(57)【要約】      （修正有）【課題】直列経路で流れる溶液の条件を変化させる装置および方法を提供する。【解決手段】具体的には、本明細書には、それぞれが互いに対して直列の化学反応器、第１のシステムおよび第２のシステムを含む装置が開示されている。第１のシステムおよび第２のシステムはそれぞれ、混合室、溶媒リザーバ、溶媒ポンプおよび１つまたは複数の検出器を含む。本明細書には、溶液の条件を変化させる方法も開示されている。この方法は、経路に液体試料を流すこと、試料がその経路の中を流れている間に、試料を、少なくとも２つの別々の溶媒と直列に混合すること、それぞれの溶媒と混合された後に、試料の条件を検出することを含む。【選択図】図２
2022000637.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）試料を含むように適合された試料リザーバと、
（ｂ）
（ｉ）第１の混合室溶液を含むように適合された第１の混合室、
（ｉｉ）前記試料を前記試料リザーバから前記第１の混合室内に送達するように適合された第１の試料ポンプ、
（ｉｉｉ）第１の溶媒を含むように適合された第１の溶媒リザーバ、
（ｉｖ）前記第１の溶媒を前記第１の溶媒リザーバから前記第１の混合室内に送達するように適合された第１の溶媒ポンプ、および
（ｖ）前記第１の混合室と流体連通する第１の検出器
を備える第１のシステムと、
（ｃ）前記第１のシステムに対して直列の第２のシステムであって、
（ｉ）前記第１の検出器の下流にあり前記第１の検出器と流体連通する第２の混合室であり、第２の混合室溶液を含むように適合された第２の混合室、
（ｉｉ）第２の溶媒を含むように適合された第２の溶媒リザーバ、
（ｉｉｉ）前記第２の溶媒を前記第２の溶媒リザーバから前記第２の混合室内に送達するように適合された第２の溶媒ポンプ、および
（ｉｖ）前記第２の混合室と流体連通する第２の検出器
を備える第２のシステムと
を備える装置。
【請求項２】
前記第２のシステムに対して直列の第３のシステムをさらに備え、前記第３のシステムが、
（ｉ）前記第２の検出器の下流にあり前記第２の検出器と流体連通する第３の混合室であり、第３の混合室溶液を含むように適合された第３の混合室、
（ｉｉ）第３の溶媒を含むように適合された第３の溶媒リザーバ、
（ｉｉｉ）前記第３の溶媒を前記第３の溶媒リザーバから前記第３の混合室内に送達するように適合された第３の溶媒ポンプ、および
（ｉｖ）前記第３の混合室と流体連通する第３の検出器
を備える、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
直列経路で１つまたは複数の追加のシステムをさらに備え、前記１つまたは複数の追加のシステムがそれぞれ、混合室、溶媒リザーバ、溶媒ポンプおよび少なくとも１つの検出器を備える、請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
１つまたは複数の追加の検出器をさらに備え、前記１つまたは複数の追加の検出器がそれぞれ、
前記試料リザーバと前記第１の混合室の間に配置されており、前記試料リザーバおよび前記第１の混合室と流体連通しており、または
前記第１の混合室、前記第２の混合室もしくは前記第３の混合室（存在するとき）の下流に、前記第１の混合室、前記第２の混合室もしくは前記第３の混合室（存在するとき）と流体連通して配置されている、
請求項１から３までのいずれか１項に記載の装置。
【請求項５】
それぞれの検出器が、光散乱、紫外／可視吸収、赤外吸収、屈折率測定、粘度、伝導率、ｐＨ、旋光測定、濁度、蛍光、円偏光二色性、ラマン散乱および複屈折からなるグループから選択されたタイプの検出器である、請求項１から４までのいずれか１項に記載の装置。
【請求項６】
それぞれのシステムが少なくとも２つの検出器を備える、請求項１から５までのいずれか１項に記載の装置。
【請求項７】
前記少なくとも２つの検出器が、同じ属性を異なる条件下で検出する、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
少なくとも２つの検出器が互いに連絡する、請求項１から７までのいずれか１項に記載の装置。
【請求項９】
それぞれの検出器が別の検出器と連絡する、請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
混合室から検出器に混合室溶液を送達するように適合された少なくとも１つの追加の試料ポンプをさらに備える、請求項１から９までのいずれか１項に記載の装置。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの追加の試料ポンプが、前記第１の混合室から前記第１の検出器に前記第１の混合室溶液を送達し、または前記第２の混合室から前記第２の検出器に前記第２の混合室溶液を送達し、または（存在するときに）前記第３の混合室から前記第３の検出器に前記第３の混合室溶液を送達するように適合された、請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
前記試料リザーバが化学反応器である、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の装置。
【請求項１３】
前記試料リザーバが注入ループである、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の装置。
【請求項１４】
前記試料が、ポリマー、モノマー、塩、酸、塩基、界面活性剤、ナノ粒子、タンパク質、多糖、コロイド、細胞もしくは細胞の断片、細胞器官、ミセル、金属イオン、凝集体、ミクロゲル、微結晶、リポソーム、ベシクル、乳濁液、小分子、蛍光染料、キレート剤またはこれらの組合せを含む、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の装置。
【請求項１５】
前記試料が、ポリマー、モノマーまたはこれらの組合せを含む、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
第１世代の重合反応の自動連続オンラインモニタリング（「ＦＧＡ」）システムと流体連通する、請求項１から１５までのいずれか１項に記載の装置。
【請求項１７】
前記ＦＧＡシステムが混合室と流体連通する、請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】
（ａ）試料リザーバから第１の混合室に試料を流入させること、
（ｂ）前記第１の混合室に第１の溶媒を流入させること、
（ｃ）前記試料と前記第１の溶媒とを混合して、第１の混合室溶液を形成すること、
（ｄ）前記第１の混合室溶液の流れを第１の検出器に通して、前記第１の混合室溶液の属性を検出すること、
（ｅ）前記第１の混合室溶液を前記第１の検出器から第２の混合室に流すこと、
（ｆ）前記第１の溶媒とは同一でない第２の溶媒を前記第２の混合室に流入させること、
（ｇ）前記第１の混合室溶液と前記第２の溶媒とを混合して、第２の混合室溶液を形成すること、および
（ｈ）前記第２の混合室溶液の流れを第２の検出器に通して、前記第２の混合室溶液の属性を検出すること
を含む方法。
【請求項１９】
前記第１の混合室に前記試料を流入させる前に、前記試料リザーバからの前記試料を検出器に流すことをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
（ｉ）前記第２の混合室溶液を前記第２の検出器から第３の混合室に流すこと、
（ｊ）第３の溶媒を前記第３の混合室に流入させること、
（ｋ）前記第２の混合室溶液と前記第３の溶媒とを混合して、第３の混合室溶液を形成すること、および
（ｌ）前記第３の混合室溶液の流れを第３の検出器に通して、前記第３の混合室溶液の属性を検出すること
をさらに含む、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記第１の混合室溶液、前記第２の混合室溶液または前記第３の混合室溶液（存在するとき）のうちの少なくとも１つの混合室溶液の流れを、１つまたは複数の追加の検出器に通すことをさらに含む、請求項１８から２０までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記第１の混合室溶液、前記第２の混合室溶液または前記第３の混合室溶液（存在するとき）の流れがそれぞれ、少なくとも２つの検出器に通される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記少なくとも２つの検出器が、同じ属性を異なる条件下で検出する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
少なくとも２つの検出器が互いに連絡する、請求項１８から２３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
それぞれの検出器が別の検出器と連絡する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
混合室溶液をＦＧＡに流すことをさらに含む、請求項１８から２５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
それぞれの前記第１の検出器、前記第２の検出器または前記第３の検出器に通す前に、前記第１の混合室溶液、前記第２の混合室溶液または前記第３の混合室溶液（存在するとき）のうちの少なくとも１つの混合室溶液の条件を調節することをさらに含む、請求項１８から２６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記化学反応器からの前記試料が、ポリマー、モノマー、塩、酸、塩基、界面活性剤、ナノ粒子、タンパク質、多糖、コロイド、細胞もしくは細胞の断片、細胞器官、ミセル、金属イオン、キレート剤、凝集体、ミクロゲル、微結晶、リポソーム、ベシクル、乳濁液、小分子、蛍光染料またはこれらの組合せを含む、請求項１８から２７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記化学反応器からの前記試料が、ポリマー、モノマーまたはこれらの組合せを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記第１の混合室溶液が、前記第２の混合室溶液とは異なる条件を有し、前記条件が、温度、イオン強度、ｐＨ、溶媒極性、純粋な溶媒の混合物、溶液組成、試料濃度、照明および放射からなるグループから選択された、請求項１８から２９までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記異なる条件がイオン強度またはｐＨである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記第１の混合室溶液、前記第２の混合室溶液または前記第３の混合室溶液（存在するとき）の属性を検出する前記検出器が、光散乱、紫外／可視吸収、赤外吸収、屈折率測定、粘度、伝導率、ｐＨ、旋光測定、濁度、蛍光、円偏光二色性、ラマン散乱および複屈折からなるグループから選択されたタイプの検出器である、請求項１８から２９までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記化学反応器が重合反応を含む、請求項１８から３２までのいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府支援の声明
本発明の一部は、全米科学財団によって授与されたＥＰＳ−１４３０２８０の下、米国政府の支援を受けてなされたものである。米国政府は、本発明に関して一定の権利を有する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下、２０１４年１０月１３日に出願された米国特許仮出願第６２／０６３，０２０号の恩典を主張するものであり、その開示は、参照によって本明細書に組み込まれている。
本開示は、限定はされないが、電解質、酸、塩基、界面活性剤、小分子、蛍光染料、薬物、キレート剤、ポリマー、コロイドなどのフォーミュレーション添加物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｄｄｉｔｉｖｅ）の増分を直列に添加し、それぞれのフォーミュレーションステップにおいて、検出器段が、それぞれの添加物の効果をモニタリングすることを可能にする、直列経路での溶液条件のフォーミュレーションに関する。本開示は、特に、直列経路で流れている溶液の条件を変化させ、直列経路を溶液が流れているときに溶液の属性（ｐｒｏｐｅｒｔｙ）を検出する装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
化学反応が起こっているときにその化学反応をモニタリングすることができれば、例えば，ポリマー反応、重合反応および重合後反応中にポリマーの特性およびポリマーの相互作用を決定することができれば、コストが低減し、反応効率が増大する。ポリマー「反応」は、ポリマーおよび／もしくはコロイドが生成される反応、修飾される反応、または、それら自体または他の種と化学的にもしくは物理的に相互作用する反応を含む。重合反応は、限定はされないが、重縮合、フリーラジカル重合および制御ラジカル重合（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒａｄｉｃａｌ  ｐｏｌｙｍｅｒｉａｔｉｏｎ：ＣＲＰ）、および非共有重合反応を含む。参考文献１〜８を参照されたい。重合後修飾は、生体共役反応（ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ）などによる、帯電した基、グラフト鎖および生体分子でのポリマーの官能化を含む。参考文献１〜３を参照されたい。ポリマー相互作用は、帯電した構造体（参考文献１〜４を参照されたい）ならびに物質を捕捉および放出する自己集合構造体を形成する、中性ポリマーの界面活性剤会合を含む。参考文献１〜３を参照されたい。
