(57)【要約】【課題】アルデヒドコンジュゲートを提供すること【解決手段】本発明は、毒性アルデヒド、例えば、ＭＤＡおよびＨＮＥをスカベンジする第一級アミンの使用による、眼の障害、皮膚障害、びらん剤からの傷害性作用と関連する状態、ならびに自己免疫疾患、炎症性疾患、神経系疾患および心血管疾患を含めた、アルデヒド毒性が病態形成に関係している疾患、障害、または状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減を提供する。本発明の化合物およびその組成物は、アルデヒド毒性が病態形成に関係している疾患、障害、または状態を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減するのに有用である。【選択図】図１
2022000469.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
細胞における代謝過程および炎症過程は、毒性アルデヒド、例えば、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）および４−ヒドロキシル−２−ノネナール（ＨＮＥまたは４ＨＮＥ）を生じさせる。これらのアルデヒドは、タンパク質、炭水化物、脂質およびＤＮＡに対して高度に反応性であり、化学修飾された生物学的分子、炎症メディエーター、例えば、ＮＦ−κＢの活性化、および多種多様な器官の損傷をもたらす。例えば、レチンアルデヒドは、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）と反応して、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の発達および進行に関与していると考えられるリポフスチンの構成成分であるＡ２Ｅと呼ばれる高度に毒性の化合物を形成することができる。多くの身体防御機構は、毒性アルデヒドを除去またはそのレベルを低下させるように機能する。新規な小分子治療を使用して、網膜における「逃れた」レチンアルデヒドをスカベンジし、したがってＡ２Ｅの形成を低減させ、ＡＭＤのリスクを低下させることができる（ＷＯ２００６／１２７９４））。
アルデヒドは、多種多様な病的状態、例えば、ドライアイ、白内障、円錐角膜、角膜におけるフックス内皮ジストロフィー、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、レーザー屈折矯正角膜切除術（ＰＲＫ）の治癒または他の角膜の治癒と関連する状態、涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態、炎症性の眼の状態、例えば、眼性酒さ（マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない）、および眼以外の障害または状態、例えば、皮膚がん、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群、虚血再灌流傷害、炎症、糖尿病、神経変性（例えば、パーキンソン病）、強皮症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫障害（例えば、狼瘡）、心血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化症）、およびびらん剤の傷害性作用と関連する状態に関係している（Ｎｅｇｒｅ−Ｓａｌｖａｇｒｅら、２００８年、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １５３巻（１号）：６〜２０頁；Ｎａｋａｍｕｒａら、２００７年、Ｉｎｖｅｓｔ
Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ４８巻：１５５２頁；Ｂａｔｉｓｔａら、２０１２年、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｖｉｓｉｏｎ  １８巻：１９４頁；Ｋｅｎｎｅｙら、２００３年；Ｂａｚら、２００４年、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ４３巻：４９４頁；Ａｕｇｕｓｔｉｎら、１９９４年、Ｇｒａｅｆｅ’ｓ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．  ２３３巻：６９４頁）。したがって、アルデヒドを低減または排除することは、症状を軽快させ、これらの病的状態の進行を遅れさせるはずである。
ＭＤＡ、ＨＮＥおよび他の毒性アルデヒドは、脂肪アルコール、スフィンゴ脂質、糖脂質、フィトール、脂肪酸、アラキドン酸（ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）代謝（Ｒｉｚｚｏら、２００７年、Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  Ｍｅｔａｂ．  ９０巻（１号）：１〜９頁）、ポリアミン代謝（Ｗｏｏｄら（２００６年））、脂質過酸化、酸化的代謝（Ｂｕｄｄｉら、２００２年、Ｊ  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ  Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．  ５０巻（３号）：３４１〜５１頁；Ｚｈｏｕら、２００５年、Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．  ８０巻（４号）：５６７〜８０頁；Ｚｈｏｕら、２００５年、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２８０巻（２７号）：２５３７７〜８２頁）、およびグルコース代謝（Ｐｏｚｚｉら、２００９年、Ｊ
Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．  ２０巻（１０号）：２１１９〜２５頁）を含む無数の代謝機序によって生じる。アルデヒドは、タンパク質、リン脂質、炭水化物、およびＤＮＡ上の第一級アミノ基および他の化学部分と架橋することができ、多くの場合、毒性の結果、例えば、変異誘発および発癌をもたらす（Ｍａｒｎｅｔｔ、２００２年、Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ．１８１−１８２：２１９〜２２頁）。ＭＤＡは、疾患性の角膜、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびにフックス内皮ジストロフィー角膜と関連する（Ｂｕｄｄｉら、前出）。また、皮膚障害、例えば、シェーグレン−ラルソン症候群は、脂肪アルデヒド、例えば、オクタデカナールおよびヘキサデカナールの蓄積と関連する可能性がある（Ｒｉｚｚｏら、２０１０年、Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ．  ３０
２巻（６号）：４４３〜５１頁）。さらに、脂質過酸化の増加および結果として生じるアルデヒドの生成は、びらん剤の毒性作用と関連する（Ｓｃｉｕｔｏら、２００４年、Ｉｎｈａｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  １６巻（８号）：５６５〜８０頁；およびＰａｌら、２００９年、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ．  ４７巻（１１号）：１６４０〜５１頁）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００２】
【特許文献１】国際公開第２００６／１２７９４号
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｎｅｇｒｅ−Ｓａｌｖａｇｒｅら、２００８年、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １５３巻（１号）：６〜２０頁
【非特許文献２】Ｎａｋａｍｕｒａら、２００７年、Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ４８巻：１５５２頁
【非特許文献３】Ｂａｔｉｓｔａら、２０１２年、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｖｉｓｉｏｎ  １８巻：１９４頁
【非特許文献４】Ｂａｚら、２００４年、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ４３巻：４９４頁
【非特許文献５】Ａｕｇｕｓｔｉｎら、１９９４年、Ｇｒａｅｆｅ’ｓ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．  ２３３巻：６９４頁
【非特許文献６】Ｒｉｚｚｏら、２００７年、Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  Ｍｅｔａｂ．  ９０巻（１号）：１〜９頁
【非特許文献７】Ｂｕｄｄｉら、２００２年、Ｊ  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ  Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．  ５０巻（３号）：３４１〜５１頁
【非特許文献８】Ｚｈｏｕら、２００５年、Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．  ８０巻（４号）：５６７〜８０頁
【非特許文献９】Ｚｈｏｕら、２００５年、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２８０巻（２７号）：２５３７７〜８２頁
【非特許文献１０】Ｐｏｚｚｉら、２００９年、Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．  ２０巻（１０号）：２１１９〜２５頁
【非特許文献１１】Ｒｉｚｚｏら、２０１０年、Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ．  ３０２巻（６号）：４４３〜５１頁
【非特許文献１２】Ｓｃｉｕｔｏら、２００４年、Ｉｎｈａｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  １６巻（８号）：５６５〜８０頁
【非特許文献１３】Ｐａｌら、２００９年、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ．  ４７巻（１１号）：１６４０〜５１頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
アルデヒド、例えば、ＭＤＡおよび／またはＨＮＥに対するスカベンジャーとして作用する小分子治療剤の投与によって、毒性アルデヒドと関連する様々な状態を処置することについては当技術分野で示唆されてこなかった。したがって、アルデヒド毒性が病態形成に関係している疾患または障害を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減することが必要とされる。本発明は、このような必要性に対処するものである。
【０００５】
従って、アルデヒド毒性が病態形成に関係している疾患または障害を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減する方法についての必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
本発明の化合物およびその組成物は、アルデヒド毒性が病態形成に関係している疾患、障害、または状態を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減するのに有用であることが今や見出された。このような化合物は、アミノ−カルビノールと生物学的に関連するアルデヒドとの反応により生成する一般式Ｉ：
【化１】
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または薬学的に許容されるその塩
（式中、Ｒ１および足場のそれぞれは、本明細書で定義され、実施形態において記載されている通りである）を有する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、ＮＳ２の単回用量を投与した後の、野生型マウスの血清、脳および肝臓中の、ＮＳ２レベルおよびＮＳ２−ＳＳＡ付加体の形成の経時的変化のプロファイルを示す。
【０００８】
【図２】図２は、野生型マウスおよびＳＳＡＤＨ欠乏マウスからの組織中のＮＳ２−ＳＳＡ付加体のレベルを示す。
【０００９】
【図３】図３は、ＳＳＡＤＨノックアウトマウスにＮＳ２を単回用量として投与した後の、ＮＳ２−ＳＳＡ付加体の脳、肝臓および腎臓でのレベルを示す。
【００１０】
【図４】図４は、ビヒクルまたはＮＳ２により処置した野生型マウスおよびＳＳＡＤＨヌルマウスからの組織中のＧＨＢ、ＳＳＡおよびＤ−２−ＨＧのレベルを示す。
【００１１】
【図５】図５は、１０ｍｇ／ｋｇのＮＳ２またはビヒクル（ＩＰ）の１回投与を受けたＳＳＡＤＨヌルマウス（２２〜２３日齢）のＧＨＢ／ＳＳＡレベルおよびＤ−２−ＨＧ／ＳＳＡレベルを、野生型マウスのものと比較して示す。脳、肝臓および腎臓は、処置の８時間後に採取した（統計分析：スチューデントのｔ検定（＊＊Ｐ＜０．０１））。
【００１２】
【図６】図６は、ビヒクルまたはＮＳ２により処置した野生型マウスおよびＳＳＡＤＨヌルマウスからの組織中のＮＳ２−ＳＳＡ付加体のレベルを示す。
【００１３】
【図７】図７は、核に印を付けるためのＤＡＰＩ（青色）とともに、ビメンチン（赤色）およびａ−ＳＭＡ（緑色）について染色した心臓線維芽細胞の顕微鏡写真を示す：（Ａ）α−ＳＭＡのない小円形細胞を示す初期のプレート培養時の細胞；（Ｂ）形態の著しい変化およびａ−ＳＭＡの増加を示す非刺激細胞；ならびに（Ｃ）α−ＳＭＡの強力なアップレギュレーションおよび細胞形状の劇的な変化を示すＨ２Ｏ２刺激細胞。
【００１４】
【図８】図８は、以下の処理による、α−ＳＭＡ（緑色）、ビメンチン（赤色）およびＤＡＰＩ（青色）について染色した非刺激心臓線維芽細胞の顕微鏡写真を示す：（Ａ）および（Ｅ）はＮＳ２なし；（Ｂ）および（Ｆ）は１０μＭのＮＳ２；（Ｃ）および（Ｇ）は１００μＭのＮＳ２；（Ｄ）および（Ｈ）は、１ｍＭのＮＳ２。パネルＥ〜Ｈは、ＮＳ２処理による形態の変化を示す、より高い倍率の細胞の部分集合である。
【００１５】
【図９】図９は、以下の処理による、α−ＳＭＡ（緑色）、ビメンチン（赤色）およびＤＡＰＩ（青色）について染色したＨ２Ｏ２刺激心臓線維芽細胞の顕微鏡写真を示す：（Ａ）および（Ｅ）はＮＳ２なし；（Ｂ）および（Ｆ）は１０μＭのＮＳ２；（Ｃ）および（Ｇ）は１００μＭのＮＳ２；（Ｄ）および（Ｈ）は、１ｍＭのＮＳ２。パネルＥ〜Ｈは、ＮＳ２処理による形態の変化を示す、より高い倍率の細胞の部分集合である。
【００１６】
【図１０】図１０は、（Ａ）心臓線維芽細胞におけるα−ＳＭＡレベルのウエスタンブロット、ならびに（Ｂ）非刺激細胞およびＨ２Ｏ２刺激細胞における、α−ＳＭＡに対するＮＳ２処理の効果を示し、ＮＳ２処理により、非刺激細胞ではすべての用量において、およびＨ２Ｏ２刺激細胞ではより高い用量において、α−ＳＭＡレベルの有意な低下（descrease）を示す。
【００１７】
【図１１】図１１は、ＤＡＰ（青色）およびＮＦκＢ（赤色）に染色された細胞の顕微鏡写真を示し、非刺激心臓線維芽細胞の核へのＮＦκＢの移行が示される：（Ａ）個別のチャネルの検査により、ＮＳ２処理はＮＦκＢの移行を制限することが示される；および（Ｂ）核ＮＦκＢを有する％細胞の統計分析。１ｍＭのＮＳ２は、分析に十分な細胞を有しておらず、したがって、提示しない。
【００１８】
【図１２】図１２は、（Ａ）非刺激心臓線維芽細胞と刺激心臓線維芽細胞の両方における、ＮＦκＢのウエスタンブロット、ならびに（Ｂ）ＮＳ２により、非刺激細胞ではすべての用量において、およびＨ２Ｏ２刺激細胞ではより高い用量において、ＮＦκＢレベルが有意に低下することを示す統計分析を示す。
【００１９】
【図１３】図１３は、（Ａ）非刺激心臓線維芽細胞およびＨ２Ｏ２刺激心臓線維芽細胞におけるＩＬ−１βレベルのウエスタンブロット、ならびに（Ｂ）ＮＳ２により、非刺激線維芽細胞とＨ２Ｏ２刺激線維芽細胞の両方で、すべての用量においてＩＬ−１βレベルが有意に低下することを示す、ＩＬ−１βレベルの密度を示す。
【００２０】
【図１４】図１４は、ＭＡＰＫファミリーメンバーのタンパク質のウエスタンブロットを示す：（Ａ）ＥＲＫおよびホスホル−ＥＲＫ（phosphor-ERK）；（Ｂ）ＪＮＫおよびホスホル−ＪＮＫ；ならびに（Ｃ）ｐ３８およびホスホル−ｐ３８。リン酸化の明確な変化は認められなかった。
【００２１】
【図１５】図１５は、ＮＳ２および例示的な本発明の化合物に関する、２３時間の期間にわたる、アルデヒド付加体の形成速度を示す。
【００２２】
【図１６】図１６は、ＮＳ２および例示的な本発明の化合物に関する、経時的（２３時間の形成期間）な４ＨＮＥの消費を示す。
【００２３】
【図１７】図１７は、化合物が平衡に到達するかどうかを測定するために、ＮＳ２および例示的な本発明の化合物に関して、１週間の期間にわたるアルデヒド付加体の形成速度を示す（shows  shows）。５つの試料のうちの３つが、この期間中に平衡に到達した。
【００２４】
【図１８】図１８は、この期間中に化合物が平衡に到達するかどうかを測定するために、ＮＳ２および例示的な本発明の化合物に関して、１週間の期間にわたる４ＨＮＥの消費を示す。試料は、恐らく別の分解経路のために、４ＨＮＥ量の継続的な低下を伴って、平衡に到達したようであった。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
発明の詳細な説明
１．本発明のある特定の態様の一般説明
上記の通り、生物学的に関連するアルデヒドは、種々の障害に関連している。さらに、本明細書において詳述されている、アミノカルビノール部分を有するある特定の化合物は、「アルデヒドトラップ」として有用である。このようなアミノ−カルビノール含有化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで、アルデヒド部分と反応して、これにより、生物学的に関連するアルデヒドを効果的に「捕捉」し、アルデヒドを非反応性にすることができる。したがって、一部の実施形態では、本発明は、
（ａ）式Ａの化合物：
【化２】
2022000469.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
足場は、アミノ基およびカルビノール基が結合している部分であり、その結果、得られたアミノ−カルビノール部分は、アルデヒド部分を捕捉することができる）
を用意するステップ、および
（ｂ）式Ａの化合物を生物学的に関連するアルデヒドに接触させて、式Ｉのコンジュゲート：
【化３】
2022000469.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、生物学的に関連するアルデヒドの側鎖である）
を形成するステップ
を含む方法を提供する。
【００２６】
２．定義
本発明の化合物には、上で一般に記載されている化合物が含まれ、本明細書において開示されているクラス、サブクラスおよび種によりさらに例示される。本明細書において使用する場合、特に示さない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のため、化学元素は、Handbook  of  Chemistry  and  Physics、第７５版、ＣＡＳ版の元素
周期表に従って特定する。さらに、有機化学の一般原理は、それらの全内容が、参照により本明細書に組み込まれている、「Organic  Chemistry」、Thomas  Sorrell、University  Science  Books、Sausalito：１９９９年、ならびに「March's  Advanced  Organic  Chemistry」、第５版、（編）：Smith,  M.B.およびMarch,  J.、John  Wiley  &  Sons
、New  York：２００１年に記載されている。
【００２７】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書において使用する場合、直鎖（すなわち、分岐していない）または分岐状の、完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有する置換または非置換の炭化水素鎖、あるいは完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない（本明細書では、「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称する）、分子の残りへの単一の結合点を有する、単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味する。別段の指定がない限り、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない、分子の残りへの単一の結合点を有する、単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素を指す。適当な脂肪族基には、これらに限定されないが、直鎖状または分岐状の、置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそれらのハイブリッド、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが含まれる。
【００２８】
用語「低級アルキル」は、線状または分岐状Ｃ１〜４アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２９】
用語「低級ハロアルキル」は、１個または複数個のハロゲン原子で置換された、線状または分岐状Ｃ１〜４アルキル基を指す。
【００３０】
用語「ヘテロ原子」は、１つまたは複数の、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または複素環式環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにおけるような）を含む）を意味する。
【００３１】
用語「不飽和の」は、本明細書において使用する場合、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【００３２】
本明細書において使用する場合、用語「二価の飽和または不飽和の、線状または分岐状Ｃ１〜８（またはＣ１〜６）炭化水素鎖」は、本明細書で定義されている線状または分岐状の二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖およびアルキニレン鎖を指す。
【００３３】
用語「アルキレン」は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中、ｎは正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１個または複数個のメチレン水素原子が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適当な置換基は、置換脂肪族基に関して、下記のものを含む。
【００３４】
用語「アルケニレン」は、二価アルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１個または複数個の水素原子が置換基で置き換えられている、少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。適当な置換基は、置換脂肪族基に関して、下記のものを含む。
【００３５】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００３６】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるようなより大きな部分の一部として使用される、用語「アリール」は、合計で５〜１４個の環員を有する単環式または二環式環系を指し、系における少なくとも１つの環は、芳香族であり、系における各環は、３〜７個の環員を含有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。
【００３７】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるようなより大きな部分の一部として使用される、用語「アリール」は、合計で５〜１０個の環員を有する単環式および二環式環系を指し、系における少なくとも１つの環は、芳香族であり、系における各環は、３〜７個の環員を含有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。本発明のある特定の実施形態では、「アリール」は、これらに限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル（anthracyl）などを含む、芳香族環系を指し、１つまたは複数の置換基を
有していてもよい。同様に、芳香族環が、１つまたは複数の非芳香族環、例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなどに縮合している基も、本明細書において使用されている通り、用語「アリール」の範囲に含まれる。
【００３８】
単独で、またはより大きな部分、例えば「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」は、５〜１０個の環原子、好ましくは５個、６個もしくは９個の環原子を有し、環式配列において６個、１０個もしくは１４個のπ電子を共有し、かつ炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、これらに限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」はまた、本明細書において使用する場合、ヘテロ芳香族環が、１つもしくは複数のアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合している基を含み、ここで、ラジカルまたは結合点は、ヘテロ芳香族環上に存在する。非限定的な例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式とすることができる。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「ヘテロ芳香族」と互換的に使用することができ、これらの用語のいずれも、任意選択で置換された環を含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基であって、アルキル部分およびヘテロアリール部分が独立して、任意選択で置換された、アルキル基を指す。
【００３９】
本明細書において使用する場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」および「複素環式環」は、互換的に使用され、飽和もしくは部分不飽和であり、炭素原子に加えて、上で定義されている１個または複数個の、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する、安定な５〜７員の単環式複素式部分または７〜１０員の二環式複素環式部分を指す。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和
または部分不飽和環中、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）または＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおけるような）とすることができる。
【００４０】
複素環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合することができ、環原子のいずれも、任意選択で置換されうる。このような飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例には、これらに限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが含まれる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式ラジカル」は、本明細書において互換的に使用され、ヘテロシクリル環が、１つまたは複数のアリール環、ヘテロアリール環または脂環式環、例えばインドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニルもしくはテトラヒドロキノリニルに縮合している基も含み、ここで、ラジカルまたは結合点は、ヘテロシクリル環上に存在する。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式とすることができる。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基であって、アルキル部分およびヘテロシクリル部分が独立して、任意選択で置換された、アルキル基を指す。
【００４１】
本明細書において使用する場合、用語「部分不飽和の」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。用語「部分不飽和の」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されているが、本明細書において定義されている、アリールまたはヘテロアリール部分を含むことは意図されていない。
【００４２】
本明細書に記載されている通り、本発明の化合物は、「任意選択で置換された」部分を含有することがある。一般に、用語「置換された」は、「任意選択で」という用語が前に付いているか否かに関わらず、指定されている部分の１個または複数個の水素が、適当な置換基で置き換えられていることを意味する。特に示さない限り、「任意選択で置換された」基は、基の置換可能な各位置において適当な置換基を有していてもよく、任意の所与の構造において複数の位置が、指定される基から選択される複数の置換基で置換されていてもよい場合、置換基はどの位置においても、同一であっても、異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組合せは、安定または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものが好ましい。用語「安定な」は、本明細書において使用する場合、本明細書において開示されている１つまたは複数の目的のために、その生成、検出、ならびにある特定の実施形態では、その回収、精製および使用を可能にする条件を供した場合に、実質的に変化しない化合物を指す。
【００４３】
「任意選択で置換された」基の置換可能な炭素原子上の適当な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜４Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ°；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒｏ；−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ°）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ°；Ｒ°で置換されていてもよい−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で置換されていてもよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）
０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；ＳｉＲ°３；−（線状または分岐状Ｃ１〜４アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２；または−（線状または分岐状Ｃ１〜４アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２であり、式中、各Ｒ°は、以下で定義されている通り置換されていてもよく、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール環）、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環であるか、あるいは上の定義である場合にもかかわらず、２つの独立したＲ°の出現は、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式もしくは二環式環を形成し、これらは、以下で定義されている通り置換されていてもよい。
【００４４】
Ｒ°（または、２つの独立したＲ°の出現が、それらの介在原子と一緒になって形成される環）上の適当な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（線状または分岐状Ｃ１〜４アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●または−ＳＳＲ●であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が前に付く場合、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環から独立して選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の適当な二価の置換基には、＝Ｏおよび＝Ｓが含まれる。
【００４５】
「任意選択で置換された」基の飽和炭素原子上の適当な二価の置換基には、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−が含まれ、式中、Ｒ＊のそれぞれ独立した出現は、水素、以下に定義されている通り置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環から選択される。「任意選択で置換された」基の隣接する置換可能な炭素に結合している適当な二価の置換基は、−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−を含み、式中、Ｒ＊のそれぞれ独立した出現は、水素、以下に定義されている通り置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環から選択される。
【００４６】
Ｒ＊の脂肪族基上の適当な置換基には、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、
−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２が含まれ、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が前に付く場合、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環である。
【００４７】
「任意選択で置換された」基の置換可能な窒素上の適当な置換基には、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が含まれ、式中、各Ｒ†は、独立して、水素、以下に定義されている通り置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環であるか、あるいは上の定義である場合にもかかわらず、２つの独立したＲ†の出現は、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の３〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式もしくは二環式環を形成する。
【００４８】
Ｒ†の脂肪族基上の適当な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が前に付く場合、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環である。
【００４９】
本明細書において使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わず、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適した、妥当な医学的判断の範囲内にある塩であって、合理的な利益／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれている、J.  Pharmaceutical  Sciences、１９７７年、６６巻、１〜１９頁に、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適当な無機および有機の酸ならびに塩基から誘導される塩が含まれる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸と、または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸と、あるいは、当技術分野において使用されている他の方法、例えばイオン交換を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２-ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩
、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝
酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
【００５０】
好適な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらに、薬学的に許容される塩には、適切な場合、対イオン、例えばハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンを使用して形成される、非毒性アンモニウム陽イオン、第四級アンモニウム陽イオンおよびアミン陽イオンが含まれる。
【００５１】
特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、構造のすべての異性（例えば、鏡像異性、ジアステレオ異性および幾何異性（または立体配座異性））型；例えば、各不斉中心に関してＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ立体配座異性体を含むことも意味する。したがって、単一立体化学異性体、ならびに親化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体（または立体配座異性体）の混合物が、本発明の範囲内にある。特に明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性型が、本発明の範囲内にある。
【００５２】
３．例示的な化合物の説明
上記の通り、生物学的に関連するアルデヒドは、種々の障害に関連している。さらに、ある特定の化合物、例えば、以下に詳述されている、アミノ−カルビノール部分を有する、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ−ＡおよびＩＶ−Ｂの化合物は、「アルデヒドトラップ」として有用である。このようなアミノ−カルビノール含有化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで、アルデヒド部分と反応して、これにより、生物学的に関連するアルデヒドを効果的に「捕捉」し、アルデヒドを非反応性にすることができる。したがって、一部の実施形態では、本発明は、
（ａ）式Ａの化合物：
【化４】
2022000469.tif 000006
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
足場は、アミノ基およびカルビノール基が結合している部分であり、その結果、得られたアミノ−カルビノール部分は、アルデヒド部分を捕捉することができる）
を用意するステップ、および
（ｂ）式Ａの化合物を生物学的に関連するアルデヒドに接触させて、式Ｉのコンジュゲート：
【化５】
2022000469.tif 000007
（式中、
Ｒ１は、生物学的に関連するアルデヒドの側鎖である）
を形成するステップ
を含む方法を提供する。
【００５３】
一部の実施形態では、足場は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、本明細書において  ‘８３６号公開と称される、国際特許出願公開ＷＯ２０１４／１１６８３６（ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０１２７６２）に挙げられている化合物のいずれかから選択される、式Ａの化合物を提供する。
【００５４】
一部の実施形態では、足場は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許ＵＳ７，９７３，０２５に挙げられている化合物のいずれかから選択される、式Ａの化合物を提供する。
【００５５】
一部の実施形態では、足場は、式ＩＩの化合物：
【化６】
2022000469.tif 000008
から選択される、式Ａの化合物または薬学的に関連する塩
（式中、
【化７】
2022000469.tif 000009
は、アミン基への結合点であり、
