(57)【要約】      （修正有）【課題】毒性の低いオリゴヌクレオチド組成物、前記オリゴヌクレオチドの活性、毒性などの特性を最適化するための方法、及び前記オリゴヌクレオチド組成物を用い、疾患を治療するための方法を提供する。【解決手段】オリゴヌクレオチド組成物であって（１）塩基配列；（２）骨格の架橋パターン；（３）骨格のキラル中心のパターン；及び（４）骨格のリン修飾のパターンによって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプの第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、前記組成物は、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドについて、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の調製物に対して濃縮されるという点で、キラリティが制御されており、第１の複数のオリゴヌクレオチドが、１個以上の天然のリン酸架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
オリゴヌクレオチド組成物であって、
（１）塩基配列；
（２）骨格の架橋パターン；
（３）骨格のキラル中心のパターン；および
（４）骨格のリン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプの第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
前記組成物は、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドについて、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の調製物に対して濃縮されるという点で、キラリティが制御されており
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、１個以上の天然のリン酸架橋を含む、
オリゴヌクレオチド組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１５年７月２２日に出願された米国特許仮出願第６２／１９５，７７９号，２０１５年１０月２日に出願された同第６２／２３６，８４７号及び２０１６年５月４日に出願された同第６２／３３１，９６０号の優先権を主張し、各出願の全文は、参照により本明細書に組み入れられるものとする。
【背景技術】
【０００２】
オリゴヌクレオチドは、治療用途、診断用途、研究用途、ナノマテリアル用途に有用である。治療薬のための天然にある核酸（例えば、修飾されていないＤＮＡまたはＲＮＡ）の使用は、例えば、細胞外および細胞内のヌクレアーゼに対するこれらの不安定性、毒性、および／またはこれらの細胞の浸透および分布が悪いことのために制限される場合がある。新しく、改良されたオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド組成物、例えば、新しいアンチセンスおよびｓｉＲＮＡオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド組成物が必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
特に、本開示は、オリゴヌクレオチドの構造要素、例えば、塩基配列、化学修飾（例えば、糖、塩基および／またはヌクレオチド間架橋の修飾、およびそのパターン）、および／または立体化学（例えば、骨格キラル中心の立体化学（キラルなヌクレオチド間架橋）、および／またはそのパターン）が、例えば、タンパク質結合の特徴、安定性などによって介在され得るようなオリゴヌクレオチド特性、例えば、活性、毒性に顕著な影響を与え得るという認識を包含する。いくつかの実施形態において、本開示は、制御された構造要素（例えば、制御された化学修飾および／または制御された骨格立体化学パターン）を有するオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物が、限定されないが、特定の活性、毒性などを含む予想されない特性を与えることを示す。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド特性、例えば、活性、毒性などが、化学修飾（例えば、糖、塩基、ヌクレオチド間架橋などの修飾）、キラル構造（例えば、キラルなヌクレオチド間架橋の立体化学およびそのパターンなど）、および／またはこれらの組み合わせによって調整することができることを示す。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示は、毒性の低いオリゴヌクレオチド組成物およびその方法を提供するという課題を認識している。いくつかの実施形態において、本開示は、毒性が低下したオリゴヌクレオチド組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、免疫応答が低下したオリゴヌクレオチド組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドによって誘発されるさまざまな毒性が、補体活性化に関係があることを認識している。いくつかの実施形態において、本開示は、補体活性化が低下したオリゴヌクレオチド組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、代替的な経路を介する、補体活性化が低下したオリゴヌクレオチド組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、伝統的な経路を介する、補体活性化が低下したオリゴヌクレオチド組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、薬物によって誘発される血管損傷が低下したオリゴヌクレオチド組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、注射部位の炎症が低下したオリゴヌクレオチド組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、毒性の低下は、当業者に広く知られている、当業者によって実施される１個以上のアッセイ（例えば、本明細書に記載されるような、完全な活性化産物、タンパク質結合などのレベルの評価）によって評価することができる。
【０００５】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド特性、例えば、活性、毒性などを化学修飾によって調整することができることを示す。いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列を有し、１個以上の修飾された糖部分、１個以上の天然のリン酸架橋、またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列を有し、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含み、１個以上の修飾された糖部分、１個以上の天然のリン酸架橋、またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、翼−コア−翼構造を有する。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１個以上の天然のリン酸架橋と、場合により、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含み、コアは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、場合により、１個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１個以上の天然のリン酸架橋と、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋とを含み、コアは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含み、天然のリン酸架橋を含まない。いくつかの実施形態において、翼は、修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエートである。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、置換されたホスホロチオエートである。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、本開示に記載される式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、修飾された糖部分は、２’−修飾されている。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、２’−ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、このような提供される組成物は、毒性が低い。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、補体活性化が低い。
【０００６】
いくつかの実施形態において、本開示は、タンパク質結合プロフィールが改良された、例えば、有害なタンパク質結合が低下し、および／または有益なタンパク質結合が増加したオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、改良されたタンパク質結合プロフィールを有するオリゴヌクレオチド組成物を提供することを含む、オリゴヌクレオチド組成物の改良された送達のための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物によるタンパク質結合を、化学修飾、立体化学、またはこれらの組み合わせによって調整することができることを示す。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物によるタンパク質結合は、修飾されたヌクレオチド間架橋の組み込みによって調整することができる。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋の割合が上がると、特定のタンパク質に対するオリゴヌクレオチドの結合が増加する。いくつかの実施形態において、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を天然のリン酸架橋で置き換えると、特定のタンパク質に対する結合が低下する。いくつかの実施形態において、１個以上の天然のリン酸架橋を、修飾されたヌクレオチド間架橋で置き換えると、特定のタンパク質に対する結合が増大する。いくつかの実施形態において、特定の化学修飾は、特定のタンパク質に対するタンパク質結合を増大させる。いくつかの実施形態において、特定の化学修飾は、特定のタンパク質に対するタンパク質結合を低下させる。いくつかの実施形態において、同じ種類のものの異なる化学修飾は、異なるタンパク質結合を与える。例えば、いくつかの実施形態において、２’−ＭＯＥは、２’−ＯＭｅと比較して、タンパク質結合を低下させる（例えば、少なくとも配列、立体化学などの特定の内容において）。
【０００７】
特に、本開示は、立体的に無作為なオリゴヌクレオチド調製物が、互いに異なる、例えば、オリゴヌクレオチド鎖中の個々の骨格キラル中心の立体化学的構造において互いに異なる、複数の別個の化学部分を含むという認識を包含している。骨格キラル中心の立体化学を制御しないと、立体的に無作為なオリゴヌクレオチド調製物は、決定されていない量のオリゴヌクレオチド立体異性体を含む、制御されていない組成物を与える。これらの立体異性体は、同じ塩基配列および／または化学修飾を有していてもよいが、これらの立体異性体は、それらの異なる骨格立体化学に起因して少なくとも異なる化学部分であり、本明細書に示されるように、異なる特性（例えば、活性、毒性など）を有していてもよい。特に、本開示は、目的のオリゴヌクレオチドの特定の立体異性体であるか、またはこのような立体異性体を含む、キラリティが制御された組成物を提供する。いくつかの実施形態において、特定の立体異性体は、例えば、その塩基配列、その長さ、その骨格の架橋パターンおよびその骨格のキラル中心のパターンによって定義されてもよい。当該技術分野で理解されるように、いくつかの実施形態において、塩基配列は、オリゴヌクレオチドにおけるヌクレオシド残基の同一性および／または修飾状態（例えば、標準的な天然にあるヌクレオチド、例えば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミンおよびウラシルに対する、糖および／または塩基要素の同一性および／または修飾状態）および／またはこのような残基のハイブリダイゼーションの特徴（すなわち、特定の相補的な残基とハイブリダイズする能力）を指していてもよい。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド中に特定のキラル構造が含めることおよび／または配置することによって達成される特性の改良（例えば、改良された活性、低い毒性など）が、化学修飾、例えば、特定の骨格の架橋、残基の修飾などを使用することによって（例えば、特定の種類の修飾されたホスフェート［例えば、ホスホロチオエート、置換されたホスホロチオエートなど］、糖の修飾［例えば、２’−修飾など］、および／または塩基の修飾［例えば、メチル化など］の使用によって）達成されるものに匹敵し得るか、またはより良いものになり得ることを示す。
【０００８】
特に、本開示は、立体化学を使用し、オリゴヌクレオチド組成物の毒性を調整することができることを示す。いくつかの実施形態において、本開示は、同じ塩基配列と化学修飾を有するオリゴヌクレオチドの対応する立体的に無作為な（またはキラリティが制御されていない）オリゴヌクレオチド組成物と比較した場合、毒性が低い、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、より多くのＲｐキラルなヌクレオチド間架橋を含むオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物ほど、毒性が低い。いくつかの実施形態において、１個のＲｐキラルなヌクレオチド間架橋を有するオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、他のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物および／または同じ塩基配列と化学修飾を有するオリゴヌクレオチドの対応する立体的に無作為なオリゴヌクレオチド組成物と比較して、毒性が高い。いくつかの実施形態において、１個のＲｐキラルなヌクレオチド間架橋は、配列の中央にある。いくつかの実施形態において、５’−末端および／または３’−末端に１個以上のＲｐキラルなヌクレオチド間架橋を含むオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、毒性が低い。いくつかの実施形態において、５’−末端および／または３’−末端に１個以上の天然のリン酸架橋を含むオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、毒性が低い。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間架橋は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエート架橋である。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間架橋は、置換されたホスホロチオエート架橋である。
【０００９】
特に、本開示は、いくつかの実施形態において、場合により、オリゴヌクレオチドの１個以上の他の特徴（例えば、化学修飾、修飾パターン、例えば、架橋パターン、ヌクレオシド修飾パターンなど）の調節／最適化と組み合わせて、骨格のキラル中心のパターンを最適化することによって、オリゴヌクレオチドの特性（例えば、活性、毒性など）を調節することができることを認識している。いくつかの実施形態において、本開示は、化学修飾、例えば、ヌクレオシドおよびヌクレオチド間架橋の修飾が、高められた特性を与えることができることを認識し、示す。いくつかの実施形態において、本開示は、化学修飾と立体化学の組み合わせが、予想できない非常に改良された特性（例えば、活性、毒性など）を与えることができることを示す。いくつかの実施形態において、化学的な組み合わせ（例えば、糖、塩基および／またはヌクレオチド間架橋の修飾）を立体化学パターンと組み合わせ、低い毒性、より良いタンパク質結合プロフィールを含む驚くべき高められた特性を有するオリゴヌクレオチドおよびその組成物を与える。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、キラリティが制御されており、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１個以上の糖部分の２’−修飾、１個以上の天然のリン酸架橋および１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、キラリティが制御されており、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１個以上の糖部分の２’−修飾、１個以上の天然のリン酸架橋および１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋の組み合わせを含み、５’−末端および／または３’−末端のヌクレオチド間架橋は、キラルである。いくつかの実施形態において、５’−末端および３’−末端のヌクレオチド間架橋が両方ともキラルである。いくつかの実施形態において、５’−末端および３’−末端のヌクレオチド間架橋が両方ともキラルであり、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、キラリティが制御されており、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１個以上の糖部分の２’−修飾、１個以上の天然のリン酸架橋および１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋および（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍの立体化学パターンの組み合わせを含み、ここで、ｍ＞２である。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間架橋は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエート架橋である。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間架橋は、置換されたホスホロチオエート架橋である。
【００１０】
いくつかの実施形態において、本開示は、毒性が低いオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、改良されたタンパク質結合プロフィールを有するオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、アルブミンに対する改良された結合を有するオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、毒性が低く、特定の望ましいタンパク質に対する改良された結合を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、毒性が低く、特定の望ましいタンパク質に対する改良された結合を有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、同時に、同じレベルの、または非常に改良された安定性および／または活性、例えば、より良い標的開裂パターン、より良い標的効率、より良い標的特異性などを与える。
【００１１】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上の翼領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれの翼領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、場合により１個以上の天然のリン酸架橋を含み、コア領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含むか；または
それぞれの翼領域は、独立して、１個以上の修飾された糖部分を含み、コア領域は、１個以上の修飾されていない糖部分を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【００１２】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上の翼領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれの翼領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、場合により１個以上の天然のリン酸架橋を含み；および
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【００１３】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上の翼領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれの翼領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み；および
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【００１４】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
２個以上の翼領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれの翼領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み；および
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【００１５】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
２個の翼領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれの翼領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み；
コア領域の５’−末端に対する翼領域は、翼中に、少なくとも１個の修飾されたヌクレオチド間架橋に続き、天然のリン酸架橋を含み；および
コア領域の３’−末端に対する翼領域は、翼中に、少なくとも１個の修飾されたヌクレオチド間架橋に続き、天然のリン酸架橋を含み；
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【００１６】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個の翼領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
翼領域は、２塩基長以上の長さを有し、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み；
翼領域はコア領域の５’−末端に対するものであり、その３’−末端で２個のヌクレオシド間に天然のリン酸架橋を含むか、または翼領域はコア領域の３’−末端に対するものであり、その５’−末端で２個のヌクレオシド間に天然のリン酸架橋を含み；および
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【００１７】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
２個の翼領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれの翼領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み；
コア領域の５’−末端に対する翼領域は、その３’−末端で２個のヌクレオシド間に天然のリン酸架橋を含み；
コア領域の３’−末端に対する翼領域は、その５’−末端で２個のヌクレオシド間に天然のリン酸架橋を含み；および
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【００１８】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上の翼領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれの翼領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、場合により１個以上の天然のリン酸架橋を含み、コア領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含み；および
それぞれの翼領域は、独立して、１個以上の修飾された糖部分を含み、コア領域は、１個以上の修飾されていない糖部分を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【００１９】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上の翼領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれの翼領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み、コア領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含み；および
それぞれの翼領域は、独立して、１個以上の修飾された糖部分を含み、コア領域は、１個以上の修飾されていない糖部分を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【００２０】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、第１の複数のオリゴヌクレオチドが、
（１）共通の塩基配列を有し；
（２）１個以上の翼領域と１個のコア領域を含み；
それぞれの翼領域が、少なくとも１個の修飾された糖部分を含み；および
それぞれのコア領域が、少なくとも１個の修飾されていない糖部分を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【００２１】
いくつかの実施形態において、本開示は：
１）共通塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格キラル中心の共通パターン；
によって特徴づけられる、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、この組成物は、同じ塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御される。
【００２２】
いくつかの実施形態において、本開示は：
１）共通塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格キラル中心の共通パターン
によって特徴づけられる、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、この組成物は、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％が、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有する、単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物である。
【００２３】
とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチド構成要素（例えば、化学修飾、骨格結合、骨格キラル中心および／または骨格リン修飾のパターン）の組み合わせが、驚くほどに改善された生物活性などの特性を与え得ることを認める。いくつかの実施形態において、本開示は、１つまたは複数の翼領域および共通コア領域を含む所定のレベルのオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで：
各翼領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、かつ独立して任意選択で、１個または複数のキラルなインターヌクレオチド結合を含み；
コア領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、かつ独立して、１個または複数のキラルなインターヌクレオチド結合を含み、かつ共通コア領域は：
１）共通塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格キラル中心の共通パターン
を有する。
【００２４】
特に、本開示は、オリゴヌクレオチドの構造要素（例えば、化学修飾、骨格の架橋、骨格のキラル中心および／または骨格のリン修飾のパターン）の組み合わせは、低い毒性および／または望ましいタンパク質結合のような驚くべき改良された特性を与えることができることを認識している。いくつかの実施形態において、本開示は、所定量のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、このオリゴヌクレオチドが、１個以上の翼領域と共通のコア領域を含み、
ここで、
それぞれの翼領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、場合により１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋を含み；
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋を含み、共通なコア領域は、
（１）共通な塩基配列と長さ；
（２）共通のパターンの骨格架橋；および
（３）共通のパターンの骨格キラル中心を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【００２５】
翼とコアは、任意の構造要素によって定義することができる。いくつかの実施形態において、翼とコアは、ヌクレオシド修飾によって定義され、翼は、コア領域にないヌクレオシド修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物の中のオリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド修飾の翼−コア構造を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の中のオリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド修飾のコア−翼構造を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の中のオリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド修飾の翼−コア−翼構造を有する。いくつかの実施形態において、翼とコアは、糖部分の修飾によって定義される。いくつかの実施形態において、翼とコアは、塩基部分の修飾によって定義される。いくつかの実施形態において、翼領域中のそれぞれの糖部分は、コア領域には見出されない同じ２’−修飾を有する。いくつかの実施形態において、翼領域中のそれぞれの糖部分は、コア領域の中の糖修飾とは異なる同じ２’−修飾を有する。いくつかの実施形態において、翼領域中のそれぞれの糖部分は、同じ２’−修飾を有し、コア領域は、２’−修飾を持たない。いくつかの実施形態において、２個以上の翼が存在する場合、１個の翼領域中のそれぞれの糖部分は、同じ２’−修飾を有するが、第１の翼領域中の共通の２’−修飾は、第２の翼領域中の共通の２’−修飾と同じであるか、または異なっていてもよい。いくつかの実施形態において、翼とコアは、骨格のヌクレオチド間架橋のパターンによって定義される。いくつかの実施形態において、翼は、ある種のヌクレオチド間架橋、および／またはヌクレオチド間架橋のパターンを含み、これらはコアの中には見出されない。いくつかの実施形態において、翼領域は、修飾されたヌクレオチド間架橋と、天然のリン酸架橋の両方を含む。いくつかの実施形態において、コア領域の５’−末端に対する翼の５’−末端でのヌクレオチド間架橋は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の３’−末端に対する翼の３’−末端でのヌクレオチド間架橋は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、キラルなヌクレオチド間架橋である。
【００２６】
いくつかの実施形態において、各翼は、少なくとも１個のキラルなインターヌクレオチド結合および少なくとも１個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は、少なくとも１つの修飾糖部分を含む。いくつかの実施形態において、各翼糖部分は修飾されている。いくつかの実施形態において、翼糖部分は、コア領域にはない修飾によって修飾されている。いくつかの実施形態において、翼領域のみが、その末端のうちの１つ、または両方に修飾インターヌクレオチド結合を有する。いくつかの実施形態において、翼領域のみが、その５’−末端に修飾インターヌクレオチド結合を有する。いくつかの実施形態において、翼領域のみが、その３’−末端に修飾インターヌクレオチド結合を有する。いくつかの実施形態において、翼領域のみが、その５’−末端および３’−末端に修飾インターヌクレオチド結合を有する。いくつかの実施形態において、翼は、コアの５’−末端へのものであり、かつ翼のみが、その５’−末端に修飾インターヌクレオチド結合を有する。いくつかの実施形態において、翼は、コアの５’−末端へのものであり、かつ翼のみが、その３’−末端に修飾インターヌクレオチド結合を有する。いくつかの実施形態において、翼は、コアの５’−末端へのものであり、かつ翼のみが、その５’−末端および３’−末端の両方に修飾インターヌクレオチド結合を有する。いくつかの実施形態において、翼は、コアの３’−末端へのものであり、かつ翼のみが、その５’−末端に修飾インターヌクレオチド結合を有する。いくつかの実施形態において、翼は、コアの３’−末端へのものであり、かつ翼のみが、その３’−末端に修飾インターヌクレオチド結合を有する。いくつかの実施形態において、翼は、コアの３’−末端へのものであり、かつ翼のみが、その５’−末端および３’−末端の両方に修飾インターヌクレオチド結合を有する。いくつかの実施形態において、１つの翼内の糖部分またはインターヌクレオチド結合への（１つまたは複数の）修飾あるいは他の修飾は、別の翼内の修飾とは異なり得る。
【００２７】
いくつかの実施形態において、コア領域の中のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、修飾されている。いくつかの実施形態において、コア領域の中のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、キラルである。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍの骨格のキラル中心のパターンを含む。いくつかの実施形態において、コア領域の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍの骨格のキラル中心のパターンを含み、ここで、ｍ＞２である。いくつかの実施形態において、コア領域の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍであり、ここで、ｍ＞２である。特に、いくつかの実施形態において、このようなパターンは、標的配列（例えば、ＲＮＡ配列）の制御された開裂を与えることができるか、または高めることができる。
【００２８】
いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、個々のオリゴヌクレオチドタイプの所定のレベルのオリゴヌクレオチドを含むという点でキラル制御されるオリゴヌクレオチド組成物であり、ここで、オリゴヌクレオチドタイプは：
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターン
により定義される。
【００２９】
上で述べ、かつ当技術分野において理解されるように、いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、オリゴヌクレオチド内のヌクレオシド残基（例えば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミンおよびウラシルなどの標準的な天然のヌクレオチドと比べた、糖成分および／または塩基成分）の同一性および／または修飾状態、ならびに／あるいはこのような残基のハイブリダイゼーション性（すなわち、特定の相補的残基とハイブリダイズできる能力）を指してもよい。
【００３０】
いくつかの実施形態において、特定のオリゴヌクレオチドタイプは、
１Ａ）塩基同一性；
１Ｂ）塩基修飾のパターン；
１Ｃ）糖修飾のパターン；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターン
により定義されてもよい。
従って、いくつかの実施形態において、特定のタイプのオリゴヌクレオチドは、同一の塩基を共有してもよいが、それらの塩基修飾および／または糖修飾のパターンが異なっていてもよい。いくつかの実施形態において、特定のタイプのオリゴヌクレオチドは、同一の塩基および塩基修飾のパターン（例えば、塩基修飾の不在を含む。）を共有してもよいが、糖修飾のパターンが異なっていてもよい。
【００３１】
いくつかの実施形態において、特定のタイプのオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列（長さを含む。）、糖部分および塩基部分への化学修飾の同じパターン、骨格結合の同じパターン（例えば、天然のホスフェート結合、ホスホロチオエート結合、ホスホロチオエートトリエステル結合およびこれらの組み合わせのパターン）、骨格キラル中心の同じパターン（例えば、キラルなインターヌクレオチド結合の立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン）ならびに骨格リン修飾の同じパターン（例えば、−Ｓ−、および式Ｉの−Ｌ−Ｒ１などのインターヌクレオチドリン原子への修飾のパターン）を有するという点で化学的に同一である。
【００３２】
いくつかの実施形態において、本開示は、複数の（例えば、５個、６個、７個、８個、９個または１０個を超える）ヌクレオチド間架橋を含み、特に、複数の（例えば、５個、６個、７個、８個、９個または１０個を超える）キラルなヌクレオチド間架橋を含むオリゴヌクレオチドのための、オリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドのステレオランダムな調製物またはラセミの調製物において、少なくとも１個のキラルなインターヌクレオチド結合が、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３または９８：２未満のジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラル制御された調製のために、各キラルなインターヌクレオチド結合が、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３または９８：２を超えるジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラル制御された調製のために、各キラルなインターヌクレオチド結合が、９５：５を超えるジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラル制御された調製のために、各キラルなインターヌクレオチド結合が、９６：４を超えるジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラル制御された調製のために、各キラルなインターヌクレオチド結合が、９７：３を超えるジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラル制御された調製のために、各キラルなインターヌクレオチド結合が、９８：２を超えるジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラル制御された調製のために、各キラルなインターヌクレオチド結合が、９９：１を超えるジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド内のキラルなインターヌクレオチド結合のジアステレオ選択性は、モデル反応、例えば、二量体が、キラルなインターヌクレオチド結合と同じインターヌクレオチド結合を有し、二量体の５’−ヌクレオシドが、キラルなインターヌクレオチド結合の５’−末端へのヌクレオシドと同じであり、二量体の３’−ヌクレオシドが、キラルなインターヌクレオチド結合の３’−末端へのヌクレオシドと同じである、実質的に同じか、または同等の条件下での二量体の生成により測定されてもよい。
【００３３】
特に、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物と、活性、毒性などのような特性を最適化するための技術を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドおよびその組成物の毒性を下げるための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドおよびその組成物の投与に関連する、免疫応答を下げるための方法（すなわち、組成物中のオリゴヌクレオチドに対する望ましくない免疫応答が、例えば、匹敵するかまたは同一のヌクレオチド配列のヌクレオチドのリファレンス組成物を用いて観察されたものに対して低下する、オリゴヌクレオチド組成物を投与する方法）を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドおよびその組成物の投与に関連して補体活性化を下げるための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドおよびその組成物のタンパク質結合プロフィールを改良するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドおよびその組成物によって、特定のタンパク質に対する結合を高めるための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドおよびその組成物によって、特定のタンパク質に対する結合を高めるための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドおよびその組成物の送達を高めるための方法を提供する。特に、本開示は、標的に対するオリゴヌクレオチドの最適な送達が、いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドを所望な位置に運ぶことができるような特定のタンパク質に対するオリゴヌクレオチドの結合と、例えば、これらの標的とのハイブリダーゼーション、これらの標的の開裂、翻訳の阻害、転写過程の調整のような所望な機能を発揮するためにオリゴヌクレオチドを特定のタンパク質から適切に放出することができるようなオリゴヌクレオチドの放出とのバランスを含むという認識を包含している。本開示で例示されるように、本開示は、特に、オリゴヌクレオチド特性の改良を、化学修飾および／または立体化学によって達成することができるということを認識している。
【００３４】
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
キラリティが制御された第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含み、第１の複数のオリゴヌクレオチドが、同じ共通のヌクレオチド配列のリファレンスオリゴヌクレオチド組成物と比較して、毒性が低いことを特徴とする改良である方法を提供する。
【００３５】
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
複数のオリゴヌクレオチド中のそれぞれのオリゴヌクレオチドが１個以上の修飾された糖部分を含むようなオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含み、この組成物が、同じ共通のヌクレオチド配列を有するが、１個以上の修飾された糖部分の少なくとも１個を欠くリファレンスオリゴヌクレオチド組成物と比較して、毒性が低いことを特徴とする改良である方法を提供する。
【００３６】
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
複数のオリゴヌクレオチド中のそれぞれのオリゴヌクレオチドが１個以上の天然のリン酸架橋と１個以上の修飾されたリン酸架橋を含むようなオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含み、
オリゴヌクレオチド組成物が、オリゴヌクレオチドが天然のリン酸架橋を含まない以外は相当するリファレンス組成物を用いて測定される少なくとも１つのアッセイで試験したとき、毒性が低いことを特徴とする改良である方法を提供する。
【００３７】
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
複数のオリゴヌクレオチド中のそれぞれのオリゴヌクレオチドが１個以上の修飾された糖部分を含むようなオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含み、この組成物が、同じ共通のヌクレオチド配列を有するが、１個以上の修飾された糖部分の少なくとも１個を欠くリファレンスオリゴヌクレオチド組成物と比較して、毒性が低いことを特徴とする改良である方法を提供する。
【００３８】
いくつかの実施形態において、本開示は、それぞれが共通の塩基配列を有し、修飾された糖部分を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を被験体に投与する工程を含む方法を提供し、ここで、このオリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通の塩基配列を有するが、修飾された糖部分を含まないリファレンスの複数のオリゴヌクレオチドを含む、それ以外は相当するリファレンス組成物を用いて測定される少なくとも１つのアッセイで試験したとき、毒性が低いことを特徴とする。
【００３９】
いくつかの実施形態において、本開示は、それぞれが共通の塩基配列を有し、１個以上の天然のリン酸架橋と１個以上の修飾されたリン酸架橋を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を被験体に投与する工程を含む方法を提供し、ここで、このオリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通の塩基配列を有するが、天然のリン酸架橋を含まないリファレンスの複数のオリゴヌクレオチドを含む、それ以外は相当するリファレンス組成物を用いて測定される少なくとも１つのアッセイで試験したとき、毒性が低いことを特徴とする。
【００４０】
いくつかの実施形態において、本開示は、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を被験体に投与する工程を含む方法を提供し、ここで、このキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含み、異なるキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物または立体的に無作為なオリゴヌクレオチド組成物を含む、それ以外は相当するリファレンスオリゴ組成物を用いて測定される少なくとも１つのアッセイで試験したとき、毒性が低いことを特徴とする。
【００４１】
いくつかの実施形態において、毒性の低下が、補体活性化の低下であるか、または補体活性化の低下を含む。いくつかの実施形態において、毒性の低下は、補体活性化の低下を含む。いくつかの実施形態において、毒性の低下が、補体活性化の低下であるか、または補体活性化の低下を含む。いくつかの実施形態において、毒性の低下は、代替的な経路を介する補体活性化の低下を含む。
【００４２】
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、炎症誘発応答を誘発することができる。いくつかの実施形態において、本開示は、炎症を減らすための組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、炎症誘発応答を減らすための組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、提供される組成物を用い、注射部位の炎症を減らすための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、提供される組成物を用い、薬物によって誘発される血管損傷を減らすための方法を提供する。
【００４３】
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を投与することを含む方法であって、この組成物が、複数のオリゴヌクレオチドを含むリファレンス組成物と比較して、注射部位の炎症の低下を示し、リファレンスの複数オリゴヌクレオチドのそれぞれは、共通の塩基配列も有しているものの、第１の複数のオリゴヌクレオチドとは、
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の個々のオリゴヌクレオチドが、立体化学的構造において互いに異なり；および／または
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドは、組成物の複数のオリゴヌクレオチドによって表される構造とは異なる構造を有し；および／または
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドは、翼領域とコア領域を含まないという点で構造的に異なる、方法を提供する。
【００４４】
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
同じ共通のヌクレオチド配列のリファレンスオリゴヌクレオチド組成物と比較して、注射部位の炎症が低いことを特徴とする、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドを投与することを含む改良である方法を提供する。
【００４５】
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を投与することを含む方法であって、この組成物が、複数のオリゴヌクレオチドを含むリファレンス組成物と比較して、変更されたタンパク質結合を示し、リファレンスの複数オリゴヌクレオチドのそれぞれは、共通の塩基配列も有しているものの、第１の複数のオリゴヌクレオチドとは、
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の個々のオリゴヌクレオチドが、立体化学的構造において互いに異なり；および／または
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドは、組成物の複数のオリゴヌクレオチドによって表される構造とは異なる構造を有し；および／または
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドは、翼領域とコア領域を含まないという点で構造的に異なる、方法を提供する。
【００４６】
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
同じ共通のヌクレオチド配列のリファレンスオリゴヌクレオチド組成物と比較して、変更されたタンパク質結合を特徴とする、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む改良である方法を提供する。
【００４７】
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を投与することを含む方法であって、この組成物が、複数のオリゴヌクレオチドを含むリファレンス組成物と比較して、改良された送達を示し、リファレンスの複数オリゴヌクレオチドのそれぞれは、共通の塩基配列も有しているものの、第１の複数のオリゴヌクレオチドとは、
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の個々のオリゴヌクレオチドが、立体化学的構造において互いに異なり；および／または
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドは、組成物の複数のオリゴヌクレオチドによって表される構造とは異なる構造を有し；および／または
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドは、翼領域とコア領域を含まないという点で構造的に異なる、方法を提供する。
【００４８】
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
同じ共通のヌクレオチド配列のリファレンスオリゴヌクレオチド組成物と比較して、改良された送達を特徴とする、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドを投与することを含む改良である方法を提供する。
【００４９】
一般的に、本明細書に記載されるオリゴヌクレオチド組成物の特性は、任意の適切なアッセイを用いて評価することができる。異なる組成物（例えば、立体が制御されたものと、制御されていないもの、および／または異なる立体制御された組成物）についての相対的な毒性および／またはタンパク質結合の特性は、典型的には、望ましくは同じアッセイで決定され、いくつかの実施形態において、実質的に同時に決定され、いくつかの実施形態において、歴史的な結果を参照しつつ決定される。
【００５０】
当業者は、特定のオリゴヌクレオチド組成物に適したアッセイを認識しており、および／または容易に開発することができるだろう。本開示は、特定のアッセイ、例えば、オリゴヌクレオチド組成物の挙動の１つ以上の特徴、例えば、補体活性化、注射部位の炎症、タンパク質結合などを評価するのに有用であり得るアッセイの記載を提供する。
【００５１】
例えば、オリゴヌクレオチド組成物の毒性および／またはタンパク質結合の特性の評価に有用であり得る特定のアッセイは、本明細書に記載および／または例示される任意のアッセイを含んでいてもよい。
【００５２】
定義
脂肪族：本明細書中で使用されるとき、「脂肪族」または「脂肪族基」という語は、他の分子へのひとつの結合点を有する、完全に飽和もしくは１つ以上の不飽和単位を含有する直鎖（すなわち、分岐でない）もしくは分岐鎖、置換もしくは非置換炭化水素鎖、または完全に飽和もしくは１つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族でない単環式炭化水素もしくは多環式炭化水素（本明細書で、「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも呼ぶ）を意味する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜５０個の脂肪族炭素原子を含む。特に指定しない限り、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。更に他の実施形態では、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を含み、更に他の実施形態では、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、他の分子へのひとつの結合点を有する、完全に飽和もしくは１つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族でない単環式もしくは二環式Ｃ３〜Ｃ１０炭化水素を表す。いくつかの実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、他の分子へのひとつの結合点を有する、完全に飽和もしくは１つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族でない単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素を表す。適切な脂肪族基としては、直鎖または分岐鎖、置換または非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらの複合体が挙げられるが、これに限定されない。
【００５３】
アルキレン：「アルキレン」という語は、二価アルキル基を表す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中、ｎは正整数、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が、置換基で置換されたポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について下に記載のものが挙げられる。
【００５４】
アルケニレン：「アルケニレン」という語は、二価アルケニル基を表す。置換アルケニレン基は、１つ以上の水素原子が、置換基で置換された、少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について下に記載のものが挙げられる。
【００５５】
動物：本明細書中で使用されるとき、「動物」という語は、動物界の任意の成員を表す。いくつかの実施形態では、「動物」は、発育の任意の段階における、ヒトを表す。いくつかの実施形態では、「動物」は、発育の任意の段階における、非ヒト動物を表す。特定の実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、および／またはブタ）である。いくつかの実施形態では、動物としては、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、および／または蠕虫類を挙げられるが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子組み換え動物、および／またはクローンであり得る。
【００５６】
およそ：本明細書中で使用されるとき、数を表すときの「およそ」または「約」という語は、一般に、特に明記もしくは特に文脈から明白でない限り（かかる数が、０％より小さいまたは１００％超の可能な値である場合を除き）、該数のどちらの方向でも（より大きいまたはより小さい）、５％、１０％、１５％、または２０％の範囲内に含まれる数を含むと考える。いくつかの実施形態では、投与量を表すときの「約」という語の使用は、±５ｍｇ／ｋｇ／日を意味する。
【００５７】
アリール：単独でまたは「アラルキル」、「アラルコシ」、または「アリールオキシアルキル」として大きな部分の一部として使用される「アリール」という語は、構造の少なくとも１つの環が芳香族であり、構造の各環が３〜７環員を含む、全５〜１４環員を有する単環式および二環式環構造を表す。「アリール」という語は、「アリール環」という語と、互換的に使用され得る。本発明の特定の実施形態では、「アリール」は、限定されないが、１つ以上の置換基を有してもよい、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル（anthracyl）などを含む芳香族環構造を表す。インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル（naphthimidyl）、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなどの、芳香族環が１つ以上の非芳香族環と縮合している基も、本明細書で、「アリール」という語の範囲に含まれる。
【００５８】
特徴的部分：本明細書中で使用されるとき、タンパク質またはポリペプチドの「特徴的部分」という言い回しは、全体で、タンパク質またはポリペプチドの特徴である一続きのアミノ酸、または一続きのアミノ酸の集合を含むものである。かかる各連続鎖は、一般に、少なくとも２つのアミノ酸を含むだろう。さらに、当業者は、通常、少なくとも、５、１０、１５、２０またはそれ以上のアミノ酸が、タンパク質の特徴であるために必要であることを認識するだろう。一般に、特徴的部分は、上記特定の配列相同性に加えて、少なくとも１つの機能的特徴を、関連性ある無傷タンパク質と共有する。
【００５９】
特徴的配列：「特徴的配列」は、ポリペプチドまたは核酸のファミリーの全成員中で見られる配列であり、従って、該ファミリーの成員を定義するために、当業者により使用され得る。
【００６０】
特徴的構造要素：「特徴的構造要素」という語は、ポリペプチド、小分子、または核酸のファミリーの全成員中で見られる、はっきりと区別できる構造要素（例えば、骨格構造、懸垂部分の集合、配列要素、他）を表し、従って、該ファミリーの成員を定義するために、当業者により使用され得る。
【００６１】
同等：「同等」という語は、得られた結果または観察された現象の比較を可能となるように、互いに十分似ている状態または環境の２つ（またはそれ以上）のセットを言い表すために、本明細書で使用される。いくつかの実施形態では、状態または環境の同等なセットは、複数の実質的に同じ特徴および１つまたは少数の変更された特徴により特徴付けられる。当業者は、実質的に同じ特徴の十分な数と型により特徴付けられ、異なるセットの状態または環境下で得られる結果または観察される現象における違いが、状態のセットが、変更されるそれらの特徴中の差異を原因とするまたは示すという合理的結論を正当化できるとき、互いに同等であることを認識するだろう。
【００６２】
投与計画：本明細書中で使用されるとき、「投与計画」または「治療レジメン」は、通常、ある期間により分けられて、対象に個別に投与される１組の単位用量（通常、１つ以上）を表す。いくつかの実施形態では、所与の治療薬は、１つ以上の用量を含み得る所要投与計画を有する。いくつかの実施形態では、投与計画は、その各々が、同じ長さの期間により互いに分離した複数の用量を含み；いくつかの実施形態では、投与計画は、複数の用量および別々の用量を分ける少なくとも２つの異なる期間を含む。いくつかの実施形態では、投与計画内の全用量は、同じ単位投与量である。いくつかの実施形態では、投与計画内の異なる用量は、異なる量である。いくつかの実施形態では、投与計画は、１番目の投与量で１番目の用量、次いで、１番目の投与量と異なる２番目の用量で１つ以上の追加の用量を含む。いくつかの実施形態では、投与計画は、１番目の投与量で１番目の用量、次いで、１番目の投与量と同じ２番目の用量で１つ以上の追加の用量を含む。
【００６３】
同等の薬剤：本開示を読んで、当業者は、本発明の文脈中の有用な薬剤の範囲が、本明細書で具体的に言及または例示したものに限定されないことを認識するだろう。具体的には、当業者は、活性剤が、通常、骨格および結合した懸垂部分から成る構造を有することを認識しており、従ってかかる骨格および／または懸垂部分の簡単な変更が、薬剤の活性を有意に変化させないことを理解するだろう。例えば、いくつかの実施形態では、同等の３次元構造および／または化学反応特性の基を有する１つ以上の懸垂部分の置換は、親の基準化合物または部分と同等の置換された化合物または部分を生成し得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の懸垂部分の付加または分離は、親の基準化合物と同等な置換された化合物を生成し得る。いく  つかの実施形態では、例えば、少数の結合（通常、５、４、３、２以下、または１つの結合、およびしばしば一重結合のみ）の付加または分離による骨格構造の変更は、親の基準化合物と同等置換された化合物を生成し得る。多くの実施形態では、同等の化合物は、例えば、容易に入手可能な物質、試薬および従来または提供される合成手順を用いて、下記一般的反応スキームで示された方法、またはその変法により、合成され得る。これらの反応で、それ自体では既知であるが、ここで言及されない変更も利用可能である。
【００６４】
同等の投与量：「同等の投与量」という語は、同じ生物学的結果をもたらす異なる薬剤的に活性な薬剤の投与量を比較するために、本明細書で使用される。２つの異なる薬剤の投与量は、もし、それらが、同等のレベルまたは程度の生物学的結果を達成するならば、本発明に従って、互いに「同等」であると見なされる。いくつかの実施形態では、本発明に従って使用される異なる医薬の同等の投与量は、本明細書で記載の生体外および／または生体内アッセイを用いて決定される。いくつかの実施形態では、本発明に従って使用される１つ以上のリソソーム活性剤は、基準リソソーム活性剤の用量と同等の用量で利用され；いくつかの実施形態では、かかる目的の基準リソソーム活性剤は、小分子アロステリック活性化剤（例えば、ピラゾロピリミジン類（pyrazolpyrimidines））、イミノ糖類（imminosugars）（例えば、イソファゴミン）、酸化防止剤（例えば、ｎ−アセチルシステイン）、および細胞輸送の制御因子（例えば、Ｒａｂ１ａポリペプチド）から成る群から選択される。
【００６５】
ヘテロ脂肪族：「ヘテロ脂肪族」という語は、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、またはＣＨ３から選択される１つ以上の単位が、独立して、ヘテロ原子により置換された脂肪族基を表す。いくつかの実施形態では、ヘテロ脂肪族基は、ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロ脂肪族基は、ヘテロアルケニルである。
【００６６】
ヘテロアリール：単独でまたは大きな部分、例えば、「ヘテロアラルキル」、または「ヘテロアラルコシ」の一部として使用される「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」という語は、５〜１０個の環原子、好ましくは、５個、６個、または９個の環原子を有し；環状配列中で共有される６個、１０個、または１４個のπ電子を有し；および炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を表す。「ヘテロ原子」という語は、窒素、酸素、または硫黄を表し、窒素もしくは硫黄のいずれの酸化形態も、およびいずれの塩基性窒素の四級化形態も含む。ヘテロアリール基としては、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられるが、これに限定されない。本明細書で、「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」という語は、ヘテロ芳香族環が、ラジカルまたは結合点が芳香族環上にある１つ以上のアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環に縮合している基も含む。制限されない例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。「ヘテロアリール」という語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「芳香族複素環」という語と互換的に使用され得、その語のいずれも、置換されていてもよい環を含む。「ヘテロアラルキル」という語は、ヘテロアリールにより置換されたアルキル基を表し、該アルキルおよびヘテロアリール部分は、独立して、置換されていてもよい。
【００６７】
ヘテロ原子：「ヘテロ原子」という語は、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、ホウ素、セレンまたはケイ素（窒素、ホウ素、セレン、硫黄、リン、もしくはケイ素のいずれもの酸化形態；いずれもの塩基性窒素の四級化形態または；複素環、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中の）、ＮＨ（ピロリジニル中の）もしくはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中の）の置換可能な窒素を含む）を意味する。
【００６８】
複素環：本明細書中で使用されるとき、「複素環（heterocycle）」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環（heterocyclic ring）」という語は、互換的に使用され、飽和あるいは部分的に不飽和であり、炭素原子に加えて、１つ以上の、好ましくは、１〜４個の上記のヘテロ原子を有する安定な３〜７員単環式または７〜１０員二環式複素環式部分を表す。複素環の環原子を表すのに使用されるとき、「窒素」という語は、置換された窒素を含む。例えば、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和な環で、該窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のような）、ＮＨ（ピロリジニル中のような）または＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニル中のような）であり得る。
【００６９】
複素環は、安定構造をもたらすいずれのヘテロ原子または炭素原子にあるその側基に結合され得、いずれの環原子も置換されていてもよい。かかる飽和または部分的に不飽和な複素環式ラジカルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられるが、これに限定されない。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」という用語は、本明細書で、互換的に使用され、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなどの、ヘテロシクリル環が１つ以上のアリール基、ヘテロアリール基、または脂肪族環に縮合する基を含み、該ラジカルまたは結合点は、ヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル環は、単環式または二環式であり得る。「ヘテロシクリルアルキル」という語は、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基を表し、該アルキルおよびヘテロシクリル部は、独立して、置換されていてもよい。
【００７０】
腹腔内：本明細書中で使用されるとき、「腹腔内投与」および「腹腔内に投与された」という言い回しは、対象の腹膜中への化合物または組成物の投与を表すその技術分野で理解される意味を有する。
【００７１】
生体外：本明細書中で使用されるとき、「生体外」という語は、生物（例えば、動物、植物、および／または微生物）内でなく、人工的環境、例えば、試験管または反応器中、細胞培養液中、その他で起こる事象を表す。
【００７２】
生体内：本明細書で、「生体内」という語は、生物（例えば、動物、植物、および／または微生物）内で起こる事象を表す。
【００７３】
低級アルキル：「低級アルキル」という語は、Ｃ１〜４直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。実例として低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００７４】
低級ハロアルキル：「低級ハロアルキル」という語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜４直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。
【００７５】
置換されていてもよい：本明細書に記載されるとき、本発明の化合物は、「置換されていてもよい」部分を含み得る。一般に、「置換された」という語は、「してもよい」という語があるかないかに係わらず、該指定部分の１つ以上の水素が適切な置換基で置換されることを意味する。特に指示されない限り、「置換されていてもよい」基は、いずれかの所与の構造中の１つ以上の位置が、位置毎に同じあるいは異なり得るとき、該基の各置換可能な位置で適切な置換基を有し得る。本発明により考えられる置換基の組み合わせは、好ましくは、安定または化学的に有り得る化合物の生成をもたらすものである。本明細書中で使用されるとき、「安定」という語は、それらの製造、検出、および、特定の実施形態では、本明細書で開示の１つ以上の目的のそれらの回収、精製および使用を可能にする状態にあるとき、実質的に変化しない化合物を表す。
【００７６】
「置換されていてもよい」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；Ｒ○で置換されていてもよい（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ○で置換されていてもよい（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ○で置換されていてもよいＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ○で置換されていてもよい（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；−ＳｉＲ○３；−（Ｃ１〜４直鎖または分岐鎖アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１〜４直鎖または分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２（式中、各Ｒ○は、下記のように置換されてもよく、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員ヘテロアリール環）または５〜６員飽和、部分的に不飽和、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環、または、上記定義にもかかわらず、独立して出現する２つのＲ○が、それらの介在する原子と一緒になって、下記のように置換されてもよく、独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール単環式もしくは二環式環を形成する）である。
【００７７】
Ｒ○上の適切な一価置換基（または独立して出現する２つのＲ○が、それらの介在する原子と一緒になって形成する環）は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖または分岐鎖 アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●（式中、各Ｒ●は非置換または、「ハロ」が前に付く場合、１つ以上のハロゲンでのみ置換され、および、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または５〜６員飽和、部分的に不飽和、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環から選択される）である。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
【００７８】
「置換されていてもよい」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、次のもの：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−（式中、独立して出現する各Ｒ＊は、水素、下記の置換され得るＣ１〜６脂肪族、または非置換５〜６員飽和、部分的に不飽和、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環から選択される）が挙げられる。「置換されていてもよい」基の隣接する置換可能な炭素に結合した適切な二価置換基として：−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−（式中、独立して出現する各Ｒ＊は、水素、下記の置換され得るＣ１〜６脂肪族、または非置換５〜６員飽和、部分的に不飽和、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環から選択される）が挙げられる。
【００７９】
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２（式中、各Ｒ●は、非置換または、「ハロ」が前に付く場合、１つ以上のハロゲンにのみ置換され、および、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または５〜６員飽和、部分的に不飽和、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環である）が挙げられる。
【００８０】
「置換されていてもよい」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†；（式中、各Ｒ†は、独立して、ハロゲン、下記の置換され得るＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または非置換５〜６員飽和、部分的に不飽和、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環、または、上記定義にもかかわらず、独立して出現する２つのＲ†が、それらの介在する原子と一緒になって、独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換３〜１２員飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール単環式もしくは二環式環を形成する）が挙げられる。
【００８１】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２（式中、各Ｒ●は、非置換または、「ハロ」が前に付く場合、１つ以上のハロゲンにのみ置換され、および、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または５〜６員飽和、部分的に不飽和、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環である）である。
【００８２】
経口：本明細書中で使用されるとき、「経口投与」および「経口的に投与した」という言い回しは、化合物または組成物の、口による投与を表し、その技術分野で理解される意味を有する。
【００８３】
非経口：本明細書中で使用されるとき、「非経口投与」および「非経口的に投与した」という言い回しは、通常注射による、腸内および局所的投与でない投与方法を表す、その技術分野で理解される意味を有し、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、および胸骨内注射および注入が挙げられるが、これに限定されない。
【００８４】
部分的に不飽和：本明細書中で使用されるとき、「部分的に不飽和」という語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を表す。「部分的に不飽和」という語は、不飽和の複数部を有する環を包含することを意図するが、本明細書で定義したアリールまたはヘテロアリール部分を含むことを意図しない。
【００８５】
中で使用されるときで、「医薬組成物」という語は、１つ以上の薬剤的に許容可能な担体と一緒に処方した活性剤を表す。いくつかの実施形態では、活性剤は、適切な集団に投与した時に、所定の治療効果を達成する統計的有意な確率を示す治療レジメンでの投与に適切な単位投与量中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、固体または液体の形態で投与するために特に処方され得、次の用途のもの：経口投与、例えば、水薬（水性もしくは非水性溶液または懸濁液）、錠剤、例えば、口腔、舌下、および全身吸収用途のもの、巨丸剤、散剤、顆粒剤、舌に適用するペースト剤；例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、または徐放処方物として、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による非経口投与；例えば、皮膚、肺、もしくは口腔に適用するクリーム剤、軟膏剤、または徐放性パッチ剤もしくはスプレー剤として局所投与；例えば、ペッサリー、クリーム剤、もしくは泡末剤として腟腔内または直腸内に；舌下に；眼に；経皮的に；または経鼻的に、肺、および他の粘膜面が挙げられる。
【００８６】
薬剤的に許容可能：本明細書中で使用されるとき、「薬剤的に許容可能」という言い回しは、健全な医学的判断内で、合理的な利益／リスク比に見合っており、過剰な有害性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしで、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適切な、化合物、物質、組成物、および／または剤形を表す。
【００８７】
薬剤的に許容可能な担体：本明細書中で使用されるとき、「薬剤的に許容可能な担体」という語は、１つの器官、または身体の部分から、別の器官、または身体の部分に運搬または輸送にかかわる液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、または溶媒封入材料などの薬剤的に許容可能な材料、組成物または媒体を意味する。各担体は、処方物の他成分と適合性があり、患者に有害でないという意味で、「許容可能」でなければならない。薬剤的に許容可能な担体として役立ち得る材料のいくつかの例としては：ラクトース、グルコースおよびショ糖などの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐薬蝋などの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油類；プロピレングリコールなどのグルコール類；グリセリンなどのポリオール類、ソルビトール、マニトールおよびポリエチレングリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質フリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール;ｐＨ緩衝溶液；ポリエステル類、ポリカーボネート類および／またはポリ酸無水物；および製剤処方物で使用される他の無害性適合物質が挙げられる。
【００８８】
薬剤的に許容可能な塩：本明細書中で使用されるとき、「薬剤的に許容可能な塩」という語は、薬剤的文脈中での使用に適切なかかる化合物の塩、すなわち、健全な医学的判断内で、合理的な利益／リスク比に見合っており、過度の有害性、刺激、アレルギー応答などがなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適切な塩を表す。薬剤的に許容可能な塩は、当技術分野で周知である。例えば、S. M. Bergeらは、J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)で、詳細に、薬剤的に許容可能な塩を記載している。いくつかの実施形態では、薬剤的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩（camphorate）、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられるが、これに限定されない。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩類は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。いくつかの実施形態では、薬剤的に許容可能な塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて生成した無害性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
【００８９】
プロドラッグ：一般的、「プロドラッグ」は、本明細書で使用される語として、当技術分野で理解されるように、生物に投与した時、身体中で代謝されて、興味ある活性（例えば、治療または診断）剤を送達する実体である。典型的に、かかる代謝は、活性剤が生成されるように、少なくとも１つの「プロドラッグ部分」の除去を引き起こす。「プロドラッグ」の様々な形態が、当技術分野で周知である。かかるプロドラッグ部分の例としては：
ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, 42:309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；
ｂ）Prodrugs and Targeted Delivery, edited by by J. Rautio (Wiley, 2011)；
ｃ）Prodrugs and Targeted Delivery, edited by by J. Rautio (Wiley, 2011)；
ｄ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen；
ｅ）Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard, p. 113-191 (1991)；
ｆ）Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)；
ｇ）Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)；および
ｈ）Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)
参照。
【００９０】
本明細書に記載の他の化合物のように、プロドラッグは、様々な形態、例えば、結晶形、塩形態、他などのいずれでも、提供され得る。いくつかの実施形態では、プロドラッグは、その薬剤的に許容可能な塩として提供される。
【００９１】
保護基：本明細書中で使用されるとき、「保護基」という語は、当技術分野で周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999（この全文をおは、参照することにより、本明細書中に組み入れられたものとする）中、詳細に記載されたものを含む。Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry, edited by Serge L. Beaucage et al. 06/2012（第２章の全文は、参照することにより、本明細書中に組み入れられたものとする）中に記載のヌクレオチドおよびヌクレオチド化学に特に適応される保護基も含まれる。適切なアミノ保護基としては、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナンシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメ−ト（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメ−ト（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメ−ト、ｍ−クロロ−ｐ−アクリロキシベンジルカルバメ−ト、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメ−ト、５−ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメ−ト、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメ−ト（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメ−ト、３，５−ジメトキシベンジルカルバメ−ト、ｏ−ニトロベンジルカルバメ−ト、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメ−ト、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメ−ト、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、ｔ−アミルカルバメ−ト、Ｓ−ベンジルチオカルバメ−ト、ｐ−シアノベンジルカルバメ−ト、シクロブチルカルバメ−ト、シクロヘキシルカルバメ−ト、シクロペンチルカルバメ−ト、シクロプロピルメチルカルバメ−ト、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシカルボニルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリメチルベンジルカルバメート、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアコハク酸イミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロオリン−３−イル）アミン、第四級アンモニウム塩類、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリシリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリシリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−またはタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミダート類、ジベンジルホスホロアミダート、ジフェニルホスホロアミダート、ベンゼンスルフェナミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェナミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェナミド、ペンタクロロベンゼンスルフェナミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェナミド、トリフェニルメチルスルフェナミド、３−ニトロピリジンスルフェナミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。
【００９２】
適切に保護されたカルボン酸としては、シリル−、アルキル−、アルケニル−、アリール−、およびアリールアルキル−保護カルボン酸が挙げられるが、これに限定されない。適切なシリル基の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルなどが挙げられる。適切なアルキル基の例としてはメチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチル、テトラヒドロピラン−２−イルが挙げられる。適切なアルケニル基の例としては、アリルが挙げられる。適切なアリール基の例としては、置換されていてもよいフェニル、ビフェニル、またはナフチルが挙げられる。適切なアリールアルキル基の例としては、置換されていてもよいベンジル（例えば、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル）、および２−および ４−ピコリルが挙げられる。
【００９３】
適切なヒドロキシル保護基としては、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアヤコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペラジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチ���シリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル（レブリノイルジチオアセタール）、ピバル酸エステル、アダマンテート、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−フェニル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル（メシトエート（mesitoate））、炭酸アルキルメチル、炭酸９−フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、炭酸アルキルエチル、炭酸アルキル２，２，２−トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）、炭酸２−（トリメチルシリル）エチル（ＴＭＳＥＣ）、炭酸２−（フェニルスルホニル）エチル（Ｐｓｅｃ）、炭酸２−（トリフェニルホスホニオ）エチル（Ｐｅｏｃ）、炭酸アルキルイソブチル、炭酸アルキルビニル、炭酸アルキルアリル、炭酸アルキルｐ−ニトロフェニル、炭酸アルキルベンジル、炭酸アルキルｐ−メトキシベンジル、炭酸アルキル３，４−ジメトキシベンジル、炭酸アルキルｏ−ニトロベンジル、炭酸アルキルｐ−ニトロベンジル、チオ炭酸アルキルＳ−ベンジル、炭酸４−エトキシ−１−ナフチル、ジチオ炭酸メチル、２−ヨード安息香酸エステル、４−アジド酪酸エステル、４−ニトロ−４−メチルペンタン酸エステル、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸エステル、２−ホルミルベンゼンスルホン酸エステル、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸エステル、２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸エステル、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸エステル、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸エステル、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノコハク酸エステル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸エステル、ｏ−（メトキシカルボニル）安息香酸エステル、α−ナフトエ酸、硝酸エステル、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオニル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、硫酸エステル、メタンスルホン酸エステル（メシル酸エステル）、ベンジルスルホン酸エステル、およびトシレート（Ｔｓ）が挙げられる。１，２−または１，３−ジオール類を保護するためには、該保護基としては、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデンアセタール、ア��トニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリデンオルトエステル、１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、α−メトキシベンジリデンオルトエステル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ−ｔ−ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環状炭酸エステル類、環状ボロン酸エステル類、ボロン酸エチル、およびボロン酸フェニルが挙げられる。
【００９４】
いくつかの実施形態では、ヒドロキシル保護基は、アセチル、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、２−トリメチルシリルエチル、ｐ−クロロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，６−ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、４，４’−ジメトキシトリチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、炭酸９−フルオレニルメチル、メシレート、トシレート、トリフレート、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル、（ＤＭＴｒ）および４，４’，４’’−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、２−シアノエチル（ＣＥまたはＣｎｅ）、２−（トリメチルシリル）エチル（ＴＳＥ）、２−（２−ニトロフェニル）エチル、２−（４−シアノフェニル）エチル２−（４−ニトロフェニル）エチル（ＮＰＥ）、２−（４−ニトロフェニルスルホニル）エチル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−（２−ニトロフェニル）エチル、ブチルチオカルボニル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシ）トリチル、ジフェニルカルバモイル、レブリニル、２−（ジブロモメチル）ベンゾイル（Ｄｂｍｂ）、２−（イソプロピルチオメトキシメチル）ベンゾイル（Ｐｔｍｔ）、９−フェニルキサンテン−９−イル（ｐｉｘｙｌ）または９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンチン−９−イル（ＭＯＸ）である。いくつかの実施形態では、ヒドロキシル保護基の各々は、独立して、アセチル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルおよび４，４’−ジメトキシトリチルから選択される。いくつかの実施形態では、ヒドロキシル保護基は、トリチル、モノメトキシトリチルおよび４，４’−ジメトキシトリチル基から成る群から選択される。
【００９５】
いくつかの実施形態では、亜リン酸保護基は、オリゴヌクレオチド合成の至る所でのヌクレオチド間亜リン酸結合に結合した基である。いくつかの実施形態では、該亜リン酸保護基は、ヌクレオチド間ホスホロチオエート結合の硫黄原子に結合する。いくつかの実施形態では、該亜リン酸保護基は、ヌクレオチド間ホスホロチオエート結合の酸素原子に結合する。いくつかの実施形態では、該亜リン酸保護基は、ヌクレオチド間リン酸結合の酸素原子に結合する。いくつかの実施形態では、該亜リン酸保護基は、２−シアノエチル（ＣＥまたはＣｎｅ）、２−トリメチルシリルエチル、２−ニトロエチル、２−スルホニルエチル、メチル、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、２−（ｐ−ニトロフェニル）エチル（ＮＰＥまたはＮｐｅ）、２−フェニルエチル、３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド）−１−プロピル、４−オキソペンチル、４−メチルチオ−ｌ−ブチル、２−シアノ−１，１−ジメチルエチル、４−Ｎ−メチルアミノブチル、３−（２−ピリジル）−１−プロピル、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）］アミノエチル、２−（Ｎ−ホルミル，Ｎ−メチル）アミノエチル、４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］ブチルである。
【００９６】
タンパク質：本明細書中で使用されるとき、「タンパク質」という語は、ポリペプチド（すなわち、ペプチド結合によりもう１つと結合した少なくとも２つのアミノ酸の鎖）を表す。いくつかの実施形態では、タンパク質は、天然に存在するアミノ酸のみを含む。いくつかの実施形態では、タンパク質は、１つ以上の天然に存在しないアミノ酸（例えば、隣接アミノ酸と１つ以上のペプチド結合を形成する部分）を含む。いくつかの実施形態では、タンパク質鎖の１つ以上の残基は、非アミノ酸部分（例えば、グリカン、他）を含む。いくつかの実施形態では、タンパク質は、例えば、１つ以上のジスルフィド結合により結合または他手段により会合した１つより多いポリペプチド鎖を含む。いくつかの実施形態では、タンパク質は、Ｌ−アミノ酸、Ｄ−アミノ酸、または両方を含む；いくつかの実施形態では、タンパク質は、当技術分野で周知の１つ以上のアミノ酸修飾物または類似体を含む。有用な修飾としては、例えば、末端アセチル化、アミド化、メチル化、他が挙げられる。「ペプチド」という語は、一般に、約１００個未満のアミノ酸、約５０個未満のアミノ酸、約２０個未満のアミノ酸、または約１０個未満のアミノ酸の長さを有するポリペプチドを表すために使用される。いくつかの実施形態では、タンパク質は抗体、抗体フラグメント、その生物学的活性部分、および／またはその特徴的部分である。
【００９７】
試料：本明細書において用いられる「試料」は、そこから得られる、特異的な生物または材料である。いくつかの実施形態において、試料は、本明細書に記載の、対象となる源から得られる、またはそれに由来する生物試料である。いくつかの実施形態では、対象となる源は、動物またはヒトなどの生物を含む。いくつかの実施形態では、生物試料は、生物組織または生体液を含む。いくつかの実施形態では、生物試料は、骨髄；血液；血液細胞；腹水；組織または細針生検試料；細胞含有体液；浮遊核酸；痰；唾液：尿；脳脊髄液、腹水；胸水；糞便：リンパ液；婦人科液；皮膚スワブ；膣スワブ；口腔スワブ；鼻スワブ；導管洗浄液または気管支肺胞洗浄液などの洗液または洗浄液；吸引液；擦過；骨髄検体；組織生検検体；外科検体；糞便、他の体液、分泌液、および／またはそれからの細胞、他であるか、またはそれらのうちいずれか一つかそれ以上を含む。いくつかの実施形態では、生物試料は、個体から得られる細胞であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、試料は、いずれかの適切な手段により、対象となる源から直接得られる「一次試料」である。例えば、いくつかの実施形態では、一次生物試料は、生検（例えば、細針吸引または組織生検）、手術、体液（例えば、血液、リンパ液、糞便、他）の収集、他から成る群から選択される方法により得られる。いくつかの実施形態では、文脈から明白になるように、「試料」という語は、一次試料を処理により（例えば、その１つ以上の成分の除去および／またはそれに１つ以上の薬剤の添加により）得られる調製物を表す。例えば、半透膜を用いた濾過。かかる「処理試料」は、例えば、試料から抽出または一次試料を、ｍＲＮＡの増幅もしくは逆転写、単離および／または特定成分の精製、他などの技術による処理により得られる核酸またはタンパク質を含み得る。いくつかの実施形態において、試料は生物である。いくつかの実施形態において、試料は植物である。いくつかの実施形態において、試料は動物である。いくつかの実施形態において、試料はヒトである。いくつかの実施形態において、試料は、ヒト以外の生物である。
【００９８】
立体化学異性体：本明細書中で使用されるとき、「立体化学異性体」という言い回しは、同じ一連の結合により結合された同じ原子で組み立てられているが、互換性でない異なる三次元構造を有する異なる化合物を表す。本発明のいくつかの実施形態では、提供される化学組成物は、化合物の個々の立体化学異性体の純粋な合成物であり得、またはそれを含み得る；いくつかの実施形態では、提供される化学組成物は、該化合物の２つ以上の立体化学異性体の混合物であり得、またはそれを含み得る。特定の実施形態では、かかる混合物は、同量の異なる立体化学異性体を含む；特定の実施形態では、かかる混合物は、異なる量の少なくとも２つの異なる立体化学異性体を含む。いくつかの実施形態では、化学組成物は、該化合物の全ジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含み得る。いくつかの実施形態では、化学組成物は、化合物の全部より少ないジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含み得る。いくつかの実施形態では、もし、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が所望されるならば、例えば、不斉合成、またはキラル補助基を用いた誘導により合成され得、得られたジアステレオマー混合物は分離し、補助基を開裂して、純粋な所望の鏡像異性体を得る。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基を含む場合、ジアステレオマー塩を、適切な光学活性酸を用いて生成し、例えば、分別再結晶により分割する。
【００９９】
対象：本明細書中で使用されるとき、「対象」または「被験者」という語は、提供される化合物または組成物が、例えば、実験、診断、予防、および／または治療目的用途で、本発明に従って投与されるいずれもの生物を表す。典型的な対象としては、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、およびヒト；昆虫；蠕虫；他などの哺乳類）および植物が挙げられる。いくつかの実施形態では、対象は、疾病、障害、および／または症状を患っている、および／またはこれらにかかり易い。
【０１００】
実質的：本明細書中で使用されるとき、「実質的」という語は、対象としている特徴または特性の全部またはほとんど全部の範囲もしくは程度を示す定性的状態を表す。生物学技術分野の当業者は、生物学的および化学的現象が、めったに、完結および／または完了もしくは達成もしくは絶対的結果を回避しないことを理解するだろう。従って、「実質的」という語は、多くの生物学的および／または化学的現象に本来備わる完全性の潜在的欠如を取り込むために、本明細書で使用される。
【０１０１】
患っている：疾病、障害、および／または症状を「患っている」個体は、疾病、障害、および／または症状の１つ以上の症候を診断された、および／または示している。
【０１０２】
（病気に）かかり易い：疾病、障害、および／または症状「にかかり易い」個体は、一般社会の成員よりも、該疾病、障害、および／または症状を発病するリスクが高いものである。いくつかの実施形態では、疾病、障害、および／または症状にかかり易い個体は、該疾病、障害、および／または症状と診断されない可能性がある。いくつかの実施形態では、疾病、障害、および／または症状にかかり易い個体は、該疾病、障害、および／または症状の症候を示し得る。いくつかの実施形態では、疾病、障害、および／または症状にかかり易い個体は、該疾病、障害、および／または症状の症候を示さない可能性がある。いくつかの実施形態では、疾病、障害、および／または症状にかかり易い個体は、該疾病、障害、および／または症状を発病するだろう。いくつかの実施形態では、疾病、障害、および／または症状にかかり易い個体は、該疾病、障害、および／または症状を発病しないだろう。
【０１０３】
全身的：本明細書中で使用されるとき、「全身的投与」、「全身的に投与された」、「末梢投与」、および「末梢的に投与された」という言い回しは、それが、レシピエントの全身に入るように化合物または組成物を投与することを表す、その技術分野で理解される意味を有する。
【０１０４】
互変異性体：本明細書中で使用されるとき、「互変異性体」という言い回しは、容易に転換可能な異なる異性体の有機化合物を言い表すために使用される。互変異性体は、一重結合および隣接する二重結合の転換と同時に起こる、水素原子またはプロトンのホルマール移動により特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、互変異性体は、プロトン互変異性（すなわち、プロトンの再配置）からもたらされ得る。いくつかの実施形態では、互変異性体は、原子価互変異性（すなわち、結合電子の急速な再配置）からもたらされ得る。かかる全互変異性体は、本発明の範囲内に含まれるものとする。いくつかの実施形態では、化合物の互変異性体は、別々の物質を合成する試みが、結果的に、混合物を生成するように、互いに可動な平衡中に存在する。いくつかの実施形態では、化合物の互変異性体は、分離可能および単離可能な化合物である。本発明のいくつかの実施形態では、化学組成物は、化合物の単一の互変異性体の純粋な合成物である、またはそれを含みものを提供され得る。本発明のいくつかの実施形態では、化学組成物は、化合物の２つ以上の互変異性体の混合物として提供され得る。特定の実施形態では、かかる混合物は、同量の異なる互変異性体を含む；特定の実施形態では、かかる混合物は、化合物の、異なる量の少なくとも２つの互変異性体を含む。本発明のいくつかの実施形態では、化学組成物は、化合物の全互変異性体を含み得る。本発明のいくつかの実施形態では、化学組成物は、化合物の全部より少ない互変異性体を含み得る。本発明のいくつかの実施形態では、化学組成物は、相互転換の結果として時間とともに変化する量で、化合物の１つ以上の互変異性体を含み得る。本発明のいくつかの実施形態では、該互変異性は、ケトエノール互変異性である。化学技術分野の当業者は、ケトエノール互変異性を、化学技術分野で周知のいずれかの適切な試薬を用いて、「捕捉」（すなわち、「エノール」体を保持するように化学的に修飾）し得、当技術分野で周知の１つ以上の適切な技術を用いて、引き続いて単離され得るエノール誘導体を得られる。特に指示がない限り、本発明は、純粋な形態または互いの混合物であろうとなかろうと、関連する化合物の全互変異性体を包含する。
【０１０５】
治療薬：本明細書中で使用されるとき、「治療薬」という語は、対象に投与されたとき、治療効果および／または所望の生物学的および／または薬理学的効果を誘発するいずれもの薬剤を表す。いくつかの実施形態では、治療薬は、疾病、障害、および／または症状の１つ以上の症候もしくは特徴を、軽減、寛解、解放、抑制、予防、発病遅延、重篤度軽減、および／または発生率低下させるために使用され得るいずれもの物質である。
【０１０６】
治療有効量：本明細書中で使用されるとき、「治療有効量」という語は、治療レジメンの一部として投与されるとき、所望の生物学的応答を誘発する物質（例えば、治療薬、組成物、および／または処方物）の量を意味する。いくつかの実施形態では、物質の治療有効量は、疾病、障害、および／または症状を患っている、またはかかり易い対象に投与するとき、該疾病、障害、および／または症状を治療、診断、予防、および／または発病遅延するために十分な量である。当業者により認識されるように、物質の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される物質、標的の細胞または組織、他などの要因に依存して変化し得る。例えば、疾病、障害、および／または症状を治療するための処方物中の化合物の有効量は、該疾病、障害、および／または症状の１つ以上の症候もしくは特徴を、軽減、寛解、解放、抑制、予防、発病遅延、重篤度軽減、および／または発生率低下させる量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、単一の用量で投与される；いくつかの実施形態では、複数の単位用量が、治療有効量を送達するために必要である。
【０１０７】
治療：本明細書中で使用されるとき、「治療する」、「治療」または「治療すること」という語は、疾病、障害、および／または症状の１つ以上の症候もしくは特徴を、部分的にもしくは完全に、軽減、寛解、解放、抑制、予防、発病遅延、重篤度軽減、および／または発生率低下させるために使用されるいずれもの方法表す。治療は、疾病、障害、および／または症状の徴候を示さない対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、例えば、疾病、障害、および／または症状に関連する病理を発病するリスクを低下させる目的で、治療は、該疾病、障害、および／または症状の初期徴候のみ示す対象に投与され得る。
【０１０８】
不飽和：本明細書中で使用されるとき、「不飽和」という語は、部分が、１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【０１０９】
単位用量：本明細書中で使用されるとき、「単位用量」という表現は、医薬組成物の単一用量として、および／または物理的に別々単位で投与される量を表す。多くの実施形態では、単位用量は、所定量の活性薬を含む。いくつかの実施形態では、単位用量は、全単一用量の該薬剤を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の単位用量は、全単一用量を達成するために投与される。いくつかの実施形態では、複数の単位用量の投与は、意図された効果を達成するために、必要または必要であると期待される。単位用量は、例えば、所定量の１つ以上の治療薬、所定量の固体形態、徐放性処方物または所定量の１つ以上の治療薬を含む薬剤送達装置、他を含むある体積の液体（例えば、許容可能な担体）であり得る。単位用量は、治療薬に加えて、いずれかの様々な成分を含む処方物中に存在し得ることは、認識されるだろう。例えば、許容可能な担体（例えば、薬剤的に許容可能な担体）、希釈剤、安定剤、緩衝剤、保存剤、他が、下記のように、含まれ得る。多くの実施形態では、特定治療薬の１日の適切な全投与量が、一部分、または複数の単位用量を含み得、例えば、健全な医学的判断の範囲内で主治医により決定され得ることは、当業者により理解されるだろう。いくつかの実施形態では、いずれかの特定対象もしくは生物のための具体的有効用量レベルは、治療される障害および該障害の重篤度；使用される具体的活性化合物の活性度；使用される具体的組成物；対象の年齢、体重、健康状態、性別および食事；投与回数、および使用される具体的化合物の排出率；治療持続期間；使用される具体的化合物と併用または同時使用される薬剤および／または追加療法、および医学分野で周知の同様な要因を含む様々な要因に依存し得る。
【０１１０】
野生型：本明細書中で使用されるとき、「野生型」という語は、「正常な」（突然変異の、病気の、変更された、他とは対照的に）状態または文脈中に、実際に見られる構造および／または活性を有する実体を表す、その技術分野で理解される意味を有する。当業者は、野生型遺伝子およびポリペプチドが、しばしば、複数の異なる形態（例えば、アレル）で存在することを認識するだろう。
【０１１１】
核酸：「核酸」という用語は、任意のヌクレオチド、その修飾変異体、その類似体、およびその重合体を含む。本明細書において用いられる「ポリヌクレオチド」という用語は、任意の長さのヌクレオチドの多量体型、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）またはデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）あるいはこれらの修飾変異体または類似体のいずれかを指す。これらの用語は、分子の一次構造を指し、従って、二本鎖および一本鎖のＤＮＡならびに二本鎖および一本鎖のＲＮＡを含む。これらの用語は、均等物として、メチル化、保護化および／またはキャップ化ヌクレオチドまたはポリヌクレオチドなど（ただし、これらに限定されない。）のヌクレオチド類似体および修飾ポリヌクレオチドから作製されたＲＮＡまたはＤＮＡのいずれかの類似体を含む。これらの用語は、ポリ−またはオリゴ−リボヌクレオチド（ＲＮＡ）およびポリ−またはオリゴ−デオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）；核酸塩基および／または修飾核酸塩基のＮ−グリコシドまたはＣ−グリコシドから誘導されるＲＮＡまたはＤＮＡ；糖および／または修飾糖から誘導される核酸；ならびにホスフェート架橋および／または修飾リン原子架橋（本明細書において「インターヌクレオチド結合」とも呼ぶ。）から誘導される核酸を包含する。この用語は、核酸塩基、修飾核酸塩基、糖、修飾糖、ホスフェート架橋または修飾リン原子架橋の任意の組み合わせを含む核酸を包含する。例は、リボース部分を含む核酸、デオキシ−リボース部分を含む核酸、リボース部分およびデオキシリボース部分の両方を含む核酸、リボース部分および修飾リボース部分を含む核酸を含み、これらに限定されない。接頭語ポリ−は、２〜約１０，０００ヌクレオチドモノマー単位を含む核酸を指し、ここで、接頭語オリゴ−は、２〜約２００ヌクレオチドモノマー単位を含む核酸を指す。
【０１１２】
ヌクレオチド：本明細書において用いられる「ヌクレオチド」という用語は、複素環式塩基、糖、および１つまたは複数のホスフェート基あるいはリン含有インターヌクレオチド結合からなるポリヌクレオチドの単量体単位を指す。天然に存在する塩基（グアニン（Ｇ）、アデニン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、チミン（Ｔ）およびウラシル（Ｕ））は、プリンまたはピリミジンの誘導体であるが、天然および非天然の塩基類似体も含まれるものと理解されるべきである。天然の糖は、ペントース（五炭糖）、（ＤＮＡを形成する）デオキシリボースまたは（ＲＮＡを形成する）リボースであるが、天然および非天然の糖類似体も含まれるものと理解されるべきである。ヌクレオチドは、インターヌクレオチド結合を介して結合され、核酸またはポリヌクレオチドを形成する。多くのインターヌクレオチド結合が当技術分野において既知である（例えば、ホスフェート、ホスホロチオエート、ボラノホスフェートなどであるが、これらに限定されない）。人工核酸には、ＰＮＡ（ペプチド核酸）、ホスホトリエステル、ホスホロチオネート、Ｈ−ホスホネート、ホスホルアミデート、ボラノホスフェート、メチルホスホネート、ホスホノアセテート、チオホスホノアセテート、および本明細書に記載のものなど、天然核酸のホスフェート骨格の他の変異体が含まれる。他の類似体（例えば、人工核酸、あるいは核酸または人工核酸に取り込むことができる成分）には以下が含まれる：ボラノホスフェートＲＮＡ、ＦＡＮＡ、固定化核酸（ＬＮＡ）、モルホリノ、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、トレオース核酸（ＴＮＡ）およびグリコール核酸（ＧＮＡ）。当業者は、例えば、以下のいずれかに記載のものを含む、様々な修飾ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体を認識している：Ｇｒｙａｚｎｏｖ，Ｓ；Ｃｈｅｎ，Ｊ．−Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，３１４３；Ｈｅｎｄｒｉｘら、１９９７  Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．３：１１０；Ｈｙｒｕｐら、１９９６  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４：５；Ｊｅｐｓｅｎら、２００４  Ｏｌｉｇｏ．１４：１３０−１４６；Ｊｏｎｅｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，２９８３；Ｋｏｉｚｕｍｉら、２００３  Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１２：３２６７−３２７３；Ｋｏｓｈｋｉｎら、１９９８  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ５４：３６０７−３６３０；Ｋｕｍａｒら、１９９８  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．８：２２１９−２２２２；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎら、２００２  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．５：５３０−５３１；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎら、２００３  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３：２５３−２５６；Ｍｅｓｍａｅｋｅｒら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４，３３，２２６；Ｍｏｒｉｔａら、２００１  Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．Ｓｕｐｐ．１：２４１−２４２；Ｍｏｒｉｔａら、２００２  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２：７３−７６；Ｍｏｒｉｔａら、２００３  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２１１−２２２６；Ｎｉｅｌｓｅｎら、１９９７  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．７３；Ｎｉｅｌｓｅｎら、１９９７  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎｓＴｒａｎｓｌ．１：３４２３−３４３３；Ｏｂｉｋａら、１９９７  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３８（５０）：８７３５−８；Ｏｂｉｋａら、１９９８  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３９：５４０１−５４０４；Ｐａｌｌａｎら、２０１２  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．４８：８１９５−８１９７；Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、２００３  ＴＲＥＮＤＳ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２１：７４−８１；Ｒａｊｗａｎｓｈｉら、１９９９  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３９５−１３９６；Ｓｃｈｕｌｔｚら、１９９６  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２４：２９６６；Ｓｅｔｈら、２００９  Ｊ．  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２：１０−１３；Ｓｅｔｈら、２０１０  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５３：８３０９−８３１８；Ｓｅｔｈら、２０１０  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７５：１５６９−１５８１；Ｓｅｔｈら、２０１２  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２：２９６−２９９；Ｓｅｔｈら、２０１２  Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ−Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ．１，ｅ４７；Ｓｅｔｈ，Ｐｕｎｉｔ  Ｐ；Ｓｉｗｋｏｗｓｋｉ，Ａｎｄｒｅｗ；Ａｌｌｅｒｓｏｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒ；Ｖａｓｑｕｅｚ，Ｇｕｉｌｌｅｒｍｏ；Ｌｅｅ，Ｓａｍ；Ｐｒａｋａｓｈ，Ｔｈａｚｈａ  Ｐ；Ｋｉｎｂｅｒｇｅｒ，Ｇａｒｔｈ；Ｍｉｇａｗａ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｔ；Ｇａｕｓ，Ｈａｎｓ；Ｂｈａｔ，Ｂａｌｋｒｉｓｈｅｎ；ら、Ｆｒｏｍ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（２００８），５２（１），５５３−５５４；Ｓｉｎｇｈら、１９９８  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１２４７−１２４８；Ｓｉｎｇｈら、１９９８  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：１００３５−３９；Ｓｉｎｇｈら、１９９８  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：６０７８−６０７９；Ｓｏｒｅｎｓｅｎ  ２００３  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２１３０−２１３１；Ｔｓ’ｏら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８８，５０７，２２０；Ｖａｎ  Ａｅｒｓｃｈｏｔら、１９９５  Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３４：１３３８；Ｖａｓｓｅｕｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４，４００６；国際公開第２００７０９０００７１号パンフレット；国際公開第２００７０９０００７１号パンフレット；または国際公開第２０１６／０７９１８１号パンフレット。
【０１１３】
ヌクレオシド：「ヌクレオシド」という語は、核酸塩基または修飾核酸塩基が、糖または修飾糖に共有結合で結合している部分を表す。
【０１１４】
糖：「糖」という語は、閉形態および／または開形態の単糖を表す。糖類としては、リボース、デオキシリボース、ペントフラノース、ペントピラノース、およびヘキソピラノース部分を挙げられるが、これに限定されない。本明細書で、該語は、その重合体が核酸類似体、グリコール核酸（「ＧＮＡ」）の骨格を形成するグリコールなどの通常の糖分子の代わりに使用される構造的類似体も包含する。
【０１１５】
修飾糖：「修飾糖」という語は、糖を置き換え得る部分を表す。該修飾糖は、空間配置、電子状態、または糖のいくつかの他物理化学的特性を模倣する。
【０１１６】
核酸塩基：「核酸塩基」という語は、配列特異的方法で、１つの核酸鎖をもう１つの相補鎖と結合させる水素結合に関連する核酸部分を表す。ほとんどの天然核酸塩基は、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、ウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）、およびチミン（Ｔ）である。いくつかの実施形態では、該天然核酸塩基は、修飾されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、またはチミンである。いくつかの実施形態では、該天然核酸塩基は、メチル化されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、またはチミンである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、「修飾核酸塩基」、例えば、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、ウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）、およびチミン（Ｔ）以外の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、該修飾核酸塩基は、メチル化されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、またはチミンである。いくつかの実施形態では、該修飾核酸塩基は、空間配置、電子状態、または核酸塩基のいくつかの他物理化学的特性を模倣し、配列特異的方法で、１つの核酸鎖をもう１つの相補鎖と結合させる水素結合の特性を保持する。いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、融解挙動、細胞間酵素による認識またはオリゴヌクレオチド二本鎖の活性に実質的に影響なしで、該５つの全天然塩基（ウラシル、チミン、アデニン、シトシン、またはグアニン）と対合し得る。
【０１１７】
キラルリガンド：「キラルリガンド」または「キラル助剤」という語は、キラルであり、反応が特定の立体選択性を有して実行され得るように、反応物中に取り入れ得る部分を表す。
【０１１８】
縮合試薬：縮合反応で、「縮合試薬」という語は、反応性の低い部位を活性化し、別試薬との作用感受性をより高くする試薬を表す。いくつかの実施形態では、かかる別試薬は、求核剤である。
【０１１９】
ブロック基：「ブロック基」という語は、官能基の反応性を遮蔽する基を表す。該官能基は、続いて、該ブロック基の除去により遮蔽を取り除き得る。いくつかの実施形態では、ブロック基は、保護基である。
【０１２０】
部分：「部分」という語は、分子の特異的セグメントまたは官能基を表す。化学的部分は、分子中に組み込まれた、または追加された化学的実体と、しばしば認識される。
【０１２１】
固形担体：「固形担体」という語は、核酸の合成を可能にするいずれもの担体を表す。いくつかの実施形態では、該語は、核酸合成を実行し、反応性基を導入するために誘導化する反応ステップで使用される媒体中に不溶なガラスまたは重合体を表す。いくつかの実施形態では、該固形担体は、高度架橋ポリスチレン（ＨＣＰ）またはコントロールドポアガラス（ＣＰＧ）である。いくつかの実施形態では、該固形担体は、コントロールドポアガラス（ＣＰＧ）である。いくつかの実施形態では、該固形担体は、コントロールドポアガラス（ＣＰＧ）および高度架橋ポリスチレン（ＨＣＰ）の複合担体である。
【０１２２】
結合部分：「結合部分」という語は、末端ヌクレオチドと該固形担体間または末端ヌクレオシドと別のヌクレオシド、ヌクレオチドまたは核酸間に位置してもよいいずれもの部分を表す。
【０１２３】
ＤＮＡ分子：「ＤＮＡ分子」という語は、その一本鎖形態または二重らせんデオキシリボヌクレオチド（アデニン、グアニン、チミン、またはシトシン）の重合形態を表す。本用語は、該分子の一次および二次構造のみを表し、いずれの特定の三次形態にも限定しない。従って、本用語は、とりわけ、直鎖ＤＮＡ分子（例えば、制限酵素フラグメント）、ウィルス、プラスミド、および染色体中に見られる二本鎖ＤＮＡを含む。特定二本鎖ＤＮＡ分子構造を論じる中で、配列は、非転写鎖のＤＮＡ（すなわち、ｍＲＮＡと相同配列を有する鎖）に沿って５’から３’の方向の配列のみを与える通例に従って、本明細書中で記載され得る。
【０１２４】
コード配列：ＤＮＡ「コード配列」または「コード領域」は、適切な発現制御配列の制御下に置かれたとき、生体内ポリペプチドに転写および翻訳される二本鎖ＤＮＡである。コード配列の境界（「オープンリーディングフレーム」または「ＯＲＦ」）は、５’（アミノ）末端での開始コドンおよび３’（カルボン酸）末端での翻訳終止コドンにより決定される。コード配列としては、限定されないが、原核生物配列、原核生物のｍＲＮＡからのｃＤＮＡ、原核生物（例えば、哺乳類）のＤＮＡからのゲノムＤＮＡ配列、および合成ＤＮＡ配列が挙げられる。ポリアデニル化シグナルおよび転写終止配列は、通常、該コード配列の３’側に位置する、「非コード配列」または「非コード領域」という語は、アミノ酸に翻訳されないポリヌクレオチド配列の領域（例えば、５’および３’非翻訳領域）を表す。
【０１２５】
リーディングフレーム：「リーディングフレーム」という語は、二本鎖ＤＮＡ分子の各方向に３つの計６つの可能なリーディングフレームの内の１つを表す。使用される該リーディングフレームは、ＤＮＡ分子のコード配列内のアミノ酸をコードするために、どのコドンを使用するかを決定する。
【０１２６】
アンチセンス：本明細書において用いられるとき、「アンチセンス」核酸分子は、例えば、二本鎖ｃＤＮＡ分子のコード鎖に対して相補的な、ｍＲＮＡ配列に対して相補的な、または遺伝子のコード鎖に対して相補的な、タンパク質をコードする「センス」核酸に対して相補的であるヌクレオチド配列を含む。従って、アンチセンス核酸分子は、水素結合を介してセンス核酸分子と会合することができる。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅＨ媒介切断に関与するオリゴヌクレオチドである；例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的ｍＲＮＡの一部と配列特異的にハイブリダイズし、従って、ＲＮａｓｅＨによる切断のためにｍＲＮＡを標的にする。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、野生型と標的の変異対立遺伝子とを区別することができる。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、変異対立遺伝子のＲＮａｓｅＨ媒介切断には大きく関与するが、野生型対立遺伝子のＲＮａｓｅＨ媒介切断には、はるかに少ない程度に関与する（例えば、標的の野生型対立遺伝子のＲＮａｓｅＨ媒介切断には大きく関与しない）。
【０１２７】
ゆらぎ位置：本明細書中で使用されるとき、「ゆらぎ位置」は、コドンの３番目の位置を表す。いくつかの実施形態では、コドンのゆらぎ位置内のＤＮＡ分子中の突然変異は、アミノ酸レベルでサイレント変異または保存的変異をもたらす。例えば、グリシンをコードする４つのコドン、すなわち、ＧＧＵ、ＧＧＣ、ＧＧＡおよびＧＧＧがあり、従って、いずれものゆらぎ位置のヌクレオチドの、Ａ、Ｕ、ＣおよびＧから選択される他のヌクレオチドへの変異は、コードされるタンパク質のアミノ酸レベルでの変化をもたらさず、従って、サイレント置換である。
【０１２８】
サイレント置換：「サイレント置換」または「サイレント変異」は、コドン内のヌクレオチドが変更されるが、該コドンによりコードされるアミノ酸残基の変化がもたらされないものである。例としては、ＡＧＧに変異したときでもまだ、Ａｒｇをコードするコドン「ＣＧＧ」などの特定のコドンの１番目の位置だけでなく、コドンの３番目の位置の突然変異が挙げられる。
【０１２９】
遺伝子：本明細書中で使用されるとき、「遺伝子」、「組み換え遺伝子」および「遺伝子構築物」という語は、タンパク質またはその部分をコードするＤＮＡ分子、またはＤＮＡ分子部分を表す。該ＤＮＡ分子は、該タンパク質（エキソン配列として）をコードするオープンリーディングフレームを含み得、イントロン配列をさらに含み得る。本明細書で、「イントロン」という語は、タンパク質に翻訳されない所与の遺伝子中に存在、および全ての場合ではないが、いくつかの場合に、エキソン間で見られるＤＮＡ配列を表す。当技術分野で周知であるように、遺伝子が、１つ以上のプロモーター、エンハンサー、リプレッサーおよび／または該遺伝子の活性または発現を調節する他の制御配列と作動可能に結合する（または含み得る）ことは望まれ得る。
【０１３０】
相補ＤＮＡ：本明細書中で使用されるとき、「相補ＤＮＡ」または「ｃＤＮＡ」は、ｍＲＮＡの逆転写により合成された組み換えポリヌクレオチドを含み、それから、介在配列（イントロン）が除去される。
【０１３１】
相同性：「相同性」または「同一性」または「類似性」は、２つの核酸分子間の配列類似性を表す。相同性および同一性は各々、比較目的で配置し得る各配列の位置の比較により決定され得る。該比較される配列の同位置が、同じ塩基により占有されるとき、その時、該分子は、その位置で同一である；同部位が、同じまたは類似の核酸残基（例えば、立体的および／または電子状態で類似）により占有されるとき、その時、該分子は、その位置で相同（類似）であると呼ばれ得る。相同性／類似性または同一性の百分率での表現は、比較される配列により共有される位置で、同一または類似の核酸の数の関数を表す。「無関係」または「非相同」な配列は、本明細書に記載の配列と、４０％未満の同一性、３５％未満の同一性、３０％未満の同一性、または２５％未満の同一性を共有する。２つの配列を比較するとき、残基（アミノ酸または核酸）の欠如または余分な残基の存在も、該同一性および相同性／類似性を低下させる。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、「相同性」という語は、類似の機能またはモチーフと同一の遺伝子に使用される配列類似性の数学的に基づいた比較を記述する。本明細書に記載の核酸配列は、例えば、他のファミリー成員、関連する配列または相同体を特定するために、公開データベースに対して検索実行するための「問い合わせ配列」として使用され得る。いくつかの実施形態では、かかる検索は、Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を用いて実行され得る。いくつかの実施形態では、ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、本発明の核酸分子と相同なヌクレオチド配列を得るために、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２で実行され得る。いくつかの実施形態では、比較目的でギャップアライメントを得るため、ギャップＢＬＡＳＴを、Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402中に記載のように利用され得る。ＢＬＡＳＴおよびギャップＢＬＡＳＴプログラムを利用するとき、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用され得る（www.ncbi.nlm.nih.gov参照）。
【０１３３】
同一性：本明細書中で使用されるとき、「同一性」は、配列を、配列マッチングが最大限になるように、すなわち、ギャップおよび挿入を考慮して、アライメントするとき、２つ以上の配列中の対応する位置における同一のヌクレオチド残基の百分率を意味する。同一性は、既知の方法により、容易に算出され得、Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; and Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991; and Carillo, H., and Lipman, D., SIAM J. Applied Math., 48: 1073 (1988)に記載のものが挙げられるが、これに限定されない。同一性を決定する方法は、被検配列間で最大に一致するように設計されている。さらに、同一性を決定する方法は、公的に入手可能なコンピュータープログラムでコードされている。２つの配列間の同一性を決定するコンピュータープログラム方法としては、ＧＣＧプログラムパッケージ（Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research 12(1): 387 (1984)), BLASTP, BLASTN, and FASTA (Altschul, S. F. et al., J. Molec. Biol. 215: 403-410 (1990) and Altschul et al. Nuc. Acids Res. 25: 3389-3402 (1997)）が挙げられるが、これに限定されない。ＢＬＡＳＴ  Ｘプログラムは、ＮＣＢＩおよび他出所から公的に入手可能である（BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBI NLM NIH Bethesda, Md. 20894; Altschul, S., et al., J. Mol. Biol. 215: 403-410 (1990)）。周知のスミスウォーターマンアルゴリズムも、同一性決定に使用できる。
【０１３４】
非相同的：ＤＮＡ配列の「非相同」領域は、より大きな配列に関連して全く発見されないより大きなＤＮＡ配列内のＤＮＡの同定可能なセグメントである。従って、非相同領域が哺乳類遺伝子をコードするとき、該遺伝子は、通常、源生物ゲノム中の哺乳類ゲノムＤＮＡに隣接しないＤＮＡ側にあり得る。非相同性コード配列の別例は、該コード配列自体が、全く発見されない配列（例えば、ゲノムコード配列が無修飾遺伝子と異なるコドンまたはモチーフを有するイントロンまたは合成配列を含むｃＤＮＡ）である。アレル変異または天然突然変異イベントは、本明細書に定義のＤＮＡの非相同領域を生じさせない。
【０１３５】
塩基転位型突然変異：「塩基転位型突然変異」という語は、ピリミジン（シチジン（Ｃ）またはチミジン（Ｔ））が、別のピリミジンにより置換される、またはプリン（アデノシン（Ａ）またはグアノシン（Ｇ））が、別のプリンにより置換される、ＤＮＡ配列中の塩基の変化を表す。
【０１３６】
塩基転換型突然変異：「塩基転換型突然変異」という語は、ピリミジン（シチジン（Ｃ）またはチミジン（Ｔ））が、プリンにより置換される、またはプリン（アデノシン（Ａ）またはグアノシン（Ｇ））が、ピリミジンにより置換される、ＤＮＡ配列中の塩基の変化を表す。
【０１３７】
オリゴヌクレオチド：「オリゴヌクレオチド」という語は、核酸塩基、修飾核酸塩基、糖、修飾糖、リン酸架橋、または修飾リン原子架橋（本明細書中、本明細書にさらに定義の「ヌクレオチド間結合」とも呼ぶ）のいずれもの組み合わせを含むヌクレオチドモノマーの重合体またはオリゴマーを表す。
【０１３８】
オリゴヌクレオチドは、一本鎖または二本鎖であり得る。本明細書で、「オリゴヌクレオチド鎖」という語は、一本鎖オリゴヌクレオチドを包含する。一本鎖オリゴヌクレオチドは、二本鎖領域を有し得、二本鎖オリゴヌクレオチドは、一本鎖領域を有し得る。実例となるオリゴヌクレオチドとしては、構造遺伝子、制御領域および終端領域を含む遺伝子、ウィルスまたはプラスミドＤＮＡ、一本鎖および二本鎖ｓｉＲＮＡおよび他のＲＮＡ干渉剤（ＲＮＡｉ剤またはｉＲＮＡ剤）などの自己複製系、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、マイクロＲＮＡ、マイクロＲＮＡ擬態、スーパーｍｉｒ（supermir）、アプタマー、抗ｍｉｒ（antimir）、アンタゴｍｉｒ（antagomir）、Ｕｌアダプター、三重鎖形成性オリゴヌクレオチド、グアニン四重鎖オリゴヌクレオチド、ＲＮＡアクチベーター、免疫賦活性オリゴヌクレオチド、およびデコイオリゴヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
ＲＮＡ干渉の誘導に有効である二本鎖および一本鎖オリゴヌクレオチドは、本明細書中、ｓｉＲＮＡ、ＲＮＡｉ剤、またはｉＲＮＡ剤とも呼ぶ。いくつかの実施形態では、これらのＲＮＡ干渉誘導オリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）として知られる細胞質多タンパク質複合体と関連する。多くの実施形態では、一本鎖および二本鎖ＲＮＡｉ剤は、それらが、ＲＩＳＣ機構に入り、標的配列、例えば、標的ｍＲＮＡのＲＩＳＣ介在の切断に関与し得るより小さいオリゴヌクレオチドを産生するために、内因性分子、例えば、ダイサーにより切断され得るほど十分に長い。
【０１４０】
本発明のオリゴヌクレオチドは、様々な長さであり得る。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約２〜約２００ヌクレオチド長さの範囲であり得る。様々な関係する実施形態では、一本鎖、二本鎖、および三本鎖のオリゴヌクレオチドは、約４〜約１０ヌクレオチド、約１０〜約５０ヌクレオチド、約２０〜約５０ヌクレオチド、約１５〜約３０ヌクレオチド、約２０〜約３０ヌクレオチドの長さの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、約９〜約３９ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも４ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも５ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも６ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも７ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも８ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも９ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも１１ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも１２ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも１５ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも２０ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも２５ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも３０ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも１８ヌクレオチド長さの二本鎖の相補鎖である。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも２１ヌクレオチド長さの二本鎖の相補鎖である。
【０１４１】
ヌクレオチド間結合：本明細書中で使用されるとき、「ヌクレオチド間結合」という言い回しは、一般に、オリゴヌクレオチドのヌクレオチド単位間のリン含有結合を表し、上記および本明細書中で、「糖間結合」および「リン原子架橋」と同義である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、天然ＤＮＡおよびＲＮＡ分子中に見られるホスホジエステル結合である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、該ホスホジエステル結合の各酸素原子が任意におよび独立して、有機部分または無機部分により置換される「修飾ヌクレオチド間結合」である。いくつかの実施形態では、かかる有機部分または無機部分は、＝Ｓ、＝Ｓｅ、＝ＮＲ’、−ＳＲ’、−ＳｅＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、Ｂ（Ｒ’）３、−Ｓ−、−Ｓｅ−、および−Ｎ（Ｒ’）−（式中、各Ｒ’は、独立して、下記定義および記載の通りである）から選択されるが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、ホスホトリエステル結合、ホスホロチオエートジエステル結合
【化１】
2022000023.tif 000002
または修飾ホスホロチオエートトリエステル結合である。該ヌクレオチド間結合が、該結合の酸または塩基部分の存在により、所与のｐＨにおいて、アニオンまたはカチオンとして存在し得ることを、当業者は理解している。
【０１４２】
特に指定しない限り、オリゴヌクレオチド配列を用いて使用されるとき、各ｓ、ｓ１、ｓ２、ｓ３、ｓ４、ｓ５、ｓ６およびｓ７は、独立して、下記表１に示される次の修飾ヌクレオチド間結合を表す。
【０１４３】
表１．実例となる修飾ヌクレオチド間結合
【表１】
2022000023.tif 000003
2022000023.tif 000004
2022000023.tif 000005
【０１４４】
例えば、（Ｒｐ，Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓ１ＧＡは、１）ＴとＣ間のホスホロチオエートヌクレオチド間結合
（
【化２】
2022000023.tif 000006
）
；および  ２）ＣとＧ間の
【化３】
2022000023.tif 000007
の構造を有するホスホロチオエートトリエステルヌクレオチド間結合を有する。特に指定しない限り、オリゴヌクレオチド配列に先行するＲｐ／Ｓｐの表記は、該オリゴヌクレオチド配列の順次５’から３’の該ヌクレオチド間結合のキラル結合リン原子の立体配置を言い表す。例えば、（Ｒｐ，Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓ１ＧＡでは、ＴとＣ間の「ｓ」結合のリンは、Ｒｐ立体配置を有し、ＣとＧ間の「ｓ１」結合のリンは、Ｓｐ立体配置を有する。いくつかの実施形態では、「全（Ｒｐ）」または「全（Ｓｐ）」は、オリゴヌクレオチドの全キラル結合リン原子が、それぞれ、同じＲｐまたはＳｐ立体配置を有することを示すために使用される。例えば、全（Ｒｐ）−ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣは、該オリゴヌクレオチドの全ての該キラル結合リン原子が、Ｒｐ立体配置を有することを示す；全（Ｓｐ）−ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣは、該オリゴヌクレオチドの全ての該キラル結合リン原子が、Ｓｐ立体配置を有することを示す。
【０１４５】
オリゴヌクレオチド型：本明細書中で使用されるとき、「オリゴヌクレオチド型」という言い回しは、特定の塩基配列、骨格結合パターン（すなわち、ヌクレオチド間結合型パターン、例えば、リン酸、ホスホロチオエート、他）、骨格キラル中心パターン（すなわち、結合リン立体化学パターン（Ｒｐ／Ｓｐ））、および骨格リン修飾パターン（例えば、式Ｉの「−ＸＬＲ１」基のパターン）を有するオリゴヌクレオチドを定義するために使用される。共通に表記された「型」のオリゴヌクレオチドは、互いに、構造的に同一である。
【０１４６】
当業者は、オリゴヌクレオチド鎖の各ヌクレオチド単位が、該結合リンにおける特定の立体化学および／または該結合リンにおける特定の修飾および／または特定の塩基および／または特定の糖を有するように、設計されおよび／または前以て選択され得るように、本発明の合成方法が、オリゴヌクレオチド鎖の合成中にある程度の制御を提供することを認識するだろう。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、該結合リンにおける特定の組み合わせの修飾を有するように、設計されおよび／または決定される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、特定の組み合わせの塩基を有するため、設計されおよび／または選択される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、特定の組み合わせの１つ以上の上記構造的特徴を有するように、設計されおよび／または選択される。本発明は、複数のオリゴヌクレオチド分子を含むまたはから成る組成物（例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物）を提供する。いくつかの実施形態では、かかる全分子は、同じ型である（すなわち、互いに構造的に同一である）。しかしながら、多くの実施形態では、提供される組成物は、通常、所定の相対量で、異なる型の複数のオリゴヌクレオチドを含む。
【０１４７】
キラル制御：本明細書において用いられるとき、「キラル制御」は、オリゴヌクレオチド鎖内のあらゆるキラル結合リンの立体化学表記を制御できる能力を指す。「キラル制御されたオリゴヌクレオチド」という語句は、キラル結合リンに関して単一のジアステレオマー型で存在するオリゴヌクレオチドを指す。キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたオリゴヌクレオチド合成から調製される。
【０１４８】
キラル制御オリゴヌクレオチド組成物：本明細書中で使用されるとき、「キラル制御オリゴヌクレオチド組成物」という言い回しは、所定のレベルの個々のオリゴヌクレオチド型を含むオリゴヌクレオチド組成物を表す。例えば、いくつかの実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物は、１つのオリゴヌクレオチド型を含む。いくつかの実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチド型の混合物を含む。実例となるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物が、本明細書中にさらに記載される。
【０１４９】
キラル純粋：本明細書で、「キラル純粋」という言い回しは、全オリゴヌクレオチドが、該結合リンに関して単一のジアステレオ異性体で存在するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を言い表すために使用される。
【０１５０】
キラル均一：本明細書中で使用されるとき、「キラル均一」という言い回しは、全ヌクレオチド単位が、該結合リンにおいて、同じ立体化学を有するオリゴヌクレオチド分子または型を言い表すために使用される。例えば、そのヌクレオチド単位が、全て、結合リンにおいて、Ｒｐ立体化学を有するオリゴヌクレオチドは、キラル均一である。同様に、そのヌクレオチド単位が、全て、結合リンにおいて、Ｓｐ立体化学を有するオリゴヌクレオチドは、キラル均一である。
【０１５１】
所定の：所定は、例えば、無作為に起こるまたは達成の反対語として、計画的に選択されることを意味する。当業者は、本明細書を読み、本発明が、提供される組成物の調剤および／または封入のための特定のオリゴヌクレオチド型の選択を可能にし、提供される組成物が調剤されるように、任意に、選択された特定の相対量で、正確に、選択された特定の型の制御された調剤をさらに可能にする新規および驚くべき技術を提供することを理解するであろう。かかる提供される組成物は、本明細書に記載の「所定の」ものである。それらが、偶然、特定のオリゴヌクレオチド型の意図的な作成を制御できないプロセスを通して作成されたので、特定の個々のオリゴヌクレオチド型を含み得る組成物は、「所定の」組成物ではない。いくつかの実施形態では、所定の組成物は、（例えば、制御されたプロセスの反復を通して）意図的に複製され得るものである。
【０１５２】
結合リン：本明細書中で定義されるとき、「結合リン」という言い回しは、表される特定のリン原子が、ヌクレオチド間結合中に存在し、該リン原子が、天然ＤＮＡおよびＲＮＡ中に起こるヌクレオチド間結合のホスホジエステルのリン原子に対応することを示すために使用される。いくつかの実施形態では、結合リン原子は、修飾ヌクレオチド間結合中にあり、ホスホジエステル結合の各酸素原子が、有機または無機部分により、任意におよび独立して置換される。いくつかの実施形態では、結合リン原子は、式ＩのＰ＊である。いくつかの実施形態では、結合リン原子は、キラルである。いくつかの実施形態では、キラル結合リン原子は、式ＩのＰ＊である。
【０１５３】
Ｐ修飾：本明細書中で使用されるとき、「Ｐ修飾」という語は、立体化学的修飾以外の結合リンにおけるいずれもの修飾を表す。いくつかの実施形態では、Ｐ修飾は、結合リンに共有結合した懸垂部分の付加、置換、または除去を含む。いくつかの実施形態では、該「Ｐ修飾」は、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１（式中、Ｘ、ＬおよびＲ１は、独立して、本明細書および下記に定義および記載の通りである）である。
【０１５４】
ブロックマー：本明細書中で使用されるとき、「ブロックマー」という語は、その各個別のヌクレオチド単位を特徴付ける構造的特徴のパターンが、該ヌクレオチド間リン結合において共通の構造的特徴を共有する少なくとも２つの連続したヌクレオチド単位の存在により特徴付けられるオリゴヌクレオチド鎖を表す。共通の構造的特徴は、該結合リンにおける共通立体化学または該結合リンにおける共通修飾を意味する。いくつかの実施形態では、該ヌクレオチド間リン結合における共通構造的特徴を共有する該少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、「ブロック」と呼ばれる。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、ブロックマーは、「ステレオブロックマー」であり、例えば、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、該結合リンにおいて、同じ立体化学を有する。かかる少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、「ステレオブロックマー」を形成する。例えば、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位、ＴｓおよびＣｓ１が、結合リン（両方のＳｐ）において、同じ立体化学を有するので、（Ｒｐ，Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓ１ＧＡは、ステレオブロックマーである。同じオリゴヌクレオチドでは、（Ｒｐ，Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓ１は、ブロックを形成し、それは、立体ブロックである。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、ブロックマーは、「Ｐ修飾ブロックマー」であり、例えば、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、該結合リンにおいて、同じ修飾を有する。かかる少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、「Ｐ修飾ブロック」を形成する。例えば、（Ｒｐ，Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓＧＡは、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位、ＴｓおよびＣｓが、同じＰ修飾（すなわち、両方がホスホロチオエートジエステルである）を有するので、Ｐ修飾ブロックマーである。（Ｒｐ，Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓＧＡの同じオリゴヌクレオチドでは、ＴｓＣｓは、ブロックを形成し、それは、Ｐ修飾ブロックである。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、ブロックマーは、「結合ブロックマー」であり、例えば、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、該結合リンにおいて、同じ立体化学および同じ修飾を有する。少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、「結合ブロック」を形成する。例えば、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位、ＴｓおよびＣｓが、同じ立体化学（両方のＲｐ）およびＰ修飾（両方のホスホロチオエート）を有するので、（Ｒｐ，Ｒｐ）−ＡＴｓＣｓＧＡは、結合ブロックマーである。（Ｒｐ，Ｒｐ）−ＡＴｓＣｓＧＡの同じオリゴヌクレオチドでは、ＴｓＣｓは、ブロックを形成し、結合ブロックである。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、ブロックマーは、独立して、立体ブロック、Ｐ修飾ブロックおよび結合ブロックから選択される１つ以上のブロックを含む。いくつかの実施形態では、ブロックマーは、１つのブロックに対するステレオブロックマー、および／または別のブロックに対するＰ修飾ブロックマー、および／またはさらに別のブロックに対する結合ブロックマーである。例えば、（Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，Ｓｐ）−ＡＡｓＴｓＣｓＧｓＡｓ１Ｔｓ１Ｃｓ１Ｇｓ１ＡＴＣＧは、立体ブロックＡｓＴｓＣｓＧｓＡｓ１（結合リンにおける全Ｒｐ）もしくはＴｓ１Ｃｓ１Ｇｓ１（結合リンにおける全Ｓｐ）に関してステレオブロックマーであり、Ｐ修飾ブロックＡｓＴｓＣｓＧｓ（全ｓ結合）もしくはＡｓ１Ｔｓ１Ｃｓ１Ｇｓ１（全ｓ１結合）に関してＰ修飾ブロックマーであり、または結合ブロックＡｓＴｓＣｓＧｓ（結合リンにおける全Ｒｐおよび全ｓ結合）もしくはＴｓ１Ｃｓ１Ｇｓ１（結合リンにおける全Ｓｐおよび全ｓ１結合）に関して結合ブロックマーである。
【０１５９】
アルトマー（altmer）：本明細書中で使用されるとき、「アルトマー」という語は、各個別のヌクレオチド単位を特徴付けるその構造的特徴パターンが、該ヌクレオチド間リン結合における特定の構造的特徴を共有する、オリゴヌクレオチド鎖中に連続する２つのヌクレオチド単位がないことで特徴付けられるオリゴヌクレオチド鎖を表す。いくつかの実施形態では、アルトマーは、それが、繰り返しパターンを含むように設計される。いくつかの実施形態では、アルトマーは、それが、繰り返しパターンを含まないように設計される。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、アルトマーは、「ステレオアルトマー」であり、例えば、該結合リンにおいて同じ立体化学を有する連続する２つのヌクレオチド単位はない。例えば、（Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ）−ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣ。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、アルトマーは、「Ｐ修飾アルトマー」であり、例えば、該結合リンにおいて同じ修飾を有する連続する２つのヌクレオチド単位はない。例えば、各結合リンが、他と異なるＰ修飾を有する、全（Ｓｐ）ＣＡｓ１ＧｓＴ。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、アルトマーは、「結合アルトマー」であり、例えば、該結合リンにおいて同一の立体化学または同一の修飾を有する連続する２つのヌクレオチド単位はない。例えば、（Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ）−ＧｓＣｓ１ＣｓＴｓ１ＣｓＡｓ１ＧｓＴｓ１ＣｓＴｓ１ＧｓＣｓ１ＴｓＴｓ２ＣｓＧｓ３ＣｓＡｓ４ＣｓＣ。
【０１６３】
ユニマー：本明細書中で使用されるとき、「ユニマー」という語は、各個別のヌクレオチド単位を特徴付けるその構造的特徴パターンは、鎖内の全ヌクレオチド単位が、該ヌクレオチド間リン結合における少なくとも１つの共通構造的特徴を共有するものであるオリゴヌクレオチド鎖を表す。共通構造的特徴は、該結合リンにおける共通立体化学または該結合リンにおける共通修飾を意味する。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、ユニマーは、「ステレオユニマー」であり、例えば、全ヌクレオチド単位は、該結合リンにおいて同じ立体化学を有する。例えば、該結合全てがＳｐリンを有する、全（Ｓｐ）−ＣｓＡｓ１ＧｓＴ。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、ユニマーは、「Ｐ修飾ユニマー」であり、例えば、全ヌクレオチド単位は、該結合リンにおいて同じ修飾を有する。例えば、該ヌクレオチド間結合全てがホスホロチオエートジエステルである、（Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ）−ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣ。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、ユニマーは、「結合ユニマー」であり、例えば、全ヌクレオチド単位は、該結合リンにおいて同じ立体化学および同じ修飾を有する。例えば、該クレオチド間結合全てが、Ｓｐ結合リンを有するホスホロチオエートジエステルである、全（Ｓｐ）−ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣ。
【０１６７】
ギャップマー：本明細書中で使用されるとき、「ギャップマー」という語は、オリゴヌクレオチド鎖の少なくとも１つのヌクレオチド間リン結合がリン酸ジエステル結合、例えば、天然ＤＮＡまたはＲＮＡ中に見られるものなどであることで特徴付けられるオリゴヌクレオチド鎖を表す。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチド鎖の１つ以上のヌクレオチド間リン結合は、天然ＤＮＡまたはＲＮＡ中に見られるものなどのリン酸ジエステル結合である。例えば、ＣとＡ間の該ヌクレオチド間結合がリン酸ジエステル結合である、全（Ｓｐ）−ＣＡｓ１ＧｓＴ。
【０１６８】
スキップマー：本明細書中で使用されるとき、「スキップマー」という語は、該オリゴヌクレオチド鎖の１つおきのヌクレオチド間リン結合が、リン酸ジエステル結合、例えば、天然ＤＮＡまたはＲＮＡ中に見られるものなどであり、該オリゴヌクレオチド鎖の１つおきのヌクレオチド間リン結合が、修飾されたヌクレオチド間結合である、ギャップマーの型を表す。例えば、全（Ｓｐ）−ＡｓＴＣｓ１ＧＡｓ２ＴＣｓ３Ｇである。
【０１６９】
本発明の目的のため、化学元素は、ＣＡＳ編集、化学と物理のハンドブック、６７版、１９８６−８７年、内表紙の元素周期表に従って特定される。
【０１７０】
本発明の化合物および組成物に関する本明細書に記載の方法および構造は、薬剤的に許容可能な酸または塩基付加酸ならびにこれらの化合物および組成物の全立体異性体にも適用する。
【図面の簡単な説明】
【０１７１】
【図１】プールされた血清（３匹の個々のカニクイザル）においてヒトＳＯＤ１を標的とするオリゴヌクレオチドによる、Ｃ３ａ補体活性化の用量応答の例（Ｃ３ａによって測定される）。４０分間インキュベーション、３７℃。
【０１７２】
【図２】プールされた血清（３匹の個々のカニクイザル）において、ＳＯＤ１オリゴヌクレオチドによる、３Ｃａ補体活性化の時間経過の例（Ｃ３ａによって測定される）。オリゴヌクレオチド濃度：３３０μｇ／ｍＬ；３７℃。
【０１７３】
【図３】プールされた血清（３匹の個々のカニクイザル）においてマウスＡｐｏＢを標的とするオリゴヌクレオチドによる、３Ｃａ補体活性化の時間経過の例（Ｃ３ａによって測定される）。オリゴヌクレオチド濃度：３３０μｇ／ｍＬ；３７℃。
【０１７４】
【図４】プールされた血清（３匹の個々のカニクイザル）においてヒトＨＴＴを標的とするオリゴヌクレオチドによる、３Ｃａ補体活性化の時間経過の例（Ｃ３ａによって測定される）。オリゴヌクレオチド濃度：３３０μｇ／ｍＬ；３７℃。
【０１７５】
【図５】プールされた血清（３匹の個々のカニクイザル）においてヒトＨＴＴを標的とするオリゴヌクレオチドによる、Ｂｂ補体活性化の時間経過の例（Ｂｂによって測定される）。オリゴヌクレオチド濃度：３３０μｇ／ｍＬ；３７℃。
【０１７６】
【図６】ヒトＨＴＴを標的とするオリゴヌクレオチドによるアルブミン結合の例。
【０１７７】
【図７】マウスＡｐｏＢを標的とするオリゴヌクレオチドによるアルブミン結合の例。
【０１７８】
【図８】ヒトＳＯＤ１を標的とするオリゴヌクレオチドによるアルブミン結合の例。
【発明を実施するための形態】
【０１７９】
合成オリゴヌクレオチドは、さまざまな用途で有用な分子ツールを与える。例えば、オリゴヌクレオチドは、治療用途、診断用途、研究用途、新しいナノマテリアル用途に有用である。天然にある核酸（例えば、修飾されていないＤＮＡまたはＲＮＡ）の使用は、例えば、エンドヌクレアーゼおよびエクソヌクレアーゼに影響を受けやすいことによって、制限される。このように、これらの欠点を回避するために、さまざまな合成対応物が開発されてきた。これらの合成対応物は、化学修飾、例えば、塩基の修飾、糖の修飾、骨格の修飾などを含み、特に、これらの分子が変性を受けにくいようにし、オリゴヌクレオチドの他の特性を改良するような化学修飾を含む、合成オリゴヌクレオチドを含む。化学修飾によって、毒性の増加などのような特定の望ましくない影響が生じることもある。構造的な観点から、ヌクレオチド間のリン酸架橋に対する修飾はキラリティを導入し、オリゴヌクレオチドの特定の特性は、オリゴヌクレオチドの骨格を形成するリン原子の配座によって影響を受けることがある。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験は、アンチセンスヌクレオチドの特性、例えば、結合アフィニティ、相補的ＲＮＡに特異的に結合する配列、ヌクレアーゼに対する安定性が、特に、骨格のキラリティ（例えば、リン原子の配座）によって影響を受けることを示している。
【０１８０】
