(57)【要約】【課題】光学活性ジヒドロキノキサリノニル−スピロオキシインドール誘導体およびその製造方法を提供する。【解決手段】側鎖に第二級アミンを導入したビナフトール型触媒を用いて光学活性スピロエポキシオキシインドールを製造し、この光学活性スピロエポキシオキシインドールと１，２−フェニレンジアミンから式（３）に示す光学活性ジヒドロキノキサリノニル−スピロオキシインドールを製造する方法。2022003015.tif 000020（Ｒ１は水素原子、メチル基、アリル基又はベンジル基、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、カルボニル基又はメトキシ基、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、カルボニル基又はメトキシ基、Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、カルボニル基又はメトキシ基、Ｒ5は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、カルボニル基又はメトキシ基）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で示される側鎖に第二級アミンを導入したビナフトール型触媒を用いて下記式（２）で示される光学活性スピロエポキシオキシインドールを製造し、得られた光学活性スピロエポキシオキシインドールと１，２−フェニレンジアミンから下記式（３）で示される光学活性ジヒドロキノキサリノニル−スピロオキシインドールを製造する一連の方法。（ここでＲ１は水素原子、メチル基、アリル基、又はベンジル基、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、カルボニル基、又はメトキシ基、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、カルボニル基、又はメトキシ基、Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、カルボニル基、又はメトキシ基、Ｒ5は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、カルボニル基、又はメトキシ基である。）
【化１】
2022003015.tif 000014
【化２】
2022003015.tif 000015
【化３】
2022003015.tif 000016
【請求項２】
下記式（２）で示される光学活性スピロエポキシオキシインドールと１，２−フェニレンジアミンから下記式（３）で示される光学活性ジヒドロキノキサリノニル−スピロオキシインドールを製造する一連の方法。（ここでＲ１は水素原子、メチル基、アリル基、又はベンジル基、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、カルボニル基、又はメトキシ基、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、カルボニル基、又はメトキシ基、Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、カルボニル基、又はメトキシ基、Ｒ5は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、カルボニル基、又はメトキシ基である。）
【化２】
2022003015.tif 000017
【化３】
2022003015.tif 000018
【請求項３】
下記式（３）で示される光学活性ジヒドロキノキサリノニル−スピロオキシインドール誘導体。（ここでＲ１は水素原子、メチル基、アリル基、又はベンジル基、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、カルボニル基、又はメトキシ基、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、カルボニル基、又はメトキシ基、Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、カルボニル基、又はメトキシ基、Ｒ5は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、カルボニル基、又はメトキシ基である。）
【化３】
2022003015.tif 000019
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性ジヒドロキノキサリノニル−スピロオキシインドール誘導体およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性なアミノ酸や糖を基本構成単位とする生体高分子は、人間の体内で高度な不斉空間を構築しているため、この生体高分子を受容体とする医薬品も光学活性を有している必要がある。このような光学活性な物質を合成する方法は不斉合成法と呼ばれており、不斉合成法の中でも少量の不斉源から理論上無限の光学活性体を合成することが可能な触媒的不斉合成法は極めて重要なものとなっている。
【０００３】
スピロオキシインドール骨格は多くの生物活性化合物や医薬品などに含まれる重要な部分構造である。現在、ジヒドロキノキサリノニル−スピロオキシインドール誘導体の不斉合成例は知られていない。従来の技術として、ジヒドロキノキサリノニル−スピロオキシインドール誘導体のラセミ体の合成例が下記非特許文献１に記載されている。一方で、単純なベンジリデンマロノニトリルの不斉エポキシ化と、１，２−ジアミンによる開環反応を組み合わせる分子変換法の例が下記非特許文献２に記載されている。また、本発明の合成中間体である光学活性スピロエポキシオキシインドール化合物において、従来の技術として、プロリノール触媒存在下イリデンとtert-ブチルヒドロペルオキシドを用いる不斉合成の例が下記非特許文献３に、リン酸触媒存在下でラセミ体のスピロエポキシオキシインドール誘導体を光学分割する例が下記非特許文献４に記載されているが、いずれもジヒドロキノキサリノニル−スピロオキシインドール誘導体の不斉合成には適用されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】S. Y. Leong, P. W. Smith, B. Zou, Chin. J. Chem. 2014, 32, 1217-1220.
【非特許文献２】S. Meninno, A. Vidal-Albalat, A. Lattanzi, Org. Lett. 2015, 17, 4348-4351.