【０００４】
重合反応の連続モニタリングを可能にする装置は既に開発されている。例えば米国特許第６５３，１５０号および８，３２２，１９９号を参照されたい。これらの特許はそれぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれている。これらの重合反応の自動連続オンラインモニタリング（Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｏｎｌｉｎｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｉｏｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ：「ＡＣＯＭＰ」）システムは、「流体−流体」試料ハンドリングの代わりとなることによって中間処理ステップを回避する。「第１世代のＡＣＯＭＰ」（Ｆｉｒｓｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ＡＣＯＭＰ：「ＦＧＡ」）では、希釈されたストリームを生成するために、反応器流体が連続的に抽出、希釈および条件調節される。中間の固相は回避され、高倍率の希釈（１０００倍以上）は、元の溶媒をごく小さな混和物にすることにより、溶媒を変化させることがある。このような抽出／希釈／条件調節は１０〜２００秒かかりうる。
第２世代のＡＣＯＭＰシステム（Ｓｅｃｏｎｄ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ＡＣＯＭＰ：「ＳＧＡ」）は、刺激応答性ポリマーの合成中のポリマー刺激応答の始まりおよび進展を測定するように特に設計されている。ＷＯ２００９／１４９３２８；McFaul, Colin A. et al., "Simultaneous Multiple Sample Light Scattering Detection Of LCST During Copolymer Synthesis", Polymer, 2011, 4825-4833; Reed, Wayne F. et al., "Online, continuous monitoring of the sensitivity of the LCST of NIPAM-Am copolymers to discrete and broad composition distributions", Polymer, 2014, 4899-4907を参照されたい。図１は、米国特許第６，６５３，１５０号、８，３２２，１９９号および６，０５２，１８４号に記載されているＦＧＡシステムを示す。これらの特許はその全体が参照によって組み込まれている。このＦＧＡシステムは、ＳＧＡに流れを供給する。この図は、（直列送達ポンプから発出する管路を用いる）直列動作モードを示し、このモードでは、Ｎ個の検出器列段の全体にわたって溶媒条件は同じままだが、温度、光による照射、超音波などの刺激は段ごとに変化しうる。この図はさらに、溶液条件を変化させる目的に使用される並列流れシステムを示し、この並列流れシステムは、完全に別個の流れ経路を含む。直列流れ経路と並列流れ経路は、ソレノイドダイバータ弁（図の「ｓｏｌ」）への信号によって切り換えることができる。並列流れ動作モードは、反応器から引き抜かれた液体が、並列送達ポンプに入ることを要求し、この並列送達ポンプは、その液体をＮ個の別個のストリームに分割する。Ｎは検出器列の数である。次いで、所望の異なる組成の溶媒をＮ個のストリームのそれぞれのストリームと個別に混合するために、マルチヘッド臑動ポンプが使用される。この並列法の使用は、直列法の使用のＮ倍の反応器から引き抜きを必要とする。Ｎは一般に８または１６などの数であり、そのため、並列モードでの反応による消費は、直列モードのそれよりも１桁大きい。さらに、並列モードは、Ｎ個の異なる溶媒と混合するＮ個のストリームを並列に駆動することができる別個の送達ポンプを必要とする。
【０００５】
図１の並列流れ設計は、複雑さ、コスト、性能および効率に関していくつかの欠陥を示す。重合反応などの化学反応中に、同時にさまざまな溶液条件下にある反応生成物および中間物を自動連続モニタリングすることができるシステムが求められている。同時に異なる溶液条件下にある化学反応生成物および中間物のこのようなモニタリングが、より低いコストおよびより高い性能および効率で、簡単に実施されることが求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本開示は、直列流れ中の液体ストリームの溶液条件を別々の増分で変化させる装置および使用方法を提供する。この装置および方法は、溶液に対する増分変化と増分変化の間の直列流れ経路内に、１つまたは複数の検出器を挿入する。
本開示の目的は、溶液の属性を決定する手段を提供することにある。この属性は、限定はされないが、溶液に含まれるポリマーまたはコロイドの状態を含む。
【０００７】
本開示の追加の目的は、測定する多数の溶液条件を個々の並列混合段を使用して得るのではなしに、多数の条件の溶液を単一の直列流れの中に提供する、より簡潔で、経済的で、実用的でかつ効率的な方式を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様では、本開示が、
（ａ）試料を含むように適合された試料リザーバ（例えば化学反応器または注入ループ）と、
（ｂ）（ｉ）第１の混合室溶液を含むように適合された第１の混合室、（ｉｉ）試料を試料リザーバから第１の混合室内に送達するように適合された第１の試料ポンプ、（ｉｉｉ）第１の溶媒を含むように適合された第１の溶媒リザーバ、（ｉｖ）第１の溶媒を第１の溶媒リザーバから第１の混合室内に送達するように適合された第１の溶媒ポンプ、および（ｖ）第１の混合室と流体連通する第１の検出器を含む第１のシステムと、
（ｃ）第１のシステムに対して直列の第２のシステムであって、（ｉ）第１の検出器の下流にあり第１の検出器と流体連通する第２の混合室であり、第２の混合室溶液を含むように適合された第２の混合室、（ｉｉ）第２の溶媒を含むように適合された第２の溶媒リザーバ、（ｉｉｉ）第２の溶媒を第２の溶媒リザーバから第２の混合室内に送達するように適合された第２の溶媒ポンプ、および（ｉｖ）第２の混合室と流体連通する第２の検出器を含む第２のシステムと
を含む装置を提供する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、この装置が、第２のシステムに対して直列の第３のシステムをさらに含み、この第３のシステムが、（ｉ）第２の検出器の下流にあり第２の検出器と流体連通する第３の混合室であり、第３の混合室溶液を含むように適合された第３の混合室、（ｉｉ）第３の溶媒を含むように適合された第３の溶媒リザーバ、（ｉｉｉ）第３の溶媒を第３の溶媒リザーバから第３の混合室内に送達するように適合された第３の溶媒ポンプ、および（ｉｖ）第３の混合室と流体連通する第３の検出器を含む。
いくつかの場合には、この装置が、直列経路で１つまたは複数の追加のシステムをさらに含み、この１つまたは複数の追加のシステムがそれぞれ、混合室、溶媒リザーバ、溶媒ポンプおよび少なくとも１つの検出器を含む。この装置に含まれるシステムの数は、この装置が使用されている特定の用途に依存する。この装置が直列経路で有することができるシステムの数に制限はない。
【００１０】
さまざまな場合に、この装置は、１つまたは複数の追加の検出器をさらに含む。さまざまな場合に、この１つまたは複数の追加の検出器は、試料リザーバと第１の混合室の間に配置されており、試料リザーバおよび第１の混合室と流体連通している。いくつかの実施形態では、この１つまたは複数の追加の検出器が、第１の混合室、第２の混合室または第３の混合室（存在するとき）の下流に、第１の混合室、第２の混合室または第３の混合室（存在するとき）と流体連通して配置されている。いくつかの場合には、特定のシステム内に存在する検出器が互いに連絡する。
さまざまな実施形態で、それぞれの検出器は、光散乱、紫外／可視吸収、赤外吸収、屈折率測定、粘度、伝導率、ｐＨ、旋光測定、濁度、蛍光、円偏光二色性、ラマン散乱および複屈折からなるグループから選択されたタイプの検出器である。いくつかの場合には、この装置のそれぞれのシステム（例えば第１のシステム、第２のシステム、第３のシステム）が、少なくとも２つの検出器を含む。いくつかの実施形態では、この少なくとも２つの検出器が、光散乱および粘度を検出する。さまざまな実施形態で、この少なくとも２つの検出器は、同じ属性を異なる条件下で（例えば異なる温度で）検出する。
【００１１】
さまざまな場合に、この装置は、混合室から検出器に混合室溶液を送達するように適合された少なくとも１つの追加の試料ポンプを含む。さまざまな実施形態で、この少なくとも１つの追加の試料ポンプは、第１の混合室から第１の検出器に第１の混合室溶液を送達し、または第２の混合室から第２の検出器に第２の混合室溶液を送達し、または（存在するときに）第３の混合室から第３の検出器に第３の混合室溶液を送達するように適合されている。
【００１２】
いくつかの場合には、この装置が、第１の混合室と記第１の検出器の間、第２の混合室と第２の検出器の間、または第３の混合室と第３の検出器の間（存在するとき）に配置された条件調節構成要素をさらに含む。この条件調節構成要素は、第１の混合室溶液または第２の混合室溶液の条件を予め選択された条件に調節することができる。さまざまな場合に、この装置は、第１の混合室と第１の検出器の間に配置された第１の条件調節構成要素であって、第１の混合室溶液の条件を調節することができる第１の条件調節構成要素、および第２の混合室と第２の検出器の間に配置された第２の条件調節構成要素であって、第２の混合室溶液の条件を調節することができる第２の条件調節構成要素をさらに含む。
さまざまな場合に、試料は、ポリマー、モノマー、塩、酸、塩基、界面活性剤、ナノ粒子、タンパク質、多糖、コロイド、細胞もしくは細胞の断片、細胞器官、ミセル、凝集体、ミクロゲル、微結晶、リポソーム、ベシクル、乳濁液、小分子、金属イオン、キレート剤、蛍光染料またはこれらの組合せを含む。例えば、試料は、ポリマー、モノマーまたはこれらの組合せを含むことができる。
【００１３】
いくつかの場合には、この装置が、第１世代の重合反応の自動連続オンラインモニタリング（「ＦＧＡ」）システムと流体連通している。さまざまな場合に、このＦＧＡシステムは混合室と流体連通している。
別の態様では、本開示が、（ａ）試料リザーバから第１の混合室に試料を流入させること、（ｂ）第１の混合室に第１の溶媒を流入させること、（ｃ）試料と第１の溶媒とを混合して、第１の混合室溶液を形成すること、（ｄ）第１の混合室溶液の流れを第１の検出器に通して、第１の混合室溶液の属性を検出すること、（ｅ）第１の混合室溶液を第１の検出器から第２の混合室に流すこと、（ｆ）第１の溶媒とは同一でない第２の溶媒を第２の混合室に流入させること、（ｇ）第１の混合室溶液と第２の溶媒とを混合して、第２の混合室溶液を形成すること、および（ｈ）第２の混合室溶液の流れを第２の検出器に通して、第２の混合室溶液の属性を検出することを含む方法を提供する。
【００１４】
いくつかの実施形態では、この方法が、第１の混合室に試料を流入させる前に、試料リザーバからの試料を検出器に流すことをさらに含む。
さまざまな実施形態で、この方法は、（ｉ）第２の混合室溶液を第２の検出器から第３の混合室に流すこと、（ｊ）第３の溶媒を第３の混合室に流入させること、（ｋ）第２の混合室溶液と第３の溶媒とを混合して、第３の混合室溶液を形成すること、および（ｌ）第３の混合室溶液の流れを第３の検出器に通して、第３の混合室溶液の属性を検出することをさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法が、試料溶液の流れを、直列経路での４つ以上の追加のシステム（例えば４、５、６、７、８、９もしくは１０個または１０個よりも多くのシステム）に通すことをさらに含む。試料溶液の流れが通されるシステムの数は、この方法が実施されている特定の用途に依存する。直列経路で試料溶液の流れを通すことができる混合室の数および溶液条件の数に制限はない。
【００１５】
いくつかの場合には、この方法が、第１の混合室溶液、第２の混合室溶液または第３の混合室溶液（存在するとき）のうちの少なくとも１つの混合室溶液の流れを、１つまたは複数の追加の検出器に通すことを含む。例えば、第１の混合室溶液、第２の混合室溶液または第３の混合室溶液（存在するとき）の流れがそれぞれ、少なくとも２つの検出器を通ることができる。さまざまな場合に、この少なくとも２つの検出器は、同じ属性を異なる条件下で検出する。
いくつかの実施形態では、この方法が、混合室溶液（例えば第１の混合室溶液、第２の混合室溶液、第３の混合室溶液（存在するとき）をＦＧＡに流すことをさらに含む。
【００１６】
