(57)【要約】【課題】Ｔｉｅ−２の活性化およびＨＰＴＰ−ベータの阻害に有効な化合物を提供すること【解決手段】Ｔｉｅ−２の活性化およびＨＰＴＰ−ベータの阻害に有効な化合物が本明細書中に開示される。それらの化合物は、血管新生に関連する眼の状態、例えば、眼内圧、高眼圧および緑内障に対して有効な治療を提供し得る。いくつかの実施形態において、本発明は、眼内圧の低下を必要とする被験体において眼内圧を低下させるための方法を提供し、その方法は、治療有効量のＴｉｅ−２活性化物質をその被験体に投与することを含み、ここで、その投与は、投与しない場合と比べて、眼内圧を約０．１ｍｍＨｇ〜約９ｍｍＨｇ低下させる。【選択図】図１
2022000482.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１５年９月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／２２２，４８１号に対する利益を主張し、これはその全体が参考として本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
眼内圧は、原発性開放隅角緑内障などの緑内障に関連する重大な病態である。眼内圧は、眼の線維柱帯（ｔｒａｂｅｃｈｕｌａｒ  ｍｅｓｈｗｏｒｋ）に対する損傷によって生じ、視神経損傷および視力喪失をもたらす。高眼圧は、視力の検出可能な変化または眼の構造に対する損傷が無い状態で、眼の圧力が正常範囲を超えるとき生じる。高眼圧を有する人は、緑内障のリスクが高い。
【０００３】
参照による援用
本願において引用される各特許、刊行物および非特許文献は、その各々が個別に参照により援用されている場合と同様にその全体が参照により本明細書に援用される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の要旨
いくつかの実施形態において、本発明は、眼内圧の低下を必要とする被験体において眼内圧を低下させるための方法を提供し、その方法は、治療有効量のＴｉｅ−２活性化物質をその被験体に投与することを含み、ここで、その投与は、投与しない場合と比べて、眼内圧を約０．１ｍｍＨｇ〜約９ｍｍＨｇ低下させる。
【０００５】
いくつかの実施形態において、本発明は、緑内障の処置を必要とする被験体において緑内障を処置するための方法を提供し、その方法は、治療有効量のＴｉｅ−２活性化物質をその被験体に投与することを含み、ここで、その投与は、投与しない場合と比べて、眼内圧を約０．１ｍｍＨｇ〜約９ｍｍＨｇ低下させる。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１は、ベースラインからの眼内圧の変化を表している。Ａ：研究対象眼；Ｂ：僚眼。
【０００７】
【図２】図２は、ベースラインからの眼内圧の変化を表している。Ａ：化合物１＋シャム；Ｂ：化合物１＋ＲＢＺ；Ｃ：プラセボ＋ＲＢＡ；Ｄ：すべて化合物１。
【０００８】
【図３】図３は、雄ニュージーランド白色家兎における眼局所投与後の化合物１の平均血漿中濃度の変化を表している。
【０００９】
【図４】図４は、雄ニュージーランド白色家兎における皮下投与後の化合物１の平均血漿中濃度の変化を表している。Ａ：化合物１のナトリウム塩；Ｂ：化合物１の遊離酸。
【００１０】
【図５】図５は、雄ニュージーランド白色家兎における硝子体内投与後の化合物１の平均血漿中濃度の変化を表している。Ａ：化合物１のナトリウム塩；Ｂ：化合物１の遊離酸。
【００１１】
【図６】図６は、雄ニュージーランド白色家兎における化合物１の眼局所投与後の平均房水中濃度の変化を表している。
【００１２】
【図７】図７は、雄ニュージーランド白色家兎における化合物１の皮下投与後の平均房水中濃度の変化を表している。Ａ：化合物１のナトリウム塩；Ｂ：化合物１の遊離酸。
【００１３】
【図８】図８は、雄ニュージーランド白色家兎における化合物１の硝子体内投与後の平均房水中濃度の変化を表している。Ａ：化合物１のナトリウム塩；Ｂ：化合物１の遊離酸。
【００１４】
【図９】図９は、雄ニュージーランド白色家兎における化合物１の眼局所投与後の平均硝子体液中濃度を表している。
【００１５】
【図１０】図１０は、雄ニュージーランド白色家兎における化合物１の皮下投与後の平均硝子体液中濃度を表している。Ａ：化合物１のナトリウム塩；Ｂ：化合物１の遊離酸。
【００１６】
【図１１】図１１は、雄ニュージーランド白色家兎における化合物１の硝子体内投与後の平均硝子体液中濃度を表している。Ａ：化合物１のナトリウム塩；Ｂ：化合物１の遊離酸。
【００１７】
【図１２】図１２は、雄ニュージーランド白色家兎に化合物１を１．２ｍｇ／眼（約０．７ｍｇ／ｋｇ／用量）で眼局所投与した後の平均虹彩、網膜、脈絡膜および角膜組織中濃度を表している。Ａ：虹彩；Ｂ：網膜；Ｃ：脈絡膜；Ｄ：角膜。
【００１８】
【図１３】図１３は、雄ニュージーランド白色家兎における化合物１の皮下投与後の個々のおよび平均の虹彩、網膜、脈絡膜および角膜組織中濃度を表している。Ａ：虹彩；Ｂ：網膜；Ｃ：脈絡膜；Ｄ：角膜。
【００１９】
【図１４】図１４は、雄ニュージーランド白色家兎における化合物１の皮下投与後の個々のおよび平均の虹彩、網膜、脈絡膜および角膜組織中濃度を表している。Ａ：虹彩；Ｂ：網膜；Ｃ：脈絡膜；Ｄ：角膜。
【００２０】
【図１５】図１５は、雄ニュージーランド白色家兎における化合物１の硝子体内投与後の平均虹彩、網膜、脈絡膜および角膜組織中濃度を表している。Ａ：虹彩；Ｂ：網膜；Ｃ：脈絡膜；Ｄ：角膜。
【００２１】
【図１６】図１６は、雄ニュージーランド白色家兎における化合物１の硝子体内投与後の平均虹彩、網膜、脈絡膜および角膜組織中濃度を表している。Ａ：虹彩；Ｂ：網膜；Ｃ：脈絡膜；Ｄ：角膜。
【００２２】
【図１７】図１７は、８日間にわたってニュージーランド白色家兎に化合物１をＡＭ投与した後に記録された、眼内圧（ＩＯＰ）値の生データを表している。
【００２３】
【図１８】図１８は、８日間にわたってニュージーランド白色家兎に化合物１をＡＭ投与した後のビヒクルコントロール群との眼内圧（ＩＯＰ）の差を表している。
【００２４】
【図１９】図１９は、ニュージーランド白色家兎に化合物１をＡＭ投与した後の７日目に記録された眼内圧（ＩＯＰ）値の生データを表している。
【００２５】
【図２０】図２０は、ニュージーランド白色家兎に化合物１をＡＭ投与した後の７日目におけるビヒクルコントロール群との眼内圧（ＩＯＰ）の差を表している。
【００２６】
【図２１】図２１は、ニュージーランド白色家兎に化合物１をＡＭ投与した後の８日目に記録された眼内圧（ＩＯＰ）値の生データを表している。
【００２７】
【図２２】図２２は、ニュージーランド白色家兎に化合物１をＡＭ投与した後の８日目におけるビヒクルコントロール群との眼内圧（ＩＯＰ）の差を表している。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
発明の詳細な説明
眼内圧上昇および高眼圧を処置するためにＴｉｅ−２活性化物質を使用する治療が本明細書中に記載される。本開示のＴｉｅ−２活性化物質は、タンパク質のリン酸化（例えば、Ｔｉｅ−２タンパク質のリン酸化）を促進することによって、Ｔｉｅ−２シグナル伝達を活性化させ得る。眼内圧は、緑内障に関連し得る。
【００２９】
Ｔｉｅ−２（免疫グロブリンおよび上皮成長因子相同ドメイン２を有するチロシンキナーゼ）は、主に血管内皮細胞および、造血幹細胞（ＨＳＣ）とマクロファージのサブセットにおいて発現される膜レセプターチロシンキナーゼである。Ｔｉｅ−２リン酸化の主要制御因子は、アンジオポエチン１（Ａｎｇ−１）およびアンジオポエチン２（Ａｎｇ−２）である。Ａｎｇ−１は、Ｔｉｅ−２のアゴニストであり、Ａｎｇ−１がＴｉｅ−２に結合すると、レセプターのリン酸化が促進される。Ａｎｇ−２は、状況依存的なアンタゴニスト性またはアゴニスト性の様式で作用するＴｉｅ−２リガンドである。Ａｎｇ−１がＴｉｅ−２に結合すると、内在性Ｔｉｅ−２レセプターリン酸化のレベルが増加し、下流のＡＫＴシグナル伝達が開始される。この結合は、高度に秩序立てられた血管新生を介した特徴的な血管リモデリングおよび内皮細胞のジャンクションを強固にすること（内皮細胞の近接）を誘導し得るシグナル伝達カスケードを開始する。血管内皮内では、Ａｎｇ−１−Ｔｉｅ−２シグナル伝達は、内皮細胞の近接を促進する。ＨＳＣ微小環境では、Ａｎｇ−１−Ｔｉｅ−２シグナル伝達は、パラクリン様式でＨＳＣの長期の再増殖に寄与する。
【００３０】
生理学的条件下では、Ｔｉｅ−２リン酸化の持続時間は、Ｔｉｅ−２レセプターからホスフェートを除去するヒトタンパク質チロシンホスファターゼベータ（ＨＰＴＰβまたはＨＰＴＰベータと省略されることが多い）によって制御される。ＨＰＴＰβを阻害することによって、Ｔｉｅ−２リン酸化のレベルは実質的に上昇し、適切な細胞の近接が回復する。ＨＰＴＰβは、内皮細胞の増殖、生存能、分化、脈管形成および血管新生において機能的な役割を果たす。ＨＰＴＰβおよび血管内皮タンパク質チロシンホスファターゼ（ＶＥ−ＰＴＰ；ＨＰＴＰβのマウスオルソログ）は、発生の間中、血管内皮細胞において発現される。本開示の小分子は、ＨＰＴＰβ／ＶＥ−ＰＴＰを阻害することによって、Ｔｉｅ−２の下流のシグナル伝達を活性化させ得る。
【００３１】
本開示の治療は、眼内圧上昇（ＩＯＰ）を処置するために使用され得る。眼内圧は、眼の内側の流体圧の増加によって生じる。眼の内部の圧力は、毛様体を通って眼に入ってくる流体と線維柱帯を通って眼から出て行く流体との間のバランスによって維持される。眼内圧（ｉｎｔｒｏｃｕｌａｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）の正常範囲は、約１０ｍｍＨｇ〜約２１ｍｍＨｇである。緑内障の非存在下の眼内圧上昇は、高眼圧（ＯＨＴ）と称され、これは、緑内障に関連する線維柱帯を損傷し得る。眼における高圧は、視神経を損傷させ得、中心視および周辺視を損ない得る。
【００３２】
ＩＯＰ、ＯＨＴまたは緑内障の徴候（ｓｙｍｐｏｔｏｍｓ）を診断または処置できないと、永久の視力喪失に至り得る。緑内障は、例えば、原発性緑内障、偽剥脱性緑内障、色
素性緑内障、原発性若年性緑内障、開放隅角緑内障、広隅角緑内障、閉塞隅角緑内障（close-angle  glaucoma）、先天性緑内障、後天性緑内障、続発性緑内障、炎症性緑内障、
水晶体性緑内障または血管新生緑内障であり得る。いくつかの場合において、本開示のＴｉｅ−２活性化物質は、線維柱帯に関連する血管構造を安定化させて、眼内圧を低下させ得、高眼圧を処置し得る。
【００３３】
Ｔｉｅ−２活性化物質
本明細書中に開示される化合物は、Ｔｉｅ−２活性化物質として有効であり得る。該化合物は、その活性を、例えば、ＨＰＴＰ−βに結合するかまたはＨＰＴＰ−βを阻害することによって、促進し得る。そのような化合物は、例えば、リン酸化された化合物などの天然の基質の結合機序を模倣することによって、ＨＰＴＰ−βに結合し得る。ある化合物は、ホスフェート模倣物またはバイオアイソスター、例えば、スルファミン酸であり得る。また、該化合物は、アミノ酸基本構成要素から誘導されても、合成を効率的にするためおよび節約するためのアミノ酸骨格を含んでもよい。
【００３４】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以下の式の化合物
【化１】
2022000482.tif 000003
またはそれらの薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは両性イオンであり、式中、Ａｒｙｌ１は、置換または非置換のアリール基であり；Ａｒｙｌ２は、置換または非置換のアリール基であり；Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、スルホン結合（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）または化学結合であり；Ｙは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（アリール）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ２ＲｇもしくはＮＨＣＯＲｇ（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）または
【化２】
2022000482.tif 000004
であり、式中、Ｌは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ、Ｒａ、ＲｃおよびＲｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ、Ｒａ、ＲｂおよびＲｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒｇは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。
【００３５】
いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ１は、置換または非置換のフェニルであり、Ａｒｙｌ２は、置換または非置換のヘテロアリールであり、Ｘは、アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ１は、置換フェニルであり、Ａｒｙｌ２は、置換ヘテロアリールであり、Ｘは、メチレンである。
【００３６】
いくつかの実施形態において、ある化合物は、以下の式の化合物
【化３】
2022000482.tif 000005
であり、式中、Ａｒｙｌ１は、パラ置換フェニルであり、Ａｒｙｌ２は、置換ヘテロアリールであり；Ｘは、メチレンであり；Ｌは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であり；Ｒａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル
、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；Ｒｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；Ｒｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
【００３７】
いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ１は、パラ置換フェニルであり；Ａｒｙｌ２は、置換チアゾール部分であり；Ｘは、メチレンであり；Ｌは、Ｌが結合している窒素原子と一体となって、カルバメート結合を形成し；Ｒａは、置換または非置換のアルキルであり；Ｒｂは、置換または非置換のアリールアルキルであり；Ｒｃは、Ｈであり；Ｒｄは、Ｈである。
【００３８】
いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ２は、
【化４】
2022000482.tif 000006
であり、式中、Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；Ｒｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。
【００３９】
いくつかの実施形態において、Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；Ｒｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。いくつかの実施形態において、Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり、Ｒｆは、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ１は、４−フェニルスルファミン酸であり；Ｒａは、置換または非置換のアルキルであり；Ｒｂは、置換または非置換のアリールアルキルであり；Ｒｅは、Ｈであり；Ｒｆは、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ１は、４−フェニルスルファミン酸であり；Ｒａは、置換または非置換のアルキルであり；Ｒｂは、置換または非置換のアリールアルキルであり；Ｒｅは、Ｈであり；Ｒｆは、アルキルである。
【００４０】
いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ２は、
【化５】
2022000482.tif 000007
であり、式中、Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり、Ｒｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。いくつかの実施形態において、Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；Ｒｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。いくつかの実施形態において、Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；Ｒｆは、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ１は、４−フェニルスルファミン酸であり；Ｒａは、置換または非置換のアルキルであり；Ｒｂは、置換または非置換のアリールアルキルであり；Ｒｅは、Ｈであり；Ｒｆは、ヘテロアリールである。
【００４１】
いくつかの実施形態において、置換フェニル基は、
【化６】
2022000482.tif 000008
であり、式中、Ｒｐｈ１、Ｒｐｈ２、Ｒｐｈ３、Ｒｐｈ４およびＲｐｈ５の各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、スルファミン酸、トシレート、メシレート、トリフレート、ベシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、スルフヒドリル基、ニトロ基、ニトロソ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００４２】
例証的な化合物としては、以下が挙げられる。
【化７−１】
2022000482.tif 000009
【化７−２】
2022000482.tif 000010
【００４３】
化学基に対する任意選択の置換基
任意選択の置換基の非限定的な例としては、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキサルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、アルキニル基、ハロアルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基およびエステル基が挙げられる。
【００４４】
アルキルおよびアルキレン基の非限定的な例としては、直鎖、分枝状および環式のアルキルおよびアルキレン基が挙げられる。アルキル基は、例えば、置換または非置換の、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９またはＣ５０基であり得る。
【００４５】
直鎖アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。
【００４６】
分枝状アルキル基には、任意の数のアルキル基で置換された任意の直鎖アルキル基が含まれる。分枝状アルキル基の非限定的な例としては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００４７】
環式アルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｌｙｌ）およびシクロオクチル基が挙げられる。環式アルキル基には、縮合二環式化合物（ｂｉｃｙｃｌｅｓ）、架橋二環式化合物およびスピロ二環式化合物、ならびに高次の縮合系、架橋系およびスピロ系も含まれる。環式アルキル基は、任意の数の直鎖、分枝状または環式のアルキル基で置換され得る。
【００４８】
アルケニルおよびアルケニレン基の非限定的な例としては、直鎖、分枝状および環式のアルケニル基が挙げられる。アルケニル基のオレフィン（単数または複数）は、例えば、Ｅ、Ｚ、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、末端またはエキソ−メチレンであり得る。アルケニルまたはアルケニレン基は、例えば、置換または非置換の、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９またはＣ５０基であり得る。
【００４９】
アルキニルまたはアルキニレン基の非限定的な例としては、直鎖、分枝状および環式のアルキニル基が挙げられる。アルキニル（ａｌｋｙｌｎｙｌ）またはアルキニレン基の三重結合は、内部または末端に存在し得る。アルキニルまたはアルキニレン基は、例えば、置換または非置換の、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９またはＣ５０基であり得る。
【００５０】
ハロアルキル基は、任意の数のハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子で置換された任意のアルキル基であり得る。ハロアルケニル基は、任意の数のハロゲン原子で置換された任意のアルケニル基であり得る。ハロアルキニル基は、任意の数のハロゲン原子で置換された任意のアルキニル基であり得る。
【００５１】
アルコキシ基は、例えば、任意のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基で置換された、酸素原子であり得る。エーテルまたはエーテル基は、アルコキシ基を含む。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびイソブトキシが挙げられる。
【００５２】
アリール基は、複素環式または非複素環式であり得る。アリール基は、単環式または多環式であり得る。アリール基は、本明細書中に記載される任意の数の置換基、例えば、ヒドロカルビル基、アルキル基、アルコキシ基およびハロゲン原子で置換され得る。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、トルイル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、チオフェニルおよびフリルが挙げられる。
【００５３】
アリールオキシ基は、例えば、任意のアリール基で置換された酸素原子、例えば、フェノキシであり得る。
【００５４】
アラルキル基は、例えば、任意のアリール基で置換された任意のアルキル基、例えば、ベンジルであり得る。
【００５５】
アリールアルコキシ基は、例えば、任意のアラルキル基で置換された酸素原子、例えば、ベンジルオキシであり得る。
【００５６】
