(57)【要約】      （修正有）【課題】子宮腔内の内膜ベース層を再活性化させる機能を具備する弾性膜及びその製造方法を提供する。【解決手段】シリコンゴムと、少なくとも一種類のエストロゲンを含む薬物であって、薬物貯蔵領域としてのシリコンゴムの内部に包まれ、若しくは均一に分散され、又は塗布層としてシリコンゴムの外面に担持される薬物と、を含む。シリコンゴムと薬物を混合し加硫架橋して、シリコンゴムと薬物を混合膜に硬化させることによりマトリックス型弾性膜が形成され、又は薬物と分解性ポリマーを溶剤に溶解させることにより、薬液が形成され、薬液をシリコンゴムに噴霧塗布することにより緩効性塗布層が形成される。【選択図】図１４
2022002751.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
子宮腔内に用いられ、内膜ベース層を再活性化させる機能を具備する弾性膜であって、
シート状のシリコンゴムと、
少なくとも一種類のエストロゲンを含む薬物であって、前記シリコンゴムの内部に均一に分散され、又は塗布によって前記シリコンゴムの外面に担持される薬物と、
抜取糸と、
前記シリコンゴムの厚み方向に沿って前記シリコンゴムを貫通するように前記シリコンゴムに形成される二つの抜取糸用孔と、を含み、
前記抜取糸は、二つの前記抜取糸用孔に穿通されるように設けられるとともに、二つの前記抜取糸用孔の間に位置する部分に細管が設けられ、
前記弾性膜が子宮腔にインプラントされたとき、前記弾性膜は、子宮腔の前壁と子宮腔の後壁とを隔離し、
前記エストロゲンの使用量は、１０ｍｇから２００ｍｇであり、
前記エストロゲンから毎日１０μｇから４ｍｇの薬量が放出され、
前記弾性膜は、前記抜取糸によって前記子宮腔から取り出される
ことを特徴とする、弾性膜。
【請求項２】
前記薬物の放出周期は、３から９０日であることを特徴とする、請求項１に記載の弾性膜。
【請求項３】
薬物がシリコンゴムの内部に均一に分散される場合、シリコンゴムと薬物との重量比率は、８０から９９％：２０から１％であることを特徴とする、請求項１に記載の弾性膜。
【請求項４】
薬物がシリコンゴムの内部に均一に分散される場合、前記シリコンゴムの外面に外層シリコンゴム膜が被覆されることを特徴とする、請求項１に記載の弾性膜。
【請求項５】
前記外層シリコンゴム膜は、薬物を含まないことを特徴とする、請求項４に記載の弾性膜。
【請求項６】
前記外層シリコンゴム膜の厚みは、０．０２から０．５ｍｍであることを特徴とする、請求項４に記載の弾性膜。
【請求項７】
薬物と分解性ポリマーとの溶解によって薬液が形成され、
前記薬液は、前記シリコンゴムの外面に担持されるように、噴霧塗布によって、塗布層を形成することを特徴とする、請求項１に記載の弾性膜。
【請求項８】
インプラント糸と、
前記シリコンゴムの厚み方向に沿って前記シリコンゴムを貫通するように前記シリコンゴムに形成される二つのインプラント糸用孔と、をさらに含み、
前記弾性膜が子宮腔にインプラントされたとき、二つの前記インプラント糸用孔は、二つの前記抜取糸用孔よりも子宮の底部側に位置し、
前記インプラント糸は、二つの前記インプラント糸用孔に穿通されるように設けられるとともに、前記弾性膜を子宮腔内に送達するための送達システムと前記シリコンゴムとを一時的に接続することを特徴とする、請求項１に記載の弾性膜。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか１項に記載の弾性膜を製造する弾性膜の製造方法であって、
シリコンゴムと薬物とを混合してから、加硫架橋して、シリコンゴムと薬物とを混合膜に硬化させることによって、マトリックス型弾性膜が形成されることを特徴とする、弾性膜の製造方法。
【請求項１０】
各成分の合計が１００％重量である場合、４０から８０％重量のＨＴＶシリコンゴム、１０から５０％重量のシリカ、５から１５％重量の水酸基シリコンオイル、５から３０％重量の医療用の硫酸バリウム、０．１から２％重量の酸化鉄赤、０．５から１．５％重量の過酸化ベンゾイルを混練してシリコンゴムを製造することを特徴とする、請求項９に記載の弾性膜の製造方法。
【請求項１１】
各成分の合計が１００％重量である場合、４０から８０％重量のシリコンゴム、２０から６０％重量のシリカ、５から１５％重量の水酸基シリコンオイル、５から３０％重量の医療用の硫酸バリウム、０．１から２％重量の酸化鉄赤をゴムミキサに投入して混練した後、混練物を取り出し、重量に応じて甲乙の両グループに均等に分割し、甲乙の両グループのシリコンゴムと薬物とを混合し、甲グループと０．１から１％重量の白金系触媒とを汎用ゴム混合機で均一となるまでに混練し、乙グループと１から１０％重量の活性水素架橋剤とを汎用ゴム混合機で均一となるまでに混練し、小片に切り、更に甲乙両グループから取得される製品を混合して押出し、加硫架橋して、シリコンゴムと薬物とを混合膜に硬化させることによって、マトリックス型弾性膜が形成されることを特徴とする、請求項９に記載の弾性膜の製造方法。
【請求項１２】
マトリックス型弾性膜の外面には、貯蔵型弾性膜が形成されるように、独立した外層シリコンゴム膜が被覆されることを特徴とする、請求項９に記載の弾性膜の製造方法。
【請求項１３】
請求項１から８のいずれか１項に記載の弾性膜を製造する弾性膜の製造方法であって、
薬物と分解性ポリマーとを溶剤に溶解させることによって、薬液が形成され、
薬液をシリコンゴムに噴霧塗布することによって、緩効性塗布層が形成されることを特徴とする、弾性膜の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、女性の子宮内に用いられる弾性膜に関し、具体的には、子宮腔内の内膜ベース層を再活性化させる機能を具備する弾性膜及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
子宮は、月経を発生するとともに胎児を発育させる器官であり、骨盤腔の中央に位置する、子宮は、女性のみが有する臓器である。子宮の大きさは、年齢と生育の有無に関係する。未生育者の子宮のサイズは、長さが約７．５ｃｍで、幅が約５ｃｍで、厚さが約３ｃｍである。子宮は、底部、体部及び頸部の三つの部分に分けられる。子宮腔は、逆三角形をなし、深さが約６ｃｍであり、その上方の両角が卵管に連通する「子宮角」である。下端狭窄部は、「峡部」であり、その長さが約１ｃｍである。
【０００３】
妊娠中絶、避妊器具の着脱、手術等の子宮腔に対する操作及び感染等の原因は、子宮エリアに種々の障害や疾病を引き起こす。子宮疾病は、女性の中で、最も共通的な疾病の一つであり、これらの疾病は、患者の通常の生活と健康に深刻な影響を与え、更に妊娠能力に影響を与えるおそれがある。これらの病変として、例えば、子宮内膜炎、子宮内膜症、子宮肥大、子宮ポリープ、子宮筋腫、子宮嚢胞、子宮脱及び子宮内膜癌等が挙げられる。
【０００４】
薬物治療による上記病変に対する治療効果が限定的である。手術分野にける低侵襲性技法の迅速な発展に伴い、子宮鏡検査及び手術は、婦人科の診断治療の分野で広く普及されている。傷口が小さく、術中の出血が少ない等の利点があるので、子宮鏡は、低侵襲性外科手術における重要な部分と称されている。
【０００５】
しかし、大部分の手術は、子宮に損傷を与えてしまう。また、ポリープ、子宮筋腫、嚢胞、癒着の切除、掻爬等の操作も子宮のベース層に損傷を引き起こすことにより、内膜線維症及び子宮内癒着を引き起こす。
【０００６】
子宮は、主成分が筋肉である。子宮体は、その前壁と後壁とがほぼ互いに接触しており、中間に位置する子宮腔がスロットに過ぎない。子宮壁は、漿膜層、筋肉層及び粘膜層三つの組織からなる。そして、子宮内膜層である粘膜層を高密度層、スポンジ層及びベース層の三つの層に分けることができる。高密度層及びスポンジ層は、ベース層によって再生される増殖帯であり、機能層と総称され、性ホルモンに対して敏感であり、卵巣ホルモンの影響で周期的な変化が発生する。機能層は、妊娠しない場合、周期の最後に子宮の出血に伴って剥離し、臨床的に月経と呼ばれる。ベース層は、筋肉層に密着し、性ホルモンに対して敏感ではなく、周期的な変化がない。本来の子宮内膜腺体は、子宮腔内の湿った状態を保持するように少量のアルカリ性の液体を分泌することができる。このため、本来の子宮の前壁と後壁が近いが、互いに癒着して成長することがない。
【０００７】