さまざまな実施形態で、この方法は、対応するそれぞれの第１の検出器、第２の検出器または第３の検出器に通す前に、第１の混合室溶液、第２の混合室溶液または第３の混合室溶液（存在するとき）のうちの少なくとも１つの混合室溶液の条件を調節することをさらに含む。
さまざまな場合に、化学反応器からの試料は、ポリマー、モノマー、塩、酸、塩基、界面活性剤、ナノ粒子、タンパク質、多糖、コロイド、細胞もしくは細胞の断片、細胞器官、ミセル、凝集体、ミクロゲル、微結晶、リポソーム、ベシクル、乳濁液、小分子、蛍光染料、キレート剤、金属イオンまたはこれらの組合せを含む。例えば、化学反応器からの試料は、ポリマー、モノマーまたはこれらの組合せを含むことができる。
いくつかの実施形態では、第１の混合室溶液が、第２の混合室溶液とは異なる条件を有し、この条件が、温度、イオン強度、ｐＨ、溶媒極性、純粋な溶媒の混合物、溶液組成、試料濃度（例えば希釈された反応器液体の濃度）、照明および放射からなるグループから選択される。例えば、この異なる条件を、イオン強度またはｐＨとすることができる。さまざまな実施形態で、それぞれの混合室は、別の混合室とは異なる状態を有する。
【００１７】
いくつかの場合には、第１の混合室溶液、第２の混合室溶液または第３の混合室溶液（存在するとき）の属性を検出する検出器が、光散乱、紫外／可視吸収、赤外吸収、屈折率測定、粘度、伝導率、ｐＨ、旋光測定、濁度、蛍光、円偏光二色性、ラマン散乱および複屈折からなるグループから選択されたタイプの検出器である。
いくつかの実施形態では、化学反応器が重合反応を含む。
さまざまな場合に、少なくとも１つの溶媒の組成が、その溶媒が混合室に流入する前に少なくとも１つの検出器によって検出された属性に基づいて変更される。
【００１８】
図面に関して書かれた以下の詳細な説明を検討することによって、当業者には、他の態様および利点が明白となろう。本明細書に開示された装置および方法は、さまざまな形態の実施形態を受け入れることができるが、以降の説明は、特定の実施形態を含む。本開示は例示目的であること、および、本開示が、記載された特定の実施形態に本発明を限定することは意図されていないことを理解すべきである。
図示され以下で説明される発明のある種の新規の特徴は、添付の特許請求の範囲において示されるが、本発明が、指定された詳細に限定されることは意図されていない。これは、本発明の趣旨からいかなる形であれ逸脱することなく、示された発明の形態および詳細ならびに示された発明の動作のさまざまな省略、改変、置換および変更を実施することができることを当業者は理解するためである。「不可欠」または「必須」と特に明示されていない限り、本発明の特徴は不可欠でもまたは必須でもない。
【００１９】
以下の図面は本明細書の部分を構成する。以下の図面は、本発明のある種の態様をさらに示すために含まれている。これらの図面のうちの１つまたは複数の図面を、本明細書に提示された特定の実施形態の説明とともに参照することによって、本発明をより完全に理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】第２世代のＡＣＯＭＰ（「ＳＧＡ」）内に流れを供給する第１世代のＡＣＯＭＰ（「ＦＧＡ」）システムの略図である。
【図２】実装されたときの本開示の一実施形態を示す図である。
【図３】実装されたときの本開示の一実施形態を示す図である。この装置は、第１の混合室から直接に通じる別個の抽出および希釈段を含み、この別個の抽出および希釈段は次いで、別個の測定のための第１世代のＡＣＯＭＰにつながる。このことは、直列流れストリーム中で利用可能な濃度および溶液条件とは異なる濃度および溶液条件下でＦＧＡ測定を実施する必要があるときに望ましいことがある。
【図４】本開示に基づく直列流れ装置を使用した５０：５０アクリルアミドとスチレンスルホネートのバッチ共重合による比粘度、ＵＶおよび光散乱データを、時間に対して示した図である。
【図５】本開示に基づく直列流れ装置を使用した５０：５０アクリルアミドとスチレンスルホネートのバッチ共重合におけるモノマーの組成ドリフトを、時間に対して示した図である。
【図６】本開示に基づく直列流れ装置を使用してスチレンスルホネートモノマーをアクリルアミドに添加した半バッチ共重合反応による比粘度、ＵＶおよび光散乱データを、時間に対して示した図である。
【図７Ａ】本開示に基づく直列流れ装置を使用したアクリルアミドとスチレンスルホネートとの間のバッチ反応（図７Ａ）および半バッチ反応（図７Ｂ）におけるηsp（ｔ）の挙動の対比を示す図である。
【図７Ｂ】本開示に基づく直列流れ装置を使用したアクリルアミドとスチレンスルホネートとの間のバッチ反応（図７Ａ）および半バッチ反応（図７Ｂ）におけるηsp（ｔ）の挙動の対比を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本明細書では、反応溶液のサンプリングされた部分が直列経路で流れるときに反応の条件を変更および／または検出することにより、重合反応などの化学反応の連続モニタリングおよび制御を可能にする装置および方法が開示される。本開示は、特に、直列流れ中の液体ストリームの溶液条件を別々の増分で変化させる装置および方法を提供する。この装置および方法は、溶液に対する増分変化と増分変化の間の直列流れ経路内に、１つまたは複数の検出器を挿入する。このことは、溶液条件と溶液条件と間に配置されたこの１つまたは複数の測定機器が、溶液の属性を決定することを可能にする。この属性は、所与のそれぞれの溶液条件にある溶液に含まれるポリマーまたはコロイドの状態を含む。この方式は、測定する多数の溶液条件を個々の並列混合段を使用して得るのではなしに、多数の条件の溶液を単一の直列流れの中に提供する、はるかに簡潔で、経済的で、実用的でかつ効率的な方式である。
【００２２】
本明細書に開示された直列装置および方法は、知られている並列装置および方法よりも、試料の浪費がかなり少なく、より経済的であり、より効率的であり、性能がより高い。異なる溶液条件ごとに１つの試料ストリームを必要とする（すなわち、Ｎ個の異なる溶液条件に対してＮ個の試料ストリームが必要な）並列装置とは対照的に、直列装置は、どれだけ多くの異なる溶液条件が存在しても１つの試料ストリームだけを使用する（すなわち、Ｎ個の異なる溶液条件に対して１つの試料ストリームで済む）。したがって、並列流れ装置および方法は、直列装置よりも、反応器からの試料をＮ倍消費し、このことは、並列法を、はるかに無駄の多いものにする。さらに、並列装置および方法は、溶液条件ごとに別個の溶液送達ポンプを必要とする（すなわちＮ個の溶液送達ポンプを必要とする）。対照的に、直列装置は、全てのＮ個の段を通して溶液を駆動する単一の溶液送達ポンプを使用することができ、このことは、直列装置をかなり経済的にする。さらに、潜在的に、動作時間中のポンプの問題が、同じ動作間隔の単一の溶液送達ポンプの問題のＮ倍になりうる。このことは、並列法の性能を、直列装置の性能よりも劣ったものにする。さらに、Ｎ個の溶液送達ポンプの保守コストは、直列装置内の単一の溶液送達ポンプの保守コストのＮ倍になりそうである。
【００２３】
本開示の利点は、合成中に、ポリマーおよび／またはコロイドの応答および属性を、異なる溶液条件下で同時にモニタリングすることを、本開示が可能にする点である。したがって、限定はされないが、イオン強度、ｐＨ、界面活性剤、蛍光染料、温度および照明などの溶液条件の変化に対するポリマーの応答を、その合成のそれぞれの瞬間のポリマーまたはコロイドの特性と相関させることができる。その結果は、溶液条件に対するポリマーまたはコロイドの応答を制御する物理的過程および化学的過程のより完全な理解、および最適化された合成プロセスである。本開示は、限定はされないが刺激応答性ポリマーおよびコロイドを含む高性能のポリマーの工業規模の製造を可能にする。このような製造は、あまりに困難であるために現在のところ最適化したりスケールアップしたりすることができないでいる。
【００２４】
図１に示された並列流れ設計を有するＡＣＯＭＰシステムは、本明細書に開示された直列流れ設計によって改善されるいくつかの欠点を有する。例えば、並列モードの反応器引き抜き流量は、直列モードに比べてＮ倍である。Ｎは、検出段の数である。この混合システムは、Ｎ個のそれぞれ段が別個の希釈および混合を必要とするため、より複雑である。このシステムは、直列流れ経路と並列流れ経路の両方を必要とし、直列モードと並列モードを切り換える必要があるため、システム全体の複雑さおよびコストは増大する。このシステムはさらに、ｐＨ、イオン強度または界面活性剤の変更などの変更と変更の間に溶液条件を段階的に変化させるときに、反応器液体および希釈溶媒を浪費する。
【００２５】
本明細書に開示された直列流れモデルは、並列流れモデルや図１で使用されている直列／並列組合せ流れモデルにはない多くの利点を提供する。それらの利点には、限定はされないが、より単純な設計、より低い構築コスト、動作上および保守上の問題のより低い確率、反応器液体および溶媒のより少ない消費、および連続する複数の段において異なる溶媒成分を添加できる能力、すなわち「オンラインフォーミュレーション」が含まれる。これらの利点は、ＡＣＯＭＰシステムのより低い動作コストおよび効率利得に寄与する。
【００２６】
しかしながら、いくつかの場合には、溶媒変化が、以前のそれぞれの変化から外れて起こり、その結果、全く異なる多くの溶媒条件（例えば異なる溶媒、イオン強度は同じだが異なる塩）を同時に試験することができないため、直列流れモデルが最適ではない。以下は、直列モードが最適でないときの例である：反応器液体とある程度両立できる異なる溶媒中のポリマーの立体配座属性を試験したいとき、および異なるタイプの塩、界面活性剤、特定の金属イオン、異なる染料などに対するポリマーの挙動を試験するとき。これらの試験はいずれも直列モードでは実行することができない。また、いくつかの実施形態において、非平衡溶液が単一の溶液条件下での測定だけを必要とする場合には、本開示が必要ない。
【００２７】
本明細書に開示された直列モードは、混合段と混合段の間でイオン強度を段階的に増大させることによりイオン強度の増大に対するポリマーの挙動を測定することができるときに特に有利である。これは、並列モードでも実行することができるが無駄が多く効率も悪い。多数の段を並列に使用して、「オンラインフォーミュレーション」、すなわち異なる溶液成分、例えば界面活性剤、他のポリマー、塩、ｐＨ変化を逐次的に加える効果を達成することができるが、それは、並列段希釈のために「フォーミュレートされたリザーバ」全体を準備するはるかに無駄が多く効率の悪いプロセスによってなされる。さらに、溶液に関係しない因子の変化も、直列モードで最もよく実行されるが、それは、溶媒を変化させる特徴、例えば段間の温度、照明または照射を変化させる特徴を必要としない。これは、限定はされないがイオン化放射および超音波を含む。これらの変化は並列モードでも実行することができるが、それは効率が非常に悪く無駄の多いものになろう。
【００２８】
いくつかの実施形態では、さまざまな溶液条件下で実質的に同時に非平衡性溶液を測定する必要がある場合に、本発明を使用することができる。実質的に同時にという句は、複数の測定に必要な時間が、その非平衡性プロセスの時間尺度よりもはるかに短いことを意味する。例えば、異なる溶液条件での全てのこのような測定を１分未満で実行することができ、非平衡性プロセスが、起こるのに数十分または数時間かかる変化を含む場合、これらの測定は、溶液の瞬間的な非平衡状態に対して「実質的に同時」と言えるであろう。一例が、通常は数十分から数時間続くフリーラジカル単独重合反応およびフリーラジカル共重合反応である。ＡＣＯＭＰシステム、または直列検出器を有するシステム、例えば多検出器ゲル浸透クロマトグラフィーにおいて光散乱、粘度測定、屈折率および紫外／可視吸光度検出器を使用するシステムでは一般に、連続する複数の直列検出器間に遅延時間が生じる。この遅延時間は、検出器間の「死空間」および使用される流量に依存する。非限定的な例は、流量が２ｍｌ／分であり、検出器間の死空間が０．１０ｍｌである場合である。この場合には、検出器間に３秒の遅延が生じる。本発明について言うと、非限定的な一例として、Ｎ＝８段であり、１段につき２つの検出器（例えば光散乱および粘度検出器）がある場合、最初の検出器から最後の検出器まで全体で約４８秒の遅延が生じる。大部分の重合反応は数十分または数時間かかり、このような遅延は通常、取るに足らないとみなされる。さらに、分析ソフトウェアは、データを分析して、流れているストリーム中のポリマーおよび／またはコロイドの属性を計算するときに、検出器間の遅延を容易に考慮する。したがって、この装置は、任意の瞬間に、多数の異なる条件下にある同じ瞬時試料に対する測定を本質的に同時に実施する。
【００２９】
本明細書で使用されるとき、用語「含むように適合された」は、何か、例えば液体をその中に有する、保持する、または担持する物体の能力を指す。
本明細書で使用されるとき、用語「送達するように適合された」は、何か、例えば液体を別の物体まで運び、運搬しまたは輸送する物体の能力を指す。
本明細書で使用されるとき、用語「〜と連絡する」は、２つ以上の構成要素間の任意の形態の相互作用を指し、この相互作用は、機械的、電気的、磁気的および電磁気的な相互作用を含む。２つの構成要素は互いに接続されていてもよく、互いに直接に接触していなくてもよく、２つの構成要素間に中間装置があってよい。
本明細書で使用されるとき、用語「〜と流体連通する」は、流体の流れ、流体の移動および／もしくは輸送のためのルートおよび／またはルート系統、ならびに／または、関心の部分、セクションもしくは構成要素間を流体が流れる一般的な能力もしくは性能を指す。