複素環は、炭素ではない環原子、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉ、Ｂまたは他の任意のヘテロ原子を含む任意の環であり得る。複素環は、任意の数の置換基、例えば、アルキル基およびハロゲン原子で置換され得る。複素環は、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であり得る。複素環の非限定的な例としては、ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、スクシンアミド、マレイミド、モルホリン、イミダゾール、チオフェン、フラン、テトラヒドロフラン、ピランおよびテトラヒドロピランが挙げられる。
【００５７】
アシル基は、例えば、ヒドロカルビル、アルキル、ヒドロカルビルオキシ、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アリールアルコキシまたは複素環で置換されたカルボニル基であり得る。アシルの非限定的な例としては、アセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。
【００５８】
アシルオキシ基は、アシル基で置換された酸素原子であり得る。エステルまたはエステル基は、アシルオキシ基を含む。アシルオキシ基またはエステル基の非限定的な例は、アセテートである。
【００５９】
カルバメート基は、カルバモイル基で置換された酸素原子であり得、ここで、該カルバモイル基の窒素原子は、非置換であるか、または一つもしくは複数のヒドロカルビル、アルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはアラルキルで一置換されるかもしくは二置換される。窒素原子が、二置換されるとき、その二つの置換基は、窒素原子と一体となって、複素環を形成し得る。
【００６０】
薬学的に許容され得る塩
本発明は、本明細書中に記載される任意の化合物の薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。薬学的に許容され得る塩には、例えば、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。酸付加塩を形成するために化合物に付加される酸は、有機酸または無機酸であり得る。塩基付加塩を形成するために化合物に付加される塩基は、有機塩基または無機塩基であり得る。いくつかの実施形態において、薬学的に許容され得る塩は、金属塩である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容され得る塩は、アンモニウム塩である。
【００６１】
金属塩は、本発明の化合物への無機塩基の付加によって生じ得る。その無機塩基は、塩基性対イオン、例えば、水酸化物イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオンまたはリン酸イオンと対になった金属カチオンからなる。その金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属または典型金属元素（ｍａｉｎ  ｇｒｏｕｐ  ｍｅｔａｌ）であり得る。いくつかの実施形態において、上記金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウムまたは亜鉛である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩または亜鉛塩である。
【００６３】
アンモニウム塩は、本発明の化合物へのアンモニアまたは有機アミンの付加によって生じ得る。いくつかの実施形態において、上記有機アミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール、ピピラゾール（ｐｉｐｒａ
ｚｏｌｅ）、イミダゾールまたはピラジンである。
【００６４】
いくつかの実施形態において、アンモニウム塩は、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、Ｎ−メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、Ｎ−エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール塩、ピピラゾール塩、イミダゾール塩またはピラジン塩である。
【００６５】
酸付加塩は、本発明の化合物への酸の付加によって生じ得る。いくつかの実施形態において、上記酸は、有機酸である。いくつかの実施形態において、上記酸は、無機酸である。いくつかの実施形態において、上記酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルクロン酸（ｇｌｕｃａｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、サッカリン酸（ｓａｃｃａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸またはマレイン酸である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ  ｓａｌｔ）、サッカリン酸塩（ｓａｃｃａｒａｔｅ  ｓａｌｔ）、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩またはマレイン酸塩である。
【００６７】
本明細書中の化合物は、酸性基の塩、例えば、
【化８−１】
2022000482.tif 000011
【化８−２】
2022000482.tif 000012
であり得る。
【００６８】
本明細書中の化合物は、強酸から形成される塩基性基の塩、例えば、
【化９】
2022000482.tif 000013
であり得る。
【００６９】
本明細書中の化合物は、双性イオンの形態、例えば、
【化１０】
2022000482.tif 000014
としても存在し得る。
製剤
【００７０】
本開示の薬学的組成物は、治療有効量のＴｉｅ−２の活性化物質を提供し得る。
【００７１】
開示される製剤は、単独でまたは組み合わさって本明細書中の化合物または薬学的に許容され得るその塩を可溶化する１種または複数種の薬学的に許容され得る作用物質を含み得る。
【００７２】
いくつかの実施形態において、化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約２５ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約４５ｍｇ／ｍＬ，約４５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約５５ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ〜約６５ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬ，約７５ｍｇ／ｍＬ〜約８０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ〜約８５ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ〜約９０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ〜約９５ｍｇ／ｍＬまたは約９５ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの量で製剤中に存在する。
【００７３】
いくつかの実施形態において、化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２１ｍｇ／ｍＬ約２２ｍｇ／ｍＬ、約２３ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ／ｍＬ、約２７ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ、約２９ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３１ｍｇ／ｍＬ約３２ｍｇ／ｍＬ、約３３ｍｇ／ｍＬ
、約３４ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約３６ｍｇ／ｍＬ、約３７ｍｇ／ｍＬ、約３８ｍｇ／ｍＬ、約３９ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４１ｍｇ／ｍＬ約４２ｍｇ／ｍＬ、約４３ｍｇ／ｍＬ、約４４ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４６ｍｇ／ｍＬ、約４７ｍｇ／ｍＬ、約４８ｍｇ／ｍＬ、約４９ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５１ｍｇ／ｍＬ約５２ｍｇ／ｍＬ、約５３ｍｇ／ｍＬ、約５４ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約５６ｍｇ／ｍＬ、約５７ｍｇ／ｍＬ、約５８ｍｇ／ｍＬ、約５９ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６１ｍｇ／ｍＬ約６２ｍｇ／ｍＬ、約６３ｍｇ／ｍＬ、約６４ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約６６ｍｇ／ｍＬ、約６７ｍｇ／ｍＬ、約６８ｍｇ／ｍＬ、約６９ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約７１ｍｇ／ｍＬ約７２ｍｇ／ｍＬ、約７３ｍｇ／ｍＬ、約７４ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約７６ｍｇ／ｍＬ、約７７ｍｇ／ｍＬ、約７８ｍｇ／ｍＬ、約７９ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８１ｍｇ／ｍＬ約８２ｍｇ／ｍＬ、約８３ｍｇ／ｍＬ、約８４ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約８６ｍｇ／ｍＬ、約８７ｍｇ／ｍＬ、約８８ｍｇ／ｍＬ、約８９ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９１ｍｇ／ｍＬ約９２ｍｇ／ｍＬ、約９３ｍｇ／ｍＬ、約９４ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約９６ｍｇ／ｍＬ、約９７ｍｇ／ｍＬ、約９８ｍｇ／ｍＬ、約９９ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの量で製剤中に存在する。
【００７４】
本明細書中に開示される製剤は、ある添加物または作用物質を加えることによって、可溶性が高められ得る。製剤の溶解度の改善によって、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１１０％、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４５０％または約５００％上昇し得る。
【００７５】
本明細書中に開示される製剤は、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約２週間、約４週間、約６週間、約８週間、約１０週間、約１２週間、約３か月間、約４か月間、約５か月間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間または約１年間安定であり得る。本明細書中に開示される製剤は、例えば、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃または約８０℃において安定であり得る。
【００７６】
アルコール
可溶化剤の非限定的な例としては、有機溶媒が挙げられる。有機溶媒の非限定的な例としては、アルコール、例えば、Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４分枝状アルキル、エタノール、エチレングリコール、グリセリン、２−ヒドロキシプロパノール、プロピレングリコール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール；置換または非置換アリールおよびベンジルアルコールが挙げられる。
【００７７】
シクロデキストリン
シクロデキストリンの非限定的な例としては、β−シクロデキストリン、メチルβ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンナトリウム塩、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン（ＨＥ−β−ＣＤ）、ヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン（ＤＭβＣＤ）および２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｉｒｎ）が挙げられる。シクロデキストリンは、大きな環式構造を有し得、その構造の中心をチャネルが通っている。シクロデキストリンの内部は、疎水性であり得、疎水性分子と好ましく相互作用する。シクロデキストリンの外部は、バルク溶媒に曝露さ
れたいくつかのヒドロキシル基に起因して、高度に親水性であり得る。本明細書中に開示される化合物などの疎水性分子をシクロデキストリンのチャネルの中に捕捉することにより、非共有結合性の疎水性相互作用によって安定化された複合体が形成され得る。その複合体は、水に可溶性であり得、捕捉された疎水性分子をバルク溶媒に運び得る。
【００７８】
開示される可溶化系は、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン（ＨＰβ−ＣＤ）を含む。２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン［ＣＡＳ  Ｎｏ．１２８４４６−３５−５］は、Ｃａｖｉｔｒｏｎ（商標）として商業的に入手可能である。２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンまたはＨＰβＣＤとしても知られていると説明され、以下の式
【化１１−１】
2022000482.tif 000015
【化１１−２】
2022000482.tif 000016
のいずれかによって表され得る。
【００７９】
Ｃａｖｉｔｒｏｎ（商標）の平均分子量は、およそ１３９６Ｄａであり、平均置換度は、一つの環グルコース単位あたり約０．５〜約１．３単位の２−ヒドロキシプロピルである。
【００８０】
一つの実施形態において、本明細書中に開示される製剤は、約２０部の本明細書中の化
合物または薬学的に許容され得るその塩と約１部の可溶化系との比（約２０：約１）から、約１部の本明細書中の化合物または薬学的に許容され得るその塩と約２０部の可溶化系との比（約１：約２０）までを含み得る。例えば、約１００ｍｇの本明細書中の化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む製剤は、約５ｍｇ〜約２０００ｍｇの可溶化剤、例えば、シクロデキストリンを含み得る。別の実施形態において、その比は、可溶化系の数またはモルと比較した数またはモルまたは化合物に基づき得る。
【００８１】
以下は、本明細書中の化合物と、可溶化剤、例えば、シクロデキストリンとの比の非限定的な例である。あるいは、以下の例は、可溶化剤、例えば、シクロデキストリンと本明細書中の化合物との比を記載する。その比は、約２０：約１、約１９．９：約１、約１９．８：約１、約１９．７：約１、約１９．６：約１、約１９．５：約１、約１９．４：約１、約１９．３：約１、約１９．２：約１、約１９．１：約１、約１９：約１、約１８．９：約１、約１８．８：約１、約１８．７：約１、約１８．６：約１、約１８．５：約１、約１８．４：約１、約１８．３：約１、約１８．２：約１、約１８．１：約１、約１８：約１、約１７．９：約１、約１７．８：約１、約１７．７：約１、約１７．６：約１、約１７．５：約１、約１７．４：約１、約１７．３：約１、約１７．２：約１、約１７．１：約１、約１７：約１、約１６．９：約１、約１６．８：約１、約１６．７：約１、約１６．６：約１、約１６．５：約１、約１６．４：約１、約１６．３：約１、約１６．２：約１、約１６．１：約１、約１６：約１、約１５．９：約１、約１５．８：約１、約１５．７：約１、約１５．６：約１、約１５．５：約１、約１５．４：約１、約１５．３：約１、約１５．２：約１、約１５．１：約１、約１５：約１、約１４．９：約１、約１４．８：約１、約１４．７：約１、約１４．６：約１、約１４．５：約１、約１４．４：約１、約１４．３：約１、約１４．２：約１、約１４．１：約１、約１４：約１、約１３．９：約１、約１３．８：約１、約１３．７：約１、約１３．６：約１、約１３．５：約１、約１３．４：約１、約１３．３：約１、約１３．２：約１、約１３．１：約１、約１３：約１、約１２．９：約１、約１２．８：約１、約１２．７：約１、約１２．６：約１、約１２．５：約１、約１２．４：約１、約１２．３：約１、約１２．２：約１、約１２．１：約１、約１２：約１、約１１．９：約１、約１１．８：約１、約１１．７：約１、約１１．６：約１、約１１．５：約１、約１１．４：約１、約１１．３：約１、約１１．２：約１、約１１．１：約１、約１１：約１、約１０．９：約１、約１０．８：約１、約１０．７：約１、約１０．６：約１、約１０．５：約１、約１０．４：約１、約１０．３：約１、約１０．２：約１、約１０．１：約１、約１０：約１、約９．９：約１、約９．８：約１、約９．７：約１、約９．６：約１、約９．５：約１、約９．４：約１、約９．３：約１、約９．２：約１、約９．１：約１、約９：約１、約８．９：約１、約８．８：約１、約８．７：約１、約８．６：約１、約８．５：約１、約８．４：約１、約８．３：約１、約８．２：約１、約８．１：約１、約８：約１、約７．９：約１、約７．８：約１、約７．７：約１、約７．６：約１、約７．５：約１、約７．４：約１、約７．３：約１、約７．２：約１、約７．１：約１、約７：約１、約６．９：約１、約６．８：約１、約６．７：約１、約６．６：約１、約６．５：約１、約６．４：約１、約６．３：約１、約６．２：約１、約６．１：約１、約６：約１、約５．９：約１、約５．８：約１、約５．７：約１、約５．６：約１、約５．５：約１、約５．４：約１、約５．３：約１、約５．２：約１、約５．１：約１、約５：約１、約４．９：約１、約４．８：約１、約４．７：約１、約４．６：約１、約４．５：約１、約４．４：約１、約４．３：約１、約４．２：約１、約４．１：約１、約４：約１、約３．９：約１、約３．８：約１、約３．７：約１、約３．６：約１、約３．５：約１、約３．４：約１、約３．３：約１、約３．２：約１、約３．１：約１、約３：約１、約２．９：約１、約２．８：約１、約２．７：約１、約２．６：約１、約２．５：約１、約２．４：約１、約２．３：約１、約２．２：約１、約２．１：約１、約２：約１、約１．９：約１、約１．８：約１、約１．７：約１、約１．６：約１、約１．５：約１、約１．４：約１、約１．３：約１、約１．２：約１、約１．１：約１、または約１：約１であり得る。
【００８２】
ポリビニルピロリドン（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｏｎｅ）
可溶化剤の別の非限定的な例は、以下の式
【化１２】
2022000482.tif 000017
を有するポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）であり、式中、添え字ｎは、約４０〜約２００である。ＰＶＰは、約５５００〜約２８，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し得る。一つの非限定的な例は、およそ１０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するＰＶＰ−１０である。
【００８３】
ポリアルキレンオキシド（Ｐｏｌｙａｋｙｌｅｎｅｏｘｉｄｅｓ）およびそのエーテル
可溶化剤の別の非限定的な例としては、ポリアルキレンオキシド、およびアルコールまたはポリオールのポリマーが挙げられる。ポリマーは、混合され得るか、または単一のモノマーリピートサブユニットを含み得る。例えば、約２００〜約２０，０００の平均分子量を有するポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ４６００およびＰＥＧ８０００である。同じ実施形態において、組成物は、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ４６００およびＰＥＧ８０００から選択される一つまたはそれより多くのポリエチレングリコールを含む。
【００８４】
他のポリアルキレンオキシドは、以下の式
ＨＯ［ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ］ｘＨ
を有するポリプロピレングリコールであり、式中、添え字ｘは、そのポリマー中のプロピレンオキシ単位の平均数を表す。添え字ｘは、整数または分数によって表され得る。例えば、８，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリプロピレングリコール（ＰＥＧ８０００）は、以下の式
ＨＯ［ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ］１３８Ｈ  または
ＨＯ［ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ］１３７．６Ｈ
によって表され得るか、またはそのポリプロピレングリコールは、通常の簡易表記：ＰＥＧ８０００によって表され得る。
【００８５】
ポリプロピレングリコールの別の例は、約１２００ｇ／ｍｏｌ〜約２０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し得、すなわち、約８，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリプロピレングリコール、例えば、ＰＥＧ８０００であり得る。
【００８６】
別の可溶化剤は、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０）であり、これは、ソルビトールおよびソルビトール無水物の１モルに対しておよそ２０モルのエチレンオキシドと共重合した、ソルビトールおよびその無水物のオレイン酸エステルである。Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０は、ソルビタンモノ−９−オクタデカノエートポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）誘導体から構成されている。
【００８７】
可溶化剤には、以下の式
ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２）ｙ１（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ３ＯＨを有するポロキサマーも含まれ、これは、二つのポリエチレンオキシ単位に隣接したポリプロピレンオキシ単位から構成される非イオン性ブロック共重合体である。添え字ｙ１、
ｙ２およびｙ３は、上記ポロキサマーが約１０００ｇ／ｍｏｌ〜約２０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するような値を有する。