特に、本開示は、オリゴヌクレオチドの構造要素、例えば、塩基配列、化学修飾（例えば、糖、塩基および／またはヌクレオチド間架橋の修飾、およびそのパターン）、および／または立体化学（例えば、骨格キラル中心の立体化学（キラルなヌクレオチド間架橋）、および／またはそのパターン）が、例えば、オリゴヌクレオチドの活性、毒性などの特性に顕著な影響を与えることができ、これを調節してオリゴヌクレオチドの特性を調整することができるという認識を包含する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド特性は、化学修飾（塩基、糖および／またはヌクレオチド間架橋の修飾）および／または立体化学（骨格のキラル中心のパターン）を最適化することによって調節することができる。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、本開示は、制御された構造要素（例えば、制御された化学修飾および／または制御された骨格立体化学パターン）を有するオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物が、限定されないが、本明細書に記載されるものを含む予想されない特性を与えることを示す。いくつかの実施形態において、化学修飾（例えば、塩基の修飾、糖の修飾、ヌクレオチド間架橋の修飾など）を有するオリゴヌクレオチドを含む提供される組成物は、改良された特性、例えば、低い毒性または改良されたタンパク質結合プロフィールまたは改良された送達などを有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の中の提供されるオリゴヌクレオチド（例えば、第１の複数のオリゴヌクレオチド）は、塩基の修飾、糖の修飾、および／またはヌクレオチド間架橋の修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、塩基の修飾と糖の修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、塩基の修飾とヌクレオチド間架橋の修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、糖の修飾とヌクレオチド間の修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、塩基の修飾、糖の修飾、ヌクレオチド間架橋の修飾を含む。化学修飾の例（例えば、塩基の修飾、糖の修飾、ヌクレオチド間架橋の修飾など）は、限定されないが、本開示に記載されるものを含め、当該技術分野で広く知られている。いくつかの実施形態において、修飾された塩基は、置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、ＧまたはＵである。いくつかの実施形態において、糖の修飾は、２’−修飾である。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、２−Ｆ修飾である。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、２’−ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、２’−ＯＲ１であり、ここで、Ｒ１は、場合により置換されていてもよいアルキルである。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、２’−ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、２’−ＭＯＥである。いくつかの実施形態において、修飾された糖部分は、架橋した二環または多環の環である。いくつかの実施形態において、修飾された糖部分は、５〜２０個の環原子を含み、１個以上の環原子が場合により独立してヘテロ原子である、架橋した二環または多環の環である。環構造の例は、当該技術分野で広く知られており、例えば、ＢＮＡ、ＬＮＡなどにみられるものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を両方とも含む。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋と天然のリン酸架橋を両方とも含むオリゴヌクレオチドおよびその組成物は、改良された特性、例えば、活性および毒性などを与える。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、キラルなヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエート架橋である。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、置換されたホスホロチオエート架橋である。
特に、本開示は、立体的に無作為なオリゴヌクレオチド調製物が、互いに異なる、例えば、オリゴヌクレオチド鎖中の個々の骨格キラル中心の立体化学的構造において互いに異なる、複数の別個の化学部分を含むという認識を包含している。骨格キラル中心の立体化学を制御しないと、立体的に無作為なオリゴヌクレオチド調製物は、決定されていない量のオリゴヌクレオチド立体異性体を含む、制御されていない組成物を与える。これらの立体異性体は、同じ塩基配列を有していてもよいが、これらの立体異性体は、それらの異なる骨格立体化学に起因して少なくとも異なる化学部分であり、本明細書に示されるように、異なる特性（例えば、活性、毒性など）を有していてもよい。特に、本開示は、目的のオリゴヌクレオチドの特定の立体異性体であるか、またはこのような立体異性体を含む、新しい組成物を提供する。いくつかの実施形態において、特定の立体異性体は、例えば、その塩基配列、その長さ、その骨格の架橋パターンおよびその骨格のキラル中心のパターンによって定義されてもよい。当該技術分野で理解されるように、いくつかの実施形態において、塩基配列は、オリゴヌクレオチドにおけるヌクレオシド残基の同一性および／または修飾状態（例えば、標準的な天然にあるヌクレオチド、例えば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミンおよびウラシルに対する、糖および／または塩基要素の同一性および／または修飾状態）および／またはこのような残基のハイブリダイゼーションの特徴（すなわち、特定の相補的な残基とハイブリダイズする能力）を指していてもよい。いくつかの実施形態において、提供される組成物の中のオリゴヌクレオチドは、翼領域に糖の修飾、例えば、２’−修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物の中のオリゴヌクレオチドは、中央（例えば、コア領域）に、糖の修飾を持たない領域を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、所定レベルの個々の種類のオリゴヌクレオチドを含み、個々の種類のオリゴヌクレオチドは、化学的に同一であり、例えば、これらは同じ塩基配列、同じパターンのヌクレオシド修飾（もしあれば、糖および塩基部分に対する修飾）、同じパターンの骨格のキラル中心、同じパターンの骨格のリン修飾を有する、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。本開示は、特に、特定のオリゴヌクレオチドの個々の立体異性体が、互いに異なる安定性および／または活性（例えば、機能的な特性および／または毒性特性）を示すことができることを示す。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド中に特定のキラル構造を含めることおよび／または配置することによって達成される適切な改良は、特定の骨格の架橋、残基の修飾などを使用することによって（例えば、特定の種類の修飾されたホスフェート［例えば、ホスホロチオエート、置換されたホスホロチオエートなど］、糖の修飾［例えば、２’−修飾など］、および／または塩基の修飾［例えば、メチル化など］の使用によって）達成されるものに匹敵し得るか、またはより良いものになり得ることを示す。特に、本開示は、いくつかの実施形態において、場合により、オリゴヌクレオチドの１個以上の他の特徴（例えば、架橋パターン、ヌクレオシド修飾パターンなど）の調節／最適化と組み合わせて、骨格のキラル中心のパターンを最適化することによって、オリゴヌクレオチドの特性（例えば、活性、毒性など）を調節することができることを認識している。本開示のさまざまな例によって例示されるように、提供されるキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、改良された特性、例えば、低い毒性、改良されたタンパク質結合プロフィール、改良された送達などを示すことができる。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド特性は、立体化学（骨格のキラル中心のパターン）および化学修飾（塩基、糖および／またはヌクレオチド間架橋の修飾）を最適化することによって調節することができる。特に、本開示は、立体化学が、化学修飾を含むオリゴヌクレオチドの特性をさらに改良することができることを示す。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドが、ヌクレオシド修飾、キラルなヌクレオチド間架橋および天然のリン酸架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。例えば、ＷＶ−１０９２は、その５’−翼領域および３’−翼領域に２’−ＯＭｅ修飾、ホスフェートおよびホスホロチオエート架橋を含み、そのコア領域にホスホロチオエート架橋を含む。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、本開示は、予想外にオリゴヌクレオチドの特性を大きく改良したオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、驚くべき低い毒性を提供する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、驚くべき改良されたタンパク質結合プロフィールを提供する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、驚くべき高められた送達を提供する。いくつかの実施形態において、特定の特性の改良点、例えば、低い毒性、改良されたタンパク質結合プロフィール、および／または高められた送達などは、他の特性、例えば、活性、特異性などを犠牲にすることなく達成される。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、低い毒性、改良されたタンパク質結合プロフィール、および／または高められた送達、および改良された活性、安定性、および／または特異性（例えば、標的特異性、開裂部位特異性など）を提供する。改良された活性（例えば、高められた開裂速度、標的特異性、開裂部位特異性の増大など）は、限定されないが、ＷＯ／２０１４／０１２０８１号およびＷＯ／２０１５／１０７４２５号に記載されるものが挙げられる。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、増加した安定性を提供する。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、驚くべき増加した活性を提供する。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、増加した安定性と活性を提供する。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、驚くべき低い毒性を提供する。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、驚くべき低い免疫応答を提供する。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、驚くべき低い補体活性化を提供する。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、代替的な経路によって、驚くべき低い補体活性化を提供する。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、驚くべき改良されたタンパク質結合プロフィールを提供する。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、特定のタンパク質に対する驚くべき増加した結合を提供する。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、驚くべき高められた送達を提供する。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、またはこれらである。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、またはこれらであり、ここで、ｍ＞２である。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、またはこれらであり、ここで、ｎは１であり、ｔ＞１であり、ｍ＞２である。いくつかの実施形態において、ｍ＞３である。いくつかの実施形態において、ｍ＞４である。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、１個以上のアキラルな天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、これらの１個以上の繰り返しを含むか、またはこれらである。本明細書に記載されるいくつかの実施形態において、ｍは１〜５０であり；ｎは１〜１０であり；ｔが１〜５０である。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、またはこれらである。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、またはこれらであり、ここで、ｍ＞２である。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、少なくとも５、６、７、８、９または１０またはより多くの連続した（Ｓｐ）位置を含む配列である。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、少なくとも５個の連続した（Ｓｐ）位置を含む配列である。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、少なくとも８個の連続した（Ｓｐ）位置を含む配列である。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、少なくとも１０個の連続した（Ｓｐ）位置を含む配列である。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、１個の（Ｒｐ）を含み、全てが（Ｓｐ）からなる配列である。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、ＳＮＰの位置で、またはこの位置に隣接して１個の（Ｒｐ）を含み、全てが（Ｓｐ）からなる配列である。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、１個の（Ｒｐ）を含み、全てが（Ｓｐ）からなる配列であり、ここで、この分子は、翼−コア−翼形態を有する。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、１個の（Ｒｐ）を含み、全てが（Ｓｐ）からなる配列であり、ここで、この分子は、翼−コア−翼形態を有し、５’末端での翼は、１〜９ｎｔ長であり、コアは、１〜１５ｎｔ長であり、３’末端での翼は、１〜９ｎｔ長である。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、１個の（Ｒｐ）を含み、全てが（Ｓｐ）からなる配列であり、ここで、この分子は、翼−コア−翼形態を有し、５’末端での翼は、５ｎｔ長であり、コアは、１〜１５ｎｔ長であり、３’末端での翼は、５ｎｔ長である。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、１個の（Ｒｐ）を含み、全てが（Ｓｐ）からなる配列であり、ここで、この分子は、翼−コア−翼形態を有し、５’末端での翼は、１〜９ｎｔ長であり、コアは、１０ｎｔ長であり、３’末端での翼は、１〜９ｎｔ長である。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、１個の（Ｒｐ）を含み、全てが（Ｓｐ）からなる配列であり、ここで、この分子は、翼−コア−翼形態を有し、５’末端での翼は、５ｎｔ長であり、コアは、１０ｎｔ長であり、３’末端での翼は、５ｎｔ長である。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、１個の（Ｒｐ）を含み、全てが（Ｓｐ）からなる配列であり、ここで、この分子は、翼−コア−翼形態を有し、５’末端での翼は、５ｎｔ長であり、コアは、１０ｎｔ長であり、３’末端での翼は、５ｎｔ長であり、少なくとも１個の翼は、２’−ＯＭｅ修飾を有するヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、１個の（Ｒｐ）を含み、全てが（Ｓｐ）からなる配列であり、ここで、この分子は、翼−コア−翼形態を有し、それぞれの翼は、２’−ＯＭｅ修飾を有する少なくとも１個のヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、１個の（Ｒｐ）を含み、全てが（Ｓｐ）からなる配列であり、ここで、この分子は、翼−コア−翼形態を有し、両翼中のそれぞれの翼は、２’−ＯＭｅ修飾を有する。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、１個の（Ｒｐ）を含み、全てが（Ｓｐ）からなる配列であり、ここで、この分子は、翼−コア−翼形態を有し、５’末端での翼は、５ｎｔ長であり、コアは、１０ｎｔ長であり、３’末端での翼は、５ｎｔ長であり、それぞれの翼中のそれぞれのヌクレオチドは、２’−ＯＭｅ修飾を有する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、一本鎖であり、翼−コア−翼形態を有し、この分子の５’末端の翼は、４〜８ｎｔを含み、それぞれが２’−ＯＭｅ修飾を有し、この分子の５’末端のｎｔは、Ｓｐ配座のホスホロチオエートを有し；コアは、８〜１２ｎｔを含み、それぞれがＤＮＡ（２’−Ｈ）であり、それぞれが、Ｒｐ位置にホスホロチオエートを有する１個のｎｔを除き、Ｓｐ位置にホスホロチオエートを有し；この分子の３’末端の翼は、４〜８ｎｔを含み、それぞれが２’−ＯＭｅ修飾を有し、この分子の３’末端のｎｔは、Ｓｐ配座のホスホロチオエートを含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、一本鎖であり、翼−コア−翼形態を有し、この分子の５’末端の翼は、６ｎｔを含み、それぞれが２’−ＯＭｅ修飾を有し、この分子の５’末端のｎｔは、Ｓｐ配座のホスホロチオエートを有し；コアは、１０ｎｔを含み、それぞれがＤＮＡ（２’−Ｈ）であり、それぞれが、Ｒｐ位置にホスホロチオエートを有する１個のｎｔを除き、Ｓｐ位置にホスホロチオエートを有し；この分子の３’末端の翼は、６ｎｔを含み、それぞれが２’−ＯＭｅ修飾を有し、この分子の３’末端のｎｔは、Ｓｐ配座のホスホロチオエートを含む。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、本開示は、ヌクレオシドおよびインターヌクレオチド結合の修飾などの化学修飾が、特性を向上させ得ることを認める。いくつかの実施形態において、本開示は、化学修飾および立体化学の組み合わせが、予想外の大幅に改善された特性（例えば、生物活性、選択性など）をもたらし得ることを示す。いくつかの実施形態において、糖、塩基および／またはインターヌクレオチド結合の修飾などの化合は、立体化学パターン、例えば、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍと組み合わせられて、驚くほどに向上した特性を有するオリゴヌクレオチドおよびその組成物を提供する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物はキラル制御され、かつ１つまたは複数の糖部分の２’−修飾、１個または複数の天然のホスフェート結合、１個または複数のホスホロチオエート結合、および（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍ＞２）の立体化学パターンの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、ｎは１であり、ｔ＞１およびｍ＞２である。いくつかの実施形態において、ｍ＞３である。いくつかの実施形態において、ｍ＞４である。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾された糖部分を含むか、または、１個以上の天然のリン酸架橋と、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋とを含む。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個以上の修飾された糖部分を含む。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の１０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の１５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の２０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の２５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の３０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の３５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の４０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の４５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の５０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の５５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の６０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の６５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の７０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の７５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の８０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の８５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の９０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の９５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのそれぞれの糖部分が修飾されている。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１個以上の天然のリン酸架橋と、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋とを含む。
【０１９０】
提供されるオリゴヌクレオチドは、さまざまな数の天然のリン酸架橋を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、天然のリン酸架橋を含まない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個以上の天然のリン酸架橋を含む。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の９０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の９５％以上が、天然のリン酸架橋である。
【０１９２】
提供されるオリゴヌクレオチドは、さまざまな数の修飾されたヌクレオチド間架橋を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の９０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の９５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのそれぞれのヌクレオチド間架橋は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上の翼領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれの翼領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、場合により１個以上の天然のリン酸架橋を含み、コア領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含むか；または
それぞれの翼領域は、独立して、１個以上の修飾された糖部分を含み、コア領域は、１個以上の修飾されていない糖部分を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上の翼領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；および
それぞれの翼領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、場合により１個以上の天然のリン酸架橋を含み、コア領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上の翼領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；および
それぞれの翼領域は、独立して、１個以上の修飾された糖部分を含み、コア領域は、１個以上の修飾されていない糖部分を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上の翼領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれの翼領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、場合により１個以上の天然のリン酸架橋を含み、コア領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含み；および
それぞれの翼領域は、独立して、１個以上の修飾された糖部分を含み、コア領域は、１個以上の修飾されていない糖部分を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上の翼領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれの翼領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み、コア領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含み；および
それぞれの翼領域は、独立して、１個以上の修飾された糖部分を含み、コア領域は、１個以上の修飾されていない糖部分を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上の翼領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれの翼領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、場合により１個以上の天然のリン酸架橋を含み；および
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０２００】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上の翼領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれの翼領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み；および
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
２個の翼領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれの翼領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み；および
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
２個の翼領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれの翼領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み；
コア領域の５’−末端に対する翼領域は、翼中に、少なくとも１個の修飾されたヌクレオチド間架橋に続き、天然のリン酸架橋を含み；および
コア領域の３’−末端に対する翼領域は、翼中に、少なくとも１個の修飾されたヌクレオチド間架橋に続き、天然のリン酸架橋を含み；
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個の翼領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
翼領域は、２塩基長以上の長さを有し、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み；
翼領域は、コア領域の５’−末端に対するものであり、その３’−末端で２個のヌクレオシド間に修飾されたヌクレオチド間架橋を含むか、または翼領域は、コア領域の３’−末端に対するものであり、その５’−末端で２個のヌクレオシド間に修飾されたヌクレオチド間架橋を含み；および
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
２個の翼領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれの翼領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み；
コア領域の５’−末端に対する翼領域は、その３’−末端で２個のヌクレオシド間に修飾されたヌクレオチド間架橋を含み；
コア領域の３’−末端に対する翼領域は、その５’−末端で２個のヌクレオシド間に修飾されたヌクレオチド間架橋を含み；および
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０２０５】
組成物の一例はＷＶ−１４９７であり、ここで、コア領域は、＊Ａ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ａ＊Ｇ＊であり、コア領域の５’−末端に対する翼領域は、ｍＧ＊ｍＧｍＣｍＡｍＣであり、コア領域の３’−末端に対する翼領域は、ｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ｍＣである。いくつかの実施形態において、翼領域は、その３’−末端で、２つのヌクレオシド間に修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域の５’−末端に対する翼領域は、その３’−末端で、２つのヌクレオシド間に修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。例えば、ＷＶ−１４９７において、ｍＧ＊ｍＧｍＣｍＡｍＣは、コア領域の５’−末端に対する翼であり（＊Ａ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ａ＊Ｇ＊）、その３’−末端で、２つのヌクレオシド間に修飾されたヌクレオチド間架橋を含む（ｍＧ＊ｍＧｍＣｍＡｍＣ）。いくつかの実施形態において、翼領域は、その５’−末端で、２つのヌクレオシド間に修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域の３’−末端に対する翼領域は、その５’−末端で、２つのヌクレオシド間に修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。例えば、ＷＶ−１４９７において、ｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ｍＣは、コア領域の３’−末端に対する翼であり（＊Ａ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ａ＊Ｇ＊）、その５’−末端で、２つのヌクレオシド間に修飾されたヌクレオチド間架橋を含む（ｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ｍＣ）。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、２個の翼と、１個のコア領域を含む。いくつかの実施形態において、２個の翼領域は、同一である。いくつかの実施形態において、２個の翼領域は、異なっている。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、翼領域は、２個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、３個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、４個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、６個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、７個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、８個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、９個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、１０個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、１１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、１２個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、１３個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、１４個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、１５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、２個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、３個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、４個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、５個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、６個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、７個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、８個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、９個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、１０個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、１１個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、１２個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、１３個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、１４個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、１５個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。
いくつかの実施形態において、翼領域中のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、独立して、修飾されたヌクレオチド間架橋である。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の９０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域のヌクレオチド間架橋の９５％以上が、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、翼領域は、２個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、３個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、４個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、５個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、６個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、７個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、８個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、９個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、１０個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、１１個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、１２個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、１３個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、１４個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、１５個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、２個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、３個または連続した天然のリン酸架橋を含む。
いくつかの実施形態において、翼領域は、４個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、５個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、６個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、７個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、８個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、９個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、１０個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、１１個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、１２個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、１３個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、１４個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域は、１５個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、翼領域中のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、独立して、天然のリン酸架橋である。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の９０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域のヌクレオチド間架橋の９５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、天然のリン酸架橋である。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、コア領域は、２個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、３個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、４個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、６個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、７個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、８個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、９個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１０個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１２個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１３個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１４個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、２個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、３個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１５個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域中のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、独立して、修飾されたヌクレオチド間架橋である。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の９０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域のヌクレオチド間架橋の９５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、本開示は、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
（１）共通の塩基配列および長さ；
（２）共通の骨格の架橋パターン；および
（３）共通の骨格のキラル中心のパターン
を有することによって定義される第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
組成物は、組成物中の所定レベルのオリゴヌクレオチドが共通の塩基配列および長さ、共通の骨格の架橋パターンおよび共通の骨格のキラル中心のパターンを有するという点で、単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物である、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、共通の塩基配列および長さは、共通の塩基配列と呼ばれてもよい。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドは、同じパターンのヌクレオシド修飾、例えば、糖の修飾、塩基の修飾などを有していてもよい。いくつかの実施形態において、ヌクレオシド修飾のパターンは、位置および修飾の組み合わせによって表されてもよい。例えば、ＷＶ−１０９２について、ヌクレオシド架橋のパターンは、５’−末端から３’−末端に向かって、５×２’−ＯＭｅ（糖部分に２’−ＯＭｅ修飾）−ＤＮＡ（糖部分に２’−修飾はなし）−５×２’−ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、骨格の架橋パターンは、それぞれのヌクレオチド間架橋の位置および種類（例えば、ホスフェート、ホスホロチオエート、置換されたホスホロチオエートなど）を含む。例えば、ＷＶ−１０９２について、骨格の架橋パターンは、１×ＰＳ（ホスホロチオエート）−３×ＰＯ（ホスフェート）−１１×ＰＳ−３×ＰＯ−１  ×ＰＳである。オリゴヌクレオチドの骨格のキラル中心のパターンは、５’から３’に向かって、架橋リンの立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）の組み合わせによって示すことができる。例えば、ＷＶ−１０９２は、１Ｓ−３ＰＯ（ホスフェート）−８Ｓ−１Ｒ−２Ｓ−３ＰＯ−１Ｓのパターンを有する。いくつかの実施形態において、キラルではない全ての架橋（例えば、ＰＯ）は、省略されていてもよい。上に例示されるように、キラルではない架橋の位置は、例えば、骨格の架橋パターンから得られてもよい。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、本開示は、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
（１）共通の塩基配列および長さ；
（２）共通の骨格の架橋パターン；および
（３）共通の骨格のキラル中心のパターン
によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチドタイプの第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
組成物は、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドについて、同じ塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の調製物と比較して濃縮されるという点で、キラリティが制御された、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０２１６】
当業者には理解されるように、オリゴヌクレオチドのステレオランダムな調製物またはラセミの調製物は、典型的にはどのようなキラル補助剤、キラル修飾試薬および／またはキラル触媒も使用することなく、ヌクレオチドモノマーの非立体選択的および／または低立体選択的なカップリングにより調製される。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの実質的にラセミの（またはキラル制御されない）調製物において、カップリングステップは、立体選択性を向上させるように特異的に行われないという点で、すべてまたはほとんどのカップリングステップはキラル制御されない。オリゴヌクレオチドの例の実質的にラセミの調製物は、テトラエチルチウラムジスルフィド、すなわち（ＴＥＴＤ）、または３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール（ｂｅｎｓｏｄｉｔｈｉｏｌ）−３−オン１，１−ジオキシド（ＢＤＴＤ）のいずれかを用いる、一般に利用されるホスホラミダイトオリゴヌクレオチド合成により亜リン酸トリエステルを硫化する当技術分野において周知のプロセスによるホスホロチオエートオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物は、実質的にラセミのオリゴヌクレオチド組成物（またはキラル制御されないオリゴヌクレオチド組成物）をもたらす。いくつかの実施形態において、ヌクレオチドモノマーの少なくとも１つのカップリングは、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、ヌクレオチドモノマーの少なくとも２つのカップリングは、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、ヌクレオチドモノマーの少なくとも３つのカップリングは、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、ヌクレオチドモノマーの少なくとも４つのカップリングは、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、ヌクレオチドモノマーの少なくとも５つのカップリングは、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態では、ステレオランダムな調製物またはラセミの調製物において、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態では、ステレオランダムな調製物またはラセミの調製物において、少なくとも２個のインターヌクレオチド結合は、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態では、ステレオランダムな調製物またはラセミの調製物において、少なくとも３個のインターヌクレオチド結合は、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態では、ステレオランダムな調製物またはラセミの調製物において、少なくとも４個のインターヌクレオチド結合は、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態では、ステレオランダムな調製物またはラセミの調製物において、少なくとも５個のインターヌクレオチド結合は、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも２個のインターヌクレオチド結合は、約６０：４０未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも２個のインターヌクレオチド結合は、約７０：３０未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも２個のインターヌクレオチド結合は、約８０：２０未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも２個のインターヌクレオチド結合は、約９０：１０未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも２個のインターヌクレオチド結合は、約９１：９未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも２個のインターヌクレオチド結合は、約９２：８未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも２個のインターヌクレオチド結合は、約９３：７未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも２個のインターヌクレオチド結合は、約９４：６未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも２個のインターヌクレオチド結合は、約９５：５未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも２個のインターヌクレオチド結合は、約９６：４未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも２個のインターヌクレオチド結合は、約９７：３未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも２個のインターヌクレオチド結合は、約９８：２未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも２個のインターヌクレオチド結合は、約９９：１未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも２個のインターヌクレオチド結合は、約９１：９未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカップリングは、約９０：１０未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも２つのカップリングは、約９０：１０未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも３つのカップリングは、約９０：１０未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも４つのカップリングは、約９０：１０未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも５つのカップリングは、約９０：１０未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は、約９０：１０未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも２個のインターヌクレオチド結合は、約９０：１０未満のジアステレオ選択性を有する。
いくつかの実施形態において、少なくとも３個のインターヌクレオチド結合は、約９０：１０未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも４個のインターヌクレオチド結合は、約９０：１０未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも５個のインターヌクレオチド結合は、約９０：１０未満のジアステレオ選択性を有する。
【０２１７】
当業者には理解されるように、いくつかの実施形態において、カップリングまたは結合のジアステレオ選択性は、二量体が、同じ５’−ヌクレオシドおよび３’−ヌクレオシドならびにインターヌクレオチド結合を有する、同じか、または同等の条件下での二量体生成のジアステレオ選択性により評価することができる。例えば、ＷＶ−１０９２  ｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣ＊ＳＡ＊ＳＡ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＣ＊ＳＡ＊ＳＣ＊ＲＡ＊ＳＧ＊ＳｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣにおける下線付きのカップリングまたは結合のジアステレオ選択性は、同じか、または同等の条件（例えば、モノマー、キラル補助剤、溶媒、活性化剤、温度など）下での２つのＧ部分のカップリングにより評価することができる。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、本開示は、キラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）オリゴヌクレオチド組成物であって、
（１）共通の塩基配列および長さ；
（２）共通の骨格の架橋パターン；および
（３）共通の骨格のキラル中心のパターン
を有することによって定義される第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
組成物は、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％が、共通の塩基配列および長さ、共通の骨格の架橋パターンおよび共通の骨格のキラル中心のパターンを有するという点で、単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物である、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、本開示は、組成物が、１種類のオリゴヌクレオチドについて、同じオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の調製物と比較して濃縮されるという点で、第１の複数のオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、組成物が、
（１）共通の塩基配列および長さ；
（２）共通の骨格の架橋パターン；および
（３）共通の骨格のキラル中心のパターン
を共有する１種類のオリゴヌクレオチドについて、同じオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の調製物と比較して濃縮されるという点で、第１の複数のオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、本開示は、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
（１）共通の塩基配列および長さ；
（２）共通の骨格の架橋パターン；および
（３）共通の骨格のキラル中心のパターン
によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチドタイプの第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
組成物は、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドについて、同じ塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の調製物と比較して濃縮されるという点で、キラリティが制御された、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよび塩基修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよびヌクレオシド修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、同一の構造を有する。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよび糖修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよび塩基修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよびヌクレオシド修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは同一である。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、オリゴヌクレオチドタイプの実質的に純粋な調製物であり、ここで、オリゴヌクレオチドタイプのものではない組成物中のオリゴヌクレオチドは、前記オリゴヌクレオチドタイプの調製プロセスからの（ｆｏｒｍ）（場合によっては、特定の精製手順後の）不純物である。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約２０％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約２５％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約３０％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約３５％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約４０％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約４５％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約５５％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約６０％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約６５％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約７０％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約７５％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約８０％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約８５％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９０％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９２％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９４％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９５％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの約９９％超は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の純度は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する組成物中のオリゴヌクレオチドの割合として表すことができる。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよびヌクレオシド修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよび糖修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよび塩基修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよびヌクレオシド修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは同一である。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、提供される組成物の中のオリゴヌクレオチドは、共通の骨格のリン修飾のパターンを有する。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ある種のオリゴヌクレオチドの塩基配列である。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、この組成物が、個々の種類のオリゴヌクレオチドの所定量の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むという点で、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、オリゴヌクレオチドの種類は、
（１）塩基配列；
（２）骨格の架橋パターン；
（３）骨格のキラル中心のパターン；および
（４）骨格のリン修飾のパターンによって定義される。
【０２２７】
上で述べ、かつ当技術分野において理解されるように、いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、オリゴヌクレオチド内のヌクレオシド残基（例えば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミンおよびウラシルなどの標準的な天然のヌクレオチドと比べた、糖成分および／または塩基成分）の同一性および／または修飾状態、ならびに／あるいはこのような残基のハイブリダイゼーション性（すなわち、特定の相補的残基とハイブリダイズできる能力）を指してもよい。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、特定のオリゴヌクレオチドタイプは、
１Ａ）塩基同一性；
１Ｂ）塩基修飾のパターン；
１Ｃ）糖修飾のパターン；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターン
により定義されてもよい。
従って、いくつかの実施形態において、特定のタイプのオリゴヌクレオチドは、同一の塩基を共有してもよいが、それらの塩基修飾および／または糖修飾のパターンが異なっていてもよい。いくつかの実施形態において、特定のタイプのオリゴヌクレオチドは、同一の塩基および塩基修飾のパターン（例えば、塩基修飾の不在を含む。）を共有してもよいが、糖修飾のパターンが異なっていてもよい。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、特定のタイプのオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列（長さを含む。）、糖部分および塩基部分への化学修飾の同じパターン、骨格結合の同じパターン（例えば、天然のホスフェート結合、ホスホロチオエート結合、ホスホロチオエートトリエステル結合およびこれらの組み合わせのパターン）、骨格キラル中心の同じパターン（例えば、キラルなインターヌクレオチド結合の立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン）ならびに骨格リン修飾の同じパターン（例えば、−Ｓ−、および式Ｉの−Ｌ−Ｒ１などのインターヌクレオチドリン原子への修飾のパターン）を有するという点で同一である。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の純度は、オリゴヌクレオチドタイプのものである組成物中のオリゴヌクレオチドの割合として表される。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約２０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約３０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約４０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約６０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約７０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約８０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９２％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９４％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９５％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９６％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９７％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９８％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９９％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の純度は、その調製プロセスにおける各結合工程の立体選択性により制御することができる。いくつかの実施形態において、結合工程は、６０％の立体選択性（例えば、ジアステレオ選択性）を有する（結合工程により形成される新たなヌクレオチド間結合の６０％は、所期の立体化学を有する）。このような結合工程の後、形成された新たなヌクレオチド間結合は、６０％の純度を有すると言われることもある。いくつかの実施形態において、各結合工程は、少なくとも６０％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各結合工程は、少なくとも７０％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各結合工程は、少なくとも８０％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各結合工程は、少なくとも８５％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各結合工程は、少なくとも９０％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各結合工程は、少なくとも９１％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各結合工程は、少なくとも９２％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各結合工程は、少なくとも９３％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各結合工程は、少なくとも９４％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各結合工程は、少なくとも９５％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各結合工程は、少なくとも９６％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各結合工程は、少なくとも９７％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各結合工程は、少なくとも９８％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各結合工程は、少なくとも９９％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各結合工程は、実質的に１００％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、結合工程は、実質的に１００％の立体選択性を有し、ここで、分析法（例えば、ＮＭＲ、ＨＰＬＣなど）によって検出可能な、結合工程によるすべての産物は、所期の立体選択性を有する。
【０２３２】
とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチド構成要素（例えば、化学修飾、骨格結合、骨格キラル中心および／または骨格リン修飾のパターン）の組み合わせが、驚くほどに改善された生物活性などの特性を与え得ることを認める。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、本開示は、所定量の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、この第１の複数のオリゴヌクレオチドが、１個以上の翼領域と１個の共通のコア領域を含み、ここで、
それぞれの翼領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、場合により１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋を含み；
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋を含み、共通なコア領域は、
（１）共通な塩基配列と長さ；
（２）共通のパターンの骨格架橋；および
（３）共通のパターンの骨格キラル中心を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、翼領域は、コア領域にはない構造的特徴を含む。いくつかの実施形態において、翼およびコアは、任意の構成要素、例えば、塩基修飾（例えば、メチル化／非メチル化、１位のメチル化／２位のメチル化など）、糖修飾（例えば、修飾／非修飾、２’−修飾／別のタイプの修飾、１つのタイプの２’−修飾／別のタイプの２’−修飾など）、骨格結合タイプ（例えば、ホスフェート／ホスホロチオエート、ホスホロチオエート／置換ホスホロチオエートなど）、骨格キラル中心立体化学（例えば、全Ｓｐ／全Ｒｐ、（ＳｐＲｐ）リピート／全Ｒｐなど）、骨格リン修飾タイプ（例えば、ｓ１／ｓ２、ｓ１／ｓ３など）などにより定義することができる。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、翼とコアは、ヌクレオシド修飾によって定義され、翼は、コア領域にないヌクレオシド修飾を含む。いくつかの実施形態において、翼とコアは、糖の修飾によって定義され、翼は、コア領域にない糖の修飾を含む。いくつかの実施形態において、糖の修飾は、２’−修飾である。いくつかの実施形態において、糖の修飾は、２’−ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、糖の修飾は、２’−ＭＯＥである。いくつかの実施形態において、糖の修飾は、２’−ＯＭｅである。さらに、糖の修飾の例を本開示に記載する。いくつかの実施形態において、翼とコアは、ヌクレオチド間架橋によって定義され、翼は、コア領域はないヌクレオチド間架橋の種類（例えば、天然のリン酸架橋、ある種の修飾されたヌクレオチド間架橋など）を含む。いくつかの実施形態において、翼とコアは、ヌクレオチド間架橋によって定義され、翼は、コアの骨格架橋とは異なる骨格架橋のパターンを有する。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、翼−コア構造（ヘミマー）を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド修飾の翼−コア構造を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、コア−翼構造（別のタイプのヘミマー）を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド修飾のコア−翼構造を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、翼−コア−翼構造（ギャップマー）を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド修飾の翼−コア−翼構造を有する。いくつかの実施形態において、翼およびコアは、糖部分の修飾により定義される。いくつかの実施形態において、翼およびコアは、塩基部分の修飾により定義される。いくつかの実施形態において、翼領域内の各糖部分は、コア領域に見られない同じ２’−修飾を有する。いくつかの実施形態において、翼領域内の各糖部分は、コア領域のどの糖修飾とも異なる同じ２’−修飾を有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、糖修飾を持たない。いくつかの実施形態において、翼領域内の各糖部分は、同じ２’−修飾を有し、コア領域は、２’−修飾を持たない。いくつかの実施形態において、２つ以上の翼が存在するとき、各翼は、それ自体の修飾により定義される。いくつかの実施形態において、各翼は、それ自体の特徴的な糖修飾を有する。いくつかの実施形態において、各翼は、それとコアを区別する同じ特徴的な糖修飾を有する。いくつかの実施形態において、各翼糖部分は、同じ修飾を有する。いくつかの実施形態において、各翼糖部分は、同じ２’−修飾を有する。いくつかの実施形態において、翼領域内の各糖部分は、同じ２’−修飾を有するが、第１の翼領域内の共通２’−修飾は、第２の翼領域内の共通２’−修飾と同じであることも、または異なることも可能である。いくつかの実施形態において、翼領域内の各糖部分は、同じ２’−修飾を有し、第１の翼領域内の共通２’−修飾は、第２の翼領域内の共通２’−修飾と同じである。いくつかの実施形態において、翼領域内の各糖部分は、同じ２’−修飾を有し、第１の翼領域内の共通２’−修飾は、第２の翼領域内の共通２’−修飾とは異なる。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、アンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、ｃｈｉｒｏｍｅｒｓｅｎ）である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、ｓｉＲＮＡオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アンタゴｍｉｒ、マイクロＲＮＡ、プレマイクロＲＮｓ、抗ｍｉｒ、スーパーｍｉｒ、リボザイム、Ｕｌアダプター、ＲＮＡアクチベーター、ＲＮＡｉ剤、デコイオリゴヌクレオチド、三重鎖形成オリゴヌクレオチド、アプタマーまたはアジュバントであり得るオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、アンタゴｍｉｒオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、マイクロＲＮＡオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、プレマイクロＲＮＡオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、抗ｍｉｒオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、スーパーｍｉｒオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、リボザイムオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、Ｕｌアダプターオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、ＲＮＡアクチベーターオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、ＲＮＡｉ剤オリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、デコイオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、三重鎖形成オリゴヌクレオチドオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、アプタマーオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、アジュバントオリゴヌクレオチドのものである。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、１つまたは複数の修飾された骨格結合、塩基、および／または糖を含むオリゴヌクレオチドのものである。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２つ以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３つ以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４つ以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５つ以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、または２５個のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、５以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、６以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、７以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、８以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、９以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１０以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１１以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１２以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１３以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１４以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１５以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１６以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１７以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１８以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１９以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、２０以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、２１以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、２２以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、２３以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、２４以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、２５以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。例示的なこのようなキラルな修飾されたリン酸結合は、上および本明細書に記述される。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｓｐ配置に、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約８０％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約８５％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９０％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９１％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９２％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９３％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９４％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９５％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９６％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９７％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９８％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９９％超の立体化学的純度のものである。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、キラルな修飾されたリン酸結合は、キラルなホスホロチオエート結合、すなわち、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、すべてのキラルな修飾されたリン酸結合は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約２０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約３０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約４０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約６０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約７０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約８０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約９５％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐ構造のものである。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約２０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約３０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約４０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約６０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約７０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約８０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約９５％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの約１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、６０％未満、７０％未満、８０％未満または９０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋の約１０％未満は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋の約２０％未満は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋の約３０％未満は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋の約４０％未満は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋の約５０％未満は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋の約６０％未満は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋の約７０％未満は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋の約８０％未満は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋の約９０％未満は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋の約９５％未満は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、たった１つのＲｐキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、たった１つのＲｐキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を有し、全てのヌクレオチド間架橋は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋である。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、キラルなホスホロチオエートジエステル結合である。いくつかの実施形態において、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合はそれぞれ独立して、キラルなホスホロチオエートジエステル結合である。いくつかの実施形態において、ヌクレオチド間結合はそれぞれ独立して、キラルなホスホロチオエートジエステル結合である。いくつかの実施形態において、ヌクレオチド間結合はそれぞれ独立して、キラルなホスホロチオエートジエステル結合であり、ただ１つの結合は、Ｒｐである。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、１つまたは複数の修飾塩基を含むオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、修飾塩基を含まないオリゴヌクレオチドである。例示的なこのような修飾塩基は、上および本明細書に記述される。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも２個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも３個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも４個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも５個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも６個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも７個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも８個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも９個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個の天然のホスフェート結合を含む。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の天然のホスフェート結合を含む。
いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、１個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、２個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、３個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、４個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、５個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、６個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、７個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、８個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、９個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、１０個の天然のホスフェート結合を含む。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも２個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも３個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも４個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも５個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも６個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも７個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも８個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも９個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個の連続している天然のホスフェート結合を含む。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、２個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、３個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、４個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、５個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、６個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、７個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、８個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、９個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、１０個の連続している天然のホスフェート結合を含む。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも８個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも９個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１０個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１１個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１２個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１３個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１４個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１５個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１６個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１７個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１８個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１９個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２０個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２１個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２２個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２３個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２４個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２５個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも３０個、３５個、４０個、４５個、５０個、５５個、６０個、６５個、７０個、または７５個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのものである。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、提供される組成物は、糖部分で修飾される１個以上の残基を含むオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、糖部分の２’位で修飾される１個以上の残基を含むオリゴヌクレオチドを含む（本明細書で以下、「２’−修飾」と呼ばれる）。このような修飾の例は、上および本明細書に記載され、限定されないが、２’−ＯＭｅ、２’−ＭＯＥ、２’−ＬＮＡ、２’−Ｆ、ＦＲＮＡ、ＦＡＮＡ、Ｓ−ｃＥｔなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、２’−修飾される１個以上の残基を含むオリゴヌクレオチドを含む。例えば、いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−ＭＯＥ）−修飾された残基である１個以上の残基を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、２’−修飾を含まないオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、２’−ＭＯＥ残基を含まないオリゴヌクレオチドである。すなわち、いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＭＯＥ修飾されていない。糖の修飾のさらなる例を本開示に記載する。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、翼−コアまたはコア−翼の一般的なモチーフを有する（ヘミマー、一般的に、それぞれＸ−ＹまたはＹ−Ｘとも表される）。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、翼−コア−翼の一般的なモチーフを有する（ギャップマー、一般的にＸ−Ｙ−Ｘとも表される）。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、特定の修飾を有する１個以上の残基を含み、修飾は、コア「Ｙ」部分には存在しない。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、特定のヌクレオシドの修飾を有する１個以上の残基を含み、修飾は、コア「Ｙ」部分には存在しない。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、特定の塩基の修飾を有する１個以上の残基を含み、修飾は、コア「Ｙ」部分には存在しない。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、特定の糖の修飾を有する１個以上の残基を含み、修飾は、コア「Ｙ」部分には存在しない。糖の修飾の例は、当該技術分野で広く知られている。いくつかの実施形態において、糖の修飾は、ＵＳ９００６１９８号に記載される修飾から選択される修飾であり、糖の修飾は、本明細書に参考として組み込まれる。糖の修飾のさらなる例を本開示に記載する。いくつかの実施形態において、それぞれの翼は、コア部分には存在しない２’修飾を有する１個以上の残基を含む。いくつかの実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＲ１であり、Ｒ１は、本開示で定義され、記載されている。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙと表される翼−コアモチーフ、またはＹ−Ｘと表されるコア−翼モチーフを有し、ここで、「Ｘ」部分の残基は、特定のタイプの糖修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定のタイプの糖修飾残基ではない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙ−Ｘと表される翼−コア−翼モチーフを有し、ここで、各「Ｘ」部分の残基は、特定のタイプの糖修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定のタイプの糖修飾残基ではない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙと表される翼−コアモチーフ、またはＹ−Ｘと表されるコア−翼モチーフを有し、ここで、「Ｘ」部分の残基は、特定のタイプの２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定のタイプの２’−修飾残基ではない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙと表される翼−コアモチーフを有し、ここで、「Ｘ」部分の残基は、特定のタイプの２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定のタイプの２’−修飾残基ではない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｙ−Ｘと表されるコア−翼モチーフを有し、ここで、「Ｘ」部分の残基は、特定のタイプの２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定のタイプの２’−修飾残基ではない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙ−Ｘと表される翼−コア−翼モチーフを有し、ここで、各「Ｘ」部分の残基は、特定のタイプの２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定のタイプの２’−修飾残基ではない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙと表される翼−コアモチーフを有し、ここで、「Ｘ」部分の残基は、特定のタイプの２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は２’−デオキシリボヌクレオシドである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｙ−Ｘと表されるコア−翼モチーフを有し、ここで、「Ｘ」部分の残基は、特定のタイプの２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は２’−デオキシリボヌクレオシドである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙ−Ｘと表される翼−コア−翼モチーフを有し、ここで、各「Ｘ」部分の残基は、特定のタイプの２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は２’−デオキシリボヌクレオシドである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙ−Ｘと表される翼−コア−翼モチーフを有し、ここで、各「Ｘ」部分の残基は、特定のタイプの２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は２’−デオキシリボヌクレオシドである。例えば、いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙ−Ｘと表される翼−コア−翼モチーフを有し、ここで、各「Ｘ」部分の残基は、２’−ＭＯＥ−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、２’−ＭＯＥ−修飾残基ではない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙ−Ｘと表される翼−コア−翼モチーフを有し、ここで、各「Ｘ」部分の残基は、２’−ＭＯＥ−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は２’−デオキシリボヌクレオシドである。このようなＸ−Ｙ、Ｙ−Ｘおよび／またはＸ−Ｙ−Ｘモチーフの文脈において、上および本明細書に記載のすべてのこのような２’−修飾が意図されることを当業者は理解されよう。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、翼は、１塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、２塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、３塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、４塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、５塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、６塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、７塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、８塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、９塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１０塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１１塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１２塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１３塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１４塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１５塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１６塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１７塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１８塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１９塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１０塩基以上の長さを有する。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、翼は、１塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、２塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、３塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、４塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、５塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、６塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、７塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、８塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、９塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１０塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１１塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１２塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１３塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１４塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１５塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１６塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１７塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１８塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１９塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１０塩基の長さを有する。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、翼は、１個または複数のキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、翼は、１個または複数の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、翼は、１個または複数のキラルなインターヌクレオチド結合および１個または複数の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、翼は、１個または複数のキラルなインターヌクレオチド結合および２個以上の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、翼は、１個または複数のキラルなインターヌクレオチド結合および２個以上の天然のホスフェート結合を含み、ここで、２個以上の天然のホスフェート結合は連続している。いくつかの実施形態において、翼は、キラルなインターヌクレオチド結合を含まない。いくつかの実施形態において、各翼結合は天然のホスフェート結合である。いくつかの実施形態において、翼は、ホスフェート結合を含まない。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、キラルなインターヌクレオチド結合である。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋とを含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋と、２個以上の天然のリン酸架橋とを含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋と、２個以上の天然のリン酸架橋とを含み、ここで、２個以上の天然のリン酸架橋は連続している。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも２個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも３個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも４個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも５個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも６個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも７個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも８個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも９個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１０個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１１個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１２個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１３個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１４個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１５個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１６個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１７個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１８個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１９個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも２０個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。
【０２６０】
いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、２個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、３個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、４個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、５個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、６個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、７個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、８個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、９個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１０個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１１個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１２個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１３個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１４個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１５個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１６個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１７個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１８個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１９個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、２０個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。
【０２６１】
いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも２個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも３個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも４個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも５個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも６個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも７個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも８個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも９個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１０個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１１個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１２個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１３個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１４個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１５個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１６個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１７個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１８個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１９個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも２０個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、２個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、３個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、４個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、５個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、６個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、７個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、８個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、９個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１０個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１１個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１２個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１３個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１４個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１５個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１６個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１７個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１８個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１９個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、２０個の連続したキラルなヌクレオチド間架橋を含む。
【０２６３】
いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも２個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも３個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも４個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも５個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも６個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも７個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも８個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも９個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１０個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１１個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１２個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１３個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１４個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１５個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１６個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１７個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１８個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１９個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも２０個の天然のリン酸架橋を含む。
【０２６４】
いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、２個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、３個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、４個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、５個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、６個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、７個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、８個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、９個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１０個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１１個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１２個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１３個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１４個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１５個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１６個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１７個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１８個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１９個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、２０個の天然のリン酸架橋を含む。
【０２６５】
いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも２個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも３個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも４個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも５個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも６個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも７個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも８個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも９個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１０個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１１個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１２個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１３個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１４個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１５個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１６個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１７個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１８個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも１９個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、少なくとも２０個の連続した天然のリン酸架橋を含む。
【０２６６】
いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、２個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、３個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、４個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、５個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、６個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、７個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、８個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、９個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１０個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１１個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１２個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１３個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１４個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１５個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１６個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１７個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１８個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、１９個の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼領域は、独立して、２０個の連続した天然のリン酸架橋を含む。
【０２６７】
いくつかの実施形態において、翼は、コアの５’−末端に対するものである（５’−末端翼）。いくつかの実施形態において、翼は、コアの３’−末端に対するものである（３’−末端翼）。例えば、ＷＶ−１０９２において（ｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣ＊ＳＡ＊ＳＡ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＣ＊ＳＡ＊ＳＣ＊ＲＡ＊ＳＧ＊ＳｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣ）、ｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣは、５’−末端翼であり、＊ＳＡ＊ＳＡ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＣ＊ＳＡ＊ＳＣ＊ＲＡ＊ＳＧ＊Ｓはコアであり、ｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣは、３’−末端翼である。
【０２６８】
いくつかの実施形態において、５’−末端翼は、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然ホスフェートヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、３’−末端翼は、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然ホスフェートヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、それぞれの翼は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然ホスフェートヌクレオチド間架橋とを含む。例えば、ＷＶ−１０９２は、５’−末端翼を有し、５’−末端翼は、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然ホスフェートヌクレオチド間架橋とを含み、３’−末端翼は、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然ホスフェートヌクレオチド間架橋とを含む。
【０２６９】
いくつかの実施形態において、５’−末端翼は、（３’−末端に対して）５’−末端翼中の修飾されたヌクレオチド間架橋の後に、２個以上のヌクレオシドを接続する１個以上の天然のリン酸架橋を有する、修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。例えば、５’−末端翼ｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣは、５’−末端翼中の修飾されたヌクレオチド間架橋の後に、４個のヌクレオシド（ｍＧｍＣｍＡｍＣ）を接続する３個の天然のリン酸架橋を有する、修飾されたヌクレオチド間架橋（ｍＧ＊ＳｍＧ）を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端翼は、修飾されたヌクレオチド間架橋の後に、１個以上の天然のリン酸架橋および／または１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含み、その後に、５’−末端翼に１個以上の天然のリン酸架橋を含む（例えば、ｍＧ＊ＳｍＧ＊ＳｍＣｍＡｍＣ中にｍＧ＊ＳｍＧおよびｍＧ＊ＳｍＣ）。いくつかの実施形態において、５’−末端翼は、５’−末端翼中に、修飾されたヌクレオチド間架橋の後に、１個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端翼は、５’−末端翼中に、修飾されたヌクレオチド間架橋の後に、１個以上の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端翼は、その３’−末端で、２つのヌクレオシド間に天然のリン酸架橋を含む。例えば、５’−末端翼ｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣは、その３’−末端で、２つのヌクレオシド間に天然のリン酸架橋を含む（ｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣ）。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、３’−末端翼は、（５’−末端に対して）３’−末端翼中の修飾されたヌクレオチド間架橋の前に、２個以上のヌクレオシドを接続する１個以上の天然のリン酸架橋を有する、修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。例えば、３’−末端翼ｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣは、３’−末端翼中の修飾されたヌクレオチド間架橋の前に、４個のヌクレオシド（ｍＡｍＣｍＵｍＵ）を接続する３個の天然のリン酸架橋を有する、修飾されたヌクレオチド間架橋（ｍＵ＊ＳｍＣ）を含む。いくつかの実施形態において、３’−末端翼は、修飾されたヌクレオチド間架橋の前に、１個以上の天然のリン酸架橋および／または１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含み、その前に、３’−末端翼に１個以上の天然のリン酸架橋を含む（例えば、ｍＡｍＣｍＵ＊ＳｍＵ＊ＳｍＣ中にｍＵ＊ＳｍＵおよびｍＵ＊ＳｍＣ）。いくつかの実施形態において、３’−末端翼は、３’−末端翼中に、修飾されたヌクレオチド間架橋の前に、１個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、３’−末端翼は、３’−末端翼中に、修飾されたヌクレオチド間架橋の前に、１個以上の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、３’−末端翼は、その５’−末端で、２つのヌクレオシド間に天然のリン酸架橋を含む。例えば、ｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣの構造を有する３’−末端翼は、その５’−末端で、２つのヌクレオシド間に天然のリン酸架橋を含む（ｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣ）。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、１個以上は、１である。いくつかの実施形態において、１個以上は、２である。いくつかの実施形態において、１個以上は、３である。いくつかの実施形態において、１個以上は、４である。いくつかの実施形態において、１個以上は、５である。いくつかの実施形態において、１個以上は、６である。いくつかの実施形態において、１個以上は、７である。いくつかの実施形態において、１個以上は、８である。いくつかの実施形態において、１個以上は、９である。いくつかの実施形態において、１個以上は、１０である。いくつかの実施形態において、１個以上は、少なくとも１である。いくつかの実施形態において、１個以上は、少なくとも２である。いくつかの実施形態において、１個以上は、少なくとも３である。いくつかの実施形態において、１個以上は、少なくとも４である。いくつかの実施形態において、１個以上は、少なくとも５である。いくつかの実施形態において、１個以上は、少なくとも６である。いくつかの実施形態において、１個以上は、少なくとも７である。いくつかの実施形態において、１個以上は、少なくとも８である。いくつかの実施形態において、１個以上は、少なくとも９である。いくつかの実施形態において、１個以上は、少なくとも１０である。
【０２７２】
いくつかの実施形態において、翼は、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端翼は、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端翼は、翼の５’−末端に、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端翼は、翼の５’−末端に、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み、キラルなインターヌクレオチド結合はＲｐである。いくつかの実施形態において、５’−末端翼は、翼の５’−末端に、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み、キラルなインターヌクレオチド結合はＳｐである。いくつかの実施形態において、３’−末端翼は、翼の３’−末端に、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、３’−末端翼は、翼の３’−末端に、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み、キラルなインターヌクレオチド結合はＲｐである。いくつかの実施形態において、３’−末端翼は、翼の３’−末端に、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み、キラルなインターヌクレオチド結合はＳｐである。
【０２７３】
いくつかの実施形態において、翼は、２個以上の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、翼内のすべてのホスフェート結合が連続しており、翼内のどの２個のホスフェート結合の間にも非ホスフェート結合は存在しない。
【０２７４】
いくつかの実施形態において、結合、例えば、結合化学、結合立体化学などを記述するとき、翼とコアを結合する結合は、コアの一部と見なされる。例えば、ＷＶ−１０９２、ｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣ＊ＳＡ＊ＳＡ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＣ＊ＳＡ＊ＳＣ＊ＲＡ＊ＳＧ＊ＳｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣにおいて、下線付きの結合はコア（太字）の一部と見なしてもよく、（糖部分に２’−ＯＭｅを有する）その５’−翼は、その５’−末端に単一のＳｐホスホロチオエート結合を有し、（糖部分に２’−ＯＭｅを有する）その３’−翼は、その３’−末端に１個のＳｐホスホロチオエート結合を有し、そのコアは、糖に２’−修飾を持たない）。
【０２７５】
いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された５’−インターヌクレオチド結合は修飾結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された５’−インターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された５’−インターヌクレオチド結合はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された５’−インターヌクレオチド結合は置換ホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された５’−インターヌクレオチド結合はホスホロチオエートトリエステル結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された各５’−インターヌクレオチド結合は修飾結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された各５’−インターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された各５’−インターヌクレオチド結合はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された各５’−インターヌクレオチド結合は置換ホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された各５’−インターヌクレオチド結合はホスホロチオエートトリエステル結合である。
【０２７６】
いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された３’−インターヌクレオチド結合は修飾結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された３’−インターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された３’−インターヌクレオチド結合はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された３’−インターヌクレオチド結合は置換ホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された３’−インターヌクレオチド結合はホスホロチオエートトリエステル結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された各３’−インターヌクレオチド結合は修飾結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された各３’−インターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された各３’−インターヌクレオチド結合はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された各３’−インターヌクレオチド結合は置換ホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された各３’−インターヌクレオチド結合はホスホロチオエートトリエステル結合である。
【０２７７】
いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された両方のインターヌクレオチド結合は修飾結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された両方のインターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された両方のインターヌクレオチド結合はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された両方のインターヌクレオチド結合は置換ホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された両方のインターヌクレオチド結合はホスホロチオエートトリエステル結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された各インターヌクレオチド結合は修飾結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された各インターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された各インターヌクレオチド結合はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された各インターヌクレオチド結合は置換ホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された各インターヌクレオチド結合はホスホロチオエートトリエステル結合である。
【０２７８】
いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分は、天然のＤＮＡヌクレオシドに見られる糖部分である。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、翼−コア−翼構造において、５’−末端翼は、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態では、翼−コア−翼構造において、５’−末端翼は、翼の５’−末端に、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態では、翼−コア−翼構造において、３’−末端翼は、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態では、翼−コア−翼構造において、３’−末端翼は、翼の３’−末端に、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態では、翼−コア−翼構造において、各翼は、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態では、翼−コア−翼構造において、各翼は、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み、ここで、５’−末端翼は、その５’−末端に、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み；３’−末端翼は、その３’−末端に、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、５’−翼内の唯一のキラルなインターヌクレオチド結合はＲｐである。いくつかの実施形態において、５’−翼内の唯一のキラルなインターヌクレオチド結合はＳｐである。いくつかの実施形態において、３’−翼内の唯一のキラルなインターヌクレオチド結合はＲｐである。いくつかの実施形態において、３’−翼内の唯一のキラルなインターヌクレオチド結合はＳｐである。いくつかの実施形態において、５’−翼内および３’−翼内両方の唯一のキラルなインターヌクレオチド結合はＳｐである。いくつかの実施形態において、５’−翼内および３’−翼内両方の唯一のキラルなインターヌクレオチド結合はＲｐである。いくつかの実施形態において、５’−翼内の唯一のキラルなインターヌクレオチド結合はＳｐであり、３’−翼内の唯一のキラルなインターヌクレオチド結合はＲｐである。いくつかの実施形態において、５’−翼内の唯一のキラルなインターヌクレオチド結合はＲｐであり、３’−翼内の唯一のキラルなインターヌクレオチド結合はＳｐである。
【０２８０】
いくつかの実施形態において、翼は、２個のキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、翼は、２個のみのキラルなインターヌクレオチド結合および１個または複数の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、翼は、２個のみのキラルなインターヌクレオチド結合および２個以上の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、翼は、２個のみのキラルなインターヌクレオチド結合および２個以上の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、翼は、２個のみのキラルなインターヌクレオチド結合および２個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、翼は、２個のみのキラルなインターヌクレオチド結合および３個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、（コアへの）５’−翼は、２個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み、一方をその５’−末端に、他方をその３’−末端に、その間の１個または複数の天然のホスフェート結合と共に含む。いくつかの実施形態において、（コアへの）５’−翼は、２個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み、一方をその５’−末端に、他方をその３’−末端に、その間の２個以上の天然のホスフェート結合と共に含む。いくつかの実施形態において、（コアへの）３’−翼は、２個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み、一方をその３’−末端に、他方をその３’−末端に、その間の１個または複数の天然のホスフェート結合と共に含む。いくつかの実施形態において、（コアへの）３’−翼は、２個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み、一方をその３’−末端に、他方をその３’−末端に、その間の２個以上の天然のホスフェート結合と共に含む。
【０２８１】
いくつかの実施形態において、５’−翼は、２個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み、一方をその５’−末端に、他方をその３’−末端に、その間の１個または複数の天然のホスフェート結合と共に含み、３’−翼は、その３’−末端に、１個のみのインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、（コアへの）５’−翼は、２個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み、一方をその５’−末端に、他方をその３’−末端に、その間の２個以上の天然のホスフェート結合と共に含み、３’−翼は、その３’−末端に、１個のみのインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、各キラルなインターヌクレオチド結合は独立して、それ自体の立体化学を有する。いくつかの実施形態において、５’−翼内の両方のキラルなインターヌクレオチド結合は、同じ立体化学を有する。いくつかの実施形態において、５’−翼内の両方のキラルなインターヌクレオチド結合は、異なる立体化学を有する。いくつかの実施形態において、５’−翼内の両方のキラルなインターヌクレオチド結合はＲｐである。いくつかの実施形態において、５’−翼内の両方のキラルなインターヌクレオチド結合はＳｐである。いくつかの実施形態において、５’−翼内および３’−翼内のキラルなインターヌクレオチド結合は、同じ立体化学を有する。いくつかの実施形態において、５’−翼内および３’−翼内のキラルなインターヌクレオチド結合はＲｐである。いくつかの実施形態において、５’−翼内および３’−翼内のキラルなインターヌクレオチド結合はＳｐである。いくつかの実施形態において、５’−翼内および３’−翼内のキラルなインターヌクレオチド結合は、異なる立体化学を有する。
【０２８２】
いくつかの実施形態において、キラルな修飾されたリン酸架橋は、キラルなホスホロチオエート架橋、すなわち、ホスホロチオエートヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、全てのキラルな修飾されたリン酸架橋は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域の少なくとも約１０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域の少なくとも約２０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域の少なくとも約３０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域の少なくとも約４０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域の少なくとも約５０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域の少なくとも約６０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域の少なくとも約７０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域の少なくとも約８０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域の少なくとも約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域の少なくとも約９５％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配座の架橋である。
【０２８３】
いくつかの実施形態において、翼領域の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域の少なくとも約１０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域の少なくとも約２０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域の少なくとも約３０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域の少なくとも約４０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域の少なくとも約５０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域の少なくとも約６０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域の少なくとも約７０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域の少なくとも約８０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域の少なくとも約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域の少なくとも約９５％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。
【０２８４】
いくつかの実施形態において、翼領域の約１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、６０％未満、７０％未満、８０％未満または９０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域の約１０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域の約２０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域の約３０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域の約４０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域の約５０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域の約６０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域の約７０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域の約８０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域の約９０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域の約９５％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、翼領域は、たった１つのＲｐキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を有する。いくつかの実施形態において、翼領域は、たった１つのＲｐキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を有し、全てのヌクレオチド間架橋は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋である。
【０２８５】
いくつかの実施形態において、コア領域は、１またはそれ以上の塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、２またはそれ以上の塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、３またはそれ以上の塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、４またはそれ以上の塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、５またはそれ以上の塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、６またはそれ以上の塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、７またはそれ以上の塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、８またはそれ以上の塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、９またはそれ以上の塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、１またはそれ以上の塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５またはそれ以上の塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１１塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１２塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１３塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１４塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１５塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１６塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１７塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１８塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１９塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、２０塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、２０塩基を超える長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、２塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、３塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、４塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、５塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、６塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、７塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、８塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、９塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１０塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１１塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１２塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１３塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１４塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１５塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１６塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１７塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１８塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１９塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、２０塩基の長さを有する。
【０２８６】
いくつかの実施形態において、コアは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋とを含む。いくつかの実施形態において、コアは、天然のリン酸架橋を含まない。いくつかの実施形態において、それぞれのコアの架橋は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。
【０２８７】
いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも３個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも４個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも５個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも６個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも７個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも８個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも９個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１０個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１１個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１２個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１３個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１４個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１５個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１６個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１７個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１８個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１９個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２０個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。
【０２８８】
いくつかの実施形態において、コアは、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、独立して、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋とを含む。いくつかの実施形態において、コアは、天然のリン酸架橋を含まない。いくつかの実施形態において、それぞれのコアの架橋は、キラルなヌクレオチド間架橋である。
【０２８９】
いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも３個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも４個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも５個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも６個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも７個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも８個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも９個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１０個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１１個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１２個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１３個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１４個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１５個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１６個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１７個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１８個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１９個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２０個のキラルなインターヌクレオチド結合を含む。
【０２９０】
いくつかの実施形態において、コアは、１個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、２個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、３個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、４個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、５個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、６個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、７個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、８個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、９個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１０個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１１個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１２個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１３個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１４個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１５個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１６個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１７個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１８個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１９個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、２０個のキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、２０個のキラルなインターヌクレオチド結合を含む。
【０２９１】
いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍ、ｎ、ｔおよびＮｐのそれぞれは独立して、本開示に定義および記述される通りである。）を含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（式中、ｍ＞２であり、ｎは１である。）を含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍ＞２であり、ｎは１である。）を含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍ＞２であり、ｎは１である。）を含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｔ＞２、ｍ＞２であり、ｎは１である。）を含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍ＞２であり、ｎは１である。）を含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｔ＞２、ｍ＞２であり、ｎは１である。）を含む骨格キラル中心のパターンを有する。とりわけ、本開示は、いくつかの実施形態において、このようなパターンが、標的配列、例えば、ＲＮＡ配列の制御された切断、改善された切断速度、選択性などをもたらし得、かつ／または向上させ得ることを示す。骨格キラル中心の例のパターンは、本開示に記載されている。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなインターヌクレオチド結合の少なくとも６０％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなインターヌクレオチド結合の少なくとも６５％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなインターヌクレオチド結合の少なくとも６６％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなインターヌクレオチド結合の少なくとも６７％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなインターヌクレオチド結合の少なくとも７０％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなインターヌクレオチド結合の少なくとも７５％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなインターヌクレオチド結合の少なくとも８０％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなインターヌクレオチド結合の少なくとも８５％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなインターヌクレオチド結合の少なくとも９０％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなインターヌクレオチド結合の少なくとも９５％はＳｐである。
【０２９３】
いくつかの実施形態において、翼−コア−翼（すなわち、Ｘ−Ｙ−Ｘ）モチーフは、数字で、例えば、５−１０−４と表され、これは、コアの５’−末端への翼が５塩基長であり、コア領域が１０塩基長であり、コアの３’−末端への翼領域が４塩基長であることを意味する。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフは、例えば、２−１６−２、３−１４−３、４−１２−４、５−１０−５、２−９−６、３−９−３、３−９−４、３−９−５、４−７−４、４−９−３、４−９−４、４−９−５、４−１０−５、４−１１−４、４−１１−５、５−７−５、５−８−６、８−７−５、７−７−６、５−９−３、５−９−５、５−１０−４、５−１０−５、６−７−６、６−８−５および６−９−２などのいずれかである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、５−１０−５である。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、７−７−６である。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、８−７−５である。
【０２９４】
いくつかの実施形態において、翼−コアモチーフは、５−１５、６−１４、７−１３、８−１２、９−１２などである。いくつかの実施形態において、コア−翼モチーフは、５−１５、６−１４、７−１３、８−１２、９−１２などである。
【０２９５】
いくつかの実施形態において、このような翼−コア−翼（すなわち、Ｘ−Ｙ−Ｘ）モチーフの提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、すべてキラルな修飾されたリン酸結合である。いくつかの実施形態において、このような翼−コア−翼（すなわち、Ｘ−Ｙ−Ｘ）モチーフの提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、すべてキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、このような翼−コア−翼モチーフの提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなヌクレオチド間結合は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、５０％、７０％、８０％、または９０％のキラルな修飾されたリン酸エステルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、このような翼−コア−翼モチーフの提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなヌクレオチド間結合は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、このような翼−コア−翼モチーフの提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなヌクレオチド間結合は、Ｓｐ構造の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、５０％、７０％、８０％、または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。
【０２９６】
いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフの各翼領域は、キラルな修飾されたリン酸エステルヌクレオチド間結合を含んでもよい。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフの各翼領域は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含んでもよい。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフの各翼領域は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフの２つの翼領域は、同じヌクレオチド間結合立体化学を有する。いくつかの実施形態において、２つの翼領域は、異なるヌクレオチド間結合立体化学を有する。いくつかの実施形態において、翼内のヌクレオチド間結合はそれぞれ独立して、キラルなヌクレオチド間結合である。
【０２９７】
いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、キラルな修飾されたリン酸エステルヌクレオチド間結合を含んでもよい。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含んでもよい。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合立体化学の繰り返しパターンを含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合立体化学の繰り返しパターンを有する。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、インターヌクレオチド結合立体化学の繰り返しパターンを含み、ここで、繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍは１〜５０である。）である。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、インターヌクレオチド結合立体化学の繰り返しパターンを含み、ここで、繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍは１〜５０である。）である。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、インターヌクレオチド結合立体化学の繰り返しパターンを含み、ここで、繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐ（式中、ｍは１〜５０である。）である。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、インターヌクレオチド結合立体化学の繰り返しパターンを含み、ここで、繰り返しパターンは、Ｒｐ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍは１〜５０である。）である。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、インターヌクレオチド結合立体化学の繰り返しパターンを有し、ここで、繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍは１〜５０である。）である。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、インターヌクレオチド結合立体化学の繰り返しパターンを有し、ここで、繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐ（式中、ｍは１〜５０である。）である。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、インターヌクレオチド結合立体化学の繰り返しパターンを有し、ここで、繰り返しパターンは、Ｒｐ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍは１〜５０である。）である。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合立体化学の繰り返しパターンを有し、ここで、繰り返しパターンは、Ｓ構造に、少なくとも３３％のヌクレオチド間結合を含むモチーフである。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合立体化学の繰り返しパターンを有し、ここで、繰り返しパターンは、Ｓ構造に、少なくとも５０％のヌクレオチド間結合を含むモチーフである。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合立体化学の繰り返しパターンを有し、ここで、繰り返しパターンは、Ｓ構造に、少なくとも６６％のヌクレオチド間結合を含むモチーフである。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合立体化学の繰り返しパターンを有し、ここで、繰り返しパターンは、ＲｐＲｐＳｐおよびＳｐＳｐＲｐから選択される繰り返しトリプレットモチーフである。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合立体化学の繰り返しパターンを有し、ここで、繰り返しパターンは、繰り返しＲｐＲｐＳｐである。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合立体化学の繰り返しパターンを有し、ここで、繰り返しパターンは、繰り返しＳｐＳｐＲｐである。
【０２９８】
いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンがＲｐ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍＲｐを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンがＲｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｒｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンがＲｐＳｐＲｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンがＳｐＲｐＲｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）２Ｒｐを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０２９９】
いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンがＲｐ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍＲｐを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンがＲｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｒｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンがＲｐＳｐＲｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンがＳｐＲｐＲｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）２Ｒｐを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３００】
本明細書において定義される通り、ｍは１〜５０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２〜５０であるいくつかの実施形態において、ｍは、２、３、４、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｍは、３、４、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｍは、４、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｍは、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｍは、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｍは、７または８である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。いくつかの実施形態において、ｍは５である。いくつかの実施形態において、ｍは６である。いくつかの実施形態において、ｍは７である。いくつかの実施形態において、ｍは８である。いくつかの実施形態において、ｍは９である。いくつかの実施形態において、ｍは１０である。いくつかの実施形態において、ｍは１１である。いくつかの実施形態において、ｍは１２である。いくつかの実施形態において、ｍは１３である。いくつかの実施形態において、ｍは１４である。いくつかの実施形態において、ｍは１５である。いくつかの実施形態において、ｍは１６である。いくつかの実施形態において、ｍは１７である。いくつかの実施形態において、ｍは１８である。いくつかの実施形態において、ｍは１９である。いくつかの実施形態において、ｍは２０である。いくつかの実施形態において、ｍは２１である。いくつかの実施形態において、ｍは２２である。いくつかの実施形態において、ｍは２３である。いくつかの実施形態において、ｍは２４である。いくつかの実施形態において、ｍは２５である。いくつかの実施形態において、ｍは、２５より大きい。
【０３０１】
いくつかの実施形態において、繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（式中、ｎは１〜１０であり、ｍは独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）である。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、繰り返しパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｎは１〜１０であり、ｍは独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）である。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｒｐ）（Ｓｐ）２である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｎ（Ｒｐ）ｍは（Ｓｐ）２（Ｒｐ）である。
【０３０２】
いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔ（式中、ｎは１〜１０であり、ｔは１〜５０であり、ｍは、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）である。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｎは１〜１０であり、ｔは１〜５０であり、ｍは、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）である。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３０３】
いくつかの実施形態において、繰り返しパターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｎは１〜１０であり、ｔは１〜５０であり、Ｎｐは独立して、ＲｐまたはＳｐであり、ｍは、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）である。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、繰り返しパターンは、（Ｎｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔ（式中、ｎは１〜１０であり、ｔは１〜５０であり、Ｎｐは独立して、ＲｐまたはＳｐであり、ｍは、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）である。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｎｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｎｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、ＮｐはＲｐである。いくつかの実施形態において、ＮｐはＳｐである。いくつかの実施形態において、Ｎｐはすべて同じである。いくつかの実施形態において、ＮｐはすべてＳｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｐは、他のＮｐとは異なる。いくつかの実施形態において、ｔは２である。
【０３０４】
本明細書において定義される通り、ｎは１〜１０である。いくつかの実施形態において、ｎは、１、２、３、４、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは、２、３、４、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｎは、３、４、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｎは、４、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｎは、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｎは、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｎは、７または８である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。いくつかの実施形態において、ｎは５である。いくつかの実施形態において、ｎは６である。いくつかの実施形態において、ｎは７である。いくつかの実施形態において、ｎは８である。いくつかの実施形態において、ｎは９である。いくつかの実施形態において、ｎは１０である。
【０３０５】
本明細書において定義される通り、ｔは１〜５０である。いくつかの実施形態において、ｔは１である。いくつかの実施形態において、ｔは２〜５０である。いくつかの実施形態において、ｔは、２、３、４、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｔは、３、４、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｔは、４、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｔは、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｔは、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｔは、７または８である。いくつかの実施形態において、ｔは１である。いくつかの実施形態において、ｔは２である。いくつかの実施形態において、ｔは３である。いくつかの実施形態において、ｔは４である。いくつかの実施形態において、ｔは５である。いくつかの実施形態において、ｔは６である。いくつかの実施形態において、ｔは７である。いくつかの実施形態において、ｔは８である。いくつかの実施形態において、ｔは９である。いくつかの実施形態において、ｔは１０である。いくつかの実施形態において、ｔは１１である。いくつかの実施形態において、ｔは１２である。いくつかの実施形態において、ｔは１３である。いくつかの実施形態において、ｔは１４である。いくつかの実施形態において、ｔは１５である。いくつかの実施形態において、ｔは１６である。いくつかの実施形態において、ｔは１７である。いくつかの実施形態において、ｔは１８である。いくつかの実施形態において、ｔは１９である。いくつかの実施形態において、ｔは２０である。いくつかの実施形態において、ｔは２１である。いくつかの実施形態において、ｔは２２である。いくつかの実施形態において、ｔは２３である。いくつかの実施形態において、ｔは２４である。いくつかの実施形態において、ｔは２５である。いくつかの実施形態において、ｔは、２５より大きい。
【０３０６】
いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、５より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、６より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、７より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、８より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、９より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１０より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１１より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１５より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１６より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１７より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１８より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１９より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、２０より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、２１より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、２２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、２３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、２４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、２５より大きい。
【０３０７】
いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、５より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、６より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、７より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、８より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、９より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、９より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、９より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１０より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１１より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１５より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１６より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１７より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１８より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１９より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、２０より大きい。
【０３０８】
いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、５より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、６より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、７より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、８より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、９より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１０より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１１より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１５より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１６より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１７より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１８より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１９より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、２０より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、２１より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、２２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、２３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、２４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、２５より大きい。
【０３０９】
いくつかの実施形態において、ｎは１であり、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは１であり、ｍおよびｔはそれぞれ独立して、１より大きい。いくつかの実施形態において、ｍ＞ｎおよびｔ＞ｎである。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍはＳｐＲｐ（Ｓｐ）２である。いくつかの実施形態において、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｎｐ）ｔＲｐ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｎｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｒｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍはＲｐＳｐＲｐ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍはＳｐＲｐＲｐ（Ｓｐ）ｍである。
【０３１０】
いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍはＳｐＲｐＳｐＳｐである。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）３である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）４である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）ｔＲｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍはＳｐＲｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）５Ｒｐ（Ｓｐ）５である。
【０３１１】
いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）３である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）４である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは（Ｓｐ）ｍＲｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは（Ｓｐ）５Ｒｐ（Ｓｐ）５である。
【０３１２】
いくつかの実施形態において、コア領域は、少なくとも１個のＲｐインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、少なくとも１個のＲｐインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、少なくとも１個のＲｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、少なくとも１個のＲｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、１個のみのＲｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、コア領域モチーフは、少なくとも２個のＲｐインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、少なくとも２個のＲｐインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、少なくとも２個のＲｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、少なくとも３個のＲｐインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、少なくとも３個のＲｐインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、少なくとも３個のＲｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、少なくとも３個のＲｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、少なくとも４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個のＲｐインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、少なくとも４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個のＲｐインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、少なくとも４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個のＲｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、少なくとも４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個のＲｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含む。
【０３１３】
特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、各翼領域の残基が、２’−修飾残基である５−１０−５モチーフである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、各翼領域の残基が、２’−ＯＲ１−修飾残基である５−１０−５モチーフである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、各翼領域の残基が、２’−ＭＯＥ−修飾残基である５−１０−５モチーフである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、各翼領域の残基が、２’−ＯＭｅ−修飾残基である５−１０−５モチーフである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、コア領域の残基が、２’−デオキシリボヌクレオシド残基である５−１０−５モチーフである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、５−１０−５モチーフであり、ここで、すべてのインターヌクレオチド結合は、ホスホロチオエート結合である。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、５−１０−５モチーフであり、ここで、すべてのインターヌクレオチド結合は、キラルなホスホロチオエート結合である。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、各翼領域の残基が２’−修飾残基であり、コア領域の残基が２’−デオキシリボヌクレオシド残基であり、かつコア領域のすべてのインターヌクレオチド結合がキラルなホスホロチオエート結合である５−１０−５モチーフである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、各翼領域の残基が２’−ＯＲ１−修飾残基であり、コア領域の残基が２’−デオキシリボヌクレオシド残基であり、かつコア領域のすべてのインターヌクレオチド結合がキラルなホスホロチオエート結合である５−１０−５モチーフである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、各翼領域の残基が２’−ＭＯＥ−修飾残基であり、コア領域の残基が２’−デオキシリボヌクレオシド残基であり、かつコア領域のすべてのインターヌクレオチド結合がキラルなホスホロチオエート結合である５−１０−５モチーフである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、各翼領域の残基が２’−ＯＭｅ−修飾残基であり、コア領域の残基が２’−デオキシリボヌクレオシド残基であり、かつコア領域のすべてのインターヌクレオチド結合がキラルなホスホロチオエート結合である５−１０−５モチーフである。
【０３１４】
いくつかの実施形態において、「Ｘ」翼領域の残基は２’−ＭＯＥ−修飾残基ではない。特定の実施形態では、翼−コアモチーフは、「Ｘ」翼領域の残基が、２’−ＭＯＥ−修飾残基ではないモチーフである。特定の実施形態では、コア−翼モチーフは、「Ｘ」翼領域の残基が、２’−ＭＯＥ−修飾残基ではないモチーフである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、各「Ｘ」翼領域の残基が、２’−ＭＯＥ−修飾残基ではないモチーフである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、各「Ｘ」翼領域の残基が、２’−ＭＯＥ−修飾残基ではない５−１０−５モチーフである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、コア「Ｙ」領域の残基が、２’−デオキシリボヌクレオシド残基である５−１０−５モチーフである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、５−１０−５モチーフであり、ここで、すべてのインターヌクレオチド結合は、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、５−１０−５モチーフであり、ここで、すべてのインターヌクレオチド結合は、キラルなホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、各「Ｘ」翼領域の残基が２’−ＭＯＥ−修飾残基ではなく、コア「Ｙ」領域の残基が２’−デオキシリボヌクレオシドであり、かつすべてのインターヌクレオチド結合がキラルなホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である５−１０−５モチーフである。
【０３１５】
いくつかの実施形態において、キラルな修飾されたリン酸架橋は、キラルなホスホロチオエート架橋、すなわち、ホスホロチオエートヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、全てのキラルな修飾されたリン酸架橋は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約１０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約２０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約３０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約４０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約５０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約６０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約７０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約８０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約９５％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配座の架橋である。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％または約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約１０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約２０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約３０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約４０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約５０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約６０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約７０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約８０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約９５％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。
【０３１７】
いくつかの実施形態において、コア領域の約１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、６０％未満、７０％未満、８０％未満または９０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の約１０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の約２０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の約３０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の約４０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の約５０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の約６０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の約７０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の約８０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の約９０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の約９５％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配座の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域は、たった１つのＲｐキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、たった１つのＲｐキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を有し、全てのヌクレオチド間架橋は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋である。
【０３１８】
当業者には理解されるように、提供されるオリゴヌクレオチドおよび組成物は、とりわけ、多数の核酸高分子を標的にすることができる。例えば、いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドおよび組成物は、核酸配列の転写物を標的にしてもよく、ここで、オリゴヌクレオチドの共通塩基配列（例えば、オリゴヌクレオチドタイプの塩基配列）は、転写物の配列に対して相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、標的の配列に対して相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、標的の配列に対して相補的な配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、標的の配列に対して１００％相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、標的の配列に対して１００％相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、標的の配列に対して１００％相補的な配列である。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、標的の配列に対して相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、標的の配列に対して相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、標的の配列に対して％相補的な配列である。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、標的の配列に対して１００％相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、標的の配列に対して１００％相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、標的の配列に対して１００％相補的な配列である。
【０３１９】
いくつかの実施形態において、本開示に記載されるように、提供されるオリゴヌクレオチドおよび組成物は、新しい開裂パターン、高い開裂速度、高い開裂度、高い開裂選択性などを与えてもよい。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、被験体または集合に存在する１個以上の類似した配列を有する標的核酸配列からの転写を選択的に抑制する（例えば、開裂させる）ことができ、標的およびその類似した配列は、それぞれ、類似した配列に対して標的配列を定める特定のヌクレオチドに特徴的な配列要素を含む。いくつかの実施形態において、例えば、標的配列は、ある遺伝子の野生型の対立遺伝子または複製であり、類似した配列は、非常に類似した塩基配列を有する配列である（例えば、ＳＮＰ、突然変異などを有する配列）。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素は、類似した配列に対して、標的配列を定め、例えば、標的配列が、ｒｓ３６２３０７のＴでハンチントン病を引き起こす対立遺伝子である場合（対応するＲＮＡにおいてＵ、疾患を引き起こさない隊列遺伝子についてＣ）、特徴的な  配列は、このＳＮＰを含む。
【０３２０】
いくつかの実施形態において、類似した配列は、標的配列と、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％を超える配列相同性を有する。いくつかの実施形態において、標的配列は、１個以上の突然変異および／またはＳＮＰを含む、疾患を引き起こす核酸配列の複製であり、類似した配列は、疾患を引き起こさない複製である（野生型）。いくつかの実施形態において、標的配列は、突然変異を含み、類似した配列は、対応する野生型配列である。いくつかの実施形態において、標的配列は、突然変異対立遺伝子であり、一方、類似した配列は、野生型対立遺伝子である。いくつかの実施形態において、標的配列は、疾患を引き起こす対立遺伝子と関連するＳＮＰを含み、一方、類似した配列は、疾患を引き起こす対立遺伝子と関連しない同じＳＮＰを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物の共通の塩基配列に相補的な標的配列の領域は、類似した配列の対応する領域と、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％を超える配列相同性を有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物の共通の塩基配列に相補的な標的配列の領域は、類似した配列の対応する領域とは、５個未満、４個未満、３個未満、２個未満、またはたった１個の塩基対が異なっている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物の共通の塩基配列に相補的な標的配列の領域は、類似した配列の対応する領域とは、１個の突然変異部位またはＳＮＰ部位のみが異なっている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物の共通の塩基配列に相補的な標的配列の領域は、類似した配列の対応する領域とは、１個の突然変異部位のみが異なっている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物の共通の塩基配列に相補的な標的配列の領域は、類似した配列の対応する領域とは、１個のＳＮＰ部位のみが異なっている。
【０３２１】
いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、特徴的な配列要素に相補的な配列を含むか、またはこの配列である。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、特徴的な配列要素に相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、特徴的な配列要素に相補的な配列である。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、特徴的な配列要素に１００％相補的な配列を含むか、またはこの配列である。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、特徴的な配列要素に１００％相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、特徴的な配列要素に１００％相補的な配列である。いくつかの実施形態において、コアの中の共通の塩基配列は、特徴的な配列要素に相補的な配列を含むか、またはこの配列である。いくつかの実施形態において、コアの中の共通の塩基配列は、特徴的な配列要素に相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、コアの中の共通の塩基配列は、特徴的な配列要素に相補的な配列である。いくつかの実施形態において、コアの中の共通の塩基配列は、特徴的な配列要素に１００％相補的な配列を含むか、またはこの配列である。いくつかの実施形態において、コアの中の共通の塩基配列は、特徴的な配列要素に１００％相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、コアの中の共通の塩基配列は、特徴的な配列要素に１００％相補的な配列である。
【０３２２】
いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素は、突然変異を含むか、または突然変異である。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素は、突然変異を含む。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素は、突然変異である。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素は、点突然変異を含むか、または点突然変異である。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素は、点突然変異を含む。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素は、点突然変異である。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素は、ＳＮＰを含むか、またはＳＮＰである。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素は、ＳＮＰを含む。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素は、ＳＮＰである。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、標的配列と１００％マッチし、標的配列の類似した配列とは１００％はマッチしない。例えば、いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、標的核酸配列の疾患を引き起こす複製または対立遺伝子の突然変異とマッチするが、突然変異部位での疾患を引き起こさない複製または対立遺伝子とはマッチせず、いくつかの他の実施形態において、共通の塩基配列は、標的核酸配列の疾患を引き起こす対立遺伝子の中のＳＮＰとマッチするが、対応する部位の疾患を引き起こさない対立遺伝子とはマッチしない。いくつかの実施形態において、コア中の共通の塩基配列は、標的配列と１００％マッチし、標的配列の類似した配列とは１００％はマッチしない。例えば、ＷＶ−１０９２において、その共通の塩基配列（およびそのコア中のその共通の塩基配列）は、ｒｓ３６２３０７で、疾患を引き起こすＵとマッチするが、疾患を引き起こさない（野生型）Ｃとはマッチしない。
【０３２４】
特に、本開示は、塩基配列がオリゴヌクレオチド特性に影響を与え得ることを認識する。いくつかの実施形態において、塩基配列は、この塩基配列を有するオリゴヌクレオチドが、例えば、ＲＮａｓｅ  Ｈが関与する経路によって、標的を抑制するために利用される場合、標的の開裂パターンに影響を与える場合がある。例えば、図３３は、異なる配列を有する、構造的に類似した（全てがホスホロチオエート架橋、全てが立体的に無作為なもの）オリゴヌクレオチドは、異なる開裂パターンを有する場合があることを示す。いくつかの実施形態において、立体的に無作為ではないオリゴヌクレオチド組成物の共通の塩基配列（例えば、本開示で提供される特定のオリゴヌクレオチド組成物）は、ＤＮＡオリゴヌクレオチド組成物（例えば、ＯＮＴ−４１５）または立体的に無作為な全てがホスホロチオエートオリゴヌクレオチドの組成物（例えば、ＷＶ−９０５）、ＤＮＡの開裂パターン（ＤＮＡ開裂パターン）および／または立体的に無作為な全てがホスホロチオエート（立体的に無作為な開裂パターン）の組成物に適用される場合、特徴的な配列要素の中または近傍に開裂部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、その中または近傍の開裂部位は、共通の配列のコア領域に相補的な配列の中にある。いくつかの実施形態において、その中または近傍の開裂部位は、共通の配列のコア領域に１００％相補的な配列の中にある。
【０３２５】
いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、そのＤＮＡ開裂パターンの中の特徴的な配列要素の中または近傍に開裂部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、そのＤＮＡ開裂パターンの中の特徴的な配列要素の中に開裂部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、そのＤＮＡ開裂パターンの中の特徴的な配列要素の近傍に開裂部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、そのＤＮＡ開裂パターンの中の特徴的な配列要素の突然変異またはＳＮＰの近傍に開裂部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、そのＤＮＡ開裂パターンの中の突然変異の近傍に開裂部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、そのＤＮＡ開裂パターンの中のＳＮＰの近傍に開裂部位を有する塩基配列である。
【０３２６】
いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、その立体的に無作為な開裂パターンの中の特徴的な配列要素の中または近傍に開裂部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、その立体的に無作為な開裂パターンの中の特徴的な配列要素の中に開裂部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、その立体的に無作為な開裂パターンの中の特徴的な配列要素の近傍に開裂部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、その立体的に無作為な開裂パターンの中の特徴的な配列要素の突然変異またはＳＮＰの近傍に開裂部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、その立体的に無作為な開裂パターンの中の突然変異の近傍に開裂部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、その立体的に無作為な開裂パターンの中のＳＮＰの近傍に開裂部位を有する塩基配列である。
【０３２７】
いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、そのＤＮＡおよび／または立体的に無作為な開裂パターンの中の特徴的な配列要素の突然変異の近傍に開裂部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、そのＤＮＡおよび／または立体的に無作為な開裂パターンの中の突然変異の近傍に開裂部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、そのＤＮＡ開裂パターンの中の突然変異の近傍に開裂部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、突然変異の近傍の開裂部位は、ある突然変異の箇所にあり、すなわち、開裂部位は、変異したヌクレオチドのヌクレオチド間架橋にある（例えば、ＧＧＧＡＣＧＴＣＴＴの標的配列において、突然変異がＡである場合、開裂は、ＡとＣの間にある）。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から０個、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位であり、ここで、０は、突然変異部位での開裂を意味し（例えば、突然変異が、ＧＧＧＡＣＧＴＣＴＴの標的配列の中のＡである場合、離れた０個のヌクレオチド間架橋について、開裂はＡとＣの間であり、突然変異から１個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位は、この突然変異から５’に向かってＧとＡの間であるか、この突然変異から３’に向かってＣとＧの間である）。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から０、１、２、３、４または５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から５’に向かって０、１、２、３、４または５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から３’に向かって０、１、２、３、４または５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から０、１、２、３、４または５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から５’に向かって０、１、２、３、４または５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から３’に向かって０、１、２、３、４または５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から０、１、２、３または４個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から５’に向かって０、１、２、３または４個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から３’に向かって０、１、２、３または４個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から０、１、２または３個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から５’に向かって０、１、２または３個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から３’に向かって０、１、２または３個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から０、１または２個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から５’に向かって０、１または２個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から３’に向かって０、１または２個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から０または１個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から５’に向かって０または１個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から３’に向かって０または１個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から０個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から１個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から５’に向かって１個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から３’に向かって１個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から２個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から５’に向かって２個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から３’に向かって２個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から３個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から５’に向かって３個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から３’に向かって３個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から４個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から５’に向かって４個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から３’に向かって４個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から５’に向かって５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、突然変異から３’に向かって５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。
【０３２８】
いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、そのＤＮＡおよび／または立体的に無作為な開裂パターンの中の特徴的な配列要素のＳＮＰの近傍に開裂部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、そのＤＮＡおよび／または立体的に無作為な開裂パターンの中のＳＮＰの近傍に開裂部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、そのＤＮＡ開裂パターンの中のＳＮＰの近傍に開裂部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰの近傍の開裂部位は、ＳＮＰにあり、すなわち、開裂部位は、ＳＮＰにあるヌクレオチドのヌクレオチド間架橋にある（例えば、ＷＶ−９０５の標的である、ｒＵｒＵｒＵｒＧｒＧｒＡｒＡｒＧｒＵｒＣｒＵｒＧｒＵｒＧｒＣｒＣｒＣｒＵｒＵｒＧｒＵｒＧｒＣｒＣｒＣ（ｒｓ３６２３０７が太字にされている）を含むＧ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ａ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ａ＊Ｇ＊Ａ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃについて、開裂は、太字のｒＵと、その直後の下線が引かれているｒＧとの間である）。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから０個、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位であり、ここで、０は、ＳＮＰでの開裂を意味し（例えば、ＷＶ−９０５の標的である、ｒＵｒＵｒＵｒＧｒＧｒＡｒＡｒＧｒＵｒＣｒＵｒＧｒＵｒＧｒＣｒＣｒＣｒＵｒＵｒＧｒＵｒＧｒＣｒＣｒＣ（ｒｓ３６２３０７は太字にされている）を含むＧ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ａ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ａ＊Ｇ＊Ａ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃについて、開裂は、０個のヌクレオチド間架橋だけ離れたものについて、太字のｒＵと、その直後の下線が引かれているｒＧとの間であり、ＳＮＰから１個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かってｒＧとｒＵの間である（下線が引かれている：ｒＵｒＵｒＵｒＧｒＧｒＡｒＡｒＧｒＵｒＣｒＵｒＧｒＵｒＧｒＣｒＣｒＣｒＵｒＵｒＧｒＵｒＧｒＣｒＣｒＣ）か、またはＳＮＰの３’−末端に向かってｒＧとｒＣの間である（下線が引かれている：ｒＵｒＵｒＵｒＧｒＧｒＡｒＡｒＧｒＵｒＣｒＵｒＧｒＵｒＧｒＣｒＣｒＣｒＵｒＵｒＧｒＵｒＧｒＣｒＣｒＣ））。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから０、１、２、３、４または５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かって０、１、２、３、４または５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３’に向かって０、１、２、３、４または５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから０、１、２、３、４または５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かって０、１、２、３、４または５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３’に向かって０、１、２、３、４または５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから０、１、２、３または４個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かって０、１、２、３または４個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３’に向かって０、１、２、３または４個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから０、１、２または３個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かって０、１、２または３個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３’に向かって０、１、２または３個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから０、１または２個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かって０、１または２個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３’に向かって０、１または２個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから０または１個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かって０または１個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３’に向かって０または１個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから０個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから１個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かって１個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３’に向かって１個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから２個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かって２個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３’に向かって２個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かって３個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３’に向かって３個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから４個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かって４個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３’に向かって４個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かって５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３’に向かって５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。例えば、図３３は、ＷＶ−９０５配列の立体的に無作為な開裂パターンは、ＳＮＰの位置（ＣＵＧＵとＧＣＣＣの間）、２個のヌクレオチド間架橋だけ離れたところ（ＧＵＣＵとＧＵＧＣの間、およびＧＵＧＣとＣＣＵＵの間）、３個のヌクレオチド間架橋だけ離れたところ（ＵＧＣＣとＣＵＵＧの間）、４個のヌクレオチド間架橋だけ離れたところ（ＧＣＣＣとＵＵＧＵの間、およびＡＡＧＵとＣＵＧＵの間）、５個のヌクレオチド間架橋だけ離れたところ（ＣＣＣＵとＵＧＵＧの間）に開裂部位を有することを示す。
【０３２９】
いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素の中または近傍（例えば、突然変異、ＳＮＰの近傍など）の開裂部位は、ＤＮＡおよび／または立体的に無作為な開裂パターンの中の主要な開裂部位である。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素の中または近傍の開裂部位は、ＤＮＡ開裂パターンの中の主要な開裂部位である。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素の中または近傍の開裂部位は、立体的に無作為な開裂パターンの中の主要な開裂部位である。いくつかの実施形態において、突然変異の近傍の開裂部位は、ＤＮＡ開裂パターンの中の主要な開裂部位である。いくつかの実施形態において、突然変異の近傍の開裂部位は、立体的に無作為な開裂パターンの中の主要な開裂部位である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰの近傍の開裂部位は、ＤＮＡ開裂パターンの中の主要な開裂部位である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰの近傍の開裂部位は、立体的に無作為な開裂パターンの中の主要な開裂部位である。いくつかの実施形態において、主要な開裂部位は、共通の配列のコア領域に相補的な配列の中にある。いくつかの実施形態において、主要な開裂部位は、共通の配列のコア領域に１００％相補的な配列の中にある。
【０３３０】
いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、最も多い、または２番目、３番目、４番目もしくは５番目に多い切断を有する部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、最も多い、または２番目、３番目もしくは４番目に多い切断を有する部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、最も多い、または２番目もしくは３番目に多い切断を有する部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、最も多い、または２番目に多い切断を有する部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、最も多い切断を有する部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、２番目に多い切断を有する部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、３番目に多い切断を有する部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、４番目に多い切断を有する部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、５番目に多い切断を有する部位である。
【０３３１】
いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、５％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、１０％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、１５％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、２０％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、２５％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、３０％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、３５％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、４０％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、４５％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、５０％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、５５％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、６０％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、６５％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、７０％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、７５％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、８０％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、８５％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、９０％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、９１％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、９２％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、９３％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、９４％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、９５％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、９６％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、９７％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、９８％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、９９％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、１００％の切断が起こる部位である。
【０３３２】
いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の１０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の１５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の２０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の２５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の３０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の３５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の４０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の４５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の５０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の５５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の６０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の６５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の７０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の７５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の８０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の８５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９１％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９２％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９３％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９４％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９６％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９７％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９８％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９９％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の１００％が切断される部位である。いくつかの実施形態において、絶対的な（ａｂｏｓｕｌｔｅ）切断閾値に達する部位がないとき、切断パターンは、主要な切断部位を持たないことがある。
【０３３３】
当業者が理解するように、提供されるオリゴヌクレオチド組成物および方法は、当業者に知られているようなさまざまな用途を有する。提供される組成物、その特性および用途を評価するための方法も、当業者に広く知られており、当業者によって実施される。特性、用途および／または方法の例としては、限定されないが、ＷＯ／２０１４／０１２０８１号およびＷＯ／２０１５／１０７４２５号に記載されるものが挙げられる。
【０３３４】
いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、核酸配列に対して相補的な配列を含むか、または核酸配列に対して相補的な配列である。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、核酸配列に対して１００％相補的な配列を含むか、または核酸配列に対して１００％相補的な配列である。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、疾患を引き起こす核酸配列に対して相補的な配列を含むか、または疾患を引き起こす核酸配列に対して相補的な配列である。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、疾患を引き起こす核酸配列に対して１００％相補的な配列を含むか、または疾患を引き起こす核酸配列に対して１００％相補的な配列である。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、疾患を引き起こす核酸配列の特徴的な配列要素に対して相補的な配列を含むか、または疾患を引き起こす核酸配列の特徴的な配列要素に対して相補的な配列であり、特徴的な配列は、疾患を引き起こす核酸配列を、疾患を引き起こさない核酸配列と識別する。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、疾患を引き起こす核酸配列の特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列を含むか、または疾患を引き起こす核酸配列の特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列であり、特徴的な配列は、疾患を引き起こす核酸配列を、疾患を引き起こさない核酸配列と識別する。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、疾患に関連する核酸配列に対して相補的な配列を含むか、または疾患に関連する核酸配列に対して相補的な配列である。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、疾患に関連する核酸配列に対して１００％相補的な配列を含むか、または疾患に関連する核酸配列に対して１００％相補的な配列である。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、疾患に関連する核酸配列の特徴的な配列要素に対して相補的な配列を含むか、または疾患に関連する核酸配列の特徴的な配列要素に対して相補的な配列であり、特徴的な配列は、疾患に関連する核酸配列を、疾患に関連しない核酸配列と識別する。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、疾患に関連する核酸配列の特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列を含むか、または疾患に関連する核酸配列の特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列であり、特徴的な配列は、疾患に関連する核酸配列を、疾患に関連しない核酸配列と識別する。
【０３３５】
いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、遺伝子に対して相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、遺伝子に対して１００％相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、遺伝子の特徴的な配列要素に対して相補的な配列を含むか、またはこれであり、この特徴的な配列は、遺伝子と、遺伝子との相同性を共有する類似配列とを区別する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、遺伝子の特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列を含むか、またはこれであり、この特徴的な配列は、遺伝子と、遺伝子との相同性を共有する類似配列とを区別する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、標的遺伝子の特徴的な配列要素に対して相補的な配列を含むか、またはこれであり、この特徴的な配列は、遺伝子の他のコピー、例えば、遺伝子の野生型コピー、別の変異コピー遺伝子などに見られない突然変異を含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、標的遺伝子の特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列を含むか、またはこれであり、この特徴的な配列は、遺伝子の他のコピー、例えば、遺伝子の野生型コピー、別の変異コピー遺伝子などに見られない突然変異を含む。
【０３３６】
いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＳＮＰを含む配列に対して相補的な配列を含むか、またはＳＮＰを含む配列に対して相補的な配列である。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＳＮＰを含む配列に対して相補的な配列を含むか、またはＳＮＰを含む配列に対して相補的な配列であり、共通の塩基配列は、疾患に関連するＳＮＰに１００％相補的である。例えば、いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ハンチントン病に関連する（またはハンチントン病を引き起こす）対立遺伝子に関連するＳＮＰに１００％相補的である。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＷＶ−１０９２の塩基配列であり、この塩基配列は、ｒｓ３６２３０７での多くのハンチントン病患者における疾患を引き起こす対立遺伝子に１００％相補的である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰは、ｒｓ３６２３０７である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰは、ｒｓ７６８５６８６である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰは、ｒｓ３６２２６８である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰは、ｒｓ３６２３０６である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰ部位の他の例は、本開示に開示されるハンチントン部位のいずれかであってもよい。
【０３３７】
いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＣＣＴＣＡＧＴＣＴＧＣＴＴＣＧＣＡＣＣに見られる配列を含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＣＣＴＣＡＧＴＣＴＧＣＴＴＣＧＣＡＣＣに見られる配列を含み、ＧＣＣＴＣＡＧＴＣＴＧＣＴＴＣＧＣＡＣＣに見られる配列は少なくとも１５ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＣＣＴＣＡＧＴＣＴＧＣＴＴＣＧＣＡＣＣである。
【０３３８】
いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡに見られる配列を含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡに見られる配列を含み、ＧＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡに見られる配列は少なくとも１５ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣＣである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣＣＡである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣＣＡＡである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣＣＡＡＡである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡに見られる配列を含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡに見られる配列を含み、ＧＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡに見られる配列は少なくとも１５ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡＣである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡＣＡである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡＣＡＡである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡＣＡＡＣである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡＣＡＡＣＣである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＧＧＣＣＡＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡに見られる配列を含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＧＧＣＣＡＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡに見られる配列を含み、ＧＧＧＣＣＡＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡに見られる配列は少なくとも１５ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＧＧＣＣＡＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＧＧＣＣＡＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＧＣＣＡＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＣＣＡＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＧである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＣＣＡＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＧＡである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＣＡＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＧＡＧである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＡＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＧＡＧＧである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＡＴＴＡＡＴＡＡＡＴＴＧＴＣＡＴＣＡＣＣに見られる配列を含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＡＴＴＡＡＴＡＡＡＴＴＧＴＣＡＴＣＡＣＣに見られる配列を含み、ＡＴＴＡＡＴＡＡＡＴＴＧＴＣＡＴＣＡＣＣに見られる配列は少なくとも１５ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＡＴＴＡＡＴＡＡＡＴＴＧＴＣＡＴＣＡＣＣである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＡＴＴＡＡＴＡＡＡＴＴＧＴＣＡＴＣＡＣＣである。
【０３３９】
いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間結合はホスホロチオエートである。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドのキラルなヌクレオチド間結合それぞれは独立して、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドのキラルなヌクレオチド間結合はそれぞれ、ホスホロチオエートである。
【０３４０】
いくつかの実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾された塩基部分を含む。当業者に知られており、本開示に記載されているように、さまざまな修飾は、糖および／または部分に導入することができる。例えば、いくつかの実施形態において、修飾は、ＵＳ９００６１９８号、ＷＯ２０１４／０１２０８１号およびＷＯ／２０１５／１０７４２５号に記載される修飾であり、糖および塩基の修飾は、それぞれ、本明細書に参考として組み込まれる。
【０３４１】
いくつかの実施形態において、糖修飾は２’−修飾である。一般に用いられる２’−修飾は、２’−ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素ではない。）を含むが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、修飾は２’−ＯＲ（式中、Ｒは、置換脂肪族でもよい。）である。いくつかの実施形態において、修飾は２’−ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、修飾は２’−ＭＯＥである。いくつかの実施形態において、本発明は、特定のキラル純粋なヌクレオチド間結合の含有および／または位置が、修飾された骨格結合、塩基、および／または糖の使用により実現される安定性の改善と同等か、それよりも良い安定性の改善をもたらし得ることを示す。いくつかの実施形態において、提供される提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、糖上に修飾を持たない。いくつかの実施形態において、提供される提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、糖の２’−位に修飾を持たない（すなわち、２’−位の２つの基は、−Ｈ／−Ｈまたは−Ｈ／−ＯＨのいずれかである）。いくつかの実施形態において、提供される提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、どのような２’−ＭＯＥ修飾も持たない。
【０３４２】
いくつかの実施形態において、２’−修飾は、糖部分の２’−炭素と糖部分の別の炭素とを結合する−Ｏ−Ｌ−または−Ｌ−である。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、糖部分の２’−炭素と糖部分の４’−炭素とを結合する−Ｏ−Ｌ−または−Ｌ−である。いくつかの実施形態において、２’−修飾はＳ−ｃＥｔである。いくつかの実施形態において、修飾糖部分はＬＮＡ部分である。
【０３４３】
いくつかの実施形態において、２’−修飾は−Ｆである。いくつかの実施形態において、２’−修飾はＦＡＮＡである。いくつかの実施形態において、２’−修飾はＦＲＮＡである。
【０３４４】
いくつかの実施形態において、糖修飾は、５’−修飾、例えば、Ｒ−５’−Ｍｅ、Ｓ−５’−Ｍｅなどである。
【０３４５】
いくつかの実施形態において、糖修飾は、糖環のサイズを変化させる。いくつかの実施形態において、糖修飾は、ＦＨＮＡ内の糖部分である。
【０３４６】
いくつかの実施形態において、糖の修飾は、糖部分を、別の環状部分または非環状部分と置き換える。このような部分の例は、限定されないが、モルホリオで使用されるもの（場合により、そのホスホロジアミデート架橋を含む）、グリコール核酸などを含め、当該技術分野で広く知られている。
【０３４７】
いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約２５％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約３０％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約３５％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約４０％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約４５％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約５０％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約５５％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約６０％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約６５％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約７０％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約７５％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約８０％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約８５％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約９０％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。
【０３４８】
いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、以下から選択されるオリゴヌクレオチドではない：ＴｋＴｋｍＣｋＡＧＴｍＣＡＴＧＡｍＣＴｋＴｍＣｋｍＣｋ（式中、下付きの「ｋ」が続く各ヌクレオシドは、（Ｓ）−ｃＥｔ修飾を示し、Ｒは、Ｒｐホスホロチオエート結合であり、Ｓは、Ｓｐホスホロチオエート結合であり、各ｍＣは、５−メチルシトシン修飾ヌクレオシドであり、すべてのヌクレオシド間結合は、ＲＳＳＳＲＳＲＲＲＳ、ＲＳＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＲＲＳＲＳＳＳＳＲ、ＳＲＳＲＳＳＲＳＳＲ、ＲＲＲＳＳＳＲＳＳＳ、ＲＲＲＳＲＳＳＲＳＲ、ＲＲＳＳＳＲＳＲＳＲ、ＳＲＳＳＳＲＳＳＳＳ、ＳＳＲＲＳＳＲＳＲＳ、ＳＳＳＳＳＳＲＲＳＳ、ＲＲＲＳＳＲＲＲＳＲ、ＲＲＲＲＳＳＳＳＲＳ、ＳＲＲＳＲＲＲＲＲＲ、ＲＳＳＲＳＳＲＲＲＲ、ＲＳＲＲＳＲＲＳＲＲ、ＲＲＳＲＳＳＲＳＲＳ、ＳＳＲＲＲＲＲＳＲＲ、ＲＳＲＲＳＲＳＳＳＲ、ＲＲＳＳＲＳＲＲＲＲ、ＲＲＳＲＳＲＲＳＳＳ、ＲＲＳＲＳＳＳＲＲＲ、ＲＳＲＲＲＲＳＲＳＲ、ＳＳＲＳＳＳＲＲＲＳ、ＲＳＳＲＳＲＳＲＳＲ、ＲＳＲＳＲＳＳＲＳＳ、ＲＲＲＳＳＲＲＳＲＳ、ＳＲＲＳＳＲＲＳＲＳ、ＲＲＲＲＳＲＳＲＲＲ、ＳＳＳＳＲＲＲＲＳＲ、ＲＲＲＲＲＲＲＲＲＲおよびＳＳＳＳＳＳＳＳＳＳから選択される立体化学パターンを含むホスホロチオエート（ＰＳ）である）。
【０３４９】
いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、以下から選択されるオリゴヌクレオチドではない：ＴｋＴｋｍＣｋＡＧＴｍＣＡＴＧＡｍＣＴＴｋｍＣｋｍＣｋ（式中、下付きの「ｋ」が続く各ヌクレオシドは、（Ｓ）−ｃＥｔ修飾を示し、Ｒは、Ｒｐホスホロチオエート結合であり、Ｓは、Ｓｐホスホロチオエート結合であり、各ｍＣは、５−メチルシトシン修飾ヌクレオシドであり、すべてのコアヌクレオシド間結合は、ＲＳＳＳＲＳＲＲＲＳ、ＲＳＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＲＲＳＲＳＳＳＳＲ、ＳＲＳＲＳＳＲＳＳＲ、ＲＲＲＳＳＳＲＳＳＳ、ＲＲＲＳＲＳＳＲＳＲ、ＲＲＳＳＳＲＳＲＳＲ、ＳＲＳＳＳＲＳＳＳＳ、ＳＳＲＲＳＳＲＳＲＳ、ＳＳＳＳＳＳＲＲＳＳ、ＲＲＲＳＳＲＲＲＳＲ、ＲＲＲＲＳＳＳＳＲＳ、ＳＲＲＳＲＲＲＲＲＲ、ＲＳＳＲＳＳＲＲＲＲ、ＲＳＲＲＳＲＲＳＲＲ、ＲＲＳＲＳＳＲＳＲＳ、ＳＳＲＲＲＲＲＳＲＲ、ＲＳＲＲＳＲＳＳＳＲ、ＲＲＳＳＲＳＲＲＲＲ、ＲＲＳＲＳＲＲＳＳＳ、ＲＲＳＲＳＳＳＲＲＲ、ＲＳＲＲＲＲＳＲＳＲ、ＳＳＲＳＳＳＲＲＲＳ、ＲＳＳＲＳＲＳＲＳＲ、ＲＳＲＳＲＳＳＲＳＳ、ＲＲＲＳＳＲＲＳＲＳ、ＳＲＲＳＳＲＲＳＲＳ、ＲＲＲＲＳＲＳＲＲＲ、ＳＳＳＳＲＲＲＲＳＲ、ＲＲＲＲＲＲＲＲＲＲおよびＳＳＳＳＳＳＳＳＳＳから選択される立体化学パターンを含むホスホロチオエート（ＰＳ）である）。
【０３５０】
キラル制御されたオリゴヌクレオチドおよびキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物
本発明は、粗高純度および高ジアステレオマー純度のキラル制御されたオリゴヌクレオチド、およびキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、粗純度が高いキラル制御されたオリゴヌクレオチド、およびキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド、およびキラル制御されたジアステレオマーの純度が高いオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３５１】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、オリゴヌクレオチドタイプの実質的に純粋な調製物であり、ここで、オリゴヌクレオチドタイプのものではない組成物中のオリゴヌクレオチドは、前記オリゴヌクレオチドタイプの調製プロセスからの（ｆｏｒｍ）（場合によっては、特定の精製手順後の）不純物である。
【０３５２】
いくつかの実施形態において、本発明は、キラル結合したリン酸に関してジアステレオマー的に純粋なインターヌクレオチド結合を１以上含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの構造を有するジアステレオマー的に純粋なインターヌクレオチド結合を１以上含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、キラル結合したリン酸に関してジアステレオマー的に純粋なインターヌクレオチド結合を１以上、およびリン酸ジエステル結合を１以上含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ジアステレオマー的に純粋な式Ｉの構造を有するインターヌクレオチド結合を１以上、およびリン酸ジエステル結合を１以上含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ジアステレオマー的に純粋な式Ｉ−ｃの構造を有するインターヌクレオチド結合を１以上、およびリン酸ジエステル結合を１以上含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、そのようなオリゴヌクレオチドは、本出願に記載されるとおり、立体選択的オリゴヌクレオチド合成を使用して調製され、キラル結合したリン酸に関して予め設計されたジアステレオマー的に純粋なインターヌクレオチド結合を形成する。例えば、（Ｒｐ／Ｓｐ，Ｒｐ／Ｓｐ，Ｒｐ／Ｓｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，ＳｐＳｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ）−ｄ［ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓ１Ｃｓ１Ａｓ１ＣｓＣ］で示される１つの例示的なオリゴヌクレオチドにおいて、始めの３つのインターヌクレオチド結合は、従来のオリゴヌクレオチド合成方法を用いて作製され、ジアステレオマー的に純粋なインターヌクレオチド結合は、本出願に記載されるとおり、立体化学的な制御により作製される。例示的なインターヌクレオチド結合には、式Ｉの構造を有する結合も含まれるが、さらに以下に記載される。
【０３５３】
いくつかの実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の個々のインターヌクレオチド結合のうちの少なくとも２個は、互いに対して異なる立体化学および／または異なるＰ−修飾を有する。特定の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の少なくとも２個の個々のインターヌクレオチド結合は、互いに対して異なるＰ−修飾を有する。特定の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の個々のインターヌクレオチド結合のうちの少なくとも２個は、互いに対して異なるＰ−修飾を有し、ここで、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルインターヌクレオチド結合を含む。特定の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の個々のインターヌクレオチド結合のうちの少なくとも２個は、互いに対して異なるＰ−修飾を有し、ここで、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルインターヌクレオチド結合および少なくとも１個のホスホロチオエートジエステルインターヌクレオチド結合を含む。特定の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の個々のインターヌクレオチド結合のうちの少なくとも２個は、互いに対して異なるＰ−修飾を有し、ここで、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスホロチオエートトリエステルインターヌクレオチド結合を含む。特定の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の個々のインターヌクレオチド結合のうちの少なくとも２個は、互いに対して異なるＰ−修飾を有し、ここで、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルインターヌクレオチド結合および少なくとも１個のホスホロチオエートトリエステルインターヌクレオチド結合を含む。
【０３５４】
特定の実施形態では、修飾インターヌクレオチド結合は、式Ｉ：
【化４】
2022000023.tif 000008
（式中、各変数は、以下で定義および説明する通りである。）の構造を有する。いくつかの実施形態において、式Ｉの結合はキラルである。いくつかの実施形態において、本開示は、１個または複数の式Ｉの修飾インターヌクレオチド結合を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、１個または複数の式Ｉの修飾インターヌクレオチド結合を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の個々の式Ｉのインターヌクレオチド結合は、互いに対して異なるＰ−修飾を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、１個または複数の式Ｉの修飾インターヌクレオチド結合を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の個々の式Ｉのインターヌクレオチド結合は、互いに対して異なる−Ｘ−Ｌ−Ｒ１を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、１個または複数の式Ｉの修飾インターヌクレオチド結合を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の個々の式Ｉのインターヌクレオチド結合は、互いに対して異なるＸを有する。いくつかの実施形態において、本開示は、１個または複数の式Ｉの修飾インターヌクレオチド結合を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の個々の式Ｉのインターヌクレオチド結合は、互いに対して異なる−Ｌ−Ｒ１を有する。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、特定のオリゴヌクレオチドタイプのものである提供される組成物のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有する、提供される組成物のオリゴヌクレオチドである。
【０３５５】
いくつかの実施形態において、本発明は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、オリゴヌクレオチド内の個々のインターヌクレオチド結合の少なくとも２個は、互いに異なる立体化学および／または異なるＰ−修飾を有する。いくつかの実施形態において、本発明は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、オリゴヌクレオチド内の個々のインターヌクレオチド結合の少なくとも２個は、互いに異なる立体化学を有し、少なくともキラル制御されたオリゴヌクレオチドの構造の一部分は、交互の立体化学の繰り返しパターンを特徴とする。
【０３５６】
いくつかの実施形態において、本発明は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、オリゴヌクレオチド内の個々のインターヌクレオチド結合の少なくとも２個は、−ＸＬＲ１部分で異なるＸ原子を有する、および／または−ＸＬＲ１部分で異なるＬ基を有する、および／または−ＸＬＲ１部分で異なるＲ１原子を有するという意味で、異なるＰ−修飾を互いに有する。
【０３５７】
いくつかの実施形態において、本発明は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、オリゴヌクレオチド内の個々のインターヌクレオチド結合の少なくとも２個は、互いに異なる立体化学および／または異なるＰ−修飾を有し、オリゴヌクレオチドは、下記の式:
［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］
によって表される構造を有し、
ここで、各ＲＢは、独立して、結合したリン酸においてＲ配置を有するヌクレオチド単位のブロックを表し；
各ＳＢは、独立して、結合したリン酸においてＳ配置を有するヌクレオチド単位のブロックを表し；
ｎ１〜ｎｙのそれぞれは、少なくとも１つの奇数ｎおよび少なくとも１つの偶数ｎは、ゼロ以外の数であるという要件のもとに、ゼロまたは整数であることにより、オリゴヌクレオチドは、互いに異なる立体化学の少なくとも２個の個々のインターヌクレオチド結合を含み；および
ここで、ｎ１〜ｎｙの合計は、２〜２００であり、およびいくつかの実施形態においては、下限は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５以上から成るグループから選択され、上限は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、および２００以上から成るグループから選択され、上限は、下限より大きい。
【０３５８】
そのようないくつかの実施形態において、各ｎは、同じ値である；いくつかの実施形態において、各偶数ｎは、互いに偶数ｎと同じ値である；いくつかの実施形態において、各奇数ｎは、互いに奇数ｎと同じ値である；いくつかの実施形態において、少なくとも２個の偶数ｎは、互いに異なる値である；いくつかの実施形態において、少なくとも２個の奇数ｎは、互いに異なる値である。
【０３５９】
いくつかの実施形態において、少なくとも２個の隣接するｎは、互いに等しく、提供されるオリゴヌクレオチドは、等しい長さのＳ立体化学結合およびＲ立体化学結合の隣接するブロックを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、等しい長さのＳおよびＲ立体化学結合の繰り返しブロックを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＳおよびＲ立体化学結合の繰り返しブロックを含み、少なくとも２個のそのようなブロックは、互いに異なる長さである；いくつかのそのような実施形態において、各Ｓ立体化学ブロックは、同じ長さで、各Ｒ立体化学の長さとは異なっており、各Ｒ立体化学の長さは、互いに任意に同じ長さであっても良い。
【０３６０】
いくつかの実施形態において、ｎ以外をスキップして隣接する少なくとも２つのｎは、互いに等しく、提供されるオリゴヌクレオチドは、互いに長さが等しい第１立体化学の結合を少なくとも２ブロックを含み、別の立体化学の結合のブロックごとに分割され、分割されたブロックは、第１立体化学のブロックと同じ長さまたは異なる長さであって良い。
【０３６１】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの末端で結合ブロックに関連するｎは、は、同じ長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、同じ結合立体化学の末端ブロックを有する。そのようないくつかの実施形態において、末端ブロックは、別の結合立体化学の中間ブロックにより、互いに分離される。
【０３６２】
いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］で示され、提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオブロックマーである。いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］で示され、提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオスキップマーである。いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］で示され、提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオアルトマーである。いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］で示され、提供されるオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。
【０３６３】
いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］で示され、提供されるオリゴヌクレオチドは、上記に記載したいずれのパターンであってもよく、さらにＰ−修飾のパターンを含む。例えば、いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］で示され、提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオスキップマーであり、Ｐ−修飾スキップマーである。いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］で示され、提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオブロックマーであり、Ｐ−修飾アルトマーである。いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］で示され、提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオアルトマーであり、およびＰ−修飾ブロックマーである。
【０３６４】
いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるオリゴヌクレオチドは独立して、式Ｉ：
【化５】
2022000023.tif 000009
（式中：
Ｐ＊は、非対称のリン原子であり、かつＲｐまたはＳｐのいずれかであり；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＳｅであり；
Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれは独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−またはＬであり；
Ｌは、共有結合、あるいは任意選択で置換された直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意選択で置換された基で任意選択で独立して置換され；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ、あるいは１つまたは複数のメチレン単位が、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意選択で置換された基で任意選択で独立して置換された、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ５０脂肪族であり
各Ｒ’は独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒまたは−ＳＯ２Ｒであり、あるいは：
２つのＲ’は、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意選択で置換されたアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し；
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される任意選択で置換された二価の環であり；
各Ｒは独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；かつ
各
【化６】
2022000023.tif 000010
は独立して、ヌクレオシドとの結合を表す。）
の構造を有する１個または複数の修飾インターヌクレオチド（ｉｎｔｅｒｎｕｃｅｏｔｉｄｉｃ）結合を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドである。
【０３６５】
いくつかの実施形態において、Ｌは、共有結合、あるいは任意選択で置換された直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で任意選択で独立して置換され；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ、あるいは１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で任意選択で独立して置換された、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ５０脂肪族であり；
各Ｒ’は独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒまたは−ＳＯ２Ｒであり、あるいは：
同じ窒素上の２つのＲ’は、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意選択で置換された複素環またはヘテロアリール環を形成し、または
同じ炭素上の２つのＲ’は、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意選択で置換されたアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し；
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンから選択される任意選択で置換された二価の環であり；
各Ｒは独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；かつ
各
【化７】
2022000023.tif 000011
は独立して、ヌクレオシドとの結合を表す。
【０３６６】
いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間のリン架橋を含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、例えば、ホスホロチオエートまたはホスホロチオエートトリエステル架橋を含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートトリエステル架橋を含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも２個のホスホロチオエートトリエステル架橋を含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも３個のホスホロチオエートトリエステル架橋を含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも４個のホスホロチオエートトリエステル架橋を含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも５個のホスホロチオエートトリエステル架橋を含む。このような修飾されたヌクレオチド間のリン架橋の例を本明細書にさらに記載する。
【０３６７】
いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、異なるヌクレオチド間のリン架橋を含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルヌクレオチド間架橋と、少なくとも１個の修飾されたヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルヌクレオチド間架橋と、少なくとも１個のホスホロチオエートトリエステル架橋とを含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルヌクレオチド間架橋と、少なくとも２個のホスホロチオエートトリエステル架橋とを含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルヌクレオチド間架橋と、少なくとも３個のホスホロチオエートトリエステル架橋とを含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルヌクレオチド間架橋と、少なくとも４個のホスホロチオエートトリエステル架橋とを含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルヌクレオチド間架橋と、少なくとも５個のホスホロチオエートトリエステル架橋とを含む。このような修飾されたヌクレオチド間のリン架橋の例を本明細書にさらに記載する。
【０３６８】
いくつかの実施形態において、ホスホロチオエートトリエステル結合は、例えば、反応の立体選択性を制御するために用いられるキラル補助剤を含む。くつかの実施形態において、ホスホロチオエートトリエステル結合は、キラル補助剤を含まない。いくつかの実施形態において、ホスホロチオエートトリエステル結合は、対象に対して投与を行うまで、および／または投与の間中、意図的に持続される。
【０３６９】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、固体支持体に結合されている。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、固体支持体から切断される。
【０３７０】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルインターヌクレオチド結合および連続して修飾されたインターヌクレオチド結合を少なくとも２個含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルインターヌクレオチド結合および少なくとも２個の連続するホスホロチオエートトリエステルインターヌクレオチド結合を含む。
【０３７１】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ブロックマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ステレオブロックマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、Ｐ−修飾ブロックマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、結合ブロックマーである。
【０３７２】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、アルトマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ステレオアルトマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、Ｐ−修飾アルトマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、結合アルトマーである。
【０３７３】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ユニマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ステレオユニマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、Ｐ−修飾ユニマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、結合ユニマーである。
【０３７４】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。
【０３７５】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、スキップマーである。
【０３７６】
いくつかの実施形態において、本開示は独立して、式Ｉ：
【化８】
2022000023.tif 000012
（式中：
Ｐ＊は、非対称のリン原子であり、かつＲｐまたはＳｐのいずれかであり；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＳｅであり；
Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれは独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−またはＬであり；
Ｌは、共有結合、あるいは任意選択で置換された直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意選択で置換された基で任意選択で独立して置換され；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ、あるいは１つまたは複数のメチレン単位が、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意選択で置換された基で任意選択で独立して置換された、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ５０脂肪族であり
各Ｒ’は独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒまたは−ＳＯ２Ｒであり、あるいは：
２つのＲ’は、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意選択で置換されたアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し；
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される任意選択で置換された二価の環であり；
各Ｒは独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；かつ
各
【化９】
2022000023.tif 000013
は独立して、ヌクレオシドとの結合を表す。）
の構造を有する１個または複数の修飾インターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドを提供する。
【０３７７】
いくつかの実施形態において、Ｌは、共有結合、あるいは任意選択で置換された直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で任意選択で独立して置換され；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ、あるいは１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で任意選択で独立して置換された、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ５０脂肪族であり；
各Ｒ’は独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒまたは−ＳＯ２Ｒであり、あるいは：
同じ窒素上の２つのＲ’は、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意選択で置換された複素環またはヘテロアリール環を形成し、または
同じ炭素上の２つのＲ’は、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意選択で置換されたアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し；
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンから選択される任意選択で置換された二価の環であり；
各Ｒは独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；かつ
各
【化１０】
2022000023.tif 000014
は独立して、ヌクレオシドとの結合を表す。
【０３７８】
いくつかの実施形態において、Ｐ＊は、不斉リン原子であり、ＲｐまたはＳｐのいずれかである。いくつかの実施形態において、Ｐ＊は、Ｒｐである。別の実施形態において、Ｐ＊は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、各Ｐ＊は、独立してＲｐまたはＳｐである式Ｉのインターヌクレオチド結合を１以上含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、各Ｐ＊は、Ｒｐである式Ｉのインターヌクレオチド結合を１以上含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、各Ｐ＊は、Ｓｐである式Ｉのインターヌクレオチド結合を１以上含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、Ｐ＊は、Ｒｐである式Ｉのインターヌクレオチド結合を少なくとも１個含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、の、Ｐ＊は、Ｓｐである式Ｉのインターヌクレオチド結合を少なくとも１個含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、Ｐ＊は、Ｒｐである式Ｉのインターヌクレオチド結合を少なくとも１個含み、Ｐ＊は、Ｓｐである式Ｉのインターヌクレオチド結合を少なくとも１個含む。
【０３７９】
いくつかの実施形態において、Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＳｅである。いくつかの実施形態において、Ｗは、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｗは、Ｓである。いくつかの実施形態において、Ｗは、Ｓｅである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、式Ｉのインターヌクレオチド結合を少なくとも１個含み、Ｗは、Ｏである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、式Ｉのインターヌクレオチド結合を少なくとも１個含み、Ｗは、Ｓである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、Ｗは、Ｓｅである式Ｉのインターヌクレオチド結合を少なくとも１個含む。
【０３８０】
いくつかの実施形態において、各Ｒは、独立して水素、または、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基である。
【０３８１】
いくつかの実施形態において、Ｒは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基である。
【０３８２】
いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい、直鎖または分岐のヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい、直鎖または分岐のペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい、直鎖または分岐のブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい、直鎖または分岐のプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいメチルである。
【０３８３】
いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、フェニルである。
【０３８４】
いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいカルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい単環式カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいシクロヘプチルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいシクロペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいシクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい２環式カルボシクリルである。
【０３８５】
いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい２環式アリール環である。
【０３８６】
いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、硫黄、または酸素から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５〜６員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換された５〜６員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、硫黄、または酸素から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員単環式ヘテロアリール環である。
【０３８７】
いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい６員単環式ヘテロアリール環である。
【０３８８】
いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、ピロリル、フラニル、またはチエニルから選択される。
【０３８９】
いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する置換さ  れていてもよい５員ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、Ｒは、１個の窒素原子を有する置換されていてもよい５員ヘテロアリール環であり、さらなるヘテロ原子は、硫黄または酸素から選択される。例示的なＲ基は、置換されていてもよいピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルを含む。
【０３９０】
いくつかの実施形態において、Ｒは、１〜３個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環である。別の実施形態において、Ｒは、１〜２個の窒素原子を有する置換されていてもよい６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、２個の窒素原子を有する置換されていてもよい６員ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、Ｒは、１個の窒素を有する置換されていてもよい６員ヘテロアリール環である。例示的なＲ基は、置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、またはテトラジニルである。
【０３９１】
ある特定の実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい８〜１０員２環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６−縮合ヘテロアリール環である。別の実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６−縮合ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいインドリルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。ある特定の実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいアザインドリル（azaindolyl）である。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいベンゾチアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいベンゾオキサゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいインダゾリルである。ある特定の実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６−縮合ヘテロアリール環である。
【０３９２】
ある特定の実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６，６−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６，６−縮合ヘテロアリール環である。別の実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６，６−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいキノリニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいイソキノリニルである。ある観点によれば、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６，６−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、キナゾリンまたはキノキサリンである。
【０３９３】
いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３〜７員飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換された３〜７員飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換の３〜７員飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。
【０３９４】
いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６員飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい部分的に不飽和の６員ヘテロ環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、２個の酸素原子を有する置換されていてもよい部分的に不飽和の６員ヘテロ環式環である。
【０３９５】
ある特定の実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。ある特定の実施形態において、Ｒは、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエパニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジチオラニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキサチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジチアニル、ジオキセパニル、オキサゼパニル、オキサチエパニル、ジチエパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、オキセパノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、アゼパノニル、ジヒドロチオフェノニル、テトラヒドロチオピラノニル、チエパノニル、オキサゾリジノニル、オキサジナノニル、オキサゼパノニル、ジオキソラノニル、ジオキサノニル、ジオキセパノニル、オキサチオリノニル、オキサチアノニル、オキサチエパノニル、チアゾリジノニル、チアジナノニル、チアゼパノニル、イミダゾリジノニル、テトラヒドロピリミジノニル、ジアゼパノニル、イミダゾリジンジオニル、オキサゾリジンジオニル、チアゾリジンジオニル、ジオキソランジオニル、オキサチオランジオニル、ピペラジンジオニル、モルホリンジオニル、チオモルホリンジオニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５員飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。
【０３９６】
ある特定の実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜６員部分的に不飽和の単環式環である。ある特定の実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいテトラヒドロピリジニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、またはオキサゾリニル基である。
【０３９７】
いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい８〜１０員２環式飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいインドリニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいイソインドリニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい１、２、３、４−テトラヒドロキノリンである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリンである。
【０３９８】
いくつかの実施形態において、各Ｒ´は、独立して−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒであるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ´は、それらの介在原子と一緒になって置換されていてもよいヘテロ環式、もしくはヘテロアリール環を形成するか、または
同じ炭素上の２つのＲ´は、それらの介在原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール、炭素環式、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環を形成する；
【０３９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ’は、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであり、Ｒは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０４００】
いくつかの実施形態において、Ｒ’は、−Ｒであり、Ｒは、上記およびここに定義し記載したとおりである。である。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、水素である。
【０４０１】
いくつかの実施形態において、Ｒ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、−ＣＯ２Ｒであり、Ｒは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、−ＳＯ２Ｒであり、Ｒは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０４０２】
いくつかの実施形態において、同じ窒素上の２つのＲ´は、それらの介在原子と一緒になって置換されていてもよいヘテロ環式、もしくはヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態において、同じ炭素上の２つのＲ´は、それらの介在原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール、炭素環式、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環を形成する。
【０４０３】
いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンから選択される置換されていてもよい２価の環である。
【０４０４】
いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、置換されていてもよいフェニレンである。いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、置換されていてもよいカルボシクリレンである。いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、置換されていてもよいアリーレンである。いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、置換されていてもよいヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、置換されていてもよいヘテロシクリレンである。
【０４０５】
いくつかの実施形態において、Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれは、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−、またはＬであり、ＬおよびＲ１のそれぞれは、独立して上記のとおり定義し、下記に記載されるとおりである。
【０４０６】
いくつかの実施形態において、Ｘは、−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ｘは、−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の、式Ｉのインターヌクレオチドの結合を含み、Ｘは、−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の、式Ｉのインターヌクレオチドの結合を含み、Ｘは、−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の、式Ｉのインターヌクレオチド結合を含み、Ｘは、−Ｏ−であり、少なくとも１個の、式Ｉのインターヌクレオチド結合を含み、Ｘは、−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の、式Ｉのインターヌクレオチド結合を含み、Ｘは、−Ｏ−であり、少なくとも１個の、式Ｉインターヌクレオチド結合を含み、Ｘは、−Ｓ−であり、少なくとも１個の、式Ｉのインターヌクレオチド結合を含み、Ｌは、置換されていてもよい、直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ´）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により任意におよび独立して置換される。
【０４０７】
いくつかの実施形態において、Ｘは、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−である。いくつかの実施形態において、Ｘは、−Ｎ（Ｒ１）−である。いくつかの実施形態において、Ｘは、−Ｎ（Ｒ’）−である。いくつかの実施形態において、Ｘは、−Ｎ（Ｒ）−である。いくつかの実施形態において、Ｘは、−ＮＨ−である。
【０４０８】
いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｌである。いくつかの実施形態において、Ｘは、共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｘは、置換されていてもよい、直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ´）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により任意におよび独立して置換される。いくつかの実施形態において、Ｘは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキレンまたはＣ１〜Ｃ１０アルケニレンである。いくつかの実施形態において、Ｘは、メチレンである。
【０４０９】
いくつかの実施形態において、Ｙは、−Ｏ−である。くつかの実施形態において、Ｙは、−Ｓ−である。
【０４１０】
いくつかの実施形態において、Ｙは、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−である。いくつかの実施形態において、Ｙは、−Ｎ（Ｒ１）−である。いくつかの実施形態において、Ｙは、−Ｎ（Ｒ’）−である。いくつかの実施形態において、Ｙは、−Ｎ（Ｒ）−である。いくつかの実施形態において、Ｙは、−ＮＨ−である。
【０４１１】
いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｌである。いくつかの実施形態において、Ｙは、共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｙは、置換されていてもよいか、直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ´）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により任意におよび独立して置換される。いくつかの実施形態において、Ｙは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキレンまたはＣ１〜Ｃ１０アルケニレンである。いくつかの実施形態において、Ｙは、メチレンである。
【０４１２】
いくつかの実施形態において、Ｚは、−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ｚは、−Ｓ−である。
【０４１３】
いくつかの実施形態において、Ｚは、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−である。いくつかの実施形態において、Ｚは、−Ｎ（Ｒ１）−である。いくつかの実施形態において、Ｚは、−Ｎ（Ｒ’）−である。いくつかの実施形態において、Ｚは、−Ｎ（Ｒ）−である。いくつかの実施形態において、Ｚは、−ＮＨ−である。
【０４１４】
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｌである。いくつかの実施形態において、Ｚは、共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｚは、または置換されていてもよい、直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ´）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により任意におよび独立して置換される。いくつかの実施形態において、Ｚは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキレンまたはＣ１〜Ｃ１０アルケニレンである。いくつかの実施形態において、Ｚは、メチレンである。
【０４１５】
いくつかの実施形態において、Ｌは、共有結合または任意に置換され、直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ´）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により任意におよび独立して置換される。
【０４１６】
いくつかの実施形態において、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌは、任意に置換され、直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ´）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により任意におよび独立して置換される。
【０４１７】
いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｌ１−Ｖ−の構造を有し、ここで
Ｌ１は、置換されていてもよい基：
【化１１】
2022000023.tif 000015
2022000023.tif 000016
2022000023.tif 000017
Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、カルボシクリレン、アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、ヘテロシクリレン、およびヘテロアリーレンから選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、Ｃ（Ｒ’）２、−Ｓ−Ｓ−、−Ｂ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−、
【化１２】
2022000023.tif 000018
、または、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、ヘテロシクリレン、およびヘテロアリーレンから選択される置換されていてもよい基から選択され；
Ａは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ’、または＝Ｃ（Ｒ’）２であり；
ＢおよびＣのそれぞれは、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｒ’）２−、または、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、またはヘテロアリーレンから選択される置換されていてもよい基であり；および
各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０４１８】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、
【化１３】
2022000023.tif 000019
2022000023.tif 000020
である。
【０４１９】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、
【化１４】
2022000023.tif 000021
であり、
ここで環Ｃｙ’は、置換されていてもよいアリーレン、カルボシクリレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、置換されていてもよい
【化１５】
2022000023.tif 000022
である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、
【化１６】
2022000023.tif 000023
である。
【０４２０】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、Ｘと結合している。である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、置換されていてもよい基
【化１７】
2022000023.tif 000024
2022000023.tif 000025
から選択され、硫黄原子はＶに結合されている。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、置換されていてもよい基
【化１８】
2022000023.tif 000026
2022000023.tif 000027
から選択され、炭素原子はＸに結合されている。
【０４２１】
いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１９】
2022000023.tif 000028
の構造を有し、
ここで、
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−又は−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
- - -は単結合又は二重結合であり；
２つのＲＬ１は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール、炭素環式、ヘテロアリール又はヘテロ環式環を形成し；各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０４２２】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化２０】
2022000023.tif 000029
の構造を有し、
ここで、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり；
- - -は単結合又は二重結合であり；および
２つのＲＬ１は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール、Ｃ３〜Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリール又はヘテロ環式環を形成し。
【０４２３】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化２１】
2022000023.tif 000030
の構造を有し、