【００３０】
直列流れ装置
本明細書に開示された直列流れ装置を使用して、溶液条件の変化に対してポリマーおよびコロイドがどのように応答するのかを決定することができる。大部分のポリマーおよびコロイドは、溶液条件の変化に対して何らかの形で応答する。例えば、高分子電解質鎖は、イオン強度が低下すると膨張することがあり、ポリ酸およびポリ塩基は、ｐＨが変化すると立体配置的変化を受けることがあり、コロイドは、溶液条件が変化すると合体することがある。このカテゴリ内の他の焦点は、刺激応答性ポリマー（ｓｔｉｍｕｌｉ  ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ：「ＳＲＰ」）または「スマートポリマー（ｓｍａｒｔ  ｐｏｌｙｍｅｒ）」が、溶液条件の変化、主にそれらの合成中の溶液条件の変化に対してどのように応答するのかを測定することに関する。ＳＲＰは、全てのポリマーの空間内の比較的に小さなカテゴリであるが、表面修飾材料、自己回復材料および薬物送達剤などの機能を提供するＳＲＰの開発は現在、強い関心を呼んでいる。本明細書で企図されるＳＲＰの特定のいくつかの例は、限定はされないが、下限臨界溶液温度（ｌｏｗｅｒ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）を有するＳＲＰ、例えば、ポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（ｐＮＩＰＡＭ）およびそのコポリマー；上限臨界溶液温度（ｕｐｐｅｒ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）を有するＳＲＰ；キャビタンド；デンドリマー；星形ポリマー；ミセル化し、超分子集合体を形成することができるブロックコポリマー；シクロデキストリン；生体ポリマーと混成体を形成した合成ポリマー、例えば、多糖に重合されたアクリル酸エステル、タンパク質または多糖にグラフト重合されたポリエチレングリコール；シリカのナノ粒子；金属；ポリマーがグラフト重合した絶縁体および半導体を含む。例えば参考文献４２〜５０を参照されたい。
【００３１】
図２は、本開示の一実施形態を示す。反応器は、ポンプ１によって駆動される再循環ループを有する。本明細書に開示された装置では、この再循環ループが任意選択である。ポンプ１は、歯車型、遠心、シリンジ、臑動、ピストン、スロット、ローブ（ｌｏｂｅ）または他のタイプのポンプとすることができる。ポンプ２は、この再循環ループから、通常は特に反応器の容積および反応の持続時間に応じた０．０１ｃｍ3／分〜２５ｃｍ3／分の範囲の小さな連続ストリームを引き抜く。ポンプ２は、歯車ポンプ、ピストンポンプ、臑動ポンプ、シリンジポンプ、ローブポンプ、スロットポンプ、Ｑポンプ（Ｆｌｕｉｄ  Ｍｅｔｅｒｉｎｇ，Ｉｎｃ．米ニューヨーク州Ｓｙｏｓｓｅｔ）を含む、反応器液体の粘度によく適したタイプのポンプとすることができる。
【００３２】
いくつかの場合には、再循環ループ内の圧力を徐々に解放し、所望の抽出流量を自動的に維持する質量流量コントローラを、ポンプ２の代わりに使用することができる。ポンプ２の調量された流れは混合室内に供給される。この混合室は、ポンプ３を介して溶媒リザーバからも供給を受ける。この混合室は、高圧混合室または低圧混合室とすることができる。ポンプ３の仕事は単に、制御可能な流量でリザーバから混合室内に溶媒をポンピングすることだけであり、したがって、ポンプ３の仕事は、ドージングポンプ、蠕動ポンプおよびピストンポンプを含む多種多様なポンプのそれとすることができる。混合室内の典型的な希釈は、１００％未満から数千倍までとすることができる。例えば、反応器が、高濃度のモノマーおよびポリマーを含まない場合には、５０％などの非常に低い希釈を提供するだけで十分なことがある。反応器液体が希薄である場合、この混合室を含む最初の溶媒希釈段を省略することができ、引き抜かれた液体は、システムの残りの部分を通過し、液体の増分添加を受け取って、後続のそれぞれの段で溶液条件を変化させる。混濁した反応器溶液の場合、または（例えば光学粒度測定用の）極めて希薄な溶液が必要な場合には、希釈を数千倍とすることができる。
【００３３】
ポンプ４は、混合室の希釈された内容物を連続的に引き抜き、それをポンピングして、直列液体流れ経路の残りの部分に通す。これは、後続の全ての混合段に通すことを含む。ポンプ４に対する流量は通常０．２〜５ｍｌ／分の範囲にあるが、状況に応じて、これよりも遅くまたは速くすることもできる。ポンプ４から出た後、この流れている液体はその直列経路をなおも進み、検出器の列、すなわち検出器段１に入る。検出器段１では、ｐＨ装置および伝導率装置が、流れている液体のｐＨおよび伝導率の測定を実施する。検出器段１では、流れている液体が、その直列経路をなおも進み、液体に対する特性測定を実施する他の検出器の列に入る。一実施形態では、流れているストリームが、モノマー、ポリマー、単純な電解質（例えば塩）、酸、塩基、界面活性剤、ナノ粒子、タンパク質、多糖または他の生体ポリマー、コロイド粒子、生物細胞または細胞断片、細胞器官、ミセル、凝集体、ミクロゲル、微結晶、リポソーム、ベシクル、乳濁液、小分子、キレート剤、金属イオンおよび蛍光染料のうちの１つまたは複数を含む。使用される検出器のタイプは、以下のうちの１つまたは複数を含む：単一角度または多角度全強度光散乱（ｓｉｎｇｌｅ  ｏｒ  ｍｕｌｔｉ−ａｎｇｌｅ  ｔｏｔａｌ  ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  ｌｉｇｈｔ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）、動的光散乱、ミー散乱、蛍光、濁度、粘度、屈折計、旋光計、円偏光二色性、近または中間赤外、およびラマン検出。通常決定されるポリマーおよびコロイド特性のタイプは、重量平均分子量、分子量分布、固有粘度、モノマーの転化、コモノマーの転化、組成ドリフト、瞬時および平均コモノマー組成、多分散性、光学活性、拡散係数、ビリアル係数および他の相互作用係数、微粒子含量、ならびに異なる波長における蛍光の比を含む。このような測定は、ポリマーまたはコロイドについての多くの特性を明らかにすることができる。この特性は、（薬物または蛍光染料などの）小分子を捕捉するその能力、２次および３次構造を形成する能力、光学活性、ミセル化、立体配置的変化、相転移（下限臨界溶液温度または上限臨界溶液温度など）、枝分れ度、架橋、濃度に依存した会合、凝集およびナノ構造化を含む。
【００３４】
検出段１の後、ポンプ５が、液体リザーバ２からの所望の液体を、検出段１を出たストリーム中に送達し、混合室１内で混合が実施される。混合された液体の流れは次いで検出段２に通され、そこで、検出段１における属性と同様の属性が測定される。一実施形態では、検出段２が、検出段１と同じ構成要素を含む。他の実施形態では、検出段２が、段１の構成要素および／または他の構成要素の任意の組合せを含む。すなわち、異なる検出段が同じ検出器を含む必要はない。
【００３５】
検出段２の後、流れている液体は、液体リザーバ３からの所望の液体、例えば、所与のｐＨ、イオン強度、界面活性剤の所与の濃度、小分子、またはポリマーもしくはコロイド、蛍光染料もしくは標識および薬物の液体と、ポンプ６を使用して混合され、この混合された液体は次いで検出段３を通過する。これらの液体添加段および検出段は、検出段Ｎから液体が出るまで続く。いくつかの実施形態では、この液体が廃棄され、他の実施形態では、この液体が、（ゲル浸透クロマトグラフィーなどの）クロマトグラフィーシステムに注入され、多数の検出または単に濃度検出にかけられる。参考文献５１に記載されているように、自動注入を備えるＧＰＣシステムを接続したシステムが最近、発表された。他の実施形態では、遠隔機器上でのさらなる分析のために、この液体の全体またはこの液体の刻時されたアリコートが保存される。この分析は、ゲル浸透クロマトグラフィー（「サイズ排除クロマトグラフィー」とも呼ばれる）、ＮＭＲ、質量分析、ラマン散乱、赤外吸収、示差走査熱量測定、レオメトリー、熱重量分析および他の多くのタイプの測定を含む。
【００３６】
低圧混合室（ｌｏｗ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｍｉｘｉｎｇ  ｃｈａｍｂｅｒ：「ＬＰＭＣ」）が使用される場合にはしばしば「空費段（ｗａｓｔｉｎｇ  ｓｔａｇｅ）」が生じる。すなわち、主出口ストリーム中に引っ張られるよりも速く液体がＬＰＭＣ内にポンピングされることがありうる。この場合の過剰は、除去され、吸い上げられ、または「廃棄される」。例えば、０．１ｃｍ3／分のストリームを反応器から連続的に抽出し、ＬＰＭＣ内で、溶媒リザーバからの１．９ｃｍ3／分の流れと混合するとする。希釈は２０倍である。この混合された液体のうち０．５ｍｌ／分だけを溶液送達ポンプによって直列ストリーム中にポンピングする場合、流入流量が流出流量と等しくなるように通常は固定体積であるＬＰＭＣを出た残りの１．５ｍｌ／分は、廃棄されるか、または溶剤回収（または他の目的）に回され、直列流れを形成する主ストリームの部分を構成しない。
【００３７】
本明細書に開示された混合室は、ＬＰＭＣまたは高圧混合室（ｈｉｇｈ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｍｉｘｉｎｇ  ｃｈａｍｂｅｒ：「ＨＰＭＣ」）とすることができる。ＬＰＭＣが使用されるときには、溶液ポンプを使用して、ＬＰＭＣから試料溶液を、装置を通して、もしあれば後続の検出器および後続の混合室に引き抜くことができる。ＨＰＭＣが使用されるとき、試料溶液は、追加の溶液ポンプを必要とすることなく検出器および後続の混合室内を流れることができる。また、ＬＰＭＣ内の試料溶液の体積はしばしば、ＨＰＭＣ内に存在する体積よりもかなり大きい。例えば、多くのミリフルイディックＨＰＭＣの混合容積は１０マイクロリットルであり、一方、典型的なＬＰＭＣ容積は１ミリリットル〜５０ミリリットルである。したがって、いくつかの実施形態ではＨＰＭＣの方が好ましいが、しばしばＬＰＭＣを利用することができ、普通は１システム当たり１つまたは２つだけ利用される。
【００３８】
図３は、実装されたときの本開示の一実施形態を示す。この装置は、第１の混合室から直接に通じる別個の抽出および希釈段を含み、この別個の抽出および希釈段は次いで、別個の測定のための第１世代のＡＣＯＭＰにつながる。このことは、直列流れストリーム中で利用可能な濃度および溶液条件とは異なる濃度および溶液条件下でＦＧＡ測定を実施する必要があるときに望ましいことがある。
他の実施形態では、本明細書に開示された装置が、１つまたは複数の直列希釈段を有する。基本的に段数に制限はなく、それよりも多くの希釈段を有する機器またはそれよりも少ない希釈段を有する機器を構築することができる。
【００３９】
さまざまな実施形態では、本開示が、８つの直列希釈段を有する。他の実施形態では、本発明が、直列流れ中で溶液条件をどのように決定するのかを制御する自動制御を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された装置が、
（ａ）試料を含むように適合された試料リザーバ（例えば化学反応器または注入ループ）と、
（ｂ）（ｉ）第１の混合室溶液を含むように適合された第１の混合室、（ｉｉ）試料を試料リザーバから第１の混合室内に送達するように適合された第１の試料ポンプ、（ｉｉｉ）第１の溶媒を含むように適合された第１の溶媒リザーバ、（ｉｖ）第１の溶媒を第１の溶媒リザーバから第１の混合室内に送達するように適合された第１の溶媒ポンプ、および（ｖ）第１の混合室と流体連通する第１の検出器を含む第１のシステムと、
（ｃ）第１のシステムに対して直列の第２のシステムであって、（ｉ）第１の検出器の下流にあり第１の検出器と流体連通する第２の混合室であり、第２の混合室溶液を含むように適合された第２の混合室、（ｉｉ）第２の溶媒を含むように適合された第２の溶媒リザーバ、（ｉｉｉ）第２の溶媒を第２の溶媒リザーバから第２の混合室内に送達するように適合された第２の溶媒ポンプ、および（ｉｖ）第２の混合室と流体連通する第２の検出器を含む第２のシステムと
を含む。
【００４０】
いくつかの実施形態では、この装置が、第２のシステムに対して直列の第３のシステムをさらに含み、この第３のシステムが、（ｉ）第２の検出器の下流にあり第２の検出器と流体連通する第３の混合室であり、第３の混合室溶液を含むように適合された第３の混合室、（ｉｉ）第３の溶媒を含むように適合された第３の溶媒リザーバ、（ｉｉｉ）第３の溶媒を第３の溶媒リザーバから第３の混合室内に送達するように適合された第３の溶媒ポンプ、および（ｉｖ）第３の混合室と流体連通する第３の検出器を含む。
【００４１】
いくつかの場合には、この装置が、直列経路で１つまたは複数の追加のシステムをさらに含み、この１つまたは複数の追加のシステムがそれぞれ、混合室、溶媒リザーバ、溶媒ポンプおよび少なくとも１つの検出器を含む。例えば、この装置は、合計で２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のシステムを含むことができる。いくつかの実施形態では、この装置が、１０個よりも多くのシステムを含むことができる。この装置に含まれるシステムの数は、この装置が使用されている特定の用途に依存する。この装置が直列経路で有することができるシステムの数に制限はない。