【００８８】
賦形剤
本発明の薬学的組成物は、本明細書中に記載される任意の薬学的化合物と、他の化学的構成要素、例えば、キャリア、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または賦形剤との組み合わせであり得る。その薬学的組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。薬学的組成物は、例えば、静脈内、硝子体内、皮下、筋肉内、経口、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経皮、膣、耳、鼻および局所投与をはじめとする、様々な形態および経路によって、薬学的組成物として治療有効量で投与され得る。
【００８９】
薬学的組成物は、必要に応じてデポーまたは徐放製剤として、例えば、器官に化合物を直接注射することによって、局所または全身に投与され得る。薬学的組成物は、急速放出製剤の形態で、持続放出製剤の形態で、または中速度（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）放出製剤の形態で提供され得る。急速放出型は、即時放出を提供し得る。持続放出製剤は、制御放出または持続性の遅延放出を提供し得る。
【００９０】
経口投与の場合、薬学的組成物は、活性な化合物を薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤と組み合わせることによって、容易に製剤化され得る。そのようなキャリアを使用することにより、被験体による経口摂取のための、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤などを製剤化することができる。
【００９１】
経口使用のための薬学的調製物は、１種または複数種の固体賦形剤を本明細書中に記載される化合物の１種または複数種と混合し、得られた混合物を必要に応じて粉砕し、その顆粒の混合物を加工して、所望であれば好適な補助剤を加えた後に、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって、得ることができる。コアは、好適なコーティングを伴って提供され得る。この目的上、濃縮された糖溶液を使用することができ、上記糖溶液は、賦形剤、例えば、ガム２１ｙｒａｚｉ、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールまたは二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。例えば、識別のため、または活性な化合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに加えることができる。
【００９２】
経口的に使用され得る薬学的調製物には、ゼラチンから作製された押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールから作製された密封軟カプセルが含まれる。いくつかの実施形態において、上記カプセルは、薬学的ゼラチン、ウシゼラチンおよび植物ゼラチンの一つまたは複数を含む硬ゼラチンカプセルを含む。ゼラチンは、アルカリ処理され得る。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに安定剤と混合した状態で活性成分を含み得る。軟カプセルにおいて、活性な化合物は、好適な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールに溶解し得るかまたは懸濁し得る。安定剤が加えられ得る。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適した投薬量で提供される。
【００９３】
頬側または舌下投与の場合、組成物は、錠剤、舐剤またはゲル剤であり得る。
【００９４】
非経口注射剤は、ボーラス注射または持続注入用に製剤化され得る。上記薬学的組成物は、油性または水性ビヒクルにおける滅菌された懸濁物、溶液またはエマルジョンとして非経口注射に適した形態であり得、製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ）
、例えば、懸濁化剤、安定化剤または分散剤を含み得る。非経口投与のための薬学的製剤には、水溶性の形態の活性な化合物の水溶液が含まれる。活性な化合物の懸濁物は、油性の注射用懸濁物として調製され得る。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射用懸濁物は、懸濁物の粘度を高める物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランを含み得る。上記懸濁物は、好適な安定剤、または化合物の溶解度を高めることにより高度に濃縮された溶液の調製を可能にする作用物質も含み得る。あるいは、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、滅菌された発熱物質非含有水で構成するための粉末の形態であり得る。
【００９５】
活性な化合物は、局所的に投与され得、種々の局所的に投与可能な組成物、例えば、溶液、懸濁物、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、バルム剤（ｂａｌｍｓ）、クリームおよび軟膏に製剤化され得る。そのような薬学的組成物は、可溶化剤、安定剤、張度向上剤、緩衝剤および保存剤を含み得る。
【００９６】
活性な化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを使用し得、ポリマーまたは接着剤に溶解したまたは分散した、親油性エマルジョンまたは緩衝水溶液であり得る。そのようなパッチは、薬学的化合物の連続的送達、拍動性送達または応需型送達のために構築され得る。経皮送達は、イオントフォレーシスパッチを用いて達成され得る。さらに、経皮パッチは、制御送達を提供し得る。吸収速度は、律速膜を使用することによって、またはポリマーマトリックス内もしくはゲル内に化合物を捕捉することによって、遅くすることができる。逆に、吸収促進剤を用いることによって、吸収を高めることができる。吸収促進剤またはキャリアには、皮膚を通過するのを助ける吸収性の薬学的に許容され得る溶媒が含まれ得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち材、化合物およびキャリアを含むレザバー、長時間にわたって制御された所定の速度で被験体の皮膚に化合物を送達する律速バリア、ならびにそのデバイスを皮膚または眼に固定する接着剤を含む包帯の形態であり得る。
【００９７】
吸入による投与の場合、活性な化合物は、エアロゾル、ミストまたは粉末としての形態であり得る。薬学的組成物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを使用して、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレーの提示の形態で便利に送達される。加圧エアロゾルの場合、投薬量の単位は、定量を送達するバルブを提供することによって決定され得る。吸入器または注入器において使用するための、例えばゼラチンの、カプセルおよびカートリッジは、化合物と好適な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデンプンとの粉末混合物を含んで、製剤化され得る。
【００９８】
化合物は、従来の坐剤基剤、例えば、カカオバターまたは他のグリセリド、ならびに合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンおよびＰＥＧを含む直腸用組成物、例えば、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤または停留浣腸としても、製剤化され得る。坐剤の形態の組成物では、低融点ろう、例えば、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物が使用され得る。
【００９９】
本明細書中に提供される処置または使用の方法を実施する際、治療有効量の本明細書中に記載される化合物が、処置される疾患または状態を有する被験体に薬学的組成物として投与される。いくつかの実施形態において、上記被験体は、哺乳動物、例えば、ヒトである。治療有効量は、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効力、ならびに他の因子に応じて大幅に変わり得る。上記化合物は、単独で、または混合物の構成要素として１種もしくは複数種の治療剤と組み合わせて、使用され得る。
【０１００】
薬学的組成物は、活性な化合物を、薬学的に使用され得る調製物に加工するのを容易にする賦形剤および補助剤を含む１種または複数種の生理的に許容され得るキャリアを用いて製剤化され得る。製剤は、選択される投与経路に応じて改変され得る。本明細書中に記載される化合物を含む薬学的組成物は、例えば、混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、湿式粉砕（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル封入、捕捉または圧縮プロセスによって、製造され得る。
【０１０１】
薬学的組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤または賦形剤、および遊離塩基もしくは薬学的に許容され得る塩の形態の、本明細書中に記載される化合物を含み得る。本明細書中に記載される方法および薬学的組成物には、結晶型（多形としても知られる）および同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性な代謝産物の使用が含まれる。
【０１０２】
本明細書中で記載される化合物を含む組成物を調製するための方法は、該化合物を１種または複数種の不活性な薬学的に許容され得る賦形剤またはキャリアとともに製剤化して、固体、半固体または液体の組成物を形成する工程を含む。固体の組成物には、例えば、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。液体の組成物には、例えば、化合物を溶解させた溶液、化合物を含むエマルジョン、または本明細書中に開示されるような化合物を含むリポソーム、ミセルもしくはナノ粒子を含む溶液が含まれる。半固体の組成物としては、例えば、ゲル、懸濁物およびクリームが挙げられる。上記組成物は、液体の溶液もしくは懸濁物、使用前の液体への溶解または懸濁に適した固体の形態、またはエマルジョンとして存在し得る。これらの組成物は、微量の無毒性の補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤および他の薬学的に許容され得る添加物も含み得る。
【０１０３】
本発明において使用するのに適した剤形の非限定的な例としては、飼料、食物、ペレット、舐剤、液剤、エリキシル剤、エアロゾル、吸入剤、スプレー、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲル剤、ゲルタブ（ｇｅｌｔａｂ）、ナノ懸濁剤、ナノ粒子、マイクロゲル、坐剤、トローチ剤、水性または油性の懸濁剤、軟膏、パッチ、ローション、歯磨剤、エマルジョン、クリーム、滴剤、分散性の散剤または顆粒剤、硬または軟ゲルカプセル内のエマルジョン、シロップ剤、植物性医薬品（ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、栄養補助食品およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０１０４】
本発明は、点眼剤として投与され得る。被験体に投与される各滴剤の平均体積は、約５μｌ、約１０μｌ、約１５μｌ、約２０μｌ、約３０μｌ、約４０μｌ、約５０μｌ、約６０μｌ、約７０μｌ、約８０μｌ、約９０μｌまたは約１００μｌであり得る。点眼剤は、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１０．５％、約１１％、約１１．５％、約１２％、約１２．５％、約１３％、約１３．５％、約１４％、約１４．５％、約１５％、約１５．５％、約１６％、約１６．５％、約１７％、約１７．５％、約１８％、約１８．５％、約１９％、約１９．５％または約２０％の本発明の化合物を含み得る。滴剤は、約１ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約３５ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、約４５ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１４０ｍｇ／ｍｌ、約１６０ｍｇ／ｍｌ、約１８０ｍｇ／ｍｌまたは約２００ｍｇ／ｍｌの本発明の化合物を含み得る。被験体に投与される個々の用量は、約０．５μｇ、約１μｇ、約２μｇ、約３μｇ、約４μｇ、約５μｇ、約６μｇ、約７μｇ、約８μｇ、約９μｇ、約１０μｇ、約２
０μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約５０μｇ、約６０μｇ、約７０μｇ、約８０μｇ、約９０μｇ、約１００μｇ、約１５０μｇ、約２００μｇ、約２５０μｇ、約３００μｇ、約３５０μｇ、約４００μｇ、約４５０μｇ、約５００μｇ、約５５０μｇ、約６００μｇ、約６５０μｇ、約７００μｇ、約７５０μｇ、約８００μｇ、約８５０μｇ、約９００μｇ、約９５０μｇ、約１ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇまたは約２ｍｇの本発明の化合物であり得る。いくつかの実施形態において、１つより多くの滴が一日を通して一回でまたは複数回でのいずれかで眼に投与され得る。
【０１０５】
点眼剤において使用するのに適した賦形剤の非限定的な例としては、シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）、ランダムメチル−β−シクロデキストリン（ＲＭ−β−ＣＤ）、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ）、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン（ＨＰ−γ−ＣＤ）、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン（ＨＥ−β−ＣＤ）、ヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン（ＤＭβＣＤ）、食塩水、重硫酸ナトリウム、メタビスルフェート、アスコルビン酸、アセチルシステイン、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、ヒアルロン酸、ヒプロメロース、プロピレングリコール、ソルビン酸カリウム、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、リン酸二ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、グリセロール、マンニトール、トロメタモール、チロキサポールおよびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０１０６】
本発明において使用するのに適した薬学的に許容され得る賦形剤の非限定的な例としては、造粒剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、滑剤、抗接着剤、帯電防止剤、界面活性物質、抗酸化剤、ゴム、コーティング剤、着色剤、香味剤、コーティング剤、可塑剤、保存剤、懸濁化剤、乳化剤、抗菌剤、植物セルロース系材料および球形化剤ならびにそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０１０７】
本発明の組成物は、例えば、即時放出形態または制御放出製剤であり得る。即時放出製剤は、化合物の迅速な作用を可能にするように製剤化され得る。即時放出製剤の非限定的な例としては、容易に溶解可能な製剤が挙げられる。制御放出製剤は、薬物放出速度および薬物放出プロファイルが、生理学的要求および時間治療学的要求に合致し得るように適合されたか、あるいは、プログラムされた速度で薬物の放出をもたらすように製剤化された、薬学的製剤であり得る。制御放出製剤の非限定的な例としては、顆粒剤、遅延放出顆粒剤、ヒドロゲル（例えば、合成または天然起源）、他のゲル化剤（例えば、ゲル形成食物繊維）、マトリックスベースの製剤（例えば、少なくとも一つの活性成分が分散したポリマー材料を含む製剤）、マトリックス内の顆粒剤、ポリマー混合物および顆粒塊が挙げられる。
【０１０８】
開示される組成物は、必要に応じて、約０．００１％〜約０．００５％（重量／体積）の薬学的に許容され得る保存剤を含み得る。好適な保存剤の一つの非限定的な例は、ベンジルアルコールである。
【０１０９】
いくつかにおいて、制御放出製剤は、遅延放出型である。遅延放出型は、化合物の作用を長時間にわたって遅延させるように製剤化され得る。遅延放出型は、有効用量の１種または複数種の化合物の放出を、例えば、約４、約８、約１２、約１６または約２４時間遅延させるように製剤化され得る。
【０１１０】
制御放出製剤は、徐放型であり得る。徐放型は、例えば、化合物の作用を長時間にわたって持続するように製剤化され得る。徐放型は、有効用量の本明細書中に記載される任意
の化合物を約４、約８、約１２、約１６または約２４時間にわたって提供する（例えば、生理的に有効な血液プロファイルを提供する）ように製剤化され得る。
【０１１１】
薬学的に許容され得る賦形剤の非限定的な例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）（これらの各々が、その全体が参照により組み込まれる）に見られる。
【０１１２】
開示される方法は、Ｔｉｅ−２活性化物質または薬学的に許容され得るその塩を薬学的に許容され得るキャリアとともに投与する工程を含む。そのキャリアは、活性成分の任意の分解を最小限に抑えるように、かつ被験体における任意の有害な副作用を最小限に抑えるように選択され得る。
【０１１３】
本明細書中のＴｉｅ−２活性化物質または薬学的に許容され得るその塩は、１種または複数種の薬学的に許容され得るキャリアから構成される薬学的組成物に便利に製剤化され得る。例えば、本明細書中に記載される化合物の製剤の調製とともに使用され得る、代表的なキャリアおよび薬学的組成物を調製する従来の方法を開示するＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，最新版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ
Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（これは、本明細書中に参照により組み込まれる）を参照のこと。そのような医薬は、組成物をヒトおよび非ヒトに投与するための標準的なキャリアであり得、それらには、溶液、例えば、滅菌水、食塩水および生理学的ｐＨの緩衝液が含まれる。他の組成物は、標準的な手順に従って投与され得る。例えば、薬学的組成物は、１種または複数種のさらなる活性成分、例えば、抗菌剤、抗炎症剤および麻酔薬も含み得る。
【０１１４】
薬学的に許容され得るキャリアの非限定的な例としては、食塩水、リンガー溶液およびデキストロース溶液が挙げられる。上記溶液のｐＨは、約５〜約８であり得、約７〜約７．５であり得る。さらなるキャリアとしては、徐放調製物、例えば、Ｔｉｅ−２活性化物質または薬学的に許容され得るその塩を含む固体の疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、該マトリックスは、成形された物品、例えば、フィルム、リポソーム、微小粒子およびマイクロカプセルの形態である。
【０１１５】
開示される方法は、Ｔｉｅ−２活性化物質または薬学的に許容され得るその塩を薬学的組成物の一部として投与することに関する。様々な実施形態において、本発明の組成物は、溶液、懸濁物またはその両方の形態の、活性な作用物質を含む液体を含み得る。液体組成物には、ゲルが含まれ得る。一つの実施形態において、液体組成物は、水性である。あるいは、上記組成物は、軟膏の形態をとり得る。別の実施形態において、上記組成物は、インサイチュゲル化可能水性組成物である。いくつかの実施形態において、上記組成物は、インサイチュゲル化可能水溶液である。
【０１１６】
薬学的製剤は、本明細書中に開示される化合物に加えて、さらなるキャリアならびに増粘剤、希釈剤、緩衝剤、保存剤および界面活性剤を含み得る。薬学的製剤は、１種または
複数種のさらなる活性成分、例えば、抗菌剤、抗炎症剤、麻酔薬なども含み得る。
【０１１７】
賦形剤は、不活性な充填剤と同程度に単純かつ直接的な役割を務め得るか、または本明細書中で使用されるような賦形剤は、上記成分を胃に安全に送達するのを保証するｐＨ安定化系またはコーティングの一部であり得る。
【０１１８】
Ｔｉｅ−２活性化物質または薬学的に許容され得るその塩は、活性な治療剤をエアロゾルの形態で、身体の腔、例えば、鼻、咽喉または気管支の通路に送達するための液体、エマルジョンまたは懸濁物としても存在し得る。これらの調製物におけるＴｉｅ−２活性化物質または薬学的に許容され得るその塩と他の配合剤との比は、剤形が要求する場合に変わり得る。
【０１１９】
意図される投与様式に応じて、開示される方法の一部として投与される薬学的組成物は、固体、半固体または液体の剤形、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、ローション、クリーム、ゲルの形態、例えば、正確な投薬量の単一投与に適した単位剤形であり得る。上記組成物は、上で述べたように、有効量のＴｉｅ−２活性化物質または薬学的に許容され得るその塩を薬学的に許容され得るキャリアとともに含み得、さらに、他の薬剤、医薬品、キャリア、佐剤、希釈剤などを含み得る。
【０１２０】
固体組成物の場合、無毒性の固体キャリアとしては、例えば、製薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムが挙げられる。一つの実施形態において、Ｔｉｅ−２活性化物質または薬学的に許容され得るその塩を、０．１ｍＬの液体あたりおよそ４ｍｇの量で含む組成物が、調製される。その液相は、滅菌水および適切な量のサッカライドまたは多糖を含む。
【０１２１】
薬学的組成物
本明細書中に記載される化合物を含む薬学的組成物は、予防的処置または治療的処置のために投与され得る。組成物は任意の数の活性剤を含み得る。治療的用途において、上記組成物は、疾患または状態にすでに罹患している被験体に、上記疾患もしくは状態を治癒するのに十分か、またはその疾患もしくは状態の徴候を少なくとも部分的に停止するのに十分か、またはその疾患もしくは状態を治癒するか、治すか、改善するか、低減させるか、低下させるかもしくは回復させるのに十分な量で、投与され得る。化合物は、状態を発症する可能性、状態にかかる可能性または状態を悪化させる可能性を低下または低減させるためにも投与され得る。この使用にとって有効な量は、上記疾患または状態の重症度および経過、以前の治療、被験体の健康状態、体重、薬物に対する応答、ならびに処置している医師の判断に基づいて変わり得る。