【非特許文献３】M. K. Tyagi, S. K. Srivastava, Chem Sci Trans., 2017, 6, 393.
【非特許文献４】G. Zhu, Y. Li, G. Bao, W. Sun, L. Huang, L. Hong, R. Wang, ACS Catal. 2018, 8, 1810.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明では、ジヒドロキノキサリノニル−スピロオキシインドール誘導体を不斉合成するにあたり、イサチリデンマロノニトリルを基質に設定し、イサチリデンマロノニトリルの不斉エポキシ化と、１，２−フェニレンジアミンによるエポキシドの開環反応を行う。イサチリデンマロノニトリルの不斉エポキシ化によって生じるスピロエポキシオキシインドール誘導体は新規化合物であるため、中間体となるエポキシドを高収率、高立体選択的に得る反応条件を確立する必要がある。更に、合成したエポキシドと１，２−フェニレンジアミンから、光学純度を損なうことなくジヒドロキノキサリノニル−スピロオキシインドール誘導体へ変換するための反応条件を確立する必要がある。
【０００６】
そこで、本発明は、上記課題を鑑み、イサチリデンマロノニトリルの不斉エポキシ化によるスピロエポキシオキシインドール誘導体の合成と、続く１，２−フェニレンジアミンを用いた開環反応を行い、光学活性ジヒドロキノキサリノニル−スピロオキシインドール誘導体及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行なっていたところ、側鎖に第二級アミンを導入したビナフトール型触媒の存在下、トリフルオロトルエン中でイサチリデンマロノニトリルとクメンヒドロペルオキシドを反応させることで、光学活性スピロエポキシオキシインドール誘導体が得られる点を発見した。更に、得られた光学活性エポキシドに対しアセトニトリル中で１，２−フェニレンジアミンを作用させることで、光学純度を損なうことなく光学活性ジヒドロキノキサリノニル−スピロオキシインドール誘導体が得られる点を発見し、本発明を完成させるに至った。
【０００８】
即ち、光学活性スピロエポキシオキシインドール誘導体を製造する方法は、下記式（１）で示される側鎖に第二級アミンを導入したビナフトール型触媒の存在下で、イサチリデンマロノニトリルとクメンヒドロペルオキシドを反応させて下記式（２）で示されるスピロエポキシオキシインドールを不斉合成し、得られたスピロエポキシオキシインドールと１，２−フェニレンジアミンを反応させるものである。
【化１】
2022003015.tif 000002
【化２】
2022003015.tif 000003
【０００９】
なおこの結果、下記式（３）で示されるジヒドロキノキサリノニル−スピロオキシインドール誘導体を得ることができる。
【化３】
2022003015.tif 000004
【００１０】
なお上記式中、Ｒ１は水素原子、メチル基、アリル基、又はベンジル基、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、カルボニル基、又はメトキシ基、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、カルボニル基、又はメトキシ基、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、カルボニル基、又はメトキシ基、Ｒ5は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、カルボニル基、又はメトキシ基である。
【発明の効果】
【００１１】
以上、本発明により、光学活性ジヒドロキノキサリノニル−スピロオキシインドール誘導体及びその製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明の実施形態について図面を参照しつつ説明する。ただし、本発明は多くの異なる様態で実施することが可能であり、以下に示す実施形態に限定されるものではない。
【００１３】
（実施形態１）
本実施形態に係る光学活性スピロエポキシオキシインドール誘導体は、下記式（１）で示される側鎖に第二級アミンを導入したビナフトール型触媒の存在下で、イサチリデンマロノニトリルと過酸を反応させることによって製造できる。
【化１】
2022003015.tif 000005
【００１４】
具体的には、本実施形態に係る触媒の存在下で、下記式（４）で示される反応のように、イサチリデンマロノニトリルとクメンヒドロペルオキシドを反応させて光学活性スピロエポキシオキシインドール誘導体を合成することができる。
【化４】
2022003015.tif 000006
【００１５】
上記反応は、非極性溶媒中、特にトリフルオロトルエン中において行なうことが好ましい。
【００１６】
上記反応は、マイナス３０度において行なうことが好ましい。
【００１７】
ここにおいて限定されるわけではないがＲ１は、例えば水素原子、メチル基、アリル基、又はベンジル基を用いることができ、Ｒ2は例えば水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、カルボニル基、又はメトキシ基を用いることができ、Ｒ3は例えば水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、カルボニル基、又はメトキシ基を用いることができ、Ｒ4は例えば水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、カルボニル基、又はメトキシ基を用いることができ、Ｒ5は例えば水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、カルボニル基、又はメトキシ基を用いることができる。
【００１８】
