの増殖及びエクスビボでのＩＦＮ−γ産生の獲得を試験した（図７Ａ）。ＪＡＸマウスの腫瘍に曝露されたＣＤ８＋ＳＩＹ特異的２Ｃ  ＴＣＲ  Ｔｇ  Ｔ細胞は、ＴＡＣマウスにおけるそれらの対応物と比較した場合の、腫瘍流入領域リンパ節において同様の拡大を示した（図７Ｂ）。しかし、それらは、ＪＡＸ担癌マウスの腫瘍流入領域リンパ節及び脾臓の両方において顕著に大きいＩＦＮ−γを産生し（図４Ａ及び４Ｂ）、ＪＡＸ環境におけるＴ細胞の上流のシグナルがＴ細胞エフェクター機能の獲得を増強することを示唆した。これらのデータは、宿主樹状細胞（ＤＣ）のレベルで、Ｔ細胞の上流の免疫応答の改善を示した。ＪＡＸ、ＴＡＣ、及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ処置ＴＡＣマウスから単離された早期腫瘍浸潤ＤＣのゲノム全体の転写プロファイリングを用いた（図１３Ａ）。全体で、ＪＡＸ処置ＴＡＣ由来ＤＣ及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ処理ＴＡＣ由来ＤＣの両方では、未処置ＴＡＣマウス由来のＤＣと比較して、１．５倍以上上方制御された７６１個の遺伝子転写物があった（図４Ｃ）。経路分析により、上方制御された遺伝子間の有意に強化された経路として、サイトカイン−サイトカイン受容体相互作用、Ｔ細胞活性化、及び単核細胞増殖の正の制御を同定した（図４Ｃ及び図１３Ｂ）。これらの遺伝子の多くは、ＣＤ８＋Ｔ細胞活性化及び同時刺激（Ｈ２−ｍ２（ＭＨＣ−Ｉ）、Ｃｄ４０、Ｃｄ７０、Ｉｃａｍ１））（本明細書に全体として参照により組み込まれる；Ｍａｃｋｅｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  （Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  Ｍｄ．  ：  １９５０）  １６１，  ２０９４−２０９８  （１９９８）．；  Ｓｃｈｏｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２８，  ２５８−２７０  （２００８）．；  Ｂａｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  （Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  Ｍｄ．  ：  １９５０）  １８９，  １７０８−１７１６  （２０１２）．）、ＤＣ成熟（Ｒｅｌｂ、Ｉｆｎｇｒ２）（本明細書に全体として参照により組み込まれる；Ｐａｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ｌｅｔｔｅｒｓ  ９４，  １４１−１５１  （２００４）．；  Ｐｅｔｔｉｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  （Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  Ｍｄ．
：  １９５０）  １５９，  ３６８１−３６９１  （１９９７）．）、抗原プロセシング及び交差提示（Ｔａｐｂｐ、Ｒａｂ２７ａ、Ｓｌｃ１１ａ１）（本明細書に全体として参照により組み込まれる；Ｃｏｍｐｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ３，  （２０１２）．；  Ｊａｎｃｉｃ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  ｃｅｌｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ９，  ３６７−３７８  （２００７）．；  Ｓｔｏｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ７５，  ５０５９−５０６７  （２００７）．）、免疫細胞を腫瘍微小環境にケモカインを媒介してリクルートすること（Ｃｘｃｌ９、Ｃｘ３ｃｌ１、Ｃｘｃｒ４）（本明細書に全体として参照により組み込まれる；Ｋａｂａｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  １７１，  １２４９−１２５７  （２００７）．；  Ｎｕｋｉｗａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ３６，  １０１９−１０２７  （２００６）．；  Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３４８，  ２０３−２１３  （２００３）．）、ならびにＩ型インターフェロンシグナル伝達（Ｉｒｆ１、Ｉｆｎａｒ２、Ｏａｓ２、Ｉｆｉ３５、Ｉｆｉｔｍ１）（本明細書に全体として参照により組み込まれる；Ｆｕｅｒｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２０８，  ２００５−２０１６  （２０１１）．；  Ｗｏｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ４１，  ８３０−８４２  １０．）（図４Ｄ）に関与するものを含む抗腫瘍応答にとって重要であることが示されている。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを用いてインビトロで刺激されたマウス骨髄由来ＤＣでは、これらの遺伝子の発現も強く誘導した。総合すると、これらのデータは、共生細菌由来の（例えば、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ由来の）シグナルが、先天的抗原提示細胞の活性化を調節し、それにより、腫瘍抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化の改善をサポートすることを示す。
【０１３８】