【０１２２】
複数種の治療剤が、任意の順序でまたは同時に投与され得る。同時の場合、上記複数種の治療剤は、単一の一体化した形態、または複数の形態、例えば、複数の別個の丸剤または注射として、提供され得る。上記化合物は、単一の包装または複数の包装の中に、共にまたは別々に包装され得る。上記治療剤の１種またはすべてが、複数回投与で投与され得る。同時でない場合、複数回投与の間のタイミングは様々であり得る。
【０１２３】
本発明の化合物および組成物は、キットとしてまとめられ得る。いくつかの実施形態において、本発明は、キットを提供し、該キットは、本明細書中に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩、および本明細書中に記載される状態の処置においてそのキットを使用する際の書面の指示書を備える。いくつかの実施形態において、本発明は、キットを提供し、該キットは、本明細書中に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩、抗体、および本明細書中に記載される状態の処置においてそのキットを使用する
際の書面の指示書を備える。
【０１２４】
本明細書中に記載される化合物は、疾患または状態が発生する前、発生している間、または発生した後に投与され得、化合物を含む組成物を投与するタイミングは、様々であり得る。例えば、上記化合物は、予防薬として使用され得、状態または疾患の傾向を有する被験体に、該疾患または状態が発生する可能性を低下または低減させるために連続的に投与され得る。上記化合物および組成物は、該徴候が発生している間、またはその徴候が発生した後できるだけ早く、被験体に投与され得る。上記化合物の投与は、徴候の発生の最初の４８時間以内、徴候の発生の最初の２４時間以内、徴候の発生の最初の６時間以内または徴候の発生の３時間以内に開始され得る。最初の投与は、任意の実用的な経路を介して、例えば、本明細書中に記載される任意の経路によって、本明細書中に記載される任意の製剤を用いて行われ得る。化合物は、疾患または状態の発生が検出された後または疑われた後にできる限り早く、かつその疾患の処置に必要な長さの時間、例えば、約１ヶ月間〜約３ヶ月間にわたって、投与され得る。処置の長さは、各被験体ごとに異なり得る。
【０１２５】
本明細書中に記載される薬学的組成物は、正確な投薬量の単一投与に適した単位剤形であり得る。単位剤形において、上記製剤は、適切な量の１種または複数種の化合物を含む単位用量に分割される。いくつかの実施形態において、化合物が投与され得る時間の長さは、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１か月、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約２か月、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約３か月、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約４か月、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約５か月、約２１週間、約２２週間、約２３週間、約２４週間、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１年、約１３か月、約１４か月、約１５か月、約１６か月、約１７か月、約１８か月、約１９か月、約２０か月、約２１か月、約２２か月約２３か月、約２年、約２．５年、約３年、約３．５年、約４年、約４．５年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年または約１０年であり得る。処置の長さは、それぞれの被験体について変動し得る。
【０１２６】
本明細書中に記載される薬学的組成物は、正確な投薬量の単一投与に適した単位剤形であり得る。単位剤形において、上記製剤は、適切な量の１種または複数種の化合物を含む単位用量に分割される。その単位剤形は、別々の量の製剤を含む包装の形態であり得る。非限定的な例は、包装された注射剤、バイアルまたはアンプルである。水性懸濁物組成物は、単回投与用の再び密閉できない容器に包装され得る。複数回投与用の再び密閉できる容器も、例えば、保存剤と併用してまたは保存剤なしで、使用され得る。非経口注射用の製剤は、単位剤形、例えば、アンプルとして、または保存剤を含む複数回投与用の容器の中に、提供され得る。
【０１２７】
本明細書に記載のＴｉｅ−２活性化物質は、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約６５ｍｇ、約６５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約８５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約９５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約２５０ｍｇまたは約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲で組成物中に存在し得る。
【０１２８】
本明細書に記載のＴｉｅ−２活性化物質は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５
ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇまたは約３００ｍｇの量で組成物中に存在し得る。
Ｔｉｅ−２活性化物質による被験体の処置
【０１２９】
本発明は、眼内圧上昇に苦しむ被験体をＴｉｅ−２の活性化物質で処置するための方法を開示する。その被験体は、ヒトであり得る。処置は、臨床試験においてヒトを処置することを含み得る。処置は、本開示全体に記載される１つまたはそれを超えるＴｉｅ−２の活性化物質を含む薬学的組成物を被験体に投与することを含み得る。処置は、Ｔｉｅ−２分子のリン酸化を促進する治療を被験体に施すことを含み得る。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、本発明は、眼内圧上昇、高眼圧または緑内障の処置において使用するためのＴｉｅ−２活性化物質を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、眼内圧上昇、高眼圧または緑内障を処置するための医薬の製造において使用するためのＴｉｅ−２活性化物質を提供する。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、眼内圧または高眼圧は、緑内障が原因である。いくつかの実施形態において、緑内障は、原発性開放隅角緑内障である。
【０１３２】
投与される可能性のある被験体の非限定的な例としては、以下が挙げられる。被験体は、ヒト、非ヒト霊長類（例えば、チンパンジーならびに他の類人猿およびサル種）；農場動物（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ）；家庭動物（例えば、ウサギ、イヌおよびネコ）；および実験動物（ラット、マウスおよびモルモットを含む）であり得る。被験体は、任意の年齢であり得る。被験体は、例えば、高齢者、成年、青年、前青年期の者（pre-adolescent）、小児、幼児および乳児であり得る。
【０１３３】
いくつかの条件が、Ａｎｇ−２レベルの増加をもたらし得、循環中のＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２の比を変化させ得る。いくつかの態様において、治療は、循環中のＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２の比を変化させることによって、眼内圧増加または緑内障を含む疾患状態の転帰を改善し得る。治療は、約１：約１、約２：約１、約３：約１、約４：約１、約５：約１、約６：約１、約７：約１、約８：約１、約９：約１または約１０：約１のＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２比またはＡｎｇ−２／Ａｎｇ−１比を提供し得る。
薬力学的パラメータおよび薬物動態パラメータ
【０１３４】
様々な実験技法によって、薬物動態データおよび薬力学的データを得ることができる。特定の組成物を説明する適切な薬物動態プロファイルおよび薬力学的プロファイルの構成要素は、異なる被験体におけるＴｉｅ−２の活性化物質の代謝の差異に起因して変動し得る。薬物動態プロファイルおよび薬力学的プロファイルは、ある群の被験体の平均パラメータの決定に基づき得る。その群の被験体は、代表的な平均値を決定するのに適した任意の合理的な数の被験体、例えば、５人の被験体、１０人の被験体、１５人の被験体、２０人の被験体、２５人の被験体、３０人の被験体、３５人の被験体またはそれより多くを含む。その平均値は、測定される各パラメータに対する全被験体の測定値の平均を計算することによって決定される。
【０１３５】
治療は、特定の生物学的または生化学的な機能をより低投与量で阻害するために使用され得る。用量は、本明細書中に記載されるような所望の薬物動態プロファイルまたは薬力学的プロファイル（例えば、所望のまたは有効な血液プロファイル）を達成するように調節され得る。最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）は、特定の生物学的機能または生化学的機能
を阻害する際のある物質の有効性の尺度である。この定量的尺度は、所与の生物学的プロセス（例えば、ＨＰＴＰβの活性）を半分阻害するためには、どれだけの量の特定の薬物または化合物が必要とされるかを示す。併用での薬物処置は、単独療法と比べてより低いＩＣ５０値を提示し得る。
【０１３６】
ヒト被験体をある治療で処置した結果は、薬力学的パラメータおよび薬物動態パラメータを計算することによって判断され得る。本開示の治療で被験体を処置した効果を測定するために使用され得る薬力学的パラメータおよび薬物動態パラメータの非限定的な例としては、ａ）用量Ｄとして表され得る、投与された薬物の量；ｂ）τとして表され得る投与間隔；ｃ）分布容積Ｖｄとして表され得る、薬物が分布した見かけの体積（ここで、Ｖｄ＝Ｄ／Ｃ０である）；ｄ）濃度Ｃ０またはＣｓｓとして表され得る、所与の組織体積における薬物の量（ここで、Ｃ０またはＣｓｓ＝Ｄ／Ｖｄである）；ｅ）薬物の半減期ｔ１／２（ここで、ｔ１／２＝ｌｎ（２）／ｋｅである）；ｆ）薬物が身体から除去される速度ｋｅ（ここで、ｋｅ＝ｌｎ（２）／ｔ１／２＝ＣＬ／Ｖｄである）；ｇ）方程式Ｋｉｎを釣り合わせる（balance）ために必要な注入速度（ここで、Ｋｉｎ＝Ｃｓｓ．ＣＬである
）；ｈ）
【数１】
2022000482.tif 000018
であるＡＵＣ０−∞として表され得る単回用量の投与後の濃度−時間曲線の積分値、または
【数２】
2022000482.tif 000019
であるＡＵＣτ，ｓｓとして表され得る定常状態における濃度−時間曲線の積分値；ｉ）ＣＬ（クリアランス）として表され得る、単位時間あたりに薬物が除去される組織の体積（ここで、ＣＬ＝Ｖｄ．ｋｅ＝Ｄ／ＡＵＣである）；ｊ）ｆとして表され得る、全身で利用可能な薬物の割合（ここで、
【数３】
2022000482.tif 000020
である）；ｋ）投与後の薬物のピーク組織中濃度Ｃｍａｘ；ｌ）薬物がＣｍａｘに達するのにかかる時間ｔｍａｘ；ｍ）次の用量が投与される前に薬物が達する最低濃度Ｃｍｉｎ；およびｎ）
【数４】
2022000482.tif 000021
として表され得る、１投与間隔内の定常状態におけるピーク値トラフ値変動（ここで、
【数５】
2022000482.tif 000022
である）が挙げられる。
【０１３７】
薬物動態パラメータは、本開示の治療の組織中濃度プロファイルを説明するのに適した任意のパラメータであり得る。例えば、薬物動態プロファイルは、例えば、約０分間、約１分間、約２分間、約３分間、約４分間、約５分間、約６分間、約７分間、約８分間、約９分間、約１０分間、約１１分間、約１２分間、約１３分間、約１４分間、約１５分間、約１６分間、約１７分間、約１８分間、約１９分間、約２０分間、約２１分間、約２２分間、約２３分間、約２４分間、約２５分間、約２６分間、約２７分間、約２８分間、約２９分間、約３０分間、約３１分間、約３２分間、約３３分間、約３４分間、約３５分間、
約３６分間、約３７分間、約３８分間、約３９分間、約４０分間、約４１分間、約４２分間、約４３分間、約４４分間、約４５分間、約４６分間、約４７分間、約４８分間、約４９分間、約５０分間、約５１分間、約５２分間、約５３分間、約５４分間、約５５分間、約５６分間、約５７分間、約５８分間、約５９分間、約６０分間、約０時間、約０．５時間、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間、約６時間、約６．５時間、約７時間、約７．５時間、約８時間、約８．５時間、約９時間、約９．５時間、約１０時間、約１０．５時間、約１１時間、約１１．５時間、約１２時間、約１２．５時間、約１３時間、約１３．５時間、約１４時間、約１４．５時間、約１５時間、約１５．５時間、約１６時間、約１６．５時間、約１７時間、約１７．５時間、約１８時間、約１８．５時間、約１９時間、約１９．５時間、約２０時間、約２０．５時間、約２１時間、約２１．５時間、約２２時間、約２２．５時間、約２３時間、約２３．５時間または約２４時間の投薬の後の時点で取得され得る。
【０１３８】
薬物動態パラメータは、Ｔｉｅ−２の小分子活性化物質を説明するのに適した任意のパラメータであり得る。Ｃｍａｘは、例えば、約１ｎｇ／ｍＬ以上、約２ｎｇ／ｍＬ以上、約３ｎｇ／ｍＬ以上、約４ｎｇ／ｍＬ以上、約５ｎｇ／ｍＬ以上、約６ｎｇ／ｍＬ以上、約７ｎｇ／ｍＬ以上、約８ｎｇ／ｍＬ以上、約９ｎｇ／ｍＬ以上、約１０ｎｇ／ｍＬ以上、約１５ｎｇ／ｍＬ以上、約２０ｎｇ／ｍＬ以上、約２５ｎｇ／ｍＬ以上、約５０ｎｇ／ｍＬ以上、約７５ｎｇ／ｍＬ以上、約１００ｎｇ／ｍＬ以上、約２００ｎｇ／ｍＬ以上、約３００ｎｇ／ｍＬ以上、約４００ｎｇ／ｍＬ以上、約５００ｎｇ／ｍＬ以上、約６００ｎｇ／ｍＬ以上、約７００ｎｇ／ｍＬ以上、約８００ｎｇ／ｍＬ以上、約９００ｎｇ／ｍＬ以上、約１０００ｎｇ／ｍＬ以上、約１２５０ｎｇ／ｍＬ以上、約１５００ｎｇ／ｍＬ以上、約１７５０ｎｇ／ｍＬ以上、約２０００ｎｇ／ｍＬ以上または本明細書に記載のＴｉｅ−２の活性化物質の薬物動態プロファイルを説明するのに適した任意の他のＣｍａｘであり得る。Ｃｍａｘは、例えば、約１ｎｇ／ｍＬ〜約５，０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約４，５００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約４，０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約３，５００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約３，０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約２，５００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約２，０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約１，５００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約１，０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約９００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約８００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約７００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約６００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約４５０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約３００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約２５０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約１２５ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約８０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約７０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約４，０００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約３，０００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約２，０００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１，５００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１，０００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約９００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約８００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約７００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約６００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約３００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ；約２５ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬ；約２５ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬ；約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬ；約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬ；約１００ｎｇ／ｍＬ〜約５０
０ｎｇ／ｍＬ；約１００ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬ；約１００ｎｇ／ｍＬ〜約３００ｎｇ／ｍＬ；または約１００ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬであり得る。
【０１３９】
本明細書に記載のＴｉｅ−２の活性化物質のＴｍａｘは、例えば、約０．５時間以下、約１時間以下、約１．５時間以下、約２時間以下、約２．５時間以下、約３時間以下、約３．５時間以下、約４時間以下、約４．５時間以下、約５時間以下または本明細書に記載のＴｉｅ−２の活性化物質の薬物動態プロファイルを説明するのに適した任意の他のＴｍａｘであり得る。Ｔｍａｘは、例えば、約０．１時間〜約２４時間；約０．１時間〜約０．５時間；約０．５時間〜約１時間；約１時間〜約１．５時間；約１．５時間〜約２時間；約２時間〜約２．５時間；約２．５時間〜約３時間；約３時間〜約３．５時間；約３．５時間〜約４時間；約４時間〜約４．５時間；約４．５時間〜約５時間；約５時間〜約５．５時間；約５．５時間〜約６時間；約６時間〜約６．５時間；約６．５時間〜約７時間；約７時間〜約７．５時間；約７．５時間〜約８時間；約８時間〜約８．５時間；約８．５時間〜約９時間；約９時間〜約９．５時間；約９．５時間〜約１０時間；約１０時間〜約１０．５時間；約１０．５時間〜約１１時間；約１１時間〜約１１．５時間；約１１．５時間〜約１２時間；約１２時間〜約１２．５時間；約１２．５時間〜約１３時間；約１３時間〜約１３．５時間；約１３．５時間〜約１４時間；約１４時間〜約１４．５時間；約１４．５時間〜約１５時間；約１５時間〜約１５．５時間；約１５．５時間〜約１６時間；約１６時間〜約１６．５時間；約１６．５時間〜約１７時間；約１７時間〜約１７．５時間；約１７．５時間〜約１８時間；約１８時間〜約１８．５時間；約１８．５時間〜約１９時間；約１９時間〜約１９．５時間；約１９．５時間〜約２０時間；約２０時間〜約２０．５時間；約２０．５時間〜約２１時間；約２１時間〜約２１．５時間；約２１．５時間〜約２２時間；約２２時間〜約２２．５時間；約２２．５時間〜約２３時間；約２３時間〜約２３．５時間；または約２３．５時間〜約２４時間であり得る。
【０１４０】
本明細書に記載のＴｉｅ−２の活性化物質のＡＵＣ（０−ｉｎｆ）またはＡＵＣ（ｌａｓｔ）は、例えば、約１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約１５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約３５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約４５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約１０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約１２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約１５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約１７５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約２０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約２５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約３０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約３５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約４０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約５０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約６０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約７０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約８０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約９０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約１０，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、または本明細書に記載の化合物の薬物動態プロファイルを説明するのに適した任意の他のＡＵＣ（０−ｉｎｆ）であり得る。Ｔｉｅ−２の活性化物質のＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は、例えば、約１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１０，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約９０