＃は、カルビノール基への結合点であり、
各Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＵまたはＣＨから独立して選択され、
ｋは、０、１、２、３または４であり、
各Ｕは、ハロゲン、シアノ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒから独立して選択され、
隣接炭素原子上に出現する２つのＵは（two  occurances  of  U  on  adjacent  carbon
atoms）、縮合フェニル環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個
のヘテロ原子を含有する、５〜６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環；または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の縮合ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された縮合環を形成することができ、
各Ｒは、水素、重水素、あるいはＣ１〜６脂肪族；３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環；フェニル；８〜１０員の二環式アリール環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、６〜１０員の飽和もしくは部分不飽和
の二環式複素環式環；または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基から独立して選択される）を提供する。
【００５６】
上で定義され、本明細書に記載されている通り、
【化８】
2022000469.tif 000010
は、アミン基への結合点である。一部の実施形態では、
【化９】
2022000469.tif 000011
は、アミン基への結合点である。
【００５７】
上で定義され、本明細書に記載されている通り、＃は、カルビノール基への結合点である。一部の実施形態では、＃は、カルビノール基への結合点である。
【００５８】
上で定義され、本明細書に記載されている通り、Ｗは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＵまたはＣＨから独立して選択される。一部の実施形態では、ＷはＮである。一部の実施形態では、ＷはＯである。一部の実施形態では、ＷはＳである。一部の実施形態では、ＷはＣＵである。一部の実施形態では、ＷはＣＨである。
【００５９】
上で定義され、本明細書に記載されている通り、Ｘは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＵまたはＣＨから独立して選択される。一部の実施形態では、ＸはＮである。一部の実施形態では、ＸはＯである。一部の実施形態では、ＸはＳである。一部の実施形態では、ＸはＣＵである。一部の実施形態では、ＸはＣＨである。
【００６０】
上で定義され、本明細書に記載されている通り、Ｙは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＵまたはＣＨから独立して選択される。一部の実施形態では、ＹはＮである。一部の実施形態では、ＹはＯである。一部の実施形態では、ＹはＳである。一部の実施形態では、ＹはＣＵである。一部の実施形態では、ＹはＣＨである。
【００６１】
上で定義されて、本明細書に記載されている通り、Ｚは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＵまたはＣＨから独立して選択される。一部の実施形態では、ＺはＮである。一部の実施形態では、ＺはＯである。一部の実施形態では、ＺはＳである。一部の実施形態では、ＺはＣＵである。一部の実施形態では、ＺはＣＨである。
【００６２】
上で定義され、本明細書に記載されている通り、ｋは、０、１、２、３または４である。一部の実施形態では、ｋは０である。一部の実施形態では、ｋは１である。一部の実施形態では、ｋは２である。一部の実施形態では、ｋは３である。一部の実施形態では、ｋは４である。
【００６３】
上で定義され、本明細書に記載されている通り、各Ｕは、ハロゲン、シアノ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒから独立して選択される。
【００６４】
一部の実施形態では、Ｕはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｕはフッ素である。一部の実施形態では、Ｕは塩素である。一部の実施形態では、Ｕは臭素である。
【００６５】
一部の実施形態では、Ｕは−Ｒである。一部の実施形態では、Ｕは水素である。一部の実施形態では、Ｕは重水素である。一部の実施形態では、Ｕは、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｕは任意選択で置換された、３〜８員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｕは任意選択で置換された、８〜１０員の二環式アリール環である。一部の実施形態では、Ｕは任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｕは任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｕは任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、６〜１０員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｕは任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。
【００６６】
一部の実施形態では、Ｕは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。一部の実施形態では、Ｕは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。
【００６７】
一部の実施形態では、Ｕは任意選択で置換されたフェニル環である。一部の実施形態では、Ｕは、ハロゲンで任意選択で置換されたフェニル環である。一部の実施形態では、Ｕは、フッ素で任意選択で置換されたフェニル環である。一部の実施形態では、Ｕは、塩素で任意選択で置換されたフェニル環である。
【００６８】
上で定義され、本明細書に記載されている通り、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、縮合フェニル環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環；または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の縮合ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された縮合環を形成することができる。
【００６９】
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、任意選択で置換された縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、１個または複数個のハロゲン原子で任意選択で置換された、縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、１個のハロゲン原子で任意選択で置換された縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、フッ素で任意選択で置換された、縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、塩素で任意選択で置換された、縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、２個のハロゲン原子で任意選択で置換された縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、２個のフッ素で任意選択で置換された、縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、２個の塩素で任意選択で置換された、縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、フッ素および塩素で任意選択で置換された、縮合フェニル環を形成する。
【００７０】
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、任意選択で置
換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。
【００７１】
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。
【００７２】
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、１個の窒素および１個の酸素ヘテロ原子を含有する５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、任意選択で置換された、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、フェニルで任意選択で置換された、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、トシルで任意選択で置換された、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、シクロプロピルで任意選択で置換された、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。
【００７３】
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、１個の窒素および１個の硫黄ヘテロ原子を含有する５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、任意選択で置換された、１個の窒素ヘテロ原子および１個の硫黄ヘテロ原子を含有する５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、フェニルで任意選択で置換された、１個の窒素ヘテロ原子および１個の硫黄ヘテロ原子を含有する５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。
【００７４】
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、２個の窒素ヘテロ原子を含有する５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、任意選択で置換された、２個の窒素ヘテロ原子を含有する５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、フェニルで任意選択で置換された、２個の窒素ヘテロ原子を含有する５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。
【００７５】
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。
【００７６】
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、１個の窒素ヘテロ原子を含有する６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、任意選択で置換された、１個の窒素ヘテロ原子を含有する６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、２個の窒素ヘテロ原子を含有する６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、任意選択で置換された、２個の窒素ヘテロ原子を含有する６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。
【００７７】
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、キナゾリニルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、任意選択で置換されたキナゾリニルである。
【００７８】
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、キノリニルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、任意選択で置換されたキノリニルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、１〜２個のハロゲン原子で任意選択で置換されたキノリニルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、１個のハロゲン原子で任意選択で置換されたキノリニルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、フッ素で任意選択で置換されたキノリニルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、塩素で任意選択で置換されたキノリニルである。
【００７９】
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、ベンゾオキサゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、任意選択で置換されたベンゾオキサゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、フェニルで任意選択で置換されたベンゾオキサゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、フェニルおよびハロゲン原子で任意選択で置換されたベンゾオキサゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、フェニルおよび塩素で任意選択で置換されたベンゾオキサゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、トシルおよび塩素で任意選択で置換されたベンゾオキサゾリルである。
【００８０】
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、ベンゾイソオキサゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、任意選択で置換されたベンゾイソオキサゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、フェニルで任意選択で置換されたベンゾイソオキサゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、シクロプロピルおよびハロゲン原子で任意選択で置換されたベンゾイソオキサゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、シクロプロピルおよび塩素で任意選択で置換されたベンゾイソオキサゾリルである。
【００８１】
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、ベンゾチアゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、任意選択で置換されたベンゾチアゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、フェニルで任意選択で置換されたベンゾチアゾリルである。
【００８２】
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、ベンゾイソチアゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、任意選択で置換されたベンゾイソチアゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、フェニルで任意選択で置換されたベンゾイソチアゾリルである。
【００８３】
一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は
、ベンゾイミダゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、任意選択で置換されたベンゾイミダゾリルである。一部の実施形態では、隣接炭素原子上に出現する２つのＵにより形成される縮合環系は、フェニルで任意選択で置換されたベンゾイミダゾリルである。
【００８４】
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、フェニル環を与える。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、出現するｋ個のＵで置換されたフェニル環を与える。
【００８５】
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、ピリジニル環を与える。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、出現するｋ個のＵで置換されたピリジニル環を与える。
【００８６】
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは０である。一部の実施形態では、Ｗ、ＸまたはＹのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ＺはＮであり、ｋは０である。
【００８７】
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは１であり、Ｕはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは１であり、Ｕはフッ素である。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは１であり、Ｕは塩素である。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは１であり、Ｕは臭素である。
【００８８】
一部の実施形態では、Ｗ、ＸおよびＹのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ＺはＮであり、ｋは１であり、Ｕは、任意選択で置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｗ、ＸおよびＹのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ＺはＮであり、ｋは１であり、Ｕは、ハロゲンで任意選択で置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｗ、ＸおよびＹのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ＺはＮであり、ｋは１であり、Ｕは、フッ素で任意選択で置換されたフェニルである。
【００８９】
一部の実施形態では、Ｗの１つまたは複数はＮであり、Ｘ、ＹおよびＺはＣＨであり、ｋは１であり、Ｕは任意選択で置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｗの１つまたは複数はＮであり、Ｘ、ＹおよびＺはＣＨであり、ｋは１であり、Ｕはハロゲンで任意選択で置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｗの１つまたは複数はＮであり、Ｘ、ＹおよびＺはＣＨであり、ｋは１であり、Ｕはフッ素で任意選択で置換されたフェニルである。
【００９０】
一部の実施形態では、Ｗ、ＸおよびＹのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ＺはＮであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、ＸおよびＹのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ＺはＮであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、任意選択で置換された縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、ＸおよびＹのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ＺはＮであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、ハロゲンで任意選択で置換された、縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、ＸおよびＹのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ＺはＮであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、塩素で任意選択で置換された、縮合フェニル環を形成する。
【００９１】
一部の実施形態では、Ｗの１つまたは複数はＮであり、Ｘ、ＹおよびＺはＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、Ｗの１つまたは複数はＮであり、Ｘ、ＹおよびＺはＣＨであり、ｋは２
であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、任意選択で置換された縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、Ｗの１つまたは複数はＮであり、Ｘ、ＹおよびＺはＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、ハロゲンで任意選択で置換された縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、Ｗの１つまたは複数はＮであり、Ｘ、ＹおよびＺはＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、フッ素で任意選択で置換された縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、Ｗの１つまたは複数はＮであり、Ｘ、ＹおよびＺはＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、塩素で任意選択で置換された縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、Ｗの１つまたは複数はＮであり、Ｘ、ＹおよびＺはＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、塩素およびフッ素で任意選択で置換された縮合フェニル環を形成する。一部の実施形態では、Ｗの１つまたは複数はＮであり、Ｘ、ＹおよびＺはＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、２つの位置において塩素で任意選択で置換された縮合フェニル環を形成する。
【００９２】
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。
【００９３】
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、任意選択で置換された、１個の窒素ヘテロ原子を含有する６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、縮合ピリジン環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、任意選択で置換された縮合ピリジン環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、２個の窒素ヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された６員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、縮合ピリミジン環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、任意選択で置換された縮合ピリミジン環を形成する。
【００９４】
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、２個のヘテロ原子を有する、縮合アリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、５員の縮合オキサゾール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、フェニルで任意選択で置換された、５員の縮合オキサゾール環を形成する。
【００９５】
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、任意選択で置換された、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、フェニルで任意選択で置換された、１
個の窒素および１個の酸素ヘテロ原子を含有する５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、トシルにより任意選択で置換された、１個の窒素および１個の酸素ヘテロ原子を含有する５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、シクロプロピルで任意選択で置換された、１個の窒素および１個の酸素ヘテロ原子を含有する５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。
【００９６】
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、任意選択で置換された縮合オキサゾール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、フェニルで任意選択で置換された、縮合オキサゾール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、トシルで任意選択で置換された、縮合オキサゾール環を形成する。
【００９７】
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、任意選択で置換された縮合イソオキサゾール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、フェニルで任意選択で置換された、縮合イソオキサゾール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、シクロプロピルで任意選択で置換された、縮合イソオキサゾール環を形成する。
【００９８】
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、任意選択で置換された、１個の窒素ヘテロ原子および１個の硫黄ヘテロ原子を含有する５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、フェニルで任意選択で置換された、１個の窒素ヘテロ原子および１個の硫黄ヘテロ原子を含有する５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。
【００９９】
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、任意選択で置換された縮合チアゾール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、フェニルで任意選択で置換された、縮合チアゾール環を形成する。
【０１００】
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、２個の窒素ヘテロ原子（heteratoms）を含有する、任意選択で置換された５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、任意選択で置換された縮合イミダゾール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは２であり、隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、フェニルで任意選択で置換された、縮合イミダゾール環を形成する。
【０１０１】
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは
３であり、Ｕ１は塩素であり、隣接炭素原子上のＵ２およびＵ３は、任意選択で置換された、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは３であり、Ｕ１は塩素であり、隣接炭素原子上のＵ２およびＵ３は、フェニルで任意選択で置換された、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは３であり、Ｕ１は塩素であり、隣接炭素原子上のＵ２およびＵ３は、トシルで任意選択で置換された、１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を含有する５員の縮合ヘテロアリール環を形成する。
【０１０２】
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは３であり、Ｕ１は塩素であり、隣接炭素原子上のＵ２およびＵ３は、任意選択で置換された、縮合オキサゾール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは３であり、Ｕ１は塩素であり、隣接炭素原子上のＵ２およびＵ３は、フェニルで任意選択で置換された、縮合オキサゾール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは３であり、Ｕ１は塩素であり、隣接炭素原子上のＵ２およびＵ３は、トシルで任意選択で置換された、縮合オキサゾール環を形成する。
【０１０３】
一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは３であり、Ｕ１は塩素であり、隣接炭素原子上のＵ２およびＵ３は、任意選択で置換された、縮合イソオキサゾール環を形成する。一部の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ｋは３であり、Ｕ１は塩素であり、隣接炭素原子上のＵ２およびＵ３は、シクロプロピルで任意選択で置換された、縮合イソオキサゾール環を形成する。
【０１０４】
上で定義され、本明細書に記載されている通り、各Ｒは、水素、重水素、あるいはＣ１〜６脂肪族；３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環；フェニル；８〜１０員の二環式アリール環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、６〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環；または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基から独立して選択される。
【０１０５】
一部の実施形態では、Ｒは水素である。一部の実施形態では、Ｒは重水素である。一部の実施形態では、ＲはＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒはメチルである。一部の実施形態では、Ｒはエチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたメチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたエチルである。一部の実施形態では、Ｒはフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、ハロゲンで任意選択で置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、フッ素で任意選択で置換されたフェニルである。
【０１０６】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｖのアルデヒドトラップ化合物：
【化１０】
2022000469.tif 000012
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
環Ａは、１〜３個の窒素原子、１個もしくは２個の酸素原子、１個の硫黄原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する、５員の部分不飽和の複素環式環またはヘテロ芳香族環；あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、６員の部分不飽和の複素環式環またはヘテロ芳香族環；あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、７員の部分不飽和の複素環式環またはヘテロ芳香族環であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、または任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であり、
各Ｒは、水素、重水素、あるいはＣ１〜６脂肪族；３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環；フェニル；８〜１０員の二環式アリール環；窒素、酸素もしく硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、６〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環；または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基から独立して選択され、
Ｒ２は存在しないか、または−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒ３は存在しないか、または−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒ４は存在しないか、または−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒ６は、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で任意選択で置換された、Ｃ１〜４脂肪族であり、
Ｒ７は、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子により任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族であるか；あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する、３〜８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成する）を提供する。
【０１０７】
上で一般に定義されている通り、環Ａは、１〜３個の窒素原子、１個もしくは２個の酸素原子、１個の硫黄原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する、５員の部分不飽和の複素環式環またはヘテロ芳香族環；あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、６員の部分不飽和の複素環式環またはヘテロ芳香族環；あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、７員の部分不飽和の複素環式環またはヘテロ芳香族環である。
【０１０８】
一部の実施形態では、環Ａは、１〜３個の窒素原子、１個もしくは２個の酸素原子、１個の硫黄原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する、５員の部分不飽和の複素環式環またはヘテロ芳香族環である。一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、６員の部分不飽和の複素環式環またはヘテロ芳香族環である。一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、７員の部分不飽和の複素環式環またはヘテロ芳香族環である。
【０１０９】
一部の実施形態では、環Ａは、イミダゾールまたはトリアゾールである。一部の実施形態では、環Ａは、チアゾールである。一部の実施形態では、環Ａは、チオフェンまたはフランである。一部の実施形態では、環Ａは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンまたは１，２，４−トリアジンである。一部の実施形態では、環Ａはピリジンである。
【０１１０】
上で一般に定義されている通り、Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、または任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【０１１１】
一部の実施形態では、Ｒ１はＨである。一部の実施形態では、Ｒ１はＤである。一部の実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【０１１２】
上で一般に記載されている通り、Ｒ２は存在しないか、または−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される。
【０１１３】
一部の実施形態では、Ｒ２は存在しない。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２はハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ２は−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ２は−ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ２は−ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ２は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ２は−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
【０１１４】
一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は重水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換された、３〜８員の飽和または部分不飽和の単環式炭
素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換された、８〜１０員の二環式アリール環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、６〜１０員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。
【０１１５】
一部の実施形態では、Ｒ２は、ＣｌまたはＢｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌである。
【０１１６】
上で一般に定義されている通り、Ｒ３は存在しないか、または−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される。
【０１１７】
一部の実施形態では、Ｒ３は存在しない。一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３はハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
【０１１８】
一部の実施形態では、Ｒ３は水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は重水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換された、３〜８員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換された、８〜１０員の二環式アリール環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、６〜１０員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。
【０１１９】
一部の実施形態では、Ｒ３は、ＣｌまたはＢｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、
Ｃｌである。
【０１２０】
上で一般に定義されている通り、Ｒ４は存在しないか、または−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される。