ここでＥは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−又は−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；および
各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０４２４】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化２２】
2022000023.tif 000031
の構造を有し、
ここで、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−である。
【０４２５】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化２３】
2022000023.tif 000032
の構造を有し、
ここで、
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−又は−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；および
各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０４２６】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化２４】
2022000023.tif 000033
の構造を有し、
ここで、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−である。
【０４２７】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化２５】
2022000023.tif 000034
の構造を有し、
ここでＥは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−又は−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
- - -は単結合又は二重結合であり；
２つのＲＬ１は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール、Ｃ３〜Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリール又はヘテロ環式環を形成し；
各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０４２８】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化２６】
2022000023.tif 000035
の構造を有し、
ここでＧは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり；
- - -は単結合又は二重結合であり；
２つのＲＬ１は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換されても良いアリール、Ｃ３〜Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリールまたはヘテロ環式環を形成し；
各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０４２９】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化２７】
2022000023.tif 000036
の構造を有し、
ここで、
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−又は−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；および
各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０４３０】
いくつかの実施形態において、Ｌは：
【化２８】
2022000023.tif 000037
（式中、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；
Ｒ’はそれぞれ独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）の構造を有する。
【０４３１】
いくつかの実施形態において、Ｌは：
【化２９】
2022000023.tif 000038
（式中、
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−または−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；
Ｒ’はそれぞれ独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）の構造を有する。
【０４３２】
いくつかの実施形態において、Ｌは：
【化３０】
2022000023.tif 000039
（式中、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；
Ｒ’はそれぞれ独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）の構造を有する。
【０４３３】
いくつかの実施形態において、Ｌは：
【化３１】
2022000023.tif 000040
（式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−または−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
- - -は、単結合または二重結合であり；２つのＲＬ１は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換されてもよいアリール、Ｃ３−Ｃ１０炭素環、ヘテロアリール環または複素環を形成し；Ｒ’はそれぞれ独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）の構造を有する。
【０４３４】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化３２】
2022000023.tif 000041
の構造を有し、
ここでＧは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり；
- - -は単結合又は二重結合であり；
２つのＲＬ１は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換されても良いアリール、Ｃ３〜Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリールまたはヘテロ環式環を形成し；
各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０４３５】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化３３】
2022000023.tif 000042
の構造を有し、
ここでＥは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−又は−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；および
各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０４３６】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化３４】
2022000023.tif 000043
の構造を有し、
ここで、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；および
Ｒ’は、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０４３７】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化３５】
2022000023.tif 000044
の構造を有し、
ここで、
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−又は−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；および
各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０４３８】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化３６】
2022000023.tif 000045
の構造を有し、
ここで、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり；  
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；および
Ｒ’は、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０４３９】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化３７】
2022000023.tif 000046
の構造を有し、
ここで、フェニル環は、置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、フェニル環は、置換されない。いくつかの実施形態において、フェニル環は、置換される。
【０４４０】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化３８】
2022000023.tif 000047
の構造を有し、
ここで、フェニル環は、置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、フェニル環は、置換されない。いくつかの実施形態において、フェニル環は、置換される。
【０４４１】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化３９】
2022000023.tif 000048
の構造を有し、
ここで- - -は単結合又は二重結合であり；および
２つのＲＬ１は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール、Ｃ３〜Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリール又はヘテロ環式環を形成する。
【０４４２】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化４０】
2022000023.tif 000049
の構造を有し、
ここで、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり；
- - -は単結合又は二重結合であり；および
２つのＲＬ１は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換されても良いアリール、Ｃ３〜Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリールまたはヘテロ環式環を形成する。
【０４４３】
いくつかの実施形態において、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−または−Ｃ（Ｒ’）２−であり、各Ｒ’は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’−である。いくつかの実施形態において、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である。いくつかの実施形態において、Ｅは、−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ｅは、−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、Ｅは、−ＮＨ−である。
【０４４４】
いくつかの実施形態において、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり、各Ｒ’は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である。いくつかの実施形態において、Ｇは、−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ｇは、−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、Ｇは、−ＮＨ−である。
【０４４５】
いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｌ３−Ｇ−であり、ここでＬ３は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキレンまたはアルケニレンであり、１以上のメチレン単位は、任意におよび独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または
【化４１】
2022000023.tif 000050
により置換され、
ＧおよびＲ’のそれぞれおよび環Ｃｙ’は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０４４６】
いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｌ３−Ｓ−であり、Ｌ３は、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｌ３−Ｏ−であり、Ｌ３は、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｌ３−Ｎ（Ｒ’）−であり、ここでＬ３およびＲ’のそれぞれは、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｌ３−ＮＨ−であり、Ｌ３およびＲ’のそれぞれは、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０４４７】
いくつかの実施形態において、Ｌ３は、置換されていてもよいＣ５アルキレンまたはアルケニレンであり、１以上のメチレン単位は、任意におよび独立して−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または
【化４２】
2022000023.tif 000051
により置換され、Ｒ’および環Ｃｙ’のそれぞれは、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、置換されていてもよいＣ５アルキレンである。いくつかの実施形態において、−Ｌ３−Ｇ−は、
【化４３】
2022000023.tif 000052
である。
【０４４８】
いくつかの実施形態において、Ｌ３は、置換されていてもよいＣ４アルキレンまたはアルケニレンであり、１以上のメチレン単位は、任意におよび独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または
【化４４】
2022000023.tif 000053
により置換され、Ｒ’およびＣｙ’のそれぞれは、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０４４９】
いくつかの実施形態において、−Ｌ３−Ｇ−は、
【化４５】
2022000023.tif 000054
2022000023.tif 000055
である。
【０４５０】
いくつかの実施形態において、Ｌ３は、置換されていてもよいＣ３アルキレンまたはアルケニレンであり、１以上のメチレン単位は、任意におよび独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または
【化４６】
2022000023.tif 000056
により置換され、Ｒ’およびＣｙ’のそれぞれは、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０４５１】
いくつかの実施形態において、−Ｌ３−Ｇ−は、
【化４７】
2022000023.tif 000057
2022000023.tif 000058
である。
【０４５２】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化４８】
2022000023.tif 000059
である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化４９】
2022000023.tif 000060
である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化５０】
2022000023.tif 000061
である。
【０４５３】
いくつかの実施形態において、Ｌ３は、置換されていてもよいＣ２は、アルキレンまたはアルケニレンであり、１以上のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または
【化５１】
2022000023.tif 000062
により任意におよび独立して置換され、Ｒ’およびＣｙ’のそれぞれは、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０４５４】
いくつかの実施形態において、−Ｌ３−Ｇ−は、
【化５２】
2022000023.tif 000063
であり、ＧおよびＣｙ’のそれぞれは、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化５３】
2022000023.tif 000064
である。
【０４５５】
いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｌ４−Ｇ−であり、Ｌ４は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２アルキレンである；およびＧは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｌ４−Ｇ−であり、Ｌ４は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２アルキレンである；Ｇは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである；Ｇは、Ｒ１に結合されている。いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｌ４−Ｇ−であり、Ｌ４は、置換されていてもよいメチレンである；Ｇは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである；およびＧは、Ｒ１と結合している。いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｌ４−Ｇ−であり、Ｌ４は、メチレンである；Ｇは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである；およびＧは、Ｒ１と結合している。いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｌ４−Ｇ−であり、Ｌ４は、置換されていてもよい−（ＣＨ２）２−である；Ｇは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである；およびＧは、Ｒ１と結合している。いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｌ４−Ｇ−であり、Ｌ４は、−（ＣＨ２）２−である；Ｇは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである；およびＧは、Ｒ１と結合している。
【０４５６】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化５４】
2022000023.tif 000065
または
【化５５】
2022000023.tif 000066
であり、ここで、Ｇは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりであり、Ｇは、Ｒ１に結合されている。いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化５６】
2022000023.tif 000067
であり、Ｇは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりであり、Ｇは、Ｒ１に結合されている。いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化５７】
2022000023.tif 000068
であり、Ｇは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりであり、Ｇは、Ｒ１に結合されている。いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化５８】
2022000023.tif 000069
または
【化５９】
2022000023.tif 000070
であり、ここで硫黄原子は、Ｒ１に結合されている。いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化６０】
2022000023.tif 000071
または
2022000023.tif 000072
であり、ここで酸素原子は、Ｒ１に結合されている。
【０４５７】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化６１】
2022000023.tif 000073
であり、Ｇは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０４５８】
いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｓ−ＲＬ３−または−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ３−であり、ＲＬ３は、任意に置換され、直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ９アルキレンであり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ´）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により任意におよび独立して置換され、ここで、Ｒ’および−Ｃｙ−のそれぞれは、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｓ−ＲＬ３−または−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ３−であり、ＲＬ３は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｓ−ＲＬ３−または−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ３−であり、ＲＬ３は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルケニレンである。いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｓ−ＲＬ３−または−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ３−であり、ＲＬ３は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルケニレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンにより任意におよび独立して置換される。いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、ＲＬ３は、置換されていてもよい−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン）−、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ−ＣＯ−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、または−Ｓ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−である。
【０４５９】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化６２】
2022000023.tif 000074
2022000023.tif 000075
である。
【０４６０】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化６３】
2022000023.tif 000076
である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化６４】
2022000023.tif 000077
である。
いくつかの実施形態において、
【化６５】
2022000023.tif 000078
である。
【０４６１】
いくつかの実施形態において、上および本明細書に記載のＬ実施形態の硫黄原子は、Ｘに結合している。いくつかの実施形態において、上および本明細書に記載のＬ実施形態の硫黄原子は、Ｒ１に結合している。
【０４６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５０脂肪族であり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ´）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により任意におよび独立して置換され、ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０脂肪族であり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ´）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により任意におよび独立して置換され、ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０４６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｂｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｉである。
【０４６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｒであり、Ｒは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０４６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５０脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基である。
【０４６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５０脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意に置換され、直鎖または分岐のヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意に置換され、直鎖または分岐のペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意に置換され、直鎖または分岐のブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意に置換され、直鎖または分岐のプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいメチルである。
【０４６７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フェニルである。
【０４６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいカルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよい単環式カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいシクロヘプチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいシクロペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいシクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよい２環式カルボシクリルである。
【０４６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５０多環式炭化水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５０多環式炭化水素であり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ´）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により任意におよび独立して置換され、ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよい
【化６６】
2022000023.tif 000079
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化６７】
2022000023.tif 000080
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよい
【化６８】
2022000023.tif 000081
である。
【０４７０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１以上の、置換されていてもよい多環式炭化水素部分を含む置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５０脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１以上の、置換されていてもよい多環式炭化水素部分を含む置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５０脂肪族であり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ´）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により任意におよび独立して置換され、ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１以上の、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５０脂肪族
【化６９】
2022000023.tif 000082
を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化７０】
2022000023.tif 000083
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化７１】
2022000023.tif 000084
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化７２】
2022000023.tif 000085
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化７３】
2022000023.tif 000086
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化７４】
2022000023.tif 000087
である。
【０４７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよい２環式アリール環である。
【０４７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、硫黄、または酸素から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜６員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換された５〜６員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、硫黄、または酸素から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員単環式ヘテロアリール環である。
【０４７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６員単環式ヘテロアリール環である。
【０４７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ピロリル、フラニル、またはチエニルから選択される。
【０４７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５員ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、１個の窒素原子を有する置換されていてもよい５員ヘテロアリール環であり、さらなるヘテロ原子は、硫黄または酸素から選択される。例示的なＲ１基は、置換されていてもよいピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルを含む。
【０４７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１〜３個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環である。別の実施形態において、Ｒ１は、１〜２個の窒素原子を有する置換されていてもよい６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、２個の窒素原子を有する置換されていてもよい６員ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、１個の窒素を有する置換されていてもよい６員ヘテロアリール環である。例示的なＲ基は、置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、またはテトラジニルである。
【０４７７】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい８〜１０員２環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６−縮合ヘテロアリール環である。別の実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６−縮合ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいインドリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいアザインドリル（azaindolyl）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいベンゾチアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいベンゾオキサゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいインダゾリルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６−縮合ヘテロアリール環である。
【０４７８】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６，６−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６，６−縮合ヘテロアリール環である。別の実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６，６−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいキノリニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいイソキノリニルである。ある態様によれば、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６，６−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、キナゾリンまたはキノキサリンである。
【０４７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３〜７員飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換された３〜７員飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換の３〜７員飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。
【０４８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６員飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい部分的に不飽和の６員ヘテロ環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、２個の酸素原子を有する置換されていてもよい部分的に不飽和の６員ヘテロ環式環である。
【０４８１】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエパニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジチオラニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキサチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジチアニル、ジオキセパニル、オキサゼパニル、オキサチエパニル、ジチエパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、オキセパノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、アゼパノニル、ジヒドロチオフェノニル、テトラヒドロチオピラノニル、チエパノニル、オキサゾリジノニル、オキサジナノニル、オキサゼパノニル、ジオキソラノニル、ジオキサノニル、ジオキセパノニル、オキサチオリノニル、オキサチアノニル、オキサチエパノニル、チアゾリジノニル、チアジナノニル、チアゼパノニル、イミダゾリジノニル、テトラヒドロピリミジノニル、ジアゼパノニル、イミダゾリジンジオニル、オキサゾリジンジオニル、チアゾリジンジオニル、ジオキソランジオニル、オキサチオランジオニル、ピペラジンジオニル、モルホリンジオニル、チオモルホリンジオニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５員飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５員飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。
【０４８２】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５−６員部分的に不飽和の単環式環である。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいテトラヒドロピリジニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、またはオキサゾリニル基である。
【０４８３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい８〜１０員２環式飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいインドリニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいイソインドリニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよい１、２、３、４−テトラヒドロキノリンである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリンである。
【０４８４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０脂肪族であり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ´）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により任意におよび独立して置換され、ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０脂肪族であり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよい−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により任意におよび独立して置換され、各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０脂肪族であり、１以上のメチレン単位は、任意の−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により、任意におよび独立して置換され、各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０４８５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化７５】
2022000023.tif 000088
2022000023.tif 000089
である。
【０４８６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化７６】
2022000023.tif 000090
2022000023.tif 000091
である。
【０４８７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｌに結合された置換されていてもよい−（ＣＨ２）２−部分を有する末端を含む。そのような例示的なＲ１基は、下記の通りである：
【化７７】
2022000023.tif 000092
【０４８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｌに結合され、置換されていてもよい置換されていてもよい−（ＣＨ２）−部分を含む。そのような例示的なＲ１基は、下記の通りである：
【化７８】
2022000023.tif 000093
【０４８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｓ−ＲＬ２であり、ＲＬ２は、であり、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９脂肪族であり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ´）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により任意におよび独立して置換され、Ｒ’および−Ｃｙ−のそれぞれは、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｓ−ＲＬ２であり、硫黄原子は、Ｌ基の硫黄原子と結合される。
【０４９０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ２であり、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９脂肪族であり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ´）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により任意におよび独立して置換され、Ｒ’および−Ｃｙ−のそれぞれは、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ２であり、カルボニル基は、Ｌ基のＧと結合される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ２であり、カルボニル基は、Ｌ基の硫黄原子と結合される。
【０４９１】
いくつかの実施形態において、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９アルキルである。いくつかの実施形態において、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９アルケニルである。いくつかの実施形態において、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９アルキニルである。いくつかの実施形態において、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９脂肪族であり、１以上のメチレン単位は、任意におよび独立して−Ｃｙ−または−Ｃ（Ｏ）−により置換される。いくつかの実施形態において、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９脂肪族であり、１以上のメチレン単位は、−Ｃｙ−により任意におよび独立して置換される。いくつかの実施形態において、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９脂肪族であり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいヘテロシシレンにより任意におよび独立して置換される。いくつかの実施形態において、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９脂肪族であり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいアリーレンにより任意におよび独立して置換される。いくつかの実施形態において、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９脂肪族であり、以上のメチレン単位は、置換されていてもよいヘテロアリーレンにより任意におよび独立して置換される。いくつかの実施形態において、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９脂肪族であり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０カルボシクリレンにより任意におよび独立して置換される。いくつかの実施形態において、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９脂肪族であり、２つのメチレン単位は、−Ｃｙ−または−Ｃ（Ｏ）−により任意におよび独立して置換される。いくつかの実施形態において、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９脂肪族であり、２つのメチレン単位は、−Ｃｙ−または−Ｃ（Ｏ）−により任意におよび独立して置換される。例示的なＲＬ２基は、下記の通りである：
【化７９】
2022000023.tif 000094
【０４９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素であり、または、置換されていてもよい基
【化８０】
2022000023.tif 000095
2022000023.tif 000096
−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族）、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族、アリール、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化８１】
2022000023.tif 000097
2022000023.tif 000098
または−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化８２】
2022000023.tif 000099
2022000023.tif 000100
である。
【０４９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基である。
【０４９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化８３】
2022000023.tif 000101
である。
【０４９５】
いくつかの実施形態において、上記およびここに記載したＲ１の実施形態の硫黄原子は、上記およびここに記載したＬの実施形態の硫黄原子、Ｇ、Ｅ、または−Ｃ（Ｏ）−部分に結合されている。いくつかの実施形態において、上記およびここに記載したＲ１の実施形態の−Ｃ（Ｏ）−部分は、上記およびここに記載したＬの実施形態の硫黄原子、Ｇ、Ｅ、または−Ｃ（Ｏ）−部分と結合されている。
【０４９６】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、上記およびここに記載したＬの実施形態およびＲ１の実施形態組み合わせのいずれかである。
【０４９７】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、−Ｌ３−Ｇ−Ｒ１であり、ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０４９８】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、−Ｌ４−Ｇ−Ｒ１であり、ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０４９９】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、−Ｌ３−Ｇ−Ｓ−ＲＬ２であり、ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０５００】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、−Ｌ３−Ｇ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ２であり、ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０５０１】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化８４】
2022000023.tif 000102
2022000023.tif 000103
であり、ここでＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９脂肪族であり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ´）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により任意におよび独立して置換され、各Ｇは、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０５０２】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、−ＲＬ３−Ｓ−Ｓ−ＲＬ２であり、ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、−ＲＬ３−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｓ−ＲＬ２であり、ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０５０３】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は：
【化８５】
2022000023.tif 000104
（式中、各変数は独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）の構造を有する。
【０５０４】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は：
【化８６】
2022000023.tif 000105
（式中、各変数は独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）の構造を有する。
【０５０５】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は：
【化８７】
2022000023.tif 000106
（式中、各変数は独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）の構造を有する。
【０５０６】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は：
【化８８】
2022000023.tif 000107
（式中、各変数は独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）の構造を有する。
【０５０７】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は：
【化８９】
2022000023.tif 000108
（式中、各変数は独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）の構造を有する。
【０５０８】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は：
【化９０】
2022000023.tif 000109
（式中、各変数は独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）の構造を有する。
【０５０９】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は：
【化９１】
2022000023.tif 000110
（式中、各変数は独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）の構造を有する。
【０５１０】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は：
【化９２】
2022000023.tif 000111
（式中、各変数は独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）の構造を有する。
【０５１１】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化９３】
2022000023.tif 000112
の構造を有し、
ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０５１２】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化９４】
2022000023.tif 000113
の構造を有し、
ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０５１３】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化９５】
2022000023.tif 000114
の構造を有し、
ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０５１４】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化９６】
2022000023.tif 000115
の構造を有し、
ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０５１５】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化９７】
2022000023.tif 000116
の構造を有し、
ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０５１６】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化９８】
2022000023.tif 000117
の構造を有し、
ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０５１７】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化９９】
2022000023.tif 000118
の構造を有し、
ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０５１８】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１００】
2022000023.tif 000119
の構造を有し、
ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０５１９】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１０１】
2022000023.tif 000120
の構造を有し、
ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０５２０】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１０２】
2022000023.tif 000121
の構造を有し、
ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０５２１】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１０３】
2022000023.tif 000122
の構造を有し、
ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０５２２】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は：
【化１０４】
2022000023.tif 000123
の構造を有し、
ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０５２３】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は：
【化１０５】
2022000023.tif 000124
の構造を有し、
ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０５２４】
いくつかの実施形態において、Ｌは：
【化１０６】
2022000023.tif 000125
の構造を有し、
ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０５２５】
いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は：
【化１０７】
2022000023.tif 000126
（式中：
フェニル環は、任意選択で置換され、かつ
Ｒ１およびＸのそれぞれは独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）の構造を有する。
【０５２６】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１０８】
2022000023.tif 000127
2022000023.tif 000128
である。
【０５２７】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１０９】
2022000023.tif 000129
である。
【０５２８】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１１０】
2022000023.tif 000130
である。いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１１１】
2022000023.tif 000131
である。
【０５２９】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、Ｘに結合された置換されていてもよい−（ＣＨ２）２−部分の末端を含む。いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、Ｘに結合された−（ＣＨ２）２−部分の末端を含む。そのような例示的な−Ｌ−Ｒ１部分は、下記の通りである：
【化１１２】
2022000023.tif 000132
【０５３０】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、Ｘに結合された置換されていてもよい−（ＣＨ２）−部分の末端を含む。いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、Ｘに結合された−（ＣＨ２）−部分の末端を含む。そのような例示的な−Ｌ−Ｒ１部分は、下記の通りである：
【化１１３】
2022000023.tif 000133
【０５３１】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１１４】
2022000023.tif 000134
である。
【０５３２】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１１５】
2022000023.tif 000135
であり；およびＸは、−Ｓ−である。
【０５３３】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１１６】
2022000023.tif 000136
であり、Ｘは、−Ｓ−、Ｗは、Ｏ、Ｙは、−Ｏ−、およびＺは、−Ｏ−である。
【０５３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１１７】
2022000023.tif 000137
または−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族）である。
【０５３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１１８】
2022000023.tif 000138
である。
【０５３６】
いくつかの実施形態において、Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、およびＲ１は、
【化１１９】
2022000023.tif 000139
または−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族）である。
【０５３７】
いくつかの実施形態において、Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、およびＲ１は、
【化１２０】
2022000023.tif 000140
−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族）または−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ５０脂肪族）である。
【０５３８】
いくつかの実施形態において、Ｌは、共有結合であり、−Ｌ−Ｒ１は、Ｒ１である。
【０５３９】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、水素以外である。
【０５４０】
いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、Ｒ１は、
【化１２１】
2022000023.tif 000141
2022000023.tif 000142
、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族）または−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ５０脂肪族）である。
【０５４１】
いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化１２２】
2022000023.tif 000143
の構造を有し、部分
【化１２３】
2022000023.tif 000144
は、置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化１２４】
2022000023.tif 000145
である。いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化１２５】
2022000023.tif 000146
である。いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化１２６】
2022000023.tif 000147
である。いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化１２７】
2022000023.tif 000148
の構造を有し、Ｘ’は、ＯまたはＳであり、Ｙ’は、−Ｏ−であり、−Ｓ−または−ＮＲ’−であり、部分
【化１２８】
2022000023.tif 000149
は、置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｙ’は、−Ｏ−であり、−Ｓ−または−ＮＨ−である。いくつかの実施形態において、
【化１２９】
2022000023.tif 000150
は、
【化１３０】
2022000023.tif 000151
である。いくつかの実施形態において、
【化１３１】
2022000023.tif 000152
は、
【化１３２】
2022000023.tif 000153
である。いくつかの実施形態において、
【化１３３】
2022000023.tif 000154
は、
【化１３４】
2022000023.tif 000155
である。いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化１３５】
2022000023.tif 000156
の構造を有し、Ｘ’は、ＯまたはＳであり、部分
【化１３６】
2022000023.tif 000157
は、置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、
【化１３７】
2022000023.tif 000158
は、
【化１３８】
2022000023.tif 000159
である。いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化１３９】
2022000023.tif 000160
であり、
【化１４０】
2022000023.tif 000161
は、置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化１４１】
2022000023.tif 000162
であり、
【化１４２】
2022000023.tif 000163
は、置換される。いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化１４３】
2022000023.tif 000164
であり、
【化１４４】
2022000023.tif 000165
は、非置換である。
【０５４２】
いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｌｘ−Ｓ−であり、Ｌｘは、置換されていてもよい基
【化１４５】
2022000023.tif 000166
から選択される。いくつかの実施形態において、Ｌｘは、
【化１４６】
2022000023.tif 000167
である。いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、（ＣＨ３）３Ｃ−Ｓ−Ｓ−Ｌｘ−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、Ｒ１−Ｃ（＝Ｘ’）−Ｙ’−Ｃ（Ｒ）２−Ｓ−Ｌｘ−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、Ｒ−Ｃ（＝Ｘ’）−Ｙ’−ＣＨ２−Ｓ−Ｌｘ−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化１４７】
2022000023.tif 000168
である。
【０５４３】
技術分野の当業者によって理解されるように、ここに記載した−Ｘ−Ｌ−Ｒ１基の多くは、切断可能で、対象に対して投与を行った後に、−Ｘ−へ変換可能である。いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、切断可能である。いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、−Ｓ−Ｌ−Ｒ１であり、対象に対して投与を行った後に−Ｓ−へ変換される。いくつかの実施形態において、対象の酵素により変換が促される。技術分野の当業者によって理解されるように、−Ｓ−Ｌ−Ｒ１基は、投与後に−Ｓ−に変換されることは、技術分野において公知であり、薬物代謝や薬物動態の研究に用いられるものを含め、実践されている。
【０５４４】
いくつかの実施形態において、式Ｉの構造を有するインターヌクレオチド結合は、
【化１４８】
2022000023.tif 000169
である。
【０５４５】
いくつかの実施形態において、式Ｉのインターヌクレオチド結合は、式Ｉ−ａの構造：
【化１４９】
2022000023.tif 000170
を有する。
ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０５４６】
いくつかの実施形態において、式Ｉのインターヌクレオチド結合は、式Ｉ−ｂの構造：
【化１５０】
2022000023.tif 000171
を有し、
ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０５４７】
いくつかの実施形態において、式Ｉのインターヌクレオチド結合は、式Ｉ−ｃ：
【化１５１】
2022000023.tif 000172
の構造を有するホスホロチオエートトリエステル結合であり、
ここで、Ｐ＊は、不斉リン原子であり、ＲｐまたはＳｐのいずれかであり；
Ｌは、共有結合または任意に置換され、直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ１０アルキレンであり、ここでＬの１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ´）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により任意におよび独立して置換され；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５０脂肪族であり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ´）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により任意におよび独立して置換され；
各Ｒ´は、独立して−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒであるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ´は、それらの介在原子と一緒になって置換されていてもよいヘテロ環式、もしくはヘテロアリール環を形成するか、または
同じ炭素上の２つのＲ´は、それらの介在原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール、炭素環式、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環を形成し；
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンから選択される置換されていてもよい２価の環であり；
各Ｒは、独立して水素であるか、または、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基であり；および
各
【化１５２】
2022000023.tif 000173
は、独立してヌクレオシドとの結合を表し；
Ｒ１は、Ｌが共有結合のとき、−Ｈ以外である。
【０５４８】
いくつかの実施形態において、式Ｉの構造を有するインターヌクレオチド結合は、
【化１５３】
2022000023.tif 000174
である。
【０５４９】
いくつかの実施形態において、式Ｉ−ｃの構造を有するインターヌクレオチド結合は、
【化１５４】
2022000023.tif 000175
である。
【０５５０】
いくつかの実施形態において、本発明は、１以上のリン酸ジエステル結合、および式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、またはＩ−ｃを有する１以上の修飾されたインターヌクレオチド結合を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。
【０５５１】
いくつかの実施形態において、本発明、いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ−ｃの構造を有する少なくとも１個のホスフェートジエステルインターヌクレオチド結合および少なくとも１個のホスホロチオエートトリエステル結合を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ−ｃの構造を有する少なくとも１個のホスフェートジエステルインターヌクレオチド結合および少なくとも２個のホスホロチオエートトリエステル結合を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ−ｃの構造を有する少なくとも１個のホスフェートジエステルインターヌクレオチド結合および少なくとも３個のホスホロチオエートトリエステル結合を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ−ｃの構造を有する少なくとも１個のホスフェートジエステルインターヌクレオチド結合および少なくとも４個のホスホロチオエートトリエステル結合を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ−ｃの構造を有する少なくとも１個のホスフェートジエステルインターヌクレオチド結合および少なくとも５個のホスホロチオエートトリエステル結合を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。
【０５５２】
いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、前記配列は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣとの５０％を超える同一性を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、前記配列は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣとの６０％を超える同一性を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、前記配列は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣとの７０％を超える同一性を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、前記配列は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣとの８０％を超える同一性を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、前記配列は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣとの９０％を超える同一性を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、前記配列は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣとの９５％を超える同一性を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。
【０５５３】
いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は、キラル結合リンを有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は、式Ｉ−ｃの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は、式Ｉ−ｃの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は
【化１５５】
2022000023.tif 000176
である。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は
【化１５６】
2022000023.tif 000177
である。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は
【化１５７】
2022000023.tif 000178
である。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は
【化１５８】
2022000023.tif 000179
である。
【０５５４】
いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は、キラル結合リンを有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は、式Ｉ−ｃの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は、式Ｉ−ｃの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は  
【化１５９】
2022000023.tif 000180
である。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は
【化１６０】
2022000023.tif 000181
である。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は
【化１６１】
2022000023.tif 000182
である。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は
【化１６２】
2022000023.tif 000183
である。
【０５５５】
いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は、キラル結合リンを有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は、式Ｉ−ｃの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は、式Ｉ−ｃの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は
【化１６３】
2022000023.tif 000184
である。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は
【化１６４】
2022000023.tif 000185
である。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は
【化１６５】
2022000023.tif 000186
である。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は
【化１６６】
2022000023.tif 000187
である。
【０５５６】
いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個の結合リンはＲｐである。キラル制御されたオリゴヌクレオチドがＲＮＡ配列を含む特定の実施形態において、各Ｔは独立して任意選択でＵで置換されていることが当業者には理解される。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各結合リンはＲｐである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個の結合リンはＳｐである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各結合リンはＳｐである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドはブロックマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドはステレオブロックマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドはＰ−修飾ブロックマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは結合ブロックマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドはアルトマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドはステレオアルトマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドはＰ−修飾アルトマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは結合アルトマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドはユニマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドはステレオユニマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドはＰ−修飾ユニマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは結合ユニマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドはギャップマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドはスキップマーである。
【０５５７】
いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各シトシンは、５−メチルシトシンで任意選択で独立して置換されている。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのシトシンは、５−メチルシトシンで任意選択で独立して置換されている。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各シトシンは、５−メチルシトシンで任意選択で独立して置換されている。
【０５５８】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、１以上のヌクレオチドが、ある特定状況下においてオートリリースしやすいリン酸修飾を含むように設計されている。つまり、ある条件下において、特定のリン修飾が、オリゴヌクレオチドから自力で切断し、天然のＤＮＡおよびＲＮＡ内に見られる、例えば、リン酸ジエステルを得るように設計される。いくつかの実施形態において、そのようなリン酸修飾は、−Ｏ−Ｌ−Ｒ１の構造を有し、ＬおよびＲ１のそれぞれは、は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、オートリリース基は、モルホリノ基を含む。いくつかの実施形態において、オートリリース基は、インターヌクレオチドのリン酸リンカーに薬剤を送達する能力を特徴としており、薬剤は、例えば、脱硫などで、リン原子の修飾を促進する。いくつかの実施形態において、薬剤はは、水であり、加水分解により更に修飾され、天然のＤＮＡおよびＲＮＡに見られるリン酸ジエステルを形成する。
【０５５９】
いくつかの実施形態において、本開示は、（非限定的な例として、いずれかの表に開示されている任意の配列を含む）本明細書に開示の任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列との５０％を超える同一性を有する配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列との６０％を超える同一性を有する配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列との７０％を超える同一性を有する配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列との８０％を超える同一性を有する配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列との９０％を超える同一性を有する配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列との９５％を超える同一性を有する配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。
【０５６０】
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は、キラル結合リンを有する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は、式Ｉ−ｃの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は、式Ｉ−ｃの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は
【化１６７】
2022000023.tif 000188
である。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は
【化１６８】
2022000023.tif 000189
である。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は
【化１６９】
2022000023.tif 000190
である。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は
【化１７０】
2022000023.tif 000191
である。
【０５６１】
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は、キラル結合リンを有する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は、式Ｉ−ｃの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は、式Ｉ−ｃの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は
【化１７１】
2022000023.tif 000192
である。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は
【化１７２】
2022000023.tif 000193
である。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は
【化１７３】
2022000023.tif 000194
である。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は
【化１７４】
2022000023.tif 000195
である。
【０５６２】
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は、キラル結合リンを有する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は、式Ｉ−ｃの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は、式Ｉ−ｃの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は
【化１７５】
2022000023.tif 000196
である。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は
【化１７６】
2022000023.tif 000197
である。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は
【化１７７】
2022000023.tif 000198
である。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は
【化１７８】
2022000023.tif 000199
である。
【０５６３】
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個の結合リンはＲｐである。キラル制御されたオリゴヌクレオチドがＲＮＡ配列を含む特定の実施形態において、各Ｔは独立して任意選択でＵで置換されていることが当業者には理解される。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各結合リンはＲｐである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個の結合リンはＳｐである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各結合リンはＳｐである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドはブロックマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドはステレオブロックマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドはＰ−修飾ブロックマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは結合ブロックマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドはアルトマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドはステレオアルトマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドはＰ−修飾アルトマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは結合アルトマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドはユニマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドはステレオユニマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドはＰ−修飾ユニマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは結合ユニマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドはギャップマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドはスキップマーである。
【０５６４】
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各シトシンは、５−メチルシトシンで任意選択で独立して置換されている。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのシトシンは、５−メチルシトシンで任意選択で独立して置換されている。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各シトシンは、５−メチルシトシンで任意選択で独立して置換されている。
【０５６５】
様々な実施形態では、本明細書に開示の任意の配列は、本明細書に開示されているか、あるいは当技術分野において既知の以下の１つまたは複数と組み合わせることができる：骨格結合のパターン；骨格キラル中心のパターン；および骨格Ｐ−修飾のパターン；塩基修飾のパターン；糖修飾のパターン；骨格結合のパターン；骨格キラル中心のパターン；および骨格Ｐ−修飾のパターン。
【０５６６】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、得られる薬剤の性質がリン酸での１以上の特定の修飾を通じて改善されるように設計されている。あるオリゴヌクレオチドがヌクレアーゼにより急速に分解され、細胞膜を通じた細胞の取り込みが低下することは、当該技術分野において、多くの文書に記載されている（Ｐｏｉｊａｒｖｉ−Ｖｉｒｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （２００６），  １３（２８）；３４４１−６５；  Ｗａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｄ．  Ｒｅｓ．  Ｒｅｖ．  （２０００），  ２０（６）：４１７−５１；  Ｐｅｙｒｏｔｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （２００４），  ４（４）：３９５−４０８；  Ｇｏｓｓｅｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９６），  ４３（１）：１９６−２０８；  Ｂｏｌｏｇｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  （２００２），  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ＆  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １２：３３−４１）。例えば、Ｖｉｖｅｓら（Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （１９９９），  ２７（２０）：４０７１−７６）は、親オリゴヌクレオチドと比較すると、ｔｅｒｔ−ブチルＳＡＴＥプロ−オリゴヌクレオチドの細胞透過性が著しく上昇することを示したことを発見した。
【０５６７】
いくつかの実施形態において、結合リンでの修飾は、以下の表１Ａに一覧にしたものを含むが、これらには限定されない１つもしくは複数のエステラーゼ、ヌクレアーゼおよび／またはチトクロムＰ４５０酵素によって、天然に存在するＤＮＡおよびＲＮＡ中に存在するものなどのホスフェートジエステルに変換されるその能力によって特徴づけられる。
表１Ａ．例示的な酵素
【表２】
2022000023.tif 000200
2022000023.tif 000201
2022000023.tif 000202
【０５６８】
いくつかの実施形態において、リン酸における修飾が、プロドラッグとして機能することを特徴とするＰ−修飾部分になり、例えば、Ｐ−修飾部分は、オリゴヌクレオチドを除去する前に所望の位置へ送達しやすくする。例えば、いくつかの実施形態において、Ｐ−修飾部分は、結合したリン酸でのペグ化によるものである。関連技術の当業者は、さまざまなＰＥＧ鎖の長さが有用であり、鎖の長さの選択は、一部は、ペグ化により実現しようとする結果によって決定されることを理解するであろう。例えば、いくつかの実施形態において、ペグ化は、ＲＥＳ取り込みを少なくし、オリゴヌクレオチドのインビボでの循環寿命を延ばす効果がある。
【０５６９】
いくつかの実施形態において、本発明によるペグ化に用いる試薬は、分子量が約３００ｇ／ｍｏｌ〜約１００，０００ｇ／ｍｏｌである。いくつかの実施形態において、ペグ化に用いる試薬の分子量は、約３００ｇ／ｍｏｌ〜約１０，０００ｇ／ｍｏｌである。いくつかの実施形態において、ペグ化に用いる試薬の分子量は、約３００ｇ／ｍｏｌ〜約５，０００ｇ／ｍｏｌである。いくつかの実施形態において、ペグ化に用いる試薬の分子量は、約５００ｇ／ｍｏｌである。いくつかの実施形態において、ペグ化に用いる試薬の分子量は、約１０００ｇ／ｍｏｌである。いくつかの実施形態において、ペグ化に用いる試薬の分子量は、約３０００ｇ／ｍｏｌである。いくつかの実施形態において、ペグ化に用いる試薬の分子量は、約５０００ｇ／ｍｏｌである。
【０５７０】
ある特定の実施形態において、ペグ化に用いる試薬は、ＰＥＧ５００である。ある特定の実施形態において、ペグ化に用いる試薬は、ＰＥＧ１０００である。ある特定の実施形態において、ペグ化に用いる試薬は、ＰＥＧ３０００である。ある特定の実施形態において、ペグ化に用いる試薬は、ＰＥＧ５０００である。
【０５７１】
いくつかの実施形態において、Ｐ−修飾部分は、例えば、脂質、ＰＥＧ化脂質などのＰＫエンハンサーとして機能することを特徴とする。
【０５７２】
いくつかの実施形態において、Ｐ−修飾部分は、膜破壊脂質またはペプチドなどの細胞への侵入および／またはエンドソームの回避を促進する薬剤として機能することを特徴とする。
【０５７３】
いくつかの実施形態において、Ｐ−修飾部分は、標的薬剤として機能することを特徴とする。いくつかの実施形態において、Ｐ−修飾部分は、標的薬剤である、または標的薬剤を含む。ここでの「標的薬剤」という用語は、対象のペイロードと関連するものであり（例えば、オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド組成物と関連）、また対象の標的部位と相互に作用する。そのため、確認されるより、または対象のペイロードが標的薬剤と関連していない場合の同等の状況下よりも、実質的により多くの標的薬剤と関連するとき、対象のペイロードが対象の標的部位を標的にする。標的薬剤は、例えば、小分子部分、核酸、ポリペプチド、炭水化物など種々の化学的部分のいずれかであってもよい、またはこれらを含む。標的薬剤は、さらにＡｄａｒｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｏｒｇａｎｅｌｌｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  −  Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ，”  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０１１，  ｐ．  ８９５に記載される。
【０５７４】
このような標的とする薬剤の例としては、限定されないが、タンパク質（例えばトランスフェリン）、オリゴペプチド（例えば、環状および非環状のＲＧＤを含有するオリゴペプチド）、抗体（モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体、例えば  ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＥ抗体）、糖／炭水化物（例えば、単糖類および／またはオリゴ糖類（マンノース、マンノース−６−ホスフェート、ガラクトースなど））、ビタミン（例えば、葉酸）または他の小さな生体分子が挙げられる。いくつかの実施形態において、標的とする部分は、ステロイド分子（例えば、コール酸、デオキシコール酸、デヒドロコール酸を含む胆汁酸；コルチゾン；ジゴキシゲニン；テストステロン；コレステロール；カチオン性ステロイド、例えば、コルチゾン環の３位にある二重結合を介して接続するトリメチルアミノメチルヒドラジド基を含むコルチゾンなど）である。いくつかの実施形態において、標的とする部分は、親油性分子（例えば、脂環式炭化水素、飽和および不飽和の脂肪酸、ワックス、テルペンおよび多環脂環式炭化水素、例えば、アダマンチンおよびバックミンスターフラーレン）である。いくつかの実施形態において、親油性分子は、テルペノイド、例えば、ビタミンＡ、レチノイン酸、レチナールまたはデヒドロレチナールである。いくつかの実施形態において、標的とする部分は、ペプチドである。
【０５７５】
いくつかの実施形態において、Ｐ−修飾部分は、式−−Ｘ−Ｌ−Ｒ１で示される標的薬剤であり、Ｘ、Ｌ、およびＲ１のそれぞれは、上記の式Ｉに定義のとおりである。
【０５７６】
いくつかの実施形態において、Ｐ−修飾部分は、細胞の特異的送達を容易にすることを特徴とする。
【０５７７】
いくつかの実施形態において、Ｐ−修飾部分は、上記記載の１以上のカテゴリーに含まれることを特徴とする。例えば、いくつかの実施形態において、Ｐ−修飾部分は、ＰＫエンハンサーおよび標的リガンドとして機能する。いくつかの実施形態において、Ｐ−修飾部分は、プロドラッグおよびエンドソーム回避剤として機能する。関連技術の当業者であれば、本発明により、そのような組み合わせが他にも数多く可能であり、企図されることを理解するであろう。
【０５７８】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド中に存在する核酸塩基は、天然核酸塩基であるか、または天然核酸塩基から誘導される修飾された核酸塩基である。例としては、限定されないが、それぞれのアミノ基がアシル保護基によって保護されたウラシル、チミン、アデニン、シトシンおよびグアニン、２−フルオロウラシル、２−フルオロシトシン、５−ブロモウラシル、５−ヨードウラシル、２，６−ジアミノプリン、アザシトシン、ピリミジン類似体、例えば、プソイドイソシトシンおよびプソイドウラシルおよび他の修飾された核酸塩基、例えば、８−置換されたプリン、キサンチンまたはヒポキサンチン（後者の２つは、天然分解産物である）が挙げられる。修飾された核酸塩基の例は、ＣｈｉｕおよびＲａｎａ，ＲＮＡ，２００３，９，  １０３４−１０４８，Ｌｉｍｂａｃｈら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９４，２２，２１８３−２１９６、およびＲｅｖａｎｋａｒおよびＲａｏ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．７，３１３に開示される。いくつかの実施形態において、修飾された核酸塩基は、置換されたウラシル、チミン、アデニン、シトシンまたはグアニンである。いくつかの実施形態において、修飾された核酸塩基は、例えば、ウラシル、チミン、アデニン、シトシンまたはグアニンの水素結合および／または塩基対形成という観点で、機能的な置き換えである。いくつかの実施形態において、核酸塩基は、場合により、置換されたウラシル、チミン、アデニン、シトシン、５−メチルシトシンまたはグアニンである。いくつかの実施形態において、核酸塩基は、ウラシル、チミン、アデニン、シトシン、５−メチルシトシンまたはグアニンである。
【０５７９】
以下の一般式で表される化合物もまた、修飾された核酸塩基として企図される：
【化１７９】
2022000023.tif 000203
ここで、Ｒ８は、置換されていてもよい、脂肪族、アリール、アラルキル、アリールオキシルアルキル、カルボシクリル、１〜１５個の炭素原子を有するヘテロシクリルまたはヘテロアリール基から選択される直鎖または分岐の基であり、例にすぎないが、メチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、またはフェノキシメチル基が含まれ；およびＲ９ならびにＲ１０のそれぞれは、独立して直鎖または分岐の脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基である。
【０５８０】
修飾された核酸塩基には、例えばフェニル環などの１以上のアリール環が加えられた、拡大された大きさの核酸塩基も含まれる。核塩基の置換は、ｔｈｅ  Ｇｌｅｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃａｔａｌｏｇ  （ｗｗｗ．ｇｌｅｎｒｅｓｅａｒｃｈ．ｃｏｍ）；Ｋｒｕｅｇｅｒ  ＡＴ  ｅｔ  ａｌ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，２００７，４０，１４１−１５０；Ｋｏｏｌ，ＥＴ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，２００２，３５，９３６−９４３；  Ｂｅｎｎｅｒ  Ｓ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．，２００５，６，５５３−５４３；Ｒｏｍｅｓｂｅｒｇ，Ｆ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００３，７，７２３−７３３；Ｈｉｒａｏ，Ｉ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００６，１０，６２２−６２７に記載され、本明細書中に記載される核酸の合成に有用であると考えられる。拡大された大きさの核酸塩基のいくつかの例は、下記の通りである。
【化１８０】
2022000023.tif 000204
【０５８１】
ここで、修飾された核酸塩基は、核酸塩基とは見做されない構造も含有されるが、例えば、限定するものではないが、コリンまたはポルフィリン誘導環のような別の部分である。ポルフィリン誘導塩基置換は、Morales-Rojas, H and Kool, ET, Org. Lett., 2002, 4, 4377-4380に記載されている。塩基置換として使用されるポルフィリン誘導環の一例を以下に示す：
【化１８１】
2022000023.tif 000205
【０５８２】
いくつかの実施形態において、修飾された核酸塩基は、以下の構造のいずれかであり、置換されていてもよい：
【化１８２】
2022000023.tif 000206
【０５８３】
いくつかの実施形態において、修飾された核酸塩基は、蛍光性である。そのような蛍光性の例示的な修飾された核酸塩基には、以下に示すフェナントレン、ピレン、スチルベン、イソキサンチン、イソザントプテリン（isozanthopterin）、テルフェニル、テルチオフェン、ベンゾテルチオフェン、クマリン、ルマジン、テザースチルベン、ベンゾ−ウラシル、およびナフト−ウラシルが含まれる：
【化１８３】
2022000023.tif 000207
【０５８４】
いくつかの実施形態において、修飾された核酸塩基は、非置換である。いくつかの実施形態において、修飾された核酸塩基は、置換される。いくつかの実施形態において、修飾された核酸塩基は、例えば、ヘテロ原子、アルキル基、または蛍光部分に結合された結合部分、ビオチンもしくはアビジン部分、または別のタンパク質もしくはペプチドを含むように置換される。いくつかの実施形態において、修飾された核酸塩基は、最も古典的な意味では核酸塩基ではないが、核酸塩基と同様に機能する「ユニバーサル塩基」である。そのようなユニバーサル塩基の代表的な一例は、３−ニトロピロールである。
【０５８５】
いくつかの実施形態において、別のヌクレオシドもまた本明細書中に開示されるプロセスにおいて使用することができ、修飾された核酸塩基、または修飾された糖と共有結合する核酸塩基を組み込んだヌクレオシドを含む。修飾された核酸塩基を組み込むヌクレオシドのいくつかの例には、４−アセチルシチジン；５−（カルボキシヒドロキシルメチル）ウリジン；２′−Ｏ−メチルシチジン；５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオウリジン；５−カルボキシメチルアミノメチルウリジン；ジヒドロウリジン；２′−Ｏ−メチルプソイドウリジン；ベータＤ−ガラクトシルキューオシン（beta,D-galactosylqueosine)；２′−Ｏ−メチルグアノシン；Ｎ６−イソペンテニルアデノシン；１−メチルアデノシン；１−メチルプソイドウリジン；１−メチルグアノシン；ｌ−メチルイノシン；２，２−ジメチルグアノシン；２−メチルアデノシン；２−メチルグアノシン；Ｎ７−メチルグアノシン；３−メチル−シチジン；５−メチルシチジン；５−ヒドロキシメチルシチジン；５−ホルミルシトシン；５−カルボキシルシトシン；Ｎ６−メチルアデノシン；７−メチルグアノシン；５−メチルアミノエチルウリジン；５−メトキシアミノメチル−２−チオウリジン；ベータＤ−マンノシルキューオシン（beta,D-mannosylqueosine）；５−メトキシカルボニルメチルウリジン；５−メトキシウリジン；２−メチルチオ−Ｎ６−イソペンテニルアデノシン；Ｎ−（（９−ベータＤリボフラノシル−２−メチルチオプリン−６−イル）カルバモイル）トレオニン；Ｎ−（（９−ベータＤリボフラノシルプリン−６−イル）−Ｎ−メチルカルバモイル）トレオニン；ウリジン−５−オキシ酢酸メチルエステル；ウリジン−５−オキシ酢酸（ｖ）；プソイドウリジン；キューオシン（queosine）；２−チオシチジン；５−メチル−２−チオウリジン；２−チオウリジン；４−チオウリジン；５−メチルウリジン；２′−Ｏ−メチル−５−メチルウリジン；および２′−Ｏ−メチルウリジンである。
【０５８６】
いくつかの実施形態において、ヌクレオシドは、６′位に（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかのキラリティーを有する６′−修飾２環式ヌクレオシド類似体を含み、米国特許第７，３９９，８４５号に記載される類似体を含む。別の実施形態において、ヌクレオシドは、５′位に（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかのキラリティーを有する５′−修飾２環式ヌクレオシド類似体を含み、米国特許出願公開第２００７０２８７８３１号に記載される類似体を含む。
【０５８７】
いくつかの実施形態において、核酸塩基または修飾された核酸塩基は、例えば、抗体、抗体フラグメント、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、受容体リガンド、またはキレート部分などの１以上の生体分子結合部分を含む。別の実施形態において、核酸塩基または修飾された核酸塩基は、５−ブロモウラシル、５−ヨードウラシル、または２，６−ジアミノプリンである。いくつかの実施形態において、核酸塩基または修飾された核酸塩基は、蛍光または生体分子結合部分の置換により修飾される。いくつかの実施形態において、核酸塩基または修飾された核酸塩基上の置換基は、蛍光部分である。いくつかの実施形態において、核酸塩基上の置換基または修飾された核酸塩基は、ビオチンまたはアビジンである。
【０５８８】
上記の修飾された核酸塩基および別の修飾された核酸塩基のうちのある特定のものの作製について教示する代表的な米国特許は、限定するものではないが、上述の米国特許第３，６８７，８０８号、および米国特許第４,８４５,２０５号；第５,１３０,３０号；第５,１３４,０６６号；第５,１７５,２７３号；第５,３６７,０６６号；第５,４３２,２７２号；第５,４５７,１８７号；第５,４５７,１９１号；第５,４５９,２５５号；第５,４８４,９０８号；第５,５０２,１７７号；第５,５２５,７１１号；第５,５５２,５４０号；第５,５８７,４６９号；５,５９４,１２１,第５,５９６,０９１号；第５,６１４,６１７号；第５,６８１,９４１号；第５,７５０,６９２号；第６,０１５,８８６号；第６,１４７,２００号；第６,１６６,１９７号；第６,２２２,０２５号；第６,２３５,８８７号；第６,３８０,３６８号；第６,５２８,６４０号；第６,６３９,０６２号；第６,６１７,４３８号；第７,０４５,６１０号；第７,４２７,６７２号；および第７,４９５,０８８号、が挙げられ、これらは、そのまま本明細書に組み込まれるものとする。
【０５８９】
いくつかの実施形態において、塩基は、任意選択で置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、ＧまたはＵであり、ここで、１つまたは複数の−ＮＨ２は独立して任意選択で−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）３で置換され、１つまたは複数の−ＮＨ−は独立して任意選択で−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）２−で置換され、１つまたは複数の＝Ｎ−は独立して任意選択で−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）−で置換され、１つまたは複数の＝ＣＨ−は独立して任意選択で＝Ｎ−で置換され、かつ１つまたは複数の＝Ｏは独立して任意選択で＝Ｓ、＝Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）または＝Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）２で置換され、ここで、２つ以上の−Ｌ−Ｒ１は任意選択で、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、０〜１０個のヘテロ原子環原子を有する二環式または多環式の３員環〜３０員環を形成する。いくつかの実施形態において、修飾塩基は、任意選択で置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、ＧまたはＵであり、ここで、１つまたは複数の−ＮＨ２は独立して任意選択で−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）３で置換され、１つまたは複数の−ＮＨ−は独立して任意選択で−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）２−で置換され、１つまたは複数の＝Ｎ−は独立して任意選択で−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）−で置換され、１つまたは複数の＝ＣＨ−は独立して任意選択で＝Ｎ−で置換され、かつ１つまたは複数の＝Ｏは独立して任意選択で＝Ｓ、＝Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）または＝Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）２で置換され、ここで、２つ以上の−Ｌ−Ｒ１は任意選択で、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、０〜１０個のヘテロ原子環原子を有する二環式または多環式の３員環〜３０員環を形成し、ここで、修飾塩基は、天然のＡ、Ｔ、Ｃ、ＧおよびＵとは異なる。いくつかの実施形態において、塩基は、任意選択で置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、ＧまたはＵである。いくつかの実施形態において、修飾塩基は、置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、ＧまたはＵであり、ここで、修飾塩基は、天然のＡ、Ｔ、Ｃ、ＧおよびＵとは異なる。
【０５９０】
いくつかの実施形態において、修飾ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体は、以下のいずれかに記載の任意の修飾ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体である：Ｇｒｙａｚｎｏｖ，Ｓ；Ｃｈｅｎ，Ｊ．−Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，３１４３；Ｈｅｎｄｒｉｘら、１９９７  Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．３：１１０；Ｈｙｒｕｐら、１９９６  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４：５；Ｊｅｐｓｅｎら、２００４  Ｏｌｉｇｏ．１４：１３０−１４６；Ｊｏｎｅｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，２９８３；Ｋｏｉｚｕｍｉら、２００３  Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１２：３２６７−３２７３；Ｋｏｓｈｋｉｎら、１９９８  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５４：３６０７−３６３０；Ｋｕｍａｒら、１９９８  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．８：２２１９−２２２２；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎら、２００２  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．５：５３０−５３１；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎら、２００３  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３：２５３−２５６；Ｍｅｓｍａｅｋｅｒら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４，３３，２２６；Ｍｏｒｉｔａら、２００１  Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．Ｓｕｐｐ．１：２４１−２４２；Ｍｏｒｉｔａら、２００２  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２：７３−７６；Ｍｏｒｉｔａら、２００３  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２１１−２２２６；Ｎｉｅｌｓｅｎら、１９９７  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．７３；Ｎｉｅｌｓｅｎら、１９９７  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ  Ｔｒａｎｓｌ．１：３４２３−３４３３；Ｏｂｉｋａら、１９９７  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３８（５０）：８７３５−８；Ｏｂｉｋａら、１９９８  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３９：５４０１−５４０４；Ｐａｌｌａｎら、２０１２  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．４８：８１９５−８１９７；Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、２００３  ＴＲＥＮＤＳ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２１：７４−８１；Ｒａｊｗａｎｓｈｉら、１９９９  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３９５−１３９６；Ｓｃｈｕｌｔｚら、１９９６  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２４：２９６６；Ｓｅｔｈら、２００９  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２：１０−１３；Ｓｅｔｈら、２０１０  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５３：８３０９−８３１８；Ｓｅｔｈら、２０１０  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７５：１５６９−１５８１；Ｓｅｔｈら、２０１２  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２：２９６−２９９；Ｓｅｔｈら、２０１２  Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ−Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ．１，ｅ４７；Ｓｅｔｈ，Ｐｕｎｉｔ  Ｐ；Ｓｉｗｋｏｗｓｋｉ，Ａｎｄｒｅｗ；Ａｌｌｅｒｓｏｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒ；Ｖａｓｑｕｅｚ，Ｇｕｉｌｌｅｒｍｏ；Ｌｅｅ，Ｓａｍ；Ｐｒａｋａｓｈ，Ｔｈａｚｈａ  Ｐ；Ｋｉｎｂｅｒｇｅｒ，Ｇａｒｔｈ；Ｍｉｇａｗａ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｔ；Ｇａｕｓ，Ｈａｎｓ；Ｂｈａｔ，Ｂａｌｋｒｉｓｈｅｎら。Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（２００８），５２（１），５５３−５５４より；Ｓｉｎｇｈら、１９９８  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１２４７−１２４８；Ｓｉｎｇｈら、１９９８  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：１００３５−３９；Ｓｉｎｇｈら、１９９８  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：６０７８−６０７９；Ｓｏｒｅｎｓｅｎ  ２００３  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２１３０−２１３１；Ｔｓ’ｏら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８８，５０７，２２０；Ｖａｎ  Ａｅｒｓｃｈｏｔら、１９９５  Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３４：１３３８；Ｖａｓｓｅｕｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４，４００６；国際公開第２００７０９０００７１号パンフレット；国際公開第２００７０９０００７１号パンフレット；または国際公開第２０１６／０７９１８１号パンフレット。
【０５９１】
糖
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、天然の糖部分に隣接する１つまたは複数の修飾糖部分を含む。
【０５９２】
最も一般的な天然のヌクレオチドは、核酸塩基、アデノシン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、グアニン（Ｇ）、およびチミン（Ｔ）またはウラシル（Ｕ）に結合したリボース糖から成る。また、ヌクレオチド内のリン酸基または結合したリン酸が、糖または修飾された糖のさまざまな位置に結合可能である修飾されたヌクレオチドが企図される。非制限的な例としては、リン酸基または結合したリン酸は、糖または修飾された糖の２′、３′、４′または５′ヒドロキシル部分に結合可能である。本明細書中で記載される修飾された核酸塩基を組み込むヌクレオチドもまたこの文脈で企図される。いくつかの実施形態において、保護されていない−ＯＨ部分を含むヌクレオチドまたは修飾されたヌクレオチドが、本発明の方法により使用される。
【０５９３】
別の修飾された糖もまた提供されるオリゴヌクレオチド内に組み込まれる。いくつかの実施形態において、修飾された糖は、以下のうちの１つ：−Ｆ；−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＲ’、−ＳＲ’、または−Ｎ（Ｒ’）２を２位に含む１以上の置換基を含み、ここで、各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）２；−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）、−ＮＨ−（Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）、または−Ｎ（Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）２；−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）、−ＮＨ−（Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）、または−Ｎ（Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）２；または−Ｏ−−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）もしくは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、ここで、アルキル、アルキレン、アルケニルおよびアルキニルは、置換若しくは非置換であってよい。置換基の例としては、限定するものではないが、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３および−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２が挙げられ、ここで、ｎは、１から約１０であり、ＭＯＥ、ＤＭＡＯＥ、ＤＭＡＥＯＥが挙げられる。また、ここで企図されるものは、国際公開第２００１／０８８１９８号；およびMartin et al., Helv. Chim. Acta, 1995, 78, 486-504に記載される修飾された糖である。いくつかの実施形態において、修飾された糖は、置換されたシリル基、ＲＮＡ切断基、レポーター基、蛍光標識、インターカレーター、核酸の薬物動態性を向上させる基、核酸の薬力学的性質を向上させる基、または同様の性質を持つ別の置換基から選択される１以上の基を含む。いくつかの実施形態において、３′−末端ヌクレオチドの糖の３′位または５′−末端ヌクレオチドの５′位を含む、糖または修飾された糖の２′、３′、４′、５′、または６′位の１以上で修飾が行われる。
【０５９４】
いくつかの実施形態において、リボースの２’−ＯＨは、
以下：−Ｈ、−Ｆ；−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＲ’、−ＳＲ’、または−Ｎ（Ｒ’）２の１つを含む置換基と置換され、ここで、各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）２；−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）、−ＮＨ−（Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）、または−Ｎ（Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）２；−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）、−ＮＨ−（Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）、または−Ｎ（Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）２；または−Ｏ−−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）もしくは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、ここで、アルキル、アルキレン、アルケニルおよびアルキニルは、置換若しくは非置換であってよい。いくつかの実施形態において、２’−ＯＨは、−Ｈ（デオキシリボース)により置換される。いくつかの実施形態において、２’−ＯＨは、−Ｆにより置換される。いくつかの実施形態において、２’−ＯＨは、−ＯＲ’により置換される。いくつかの実施形態において、２’−ＯＨは、−ＯＭｅにより置換される。いくつかの実施形態において、２’−ＯＨは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅにより置換される。
【０５９５】
修飾糖は、ロックド核酸（ＬＮＡ）も含む。いくつかの実施形態において、糖炭素原子上の２つの置換基は、一緒になって二価部分を形成する。いくつかの実施形態において、２つの置換基は、２個の異なる糖炭素原子上にある。いくつかの実施形態において、形成された二価部分は、本明細書において定義される−Ｌ−の構造を有する。いくつかの実施形態において、−Ｌ−は、−Ｏ−ＣＨ２−であり、ここで、−ＣＨ２−は、置換されてもよい。いくつかの実施形態において、−Ｌ−は、−Ｏ−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、−Ｌ−は、−Ｏ−ＣＨ（Ｅｔ）−である。いくつかの実施形態において、−Ｌ−は、糖部分のＣ２とＣ４の間にある。いくつかの実施形態において、ロックド核酸は、以下に示す構造を有する。下の構造のロックド核酸を示しており、式中、Ｂａは、本明細書に記載の核酸塩基または修飾核酸塩基を表し、式中、Ｒ２ｓは、−ＯＣＨ２Ｃ４’−である。
【化１８４】
2022000023.tif 000208
【０５９６】
いくつかの実施形態において、修飾された糖は、例えば、Sethet al.,Jam Chem Soc.2010 October 27;132(42): 14942−14950に記載されるようなＥＮＡである。いくつかの実施形態において、修飾された糖は、ＸＮＡ（ゼノ核酸）に見られるものであり、例えば、アラビノース、アンヒドロヘキシトール、トレオース、２’フルオロアラビノース、またはシクロヘキセンである。
【０５９７】
修飾された糖は、ペントフラノシル糖の代わりにシクロブチルまたはシクロペンチル部分のような糖の模倣物を含む。そのような修飾された糖の構造の調製を教示する代表的な米国特許は、限定するものではないが、米国特許第４，９８１，９５７号；５，１１８，８００号；５，３１９，０８０号；および５，３５９，０４４号が挙げられる。企図されるいくつかの修飾された糖には、リボース環の酸素原子が、窒素、硫黄、セレン、または炭素で置換される糖が含まれる。いくつかの実施形態において、修飾された糖は、修飾されたリボースであり、リボース環内の酸素原子は、窒素と置換され、窒素は、アルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピルなど）と置換されていてもよい。
【０５９８】
修飾された糖の非限定的な例としては、グリセロール核酸（ＧＮＡ）類似体を形成するグリセロールを含む。ＧＮＡ類似体の一例は、以下に示され、Zhang, R et al., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 5846-5847; Zhang L, et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 4174-4175 and Tsai CH et al., PNAS, 2007, 14598-14603 (X = O−)に記載される：
【化１８５】
2022000023.tif 000209
。
【０５９９】
ＧＮＡ誘導類似体の別の例である、ホルミルグリセロールの混合アセタールアミナールに基づく柔軟性核酸（ＦＮＡ）は、Joyce GF et al., PNAS, 1987, 84, 4398-4402およびHeuberger BD and Switzer C, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 412-413に記載され、以下の通りである：
【化１８６】
2022000023.tif 000210
。
【０６００】
修飾された糖のさらなる非限定的な例は、ヘキソピラノシル（６’〜４’）、ペントピラノシル（４’〜２’）、ペントピラノシル（４’〜３’）、またはテトロフラノシル（３’〜２’）糖が挙げられる。いくつかの実施形態において、ヘキソピラノシル（６’〜４’）糖は、次式：
【化１８７】
2022000023.tif 000211
のいずれか１つであり、
ここで、Ｘｓは、本明細書中に記載されるＰ−修飾基「−ＸＬＲ１」に対応し、Ｂａは、ここに定義するとおりである。
【０６０１】
いくつかの実施形態において、ペントピラノシル（４’〜２’）糖は、次式：
【化１８８】
2022000023.tif 000212
のいずれか１つであり、
ここで、Ｘｓは、本明細書中に記載されるＰ−修飾基「−ＸＬＲ１」に対応し、Ｂａは、ここに定義するとおりである。
【０６０２】
いくつかの実施形態において、ペントピラノシル（４’〜３’）糖は、次式：
【化１８９】
2022000023.tif 000213
，
のいずれか１つであり、
ここで、Ｘｓは、本明細書中に記載されるＰ−修飾基「−ＸＬＲ１」に対応し、Ｂａは、ここに定義するとおりである。
【０６０３】
いくつかの実施形態において、テトロフラノシル（３’〜２’）糖は、次式：
【化１９０】
2022000023.tif 000214
,
のいずれかであり、
ここで、Ｘｓは、本明細書中に記載されるＰ−修飾基「−ＸＬＲ１」に対応し、Ｂａは、ここに定義するとおりである。
【０６０４】
いくつかの実施形態において、修飾された糖は、次式：
【化１９１】
2022000023.tif 000215
のいずれか１つであり、
ここで、Ｘｓは、本明細書中に記載されるＰ−修飾基「−ＸＬＲ１」に対応し、Ｂａは、ここに定義するとおりである。
【０６０５】
いくつかの実施形態において、糖部分の１以上のヒドロキシル基は、独立してハロゲン、Ｒ’−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、または−ＳＲ’で置換されていてもよく、各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０６０６】
いくつかの実施形態において、糖の模倣物は、以下に示されるとおりであり、Ｘｓは、本明細書中に記載されるＰ−修飾基「−ＸＬＲ１」に対応し、Ｂａは、ここに定義するとおりであり、Ｘ１は、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−ＣＨ２−、−ＮＭｅ−、−ＮＥｔ−または−ＮｉＰｒ−から選択される。
【化１９２】
2022000023.tif 000216
【０６０７】
いくつかの実施形態において、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、またはそれ以上（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上）（それらを含む）キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の糖が、修飾される。いくつかの実施形態において、プリン残留物のみが修飾される（例えば、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％,２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、またはそれ以上［例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または以上］のプリン残留物が修飾される）。いくつかの実施形態において、ピリミジン残留物のみが修飾される（例えば、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、またはそれ以上［例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上］のピリジミン（pyridimine）残留物が修飾される）。いくつかの実施形態において、プリンおよびピリミジン残留物の両方が修飾される。
【０６０８】
修飾された糖および糖の模倣物は、公知の方法により調製可能であり、限定されるものではないが、Ａ．Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９），２８４：２１１８；Ｍ．Ｂｏｈｒｉｎｇｅｒｅｔａｌ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９９２），７５：１４１６−１４７７；Ｍ．Ｅｇｌｉｅｔａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００６），１２８（３３）：１０８４７−５６；Ａ．Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：ＧｎｏｓｉｓｔｏＰｒｏｇｎｏｓｉｓ，Ｃ．ＣｈａｔｇｉｌｉａｌｏｇｌｕａｎｄＶ．Ｓｎｉｅｋｕｓ，Ｅｄ．，（ＫｌｕｗｅｒＡｃａｄｅｍｉｃ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，１９９６），ｐ．２９３；Ｋ．−Ｕ．Ｓｃｈｏｎｉｎｇｅｔａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００），２９０：１３４７−１３５１；Ａ．Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒｅｔａｌ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９９２），７５：２１８；Ｊ．Ｈｕｎｚｉｋｅｒｅｔａｌ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９９３），７６：２５９；Ｇ．Ｏｔｔｉｎｇｅｔａｌ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９９３），７６：２７０１；Ｋ．Ｇｒｏｅｂｋｅｅｔａｌ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９９８），８１：３７５；ａｎｄＡ．Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９），２８４：２１１８が含まれる。２’修飾に対する修飾は、Ｖｅｒｍａ，Ｓ．ｅｔａｌ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９８，６７，９９−１３４およびそれに記載されるすべての文献に記載される。リボースに対する具体的な修飾は、以下の文献に記載される：２’−ｆｌｕｏｒｏ（Ｋａｗａｓａｋｉｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，８３１−８４１），２’−ＭＯＥ（Ｍａｒｔｉｎ，Ｐ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ１９９６，７９，１９３０−１９３８），”ＬＮＡ”（Ｗｅｎｇｅｌ，Ｊ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９９，３２，３０１−３１０）。いくつかの実施形態において、修飾された糖は、ＰＣＴ公開、国際公開第２０１２／０３０６８３号に記載されるいずれかであり、公報は、参照により、本明細書に組み込まれものとし、本出願の図２６〜３０に記載される。いくつかの実施形態において、修飾糖は、以下のいずれかに記載の任意の修飾糖である：Ｇｒｙａｚｎｏｖ，Ｓ；Ｃｈｅｎ，Ｊ．−Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，３１４３；Ｈｅｎｄｒｉｘｅｔ．ａｌ．１９９７Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．３：１１０；Ｈｙｒｕｐｅｔａｌ．１９９６Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４：５；Ｊｅｐｓｅｎｅｔａｌ．２００４Ｏｌｉｇｏ．１４：１３０−１４６；Ｊｏｎｅｓｅｔａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，２９８３；Ｋｏｉｚｕｍｉｅｔａｌ．２００３Ｎｕｃ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．１２：３２６７−３２７３；Ｋｏｓｈｋｉｎｅｔａｌ．１９９８Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ５４：３６０７−３６３０；Ｋｕｍａｒｅｔａｌ．１９９８Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．８：２２１９−２２２２；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎｅｔａｌ．２００２Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．５：５３０−５３１；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎｅｔａｌ．２００３Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３：２５３−２５６；Ｍｅ��ｍａｅｋｅｒｅｔａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４，３３，２２６；Ｍｏｒｉｔａｅｔａｌ．２００１Ｎｕｃｌ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．Ｓｕｐｐ．１：２４１−２４２；Ｍｏｒｉｔａｅｔａｌ．２００２Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２：７３−７６；Ｍｏｒｉｔａｅｔａｌ．２００３Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２１１−２２２６；Ｎｉｅｌｓｅｎｅｔａｌ．１９９７Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．７３；Ｎｉｅｌｓｅｎｅｔａｌ．１９９７Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎｓＴｒａｎｓｌ．１：３４２３−３４３３；Ｏｂｉｋａｅｔａｌ．１９９７ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．３８（５０）：８７３５−８；Ｏｂｉｋａｅｔａｌ．１９９８ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．３９：５４０１−５４０４；Ｐａｌｌａｎｅｔａｌ．２０１２Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．４８：８１９５−８１９７；Ｐｅｔｅｒｓｅｎｅｔａｌ．２００３ＴＲＥＮＤＳＢｉｏｔｅｃｈ．２１：７４−８１；Ｒａｊｗａｎｓｈｉｅｔａｌ．１９９９Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３９５−１３９６；Ｓｃｈｕｌｔｚｅｔａｌ．１９９６ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．２４：２９６６；Ｓｅｔｈｅｔａｌ．２００９Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２：１０−１３；Ｓｅｔｈｅｔａｌ．２０１０Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５３：８３０９−８３１８；Ｓｅｔｈｅｔａｌ．２０１０Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７５：１５６９−１５８１；Ｓｅｔｈｅｔａｌ．２０１２Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２：２９６−２９９；Ｓｅｔｈｅｔａｌ．２０１２Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ−Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ．１，ｅ４７；Ｓｅｔｈ，ＰｕｎｉｔＰ；Ｓｉｗｋｏｗｓｋｉ，Ａｎｄｒｅｗ；Ａｌｌｅｒｓｏｎ，ＣｈａｒｌｅｓＲ；Ｖａｓｑｕｅｚ，Ｇｕｉｌｌｅｒｍｏ；Ｌｅｅ，Ｓａｍ；Ｐｒａｋａｓｈ，ＴｈａｚｈａＰ；Ｋｉｎｂｅｒｇｅｒ，Ｇａｒｔｈ；Ｍｉｇａｗａ，ＭｉｃｈａｅｌＴ；Ｇａｕｓ，Ｈａｎｓ；Ｂｈａｔ，Ｂａｌｋｒｉｓｈｅｎ；ｅｔａｌ．ＦｒｏｍＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ（２００８），５２（１），５５３−５５４；Ｓｉｎｇｈｅｔａｌ．１９９８Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１２４７−１２４８；Ｓｉｎｇｈｅｔａｌ．１９９８Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：１００３５−３９；Ｓｉｎｇｈｅｔａｌ．１９９８Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：６０７８−６０７９；Ｓｏｒｅｎｓｅｎ２００３Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２１３０−２１３１；Ｔｓ’ｏｅｔａｌ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８８，５０７，２２０；ＶａｎＡｅｒｓｃｈｏｔｅｔａｌ．１９９５Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３４：１３３８；Ｖａｓｓｅｕｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４，４００６；国際公開第２００７０９０００７１号パンフレット；国際公開第２００７０９０００７１号パンフレット；または国際公開第２０１６／０７９１８１号パンフレット。
【０６０９】
いくつかの実施形態において、修飾糖部分は、任意選択で置換されたペントースまたはヘキソース部分である。いくつかの実施形態において、修飾糖部分は、任意選択で置換されたペントース部分である。いくつかの実施形態において、修飾糖部分は、任意選択で置換されたヘキソース部分である。いくつかの実施形態において、修飾糖部分は、任意選択で置換されたリボースまたはヘキシトール部分である。いくつかの実施形態において、修飾糖部分は、任意選択で置換されたリボース部分である。いくつかの実施形態において、修飾糖部分は、任意選択で置換されたヘキシトール部分である。
【０６１０】
いくつかの実施形態において、例の修飾インターヌクレオチド結合および／または糖は、
以下から選択される：
【化１９３】
2022000023.tif 000217
2022000023.tif 000218
2022000023.tif 000219
2022000023.tif 000220
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、定義および記述されるＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＲである。いくつかの実施形態において、ＲｅはＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｅは、Ｈ、ＣＨ３、Ｂｎ、ＣＯＣＦ３、ベンゾイル、ベンジル、ピレン−１−イルカルボニル、ピレン−１−イルメチル、２−アミノエチルである。いくつかの実施形態において、例の修飾インターヌクレオチド結合および／または糖は、Ｔｓ’ｏら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８８，５０７，２２０；Ｇｒｙａｚｎｏｖ，Ｓ．；Ｃｈｅｎ，Ｊ．−Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，３１４３；Ｍｅｓｍａｅｋｅｒら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４，３３，２２６；Ｊｏｎｅｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，２９８３；Ｖａｓｓｅｕｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４，４００６；ＶａｎＡｅｒｓｃｈｏｔら、１９９５，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３４：１３３８；Ｈｅｎｄｒｉｘら、１９９７Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．３：１１０；Ｋｏｓｈｋｉｎら、１９９８Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ５４：３６０７−３６３０；Ｈｙｒｕｐら、１９９６Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４：５；Ｎｉｅｌｓｅｎら、１９９７Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．７３；Ｓｃｈｕｌｔｚら、１９９６，ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．２４：２９６６；Ｏｂｉｋａら、１９９７，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ． ３８ （５０）：８７３５―８；Ｏｂｉｋａら、１９９８ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．３９：５４０１−５４０４；Ｓｉｎｇｈら、１９９８Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１２４７−１２４８；Ｋｕｍａｒら、１９９８Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．８：２２１９−２２２２；Ｎｉｅｌｓｅｎら、１９９７，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎｓＴｒａｎｓｌ．１：３４２３−３４３３；Ｓｉｎｇｈら、１９９８，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：６０７８−６０７９；Ｓｅｔｈら、２０１０Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７５：１５６９−１５８１；Ｓｉｎｇｈら、１９９８，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：１００３５−３９；Ｓｏｒｅｎｓｅｎ２００３Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２１３０−２１３１；Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、２００３ＴＲＥＮＤＳＢｉｏｔｅｃｈ．２１：７４−８１；Ｒａｊｗａｎｓｈｉｅｔａｌ．１９９９，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３９５−１３９６；Ｊｅｐｓｅｎら、２００４Ｏｌｉｇｏ．１４：１３０−１４６；Ｍｏｒｉｔａら、２００１，Ｎｕｃｌ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．Ｓｕｐｐ．１：２４１−２４２；Ｍｏｒｉｔａら、２００２Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２：７３−７６；Ｍｏｒｉｔａら、２００３Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２１１−２２２６；Ｋｏｉｚｕｍｉら、２００３Ｎｕｃ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．１２：３２６７−３２７３；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎら、２００２Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．５：５３０−５３１；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎら、２００３Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３：２５３−２５６；ＷＯ２００７０９０００７１；Ｓｅｔｈら、ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ （２００８）， ５２（１��， ５５３−５５４；Ｓｅｔｈら、２００９Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２：１０−１３；Ｓｅｔｈら、２０１２Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ−Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ．１，ｅ４７；Ｐａｌｌａｎら、２０１２Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．４８：８１９５−８１９７；
Ｓｅｔｈら、２０１０Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５３：８３０９−８３１８；Ｓｅｔｈら、２０１２Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２：２９６−２９９；国際公開第２０１６／０７９１８１号パンフレット；米国特許第６３２６１９９号明細書；米国特許第６０６６５００号明細書；および米国特許第６４４０７３９号明細書に記載のものから選択され、そのそれぞれの塩基および糖修飾は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０６１１】
オリゴヌクレオチド
いくつかの実施形態において、本開示は、キラル制御されているオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド組成物を提供する。例えば、いくつかの実施形態において、提供される組成物は、所定のレベルの１つまたは複数の個々のオリゴヌクレオチドタイプを含み、ここで、オリゴヌクレオチドタイプは：１）塩基配列；２）骨格結合のパターン；３）骨格キラル中心のパターン；および４）骨格Ｐ−修飾のパターンにより定義される。いくつかの実施形態において、特定のオリゴヌクレオチドタイプは、１Ａ）塩基同一性；１Ｂ）塩基修飾のパターン；１Ｃ）糖修飾のパターン；２）骨格結合のパターン；３）骨格キラル中心のパターン；および４）骨格Ｐ−修飾のパターンにより定義されてもよい。いくつかの実施形態において、同じオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは同一である。
【０６１２】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ユニマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｐ−修飾ユニマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオユニマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｒｐ配置のステレオユニマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｓｐ配置のステレオユニマーである。
【０６１３】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、アルトマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｐ−修飾アルトマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオアルトマーである。
【０６１４】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ブロックマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｐ−修飾ブロックマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオブロックマーである。
【０６１５】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。
【０６１６】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、スキップマーである。
【０６１７】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはヘミマーである。いくつかの実施形態において、ヘミマーは、残りのオリゴヌクレオチドが持たない構造特徴を５’−末端または３’−末端が持つ配列を有するオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、５’−末端または３’−末端は、２〜２０個のヌクレオチドを有するか、または含む。いくつかの実施形態において、構造的特徴は、塩基修飾である。いくつかの実施形態において、構造的特徴は、糖修飾である。いくつかの実施形態において、構造的特徴は、Ｐ−修飾である。いくつかの実施形態において、構造的特徴は、キラルなヌクレオチド間結合の立体化学である。いくつかの実施形態において、構造的特徴は、塩基修飾、糖修飾、Ｐ−修飾、またはキラルなヌクレオチド間結合の立体化学、あるいはその組み合わせであるか、または、これらを含む。いくつかの実施形態において、ヘミマーは、５’−末端配列の各糖部分が、共通修飾を共有するオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ヘミマーは、３’−末端配列の各糖部分が、共通修飾を共有するオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、５’または３’末端配列の共通糖修飾は、オリゴヌクレオチド内のその他の任意の糖部分によって共有されない。いくつかの実施形態において、例示的なヘミマーは、一方の末端に、置換または非置換の２’−Ｏ−アルキル糖修飾ヌクレオシド、二環式糖修飾ヌクレオシド、β−Ｄ−リボヌクレオシドまたはβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド（例えば、２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシド、およびＬＮＡ（商標）またはＥＮＡ（商標）二環式糖（ｓｙｕｇａｒ）修飾ヌクレオシド）の配列、もう一方の末端に、異なる糖部分を持つヌクレオシド（置換または非置換の２’−Ｏ−アルキル糖修飾ヌクレオシド、二環式糖修飾ヌクレオシドまたは天然のものなど）の配列を含むオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数のユニマー、アルトマー、ブロックマー、ギャップマー、ヘミマーおよびスキップマーの組み合わせである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数のユニマー、アルトマー、ブロックマー、ギャップマー、およびスキップマーの組み合わせである。例えば、いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、アルトマーおよびギャップマーの両方である。いくつかの実施形態において、提供されるヌクレオチドは、ギャップマーおよびスキップマーの両方である。他の多くのパターンの組み合わせが利用可能であり、それらは、本発明の方法にしたがって提供されるオリゴヌクレオチドを合成するために必要な成分の商業的な入手可能性および／または合成の利用可能性によってのみ限定されることを化学および合成の技術分野の当業者は理解されよう。いくつかの実施形態において、ヘミマー構造は、図２９により例示の通り、有利な利益をもたらす。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端配列に修飾糖部分を含む５’−ヘミマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端配列に修飾��’−糖部分を含む５’−ヘミマーである。
【０６１８】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換されたヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の修飾されたヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換されたヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の修飾されたヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換されたＬＮＡを含む。
【０６１９】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換された核酸塩基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換された天然核酸塩基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換された修飾された核酸塩基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の５−メチルシチジン；５−ヒドロキシメチルシチジン，５−ホルミルシトシン、または５−カルボキシルシトシンを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の５−メチルシチジンを含む。
【０６２０】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換された糖を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換された、天然のＤＮＡおよびＲＮＡに見出される糖を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換されたリボースまたはデオキシリボースを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換されたリボースまたはデオキシリボースを含み、リボースまたはデオキシリボース部分の１以上のヒドロキシル基は、独立してハロゲン、Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’または−ＳＲ’により置換されていてもよく、各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換されたデオキシリボースを含み、デオキシリボースの２’位は、独立してハロゲン、Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、または−ＳＲ’により置換されていてもよく、各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換されたデオキシリボースを含み、デオキシリボースの２’位は、独立してハロゲンにより置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換されたデオキシリボースを含み、デオキシリボースの２’位は、独立して１以上の−Ｆ．ハロゲンにより置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換されたデオキシリボースを含み、デオキシリボースの２’位は、独立して−ＯＲ’により置換されていてもよく、各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換されたデオキシリボースを含み、デオキシリボースの２’位は、独立して−ＯＲ’により置換されていてもよく、各Ｒ’は、独立して置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換されたデオキシリボースを含み、デオキシリボースの２’位は、独立して−ＯＲ’により置換されていてもよく、各Ｒ’は、独立して置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換されたデオキシリボースを含み、デオキシリボースの２’位は、独立して−ＯＭｅにより置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換されたデオキシリボースを含み、デオキシリボースの２’位は、独立して−Ｏ−メトキシエチルにより置換されていてもよい。
【０６２１】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、一本鎖オリゴヌクレオチドである。
【０６２２】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ハイブリダイズしたオリゴヌクレオチド鎖である。ある実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、部分的にハイブリダイズしたオリゴヌクレオチド鎖である。ある実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、完全にハイブリダイズしたオリゴヌクレオチド鎖である。ある実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、二本鎖オリゴヌクレオチドである。ある実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、三重鎖オリゴヌクレオチド（例えば、三重鎖）である。
【０６２３】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、キメラ性である。例えば、いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＤＮＡ−ＲＮＡキメラ、ＤＮＡ−ＬＮＡキメラなどである。
【０６２４】
いくつかの実施形態において、国際公開第２０１２／０３０６８３号に記載されるオリゴヌクレオチドを含む構造のいずれか１つは、本発明の方法に基づき修飾され、キラル制御されたその変異体を提供する。例えば、いくつかの実施形態において、キラル制御された変異体は、１以上の結合したリン酸のいずれかに立体化学的な修飾を含む、および／または１以上の結合したリン酸のいずれかにＰ−修飾を含む。例えば、いくつかの実施形態において、国際公開第２０１２／０３０６８３号のオリゴヌクレオチドの特定のヌクレオチド単位は、予め選択され、そのヌクレオチド単位の結合したリン酸で立体化学的に修飾される、および／またはそのヌクレオチド単位の結合したリン酸で、Ｐ−修飾されるようにする。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、図２６〜３０に示されるいずれか１つの構造である。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、図２６〜３０に示されるいずれか１つの構造の変異体（例えば、修飾されたバージョン）である。国際公開第２０１２／０３０６８３号の開示内容は、参照により全体を本明細書に組み込まれるものとする。