０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約１，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１，２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約１，２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約１，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１，７５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約１，７５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約２，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約２，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約２，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約２，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約３，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約３，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約３，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約３，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約４，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約４，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約４，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約４，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約５，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約５，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約５，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約５，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約６，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約６，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約６，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約６，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約７，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約７，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約７，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約７，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約８，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約８，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約８，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約８，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約９，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約９，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約９，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；または約９，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１０，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり得る。
【０１４１】
本明細書中に記載されるＴｉｅ−２の活性化物質の眼の組織中または流体中の濃度、例えば、眼内濃度または眼内量が、決定され得る。眼の組織の非限定的な例としては、角膜、虹彩、小帯線維（ｚｏｎｕｌｅ  ｆｉｂｅｒｓ）、強膜、水晶体、硝子体液、中心窩、脈絡膜、毛様体筋、房水、網膜および視神経が挙げられる。本明細書に記載のＴｉｅ−２の活性化物質の眼の組織における濃度は、例えば、約０．１ナノグラム／グラム（ｎｇ／ｇ）、約０．２ｎｇ／ｇ、約０．３ｎｇ／ｇ、約０．４ｎｇ／ｇ、約０．５ｎｇ／ｇ、約０．６ｎｇ／ｇ、約０．７ｎｇ／ｇ、約０．９ｎｇ／ｇ、約１ｎｇ／ｇ、約２ｎｇ／ｇ、約３ｎｇ／ｇ、約４ｎｇ／ｇ、約５ｎｇ／ｇ、約６ｎｇ／ｇ、約７ｎｇ／ｇ、約９ｎｇ／ｇ、約１０ｎｇ／ｇ、約２０ｎｇ／ｇ、約３０ｎｇ／ｇ、約４０ｎｇ／ｇ、約５０ｎｇ／ｇ、約６０ｎｇ／ｇ、約７０ｎｇ／ｇ、約９０ｎｇ／ｇ、約０．１マイクログラム／グラム（μｇ／ｇ）、約０．２μｇ／ｇ、約０．３μｇ／ｇ、約０．４μｇ／ｇ、約０．５μｇ／ｇ、約０．６μｇ／ｇ、約０．７μｇ／ｇ、約０．９μｇ／ｇ、約１μｇ／ｇ、約２μｇ／ｇ、約３μｇ／ｇ、約４μｇ／ｇ、約５μｇ／ｇ、約６μｇ／ｇ、約７μｇ／ｇ、約９μｇ／ｇ、約１０μｇ／ｇ、約２０μｇ／ｇ、約３０μｇ／ｇ、約４０μｇ／ｇ、約５０μｇ／ｇ、約６０μｇ／ｇ、約７０μｇ／ｇ、約９０μｇ／ｇ、約０．１ミリグラム／グラム（ｍｇ／ｇ）、約０．２ｍｇ／ｇ、約０．３ｍｇ／ｇ、約０．４ｍｇ／ｇ、約０．５ｍｇ／ｇ、約０．６ｍｇ／ｇ、約０．７ｍｇ／ｇ、約０．９ｍｇ／ｇまたは約１ｍｇ／ｇ組織重量であり得る。
【０１４２】
本明細書に記載のＴｉｅ−２の活性化物質の眼の組織における濃度は、例えば、約０．１ｎｇ／ｇ〜約０．２ｎｇ／ｇ、約０．２ｎｇ／ｇ〜約０．３ｎｇ／ｇ、約０．３ｎｇ／ｇ〜約０．４ｎｇ／ｇ、約０．４ｎｇ／ｇ〜約０．５ｎｇ／ｇ、約０．５ｎｇ／ｇ〜約０．６ｎｇ／ｇ、約０．６ｎｇ／ｇ〜約０．７ｎｇ／ｇ、約０．７ｎｇ／ｇ〜約０．８ｎｇ／ｇ、約０．８ｎｇ／ｇ〜約０．９ｎｇ／ｇ、約０．９ｎｇ／ｇ〜約１ｎｇ／ｇ、約１ｎｇ／ｇ〜約２ｎｇ／ｇ、約２ｎｇ／ｇ〜約３ｎｇ／ｇ、約３ｎｇ／ｇ〜約４ｎｇ／ｇ、約４ｎｇ／ｇ〜約５ｎｇ／ｇ、約５ｎｇ／ｇ〜約６ｎｇ／ｇ、約６ｎｇ／ｇ〜約７ｎｇ／ｇ、約７ｎｇ／ｇ〜約８ｎｇ／ｇ、約８ｎｇ／ｇ〜約９ｎｇ／ｇ、約９ｎｇ／ｇ〜約１０ｎｇ／ｇ、約１０ｎｇ／ｇ〜約２０ｎｇ／ｇ、約２０ｎｇ／ｇ〜約３０ｎｇ／ｇ、約３０ｎｇ／ｇ〜約４０ｎｇ／ｇ、約４０ｎｇ／ｇ〜約５０ｎｇ／ｇ、約５０ｎｇ／ｇ〜約６０ｎｇ／ｇ、約６０ｎｇ／ｇ〜約７０ｎｇ／ｇ、約７０ｎｇ／ｇ〜約８０ｎｇ／ｇ、約８０ｎｇ／ｇ〜約９０ｎｇ／ｇ、約９０ｎｇ／ｇ〜約０．１μｇ／ｇ、約０．１μｇ／ｇ〜約０．２μｇ／ｇ、約０．２μｇ／ｇ〜約０．３μｇ／ｇ、約０．３μｇ／ｇ〜約０．４μｇ／ｇ、約０．４μｇ／ｇ〜約０．５μｇ／ｇ、約０．５μｇ／ｇ〜約０．６μｇ／ｇ、約
０．６μｇ／ｇ〜約０．７μｇ／ｇ、約０．７μｇ／ｇ〜約０．８μｇ／ｇ、約０．８μｇ／ｇ〜約０．９μｇ／ｇ、約０．９μｇ／ｇ〜約１μｇ／ｇ、約１μｇ／ｇ〜約２μｇ／ｇ、約２μｇ／ｇ〜約３μｇ／ｇ、約３μｇ／ｇ〜約４μｇ／ｇ、約４μｇ／ｇ〜約５μｇ／ｇ、約５μｇ／ｇ〜約６μｇ／ｇ、約６μｇ／ｇ〜約７μｇ／ｇ、約７μｇ／ｇ〜約８μｇ／ｇ、約８μｇ／ｇ〜約９μｇ／ｇ、約９μｇ／ｇ〜約１０μｇ／ｇ、約１０μｇ／ｇ〜約２０μｇ／ｇ、約２０μｇ／ｇ〜約３０μｇ／ｇ、約３０μｇ／ｇ〜約４０μｇ／ｇ、約４０μｇ／ｇ〜約５０μｇ／ｇ、約５０μｇ／ｇ〜約６０μｇ／ｇ、約６０μｇ／ｇ〜約７０μｇ／ｇ、約７０μｇ／ｇ〜約８０μｇ／ｇ、約８０μｇ／ｇ〜約９０μｇ／ｇ、約９０μｇ／ｇ〜約０．１ｍｇ／ｇ、約０．１ｍｇ／ｇ〜約０．２ｍｇ／ｇ、約０．２ｍｇ／ｇ〜約０．３ｍｇ／ｇ、約０．３ｍｇ／ｇ〜約０．４ｍｇ／ｇ、約０．４ｍｇ／ｇ〜約０．５ｍｇ／ｇ、約０．５ｍｇ／ｇ〜約０．６ｍｇ／ｇ、約０．６ｍｇ／ｇ〜約０．７ｍｇ／ｇ、約０．７ｍｇ／ｇ〜約０．８ｍｇ／ｇ、約０．８ｍｇ／ｇ〜約０．９ｍｇ／ｇまたは約０．９ｍｇ／ｇ〜約１ｍｇ／ｇ組織重量であり得る。
【０１４３】
Ｔｉｅ−２活性化物質の眼への投与は、例えば、約０．１ｍｍＨｇ、約０．２ｍｍＨｇ、約０．３ｍｍＨｇ、約０．４ｍｍＨｇ、約０．５ｍｍＨｇ、約０．６ｍｍＨｇ、約０．７ｍｍＨｇ、約０．８ｍｍＨｇ、約０．９ｍｍＨｇ、約１ｍｍＨｇ、約１．１ｍｍＨｇ、約１．２ｍｍＨｇ、約１．３ｍｍＨｇ、約１．４ｍｍＨｇ、約１．５ｍｍＨｇ、約１．６ｍｍＨｇ、約１．７ｍｍＨｇ、約１．８ｍｍＨｇ、約１．９ｍｍＨｇ、約２ｍｍＨｇ、約２．１ｍｍＨｇ、約２．２ｍｍＨｇ、約２．３ｍｍＨｇ、約２．４ｍｍＨｇ、約２．５ｍｍＨｇ、約２．６ｍｍＨｇ、約２．７ｍｍＨｇ、約２．８ｍｍＨｇ、約２．９ｍｍＨｇ、約３ｍｍＨｇ、約３．１ｍｍＨｇ、約３．２ｍｍＨｇ、約３．３ｍｍＨｇ、約３．４ｍｍＨｇ、約３．５ｍｍＨｇ、約３．６ｍｍＨｇ、約３．７ｍｍＨｇ、約３．８ｍｍＨｇ、約３．９ｍｍＨｇ、約４ｍｍＨｇ、約４．１ｍｍＨｇ、約４．２ｍｍＨｇ、約４．３ｍｍＨｇ、約４．４ｍｍＨｇ、約４．５ｍｍＨｇ、約４．６ｍｍＨｇ、約４．７ｍｍＨｇ、約４．８ｍｍＨｇ、約４．９ｍｍＨｇ、約５ｍｍＨｇ、約５．１ｍｍＨｇ、約５．２ｍｍＨｇ、約５．３ｍｍＨｇ、約５．４ｍｍＨｇ、約５．５ｍｍＨｇ、約５．６ｍｍＨｇ、約５．７ｍｍＨｇ、約５．８ｍｍＨｇ、約５．９ｍｍＨｇ、約６ｍｍＨｇ、約６．１ｍｍＨｇ、約６．２ｍｍＨｇ、約６．３ｍｍＨｇ、約６．４ｍｍＨｇ、約６．５ｍｍＨｇ、約６．６ｍｍＨｇ、約６．７ｍｍＨｇ、約６．８ｍｍＨｇ、約６．９ｍｍＨｇ、約７ｍｍＨｇ、約７．１ｍｍＨｇ、約７．２ｍｍＨｇ、約７．３ｍｍＨｇ、約７．４ｍｍＨｇ、約７．５ｍｍＨｇ、約７．６ｍｍＨｇ、約７．７ｍｍＨｇ、約７．８ｍｍＨｇ、約７．９ｍｍＨｇ、約８ｍｍＨｇ、約８．１ｍｍＨｇ、約８．２ｍｍＨｇ、約８．３ｍｍＨｇ、約８．４ｍｍＨｇ、約８．５ｍｍＨｇ、約８．６ｍｍＨｇ、約８．７ｍｍＨｇ、約８．８ｍｍＨｇ、約８．９ｍｍＨｇ、約９ｍｍＨｇ、約９．１ｍｍＨｇ、約９．２ｍｍＨｇ、約９．３ｍｍＨｇ、約９．４ｍｍＨｇ、約９．５ｍｍＨｇ、約９．６ｍｍＨｇ、約９．７ｍｍＨｇ、約９．８ｍｍＨｇ、約９．９ｍｍＨｇ、約１０ｍｍＨｇ、約１１ｍｍＨｇ、約１２ｍｍＨｇ、約１３ｍｍＨｇ、約１４ｍｍＨｇ、約１５ｍｍＨｇ、約１６ｍｍＨｇ、約１７ｍｍＨｇ、約１８ｍｍＨｇ、約１９ｍｍＨｇまたは約２０ｍｍＨｇだけ眼内圧を低下させ得る。
【０１４４】
Ｔｉｅ−２活性化物質の眼への投与は、例えば、少なくとも２０ｍｍＨｇだけ、約０．１ｍｍＨｇ〜約２０ｍｍＨｇだけ、約０．１ｍｍＨｇ〜約１５ｍｍＨｇだけ、約０．１ｍｍＨｇ〜約１０ｍｍＨｇだけ、約０．１ｍｍＨｇ〜約９ｍｍＨｇだけ、約０．１ｍｍＨｇ〜約８ｍｍＨｇだけ、約０．１ｍｍＨｇ〜約７ｍｍＨｇだけ、約０．１ｍｍＨｇ〜約６ｍｍＨｇだけ、約０．１ｍｍＨｇ〜約５ｍｍＨｇだけ、約０．１ｍｍＨｇ〜約４ｍｍＨｇだけ、約０．１ｍｍＨｇ〜約３ｍｍＨｇだけ、約０．１ｍｍＨｇ〜約２ｍｍＨｇだけ、約０．１ｍｍＨｇ〜約１ｍｍＨｇだけ、約０．５ｍｍＨｇ〜約２０ｍｍＨｇだけ、約０．５ｍｍＨｇ〜約１５ｍｍＨｇだけ、約０．５ｍｍＨｇ〜約１０ｍｍＨｇだけ、約０．５ｍｍＨｇ〜約９ｍｍＨｇだけ、約０．５ｍｍＨｇ〜約８ｍｍＨｇだけ、約０．５ｍｍＨｇ〜約７ｍｍＨｇだけ、約０．５ｍｍＨｇ〜約６ｍｍＨｇだけ、約０．５ｍｍＨｇ〜約５ｍｍＨｇ
だけ、約０．５ｍｍＨｇ〜約４ｍｍＨｇだけ、約０．５ｍｍＨｇ〜約３ｍｍＨｇだけ、約０．５ｍｍＨｇ〜約２ｍｍＨｇだけ、約０．５ｍｍＨｇ〜約１ｍｍＨｇだけ、約１ｍｍＨｇ〜約２０ｍｍＨｇだけ、約１ｍｍＨｇ〜約１５ｍｍＨｇだけ、約１ｍｍＨｇ〜約１０ｍｍＨｇだけ、約１ｍｍＨｇ〜約９ｍｍＨｇだけ、約１ｍｍＨｇ〜約８ｍｍＨｇだけ、約１ｍｍＨｇ〜約７ｍｍＨｇだけ、約１ｍｍＨｇ〜約６ｍｍＨｇだけ、約１ｍｍＨｇ〜約５ｍｍＨｇだけ、約１ｍｍＨｇ〜約４ｍｍＨｇだけ、約１ｍｍＨｇ〜約３ｍｍＨｇだけまたは約１ｍｍＨｇ〜約２ｍｍＨｇだけ眼内圧を低下させ得る。
【０１４５】
Ｔｉｅ−２活性化物質の投与は、いくつかの知見に基づくと、点眼剤の単位剤形などでの局所投与であり得る。あるインビトロ研究では、Ｔｉｅ−２活性化物質である化合物１の製剤（５０：５０Ｄ５Ｗ：滅菌水中の５％ＨＰβＣＤを含む１．５％のナトリウム塩）は、フランツセルにおいて、ウサギの角膜および強膜を越えた実質的な拡散を示した。マウスでのインビボ研究では、Ｔｉｅ−２活性化物質（１０％ＨＰβＣＤ中の４０ｍｇ／ｍＬの化合物１）の３回の局所投与によって、脈絡膜および網膜において、組織１グラムあたり約２０マイクログラム（μｇ／ｇ）〜３０μｇ／ｇ組織の蓄積がもたらされた。ウサギでのインビボ研究では、Ｔｉｅ−２活性化物質（１０％ＨＰβＣＤ中の４０ｍｇ／ｍＬの化合物１）の３回の局所投与の後、Ｔｉｅ−２活性化物質の網膜レベルおよび脈絡膜レベルは、それぞれ１グラムあたり約３４１ナノグラム（ｎｇ／ｇ）および７６ｎｇ／ｇであった。別のウサギでのインビボ研究では、１０％ＨＰβＣＤ中の４０ｍｇ／ｍＬまたは５％デキストロース中の２０ｍｇ／ｍＬの、Ｔｉｅ−２活性化物質である化合物１の３回の局所投与の後、脈絡膜レベルは、最後の投与の１時間後に、４０ｍｇ／ｍＬおよび２０ｍｇ／ｍＬ製剤に対してそれぞれ８．８７ｎｇ／ｇおよび４．３１ｎｇ／ｇであった。網膜レベルは、最後の投与の１時間後に、４０ｍｇ／ｍＬおよび２０ｍｇ／ｍＬ製剤に対してそれぞれ４．４５ｎｇ／ｇおよびａ．３７ｎｇ／ｇであった。
【化１３】
2022000482.tif 000023
化合物１
Ｔｉｅ−２活性化物質での眼内圧の処置
【０１４６】
図１は、処置前のベースラインと比較したときの、様々な用量で１日２回（ＢＩＤ）送達されたＴｉｅ−２活性化物質（化合物１）の投与の、眼内圧（ＩＯＰ）に対する効果を示している。処置を開始した２８日後であるこの試験の終わり（２８  Ｄａｙ  ＥＯＴ）に、ＩＯＰの差を決定した。ＩＯＰの変化を研究対象眼と僚眼の両方において決定した。１５ｍｇＢＩＤを超える用量の化合物１は、糖尿病性黄斑浮腫を有する患者においてＩＯＰを低下させた。
【０１４７】
図２は、シャム処置と併用したＴｉｅ−２活性化物質（化合物１）の投与；ラニビズマブ（ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ）（ＲＢＺ）と併用した化合物１の投与；ＲＢＺと併用した
プラセボの投与の眼内圧に対する効果；または両方とも化合物１による処置の群の併用結果を示している。１、２および３ヶ月目（Ｍ１−Ｍ３）に、ＩＯＰの差を処置前のベースライン（Ｂａｓｅ）と比較して決定した。研究対象眼において眼内圧を決定した（単位はミリメートル水銀（ｍｍＨｇ））。
【０１４８】
表１は、１）シャム処置と併用した化合物１（化合物１＋シャム）；２）ラニビズマブと併用した化合物１（化合物１＋ＲＢＺ）；または３）ＲＢＺと併用したプラセボ（プラセボ＋ＲＢＺ）の投与の、眼内圧に対する効果を示している効果を示している。１、２および３ヶ月後に、ＩＯＰの差を処置前のベースラインと比較して測定した。研究対象眼／僚眼において眼内圧を測定した（単位はｍｍＨｇ）。
【表１】
2022000482.tif 000024
【実施例】
【０１４９】
実施例１．ＨＰＴＰ−βに対する阻害活性を有する化合物
例証的な化合物についてのＨＰＴＰ−β  ＩＣ５０（μＭ）活性の非限定的な例を表２に列挙する。
【表２−１】
2022000482.tif 000025
【表２−２】
2022000482.tif 000026
【表２−３】
2022000482.tif 000027
【表２−４】
2022000482.tif 000028
【表２−５】
2022000482.tif 000029
【表２−６】
2022000482.tif 000030
【表２−７】
2022000482.tif 000031
【表２−８】
2022000482.tif 000032
【表２−９】
2022000482.tif 000033
【表２−１０】
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【表２−１１】
2022000482.tif 000035
【表２−１２】
2022000482.tif 000036
【表２−１３】
2022000482.tif 000037
【表２−１４】
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【表２−１５】
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【表２−１６】
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【表２−１７】
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【表２−１８】
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【表２−１９】
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【表２−２０】
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【表２−２１】
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【表２−２２】
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【表２−２３】
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【表２−２４】
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実施例２．化合物１の投与後の眼の薬物動態
【０１５０】
眼局所投与後、皮下投与後および硝子体内投与後の血漿中および眼組織中の化合物１の濃度を測定するために、ニュージーランド白色家兎に化合物１を投与し、所定の時点において血漿サンプルおよび眼サンプルを収集した。化合物１製剤は、各投与日に新しく調製した。
【０１５１】
各動物の両眼から眼組織サンプルを収集し、重量を記録した。血漿および眼組織サンプル中の化合物１の濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定した。
【０１５２】
体重が２．５〜３．５ｋｇのニュージーランド白色家兎をこの研究に使用した。ウサギは、ケージ１つあたり１羽を収容した。動物は絶食させず、眼の疾病を有しない健康な動物だけを用いた。１群あたり合計８羽のウサギに対して、４回の眼組織サンプリング時点の各時点において、１群あたり２羽のウサギを屠殺した。研究デザインを表３および表４に示す。
【０１５３】
１２ＩＡ７  ＩＡＣＵＣプロトコルに従って、眼（局所）投与および硝子体内投与のために、動物を麻酔した。各ウサギに、１および２日目に１日３回（０、６および１２時間）ならびに３日目に１回（０時間）、両眼に眼局所投与によって；１日目に１回（０時間
）、両眼に硝子体内投与によって；または１および２日目に１日２回（０および８時間）ならびに３日目に１日１回（０時間）、皮下投与によってかのいずれかで、試験製剤のボーラス投与を行った。当てはまる場合、投与は、各日およそ１時間の範囲内で行った。
【０１５４】
研究の前に、臨床眼科プレスクリーニング検査を行った（細隙灯生体顕微鏡検査および倒像眼底検査を含む）。眼の所見を、ＭｃＤｏｎａｌｄ−Ｓｈａｄｄｕｃｋ  Ｓｃｏｒｅ
Ｓｙｓｔｅｍを用いてスコア化し、すべてのカテゴリーにおいてゼロとスコア化された動物だけを研究に用いた。
【０１５５】
硝子体内投与の場合、１日目に、または眼局所投与および皮下投与の場合、３日目に、適切な眼組織収集時点において、動物を安楽死させ、直ちに両眼を摘出した。摘出後、各眼をリン酸緩衝食塩水でリンスした。各動物の両眼由来の眼組織サンプルを所定の時点において収集し、重量を記録した。直ちにすべてのサンプルをドライアイス上で凍結し、生物分析まで−６０℃〜−８０℃で保存した。
【０１５６】
各血液サンプルを、３日目の投与後の所定の時点において、ウサギから耳の血管を介して収集し、抗凝固薬としてヘパリンナトリウムを含む冷却ポリプロピレンチューブに入れた。サンプルを、４℃、３，０００×ｇで５分間の遠心分離によって遠心した。処理の間中、サンプルを冷却したまま維持した。各血漿サンプルをドライアイス上に置き、生物分析まで−６０℃〜−８０℃の冷凍庫内で保存した。
【０１５７】
表３および表４は、研究デザインの要約を示している。
【表３】
2022000482.tif 000049
【表４】
2022000482.tif 000050
＊３０分の眼組織サンプリング時点のウサギは、投与の１５分後に採血した。
＊＊１時間の血漿サンプリングに対しては、４８時間の眼組織サンプリング時点のウサギから採血した。３時間の血漿サンプリングに対しては、７２時間の眼組織サンプリング時点のウサギから採血した。
ＨＰβＣＤ：ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン
【０１５８】
ウサギの水性組織（血漿、房水および硝子体液）中および固形眼組織サンプル中の化合物１の決定のために、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を開発した。研究前の検量線を解析して、その方法の定量の特異性、範囲および下限を決定した。血漿および組織ホモジネート研究サンプルを抽出し、解析した。すべてのサンプルを標準物質と同様に処理した。
