(57)【要約】【課題】肺の表面活性剤欠乏に関する薬剤を製造するための方法を提供する。【解決手段】タンパク質ＳＰ−Ａ、ＳＰ−Ｂ、ＳＰ−ＣおよびＳＰ−Ｄの少なくとも１種に関して、患者からの試料を定量的に分析し、分析されたタンパク質ＳＰ−Ａ、ＳＰ−Ｂ、ＳＰ−ＣおよびＳＰ−Ｄの１種が欠乏しているか、かつそれが事実であるかについて測定し、分析されたタンパク質ＳＰ−Ａ、ＳＰ−Ｂ、ＳＰ−ＣおよびＳＰ−Ｄのための置換物質の治療的有効量を測定し、治療的有効量の置換物質を含有する薬剤を製造する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤を製造するための方法において、以下の工程
タンパク質ＳＰ−Ａ、ＳＰ−Ｂ、ＳＰ−ＣおよびＳＰ−Ｄの少なくとも１種に関して、患者からの試料を定量的に分析し、
分析されたタンパク質ＳＰ−Ａ、ＳＰ−Ｂ、ＳＰ−ＣおよびＳＰ−Ｄの１種が欠乏しているか、かつそれが事実であるかについて測定し、
分析されたタンパク質ＳＰ−Ａ、ＳＰ−Ｂ、ＳＰ−ＣおよびＳＰ−Ｄのための置換物質の治療的有効量を測定し、かつ、
治療的有効量の置換物質を含有する薬剤を製造することを特徴とする、薬剤を製造するための方法。
【請求項２】
試料中のタンパク質ＳＰ−Ａ、ＳＰ−Ｂ、ＳＰ−ＣおよびＳＰ−Ｄの少なくとも１種について、少なくとも定量的に分析するための分析ユニット（１４）を含有する、医療用装置（２）において、分析ユニット（１４）が、通常の量に対するタンパク質量を定量的に測定するための計測ユニット（１６）を有することを特徴とする、医療用装置（２）。
【請求項３】
投薬ユニット（１８）が、通常の量に対して測定されたタンパク質の定量に依存して薬剤を投与するために、分析ユニット（１４）に連結されていることを特徴とする、請求項２に記載の医療用装置。
【請求項４】
投薬ユニット（１８）が、薬剤中に含まれていてもよい１種または複数種の物質の溜め（２０Ａ、２０Ｂ、２０Ｃ、２０Ｄ）を有する、請求項３に記載の医療用装置。
【請求項５】
投薬ユニット（１８）からの薬剤を、生物の呼吸器系へ導入するために適応させた装置（２２；２２’）を有する、請求項３または４に記載の医療用装置。
【請求項６】
装置が、生物の気管に挿入されるよう適応させた投薬チューブ（２２）を有する、請求項５に記載の医療用装置。
【請求項７】
特定の物質が、タンパク質ＳＰ−Ａ、ＳＰ−Ｂ、ＳＰ−ＣおよびＳＰ−Ｄの少なくとも１種である、請求項２から６までのいずれか１項に記載の医療用装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤を製造するための方法に関する。
【０００２】
さらに、本発明は、試料中のタンパク質ＳＰ−Ａ、ＳＰ−Ｂ、ＳＰ−ＣおよびＳＰ−Ｄの少なくとも１種の存在について、少なくとも定量的に分析するための分析ユニット（１４）を含む、医療用装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
表面活性剤として公知の物質は、健康な肺において見出されている。表面活性剤による本質的な機能は、すべての肺胞の開放を保持できる程度に表面張力を減少させることである。表面活性剤は、多くのタンパク質を含んでおり、この場合、これらのタンパク質のそれぞれの機能は完全には知られていない。しかしながら、主な構成成分は公知であり、かつ、４種の異なるタンパク質を含有している。これらのタンパク質は、通常はＳＰ−Ａ、ＳＰ−Ｂ、ＳＰ−ＣおよびＳＰ−Ｄと呼称されている。
【０００４】
種々の肺の損傷は、表面活性剤の発現に影響を与えるものであって、この場合、これは総表面活性剤量の減少（肺における表面活性剤生成が影響を受ける）であったり、主要タンパク質ＳＰ−Ａ、ＳＰ−Ｂ、ＳＰ−ＣおよびＳＰ−Ｄの１個またはそれ以上の発現を変化させるものであったりする。多くの場合において、表面活性剤の発現における変化の結果、しばしば未知数の肺胞がつぶれる肺の繊維化（stiffer lung)を生じる。これによってガス交換は急速に悪化し、かつ患者は生命維持のために、機械的なベンチレーションに依存といったリスクを背負うこととなる。
【０００５】
