(57)【要約】【課題】  膣腔または隣接領域に関係する病気を手当て又は治療するために、有効な薬剤を制御された方法で長い期間膣腔に開放する薬剤の伝達システム。【解決手段】  伝達システムはアプリケータを含み、アプリケータは伝達システムが体の粘膜の表面（主に膣腔の内層）に付着することを可能にする高い内部相乳濁液で構成される。伝達システムは、高い内部相乳濁液を、乳濁液が分解し又は不安定になることなく、少なくとも１ヶ月間華氏８６度の温度で維持することができる。【選択図】図１
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【実用新案登録請求の範囲】
【請求項１】
膣腔に薬物を投与する、コンパクトで、予め充填され、いつでも使用できるアプリケータであって、近位投与端と遠位把持端とを有する細長い本体を備え、前記本体が膣腔内の所望の位置に薬物を投与するのに十分な長さを備え、細長い本体の近位部分が所定量の薬剤を含むように適合したリザーバを形成し、細長い本体の遠位部分がプランジャハウジングを形成し、密封手段がリザーバの投与端に配置され、インペラ手段はその遠位端がリザーバとプランジャアセンブリハウジングの接合部に配置されるアプリケータと、
インペラ手段に接続されたプランジャロッドアセンブリの伸縮の延長を制限し、伸縮の収縮を防止するために関連付けられた停止手段を有する伸縮プランジャロッドアセンブリと、
前記伸縮プランジャロッドアセンブリを操作する把持手段と、を含み、
前記薬物が、有効量の有効な薬剤と、有効薬剤を膣腔のある部位に制御された方法で排出させる１つ以上の薬理上許容可能な賦形剤と、を有する送達システムであって、１ヶ月以上の華氏８６度での保管後、７０％より大きい内部相乳濁液比率を有する送達システム。
【請求項２】
有効な抗真菌薬剤が送達システムの総重量パーセントの約１．５％〜３％を占める、請求項１に記載の送達システム。
【請求項３】
有効な薬剤がイミダゾール誘導体である、請求項１に記載の送達システム。
【請求項４】
送達システムがシステムの重量の少なくとも７０％を占める親水性構成成分から成る、請求項１に記載の送達システム。
【請求項５】
送達システムがシステムの重量の少なくとも８０％を占める親水性構成成分から成る、請求項４に記載の送達システム。
【請求項６】
送達システムがシステムの重量の少なくとも９０％を占める親水性構成成分から成る、請求項５に記載の送達システム。
【請求項７】
１つ以上の薬理上許容可能な賦形剤により、送達システムが膣腔壁に付着することができる、請求項１に記載の送達システム。
【請求項８】
送達システムが乳濁液、乳濁液／分散、複乳剤、乳濁液または混合物中の懸濁液から成る群から選択された形状である、請求項１に記載の送達システム。
【請求項９】
イミダゾール誘導体がミコナゾール、ブトコナゾール、オキシコナゾール、メトロニダゾール、クロトリマゾール、あるいはそれらの薬理上許容可能な塩または硝酸塩から成る群から選択される、請求項３に記載の送達システム。
【請求項１０】
イミダゾール誘導体がブトコナゾールあるいはその薬理上許容可能な塩または硝酸塩である、請求項９に記載の送達システム。
【請求項１１】
送達システムが４．５重量パーセント以下のプロピレングリコールを含む、請求項１に記載の送達システム。
【請求項１２】
送達システムが３．７５重量パーセント以下のプロピレングリコールを含む、請求項１１に記載の送達システム。
【請求項１３】
送達システムが約１．０重量パーセントから約４．０重量パーセントの範囲のプロピレングリコールを含む、請求項１１に記載の送達システム。
【請求項１４】
送達システムが１ヶ月間を超える華氏８６度の温度での保管後、７０％より大きい内部相乳濁液比率を有する、請求項１に記載の送達システム。
【請求項１５】
送達システムが少なくとも２ヶ月間の華氏８６度の温度での保管後、７０％より大きい内部相乳濁液比率を有する、請求項１４に記載の送達システム。