子宮内術後、子宮の内膜のベース層が損傷を受けると、特に同じ位置の前壁と後壁が同時に損傷を受けると、子宮腔に癒着が発生する。現在、妊娠子宮への創傷が子宮内の癒着の主な原因であることが考えられる。創傷は、分娩後又は妊娠中絶後１から４週間で、過度の出血による掻爬によって発生する。このような感染しやすい期間中において、どんな創傷があっても、子宮内膜のベース層を剥離させるおそれがあり、子宮壁が互いに粘着し永久的な癒着が形成されることで、子宮の変形及び対称性の消滅を引き起こす。また、非妊娠中の子宮内膜への創傷も子宮内の癒着を引き起こすおそれがある。文献報告によれば、子宮腔内の癒着は、診断性掻爬術、開腹筋腫瘍除去、子宮頸部生検、子宮の内膜ポリープ除去、子宮内の避妊デバイスの設置又は放射線療法後に発生するおそれがある。また、宮腔内の癒着は、子宮鏡下子宮筋腫摘出術、子宮縦隔切除等の様々な子宮鏡下手術後に発生するおそれがある。
【０００８】
これにより、低侵襲手術後、子宮腔への損傷により、相対創傷面が互いに粘着した後癒着する可能性が高い。そして、子宮腔が癒着した後、経血がスムーズに排出できず、出産適齢の女性であっても正常に妊娠することができない。通常の方法は、子宮鏡視下癒着切開術により癒着部位を再び分離させる。しかし、子宮鏡手術が広く採用されるものの、子宮腔の癒着に関する治療は、依然として非常に困難である。子宮腔の癒着に関する治療は、術後に子宮角等の部位の癒着又は重度の子宮腔の癒着が発生しやすいため、回復が遅い。たとえ子宮内分離術を用いても、再発しやすいため、徹底的に治ることは困難である。子宮腔の癒着後の妊娠は、妊娠中絶のリスクや胎盤異常のリスクが高いハイリスク妊娠であり、合併症を防ぐために綿密な看護が必要である。したがって、子宮腔の癒着の再発を防ぎ、最終的に患者の正常な生活と繁殖能力を取り戻すために、子宮腔の癒着に関する治療は、子宮腔を本来の形態に回復させるための子宮鏡手術だけではなく、子宮内膜の修復を促進させる手段を採用しなければならない。
【０００９】
現在、子宮腔の癒着分離後の再癒着を防ぐために、多くの方法と手段があり、主に薬物療法、子宮内バリア培地、バルーン拡張法、バイオゲル療法、羊膜移植、ファイバー子宮鏡検査及び鈍的分離が挙げられる。しかし、再癒着を完全に回避できる方法がまだなく、統一された治療基準もない。
【００１０】
経口エストラジオール薬物は、癒着の防止に対し効果的であるが、経口薬物の肝臓の初回通過効果に加え骨盤血循環系統は、相対的な独立性を有するため、経口性ホルモン薬物がほとんど肝臓によって遮断され、全身の血中濃度は高くなく、更に子宮の内部に送達される濃度は非常に低く、バイオアベイラビリティは、非常に低い。
【００１１】
臨床上、経皮投与の案例が多く、経口４ｍｇ（２ｍｇ  ｂｉｄ）の吉草酸エストラジオールによって、血清エストラジオール（Ｅ２と略称する）の測定値が２１１．８９±５７．４ρｇ／ｍｌに上昇することを示す文献が開示される。膣外用の０．５ｍｇのフェモストンエストラジオールによって、血清エストラジオールの測定値が２０１．０１±５１．１９６ρｇ／ｍｌに上昇し、膣外用の１ｍｇのフェモストンエストラジオールによって、血清エストラジオールの測定値が約５８９．６５ρｇ／ｍｌに上昇する。観察によれば、膣を介してフェモストンエストラジオールを投与する吸収効果は、経口の吸収効果の約１０〜２０倍に達する。
【００１２】
膣を介して吉草酸エストラジオール又はエストラジオールを投与すると、エストロゲンが膣粘膜によって迅速かつ効果的に吸入される。膣を介して吉草酸エストラジオールを投与すると、血液中のエステラーゼによって融解され、この過程は非常に迅速であるが、膣粘膜の吸収効率がその吸収と利用に対して影響を及ぼす。一般的に、膣を介して吉草酸エストラジオールを投与する吸収効果は、経口の吸収効果の約４〜８倍に達する。経口で服用すると、９５％のエストロゲンが肝臓によって代謝不活性化されるが、エストロゲンが膣に吸収された後、肝臓の門脈を通過せずに膣静脈から下大静脈に直接に入り込み、肝臓の初回通過効果を回避することができる。膣を介して投与することは、エストラジオールが腸及び肝臓でエストロン（Ｅ１と略称する）に変換されることを回避することができるので、Ｅ２ / Ｅ１を生理的比率により近づけることができる。膣を介して投与すると、Ｅ２は、子宮内膜の関連受容体に直接作用し、内膜の局所に影響を及ぼす。
【００１３】
これらの案例に示すように、子宮の内部の標的に投与することによって、少剤量且つ高効率を達成することができる。
【００１４】
上記数多くの治療方法は、ほとんど癒着の蓋然性を低下させるための一時的なものであり、特に中重度の癒着患者に対して、デバイス又は薬物効果が消失した後、再癒着が発生する可能性が非常に高い。しかし、子宮の内膜を成長させ、特にベース層まで損傷した内膜を成長させることは、難しい課題であり、高用量の内服薬物は、損傷した内膜への効果がほとんどなく、患者に対し大きな副作用がある。子宮内膜の厚さが不十分であることは、不妊症の主な要因の一つである。したがって、ベース層の細胞を活性化させることによって機能層を再活性化させ及び分化させ、内膜の厚さを妊娠に適する厚さに達することは、癒着を防ぎ、繁殖能力を回復するキーである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明は、上述した先行技術に存在した、手術後の再癒着を効果的に防ぐことができない課題を解決するためになされたものであり、子宮腔内に用いられ内膜ベース層を再活性化させる機能を具備する弾性膜及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明のある態様によれば、子宮腔内に用いられ、内膜ベース層を再活性化させる機能を具備する弾性膜であって、シリコンゴムと、少なくとも一種類のエストロゲンを含む薬物であって、薬物貯蔵領域としてのシリコンゴムの内部に包まれ、若しくはシリコンゴムの内部に均一に分散され、又は塗布層としてシリコンゴムの外面に担持される薬物と、を含有する弾性膜が提供される。
【００１７】
ここでは、薬物貯蔵領域としてのシリコンゴムの内部に包まれる弾性膜を、貯蔵型弾性膜と称し、シリコンゴムの内部に均一に分散される弾性膜を、マトリックス型弾性膜と称し、塗布層としてシリコンゴムの外面に担持される薬物を、塗布層型弾性膜と称する。
【００１８】
シリコンゴムは、高温加硫シリコンゴム（ＨＴＶ）、室温加硫シリコンゴム（ＲＴＶ）、低温加硫シリコンゴム（ＬＴＶ）、アメリカのダウコーニング会社が生産したＳｉｌａｓｔｉｃ−３８２医療用のシリコンゴム、及びアメリカのダウコーニング会社が生産したQ７医療用のシリコンゴムシリーズとインプラントグレードのＭＤＸシリーズを含むことが好ましいが、これらに限定されない。
【００１９】
シリコンゴムは、変性ＨＴＶであることが好ましい。当該シリコンゴムの製造方法によれば、各成分の合計が１００％重量である場合、４０から８０％重量のＨＴＶシリコンゴム、１０から５０％重量のシリカ、５から１５％重量の水酸基シリコンオイル、５から３０％重量の医療用の硫酸バリウム、０．１から２％重量の酸化鉄赤、０．５から１．５％重量の過酸化ベンゾイルを混練する。このように製造される弾性膜の加工方法によれば、前記シリコンゴムと薬物とを重量比率にしたがって混合してから、加硫架橋して、シリコンゴムと薬物とを混合膜に硬化させることによって、マトリックス型弾性膜が形成される。
【００２０】
シリコンゴムは、付加型ＲＴＶ−２又はＬＴＶであることが好ましい。当該シリコンゴムの製造方法によれば、各成分の合計が１００％重量である場合、４０から８０％重量のシリコンゴム、２０から６０％重量のシリカ、５から１５％重量の水酸基シリコンオイル、５から３０％重量の医療用の硫酸バリウム、０．１から２％重量の酸化鉄赤をゴムミキサに投入して混練した後、混練物を取り出し、重量に応じて甲乙の両グループに均等に分割する。このように製造される弾性膜の加工方法によれば、甲乙の両グループの前記シリコンゴムと薬物とを混合し、甲グループと０．１から１％重量の白金系触媒とを汎用ゴム混合機で均一となるまでに混練し、乙グループと１から１０％重量の活性水素架橋剤とを汎用ゴム混合機で均一となるまでに混練し、シート状に切り、更に甲乙両グループから取得される製品を混合して押出し、加硫架橋して、シリコンゴムと薬物とを混合膜に硬化させることによって、マトリックス型弾性膜が形成される。
【００２１】