【０１２１】
一部の実施形態では、Ｒ４は存在しない。一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４はハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ４は−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ４は−ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ４は−ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ４は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ４は−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は−Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
【０１２２】
一部の実施形態では、Ｒ４は水素である。一部の実施形態では、Ｒ４は重水素である。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換された、３〜８員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換された、８〜１０員の二環式アリール環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、６〜１０員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。
【０１２３】
一部の実施形態では、Ｒ４は、ＣｌまたはＢｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃｌである。
【０１２４】
上で一般に記載されている通り、Ｒ６は、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で任意選択で置換された、Ｃ１〜４脂肪族である。
【０１２５】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ６は、１個、２個または３個の重水素原子で任意選択で置換された、Ｃ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ６は、１個、２個または３個のハロゲン原子で任意選択で置換された、Ｃ１〜４脂肪族である。
【０１２６】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で任意選択で置換された、Ｃ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、１個、２個または３個のハロゲン原
子で任意選択で置換された、Ｃ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、１個、２個もしくは３個のハロゲン原子で任意選択で置換された、メチルまたはエチルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、メチルである。
【０１２７】
上で一般に定義されている通り、Ｒ７は、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族である。
【０１２８】
一部の実施形態では、Ｒ７はＣ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ７は、１個、２個または３個の重水素原子で任意選択で置換された、Ｃ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ７は、１個、２個または３個のハロゲン原子で任意選択で置換された、Ｃ１〜４脂肪族である。
【０１２９】
一部の実施形態では、Ｒ７はＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ７は、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で任意選択で置換された、Ｃ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ７は、１個、２個または３個のハロゲン原子で任意選択で置換された、Ｃ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ７は、１個、２個もしくは３個のハロゲン原子で任意選択で置換された、メチルまたはエチルである。一部の実施形態では、Ｒ７は、メチルである。
【０１３０】
上で一般に定義されている通り、一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する、３〜８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成する。
【０１３１】
一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員のシクロアルキルを形成する。一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する、３〜８員のヘテロシクリル環を形成する。
【０１３２】
一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフランまたはアジリジンを形成する。
【０１３３】
一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、メチルである。
【０１３４】
別の態様では、本発明は、式ＶＩのアルデヒドトラップ化合物：
【化１１】
2022000469.tif 000013
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
Ｒ２は、−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
各Ｒは、水素、重水素、あるいはＣ１〜６脂肪族；３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環；フェニル；８〜１０員の二環式アリール環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、６〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環；または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基から独立して選択され、
Ｒ３は、−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒ４は、−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒ５は、−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され、
Ｒ６は、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で任意選択で置換された、Ｃ１〜４脂肪族であり、
Ｒ７は、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族であるか；あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する、３〜８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成する）を提供する。
【０１３５】
上で一般に記載されている通り、Ｒ２は、−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される。
【０１３６】
一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２はハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ２は−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ２は−ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ２は−ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ２は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ２は−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
【０１３７】
一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は重水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換された、３〜８員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換された、８〜１０員の二環式アリール環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、６〜１０員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。
【０１３８】
一部の実施形態では、Ｒ２は、ＣｌまたはＢｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌである。
【０１３９】
上で一般に定義されている通り、Ｒ３は、−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される。
【０１４０】
一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３はハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
【０１４１】
一部の実施形態では、Ｒ３は水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は重水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換された、３〜８員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換された、８〜１０員の二環式アリール環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、６〜１０員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を
有する、７〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。
【０１４２】
一部の実施形態では、Ｒ３は、ＣｌまたはＢｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌである。
【０１４３】
上で一般に定義されている通り、Ｒ４は、−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される。
【０１４４】
一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４はハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ４は−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ４は−ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ４は−ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ４は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ４は−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は−Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
【０１４５】
一部の実施形態では、Ｒ４は水素である。一部の実施形態では、Ｒ４は重水素である。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換された、３〜８員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換された、８〜１０員の二環式アリール環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、６〜１０員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。
【０１４６】
一部の実施形態では、Ｒ４は、ＣｌまたはＢｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃｌである。
【０１４７】
上で一般に定義されている通り、Ｒ５は、−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される。
【０１４８】
一部の実施形態では、Ｒ５は、−Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ５はハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ５は−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ５は−ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ５は−ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ）
２である。一部の実施形態では、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ５は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ５は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ５は−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ５は−Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ５は−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
【０１４９】
一部の実施形態では、Ｒ５は水素である。一部の実施形態では、Ｒ５は重水素である。一部の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換された、３〜８員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換された、８〜１０員の二環式アリール環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、６〜１０員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。
【０１５０】
一部の実施形態では、Ｒ５は、ＣｌまたはＢｒである。一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｃｌである。
【０１５１】
上で一般に記載されている通り、Ｒ６は、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で任意選択で置換された、Ｃ１〜４脂肪族である。
【０１５２】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ６は、１個、２個または３個の重水素原子で任意選択で置換された、Ｃ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ６は、１個、２個または３個のハロゲン原子で任意選択で置換された、Ｃ１〜４脂肪族である。
【０１５３】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で任意選択で置換された、Ｃ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、１個、２個または３個のハロゲン原子で任意選択で置換された、Ｃ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、１個、２個もしくは３個のハロゲン原子で任意選択で置換された、メチルまたはエチルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、メチルである。
【０１５４】
上で一般に定義されている通り、Ｒ７は、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族である。
【０１５５】
一部の実施形態では、Ｒ７はＣ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ７は、１個、２個または３個の重水素原子で任意選択で置換された、Ｃ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ７は、１個、２個または３個のハロゲン原子で任意選択で置換された、Ｃ１〜４脂肪族である。
【０１５６】
一部の実施形態では、Ｒ７はＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ７は、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で任意選択で置換された、Ｃ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ７は、１個、２個または３個のハロゲン原子で任意選択で置換された、Ｃ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ７は、１個、２個もしくは３個のハロゲン原子で任意選択で置換された、メチルまたはエチルである。一部の実施形態では、Ｒ７は、メチルである。
【０１５７】
上で一般に定義されている通り、一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する、３〜８員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成する。
【０１５８】
一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員のシクロアルキルを形成する。一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する、３〜８員のヘテロシクリル環を形成する。
【０１５９】
一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフランまたはアジリジンを形成する。
【０１６０】
一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、メチルである。
【０１６１】
別の態様では、本発明は、式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃもしくはＶ−ｄのアルデヒドトラップ化合物：
【化１２】
2022000469.tif 000014
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、単一および組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである）を提供する。
【０１６２】
一部の実施形態では、化合物は、上の式Ｖ−ａの化合物である。
【０１６３】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ４は、Ｈである。
【０１６４】
一部の実施形態では、Ｒ２はＨである。
【０１６５】
一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、１個、２個もしくは３個の重水素原子またはハロゲン原子で任意選択で置換された、Ｃ１〜４アルキルであるか、あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜８員のシクロアルキル環を形成する。
【０１６６】
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＮＲ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＯ２Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜４アルキルまたは任意選択で置換されたフェニルである。
【０１６７】
別の態様では、本発明は、式Ｖ−ｅ、Ｖ−ｆ、Ｖ−ｇもしくはＶ−ｈのアルデヒドトラップ化合物：
【化１３】
2022000469.tif 000015
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、単一および組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである）を提供する。
【０１６８】
別の態様では、本発明は、式Ｖ−ｉ、Ｖ−ｊ、Ｖ−ｋ、Ｖ−ｌ、Ｖ−ｍもしくはＶ−ｎのアルデヒドトラップ化合物：
【化１４】
2022000469.tif 000016
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、単一および組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである）を提供する。
【０１６９】
別の態様では、本発明は、式ＶＩ−ａのアルデヒドトラップ化合物：
【化１５】
2022000469.tif 000017
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
Ｒ、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、単一および組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである）を提供する。
【０１７０】
一部の実施形態では、式ＩＩの足場は、以下の表１に図示されている基：
【表１−１】
2022000469.tif 000018
【表１−２】
2022000469.tif 000019
【表１−３】
2022000469.tif 000020
（式中、
【化１６】
2022000469.tif 000021
は、アミン基への結合点であり、＃は、カルビノール基への結合点である）から選択される。
【０１７１】
一部の実施形態では、足場は、
【化１７】
2022000469.tif 000022
から選択される。
【０１７２】
一部の実施形態では、足場は、式ＩＩＩ：
【化１８】
2022000469.tif 000023
または薬学的に関連する塩
（式中、
【化１９】
2022000469.tif 000024
は、アミン基への結合点であり、
＃は、カルビノール基への結合点であり、
各Ｑ、ＴおよびＶは、ＮもしくはＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＵ、またはＣＨから独立して選択され、
【化２０】
2022000469.tif 000025
は、環内の２つの二重結合を表し、これは、環中に存在する原子およびヘテロ原子の原子価の要件を満たし、
ｋは、０、１、２、３または４であり、
各Ｕは、ハロゲン、シアノ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒから独立して選択され、
隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、縮合フェニル環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環；または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の縮合ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された縮合環を形成することができ、
各Ｒは、水素、重水素、あるいはＣ１〜６脂肪族；３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の
単環式炭素環式環；フェニル；８〜１０員の二環式アリール環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、６〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環；または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基から独立して選択される）のものである。
【０１７３】
【化２１】
2022000469.tif 000026
、＃、ｋ、ＵおよびＲのそれぞれは、上で定義および記載されている通りである。
【０１７４】
上で定義され、本明細書に記載されている通り、Ｑは、ＮもしくはＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＵ、またはＣＨから選択される。一部の実施形態では、Ｑは、ＮもしくはＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＵ、またはＣＨから選択される。一部の実施形態では、Ｑは、ＮまたはＮＨである。一部の実施形態では、ＱはＳである。一部の実施形態では、ＱはＯである。一部の実施形態では、ＱはＣＵである。一部の実施形態では、ＱはＣＨである。
【０１７５】
上で定義され、本明細書に記載されている通り、Ｔは、ＮもしくはＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＵ、またはＣＨから選択される。一部の実施形態では、Ｔは、ＮもしくはＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＵ、またはＣＨから選択される。一部の実施形態では、Ｔは、ＮまたはＮＨである。一部の実施形態では、ＴはＳである。一部の実施形態では、ＴはＯである。一部の実施形態では、ＴはＣＵである。一部の実施形態では、ＴはＣＨである。
【０１７６】
上で定義され、本明細書に記載されている通り、Ｖは、ＮもしくはＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＵ、またはＣＨから選択される。一部の実施形態では、Ｖは、ＮもしくはＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＵ、またはＣＨから選択される。一部の実施形態では、Ｖは、ＮまたはＮＨである。一部の実施形態では、ＶはＳである。一部の実施形態では、ＶはＯである。一部の実施形態では、ＶはＣＵである。一部の実施形態では、ＶはＣＨである。
【０１７７】
上で定義され、本明細書に記載されている通り、ｋは、０、１、２、３または４である。一部の実施形態では、ｋは０である。一部の実施形態では、ｋは１である。一部の実施形態では、ｋは２である。一部の実施形態では、ｋは３である。一部の実施形態では、ｋは４である。
【０１７８】
上で定義され、本明細書に記載されている通り、
【化２２】
2022000469.tif 000027
は、環内の２つの二重結合を表し、これは、環中に存在する原子およびヘテロ原子の原子価の要件を満たす。一部の実施形態では、形成されている環は、チオフェンである。一部の実施形態では、形成されている環は、オキサゾールである。一部の実施形態では、形成されている環は、イソチアゾールである。
【０１７９】
一部の実施形態では、ＱおよびＶのうちの１つまたは複数はＣＨであり、ＴはＳであり、
【化２３】
2022000469.tif 000028
は、チオフェンを形成するように配置されており、ｋは０である。一部の実施形態では、Ｑの１つまたは複数はＣＨであり、ＴはＮまたはＮＨであり、ＶはＯであり、
【化２４】
2022000469.tif 000029
は、イソオキサゾールを形成するように配置されており、ｋは０である。一部の実施形態では、Ｑの１つまたは複数はＳであり、ＴおよびＶはＣＨであり、
【化２５】
2022000469.tif 000030
は、チオフェンを形成するように配置されており、ｋは１であり、Ｕは−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。一部の実施形態では、Ｑの１つまたは複数はＳであり、ＴおよびＶはＣＨであり、
【化２６】
2022000469.tif 000031
は、チオフェンを形成するように配置されており、ｋは１であり、Ｕは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｑの１つまたは複数はＣＨであり、ＴはＮまたはＮＨであり、ＶはＳであり、
【化２７】
2022000469.tif 000032
は、イソチアゾールを形成するように配置されており、ｋは０である。
【０１８０】
一部の実施形態では、式ＩＩＩの足場は、以下の表２に図示されている基：
【表２−１】
2022000469.tif 000033
（式中、
【化２８】
2022000469.tif 000034
は、アミン基への結合点であり、＃は、カルビノール基への結合点である）から選択される。
【０１８１】
一部の実施形態では、足場は、式ＩＶ−ＡもしくはＩＶ−Ｂ：
【化２９】
2022000469.tif 000035
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
【化３０】
2022000469.tif 000036
は、アミン部分への結合点であり、
＃は、カルビノール部分への結合点であり、
ｋは、０、１、２、３または４であり、
各Ｕは、ハロゲン、シアノ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒから独立して選択され、
隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、縮合フェニル環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環；または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の縮合ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された縮合環を形成することができ、
各Ｒは、水素、重水素、あるいはＣ１〜６脂肪族；３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環；フェニル；８〜１０員の二環式アリール環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、６〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環；または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基から独立して選択される）のものである。
【０１８２】
【化３１】
2022000469.tif 000037
、＃、ｋ、ＵおよびＲのそれぞれは、上で定義および記載されている通りである。
【０１８３】
一部の実施形態では、式ＩＶ−ＡまたはＩＶ−Ｂの足場は、以下の表３に図示されている基：
【表３】
2022000469.tif 000038
（式中、
【化３２】
2022000469.tif 000039
は、アミン基への結合点であり、＃は、カルビノール基への結合点である）から選択される。
【０１８４】
上で定義され、本明細書に記載されている通り、方法は、式Ａの化合物を生物学的に関連するアルデヒドに接触させて、式Ｉのコンジュゲートを形成するステップを必要とする。
【０１８５】
一部の実施形態では、生物学的に関連するアルデヒドは、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、アクロレイン、グリオキサール、メチルグリオキサール、ヘキサデカナール、オクタデカナール、ヘキサデセナール、コハク酸セミアルデヒド、マロンジアルデヒド、４−ヒドロキシノネナール、４−ヒドロキシ−２Ｅ−ヘキセナール、４−ヒドロキシ−２Ｅ，６Ｚ−ドデカジエナール、レチンアルデヒド、ロイコトリエンＢ４アルデヒドおよびオクタデセナールから選択される。
【０１８６】
一部の実施形態では、生物学的に関連するアルデヒドは、ホルムアルデヒドである。一部の実施形態では、生物学的に関連するアルデヒドは、アセトアルデヒドである。一部の実施形態では、生物学的に関連するアルデヒドは、アクロレインである。一部の実施形態では、生物学的に関連するアルデヒドは、グリオキサールである。一部の実施形態では、生物学的に関連するアルデヒドは、メチルグリオキサールである。一部の実施形態では、生物学的に関連するアルデヒドは、ヘキサデカナールである。一部の実施形態では、生物学的に関連するアルデヒドは、オクタデカナールである。一部の実施形態では、生物学的に関連するアルデヒドは、ヘキサデセナールである。一部の実施形態では、生物学的に関連するアルデヒドは、コハク酸セミアルデヒド（ＳＳＡ）である。一部の実施形態では、生物学的に関連するアルデヒドは、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）である。一部の実施形態では、生物学的に関連するアルデヒドは、４−ヒドロキシノネナールである。一部の実施形態では、生物学的に関連するアルデヒドは、レチンアルデヒドである。一部の実施形態では、生物学的に関連するアルデヒドは、４−ヒドロキシ−２Ｅ−ヘキセナールである。一部の実施形態では、生物学的に関連するアルデヒドは、４−ヒドロキシ−２Ｅ，６Ｚ−ドデカジエナールである。一部の実施形態では、アルデヒドは、ロイコトリエンＢ４アルデヒドである。一部の実施形態では、アルデヒドは、オクタデセナールである。
【０１８７】
一部の実施形態では、生物学的に関連するアルデヒドは、以下の表４に図示されている化合物から選択される：
【表４−１】
2022000469.tif 000040
【表４−２】
2022000469.tif 000041
【０１８８】
一部の実施形態では、式Ａの化合物は、
【化３３】
2022000469.tif 000042
であり、生物学的に関連するアルデヒドは、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、アクロレイン、グリオキサール、メチルグリオキサール、ヘキサデカナール、オクタデカナール、ヘキサデセナール、コハク酸セミアルデヒド、マロンジアルデヒド、４−ヒドロキシノネナール、４−ヒドロキシ−２Ｅ−ヘキセナール、４−ヒドロキシ−２Ｅ，６Ｚ−ドデカジエナール、レチンアルデヒド、ロイコトリエンＢ４アルデヒドおよびオクタデセナールから選択される。一部の実施形態では、式Ａの化合物は、
【化３４】
2022000469.tif 000043
であり、生物学的に関連するアルデヒドは、表４内のものから選択される。一部の実施形態では、式Ａの化合物は、
【化３５】
2022000469.tif 000044
であり、生物学的に関連するアルデヒドは、コハク酸セミアルデヒドである。
【０１８９】
一部の実施形態では、提供されている方法は、式Ｉの化合物：
【化３６】
2022000469.tif 000045
（式中、
足場は、上で定義され、本明細書において記載されている通りであり、
Ｒ１は、上で定義され、本明細書において記載されている、生物学的に関連するアルデヒドの側鎖から選択される）
の形成をもたらす。
【０１９０】
上で定義され、本明細書に記載されている通り、Ｒ１は、上で定義されている、生物学的に関連するアルデヒドの側鎖から選択される。上で定義され、本明細書に記載されている通り、Ｒ１は、以下の基：
【化３７】
2022000469.tif 000046
（式中、＊は、分子の残部へのＲ１の結合点を示す）
から選択される。
【０１９１】
一部の実施形態では、提供されている方法は、以下の表５に図示されているそのような化合物から選択される、式Ｉのコンジュゲートの形成をもたらす：
【表５−１】
2022000469.tif 000047
【表５−２】
2022000469.tif 000048
【０１９２】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉのコンジュゲート：
【化３８】
2022000469.tif 000049
（式中、
足場は、アミノ基およびカルビノール基が結合している部分であり、その結果、得られたアミノ−カルビノール部分は、アルデヒド部分を捕捉することができ、
Ｒ１は、生物学的に関連するアルデヒドの側鎖である）を提供する。
【０１９３】
足場およびＲ１のそれぞれは、上で定義および記載されている通りである。
【０１９４】
一部の実施形態では、本発明は、
（ａ）式Ａの化合物：
【化３９】
2022000469.tif 000050
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
足場は、アミノ基およびカルビノール基が結合している部分であり、その結果、得られたアミノ−カルビノール部分は、アルデヒド部分を捕捉することができる）を投与するステップ、および
（ｂ）式Ａの前記化合物を生物学的に関連するアルデヒドに接触させて、式Ｉのコンジュゲート：
【化４０】
2022000469.tif 000051
（式中、
Ｒ１は、生物学的に関連するアルデヒドの側鎖である）を形成するステップ
を含む、それを必要とする患者を処置する方法を提供する。
【０１９５】
足場、式Ａの化合物、生物学的に関連するアルデヒド、式Ｉのコンジュゲート、Ｒ１またはそれらの任意の組合せのそれぞれは、本明細書に定義および記載されている通りである。
【０１９６】
一部の実施形態では、本発明は、
（ａ）式Ａの化合物：
【化４１】
2022000469.tif 000052
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
足場は、アミノ基およびカルビノール基が結合している部分であり、その結果、得られたアミノ−カルビノール部分は、アルデヒド部分を捕捉することができる）
を接触させるステップ、および
（ｂ）式Ａの前記化合物を生物学的に関連するアルデヒドにｉｎ  ｓｉｔｕで接触させて、式Ｉのコンジュゲート：
【化４２】
2022000469.tif 000053
（式中、
Ｒ１は、生物学的に関連するアルデヒドの側鎖である）を形成するステップ
の方法を提供する。
【０１９７】
足場、式Ａの化合物、生物学的に関連するアルデヒド、式Ｉのコンジュゲート、Ｒ１またはそれらの任意の組合せのそれぞれは、本明細書に定義および記載されている通りである。
【０１９８】
一部の実施形態では、本発明は、
（ａ）式Ａの化合物：
【化４３】
2022000469.tif 000054
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
足場は、アミノ基およびカルビノール基が結合している部分であり、その結果、得られたアミノ−カルビノール部分は、アルデヒド部分を捕捉することができる）
を接触させるステップ、および
（ｂ）式Ａの前記化合物を生物学的に関連するアルデヒドにｉｎ  ｖｉｖｏで接触させて、式Ｉのコンジュゲート：
【化４４】
2022000469.tif 000055
（式中、
Ｒ１は、生物学的に関連するアルデヒドの側鎖である）を形成するステップ
の方法を提供する。
【０１９９】
足場、式Ａの化合物、生物学的に関連するアルデヒド、式Ｉのコンジュゲート、Ｒ１またはそれらの任意の組合せのそれぞれは、本明細書に定義および本明細書に記載されている通りである。
【０２００】
４．化合物および薬学的に許容されるその組成物の使用
ある特定の実施形態では、本発明は、アルデヒド毒性が病態形成に関与する疾患、障害、または状態を処置する、予防する、かつ／またはそのリスクを低減するための化合物、組成物および方法を提供する。一部の実施形態では、このような化合物には、本明細書に記載の式のものまたは薬学的に許容されるその塩が含まれ、各可変部分は、本明細書で定義および記載されている通りである。一態様によれば、本発明は、生物学的に関連するアルデヒドをアミノ−カルビノール含有化合物に接触させて、式Ｉのコンジュゲートを形成する方法を提供する。
【０２０１】
本明細書に記載のある特定の化合物は、毒性アルデヒド、例えば、ＭＤＡおよびＨＮＥをスカベンジするのに有用であることが見出されている。本明細書に記載の化合物は、ＭＤＡ、ＨＮＥ、または他の毒性アルデヒドとのシッフ塩基縮合を起こし、エネルギー的に起こりやすい反応でアルデヒドと錯体を形成し、したがって、タンパク質、脂質、炭水化物、またはＤＮＡとの反応に利用され得るアルデヒドを低減または排除する。重要なことに、本明細書に記載の化合物は、アルデヒドと反応して、アルデヒドを含有する閉環構造を有する化合物を形成することができ、したがってアルデヒドを捕捉し、アルデヒドが細胞環境中に再び放出されることを予防する。
【０２０２】