【０１５９】
各分析バッチにおいて１つの８点検量線を使用した。一般に認められるために、各バッチは、８つの標準物質のうち少なくとも５つを、定量下限（ＬＬＯＱ）（±２５％が受け入れられる）以外は公称値（nominal）の±２０％以内の精度で有していなければならな
かった。
【０１６０】
血漿中濃度の時間経過から、薬物動態パラメータを計算した。最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）および最高血漿中薬物濃度到達時間（Ｔｍａｘ）は、各濃度−時間プロファイルについての実測値であった。血漿中薬物濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔであって、ｌａｓｔとは、時間０から最後の定量できる点までである）を、台形公式を用いて計算した
。平均滞留時間ＭＲＴｌａｓｔを、ＡＵＭＣｌａｓｔ（１次モーメント曲線（ｆｉｒｓｔ
ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｃｕｒｖｅ）下面積）とＡＵＣｌａｓｔとの比として計算した。
【０１６１】
いずれの投与群のいずれの動物においても、眼の異常は記述されなかった。
【０１６２】
化合物１についての個別の濃度および平均濃度を表５〜１８に示す。濃度対時間のデータを図３〜１６にプロットしている。すべてのデータが、ｎｇ／ｇ遊離薬物として表現されている。定量限界（０．２ｎｇ／ｍＬ）未満だったサンプルは、平均の計算に用いなかった。
【０１６３】
図３に見られるように、化合物１のナトリウム塩の眼局所投与は、４時間後に測定されたとき、化合物１の血漿中濃度を増加させた。図４に見られるように、化合物１のナトリウム塩の皮下投与は、投与の１時間後まで、遊離酸と比べて全体として血漿中濃度の増加をもたらした。図５に見られるように、化合物１のナトリウム塩の硝子体内投与は、投与の２４時間後まで、遊離酸と比べてわずかに高い血漿中濃度をもたらした。図６に見られるように、化合物１（ナトリウム塩）の眼局所投与は、４時間にわたって５０ｎｇ／ｇ未満という化合物１の房水中濃度をもたらした。図７に見られるように、化合物１のナトリウム塩の皮下投与は、早い時点において、遊離酸と比べて房水中濃度の増加をもたらした。図８に見られるように、化合物１のナトリウム塩の硝子体内投与は、投与の４８時間後まで、遊離酸と比べて高い房水中濃度をもたらした。図９に見られるように、化合物１（ナトリウム塩）の眼局所投与は、時間の経過とともに、化合物１の硝子体液中濃度の増加をもたらした。図１０に見られるように、化合物１のナトリウム塩の皮下投与は、投与の０．５時間後および１時間後に、遊離酸と比べて硝子体液中濃度の増加をもたらした。図１１に見られるように、化合物１のナトリウム塩の硝子体内投与は、投与の６時間後に、遊離酸と比べて高い硝子体液中濃度をもたらした。図１２に見られるように、化合物１（ナトリウム塩）を眼局所投与によって０．７ｍｇ／ｋｇ／用量で投与したとき、虹彩、網膜および脈絡膜と比べて、角膜において濃度が全体として高かった。図１３に見られるように、化合物１（ナトリウム塩）を５ｍｇ／ｋｇ／用量で皮下に投与したとき、網膜および角膜と比べて、虹彩および脈絡膜において濃度が全体として高かった。図１４に見られるように、化合物１（遊離酸）を５ｍｇ／ｋｇ／用量で皮下に投与したとき、網膜および角膜と比べて、虹彩および脈絡膜において濃度が全体として高かった。図１５に見られるように、化合物１（ナトリウム塩）を１．５５ｍｇ／ｋｇで硝子体内に投与したとき、虹彩および角膜と比べて、網膜および脈絡膜において濃度が全体として高かった。図１６に見られるように、化合物１（遊離酸）を１．５４ｍｇ／ｋｇで硝子体内に投与したとき、虹彩および角膜と比べて、網膜および脈絡膜において濃度が全体として高かった。
【０１６４】
血漿中で測定したとき、すべての経路および製剤によって、化合物１の全身曝露が確認された。平均血漿中Ｃｍａｘは、化合物１（遊離酸）懸濁液の皮下投与と比べて化合物１（ナトリウム塩）溶液の皮下投与後におよそ３倍高く、化合物１（遊離酸）懸濁液の硝子体内投与と比べて化合物１（ナトリウム塩）溶液の硝子体内投与後におよそ２倍高かった。平均血漿中ＡＵＣｌａｓｔは、化合物１（遊離酸）懸濁液の皮下投与と比べて化合物１（ナトリウム塩）溶液の皮下投与後におよそ２倍高かったのに対して、硝子体内投与後の平均血漿中ＡＵＣｌａｓｔは、それらの２つの投与製剤の間で類似していた。平均血漿中Ｔｍａｘは、両方の製剤での皮下投与後、投与の１５分後に、化合物１（ナトリウム塩）および化合物１（遊離酸）でのそれぞれ硝子体内投与後、投与の３および１時間後に、ならびに化合物１（ナトリウム塩）の眼投与後、投与の４時間後に観察された。
【０１６５】
化合物１（ナトリウム塩）溶液の皮下投与および硝子体内投与による眼組織中濃度は、化合物１（遊離酸）懸濁液と比べて全体として高かった。房水中および硝子体液中の曝露量の順位は、硝子体内投与＞＞眼局所投与＞皮下投与であった。両方の試験製剤の硝子体
内投与が、皮下投与または眼局所投与と比べて、虹彩、網膜、脈絡膜および角膜においてより高い濃度をもたらした。すべての眼組織における化合物１の眼組織中濃度が、両方の試験製剤の硝子体内投与後、投与の７２時間後において持続しており、化合物１（遊離酸）懸濁液製剤を用いた場合、化合物１（ナトリウム塩）溶液製剤と比べてより高い濃度が観察された。
【０１６６】
表５は、雄ニュージーランド白色家兎に１．２ｍｇ／眼（約０．７ｍｇ／ｋｇ／用量）で眼局所投与した後の化合物１（ナトリウム塩）についての個々の血漿中濃度および平均血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）ならびに薬物動態パラメータを示している（群１）。
【表５】
2022000482.tif 000051
ＮＤ：決定せず
１終末対数線形期が観察されなかったので決定せず
２パラメータを０．７ｍｇ／ｋｇという公称の総用量で除算することによって正規化された用量
ＨＰβＣＤ：２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
【０１６７】
表６は、雄ニュージーランド白色家兎に５ｍｇ／ｋｇ／用量で皮下投与した後の化合物１（ナトリウム塩）についての個々の血漿中濃度および平均血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）ならびに薬物動態パラメータを示している（群２）。
【表６】
2022000482.tif 000052
１パラメータを５ｍｇ／ｋｇという公称の総用量で除算することによって正規化された用量
半減期の決定に使用したデータの点は太字である。
【０１６８】
表７は、雄ニュージーランド白色家兎に５ｍｇ／ｋｇ／用量で皮下投与した後の化合物１（遊離酸）についての個々の血漿中濃度および平均血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）ならびに薬物動態パラメータを示している（群３）。
【表７】
2022000482.tif 000053
１パラメータを５ｍｇ／ｋｇという公称の総用量で除算することによって正規化された用量
半減期の決定に使用したデータの点は太字である。
【０１６９】
表８は、雄ニュージーランド白色家兎に２．５ｍｇ／眼（約１．５５ｍｇ／ｋｇ）で硝子体内投与した後の化合物１（ナトリウム塩）についての個々の血漿中濃度および平均血漿中濃度（ｎｇ／ｍｌ）ならびに薬物動態パラメータを示している（群４）。
【表８】
2022000482.tif 000054
１パラメータを１．５５ｍｇ／ｋｇの公称の用量で除算することによって正規化された用量
半減期の決定に使用したデータの点は太字である。
【０１７０】
表９は、雄ニュージーランド白色家兎に２．５ｍｇ／眼（約１．５４ｍｇ／ｋｇ）で硝子体内投与した後の化合物１（遊離酸）についての個々の血漿中濃度および平均血漿中濃度（ｎｇ／ｍｌ）ならびに薬物動態パラメータを示している（群５）。
【表９】
2022000482.tif 000055
１パラメータを１．５４ｍｇ／ｋｇの公称の用量で除算することによって正規化された用量
半減期の決定に使用したデータの点は太字である。
【０１７１】
表１０は、雄ニュージーランド白色家兎における眼局所投与後、皮下投与後および硝子体内投与後の化合物１についての平均血漿中薬物動態パラメータを示している。
【表１０】
2022000482.tif 000056
１パラメータを公称の用量（ｍｇ／ｋｇ）で除算することによって正規化された用量
ＮＤ：決定せず
【０１７２】
表１１は、雄ニュージーランド白色家兎における眼局所投与（群１）、皮下投与（群２および３）および硝子体内投与（群４および５）後の個々のおよび平均の房水中濃度（ｎｇ／ｇ）を示している。
【表１１】
2022000482.tif 000057
１房水サンプル密度を１ｇ／ｍＬと仮定している
ＢＬＯＱ：定量限界（０．２ｎｇ／ｍＬ）未満
ＮＤ：決定せず
太字かつ斜体の値は、Ｇｒｕｂｂの外れ値検定に基づく外れ値である。
【０１７３】
表１２は、雄ニュージーランド白色家兎における眼局所投与（群１）、皮下投与（群２および３）および硝子体内投与（群４および５）後の個々のおよび平均の硝子体液中濃度（ｎｇ／ｇ）を示している。
【０１７４】
表１３は、雄ニュージーランド白色家兎に１．２ｍｇ／眼（約０．７ｍｇ／ｋｇ／用量）で眼局所投与した後の化合物１（ナトリウム塩）についての個々のおよび平均の虹彩、網膜、脈絡膜および角膜組織中濃度（ｎｇ／ｇ）を示している（群１）。
【０１７５】
表１４は、雄ニュージーランド白色家兎に５ｍｇ／ｋｇ／用量で皮下投与した後の化合
物１（ナトリウム塩）についての個々のおよび平均の虹彩、網膜、脈絡膜および角膜組織中濃度（ｎｇ／ｇ）を示している（群２）。
【０１７６】
表１５は、雄ニュージーランド白色家兎に５ｍｇ／ｋｇ／用量で皮下投与した後の化合物１（遊離酸）についての個々のおよび平均の虹彩、網膜、脈絡膜および角膜組織中濃度（ｎｇ／ｇ）を示している（群３）。
【０１７７】
表１６は、雄ニュージーランド白色家兎に５ｍｇ／ｋｇ／用量で皮下投与した後の化合物１（遊離酸）についての個々のおよび平均の虹彩、網膜、脈絡膜および角膜組織中濃度（ｎｇ／ｇ）を示している（群３）。
【０１７８】
表１７は、雄ニュージーランド白色家兎に２．５ｍｇ／眼（約１．５５ｍｇ／ｋｇ）で硝子体内投与した後の化合物１（ナトリウム塩）についての個々のおよび平均の虹彩、網膜、脈絡膜および角膜組織中濃度（ｎｇ／ｇ）を示している（群４）。
【０１７９】
表１８は、雄ニュージーランド白色家兎に２．５ｍｇ／眼（約１．５４ｍｇ／ｋｇ）で硝子体内投与した後の化合物１（遊離酸）についての個々のおよび平均の虹彩、網膜、脈絡膜および角膜組織中濃度（ｎｇ／ｇ）を示している（群５）。
【０１８０】
表１９は、雄ニュージーランド白色家兎における眼局所投与後、皮下投与後および硝子体内投与後の化合物１についての平均眼組織中ピーク濃度を示している。
【表１２】
2022000482.tif 000058
１硝子体液サンプル密度を１ｇ／ｍＬと仮定している
ＢＬＯＱ：定量限界（０．２ｎｇ／ｍＬ）未満
ＮＤ：決定せず；太字かつ斜体の値は、Ｇｒｕｂｂの外れ値検定に基づく外れ値である。
【表１３】
2022000482.tif 000059
１組織サンプル密度を１ｇ／ｍＬと仮定している；ＢＬＯＱ：定量限界（０．５ｎｇ／ｍＬ）未満；ＮＤ：決定せず；太字かつ斜体の値は、Ｇｒｕｂｂの外れ値検定に基づく外れ値である。
【表１４】
2022000482.tif 000060
１組織サンプル密度を１ｇ／ｍＬと仮定している
ＢＬＯＱ：定量限界（０．５ｎｇ／ｍＬ）未満
ＮＤ：決定せず；太字かつ斜体の値は、Ｇｒｕｂｂの外れ値検定に基づく外れ値である。
【表１５】
2022000482.tif 000061
１組織サンプル密度を１ｇ／ｍＬと仮定している
ＢＬＯＱ：定量限界（０．５ｎｇ／ｍＬ）未満
ＮＤ：決定せず；太字かつ斜体の値は、Ｇｒｕｂｂの外れ値検定に基づく外れ値である。
【表１６】
2022000482.tif 000062
１組織サンプル密度を１ｇ／ｍＬと仮定している
ＢＬＯＱ：定量限界（０．５ｎｇ／ｍＬ）未満
ＮＤ：決定せず；太字かつ斜体の値は、Ｇｒｕｂｂの外れ値検定に基づく外れ値である。
【表１７】
2022000482.tif 000063
１組織サンプル密度を１ｇ／ｍＬと仮定している
ＢＬＯＱ：定量限界（０．５ｎｇ／ｍＬ）未満
ＮＤ：決定せず；太字かつ斜体の値は、Ｇｒｕｂｂの外れ値検定に基づく外れ値である。
【表１８】
2022000482.tif 000064
１組織サンプル密度を１ｇ／ｍＬと仮定している
ＢＬＯＱ：定量限界（０．５ｎｇ／ｍＬ）未満
ＮＤ：決定せず；太字かつ斜体の値は、Ｇｒｕｂｂの外れ値検定に基づく外れ値である。
【表１９】
2022000482.tif 000065
実施例３．反復局所投与後および反復皮下投与後の化合物１（ナトリウム塩）の耐容性および眼内圧に対する効果
【０１８１】
反復局所および皮下投与後の化合物１（ナトリウム塩）の耐容性および眼内圧に対する効果を測定するために、正常圧のニュージーランド白色家兎を化合物１（ナトリウム塩）で処置した。
【０１８２】
処置開始の前に、この研究のための動物の選択は、良好な臨床症状の視覚的評価および体重の規格に基づいた。すべての動物が、動物選択の時点において健康であった。この研究において使用するために選択された動物は、可能な限り均一な年齢および体重であった。この研究中、それらの動物を同じ部屋の中の個々のケージに収容した。同じ部屋に他の種を収容しなかった。その部屋を、少なくとも６０％の空気で十分に換気した（１時間あたり１０回超、空気の交換を行った）。必要な研究手順を行うために暗期のサイクル中に部屋を明るくしたとき以外は、１２時間明期／１２時間暗期の光周期を維持した。動物は、種特異的な固形飼料に自由にアクセスできた。塩素消毒をした地方自治体の水道水を、水入れを介して各動物に自由に利用できるようにした。すべての研究動物を、研究開始前の１６日間にわたって指定の住環境に順応させた。手順を開始する前にすべての動物を計量したところ、研究開始時に２．８８〜３．４４キログラムの範囲であった。
【０１８３】
１５ｇのＨＰβＣＤをガラス容器に投入し、その容器に８０ｍＬの脱イオン水を加え、ＨＰβＣＤ粉末が完全に溶解するまでボルテックスによって内容物を混合することによって、ビヒクル１（１５％ＨＰβＣＤ、１％デキストロース）を調製した。次いで、その容器に２ｍＬの５０％デキストロース溶液を加え、脱イオン水で体積を１００ｍＬにすることにより、１５％ＨＰβＣＤおよび１％デキストロース溶液を調製し、内容物をボルテッ
クスによって混合した。得られた溶液を、毎日のビヒクルコントロール投与のためおよび化合物１の投与溶液を調製するために、十分な体積の１４本の別個の滅菌ボトルに０．２μｍフィルターを通して濾過滅菌し、２〜８℃で冷蔵保存した。
【０１８４】
１．５ｇのＨＰβＣＤをガラス容器に投入し、その容器に８ｍＬの脱イオン水を加え、ＨＰβＣＤ粉末が完全に溶解するまでボルテックスによって内容物を混合することによって、ビヒクル２（１５％ＨＰβＣＤ、２％デキストロース）の第１のバッチを調製した。次いで、その容器に０．４ｍＬの５０％デキストロース溶液を加え、脱イオン水で体積を１０ｍＬまでにすることにより、１５％ＨＰβＣＤおよび２％デキストロース溶液を作製し、内容物をボルテックスによって混合した。得られた溶液を、滅菌ボトルに０．２μｍフィルターを通して濾過滅菌し、２〜８℃で冷蔵保存した。
【０１８５】
０．７５ｇのＨＰβＣＤをガラス容器に投入し、その容器に４ｍＬの脱イオン水を加え、ＨＰβＣＤ粉末が完全に溶解するまでボルテックスによって内容物を混合することによって、ビヒクル２（１５％ＨＰβＣＤ、２％デキストロース）の第２のバッチを調製した。次いで、その容器に０．２ｍＬの５０％デキストロース溶液を加え、脱イオン水で体積を５ｍＬにすることにより、１５％ＨＰβＣＤおよび２％デキストロース溶液を作製し、内容物をボルテックスによって混合した。得られた溶液を、滅菌ボトルに０．２μｍフィルターを通して濾過滅菌し、２〜８℃で冷蔵保存した。化合物１（ナトリウム塩）投与溶液は、各投与日に１日１回、新たに調製した。
【０１８６】
化合物１（ナトリウム塩）をガラス容器に投入し、１５ｍｇ／ｍＬの化合物１（ナトリウム塩）溶液が作製される体積のビヒクル２を加え、化合物１（ナトリウム塩）粉末が完全に溶解して透明の溶液が形成されるまで、内容物をボルテックスおよび／または超音波処理によって混合することによって、１５ｍｇ／ｍＬの化合物１（ナトリウム塩）溶液を調製した。ｐＨ指示片を用いて、ｐＨが６．５〜７であることを確認した。次いで、その溶液を、滅菌ボトルに０．２μｍフィルターを通して濾過滅菌し、２〜８℃で冷蔵保存した。
【０１８７】
最終製剤体積の約９５％に予め目盛定めされたガラス容器に化合物１（ナトリウム塩）を投入し、次いで、最終製剤体積の約９０％に達するようにビヒクル１を加え、化合物１（ナトリウム塩）粉末が完全に溶解して透明の溶液が形成されるまで、内容物をボルテックスおよび／または超音波処理によって混合することによって、４０ｍｇ／ｍＬの化合物１（ナトリウム塩）溶液を作製した。体積を、追加のビヒクル１で、目盛定めのマークまで調整し、次いで最終製剤体積に調整することにより、４０ｍｇ／ｍＬの化合物１（ナトリウム塩）溶液を調製した。必要であれば、その溶液をさらに超音波処理した。ｐＨ指示片を用いて、ｐＨが７〜７．５であることを確認した。その溶液を、滅菌ボトルに０．２μｍフィルターを通して濾過滅菌し、２〜８℃で冷蔵保存した。
【０１８８】
すべての投与溶液を、投与前に室温にした。可能性のある将来の解析のために、各製剤の０．２ｍＬのアリコートを、毎日投与前に収集し、ドライアイス上で急凍し、−６０〜−８０℃で冷凍保存した。
【０１８９】
研究に供する前に、各動物に対して眼科検査（細隙灯生体顕微鏡検査および倒像眼底検査）を行った。眼の所見を、改変されたＭｃＤｏｎａｌｄ−Ｓｈａｄｄｕｃｋ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍに従ってスコア化し、標準化されたデータシートに記録した。研究に供するための受け入れ基準は、すべての変数について「０」というスコアであった。
【０１９０】
ベースラインのＩＯＰレベルを決定するために、研究を開始する前に、動物を１日あたり１〜２回、眼内圧（ＩＯＰ）測定手順に順応させた。研究開始前の２週間において合計
５日間、ＩＯＰの順応を行った。許容できないＩＯＰ値を有した動物は、研究から除外した。すべてのＩＯＰ測定を行う前に、１〜２滴の０．５％プロパラカイン溶液を局所麻酔薬として眼に適用した。ＯＰの測定は、ニューマトノメーター（ｐｎｅｕｍｏｔｏｎｏｍｅｔｅｒ）を用いて行った。
【０１９１】
下記の表２０および表２１に従って、試験製剤およびコントロール製剤を、１日目に開始して、１日１回または２回、動物の両眼に局所的にまたは皮下に投与した。当てはまる場合、ＰＭ投与をＡＭ投与の約８時間後に行った。
【表２０】
2022000482.tif 000066
ＯＵ：両眼
ＢＩＤ：１日２回（ＢＩＤ投与群には、７日目にＡＭ投与のみを行った）
ＱＤ：１日１回
ＨＰβＣＤ：ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン
【表２１】
2022000482.tif 000067
【０１９２】
動物を、研究期間全体にわたって１日１回、ケージ内で観察した。各動物を、全体的な外観および行動の変化について観察し、研究開始前に計量した。全般的な健康状態の観察結果を、１日目に開始して研究の経過中継続して、毎日記録した。
【０１９３】
眼科検査（細隙灯生体顕微鏡検査のみ）を、ベースライン（投与開始前）ならびに１、４および８日目に行った。眼の所見を、改変されたＭｃＤｏｎａｌｄ−Ｓｈａｄｄｕｃｋ
Ｓｃｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍに従ってスコア化した。細隙灯を使用して、結膜の分泌物、結膜の鬱血、結膜の鬱血、角膜、角膜病変（ｃｏｒｎｅａ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）の表面積、パンヌス、瞳孔反射、房水フレア、細胞フレア、虹彩病変（ｉｒｉｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）および水晶体を観察した。倒像検眼鏡を使用して、硝子体、硝子体出血（ｖｉｔｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ）、網膜剥離、網膜出血および脈絡膜／網膜の炎症を観察した。瞳孔を散大させる溶液（アトロピン、トロピカミド（ｔｒｏｐｉｃａｍｉｎｄｅ）またはフェニレフリン）を使用することによって、動物を観察のために準備した。
【０１９４】
結膜の分泌物を、眼からの白っぽい灰色の沈殿物と定義した。スコアリングは、以下のとおりであった。
０＝正常、分泌物なし。
１＝眼の内部に存在するが眼瞼または眼瞼の毛には存在しない、正常を超える分泌物。
２＝分泌物が大量であり、容易に観察され、眼瞼および眼瞼の毛において収集された。
３＝眼の周囲の皮膚上の毛を実質的に湿らせるように分泌物が眼瞼を越えて流れた。
【０１９５】
結膜の鬱血は、眼の血管を拡大させる。スコアリングは、以下のとおりであった。
０＝正常であって、角膜縁周囲の（ｐｅｒｉｌｉｍｂａｌ）充血（１２：００および６：００の位置を除く）がなく（ｗｉｔｈｎｏｕｔ）、赤みを帯びたピンク色に白くなっている（blanched  to  reddish  pink）ように見えることがあり、瞼結膜および球結膜の血
管が容易に観察される。
１＝いくらかの角膜縁周囲の充血を有する眼瞼（ｐａ；ｐｅｂｒａ；）結膜に主に限定されるが、４：００〜７：００および１１：００〜１：００の位置の眼の下部および上部に主に限定される、紅潮した赤みがかった色。
２＝角膜縁周囲領域の周縁の少なくとも７５％を覆う角膜縁周囲の充血を伴う眼瞼（ｐａｌｐｒｅｂａｌ）結膜の鮮赤色。
３＝明白な角膜縁周囲の充血および結膜上の点状出血の存在とともに球結膜と瞼結膜の両方の鬱血を有する牛肉のような暗赤色。その点状出血は、概して、瞬膜および上瞼結膜に沿って優勢である。
【０１９６】
結膜の腫脹と定義される結膜腫脹を以下のとおりスコア化した。
０＝正常または結膜組織の腫脹なし。
１＝眼瞼の外転なしで正常を超える腫脹（上眼瞼および下眼瞼が正常な眼と同様に位置することに注目することによって容易に識別される）；腫脹は、概して、内眼角の近くの下盲嚢（ｌｏｗｅｒ  ｃｕｌ−ｄｅ−ｓａｃ）から始まる。
２＝下眼瞼と上眼瞼との正常な接近からのずれを伴う腫脹；初期段階では、眼瞼の誤接近（misapproximation）は、上眼瞼の部分的な外転から始まるように、主に上眼瞼に限定される。この状態では、腫脹は、概して、下盲嚢にいくらかの腫脹を有する上眼瞼に限定される。
３＝本質的に等しい上眼瞼と下眼瞼の部分的な外転を伴う明確な腫脹。これは、動物を正面から見て、眼瞼の位置に注目することによって容易に観察できる；眼の縁が接触していない場合、外転が生じている。
４＝上眼瞼の外転が明白であり、下眼瞼の外転はそれほど明白でない。眼瞼を収縮させることおよび角膜縁周囲領域を観察することが難しい。
【０１９７】
虹彩を血管の充血について調べることによって、虹彩の病変を観察した。スコアリングは、以下のとおりであった。
０＝いかなる血管の充血もない正常な虹彩。