マトリックス型弾性膜におけるシリコンゴムと薬物との重量比率が８０から９９％：２０から１％であることが好ましく、５０から８５：１５から５０であることがより好ましい。マトリックス型弾性膜の厚さは、０．０２ｍｍから１ｍｍである。ここでは、輸送しやすいとともに、使用完了後子宮から取り除かれやすいように、前記厚さは薄ければ薄いほどよい。現在の設備によれば、均質の膜について厚さの限界が０．０２ｍｍであり、膜がロール状に巻き取られ輸送チューブに入れられる。通常の場合、拡張デバイスを介せず子宮頸を通過可能なチューブの最大外径が５ｍｍとなる。一方、拡張を行うと、子宮頸を通過可能なチューブの最大外径が約１２ｍｍとなる。したがって、前記厚さが薄いほど、手術による患者への痛みも軽減される。貯蔵型弾性膜及び塗布層型弾性膜に比べて、マトリックス型弾性膜を用いることが好ましく、マトリックス型弾性膜を製造するステップが少なく、製造コストが低い。
【００２２】
マトリックス型弾性膜の外面には、貯蔵型弾性膜が形成されるように、独立した外層シリコンゴム膜が被覆されることが好ましい。また、マトリックス型弾性膜が完全に外層シリコンゴム膜に被覆される。外層シリコンゴム膜は薬物を含んでおらず、薬物の緩効性をより一層奏することができる。
【００２３】
貯蔵型弾性膜におけるシリコンゴムと薬物との重量比率が０から９９％：１００から１％であることが好ましい。マトリックス型弾性膜の厚さは、０．０２ｍｍから１ｍｍであり、外層シリコンゴムの厚さは、０．０２ｍｍから０．５ｍｍである。
【００２４】
塗布層型弾性膜の形成方法によれば、薬物と分解性ポリマー（例えばＰＬＧＡ）とを溶剤に溶解させることで薬液を形成し、当該薬液をシリコンゴムに噴霧塗布することで緩効性塗布層が形成されることが好ましい。ここでは、薬液における薬物と分解性ポリマーとの重量比率が１０から９０％：９０から１０％であり、溶剤における両者の濃度が０．１から５０％である。
【００２５】
エストロゲンは、１７β−エストラジオールと、エストロン、エストリオール及びエストラジオールの誘導体とを含むことが好ましいが、これらに限定されない。例えば、安息香酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、エチニルエストラジオール、エストリオールシクロペンチルエーテル、プロゲステロンエストロゲン等が挙げられる。エストロゲンを経口又は他の方式によって服用するのに対して、本発明のエストロゲンは、標的としての局所に放出されるので、高用量によるホルモン障害等の副作用を引き起こすことなく、内膜の過形成に刺激する効果を奏することができる。
【００２６】
薬物は、毛細血管の血液供給の増加に用いられ、子宮内膜の血流を改善する薬物を更に含有することが好ましい。これとエストロゲンとを組み合わせることによって、内膜の過形成をさらに促進することができる。当該子宮内膜の血流を改善する薬物は、アスピリン、クエン酸シルデナフィル、ペントキシフィリン（ＰＴＸ）及びビタミンＥ、Ｌ-アルギニン、低分子量ヘパリンを含むが、これらに限定されない。当該子宮内膜の血流を改善する薬物は、毎日に２００μｇから２ｍｇの薬量で放出され、弾性膜毎のエストロゲンの使用量が２ｍｇから５００ｍｇであることが好ましい。
【００２７】
薬物は、子宮腔の局所の免疫を調節するためのコロニー刺激因子をさらに含有することが好ましい。これにより、子宮の内膜ベース層の細胞増殖を促進することができる。当該コロニー刺激因子は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を含むが、これらに限定されない。
【００２８】
弾性膜における緩効性システムの放出周期は、必要に応じて、３から９０日間に設定されることが好ましい。例えば、７日間、１４日間、３０日間、６０日間又は９０日間等の放出周期が設定されてもよい。二種類以上の薬物の相乗作用がある場合、全ての薬物の放出周期は、互いに重なってもよい。すなわち、全ての薬物の放出周期が同等である。異なる薬物の放出周期が異なってもよいが、この場合、最長放出周期は、設定された放出周期の範囲を超えない。例えば、最初に子宮内膜の血流を改善する薬物を放出させ、子宮内膜の血流を改善する薬物の放出周期の間に、治療を行うようにエストロゲンを放出させる。
【００２９】
弾性膜は、挿通される抜取糸又は／及びインプラント糸を有することが好ましい。
【００３０】
抜取糸又は／及びインプラント糸には、細管が設けられることが好ましい。
【００３１】
抜取糸又は／及びインプラント糸は、リベット構造によって弾性膜の孔に挿通されることが好ましい。
【００３２】
孔の領域は、肉厚部を有することが好ましい。
【００３３】
弾性膜は、２５ｍｇから１００ｍｇの薬物を含有することが好ましい。
【００３４】
弾性膜は、上端が大、下端が小の形状に設けられることが好ましい。そして、弾性膜がインプラントされた後、上端が子宮の底部に対応し、下端が子宮頸である子宮内の口部に対応する。そして、弾性膜の形状が逆台形であることが好ましい。台形の下底（膜の上端、子宮の底部位置にある）の長さが２０ｍｍから４０ｍｍであり、台形の上底（膜の下端、子宮頸の内口位置にある）の長さが５ｍｍから１５ｍｍであり、台形の高さが２５ｍｍから３５ｍｍである。
【００３５】
弾性膜の厚さは、０．１ｍｍから４ｍｍであることが好ましく、０．２ｍｍから１ｍｍであることがより好ましい。
【００３６】
弾性膜におけるエストロゲンの使用量は、１０ｍｇから２００ｍｇであることが好ましい。
【００３７】
一般的に、子宮のベース層が損傷した場合、損傷された部分は、ホルモンの変化によらず変わらない。したがって、従来の方法を用いて癒着を分離させたとしても、癒着部位に機能層の再生ができないので、再び癒着しやすくなる。発明者は、エストロゲンをシリコンゴムに担持して、薬物刺激によって子宮の内膜ベース層を継続的に再活性化することにより、ベース層に機能層を再び増殖することができる。このため、本来の子宮内膜の構造に復元させ、癒着することを徹底的に防ぐ目的を達成することができる。特に、瘢痕子宮又は子宮線維症の患者については、繊維化の内膜ベース層又は瘢痕を手術によって剥がして創傷面を形成し、次にエストロゲンの継続的な刺激によって内膜機能層の再生能力を再活性化することができる。機能的な閾値に達するようにエストロゲンから毎日１０μｇから４ｍｇの薬量が放出されることが好ましい。そして、少なくとも一週間持続させることによって、放出度と放出周期のコントロール可能な緩効性システムが得られる。毎日のエストロゲンの放出量は、１０μｇから１ｍｇであり、弾性膜毎におけるエストロゲンの使用量は、１０ｍｇから２００ｍｇであることが好ましい。
【００３８】
本発明によれば、シリコンゴムと薬物とを混合してから、加硫架橋して、シリコンゴムと薬物とを混合膜に硬化させることによって、マトリックス型弾性膜が形成される、前記弾性膜の製造方法がさらに提供される。
【００３９】
シリコンゴムの製造方法によれば、各成分の合計が１００％重量である場合、４０から８０％重量のＨＴＶシリコンゴム、１０から５０％重量のシリカ、５から１５％重量の水酸基シリコンオイル、５から３０％重量の医療用の硫酸バリウム、０．１から２％重量の酸化鉄赤、０．５から１．５％重量の過酸化ベンゾイルを混練することが好ましい。
【００４０】
シリコンゴムの製造方法によれば、各成分の合計が１００％重量である場合、４０から８０％重量のシリコンゴム、２０から６０％重量のシリカ、５から１５％重量の水酸基シリコンオイル、５から３０％重量の医療用の硫酸バリウム、０．１から２％重量の酸化鉄赤をゴムミキサに投入して混練した後、混練物を取り出し、重量に応じて甲乙の両グループに均等に分割し、甲乙の両グループのシリコンゴムと薬物とを混合し、甲グループと０．１から１％重量の白金系触媒とを汎用ゴム混合機で均一となるまでに混練し、乙グループと１から１０％重量の活性水素架橋剤とを汎用ゴム混合機で均一となるまでに混練し、シート状に切り、更に甲乙両グループから取得される製品を混合して押出し、加硫架橋して、シリコンゴムと薬物とを混合膜に硬化させることによって、マトリックス型弾性膜が形成されることが好ましい。
【００４１】
マトリックス型弾性膜の外面には、貯蔵型弾性膜が形成されるように、独立した外層シリコンゴム膜が被覆されることが好ましい。
【００４２】
本発明によれば、薬物と分解性ポリマーとを溶剤に溶解させることによって、薬液が形成され、薬液をシリコンゴムに噴霧塗布することによって、緩効性塗布層が形成される、前記弾性膜の製造方法がさらに提供される。
【００４３】