本明細書において使用する場合、用語「処置」、「処置する」および「処置すること」とは、本明細書に記載の通り、疾患もしくは障害、または１つもしくは複数のそれらの症状の進行を反転させること、軽減すること、それらの発症を遅延させること、または阻害することを指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に施される。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で施される。例えば、処置は、症状の発症前（例えば、症状の病歴に照らし合わせて、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らし合わせて）に、感受性の高い個体に施される。処置はまた、例えば、その再発を予防する、遅延させる、またはその重症度を低下させるために、症状が消散した後にも継続される。
【０２０３】
本発明は、アルデヒド毒性が病態形成に関係している疾患、障害、または状態を処置する、予防する、かつ／またはそのリスクを低減するための、本明細書に記載の化合物に関する。
【０２０４】
アルデヒド毒性が関係している疾患、障害、または状態の例は、これらに限定されないが、角膜疾患（例えば、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびにフックス内皮ジストロフィー）、他の眼の障害または状態（例えば、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、ＰＲＫの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、ならびに涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態）、ならびに炎症の結果としての高いアルデヒドレベルと関連する他の眼の状態（例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、眼性酒さ（マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない））を含めた眼の疾患、障害、または状態を含む。一例では、眼の疾患、障害、または状態は、黄斑変性、例えば、加齢黄斑変性（「ＡＭＤ」）、またはシュタルガルト病ではない。さらなる例では、眼の疾患、障害、または状態は、ドライアイ症候群、眼性酒さ、またはブドウ膜炎である。
【０２０５】
アルデヒド毒性が関係している疾患、障害、状態または徴候の例はまた、乾癬、局部（円板状）狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬、日光弾力線維症／しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、火傷および／または創傷が関連する皮膚状態、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病、コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、メタボリックシンドローム、加齢関連障害ならびに線維性疾患を含めた眼以外の障害を含む。さらなる例では、眼以外の障害は、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、および放射線皮膚炎から選択される皮膚の疾患、障害、または状態である。別の例では、眼以外の障害は、シェーグレン−ラルソン症候群ならびに美容上の徴候に関連する火傷および／もしくは創傷から選択される皮膚の疾患、障害、または状態である。
【０２０６】
さらなる例では、アルデヒド毒性が関係している疾患、障害、または状態は、加齢関連障害である。加齢関連疾患、障害、または状態の例には、皮膚のしわ、乾燥および色素沈着が含まれる。
【０２０７】
アルデヒド毒性が関係している疾患、障害、または状態の例は、びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態をさらに含む。本明細書に記載の化合物は、毒性アルデヒドを低減または排除し、したがって、これらの疾患または障害を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減する。
【０２０８】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体に本明細書に記載の化合物を投与することを含む、アルデヒド毒性が病態形成に関係している眼の疾患、障害、または状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。眼の疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、角膜疾患（例えば、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびに角膜におけるフックス内皮ジストロフィー）、他の眼の障害または状態（例えば、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、ＰＲＫの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、ならびに涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態）、ならびに炎症が高いアルデヒドレベルをもたらす他の眼の状態（例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、眼性酒さ（マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない））が含まれる。眼の疾患、障害、または状態は、黄斑変性症、例えば、ＡＭＤ、またはシュタルガルト病を含まない。一例示では、眼の疾患、障害、または状態において、ＭＤＡまたはＨＮＥの量または濃度は、眼の組織または細胞において増加している。例えば、アルデヒド（例えば、ＭＤＡまたはＨＮＥ）の量または濃度は、正常な眼の組織または細胞におけるものと比較したとき、少なくとも１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、２倍、２．５倍、５倍、１０倍増加している。本明細書に記載の化合物は、時間依存的方法でアルデヒド（例えば、ＭＤＡおよびＨＮＥ）濃度を減少させる。アルデヒド（例えば、ＭＤＡまたはＨＮＥ）の量または濃度は、当技術分野で公知の方法または技術、例えば、Ｔｕｋｏｚｋａｎら、２００６年、Ｆｕｒａｔ  Ｔｉｐ  Ｄｅｒｇｉｓｉ、１１巻：８８〜９２頁に記載されているものによって測定することができる。
【０２０９】
１つのクラスでは、眼の疾患、障害、または状態は、ドライアイ症候群である。第２のクラスでは、眼の疾患、障害、または状態は、ＰＲＫの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態である。例えば、本発明は、それを必要とする被験体に本明細書に記載の化合物を投与することを含む、進行中のＰＲＫの治癒または他の角膜の治癒を対象とする。第３のクラスでは、眼の疾患、障害、または状態は、炎症の結果としての高いアルデヒドレベルと関連する眼の状態（例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、および眼性酒さ（マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない）である。第４のクラスでは、眼の疾患、障害、または状態は、円錐角膜、白内障、水疱性角膜症および他の角膜症、フックス内皮ジストロフィー、眼性瘢痕性類天疱瘡、またはアレルギー性結膜炎である。本明細書に記載の化合物は、本明細書の下記に記載のように局所的または全身に投与しうる。
【０２１０】
第２の実施形態では、本発明は、アルデヒド毒性が病態形成に関係している、皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候の処置、予防、および／またはそのリスクの低減であって、それを必要とする被験体に本明細書に記載の化合物を投与することを含む、処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。皮膚の障害または状態には、これらに限定されないが、乾癬、強皮症、局部（円板状）狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、ならびにシェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬が含まれ、美容上の徴候は、日光弾力線維症／しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙もしくは刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、または皮膚状態に関連する火傷および／もしくは創傷である。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の通り、皮膚の加齢関連疾患、障害、または状態に関する。
【０２１１】
様々な皮膚の障害または状態、例えば、アトピー性皮膚炎、局部（円板状）狼瘡、乾癬および強皮症は、高いＭＤＡおよびＨＮＥレベルによって特徴付けられる（Ｎｉｗａら、２００３年、Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １４９巻：２４８頁；Ｓｉｋａｒ  Ａｋｔｕｅｒｋら、２０１２年、Ｊ  Ｅｕｒ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．  ２６巻：８３３頁；Ｔｉｋｌｙら、２００６年、Ｃｌｉｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．  ２５巻（３号）：３２０〜４頁）。さらに、シェーグレン−ラルソン症候群（ＳＬＳ）の
魚鱗癬の特徴は、脂肪アルデヒドの蓄積に起因し、これはラメラ体（ＬＢ）の正常機能および分泌を撹乱し、角質層（ＳＣ）における細胞間脂質沈着、および皮膚層における水バリアの欠陥をもたらす（Ｒｉｚｚｏら、２０１０年、Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ．  ３０２巻（６号）：４４３〜５１頁）。アルデヒドを代謝する酵素である脂肪アルデヒドデヒドロゲナーゼは、ＳＬＳ患者において機能不全となっている。したがって、アルデヒドを低減または排除する化合物、例えば、本明細書に記載の化合物を使用して、アルデヒド毒性が病態形成に関係している皮膚の障害または状態、例えば、本明細書に記載のものを処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減することができる。さらに、水バリアの改善およびアルデヒドが媒介する炎症（線維症および弾力線維症（Ｃｈａｉｒｐｏｔｔｏら（２００５年）を含めた）の予防を伴って、多くの美容上の徴候、例えば、日光弾力線維症／しわ、肌の張り、弾力（腫脹）、湿疹、喫煙もしくは刺激物質誘発性皮膚変化および皮膚切開美容術、ならびに皮膚状態に関連する火傷および／もしくは創傷は、本発明の方法を使用して処置することができる。
【０２１２】
１つのクラスでは、皮膚の疾患、障害、または状態は、乾癬、強皮症、局部（円板状）狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、またはシェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬である。一事例では、皮膚の疾患、障害、または状態は、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、またはシェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬である。第２のクラスでは、美容上の徴候は、日光弾力線維症／しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙もしくは刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、または皮膚状態に関連する火傷および／もしくは創傷である。
【０２１３】
第３の実施形態では、本発明は、アルデヒド毒性が病態形成に関係しているびらん剤（blister  agent）の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減であって、それを必要とする被験体に本明細書に記載の化合物を投与することを含む、処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【０２１４】
びらん剤には、これらに限定されないが、サルファマスタード、ナイトロジェンマスタード、およびホスゲンオキシムが含まれる。びらん剤の毒性作用または傷害性作用は、疼痛、刺激、ならびに／または皮膚、目、および／もしくは粘膜における裂け、ならびに結膜炎ならびに／または目への角膜の損傷を含む。サルファマスタードは、化合物ビス（２−クロルエチル）スルフィドである。ナイトロジェンマスタードは、化合物ビス（２−クロルエチル）エチルアミン、ビス（２−クロルエチル）メチルアミン、およびトリス（２−クロルエチル）アミンを含む。サルファマスタードまたはその類似体は、酸化ストレス、特に、ＨＮＥレベルの増加を引き起こすことができ、抗酸化防御系を枯渇させ、それによって脂質過酸化を増加させることによって、酸化ストレス応答を誘発し、したがってアルデヒドレベルを増加させうる（Ｊａｆａｒｉら、２０１０年、Ｃｌｉｎ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  （Ｐｈｉｌａ）．  ４８巻（３号）：１８４〜９２頁；Ｐａｌら、２００９年、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ．  ４７巻（１１号）：１６４０〜５１頁）。抗酸化剤、例えば、シリビニンは、局所に適用されたとき、サルファマスタードまたはその類似体への曝露によって誘発される皮膚の傷害を減弱し、酸化防止酵素の活性の増加は、サルファマスタードによって生じる活性酸素種への代償性応答でありうる（Ｊａｆａｒｉら、前出；Ｔｅｗａｒｉ−Ｓｉｎｇｈら、２０１２年、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ７巻（９号）：ｅ４６１４９）。さらに、フリーラジカル種を低減させる介入は、ホスゲン誘発性肺傷害について曝露後の有効な処置であった（Ｓｃｉｕｔｏら（２００４年））。したがって、アルデヒドを低減または排除する化合物、例えば、本明細書に記載の化合物を使用して、びらん剤、例えば、サルファマスタード、ナイトロジェンマスタード、およびホスゲンオキシムの毒性作用と関連する状態を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減することができる。
【０２１５】
アルカリ剤には、これらに限定されないが、石灰、灰汁、アンモニア、および排水管洗浄剤が含まれる。アルデヒドを低減または排除する化合物、例えば、本明細書に記載の化合物を使用して、アルカリ剤からの火傷と関連する状態を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減することができる。
【０２１６】
第４の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体に本明細書に記載の化合物を投与することを含む、アルデヒド毒性が病態形成に関係している自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病の処置、予防、および／もしくはそのリスクの低減に関する。自己免疫性または免疫媒介性の疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および関節リウマチが含まれる。炎症性の疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、関節リウマチ、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、敗血症、ならびに線維症（例えば、腎臓、肝臓、肺、および心臓の線維症）が含まれる。心血管の疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、アテローム性動脈硬化症および虚血再灌流傷害が含まれる。神経系の疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ならびにシェーグレン−ラルソン症候群の神経学的態様（認知の遅延および痙縮）が含まれる。
【０２１７】
本明細書において列挙する疾患、障害、または状態は、１つより多い病理学的機構が関与しうることを当業者は理解する。例えば、本明細書において列挙する疾患、障害、または状態は、免疫応答および炎症応答における調節不全に関与しうる。したがって、疾患、障害、または状態の上記の分類は絶対的ではなく、疾患、障害、または状態は、免疫性、炎症性、心血管性、神経系、および／または代謝性の疾患、障害、または状態であると考えうる。
【０２１８】
アルデヒドデヒドロゲナーゼの欠乏を有する個体は、高いアルデヒドレベル、ならびにパーキンソン病（Ｆｉｔｚｍａｕｒｉｃｅら、２０１３年、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．  １１０巻（２号）：６３６〜４１頁）およびアルツハイマー病（Ｋａｍｉｎｏら、２０００年、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２７３巻：１９２〜６頁）のリスクの増加を有することが見出されている。パーキンソン病において、アルデヒドは特に、ドパミンの生理機能を妨げる（Ｒｅｅｄ、２０１１年、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ．  ５１巻：１３０２〜１９頁；Ｚａｒｋｏｖｉｃら、２００３年、Ｍｏｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ  Ｍｅｄ．  ２４巻：２９３〜３０３頁；Ｗｏｏｄら、２００７年、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  １１４５巻：１５０〜６頁）。さらに、アルデヒドレベルは、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫疾患、例えば、狼瘡、関節リウマチ、狼瘡、乾癬、強皮症、および線維性疾患において上昇しており、ＨＮＥおよびＭＤＡのレベルの増加は、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の進行に関係している（Ａｌｄｉｎｉら、２０１１年、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．  １５巻：１３３９〜５４頁；Ｗａｎｇら、２０１０年、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．  ６２巻：２０６４〜７２頁；Ａｍａｒａら、Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １０１巻：２３３〜８頁（１９９５年）；Ｈａｓｓａｎら、２０１１年、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒｈｅｕｍ
Ｄｉｓ．  １４巻：３２５〜３１頁；Ｓｉｋａｒら、２０１２年、Ｊ  Ｅｕｒ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．  ２６巻（７号）：８３３〜７頁；Ｔｉｋｌｙら、２００６年、Ｃｌｉｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．  ２５巻：３２０〜４頁；Ａｌｂａｎｏら、２００５年、Ｇｕｔ  ５４巻：９８７〜９３頁；Ｐｏｚｚｉら、２００９年、Ｊ
Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  ２０巻：２１１９〜２５頁）。ＭＤＡは、アテローム性動脈硬化症をもたらす泡沫細胞の形成の増加にさらに関係している（Ｌｅｉｂｕｎｄｇ
ｕｔら、２０１３年、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １３巻：１６８〜２７９頁）。また、アルデヒドに関連する毒性は、多くの炎症性肺疾患、例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の病態形成において重要な役割を果たす（Ｂａｒｔｏｌｉら、２０１１年、Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、２０１１年、論文８９１７５２）。したがって、アルデヒドを低減または排除する化合物、例えば、本明細書に記載の化合物を使用して、自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減することができる。例えば、本明細書に記載の化合物、例えばＩＩ−５は、ニューロンにおけるアルデヒド媒介性細胞死を予防する。さらに、本明細書に記載の化合物、例えばＩＩ−５は、広範囲の炎症促進性サイトカインをダウンレギュレートし、かつ／または抗炎症性サイトカインをアップレギュレートするが、このことは本明細書に記載の化合物が、炎症性疾患、例えば、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症の処置に有用であることを示す。
【０２１９】
上で議論されている通り、開示されている組成物は、黄斑変性、ならびにその病因にＡ２Ｅおよび／またはリポフスチンの蓄積が関与する網膜疾患の他の形態を処置または予防するために、被験体に投与されうる。Ａ２Ｅの蓄積によって特徴付けられる、他の疾患、障害、または状態が同様に処置されうる。
【０２２０】
一実施形態では、Ａ２Ｅの形成を低減する化合物が、被験体に投与される。例えば、化合物は、ｔｒａｎｓ−ＲＡＬとの反応に関してＰＥと競合することができ、それにより、形成されるＡ２Ｅの量を低減する。別の実施形態では、Ａ２Ｅの蓄積を予防する化合物が、被験体に投与される。例えば、化合物は、ｔｒａｎｓ−ＲＡＬとの反応に関して、ＰＥとかなり首尾よく競合し、Ａ２Ｅを形成しない。
【０２２１】
処置される個体は、３つの群に分類される：（１）目視検査および／もしくは網膜電図検査によって決定される視覚的欠陥（これらに限定されないが、暗順応、コントラスト感度および明瞭度を含む）、ならびに／またはドルーゼンの蓄積、組織萎縮および／もしくはリポフスチン蛍光に関して、網膜およびＲＰＥ組織の眼底検査（fundoscopic  examination）によって示される網膜の健康状態に基づくと、黄斑変性、またはその病因にＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積が関与する網膜疾患の他の形態であると臨床的に診断される者、（２）黄斑変性疾患の発症前にあるが、同一尺度のいずれかまたはすべてにおける異常な結果に基づいてリスクがあると考えられる者、ならびに（３）発症前であるが、黄斑変性疾患の家族歴、および／あるいは疾患と関連する１つもしくは複数のアレルまたは多形を示す遺伝子型判定結果に基づいて、遺伝的にリスクがあると考えられる者。組成物は、１か月、１週または１日当たり、１回または複数回、局所にまたは全身に投与される。投与量は、ある場合、暗順応における視覚性能における副作用を回避するよう選択されうる。処置は、少なくとも１か月間、３か月間、６か月間もしくは１２か月間、またはそれよりも長い期間、継続される。患者は、安全性および有効性を評価するために、１か月間、３か月間、６か月間もしくは１２か月間、またはそれよりも長い間隔で試験されうる。有効性は、上記の視覚性能および網膜の健康状態を検査することにより測定される。
【０２２２】
一実施形態では、被験体は、黄斑変性の症状を有すると診断されて、次いで開示した化合物が投与される。別の実施形態では、被験体は、黄斑変性を発症するリスク（リスク要因には、喫煙歴、年齢、女性の性別および家族歴が含まれる）があると同定され得、次いで、開示した化合物が投与される。別の実施形態では、被験体は、両目に萎縮型ＡＭＤを有している場合があり、次いで、開示した化合物が投与される。別の実施形態では、被験体は、一方の目に滲出型ＡＭＤを有しているが、他方の目に萎縮型ＡＭＤを有している場合があり、次いで、開示した化合物が投与される。さらに別の実施形態では、被験体は、
シュタルガルト病を有すると診断され得、次いで、開示した化合物が投与される。別の実施形態では、被験体は、その病因にＡ２Ｅおよび／またはリポフスチンの蓄積が関与する網膜疾患の他の形態の症状を有すると診断され、次いで、化合物が投与される。別の実施形態では、被験体は、その病因にＡ２Ｅおよび／またはリポフスチンの蓄積が関与する網膜疾患の他の形態を発症するリスクがあると同定され得、次いで、開示した化合物が投与される。一部の実施形態では、化合物は、予防的に投与される。一部の実施形態では、被験体は、網膜の損傷が明らかとなる前に、疾患を有すると診断されている。例えば、被験体は、ＡＢＣＡ４に関する遺伝子変異を担持することが見出されており、任意の眼科的兆候が明白になる前に、シュタルガルト病のリスクにあると診断されており、または被験体は、被験体が視力に関してなんらかの影響を自覚する前に、黄斑変性を示す早期黄斑変化を有することが見出されている。一部の実施形態では、ヒト被験体は、黄斑生成（macular  generation）の処置または予防を必要としていることを知っている場合がある。
【０２２３】
一部の実施形態では、被験体は、黄斑変性の程度がモニターされうる。被験体は、例えば、眼検査、散瞳検査（dilated  eye  examination）、眼底検査、視力検査および／ま
たは生検による種々の方法でモニターされうる。モニタリングは、種々の時間で行うことができる。例えば、被験体は、化合物が投与された後にモニターされうる。モニタリングは、化合物の最初の投与後、例えば、１日間、１週間、２週間、１か月間、２か月間、６か月間、１年間、２年間、５年間、または任意の他の期間、行うことができる。被験体は、繰り返しモニターすることができる。一部の実施形態では、化合物の用量は、モニタリングに応じて、変更することができる。
【０２２４】
一部の実施形態では、開示した方法は、黄斑変性、またはその病因にＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積が関与する網膜疾患の他の形態を処置または予防するための他の方法、例えば光線力学療法と組み合わせてもよい。例えば、患者は、１つもしくは複数の疾患または障害に対する、１つよりも多い療法により処置されうる。例えば、患者は、一方の目が萎縮型のＡＭＤに罹患しており、このＡＭＤは、本発明の化合物により処置され、他方の目が滲出型のＡＭＤを罹患しており、このＡＭＤは、例えば、光線力学療法により処置される。
【０２２５】
一部の実施形態では、黄斑変性、またはその病因にＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積が関与する網膜疾患の他の形態を処置または予防するための化合物は、長期間、投与されてもよい。化合物は、毎日、１日１回よりも多く、１週間に２回、１週間に３回、毎週、２週間毎、１か月毎、２か月毎、半年毎、１年毎、および／または２年毎、投与されうる。
【０２２６】
多様な細胞機能を有する生物活性シグナル伝達分子である、スフィンゴシン１−リン酸は、小胞体酵素であるスフィンゴシン１−リン酸リアーゼによって、不可逆的に分解され、ｔｒａｎｓ−２−ヘキサデセナールおよびホスホエタノールアミンを生じる。ｔｒａｎｓ−２−ヘキサデセナールは、ＪＮＫ依存経路を介して、複数の細胞タイプにおいて、細胞骨格再構築、脱離およびアポトーシスを引き起こすことが実証されている。Ｕｐａｄｈｙａｙａら、２０１２年、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．  ４２４巻（１号）：１８〜２１頁を参照。これらの知見および関連するα，β−不飽和アルデヒドの公知の化学的性質は、ｔｒａｎｓ−２−ヘキサデセナールが追加の細胞構成成分と相互作用する可能性を喚起する。ｔｒａｎｓ−２−ヘキサデセナールは、デオキシグアノシンおよびＤＮＡと容易に反応して、環式１，Ｎ（２）−デオキシグアノシン付加体のジアステレオ異性体である、３−（２−デオキシ−β−ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８Ｒ−ヒドロキシ−６Ｒ−トリデシルピリミド［１，２−ａ］プリン−１０（３Ｈ）オンおよび３−（２−デオキシ−β−ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８Ｓ−ヒドロキシ−６Ｓ−トリデ
シルピリミド［１，２−ａ］プリン−１０（３Ｈ）オンを生成することが示された。これらの知見により、スフィンゴシン１−リン酸リアーゼによって内生的に産生されたｔｒａｎｓ−２−ヘキサデセナールは、変異誘発性の帰結を潜在的に有するＤＮＡ形成性アルデヒドからのＤＮＡ付加体と直接反応することが実証される。
【０２２７】
４−ヒドロキシ酪酸尿症またはガンマ−ヒドロキシ酪酸尿症としても公知の、コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症（ＳＳＡＤＨＤ）は、ＧＡＢＡ代謝の最も一般的な常染色体性劣性遺伝障害であり（Ｖｏｇｅｌら、２０１３年、Ｊ  Ｉｎｈｅｒｉｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓ．  ３６巻（３号）：４０１〜１０頁）、幼児期における発達遅延および緊張低下、ならびに青年期および成人期における重症な表出性言語障害および強迫性障害の表現型を呈する。てんかんは、通常、全身性強直性間代性発作として、患者の半分に起こるが、時として、アブサンス発作およびミオクローヌス発作が起こる（Ｐｅａｒｌら、２０１４年、Ｄｅｖ  Ｍｅｄ  Ｃｈｉｌｄ  Ｎｅｕｒｏｌ．，  ｄｏｉ：１０．１１１１／ｄｍｃｎ．１２６６８）。青年期および成人期において、３分の２よりも多い患者が、身体障害となる恐れのある、神経精神病学的問題（すなわち、ＡＤＨＤ、ＯＣＤおよび攻撃性）を呈する。代謝的に、神経調節性モノカルボン酸である、主要な抑制性神経伝達物質ＧＡＢＡおよびガンマ−ヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）の蓄積がある（ＳｎｅａｄおよびＧｉｂｓｏｎ、２００５年、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．  ３５２巻（２６号）：２７２１〜３２頁）。さらに、この障害に特有のいくつかの他の中間体が、患者および対応するネズミモデルの両方において検出されている。ＧＡＢＡ−トランスアミナーゼの不可逆性阻害剤である、ビガバトリン（ＶＧＢ；γ−ビニルＧＡＢＡ）は、ＧＡＢＡがＧＨＢに変換されるのを阻止するので、ＳＳＡＤＨ欠乏症の処置に対する論理的な選択である。転帰は様々であり、選択された患者では、処置は、悪化をもたらした（Ｇｏｏｄ、２０１１年、Ｊ  ＡＡＰＯＳ．  １５巻（５号）：４１１〜２頁；Ｐｅｌｌｏｃｋ、２０１１年、Ａｃｔａ
Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃａｎｄ  Ｓｕｐｐｌ．  １９２巻：８３〜９１頁；Ｅｓｃａｌｅｒａら、２０１０年、Ａｎ  Ｐｅｄｉａｔｒ  （Ｂａｒｃ）．  ７２（２）：１２８〜３２頁；Ｃａｓａｒａｎｏら、２０１１年、ＪＩＭＤ  Ｒｅｐ．  ２巻：１１９〜２３頁；  Ｍａｔｅｒｎら、１９９６年、Ｊ  Ｉｎｈｅｒｉｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓ．  １９巻（３号）：３１３〜８頁；Ａｌ−Ｅｓｓａら、Ｂｒａｉｎ  Ｄｅｖ．  ２０００年、２２巻（２号）：１２７〜３１頁、２０００年）。ＳＳＡＤＨ欠乏症の標的療法は、依然としてとらえ難く、介入は姑息的である。
【０２２８】
したがって、一部の実施形態では、本発明は、ＳＳＡＤＨＤを処置することを必要とする患者において、ＳＳＡＤＨＤを処置する方法であって、前記患者に式Ａの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２２９】
５．  薬学的に許容される組成物
本発明の方法による化合物および組成物は、上で提示されている障害を処置する、またはその重症度を低下させるのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与される。必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方式などに応じて、被験体毎に様々である。本発明の化合物は、投与の容易さおよび投与量の均一性のために、投薬単位形態（dosage  unit  form）で好ましくは製剤化される。表現「投薬単位形態」とは、本明細書において使用する場合、処置される患者に適切な、薬剤の物理的に個別の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日の全使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で、担当医によって決定されることが理解される。任意の特定の患者または生物に対する具体的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康、性別および食事；用いられる具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度；処置の持続時間；用いられる具体的な化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物、ならびに医療分野において周知の同様の因子を含め
た、種々の因子に依存する。
【０２３０】
本発明の薬学的に許容される組成物は、処置される感染の重症度に応じて、経口で、直腸に、非経口で、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所に（粉剤・散剤（powder）、軟膏またはドロップ剤によって）口腔に、経口または鼻用スプレーとしてなどにより、ヒトおよび他の動物に投与されうる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、１日当たり、被験体の体重の、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで、１日に１回または複数回、経口または非経口投与されて、所望の治療効果が得られる。
【０２３１】
経口投与のための液体剤形には、これらに限定されないが、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野において一般的に使用される不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などを含有してもよい。不活性な希釈剤の他に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤を含むことができる。
【０２３２】
注射用調製物、例えば、注射用の滅菌の水性または油性の懸濁剤を、適当な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用する、公知の技術に従って製剤化することができる。注射用滅菌調製物は、非経口的に許容される非毒性希釈剤または溶媒中の、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、注射用滅菌液剤、懸濁剤またはエマルジョンとすることもできる。用いられうる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐおよび等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として、慣用的に用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた、任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸が、注射剤の調製に使用される。
【０２３３】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の注射用滅菌媒体に溶解または分散することができる、滅菌の固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０２３４】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩慢にすることが望ましいことが多い。これは、水溶性に乏しい、結晶質または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成されうる。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、ひいては、結晶サイズおよび結晶性形態に依存しうる。あるいは、非経口で投与される化合物の形態の吸収の遅延は、油状ビヒクルに化合物を溶解または懸濁することにより達成される。注射用デポー形態は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド中に化合物のマイクロ封入マトリックスを形成させることにより作製される。化合物とポリマーとの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポー注射用製剤はまた、身体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することにより調製される。
【０２３５】
直腸または膣投与のための組成物は、本発明の化合物を、適当な非刺激性賦形剤またはキャリア、例えば、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸
または膣腔で融解して活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することにより調製することができる、好ましくは坐剤である。
【０２３６】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤・散剤（powder）および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤またはキャリア、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／またはａ）増量剤もしくはエキステンダー、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイ、ならびにｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含みうる。
【０２３７】
また、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、類似のタイプの固体組成物が増量剤として用いられてもよい。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティング、および医薬製剤化分野において周知の他のコーティングを用いて調製することができる。それらは、乳白剤を任意選択で含有してもよく、有効成分（複数可）のみ放出する、または腸管のある特定の部分において、任意選択で遅れて、優先的に有効成分（複数可）を放出する組成物のものとすることもできる。使用することができる埋め込み式組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。また、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、類似のタイプの固体組成物が増量剤として用いられてもよい。
【０２３８】
上記の通り、活性化合物はまた、１種または複数種の賦形剤を含むマイクロ封入化形態とすることができる。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤化分野において周知の他のコーティングを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混和することができる。このような剤形はまた、通常の実行の通り、不活性な希釈剤以外の追加的な物質、例えば、打錠用滑沢剤、および他の打錠用助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。それらは、乳白剤を任意選択で含有してもよく、有効成分（複数可）のみ放出する、または腸管のある特定の部分において、任意選択で遅れて、優先的に有効成分（複数可）を放出する組成物のものとすることもできる。使用することができる埋め込み式組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０２３９】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉剤・散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチが含まれる。活性成分は、滅菌条件下、薬学的に許容されるキャリア、および必要な任意の保存剤、または必要な場合にはバッファと混和される。眼科用製剤、点耳薬および点眼薬もまた、本発明の範囲内にあるものとして企図される。さらに、本発明は、経皮パッチの使