１＝いくらか透明度が失われている。上皮だけおよび／または角膜実質（stroma）の前側半分だけが関わっている。下にある構造物は、明らかに目に見えるが、いくらかの濁りが容易に明らかであり得る。
２＝角膜実質の厚さの全体の病変。拡散照明を用いると、下にある構造物が、かろうじて目に見える（なおもフレア、虹彩、瞳孔反射および水晶体を観察できる）。
３＝角膜実質の厚さの全体の病変。拡散照明を用いても、下にある構造物を見ることができない。
【０１９８】
角膜実質領域の濁りについて眼を調べることによって、角膜の病変の表面積を観察した。スコアリングは、以下のとおりであった。
０＝正常。
１＝１〜２５％の面積の角膜実質の濁り。
２＝２６〜５０％の面積の角膜実質の濁り。
３＝５１〜７５％の面積の角膜実質の濁り。
４＝７６〜１００％の面積の角膜実質の濁り。
【０１９９】
角膜の血管新生を調べることによって、パンヌスを観察した。スコアリングは、以下のとおりであった。
０＝パンヌス（角膜の血管新生）なし。
１＝血管新生は存在するが、血管は角膜周辺全体には浸潤していない。
２＝血管が角膜表面全体の周りを２ｍｍまたはそれを超えて浸潤している。
【０２００】
瞳孔領域における任意の閉塞または緩慢応答を調べることによって、瞳孔反射を観察した。スコアリングは、以下のとおりであった。
０＝正常な瞳孔反射。
１＝緩慢なまたは不完全な瞳孔反射。
２＝瞳孔反射なし。
３＝薬理学的閉塞に起因して瞳孔反射なし。
【０２０１】
血液房水関門（blood-aqueous  barrier）の崩壊によって房水フレアを観察した。スコアリングは、以下のとおりであった。
０＝なし。
１＝１＋。
２＝２＋。
３＝３＋。
４＝４＋（フィブリン）。
【０２０２】
前房における細胞の観察によって、細胞フレアを観察した。スコアリングは、以下のとおりであった。
０＝なし。
１＝１＋。
２＝２＋。
３＝３＋。
４＝４＋。
【０２０３】
あらゆる白内障について水晶体を観察した。スコアリングは、以下のとおりであった。０＝透明な水晶体。
１＝前部（皮質／嚢）。
２＝核。
３＝後部。
４＝赤道部。
【０２０４】
あらゆる異常について硝子体を観察した。スコアリングは、以下のとおりであった。
０＝透明の硝子体。
１＝散在している混濁はほとんどなく、眼底（fundus）は損なわれていない。
２＝中程度に散在している混濁。
３＝多くの混濁、眼底の細部が著しくかすんでいる。
４＝高密度の混濁、眼底が見えない。
【０２０５】
あらゆる出血について硝子体を観察した。スコアリングは、以下のとおりであった。
０＝正常。
１＝１〜２５％。
２＝２６〜５０％。
３＝５１〜７５％。
４＝７６〜１００％。
【０２０６】
網膜剥離では、微小網膜血管からの出血が、正常では硝子体液で満たされている眼の内部を濁らせることがある。網膜剥離のスコアリングは、以下のとおりであった。
０＝なし。
１＝裂孔原性（神経感覚網膜と下にある網膜色素上皮との間の潜在的な空間に網膜下液が貯留したとき、網膜剥離が生じる）。
２＝滲出性（孔、裂傷または破壊の存在なしに網膜の下に流体貯留をもたらす、炎症、損傷または血管の異常に起因して生じる）。
３＝牽引性（損傷、炎症または新生血管形成によって引き起こされた線維組織または線維血管組織が網膜色素上皮から感覚網膜を引き離すときに生じる）。
【０２０７】
網膜における血管の異常な出血によって、網膜出血を観察した。スコアリングは、以下のとおりであった。
０＝正常。
１＝１〜２５％。
２＝２６〜５０％。
３＝５１〜７５％。
４＝７６〜１００％。
【０２０８】
網膜および／または脈絡膜の炎症によって脈絡膜／網膜の炎症を観察した。スコアリングは、以下のとおりであった。
０＝なし。
１＝軽度。
２＝中程度。
３＝重度。
【０２０９】
ＩＯＰの測定を、ベースライン（投与開始前）において２回（ＡＭおよびＰＭ）、１および７日目に２回（ＡＭおよびＰＭ）、ならびに２〜６日目および８日目に１日１回（ＡＭ）、行った。すべてのＩＯＰの測定を行う前に、１〜２滴の０．５％プロパラカイン溶液を局所麻酔薬として眼に適用した。ＩＯＰの測定は、ニューマトノメーターを用いて行った。ＡＭのＩＯＰの測定は、ＡＭ投与の２時間後に行った；唯一の例外は、８日目のＡＭの測定であり、これは、最後の投与の２４時間後に行った。ＰＭのＩＯＰの測定は、ＡＭのＩＯＰの測定の約５時間後（ベースラインおよび１日目）または約４時間後（７日目）、かつＰＭの投与の前に行い、ＰＭのＩＯＰの測定に向けた麻酔薬の適用とＰＭ投与との間に少なくとも１５分を経過させた。初回の細隙灯検査を８日目に行った。
【０２１０】
すべての動物が、研究中ずっと正常な健康状態および活動を示した。すべての動物が、ベースラインの事前スクリーニング検査中に眼の異常を有しなかった。１日目に、軽度の結膜の鬱血（スコア＝１）が、以下のとおり、群にまたがって観察された：群１の１羽の動物（左眼の３分の１の眼瞼だけ）；群２の５羽すべての動物（１羽の動物において両眼（ＯＵ）、残りの４羽の動物において左眼（ＯＳ）または右眼（ＯＤ）だけ）；１羽の動物は軽度の結膜腫脹（ＯＳ）も示した；群３の２羽の動物（両方ともＯＳ）；群４の１羽の動物（ＯＳ）；群５の３羽の動物（１羽はＯＳ、１羽はＯＵで、片側の眼の３分の１の眼瞼だけが冒されていた）。
【０２１１】
４日目に、軽度の結膜の鬱血（スコア＝１）が、以下の群において見出された：群２の２羽の動物（１羽がＯＵ、１羽がＯＤ）；群３の２羽の動物（１羽がＯＵ、１羽がＯＤ）；群４の１羽の動物（ＯＵ、眼瞼の３分の１だけ）；群１および５では見られなかった。
【０２１２】
８日目に眼の異常は観察されなかった。
【０２１３】
投与の経過にわたって、群１（ビヒクル）と比べて低いＩＯＰ値が、群３（１．２ｍｇ／眼の局所化合物１（ナトリウム塩）、ＢＩＤ）および群４（１．２ｍｇ／眼の局所化合物１（ナトリウム塩）、ＱＤ）において見られたが、群２（０．４５ｍｇ／眼の局所化合物１（ナトリウム塩）、ＢＩＤ）では見られなかった。図１７は、ビヒクルコントロール（群１）および４つの試験群２〜５についての生のＩＯＰ値を示している。図１８は、８日間の経過にわたるビヒクルコントロールとのＩＯＰの差を示している。群１が丸で表されており、群２が正方形で表されており、群３が上向きの三角で表されており、群４が下向きの三角で表されており、群５が菱形で表されている。群１と比べて低いＩＯＰ値は、群５における研究の早い部分でも見られた（１０ｍｇ／ｋｇの皮下化合物１（ナトリウム塩）、ＢＩＤ）が、差は、研究の終わりに向かって小さくなった（図１７および図１８）。群３および４における眼内圧値の明らかな低下が、図１９（生のＩＯＰ測定値）および図２０（ビヒクルコントロールからのＩＯＰの低下）に示されているように、投与の最終
日である７日目まで、ならびに図２１（生のＩＯＰ測定値）および図２２（ビヒクルコントロールからのＩＯＰの低下））に示されているように、投与の終わりの２４時間後である８日目において持続した。眼内圧の測定値を下記の表２２〜２５に示す。
【０２１４】
局所投与された化合物１（ナトリウム塩）は、ＱＤで投与されたかＢＩＤで投与されたかに関係なく、１．２ｍｇ／眼の用量において眼内圧を低下させることが観察された。ＩＯＰ値の低下は、ビヒクルコントロールと比べて、１０ｍｇ／ｋｇの皮下化合物１（ナトリウム塩）とわずかにより一致していた。全般的な健康状態に対する被験物質の有害作用は、研究中、観察されなかった。一部の動物において観察された軽度の結膜の鬱血は、その発生率が、最低の局所用量を投与された群において最も高かったことと、その発生率が、反復投与で上昇するのではなく低下したことから、被験物質とは無関係であるとみられた。
【表２２】
2022000482.tif 000068
【表２３】
2022000482.tif 000069
【表２４】
2022000482.tif 000070
【表２５】
2022000482.tif 000071
実施形態
【０２１５】
以下の非限定的な実施形態は、本発明の例証的な例を提供するが、本発明の範囲を限定しない。
【０２１６】
実施形態１．  眼内圧の低下を必要とする被験体において眼内圧を低下させるための方法であって、該方法は、治療有効量のＴｉｅ−２活性化物質を該被験体に投与することを含み、ここで、該投与は、投与しない場合と比べて、該眼内圧を約０．１ｍｍＨｇ〜約９ｍｍＨｇ低下させる、方法。
【０２１７】
実施形態２．  前記Ｔｉｅ−２活性化物質が、ホスファターゼに結合する、実施形態１に記載の方法。
【０２１８】
実施形態３．  前記Ｔｉｅ−２活性化物質が、ホスファターゼを阻害する、実施形態１
〜２のいずれか１つに記載の方法。
【０２１９】
実施形態４．  前記Ｔｉｅ−２活性化物質が、ＨＰＴＰ−βに結合する、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【０２２０】
実施形態５．  前記Ｔｉｅ−２活性化物質が、ＨＰＴＰ−βを阻害する、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【０２２１】
実施形態６．  前記Ｔｉｅ−２活性化物質が、ホスフェート模倣物である、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【０２２２】
実施形態７．  前記Ｔｉｅ−２活性化物質が、以下の式の化合物
【化１４】
2022000482.tif 000072
または薬学的に許容され得るその塩、互変異性体もしくは両性イオンであって、式中、
−  Ａｒｙｌ１は、置換または非置換のアリール基であり；
−  Ａｒｙｌ２は、置換または非置換のアリール基であり；
−  Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合または化学結合であり、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、スルホン結合のいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｙは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（アリール）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ２ＲｇもしくはＮＨＣＯＲｇ（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、または
【化１５】
2022000482.tif 000073
であり、ここで、
−  Ｌ２は、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ２が結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
−  Ｒａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ２、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
−  Ｒｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル
、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ２、Ｒａ、ＲｃおよびＲｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
−  Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ２、Ｒａ、ＲｂおよびＲｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
−  Ｒｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ２、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
−  Ｒｇは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
化合物または薬学的に許容され得るその塩、互変異性体もしくは両性イオンである、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の方法。
【０２２３】
実施形態８．  −  Ａｒｙｌ１が、置換または非置換のフェニルであり；
−  Ａｒｙｌ２が、置換または非置換のヘテロアリールであり；
−  Ｘが、アルキレンである、
実施形態７に記載の方法。
【０２２４】
実施形態９．  −  Ａｒｙｌ１が、置換フェニルであり；
−  Ａｒｙｌ２が、置換ヘテロアリールであり；
−  Ｘが、メチレンである、
実施形態７〜８のいずれか１つに記載の方法。
【０２２５】
実施形態１０．  Ｔｉｅ−２を活性化する前記化合物が、以下の式の化合物
【化１６】
2022000482.tif 000074
であり、式中、
−  Ａｒｙｌ１は、パラ置換フェニルであり；
−  Ａｒｙｌ２は、置換ヘテロアリールであり；
−  Ｘは、メチレンであり；
−  Ｌ２は、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ２が結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であり；
−  Ｒａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
−  Ｒｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルである、
実施形態１に記載の方法。
【０２２６】
実施形態１１．  −  Ａｒｙｌ１が、パラ置換フェニルであり；
−  Ａｒｙｌ２が、置換チアゾール部分であり；
−  Ｘが、メチレンであり；
−  Ｌ２が、Ｌ２が結合している窒素原子と一体となって、カルバメート結合を形成し；
−  Ｒａが、置換または非置換のアルキルであり；
−  Ｒｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
−  Ｒｃが、Ｈであり；
−  Ｒｄが、Ｈである、
実施形態１０に記載の方法。
【０２２７】
実施形態１２．  Ａｒｙｌ２が、
【化１７】
2022000482.tif 000075
であり、式中、
−  Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態７〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【０２２８】
実施形態１３．  −  Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｆが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態１２に記載の方法。
【０２２９】
実施形態１４．  −  Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基であり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｆが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これ
らのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態１２〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【０２３０】
実施形態１５．  −  Ａｒｙｌ１が、４−フェニルスルファミン酸であり；
−  Ｒａが、置換または非置換のアルキルであり；
−  Ｒｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
−  Ｒｅが、Ｈであり；
−  Ｒｆが、ヘテロアリールである、
実施形態１２〜１４のいずれか１つに記載の方法。
【０２３１】
実施形態１６．  前記化合物またはＴｉｅ−２活性化物質が、
【化１８】
2022000482.tif 000076
である、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の方法。
【０２３２】
実施形態１７．  前記化合物またはＴｉｅ−２活性化物質が、
【化１９】
2022000482.tif 000077
である、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の方法。
【０２３３】
実施形態１８．  Ａｒｙｌ１が、４−フェニルスルファミン酸であり；
Ｒａが、置換または非置換のアルキルであり；
Ｒｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
Ｒｅが、Ｈであり；
Ｒｆが、アルキルである、
実施形態１２〜１４のいずれか１つに記載の方法。
【０２３４】
実施形態１９．  前記化合物またはＴｉｅ−２活性化物質が、
【化２０】
2022000482.tif 000078
である、実施形態１〜１４および１８のいずれか１つに記載の方法。
【０２３５】
実施形態２０．  前記化合物またはＴｉｅ−２活性化物質が、
【化２１】
2022000482.tif 000079
である、実施形態１〜１４および１８のいずれか１つに記載の方法。
【０２３６】
実施形態２１．  Ａｒｙｌ２が、
【化２２】
2022000482.tif 000080
であり、式中、
−  Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態７〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【０２３７】
実施形態２２．  −  Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｆが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態２１に記載の方法。
【０２３８】
実施形態２３．  −  Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基であり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｆが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態２１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【０２３９】
実施形態２４．  −  Ａｒｙｌ１が、４−フェニルスルファミン酸であり；
−  Ｒａが、置換または非置換のアルキルであり；
−  Ｒｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
−  Ｒｅが、Ｈであり；
−  Ｒｆが、ヘテロアリールである、
実施形態２１に記載の方法。
【０２４０】
実施形態２５．  前記化合物またはＴｉｅ−２活性化物質が、
【化２３】
2022000482.tif 000081
である、実施形態１〜１１および２１〜２４のいずれか１つに記載の方法。
【０２４１】
実施形態２６．  前記化合物またはＴｉｅ−２活性化物質が、
【化２４】
2022000482.tif 000082
である、実施形態１〜１１および２１〜２４のいずれか１つに記載の方法。
【０２４２】
実施形態２７．  前記治療有効量が、約１ｍｇ〜約１００ｍｇである、実施形態１〜２６のいずれか１つに記載の方法。
【０２４３】
実施形態２８．  前記治療有効量が、約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇである、実施形態１〜２７のいずれか１つに記載の方法。
【０２４４】
実施形態２９．  前記治療有効量が、約１５ｍｇである、実施形態１〜２８のいずれか１つに記載の方法。
【０２４５】
実施形態３０．  前記治療有効量が、約２２．５ｍｇである、実施形態１〜２８のいずれか１つに記載の方法。
【０２４６】
実施形態３１．  前記治療有効量が、約３０ｍｇである、実施形態１〜２８のいずれか１つに記載の方法。
【０２４７】
実施形態３２．  前記投与が、前記被験体の眼への投与である、実施形態１〜３１のいずれか１つに記載の方法。
【０２４８】
実施形態３３．  前記投与が、硝子体内投与である、実施形態１〜３２のいずれか１つに記載の方法。
【０２４９】
実施形態３４．  前記投与が、皮下投与である、実施形態１〜３１のいずれか１つに記載の方法。
【０２５０】
実施形態３５．  前記投与が、局所投与である、実施形態１〜３２のいずれか１つに記載の方法。
【０２５１】
実施形態３６．  前記投与が、前記被験体の眼への局所投与である、実施形態１〜３２および３５のいずれか１つに記載の方法。
【０２５２】
実施形態３７．  前記Ｔｉｅ−２活性化物質または薬学的に許容され得るその塩が、滴剤として製剤化されている、実施形態１〜３２、３５および３６のいずれか１つに記載の方法。
【０２５３】
実施形態３８．  前記Ｔｉｅ−２活性化物質または薬学的に許容され得るその塩が、滴剤として製剤化され、ここで、該滴剤は、前記被験体の眼に投与される、実施形態１〜３
２および３５〜３７のいずれか１つに記載の方法。
【０２５４】
実施形態３９．  前記被験体が、ヒトである、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の方法。
【０２５５】
実施形態４０．  前記眼内圧が、少なくとも約２ｍｍＨｇ低下する、実施形態１〜３９のいずれか１つに記載の方法。
【０２５６】
実施形態４１．  前記被験体が、緑内障を有し、前記眼内圧が、緑内障に関連する、実施形態１〜４０のいずれか１つに記載の方法。
【０２５７】
実施形態４２．  前記眼内圧が、高眼圧である、実施形態１〜４１のいずれか１つに記載の方法。
【０２５８】
実施形態４３．  前記被験体が、緑内障を有し、前記高眼圧が、緑内障に関連する、実施形態４２に記載の方法。
【０２５９】
実施形態４４．  緑内障の処置を必要とする被験体において緑内障を処置するための方法であって、該方法は、治療有効量のＴｉｅ−２活性化物質を該被験体に投与することを含み、ここで、該投与は、投与しない場合と比べて、眼内圧を約０．１ｍｍＨｇ〜約９ｍｍＨｇ低下させる、方法。
【０２６０】
実施形態４５．  前記Ｔｉｅ−２活性化物質が、ホスファターゼに結合する、実施形態４４に記載の方法。
【０２６１】
実施形態４６．  前記Ｔｉｅ−２活性化物質が、ホスファターゼを阻害する、実施形態４４〜４５のいずれか１つに記載の方法。
【０２６２】
実施形態４７．  前記Ｔｉｅ−２活性化物質が、ＨＰＴＰ−βに結合する、実施形態４４〜４６のいずれか１つに記載の方法。
【０２６３】
実施形態４８．  前記Ｔｉｅ−２活性化物質が、ＨＰＴＰ−βを阻害する、実施形態４４〜４７のいずれか１つに記載の方法。
【０２６４】
実施形態４９．  前記Ｔｉｅ−２活性化物質が、ホスフェート模倣物である、実施形態４４〜４８のいずれか１つに記載の方法。
【０２６５】
実施形態５０．  前記Ｔｉｅ−２活性化物質が、以下の式の化合物
【化２５】
2022000482.tif 000083
または薬学的に許容され得るその塩、互変異性体もしくは両性イオンであって、式中、
−  Ａｒｙｌ１は、置換または非置換のアリール基であり；
−  Ａｒｙｌ２は、置換または非置換のアリール基であり；