つまり、本発明によれば、エストロゲンをシリコンゴムに担持させ、薬物刺激によって子宮の内膜ベース層を継続的に再活性化させることにより、ベース層に機能層を再び増殖することができる。このため、本来の子宮内膜の構造に復元させ、癒着することを徹底的に防ぐ目的を達成することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】本発明の好適実施例に係る子宮腔内に用いられ、内膜ベース層を再活性化させる機能を具備する弾性膜を示す概略図である。
【図２】本発明の他の好適実施例に係る子宮腔内に用いられ、内膜ベース層を再活性化させる機能を具備する弾性膜を示す概略図である。
【図３】本発明の他の好適実施例に係る子宮腔内に用いられ、内膜ベース層を再活性化させる機能を具備する弾性膜及び送達システムを示す概略図である。
【図４】図３の側面図である。
【図５】本発明の他の好適実施例に係る子宮腔内に用いられ、内膜ベース層を再活性化させる機能を具備する弾性膜及び送達システムを示す概略図である。
【図６】図５の側面図である。
【図７】本発明の他の好適実施例に係る子宮腔内に用いられ、内膜ベース層を再活性化させる機能を具備する弾性膜を示す概略図である。
【図８】本発明の他の好適実施例に係る子宮腔内に用いられ、内膜ベース層を再活性化させる機能を具備する弾性膜におけるリベット構造を示す概略図である。
【図９】本発明の他の好適実施例に係る子宮腔内に用いられ、内膜ベース層を再活性化させる機能を具備する弾性膜を示す概略図である。
【図１０】本発明の他の好適実施例に係る子宮腔内に用いられ、内膜ベース層を再活性化させる機能を具備する弾性膜を示す概略図である。
【図１１】本発明の他の好適実施例に係る子宮腔内に用いられ、内膜ベース層を再活性化させる機能を具備する弾性膜を示す概略図である。
【図１２】エストラジオール５０ｍｇ含有量の混練試料及びエストラジオール１００ｍｇ含有量の混練試料を、それぞれに用いて製造されたマトリックス型弾性膜が６０日間に亘って体外へ放出する放出曲線を比較する放出曲線比較図である。
【図１３】エストラジオール５０ｍｇ含有量の混練試料によって製造されたマトリックス型弾性膜がインプラントされた六名の被験者の体内において、１０週間の間に亘って血中濃度の変化傾向を示すグラフである。
【図１４】エストラジオール５０ｍｇ含有量の混練試料によって製造されたマトリックス型弾性膜がインプラントされた六名の被験者において、１０週間の間に亘って内膜の厚さの変化を示すグラフである。
【図１５】エストラジオール１００ｍｇ含有量の混練試料によって製造されたマトリックス型弾性膜がインプラントされた六名の被験者の体内において、１０週間の間に亘って血中濃度の変化傾向を示すグラフである。
【図１６】エストラジオール１００ｍｇ含有量の混練試料によって製造されたマトリックス型弾性膜がインプラントされた九名の被験者において、１０週間の間に亘って内膜の厚さの変化を示すグラフである。
【図１７】エストラジオール１００ｍｇ含有量の混練試料によって製造されたマトリックス型弾性膜がインプラントされた体外放出量と体内血中濃度との変化を比較する比較図である。
【図１８】粒径の異なるエストラジオール１００ｍｇ含有量の混練試料によって製造されたマトリックス型弾性膜の体外放出度傾向及び比較を示す比較図である。
【図１９】エストラジオール１００ｍｇ含有量の混練試料によって製造された貯蔵型弾性膜の体外放出傾向を示すグラフである。
【図２０】単なるエストラジオール及びエストラジオールとアスピリンとの組み合わせをそれぞれに投薬した場合の子宮内膜の再生状況を比較する比較図である。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
以下は、図面を参照しながら、本発明の好適実施例について詳しく説明する。
【００４６】
図１に示すように、本発明の好適実施例に係る子宮腔内に用いられ、内膜ベース層を再活性化させる機能を具備する弾性膜１Ａは、逆台形のシート状をなす。そして、インプラントされた台形の長辺底部が子宮の底部に位置し、台形の短辺頂部が子宮の口部位置に位置する。ここでは、インプラントして拡張された状態で、当該弾性膜１Ａの形状は、子宮の生理形状と寸法に適するように選択されるため、子宮の前壁と後壁とを可能な限り完全に分離し、子宮の前壁と後壁が接触する可能性を最小限まで抑えることができる。弾性膜１Ａがインプラントされると、医者は、シートを通常のデバイスによって子宮に入れれば足りる。ここでは、医者は、必要に応じて、シート状のデバイスを円柱状に巻付け、チューブの内部に入れ、チューブを用いてこのデバイスを宮頚チューブを通じて子宮の内部に送入し、デバイスをインプラントした後に拡張させる。シリコンゴムは、粘着性を有しチューブから押し出されることが困難である課題があるので、巻付けられた膜が押し出されやすいように、円柱状に巻付けられた後に、膜の一端を医療用のシリコンオイルに浸漬させることによって膜とチューブの壁との間に潤滑を与えてもよい。
【００４７】
図２に示すように、本発明の他の好適実施例による子宮腔内に用いられ、内膜ベース層を再活性化させる機能を具備する弾性膜は、挿通される抜取糸１１ｂを有する。放出周期が終了した後に、医者は、患者の状態に関する追跡調査を行う必要性に応じて、当該抜取糸１１ｂによって弾性膜１Ｂを取り出すことができる。具体的には、弾性膜は、正円形状をなす二つのテールワイヤの孔１２ｂを有し、抜取糸１１ｂがそのテールワイヤの孔１２ｂの内に挿入されかつテールワイヤ１１１ｂを残す。必要な場合、医者は、このテールワイヤ１１１ｂを抜き出すことによって、弾性膜１ｂを子宮の内部から引き抜くことができる。図２に示す実施例において、抜き出される時の抵抗力を低減するように、テールワイヤの孔１２ｂが台形の短辺の付近に位置し、すなわち、子宮頸の口部の付近に接近する。ここでは、このテールワイヤの孔１２ｂが子宮頸の口部の末端に近いほどよいが、膜におけるいかなる位置にあってもよい。この抜取糸１１ｂは、生体適合性のよい非分解性ミシン糸であり、モノフィラメントで、単一のストランドのミシン糸であることが好ましい。その構成材料は、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリエステル、ポリアミドを含むが、これらに限定されない。この抜取糸１１ｂのモノフィラメントの直径は０．１ｍｍから１ｍｍであり、０．２ｍｍから０．５ｍｍであることが好ましい。
【００４８】
図３に示すように、本発明の他の好適実施例による子宮腔内に用いられ、内膜ベース層を再活性化させる機能を具備する弾性膜１ｃは、挿通される抜取糸１１ｃに加え、インプラント糸１３ｃを有する。インプラントされると、このインプラント糸１３ｃを介して送達を補助することができる。具体的には、弾性膜１ｃに正円形状をなす二つのインプラント糸の孔１４ｃを有し、インプラント糸１３ｃは、その内部に穿通され結び目によって固定されるが、テールワイヤを有しない。図３に示す実施例において、所定位置まで送達されやすいように、インプラント糸の孔１４ｃが台形の長辺の付近に位置し、すなわち、子宮の底部の付近に接近する。ここでは、このインプラント糸の孔１４ｃが子宮の底部の末端に近いほどよいが、膜におけるいかなる位置にあってもよい。このインプラント糸１３ｃは、生体適合性のよい非分解性ミシン糸であり、モノフィラメントで、単一のストランドのミシン糸であることが好ましい。その構成材料は、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリエステル、ポリアミドを含むが、これらに限定されない。このインプラント糸１３ｃのモノフィラメントの直径は０．１ｍｍから１ｍｍであり、０．２ｍｍから０．５ｍｍであることが好ましい。
【００４９】
図４に示すように、弾性膜１ｃを送達するための送達システム２ｃは、ロッド状をなす。その先端部にスロット２１ｃが設けられ、インプラント糸１３ｃがこのスロット２１ｃによって係合される。ここでは、インプラント糸１３ｃを介して送達力を弾性膜１ｃまでよりうまく伝達するように、インプラント糸の孔１４ｃに穿通され結び目によって形成されたインプラント糸１３ｃのコイルは、膜を変形させることなく、できるだけ収縮する。本実施例では、うまく送達するために、スロット２１ｃの幅は、インプラント糸１３ｃの直径より０．１ｍｍから０．３ｍｍ大きく、スロット２１ｃの深さは２ｍｍから８ｍｍである。送達システム２ｃの横断面の最大サイズは３ｍｍから７ｍｍであり、４ｍｍから６ｍｍであることが好ましい。