用を企図しており、経皮パッチは、身体への化合物の制御送達を実現するという追加の利点を有する。このような剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解または分配することにより作製されうる。吸収増強剤はまた、皮膚を通過する化合物の流量を増加させるために使用することができる。速度は、速度制御膜を設けることによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散させることによって、制御することができる。
【０２４０】
本発明の化合物はまた、局所に、例えば、目に直接的に、例えば、点眼薬または眼科用軟膏として投与することができる。点眼薬は、典型的には、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、および目に安全に適用することができるキャリアを含む。例えば、点眼薬は、等張液の形態であり、溶液のｐＨは、目の刺激がないように調整される。多くの場合、上皮バリアは、目への分子の浸透を妨げる。したがって、大部分の現在使用される眼科用薬物は、なんらかの形態の浸透増強剤が補充されている。これらの浸透増強剤は、最も上方の上皮細胞のタイトジャンクションを緩めることによって働く（Burstein、１９８５年、Trans  Ophthalmol  Soc  U  K  １０４巻（Ｐｔ４）：４０２〜９頁；Ashtonら、１９９１年、J  Pharmacol  Exp  Ther  ２５９巻（２号）：７１９〜２４頁；Greenら、１９７１年、Am  J  Ophthalmol  ７２巻（５号）：８９７〜９０５頁）。最も一般に使用
される浸透増強剤は、微生物汚染に対する保存剤としても働く塩化ベンザルコニウムである（Tangら、１９９４年、J  Pharm  Sci  ８３巻（１号）：８５〜９０頁；Bursteinら
、１９８０年、Invest  Ophthalmol  Vis  Sci  １９巻（３号）：３０８〜１３頁）。塩化ベンザルコニウムは、典型的には、０．０１〜０．０５％の最終濃度となるよう添加される。
【０２４１】
用語「生物学的試料」には、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物から得られる生検材料またはその抽出物、および血液、唾液、尿、便、精液、涙液もしくは他の体液、またはそれらの抽出物が含まれる。
【０２４２】
本発明の態様のそれぞれの特徴はすべて、必要な変更を加えて、他のすべての態様に適用する。
【０２４３】
本明細書に記載の本発明が、一層完全に理解されうるよう、以下の実施例が示される。これらの実施例は、例示目的に過ぎず、本発明を決して限定するものとして解釈されるものではないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０２４４】
例示
以下の実施例に示されている通り、ある特定の例示的な実施形態では、化合物は、以下の一般手順に従って調製される。一般的な方法は、本発明のある特定の化合物の合成を示しているが、以下の一般的な方法、および当業者に公知の他の方法が、すべての化合物、ならびに本明細書に記載のこれらの化合物のそれぞれのサブクラスおよび種に適用されうることが理解される。
【０２４５】
（実施例１）
式ＩＩのある特定の化合物の一般的な反応順序
アルデヒド捕捉剤は、スキーム１に示されている通り、参照により本明細書に組み込まれている、２０１３年７月２５日に公開された、米国特許公開番号ＵＳ２０１３／０１９０５００に記載されている通り作製した。「Ｒ」は、上で定義されているＵ上の任意選択で置換された基を表し、「ｎ」は、前記任意選択で置換された基の出現数を表す。例示的なこのような方法は、さらに以下に記載される。
【化４５】
2022000469.tif 000056
【０２４６】
（実施例２）
ＩＩ−５の合成
【化４６】
2022000469.tif 000057
１−（３−エトキシ−２，３−ジオキソプロピル）ピリジン−１−イウムブロミド（Ａ−１）の合成。２Ｌの丸底フラスコに、エタノール（２２０ｍＬ）およびピリジン（３１ｇ、３９２ｍｍｏｌ）を投入し、得られた溶液を、窒素下、温和なかき混ぜ速度で撹拌した。この溶液に、ブロモピルビン酸エチル（７６．６ｇ、３５４ｍｍｏｌ）を、遅い安定液流で添加した。反応混合物を６５±５℃で２時間、撹拌した。
【０２４７】
１−（６−クロロ−２−（エトキシカルボニル）キノリン−３−イル）ピリジン−１−イウムブロミド（Ａ−２）の合成。先のセクションにおける２時間の撹拌時間の完了時に、反応混合物を１８〜２２℃にゆっくりと冷却した。フラスコに３回、真空パージして、この時点で、長いプラスチック製漏斗を使用して、２−アミノ−５−クロロ−ベンズアルデヒド（ＡＣＢ）（５０．０ｇ、３２１ｍｍｏｌ）を固体として、反応フラスコに直接、
添加した。ピリジン（６４．０ｇ、８０９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＥｔＯＨすすぎ液（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を窒素下、８０±３℃で約１６時間（一晩）、加熱し、この時点で、ＨＰＬＣ分析により、反応は効果的に完了したことが示された。
【０２４８】
エチル３−アミノ−６−クロロキノリン−２−カルボキシレート（Ａ−３）の合成。先のセクションからの反応混合物を約７０℃に冷却し、２Ｌの反応フラスコに滴下漏斗を使用して、モルホリン（７６．０ｇ、８７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を約２．５時間、８０±２℃で加熱し、この時点で、反応は、ＨＰＬＣ分析により完了していると考えられた（Ａ−３の面積％の増加が停止している）。クエンチ、後処理および単離のために、反応混合物を１０〜１５℃に冷却した。
【０２４９】
２Ｌの反応フラスコに、滴下漏斗を使用して、３０〜６０分間かけて水（６００ｇ）を投入し、添加速度を調整し、冷却浴を使用することにより、温度を１５℃未満に維持した。反応混合物を１０〜１５℃でさらに４５分間、撹拌し、次いで、ブフナー漏斗を使用する濾過によって、粗製Ａ−３を単離した。ケーキを水（１００ｍＬ×４）で洗浄して、各回、ケーキに水を浸透させた後、真空を適用した。ケーキを空気乾燥して、粗製Ａ−３をほぼ乾燥した茶色固体として得た。ケーキを２Ｌの反応フラスコに戻し、ヘプタン（３５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１７０ｍＬ）を添加し、混合物を３０〜６０分間、７０±３℃に加熱した。スラリーを０〜５℃に冷却し、真空下で濾過することにより単離した。Ａ−３を真空下、および３５±３℃で一晩（１６〜１８時間）、真空乾燥オーブン中で乾燥して、Ａ−３を、暗緑色固体として得た。
【０２５０】
２−（３−アミノ−６−クロロキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（ＩＩ−５）の合成。２Ｌの丸底フラスコにメチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の３．０Ｍ溶液を２００ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）を投入した。溶液を、氷浴を使用して、０〜５℃に冷却した。
【０２５１】
５００ｍＬのフラスコ（磁気撹拌）に、先のセクションからのＡ−３を２２．８グラムおよびＴＨＦ（３６５ｍＬ）を投入し、撹拌して溶解し、次いで、２Ｌの反応フラスコ上の滴下漏斗に移した。反応フラスコに５．７５時間かけてＡ−３溶液を滴下添加し、添加全体を通じて、反応フラスコの温度を０〜５℃の間に維持した。添加の終了時点で、フラスコの内容物を０〜５℃でさらに１５分間、撹拌し、次いで、冷却浴を除去して、反応物を周囲温度で一晩、撹拌した。
【０２５２】
フラスコを氷浴中で冷却し、反応混合物にＥｔＯＨ（３９．５ｇ、８５７ｍｍｏｌ）を滴下添加することにより、反応混合物を注意深くクエンチし、添加の経過の間、反応混合物の温度を１５℃未満に維持した。次いで、ＮＨ４Ｃｌの水溶液（水４１５ｍＬ中に８４．７ｇのＮＨ４Ｃｌ）を注意深く添加し、混合物を約３０分間、温和なかき混ぜ下で撹拌し、次いで、分液漏斗に移して、層を分離した。固体が、水相中に存在し、そこで、ＨＯＡｃ（１２．５ｇ）を添加し、内容物を穏やかに回転させ、下部にほぼ均一な水相を得た。下部の水層を２Ｌの反応フラスコに移して戻し、２−メチルＴＨＦ（５０ｍＬ）と共に約１５分間、温和なかき混ぜ下で撹拌した。元の上部の有機層を≦４０℃、および必要な場合、真空で、ロータリーエバポレーターを使用して、約４０ｍＬに体積を低下させた。分液漏斗中の相を分離し、上部の２−ＭｅＴＨＦ相を生成物の残留物と合わせ、５００ｍＬのフラスコに移して、約２５ｍＬの体積に真空蒸留した。この残留物に、２−ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加し、約５０ｍＬの体積に蒸留した。粗製化合物ＩＩ−５溶液を２−ＭｅＴＨＦ（１２５ｍＬ）で希釈し、５〜１０℃に冷却し、２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（水性）（２５０ｍＬ）をゆっくりと添加し、周囲温度に戻るように、混合物を３０分間、撹拌した。ヘプタン（４０ｍＬ）を投入し、反応混合物をさらに１５分間、撹拌し、次いで、分液漏斗に移して層を分離した。下部の水性生成物層を追加のヘプタン（３５ｍＬ）で抽出し
、次いで、下部の水相を、機械式撹拌機を備えた１Ｌの反応フラスコに移し、混合物を５〜１０℃に冷却した。合わせた有機層を廃棄した。２５％  ＮａＯＨ（水性）の溶液を調製し（ＮａＯＨ、４７ｇ、水２００ｍＬ）、１Ｌの反応フラスコにゆっくりと添加して、ｐＨを６．５〜８．５の範囲にした。
【０２５３】
ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加し、混合物を一晩、撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、下部相を廃棄した。上部の有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、上部の有機生成物層をロータリーエバポレーターで体積を低下させ、粗製化合物ＩＩ−５を、暗色油状物として得、これは、数分以内に固化した。粗製化合物ＩＩ−５をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解して、シリカゲル（２３ｇ）のプラグにより濾過し、３／１のヘプタン／ＥｔＯＡｃで、すべての化合物ＩＩ−５が溶出するまで（約４２０ｍＬが必要であった）溶出し、化合物ＩＩ−５の暗着色物（の大部分を除去した。溶媒を真空中で除去して、１４．７ｇの化合物ＩＩ−５を黄褐色固体として得た。化合物ＩＩ−５をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、７／１のヘプタン／ＥｔＯＡｃから３／１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ（合計１４００ｍＬ）の移動相グラジエントを使用する、シリカゲル（７２ｇ）のカラムにより溶出した。化合物ＩＩ−５を含有している溶媒画分を除去した。化合物ＩＩ−５をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、Ｄａｒｃｏ  Ｇ−６０脱色炭（４．０ｇ）を含むフラスコ中で約１時間、撹拌した。フリット漏斗（firtted  funnel）を使用するセライトに通
して混合物を濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液をロータリーエバポレーターで除去し、化合物ＩＩ−５をヘプタン（１６０ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）に７６℃で溶解した。均一な溶液を０〜５℃にゆっくりと冷却し、２時間、保持して、次いで、化合物ＩＩ−５を濾過により単離した。最高の真空下、３５℃で５時間、真空オーブン中で乾燥した後、化合物ＩＩ−５を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ純度：１００％（ＡＵＣ）
ＨＰＬＣ（標準条件を使用）：
Ａ−２：７．２分
Ａ−３：１１．６分。
【０２５４】
２−アミノ−５−クロロベンズアルデヒド（ＡＣＢ）の合成。
【化４７】
2022000469.tif 000058
【０２５５】
Ｎ２雰囲気を確立して、わずかなＮ２流を容器に流した後、大型の磁気撹拌子および熱電対を備えた５Ｌの重壁圧力容器に、白金の硫化、炭素上５重量％、還元、乾燥品（platinum,  sulfided,  5wt%  on  carbon,  reduced,  dry）（９．０４ｇ、ニトロ基質に対して３．０重量％）を添加した。ＭｅＯＨ（１．５０Ｌ）、５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド（３０２．１ｇ、１．６３ｍｏｌ）、さらに、ＭｅＯＨ（１．５０Ｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．４２ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、０．０１４当量）を添加した。フラスコを密封し、撹拌を４５０ｒｐｍで開始した。溶液を排気し、Ｎ２（３５ｐｓｉ）で２回、再加圧した。フラスコを排気し、Ｈ２で３５ｐｓｉに再加圧した。溶液の温度を２０分以内に３０℃に到達させた。次いで、溶液を水浴で冷却した。氷を水浴に添加し、温度を３５℃未満に維持した。開放前に２回、２時間毎に排気しＮ２（５ｐｓｉ）で再加圧ことにより、反応物をモニターした。反応の進行は、ＴＬＣにより追跡することができた：５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド（Ｒｆ＝０．６０、ＣＨ２Ｃｌ２、ＵＶ）および中間体（Ｒｆ＝０．５１、ＣＨ２Ｃｌ２、ＵＶおよびＲｆ＝０．１４、ＣＨ２Ｃｌ２、ＵＶ）が消費されて、ＡＣＢ（Ｒｆ＝０．４３、ＣＨ２Ｃｌ２、ＵＶ）が得られた。５時間
で反応は９８％完了し（ＧＣ）、完了したとみなした。３Ｌの中型のフリット漏斗に、セライト（約８０ｇ）を添加した。これをＭｅＯＨ（約２００ｍＬ）で沈降させて、真空で蒸発させた。穏やかな真空を使用して、セライトプラグを介して溶液を吸引しながら、還元した溶液を、カニューレを介して漏斗に移した。これをＭｅＯＨ（１５０ｍＬ×４）でチェースした。溶液を５Ｌの３つ口丸底フラスコに移した。３０℃、ロータバップで、溶媒（約２Ｌ）を減圧下で除去した。Ｎ２のブランケットを適用した。機械撹拌および滴下漏斗を備えた５Ｌの４つ口丸底フラスコに溶液を移した。４時間かけて、激しく撹拌した溶液に水（２．５Ｌ）を滴下添加した。スラリーを最少量の真空で濾過した。収集した固体を水（１．５Ｌ、２×）、ｉＰＡ（１６０ｍＬ）、次いで、ヘキサン（４５０ｍＬ、２×）で洗浄した。収集した固体（カナリア色、粒状固体）を１５０×７５の再結晶皿に移した。次いで、固体を、真空オーブン中、減圧下（２６〜２８  ｉｎ  Ｈｇ）、４０℃で一晩、乾燥させた。Ｎ２雰囲気下、５℃で、ＡＣＢ（ＨＰＬＣにより＞９９％）を保存した。
【０２５６】
（実施例３）
式ＩＩのある特定の化合物の一般的な反応順序
以下のアルデヒド捕捉剤は、‘８３６号公開に記載されている通り作製した。例示的な方法は、さらに以下に記載される。
【０２５７】
（実施例４）
ＩＩ−７の合成
【化４８】
2022000469.tif 000059
（Ｅ）−および（Ｚ）−３−クロロ−２−フルオロ−６−（２−ニトロビニルアミノ）安息香酸（７−１）の合成。粗製の湿ったメタゾン酸（Ｇ．Ｂ．  Ｂａｃｈｍａｎら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．６９巻、３６５〜３７１頁（１９４７年）の方法によって調製した）３７．１９ｇを、６−アミノ−３−クロロ−２−フルオロ安息香酸（Ｂｕｔｔ  Ｐａｒｋ  Ｌｔｄ．、Ｃａｍｅｌｆｏｒｄ、Ｃｏｒｎｗａｌｌ、ＵＫ）５０ｇおよびアセトン７５０ｍＬと混合し、透明溶液が形成されるまで振盪した。この溶液に、水２００ｍＬおよび１２Ｎ  ＨＣｌ  ２００ｍＬを順次添加し、溶液を室温で３日間維持した。混合物を水２Ｌで希釈し、濾過した。濾液を蒸発させてアセトンを除去し、濾過した。合わせた固体を水（４×２００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で６０℃にて乾燥させ、１−１をＥ−およびＺ−異性体の４．５：１混合物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  Ｅ−異性体 ６．７９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ７．５８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．８３  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．９９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４，  １３．２  Ｈｚ），  １２．３４  （ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ），  １４．５２  （ｂｒ，  １Ｈ，  ＯＨ）。Ｚ−異性体  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），  ７．４２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），  ７．７１  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．４９  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ），  １０．２４  （ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ），  １４．５２  （ｂｒ，  １Ｈ，  ＯＨ）。ＬＣ−ＭＳ：２５９［（Ｍ−Ｈ）−］。
【０２５８】
６−クロロ−５−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−オール（７−２）の合成。無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１Ｌ中の（７−１）６２．０ｇ、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）５５．２ｇ、およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）３０．１ｇの混合物を、室温で１時間撹拌した。４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、３８．７ｇ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を１０％  ＨＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で洗浄し、一晩空気乾燥させ、次いで高真空下で６０℃にて乾燥させ、（７−２）を淡黄色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．５２  （ｄｄ，
１Ｈ，  Ｊ  ＝  ０．８，  ８．８  Ｈｚ），  ７．９１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝
７．２，  ８．８  Ｈｚ），  ９．１５  （ｓ，  １Ｈ），  １３．０  （ｂｒ，  １Ｈ，  ＯＨ）。ＬＣ−ＭＳ：２４２．９（ＭＨ）＋、２６４．９（ＭＮａ）＋。
【０２５９】
４−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロ−３−ニトロキノリン（７−３）の合成。乾燥ＤＭＦ  １５０ｍＬ中の（７−２）４０ｇおよびＰＯＢｒ３  ７１ｇの混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２  ２Ｌで希釈し、氷水１．５Ｌが中に入っている分液漏斗に移した。有機層を分離し、氷水（３×１．５Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製（７−３）を淡褐色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ４．７０  （ｂｒ，  ２Ｈ，
ＮＨ２），  ７．４２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ９．０  Ｈｚ），  ７．７３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．８，  ８．８  Ｈｚ）．    ＬＣ−ＭＳ：  ２７４．８  （ＭＨ）＋，  ２７６．８  ［（Ｍ＋２）Ｈ］＋，  ２７８．８  ［（Ｍ＋４）Ｈ］＋．
【０２６０】
４−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロキノリン−３−アミン（７−４）の合成。粗製（７−３）（５１．２ｇ）をＡｒ下で氷ＨＯＡｃ  ４０ｍＬ中に溶解させ、Ｆｅ粉末３ｇを添加し、混合物を６０℃で１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬで希釈し、セライトに通して濾過し、セライトをＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄した。合わせた濾液を短いシリカゲルカラムに通し、すべての（７−４）が回収されるまでＥｔＯＡｃでカラムを洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ画分を蒸発乾固させて粗製（７−４）を得、これをヘキサン−ＥｔＯＡｃから結晶化させて、（７−４）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ４．７０  （ｂｒ，  ２Ｈ，
ＮＨ２），  ７．４２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ９．０  Ｈｚ），  ７．７３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．８，  ８．８  Ｈｚ）．    ＬＣ−ＭＳ：  ２７４．８  （ＭＨ）＋，  ２７６．８  ［（Ｍ＋２）Ｈ］＋，  ２７８．８  ［（Ｍ＋４）Ｈ］＋．
【０２６１】
２−（３−アミノ−６−クロロ−５−フルオロキノリン−４−イル）プロパン−２−オール（ＩＩ−７）の合成。乾燥した１Ｌ丸底フラスコにアルゴンを流し、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３００ｍＬ）を注入し、その後２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン  ７２．６ｍＬを注入した。乾燥ＴＨＦ３００ｍＬ中の（７−４）（２０ｇ）を、２時間にわたって激しく撹拌しながら滴下し、４−キノリンリチウムの暗赤色溶液を得た。超乾燥アセトン（２７ｍＬ）を１０分にわたって滴下し、溶液をさらに１０分間撹拌した。水１００ｍＬ中のＮＨ４Ｃｌ  ２０ｇの溶液を添加し、混合物を室温に加温し、ＥｔＯＡｃ  ３００ｍＬが中に入っている分液漏斗に移し、徹底的に振盪した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて暗褐色残留物を得、これを、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって部分的に精製して、６−クロロ−５−フルオロキノリン−３−アミンおよびＩＩ−７を含
有する混合物を得た。ＩＩ−７を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃからの結晶化によって単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  １．７９  （ｓ，  ３Ｈ），
１．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．３６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ８．８  Ｈｚ），  ７．６１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６，  ９．０  Ｈｚ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ２９．８，  ２９．９，  ７６．７，  １２０．４  （ｄ，  ＪＣ−Ｆ  ＝  １２  Ｈｚ），  １２０．５  （ｄ，  ＪＣ−Ｆ  ＝  ４  Ｈｚ），  １２５．４，  １２６．１  （ｄ，  ＪＣ−Ｆ  ＝  ３  Ｈｚ），  １２６．６  （ｄ，  ＪＣ−Ｆ  ＝  ３  Ｈｚ），  １４３．１，  １４３．２  （ｄ，  ＪＣ−Ｆ  ＝  ５  Ｈｚ），  １４８．３，  １５２．７  （ｄ，  ＪＣ−Ｆ  ＝  ２４８  Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４．９（ＭＨ）＋、２５６．９［（Ｍ＋２）Ｈ］＋。
【０２６２】
（実施例５）
ＩＩ−８の合成
【化４９】
2022000469.tif 000060
６−クロロ−３−ニトロキノリン−４−オール（８−１）の合成。乾燥ＤＭＦ  １Ｌ中のｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−（２−ニトロビニルアミノ）安息香酸（６８．４  ｇ，  Ｓｕｓら，  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．  Ｃｈｅｍ．  ５８３：  １５０  （１９５３年））、ＥＤＣ  ７３ｇ、およびＨＯＳｕ  ３５．７ｇの混合物を、室温で１時間撹拌した。ＤＭＡＰ  ４５．８ｇを添加した後、混合物を室温で２時間撹拌した。撹拌した混合物に、１０％  ＨＯＡｃ  １Ｌをゆっくりと添加し、得られた懸濁液を１０％  ＨＯＡｃ  ２Ｌ中に注いだ。固体を濾別し、１０％  ＨＯＡｃ（４×４００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で８０℃にて乾燥させ、（８−１）を黄褐色粉末として得た。
【０２６３】
４−ブロモ−６−クロロ−キノリン−３−アミン（８−２）の合成。乾燥ＤＭＦ１００ｍＬ中の（８−１）２５ｇおよびＰＯＢｒ３  ５０ｇの混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２  ２Ｌで希釈し、氷水１Ｌが中に入っている分液漏斗に移した。有機層を分離し、氷水（３×１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗製４−ブロモ−６−クロロキノリン−４−オールを淡褐色固体として得た（３８ｇ、１００％の粗収率）。キノリノールを氷ＨＯＡｃ  ７５０ｍＬ中に溶解させ、鉄粉末３６ｇを添加し、撹拌した混合物を、色が灰色になるまでＡｒ下で６０℃にて加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ  ２Ｌで希釈し、セライトに通して濾過し、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を短いシリカゲルカラムに通過させ、これをすべての（８−２）が回収されるまでＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた画分を蒸発乾固させ、残留物をヘキサン−ＥｔＯＡｃから結晶化して（８−２）を黄褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ４．４７  （ｂｒ，  ２Ｈ，
ＮＨ２），  ７．４１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．８  Ｈｚ），  ７．８９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ７．９６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５６．７（ＭＨ）＋、２５８．７［（Ｍ＋２）Ｈ］＋、２６０．７［（Ｍ＋４）Ｈ］＋。
【０２６４】
２−（３−アミノ−６−クロロキノリン−４−イル）プロパン−２−オール（ＩＩ−８）の合成。（８−２）２０ｇおよびジオキサン８００ｍＬの混合物を、溶液が形成するまで６０℃で撹拌し、室温に冷却し、５分間、乾燥ＨＣｌを注入した。溶媒を蒸発させ、そしてジオキサン５００ｍＬを添加し、蒸発させて４−ブロモ−６−クロロキノリン−３−アミニウムヒドロクロリドを得た。生成物をＮａＩ  １００ｇおよび乾燥ＭｅＣＮ  ６００ｍＬと混合し、一晩還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ＥｔＯＡｃ  ５００ｍＬと水５００ｍＬ中のＮａＨＣＯ３  １０ｇの溶液との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて６−クロロ−４−ヨードキノリン−３−アミンを黄褐色固体として得た。乾燥した１Ｌ丸底フラスコにＡｒを流し、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。激しく撹拌しながら乾燥ＴＨＦ（３５０ｍＬ）を添加し、その後１．７Ｍ  ｔ−ＢｕＬｉ／ペンタン１８８ｍＬを添加した。乾燥ＴＨＦ  ３５０ｍＬ中の粗製６−クロロ−４−ヨードキノリン−３−アミン２５．８ｇの溶液を、撹拌した混合物に滴下した。添加が完了したとき、反応混合物を−７８℃で５分間撹拌した。超乾燥アセトン（５０ｍＬ）を滴下し、添加が完了した後、溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。水２００ｍＬ中のＮＨ４Ｃｌ  ２０ｇの溶液を添加し、混合物を最大で室温まで加温し、ＥｔＯＡｃ  ３００ｍＬが中に入っている分液漏斗に移した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて暗褐色残留物を得た。ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を部分的に精製した。（８−３）を含有するすべての画分を合わせ、蒸発させて粗製の（８−３）を赤色油状物として得た。
【０２６５】
別個の合成から得た粗製のｉｉ）（約２ｇ）のバッチをこの生成物に添加し、合わせたバッチをＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬ中に溶解させ、濾過した。濾液および洗浄物を合わせ、濃縮して油状物を得、これを熱ヘキサン１０ｍＬで希釈し、透明溶液が形成するまでＥｔＯＡｃで滴下処理し、ドラフト内で室温にて一晩蒸発させた。油状の母液を除去し、固体を最低体積の３：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで洗浄した。ヘキサン−ＥｔＯＡｃから２回再結晶した後、純粋な（ＩＩ−８）の第１の収穫物をオフホワイト色結晶として得た。すべての母液および洗浄物を溜めておき、ＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）を添加して透明溶液を形成し、これを０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４×１００ｍＬ）で抽出した。水層を溜めておき、２０％  ＮａＯＨで中和してｐＨ８にした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃから２回結晶化し、（８−３）の第２の収穫物を得た。ヘキサン−ＥｔＯＡｃからの合わせた母液および洗浄物の分別晶出によって第３の収穫物（８−３）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １．９３  （ｓ，  ６Ｈ），
３．２１  （ｂｒ，  １Ｈ，  ＯＨ），  ５．３９  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＮＨ２），  ７．２９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ），  ７．８３  （ｄ，
１Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．９０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ３１．５，  ７６．５，  １２３．２，  １２４．６，  １２５．７，  １２７．５，  １３１．５，  １３１．９，  １３８．８，  １４１．５，  １４６．５。ＬＣ−ＭＳ：２３６．９（ＭＨ）＋、２３８．９［（Ｍ＋２）Ｈ］＋。
【０２６６】
（実施例６）
ＩＩ−３９の合成
【化５０】
2022000469.tif 000061
４−ベンゾイルアミノ−５−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸エチルエステル（３９−１）の合成。１，４−ジオキサン２５ｍＬ中の粗製４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸エチルエステル（４０−４、下記を参照）２．２６ｇおよび塩化ベンゾイル１．９１ｇの混合物を、９５℃で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＨで２回蒸発させた。残留物をさらにＥｔＯＡｃで２回蒸発させ、次いで、高真空下にて６０℃で乾燥させ、粗製（３９−１）を黄褐色固体として得た。
【０２６７】
４−ベンゾイルアミノ−２−クロロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロ安息香酸エチルエステル（３９−２）の合成。透明な溶液が形成されるまで、ジオキサン１００ｍＬ中の（３９−１）３．２３ｇの懸濁液を撹拌した。この溶液に、ＤＩＰＡ  ７０μＬを添加し、溶液を５０℃にまで撹拌し、それに続いてＳＯ２Ｃｌ２  ２．０３ｍＬを添加した。反応混合物をアルゴン下にて５０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物を６０℃で高真空下にて乾燥させ、粗製（３９−２）を茶色固体として得た。
【０２６８】
７−クロロ−５−ニトロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−６−カルボン酸エチルエステル（３９−３）の合成。溶液が形成されるまで、乾燥ＴＨＦ  ５０ｍＬ中の粗製（３９−２）３．７４ｇおよびＰｈ３Ｐ  ３．９３ｇの混合物を室温にて撹拌した。この溶液に、４０％ＤＥＡＤ／トルエン６．７ｍＬを添加し、混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＨで希釈し、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、（３９−３）を白色固体として得た。
【０２６９】
５−アミノ−７−クロロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−６−カルボン酸エチルエステル（３９−４）の合成。（３９−３）０．８９ｇ、鉄粉２．０ｇおよび氷ＨＯＡｃ  ２５ｍＬの混合物を、６０℃で活発に撹拌しながら１．５時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬで希釈した。スラリーをセライトペレットに通過させ、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を短いシリカゲルカラムに通過させ、カラムをＥｔＯＡｃで溶出させた。合わせた黄色画分を蒸発させ、残留物をヘキサン−ＥｔＯＡｃから結晶化し、純粋な（３９−４）を鮮黄色固体として得た。
【０２７０】
２−（５−アミノ−７−クロロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−６−イル）プロパン−２−オール（ＩＩ−３９）の合成。３．０ＭのＭｅＭｇＣｌ／ＴＨＦ  ６ｍＬおよびＴＨＦ  ６ｍＬの混合物を、アルゴン下で保護し、活発に撹拌しながら氷浴中で冷却した。これに、ＴＨＦ  ５０ｍＬ中の（３９−４）６３８ｍｇの溶液を滴下した。完全に添加した後、混合物を０℃で５分間撹拌した。混合物に、冷却し、活発に撹拌しながら飽和ＮＨ４Ｃｌ  １００ｍＬを添加した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を溶離液としてＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ヘプタン−ＤＣＭから結晶化し、純粋な（ＩＩ−３９）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １．９２  （ｓ，  ６Ｈ），
４．６９  （ｂｒ，  ３Ｈ，  ＮＨ２およびＯＨ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８−７．５４  （３Ｈ），  ８．２１  （ｍ，  ２Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ３１．０，  ７７．０，  １０６．３，  １１３．６，  １２６．８，  １２６．９，  １２７．７，  １２８．９，  １３１．６，  １４０．９，  １４３．０，  １４５．４，  １６３．９．  ＬＣ−ＭＳ：３０３．１（ＭＨ）＋、３０５．０［（Ｍ＋２）Ｈ］＋。
【０２７１】
（実施例７）
ＩＩ−４０の合成
【化５１】
2022000469.tif 000062
３−メトキシ−４−（トリフルオロアセチルアミノ）安息香酸（４０−１）の合成。４−アミノ−３−メトキシ安息香酸５．０ｇのＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬ懸濁液に、撹拌しながらＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬ中の（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ  ５．０ｍＬの溶液を添加した。完全に添加した後、反応混合物を室温にて２時間さらに撹拌した。溶液を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解して蒸発させることを２回行った。最終残留物を高真空下にて乾燥させ、純粋な（４０−１）を白色固体として得た。
【０２７２】
５−メトキシ−２−ニトロ−４−（トリフルオロアセチルアミノ）安息香酸（４０−２）の合成。９６％Ｈ２ＳＯ４  ８０ｍＬ中の（４０−１）７．５５ｇの懸濁液を、均質な溶液が形成されるまで室温にて撹拌した。９６％Ｈ２ＳＯ４  ２０ｍＬ中の９０．６％発煙ＨＮＯ３  ２．０３ｇの溶液を冷却しながら滴下する一方、溶液を撹拌しながら氷浴で冷却した。温度を１０℃未満に維持した。完全に添加した後、混合物を１０分間さらに撹拌し、次いで、２００ｇの氷上に活発に撹拌しながらゆっくりと添加した。混合物をＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、蒸発させ、純粋な（４０−２）を薄茶色固体として得た。
【０２７３】
４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸（４０−３）の合成。２０％ＮａＯＨ水溶液３５ｍＬ中の（４０−２）６．９４ｇの混合物をアルゴン下にて１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却した。これに、１２ＮのＨＣｌ  ２０ｍＬを氷浴による冷却下で滴下した。完全に添加した後、溶液を蒸発させ、残留物を無水ＥｔＯＨ  ２００ｍＬで抽出した。固体ＮａＣｌを濾別し、濾液を蒸発させ、（４０−３）の粗製ＨＣｌ塩を濃灰色固体として得た。
【０２７４】
４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸エチルエステル（４０−４）の合成。上記の（４０−３）の粗製ＨＣｌ塩６．９５ｇを、無水ＥｔＯＨ  ２５０ｍＬに溶解した。この溶液を乾燥ＨＣｌで殆ど飽和までパージし、次いで、８０℃で３６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬとブライン２００ｍＬとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、２ｍＬのＨＯＡｃで酸性化し、次いで、短いシリカゲルカラムに通過させた。カラムを１％ＨＯＡｃ／ＥｔＯＡｃで溶出させた。合わせた黄色画分を蒸発させ、粗製（４０−４）を赤色粘性油として得た。
【０２７５】
５−ヒドロキシ−４−（４−メチルベンゾイルアミノ）−２−ニトロ安息香酸エチルエステル（４０−５）の合成。１，４−ジオキサン２５ｍＬ中の粗製（４０−４）２．２６およびｐ−トルオイルクロリド（ｐ−ｔｏｌｕｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）２．１ｇの混合物を、９５℃で１．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＨで２回蒸発させ、次いで、ＥｔＯＡｃで２回蒸発させた。最終残留物を６０℃で高真空下にて乾燥させ、粗製（４０−５）を黄褐色固体として得た。
【０２７６】