ここで、限定されるわけではないが、アリール基の例として、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチルなどを挙げることができ、アルキル基の例として、メチル基、エチル基などを挙げることができ、カルボニル基の例として、アセチル基、ベンゾイル基などを挙げることができる。
【００１９】
なお、上記反応において、用いるクメンヒドロペルオキシドの量は、イサチリデンマロノニトリルを１モルとした場合、１．１モル以上１．９モル以下の範囲にあることが好ましく、より好ましくは１．４モル以上１．６モル以下の範囲内である。
【００２０】
この結果、本実施形態に係る方法によると、下記式（２）で示すスピロエポキシオキシインドール誘導体を高い収率、立体選択性で得ることができる。
【化２】
2022003015.tif 000007
【００２１】
光学活性ジヒドロキノキサリノニル−スピロオキシインドール誘導体は、上記式（２）で示されるスピロエポキシオキシインドール誘導体に対し、１，２−フェニレンジアミンを反応させることによって製造できる。
【００２２】
具体的には、下記式（５）で示される反応のように、１，２−フェニレンジアミンを反応させて光学活性ジヒドロキノキサリノニル−スピロオキシインドール誘導体を合成することができる。
【化５】
2022003015.tif 000008
【００２３】
上記反応は、非プロトン性極性溶媒中、特にアセトニトリル中において行なうことが好ましい。
【００２４】
上記反応は、８０度において行なうことが好ましい。
【００２５】
ここにおいて限定されるわけではないがＲ１は、例えば水素原子、メチル基、アリル基、又はベンジル基を用いることができ、Ｒ2は例えば水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、カルボニル基、又はメトキシ基を用いることができ、Ｒ3は例えば水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、カルボニル基、又はメトキシ基を用いることができ、Ｒ4は例えば水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、カルボニル基、又はメトキシ基を用いることができ、Ｒ5は例えば水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、カルボニル基、又はメトキシ基を用いることができる。
【００２６】
ここで、限定されるわけではないが、アリール基の例として、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチルなどを挙げることができ、アルキル基の例として、メチル基、エチル基などを挙げることができ、カルボニル基の例として、アセチル基、ベンゾイル基などを挙げることができる。
【００２７】
なお、上記反応において、用いる１，２−フェニレンジアミンの量は、イサチリデンマロノニトリルを１モルとした場合、１．０モル以上１．２モル以下の範囲にあることが好ましく、より好ましくは１．０モル以上１．１モル以下の範囲内である。
【００２８】
この結果、本実施形態に係る方法によると、下記式（３）で示すジヒドロキノキサリノニル−スピロオキシインドール誘導体を、光学純度を損なうことなく高い収率で得ることができる。
【化３】
2022003015.tif 000009
【００２９】
以下、上記実施形態に係る触媒を用い、実際に光学活性ジヒドロキノキサリノニル−スピロオキシインドール誘導体を製造した。以下、具体的に説明する。
【００３０】
（実施例１）
下記式（６）に示す本実施例は、１ｍｌのトリフルオロトルエン中に、２−（１−メチル−２−オキシインドリン−３−イリデン）マロノニトリル０．０４２ｇ、クメンヒドロペルオキシド０．０５４ｍｌを上記触媒の存在下、マイナス３０℃、４８時間反応させることで行なった。この結果、スピロエポキシオキシインドールが０．０４１ｇ得られた。スピロエポキシオキシインドールの収率は９１％（８６％ｅｅ）であった。
【化６】
2022003015.tif 000010
【００３１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【００３２】
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６４．０，  １４６．１，  １３３．８，１２４．８，  １２３．９，  １１４．３，  １０９．９，  １０８．３，  ６５．７，  ４３．３，  ２７．３．
【００３３】
［α］Ｄ１６．４  ＝  ＋６９．８７  （ｃ  ＝  １．０，  ＣＨＣｌ３）
【００３４】
ＩＲ  （ｎｅａｔ）：  １７４３，  １６１７，  １４９５，  １４７２，  １３７３，  １３４１，  １１０２，  ７５５  ｃｍ−１．
【００３５】
不斉収率は、ダイセル社製Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−Ｈカラムを用いる高速液体クロマトグラフィーによって決定した（展開溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２５４ｎｍ）。
【００３６】
下記式（７）に示す本実施例は、１ｍｌのアセトニトリル中に、２−（１−メチル−２−オキソインドリン−３−イリデン）マロノニトリル０．０２３ｇ、１，２−フェニレンジアミン０．０１１ｇを８０℃、１８．５時間反応させることで行なった。この結果、ジヒドロキノキサリノニル−スピロオキシインドールが０．０２１ｇ得られた。ジヒドロキノキサリノニル−スピロオキシインドールの収率は７６％（８４％ｅｅ）であった。
【化７】
2022003015.tif 000011