表面活性剤の重要な役割および生理学的相互作用に関する背景技術については、ＵＳ６０２０３０７中に詳細に示されている。
【０００６】
表面活性剤欠乏に関する明確な治療方法としては、外因性の表面活性剤を提供することである。しかしながら、これは、全くの結果のないものである。完全な合成による表面活性剤は、現在入手可能ではない。天然の表面活性剤は、動物肺から製造されるものであるが高価である。天然の表面活性剤の値段は、１ｍｌ当たり、２００ユーロである。好ましい投与量は、体重１ｋｇ当たり１．２５ｍｌである。体重２ｋｇの子供に対しての１投与量のコストは、約５００ユーロであるが、約６０ｋｇの成人に対しては、１投与量のコストが約１５０００ユーロにもなる。投与は、通常、治療の間に数回に亘って繰り返しておこなう必要がある。したがって、天然の表面活性剤は、一般的な治療方法としては、少なくとも成人には使用することができない。さらに実際には、外因性表面活性剤の一部分は、呼気作用中に肺から押し出される。これは、少なくとも部分的には、呼気作用中の肺胞容量の変化によるものである。
【０００７】
たとえ、異なるタンパク質を識別する分析方法が知られていたとしても、それぞれの患者の状態の連続的であるかまたは頻繁な分析を管理することは不可能である。これは、主に、表面活性剤の試料が、気管支洗浄法または粘液吸引法を用いて、肺から抽出されるためである。双方の方法は、通常、患者の機械的ベンチレーションを中断させ、かつ最悪の場合には、患者をベンチレーターからはずさなければならない。
【０００８】
したがって、表面活性剤欠乏に関する管理を改善することが好ましい。第１の目的は、より安価で、かつより効果的な治療を可能にする効率的な方法を提供することである。第２の目的は、ほぼ連続的に実施することができるより良好かつ効果的な試料の採取方法を提供することである。第３の目的は、表面活性剤の投与のための良好かつ効果的な方法を提供することである。
【特許文献１】ＵＳ６０２０３０７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、前記に示されたような問題および目的を少なくとも部分的に解決することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
タンパク質ＳＰ−Ａ、ＳＰ−Ｂ、ＳＰ−ＣおよびＳＰ−Ｄの少なくとも１種に関して、患者からの試料を定量的に分析し、
分析されたタンパク質ＳＰ−Ａ、ＳＰ−Ｂ、ＳＰ−ＣおよびＳＰ−Ｄの１種が欠乏しているか、かつそれが事実であるかについて測定し、
分析されたタンパク質ＳＰ−Ａ、ＳＰ−Ｂ、ＳＰ−ＣおよびＳＰ−Ｄのための置換物質の治療的有効量を測定し
治療的有効量の置換物質を含有する薬剤を製造することによって達成された。
【００１１】
試料、たとえば、タンパク質ＳＰ−Ｂに対して定量分析を行うことによって、このタンパク質の実際の欠乏が特定される。これによって、特定された不足分を補うのに十分な投与量を決定する。したがって投与量は、実際の不足分に対して特異的である。
【００１２】
原則として、すべてのタンパク質は、同等に分析することができる。たとえば、分析は、ＳＰ−ＢおよびＳＰ−Ｃの不足分のみを示すこともできる。この分析後に、投与量を調整することができる。この方法においては、さらに、他のタンパク質の不必要に多量の供給を回避することができる。
【００１３】
種々の問題を取り除く医療用装置は、試料中のタンパク質ＳＰ−Ａ、ＳＰ−Ｂ、ＳＰ−ＣおよびＳＰ−Ｄの少なくとも１種について、少なくとも定量分析のための分析ユニット（１４）を含有する、医療用装置（２）を用いて、本発明にしたがって達成される。この場合、これらの装置は、分析ユニット（１４）が、通常の量に対するタンパク質量を定量的に測定するための計測ユニット（１６）を有することを特徴とする。
【００１４】
装置の有利な改良および態様は、請求項２の従属請求項中に記載されている。
【００１５】
分析ユニットは、少なくとも一つのＳＰ−Ａ、ＳＰ−Ｂ、ＳＰ−ＣおよびＳＰ−Ｄの少なくとも１種に関して、試験試料を分析するために調整される。試験試料は、多くの異なる手段で分析ユニットに運搬されてもよいが、患者から得られた試験試料と、直接的に接続することは有利である。たとえば、分析ユニットは、気管から粘液等を吸引するための吸引装置と連結させることができる。