【００５０】
図５に示すように、本発明の他の好適実施例による子宮腔内に用いられ、内膜ベース層を再活性化させる機能を具備する弾性膜１ｄは、挿通される抜取糸１１ｄとインプラント糸１３ｄに加え、この抜取糸１１ｄがテールワイヤの孔１２ｄに穿通された後に結び目によって固定されることによって形成される抜取糸１１ｄのコイルを有する。
【００５１】
図６に示すように、弾性膜１ｄを送達するための送達システム２ｄは、ロッド状をなし、相対的に伸縮可能な第１部分２２ｄと第２部分２３ｄとを備える。上方に開口するスロット２１ｄは、第１部分２２ｄの先端部に設けられ、インプラント糸１３ｄがこのスロット２１ｄによって係合される。第２部分２３ｄは、下斜めに開口するバーブ２４ｄを有し、抜取糸１１ｄがこのバーブ２４ｄによって引っ掛けられる。インプラントされると、第１部分２２ｄと第２部分２３ｄが互いに離反するようにスライドすることによって、ロッドの軸方向に弾性膜１ｄが拡張し、膜の方向性が保持される。これにより、手術によるインプラントをよりうまく行うことができる。弾性膜１ｄが直線まで拡張した後に、子宮の底部への損傷を回避するために送達システム２ｄの先端部が膜の底辺を越えないようにする。所定位置にインプラントされた後に、第２部分２３ｄを第１部分２２ｄへ摺動させることにより、抜取糸１１ｄをバーブ２４ｄから脱出させ、抜取糸１１ｄのコイルが放出される。そして、送達システム２ｄを取り出し、送達が完了した。本実施例では、バーブ２４ｄの深さは、抜取糸１１ｄの直径より１ｍｍから５ｍｍ大きい。
【００５２】
本発明の子宮腔内に用いられ、内膜ベース層を再活性化させる機能を具備する弾性膜によれば、薬物が充填されたシリコンゴムの靭性が低下するため、耐断裂強度が悪くなる。テールワイヤを抜き出して膜を取り出すと、膜が断裂することにより膜の取り出しが困難となり、さらに取り出すことさえできない状況を防ぐために、膜の耐断裂強度を向上させる必要がある。図７に示すように、一つの好適実施例では、送達システム２ｅが設けられる側とは反対側に位置する抜取糸１１ｄ及びインプラント糸１３ｅのコイルに細管１５ｅを設けることにより、抜取糸１１ｄ及びインプラント糸１３ｅの断裂発生時の負荷が向上し、抜取糸１１ｄ及びインプラント糸１３ｅの断裂圧力を細管１５ｅに移転することができる。ここでは、送達システム２ｅが設けられる側とは反対側に位置する部分のみに細管１５ｅを設ければよく、送達時に真っすぐとなるように、送達システム２ｅが設けられる側に位置する糸に細管を設けない。医療用の弾性体を細管の材料として選択することができる。内径が０．１ｍｍから０．８ｍｍであり、外径が０．３ｍｍから２．５ｍｍであるシリコンゴムを選択することが好ましい。細管の長さは、必要に応じて裁断されるが、糸が穿通可能な両孔の円心間の直線の長さより長く、かつ両孔のエッジの最大長さより短い。図８に示すように、他の好適実施例では、抜取糸及びインプラント糸の内部に強度増加用のリベット構造１６ｆが設けられる。このリベット構造１６ｆは、あらかじめ製造された、両端が大径である管状物である。リベット構造１６ｆをテールワイヤの孔とインプラント糸の孔に係合させた後に、抜取糸とインプラント糸とを穿通させることによって、孔の強度を向上させ、その耐断裂強度を向上させることができる。図９に示すように、また他の好適実施例では、抜取糸１１ｇは、複数の孔に穿通して編成されることによって、その強度が向上し、負荷を分担することができる。図１０に示すように、他の好適実施例では、抜取糸１１ｇは、直接複雑的な縫い目に縫製されることによって、その強度が向上する。図１１に示すように、他の好適実施例では、断裂を防ぐ目的を達成するために、テールワイヤの孔とインプラント糸の孔の領域には、肉厚部１７ｉが設けられる。本実施例では、肉厚部１７ｉの厚さは、２ｍｍ以下である。
【００５３】
実施例１
２５ｍｇエストラジオール含有の混練試料によるマトリックス型弾性膜の製造
（１）１ｇの１７β−エストラジオール（平均粒径５０００メッシュ）、３０ｇのＨＴＶ医療用のシリコンゴム（分子量２０〜１００万）、１０ｇのシリカ、５ｇの水酸基シリコンオイル、６ｇの医療用の硫酸バリウム、０．５ｇの酸化鉄赤と２ｇの過酸化ベンゾイルをゴムミキサに投入して均一となるまでに混練する。そして、プレート加硫機でヒートプレスにより厚さ０．５ｍｍのシートを形成し、このシートを所定の形状に切断することによって、マトリックス型弾性膜が得られる。
【００５４】
（２）体積に基づき試料の薬物含有量を計算し、３７℃のＰＢＳ溶液において試料を薬物溶出試験機により薬物溶出させ、薬物溶出量をＨＰＬＣにより測定する。３０日の期間内において、最初の３日間の最大の薬物溶出量は４００μｇ／ｄであり、以降緩やかになり、３０日間の平均溶出率は１７８μｇ／ｄである。
【００５５】
（３）試験用のニュージーランドウサギを用意し、子宮にインプラントする前に、手術を介して掻爬をすることにより損傷モデルを６匹取得した。損傷モデルをＡクループとＢクループとに分ける。そして、Ａクループに等量のエストラジオールを投薬するのに対し、Ｂクループに投薬することなく、適切サイズの弾性膜をインプラントする。３０日間が経過してから子宮を検査すると、Ａクループの試験動物に程度の異なる癒着が発生した。一方、Ｂクループの試験動物に手術痕が残ったが、内膜の形成が良好で癒着が発生していない。
【００５６】
実施例２
５０ｍｇエストラジオール含有の混練試料による貯蔵型弾性膜の製造
（１）３ｇの１７β−エストラジオール（平均粒径２０００メッシュ）と３０ｇのＲＴＶ−２医療用のシリコンゴムとをゴムミキサで均一となるまでに混練する。そして、プレート加硫機でヒートプレスにより厚さ０．２ｍｍのシートを形成し、このシートを所定の形状に切断することによって、マトリックス型弾性膜が得られる。
【００５７】
（２）一定量のＨＴＶ医療用のシリコンゴムを計量してヒートプレスにより厚さ０．１ｍｍの薄膜を形成し、（１）で得られたマトリックス型弾性膜を二枚の０．１ｍｍの薄膜の間に挟むことによって、サンドイッチ状に形成する。エッジを金型により溶着プレスし、余分な薄膜を切断することによって、複合型緩効膜、すなわち貯蔵型弾性膜が形成される。外層ＨＴＶ薄膜によって、薬物の放出量がさらにコントロールされる。
【００５８】
（３）体積に基づき試料の薬物含有量を計算し、３７℃のＰＢＳ溶液において試料を薬物溶出試験機により薬物溶出させ、薬物溶出量をＨＰＬＣにより測定する。９０日の期間内において、最初の３日間の最大の薬物溶出量は１００μｇ／ｄであり、以降緩やかになり、９０日間の平均溶出率は５０μｇ／ｄである。
【００５９】
（４）試験用のニュージーランドウサギを用意し、子宮にインプラントする前に、手術を介して掻爬をすることにより損傷モデルを６匹取得した。損傷モデルをＡクループとＢクループとに分ける。そして、Ａクループに等量のエストラジオールを投薬するのに対し、Ｂクループに投薬することなく、適切サイズの弾性膜をインプラントする。３０日間が経過してから子宮を検査すると、Ａクループの試験動物に程度の異なる癒着が発生した。一方、Ｂクループの試験動物に手術痕が残ったが、内膜の形成が良好で癒着が発生していない。
【００６０】
実施例３
１００ｍｇのエストラジオール含有の混練試料によるマトリックス型弾性膜の製造
（１）５ｇの１７β−エストラジオール（平均粒径２０００メッシュ）、３０ｇのＨＴＶ医療用のシリコンゴム（分子量２０〜１００万）、１０ｇのシリカ、５ｇの水酸基シリコンオイル、６ｇの医療用の硫酸バリウム、０．５ｇの酸化鉄赤と２ｇの過酸化ベンゾイルをゴム混合機に投入して均一となるまでに混練する。そして、プレート加硫機でヒートプレスにより厚さ０．２ｍｍのシートを形成し、このシートを所定の形状に切断することによって、マトリックス型弾性膜が得られる。
【００６１】
（２）体積に基づき試料の薬物含有量を計算し、３７℃のＰＢＳ溶液において試料を薬物溶出試験機により薬物溶出させ、薬物溶出量をＨＰＬＣにより測定する。６０日の期間内において、最初の３日間の最大の薬物溶出量は７６０μｇ／ｄであり、以降緩やかになり、６０日間の平均溶出率は２７４μｇ／ｄである。
【００６２】
（３）試験用のニュージーランドウサギを用意し、子宮にインプラントする前に、手術を介して掻爬をすることにより損傷モデルを６匹取得した。損傷モデルをＡクループとＢクループとに分ける。そして、Ａクループに等量のエストラジオールを投薬するのに対し、Ｂクループに投薬することなく、適切サイズの弾性膜をインプラントする。９０日間が経過してから子宮を検査すると、Ａクループの試験動物に程度の異なる癒着が発生した。一方、Ｂクループの試験動物に手術痕が残ったが、内膜の形成が良好で癒着が発生していない。