さまざまな実施形態で、この装置は、試料リザーバから流れ出た試料を試料リザーバ内に戻すことを可能にする再循環ループをさらに含む。いくつかの実施形態では、この装置が再循環ループを含まない。
【００４２】
いくつかの場合には、この装置が、１つまたは複数の追加の検出器をさらに含む。さまざまな場合に、この１つまたは複数の追加の検出器は、試料リザーバと第１の混合室の間に配置されており、試料リザーバおよび第１の混合室と流体連通している。いくつかの実施形態では、この１つまたは複数の追加の検出器が、第１の混合室、第２の混合室または第３の混合室（存在するとき）の下流に、第１の混合室、第２の混合室または第３の混合室（存在するとき）と流体連通して配置されている。いくつかの場合には、特定のシステム内に存在する検出器が互いに連絡している。
【００４３】
この装置の検出器は、反応試料の属性を検出することができる。属性を検出する目的に使用される検出器の例は、限定はされないが、光散乱、紫外／可視吸収、赤外吸収、屈折率測定、粘度、伝導率、ｐＨ、偏光測定、濁度、蛍光、円偏光二色性、ラマン散乱および複屈折を含む。いくつかの場合には、装置内に存在するどの検出器も同じ属性を検出しない。さまざまな場合に、装置内に存在する検出器は全て同じ属性を検出するが、それらの検出器はその属性を異なる条件下で検出する。いくつかの実施形態では、装置内に存在する検出器のうちの少なくとも２つの検出器が同じ属性を検出する。
さまざまな実施形態で、この装置のそれぞれのシステムは、異なる条件で動作する少なくとも２つ（例えば２、３または４つ）の検出器を含み、その少なくとも２つの検出器が検出する溶液は、同じ組成を有する。これらの実施形態では、装置内を流れている試料溶液を、混合室を出た後にいくつかの別個のストリームに分割することができ、それぞれの別個のストリームは、その別個のストリームの属性を検出するために別個の検出器に流れることができる。それらの別個のストリームは次いで、この検出ステップの後に、後続の混合室内で再結合して、直列流れ経路を進み続けることができる。例えば、ｐＮＩＰＡＭおよびそのコポリマーは、特にイオン強度に依存する下限臨界溶液温度（「ＬＣＳＴ」）を経る。本開示によれば、装置の混合室内で、ｐＮＩＰＡＭコポリマーを含む試料溶液を調製することができる。特定の溶液条件およびポリマーの特定の合成状態の下でＬＣＳＴを決定することを可能にするため、混合室から流出する結果として生じる混合室溶液を２つ以上のストリームに分割し、それぞれ異なる温度にある２つ以上の光散乱検出器に送達することができる。イオン強度を変化させる後続の混合段も同様に、対応するイオン強度の下でＬＣＳＴを決定するため、それらの混合段の後に２つ以上の光散乱検出器を有することができる。合成のそれぞれの特定の瞬間におけるＬＣＳＴが測定されているため、イオン強度および組成、モル質量などのポリマー特性の関数としてのＬＣＳＴの包括的な図を、反応中に構築することができる。
【００４４】
本明細書に開示された混合室は、低圧混合室または高圧混合室とすることができる。いくつかの実施形態では、第１の混合室と第２の混合室のうちの少なくとも一方の混合室が低圧混合室である。本明細書において以前に開示したとおり、低圧混合室が使用される実施形態では空費段が存在しうる。さまざまな実施形態で、全ての混合室が高圧混合室である。
【００４５】
この装置は、混合室から検出器に混合室溶液を送達するように適合された少なくとも１つの追加の試料ポンプを含むことができる。さまざまな実施形態で、この少なくとも１つの追加の試料ポンプは、第１の混合室から第１の検出器に第１の混合室溶液を送達し、または第２の混合室から第２の検出器に第２の混合室溶液を送達し、または（存在するときに）第３の混合室から第３の検出器に第３の混合室溶液を送達するように適合されている。いくつかの実施形態では、この装置が、低圧混合室および少なくとも１つの追加の試料ポンプまたは溶液ポンプを含む。さまざまな場合に、この装置は、高圧混合室だけを含み、追加の試料ポンプまたは溶液ポンプを含まない。
【００４６】
いくつかの場合には、この装置が、混合室と検出器の間（例えば、第１の混合室と第１の検出器の間、第２の混合室と第２の検出器の間、または第３の混合室と第３の検出器の間（存在するとき））に配置された条件調節構成要素をさらに含む。この条件調節構成要素は、第１の混合室溶液または第２の混合室溶液の条件を予め選択された条件に調節することができる。さまざまな場合に、この装置は、第１の混合室と第１の検出器の間に配置された第１の条件調節構成要素であって、第１の混合室溶液の条件を調節することができる第１の条件調節構成要素、および第２の混合室と第２の検出器の間に配置された第２の条件調節構成要素であって、第２の混合室溶液の条件を調節することができる第２の条件調節構成要素をさらに含む。条件調節は、限定はされないが、膜、フリット（ｆｒｉｔ）、ディスク、焼結金属フィルタおよび他のタイプのフィルタなどのフィルタにより、流れている溶液を濾過すること、反応器内での発熱過程または他の過程によって生じる可能性がある気泡を雰囲気に放出すること、界面活性剤などを用いて反応器成分の相を反転させること、モノマーを蒸発させること、ならびに、密度に従って溶液成分を分離することを含むことができる。いくつかの場合には、金属イオンなどのイオンを直列流れから排除することが望ましく、その場合には、条件調節が、電極を使用してそのようなイオンを引きつけ、それらのイオンを、流れている溶液から除去することを含むことができる。
【００４７】
試料リザーバは、第１の検出器に送達する液体を含むことができる任意の容器とすることができる。第１の検出器に送達するこの液体は、任意選択で、第１の混合室を通して第１の検出器に送達される。例えば、試料リザーバを、化学反応器または注入ループとすることができる。いくつかの実施形態では、試料リザーバが化学反応器である。これらの実施形態では、試料リザーバが、重合反応などの化学反応を含む。さまざまな実施形態では、試料リザーバが、ゲル浸透クロマトグラフィー（ｇｅｌ  ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ＧＰＣ）およびサイズ排除クロマトグラフィー（ｓｉｚｅ  ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ＳＥＣ）などのクロマトグラフィー装置内に一般的に見られる試料ループと注入弁などの注入ループである。このようなシステムに注入されるループ内の試料の体積は通常０．０１ｃｍ3から１ｃｍ3である。したがって、例えば小体積の試料を直列装置内に注入し、その試料を、直列経路で提供されたＮ個の溶液条件下でモニタリングする用途における試料リザーバとして、注入ループを使用することができる。注入ループの使用は特に、ある種の化学試料を得ることが難しいとき、またはある種の化学試料が高価であるときに有利である。例えば、多くの新たなポリマー、特に刺激応答性ポリマーは、数ミリグラムまたは数十ミリグラムなどといった少量で生産される。現在の直列流れ装置内の検出器内の典型的な濃度は、０．００１ｇ／ｃｍ3から０．０１０ｇ／ｃｍ3である。０．１００ｃｍ3の典型的な注入ループを用いると、注入される０．１００ｃｍ3の溶液中において０．１ミリグラムという少量の化学試料を使用することが可能になる。試料が非常に高価である別の分野は、治療用モノクローナル抗体および抗ウイルス性タンパク質などの生物学的薬物の開発の分野である。このような薬物の開発では、１ミリグラムまたは数十ミリグラムの生産に数か月の作業がかかることがある。直列装置は、１回の注入で、それらの薬物の挙動を、さまざまな溶液条件下で試験することを可能にするであろう。
【００４８】
いくつかの場合には、装置内を流れる試料が、限定はされないが、モノマー、塩、酸、塩基、界面活性剤、ナノ粒子、タンパク質、多糖、コロイド、細胞もしくは細胞の断片、細胞器官、ミセル、凝集体、ミクロゲル、微結晶、リポソーム、ベシクル、乳濁液、小分子、キレート剤、金属イオン、蛍光染料またはこれらの組合せを含む成分を含むことができる。例えば、この試料は、ポリマー、モノマーまたはこれらの組合せを含むことができる。
いくつかの実施形態では、溶媒リザーバ内の溶媒のうちの少なくとも１つの溶媒が、装置内に存在する少なくとも１つの他の溶媒と同一ではない（または装置内に存在する他のどの溶媒とも同一ではない）（例えば第３の溶媒は、第１の溶媒または第２の溶媒のうちの少なくとも一方の溶媒と同一でない）。例えば、装置内に存在する溶媒のうちの２つの溶媒は、異なるｐＨ値および／または異なるイオン強度を有することができる。いくつかの実施形態では、第１の溶媒と第２の溶媒が異なるイオン強度を有する。さまざまな場合に、第１の溶媒と第２の溶媒は異なるｐＨ値を有する。
【００４９】
さまざまな実施形態では、装置内に存在する溶媒のうちの少なくとも１つの溶媒が、ポリマー、モノマー、塩、酸、塩基、界面活性剤、ナノ粒子、タンパク質、多糖、コロイド、細胞もしくは細胞の断片、細胞器官、ミセル、凝集体、ミクロゲル、微結晶、リポソーム、ベシクル、乳濁液、小分子、蛍光染料、キレート剤、金属イオンまたはこれらの組合せを含む。例えば、第１の溶媒および／または第２の溶媒は、ポリマー、モノマー、塩、酸、塩基、界面活性剤、ナノ粒子、タンパク質、多糖、コロイド、細胞もしくは細胞の断片、細胞器官、ミセル、凝集体、ミクロゲル、微結晶、リポソーム、ベシクル、乳濁液、小分子、キレート剤、金属イオン、蛍光染料またはこれらの組合せを含むことができる。
【００５０】
いくつかの場合には、この装置が、第１世代の重合反応の自動連続オンラインモニタリング（「ＦＧＡ」）システムと流体連通している。さまざまな場合に、このＦＧＡシステムは混合室と流体連通している。本明細書に開示された装置にＦＧＡを接続して、装置から試料ストリームを別個に抽出し、その試料ストリームをＦＧＡに流入させることができるようにすると、異なるタイプの塩、界面活性剤、特定の金属イオン、異なる染料などの効果が所望であるときに、例えば、反応器液体と両立する異なる溶媒中のポリマーの立体配座属性を検出することができる。
【００５１】
方法
本明細書ではさらに、重合反応などの化学反応をモニタリングまたは制御する方法が開示される。この方法は、（ａ）試料リザーバから第１の混合室に試料を流入させること、（ｂ）第１の混合室に第１の溶媒を流入させること、（ｃ）試料と第１の溶媒とを混合して、第１の混合室溶液を形成すること、（ｄ）第１の混合室溶液の流れを第１の検出器に通して、第１の混合室溶液の属性を検出すること、（ｅ）第１の混合室溶液を第１の検出器から第２の混合室に流すこと、（ｆ）第１の溶媒とは同一でない第２の溶媒を第２の混合室に流入させること、（ｇ）第１の混合室溶液と第２の溶媒とを混合して、第２の混合室溶液を形成すること、および（ｈ）第２の混合室溶液の流れを第２の検出器に通して、第２の混合室溶液の属性を検出することを含む。この方法は、流れている試料に対して実施された多数の測定に応答して、反応の条件を変化させることをさらに含む。反応条件のこのような変化は、限定はされないが、反応温度、撹拌速度、試薬の添加を含むことができる。この試薬は、限定はされないが、モノマー、開始剤、触媒、失活剤、枝分れ剤、空気および他の気体、小分子、例えば塩などである。
【００５２】
いくつかの実施形態では、この方法が、第１の混合室に試料を流入させる前に、試料リザーバからの試料を検出器に流すことをさらに含む。これらの場合には、その意図された用途に対して試料が十分に希薄であり、試料の属性を検出する前に試料を溶媒と混合する必要がない。
【００５３】
本明細書に開示された方法はさらに、反応溶液に追加の溶媒（例えば第３の溶媒、第４の溶媒、第５の溶媒、第６の溶媒、第７の溶媒、第８の溶媒）を直列に導入し、それぞれの添加の後に反応溶液の属性を検出する追加のステップを含むことができる。例えば、いくつかの実施形態では、この方法が、（ｉ）第２の混合室溶液を第２の検出器から第３の混合室に流すこと、（ｊ）第３の溶媒を第３の混合室に流入させること、（ｋ）第２の混合室溶液と第３の溶媒とを混合して、第３の混合室溶液を形成すること、および（ｌ）第３の混合室溶液の流れを第３の検出器に通して、第３の混合室溶液の属性を検出することをさらに含む。試料溶液の流れが通されるシステムの数は、この方法が実施されている特定の用途に依存する。直列経路で試料溶液の流れを通すことができる混合室の数および溶液条件の数に制限はない。
【００５４】
いくつかの場合には、この方法が、第１の混合室溶液、第２の混合室溶液または第３の混合室溶液（存在するとき）のうちの少なくとも１つの混合室溶液の流れを、１つまたは複数の追加の検出器に通すことを含む。例えば、本明細書において以前に説明したとおり、第１の混合室溶液、第２の混合室溶液または第３の混合室溶液（存在するとき）の流れがそれぞれ、少なくとも２つの検出器を通ることができる。さまざまな場合に、この少なくとも２つの検出器は、同じ属性を異なる条件下で（例えば同じ溶液条件下の異なる温度で）検出する。
本明細書において以前に説明したとおり、いくつかの実施形態では、この方法が、混合室溶液（例えば第１の混合室溶液、第２の混合室溶液、第３の混合室溶液（存在するとき）をＦＧＡに流すことをさらに含む。
いくつかの実施形態では、この方法が、混合室溶液を検出器に流す前に、その混合室溶液の条件を調節することを含むことをさらに含む。例えば、この方法は、対応するそれぞれの第１の検出器、第２の検出器または第３の検出器に通す前に、第１の混合室溶液、第２の混合室溶液または第３の混合室溶液（存在するとき）のうちの少なくとも１つの混合室溶液の条件を調節することを含むことができる。
