(57)【要約】【課題】４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミン（式Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、それを必要とする対象における先天性副腎過形成の処置に関連する方法を提供すること。【解決手段】さらに、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）の処置における、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩の医薬製剤および固形形態、ならびにそれらの使用が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置するための、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩に関する。本開示はさらに、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）の処置における、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩の医薬製剤および固形形態、ならびにそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
古典的な先天性副腎過形成（ＣＡＨ）は、コルチゾールの生合成がほとんどまたは全くなくなった状態である、２１−ヒドロキシラーゼ欠乏のために、副腎ステロイドの産生を改変する酵素欠乏をもたらす、常染色体性劣性障害の群を含む疾患である。コルチゾールが存在しない臨床症状の１つは、下垂体副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌のフィードバック阻害の欠如である。ＡＣＴＨレベルの向上は、副腎過形成を引き起こし、酵素の突然変異は、コルチゾール前駆体ステロイドの代替経路への切り替えを引き起こす。最も留意すべきことに、アンドロゲンの切り替えは、女性では、男性化および他の発達合併症をもたらし、ＡＣＴＨの過剰蓄積は、男性では、精巣の副腎静止腫瘍の形成を伴う。さらに、ミネラロコルチコイドの生合成の経路に、同一酵素（２１−ヒドロキシラーゼ）が使用されるので、いくつかのこのような患者は、塩の消耗による脱水および死亡をもたらす恐れがあるアルドステロン欠乏を罹患する。米国の一般集団では、新生児のスクリーニングに基づいた古典的な２１−ヒドロキシラーゼ欠乏ＣＡＨの有病率は、１：１０，０００〜１：２０，８００と記録されている（Ｔｒａｋａｋｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ａｎ  ｕｐｄａｔｅ  ｔｏ  ２１−ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ａｄｒｅｎａｌ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ，”  Ｇｙｎｅｃｏｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  （２０１０）  ２６（１）：６３−７１；  Ｈｅｒｔｚｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｂｉｒｔｈ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｒａｔｅｓ  ｏｆ  ｎｅｗｂｏｒｎ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｉｎ  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｐｒａｃｔｉｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，”  Ｊ．  Ｐｅｄｉａｔｒ．  （２０１１）  １５９（４）：５５５−５６０）。
【０００３】
誕生してから青年期までの小児患者、および女性は、最も罹患しやすいＣＡＨ罹患者の集団であると特に思われ、最も満たされていない医療的ニーズを伴う患者の部分群となっている（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｓｐｅｉｓｅｒ，  ”Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ａｄｒｅｎａｌ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ，”  Ａｄｖ．  Ｐｅｄｉａｔｒ．  （２０１２）  ５９（１）：２６９−２８１；  Ｍｅｒｋｅ  ａｎｄ  Ｐｏｐｐａｓ，  ”Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ａｄｒｅｎａｌ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ，”  Ｌａｎｃｅｔ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  （２０１３）  １（４）：３４１−３５２）。これらの若年患者における過剰なアンドロゲン産生は、思春期早発およびアドレナーキ、骨格成熟パターンの変化、早期成長板融合により引き起こされる低成長、ならびに顕著な多毛症およびざ瘡の問題をもたらす。生存は、グルココルチコイド（例えば、ヒドロコルチゾン）およびミネラロコルチコイド（例えば、フルドロコルチゾン）の生理学的投薬に基づく、ステロイド置換戦略により適切に確保されるが、これらの用量は、多くの場合、ＡＣＴＨの蓄積、ならびにプロゲストーゲンおよびアンドロゲン（例えば、１７−ヒドロキシプロゲステロン［１７−ＯＨＰ］、アンドロステンジオンおよびテストステロン）の過剰産生を抑制するほど不適切なものである。アンドロゲン過剰の制御されない症状は、実際に、このような患者の日常の機能および発育に著しい影響を及ぼす。
【０００４】
現在、外因性コルチコステロイドは、古典的ＣＡＨを有する患者を処置するための標準治療である。この処置は、コルチゾール欠乏を修正し、過度なＡＣＴＨレベルおよびアンドロゲン過剰を低減する。しかし、ＡＣＴＨを抑制するために必要なステロイドの使用用量および期間は、通常、コルチゾール置換単独の場合に使用される正常な生理学的レベルをよりもかなり高い（アジソン病の患者の場合のように）。グルココルチコイドへの曝露の増大は、ＣＡＨ患者では、医原性クッシング症候群、心血管リスク因子の増大、グルコース不耐性、成長速度の低下および骨密度の低下をもたらす恐れがある（Ｅｌｎｅｃａｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｉｎ  ｇｉｒｌｓ  ｗｉｔｈ  ｃｌａｓｓｉｃａｌ  ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ａｄｒｅｎａｌ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ  ｄｕｅ  ｔｏ  ＣＹＰ２１  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，”  Ｊ．  Ｐｅｄｉａｔｒ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．  （２００８）  ２１（１２）：１１５５−１１６２；  Ｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｉｎ  ａｄｕｌｔ  ｗｏｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｃｌａｓｓｉｃａｌ  ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ａｄｒｅｎａｌ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ，”  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．  （２００６）  ９１（３）：８６５−８６９；  Ｍｉｇｅｏｎ  ａｎｄ  Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋｉ，  ”Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ａｄｒｅｎａｌ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ  ｏｗｉｎｇ  ｔｏ  ２１−ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．  Ｇｒｏｗｔｈ，  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ，”  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．  Ｃｌｉｎ．  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．  （２００１）  ３０（１）：１９３−２０６）。
コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）は、下垂体門脈血管系に直接、放出される視床下部ホルモンであり、下垂体前葉における副腎皮質刺激ホルモン分泌細胞表面の特異的コルチコトロピン放出因子１（ＣＲＦ１）受容体に作用して、ＡＣＴＨの放出を刺激する。これらの受容体を遮断すると、動物およびヒトの両方において、ＡＣＴＨの放出が低下することが示されている。したがって、ＣＲＦ１受容体を遮断する化合物は、ＣＡＨにおいて発生するＡＣＴＨ過剰放出を直接阻害する能力を有し、こうして、生理学的に高い用量のヒドロコルチゾンをより少なく使用しながらも、アンドロゲン産生の正常化が可能となる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｔｒａｋａｋｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ａｎ  ｕｐｄａｔｅ  ｔｏ  ２１−ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ａｄｒｅｎａｌ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ，”  Ｇｙｎｅｃｏｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  （２０１０）  ２６（１）：６３−７１
【非特許文献２】Ｈｅｒｔｚｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｂｉｒｔｈ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｒａｔｅｓ  ｏｆ  ｎｅｗｂｏｒｎ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｉｎ  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｐｒａｃｔｉｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，”  Ｊ．  Ｐｅｄｉａｔｒ．  （２０１１）  １５９（４）：５５５−５６０
【非特許文献３】Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｓｐｅｉｓｅｒ，  ”Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ａｄｒｅｎａｌ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ，”  Ａｄｖ．  Ｐｅｄｉａｔｒ．  （２０１２）  ５９（１）：２６９−２８１
【非特許文献４】Ｍｅｒｋｅ  ａｎｄ  Ｐｏｐｐａｓ，  ”Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ａｄｒｅｎａｌ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ，”  Ｌａｎｃｅｔ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  （２０１３）  １（４）：３４１−３５２
【非特許文献５】Ｅｌｎｅｃａｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｉｎ  ｇｉｒｌｓ  ｗｉｔｈ  ｃｌａｓｓｉｃａｌ  ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ａｄｒｅｎａｌ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ  ｄｕｅ  ｔｏ  ＣＹＰ２１  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，”  Ｊ．  Ｐｅｄｉａｔｒ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．  （２００８）  ２１（１２）：１１５５−１１６２
【非特許文献６】Ｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｉｎ  ａｄｕｌｔ  ｗｏｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｃｌａｓｓｉｃａｌ  ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ａｄｒｅｎａｌ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ，”  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．  （２００６）  ９１（３）：８６５−８６９
【非特許文献７】Ｍｉｇｅｏｎ  ａｎｄ  Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋｉ，  ”Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ａｄｒｅｎａｌ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ  ｏｗｉｎｇ  ｔｏ  ２１−ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．  Ｇｒｏｗｔｈ，  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ，”  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．  Ｃｌｉｎ．  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．  （２００１）  ３０（１）：１９３−２０６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
式（Ｉ）の化合物である４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１】
2022000473.tif 000002
は、選択的ＣＲＦ１受容体アンタゴニストである。式（Ｉ）の化合物は、各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第６，５８６，４５６号および同第８，３１４，２４９号に記載されている方法に準拠して調製することができる。式（Ｉ）の化合物は、低い生体利用率を有する低溶解度化合物である。その溶解度が低いことが一部の理由で、式（Ｉ）の化合物を製剤化する試みは、特に、小児向け投与に好適な製剤化が困難であることが判明している。
【０００７】
したがって、コルチコステロイド療法に伴う重症な合併症を回避するＣＡＨの処置が必要とされている。生体利用率の向上した式（Ｉ）の化合物の製剤も必要とされており、小児向け投与に好適な式（Ｉ）の化合物の製剤も必要とされている。本発明の製剤および方法は、これらのニーズおよび他の必要性に対処する一助となる。
【０００８】
（ａ）  式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2022000473.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩、ならびに
（ｂ）  油相ビヒクル、乳化剤、非イオン性界面活性剤および可溶化剤のうちの１種または複数種
を含む医薬組成物が本明細書において提供される。
【０００９】
（ａ）  式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2022000473.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩
（ｂ）  甘味剤、抗酸化剤および風味剤のうちの１種または複数種、ならびに
（ｃ）  液状ビヒクル
を含む経口溶液剤形の医薬組成物が本明細書において提供される。
【００１０】
同様に、治療における使用のため、例えば、本明細書において開示されている方法のいずれかにおける使用のための、本開示の医薬組成物（例えば、本開示の経口溶液剤形の医薬組成物）が本明細書において提供される。
【００１１】
先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置するための方法であって、以下の式（Ｉ）：
【化４−１】
2022000473.tif 000005
を有する４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。
【００１２】
同様に、対象における先天性副腎過形成を処置する方法における使用のための、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンである化合物、または薬学的に許容されるその塩が本明細書において提供される。
【００１３】
同様に、対象における先天性副腎過形成を処置する方法に使用する医薬の製造における、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンである化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用が本明細書において提供される。
【００１４】
それを必要とする対象における先天性副腎過形成を処置する方法であって、該対象において、（ａ）１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低下させるのに十分な量で、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。
【００１５】
同様に、対象における先天性副腎過形成を処置する方法における使用のための、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンである化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、対象において、（ａ）１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低下させるのに十分な量で投与される、上記化合物または薬学的に許容されるその塩が本明細書において提供される。
【００１６】
同様に、対象における先天性副腎過形成を処置する方法に使用する医薬の製造における、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンである化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用であって、対象において、（ａ）１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低下させるのに十分な量で投与される、上記化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が本明細書において提供される。
【００１７】
一部の実施形態では、バイオマーカーのいずれかのレベルの低下は、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩の投与前の１日の概日性放出の間に測定されるバイオマーカーのレベルと、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩の投与後のその日の概日性放出の間に測定されるバイオマーカーのレベルとを比較することによって判定される。一部の実施形態では、概日性放出は、午前２時〜午前１０時の間に起こる。
【００１８】
一部の実施形態では、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩は、バイオマーカーの概日性放出の３〜８時間前に投与される。
【００１９】
一部の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、少なくとも２５％低下する。一部の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、少なくとも５０％低下する。
【００２０】
一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、少なくとも２５％低下する。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、少なくとも４０％低下する。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、少なくとも５０％低下する。
【００２１】
一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、少なくとも２５％低下する。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、少なくとも３０％低下する。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、少なくとも５０％低下する。
【００２２】
一部の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、少なくとも５０％低下し、アンドロステンジオンのレベルは、少なくとも５０％低下する。
【００２３】
一部の実施形態では、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩は、約５０ｍｇまたは約１００ｍｇの４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミン遊離塩基に等価な量で、１日１回投与される。
【００２４】
一部の実施形態では、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンは、遊離塩基形態で投与される。
【００２５】
古典的な先天性副腎過形成を有する対象における、多毛症、性的早熟、生殖能力問題、ざ瘡および成長機能障害から選択される１つまたは複数の症状の重症度を軽減する方法であって、該対象において、アンドロステンジオンのレベルを低下させるのに十分な量の４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、成長機能障害は、加速された身長発育速度、加速された体重増加速度または加速された骨年齢の１つまたは複数から選択される。
【００２６】
同様に、古典的な先天性副腎過形成を有する対象における、多毛症、性的早熟、生殖能力問題、ざ瘡および成長機能障害から選択される１つまたは複数の症状の重症度を軽減する方法における使用のための、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンである化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、該対象において、アンドロステンジオンのレベルを低下させるのに十分な量で投与される、上記化合物または薬学的に許容されるその塩が本明細書において提供される。
【００２７】
同様に、古典的な先天性副腎過形成を有する対象における、多毛症、性的早熟、生殖能力問題、ざ瘡および成長機能障害から選択される１つまたは複数の症状の重症度を軽減する方法に使用する医薬の製造における、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンである化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用であって、該対象において、アンドロステンジオンのレベルを低下させるのに十分な量で投与される、上記化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が本明細書において提供される。
【００２８】
一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、少なくとも２５％低下する。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、少なくとも３０％低下する。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、少なくとも５０％低下する。
【００２９】
先天性副腎過形成を有する対象における先天性副腎過形成の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低下させる方法であって、対象に、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。
【００３０】
同様に、先天性副腎過形成を有する対象における先天性副腎過形成の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低下させる方法における使用のための、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンである化合物、または薬学的に許容されるその塩が本明細書において提供される。
【００３１】
同様に、先天性副腎過形成を有する対象における先天性副腎過形成の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低下させる方法に使用する医薬の製造における、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンである化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用が本明細書において提供される。
【００３２】
一部の実施形態では、先天性副腎過形成の１つまたは複数のバイオマーカーは、（ａ）１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される。
【００３３】
先天性副腎過形成を管理するために、先天性副腎過形成を有する対象に投与されるコルチコステロイドの投与量を低減する方法であって、対象に、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、コルチコステロイドはグルココルチコイドである。
【００３４】
同様に、先天性副腎過形成を有する対象に投与されるコルチコステロイドの投与量を低減する方法における使用のための、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンである化合物、または薬学的に許容されるその塩が本明細書において提供される。
【００３５】
同様に、先天性副腎過形成を有する対象に投与されるコルチコステロイドの投与量を低減する方法に使用する医薬の製造における、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンである化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用が本明細書において提供される。
【００３６】
先天性副腎過形成を有する対象におけるグルココルチコイド処置の１つまたは複数の副作用の重症度を軽減する方法であって、対象に、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、該副作用が、骨粗鬆症、骨の阻血性壊死、ミオパチー、高血糖症、糖尿病、脂質代謝異常、体重増加、クッシング症候群、クッシング様特徴、成長抑制、副腎抑制、胃炎、消化性潰瘍、胃腸管出血、内臓穿孔、肝臓脂肪症、膵臓炎、高血圧、冠状動脈性心疾患、虚血性心疾患、心不全、皮膚粗鬆症、皮膚萎縮、斑状出血、紫斑、びらん、線条、創傷治癒の遅延、あざのできやすさ、ざ瘡、多毛症、脱毛、情緒変化、うつ病、高揚感、情緒不安定、過敏性、静座不能、不安症、認知機能障害、精神病、認知症、せん妄、白内障、緑内障、下垂、散瞳、日和見眼感染、中心性漿液性脈絡網膜症、細胞媒介性免疫の抑制、感染の素因および潜伏感染の再活性化から選択される、方法が本明細書において提供される。
【００３７】
先天性副腎過形成を有する対象におけるグルココルチコイド処置の１つまたは複数の副作用の重症度を軽減する方法における使用のための、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンである化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、副作用が、骨粗鬆症、骨の阻血性壊死、ミオパチー、高血糖症、糖尿病、脂質代謝異常、体重増加、クッシング症候群、クッシング様特徴、成長抑制、副腎抑制、胃炎、消化性潰瘍、胃腸管出血、内臓穿孔、肝臓脂肪症、膵臓炎、高血圧、冠状動脈性心疾患、虚血性心疾患、心不全、皮膚粗鬆症、皮膚萎縮、斑状出血、紫斑、びらん、線条、創傷治癒の遅延、あざのできやすさ、ざ瘡、多毛症、脱毛、情緒変化、うつ病、高揚感、情緒不安定、過敏性、静座不能、不安症、認知機能障害、精神病、認知症、せん妄、白内障、緑内障、下垂、散瞳、日和見眼感染、中心性漿液性脈絡網膜症、細胞媒介性免疫の抑制、感染の素因および潜伏感染の再活性化から選択される、上記化合物または薬学的に許容されるその塩が本明細書において提供される。
【００３８】
先天性副腎過形成を有する対象におけるグルココルチコイド処置の１つまたは複数の副作用の重症度を軽減する方法に使用する医薬の製造における、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンである化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用であって、副作用が、骨粗鬆症、骨の阻血性壊死、ミオパチー、高血糖症、糖尿病、脂質代謝異常、体重増加、クッシング症候群、クッシング様特徴、成長抑制、副腎抑制、胃炎、消化性潰瘍、胃腸管出血、内臓穿孔、肝臓脂肪症、膵臓炎、高血圧、冠状動脈性心疾患、虚血性心疾患、心不全、皮膚粗鬆症、皮膚萎縮、斑状出血、紫斑、びらん、線条、創傷治癒の遅延、あざのできやすさ、ざ瘡、多毛症、脱毛、情緒変化、うつ病、高揚感、情緒不安定、過敏性、静座不能、不安症、認知機能障害、精神病、認知症、せん妄、白内障、緑内障、下垂、散瞳、日和見眼感染、中心性漿液性脈絡網膜症、細胞媒介性免疫の抑制、感染の素因および潜伏感染の再活性化から選択される、使用が本明細書において提供される。
【００３９】
一部の実施形態では、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩は、１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）のレベルを、投与前のレベルに比べて少なくとも５０％低下させるのに十分な量で投与される。
【００４０】
一部の実施形態では、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩は、アンドロステンジオンのレベルを投与前のレベルに比べて少なくとも３０％低下させるのに十分な量で投与される。
【００４１】
一部の実施形態では、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩は、（ａ）１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）のレベルを、投与前のレベルに比べて少なくとも５０％低下させるのに十分な量、および（ｂ）アンドロステンジオンのレベルを投与前のレベルに比べて少なくとも３０％低下させるのに十分な量で投与される。
【００４２】
一部の実施形態では、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩は、約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇの４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミン遊離塩基に等価な量で、１日１回投与される。
【００４３】
一部の実施形態では、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩は、約５０ｍｇまたは約１００ｍｇの４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミン遊離塩基に等価な量で、１日１回投与される。
【００４４】
一部の実施形態では、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンは、遊離塩基形態で投与される。
【００４５】
対象における先天性副腎過形成を処置する方法であって、
（ｉ）対象から得られた生体試料中の（ａ）１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定するステップ、
（ｉｉ）１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを分析して、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルが先天性副腎過形成を有さない健常な対象と比較して上昇しているかどうかを判定するステップ、ならびに
（ｉｉｉ）対象が１つまたは複数のバイオマーカーのレベルの上昇を有すると判定された場合、対象に４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含む、方法が本明細書において提供される。
【００４６】
同様に、対象における先天性副腎過形成を処置する方法であって、
（ｉ）対象から得られた生体試料中の（ａ）１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定するステップ、
（ｉｉ）１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを分析して、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルが先天性副腎過形成を有さない健常な対象と比較して上昇しているかどうかを判定するステップ、ならびに
（ｉｉｉ）対象が１つまたは複数のバイオマーカーのレベルの上昇を有すると判定された場合、対象に４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含む、方法における使用のための、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンである化合物、または薬学的に許容されるその塩が本明細書において提供される。
【００４７】
同様に、対象における先天性副腎過形成を処置する方法に使用する医薬の製造における、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンである化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用であって、上記方法が、
（ｉ）対象から得られた生体試料中の（ａ）１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定するステップ、
（ｉｉ）１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを分析して、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルが先天性副腎過形成を有さない健常な対象と比較して上昇しているかどうかを判定するステップ、ならびに
（ｉｉｉ）対象が１つまたは複数のバイオマーカーのレベルの上昇を有すると判定された場合、対象に４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含む、使用が本明細書において提供される。
【００４８】
一部の実施形態では、本方法は、（ｉｖ）対象から得られた生体試料において、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与した後の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定して、対象が、ステップ（ｉ）の測定値と比べて、１つまたは複数のバイオマーカーの低下したレベルを有するかどうかを判定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、（ｖ）対象が１つまたは複数のバイオマーカーの低下したレベルを有する場合、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩の投与を継続するステップをさらに含む。
【００４９】
一部の実施形態では、ステップ（ｉ）および（ｉｖ）は、同様の様式で、かつ１日の時間帯の同じ時間内で、対象から採取された生体試料に行われる。一部の実施形態では、ステップ（ｉ）および（ｉｖ）は、午前２時〜午前１０時となる１日の時間帯の時間内に、対象から採取される生体試料に行われる。一部の実施形態では、ステップ（ｉ）および（ｉｖ）は、午前６時〜午前１０時という１日の時間帯の時間内に、対象から採取される生体試料に行われる。
【００５０】
一部の実施形態では、ステップ（ｉ）および（ｉｖ）は、（ａ）１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される少なくとも２つのバイオマーカーのレベルを測定するステップを含む。
【００５１】
一部の実施形態では、ステップ（ｉ）および（ｉｖ）は、（ａ）１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および（ｃ）アンドロステンジオンのレベルを測定するステップを含む。
【００５２】
一部の実施形態では、ステップ（ｉ）は、１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）のレベルを測定するステップを含み、１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）のレベルが、１，０００ｎｇ／ｄＬより高いまたはこれに等しい場合に上昇している。
【００５３】
一部の実施形態では、ステップ（ｉ）は、アンドロステンジオンのレベルを測定するステップを含み、アンドロステンジオンのレベルが、２００ｎｇ／ｄＬよりも高い場合に上昇している。
【００５４】
一部の実施形態では、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩は、約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇの４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミン遊離塩基に等価な量で、１日１回投与される。一部の実施形態では、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩は、約５０ｍｇまたは約１００ｍｇの４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミン遊離塩基に等価な量で、１日１回投与される。一部の実施形態では、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンは、遊離塩基形態で投与される。
【００５５】
それを必要とする対象における先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置する方法であって、対象に、治療有効量の４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、対象が摂食状態にある、方法が本明細書において提供される。
【００５６】
同様に、対象における先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置する方法における使用のための、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンである化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、対象が摂食状態にある、上記の化合物または薬学的に許容されるその塩が本明細書において提供される。
【００５７】
同様に、対象における先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置する方法に使用する医薬の製造における、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンである化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、対象が摂食状態にある、上記の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が本明細書において提供される。
【００５８】
一部の実施形態では、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩は、栄養組成物と共に対象に投与される。一部の実施形態では、栄養組成物は、約１４．７％のタンパク質、約３２％の脂肪および約５３．３％の炭水化物というカロリー分布を有する、１リットルあたり約１５００カロリーを含む液状食事サプリメントである。一部の実施形態では、栄養組成物は、約８液量オンスの量で投与される。一部の実施形態では、栄養組成物は、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与して３０分以内に投与される。
【００５９】
一部の実施形態では、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩は、栄養組成物と共に対象に投与される。一部の実施形態では、栄養組成物は、１４．７％のタンパク質、３２％の脂肪および５３．３％の炭水化物というカロリー分布を有する、１リットルあたり１５００カロリーを含む液状食事サプリメントである。一部の実施形態では、栄養組成物は、約８液量オンスの量で投与される。一部の実施形態では、栄養組成物は、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与して３０分以内に投与される。
【００６０】
一部の実施形態では、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、陽性食物影響を示す。一部の実施形態では、陽性食物影響は、摂食状態および絶食状態における４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩の経口投与を比較した場合のＣｍａｘ、ＡＵＣまたはそれらの組合せに関して測定される。
【００６１】
一部の実施形態では、摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比は、約５〜約１０である。一部の実施形態では、摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比は、約５〜約１０である。
【００６２】
４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンである化合物、または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に測定される、対象におけるグルココルチコイド負荷を低下させる方法であって、グルココルチコイド負荷の低下が、上記の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する前のグルココルチコイド負荷に対するものである、方法が本明細書において提供される。
【００６３】