【００６３】
実施例４
７５ｍｇのエストラジオール含有の混練試料によるマトリックス型弾性膜の製造
（１）各成分の合計が１００％重量である場合、６０ｇのシリコンゴム、２５ｇのシリカ、７ｇの水酸基シリコンオイル、７．５ｇの医療用の硫酸バリウム、０．５ｇの酸化鉄赤をゴムミキサに投入して混練した後、混練物を取り出し、重量に応じて甲乙の両グループに均等に分割し、各グループが５０ｇである。
【００６４】
（２）１２．５ｇのエストラジオール（平均粒径２０００メッシュ）と、５０ｇの甲グループに０．１から１％重量の白金系触媒を添加しゴム混合機で均一となるまでに混練する。１２．５ｇのエストラジオール（平均粒径２０００メッシュ）と、５０ｇの乙グループに１から１０％重量の活性水素架橋剤を添加しゴム混合機で均一となるまでに混練する。更に甲乙両グループから取得される製品を混合して押出し、加硫架橋して、シリコンゴムと薬物とを混合膜に硬化させることによって、マトリックス型弾性膜が形成される。
【００６５】
（３）体積に基づき試料の薬物含有量を計算し、３７℃のＰＢＳ溶液において試料を薬物溶出試験機により薬物溶出させ、薬物溶出量をＨＰＬＣにより測定する。６０日の期間内において、最初の３日間の最大の薬物溶出量は６５２μｇ／ｄであり、以降緩やかになり、６０日間の平均溶出率は２４３μｇ／ｄである。
【００６６】
（４）試験用のニュージーランドウサギを用意し、子宮にインプラントする前に、手術を介して掻爬をすることにより損傷モデルを６匹取得した。損傷モデルをＡクループとＢクループとに分ける。そして、Ａクループに等量のエストラジオールを投薬するのに対し、Ｂクループに投薬することなく、適切サイズの弾性膜をインプラントする。６０日間が経過してから子宮を検査すると、Ａクループの試験動物に程度の異なる癒着が発生した。一方、Ｂクループの試験動物に手術痕が残ったが、内膜の形成が良好で癒着が発生していない。
【００６７】
実施例５
１０ｍｇのエストラジオールと２ｍｇのアスピリンと含有の噴霧塗布試料によるマトリックス型弾性膜の製造
【００６８】
（１）各成分の合計が１００％重量である場合、７０ｇ重量のシリコンゴム、１５ｇ重量のシリカ、８ｇ重量の水酸基シリコンオイル、６ｇ重量の医療用の硫酸バリウム、１ｇ重量の酸化鉄赤をゴムミキサに投入して混練した後、混練物を取り出し、重量に応じて甲乙の両グループに均等に分割し、各グループの重量が５０ｇである。
【００６９】
（２）２．５ｇのエストラジオール（平均粒径２０００メッシュ）と、５０ｇの甲グループに０．１から１％重量の白金系触媒を添加しゴム混合機で均一となるまでに混練する。０．５ｇのアスピリン（平均粒径５００メッシュ）と、５０ｇの乙グループに１から１０％重量の活性水素架橋剤を添加しゴム混合機で均一となるまでに混練する。更に甲乙両グループから取得される製品を混合して押出し、加硫架橋して、シリコンゴムと薬物とを混合膜に硬化させることによって、マトリックス型弾性膜が形成される。
【００７０】
（３）体積に基づき試料の薬物含有量を計算し、３７℃のＰＢＳ溶液において試料を薬物溶出試験機により薬物溶出させ、薬物溶出量をＨＰＬＣにより測定する。６０日の期間内において、最初の３日間の最大の薬物溶出量は、エストラジオールが１５７μｇ／ｄであり、アスピリンが６２μｇ／ｄであり、以降緩やかになり、６０日間の平均溶出率はエストラジオールが９４μｇ／ｄであり、アスピリンが４２μｇ／ｄである。
【００７１】
（４）試験用のニュージーランドウサギを用意し、子宮にインプラントする前に、手術を介して掻爬をすることにより損傷モデルを６匹取得した。損傷モデルをＡクループとＢクループとに分ける。そして、Ａクループに等量のエストラジオールを投薬するのに対し、Ｂクループに投薬することなく、適切サイズの弾性膜をインプラントする。６０日間が経過してから子宮を検査すると、Ａクループの試験動物に程度の異なる癒着が発生した。一方、Ｂクループの試験動物に手術痕が残ったが、内膜の形成が良好で癒着が発生していない。
【００７２】
実施例６
５０ｍｇのエストラジオールと２０ｍｇのアスピリンと含有の噴霧塗布試料によるマトリックス型弾性膜の製造
（１）各成分の合計が１００％重量である場合、７０ｇのシリコンゴム、１５ｇのシリカ、８ｇの水酸基シリコンオイル、６ｇの医療用の硫酸バリウム、１ｇの酸化鉄赤をゴムミキサに投入して混練した後、混練物を取り出し、重量に応じて甲乙の両グループに均等に分割し、毎グループが５０ｇである。
【００７３】
（２）１２．５ｇのエストラジオール（平均粒径２０００メッシュ）と、５０ｇの甲グループに０．１から１％重量の白金系触媒を添加しゴム混合機で均一となるまでに混練する。そして、５ｇのアスピリン（平均粒径５００メッシュ）と、５０ｇの乙グループに１から１０％重量の活性水素架橋剤を添加しゴム混合機で均一となるまでに混練し、更に甲乙両グループから取得される製品を混合して押出し、加硫架橋して、シリコンゴムと薬物とを混合膜に硬化させることによって、マトリックス型弾性膜が形成される。
【００７４】
（３）体積に基づき試料の薬物含有量を計算し、３７℃のＰＢＳ溶液において試料を薬物溶出試験機により薬物溶出させ、薬物溶出量をＨＰＬＣにより測定する。９０日の期間内において、最初の３日間の最大の薬物溶出量は、エストラジオールが５４３μｇ／ｄであり、アスピリンが４８９μｇ／ｄであり、以降緩やかになり、９０日間の平均溶出率は、エストラジオールが２１３μｇ／ｄであり、アスピリンが１４２μｇ／ｄである。
【００７５】
（４）試験用のニュージーランドウサギを用意し、子宮にインプラントする前に、手術を介して掻爬をすることにより損傷モデルを６匹取得した。損傷モデルをＡクループとＢクループとに分ける。そして、Ａクループに等量のエストラジオールを投薬するのに対し、Ｂクループに投薬することなく、適切サイズの弾性膜をインプラントする。９０日間が経過してから子宮を検査すると、Ａクループの試験動物に程度の異なる癒着が発生した。一方、Ｂクループの試験動物に手術痕が残ったが、内膜の形成が良好で癒着が発生していない。
【００７６】
実施例７
１０ｍｇのエストラジオールと、５ｍｇのペントキシフィリン（ＰＴＸ）と５ｍｇのビタミンＥと含有の噴霧塗布試料によるマトリックス型弾性膜の製造
（１）各成分の合計が１００％重量である場合、５０ｇのシリコンゴム、３５ｇのシリカ、７ｇの水酸基シリコンオイル、７ｇの医療用の硫酸バリウム、１ｇの酸化鉄赤をゴムミキサに投入して混練した後、混練物を取り出し、重量に応じて甲乙の両グループに均等に分割し、毎グループが５０ｇである。
【００７７】
（２）２．５ｇのエストラジオール（平均粒径２０００メッシュ）と、５０ｇの甲グループに０．１から１％重量の白金系触媒を添加しゴム混合機で均一となるまでに混練する。１．５ｇのＰＴＸ（平均粒径５００メッシュ）と、１．５ｇのビタミンＥ（平均粒径８００メッシュ）と、５０ｇの乙グループに１から１０％重量の活性水素架橋剤を添加しゴム混合機で均一となるまでに混練する。更に甲乙両グループから取得される製品を混合して押出し、加硫架橋して、シリコンゴムと薬物とを混合膜に硬化させることによって、マトリックス型弾性膜が形成される。
【００７８】
（３）体積に基づき試料の薬物含有量を計算し、３７℃のＰＢＳ溶液において試料を薬物溶出試験機により薬物溶出させ、薬物溶出量をＨＰＬＣにより測定する。９０日の期間内において、最初の３日間の最大の薬物溶出量は、エストラジオールが１４５μｇ／ｄであり、ＰＴＸが８９μｇ／ｄであり、ビタミンＥが９９μｇ／ｄであり、以降緩やかになり、９０日間の平均溶出率は、エストラジオールが８９μｇ／ｄであり、ＰＴＸが６９μｇ／ｄであり、ビタミンＥが６９μｇ／ｄである。
【００７９】
（４）試験用のニュージーランドウサギを用意し、子宮にインプラントする前に、手術を介して掻爬をすることにより損傷モデルを６匹取得した。損傷モデルをＡクループとＢクループとに分ける。そして、Ａクループに等量のエストラジオールを投薬するのに対し、Ｂクループに投薬することなく、適切サイズの弾性膜をインプラントする。９０日間が経過してから子宮を検査すると、Ａクループの試験動物に程度の異なる癒着が発生した。一方、Ｂクループの試験動物に手術痕が残ったが、内膜の形成が良好で癒着が発生していない。