２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メチルベンゾイルアミノ）−６−ニトロ安息香酸エチルエステル（４０−６）の合成。ジオキサン１００ｍＬ中の（４０−５）３．３５ｇの懸濁液を、透明な溶液が形成されるまで撹拌し、次いで、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＡ）７０μＬを添加した。ＳＯ２Ｃｌ２  １．９６ｍＬを添加する一方で、溶液を５０℃で撹拌した。反応混合物をアルゴン下にて５０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬで希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物を６０℃で高真空下にて乾燥させ、粗製（４０−６）を茶色固体として得た。
【０２７７】
７−クロロ−５−ニトロ−２−（ｐ−トリル）ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸エチルエステル（４０−７）の合成。乾燥ＴＨＦ  ５０ｍＬ中の粗製（４０−６）４．３５ｇおよびＰｈ３Ｐ  ３．９３ｇの混合物を、室温にて溶液が形成されるまで撹拌した。この溶液に、４０％ＤＥＡＤ／トルエン６．７ｍＬを添加し、混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＨ  ５０ｍＬで希釈し、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋な（４０−７）を白色固体として得た。
【０２７８】
５−アミノ−７−クロロ−２−（ｐ−トリル）ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸エチルエステル（４０−８）の合成。（４０−７）１．１７ｇ、鉄粉１．０７ｇおよび氷ＨＯＡｃ  ２５ｍＬの混合物を、６０℃で活発に撹拌しながら３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬで希釈した。スラリーをセライトペレットに通過させ、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を短いシリカゲルカラムに通過させ、カラムをＥｔＯＡｃで溶出させた。合わせた黄色画分を蒸発させ、残留物をヘキサン−ＥｔＯＡｃから結晶化し、純粋な（４０−８）を鮮黄色固体として得た。
【０２７９】
２−（５−アミノ−７−クロロ−２−（ｐ−トリル）ベンゾオキサゾール−６−イル）プロパン−２−オール（ＩＩ−４０）の合成。３．０ＭのＭｅＭｇＣｌ／ＴＨＦ  ７．０ｍＬおよびＴＨＦ  ６ｍＬの混合物を、アルゴン下で保護し、活発に撹拌しながら氷浴中で冷却した。これに、ＴＨＦ  ５０ｍＬ中の（４０−８）８８６ｍｇの溶液を滴下した。完全に添加した後、混合物を０℃で５分間撹拌した。混合物に、氷浴で冷却し、活発に撹拌しながら飽和ＮＨ４Ｃｌ  １００ｍＬを添加した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（ＤＣＭ）（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を溶離液としてＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ヘプタン／ＤＣＭから結晶化し、純粋な（ＩＩ−４０）をオフホワイト色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １．８９  （ｓ，  ６Ｈ），
２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．４５  （ｂｒ，  ３Ｈ，  ＮＨ２およびＯＨ），  ６．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ８．０７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ２１．７，  ３１．０，  ７６．９，  １０６．２，  １１３．５，  １２４．０，  １２６．８，  １２７．６，  １２９．６，  １４０．９，  １４２．２，  １４２．９，  １４５．３，  １６４．１．ＬＣ−ＭＳ：３１７．０（ＭＨ）＋、３１９．０［（Ｍ＋２）Ｈ］＋。
【０２８０】
（実施例８）
ＩＩ−４１の合成
【化５２】
2022000469.tif 000063
（２−クロロ−４，６−ジメトキシフェニル）シクロプロピルメタノン（４１−１）の合成。１−クロロ−３，５−ジメトキシベンゼン２８．２８ｇおよびシクロプロパンカルボニルクロリド１７．８ｍＬの乾燥１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）３００ｍＬ溶液をアルゴンで保護し、ドライアイス／アセトン浴中で−３０〜−４０℃まで冷却した。これに、ＡｌＣｌ３粉末３２．４ｇを活発に撹拌しながら少しずつ添加した。完全に添加した後、溶液を−３０〜−４０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温まで加温した。室温にて２０分間さらに撹拌した後、混合物を１ｋｇの氷上に撹拌しながら添加した。混合物をエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたカラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋な（４１−１）を白色固体として得た。
【０２８１】
（２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）シクロプロピルメタノン（４１−２）の合成。乾燥ＤＣＭ  １００ｍＬ中の（４１−１）１３．４５ｇの溶液をアルゴンで保護し、−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）にて撹拌しながら冷却した。これに、１ＭのＢＢｒ３／ＤＣＭ  ６２ｍＬを添加した。完全に添加した後、混合物を−７８℃で１時間さらに撹拌した。混合物に、ドライアイス／アセトン浴によって冷却し、活発に撹拌しながらＭｅＯＨ  ５０ｍＬをゆっくりと注入した。完全な注入の後、混合物を−７８℃で１０分間さらに撹拌し、次いで、室温まで加温した。混合物をＤＣＭ  ５００ｍＬとブライン５００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、水３００ｍＬ中のＮａＯＨ  ４．０ｇの溶液と混合した。室温にて１時間撹拌した後、混合物を撹拌しながら１２ＮのＨＣｌ水溶液１０ｍＬで酸性化した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、（４１−２）を白色固体として得た。
【０２８２】
（Ｅ）−および（Ｚ）−（２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）シクロプロピルメタノンオキシム（４１−３）の合成。乾燥ピリジン１５０ｍＬ中の（４１−２）１０．３８ｇおよびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ  １５．９５ｇの混合物を、アルゴン下で保護し、８０℃で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を０．１ＮのＨＣｌ／ブライン４００ｍＬとＥｔ２Ｏ  ４００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をヘプタン−ＥｔＯＡｃから結晶化し、純粋な（４１−３）を白色固体として得た。
【０２８３】
（Ｅ）−および（Ｚ）−（２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）シクロプロピルメタノンＯ−アセチルオキシム（４１−４）の合成。ＥｔＯＡｃ  ４０ｍＬ中の（４１−３）９．７５ｇの懸濁液に、Ａｃ２Ｏ  ６．５ｍＬを撹拌しながら室温にて添加した。完全に添加した後、混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物に、ＭｅＯＨ  ５０ｍＬおよびピリジン２０ｍＬを添加し、混合物を室温にて３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を１ＮのＨＣｌ／ブライン３００ｍＬとＥｔＯＡｃ  ３００ｍＬとの間で
分配した。有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、粗製（４１−４）を薄茶色油として得た。
【０２８４】
４−クロロ−３−シクロプロピル−６−メトキシベンゾイソオキサゾール（４１−５）の合成。粗製（４１−４）を、アルゴン下で保護し、油浴中で１５０℃で３時間加熱した。粗生成物を溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な（４１−５）を淡褐色固体として得た。
【０２８５】
４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−オール（４１−６）の合成。乾燥ＤＣＭ  ７５ｍＬ中の（４１−５）７．６１ｇの溶液を、アルゴン下で保護し、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。これに、ＤＣＭ中の１ＭのＢＢｒ３  ８０ｍＬを活発に撹拌しながら滴下した。完全に添加した後、混合物を室温に加温し、次いで、室温にて１時間撹拌した。混合物を、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に再び冷却した。混合物に、活発に撹拌しながらＭｅＯＨ  ２０ｍＬを添加した。完全に添加した後、反応混合物を室温に加温し、次いで、ブライン１．５ＬとＥｔＯＡｃ  １．５Ｌとの間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、短いシリカゲルカラムに通過させ、これをＥｔＯＡｃで溶出させた。合わせた画分を蒸発させ、純粋な（４１−６）を薄茶色油として得、これは、静置すると固化した。
【０２８６】
４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−イルトリフルオロメタンスルホネート（４１−７）の合成。ＤＣＭ  ５０ｍＬ中の（４１−６）６．８８ｇおよびピリジン４ｍＬの混合物を、アルゴン下で保護し、０℃で氷浴中で撹拌した。これに、Ｔｆ２Ｏ  ６．７３ｍＬを活発に撹拌しながら滴下した。完全に添加した後、混合物を室温まで加温した。室温にて１０分間さらに撹拌した後、混合物を１ＮのＨＣｌ  ２００ｍＬとＤＣＭ  ３００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、１ＮのＨＣｌ  １００ｍＬ、ブライン１００ｍＬ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液１００ｍＬおよびブライン１００ｍＬで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、蒸発させた。残留物を溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な（４１−７）をオフホワイト色固体として得た。
【０２８７】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−イル）カルバメート（４１−８）の合成。乾燥トルエン１２０ｍＬ中の（４１−７）８．０２ｇ、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．８７ｇ、ｔＢｕＯＮａ  ２．３７ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）１．０８ｇ、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−ブチルＸｐｈｏｓ）２．０ｇおよび４Å分子篩７ｇの混合物を、アルゴンでパージし、次いで、１１０℃で活発に撹拌しながら２０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ  ３００ｍＬで希釈し、セライトペレットに通過させ、これを次いでＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた溶液を蒸発させ、残留物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、粗製（４１−８）を薄茶色油として得た。
【０２８８】
６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール（４１−９）の合成。粗製（４１−８）４．０９ｇをＤＣＭ  １０ｍＬに溶解し、それに続いてＴＦＡ  １０ｍＬを添加した。混合物を室温にて３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ  ２００ｍＬと１０％ＮａＨＣＯ３  ２００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋な（４１−９）を白色固体として得た。
【０２８９】
５−ブロモ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−イルアミン（４１−１０）および７−ブロモ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−イルアミン（４３−１、下記を参照）の合成。ＤＣＭ  １００ｍＬ中の（４１−９）１．９６ｇの溶液に、固体ＮＢＳ  １．６７ｇを活発に撹拌しながら室温にて少しずつ添加した。完全に添加した後、混合物を室温にて３０分間さらに撹拌し、ＤＣＭ  １００ｍＬで希釈し、１０％ＮａＨＳＯ３水溶液（２００ｍＬ）および水（２×２００ｍＬ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、（４１−１０）および（４３−１）の１：１混合物を黄褐色油として得て、これは、静置すると固化した。
【０２９０】
６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−５−カルボニトリル（４１−１１）および６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−７−カルボニトリル（４３−２、下記を参照）の合成。乾燥ＤＭＦ  ２５ｍＬ中の（４１−１０）および（４３−１）の混合物２．７２ｇ、ＣｕＣＮ  １．７０ｇならびにＣｕＩ  ３．６２ｇの懸濁液を、アルゴンでパージし、次いで、油浴中で活発に撹拌しながら１１０℃で１５時間加熱した。混合物を室温に冷却した。これに、３０％ＮＨ３水溶液１００ｍＬを添加した。室温にて１時間撹拌した後、混合物を水３００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、（４１−１１）を淡黄色固体として、および（４３−２）を淡褐色固体として得た。
【０２９１】
４−クロロ−５−シアノ−３−シクロプロピル−６−（トリチルアミノ）ベンゾイソオキサゾール（４１−１２）の合成。ＤＣＭ  ２０ｍＬ中の（４１−１１）４３５ｍｇおよびＴＥＡ  ７００μＬの混合物に、固体塩化トリチル１．０９ｇを撹拌しながら室温にて少しずつ添加した。完全に添加した後、混合物を室温にて３０分間さらに撹拌した。反応混合物をＤＣＭ  ３００ｍＬで希釈し、水（４×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、蒸発させた。残留物を溶離液としてＤＣＭを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋な（４１−１２）を白色固体として得た。
【０２９２】
４−クロロ−３−シクロプロピル−６−（トリチルアミノ）ベンゾイソオキサゾール−５−カルバルデヒド（４１−１３）の合成。乾燥ＴＨＦ  １３ｍＬ中の（４１−１２）４８１ｍｇの溶液を、氷浴中で撹拌しながら冷却した。この溶液に、１ＭのＤＩＢＡＬ／トルエン７ｍＬを滴下した。完全に添加した後、反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した。反応を１％酒石酸水溶液１００ｍＬでクエンチし、混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカゲル上に吸着させた。混合物を空気乾燥させ、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、粗製（４１−１３）を黄色固体として得た。
【０２９３】
１−［４−クロロ−３−シクロプロピル−６−（トリチルアミノ）ベンゾイソオキサゾール−５−イル］エタノール（４１−１４）の合成。上記の粗製（４１−１３）２５７．８ｍｇを乾燥ＴＨＦ  １０ｍＬに溶解し、溶液を３ＭのＭｅＭｇＣｌ／ＴＨＦ  ２．０ｍＬおよび乾燥ＴＨＦ  ２ｍＬの混合物に０℃で（氷浴）撹拌しながら添加した。完全に添加した後、混合物を０℃で５分間さらに撹拌し、次いで、氷浴による冷却下で５％ＮＨ４Ｃｌ  １００ｍＬでクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋な（４１−１４）を白色固体として得た。
【０２９４】
１−［４−クロロ−３−シクロプロピル−６−（トリチルアミノ）ベンゾイソオキサゾ
ール−５−イル］エタノン（４１−１５）の合成。乾燥ＤＣＭ  ２０ｍＬ中の（４１−１４）１５０．５ｍｇの溶液に、固体デス−マーチンペルヨージナン（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン、ＤＭＰ）２７１ｍｇを室温にて活発に撹拌しながら少しずつ添加した。完全に添加した後、反応混合物を室温にて１０分間さらに撹拌した。反応混合物をＤＣＭ  ３００ｍＬで希釈し、水（４×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋な（４１−１５）を淡黄色固体として得た。
【０２９５】
１−（６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−５−イル）エタノン（４１−１６）の合成。乾燥ＤＣＭ  ２０ｍＬ中の（４１−１５）１８２ｍｇの溶液に、ＴＦＡ  ２ｍＬを撹拌しながら室温にて滴下した。溶液を室温にて１０分間撹拌し、ＤＣＭ  ２００ｍＬで希釈し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、粗製（４１−１６）を白色固体として得た。
【０２９６】
２−（６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−５−イル）プロパン−２−オール（ＩＩ−４１）の合成。粗製（４１−１６）１７４．７ｍｇを乾燥ＴＨＦ  ２０ｍＬに溶解し、溶液を３ＭのＭｅＭｇＣｌ／ＴＨＦ  ２．５ｍＬおよびＴＨＦ  ２ｍＬのよく撹拌した混合物に０℃（氷浴）で滴下した。完全に添加した後、混合物を０℃で５分間さらに撹拌した。これに、氷浴によって冷却し、撹拌しながら５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液１００ｍＬを滴下で添加した。混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を溶離液としてＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ヘプタン−ＤＣＭから結晶化し、純粋な（ＩＩ−４１）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １．１０  （ｍ，  ２Ｈ），
１．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＮＨ２），  ６．５７  （ｓ，  １Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６８，  ９．３５，  ３０．０，  ７７．４，  ９７．４，  １２１．２，  １２５．１，  １３３．１，  １４５．７，  １４９．３，  １６６．４．  ＬＣ−ＭＳ：２６６．９（ＭＨ）＋、２６９．０［（Ｍ＋２）Ｈ］＋。
【０２９７】
（実施例９）
ＩＩ−４２の合成
【化５３】
2022000469.tif 000064
シクロプロパンカルボン酸メトキシメチルアミド（４２−１）の合成。ＤＣＭ  ２００ｍＬ中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩９．７５ｇおよびピリジン９．７ｍＬの懸濁液を、室温にて１０分間撹拌し、次いで、撹拌しながら氷浴中で冷却した。この懸濁液に、ＤＣＭ  ４０ｍＬ中のシクロプロパンカルボニルクロリド９．０３ｍＬの溶液を活発に撹拌しながら滴下した。完全に添加した後、混合物を０℃で３０分間、次いで、室温にて１時間撹拌した。溶液をＤＣＭ  １００ｍＬで希釈し、ブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物を真空蒸留した。画分
を４３〜４５℃／１ｍｍＨｇで収集し、（４２−１）を無色液体として得た。
【０２９８】
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（４２−２）の合成。乾燥ＴＨＦ  １００ｍＬ中の３−クロロ−４−フルオロアニリン７．３ｇの溶液を、アルゴン下で保護し、−７８℃で冷却した（ドライアイス／アセトン浴）。この溶液に、ヘキサン中の２．５ＭのｎＢｕＬｉ  ２１ｍＬを活発に撹拌しながらゆっくりと添加した。完全に添加した後、懸濁液を−７８℃で１０分間さらに撹拌した。後者に、クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）６．６５ｍＬを活発に撹拌しながらゆっくりと添加した。完全に添加した後、混合物を−７８℃で３０分間さらに撹拌した。後者に、２．５ＭのｎＢｕＬｉ  ２４ｍＬ、それに続いてＴＭＳＣｌ  ７．６５ｍＬを活発に撹拌しながら再び添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、室温に加温した。溶媒を除去し、残留物を真空蒸留した。９５℃／１ｍｍＨｇ未満で収集した画分をプールして、（４２−２）を無色液体として得た。
【０２９９】
（５−アミノ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）（シクロプロピル）メタノン（４２−３）の合成。乾燥ＴＨＦ  １００ｍＬ中の（４２−２）９．１１ｇの溶液を、ドライアイス／アセトン浴中でアルゴン下にて−７８℃に冷却した。これに、ヘキサン中の２．５ＭのｎＢｕＬｉ  １５．７ｍＬを活発に撹拌しながら滴下した。完全に添加した後、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。混合物に、（４２−１）５．２ｇを撹拌しながらゆっくりと添加した。完全に添加した後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで加温した。反応混合物を４００ｍＬの冷たい１：１ＭｅＯＨ／１Ｎ  ＨＣｌ中に撹拌しながら注いだ。３０分間さらに撹拌した後、混合物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、粗製（４２−３）を薄茶色油として得た。
【０３００】
Ｎ−［３−クロロ−５−（シクロプロピルカルボニル）−４−フルオロフェニル］アセトアミド（４２−４）の合成。粗製（４２−３）（６．０９ｇ）を、ＤＣＭ  １００ｍＬに溶解した。これに、氷浴によって冷却し、活発に撹拌しながら無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）６ｍＬおよびトリエチルアミン（ＴＥＡ）９．６ｍＬを順次添加した。完全に添加した後、反応混合物を室温にて１時間さらに撹拌し、ＤＣＭ  ２００ｍＬで希釈し、０．１ＮのＨＣｌ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ヘキサン−ＥｔＯＡｃから結晶化し、純粋な（４２−４）を白色固体として得た。
【０３０１】
（Ｅ）−および（Ｚ）−Ｎ−｛３−クロロ−５−［シクロプロピル（ヒドロキシイミノ）メチル］−４−フルオロフェニル｝アセトアミド（４２−５）の合成。（４２−４）２．２８ｇ、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ  ３．１ｇ、ピリジン３０ｍＬおよびＥｔＯＨ  ３０ｍＬの混合物を、５０℃で２２時間撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させ、残留物をＥｔ２Ｏ  ２００ｍＬと１ＮのＨＣｌ／ブライン２００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、純粋な（４２−５）をオフホワイト色非晶質固体として得た。
【０３０２】
Ｎ−（７−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−５−イル）アセトアミド（４２−６）の合成。乾燥ＤＭＦ  ４０ｍＬ中の（４２−５）２．０１ｇの溶液をアルゴンで保護し、氷浴によって冷却しながら撹拌した。この溶液に、鉱油中の６０％ＮａＨ  １．４８ｇを活発に撹拌しながら少しずつ添加した。完全に添加した後、反応混合物を室温にて１．５時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３  ３００ｍＬおよびＥｔＯＡｃ
３００ｍＬの混合物中に撹拌しながら慎重に添加した。有機層を分離し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を溶離液としてヘキサン−
ＥｔＯＡｃを用いたカラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋な（４２−６）を白色固体として得た。
【０３０３】
ｔｅｒｔ−ブチルアセチル（７−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−５−イル）カルバメート（４２−７）の合成。乾燥ＤＣＭ  ４０ｍＬ中の（４２−６）７８９．３ｍｇ、Ｂｏｃ２Ｏ  ８０８ｍｇおよびＤＭＡＰ  ３８ｍｇの混合物を、室温にて１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製（４２−７）を白色固体として得た。
【０３０４】
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−５−イル）カルバメート（４２−８）の合成。上記の粗製（４２−７）を、ＭｅＯＨ  １００ｍＬに溶解した。溶液を２５重量％のＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ  ０．１ｍＬで塩基性化し、次いで、室温にて３０分間撹拌した。この溶液に、固体ＮＨ４Ｃｌ  １ｇを添加し、溶媒を蒸発させた。残留物を０．１ＮのＨＣｌ／ブライン３００ｍＬとＥｔＯＡｃ  ３００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、０．１ＮのＨＣｌ／ブライン１００ｍＬ、水１００ｍＬ、飽和ＮａＨＣＯ３  １００ｍＬおよび水１００ｍＬで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をヘプタン−ＥｔＯＡｃから結晶化し、純粋な（４２−８）を白色固体として得た。
【０３０５】
５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−７−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−カルボン酸（４２−９）の合成。乾燥ＴＨＦ  ５０ｍＬ中の（４２−８）７７０ｍｇの溶液を、アルゴン下で保護し、ドライアイス／アセトン浴によって冷却しながら撹拌した。この溶液に、１．７ＭのｔＢｕＬｉ／ペンタン５．９ｍＬを活発に撹拌しながら滴下した。完全に添加した後、混合物を−７８℃で５分間さらに撹拌した。後者に、７．２ｇの新たに粉砕したドライアイスを活発に撹拌しながら一度に添加した。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次いで、室温まで加温した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ／ブライン３００ｍＬとＥｔＯＡｃ  ３００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、０．１ＮのＨＣｌ／ブライン１００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、（４２−９）をオフホワイト色泡状物として得た。
【０３０６】
メチル５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−７−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−カルボキシレート（４２−１０）の合成。ＤＣＭ  １０ｍＬ中の（４２−９）８１５ｍｇおよびＭｅＯＨ  ５ｍＬの溶液を、氷浴によって冷却しながら撹拌した。この溶液に、ヘキサン中の２Ｍのトリメチルシリルジアゾメタン（ＴＭＳＣＨＮ２）２．３１ｍＬを撹拌しながら滴下した。完全に添加した後、溶液を室温にて１０分間撹拌し、蒸発させた。残留物をＤＣＭ  １００ｍＬに溶解し、溶液を短いシリカゲルカラムに通過させた。カラムを、ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出させ、合わせた画分を蒸発させ、（４２−１０）をオフホワイト色固体として得た。
【０３０７】
メチル５−アミノ−７−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−カルボキシレート（４２−１１）の合成。ＤＣＭ  １０ｍＬ中の（４２−１０）８１３ｍｇの溶液を、氷浴によって冷却しながら撹拌した。これに、ＴＦＡ  １０ｍＬを撹拌しながら滴下した。完全に添加した後、混合物を室温にて３０分間撹拌し、蒸発させた。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３  ２００ｍＬとＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、（４２−１１）を黄色油として得て、これは、静置すると固化した。
【０３０８】
２−（５−アミノ−７−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−イル）プロパン−２−オール（ＩＩ−４２）の合成。乾燥ＴＨＦ  ６ｍＬ中の３ＭのＭｅＭ
ｇＣｌ／ＴＨＦ  ７．７３ｍＬの溶液を、アルゴン下で保護し、氷浴によって冷却しながら撹拌した。これに、（４２−１１）６２０ｍｇの乾燥ＴＨＦ  ５０ｍＬ溶液を活発に撹拌しながら滴下した。完全に添加した後、混合物を加温し、次いで、室温にて１時間撹拌した。撹拌し、氷浴によって冷却しながら、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液３００ｍＬ中に慎重に添加した。混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を溶離液としてＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ヘプタン−ＤＣＭから結晶化し、純粋な（ＩＩ−４２）をオフホワイト色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １．１０  （ｍ，  ２Ｈ），
１．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｂｒ，  ３Ｈ，  ＮＨ２およびＯＨ），  ６．７０  （ｓ，  １Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．１１，  ７．２５，  ３０．７，  ７７．１，  １０５．６，  １１３．７，  １２０．４，  １３２．５，  １４４．４，  １５５．４，  １６０．５．  ＬＣ−ＭＳ：２６７．１（ＭＨ）＋、２６９．１［（Ｍ＋２）Ｈ］＋。
【０３０９】
（実施例１０）
ＩＩ−４３の合成
【化５４】
2022000469.tif 000065
１−（６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピル−ベンゾイソオキサゾール−７−イル）エタノン（４３−３）の合成。撹拌し、氷浴によって冷却しながら、（４３−２）６３６ｍｇおよびＣｕＩ  ４３ｍｇの混合物に、３ＭのＭｅＭｇＣｌ／ＴＨＦ  ８．１６ｍＬをゆっくりと添加した。懸濁液をアルゴン下で保護し、油浴中で７０℃で１５分間加熱した。混合物を氷浴中で０℃に冷却した。これに、ＭｅＯＨ  １３６ｍＬ、それに続いて固体ＮＨ４Ｃｌ  ２．１７ｇおよび水１３．６ｍＬを添加した。混合物を撹拌しながら室温に加温し、透明な溶液を得て、これをシリカゲル上に吸着させ、空気乾燥させ、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、（４３−３）を黄色固体として得た。
【０３１０】
２−（６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−７−イル）プロパン−２−オール（ＩＩ−４３）の合成。３ＭのＭｅＭｇＣｌ／ＴＨＦ  １．５４ｍＬおよび乾燥ＴＨＦ  ５ｍＬの混合物を、アルゴン下で保護し、氷浴によって冷却しながら撹拌した。これに、乾燥ＴＨＦ  １５ｍＬ中の（４３−３）３８７．１ｍｇの溶液を活発に撹拌しながら添加した。完全に添加した後、溶液を０℃で２０分間さらに撹拌した。この溶液に、氷浴によって冷却し、活発に撹拌しながら飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１００ｍＬを添加した。混合物を室温に加温し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を溶離液としてＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン−ＤＣＭから結晶化し、純粋な（ＩＩ−４３）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １．１２  （ｍ，  ２Ｈ），
１．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＮＨ２），  ６．６０  （ｓ，  １Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．８１，  ９．２６，  ３０
．１，  ７４．１，  １１２．７，  １１４．４，  １２１．８，  １３１．３，  １４３．８，  １４８．６，  １６６．１．  ＬＣ−ＭＳ：２６７．０（ＭＨ）＋、２６８．９［（Ｍ＋２）Ｈ］＋。
【０３１１】
（実施例１１）
ＩＶ−１およびＩＶ−２を調製するための一般的な反応順序
【化５５】
2022000469.tif 000066
本発明の化合物（例えば、式（ＩＶ−１）および（ＩＶ−２））は、スキーム２−１および２−２に示されている通り調製することができる。
【化５６】
2022000469.tif 000067
【０３１２】
出発原料は、当技術分野において公知の方法、例えば、Ji  Z.ら、Bioorg.  &  Med.  Chem.  Let.（２０１２年）、２２巻、４５２８頁に記載されているものにより作製する
ことができる。
【化５７】
2022000469.tif 000068
【０３１３】
出発原料は、当技術分野において公知の方法、例えば、Smalley,  R.K.、２００２年、Science  of  Synthesis  １１巻：２８９頁に記載されているものにより作製することができる。
【０３１４】
（実施例１２）
ＮＳ２−ＳＳＡコンジュゲートの合成
【化５８】
2022000469.tif 000069
ＮＳ２およびコハク酸セミアルデヒド（ＳＳＡ）溶液を、アセトニトリル、水および塩酸の混合物に添加して、室温で１時間、インキュベートし、ＮＳ２−ＳＳＡコンジュゲートを形成した。この溶液を、質量分析計最適化のためにＳｃｉｅｘ  ６５００に直接、注入した。脱共役電位（decoupling  potential）は３０Ｖ；カーテンガスは２０；ＣＡＤ
は、高；イオンスプレー電圧は４５００Ｖ；ソース温度は４５０℃；イオンソースガス１は５０；イオンソースガス２は５０；エントランス電位は１０Ｖ。ＮＳ２は、２３７．０のフラグメントを使用して定量した一方、ＮＳ２−ＳＳＡは、３２１．１のフラグメントを使用して定量した。
【０３１５】
（実施例１３）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
ＬＤＨ細胞毒性アッセイ
ラット皮質初代培養物を、インキュベーター中に２４時間または４８時間入れ、様々な濃度の開示した化合物で処理した。次いで、２０μＬの培養培地を、Bergmeyerら、Methods  of  Enzymatic  Analysis、第３版（１９８３年）に記載された通りのＬＤＨアッセ
イのために取り出した。
【０３１６】
循環サイトカインの量を決定するためのＥＬＩＳＡアッセイ
雄性Ｃ５７ＢＩ／６マウスに、ＬＰＳ（２０ｍｇ／ｋｇ）に曝露させる３０分前に、開示した化合物を投与する。ＬＰＳ曝露の２時間後、血液をマウスから収集し、ＥＬＩＳＡを行って、循環サイトカインの量を決定する。開示した化合物による処置は、炎症促進性サイトカイン、例えば、ＩＬ−５およびＩＬ−１β、ＩＬ−１７、ならびにＴＮＦの低減をもたらす。また、開示した化合物による処置が、抗炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ−１０の上昇をもたらす。さらに、様々な他のケモカイン、例えば、エオタキシン、ＩＬ−１２、ＩＰ−１０、ＬＩＦ、ＭＣＰ−１、ＭＩＧ、ＭＩＰおよびＲＡＮＴＥＳもまた、開示した化合物による処置によって減少した。
【０３１７】
接触性皮膚炎の処置における有効性を評価するためのアッセイ
接触性皮膚炎の処置における開示される化合物の有効性を決定するために、酢酸ミリスチン酸ホルボール（「ＰＭＡ」）を、マウス（群毎にＮ＝１０）の右の耳介の前側部分および後側部分の両方に局所に適用する（２０μＬ中２．５μｇ）。対照として、左の耳介の前側部分および後側部分の両方に、２０μＬのエタノール（ＰＭＡ賦形剤）を投与する。ＰＭＡ適用の６時間後、右および左の耳介の両方の厚さを決定する。測定は、毛または折り畳まれた耳介を含まないように注意しながら両方の耳の同じ領域から少なくとも２回決定する。
【０３１８】
アレルギー性皮膚炎の処置における有効性を評価するためのアッセイ
アレルギー性皮膚炎の処置における開示される化合物の有効性を測定するために、オキサゾロン（「ＯＸＬ」）を、マウスの剪毛した腹部に適用する（アセトン中１．５％、１００μＬ）。７日後、ＯＸＬ処置マウスの耳介の厚さを決定する。次いで、開示される化合物（１００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）を、マウスの腹腔内に投与し、それに続いて右の耳介の前側部分および後側部分の両方に３０分後にＯＸＬ（１％、２０μＬ）を局所適用する。対照として、左の耳介の前側部分および後側部分の両方に、２０μＬのアセトン（ＯＸＬ賦形剤）を投与する。両方の耳の耳介の厚さを、２４時間後に再び測定する。群毎にＮ＝１０。
【０３１９】
アルデヒドの捕捉を測定するアッセイ
別々の反応バイアルに、開示される各化合物（０．０６４ｍｍｏｌ）、ＭＤＡ塩（２２．７％ＭＤＡ、０．０６４ｍｍｏｌ）、ならびにトリオレイン酸グリセリル（６００ｍｇ）を添加する。混合物に、ＰＢＳ水溶液（約２．５ｍｌ）中の２０重量％Ｃａｐｉｔｓｏｌ、それに続いてリノール酸（６００ｍｇ）を添加する。反応混合物を周囲温度にて激しく撹拌し、ＬＣ／ＭＳによってモニターする。開示される化合物は、ＭＤＡと急速に反応し、ＭＤＡ付加体を形成する。
【０３２０】
シッフ塩基の確認
ＵＶ／ＶＩＳ分光法を使用して、ＲＡＬと本発明の化合物の第一級アミンとのシッフ塩基縮合をモニターする。ＲＡＬとのシッフ塩基縮合生成物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ分析を開示化合物に関して行う。
【０３２１】
溶液相分析では、遊離化合物とＲＡＬのシッフ塩基縮合生成物（ＲＡＬ−ＳＢＣ）の両方のλｍａｘ値を、ＲＡＬ−ＳＢＣのタウの値と一緒に測定する。本明細書において使用する場合、「ＲＡＬ−ＳＢＣ」は、ＲＡＬのシッフ塩基縮合生成物、およびＲＡＬ−化合物を意味する。溶液相分析は、当技術分野において公知のプロトコールを使用して、化合物とＲＡＬの１００：１混合物を使用して行う。水性の、エタノール、オクタノール、およびクロロホルム：メタノール（様々、例えば、２：１）を含めた、いくつかの溶媒系を試験した。溶液動態を測定し、溶媒条件に大きく依存することが見出される。
【０３２２】
シッフ塩基縮合物の固相分析も、化合物とＲＡＬとの１：１混合物を使用して行う。固相分析は、当技術分野において公知のプロトコールを使用して行う。混合物を窒素下で乾燥させ、縮合反応を行って完了させる。
【０３２３】
脂質相分析は、当技術分野において公知のプロトコールを使用して行い、λｍａｘ、タウ（ＲＡＬ−ＳＢＣ対ＡＰＥ／Ａ２ＰＥ）および競合阻害を測定する。リポソーム条件は、ｉｎ  ｓｉｔｕ条件に近い。
【０３２４】
暗順応のＥＲＧ分析
暗順応は、光への曝露後の視覚感度の回復である。暗順応は、迅速な（ニューロンの）過程と遅い（光化学的）過程の両方を含む、複数の構成成分を有する。
【０３２５】
視覚色素の再生は、遅い光化学的過程に関連している。暗順応の速度は、いくつかの理由のために測定される。夜盲は、暗順応できないことに起因している（可視光（visual  light）感受性の喪失）。暗順応した可視光感受性に対する薬物効果を測定することによ