【請求項１６】
送達システムが少なくとも６ヶ月間の華氏８６度の温度での保管後、７０％より大きい内部相乳濁液比率を有する、請求項１５に記載の送達システム。
【請求項１７】
送達システムが少なくとも１年間の華氏８６度の温度で保管後、７０％より大きい内部相乳濁液比率を有する、請求項１６に記載の送達システム。
【請求項１８】
送達システムが少なくとも３時間の膣腔内の部位への有効な薬剤の放出制御を可能とする、請求項１に記載の送達システム。
【請求項１９】
送達システムが約５，０００〜約７５０，０００センチポアズの粘度を有する液体または半固体の形状である、請求項１に記載の送達システム。
【請求項２０】
送達システムが約３５０，０００〜約５５０，０００センチポアズの粘度を有する液体または半固体の形状である、請求項１９に記載の送達システム。
【請求項２１】
イミダゾール誘導体の有効な薬剤が送達システムの総重量パーセントの約１．５％から約３％の範囲で存在し、
送達システムの総重量パーセントの約１．０％から約４．０％の範囲のプロピレングリコールをさらに有する、請求項１に記載の送達システム。
【請求項２２】
有効な薬剤が抗真菌剤である、請求項１に記載の送達システム。
【請求項２３】
有効量の有効な薬剤と、有効な薬剤を膣腔の部位に制御された方法で放出させる１つ以上の薬理上許容可能な賦形剤と、を含むアプリケータを有する送達システムであって、少なくとも１ヶ月間の華氏８６度の温度での保管後、７０％より大きい内部相乳濁液比率を有する送達システム。
【考案の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本考案は、有効な薬剤の放出制御を実証し、高い内部相比率を有し、膣腔内での使用に適した、アプリケータを含む送達システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
疾病の予防、制御、診断、治療のための女性の生殖器系の治療には、通常、膣腔およびその隣接器官に対して薬理上有効な薬剤を供給することが含まれる。通常、薬剤は、ゲル、フォーム、クリーム、座薬、溶解錠剤などの形状、または一般的に公知技術のその他の形状にされる。しかし、供給時のこうした形状は、高温または低温環境において高レベルな生体接着性と安定性を提供しつつ、特に３時間以上、有効な薬剤を制御して膣腔に供給する能力を実証してこなかった。
【０００３】
膣およびその隣接領域の生物学的特徴により、膣腔を手当てし、膣腔に薬剤を供給することは困難である。たとえば、膣腔は、ｐＨ４．５〜５．５の流体を備え、内部温度が約華氏９８．６度（摂氏３７度）の湿性環境を示す。また、膣腔の環境は、バクテリアや酵母菌（イースト菌）を含む菌類などの微生物の成長と、性交に由来する精液および月経による壊死組織片などの異物の滞留を招く。また、膣腔は、性交やタンポンの挿入によって生じるような相当な物理的変形が可能であるという特徴を備える。
【０００４】
殺真菌剤などの薬剤は、膣腔内の病気や苦痛の治療に一般的に使用されてきた。しかし、これらの薬剤の薬事的および化学的作用は、最適なレベルの効果に達していない。この効果の制限は、一部または全部、現在利用可能な送達システムの不備が原因である。実際に、現在利用可能な送達システムは、有効な薬理成分の生体接着性または過剰放出に関連する問題を生じることなく、３時間以上、最も安全な方法で薬理上有効な薬剤を放出する能力を発揮していない。たとえば、一般的に利用可能な送達システムは、膣腔への挿入後すぐに、可溶化、分散、あるいは液化し始める。したがって、これらの送達システムは概して、膣壁への生体接着性が最小限である。
【０００５】