同様に、対象におけるグルココルチコイド負荷を低下させる方法における使用のための、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンである化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、グルココルチコイド負荷の低下が、上記の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する前のグルココルチコイド負荷に対するものである、上記化合物または薬学的に許容されるその塩が本明細書において提供される。
【００６４】
同様に、対象におけるグルココルチコイド負荷を低下させる方法に使用する医薬の製造における、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンである化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用であって、グルココルチコイド負荷の低下が、上記の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する前のグルココルチコイド負荷に対するものである、上記化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が本明細書において提供される。
【００６５】
古典的な先天性副腎過形成を有する対象における、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、生活の質、疲労、睡眠、インスリン抵抗性、耐糖能、グルコース制御、脂質代謝異常、高脂血症、骨密度、骨のターンオーバー、脂肪質量、体重、中心性肥満、血圧、多毛症重症度、月経周期性、精巣副腎静止腫瘍の制御および生殖能から選択される１つまたは複数の症状を改善する方法であって、症状が、上記の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与している期間の後に改善され、１つまたは複数の症状における改善が、上記の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する前の１つまたは複数の症状の状態に対するものである、方法が本明細書において提供される。
【００６６】
古典的な先天性副腎過形成を有する対象における、生活の質、疲労、睡眠、インスリン抵抗性、耐糖能、グルコース制御、脂質代謝異常、高脂血症、骨密度、骨のターンオーバー、脂肪質量、体重、中心性肥満、血圧、多毛症重症度、月経周期性、精巣副腎静止腫瘍の制御および生殖能から選択される１つまたは複数の症状を改善する方法における使用のための、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンである化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、症状が、上記の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与している期間の後に改善され、１つまたは複数の症状における改善が、上記の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する前の１つまたは複数の症状の状態に対するものである、上記化合物または薬学的に許容されるその塩が本明細書において提供される。
【００６７】
古典的な先天性副腎過形成を有する対象における、生活の質、疲労、睡眠、インスリン抵抗性、耐糖能、グルコース制御、脂質代謝異常、高脂血症、骨密度、骨のターンオーバー、脂肪質量、体重、中心性肥満、血圧、多毛症重症度、月経周期性、精巣副腎静止腫瘍の制御および生殖能から選択される１つまたは複数の症状を改善する方法に使用する医薬の製造における、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンである化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用であって、症状が、上記の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与している期間の後に改善され、１つまたは複数の症状における改善が、上記の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する前の１つまたは複数の症状の状態に対するものである、使用が本明細書において提供される。
【００６８】
同様に、治療における使用のため、例えば、本明細書において開示されている方法のいずれかにおける使用のための、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンである化合物、または薬学的に許容されるその塩が本明細書において提供される。
【００６９】
同様に、本明細書において開示されている方法のいずれかに使用する医薬の製造のための、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩の使用が本明細書において提供される。
【００７０】
同様に、以下の式（Ｉ）：
【化４−２】
2022000473.tif 000006
を有する、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩、およびポリマーを含む噴霧乾燥分散体が本明細書において提供される。一部の実施形態では、ポリマーは、中性ポリマー、腸溶性ポリマーおよびピロリドンポリマーから選択される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のポリマーに対する重量比は、約１：９〜約１：１である。
【００７１】
一部の実施形態では、ポリマーは、中性ポリマーである。一部の実施形態では、中性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）から選択される。
【００７２】
一部の実施形態では、ポリマーは、腸溶性ポリマーである。一部の実施形態では、腸溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、アミノメタクリレートコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーおよびメタクリルコポリマーから選択される。
【００７３】
一部の実施形態では、ポリマーは、ピロリドンポリマーである。一部の実施形態では、ピロリドンポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリビニルピロリドン酢酸ビニル（ＰＶＰ／ＶＡ）から選択される。一部の実施形態では、ピロリドンポリマーは、ＰＶＰ／ＶＡである。一部の実施形態では、コポリマーは、１−ビニル−２−ピロリドンおよび酢酸ビニルを、約４０：６０〜約６０：４０となる重量比で含む。一部の実施形態では、コポリマーは、１−ビニル−２−ピロリドンおよび酢酸ビニルを、約６０：４０となる重量比で含む。一部の実施形態では、コポリマーは、以下の構造：
【化５】
2022000473.tif 000007
（式中、ｎの値は、ｍの値の約１〜約２倍である）を有する。一部の実施形態では、コポリマーは、ｎの値がｍの値の約１．１６倍である、コポビドンである。一部の実施形態では、コポリマーは、約４５，０００〜約７０，０００の平均分子量を有するコポビドンである。
【００７４】
以下の式（Ｉ）を有する、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミン：
【化６】
2022000473.tif 000008
または薬学的に許容されるその塩、ならびに以下の構造を有する１−ビニル−２−ピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマーであるポリマー：
【化７】
2022000473.tif 000009
（式中、ｎの値は、ｍの値の約１〜約２倍であり、コポリマーが、１−ビニル−２−ピロリドンおよび酢酸ビニルを約６０：４０の重量比で含む）を含み、式（Ｉ）の化合物のコポリマーに対する重量比が約１：１〜約１：９である噴霧乾燥分散体が本明細書において提供される。
【００７５】
本開示の噴霧乾燥分散体の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびポリマーは、一緒になって均一粒子を形成する。一部の実施形態では、粒子は、約５μｍ〜約１００μｍの粒径分布Ｄ５０を有する。一部の実施形態では、粒子は、約１０μｍ〜約５０μｍの粒径分布Ｄ５０を有する。一部の実施形態では、粒子は、約１５μｍ〜約３０μｍの粒径分布Ｄ５０を有する。
【００７６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のポリマーに対する重量比は、約１：１．５〜約１：９である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のポリマーに対する重量比は、約１：２．５〜約１：４である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のポリマーに対する重量比は、約１：３である。
【００７７】
一部の実施形態では、粒子は、約２重量％未満の残留溶媒含有率を有する。一部の実施形態では、粒子は、約１重量％未満の残留溶媒含有率を有する。一部の実施形態では、粒子は、約０．５重量％またはそれ未満の残留溶媒含有率を有する。
【００７８】
一部の実施形態では、分散体中の式（Ｉ）の化合物は、実質的にアモルファスである。
【００７９】
同様に、本開示の噴霧乾燥分散体を調製する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、およびポリマーを有機溶媒に溶解して溶液を形成するステップ、ならびに該溶液を噴霧乾燥して噴霧乾燥分散体を生成するステップであって、噴霧乾燥により、式（Ｉ）の化合物およびポリマーの均一粒子が形成される、ステップを含む、方法が本明細書において提供される。
【００８０】
一部の実施形態では、本方法は、噴霧乾燥分散体の形成後に噴霧乾燥分散体を乾燥することによって有機溶媒を除去するステップを含む。一部の実施形態では、噴霧乾燥分散体は、対流トレイ乾燥器を用いて乾燥される。一部の実施形態では、有機溶媒はアセトンである。
【００８１】
一部の実施形態では、噴霧乾燥器入口温度は、約６０℃〜約８０℃である。一部の実施形態では、噴霧乾燥器入口温度は、約７２℃である。
【００８２】
一部の実施形態では、噴霧乾燥器出口温度は、約２５℃〜約４５℃である。一部の実施形態では、噴霧乾燥器出口温度は、約３５℃である。
【００８３】
一部の実施形態では、均一粒子は、約０．２ｇ／ｍＬ未満のかさ密度を含む。一部の実施形態では、均一粒子は、約０．１５ｇ／ｍＬ未満のかさ密度を含む。
【００８４】
一部の実施形態では、均一粒子は、約０．３ｇ／ｍＬ未満のタップ密度を含む。一部の実施形態では、均一粒子は、約０．２５ｇ／ｍＬ未満のタップ密度を含む。
【００８５】
同様に、本開示の噴霧乾燥分散体、および１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が本明細書において提供される。一部の実施形態では、噴霧乾燥分散体は、組成物の約２０％〜約９０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、噴霧乾燥分散体は、組成物の約４０％〜８０％ｗ／ｗの量で存在する。
【００８６】
一部の実施形態では、医薬用賦形剤は、充填剤、滑沢剤およびそれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、充填剤は、結合剤、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、界面活性剤およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【００８７】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、単位投薬形態で製剤化されており、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、約５ｍｇ〜約２００ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、約５０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、約１００ｍｇの量で存在する。
【００８８】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、散剤、顆粒剤、コーティング粒子、コーティング錠剤、腸溶コーティング錠剤、腸溶コーティングカプセル剤、融解ストリップ剤または融解フィルム剤として製剤化される。一部の実施形態では、本医薬組成物は、錠剤形態にある。一部の実施形態では、本医薬組成物は、カプセル剤形態にある。一部の実施形態では、医薬組成物は、コーティングされている。
【００８９】
一部の実施形態では、噴霧乾燥分散体は、経口投与向けに製剤化されており、経口投与されると、陽性食物影響を示す。一部の実施形態では、噴霧乾燥分散体は、約５〜約１０となる摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比を有する。一部の実施形態では、噴霧乾燥分散体は、約５〜約１０となる摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比を有する。
【００９０】
同様に、本開示の噴霧乾燥分散体を１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせるステップを含む、医薬組成物を調製する方法が、本明細書において提供される。
【００９１】
同様に、それを必要とする対象における先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置する方法であって、対象に、治療有効量の本開示の噴霧乾燥分散体または本開示の噴霧乾燥分散体を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。
【００９２】
同様に、対象における先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置する方法における使用のための、本開示の噴霧乾燥分散体または本開示の噴霧乾燥分散体を含む医薬組成物が本明細書において提供される。
【００９３】
同様に、対象における先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置する方法に使用する医薬の製造における、本開示の噴霧乾燥分散体の使用が本明細書において提供される。
【００９４】
一部の実施形態では、噴霧乾燥分散体または医薬組成物が、摂食状態の対象に投与される。一部の実施形態では、噴霧乾燥分散体または医薬組成物が、栄養組成物と共に対象に投与される。一部の実施形態では、本栄養組成物は、３０％を超える脂肪含有率を有する、１リットルあたり約１０００〜約２０００カロリーを含む液状食事サプリメントである。一部の実施形態では、本栄養組成物は、１４．７％のタンパク質、３２％の脂肪および５３．３％の炭水化物というカロリー分布を有する、１リットルあたり１５００カロリーを含む液状食事サプリメントである。一部の実施形態では、本栄養組成物は、約８液量オンスの量で投与される。一部の実施形態では、本栄養組成物は、噴霧乾燥分散体または医薬組成物を投与して３０分以内に投与される。
【００９５】
一部の実施形態では、噴霧乾燥分散体または医薬組成物の投与は、陽性食物影響を示す。一部の実施形態では、陽性食物影響は、摂食状態および絶食状態における噴霧乾燥分散体または医薬組成物の経口投与を比較した場合のＣｍａｘ、ＡＵＣまたはそれらの組合せに関して測定される。一部の実施形態では、摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比は、約５〜約１０である。一部の実施形態では、摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比は、約５〜約１０である。一部の実施形態では、摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比は、約１０〜約２０である。一部の実施形態では、摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比は、約１０〜約２０である。
【００９６】
開示されている方法の一部の実施形態では、対象は、小児対象である。
【００９７】
同様に、治療における使用のため、例えば、本明細書において開示されている方法のいずれかにおける使用のための、本開示の噴霧乾燥分散体または本開示の噴霧乾燥分散体を含む医薬組成物が本明細書において提供される。
【００９８】
同様に、本明細書において開示されている方法のいずれかに使用する医薬の製造のための、本開示の噴霧乾燥分散体の使用が本明細書において提供される。
【００９９】
同様に、それを必要とする対象における先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置する方法であって、対象に、本開示の医薬組成物を投与するステップを含み、医薬組成物が、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、方法が本明細書において提供される。
【０１００】
同様に、対象における先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置する方法における使用のための、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、本開示の医薬組成物が本明細書において提供される。
【０１０１】
同様に、対象における先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置する方法に使用する医薬の製造における、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、本開示の医薬組成物の使用が本明細書において提供される。
【０１０２】
同様に、治療における使用のため、例えば、本明細書において開示されている方法のいずれかにおける使用のための、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、本開示の医薬組成物が本明細書において提供される。
【０１０３】
同様に、本明細書において開示されている方法のいずれかに使用する医薬の製造のための、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、本開示の医薬組成物の使用が本明細書において提供される。
【０１０４】
同様に、対象における式（Ｉ）の化合物の胃腸管吸収を改善する方法であって、対象に、治療有効量の本開示の噴霧乾燥分散体または本開示の噴霧乾燥分散体を含む医薬組成物を経口投与するステップを含み、改善が、噴霧乾燥分散体として調製されていない式（Ｉ）の化合物の経口投与に対するものである、方法が本明細書において提供される。
【０１０５】
同様に、対象における、式（Ｉ）の化合物の胃腸管吸収を改善する方法における使用のための、本開示の噴霧乾燥分散体または本開示の噴霧乾燥分散体を含む医薬組成物であって、改善が、噴霧乾燥分散体として調製されていない式（Ｉ）の化合物の経口投与に対するものである、上記の噴霧乾燥分散体または医薬組成物が本明細書において提供される。
【０１０６】
同様に、対象における、式（Ｉ）の化合物の胃腸管吸収を改善する方法に使用する医薬の製造における、本開示の噴霧乾燥分散体の使用であって、改善が、噴霧乾燥分散体として調製されていない式（Ｉ）の化合物の経口投与に対するものである、使用が本明細書において提供される。
【０１０７】
一部の実施形態では、対象は、小児対象である。
【０１０８】
同様に、対象における式（Ｉ）の化合物の経口生体利用率を改善する方法であって、対象に、治療有効量の本開示の噴霧乾燥分散体または本開示の噴霧乾燥分散体を含む医薬組成物を経口投与するステップを含み、改善が、噴霧乾燥分散体として調製されていない式（Ｉ）の化合物の経口投与に対するものである、方法が本明細書において提供される。
【０１０９】
同様に、対象における、式（Ｉ）の化合物の経口生体利用率を改善する方法における使用のための、本開示の噴霧乾燥分散体または本開示の噴霧乾燥分散体を含む医薬組成物であって、改善が、噴霧乾燥分散体として調製されていない式（Ｉ）の化合物の経口投与に対するものである、上記の噴霧乾燥分散体または医薬組成物が本明細書において提供される。
【０１１０】
同様に、対象における、式（Ｉ）の化合物の経口生体利用率を改善する方法に使用する医薬の製造における、本開示の噴霧乾燥分散体の使用であって、改善が、噴霧乾燥分散体として調製されていない式（Ｉ）の化合物の経口投与に対するものである、使用が本明細書において提供される。
【０１１１】
一部の実施形態では、対象は、小児対象である。
【０１１２】
同様に、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンのｐ−トルエンスルホン酸塩である結晶性塩が、本明細書において提供される。
【０１１３】
同様に、治療における使用のため、例えば、本明細書において開示されている方法のいずれかにおける使用のための、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンのｐ−トルエンスルホン酸塩である結晶性塩が本明細書において提供される。
【０１１４】
同様に、本明細書において開示されている方法のいずれかに使用する医薬の製造のための、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンのｐ−トルエンスルホン酸塩である結晶性塩の使用が本明細書において提供される。
【０１１５】
本明細書において提供されている、方法、過程、製剤および使用の他の特徴および利点は、以下の詳細説明および図から、ならびに特許請求の範囲から明白になろう。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
（ａ）  式（Ｉ）の化合物：
【化２９】
2022000473.tif 000010
または薬学的に許容されるその塩、ならびに
（ｂ）  油相ビヒクル、乳化剤、非イオン性界面活性剤および可溶化剤のうちの１種または複数種
を含む、医薬組成物。
（項目２）
遊離塩基の重量基準で、約１重量％〜約２０重量％の前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、項目１に記載の医薬組成物。
（項目３）
遊離塩基の重量基準で、約５重量％〜約１５重量％の前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、項目１に記載の医薬組成物。
（項目４）
遊離塩基の重量基準で、約１０重量％の前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、項目１に記載の医薬組成物。
（項目５）
油相ビヒクルを含む、項目１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目６）
約１重量％〜約５０重量％の前記油相ビヒクルを含む、項目１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目７）
約２０重量％〜約５０重量％の前記油相ビヒクルを含む、項目１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８）
約３５重量％〜約４５重量％の前記油相ビヒクルを含む、項目１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目９）
約３９重量％の前記油相ビヒクルを含む、項目１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１０）
前記油相ビヒクルが、中鎖トリグリセリド、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油およびｔｒａｎｓｃｕｔｏｌから選択される、項目１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１１）
前記油相ビヒクルが中鎖トリグリセリドである、項目１から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１２）
前記中鎖トリグリセリドが、Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９である、項目１０から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１３）
前記中鎖トリグリセリドが、ミグリオール８１２Ｎである、項目１０から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１４）
乳化剤を含む、項目１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１５）
約５重量％〜約５０重量％の前記乳化剤を含む、項目１から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１６）
約１０重量％〜約３０重量％の前記乳化剤を含む、項目１から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１７）
約１５重量％〜約２５重量％の前記乳化剤を含む、項目１から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１８）
約２０重量％の前記乳化剤を含む、項目１から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１９）
前記乳化剤が、中鎖トリグリセリド、二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油およびｔｒａｎｓｃｕｔｏｌから選択される、項目１から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２０）
前記乳化剤が、二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコールである、項目１から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２１）
前記二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコールが、Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）ＰＧである、項目１９から２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２２）
非イオン性界面活性剤を含む、項目１から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２３）
約５重量％〜約５０重量％の前記非イオン性界面活性剤を含む、項目１から２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２４）
約１０重量％〜約３０重量％の前記非イオン性界面活性剤を含む、項目１から２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２５）
約１５重量％〜約２５重量％の前記非イオン性界面活性剤を含む、項目１から２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２６）
約１９重量％の前記非イオン性界面活性剤を含む、項目１から２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２７）
前記非イオン性界面活性剤が、オレオイルポリオキシル−６グリセリド、リノレオイルポリオキシル−６グリセリド、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリド、ポロキサマー、ＰＥＧ−３２ステアレートおよびＰＥＧ−３２水添パーム油グリセリドから選択される、項目１から２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２８）
前記非イオン性界面活性剤が、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドである、項目１から２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２９）
前記ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドが、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４である、項目２７から２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３０）
可溶化剤を含む、項目１から２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３１）
約１重量％〜約５０重量％の前記可溶化剤を含む、項目１から３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３２）
約１重量％〜約２０重量％の前記可溶化剤を含む、項目１から３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３３）
約５重量％〜約１５重量％の前記可溶化剤を含む、項目１から３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３４）
約１１重量％の前記可溶化剤を含む、項目１から３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３５）
前記可溶化剤が、オレオイルポリオキシル−６グリセリド、リノレオイルポリオキシル−６グリセリド、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドおよびポロキサマーから選択される、項目１から３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３６）
前記可溶化剤が、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートである、項目１から３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３７）
前記ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートが、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＴＰＧＳである、項目３５から３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３８）
前記ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートが、ビタミンＥ／ＴＰＧＳ２６０である、項目３５から３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３９）
（ａ）  ４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩、
（ｂ）  油相ビヒクル、
（ｃ）  乳化剤、
（ｄ）  非イオン性界面活性剤、および
（ｅ）  可溶化剤
を含む、項目１に記載の医薬組成物。
（項目４０）
（ａ）  遊離塩基の重量基準で、約５重量％〜約１５重量％の４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
（ｂ）  約３５重量％〜約４５重量％の油相ビヒクル
（ｃ）  約１５重量％〜約２５重量％の乳化剤
（ｄ）  約１５重量％〜約２５重量％の非イオン性界面活性剤、および
（ｅ）  約５重量％〜約１５重量％の可溶化剤
を含む、項目１に記載の医薬組成物。
（項目４１）
（ａ）  遊離塩基の重量基準で、約１０重量％の４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
（ｂ）  約３９重量％の油相ビヒクル
（ｃ）  約２０重量％の乳化剤
（ｄ）  約１９重量％の非イオン性界面活性剤、および
（ｅ）  約１１重量％の可溶化剤
を含む、項目１に記載の医薬組成物。
（項目４２）
（ａ）  ４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミン
（ｂ）  中鎖トリグリセリド構成成分
（ｃ）  二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコール構成成分
（ｄ）  ラウロイルポリオキシル−３２グリセリド構成成分、および
（ｅ）  ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート構成成分
を含む、項目１に記載の医薬組成物。
（項目４３）
（ａ）  約５重量％〜約１５重量％の４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミン
（ｂ）  約３５重量％〜約４５重量％の中鎖トリグリセリド
（ｃ）  約１５重量％〜約２５重量％の二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコール
（ｄ）  約１５重量％〜約２５重量％のラウロイルポリオキシル−３２グリセリド、および
（ｅ）  約５重量％〜約１５重量％のビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート
を含む、項目１に記載の医薬組成物。
（項目４４）
（ａ）約１０重量％の４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミン
（ｂ）  約３９重量％の中鎖トリグリセリド
（ｃ）  約２０重量％の二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコール
（ｄ）  約１９重量％のラウロイルポリオキシル−３２グリセリド、および
（ｅ）  約１１重量％のビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート
を含む、項目１に記載の医薬組成物。
（項目４５）
前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、結晶形態にある、項目１から４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４６）
前記式（Ｉ）の化合物を遊離塩基として含む、項目１から４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４７）
前記結晶形態が、前記式（Ｉ）の化合物の形態Ｉを含む、項目４５に記載の医薬組成物。
（項目４８）
前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量基準で、約５ｍｇ〜約２００ｍｇの量で存在する、単位投薬形態で製剤化されている、項目１から４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４９）
前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量基準で、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇの量で存在する、項目４８に記載の医薬組成物。
（項目５０）
前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量基準で、約５０ｍｇの量で存在する、項目４８に記載の医薬組成物。
（項目５１）
前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量基準で、約１００ｍｇの量で存在する、項目４８に記載の医薬組成物。
（項目５２）
前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量基準で、約２５ｍｇの量で存在する、項目４８に記載の医薬組成物。
（項目５３）
錠剤、カプセル剤、サシェ剤、散剤、顆粒剤、コーティング粒子、コーティング錠剤、腸溶コーティング錠剤、腸溶コーティングカプセル剤、融解ストリップ剤または融解フィルム剤の形態にある、項目１から５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目５４）
錠剤形態にある、項目４８から５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目５５）
カプセル剤形態にある、項目４８から５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目５６）
前記剤形がコーティングされている、項目４８から５５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目５７）
項目１から５６のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製する方法であって、
（ａ）  油相ビヒクル、乳化剤、非イオン性界面活性剤および可溶化剤の混合物を加熱するステップ
（ｂ）  均一混合物になるまでステップ（ａ）の前記混合物を混合するステップ、ならびに
（ｃ）  前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が溶解して組成物を形成するまで、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩をステップ（ｂ）の前記均一混合物と混合するステップ
を含む、方法。
（項目５８）
（ｄ）  カプセルシェルにステップ（ｃ）の前記組成物をカプセル封入して、カプセル剤を形成するステップ、ならびに
（ｅ）  バンディング剤およびバンディング溶媒の混合物中で、ステップ（ｄ）の前記カプセル剤をバンディングするステップ
をさらに含む、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
（ａ）  式（Ｉ）の化合物：
【化３０】
2022000473.tif 000011
または薬学的に許容されるその塩
（ｂ）  甘味剤、抗酸化剤および風味剤のうちの１種または複数種、ならびに
（ｃ）  液状ビヒクル
を含む、経口溶液剤形にある医薬組成物。
（項目６０）
遊離塩基の重量基準で、約１ｗ／ｖ％〜約５０ｗ／ｖ％の前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、項目５９に記載の医薬組成物。
（項目６１）
遊離塩基の重量基準で、約１ｗ／ｖ％〜約１０ｗ／ｖ％の前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、項目５９に記載の医薬組成物。
（項目６２）
遊離塩基の重量基準で、約５ｗ／ｖ％の前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、項目５９に記載の医薬組成物。
（項目６３）
甘味剤を含む、項目５９から６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目６４）
約０．０１ｗ／ｖ％〜約１．５ｗ／ｖ％の前記甘味剤を含む、項目５９から６３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目６５）
約０．１ｗ／ｖ％〜約０．５ｗ／ｖ％の前記甘味剤を含む、項目５９から６３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目６６）
約０．１５ｗ／ｖ％の前記甘味剤を含む、項目５９から６３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目６７）
前記甘味剤が、サッカリン、スクロース、スクラロース、アスパルテーム、デキストロース、フルクトース、マルチトール、マンニトール、ソルビトールおよびアバンテームから選択される、項目５９から６６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目６８）
前記甘味剤がサッカリンである、項目５９から６７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目６９）
抗酸化剤を含む、項目５９から６８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目７０）
約０．０１ｗ／ｖ％〜約１．５ｗ／ｖ％の前記抗酸化剤を含む、項目５９から６９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目７１）
約０．１ｗ／ｖ％〜約０．５ｗ／ｖ％の前記抗酸化剤を含む、項目５９から６９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目７２）
約０．１７ｗ／ｖ％の前記抗酸化剤を含む、項目５９から６９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目７３）
前記抗酸化剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、レシチン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノンおよびクエン酸から選択される、項目５９から７２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目７４）
前記抗酸化剤がブチル化ヒドロキシトルエンである、項目５９から７３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目７５）
風味剤を含む、項目５９から７４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目７６）
約０．０１ｗ／ｖ％〜約０．５ｗ／ｖ％の前記風味剤を含む、項目５９から７５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目７７）
約０．０５ｗ／ｖ％〜約０．２ｗ／ｖ％の前記風味剤を含む、項目５９から７５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目７８）
約０．１０ｗ／ｖ％の前記風味剤を含む、項目５９から７５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目７９）
前記風味剤が、ＦＯＮＡオレンジ風味剤、ＦＯＮＡジューシー風味剤、ＦＯＮＡグレープ風味剤、Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ  ＳＡレモン風味剤、Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ  Ｔｅｔｒａｒｏｍｅオレンジ風味剤、ＩＦＦチェリー風味剤およびＩＦＦグレープ風味剤から選択される、項目５９から７８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８０）
前記風味剤がＦＯＮＡオレンジ風味剤である、項目５９から７９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８１）
約５０ｗ／ｖ％〜約９９．９ｗ／ｖ％の前記液状ビヒクルを含む、項目５９から８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８２）
約９２ｗ／ｖ％〜約９７ｗ／ｖ％の前記液状ビヒクルを含む、項目５９から８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８３）
約９４．６ｗ／ｖ％の前記液状ビヒクルを含む、項目５９から８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８４）
前記液状ビヒクルが、中鎖トリグリセリド、二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油およびｔｒａｎｓｃｕｔｏｌから選択される、項目５９から８３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８５）