ＴＡＣ、ＪＡＸ、及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ処置ＴＡＣマウスから単離されたＤＣの機能的差異がインビボで観察されたＴ細胞プライミングの差異を説明するのに十分である可能性があるかどうかを試験するために、ＤＣを、ナイーブＴＡＣ、ＪＡＸ、及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ処置ＴＡＣマウスのリンパ組織から精製し、ＣＦＳＥ標識ＣＤ８＋ＳＩＹ−特異的２Ｃ  ＴＣＲ  Ｔｇ  Ｔ細胞増殖及びインビトロでのＩＦＮ−γ産生の獲得を誘導するそれらの能力を試験した。ＪＡＸ及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ処置ＴＡＣマウスから精製されたＤＣは、ナイーブＴＡＣマウスから精製されたＤＣと比較して、より低い抗原濃度で２Ｃ  Ｔ細胞増殖を誘導した（図１４、Ａ、及びＢ）。さらに、全ての抗原濃度において、ＪＡＸ由来ＤＣは、Ｔ細胞ＩＦＮ−γ産生のレベルの上昇を誘発した（図４Ｅ及び図１４Ａ）。ＤＣ単離の前の、ＴＡＣマウスにＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを経口投与する時に、同様の効果が観察された（図４Ｅ及び図１４Ａ）。総合すると、これらのデータは、共生Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ誘導シグナルが、定常状態におけるＤＣの活性化を調節し、それにより、腫瘍特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞のエフェクター機能の改善をサポートすることを示す。
【０１３９】
本明細書の実施形態の開発中に行われた実験は、抗腫瘍免疫を増強することにおいて、共生微生物叢（例えば、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の予想外の役割を実証する。これらのデータは、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸を標的とする抗体の自発的抗腫瘍免疫及び治療効果に関する対象間異質性の１つの原因が、治療上の利点のために操作することができる腸内微生物の特異的組成物であり得るという考えをサポートする。
【０１４０】
参考文献
一部が上で引用されている次の文献は、本明細書に全体として参照により組み込まれる。
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１６．  Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｆｏｏｄ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １３８，  １５７−１６５  （２０１０）．１７．  Ｍｅｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｐｐｌｉｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ７４，  ６６０−６６６  （２００８）．
１８．  Ｄｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｅａｒｌｙ  ｈｕｍａｎ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ８６，  ５１−５８  （２０１０）．
１９．  Ｍａｃｋｅｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  （Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  Ｍｄ．  ：  １９５０）  １６１，  ２０９４−２０９８  （１９９８）．
２０．  Ｓｃｈｏｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２８，  ２５８−２７０  （２００８）．
２１．  Ｂａｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  （Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  Ｍｄ．  ：  １９５０）  １８９，  １７０８−１７１６  （２０１２）．
２２．  Ｐａｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ｌｅｔｔｅｒｓ  ９４，  １４１−１５１  （２００４）．
２３．  Ｐｅｔｔｉｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  （Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  Ｍｄ．  ：  １９５０）  １５９，  ３６８１−３６９１  （１９９７）．
２４．  Ｃｏｍｐｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ３，  （２０１２）．
２５．  Ｊａｎｃｉｃ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  ｃｅｌｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ９，
３６７−３７８  （２００７）．
２６．  Ｓｔｏｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ
７５，  ５０５９−５０６７  （２００７）．
２７．  Ｋａｂａｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  １７１，  １２４９−１２５７  （２００７）．
２８．  Ｎｕｋｉｗａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ３６，  １０１９−１０２７  （２００６）．
２９．  Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３４８，  ２０３−２１３  （２００３）．