配合にプロピレングリコールが大半を占める従来の送達システムは、混合薬剤の効能を高めるために使用されてきた。プロピレングリコールなどの分子状の溶媒における有効な薬理化合物の潜在的可溶性と、生体膜を介してプロピレングリコールによってもたらされる潜在的浸透力の増大の両方が利用されている。こうした送達システムの粘膜への外挿は、特に膣腔で使用される場合に誇張される。含水性の環境は、可溶化（溶解）した有効な薬理化合物が全体的（組織的）に吸収されるのに最適な条件を提供する。有効薬剤を可溶化する高密度な化合物を介在させることによって、その薬剤の全体的な吸収の潜在能力が高まる。いくつかの例では、これは所望の効果であるが、局部的粘膜感染の治療の際に、隣接領域から有益な薬剤を除去することは、治療期間を長引かせる可能性があり、場合によっては、効果を生まないレベルに達するまで有効な薬理化合物の全体的な吸収を引き起こすことがある。
【０００６】
さらに、送達システムの物理的側面が、中程度または過度な量のプロピレングリコールの包含によって損なわれる可能性がある。従来の乳濁液（エマルジョン）の場合、中程度または過度な量のプロピレングリコールは、膣腔の親水性環境における送達システムの可溶性および液化性を増すことができる。より特異な乳濁液のシステムでは、高レベルなプロピレングリコールの包含が、大気温度（気温、室温）および高温の両方での物理的不安定性を招く可能性がある。
【０００７】
結果として、従来のおよび特異な送達システムの乳濁液は、膣腔に最適な治療を提供しない場合がある。膣の病気および苦痛に最適な治療を提供する、放出を制御する送達システムを求める当該技術における需要は満たされていない。したがって、膣腔に薬理上有効な薬剤を一貫して放出する送達システム、詳細には、たとえば少なくとも３時間の長時間にわたる薬物作用を可能とし、高レベルの生体接着性を提供するシステムに対する需要が満たされていない。さらに、製剤中のプロピレングリコールの割合を減少させる送達システムを求める当該技術における需要も満たされていない。
【考案の開示】
【考案が解決しようとする課題】
【０００８】
本考案は、現在利用可能な送達システムに対し有効性を向上させた膣腔用送達システムを提供することによって、上述の課題とその他の課題を解決する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
特に、本考案の第１の実施形態は、有効量のイミダゾール誘導体の有効な（活性の）薬剤と、有効な薬剤を膣腔のある部位に制御された方法で放出させる１つ以上の薬理上許容可能な賦形剤と、を備え、７０％より大きい内部相の乳濁液比率を有する、女性の膣腔の真菌感染症を治療するための送達システムを提供する。本考案の第２の実施形態は、有効量のイミダゾール誘導体の有効な薬剤と、有効な薬剤を膣腔内の部位に制御された方法で放出させる１つ以上の薬理上許容可能な賦形剤と、を有する送達システムを膣腔に投与することを含み、送達システムが７０％より大きい内部相乳濁液比率を有する、女性の膣の真菌感染症を治療する方法である。
【００１０】
より詳細には、送達システムは、近位投与端と遠位把持端とを有する細長い本体を含み、体腔（膣腔）に薬剤を投与するためのコンパクトで、予め充填され、いつでも使用できるアプリケータを備える。本体は、選択された体腔内の所望の位置に薬物を投与するのに十分な長さを備える。細長い本体の近位部分は、所定量の薬剤を含むように適合させられたリザーバを形成する。細長い本体の遠位部分は、プランジャハウジングを形成する。密封手段はリザーバの投与端に配置され、インペラ手段は、その末端がリザーバとプランジャアセンブリハウジングの接合部に配置される。伸縮（テレスコープ型）プランジャロッドアセンブリは、プランジャロッドアセンブリの伸縮（テレスコープ）の伸張を制限し、伸縮の収縮を防止するために関連付けられた停止手段を有し、インペラ手段に接続される。把持手段は、前記伸縮プランジャロッドアセンブリを操作するために設けられている。アプリケータは、アプリケータの把持端を保持し、アプリケータを（最初に密封部を）所望の体腔に挿入することによって操作される。プランジャアセンブリは、把持手段により停止手段の限界まで引き戻されてから、細長い本体に対して近位に押されることによって、密封部材を開けてリザーバから薬剤を投与する圧力を生み出す。