【０６２５】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、治療の薬剤である。
【０６２６】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。
【０６２７】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、アンチジーンオリゴヌクレオチドである。
【０６２８】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、デコイオリゴヌクレオチドである。
【０６２９】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＤＮＡワクチンの一部である。
【０６３０】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、免疫調節オリゴヌクレオチド、例えば、免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよび免疫抑制オリゴヌクレオチドである。
【０６３１】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、アジュバントである。
【０６３２】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、アプタマーである。
【０６３３】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、リボザイムである。
【０６３４】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、デオキシリボザイム（ＤＮＡザイムまたはＤＮＡ酵素）である。
【０６３５】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、低分子干渉ＲＮＡである。
【０６３６】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ミクロＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ）、またはミクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）である。
【０６３７】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ｎｃＲＮＡ（非コードＲＮＡ）であり、長鎖非コードＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）およびＰｉｗｉ結合ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）などの小分子非コードＲＮＡが含まれる。
【０６３８】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、構造的ＲＮＡ、例えば、ｔＲＮＡに対して相補的である。
【０６３９】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、核酸アナログ、例えば、ＧＮＡ、ＬＮＡ、ＰＮＡ、ＴＮＡ、ＧＮＡ、ＡＮＡ、ＦＡＮＡ、ＣｅＮＡ、ＨＮＡ、ＵＮＡ、ＺＮＡまたはモルホリノである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、核酸アナログ、例えば、ＧＮＡ、ＬＮＡ、ＰＮＡ、ＴＮＡおよびモルホリノである。
【０６４０】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｐ−修飾のプロドラッグである。
【０６４１】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、プライマーである。いくつかの実施形態において、プライマーは、ポリメラーゼ連鎖反応（polymerase-based chain reactions）（すなわちＰＣＲ）に用いるものを使い、核酸を増幅させる。いくつかの実施形態において、プライマーは、逆転写ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）およびリアルタイムＰＣＲのような、公知のＰＣＲの変形のいずれかに用いるものである。
【０６４２】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ分解酵素Ｈ活性化を調節する能力を有することを特徴とする。例えば、いくつかの実施形態において、ＲＮＡ分解酵素Ｈ活性化は、立体制御されたホスホロチオエート核酸類似体の存在により調節され、天然のＤＮＡ／ＲＮＡは、Ｒｐ立体異性体と比べて同等またはより高い感受性があり、Ｒｐ立体異性体は、対応するＳｐ立体異性体よりもより高い感受性がある。
【０６４３】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、タンパク質の活性を間接的もしくは直接的に増加もしくは減少させる、または、タンパク質の発現を抑制もしくは促進する能力を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、細胞の増殖、ウイルス複製、および／または別の細胞シグナル伝達過程の制御において有用であることを特徴とする。
【０６４４】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約２００ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約１８０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約１６０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約１４０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約１２０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約１００ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約９０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約８０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約７０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約６０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約５０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約４０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約３０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約２９ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約２８ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約２７ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約２６ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約２５ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約２４ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約２３ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約２２ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約２１ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約２０ヌクレオチド単位の長さである。
【０６４５】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約２００ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約１８０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約１６０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約１４０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約１２０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約１００ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約９０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約８０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約７０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約６０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約５０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約４０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約３０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約２９ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約２８ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約２７ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約２６ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約２５ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約２４ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約２３ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約２２ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約２１ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約２０ヌクレオチド単位の長さである。
【０６４６】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約５〜約１０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１０〜約３０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１５〜約２５ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５ヌクレオチド単位の長さである。
【０６４７】
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも３のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも４のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも５のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも６のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも７のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも８のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも９のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１１のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１２のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１３のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１４のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１５のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１６のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１７のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１８のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１９のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２０のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２１のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２２のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２２のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２３のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２４のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２５のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの他の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも３０のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの他の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１８ヌクレオチド単位の長さの相補鎖の二本鎖である。いくつかの他の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２１ヌクレオチド単位の長さの相補鎖の二本鎖である。
【０６４８】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの５’末端および／または３’末端は、修飾される。いくつかの実施形態において提供されるオリゴヌクレオチドの５’末端および／または３’末端は、末端キャップ部分で修飾される。末端キャップ部分を含むそのような例示的な修飾は、本明細書中や技術分野で詳しく記載され、例えば、限定されるものではないが、米国特許出願公開第２００９／００２３６７５Ａ１に記載される。
【０６４９】
いくつかの実施形態において、１）共通塩基配列および長さ、２）骨格結合の共通パターン、ならびに３）骨格キラル中心の共通パターンによって特徴づけられるオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、同じ化学構造を有する。例えば、これらは、同じ塩基配列、ヌクレオシド修飾の同じパターン、骨格結合の同じパターン（すなわち、インターヌクレオチド結合タイプのパターン、例えば、ホスフェート、ホスホロチオエートなど）、骨格キラル中心の同じパターン（すなわち、結合リン立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン）および骨格リン修飾の同じパターン（例えば、式Ｉ中の「−ＸＬＲ１」基のパターン）を有する。
【０６５０】
例示的なオリゴヌクレオチドおよび組成物
いくつかの実施形態において、本開示は、当該技術分野で知られているさまざまな目的に有用なオリゴヌクレオチドおよび／またはオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、改良された特性、例えば、活性、毒性などを有するオリゴヌクレオチド組成物を提供する。非限定的な組成物の例を以下に列挙する。
【表３】
2022000023.tif 000221
2022000023.tif 000222
2022000023.tif 000223
【０６５１】
いくつかの実施形態において、＊は、立体的に無作為なホスホロチオエート架橋のみを表し；＊Ｓは、Ｓｐホスホロチオエート架橋を表し；＊Ｒは、Ｒｐホスホロチオエート架橋を表し；全ての記号がついていない架橋は、天然のリン酸架橋であり；塩基の前につくｍは、２’−ＯＭｅを表し；塩基の後につくｅｏは、２’−ＭＯＥを表す。
【０６５２】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、表２に列挙される種類のオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、ＷＶ−１０９２の組成物である。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、表２の複数のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、複数のＷＶ−１０９２である。
【０６５３】
本発明は、複数の提供されるオリゴヌクレオチドを含む組成物、または、複数の提供されるオリゴヌクレオチドから成る組成物を提供する（例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物）。いくつかの実施形態において、そのような提供されるオリゴヌクレオチドは、全て同じタイプであり、つまり、全て同じ塩基配列、骨格結合のパターン（つまり、インターヌクレオチド結合タイプのパターン、例えば、リン酸塩、ホスホロチオエートなど）、骨格キラル中心のパターン（つまり、結合したリン酸の立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン)、およびリン酸骨格修飾のパターン（例えば、式Ｉのパターンの「−ＸＬＲ１」基）を有する。しかしながら、多くの実施形態において、提供される組成物は、一般的には、予め決められた相対量の複数のオリゴヌクレオチドタイプを含む。いくつかの実施形態において、同じタイプのすべてのオリゴヌクレオチドは同一である。しかし、多くの実施形態において、提供される組成物は、典型的には所定の相対量の複数のオリゴヌクレオチドタイプを含む。
【０６５４】
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１以上の提供されるオリゴヌクレオチドタイプの組み合わせを含む。提供される組成物における、提供されるオリゴヌクレオチドの１以上の各タイプの選択および量は、組成物の使用目的によって決まることは、化学および医薬分野の当業者により、認識されるであろう。つまり、関連技術分野の当業者は、提供されるオリゴヌクレオチドに含まれる量およびタイプが、組成物全体としてある望ましい特性（例えば、生物学的に好ましい特性、治療上好ましい特性、等）を有するように、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を設計するであろう。
【０６５５】
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、２以上の提供されるオリゴヌクレオチドタイプの組み合わせである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、３以上の提供されるオリゴヌクレオチドタイプの組み合わせである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、４以上の提供されるオリゴヌクレオチドタイプの組み合わせである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、５以上の提供されるオリゴヌクレオチドタイプの組み合わせである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、６以上の提供されるオリゴヌクレオチドタイプの組み合わせである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、７以上の提供されるオリゴヌクレオチドタイプの組み合わせである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、８以上の提供されるオリゴヌクレオチドタイプの組み合わせである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、９以上の提供されるオリゴヌクレオチドタイプの組み合わせである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１０以上の提供されるオリゴヌクレオチドタイプの組み合わせである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１５以上の提供されるオリゴヌクレオチドタイプの組み合わせである。
【０６５６】
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、Ｒｐ配置のキラル的に均一なミポメルセンの一定量およびＳｐ配置のキラル的に均一なミポメルセンの一定量の組み合わせである。
【０６５７】
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、Ｒｐ配置のキラル的に均一なミポメルセンの一定量、Ｓｐ配置のキラル的に均一なミポメルセンの一定量および、所望のジアステレオマー形態の１以上のキラル的に純粋なミポメルセンの一定量の組み合わせである。
【０６５８】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの種類は、ＷＯ／２０１４／０１２０８１号およびＷＯ／２０１５／１０７４２５号に記載されるものから選択され、それぞれのオリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチドの種類、オリゴヌクレオチド組成物およびその方法は、本明細書に参考として組み込まれる。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、ＷＯ／２０１４／０１２０８１号およびＷＯ／２０１５／１０７４２５号に記載されるものから選択される種類のオリゴヌクレオチドを含む。
【０６５９】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に開示する任意のオリゴヌクレオチドの塩基配列、骨格の架橋パターン、パターンまたは骨格キラル中心、および／または化学修飾のパターン（例えば、塩基の修飾、糖の修飾など）を含む。
【０６６０】
オリゴヌクレオチドおよび組成物を調製するための方法例
提供されるオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド組成物を調製するための方法は、限定されないが、ＷＯ／２０１０／０６４１４６号、ＷＯ／２０１１／００５７６１号、ＷＯ／２０１３／０１２７５８号、ＷＯ／２０１４／０１０２５０号、ＵＳ２０１３／０１７８６１２号、ＷＯ／２０１４／０１２０８１号およびＷＯ／２０１５／１０７４２５号に記載されるものを含め、当該技術分野で広く知られており、それぞれの方法および試薬は、本明細書に参考として組み込まれる。
【０６６１】
特に、本開示は、１個以上の特定の種類のヌクレオチドを含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドおよびキラリティが制御された組成物を製造するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書で使用される「オリゴヌクレオチドの種類」は、特定の塩基配列、骨格の架橋パターン、骨格のキラル中心のパターンおよび骨格のリン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドを定義する。（例えば、「−ＸＬＲ１」基）。共通の名称がつけられた「種類」のオリゴヌクレオチドは、塩基配列、骨格の架橋パターン、骨格のキラル中心のパターンおよび骨格のリン修飾のパターンに関し、互いに構造的に同一である。いくつかの実施形態において、ある種類のオリゴヌクレオチドのオリゴヌクレオチドは、同一である。
【０６６２】
いくつかの実施形態において、本発明で提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、立体的にランダムなオリゴヌクレオチド混合物に対応するものとは異なる性質を有する。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、立体的にランダムなオリゴヌクレオチド混合物のものとは異なる脂溶性を有する。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ＨＰＬＣにおいて異なる保持時間を有する。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、立体的にランダムなオリゴヌクレオチド混合物に対応するものとは、大きく異なるピーク保持時間であってよい。一般的に技術分野で行われるように、ＨＰＬＣを用いたオリゴヌクレオチド精製の間、ある特定のキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、完全にではないにせよ、大部分が失われる。一般的に技術分野で行われるように、ＨＰＬＣを用いたオリゴヌクレオチド精製の間ある特定のキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、完全にではないにせよ、大部分が失われる。１つの結果は、立体的にランダムなオリゴヌクレオチド混合物の、ある特定のジアステレオマー（あるキラル制御されたオリゴヌクレオチド）は、アッセイで試験されない。別の結果は、バッチごとに、不可避な機器的および人為的エラーにより、「純粋」であると推定される立体的にランダムなオリゴヌクレオチドは、組成物中のジアステレオマーおよびそれらの相対量ならびに絶対量がバッチごとでで異なるという点において矛盾した組成物を含むであろう。キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、１つのジアステレオマーとして、キラル制御された方法で合成され、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、所定のレベルの１以上の個々のオリゴヌクレオチドタイプを含むため、本発明で提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドおよびキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、そのような問題点を克服する。
【０６６３】
化学および合成分野の当業者は、本発明の合成方法が、提供されるオリゴヌクレオチドの合成の各ステップの間、ある程度の制御を提供し、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチド単位が予め、結合したリン酸で特定の立体化学、および／または、結合したリン酸で特定の修飾、および／または、特定の塩基、および／または、特定の糖を有するように設計可能および／または選択可能であることを認識するであろう。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、インターヌクレオチド結合の結合したリン酸で立体中心の特定の組み合わせを有するように予め設計および／または選択される。
【０６６４】
いくつかの実施形態において、本発明の方法を用いて作られ、提供されるオリゴヌクレオチドは、結合したリン酸修飾の特定の組み合わせを有するように設計および／または決定される。いくつかの実施形態において、本発明の方法を用いて作られ、提供されるオリゴヌクレオチドは、塩基の特定の組み合わせを有するように設計および／または決定される。いくつかの実施形態において、本発明の方法を用いて作られ、提供されるオリゴヌクレオチドは、糖の特定の組み合わせを有するように設計および／または決定される。いくつかの実施形態において、本発明の方法を用いて作られ、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の上記の構造的特性の特定の組み合わせを有するように設計および／または決定される。
【０６６５】
本発明の方法は、高度なキラル制御を示す。例えば、本発明の方法は、提供されるオリゴヌクレオチド内で各１個の結合したリン酸の立体化学的な配置の制御を容易にする。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、独立して式Ｉの構造を有する、１以上の修飾されたインターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドを提供する。
【０６６６】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、ミポメルセンユニマーであるオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、Ｒｐ配置のミポメルセンユニマーであるオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、Ｓｐ配置のミポメルセンユニマーであるオリゴヌクレオチドを提供する。
【０６６７】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物、つまり、所定のレベルの個々のオリゴヌクレオチドタイプを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つのオリゴヌクレオチドタイプを含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１より多いオリゴヌクレオチドタイプを含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドタイプを含む。本発明により作製される例示的なキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、本明細書中に記載されるとおりである。
【０６６８】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、結合したリン酸の配置に関してキラル的に純粋なミポメルセン組成物を提供する。つまり、いくつかの実施形態において、本発明の方法は、結合したリン酸の配置に関してミポメルセンが単一のジアステレオマーの形態で組成物に存在するミポメルセンの組成物を提供する。
【０６６９】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、結合したリン酸の配置に関して、キラル的に均一なミポメルセン組成物を提供する。つまり、いくつかの実施形態において、本発明の方法は、全てのヌクレオチド単位が結合したリン酸の配置に関して、同じ立体化学を有するミポメルセンの組成物を提供し、例えば、全てのヌクレオチド単位が、結合したリン酸において、Ｒｐ配置である、または全てのヌクレオチド単位が、結合したリン酸において、Ｓｐ配置である組成物である。
【０６７０】
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、５０％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約５５％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約６０％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約６５％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約７０％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約７５％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約８０％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約８５％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９０％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９１％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９２％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９３％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９４％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９５％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９６％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９７％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９８％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９９％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９９．５％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９９．６％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９９．７％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９９．８％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９９．９％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも約９９％純粋である。
【０６７１】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１個のオリゴヌクレオチドタイプを含むように設計された組成物である。ある特定の実施形態において、そのような組成物は、約５０％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約５０％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約５０％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約５５％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約６０％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約６５％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約７０％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約７５％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約８０％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約８５％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約９０％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約９１％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約９２％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約９３％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約９４％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約９５％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約９６％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約９７％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約９８％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約９９％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約９９．５％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約９９．６％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約９９．７％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約９９．８％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約９９．９％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、少なくとも約９９％ジアステレオマー的に純粋である。
【０６７２】
とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチドの（ステレオランダムまたはラセミではなく）立体選択的な調製の課題を認める。とりわけ、本開示は、複数の（例えば、５個、６個、７個、８個、９個または１０個を超える）インターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドの立体選択的な調製のための、特に複数の（例えば、５個、６個、７個、８個、９個または１０個を超える）キラルなインターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドのための方法および試薬を提供する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドのステレオランダムな調製物またはラセミの調製物において、少なくとも１個のキラルなインターヌクレオチド結合が、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３または９８：２未満のジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラル制御された調製のために、各キラルなインターヌクレオチド結合が、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３または９８：２を超えるジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラル制御された調製のために、各キラルなインターヌクレオチド結合が、９５：５を超えるジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラル制御された調製のために、各キラルなインターヌクレオチド結合が、９６：４を超えるジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラル制御された調製のために、各キラルなインターヌクレオチド結合が、９７：３を超えるジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラル制御された調製のために、各キラルなインターヌクレオチド結合が、９８：２を超えるジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラル制御された調製のために、各キラルなインターヌクレオチド結合が、９９：１を超えるジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド内のキラルなインターヌクレオチド結合のジアステレオ選択性は、モデル反応、例えば、二量体が、キラルなインターヌクレオチド結合と同じインターヌクレオチド結合を有し、二量体の５’−ヌクレオシドが、キラルなインターヌクレオチド結合の５’−末端へのヌクレオシドと同じであり、二量体の３’−ヌクレオシドが、キラルなインターヌクレオチド結合の３’−末端へのヌクレオシドと同じである、実質的に同じか、または同等の条件下での二量体の生成により測定されてもよい。
【０６７３】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドタイプを含むように設計された組成物である。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドのライブラリの生成を可能にし、任意の１以上のキラル制御されたオリゴヌクレオチドタイプの予め選択された量を任意の１以上の別のキラル制御されたオリゴヌクレオチドタイプと混合させ、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を作るようにできる。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドタイプの予め選択された量は、上記記載のジアステレオマー純度のいずれか１つを有する組成物である。
【０６７４】
いくつかの実施形態において、本発明は、以下のステップ：
（１）カップリング；
（２）キャッピング；
（３）修飾；
（４）脱ブロッキング；および
（５）所望の長さが実現されるまで、（１）〜（４）の繰り返しステップを行う
を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド作製方法を提供する。
【０６７５】
提供される方法を記載する場合、「サイクル」という用語は、当業者に理解される通常の意味を有する。いくつかの実施形態において、（１）〜（４）のステップの一巡をサイクルと呼ぶ。
【０６７６】
いくつかの実施形態において、本発明は、以下のステップ：
（ａ）第１のキラル制御されたオリゴヌクレオチドの一定量を提供する；および
（ｂ）任意で１以上のさらなるキラル制御されたオリゴヌクレオチドの一定量を提供すること
を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の作製方法を提供する。
【０６７７】
いくつかの実施形態において、第１のキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、本明細書中に記載されるオリゴヌクレオチドタイプである。いくつかの実施形態において、１以上のさらなるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、本明細書中に記載される１以上のオリゴヌクレオチドタイプである。
【０６７８】
関連する化学および合成分野の当業者は、本発明の方法を用いて合成する場合、提供されるオリゴヌクレオチドは、一定の多用途性を有し、構造的変形ならびに立体化学的な配置に対して制御が可能であることを理解するであろう。例えば、第１のサイクル完了後、次に続くサイクルに対して個々に選択されたヌクレオチド単位を使用して次に続くサイクルを行うことが可能であり、いくつかの実施形態においては、第１サイクルの核酸塩基および／または糖とは異なる核酸塩基および／または糖が含まれる。同様に、次に続くサイクルのカップリングステップで用いられるキラル補助剤は、第１サイクルで用いられるキラル補助剤とは、異なっていてもよく、第２サイクルでは、異なった立体化学的な配置のリン酸結合を生成する。いくつかの実施形態において、新たに形成されたインターヌクレオチド結合で結合したリン酸の立体化学は、立体化学的に純粋なホスホラミダイトを使用して制御される。さらに、次に続くサイクルの修飾ステップで使用される修飾剤は、第１または前のサイクルで使用された修飾剤とは異なっていてもよい。この反復的な構築アプローチの累積的な効果は、提供されるオリゴヌクレオチドの各成分が、構造的および配置的に、高度に目的に合わせることができる。本アプローチのさらなる利点は、「ｎ−１」不純物の形成を最小限にするキャッピングステップである。キャッピングステップがない場合、提供されるオリゴヌクレオチドの単離は、特に長いオリゴヌクレオチドに関して、非常に難しくなるであろう。
【０６７９】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを調製するための方法の例のサイクルが、本開示に記載の例のスキームに示されている。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを調製するための方法の例のサイクルが、スキームＩに示されている。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを作る方法の例示的なサイクルが、スキームＩに記載される。スキームＩでは、
【化１９４】
2022000023.tif 000224
は、固体支持体を示し、固体支持体と結合した成長するキラル制御されたオリゴヌクレオチドの一部分であっても良い。例示的なキラル補助剤は、式３−Ｉ：
【化１９５】
2022000023.tif 000225
の構造を有し、
さらなる詳細は以下に記載される。「キャップ」は、キャッピングステップで窒素原子に導入される化学部分であり、いくつかの実施形態において、アミノ保護基である。第１サイクルでは、開始時に固体支持体に結合したヌクレオシドは、１つのみである可能性があるが、脱ブロッキングの前にサイクルの終了を行ってもよいことを、当業者は理解する。当業者により理解される通り、ＢＰＲＯは、オリゴヌクレオチド合成で使用される保護基である。スキームIの上記のサイクルの各ステップは、さらに以下に記載される。
【０６８０】
スキームＩ．キラル制御されたオリゴヌクレオチドの合成
【化１９６】
2022000023.tif 000226
【０６８１】
固体支持体上の合成
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの合成は、固相上で行われる。いくつかの実施形態において、固体支持体に存在する反応基は、保護される。いくつかの実施形態において、固体支持体に存在する反応基は、保護されていない。オリゴヌクレオチド合成の最中、固体支持体は、数回の合成サイクルにおいて、さまざまな試薬で処理され、個々のヌクレオチド単位で成長するオリゴヌクレオチド鎖の段階的伸長を実現する。固体支持体に直接結合し、鎖の末端のヌクレオシド単位を、ここでは「第１ヌクレオシド」と呼ぶ。第１のヌクレオシドは、リンカー部分、つまりジラジカルを通じて、ＣＰＧ、ポリマーまたは別の固体支持体のいずれかとヌクレオシドの間の共有結合により固体支持体に結合される。リンカーは、オリゴヌクレオチド鎖を構築する合成サイクルの間、無傷のままであり、鎖構築後に切り離され、支持体からオリゴヌクレオチドを遊離させる。
【０６８２】
固相核酸合成の固体支持体には、例えば、米国特許第４，６５９，７７４号、第５，１４１，８１３号、第４，４５８，０６６号；Caruthersの米国特許第４，４１５，７３２号、第４，４５８，０６６号、第４，５００，７０７号、第４，６６８，７７７号、第４，９７３，６７９号、および第５，１３２，４１８号；Andrusらの米国特許第５，０４７，５２４号、第５，２６２，５３０号；およびKosterの米国特許第４，７２５，６７７号（Ｒｅ３４，０６９として再発行）に記載される支持体が含まれる。いくつかの実施形態において、固相は、有機ポリマー支持体である。いくつかの実施形態において、固相は、無機ポリマー支持体である。いくつかの実施形態において、有機ポリマー支持体は、ポリスチレンであり、アミノメチルポリスチレン、ポリエチレングリコール−ポリスチレングラフト共重合体、ポリアクリルアミド、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、高度に架橋したポリマー（ＨＣＰ）、または別の合成ポリマー、セルロースおよびデンプンまたは別の高分子炭水化物のような炭水化物、または別の有機ポリマーおよび共重合体、上記の無機または有機材料の複合材料または組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態において、無機ポリマー支持体は、シリカ、アルミナ、シリカゲル支持体、またはアミノプロピルＣＰＧなどの制御ポリグラス（ＣＰＧ）である。別の有用な固体支持体には、フルオラス固体支持体（例えば、ＷＯ／２００５／０７０８５９参照）、長鎖アルキルアミン（ＬＣＡＡ）制御多孔性ガラス（ＣＰＧ）固体支持体（例えば、S. P. Adams, K. S. Kavka, E. J. Wykes, S. B. Holder and G. R. Galluppi, J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 661-663; G. R. Gough, M. J. Bruden and P. T. Gilham, Tetrahedron Lett., 1981, 22, 4177-4180参照）が挙げられる。膜支持体およびポリマー膜（例えば、Innovation and Perspectives in Solid Phase Synthesis, Peptides, Proteins and Nucleic Acids, ch 21 pp 157-162, 1994, Ed. Roger Eptonおよび米国特許第４，９２３，９０１号参照）もまた核酸の合成に有用である。いったん形成されると、膜は、核酸合成において使用するために、化学的に官能化させることができる。膜への官能基の結合に加えて、膜に結合されたリンカーまたはスペーサ基の使用が、膜と合成鎖との間の立体障害を最小に抑えるために、用いられる。
【０６８３】
別の好ましい固体支持体には、技術分野で一般的に知られ、固相方法で用いられる好ましいものが含まれ、例えば、ＰｒｉｍｅｒＴＭ２００サポートとして販売されるガラス、制御多孔性ガラス（ＣＰＧ）、オキサリル−制御多孔性ガラス（例えば、Alul, et al., Nucleic Acids Research, 1991, 19, 1527を参照）、ＴｅｎｔａＧｅｌサポート−アミノポリエチレングリコール誘導支持体（例えば、Wright, et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 3373を参照)およびＰｏｒｏｓ−ポリスチレン／ジビニルベンゼンの共重合体が挙げられる。
【０６８４】
表面活性されたポリマーは、いくつかの固体支持体媒体上で天然および修飾された核酸やタンパク質の合成に利用されている。固体支持体の材料は、どのようなポリマーであってもよく、多孔度が均一で、十分なアミン含有量、および十分な柔軟性を有して、統合性を失うことなく、付随するどのような操作にも耐えうるものが好ましい。選択される材料の例としては、好ましくは、ナイロン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリスチレン、ポリカーボネート、およびニトロセルロースである。別の材料が、研究者の設計に依存して、固体支持体として機能し得る。いくつかの設計を考慮すると、例えば、特に金または白金をコーティングした金属が選択され得る（例えば、米国公開公報第２００１００５５７６１参照）。オリゴヌクレオチド合成の一実施形態において、例えば、ヌクレオシドは、ヒドロキシルまたはアミノ残基を用いて官能化された固体支持体に固定される。また、固体支持体は、誘導体化され、トリメトキシトリチル基（ＴＭＴ）のような、酸に不安定なトリアルコキシトリチル基を提供する。理論に縛られることなく、トリアルコキシトリチル保護基の存在は、ＤＮＡ合成装置で一般的に使用される条件下で、初期の脱トリチル化を可能にすることが予想される。アンモニア水溶液中のオリゴヌクレオチド材料をより早く切り離すためには、ジグリコートリンカー（diglycoate linker）を支持体上に導入してもよい。
【０６８５】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、代替として、５’−３’方向で合成される。いくつかの実施形態において、核酸は、成長する核酸の５′末端を通じて固体支持体に結合され、それにより３′基を反応のために提示する。すなわち５′−ヌクレオシドホスホラミダイトを用いて、または酵素反応中にで反応が起こる(例えば、ヌクレオシド５′−三リン酸を用いたライゲーションおよび重合）。５’−３’合成を考慮する場合、本発明の反復ステップは、変化しない（つまり、キラルリン酸のキャッピングおよび修飾）。
【０６８６】
結合部分
固体支持体を、自由求核部分を含む化合物に結合させるために結合部分またはリンカーを用いても良い。好適なリンカー、例えば、固相合成技術において固体支持体を初期ヌクレオシド分子の官能基（例えば、ヒドロキシル基）に結合させるように機能する短分子が知られている。いくつかの実施形態において、結合部分は、スクシンアミド酸リンカー、またはコハク酸リンカー（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−）、またはオキサリルリンカー（−ＣＯ−ＣＯ−）である。いくつかの実施形態において、結合部分およびヌクレオシドはエステル結合を介して一緒に結合される。いくつかの実施形態において、結合部分およびヌクレオシドはアミド結合を介して一緒に結合する。いくつかの実施形態において、結合部分はヌクレオシドを別のヌクレオチドまたは核酸に結合させる。開示される好ましいリンカーは、例えば、Oligonucleotides And Analogues A Practical Approach, Ekstein, F. Ed., IRL Press, N.Y., 1991, Chapter 1 およびSolid-Phase Supports for Oligonucleotide Synthesis, Pon, R. T., Curr. Prot. Nucleic Acid Chem., 2000, 3.1.1-3.1.28に記載される。
【０６８７】
リンカー部分は、自由求核部分を含む化合物を別のヌクレオシド、ヌクレオチド、または核酸に結合させるために使用される。いくつかの実施形態において、結合部分は、ホスホジエステル結合である。いくつかの実施形態において、結合部分は、Ｈ−ホスホネート部分である。いくつかの実施形態において、結合部分は、本明細書中に記載される修飾されたリン酸結合である。いくつかの実施形態において、ユニバーサルリンカー（ユニリンカー（UnyLinker））が、固体支持体にオリゴヌクレオチドを結合させるために使用される（Ravikumar et al., Org. Process Res. Dev., 2008, 12 (3), 399−410）。いくつかの実施形態において、別のユニバーサルリンカーが使用される（Pon, R. T., Curr. Prot. Nucleic Acid Chem., 2000, 3.1.1-3.1.28）。いくつかの実施形態において、さまざまな直交するリンカー（例えば、ジスルフィドリンカー）が使用される（Pon, R. T., Curr. Prot. Nucleic Acid Chem., 2000, 3.1.1-3.1.28）。
【０６８８】
とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチド合成において用いられる反応条件の組に適合するようにリンカーを選択または設計することができることを認める。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの分解を避け、かつ脱硫を避けるために、脱保護の前に補助基が選択的に除去される。いくつかの実施形態において、ＤＰＳＥ基は、Ｆ−イオンにより選択的に除去することができる。いくつかの実施形態において、本開示は、ＤＰＳＥ脱保護条件下、例えば、ＭｅＣＮ中の０．１Ｍ  ＴＢＡＦ、ＴＨＦまたはＭｅＣＮ中の０．５Ｍ  ＨＦ−Ｅｔ３Ｎなどで安定なリンカーを提供する。いくつかの実施形態において、提供されるリンカーはＳＰリンカーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＳＰリンカーが、ＤＰＳＥ脱保護条件下、例えば、ＭｅＣＮ中の０．１Ｍ  ＴＢＡＦ、ＴＨＦまたはＭｅＣＮ中の０．５Ｍ  ＨＦ−Ｅｔ３Ｎなどで安定であり；これらが、例えば、ＭｅＣＮ中のｏｍ１Ｍ  ＤＢＵなどの無水塩基条件下でも安定であることを示す。
【化１９７】
2022000023.tif 000227
スクシニル−ピペリジン（ＳＰ）リンカー
いくつかの実施形態において、例のリンカーは：
【化１９８】
2022000023.tif 000228
スクシニルリンカー
Ｑ−リンカー
オキサリルリンカー
である。
いくつかの実施形態において、スクシニルリンカー、Ｑ−リンカーまたはオキサリルリンカーは、Ｆ−を用いる１つまたは複数のＤＰＳＥ脱保護条件に対して安定ではない。
【０６８９】
一般的な条件−合成に用いる溶媒
提供されるオリゴヌクレオチドの合成は、一般的に非プロトン性有機溶媒中で行われる。いくつかの実施形態において、溶媒は、例えば、アセトニトリルのようなニトリル溶媒中で行われる。いくつかの実施形態において、溶媒は、例えば、ピリジンのような塩基性アミン溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒は、例えば、テトラヒドロフランのようなエーテル溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒は、例えば、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素である。いくつかの実施形態において、溶媒の混合物を使用する。ある実施形態において、溶媒は、上記記載の分類の１以上の溶媒の混合物である。
【０６９０】
いくつかの実施形態において、非プロトン性有機溶媒が塩基性ではない場合、塩基が、反応ステップに存在する。いくつかの実施形態において、塩基が存在する場合、塩基は、例えば、ピリジン、キノリン、またはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンのように、アミン塩基である。例示的な別のアミン塩基には、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、またはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンが挙げられる。
【０６９１】
いくつかの実施形態において、塩基は、アミン塩基以外である。
【０６９２】
いくつかの実施形態において、非プロトン性有機溶媒は、無水である。いくつかの実施形態において、無水非プロトン性有機溶媒は、新たに蒸留される。いくつかの実施形態において、新たに蒸留される無水非プロトン性有機溶媒は、例えば、ピリジンのような塩基性アミン溶媒である。いくつかの実施形態において、新たに蒸留される無水非プロトン性有機溶媒は、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒である。いくつかの実施形態において、新たに蒸留される無水非プロトン性有機溶媒は、例えば、アセトニトリルのようなニトリル溶媒である。
【０６９３】
キラル試薬／キラル補助剤
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド（ｏｌｉｇｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ）の生成において立体選択性を与えるためにキラル試薬が使用される。当業者および本明細書においてキラル補助剤とも呼ばれる多くの様々なキラル試薬が、本開示の方法に従って使用されてもよい。このようなキラル試薬の例は、本明細書、ならびに上で言及したＷａｄａ  Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩに記述されている。特定の実施形態では、キラル試薬は、Ｗａｄａ  Ｉにより記述されている通りである。いくつかの実施形態において、本開示の方法に従って使用するためのキラル試薬は、以下の式３−Ｉのものである：
【化１９９】
2022000023.tif 000229
（式中、Ｗ１およびＷ２は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＧ５−のいずれかであり、Ｕ１およびＵ３は、存在する場合はＵ２と結合した炭素原子、あるいはｒが０である場合は一重、二重または三重結合を介して互いに結合した炭素原子である。Ｕ２は、−Ｃ−、−ＣＧ８−、−ＣＧ８Ｇ８−、−ＮＧ８−、−Ｎ−、−Ｏ−または−Ｓ−（式中、ｒは０〜５の整数であり、２個を超えないヘテロ原子が隣接している。）である。Ｕ２のいずれか１つがＣであるとき、Ｃである第２のＵ２の間で、あるいはＵ１またはＵ３のうちの１つに対して三重結合が形成されなければならない。同様に、Ｕ２のいずれか１つがＣＧ８であるとき、−ＣＧ８−または−Ｎ−である第２のＵ２の間で、あるいはＵ１またはＵ３のうちの１つに対して二重結合が形成される。いくつかの実施形態において、−Ｕ１（Ｇ３Ｇ４）−（Ｕ２）ｒ−Ｕ３（Ｇ１Ｇ２）−は−ＣＧ３Ｇ４−ＣＧ１Ｇ２−である。いくつかの実施形態において、−Ｕ１−（Ｕ２）ｒ−Ｕ３−は−ＣＧ３＝ＣＧ１−である。いくつかの実施形態において、−Ｕ１−（Ｕ２）ｒ−Ｕ３−は−Ｃ≡Ｃ−である。いくつかの実施形態において、−Ｕ１−（Ｕ２）ｒ−Ｕ３−は−ＣＧ３＝ＣＧ８−ＣＧ１Ｇ２−である。いくつかの実施形態において、−Ｕ１−（Ｕ２）ｒ−Ｕ３−は−ＣＧ３Ｇ４−Ｏ−ＣＧ１Ｇ２−である。いくつかの実施形態において、−Ｕ１−（Ｕ２）ｒ−Ｕ３−は−ＣＧ３Ｇ４−ＮＧ８−ＣＧ１Ｇ２−である。いくつかの実施形態において、−Ｕ１−（Ｕ２）ｒ−Ｕ３−は−ＣＧ３Ｇ４−Ｎ−ＣＧ２−である。いくつかの実施形態において、−Ｕ１−（Ｕ２）ｒ−Ｕ３−は−ＣＧ３Ｇ４−Ｎ＝ＣＧ８−ＣＧ１Ｇ２−である。
【０６９４】
本明細書において定義される通り、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５およびＧ８は独立して水素であるか、またはアルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択される任意選択で置換された基であり；あるいはＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５のうちの２つは、（一緒になって、単環式または多環式かつ縮合型または非縮合型である、任意選択で置換された飽和、部分的に不飽和または不飽和の最大約２０個の環原子の炭素環またはヘテロ原子含有環を形成する）Ｇ６である。いくつかの実施形態において、そのように形成された環は、オキソ、チオキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールまたはアリール部分で置換される。いくつかの実施形態において、２つのＧ６を一緒にして形成された環が置換されるとき、環は、反応中に立体選択性を与えるのに十分かさ高い部分で置換される。
【０６９５】
いくつかの実施形態において、Ｇ６のうちの２つを一緒にして形成された環は、任意選択で置換されたシクロペンチル、ピロリル、シクロプロピル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルである。いくつかの実施形態において、Ｇ６のうちの２つを一緒にして形成された環は、任意選択で置換されたシクロペンチル、ピロリル、シクロプロピル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルまたはピペラジニルである。
【０６９６】
いくつかの実施形態において、Ｇ１は、任意選択で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｇ１は、フェニルである。いくつかの実施形態において、Ｇ２は、メチルまたは水素である。いくつかの実施形態において、Ｇ１は、任意選択で置換されたフェニルであり、Ｇ２はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｇ１はフェニルであり、Ｇ２はメチルである。
【０６９７】
いくつかの実施形態において、rは０である。
【０６９８】
いくつかの実施形態において、Ｗ１は−ＮＧ５−である。いくつかの実施形態において、Ｇ３およびＧ４のうちの１つは、Ｇ５と一緒になって、任意選択で置換されたピロリジニル環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｇ３およびＧ４のうちの１つは、Ｇ５と一緒になって、ピロリジニル環を形成する。
【０６９９】
いくつかの実施形態において、Ｗ２は−Ｏ−である。
【０７００】
いくつかの実施形態において、キラル試薬は、式３−ＡＡ：
【化２００】
2022000023.tif 000230
式３−ＡＡ
（式中、各変数は独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）の化合物である。
【０７０１】
式３ＡＡのいくつかの実施形態において、Ｗ１およびＷ２は独立して、−ＮＧ５−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は独立して水素であるか、またはアルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはアリールから選択される任意選択で置換された基であり；あるいはＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５のうちの２つは（一緒になって、単環式または多環式の縮合型または非縮合型である、任意選択で置換された飽和、部分的に不飽和または不飽和の最大約２０個の環原子の炭素環またはヘテロ原子含有環を形成する）Ｇ６であり、４つを超えないＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５がＧ６である。式３−Ｉの化合物と同様に、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４またはＧ５のいずれかは、オキソ、チオキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールまたはアリール部分で任意選択で置換される。いくつかの実施形態において、このような置換は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドの生成において立体選択性を発現する。
【０７０２】
いくつかの実施形態において、提供されるキラル試薬は、
【化２０１】
2022000023.tif 000231
の構造を有する。いくつかの実施形態において、提供されるキラル試薬は、
【化２０２】
2022000023.tif 000232
の構造を有する。いくつかの実施形態において、提供されるキラル試薬は、
【化２０３】
2022000023.tif 000233
の構造を有する。いくつかの実施形態において、提供されるキラル試薬は、
【化２０４】
2022000023.tif 000234
の構造を有する。いくつかの実施形態において、提供されるキラル試薬は、
【化２０５】
2022000023.tif 000235
の構造を有する。いくつかの実施形態において、提供されるキラル試薬は、
【化２０６】
2022000023.tif 000236
の構造を有する。いくつかの実施形態において、提供されるキラル試薬は、
【化２０７】
2022000023.tif 000237
の構造を有する。いくつかの実施形態において、提供されるキラル試薬は、
【化２０８】
2022000023.tif 000238
の構造を有する。
【０７０３】
いくつかの実施形態において、Ｗ１は−ＮＧ５であり、Ｗ２はＯであり、Ｇ１およびＧ３のそれぞれは独立して水素であるか、またはＣ１−１０脂肪族、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択される任意選択で置換された基であり、Ｇ２は−Ｃ（Ｒ）２Ｓｉ（Ｒ）３であり、Ｇ４およびＧ５は一緒になって、単環式または多環式の縮合型または非縮合型である、任意選択で置換された飽和、部分的に不飽和または不飽和の最大約２０個の環原子のヘテロ原子含有環を形成する。いくつかの実施形態において、各Ｒは独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。いくつかの実施形態において、Ｇ２は、−Ｃ（Ｒ）２Ｓｉ（Ｒ）３（式中、−Ｃ（Ｒ）２−は、任意選択で置換された−ＣＨ２−であり、−Ｓｉ（Ｒ）３の各Ｒは独立して、Ｃ１−１０脂肪族、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択される任意選択で置換された基である。）である。いくつかの実施形態において、−Ｓｉ（Ｒ）３の少なくとも１つのＲは独立して、任意選択で置換されたＣ１−１０アルキルである。いくつかの実施形態において、−Ｓｉ（Ｒ）３の少なくとも１つのＲは独立して、任意選択で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、−Ｓｉ（Ｒ）３の１つのＲは独立して、任意選択で置換されたフェニルであり、他の２つのＲのそれぞれは独立して、任意選択で置換されたＣ１−１０アルキルである。いくつかの実施形態において、−Ｓｉ（Ｒ）３の１つのＲは独立して、任意選択で置換されたＣ１−１０アルキルであり、他の２つのＲのそれぞれは独立して、任意選択で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｇ２は、任意選択で置換された−ＣＨ２Ｓｉ（Ｐｈ）（Ｍｅ）２である。いくつかの実施形態において、Ｇ２は、任意選択で置換された−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）（Ｐｈ）２である。いくつかの実施形態において、Ｇ２は−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）（Ｐｈ）２である。いくつかの実施形態において、Ｇ４およびＧ５は一緒になって、（Ｇ５が結合した）１個の窒素原子を含む任意選択で置換された飽和５員環〜６員環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｇ４およびＧ５は一緒になって、１個の窒素原子を含む任意選択で置換された飽和５員環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｇ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｇ３は水素である。いくつかの実施形態において、Ｇ１およびＧ３の両方が水素である。
【０７０４】
いくつかの実施形態において、キラル試薬は、以下の式のうちの１つを有する：
【化２０９】
2022000023.tif 000239
【０７０５】
いくつかの実施形態において、キラル試薬はアミノアルコールである。いくつかの実施形態において、キラル試薬はアミノチオールである。いくつかの実施形態において、キラル試薬はアミノフェノールである。いくつかの実施形態において、キラル試薬は、（Ｓ）−および（Ｒ）−２−メチルアミノ−１−フェニルエタノール、（１Ｒ，２Ｓ）−エフェドリンまたは（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルアミノ−１，２−ジフェニルエタノールである。
【０７０６】
本開示のいくつかの実施形態において、キラル試薬は、以下の式のうちの１つの化合物である：
【化２１０】
2022000023.tif 000240
。
【０７０７】
本明細書に示す通り、キラルなインターヌクレオチド結合を調製するために使用されるとき、立体選択性を得るために、一般に立体化学的に純粋なキラル試薬が利用される。とりわけ、本開示は、記載されている構造を有するものを含む、立体化学的に純粋なキラル試薬を提供する。
【０７０８】
キラル試薬、例えば、式Ｑで表される異性体またはその立体異性体である式Ｒの選択は、結合リンのキラリティーの特定の制御を可能にする。従って、キラル制御されたオリゴヌクレオチドの三次元構造全体の制御を可能にする、Ｒｐ配置またはＳｐ配置のいずれかを各合成サイクルにおいて選択することができる。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、全Ｒｐ立体中心を有する。本開示のいくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、全Ｓｐ立体中心を有する。本開示のいくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド内の各結合リンは独立して、ＲｐまたはＳｐである。本開示のいくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド内の各結合リンは独立して、ＲｐまたはＳｐであり、少なくとも１つはＲｐであり、少なくとも１つはＳｐである。いくつかの実施形態において、Ｒｐ中心およびＳｐ中心の選択は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドに特定の三次元の超構造を与えるように行われる。このような選択の例は、本明細書にさらに詳しく記述されている。
【０７０９】
いくつかの実施形態において、本開示に従って使用するためのキラル試薬は、上述のサイクルの特定のステップにおいて除去されるその能力（ａｂｌｉｌｉｔｙ）のために選択される。例えば、いくつかの実施形態において、結合リンを修飾するステップの間にキラル試薬を除去することが望ましい。いくつかの実施形態において、結合リンを修飾するステップの前にキラル試薬を除去することが望ましい。いくつかの実施形態において、結合リンを修飾するステップの後にキラル試薬を除去することが望ましい。いくつかの実施形態において、第２のカップリングの間に（かつ、さらにその後のカップリングステップについても同じく）伸長しつつあるオリゴヌクレオチド上にキラル試薬が存在しないように、第１のカップリングステップが行われた後であるが、第２のカップリングステップが行われる前にキラル試薬を除去することが望ましい。いくつかの実施形態において、結合リンの修飾後であるが、その後のサイクルが始まる前に行われる「デブロック」反応の間にキラル試薬は除去される。除去のための例の方法および試薬は、本明細書に記述されている。
【０７１０】
いくつかの実施形態において、キラル補助剤の除去は、スキームＩに示すように、修飾および／またはデブロッキングステップを実施するときに実現する。キラル補助剤の除去と、修飾およびデブロッキングなどの他の変換とを組み合わせることが有益であり得る。ステップ／変換を減らすと、特に、より長いオリゴヌクレオチドにおいて、例えば、収率および生成物の純度に関して、合成全体の効率が向上し得ることを当業者なら理解するであろう。修飾および／またはデブロッキングの間にキラル補助剤が除去される一例をスキームＩに示す。
【０７１１】
いくつかの実施形態において、本開示の方法に従って使用するためのキラル試薬は、特定の条件下で除去可能であることを特徴とする。例えば、いくつかの実施形態において、キラル試薬は、酸性条件下で除去されるその能力のために選択される。特定の実施形態では、キラル試薬は、穏やかな酸性条件下で除去されるその能力のために選択される。特定の実施形態では、キラル試薬は、Ｅ１脱離反応によって除去されるその能力のために選択される（例えば、除去は、酸性条件（ｃｏｎｄｉｔｏｎｓ）下でキラル試薬上にカチオン中間体が生成し、キラル試薬がオリゴヌクレオチドから切断されることによって起こる）。いくつかの実施形態において、キラル試薬は、Ｅ１脱離反応に対応できるか、またはこれを容易にすることができると認められる構造を有することを特徴とする。どの構造が、そのような脱離反応が起こりやすいと予想されるか、当業者なら理解するであろう。
【０７１２】
いくつかの実施形態において、キラル試薬は、求核試薬を用いて除去されるその能力のために選択される。いくつかの実施形態において、キラル試薬は、アミン求核試薬を用いて除去されるその能力のために選択される。いくつかの実施形態において、キラル試薬は、アミン以外の求核試薬を用いて除去されるその能力のために選択される。
【０７１３】
いくつかの実施形態において、キラル試薬は、塩基を用いて除去されるその能力のために選択される。いくつかの実施形態において、キラル試薬は、アミンを用いて除去されるその能力のために選択される。いくつかの実施形態において、キラル試薬は、アミン以外の塩基を用いて除去されるその能力のために選択される。
【０７１４】
別のキラル補助剤およびそれらの使用は、例えば、Ｗａｄａ  Ｉ（日本特許第４３４８０７７号明細書；国際公開第２００５／０１４６０９号パンフレット；国際公開第２００５／０９２９０９号パンフレット）、Ｗａｄａ  ＩＩ（国際公開第２０１０／０６４１４６号パンフレット）、Ｗａｄａ  ＩＩＩ（国際公開第２０１２／０３９４４８号パンフレット）、キラル制御（国際公開第２０１０／０６４１４６号パンフレット）などに記載されている。
【０７１５】
活性化
アキラルなＨ−ホスホネート成分を第１の活性化試薬で処理して第１の中間体を形成する。一実施形態では、第１の活性化試薬を縮合ステップの間に反応混合物に加える。第１の活性化試薬の使用は、反応に用いる溶媒等、反応条件による。第１の活性化試薬の例としては、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（ＢＴＣ）、塩化オキサリル、Ｐｈ３ＰＣｌ２、（ＰｈＯ）３ＰＣｌ２、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢｏｐＣｌ）、１，３−ジメチル−２−（３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ピロリジン−１−イル−１，３，２−ジアザホスホリジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＭＮＴＰ）、又は３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル−トリス（ピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＮＴＰ）がある。
【０７１６】
アキラルなＨ−ホスホネート成分の例としては、上記スキームに示す化合物がある。ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを表す。Ｈ＋ＤＢＵは、例えば、それぞれが第１級、第２級、第３級若しくは第４級のアンモニウムイオン、アルキルアンモニウムイオン、複素環式芳香族イミニウムイオン、又は複素環式イミニウムイオンであってもよく、一価金属イオンであってもよい。
【０７１７】
キラル試薬との反応
第１の活性化ステップの後、活性化したアキラルなＨ−ホスホネート成分は、式（Ｚ−Ｉ）又は（Ｚ−Ｉ’）で表されるキラル試薬と反応して、式（Ｚ−Ｖａ）、（Ｚ−Ｖｂ）、（Ｚ−Ｖａ’）、又は（Ｚ−Ｖｂ’）のキラル中間体を形成する。
【０７１８】
立体特異的縮合ステップ
式Ｚ−Ｖａ（（Ｚ−Ｖｂ）、（Ｚ−Ｖａ’）、又は（Ｚ−Ｖｂ’））のキラル中間体を第２の活性化試薬及びヌクレオシドで処理して縮合中間体を形成する。ヌクレオシドは固体支持体上にあってもよい。第２の活性化試薬の例としては、４，５−ジシアノイミダゾール（ＤＣＩ）、４，５−ジクロロイミダゾール、１−フェニルイミダゾリウムトリフレート（ＰｈＩＭＴ）、ベンジミダゾリウムトリフレート（ＢＩＴ）、ベンゾトリアゾール（ｂｅｎｚｔｒｉａｚｏｌｅ）、３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＮＴ）、テトラゾール、５−エチルチオテトラゾール（ＥＴＴ）、５−ベンジルチオテトラゾール（ＢＴＴ）、５−（４−ニトロフェニル）テトラゾール、Ｎ−シアノメチルピロリジニウムトリフレート（ＣＭＰＴ）、Ｎ−シアノメチルピペリジニウムトリフレート、Ｎ−シアノメチルジメチルアンモニウムトリフレートが挙げられる。式Ｚ−Ｖａ（（Ｚ−Ｖｂ）、（Ｚ−Ｖａ’）、又は（Ｚ−Ｖｂ’））のキラル中間体はモノマーとして単離してもよい。通常、Ｚ−Ｖａ（（Ｚ−Ｖｂ）、（Ｚ−Ｖａ’）、又は（Ｚ−Ｖｂ’））のキラル中間体は単離せず、同じ容器の中でヌクレオシド又は修飾ヌクレオシドと反応を起こさせ、キラル亜リン酸化合物、即ち縮合中間体を得る。他の実施形態では、本方法を固相合成によって実施する場合、化合物を含む固体支持体からろ過によって副産物、不純物、及び／又は試薬を取り除く。
【０７１９】
キャッピング・ステップ
最終的な核酸がダイマーより大きい場合、未反応の−ＯＨ成分をブロック基でキャッピングし、化合物中のキラル補助基もまたブロック基でキャッピングして、キャッピングされた縮合中間体を形成してもよい。最終的な核酸がダイマーである場合、キャッピング・ステップは必要ない。
【０７２０】
修飾ステップ
化合物は、求電子試薬との反応によって修飾する。キャッピングされた縮合中間体に修飾ステップを行ってもよい。いくつかの実施形態では、修飾ステップをイオウ求電子試薬、セレニウム求電子試薬、又はホウ素化剤を用いて実施する。修飾ステップの例としては、酸化及び硫化のステップがある。
【０７２１】
本方法のいくつかの実施形態では、イオウ求電子試薬は、次の式の１つを有する化合物であり：
Ｓ８（式Ｚ−Ｂ）、Ｚｚ１−Ｓ−Ｓ−Ｚｚ２、又はＺｚ１−Ｓ−Ｖｚ−Ｚｚ２、
式中、Ｚｚ１及びＺｚ２は互いに独立してアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、複素環式、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アミド、イミド、又はチオカルボニル、又は、Ｚｚ１及びＺｚ２が一緒になって３〜８員環の脂環式環又は複素環を形成したものであり、これらは置換されていても置換されていなくてもよく；
ＶｚはＳＯ２、Ｏ、又はＮＲｆであり；
Ｒｆは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールである。
【０７２２】
本方法のいくつかの実施形態では、イオウ求電子試薬は次の式Ｚ−Ａ、Ｚ−Ｂ、Ｚ−Ｃ、Ｚ−Ｄ、Ｚ−Ｅ、又はＺ−Ｆの化合物である：
【化２１１】
2022000023.tif 000241
いくつかの実施形態において、硫化試薬は３−フェニル−１，２，４−ジチアゾリン−５−オンである。
【０７２３】
いくつかの実施形態では、セレニウム求電子試薬は、次の式の１つを有する化合物であり：
Ｓｅ（式Ｚ−Ｇ）、Ｚｚ３−Ｓｅ−Ｓｅ−Ｚｚ４、又はＺｚ３−Ｓｅ−Ｖｚ−Ｚｚ４、
式中、Ｚｚ３及びＺｚ４は互いに独立してアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、複素環式、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アミド、イミド、又はチオカルボニル、又は、Ｚｚ３及びＺｚ４は一緒になって３〜８員環の脂環式環又は複素環を形成したものであり、これらは置換されていても置換されていなくてもよく；
ＶｚはＳＯ２、Ｓ、Ｏ、又はＮＲｆであり；
Ｒｆは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールである。
【０７２４】
いくつかの実施形態では、セレニウム求電子試薬は式Ｚ−Ｇ、Ｚ−Ｈ、Ｚ−Ｉ、Ｚ−Ｊ、Ｚ−Ｋ、又はＺ−Ｌの化合物である。
【化２１２】
2022000023.tif 000242
【０７２５】
いくつかの実施形態では、ホウ素化剤は、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＢＨ３ ＤＩＰＥＡ）、ボラン−ピリジン（ＢＨ３ Ｐｙ）、ボラン−２−クロロピリジン（ＢＨ３ ＣＰｙ）、ボラン−アニリン（ＢＨ３ Ａｎ）、ボラン−テトラヒドロフィイラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｉｉｒａｎｅ）（ＢＨ３ ＴＨＦ）、又はボラン−ジメチルスルフィド（ＢＨ３ Ｍｅ２Ｓ）である。
【０７２６】
いくつかの実施形態において、修飾ステップの後、キラル補助基は、伸長しつつあるオリゴヌクレオチド鎖から脱落する。いくつかの実施形態において、修飾ステップの後、キラル補助基は、インターヌクレオチドリン原子に結合したままである。
【０７２７】
本方法のいくつかの実施形態では、修飾ステップは酸化ステップである。本方法のいくつかの実施形態では、修飾ステップは、本願において上に記載する同様の条件を用いた酸化ステップである。いくつかの実施形態では、酸化ステップは、例えばＪＰ２０１０−２６５３０４A及びＷＯ２０１０／０６４１４６に開示される通りである。
【０７２８】
鎖伸長サイクル及び脱保護ステップ
キャッピングされた縮合中間体は、脱ブロッキングして、増殖している核酸鎖の５’−末端でブロック基を除去して、化合物を提供する。化合物は、鎖伸長サイクルに再度入って、縮合中間体、キャッピングされた縮合中間体、修飾されキャッピングされた縮合中間体、及び５’−脱保護され修飾されキャッピングされた中間体を形成してもよい。鎖伸長サイクルを少なくとも１周した後、５’−脱保護され修飾されキャッピングされた中間体は、キラル補助基リガンド及び他の保護基、例えば核酸塩基、修飾核酸塩基、糖及び修飾糖保護基の除去によってさらに脱ブロッキングし、核酸を提供する。他の実施形態では、５’−ＯＨ成分を含むヌクレオシドは、本明細書に記載される前出の鎖伸長サイクルからの中間体である。なおも別の実施形態では、５’−ＯＨ成分を含むヌクレオシドは、他の既知の核酸合成方法から得られる中間体である。固体支持体を用いる実施形態では、次いで、リン原子修飾核酸を固体支持体から切断する。ある特定の実施形態では、核酸は、精製を目的として固体支持体上に付けたままとし、次いで、精製後に固体支持体から切断する。
【０７２９】
なおも別の実施形態では、５’−ＯＨ成分を含むヌクレオシドは、他の既知の核酸合成方法から得られる中間体である。なおも別の実施形態では、５’−ＯＨ成分を含むヌクレオシドは、本願に記載される他の既知の核酸合成方法から得られる中間体である。なおも別の実施形態では、５’−ＯＨ成分を含むヌクレオシドは、スキームＩに示す１つ又は複数のサイクルを含む他の既知の核酸合成方法から得られる中間体である。なおも別の実施形態では、５’−ＯＨ成分を含むヌクレオシドは、スキームＩ−ｂ、Ｉ−ｃ、又はＩ−ｄに例示する１つ又は複数のサイクルを含む他の既知の核酸合成方法から得られる中間体である。
【０７３０】
いくつかの実施形態では、本発明は、出発材料として安定な市販される材料を用いるオリゴヌクレオチド合成方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、アキラルな出発材料を用いた立体制御されたリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体を産生するようにオリゴヌクレオチド合成方法を提供する。
【０７３１】
いくつかの実施形態では、本方法は脱保護ステップの下で分解を起こさない。さらに本方法では特別なキャッピング剤を必要とすることなくリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体を産生する。
【０７３２】
縮合試薬
本発明の方法に従って有用な縮合試薬（ＣＲ）は、次の一般式のいずれのものでもよく：
【化２１３】
2022000023.tif 000243
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、及びＺ９は、互いに独立してアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、複素環、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、若しくはヘテロアリールオキシより選択される、任意に置換された置換基であってもよく、あるいは、Ｚ２とＺ３、Ｚ５とＺ６、Ｚ７とＺ８、Ｚ８とＺ９、Ｚ９とＺ７、若しくはＺ７とＺ８とＺ９、のいずれかの組み合わせにより３〜２０員環脂環式環又は複素環を形成し；Ｑ−は対アニオンであり、ＬＧは脱離基である。
【０７３３】
いくつかの実施形態では、縮合試薬ＣＲの対イオンはＣｌ−、Ｂｒ−、ＢＦ４−、ＰＦ６−、ＴｆＯ−、Ｔｆ２Ｎ−、ＡｓＦ６−、ＣｌＯ４−、又はＳｂＦ６−であり、ＴｆはＣＦ３ＳＯ２である。いくつかの実施形態では、縮合試薬ＣＲの脱離基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール、イミダゾール、アルキルトリアゾール、テトラゾール、ペンタフルオロベンゼン、又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
【０７３４】
本発明の方法に従って用いる縮合試薬の例としては、ペンタフルオロベンゾイルクロリド、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−メシチレンスルフォニル−３−ニトロトリアゾール（ＭＳＮＴ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ−ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢｏｐＣｌ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、及びＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ，’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ＤＩＰＣＤＩ；Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸ブロミド（ＢｏｐＢｒ）、１，３−ジメチル−２−（３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ピロリジン−１−イル−１，３，２−ジアザホスホリジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＭＮＴＰ）、３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル−トリス（ピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＮＴＰ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）；Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）；及びテトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、縮合試薬ＣＲの対イオンはＣｌ−、Ｂｒ−、ＢＦ４−、ＰＦ６−、ＴｆＯ−、Ｔｆ２Ｎ−、ＡｓＦ６−、ＣｌＯ４−、又はＳｂＦ６−であり、ＴｆはＣＦ３ＳＯ２である。
【０７３５】
いくつかの実施形態では、縮合試薬は、１−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル）−５−（ピリジン−２−イル）テトラゾリド、ピバロイルクロリド、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢｏｐＣｌ）、又は２−クロロ−５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスフィナンである。いくつかの実施形態では、縮合試薬はＮ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢｏｐＣｌ）である。いくつかの実施形態では、縮合試薬はＷＯ２００６／０６６２６０に記載のものより選択される。
【０７３６】
いくつかの実施形態では、縮合試薬は１、３−ジメチル−２−（３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ピロリジン−１−イル−１，３，２−ジアザホスホリジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＭＮＴＰ）、又は３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル−トリス（ピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＮＴＰ）：
【化２１４】
2022000023.tif 000244
である。
【０７３７】
ヌクレオシド・カップリングパートナーの塩基及び糖の選択
本明細書に記載される通り、本発明の方法に従って用いられるヌクレオシド・カップリングパートナーは、互いに同じでもよく、互いに異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの合成において用いられるヌクレオチド・カップリングパートナーは、互いに同じ構造及び／又は立体化学的配置のものである。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの合成において用いられる各ヌクレオシド・カップリングパートナーは、オリゴヌクレオチドの所定の他のヌクレオシド・カップリングパートナーとは同じ構造及び／又は立体化学的配置のものではない。本発明の方法に従って用いられる例示的な核酸塩基及び糖は本明細書に記載される。関連する化学・合成技術分野の当業者は、本明細書に記載される核酸塩基及び糖のどのような組み合わせも本発明の方法による使用が意図されていると、認識するであろう。
【０７３８】
カップリング・ステップ
本開示に従って使用するための例のカップリング手順およびキラル試薬および縮合試薬は、とりわけ、Ｗａｄａ  Ｉ（日本特許第４３４８０７７号明細書；国際公開第２００５／０１４６０９号パンフレット；国際公開第２００５／０９２９０９号パンフレット）、Ｗａｄａ  ＩＩ（国際公開第２０１０／０６４１４６号パンフレット）、Ｗａｄａ  ＩＩＩ（国際公開第２０１２／０３９４４８号パンフレット）およびキラル制御（国際公開第２０１０／０６４１４６号パンフレット）に概説されている。本開示に従って使用するためのキラルなヌクレオシドカップリングパートナーは、本明細書において「Ｗａｄａアミダイト」とも呼ぶ。いくつかの実施形態において、カップリングパートナーは、
【化２１５】
2022000023.tif 000245
（式中、ＢＰＲＯは、保護された核酸塩基である。）の構造を有する。いくつかの実施形態において、カップリングパートナーは、
【化２１６】
2022000023.tif 000246
（式中、ＢＰＲＯは、保護された核酸塩基である。）の構造を有する。いくつかの実施形態において、カップリングパートナーは、
【化２１７】
2022000023.tif 000247
（式中、ＢＰＲＯは、保護された核酸塩基であり、Ｒ１は、本明細書に定義および記述される通りである。）の構造を有する。いくつかの実施形態において、カップリングパートナーは、
【化２１８】
2022000023.tif 000248
（式中、ＢＰＲＯは、保護された核酸塩基であり、Ｒ１は、本明細書に定義および記述される通りである。）の構造を有する。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＭｅである。
【０７３９】
カップリングパートナーとしての例のキラルなホスホラミダイトを以下に示す：
【化２１９】
2022000023.tif 000249
。
別の例は、キラル制御（国際公開第２０１０／０６４１４６号パンフレット）に記載されている。
【０７４０】
カップリングパートナーを合成するために用いられる方法のうちの１つを、以下のスキームＩＩに示す。
スキームＩＩ．カップリングパートナーの例の合成。
【化２２０】
2022000023.tif 000250
【０７４１】
いくつかの実施形態では、カップリングのステップは、オリゴヌクレオチドのヌクレオチド単位の遊離ヒドロキシル基をヌクレオシド・カップリングパートナーと適切な条件下で反応させてカップリングを起こすことを含む。いくつかの実施形態では、カップリングのステップの前に脱ブロッキングのステップを行う。例えば、いくつかの実施形態では、増殖しているオリゴヌクレオチドの５’ヒドロキシル基はブロックされ（即ち、保護され）、その後ヌクレオシド・カップリングパートナーと反応させるためには脱ブロッキングしなければならない。
【０７４２】
増殖しているオリゴヌクレオチドの適切なヒドロキシル基を脱ブロッキングした後、キラル試薬を含む溶液と活性化剤を含む溶液との送り込みの準備に当たって、支持体を洗浄し、乾燥する。いくつかの実施形態では、キラル試薬及び活性化剤を同時に送り込む。いくつかの実施形態では、同時の送り込みは、溶液（例えば、ホスホラミダイト溶液）中キラル試薬いくらかと、溶液（例えば、ＣＭＰＴ溶液）中活性化剤いくらかとを、ニトリル溶媒（例えば、アセトニトリル）等の極性非プロトン性溶媒中に送り込むことを含む。
【０７４３】
いくつかの実施形態では、カップリングのステップは、キラル亜リン酸エステル産物が９５％超のジアステレオマー過剰率で存在する粗産物組成物を提供する。いくつかの実施形態では、キラル亜リン酸エステル産物が９６％超のジアステレオマー過剰率で存在する。いくつかの実施形態では、キラル亜リン酸エステル産物が９７％超のジアステレオマー過剰率で存在する。いくつかの実施形態では、キラル亜リン酸エステル産物が９８％超のジアステレオマー過剰率で存在する。いくつかの実施形態では、キラル亜リン酸エステル産物が９９％超のジアステレオマー過剰率で存在する。
【０７４４】
キャッピング・ステップ
キラル制御オリゴヌクレオチドを作るために提供される方法は、キャッピングのステップを含む。いくつかの実施形態では、キャッピングのステップは単一のステップである。いくつかの実施形態では、キャッピングのステップは２つのステップである。いくつかの実施形態では、キャッピングのステップは２つより多くのステップである。
【０７４５】
いくつかの実施形態では、キャッピングのステップは、キラル補助基の遊離アミンをキャッピングするステップと、残留未反応５’ヒドロキシル基をキャッピングするステップとを含む。いくつかの実施形態では、キラル補助基の遊離アミンと未反応５’ヒドロキシル基は、同じキャッピング基でキャッピングされる。いくつかの実施形態では、キラル補助基の遊離アミンと未反応５’ヒドロキシル基は、同じキャッピング基でキャッピングされる。いくつかの実施形態では、キラル補助基の遊離アミンと未反応５’ヒドロキシル基は、異なるキャッピング基でキャッピングされる。ある特定の実施形態では、異なるキャッピング基でのキャッピングは、オリゴヌクレオチドの合成の間、１つのキャッピング基を他のキャッピング基より先に選択的に除去することを可能とする。いくつかの実施形態では、両方の基のキャッピングは同時に起こる。いくつかの実施形態では、両方の基のキャッピングは繰り返し起こる。
【０７４６】
ある特定の実施形態では、キャッピングは繰り返し起こり、遊離アミンをキャッピングする第１ステップと、その後遊離５’ヒドロキシル基をキャッピングする第２ステップとを含み、遊離アミン及び５’ヒドロキシル基の両方は同じキャッピング基でキャッピングされる。例えば、いくつかの実施形態では、キラル補助基の遊離アミンは、無水物（例えばフェノキシ酢酸無水物、即ちＰａｃ２Ｏ）で５’ヒドロキシル基がキャッピングされる前に、同じ無水物を用いてキャッピングされる。ある特定の実施形態では、その同じ無水物による５’ヒドロキシル基のキャッピングは異なる条件下（例えば、１つ又は複数の追加試薬の存在下）で起こる。いくつかの実施形態では、５’ヒドロキシル基のキャッピングは、エーテル性溶媒中アミン塩基（例えば、ＴＨＦ中ＮＭＩ（Ｎ−メチルイミダゾール））の存在下で起こる。「キャッピング基」という表現は本明細書では、「保護基」及び「ブロック基」という句と互換的に用いられる。
【０７４７】
いくつかの実施形態では、アミンキャッピング基は、中間体亜リン酸エステル種の転位及び／又は分解を防ぐようにアミンを効果的にキャッピングすることを特徴とする。いくつかの実施形態では、キャッピング基は、それがヌクレオチド間結合リンの分子内切断を防ぐことを目的としてキラル補助基のアミンを保護する能力で選択される。
【０７４８】
いくつかの実施形態では、「ショートマー（ｓｈｏｒｔｍｅｒｓ）」例えば、「ｎ−ｍ」（ｍ及びｎは整数であり、ｍ＜ｎであり；ｎは標的オリゴヌクレオチドにおける塩基の数である）不純物であって、第１サイクルで反応せず次の１つ又は複数のサイクルで反応するオリゴヌクレオチド鎖の反応から起こる不純物、の発生を防ぐようにヒドロキシル基を効果的にキャッピングすることを、５’ヒドロキシル基キャッピング基は特徴とする。かかるショートマー、特に「ｎ−１］の存在は、粗オリゴヌクレオチドの純度に有害な影響を有し、オリゴヌクレオチドの最終的な精製を時間がかかって概して低収率なものとする。
【０７４９】
いくつかの実施形態では、特定のキャップは、特定の条件下で特定のタイプの反応を容易にする傾向に基づいて選択される。例えば、いくつかの実施形態では、キャッピング基はＥ１脱離反応を容易にする能力で選択され、この反応はキャップ及び／又は補助基を増殖しているオリゴヌクレオチドから切断する。いくつかの実施形態では、キャッピング基はＥ２脱離反応を容易にする能力で選択され、この反応はキャップ及び／又は補助基を増殖しているオリゴヌクレオチドから切断する。いくつかの実施形態では、キャッピング基はβ−脱離反応を容易にする能力で選択され、この反応はキャップ及び／又は補助基を増殖しているオリゴヌクレオチドから切断する。
【０７５０】
修飾ステップ
本明細書で使われる場合、「修飾ステップ（ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ｓｔｅｐ）」、「修飾ステップ（ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｔｅｐ）」、及び「Ｐ−修飾ステップ」という句は互換的に用いられ、修飾ヌクレオチド間結合を導入するように用いられるいずれか１つ又は複数のステップを一般的に指す。いくつかの実施形態では、式Ｉの構造を有する修飾ヌクレオチド間結合。本発明のＰ−修飾ステップは、提供されるオリゴヌクレオチドの構築が完了する後ではなく、提供されるオリゴヌクレオチドの構築の間に起こる。こうして、提供されるオリゴヌクレオチドの各ヌクレオチド単位は、ヌクレオチド単位が導入されるサイクルの間、結合リンで個別に修飾され得る。
【０７５１】
いくつかの実施形態では、適切なＰ−修飾試薬はイオウ求電子試薬、セレニウム求電子試薬、酸素求電子試薬、ホウ素化試薬、又はアジド試薬である。
【０７５２】
例えば、いくつかの実施形態では、セレニウム試薬は元素セレニウム、セレニウム塩、又は置換ジセレニドである。いくつかの実施形態では、酸素求電子試薬は元素酸素、ペルオキシド、又は置換ペルオキシドである。いくつかの実施形態では、ホウ素化試薬は、ボラン−アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＢＨ３・ＤＩＰＥＡ）、ボラン−ピリジン（ＢＨ３・Ｐｙ）、ボラン−２−クロロピリジン（ＢＨ３・ＣＰｙ）、ボラン−アニリン（ＢＨ３・Ａｎ））、ボラン−エーテル試薬（例えば、ボラン−テトラヒドロフラン（ＢＨ３・ＴＨＦ））、ボラン−ジアルキルスルフィド試薬（例えば、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ）、アニリン−シアノボラン、又はトリフェニルホスフィン−カルボアルコキシボランである。いくつかの実施形態では、アジド試薬は、続く還元を経てアミン基を提供することができるアジド基を含む。
【０７５３】
いくつかの実施形態では、Ｐ−修飾試薬は本明細書に記載される硫化試薬である。いくつかの実施形態では、修飾のステップは、リンを硫化してホスホロチオエート結合又はホスホロチオエートトリエステル結合を提供することを含む。いくつかの実施形態では、修飾のステップは式Ｉのヌクレオチド間結合を有するオリゴヌクレオチドを提供する。
【０７５４】
いくつかの実施形態では、本発明は硫化試薬、同試薬を作る方法、及び同試薬の使用法を提供する。
【０７５５】
いくつかの実施形態では、かかる硫化試薬はチオスルホン酸試薬である。いくつかの実施形態では、チオスルホン酸試薬は式Ｓ−Ｉの構造を有し：
【化２２１】
2022000023.tif 000251
Ｓ−Ｉ、
式中、
Ｒｓ１はＲであり；
Ｒ、Ｌ、及びＲ１のそれぞれは互いに独立して上及び本明細書に定義され記載される通りである。
【０７５６】
いくつかの実施形態では、硫化試薬はビス（チオスルホン酸）試薬である。いくつかの実施形態では、ビス（チオスルホン酸）試薬は式Ｓ−ＩＩの構造を有し：
【化２２２】
2022000023.tif 000252
Ｓ−ＩＩ、
式中、Ｒｓ１及びＬのそれぞれは互いに独立して上及び本明細書に定義され記載される通りである。
【０７５７】
一般的に上に定義される通り、Ｒｓ１はＲであり、Ｒは上及び本明細書に定義され記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１は置換されてもよい脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１は置換されてもよいアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１は置換されてもよいアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１はシアノメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１はニトロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１は置換されてもよいアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１は置換されてもよいフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１はｐ−ニトロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１はｐ−メチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１はｐ−クロロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１はｏ−クロロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１は２，４，６−トリクロロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１はペンタフルオロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１はされてもよい置換ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１はされてもよい置換ヘテロアリールである。
【０７５８】
いくつかの実施形態では、  Ｒｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｓ−は
【化２２３】
2022000023.tif 000253
（ＭＴＳ）
である。いくつかの実施形態では、  Ｒｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｓ−は
【化２２４】
2022000023.tif 000254
（ＴＴＳ）
である。いくつかの実施形態では、  Ｒｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｓ−は
【化２２５】
2022000023.tif 000255
（ＮＯ２ＰｈｅＴＳ）
である。いくつかの実施形態では、  Ｒｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｓ−は
【化２２６】
2022000023.tif 000256
（ｐ−ＣｌＰｈｅＴＳ）
である。いくつかの実施形態では、  Ｒｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｓ−は
【化２２７】
2022000023.tif 000257
（ｏ−ＣｌＰｈｅＴＳ）
である。いくつかの実施形態では、  Ｒｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｓ−は
【化２２８】
2022000023.tif 000258
（２，４，６−ＴｒｉＣｌＰｈｅＴＳ）
である。いくつかの実施形態では、  Ｒｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｓ−は
【化２２９】
2022000023.tif 000259
（ＰｈｅＴＳ）
である。いくつかの実施形態では、  Ｒｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｓ−は
【化２３０】
2022000023.tif 000260
（ＰＦＰｈｅＴＳ）
である。いくつかの実施形態では、  Ｒｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｓ−は
【化２３１】
2022000023.tif 000261
（ａ−ＣＮＭＴＳ）
である。いくつかの実施形態では、  Ｒｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｓ−は
【化２３２】
2022000023.tif 000262
（ａ−ＮＯ２ＭＴＳ）
である。いくつかの実施形態では、  Ｒｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｓ−は
【化２３３】
2022000023.tif 000263
（ａ−ＣＦ３ＭＴＳ）
である。いくつかの実施形態では、  Ｒｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｓ−は
【化２３４】
2022000023.tif 000264
（ａ−ＣＦ３ＴＳ）
である。いくつかの実施形態では、  Ｒｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｓ−は
【化２３５】
2022000023.tif 000265
（ａ−ＣＨＦ２ＴＳ）
である。いくつかの実施形態では、  Ｒｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｓ−は
【化２３６】
2022000023.tif 000266
（ａ−ＣＨ２ＦＴＳ）
である。
【０７５９】
いくつかの実施形態では、硫化試薬はＳ−Ｉ又はＳ−ＩＩの構造を有し、Ｌは−Ｓ−ＲＬ３−又は−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ３−である。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ−ＲＬ３−又は−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ３−であり、ＲＬ３は置換されてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ−ＲＬ３−又は−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ３−であり、ＲＬ３は置換されてもよいＣ１〜Ｃ６アルケニレンである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ−ＲＬ３−又は−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ３−であり、ＲＬ３は置換されてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、１つ又は複数のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルケニレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンによって互いに独立して置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、ＲＬ３は置換されていてもよい−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン）−、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ−ＣＯ−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、又は−Ｓ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−である。いくつかの実施形態では、硫化試薬はＳ−Ｉ又はＳ−ＩＩの構造を有し、Ｌは−Ｓ−ＲＬ３−又は−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ３−であり、イオウ原子はＲ１に結合する。
【０７６０】
いくつかの実施形態では、硫化試薬はＳ−Ｉ又はＳ−ＩＩの構造を有し、Ｌはアルキレン、アルケニレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンである。
【０７６１】
いくつかの実施形態では、硫化試薬はＳ−Ｉ又はＳ−ＩＩの構造を有し、Ｌは
【化２３７】
2022000023.tif 000267
である。いくつかの実施形態では、Ｌは
【化２３８】
2022000023.tif 000268
2022000023.tif 000269
であり、イオウ原子はＲ１に結合する。
いくつかの実施形態では、硫化試薬はＳ−Ｉ又はＳ−ＩＩの構造を有し、Ｒ１は
【化２３９】
2022000023.tif 000270
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
【化２４０】
2022000023.tif 000271
であり、イオウ原子はＬに結合する。
いくつかの実施形態では、硫化試薬はＳ−Ｉ又はＳ−ＩＩの構造を有し、Ｌは
【化２４１】
2022000023.tif 000272
であり、イオウ原子はＲ１に結合し、Ｒ１は
【化２４２】
2022000023.tif 000273
であり、イオウ原子はＬに結合する。
【０７６２】
いくつかの実施形態では、硫化試薬はＳ−Ｉ又はＳ−ＩＩの構造を有し、Ｒ１は−Ｓ−ＲＬ２であり、ＲＬ２は上及び本明細書に定義され記載される通りである。いくつかの実施形態では、ＲＬ２は−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン）−ヘテロシクリル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ’）３より選択される置換されていてもよい基であり、各Ｒ’は上に定義され本明細書に記載される通りである。
【０７６３】
いくつかの実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は−ＲＬ３−Ｓ−Ｓ−ＲＬ２であり、各変数は互いに独立して上に定義され本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は−ＲＬ３−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｓ−ＲＬ２であり、各変数は互いに独立して上に定義され本明細書に記載される通りである。
【０７６４】
式Ｓ−ＩＩの例示的ビス（チオスルホン酸）試薬を下に示す：
【化２４３】
2022000023.tif 000274
いくつかの実施形態では、硫化試薬は次の式のうちの１つを有する化合物であり：
Ｓ８、Ｒｓ２−Ｓ−Ｓ−Ｒｓ３、又はＲｓ２−Ｓ−Ｘｓ−Ｒｓ３、
式中、
Ｒｓ２及びＲｓ３のそれぞれは互いに独立して、脂肪族、アミノアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アミド、イミド、又はチオカルボニルより選択される置換されていてもよい基であり；又は
Ｒｓ２及びＲｓ３はそれらが結合している原子とともに一緒になって、置換されていてもよい複素環又はヘテロアリール環を形成し；
Ｘｓは−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ’）−であり；及び
Ｒ’は上及び本明細書に定義され記載される通りである。
【０７６５】
いくつかの実施形態では、硫化試薬はＳ８、
【化２４４】
2022000023.tif 000275
である。いくつかの実施形態では、硫化試薬はＳ８、
【化２４５】
2022000023.tif 000276
である。いくつかの実施形態では、硫化試薬は
【化２４６】
2022000023.tif 000277
である。
例示的な硫化試薬を下の表５に示す。
表５  例示的硫化試薬
【表４】
2022000023.tif 000278
2022000023.tif 000279
【０７６６】
いくつかの実施形態では、提供される硫化試薬を用いてＨ−ホスホネートを修飾する。例えば、いくつかの実施形態では、Ｈ−ホスホネートオリゴヌクレオチドは、例えば、Ｗａｄａ  Ｉ又はＷａｄａ  ＩＩの方法を用いて合成し、式Ｓ−Ｉ又はＳ−ＩＩの硫化試薬を用いて修飾する：
【化２４７】
2022000023.tif 000280
式中、ＲＳ１、Ｌ、及びＲ１のそれぞれは上及び本明細書に記載され定義される通りである。
【０７６７】
いくつかの実施形態では、本発明はホスホロチオエートトリエステルを合成する方法を提供し、本方法は、
ｉ）構造：
【化２４８】
2022000023.tif 000281
（式中、Ｗ、Ｙ、及びＺのそれぞれは上及び本明細書に記載され定義される通りであり、シリル化試薬とともにシリルオキシホスホネートを提供する）のＨ−ホスホネートを反応させるステップと、
ｉｉ）シリルオキシホスホネートを構造Ｓ−Ｉ又はＳ−ＩＩ：
【化２４９】
2022000023.tif 000282
の硫化試薬と反応させ、ホスホロチオトリエステルを提供するステップと、
を含む。
【０７６８】
いくつかの実施形態では、セレニウム求電子試薬を硫化試薬の代わりに用いてヌクレオチド間結合へ修飾を導入する。いくつかの実施形態では、セレニウム求電子試薬は次の式の１つを有する化合物であり：
Ｓｅ、Ｒｓ２−Ｓｅ−Ｓｅ−Ｒｓ３、又はＲｓ２−Ｓｅ−Ｘｓ−Ｒｓ３、
式中、Ｒｓ２及びＲｓ３のそれぞれは互いに独立して、脂肪族、アミノアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アミド、イミド、又はチオカルボニルより選択される置換されていてもよい基であり；又は
Ｒｓ２及びＲｓ３はそれらが結合している原子とともに一緒になって、置換されていてもよい複素環又はヘテロアリール環を形成し；
Ｘｓは−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ’）−であり；及び
Ｒ’は上及び本明細書に定義され記載される通りである。
【０７６９】
他の実施形態では、セレニウム求電子試薬はＳｅ、ＫＳｅＣＮ、
【化２５０】
2022000023.tif 000283
の化合物である。いくつかの実施形態では、セレニウム求電子試薬はＳｅ又は
【化２５１】
2022000023.tif 000284
である。
【０７７０】
いくつかの実施形態では、本発明に従って用いられる硫化試薬は、硫化の間リンに移動する成分が単一イオウ原子（例えば、−Ｓ−又は＝Ｓ）ではなく置換イオウ（例えば、−ＳＲ）であることを特徴とする。
【０７７１】
いくつかの実施形態では、本発明に従って用いられる硫化試薬は、試薬の活性が、所定の電子吸引基又は電子供与基で試薬を修飾することによって調節可能であることを特徴とする。
【０７７２】
いくつかの実施形態では、本発明に従って用いられる硫化試薬は、それが結晶性であることを特徴とする。いくつかの実施形態では、本発明に従って用いられる硫化試薬は、それが高い結晶化度を有することを特徴とする。ある特定の実施形態では、本発明に従って用いられる硫化試薬は、例えば再結晶によって試薬の精製が容易であることを特徴とする。ある特定の実施形態では、本発明に従って用いられる硫化試薬は、それにイオウ含有不純物が実質的にないことを特徴とする。いくつかの実施形態では、イオウ含有不純物が実質的にない硫化試薬は効率の向上を示す。
【０７７３】
いくつかの実施形態では、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチドは１つ又は複数のリン酸ジエステル結合を含む。かかるキラル制御オリゴヌクレオチドを合成するために、１つ又は複数の修飾ステップを酸化ステップに置き換えて、同等のリン酸ジエステル結合を導入してもよい。いくつかの実施形態では、酸化ステップは、通常のオリゴヌクレオチド合成と同様に実施する。いくつかの実施形態では、酸化ステップはＩ２の使用を含む。いくつかの実施形態では、酸化ステップはＩ２及びピリジンの使用を含む。いくつかの実施形態では、酸化ステップは、ＴＨＦ／ピリジン／水（７０：２０：１０−ｖ／ｖ／ｖ）共溶媒系中０．０２Ｍ  Ｉ２の使用を含む。例示的サイクルをスキームＩ−ｃに示す。
【０７７４】
いくつかの実施形態において、ホスホロチオエートは、硫化試薬、例えば、３−フェニル−１，２，４−ジチアゾリン−５−オンによる硫化により直接生成される。いくつかの実施形態において、ホスホロチオエートを直接導入した後、キラル補助基は、インターヌクレオチドリン原子に結合したままである。いくつかの実施形態において、キラル補助剤を除去するために別の脱保護ステップが必要である（例えば、ＤＰＳＥタイプのキラル補助剤については、ＴＢＡＦ、ＨＦ−Ｅｔ３Ｎなどを使用する）。
【０７７５】
いくつかの実施形態では、ホスホロチオエート前駆体を用いて、ホスホロチオエート結合を含むキラル制御オリゴヌクレオチドを合成する。いくつかの実施形態では、かかるホスホロチオエート前駆体は
【化２５２】
2022000023.tif 000285
である。いくつかの実施形態では、
【化２５３】
2022000023.tif 000286
は、サイクル終了後、標準脱保護／放出手順の間、ホスホロチオエートジエステル結合へと変換される。例をさらに下に示す。
【０７７６】
いくつかの実施形態では、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチドは１つ又は複数のリン酸ジエステル結合及び１つ又は複数のホスホロチオエートジエステル結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチドは１つ又は複数のリン酸ジエステル結合及び１つ又は複数のホスホロチオエートジエステル結合を含み、少なくとも１つのリン酸ジエステル結合は、３’から５’に合成されるとき全てのホスホロチオエートジエステル結合の後で導入される。かかるキラル制御オリゴヌクレオチドを合成するために、いくつかの実施形態では、１つ又は複数の修飾ステップを酸化ステップに置き換えて、同等のリン酸ジエステル結合を導入してもよく、ホスホロチオエート前駆体をホスホロチオエートジエステル結合のそれぞれに対して導入する。いくつかの実施形態では、所望のオリゴヌクレオチド長を達成した後、ホスホロチオエート前駆体をホスホロチオエートジエステル結合に変換する。いくつかの実施形態では、サイクル終了の間か後の脱保護／放出ステップでホスホロチオエート前駆体をホスホロチオエートジエステル結合に変換する。いくつかの実施形態では、ホスホロチオエート前駆体は、それをβ脱離経路によって除去できることを特徴とする。いくつかの実施形態では、ホスホロチオエート前駆体は
【化２５４】
2022000023.tif 000287
である。当業者に理解されるように、合成の間、ホスホロチオエート前駆体、例えば、
【化２５５】
2022000023.tif 000288
を使用する利点の１つは、
【化２５６】
2022000023.tif 000289
はある特定の条件下でホスホロチオエートより安定しているということである。
【０７７７】
いくつかの実施形態では、ホスホロチオエート前駆体は、本明細書に記載されるリン保護基、例えば、２−シアノエチル（ＣＥ又はＣｎｅ）、２−トリメチルシリルエチル、２−ニトロエチル、２−スルホニルエチル、メチル、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、２−（ｐ−ニトロフェニル）エチル（ＮＰＥ又はＮｐｅ）、２−フェニルエチル、３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド）−１−プロピル、４−オキソペンチル、４−メチルチオ−１−ブチル、２−シアノ−１，１−ジメチルエチル、４−Ｎ−メチルアミノブチル、３−（２−ピリジル）−１−プロピル、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）］アミノエチル、２−（Ｎ−ホルミル、Ｎ−メチル）アミノエチル、４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］ブチルである。例をさらに下に示す。
【０７７８】
上に記する通り、いくつかの実施形態では、硫化は、増殖しているオリゴヌクレオチドからキラル試薬を切断する条件下で起こる。いくつかの実施形態では、硫化は、増殖しているオリゴヌクレオチドからキラル試薬を切断しない条件下で起こる。
【０７７９】
いくつかの実施形態では、硫化試薬を適切な溶媒に溶解させ、カラムに送り込む。ある特定の実施形態では、溶媒は、ニトリル溶媒等の極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態では、硫化試薬の溶液は、ニトリル溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、硫化試薬（例えば、本明細書に記載されるチオスルホン酸誘導体）をＢＳＴＦＡ（Ｎ，Ｏ−ビス−トリメチルシリル−トリフルオロアセトアミド）と混合することによって調製する。いくつかの実施形態では、ＢＳＴＦＡを含まない。例えば、本発明者は、一般式Ｒｓ２−Ｓ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｓ３の比較的より反応性のある硫化試薬がしばしば、ＢＳＴＦＡの不存在下、硫化反応に問題なく関与できることを見い出した。ほんの一例を挙げると、発明者は、Ｒｓ２がｐ−ニトロフェニルで、Ｒｓ３がメチルである場合ＢＳＴＦＡが必要ないことを例証した。本開示を参考にすると、当業者は、ＢＳＴＦＡを必要としない他の状況及び／又は硫化試薬を決定することが容易に可能となるであろう。
【０７８０】
いくつかの実施形態では、硫化ステップを室温で実施する。いくつかの実施形態では、硫化ステップをより低い温度、例えば、約０℃、約５℃、約１０℃、又は約１５℃で実施する。いくつかの実施形態では、硫化ステップを約２０℃より高い温度で実施する。
【０７８１】
いくつかの実施形態では、硫化反応は約１分〜約１２０分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約１分〜約９０分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約１分〜約６０分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約１分〜約３０分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約１分〜約２５分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約１分〜約２０分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約１分〜約１５分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約１分〜約１０分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約５分〜約６０分間行う。
【０７８２】
いくつかの実施形態では、硫化反応は約５分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約１０分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約１５分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約２０分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約２５分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約３０分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約３５分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約４０分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約４５分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約５０分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約５５分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約６０分間行う。
【０７８３】
本発明の方法に従って作られる硫化修飾産物のいくつかは予想外に安定であることが期せずして見い出された。いくつかの実施形態では、予想外に安定な産物はホスホロチオエートトリエステルである。いくつかの実施形態では、予想外に安定な産物は、式Ｉ−ｃの構造を有する１つ又は複数のヌクレオチド間結合を含むキラル制御オリゴヌクレオチドである。
【０７８４】
当業者は、本明細書に記載される硫化方法及び本明細書に記載される硫化試薬はまた、Ｗａｄａ  ＩＩ（ＷＯ２０１０／０６４１４６）に記載されるもの等、修飾Ｈ−ホスホネートオリゴヌクレオチドに関連して有用であることを認識する。
【０７８５】
いくつかの実施形態では、硫化反応は、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、又は９８％の段階的硫化効率を有する。いくつかの実施形態では、硫化反応は少なくとも純度９８％の粗ジヌクレオチド産物組成物を提供する。いくつかの実施形態では、硫化反応は少なくとも純度９０％の粗テトラヌクレオチド産物組成物を提供する。いくつかの実施形態では、硫化反応は少なくとも純度７０％の粗ドデカヌクレオチド産物組成物を提供する。いくつかの実施形態では、硫化反応は少なくとも純度５０％の粗イコサヌクレオチド産物組成物を提供する。
【０７８６】
結合リンを修飾するステップが完了すると、オリゴヌクレオチドは、サイクルを再開するための準備として別の脱ブロッキングステップを経る。いくつかの実施形態では、キラル補助基は硫化後無傷のままであり、続く脱ブロッキングステップの間脱ブロッキングされ、この脱ブロッキングステップはサイクルを再開する前に必ず起こる。脱ブロッキング、カップリング、キャッピング、及び修飾のステップは、増殖しているオリゴヌクレオチドが所望の長さに達するまで繰り返し、所望の長さに達した時点でオリゴヌクレオチドを、固体支持体から直ぐに切断するか、精製目的の支持体に付けたままとして後で切断するか、どちらかが可能である。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の保護基は、ヌクレオチド塩基の１つ又は複数において存在し、支持体からのオリゴヌクレオチドの切断と塩基の脱保護は単一ステップにおいて起こる。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の保護基は、ヌクレオチド塩基の１つ又は複数において存在し、支持体からのオリゴヌクレオチドの切断と塩基の脱保護は１つより多数のステップにおいて起こる。いくつかの実施形態では、脱保護と、支持体からの切断とは、例えば、１つ又は複数のアミン塩基を用いた塩基性条件下で起こる。ある特定の実施形態では、１つ又は複数のアミン塩基はプロピルアミンを含む。ある特定の実施形態では、１つ又は複数のアミン塩基はピリジンを含む。
【０７８７】
いくつかの実施形態では、支持体からの切断及び／又は脱保護は、約３０℃〜約９０℃の高温で起こる。いくつかの実施形態では、支持体からの切断及び／又は脱保護は、約４０℃〜約８０℃の高温で起こる。いくつかの実施形態では、支持体からの切断及び／又は脱保護は、約５０℃〜約７０℃の高温で起こる。いくつかの実施形態では、支持体からの切断及び／又は脱保護は、約６０℃の高温で起こる。いくつかの実施形態では、支持体からの切断及び／又は脱保護は、周囲温度で起こる。
【０７８８】
例示的な精製手順は、本明細書に記載されかつ当技術分野で周知であるか、又はそのいずれかである。
【０７８９】
注目すべきは、各サイクル中、増殖しているオリゴヌクレオチドからキラル補助基を除去することが少なくとも次の理由で有利であることであり、その理由とは、
（１）敏感な可能性のある官能基をリンに導入するオリゴヌクレオチド合成の最後に、何らかの分離ステップで補助基を除去する必要がないこと、（２）副反応を起こしやすく、かつ／又は後続化学作用へ干渉しやすい不安定なリン−補助基中間体が避けられることである。このようにして、各サイクル中のキラル補助基の除去は合成全体をより効率的にする。
【０７９０】
脱ブロッキングのステップがサイクルとの関連において上に記載されているが、一方、追加の一般的方法が下の通り含まれる。
【０７９１】
脱ブロッキングステップ
いくつかの実施形態では、カップリングのステップは、その前に脱ブロッキングのステップが来る。例えば、いくつかの実施形態では、増殖しているオリゴヌクレオチドの５’ヒドロキシル基をブロッキングし（即ち、保護し）、それを続いてヌクレオシド・カップリングパートナーと反応させるためには脱ブロッキングしなければならない。
【０７９２】
いくつかの実施形態では、酸性化を用いてブロック基を除去する。いくつかの実施形態では、酸はブレンステッド酸又はルイス酸である。有用なブレンステッド酸としては、有機溶媒又は水（８０％酢酸の場合）中に−０．６（トリフルオロ酢酸）〜４．７６（酢酸）のｐＫａ（水中２５℃）値を有する、カルボン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、リン酸及びその誘導体、ホスホン酸及びその誘導体、アルキルホスホン酸及びそれらの誘導体、アリールホスホン酸及びそれらの誘導体、ホスフィン酸、ジアルキルホスフィン酸、並びにジアリールホスフィン酸がある。酸性化ステップで用いられる酸（１〜８０％）の濃度は酸の酸性度による。強酸性条件は、脱プリン／脱ピリミジンを生じ、プリニル塩基又はピリミジニル塩基がリボース環及び／又は他の糖環から切断されるので、酸強度を考慮に入れなければならない。いくつかの実施形態では、酸はＲａ１ＣＯＯＨ、Ｒａ１ＳＯ３Ｈ、Ｒａ３ＳＯ３Ｈ、
【化２５７】
2022000023.tif 000290
2022000023.tif 000291
より選択され、式中、Ｒａ１及びＲａ２のそれぞれは互いに独立して水素又は置換されていてもよいアルキル若しくはアリールであり、Ｒａ３は置換されていてもよいアルキル又はアリールである。
【０７９３】
いくつかの実施形態では、酸性化は有機溶媒中ルイス酸によって達成する。例示的なかかる有用なルイス酸としては、Ｚｎ（Ｘａ）２があり、ＸａはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＣＦ３ＳＯ３である。
【０７９４】
いくつかの実施形態では、酸性化のステップは、プリン成分を縮合中間体から除去することなくブロック基を除去するのに有効な量のブレンステッド酸又はルイス酸を添加することを含む。
【０７９５】
酸性化ステップに有用な酸としてはまた、有機溶媒中１０％リン酸、有機溶媒中１０％塩酸、有機溶媒中１％トリフルオロ酢酸、有機溶媒中３％ジクロロ酢酸又はトリクロロ酢酸又は水中８０％酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。このステップで用いられるどのようなブレンステッド酸又はルイス酸の濃度も、酸の濃度が、糖成分からの核酸塩基の切断を起こす濃度を超えないように選択する。
【０７９６】
いくつかの実施形態では、酸性化は、有機溶媒中約１％トリフルオロ酢酸を添加することを含む。いくつかの実施形態では、酸性化は、有機溶媒中約０．１％〜約８％トリフルオロ酢酸を添加することを含む。いくつかの実施形態では、酸性化は、有機溶媒中３％のジクロロ酢酸又はトリクロロ酢酸を添加することを含む。いくつかの実施形態では、酸性化は、有機溶媒中約０．１％〜約１０％ジクロロ酢酸又はトリクロロ酢酸を添加することを含む。いくつかの実施形態では、酸性化は、有機溶媒中３％トリクロロ酢酸を添加することを含む。いくつかの実施形態では、酸性化は、有機溶媒中約０．１％〜約１０％トリクロロ酢酸を添加することを含む。いくつかの実施形態では、酸性化は、水中８０％酢酸を添加することを含む。いくつかの実施形態では、酸性化は、水中約５０％〜約９０％、又は約５０％〜約８０％、約５０％〜約７０％、約５０％〜約６０％、約７０％〜約９０％酢酸を添加することを含む。いくつかの実施形態では、酸性化は、さらに酸性溶媒へカチオンスカベンジャーを添加することを含む。ある特定の実施形態では、カチオンスカベンジャーはトリエチルシラン又はトリイソプロピルシランであってもよい。いくつかの実施形態では、ブロック基を酸性化によって脱ブロッキングし、これは有機溶媒中１％トリフルオロ酢酸を添加することを含む。いくつかの実施形態では、ブロック基を酸性化によって脱ブロッキングし、これは有機溶媒中３％ジクロロ酢酸を添加することを含む。いくつかの実施形態では、ブロック基を酸性化によって脱ブロッキングし、これは有機溶媒中３％トリクロロ酢酸を添加することを含む。いくつかの実施形態では、ブロック基を酸性化によって脱ブロッキングし、これはジクロロメタン中３％トリクロロ酢酸を添加することを含む。
【０７９７】
ある特定の実施形態では、本発明の方法は、合成装置上で完了し、増殖しているオリゴヌクレオチドのヒドロキシル基を脱ブロッキングするステップは、いくらかの量の溶媒を合成装置カラムへ送り込むことを含み、このコラムは、オリゴヌクレオチドを付ける固体支持体を含有する。いくつかの実施形態では、溶媒は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）である。ある特定の実施形態では、溶媒は、いくらかの量の酸を含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、いくらかの量の有機酸、例えばトリクロロ酢酸を含む。ある特定の実施形態では、酸は約１％〜約２０％ｗ／ｖの量で存在する。ある特定の実施形態では、酸は約１％〜約１０％ｗ／ｖの量で存在する。ある特定の実施形態では、酸は約１％〜約５％ｗ／ｖの量で存在する。ある特定の実施形態では、酸は約１％〜約３％ｗ／ｖの量で存在する。ある特定の実施形態では、酸は約３％ｗ／ｖの量で存在する。ヒドロキシル基を脱ブロッキングする方法は本明細書にさらに記載される。いくつかの実施形態では、酸は、ジクロロメタン中３％ｗ／ｖで存在する。
【０７９８】
いくつかの実施形態では、キラル補助基は、脱ブロッキングステップの前に除去する。いくつかの実施形態では、キラル補助基は脱ブロッキングステップの間に除去する。
【０７９９】
いくつかの実施形態では、サイクル終了を脱ブロッキングステップの前に実施する。いくつかの実施形態では、サイクル終了を脱ブロッキングステップの後に実施する。
【０８００】
ブロック基／保護基除去の一般的条件
核酸塩基又は糖成分上に位置するヒドロキシル成分又はアミノ成分等の官能基は、合成の間ブロック（保護）基（成分）でルーチン的にブロッキングされ、その後脱ブロッキングされる。一般に、ブロック基は分子の化学官能成分を特定の反応条件に対して不活性とし、後でブロック基を分子内のそのような官能成分から、分子の残りを実質的に損傷することなく除去することが可能である（例えば、Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１参照）。例えば、アミノ基は、フタルイミド、９−フルドレニルメトキシカルボニル（ｆｌｕｄｒｅｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）（ＦＭＯＣ）、トリフェニルメチルスルフェニル、ｔ−ＢＯＣ、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、４−メトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、９−フェニルキサンチン−９−イル（ピキシル）、トリチル（Ｔｒ）、又は９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンチン−９−イル（ＭＯＸ）等の窒素ブロック基でブロッキングすることができる。カルボキシル基はアセチル基として保護できる。ヒドロキシ基は、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（Ｃｔｍｐ）、１−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−４−イル（Ｆｐｍｐ）、１−（２−クロロエトキシ）エチル、３−メトキシ−１，５−ジカルボメトキシペンタン−３−イル（ＭＤＰ）、ビス（２−アセトキシエトキシ）メチル（ＡＣＥ）、トリイソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、１−（２−シアノエトキシ）エチル（ＣＥＥ）、２−シアノエトキシメチル（ＣＥＭ）、［４−（Ｎ−ジクロロアセチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルオキシ］メチル、２−シアノエチル（ＣＮ）、ピバロイルオキシメチル（ＰｉｖＯＭ）、レヴュニル（ｌｅｖｕｎｙｌ）オキシメチル（ＡＬＥ）等として保護できる。他の代表的なヒドロキシルブロック基については記載がなされている（例えば、Ｂｅａｕｃａｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９２，４６，２２２３参照）。いくつかの実施形態では、ヒドロキシルブロック基は、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、トリメトキシトリチル、９−フェニルキサンチン−９−イル（ピキシル）及び９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンチン−９−イル（ＭＯＸ）等、酸に不安定な基である。化学官能基はまた、それらを前駆体形式で含むことによってブロッキングすことが可能である。このようにして、アジド基は容易にアミンに変換されるので、アミンのブロッキング形式と考えることができる。核酸合成において利用されるさらなる代表的保護基が知られている（例えば、Ａｇｒａｗａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｆｏｒ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，Ｅｄｓ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４，Ｖｏｌ．２６，ｐｐ．１−７２参照）。
【０８０１】
核酸からブロック基を除去する種々の方法が知られ、用いられる。いくつかの実施形態では、全てのブロック基を除去する。いくつかの実施形態では、ブロック基の一部を除去する。いくつかの実施形態では、反応条件は、所定のブロック基を選択的に除去するように調整可能である。
【０８０２】
いくつかの実施形態では、核酸塩基ブロック基が存在する場合、それは、提供されるオリゴヌクレオチドの構築の後、酸性試薬で切断可能である。いくつかの実施形態では、核酸塩基ブロック基が存在する場合、それは、酸性条件下でも塩基性条件下でも切断可能ではなく、例えば、フッ化物塩又はフッ化水素酸複合体で切断可能である。いくつかの実施形態では、核酸塩基ブロック基が存在する場合、それは、提供されるオリゴヌクレオチドの構築の後、塩基又は塩基性溶媒の存在下で切断可能である。ある特定の実施形態では、核酸塩基ブロック基の１つ又は複数は、提供されるオリゴヌクレオチドの構築の後、塩基又は塩基性溶媒の存在下で切断可能であるが、提供されるオリゴヌクレオチドの構築の間先に起こる１つ又は複数の脱保護ステップの特定の条件に対して安定していることを特徴とする。
【０８０３】
いくつかの実施形態では、核酸塩基にブロック基は必要とされない。いくつかの実施形態では、核酸塩基にブロック基が必要とされる。いくつかの実施形態では、所定の核酸塩基は１つ又は複数のブロック基を必要とし、一方、他の核酸塩基は１つ又は複数のブロック基を必要としない。
【０８０４】
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、合成の後固体支持体から切断される。いくつかの実施形態では、固体支持体からの切断は、プロピルアミンの使用を含む。いくつかの実施形態では、固体支持体からの切断は、ピリジン中プロピルアミンの使用を含む。いくつかの実施形態では、固体支持体からの切断は、ピリジン中２０％プロピルアミンの使用を含む。いくつかの実施形態では、固体支持体からの切断は、無水ピリジン中プロピルアミンの使用を含む。いくつかの実施形態では、固体支持体からの切断は、無水ピリジン中２０％プロピルアミンの使用を含む。いくつかの実施形態では、固体支持体からの切断は、アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、スルホン、及び／又はルチジン等の極性非プロトン性溶媒の使用を含む。いくつかの実施形態では、固体支持体からの切断は、溶媒、例えば極性非プロトン性溶媒、並びに１つ若しくは複数の一次アミン（例えば、Ｃ１〜１０アミン）、並びに／又は、１つ又は複数のメトキシルアミン（ｍｅｔｈｏｘｙｌａｍｉｎｅ）、ヒドラジン、及び純無水アンモニアの１つ若しくは複数、の使用を含む。
【０８０５】
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの脱保護はプロピルアミンの使用を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの脱保護はピリジン中プロピルアミンの使用を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの脱保護はピリジン中２０％プロピルアミンの使用を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの脱保護は無水ピリジン中プロピルアミンの使用を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの脱保護は無水ピリジン中２０％プロピルアミンの使用を含む。
【０８０６】
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、切断中に脱保護される。
【０８０７】
いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、およそ室温で実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、高温で実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、又は１００℃のそれぞれより高い温度で実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、又は１００℃で実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約４０℃〜８０℃で実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約５０℃〜７０℃で実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約６０℃で実施する。
【０８０８】
いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、０．１時間、１時間、２時間、５時間、１０時間、１５時間、２０時間、２４時間、３０時間、又は４０時間のそれぞれより長く実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約０．１〜５時間実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約３〜１０時間実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約５〜１５時間実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約１０〜２０時間実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約１５〜２５時間実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約２０〜４０時間実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約２時間実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約５時間実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約１０時間実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約１５時間実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約１８時間実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約２４時間実施する。
【０８０９】
いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、室温で、０．１時間、１時間、２時間、５時間、１０時間、１５時間、２０時間、２４時間、３０時間、又は４０時間のそれぞれより長く実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、室温で、約５〜４８時間実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、室温で、約１０〜２４時間実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、室温で、約１８時間実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、高温で、０．１時間、１時間、２時間、５時間、１０時間、１５時間、２０時間、２４時間、３０時間、又は４０時間のそれぞれより長く実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、高温で、約０．５〜５時間実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約６０℃で、約０．５〜５時間実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約６０℃で、約２時間実施する。
【０８１０】
いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、プロピルアミンの使用を含み、室温又は高温で、０．１時間、１時間、２時間、５時間、１０時間、１５時間、２０時間、２４時間、３０時間、又は４０時間のそれぞれより長く実施する。例示的な条件は、室温で約１８時間ピリジン中２０％プロピルアミン、及び６０℃で約１８時間ピリジン中２０％プロピルアミンである。
【０８１１】
いくつかの実施形態において、担体からの切断の前に、キラル補助基が依然としてインターヌクレオチドリン原子に結合している場合、これを除去するために、あるステップが実施される。いくつかの実施形態において、例えば、１つまたは複数のＤＰＳＥタイプのキラル補助基は、オリゴヌクレオチド合成サイクルの間、インターヌクレオチドリン原子に結合したままである。残留するキラル補助基の除去に適した条件は、例えば、Ｗａｄａ  Ｉ、Ｗａｄａ  ＩＩ、Ｗａｄａ  ＩＩＩ、キラル制御に記載の条件など、当技術分野において広く知られている。いくつかの実施形態において、ＤＰＳＥタイプのキラル補助剤を除去するための条件は、例えば、ＭｅＣＮ中の０．１Ｍ  ＴＢＡＦ、ＴＨＦまたはＭｅＣＮ中の０．５Ｍ  ＨＦ−Ｅｔ３Ｎなど、ＴＢＡＦまたはＨＦ−Ｅｔ３Ｎである。いくつかの実施形態において、本開示は、キラル補助基を除去するプロセスの間にリンカーが切断されてもよいことを認める。いくつかの実施形態において、本開示は、ＳＰリンカーなど、キラル補助基の除去の間、より良い安定性をもたらすリンカーを提供する。とりわけ、提供される本開示により提供される特定のリンカーは、収率および／または純度を改善した。
【０８１２】
いくつかの実施形態では、活性化剤は「Ｗａｄａ」活性化剤であり、即ち、活性化剤は、上に引用されるＷａｄａ  Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩ文書のいずれかを拠り所とする。
【０８１３】
例示的な活性化基を下に示す：
【化２５８】
2022000023.tif 000292
。
いくつかの実施形態において、活性化試薬は、
2022000023.tif 000293
2022000023.tif 000294
から選択される。
【０８１４】
例示的サイクルをスキームＩ−ｂに示す。
スキームＩ−ｂ  ホスホロチオエート結合の導入
【化２５９】
2022000023.tif 000295
【０８１５】
例示的サイクルをスキームＩ−ｃに示す。
スキームＩ−ｃ  キラル制御オリゴヌクレオチドにおけるリン酸ジエステル及び修飾ヌクレオチド間結合の両方の導入
【化２６０】
2022000023.tif 000296
【０８１６】
スキームＩ−ｃにおいて、固体支持体（Ｃ−１）上のオリゴヌクレオチド（又はヌクレオチド、又は、修飾ヌクレオチド間結合をもったオリゴヌクレオチド）は、ホスホラミダイトＣ−２とカップリングされる。カップリングとキャッピングの後、酸化ステップを実施する。脱ブロッキングの後、リン酸ジエステル結合を形成する。サイクル産物Ｃ−３は、サイクルＣを再開してさらにリン酸ジエステル結合を導入するか、他のサイクルを開始して他のタイプのヌクレオチド間結合を導入するか、又はサイクル終了へと進むか、いずれかとなる。
【０８１７】
いくつかの実施形態では、非キラル純粋ホスホラミダイトを、スキームＩ−ｃにおいてＣ−２の代わりに用いることができる。いくつかの実施形態では、ＤＭＴｒで保護したβ−シアノエチルホスホラミダイトを用いる。いくつかの実施形態では、用いられるホスホラミダイトは
【化２６１】
2022000023.tif 000297
の構造を有する。
【０８１８】
いくつかの実施形態では、ホスホロチオエートジエステル前駆体の使用は、合成の間、オリゴヌクレオチドの安定性を増加させる。いくつかの実施形態では、ホスホロチオエートジエステル前駆体の使用はキラル制御オリゴヌクレオチド合成の効率を向上させる。いくつかの実施形態では、ホスホロチオエートジエステル前駆体の使用はキラル制御オリゴヌクレオチド合成の収率を向上させる。いくつかの実施形態では、ホスホロチオエートジエステル前駆体の使用はキラル制御オリゴヌクレオチド合成の産物純度を向上させる。
【０８１９】
いくつかの実施形態では、上記方法におけるホスホロチオエートジエステル前駆体は、
【化２６２】
2022000023.tif 000298
である。いくつかの実施形態では、
【化２６３】
2022000023.tif 000299
は、脱保護／放出の間、ホスホロチオエートジエステル結合に変換される。例示的なサイクルをスキームＩ−ｄに示す。さらに例を下に示す。
スキームＩ−ｄ  キラル制御オリゴヌクレオチド合成におけるホスホロチオエートジエステル前駆体
【化２６４】
2022000023.tif 000300
【０８２０】
スキームＩ−ｄに例示する通り、ホスホロチオエート及びリン酸ジエステル結合の両方を、同じキラル制御オリゴヌクレオチドに組み入れることができる。当業者に理解される通り、提供される方法は、ホスホロチオエートジエステルとリン酸ジエステルが連続していることを必要とせず、両者間に他のヌクレオチド間結合が、上に記載のサイクルを用いて形成され得る。スキームＩ−ｄにおいて、ホスホロチオエートジエステル前駆体、
【化２６５】
2022000023.tif 000301
が、ホスホロチオエートジエステル結合の代わりに導入される。いくつかの実施形態では、かかる置き換えは、所定のステップ、例えば酸化ステップの間、合成効率の向上を提供した。いくつかの実施形態では、ホスホロチオエートジエステル前駆体の使用は一般的に、合成及び／又は貯蔵の間の、キラル制御オリゴヌクレオチドの安定性を向上させる。サイクルの後、脱保護／放出の間、ホスホロチオエートジエステル前駆体はホスホロチオエートジエステル結合に変換される。いくつかの実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチドにリン酸ジエステル結合が存在しないとき、又は、合成の間酸化ステップが必要でないときでも、ホスホロチオエートジエステル前駆体を用いることは有益である。
【０８２１】
スキームＩ−ｃにある通り、いくつかの実施形態では、非キラル純粋ホスホラミダイトを、酸化ステップを含むサイクルに用いることができる。いくつかの実施形態では、ＤＭＴｒで保護されたβ−シアノエチルホスホラミダイトを用いる。いくつかの実施形態では、用いられるホスホラミダイトは
【化２６６】
2022000023.tif 000302
の構造を有する。
【０８２２】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、特定のオリゴヌクレオチドタイプに濃縮されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０８２３】
いくつかの実施形態において、提供される未精製の組成物の少なくとも約１０％は、特定のオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、提供される未精製の組成物の少なくとも約２０％は、特定のオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、提供される未精製の組成物の少なくとも約３０％は、特定のオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、提供される未精製の組成物の少なくとも約４０％は、特定のオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、提供される未精製の組成物の少なくとも約５０％は、特定のオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、提供される未精製の組成物の少なくとも約６０％は、特定のオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、提供される未精製の組成物の少なくとも約７０％は、特定のオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、提供される未精製の組成物の少なくとも約８０％は、特定のオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、提供される未精製の組成物の少なくとも約９０％は、特定のオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、提供される未精製の組成物の少なくとも約９５％は、特定のオリゴヌクレオチドタイプのものである。
【０８２４】
いくつかの実施形態では、提供される組成物の少なくとも約１％は特定のオリゴヌクレオチドタイプである。いくつかの実施形態では、提供される組成物の少なくとも約２％は特定のオリゴヌクレオチドタイプである。いくつかの実施形態では、提供される組成物の少なくとも約３％は特定のオリゴヌクレオチドタイプである。いくつかの実施形態では、提供される組成物の少なくとも約４％は特定のオリゴヌクレオチドタイプである。いくつかの実施形態では、提供される組成物の少なくとも約５％は特定のオリゴヌクレオチドタイプである。いくつかの実施形態では、提供される組成物の少なくとも約１０％は特定のオリゴヌクレオチドタイプである。いくつかの実施形態では、提供される組成物の少なくとも約２０％は特定のオリゴヌクレオチドタイプである。いくつかの実施形態では、提供される組成物の少なくとも約３０％は特定のオリゴヌクレオチドタイプである。いくつかの実施形態では、提供される組成物の少なくとも約４０％は特定のオリゴヌクレオチドタイプである。いくつかの実施形態では、提供される組成物の少なくとも約５０％は特定のオリゴヌクレオチドタイプである。いくつかの実施形態では、提供される組成物の少なくとも約６０％は特定のオリゴヌクレオチドタイプである。いくつかの実施形態では、提供される組成物の少なくとも約７０％は特定のオリゴヌクレオチドタイプである。いくつかの実施形態では、提供される組成物の少なくとも約８０％は特定のオリゴヌクレオチドタイプである。いくつかの実施形態では、提供される組成物の少なくとも約９０％は特定のオリゴヌクレオチドタイプである。いくつかの実施形態では、提供される組成物の少なくとも約９５％は特定のオリゴヌクレオチドタイプである。
【０８２５】
いくつかの実施形態において、例示的サイクルをスキームＩ−ｅに示す。。
スキームＩ−ｅ  ＰｈＭｅキラル補助剤を使用する例示的サイクル。
【化２６７】
2022000023.tif 000303
【０８２６】
いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｈまたは２’−修飾である。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｈまたは−ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素ではない。）である。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｈまたは−ＯＲ１（式中、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１−６アルキルである。）である。いくつかの実施形態において、ＸはＨである。いくつかの実施形態において、Ｘは−ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｘは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｘは−Ｆである。
【０８２７】
いくつかの実施形態において、例のサイクルをスキームＩ−ｆに示す。
スキームＩ−ｅ．ＤＰＳＥキラル補助剤を使用する例のサイクル。
【化２６８】
2022000023.tif 000304
【０８２８】
いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｈまたは２’−修飾である。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｈまたは−ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素ではない。）である。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｈまたは−ＯＲ１（式中、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１−６アルキルである。）である。いくつかの実施形態において、ＸはＨである。いくつかの実施形態において、Ｘは−ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｘは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｘは−Ｆである。
【０８２９】
オリゴヌクレオチドの化学修飾および立体化学を完全に制御するために、異なるタイプのサイクルを組み合わせてもよいことが当業者には理解される。いくつかの実施形態において、例えば、オリゴヌクレオチド合成プロセスは、１つまたは複数のサイクルＡ〜Ｆを含んでもよい。いくつかの実施形態において、提供される方法は、ＤＰＳＥタイプのキラル補助剤を使用する少なくとも１つのサイクル（ｃｙｌｅ）を含む。
【０８３０】
いくつかの実施形態において、提供される方法は、さらに、フッ素含有試薬を提供することを含む。いくつかの実施形態において、提供されるフッ素含有試薬は、合成後に、キラル試薬またはキラル試薬から作られる生成物をオリゴヌクレオチドから除去する。−ＳｉＲ３基を除去するためのこれらのＦ−源を含め、さまざまな既知のフッ素含有試薬、例えば、ＴＢＡＦ、ＨＦ３−Ｅｔ３Ｎなどを本開示に従って利用することができる。いくつかの実施形態において、フッ素含有試薬は、従来の方法（例えば、濃アンモニア）と比較して、より良い結果（例えば、短い処理時間、低い温度、脱硫がほとんどないこと）を与える。いくつかの実施形態において、特定のフッ素含有試薬について、本開示は、改良された結果、例えば、キラル試薬（またはオリゴヌクレオチド合成中にキラル試薬から作られる生成物）の除去中に支持材からのオリゴヌクレオチドの開裂がほとんどないことのためのリンカーを与える。いくつかの実施形態において、提供されるリンカーは、ＳＰリンカーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＨＦ−塩基錯体（例えばＨＦ−ＮＲ３）を利用し、キラル試薬（またはオリゴヌクレオチド合成中にキラル試薬から作られる生成物）の除去中の開裂を制御することができることを示した。いくつかの実施形態において、ＨＦ−ＮＲ３は、ＨＦ−ＮＥｔ３である。いくつかの実施形態において、ＨＦ−ＮＲ３によって、従来のリンカー（例えば、スクシニルリンカー）を使用することができる。
【０８３１】
いくつかの実施形態において、本開示は、選択される標的配列に指向するオリゴヌクレオチド組成物を製造するための方法であって、この方法は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、提供されたオリゴヌクレオチド組成物を製造する工程を含み、第１の複数のオリゴヌクレオチドはそれぞれ、標的配列に相補的な塩基配列を有する、方法を含む。いくつかの実施形態において、提供される方法は、さらに、医薬的に許容され得る担体を提供することを含む。
【０８３２】
生物学的用途および使用例
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドおよびその組成物の特性、例えば、活性、毒性などが、化学修飾および／または立体化学によって最適化することができることを認識する。いくつかの実施形態において、本開示は、化学修飾および立体化学によってオリゴヌクレオチド特性を最適化するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、毒性が低下したオリゴヌクレオチドおよびその組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、毒性が低く、活性（例えば、標的阻害効率、特異性、開裂速度、開裂パターンなど）が高められたオリゴヌクレオチドおよびその組成物およびその方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、改良されたタンパク質結合プロフィールを有するオリゴヌクレオチドおよびその組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、改良されたタンパク質結合プロフィールおよび高められた活性を有するオリゴヌクレオチドおよびその組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、改良された送達および高められた活性を有するオリゴヌクレオチドおよびその組成物および方法を提供する。