前記液状ビヒクルが中鎖トリグリセリドである、項目５９から８４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８６）
前記中鎖トリグリセリドが、Ｌａｂｒａｆａｃ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９である、項目８４から８５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８７）
界面活性剤をさらに含む、項目５９から８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８８）
約１ｗ／ｖ％〜約５０ｗ／ｖ％の前記界面活性剤を含む、項目８７に記載の医薬組成物。
（項目８９）
約１０ｗ／ｖ％〜約３０ｗ／ｖ％の前記界面活性剤を含む、項目８７に記載の医薬組成物。
（項目９０）
約２０ｗ／ｖ％の前記界面活性剤を含む、項目８７に記載の医薬組成物。
（項目９１）
前記界面活性剤が、オレオイルポリオキシル−６グリセリド、リノレオイルポリオキシル−６グリセリド、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリド、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、トウモロコシ油ＰＥＧ−６エステルおよび水添パーム油／パーム核油ＰＥＧ−６エステルから選択される、項目８７から９０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目９２）
前記界面活性剤が、オレオイルポリオキシル−６グリセリドである、項目８７から９１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目９３）
前記オレオイルポリオキシル−６グリセリドが、ＬＡＢＲＡＦＩＬ  Ｍ  １９４４  ＣＳである、項目９１から９２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目９４）
約７０ｗ／ｖ％〜約８０ｗ／ｖ％の前記液状ビヒクルを含む、項目５９から９３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目９５）
約７５ｗ／ｖ％の前記液状ビヒクルを含む、項目５９から９３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目９６）
前記液状ビヒクルが、中鎖トリグリセリド、二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油およびｔｒａｎｓｃｕｔｏｌから選択される、項目５９から９５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目９７）
前記液状ビヒクルが中鎖トリグリセリドである、項目５９から９６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目９８）
前記中鎖トリグリセリドが、Ｌａｂｒａｆａｃ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９である、項目９５から９６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目９９）
（ａ）  ４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
（ｂ）  甘味剤
（ｃ）  抗酸化剤
（ｄ）  風味剤、および
（ｅ）  液状ビヒクル
を含む、項目５９に記載の医薬組成物。
（項目１００）
界面活性剤をさらに含む、項目９９に記載の医薬組成物。
（項目１０１）
（ａ）  遊離塩基の重量基準で、約４ｗ／ｖ％〜約６ｗ／ｖ％の４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
（ｂ）  約０．１ｗ／ｖ％〜約０．２ｗ／ｖ％の甘味剤
（ｃ）  約０．１ｗ／ｖ％〜約０．２ｗ／ｖ％の抗酸化剤
（ｄ）  約０．０５ｗ／ｖ％〜約０．２ｗ／ｖ％の風味剤、および
（ｅ）  約９２ｗ／ｖ％〜約９７ｗ／ｖ％の液状ビヒクル
を含む、項目５９に記載の医薬組成物。
（項目１０２）
（ａ）  遊離塩基の重量基準で、約５ｗ／ｖ％の４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
（ｂ）  約０．１５ｗ／ｖ％の甘味剤
（ｃ）  約０．１７ｗ／ｖ％の抗酸化剤
（ｄ）  約０．１ｗ／ｖ％の風味剤、および
（ｅ）  約９４．６ｗ／ｖ％の液状ビヒクル
を含む、項目５９に記載の医薬組成物。
（項目１０３）
（ａ）  遊離塩基の重量基準で、約４ｗ／ｖ％〜約６ｗ／ｖ％の４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
（ｂ）  約０．１ｗ／ｖ％〜約０．２ｗ／ｖ％の甘味剤
（ｃ）  約０．１ｗ／ｖ％〜約０．２ｗ／ｖ％の抗酸化剤
（ｄ）  約０．０５ｗ／ｖ％〜約０．２ｗ／ｖ％の風味剤、
（ｅ）  約１５ｗ／ｖ％〜約２５ｗ／ｖ％の界面活性剤、および
（ｆ）  約７０ｗ／ｖ％〜約８０ｗ／ｖ％の液状ビヒクル
を含む、項目５９に記載の医薬組成物。
（項目１０４）
（ａ）  遊離塩基の重量基準で、約５ｗ／ｖ％の４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
（ｂ）  約０．１５ｗ／ｖ％の甘味剤
（ｃ）  約０．１７ｗ／ｖ％の抗酸化剤
（ｄ）  約０．１ｗ／ｖ％の風味剤、
（ｅ）  約２０ｗ／ｖ％の界面活性剤、および
（ｆ）  約７５ｗ／ｖ％の液状ビヒクル
を含む、項目５９に記載の医薬組成物。
（項目１０５）
（ａ）  ４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩、
（ｂ）  サッカリン
（ｃ）  ブチル化ヒドロキシトルエン
（ｄ）  ＦＯＮＡオレンジ風味剤、および
（ｅ）  中鎖トリグリセリド
を含む、項目５９に記載の医薬組成物。
（項目１０６）
オレオイルポリオキシル−６グリセリドをさらに含む、項目１０５に記載の医薬組成物。
（項目１０７）
（ａ）  遊離塩基の重量基準で、約４ｗ／ｖ％〜約６ｗ／ｖ％の４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
（ｂ）  約０．１ｗ／ｖ％〜約０．２ｗ／ｖ％のサッカリン
（ｃ）  約０．１ｗ／ｖ％〜約０．２ｗ／ｖ％のブチル化ヒドロキシトルエン
（ｄ）  約０．０５ｗ／ｖ％〜約０．２ｗ／ｖ％のＦＯＮＡオレンジ風味剤、および
（ｅ）  約９２ｗ／ｖ％〜約９７ｗ／ｖ％の中鎖トリグリセリド
を含む、項目１０６に記載の医薬組成物。
（項目１０８）
（ａ）  遊離塩基の重量基準で、約５ｗ／ｖ％の４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
（ｂ）  約０．１５ｗ／ｖ％のサッカリン
（ｃ）  約０．１７ｗ／ｖ％のブチル化ヒドロキシトルエン
（ｄ）  約０．１ｗ／ｖ％のＦＯＮＡオレンジ風味剤、および
（ｅ）  約９４．６ｗ／ｖ％の中鎖トリグリセリド
を含む、項目５９に記載の医薬組成物。
（項目１０９）
（ａ）  遊離塩基の重量基準で、約４ｗ／ｖ％〜約６ｗ／ｖ％の４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
（ｂ）  約０．１ｗ／ｖ％〜約０．２ｗ／ｖ％のサッカリン
（ｃ）  約０．１ｗ／ｖ％〜約０．２ｗ／ｖ％のブチル化ヒドロキシトルエン
（ｄ）  約０．０５ｗ／ｖ％〜約０．２ｗ／ｖ％のＦＯＮＡオレンジ風味剤
（ｅ）  約１５ｗ／ｖ％〜約２５ｗ／ｖ％のオレオイルポリオキシル−６グリセリド、および
（ｆ）  約７０ｗ／ｖ％〜約８０ｗ／ｖ％の中鎖トリグリセリド
を含む、項目５９に記載の医薬組成物。
（項目１１０）
（ａ）  遊離塩基の重量基準で、約５ｗ／ｖ％の４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
（ｂ）  約０．１５ｗ／ｖ％のサッカリン
（ｃ）  約０．１７ｗ／ｖ％のブチル化ヒドロキシトルエン
（ｄ）  約０．１ｗ／ｖ％のＦＯＮＡオレンジ風味剤
（ｅ）  約２０ｗ／ｖ％のオレオイルポリオキシル−６グリセリド、および
（ｆ）  約７５ｗ／ｖ％の中鎖トリグリセリド
を含む、項目５９に記載の医薬組成物。
（項目１１１）
前記式（Ｉ）の化合物を遊離塩基として含む、項目５９から１１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１１２）
前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が遊離塩基の重量基準で約５ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、単位投薬形態で製剤化されている、項目５９から１１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１１３）
前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量基準で、約７５ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、項目１１２に記載の医薬組成物。
（項目１１４）
前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量基準で、約５０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、項目１１２に記載の医薬組成物。
（項目１１５）
前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量基準で、約１００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、項目１１２に記載の医薬組成物。
（項目１１６）
約４５℃において約１５〜約４０センチポアズの間の粘度を有する、項目１から５６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１１７）
項目５９から１１６のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製する方法であって、
（ａ）  液状ビヒクルを甘味剤と混合するステップ
（ｂ）  ステップ（ａ）の前記混合物を抗酸化剤および風味剤と混合するステップ、
（ｃ）  前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩をステップ（ｂ）の前記混合物と混合するステップ、ならびに
（ｄ）  ステップ（ｃ）の前記混合物を追加の部分の前記液状ビヒクルと混合するステップ
を含む、方法。
（項目１１８）
ステップ（ａ）が、液状ビヒクルを甘味剤および界面活性剤と混合するステップを含む、項目１１７に記載の方法。
（項目１１９）
式（Ｉ）の構造を有する化合物：
【化３１】
2022000473.tif 000012
または薬学的に許容されるその塩、ならびに
中性ポリマー、腸溶性ポリマーおよびピロリドンポリマーから選択されるポリマー
を含む、噴霧乾燥分散体であって、
前記式（Ｉ）の化合物の前記ポリマーに対する重量比が、約１：１〜約１：９である、噴霧乾燥分散体。
（項目１２０）
前記中性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）から選択される、項目１１９に記載の噴霧乾燥分散体。
（項目１２１）
前記腸溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、アミノメタクリレートコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーおよびメタクリルコポリマーから選択される、項目１１９に記載の噴霧乾燥分散体。
（項目１２２）
前記ピロリドンポリマーが、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリビニルピロリドン酢酸ビニル（ＰＶＰ／ＶＡ）から選択される、項目１１９に記載の噴霧乾燥分散体。
（項目１２３）
前記ピロリドンポリマーがＰＶＰ／ＶＡである、項目１２２に記載の噴霧乾燥分散体。
（項目１２４）
前記コポリマーが、１−ビニル−２−ピロリドンおよび酢酸ビニルを約４０：６０〜約６０：４０の重量比で含む、項目１２３に記載の噴霧乾燥分散体。
（項目１２５）
前記コポリマーが、１−ビニル−２−ピロリドンおよび酢酸ビニルを約６０：４０の重量比で含む、項目１２４に記載の噴霧乾燥分散体。
（項目１２６）
前記コポリマーが、以下の構造：
【化３２】
2022000473.tif 000013
（式中、ｎの値は、ｍの値の約１〜約２倍である）を有する、項目１２２から１２５のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体。
（項目１２７）
前記コポリマーがコポビドンであり、ｎの値がｍの値の約１．１６倍である、項目１２６に記載の噴霧乾燥分散体。
（項目１２８）
前記コポリマーが、約４５，０００〜約７０，０００の平均分子量を有するコポビドンである、項目１２６に記載の噴霧乾燥分散体。
（項目１２９）
式（Ｉ）の構造を有する化合物：
【化３３】
2022000473.tif 000014
または薬学的に許容されるその塩、ならびに
以下の構造を有する１−ビニル−２−ピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマーであるポリマー：
【化３４】
2022000473.tif 000015
（式中、ｎの値は、ｍの値の約１〜約２倍であり、前記コポリマーが、１−ビニル−２−ピロリドンおよび酢酸ビニルを約６０：４０の重量比で含む）
を含む、噴霧乾燥分散体であって、
前記式（Ｉ）の化合物の前記コポリマーに対する重量比が、約１：１〜約１：９である、噴霧乾燥分散体。
（項目１３０）
前記式（Ｉ）の化合物および前記ポリマーが、一緒になって均一粒子を形成する、項目１１９から１２９のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体。
（項目１３１）
前記粒子が、約５μｍ〜約１００μｍの粒径分布Ｄ５０を有する、項目１１９から１３０のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体。
（項目１３２）
前記粒子が、約１０μｍ〜約５０μｍの粒径分布Ｄ５０を有する、項目１１９から１３１のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体。
（項目１３３）
前記粒子が、約１５μｍ〜約３０μｍの粒径分布Ｄ５０を有する、項目１１９から１３２のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体。
（項目１３４）
前記式（Ｉ）の化合物の前記ポリマーに対する重量比が、約１：１．５〜約１：９である、項目１１９から１３３のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体。
（項目１３５）
前記式（Ｉ）の化合物の前記ポリマーに対する重量比が、約１：２．５〜約１：４である、項目１１９から１３４のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体。
（項目１３６）
前記式（Ｉ）の化合物の前記ポリマーに対する重量比が、約１：３である、項目１１９から１３５のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体。
（項目１３７）
前記粒子が、約２重量％未満の残留溶媒含有率を有する、項目１１９から１３６のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体。
（項目１３８）
前記粒子が、約１重量％未満の残留溶媒含有率を有する、項目１１９から１３７のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体。
（項目１３９）
前記粒子が、約０．５重量％またはそれ未満の残留溶媒含有率を有する、項目１１９から１３８のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体。
（項目１４０）
前記分散体中の前記式（Ｉ）の化合物が、実質的にアモルファスである、項目１１９から１３９のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体。
（項目１４１）
項目１１９から１４０のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体および１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
（項目１４２）
前記噴霧乾燥分散体が、前記組成物の約２０％〜約９０％ｗ／ｗの量で存在する、項目１４１に記載の医薬組成物。
（項目１４３）
前記噴霧乾燥分散体が、前記組成物の約４０％〜約８０％ｗ／ｗの量で存在する、項目１４２に記載の医薬組成物。
（項目１４４）
前記噴霧乾燥分散体が、前記組成物の約１％〜約２０％ｗ／ｗの量で存在する、項目１４１に記載の医薬組成物。
（項目１４５）
前記噴霧乾燥分散体が、前記組成物の約１３％ｗ／ｗの量で存在する、項目１４４に記載の医薬組成物。
（項目１４６）
前記医薬用賦形剤が、充填剤、滑沢剤およびそれらの組合せからなる群から選択される、項目１４１から１４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１４７）
前記充填剤が、結合剤、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、界面活性剤およびそれらの組合せからなる群から選択される、項目１４６に記載の医薬組成物。
（項目１４８）
前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が約５ｍｇ〜約２００ｍｇの量で存在する、単位投薬形態で製剤化されている、項目１４１から１４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１４９）
前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇの量で存在する、項目１４８に記載の医薬組成物。
（項目１５０）
前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、約５０ｍｇの量で存在する、項目１４９に記載の医薬組成物。
（項目１５１）
前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、約１００ｍｇの量で存在する、項目１４９に記載の医薬組成物。
（項目１５２）
前記医薬用賦形剤が、流動促進剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤およびそれらの組合せからなる群から選択される、項目１４１から１５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１５３）
流動促進剤を含む、項目１４１から１５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１５４）
約０．１ｗ／ｗ％〜約５ｗ／ｗ％の前記流動促進剤を含む、項目１５２から１５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１５５）
約０．１ｗ／ｗ％〜約１ｗ／ｗ％の前記流動促進剤を含む、項目１５２から１５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１５６）
約０．６７ｗ／ｗ％の前記流動促進剤を含む、項目１５２から１５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１５７）
前記流動促進剤が、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素およびタルクから選択される、項目１５２から１５６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１５８）
前記流動促進剤がケイ酸カルシウムである、項目１５２から１５７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１５９）
充填剤を含む、項目１４１から１５８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１６０）
約３０ｗ／ｗ％〜約９９ｗ／ｗ％の前記充填剤を含む、項目１５２から１５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１６１）
約５０ｗ／ｗ％〜約９０ｗ／ｗ％の前記充填剤を含む、項目１５２から１５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１６２）
約７５．５ｗ／ｗ％の前記充填剤を含む、項目１５２から１５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１６３）
前記充填剤が、マンニトール、微結晶セルロース、ラクトース、デンプン、イソマルト、ケイ化微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、マルトデキストリンおよびそれらの組合せから選択される、項目１５２から１６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１６４）
前記充填剤が、マンニトールおよび微結晶セルロースの組合せである、項目１５２から１６３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１６５）
約３０ｗ／ｗ％〜約８０ｗ／ｗ％のマンニトールを含む、項目１６３から１６４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１６６）
約５０ｗ／ｗ％〜約６０ｗ／ｗ％のマンニトールを含む、項目１６３から１６４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１６７）
約５６ｗ／ｗ％のマンニトールを含む、項目１６３から１６４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１６８）
約１ｗ／ｗ％〜約５０ｗ／ｗ％の微結晶セルロースを含む、項目１６３から１６７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１６９）
約１０ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％の微結晶セルロースを含む、項目１６３から１６７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１７０）
約２０ｗ／ｗ％の微結晶セルロースを含む、項目１６３から１６７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１７１）
約５６ｗ／ｗ％のマンニトールおよび約２０ｗ／ｗ％の微結晶セルロースを含む、項目１６３から１６７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１７２）
崩壊剤を含む、項目１４１から１７１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１７３）
約１ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％の前記崩壊剤を含む、項目１５２から１７２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１７４）
約５ｗ／ｗ％〜約１５ｗ／ｗ％の前記崩壊剤を含む、項目１５２から１７２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１７５）
約１０ｗ／ｗ％の前記崩壊剤を含む、項目１５２から１７２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１７６）
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンおよび炭酸水素ナトリウムから選択される、項目１５２から１７５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１７７）
前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、項目１５２から１７６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１７８）
滑沢剤を含む、項目１４１から１７７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１７９）
約０．１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％の前記滑沢剤を含む、項目１５２から１７８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１８０）
約０．１ｗ／ｗ％〜約１ｗ／ｗ％の前記滑沢剤を含む、項目１５２から１７８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１８１）
約０．５ｗ／ｗ％の前記滑沢剤を含む、項目１５２から１７８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１８２）
前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリルおよびタルクから選択される、項目１５２から１８１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１８３）
前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである、項目１５２から１８２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１８４）
（ａ）  項目１１９から１４０のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体
（ｂ）  流動促進剤
（ｃ）  充填剤、および
（ｄ）  崩壊剤
を含む、項目１４１から１８３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１８５）
（ａ）  約１ｗ／ｗ％〜約２０ｗ／ｗ％の項目１１９から１４０のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体
（ｂ）  約０．１ｗ／ｗ％〜約１ｗ／ｗ％の流動促進剤
（ｃ）  約５０ｗ／ｗ％〜約９０ｗ／ｗ％の充填剤、および
（ｄ）  約５ｗ／ｗ％〜約０．２ｗ／ｗ％の崩壊剤
を含む、項目１４１から１８３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１８６）
（ａ）  約１３ｗ／ｗ％の項目１１９から１４０のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体
（ｂ）  約０．６７ｗ／ｗ％の流動促進剤
（ｃ）  約７５．５ｗ／ｗ％の充填剤、および
（ｄ）  約１０ｗ／ｗ％の崩壊剤
を含む、項目１４１から１８３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１８７）
（ａ）  実施例３の前記噴霧乾燥分散体
（ｂ）  ケイ酸カルシウム
（ｃ）  マンニトールおよび微結晶セルロースの組合せ、ならびに
（ｄ）  クロスカルメロースナトリウム
を含む、項目１４１から１８３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１８８）
（ａ）  約１ｗ／ｗ％〜約２０ｗ／ｗ％の実施例３の前記噴霧乾燥分散体
（ｂ）  約０．１ｗ／ｗ％〜約１ｗ／ｗ％のケイ酸カルシウム
（ｃ）  約５０ｗ／ｗ％〜約６０ｗ／ｗ％のマンニトールおよび約１０ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％の微結晶セルロース、ならびに
（ｄ）  約５ｗ／ｗ％〜約０．２ｗ／ｗ％のクロスカルメロースナトリウム
を含む、項目１８７に記載の医薬組成物。
（項目１８９）
（ａ）  約１３ｗ／ｗ％の実施例３の前記噴霧乾燥分散体
（ｂ）  約０．６７ｗ／ｗ％のケイ酸カルシウム
（ｃ）  約５６ｗ／ｗ％のマンニトールおよび約２０ｗ／ｗ％の微結晶セルロース、ならびに
（ｄ）  約１０ｗ／ｗ％のクロスカルメロースナトリウム
を含む、項目１８８に記載の医薬組成物。
（項目１９０）
錠剤、カプセル剤、サシェ剤、散剤、顆粒剤、コーティング粒子、コーティング錠剤、腸溶コーティング錠剤、腸溶コーティングカプセル剤、融解ストリップ剤または融解フィルム剤として製剤化される、項目１４１から１８９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１９１）
錠剤形態にある、項目１９０に記載の医薬組成物。
（項目１９２）
カプセル剤形態にある、項目１９０に記載の医薬組成物。
（項目１９３）
サシェ剤形態にある、項目１９０に記載の医薬組成物。
（項目１９４）
顆粒剤形態にある、項目１９０に記載の医薬組成物。
（項目１９５）
コーティングされている、項目１９０から１９２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１９６）
項目１１９から１４０のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体を調製する方法であって、
前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および前記ポリマーを有機溶媒に溶解して溶液を形成するステップ、ならびに
前記溶液を噴霧乾燥して前記噴霧乾燥分散体を生成するステップであって、前記噴霧乾燥により、前記式（Ｉ）の化合物および前記ポリマーの均一粒子が形成される、ステップ
を含む、方法。
（項目１９７）
前記噴霧乾燥分散体の形成後に前記噴霧乾燥分散体を乾燥することによって前記有機溶媒を除去するステップを含む、項目１９６に記載の方法。
（項目１９８）
前記噴霧乾燥分散体が、対流トレイ乾燥器を用いて乾燥される、項目１９７に記載の方法。
（項目１９９）
前記有機溶媒がアセトンである、項目１９６から１９８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２００）
噴霧乾燥器入口温度が約６０℃〜約８０℃である、項目１９６から１９９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０１）
前記噴霧乾燥器入口温度が約７２℃である、項目２００に記載の方法。
（項目２０２）
噴霧乾燥器出口温度が約２５℃〜約４５℃である、項目１９６から２０１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０３）
前記噴霧乾燥器出口温度が約３５℃である、項目２０２に記載の方法。
（項目２０４）
前記均一粒子が、約０．２ｇ／ｍＬ未満のかさ密度を含む、項目１９６から２０３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０５）
前記均一粒子が、約０．１５ｇ／ｍＬ未満のかさ密度を含む、項目２０４に記載の方法。
（項目２０６）
前記均一粒子が、約０．３ｇ／ｍＬ未満のタップ密度を含む、項目１９６から２０５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０７）
前記均一粒子が、約０．２５ｇ／ｍＬ未満のタップ密度を含む、項目２０６に記載の方法。
（項目２０８）
項目１１９から１４０のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体を１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせるステップを含む、医薬組成物を調製する方法。
（項目２０９）
（ａ）  項目１１９から１４０のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体を流動促進剤とブレンドするステップ
（ｂ）  ステップ（ａ）の前記ブレンドを充填剤および崩壊剤とさらにブレンドするステップ
（ｃ）  ステップ（ｂ）の前記ブレンドをスクリーニングして凝集物を粉砕し、ブレンドの均一性を補助するステップ
（ｄ）  ステップ（ｃ）の顆粒内ブレンドをさらにブレンドするステップ
（ｅ）  ローラ圧縮により、ステップ（ｄ）の前記顆粒内ブレンドを圧縮して、顆粒を形成するステップ、ならびに
（ｆ）  ステップ（ｅ）の顆粒へのローラ圧縮からのリボンをミル粉砕するステップ
を含む、項目２０８に記載の方法。
（項目２１０）
先天性副腎過形成（ＣＡＨ）の処置をそれを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、治療有効量の項目１１９から１４０のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体または項目１４１から１９５のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目２１１）
前記噴霧乾燥分散体または前記医薬組成物が、摂食状態の前記対象に投与される、項目２１０に記載の方法。
（項目２１２）
前記噴霧乾燥分散体または前記医薬組成物が、栄養組成物と共に前記対象に投与される、項目２１０または項目２１１に記載の方法。
（項目２１３）
前記栄養組成物が、１４．７％のタンパク質、３２％の脂肪および５３．３％の炭水化物というカロリー分布を有する、１リットルあたり１５００カロリーを含む液状食事サプリメントである、項目２１２に記載の方法。
（項目２１４）
前記栄養組成物が、約８液量オンスの量で投与される、項目２１２または項目２１３に記載の方法。
（項目２１５）
前記栄養組成物が、前記噴霧乾燥分散体または前記医薬組成物を投与して３０分以内に投与される、項目２１２から２１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１６）
前記噴霧乾燥分散体または前記医薬組成物の投与が陽性食物影響を示す、項目２１１から２１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１７）
前記陽性食物影響が、摂食状態および絶食状態における前記噴霧乾燥分散体または医薬組成物の経口投与を比較した場合のＣｍａｘ、ＡＵＣまたはそれらの組合せに関して測定される、項目２１６に記載の方法。
（項目２１８）
摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比が、約５〜約１０である、項目２１１から２１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１９）
摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比が、約５〜約１０である、項目２１１から２１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２０）
前記対象が小児対象である、項目２１０から２１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２１）
対象における式（Ｉ）の化合物の胃腸管吸収を改善する方法であって、前記対象に、項目１４１から１９５のいずれか一項に記載の医薬組成物を経口投与するステップを含み、前記改善が、噴霧乾燥分散体として調製されていない前記式（Ｉ）の化合物の経口投与に対する改善である、方法。
（項目２２２）
前記対象が小児対象である、項目２２１に記載の方法。
（項目２２３）
対象における式（Ｉ）の化合物の経口生体利用率を改善する方法であって、前記対象に、項目１４１から１９５のいずれか一項に記載の医薬組成物を経口投与するステップを含み、前記改善が、噴霧乾燥分散体として調製されていない前記式（Ｉ）の化合物の経口投与に対する改善である、方法。
（項目２２４）
前記対象が小児対象である、項目２２３に記載の方法。
（項目２２５）
経口投与のために製剤化されており、経口投与されると陽性食物影響を示す、項目１１９から１４０のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体。
（項目２２６）
約５〜約１０となる摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比を有する、項目２２５に記載の噴霧乾燥分散体。
（項目２２７）
約５〜約１０となる摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比を有する、項目２２５に記載の噴霧乾燥分散体。
（項目２２８）
４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンのｐ−トルエンスルホン酸塩である結晶性塩。
（項目２２９）
式（Ｉ）の化合物の形態１を有する、項目２２８に記載の塩。
（項目２３０）
図２７に実質的に示される通りのＸ線粉末回折パターンを有する、項目２２８または項目２２９に記載の塩。
（項目２３１）
実質的に図２８に図示されている通りのＤＳＣサーモグラムを有する、項目２２８から２３０のいずれか一項に記載の塩。
（項目２３２）
実質的に図２８に図示されている通りの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する、項目２２８から２３１のいずれか一項に記載の塩。
（項目２３３）
２シータ（±０．２度）に関して、９．１、１１．３、１３．２、１６．３および２１．１度から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、項目２２８から２３２のいずれか一項に記載の塩。
（項目２３４）
２シータ（±０．２度）に関して、９．１、１１．３、１３．２、１６．３および２１．１度から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、項目２２８から２３２のいずれか一項に記載の塩。
（項目２３５）
２シータ（±０．２度）に関して、９．１、１１．３、１３．２、１６．３および２１．１度から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、項目２２８から２３２のいずれか一項に記載の塩。
（項目２３６）
２シータ（±０．２度）に関して、９．１、１１．３、１３．２、１６．３および２１．１度から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、項目２２８から２３２のいずれか一項に記載の塩。
（項目２３７）
２シータ（±０．２度）に関して、９．１、１１．３、１３．２、１６．３および２１．１度において特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、項目２２８から２３２のいずれか一項に記載の塩。
（項目２３８）
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにおいて約１５６℃に融解の開始を有する吸熱ピーク（２２．２Ｊ／ｇ）を有する、項目２２８から２３７のいずれか一項に記載の塩。
（項目２３９）
先天性副腎過形成の処置をそれを必要とする対象において行う方法であって、前記対象において、（ａ）１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低下させるのに十分な量で、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
（項目２４０）
バイオマーカーのいずれかのレベルの前記低下が、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩の投与前の１日の概日性放出の間に測定される前記バイオマーカーのレベルと、前記４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩の投与後のその日の概日性放出の間に測定される前記バイオマーカーのレベルとを比較することによって判定される、項目２３９に記載の方法。
（項目２４１）
前記概日性放出が、午前２時〜午前１０時の間に起こる、項目２４０に記載の方法。
（項目２４２）
前記４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、前記バイオマーカーの概日性放出の３〜８時間前に投与される、項目２３９から２４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４３）
１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、少なくとも２５％低下する、項目２３９から２４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４４）
１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、少なくとも５０％低下する、項目２３９から２４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４５）
副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、少なくとも２５％低下する、項目２３９から２４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４６）
副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、少なくとも４０％低下する、項目２３９から２４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４７）
副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、少なくとも５０％低下する、項目２３９から２４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４８）
アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも２５％低下する、項目２３９から２４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４９）
アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも３０％低下する、項目２３９から２４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５０）
アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも５０％低下する、項目２３９から２４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５１）
１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、少なくとも５０％低下し、アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも５０％低下する、項目２３９から２５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５２）
前記４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、約５０ｍｇまたは約１００ｍｇの４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミン遊離塩基に等価な量で、１日１回投与される、項目２３９から２５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５３）
前記４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンが、遊離塩基形態で投与される、項目２３９から２５２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５４）
古典的な先天性副腎過形成を有する対象における、多毛症、性的早熟、生殖能力問題、ざ瘡および成長機能障害から選択される１つまたは複数の症状の重症度を軽減する方法であって、