３０．  Ｆｕｅｒｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２０８，  ２００５−２０１６  （２０１１）．
３１．  Ｗｏｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ４１，  ８３０−８４２  １０．
３２．  Ｂｌａｎｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６４，  １１４０−１１４５  （２００４）．
３３．  Ｃａｐｏｒａｓｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２６，  ２６６−２６７  （２０１０）．
３４．  ＭｃＤｏｎａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  ＩＳＭＥ  ｊｏｕｒｎａｌ  ６，  ６１０−６１８  （２０１２）．
３５．  Ｃａｐｏｒａｓｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｍｅｔｈ  ７，  ３３５−３３６  （２０１０）．
３６．  Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｐｐｌ  Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  ７３，  ５２６１−５２６７  （２００７）．
３７．  Ｌｏｚｕｐｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｐｐｌ  Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  ７１，  ８２２８−８２３５  （２００５）．
【図面の簡単な説明】
【０１４１】
【図１Ａ】Ｃ５７ＢＬ／６  ＪＡＸ及びＴＡＣマウスの間の黒色腫増殖及び腫瘍特異的免疫応答の差異は、同時収容時になくなる。新しく届いたＪＡＸ及びＴＡＣマウスにおけるＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長動態。
【図１Ｂ】Ｃ５７ＢＬ／６  ＪＡＸ及びＴＡＣマウスの間の黒色腫増殖及び腫瘍特異的免疫応答の差異は、同時収容時になくなる。腫瘍接種の７日後の、担腫瘍ＪＡＸ及びＴＡＣマウスのＩＦＮ−γＥＬＩＳＰＯＴ。
【図１Ｃ】Ｃ５７ＢＬ／６  ＪＡＸ及びＴＡＣマウスの間の黒色腫増殖及び腫瘍特異的免疫応答の差異は、同時収容時になくなる。ＩＦＮ−γスポットの平均サイズ（１０−３ｍｍ２）。
【図１Ｄ】Ｃ５７ＢＬ／６  ＪＡＸ及びＴＡＣマウスの間の黒色腫増殖及び腫瘍特異的免疫応答の差異は、同時収容時になくなる。腫瘍接種の２１日後にフローサイトメトリーで測定された時の、ＪＡＸ及びＴＡＣマウスの腫瘍内の全ＣＤ８＋Ｔ細胞のうちのＳＩＹ＋Ｔ細胞の百分率。代表的なプロット（左）、定量（右）。
【図１Ｅ】Ｃ５７ＢＬ／６  ＪＡＸ及びＴＡＣマウスの間の黒色腫増殖及び腫瘍特異的免疫応答の差異は、同時収容時になくなる。腫瘍接種前の３週間同時収容されたＪＡＸ及びＴＡＣマウスにおけるＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長動態。
【図１Ｆ】Ｃ５７ＢＬ／６  ＪＡＸ及びＴＡＣマウスの間の黒色腫増殖及び腫瘍特異的免疫応答の差異は、同時収容時になくなる。腫瘍接種前の３週間同時収容された担腫瘍ＪＡＸ及びＴＡＣマウスにおける１０６個の脾細胞当たりのＩＦＮ−γスポットの数。
【図１Ｇ】Ｃ５７ＢＬ／６  ＪＡＸ及びＴＡＣマウスの間の黒色腫増殖及び腫瘍特異的免疫応答の差異は、同時収容時になくなる。ＩＦＮ−γスポットの平均サイズ（１０−３ｍｍ２）。
【図１Ｈ】Ｃ５７ＢＬ／６  ＪＡＸ及びＴＡＣマウスの間の黒色腫増殖及び腫瘍特異的免疫応答の差異は、同時収容時になくなる。腫瘍接種前の３週間同時収容されたＪＡＸ及びＴＡＣマウスにおける腫瘍内の全ＣＤ８＋Ｔ細胞のうちのＳＩＹ＋Ｔ細胞の百分率。
【図２Ａ】ＪＡＸ糞便材料のＴＡＣマウスへの経口投与は、自発的抗腫瘍免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ療法に対する応答を増強する。新しく届いたＴＡＣマウス、腫瘍移植前にＰＢＳ、ＴＡＣ糞便材料、またはＪＡＸ糞便材料を経口強制投与されたＴＡＣ及びＪＡＸマウスにおけるＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長。
【図２Ｂ】ＪＡＸ糞便材料のＴＡＣマウスへの経口投与は、自発的抗腫瘍免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ療法に対する応答を増強する。腫瘍接種の７日後にＥＬＩＳＰＯＴで測定されたＩＦＮ−γスポットの数×平均スポットサイズ（１０−３ｍｍ２）。
【図２Ｃ】ＪＡＸ糞便材料のＴＡＣマウスへの経口投与は、自発的抗腫瘍免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ療法に対する応答を増強する。腫瘍接種の２１日後に（Ａ）のように処置されたＴＡＣ及びＪＡＸマウスの腫瘍内のＳＩＹ＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の百分率。代表的なプロット（左）、定量（右）。
【図２Ｄ】ＪＡＸ糞便材料のＴＡＣマウスへの経口投与は、自発的抗腫瘍免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ療法に対する応答を増強する。未処置の、または腫瘍移植の７日後及び１４日後にＪＡＸ糞便材料で、腫瘍移植の７日後、１０日後、１３日後、及び１６日後にαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂで、若しくは両方のレジメンで処置されたＴＡＣマウスにおけるＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長。
【図２Ｅ】ＪＡＸ糞便材料のＴＡＣマウスへの経口投与は、自発的抗腫瘍免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ療法に対する応答を増強する。ＩＦＮ−γＥＬＩＳＰＯＴは、処置開始の５日後に評価した。