いくつかの場合には、この方法の混合ステップを低圧または高圧で実施することができる。例えば、混合ステップ（ｃ）、（ｇ）および（ｋ）（存在するとき）のうちの少なくとも１つの混合ステップが低圧で実施される。さまざまな場合に、混合ステップ（ｃ）、（ｇ）および（ｋ）はそれぞれ高圧で実施される。
いくつかの実施形態では、化学反応器からの試料が、ポリマー、モノマー、塩、酸、塩基、界面活性剤、ナノ粒子、タンパク質、多糖、コロイド、細胞もしくは細胞の断片、細胞器官、ミセル、凝集体、ミクロゲル、微結晶、リポソーム、ベシクル、乳濁液、小分子、キレート剤、金属イオン、蛍光染料またはこれらの組合せなどの分子または添加物を含む。例えば、化学反応器からの試料は、ポリマー、モノマーまたはこれらの組合せを含むことができる。
さまざまな場合に、第１の溶媒または第２の溶媒のうちの少なくとも一方の溶媒は、ポリマー、モノマー、塩、酸、塩基、界面活性剤、ナノ粒子、タンパク質、多糖、コロイド、細胞もしくは細胞の断片、細胞器官、ミセル、凝集体、ミクロゲル、微結晶、リポソーム、ベシクル、乳濁液、小分子、キレート剤、金属イオン、蛍光染料またはこれらの組合せを含む。
【００５５】
いくつかの実施形態では、混合室溶液のうちの少なくとも２つの混合室溶液が、互いに異なる条件を有する。例えば、第１の混合室溶液は、第２の混合室溶液とは異なる条件を有することができる。いくつかの場合には、この異なる条件を、温度、イオン強度、ｐＨ、溶媒極性、純粋な溶媒の混合物、溶液組成、試料濃度（例えば希釈された反応器液体の濃度）、照明および放射からなるグループから選択することができる。例えば、この異なる条件を、イオン強度またはｐＨとすることができる。さまざまな実施形態で、それぞれの混合室は、別の混合室とは異なる状態を有する。
いくつかの場合には、属性を検出するそれぞれの検出器が、光散乱、紫外／可視吸収、赤外吸収、屈折率測定、粘度、伝導率、ｐＨ、旋光測定、濁度、蛍光、円偏光二色性、ラマン散乱および複屈折からなるグループから選択されたタイプの検出器である。
【００５６】
いくつかの場合には、化学反応器が重合反応を含む。さまざまな実施形態において、この化学反応は、ポリマー修飾反応（例えばアルキル化、カルボキシル化、硫酸化、四級化（ｑｕａｔｅｒｎａｒｉｚａｔｉｏｎ）、ヒドロキシル化、アミノ化、ＰＥＧ化（ＰＥＧｙｌａｔｉｏｎ）およびリン酸化）を含む。
さまざまな場合に、この方法は、少なくとも１つの溶媒の組成を、その溶媒が混合室に流入する前に少なくとも１つの検出器によって検出された属性に基づいて変更することをさらに含む。したがって、その中に提供された方法は、重合反応などの反応の制御を可能にする。
【００５７】
用途
いくつかの実施形態において、本明細書に開示された装置および方法は、刺激応答性ポリマー（「ＳＲＰ」）（すなわちスマートポリマー）が刺激（例えば、温度、湿度、ｐＨ、光、電場、磁場、別の分子、それ自体の濃度の変化）にさらされたときにＳＲＰの物理的および化学的変化をモニタリングするのに有用である。ＳＲＰは、例えば、センシング、試剤のカプセル封入および放出、粘度制御、マイクロパターニング、医療用途（例えば生体共役反応させたポリマーとしての用途）、自己回復、感光性、光学部品および電子部品の電気属性、ナノワイヤならびに光起電力などのいくつかの用途に対して有用である。
参考文献１〜８を参照されたい。
【００５８】
本明細書に開示された装置および方法は、適当な挙動の刺激応答性、相互作用属性および特定の相挙動を有するようにＳＲＰを「微調整する」ことを可能にする。限定はされないが、ｐＨ、イオン強度、イオン、溶媒極性、界面活性剤含量、特定の小分子、ＳＲＰ濃度の変化（例えばＳＲＰは相互に刺激として作用しうる）、および他のポリマーなどの条件の変化は「刺激」とみなされ、ＳＲＰは、限定はされないが、相変化、ミセル化、薬物の捕捉および放出を含む多くの方式で応答しうる。本明細書に開示された装置および方法は、直列流れがＮ個の段を通って進むときに、これらの刺激のうちの任意の刺激を、所望の量および組合せでＳＲＰに導入することを可能にする。Ｎ個のそれぞれの段では検出が実施され、この検出は、ポリマーがそれぞれの段でこれらの刺激に応答するかどうか、およびポリマーがそれぞれの段でこれらの刺激にどのように応答するのかを明らかにする。
【００５９】
本明細書に記載された装置および方法とは対照的に、ポリマー特性をポリマーの刺激応答性に関係づける大部分の方法は、時間がかかり、また効率が悪い。それらの方法は通常、一連の最終生成物またはアリコート（例えばＣｈｅｍｓｐｅｅｄ、Ｓｙｍｙｘ）を合成し、次いで、それらの最終生成物またはアリコートの特性を直列に評価することを含む。最終生成物の調製は単独でも長時間かかることがあり、沈殿、乾燥および再溶解などのステップを必要とする。サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）およびＮＭＲなどの方法を用いた最終生成物の合成後分析は、合成中にポリマー特性がどのように変化するのかに関する情報をほとんどもたらさず、反応を制御する機会も全くない。
【００６０】
本明細書に開示された装置および方法は、一般に刺激応答性ポリマーとはみなされていないポリマーに対しても有用である。多くの通常のポリマーおよび天然ポリマーに対する研究、開発、最適化および製造は、本開示から利益を得ることができる。例えば、通常の官能化反応中、例えば電気的に中性のポリマーを帯電したポリマーまたは高分子電解質に転化させる反応中には、その分子の多くの属性、例えば、その分子の固有粘度、静的および動的寸法、排除体積、他の種との相互作用が変化しうる。この場合、本開示は、転化の程度、および、転化のそれぞれの瞬間に、ポリマーが、直列流れ中のＮ個の異なる溶液条件に対してどのように応答するかを連続的に評価することを可能にする。非限定的な一例は、中性のポリアクリルアミドを水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）で処理して、負に帯電したカルボキシレート基をポリマー骨格鎖上に形成するものである。本開示では、ポリマーが、Ｎ個の異なる溶液条件、例えば（例えば０モル濃度から０．５Ｍの濃度範囲のＮａＣｌを使用した）Ｎ個の異なるイオン強度条件にさらされ、それぞれの段で、そのポリマーの固有粘度、寸法および（例えばビリアル係数Ａ2、Ａ3に関して測定された）排除体積が測定される。この操作は、そのポリマーの合成のそれぞれの瞬間におけるさまざまな条件下でのポリマーの最も重要な属性のマップを提供する。ＦＧＡは、たとえ本開示がなくとも、完全な測定および分析をその検出器から１秒ごとに提供する。この速度は、反応またはプロセス全体の時間尺度に応じて増大させまたは低下させることができる。ポリアクリルアミドおよびＮａＯＨに対する中性ポリマーから高分子電解質へのこのタイプの転化がＦＧＡによってモニタリングされた非限定的な一例。そこでは、単一の溶液条件および単一の検出段だけが記載されている。参考文献１を参照されたい。
【００６１】
これらの他にも、本明細書に開示された装置および方法をポリマー修飾反応中に使用することによってより完全に理解することができ、最適化することができる多くのポリマー修飾反応が存在する。これらのポリマー修飾反応は、限定はされないが、アルキル化、カルボキシル化、硫酸化、四級化、ヒドロキシル化、アミノ化、ＰＥＧ化およびリン酸化を含む。ポリ塩基およびポリ酸が形成される場合には、直列流れ段でｐＨ感度を試験することができる。
【００６２】
ポリマー生成物の修飾を含まない合成反応中に本開示を使用することもできる。例えば、限定はされないが、段階的な鎖成長反応で高分子電解質を合成することができる。本発明は、それらの合成のそれぞれの瞬間におけるそれらの高分子電解質の挙動をＮ個の溶液条件下でマップして、高分子電解質の線電荷密度、分子量などの属性と変化する溶液条件との間の関係が明らかにされるようにすることを可能にする。制御ラジカル重合（例えばＡＴＲＰ、ＮＭＰ、ＲＯＭＰ、ＲＡＦＴ）などのより進歩した重合の形態は、高度に制御された形でのポリマーの成長を可能にする。同様に、本発明は、ポリマーの合成のそれぞれの段階における異なる溶液条件下のポリマーの情報を与える。
通常のポリマーおよびＳＲＰの多くは、それらの合成に２種類以上のモノマーを含み、そのようなポリマーは「コポリマー」と呼ばれる。ＳＲＰおよび通常のポリマーに対する本明細書に開示された装置および方法の使用に包含されるものを超える、コポリマーに対するそれらの装置および方法の追加の使用は、限定はされないが、ランダムコポリマーおよびブロックコポリマーに関する溶液条件のモニタリングを含む。ランダムコポリマーの場合、溶解度、寸法、他の分子およびポリマーとの相互作用などはしばしば、コポリマー鎖中のコモノマーの比率に大きく依存する。例えば、ビニルピロリドンとポリクオタニウム−１１（ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１１）とを共重合させた場合、水溶液中での溶解度は、コポリマーの組成と溶液のイオン強度の両方に強く依存する。本発明は、コポリマー集団の挙動を、それらの合成のそれぞれの瞬間においてＮ個の異なる溶液条件下でモニタリングして、溶液の挙動とコポリマーの組成および分子量との間の関係が明らかにされるようにすることを可能にする。同様に、ブロックコポリマーは、ミセルおよび他のナノおよびマイクロ構造体を形成する能力を獲得することができる。それらの構造体の属性は、コポリマー中の相対的なブロック長および組成と溶液条件の両方に依存する。したがって、本開示は、ブロックコポリマーの構造および組成とブロックコポリマー溶液の挙動との間の関係を明らかにする。
【００６３】
本発明を適用することができる他の種類の材料はナノ粒子であり、これには、中実または中空ナノ粒子と取り付けられたポリマーとの混成体であるナノ粒子が含まれる。混成体をなすナノ粒子の場合には、ナノ粒子にポリマーを取り付け、またはナノ粒子の表面からポリマーを成長させる。これらのナノ粒子は、限定はされないが、シリカ、金または他の金属、カーボンナノチューブ、粘土および他の鉱物、ウイルス、細菌、他の微生物、ならびに細胞および細胞小器管などの多種多様な材料でできた粒子とすることができる。これらの粒子と混成体を形成することができるポリマーは、実質的に全てのポリマーを含む。ナノ粒子およびナノ粒子混成体の使用は、限定はされないが、薬物のカプセル封入および放出、ナノ医学において有用な抗菌剤、抗生物質および他の試剤、油漏れ改善のための油の捕捉、ならびに光学、電子および機械システム用のコーティングを含み、このコーティングは船舶用の防汚剤を含む。本開示のＮ個の段を使用して、試剤をカプセル化するナノ粒子またはナノ粒子／ポリマー混成系の能力を試験し、安定性を試験し、凝集をモニタリングし、合成および処理のそれぞれの瞬間におけるＮ個の溶液条件に対する他の応答をモニタリングすることができる。このことは、粒子の属性および粒子挙動との関係をより完全に理解すること、合成を最適化すること、および効率的製造を可能にすることにつながるであろう。
【００６４】
本開示の他の用途は、溶液の連続滴定である。溶液中の多くの材料は、限定はされないが、ｐＨ、イオン強度、特定のイオンの存在、小分子、極性および界面活性剤などの溶液条件の変化に対してさまざまに応答する。溶液を連続「滴定」して、溶液をある１つの状態から別の状態にすること、例えば溶液のｐＨをある１つのｐＨから別のｐＨにすることは一般的に実施されており、酸などの材料を所与の量加えて溶液条件を変化させることも一般的な方法である。自動連続混合（Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｍｉｘｉｎｇ：ＡＣＭ）（参考文献２〜３参照）などの既存の方法は、多数の経路に沿った溶液条件を、溶液中の全て試剤の組成が及ぶ空間内において、プログラムされた方式で、連続的または段階的に変化させる能力を提供することができる。
【００６５】
実施形態
一実施形態では、本明細書に開示された装置および方法を使用して、コポリマーの下限臨界溶液温度（「ＬＣＳＴ」）をモニタリングすることができる。例えば、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（「ＮＩＰＡＭ」）と別のモノマー（例えばスチレンスルホネート）のＬＣＳＴを、鎖の長さおよび組成に基づいてモニタリングすることができる。１５℃から９０℃の範囲の８つの初期温度を選択することができる。それぞれの直列段に光散乱検出器を置くことができる。この光散乱検出器は、ＬＣＳＴに到達したことを検出することができ、ＬＣＳＴに到達したことは、散乱の急激な増大によって表される。合成中に、選択された範囲の一部分にわたってＬＣＳＴがなく、ある温度範囲にＬＣＳＴが集まっている場合、コントローラは、ＬＣＳＴを明らかにしない範囲の温度を移動させて、ＬＣＳＴが見つかった範囲の付近によりタイトに集めることができる。これは、合成中の組成、分子量または他の属性の関数としてＬＣＳＴを決定する際のより適切なデータおよび精度を与える。さらに、ｐ−ＮＩＰＡＭおよびそのコポリマーのＬＣＳＴは、イオン強度に敏感であるため、少なくとも１つの段は、温度変化の代わりにまたは温度変化に加えて、イオン強度の変化を含むこともできる。同様に、イオン強度範囲を、最も大きなＬＣＳＴ効果を生じる範囲に調整するアルゴリズムを見つけることもできる。いくつかの実施形態では、温度変化とイオン強度変化の両方を達成するために、温度の自動コントローラおよびポンプ流量の自動コントローラが使用される。装置内で使用されるポンプは、外部制御のための特徴を提供し、この外部制御は普通、ＵＳＢ接続、Ｅｔｈｅｒｎｅｔなどを介して達成される。