前記対象におけるアンドロステンジオンのレベルを低下させるのに十分な量で、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含む、方法。
（項目２５５）
前記成長機能障害が、加速された身長発育速度、加速された体重増加速度または加速された骨年齢のうちの１つまたは複数から選択される、項目２５４に記載の方法。
（項目２５６）
前記アンドロステンジオンが、少なくとも２５％低下する、項目２５４または２５５に記載の方法。
（項目２５７）
前記アンドロステンジオンが、少なくとも３０％低下する、項目２５４または２５５に記載の方法。
（項目２５８）
前記アンドロステンジオンが、少なくとも５０％低下する、項目２５４または２５５に記載の方法。
（項目２５９）
先天性副腎過形成を有する対象における、先天性副腎過形成の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低下させる方法であって、前記対象に、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
（項目２６０）
先天性副腎過形成の前記１つまたは複数のバイオマーカーが、（ａ）１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される、項目２５９に記載の方法。
（項目２６１）
先天性副腎過形成を制御するために、先天性副腎過形成を有する対象に投与されるコルチコステロイドの投与量を低減する方法であって、前記対象に、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
（項目２６２）
前記コルチコステロイドがグルココルチコイドである、項目２６１に記載の方法。
（項目２６３）
先天性副腎過形成を有する対象におけるグルココルチコイド処置の１つまたは複数の副作用の重症度を軽減する方法であって、前記対象に、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩である化合物を投与するステップを含み、前記副作用が、骨粗鬆症、骨の阻血性壊死、ミオパチー、高血糖症、糖尿病、脂質代謝異常、体重増加、クッシング症候群、クッシング様特徴、成長抑制、副腎抑制、胃炎、消化性潰瘍、胃腸管出血、内臓穿孔、肝臓脂肪症、膵臓炎、高血圧、冠状動脈性心疾患、虚血性心疾患、心不全、皮膚粗鬆症、皮膚萎縮、斑状出血、紫斑、びらん、線条、創傷治癒の遅延、あざのできやすさ、ざ瘡、多毛症、脱毛、情緒変化、うつ病、高揚感、情緒不安定、過敏性、静座不能、不安症、認知機能障害、精神病、認知症、せん妄、白内障、緑内障、下垂、散瞳、日和見眼感染、中心性漿液性脈絡網膜症、細胞媒介性免疫の抑制、感染の素因および潜伏感染の再活性化から選択される、方法。
（項目２６４）
前記４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）のレベルを、投与前のレベルに比べて少なくとも５０％低下させるのに十分な量で投与される、項目２５９から２６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６５）
前記４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、アンドロステンジオンのレベルを、投与前のレベルに比べて少なくとも３０％低下させるのに十分な量で投与される、項目２５９から２６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６６）
前記４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、（ａ）１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）のレベルを投与前のレベルに比べて少なくとも５０％低下させ、（ｂ）アンドロステンジオンのレベルを投与前のレベルに比べて少なくとも３０％低下させるのに十分な量で投与される、項目２５９から２６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６７）
前記４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇの４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミン遊離塩基に等価な量で、１日１回投与される、項目２５９から２６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６８）
前記４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、約５０ｍｇまたは約１００ｍｇの４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミン遊離塩基に等価な量で、１日１回投与される、項目２５９から２６７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６９）
前記４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンが、遊離塩基形態で投与される、項目２５９から２６８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７０）
対象における先天性副腎過形成を処置する方法であって、
（ｉ）前記対象から得られた生体試料中の（ａ）１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定するステップ、
（ｉｉ）前記１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを分析して、前記１つまたは複数のバイオマーカーのレベルが先天性副腎過形成を有さない健常な対象と比較して上昇しているかどうかを判定するステップ、ならびに
（ｉｉｉ）前記対象が前記１つまたは複数のバイオマーカーのレベルの上昇を有すると判定された場合、前記対象に４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含む、方法。
（項目２７１）
（ｉｖ）前記対象から得られた生体試料において、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与した後の前記１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定して、前記対象が、ステップ（ｉ）の測定値と比べて、前記１つまたは複数のバイオマーカーの低下したレベルを有するかどうかを判定するステップをさらに含む、項目２７０に記載の方法。
（項目２７２）
（ｖ）前記対象が前記１つまたは複数のバイオマーカーの低下したレベルを有する場合、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩の前記投与を継続するステップをさらに含む、項目２７１に記載の方法。
（項目２７３）
ステップ（ｉ）および（ｉｖ）が、同様の様式で、かつ１日の時間帯の同じ時間内で、前記対象から採取された生体試料に行われる、項目２７１または２７２に記載の方法。
（項目２７４）
ステップ（ｉ）および（ｉｖ）が、午前２時〜午前１０時の１日の時間帯の時間内で、前記対象から採取された生体試料に行われる、項目２７１から２７３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７５）
ステップ（ｉ）および（ｉｖ）が、午前６時〜午前１０時の１日の時間帯の時間内で、前記対象から採取された生体試料に行われる、項目２７１から２７３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７６）
ステップ（ｉ）および（ｉｖ）が、（ａ）１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される少なくとも２つのバイオマーカーのレベルを測定することを含む、項目２７１から２７５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７７）
ステップ（ｉ）および（ｉｖ）が、（ａ）１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および（ｃ）アンドロステンジオンのレベルを測定することを含む、項目２７１から２７５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７８）
ステップ（ｉ）が、１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）のレベルを測定することを含み、１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）のレベルは、１，０００ｎｇ／ｄＬより高いまたはそれに等しい場合に上昇している、項目２７０から２７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７９）
ステップ（ｉ）が、アンドロステンジオンのレベルを測定することを含み、アンドロステンジオンのレベルは、２００ｎｇ／ｄＬよりも高い場合に上昇している、項目２７０から２７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８０）
前記４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇの４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミン遊離塩基に等価な量で、１日１回投与される、項目２７０から２７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８１）
前記４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、約５０ｍｇまたは約１００ｍｇの４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミン遊離塩基に等価な量で、１日１回投与される、項目２７０から２７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８２）
前記４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンが、前記遊離塩基形態で投与される、項目２７０から２８１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８３）
先天性副腎過形成（ＣＡＨ）の処置をそれを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、治療有効量の４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、前記対象が摂食状態にある、方法。
（項目２８４）
前記４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、栄養組成物と共に前記対象に投与される、項目２８３に記載の方法。
（項目２８５）
前記栄養組成物が、１４．７％のタンパク質、３２％の脂肪および５３．３％の炭水化物というカロリー分布を有する、１リットルあたり１５００カロリーを含む液状食事サプリメントである、項目２８４に記載の方法。
（項目２８６）
前記栄養組成物が、約８液量オンスの量で投与される、項目２８４または２８５に記載の方法。
（項目２８７）
前記栄養組成物が、前記４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与して３０分以内に投与される、項目２８４から２８６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８８）
対象における先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置する方法における使用のための、項目１から５６、５９から１１６または１４１から１９５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２８９）
前記対象が摂食状態にある、項目２８８に記載の使用のための医薬組成物。
（項目２９０）
前記対象が、栄養組成物と共に前記医薬組成物を投与される、項目２８８または項目２８９に記載の使用のための医薬組成物。
（項目２９１）
前記栄養組成物が、約３０％を超える脂肪含有率を有する、１リットルあたり約１０００〜約２０００カロリーを含む液状食事サプリメントである、項目２９０に記載の使用のための医薬組成物。
（項目２９２）
前記栄養組成物が、１４．７％のタンパク質、３２％の脂肪および５３．３％の炭水化物というカロリー分布を有する、１リットルあたり１５００カロリーを含む液状食事サプリメントである、項目２９０に記載の使用のための医薬組成物。
（項目２９３）
前記栄養組成物が、約６〜約１２液量オンスの量で投与される、項目２９０から２９２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目２９４）
前記栄養組成物が、約８液量オンスの量で投与される、項目２９０から２９３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目２９５）
前記栄養組成物が、前記医薬組成物を投与して３０分以内に投与される、項目２９０から２９４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目２９６）
前記医薬組成物の投与が陽性食物影響を示す、項目２８９から２９５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目２９７）
前記陽性食物影響が、摂食状態および絶食状態における前記医薬組成物の経口投与を比較した場合の前記式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘ、ＡＵＣまたはそれらの組合せに関して測定される、項目２９６に記載の使用のための医薬組成物。
（項目２９８）
摂食状態における前記式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における前記式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比が、約１〜約４または約５〜約１０である、項目２８９から２９７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目２９９）
摂食状態における前記式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における前記式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比が、約１〜約４または約５〜約１０である、項目２８９から２９７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３００）
摂食状態における前記式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における前記式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比が、約１．５〜約３である、項目２８９から２９７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３０１）
摂食状態における前記式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における前記式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比が、約１．５〜約３である、項目２８９から２９７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３０２）
前記対象が小児対象である、項目２８８から３０１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３０３）
経口投与されると、陽性食物影響を示す、項目２８９から２９５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３０４）
前記式（Ｉ）の化合物が、約１〜約４または約５〜約１０となる摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比を有する、項目３０３に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３０５）
前記式（Ｉ）の化合物が、約１〜約４または約５〜約１０となる摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比を有する、項目３０３に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３０６）
前記式（Ｉ）の化合物が、約１．５〜約３となる摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比を有する、項目３０３に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３０７）
前記式（Ｉ）の化合物が、約１．５〜約３となる摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比を有する、項目３０３に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３０８）
食事と共に前記対象に投与される、項目２８８から３０７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３０９）
前記食事が高脂肪食である、項目３０８に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３１０）
前記食事が低脂肪食である、項目３０８に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３１１）
前記食事を開始した後、約５分以内に投与される、項目３０８から３１０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３１２）
前記食事が夕食である、項目３０８から３１１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３１３）
前記食事が朝食である、項目３０８から３１１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３１４）
前記医薬組成物の投与が陽性食物影響を示す、項目３０８から３１３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３１５）
前記陽性食物影響が、摂食状態および絶食状態における前記医薬組成物の経口投与を比較した場合の前記式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘ、ＡＵＣまたはそれらの組合せに関して測定される、項目３１４に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３１６）
摂食状態における前記式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における前記式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比が、約１〜約４または約５〜約１０である、項目３０８から３１５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３１７）
摂食状態における前記式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における前記式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比が、約１〜約４または約５〜約１０である、項目３０８から３１６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３１８）
摂食状態における前記式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における前記式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比が、約１．５〜約３である、項目３０８から３１５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３１９）
摂食状態における前記式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における前記式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比が、約１．５〜約３である、項目３０８から３１５または３１８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３２０）
遊離塩基の重量基準で、約２５ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、項目２８８から３１９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３２１）
遊離塩基の重量基準で、約５０ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、項目２８８から３１９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３２２）
遊離塩基の重量基準で、約７５ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、項目２８８から３１９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３２３）
遊離塩基の重量基準で、約１００ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、項目２８８から３１９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３２４）
前記方法が、遊離塩基の重量基準で、約２５ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む１日用量の前記医薬組成物を投与するステップを含む、項目２８８から３１９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３２５）
前記方法が、遊離塩基の重量基準で、約５０ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む１日用量の前記医薬組成物を投与するステップを含む、項目２８８から３１９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３２６）
前記方法が、遊離塩基の重量基準で、約７５ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む１日用量の前記医薬組成物を投与するステップを含む、項目２８８から３１９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３２７）
前記方法が、遊離塩基の重量基準で、約１００ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む１日用量の前記医薬組成物を投与するステップを含む、項目２８８から３１９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３２８）
前記方法が、遊離塩基の重量基準で、約１５０ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む１日用量の前記医薬組成物を投与するステップを含む、項目２８８から３１９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３２９）
前記方法が、遊離塩基の重量基準で、約２００ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む１日用量の前記医薬組成物を投与するステップを含む、項目２８８から３１９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３３０）
前記方法が、遊離塩基の重量基準で、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の約２５ｍｇの用量で、１日２回、前記医薬組成物を投与するステップを含む、項目２８８から３１９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３３１）
前記方法が、遊離塩基の重量基準で、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の約５０ｍｇの用量で、１日２回、前記医薬組成物を投与するステップを含む、項目２８８から３１９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３３２）
前記方法が、遊離塩基の重量基準で、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の約７５ｍｇの用量で、１日２回、前記医薬組成物を投与するステップを含む、項目２８８から３１９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３３３）
前記方法が、遊離塩基の重量基準で、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の約１００ｍｇの用量で、１日２回、前記医薬組成物を投与するステップを含む、項目２８８から３１９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３３４）
前記対象がある用量のグルココルチコイドを同時に受ける、項目２８８から３３３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３３５）
前記グルココルチコイドが、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、酢酸フルドロコルチゾンおよび酢酸デオキシコルチコステロンから選択される、項目３３４に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３３６）
前記グルココルチコイドがコルチゾール（ヒドロコルチゾン）である、項目３３４または３３５に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３３７）
前記グルココルチコイドがコルチゾンである、項目３３４または３３５に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３３８）
前記グルココルチコイドがプレドニゾンである、項目３３４または３３５に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３３９）
前記グルココルチコイドの用量が、ヒドロコルチゾン当量で測定される、項目３３４から３３８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３４０）
前記グルココルチコイドの用量が、ヒドロコルチゾン当量で、生理学的投薬の正常上限値の倍数として測定される、項目３３４から３３９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３４１）
前記グルココルチコイドの用量が、前記医薬組成物の投与期間の後に測定した場合の生理学的用量である、項目３３４から３４０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３４２）
前記グルココルチコイドの用量が、前記医薬組成物の投与期間の後に測定した場合の、約４〜約１２ｍｇ／ｍ２／日の生理学的用量である、項目３３４から３４０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３４３）
前記グルココルチコイドの用量が、前記医薬組成物の投与期間の後に測定した場合の、約４〜約９ｍｇ／ｍ２／日の生理学的用量である、項目３３４から３４０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３４４）
前記グルココルチコイドの用量が、前記医薬組成物の投与期間の後に測定した場合の、約８ｍｇ／ｍ２／日未満である生理学的用量である、項目３３４から３４０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３４５）
前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記医薬組成物の投与期間の後に、約１０％低下させられ、ここで、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記医薬組成物の投与前の前記グルココルチコイドの用量に対しての低下である、項目３３４から３４４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３４６）
前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記医薬組成物の投与期間の後に、約２０％低下させられ、ここで、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記医薬組成物の投与前の前記グルココルチコイドの用量に対しての低下である、項目３３４から３４４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３４７）
前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記医薬組成物の投与期間の後に、約３０％低下させられ、ここで、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記医薬組成物の投与前の前記グルココルチコイドの用量に対しての低下である、項目３３４から３４４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３４８）
前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記医薬組成物の投与期間の後に、約４０％低下させられ、ここで、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記医薬組成物の投与前の前記グルココルチコイドの用量に対しての低下である、項目３３４から３４４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３４９）
前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記医薬組成物の投与期間の後に、約５０％低下させられ、ここで、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記医薬組成物の投与前の前記グルココルチコイドの用量に対しての低下である、項目３３４から３４４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３５０）
前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記医薬組成物の投与期間の後に、約６０％低下させられ、ここで、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記医薬組成物の投与前の前記グルココルチコイドの用量に対しての低下である、項目３３４から３４４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３５１）
前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記医薬組成物の投与期間の後に、約７０％低下させられ、ここで、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記医薬組成物の投与前の前記グルココルチコイドの用量に対しての低下である、項目３３４から３４４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３５２）
前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記医薬組成物の投与期間の後に、約２０％未満低下させられ、ここで、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記医薬組成物の投与前の前記グルココルチコイドの用量に対しての低下である、項目３３４から３４４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３５３）
前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記医薬組成物の投与期間の後に、約２０％〜約５０％低下させられ、ここで、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記医薬組成物の投与前の前記グルココルチコイドの用量に対しての低下である、項目３３４から３４４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３５４）
前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記医薬組成物の投与期間の後に、約５０％を超えて低下させられ、ここで、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記医薬組成物の投与前の前記グルココルチコイドの用量に対しての低下である、項目３３４から３４４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３５５）
１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約２５％低下し、ここで、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルの前記低下が、前記医薬組成物の投与前の１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルに対しての低下である、項目２８８から３５４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３５６）
１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約５０％低下し、ここで、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルの前記低下が、前記医薬組成物の投与前の１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルに対しての低下である、項目２８８から３５４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３５７）
１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、正常上限値の約１．５倍未満である、項目２８８から３５４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３５８）
１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、正常限界内にある、項目２８８から３５４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３５９）
副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約２５％低下し、ここで、副腎皮質刺激ホルモンのレベルの前記低下が、前記医薬組成物の投与前の副腎皮質刺激ホルモンのレベルに対しての低下である、項目２８８から３５８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３６０）
副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約４０％低下し、ここで、副腎皮質刺激ホルモンのレベルの前記低下が、前記医薬組成物の投与前の副腎皮質刺激ホルモンのレベルに対しての低下である、項目２８８から３５８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３６１）
副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約５０％低下し、ここで、副腎皮質刺激ホルモンのレベルの前記低下が、前記医薬組成物の投与前の副腎皮質刺激ホルモンのレベルに対しての低下である、項目２８８から３５８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３６２）
副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、正常上限値の約１．５倍未満である、項目２８８から３５８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３６３）
副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、正常限界内にある、項目２８８から３５４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３６４）
アンドロステンジオンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約２５％低下し、ここで、アンドロステンジオンのレベルの前記低下が、前記医薬組成物の投与前のアンドロステンジオンのレベルに対しての低下である、項目２８８から３６３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３６５）
アンドロステンジオンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約３０％低下し、ここで、アンドロステンジオンのレベルの前記低下が、前記医薬組成物の投与前のアンドロステンジオンのレベルに対しての低下である、項目２８８から３６３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３６６）
アンドロステンジオンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約５０％低下し、ここで、アンドロステンジオンのレベルの前記低下が、前記医薬組成物の投与前のアンドロステンジオンのレベルに対しての低下である、項目２８８から３６３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３６７）
アンドロステンジオンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、正常上限値の約１．５倍未満である、項目２８８から３６３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３６８）
アンドロステンジオンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、正常限界内にある、項目２８８から３６３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３６９）
テストステロンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約２５％低下し、テストステロンのレベルの前記低下が、前記医薬組成物の投与前のテストステロンのレベルに対しての低下である、項目２８８から３６８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３７０）
テストステロンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約３０％低下し、ここで、テストステロンのレベルの前記低下が、前記医薬組成物の投与前のテストステロンのレベルに対しての低下である、項目２８８から３６８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３７１）
テストステロンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約５０％低下し、ここで、テストステロンのレベルの前記低下が、前記医薬組成物の投与前のテストステロンのレベルに対しての低下である、項目２８８から３６８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３７２）
テストステロンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、正常上限値の約１．５倍未満である、項目２８８から３６８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３７３）
テストステロンのレベルが、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む前記医薬組成物の投与期間の後に、正常限界内にある、項目２８８から３６８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３７４）
前記医薬組成物の投与期間の後に、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、少なくとも約５０％低下し、ここで、アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも約５０％低下し、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルおよびアンドロステンジオンのレベルの前記低下が、前記医薬組成物の投与前の１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルおよびアンドロステンジオンのレベルに対しての低下である、項目２８８から３５４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３７５）
前記医薬組成物の投与期間の後に、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルが正常上限値の約１．５倍未満であり、アンドロステンジオンのレベルが正常上限値の約１．５倍未満である、項目２８８から３５４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３７６）
前記医薬組成物の投与期間の後に、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルが正常限界内にあり、アンドロステンジオンのレベルが正常限界内にある、項目２８８から３５４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３７７）
前記対象が、前記医薬組成物の投与期間の後に、グルココルチコイド負荷の低下を示し、ここで、グルココルチコイド負荷の前記低下が、前記医薬組成物の投与前の前記グルココルチコイド負荷に対しての低下である、項目３３４から３７６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３７８）
生活の質、疲労、睡眠、インスリン抵抗性、耐糖能、グルコース制御、脂質代謝異常、高脂血症、骨密度、骨のターンオーバー、脂肪質量、体重、中心性肥満、血圧、多毛症重症度、月経周期性、精巣副腎静止腫瘍の制御および生殖能力から選択されるグルココルチコイド負荷の１つまたは複数の症状が、前記医薬組成物の投与期間の後に改善され、前記１つまたは複数の症状の前記改善が、前記医薬組成物の投与前の前記１つまたは複数の症状の状態に対する改善である、項目３７７に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３７９）