【００１１】
本考案の他の特徴は、添付の図面に関連して明らかになる。また、本考案の追加の利点と新規の特徴は、下記の事項の検討あるいは本考案の実施による学習によって、当業者にとってさらに明らかになるであろう。
【考案を実施するための最良の形態】
【００１２】
図１および２に示されるように、薬剤アプリケータ２０は、投与端２２と把持端２４とを有する。円筒状部材２６はアプリケータの本体の役割を果たし、薬剤リザーバ部、プランジャアセンブリ格納部、および把持面部３２を有する。密封部材３４は、円筒状部材２６の縮小外径部３６上を摺動して受け取られる。ピストン部４２を備える第１のプランジャ部材４０と第２のプランジャ部材４４とを有するプランジャアセンブリ３８は、円筒状部材２６内に摺動して受け入れられ、ピストン部４２は薬剤リザーバ部２８内に配置され、プランジャアセンブリ３８の残りはプランジャアセンブリ格納部内３０に配置される。把持部材４６は、第２のプランジャ部材４４に設けられる。
【００１３】
本考案は、７０％〜９０％の高い内部乳濁液比率を有する送達システム（デリバリーシステム、送達系）を提供し、好ましくは非リポイド（類脂質）相がシステムの約７０％〜９０％の容量を構成する。本考案の配合は、同じく７０％〜９０％の高い内部乳濁液比率を維持しつつ、先行技術の配合と比較し、プロピレン・グリコールの量を約２０％〜８０％、好ましくは約２５％低減する。
【００１４】
さらに、本考案は、最低１ヶ月間、好ましくは１ヶ月より長く、より好ましくは２ヶ月より長く、より好ましくは６ヶ月より長く、より好ましくは１年より長く、たとえば３〜５年間、華氏８６度を維持することができる。安定性の向上によって、本考案品を気候の変化や極度な高温または低温の影響を受けやすい環境で保管することが可能になる。この改良は通常、「貯蔵安定性（有効期間、シェルフライフ）の改良」として知られる。
【００１５】
本考案は、薬理上有効な薬剤を膣腔に制御された方法で長時間送達する、膣腔への送達システムを提供する。本考案のある変形例では、長時間とは３時間以上で、大部分の場合、１０日以上もの長い間持続することができる。送達システムは高い内部乳濁液比率によって特徴づけられる。送達システムは、好ましくは、システムの容積で少なくとも７０％の親水性成分から成る乳濁液である。
【００１６】
送達システムは、膣腔に影響を及ぼす病気や苦痛を修復、保守、あるいは治療する薬剤を提供する。「膣腔」は隣接部位も含む。たとえば、膣、尿道口などの女性の尿路、膣腔開口部の器官や組織、および膣腔を通じて接近可能な生殖器官を含む。送達システムは、上皮細胞、組織、器官を含む、膣腔とその隣接領域の壁に接着する能力（「生体接着」として知られる）によっても特徴づけられる。
【００１７】
送達システムは有効な薬剤を放出するだけでなく、最適な吸収を得るため制御して薬剤を放出する。したがって、有効な薬剤が、薬剤の固有特性に応じた所望の反応を起こさせ、所望期間、適切なレベルでこの反応を持続させるのに十分な量、吸収または作用する部位で、吸収効果、薬理効果、またはその他の効果を得るために利用できる。本考案の送達システムは好ましくは、受容部位、作用部位、吸収部位、または使用部位に対する有効な薬剤の放出制御と、その部位での所望効果の達成により特徴づけられる。送達システムは好ましくは、非水溶性で、膣腔内での使用に無害である。
【００１８】