【図２Ｆ】ＪＡＸ糞便材料のＴＡＣマウスへの経口投与は、自発的抗腫瘍免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ療法に対する応答を増強する。処置開始の１４日後にフローサイトメトリーで測定された腫瘍浸潤性ＳＩＹ＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の百分率。
【図２Ｇ】ＪＡＸ糞便材料のＴＡＣマウスへの経口投与は、自発的抗腫瘍免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ療法に対する応答を増強する。未処置の、または腫瘍移植の７日後、１０日後、１３日後、及び１６日後にαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂで処置されたＴＡＣ及びＪＡＸマウスにおけるＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長動態。
【図３Ａ】Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの、確立された腫瘍を有するＴＡＣレシピエントへの直接投与は、腫瘍特異的免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ治療に対する応答を改善する。ＪＡＸ、ＴＡＣ、ＴＡＣ給餌ＴＡＣ、及びＪＡＸ飼育ＴＡＣマウスから得られた糞便材料中の、細菌種の多様性。各ベンダーにより９〜１０回の繰返し及び各処理により４〜５回の繰返しを使用して、Ａ〜Ｃにおける比較を実施した。
【図３Ｂ】Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの、確立された腫瘍を有するＴＡＣレシピエントへの直接投与は、腫瘍特異的免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ治療に対する応答を改善する。ＪＡＸ、ＴＡＣ、ＴＡＣ給餌ＴＡＣ、及びＪＡＸ飼育ＴＡＣマウスから得られた糞便材料中の、細菌のβ多様性の主座標分析プロット。各ベンダーにより９〜１０回の繰返し及び各処理により４〜５回の繰返しを使用して、Ａ〜Ｃにおける比較を実施した。
【図３Ｃ】Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの、確立された腫瘍を有するＴＡＣレシピエントへの直接投与は、腫瘍特異的免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ治療に対する応答を改善する。ＪＡＸ、ＴＡＣ、ＴＡＣ給餌ＴＡＣ、及びＪＡＸ飼育ＴＡＣマウスから得られた糞便材料中の、上部Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ分類群の操作上の分類単位（ＯＴＵ）レベル。各ベンダーにより９〜１０回の繰返し及び各処理により４〜５回の繰返しを使用して、Ａ〜Ｃにおける比較を実施した。
【図３Ｄ】Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの、確立された腫瘍を有するＴＡＣレシピエントへの直接投与は、腫瘍特異的免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ治療に対する応答を改善する。未処置の、または腫瘍移植の７日後及び１４日後にＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍで（白矢印）、腫瘍移植の７日後、１０日後、１３日後、及び１６日後にαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂで（黒矢印）、若しくは両方のレジメンで処置されたＴＡＣマウスにおけるＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長動態。
【図３Ｅ】Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの、確立された腫瘍を有するＴＡＣレシピエントへの直接投与は、腫瘍特異的免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ治療に対する応答を改善する。ＩＦＮ−γＥＬＩＳＰＯＴにより、処置開始の５日後に評価した。
【図３Ｆ】Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの、確立された腫瘍を有するＴＡＣレシピエントへの直接投与は、腫瘍特異的免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ治療に対する応答を改善する。処置開始の１４日後にフローサイトメトリーで測定された腫瘍浸潤ＳＩＹ＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の百分率。代表的なプロット（左）、２つの独立した実験からのデータの定量（右）。
【図３Ｇ】Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの、確立された腫瘍を有するＴＡＣレシピエントへの直接投与は、腫瘍特異的免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ治療に対する応答を改善する。Ｄのような、アイソタイプ処置（左）またはＣＤ８枯渇（右）群のＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長。
【図４Ａ】ＪＡＸ及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ給餌ＴＡＣマウスから単離された樹状細胞は、抗腫瘍免疫に関連する遺伝子の発現の増加及びＴ細胞活性化能力の増大を示す。養子移入後７日目の、ＴＡＣ、ＪＡＸ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ給餌ＴＡＣマウスの腫瘍流入領域リンパ節（左）及び脾臓（右）中の２Ｃ  ＣＤ８＋Ｔ細胞のＩＦＮ−γＭＦＩ（平均蛍光強度）の定量。