【００６６】
他の実施形態では、本明細書に開示された装置および方法を使用して、ポリマーを合成するのに最適なｐＨを見つけることができる。例えば、あるポリマーが、ある範囲のｐＨにわたって凝集体を形成する場合には、本明細書に開示された装置を使用して、合成中の最も有効なｐＨ範囲に迫ることができ、任意の数の所望の段について、装置の溶液条件を変化させるためのポンプ速度を、最も有効な範囲に収まるように調整することができる。
【００６７】
下表１に例示されているように、本明細書に開示された装置を使用して、ｐＨに敏感なポリマーの合成中にそのポリマーのイオン環境を変更することもできる。段番号ｎの主ストリーム流量は、段番号ｎの検出器列を通って流れる流量であり、この流量は、直前のポンプの主ストリーム流量に段番号ｎのリザーバ流量を加えたものからなる。表１は、どのようにすればイオン強度を０から６５１ｍＭ（０．６５１Ｍ）まで変化させることができるのかを示す。限定はされないが、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＭｇＣｌ2およびＭｇＳＯ4など、所望の任意の電解質を使用することができる。最初の５つの段においては試料ストリームの希釈が非常に低く、段５の終わりで４％である。高いイオン強度を達成するために希釈が増大されているため、最終段は１９％の希釈を有する。これらの希釈は小さく、よく分かっており、そのため、検出器測定に基づく計算を実施する際に必要な任意の補正を加えることができる。例えば、分子量および固有粘度の計算を実施するのに必要なポリマー濃度を、それぞれの段で考慮することができる。
【００６８】
【表１】
2022000637.tif 000003
【００６９】
下表２に例示されているように、イオン強度ではなくｐＨを複数の段で変化させる溶液条件環境において、本明細書に開示された装置を使用することもできる。表２は、どのようにすれば８段でｐＨを７から２．４２まで低下させることができるのかを示す。いくつかの実施形態では、連続する複数の段においてｐＨを上昇させ、次いで低下させ、逆に、連続する複数の段においてｐＨを低下させ、次いで上昇させる。いくつかの実施形態では、緩衝液を使用し、連続する複数の段においてイオン強度条件およびｐＨ条件を変化させる。ＨＣｌ、ＨＦ、Ｈ2ＳＯ4、ＮａＯＨおよびＮＨ4ＯＨを含む所望の任意の酸または塩基を使用することができる。
【表２】
2022000637.tif 000004
いくつかの実施形態では、電解質、酸、塩基の性質、ならびに使用する緩衝および賦形剤（例えばＴＲＩＳ、塩酸グアニジン、アルギニン、ポリソルベート）材料に加えて、ｐＨとイオン強度の両方を、さまざまな直列段において変化させる。
【００７０】
さまざまな実施形態では、合成中にスマートポリマー（ＳＲＰ）の特性を評価するため、および合成中の溶液条件の変化に対してそれらのＳＲＰがどのように応答するのかを決定するために、本開示が使用される。ＡＣＯＭＰおよびＳＧＡプラットホームを使用することによって、本発明は、ＳＲＰ溶液環境の変化に対してＳＲＰがどのように応答するのかについての定量的なモニタリングを、単一の実験で可能にする。
【００７１】
いくつかの場合には、試剤をカプセル化する能力などのナノ粒子およびナノ粒子／ポリマー混成系の特性を試験し、安定性を試験し、凝集をモニタリングし、合成および処理のそれぞれの瞬間におけるＮ個の溶液条件に対する他の応答をモニタリングするために、本開示が使用される。
【実施例】
【００７２】
以下の実施例は例示のために提供されたものであり、以下の例が本発明の範囲を限定することは意図されていない。
実施例：アクリルアミドとスチレンスルホネートの共重合のモニタリングおよび制御
図２に具体化されているものなどの本明細書に開示された発想を使用して、本発明の原型を設計および構築した。この装置の７つの段を構築した。これらの段はそれぞれ、特注の単一の毛細管粘度計および特注の９０°光散乱フローセルを備える。これらの７つの粘度計は、Ｖａｌｉｄｙｎｅ（Ｐ５５Ｄ−１−Ｋ−１−２８−Ｓ−４）差圧変換器から構築した。この差圧変換器は、フローキャピラリのそれぞれの端を圧力変換器の高圧側および低圧側に接合するための「Ｔ」フィッティングを備える。圧力差信号は、電圧に比例しており、この電圧を、コンピュータに接続されたアナログ／ディジタル変換器に提供した。２Ｈｚなどの所望の任意のサンプルレートを使用することができた。このタイプの粘度計は以前に記載されている。参考文献３９を参照されたい。
【００７３】
７つの光散乱フローセルは、アルミニウムから構築した。それらのフローセルは、５ｍｍの中心穴およびまっすぐな流れ経路を備える。６６０ｎｍの真空波長において垂直偏波入射で動作する３５ｍＷのＬａｓｅｒＭａｘダイオードレーザによって、セルの窓を通した試料体積の照明を提供した。それぞれのセルはそれ自体の３５ｍＷレーザをする。セルの内部穴と同じ高さに、光ファイバを、この目的のためにあけられた穴および光ファイバをその場に固定するための液体クロマトグラフィーフェルール（ｆｅｒｒｕｌｅ）によって装着した。それぞれのセルから延びる光ファイバは、散乱光を集め、その散乱光を、電荷結合素子（ＣＣＤ）カメラ（Ｍｉｇｈｔｅｘ  Ｃｏｒｐ．Ｍｏｄｅｌ  ＴＣＥ−１３０４−Ｕ）に伝送する。このＣＣＤは、この散乱強度データを、ＵＳＢ接続を介して、２Ｈｚなどの所望の任意のサンプリングレートでコンピュータに送る。
【００７４】
２つの４ヘッドシリンジポンプ（Ｎｅｘｕｓ  ６０００）を使用して、６つのシリンジ（それぞれのポンプに３つのシリンジ）を収容した。それらのそれぞれのシリンジを所望の溶液で満した。装置の連続する複数の段に、シリンジの内容物を、所望の任意の流量で注入することができる。これらの実験では、それぞれの段の後に増大するイオン強度（ｉｏｎｉｃ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ：「ＩＳ」）を提供するために、それぞれのシリンジが、異なる濃度のＮａＣｌを有する。表３は、それぞれの段における溶液条件を示す。本明細書で使用されるとき、イオン強度（「ＩＳ」）は、下式のように定義される。
【数１】
2022000637.tif 000005
上式で、［ｉ］は、モル／ｍ3で表したそれぞれのイオンのモル濃度、ｚiは、１イオンあたりの電気素量、ｙは、親化合物である塩が溶解して生じるイオンの数である。ＮａＣｌについては、Ｎａ+およびＣｌ-に関してｙ＝２、ｚi2＝１である。
【００７５】
下表３は、このマルチヘッドシリンジポンプとともに使用される２０ｍｌシリンジ（直径１．９ｃｍ）のリザーバイオン強度（すなわち［ＮａＣｌ］）、それぞれの段の注入流量、その結果生じるそれぞれの段における正味のイオン強度、および検出器列に流入している元の濃度からのそれぞれの段における希釈係数を示す。元の流れには、希釈係数（ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ）１が割り当てられている。
【００７６】
【表３】
2022000637.tif 000006
【００７７】
これらの反応は、時に共重合高分子電解質（ｃｏｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ）と呼ばれるコポリマー高分子電解質のフリーラジカルベースの合成を含む。電気的に中性のモノマーアクリルアミド（「Ａｍ」）をアニオン性モノマースチレンスルホネート（「ＳＳ」）と共重合させた。反応性比（ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒａｔｉｏ）は、ｒSS＝２．１４およびｒAm＝０．１８と、広範囲に分離されているため、バッチ反応中に強い組成ドリフトが生じる。図４は、バッチ共重合による代表的な生データを示す。Ａｍ／ＳＳのモル／モル比は５０／５０であった。
【００７８】
高分子電解質の立体配座、寸法、流体力学および相互作用は、高分子電解質の線電荷密度ζおよび液体支持媒質のＩＳに対して非常に敏感である。ζを固定してＩＳを減少させると、高分子電解質鎖に沿ったイオン遮蔽が低下し、これによって、高分子電解質鎖が、増大したポリマー内静電反発力により膨潤し、ポリマー間排除体積を増大させることはよく知られている。これらはともに、高分子電解質の膨張、および高分子電解質の増大した静電位の相互作用に起因する。参考文献４０を参照されたい。高分子電解質の膨潤は、固有粘度［η］の増大によって表され、この膨潤および増大した静電的相互作用はともに、２次、３次およびより高次のビリアル係数Ａ2、Ａ3などを増大させる。それぞれのＩＳ段に粘度検出器と光散乱検出器の両方を有するこの例の装置は、固有粘度およびビリアル係数を測定することができる。ビリアル係数の増大は光散乱強度を低下させる。ｑ＝０（散乱角０）の限界では、絶対レイリー散乱比ＩRが下式によって与えられる。
【数２】
2022000637.tif 000007
上式で、ｃは、ポリマー濃度、Ｍｗは、重量平均モル質量、Ｋは、光学定数であり、垂直偏波入射光に対するＫは、下式によって与えられる。
【数３】
2022000637.tif 000008
上式で、ｎは、溶媒屈折率、λは、入射光の真空波長、ｄｎ／ｄｃは、選択された溶媒中のポリマーの示差屈折率、ｑは、通常の散乱波数ベクトルｑ＝（４πｎ／λ）ｓｉｎ（θ／２）であり、θは散乱角である。７つの流れ通過検出器はθ＝９０°にあり、したがって、ｑ＝０にはないが、このサイズのポリマー（＜１０6ｇ／モル）に対する９０°における傾向は、０°における傾向に定性的に従う。この装置では、ｑ＝０への角度外挿を実施するために、それぞれの光散乱検出器により多くの角度を追加することが可能である。
【００７９】
図４に示されているように、０．１ｍＭで、ＬＳは、合成が進むにつれて最大まで急激に上昇する（図の縦線は、高分子電解質の合成反応が始まったときを示す）。このＬＳの増大は、光を散乱させるポリマー鎖の形成に起因する。最大に到達したことは、式２のＡ2とＡ3の両方の作用に起因する。式２のＡ3項は、ピーク後のＬＳの低下につながる。終わり近くのＬＳのわずかな上昇は、ＳＳ自体が、その高い反応性比により非常に急速に消費されることに起因し、そのため、反応の終わり近くでは、純粋なアクリルアミド単独ポリマーが生成される。これは、共重合高分子電解質よりも高いモル質量を有する。
【００８０】
全体の溶液粘度η（ｔ）は、ポアズイユ（Ｐｏｉｓｓｅｕｉｌｌｅ）の法則に従った単一の毛細管粘度計の前後での圧力降下によって測定され（参考文献２９参照）、η（ｔ）は、下式により、溶媒粘度ηsolvent、ポリマー固有粘度［η］およびポリマー濃度ｃに関係する。
【数４】
2022000637.tif 000009
上式で、ＫHは、無次元の流体力学的相互作用定数であり、通常、中性のコイルポリマーに対しては０．４に等しく、帯電したコイルポリマーに対してはこれよりも小さい。比粘度ηsp（ｔ）は、下式のように定義される。
【数５】
2022000637.tif 000010
ポリマーに対する［η］は下式によって与えられる。
【数６】
2022000637.tif 000011
上式で、ＶHは、ポリマーの流体力学的体積、Ｍは、ポリマーのモル質量である。
【００８１】
図４から、０．１ｍＭでは、ηsp（ｔ）が、その最終的な値まで単調に増大することが分かる。最終的な値は、他のどのＩＳよりも高い。単調に増大するのは、低ＩＳでは、膨潤した高分子電解質により、ＶHが、その最大になるためである。
【００８２】
次に、１０ｍＭ  ＩＳにおけるＬＳを見ると、図４に示されているように、増大したＩＳが、コイルサイズを縮小し、したがって、［η］、Ａ2およびＡ3を低下させている。その結果、ＬＳは依然としてピークに達するが、このピークは、０．１ｍＭ  ＩＳに対するピークよりも高い。これは、１０ｍＭの場合のＡ2およびＡ3が、０．１ｍＭの場合よりも小さいためである。対照的に、ηsp（ｔ）は小さくなる。これは、ポリマー鎖の収縮に伴って、ＶH、したがって［η］が小さくなるためである（式５）。５０ｍＭ  ＩＳの場合と１００ｍＭ  ＩＳの場合の両方について、ηsp（ｔ）は低下し続ける。
１３０ｍＭ  ＩＳでは、光散乱がもはやピークを持たない。このことは、この場合、Ａ3は無視できるほどに小さいが、Ａ2は依然として効果を有することを示している。終わりにおける散乱レベルは、他のＩＳにおけるＬＳよりも高い。これは、Ａ2およびＡ3の値が、最も大きなＩＳで最小になるためである。
【００８３】
図４には、２０６ｎｍおよび２５５ｎｍにおけるＵＶ吸収の値も示されている。これらを使用して、それぞれのモノマーの濃度ｃSS（ｔ）およびｃAm（ｔ）を、時間の関数として計算することができる。全体のモノマー質量転化の割合は、ポリマーの総濃度を、モノマーの初期合計質量で割ったものと定義される。
【数７】
2022000637.tif 000012
ｃSS（ｔ）およびｃAm（ｔ）が既知であるとすると、任意の瞬間ｔに形成されているポリマー鎖の瞬間的な質量組成割合は以下のようになる。
【数８】
2022000637.tif 000013