本考案の送達システムは、活性および不活性薬理成分（通常は「賦形剤」としても知られる）の組み合わせを有することができる。不活性成分は、たとえば、活性成分を可溶化、懸濁、濃縮、希釈、乳化、安定化、保存、保護、着色、風味付けし、使用の際に安全で、簡便で、さもなければ許容可能な適切で有効な製剤とするのに役立つ。活性成分はたとえば、送達システムの総重量パーセントの１．０％から１０％、好ましくは約１．５％〜２．５％、より好ましくは約２．０％を占め、膣腔の薬物療法または化学療法を提供することができる。これらの活性成分は、制御して放出されるように配合される。有効な薬剤を含む活性成分は、膣腔の病気の処置、予防、治療、または緩和のために許可され、あるいは使用される活性成分のいずれでもよい。本考案の送達システムの主活性成分は、本質的に抗真菌性および抗菌性であるイミダゾール誘導体である。イミダゾール誘導体は、薬理上許容可能な塩または硝酸塩の形で存在することがある。本考案で使用可能なイミダゾール誘導体の例は、当該技術において既知な物の中でも特に、硝酸ミコナゾール、硝酸ブトコナゾール、硝酸オキシコナゾール、硝酸メトロニダゾール、硝酸テルコナゾール、硝酸クロトリマゾールである。本考案の送達システムにおいて好適なイミダゾール誘導体は硝酸ブトコナゾールである。
【００１９】
送達システムは単位胞（単位セル、ユニットセル）から成ることができる。これらの単位胞は、システムの基本的で不可分の反復単位である。これらの単位胞は内部相（内相）と外部相（外相）を備え、その各々が送達システムの内部相と外部相を表す。内部相は非リポイド（非類脂質）であってもよく、すなわち、水と混和可能であり、水、グリセリン、またはその組み合わせを有してもよい。内部相は多相で、溶液、懸濁液、乳濁液、またはその組み合わせであってもよく、有効薬剤の少なくとも一部を含み得る。外部相は連続相および類脂質であってもよく、すなわち、水には溶けないが、アルコール、エーテル、クロロホルム、またはその他の脂肪溶媒に溶ける、中性脂肪、脂肪酸、ワックス、リン脂質、ワセリン、一塩基アルコール脂肪酸エステル、鉱物油を有する有機化合物を含んでいてもよい。
【００２０】
送達システムは従来、たとえば乳濁液、乳濁液／分散、複乳剤（ダブルエマルジョン）、乳濁液中の懸濁液、座薬、フォーム、その他の当該技術において既知な分類として分類できる。したがって、本考案の実施形態では、送達システムは形状を変更することができる。本考案のある実施形態では、システムは、クリーム状に成分が乳化している。本考案のその他の実施形態は、ローション、ゲル、フォーム、およびその他様々な乳化を含む。また、本考案のその他の実施形態は、約５，０００〜７５０，０００センチポアズ、好ましくは３５０，０００〜５５０，０００センチポアズの範囲の粘度を有する液体、半固体、および固体を含む。粘度の最適化によって、送達システムは膣腔への最大限の生体接着性を達成することができる。
【００２１】
送達システムは好ましくは、外部相と内部相の間の割合である内部相比率（内相比）が中くらいまたは高い乳濁液の形状である。この比率値は、システムの容量のパーセントの形で、内部相がどの程度システムを構成するかを表す。本考案の実施形態では、比率は容積で少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは最大約９０％にすることができる。
【００２２】
本考案の調整放出という特徴は、本考案により提示される高い内部相乳濁液の産物である。乳化剤、助剤、分散剤、またはグリセロールモノステアレート、グリセロールモノイソステアレート、メチルパラベン、プロピルパラベン、および一般的にオイルなどのその他の賦形剤、グリセリド、蔗糖エステル、ソルビタンエステル、ポリソルベート、ステアロイル乳酸、レクチン、およびその他類似の化合物は、非活性成分から成る乳化された小球を形成する。小球は有効な薬剤のリザーバを含む。これらの小球は使用後ゆっくりと分散する、すなわち、小球は収容する表面または膜を求める傾向があり、局所的に（つまり、膣腔内に）広がることによって、時間とともに制御された放出様式で有効な薬剤を放出する小球を収容する「フィルム」を形成する。このプロセスは、ある期間中ずっと、たとえば、３時間から最長１０日またはそれ以上の期間起こるため、一般的に「放出制御」として知られる。