前記投与期間が少なくとも約４週間である、項目３４１から３７８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３８０）
前記投与期間が少なくとも約２４週間である、項目３４１から３７８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３８１）
前記投与期間が少なくとも約１年である、項目３４１から３７８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３８２）
前記対象が小児対象である、項目２８８から３８１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３８３）
前記小児対象が６歳未満または６歳に等しい、項目３８２に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３８４）
前記小児対象が６歳を超え、１１歳未満である、項目３８２に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３８５）
前記小児対象が１０歳を超え、１５歳未満である、項目３８２に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３８６）
前記小児対象が１４歳を超え、１９歳未満である、項目３８２に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３８７）
前記対象が成人対象である、項目２８８から３８１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３８８）
前記成人対象が１８歳を超える、項目３８７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３８９）
前記対象が女性である、項目２８８から３８８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３９０）
前記対象が男性である、項目２８８から３８８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３９１）
前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、塩酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩として投与される、項目２８８から３９０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３９２）
前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、項目２２８から２３８のいずれか一項に記載のｐ−トルエンスルホン酸塩として投与される、項目２８８から３９０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
（項目３９３）
対象における先天性副腎過形成を処置する方法における使用のための、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩である化合物であって、前記対象において、（ａ）１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低下させるのに十分な量で投与される、化合物。
（項目３９４）
バイオマーカーのいずれかのレベルの前記低下が、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩の投与前の１日の概日性放出の間に測定される前記バイオマーカーのレベルと、前記４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩の投与後のその日の概日性放出の間に測定される前記バイオマーカーのレベルとを比較することによって判定される、項目３９３に記載の化合物。
（項目３９５）
前記概日性放出が、午前２時〜午前１０時の間に起こる、項目３９４に記載の化合物。
（項目３９６）
前記４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、前記バイオマーカーの概日性放出の３〜８時間前に投与される、項目３９３から３９５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３９７）
１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、少なくとも２５％低下する、項目３９３から３９６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３９８）
１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、少なくとも５０％低下する、項目３９３から３９６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３９９）
副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、少なくとも２５％低下する、項目３９３から３９８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４００）
副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、少なくとも４０％低下する、項目３９３から３９８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４０１）
副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、少なくとも５０％低下する、項目３９３から３９８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４０２）
アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも２５％低下する、項目３９３から４０１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４０３）
アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも３０％低下する、項目３９３から４０１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４０４）
アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも５０％低下する、項目３９３から４０１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４０５）
１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、少なくとも５０％低下し、アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも５０％低下する、項目３９３から４０１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４０６）
前記４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、約５０ｍｇまたは約１００ｍｇの４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミン遊離塩基に等価な量で、１日１回投与される、項目３９３から４０５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４０７）
前記４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンが、遊離塩基形態で投与される、項目３９３から４０６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４０８）
古典的な先天性副腎過形成を有する対象における、多毛症、性的早熟、生殖能力問題、ざ瘡および成長機能障害から選択される１つまたは複数の症状の重症度を軽減する方法における使用のための、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩である化合物であって、前記対象において、アンドロステンジオンのレベルを低下させるのに十分な量で投与される、化合物。
（項目４０９）
前記成長機能障害が、加速された身長発育速度、加速された体重増加速度または加速された骨年齢のうちの１つまたは複数から選択される、項目４０８に記載の化合物。
（項目４１０）
アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも２５％低下する、項目４０８または４０９に記載の化合物。
（項目４１１）
アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも３０％低下する、項目４０８または４０９に記載の化合物。
（項目４１２）
アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも５０％低下する、項目４０８または４０９に記載の化合物。
（項目４１３）
先天性副腎過形成を有する対象における先天性副腎過形成の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低下させる方法における使用のための、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩である化合物。
（項目４１４）
先天性副腎過形成の前記１つまたは複数のバイオマーカーが、（ａ）１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される、項目４１３に記載の化合物。
（項目４１５）
先天性副腎過形成を有する対象に投与されるコルチコステロイドの投与量を低減する方法における使用のための、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩である化合物。
（項目４１６）
前記コルチコステロイドがグルココルチコイドである、項目４１５に記載の化合物。
（項目４１７）
先天性副腎過形成を有する対象におけるグルココルチコイド処置の１つまたは複数の副作用の重症度を軽減する方法における使用のための、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩である化合物であって、前記副作用が、骨粗鬆症、骨の阻血性壊死、ミオパチー、高血糖症、糖尿病、脂質代謝異常、体重増加、クッシング症候群、クッシング様特徴、成長抑制、副腎抑制、胃炎、消化性潰瘍、胃腸管出血、内臓穿孔、肝臓脂肪症、膵臓炎、高血圧、冠状動脈性心疾患、虚血性心疾患、心不全、皮膚粗鬆症、皮膚萎縮、斑状出血、紫斑、びらん、線条、創傷治癒の遅延、あざのできやすさ、ざ瘡、多毛症、脱毛、情緒変化、うつ病、高揚感、情緒不安定、過敏性、静座不能、不安症、認知機能障害、精神病、認知症、せん妄、白内障、緑内障、下垂、散瞳、日和見眼感染、中心性漿液性脈絡網膜症、細胞媒介性免疫の抑制、感染の素因および潜伏感染の再活性化から選択される、化合物。
（項目４１８）
前記４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）のレベルを、投与前のレベルに比べて少なくとも５０％低下させるのに十分な量で投与される、項目４１３から４１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４１９）
前記４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、アンドロステンジオンのレベルを、投与前のレベルに比べて少なくとも３０％低下させるのに十分な量で投与される、項目４１３から４１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４２０）
前記４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、（ａ）１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）のレベルを投与前のレベルに比べて少なくとも５０％低下させ、（ｂ）アンドロステンジオンのレベルを投与前のレベルに比べて少なくとも３０％低下させるのに十分な量で投与される、項目４１３から４１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４２１）
前記４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇの４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミン遊離塩基に等価な量で、１日１回投与される、項目４１３から４２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４２２）
前記４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、約５０ｍｇまたは約１００ｍｇの４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミン遊離塩基に等価な量で、１日１回投与される、項目４１３から４２１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４２３）
前記４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンが、遊離塩基形態で投与される、項目４１３から４２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４２４）
対象における先天性副腎過形成を処置する方法であって、
（ｉ）前記対象から得られた生体試料中の（ａ）１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定するステップ、
（ｉｉ）前記１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを分析して、前記１つまたは複数のバイオマーカーのレベルが先天性副腎過形成を有さない健常な対象と比較して上昇しているかどうかを判定するステップ、ならびに
（ｉｉｉ）前記対象が前記１つまたは複数のバイオマーカーのレベルの上昇を有すると判定された場合、前記対象に４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含む、方法における使用のための、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩である化合物。
（項目４２５）
（ｉｖ）前記対象から得られた生体試料において、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与した後の前記１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定して、前記対象が、ステップ（ｉ）の測定値と比べて、前記１つまたは複数のバイオマーカーの低下したレベルを有するかどうかを判定するステップをさらに含む、項目４２４に記載の化合物。
（項目４２６）
（ｖ）前記対象が前記１つまたは複数のバイオマーカーの低下したレベルを有する場合、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩の前記投与を継続するステップをさらに含む、項目４２５に記載の化合物。
（項目４２７）
ステップ（ｉ）および（ｉｖ）が、同様の様式で、かつ１日の時間帯の同じ時間内で、前記対象から採取された生体試料に行われる、項目４２５または４２６に記載の化合物。
（項目４２８）
ステップ（ｉ）および（ｉｖ）が、午前２時〜午前１０時の１日の時間帯の時間内で、前記対象から採取された生体試料に行われる、項目４２５から４２７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４２９）
ステップ（ｉ）および（ｉｖ）が、午前６時〜午前１０時の１日の時間帯の時間内で、前記対象から採取された生体試料に行われる、項目４２５から４２７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４３０）
ステップ（ｉ）および（ｉｖ）が、（ａ）１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される少なくとも２つのバイオマーカーのレベルを測定することを含む、項目４２５から４２９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４３１）
ステップ（ｉ）および（ｉｖ）が、（ａ）１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および（ｃ）アンドロステンジオンのレベルを測定することを含む、項目４２５から４２９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４３２）
ステップ（ｉ）が、１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）のレベルを測定することを含み、１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）のレベルは、１，０００ｎｇ／ｄＬより高いまたはそれに等しい場合に上昇している、項目４２４から４３１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４３３）
ステップ（ｉ）が、アンドロステンジオンのレベルを測定することを含み、アンドロステンジオンのレベルは、２００ｎｇ／ｄＬよりも高い場合に上昇している、項目４２４から４３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４３４）
前記４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇの４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミン遊離塩基に等価な量で、１日１回投与される、項目４２４から４３３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４３５）
前記４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、約５０ｍｇまたは約１００ｍｇの４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミン遊離塩基に等価な量で、１日１回投与される、項目４２４から４３３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４３６）
前記４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンが、前記遊離塩基形態で投与される、項目４２４から４３５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４３７）
対象における先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置する方法における使用のための、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩である化合物であって、前記対象が摂食状態にある、化合物。
（項目４３８）
前記４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、栄養組成物と共に前記対象に投与される、項目４３７に記載の化合物。
（項目４３９）
前記栄養組成物が、１４．７％のタンパク質、３２％の脂肪および５３．３％の炭水化物というカロリー分布を有する、１リットルあたり１５００カロリーを含む液状食事サプリメントである、項目４３８に記載の化合物。
（項目４４０）
前記栄養組成物が、約８液量オンスの量で投与される、項目４３８または４３９に記載の化合物。
（項目４４１）
前記栄養組成物が、前記４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与して３０分以内に投与される、項目４３８から４４０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４４２）
前記４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩の投与が、陽性食物影響を示す、項目４３７から４４１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４４３）
前記陽性食物影響が、摂食状態および絶食状態における４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩の経口投与を比較した場合のＣｍａｘ、ＡＵＣまたはそれらの組合せに関して測定される、項目４４２に記載の化合物。
（項目４４４）
摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比が、約５〜約１０である、項目４３７から４４３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４４５）
摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比が、約５〜約１０である、項目４３７から４４３のいずれか一項に記載の化合物。
【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１】図１は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ６．５）中の０．５重量％の模擬腸液（ＳＩＦ）における、いくつかの噴霧乾燥分散製剤の溶解性能を示すグラフである。
【０１１７】
【図２】図２は、膜フラックスアッセイに使用するための、μＤｉｓｓ  Ｐｒｏｆｉｌｅｒ（商標）に一体化した、縦型膜フラックスセルを示す図である。
【０１１８】
【図３】ＰＢＳ（ｐＨ６．５）中の０．５重量％ＳＩＦにおける、いくつかの噴霧乾燥分散製剤および式（Ｉ）の化合物に関する、非沈降性溶解データを示すグラフである。
【０１１９】
【図４】図４は、経時的な、１ｍｇ／ｍＬのＧＢ／式（Ｉ）の化合物および様々な噴霧乾燥分散製剤のＩＢ  ０．５重量％ＳＩＦ用量の膜フラックスを示すグラフである。実線は、フラックス（μｇ分−１ｃｍ−２）を示し、点線は、０．５％  ＳＩＦ中の濃度（μｇ／ｍＬ）を示す。
【０１２０】
【図５−１】図５は、２５％の式（Ｉ）の化合物および７５％ＰＶＰ／ＶＡ６４を含有するＳＤＤの１０００ｇのバッチを調製するために使用した噴霧乾燥製造プロセスのフロー図である。
【図５−２】図５は、２５％の式（Ｉ）の化合物および７５％ＰＶＰ／ＶＡ６４を含有するＳＤＤの１０００ｇのバッチを調製するために使用した噴霧乾燥製造プロセスのフロー図である。
【０１２１】
【図６Ａ】図６Ａおよび６Ｂは、イヌにおける、生体利用率の薬物動態結果および食物の影響研究を示す線グラフである。図６Ａは、コホート１からの結果を示し、図６Ｂは、コホート２からの結果を示す。
【図６Ｂ】図６Ａおよび６Ｂは、イヌにおける、生体利用率の薬物動態結果および食物の影響研究を示す線グラフである。図６Ａは、コホート１からの結果を示し、図６Ｂは、コホート２からの結果を示す。
【０１２２】
【図７】図７は、健常な成人対象における、式（Ｉ）の化合物の薬物動態および食物の影響の、第１相研究の研究設計を示すフローチャートである。
【０１２３】
【図８Ａ】図８Ａおよび８Ｂは、健常な成人対象における、それぞれ、絶食状態および摂食状態下での、式（Ｉ）の化合物に関する平均血漿中濃度対時間プロファイルを示す線グラフである。
【図８Ｂ】図８Ａおよび８Ｂは、健常な成人対象における、それぞれ、絶食状態および摂食状態下での、式（Ｉ）の化合物に関する平均血漿中濃度対時間プロファイルを示す線グラフである。
【０１２４】
【図９Ａ】図９Ａ〜９Ｃは、絶食状態および摂食状態下での健常な成人対象における、式（Ｉ）の化合物の薬物動態のスパゲッティプロットである。図９Ａは、ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ値を示す。図９Ｂは、ＡＵＣ０−∞値を示す。図９Ｃは、Ｃｍａｘ値を示す。
【図９Ｂ】図９Ａ〜９Ｃは、絶食状態および摂食状態下での健常な成人対象における、式（Ｉ）の化合物の薬物動態のスパゲッティプロットである。図９Ａは、ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ値を示す。図９Ｂは、ＡＵＣ０−∞値を示す。図９Ｃは、Ｃｍａｘ値を示す。
【図９Ｃ】図９Ａ〜９Ｃは、絶食状態および摂食状態下での健常な成人対象における、式（Ｉ）の化合物の薬物動態のスパゲッティプロットである。図９Ａは、ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ値を示す。図９Ｂは、ＡＵＣ０−∞値を示す。図９Ｃは、Ｃｍａｘ値を示す。
【０１２５】
【図１０】図１０は、健常な成人対象における、式（Ｉ）の化合物の生体利用率、薬物動態および食物の影響の、第１相研究の研究設計を示すフローチャートである。
【０１２６】
【図１１】図１１は、先天性副腎過形成を有する成人対象における、式（Ｉ）の化合物の第２相研究の研究設計を示すグラフである。
【０１２７】
【図１２Ａ】図１２Ａおよび１２Ｂは、処置前のベースライン（丸）、１日目（正方形）および１４日目（三角形）に対する、各時点においてプロットした、コホート１の８名の対象のすべてに関する、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）（図１２Ａ）および１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）（図１２Ｂ）の算術平均値を示すグラフである。
【図１２Ｂ】図１２Ａおよび１２Ｂは、処置前のベースライン（丸）、１日目（正方形）および１４日目（三角形）に対する、各時点においてプロットした、コホート１の８名の対象のすべてに関する、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）（図１２Ａ）および１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）（図１２Ｂ）の算術平均値を示すグラフである。
【０１２８】
【図１３Ａ】図１３Ａおよび１３Ｂは、処置前のベースライン（丸）、１日目（正方形）および１４日目（三角形）に対する、各時点においてプロットした、コホート１の８名の対象のすべてに関する、アンドロステンジオン（図１３Ａ）およびテストステロン（図１３Ｂ）の算術平均値を示すグラフである。
【図１３Ｂ】図１３Ａおよび１３Ｂは、処置前のベースライン（丸）、１日目（正方形）および１４日目（三角形）に対する、各時点においてプロットした、コホート１の８名の対象のすべてに関する、アンドロステンジオン（図１３Ａ）およびテストステロン（図１３Ｂ）の算術平均値を示すグラフである。
【０１２９】
【図１４Ａ】図１４Ａおよび１４Ｂは、用量後の時点８、１０および１２時間における、ＡＣＴＨの低下を示すグラフである。図１４Ａは、ベースラインと比較した、各時点に対する値を示すグラフである。図１４Ｂは、３つの時点すべての平均値を示すグラフである。
【図１４Ｂ】図１４Ａおよび１４Ｂは、用量後の時点８、１０および１２時間における、ＡＣＴＨの低下を示すグラフである。図１４Ａは、ベースラインと比較した、各時点に対する値を示すグラフである。図１４Ｂは、３つの時点すべての平均値を示すグラフである。
【０１３０】
【図１５Ａ】図１５Ａおよび１５Ｂは、用量後の時点８、１０および１２時間における、１７−ＯＨＰの低下を示すグラフである。図１５Ａは、ベースラインと比較した、各時点に対する値を示すグラフである。図１５Ｂは、３つの時点すべての平均値を示すグラフである。
【図１５Ｂ】図１５Ａおよび１５Ｂは、用量後の時点８、１０および１２時間における、１７−ＯＨＰの低下を示すグラフである。図１５Ａは、ベースラインと比較した、各時点に対する値を示すグラフである。図１５Ｂは、３つの時点すべての平均値を示すグラフである。
【０１３１】
【図１６Ａ】図１６Ａおよび１６Ｂは、用量後の時点８、１０および１２時間における、アンドロステンジオンの低下を示すグラフである。図１６Ａは、ベースラインと比較した、各時点に対する値を示すグラフである。図１６Ｂは、３つの時点すべての平均値を示すグラフである。
【図１６Ｂ】図１６Ａおよび１６Ｂは、用量後の時点８、１０および１２時間における、アンドロステンジオンの低下を示すグラフである。図１６Ａは、ベースラインと比較した、各時点に対する値を示すグラフである。図１６Ｂは、３つの時点すべての平均値を示すグラフである。
【０１３２】
【図１７Ａ】図１７Ａは、５０ｍｇ用量の式（Ｉ）の化合物ｑｈｓ（コホート１；ｎ＝８）後の血漿中ＡＣＴＨ平均血液濃度を示すグラフである。エラーバーは、毎朝の時間帯の時点に関する、平均値の標準誤差を表す。ＡＣＴＨ正常範囲：女性６〜５８ｐｇ／ｍＬ；男性７〜６９ｐｇ／ｍＬ。
【０１３３】
【図１７Ｂ】図１７Ｂは、５０ｍｇ用量の式（Ｉ）の化合物ｑｈｓ（コホート１；ｎ＝８）後の血清中１７−ＯＨＰ平均血液濃度を示すグラフである。エラーバーは、毎朝の時間帯の時点に関する、平均値の標準誤差を表す。１７−ＯＨＰ正常範囲：女性＜２０７ｎｇ／ｄＬ；男性＜１３９ｎｇ／ｄＬ。
【０１３４】
【図１７Ｃ】図１７Ｃは、５０ｍｇ用量の式（Ｉ）の化合物ｑｈｓ（コホート１；ｎ＝８）後の血清中アンドロステンジオン平均血液濃度を示すグラフである。エラーバーは、毎朝の時間帯の時点に関する、平均値の標準誤差を表す。アンドロステンジオン正常範囲：女性２６〜２１４ｎｇ／ｍＬ；男性３３〜１３４ｎｇ／ｍＬ。
【０１３５】
【図１８Ａ】図１８Ａは、１００ｍｇ用量の式（Ｉ）の化合物ｑｈｓ（コホート２；ｎ＝４）後の血漿中ＡＣＴＨ平均血液濃度を示すグラフである。エラーバーは、毎朝の時間帯の時点に関する、平均値の標準誤差を表す。ＡＣＴＨ正常範囲：女性６〜５８ｐｇ／ｍＬ；男性７〜６９ｐｇ／ｍＬ。
【０１３６】
【図１８Ｂ】図１８Ｂは、１００ｍｇ用量の式（Ｉ）の化合物ｑｈｓ（コホート２；ｎ＝４）後の血清中１７−ＯＨＰ平均血液濃度を示すグラフである。エラーバーは、毎朝の時間帯の時点に関する、平均値の標準誤差を表す。１７−ＯＨＰ正常範囲：女性＜２０７ｎｇ／ｄＬ；男性＜１３９ｎｇ／ｄＬ。
【０１３７】
【図１８Ｃ】図１８Ｃは、１００ｍｇ用量の式（Ｉ）の化合物ｑｈｓ（コホート２；ｎ＝４）後の血清中アンドロステンジオン平均血液濃度を示すグラフである。エラーバーは、毎朝の時間帯の時点に関する、平均値の標準誤差を表す。アンドロステンジオン正常範囲：女性２６〜２１４ｎｇ／ｍＬ；男性３３〜１３４ｎｇ／ｍＬ。
【０１３８】
【図１９Ａ】図１９Ａは、夕食と一緒の１００ｍｇ用量の式（Ｉ）の化合物（コホート３）後の血漿中ＡＣＴＨ平均血液濃度を示すグラフである。エラーバーは、毎朝の時間帯の時点に関する、平均値の標準誤差を表す。ＡＣＴＨ正常範囲：女性６〜５８ｐｇ／ｍＬ；男性７〜６９ｐｇ／ｍＬ。
【０１３９】
【図１９Ｂ】図１９Ｂは、夕食と一緒の１００ｍｇ用量の式（Ｉ）の化合物（コホート３）後の血清中１７−ＯＨＰ平均血液濃度を示すグラフである。エラーバーは、毎朝の時間帯の時点に関する、平均値の標準誤差を表す。１７−ＯＨＰ正常範囲：女性＜２０７ｎｇ／ｄＬ；男性＜１３９ｎｇ／ｄＬ。
【０１４０】
【図１９Ｃ】図１９Ｃは、夕食と一緒の１００ｍｇ用量の式（Ｉ）の化合物（コホート３）後の血清中アンドロステンジオン平均血液濃度を示すグラフである。エラーバーは、毎朝の時間帯の時点に関する、平均値の標準誤差を表す。アンドロステンジオン正常範囲：女性２６〜２１４ｎｇ／ｍＬ；男性３３〜１３４ｎｇ／ｍＬ。
【０１４１】
【図２０】図２０は、式（Ｉ）の化合物の５０ｍｇカプセル剤を形成する製造プロセスを示すスキームである。
【０１４２】
【図２１】図２１は、式（Ｉ）の化合物の５０ｍｇカプセル剤を形成する製造プロセスを示す代替スキームである。
【０１４３】
【図２２Ａ】図２２Ａおよび２２Ｂは、式（Ｉ）の化合物のＳＤＤ顆粒剤を形成する製造プロセスを示すスキームを示す図である。
【図２２Ｂ】図２２Ａおよび２２Ｂは、式（Ｉ）の化合物のＳＤＤ顆粒剤を形成する製造プロセスを示すスキームを示す図である。
【０１４４】
【図２３】図２３は、式（Ｉ）の化合物の５０ｍｇ／ｎＬの液状製剤１を形成する製造プロセスを示すスキームである。
【０１４５】
【図２４】図２４は、式（Ｉ）の化合物の５０ｍｇ／ｎＬの液状製剤２を形成する製造プロセスを示すスキームである。
【０１４６】
【図２５】図２５は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の結晶形態ＩのＸＲＰＤスペクトルである。
【０１４７】
【図２６】図２６は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の結晶形態ＩのＤＳＣスペクトルである。
【０１４８】
【図２７】図２７は、式（Ｉ）の化合物のトシル酸塩の結晶形態１のＸＲＰＤスペクトルである。
【０１４９】
【図２８】図２８は、式（Ｉ）の化合物のトシル酸塩の結晶形態１のＤＳＣおよびＴＧＡスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【０１５０】
本明細書に記載されている通り、以下の式（Ｉ）：
【化８】
2022000473.tif 000016
を有する、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩は、先天性副腎過形成を処置するのに有効であることが見出されている、選択的ＣＲＦ１受容体アンタゴニストである。具体的には、式（Ｉ）の化合物は、先天性副腎過形成に関連する、いくつかのバイオマーカーを選択的に低下させることが見出されている。
【０１５１】
ＣＡＨに関する新生児スクリーニングは、生まれて最初の７２時間以内に得られる、ヒールスティック毛細血管血検体における１７−ＯＨＰレベルを測定するイムノアッセイによって行われる。血液試料は、市販の解離促進ランタニド蛍光イムノアッセイ（ＤＥＬＦＩＡ；  ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）によって、１７−ＯＨＰについて分析される（Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｅｄｉａｔｒ．  １６３：１０−１２  （２０１３））。米国における９つの州によって、生まれて８〜１４日の間に行われる、生化学的および分子遺伝子検査法を利用する二次スクリーニング検査が使用されており、さたに５つの州によって強力に推奨されている。生物化学的方法は、１７−ＯＨＰ、アンドロステンジオンおよび２１−デオキシコルチゾールとコルチゾールとのステロイド比を測定する、有機溶媒抽出または液体クロマトグラフィーとその後のタンデム質量分析法によるイムノアッセイを含む（例えば、Ｓｐｅｉｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｅｄｉａｔｒ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  ２０１０：４９４１７３，  ２０１０を参照されたい）。遺伝子スクリーニングは、ＣＡＨに関連するＣＹＰ２１Ａ２突然変異を探索する。第２のスクリーニング法の追加は、米国ではあまり使用されていないが、全体的なスクリーニングプロセスの感度を潜在的に改善することができ、この場合、第１のスクリーニング単独の感度は、約７２％である。
【０１５２】
新生児スクリーニングからの結果がない場合、古典的なＣＡＨを有する女児は、通常、両性的性器の存在があることを理由に特定される。男性は、誕生時に正常な性器を有し、したがって、新生児のスクリーニングが行われない限り、または他の医療的合併症に注意が向けられない限り、診断は行われない。ＣＡＨと最初に診断されず、かつ疾患の塩喪失型形態に罹患した幼児は、生まれて最初の数週間以内に、体重増加不良、嘔吐、カリウム過剰血症および低ナトリウム血症の状況にあると後から診断される。
【０１５３】
ＣＡＨの処置は、幼児から成人までにおいて、診断から様々な投薬を使用するホルモンおよびステロイドレベルの正常化に基づく。グルココルチコイドは、ＣＡＨにおける現行の標準処置であり、内因性コルチゾール欠乏の修正のため、およびアンドロゲン産生の向上を推進する下垂体からのＡＣＴＨレベルの上昇を低下させるための両方に使用される。コルチゾール置換が不十分なアジソン病（副腎不全）の処置とは異なり、ＣＡＨの処置は、ＡＣＴＨ産生をやはり低下させて、その後のアンドロゲン過剰をやはり制御しなければならない。したがって、グルココルチコイド処置の目的は、女性における男性化および月経障害を予防するため、および男性における精巣副腎遺残腫瘍を阻害するため、コルチゾール置換およびＡＣＴＨの抑制を含む。ミネラロコルチコイド置換は、ＣＡＨの塩喪失型形態を有するそのような患者では、通常の血圧、電解質のバランスおよびボリュームステータスの維持のための正常な血漿中レニン活性を実現するために必要である。
【０１５４】
グルココルチコイド処置のレジメンは、正常な生理学を支持しなければならず、十分なコルチゾールが、強力なストレス応答（例えば、併発疾病、運動、低血圧）を引き起こし得る事象の間に利用可能となることをやはり確実にしなければならない。アンドロゲン産生を適切に抑制しようとする努力の一環としてグルココルチコイド過剰処置による医原性クッシング症候群、または処置不十分なアジソン症候群の発症を回避するために、注意深いモニタリングもまた必要である。
【０１５５】
ミネラロコルチコイドによる過剰処置は、高血圧を引き起こす恐れがある一方、処置不十分は、低血圧、塩喪失、倦怠感およびグルココルチコイドの必要量の増加をもたらす恐れがある。処置有効性をモニタリングする典型的な検査室試験は、１７−ＯＨＰ、アンドロステンジオン、テストステロン、レニン活性および電解質の血漿中濃度の測定を含む。
【０１５６】
ＣＡＨを有する成人患者は、肥満、高血圧およびインスリン抵抗性を含めた、心血管疾患のリスク因子の有病率の増大を有する（例えば、Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｅｍｉｎ．  Ｒｅｐｒｏｄ．  Ｍｅｄ．  ２７（４）：３１６−２１  （２００９）を参照されたい）。小児および成人のＣＡＨ患者の大きなコホート（ｎ＝２４４）の研究により、様々なグルココルチコイド処置レジメンの処方を受けた患者は、不良なホルモン制御および上述の有害性転帰を依然として患うことが多いことが実証された（例えば、Ｆｉｎｋｉｅｌｓｔａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．  ９７（１２）：４４２９−３８  （２０１２）を参照されたい）。
【０１５７】
ＣＡＨの処置には、グルココルチコイド（通常、子供ではヒドロコルチゾンであるが、成人では、多くの場合、デキサメタゾンなどの狭い治療指数を有する一層強力な薬剤）を用いて、および塩喪失型のために必要な場合、ミネラロコルチコイド（通常、フルドロコルチゾン）を用いて、コルチゾール欠乏を正常化する努力が含まれる。しかし、アンドロゲン過剰の十分な抑制を実現するために必要なグルココルチコイドの用量は、通常、アジソン病を有する患者と同様に、コルチゾール置換単独の場合に使用される、正常な生理学的用量を十分に超える。グルココルチコイドへの曝露の増大は、ＣＡＨ患者では、医原性クッシング症候群、心血管リスク因子の増大、グルコース不耐性および骨密度の低下をもたらす恐れがある（例えば、Ｅｌｎｅｃａｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｅｄｉａｔｒ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．  ２１：１１５５−６２  （２００８）；  Ｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．  ９１（３）：８６５６−５９  （２００６）；  Ｍｉｇｅｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．  Ｃｌｉｎ．  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．  ３０：１９３−２０６  （２００１）を参照されたい）。最近、先天性副腎過形成の臨床的管理のための最良実践が、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（Ｓｐｅｉｓｅｒ，  Ｐ．Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２０１８，  １０３（１１）：  １−４６）に公開されている。この論文は、その全体が参照により組み込まれている。
【０１５８】
コルチコトロピン−放出因子（ＣＲＦ）は、ヒツジの視床下部から分離され、４１−アミノ酸ペプチドと特定された。ＣＲＦは、内分泌機能、神経機能および免疫系機能において、重大な変質を生じさせることが見出されている。ＣＲＦは、下垂体前葉からの、副腎皮質刺激ホルモン（「ＡＣＴＨ」）であるβ−エンドルフィンおよび他のプロ−オピオメラノコルチン（「ＰＯＭＣ」）由来ペプチドの基底およびストレス誘発性放出の主要な生理学的調節因子であると考えられている（例えば、Ｖａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１３：１３９４−１３９７，  １９８１を参照されたい）。ＣＲＦの分泌により、Ｇ−タンパク質共役型受容体のクラスＢのファミリーのメンバーであるＣＲＦ１受容体への結合を介して、下垂体前葉における副腎皮質刺激ホルモン分泌細胞からＡＣＴＨの放出が引き起こされる。
【０１５９】
ＣＲＦの生理的重要性のため、重要なＣＲＦ１受容体結合活性を有する生物学的に活性な低分子であって、ＣＲＦ１受容体を拮抗することが可能な低分子の開発は、依然として望ましい目標であり、不安症、うつ病、過敏性腸症候群、心的外傷後ストレス障害および物質乱用の処置のための現在進行中の研究および開発の対象となってきた。
【０１６０】
下垂体ホルモンＡＣＴＨは、視床下部コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）の制御下で、副腎における、コレステロールの摂取を刺激して、ステロイド産生を開始するプレグネノロンの合成を推進する。副腎皮質は、３つの領域からなり、これらの領域は、個別のクラスのホルモンを産生し、これらの多くが、この経路を介して、ＡＣＴＨがコレステロールを動員することによって推進される。突然変異または欠失の結果としてのこれらの酵素の欠乏は基質濃度の向上を引き起こす。２１−ヒドロキシラーゼ遺伝子（ＣＹＰ２１Ａ２）における突然変異または欠失に起因するＣＡＨの最も一般的な形態では、ステロイド前駆体、プロゲステロンおよび１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）が蓄積するため、強力なアンドロゲンが副腎によって産生される。１７−ＯＨＰの血漿中レベルは、これらの場合における正常な濃度の１０〜１０００倍に到達し得る。これらの増大は、女性における男性化を引き起こす、アンドロゲン、具体的にはアンドロステンジオン、テストステロンおよびジヒドロキシテストステロンの過剰産生をもたらす。さらに、ＣＡＨにおける２１−ヒドロキシラーゼ欠乏は、グルココルチコイドおよびミネラロコルチコイド、具体的には、コルチゾールおよびアルドステロンの不十分な生合成を引き起こす。コルチゾールは、視床下部のＣＲＦ分泌および下垂体ＡＣＴＨ放出の重大なネガティブフィードバック調節因子である。グルココルチコイド合成および放出の欠如は、視床下部および下垂体に及ぼす抑制をなくし、これにより、ＡＣＴＨレベルが向上する。過度なＡＣＴＨ刺激は、副腎過形成をもたらす、束状帯および網状帯の肥大を引き起こす。
【０１６１】
定義
特に定義されない限り、本明細書において使用される技術的および科学的用語はすべて、この開示が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。方法および物質は、本開示において使用するために本明細書に記載されている。当分野で公知の他の好適な方法および物質も使用することができる。物質、方法および実施例は、単なる例示であり、限定を意図するものではない。本明細書において言及されているすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリーおよび他の参照は、それらの全体が参照により組み込まれている。矛盾する場合には、本明細書（定義を含む）が優先する。