上式で、Ｆinst,Am（ｔ）は、ｔにおけるコポリマー鎖中のＡｍの質量の瞬間的な割合であり、Ｆinst,SSも同様である。したがって、これらの後者の量は、合成中、コポリマーの組成ドリフトに従う。コポリマー組成およびドリフトをＡＣＯＭＰによって処理するこのような方式は、例えば参考文献４１に記載されている。
これらのＵＶ信号は、図５に示されたｆ、Ｆinst，AmおよびＦinst,SSにつながる。
【００８４】
出発反応器溶液が水中のＡｍだけを含み、ＳＳを含むリザーバ溶液を一定の流量で流す半バッチ反応も実行した。これは、バッチ反応とは逆のケースに至った。Ａｍからスタートすることは、最初に中性のポリマー鎖が生成され、反応器にＳＳが流れると、ＳＳ組成が増大した鎖、したがってζが増大した鎖が生成されることを意味する。
図６は、２０６ｎｍおよび２５４ｎｍにおけるＵＶ吸収を示す。このＵＶ吸収はＩＳから独立しており、単一のＩＳだけで測定した。図６にはさらに、比粘度が、時間に対して示されている。ＩＳを１ｍＭから１０ｍＭ、５０ｍＭに増大させると、比粘度は、どの時刻においても著しく低下する。
【００８５】
図７ａおよび７ｂはそれぞれ、バッチ反応および半バッチ反応におけるηsp（ｔ）の挙動を対比する。図７ａでは、バッチ反応器内で、ＳＳが、急速に使い果たされ、その結果、反応器内のポリマー中の中性Ａｍの濃度が常に増大する。Ａｍは電気的に中性であるため、ＳＳが使い尽くされ、Ａｍが優勢になるにつれて、比粘度の増大は、時間とともに徐々に低下する。このことは、下に凹の湾曲によって、すなわち時間に対する比粘度の負の２次導関数によって示されている。図７ｂでは、ＳＳを含む溶液の半バッチ流れが反応器に入ることにより、帯電したＳＳの量が増大し、このことが、高分子電解質鎖の膨潤の増大につながり、このことが、上に凹の湾曲、すなわち時間に対する比粘度の正の２次導関数時につながる。バッチ反応の場合と半バッチ反応の場合の両方で、比粘度は、任意の瞬間において、イオン強度が高い順に低い。
【００８６】
参考文献
本出願は、米国特許出願第１２／４７９，０５２号（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｄｕｒｉｎｇ−ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｏｆ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）、ならびに米国特許第６，６５３，１５０号（Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｍｉｘｉｎｇ  ａｎｄ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｏｎｌｉｎｅ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ）および米国特許第８，３２２，１９９号（Ｔｗｏ−Ｓｔａｇｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｕｓｉｎｇ  Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ）を、参照によって本明細書に組み込む。
【００８７】
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【００８８】
追加の態様
０１７９
本明細書では、一態様において、液体および液体の内容物の特性を測定する装置であって、
化学反応器と、
化学反応器から液体を自動的に抽出し、連続反応器流れを提供する手段と、
液体中への逐次直列添加（ｓｕｃｃｅｓｓｉｖｅ  ｓｅｒｉａｌ  ａｄｄｉｔｉｏｎ）を実施する手段と、
１つまたは複数の液体添加段間に挿入された１つまたは複数の測定機器であり、その中を液体が直列に流れる測定機器と
を備える装置が開示される。
０１８０
液体の内容物が、以下のうちの１つまたは複数である、段落［０１７９］に記載の装置；ポリマー、モノマー、ナノ粒子、コロイド、ミセル、凝集体、ミクロゲル、微結晶、リポソーム、ベシクル、乳濁液。
０１８１
液体中への直列添加が、液体の以下の特性のうちの１つまたは複数の特性を変化させる、段落［０１７９］に記載の装置：ｐＨ、イオン強度。
【００８９】
０１８２
液体が、以下のうちの１つまたは複数を含む、段落［０１７９］に記載の装置；ポリマー、モノマー、ナノ粒子、コロイド、ミセル、凝集体、ミクロゲル、微結晶、リポソーム、ベシクルおよび乳濁液。
０１８３
液体が刺激応答性ポリマーを含む、段落［０１７９］に記載の装置。
０１８４
化学反応器が重合反応のために使用される、段落［０１７９］に記載の装置。
０１８５
化学反応器、および化学反応器から液体を自動的に抽出し、連続反応器液体流れを提供する手段が、ＡＣＯＭＰシステム（米国特許第６，６５３，１５０号）によって提供される、段落［０１７９］に記載の装置。
０１８６
液体が、条件調節および希釈される、段落［０１７９］に記載の装置。
０１８７
液体が、米国特許第６，６５３，１５０号に記載の装置および方法を使用して条件調節および希釈される、段落［０１７９］に記載の装置。
【００９０】
０１８８
逐次直列添加を実施する手段が、液体の条件を変化させる、段落［０１７９］に記載の装置。
０１８９
変化させる液体の条件が、以下のうちの１つまたは複数を含む、段落［０１８８］に記載の装置：ｐＨ、イオン強度、添加された小分子、極性、溶媒組成、添加された界面活性剤、ポリマーおよび特定のイオン。
０１９０
前記１つまたは複数の測定機器が以下の中から選択された、段落［０１７９］に記載の装置：ｐＨ、伝導率、単一角度または多角度全強度光散乱、動的光散乱、ミー散乱、蛍光、濁度、粘度、屈折計、旋光計、円偏光二色性、近または中間赤外およびラマン検出。
【００９１】
０１９１
１つまたは複数の測定機器が、流れているストリーム中のポリマーおよび／またはコロイドの特性を与える、段落［０１７９］に記載の装置。
０１９２
逐次直列添加を実施する手段が、累積フォーミュレーションステップを表す、段落［０１７９］に記載の装置。
０１９３
液体中のポリマーおよび／またはコロイドに対するフォーミュレーションステップの効果が、１つまたは複数の液体添加段の間に挿入された、その中を液体が直列に流れる前記１つまたは複数の測定機器によって測定される、段落［０１９２］に記載の装置。
０１９４
所望の希釈レベルを達成し、前記希釈された液体の流れている溶液を生成するために、流れている抽出された液体を第１の溶媒と混合する第１の希釈に対してＬＭＰＣが使用される、段落［０１７９］に記載の装置。
【００９２】
０１９５
液体および液体の内容物の特性を測定する装置であって、
化学反応器と、
化学反応器から液体を自動的に抽出し、連続反応器流れを提供する手段と、
流れている抽出された液体中への逐次直列添加を実施する手段と、
１つまたは複数の液体添加段間に挿入された１つまたは複数の測定機器であり、その中を液体が直列に流れる測定機器と、
流れている抽出された液体中への逐次直列添加を実施する手段を自動的に調整および制御するために、前記１つまたは複数の測定機器の測定を評価する１つまたは複数の手段と  を備える装置。
０１９６
直列添加に対する自動調整が、ポンプ速度を制御することによって実施される、段落［０１９５］に記載の装置。
０１９７
逐次直列添加を実施する手段が、以下の中から選択される、段落［０１９５］に記載の装置：温度、ｐＨ、イオン強度、特定のイオンの存在、小分子、極性および界面活性剤。
０１９８
液体および液体の内容物の特性を測定する方法であって、
化学反応器から、液体の連続ストリームを自動的に抽出するステップと、
前記ストリームの第１の希釈を実施して、希釈された反応器内容物の連続的に流れているストリームを生成するステップと、
１つまたは複数の希釈段で液体を添加して、希釈された反応器内容物の流れているストリームの性質を変化させるステップと、
希釈された反応器内容物および液体ストリーム内容物の流れているストリームの属性を、前記１つまたは複数の希釈段間に挿入された機器を用いて測定するステップと
を含む方法。
【００９３】
０１９９
化学反応器から、液体の連続ストリームを自動的に抽出するステップ、および前記ストリームの第１の希釈を実施して、希釈された反応器内容物の連続的に流れているストリームを生成するステップが、ＡＣＯＭＰ装置（米国特許第６，６５３，１５０号）を使用することによって達成される、段落［０１９８］に記載の方法。
以上の説明は、明瞭な理解のためだけに示されたものである。当業者には本発明の範囲内の変更が明白であることがあるため、以上の説明から、不必要な限定を理解すべきでない。
【００９４】
用語「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」（同様に「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「有する（ｈａｓ）」および「含む（ｉｎｖｏｌｖｅｓ）」）などは、相互に交換可能に使用され、同じ意味を有する。具体的には、これらの用語はそれぞれ、米国特許法における「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」の一般的な定義と整合的に定義され、したがって、「少なくとも以下のもの」を意味するオープン型の用語であると解釈され、さらに、追加の特徴、限定、態様などを排除しないものと解釈される。したがって、例えば、「ステップａ、ｂおよびｃを含むプロセス」は、そのプロセスが少なくともステップａ、ｂおよびｃを含むことを意味する。用語「ａ」または「ａｎ」が使用されるときには、そのような解釈が文脈上無意味でない限りにおいて、「１つまたは複数（ｏｎｅ  ｏｒ  ｍｏｒｅ）」であることが理解される。
【００９５】
本明細書で句「例えば（ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ）」、「などの（ｓｕｃｈ  ａｓ）」、（「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」）などが使用されるときには、そうではないと明示されていない限り、「ただしそれだけに限定されない（ａｎｄ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ）」という句が続くものと理解される。同様に、「例（ａｎ  ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例示的な（ｅｘｅｍｐｌａｒｙ）」なども非限定的であると理解される。
用語「実質的に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）」は、意図された目的に負の影響を与えない記述語からの逸脱を許す。たとえ語「実質的に」が明示的に示されていない場合であっても、その記述語は、用語「実質的に」によって修飾されているものと理解される。したがって、例えば、句「レバーが垂直に延びる」は、そのレバーがその機能を実行するために正確に垂直に配置される必要がある場合を除いて、「レバーが実質的に垂直に延びる」を意味する。
【００９６】
本明細書の全体を通じて、成分または材料を含むとして組成物が記載されている場合、そうではないと記載されていない限り、それらの組成物は、列挙された成分もしくは材料の任意の組合せから本質的になることもでき、または列挙された成分もしくは材料の任意の組合せからなることもできることが企図される。同様に、特定のステップを含むとして方法が記載されている場合、そうではないと記載されていない限り、それらの方法は、列挙されたステップの任意の組合せから本質的になることもでき、または列挙されたステップの任意の組合せから本質的になることもできることが企図される。本明細書に例示的に開示された発明は、本明細書に特に開示されていない要素またはステップがなくても適当に実施することができる。
【００９７】
本明細書に開示された方法の実施、および本明細書に開示された方法の個々のステップの実施は、手動で、および／または、電子機器の助けを借りてもしくは電子機器によって提供される自動化によって実行することができる。特定の実施形態に関してプロセスを説明したが、それらの方法に関連した行為を実行する他の方式を使用することもできることを当業者は容易に理解するであろう。例えば、そうすることはできないと記載されていない限り、その方法の範囲または趣旨から逸脱することなくさまざまなステップの順序を変更することができる。加えて、それらの個々のステップのうちのいくつかのステップを組み合わせ、省略し、または追加のステップにさらに分割することもできる。
【００９８】
本明細書に引用された全ての特許、出版物および参考文献は、参照によって本明細書に完全に組み込まれる。本開示と組み込まれた特許、出版物および参考文献との間に矛盾がある場合、本開示は、それらをうまく処理するはずである。
【図１】
2022000637.tif 000019
【図２】
2022000637.tif 000020
【図３】
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【図４】
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【図５】
2022000637.tif 000023
【図６】
2022000637.tif 000024
【図７Ａ】
2022000637.tif 000025
【図７Ｂ】
2022000637.tif 000026
【外国語明細書】
2022000637000001.pdf