【００３７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９−７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０２−６．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８９−６．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８０−６．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ）．
【００３８】
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７３．５，  １６４．１，  １４３．６，  １３１．２，  １３０．５，  １２８．９，  １２４．８，  １２４．１，  １２４．１，  １２３．４，  １２０．０，  １１５．６，  １１４．５，  １０８．８，  ６６．３，  ２６．６．
【００３９】
不斉収率は、ダイセル社製Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−Ｈカラムを用いる高速液体クロマトグラフィーによって決定した（展開溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝８０／２０、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２５４ｎｍ）。
【００４０】
（実施例２）
下記式（８）に示す本実施例は、２ｍｌのトリフルオロトルエン中に、２−（１−アリル−２−オキシインドリン−３−イリデン）マロノニトリル０．０４７ｇ、クメンヒドロペルオキシド０．０５４ｍｌを上記触媒の存在下、マイナス３０℃、４８時間反応させることで行なった。この結果、スピロエポキシオキシインドールが０．０３８ｇ得られた。スピロエポキシオキシインドールの収率は８０％（８６％ｅｅ）であった。
【化８】
2022003015.tif 000012
【００４１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９２−５．８２（ｍ，１Ｈ），  ５．４０−５．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５１−４．３６  （ｍ，  ２Ｈ）．
【００４２】
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６３．８，  １４５．３，  １３３．７，１３０．０，  １２５．３，  １２４．８，  １２３．９，  １１９．４，  １１４．２，  １１０．９，  １０８．３，  ６５．８，  ４３．５，  ２６．０．
【００４３】
［α］Ｄ１７．６  ＝  ＋４２．８  （ｃ  ＝  １．０，  ＣＨＣｌ３）
【００４４】
ＩＲ  （ｎｅａｔ）：  １７４５，  １６１８，  １４８９，  １４７０，  １３５８，  １２０５，  ９４１，  ７５５  ｃｍ−１．
【００４５】
不斉収率は、ダイセル社製Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＢＮ−３カラムを用いる高速液体クロマトグラフィーによって決定した（展開溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２５４ｎｍ）。
【００４６】
下記式（９）に示す本実施例は、１ｍｌのアセトニトリル中に、２−（１−アリル−２−オキソインドリン−３−イリデン）マロノニトリル０．０１５ｇ、１，２−フェニレンジアミン０．００６ｇを８０℃、２４時間反応させることで行なった。この結果、ジヒドロキノキサリノニル−スピロオキシインドールが０．０１１ｇ得られた。ジヒドロキノキサリノニル−スピロオキシインドールの収率は５８％（８２％ｅｅ）であった。
【化９】
2022003015.tif 000013
【００４７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １Ｈ），  ７．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １Ｈ），  ６．９４−６．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８７−６．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９０−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３，  １Ｈ），  ４．４６−４．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３０−４．２４  （ｍ，  １Ｈ）．
【００４８】
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７３．３，  １６４．０，  １４２．８，  １３１．２，  １３０．５，  １３０．４，  １２８．９，  １２４．７，  １２４．２，  １２４．２，  １２３．４，  １２０．１，  １１８．０，  １１５．５，  １１４．６，  １０９．７，  ６６．４，  ４２．６．
【００４９】
不斉収率は、ダイセル社製Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−Ｈカラムを用いる高速液体クロマトグラフィーによって決定した（展開溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝８０／２０、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２５４ｎｍ）。
【００５０】
以上の通り、本実施例によると、光学活性ジヒドロキノキサリノニル−スピロオキシインドール誘導体が高い収率と光学純度で合成できることを確認した。
【産業上の利用可能性】
【００５１】
本発明は、過去に報告例のない光学活性ジヒドロキノキサリノニル−スピロオキシインドール誘導体を高い光学純度で供給できる。医薬・農薬の開発と生産に有用であり、産業上の利用可能性がある。