−  Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合または化学結合であり、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル
結合、カルバメート結合、カーボネート結合、スルホン結合のいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｙは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（アリール）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ２ＲｇもしくはＮＨＣＯＲｇ（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、または
【化２６】
2022000482.tif 000084
であり、ここで、
−  Ｌ２は、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ２が結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
−  Ｒａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ２、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
−  Ｒｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ２、Ｒａ、ＲｃおよびＲｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
−  Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ２、Ｒａ、ＲｂおよびＲｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
−  Ｒｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ２、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
−  Ｒｇは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
化合物または薬学的に許容され得るその塩、互変異性体もしくは両性イオンである、実施形態４４〜４９のいずれか１つに記載の方法。
【０２６６】
実施形態５１．  −  Ａｒｙｌ１が、置換または非置換のフェニルであり；
−  Ａｒｙｌ２が、置換または非置換のヘテロアリールであり；
−  Ｘが、アルキレンである、
実施形態５０に記載の方法。
【０２６７】
実施形態５２．  −  Ａｒｙｌ１が、置換フェニルであり；
−  Ａｒｙｌ２が、置換ヘテロアリールであり；
−  Ｘが、メチレンである、
実施形態５０〜５１のいずれか１つに記載の方法。
【０２６８】
実施形態５３．  Ｔｉｅ−２を活性化する前記化合物が、以下の式の化合物
【化２７】
2022000482.tif 000085
であり、式中、
−  Ａｒｙｌ１は、パラ置換フェニルであり；
−  Ａｒｙｌ２は、置換ヘテロアリールであり；
−  Ｘは、メチレンであり；
−  Ｌ２は、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ２が結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であり；
−  Ｒａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
−  Ｒｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルである、
実施形態４４に記載の方法。
【０２６９】
実施形態５４．  −  Ａｒｙｌ１が、パラ置換フェニルであり；
−  Ａｒｙｌ２が、置換チアゾール部分であり；
−  Ｘが、メチレンであり；
−  Ｌ２が、Ｌ２が結合している窒素原子と一体となって、カルバメート結合を形成し；
−  Ｒａが、置換または非置換のアルキルであり；
−  Ｒｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
−  Ｒｃが、Ｈであり；
−  Ｒｄが、Ｈである、
実施形態５１に記載の方法。
【０２７０】
実施形態５５．  Ａｒｙｌ２が、
【化２８】
2022000482.tif 000086
であり、式中、
−  Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、ア
ミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態５０〜５４のいずれか１つに記載の方法。
【０２７１】
実施形態５６．  −  Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｆが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態５５に記載の方法。
【０２７２】
実施形態５７．  −  Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基であり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｆが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態５５〜５６のいずれか１つに記載の方法。
【０２７３】
実施形態５８．  −  Ａｒｙｌ１が、４−フェニルスルファミン酸であり；
−  Ｒａが、置換または非置換のアルキルであり；
−  Ｒｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
−  Ｒｅが、Ｈであり；
−  Ｒｆが、ヘテロアリールである、
実施形態５５〜５７のいずれか１つに記載の方法。
【０２７４】
実施形態５９．  前記化合物またはＴｉｅ−２活性化物質が、
【化２９】
2022000482.tif 000087
である、実施形態４４〜５８のいずれか１つに記載の方法。
【０２７５】
実施形態６０．  前記化合物またはＴｉｅ−２活性化物質が、
【化３０】
2022000482.tif 000088
である、実施形態４４〜５８のいずれか１つに記載の方法。
【０２７６】
実施形態６１．  Ａｒｙｌ１が、４−フェニルスルファミン酸であり；
Ｒａが、置換または非置換のアルキルであり；
Ｒｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
Ｒｅが、Ｈであり；
Ｒｆが、アルキルである、
実施形態５５〜５７のいずれか１つに記載の方法。
【０２７７】
実施形態６２．  前記化合物またはＴｉｅ−２活性化物質が、
【化３１】
2022000482.tif 000089
である、実施形態４４〜５７および６１のいずれか１つに記載の方法。
【０２７８】
実施形態６３．  前記化合物またはＴｉｅ−２活性化物質が、
【化３２】
2022000482.tif 000090
である、実施形態４４〜５７および６１のいずれか１つに記載の方法。
【０２７９】
実施形態６４．  Ａｒｙｌ２が、
【化３３】
2022000482.tif 000091
であり、式中、
−  Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態５０〜５４のいずれか１つに記載の方法。
【０２８０】
実施形態６５．  −  Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｆが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態６４に記載の方法。
【０２８１】
実施形態６６．  −  Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基であり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｆが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態６４〜６５のいずれか１つに記載の方法。
【０２８２】
実施形態６７．  −  Ａｒｙｌ１が、４−フェニルスルファミン酸であり；
−  Ｒａが、置換または非置換のアルキルであり；
−  Ｒｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
−  Ｒｅが、Ｈであり；
−  Ｒｆが、ヘテロアリールである、
実施形態６４に記載の方法。
【０２８３】
実施形態６８．  前記化合物またはＴｉｅ−２活性化物質が、
【化３４】
2022000482.tif 000092
である、実施形態４４〜５０および６４〜６７のいずれか１つに記載の方法。
【０２８４】
実施形態６９．  前記化合物またはＴｉｅ−２活性化物質が、
【化３５】
2022000482.tif 000093
である、実施形態４４〜５０および６４〜６７のいずれか１つに記載の方法。
【０２８５】
実施形態７０．  前記治療有効量が、約１ｍｇ〜約１００ｍｇである、実施形態４４〜６９のいずれか１つに記載の方法。
【０２８６】
実施形態７１．  前記治療有効量が、約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇである、実施形態４４〜７０のいずれか１つに記載の方法。
【０２８７】
実施形態７２．  前記治療有効量が、約１５ｍｇである、実施形態４４〜７１のいずれか１つに記載の方法。
【０２８８】
実施形態７３．  前記治療有効量が、約２２．５ｍｇである、実施形態４４〜７１のいずれか１つに記載の方法。
【０２８９】
実施形態７４．  前記治療有効量が、約３０ｍｇである、実施形態４４〜７１のいずれか１つに記載の方法。
【０２９０】
実施形態７５．  前記投与が、前記被験体の眼への投与である、実施形態４４〜７４のいずれか１つに記載の方法。
【０２９１】
実施形態７６．  前記投与が、硝子体内投与である、実施形態４４〜７５のいずれか１つに記載の方法。
【０２９２】
実施形態７７．  前記投与が、皮下投与である、実施形態４４〜７４に記載の方法。
【０２９３】
実施形態７８．  前記投与が、局所投与である、実施形態４４〜７５のいずれか１つに記載の方法。
【０２９４】
実施形態７９．  前記投与が、前記被験体の眼への局所投与である、実施形態４４〜７５のいずれか１つに記載の方法。
【０２９５】
実施形態８０．  前記Ｔｉｅ−２活性化物質または薬学的に許容され得るその塩が、滴剤として製剤化されている、実施形態４４〜７５、７８および７９のいずれか１つに記載の方法。
【０２９６】
実施形態８１．  前記Ｔｉｅ−２活性化物質または薬学的に許容され得るその塩が、滴剤として製剤化され、ここで、該滴剤は、前記被験体の眼に投与される、実施形態４４〜７５および７８〜８０のいずれか１つに記載の方法。
【０２９７】
実施形態８２．  前記被験体が、ヒトである、実施形態４４〜８１のいずれか１つに記載の方法。
【０２９８】
実施形態８３．  前記眼内圧が、少なくとも約２ｍｍＨｇ低下する、実施形態４４〜８２のいずれか１つに記載の方法。
【０２９９】
実施形態８４．  前記眼内圧が、高眼圧である、実施形態４４〜８３のいずれか１つに記載の方法。
【０３００】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
眼内圧の低下を必要とする被験体において眼内圧を低下させるための方法であって、該方法は、治療有効量のＴｉｅ−２活性化物質を該被験体に投与することを含み、ここで、該投与は、投与しない場合と比べて、該眼内圧を約０．１ｍｍＨｇ〜約９ｍｍＨｇ低下させる、方法。
（項２）
前記Ｔｉｅ−２活性化物質が、ホスファターゼに結合する、上記項１に記載の方法。
（項３）
前記Ｔｉｅ−２活性化物質が、ホスファターゼを阻害する、上記項１に記載の方法。
（項４）
前記Ｔｉｅ−２活性化物質が、ＨＰＴＰ−βに結合する、上記項１に記載の方法。
（項５）
前記Ｔｉｅ−２活性化物質が、ＨＰＴＰ−βを阻害する、上記項１に記載の方法。
（項６）
前記Ｔｉｅ−２活性化物質が、ホスフェート模倣物である、上記項１に記載の方法。
（項７）
前記Ｔｉｅ−２活性化物質が、以下の式の化合物
【化３６】
2022000482.tif 000094
または薬学的に許容され得るその塩、互変異性体もしくは両性イオンであって、式中、
−  Ａｒｙｌ１は、置換または非置換のアリール基であり；
−  Ａｒｙｌ２は、置換または非置換のアリール基であり；
−  Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合または化学結合であり、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、スルホン結合のいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｙは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（アリール）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ２ＲｇもしくはＮＨＣＯＲｇ（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、または
【化３７】
2022000482.tif 000095
であり、ここで、
−  Ｌ２は、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ２が結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
−  Ｒａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ２、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
−  Ｒｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ２、Ｒａ、ＲｃおよびＲｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
−  Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ２、Ｒａ、ＲｂおよびＲｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
−  Ｒｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ２、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
−  Ｒｇは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
化合物または薬学的に許容され得るその塩、互変異性体もしくは両性イオンである、上記項１に記載の方法。
（項８）
−  Ａｒｙｌ１が、置換または非置換のフェニルであり；
−  Ａｒｙｌ２が、置換または非置換のヘテロアリールであり；
−  Ｘが、アルキレンである、
上記項７に記載の方法。
（項９）
−  Ａｒｙｌ１が、置換フェニルであり；
−  Ａｒｙｌ２が、置換ヘテロアリールであり；
−  Ｘが、メチレンである、
上記項８に記載の方法。
（項１０）
Ｔｉｅ−２を活性化する前記化合物が、以下の式の化合物
【化３８】
2022000482.tif 000096
であり、式中、
−  Ａｒｙｌ１は、パラ置換フェニルであり；
−  Ａｒｙｌ２は、置換ヘテロアリールであり；
−  Ｘは、メチレンであり；
−  Ｌ２は、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ２が結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であり；
−  Ｒａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、
ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
−  Ｒｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルである、
上記項９に記載の方法。
（項１１）
−  Ａｒｙｌ１が、パラ置換フェニルであり；
−  Ａｒｙｌ２が、置換チアゾール部分であり；
−  Ｘが、メチレンであり；
−  Ｌ２が、Ｌ２が結合している窒素原子と一体となって、カルバメート結合を形成し；
−  Ｒａが、置換または非置換のアルキルであり；
−  Ｒｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
−  Ｒｃが、Ｈであり；
−  Ｒｄが、Ｈである、
上記項１０に記載の方法。
（項１２）
Ａｒｙｌ２が、
【化３９】
2022000482.tif 000097
であり、式中、
−  Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
上記項１１に記載の方法。
（項１３）
−  Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｆが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
上記項１２に記載の方法。
（項１４）
−  Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基であり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｆが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
上記項１２に記載の方法。
（項１５）
−  Ａｒｙｌ１が、４−フェニルスルファミン酸であり；
−  Ｒａが、置換または非置換のアルキルであり；
−  Ｒｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
−  Ｒｅが、Ｈであり；
−  Ｒｆが、ヘテロアリールである、
上記項１２に記載の方法。
（項１６）
前記化合物が、
【化４０】
2022000482.tif 000098
である、上記項７に記載の方法。
（項１７）
前記化合物が、
【化４１】
2022000482.tif 000099
である、上記項７に記載の方法。
（項１８）
Ａｒｙｌ１が、４−フェニルスルファミン酸であり；
Ｒａが、置換または非置換のアルキルであり；
Ｒｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
Ｒｅが、Ｈであり；
Ｒｆが、アルキルである、
上記項１２に記載の方法。
（項１９）
前記化合物が、
【化４２】
2022000482.tif 000100
である、上記項７に記載の方法。
（項２０）
前記化合物が、
【化４３】
2022000482.tif 000101
である、上記項７に記載の方法。
（項２１）
Ａｒｙｌ２が、
【化４４】
2022000482.tif 000102
であり、式中、
−  Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、ア
ミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
上記項１１に記載の方法。
（項２２）
−  Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｆが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
上記項２１に記載の方法。
（項２３）
−  Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基であり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｆが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
上記項２１に記載の方法。
（項２４）
−  Ａｒｙｌ１が、４−フェニルスルファミン酸であり；
−  Ｒａが、置換または非置換のアルキルであり；
−  Ｒｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
−  Ｒｅが、Ｈであり；
−  Ｒｆが、ヘテロアリールである、
上記項２１に記載の方法。
（項２５）
前記化合物が、
【化４５】
2022000482.tif 000103
である、上記項７に記載の方法。
（項２６）
前記化合物が、
【化４６】
2022000482.tif 000104
である、上記項７に記載の方法。
（項２７）
前記治療有効量が、約１ｍｇ〜約１００ｍｇである、上記項１に記載の方法。
（項２８）
前記治療有効量が、約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇである、上記項２７に記載の方法。
（項２９）
前記治療有効量が、約１５ｍｇである、上記項２８に記載の方法。
（項３０）
前記治療有効量が、約２２．５ｍｇである、上記項２８に記載の方法。
（項３１）
前記治療有効量が、約３０ｍｇである、上記項１に記載の方法。
（項３２）
前記投与が、前記被験体の眼への投与である、上記項１に記載の方法。
（項３３）
前記投与が、硝子体内投与である、上記項１に記載の方法。
（項３４）
前記投与が、皮下投与である、上記項１に記載の方法。
（項３５）
前記投与が、局所投与である、上記項１に記載の方法。
（項３６）
前記投与が、前記被験体の眼への局所投与である、上記項１に記載の方法。
（項３７）
前記Ｔｉｅ−２活性化物質または薬学的に許容され得るその塩が、滴剤として製剤化されている、上記項１に記載の方法。
（項３８）
前記Ｔｉｅ−２活性化物質または薬学的に許容され得るその塩が、滴剤として製剤化され、ここで、該滴剤は、前記被験体の眼に投与される、上記項１に記載の方法。
（項３９）
前記被験体が、ヒトである、上記項１に記載の方法。
（項４０）
前記眼内圧が、少なくとも約２ｍｍＨｇ低下する、上記項１に記載の方法。
（項４１）
前記被験体が、緑内障を有し、前記眼内圧が、緑内障に関連する、上記項１に記載の方法。
（項４２）
前記眼内圧が、高眼圧である、上記項１に記載の方法。
（項４３）
前記被験体が、緑内障を有し、前記高眼圧が、緑内障に関連する、上記項４２に記載の方
法。
（項４４）
緑内障の処置を必要とする被験体において緑内障を処置するための方法であって、該方法は、治療有効量のＴｉｅ−２活性化物質を該被験体に投与することを含み、ここで、該投与は、投与しない場合と比べて、眼内圧を約０．１ｍｍＨｇ〜約９ｍｍＨｇ低下させる、方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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