【００８０】
実施例８
５０ｍｇのエストラジオールと、１０ｍｇのペントキシフィリン（ＰＴＸ）と１０ｍｇのビタミンＥと含有の噴霧塗布試料によるマトリックス型弾性膜の製造
（１）各成分の合計が１００％重量である場合、５０ｇのシリコンゴム、３５ｇのシリカ、７ｇの水酸基シリコンオイル、７ｇの医療用の硫酸バリウム、１ｇの酸化鉄赤をゴムミキサに投入して混練した後、混練物を取り出し、重量に応じて甲乙の両グループに均等に分割し、毎グループが５０ｇである。
【００８１】
（２）１２．５ｇのエストラジオール（平均粒径２０００メッシュ）と、５０ｇの甲グループに０．１から１％重量の白金系触媒を添加しゴム混合機で均一となるまでに混練する。そして、３ｇのＰＴＸ（平均粒径５００メッシュ）と、３ｇのビタミンＥ（平均粒径８００メッシュ）と、５０ｇの乙グループに１から１０％重量の活性水素架橋剤を添加しゴム混合機で均一となるまでに混練する。更に甲乙両グループから取得される製品を混合して押出し、加硫架橋して、シリコンゴムと薬物とを混合膜に硬化させることによって、マトリックス型弾性膜が形成される。
【００８２】
（３）体積に基づき試料の薬物含有量を計算し、３７℃のＰＢＳ溶液において試料を薬物溶出試験機により薬物溶出させ、薬物溶出量をＨＰＬＣにより測定する。９０日の期間内において、最初の３日間の最大の薬物溶出量は、エストラジオールが５６２μｇ／ｄであり、ＰＴＸが１５６μｇ／ｄであり、ビタミンＥが１７５μｇ／ｄであり、以降緩やかになり、９０日間の平均溶出率は、エストラジオールが２３６μｇ／ｄであり、ＰＴＸが１０９μｇ／ｄであり、ビタミンＥが１１３μｇ／ｄである。
【００８３】
（４）試験用のニュージーランドウサギを用意し、子宮にインプラントする前に、手術を介して掻爬をすることにより損傷モデルを６匹取得した。損傷モデルをＡクループとＢクループとに分ける。そして、Ａクループに等量のエストラジオールを投薬するのに対し、Ｂクループに投薬することなく、適切サイズの弾性膜をインプラントする。９０日間が経過してから子宮を検査すると、Ａクループの試験動物に程度の異なる癒着が発生した。一方、Ｂクループの試験動物に手術痕が残ったが、内膜の形成が良好で癒着が発生していない。
【００８４】
実施例９
７５ｍｇのエストラジオール含有の純薬試料による貯蔵型弾性膜の製造
（１）一定量のＨＴＶ医療用のシリコンゴムを計量し、厚さ０．０５ｍｍの薄膜をヒートプレスにより形成し、二枚の逆台形のパターン（図１に示す）に切断する。一枚の薄膜を展開し、７５ｍｇのエストラジオール（平均粒径５０００メッシュ）を計量して膜の中央に均一的に展開し、少なくとも３ｍｍのエッジバンディングの位置を確保し、逆台形をなす他の一枚の薄膜をその上に覆設し、互いに接着されるように両枚の膜のエッジをヒートプレスして又は貼接する。これにより、散薬が密封のバッグに被包される。
【００８５】
（２）３７℃のＰＢＳ溶液において試料を薬物溶出試験機により薬物溶出させ、薬物溶出量をＨＰＬＣにより測定する。９０日の期間内において、最初の３日間の最大の薬物溶出量は、１８６μｇ／ｄであり、以降緩やかになり、９０日間の平均溶出率は、１６５μｇ／ｄである。
【００８６】
（３）試験用のニュージーランドウサギを用意し、子宮にインプラントする前に、手術を介して掻爬をすることにより損傷モデルを６匹取得した。損傷モデルをＡクループとＢクループとに分ける。そして、Ａクループに等量のエストラジオールを投薬するのに対し、Ｂクループに投薬することなく、適切サイズの弾性膜をインプラントする。３０日間が経過してから子宮を検査すると、Ａクループの試験動物に程度の異なる癒着が発生した。一方、Ｂクループの試験動物に手術痕が残ったが、内膜の形成が良好で癒着が発生していない。
【００８７】
実施例１０
１００ｍｇのエストラジオール含有の混練試料による貯蔵型弾性膜の製造
（１）５ｇの１７β−エストラジオール（平均粒径２０００メッシュ）、３０ｇのＨＴＶ医療用のシリコンゴム（分子量２０〜１００万）、１０ｇのシリカ、５ｇの水酸基シリコンオイル、６ｇの医療用の硫酸バリウム、０．５ｇの酸化鉄赤と２ｇの過酸化ベンゾイルをゴム混合機に投入して均一となるまでに混練する。そして、プレート加硫機で厚さ０．２ｍｍのシートをヒートプレスにより形成し、このシートを所定の形状に切断することによって、マトリックス型弾性膜が得られる。
【００８８】
（２）一定の量のＨＴＶ医療用のシリコンゴムを計量し、厚さ０．１ｍｍの薄膜をヒートプレスにより形成し、マトリックス型弾性膜を二枚の０．１ｍｍのシートの間に挟むことによって、サンドイッチ状に形成される。エッジを金型により溶着プレスし、余分な薄膜を切断することによって、複合型緩効膜、すなわち貯蔵型弾性膜が形成される。外層ＨＴＶ薄膜によって、薬物の放出量がさらにコントロールされる。
【００８９】
（３）体積に基づき試料の薬物含有量を計算し、３７℃のＰＢＳ溶液において試料を薬物溶出試験機により薬物溶出させ、薬物溶出量をＨＰＬＣにより測定する。９０日の期間内において、最初の３日間の最大の薬物溶出量は、２０１μｇ／ｄであり、以降緩やかになり、９０日間の平均溶出率は、１８０μｇ／ｄである。
【００９０】
（４）試験用のニュージーランドウサギを用意し、子宮にインプラントする前に、手術を介して掻爬をすることにより損傷モデルを６匹取得した。損傷モデルをＡクループとＢクループとに分ける。そして、Ａクループに等量のエストラジオールを投薬するのに対し、Ｂクループに投薬することなく、適切サイズの弾性膜をインプラントする。３０日間が経過してから子宮を検査すると、Ａクループの試験動物に程度の異なる癒着が発生した。一方、Ｂクループの試験動物に手術痕が残ったが、内膜の形成が良好で癒着が発生していない。
【００９１】
実施例１１
１０ｍｇのエストラジオール含有の噴霧塗布試料による塗布層型弾性膜の製造
（１）予備として、一定の量のＨＴＶ医療用のシリコンゴムを計量し、厚さ０．１ｍｍの薄膜をヒートプレスにより形成する。
【００９２】
（２）１０ｇのエストラジオールと、９０ｇのＰＬＧＡ（ｍｏｌ比率１０：９０）とを計量し、これらを混合して混練し、１０００ｍｌのアセトンに溶解し、得られる薬液を（１）で得られた薄膜の両面に均一的に散布し、溶剤を揮散する。
【００９３】
（３）サイズに応じて弾性膜に切断し、３７℃のＰＢＳ溶液において試料を薬物溶出試験機により薬物溶出させ、薬物溶出量をＨＰＬＣにより測定する。６０日の期間内において、最初の７日間の最大の薬物溶出量は、４８６μｇ／ｄであり、以降緩やかになり、６０日間の平均溶出率は、１５０μｇ／ｄである。
【００９４】
（４）試験用のニュージーランドウサギを用意し、子宮にインプラントする前に、手術を介して掻爬をすることにより損傷モデルを６匹取得した。損傷モデルをＡクループとＢクループとに分ける。そして、Ａクループに等量のエストラジオールを投薬するのに対し、Ｂクループに投薬することなく、適切サイズの弾性膜をインプラントする。３０日間が経過してから子宮を検査すると、Ａクループの試験動物に程度の異なる癒着が発生した。一方、Ｂクループの試験動物に手術痕が残ったが、内膜の形成が良好で癒着が発生していない。
【００９５】
実施例１２
５０ｍｇのエストラジオール含有の噴霧塗布試料による塗布層型弾性膜の製造
（１）予備として、一定の量のＨＴＶ医療用のシリコンゴムを計量し、厚さ０．１ｍｍの薄膜をヒートプレスにより形成する。
【００９６】
（２）４５ｇのエストラジオールと、５ｇのＰＬＧＡ（ｍｏｌ比率１０：９０）とを計量し、これらを混合して混練し、２５００ｍｌのアセトンに溶解し、得られる薬液を（１）で得られた薄膜の両面に均一的に散布し、溶剤を揮散する。
【００９７】
（３）サイズに応じて弾性膜に切断して、３７℃のＰＢＳ溶液において試料を薬物溶出試験機により薬物溶出させ、薬物溶出量をＨＰＬＣにより測定する。３０日の期間内、において最初の７日間の最大の薬物溶出量は、２３５６μｇ／ｄであり、以降緩やかになり、３０日間の平均溶出率は、１３５４μｇ／ｄである。
【００９８】
（４）試験用のニュージーランドウサギを用意し、子宮にインプラントする前に、手術を介して掻爬をすることにより損傷モデルを６匹取得した。損傷モデルをＡクループとＢクループとに分ける。そして、Ａクループに等量のエストラジオールを投薬するのに対し、Ｂクループに投薬することなく、適切サイズの弾性膜をインプラントする。３０日間が経過してから子宮を検査すると、Ａクループの試験動物に程度の異なる癒着が発生した。一方、Ｂクループの試験動物に手術痕が残ったが、内膜の形成が良好で癒着が発生していない。