り、夜間の視覚に対する安全用量を見出すことが可能である。
【０３２６】
網膜電図（ＥＲＧ）は、正常条件対薬物条件下で、暗順応を測定するために使用される。ＥＲＧは、実験的に定義された光刺激に対して応答している間に、網膜ニューロンによって発生される電場電位の測定である。さらに具体的には、ＥＲＧは、閃光後（例えば、５０ｍｓ）、角膜における網膜の電場電位を測定する。場強度は、網膜細胞に起因する、１０２〜１０３マイクロボルトである。
【０３２７】
ＥＲＧは、生きている被験体（ヒトまたは動物）、または生きている動物から外科的に取り出された溶液中の半切除した目のどちらかに行うことができる、非侵襲的測定である。ＥＲＧは、暗順応を遅れさせる全身麻酔を必要とし、実験デザインに要因として考慮しなければならない。
【０３２８】
暗順応実験の典型的なＥＲＧ分析では、すべてのラットは、光感受性の一定状態に到達するまで数時間、暗順応させる。次いで、ラットは、「光脱色される」、すなわち、網膜から遊離１１−ｃｉｓ−ＲＡＬを一過的に枯渇させるのに十分に強力な光に短時間、曝露させる（例えば、３００ｌｕｘにて２分間）。次いで、ラットを直ちに暗闇に戻して暗順応を開始させる、すなわち、視覚色素の再生に起因する光感受性を回復させる。ＥＲＧを使用して、ラットが、いかに迅速に暗順応して、光感受性を回復するかを測定する。具体的には、光感受性に関する基準応答変数を定義する。
【０３２９】
ＥＲＧ測定は、動態分析によって既に決定されている脱色後の暗回復の具体的な持続時間（例えば、３０分間）後に行う。曲線への当てはめを使用して感受性変数の値を算出し、同一ラットにおける、Ｙ５０およびσに関する暗順応動態を含めた、麻酔による回復を示す。Ｙ５０が−４．０に到達し、タウ＝２２．６分という低い光感受性の場合、より遅い順応が観察される。Ｙ５０が−５．５に到達し、タウ＝９．２分という高い光感受性の場合、より迅速な順応が観察される。
【０３３０】
用量範囲を決定するため、上記と同じ枠組みに従う。ＥＲＧ用量範囲決定プロトコールでは、腹腔内の化合物は、暗順応したラットの光感受性を、用量依存的に低下させる。視力に対する効果は、３時間後に低下する。
【０３３１】
ＲＡＬ反応のＮＭＲ分析
ＮＭＲ分光法を使用して、ＲＡＬと本発明の化合物の第一級アミンとのシッフ塩基縮合および環形成をモニターする。
【０３３２】
Ａ２Ｅ形成の阻害
この実験は、野生型スプラーグドーリーラットにおいて、腹腔内への長期間のＲＡＬ−トラップ化合物の注射により、Ａ２Ｅの蓄積速度が低下するという概念の証拠を確立するためにデザインする。これらの実験は、ＲＡＬ−トラップ化合物の処置有効性と対照化合物および処置をしない有効性とを比較する。
【０３３３】
材料および方法：
研究は、野生型スプラーグドーリーラットを用いて行う。ラット処置群には、例えば、処置条件当たり、性別の混合した８匹のラットが含まれる。各動物は、以下の条件の１つにより処置する：
・  対照：（１）このような処置により、放出される遊離ｔｒａｎｓ−ＲＡＬの量が低減され、それにより、Ａ２Ｅの形成に利用可能になるが、夜盲という望ましくない副作用を伴うという点でのプロトコール対照として、視覚サイクルタンパク質のレチノイド結合部位を阻害する１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、ならびに（２）ヒトで網膜機能をモジュレートすることが臨床的に知られている、および、ｉｎ  ｖｉｔｒｏとｉｎ  ｖｉｖｏの両方の動物モデルにおいて、遊離ＲＡＬとシッフ塩基付加体を形成することが実験的に知られている市販の化合物。
・  ビヒクル
・  化合物
・  未処置
【０３３４】
開示化合物は、１、５、１５および５０ｍｇ／ｋｇを含めた用量範囲にわたって試験する。処置は、腹腔内注射により、８週間、毎日施す。
【０３３５】
化学：
実験は、種々の化学サービスを使用する。例えば、これらの実験は、不純物を特徴付けるための分析規格シートを有する市販の化合物を使用する。化合物は合成もする。化合物は、必要な投与に十分な量で調製する。化合物の製剤は、腹腔内（ｉ．ｐ．）注射を含む、初期動物安全性研究に使用するのに適する。ｔｒａｎｓ−ＲＡＬと本発明の化合物とのシッフ塩基反応生成物の以下の３つの属性を決定する。
・  反応速度に関する安定性
・  吸収特性、具体的には、ｕｖ−ｖｉｓ吸収極大および吸光係数（例えば、RappおよびBasinger、Vision  Res.  ２２巻：１０９７頁、１９８２年の図５を参照）、または反応動態のＮＭＲスペクトル分析
・  例えば算出したｌｏｇ  Ｐおよびｌｏｇ  Ｄ溶解度値
【０３３６】
生物学および生化学：
本明細書に記載の実験は、種々の生物学および生化学サービスを使用する。点眼薬形成（formation）による毎日の処置に関する、本発明の化合物の「無効レベル」（ＮＯＥＬ
）の用量は、例えば、眼の刺激プロトコールの場合、ウサギにおいて、および光刺激に視覚応答する暗順応のＥＲＧ測定の場合、げっ歯類において確立される。処置後および眼球摘出前に、動物、例えばウサギにおいて、以下の非侵襲性アッセイを行う。
・  眼底撮影法によって明白となる、ＲＰＥおよび光受容体細胞の変性（Ｋａｒａｎら、２００５年、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．  １０２巻（１１号）：４１６４〜９頁）
・  蛍光眼底撮影法によって測定される、細胞外ドルーゼンおよび細胞内リポフスチン（Karanら、２００５年）
【０３３７】
光応答は、ＥＲＧによって特徴付けられる（Wengら、１９９９年、Cell  ９８巻：１３頁）。すべての処置動物において、分析方法、例えば、Ｋａｒａｎら、２００５年、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．  １０２巻（１１号）：４１６４〜９頁；Ｒａｄｕら、２００３年、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．  １００巻（８号）：４７４２〜７頁；ａｎｄ  Ｐａｒｉｓｈら、１９９８年、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ
Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．  ９５巻（２５号）：１４６０９〜１３頁により記載されているものを使用して、処置プロトコールを終結してから、網膜のＲＰＥ細胞抽出物の細胞内Ａ２Ｅ濃度を測定する。例えば、処置動物の試料において、一方の目をアッセイし、他方の目は、組織学的分析のために残す（以下に記載されている通り）。残りの動物では、両目を、個別にＡ２Ｅ形成についてアッセイする。
【０３３８】
組織学（上で記載した）用に残して、処置後の目において、網膜およびＲＰＥ組織の形
態（morphology）を、光学顕微鏡法による組織学的技法を用いて評価する（Karanら、前
出、電子顕微鏡法は、本明細書に記載の実験に使用しないことを除いて）。
【０３３９】
処置レジメンの安全性は、例えば、以下の組合せを使用して評価する：
・  処置期間を通じて、動物の挙動および食性の観察の毎日の記録
・  処置期間の終了の時点における、ＥＲＧにより測定される視覚性能
・  処置の終了の時点における眼の組織学検査
【０３４０】
（実施例１４）
ＳＳＡＤＨ欠乏症のマウスモデルにおけるＮＳ２の前臨床試験
ＳＳＡＤＨは、アルデヒド代謝酵素であるため、かつその基質であるＳＳＡは、ＳＳＡＤＨ欠乏症において蓄積することが知られており、さらに下流の代謝産物の蓄積をもたらすと仮説が立てられているので、ＮＳ２によりＳＳＡＤＨヌルマウスを処置すると、ＮＳ２−ＳＳＡ付加体の生成をもたらし、標的器官における様々な代謝産物をモジュレートし、かつモデルの表現型の改善をもたらすことができると仮定した。
【０３４１】
本実験の目的は、ＮＳ２またはビヒクルを単回、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与して８時間後のＳＳＡＤＨヌルマウスおよびその野生型対応物において、ＮＳ２の初期薬物動態を評価すること、および様々なＳＳＡ代謝産物を測定して比較することであった。
【０３４２】
まとめ：
最初に、薬物動態研究を行い、ＮＳ２−ＳＳＡ付加体が実際にｉｎ  ｖｉｖｏで形成することができることを実証した。野生型マウスに、ＮＳ２（１０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（ＤＭＳＯ、７．８±１．４％；ＰＢＳ中、１００μＬの総体積まで希釈した）のどちらかを、単回用量ｉ．ｐ注射した。マウスは、処置の当日、４１〜４６日齢であり、群（ｎ＝３）は、年齢、性別および開始重量（１８±３ｇ）に関して、釣り合わせた。ＮＳ２の初期薬物動態およびＮＳ２−ＳＳＡ付加体のｉｎ  ｖｉｖｏ形成を主に標的とした、この２４時間の単回用量の研究では、これらのマウスでは、ＮＳ２は耐容性があった。この研究の結果により、ＳＳＡＤＨ欠乏マウスおよび野生型同腹子の両方において、追加の生化学的転帰（ＧＨＢおよび関連代謝産物）を測定するための、次の８時間の単回用量の研究のデザインに情報がもたらされた。
【０３４３】
マウスにおけるＳＳＡＤＨ喪失は、１５日目の後に体重が増加してないこと、サイズが小さいこと、脂肪量がないこと、および神経学的損傷があること含めた、ヒト疾患の重度の症状をもたらす。それらは、全身性強直性間代性発作を含む、１６〜２２日目の間の臨界期により特徴付けられる。３〜４週齢までに、１００％の死亡率である（コロニーによって変動する）。これらのマウスでは、野生型マウスにおけるよりも、脳ＧＡＢＡのレベルは２〜３倍高く、脳ＧＨＢは、２０〜６０倍高い。ＳＳＡＤＨノックアウトマウスに関する追加の情報に関しては、Hogemaら、２００１年、Nat  Genet.  ２９巻：２１２〜１
６頁を参照。
【０３４４】
実験デザイン：
マウスモデル：Ｂ６．１２９−Ａｌｄｈ５ａ１ｔｍ１Ｋｍｇ／Ｊ。Ａｌｄｈ５ａ１ノックアウトの同型接合マウスは、体重の減少、運動失調、発作、海馬のグリオーシス、および最終的なてんかん重積症を示す。１９〜２６日齢から、強直性間代性発作の繰り返しにより、９５％を超える死亡率をもたらす。生化学アッセイにより、同型接合変異体マウスの脳、肝臓、心臓および腎臓における、内在性酵素活性の完全なアブレーションが示される。同型接合体は、肝臓組織および脳組織中、ならびに尿中において、ＧＨＢおよびＧＡＢＡのレベルが増加した。表現型は、いくつかの薬物治療手法および遺伝子治療手法を利用して、様々な程度にレスキューされうる。野生型マウスと比較して、異型接合マウスは
、約５０％の内在性酵素活性を有するが、それらは生育可能かつ繁殖性である。これを標的とする変異を有するマウスは、コハク酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＳＳＡＤＨ）欠乏症の研究、ならびに中枢神経系の発達および機能に対するＧＡＢＡおよびＧＨＢ蓄積の作用を探索するのに有用でありうる。
【０３４５】
試験品は、ＮＳ２  ＡＰＩ粉末バッチＢＲ−ＮＳ２−１１−０１であった。材料は、−８０℃で保存した。材料を秤量して、１００％  ＤＭＳＯに溶解して、２５ｍｇ／ｍｌの保存溶液を作製し、必要に応じて、ＰＢＳ中でさらに希釈し、体重に基づいて、一定の投与体積（dose  volume）を維持した。最終のＮＳ２投与用溶液を激しく振盪してボルテックスしたが、濾過はしなかった。溶液は、無菌技法を使用して取り扱った。ＤＭＳＯをビヒクルとして使用し、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから得た。
【０３４６】
ＳＳＡＤＨヌルマウスおよびそれらの野生型同腹子に、ＮＳ２（１０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（ＤＭＳＯ、ＰＢＳ中、５０μＬの総体積まで希釈した；５．９±２．３％ＤＭＳＯ）のどちらを、単回用量ｉ．ｐ注射した。マウスは、処置の当日、２２〜２３日齢であり、群（ｎ＝３）は、年齢および性別に関して釣り合わせた。ＮＳ２の初期薬物動態およびＳＳＡ代謝産物の測定を主に標的とした、この８時間の研究では、これらのマウスでは、ＮＳ２は十分に耐容性があった。このモデルにおけるさらなる研究は、適切な標的曝露；存命中の早期の投与；および群サイズの増加を確実にするための用量設定パラダイムを包含する。
【０３４７】
群の割り当ておよび処置：
Ａ．野生型マウスにおける、予備的な単回用量のＩＰでの薬物動態
単回用量のｉ．ｐ．での薬物動態（ＰＫ）の予備的な評価を、野生型Ｃ５７Ｂｌ６マウスにおいて行った。マウスは、投与時に４１〜４６日齢であった。マウスに、１０ｍｇ／ｋｇのＮＳ２を投与し、ＮＳ２およびＮＳ２−ＳＳＡ付加体の分析用試料は、投与後、（ベースライン、０．５、１、１．５、３、７、１２、２２時間）時に採取した。時点当たり３匹のマウスを薬物動態分析に使用した。研究デザインは、以下の表６に概説されている。
【表６】
2022000469.tif 000070
【０３４８】
Ｂ．野生型マウスおよびＳＳＡＤＨヌルマウスにおける、選択された代謝産物に対するＮＳ２の効果
野生型マウスおよびＳＳＡＤＨヌルマウスに、ＮＳ２（１０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（０．４μＬのＤＭＳＯ／ｇ体重、ＰＢＳ中１００％）を単回用量で、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。投与の８時間後、動物を屠殺して、ＮＳ２濃度および代謝産物濃度の分析のために、組織（肝臓、腎臓、脳および血液）を採取した。研究デザインを、表７に示す。
【表７】
2022000469.tif 000071
【０３４９】
研究のデザインは、以下の通りとした：
・  処置群は、生年月日、性別および重量に関して釣り合わせた。
○  ＳＳＡＤＨヌルマウスは、ＳＳＡＤＨ欠乏症に関する異型接合マウスを掛け合わせることにより生成した。ヌル後代の予想される数は、４匹中１匹である。この繁殖から７匹のＳＳＡＤＨヌルマウスを生成し、これらのうちの３匹は群３に割り当て、４匹は群４に割り当てた。ＳＳＡＤＨの状態は、出生後９または１０日目に、尾部の切れ目からの遺伝子型判定によって決定した。
○  処置群は、投与前に、無作為に割り当てた。
○  投与順序は、処置群間で釣り合わせ、研究全体で維持した。
○  投与の投与経路は、２５ゲージの針を使用する、腹腔内（ｉ．ｐ．）注射とした。
○  ビヒクルまたはＮＳ２は、ｉ．ｐ．注射によって、全身投与した。
試験品の調製および投与：
○  投与の当日に、ＮＳ２およびビヒクルを室温にした。室温にしてから、２５ｍｇのＮＳ２を１ｍＬの１００％  ＤＭＳＯに溶解することによって、ＮＳ２の作業用溶液（working  solution）を作製し、２５ｍｇ／ｍＬの作業用溶液を得た。この作業用溶液は、
動物投薬用室（the  animal  dosing  suite）において無菌技法を使用して、室温で調製し、調製の１時間以内に使用した。
○  投与体積は、変異体被験体と野生型被験体（注：ＳＳＡＤＨヌルマウスの平均体重は、約４．９±０．９ｇであり、年齢を一致させた野生型同腹子の平均体重は、１０．２±０．９ｇである）の両方の場合で、約０．４μＬ／ｇ体重とした。ＤＭＳＯの総用量は、体重で正規化する。
○  残った作業用溶液は廃棄した。
動物のモニタリング：
総合的な健康は、すべてのマウスについて、屠殺するまで、ケージ−サイドで評価した。
○  標準餌および水は、自由に摂取可能とした。
研究の終了：
○  動物は、ＮＳ２またはビヒクル投与の８時間後に屠殺した。
○  動物は、二酸化炭素投与（１〜２分間）により安楽死させた後、頚椎脱臼した。
○  肝臓、腎臓および脳を収集した。生化学分析用に、液体窒素中で器官を急速凍結し、−８０℃で保存した。
○  血清収集のため、標準ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ中に最終心臓血液試料を得た。血清を１，０００ｒｐｍ（２５００×ｇ）で１０分間、遠心分離によって調製し、分析するまで−８０℃で保存した。
【０３５０】
方法：
遺伝子型判定：
遺伝子型判定は、例えば、Hogemaら、２００１年、Nat  Genet  ２９巻：２１２〜２１６頁に記載されている通り行った。
【０３５１】
組織のホモジナイゼーション：
肝臓の場合、清浄な外科用カミソリを使用して、約１００ｍｇの凍結組織を生検し、冷リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ＝７．４）の重量に対して５倍の秤量した体積を添加し、組織を機械式ホモジナイザーを用いて、ホモジナイズした。腎臓１個、および脳の半分（左）を秤量し、同じ方法（重量は、それぞれ約１００ｍｇ）で調製した。
【０３５２】
ＮＳ２アッセイおよびＮＳ２−ＳＳＡ付加体アッセイ：
０．１％ギ酸を含有する冷アセトニトリル（９００μＬ）を用いてホモジネート（１００μＬ）をタンパク質沈殿させた。０．１％ギ酸を含有する冷アセトニトリル４２５μＬを用いて血清試料（２５μＬ）をタンパク質沈殿させた。試料を２，５００×ｇで遠心分離し、次いで、上清を清浄な管に移し、窒素の一定した加熱流（５０℃）下で乾燥させた
。移動相Ａ（０．１％ギ酸を含む水、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳグレードの試薬）１００μＬ中で、試料を再構成した。ＮＳ２の較正用標準品は、ブランク血清または組織ホモジネートに既知の濃度でスパイクすることにより調製した。ＮＳ２とＮＳ２−ＳＳＡの両方に関する最適フラグメンテーションデータを得るために、ｉｎ  ｓｉｔｕ研究を利用し、ＮＳ２とＮＳ２−ＳＳＡは、２３７．０／２１８．９ｍ／ｚ（ＮＳ２）および３２１．１／１６７．９ｍ／ｚ（ＮＳ２−ＳＳＡ）を使用して、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）により最終的に定量した。
【０３５３】
試料（３μＬ）をＫｉｎｅｔｉｘ  ＰＦＰ  ＵＰＬＣカラム（２．１×５０ｍｍ）に注入し、クロマトグラフィー分離は、最初に、９５％移動相Ａおよび５％移動相Ｂ（０．１％ギ酸を含むメタノール）を含むグラジエント法を用いて達成し、これを０．５分間、保持し、次いで、２．２分間かけて、９５％移動相Ｂまで直線的に増加させて、０．５分間、一定に保持し、次いで、６秒間かけて初期条件に戻し、５分間の総稼働時間、初期条件に維持した。ＮＳ２の場合、２３７．０／２１８．９ｍ／ｚ、および３２１．１／１６７．９ｍ／ｚ（ＮＳ２−ＳＳＡ）を使用して、多重反応モニタリングモードで操作したＡＰＩ  Ｓｃｉｅｘ  ６５００質量分析計に溶離液を導いた。
【０３５４】
ＳＳＡ、ＧＨＢ、Ｄ−２−ＨＧアッセイ：
血漿および組織のホモジネートは、２０１５年５月１１日に、Ｇａｊｊａ  Ｓａｌｏｍｏｎｓ教授（ＶＵ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、オランダ）の研究室に送付した。ＳＳＡ、ＧＨＢおよびＤ２ＨＧのレベルは、以下の公開方法を使用し、Ｓａｌｏｍｏｎｓ研究室でアッセイした。１）「Stable  isotope  dilution  analysis  of  4-hydroxybutyric  acid:  an  accurate  method  for  quantification  in  physiological  fluids  and  the  prenatal  diagnosis  of  4-hydroxybutyric  aciduria」、Gibsonら、１９９０年、Biomed  Environ  Mass  Spectrom.  １９巻（２号）：
８９〜９３頁；２）「Stable-isotope  dilution  analysis  of  D-  and  L-2-hydroxyglutaric  acid:  application  to  the  detection  and  prenatal  diagnosis  of  D-  and  L-2-hydroxyglutaric  acidemias」、Gibsonら、１９９３年、Pediatr  Res.  ３４巻（３号）：２７７〜８０頁；３）「Metabolism  of  gamma-hydroxybutyrate  to
d-2-hydroxyglutarate  in  mammals:  further  evidence  for  d-2-hydroxyglutarate  transhydrogenase」、Ｓｔｒｕｙｓら、２００６年、Metabolism  ５５巻（３号）：３５３〜８頁；４）「Determination  of  the  GABA  analogue  succinic  semialdehyde  in  urine  and  cerebrospinal  fluid  by  dinitrophenylhydrazine  derivatization  and  liquid  chromatography-tandem  mass  spectrometry:  application  to  SSADH  deficiency」、Struysら、２００５年、J  Inherit  Metab  Dis.  ２８巻（６号）：９１３〜２０頁。
【０３５５】
組織分析：
組織分析を行う科学者は、処置ＩＤに対して盲検にした。これは、組織分析を行うため、（ＶＵ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒに送付した試料に関する）解剖シートから処置群の省略、および生存期に関するデータ記録にアクセスしなかったＷａｓｈｉｎｇｔｏｎ
Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙの人材の使用により達成した。データをプロットし、統計分析を行う者は、遺伝子型および処置に対して盲検にしなかった。
【０３５６】
結果：
２４時間（０．５、１、１．５、３、７、１２、２２時間）の単回用量のＰＫ研究または８時間の処置研究の間に、死んだ動物はおらず、動物に対して何らかの毒性を示すこともなかった。
【０３５７】
予備的なＰＫ研究では、ＮＳ２の薬物動態分析（図１）およびＮＳ２−ＳＳＡ付加体形
成の測定のため、被験体に、ＮＳ２の単回用量（１０ｍｇ／ｋｇ；８時間の代謝産物研究において使用したものと同等の投与パラダイム）を投与した。これらの研究は、野生型Ｃ５７Ｂｌ６マウス（ｎ＝２１）のみで行った。動物に、ｉ．ｐ．でのボーラスとして１０ｍｇ／ｋｇのＮＳ２を投与し、表示されている時点（方法は、上のプロトコールに従った）に採取した。ＮＳ２は、ＤＭＳＯ中で調製し（２５ｍｇ／ｍＬ）、ＰＢＳに希釈して、１００マイクロリットルの体積で投与した。マウスは、年齢が、４１〜４６日齢の範囲であった。
【０３５８】
脳および肝臓中のＮＳ２、ならびに血清、脳および肝臓中のＮＳ２−ＳＳＡ付加体の量は、ＮＳ２−ＳＳＡ付加体の正式な標準品が、入手できなかったので、内部標準に対して正規化した分析物のシグナル（ＰＡＲ、またはピーク面積比）として表す。血清のＮＳ２は、マイクロモル／リットルとして表す。
【０３５９】
図１に示すデータは、ＮＳ２に関して一次の薬物動態を示す。データにより、ＮＳ２は、ｉ．ｐ．投与後、急速に（０．５時間）ピーク血清濃度（４３．１±１５．４μＭ）に到達することが示されている。脳および肝臓中のピーク濃度は、血清中で観察されたものに類似しており（それぞれ、５２．４±２２．９および１１６±３．１）、ピーク濃度にやはり到達した。血清中のＮＳ２レベルは、２４時間までにＬＬＯＱ未満（ＬＬＯＱ  ５０ｎＭ）に低下した。血清、脳および肝臓中のＮＳ２−ＳＳＡ付加体は、２４時間の研究時間中、ほとんど最大レベルで維持された。
【０３６０】
ＮＳ２−ＳＳＡ付加体の分析により、血清、脳および肝臓中のＮＳ２−ＳＳＡ付加体の形成が時間依存的に増加することが明らかになった。ＮＳ２の投与後、ＮＳ２−ＳＳＡ付加体の最大レベルは、血清では３時間で、脳では８時間で、および肝臓では３時間で観察された。
【０３６１】
代謝産物研究では、野生型マウスとＳＳＡＤＨヌルマウスの両方に、単回用量のＮＳ２（１０ｍｇ／ｋｇ）をｉ．ｐ．投与した。予備的なＰＫ研究の経過中の血清、肝臓および脳中で観察されたＮＳ２およびＮＳ２−ＳＳＡ付加体の濃度に基づいて、投与後、８時間の時点を組織採取に選択した。
【０３６２】
図２に示すように、ＮＳ２−ＳＳＡ付加体は、野生型組織および変異体動物において見出された。野生型マウスとヌルマウスとの間の任意の測定値に有意差は存在しなかったが、付加体のレベルは、ヌルマウスに由来する肝臓ではより高い傾向があった。図３は、ＳＳＡＤＨノックアウトマウスにＮＳ２を単回用量として投与した後の、ＮＳ２−ＳＳＡ付加体の脳、肝臓および腎臓でのレベルの代替の図を示す。
【０３６３】
代謝産物研究における動物からの組織は、Ｇａｊｊａ  Ｓａｌｏｍｏｎｓ教授（ＶＵ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）の研究室において、ＧＨＢ、ＳＳＡおよびＤ−２−ＨＧ（以下の図４を参照）について分析した。ＮＳ２により処置されたＳＳＡＤＨヌルマウスでは、肝臓中のＧＨＢおよびＤ−２−ＨＧが低下する傾向があったが、これらの代謝産物のレベルに統計的に有意な変化はなかった。
【０３６４】
図５は、１０ｍｇ／ｋｇのＮＳ２またはビヒクル（ＩＰ）の１回投与を受けたＳＳＡＤＨヌルマウス（２２〜２３日齢）のＧＨＢ／ＳＳＡレベルおよびＤ−２−ＨＧ／ＳＳＡレベルを、野生型マウスのものと比較して示す。脳、肝臓および腎臓は、処置の８時間後に採取した（統計分析：スチューデントのｔ検定（＊＊Ｐ＜０．０１））。
【０３６５】
図６は、ビヒクルまたはＮＳ２により処置した野生型マウスおよびＳＳＡＤＨヌルマウスからの組織中のＮＳ２−ＳＳＡ付加体のレベルを示す。
【０３６６】
議論：
この研究は、２段階で行った。第１に、野生型マウスにおいて、予備的な単回用量のｉ．ｐ．での薬物動態研究を行い、ＮＳ２の薬物動態プロファイル、ならびにＮＳ２−ＳＳＡ付加体の形成速度および程度を評価した。これらのデータを使用して、第２の研究で組織分析のための時点を選択し、野生型マウスおよびＳＳＡＤＨヌルマウスにおける、ＳＳＡを含めた、選択された代謝産物の形成に対するＮＳ２の効果を研究した。
【０３６７】
予備的な薬物動態研究では、ＮＳ２は、血清において典型的な薬物動態プロファイルを示し、単回投与後に、ＮＳ２の一次排出動態になることが実証された。脳および肝臓は、ＳＳＡＤＨ欠乏マウスにおける標的器官であので、それらの組織中でも、ＮＳ２を測定し、ＮＳ２は、脳への良好な浸透を有し、すべての組織において一次キネティクスを示した。脳および肝臓中のＮＳ２は、急速に最大濃度に到達した後、２４時間の研究期間中に維持されたレベルへ低下した。ＮＳ２−ＳＳＡ付加体の形成も測定したが、正式な較正用標準品が入手できないので、データは、半定量的（semi-quanitative）としかみなすことができない。ＮＳ２−ＳＳＡ付加体は、ＮＳ２投与後に検出され、恐らくは適度なＳＳＡＤＨ活性を有する野生型マウスでさえも、ＮＳ２への共有結合性付加（covalent  adduction）に利用可能な遊離ＳＳＡのプールが存在することを示した。３つの組織におけるピー
ク付加体形成のタイミングは、組織中のピークＮＳ２濃度のタイミングにわずかに遅れているようであった。観察された付加体のレベルの維持は、２４時間の研究時間中に観察された。これは、組織中で、付加体の一定した定常状態の生成、既に形成した付加体の安定性およびより遅いクリアランス、またはその両方を反映しうる。ＮＳ２−ＳＳＡ付加体のレベルは、肝臓および血清では最高であり、脳ではより低かった。ＮＳ２のほぼ等しいレベルが血清、脳および肝臓中で観察されたので、脳中で観察されたレベルがより低いことは、ＮＳ２の脳へのアクセスが妨害されていることに起因し得ない。あるいは、肝臓および血清と比較して、より低いレベルのＳＳＡが野生型マウスの脳中で観察される場合、血清および肝臓に比べて、より低いレベルの付加体が脳中で見られることが予期されうる。しかし、ＳＳＡは、この研究において独立して測定されなかったので、付加体のレベルが、脳中でより低い理由は直ちに明確ではない。
【０３６８】
ＮＳ２レベルは、投与後８時間で依然として高く、ＮＳ２付加体のレベルは、投与後８時間までにピークに達していたので、代謝産物研究に関する採取時点として８時間を選択した。この８時間の代謝産物研究において、ＳＳＡＤＨの欠乏マウスを使用して、ＮＳ２の単回用量を投与すると、ＧＨＢ、ＳＳＡおよびＤ−２ーＨＧ（Ｄ−２−ヒドロキシグルタル酸）のレベルがモジュレートされるかどうかを決定した。ＮＳ２は、ＳＳＡ、および、したがって、ＳＳＡから生じると仮定されるＧＨＢ、Ｄ−２−ＨＧ、さらにはＤＨＨＡ（４，５−ジヒドロキシヘキサン酸；この研究では測定せず）も標的として、それらのレベルをモジュレートすることができうると考えられる。同時に、ＮＳ２−ＳＳＡ付加体の質的な量は、同一組織中で推定した。
【０３６９】
予備的なＰＫ研究のように、ＮＳ２−ＳＳＡ付加体は、野生型マウスの脳および肝臓で検出された。それらは、第３の標的器官である腎臓でもやはり検出された。ＳＳＡＤＨヌルマウスのこれら３つの標的器官でも、同様のレベルで検出された。
【０３７０】
野生型の相当物と比較すると、ＳＳＡＤＨヌルマウスの脳において、ＳＳＡのレベルは明確により高いが、野生型マウスとＳＳＡＤＨヌルマウスの肝臓および腎臓のＳＳＡレベルを比較すると、明確な関係は得られなかった。対照的に、予期される通り、野生型同腹子と比べて、ＳＳＡＤＨヌルマウスの脳、肝臓および腎臓において、ＧＨＢとＤ−２−ＨＧどちらも高いレベルが観察された。
【０３７１】
肝臓中のＧＨＢとＤ−２−ＨＧのどちらのレベルもより低いという、ＮＳ２処置ＳＳＡＤＨヌルマウスの観察された傾向は、統計的に有意ではないものの（恐らくは、群のサイズが非常に小さいため）、過剰の遊離ＳＳＡの付加（adduction）によって、ＳＳＡＤＨ
欠乏症の病理において役割を果たすという仮説が立てられている代謝産物のレベルを低下させるＮＳ２の潜在力を、興味深いことに最初に垣間見たものである。これらのデータは、関与する代謝経路の複雑さと相まって、ＳＳＡＤＨにおけるＮＳ２のさらなる研究を支持する。
【０３７２】
結論：
ＮＳ２は、ｉ．ｐ．投与後に、末梢循環に迅速に入ることができること、ならびに脳および肝臓を迅速に浸透することができると結論付けられる。ＮＳ２は、野生型マウスとＳＳＡＤＨヌルマウスの両方で、既知の標的器官において、ＳＳＡとｉｎ  ｖｉｖｏでコンジュゲートすることが示された。薬物を単回だけ投与した後、ＮＳ２によって媒介される肝臓中のＧＨＢおよびＤ−２−ＨＧの低減の可能性を示唆する、本明細書において記載されている初期データは、ＳＳＡＤＨにおいて、ＮＳ２のさらなる研究を支持する。このモデルにおける今後の研究は、適度な標的曝露を確実にするよう、用量設定フェーズおよび投与の繰り返しを包含することを意図しており、結果の適切な解釈可能性を確実とするため、より大きな群のサイズを含む。
【０３７３】
（実施例１５）
ＮＳ２を使用する、筋線維芽細胞表現型への線維芽細胞活性化の阻害
この研究は、線維化のモデル系である、休止している線維芽細胞の活性化された筋線維芽細胞表現型へのｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性化に対する、ＮＳ２の効果を検査した。ここではＮＳ２は、線維芽細胞の筋線維芽細胞表現型への活性化を制限することが示されている。この阻害に関与する経路の検査は、心臓線維芽細胞のＮＳ２処理により、線維芽細胞の活性化およびその後の線維化をもたらす、炎症カスケードにおける重要なステップである、ＮＦκＢの核への移行が制限されることを示唆する。これらのデータは、損傷組織における線維芽細胞の活性化を制限するためのＮＳ２の使用は、線維化および瘢痕化を制限する一助となりうることを示唆する。
【０３７４】
方法：
新生児線維芽細胞の単離。新生児ラットからの３０個の心臓を細かく切り、消化させた（Ｎｅｏｎａｔａｌ  Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ、ＬＫ００３３０３、Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ）。組織の消化および細胞解離の後、細胞懸濁液を３５ｍｍの皿、または２４−ウェルプレートのウェル中のカバーグラス上に蒔いた。細胞懸濁液に血清不含のＤＭＥＭを添加し、細胞を２時間、接着させた。２時間後、細胞懸濁液を除去し、接着細胞に１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有するＤＭＥＭを与えた。細胞は、処理前の２４時間、ＤＭＥＭ＋１０％のＦＢＳ中で維持した。処理持続時間は２４時間とした。
【０３７５】
投与。細胞試料を２つの群に分割し、Ｈ２Ｏ２で刺激したか、またはＨ２Ｏ２で刺激しなかった。各群は、ＤＭＥＭ中で４つの試験条件を有した（対照、１０ｕＭのＮＳ２、１００ｕＭのＮＳ２および１ｍＭのＮＳ２）。Ｈ２Ｏ２で処理した細胞は、ウェル中、０．００１％の最終濃度を含有した。９．５％  Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）に薬物を溶解し、５ｍｇ／ｍｌのストック濃度にした。１ｍＭのＮＳ２および対照ウェル中のＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）の最終濃度は、０．９５％とした。１００ｕＭおよび１０ｕＭのＮＳ２ウェル中のＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）の最終濃度は、それぞれ、０．０９５％および０．００９５％とした。細胞を２４時間、処理し、次いで、免疫染色するために固定するか、またはウエスタンブロット分析のための溶解物として収集した。
【０３７６】
免疫染色。処理の２４時間後、カバーグラス上の細胞をＰＢＳで２回、すすぎ、１％パラホルムアルデヒド中で１０分間、固定し、次いで、免疫染色するためにＰＢＳ中ですすいだ。細胞は、ＰＢＳ中の０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００中で１８分間、透過処理し、次いで、ＰＢＳ中で３回、それぞれ１５分間、すすいだ。すすぎ後、カバーグラスを、Ｉｍａｇｅ−ＩＴ  ＦＸ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｅｎｈａｎｃｅｒ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中でインキュベートし、画像のバックグラウンド強度を低下させた。続いて、ＰＢＳで１５分間、３回、細胞を洗浄した後、１０％正常ヤギ血清細胞（Normal  Goat  Serum  Cells）および０．０５％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００中で１時間、ブロッキングし、次いで、２％正常ヤギ血清および０．０５％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００を含むＰＢＳに希釈した一次抗体と一緒に、４℃で一晩、インキュベートした。抗体は、以下の濃度で適用した：アルファ−平滑筋アクチン  １：２００（Ｖ５２２８、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ビメンチン  １：２００（Ｖ６６３０、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＮＦκＢ  １：２００（Ｃ−２０、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）。一晩インキュベートした後、カバーグラスを１０分間かけて室温にし、次いで、１５分間、ＰＢＳ中ですすいだ。二次抗体（ＰＢＳ中、１：１００、Ａ−２１１２７およびＡ−２１１３６、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と一緒に暗所で１時間、インキュベートした後、カバーグラスをＰＢＳ中、１５分間、３回、すすぎ、ＤＡＰＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１：６００）と一緒に暗所で１０分間、インキュベートし、次いで、ＰＢＳ中で３回、すすいだ。次いで、カバーグラスを、上下を反対にしてガラススライドの上にマウントし、１０×エアレンズを備えた、Ｌｅｉｃａ  ＳＰ８共焦点顕微鏡を使用して検査した。画像を記載されている通りに撮影し、チャネルに分割した。核内またはサイトゾル内にＮＦκＢが存在するかどうかを決定するため、各チャネルを目でよく調べた。
【０３７７】
ウエスタンブロット。全細胞溶解物をウェスタンブロッティングに使用した。核およびサイトゾル画分は調製しなかった。３５ｍｍのプレート中でプレート培養した細胞からＤＭＥＭを除去し、細胞をＰＢＳ中で素早くすすぎ、次いで、５００ｕｌの冷ＲＩＰＡ緩衝液中、４℃で２０〜３０分間、穏やかに振盪しながらインキュベートした。ＲＩＰＡインキュベーション後、セルスクレーパーを使用して皿から細胞をこすり取り、−８０℃で一晩、凍結させて、細胞溶解を増加させた。一旦、解凍すると、細胞を最大出力の８０％で１分間、超音波処理した（Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｍｏｄｅｌ  １５０Ｂ／Ｔ）。試料を４℃で１０分間、１３Ｋで遠心分離し、次いで、ゲル電気泳動による分析のため、ペレットから上清を分離した。ＢＣＡタンパク質分析を行って総タンパク質を決定し、０．２ｕｇ／ｕＬに試料を正規化し、次いで、Ｎｏｖｅｘ  ８％  Ｂｏｌｔゲルに載せた。ゲルをＭＯＰＳ緩衝液中、２００Ｖで３５分間、またはより低い分子量のバンドが、ゲルの底部に到達するまで泳動した。次いで、タンパク質をＨｙｂｏｎｄ  ０．４５ｕＭニトロセルロース（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に１時間、移した。５％  ＢＳＡ／ＴＢＳｔ中、室温で１時間、ブロットをブロッキングした。続いて、本発明者らは、免疫標識化に関して上で記載した通り、一次抗体と一緒にブロットをインキュベートした（ブロッキング溶液中、４℃で７２時間、ビメンチン、１：２０Ｋ；α−ＳＭＡ、１：５００；ビンキュリン、１：６０Ｋ、ＮＦκＢ  １：２００および１Ｌ−１β  １：２００（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈ））。ブロットは、ＴＢＳｔ中で１５分間、３回、洗浄した。ＴＢｓｔ中の二次抗体（ＡＢ９７０４０、Ａｂｃａｍ、１：３０Ｋ）を室温で１時間、適用した。ブロットをＡｄｖａｎｓｔａ  ＷｅｓｔｅｒｎＢｒｉｇｈｔ（商標）ＥＣＬ試薬（Ｅ−１１１９−５０、Ｂｉｏｅｘｐｒｅｓｓ）に曝露させた。ブロットは、Ｂｉｏ−Ｒａｄ
Ｃｈｅｍｉｄｏｃシステムを使用して、デジタル方式で展開した。
【０３７８】
統計分析。スチューデントｔ検定（両側）；有意性は、ｐ＜０．０５およびｐ＜０．０１で評価した。
【０３７９】
結果：
ＮＳ２は、線維芽細胞の筋線維芽細胞表現型への活性化を阻害する
免疫組織化学検査。
培養物中の線維芽細胞は、任意の有害な物質による刺激があるかに関わらず、およそ２４時間の間増殖し、筋線維芽細胞表現型に形質転換することが公知である。線維芽細胞のＨ２Ｏ２による処理は、この形質転換速度を増加させることが公知である。非刺激心臓線維芽細胞、またはＨ２Ｏ２刺激心臓線維芽細胞の活性化は、線維芽細胞に対するマーカーとしてのビメンチン（赤色）および活性化された筋線維芽細胞に対するマーカーとしてのアルファ−平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ；緑色）を使用して検査した（図７）。プレート培養では、線維芽細胞は、ビメンチンポジティブ細胞質を有する小円形細胞であるが、免疫染色で検出可能なα−ＳＭＡは皆無かそれに近いものである（図７Ａ）。ビヒクル単独を含む培地中で２４時間、インキュベートした後、非刺激細胞はより平坦に見え、いくつかの糸状仮足を有しており、運動型の細胞タイプであることを示している。さらに、細胞は、自発的に、α−ＳＭＡポジティブ細胞に変換し始め、筋線維芽細胞表現型への活性化を示す（図７Ｂ）。Ｈ２Ｏ２で刺激した細胞はまた、培養物中、２４時間後、α−ＳＭＡの発現も示した（図７Ｃ）。
【０３８０】
ＮＳ２処理により線維芽細胞の筋線維芽細胞への形質転換を制限することができるかどうかを決定するため、培養した細胞を、１０μＭ、１００μＭまたは１ｍＭのＮＳ２で処理し、未処理であるが、ビヒクル単独中でインキュベートした細胞と比較した（図８）。未処理細胞をプレート培養して２４時間後、細胞は、α−ＳＭＡの存在を示す（図８Ａ）。１０μＭのＮＳ２によるこれらの細胞の処理は、α−ＳＭＡ生成に対してほとんど効果を有さないようであった（図８Ｂ）。対照的に、１００μＭのＮＳ２による処理は、α−ＳＭＡの生成を阻害した一方、細胞の増殖を制限しなかった（図８Ｃ）。ＮＳ２のレベルを１ｍＭに増加させると、やはりα−ＳＭＡの生成を制限するようであったが、細胞を増殖させないか、細胞死を起こさせるかの何れかであった。わずかに残る細胞は、活性化されていない線維芽細胞表現型であるようであった。より倍率の高い画像により、活性化された筋線維芽細胞の細胞形状は平坦であり、複数の接触点を有することが示され（図８Ｅ）、これは、１０μＭのＮＳ２処理では変化しない（図８Ｆ）。ＮＳ２を１００μＭまで増加させると、活性化された筋線維芽細胞（図８Ｇ）よりも、活性化されていない線維芽細胞の形態（図７を参照）にむしろ近い形態を有する細胞をもたらした。１ｍＭのＮＳ２で処理した細胞の画像（図８Ｈ）により、未処理細胞のウェルにおいて、またはビヒクル（０．９５％  Ｃａｐｔｉｓｏｌ６）、１０μＭまたは１００μＭのＮＳ２で処理した細胞を含有するウェルにおいて観察された細胞よりも、少ない細胞を示した。細胞が増殖しなかったか、または死んだかどうかは決定しなかった。
【０３８１】