【０１６２】
摂氏度として報告される、ＤＳＣ、ＴＧＡまたはＴｇに対する値の前につく用語「約」は、±５℃の許容可能な変動を有する。他のすべての例において、別段の指定がない限り、明記されている値の前につく用語「約」は、明記した値を含み、やはりまた、明記した値の±２０％を含み、より詳細には、明記した値の±１０％、±５％、±２％および±１％の値を含む。
【０１６３】
より正確な記載を提示するため、本明細書における定量的表現の一部は、約Ｘ量〜約Ｙ量の範囲として列挙される。範囲が列挙されている場合、その範囲は、列挙されている上限および下限に限定されないが、むしろ約Ｘ量〜約Ｙ量までの全範囲、またはその任意の範囲を含むと理解される。
【０１６４】
「室温（Ｒｏｏｍ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）」または「室温（ＲＴ）」とは、典型的な検査室の周囲温度を指し、その温度とは、典型的には約２５℃である。
【０１６５】
「噴霧乾燥」とは、溶液またはスラリーから乾燥粉末を生成する方法を指す。溶液またはスラリーは霧化されるか、または溶媒を迅速かつ一様に蒸発させる、熱ガス、例えば空気もしくは窒素を用いて迅速に乾燥される。「噴霧乾燥分散体」とは、噴霧乾燥プロセスから得られた粉末を指す。
【０１６６】
用語「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」は、生物学的にまたはその他の望ましくない、ありとあらゆる溶媒、共溶媒、錯化剤、分散媒体、コーティング剤、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。このような媒体および薬学的活性物質に関する薬剤の使用は、当分野で周知である。慣用的な媒体または薬剤のいずれも、活性成分と適合しない限りを除き、治療製剤におけるその使用が企図される。補助活性成分もまた、本製剤に配合され得る。さらに、当分野において一般的に使用されるものなどの、様々な賦形剤が含まれ得る。これらの化合物および他のこのような化合物は、文献、例えば、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，  Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｒａｈｗａｙ，  ＮＪに記載されている。医薬組成物における様々な構成成分を含ませる場合の考慮点は、例えば、Ｇｉｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｅｄｓ．）  （２０１０）；  Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  １２ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｔｈｅ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｃｏｍｐａｎｉｅｓに記載されている。
【０１６７】
「対象」は、本明細書で使用する場合、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類または鳥、例えば、ニワトリ、および任意の他の脊椎動物または無脊椎動物を意味する。一部の実施形態では、対象はヒトである。
【０１６８】
一部の実施形態では、対象は、処置されるおよび／または予防される疾患または障害の少なくとも１つの症状を経験する、かつ／または示す。一部の実施形態では、対象は、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を有すると特定されているか、または診断されている。一部の実施形態では、対象は、ＣＡＨを有することが疑われている。一部の実施形態では、対象は、対象がＣＡＨを有することを示す、臨床記録を有する（および、必要に応じて、臨床記録は、対象が、本明細書において提供されている組成物のいずれかを用いて処置されるべきであるということを示すものである）。一部の実施形態では、対象は、小児対象である。
【０１６９】
用語「小児対象」とは、本明細書で使用する場合、診断または処置の時点に、２１歳未満である対象を指す。用語「小児の」とは、以下：新生児（誕生から生まれて最初の１か月まで）；幼児（１か月から２歳まで）；子供（２歳から１２歳まで）；および青少年（１２歳から２１歳まで（以下に限定されないが、２２歳の誕生日まで））を含む様々な部分集団にさらに分類することができる。Ｂｅｒｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，  １５ｔｈ  Ｅｄ．  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：  Ｗ．Ｂ．  Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９６；  Ｒｕｄｏｌｐｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  ２００２；  ａｎｄ  Ａｖｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ；  １９９４。一部の実施形態では、小児対象は、誕生から生まれて最初の２８日まで、２９日齢から２歳未満まで、２歳から１２歳未満まで、または１２歳から２１歳まで（以下に限定されないが、２２歳の誕生日まで）である。一部の実施形態では、小児対象は、誕生から生まれて最初の２８日まで、２９日齢〜１歳未満、１か月齢〜４か月齢未満、３か月齢〜７か月齢未満、６か月齢〜１歳未満、１歳〜２歳未満、２歳〜３歳未満、２歳〜７歳未満、３歳〜５歳未満、５歳〜１０歳未満、６歳〜１３歳未満、１０歳〜１５歳未満または１５歳〜２２歳未満である。
【０１７０】
本明細書で使用する場合、用語「処置する」または「処置」とは、治療的手段または緩和手段を指す。有益な結果または所望の臨床結果は、以下に限定されないが、検出可能であるかまたは検出不可能であるかに関わらず、疾患または障害または状態に関連する症状の全体または一部の緩和、疾患の程度の低下、疾患の安定化（すなわち、悪化しない）状態、疾患進行の遅延または緩徐、疾患状態の改善または緩和（例えば、疾患の１つまたは複数の症状）、および寛解（部分的または完全）を含む。「処置」はまた、処置を受けない場合に予想される生存と比べて、生存が延びることも意味することができる。
【０１７１】
用語「予防すること」とは、本明細書で使用する場合、本明細書に記載されている疾患もしくは状態、またはそれらの症状の、発生、再発または拡大の全体的なまたは一部の予防を意味する。
【０１７２】
用語「投与」または「投与すること」とは、哺乳動物、鳥、魚または両生動物を含めた、脊椎動物または無脊椎動物への、ある投与量の化合物または医薬製剤を与える方法を指す。投与の好ましい方法は、様々な因子、例えば、医薬製剤の構成成分、疾患の部位および疾患の重症度に応じて様々となり得る。
【０１７３】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」は、所望の効果を実現するのに十分な、式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の量、または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の量であり、疾患状態の性質および重症度、ならびに化合物の効力に応じて様々となり得る。治療作用は、疾患の症状の１つまたは複数のある程度の緩和であり、疾患の治癒を含むことができる。「治癒」は、活動性疾患の症状がなくなったことを意味する。しかし、疾患のある程度の長期的または恒久的な作用は、治癒が得られた後にさえ、存在することがあり得る（例えば、広範囲な組織損傷など）。
【０１７４】
用語「アモルファス」は、非結晶状態である固体状態にある固体を意味する。アモルファス固体は、分子の不規則配列であり、したがって、区別可能な結晶格子または単位格子を有さず、その結果、定義可能な長い範囲にわたる規則性を有さない。固体の固体状態形態は、偏向光学顕微鏡検査、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、または当業者に公知の他の標準技法によって決定することができる。
【０１７５】
本明細書で使用する場合、「１日の時間帯の時間」とは、ある時間帯の開始時間およびある時間帯の停止時間によって定義されるある期間を指す。これらの時間はすべて、試料が採取される現地時間を指す。「１日の時間帯の同じ時間」という言い回しは、対象から採取した試料を指す場合、例えば、午前８：１５に採取した試料および午前９：１５に採取した試料は、例えば、午前２時〜午前１０時または午前６時〜午前１０時という１日の時間帯の同じ時間に採取されると見なされることを意味する。
【０１７６】
方法
本開示は、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置する方法に関する。本方法は、対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、対象に、ポリマーおよび式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、治療有効量の本開示のＳＤＤを投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、対象に、ポリマーおよび式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含むＳＤＤを含む、治療有効量の本開示の医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１７７】
先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与して、先天性副腎過形成に関連するバイオマーカーのレベルを正常化するまたは部分的に正常化するステップを含む、方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、バイオマーカーのレベルを正常化または部分的に正常化することは、ＣＡＨを有さない対象に比べて、上昇したバイオマーカーのレベルを低下させること、または低下したバイオマーカーのレベルを向上させることを含む。
【０１７８】
それを必要とする対象における先天性副腎過形成を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、先天性副腎過形成に関連する１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低下させるのに十分な量で投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、バイオマーカーは、対象における、（ａ）１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される。
【０１７９】
一部の実施形態では、バイオマーカー（例えば、１７−ＯＨＰ、ＡＣＴＨおよびアンドロステンジオンのいずれか）のいずれかのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する前の１日の概日性放出の間に測定されるバイオマーカーのレベルと、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与した後のその日の概日性放出の間に測定されるバイオマーカーのレベルとを比較することによって判定される。式（Ｉ）の化合物の投与前の１日とは、少なくとも過去の２４時間以内に、式（Ｉ）の化合物の投与をまだ受けていない対象に適用する。
【０１８０】
一部の実施形態では、ＣＡＨに関連するバイオマーカーの概日性放出は、午前２時〜午前１０時の間に起こる。他の実施形態では、ＣＡＨに関連するバイオマーカーの概日性放出は、午前６時〜午前１０時の間に起こる。
【０１８１】
本明細書において開示されている方法のいずれかの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩は、夜間にまたは就寝前（すなわち、就寝時投与）に対象に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、バイオマーカーの概日性放出の３〜８時間前に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、バイオマーカーの概日性放出の６〜８時間前に投与される。概日性放出前の投与は、シフト労働者（例えば、夜間に働き、日中に睡眠をとる人）に適用されてもよく、この場合、投与は、必ずしも夜間に行われない。したがって、投与は、バイオマーカーの予測される概日性放出に依存し、個体（すなわち、対象、患者）の特定の労働および睡眠パターンに応じて様々となり得る。
【０１８２】
本明細書において提供される方法の一部の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、投与前レベルから、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも（ａｔ  ｌｅａｓｅ）３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％または少なくとも６０％低下する。一部の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、少なくとも２５％低下する。一部の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、少なくとも５０％低下する。本明細書において提供される方法の一部の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、投与前レベルから、約１０％〜約９０％、約１５％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約２５％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約３５％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約５５％〜約９０％または約６０％〜約９０％の量、低下する。
【０１８３】
一部の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、ＣＡＨを有さない対象の場合に予期される１７−ヒドロキシプロゲステロンの範囲内のレベルにまで、すなわち１，０００ｎｇ／ｄＬ未満、または２００ｎｇ／ｄＬ未満に低下される。
【０１８４】
本明細書において提供される方法の一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、投与前レベルから、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％または少なくとも６０％低下する。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、少なくとも２５％低下する。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、少なくとも４０％低下する。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、少なくとも５０％低下する。
【０１８５】
本明細書において提供される方法の一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、投与前レベルから、約１０％〜約９０％、約１５％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約２５％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約３５％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約５５％〜約９０％または約６０％〜約９０％の量、低下する。
【０１８６】
一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、ＣＡＨを有さない対象の場合に予期される副腎皮質刺激ホルモンの範囲内のレベルにまで低下する。
【０１８７】
本明細書において提供される方法の一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、投与前レベルから、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％または少なくとも６０％低下する。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、少なくとも２５％低下する。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、少なくとも３０％低下する。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、少なくとも５０％低下する。
【０１８８】
本明細書において提供される方法の一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、投与前レベルから、約１０％〜約９０％、約１５％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約２５％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約３５％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約５５％〜約９０％または約６０％〜約９０％の量、低下する。
【０１８９】
一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、ＣＡＨを有さない対象の場合に予期されるアンドロステンジオンの範囲内のレベルにまで、すなわち２００ｎｇ／ｄＬ未満に低下する。
【０１９０】
同様に、古典的な先天性副腎過形成を有する対象における、多毛症、性的早熟、生殖能力問題、ざ瘡および成長機能障害から選択される１つまたは複数の症状の重症度を軽減する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象におけるＣＡＨの１つまたは複数のバイオマーカーを低減する、例えば対象におけるアンドロステンジオンを低減するのに十分な量で投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。成長機能障害は、例えば、加速された身長発育速度、加速された体重増加速度および／または加速された骨年齢を指すことができる。
【０１９１】
先天性副腎過形成を有する対象における先天性副腎過形成の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低下させる方法であって、対象に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、先天性副腎過形成の１つまたは複数のバイオマーカーは、（ａ）１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される。
【０１９２】
先天性副腎過形成を制御するために、先天性副腎過形成を有する対象に投与されるコルチコステロイドの投与量を低減する方法であって、対象に、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、コルチコステロイドは、グルココルチコイドである。
【０１９３】
先天性副腎過形成を有する対象における、グルココルチコイド処置の１つまたは複数の副作用の重症度を低減する方法であって、対象に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。グルココルチコイド処置の長期作用は、当分野において十分に証明されている（例えば、Ｏｒａｙ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１６）：  Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｓａｆｅｔｙ．  ＤＯＩ：  １０．１５１７／１４７４０３３８．２０１６．１１４０７４３を参照されたい）。このような副作用は、あらゆる生物システム、例えば、筋骨格（例えば、骨粗鬆症、骨の阻血性壊死およびミオパチー）、内分泌および代謝（例えば、高血糖症、糖尿病、脂質代謝異常、体重増加、クッシング症候群、クッシング様特徴、成長抑制、副腎抑制）、胃腸管（例えば、胃炎、消化性潰瘍、胃腸管出血、内臓穿孔、肝臓脂肪症、膵臓炎）、心血管（例えば、高血圧、冠状動脈性心疾患、虚血性心疾患、心不全）、皮膚（例えば、皮膚粗鬆症、皮膚萎縮、斑状出血、紫斑、びらん、線条、創傷治癒の遅延、あざのできやすさ、ざ瘡、多毛症および脱毛）、神経病理学（例えば、情緒変化、うつ病、高揚感、情緒不安定、過敏性、静座不能、不安症、認知機能障害、精神病、認知症およびせん妄）、眼科（例えば、白内障、緑内障、下垂、散瞳、日和見眼感染および中心性漿液性脈絡網膜症）および免疫学的（例えば、細胞媒介性免疫の抑制、感染の素因および潜伏感染の再活性化）に関連する。
【０１９４】
したがって、一部の実施形態では、グルココルチコイド処置の副作用は、骨粗鬆症、骨の阻血性壊死、ミオパチー、高血糖症、糖尿病、脂質代謝異常、体重増加、クッシング症候群、クッシング様特徴、成長抑制、副腎抑制、胃炎、消化性潰瘍、胃腸管出血、内臓穿孔、肝臓脂肪症、膵臓炎、高血圧、冠状動脈性心疾患、虚血性心疾患、心不全、皮膚粗鬆症、皮膚萎縮、斑状出血、紫斑、びらん、線条、創傷治癒の遅延、あざのできやすさ、ざ瘡、多毛症、脱毛、情緒変化、うつ病、高揚感、情緒不安定、過敏性、静座不能、不安症、認知機能障害、精神病、認知症、せん妄、白内障、緑内障、下垂、散瞳、日和見眼感染、中心性漿液性脈絡網膜症、細胞媒介性免疫の抑制、感染の素因、潜伏感染の再活性化およびそれらの任意の組合せから選択される。
【０１９５】
対象における先天性副腎過形成を処置する方法であって、
（ｉ）対象から得られた生体試料中の（ａ）１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定するステップ、
（ｉｉ）１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを分析して、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルが先天性副腎過形成を有さない健常な対象と比較して上昇しているかどうかを判定するステップ、ならびに
（ｉｉｉ）対象が、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルの上昇を有すると判定された場合、対象に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含む、方法が本明細書において提供される。
【０１９６】
一部の実施形態では、本方法は、（ｉｖ）対象から得られた生体試料において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与した後の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定して、対象が、ステップ（ｉ）の測定値と比べて、１つまたは複数のバイオマーカーの低下したレベルを有するかどうかを判定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、（ｖ）対象が１つまたは複数のバイオマーカーの低下したレベルを有する場合、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与を継続するステップをさらに含む。
【０１９７】
一部の実施形態では、ステップ（ｉ）および（ｉｖ）は、同様の様式で、かつ１日の時間帯の同じ時間内で、対象から採取された生体試料に行われる。一部の実施形態では、ステップ（ｉ）および（ｉｖ）は、午前２時〜午前１０時のその日の時間帯の時間内に、対象から採取される生体試料に行われる。一部の実施形態では、ステップ（ｉ）および（ｉｖ）は、午前６時〜午前１０時のその日の時間帯の時間内に、対象から採取される生体試料に行われる。
【０１９８】
一部の実施形態では、ステップ（ｉ）および（ｉｖ）は、（ａ）１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される少なくとも２つのバイオマーカーのレベルを測定するステップを含む。
【０１９９】
一部の実施形態では、ステップ（ｉ）および（ｉｖ）は、（ａ）１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および（ｃ）アンドロステンジオンのレベルを測定するステップを含む。
【０２００】
一部の実施形態では、ステップ（ｉ）は、１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）のレベルを測定するステップを含み、１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）のレベルが、１，０００ｎｇ／ｄＬより高いまたはこれに等しい場合に上昇している。
【０２０１】
一部の実施形態では、ステップ（ｉ）は、アンドロステンジオンのレベルを測定するステップを含み、アンドロステンジオンのレベルが、２００ｎｇ／ｄＬよりも高い場合に上昇して。
【０２０２】
本開示の方法の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇに等価な量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の約５０ｍｇまたは約１００ｍｇに等価な量で投与される。
【０２０３】
本明細書において開示されている本方法の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基形態で投与される。
【０２０４】
本明細書において開示されている本方法の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１日１回投与される。
【０２０５】
同様に、小児対象における、ＣＡＨを処置する方法が本明細書において提供される。本方法は、小児対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、小児対象に、ポリマーおよび式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、治療有効量の本開示のＳＤＤを投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、小児対象に、ポリマーおよび式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含むＳＤＤを含有する、治療有効量の本開示の医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、小児対象は、新生児である。一部の実施形態では、小児対象は、幼児である。一部の実施形態では、小児対象は、子供である。一部の実施形態では、小児対象は、青少年である。
【０２０６】
本開示の方法の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、摂食状態にある対象に投与される。用語「摂食状態」とは、本明細書で使用する場合、食物または栄養組成物を消費する約１時間前から食物または栄養組成物を消費して約１時間後までに、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを指す。用語「絶食状態」とは、本明細書で使用する場合、食物または栄養組成物の消費と式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与との間の少なくとも２時間の隙間を指す。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、対象に、栄養サプリメントまたは調合ミルク、食事代用飲料、液状食事サプリメントまたは高カロリー液状食などの食物または栄養組成物と共に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、対象が食物または栄養組成物を消費する前の約１時間以内に、対象に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、対象が食物または栄養組成物を消費した後の約１時間以内に、対象に投与される。好適な栄養組成物の例には、以下に限定されないが、調整粉乳、食事サプリメント、代用食事および水分補給用組成物が含まれる。一部の実施形態では、食物は、濃縮カロリーおよびタンパク質を含有する製品である。一部の実施形態では、栄養組成物は、幼児向けの腸溶性および非経口補助に利用される組成物、高齢者用の特殊調整粉乳、補給物、ならびに胃腸管の難事および／または吸収不良を有する人向けの補給物である。成人および小児の栄養調合ミルクは、当分野で周知であり、市販されている（例えば、Ｒｏｓｓ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯｈｉｏのＳｉｍｉｌａｃ（登録商標）、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）、Ｊｅｖｉｔｙ（登録商標）およびＡｌｉｍｅｎｔｕｍ（登録商標））。
【０２０７】
一部の実施形態では、本栄養組成物は、液状形態にある。栄養組成物のエネルギー密度は、液状形態にある場合、１ｍＬあたり、約０．６Ｋｃａｌ〜約３Ｋｃａｌの範囲とすることができる。一部の実施形態では、本栄養組成物は、固体形態または粉末形態にある。固体形態または粉末形態にある場合、栄養補給物は、１グラムあたり約３〜７Ｋｃａｌなどの１グラムあたり約１．２〜９Ｋｃａｌ超を含有することができる。
【０２０８】
一部の実施形態では、本栄養組成物は、食事代用バーである。例には、ＰｏｗｅｒＢａｒ（登録商標）、Ｇｌｕｃｅｒｎａ（登録商標）バー、Ｃｈｏｉｃｅ  ＤＭ（登録商標）バー、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）バーおよびＢｏｏｓｔ（登録商標）バーが含まれる。一部の実施形態では、本栄養組成物は、栄養シェークまたは食事代用飲料である。市販例には、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）という商標の成人用製品（Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｏｒｉｇｉｎａｌ、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｐｌｕｓ、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｅｎｌｉｖｅ、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｈｉｇｈ  Ｐｒｏｔｅｉｎ、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）ＣｌｅａｒおよびＥｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｌｉｇｈｔなど）、Ｇｌｕｃｅｒｎａ（登録商標）、Ｃｈｏｉｃｅ  ＤＭ（登録商標）、Ｓｌｉｍ  Ｆａｓｔ（登録商標）、Ｐｅｄｉａｓｕｒｅ（登録商標）、Ｇｌｙｔｒｏｌ（登録商標）およびＲｅｓｏｕｒｃｅ（登録商標）が含まれる。一部の実施形態では、本栄養組成物は、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｐｌｕｓである。一部の実施形態では、本栄養組成物は、バニラ風味のＥｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｐｌｕｓである。Ｅｎｓｕｒｅ  Ｐｌｕｓ（登録商標）は、１４．７％のタンパク質、３２％の脂肪および５３．３％の炭水化物というカロリー分布を有する、１リットルあたり１５００カロリーを含む高カロリー液状食事サプリメントである。
【０２０９】
開示されている方法の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、対象に、８液量オンス（２３７ｍＬ）のＥｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｐｌｕｓと共に投与される。一部の実施形態では、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｐｌｕｓは、バニラ風味付けされている。
【０２１０】
本方法の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、栄養組成物の投与後に対象に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、栄養組成物の投与前に対象に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、栄養組成物の投与と同時に対象に投与される。
【０２１１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、対象に投与され、次いで、栄養組成物が投与される。一部の実施形態では、本栄養組成物は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与して、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分もしくは約６０分後に、または前記値のいずれかによって定義されている範囲内に投与される。一部の実施形態では、本栄養組成物は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与して、１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分もしくは６０分後に、または前記値のいずれかによって定義されている範囲内に投与される。一部の実施形態では、本栄養組成物は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与して３０分以内に投与される。開示されている方法の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、対象に、８液量オンス（２３７ｍＬ）のＥｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｐｌｕｓと共に投与される。一部の実施形態では、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｐｌｕｓは、バニラ風味付けされている。
【０２１２】
一部の実施形態では、本栄養組成物は、対象に投与され、次いで、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、本栄養組成物を投与して、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分もしくは約６０分後に、または前記値のいずれかによって定義されている範囲内に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、本栄養組成物を投与して、１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分もしくは６０分後に、または前記値のいずれかによって定義されている範囲内に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、栄養組成物を投与して３０分以内に投与される。開示されている方法の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、対象に、８液量オンス（２３７ｍＬ）のＥｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｐｌｕｓと共に投与される。一部の実施形態では、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｐｌｕｓは、バニラ風味付けされている。
【０２１３】
本方法の一部の実施形態では、食物の影響は、摂食状態と絶食状態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与の間に観察される。用語「食物の影響」とは、本明細書で使用する場合、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、食事と同時にまたは摂食状態で対象に経口投与された場合、同じ式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が絶食状態で投与された場合の同じ値と比較すると、活性物質のＡＵＣ（曲線下面積ＡＵＣ（０−ｔ）および／またはＡＵＣ（０−∞））またはＣｍａｘ（最大血漿中濃度またはピーク血漿中濃度）の相対差を指す。食物の影響（Ｆ）は、以下の通り計算される：
Ｆ％＝［（Ｘ絶食−Ｘ摂食）／Ｘ絶食］×１００
（式中、Ｘ摂食およびＸ絶食は、それぞれ、摂食状態および絶食状態における、ＡＵＣ（ＡＵＣ（０−ｔ）および／またはＡＵＣ（０−∞））またはＣｍａｘの値である）。一部の実施形態では、食物の影響が増大したことまたはポジティブであることは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、摂食状態の対象に投与された場合に観察される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与により、食物の影響が増大するまたはこれがポジティブとなり、これにより、絶食状態に比べて、摂食状態に経口投与された場合にＣｍａｘおよび／またはＡＵＣの増大が観察される。
【０２１４】
本方法の一部の実施形態では、摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比は、約５〜約９、約５〜約８、約５〜約７、約５〜約６、約６〜約１０、約６〜約９、約６〜約８、約６〜約７、約７〜約１０、約７〜約９、約７〜約８、約８〜約１０、約８〜約９または約８〜約１０などの、約５〜約１０である。一部の実施形態では、摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比は、約５、約６、約７、約８、約９もしくは約１０、または前記値のいずれかにより定義される範囲内にある。本方法の一部の実施形態では、摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比は、約１０〜約２０である。
【０２１５】
本方法の一部の実施形態では、摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比は、５〜９、５〜８、５〜７、５〜６、６〜１０、６〜９、６〜８、６〜７、７〜１０、７〜９、７〜８、８〜１０、８〜９または８〜１０などの、５〜１０である。一部の実施形態では、摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比は、５、６、７、８、９もしくは１０、または前記値のいずれかにより定義される範囲内にある。
【０２１６】
本方法の一部の実施形態では、摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比は、約５〜約９、約５〜約８、約５〜約７、約５〜約６、約６〜約１０、約６〜約９、約６〜約８、約６〜約７、約７〜約１０、約７〜約９、約７〜約８、約８〜約１０、約８〜約９または約８〜約１０などの、約５〜約１０である。一部の実施形態では、摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比は、約５、約６、約７、約８、約９もしくは約１０、または前記値のいずれかにより定義される範囲内にある。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の平均Ｃｍａｘは、絶食状態に比べて、摂食状態では約１．５〜約３倍高い。本方法の一部の実施形態では、摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比は、５〜９、５〜８、５〜７、５〜６、６〜１０、６〜９、６〜８、６〜７、７〜１０、７〜９、７〜８、８〜１０、８〜９または８〜１０などの、５〜１０である。一部の実施形態では、摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比は、５、６、７、８、９もしくは１０、または前記値のいずれかにより定義される範囲内にある。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の平均Ｃｍａｘは、絶食状態に比べて、摂食状態では１．５〜３倍高い。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の平均Ｃｍａｘは、絶食状態に比べて、摂食状態では約２倍高い。本方法の一部の実施形態では、摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比は、約１０〜約２０である。
【０２１７】
一部の実施形態では、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩は、食事と共に対象に投与される。一部の実施形態では、食事は、高脂肪、高カロリー食である。一部の実施形態では、食事は、低脂肪、低カロリー食である。一部の実施形態では、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩は、食事を開始した後、約５分以内に投与される。一部の実施形態では、食事は、夕食である。一部の実施形態では、食事は、朝食である。
【０２１８】
一部の実施形態では、摂食状態は、高脂肪食と一緒である。一部の実施形態では、摂食状態は、低脂肪食と一緒である。ＦＤＡは、高脂肪食および低脂肪食に関する指針案を提示している（”Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｆｏｏｄ  ｏｎ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ＩＮＤｓ  ａｎｄ  ＮＤＡｓ  −  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，”  Ｕ．Ｓ．  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （ＣＤＥＲ），  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２０１９，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）。表１は、ＦＤＡガイダンスによって提示されている試験食定義を示している。
【表１】
2022000473.tif 000017
【０２１９】
ＦＤＡガイダンスによって提示されている高脂肪食の組成が、表２に示されている。
【表２】
2022000473.tif 000018
【０２２０】
ＦＤＡガイダンスによって提示されている低脂肪食の組成が、表３に示されている。
【表３】
2022000473.tif 000019
【０２２１】
一部の実施形態では、高脂肪食は、全体で８００〜１０００Ｋｃａｌおよび脂肪５００〜６００Ｋｃａｌを含有する。一部の実施形態では、低脂肪食は、全体で４００〜５００Ｋｃａｌおよび脂肪１００〜１２５Ｋｃａｌを含有する。
【０２２２】
同様に、対象における、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の胃腸管吸収を改善する方法が本明細書において提供されている。本方法は、対象に本開示の医薬組成物を経口投与するステップを含み、改善は、噴霧乾燥分散体として調製されていない式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の経口投与に対するものである。一部の実施形態では、対象は、小児対象である。
【０２２３】