【００２３】
本考案の生体接着性という特徴は、本考案により提示される高い内部相乳濁液の産物である。賦形剤から成る乳化小球（その例は上述）は、体積は小さいが、比較的表面積が大きい。表面積と表面の性質により、小球はファンデルワールス力や水素結合のような、いくらかの物理的な結合分子力によって人体の組織と相互作用する。これらの結合力は乳濁液の高い内部相比率により増大し、乳濁液を含む少量の連続または外部相と比較して、これらのごく小さな小球は大量にある。
【００２４】
本願は、１９９９年１１月３０日にＲｉｌｅｙ，  Ｊｒ．（以下「Ｒｉｌｅｙ」と称する）に発行された米国特許第５，２６６，３２９号を引用により全文組み込む。本考案の送達システムと、Ｒｉｌｅｙで開示される送達システムを含む従来の送達システムとの少なくとも１つの差異は、送達システムの安定性である。
【００２５】
プロピレングリコールは、送達システムの安定性と拡散速度に影響を及ぼすことがある。プロピレングリコールは、送達システムの活性成分、たとえば硝酸ブトコナゾールなどのイミダゾールの溶解を助ける溶媒としての役割を果たすように、送達システムの配合に含めることができる。プロピレングリコールを５．００重量パーセント使用することは、従来の配合において既知であった。
【００２６】
本考案の実施形態では、プロピレングリコールは約１．０〜約４．０重量パーセント、より好ましくは約３．５〜約３．８５重量パーセント、最も好ましくは約３．７５重量パーセントの量で存在することができる。すなわち、プロピレングリコールの量は、従来の送達システムで必要だと考えられる５．００重量パーセントに比べて約２５％低減される。
【００２７】
本考案の少なくともいくつかの実施形態の送達システムは、配合中のプロピレングリコールの量を低減することによって、当該技術において既知な送達システムを改良する。プロピレングリコールの低減は、７０％より大きい内部相乳濁液比率に影響を及ぼすことも、乳濁液の形成を妨げることもない。さらに、使用されるプロピレングリコールの低減は、薬事および医学技術にとって非常に好都合かつ有益である予想外の結果を達成する。
【００２８】
本考案の送達システムは、先行技術の制限を克服する。たとえば、プロピレングリコールの低減は、有益な薬理特性と有効性を維持しつつ、送達システムにおける有効な薬剤の拡散速度を向上させる。
【００２９】
さらに、本考案の実施形態の送達システムは、生体接着性や相分離に対して潜在的に高まる物理的安定性などの物理的特質と、長時間適所で分散に抵抗する能力とを実証している。本考案の送達システムにおいて全般的に強化された物理特性は、消費者にとってより効果的な製品と、膣腔へのより最適な治療を提供する。すなわち、乳濁液が安定し、薬理上有効な成分の拡散速度の制御を向上させることで、より効力を発揮する。最後に、安定性が高まることで、温度が制御できない場所における貯蔵安定性が高まり、より多くの人々が送達システムを使用することができる。
【００３０】
本考案の模範的実施的形態を、上記の利点に応じて説明した。これらの例は、単に本考案を例証するだけであると理解すべきである。当業者にとっては、多くの変形と改良が自明であろう。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、コンパクトですぐに使用できる状態で示された、本考案の原理を示す薬剤アプリケータの正面図である。
【図２】図２は、密封部、円筒状胴体部、第１のプランジャ部材と第２のプランジャ部材（両方でプランジャ・アセンブリを形成）、および把持部を示す、図１の薬剤アプリケータの分解組立図である。
【図１】
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【図２】
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