【００１６】
透過膜を有する、流体で満たされたカフは、同時係属出願において記載されている。膜は、分析すべき１種または複数種のタンパク質を通過させることが可能なようにデザインされている。カフおよび分析装置は一緒に連結されていてもよい。
【００１７】
分析から、計測ユニットは、タンパク質の不足分が存在する場合に、どれくらいのタンパク質（または等価の物質）の投与量が不足分に対して必要かどうかを測定することができる。これは、患者の体重がわかっている場合に有利である。
【００１８】
投薬ユニットによって、タンパク質の適切な用量を投与することができる。ここで、投薬ユニットは、添加すべきタンパク質の溜めを含み、かつ、タンパク質不足分に関する分析結果によって、治療的有効量を呼吸器に与える。
【００１９】
投与量は、患者の適した接続装置（気管内チューブまたは気管切開チューブ）を介してか、あるいは気管への挿入に適応させた別個のチューブを介して、呼吸器系に供給されてもよい。また、このような別個のチューブは、存在するチューブに沿って提供されてもよく、この場合、これは、存在するチューブ中の別個の導管としてデザインされているか、あるいは、存在するチューブと接続するように適応されたものであってもよい。チューブは、運搬効率を上げる目的で、スプレーノズルを備えていてもよい。
【００２０】
同様に、管を介しての直接的な供給は、呼吸サイクルと調和させるべきであり、すなわち、呼気作用の終了時から吸気作用の開始時のわずかな間において、著しい利益を達成する程度におこなわれるべきである（肺胞中の表面張力をもっとも効果的な減少され、かつ肺胞の膨張の助長させる目的で）。
【００２１】
前記に示されたカフは、さらに有利には、透過膜を通してタンパク質を投与するために使用することができる。
【００２２】
本発明による医療用装置の実施態様は、付属の図面でより詳細に記載されている。
【００２３】
本発明による医療用装置２の実施態様は、図１に示されている。医療用装置２は、チューブ４を含むかまたはこれに接続されていてもよく、好ましくは、これは気管内チューブである。チューブ４は、患者の気管に関して必要な大きさにする（示されていない）。患者とは動物およびヒトの双方を意味する。
【００２４】
カフ６は、チューブ４上に配置されている。カフ６は、本発明の実施態様において、通常のカフよりも下方に置くようにデザインされている。また、カフ６は、気管内にチューブ４を配置するため、かつチューブ４と気管との間隙を密閉するために形付けることができる。
【００２５】
第１チューブ８は、流体を下方のカフ６に導き、かつ、第２チューブ１０は、カフ６からの流体を導いている。流体は、ポンプ装置１２を用いて公知の速度で循環することができる。さらに、ポンプ装置１２は、流体のための溜めを含んでいてもよい（示されていない）。
【００２６】
流体が、カフ６に再循環されることが、必要不可欠でないことは明らかである。すべての間において、新鮮な流体を供給することができる。しかしながら、これは結果として多量の流体の使用を招く。
【００２７】
本発明の実施態様において、カフ６の全外側表面は、透過性膜６Ａを形成している。しかしながら、本発明の効果を達成する目的のためには、表面の一部分のみが透過性膜で形成されていることで十分である。膜６Ａは、ＳＰ−Ａ、ＳＰ−Ｂ、ＳＰ−ＣおよびＳＰ−Ｄと呼称される表面活性剤中での主要なタンパク質の１種または複数種に対して、選択的に透過性である。
【００２８】
粘液および流体は、カフ６周囲で捕集され、かつ、任意のタンパク質ＳＰ−Ａ、ＳＰ−Ｂ、ＳＰ−ＣおよびＳＰ−Ｄがカフ６の外側に存在する場合には、部分的な圧力によって、タンパク質を、膜６Ａを通過させてカフ６中の流体に送り込むことができる。その後にタンパク質含有流体は、第２チューブ１０中を流れる。
【００２９】
流体は、それぞれのタンパク質レベルを質的および量的に測定するために、ポンプ装置１２が連結された分析ユニット１４中で分析されてもよい。
【００３０】