同様に、対象における、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の経口生体利用率を改善する方法が本明細書において提供されている。本方法は、対象に本開示の医薬組成物を経口投与するステップを含み、改善は、噴霧乾燥分散体として調製されていない式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の経口投与に対するものである。
【０２２４】
本明細書において提供されている方法の一部の実施形態では、対象は、小児対象である。
【０２２５】
同様に、それを必要とする対象における先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置する方法であって、対象に、本開示の医薬組成物を投与するステップを含み、医薬組成物が、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、本医薬組成物は、脂質性半固体製剤である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、液状製剤である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、摂食状態の対象に投与される。
【０２２６】
同様に、対象における先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置する方法における使用のための、本開示の医薬組成物が本明細書において提供される。一部の実施形態では、対象は、摂食状態にある。
【０２２７】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、対象に栄養組成物と共に投与される。一部の実施形態では、本栄養組成物は、約３０％を超える脂肪含有率を有する、１リットルあたり約１０００〜約２０００カロリーを含む液状食事サプリメントである。一部の実施形態では、本栄養組成物は、１４．７％のタンパク質、３２％の脂肪および５３．３％の炭水化物というカロリー分布を有する、１リットルあたり１５００カロリーを含む液状食事サプリメントである。一部の実施形態では、本栄養組成物は、約６〜約１２液量オンスの量で投与される。一部の実施形態では、本栄養組成物は、約８液量オンスの量で投与される。一部の実施形態では、本栄養組成物は、医薬組成物を投与して３０分以内に投与される。
【０２２８】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、陽性食物影響を示す。一部の実施形態では、陽性食物影響は、摂食状態および絶食状態における医薬組成物の経口投与を比較した場合の式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘ、ＡＵＣまたはそれらの組合せに関して測定される。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、約５〜約１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、約５〜約１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、約１０〜約２０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、約１０〜約２０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、約１〜約４または約５〜約１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、約１〜約４または約５〜約１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、約１〜約４である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、約１〜約４である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、約１．５〜約３である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、約１．５〜約３である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、１〜４または５〜１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、１〜４または５〜１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、１〜４である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、１〜４である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、１．５〜３である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、１．５〜３である。
【０２２９】
一部の実施形態では、対象は、小児対象である。
【０２３０】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、経口投与向けに製剤化されており、経口投与されると、陽性食物影響を示す。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約５〜約１０となる摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約５〜約１０となる摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１０〜約２０となる摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１０〜約２０となる摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１〜約４または約５〜約１０となる摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１〜約４または約５〜約１０となる摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１〜約４となる摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１〜約４となる摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１．５〜約３となる摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１．５〜約３となる摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１〜４または５〜１０となる摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１〜４または５〜１０となる摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１〜４となる摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１〜４となる摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１．５〜３となる摂食状態におけるＡＵＣの絶食状態におけるＡＵＣに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１．５〜３となる摂食状態におけるＣｍａｘの絶食状態におけるＣｍａｘに対する比を有する。
【０２３１】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、対象に食事と共に投与される。一部の実施形態では、食事は、高脂肪食である。一部の実施形態では、食事は、低脂肪食である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、食事を開始した後、約５分以内に投与される。一部の実施形態では、食事は、夕食である。一部の実施形態では、食事は、朝食である。
【０２３２】
一部の実施形態では、本医薬組成物の投与は、陽性食物影響を示す。一部の実施形態では、陽性食物影響は、摂食状態および絶食状態における医薬組成物の経口投与を比較した場合の式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘ、ＡＵＣまたはそれらの組合せに関して測定される。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、約５〜約１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、約５〜約１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、約１０〜約２０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、約１０〜約２０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、約１〜約４または約５〜約１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、約１〜約４または約５〜約１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、約１〜約４である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、約１〜約４である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、約１．５〜約３である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、約１．５〜約３である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、１〜４または５〜１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、１〜４または５〜１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、１〜４である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、１〜４である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、１．５〜３である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの絶食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、１．５〜３である。
【０２３３】
誤解を回避するため、同様に、本明細書に記載されている対応する方法における使用のための、対応する式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を含む対応する医薬組成物が本明細書において提供される。
【０２３４】
誤解を回避するため、同様に、本明細書に記載されている対応する方法に使用する医薬の製造における、対応する式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の使用が本明細書において提供される。
【０２３５】
誤解を回避するため、同様に、本明細書に記載されている対応する方法に使用する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む対応する医薬組成物の使用が本明細書において提供される。
【０２３６】
グルココルチコイド負荷、副腎アンドロゲンおよび前駆体の低下
グルココルチコイドは、コルチコステロイドのクラスであり、これはステロイドホルモンのクラスである。グルココルチコイドは、ほとんどすべての脊椎動物細胞に存在するグルココルチコイド受容体に結合するコルチコステロイドである。一部の実施形態では、対象は、ある用量のグルココルチコイドの投与を同時に受けている。一部の実施形態では、グルココルチコイドは、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、酢酸フルドロコルチゾンおよび酢酸デオキシコルチコステロンから選択される。一部の実施形態では、グルココルチコイドは、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）である。一部の実施形態では、グルココルチコイドは、コルチゾンである。一部の実施形態では、グルココルチコイドは、プレドニゾンである。一部の実施形態では、グルココルチコイドは、デキサメタゾンである。
【０２３７】
一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、ヒドロコルチゾン当量で測定される。一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、ヒドロコルチゾン当量での生理学的投薬の正常上限値の倍数として測定される。いずれのグルココルチコイドも、正常なコルチゾール産生とほぼ同じグルココルチコイド効果を実現する用量で投与され得る。これは、生理学的置換または維持投薬と称される。
【０２３８】
一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に測定される生理学的用量である。一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に測定される、約４〜約１２ｍｇ／ｍ２／日の生理学的用量である。一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に測定される、約４〜約９ｍｇ／ｍ２／日の生理学的用量である。一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に測定される、約８ｍｇ／ｍ２／日未満である生理学的用量である。
【０２３９】
一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に測定される生理学的用量である。一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に測定される、約４〜約１２ｍｇ／ｍ２／日となる生理学的用量である。一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に測定される、約４〜約９ｍｇ／ｍ２／日となる生理学的用量である。一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に測定される、約８ｍｇ／ｍ２／日未満となる生理学的用量である。
【０２４０】
一部の実施形態では、対象に同時に投与されるグルココルチコイドの用量は、ヒドロコルチゾン当量での生理学的正常用量である。一部の実施形態では、対象に同時に投与されるグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に決定される。一部の実施形態では、対象に同時に投与されるグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に決定される。一部の実施形態では、ヒドロコルチゾン当量での生理学的正常用量は、約２〜約１６ｍｇ／ｍ２／日である。一部の実施形態では、ヒドロコルチゾン当量での生理学的正常用量は、約４〜約１２ｍｇ／ｍ２／日である。一部の実施形態では、ヒドロコルチゾン当量での生理学的正常用量は、約５〜約１１ｍｇ／ｍ２／日である。一部の実施形態では、ヒドロコルチゾン当量での生理学的正常用量は、約６〜約１０ｍｇ／ｍ２／日である。一部の実施形態では、ヒドロコルチゾン当量での生理学的正常用量は、約７〜約９ｍｇ／ｍ２／日である。一部の実施形態では、ヒドロコルチゾン当量での生理学的正常用量は、約４〜約９ｍｇ／ｍ２／日である。一部の実施形態では、ヒドロコルチゾン当量での生理学的正常用量は、約８ｍｇ／ｍ２／日である。一部の実施形態では、ヒドロコルチゾン当量での生理学的正常用量は、約１２ｍｇ／ｍ２／日である。一部の実施形態では、ヒドロコルチゾン当量での生理学的正常用量は、約８ｍｇ／ｍ２／日未満である。一部の実施形態では、ヒドロコルチゾン当量での生理学的正常用量は、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５もしくは約１６ｍｇ／ｍ２／日、または前記値のいずれかによって定義される範囲内である。
【０２４１】
一部の実施形態では、対象に同時に投与されるグルココルチコイド用量は、ヒドロコルチゾン当量での生理学的正常用量の正常上限値である。一部の実施形態では、対象に同時に投与されるグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に決定される。一部の実施形態では、対象に同時に投与されるグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に決定される。一部の実施形態では、正常上限値は、正常な生理学的用量の１．５倍である。一部の実施形態では、正常上限値は、正常な生理学的用量の約１．５倍である。一部の実施形態では、正常上限値は、正常な生理学的用量の約１．５倍である。一部の実施形態では、正常上限値は、正常な生理学的用量の約２倍である。一部の実施形態では、正常上限値は、正常な生理学的用量の約２．５倍である。一部の実施形態では、正常上限値は、正常な生理学的用量の約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９または約３．０倍、または前記値のいずれかによって定義される範囲内である。
【０２４２】
一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約１０％低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約２０％低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約３０％低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約４０％低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約５０％低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約６０％低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約７０％低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約２０％未満低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約２０％〜約５０％低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約５０％を超えて低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。
【０２４３】
一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、約１０％低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、約２０％低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、約３０％低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、約４０％低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、約５０％低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、約６０％低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、約７０％低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、約２０％未満低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、約２０％〜約５０％低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、約５０％を超えて低下し、この場合、グルココルチコイド用量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。
【０２４４】
一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、前記値のいずれかによって定義される範囲内で低減される。
【０２４５】
一部の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも２５％低下し、この場合、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも５０％低下し、この場合、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与の期間後、正常上限値の１．５倍未満である。一部の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与の期間後、正常限界内にある。
【０２４６】
一部の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約２５％低下し、この場合、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前の１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約５０％低下し、この場合、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前の１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与の期間後、正常上限値の約１．５倍未満である。一部の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与の期間後、正常限界内にある。
【０２４７】
一部の実施形態では、対象の１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、前記値のいずれかによって定義される範囲内に低下する。
【０２４８】
一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも２５％低下し、この場合、副腎皮質刺激ホルモンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の副腎皮質刺激ホルモンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも４０％低下し、この場合、副腎皮質刺激ホルモンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の副腎皮質刺激ホルモンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも５０％低下し、この場合、副腎皮質刺激ホルモンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の副腎皮質刺激ホルモンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、正常上限値の１．５倍未満である。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、正常限界内にある。
【０２４９】
一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約２５％低下し、この場合、副腎皮質刺激ホルモンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前の副腎皮質刺激ホルモンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約４０％低下し、この場合、副腎皮質刺激ホルモンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前の副腎皮質刺激ホルモンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約５０％低下し、この場合、副腎皮質刺激ホルモンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前の副腎皮質刺激ホルモンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、正常上限値の約１．５倍未満である。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、正常限界内にある。
【０２５０】
一部の実施形態では、対象の副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、前記値のいずれかによって定義される範囲内に低下する。
【０２５１】
一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも２５％低下し、この場合、アンドロステンジオンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のアンドロステンジオンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも３０％低下し、この場合、アンドロステンジオンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のアンドロステンジオンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも５０％低下し、この場合、アンドロステンジオンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のアンドロステンジオンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、正常上限値の１．５倍未満である。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、正常限界内にある。
【０２５２】
一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約２５％低下し、この場合、アンドロステンジオンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のアンドロステンジオンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約３０％低下し、この場合、アンドロステンジオンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のアンドロステンジオンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約５０％低下し、この場合、アンドロステンジオンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のアンドロステンジオンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、正常上限値の約１．５倍未満である。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、正常限界内にある。
【０２５３】
一部の実施形態では、対象のアンドロステンジオンのレベルは、前記値のいずれかによって定義される範囲内に低下する。
【０２５４】
一部の実施形態では、テストステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも２５％低下し、この場合、テストステロンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のテストステロンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、テストステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも３０％低下し、この場合、テストステロンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のテストステロンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、テストステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも５０％低下し、この場合、テストステロンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のテストステロンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、テストステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、正常上限値の１．５倍未満である。一部の実施形態では、テストステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、正常限界内にある。
【０２５５】
一部の実施形態では、テストステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約２５％低下し、この場合、テストステロンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のテストステロンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、テストステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約３０％低下し、この場合、テストステロンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のテストステロンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、テストステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約５０％低下し、この場合、テストステロンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のテストステロンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、テストステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、正常上限値の約１．５倍未満である。一部の実施形態では、テストステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、正常限界内にある。
【０２５６】
一部の実施形態では、対象のテストステロンのレベルは、前記値のいずれかによって定義される範囲内に低下する。
【０２５７】
一部の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、少なくとも５０％低下し、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも５０％低下し、この場合、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルおよびアンドロステンジオンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルおよびアンドロステンジオンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与の期間の後に、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、正常上限値の１．５倍未満であり、アンドロステンジオンのレベルは、正常上限値の１．５倍未満である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、正常限界内にあり、アンドロステンジオンのレベルは、正常限界内にある。
【０２５８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、少なくとも約５０％低下し、アンドロステンジオンのレベルは、少なくとも約５０％低下し、この場合、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルおよびアンドロステンジオンのレベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前の１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルおよびアンドロステンジオンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、正常上限値の約１．５倍未満であり、アンドロステンジオンのレベルは、正常上限値の約１．５倍未満である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後、１７−ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、正常限界内にあり、アンドロステンジオンのレベルは、正常限界内にある。
【０２５９】
一部の実施形態では、対象の１７−ヒドロキシプロゲステロンおよびアンドロステンジオンのレベルは、前記値のいずれかによって定義される範囲内に低下する。
【０２６０】
一部の実施形態では、対象は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、グルココルチコイド負荷の低下を示し、この場合、グルココルチコイド負荷の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド負荷に対するものである。一部の実施形態では、生活の質、疲労、睡眠、インスリン抵抗性、耐糖能、グルコース制御、脂質代謝異常、高脂血症、骨密度、骨のターンオーバー、脂肪質量、体重、中心性肥満、血圧、多毛症重症度、月経周期性、精巣副腎静止腫瘍の制御および生殖能から選択される１つまたは複数の症状は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に改善され、１つまたは複数の症状の改善は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の１つまたは複数の症状の状態に対するものである。
【０２６１】
一部の実施形態では、対象は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、グルココルチコイド負荷の低下を示し、この場合、グルココルチコイド負荷の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のグルココルチコイド負荷に対するものである。一部の実施形態では、生活の質、疲労、睡眠、インスリン抵抗性、耐糖能、グルコース制御、脂質代謝異常、高脂血症、骨密度、骨のターンオーバー、脂肪質量、体重、中心性肥満、血圧、多毛症重症度、月経周期性、精巣副腎静止腫瘍の制御および生殖能から選択されるグルココルチコイド負荷の１つまたは複数の症状は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に改善され、１つまたは複数の症状の改善は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前の１つまたは複数の症状の状態に対するものである。
【０２６２】
一部の実施形態では、対象におけるＥｕｒｏＱｏｌ５項目法５レベル（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）によって測定されるクオリティオブライフは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に改善され、この場合、ＥｕｒｏＱｏｌ５項目法５レベル（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）の改善は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のＥｕｒｏＱｏｌ５項目法５レベル（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）結果に対するものである。
【０２６３】
一部の実施形態では、対象において、倦怠感は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に低下し、この場合、倦怠感の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の倦怠感に対するものである。
【０２６４】
一部の実施形態では、対象において、睡眠は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に向上し、この場合、睡眠の向上は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の睡眠に対するものである。
【０２６５】
一部の実施形態では、対象において、インスリン抵抗性は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に低下し、この場合、インスリン抵抗性の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のインスリン抵抗性に対するものである。
【０２６６】
一部の実施形態では、対象において、耐糖能は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に低下し、この場合、耐糖能の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の耐糖能に対するものである。
【０２６７】
一部の実施形態では、対象において、グルコース制御は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に向上し、この場合、グルコース制御の向上は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルコース制御に対するものである。
【０２６８】
一部の実施形態では、対象において、脂質代謝異常を反映する脂質レベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に低下し、この場合、脂質レベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の脂質レベルに対するものである。
【０２６９】
一部の実施形態では、対象において、高脂血症を反映する脂質レベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に低下し、この場合、脂質レベルの低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の脂質レベルに対するものである。
【０２７０】
一部の実施形態では、対象において、骨密度は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に向上し、この場合、骨密度の向上は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の骨密度に対するものである。
【０２７１】
一部の実施形態では、対象において、骨ターンオーバーは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に向上し、この場合、骨ターンオーバーの向上は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の骨ターンオーバーに対するものである。
【０２７２】
一部の実施形態では、対象において、脂肪質量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に低下し、この場合、脂肪質量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の脂肪質量に対するものである。
【０２７３】
一部の実施形態では、対象において、体重は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に低下し、この場合、体重の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の体重に対するものである。
【０２７４】
一部の実施形態では、対象において、中心性肥満は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に低下し、この場合、中心性肥満の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の中心性肥満に対するものである。
【０２７５】
一部の実施形態では、対象において、血圧は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に向上し、この場合、血圧の向上は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の血圧に対するものである。
【０２７６】
一部の実施形態では、対象において、多毛症の重症度は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に低下し、この場合、多毛症の重症度の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の多毛症の重症度に対するものである。
【０２７７】
一部の実施形態では、対象において、月経周期性は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に向上し、この場合、月経周期性の向上は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の月経周期性に対するものである。
【０２７８】
一部の実施形態では、対象において、精巣の副腎静止腫瘍の制御は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に向上し、この場合、精巣の副腎静止腫瘍の制御の向上は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の精巣の副腎静止腫瘍の制御に対するものである。
【０２７９】
一部の実施形態では、対象において、生殖能は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に向上し、この場合、生殖能の向上は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の生殖能に対するものである。
【０２８０】
一部の実施形態では、対象において、性腺刺激ホルモンレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に向上し、この場合、性腺刺激ホルモンレベルの向上は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の性腺刺激ホルモンレベルに対するものである。
【０２８１】
一部の実施形態では、対象において、プロゲステロンレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に向上し、この場合、プロゲステロンレベルの向上は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のプロゲステロンレベルに対するものである。
【０２８２】
一部の実施形態では、対象において、精液レベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に向上し、この場合、精液レベルの向上は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の精液レベルに対するものである。