【図４Ｂ】ＪＡＸ及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ給餌ＴＡＣマウスから単離された樹状細胞は、抗腫瘍免疫に関連する遺伝子の発現の増加及びＴ細胞活性化能力の増大を示す。フローサイトメトリーで評価された場合の、腫瘍移植の４０時間後の、ＴＡＣ、ＪＡＸ、及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ給餌ＴＡＣマウスから単離された腫瘍におけるＭＨＣクラスＩＩｈｉ  ＤＣの百分率。
【図４Ｃ】ＪＡＸ及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ給餌ＴＡＣマウスから単離された樹状細胞は、抗腫瘍免疫に関連する遺伝子の発現の増加及びＴ細胞活性化能力の増大を示す。ＤＡＶＩＤ経路分析により評価された場合の、腫瘍接種の４０時間後に、ＪＡＸ及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ処置ＴＡＣ由来ＤＣでは、腫瘍から単離された未処置ＴＡＣ  ＤＣと比較して、上昇した遺伝子のサブセット内に見出される強化された生物学的経路及び機能。バーは、ＪＡＸ及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ給餌ＴＡＣマウスから単離されたＤＣにおいて上方制御された経路中の遺伝子のパーセントを示す。線は、Ｆｉｓｈｅｒの正確検定で計算されたｐ値を示す。
【図４Ｄ】ＪＡＸ及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ給餌ＴＡＣマウスから単離された樹状細胞は、抗腫瘍免疫に関連する遺伝子の発現の増加及びＴ細胞活性化能力の増大を示す。ＪＡＸ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ処置ＴＡＣまたは未処置のＴＡＣマウスから単離されたＤＣにおける主要な抗腫瘍免疫遺伝子のヒートマップ。各遺伝子転写物の平均倍率変化が右側に示されている。
【図４Ｅ】ＪＡＸ及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ給餌ＴＡＣマウスから単離された樹状細胞は、抗腫瘍免疫に関連する遺伝子の発現の増加及びＴ細胞活性化能力の増大を示す。異なる濃度のＳＩＹペプチドの存在下で、ナイーブＴＡＣ、ＪＡＸ、及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ処置ＴＡＣマウスの末梢リンパ組織から精製したＤＣを用いてインビトロで刺激されたＩＦＮ−γ＋２Ｃ  ＴＣＲ  Ｔｇ  ＣＤ８＋Ｔ細胞の定量。
【図５Ａ】予防的糞便移入の概略図：本発明者らの施設に届いた時にＪＡＸ及びＴＡＣマウスから収集された糞便ペレットをＰＢＳに再懸濁し、均質化し、示されるように、Ｂ１６．ＳＩＹ腫瘍接種前の２週間に、週に１回、上清をＪＡＸレシピエントまたはＴＡＣレシピエントのいずれかに経口強制投与により導入した。
【図５Ｂ】腫瘍移植前の２週間に、週１に回、ＴＡＣまたはＪＡＸ糞便材料を経口強制投与されたＪＡＸマウスにおけるＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長。
【図５Ｃ】腫瘍接種の７日後にフローサイトメトリーで測定された、図２Ａのような群の腫瘍内の全ＣＤ８＋Ｔ細胞のうちのＳＩＹ＋Ｔ細胞の百分率。
【図５Ｄ】腫瘍接種の２１日後のフローサイトメトリーで測定された時、未処置の、またはαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂで処置されたＪＡＸ及びＴＡＣマウスの腫瘍内の全ＣＤ８＋Ｔ細胞のうちのＳＩＹ＋Ｔ細胞の百分率。
【図６Ａ】ＴＡＣ、ＪＡＸ、ＴＡＣ給餌ＴＡＣ、及びＪＡＸ給餌ＴＡＣマウスから得た糞便材料中のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属に属する全ての分類群の相対存在量。各ベンダーにより９〜１０回の繰返し及び各処置により４〜５回の繰返しを使用して、比較を行った。
【図６Ｂ】多数のコロニー形成単位（ＣＦＵ）の生きた及び熱不活化ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａを、低減したＰＢＳ中で段階希釈した後に、ＲＣＭアガーにプレーティングし、嫌気性チャンバ中で７２時間インキュベーションした。
【図６Ｃ】未処置の、または腫瘍移植の７日後及び１４日後に、生きたＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、熱不活化Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、若しくはＪＡＸ糞便材料で処置されたＴＡＣマウスにおけるＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長動態。２〜４の独立した実験からの組み合わされたデータを示し、１群当たり５匹のマウスである。
【図６Ｄ】処置開始の１４日後にフローサイトメトリーで測定された、Ｃのような処置群に対する、全ＣＤ８＋Ｔ細胞のうちの腫瘍浸潤ＳＩＹ＋Ｔ細胞の百分率。２〜４の独立した実験からの組み合わされたデータを示し、１群当たり５匹のマウスである。
【図６Ｅ】未処置の、または腫瘍移植の７日後及び１４日後にＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍで処置されたＴＡＣマウスにおけるＢ１６．Ｆ１０腫瘍成長動態。
【図６Ｆ】未処置の、または腫瘍移植の７日後及び１４日後にＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍで処置されたＴＡＣマウスにおけるＭＢ４９腫瘍成長動態。