【０８３３】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、組成物および方法は、例えば、リファレンス組成物と比較したとき、毒性が低い。当該技術分野で広く知られているように、オリゴヌクレオチドは、例えば、細胞、組織、有機体などに投与したとき、毒性を誘発することがある。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、望ましくない免疫応答を誘発することがある。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、補体活性化を誘発することがある。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、補体の代替的な経路の活性化を誘発することがある。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、炎症を誘発することができる。特に、補体系は、細胞を損傷し得る強い細胞溶解活性を有するため、潜在的な損傷を減らすように調整すべきである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドによって誘発される血管損傷は、例えば、医薬用途のためのオリゴヌクレオチドの開発において頻繁に生じる問題である。いくつかの実施形態において、高用量のオリゴヌクレオチドを投与したときの主な炎症発生源は、代替的な補正カスケードの活性化を伴う。いくつかの実施形態において、補体活性化は、ホスホロチオエートを含有するオリゴヌクレオチドに関連する共通の課題であり、ホスホロチオエートのいくつかの配列が、固有の免疫細胞活性化を誘発する可能性も存在する。いくつかの実施形態において、サイトカインの放出は、オリゴヌクレオチドの投与と関係がある。例えば、いくつかの実施形態において、インターロイキン−６（ＩＬ−６）単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１）および／またはインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）の増加が観察される。例えば、Ｆｒａｚｉｅｒ，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ：Ｔｈｅ  Ｐｒｏｍｉｓｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔ’ｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ．，４３：７８−８９，２０１５；およびＥｎｇｅｌｈａｒｄｔら、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｏｌｉｃｙ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  Ｐｏｉｎｔｓ−ｔｏ−ｃｏｎｓｉｄｅｒ  Ｐａｐｅｒ：Ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｉｎｊｕｒｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｎｏｎｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：Ｐａｒｔ  ２．Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ．４３：９３５−９４４，２０１５を参照。
【０８３４】
化学修飾および／または立体化学を制御することによって、本開示は、改良されたオリゴヌクレオチド組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、化学修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、塩基の修飾、糖の修飾、ヌクレオチド間架橋の修飾またはこれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、塩基の修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、糖の修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、糖部分に２’−修飾を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、２’−修飾が毒性を下げることができることを示す。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含むオリゴヌクレオチドへの１個以上の天然のリン酸架橋の組み込みが、毒性を下げることができることを示す。天然のリン酸架橋を、オリゴヌクレオチドのさまざまな位置に組み込むことができる。いくつかの実施形態において、天然のリン酸架橋は、翼領域または５’−末端または３’−末端に近い領域に組み込まれる。いくつかの実施形態において、天然のリン酸架橋は、オリゴヌクレオチドの中央に組み込まれる。いくつかの実施形態において、天然のリン酸架橋は、コア領域に組み込まれる。いくつかの実施形態において、本開示は、立体化学が、単独で、または化学修飾と組み合わせて毒性を調整することができることを示す。いくつかの実施形態において、本開示は、立体化学が、単独で、または化学修飾と組み合わせて免疫応答を調整することができることを示す。いくつかの実施形態において、本開示は、立体化学が、単独で、または化学修飾と組み合わせて補体活性化を調整することができることを示す。驚くべきことに、個々の立体異性体のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物が、対応する立体的に無作為な組成物および／または別の個々の立体異性体のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物と比較して、顕著に異なる毒性プロフィール、例えば、補体活性化を有する場合があることを発見した。例えば、図１〜５を参照。いくつかの実施形態において、本開示は、立体化学が、単独で、または化学修飾と組み合わせて、代替的な経路を介する補体活性化を調整することができることを示す。化学修飾、立体化学およびそのパターンの例は、本開示に広範囲に記載され、これらを組み合わせて使用することができる。組成物およびその方法の例も、本開示に広範囲に記載される。当業者は、本明細書に記載した方法および組成物を使用し、リファレンス組成物と比較して、補体活性化を含む免疫応答を増大または低下させることができることを理解する。
【０８３５】
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
同じ共通のヌクレオチド配列のリファレンスオリゴヌクレオチド組成物と比較して毒性が低いことを特徴とする第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、提供されたオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む改良である方法を提供する。
【０８３６】
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
キラリティが制御された第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含み、第１の複数のオリゴヌクレオチドが、同じ共通のヌクレオチド配列のリファレンスオリゴヌクレオチド組成物と比較して、毒性が低いことを特徴とする改良である方法を提供する。
【０８３７】
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
複数のオリゴヌクレオチド中のそれぞれのオリゴヌクレオチドが１個以上の修飾された糖部分を含むようなオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含み、この組成物が、同じ共通のヌクレオチド配列を有するが、１個以上の修飾された糖部分の少なくとも１個を欠くリファレンスオリゴヌクレオチド組成物と比較して、毒性が低いことを特徴とする改良である方法を提供する。
【０８３８】
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
複数のオリゴヌクレオチド中のそれぞれのオリゴヌクレオチドが１個以上の天然のリン酸架橋と１個以上の修飾されたリン酸架橋を含むようなオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含み、
オリゴヌクレオチド組成物が、オリゴヌクレオチドが天然のリン酸架橋をより少なく含む以外は相当するリファレンス組成物を用いて測定される少なくとも１つのアッセイで試験したとき、毒性が低いことを特徴とする改良である方法を提供する。
【０８３９】
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
複数のオリゴヌクレオチド中のそれぞれのオリゴヌクレオチドが１個以上の天然のリン酸架橋と１個以上の修飾されたリン酸架橋を含むようなオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含み、
オリゴヌクレオチド組成物が、オリゴヌクレオチドが天然のリン酸架橋を含まない以外は相当するリファレンス組成物を用いて測定される少なくとも１つのアッセイで試験したとき、毒性が低いことを特徴とする改良である方法を提供する。
【０８４０】
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
複数のオリゴヌクレオチド中のそれぞれのオリゴヌクレオチドが１個以上の修飾された糖部分を含むようなオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含み、この組成物が、同じ共通のヌクレオチド配列を有するが、１個以上の修飾された糖部分の少なくとも１個を欠くリファレンスオリゴヌクレオチド組成物と比較して、毒性が低いことを特徴とする改良である方法を提供する。
【０８４１】
いくつかの実施形態において、本開示は、それぞれが共通の塩基配列を有し、修飾された糖部分を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を被験体に投与する工程を含む方法を提供し、ここで、このオリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通の塩基配列を有するが、修飾された糖部分を含まないリファレンスの複数のオリゴヌクレオチドを含む、それ以外は相当するリファレンス組成物を用いて測定される少なくとも１つのアッセイで試験したとき、毒性が低いことを特徴とする。
【０８４２】
いくつかの実施形態において、本開示は、それぞれが共通の塩基配列を有し、１個以上の天然のリン酸架橋と１個以上の修飾されたリン酸架橋を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を被験体に投与する工程を含む方法を提供し、ここで、このオリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通の塩基配列を有するが、天然のリン酸架橋を含まないリファレンスの複数のオリゴヌクレオチドを含む、それ以外は相当するリファレンス組成物を用いて測定される少なくとも１つのアッセイで試験したとき、毒性が低いことを特徴とする。
【０８４３】
いくつかの実施形態において、本開示は、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を被験体に投与する工程を含む方法を提供し、ここで、このキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含み、異なるキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物または立体的に無作為なオリゴヌクレオチド組成物を含む、それ以外は相当するリファレンスオリゴ組成物を用いて測定される少なくとも１つのアッセイで試験したとき、毒性が低いことを特徴とする。
【０８４４】
いくつかの実施形態において、毒性の低下が、補体活性化の低下であるか、または補体活性化の低下を含む。いくつかの実施形態において、毒性の低下は、補体活性化の低下を含む。いくつかの実施形態において、毒性の低下が、補体活性化の低下であるか、または補体活性化の低下を含む。いくつかの実施形態において、毒性の低下は、代替的な経路を介する補体活性化の低下を含む。いくつかの実施形態において、毒性は、補体活性化の量を測定することによって評価することができる。いくつかの実施形態において、変更された補体活性化は、補体活性化のときに量が変化するタンパク質を検出するアッセイで観察される。いくつかの実施形態において、変更された補体活性化は、１つ以上の完全な活性化に関連する生成物の存在、絶対量および／または相対量を検出するアッセイで観察される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、血清中で観察される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、ヒト血清中で観察される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、霊長類の血清中で観察される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、サル血清中で観察される。
【０８４５】
いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから６０分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから５０分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから４０分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから３０分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから２５分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから２０分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから１５分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから１０分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから９分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから８分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから７分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから６分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから５分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから４分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから３分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから２分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから１分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから３０秒たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから２０秒たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから１０秒たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから５秒たたない間に測定される。
【０８４６】
いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから５分後に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから１０分後に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから１５分後に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから２０分後に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから２５分後に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから３０分後に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから３５分後に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから４０分後に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから４５分後に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから５０分後に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから５５分後に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから６０分後に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから複数の時間点で、例えば、オリゴヌクレオチドを投与してから５分後、１０分後、１５分後、２０分後、２５分後、３０分後、３５分後、４０分後、４５分後、５０分後、５５分後、６０分後、７０分後、８０分後、９０分後、１００分後、１１０分後および１２０分後から選択される２個以上の時間点で測定される。
【０８４７】
いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも５％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも１０％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも１５％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも２０％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも２５％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも３０％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも３５％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも４０％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも４５％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも５０％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも５５％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも６０％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも６５％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも７０％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも７５％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも８０％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも８５％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも９０％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも９５％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも９６％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも９７％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも９８％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも９９％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、ネガティブコントロール（例えば、水、補体活性化を誘発しないバッファーなど）と同じレベルまで低下する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、組成物および方法は、注射部位の炎症を減らす。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、組成物および方法は、誘発される血管損傷を減らす。
【０８４８】
毒性を評価するために使用することができるマーカーは、当該技術分野で広く知られており、例えば、ＣＨ５０（補体全体）、補体スプリット産物（例えば、Ｂｂ、Ｃ３ａ、Ｃ５ａなど）、ＭＣＰ−１およびＣＲＰ、フィブリノゲン、ハプトグロビン、グロブリン、タンパク尿、アルブミン尿、アンジオポエチン−２、エンドセリン−１、Ｅセレクチン、トロンボスポンジン−１、血管内皮細胞増殖因子α、カルポニン−１、メタロプロテイナーゼ１の組織阻害剤、リポカリン２、サイトカイン誘導性好中球走化因子１、α−１酸性糖タンパク質１、全一酸化窒素、ヴォンヴィレブランド因子、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）、インターロイキン、単球走化性タンパク質−１、血清アミロイドＡ、ＣＲＰ、フィブリノゲン、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１、カベオリン、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３およびＭＭＰ−９）、血管内皮細胞増殖因子、トロンボモデュリン、Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン、補体経路分析および他の炎症マーカー（すなわち、ＣＲＰ、ＭＣＰ−１、ＭＭＰ−３、および／または他のサイトカインまたはケモカイン）、内皮活性化ノマーカー（例えば、ＶＣＡＭ）などである。例えば、Ｆｒａｚｉｅｒ，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ：Ｔｈｅ  Ｐｒｏｍｉｓｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔ’ｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ．，４３：７８−８９，２０１５；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔら、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｏｌｉｃｙ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  Ｐｏｉｎｔｓ−ｔｏ−ｃｏｎｓｉｄｅｒ  Ｐａｐｅｒ：Ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｉｎｊｕｒｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｎｏｎｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：Ｐａｒｔ  ２．Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ．４３：９３５−９４４，２０１５などを参照。いくつかの実施形態において、マーカーは、補体経路中のタンパク質である。いくつかの実施形態において、マーカーは、代替的な補体経路中のタンパク質である。いくつかの実施形態において、マーカーは、完全な活性化中に作られるタンパク質である。いくつかの実施形態において、マーカーは、代替的な経路によって、完全な活性化中に作られるタンパク質である。いくつかの実施形態において、マーカーは、Ｃ３ａ、Ｂｂ、Ｃ４ａ、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８およびＣ９から選択される。いくつかの実施形態において、マーカーは、Ｃ４ａ、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８およびＣ９から選択される。いくつかの実施形態において、マーカーは、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｃ５ａおよびＢｂから選択される。いくつかの実施形態において、マーカーは、Ｃ３ａまたはＢｂである。いくつかの実施形態において、マーカーは、Ｃ３ａである。いくつかの実施形態において、マーカーは、Ｂｂである。
【０８４９】
アッセイの例は、当該技術分野で広く知られており、限定されないが、本開示およびＵＳ２００２／００８２２２７号；Ｆｒａｚｉｅｒ、Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ：Ｔｈｅ  Ｐｒｏｍｉｓｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔ’ｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ．，４３：７８−８９，２０１５；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔら、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｏｌｉｃｙ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  Ｐｏｉｎｔｓ−ｔｏ−ｃｏｎｓｉｄｅｒ  Ｐａｐｅｒ：Ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｉｎｊｕｒｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｎｏｎｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：Ｐａｒｔ  ２．Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ．４３：９３５−９４４，２０１５などに記載されるものが挙げられる。
【０８５０】
本開示は、個々の立体異性体のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物が、異なる補体活性化プロフィールを有することがあることを示す。いくつかの実施形態において、全てのホスホロチオエート架橋とその中央に１個のＲｐを有するオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、比較的高い補体活性化を示すだろう。本開示で提供されるように、さまざまな方法を使用し、限定されないが、１個以上の天然のリン酸架橋の導入を含み、比較的高いこれらのオリゴヌクレオチドの補体活性化を低下させることができる。例えば、図４および図５を参照。
【０８５１】
その改良された特性、例えば、低い毒性、高い活性などを有するため、提供されるオリゴヌクレオチドおよびその組成物は、さまざまな疾患を治療するのに特に有用である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、組成物および／または方法は、補体系に関与する標的を減らすのに特に有用である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、組成物および／または方法自体は、リファレンスオリゴヌクレオチド、その組成物および／または方法と比較して、補体活性化を、存在するとしてもほんのわずかしか誘発しないため、提供されるオリゴヌクレオチド、組成物および／または方法は、補体系において標的の量を減らすことによって補体活性化を低下させるのに特に有用である。いくつかの実施形態において、補体系に関与する標的は、Ｃ１、Ｃ１ａ、Ｃ１ｒ、Ｃ１ｓ、Ｃ１ｑ、ＭＡＳＰ−１、ＭＡＳＰ−２、Ｃ３、Ｃ３−コンベルターゼ、Ｃ３ａ、Ｃ３ｂ、Ｃ３ａＲ、Ｃ４ｂ、Ｃ５、Ｃ５ａ、Ｃ５ａＲ、ファクターＢ、ファクターＤ、トロンビン、プラスミン、カリクレインまたはファクターＸＩＩａである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、組成物および／または方法は、神経炎症および神経変性、筋肉炎症、脱髄、脈管炎および腎炎のような関連する疾患の改良された治療を与えることができる。いくつかの実施形態において、疾患は、補体に関連する稀な疾患であり、例えば、Ｒｅｉｓら、Ａｐｐｌｙｉｎｇ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｔｏ  ｒａｒｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１５），ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｌｉｍ．２０１５．０８．００９を参照。いくつかの実施形態において、本開示は、Ｃ５を標的とするオリゴヌクレオチドの組成物を提供する。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、Ｃ５を標的とするｓｉＲＮＡ組成物である。いくつかの実施形態において、本開示は、ファクターＢを標的とするオリゴヌクレオチドの組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ループス腎炎を治療するためのファクターＢを標的とする組成物および方法を提供する。ファクターＢを標的とする塩基配列の例としては、限定されないが、Ｇｒｏｓｓｍａｎら、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｐａｔｈｗａｙ  ｂｙ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｆａｃｔｏｒ  Ｂ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｌｕｐｕｓ  ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ．２０１５  Ａｕｇ  １０．ｐｉｉ：Ｓ０１７１−２９８５（１５）３００４１−３．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｉｍｂｉｏ．２０１５．０８．００１に記載されるものが挙げられる。
【０８５２】
いくつかの実施形態において、本開示は、例えば、オリゴヌクレオチドの化学修飾および／または立体化学を調節することによって、オリゴヌクレオチドのタンパク質結合特性を調整する方法を提供する。化学修飾、立体化学およびその組み合わせの例は、本開示に広範囲に記載される。いくつかの実施形態において、本開示は、改良されたタンパク質結合プロフィールを有するオリゴヌクレオチドおよびその組成物を提供する。
【０８５３】
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を投与することを含む方法であって、この組成物が、複数のオリゴヌクレオチドを含むリファレンス組成物と比較して、変更されたタンパク質結合を示し、リファレンスの複数オリゴヌクレオチドのそれぞれは、共通の塩基配列も有しているものの、第１の複数のオリゴヌクレオチドとは、
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の個々のオリゴヌクレオチドが、立体化学的構造において互いに異なり；および／または
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドは、組成物の複数のオリゴヌクレオチドによって表される構造とは異なる構造を有し；および／または
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドは、翼領域とコア領域を含まないという点で構造的に異なる、方法を提供する。
【０８５４】
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
同じ共通のヌクレオチド配列のリファレンスオリゴヌクレオチド組成物と比較して、変更されたタンパク質結合を特徴とする、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む改良である方法を提供する。
【０８５５】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドおよび組成物は、有益なタンパク質結合を増大させる。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドおよび組成物は、有害なタンパク質結合を低下させる。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドおよび組成物は、有益なタンパク質結合を増大させ、有害なタンパク質結合を低下させる。
【０８５６】
いくつかの実施形態において、改良されたタンパク質結合プロフィールは、提供されるオリゴヌクレオチドおよび組成物の毒性を下げ、活性を改良させる。いくつかの実施形態において、補体経路のネガティブ制御因子に対する結合が低いことは、補体活性化の低下に寄与する。いくつかの実施形態において、特定のタンパク質に対する結合が低いことは、低い毒性および／またはより良い活性と関係がある。いくつかの実施形態において、特定のタンパク質に対する結合が高いことは、低い毒性および／またはより良い活性に寄与する。
【０８５７】
オリゴヌクレオチドによる、さまざまなタンパク質、例えば、血清タンパク質、ヘパリン硫酸−結合タンパク質、細胞内タンパク質などに対する結合は、本開示で提供するオリゴヌクレオチド、組成物および方法を用いて調整することができる。タンパク質の例としては、限定されないが、アルブミン、補体ファクターＨ、ファクターＩＸ、ＡｐｏＥ、トロンビン、ファクターＶＩＩＩａ、ヘパリンコファクターＩＩ、α−２マクログロブリン、線維芽細胞増殖因子１、線維芽細胞増殖因子２、肝細胞増殖因子／細胞分散因子、血管内皮細胞増殖因子、高移動度群タンパク質Ｂ１、シクロフィリンＢ、ＩＬ−８（ＣＸＣＬ８）、血小板第４因子（ＣＸＣＬ４）、ストローマ細胞由来因子−１（ＣＸＣＬ１２）、単球走化性タンパク質−１（ＣＣＬ２）、線維芽細胞増殖因子受容体１、ニューロピリン−１、終末糖化産物のための受容体、受容体型プロテインチロシンホスファターゼシグマ、Ｓｌｉｔ−２、ＲＯＢＯ１、トロンビン、アンチトロンビン、プロテインＣ阻害剤、アミロイド前駆体タンパク質１、トロンボスポンジン−１、アネキシンＡ２、ＰＤＧＦ  ＢＢ、ＰＣ４／Ｓｕｂ１、ＲＮＦ１６３／ＺＮＦ９、Ｋｕ７０、Ｋｕ８０、ＴＣＰ１−α、ＴＣＰ１−β、ＴＣＰ１−ε、ＴＣＰ１−γ、ＴＣＰ１−θ、ＴＣＰ１−δ、ＨＳＰ９０−ＡＡ１、ＨＳＰ９０−ＡＢ、ＨＳＰ７０−５／ＧＲＰ７８、ＨＳＰＡ１Ｌ、ＨＳＣ７０、ＡＣＴＢ、ＴＢＢＢ２Ｃ、ビメンチン、ＣＡｒＧ結合因子、ＤＨＸ３０、ＥＩＦ２Ｓ２、ＥＩＦ４Ｈ、ＧＲＳＦ１、ｈｎＲＮＰ  Ｄ１Ｌ、ｈｎＲＮＰＡ１、ｈｎＲＮＰＡ２、ｈｎＲＮＰＨ１、ｈｎＲＮＰＫ、ｈｎＲＮＰＱ、ｈｎＲＮＰＵ、ｈｎＲＮＰＵＬ、ＩＬＦ２、ＩＬＦ３、ＫＨＳＲＰ、Ｌａ／ＳＳＢ、ＮＣＬ、ＮＰＭ１、Ｐ５４ｎｒｂ、ＰＳＦ、ＰＳＰＣ１、ＲＨＡ、ＹＢＸ１、ＡＣＬＹ、ＶＡＲＳ、ＡＮＸＡ２、ＮＤＫＡ、チミジル酸キナーゼ、ＪＫＢＰ１δ６、ＳＨＭＴ２、ＬＲＰＰＲＣ、ＮＡＲＳ、ＡＴＡＤ３Ａ、ＫＣＴＤ１２、ＣＤ４、ＧＰ１２０、ａＭｂ２（Ｍａｃ−１）、ＶＤＡＣ−１、Ａｇｏ２  ＰＡＺドメイン、ＲＡＧＥ、ＡＩＭ２、ＤＨＸ３６、ＤＨＸ９、ＤＤＸ４１、ＩＦＩ１６、ＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５、ＬＲＲＦＩＰ１、ＤＬＭ−１／ＺＢＰ１、ＴＲＥＸ１、ラミニンおよびフィブロネクチンが挙げられる。いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド組成物は、ある群のタンパク質に対する同じ結合レベルを維持すること、別の群のタンパク質に対する結合レベルを下げること、および／またはさらに別の群のタンパク質に対する結合レベルを上げることを含め、複数のタンパク質に対する結合を同時に調整することができる。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、組成物および方法は、１個以上の血清タンパク質に対する結合を増大させる。いくつかの実施形態において、血清タンパク質は、アルブミンである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、組成物および方法は、１個以上のヘパリン硫酸−結合タンパク質に対する結合を低下させる。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、組成物および方法は、１個以上のファクターＨに対する結合を低下させ��。
【０８５８】
いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、１０％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、２０％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、３０％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、４０％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、５０％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、６０％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、７０％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、７５％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、８０％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、８５％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、９０％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、９１％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、９２％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、９３％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、９４％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、９５％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、９６％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、９７％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、９８％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、９９％より多く低下する。
【０８５９】
いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、１０％より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、２０％より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、３０％より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、４０％より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、５０％より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、６０％より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、７０％より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、８０％より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、９０％より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、１００％より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、１５０％より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、２倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、３倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、４倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、５倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、６倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、７倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、８倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、９倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、１０倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、１５倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、２０倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、２５倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、３０倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、３５倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、４０倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、４５倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、５０倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、６０倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、７０倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、８０倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、９０倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、１００倍より多く増大する。
【０８６０】
いくつかの実施形態において、本開示は、タンパク質結合を評価するためのアッセイを提供する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、アルブミンに対する結合によって評価することができる。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、ＢＳＡに対する結合によって評価することができる。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで評価することができる。さらに適切なアッセイは、当該技術分野で広く知られている。
【０８６１】
タンパク質結合プロフィールを改良することができる化学修飾、立体化学およびその組み合わせは、本開示に広範囲に記載されている。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋が多いと、タンパク質結合を増大させることができる。いくつかの実施形態において、ホスホロチオエート架橋が多いと、タンパク質結合を増大させることができる。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋が少ないと、タンパク質結合を低下させることができる。いくつかの実施形態において、ホスホロチオエート架橋が少ないと、タンパク質結合を低下させることができる。いくつかの実施形態において、Ｓｐキラルなヌクレオチド間架橋が多いと、タンパク質結合が増大する。いくつかの実施形態において、Ｓｐキラルなヌクレオチド間架橋が少ないと、タンパク質結合が低下する。いくつかの実施形態において、修飾された塩基が多いと、タンパク質結合が増大する。いくつかの実施形態において、修飾された塩基が少ないと、タンパク質結合が低下する。いくつかの実施形態において、ある種の糖の修飾は、他の修飾と比較して、タンパク質結合を増大させることができる。いくつかの実施形態において、２’−ＭＯＥ含有量が増えると、２’−ＯＭｅと比較したときに、タンパク質の結合が低下する。本開示は、タンパク質結合プロフィールを改良するために、化学修飾および／または立体化学パターンの多くの組み合わせを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、低い毒性および／またはより良い活性を与えるのと同時に、タンパク質結合プロフィールを改良するために、化学修飾および／または立体化学パターンの多くの組み合わせを提供する。これらの修飾、立体化学またはこれらの組み合わせを有するオリゴヌクレオチドおよび組成物の例は、本開示に記載される。
【０８６２】
標的へのオリゴヌクレオチドの送達は、改良されたタンパク質結合プロフィールから利点を受け得る。いくつかの実施形態において、特定のタンパク質に対する改良された結合特性は、標的細胞、組織、臓器または有機体へのオリゴヌクレオチドの輸送を容易にする。いくつかの実施形態において、特定のタンパク質に対する改良された結合特性は、標的核酸配列に対するハイブリダイゼーション、標的核酸配列の機能の阻害、標的核酸配列の開裂などを含む生物学的機能を発揮することができるように、タンパク質および他の分子からのオリゴヌクレオチドの放出を促進する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、組成物および方法は、オリゴヌクレオチドの改良された取り込みを与える。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、組成物および方法は、オリゴヌクレオチドの改良された取り込みを与える。
【０８６３】
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を投与することを含む方法であって、この組成物が、複数のオリゴヌクレオチドを含むリファレンス組成物と比較して、改良された送達を示し、リファレンスの複数オリゴヌクレオチドのそれぞれは、共通の塩基配列も有しているものの、第１の複数のオリゴヌクレオチドとは、
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の個々のオリゴヌクレオチドが、立体化学的構造において互いに異なり；および／または
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドは、組成物の複数のオリゴヌクレオチドによって表される構造とは異なる構造を有し；および／または
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドは、翼領域とコア領域を含まないという点で構造的に異なる、方法を提供する。
【０８６４】
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
同じ共通のヌクレオチド配列のリファレンスオリゴヌクレオチド組成物と比較して、改良された送達を特徴とする、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドを投与することを含む改良である方法を提供する。
【０８６５】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、組成物および方法は、改良された全身送達を与える。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、組成物および方法は、改良された細胞質送達を与える。いくつかの実施形態において、改良された送達は、細胞集合に対する送達である。いくつかの実施形態において、改良された送達は、組織に対する送達である。いくつかの実施形態において、改良された送達は、臓器に対する送達である。いくつかの実施形態において、改良された送達は、有機体に対する送達である。改良された送達を与える構造要素の例（例えば、化学修飾、立体化学、これらの組み合わせなど）、オリゴヌクレオチド、組成物および方法は、本開示に広範囲に記載される。
【０８６６】
いくつかの実施形態において、本開示は、本開示の提供される組成物と接触させることによって、低い毒性なしに、組織、および／または有機体における標的核酸の量を減らすための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、本開示の提供される組成物と接触させることによって、リファレンス組成物と比較してより低い毒性なしに細胞、組織、および／または有機体における標的核酸の量を減らすための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、本開示の提供される組成物と接触させることによって、顕著な補体活性化なしに細胞、組織、および／または有機体における標的核酸の量を減らすための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、本開示の提供される組成物と接触させることによって、リファレンス組成物と比較してより低い補体活性化で細胞、組織、および／または有機体における標的核酸の量を減らすための方法を提供する。
【０８６７】
いくつかの実施形態において、本開示は、改良された特性、例えば、毒性、活性などを有するオリゴヌクレオチド組成物を同定し、および／または特性決定するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、リファレンス組成物と比較して毒性が低いオリゴヌクレオチド組成物を同定し、および／または特性決定するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、リファレンス組成物と比較して改良されたタンパク質結合プロフィールを有するオリゴヌクレオチド組成物を同定し、および／または特性決定するための方法を提供する。
【０８６８】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物を同定し、および／または特性決定する方法であって、この方法が、
第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む少なくとも１つの組成物を提供する工程と；
リファレンス組成物と比較して毒性を評価する工程とを含む、方法を提供する。
【０８６９】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物を同定し、および／または特性決定する方法であって、この方法が、
第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む少なくとも１つの組成物を提供する工程と；
リファレンス組成物と比較して補体活性化を評価する工程とを含む、方法を提供する。
【０８７０】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物を同定し、および／または特性決定する方法であって、この方法が、
第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む少なくとも１つの組成物を提供する工程と；
リファレンス組成物と比較してタンパク質結合プロフィールを評価する工程とを含む、方法を提供する。
【０８７１】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物を同定し、および／または特性決定する方法であって、この方法が、
第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む少なくとも１つの組成物を提供する工程と；
リファレンス組成物と比較して送達を評価する工程とを含む、方法を提供する。
【０８７２】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物を同定し、および／または特性決定する方法であって、この方法が、
第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む少なくとも１つの組成物を提供する工程と；
リファレンス組成物と比較して細胞取り込みを評価する工程とを含む、方法を提供する。
【０８７３】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物の特性を、リファレンスのオリゴヌクレオチド組成物と比較する。いくつかの実施形態において、リファレンスオリゴヌクレオチド組成物は、リファレンスの複数のオリゴヌクレオチドを含む。
【０８７４】
いくつかの実施形態において、リファレンスオリゴヌクレオチド組成物は、立体的に無作為なオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンスオリゴヌクレオチド組成物は、全てのヌクレオチド間架橋がホスホロチオエートである、オリゴヌクレオチドの立体的に無作為な組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンスオリゴヌクレオチド組成物は、全てのリン酸架橋を含むＤＮＡオリゴヌクレオチド組成物である。
【０８７５】
いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、同じ塩基配列と同じ化学修飾を有するオリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、同じ塩基配列と同じ化学修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、同じ塩基配列と同じ化学修飾を有する、キラリティが制御されていない（または立体的に無作為な）オリゴヌクレオチドの組成物である。
【０８７６】
いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、同じ塩基配列を有するが異なる化学修飾を有するオリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、同じ塩基配列、塩基の修飾、ヌクレオチド間架橋の修飾を有するが、異なる糖の修飾を有する、オリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、より少ない２’−修飾された糖修飾を含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、同じ塩基配列、塩基の修飾、糖の修飾を有するが、異なるヌクレオチド間架橋の修飾を有する、オリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、ヌクレオチド間架橋修飾をより多く含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、天然のリン酸架橋をより少なく含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、天然のリン酸架橋を含まないオリゴヌクレオチドを含む。
【０８７７】
いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、リファレンスの複数のオリゴヌクレオチドを含み、このリファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の個々のオリゴヌクレオチドが、立体化学的構造において互いに異なる、組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、リファレンスの複数のオリゴヌクレオチドを含み、このリファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドが、リファレンス組成物と比較して、組成物の複数のオリゴヌクレオチドによって表される構造とは異なる構造を有する、組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、リファレンスの複数のオリゴヌクレオチドを含み、このリファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドが、翼領域とコア領域を含まない、組成物である。
【０８７８】
いくつかの実施形態において、リファレンスオリゴヌクレオチド組成物は、リファレンス組成物と比較して、オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチド中に同じ共通のヌクレオチド配列を有するが、１個以上の修飾された糖部分の少なくとも１個を欠くリファレンスの複数のオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、リファレンスオリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通のヌクレオチド配列を有するが、修飾された糖部分を含まない、リファレンスの複数のオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、リファレンスオリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通のヌクレオチド配列を有するが、天然のリン酸架橋を含まない、リファレンスの複数のオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、同じ化学修飾パターンを有するオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、別の立体異性体のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。
【０８７９】
いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、リファレンスの複数のオリゴヌクレオチドが全て含まないような１個以上の構造要素（例えば、修飾、立体化学、パターンなど）を含む。このような構造要素は、本開示に記載される任意のものであってもよい。
【０８８０】
いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも多くのホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域に、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも多くのホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、３’−末端領域に、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも多くのホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドの対応する領域よりも、１個の翼領域に多くのホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドの対応する領域よりも、それぞれの翼領域に多くのホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも多くのＳｐキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも多くのＳｐホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域に、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも多くのＳｐホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、３’−末端領域に、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも多くのＳｐホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも、１個の翼領域に多くのＳｐホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも、それぞれの翼領域に多くのＳｐホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも多くの修飾された塩基を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも多くのメチル化された塩基を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域に、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも多くのメチル化された塩基を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、３’−末端領域に、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも多くのメチル化された塩基を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも、１個の翼領域に多くのメチル化された塩基を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも、それぞれの翼領域に多くのメチル化された塩基を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも少ない２’−ＭＯＥ修飾を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも少ない２’−ＭＯＥ修飾を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域に、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも少ない２’−ＭＯＥ修飾を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、３’−末端領域に、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも少ない２’−ＭＯＥ修飾を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも、１個の翼領域に少ない２’−ＭＯＥ修飾を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも、それぞれの翼領域に少ない２’−ＭＯＥ修飾を含む。いくつかの実施形態において、リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の個々のオリゴヌクレオチドは、立体化学的構造において互いに異なっている。いくつかの実施形態において、リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドは、組成物の複数のオリゴヌクレオチドによって表される構造とは異なる構造を有する。いくつかの実施形態において、リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドが、翼領域およびコア領域を含まない。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、塩基配列を共有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の調製物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、別の種類のオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート架橋をより多く含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート架橋のみを含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、修飾された糖部分をより少なく含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、修飾された糖部分をより少なく含み、この修飾は、２’−ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、修飾された糖部分をより多く含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、修飾された糖部分をより多く含み、この修飾は、２’−ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート架橋をより少なく含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、翼を有し、この翼にホスホロチオエート架橋をより少なく含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、Ｓｐホスホロチオエート架橋をより少なく含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、翼を有し、この翼にＳｐホスホロチオエート架橋をより少なく含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、Ｒｐホスホロチオエート架橋をより多く含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、翼を有し、この翼にＲｐホスホロチオエート架橋をより多く含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、メチル化された塩基をより少なく含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、２’−ＭＯＥ修飾をより多く含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、天然のリン酸架橋をより少なく含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、５’−末端および／または３’−末端に、天然のリン酸架橋をより少なく含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、第１の複数のオリゴヌクレオチドの翼に対応する領域に、天然のリン酸架橋をより少なく含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、翼に天然のリン酸架橋を含み、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、対応する翼領域に、天然のリン酸架橋をより少なく含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、翼に天然のリン酸架橋を含み、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、翼中の１個以上のこのような天然のリン酸架橋の位置に、修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、翼に天然のリン酸架橋を含み、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、翼中の１個以上のこのような天然のリン酸架橋の位置に、ホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、天然のリン酸架橋を含まない。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、翼−コア−翼構造を含まない。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、その３’−末端で、２個のヌクレオシド間に天然のリン酸架橋を含む５’−末端翼領域を含み、リファレンスの複数のオリゴヌクレオチドは、同じ位置に天然のリン酸架橋を含まない。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、その５’−末端で、２個のヌクレオシド間に天然のリン酸架橋を含む３’−末端翼領域を含み、リファレンスの複数のオリゴヌクレオチドは、同じ位置に天然のリン酸架橋を含まない。
【０８８１】
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つのオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、ただ１つのオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、ただ１つのオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを有する。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、２つ以上のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、このような組成物を用いて、提供される方法は、１つを超える標的を標的にすることができる。いくつかの実施形態において、２つ以上のオリゴヌクレオチドタイプを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、２つ以上の標的を標的にする。いくつかの実施形態において、２つ以上のオリゴヌクレオチドタイプを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、２つ以上のミスマッチを標的にする。いくつかの実施形態において、単一のオリゴヌクレオチドタイプは、２つ以上の標的、例えば、突然変異を標的にする。いくつかの実施形態において、１つのオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドの標的領域は、２つの突然変異またはＳＮＰなど、２つ以上の「標的部位」を含む。
【０８８２】
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドは、修飾塩基または糖を含んでもよい。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、どのような修飾塩基または糖も持たない。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、どのような修飾塩基も持たない。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドは、修飾塩基および糖を含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドは、修飾塩基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドは、修飾糖を含む。オリゴヌクレオチドの修飾塩基および糖は、当技術分野において広く知られており、本開示に記載のものを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、修飾塩基は５−ｍＣである。いくつかの実施形態において、修飾糖は２’−修飾糖である。オリゴヌクレオチド糖の適した２’−修飾は、当業者に広く知られている。いくつかの実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素ではない。）を含むが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＲ１（式中、Ｒ１は、置換されてもよいＣ１−６脂肪族である。）である。いくつかの実施形態において、２’−修飾は２’−ＭＯＥである。いくつかの実施形態において、修飾は２’−ハロゲンである。いくつかの実施形態において、修飾は２’−Ｆである。いくつかの実施形態において、修飾塩基または糖は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の活性、安定性および／または選択性をさらに向上させてもよく、その組成物の骨格キラル中心の共通パターンは、予想外の活性、安定性および／または選択性をもたらす。
【０８８３】
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、どのような修飾糖も持たない。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、どのような２’−修飾糖も持たない。いくつかの実施形態において、本発明は、驚いたことに、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を用いることにより、安定性、活性、および／または切断パターンの制御に修飾糖が必要ないことが明らかになった。さらに、いくつかの実施形態において、本発明は、驚いたことに、修飾糖を持たないオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物が、安定性、活性、ターンオーバーおよび／または切断パターンの制御の点で、より良い特性を与えることが明らかになった。例えば、いくつかの実施形態において、驚いたことに、修飾糖を持たないオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、修飾糖を持つオリゴヌクレオチドの組成物よりも、はるかに速く切断産物から解離し、大幅に高いターンオーバーをもたらすことが明らかになった。
【０８８４】
本明細書に詳細に論じられる通り、本発明は他のことに加えてとりわけキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を提供し、このことはその組成物が少なくとも１つのタイプのオリゴヌクレオチドを複数含有することを意味する。特定の「タイプ」の各オリゴヌクレオチド分子は、（１）塩基配列、（２）骨格結合のパターン、（３）骨格キラル中心のパターン、及び（４）骨格Ｐ−修飾成分のパターン、の点から予め選択した（例えば、所定の）構造要素からなる。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、単一の合成プロセスで調製されるオリゴヌクレオチドを含有する。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、単一オリゴヌクレオチド分子（例えば、オリゴヌクレオチドに沿った複数の異なる残基が異なる立体化学を有する）内に１つより多いキラル構成を有するオリゴヌクレオチドを含有し；いくつかの実施形態では、かかるオリゴヌクレオチドは、１つより多いキラル結合をもった個々のオリゴヌクレオチド分子を二次的な結合ステップで生成する必要なく、単一の合成プロセスで得ることができる。
【０８８５】
本明細書で提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、転写、翻訳、免疫応答、エピジェネティクス等を含み、但しこれらに限定されないいくつかの細胞関連のプロセス及び機構を調節する剤として用いることができる。加えて、本明細書で提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、研究及び／又は診断目的の試薬として用いることができる。当業者は、本明細書の本発明開示は、特定の使用に限定されないが、合成オリゴヌクレオチドの使用が望ましいどのような状況にも応用し得るということを容易に認識するものである。他のことに加えてとりわけ、提供される組成物は、治療、診断、農業、及び／又は研究の種々の用途において有用である。
【０８８６】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド（ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｏｅｔｉｄｅ）組成物は、本明細書に詳しく記述されている１つまたは複数の構造的修飾を含むオリゴヌクレオチドおよび／またはその残基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、１つまたは複数の核酸類似体を含むオリゴヌクレオチド（ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｅｓ）を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、固定化核酸（ＬＮＡ）、モルホリノ、トレオース核酸（ＴＮＡ）、グリコール核酸（ＧＮＡ）、アラビノース核酸（ＡＮＡ）、２’−フルオロアラビノース核酸（ＦＡＮＡ）、シクロヘキセン核酸（ＣｅＮＡ）、アンヒドロヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、および／または非固定化核酸（ＵＮＡ）、トレオース核酸（ＴＮＡ）、および／またはゼノ核酸（ＸＮＡ）、ならびにこれらの任意の組み合わせを含むが、これらには限定されない１つまたは複数の人工核酸または残基（例えば、ヌクレオチド類似体）を含むオリゴヌクレオチドを含む。
【０８８７】
いずれの実施形態においても本発明は、遺伝子発現、免疫応答等のオリゴヌクレオチドに基づく調節に有用である。したがって、本発明の立体的に規定されるオリゴヌクレオチド組成物は、所定のタイプの（即ち、キラル制御されており、任意でキラル純粋である）オリゴヌクレオチドを含有するものであり、従来の立体的にランダム又はキラル不純（ｃｈｉｒａｌｌｙ  ｉｍｐｕｒｅ）な相当物の代わりに用いることができる。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、意図する効果の増強及び／又は望ましくない副作用の低減を示す。本発明の生物学的用途及び臨床的／治療的用途のある特定の実施形態は、下に明示的に論じる。
【０８８８】
種々の投与計画を利用して、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を投与することが可能である。いくつかの実施形態では、時間の間隔を空けて複数単位用量を投与する。いくつかの実施形態では、所与の組成物は推奨投与計画を有し、これには１回又は複数回の服用が関わる。いくつかの実施形態では、投与計画は、同じ長さの時間によってそれぞれ互いに隔てられる複数回の服用を含み；いくつかの実施形態では、投与計画は複数回の服用と、個々の服用を隔てる少なくとも２つの異なる時間とを含む。いくつかの実施形態では、投与計画内の全ての服用は、単位用量が同じである。いくつかの実施形態では、投与計画内の複数の異なる服用は、量が異なる。いくつかの実施形態では、投与計画は、第１の用量の第１の服用と、それに続く第１の用量とは異なる第２の用量の１回又は複数回の服用を含む。いくつかの実施形態では、投与計画は、第１の用量の第１の服用と、それに続く第１の服用（又は前の別の服用）の量と同じか又は異なる第２の（又は後続の）用量の１回又は複数回の追加服用を含む。いくつかの実施形態では、投与計画は、少なくとも１日間に少なくとも１単位用量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与計画は、少なくとも１日の期間、時には１日より長い期間にわたって１回分より多い用量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与計画は少なくとも週の期間にわたって複数回分の用量を投与することを含苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦鎖臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣銼胣鎼胣钼胣閼胣隼胣鞼胣颼胣馼胣醼볯膀볯醼胣醼볯膀볯鎼胣醼볯膀볯閼胣醼볯膀볯鞼胣醼볯膀볯馼胣銼볯膀볯醼胣銼볯膀볯鎼볯钼胣銼볯膀볯隼胣銼볯膀볯颼胣銼볯膀볯邼胣鎼볯膀볯銼胣鎼볯膀볯钼胣鎼볯膀볯隼胣鎼볯膀볯颼胣鎼볯膀볯邼胩鎖胣袏臣鶁苣ꖻ룤袼뻤袁臣膀듧钼볯膀볯邼胣閼볯膀볯邼胣隼볯膀볯邼胣鞼볯膀볯邼胣颼볯膀볯邼胣馼볯膀볯邼볯놀雩膀迥꾁臣貂믤誸볯꺁鳦鎖臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀諦躸꣨뮔臣膀볯놀雩袂苣랕臣鎖臣膀볯놀雩鎽臣誂볯麛裥꺁铧辇苣閊룤馁苣鎁臣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣閊룤袨铧꾁胣銼胣鎼胣钼胣閼胣隼胣鞼胣颼胣馼胣醼볯膀볯醼胣醼볯膀볯鎼胣醼볯膀볯閼胣醼볯膀볯鞼胣醼볯膀볯馼胣銼볯膀볯醼胣銼볯膀볯鎼볯钼胣銼볯膀볯隼胣銼볯膀볯颼胣銼볯膀볯邼胣鎼볯膀볯銼胣鎼볯膀볯钼胣鎼볯膀볯隼胣鎼볯膀볯颼胣鎼볯膀볯邼胩鎖胣袏臣鶁苣ꖻ룤袼뻤袁臣膀듧钼볯膀볯邼胣閼볯膀볯邼胣隼볯膀볯邼胣鞼볯膀볯邼胣颼볯膀볯邼胣馼볯膀볯邼볯놀雩膀迥꾁臣貂믤誸볯꺁鳦鎖臣膀볯놀雩鎽臣誂볯麛裥꺁铧辇苣閊룤馁苣鎁臣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣閊룤袨铧꾁胣銼胩鎖苣誂闩蒁雩ꮁ胣銼胩鎖뷥龁苣醼鯥蚈臣ꢔ蟩銂諦躸臣讂臣ꢁ苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀諦躸꣨뮔臣膀볯膀볯膀볯膀볯膀볯膀볯膀볯膀볯膀볯邼胣醼볯膀볯銼胣醼볯膀볯钼胣醼볯膀볯隼胣醼볯膀볯颼胣醼볯膀볯邼胣銼볯膀볯銼胣銼볯銼볯膀볯閼胣銼볯膀볯鞼胣銼볯膀볯馼胣鎼볯膀볯醼胣鎼볯膀볯鎼胣鎼볯膀볯閼胣鎼볯膀볯鞼胣鎼볯膀볯馼胣钼볯놀雩膀迥꾁臣貂믤誸볯设臣낁胣蒴볯閼胣閼볯膀볯閼胣隼볯膀볯閼胣鞼볯膀볯閼胣颼볯膀볯閼胣馼볯膀볯閼胣醼볯邼胩鎖胣袏臣鶁苣ꖻ룤覼臣龜雩ꮁ胣銼胩鎖뷥龁苣醼鯥蚈臣ꢔ蟩銂諦躸臣讂臣ꢁ苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀諦躸꣨뮔臣膀볯뚃鳦鎖臣醼菣袜뷥龁苣醼鯥蚈臣ꢔ蟩銂諦躸臣讂臣ꢁ苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀諦躸꣨뮔臣膀볯뚃鳦袂苣랕臣鎖臣醼菣袜뷥龁苣醼鯥蚈臣ꢔ蟩銂諦躸臣讂臣ꢁ苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀諦躸꣨뮔臣膀볯膀볯膀볯膀볯膀볯膀볯膀볯膀볯膀볯邼胣醼볯膀볯銼菣袜胣袏臣鶁苣袂苣랕臣鎖臣醼菣袜뷥龁苣醼鯥蚈臣ꢔ蟩銂諦躸臣讂臣ꢁ苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀諦躸꣨뮔臣膀듧醼볯놀雩ꮁ볯놀雩鎽臣誂볯麛裥꺁铧辇苣閊룤馁苣鎁臣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣閊룤袨铧꾁胣蒴볯邼胩鎖臣醼胩鎖뷥龁苣醼鯥蚈臣ꢔ蟩銂諦躸臣讂臣ꢁ苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀諦躸꣨뮔臣膀듧鎼볯놀雩ꮁ볯놀雩鎽臣誂볯麛裥꺁铧辇苣閊룤馁苣鎁臣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣閊룤袨铧꾁胣銼볯놀雩ꮁ볯놀雩鎽臣誂볯麛裥꺁铧辇苣閊룤馁苣鎁臣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣궂菣ꮃ裥ꆾ苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣膀郥颁藩鞈臣궂菣ꮃ裥ꆾ臣貂臣蒁臣蒁볯设臣낁胣讫뷤蒚菣뎃菣ꂃ臣覼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ胣誏臣込迥꾁胣貐臣超裥꺁闧ꪁ苣궂菣ꮃ裥ꆾ苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣ꦈ铧閁苣讂諦躸꣨뮔臣꾁闧ꪁ苣閊룤袨铧ꮁ뻥ꎁ臣閊룤馁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣ꦃ菣뚈뻥ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧꾁胣貐臣超裥꺁苣ꦃ菣뚈뻥閁苣ꚁ臣ꪁ臣袼뻤袁臣膀ꯧ鎽髧ꦃ菣肃菣ꪁ볯ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧꺁諦躸꣨뮔臣钯臣ꚁ뷤鮸臣貂臣閊룤袨铧ꮁ뻥ꎁ臣閊룤鞁胣鎁苣꾁胣貾胨貁触躸臣颍뷤芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ苣誂뷤蒁럧鶛鳩辇菣馃菣銂臩邈臣膀볯麛迥꾁ꓨ낕鯥꺁苣誂뷤蒁跥趽铧辇苣ꮐ臣膀臣ꒁ볯袏臣膀触躸臣颍뷤芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ苣誂냥낕鯥꺁鳦ꢔ苣ꮐ苣ꢁ臣蚁臣ꢁ臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣ꦃ菣뚈뻥ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧꾁胣貐臣超裥꺁苣ꦃ菣뚈뻥閁苣ꚁ臣ꪁ臣袼뻤袁臣膀ꯧ鎽髧ꦃ菣肃菣ꪁ볯ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧꺁諦躸꣨뮔苣誂苣랕臣龜雩ꮁ苣龁苣閊룤袨铧ꮁ뻥ꎁ臣閊룤馁苣芀郧隫臣袂臣ꚁ駩骮臣貂苣鎁臣銂鳦뺁臣蒁臣膀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣誂鿧龜髧ꪁ諦躸꣨뮔迥뎁볯袏臣袂苣랕鳦蒚臣趜铧鎖鳦鎖臣膀苣ꦃ菣뚈뻥ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧꺁껥骮胦膀铧ꦉ귥蒚裥ꢔ軧膀迥뎁볯袏臣覜諥Ꞁ臣醐룤ꮁ苣讂苣꺁臣芁苣鞾苣膀臣蒁臣鎁臣銂蟥颡뫤꾁돦風臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣궂菣ꮃ裥ꆾ苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣膀郥覭臣궂菣ꮃ裥ꆾ臣貂臣蒁臣蒁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣钯臣ꚁ苣誂闩蒁諦躸꣨뮔苣覜臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣궂菣ꮃ裥ꆾ苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣膀郥覭臣궂菣ꮃ裥ꆾ臣貂臣蒁臣蒁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣钯臣ꚁ胣銼臣꺁鳦ꢔ雩꺁鳦鎖臣袂苣궟臣芀郧隫臣袂臣ꚁ駩骮臣貂苣鎁臣銂鳦뺁臣蒁臣膀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣誂闩龜髧ꪁ諦躸꣨뮔迥뎁볯袏臣袂苣궟鳦蒚臣趜铧鎖鳦鎖臣膀苣ꦃ菣뚈뻥ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧꺁껥ꢅ胦꺁郥誸臣袂苣节臣ꞁ臣誂뻥讂胣ꢁ臣蚁臣ꢁ苣몇ꇩ몺臣ꢳ꣨馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣鶁臣銯胦貁뷤蒁臣ꞁ胣邏뻤閁苣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣誁苣뎁뗧邈觧꾁胣袂苣颫臣ꢔ蟩誁苣뎁볯뺁臣꾁苣誂ꓥ蒁ꃩꚺ臣閊룤馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣꺁铦꾉臣貂臣膀臩袼臣袂臣隻臣릉胦覼臣龁苣膀迦鮾臣貂苣蒵裦ꦉ臣膀铧ꦉ귥蒚諥鲞볯设臣낁胣ꢇ뫥ꞁ臣릊菨覼苣钁裦馁苣龁苣ꮁ胣袂苣躽臣ꢔ蟩誁苣뎁볯뺁臣꾁苣誂냥ꪁ臣뮠뫥ꞁ諦躸臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†跥麛諦躸臣膀臣뺁臣뺁臣辇臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣ꞁ臣ꚁ苣袂臣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀跥麛諦躸臣膀臣뺁臣뺁臣辇臣芁苣꺨臣궂菣ꪃ菣ꎂ臣뚈뻥閁苣龁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂胣ꢔ胩ꮁ臩鞁臣鮜臣鞁臣袂臣ꮁ郥肂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣颍鯥閊룤꾁胣蒴볯膀볯膀볯邼胣銼볯膀볯邼胣钼볯膀볯邼胣隼볯膀볯邼胣颼볯膀볯邼胣醼볯邼胣醼볯邼胣醼볯邼胣醼볯邼胣醼볯邼胣醼볯邼胣醼볯邼胣醼볯邼胣醼볯邼胣醼볯邼胣銼볯邼胣銼볯邼胣銼볯邼胣銼볯邼胣銼볯邼胣銼볯邼胣銼볯邼胣銼볯邼胣銼볯邼胣銼볯邼胣鎼볯邼胣뺁臣꾁臣貂믤誸臣袼뻤袁臣膀듧鎼볯邼胣钼볯邼胣钼볯邼胣閼볯邼胣閼볯邼胣隼볯邼胣隼볯邼胣鞼볯邼胣鞼볯邼胣颼볯邼胣颼볯邼胣馼볯邼胣馼볯邼胣醼볯邼볯膀臣龁臣鶁苣ꖻ룤꺁볯趽뷯꺁臣讂꣧꺁苣ꦃ菣蚃苣貁裥ꆾ臣貂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀跥麛諦躸臣膀臣讂꣧꺁苣ꦃ菣蚃苣貁裥ꆾ臣貂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣蒴볯趽뷯ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀跥麛諦躸臣膀臣讂꣧꺁苣ꦃ菣蚃苣貁裥ꆾ臣貂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣蒴볯趽뷯ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀跥麛諦躸臣膀臣讂꣧꺁苣ꦃ菣蚃苣貁裥ꆾ臣貂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣蒴볯邼뷯螽郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣颍鯥閊룤꾁胣芁苣꺨臣궂菣ꪃ菣ꎂ臣뚈뻥閁苣龁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂듧醼볯趽뷯ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀跥麛諦躸臣膀臣讂꣧꺁苣ꦃ菣蚃苣貁裥ꆾ臣貂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣蒴볯邼뷯螽郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣颍鯥閊룤꾁胣芁苣꺨臣궂菣ꪃ菣ꎂ臣뚈뻥閁苣龁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂듧閼볯趽뷯ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀跥麛諦躸臣膀臣讂꣧꺁苣ꦃ菣蚃苣貁裥ꆾ臣貂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣蒴볯邼볯趽뷯ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀跥麛諦躸臣膀臣讂꣧꺁苣ꦃ菣蚃苣貁裥ꆾ臣貂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣蒴볯閼볯趽뷯ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀跥麛諦躸臣膀臣讂꣧꺁苣ꦃ菣蚃苣貁裥ꆾ臣貂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣蒴볯邼볯趽뷯ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀跥麛諦躸臣膀臣讂꣧꺁苣ꦃ菣蚃苣貁裥ꆾ臣貂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣蒴볯閼볯趽뷯ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀跥麛諦躸臣膀臣讂꣧꺁苣ꦃ菣蚃苣貁裥ꆾ臣貂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣蒴볯邼볯趽뷯ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀苣ꦃ菣蚃苣貁裥ꆾ臣貂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀苣ꦃ菣蚃苣貁裥ꆾ臣貂臣蒁臣蒁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣袂苣节胣颍鯥閊룤誁苣뎁볯뺁臣꾁럧ꢔ蟩ꞁ胣醰臣蒁蟩ꞁ諦躸臣貂苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀苣ꦃ菣蚃苣貁裥ꆾ臣貂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀铦꾉臣貂臣릊菨ꮁ뗨ꂛ臣ꚁ胣궂菣ꪃ菣ꎂ臣뚈뻥閁苣ꚁ臣ꪁ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣誂苣膀跥麛諦躸臣袂臣込臣龁臣辷铧辇臣膀냥ꪁ臣辇臣閊룤閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣궂菣ꪃ菣ꎂ臣뚈뻥閁苣龁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣궂菣ꪃ菣ꎂ臣뚈뻥閁苣ꚁ臣ꪁ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣誂苣膀跥麛諦躸臣袂臣込臣龁臣辷铧辇臣膀ꓥ蒁蟩ꞁ諦躸臣貂苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀苣ꦃ菣蚃苣貁裥ꆾ臣貂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀铦꾉臣貂臣覮藥Ꞁ臣략鯥鞁臣膀苣ꦃ菣蚃苣貁裥ꆾ臣貂臣蒁臣蒁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣袂苣节胣颍鯥閊룤誁苣뎁볯뺁臣꾁럧ꢔ蟩ꞁ胣骤臣辇臣閊룤閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†铧ꦉ귥蒚臣뮴胦ꪁ苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣㲉牢ਾ†鳦躘듧뢛臣뾽铧閁苣讂胣邏뻤閁苣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣膀룤겜軩誏臣⾳迥꾁ꓨ낕軩꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥鎂臣袂臣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀룤겜軩ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀뷤ꢔ臣貂苣肸鳦階苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣閁臣节냥ꪁ臣ꢁ苣ꢃ裥蒚臣貺鳦階臣릉胦銂鳦馁苣鎁臣貁臣趁苣袂臣ꮁ胣ꊖ胩ꆝ믤许臣较苣隃菣肃苣몂臣鞾苣ꪇ럥뢛ꏨꞀ菩蚈苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀迦鮾臣貂苣蒵裦ꦉ臣ꮐ臣貂苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀룤겜軩膀뫤겜軩膀迥꾁룤겜軩ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣邏뻤閁苣讂뗧邈觧ꮁ郥뺁苣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣늩苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣薆臣肸鳦階菩蚈迥뎁ꓨ낕軩ꢃ裥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣誸꣨꺁苣蚁臣膀郥薀臣肸鳦階苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣貺鳦階ꃩ龟迥뎁ꓨ낕軩颠鿥銂鳦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣邏뻤閁苣讂뗧邈觧꾁胣ꖻ룤꺁軩ꮁ껥ꢅ臣袏臣ꢃ裥蒚臣뢛ꏨ蒚臣醼迥꾁臣貂믤誸臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣骼꟦ꂀ臩鶼귥膀臩鶼귥뚈뻥誏臣⾳迥꾁뗧꾫ꃩ龟胣誏臣⾳迥꾁蟨놷ꓨ붣돧膀뻤袁臣Ꚃ苣ꮃ苣袏臣鞃菣릂菣覃乄芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀迦鮾臣貂苣蒵裦ꦉ臣膀楳乒袏臣隻臣劮䅎맥覸ꧨ겖볯劈䅎ꒉ迥꾁剩䅎觥覼胣玁剨䅎胣ꊂ菣膃苣뎃苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃胣ꪇ럥讖ꏨ劂䅎胣ꪃ菣뚂苣ꂃ胣鶁臣궖觧誏臣⾳迥꾁臣꺁ꓥ낕뷤袼뻤袁臣膀菣鞃菣뢂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂㌲⁓割䅎胣劁慎敳倠胣낂菣벃菣䦗迥뎁苣ꮃ菣鞃䥉苣뎃菣궃菣膀䥇ㅒ裥邲菣鲃苣ꒂ菣膀菣莃菣뚂苣ꂃ胣颃苣钃菣ꪃ菣뚂苣ꂃ胣较菣麃菣颃菣覃黥ꪃ菣뚂苣ꂃ胣䢁噄菣鲃苣ꒂ菣膀鏥뎹该ꦉ偃䉅ꪃ菣뚂苣ꂃ胣嚁ꪃ菣뚂苣ꂃ胣极浬ꪃ菣뚂苣ꂃ胣䎁呯ꪃ菣뚂苣ꂃ귧覼胣麃苣꾂菣劭䅎胣麃苣꾂菣劭䅎菣龃菣꾂胣릂菣醃菣涼物胣ꊂ菣뾂菣벃胣ꊂ菣膃業膀苣뎃苣뒂菣릂菣膀苣뎃苣뒂業膀汕苣肃菣뾂菣膀룤趇軩ꊽ裦ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃胣劁䅎苣꾂菣馃菣뾂胣랕軩麝苣벃菣ꎂ菣낂乒膀鿧階鷩뎂菣螃苣뎃苣袼뻤袁臣膀楰乒獁볯膀藥ꮖꫨ肯苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣袼藥ꮖ裥肿苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣膀藥ꮖ飩뎮苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣覼胣䞁䅎胣䲁䅎胣䖁䅎胣傁䅎胣咁䅎胣ꊃ菣閃苣ꮃ菣膀ⵇ鯥趇軩袼乒誏臣䒳䅎볯膀諦Ꚃ苣ꮃ苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃胣誏臣螃苣ꒂ菣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣芁苣膀迥꾁臣꺁苣蚁臣节臣ꢁ臣ꚁ菥辁胣醼迥꾁臣貂믤誸臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣邏뻤閁苣讂뗧邈觧꾁胣ㆁ迥꾁臣貂믤誸臣较苣隃菣莃菣袼뻤袁臣膀苣ꆃ菣覼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂胣겜雩몤臣螖蓨ꮁ臣蒁臣膀胣较苣隃菣莃菣趀臣蒁臣ꢔꫨ꾁胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣랷郥讧裦邈裥銂뫥辁蓦뎑臣讂胣较苣隃菣莃菣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀뻤袁臣膀볯醼볯랷郥鞁臣꺨ꇩ꺁菣꾂菣ꪂ菣覃苣覜臣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蚈귥膀뻤袁臣膀跥肸裥邭볯设臣낁胣䒁䅎刭䅎볯薆臣ꢃ裥蒚乄誏臣ꢃ裥蒚乒鮼볯銼볯䒉䅎刭䅎ꇥ몟꿥ꊽ裦貁裥邭蛥袏臣蚈귥鎖臣蒁臣貂臣膀臣讂臣꾁臣꺁룤릖臣략臣讂苣蚁臣膀闧ꪁ臣龁꣧麡臣뢠藩꺁鯧鲣꿥鮼볯鎼볯銼迥꾁臣貂믤誸臣꺨ꇩ꺁ꫩ베迥꾁ꇥ몟雩邵郥銂鳦馁苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃胣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀迦鮾臣貂苣蒵裦ꦉ臣膀跥肸裥邭蛥ꮁ볯꺨ꇩ薶臣뢠藩议鿥銂郥肂볯袏臣鶁苣ꖻ룤꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂胣设臣낁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣龮雦讅꟦꺁臣骁苣讁臣꾁胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀乄ꢃ裥誏臣劳䅎菩蚈苣ꮐ臣鞾苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣趸ꓥꢃ裥誏臣覤鯦ꢃ裥銂郥뾁뻥讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†迦鮾臣貂苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧꾁胣设臣낁鳦躘듧뢛臣風볨꺁胣骤闦꺁ꓥ뒛臣蒁臣貂臣銂郥肂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣设臣낁蓦뎛臣龁뷤ꢔ臣릂臣覂觧骮臣覤鯦貁臩麊臣貂苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀뫤겜軩ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃볯袏臣膀룤겜軩ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣貺鳦階菩蚈볯꺁볯袏臣ꆸ軩銂ꓥ뒛臣讂臣ꢁ臣붥臣鞁臣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀ꧨ貺鳦階볯袏臣ꢃ裥覼臣膀闧ꪁ臣龁ꓥ뒛苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀ꧨ貺鳦階臣膀郥肸臣覤鯦銂郥肂胣鎽ꗦ薀臣膀鳦몙飦꺁雦閳臣袂臣ꚁ迥붃臣ꪁ苣覤鯦꺁꣧ꚺ迥뎁꣧麡臣膀ꓥ뒛臣骤闦꺁ꃩ鞈苣鲽裦ꞁ臣讂臣ꢁ苣蚐꟨馁苣ꂁ苣蚁胣鎁臣袂臣ꪁꓥ뒛臣设臣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣膀駩骮臣貂苣节臣ꞁ臣ꪁ臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 겜飦내鯦ꞁ뷤ꢔ臣貂苣ꢔꫨ貀苣뎃菣뮂菣릂軩趀臣膀꿥ꆱ臣馨髧超裥ꮁ껥ꪳ髧ꮁ迥꾁볯邼볯薼鯧鲣胦ꞁ臣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂蓦뎑臣讂胣貀苣뎃菣뮂菣릂軩趀臣蒁臣ꢔꫨ꾁胣銼臣꺁裥薀臣階臣覂뷥邈臣貂苣ꆸ苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁苣뎃菣뮂菣릂ꃩ龟胣誏臣颃苣钃菣袏臣肃菣馃菣讞꟦ꂀ苣ꊽ裦馁苣鎁臣貁臣趁苣颍裥邭苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂胣貀苣뎃菣뮂菣릂胣誏臣貀苣ꒂ菣階胣ꢁ臣蚁铧麪臣겜飦내鯦ꞁ뫤鮏髧ꮁ뷤ꢔ臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 貀苣뎃苣階胣ꢁ臣蚁铧麪臣膀藥ꢃ迥꾁룤ꢃ臣誁臣ꚁ胣ꆃ菣뮂菣뢂菣벃乒袏臣䒯䅎臣超裥꺁苣蚁臣馨髧超裥ꢁ郥肸臣貃苣것苣膃菣超裥銂鳦馁苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣辄釥馁苣芀胣뮂菣릂軩趀臣蒁臣ꢔꫨ誏臣貀菣莃苣뎃苣ꎃ菣階胣꾁鳦躘듧뢛臣꒺迦蒚臣뾽铧閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†胣馨髧超裥趀臣膀臣꺁駧뺏迥꾁듦Ꞁ臣뾪꿧閁苣讂믤辄臣뢠藩超裥銂蓦뎑臣讂胣馨髧뢠藩꾁胣䒁䅎迥꾁乒膀뻤袁臣膀蛥ꂛ胦䒧䅎苣鞁臣꾁乒膀苣ꒂ菣릂乄节臣辁臣Ꚃ苣ꮃ苣効䅎胣袏臣몁볤邭臣袂臣ꚁ苣벃菣閁苣讂믤꺁乒膀苣ꒂ菣릂胣내迨膀鳧貏胣몓매開觧膀臣讂臣꾁ꓦꦉ臣袂臣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀꣦蒚藩鞈臣뺖苦袏臣鲚껥ꮁ雩ꎀ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣馨髧超裥꾁胣较菣膃菣膃菣몁볤邭臣肸菩ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鎁苣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣馨髧超裥꾁胣뎼볯낼苣ꮐ苣较菣膃菣膃菣몁볤邭臣肸菩ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鎁苣銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†胣릉闧蒚臣邃苣隃菣肃苣몂臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣誏臣貀鯧鲣髧趀臣膀ꃦ뢅臣膀藥讞髧ꪁ菣袃苣뎃苣ꪃ菣꾂迥꾁믤꺁鷩뢅黥讞臣蒁臣貂臣ꮁ苣ꎁ臣膀苣蚁룤ꒁ臣뢠藩ꢁ냦ꂴ뗧袐볯螤闦覼苣ꊽ裦讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂臣ꢁ苣辄釥馁苣芀鳦몙飦꺁ꃦ뢅裥邭臣ꊖ胩鞁臣膀ꃦ뢅裥邭臣鶁臣뢛ꏨꞀ藩鞈臣꺁뗧袐蟨놔苣趃菣꺂菣꾁胣뢠藩꺁雩ꎀꧦ붃苣늀ꇨ閁臣讂胣设臣낁胣劁䅎뮴胦膀臣꾁跥蚈臣芁苣芀ꃦ뢅裥邭臣邵郥ꪇ铧ꢂ菣ꮃ苣벃臣몱껥꾁胣鎽ꧨ蚈蟩ꞁ臣ꢑ鿧ꞁ臣讂볯设臣낁胣咁牵敮⁲믤Ⲗㄠ㠹ⰷ䌠䡓匠浹⹰儠慵瑮‮楂汯‮䥌⁔灰ㄮ㌲ㄭ㌳※牆敩隻Ⱞㄠ㠹ⰶ倠潲⹣丠瑡‮捁摡‮捓⹩唠䅓㌸›㌹㌷㤭㜳㬷吠牵敮隻‬㤱㜸‬ⸯ䄠湩‮桃浥‮潓⹣ㄠ㤰›㜳㌸㌭㠷芏藧覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†鯧鲣胦꺁菣벃苣뎃菣꾁胣견뫤꺁ꃦ뢅藩鞈臣꺁냦ꂴ뗧袐볯设臣낁胣꾃菣붂菣꾂菣莃苣ꦡ鿥뺯볯銂뷥邈臣趁苣뢠藩蚈귥궸臣ꎀ뛧议鿥꺁菣벃苣뎃菣벃苣銂ꓧ馁볯设臣낁胣ㆁ讀臣蚁臣㖡胣㚁胣㞁胣㢁胣㦁胣ㆁ讀臣膀〵膀〶膀〷膀〸膀〹膀迥뎁〱┰鯧鲣胦ꞁ臣讂볯芀胣貮藥ꮁ鯧鲣胦趀迥꾁〱┰鯧鲣胦꾁胣뢠藩超裥꺁臣릁臣꺁胩骶껦몟臣貐闦꺁곧銼ꃦ뢅藩鞈룤꺁胩骶껦몟臣뒰듧邵郥銂뷥邈臣讂臣ꢁ臣ꪁ苣膀臣ꢁ苣辄釥馁苣芀껥ꢅ臣꾁臣蒁鯧鲣胦ꢁ臣膀볯ꒁ臣階臣貃苣것苣랂菣颍뷤꺁룤ꢃ胣蚽臣馁臣ꚁ臣꾁臣蒁胣貁뫤蒁臣뒰듧邵郥銂뷥邈臣趁苣뚊藦銂蓦뎑臣讂胣貀껥ꪳ髧ꮁ鯧鲣胦趀臣꾁胣麝鯧鲣胦ꞁ臣讂苣蚁臣뢁諦閁苣讂胣ꪂ菣邃菣较菣낂臣袂臣ꪁ菣ꪃ菣꾂菣ꪂ菣覃軩颠鿥銂駩蒁臣膀〹ꖻ룤꺁鯧鲣胦銂ꓧ馁菣ꪃ菣꾂菣ꪂ菣覃軩銂蓦뎑臣讂胣릉闧蒚뗧袐臣膀觧낕髧邵郥貁鳦뺁臣蒁鷦뚻룤膀뻤袁臣ꒂ菣鎃菣ꊂ菣뮂苣袏臣뮲駧릖돦꺁ꃥ袐胣袏臣ꊂ菣뮂苣貁ꇨ辂苣讂鷦뚻룤ꞁ臣ꒂ菣鎃菣궃苣莃苣ꒂ臣뒠郥꺁铧蚐귥蒚鷦뚻룤ꞁ胣ꪂ菣뒂菣벃賥袐觧꺁鷩馨髧超裥뢁臣麝觧낕髧邵郥銂臩醁苣龁苣ꮁ跥蚈臣뢛ꏨꞀ臣讨뫥銂뿥膦臣馁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鷩馨髧超裥꾁胣뺯뿥馁苣馨髧超裥ꢁ냥ꪁ臣ꢁ苣閼胥꺁菣꾂菣ꪂ菣覃臣낕臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†닦芙雨ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣讂ꃥ袐胣邏뻤閁苣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣뮌雨蒵裦ꦉ臣鞁臣閊룤閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣뮌雨蒵裦ꦉ臣膀닦芙臣覜諥ꪁ蟩꺁迦鮾臣貂苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣龁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣鞾苣ꦡ臣膀賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂뻥讂룥袇觥膀賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂뻥讂돨ꊽ觥誁苣뎁賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂뻥讂详鎽臣覂臩麊臣貂苣醰臣辁臣节볯讀臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣鞾苣趸듦Ꞁ裦蚈臣銂郥肂胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀賥겖뗧邈觧꾁胣馝蓨ꢳ냥膀뗧ꎏ諦躸胣ꎏ藨閊룤膀郥ꖅ胣貵볩閊룤膀뇥肉諦躸胣벜諦躸臣龁臣뎀諦躸臣龁苣ꮁ藩袐臣貂苣芀臣覂臣讂껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣뮌雨蒵裦ꦉ臣膀賩ꒉ胣뢸雨膀苣鞃苣ꮃ胣늶뷤膀郥ꖅ觥膀뗧뮼苣鞃菣벃뫦늶胣Ꞻ雨膀蟦膿觧膀苣ꮃ胣뎂菣ꒂ菣膀裥ꎕ觧膀蟦膿觧膀뫦늶胣ꢂ菣ꮃ苣ꞃ菣膀믨辆胣궃菣랂菣뎃胣릂鳧겖臣龁臣릂胨겖臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 뮌雨蒵裦ꦉ戼㹲 뮲駧겖臣鞁臣뾽铧馁苣뒠郥膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂迦鮾臣貂苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣龁臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧꾁胣뮌雨蒵裦ꦉ臣鞁臣閊룤閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣뮌雨蒵裦ꦉ臣膀닦芙臣覜諥ꪁ蟩꺁迦鮾臣貂苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣龁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣鞾苣ꦡ臣膀賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂뻥讂룥袇觥膀賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂뻥讂돨ꊽ觥誁苣뎁賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂뻥讂详鎽臣覂臩麊臣貂苣醰臣辁臣节볯讀臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣鞾苣趸듦Ꞁ裦蚈臣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣뮌雨蒵裦ꦉ臣膀鷩袄돦蒰胣貵迥閊룤膀迥钅諦躸胣뢐藥膀뗧뮼諦躸胣肱触閊룤膀鳧閊룤뺁臣꾁胨閊룤꺁臣膂臣超郥閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣뮌雨蒵裦ꦉ臣膀賩ꒉ胣뢸雨膀苣鞃苣ꮃ胣늶뷤膀郥ꖅ觥膀뗧뮼苣鞃菣벃뫦늶胣Ꞻ雨膀蟦膿觧膀苣ꮃ胣뎂菣ꒂ菣膀裥ꎕ觧膀蟦膿觧膀뫦늶胣ꢂ菣ꮃ苣ꞃ菣膀믨辆胣궃菣랂菣뎃胣릂鳧겖臣龁臣릂胨겖臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜駧躘臣膀苣ꦃ菣뚈뻥閁苣龁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣膀臣龁臣겖觥蒚臣놨껥꾏菨ꪁ돨ꊽ觥ꢁ럦袐臣龁臣꺁뗧邈觧銂郥肂賥겖뗧邈觧銂迦鮾臣讂胣鎽ꗦ薀臣膀ꧨ뮌雨蒵裦ꦉ臣膀룤風臣늩苣ꦃ菣뚈뻥閁苣龁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁雨ꒉ髧ꮁ꣨릮迥붃臣ꦡ胣뺁臣꾁臣꺁뗧邈觧銂郥肂臣ꢁ苣趪귨馁苣ꂁ苣蚁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†꟦薀臣薶裥邭菣躃详鎽臣膀ꃦ뢅臣膀臩꺁臣膂臣뾽铧閁苣鞾苣芀껥设臣ꪁ苣誃菣薋뷤ꢁ臣ꚁ臣膀菣鶃苣벃菣膀苣膃苣뎃胦鶃菣麃菣螤郥鎽臣袂臣颧胣ꪁꯩ蚈귥貁賦銁苣貂苣貁胣鎁苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁胣颧胣ꪁ菣ꪃ苣膃苣뎃臣뢠藩꺁ꓨ袐뷤ꊽ裦꾁胣내菨鎖胩钁臣龁苣꺁裥꺁苣鞃菣벃菣ꞁ臣誂볯鎁苣꾁胣낼볯Ꞽ賥鶃菣ꮂ菣ꪂ菣膀菣ꪃ苣膃菣뎃苣龃菣袼볯ꖼ볯覼ꓨ袐뷤膀苣膃苣뎃胦隃菣莃苣놅蟩袐뷤膀臣袂臣螃菣覃菣麃菣꺁뷤ꢔ臣馌臣覂苣讂胣낼볯ꦼ臣袂臣鶃菣ꊂ菣覃苣龃菣螃菣覃菣麃菣銂郥肂臣辁臣讁臣ꮂ菣ꪂ菣Ꞁ菣躃详鎽臣膀苣뎃菣붂菣ꂃ臣覂臣薆껥ꦉ臣뺔蟥銂諥醁苣芀믤꺁苣鞃菣벃菣ꢁ臣ꚁ臣膀菣ꪃ菣벃菣躃닧邭胣鶃菣麃菣龃苣ꮃ胣辇귥覃菣袃臣袂臣ꪃ菣鞃菣莃苣릂臣뾽铧貁賦銁苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 閁苣ꪁ苣뢠藩膀臩Ꚉ闧貁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣设ꓧ蒚胩钁裦ꖕ臣ꂊ臣ꚁ鿧覂苣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†닦芙臣袂臣込臣龁臣모雦鲿铧ꞁ臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧꾁胣ꢅ뫨誁苣뎁뇥肉臣龁臣肱鳥蒚諦躸苣ꮐ苣颧胣ꪁ諦躸雦閳铧钀臣ꚇ雦閁苣鞾苣芀諦鎡臣袂臣ꚇ雦ꦉ臣膀룤겈臣膀敒業杮潴Ɱ吠敨匠楣湥散愠摮倠慲瑣捩⁥景倠慨浲捡ⱹ⠠〲桴攠⹤†〲〰궸臣讦蟥閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†迦鮾臣貂苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃胣誁苣뎁臣꺁뗧邈觧꾁胣莺臣ꢔ蟩蒯鯥ꮁ룦ꎁ臣覜諥ꞁ臣讂胣设臣낁胣邈뫤뮲駧ꞁ臣膀볯ꖗ臣膀듧邼볯邼볯鲀듧醼볯邼볯趽뷯膀듧邼볯閼胣蒴볯邼볯趽뷯膀듧醼胣蒴볯邼뷯螽胣誁苣뎁볯ꖗ臣膀듧閼胣蒴볯邼볯趽뷯貁胣뾽铧閁苣鞾苣ꢔ蟩꺁뻤ꞁ臣讂胣ꎭꋧꪁ铧辇臣膀諦躸뗧꾷胣隌郥ꦉ臣閊룤閁苣讂뷥讅胣ꮢ닦芙꿥ꆱ胣ꮢ닦芙꿥ꆱ臣鎽蟩膀臣覂臣ꮁ룤뮲賥꺁臩붥臣袂臣貵꣩ꮁ뻤颭臣讂臣趂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 겖觥蒚臣놨껥꾏菨ꪁꇥ꾁胣肸裨ꮁ胣鎽ꗦ薀臣ꢑ鿧ꞁ臣誂胣设臣낁胣ꊅ藩ꦡ胣馃菣벂菣릂菣鮃菣뢅ꇥ膀菣랂菣뢅ꇥ膀껥꾁ꛩ뢅ꇥ膀蟩궂藩ꦡ胣趇藩뎟藩ꦡ胣궇賥ꦉ胣ꢂ菣袃藩ꮂ菣랂苣ꂃ胣ꮂ菣뎃苣것菣袃볯授牡獮汹瑡覼胣궂藩ꦡ胣꾂苣뎃藩ꦡ胣ꢂ菣袃藩ꦡ胣ꢂ苣랂菣뢅ꇥ膀苣릂菣것菣袃胣ꢂ苣것菣袃胣閃菣ꮃ藩ꦡ胣낂菣뮂菣袃藩ꦡ胣낂菣뎂菣뢅ꇥ膀苣ꮃ苣龃菣뢅ꇥ膀苣ꪃ苣ꪃ菣ꊂ菣떂菣것菣袃胣颃苣랂菣것苣ꮃ苣뎃藩ꦡ胣銃菣ꦃ菣龃菣膀蟨隌냦ꂴ胣ꦡ賥뒰듧膀菣覃菣궂苣誃菣袃苣뢅ꇥ膀菣Ꚃ賥ꦉ胣ꒂ苣膃苣뎃藩ꦡ胣뎹藩ꦡ胣ꦃ苣袃菣ꪂ菣뢅ꇥ膀菣뎃苣뢅ꇥ膀菣것苣뎃藩ꦡ胣麃菣螃菣뢅ꇥ膀菣랂菣뢅ꇥ膀닧늶藩ꦡ胣誃菣랂菣뢅ꇥ膀ꇧ뢅ꇥ膀菣ꊃ藩ꦡ볯醃菣뢅ꇥ覼胣醃菣袃菣뎃藩ꦡ胣ꪃ菣뢅ꇥ込뫤ꪃ菣뢅ꇥ膀菣ꪃ苣ꦃ苣蒃菣뢅ꇥ膀苣ꪃ菣ꮃ藩ꦡ胣릂菣ꊂ菣뎃藩ꦡ胣ꦡ鿥Ꞁ藩뢅ꇥ膀苣较苣뢅ꇥ膀ꇧ뢅ꇥ膀苣뎃菣뎃藩ꦡ胣銅鿧뢅ꇥ膀臣龁臣蚃苣꾂菣뢅ꇥ貁賦銁苣貂苣貁胣鎁苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁胣隻臣겖觥蒚臣놨껥꾏菨ꪁꇥ꾁胣设臣낁胣劁浥湩瑧湯‬桔⁥捓敩据⁥湡⁤牐捡楴散漠⁦桐牡慭祣⠠〲桴攠⹤†〲〰ꞁ胣讦苣貂뻥讂胣붥臣鞁臣겖觥蒚臣놨껥꾏菨ꪁꇥꢁ臣ꚁ臣膀뻤袁臣膀藩뢅ꇥ膀껥꾁ꛩ뢅ꇥ膀蟨隌觧膀苧뢅ꇥ膀苣ꢂ菣뢅ꇥ膀苣ꮃ苣뎃藩ꦡ胣궇賥뒰듧膀ꇥ隌냦ꂴ胣麃菣ꒂ菣뢅ꇥ膀菣랂菣뢅ꇥ膀菣鞃苣ꮃ藩ꦡ胣醃菣뢅ꇥ袼苣뎃菣뎃藩ꦡ볯膀菣뎃藩ꦡ胣떂菣膃菣뢅ꇥ膀苣较苣뢅ꇥ膀ꇧ뢅ꇥ膀臣龁臣銅鿧뢅ꇥ貁賦銁苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 뮲駧閁苣讂觧骮臣螗諧ꮁ뻤颭臣ꚁ胣讁臣讂雨ꒉ臣膀뛦뺁臣꾁鯥鎽觥ꊽ臣ꚇ雦閁苣膀藥ꮺ髧ꮁ臣龁臣肱触蒚臣閊룤閁苣鞾苣芀ꧨ겖觥꾁胣设臣낁胣鎽ꗦ薀臣ꢑ鿧꺁駦邙髧뺁臣꾁賦骶髧躽铦몇뷥讅臣膀臩閁苣鞾苣芀ꏨꒉ諦鎡臣袂臣閊룤꾁胣劁浥湩瑧湯‬桔⁥捓敩据⁥湡⁤牐捡楴散漠⁦桐牡慭祣⠠〲桴攠⹤†〲〰ꞁꛨ몇臣貂뻥讂胣ꦁ뷥ꪁ뗧꾷臣鞁臣꾁胣貵迥膀迥钅胣뢐藥릂菣것菣膀裨许胣뒛藨薆胣貵髧膀뗧ꎆ胣貵닧鲆胣貵볩뺁臣꾁藨閊룤鮼귧覂蛥膀髧许胣辁苣鲆룤钅蛥膀鯧ꖎ髧뎄볯莿볯꒮蛥膀鷩袄蛥膀雩肯蛥膀菨ꢪ蛥膀ꯩ늶賥薆胣鶂蛥膀韧ꎷ蛥膀ꃩ讓蛥膀藨钅蛥膀볩钅蛥膀臣龁臣벜蛥ꢳ냥ꂁ臣ꞁ臣辁胣蒫蛥ꢳ냥銂郥肂鷩貵迥膀臩膀臣龁臣隻臣膀臩릖돦貁賦銁苣貂뻥讂胣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꢳ냥ꢔ臣꾁胣겜駧躘臣겖觥꾁胣较菣꾂苣늶胣ꪃ菣늂菣뚺뛦膀臣龁臣龔郧龣ꇥ뒰臣ꦁ臣龔郧蒚臣ꦁ郥鞁臣ꦷꇨ늶룤ꪁ臣꺁냦뚺뛦궸臣ꚇ雦誁苣뎁룥袇臣貂뻥讂胣讁臣讂뗧颲蛨閊룤ꢔ臣꾁胣뢵胩閁苣讂ꧨꊖ雩ꮁ臩螈臣뢵胩ꒉ臣膀ꧨꚇ雦ꦉ臣뾽铧閁苣讂胣讁臣讂뗦辀觥꾁胣肸裨ꮁ胣鎽裥躇臣ꢑ鿧ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†藥ꮺ諦躸臣ꦁ裥ꪁꏨꒉ룤ꮁ胣겜駧躘臣龮럨꺁臣膂雩몤臣貂臣겜飦내鯦궸臣隌郥ꦉ苣ꚇ雦馁苣龁苣꺁雨ꒉ髧ꮁ꣨릮迥붃臣趸듦Ꞁ详鎽臣뾽铧꾁胣겜駧躘臣蒯鯥薆臣芁苣芀详鎽臣ꦁ裥ꪁ臩麊臣袂臣ꦁ裥ꪁꏨꂀ껥떷臣膀鳦몙飦꺁뗧邈觧膀觧ꮁ볯늶觥꺁臣貂苣꺁蟥릖觧꾁胣馝蓨薆돦蒰臣ꦁ胣麝뗧ꎏ諦躸臣貂뻥讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†ꧨ隌郥ꦉ臣膀뗧ꎏ諦躸铧钀臣ꦁ裥ꪁꏨꒉ룤ꮁ胣鎽ꗦ薀臣ꢑ鿧꺁雨ꒉ髧ꮁ꣨릮迥붃臣薋뷤銂뷤ꢔ臣ꚁ胣릮飦ꮁ蟥릖臣貂뻥讂胣讁臣讂详鎽臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧銂胣ꮢ닦芙꿥ꆱ볯设臣낁胣ꎂ胨覼臣貵迥芑迥ꢔ胩꺁賩ꒉ胣뢸觥膀苣鞃苣ꮃ觥膀뛦ꒉ胣늂菣ꒉ胣랂菣莃菣ꒉ胣릂菣ꪃ菣ꒉ胣뢇뿦ꒉ臣ꦁ臣鞁臣꺁蟥릖苣꾏菨ꮁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†뗧뮼臣龁臣뢐藥膀臩ꢔ胩ꞁ臣膀鳦몙飦꺁雨ꒉ臣膀뷥궥胨ꮁ釥ꖟ臣릖돦ꮁ苣ꎁ臣节蟥릖臣貂뻥膀뻤袁臣膀铧蚐ꏩꦡ냦ꪁ臣꺁迥뚺賥膀룥袇胣뺁臣꾁裥ꎕ觧ꪳ胣馃菣뢂菣ꊂ菣뎂菣ꮃ臣ꦁ臣鶿귥ꒉ胣뢐迥莿胩ꒉ胣誁苣뎁菣莃賥궂듧꺁뻤貁賦銁苣貂苣貁胣鎁苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†觧骮臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣誁苣뎁뗧邈觧꾁胣ꎼ볯뎼臣膀臩閁苣讂胣릉껥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣袂臣蒵裦ꦉ臣膀蓨誄ꯩ늶臣膀臩閁苣讂胣릉껥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣袂臣蒵裦ꦉ臣膀蓨龮돨ꮁ諦躸臣貂苣芀觧骮臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣誁苣뎁뗧邈觧꾁胣蒫藨薆諦躸臣龁臣뎄껥薆諦躸臣袂臣ꚁ该ꦉ볯뺯뇨ꮁ胩钁臣貂苣芀룤ꊞꗧ貵돧薆臣誁臣讂胣겜飦내鯦ꮁ꣨낿臣貂苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣袂臣蒵裦ꦉ臣莺臣蚈룥꾁胣龮돨薆諦躸胣蒫藨薆諦躸臣龁臣뎄껥薆諦躸臣袂苣龮迧閁苣ꚁ苣袂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 릉껥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣麝뗧ꎏ諦躸臣膀뻤袁臣膀苣ꪃ菣뢂胣鶃菣鞃臣ꦁ臣袂苣ꢳ藥ꮁ苣讂胣릉껥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꢳ藥꾁菣벃菣릂돦ꖅ臣芁苣芀觧骮臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀돦ꖅ觥꾁胣骷鷦鎽胣뺰諧뢠胣꺚돨膀뗦겦臣袂臣辰蓨ꪁ臣꺁뗧钹臣뒛軦閊룤閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†觧骮臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀菣벃菣릂돦ꖅ臣袂苣ꪁ臣膀賥겖鏥銂觧낕髧ꮁ뇥ꢜ臣鮁苣릖돦꾁胣認闦놽鿩莿뫥袼볯ꎼ볯邼볯銂볯邼裥꺁볯膀볯閼裥꺁볯膀볯邼裥꺁볯膀볯閼裥꺁볯膀볯邼裥꺁볯膀볯閼裥꺁볯뺁臣꾁볯邼裥꺁볯ꮁ臣讂胣릉껥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜飦내鯦ꮁ臣覂臣風뿨閁苣讂苣뎃菣뮂菣릂賥袐觧궸臣뮌雨膓胣릉껥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣馨髧蒵맧꾁蓨蒵맧ꞁ臣讂胣릉껥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣馨髧蒵맧꾁럧ꆝ뷤蒵맧ꞁ臣讂胣릉껥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꖼ볯閼볯銂뷤许臣鮁苣鎁臣貁鳦뺁臣蒁臣膀臣꺁郧놔臣膀臣貂苣薿ꛨꢁ臣讂苦薀臣誁臣ꚁ雨蚐귥蒚臣邵黦銂뻥讂臣ꮁ뿥膦臣ꢔ蟩銂룦醰臣鮁苣讁苣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†觧骮臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣뎃菣뮂菣릂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣醼苣袜꿦膀볯ꮂ鳦躯胣馼볯ꖗ꿦膀볯ꮂ鳦躯胣隼苣袜꿦ꮁ볯麛胣醼맥ꮁ볯麛臣龁臣醼맥ꮁ볯麛돦ꖅ臣龁臣뢼돦馁苣鎁臣ꮁ苣誂胩钁臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣뾽铧ꮁ臩螈臣뮌雨蒵裦ꦉ臣鞁臣꾁胣늩듦Ꞁ裦蚈臣鶁臣辄鯥閁苣讂鯧蒚苣钁裦馁苣龁苣꺁諥鲞蟩ꞁ郥覜臣貂苣蒵裦ꦉ臣馌臣覂苣讂胣릊黦辇臣몱껥꾁胣릉臣膀鳦躘듧뢛臣邏뻤閁苣讂ꧨ내臣讖ꓧꮁ藧覂臣ꚁ胣鎽ꗦ薀臣覂跥蚈臣財臣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 늩듦Ꞁ裦蚈臣ꂊ臣ꚁ胣鎁苣覂臣뮌雨蒵裦ꦉ臣膀雨ꒉ髧ꮁ뷤ꢔ臣貂뻥讂ꏨꒉ룤ꮁ胣늩듦Ꞁ賥袐觧꺁臩讨苣莿胩馁苣ꚳ뷥ꒉ臣袂臣ꦊ觥銂郥肂臩鎽臣겖觥蒚臣놨껥꾏菨ꪁ详鎽苣ꮐ臣鞾苣芀뗧ꎏ諦躸铧钀臣ꚇ雦閁苣讂ꧨ붣觥꾁胣ꂌ觥膀돧ꎡ觥膀苣鞃苣ꮃ觥膀臣龁臣늶觥꺁뷥讅臣芁苣鞾苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 貵迥뾽铧ꢔ胩꺁賥겖ꏨꒉ臣膀ꧨ뮴胦隌郥ꦉ苣膀臩鎽臣ꦊ觥銂럦ꂊ뻥膀뿥膦臣鲿臣ꚁ胣ꂌ觥뺁臣꾁돧ꎡ觥뎂苣銂뻥讂臣膂臣膀鯥鎽돨ꊽ觥ꢁ럦袐臣膀뻥覂苣龁럦袐觧銂닧閠臣ꚁ苣袂臣膀臣袂臣蚡닧ꒉ臣랷郥ꂊ럥ꮁ苣誂뻥覂苣鞾苣芀臩鎽臣ꚳ뷥ꒉ臣膀觧ꮁ胣ꦃ苣袃菣릂胣랂菣隳胣麃菣讃菣벃菣膀臣龁臣붂菣鎃菣벃菣銂郥肂돧麡볯뮂菣궃菣릂ꏨꒉ胣设臣낁胣袃苣ꊃ菣뎂苣螃菣隃菣膀냥ꚺ菣뎃菣뎃胣뎱菣뎃菣뎃胣뢂菣겂苣ꊃ菣뎃菣뎃胣벂菣膃菣膀菣ꦃ苣ꮂ菣袃苣ꂃ胣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣膀菣覃菣궂苣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣膀苣ꮃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣袼볯궼볯覼菣袃菣Ꚃ菣膀臣袂臣込臣龁臣鶃菣鎃菣ꮃ菣궃菣覃菣袼볯뚼볯骼菣鎃菣뎃볯ꪁ臣꺁藥ꮡ觥ꞁ臣讂胣薿ꛨꮁ뿥颁臣膀黦让菣ꪃ菣讃菣钃菣ꪃ菣뎃胣銯ꓥ膀臣龁臣ꊂ菣꺂菣뢅苣鞁臣꾁苣ꮃ苣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣ꦁ臣鶁臣ꦡ臣ꦁ胣ꦴꏥꒉ臣뮷諥閁苣鞾苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 隳ꇨꒉ苣ꊂ臣膀臩鎽臣뎂菣蚃苣뎃苣ꢁ룤銷臣邏뻤閁苣讂胣鎁臣꺛髧꺁臣膂胣颫뿦ꚺ돧뚺뛦貁뷤ꢔ臣貂뻥膀臣貂臣膀苣ꦃ菣ꊂ苣ꂃ胣뾂菣꾂胣鶃菣鎃菣ꮃ菣궃菣覃菣膀苣벃菣鶃菣ꮃ苣ꮃ胣鶃菣ꢂ菣것菣낂菣뎂菣ꮃ볯낼볯Ꞽ볯膀臣袂臣込臣龁臣貺藩隌菣뾂菣膀菣莃苣벃뛦膀臣袂臣ꦁ뷥ꪁ鳦龩뫦銪臣龁臣뚺ꫥ랷郥ꦉ苣ꮐ鳦鞁臣节苣蒁胣늉듧뺁臣꾁ꇩ首臣膀꣧薀臣蒵臣袐苣鮁臣뮴胦隌郥ꦉ铧辇苣颭裥뺁臣꾁觧뒾믤醁臣讂臣膂臣膀ꧨꂌ觥뺁臣꾁돧ꎡ觥뎂菣蚃苣뎃苣ꮁ럦ꂊ臣貂뻥讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†뗧ꎏ髧ꮁ뷤ꢔ臣貂뻥讂賥겖ꏨꒉ臣鞁臣꾁胣벂菣膃菣ꞁꏨꂀ臣貂苣蚯냥龻苣鞃苣ꮃ觥誁苣뎁苣ꪃ苣궃菣ꮃ臣龁臣붂菣鎃菣벃菣ꪁ臣꺁迥醡觥ꂁ臣ꞁ臣辁胣벂菣膃菣ꞁꏨꂀ臣貂臣鞃菣랂菣閃苣莃菣ꮂ菣뮂菣ꒉ臣馌臣覂苣讂胣늩菣莃苣ꖃ菣ꎂ菣袃苣鞃苣ꮃ觥꾁胣ꦃ苣袃菣릂臣ꦁ臣薅ꇥꒉ胣螃菣鞃菣ꪁ臣꺁뗧袐觥膀臣袂臣込臣龁臣뾂菣꾂苣鞁臣꾁苣蚃苣ꪃ菣뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣ꦁ臣醻닦ꒉ臣꺁럦袐觧궸胣誁苣뎁껥骮觥銂럦袐臣ꚁ苣袂臣膀ꧨ뮴胦邈裥銂郥뾁뻥讂胣龻苣鞃苣ꮃ觥궸胣늩듦Ꞁ賥袐觧꾁胣芄苨릲胣膵该醃菣閃苣뎃臣龁臣늶뷤鶃菣ꢂ菣것菣낂菣뎂菣ꮃ볯낼볯Ꞽ볯ꪁ臣꺁臩鎽臣늶뷤궸臣뚺꟨뺁臣꾁蟦膿臣貂뻥讂胣ꂊ臣ꚁ胣覮껥ꒉ臣뮷諥閁苣鞾苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 뮲駧뺁臣꾁뫤늘臣貂苣릉껥ꮁ韧뚊臣龁臣薗諧ꮁ뻤颭臣ꚁ胣鶁臣螗諧銂닦芙臣龁臣袺飩馁苣龁苣ꮁ귦뢸臣閊룤閁苣讂뿨ꂊ臣뮲駧겖臣膀鳦몙飦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣ꢁ룤銷臣閊룤閁苣鞾苣芀뻤袁臣膀賥ꚭ駧閳雨뺁臣꾁믤꺁諦鞢껦ꒉ臣膀ꋥ隮胦뺖苦誁苣뎁駧銂닦芙臣讂臣膂胣겜駧躘臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣떽铧鞁뻥讂胣ꢑ鿧꺁賥ꚭ駧閳雨꺁뻤ꢁ臣ꚁ臣膀苣覃菣ꊂ菣ꒂ苣뎃胣螃苣떂菣뾂苣뎃胣鎃菣꾂菣릂菣뎃胣랂苣궃菣릂菣ꆂ菣覃胣閃菣ꪂ菣Ꚃ菣랂菣膀菣鶃菣ꮂ菣膀苣궂苣벃菣膀苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃ꇩ膀臣袂臣붙蟩颪냥鎽臣馌臣覂苣讂臣膀臣貂臣邙껥閁苣ꪁ臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣鎁苣覂臣袂臣隻臣龮雦ꊽ藦꺁ꧦ붃臣袂臣ꦈ苧꾁胣许꣨龮雦设臣覂苣ꎁ臣뎩臣辁郧ꎧ臣貂苣ꂁ苣蚁胣ꆬ臣龮雦设臣膀鳦몙飦꺁裥誛苣设ꓧ馁苣鎁臣銂蓦뎛臣膀鳦몙飦꺁藥蒯鯥銂뻤벨臣讂苣꺁臣꾁臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†蓨ꪳ戼㹲 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣邏뻤閁苣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣膀볯ꒁ臣龁臣螤闦꺁蓨ꪳ苣閁苣ꮁ郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣芄돨꾁胣蒵裦ꦉ룤꺁迦鮾臣貂苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣邵郥鞁臣蒁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯ꒁ믤誸臣貐臣讁胣뺁臣꾁闧ꪁ苣芄돨貁胣貐臣讁胣뺁臣꾁闧ꪁ苣隌귥ꪁ苣뎁臣込臣讂臣꾁뷤꺽臣袂臣ꚁ胣醼臣꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣ꮁ뗧袐臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣蒵裦ꦉ臣膀鳦躘듧뢛臣讖ꓧ꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣袼鷩邙껥蒚臣设臣鞁臣膀苣ꦃ菣뚈뻥閁苣龁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ胣芁苣蒁臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣超裥貁胣겜飦내鯦ꮁ雩몤臣뮻蓦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁藩鞈苣ꮐ苣讁胣鎁苣讁苣ꪁ苣讁胣뺁臣꾁臣貂臣芁苣궂菣ꮃ裥ꆾ臣貂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧膀臣讂臣꾁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁藩鞈臣膀ꇨ颼臣龁臣겜飦내鯦꺁臣꺁믤꺁믤辄臣ꢡ臣讖ꓧ꺁믤辄臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣超裥銂郥肂臣膀臣貂臣覂臣讂臣膀臣龁臣鎁苣ꞁ臣讂苣ꦃ菣뚈뻥閁苣龁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣ꦁ볯誁苣뎁蓨ꪳ苣ꮐ苣鎁臣貁臣趁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀迦鮾臣貂苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀鳦躘듧뢛臣讖ꓧ꺁믤辄臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣ꦡ鿥超裥膀ꫩ베뗧袐臣醃苣벃菣膀ꫩ베苣ꦃ菣궸뿥꺁菣뾂菣뎃臣袂臣込臣龁臣隌귥꺿ꏩ袼뻤袁臣膀ꇥ몟뿤뺣胣隳뿤뺣臣ꦁ볯꺁菣뾂菣뎃苣ꮐ臣膀臣ꒁ蓨ꪳ臣邵郥鞁臣蒁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀迦鮾臣貂苣蒵裦ꦉ臣膀鳦躘듧뢛臣讖ꓧ꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣誁苣뎁蓨ꪳ苣ꮐ臣膀臣鎁臣膀蓨ꪳ臣膀苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣ꮁ뗧袐臣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦讖ꓧ꾁胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣袂臣芄돨銂郥肂뗧邈觧銂迦鮾臣讂胣겜雩몤臣袂苣邏뻤閁苣讂諦鎡臣誁臣ꚁ胣骤臣꺁蓨ꪳ苣ꦈ铧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣芄돨꾁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰鿥銂郥뾁胣鎁臣ꞁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣붣鋥뺁臣꾁菩蚈髧ꮁ룤붣鋥꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲐猯扵芄苨辗鿥ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁ胣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꆃ菣것菣颍뷤꾁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢苣ꮃ苣것菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵ꊂ菣놂菣것菣膀裢ꎼ觢ꎼ裢膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵颃菣궃蓨ꪂ韦ꢃ裥膀裢ꎼ볯늼胢覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢膀裢ꎼ뷯銈胣銈볯銈胣銈볯銈胣銈볯銈볯銈胣銈볯袼볯馀볯銈胣銈볯袼볯覼裢膀裢ꎼ볯뎼볯銈胣銈볯袼볯늼胢覼裢膀裢ꎼ볯꾼볯꺼볯늼胢覼裢膀裢꺼볯늼胢覼볯袼볯覼볯袼볯馀볯銈胣銈볯袼볯馀볯ꎼ볯꾼볯銈胣銈볯袼볯馀볯ꎼ볯꾼볯꾼裢膀裢꾼볯袼볯覼볯袼볯馀볯銈胣銈볯袼볯覼裢膀裢뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈胣銈볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯馀볯銈胣銈볯袼볯馀볯뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈†裢뎼볯袼볯覼裢膀裢ꎼ볯꾼볯뎼裢膀裢꾼볯袼볯覼裢誁苣뎁裢ꎼ볯꾼볯꾼裢讁苣뢁諦閁苣讂믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁鿥ꞁ믤辄臩麊臣겋ꯧ鞁臣꺽迦閁苣膀臣鎁臣骼郥늼胢꾁诧讫臣ꚁ胣銈볯膀裢ꎼ볯꾼볯늼胣銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯뺁臣꾁裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼臣芁苣膀臣讂臣꾁볯㲚牢ਾ†볯ꒁ臣늼胢꾁胣鎁苣覂臣鎖臣龌臣貂臣龎귥ꢁ룤銷臣ꪁ臣ꚁ胣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣ꊂ菣벃菣膀苧ꂴ鋧膀ꓨꂴ鋧뺁臣꾁菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒苣ꊽ裦鞁볯㲛牢ਾ†裢ꎼ뷯銈臣膀苣ꮃ菣랂苣ꪃ菣뎃胣ꊂ菣벃菣뎃胣颃菣궃苣ꪃ菣것菣誁苣뎁菣蚃菣랂苣ꪃ菣뎃臣覂臩麊臣貂苣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣貺뻤꺁鋧ꞁ臣誂볯讁臣㲤牢ਾ†郥늼臣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣뺁臣꾁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵芄苨辗胣閃苣讃菣膀苣ꮃ菣랂苣ꪃ菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣鞁臣꾁菣蚃菣랂苣ꪃ菣讁苣뢁諦閁苣讂믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁鿥ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀蓨ꪳ臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵몟苣ꮐ臣膀臣鎁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁ꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢蓨ꪂ韦몟臣芁苣膀臣鎁臣膀볯ꒁ臣龁臣螤闦꺁菣膃菣뎃跥趽臣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣뎃胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣뎃胣銈볯ꆉ볯銈胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢菣蚃菣芄苨辗菩蚈胣銈볯袼볯馀볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈胣銈볯馽裢膀裢꾼裢膀裢뎼裢膀裢뎼裢뎼裢膀裢꺼볯늼胢覼裢膀裢ꎼ볯꾼볯銈胣銈볯袼볯覼裢膀裢ꎼ볯꺼볯馀볯銈胣銈볯袼볯覼볯袼볯馀볯銈胣銈볯袼볯馀볯ꎼ볯꾼볯꺼볯늼胢覼裢膀裢꺼볯늼胢覼볯袼볯覼裢膀裢꺼볯늼胢覼볯袼볯覼볯銈胣銈볯ꎼ볯꾼볯꺼볯늼胢覼裢膀裢뎼볯꾼볯銈胣銈볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢膀裢뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯늼胢覼裢膀裢꺼볯늼胢覼볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢ₒ銈볯ꎼ볯꾼볯銈胣銈볯袼볯覼볯銈胣銈볯ꎼ볯꾼볯銈臣袂臣銈볯袼볯覼볯銈臣覂臩麊臣貂苣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣몟臣뮻蓦뢁諦ꞁ诧讫臣ꚁ뷧鮏臣貂胣鎁臣ꞁ볯蒐볯馀臣겋ꯧ鞁臣膀裢늼胣銈볯袼볯覼볯膀裢ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼臣龁臣銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ臣誂胣芁苣蒁臣骼戼㹲 銼臣꺁볯馀臣膀臣貂苣꺁雩ꮁ賦뺁苣龁軥邭臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣膀믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁苣ꪃ菣ꮃ胣궂듧낒胣螤듧낒臣龁臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧銂뷥邈臣鮼戼㹲 銈볯馽裢꾁胣ꮂ菣鲃苣꾂菣것菣膀苣ꪃ菣것菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣뎃臣袂臣颃菣궃苣꾂菣것菣讁苣뢁諦閁苣讂믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁뫤ꆾ臣낒臣芁苣鮼臣ꒁ戼㹲 蒐볯꾁诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀臣龁臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢蓨ꪂ韦膀菣Ꞃ菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣节臣辁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣覂臩麊臣貂苣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣몟臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣芄돨꾁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰鿥銂郥뾁胣鎁臣ꞁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣붣鋥뺁臣꾁菩蚈髧ꮁ룤붣鋥꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯㲐猯扵芄苨辗鿥ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁ胣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꆃ菣것菣颍뷤꾁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢苣ꮃ苣것菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵ꊂ菣놂菣것菣膀裢ꎼ觢ꎼ裢膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵颃菣궃蓨ꪂ韦ꢃ裥膀裢ꎼ볯늼胢覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢膀裢ꎼ뷯銈胣銈볯銈胣銈볯銈胣銈볯銈볯銈胣銈볯袼볯馀볯銈胣銈볯袼볯覼裢膀裢ꎼ볯뎼볯銈胣銈볯袼볯늼胢覼裢膀裢ꎼ볯꾼볯꺼볯늼胢覼裢膀裢꺼볯늼胢覼볯袼볯覼볯袼볯馀볯銈胣銈볯袼볯馀볯ꎼ볯꾼볯銈胣銈볯袼볯馀볯ꎼ볯꾼볯꾼裢膀裢꾼볯袼볯覼볯袼볯馀볯銈胣銈볯袼볯覼裢膀裢뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈胣銈볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯馀볯銈胣銈볯袼볯馀볯뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈†裢뎼볯袼볯覼裢膀裢ꎼ볯꾼볯뎼裢膀裢꾼볯袼볯覼裢誁苣뎁裢ꎼ볯꾼볯꾼裢讁苣뢁諦閁苣讂믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁鿥ꞁ믤辄臩麊臣겋ꯧ鞁臣꺽迦閁苣膀臣鎁臣骼郥늼胢꾁诧讫臣ꚁ胣銈볯膀裢ꎼ볯꾼볯늼胣銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯뺁臣꾁裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼臣芁苣膀臣讂臣꾁볯㲚牢ਾ†볯ꒁ臣늼胢꾁胣鎁苣覂臣鎖臣龌臣貂臣龎귥ꢁ룤銷臣ꪁ臣ꚁ胣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣ꊂ菣벃菣膀苧ꂴ鋧膀ꓨꂴ鋧뺁臣꾁菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒苣ꊽ裦鞁볯㲛牢ਾ†裢ꎼ뷯銈臣膀苣ꮃ菣랂苣ꪃ菣뎃胣ꊂ菣벃菣뎃胣颃菣궃苣ꪃ菣것菣誁苣뎁菣蚃菣랂苣ꪃ菣뎃臣覂臩麊臣貂苣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣貺뻤꺁鋧ꞁ臣誂볯讁臣㲤牢ਾ†郥늼臣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣뺁臣꾁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵芄苨辗胣閃苣讃菣膀苣ꮃ菣랂苣ꪃ菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣鞁臣꾁菣蚃菣랂苣ꪃ菣讁苣뢁諦閁苣讂믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁鿥ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁ꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢蓨ꪂ韦몟臣芁苣膀臣鎁臣膀볯ꒁ臣龁臣螤闦꺁菣膃菣뎃跥趽臣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣뎃胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣뎃胣銈볯ꆉ볯銈胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢菣蚃菣芄苨辗菩蚈胣銈볯袼볯馀볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈臣袂臣銈볯馽裢讁苣뢁諦閁苣讂믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁鿥ꞁ믤辄臩麊臣겋ꯧ鞁臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣붣鋥뺁臣꾁菩蚈髧ꮁ룤붣鋥꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲐猯扵芄苨辗鿥ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁ胣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꆃ菣것菣颍뷤꾁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢苣ꮃ苣것菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵ꊂ菣놂菣것菣膀裢ꎼ觢ꎼ裢膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵颃菣궃蓨ꪂ韦ꢃ裥膀裢ꎼ볯늼胢覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢誁苣뎁裢ꎼ뷯銈臣覂臩麊臣貂苣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣몟臣뮻蓦뢁諦ꞁ诧讫臣ꚁ뷧鮏臣貂臣蒁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀苧ꂴ軥邭臣袂臣뒰듧龎귥讁苣ꪁ苣궂賥뒰듧몟臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣붣鋥뺁臣꾁菩蚈髧ꮁ룤붣鋥꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲐猯扵芄苨辗鿥ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁ胣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꆃ菣것菣颍뷤꾁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢苣ꮃ苣것菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵ꊂ菣놂菣것菣膀裢ꎼ觢ꎼ裢膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵颃菣궃蓨ꪂ韦ꢃ裥膀裢ꎼ볯늼胢覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢誁苣뎁裢ꎼ뷯銈臣覂臩麊臣貂苣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣몟臣뮻蓦뢁諦ꞁ诧讫臣ꚁ뷧鮏臣貂臣蒁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁ꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢蓨ꪂ韦몟臣芁苣膀臣鎁臣膀볯ꒁ臣龁臣螤闦꺁菣膃菣뎃跥趽臣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣뎃胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣뎃胣銈볯ꆉ볯銈胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢菣蚃菣芄苨辗菩蚈胣銈볯袼볯馀볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈臣袂臣銈볯馽裢讁苣뢁諦閁苣讂믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁鿥ꞁ믤辄臩麊臣겋ꯧ鞁臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣궂듧龎귥誁苣뎁냦ꂴ軥邭臣覂臣讂苧隌냦ꂴ鿥ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁ꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢蓨ꪂ韦몟臣芁苣膀臣鎁臣膀볯ꒁ臣龁臣螤闦꺁菣膃菣뎃跥趽臣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣뎃胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣뎃胣銈볯ꆉ볯銈胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢菣蚃菣芄苨辗菩蚈胣銈볯袼볯馀볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈臣袂臣銈볯馽裢讁苣뢁諦閁苣讂믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁鿥ꞁ믤辄臩麊臣겋ꯧ鞁臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣붣鋥뺁臣꾁菩蚈髧ꮁ룤붣鋥꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲐猯扵芄苨辗鿥ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁ胣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꆃ菣것菣颍뷤꾁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢苣ꮃ苣것菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵ꊂ菣놂菣것菣膀裢ꎼ觢ꎼ裢膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵颃菣궃蓨ꪂ韦ꢃ裥膀裢ꎼ볯늼胢覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢誁苣뎁裢ꎼ뷯銈臣覂臩麊臣貂苣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣몟臣뮻蓦뢁諦ꞁ诧讫臣ꚁ뷧鮏臣貂臣蒁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀苧ꂴ軥邭臣袂臣뒰듧龎귥讁苣ꪁ苣궂賥뒰듧몟臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꺁蓨ꪂ韦몟臣膀꟦薀臣ꦁ臣龁闩閁臣馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼㰲猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㊒⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼㰳猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㊒⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼㰴猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㊒⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼㰵猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㊒⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼㰶猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㊒⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼㰷猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㊒⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼㰸猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㊒⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀꿧늛臣许ꯧ꾁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔猯扵膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲖猯扵膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢臣龁臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣蒯鯥꺁룤꾫臣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲙猯扵膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲑猯扵膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲓猯扵膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲕猯扵膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲗猯扵膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲙猯扵膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲕猯扵膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯㲕猯扵膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲕猯扵뺁臣꾁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣鶁苣꾁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣鶁苣꾁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔猯扵ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣鶁苣꾁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲖猯扵ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣鶁苣꾁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣鶁苣꾁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯扵ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣鶁苣꾁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲒猯扵ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣鶁苣꾁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲔猯扵ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣鶁苣꾁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲐猯扵ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣鶁苣꾁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯㲐猯扵ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣鶁苣꾁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣鶁苣꾁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲐猯扵ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀蓨ꪳ臣膀볯ꒁ苣薶臣ꪁ臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵몟苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀蓨ꪳ臣膀볯ꒁ믤誸臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵몟苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣芄돨꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵몟苣ꮐ苣ꢃ裥ꢁ臣ꚁ胣뮻蓦뢁諦ꞁ菣뎃苣벃臣袂苣膀铧ꦉ듦Ꞁ觥ꢁ뗧袐臣ꚁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣芄돨꾁胣醼臣銂뛨袁臣蒁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰鿥銂郥肂菩蚈臣鞁臣膀믤辄臩麊臣ꪃ菣ꮂ菣ꮁ苣誂胣龔觧뮴胦ꒉ臣邵郥鞁臣蒁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀蓨ꪳ臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰鿥ꢁ臣ꚁ胣뮻蓦뢁諦ꞁ菣뎃苣벃臣袂苣膀铧ꦉ듦Ꞁ觥ꢁ뗧袐臣ꚁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣芄돨꾁胣銼臣ꖻ룤꺁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰鿥銂郥肂菩蚈臣鞁臣膀믤辄臩麊臣ꪃ菣ꮂ菣ꮁ苣誂胣龔觧뮴胦ꒉ臣邵郥鞁臣蒁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣붣鋥뺁臣꾁菩蚈髧ꮁ룤붣鋥꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯㲐猯扵芄苨辗軩ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣芄돨꾁胣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣붣鋥뺁臣꾁菩蚈髧ꮁ룤붣鋥꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯㲐猯扵芄苨辗軩銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁ꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯㲐猯扵芄苨辗軩ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣芄돨꾁胣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣붣鋥뺁臣꾁菩蚈髧ꮁ룤붣鋥꺁鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢蓨ꪂ韦몟臣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣붣鋥뺁臣꾁菩蚈髧ꮁ룤붣鋥꺁鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀蓨ꪳ臣膀볯ꒁ臣龁臣螤闦꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵芄苨辗鿥ꞁ믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁ꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯㲐猯扵芄苨辗軩銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢銼⼼畳㹢蓨ꪂ韦몟臣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣붣鋥뺁臣꾁菩蚈髧ꮁ룤붣鋥꺁鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀蓨ꪳ臣膀볯ꒁ臣龁臣螤闦꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲒猯扵芄苨辗鿥ꞁ믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁ꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯㲐猯扵芄苨辗軩銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꆃ菣ꮃ鿥ꞁ믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁ꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯㲐猯扵芄苨辗軩ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣芄돨꾁胣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꆃ菣ꮃ鿥ꞁ믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁ꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯㲐猯扵芄苨辗軩銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀鷩꺽迦꺁ꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯㲐猯扵芄苨辗軩ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣芄돨꾁胣麝뷧鮏臣붣鋥뺁臣꾁菩蚈髧ꮁ룤붣鋥꺁鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣芄돨꾁胣醼臣銂뛨袁臣蒁믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁ꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯㲐猯扵芄苨辗軩銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣芄돨꾁胣銼臣ꖻ룤꺁믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁ꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯㲐猯扵芄苨辗軩銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁ꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀蓨ꪳ臣膀믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁ꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣붣鋥뺁臣꾁菩蚈髧ꮁ룤붣鋥꺁鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀蓨ꪳ臣膀믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁ꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲐猯扵芄苨辗軩銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀볯ꒁ臣龁臣螤闦꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵芄苨辗鿥ꞁ믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁ꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲐猯扵芄苨辗軩ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣芄돨꾁胣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢蓨ꪂ韦몟臣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣붣鋥뺁臣꾁菩蚈髧ꮁ룤붣鋥꺁鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀볯ꒁ臣龁臣螤闦꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲒猯扵芄苨辗鿥ꞁ믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁ꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲐猯扵芄苨辗軩ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣芄돨꾁胣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢銼⼼畳㹢蓨ꪂ韦몟臣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣붣鋥뺁臣꾁菩蚈髧ꮁ룤붣鋥꺁鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀볯ꒁ臣龁臣螤闦꺁菣膃菣몟臣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣붣鋥뺁臣꾁菩蚈髧ꮁ룤붣鋥꺁鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀蓨ꪳ臣膀볯ꒁ臣龁臣螤闦꺁菣膃菣몟臣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣붣鋥뺁臣꾁菩蚈髧ꮁ룤붣鋥꺁鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣麝뷧鮏臣붣鋥뺁臣꾁菩蚈髧ꮁ룤붣鋥꺁鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀蓨ꪳ臣膀鷩꺽迦꺁ꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲐猯扵芄苨辗軩銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀蓨ꪳ臣膀볯ꒁ苣薶臣ꪁ臣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣붣鋥뺁臣꾁菩蚈髧ꮁ룤붣鋥꺁鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀蓨ꪳ臣膀볯ꒁ믤誸臣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣붣鋥뺁臣꾁菩蚈髧ꮁ룤붣鋥꺁鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣붣鋥뺁臣꾁菩蚈髧ꮁ룤붣鋥꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲐猯扵芄苨辗軩ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣芄돨꾁胣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣붣鋥뺁臣꾁菩蚈髧ꮁ룤붣鋥꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲐猯扵芄苨辗軩銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁ꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲐猯扵芄苨辗軩ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣芄돨꾁胣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣붣鋥뺁臣꾁菩蚈髧ꮁ룤붣鋥꺁鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢蓨ꪂ韦몟臣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣붣鋥뺁臣꾁菩蚈髧ꮁ룤붣鋥꺁鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀蓨ꪳ臣膀볯ꒁ臣龁臣螤闦꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵芄苨辗鿥ꞁ믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁ꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲐猯扵芄苨辗軩銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢銼⼼畳㹢蓨ꪂ韦몟臣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣붣鋥뺁臣꾁菩蚈髧ꮁ룤붣鋥꺁鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀蓨ꪳ臣膀볯ꒁ臣龁臣螤闦꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲒猯扵芄苨辗鿥ꞁ믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁ꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲐猯扵芄苨辗軩銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꆃ菣ꮃ鿥ꞁ믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁ꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲐猯扵芄苨辗軩ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣芄돨꾁胣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꆃ菣ꮃ鿥ꞁ믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁ꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲐猯扵芄苨辗軩銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀鷩꺽迦꺁ꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲐猯扵芄苨辗軩ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣芄돨꾁胣麝뷧鮏臣붣鋥뺁臣꾁菩蚈髧ꮁ룤붣鋥꺁鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣芄돨꾁胣醼臣銂뛨袁臣蒁믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁ꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲐猯扵芄苨辗軩銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣芄돨꾁胣銼臣ꖻ룤꺁믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁ꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲐猯扵芄苨辗軩銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵붣鋥芄苨辗軩ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鎁苣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階臣芁苣讁胣뺁臣꾁臣貂苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲑猯扵붣鋥芄苨辗軩ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鎁苣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階臣芁苣讁胣뺁臣꾁臣貂苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵붣鋥芄苨辗軩ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鎁苣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階臣芁苣讁胣뺁臣꾁臣貂苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵붣鋥芄苨辗軩ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鎁苣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階臣芁苣讁胣뺁臣꾁臣貂苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔猯扵붣鋥芄苨辗軩ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鎁苣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階臣芁苣讁胣뺁臣꾁臣貂苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯扵붣鋥芄苨辗軩ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鎁苣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階臣芁苣讁胣뺁臣꾁臣貂苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲖猯扵붣鋥芄苨辗軩ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鎁苣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階臣芁苣讁胣뺁臣꾁臣貂苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲗猯扵붣鋥芄苨辗軩ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鎁苣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階臣芁苣讁胣뺁臣꾁臣貂苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵붣鋥芄苨辗軩ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鎁苣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階臣芁苣讁胣뺁臣꾁臣貂苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲙猯扵붣鋥芄苨辗軩ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鎁苣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階臣芁苣讁胣뺁臣꾁臣貂苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯扵붣鋥芄苨辗軩ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鎁苣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階臣芁苣讁胣뺁臣꾁臣貂苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲑猯扵붣鋥芄苨辗軩ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鎁苣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階臣芁苣讁胣뺁臣꾁臣貂苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲒猯扵붣鋥芄苨辗軩ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鎁苣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階臣芁苣讁胣뺁臣꾁臣貂苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲓猯扵붣鋥芄苨辗軩ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鎁苣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階臣芁苣讁胣뺁臣꾁臣貂苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲔猯扵붣鋥芄苨辗軩ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鎁苣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階臣芁苣讁胣뺁臣꾁臣貂苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲕猯扵붣鋥芄苨辗軩ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鎁苣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階臣芁苣讁胣뺁臣꾁臣貂苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲖猯扵붣鋥芄苨辗軩ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鎁苣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階臣芁苣讁胣뺁臣꾁臣貂苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲗猯扵붣鋥芄苨辗軩ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鎁苣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階臣芁苣讁胣뺁臣꾁臣貂苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲘猯扵붣鋥芄苨辗軩ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鎁苣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階臣芁苣讁胣뺁臣꾁臣貂苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲙猯扵붣鋥芄苨辗軩ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鎁苣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階臣芁苣讁胣뺁臣꾁臣貂苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣膀鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲐猯扵붣鋥芄苨辗軩ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鎁苣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階臣芁苣讁胣뺁臣꾁臣貂苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣芄돨꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵銈볯ꢼ臣讧胩銂鳦馁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀蓨ꪳ臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰裢ꎼ볯꾼볯꾼볯꺁꟦ꂀ苣覜臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꾁胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〰〰㌲琮晩㸢〲㈲〰〰㌲琮晩ꃂ〰㌰㔰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣芁苣芀戼㹲 