異なるタンパク質の存在を測定するための公知の測定技術が多く存在する。それぞれのタンパク質に対して選択的に選ばれる抗体は共通（common）であり、かつ流体と一緒に流れるナノ粒子（nano-sphere）として使用されてもよい。タンパク質の存在は、蛍光を用いて、分析ユニット１４の範囲内で光線をあてることによって測定することができる。
【００３１】
好ましい場合には、ナノ粒子は、選択された抗体に依存する異なる色の基質で標識されてもよく、これによって、すべての好ましいタンパク質の測定および分析が同時に可能になる。
【００３２】
タンパク質が欠乏しているかどうかについての測定（およびその不足の程度についての測定）は、分析ユニット１４中の計測ユニット１６中で実施することができる。
【００３３】
１種またはそれ以上のタンパク質ＳＰ−Ａ、ＳＰ−Ｂ、ＳＰ−ＣおよびＳＰ−Ｄが、十分な量で存在しない場合には、これらの１種またはそれ以上のタンパク質の治療的に有効な投与量が測定され、かつ、投薬ユニット１８から患者に投与することができる。本発明の実施例において、これは、投薬チューブ２２を介して、患者の気管およびさらには下方の肺まで到達させる。
【００３４】
投薬ユニット１８は、ＳＰ−Ａのための第１溜め２０Ａ、ＳＰ−Ｂのための第２溜め２０Ｂ、ＳＰ−Ｃのための第３溜め２０ＣおよびＳＰ−Ｄのための第４溜め２０Ｄを含む。タンパク質ＳＰ−Ａ、ＳＰ−Ｂ、ＳＰ−ＣおよびＳＰ−Ｄの測定された投与量は、それぞれの溜め２０Ａ〜Ｄから、投与チューブ２２を介して患者に投与することができる。
【００３５】
ユーザーインターフェイス、装置内の内部接続、調整および監視、さらにはすべての象徴的に存在していてもよい他の機能が、センターユニット２４中に含まれる。
【００３６】
必要である場合には、粘液の洗浄吸入を公知の方法でおこなうことができる（十分な分析の後に、材料を捕集する）。さらにこれは、肺からのタンパク質を一緒に運搬することができる流体（粘液等）の良好なターンオーバーを生じさせる。
【００３７】
従来の吸入（チューブ４を介するもの）とは別に、カフは、カフ６近くの粘液を規則的に吸い上げる、持続的なフィードスルー（feed-through）を備えていてもよい（膜等を通過しての拡散速度に依存する）。
【００３８】
投薬チューブ２２’を包含する他のチューブ４’のデザインは、図２に例証されている。空気チューブ２６およびサンプリングチューブ２８が、さらにチューブ４’中で見出される。
【００３９】
呼吸ガスは、呼気および吸気作用中において空気チューブ２６を通過する。１種または複数種のタンパク質の効果的な投与は、スプレーノズル３０を備えた空気管２６中で、投薬チューブ２２’の末端がくるようにして達成される。投薬が、空気管を介しての呼吸ガスの供給と連動しておこなわれる場合には、効率が上がる。
【００４０】
サンプリングチューブ２８は、分析のための粘液等の捕集が、図１でカフを介しておこなわれるかわりに、別個の導管を介しておこなわれてもよいといった例を示している。当然のことながら、試験試料を捕集するために、通常の吸引方法を利用することも可能である。
【００４１】
２種の実施態様を組み合わせることも可能である。同様に、他の態様も可能であると認められる。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】本発明による医療用装置の実施態様を示す図
【図２】本発明による他のチューブ配置を示す図
【符号の説明】
【００４３】
２  医療用装置、  ４  チューブ、  ４’  チューブ、  ６  カフ、  ６Ａ  透過膜、  ８  第１チューブ、  １０  第２チューブ、  １２  ポンプ装置、  １４  分析ユニット、  １６  測定ユニット、  １８  投薬ユニット、  ２０Ａ  ＳＰ−Ａ溜め、  ２０Ｂ  ＳＰ−Ｂ溜め、  ２０Ｃ  ＳＰ−Ｃ溜め、  ２０Ｄ  ＳＰ−Ｄ溜め、  ２２  投薬チューブ、  ２２’  投薬チューブ、  ２４  センターユニット、  ２６  空気チューブ、  ２８  サンプリングチューブ、  ３０  スプレーノズル
【図１】
2004184419.tif 000003
【図２】
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