【図６Ｇ】未処置の、または腫瘍移植の７日後及び１４日後にＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｕｒｉｎｕｓまたはＪＡＸ糞便材料で処置されたＴＡＣマウスにおけるＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長動態。
【図６Ｈ】処置開始の１８日後にフローサイトメトリーで測定された、Ｇのような処置群に対する、全ＣＤ８＋Ｔ細胞のうちの腫瘍浸潤ＳＩＹ＋Ｔ細胞の百分率。
【図７Ａ】インビボ２Ｃ増殖アッセイの概略図。ＣＤ８＋Ｔ細胞を、ナイーブ２Ｃ  ＴＣＲ  Ｔｇ  ＣＤ４５．１＋／．２＋マウスの脾臓及びリンパ節から単離し、ＣＦＳＥで標識し、ＴＡＣ処置ＴＡＣマウス、ＪＡＸ処置ＴＡＣマウス、またはＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ処置ＴＡＣマウスのいずれかに由来するＣＤ４５．２＋Ｃ５７ＢＬ／６マウスに経静脈注射した。２４時間後、マウスの皮下に、１×１０６個のＢ１６．ＳＩＹ黒色腫細胞を接種した。脾臓及び腫瘍排流入領域リンパ節を採取し、ＳＩＹペプチドでエクスビボで再刺激した。フローサイトメトリーにより、ゲーティングされたＣＤ４５．１＋／．２＋２Ｃ  Ｔ細胞において、細胞内ＩＦＮ−γ産生及びＣＦＳＥ希釈を評価した；ＴＤＬＮは、腫瘍周囲リンパ節である。
【図７Ｂ】フローサイトメトリー（左）により、ゲーティングされたＣＤ４５．１＋／．２＋２Ｃ  Ｔ細胞で評価された代表的なＣＦＳＥ希釈及び定量（右）。
【図８Ａ】確立された腫瘍を有するＴＡＣレシピエントにＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを直接投与することにより、腫瘍特異的免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ治療法に対する応答を改善する。図２Ａのように処置した群における経時的な細菌のβ多様性の主座標分析プロット。
【図８Ｂ】確立された腫瘍を有するＴＡＣレシピエントにＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを直接投与することにより、腫瘍特異的免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ治療法に対する応答を改善する。新しく届いたＪＡＸ対ＴＡＣマウスにおける有意に異なる存在量の分類群の系統発生分析ＦＤＲ＜０．０５（ノンパラメトリックｔ検定）；バーはｌｏｇ変換された倍率変化を表し、内円＝ｌｏｇ１０（１０）であり；中間円＝ｌｏｇ１０（１００）であり；外円＝ｌｏｇ１０（１０００）である。
【図８Ｃ】確立された腫瘍を有するＴＡＣレシピエントにＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを直接投与することにより、腫瘍特異的免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ治療法に対する応答を改善する。ＪＡＸ給餌ＴＡＣマウスにおける有意に変化した属レベルの分類群の相対存在量を実証するヒートマップＦＤＲ＜０．０５（ノンパラメトリックｔ検定）；列は個々のマウスを表し；各時点は、別々の２つのケージ（１ケージ当たり３〜４匹のマウス）からのマウスを示す。
【図８Ｄ】確立された腫瘍を有するＴＡＣレシピエントにＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを直接投与することにより、腫瘍特異的免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ治療法に対する応答を改善する。到着の１４日後の（Ａ）のような群から得られた糞便材料中のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＯＴＵ＿６８１３７０の相対存在量の相関プロット及び腫瘍内のＳＩＹ＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度；ｐ＝１．４×１０−５、ＦＤＲ＝０．０００２、Ｒ２＝０．８６（単変量回帰）。
【図８Ｅ】確立された腫瘍を有するＴＡＣレシピエントにＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを直接投与することにより、腫瘍特異的免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ治療法に対する応答を改善する。未処置の、または腫瘍移植の７日後及び１４日後にＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍで、腫瘍移植の７日後、１０日後、１３日後、及び１６日後にαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂで、若しくは両方のレジメンで処置されたＴＡＣマウスにおけるＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長動態。
【図８Ｆ】確立された腫瘍を有するＴＡＣレシピエントにＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを直接投与することにより、腫瘍特異的免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ治療法に対する応答を改善する。ＩＦＮ−γＥＬＩＳＰＯＴにより、処置開始の５日後に評価した。
【図８Ｇ】確立された腫瘍を有するＴＡＣレシピエントにＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを直接投与することにより、腫瘍特異的免疫、及びαＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ治療法に対する応答を改善する。処置開始の１４日後にフローサイトメトリーで測定された腫瘍浸潤ＳＩＹ＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の百分率。