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣芄돨꾁胣ꦃ苣ꪃ菣뢅胣龃菣릂菣뎃藩膀菣ꮃ菣膃菣뢅胣릂菣ꊂ菣뎃藩膀苣것苣뎃藩膀菣躃菣ꮃ藩膀뇎裢ꪃ菣것菣뢅胣캁銈菣躃菣뎃藩膀菣뎂苣颃苣떂苣뎃藩袼볯ꢼ볯뺁臣꾁뷯覽뷯銈볯ꢼ볯覼胣뾂菣鎃菣ꪃ菣꾂藩袼뷯閽뷯芽뷯躽뷯銽뷯莽†뷯莽뷯蒽볯膀苣ꦃ苣覃菣뢅臣袂臣뢂菣躃菣ꒂ菣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣芄돨꾁胣ꦃ苣ꪃ菣뢅胣龃菣릂菣뎃藩膀菣ꮃ菣膃菣뢅胣릂菣ꊂ菣뎃藩膀苣것苣뎃藩膀菣躃菣ꮃ藩膀뇎裢ꪃ菣것菣뢅胣캁銈菣躃菣뎃藩膀菣뎂苣颃苣떂苣뎃藩袼볯ꢼ볯뺁臣꾁뷯覽뷯銈볯ꢼ볯覼胣뾂菣鎃菣ꪃ菣꾂藩袼뷯閽뷯芽뷯躽뷯銽뷯莽†뷯莽뷯蒽볯誁苣뎁苣ꪃ菣것苣ꮃ臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀蓨ꪳ臣膀믤许臣讧胩銂鳦馁苣骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〲〰㈰⸳楴≦㈾㈰〲〰㈰⸳楴쉦゠〰〳㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〲〰㈰⸳楴≦㈾㈰〲〰㈰⸳楴쉦゠〰〳㰷愯㰾䐯噉ਾ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀蓨ꪳ臣膀믤许臣蒁臣貂臣ꞁ臣讂臣膀臣骁苣讁苣ꮐ苣讁胣뺁臣꾁臣骁苣讁臣覂臣讂볯醰臣辁臣节菩蚈髧ꮁ雧뒰胦뺁臣꾁룤ꪦꫥꞀ臣蚈귥膀菣뎃蓨ꪳ胣袃菣낂菣뮂菣覃胣뢂苣ꪃ苣ꪃ菣膀菣躃苣ꪃ苣ꪃ菣膀蓨뚺胦鎃苣龃菣膀苣蚃菣벃菣膀蓨ꪂ臣袂臣꾃菣꾂苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀蓨ꪳ臣膀믤许臣蒁臣貂臣ꞁ臣讂볯芄苨뢅胣낂菣뮂菣芄돨膀苣ꪃ苣궃菣뎃蓨ꪳ胣릂菣ꎂ菣뒂菣钃菣膀苣蚃菣벃菣ꪃ菣覃胣鞃菣躃菣ꮃ菣钃菣膀苣莃苣궃菣钃菣膀菣ꪃ苣膃菣誁苣뎁믤꺁裥邭胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†蓨ꪳ臣膀鳦讖ꓧꮁ苣讂ꓥ辁臣뾂苣鞃臣릖돦ꮁ苣ꎁ臣膀迦鮾臣貂苣肊ꇨꮁ迥誂뻨肂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣芄돨꾁胣邏뻤閁苣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣ꢁ觧蚐髧ꮁ럦袐臣貂胣邏뻤閁苣讂뗧邈觧銂铧邈臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣芄돨꾁胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣隌귥蒚臣邵郥鞁臣蒁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣邏뻤閁苣讂뗧邈觧꾁胣銼臣ꖻ룤꺁蓨ꪳ苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀迦鮾臣貂苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯ꒁ믤誸臣邵郥鞁臣芄돨銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣銼臣ꖻ룤꺁뗧袐臣龁蓨ꪳ臣貐臣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣銼臣ꖻ룤꺁뗧袐臣龁蓨ꪳ臣낕臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣邏뻤閁苣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣醼臣銂뛨袁臣蒁蓨ꪳ苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀迦鮾臣貂苣蒵裦ꦉ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀闧ꪁ苣뾂苣鞃臣邵郥鞁臣芄돨銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣邏뻤閁苣讂뗧邈觧꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣貐臣뾂苣鞃臣芄돨銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†蓨ꪳ臣膀믤辄臩麊臣ꪃ菣ꮂ菣ꮁ苣誂胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣邵郥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀鳦讖ꓧꮁ뻥ꎁ臣膀뷥肊ꇨ蚈蟩꺁꟦薀臣뾂苣鞃臣ꪃ菣ꮂ菣銂裥ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꪃ菣ꮂ菣꾁菣릂菣Ꞃ菣袃鿥銂郥뾁胣鎁苣꾁胣设臣낁胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃郥邈臣誁臣ꚁ铧蒁苣貂苣隌귥ꢁ郥颧臣隌귥ꮁ苣ꎁ臣芄돨銂뗧袐臣讂臣膂臣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀菣뎃苣벃臣膀苣龃菣몟胣ꢂ苣蚃菣몟臣龁臣ꢂ菣蚃菣몟苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀菣뎃苣벃臣膀裢겼裢꺁꟦ꂀ苣覜臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣꺁뗧袐뻥膀蓨ꪳ臣膀裢겼裢늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵袼볥궸胣겼臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵꺁臣貂臣貂臣겋ꯧ鞁臣膀鳦躘듧뢛臣骮뻧誁苣뎁꣨낿臣貂苣骀苣ꞁ臣讂胣覼臣讧胩銂鳦馁苣ꢃ裥銂뷥邈臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀裢겼裢꾁胣貺뻤꺁蓨ꪂ韦階苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀裢겼裢꾁胣鮃苣閃苣벃菣몟苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀裢겼裢꾁胣鮃苣鮃菣膃苣ꢂ菣袃鿥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣銈볯銈臣膀裢ꎼ볯꾼볯꺼볯銈볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢裢꾼볯袼볯꾼볯袼볯㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵覼裢꺁꟦ꂀ苣覜臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†蓨ꪳ臣膀믤辄臩麊臣ꪃ菣ꮂ菣ꮁ苣誂胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀꟦薀臣ꦁ臣龁뷤꺽臣邵郥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀蓨ꪳ臣膀볯馀裢꾼볯몟臣袂苣邵郥閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣芄돨꾁胣鎼胢銈볯ꢼ鿥ꮁ苣誂뗧袐臣貂苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀蓨ꪳ臣膀볯ꒁ臣龁臣螤闦꺁돧ꢃ裥ꮁ苣誂뗧袐臣貂苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀蓨ꪳ臣膀볯ꒁ臣龁臣螤闦꺁ꇥ몟臣袂苣邵郥閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣芄돨꾁胣醼胥뺁臣꾁ꓨ낕臣ꒂ菣뾂菣貃苣것苣膃菣邵郥ꮁ苣誂迥誂뻨뺁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀臣꺁볯馀裢꾼볯膀볯馀裢꾼볯膀돧ꢃ裥膀ꇥ몟菩蚈臣袂臣込臣龁臣ꒂ菣뾂菣貃苣것苣膃菣邵郥ꮁ苣誂诧讫臣ꚁ뗧袐臣ꚁ臣讂ꓨ낕臣邵郥鞁臣芄돨銂郥鎂臣节苣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀蓨ꪳ臣膀믤辄臩麊臣ꪃ菣ꮂ菣ꢃ裥ꮁ苣誂胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣邵郥鞁臣蒁苣芀꟦薀臣肊ꇨ銂裥ꢔ臣ꚁ胣겜雩몤臣袂苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣芄돨銂뗧袐臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂臣ꢁ苣鎽ꗦ薀臣蚐꟨馁苣芀뻤袁臣膀苣ꮃ菣궂苣ꮃ鿥銂郥肂蓨ꪳ臣ꒁ臣ꚁ臣膀臣꺁苣蚁臣芄돨銂苣ꮃ菣궂苣ꮃ鿥ꮁ苣誂뗧袐臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣芄돨꾁胣銈볯銈볯겼臣膀볥ꦼ臣骮뻧誁苣뎁꣨낿臣貂苣骀苣ꞁ臣讂胣覼臣讧胩銂鳦馁苣ꪃ菣ꮂ菣ꮁ苣誂뗧袐臣貂苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯꾁胣鮃苣閃苣벃菣뢂苣릂菣ꮃ臣龁臣꺿ꏩ閁苣龁菣릂菣Ꞃ菣袃苣ꢂ苣蚃菣ꢃ裥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣芄돨邵郥ꮁ苣誂铧邈臣貂苣隌郥ꦉ臣膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼볯㲤猯灵銈볯銈볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲸猯扵銈볯ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃볯袼볥궸胣뢼臣膀볯뺁臣꾁볯袂苣Ꞥ臣蒁闦낕臣芁苣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹰臣袂臣겼臣鶁苣麁苣꾁诧讫臣ꚁ胣겜飦내鯦ꮁ껥ꦾ臣袂臣風뿨閁苣讂胩誂臣芁苣芀볯꺁꟦ꂀ苣覜臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣뢼臣醼臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯꾁胣醼苣誂ꓥ趁臣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣ꞁ臣讂胣设臣낁胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣螤郥鎽臣膀믤许臣讧胩銂鳦馁苣骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〲〰㈰⸳楴≦㈾㈰〲〰㈰⸳楴쉦゠〰〳㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꪃ菣ꮂ菣꾁胣ꖻ룤讁苣뢁諦閁苣讂볯뮛跨銂룥뎁臣蒁臣蒁菣뎃苣벃볯뮛跨銂룥뎁臣ꪃ菣ꮂ菣鮼苣ꮃ苣ꮃ苣ꮐ苣ꪃ菣ꮂ菣鮼菣릂菣Ꞃ菣袃苣ꮐ苣ꪃ菣ꮂ菣鮼裥邲軩ꪃ菣ꮂ菣鮼鷩蚈닥階菣뎃苣벃볯醰臣辁臣节볯ꒁ臣螈雦몟苣ꮐ苣ꪃ菣ꮂ菣鮼냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁藩隌苩莅裥궖鿥銂郥肂菣뎃苣벃볯醰臣辁臣节볯ꒁ臣鮃苣閃苣벃菣馃菣릂臣螈雦몟苣ꮐ苣ꪃ菣ꮂ菣鮼냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁藩螈雦몟苣ꮐ苣ꪃ菣ꮂ菣鮼냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁苣릂菣ꮃ菣벃苣꺁裥궖鿥銂郥肂菣뎃苣벃볯誁苣뎁냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁菣鞃菣覃菣벃苣꺁裥궖鿥銂郥肂菣뎃苣벃胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀蓨ꪳ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣邵郥鞁臣蒁臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦讖ꓧ꾁胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃胣誁苣뎁ꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯㲐猯扵芄苨辗軩銂郥肂蓨ꪳ苣ꮐ苣蒵裦ꦉ臣ꊖ胩馁苣蒵裦ꦉ臣覂臣ꮁ雦閳臣ꊖ臣膀臣鎁臣膀蓨ꪳ臣龔觧뮴胦ꒉ臣邵郥鞁臣蒁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦讖ꓧ꾁胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃胣誁苣뎁볯ꒁ臣龁臣螤闦꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵芄苨辗鿥ꞁ믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁ꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯㲐猯扵芄苨辗軩銂郥肂蓨ꪳ苣ꮐ苣蒵裦ꦉ臣ꊖ胩馁苣蒵裦ꦉ臣覂臣ꮁ雦閳臣ꊖ臣膀臣鎁臣膀蓨ꪳ臣龔觧뮴胦ꒉ臣邵郥鞁臣蒁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣겜雩몤臣膀苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣膀臣袂臣붣鋥뺁臣꾁菩蚈髧ꮁ룤붣鋥꺁鯧階臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢蓨ꪂ韦階苣ꮐ苣芄돨銂郥肂뗧邈觧ꮁ雩ꎀ臣讂뗧邈觧ꪁ苣뎁臣릖돦ꮁ雩鞁胣鎁臣ꞁ胣芄돨꾁铧ꦉ듦Ꞁ觥ꮁ뗧袐臣ꚁ臣ꪁ臣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦讖ꓧ꾁胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃胣誁苣뎁볯ꒁ臣龁臣螤闦꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵芄苨辗鿥ꞁ믤辄臩麊臣꺽迦閁苣龁ꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣뒛軩꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯㲐猯扵芄苨辗軩銂郥肂蓨ꪳ苣ꮐ苣蒵裦ꦉ臣ꊖ胩馁苣蒵裦ꦉ臣覂臣ꮁ雦閳臣ꊖ臣膀臣鎁臣膀蓨ꪳ臣龔觧뮴胦ꒉ臣邵郥鞁臣蒁臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀뗧邈觧꾁胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃胣ꪁ苣뎁臣ꦃ苣ꪃ菣뢅胣龃菣릂菣뎃藩膀菣ꮃ菣膃菣뢅胣릂菣ꊂ菣뎃藩膀苣것苣뎃藩膀菣躃菣ꮃ藩膀뇎裢ꪃ菣것菣뢅胣캁銈菣躃菣뎃藩膀菣뎂苣颃苣떂苣뎃藩袼뷯覽뷯銈볯ꢼ볯覼胣뾂菣鎃菣ꪃ菣꾂藩袼뷯閽뷯芽뷯躽뷯銽뷯莽†뷯莽뷯蒽볯膀苣ꦃ苣覃菣뢅臣袂臣뢂菣躃菣ꒂ菣讁苣뢁諦閁苣讂蓨ꪳ苣ꮐ臣膀臣鎁臣膀蓨ꪳ臣龔觧뮴胦ꒉ臣邵郥鞁臣蒁臣蒁胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣蒵裦ꦉ臣膀苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣膀臣覂臣ꮁ菣Ꚃ菣뎃藩膀菣ꪃ苣膃菣뢅胣醃菣龃菣뎃藩膀苣蚃苣ꪃ菣뢅胣ꪂ菣ꒂ菣뢅胣ꪃ菣벃菣뢅胣캁銈菣躃菣뎃藩膀돎裢ꪃ菣것菣뢅胣覃苣떂菣궂苣ꢂ菣뢅볯莽뷯鎽裢꒼볯ꆼ볯膀苣벃菣誃菣莃苣뢅볯钽뷯銽뷯覽뷯膽뷯覽뷯₃膽뷯覽뷯覼臣袂臣뢂菣躃菣ꒂ菣讁苣뢁諦閁苣讂蓨ꪳ苣ꮐ臣膀臣鎁臣膀蓨ꪳ臣龔觧뮴胦ꒉ臣邵郥鞁臣蒁臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀뗧邈觧꾁胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃胣ꪁ苣뎁臣ꦃ苣ꪃ菣뢅胣龃菣릂菣뎃藩膀菣ꮃ菣膃菣뢅胣릂菣ꊂ菣뎃藩膀苣것苣뎃藩膀菣躃菣ꮃ藩膀뇎裢ꪃ菣것菣뢅胣캁銈菣躃菣뎃藩膀菣뎂苣颃苣떂苣뎃藩袼뷯覽뷯銈볯ꢼ볯覼胣뾂菣鎃菣ꪃ菣꾂藩袼뷯閽뷯芽뷯躽뷯銽뷯莽†뷯莽뷯蒽볯膀苣ꦃ苣覃菣뢅臣袂臣뢂菣躃菣ꒂ菣讁苣뢁諦閁苣讂蓨ꪳ苣ꮐ臣膀臣鎁臣膀蓨ꪳ臣龔觧뮴胦ꒉ臣邵郥鞁臣蒁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀뗧邈觧꾁胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃胣ꪁ苣뎁臣ꦃ苣ꪃ菣뢅胣龃菣릂菣뎃藩膀菣ꮃ菣膃菣뢅胣릂菣ꊂ菣뎃藩膀苣것苣뎃藩膀菣躃菣ꮃ藩膀뇎裢ꪃ菣것菣뢅胣캁銈菣躃菣뎃藩膀菣뎂苣颃苣떂苣뎃藩袼뷯覽뷯銈볯ꢼ볯覼胣뾂菣鎃菣ꪃ菣꾂藩袼뷯閽뷯芽뷯躽뷯銽뷯莽†뷯莽뷯蒽볯誁苣뎁苣ꪃ菣것苣ꮃ臣覂臩麊臣貂苣芄돨銂郥뾁胣鎁臣ꞁ胣芄돨꾁铧ꦉ듦Ꞁ觥ꮁ뗧袐臣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀뗧邈觧꾁胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃胣ꪁ苣뎁臣ꦃ苣ꪃ菣뢅胣龃菣릂菣뎃藩膀菣ꮃ菣膃菣뢅胣릂菣ꊂ菣뎃藩膀苣것苣뎃藩膀菣躃菣ꮃ藩膀뇎裢ꪃ菣것菣뢅胣캁銈菣躃菣뎃藩膀菣뎂苣颃苣떂苣뎃藩袼뷯覽뷯銈볯ꢼ볯覼胣뾂菣鎃菣ꪃ菣꾂藩袼뷯閽뷯芽뷯躽뷯銽뷯莽†뷯莽뷯蒽볯膀苣ꦃ苣覃菣뢅臣袂臣뢂菣躃菣ꒂ菣讁苣뢁諦閁苣讂蓨ꪳ苣ꮐ臣膀臣鎁臣膀蓨ꪳ臣膀볯芄돨ꢁ铧ꦉ듦Ꞁ觥꺁雩ꮁ賦ꖅ臣貂臣ꪃ菣ꮂ菣ꪁ臣ꞁ볯龔觧뮴胦ꒉ臣뒛軦邵郥鞁臣蒁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀뗧邈觧꾁胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃胣ꪁ苣뎁臣ꦃ苣ꪃ菣뢅胣龃菣릂菣뎃藩膀菣ꮃ菣膃菣뢅胣릂菣ꊂ菣뎃藩膀苣것苣뎃藩膀菣躃菣ꮃ藩膀뇎裢ꪃ菣것菣뢅胣캁銈菣躃菣뎃藩膀菣뎂苣颃苣떂苣뎃藩袼뷯覽뷯銈볯ꢼ볯覼胣뾂菣鎃菣ꪃ菣꾂藩袼뷯閽뷯芽뷯躽뷯銽뷯莽†뷯莽뷯蒽볯誁苣뎁苣ꪃ菣것苣ꮃ臣覂臩麊臣貂苣芄돨銂郥뾁胣鎁臣ꞁ胣芄돨꾁胣袼蓨ꪳ臣龔觧뮴胦ꒉ臣鎖臣뾌藥閁苣龁菣뎃苣벃臣鞁臣覼铧ꦉ듦Ꞁ觥ꮁ鯧ꖎ뗧袐臣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀뗧邈觧꾁胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃胣ꪁ苣뎁臣ꦃ苣ꪃ菣뢅胣龃菣릂菣뎃藩膀菣ꮃ菣膃菣뢅胣릂菣ꊂ菣뎃藩膀苣것苣뎃藩膀菣躃菣ꮃ藩膀뇎裢ꪃ菣것菣뢅胣캁銈菣躃菣뎃藩膀菣뎂苣颃苣떂苣뎃藩袼뷯覽뷯銈볯ꢼ볯覼胣뾂菣鎃菣ꪃ菣꾂藩袼뷯閽뷯芽뷯躽뷯銽뷯莽†뷯莽뷯蒽볯膀苣ꦃ苣覃菣뢅臣袂臣뢂菣躃菣ꒂ菣讁苣뢁諦閁苣讂蓨ꪳ苣ꮐ臣膀臣鎁臣膀蓨ꪳ臣膀볯芄돨ꢁ铧ꦉ듦Ꞁ觥꺁雩ꮁ賦ꖅ臣貂臣ꪃ菣ꮂ菣ꞁ볯龔觧뮴胦ꒉ臣鎖軦蒚臣邵郥鞁臣蒁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀뗧邈觧꾁胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃胣ꪁ苣뎁臣ꦃ苣ꪃ菣뢅胣龃菣릂菣뎃藩膀菣ꮃ菣膃菣뢅胣릂菣ꊂ菣뎃藩膀苣것苣뎃藩膀菣躃菣ꮃ藩膀뇎裢ꪃ菣것菣뢅胣캁銈菣躃菣뎃藩膀菣뎂苣颃苣떂苣뎃藩袼뷯覽뷯銈볯ꢼ볯覼胣뾂菣鎃菣ꪃ菣꾂藩袼뷯閽뷯芽뷯躽뷯銽뷯莽†뷯莽뷯蒽볯誁苣뎁苣ꪃ菣것苣ꮃ臣覂臩麊臣貂苣芄돨銂郥뾁胣鎁臣ꞁ胣芄돨꾁胣袼蓨ꪳ臣龔觧뮴胦ꒉ臣鎖臣뾌藥閁苣龁菣뎃苣벃臣覼铧ꦉ듦Ꞁ觥ꮁ雩ꖎ髧ꮁ뗧袐臣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†菣뎃苣벃臣膀뗧邈觧꺁볯ꒁ臣ꢃ裥銂뗧袐臣讂菩蚈臣芁苣鮼鷩邙껥蒚臣设臣鞁臣膀菣뎃苣벃臣膀苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂蓨ꪳ臣ꦉ郧蒚臣邵郥馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꦁ臣龁菣뎃苣벃臣麝駩骮髧ꪁ뻤ꮁ臣膀믤许臣ꮐ臣貂苣骼鯩랍苣꾸臣ꚁ臣ꪁ臣ꪃ菣ꮂ菣鮼鯩랍苣꾸臣龁菣뎃苣벃볯ꊂ菣궂菣銂郥肂菣뎃苣벃볯鮃苣閃苣벃菣銂郥肂菣뎃苣벃볯蚈닥階菣뎃苣벃볯麝裥邲軩ꪃ菣ꮂ菣鮼냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁裥궖鿥銂郥肂菣뎃苣벃볯醰臣辁臣节볯ꒁ臣뢅賥蒂藥螈雦몟苣ꮐ苣ꪃ菣ꮂ菣鮼냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁菣릂菣Ꞃ菣袃菣벃苣꺁裥궖鿥銂郥肂菣뎃苣벃볯醰臣辁臣节볯ꒁ臣뢅裥궖鿥銂郥肂菣뎃苣벃볯醰臣辁臣节볯ꒁ臣ꢂ苣蚃菣馃菣릂臣螈雦몟苣ꮐ苣ꪃ菣ꮂ菣鮼냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁菣鞃菣覃菣벃苣꺁裥궖鿥銂郥肂菣뎃苣벃胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀菣뎃苣벃臣膀鯩랍苣꾸臣ꚁ臣ꪁ臣ꪃ菣ꮂ菣膀臣龁臣뮛跨銂룥뎁臣ꪃ菣ꮂ菣銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀菣뎃苣벃臣ꊂ菣궂菣銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀菣뎃苣벃臣鮃苣閃苣벃菣銂郥肂胣颧胣ꪁ껥붖뷥讅臣꾁胣鮃苣閃苣벃菣銂胣銪듧袼黦让菣릂菣궃苣龃菣벃菣覼胣ꮡ믩袼黦让菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣覼臣袂臣궂듧袼黦让菣膃菣뎃菣릂菣趃菣袃볯ꮁ苣讂黦让藩ꂴ볯馁臣辂臣膀菣릂菣Ꞃ菣袃苣貃苣것苣랂菣ꮁ뗧袐臣讂藩ꂴ볯꺁뷧鮏臣袂臣ꚁ뿤뺣臣讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂胣꺽迦꾁胣蒁臣貂臣꺁뗧袐藩ꂴ臣龁臣ꆸ雦꺁뗧袐藩ꂴ臣략臣誂뻥讂胣뚞ꧦ뢅듧貁胣貃苣것苣랂菣꺁볯馀裢뢅듧ꞁ臣讂臣趁胣궂듧ꞁ뷧鮏苣財臣鎁臣貁臣趁苣芀黦让藩ꂴ臣膀菣꾂菣ꪂ苣覃臣閼胢銈藩ꂴ臣芁苣ꢁ臣膀ꫧꂴ臣꺽迦銂ꇨ蚁臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣颧胣ꪁ껥붖뷥讅臣꾁胣鮃苣閃苣벃菣銂郥肂菣뎃苣벃臣膀믤许臣蒁臣貂臣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕苣ꮐ苣骼菣릂菣궃苣膃苣ꢂ菣袃胣鮃苣鮃菣ꊂ菣螃菣袃胣鲃菣躃菣릂菣躃苣벃菣膀臣龁臣込볯ꦼ볯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〲〰㈰⸳楴≦㈾㈰〲〰㈰⸳楴쉦゠〰〳㰹愯㰾䐯噉ਾ袼볥궸胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣膀볯ꢼ胣뎼볯膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣ꊼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣벃菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣뎂苣랂臣袂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢㲒猯扵覽뷯ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂臣覂臩麊臣貂胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ臣袂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢㲒猯扵覽뷯ꊂ菣벃菣꾁胣麝뷧鮏臣芁苣讁胣뺁臣꾁菣궃胣銃菣궃苣랂菣誁苣뎁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼胣鎼胥꺁鿥ꞁ믤辄臩麊臣겋ꯧ鞁臣꺽迦閁苣鮼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵꾁胣꾼胣뎼胣꺼볯뺁臣꾁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣覂臩麊臣貂苣芀볯꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꪃ菣ꮂ菣꾁胣뒛軦邵郥膀臣讂臣꾁藩ꂴ臣龁臣ꮡ믩ꪁ臣꺁軥邭胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵膀볯袼볯覼胣ꎼ볯꾼볯꺼볯膀볯꾼胣뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꢼ臣ꦁ臣ꚃ菣莃菣膀臣讂臣꾁뷧鮏臣龁臣麝뷧鮏臣ꊂ菣궂菣膀뷧鮏臣龁臣麝뷧鮏臣ꊂ菣놂菣ꮃ胣꺽迦뺁臣꾁鷩꺽迦꺁苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀苣꾂菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣膽뷯讽뷯貽뷯薽뷯薽뷯辽뷯馽뷯貽뷯貽뷯貽뷯馽뷯馽뷯膀苣ꮃ苣讃菣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀뷯貽뷯馽뷯馽뷯袽뷯銽뷯銽뷯膽뷯馽뷯ꪁ臣꺁軥邭軩銂郥뾁胣鎁臣ꞁ胣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꆃ菣것菣꾁胣꾼胣뎼胣뎼볯꾼볯膀볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣꺼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯袼볯覼胣螈雦꾏菨ꪁ뗧袐鿥膀뷧鮏臣龁臣麝뷧鮏臣ꊂ菣벃菣膀뷧鮏臣龁臣麝뷧鮏臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣꺽迦뺁臣꾁鷩꺽迦꺁ꓨꂴ鋧ꞁ룤궖臣龁臣芵ꯧ閁苣鞾볯鎁臣ꞁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣ꊂ苣ꮃ胣芄苨辗臣龁臣꺽迦芄苨辗臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꪃ菣ꮂ菣꾁裥邲軩ꪃ菣ꮂ菣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣蚈닥階菣뎃苣벃臣蚈닥릂臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣覸뻤ꞁ苣袂臣貁胣鮛뻤膀뫤ꆾ臣龁臣궅뻤꺁軥邭胣芁苣蒁臣鎁臣袂臣ꪁꓨ낕臣龎귥ꆾ苣몤臣몟臣节苣蒁胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣蚈닥릂臣膀裢銈볯膀裢銈볯袼볯覼裢ꎼ胣銈裢꾼裢銈볯膀裢銈볯銈裢ꎼ胣銈裢뎼볯銈裢ꎼ胣銈裢ꎼ볯꾼볯꺼볯놼볯銈볯膀裢銈볯ꎼ볯꾼볯꺼볯놼볯銈볯膀裢銈볯袼볯覼볯袼볯覼裢銈볯뺁臣꾁裢銈볯袼볯覼볯袼볯覼볯銈裢ꎼ臣芁苣鮼臣鎁臣膀볯꾁诧讫臣ꚁ胣鶁苣麁苣꺁蟥뺏臣ꒁ臣ꚁ胣ꢼ臣龁臣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂胣隻臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀裥邲苧꾁胣낂菣뮂菣벃菣뺁臣꾁苣ꪃ苣궃菣ꮃꫨ躰뷤ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꒁ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀菣뎃苣벃臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁裥궖迥붃臣邵郥몟苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 麝駩骮髧ꪁ뻤ꢁ臣ꚁ胣螈雦꾏菨ꪁ뗧袐鿥꾁胣내菨隤臣膍裥覮껥ꞁ臣誂뻥讂臣膀꣦蒚듧麃臣ꖅ苣ꢁ裥궖臣貂臣膀菣뎃苣벃臣邵郥鞁臣蒁苣銼臣꺁菩蚈苣뺔蟥馁苣芀鷩邙껥蒚臣设臣鞁臣膀裥궖迥붃臣邵郥몟臣膀꣦蒚듧麃蛥뺁臣꾁곧醼臣몟뫦ꆝ믤袼臣貂臣膀뻤袁臣膀듧麃蛥ꆝ믤銂꣦ꎀ臣讂臣膀臣龁臣鶁臣ꆝ믤ꞁ臣讂苣蚁臣뢁諦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀볯许臣膀꿥ꆱ臣股뛦궸臣龁臣견볯꺁鿥隺鷦뚻볯鎁苣꾁胣设臣낁胣股뛦뺁臣꾁ꇨ薸臣讦苣貂苣ꆝ믤銂꣦ꎀ臣讂臣膀臣꺁鷦뚻臣芁苣袂臣ꮁ臩麊臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣覼룤袂苣节胣醰臣辁臣节볯邼胥ꖻ룤膀냥ꪁ臣ꢁ苣醼볯邼胥龀臣螈雦閁苣讂胣螈雦꾏菨ꪁ뗧袐鿥꾁胣螈雦ꒉ胣设臣낁胣邽볯膀藩隌苩莅鯩趽臣龁臣蚈꟨蚈귥꺁귥ꢜ臣놽鿩閁苣蒂臣蒁胣芦臣ꚁ胣螈雦ꒉ臣膀ꇨ薸룤뺁臣꾁ꇨ늶룤袂苣节듧麃蛥ꞁ苣誂룤겈髧ꞁ臣讂臣膀臣讂臣꾁苣誂ꯩ蒁菣馃菣뺁臣꾁듦Ꞁ臣讦苣貂苣芀臣꺁苣蚁臣蚈꟨ꒉ臣设臣꾁胣ꖻ룤貁郥뺁苣讂볯뢅賥蒂藥螈雦貁迥붃臣邵郥몟苣蒂藥ꮁ苣ꎁ臣蚈꟨馁苣鎁臣貁臣趁臣膀듧麃蛥ꮁ귥ꢜ臣讂胣设臣낁胣뢅賥节臣辁臣蒂藥떅듧膀臣龁臣ꆃ菣ꮂ菣뾂菣ꪁ臣꺁苩莅觥銂郥肂胣릉껥꺁鿥ꪳ臣龁苣ꮁ臩麊臣貂苣讁胣뺁臣꾁鿥ꪳ觧낕胦銂賦龁臣蒁藩隌苩莅觥鮼苣릂菣ꦃ菣벂볯ꢂ菣覃苣벃菣膀臣龁臣뢅胦낒ꋥ銂뷤誂蟥馁臣ꢁ臣ꞁ臣讂雨ꒉ胣设臣낁胣閼믤许臣邽볯ꮁ臣讂苣꺁볯肸裨뢅臣鞁臣鲽铧馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣뢅裥궖迥붃臣邵郥몟苣ꂊ냦蚈꟨뺁臣꾁裥ꎧ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂藩ꂴ胣骃菣膃菣벃苣袼鿥ꪳ觧낕胦ꞁ臣誂뻥讂胣覼臣袂臣鮃苣閃苣뾂菣벂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†鷩邙껥蒚臣设臣鞁臣膀苣릂菣閃苣覃뗧袐臣ꦁ臣螈雦꾏菨ꪁ뗧袐鿥꾁뷯ꢼ臣놽鿩閁苣蒂臣蒁胣銃菣股룦꺁뷯ꢼ臣鞼볯钼臣芁苣貁胣내菨薆臣뎹鷥邽볯꾁苣骁臣ꮁ뷤辁胣蒴볯躼볯鲀볯躼볯꺁꿧늛臣芁苣芀苣뎃菣붂菣ꂃ臣膀볯躼볯鲀볯躼볯꺁꿧늛臣閁苣ꮁ藩Ꞁ臣邽볯銂鳦鞁胣ꪃ苣붂菣ꂃ臣膀臣袂臣閼볯邼臣閁苣ꮁ臣ꎁ臣蚁藩Ꞁ臣邽볯銂鳦馁苣芀룤ꢃ臣ꪃ菣ꮂ菣꾁胣肉鳦꺁뷯ꢼ臣螈雦閁苣膀臣貂臣袂臣ꚁ菣겂菣覃臣覂苣膃苣뎃胦芄돨銂듧麃蛥뺁臣꾁듧麃臣肉鳦꺁賥뮔蛥ꮁ铦몇臣讂裥궖迥붃臣邵郥몟苣覜臣讂臣ꢁ臣ꪁ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 麝駩骮髧ꪁ뻤ꢁ臣ꚁ胣ꪃ菣ꮂ菣꾁胣릉껥꺁藩ꂴ臣袂臣ꚁ裥궖迥붃臣芁苣螈雦꾏菨ꪁ뗧袐鿥銂郥肂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ꪃ菣ꮂ菣ꮁ迥誂뻨뺁苣讂裥궖迥붃臣邵郥몟臣뾂苣鞃臣膀꣦蒚臣閁苣讂듧麃臣鶾귥鞁뻥讂胣设臣낁胣鶂蟨뾂菣늂菣ꎂ菣낂菣겂菣覃臣膀苣릂菣ꮃ鿥銂郥肂菣뎃苣벃臣袂苣膀苣膃苣뎃胦芄돨ꮁ뗧袐臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鶂듧麃臣ꢂ苣蚃菣벃苣貁뇨貯臣芁苣膀뻥ꎁ臣膀菣뎃苣벃臣膀苣릂菣ꦃ菣벂臣誱꿥ꞁ臣蒁듧麃黥袂苣节苨내菨ꮁ臣蒁臣膀苣誂諥螎髧ꮁ裥궖臣貂苣鎁臣ꮁ臣讂胣ꢂ苣蚃菣벃苣貁뇨貯臣隻臣내菨讞臣꾁胣몂胣躅髧ꪳ臣袂臣뺲럥꺁듧麃臣ꮐ臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 麝駩骮髧ꪁ뻤ꢁ臣ꚁ胣ꪃ菣ꮂ菣꾁胣骃菣膃菣邵郥銂郥肂臣ꢁ臣ꞁ臣ꚁ胣鎁苣꾁胣鶂듧麃臣袂臣醻蛨내菨ꪁ臣膀菣鞃菣肃菣벂臣誱꿥ꪁ듧麃黥銂꣦蒚臣馁苣ꢁ臣ꮁ裥ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†鷩邙껥蒚臣设臣鞁臣膀胥鲣臣螈雦꾏菨ꪁ뗧袐鿥꺁臩袐胦꾁胣馀ꏨ꺁뗧袐鿥銂裥궖臣讂裥ꎧ觥袼臣龁臣ꆝ믤覼臣붃諥銂ꧨ鎨臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꧨꆾ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣股뛦궸臣螈雦膀臣龁臣隻臣麝꣦蒚뗧钹臣ꖎ꟨鞁臣ꢁ臣꺁裥궖臣邀臣讂菨鮊臣ꒁ臣ꚁ胣馀ꏨ꺁裥궖迥붃臣邵郥몟苣ꚩ꣩馁苣鎁臣节郥颧臣鮜臣鞁臣ꞁ臣趂臣芀뻥ꎁ臣膀곧醼臣ꆝ믤ꢁ곧銼臣ꆝ믤꺁雩꺁裥궖臣뺯臣讂鯧뺯髧龄迥Ꞁ苣몱껥馁苣鎁臣貁臣趁臣膀臣鎁臣膀곧醼臣ꆝ믤꾁胣馨髧내菨薆臣螈雦銂ꓧ馁苣蚁臩麊臣貂胣견볯꺁鷦뚻臣膀믤꺁뗧钹臣龁臣龔뷤늶胣设臣낁胣股뛦뺁臣꾁ꇨ薸臣誁臣讂裥궖苣몤臣袂臣뢁諦閁苣讂胣閩뻤꾁胣ꆄ듧麃돧膀듧麃胣내菨릟ꓩ膀蟨ꢙ臣龁臣蒵맧릟ꓩ膀臣讂臣꾁该ꦉ藥鎽臣龮雦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀蓧내菨ꆝ믤뺁臣꾁鿥誤鷦뚻臣鶈鳦閩뻤銂ꇨ蒁胣開觧ꢅ뷤ꞁ臣覂臣閩뻤馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣몢ꫨ馁苣鎁臣貁鳦ꢔ臣芁苣鞾苣芀鷩邙껥蒚臣设臣鞁臣膀鳦ꢔ臣馀ꏨ꺁賥袐觧꾁胣股뛦节臣辁臣股룦袼臣龁臣내菨隤鷦뚻苣ꆨ胥馁苣袂臣뢁諦閁苣龁苣뎃菣袃菣ꆝ믤许볯ꢁ꿦릁臣膀듧麃蛥袼臣龁臣내菨薆鷦뚻苣ꆨ胥馁苣袂臣뢁諦閁苣龁苣뎃菣袃菣ꆝ믤许볯ꞁ胣醰臣辁臣节볯趀胣钼胥膀볯邼胥뺁臣꾁볯邼볯趀胩辁裥궖臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꪃ菣ꮂ菣꾁胣뢅賥蒂藥螈雦꾏菨ꪁ뗧袐鿥銂郥肂胣麝駩骮髧ꪁ뻤ꢁ臣ꚁ胣螈雦꾏菨ꪁ뗧袐鿥꺁볯ꒁ臣꾂菣릂臣膀苩莅駦뺁臣꾁藩隌駦ꮁ裥궖臣貂苣膀藩隌苩莅裥궖臣꾏菨ꪁ뗧袐鿥ꞁ臣讂胣蒂藥蒚臣螈雦꾏菨ꪁ뗧袐鿥꺁鷩邙껥蒚臣设臣뢂苣ꮃ菣ꎂ菣邵郥몟볯銈裢뎼裢銈볯銈裢覼臣芁苣芀胥鲣臣螈雦꾏菨ꪁ뗧袐鿥貁胣ꦁ臣龁胣蒂藥蒚臣螈雦꾏菨ꪁ뗧袐鿥趀臣芁苣讁胣뺁臣꾁胣设臣낁胣릉껥꺁뷯늼볯ꆼ菩蚈臣袂臣릉껥꺁꣦蒚雨ꒉ臣꺁뷤ꢔ臣ꦁ臣ꚁ臣讂臣몱껥馁苣龁苣ꮁ胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣릖돦銂ꛨ讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣麝駩骮髧ꪁ뻤ꢁ臣ꚁ胣馀ꏨ꾁胣뢂菣ꪂ菣것苣袃菣ꮃ볯꒼볯뒼볯膀臣龁臣鎽諦鎡裥躇臣誁臣ꚁ韦ꖟ臣ꚩ雨銂铧蒁苣隻臣蒂藥ꒉ苣ꢔ臣讂苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣ꮁ苣ꎁ臣閩뻤馁苣鎁臣貁臣趁臣膀臣貂苣꾁胣내菨膀뻤袁臣膀꣦蒚듧麃臣誁臣ꚁꛨ龯臣貂苣ꞁ臣趂臣螈雦龀뫥銂뿨벼臣讂胣馀ꏨ꾁胣股뛦ꆝ믤뺁臣꾁ꇨ薸鷦뚻苣ꆨ胥馁苣袂臣뢁諦閁苣龁鷦뚻룤ꞁꧨꆾ臣讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂胣麝駩骮髧ꪁ뻤ꢁ臣ꚁ胣馀ꏨ꺁賥袐觧꾁胣股뛦궸臣骤臣ꚁ볯邼볯螈雦閁苣讂胣麝駩骮髧ꪁ뻤ꢁ臣ꚁ胣覜铧ꪁ胥鲣臣隌郥ꦉ臣膀ꇨ늶볯뺁臣꾁듧麃ꓥꆝ믤銂꣦ꎀ臣讂苣蚁臩麊臣貂臣ꒂ菣鎃菣궃鷦뚻룤覼臣钯臣ꚁ胣내菨薆볯뺁臣꾁듧麃蛥ꆝ믤銂꣦ꎀ臣讂苣蚁臩麊臣貂臣ꒂ菣鎃菣궃鷦뚻룤覼臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣銼胥膀볯趀胣醼볯趀臣龁臣醼볯邼胥龀臣蚈꟨閁苣讂胣馀ꏨ꺁賥袐觧꺁裥궖胩ꚺ臣膀듧麃蛥銪뷤銂꣦ꎀ臣讂苣蚁臩낁苣龁鷦뚻룤ꞁ꣦隺髧ꪁ藩ꂴ迥鲿胩ꚺꯨꊂ菣뮂苣銂铧蒁臣몱껥馁苣鎁臣貁臣趁胣내菨隤ꫥ鎽苣ꆨ胥馁苣袂臣뢁臣貂臣ꆝ믤ꢁ꿦릁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣鮃苣閃苣벃菣馃菣릂臣螈雦꾏菨ꪁ뗧袐鿥銂郥肂菣뎃苣벃臣膀菣릂菣Ꞃ菣袃鿥銂裥ꎧ臣龁臣ꂊ냦蚈꟨馁苣겖觥ꮁ苣ꎁ臣螈雦閁苣讂胣내菨薆臣鮃苣閃苣벃菣몟苣螈雦馁苣겖觥꺁룤设臣膀듧麃蛥꺁菣릂菣ꆂ苣벃苣ꪁ臣꺁藩ꂴ臣芁苣芀菣릂菣Ꞃ菣袃菣벃苣꺁뗧袐鿥꺁뻤꾁胣銈裢꾼裢銈볯袼볯覼볯꾼볯讽볯銈볯銈裢膀裢銈볯銈裢낼볯뎼볯袼볯늼뷯覼裢꾼裢銈胣銈裢꾼裢銈볯袼볯覼볯뎼볯讽볯銈볯銈裢膀裢銈볯銈裢낼볯꾼볯袼볯늼뷯覼裢꾼裢銈胣銈裢꾼裢銈볯袼볯覼볯꾼볯讽볯銈볯銈裢膀裢銈볯銈裢낼볯꾼볯袼볯늼뷯覼裢뎼裢銈胣銈裢꾼裢銈볯袼볯覼볯꾼볯讽볯銈볯銈裢膀裢銈볯銈裢낼볯뎼볯袼볯늼뷯覼裢꾼裢銈胣銈裢꾼裢銈볯袼볯覼볯늼뷯覼裢꾼裢銈胣銈裢꾼裢銈볯袼볯覼볯늼뷯覼裢꾼裢銈胣銈裢뎼裢銈볯袼볯覼볯늼뷯覼裢꾼裢銈胣銈裢뎼裢銈볯袼볯覼볯늼뷯覼裢꾼裢銈胣銈裢뎼裢銈볯袼볯覼볯늼뷯覼裢뎼裢銈胣銈裢꾼裢銈볯袼볯覼볯늼뷯覼裢뎼裢銈臣芁苣芀裥꺁鷩邙껥蒚臣设臣膀裢銈볯銈裢낼볯꾼볯袼볯ꢼ볯銈裢꾼裢銈胣銈裢꾼裢銈볯袼볯覼볯꾼볯覼裢銈볯銈裢膀裢銈볯銈裢낼볯뎼볯袼볯ꢼ볯銈裢꾼裢銈胣銈裢뎼裢銈볯袼볯覼볯꾼볯覼裢銈볯銈裢膀裢銈볯銈裢낼볯꾼볯袼볯ꢼ볯銈裢뎼裢銈胣銈裢뎼裢銈볯袼볯覼볯꾼볯覼裢銈볯銈裢膀裢銈볯銈裢낼볯뎼볯袼볯ꢼ볯銈裢뎼裢銈胣銈裢뎼裢銈볯袼볯覼볯꾼볯覼裢銈볯銈裢膀裢銈볯銈裢낼볯꾼볯袼볯覼裢銈볯銈裢膀裢銈볯銈裢낼볯뎼볯袼볯覼裢銈볯銈裢膀裢銈볯銈裢낼볯꾼볯袼볯覼裢銈볯銈裢膀裢銈볯銈裢낼볯뎼볯袼볯覼裢銈볯銈裢膀裢銈볯銈裢낼볯꾼볯袼볯覼裢銈볯銈裢膀裢銈볯銈裢낼볯뎼볯袼볯覼裢銈볯銈裢ꞁ臣讂胣ꖈ臣麝駩骮髧ꪁ뻤꾁裢銈볯銈裢낼볯꾼볯袼볯ꢼ볯銈裢꾼裢銈臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣뢅裥궖迥붃臣邵郥몟苣ꮐ苣ꪃ菣ꮂ菣꾁胣뢅胦ꆝ믤许臣螈雦閁苣讂뗧袐鿥ꞁ臣讂胣麝駩骮髧ꪁ뻤ꢁ臣ꚁ胣뢅裥궖迥붃臣邵郥몟臣膀듧隼볯閼믤许볯设臣낁胣蒴볯躼볯膀볯躼볯膀볯躼볯뺁臣꾁臣貂믤许볯꺁뷯ꢼ苣覜臣讂藩Ꞁ鋧莢臣膀臣龁臣肸裨뢅臣鞁臣鲽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣떅듧ꪁ臣꺁雨ꒉ臣袂臣ꚁ裥궖臣貂苣芀듧麃蛥ꮁ臣蒁臣膀苣뎃菣붂菣ꂃ臣袂臣ꪃ苣붂菣ꂃ臣ꦁ臣릉껥꺁뷤邽볯ꪂ菣겂菣ꦃ臣膀藩螈雦꾏菨ꪁ뗧袐鿥ꮁ裥궖鋧莢苣邏뻤馁苣鎁臣貁臣趁苣芀藩螈雦꾏菨ꪁ뗧袐鿥꺁뻤ꮁ臣膀菣覃菣뺂菣膀苣릂菣ꮃ胣誁苣뎁苣龃菣뢅臣ꢂ苣蚃菣貁郥뺁苣讂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁胣뢅裥궖迥붃臣몟臣膀룤겈볥銈裢ꎼ볯꺼볯銈裢膀볯袼볯覼볯뺁臣꾁裢銈볯ꎼ볯꾼볯銂鳦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀裥꺁鷩邙껥蒚臣设臣誁臣ꚁ胣ꢂ苣蚃菣꺁藩ꂴ볯ꊂ菣뎂苣랂鿥覼臣邵郥鞁臣蒁苣궂듧貁苣ꪃ菣ꮃ鿥ꞁ臣讂臣趁胣꺽迦ꊂ菣궂菣몟胣芁苣蒁臣뢂菣膃菣骃菣膃菣뺁臣꾁뷯銈菣膃菣ꪁ臣꺁룤骴苣ꮃ苣ꮃ鿥芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꪃ菣ꮂ菣꾁胣ꢂ苣蚃菣馃菣릂臣邵郥몟苣ꮐ苣芀鷩邙껥蒚臣设臣鞁臣膀苣릂菣ꮃ菣벃苣꺁裥궖迥붃臣邵郥몟臣膀듧麃蛥꺁苣릂菣ꦃ菣벂臣袂臣ꊂ菣肃菣벂臣ꦁ臣떅듧ꮁ苣ꎁ臣螈雦閁苣讂胣ꢂ苣蚃菣馃菣릂臣螈雦꾏菨ꪁ뗧袐鿥꺁뻤ꮁ臣膀苣ꮃ苣것菣몟胣ꊂ菣놂菣것菣몟臣袂臣ꊂ菣궂菣것菣몟臣ꢂ苣蚃菣貁郥뺁苣讂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁胣ꢂ苣蚃菣螈雦꾏菨ꪁ뗧袐鿥꾁胣肸裨込裢銈볯袼볯覼볯銈裢뺁臣꾁裢銈볯ꎼ볯꾼볯銈裢銂鳦馁苣芀臣貂苣꺁胥鲣臣膀룤낿臣릖돦ꢁꇩ벼臣릖돦銂铧蒁臣閩뻤馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꪃ菣ꮂ菣꾁胣骃菣膃菣馃菣릂臣螈雦몟苣ꮐ苣芀菣鞃菣覃菣벃苣꺁裥궖迥붃臣邵郥몟臣膀듧麃蛥꺁菣鞃菣肃菣벂臣袂臣鞃菣蚃苣벃苣ꪁ臣꺁藩ꂴ臣袂臣ꚁ裥궖臣貂苣芀菣鞃菣覃菣벃苣꺁裥궖迥붃臣邵郥몟臣膀苣龃菣뢅雩ꞁ뷥邈臣貂臣膀苣ꪃ苣骃菣膃菣袼뻤袁臣膀苣骃菣膃菣膀菣ꪃ菣鞃菣覃臣ꦁ볯誁苣뎁菣ꪃ菣鞃菣覃苣躸臣讂菣鞃菣覃뗧袐臣芁苣芀鷩邙껥蒚臣设臣鞁臣膀菣鞃菣覃菣벃苣꺁裥궖迥붃臣몟臣膀苣龃菣몟볯銈裢ꎼ볯꾼볯꺼볯銈裢覼苣ꮐ臣ꪁ臣芀苣龃菣몟臣膀믤辄臣ꊂ菣궂菣뎃胣ꊂ菣놂菣것菣뺁臣꾁苣ꮃ苣讃菣뎃臣鎖臣ꊽ裦閁苣鞾苣芀菣鞃菣覃뗧袐臣膀苣龃菣뢅雩ꞁ뷥邈臣貂臣膀菣鞃菣覃臣袂臣뾂菣醃苣ꪳ苣躸臣讂觧ꖈ臣뾂苣鞃臣ꊂ菣覃뗧袐臣芁苣芀鷩邙껥蒚臣设臣鞁臣膀菣鞃菣覃菣벃苣꺁裥궖鿥꾁胣ꊂ菣躃藩鎖臣ꊽ裦閁苣ꚁ胣骃菣膃菣誁苣뎁苣뎃菣꾂돨銂룤袁苣骃菣膃菣邵郥袼臣ꪁ苣ꆁ胣ꊂ菣覃뗧袐볯ꮁ駩骮臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣ꚁ胣讁臣ꊂ菣覃껥붃鿥ꢅ뷤銂郥뺁臣蒁胣麝駩骮髧ꪁ뻤ꢁ臣ꚁ胣骃菣膃菣馃菣릂臣螈雦꾏菨ꪁ뗧袐鿥꾁胣肸裨込裢銈볯ꢼ볯ꢼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯灵ꎼ볯꾼볯꺼볯ꎼ볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊼ⼼畳㹰볯袼볯覼裢銈볯込룤膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯灵誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲢猯灵꾁胣銼臣꺁髩ꖎ臣讂苣龃菣뢅臣늼鿥ꞁ臣讂胣覼苣覜臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鎁苣覂臣馀ꏨ꾁胣誸뿨꺁雦閳臣麡볤꺁雦閳苣ꢔ臣ꚁꧨꆾ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†鷩邙껥蒚臣设臣鞁臣膀뇧붛觧놨蟥颡藥讖곧銼볯醼볯邼볯隼볯鞼볯颼迥躘듧뢛臣風볨꺁菣뎃苣벃苣ꮐ苣膀뷥肊ꇨ蚈蟩ꮁ臣蒁臣놠釥閁苣龁믤辄臣ꪃ菣ꮂ菣銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†蓨ꪳ臣袂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣邵郥馁苣릖돦꺁鷩邙껥蒚臣设苣龮雦设볯ꮁꓧ馁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†菣뎃苣벃臣麝駩骮髧ꪁ뻤꾁볯隼苣龃菣ꪃ菣ꮂ菣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†꣦蒚裦蚈戼㹲 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣邏뻤閁苣讂뗧邈觧꾁胣袼賥袐觧뺁臣꾁菩蚈苣馨髧ꮁ臣讂볯馨髧邈裥銂臣覂臣ꮐ苣芀꣦蒚裦蚈臣膀뗧袐臣龁臣麝뗧袐臣骁苣讁臣芄돨뺁臣꾁铧ꦉ듦Ꞁ觥ꞁ臣誂뻥讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣馨髧邈裥꾁胣龔觧뮴胦ꒉ臣邵郥鞁臣蒁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀铧ꦉ듦Ꞁ觥꾁胣芄돨誁苣뎁꣦蒚裦蚈臣ꆸ雦ꮁ뗧袐臣ꚁ臣讂胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣骀苣膀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀铧ꦉ듦Ꞁ觥꾁胣邏뻤閁苣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣ꞁ臣讂胣鎾臣ꚁ胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣邏뻤閁苣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ볯莽뷯趽뷯辽뷯钽뷯辽뷯覼臣膀蓨ꪳ臣袂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣ꂊ臣ꚁ胣馨髧膦듧銂臣覂臣ꮐ苣芀鳦讖ꓧꮁ뻥ꎁ臣膀뻤袁臣膀蓨ꪳ胣鞊뷤膀菣鞃菣覃胣궂냦隌觧ꪁ臣膀꟦薀臣馨髧邈裥銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†鳦讖ꓧꮁ苣讂ꓥ辁臣뾂苣鞃臣릖돦ꮁ苣ꎁ臣膀迦鮾臣貂苣肊ꇨꮁ꣦蒚裦蚈苣随苣벾苣鎁臣貁臣趁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀꣦蒚裦蚈臣膀迦鮾臣貂苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣ꦉ郧蒚臣랷郥閁苣ꚁ胣邏뻤閁苣讂뗧邈觧銂铧邈臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣馨髧邈裥꾁胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣隌귥蒚臣邵郥鞁臣蒁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣邏뻤閁苣讂뗧邈觧꾁胣銼臣ꖻ룤꺁꣦蒚裦蚈苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀迦鮾臣貂苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯ꒁ믤誸臣邵郥鞁臣馨髧邈裥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣銼臣ꖻ룤꺁뗧袐臣龁꣦蒚裦蚈臣貐臣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣銼臣ꖻ룤꺁뗧袐臣龁꣦蒚裦蚈臣낕臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣邏뻤閁苣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣醼臣銂뛨袁臣蒁꣦蒚裦蚈苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀迦鮾臣貂苣蒵裦ꦉ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀闧ꪁ苣뾂苣鞃臣邵郥鞁臣馨髧邈裥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣邏뻤閁苣讂뗧邈觧꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣貐臣뾂苣鞃臣馨髧邈裥銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†꣦蒚裦蚈臣膀믤辄臩麊臣ꪃ菣ꮂ菣ꮁ苣誂胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣邵郥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀鳦讖ꓧꮁ뻥ꎁ臣膀뷥肊ꇨ蚈蟩꺁꟦薀臣뾂苣鞃臣ꪃ菣ꮂ菣銂裥ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꪃ菣ꮂ菣꾁菣릂菣Ꞃ菣袃鿥銂郥뾁胣鎁苣꾁胣设臣낁胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃郥邈臣誁臣ꚁ铧蒁苣貂苣隌귥ꢁ郥颧臣隌귥ꮁ苣ꎁ臣馨髧邈裥銂뗧袐臣讂臣膂臣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀菣뎃苣벃臣膀苣龃菣몟胣ꢂ苣蚃菣몟臣龁臣ꢂ菣蚃菣몟苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀菣뎃苣벃臣膀裢겼裢꺁꟦ꂀ苣覜臣讂胣馨髧邈裥꾁胣芄돨ꢁ꿦릁臣貐臣讁胣뺁臣꾁闧ꪁ苣ꪃ菣ꮂ菣ꮁ苣誂뗧袐臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†꣦蒚裦蚈臣膀믤辄臩麊臣ꪃ菣ꮂ菣ꮁ苣誂胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀꟦薀臣ꦁ臣龁뷤꺽臣邵郥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀꣦蒚裦蚈臣膀볯馀裢꾼볯몟臣袂苣邵郥閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣馨髧邈裥꾁胣鎼胢銈볯ꢼ鿥ꮁ苣誂뗧袐臣貂苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀꣦蒚裦蚈臣膀볯ꒁ臣龁臣螤闦꺁돧ꢃ裥ꮁ苣誂뗧袐臣貂苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀꣦蒚裦蚈臣膀볯ꒁ臣龁臣螤闦꺁ꇥ몟臣袂苣邵郥閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣馨髧邈裥꾁胣醼胥뺁臣꾁ꓨ낕臣ꒂ菣뾂菣貃苣것苣膃菣邵郥ꮁ苣誂迥誂뻨뺁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀臣꺁볯馀裢꾼볯膀볯馀裢꾼볯膀돧ꢃ裥膀ꇥ몟菩蚈臣袂臣込臣龁臣ꒂ菣뾂菣貃苣것苣膃菣邵郥ꮁ苣誂诧讫臣ꚁ뗧袐臣ꚁ臣讂ꓨ낕臣邵郥鞁臣馨髧邈裥銂郥鎂臣节苣蒁胣馨髧邈裥誁苣뎁蓨ꪳ臣膀郥颁뷤꺽胣ꎚ軦馁苣趽뷧誁苣뎁볯뺁臣꾁鯩貂臣趽뷧ꞁ뗧袐臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣馨髧邈裥꾁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁룤꾫臣邵郥鞁臣誁苣膀蓨ꪳ臣隻ꯧꞁ뗧袐臣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦讖ꓧ꾁胣ꖻ룤꺁껥붖뷥讅苣邏뻤馁苣芀戼㹲 醼볯ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧ꞁ臣ꎁ臣膀곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥뾁胣견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀戼㹲 袼볯覼藥骀臣ꦡ鿥超裥銂鳦鞁볯㲛牢ਾ†볯銼볯醼胥ꖻ룤꺁뿧颠鿥ꢁ볯讀臣뎂苣颠鿥銂郥뾁볯㲛牢ਾ†臣貂臣貂臣벿ꃩ龟臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣醼胥꺁뿤뺣臣貂臣隳菩蚈苣ꮐ臣鮼戼㹲 鶁苣麁苣꺁苣ꊂꃩ龟臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣醼胥꺁뿤뺣臣貂臣蒁臣蒁돧ꢃ裥銂郥肂胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧芀戼㹲 銼볯ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧ꞁ臣ꎁ臣膀戼㹲 醼胥ꖻ룤꺁뿧颠鿥ꢁ볯讀臣뎂苣颠鿥銂郥肂곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥뾁胣㲁牢ਾ†곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣貐臣ꦡ鿥超裥銂鳦鞁볯㲛牢ਾ†臣貂臣貂臣벿ꃩ龟臣膀诧讫臣ꚁ胣醼胥ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣膀ꃥ袐臣袂苣醼胥ꖻ룤꺁ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ臣膀苣ꊂꃩ龟臣膀诧讫臣ꚁ胣醼胥ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣貃苣것苣膃菣鎖黦让苣ꮐ苣讁볯뺁臣꾁戼㹲 鶁苣麁苣꺁뿧颠鿥꾁胣겋ꯧ鞁臣膀볯讀믤誸臣꺿ꏩ閁苣龁돧ꢃ裥銂郥뾁胣뎂苣颠鿥꾁胣醼胥ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣蒁臣蒁돧ꢃ裥銂郥肂胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧芀戼㹲 鎼볯ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧ꞁ臣ꎁ臣膀戼㹲 袼볯覼ꇥ몟藩鞈볯㲛牢ਾ†볯銼볯ꢪꃦ꺁黦让菣뾂菣뎃볯㲛牢ਾ†볯鎼볯ꢪꃦ꺁苣ꦃ菣궸뿥꺁菣뾂菣뎃볯誁苣뎁戼㹲 袼볯覼ꫩ베臣ꪃ菣꺿ꏩ꺁菣뾂菣뎃戼㹲 ꮁ苣ꎁ臣骮뻧閁苣讂觧骮臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꒂ菣꺁곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥뾁胣㲁牢ਾ†뗧邈觧꾁胣릉껥꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣뾂苣鞃臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣ꒁ臣ꚁ胣貐臣ꦡ鿥超裥銂鳦馁苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣龮돨蒚臣ꦃ苣龃뷤꺁ꫨ붣觧ꢁ꿦莼臣ꚁ뿦꺸臣貂苣ꢁ臣蚁苧ꞁ胣궂菣ꪃ菣ꎂ臣뚈뻥閁苣龁胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧芀戼㹲 鎼뷯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣芁臣ꚁ胣㲁牢ਾ†볯醼볯ꦡ鿥超裥鮼戼㹲 袼볯覼ꫩ베臣뚞ꧦ醃苣벃菣鮼戼㹲 袼볯覼ꫩ베臣궂菣ꮃ룤莿臣醃苣벃菣鮼臣袂臣㲳牢ਾ†볯钼볯ꢪꃦ꺁菣뎃뿤뺣臣醃苣벃菣㲳牢ਾ†臣袂臣ꚁ껥ꦾ臣貂苣릉껥꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣뾂苣鞃臣견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ臣膀戼㹲 蒵裦ꦉ臣膀觧骮臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꒂ菣꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣ꮁ臣蒁臣膀郥颁ꇥ몟藩鞈苣覜臣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁껥ꪳ髧ꮁ菣뮂菣鎽臣뾪ꏨꦉ臣뺯臣ꚁ뿦꺸臣貂苣ꢁ臣蚁苧ꞁ胣궂菣ꪃ菣ꎂ臣뚈뻥閁苣ꚁ臣誂戼㹲 견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯讀믤誸臣ꦤ蓧꺁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧芀戼㹲 钼볯ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯讀믤誸臣벿ꃩ龟臣醼胥꺁苣ꊂꃩ龟苣ꮐ臣鮼戼㹲 견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀郥颁ꇥ몟藩鞈苣覜臣鮼戼㹲 鶁苣麁苣꺁뿧꾁胣겋ꯧ鞁臣膀볯ꦡ鿥랕믤誸臣랕臣銂鳦鞁胣겋ꯧ鞁臣膀볯讀믤誸臣꺿ꏩ閁苣龁菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦꢁ胣뒠郥ꮁ苣誂볯讀믤誸臣ꦤ蓧꺁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥뾁볯誁苣뎁戼㹲 뎂苣颠鿥꾁胣겋ꯧ鞁臣膀볯ꦡ鿥랕믤誸臣랕臣銂鳦鞁胣겋ꯧ鞁臣膀볯讀믤誸臣꺿ꏩ閁苣龁菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯膽볯醼胥꺁뿧꾁胣뎂苣ꢁ郥颁觥袐臣龁臣뎂苣袂苣醰臣蒁觥袐臣꺿ꏩ閁苣龁菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯芽볯鶁苣麁苣꺁뿧꾁胣겋ꯧ鞁臣膀苣ꊂ臣貐臣늉郥뺁臣꾁苣ꊂ苣誂냥ꪁ臣늉郥꺁뿤뺣臣貂臣貃苣것苣膃菣鎖黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 钼뷯躼볯讀臣벿臣膀苣ꊂ苣誂냥ꪁ臣늉郥꺁뿤뺣臣貂臣貃苣것苣膃菣鎖黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 钼뷯躼볯讀臣벿臣膀볯讀믤誸臣ꦤ蓧꺁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯薽볯鶁苣麁苣꺁뿧貁胣겋ꯧ鞁臣膀볯讀믤誸臣ꦤ蓧꺁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯蚽볯뎂苣꺁볯馀臣뺯臣讂뿧銂郥뾁胣뎂苣꺁볯馀臣뺯臣讂뿧貁胣鶁臣閼胢銈鳦꾫臣꺿ꏩ閁苣龁菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯螽볯뎂苣꺁볯馀臣뺯臣讂뿧銂郥뾁胣뎂苣꺁볯馀臣뺯臣讂뿧貁胣鶁臣鎼胢銈鳦꾫臣꺿ꏩ閁苣龁菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯袽볯벿臣膀뿧궸臣膀뿤뺣臣貂臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣ꆬ臣ꞁ胣醼胥ꖻ룤꺁ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 钼뷯躼苣ꊂ臣閼胢ꮁ꿥馁苣벿臣膀뿧궸臣膀뿤뺣臣貂臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣ꆬ臣ꞁ胣醼胥ꖻ룤꺁ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 钼뷯躼苣ꊂ臣閼胢ꮁ꿥馁苣벿臣膀뿧궸臣膀뿤뺣臣貂臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣ꆬ臣ꞁ胣銼胥ꖻ룤꺁胩骶臣龁ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 钼뷯躼뿧꾁胣벿룤ꮁ胣꺿ꏩ閁苣龁菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ꺁觥ꮁ胣醼胥ꖻ룤꺁ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 钼뷯躼苣ꊂ臣鎼胢ꮁ꿥馁苣벿臣膀뿧궸臣膀뿤뺣臣貂臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣趉臣膀볯讀믤誸臣ꦤ蓧꺁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯趽볯뎂苣꺁볯馀臣뺯臣讂뿧꾁胣벿룤ꮁ胣꺿ꏩ閁苣龁菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ꺁觥ꮁ胣銼胥ꖻ룤꺁胩骶臣龁ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 钼뷯躼뿧꾁胣뎂苣꺁볯馀裢ꮜꯧꮁ꿥馁苣节臣ꞁ臣誂胣鶁臣鎼胢銈鳦꾫臣膀볯讀臣貃苣것苣랂菣鎖臣ꦤ蓧꺁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯辽볯벿臣膀苣ꊂ臣鎼胢銈鳦꾫臣뺯臣讂苣꺁臣芁苣膀臣꺁볯馀裢ꮜꯧꞁ胣銼胥꺁菣꾂菣ꪂ苣覃雩ꮁꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 閼볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀뗧邈觧궸臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣醰臣辁臣节듧醼볯薼苣ꮐ苣膀껥붖뷥讅볯꺁뗧邈觧芀戼㹲 閼뷯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣蒵裦ꦉ룤꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴볯邼볯銂郥肂胣龮雦ꊽ藦醼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯芽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀뗧邈觧궸臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣醰臣辁臣节듧閼볯薼苣ꮐ苣膀껥붖뷥讅볯꺁뗧邈觧芀戼㹲 閼뷯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣蒵裦ꦉ룤꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴볯邼볯銂郥肂胣龮雦ꊽ藦醼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣蒵裦ꦉ룤꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴볯邼볯銂郥肂胣龮雦ꊽ藦醼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣蒵裦ꦉ룤꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴볯邼볯銂郥肂胣龮雦ꊽ藦醼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣蒵裦ꦉ룤꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴볯閼볯銂郥肂胣龮雦ꊽ藦醼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣蒵裦ꦉ룤꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴볯邼볯銂郥肂胣龮雦ꊽ藦醼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀뗧邈觧궸臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣醰臣辁臣节듧馼볯薼苣ꮐ苣膀껥붖뷥讅볯꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯躼볯醼볯ꦡ鿥超裥鮼戼㹲 袼볯覼ꫩ베臣뚞ꧦ醃苣벃菣鮼戼㹲 袼볯覼ꫩ베臣궂菣ꮃ룤莿臣醃苣벃菣鮼臣袂臣㲳牢ਾ†볯钼볯ꢪꃦ꺁菣뎃뿤뺣臣醃苣벃菣ꮁ苣ꎁ臣骮뻧閁苣讂觧骮臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꒂ菣꺁곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯銼볯趉꣨蒵裦ꦉ臣膀觧骮臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꒂ菣꺁곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥뾁胣릉껥꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣뾂苣鞃臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀藥骀臣ꦡ鿥꺿ꏩ醃苣벃菣誁苣뎁돧꺿ꏩ醃苣벃菣銂鳦馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯躼觥風뗧邈觧꾁胣릉껥꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣뾂苣鞃臣견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ臣膀觧骮臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꒂ菣꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣讧胩蒚臣貐룤ꞁ臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯钼볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣辇臣膀臣覂臣颁苣몱껥閁苣ꚁ臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯閼볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯讀臣벿ꃩ龟臣膀볯讀臣뎂苣颠鿥ꢁ苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯膽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯讀믤许臣벿ꃩ龟臣膀볯讀믤许臣뎂苣颠鿥ꢁ苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣벿裢뎂苣銈뿧讧胩銂鳦馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣벿裢뎂苣銈뿧讧胩銂鳦馁苣꺂菣莃菣麃菣ꞁ臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯颼볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯讀믤许臣벿ꃩ龟臣膀볯讀믤许臣뎂苣颠鿥ꢁ苣ꮐ苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯鎼臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣벿裢뎂苣讧胩銂鳦馁苣颃菣麃菣ꞁ臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀苣ꊂ裢벿꟦ꂀ苣覜臣讂菣龃菣벃臣芁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯鎼臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯躼뿧貁胣궂菣ꮃ臣貃苣것苣膃菣鎖黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯躼뿧꾁胣銼볯薼믤许臣궂菣ꮃ臣貃苣것苣膃菣鎖黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯躼臣貂臣貂臣벿臣膀诧讫臣ꚁ胣궂菣ꮃ臣貃苣것苣膃菣鎖黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯躼臣貂臣貂臣벿臣膀诧讫臣ꚁ胣銼볯薼믤许臣궂菣ꮃ臣貃苣것苣膃菣鎖黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯躼苣ꊂ臣閼胢銈鳦꾫臣뺯臣讂뿧꾁胣벿臣閼胢銈鳦꾫臣궂菣ꮃ臣貃苣것苣膃菣鎖黦让苣ꮐ苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯鞼臣袂臣醼볯鲀볯銼臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯躼苣ꊂ臣鎼胢銈鳦꾫臣뺯臣讂뿧꾁胣벿臣鎼胢銈鳦꾫臣궂菣ꮃ臣貃苣것苣膃菣鎖黦让苣ꮐ苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯隼臣袂臣醼볯鲀볯銼臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯躼뿧꾁胣龁臣龁볯讀臣궂菣ꮃ臣貃苣것苣膃菣鎖黦让苣ꮐ臣膀뿧꺁믤꺁菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ꾁胣鶁苣麁苣膀ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让볯㲈牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〰〰㌲琮晩㸢〲㈲〰〰㌲琮晩ꃂ〰㌰〱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯ꞁ臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯颼볯궂菣ꮃ臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣膀볥ꦼ臣讧胩銂鳦馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯躼苣ꦃ菣ꪁ菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ꾁胣込볯꺁꟦ꂀ苣覜臣膀볥궸胣뢼臣뎼臣芁苣膀볯誁苣뎁볯꾁볯ꞁ臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯궂菣ꮃ臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣膀菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣뚞ꧦꞁ臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯궂菣ꮃ臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣뎼뷯ꞁ臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯銼볯鶁苣麁苣꺁苣ꦃ菣ꪁ菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ貁볯邽臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 鎼볯躼苣ꦃ菣ꪁ菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ貁볯邽臣芁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯醼臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 鎼볯躼臣貂臣貂臣궂菣ꮃ臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣늼뷯ꞁ臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣鎼볯꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯閼볯벿臣膀볯邽菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣뚞ꧦ銂郥肂胣龮雦ꊽ藦醼胣鎼볯꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯隼볯鶁苣麁苣꺁뿧貁胣겋ꯧ鞁臣膀볯邽菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣뚞ꧦ銂郥肂胣龮雦ꊽ藦醼胣鎼볯꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鞼볯벿臣膀苣ꊂ臣閼胢銈鳦꾫臣뺯臣讂苣꺁臣芁苣膀臣꺁뿧꾁胣뎼뷯鮃苣鮃菣膃苣ꢂ菣袃黦让苣ꮐ苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯馼胣銼볯鲀볯鎼臣袂臣鎼볯鲀볯隼臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 鎼볯躼뿧꾁胣뎂苣꺁볯馀裢ꮜꯧꮁ꿥馁苣节臣ꞁ臣誂胣鎁臣벿臣膀뿧꺁볯馀裢ꮜꯧꮁ볯邽菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣뚞ꧦ銂郥肂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯膀볯醼胣鎼볯誁苣뎁볯閼胣鎼볯꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯馼볯벿臣膀苣ꊂ臣閼胢銈鳦꾫臣뺯臣讂苣꺁臣芁苣膀臣꺁뿧꾁胣벿臣閼胢銈鳦꾫臣뎼뷯鮃苣鮃菣膃苣ꢂ菣袃黦让苣ꮐ臣膀뿧꺁믤꺁菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ꾁胣鶁苣麁苣膀ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让볯㲈牢ਾ䐼噉邀賥銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〰〰㌲琮晩㸢〲㈲〰〰㌲琮晩ꃂ〰㌰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯ꞁ臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯膀볯醼胣鎼볯誁苣뎁볯閼胣鎼볯꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯벿臣膀苣ꊂ臣鎼胢銈鳦꾫臣뺯臣讂苣꺁臣芁苣膀臣꺁뿧꾁胣벿臣鎼胢銈鳦꾫臣뎼뷯鮃苣鮃菣膃苣ꢂ菣袃黦让苣ꮐ苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯颼胣銼볯鲀볯鎼臣袂臣鎼볯鲀볯隼臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 钼볯躼뿧꾁胣뎂苣꺁볯馀裢ꮜꯧꮁ꿥馁苣节臣ꞁ臣誂胣鎁臣벿臣膀뿧꺁볯馀裢ꮜꯧꮁ볯邽菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣뚞ꧦ銂郥肂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯膀볯邼胣鎼볯誁苣뎁볯閼胣鎼볯誁苣뎁볯邼臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 钼볯躼볯讀臣벿臣膀藥骀臣뎂苣꺁볯馀裢ꮜꯧꮁ꿥馁苣节臣ꞁ臣誂胣鎁臣벿臣膀뿧꺁볯馀裢ꮜꯧꮁ볯邽菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣뚞ꧦ銂郥뾁胣벿臣隻臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣膀臣貂臣貂胣ꦤ蓧꺁菣뎃藩뚞ꧦ袼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〲〰㈰⸳楴≦㈾㈰〲〰㈰⸳楴쉦゠〰ㄳ㰲愯㰾䐯噉ਾ覼臣芁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯颼胣銼볯鲀볯鎼胣鎼볯鲀볯隼臣袂臣钼볯鲀볯醼臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 钼볯躼뿧貁胣늼뷯鮃苣鮃菣膃苣ꢂ菣袃黦让苣ꮐ苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯醼臣袂臣鎼볯鲀볯銼臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 钼볯躼臣貂臣貂臣벿臣膀诧讫臣ꚁ胣늼뷯鮃苣鮃菣膃苣ꢂ菣袃黦让苣ꮐ苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯醼臣袂臣鎼볯鲀볯銼臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 钼볯躼뿧꾁胣뎂苣꺁볯馀裢ꮜꯧꮁ꿥馁苣节臣ꞁ臣誂胣鎁臣벿臣膀볯邽菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣뚞ꧦ銂郥肂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯膀볯醼胣鎼볯誁苣뎁볯鎼胣钼볯꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯隼볯벿臣膀苣ꊂ臣閼胢銈鳦꾫臣뺯臣讂苣꺁臣芁苣膀臣꺁뿧꾁胣벿臣閼胢銈鳦꾫臣늼뷯鮃苣鮃菣膃苣ꢂ菣袃黦让苣ꮐ苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯馼胣銼볯鲀볯醼臣袂臣鎼볯鲀볯閼臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 钼볯躼뿧꾁胣뎂苣꺁볯馀裢ꮜꯧꮁ꿥馁苣节臣ꞁ臣誂胣鎁臣벿臣膀뿧꺁볯馀裢ꮜꯧꮁ볯邽菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣뚞ꧦ銂郥뾁胣벿臣隻臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣膀臣貂臣貂胣ꦤ蓧꺁菣뎃藩뚞ꧦ袼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〲〰㈰⸳楴≦㈾㈰〲〰㈰⸳楴쉦゠〰ㄳ㰳愯㰾䐯噉ਾ覼臣芁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯馼胣銼볯鲀볯醼臣袂臣鎼볯鲀볯隼臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 钼볯躼뿧꾁胣뎂苣꺁볯馀裢ꮜꯧꮁ꿥馁苣节臣ꞁ臣誂胣鎁臣벿臣膀볯邽菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣뚞ꧦ銂郥肂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯膀볯邼胣鎼볯誁苣뎁볯鎼胣钼볯꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯馼볯벿臣膀苣ꊂ臣鎼胢銈鳦꾫臣뺯臣讂苣꺁臣芁苣膀臣꺁뿧꾁胣벿臣鎼胢銈鳦꾫臣늼뷯鮃苣鮃菣膃苣ꢂ菣袃黦让苣ꮐ苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯颼胣銼볯鲀볯醼臣袂臣鎼볯鲀볯钼臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 閼볯躼볯讀臣벿臣膀藥骀臣뎂苣꺁볯馀裢ꮜꯧꮁ꿥馁苣节臣ꞁ臣誂胣鎁臣벿臣膀뿧꺁볯馀裢ꮜꯧꮁ볯邽菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣뚞ꧦ銂郥뾁胣벿臣隻臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣膀臣貂臣貂胣ꦤ蓧꺁菣뎃藩뚞ꧦ袼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〲〰㈰⸳楴≦㈾㈰〲〰㈰⸳楴쉦゠〰ㄳ㰴愯㰾䐯噉ਾ覼臣芁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯颼胣銼볯鲀볯醼臣袂臣鎼볯鲀볯钼臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 閼볯躼뿧꾁胣뎂苣꺁볯馀裢ꮜꯧꮁ꿥馁苣节臣ꞁ臣誂胣鶁臣閼胢銈鳦꾫臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣膀苣ꦃ菣ꪁ菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦꞁ臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣鎼볯꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯銼볯벿臣膀苣ꊂ臣閼胢銈鳦꾫臣뺯臣讂苣꺁臣芁苣膀臣꺁볯馀裢ꮜꯧ꺁菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ꾁胣뎼뷯궂菣ꮃ臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣芁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯邼臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 閼볯躼뿧꾁胣뎂苣꺁볯馀裢ꮜꯧꮁ꿥馁苣节臣ꞁ臣誂胣鶁臣閼胢銈鳦꾫臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣膀볯邽苣ꦃ菣ꪁ菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦꞁ臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣鎼볯꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯钼볯벿臣膀苣ꊂ臣鎼胢銈鳦꾫臣뺯臣讂苣꺁臣芁苣膀臣꺁볯馀裢ꮜꯧ꺁菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ꾁胣궂菣ꮃ臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣芁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯邼臣袂臣閼볯鲀볯鎼臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 閼볯躼뿧꾁胣뎂苣꺁볯馀裢ꮜꯧꮁ꿥馁苣节臣ꞁ臣誂胣鶁臣鎼胢銈鳦꾫臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣膀볯邽苣ꦃ菣ꪁ菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦꞁ臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣鎼볯誁苣뎁볯醼胣閼볯꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯隼볯벿臣膀苣ꊂ臣鎼胢銈鳦꾫臣뺯臣讂苣꺁臣芁苣膀臣꺁볯馀裢ꮜꯧ꺁菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ꾁胣늼뷯궂菣ꮃ臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣芁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯邼臣袂臣閼볯鲀볯鎼臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 閼볯躼뿧貁胣겋ꯧ鞁臣膀ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让볯㲈牢ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〰〰㌲琮晩㸢〲㈲〰〰㌲琮晩ꃂ〰㌰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯颼볯벿臣膀诧讫臣ꚁ胣銼胥ꖻ룤꺁ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让볯㲈牢ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〰〰㌲琮晩㸢〲㈲〰〰㌲琮晩ꃂ〰㌰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯馼볯벿臣膀诧讫臣ꚁ胣銼胥ꖻ룤꺁ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ臣膀뿧궸臣ꢅ臣꺁ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让臣ꎀ뛧鞁臣蒁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯躼臣貂臣貂臣벿臣膀诧讫臣ꚁ胣ꦤ蓧꺁菣뎃藩뚞ꧦ袼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〲〰㈰⸳楴≦㈾㈰〲〰㈰⸳楴쉦゠〰ㄳ㰷愯㰾䐯噉ਾ覼苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯躼臣貂臣貂臣벿臣膀诧讫臣ꚁ胣銼胥ꖻ룤꺁ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯膽볯鶁苣麁苣꺁뿧貁胣겋ꯧ鞁臣膀볯讀믤誸臣ꦤ蓧꺁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼뷯躼臣貂臣貂臣벿臣膀诧讫臣ꚁ胣钼胥ꖻ룤꺁ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯莽볯鶁苣麁苣꺁뿧貁胣겋ꯧ鞁臣膀볯讀믤誸臣ꦤ蓧꺁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯銼볯鶁苣麁苣꺁뿧貁胣겋ꯧ鞁臣膀볯讀믤誸臣ꦤ蓧꺁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥뾁胣벿룤꺁藥ꚁ臣ꦤ蓧꺁菣뎃藩뚞ꧦ貁胩骶臣ꚁ臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯銼뷯躼臣貂臣貂臣벿臣膀诧讫臣ꚁ胣鎼胥ꖻ룤꺁ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ臣膀뿧궸臣ꢅ臣꺁ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让臣ꎀ뛧鞁臣蒁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯芽볯鶁苣麁苣꺁뿧貁胣겋ꯧ鞁臣膀볯讀믤誸臣ꦤ蓧꺁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥뾁胣벿룤꺁藥ꚁ臣ꦤ蓧꺁菣뎃藩뚞ꧦ貁胩骶臣ꚁ臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯銼뷯躼臣貂臣貂臣벿臣膀诧讫臣ꚁ胣閼胥ꖻ룤꺁ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ臣膀뿧궸臣ꢅ臣꺁ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让臣ꎀ뛧鞁臣蒁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯躼뿧궸臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣醰臣辁臣节볯薼臣膀ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯膽볯벿룤꺁菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ꺁냥ꪁ臣ꢁ苣醼볯薼臣膀ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯芽볯벿룤꺁菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ꺁냥ꪁ臣ꢁ苣銼볯薼臣膀ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯莽볯벿룤꺁菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ꺁냥ꪁ臣ꢁ苣鎼볯薼臣膀ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯蒽볯벿룤꺁菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ꺁냥ꪁ臣ꢁ苣钼볯薼臣膀ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯薽볯벿룤꺁菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ꺁냥ꪁ臣ꢁ苣閼볯薼臣膀ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯蚽볯벿룤꺁菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ꺁냥ꪁ臣ꢁ苣隼볯薼臣膀ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯螽볯벿룤꺁菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ꺁냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼臣膀ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯袽볯벿룤꺁菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ꺁냥ꪁ臣ꢁ苣颼볯薼臣膀ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯覽볯벿룤꺁菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ꺁냥ꪁ臣ꢁ苣馼볯薼臣膀ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯誽볯벿룤꺁菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ꺁냥ꪁ臣ꢁ苣馼볯薼臣膀ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯躼臣貂臣貂臣벿룤꺁菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ꺁냥ꪁ臣ꢁ苣閼볯貁胣겋ꯧ鞁臣膀ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯膽볯鶁苣麁苣꺁뿧궸臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣醰臣辁臣节볯邼볯貁胣겋ꯧ鞁臣膀ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯芽볯鶁苣麁苣꺁뿧궸臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣醰臣辁臣节볯邼볯貁胣겋ꯧ鞁臣膀ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯莽볯鶁苣麁苣꺁뿧궸臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣醰臣辁臣节볯邼볯貁胣겋ꯧ鞁臣膀ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯蒽볯鶁苣麁苣꺁뿧궸臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣醰臣辁臣节볯邼볯貁胣겋ꯧ鞁臣膀ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯薽볯鶁苣麁苣꺁뿧궸臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣醰臣辁臣节볯邼볯貁胣겋ꯧ鞁臣膀ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯蚽볯鶁苣麁苣꺁뿧궸臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣醰臣辁臣节볯邼볯貁胣겋ꯧ鞁臣膀ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯螽볯鶁苣麁苣꺁뿧궸臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣醰臣辁臣节볯邼볯貁胣겋ꯧ鞁臣膀ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯袽볯鶁苣麁苣꺁뿧궸臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣醰臣辁臣节볯邼볯貁胣겋ꯧ鞁臣膀ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯覽볯鶁苣麁苣꺁뿧궸臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣醰臣辁臣节볯邼볯貁胣겋ꯧ鞁臣膀ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯誽볯鶁苣麁苣꺁뿧궸臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣醰臣辁臣节볯閼볯貁胣겋ꯧ鞁臣膀ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯躼뿧貁胣醼볯讀믤许臣꺿ꏩ閁苣龁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯閼뷯躼뿧貁胣醼볯讀믤许臣꺿ꏩ閁苣龁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯閼뷯躼뿧貁胣馼胥ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯莽볯벿臣膀볯讀믤许臣꺿ꏩ閁苣龁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯閼뷯躼뿧貁胣鞼胥ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯薽볯벿臣膀볯讀믤许臣꺿ꏩ閁苣龁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯閼뷯躼뿧貁胣閼胥ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯螽볯벿臣膀볯讀믤许臣꺿ꏩ閁苣龁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯閼뷯躼뿧貁胣鎼胥ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯覽볯벿臣膀볯讀믤许臣꺿ꏩ閁苣龁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯閼뷯躼뿧貁胣醼胥ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯躼臣貂臣貂臣벿臣膀诧讫臣ꚁ胣醼볯讀믤许臣꺿ꏩ閁苣龁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯隼뷯躼臣貂臣貂臣벿臣膀诧讫臣ꚁ胣醼볯讀믤许臣꺿ꏩ閁苣龁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯隼뷯躼臣貂臣貂臣벿臣膀诧讫臣ꚁ胣馼胥ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯莽볯鶁苣麁苣꺁뿧貁胣겋ꯧ鞁臣膀볯讀믤许臣꺿ꏩ閁苣龁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯隼뷯躼臣貂臣貂臣벿臣膀诧讫臣ꚁ胣鞼胥ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯薽볯鶁苣麁苣꺁뿧貁胣겋ꯧ鞁臣膀볯讀믤许臣꺿ꏩ閁苣龁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯隼뷯躼臣貂臣貂臣벿臣膀诧讫臣ꚁ胣閼胥ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯螽볯鶁苣麁苣꺁뿧貁胣겋ꯧ鞁臣膀볯讀믤许臣꺿ꏩ閁苣龁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯隼뷯躼臣貂臣貂臣벿臣膀诧讫臣ꚁ胣鎼胥ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯覽볯鶁苣麁苣꺁뿧貁胣겋ꯧ鞁臣膀볯讀믤许臣꺿ꏩ閁苣龁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯隼뷯躼臣貂臣貂臣벿臣膀诧讫臣ꚁ胣醼胥ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯躼뿧貁胣醼볯邼볯ꪜ뫦꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯膽볯벿臣膀볯閼볯ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯芽볯벿臣膀볯邼볯ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯莽볯벿臣膀볯邼볯ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯蒽볯벿臣膀볯邼볯ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯薽볯벿臣膀볯邼볯ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯蚽볯벿臣膀볯邼볯ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯螽볯벿臣膀볯邼볯ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯袽볯벿臣膀볯邼볯ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯覽볯벿臣膀볯邼볯ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯讽볯벿臣膀볯邼볯ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯躼臣貂臣貂臣벿臣膀诧讫臣ꚁ胣醼볯邼볯ꪜ뫦꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯膽볯鶁苣麁苣꺁뿧貁胣겋ꯧ鞁臣膀볯閼볯ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯芽볯鶁苣麁苣꺁뿧貁胣겋ꯧ鞁臣膀볯邼볯ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯莽볯鶁苣麁苣꺁뿧貁胣겋ꯧ鞁臣膀볯邼볯ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯蒽볯鶁苣麁苣꺁뿧貁胣겋ꯧ鞁臣膀볯邼볯ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯薽볯鶁苣麁苣꺁뿧貁胣겋ꯧ鞁臣膀볯邼볯ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯蚽볯鶁苣麁苣꺁뿧貁胣겋ꯧ鞁臣膀볯邼볯ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯螽볯鶁苣麁苣꺁뿧貁胣겋ꯧ鞁臣膀볯邼볯ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯袽볯鶁苣麁苣꺁뿧貁胣겋ꯧ鞁臣膀볯邼볯ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯覽볯鶁苣麁苣꺁뿧貁胣겋ꯧ鞁臣膀볯邼볯ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯誽볯鶁苣麁苣꺁뿧貁胣겋ꯧ鞁臣膀볯邼볯ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 隼볯躼뿧颠鿥꺁菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ貁胣겋ꯧ鞁臣膀ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让臣袂臣込볯꺁꟦ꂀ苣覜臣讂뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让臣覂臩麊臣貂苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 鞼볯躼뿧颠鿥꺁菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ貁胣겋ꯧ鞁臣膀ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让臣袂臣鮃苣鮃菣膃苣ꢂ菣袃黦让臣覂臩麊臣貂苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 鞼볯躼뿧궸臣鶁苣麁苣꺁菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ貁胣ꦤ蓧꺁菣뎃藩뚞ꧦꞁ臣讂胣讫뇦薠볯鲀볯邼臣蒁臣貂臣肸ꃩꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼뷯躼臣貂臣貂臣벿룤꺁臣貂臣貂臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣膀ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼胣銼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 鞼볯躼뿧궸臣鶁苣麁苣꺁菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ貁胣궂菣ꮃ臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼胣銼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 鞼볯膽볯鶁苣麁苣꺁뿧궸臣鶁苣麁苣꺁菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ貁胣궂菣ꮃ臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼胣銼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 鞼볯躼뿧貁胣鎼ꇥ몟闩ꖻ룤꺁闩閁苣覜臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼뷯躼볯讀臣벿臣膀볯ꦡ鿥랕믤誸臣랕臣銂鳦馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 鞼볯芽볯醼胥꺁뿧貁胣閼ꇥ몟闩ꖻ룤꺁闩閁苣覜臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼뷯躼볯讀臣벿臣膀볯ꦡ鿥랕믤誸臣랕臣銂鳦馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 鞼볯蒽볯醼胥꺁뿧貁胣鞼ꇥ몟闩ꖻ룤꺁闩閁苣覜臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼뷯躼볯讀臣벿臣膀볯ꦡ鿥랕믤誸臣랕臣銂鳦馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 鞼볯蚽볯醼胥꺁뿧貁胣馼ꇥ몟闩ꖻ룤꺁闩閁苣覜臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼뷯躼볯讀臣벿臣膀볯邼ꇥ몟闩ꖻ룤꺁闩閁苣覜臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯钼볯鶁苣麁苣꺁뿧貁胣겋ꯧ鞁臣膀볯ꦡ鿥랕믤誸臣랕臣銂鳦馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 鞼볯膽볯鶁苣麁苣꺁뿧貁胣겋ꯧ鞁臣膀볯ꦡ鿥랕믤誸臣랕臣銂鳦馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 鞼볯芽볯鶁苣麁苣꺁뿧貁胣겋ꯧ鞁臣膀볯ꦡ鿥랕믤誸臣랕臣銂鳦馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 鞼볯莽볯鶁苣麁苣꺁뿧貁胣겋ꯧ鞁臣膀볯ꦡ鿥랕믤誸臣랕臣銂鳦馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 鞼볯蒽볯鶁苣麁苣꺁뿧貁胣겋ꯧ鞁臣膀볯ꦡ鿥랕믤誸臣랕臣銂鳦馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 鞼볯薽볯鶁苣麁苣꺁뿧貁胣겋ꯧ鞁臣膀볯ꦡ鿥랕믤誸臣랕臣銂鳦馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 鞼볯蚽볯鶁苣麁苣꺁뿧貁胣겋ꯧ鞁臣膀볯ꦡ鿥랕믤誸臣랕臣銂鳦馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 鞼볯螽볯鶁苣麁苣꺁뿧貁胣겋ꯧ鞁臣膀볯邼ꇥ몟闩ꖻ룤꺁闩閁苣覜臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯閼볯벿臣膀볯ꦡ鿥랕臣랕臣銂鳦馁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯銼臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 鞼볯躼뿧貁胣钼ꇥ몟闩꺁闩閁苣覜臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣鞼볯꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鞼볯벿臣膀볯ꦡ鿥랕臣랕臣銂鳦馁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯銼臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 鞼볯躼뿧貁胣隼ꇥ몟闩꺁闩閁苣覜臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣鞼볯꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯馼볯벿臣膀볯ꦡ鿥랕臣랕臣銂鳦馁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯銼臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 颼볯躼뿧貁胣颼ꇥ몟闩꺁闩閁苣覜臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣鞼볯꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯벿臣膀볯ꦡ鿥랕臣랕臣銂鳦馁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯銼臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 颼볯躼뿧貁胣醼볯ꦡ鿥랕臣랕臣銂鳦馁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯銼臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 颼볯躼뿧貁胣醼볯ꦡ鿥랕臣랕臣銂鳦馁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯銼臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 颼볯躼뿧貁胣醼볯ꦡ鿥랕臣랕臣銂鳦馁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯銼臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 颼볯躼뿧貁胣醼볯ꦡ鿥랕臣랕臣銂鳦馁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯銼臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 颼볯躼뿧貁胣醼볯ꦡ鿥랕臣랕臣銂鳦馁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯銼臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 颼볯躼뿧貁胣醼볯ꦡ鿥랕臣랕臣銂鳦馁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯銼臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 颼볯躼臣貂臣貂臣벿臣膀郥颁闩閁苣覜臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣鞼볯꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯馼볯벿臣膀苣ꊂ臣뺯臣ꚁ돧꺿ꏩꮁ苣誂껥ꦾ臣貂苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯蒐뿧貁诧讫臣ꚁ胣꺿ꏩ隳菩蚈苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯蒐뿧隳菩蚈臣겋ꯧ鞁臣꺿ꏩ隳菩蚈臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯銼볯꺿ꏩ隳菩蚈臣颫ꛨ貒胦隳뿤뺣苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯꺿ꏩ隳菩蚈臣銼胢銈뿤뺣苣覜臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 馼볯躼뿤뺣돧ꢃ裥貁뫤낒볥隳뿤뺣苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯閼볯꺿ꏩ隳菩蚈臣膀볯讀臣낒苧ꂴ軥邭苣邵郥馁苣銈볯銈臣龁臣銈볯銈볯銈黦让苣覜臣讂뫤낒볥隳뿤뺣苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯隼볯꺿ꏩ隳菩蚈臣膀볯馀裢ꎼ볯袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銈볯銈볯馀黦让苣覜臣讂뫤낒볥隳뿤뺣苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鞼볯꺿ꏩ隳菩蚈臣膀볯馀裢꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꞁ臣讂볯馀裢꺿ꏩ銂郥肂胣龮雦ꊽ藦醼胣馼볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 馼볯躼뿤뺣돧ꢃ裥貁胣銼胢銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯込룤膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵꾁胣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣芀볯ꞁ臣讂볯馀裢꺿ꏩ銂郥肂胣龮雦ꊽ藦醼胣馼볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 馼볯躼뿤뺣돧ꢃ裥貁胣銼胢銈볯꾼볯ꞁ臣讂볯馀裢꺿ꏩ銂郥肂胣龮雦ꊽ藦醼胣馼볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯邼볯꺿ꏩ隳菩蚈臣膀볯馀裢꾼볯薽臣芁苣銼胢銈뿤뺣苣ꮐ苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯鎼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯躼뿤뺣돧ꢃ裥貁胣뎼裢莽볯钽臣芁苣銼胢銈뿤뺣苣ꮐ苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯隼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯躼뿤뺣돧ꢃ裥貁胣ꚼ볯꺼볯ꞁ臣讂볯馀裢꺿ꏩ銂郥肂胣龮雦ꊽ藦醼胣馼볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯鎼볯꺿ꏩ隳菩蚈臣膀볯늼볯ꆼ臣芁苣銼胢銈뿤뺣苣ꮐ苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯鎼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯躼뿤뺣돧ꢃ裥貁볯馀裢꺿ꏩ銂鳦馁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯銼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯躼뿤뺣돧ꢃ裥貁볯銈볯馀裢궼뷯銈볯꺼볯ꞁ臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣馼볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯隼볯꺿ꏩ隳菩蚈臣뎼裢閼胢銈볯薽裢꒼볯ꆼ臣芁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯銼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯躼뿤뺣돧ꢃ裥貁볯ꢼ볯ꆼ臣芁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯銼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯躼郥벿돧ꢃ裥貁뿤뺣臣貂臣蒁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯躼뿧薆臣馁臣ꚁ臣꺿ꏩ벿돧ꢃ裥貁胣貐臣꺿ꏩ銂鳦馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯躼臣릁臣꺁뿤뺣뿧隳菩蚈臣膀郥颁뿤뺣苣覜臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯醼볯醰臣辁臣节볯ꒁ臣꺿ꏩ벿돧ꢃ裥貁胣ꖈ臣꺿ꏩ벿돧ꢃ裥ꢁ臣낕臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯颼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯躼뿧貁뿤뺣ꇥ몟苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯躼뿧貁볯뎼裢蒽볯銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯钼볯뎂苣颠鿥貁볯ꦡ鿥ꖻ룤꺁闩閁苣覜臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯閼볯뎂苣颠鿥貁볯ꦡ鿥ꖻ룤꺁闩閁苣覜臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯隼볯뎂苣颠鿥貁볯ꦡ鿥ꖻ룤꺁闩閁苣覜臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯鞼볯뎂苣颠鿥貁볯ꦡ鿥ꖻ룤꺁闩閁苣覜臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯颼볯뎂苣颠鿥貁볯ꦡ鿥ꖻ룤꺁闩閁苣覜臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯馼볯뎂苣颠鿥貁볯邼ꇥ몟믤誸臣랕臣銂鳦馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯銼볯躼苣ꊂꃩ龟臣醼볯ꦡ鿥ꖻ룤꺁闩閁苣覜臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯醼볯뎂苣颠鿥貁볯銼ꇥ몟믤誸臣랕臣銂鳦馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯銼볯躼苣ꊂꃩ龟臣醼볯ꦡ鿥ꖻ룤꺁闩閁苣覜臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯鎼볯뎂苣颠鿥貁볯钼ꇥ몟믤誸臣랕臣銂鳦馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯銼볯躼苣ꊂꃩ龟臣醼볯ꦡ鿥ꖻ룤꺁闩閁苣覜臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯閼볯뎂苣颠鿥貁볯ꦡ鿥꺁闩閁苣覜臣讂胣醼胣醼볯鎼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯銼볯躼苣ꊂꃩ龟臣隼ꇥ몟臣랕臣銂鳦馁苣膀볯鲀볯醼볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯鞼볯뎂苣颠鿥貁볯ꦡ鿥꺁闩閁苣覜臣讂胣醼胣醼볯鎼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯銼볯躼苣ꊂꃩ龟臣颼ꇥ몟臣랕臣銂鳦馁苣膀볯鲀볯醼볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯馼볯뎂苣颠鿥貁볯ꦡ鿥꺁闩閁苣覜臣讂胣醼胣醼볯鎼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯躼苣ꊂꃩ龟臣醼볯ꦡ鿥꺁闩閁苣覜臣讂胣醼胣醼볯鎼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯躼苣ꊂꃩ龟臣醼볯ꦡ鿥꺁闩閁苣覜臣讂胣醼胣醼볯鎼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯躼苣ꊂꃩ龟臣醼볯ꦡ鿥꺁闩閁苣覜臣讂胣醼胣醼볯鎼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯躼苣ꊂꃩ龟臣醼볯ꦡ鿥꺁闩閁苣覜臣讂胣醼胣醼볯鎼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯躼苣ꊂꃩ龟臣醼볯ꦡ鿥꺁闩閁苣覜臣讂胣醼胣醼볯鎼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯躼苣ꊂꃩ龟臣醼볯ꦡ鿥꺁闩閁苣覜臣讂胣醼胣醼볯鎼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯躼苣ꊂꃩ龟臣膀臣꺁苣蚁臣銼胢銈뿤뺣苣膌臣ꪁ臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯躼郥뎂苣隳菩蚈臣꺿ꏩ閁苣ꚁ臣ꪁ臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯躼苣ꊂꃩ龟臣蒐돧ꢃ裥貁胣ꦤ蓧꺁볯꺼볯隳菩蚈臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯躼苣ꊂꃩ龟臣膀苣ꦃ菣ꪁ苣뎃苣벃菣꾂菣ꪂ菣覃뗧袐苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯钼볯躼苣ꊂꃩ龟臣蒐苣뎃苣벃菣꾂菣ꪂ菣覃뗧袐臣膀苣ꦃ菣ꪁ苣뎃苣벃菣꾂菣ꪂ菣覃뗧袐臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯钼볯躼苣ꊂꃩ龟臣蒐苣뎃苣벃菣꾂菣ꪂ菣覃뗧袐臣膀볥ꦼ臣讧胩銂鳦馁苣궂菣ꮃ臣ꒂ菣뾂菣貃苣것苣膃菣邵郥ꞁ臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯銼볯뎂苣颠鿥꺁郥ꒂ菣뾂菣貃苣것苣膃菣邵郥貁胣込볯袼볥궸胣뢼臣뎼臣芁苣膀볯誁苣뎁볯꾁볯ꞁ臣讂胣覼臣讧胩銂鳦馁苣궂菣ꮃ臣ꒂ菣뾂菣貃苣것苣膃菣邵郥ꞁ臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯鎼볯뎂苣颠鿥꺁郥ꒂ菣뾂菣貃苣것苣膃菣邵郥貁胣込볯袼볥궸胣醼臣꺁裢겼裢늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣銈볯ꞁ臣ꪁ臣芀볯꺁꟦ꂀ苣覜臣讂苣ꦃ菣ꪁ苣뎃苣벃菣꾂菣ꪂ菣覃뗧袐臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯钼볯躼苣ꊂꃩ龟臣蒐苣뎃苣벃菣꾂菣ꪂ菣覃뗧袐臣鮃苣鮃菣膃苣ꢂ菣袃뗧袐臣芁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯钼볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯閼볯뎂苣颠鿥貁胣袼볯邽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲍猯扵袼볯邽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲎猯扵袼볥궸胣趽臣醼胣閼볯ꞁ臣誂胣躽臣醼胣醼볯ꞁ臣讂胣覼苣ꮐ苣ꢪꃦ궂菣ꮃ룤莿臣醃苣벃菣銂鳦馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯钼볯躼苣ꊂꃩ龟臣膀볯뎼뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趽⼼畳㹢볯늼뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰躽⼼畳㹢볯込룤膀뷯꾁볯鲀볯邼臣芁苣膀뷯꾁볯鲀볯邼臣芁苣膀뷯麼뷯ꞁ臣讂胣覼苣ꮐ苣ꢪꃦ궂菣ꮃ룤莿臣醃苣벃菣銂鳦馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯钼볯躼苣ꊂꃩ龟臣膀볯뎼뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趽⼼畳㹢볯늼뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰躽⼼畳㹢볯込룤膀뷯꾁胣銼胣鎼胣钼胣閼胣隼胣鞼臣龁臣颼臣芁苣膀뷯꾁볯ꞁ臣讂胣覼苣ꮐ苣ꢪꃦ궂菣ꮃ룤莿臣醃苣벃菣銂鳦馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯钼볯躼苣ꊂꃩ龟臣膀볯늼뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰躽⼼畳㹢볯뎼뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趽⼼畳㹢볯込룤膀뷯꾁볯鲀볯邼臣芁苣膀뷯꾁볯鲀볯邼臣芁苣芀볯銂郥肂ꫩ베苣ꦃ菣궸뿥꺁菣뾂菣뎃苣覜臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯钼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯钼볯躼苣ꊂꃩ龟臣膀볯邽볯뎼뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趽⼼畳㹢볯込룤膀뷯꾁胣銼胣鎼胣钼胣閼胣隼胣鞼臣龁臣颼臣芁苣芀볯銂郥肂ꫩ베苣ꦃ菣궸뿥꺁菣뾂菣뎃苣覜臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯钼臣袂臣醼볯颼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯閼볯躼苣ꊂꃩ龟臣膀볯邽볯뎼뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣ꮐ苣ꢪꃦ궂菣ꮃ룤莿臣醃苣벃菣銂鳦馁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯钼볯誁苣뎁볯钼볯鲀볯钼볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯醼볯뎂苣颠鿥貁胣袼볯邽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵袼볯邽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲎猯扵袼볯邽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲍猯扵袼볥궸胣钽臣醼胣醼볯ꞁ臣誂胣躽臣醼胣醼볯ꞁ臣誂胣趽臣醼胣閼볯ꞁ臣誂胣蒐볯邽臣겋ꯧ鞁臣늼뷯뺁臣꾁볯邽臣芁苣芀볯銂郥肂ꫩ베苣ꦃ菣궸뿥꺁菣뾂菣뎃苣覜臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯钼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯閼볯躼苣ꊂꃩ龟臣膀볯뎼뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽⼼畳㹢볯늼뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰躽⼼畳㹢볯뎼뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趽⼼畳㹢볯込룤膀뷯꾁볯鲀볯邼臣芁苣膀뷯꾁볯鲀볯邼臣芁苣膀뷯꾁볯鲀볯邼臣芁苣芀볯銂郥肂ꫩ베苣ꦃ菣궸뿥꺁菣뾂菣뎃苣覜臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯钼臣袂臣醼볯醼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯閼볯躼뷯貁볯ꞁ臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯钼臣袂臣醼볯醼胣醼볯銼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯閼볯躼뷯貁胣銼胣鎼胣钼胣閼胣隼胣鞼臣龁臣颼臣芁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯钼볯誁苣뎁볯閼볯鲀볯閼볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯閼볯趽臣膀볯膀볯膀볯膀볯膀볯膀볯뺁臣꾁볯ꞁ臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯钼臣袂臣醼볯醼胣醼볯钼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯閼볯躼뷯誁苣뎁뷯꺁臣ꆁ臣醰臣辁臣节볯ꒁ臣閼苣誂ꓥ趁臣膀껥붖뷥讅볯鲀볯钼볯誁苣뎁볯閼볯鲀볯閼볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯鞼볯뎂苣颠鿥貁胣뎼뷯뎼뷯늼뷯뎼뷯뎼뷯銂郥肂ꫩ베苣ꦃ菣궸뿥꺁菣뾂菣뎃苣覜臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯颼볯뎂苣颠鿥꺁苣ꦃ菣ꪁ苣뎃苣벃菣꾂菣ꪂ菣覃뗧袐臣閼볯薼믤誸臣뎼뷯超뷧銂鳦馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯閼볯躼苣ꊂꃩ龟臣궂菣ꮃ臣ꒂ菣뾂菣貃苣것苣膃菣邵郥꺁볯邼볯ꖻ룤貁볯邽藩꺽苣覜臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯邼볯뎂苣颠鿥꺁苣ꦃ菣ꪁ苣뎃苣벃菣꾂菣ꪂ菣覃뗧袐臣鞼볯薼믤誸臣뎼뷯超뷧銂鳦馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯隼볯躼苣ꊂꃩ龟臣궂菣ꮃ臣ꒂ菣뾂菣貃苣것苣膃菣邵郥꺁볯邼볯ꖻ룤貁볯邽藩꺽苣覜臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯銼볯뎂苣颠鿥꺁苣ꦃ菣ꪁ苣뎃苣벃菣꾂菣ꪂ菣覃뗧袐臣馼볯薼믤誸臣뎼뷯超뷧銂鳦馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯隼볯躼苣ꊂꃩ龟臣蒐苣뎃苣벃菣꾂菣ꪂ菣覃뗧袐臣궂菣ꮃ臣芁苣膀苣ꊂꃩ龟臣膀臣ꂁ볯ꒁ臣늼뷯銂鳦鞁胣뎂苣颠鿥꺁믤꺁苣뎃苣벃菣꾂菣ꪂ菣覃뗧袐臣鶁苣麁苣貁볯邽臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯隼볯躼苣ꊂ蛥꺁郥ꦡ鿥ꢃ裥貁뿤뺣臣貂臣蒁臣蒁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯閼볯뎂苣颠鿥貁뿤뺣ꇥ몟苣ꮐ苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯隼볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯隼볯뎂苣颠鿥貁胣꺽迦ꆼ胣뒼胣ꎼ臣龁臣Ꞽ臣芁苣꺿ꏩꦡ鿥銂郥肂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯鎼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯隼볯躼苣ꊂꃩ龟臣蒐ꇥ몟菩蚈臣膀볯膀볯膀볯誁苣뎁볯讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯钼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯隼볯躼苣ꊂꃩ龟臣膀菣릂菣Ꞃ菣袃뗧袐臣鮃苣鮃菣膃苣ꢂ菣袃뗧袐臣겋ꯧ鞁臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂볯꺼볯超裥ꞁ臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯鎼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯隼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁룤겜軩ꞁ臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯邼볯ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀苣뎃菣뮂菣릂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣膀苣뎃苣뒂뷯覽뷯膀菣ꒂ苣궃볯꺼볯膀菣것菣ꒂ苣궃볯꺼뷯膀諦趽뷯銽胣릂菣醃菣趽뷯銽胣ꪃ菣뚂苣ꂃ胣떼뷯ꊂ菣鞃苣벃胣늼볯ꆼ苣꾂菣馃菣뾂菣膀볯꺼볯覽觥膀菣뎂苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃胣覸蟩階뷥邈苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣膀苣鞃苣麃菣뺁臣꾁苣뢂菣邃菣袃臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鞼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁苣뎃菣뮂菣릂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣ꞁ臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯銼볯ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯邼ꇥ몟苣薶臣讂闩閁苣覜臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯醼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鞼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣醼볯ꦡ鿥銂뛨袁苣랕臣銂鳦馁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯鞼볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯钼볯ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯銼ꇥ몟苣薶臣讂闩閁苣覜臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯醼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鞼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣醼볯ꦡ鿥銂뛨袁苣랕臣銂鳦馁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯鞼볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯隼볯ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯钼ꇥ몟苣薶臣讂闩閁苣覜臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯醼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鞼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣醼볯ꦡ鿥銂뛨袁苣랕臣銂鳦馁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯鞼볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯颼볯ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯隼ꇥ몟苣薶臣讂闩閁苣覜臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯醼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鞼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣醼볯ꦡ鿥銂뛨袁苣랕臣銂鳦馁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯鞼볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯邼볯ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯颼ꇥ몟苣薶臣讂闩閁苣覜臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯醼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯颼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣醼볯ꦡ鿥銂뛨袁苣랕臣銂鳦馁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯鞼볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯銼볯ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯邼ꇥ몟苣薶臣讂闩閁苣覜臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯醼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯颼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣銼볯ꦡ鿥銂뛨袁苣랕臣銂鳦馁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯鞼볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯钼볯ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯銼ꇥ몟苣薶臣讂闩閁苣覜臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯醼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯颼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣銼볯ꦡ鿥銂뛨袁苣랕臣銂鳦馁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯鞼볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯隼볯ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯钼ꇥ몟苣薶臣讂闩閁苣覜臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯醼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯颼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣銼볯ꦡ鿥銂뛨袁苣랕臣銂鳦馁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯鞼볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯颼볯ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀듧銼볯邼ꇥ몟鳦肺臣랕臣銂鳦馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯颼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣蒴볯閼볯ꦡ鿥ꪜ뫦꺁闩閁苣覜臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁뗧邈觧芀戼㹲 醼볯邼볯ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀듧醼볯邼ꇥ몟鳦肺臣랕臣銂鳦馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯馼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣蒴볯邼ꇥ몟鳦肺臣랕臣銂鳦馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯馼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣蒴볯邼ꇥ몟鳦肺臣랕臣銂鳦馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯馼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣蒴볯邼ꇥ몟鳦肺臣랕臣銂鳦馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯馼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣醼볯ꦡ鿥꺁闩閁苣覜臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯醼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯馼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣醼볯ꦡ鿥꺁闩閁苣覜臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯醼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯馼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣醼볯ꦡ鿥꺁闩閁苣覜臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯醼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯馼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣醼볯ꦡ鿥꺁闩閁苣覜臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯醼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯馼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣醼볯ꦡ鿥꺁闩閁苣覜臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯醼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯馼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣醼볯ꦡ鿥꺁闩閁苣覜臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯醼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣醼볯ꦡ鿥꺁闩閁苣覜臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯醼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣醼볯ꦡ鿥꺁闩閁苣覜臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯醼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣醼볯ꦡ鿥꺁闩閁苣覜臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯醼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣醼볯ꦡ鿥꺁闩閁苣覜臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯醼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣銼볯ꦡ鿥꺁闩閁苣覜臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯醼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣銼볯ꦡ鿥꺁闩閁苣覜臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯醼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣銼볯ꦡ鿥꺁闩閁苣覜臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯醼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣銼볯ꦡ鿥꺁闩閁苣覜臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯醼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯膽볯ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯钼ꇥ몟闩꺁闩閁苣覜臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣醼볯醼臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯鞼뷯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣銼볯ꦡ鿥랕臣랕臣銂鳦馁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯鞼볯꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣袼볯邽볯趽볯늼뷯覼뷯銂郥肂ꫩ베臣궂菣ꮃ룤莿臣醃苣벃菣銂鳦鞁胣鎁臣ꞁ胣趽臣醼胣閼볯ꞁ臣誂胣躽臣醼胣醼볯ꞁ臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯膽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯뎼뷯覼뷯袼볯邽볯躽苣ꮐ苣ꢪꃦ꺁苣ꦃ菣궸뿥꺁菣뾂菣뎃苣覜臣膀臣鎁臣膀뷯꾁볯鲀볯邼臣芁苣膀뷯貁볯鲀볯邼臣芁苣膀뷯麼뷯ꞁ臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯芽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯뎼뷯覼뷯袼볯邽볯躽苣ꮐ苣ꢪꃦ꺁苣ꦃ菣궸뿥꺁菣뾂菣뎃苣覜臣膀臣鎁臣膀뷯貁胣銼胣鎼胣钼胣閼胣隼胣鞼臣龁臣颼臣芁苣膀뷯貁볯ꞁ臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯莽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯늼뷯覼뷯袼볯邽볯趽苣ꮐ苣ꢪꃦ꺁苣ꦃ菣궸뿥꺁菣뾂菣뎃苣覜臣膀臣鎁臣膀뷯꾁볯鲀볯邼臣芁苣膀뷯貁볯鲀볯邼臣芁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯邼볯꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯蒽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯邽볯뎼뷯覼뷯銂郥肂ꫩ베臣궂菣ꮃ룤莿臣醃苣벃菣銂鳦鞁胣鎁臣ꞁ胣趽臣膀볯膀볯膀볯膀볯膀볯膀볯뺁臣꾁볯ꞁ臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣銼볯鞼臣袂臣銼볯颼뷯꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯薽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯邽볯뎼뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣ꮐ苣ꢪꃦ꺁苣ꦃ菣궸뿥꺁菣뾂菣뎃苣覜臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣銼볯鞼臣袂臣銼볯颼뷯鲀볯邼볯薽臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯颼뷯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣袼볯邽볯钽볯늼뷯覼뷯袼볯邽볯趽苣ꮐ苣ꢪꃦ꺁苣ꦃ菣궸뿥꺁菣뾂菣뎃苣覜臣膀臣鎁臣膀뷯꾁볯鲀볯邼臣芁苣膀뷯꾁볯鲀볯邼臣芁苣膀뷯꾁볯鲀볯邼臣芁苣膀臣貂臣貂臣꺼뷯꾁胣겋ꯧ鞁臣늼뷯뺁臣꾁볯邽臣芁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯邼볯꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯螽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯뎼뷯覼뷯袼볯邽볯躽볯뎼뷯覼뷯銂郥肂ꫩ베臣궂菣ꮃ룤莿臣醃苣벃菣銂鳦鞁胣鎁臣ꞁ胣钽臣醼胣醼볯ꞁ臣誂胣躽臣醼胣醼볯ꞁ臣誂胣趽臣醼胣閼볯ꞁ臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣銼볯鞼臣袂臣銼볯颼뷯꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯袽볯躽臣醼臣芁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯邼볯誁苣뎁볯邼볯螽胣銼볯颼뷯꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯覽볯钽臣膀볯膀볯膀볯膀볯膀볯膀볯뺁臣꾁볯ꞁ臣讂胣龮雦ꊽ藦醼胣銼볯鞼臣袂臣銼볯颼뷯鲀볯邼볯螽臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯颼뷯躼뷯貁胣銼胣鎼胣钼胣閼胣隼胣鞼臣龁臣颼臣芁苣膀껥붖뷥讅볯鲀볯邼볯誁苣뎁볯邼볯螽胣銼볯颼뷯꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯讽볯钽臣袂臣趽臣醰臣辁臣节볯讀臣閼苣誂ꓥ趁臣膀껥붖뷥讅볯鲀볯邼볯誁苣뎁볯邼볯螽胣銼볯颼뷯꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯貽볯뎂苣颠鿥꾁胣뎼뷯뎼뷯늼뷯뎼뷯뎼뷯銂郥肂ꫩ베臣궂菣ꮃ룤莿臣醃苣벃菣銂鳦馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯馼볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃룤꺁苣ꦃ菣ꪁ菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ꺁볯邼볯ꖻ룤貁胣뎼뷯超뫥銂鳦馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯馼뷯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣궸臣궂菣ꮃ臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣隼볯薼믤誸臣膀볯邽藩Ꞻ苣覜臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯芽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃룤꺁苣ꦃ菣ꪁ菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ꺁볯邼볯ꖻ룤貁胣뎼뷯超뫥銂鳦馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯馼뷯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣궸臣궂菣ꮃ臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣颼볯薼믤誸臣膀볯邽藩Ꞻ苣覜臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯蒽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃룤꺁苣ꦃ菣ꪁ菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ꺁볯邼볯ꖻ룤貁胣뎼뷯超뫥銂鳦馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯馼뷯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣궸臣鶁苣麁苣꺁菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ貁苣ꦃ菣ꞁ臣誂胣뎂苣颠鿥꾁胣龁臣龁볯讀臣늼뷯銂鳦鞁胣견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃룤꺁믤꺁菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ꾁胣鶁苣麁苣뎼뷯ꞁ臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁꣧麡臣膀볯뎼뷯貼볯邽볯늼뷯貼볯邽볯뎼뷯貼볯邽볯뎼뷯貼볯邽볯늼뷯貼볯邽볯뎼뷯覼裢蒽볯閼뷯ꎼ뷯醼볯鎽볯Ꞽ뷯醼볯鎽볯閼뷯ꎼ뷯醼볯鎽볯Ꞽ뷯醼볯趽볯鎽볯뒼뷯醼볯鎽볯閼뷯ꎼ뷯醼볯붼臣龁臣袼볯邽볯늼뷯貼볯邽볯늼뷯貼볯邽볯뎼뷯貼볯邽볯늼뷯貼볯邽볯뎼뷯貼볯邽볯뎼뷯貼볯邽볯늼뷯貼볯邽볯늼뷯貼볯邽볯늼뷯貼볯邽볯銈볯鎽볯趽볯鎽볯趽볯鎽볯鎽볯趽볯鎽볯鎽볯鎽볯鎽볯趽볯鎽볯鎽볯鎽볯趽볯鎽볯鎽볯鎽볯趽볯鎽볯鎽볯趽볯鎽볯鎽볯趽볯鎽볯趽볯袼볯늼裢袼볯뎼볯覼볯銈볯늼볯ꞁ臣ꪁ臣膀룤骷臣閼臣貂臣蒁苣貃苣것苣膃菣꾁胣銼胢銈볯銈볯꾼볯꺿ꏩ閁苣ꚁ臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣ꖻ룤骼볯뎼뷯貼볯邽볯늼뷯貼볯邽볯뎼뷯貼볯邽볯뎼뷯貼볯邽볯늼뷯貼볯邽볯뎼뷯覼裢蒽볯閼뷯ꎼ뷯醼볯鎽볯Ꞽ뷯醼볯鎽볯閼뷯ꎼ뷯醼볯鎽볯Ꞽ뷯醼볯趽볯鎽볯뒼뷯醼볯鎽볯閼뷯ꎼ뷯醼볯붼臣龁臣袼볯邽볯늼뷯貼볯邽볯늼뷯貼볯邽볯뎼뷯貼볯邽볯늼뷯貼볯邽볯뎼뷯貼볯邽볯뎼뷯貼볯邽볯늼뷯貼볯邽볯늼뷯貼볯邽볯늼뷯貼볯邽볯銈볯鎽볯趽볯鎽볯趽볯鎽볯鎽볯趽볯鎽볯鎽볯鎽볯鎽볯趽볯鎽볯鎽볯鎽볯趽볯鎽볯鎽볯鎽볯趽볯鎽볯鎽볯趽볯鎽볯鎽볯趽볯鎽볯趽볯袼볯늼裢袼볯뎼볯覼볯銈볯늼볯讁苣뢁諦閁苣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣ꞁ臣ꪁ臣膀룤骷臣閼臣貂臣蒁苣貃苣것苣膃菣꾁胣銼胢銈볯銈볯꾼볯꺿ꏩ閁苣ꚁ臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣㲁牢ਾ䐼噉邀ꇨ閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〰〰㌲琮晩㸢〲㈲〰〰㌲琮晩ꃂ〰㌰㠱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯鎁臣ꞁ胣辰雦鞭臣銼胢꾼볯薽†볯꺼볯议鿥銂ꇨ鞁볯Ꞥ雦鞭臣銼胢꾼볯₨늼볯ꆼ껦몟苣ꢡ臣鮼ꓥ螖귥꺁胣鎽胣꾁胣鮃苣鮃菣膃苣ꢂ菣袃菩蚈苣몤臣覼戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〲〰㈰⸳楴≦㈾㈰〲〰㈰⸳楴쉦゠〰ㄳ㰹愯㰾䐯噉ਾ 袼臣鎁臣膀냥螖귥꾁볯馀裢꾼볯薽†볯꺼볯议鿥銂ꇨ鞁볯Ꞥ雦鞭臣늼볯ꆼ껦몟苣ꢡ臣鮼뷯鶼볯馀裢螃苣궂苣议鿥ꞁ臣誂볯貀뷯趀臣膀菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣ꢃ裥銂ꓧ馁볯㲉牢ਾ䐼噉邀ꇨ鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〰〰㌲琮晩㸢〲㈲〰〰㌲琮晩ꃂ〰㌰〲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〰〰㌲琮晩㸢〲㈲〰〰㌲琮晩ꃂ〰㌰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖 袼臣鎁臣膀냥螖귥꾁볯馀裢꾼볯薽†볯꺼볯议鿥銂ꇨ鞁볯Ꞥ雦鞭臣늼볯ꆼ껦몟苣ꢡ臣鮼뷯鶼볯馀裢螃苣궂苣议鿥ꞁ臣誂볯貀뷯趀臣膀菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣ꢃ裥銂ꓧ馁볯㲉牢ਾ䐼噉邀ꇨ颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〰〰㌲琮晩㸢〲㈲〰〰㌲琮晩ꃂ〰㌰㈲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯鎁臣ꞁ胣辰雦鞭臣銼胢銈볯궼뷯₅늼볯ꆼ껦몟苣ꢡ臣鮼ꓥ螖귥꾁볯馀裢ꚼ†볯꺼볯议鿥銂ꇨ鞁볯蒽볯銼胢銈菣ꪂ苣랂껦몟臣芁苣鮼胣鎽胣꾁胣鮃苣鮃菣膃苣ꢂ菣袃菩蚈苣몤臣覼戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〲〰㈰⸳楴≦㈾㈰〲〰㈰⸳楴쉦゠〰㈳㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〲〰㈰⸳楴≦㈾㈰〲〰㈰⸳楴쉦゠〰㈳㰴愯㰾䐯噉ਾ†臣覂臩麊臣貂苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣꾁臣蒁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣蒽볯ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲳猯扵ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲳猯扵ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲳猯扵ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲳猯扵ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢볯붼胣蒽볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎼⼼畳㹢볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲳猯扵ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎼⼼畳㹢볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲳猯扵ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎼⼼畳㹢볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲳猯扵ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎼⼼畳㹢볯붼胣蒽볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎼⼼畳㹢볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲳猯扵ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎼⼼畳㹢볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲳猯扵ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎼⼼畳㹢볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲳猯扵ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎼⼼畳㹢볯붼臣袂臣蒽볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎼⼼畳㹢볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲳猯扵ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎼⼼畳㹢볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲳猯扵ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎼⼼畳㹢볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲳猯扵ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎼⼼畳㹢볯붼臣覂臩麊臣貂苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣꾁臣辁胣늼臣膀볯邽菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣뚞ꧦꞁ臣誂胣뎼臣膀볯邽菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣뚞ꧦꞁ臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣Ꞽ볯ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲳猯扵Ꞽ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲳猯扵뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趽⼼畳㹰볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲳猯扵뒼볯Ꞽ볯膀볯Ꞽ볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢볯㲧畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲳猯扵뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎼⼼畳㹢볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲍猯灵ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢볯ꎼ볯ꆼ胣Ꞽ볯ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎼⼼畳㹢볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲳猯扵Ꞽ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎼⼼畳㹢猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趽⼼畳㹰볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲳猯扵뒼볯Ꞽ볯讁苣뢁諦閁苣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣ꞁ臣ꪁ臣膀볯꾁胣늼뷯鮃苣鮃菣膃苣ꢂ菣袃黦让臣芁苣膀볯꾁胣뎼뷯鮃苣鮃菣膃苣ꢂ菣袃黦让臣芁苣膀藥ꚁ臣隻臣뚞ꧦ꾁볯꾼臣芁苣膀臣貂臣貂臣㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲍猯灵ꎼ臣膀볯銈菣膃菣랂菣랂菣꺿ꏩ閁苣龁菣꾂菣ꪂ苣覃臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯閼볯ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲋猯扵뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讽⼼畳㹢猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趽⼼畳㹰볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲋猯扵ꆼ볯뒼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趽⼼畳㹰볯ꆼ볯Ꞽ볯㲡畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲍猯灵ꎼ볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲋猯扵뒼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趽⼼畳㹰볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲋猯扵㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲍猯灵ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讽⼼畳㹢臣覂臩麊臣貂苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣꾁臣辁胣鶁苣麁苣꺁菣꾂菣ꪂ苣覃臣貾臣뮷귥貀뷯趀臣膀볯뎼볯銈뷯ꖼ뷯꺿ꏩ銂ꓧ鞁胣늼臣膀볯邽菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣뚞ꧦꞁ臣誂胣뎼臣膀볯邽菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣뚞ꧦꞁ臣誂胣鶁苣麁苣꺁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趽⼼畳㹰볯꾁胣閼裢ꆃ菣ꮃ苣袃苣뎃뿤뺣臣貂臣貃苣것苣랂菣ꞁ臣誂胣ꢅ臣꺁菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ꾁胣늼볯뎼볯늼볯늼볯늼볯膀볯뎼볯뎼볯뎼볯뎼볯뎼胣뎼볯늼볯늼볯뎼볯뎼볯膀볯늼볯늼볯뎼볯뎼볯늼胣늼볯늼볯뎼볯늼볯뎼볯膀볯늼볯뎼볯뎼볯늼볯늼胣늼볯뎼볯뎼볯뎼볯뎼볯膀볯늼볯뎼볯늼볯뎼볯뎼胣뎼볯늼볯뎼볯늼볯늼볯膀볯뎼볯뎼볯뎼볯늼볯뎼胣늼볯늼볯뎼볯늼볯뎼볯膀볯늼볯늼볯뎼볯뎼볯뎼胣뎼볯늼볯늼볯늼볯늼볯膀볯뎼볯늼볯뎼볯늼볯늼胣늼볯늼볯뎼볯늼볯늼볯膀볯늼볯늼볯뎼볯뎼볯뎼胣뎼볯늼볯늼볯늼볯늼볯膀볯뎼볯늼볯늼볯뎼볯늼胣늼볯뎼볯늼볯늼볯늼볯膀볯늼볯늼볯늼볯뎼볯뎼胣늼볯뎼볯뎼볯뎼볯늼볯膀볯뎼볯늼볯늼볯늼볯늼胣뎼볯늼볯뎼볯늼볯늼볯膀볯뎼볯늼볯늼볯늼볯늼胣늼볯늼볯늼볯뎼볯뎼볯膀볯늼볯뎼볯늼볯뎼볯뎼胣뎼볯늼볯뎼볯늼볯늼볯膀볯늼볯늼볯늼볯늼볯늼胣뎼볯뎼볯늼볯늼볯뎼볯膀볯늼볯늼볯늼볯늼볯늼臣袂臣뎼볯뎼볯뎼볯뎼볯뎼볯讁苣뢁諦閁苣讂ꯧ鎽賥ꚭ菣뾂菣뎃苣覜臣讂菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣袼볯뎼볯ꞁ臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯躼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讽⼼畳㹢볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲋猯扵㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲍猯灵ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讽⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ볯뒼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲍甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ볯Ꞽ볯㲡甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼趽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꎼ볯㲴甯뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讽⼼畳㹢猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趽⼼畳㹰볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲋猯扵㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲍猯灵ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讽⼼畳㹢臣覂臩麊臣貂苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣꾁臣辁胣鶁苣麁苣꺁菣꾂菣ꪂ苣覃臣貾臣뮷귥貀뷯趀臣膀볯뎼볯銈뷯ꖼ뷯꺿ꏩ銂ꓧ鞁胣늼臣膀볯邽菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣뚞ꧦꞁ臣誂胣뎼臣膀볯邽菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣뚞ꧦꞁ臣誂胣鶁苣麁苣꺁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趽⼼畳㹰볯꾁胣閼裢ꆃ菣ꮃ苣袃苣뎃뿤뺣臣貂臣貃苣것苣랂菣ꞁ臣誂胣许럧貁볥讁苣ꚁ臣讂苣ꊂ臣궸臣ꢅ臣꺁菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ꾁胣늼볯뎼볯늼볯늼볯늼볯膀볯뎼볯뎼볯뎼볯뎼볯뎼胣뎼볯늼볯늼볯뎼볯뎼볯膀볯늼볯늼볯뎼볯뎼볯늼胣늼볯늼볯뎼볯늼볯뎼볯膀볯늼볯뎼볯뎼볯늼볯늼胣늼볯뎼볯뎼볯뎼볯뎼볯膀볯늼볯뎼볯늼볯뎼볯뎼胣뎼볯늼볯뎼볯늼볯늼볯膀볯뎼볯뎼볯뎼볯늼볯뎼胣늼볯늼볯뎼볯늼볯뎼볯膀볯늼볯늼볯뎼볯뎼볯뎼胣뎼볯늼볯늼볯늼볯늼볯膀볯뎼볯늼볯뎼볯늼볯늼胣늼볯늼볯뎼볯늼볯늼볯膀볯늼볯늼볯뎼볯뎼볯뎼胣뎼볯늼볯늼볯늼볯늼볯膀볯뎼볯늼볯늼볯뎼볯늼胣늼볯뎼볯늼볯늼볯늼볯膀볯늼볯늼볯늼볯뎼볯뎼胣늼볯뎼볯뎼볯뎼볯늼볯膀볯뎼볯늼볯늼볯늼볯늼胣뎼볯늼볯뎼볯늼볯늼볯膀볯뎼볯늼볯늼볯늼볯늼胣늼볯늼볯늼볯뎼볯뎼볯膀볯늼볯뎼볯늼볯뎼볯뎼胣뎼볯늼볯뎼볯늼볯늼볯膀볯늼볯늼볯늼볯늼볯늼胣뎼볯뎼볯늼볯늼볯뎼볯膀볯늼볯늼볯늼볯늼볯늼臣袂臣뎼볯뎼볯뎼볯뎼볯뎼볯讁苣뢁諦閁苣讂ꯧ鎽賥ꚭ菣뾂菣뎃苣覜臣讂菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣袼볯뎼볯ꞁ臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯躼볯뎼볯銈뷯ꖼ뷯꺿ꏩ銂郥肂臣貂臣貂臣貃苣것苣膃菣꺁臣貂臣貂臣鮃苣鮃菣膃苣ꢂ菣袃菩蚈臣讫뷤蒚臣ꆄ뷤몂臣芁苣膀껥붖뷥讅볯醼볯뺁臣꾁볯醼볯꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯颼볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯讀믤誸臣ꦤ蓧꺁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯膽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯讀믤誸臣ꦤ蓧꺁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯芽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯讀믤誸臣ꦤ蓧꺁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯莽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯讀믤誸臣ꦤ蓧꺁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯蒽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯讀믤誸臣ꦤ蓧꺁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯薽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯讀믤誸臣ꦤ蓧꺁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯蚽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯讀믤誸臣ꦤ蓧꺁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯螽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯讀믤誸臣ꦤ蓧꺁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯袽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯邼胥ꖻ룤꺁ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯馼볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯讀믤誸臣꺿ꏩ閁苣龁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯膽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯讀믤誸臣꺿ꏩ閁苣龁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯芽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯讀믤誸臣꺿ꏩ閁苣龁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯莽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯讀믤誸臣꺿ꏩ閁苣龁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯蒽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯讀믤誸臣꺿ꏩ閁苣龁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯薽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯讀믤誸臣꺿ꏩ閁苣龁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯蚽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯讀믤誸臣꺿ꏩ閁苣龁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯螽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯讀믤誸臣꺿ꏩ閁苣龁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯覽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯邼胥ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯邼볯鶁苣麁苣꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让臣鮃苣鮃菣膃苣ꢂ菣袃黦让臣芁苣膀껥붖뷥讅볯醼볯鲀볯醼볯覽臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯醼볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀뿤뺣臣貂臣ꦡ鿥銂郥뾁胣꺿ꏩ閁苣龁ꇥ몟臣膀뷧鮏臣貂臣ꆼ胣뒼胣ꎼ胣떼臣龁臣Ꞽ臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯銼볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃룤꺁臣貂臣貂臣ꦡ鿥ꢃ裥貁胣뒠郥ꮁ苣誂뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁볯膀볯膀볯膀볯뺁臣꾁볯ꞁ臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯銼볯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣궸臣鶁苣麁苣꺁ꇥ몟菩蚈臣膀诧讫臣ꚁ胣ꆼ胣뒼胣ꎼ胣떼胣閼裢궼뷯ꎼ臣袂臣Ꞽ臣覂臩麊臣貂苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯钼볯鶁苣麁苣꺁苣ꦃ菣ꪁ菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ貁胣馼볯骼볯邼苣誂ꓥ趁臣뢂苣릂菣것苣麃菣뢁諦Ꞁ臣鲽苣貂苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯閼볯鶁苣麁苣꺁苣ꦃ菣ꪁ菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ貁胣馼볯骼볯袂苣Ꞥ臣蒁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臩麊胦ꞁ뷤覂苣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯銼볯躼臣貂臣貂臣궂菣ꮃ臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣膀볯隼볯钼苣誂ꓥ趁臣뢂苣릂菣것苣麃菣뢁諦Ꞁ臣鲽苣貂苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯鞼볯鶁苣麁苣꺁苣ꦃ菣ꪁ菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ貁胣馼볯骼볯袂苣Ꞥ臣蒁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臩麊胦ꞁ뷤覂苣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯銼볯躼臣貂臣貂臣궂菣ꮃ臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣膀볯颼볯銼苣誂ꓥ趁臣뢂苣릂菣것苣麃菣뢁諦Ꞁ臣鲽苣貂苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯馼볯鶁苣麁苣꺁苣ꦃ菣ꪁ菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ貁胣馼볯骼볯袂苣Ꞥ臣蒁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臩麊胦ꞁ뷤覂苣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯躼苣ꦃ菣ꪁ菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ銂뷤邈臣讂臣膂臣뢂苣릂菣것苣麃菣뢁諦Ꞁ臣膀郥颁迥鲿鷦뚻臣龁臣릌闦馁苣趏뿥ꆝ믤ꞁ胣궂菣ꮃ臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣膀苣ꦃ菣ꪁ菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ꺁룤뒁臣貃苣것苣랂菣ꢁ苣ꮐ苣肃苣麃菣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣鲽裦馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣겸껥閁苣讂胣龮雦ꊽ藦銼볯钼胣銼볯馼臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯醼볯蒵裦ꦉ臣膀ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀꿦Ꞁ臣躽룤銂ꓧ鞁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣꺁ꓨ낕苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁臣貂臣貂臣膀藥骀臣ꦡ鿥超裥节鳦鞁臣蒁苣节臣꺁胣견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣꾁胣㲁牢ਾ†菣閃苣것菣릂臣螤闦ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃룤꺁胥薀臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀ꯧ鎽賥ꚭ髧讧胩ꮁ臣蒁臣銺臣ꮁ闧ꪁ苣鮼臣袂臣込臣龁臣㲯牢ਾ†菣閃苣것菣릂臣螤闦ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃룤꺁냥ꪁ臣ꢁ苣蒁臣ꒁ臣꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣蒵裦ꦉ臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣ꮁ苣ꎁ臣ꢡ臣貂苣讧胩ꢁ臣낕臣讂꟦ꂀ苣覜臣鮼臣袂臣込臣龁臣㲯牢ਾ†菣閃苣것菣릂臣螤闦ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃룤꺁냥ꪁ臣ꢁ苣蒁臣ꒁ臣꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣벿ꃩ龟臣뎂苣颠鿥銂郥뺁臣蒁臣蒁臣릂臣讧胩蒚臣낕臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯膽볯蒵裦ꦉ臣膀ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀藥ꮖ듦Ꞁ賥꺁뷤许苣몤臣膀菣閃苣것菣릂臣螤闦ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣鶁苣麁苣꾁胣놅胩꺁ꇥ몟藩鞈苣覜臣ꚁ臣讂苣꺁臣膀곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣ꢁ臣膀戼㹲 ꪃ菣ꆂ菣뎃苣꺁ꓨ낕苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣궸臣讀胣꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣讫뷤隌귥蒚꟦ꂀ臣誁臣ꚁ뫤蒁臣낕臣誂볯誁苣뎁볯뺁臣꾁戼㹲 ꪃ菣ꆂ菣뎃苣꺁ꓨ낕苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣궸臣醰臣辁臣节臣辁臣讁臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀뗧邈觧꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣袂臣ꚁꇨ閁苣讂꟦ꂀ臣꾁闧ꪁ苣讧胩銂鳦鞁볯誁苣뎁볯뺁臣꾁戼㹲 ꪃ菣ꆂ菣뎃苣꺁ꓨ낕苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣궸臣醰臣辁臣节臣辁臣讁臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀뿧颠鿥ꢁ苣ꊂꃩ龟苣ꮐ臣ꪁ臣ꢁ臣蚁苧ꞁ꟦ꂀ髧ꮁ闧ꪁ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯醼뷯躼뗧邈觧貁胣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣鲣뷤뮴胦隌臣躽룤銂ꓧ鞁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣꺁ꓨ낕苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁臣貂臣貂臣膀藥骀臣ꦡ鿥超裥节鳦鞁臣蒁苣节臣꺁胣견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣꾁胣㲁牢ਾ†菣閃苣것菣릂臣螤闦ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃룤꺁胥薀臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀ꯧ鎽賥ꚭ髧讧胩ꮁ臣蒁臣銺臣ꮁ闧ꪁ苣鮼臣袂臣込臣龁臣㲯牢ਾ†菣閃苣것菣릂臣螤闦ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃룤꺁냥ꪁ臣ꢁ苣蒁臣ꒁ臣꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣蒵裦ꦉ臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣ꮁ苣ꎁ臣ꢡ臣貂苣讧胩ꢁ臣낕臣讂꟦ꂀ苣覜臣鮼臣袂臣込臣龁臣㲯牢ਾ†菣閃苣것菣릂臣螤闦ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃룤꺁냥ꪁ臣ꢁ苣蒁臣ꒁ臣꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣벿ꃩ龟臣뎂苣颠鿥銂郥뺁臣蒁臣蒁臣릂臣讧胩蒚臣낕臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯莽볯蒵裦ꦉ臣膀ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀돦蒰菩趽臣躂韧꺁뷤许苣몤臣膀菣閃苣것菣릂臣螤闦ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣鶁苣麁苣꾁胣놅胩꺁ꇥ몟藩鞈苣覜臣ꚁ臣讂苣꺁臣膀곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣ꢁ臣膀戼㹲 ꪃ菣ꆂ菣뎃苣꺁ꓨ낕苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣궸臣讀胣꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣讫뷤隌귥蒚꟦ꂀ臣誁臣ꚁ뫤蒁臣낕臣誂볯誁苣뎁볯뺁臣꾁戼㹲 ꪃ菣ꆂ菣뎃苣꺁ꓨ낕苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣궸臣醰臣辁臣节臣辁臣讁臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀뗧邈觧꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣袂臣ꚁꇨ閁苣讂꟦ꂀ臣꾁闧ꪁ苣讧胩銂鳦鞁볯誁苣뎁볯뺁臣꾁戼㹲 ꪃ菣ꆂ菣뎃苣꺁ꓨ낕苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣궸臣醰臣辁臣节臣辁臣讁臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀뿧颠鿥ꢁ苣ꊂꃩ龟苣ꮐ臣ꪁ臣ꢁ臣蚁苧ꞁ꟦ꂀ髧ꮁ闧ꪁ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯銼볯鲣뷤뮴胦隌臣躽룤貁胣鲣뷤뮴胦隌臣ꢁ臣ꮁ蟩貁ꓥ隌臣讂苣뎃菣꾂돨銂ꓦ몇臣讂苣莃苣ꒂ臣뎦꿥閁苣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯躼ꏨ鎽듦Ꞁ賥꺁뷤许臣膀볯ꒁ믤誸臣貮藥ꪁ듦Ꞁ賥ꮁ雩ꎀ臣讂铧邈觧꺁귥ꢜ胣뚵꿥辇臣袂臣込臣龁臣뢛꿥辇苣鲤蟥馁苣ꊂ菣뮂苣ꞁꛨ龯臣貂苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯钼볯鲣뷤뮴胦隌臣躽룤꾁胣ꎼ볯膽胣ꊼ뷯膀볯钼뷯膀볯閼뷯膀볯閼뷯膀볯隼胣ꎼ볯膀볯颼臣袂臣ꎼ볯讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼臣ꖻ룤꺁껥ꢅ臣뮴胦隌臣ꊖ胩馁苣龔裦ꦉ臣颭鳥膀뗧뺯蟩誁苣뎁볯뺁臣꾁鯧뺯蟩銂ꓦ몇臣讂苣莃苣ꒂ臣뎦꿥閁苣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯膽볯鲣뷤뮴胦隌臣躽룤꾁胣ꎼ볯膽臣颭鳥膀뗧뺯蟩誁苣뎁볯뺁臣꾁鯧뺯蟩銂ꓦ몇臣讂苣莃苣ꒂ臣뎦꿥閁苣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯芽볯鲣뷤뮴胦隌臣躽룤꾁胣ꎼ볯膽臣颭鳥膀뗧뺯蟩誁苣뎁볯뺁臣꾁鯧뺯蟩銂ꓦ몇臣讂苣莃苣ꒂ臣뎦꿥閁苣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯莽볯鲣뷤뮴胦隌臣躽룤꾁胣ꎼ볯膽臣颭鳥膀뗧뺯蟩誁苣뎁볯뺁臣꾁鯧뺯蟩銂ꓦ몇臣讂苣莃苣ꒂ臣뎦꿥閁苣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯蒽볯鲣뷤뮴胦隌臣躽룤꾁胣ꊼ뷯꺁귥ꢜ胣뚵꿥辇臣袂臣込臣龁臣뢛꿥辇苣鲤蟥馁苣ꊂ菣뮂苣ꞁꛨ龯臣貂苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯閼볯鲣뷤뮴胦隌臣躽룤꾁胣떂菣股룦궸臣뎦꿥閁苣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯躼ꏨ鎽듦Ꞁ賥貁볯薼뷤许臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯膽볯鲣뷤뮴胦隌臣醼볯薼뷤许臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯膽볯鲣뷤뮴胦隌臣銼볯薼뷤许臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯膽볯鲣뷤뮴胦隌臣鎼볯薼뷤许臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯膽볯鲣뷤뮴胦隌臣钼볯薼뷤许臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯膽볯鲣뷤뮴胦隌臣閼볯薼뷤许臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯膽볯鲣뷤뮴胦隌臣隼볯薼뷤许臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯膽볯鲣뷤뮴胦隌臣鞼볯薼뷤许臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯膽볯鲣뷤뮴胦隌臣颼볯薼뷤许臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯膽볯鲣뷤뮴胦隌臣馼볯薼뷤许臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯膽볯鲣뷤뮴胦隌臣馼볯薼뷤许臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯膽볯鲣뷤뮴胦隌臣馼볯薼뷤许臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯膽볯鲣뷤뮴胦隌臣馼볯薼뷤许臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯膽볯鲣뷤뮴胦隌臣馼볯薼뷤许臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯躽볯鲣뷤뮴胦隌臣馼볯薼뷤许臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯躼ꏨ鎽듦Ꞁ賥貁胣蒵裦ꦉ臣閊룤閁苣ꚁ臣覂볯邼裥ꪜ뫦꺁駦鎖苧ꞁ룦骮臣貂苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯鞼뷯躼ꏨ鎽듦Ꞁ賥貁胣蒵裦ꦉ臣閊룤閁苣ꚁ臣覂볯鲀볯邼裥ꖻ蛥꺁駦鎖苧ꞁ룦骮臣貂苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯鞼뷯躼ꏨ鎽듦Ꞁ賥貁ꓨ낕臣芙雩릂臣겸껥閁苣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯鎼볯躼ꏨ鎽듦Ꞁ賥貁胣蒵裦ꦉ臣떂菣股룦ꮁ諥袁苣貂臣讁苣閼胣隼볯蚈臣蒯鯥薆臣芙雩릂臣ꎼ볯膽臣辇臣袂臣ꚁ룦骮臣貂苣袂臣ꪁ駦鎖苧ꞁ룦骮臣貂苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯馼볯蒵裦ꦉ臣膀ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀ꓥ뒛臣貂臣뾂菣醃苣ꪳ뗧袐苣몤臣膀菣閃苣것菣릂臣螤闦ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣鶁苣麁苣꾁胣놅胩꺁ꇥ몟藩鞈苣覜臣ꚁ臣讂苣꺁臣膀곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣ꢁ臣膀戼㹲 ꪃ菣ꆂ菣뎃苣꺁ꓨ낕苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣궸臣讀胣꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣讫뷤隌귥蒚꟦ꂀ臣誁臣ꚁ뫤蒁臣낕臣誂볯誁苣뎁볯뺁臣꾁戼㹲 ꪃ菣ꆂ菣뎃苣꺁ꓨ낕苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣궸臣醰臣辁臣节臣辁臣讁臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀뗧邈觧꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣袂臣ꚁꇨ閁苣讂꟦ꂀ臣꾁闧ꪁ苣讧胩銂鳦鞁볯誁苣뎁볯뺁臣꾁戼㹲 ꪃ菣ꆂ菣뎃苣꺁ꓨ낕苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣궸臣醰臣辁臣节臣辁臣讁臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀뿧颠鿥ꢁ苣ꊂꃩ龟苣ꮐ臣ꪁ臣ꢁ臣蚁苧ꞁ꟦ꂀ髧ꮁ闧ꪁ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯邼볯蒵裦ꦉ臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣股룦뾂菣醃苣ꪳ胣颃菣ꪃ菣ꮡ藩銈뗧袐苣뎃菣꾂돨誁苣뎁듧麃蛥뾂菣醃苣ꪳ臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁苣뎃菣꾂돨ꮁ꿥馁苣覤鯦閁苣龁뗧袐苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯醼볯趉꣨蒵裦ꦉ臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣ꊂ菣隃菣뎃胣鲣뷤閃苣꾂苣벃볯膀菣ꆂ苣뾂菣ꦼ볯膀볯邽뷯ꖼ胣袃菣뎃菣뎃胣閃苣꾂苣벃볯ꦼ볯ꦼ뷯膀菣醃菣뎃苣閃苣꾂苣벃볯ꦼ胣캁銈볯麃苣궃苣궃菣ꪃ菣膀럧궶諨내菨鞢껦ꂛ귥醼胣骷뛧붊듧麃ꋥ隮鯥邭볯膀苨내菨鞢껦ꂛ귥込듧麃裥ꎕ鯥邭胣股껧薆髧내菨鞢껦ꂛ귥膀ꯩ뮧该ꚺ뻧뾂菣醃苣ꪳ볯醼胣랂苣궃菣ꎂ菣뎃볯膀볯겼裢颼볯ꎼ볯ꎼ볯颼볯膀ꇨ辰鷦견볯ꂛ귥袼볯뢼볯겼볯覼胣릂菣궃菣麃듧麃铧ꖝ鯥邭裢醼볯ꎼ볯ꎼ볯醼볯覼胣颍郧낵賥Ꞁ苣뎃菣꾂돨銈볯袼볯ꎼ볯銼볯膀럧궶諨내菨鞢껦ꂛ귥鞏껥鎽볯膀菣ꖃ菣궃菣ꪃ菣銈볯膀뗧ꮜ돧隌铧ꦉ臣龁苣꺁迥릮뷤膀迥릮뷤讞菣궃菣ꒂ菣膃菣랂菣鮃苣閃苣뾂菣벂苣낂菣膀볯貽뷯钽裢銼胣늼볯ꊼ볯醼胣袃菣뎃菣뎃胣ꊂ菣膃菣궃菣鎃菣膀菣궃菣ꒂ菣ꎼ飩뎮觥膀苣龃菣ꒂ菣趉꟩鎽苣뎃菣꾂돨醼胣袃菣뎃菣릂菣뎃苣뎃裢醼胣ꊂ菣궂苣뎃볯銼胣낼볯Ꞽ볯₦ꊼ볯膀볯ꎼ볯込볯閽뷯醼胣늼볯ꚼ볯隼볯込볯꺼볯馼胣ꮼ뷯鞼볯膀볯閽볯邼胣뒼볯낼볯銈뇎胣뒼볯낼볯銈닎胣뒼볯낼볯銈뗎胣뒼볯낼볯銈돎胣뒼볯낼볯銈룎胣뒼볯낼볯銈듎胣ꢼ볯낼볯邼裢ꆼ볯醼胣ꢼ볯낼볯邼裢ꆼ볯膀볯뎼볯鞼볯銈볯込볯늼볯鞼볯膀볯뎼볯ꆼ볯겼胣ꢼ볯ꎼ볯邼胣ꆼ볯뒼볯膀볯ꊼ볯ꊼ볯ꎼ胣鎃菣뎃菣뎃胣ꎼ볯銽볯邵郥ꂛ귥膀볯ꢼ볯鎼볯膀볯ꦼ볯銼볯銼胣ꖼ볯ꚼ볯ꢼ胣Ꞽ볯뎼볯醼胣袽뷯늼볯낼†볯醼볯膀뷯躽볯꺼볯ꆼ볯膀뷯躽볯꺼볯ꆼ볯膀뷯躽볯꺼볯ꢼ볯膀뷯躽볯꺼볯ꮼ胣袽뷯늼볯낼볯膀뷯躽볯꺼볯떼胣袽뷯늼볯낼볯겼胣ꦼ볯ꚼ볯膀볯겼볯鎼胣ꮼ볯뎼볯낼胣겼뷯込볯뎼볯膀볯ꎼ볯膀볯낼볯醼胣낼볯钼뷯銽뷯膀볯뎼볯膀볯뎼볯ꎼ볯膀볯ꢼ볯膀볯ꊼ볯醼胣ꆼ볯겼볯膀볯ꆼ볯뎼胣ꆼ볯뢼볯銼胣꺼볯ꮼ볯膀菣龃苣ꮃ藩궂菣벃苣膀볯ꮼ볯낼볯캑隼胣뎼볯궼볯銼胣겼볯낼볯늼볯膀볯ꆼ볯뎼胣ꆼ볯ꆼ볯鎼볯膀볯ꎼ볯꒼볯銼胣ꎼ볯钼胣Ꞽ볯醼볯邼胣膽볯芽볯袼볯膽뷯銈볯覼胣뚼볯ꆼ볯銈볯膀볯螽뷯銼†볯ꆼ볯覃菣ꒂ菣膀볯ꆼ볯ꖼ胣ꆼ볯궼볯膀볯ꢼ볯鎼볯膀볯ꢼ볯馼胣꒼볯뢼볯醼胣ꦼ볯ꦼ볯隼胣늼볯Ꞽ裢ꦼ胣궼볯ꆼ볯膀볯늼볯ꚼ볯낼볯膀볯겼볯銈볯込볯ꊼ볯醼胣뒼볯ꖼ볯醼胣ꦃ菣讃菣誁苣뎁菣ꎂ菣궃菣꾂菣뎃臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁苣뎃菣꾂돨ꮁ꿥馁苣覤鯦閁苣龁뗧袐苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯銼볯蒵裦ꦉ臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣醼胥ꖻ룤꺁苣뎃菣꾂돨ꮁ꿥馁苣邵郥꺁뷤许苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯銼뷯躼뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯讀믤誸臣뾂菣醃苣ꪳ臣뺯臣讂뗧袐臣醼볯薼苣薶臣讂뷤许苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯銼뷯躼뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯讀믤誸臣뾂菣醃苣ꪳ臣뺯臣讂뗧袐臣銼볯薼苣薶臣讂뷤许苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯銼뷯躼뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯讀믤誸臣뾂菣醃苣ꪳ臣뺯臣讂뗧袐臣鎼볯薼苣薶臣讂뷤许苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯銼뷯躼뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯讀믤誸臣뾂菣醃苣ꪳ臣뺯臣讂뗧袐臣钼볯薼苣薶臣讂뷤许苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯銼뷯躼뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯讀믤誸臣뾂菣醃苣ꪳ臣뺯臣讂뗧袐臣閼볯薼苣薶臣讂뷤许苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯銼뷯躼뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯讀믤誸臣뾂菣醃苣ꪳ臣뺯臣讂뗧袐臣隼볯薼苣薶臣讂뷤许苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯銼뷯躼뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯讀믤誸臣뾂菣醃苣ꪳ臣뺯臣讂뗧袐臣鞼볯薼苣薶臣讂뷤许苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯銼뷯躼뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯讀믤誸臣뾂菣醃苣ꪳ臣뺯臣讂뗧袐臣颼볯薼苣薶臣讂뷤许苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯銼뷯躼뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯讀믤誸臣뾂菣醃苣ꪳ臣뺯臣讂뗧袐臣馼볯薼苣薶臣讂뷤许苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯銼뷯躼뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯讀믤誸臣뾂菣醃苣ꪳ臣뺯臣讂뗧袐臣馼볯薼苣薶臣讂뷤许苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯銼뷯躼뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯讀믤誸臣뾂菣醃苣ꪳ臣뺯臣讂뗧袐臣馼볯薼苣薶臣讂뷤许苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯銼뷯躼뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯讀믤誸臣뾂菣醃苣ꪳ臣뺯臣讂뗧袐臣馼볯薼苣薶臣讂뷤许苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯銼뷯躼뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯讀믤誸臣뾂菣醃苣ꪳ臣뺯臣讂뗧袐臣馼볯薼苣薶臣讂뷤许苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯銼뷯躼뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯讀믤誸臣뾂菣醃苣ꪳ臣뺯臣讂뗧袐臣馼볯薼苣薶臣讂뷤许苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯鎼볯蒵裦ꦉ臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣閃苣꾂苣벃볯ꮁ꿥馁苣邵郥꺁뷤许苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯鎼뷯躼뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀菣醃菣뎃ꇧ뢅뗧袐苣뎃菣꾂돨ꮁ꿥馁苣邵郥꺁뷤许苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯钼볯蒵裦ꦉ臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣醼胥ꖻ룤꺁苣뎃菣꾂돨ꮁ꿥馁苣邵郥꺁ꋥꞤ苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯閼볯蒵裦ꦉ臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣ꊂ菣隃菣뎃臣뺯臣讂뗧袐臣鞢ꓥ銂ꓧ馁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯钼볯膽볯뾂菣醃苣ꪳ뗧袐臣鞢ꓥ貁胣ꊼ볯ꆼ뗧袐苣莃苣ꒂ臣뎦꿥閁苣膀곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣誂苣ꊼ볯ꆼ뗧袐臣鞢ꓥ馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯隼볯蒵裦ꦉ臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣閼볯銂뛨袁苣邵郥꺁ꋥꞤ苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯隼뷯躼뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯邼볯銂뛨袁苣邵郥꺁ꋥꞤ苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯隼뷯躼뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯邼볯銂뛨袁苣邵郥꺁ꋥꞤ苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯隼뷯躼뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯邼볯銂뛨袁苣邵郥꺁ꋥꞤ苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯隼뷯躼뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯邼볯銂뛨袁苣邵郥꺁ꋥꞤ苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯隼뷯躼뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯邼볯銂뛨袁苣邵郥꺁ꋥꞤ苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯隼뷯躼뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯邼볯銂뛨袁苣邵郥꺁ꋥꞤ苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯隼뷯躼뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯邼볯銂뛨袁苣邵郥꺁ꋥꞤ苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯隼뷯躼뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯邼볯銂뛨袁苣邵郥꺁ꋥꞤ苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯隼뷯躼뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯邼볯銂뛨袁苣邵郥꺁ꋥꞤ苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯隼뷯躼뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯邼볯薼苣薶臣讂뗧袐臣鞢ꓥ銂ꓧ馁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯钼볯讽볯蒵裦ꦉ臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣銼胥銂뛨袁苣邵郥꺁ꋥꞤ苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯隼뷯躼뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯趀苣薶臣讂뗧袐臣鞢ꓥ銂ꓧ馁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯钼볯趽볯蒵裦ꦉ臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣醼볯趀苣薶臣讂뗧袐臣鞢ꓥ銂ꓧ馁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯钼볯躽볯蒵裦ꦉ臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣閼볯趀苣薶臣讂뗧袐臣鞢ꓥ銂ꓧ馁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯钼볯辽볯蒵裦ꦉ臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣醼볯邼胥銂뛨袁苣邵郥꺁ꋥꞤ苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯隼뷯躼苣뎃菣꾂돨邵郥貁뷯躽†뷯覽뷯銽뷯ꞁ룦骮臣貂苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯鞼볯蒵裦ꦉ臣膀ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀铦꾉臣貂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀臩銂ꓧ鞁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣꺁ꓨ낕苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁臣貂臣貂臣膀藥骀臣ꦡ鿥超裥节鳦鞁臣蒁苣节臣꺁胣견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣꾁胣㲁牢ਾ†菣閃苣것菣릂臣螤闦ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃룤꺁胥薀臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀ꯧ鎽賥ꚭ髧讧胩ꮁ臣蒁臣銺臣ꮁ闧ꪁ苣鮼臣袂臣込臣龁臣㲯牢ਾ†菣閃苣것菣릂臣螤闦ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃룤꺁냥ꪁ臣ꢁ苣蒁臣ꒁ臣꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣蒵裦ꦉ臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣ꮁ苣ꎁ臣ꢡ臣貂苣讧胩ꢁ臣낕臣讂꟦ꂀ苣覜臣鮼臣袂臣込臣龁臣㲯牢ਾ†菣閃苣것菣릂臣螤闦ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃룤꺁냥ꪁ臣ꢁ苣蒁臣ꒁ臣꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣벿ꃩ龟臣뎂苣颠鿥銂郥뺁臣蒁臣蒁臣릂臣讧胩蒚臣낕臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯钼볯膽볯蒵裦ꦉ臣膀铦꾉臣貂臣ꢅ뫨膀臩銂ꓧ馁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯钼볯芽볯蒵裦ꦉ臣膀铦꾉臣貂臣내菨ꪳ胩钁苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯鞼뷯躼뗧邈觧貁胣馨髧ꮁ꿥馁苣릔觨閁苣龁胩钁苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯鞼뷯躼뗧邈觧貁胣내菨蚛郥ꮁ꿥馁苣릔觨閁苣龁胩钁苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯鞼뷯躼뗧邈觧貁胣蒵맧ꮁ꿥馁苣릔觨閁苣龁胩钁苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯鞼뷯躼뗧邈觧貁胣鎇駥ꮁ꿥馁苣릔觨閁苣龁胩钁苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯颼볯뮌雨蒚臣놨껥閁苣鞾苣薋뷤銂臣覂臣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯颼뷯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣鲣뷤ꮁ雩ꎀ臣讂雧ꎂ臣뮲駧꺁臣膂臣节臣ꞁ臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯钼볯芽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀ꗧ貵苧螗胣麥뗧覤胦膀귧覂苧螗胣놄ꯩ膀蓨ꆮ苧뺁臣꾁藨躂臣뮲駧꺁臣膂臣节臣ꞁ臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯钼볯莽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀菣벃菣릂藨躂臣뮲駧꺁臣膂臣节臣ꞁ臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯钼볯蒽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯醼胣ꎼ볯膽胣ꎼ볯銽胣ꎼ볯鎽胣ꎼ볯醽胣궼볯뎼볯銈볯膀볯ꆼ볯낼裢銼胣ꎼ볯膀볯鎼裢뎂菣馃菣뾂菣벂胣ꎼ볯膽胣ꎼ볯芽胣ꎼ볯膽볯膀볯钼뷯膀볯閼胣ꎼ볯膽胣ꎼ볯膽볯膀菣ꆂ苣뾂菣ꊼ胣閃苣꾂苣벃볯膀菣궃菣鎃菣膀菣ꦃ苣龃菣膀苣ꪃ苣것苣뎃臣龁臣閃苣꾂苣벃볯ꦼ볯膽苣馨髧ꢁ臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯钼볯薽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣ꎼ볯銂꣦蒚臣馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯颼뷯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁菣ꆂ苣뾂菣ꊼ苣馨髧ꢁ臣讂胣龮雦ꊽ藦銼볯颼뷯銂駩辁藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯颼뷯躼볯讀믤誸臣芄돨銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯钼볯袽볯醰臣辁臣节볯讀臣芄돨貁胣蒵裦ꦉ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣ꖎ郥馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯颼뷯躼냥ꪁ臣ꢁ苣醼胥꺁蓨ꪳ臣膀뗧邈觧꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣ꮁ藥覜뗧袐臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯钼볯誽볯醼胥ꖻ룤꺁꣦蒚臣馁苣膦듧銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯钼볯讽볯醰臣辁臣节볯讀臣馨髧膦듧貁胣蒵裦ꦉ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣ꖎ郥馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯颼뷯躼냥ꪁ臣ꢁ苣醼胥꺁꣦蒚ꛨꂴ臣膀뗧邈觧꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣ꮁ藥覜뗧袐臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯钼볯躼藥骀臣貃苣것苣膃菣超裥銂鳦馁苣견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧銂諦躸臣讂雦閳臣誁臣讂胣㲁牢ਾ†郥颁藥骀臣貃苣것苣膃菣超裥꺁菣閃苣것菣릂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀꿦Ꞁ臣躽룤銂觧뒾臣馁苣膀곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ苣閊룤馁苣鎁臣銂郥肂铦꾉胣㲂牢ਾ†볯钼볯膽볯놅胩꺁菣꾂菣ꪂ菣覃藩鞈苣覜臣讂곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ苣閊룤馁苣릖돦ꮁ臣醁苣膀戼㹲 견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧銂諦躸臣讂臣ꢁ苣ꮐ臣膀곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣궂菣ꪃ菣ꎂ臣뚈뻥閁苣ꚁ臣誂胣貐臣놅胩꺁菣꾂菣ꪂ菣覃藩鞈臣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣銯胦꺁뷤许苣릉뻥ꢁ臣讂铦꾉胣㲂牢ਾ†볯钼볯芽볯놅胩꺁菣꾂菣ꪂ菣覃藩鞈苣覜臣讂곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ苣閊룤馁苣릖돦ꮁ臣醁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ苣閊룤馁苣鎁臣銂郥肂铦꾉胣㲂牢ਾ†볯钼볯莽볯놅胩꺁菣꾂菣ꪂ菣覃藩鞈苣覜臣讂곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ苣閊룤馁苣릖돦ꮁ臣醁苣膀戼㹲 螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣궸臣鶁苣麁苣꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁볯讀믤誸臣꺿ꏩ閁苣龁돧ꢃ裥銂郥肂苣蚁臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧銂諦躸臣讂臣ꢁ苣ꮐ臣膀臣꺁뗧邈觧貁胣貐臣놅胩꺁菣꾂菣ꪂ菣覃藩鞈苣覜臣讂臣膀볯讀믤誸臣꺿ꏩ閁苣龁돧ꢃ裥꺁냥ꪁ臣ꢁ苣醼胥銂곦辁菣閃苣것菣릂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀꿦Ꞁ臣躽臣鎁臣銂觧뒾臣馁苣릔觨芀戼㹲 銼볯馼뷯躼藥骀臣貃苣것苣膃菣超裥銂鳦馁苣견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧銂諦躸臣讂雦閳臣誁臣讂胣㲁牢ਾ†ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃룤꺁臣貂臣貂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣醼胥ꖻ룤꺁ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让臣醼胥ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣袂臣ꪁ苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ苣閊룤馁苣鎁臣銂郥뾁胣㲁牢ਾ†苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣膀苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ臣ꪁ臣ꖻꓥ꾁鯧鎽臣讂菣閃苣것菣릂뗧邈觧銂铧蒁臣겸껥閁苣讂냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁苣莃苣ꒂ臣ꚩ꣩鞁臣ꢁ臣膀꿦Ꞁ臣躽臣鎁臣銂觧뒾臣馁苣릔觨芀戼㹲 銼볯邼볯놅胩꺁菣꾂菣ꪂ菣覃藩鞈苣覜臣讂곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ苣閊룤馁苣릖돦ꮁ臣醁苣膀戼㹲 螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣궸臣鶁苣麁苣꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁볯讀믤誸臣꺿ꏩ閁苣龁돧ꢃ裥銂郥肂苣蚁臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧銂諦躸臣讂臣ꢁ苣ꮐ臣膀臣꺁뗧邈觧貁胣貐臣놅胩꺁菣꾂菣ꪂ菣覃藩鞈苣覜臣讂臣膀볯讀믤誸臣꺿ꏩ閁苣龁돧ꢃ裥꺁냥ꪁ臣ꢁ苣醼胥銂곦辁菣閃苣것菣릂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀꿦Ꞁ臣躽臣鎁臣銂觧뒾臣馁苣릔觨芀戼㹲 銼볯醼볯鶁苣麁苣貁藥骀臣ꦡ鿥超裥銂鳦鞁胣꺿ꏩ閁苣龁돧ꢃ裥銂郥肂곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ苣ꮢ꣩鎽臣閊룤馁苣ꖷ꣧銂郥肂雦閳臣芁臣ꚁ胣鎁臣ꞁ胣鎁臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧꾁胣貐臣놅胩꺁ꇥ몟藩鞈苣覜臣讂臣膀뿤뺣臣貂臣隳菩蚈苣ꮐ臣ꪁ臣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣膀臣貂믤隤臣뢛뷥馁苣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ苣ꢔ臣ꚁ룦骮臣貂苣醰臣辁臣节볯ꒁ臣ꊂ菣뮂苣ꞁꧨ鎨臣龁臣趁胣銯胦貁뷤蒁臣ꢁ苣릉뻥ꢁ臣讂胣릖돦芀戼㹲 銼볯銼볯鶁苣麁苣貁藥骀臣ꦡ鿥超裥銂鳦鞁胣醼胥ꖻ룤꺁ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让臣醼胥ꖻ룤꺁뿤뺣臣貂臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ苣견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧銂ꋨ鎨뷤ꮁ諦躸臣讂럥讨苣ꮐ苣릖돦ꞁ臣ꎁ臣膀臣鎁臣膀臣꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣膀郥颁藥骀臣ꦡ鿥超裥銂鳦馁苣貁胣ꦤ蓧꺁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥뺁臣蒁菣閃苣것菣릂臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂胣鶁苣ꖻꓥ꾁鯧鎽臣讂菣閃苣것菣릂뗧邈觧銂铧蒁臣겸껥閁苣讂냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁苣莃苣ꒂ臣ꚩ꣩鞁臣ꢁ臣膀꿦Ꞁ臣躽臣鎁臣銂觧뒾臣馁苣膀雦閳胣㲂牢ਾ†볯閼볯躼苣ꦃ菣蚃苣貁裥ꆾ臣貂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧銂ꋨ鎨뷤ꮁ諦躸臣讂럥讨苣ꮐ苣릖돦ꞁ臣ꎁ臣膀臣鎁臣膀臣꺁苣ꦃ菣蚃苣貁裥ꆾ臣貂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧꾁胣貐臣ꦡ鿥超裥銂鳦馁苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ臣膀闧ꪁ苣궂菣ꪃ菣ꎂ臣뚈뻥閁苣龁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣龁臣讫뷤蒚臣ꆄ뷤몂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧銂郥肂胣鶁苣ꖻꓥ꾁鯧鎽臣讂菣閃苣것菣릂苣ꪃ苣蒵裦ꦉ苣ꢔ臣ꚁ룦骮臣貂苣醰臣辁臣节볯ꒁ臣ꊂ菣뮂苣ꞁꧨ鎨臣龁臣趁胣銯胦貁뷤蒁臣ꢁ苣릉뻥ꢁ臣讂胣릖돦芀戼㹲 銼볯钼볯놅胩꺁菣꾂菣ꪂ菣覃藩鞈苣覜臣讂곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ苣閊룤馁苣릖돦ꞁ臣ꎁ臣膀戼㹲 貐臣놅胩꺁菣꾂菣ꪂ菣覃藩鞈臣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣銯胦貁뷤蒁臣ꢁ苣릉뻥ꢁ臣讂胣견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧銂諦躸臣讂臣ꢁ苣ꮐ苣膀雦閳胣㲂牢ਾ†볯閼볯膽볯놅胩꺁菣꾂菣ꪂ菣覃藩鞈苣覜臣讂곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ苣閊룤馁苣릖돦ꞁ臣ꎁ臣膀戼㹲 貐臣놅胩꺁菣꾂菣ꪂ菣覃藩鞈臣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣鲣뷤뮴胦隌臣躽臣鎁臣銂觧뒾臣馁苣膀곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ苣閊룤馁苣鎁臣銂郥肂胣릖돦芀戼㹲 銼볯钼뷯躼藥骀臣貃苣것苣膃菣超裥銂鳦馁苣견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧銂諦躸臣讂雦閳臣芁臣ꚁ胣㲁牢ਾ†郥颁藥骀臣貃苣것苣膃菣超裥꺁菣閃苣것菣릂臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂菣閃苣것菣릂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀ꓥ뒛臣貂臣뾂菣醃苣ꪳ뗧袐苣릉뻥ꢁ臣讂胣견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧銂諦躸臣讂臣ꢁ苣ꮐ苣膀雦閳胣㲂牢ਾ†볯閼볯莽볯覤鯦閁苣龁苣뎃菣꾂돨邵郥貁胣ꊂ菣隃菣뎃臣뺯臣讂铦꾉臣貂臣邵郥銂郥肂胣龮雦ꊽ藦銼볯钼뷯꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯閼볯蒽볯놅胩꺁菣꾂菣ꪂ菣覃藩鞈苣覜臣讂곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ苣閊룤馁苣릖돦ꞁ臣ꎁ臣膀戼㹲 貐臣놅胩꺁菣꾂菣ꪂ菣覃藩鞈臣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣ꢳ냥ꢃ뷤꺁苧螗臣躽臣鎁臣銂觧뒾臣馁苣膀곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ苣閊룤馁苣鎁臣銂郥肂胣릖돦芀戼㹲 銼볯钼뷯躼꿦Ꞁ臣躽룤貁胣鲣뷤뮴胦隌臣躽룤ꞁ臣讂臣膀臣龁臣鲣뷤뮴胦隌臣躽룤銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯钼뷯躼꿦Ꞁ臣躽룤貁ꏨ鎽듦Ꞁ賥ꊂ菣뮂苣ꞁꧨꆾ臣貂苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯閼볯螽볯鲣뷤뮴胦隌臣躽룤貁胣鲣뷤뮴胦隌臣ꢁ臣ꮁ蟩貁ꓥ隌臣讂苣뎃菣꾂돨銂ꓦ몇臣讂苣莃苣ꒂ臣뎦꿥閁苣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯钼뷯躼ꏨ鎽듦Ꞁ賥꺁뷤许臣膀볯ꒁ믤誸臣貮藥ꪁ듦Ꞁ賥ꮁ雩ꎀ臣讂铧邈觧꺁귥ꢜ胣뚵꿥辇臣袂臣込臣龁臣뢛꿥辇苣鲤蟥馁苣ꊂ菣뮂苣ꞁꛨ龯臣貂苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯閼볯覽볯鲣뷤뮴胦隌臣躽룤꾁胣ꎼ볯膽胣ꊼ뷯膀臣龁臣鎁苣覂臣蒵臣袐苣鮁臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯ꒁ믤誸臣貮藥ꪁ듦Ꞁ賥ꮁ雩ꎀ臣讂铧邈觧꺁귥ꢜ胣뚵꿥辇臣袂臣込臣龁臣뢛꿥辇苣鲤蟥馁苣ꊂ菣뮂苣ꞁꛨ龯臣貂苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯閼볯誽볯鲣뷤뮴胦隌臣躽룤꾁胣떂菣股룦궸臣뎦꿥閁苣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯閼볯閊룤閁苣龁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀ꏨ鎽臣ꊖ胩馁苣뺖苦꺁닦芙臣龁苣꺁苣꺁臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯閼볯膽볯閊룤閁苣龁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀ꗧ貵苧螗胣麥뗧覤胦膀귧覂苧螗胣놄ꯩ膀蓨ꆮ苧뺁臣꾁藨躂臣뮲駧꺁臣膂臣节臣ꞁ臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯閼뷯躼諦躸臣貂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣ꮃ菣鞃苣躅苧꺁닦芙臣龁苣꺁苣꺁臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯閼볯莽볯閊룤閁苣龁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯醼胣ꎼ볯膽胣ꎼ볯銽胣ꎼ볯鎽胣ꎼ볯醽胣궼볯뎼볯銈볯膀볯ꆼ볯낼裢銼胣ꎼ볯膀볯鎼裢뎂菣馃菣뾂菣벂胣ꎼ볯膽胣ꎼ볯芽胣ꎼ볯膽볯膀볯钼뷯膀볯閼胣ꎼ볯膽胣ꎼ볯膽볯膀菣ꆂ苣뾂菣ꊼ胣閃苣꾂苣벃볯膀菣궃菣鎃菣膀菣ꦃ苣龃菣膀苣ꪃ苣것苣뎃臣龁臣閃苣꾂苣벃볯ꦼ볯膽苣馨髧ꢁ臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯閼뷯躼諦躸臣貂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣ꎼ볯銂꣦蒚臣馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯閼볯薽볯閊룤閁苣龁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀菣ꆂ苣뾂菣ꊼ苣馨髧ꢁ臣讂胣龮雦ꊽ藦銼볯閼뷯銂駩辁藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯閼볯躼ꏨ鎽듦Ꞁ賥貁냥ꪁ臣ꢁ苣閼볯躽룤馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯閼볯膽볯鲣뷤뮴胦隌臣醰臣辁臣节볯邼볯躽룤馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯閼볯芽볯鲣뷤뮴胦隌臣醰臣辁臣节볯邼볯躽룤馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯閼볯莽볯鲣뷤뮴胦隌臣醰臣辁臣节볯邼볯躽룤馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯閼볯蒽볯鲣뷤뮴胦隌臣醰臣辁臣节볯邼볯躽룤馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯閼볯薽볯鲣뷤뮴胦隌臣醰臣辁臣节볯邼볯躽룤馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯閼볯蚽볯鲣뷤뮴胦隌臣醰臣辁臣节볯邼볯躽룤馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯閼볯螽볯鲣뷤뮴胦隌臣醰臣辁臣节볯邼볯躽룤馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯閼볯袽볯鲣뷤뮴胦隌臣醰臣辁臣节볯邼볯躽룤馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯閼볯覽볯鲣뷤뮴胦隌臣醰臣辁臣节볯邼볯躽룤馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯閼볯誽볯鲣뷤뮴胦隌臣醰臣辁臣节볯閼볯躽룤馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯閼볯讽볯鲣뷤뮴胦隌臣醰臣辁臣节볯隼볯躽룤馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯閼볯貽볯鲣뷤뮴胦隌臣醰臣辁臣节볯鞼볯躽룤馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯閼볯趽볯鲣뷤뮴胦隌臣醰臣辁臣节볯颼볯躽룤馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯閼볯躽볯鲣뷤뮴胦隌臣醰臣辁臣节볯馼볯躽룤馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯閼볯辽볯鲣뷤뮴胦隌臣膀菣겂菣ꎂ菣뎂菣袃菣벃菣ꮁ賥떕臣讂菣馃菣뺁臣躽룤馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯閼볯邽볯鲣뷤뮴胦隌臣膀냦ꮁ賥떕臣讂菣馃菣뺁臣躽룤馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯閼볯躼ꏨ鎽듦Ꞁ賥貁胣蒵裦ꦉ臣떂菣股룦ꮁ諥袁苣貂臣讁苣隼볯蚈苣薶臣ꪁ臣芙雩릂臣겸껥閁苣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯鞼뷯躼ꏨ鎽듦Ꞁ賥貁胣蒵裦ꦉ臣떂菣股룦ꮁ諥袁苣貂臣讁苣邼胣钼볯蚈臣芙雩릂臣겸껥閁苣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯颼볯鲣뷤뮴胦隌臣膀뗧邈觧貁苣ꮃꇨ薸臣ꂊ臣覂苣ꚁ臣覂볯鲀볯邼裥꺁꿧늛蛥꺁駦鎖苧ꞁ볯鎼뷯꺁蟩ꮁ苣ꎁ臣겸껥閁苣讂苣蚁臣芙雩릂臣겸껥閁苣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯馼볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣蒵裦ꦉ臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣ꢳ냥ꢃ뷤꺁苧螗臣躽룤銂ꓧ馁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯邼볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣蒵裦ꦉ苣閊룤馁苣鎁臣銂郥肂雦閳臣芁臣ꚁ胣鎁臣蒵裦ꦉ臣膀ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀돦蒰菩趽臣躂韧꺁뷤许苣몤臣膀菣閃苣것菣릂臣螤闦ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣鶁苣麁苣꾁胣놅胩꺁ꇥ몟藩鞈苣覜臣ꚁ臣讂苣꺁臣膀곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣ꢁ臣膀戼㹲 ꪃ菣ꆂ菣뎃苣꺁ꓨ낕苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣궸臣讀胣꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣讫뷤隌귥蒚꟦ꂀ臣誁臣ꚁ뫤蒁臣낕臣誂볯誁苣뎁볯뺁臣꾁戼㹲 ꪃ菣ꆂ菣뎃苣꺁ꓨ낕苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣궸臣醰臣辁臣节臣辁臣讁臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀뗧邈觧꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣袂臣ꚁꇨ閁苣讂꟦ꂀ臣꾁闧ꪁ苣讧胩銂鳦鞁볯誁苣뎁볯뺁臣꾁戼㹲 ꪃ菣ꆂ菣뎃苣꺁ꓨ낕苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣궸臣醰臣辁臣节臣辁臣讁臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀뿧颠鿥ꢁ苣ꊂꃩ龟苣ꮐ臣ꪁ臣ꢁ臣蚁苧ꞁ꟦ꂀ髧ꮁ闧ꪁ苣膀雦閳胣㲂牢ਾ†볯隼볯膽볯놅胩꺁菣꾂菣ꪂ菣覃藩鞈苣覜臣讂곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ苣閊룤馁苣릖돦ꮁ臣醁苣膀戼㹲 貐臣놅胩꺁菣꾂菣ꪂ菣覃藩鞈臣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣ꢳ냥ꢃ뷤꺁苧螗臣躽臣鎁臣銂觧뒾臣馁苣膀곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂諦躸臣讂臣ꢁ苣ꮐ苣릔觨芀戼㹲 銼볯醼볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣蒵裦ꦉ臣膀ꓥ뒛臣貂臣뾂菣醃苣ꪳ뗧袐苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯隼볯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂뗧邈觧銂諦躸臣讂臣ꢁ苣ꮐ苣릖돦ꞁ臣ꎁ臣膀臣꺁뗧邈觧貁胣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣覤鯦閁苣龁苣뎃菣꾂돨邵郥銂ꓧ鞁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣꺁ꓨ낕苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁臣貂臣貂臣膀藥骀臣ꦡ鿥超裥节鳦鞁臣蒁苣节臣꺁胣견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣꾁胣㲁牢ਾ†菣閃苣것菣릂臣螤闦ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃룤꺁胥薀臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀ꯧ鎽賥ꚭ髧讧胩ꮁ臣蒁臣銺臣ꮁ闧ꪁ苣鮼臣袂臣込臣龁臣㲯牢ਾ†菣閃苣것菣릂臣螤闦ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃룤꺁냥ꪁ臣ꢁ苣蒁臣ꒁ臣꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣蒵裦ꦉ臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣ꮁ苣ꎁ臣ꢡ臣貂苣讧胩ꢁ臣낕臣讂꟦ꂀ苣覜臣鮼臣袂臣込臣龁臣㲯牢ਾ†菣閃苣것菣릂臣螤闦ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃룤꺁냥ꪁ臣ꢁ苣蒁臣ꒁ臣꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣벿ꃩ龟臣뎂苣颠鿥銂郥뺁臣蒁臣蒁臣릂臣讧胩蒚臣낕臣讂胣릖돦芀戼㹲 銼볯銼뷯躼藥骀臣貃苣것苣膃菣超裥銂鳦馁苣견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧銂諦躸臣讂雦閳臣誁臣讂胣㲁牢ਾ†郥颁藥骀臣貃苣것苣膃菣超裥꺁菣閃苣것菣릂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀ꓥ뒛臣貂臣뾂菣醃苣ꪳ뗧袐苣릉뻥ꢁ臣讂胣견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧銂諦躸臣讂臣ꢁ苣ꮐ苣릔觨芀戼㹲 銼볯鎼볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣蒵裦ꦉ臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣股룦뾂菣醃苣ꪳ胣颃菣ꪃ菣ꮡ藩銈뗧袐苣뎃菣꾂돨誁苣뎁듧麃蛥뾂菣醃苣ꪳ臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁苣뎃菣꾂돨ꮁ꿥馁苣覤鯦閁苣龁뗧袐苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯隼볯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀苣ꮃ菣龃菣膀ꏨ鎽菣ꆂ苣뾂菣ꢼ胣閃苣꾂苣벃볯뢼胣ꆼ뷯辽볯膀菣궃菣鎃菣膀菣ꆂ苣뾂菣뚼볯ꦼ볯膽胣颃菣ꪃ菣뎂菣ꆂ苣뾂菣ꦼ볯膀뇎裢銼菣꾂菣낂菣隃菣뎃胣骷뛧붊듧麃ꋥ隮鯥邭볯膀럧궶諨내菨鞢껦ꂛ귥銼胣鶂듧麃ꋥ隮鯥邭볯내菨蚈闦ꂛ귥膀ꇨꆮ蛥꺚듧麃ꋥ隮鯥邭胣颫꟧開뫥꒾苣뎃菣꾂돨ꊼ볯膀苣꾂菣閃苣ꪃ菣ꊼ胣ꦼ볯銈볯袼볯뢼볯겼볯覼胣股냥뾝곧钼鯥邭볯ꎼ볯ꎼ볯钼볯膀苣袃菣벃菣내菨놔鷦ꂛ귥銈볯袼볯뢼볯겼볯銼볯膀跥莐뗨隌胦뾂菣醃苣ꪳ裢醼볯ꎼ볯겼볯覼胣骷뛧붊듧麃ꋥ隮鯥邭迥릮뷤醼胣讃菣벃菣钃菣뎃裢醼胣芵鳦隳賥ꎔ觧꺁臣膂臣鞏껥鎽胣鞏껥鎽黥鞃菣蚃苣뎃菣궃苣뎃菣릂菣ꆂ苣벃苣랂苣麃胣뎼뷯覽뷯銈볯膀볯꾼볯꾼볯膀菣궃菣鎃菣膀苣뎃菣袃菣뎃菣뎃胣鞃菣蚃苣뎃볯뮘껥ꒉ胣ꊂ菣궃苣覃觥蚧뷤뾂菣醃苣ꪳ볯膀菣궃菣鲃苣鶃菣뢂菣銈볯膀苣趃苣랂菣ꆼ볯膀볯꒼볯ꚼ†볯ꊼ胣낼볯钼볯뎼뷯芽볯膀볯꺼볯醼볯鎼볯몼볯ꚼ볯膀볯閽볯邼胣ꮼ뷯颼볯膀볯ꎼ볯醼裢캒膀볯ꎼ볯醼裢캒膀볯ꎼ볯醼裢캒膀볯ꎼ볯醼裢캒膀볯ꎼ볯醼裢캒膀볯ꎼ볯醼裢캒膀볯뎼볯馼볯銈볯ꆼ볯膀볯뎼볯馼볯銈볯ꊼ胣ꢼ볯낼볯邼裢閼볯Ꞽ볯낼볯颼胣ꢼ볯낼볯醼볯膀볯뎼볯鞼볯膀볯ꎼ볯ꊼ胣뒼볯ꊼ볯銼볯膀菣ꆃ菣膃菣膀볯ꆼ뷯Ꞽ뗧袐鯥邭胣꒼볯뢼볯邼胣ꖼ볯ꚼ볯뎼볯膀볯ꦼ볯钼볯膀볯늼볯ꚼ볯膀뷯躽볯꺼볯₰꒼볯겼胣袽뷯늼볯낼볯醼胣袽뷯늼볯낼볯銼胣袽뷯늼볯낼볯醼胣袽뷯늼볯낼볯膀뷯躽볯꺼볯놼胣袽뷯늼볯낼볯膀뷯躽볯꺼볯떼볯膀볯겼볯銼胣ꦼ볯ꚼ볯膀볯ꢼ볯늼볯膀볯膽볯뎼볯ꊼ胣꺼볯겼胣꺼볯궼볯膀볯閼볯躽뷯芽胣낼볯ꚼ胣낼볯낼볯醼胣늼볯ꆼ胣림볯뢼볯膀볯ꎼ볯림胣뚼볯늼볯膀볯꺼볯ꆼ볯膀볯꒼볯ꆼ胣膃菣뢂菣뢅苣誃菣벂胣ꪼ볯ꊼ볯醼듎볯膀볯ꢼ볯뒼볯膀볯늼볯낼볯ꎼ胣꺼볯늼볯膀볯뒼볯꒼볯ꆼ胣ꮼ볯뒼볯醼볯膀볯꒼볯膀볯낼볯銼볯膀뷯궼뷯銼볯궼뷯莽裢醼볯膀볯꒼볯ꎼ裢醼胣ꆼ뷯辽볯ₒ낼볯몼菣ꆃ苣뎃胣늼볯Ꞽ볯膀볯ꦼ볯銼胣꒼볯뢼볯隼胣꒼볯뢼볯膀볯꒼볯钼볯膀볯ꚼ볯醼볯膀볯ꦼ볯銈볯膀볯꒼볯閼胣겼볯늼볯ꦼ볯醼胣꒼볯궼裢醼볯몼볯낼볯膀볯늼볯뢼볯膀菣龃菣뎃臣袂臣閃苣隃菣趃苣膃菣讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣뾂菣醃苣ꪳ臣뺯臣讂ꓥ뒛臣貂臣뾂菣醃苣ꪳ뗧袐苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯隼볯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯讀믤誸臣뾂菣醃苣ꪳ臣뺯臣讂뗧袐臣躽룤銂ꓧ馁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯閼뷯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯讀믤誸臣뾂菣醃苣ꪳ臣뺯臣讂뗧袐臣醼볯薼苣薶臣讂뷤许苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯隼볯芽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣蒵裦ꦉ臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣醼胥ꖻ룤꺁苣뎃菣꾂돨ꮁ꿥馁苣邵郥꺁볯邼볯銂뛨袁苣躽룤銂ꓧ馁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯閼뷯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯讀믤誸臣뾂菣醃苣ꪳ臣뺯臣讂뗧袐臣鎼볯薼苣薶臣讂뷤许苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯隼볯蒽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣蒵裦ꦉ臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣醼胥ꖻ룤꺁苣뎃菣꾂돨ꮁ꿥馁苣邵郥꺁볯邼볯銂뛨袁苣躽룤銂ꓧ馁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯閼뷯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯讀믤誸臣뾂菣醃苣ꪳ臣뺯臣讂뗧袐臣閼볯薼苣薶臣讂뷤许苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯隼볯蚽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣蒵裦ꦉ臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣醼胥ꖻ룤꺁苣뎃菣꾂돨ꮁ꿥馁苣邵郥꺁볯邼볯銂뛨袁苣躽룤銂ꓧ馁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯閼뷯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯讀믤誸臣뾂菣醃苣ꪳ臣뺯臣讂뗧袐臣鞼볯薼苣薶臣讂뷤许苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯隼볯袽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣蒵裦ꦉ臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣醼胥ꖻ룤꺁苣뎃菣꾂돨ꮁ꿥馁苣邵郥꺁볯邼볯銂뛨袁苣躽룤銂ꓧ馁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯閼뷯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯讀믤誸臣뾂菣醃苣ꪳ臣뺯臣讂뗧袐臣馼볯薼苣薶臣讂뷤许苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯隼볯誽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣蒵裦ꦉ臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣醼胥ꖻ룤꺁苣뎃菣꾂돨ꮁ꿥馁苣邵郥꺁볯閼볯銂뛨袁苣躽룤銂ꓧ馁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯閼뷯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯讀믤誸臣뾂菣醃苣ꪳ臣뺯臣讂뗧袐臣馼볯薼苣薶臣讂뷤许苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯隼볯貽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣蒵裦ꦉ臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣醼胥ꖻ룤꺁苣뎃菣꾂돨ꮁ꿥馁苣邵郥꺁볯鞼볯銂뛨袁苣躽룤銂ꓧ馁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯閼뷯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯讀믤誸臣뾂菣醃苣ꪳ臣뺯臣讂뗧袐臣馼볯薼苣薶臣讂뷤许苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯隼볯躽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣蒵裦ꦉ臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣醼胥ꖻ룤꺁苣뎃菣꾂돨ꮁ꿥馁苣邵郥꺁볯馼볯銂뛨袁苣躽룤銂ꓧ馁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯隼볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣蒵裦ꦉ臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣閃苣꾂苣벃볯ꮁ꿥馁苣邵郥꺁뷤许苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯隼볯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀菣醃菣뎃ꇧ뢅뗧袐苣뎃菣꾂돨ꮁ꿥馁苣邵郥꺁뷤许苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯隼볯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯讀믤誸臣뾂菣醃苣ꪳ臣뺯臣讂뗧袐臣鞢ꓥ銂ꓧ馁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯颼볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣蒵裦ꦉ臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣ꊂ菣隃菣뎃臣뺯臣讂뗧袐臣鞢ꓥ銂ꓧ馁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯颼뷯躼苣뎃菣꾂돨邵郥꺁ꋥꞤ臣膀볯뎼볯邵郥ꊂ菣뮂苣ꞁꛨ龯臣貂胣견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀菣閃苣것菣릂臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣袂苣节볯뎼볯邵郥貁ꋥꞤ臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯馼볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣蒵裦ꦉ臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣閼볯ꖻ룤꺁뗧袐臣鞢ꓥ銂ꓧ馁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯馼뷯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯邼볯ꖻ룤꺁뗧袐臣鞢ꓥ銂ꓧ馁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯馼뷯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯邼볯ꖻ룤꺁뗧袐臣鞢ꓥ銂ꓧ馁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯馼뷯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯邼볯ꖻ룤꺁뗧袐臣鞢ꓥ銂ꓧ馁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯馼뷯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯邼볯ꖻ룤꺁뗧袐臣鞢ꓥ銂ꓧ馁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯馼뷯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯邼볯ꖻ룤꺁뗧袐臣鞢ꓥ銂ꓧ馁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯馼뷯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯邼볯ꖻ룤꺁뗧袐臣鞢ꓥ銂ꓧ馁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯馼뷯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯邼볯ꖻ룤꺁뗧袐臣鞢ꓥ銂ꓧ馁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯馼뷯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯邼볯ꖻ룤꺁뗧袐臣鞢ꓥ銂ꓧ馁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯馼뷯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯邼볯ꖻ룤꺁뗧袐臣鞢ꓥ銂ꓧ馁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯馼뷯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯邼볯薼믤誸臣邵郥꺁ꋥꞤ苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯隼볯讽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣蒵裦ꦉ臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣銼胥ꖻ룤꺁뗧袐臣鞢ꓥ銂ꓧ馁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯馼뷯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁뗧邈觧貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀볯趀믤誸臣邵郥꺁ꋥꞤ苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯隼볯趽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣蒵裦ꦉ臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣醼볯趀믤誸臣邵郥꺁ꋥꞤ苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯隼볯躽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣蒵裦ꦉ臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣閼볯趀믤誸臣邵郥꺁ꋥꞤ苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯隼볯辽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣蒵裦ꦉ臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣醼볯邼胥ꖻ룤꺁뗧袐臣鞢ꓥ銂ꓧ馁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯邼볯뾂菣醃苣ꪳ뗧袐臣覽뷯₎隽뷯钽뷯辽臣겸껥閁苣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯醼볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣蒵裦ꦉ臣膀铦꾉臣貂臣膀臩銂ꓧ馁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯銼볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣蒵裦ꦉ苣閊룤馁苣鎁臣銂郥肂雦閳臣芁臣ꚁ胣鎁臣蒵裦ꦉ臣膀ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀铦꾉臣貂臣膀臩銂ꓧ鞁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣꺁ꓨ낕苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁臣貂臣貂臣膀藥骀臣ꦡ鿥超裥节鳦鞁臣蒁苣节臣꺁胣견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣꾁胣㲁牢ਾ†菣閃苣것菣릂臣螤闦ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃룤꺁胥薀臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀ꯧ鎽賥ꚭ髧讧胩ꮁ臣蒁臣銺臣ꮁ闧ꪁ苣鮼臣袂臣込臣龁臣㲯牢ਾ†菣閃苣것菣릂臣螤闦ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃룤꺁냥ꪁ臣ꢁ苣蒁臣ꒁ臣꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣蒵裦ꦉ臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣ꮁ苣ꎁ臣ꢡ臣貂苣讧胩ꢁ臣낕臣讂꟦ꂀ苣覜臣鮼臣袂臣込臣龁臣㲯牢ਾ†菣閃苣것菣릂臣螤闦ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃룤꺁냥ꪁ臣ꢁ苣蒁臣ꒁ臣꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣벿ꃩ龟臣뎂苣颠鿥銂郥뺁臣蒁臣蒁臣릂臣讧胩蒚臣낕臣讂胣릖돦芀戼㹲 銼볯鎼볯놅胩꺁菣꾂菣ꪂ菣覃藩鞈苣覜臣讂곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ苣閊룤馁苣릖돦ꮁ臣醁苣膀戼㹲 貐臣놅胩꺁菣꾂菣ꪂ菣覃藩鞈臣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣릔觨閁苣龁胩钁苣릉뻥ꢁ臣讂胣견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣閊룤馁苣鎁臣銂郥肂铦꾉胣㲂牢ਾ†볯鞼볯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂뗧邈觧貁胣릔觨閁苣龁藥ꮺ胩钁苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯鞼볯膽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣蒵裦ꦉ臣膀铦꾉臣貂臣내菨ꪳ胩钁苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯鞼볯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂뗧邈觧貁胣馨髧ꮁ꿥馁苣릔觨閁苣龁胩钁苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯鞼볯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂뗧邈觧貁胣내菨蚛郥ꮁ꿥馁苣릔觨閁苣龁胩钁苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯鞼볯膽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣蒵裦ꦉ臣膀뗧钹臣뺯臣讂铦꾉臣貂臣膀臩銂ꓧ馁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯隼뷯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂뗧邈觧貁胣鎇駥ꮁ꿥馁苣릔觨閁苣龁胩钁苣몤臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯鞼볯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣誂苣骤臣꺁뿤뺣臣貂臣貃苣것苣膃菣鎖黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯鞼볯膽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣袂苣节ꓥ辁臣鮃苣鮃菣膃苣ꢂ菣袃黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯鞼볯芽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯馀裢ꮜꯧꞁ菣閃苣것菣릂뗧邈觧꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣袂苣节ꓥ辁臣鮃苣鮃菣膃苣ꢂ菣袃黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯鞼볯莽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯馀裢ꮜꯧꞁ菣閃苣것菣릂뗧邈觧꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣袂苣节ꓥ辁臣鮃苣鮃菣膃苣ꢂ菣袃黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯鞼볯蒽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣袂苣节胣醼胥꺁뿧颠鿥ꮁꓥ辁臣鮃苣鮃菣膃苣ꢂ菣袃黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯鞼볯薽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣袂苣节胣鶁苣麁苣꺁뿧颠鿥ꮁꓥ辁臣鮃苣鮃菣膃苣ꢂ菣袃黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯鞼볯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣誂苣骤臣꺁볯邽苣ꦃ菣ꪁ菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯颼뷯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣誂苣骤臣꺁볯邽菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯颼뷯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣閼胢銈鳦꾫臣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣誂苣骤臣꺁볯邽菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯颼뷯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣鎼胢銈鳦꾫臣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣誂苣骤臣꺁볯邽菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯颼뷯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣誂苣膀볯讀臣벿ꃩ龟臣骤臣꺁볯邽菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯颼뷯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣誂苣膀臣貂臣貂臣벿ꃩ龟臣骤臣꺁볯邽菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣뚞ꧦ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯馼볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣袂苣节ꓥ辁臣꺿ꏩ閁苣龁ꇥ몟苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯鞼볯膽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣袂苣节ꓥ辁臣ꆃ菣ꮃ賥閁苣龁ꇥ몟苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯鞼볯芽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯馀裢ꮜꯧꮁ菣閃苣것菣릂뗧邈觧꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣袂苣节ꓥ辁臣ꆃ菣ꮃ賥閁苣龁ꇥ몟苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯鞼볯莽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯馀裢ꮜꯧꮁ菣閃苣것菣릂뗧邈觧꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣袂苣节ꓥ辁臣ꆃ菣ꮃ賥閁苣龁ꇥ몟苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯鞼볯蒽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣袂苣节胣醼胥꺁뿧颠鿥ꮁꓥ辁臣ꆃ菣ꮃ賥閁苣龁ꇥ몟苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯鞼볯薽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣袂苣节胣鶁苣麁苣꺁뿧颠鿥ꮁꓥ辁臣ꆃ菣ꮃ賥閁苣龁ꇥ몟苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯颼볯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣誂苣醰臣蒁볯馀裢궼볯ꖼ뿤뺣苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯颼볯膽볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣袂苣节냥ꪁ臣銼胢銈볯꾼볯꺿ꏩ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯醼볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯馀裢ꮜꯧꮁ菣閃苣것菣릂뗧邈觧꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣袂苣节냥ꪁ臣銼胢銈볯꾼볯꺿ꏩ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯銼볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯馀裢ꮜꯧꮁ菣閃苣것菣릂뗧邈觧꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣袂苣节냥ꪁ臣銼胢銈볯꾼볯꺿ꏩ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯鎼볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣袂苣节胣醼胥꺁뿧颠鿥ꮁ냥ꪁ臣銼胢銈볯꾼볯꺿ꏩ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯钼볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣袂苣节胣鶁苣麁苣꺁뿧颠鿥ꮁ냥ꪁ臣銼胢銈볯꾼볯꺿ꏩ銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯閼볯ꪃ菣ꆂ菣뎃苣꺁ꓨ낕苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣궸臣讀胣꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣讫뷤隌귥蒚꟦ꂀ臣誁臣ꚁ뫤蒁臣낕臣ꎁ臣蒁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧뺁臣꾁雦閳胣㲂牢ਾ†볯颼볯躼菣閃苣것菣릂臣螤闦ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃룤꺁냥ꪁ臣ꢁ苣蒁臣ꒁ臣꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣蒵裦ꦉ臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣ꮁ苣ꎁ臣ꢡ臣貂苣讧胩ꢁ臣낕臣讂꟦ꂀ苣覜臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ臣龁臣릖돦芀戼㹲 銼볯鞼볯ꪃ菣ꆂ菣뎃苣꺁ꓨ낕苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣궸臣醰臣辁臣节臣辁臣讁臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀뿧颠鿥誁苣뎁苣ꊂꃩ龟苣ꮐ臣ꪁ臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧뺁臣꾁雦閳胣㲂牢ਾ†볯颼볯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁뗧邈觧꾁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣蒵裦ꦉ臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳胣㲂牢ਾ†볯颼볯躼藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧ꢁ軦ꚧ臣鮁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣閡釨ꪁꏨ鎽듦Ꞁ賥銂뗨鎁臣鎁臣ꪁ臣膀듧麃胣蒵맧膀臣袂臣込臣龁臣覜ꧦ鎽臣誁臣讂꣦蒚ꃦ뢅臣辇苣鮸苣馁雦閳胣㲂牢ਾ†볯馼볯躼꣦蒚ꃦ뢅臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁뗧邈觧ꢁ苣ꖎ꟨閁臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꇩ鞑臣鲣뷤뮴胦隌苣략臣馁臣ꢁ臣辁胣馨髧뢠藩꺁볯꺼뷯鎽뷯₅ꢼ雩芣苣財苣鮁苣릖돦芀戼㹲 銼볯醼볯趉꣨릖돦貁胣馨髧뢠藩超裥꺁蟩銂룦覂臣꺁臣膍裥ꪁ鷦뚻臣袂臣芙雩ꞁꇨ辂苣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦芀戼㹲 銼볯銼볯ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧銂郥骮臣袂臣込臣龁臣릉胦몱껥馁苣릖돦ꞁ臣ꎁ臣膀臣꺁雦閳臣膀戼㹲 袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣醰臣辁臣节볯ꒁ臣蒵裦ꦉ苣邏뻤馁苣ꖷ꣧ꢁ볯㲛牢ਾ†菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁꏨ鎽듦Ꞁ賥銂ꧨꆾ臣讂럥讨臣銂郥肂胣릖돦芀戼㹲 銼볯鎼볯ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧銂郥骮臣袂臣込臣龁臣릉胦몱껥馁苣릖돦ꞁ臣ꎁ臣膀臣꺁雦閳臣膀戼㹲 袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣醰臣辁臣节볯ꒁ臣蒵裦ꦉ苣邏뻤馁苣ꖷ꣧ꢁ볯㲛牢ਾ†菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ돦蒰菩趽臣躂韧銂ꧨꆾ臣讂럥讨臣銂郥肂胣릖돦芀戼㹲 銼볯钼볯ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧銂郥骮臣袂臣込臣龁臣릉胦몱껥馁苣릖돦ꞁ臣ꎁ臣膀臣꺁雦閳臣膀戼㹲 袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣醰臣辁臣节볯ꒁ臣蒵裦ꦉ苣邏뻤馁苣ꖷ꣧ꢁ볯㲛牢ਾ†菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ苣뎃菣꾂돨邵郥銂ꧨꆾ臣讂럥讨臣銂郥肂胣릖돦芀戼㹲 銼볯閼볯ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧銂郥骮臣袂臣込臣龁臣릉胦몱껥馁苣릖돦ꞁ臣ꎁ臣膀臣꺁雦閳臣膀戼㹲 袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣醰臣辁臣节볯ꒁ臣蒵裦ꦉ苣邏뻤馁苣ꖷ꣧ꢁ볯㲛牢ਾ†菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胩钁苣閩뻤馁苣ꖷ꣧ꢁ苣ꮐ苣膀雦閳胣㲂牢ਾ†볯馼볯躼菣閃苣것菣릂뗧邈觧꾁胣ꦡ鿥超裥銂藥覜臣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁껥ꪳ髧ꮁ菣뮂菣鎽臣뾪ꏨꦉ臣芁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳臣龁臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯馼볯躼菣閃苣것菣릂뗧邈觧꾁胣ꖈ臣꺨ꇩ꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁苣ꦃ菣蚃苣貁裥ꆾ臣貂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧ꞁ臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦뺁臣꾁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯颼볯ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣뚞ꧦ銂苣誂ꓥ辁郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦뺁臣꾁뗧邈觧芀戼㹲 銼볯馼볯ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣뚞ꧦ꺁臣銂郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦뺁臣꾁뗧邈觧芀戼㹲 鎼볯邼볯ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀뿤뺣臣貂臣隳菩蚈苣袂苣醰臣辁郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦뺁臣꾁뗧邈觧芀戼㹲 鎼볯醼볯ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀뿤뺣臣貂臣隳菩蚈苣袂苣醰臣辁郥뾁胣꺿ꏩ貁볯馀裢꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꞁ臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦뺁臣꾁뗧邈觧芀戼㹲 鎼볯銼볯ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀뿤뺣臣貂臣隳菩蚈苣袂苣骤臣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳臣龁臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯躼菣閃苣것菣릂뗧邈觧꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣꺿ꏩ閁苣龁돧ꢃ裥銂苣誂ꓥ辁郥뾁胣꺿ꏩ貁볯馀裢꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꞁ臣讂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦뺁臣꾁뗧邈觧芀戼㹲 鎼볯钼볯ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣뚞ꧦ銂苣誂냥ꪁ臣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳臣龁臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯躼菣閃苣것菣릂뗧邈觧꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣벿苣覜臣膀뿧ꮁ菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣뚞ꧦ銂苣誂냥ꪁ臣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳臣龁臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯邼볯躼菣閃苣것菣릂뗧邈觧꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣뎼뷯鮃苣鮃菣膃苣ꢂ菣袃黦让苣袂苣醰臣辁郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦뺁臣꾁뗧邈觧芀戼㹲 鎼볯鞼볯ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀뿧銂鳦鞁胣벿臣뎼뷯鮃苣鮃菣膃苣ꢂ菣袃黦让苣袂苣醰臣辁郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦뺁臣꾁뗧邈觧芀戼㹲 鎼볯颼볯ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯邽菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣뚞ꧦ銂苣誂ꓥ辁郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦뺁臣꾁뗧邈觧芀戼㹲 鎼볯馼볯ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀뿧銂鳦鞁胣벿臣늼뷯鮃苣鮃菣膃苣ꢂ菣袃黦让苣袂苣骤臣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳臣龁臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯躼菣閃苣것菣릂뗧邈觧꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣ꆃ菣ꮃ賥閁苣龁ꇥ몟苣袂苣醰臣辁郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦뺁臣꾁뗧邈觧芀戼㹲 鎼볯醼볯ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯馀裢궼볯ꖼ뿤뺣苣袂苣骤臣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳臣龁臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯躼菣閃苣것菣릂뗧邈觧꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣貐臣袼볯覼ꇥ몟藩鞈볯袼볯覼ꫩ베臣뚞ꧦ醃苣벃菣鮼臣袂臣袼볯覼ꫩ베臣ꪃ菣꺿ꏩ꺁菣뾂菣뎃苣놅鳦馁苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳臣龁臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯躼菣閃苣것菣릂뗧邈觧꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让苣袂苣醰臣辁郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦뺁臣꾁뗧邈觧芀戼㹲 鎼볯钼볯ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯馀裢ꮜꯧ誁苣뎁볯뺁臣꾁볯馀裢ꮜꯧꮁꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让苣袂苣醰臣辁郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦뺁臣꾁뗧邈觧芀戼㹲 鎼볯閼볯ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁뿧ꮁ꿥鲿臣讂ꃩ龟臣膀ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让苣袂苣醰臣辁郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦뺁臣꾁뗧邈觧芀戼㹲 鎼볯隼볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀뿧ꮁꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣뺯뿥馁苣벿ꃩ龟臣膀ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让苣袂苣醰臣辁郥肂胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦뺁臣꾁뗧邈觧芀戼㹲 鎼볯鞼볯견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀뿧ꮁꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣벿룤꺁볯讀믤誸臣鎁臣袂臣ꪁꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让臣膀뿤뺣臣貂臣貃苣것苣膃菣鎖黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳臣龁臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯躼곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁胣벿臣ꦤ蓧꺁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥뾁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀뿧궸臣醼胥ꖻ룤꺁臣꺁苣蚁臣ꦤ蓧꺁菣뎃藩뚞ꧦꮁ胣鮃苣鮃菣膃苣ꢂ菣袃黦让苣ꮐ苣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳臣龁臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯醼볯躼菣閃苣것菣릂뗧邈觧꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁ꓥ뚄臣ꪃ菣뢅黦让苣ꮐ臣ꪁ臣膀藥財臣讂껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣肸臣꺁雦閳臣龁臣蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ†볯銼볯躼菣閃苣것菣릂뗧邈觧꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁胣벿裢뎂苣銈뿧讧胩銂郥뺁臣蒁胣袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣릖돦뺁臣꾁뗧邈觧芀戼㹲 鎼볯醼볯뢁諦閁苣讂꣦蒚藩鞈臣螌郥馁苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧銂ꏨꂀ臣讂臣膂臣릖돦ꞁ臣ꎁ臣膀臣꺁雦閳臣膀戼㹲 袅ꇨ馁苣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧銂ꏨꂀ臣讂럥讨苣ꮐ臣膀곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁臣貂臣貂胣馨髧超裥ꮁ鯧鲣髧ꪁꇥ몟藩鞈苣覜臣讂胣릖돦芀戼㹲 鎼볯銼볯뮌雨蒚臣놨껥閁苣鞾苣薋뷤銂迦鮾臣讂臣ꢁ苣閁苣ꮁ郥肂胣龮雦ꊽ藦鎼볯醼臣릖돦芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 设ꓧ㲺牢ਾ†룤ꮁ臣膀鳦讖ꓧ꺁觧骮臣麝駩骮髧ꪁ껥붖뷥讅苣風볨鞁臣趁臣芀臣龁臣ꎁ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂雩몤蛥릮臣龮雦ꊽ藦꾁胣겜雩몤臣龎郧꺁뿥ꢔ苣颍臣设ꓧ馁苣节臣ꞁ臣讂臣ꢁ臣蚐꟨閁苣讂臣趁臣芁苣芀뻤몤臣貂苣龮雦ꊽ藦꺁ꧨ내臣뺯臣讂鳦躘듧뢛룤꺁꣨誏臣膀觧놨ꯨ花臣蒯鯥銂駩骮臣讂臣ꢁ苣辄鯥鞁臣节臣ꞁ臣ꪁ臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 邏뻤閁苣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣誁苣뎁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ苣뾪ꏨ馁苣龁苣꺁雦閳臣膀駩骮臣貂臣蒁臣膀볯꾼볯銼볯醼볯込볯隼볯醼볯隼迥膀볯꾼볯銼볯醼볯込볯邼볯鞼볯醼迥膀볯꾼볯銼볯醼볯込볯醼볯鞼볯颼迥膀볯꾼볯銼볯醼볯込볯醼볯銼볯邼迥膀볯뎼볯邼볯鎼볯邼볯鞼볯隼볯銼迥膀볯꾼볯銼볯醼볯込볯醼볯邼볯醼迥誁苣뎁볯꾼볯銼볯醼볯込볯邼볯钼볯閼迥ꮁ꣨覼臣貂苣节臣銂郥膂胣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ뫥辁鿧覂苣ꚁ臣誂胣鶁苣麁苣꺁雦閳臣袂臣ꚩ雨꾁胣겜飦내鯦ꮁ迥莀臣鞁臣蒵臣벾臣貂苣芀蟥颡뫤꾁胣겜飦내鯦ꮁ胣邏뻤閁苣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂ꏨꂀ臣讂臣膂臣릖돦设苣風볨馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣龮雦设볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꪃ菣ꮂ菣꺁ꫨ붣뻤㲋牢ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯낼菣뎃苣벃臣膀믤许臣릂苣벃菣ꮁ뻥ꎁ臣뾪ꏨ閁苣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〰〰㌲琮晩㸢〲㈲〰〰㌲琮晩ꃂ〰㌰㔲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀껥붖뻤銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣袂臣蒵裦ꦉ苣뾪ꏨ馁苣龁苣꺁雦閳뻤㲋甯㰾牢ਾ†闧風戼㹲 ꆼ볯ꆼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궸臣莿볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢裢钼볯薼†볯薽볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯醼胣隽볯隽볯㲉牢ਾ†볯궼볯궼볯骼볯銈苣ꊂ菣ꆃ菣ꮃ苣龃菣뺂菣Ꚃ菣袃菣閃菣벃菣㲈牢ਾ†볯ꊼ볯骼볯貼볯銈苣ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼苣뎃菣ꮂ裢鞼裢ꢂ菣㲳牢ਾ†볯ꎼ볯骼苣꾂菣궃藩뢅戼㹲 ꒼볯궼볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵㰾牢ਾ†볯궼볯銽볯钼볯钼胢銈苣ꆃ菣궂苣袃菣膃菣㲫牢ਾ†볯뚼볯骼苣鎃菣ꮃ菣뎃苣뎃戼㹲 ꢼ볯낼볯颫뫥ꮁ黦让臣貂臣鶃菣릂菣것菣袼볯邼볯₅꒼볯ꊼ胣麝蛨꒽胦鶃菣릂菣것菣銂郥肂胣覼戼㹲 궼뷯ꦼ뷯骼볯銈菣膃菣ꒂ菣肃苣벃菣㲫牢ਾ†볯놼볯貀볯覽뷯貽뷯銈볯₱늼뷯蚽뷯銽뷯躽뷯薽胣讁苣鞾苣貂苣뒰戼㹲 낼뷯ꦼ볯뒼볯꺼裢閃苣讃菣ꒂ菣肃苣ꪃ苣ꂃ菣ꪃ菣ꦃ菣袃戼㹲 낼볯뎼볯鎼裢閃苣讃菣銈볯貼볯貼볯銈苣膃苣뺂菣뎃裢閼裢ꪂ菣㲳牢ਾ†볯뎼볯邼볯骼뷯銽뷯趽뷯銽†뷯閽뷯邽뷯銽뷯ₔ銼볯邼볯Ꞽ볯₥ꢼ뷯膽뷯钽뷯莽뷯銽뷯讁苣芸단芀볯㲉牢ਾ†볯뎼볯Ꞽ볯邽뷯覽뷯薽뷯ₒ鎽뷯邽뷯辽뷯钽†볯Ꞽ볯Ꞽ볯₥ꢼ뷯膽뷯钽뷯莽뷯銽뷯讁苣芸단芀볯㲉牢ਾ†볯ꊼ볯ꚼ볯蚃菣ꦃ菣膃菣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣閃菣ꪂ菣覃戼㹲 뒼볯ꢼ볯骼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ菣覃菣骃菣ꪂ苣랂菣㲉牢ਾ†볯ꖼ볯ꆼ볯ꊅ藩袃菣ꢂ菣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃ볯钽뷯覽뷯钽뷯馽뷯膽뷯趽뷯躽뷯閽뷯₍膽뷯薽뷯钽뷯覼㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 薋뷤骼꟦薀臣뾂苣鞃臣薋뷤袼꟦薀臣貃苣것苣랂菣ꂲ跨辇볯銂ꧨ鎨臣龁胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꢼ볯낼볯낼볯閼볯銉볯뎼볯邼볯꞉볯낼볯ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣薋뷤꾁볯ꎼ볯ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣薋뷤꾁볯뎼볯Ꞽ臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀详鎽臣낼볯銼볯邼臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀详鎽臣ꎼ볯Ꞽ臣芁苣芀菣꾂菣ꪂ苣覃단랍蟩ꮁ臣蒁臣꾁胣颧胣ꪁ꿧늛볯鎼볯鲀볯邼볯캐趽뷯貽볯螽볯銂ꧨ鎨臣龁胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣鞼볯鲀볯邼볎뷯辽뷯込뷯꺁단랍蟩貁믤꺁단랍蟩袂苣节蓥貂臣蒁臣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀菣꾂菣ꪂ苣覃단랍蟩꾁볯邼胣颼볯캐趽뷯貽볯螽臣芁苣芀볯낼볯銂胣颧胣ꪁ뻤ꚵꗦ薀볯Ꞽ뷯薽뷯늼뷯鎽뷯膽뷯袽胣겼뷯躽뷯뒼뷯莽뷯躽뷯貽뷯螽뷯薽뷯膀볯袽뷯趽볯薽뷯薽뷯膀볯銽뷯趽뷯뎼뷯躽뷯袽뷯鎽뷯鎽臣袂臣鎼裢낼뷯覽뷯薽볯讁苣벳藥鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 颧胣ꪁ菣뎃苣벃苣ꚩ꣩鞁臣芀꟦薀臣ꪃ菣ꮂ菣銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣꒼볯뎼볯뾂苣鞃臣隌귥銂铧蒁臣膀苣ꦃ菣뚈뻥閁苣龁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ苣뾪ꏨ馁苣鎖胣뎼볯ꪃ菣ꮂ菣銂뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†꟦薀臣뮴胦隌觥銂ꫨ붣臣袂臣込臣龁臣벳藥鞁胣閩뻤鞁臣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯낼볯ꖼ苣ꒂ菣꺁賥ꚭ臣ꒁ臣ꚁ臣膀볯궼볯궼볯銂뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†뻤꺁裥邞鷦뚻볯㲚牢ਾ†볯覼†볯낼裢떼볯겼볯銈볯뎼戼㹲 蚗†苣릂菣ꂃ볯랼뷯钽뷯銽뷯膀볯醽뷯覽뷯馽†볯낼볯ꎼ†볯銈볯貽뷯鎽뷯膀볯薽뷯辽†볯銼裢뒼뷯蚽戼㹲 蚗†苣ꦃ菣骼볯膽뷯薽뷯鎽胣ꊼ볯ꢼ†볯醼볯膀볯躼볯캗趽胣銼볯醼韃볯閼볯趽뷯㲍牢ਾ†韢₆ꦸ뫥誁苣뎁뗦辇볯閼볯莄胣邼볯鎼뷯겼볯趽뷯躽戼㹲 蚗†럧鶡뛦骼볯骼볯躼볯궼†볯ꖼ볯ꆼ볯ꊼ볯궼뷯ꎼ볯㲮牢ਾ†韢₆뺋藩骼볯ꊼ볯醼裢鎼볯薼볯鎼볯趽뷯躽戼㹲 銼볯₉ꆼ볯뢼裢ꢼ볯겼볯㲣牢ਾ†韢₆랂苣蚃菣骼볯膽뷯薽뷯鎽胣ꆼ뷯貽뷯膽뷯莽뷯₅薽볯隼볯閼戼㹲 蚗†苣ꦃ菣骼볯袽뷯銽뷯辽胣꒼볯ꆼ볯膽뷯₃낼볯銈볯邼볯膀볯쎔銼볯邼뷯趽戼㹲 蚗†룦ꚺ臣袂臣膵蟩骼볯邼蓢膀볯趽볯込뷯覽뷯㲎牢ਾ†韢₆ꦷꇨ늶볯ꆼ볯銼볯趽볯₭꺼뷯꾼볯鮼볯骼볯讼볯궼†볯膽볯貽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵㰾牢ਾ†韢₆뺋藩骼볯ꊼ볯醼볯銈볯邼볯込볯邼뷯覽뷯઎䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣ꦃ菣袼뷯袽뷯覽뷯貽볯ꪂ菣뒂볯醼볎뷯辽뷯릂苣벃菣覼臣设臣袐裦讉ꃩ骼㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 겜飦내鯦ꮁꓧ馁뻤꺁苣ꒂ苣ꮃ臣鎾臣ꚁ胣궂菣ꮃ苣ꪃ苣꺁蟨開鯥뢛郥邈苣龮雦鞁臣芀郥邈苣ꒂ苣ꮃ臣貾臣膀꣦芄苣궼뷯ꎼ볯袼볯趽볯覼룤꺁볯躼볯궼†볯ꊼ볯ꚼ苣ꢔ臣ꚁ껥ꦸ臣銼駦鎖볯骀룥鎼볯蚈臣膍裥芀볯ꚇ郧鞁胣궼뷯ꎼ볯ꞁ듦蒵臣ꚁ매ꖇ臣膀볯궼볯袼볯趽볯覼苣钼볯莄臣鎼볯蚈雩ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣릨蓨銂蛨뺿臩ꮁ苣誂駩뮎臣龁胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ듧醼뷯겼臣ꞁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣醼뷯겼臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ룥袇臣膀볯ꖼ볯銈볯낼볯ꎼ臣袂臣늼볯銈볯낼볯ꎼ裢궼볯袼뻤꺁鷦뚻볯蚈黦ꆝ믤銂迥ꞅ볯ꮁ苣誂裥邞臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〲〰㈰⸳楴≦㈾㈰〲〰㈰⸳楴쉦゠〰㈳㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 風볨閁苣讂苣蚁臣膀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯ꊼ볯ꚼ蟥蚐臣膀苣誂觨蒁뗧鲞苣躸臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂볯设臣낁胣놄ꇧ貁臣ꢁ苣ꦁ臣蒁볯芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯낼菣뎃苣벃臣膀郧隫臣袂臣ꚁ駩骮臣貂苣鎁臣銂蓦뎛臣ꪁ臣貁胣風볨閁苣讂苣蚁臣궂菣ꮃꏨꦊ觥꒙軥궸臣꾉ꗥꪁ껥骮胦ꮁ苣ꎁ臣膀苣誂觨蒁迥螎臣袂臣込臣龁臣钴뫥銂룤袁臣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀菣莃듧ꮐ鳦ꚩ雨膀뻤袁臣膀볯ꚼ裢꺼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼뻤袁臣膀볯ꚼ裢뒼볯ꆼ볯袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣覼볯꾁胣릂苣랂菣ꮃ菣뎃苣벃臣뾽铧閁苣龁臣趁臣膀郧隫臣袂臣ꚁ駩骮臣貂苣鎁臣銂蓦뎛臣ꪁ臣貁胣궂菣ꮃꏨꦊ觥꒙軥궸臣讖ꏨ貁臣ꢁ苣ꦁ臣蒁臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣꾉ꗥꪁ迥螎臣袂臣込臣龁臣钴뫥銂룤袁臣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀郥邈뻥膀꣦芄苣꒼볯ꚼ裢ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯骼볯膀뷯込뷯鮼볯趽볯覼룤꺁볯궼†볯ꖼ볯銈볯ꚼ苣ꢔ臣膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꚇ郧鞁臣芀볯뎼볯Ꞽ铦膌鷦銂胣궼뷯ꎼ볯膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣鞴뗦鞁胣ꆼ볯ꆼ볯莽뷯躽뷯躼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢裢钼볯薼볯薽볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯醼胣隽볯隽볯覼볯醼뷯겼볯銂볯邼蓢ꞁ볯閼裥鎖臣醁臣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣릨蓨銂蛨뺿臩ꮁ苣ꎁ臣꒙軥鞁臣袼볯趽볯ꮁ臣蒁臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ듦蒵臣龁볯芀듧醼뷯겼臣ꪁ苣뺁臣膀뿦늶苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣醼뷯겼臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ룥袇臣膀볯ꖼ볯銈볯낼볯ꎼ臣袂臣늼볯銈볯낼볯ꎼ裢궼볯ꮁ苣ꎁ臣蚈黦鞁臣袼鷦뚻볯蚈黦ꆝ믤꺁ꯧꞁ꣨誏볯芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 궂菣ꮃ볯莽뷯銽뷯膽뷯覼苣ꪃ苣袼볯캑趽뷯貽苣놂菣ꮃ볯꺁뻤꺁닧붣触蚠볯蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꪜ닧붣臣ꪂ菣뒂苣ꆼ볯뢼裢궼볯겼볯ꮁ苣誂胣ꖻ룤꺁뻤꺁鷦뚻臣鎾臣ꚁ닧붣臣龁볯㲚牢ਾ†韢₆랂苣蚃菣骼볯ꮼ볯ꆼ†볯閽뷯覽뷯覽뷯銽裢醼볯㲐牢ਾ†韢₆ꮂ菣ꂃ볯뒼볯ꢼ볯꾼볯膀볯꺼볯₡뎼볯ꆼ볯膀볯躼볯쎖醼볯邼뷯趽戼㹲 蚗†룦ꚺ臣袂臣膵蟩骼볯邼蓢膀볯躼볯趽볯込뷯覽뷯㲎牢ਾ†韢₆ꦷꇨ늶볯ꆼ볯銼볯趽볯₭袃菣릂裢ꢼ볯貽볯邽볯馼볯邼볯讼볯邼볯₅궼뷯ꎼ볯膀볯骼볯讼볯躼볯궼†볯膽볯貽戼㹲 蚗†该超볯薼볯骼볯邼裢鞼볯薼볯銼볯ꎼ볯袼볯薼볯ꎼ볯覼㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 馁臣ꚁ臣蚈铧銂볯ꖼ볯銈볯낼볯ꎼ裥邞臣袂苣蚈黦鞁胣颼볯薼苣薶臣讂듧ꚺ臣궂菣ꮃ苣ꪃ苣銂郥肂볯莽뷯躽뷯膽뷯躽뷯覼裥뮔苣蚛苣袼뷯辽뷯銽뷯莽뷯薽뷯覼胣뎼뷯邽裢낼뷯讽†볯貽뷯鎽†뷯ꎼ볯颼볯랼볯뒼볯鎼볯颼볯邼볯ꮁ苣誂胣ꖻ룤꺁뻤꺁鷦뚻苣ꢔ臣ꚁ蓨ꦡ臣龁볯㲚牢ਾ†볯躼†볯閼뷯겼臣궼뷯ꎼ볯ꞁ볯薽뷯銈볯膽뷯₋낼뷯閽뷯銂苣뎃菣ꎂ苣ꞃ菣뎃苣馁苣芀戼㹲 銼볯₎醼볯趽볯꺁볯邼볯₅궼뷯ꎼ볯込볯놼臣ꮂ菣袃菣莃苣銂臣馁臣芀戼㹲 鎼볯₎鎼볯趽볯꺁볯놼臣ꮂ菣袃菣莃苣銂맥ꆡ賥閁臣讂胣㲂牢ਾ†볯躼†苣뎃菣ꮃ苣ꂲ跨鞁胣钼볯趽볯꺁볯놼臣鞴뗦馁苣芀戼㹲 閼볯₎醼볯趽볯꺁볯邼볯₅궼뷯ꎼ볯込볯놼臣궂菣ꮃ苣ꪃ苣銂뫦ꊛ臣讂胣ં䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†뫦ꊛ臣龁苣뎃菣ꮃ苣鮸鳥许臣뢒駧閁臣袼뷯隽뷯邽뷯貽뷯钽뷯蒽볯ꚁ볯薽볯꺼苣꒙軥鞁胣趇뗧뺹蟧鞁臣芀铧邈觧銂볯놼볯醼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀볯躼볯캒趽菣莃苣ꖃ臣랂菣뎃苣閃苣ꮃ苣벃臣袂苣뺿臩鞁臣蚈黦鞁臣芀볯뚼郥覅뫥ꮁ苣讂迥螎꣨鞮臣貾胣뾪ꏨꦉ苣趆臣趇뗧뺹蟧鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 设臣릖돦膀鷦뚻臣袂臣ꚩ雨꾁胣设臣낁胣릉ꇩ銼볯邼볯銈볯鎼볯鎼볯膀鯥鮚藥讖곧銼볯邼볯込볯馼볯馼볯馼迥醃菣閃菣莃菣膀鯥鮚藥讖곧銼볯醼볯込볯隼볯醼볯隼迥醃菣閃菣莃菣膀鯥鮚藥讖곧銼볯醼볯込볯鎼볯钼볯颼迥醃菣閃菣莃菣膀鯥鮚藥讖곧銼볯醼볯込볯邼볯隼볯銼迥醃菣閃菣莃菣膀鯥鮚藥讖곧銼볯醼볯込볯醼볯銼볯邼迥醃菣閃菣莃菣膀鯥鮚藥讖곧銼볯醼볯込볯醼볯鞼볯邼迥醃菣閃菣莃菣膀鯥鮚藥讖곧銼볯醼볯込볯醼볯邼볯醼迥醃菣閃菣莃菣ꪁ臣ꮁ꣨覼臣貂臣誁苣膀迦鮾臣貂苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣袂臣込臣龁臣蒵裦ꦉ苣뾪ꏨ馁苣龁苣ꮁ鳦ꢔ臣芁苣鞾苣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 邏뻤閁苣讂뗧邈觧꾁胣릉臣膀铦꾉臣貂臣覮껥Ꞁ臣袂臣뮴胦銂郥膂胣릔觨閁苣龁觧Ꞁ苣몤臣龁胣设臣낁胣邏뻤閁苣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣膀ꋥꞤ臣龁雩芣胩ꚺ胣鞢ꓥ鞁臣뢁諦Ꞁ胣颫苣覂苣龁雩芣菣뾂菣뎃臣ꦁ苣躸臣讂胣鎁臣龮雦设臣膀迦鮾臣貂苣蒵裦ꦉ臣躽臣銯胦誁苣뎁铦꾉臣貂臣뾂菣醃苣ꪳ뗧袐菣궃菣ꎂ菣ꮃ苣覜臣讂臣ꢁ苣몤臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀껥붖뻤鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†뷯躽†뷯覽뷯銽뷯ꞁ臣ꮂ菣꾂苣뚂菣股룦꺁ꏨ鎽듦Ꞁ賥꺁룦骮戼㹲 鲣뷤뮴胦隌臣뺯臣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁諥鲞臣膀苣讃苣ꒂ苣ꮃꇨ薸臣誁臣ꚁ胣覽뷯₎隽뷯钽뷯辽臣겸껥鞁臣芀곧鎼ꏨ鎽裦蚈볯鎼臣膀ꏨ鎽듦Ꞁ賥ꒉ臣鶼뗧蒚臣貵럨膀믤뾛髧ꪁ뗧꾷臣袂臣것苣膃菣貵럨꺁룤뢠苣ꪁ臣ꚁ臣讂胣鲣뷤뮴胦隌룤ꮁ胣ꎼ볯꾁胣뾂菣醃苣ꪳ裥ꎧ臣袂臣ꚁ雩芣臣膀苣誃菣ꎂ菣袃苣랂菣骃菣膃菣ꎼ볯膽臣뺔蟥馁苣芀믤뾛髧ꪁ뗧꾷臣뮴胦隌臣讂臣膀菣ꆂ苣뾂菣ꊼ臣膀ꏨ鎽菣ꆂ苣뾂菣꒼臣袂臣ꚁ雩芣臣膀鷩ꚧꫥꞀ臣階볯膽臣袂臣ꚧꫥꞀ苣隃菣讃菣袃볯芽臣鞾苣貂苣芀듦Ꞁ臣떂菣ꚃ菣莃菣ꊼ뷯꾁胣ꎼ볯芽臣ꊖ胩馁苣뮂菣뎃菣궃菣ꊂ菣벂臣芁苣膀믤뾛髧ꪁ뗧꾷볯鎼苣뎃菣ꮃ苣벃苣銂铧邈臣讂胣ં䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯릌臣讀胣꺁鯩ꮂ菣꾂苣뚂菣놔鷦꺁ꇨ薸苣鞃菣ꮃ臣膀臣꺁菣벃菣銂뷤ꢔ臣龁胣ꎼ볯膽臣袂臣ꊼ뷯鲣뷤뮴胦隌臣芙雩貵臩銂胣ꮂ菣꾂苣뚂菣股룦袼꿦螎볯骼볯邼胣뚼볯뚼볯궸胣肜뗧莿뫥鎼볯邼뷯螽볯趽뷯ꞁ苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂볯鞼蓢ꞁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁胣몤臣龁駦鎖苧ꞁ苣ꪃ苣벃菣銂軦随臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ룦骮臣龁胣랅뷤蒚臣꾁胣馼볯銼볯캔겼臣醼볯趽뷯込뷯겼臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣袃菣꾂苣膀볯鞼볯躼볯隼볎볯꺁菣벃菣鞁臣股룦ꮁ諥袁胣鎼볯莄臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣몤臣龁駦鎖苧ꞁ胣銼볯캐겼臣ꊂ菣뎂菣袃苣ꆎ迥鞁胣銼볯銼볎볯꺁볯颼뷯螽볯趽볯€ꖼ볯뒼볯袼볯覽뷯趽뷯銈볯貽뷯銽뷯莽뷯覼苣뮷諥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣趏뿥銂臣邁臣鲁귦閁臣龁胣ં䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†铧辇뿥钭鯦骷臣龁苣ꮁ胣醼뷯螽볯趽볯讁苣讖꟥鞁胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣뒰臣醼볯鎼껦躚룥袇觧袼볯邼胥莿룧覼苣隼胥鲽裦鞁臣芀곦蒁臣膀볯캒겼臣貸蟩鞁臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뫦늶苣醼볯캘겼臣ꮂ菣꾂苣뚂菣股룦ꮁ럦ꂊ臣膀볯鞼蓢ꞁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀볯邼裥貾胣銼볯銼볎볯꺁볯颼뷯螽볯趽볯€ꖼ볯뒼볯袼볯覽뷯趽뷯銈볯貽뷯銽뷯莽뷯覼苣뮷諥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀迥鲿苣馁臣ꮁ臥ꊭ臣鮁臣芀볯骼볯邼볯邼볯ꎼ볯膽볯誁苣뎁볯骼볯邼볯ꊼ뷯覼룥袇臣膀볯覽뷯銽뷯뚼뷯薽†볯鎼뷯₁낼뷯閽뷯誁苣뎁볯芽†볯貽뷯鎽†볯躽뷯馽뷯薽†볯趽뷯閽뷯辽뷯鎽뷯膽뷯袼볯閽뷯蒽뷯貽胣떂菣螃苣ꢂ苣膀볯ꆼꏨ覼苣ꢔ臣膀볯鎼뷯誁苣뎁볯芽苣겸껥鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设臣邵黦銂鯥醼胣閼臣몤臣龁胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣邏뻤閁苣讂뗧邈觧꾁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣꺁ꯧ鎽髧ꮁ蓧鲽苧ꪁ뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣鲣뷤뮴胦隌臣辇臣覤鯦閁苣ꚁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣邏뻤閁苣讂뗧邈觧꾁胣閡釨ꮁ뷤蒁ꏨ鎽듦Ꞁ賥銂鳦馁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀迦鮾臣貂苣蒵裦ꦉ臣膀菣겂菣ꎂ菣뎂菣袃菣벃菣꺁냦袂苣节鳦ꪳ髧ꮁꓥ趁臣ꪁ臣鲣뷤뮴胦隌苣覜臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀껥붖뻤钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣誁苣뎁뗧邈觧銂ꫨ붣臣讂臣膂臣릖돦设戼㹲 ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣뢒闧뒰臣醼볯邼볎볯뺁臣貸蟩鞁胣릂菣莃苣뚺뛦銂뷤邈臣龁胣銃菣股룦ꊂ菣隃菣뎃볯芄苨뢅苣ꮐ臣ꪁ臣膀苣궃菣ꪃ菣銂郥뺁臣蒁胣뎼뷯螽뷯膽裢ꆼ뷯蒽뷯覽뷯袽†볯鎼볯颼볯覼苣낼볯뎼볯袼볯쎑낼볯뎼볯邼볯醼볯뒼뷯薽뷯躽볯ꞁ볯趽뷯込뷯겼臣ꞁ룥袇臣龁胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣낼볯뎼볯뺁臣꾁볯趽뷯込뷯겼裢ꊂ菣隃菣뎃뫦늶臣醼볯邼胥ꮁ룥袇臣膀볯캑궼臣鲽ꗦ뚺뛦銂뷤邈臣龁胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃裢낼볯뎼볯떂菣鞃菣꾁胣薶뿦躁뻥ꮁ苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣麛迥릊軧꺁ꛦ鞮胥銂룤袁胣鎁苣銂뷤ꢔ臣膀苣ꮃ菣龃菣邵郥뚺뛦꺁菣궃菣릂菣벃臣誁臣ꚁ胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뿦ꚺ苣ꎭꛨ隌臣龁胣醼볎볯꺁뷤궥뫦늶苣鎼볯莄臣鎼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣醼볯邼볎볯꺁苣뎃菣꾂돨込볯캑궼臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃ꓨ袐뷤銂뛨뺿臩ꆮ볯ꆼ뷯覽뷯辽뷯₎떼뷯钽뷯膽†볯邼뷯꒼뷯ꮂ菣袃苣閃胣趆铧뮂菣궃菣릂볯ꮁ藥貂胣馼볯邼볯邼韃뷯ꞁ볯蚈雩ꂁ뿥蚈鯩ꚇ郧鞁臣芀菣궃菣릂菣벃苣蚛苣膀苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁귥ꢜ臣ꒁ臣ꚁ苣莃苣ꒂ臣龁胣ં䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†룤겜軩ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣鲤蟥馁苣龁苣ꮁ胣꾼뷯覽볯銽뷯薽뷯鎟雦銂뷤ꢔ臣龁胣貸蟩邃菣閃苣벃臣膀볯ꖼ臣芁臣龁胣鶁苣麁苣꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣ꮁ臣膀臣貂臣貂臣馨뫦늛럧貁뷤邈臣貂臣蒁臣芀苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂볯躼볯캕궼볯醼볯邼볎볯릂菣莃苣讁苣銼볯邼胥貸蟩覼臣貸蟩鞁胣ꆬ臣ꞁ胣鞼鯥꺁볯骼볯떮髩貸蟩銂臣貂臣貂볯讀臣ꒁ뷤邈臣龁胣銼볯캐겼臣鶁苣麁苣꺁룥袇臣龁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣馨뫦銂胣떼볯辀飦较菣閃苣ꪃ苣馼볯Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃臣ꂊ臣龁胣莅胣꺁볯캑궼臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃볯낼볯뎼볯誁苣뎁볯캑궼臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃볯뾂菣醃苣ꪳ苣ꮐ苣薶뿦躁菣궃菣릂菣벃臣ꢅ臣꺁苣뎃菣ꮃ苣膀볯趀룥袇臣讖꟥鞁胣醼볯醼臣떮髩貸蟩銂ꇨꎁ臣芀볯邼볎뷯꺁臣貂臣貂臣떂菣鞃菣銂胣鶁苣麁苣꺁꣦隺臣놅臣ꂊ臣龁胣놼뷯膽뷯钽裢覽볯₴꾼뷯覽볯銽뷯薽뷯鎟雦袼볯覽뷯薽†볯薽뷯袽뷯辽뷯辽뷯覽뷯鎽胣꾼볯閼볯銼볯銂볯邼볯趀臣貸蟩鞁胣鲽ꗦ뚺뛦銂뷤邈臣龁胣銼볯캐貽臣꾼뷯覽볯銽뷯薽뷯鲽ꗦ뚺뛦銂臣貂臣貂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣뎃菣ꮃ臣랷郥鞁胣꒮룦ꞁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀鯨覅菣ꒂ苣궃菣것菣袃菣벃菣벃苣ꢔ臣膀菣것菣袃苣궪臣随臣龁볯놊뗨鶼볯颼볯躽뷯鮼駧覅볯閼볯邼뷯趽볯芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣莿뫥銂胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃蟨鎽臣馨뫦늛럧ꮁ뻥ꎁ臣袨껧鞁臣芀臩ꊛ苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁鯥躏苣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰辽뷯覽뷯辽⼼畳㹢볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰낼裢ꚼ볯㲴猯扵込볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈뷯銽뷯螽⼼畳㹢볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰辽뷯覽뷯辽⼼畳㹢臣膀臩ꊛ苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁鯥躏臣芁苣鮼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯뒼⼼畳㹢臣膀볯ꊼ볯뒼裢閃菣벃苣ꮃ菣꺁뿦ꚺ臣芁苣鮼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈뷯銽뷯螽⼼畳㹢臣膀藥薀臣鲽ꗦ릂菣莃苣꺁볯ꊼ볯뒼臣莿뫥ꞁ臣讂볯ꢁ臣ꚁ꣨鞮臣龁胣ꊂ菣隃菣뎃臣邵郥鞁臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뿦ꚺ苣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯ꊼ⼼畳㹢볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ裢ꚼ볯㲴猯扵込†볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯貽뷯螽뷯㲏猯扵ꢁ臣ꚁ귦辦賥鞁臣袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯ꊼ⼼畳㹢臣膀苣ꮃ菣龃菣貁뗧袐臣ꚁ臣ꪁ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣莿뫥銂귦辦賥鞁臣节臣ꞁ臣誂볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ裢ꚼ볯㲴猯扵꾁胣ꊂ菣隃菣뎃臣ꚇ郧閁苣龁苣뎃菣ꮃ臣誁臣讂菣궃菣릂菣벃臣겸껥閁苣龁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣莿뫥ꞁ臣讂볯芀苣ꮃ菣龃菣떂菣鞃菣궸臣邵郥鞁臣蒁臣蒁臩ꊛ苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁觥袐苣膀볯㲰畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯ꊼ⼼畳㹢볯醼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯ꊼ⼼畳㹢볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ裢辽뷯覽뷯㲇猯扵ꢁ臣ꚁ꣨鞮臣龁볯낼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ裢떼볯㲢猯扵꾁胣ꊂ菣隃菣뎃苣뎃菣ꮃ臣邵郥鞁臣蒁臣蒁臩ꊛ苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁觥袐臣芁苣鮼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈뷯銽뷯螽⼼畳㹢臣膀藥薀臣鲽ꗦ뚺뛦꺁苣ꮃ菣龃菣莿뫥ꞁ臣讂볯芀뗧袐軧薼볯醼볯邼裢낼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ裢떼볯㲢猯扵芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设臣邵黦銂鯥隼胣颼臣몤臣芀迦鮾臣貂苣蒵裦ꦉ볯设臣낁胣랼볯銈볯邼볯銼볯꾁胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃胩钁苣릮飦ꮁ臣鞾苣膀苣ꮃ菣龃菣ꮁ꿥馁苣邵郥꺁ꋥꞤ苣몤臣龁胣ં䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ鷥覭ꯨ㲖牢ਾ†鳦몙飦꺁臣辁臣讁臣设ꓧ蒚껥붖뷥讅臣風볨閁苣ꚁ臣讂臣膀觥낿臣节臣꾁胣颍臣设ꓧ鞁臣节臣ꞁ臣誂胣뚈駩馁苣节臣ꞁ臣ꪁ臣膀뻤ꢁ臣ꚁ臣뾁ꇨ閁苣龁苣꺁臣芁苣鎁臣꾁胣鎽ꗦ薀臣꾁飦붙臣芁苣蚁胣骤臣꺁뿤ꎭ臣袂臣隻臣设ꓧ蒚껥붖뷥讅臣膀뷥궥胨꺁迥뎁꿧늛蛥ꞁ臣誂胣겜駧躘臣蒯鯥薆臣芁苣ꢁ蓦뎛臣貂苣芀觧ꮁ胣겜飦내鯦궸臣ꢡ臣貂臣骤臣꺁껥붖뻤꾁胣릖돦財苧꺁觧骮臣蒵臣袐苣鮁臣龁臣랂苣蚃菣膦듧銂郥肂臣膀臣貂苣꺁ꇨ몂臣袂臣鎁苣覂臣膦듧貁胣貐臣꺛髧銂臩邈臣讂臣膂臣隻臣릖돦ꞁ뷤ꢔ臣貂뻥讂臣ꢁ苣蚐꟨馁臣趁臣芁苣芀볯ꒁ臣龮雦ꊽ藦ꮁ雩鞁臣꺁臣낭ꯨ閁苣讂ꇨ몂胣膦듧膀臣袂臣릉뻥꾁胣隻臣龮雦ꊽ藦ꞁ郥颧臣립觥讁苣꒙ꓥ閁苣讂臣ꢁ苣辄鯥閁苣ꪁ臣芀臣覂臣膀곦꺁ꯨ花臣蒯鯥궸臣閼铧閁苣讂볯ꒁ믤誸臣讉껦讼ꧦ붃駩骮볯趽뷯膽뷯鎽裢邽뷯閽뷯銈뷯閽뷯莽뷯覽뷯躽†뷯覽뷯覽뷯膽뷯覽뷯躽뷯覼臣龁苣膀ꧨ讉껦꾁胣閼铧閁苣龁ꧦ붃苣龮雦馁苣龁苣ꮁ胣겜飦내鯦ꮁ雩몤臣讉껦銂駩骮臣讂臣ꢁ苣辄鯥鮁臣膀ꧨ閼铧龩菨꺁껥붖臣龁苣膀믤ꊗ鿧ꞁ臣讂臣龁臣貾臣讖駧閁苣讂臣骁苣꺁触떮苣蒯鯥ꮁ郥肂臣ꢁ苣辄鯥閁苣讂胣ં䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†鳦讫뇦蒯鯥꺁ꛨꂴ苣꺿귦馁苣龁苣ꮁ胣겜ꯨ花臣蒯鯥궸臣貀볯ꪕ鯧趀胣貀볯ꪕ鯧趀胣貀볯ꪕ鯧趀胣隻臣ꦁ臣骀룥꺁ꫨ꺁뷤ꢔ臣膀臣貂蟨鎽胣蒁臣貂臣ꪄ藥ꚺ苣膀臣龁臣醼臣꺁ꯨ花臣蒯鯥꺁ꛨꂴ臣ꖈ臣节臣ꮁ꿥馁苣蚠苣ꮐ蓦馁苣节臣ꞁ臣ꪁ臣膀臣龁臣릖돦꺁臣꺁ꇨ몂臣늩駦鎖髧蚠뫥貁껥붖臣貂苣貁胣릉껥꺁郥趉苣覜臣讂볯ꒁ臣讫뇦꺁꿧늛臣膦듧銂胣늩ꯨ花臣蒯鯥꺁ꛨꂴ苣颭裥馁苣龁苣膀郥颁郥趉볯鞁臣鞁胣骀룥꺁ꫨ꺁뷤ꢔ臣龁苣覼苣覜臣讂裥꺁ꛨꂴ臣颭裥馁苣龁苣꺁꣦颭臣鞁臣꺁臣뾽铧閁苣讂胣貐꟦ꮁ胣膽볯膀뷯覼胣隻胣뺁臣꾁뷯覼胣覽뷯覼胣隻臣뾽铧꾁胣鶁苣ꪇ뷤膀鳦讫뇦꺁꿧늛蛥꺁臣骁苣꺁蓥袅뫥节胣袅ꇨ节胣릂菣莃菣蚠苣ꮐ蓦鞁臣蒁胣貐꟦ꮁ胣겜飦내鯦궸臣鎁苣覂臣麪臣뾽铧꾁胣鶁苣ꪇ뷤膀臣骁苣꺁뿥膦臣ꪄ藥ꚺ苣膀藥財苣膀ꃩ节郥辄臣ꪁ臣芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 袅臣風볨閁苣龁飦내鯦꾁胣鎽ꗦ薀臣膀鳦몙飦꺁껥붖苣꾏菨ꮁ臣讂臣ꮁ跥蚈臣芁苣袂臣ꮁ胨꺅臣貂臣蒁苣芀鳦龮雦设臣膀鳦몙飦꺁볯ꒁ藦颧臣醼臣꺁뻤몤臣鞁臣辄鯥閁苣ꚁ臣讂臣ꞁ胣겜駧躘臣膀迦鮾臣貂苣龮雦设臣袂苣蒯鯥ꮁ駩骮臣貂臣膀믤꺁ꧦ붃髧ꮁ鷥覭臣龮雦ꊽ藦꾁胣겜駧躘臣蒯鯥薆臣芁苣芀鳦躘듧뢛룤ꞁꓧ閁苣膀꣨覼臣貂臣节臣ꮁ諥袁臣膀鳦몙飦꺁꟦薀臣꺿귦꾁胣袅臣躘듧뢛臣覂胣鎽ꗦ薀臣躘駧ꞁ臣誂胣겜럦颻臣讫뇦꺁꿧늛臣蒯鯥薆臣芁苣蚁胣겜駧躘臣ꦈ鯧誁苣뎁鯧蒚臣膀鳦몙飦꺁郥龮雦ꊽ藦ꮁ苣誂胣薿臣鞁苣薌郥閁苣ꪁ臣芀㰊䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀鯥醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〰〰㌲琮晩㸢〲㈲〰〰㌲琮晩ꃂ〰㌰㜲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〲〰㈰⸳楴≦㈾㈰〲〰㈰⸳楴쉦゠〰㈳㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〰〰㌲琮晩㸢〲㈲〰〰㌲琮晩ꃂ〰㌰㤲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〲〰㈰⸳楴≦㈾㈰〲〰㈰⸳楴쉦゠〰㌳㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〰〰㌲琮晩㸢〲㈲〰〰㌲琮晩ꃂ〰㌰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〲〰㈰⸳楴≦㈾㈰〲〰㈰⸳楴쉦゠〰㌳㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〰〰㌲琮晩㸢〲㈲〰〰㌲琮晩ꃂ〰㌰㌳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〲〰㈰⸳楴≦㈾㈰〲〰㈰⸳楴쉦゠〰㌳㰴愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦뢛胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀迦몇韦醀믤貒뒹袜㘱韦⢥〲ㄲ㤮ㄮ⤶⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱ鯦麡郥醀觧놨ꯨ花臣蒯鯥㲲䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱꃩ꺛郥醀藥螖⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦릖돦醀ꓥ뒛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦꺁蛥릮胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀觧놨ꯨ花臣蒯鯥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 芏藧ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁꏨ鎽듦Ꞁ賥貁뷤许臣ꚁ臣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ苣貐껥馁苣龁苣꺁雦閳臣芁臣ꚁ볯趉꣨릖돦꾁볯㲚牢ਾ†ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣醰臣辁臣节볯ꒁ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧銂迦鮾臣讂럥讨臣貼戼㹲 趉꣨醰臣辁臣节ꒁ臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧꺁臣貂臣貂臣ꒁ臣ꚁ볯趉꣨芏藧ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧ꢁ꿦莼臣龁ꏨ鎽듦Ꞁ苣閩뻤馁苣ꖷ꣧ꢁ볯㲌牢ਾ†觥風迥ꞅ뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ룦醰臣龁ꏨ鎽듦Ꞁ賥銂ꓧ馁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ苣貐껥馁苣ꖷ꣧ꢁ볯銂郥뾁볯㲌牢ਾ†觥風냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ臣꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣鶁苣麁苣꾁볯겋ꯧ鞁臣貼戼㹲 袼볯覼藥骀臣ꦡ鿥超裥鮼戼㹲 袼볯覼ꫩ베臣뚞ꧦ醃苣벃菣鮼戼㹲 袼볯覼ꫩ베臣궂菣ꮃ룤莿臣醃苣벃菣鮼臣袂臣㲳牢ਾ†볯钼볯ꢪꃦ꺁菣뎃뿤뺣臣醃苣벃菣㲳牢ਾ†臣袂臣ꚁ껥ꦾ臣貂苣릉껥꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣뾂苣鞃臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥뾁볯㲌牢ਾ†觥風뗧邈觧꾁볯趉꣨릉껥꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣뾂苣鞃臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣ꒁ臣ꚁ볯貐臣ꦡ鿥超裥銂鳦馁苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣ꦃ苣龃뷤꺁ꫨ붣觧ꮁ꿥鞁臣莿룧閁苣ꚁ臣讂臣蒁臣릂臣궂菣ꮃ裥ꆾ臣貂臣誁苣貼戼㹲 趉꣨芏藧ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧꾁볯놅胩꺁ꇥ몟藩鞈苣놅鳦馁苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣龮돨蒚臣ꦃ苣龃뷤꺁ꫨ붣觧ꞁ臣讂볯㲌牢ਾ†雦閳胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ苣릉뻥ꖁ臣讂臣膂臣릖돦ꞁ臣ꎁ臣貼觥風雦閳臣骼戼㹲 芏藧蒵裦ꦉ臣钯臣龁ꏨ鎽듦Ꞁ苣閩뻤馁苣ꖷ꣧銂郥뾁볯㲌牢ਾ†觥風苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣貼戼㹲 袼볯覼ꇥ몟藩鞈볯㲛牢ਾ†볯銼볯ꢪꃦ꺁黦让菣뾂菣뎃볯㲛牢ਾ†볯鎼볯ꢪꃦ꺁苣ꦃ菣궸뿥꺁菣뾂菣뎃볯誁苣뎁戼㹲 袼볯覼ꫩ베臣ꪃ菣꺿ꏩ꺁菣뾂菣뎃戼㹲 ꮁ苣ꎁ臣骮뻧閁苣讂觧骮臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꒂ菣꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ臣貼戼㹲 趉꣨蒵裦ꦉ臣貼觥風觧骮臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꒂ菣꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣ꮁ臣蒁臣貼郥颁ꇥ몟藩鞈苣覜臣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁菣뮂菣鎽臣뾪ꏨꦉ臣뺯臣ꚁ뿦꺸臣貂臣蒁苣ꢁ臣蚁苧ꞁ苣ꦃ菣뚈뻥閁苣ꚁ臣誂볯㲌牢ਾ†觥風迥ꞅ苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣貼ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣ꦡ鿥超裥銂藥覜臣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁껥ꪳ髧ꮁ菣뮂菣鎽臣뾪ꏨꦉ臣芁苣貼戼㹲 릖돦芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 讫뇦薠볯袏臣銼臣風볨꺁雦閳臣芁臣ꚁ볯趉꣨芏藧蒵裦ꦉ臣貼觥風觧骮臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꒂ菣ꢁ郥颁ꇥ몟藩鞈臣隌귥꺿ꏩ銂鳦馁苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣讫뷤蒚臣ꦃ菣肃菣ꪁ뗧邈觧ꞁ臣讂雦閳胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†ꯨ花ꃩ醼胣鎼臣蒁臣貂臣ꮁ꣨覼臣릖돦ꞁ臣ꎁ臣貼觥風苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣貼믨鮸臣貂臣鲣뷤뮴胦銂ꓧ馁볯릖돦芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 讫뇦薠볯鲀볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁雦閳臣芁臣ꚁ볯㲌牢ਾ†觥風ꏨ鎽듦Ꞁ臣ꎼ볯膽迥꾁볯芽臣颭鳥膀뗧뺯髧것菣ꮃ迥뎁볯袏臣뢛꿥蒚菣馃菣銂ꓦ몇臣讂苣莃苣ꒂ臣袂苣뎦룦閁苣讂볯릖돦芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 讫뇦薠볯鲀볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁雦閳臣芁臣ꚁ볯㲌牢ਾ†觥風ꫩ베臣궂菣ꮃ룤莿臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁볯邽裥邭雩邵郥ꢁ냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁볯邽裥邭雩邵郥ꢁ苣ꮐ苣膀雦閳胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†ꯨ花ꃩ醼胣隼臣蒁臣貂臣ꮁ꣨覼臣릖돦ꞁ臣ꎁ臣貼戼㹲 趉꣨ꢪꃦ꺁苣ꦃ菣궸뿥꺁菣뾂菣뎃臣貼볯邽볯뎼뷯覼뷯銂郥뾁볯趽臣銼볯鎼볯钼볯閼볯隼볯鞼迥꾁볯ꞁ臣讂볯릖돦芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 讫뇦薠볯鲀볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁雦閳臣芁臣ꚁ볯㲌牢ਾ†觥風ꫩ베臣궂菣ꮃ룤莿臣醃苣벃菣꾁볯늼뷯뎼뷯뎼뷯銂郥肂볯릖돦芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 讫뇦薠볯鲀볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁雦閳臣芁臣ꚁ볯㲌牢ਾ†觥風ꫩ베臣궂菣ꮃ룤莿臣醃苣벃菣꾁볯袼볯邽볯钽볯늼뷯覼볯뎼뷯覼뷯銂郥뾁볯鎁臣ꞁ뷯꾁볯鲀볯邼臣芁苣貼뷯꾁볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯袏臣颼臣芁苣貼臣貂臣貂臣꺼뷯꾁诧讫臣ꚁ볯邽迥꾁볯邽臣芁苣貼雦閳胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 讫뇦薠볯鲀볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁雦閳臣芁臣ꚁ볯㲌牢ਾ†觥風ꫩ베臣궂菣ꮃ룤莿臣醃苣벃菣꾁볯뎼뷯늼뷯뎼뷯뎼뷯銂郥肂볯릖돦芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†ꯨ花ꃩ醼胣醼볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁雦閳臣芁臣ꚁ볯趉꣨螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꾁볯醼迥꾁臣貂믤誸臣ꦤ蓧꺁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂볯릖돦芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†ꯨ花ꃩ銼胣醼볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁雦閳臣몟臣蒁臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂觧뒾臣醁苣ꖷ꣧ꢁ볯㲌牢ਾ†觥風ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣뮌雨蒵裦ꦉ苣뾪ꏨ馁苣ꖷ꣧ꢁ苣ꮐ苣㲀牢ਾ†雦閳胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 讫뇦薠볯鲀볯銼臣蒁臣貂臣ꮁ꣨覼臣릖돦ꮁ鿥ꖁ臣ꚁ郥骮볯릉뻥颻臣貼臣龁臣뾪ꏨ閁苣龁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 뮌雨蒵裦ꦉ臣붣胩릖돦ꞁ臣ꎁ臣貼戼㹲 趉꣨뮌雨蒵裦ꦉ臣貼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ苣ꮐ臣貼戼㹲 趉꣨ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧꾁볯㲌牢ਾ†볯醼볯ꦡ鿥超裥鮼戼㹲 袼볯覼ꫩ베臣뚞ꧦ醃苣벃菣鮼戼㹲 袼볯覼ꫩ베臣궂菣ꮃ룤莿臣醃苣벃菣鮼臣袂臣㲳牢ਾ†볯钼볯ꢪꃦ꺁菣뎃뿤뺣臣醃苣벃菣㲳牢ਾ†臣袂臣ꚁ껥ꦾ臣貂苣릉껥꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣뾂苣鞃臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥뾁볯㲌牢ਾ†觥風뗧邈觧꾁볯趉꣨릉껥꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣뾂苣鞃臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣ꒁ臣ꚁ볯貐臣ꦡ鿥超裥銂鳦馁苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣ꦃ苣龃뷤꺁ꫨ붣觧ꮁ꿥鞁臣莿룧閁苣ꚁ臣讂臣蒁臣릂臣궂菣ꮃ裥ꆾ臣貂臣誁苣貼戼㹲 趉꣨芏藧ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧꾁볯螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁ꇥ몟藩鞈苣놅鳦馁苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣龮돨蒚臣ꦃ苣龃뷤꺁ꫨ붣觧ꞁ臣誂볯㲌牢ਾ†觥風苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣貼ꯨ花ꃩ醼胣醼볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁雦閳臣몟臣蒁臣貐껥貼觧뒾믤醁볯뺁臣꾁ꫨ붣臣貂臣貼戼㹲 릖돦芀㰊䐯噉ਾਊ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