Ｈ２Ｏ２による心臓線維芽細胞の刺激は、非常に類似した結果を示した（図９）。Ｈ２Ｏ２で刺激されたが、ＮＳ２により処理されていない細胞は、α−ＳＭＡの強力な活性化を示す（図９Ａ）。非刺激細胞での場合のように、１０μＭのＮＳ２でしか処理されていない細胞は、α−ＳＭＡの生成、または筋線維芽細胞表現型に一致する形態の変化に対してほとんど効果がないことを示した（図９Ｂ）。Ｈ２Ｏ２刺激心臓線維芽細胞の１００μＭのＮＳ２による処理により、α−ＳＭＡ生成がはっきりと阻害された（図９Ｃ）。１ｍＭのＮＳ２による処理後、細胞（Ｈ２Ｏ２で刺激された、またはされていない）は、活性化されていない線維芽細胞の形態を示したが、これらの細胞において、α−ＳＭＡがいくつか観察された（図９Ｄ）。この結果に対する考えられる理由の１つは、１ｍＭのＮＳ２により、正常な線維芽細胞の活性化と関連しない細胞傷害がもたらされることであるが、この仮説を試験する、またはこのことに対する別の理由を示唆する実験は行わなかった。Ｈ２Ｏ２で刺激されていない細胞での場合のように、ＮＳ２処理は、活性化に関連する形態学的変化を制限した（図９Ｅ−ＮＳ２なし；図９Ｆ−１０μＭのＮＳ２；図９Ｇ−１００μＭのＮＳ２；および図９Ｈ−１ｍＭのＮＳ２）。
【０３８２】
α−ＳＭＡのウエスタンブロット。
心臓線維芽細胞は、ウエスタンブロット分析用の細胞溶解物を収集するため、３５ｍｍの皿の上に蒔いた。プレートは、免疫染色のためにプレート培養した細胞と同じ方法で処理した。すなわち、細胞を２つの群に分け（非刺激、またはＨ２Ｏ２刺激）、次いで、１０μＭ、１００μＭまたは１ｍＭのＮＳ２のいずれかで処理した。ブロットは、α−ＳＭＡについて染色した（図１０）。分析のためのブロットの正規化を確実にするためのハウスキーピングタンパク質を見出すための試みとして、ブロットはまた、ＧＡＰＤＨ、ビンキュリンまたはアクチニンについても対比染色した。不運なことに、検査したすべてのハウスキーピングタンパク質は、培養条件によって、ＮＳ２の存在によって、またはその両方によるかのいずれかで変化した。試料はすべて、タンパク質レベルについてアッセイし、同等のタンパク質を０、１０μＭ、１００μＭのＮＳ２にロードした一方、これらの試料中で見出されたタンパク質の量は少ないので、１ｍＭのＮＳ２試料には半分の量のタンパク質をロードした。１ｍＭで処理された細胞中のタンパク質の量が低いので、データに疑念が生じるが、完全性の分析に含める。非刺激心臓線維芽細胞では、対照と比較して、ＮＳ２処理により、α−ＳＭＡの有意な減少をもたらした（図１０Ｂ）。Ｈ２Ｏ２刺激心臓線維芽細胞では、１０μＭのＮＳ２では有意な変化はなかったが、ＮＳ２の用量を増加させると、α−ＳＭＡのさらなる減少がもたらされ、これは有意であった（ｐ＜０．０１）。１ｍＭのＮＳ２で処理した皿に残存した細胞のレベルが低いことにより、α−ＳＭＡに関するデータは、有効ではない可能性があるが、免疫染色において細胞の外観に基づくと、より多くの細胞を用いて、さらなるウエスタンブロットを行われれば、支持される可能性があると思われる。図１０Ａのウエスタンブロット分析で分析された試料は、以下の通りである：レーン１−ビヒクル対照；レーン２−非刺激で、１０μＭのＮＳ２による処理；レーン３−非刺激で、１００μＭのＮＳ２による処理；レーン４−非刺激で、１ｍＭのＮＳ２による処理；レーン５−Ｈ２Ｏ２刺激ビヒクル対照；レーン６−Ｈ２Ｏ２刺激で、１０μＭのＮＳ２による処理；レーン７−Ｈ２Ｏ２刺激で、１００μＭのＮＳ２による処理；レーン８−Ｈ２Ｏ２刺激で、１ｍＭのＮＳ２による処理。
【０３８３】
核へのＮＦκＢの移行に対するＮＳ２の効果。
細胞におけるインフラマソームの活性化は、いくつかの刺激により引き金がひかれるが、すべての上流経路はＮＦκＢに集中し、炎症促進性遺伝子の活性化に関与する、細胞核へのＮＦκＢの移行をもたらす。ＮＳ２がＮＦκＢの移行を遮断するかどうかを決定するため、本発明者らは、ＮＳ２で処理し、培養した線維芽細胞を検査し、核内におけるＮＦκＢの局在化を探した（図１１Ａ）。２４時間培養した細胞（Ｈ２Ｏ２で刺激されていない）は、細胞の大部分（７６．６％）の核において、ＮＦκＢレベルが高いことを示した。ＮＳ２による処理により、細胞核におけるＮＦκＢの局在化は、１０μＭのＮＳ２処理細胞では３０．７％に、および１００μＭのＮＳ２処理細胞では３５．７％に有意に低下した。１ｍＭのＮＳ２処理群では、核ＮＦκＢを有する細胞は存在しなかったが、やはり、これらの試料では細胞はほとんど存在せず、したがって、結果は、この用量では決定的なものではない（図１１Ｂ、ｐ＜０．０５）。
【０３８４】
ＮＦκＢレベルに対するＮＳ２の効果。
概して、核へのＮＦκＢの喪失が、全体としてタンパク質の喪失によるかどうかを決定するため、ＮＦκＢのレベルを、ウエスタンブロットによって検査した（図１２Ａ）。細胞質タンパク質レベルを主に検出する、全細胞溶解物のウエスタンブロット分析により、ＮＳ２は、非刺激細胞においてＮＦκＢを有意に低下させることが示された（図１２Ｂ）。Ｈ２Ｏ２刺激細胞では、１００μＭまたは１ｍＭのＮＳ２の処理だけが、ＮＦκＢの有意な低下を示したが、ここでの他の分析と同様に、１ｍＭの用量は、信頼性のあるデータをもたらさない可能性がある（図１２Ｂ）。これらのデータは、ＮＦκＢの移行の喪失の少なくとも一部が、非刺激細胞におけるタンパク質の喪失によることを示唆している。図１２Ａのウエスタンブロット分析で分析された試料は、以下の通りである：レーン１−ビ
ヒクル対照；レーン２−非刺激で、１０μＭのＮＳ２による処理；レーン３−非刺激（untimulated）で、１００μＭのＮＳ２による処理；レーン４−非刺激で、１ｍＭのＮＳ２
による処理；レーン５−Ｈ２Ｏ２刺激ビヒクル対照；レーン６−Ｈ２Ｏ２刺激で、１０μＭのＮＳ２による処理；レーン７−Ｈ２Ｏ２刺激で、１００μＭのＮＳ２による処理；およびレーン８−Ｈ２Ｏ２刺激で、１ｍＭのＮＳ２による処理。
【０３８５】
インターロイキン１−β発現は、心臓線維芽細胞のＮＳ２処理によって阻害される。
ＮＦκＢの核への移行により、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）を含めた、いくつかの炎症促進性サイトカインのアップレギュレーションがもたらされ、これは、線維芽細胞を刺激して、筋線維芽細胞へと形質転換することができる（Baumら、２０１２年、Front.  Physiol.  ３巻：２７２頁（電子ジャーナル））。ＮＳ２によるＮＦκＢの移行の遮断が、この経路に機能的な影響を有するかどうかを決定するため、ＩＬ−１βレベルに対するＮＳ２処理の効果を、非刺激心臓線維芽細胞とＨ２Ｏ２刺激心臓線維芽細胞の両方で検査した。非刺激細胞とＨ２Ｏ２刺激細胞のどちらも、プレート培養後の２４時間までに、ＩＬ−１βの高い発現を示すことが見出された（図１３）。非刺激細胞およびＨ２Ｏ２刺激細胞は、ＮＳ２処理後に、ＩＬ−１βレベルが有意な低下を示した（図１３Ｂ）（ｐ＜０．０１）。これらのデータは、ＮＳ２が、ＮＦκＢ移行を遮断することにより炎症経路、およびその後のＩＬ−１βのアップレギュレーションを変化させることを示唆している。この炎症促進性経路のシャットダウンは、線維芽細胞の筋線維芽細胞表現型への活性化（activation  of  fibroblasts  myofibroblast  phenotype）の阻害における役割
を果たしている可能性がある。図１３Ａのウエスタンブロット分析で分析された試料は、以下の通りである：レーン１−ビヒクル対照；レーン２−非刺激で、１０ｕＭのＮＳ２による処理；レーン３−非刺激で、１００ｕＭのＮＳ２による処理；レーン４−非刺激で、１ｍＭのＮＳ２による処理；レーン５−Ｈ２Ｏ２刺激ビヒクル対照；レーン６−Ｈ２Ｏ２刺激で、１０ｕＭのＮＳ２による処理；レーン７−Ｈ２Ｏ２刺激で、１００ｕＭのＮＳ２による処理；およびレーン８−Ｈ２Ｏ２刺激で、１ｍＭのＮＳ２による処理。
【０３８６】
心臓線維芽細胞における、ＭＡＰＫシグナル伝達経路の活性化に対するＮＳ２の効果。
ＭＡＰＫ経路の活性化は、筋線維芽細胞の活性化に既に関係があるとされている（Dolmatovaら、２０１２年、Am.  J.  Physiol  Heart  Circ  Physiol  ３０３巻（１０号）
：Ｈ１２０８〜１２１８頁）。これらの経路がこれらの特定の細胞、すなわち心臓線維芽細胞に関与しているかどうかを決定するため、ＥＲＫ、ＪＮＫおよびｐ３８のレベルおよびリン酸化状態を検査した（図１４）。たった１つのウエスタンブロットしか成功しなかったので、信頼性のある分析は不可能であった。ｐ３８に対する抗体の働きは非常に乏しく、したがって、ｐ３８のウエスタンブロットから情報を確認することはできなかった。ＪＮＫ−ｐＪＮＫのウエスタンブロットは、いかなるレベルのＮＳ２処理の場合でも変化を示さなかった。ＥＲＫ／ｐＥＲＫは、ＥＲＫリン酸化のレベルの変化を示したが、単一のウエスタンブロットだけでは、明確に結論することはできなかった。しかし、細胞の溶解中に酵素のリン酸化状態を保存する、ホスファターゼ阻害剤は、細胞溶解緩衝液中に存在しないので、ＭＡＰキナーゼアイソフォームのリン酸化状態の変化に関する結論を引き出すことはできない。図１４Ａ〜Ｃのウエスタンブロット分析で分析された試料は、以下の通りである：レーン１−ビヒクル対照；レーン２−非刺激で、１０ｕＭのＮＳ２による処理；レーン３−非刺激で、１００ｕＭのＮＳ２による処理；レーン４−非刺激で、１ｍＭのＮＳ２による処理；レーン５−Ｈ２Ｏ２刺激ビヒクル対照；レーン６−Ｈ２Ｏ２刺激で、１０ｕＭのＮＳ２による処理；レーン７−Ｈ２Ｏ２刺激で、１００ｕＭのＮＳ２による処理；レーン８−Ｈ２Ｏ２刺激で、１ｍＭのＮＳ２による処理。
【０３８７】
議論：
低分子アルデヒドトラップであるＮＳ２を使用する研究により、該トラップによるアルデヒドのスカベンジは、炎症促進性サイトカインの活性化を低下させることが示された。
マウスにおける炎症のＬＰＳモデルでは、ＮＳ２による処置により、抗炎症性サイトカインであるインターロイキン１０（ＩＬ−１０）のレベルの有意な増加を伴って、ＩＬ−１β、ＩＬ−１７およびＴＧＦ−βの活性化が有意に低下した。より重要なことに、ハムスターの頬袋の照射により引き起こされる炎症の口腔粘膜炎モデルでは、ＮＳ２による処置により、傷害からの回復速度の有意な増加をもたらし、傷害部位における全体的な線維化が経時的に低下した。ネズミのＬＰＳモデルにおいて、ＮＳ２がＩＬ−１βの活性化を制限することを示した以前の研究に基づくと、ＮＳ２が細胞の核へのＮＦκＢの移行を制限することにより働くと予測される。この機構は、線維芽細胞の筋線維芽細胞表現型への活性化を制限するＮＳ２の能力において働くということが、本明細書において示されている。この活性化モデルは、ＮＳ２の類似体の活性をさらに試験するための理想となりうる。
【０３８８】
培養した線維芽細胞は、活性化された筋線維芽細胞表現型への自己形質転換を示す。この形質転換は、従来から、それらが蒔かれている細胞培養用皿またはカバーグラスのプラスチックへの焦点接着部位の相互作用によるものと考えられる。細胞は、プラスチックとの接触を傷害と「とらえ」、傷害経路、例えば、炎症経路およびＭＡＰＫシグナル伝達経路をアップレギュレートする。これにより、細胞形状の変化、運動性の増加、焦点接着の存在およびα−ＳＭＡの存在の増加がもたらされる。α−ＳＭＡは、活性化された筋線維芽細胞表現型のマーカーである。実際、α−ＳＭＡは、線維芽細胞の活性化に対する、「ゴールドスタンダード」マーカーと考えられる。１０μＭのＮＳ２による処理後の細胞における、α−ＳＭＡタンパク質レベルのウエスタンブロット分析は、α−ＳＭＡタンパク質レベルの有意な低下を示した。全体的な細胞タンパク質レベルは、１０μＭのＮＳ２による処理後には低下しなかった。ウエスタンブロットデータは、より大きな試料サイズにわたって何が起こっているかをより示すものである。これらのデータの全体は、ＮＳ２がα−ＳＭＡを阻害することを明確に示しており、ＮＳ２が、線維芽細胞の筋線維芽細胞への活性化を遮断する役割を有することを示している。
【０３８９】
インフラマソーム活性化に対するＮＳ２の効果の検査により、ＮＳ２が、線維芽細胞の活性化を引き起こすことが以前に示された、炎症促進性サイトカインＩＬ−１βの早期事象である、影響を受けた細胞の核へのＮＦκＢの移行を有意に低下させることが示された。移行のこの喪失は、線維芽細胞の活性化を引き起こすことが以前に（previsouly）示された、炎症促進性サイトカインＩＬ−１ｂの有意なダウンレギュレーションをもたらした。まとめると、ＮＳ２が、線維芽細胞の活性化を制限する能力は、ＮＦκＢのレベルでインフラマソーム活性化を遮断することによるもののようである。ＭＡＰＫアイソフォームのリン酸化状態の分析は、技術的な困難によって妨げられた。しかし、これらの酵素は、線維化過程において、早期に活性化されることが多いので、今後の研究は、やはりかなり早い時点における、ＭＡＰＫアイソフォームのリン酸化を調査すべきである。
【０３９０】
過酸化水素による刺激。
ここで行われた研究の大部分において、細胞は２種の条件下で試験した。第１は非刺激細胞であった。この細胞は、培養物において経時的に自己活性化する。Ｈ２Ｏ２の添加により、細胞のより迅速な活性化、および活性化の増大が引き起こされる。心臓線維芽細胞のＨ２Ｏ２刺激を用いる研究では、ＮＳ２による処理により、α−ＳＭＡレベルおよびＮＦκＢレベルの変化が、一貫して制限されなかった。これは、培地中にＨ２Ｏ２が継続的に存在していることによる可能性があり、これにより、間断のない活性化がもたらされる。非刺激細胞は、よりゆっくりと、およびより低い程度に活性化し、ＮＳ２が、移行およびその後のインフラマソームの活性化を遮断するための時間を与える。線維芽細胞を使用する今後の研究において、細胞をＨ２Ｏ２に曝露させることにより経路を過剰刺激することによるよりもむしろ、非刺激細胞を使用することにより、より一貫した、生理学的に関連するデータが達成される可能性がある。
【０３９１】
薬物類似体を研究するためのモデルとしての線維芽細胞の活性化。
培養した線維芽細胞を得るのは容易であり、培養するのは容易であり、処理するのは容易である。細胞は、一緒に働くには比較的数が少ない細胞をもたらす、本明細書に記載されている方法によって、または一緒にした新生児の「赤色の組織」（心臓、肺、肝臓）からそれらを抽出することによって得ることができる。さらに、線維芽細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの細胞の中心的な供給元である、ＡＴＣＣから購入することができる（www.atcc.org）。ＡＴＣＣは、ネズミおよびヒトの両方の、表皮、膀胱、子宮および他の供給源に由来する線維芽細胞の供給元となりうる。様々な起源の線維芽細胞のいくつかにおける、α−ＳＭＡに関する文献での研究に基づくと、ＮＳ２による最初の試験は、新しい細胞タイプにおける活性を確認するために繰り返すことが必要であるが、この研究において認められたものと同様の様式で働くことに疑問の余地はほとんどない。これらの細胞において、活性化を決定するのは容易であり、このことは、ＮＳ２またはＮＳ２の任意の類似体が働いているかどうかを決定するのを簡単にする。単純な比色分析アッセイは、培養した線維芽細胞、およびα−ＳＭＡを対象とする抗体に基づいて開発することができる。このアッセイを小型化および自動化することができ、これにより、このアッセイは、線維芽細胞の活性化を制限すると考えられる任意の化合物の活性を試験するための単純かつ安価なモデルになる。自動化アッセイの結果の確認は、やはり簡単であり、数回のウエスタンブロットおよび／またはＮＦκＢの移行の顕微鏡分析しか必要としない。さらに、核抽出物の研究は、化合物がＮＦκＢの移行を制限するかどうかを決定するために行うこともできる。
【０３９２】
結論：
これらの上述の研究により、ＮＳ２は、核へのＮＦκＢの移行を遮断することにより、線維芽細胞の筋線維芽細胞表現型への活性化を制限し、こうして、炎症促進性経路の活性化、およびその後の線維化を制限することが示される。さらに、これらの研究は、ＮＳ２に類似した活性を有し得る他の化合物を同定するための単純モデルを与える。動物モデルに対するさらなる研究を使用して、ＮＳ２が、線維芽細胞の活性化をｉｎ  ｖｉｖｏで制限することができるかどうか、および傷害に基づく線維化を制限することができるかどうかを確認することができる。
【０３９３】
（実施例１５）
経時的な、アルデヒド付加体の形成、４ＨＮＥの消費および平衡に関するアッセイ結果
５つの化合物を検査した：
【０３９４】
２−（３−アミノキノリン−２−イル）プロパン−２−オール
【０３９５】
２−（３−アミノ−５−クロロキノリン−２イル）プロパン−２−オール
【０３９６】
２−（３−アミノ−７−クロロキノリン−２−イル）プロパン−２−オール
【０３９７】
２−（３−アミノ−８−クロロキノリン−２−イル）プロパン−２−オール
【０３９８】
２−（３−アミノ−６−ブロモキノリン−２−イル）プロパン−２−オール
【０３９９】
比較のために、ＮＳ２も検査した。
【０４００】
図１５は、ＮＳ２および例示的な化合物に関する、２３時間の期間にわたる、アルデヒド付加体の形成速度を示す。試料はすべて、結合していることが見出されたが（生成物のＨＰＬＣピークは経時的に陽性増加）、１つは、他のものほど十分に結合していない。これが、不十分な解離（シクロデキストリンから）か、またはアルデヒドとの乏しい相互作用の結果であるかどうかを結論付けることはできない。この期間にわたる最良の適合線は
、データに対する優れた適合性をもたらす。結合キネティクスの概数として、生成物ピークの増加速度を使用することができる。しかし、生成物ピークの増加速度により、解離のキネティクス（シクロデキストリンから）と結合のキネティクスとを分ける、いかなる方式も提供されない。生成物ピークの増加速度は、ＮＳ２を含めた、検査した試料のそれぞれの相対的な順位付けをするために使用することができる。データをまず、７時間の時間枠にわたって評価した。これにより、最も有効なものから最も有効性の低いものまで、以下の順位となった。
１．  ２−（３−アミノキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（グラジエント３．６８、Ｒ．Ｓｑ．０．９９３）
２．  ＮＳ−２（グラジエント２．２２、Ｒ．Ｓｑ．０．９９６）
３．  ２−（３−アミノ−７−クロロキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（グラジエント２．０２、Ｒ．Ｓｑ．０．９８４）
４．  ２−（３−アミノ−６−ブロモキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（グラジエント１．６３、Ｒ．Ｓｑ．０．９８３）
５．  ２−（３−アミノ−８−クロロキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（グラジエント１．１８、Ｒ．Ｓｑ．０．９９７）
６．  ２−（３−アミノ−５−クロロキノリン−２イル）プロパン−２−オール（グラジエント０．８６、Ｒ．Ｓｑ．０．９８３）
【０４０１】
枠を２３時間まで広げた場合、同様の結果が得られた。しかし、化合物のうちの２つは、この文脈では、より低いＲ．Ｓｑ．値をもたらした。
１．  ２−（３−アミノキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（グラジエント１．９９、Ｒ．Ｓｑ．０．８９３）
２．  ＮＳ−２（グラジエント１．３３、Ｒ．Ｓｑ．０．９７９）
３．  ２−（３−アミノ−７−クロロキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（グラジエント１．２１、Ｒ．Ｓｑ．０．９２７）
４．  ２−（３−アミノ−６−ブロモキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（グラジエント１．１６、Ｒ．Ｓｑ．０．９６９）
５．  ２−（３−アミノ−８−クロロキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（グラジエント０．８１、Ｒ．Ｓｑ．０．９６７）
６．  ２−（３−アミノ−５−クロロキノリン−２イル）プロパン−２−オール（グラジエント０．４４、Ｒ．Ｓｑ．０．９６７）
【０４０２】
考えられる説明の１つは、２つの動力学構成成分（解離および結合）はもはやバランスがとられておらず、１つが律速因子であることである。フォローアップ実験は、傾きの変化が発生するところ（これは、解離および結合の動力学構成成分を分離するためのアクセスポイントを与える可能性がありうる）を確定するために、６０〜７０回を超える注射で１つの試料を厳密に追跡することである。
【０４０３】
図１６は、ＮＳ２および他の例示的な化合物に関する、経時的（２３時間の形成期間）な４ＨＮＥの消費を示す。６つのうちの５つの試料が、４ＨＮＥの消費を示している。１つの試料である（２−（３−アミノキノリン−２−イル）プロパン−２−オール）は、現在の方法を使用すると、４ＨＮＥのＨＰＬＣピークと重なる。この期間にわたる最良の適合線は、生成物の形成データよりも、データへの適合性に乏しい。４ＨＮＥの消費速度を、結合キネティクスの概数として使用することができる。前の通り、データは、解離のキネティクス（シクロデキストリンから）と結合のキネティクスとを分ける、いかなる方式も提供しない。データを使用して、ＮＳ−２は含むが、２−（３−アミノキノリン−２−イル）プロパン−２−オールを除外して、検査した試料のそれぞれの相対的な順位付けを行った。最初の７時間の間に、データは、最も有効なものから最も有効性の低いものまで、以下の順位をもたらした（２５４ｎｍでの分析）：
１．  ＮＳ−２（グラジエント  −０．１５、Ｒ．Ｓｑ．０．９０３）
２．  ２−（３−アミノ−７−クロロキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（グラジエント  −０．０６、Ｒ．Ｓｑ．０．９９１）
３．  ２−（３−アミノ−５−クロロキノリン−２イル）プロパン−２−オール（グラジエント  −０．０５、Ｒ．Ｓｑ．０．８９８）
４．  ２−（３−アミノ−６−ブロモキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（グラジエント  −０．０４、Ｒ．Ｓｑ．０．９７１）
５．  ２−（３−アミノ−８−クロロキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（グラジエント  −０．０１、Ｒ．Ｓｑ．０．４６１）
【０４０４】
２３時間における分析により、最も有効なものから最も有効性の低いものまで、以下の順位をもたらした。
１．  ２−（３−アミノ−７−クロロキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（グラジエント  −０．０５、Ｒ．Ｓｑ．０．９８６）
２．  ２−（３−アミノ−５−クロロキノリン−２イル）プロパン−２−オール（グラジエント  −０．０４、Ｒ．Ｓｑ．０．９７９）
３．  ＮＳ−２（グラジエント  −０．０４、Ｒ．Ｓｑ．０．７４１）
４．  ２−（３−アミノ−６−ブロモキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（グラジエント  −０．０４、Ｒ．Ｓｑ．０．９９４）
５．  ２−（３−アミノ−８−クロロキノリン−２−イル）プロパン−２−オール（グラジエント  −０．０２、Ｒ．Ｓｑ．０．９２５）
【０４０５】
太字の数の間の差異は、非常に小さいことに留意されたい（グラジエントの数値は、示されている値に四捨五入した）。
【０４０６】
以下の表は、上記のデータをまとめたものである：
【表２−２】
2022000469.tif 000072
【０４０７】
図１７は、化合物が平衡に到達したかどうかを測定するために、ＮＳ２および本発明の例示的な化合物に関して、１週間の期間にわたるアルデヒド付加体の形成速度を示す。５つの試料のうちの３つが、この期間の間に平衡に到達した。
【０４０８】
図１８は、この期間の間に化合物が平衡に到達したかどうかを測定するために、ＮＳ２および本発明の例示的な化合物に関して、１週間の期間にわたる４ＨＮＥの消費を示す。試料は、恐らく別の分解経路のために、ＨＮＥ量の継続的な低下を伴って、平衡に到達したようであった。これは、ＨＮＥの減少は、少なくとも２−（３−アミノ−８  クロロキノリン−２−イル）プロパン−２−オールおよび２−（３−アミノ−７−クロロキノリン−２−イル）プロパン−２−オールの場合、付加体の対応する増加よりも大きいからである（図１７に示されている）。
【０４０９】
本出願において列挙されている、すべての刊行物、特許、特許出願および他の文書は、あたかも各個々の刊行物、特許、特許出願または他の文書が、すべての目的のために、参照により組み込まれることが個々に示されているかのごとく、同じ程度に、すべての目的のため、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０４１０】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
（ａ）式Ａの化合物：
【化５９】
2022000469.tif 000073
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
足場は、該アミノ基および該カルビノール基が結合している部分であり、その結果、得られたアミノ−カルビノール部分は、アルデヒド部分を捕捉することができる）
を用意するステップ、および
（ｂ）式Ａの該化合物を生物学的に関連するアルデヒドに接触させて、式Ｉのコンジュゲート：
【化６０】
2022000469.tif 000074
（式中、
Ｒ１は、生物学的に関連するアルデヒドの側鎖である）
を形成するステップ
を含む方法。
（項２）
足場が、式ＩＩの基：
【化６１】
2022000469.tif 000075
または薬学的に関連する塩
（式中、
【化６２】
2022000469.tif 000076
は、前記アミン基への結合点であり、
＃は、前記カルビノール基への結合点であり、
各Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＵまたはＣＨから独立して選択され、
ｋは、０、１、２、３または４であり、
各Ｕは、ハロゲン、シアノ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒから独立して選択され、
隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、縮合フェニル環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環；または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の縮合ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された縮合環を形成することができ、
各Ｒは、水素、重水素、あるいはＣ１〜６脂肪族；３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環；フェニル；８〜１０員の二環式アリール環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、６〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環；または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基から独立して選択される）
から選択される、上記項１に記載の方法。
（項３）
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがＣＨである、上記項２に記載の方法。
（項４）
ｋが２である、上記項３に記載の方法。
（項５）
隣接炭素原子上に出現する前記２つのＵが、塩素で任意選択で置換された、縮合フェニル環を形成する、上記項４に記載の方法。
（項６）
式ＩＩの足場が、以下に図示されている基：
【化６３】
2022000469.tif 000077
【化６４】
2022000469.tif 000078
【化６５】
2022000469.tif 000079
【化６６】
2022000469.tif 000080
から選択される、上記項２に記載の方法。
（項７）
式ＩＩの足場が、
【化６７】
2022000469.tif 000081
である、上記項２に記載の方法。
（項８）
式Ａおよび式Ｉの足場が、式ＩＩＩの基：
【化６８】
2022000469.tif 000082
または薬学的に関連する塩
（式中、
【化６９】
2022000469.tif 000083
は、前記アミン基への結合点であり、
＃は、前記カルビノール基への結合点であり、
各Ｑ、ＴおよびＶは、ＮもしくはＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＵ、またはＣＨから独立して選択され、
【化７０】
2022000469.tif 000084
は、該環内の２つの二重結合を表し、これは、該環中に存在する原子およびヘテロ原子の原子価の要件を満たし、
ｋは、０、１、２、３または４であり、
各Ｕは、ハロゲン、シアノ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒから独立して選択され、
隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、縮合フェニル環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環；または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の縮合ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された縮合環を形成することができ、
各Ｒは、水素、重水素、あるいはＣ１〜６脂肪族；３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環；フェニル；８〜１０員の二環式アリール環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、６〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環；または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基から独立して選択される）
から選択される、上記項１に記載の方法。
（項９）
式ＩＩＩの足場が、以下に図示されている基：
【化７１】
2022000469.tif 000085
から選択される、上記項８に記載の方法。
（項１０）
式Ａおよび式Ｉの足場が、式ＩＶ−ＡまたはＩＶ−Ｂの基：
【化７２】
2022000469.tif 000086
（
【化７３】
2022000469.tif 000087
は、前記アミン部分への結合点であり、
＃は、前記カルビノール部分への結合点であり、
ｋは、０、１、２、３または４であり、
各Ｕは、ハロゲン、シアノ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒから独立して選択され、
隣接炭素原子上に出現する２つのＵは、縮合フェニル環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環；または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の縮合ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された縮合環を形成することができ、
各Ｒは、水素、重水素、あるいはＣ１〜６脂肪族；３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環；フェニル；８〜１０員の二環式アリール環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、６〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環；または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基から独立して選択される）
から選択される、上記項１に記載の方法。
（項１１）
足場が、以下に図示されている基：
【化７４】
2022000469.tif 000088
から選択される、上記項１０に記載の方法。
（項１２）
上記項１から１１のいずれか一項に記載の式Ａの化合物、および薬学的に許容されるアジュバント、キャリアまたはビヒクルを含む、組成物。
（項１３）
追加の治療剤と組み合わせた、上記項１２に記載の組成物。
（項１４）
前記生物学的に関連するアルデヒドが、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、アクロレイン、グリオキサール、メチルグリオキサール、ヘキサデカナール、オクタデカナール、ヘキサデセナール、コハク酸セミアルデヒド、マロンジアルデヒド、４−ヒドロキシノネナールおよびレチンアルデヒドから選択される、上記項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項１５）
前記生物学的に関連するアルデヒドが、コハク酸セミアルデヒドである、上記項１４に記載の方法。
（項１６）
式Ａの前記化合物が、
【化７５】
2022000469.tif 000089
であり、前記生物学的に関連するアルデヒドが、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、アクロレイン、グリオキサール、メチルグリオキサール、ヘキサデカナール、オクタデカナール、ヘキサデセナール、コハク酸セミアルデヒド、マロンジアルデヒド、４−ヒドロキシノネナールおよびレチンアルデヒドから選択される、上記項１に記載の方法。
（項１７）
式Ａの前記化合物が、
【化７６】
2022000469.tif 000090
であり、前記生物学的に関連するアルデヒドが、コハク酸セミアルデヒドである、上記項１に記載の方法。
（項１８）
上記項１に記載の方法により提供される、コンジュゲート。
（項１９）
Ｒ１が、以下の基：
【化７７】
2022000469.tif 000091
から選択される、上記項１８に記載のコンジュゲート。
（項２０）
以下に図示されているもの：
【化７８】
2022000469.tif 000092
【化７９】
2022000469.tif 000093
から選択される、上記項１８に記載のコンジュゲート。
（項２１）
上記項１に記載の方法を含む、必要とする患者において疾患を処置する方法。
（項２２）
それを必要とする被験体において、アルデヒド毒性が関与する疾患、障害、状態、または美容上の徴候を処置する、予防するまたはそのリスクを低減する方法であって、上記項２１に記載の方法を含む、方法。
（項２３）
上記項２１に記載の方法に従って、被験体における、黄斑変性、ならびにその病因にＡ２Ｅおよび／またはリポフスチンの蓄積が関与する網膜疾患の他の形態を処置する方法。
（項２４）
前記疾患、障害、または状態が眼の障害である、上記項２１に記載の処置方法。
（項２５）
前記疾患、障害、または状態が、黄斑変性またはシュタルガルト病から選択される、上記項２４に記載の方法。
（項２６）
前記眼の障害が、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、フックス内皮ジストロフィー、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、ＰＲＫの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、ならびに眼性酒さからなる群から選択される、上記項２４に記載の方法。
（項２７）
前記眼の障害が、ドライアイ症候群である、上記項２６に記載の方法。
（項２８）
前記眼の障害が、ＰＲＫの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態である、上記項２６に記載の方法。
（項２９）
前記眼の障害が、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、および眼性酒さからなる群から選択される、上記項２６に記載の方法。
（項３０）
前記眼の障害が、眼性酒さまたはブドウ膜炎である、上記項２９に記載の方法。
（項３１）
前記眼の障害が、円錐角膜、白内障、水疱性角膜症および他の角膜症、フックス内皮ジストロフィー、眼性瘢痕性類天疱瘡、ならびにアレルギー性結膜炎からなる群から選択される、上記項２６に記載の方法。
（項３２）
前記疾患、障害、または状態が、乾癬、局部（円板状）狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬からなる群から選択される皮膚の疾患、障害、または状態であり、前記美容上の徴候が、日光弾力線維症／しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、および火傷または創傷が関連する皮膚状態からなる群から選択される、上記項２１に記載の方法。
（項３３）
前記皮膚の疾患、障害、または状態が、乾癬、強皮症、局部（円板状）狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、ならびにシェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬からなる群から選択される、上記項３２に記載の方法。
（項３４）
前記皮膚の疾患、障害、または状態が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、または放射線皮膚炎である、上記項３３に記載の方法。
（項３５）
前記皮膚の疾患、障害、または状態が、シェーグレン−ラルソン症候群である、上記項３３に記載の方法。
（項３６）
前記美容上の徴候が、日光弾力線維症／しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、および火傷または創傷が関連する皮膚状態からなる群から選択される、上記項３２に記載の方法。
（項３７）
前記疾患、障害、または状態が、びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態である、上記項２１に記載の方法。
（項３８）
前記びらん剤が、サルファマスタード、ナイトロジェンマスタード、またはホスゲンオキシムである、上記項３７に記載の方法。
（項３９）
前記アルカリ剤が、石灰、灰汁、アンモニア、または排水管洗浄剤である、上記項３７に記載の方法。
（項４０）
前記疾患、障害、または状態が、自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、または糖尿病、メタボリックシンドローム、もしくは線維性疾患である、上記項２１に記載の方法。
（項４１）
前記疾患、障害、または状態が、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病、コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、上記項４０に記載の方法。
（項４２）
前記線維性疾患が、腎臓、肝臓、肺、または心臓の線維症である、上記項４０に記載の方法。
（項４３）
式Ａの前記アミノ−カルビノール含有化合物が、前記生物学的に関連するアルデヒドとｉｎ  ｓｉｔｕで反応する、上記項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項４４）
式Ａの前記アミノ−カルビノール含有化合物が、前記生物学的に関連するアルデヒドとｉｎ  ｖｉｖｏで反応する、上記項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項４５）
前記疾患、障害、または状態が、加齢関連疾患、障害または状態である、上記項２１に記載の方法。
（項４６）
（ａ）
【化８０】
2022000469.tif 000094
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を用意するステップ、および
（ｂ）該化合物または薬学的に許容されるその塩を生物学的に関連するアルデヒドに接触させて、式：
【化８１】
2022000469.tif 000095
（式中、
Ｒ１は、生物学的に関連するアルデヒドの側鎖である）
のコンジュゲートを形成するステップ
を含む方法。
（項４７）
上記項４６に記載の方法を含む、必要とする患者において疾患を処置する方法。
（項４８）
それを必要とする被験体において、アルデヒド毒性が関与する疾患、障害、状態、または美容上の徴候を処置する、予防するまたはそのリスクを低減する方法であって、上記項４７に記載の方法を含む、方法。
【図１】
2022000469.tif 000096
【図２】
2022000469.tif 000097
【図３】
2022000469.tif 000098
【図４】
2022000469.tif 000099
【図５】
2022000469.tif 000100
【図６】
2022000469.tif 000101
【図７】
2022000469.tif 000102
【図８】
2022000469.tif 000103
【図９】
2022000469.tif 000104
【図１０】
2022000469.tif 000105
【図１１】
2022000469.tif 000106
【図１２】
2022000469.tif 000107
【図１３】
2022000469.tif 000108
【図１４】
2022000469.tif 000109
【図１５】
2022000469.tif 000110
【図１６】
2022000469.tif 000111
【図１７】
2022000469.tif 000112
【図１８】
2022000469.tif 000113