【図９Ａ】市販のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種の接種７日後に、ＴＡＣマウスから得た糞便材料中のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＯＴＵ＿６８１３７０の相対存在量。
【図９Ｂ】属特異的プライマーを使用するｑＰＣＲで評価された、示されるような群から得られた糞便材料中のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍレベル。
【図９Ｃ】処置開始の１４日後にフローサイトメトリーで評価された場合の、未処置及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ処置ＴＡＣマウスの腫瘍内の全ＣＤ８＋Ｔ細胞のうちのＳＩＹ＋Ｔ細胞の百分率を示す代表的プロット。
【図９Ｄ】ｑＰＣＲで評価された、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ投与の３週間後のＴＡＣマウスにおけるＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍレベル。
【図９Ｅ】未処置の、または腫瘍移植の６週間前にＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを接種されたＴＡＣマウスにおけるＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長。
【図１０Ａ】図３Ｅのようにアイソタイプ処置（左）またはＣＤ８枯渇（右）群のＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長。
【図１０Ｂ】多数のコロニー形成単位（ＣＦＵ）の生きた及び熱不活化ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａを、低減したＰＢＳ中で段階希釈した後に、ＲＣＭアガーにプレーティングし、嫌気性チャンバ中で７２時間インキュベーションした。バーは、各希釈液の２つの複製プレートを表す。
【図１０Ｃ】未処置の、または腫瘍移植の７日後及び１４日後に、生きたＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、熱不活化Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、若しくはＪＡＸ糞便材料で処置されたＴＡＣマウスにおけるＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長動態。
【図１０Ｄ】処置開始の１４日後にフローサイトメトリーで測定された、（Ｃ）のような処置群に対する、全ＣＤ８＋Ｔ細胞のうちの腫瘍浸潤ＳＩＹ＋Ｔ細胞の百分率。
【図１１Ａ】未処置の、またはＡＴＣＣ由来Ｂ．  ｂｒｅｖｅ若しくはＢ．  ｌｏｎｇｕｍで処置されたＴＡＣマウスにおけるＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長動態。
【図１１Ｂ】未処置の、または腫瘍移植の７日後及び１４日後にＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍで処置されたＴＡＣマウスにおけるＢ１６．Ｆ１０腫瘍成長動態。
【図１１Ｃ】未処置の、または腫瘍移植の７日後及び１４日後にＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍで処置されたＴＡＣマウスにおけるＭＢ４９腫瘍成長動態。
【図１１Ｄ】未処置の、または腫瘍移植の７日後及び１４日後にＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｕｒｉｎｕｓまたはＪＡＸ糞便材料で処置されたＴＡＣマウスにおけるＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長動態。
【図１１Ｅ】処置開始の１８日後にフローサイトメトリーで測定された、（Ｄ）のような処置群に対する、全ＣＤ８＋Ｔ細胞のうちの腫瘍浸潤ＳＩＹ＋Ｔ細胞の百分率。
【図１２Ａ】Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ給餌ＴＡＣマウスにおける有意に変化した属レベルの分類群の相対存在量を実証するヒートマップＦＤＲ＜０．０５（ノンパラメトリックｔ検定）；列は個々のマウスを表し；ｎ＝４〜８（１群当たりマウス）である。
【図１２Ｂ】フローサイトメトリーで評価された、腫瘍接種の２１日後にＪＡＸ及びＴＡＣマウスから単離された腫瘍におけるＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞の頻度；代表的なプロット（上）、定量（下）。
【図１２Ｃ】ｑＰＣＲで評価された、ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍのＴＡＣ、ＪＡＸ、及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ接種マウスの腸間膜リンパ節（ＭＬＮ）、脾臓、及び腫瘍への腸間膜リンパ節への移行の評価。
【図１３Ａ】ＪＡＸ、ＴＡＣ、及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ処置ＴＡＣマウスの腫瘍からＤＣを単離するための方策を表す代表的なプロット：生きたＣＤ４５＋ＣＤ３−ＣＤ１９−ＭＨＣＩＩｈｉＣＤ１１ｃ＋樹状細胞を示されるように選別した。
【図１３Ｂ】ＤＡＶＩＤ経路分析により評価された場合の、接種の４０時間後に、ＪＡＸ及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ処置ＴＡＣ由来ＤＣでは、腫瘍から単離された未処置ＴＡＣ  ＤＣと比較して、上昇した遺伝子のサブセット内に見出される全ての強化された生物学的経路及び機能（倍率変化≧１．５）。
【図１３Ｃ】（Ｂ）のようにマイクロアレイ遺伝子発現プロファイリングで同定された遺伝子のｑＰＣＲ検証。