【００９９】
明らかに、上述した実施例２の各物質の量により、且つステップ（２）を省略すると、５０ｍｇのエストラジオール含有の混練試料によって製造されるマトリックス型弾性膜１’が得られる。上述した実施例３によって１００ｍｇのエストラジオール含有の混練試料によって製造されるマトリックス型弾性膜１’’が得られる。以下、これらの二枚の弾性膜について詳細に検討する。
【０１００】
図１２は、エストラジオール５０ｍｇ含有の混練試料によって製造されたマトリックス型弾性膜１’と、エストラジオール１００ｍｇ含有の混練試料によって製造されたマトリックス型弾性膜１’’とが６０日間に亘って体外へ放出する放出曲線を比較する放出曲線比較図である。図１２によれば、エストラジオール１００ｍｇ含有の混練試料によって製造されたマトリックス型弾性膜１’’の毎日の放出量は、エストラジオール５０ｍｇ含有の混練試料によって製造されたマトリックス型弾性膜１’の毎日の放出量より大きいが、両者の間には、倍数の関係がない。すなわち、弾性膜の総薬量を増加させることによって日毎の放出量を増加させることができる。そして、日毎の放出量こそが内膜を活性化させるキーである。しかし、全ての薬物が放出されるわけではなく、６０日間においてただ総薬量の２０％未満が放出される。シリコンゴムが非分解性材料であるため、大部分の薬物がまだ完全に放出されないから。ここでは、塗布層型弾性膜である場合、薬物がシリコンゴムの外面に担持され、塗布層におけるポリマーが分解されるため、９０％以上の薬物が放出される。したがって、マトリックス型弾性膜と貯蔵型弾性膜の放出制御がより緩やかで長期間であり、６０日間から９０日間の設計に適用して、さらにもっと長い期間に適用するように設定されてもよい。一方、塗布層型弾性膜の放出制御が粗く、放出時間が長すぎることなく、３０日間から６０日間の設計に適用して、更にもっと短い期間に適用するように設定されてもよい。
【０１０１】
図１３は、エストラジオール５０ｍｇ含有の混練試料によって製造されたマトリックス型弾性膜１’がインプラントされた六名の被験者の体内において、１０週間の間に亘って、血中濃度の変化傾向を示すグラフである。図１３によれば、インプラントされた前期の血中濃度が高いが、後期の血中濃度が緩やかになる。患者が２週間毎に血中濃度を測定するため、データポイントが少ないが、体外への放出が先に速く後に遅く、時間の経過に従って穏かになる傾向で一致する。
【０１０２】
図１４は、エストラジオール５０ｍｇ含有量の混練試料によって製造されたマトリックス型弾性膜１’がインプラントされた六名の被験者において、１０週間の間に亘って内膜の厚さの変化を示すグラフである。なお、関連データについて、下記の表を参照する。
【０１０３】
【表１】
2022002751.tif 000003
【０１０４】
明らかに、被験者の子宮内膜が徐々に増加し、顕著な効果がある。実際に、５０ｍｇのエストラジオール含有の混練試料によって製造されたマトリックス型弾性膜１’は、主に中度の患者に適用される。
【０１０５】
図１５は、エストラジオール１００ｍｇ含有量の混練試料によって製造されたマトリックス型弾性膜１’’がインプラントされた六名の被験者の体内において、１０週間の間に亘って血中濃度の変化傾向を示すグラフである。図１５によれば、インプラントされた前期の血中濃度が高いが、後期の血中濃度が緩やかになる。患者が２週間毎に血中濃度を測定するため、データポイントが少ないが、体外の放出が先に速く後に遅く、時間の経過に従って穏かになる傾向で一致する。
【０１０６】
図１６は、エストラジオール１００ｍｇ含有量の混練試料によって製造されたマトリックス型弾性膜１’’がインプラントされた九名の被験者において、１０週間の間に亘って内膜の厚さの変化を示すグラフである。なお、関連データについて、下記の表を参照する。
【０１０７】
【表２】
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【０１０８】
明らかに、被験者の子宮内膜が徐々に増加し、顕著な効果がある。実際に、１００ｍｇのエストラジオール含有の混練試料によって製造されたマトリックス型弾性膜１’’は、主に中重度の患者に適用される。
【０１０９】
図１７は、エストラジオール１００ｍｇ含有量の混練試料によって製造されたマトリックス型弾性膜１’’がインプラントされた体外放出量と体内血中濃度との変化を比較する比較図である。図によれば、体内の血中濃度は、体外への放出傾向と一致する。調剤を調整することによって、体外への放出を測定し治療の需要を調整することができる。
【０１１０】
下記の表３は、内服の投与量と体内の血中濃度の関係及び膜の放出量と体内の血中濃度の関係の比較を示す。
【０１１１】
【表３】
2022002751.tif 000005
【０１１２】
４０００ｍｇの内服で得られる血中濃度は、９８９．３ρｍｏｌ／Ｌであるが、本発明の弾性膜の日毎の放出は、３８７ｍｇであり、得られる血中濃度は、同様に９５７．７ρｍｏｌ／Ｌである。内服薬の９０％は、肝臓に排除される。膜が１／１０未満の摂取量によって同様な効果を奏するとともに、副作用を回避することができる。さらに、薬物が緩やかで長期間的に放出されるので、内服の場合、毎日に山と谷がない。
【０１１３】
図１８は、粒径の異なるエストラジオール１００ｍｇ含有量の混練試料によって製造されたマトリックス型弾性膜１’’の体外放出度傾向及び比較を示す比較図である。図１８によれば、粒径が大きいほど放出されにくくなるが、粒径が小さいほど放出されやすくなる。
【０１１４】
さらに、薬物の微粉化の程度を調整することによって薬物放出を制御することができる。原料薬粒が大きいほど、比表面積が大きくなり、放出される可能性が低くなる。逆に、原料薬粒が小さいほど、比表面積が小さくなり、放出される可能性が高くなる。マトリックス型弾性膜に対して、原料薬粒が粒径５００メッシュ以上散布される。貯蔵型弾性膜に対して、原料薬粒が粒径１０００メッシュ以上散布される。塗布層型弾性膜は、塗布層が外部に位置するので、適用範囲が広く、６０メッシュ以上に確保すればよい。
【０１１５】
上述した実施例１０によれば、１００ｍｇのエストラジオール含有の混練試料によって製造される貯蔵型弾性膜１’’’が得られる。図１９は、エストラジオール１００ｍｇ含有量の混練試料によって製造された貯蔵型弾性膜１’’’の体外放出傾向を示すグラフである。図１９によれば、マトリックス型弾性膜と比較して、貯蔵型弾性膜は、外部面にフィルタをさらに加えるため、放出量がより小さいが、日毎の薬物の放出が緩やかであり、マトリックス型弾性膜のような前期の大量放出がなく、低用量の長期間放出薬物に対して有利である。
【０１１６】
図２０は、単なるエストラジオール及びエストラジオールとアスピリンとの組み合わせをそれぞれに投薬した場合の子宮内膜の再生状況を比較する比較図である。試験グループ１にＥ２のみを含有し、試験グループ２にＥ２とアスピリン二つの成分を含有し、各グループに六名の患者がおり、各患者の平均の内膜の成長状況について統計する。データは下記の表４に示す。
【０１１７】
【表４】
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【０１１８】
表４及び図２０によれば、同様な剤量で、血液循環を促進する薬物（アスピリン）を増加することにより、内膜の成長が速くなる傾向があり、膜がより厚くなって、両者が良性的に協働することができる。
【０１１９】
以上は、本発明の好適実施例に過ぎず、発明の範囲を限定することは意図していなくて、本発明の前記実施例は、他の様々な形態で実施されることが可能である。即ち、本発明の特許請求及び本発明の明細書を基づいて、簡単で、同等の変形及び修正は、特許請求の範囲に記載された発明とその均等の範囲に含まれるものである。本発明でまだ詳しく説明しないものは、全てが既存技術の内容である。
【図１】
2022002751.tif 000007
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
2022002751.tif 000022
【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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