【図１４Ａ】示されるように、異なる濃度のＳＩＹペプチドの存在下で、ナイーブＴＡＣ、ＪＡＸ、及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ処置ＴＡＣマウスから精製されたＤＣを用いてインビトロで刺激された２Ｃ  ＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＣＦＳＥ希釈及びＩＦＮ−γ産生の代表的なフロープロット。
【図１４Ｂ】示されるように、異なる濃度のＳＩＹペプチドの存在下で、ナイーブＴＡＣ、ＪＡＸ、及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ処置ＴＡＣマウスから精製されたＤＣを用いてインビトロで刺激された、希釈されていないＣＦＳＥを有する２Ｃ  ＣＤ８＋Ｔ細胞の百分率。
【図１５】未処置の、またはＡＴＣＣ  １５７００  Ｂ．  ｂｒｅｖｅ、ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−９９９  Ｂ．  ｌｏｎｇｕｍ、ＡＴＣＣ  ２７５３６  Ｂ．  Ｌａｃｔｉｓ、若しくはＡＴＣＣ  １５６９６  Ｂ．  Ｂｉｆｉｄｕｍで個別に処置され、または合わせた全ての４つの株で処置されたＴＡＣマウスにおけるＢ１６．ＳＩＹ腫瘍成長。
【図１Ａ】
2022000447.tif 000003
【図１Ｂ】
2022000447.tif 000004
【図１Ｃ】
2022000447.tif 000005
【図１Ｄ】
2022000447.tif 000006
【図１Ｅ】
2022000447.tif 000007
【図１Ｆ】
2022000447.tif 000008
【図１Ｇ】
2022000447.tif 000009
【図１Ｈ】
2022000447.tif 000010
【図２Ａ】
2022000447.tif 000011
【図２Ｂ】
2022000447.tif 000012
【図２Ｃ】
2022000447.tif 000013
【図２Ｄ】
2022000447.tif 000014
【図２Ｅ】
2022000447.tif 000015
【図２Ｆ】
2022000447.tif 000016
【図２Ｇ】
2022000447.tif 000017
【図３Ａ】
2022000447.tif 000018
【図３Ｂ】
2022000447.tif 000019
【図３Ｃ】
2022000447.tif 000020
【図３Ｄ】
2022000447.tif 000021
【図３Ｅ】
2022000447.tif 000022
【図３Ｆ】
2022000447.tif 000023
【図３Ｇ】
2022000447.tif 000024
【図４Ａ】
2022000447.tif 000025
【図４Ｂ】
2022000447.tif 000026
【図４Ｃ】
2022000447.tif 000027
【図４Ｄ】
2022000447.tif 000028
【図４Ｅ】
2022000447.tif 000029
【図５Ａ】
2022000447.tif 000030
【図５Ｂ】
2022000447.tif 000031
【図５Ｃ】
2022000447.tif 000032
【図５Ｄ】
2022000447.tif 000033
【図６Ａ】
2022000447.tif 000034
【図６Ｂ】
2022000447.tif 000035
【図６Ｃ】
2022000447.tif 000036
【図６Ｄ】
2022000447.tif 000037
【図６Ｅ】
2022000447.tif 000038
【図６Ｆ】
2022000447.tif 000039
【図６Ｇ】
2022000447.tif 000040
【図６Ｈ】
2022000447.tif 000041
【図７Ａ】
2022000447.tif 000042
【図７Ｂ】
2022000447.tif 000043
【図８Ａ】
2022000447.tif 000044
【図８Ｂ】
2022000447.tif 000045
【図８Ｃ】
2022000447.tif 000046
【図８Ｄ】
2022000447.tif 000047
【図８Ｅ】
2022000447.tif 000048
【図８Ｆ】
2022000447.tif 000049
【図８Ｇ】
2022000447.tif 000050
【図９Ａ】
2022000447.tif 000051
【図９Ｂ】
2022000447.tif 000052
【図９Ｃ】
2022000447.tif 000053
【図９Ｄ】
2022000447.tif 000054
【図９Ｅ】
2022000447.tif 000055
【図１０Ａ】
2022000447.tif 000056
【図１０Ｂ】
2022000447.tif 000057
【図１０Ｃ】
2022000447.tif 000058
【図１０Ｄ】
2022000447.tif 000059
【図１１Ａ】
2022000447.tif 000060
【図１１Ｂ】
2022000447.tif 000061
【図１１Ｃ】
2022000447.tif 000062
【図１１Ｄ】
2022000447.tif 000063
【図１１Ｅ】
2022000447.tif 000064
【図１２Ａ】
2022000447.tif 000065
【図１２Ｂ】
2022000447.tif 000066
【図１２Ｃ】
2022000447.tif 000067
【図１３Ａ】
2022000447.tif 000068
【図１３Ｂ】
2022000447.tif 000069
【図１３Ｃ】
2022000447.tif 000070
【図１４Ａ】
2022000447.tif 000071
【図１４Ｂ】
2022000447.tif 000072
【図１５】
2022000447.tif 000073
【手続補正書】
【提出日】令和3年10月20日(2021.10.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の癌を処置または予防する方法であって、前記対象内の１つ以上の共生微生物のレベルを調節して、（Ａ）前記対象による免疫応答を増強し、（Ｂ）前記癌の成長若しくは拡散を阻害し、（Ｃ）前記癌による免疫回避を阻害し、かつ／または（Ｄ）治療薬の有効性を増強することを含む、前記方法。