【０２８３】
一部の実施形態では、対象において、ＬＨ（黄体形成ホルモン）レベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に向上し、この場合、ＬＨレベルの向上は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のＬＨレベルに対するものである。
【０２８４】
一部の実施形態では、投与期間は、少なくとも約４週間である。一部の実施形態では、投与期間は、少なくとも約２４週間である。一部の実施形態では、投与期間は、少なくとも約１年間である。一部の実施形態では、投与期間は、少なくとも４週間である。一部の実施形態では、投与期間は、少なくとも２４週間である。一部の実施形態では、投与期間は、少なくとも１年間である。一部の実施形態では、投与期間は、約１日未満である。一部の実施形態では、投与期間は、約１、２、３、４、５、６もしくは７日間、または前記値のいずれかの範囲内にある。一部の実施形態では、投与期間は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３もしくは２４週間、または前記値のいずれかの範囲内にある。一部の実施形態では、投与期間は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２か月間、または前記値のいずれかの範囲内にある。比較測定は、好ましくは午前中に行われることが理解される。
【０２８５】
一部の実施形態では、対象は、小児対象である。一部の実施形態では、小児対象は、６歳未満または６歳に等しい。一部の実施形態では、小児対象は、６歳を超え、１１歳未満である。一部の実施形態では、小児対象は、１０歳を超え、１５歳未満である。一部の実施形態では、小児対象は、１４歳を超え、１９歳未満である。
【０２８６】
一部の実施形態では、対象は、成人対象である。一部の実施形態では、対象は、１８歳より高い。一部の実施形態では、対象は、女性である。一部の実施形態では、対象は、男性である。
【０２８７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、本明細書に記載されている医薬組成物として投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、実施例９に記載されている医薬組成物として投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、実施例１１に記載されている医薬組成物として投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、実施例１２に記載されている医薬組成物として投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、実施例１３に記載されている医薬組成物として投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、塩酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩として投与される。
【０２８８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、本明細書に記載されているｐ−トルエンスルホン酸塩として投与される。
【０２８９】
誤解を回避するため、同様に、本明細書に記載されている対応する方法における使用のための、対応する式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を含む対応する医薬組成物が本明細書において提供される。
【０２９０】
誤解を回避するため、同様に、本明細書に記載されている対応する方法に使用する医薬の製造における、対応する式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の使用が本明細書において提供される。
【０２９１】
誤解を回避するため、同様に、本明細書に記載されている対応する方法に使用する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む対応する医薬組成物の使用が本明細書において提供される。
【０２９２】
ｐ−トルエンスルホン酸塩
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンのｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【０２９３】
一部の実施形態では、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンのｐ−トルエンスルホン酸塩は、結晶性塩である。一部の実施形態では、ｐ−トルエンスルホン酸結晶性塩は、形態１を有する。
【０２９４】
一部の実施形態では、ｐ−トルエンスルホン酸結晶性塩は、図２７に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを有する。一部の実施形態では、ｐ−トルエンスルホン酸結晶性塩は、図２８に実質的に図示されているＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、ｐ−トルエンスルホン酸結晶性塩は、図２８に実質的に図示されている熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。
【０２９５】
一部の実施形態では、ｐ−トルエンスルホン酸結晶性塩は、２シータ（±０．２度）に関して、９．１、１１．３、１３．２、１６．３および２１．１度から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。一部の実施形態では、ｐ−トルエンスルホン酸結晶性塩は、２シータ（±０．２度）に関して、９．１、１１．３、１３．２、１６．３および２１．１度から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。一部の実施形態では、ｐ−トルエンスルホン酸結晶性塩は、２シータ（±０．２度）に関して、９．１、１１．３、１３．２、１６．３および２１．１度から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。一部の実施形態では、ｐ−トルエンスルホン酸結晶性塩は、２シータ（±０．２度）に関して、９．１、１１．３、１３．２、１６．３および２１．１度から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。一部の実施形態では、ｐ−トルエンスルホン酸結晶性塩は、２シータ（±０．２度）に関して、９．１、１１．３、１３．２、１６．３および２１．１度において、特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。一部の実施形態では、ｐ−トルエンスルホン酸結晶性塩は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにおいて約１５６℃（２２．２Ｊ／ｇ）で融解の開始を有する吸熱ピークを有する。
【０２９６】
脂質性半固体製剤
（ａ）  式（Ｉ）の化合物：
【化９】
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または薬学的に許容されるその塩、ならびに
（ｂ）  油相ビヒクル、乳化剤、非イオン性界面活性剤および可溶化剤のうちの１種または複数種
を含む医薬組成物である、脂質性半固体製剤が本明細書において提供される。
【０２９７】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、約１重量％〜約２０重量％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、約５重量％〜約１５重量％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、約１０重量％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０重量％の、または前記値のいずれかの範囲内にある式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０２９８】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、油相ビヒクルを含む。油相ビヒクルは、水との混和性に乏しい溶媒である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１重量％〜約５０重量％の油相ビヒクルを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約２０重量％〜約５０重量％の油相ビヒクルを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約３５重量％〜約４５重量％の油相ビヒクルを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約３９重量％の油相ビヒクルを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４もしくは４５重量％の、または前記値のいずれかの範囲内にある油相ビヒクルを含む。
【０２９９】
一部の実施形態では、油相ビヒクルは、中鎖トリグリセリド、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油およびｔｒａｎｓｃｕｔｏｌから選択される。一部の実施形態では、油相ビヒクルは、中鎖トリグリセリドである。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９である。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、ミグリオール８１２Ｎである。
【０３００】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、乳化剤を含む。乳化剤は、エマルションの安定剤として働く化合物または物質である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約５重量％〜約５０重量％の乳化剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１０重量％〜約３０重量％の乳化剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１５重量％〜約２５重量％の乳化剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約２０重量％の乳化剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９もしくは３０重量％の、または前記値のいずれかの範囲内にある乳化剤を含む。
【０３０１】
一部の実施形態では、乳化剤は、中鎖トリグリセリド、二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油およびｔｒａｎｓｃｕｔｏｌから選択される。一部の実施形態では、乳化剤は、二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコールである。一部の実施形態では、二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコールは、Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）ＰＧである。
【０３０２】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、非イオン性界面活性剤を含む。非イオン性界面活性剤は、溶解度またはエマルション特性を改善するために加えられる製剤構成成分である、電荷を帯びていない親水性頭部および疎水性尾部を有する物質である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約５重量％〜約５０重量％の非イオン性界面活性剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１０重量％〜約３０重量％の非イオン性界面活性剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１５重量％〜約２５重量％の非イオン性界面活性剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１９重量％の非イオン性界面活性剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９もしくは３０重量％の、または前記値のいずれかの範囲内にある非イオン性界面活性剤を含む。
【０３０３】
一部の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、オレオイルポリオキシル−６グリセリド、リノレオイルポリオキシル−６グリセリド、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリド、ポロキサマー、ＰＥＧ−３２ステアレートおよびＰＥＧ−３２水添パーム油グリセリドから選択される。一部の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドである。一部の実施形態では、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドは、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４である。
【０３０４】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、可溶化剤を含む。可溶化剤は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の溶解を補助する溶媒である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１重量％〜約５０重量％の可溶化剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１重量％〜約２０重量％の可溶化剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約５重量％〜約１５重量％の可溶化剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１１重量％の可溶化剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０重量％の、または前記値のいずれかの範囲内にある可溶化剤を含む。
【０３０５】
一部の実施形態では、可溶化剤は、オレオイルポリオキシル−６グリセリド、リノレオイルポリオキシル−６グリセリド、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドおよびポロキサマーから選択される。一部の実施形態では、可溶化剤は、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートである。一部の実施形態では、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートは、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＴＰＧＳである。一部の実施形態では、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートは、ビタミンＥ／ＴＰＧＳ２６０である。
【０３０６】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ）  ４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
（ｂ）  油相ビヒクル
（ｃ）  乳化剤
（ｄ）  非イオン性界面活性剤、および
（ｅ）  可溶化剤
を含む。
【０３０７】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ）  遊離塩基の重量基準で、約５重量％〜約１５重量％の４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
（ｂ）  約３５重量％〜約４５重量％の油相ビヒクル
（ｃ）  約１５重量％〜約２５重量％の乳化剤
（ｄ）  約１５重量％〜約２５重量％の非イオン性界面活性剤、および
（ｅ）  約５重量％〜約１５重量％の可溶化剤
を含む。
【０３０８】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ）  遊離塩基の重量基準で、約１０重量％の４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
（ｂ）  約３９重量％の油相ビヒクル
（ｃ）  約２０重量％の乳化剤
（ｄ）  約１９重量％の非イオン性界面活性剤、および
（ｅ）  約１１重量％の可溶化剤
を含む。
【０３０９】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ）  ４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミン
（ｂ）  中鎖トリグリセリド構成成分
（ｃ）  二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコール構成成分
（ｄ）  ラウロイルポリオキシル−３２グリセリド構成成分、および
（ｅ）  ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート構成成分
を含む。
【０３１０】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ）  約５重量％〜約１５重量％の４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミン
（ｂ）  約３５重量％〜約４５重量％の中鎖トリグリセリド
（ｃ）  約１５重量％〜約２５重量％の二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコール
（ｄ）  約１５重量％〜約２５重量％のラウロイルポリオキシル−３２グリセリド、および
（ｅ）  約５重量％〜約１５重量％のビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート
を含む。
【０３１１】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ）  約１０重量％の４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミン
（ｂ）  約３９重量％の中鎖トリグリセリド
（ｃ）  約２０重量％の二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコール
（ｄ）  約１９重量％のラウロイルポリオキシル−３２グリセリド、および
（ｅ）  約１１重量％のビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート
を含む。
【０３１２】
一部の実施形態では、脂質性半固体医薬組成物は、約４５℃において約１５〜約４０センチポアズの間の粘度を有する。一部の実施形態では、脂質性半固体医薬組成物は、約４５℃において約２６〜約３０センチポアズの間の粘度を有する。一部の実施形態では、脂質性半固体医薬組成物は、約６０℃において約５〜約２５センチポアズの間の粘度を有する。一部の実施形態では、脂質性半固体医薬組成物は、約６０℃において約１４〜約１８センチポアズの間の粘度を有する。
【０３１３】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムの組合せを含まない。
【０３１４】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムのうちの少なくとも１つを含まない。
【０３１５】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、結晶形態の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、アモルファス形態の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基として式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、形態Ｉである。
【０３１６】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、単位投薬形態で製剤化され、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で、約５ｍｇ〜約２００ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇの量の単位投薬形態で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で、約５０ｍｇの量の単位投薬形態で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で、約１００ｍｇの量の単位投薬形態で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で、約２５ｍｇの量の単位投薬形態で存在する。
【０３１７】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、散剤、顆粒剤、コーティング粒子、コーティング錠剤、腸溶コーティング錠剤、腸溶コーティングカプセル剤、融解ストリップ剤または融解フィルム剤の形態にある。一部の実施形態では、本医薬組成物は、錠剤形態にある。一部の実施形態では、本医薬組成物は、カプセル剤形態にある。一部の実施形態では、剤形は、コーティングされている。
【０３１８】
一部の実施形態は、医薬組成物を調製する方法であって、
（ａ）  油相ビヒクル、乳化剤、非イオン性界面活性剤および可溶化剤の混合物を加熱するステップ
（ｂ）  均一混合物になるまでステップ（ａ）の混合物を混合するステップ、ならびに
（ｃ）  式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が溶解して組成物を形成するまで、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩をステップ（ｂ）の均一混合物と混合するステップ
を含む、方法を提供する。
【０３１９】
一部の実施形態では、本方法は、
（ｄ）  カプセルシェルにステップ（ｃ）の組成物をカプセル封入して、カプセル剤を形成するステップ、ならびに
（ｅ）  バンディング剤（ｂａｎｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）およびバンディング溶媒（ｂａｎｄｉｎｇ  ｓｏｌｖｅｎｔ）の混合物中で、ステップ（ｄ）のカプセル剤をバンディングするステップ
をさらに含む。
【０３２０】
液体製剤
（ａ）  式（Ｉ）の化合物：
【化１０】
2022000473.tif 000021
または薬学的に許容されるその塩
（ｂ）  甘味剤、抗酸化剤および風味剤のうちの１種または複数種、ならびに
（ｃ）  液状ビヒクル
を含む経口溶液剤形の医薬組成物が本明細書において提供される。
【０３２１】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、約１ｗ／ｖ％〜約５０ｗ／ｖ％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、約１ｗ／ｖ％〜約１０ｗ／ｖ％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、約５ｗ／ｖ％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、約１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０ｗ／ｖ％の、または前記値のいずれかの範囲内にある式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０３２２】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、甘味剤を含む。甘味剤は、味感を改善するために添加される製剤構成成分である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．０１ｗ／ｖ％〜約１．５ｗ／ｖ％の甘味剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１ｗ／ｖ％〜約０．５ｗ／ｖ％の甘味剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１５ｗ／ｖ％の甘味剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１、０．２、０．３、０．４もしくは０．５ｗ／ｖ％の、または前記値のいずれかの範囲内にある甘味剤を含む。
【０３２３】
一部の実施形態では、甘味剤は、サッカリン、スクロース、スクラロース、アスパルテーム、デキストロース、フルクトース、マルチトール、マンニトール、ソルビトールおよびアバンテームから選択される。一部の実施形態では、甘味剤は、サッカリンである。
【０３２４】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、抗酸化剤を含む。抗酸化剤は、酸化を予防することによって安定性を改善するために含ませる製剤構成成分である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．０１ｗ／ｖ％〜約１．５ｗ／ｖ％の抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１ｗ／ｖ％〜約０．５ｗ／ｖ％の抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１７ｗ／ｖ％の抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１、０．２、０．３、０．４もしくは０．５ｗ／ｖ％の、または前記値のいずれかの範囲内にある抗酸化剤を含む。
【０３２５】
一部の実施形態では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、レシチン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノンおよびクエン酸から選択される。一部の実施形態では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンである。
【０３２６】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、風味剤を含む。風味剤は、芳香により味感をマスクするために添加される製剤構成成分である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．０１ｗ／ｖ％〜約０．５ｗ／ｖ％の風味剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．０５ｗ／ｖ％〜約０．２ｗ／ｖ％の風味剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１０ｗ／ｖ％の風味剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９もしくは０．２ｗ／ｖ％の、または前記値のいずれかの範囲内にある風味剤を含む。
【０３２７】
一部の実施形態では、風味剤は、ＦＯＮＡオレンジ風味剤、ＦＯＮＡジューシー風味剤、ＦＯＮＡグレープ風味剤、Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ  ＳＡレモン風味剤、Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ  Ｔｅｔｒａｒｏｍｅオレンジ風味剤、ＩＦＦチェリー風味剤およびＩＦＦグレープ風味剤から選択される。一部の実施形態では、風味剤は、ＦＯＮＡオレンジ風味剤である。
【０３２８】
液状ビヒクルは、経口投薬溶液としての送達目的のため、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を溶解することができる、または一部溶解することができる溶媒である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約５０ｗ／ｖ％〜約９９．９ｗ／ｖ％の液状ビヒクルを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約９０ｗ／ｖ％〜約９９ｗ／ｖ％の液状ビヒクルを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約９２ｗ／ｖ％〜約９７ｗ／ｖ％の液状ビヒクルを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約９４．６ｗ／ｖ％の液状ビヒクルを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８もしくは９９ｗ／ｖ％の、または前記値のいずれかの範囲内にある液状ビヒクルを含む。
【０３２９】
一部の実施形態では、液状ビヒクル剤は、中鎖トリグリセリド、二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油およびｔｒａｎｓｃｕｔｏｌから選択される。一部の実施形態では、液状ビヒクルは、中鎖トリグリセリドである。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、Ｌａｂｒａｆａｃ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９である。
【０３３０】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、界面活性剤をさらに含む。界面活性剤は、溶解度またはエマルション特性を改善するために添加される製剤構成成分である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１ｗ／ｖ％〜約５０ｗ／ｖ％の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１０ｗ／ｖ％〜約３０ｗ／ｖ％の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約２０ｗ／ｖ％の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９もしくは３０ｗ／ｖ％の、または前記値のいずれかの範囲内にある界面活性剤を含む。
【０３３１】
一部の実施形態では、界面活性剤は、オレオイルポリオキシル−６グリセリド、リノレオイルポリオキシル−６グリセリド、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリド、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、トウモロコシ油ＰＥＧ−６エステルおよび水添パーム油／パーム核油ＰＥＧ−６エステルから選択される。一部の実施形態では、界面活性剤は、オレオイルポリオキシル−６グリセリドである。一部の実施形態では、オレオイルポリオキシル−６グリセリドは、ＬＡＢＲＡＦＩＬ  Ｍ  １９４４ＣＳである。
【０３３２】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、約５０ｗ／ｖ％〜約９０ｗ／ｖ％の液状ビヒクルを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約７０ｗ／ｖ％〜約８０ｗ／ｖ％の液状ビヒクルを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約７５ｗ／ｖ％の液状ビヒクルを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約７４．６ｗ／ｖ％の液状ビヒクルを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９もしくは８０ｗ／ｖ％の、または前記値のいずれかの範囲内にある液状ビヒクルを含む。
【０３３３】
一部の実施形態では、液状ビヒクルは、中鎖トリグリセリド、二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油およびｔｒａｎｓｃｕｔｏｌから選択される。一部の実施形態では、液状ビヒクルは、中鎖トリグリセリドである。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、Ｌａｂｒａｆａｃ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９である。
【０３３４】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ）  ４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
（ｂ）  甘味剤
（ｃ）  抗酸化剤
（ｄ）  風味剤、および
（ｅ）  液状ビヒクル
を含む。
【０３３５】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、界面活性剤をさらに含む。
【０３３６】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ）  遊離塩基の重量基準で、約４ｗ／ｖ％〜約６ｗ／ｖ％の４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
（ｂ）  約０．１ｗ／ｖ％〜約０．２ｗ／ｖ％の甘味剤
（ｃ）  約０．１ｗ／ｖ％〜約０．２ｗ／ｖ％の抗酸化剤
（ｄ）  約０．０５ｗ／ｖ％〜約０．２ｗ／ｖ％の風味剤、および
（ｅ）  約９２ｗ／ｖ％〜約９７ｗ／ｖ％の液状ビヒクル
を含む。
【０３３７】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ）  遊離塩基の重量基準で、約５ｗ／ｖ％の４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
（ｂ）  約０．１５ｗ／ｖ％の甘味剤
（ｃ）  約０．１７ｗ／ｖ％の抗酸化剤
（ｄ）  約０．１ｗ／ｖ％の風味剤、および
（ｅ）  約９４．６ｗ／ｖ％の液状ビヒクル
を含む。
【０３３８】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ）  遊離塩基の重量基準で、約４ｗ／ｖ％〜約６ｗ／ｖ％の４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
（ｂ）  約０．１ｗ／ｖ％〜約０．２ｗ／ｖ％の甘味剤
（ｃ）  約０．１ｗ／ｖ％〜約０．２ｗ／ｖ％の抗酸化剤
（ｄ）  約０．０５ｗ／ｖ％〜約０．２ｗ／ｖ％の風味剤、
（ｅ）  約１５ｗ／ｖ％〜約２５ｗ／ｖ％の界面活性剤、および
（ｆ）  約７０ｗ／ｖ％〜約８０ｗ／ｖ％の液状ビヒクル
を含む。
【０３３９】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ）  遊離塩基の重量基準で、約５ｗ／ｖ％の４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
（ｂ）  約０．１５ｗ／ｖ％の甘味剤
（ｃ）  約０．１７ｗ／ｖ％の抗酸化剤
（ｄ）  約０．１ｗ／ｖ％の風味剤、
（ｅ）  約２０ｗ／ｖ％の界面活性剤、および
（ｆ）  約７５ｗ／ｖ％の液状ビヒクル
を含む。
【０３４０】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ）  ４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
（ｂ）  サッカリン
（ｃ）  ブチル化ヒドロキシトルエン
（ｄ）  ＦＯＮＡオレンジ風味剤、および
（ｅ）  中鎖トリグリセリド
を含む。
【０３４１】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、オレオイルポリオキシル−６グリセリドをさらに含む。
【０３４２】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ）  遊離塩基の重量基準で、約４ｗ／ｖ％〜約６ｗ／ｖ％の４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
（ｂ）  約０．１ｗ／ｖ％〜約０．２ｗ／ｖ％のサッカリン
（ｃ）  約０．１ｗ／ｖ％〜約０．２ｗ／ｖ％のブチル化ヒドロキシトルエン
（ｄ）  約０．０５ｗ／ｖ％〜約０．２ｗ／ｖ％のＦＯＮＡオレンジ風味剤、および
（ｅ）  約９２ｗ／ｖ％〜約９７ｗ／ｖ％の中鎖トリグリセリド
を含む。
【０３４３】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ）  遊離塩基の重量基準で、約５ｗ／ｖ％の４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
（ｂ）  約０．１５ｗ／ｖ％のサッカリン
（ｃ）  約０．１７ｗ／ｖ％のブチル化ヒドロキシトルエン
（ｄ）  約０．１ｗ／ｖ％のＦＯＮＡオレンジ風味剤、および
（ｅ）  約９４．６ｗ／ｖ％の中鎖トリグリセリド
を含む。
【０３４４】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ）  遊離塩基の重量基準で、約４ｗ／ｖ％〜約６ｗ／ｖ％の４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
（ｂ）  約０．１ｗ／ｖ％〜約０．２ｗ／ｖ％のサッカリン
（ｃ）  約０．１ｗ／ｖ％〜約０．２ｗ／ｖ％のブチル化ヒドロキシトルエン
（ｄ）  約０．０５ｗ／ｖ％〜約０．２ｗ／ｖ％のＦＯＮＡオレンジ風味剤
（ｅ）  約１５ｗ／ｖ％〜約２５ｗ／ｖ％のオレオイルポリオキシル−６グリセリド、および
（ｆ）  約７０ｗ／ｖ％〜約８０ｗ／ｖ％の中鎖トリグリセリド
を含む。
【０３４５】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ）  遊離塩基の重量基準で、約５ｗ／ｖ％の４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
（ｂ）  約０．１５ｗ／ｖ％のサッカリン
（ｃ）  約０．１７ｗ／ｖ％のブチル化ヒドロキシトルエン
（ｄ）  約０．１ｗ／ｖ％のＦＯＮＡオレンジ風味剤
（ｅ）  約２０ｗ／ｖ％のオレオイルポリオキシル−６グリセリド、および
（ｆ）  約７５ｗ／ｖ％の中鎖トリグリセリド
を含む。
【０３４６】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基として式（Ｉ）の化合物を含む。
【０３４７】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、単位投薬形態で製剤化され、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で、約５ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で、約７５ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬの量の単位投薬形態で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で、約５０ｍｇ／ｍＬの量の単位投薬形態で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で、約１００ｍｇ／ｍＬの量の単位投薬形態で存在する。
【０３４８】
一部の実施形態では、液体医薬組成物は、約２５℃において約１〜約５０センチポアズの間の粘度を有する。
【０３４９】
一部の実施形態は、医薬組成物を調製する方法であって、
（ａ）  液状ビヒクルを甘味剤と混合するステップ
（ｂ）  ステップ（ａ）の混合物を抗酸化剤および風味剤と混合するステップ、
（ｃ）  式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩をステップ（ｂ）の混合物と混合するステップ、ならびに
（ｄ）  ステップ（ｃ）の混合物を追加の部分の液状ビヒクルと混合するステップ
を含む、方法を提供する。
【０３５０】
一部の実施形態では、本方法のステップ（ａ）は、液状ビヒクルを甘味剤および界面活性剤と混合するステップを含む。
【０３５１】
噴霧乾燥分散体
本開示の方法および使用は、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）の処置における、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩の噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）を投与するステップ、およびＳＤＤの使用を含むことができる。
【０３５２】
一部の実施形態では、噴霧乾燥分散体中の低溶解度薬物の水性環境中での濃度および生体利用率の増大は、ＳＤＤが、例えば、以下：（１）固体分散体が実質的に均一であること；（２）薬物が、実質的にアモルファスであること；（３）ＳＤＤが、比較的高い薬物搭載量を有すること；および（４）ＳＤＤが低残留溶媒含有率を有することを含む１つまたは複数の特性を示す場合に実現される。一部の実施形態では、分散体は、水性環境に投与されると、同一環境中の薬物の結晶形態の溶解度よりも大きな、水性環境中に少なくとも一時的に溶解した薬物濃度を実現する。この水性環境は、例えば、溶解試験媒体（例えば、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液）などのｉｎ  ｖｉｔｒｏ環境、または動物、例えばヒトの胃腸（ＧＩ）管などのｉｎ  ｖｉｖｏ環境とすることができる。一部の実施形態では、水性環境は、小腸および大腸などのより低いＧＩ管である。
【０３５３】
ポリマー、および式（Ｉ）の構造：
【化１１】
2022000473.tif 000022
または薬学的に許容されるその塩を有する化合物を含有する噴霧乾燥分散体が本開示に提供される。一部の実施形態では、ＳＤＤは、中性ポリマー、腸溶性ポリマーおよびピロリドンポリマーから選択されるポリマーを含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩のポリマーに対する重量比は、約１：１〜約１：９である。
【０３５４】
一部の実施形態では、ポリマーは、中性ポリマーである。例えば、ポリマーは、任意の電荷を帯びた官能基を含まない。一部の実施形態では、中性ポリマーは、セルロースポリマーである。例えば、セルロースポリマーは、少なくとも１つのエステルおよび／またはエーテル連結置換基を有するポリマーであって、それぞれの置換基に対して、少なくとも０．０５の置換度を有する、ポリマーとすることができる。好適な中性ポリマーの例には、以下に限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）が含まれる。
【０３５５】
一部の実施形態では、ポリマーは、腸溶性ポリマーである。「腸溶性ポリマー」とは、本明細書で使用する場合、約７未満のｐＨを示す酸性条件下で、実質的に不溶性および／または実質的に安定なポリマー物質であって、約７またはそれより高いｐＨを示す条件下では、実質的に可溶性であるまたは分解し得る上記ポリマー物質である。好適な腸溶性ポリマーの例は、以下に限定されないが、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートスクシネート（ＣＡＳ）、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリビニルアルコールフタレート、ポリビニルブチレートフタレート、ポリビニルアセタールフタレート、酢酸ビニル／無水マレイン酸のコポリマー、ビニルブチルエーテル／無水マレイン酸のコポリマー、スチレン／マレイン酸モノエステルのコポリマー、アクリル酸メチル／メタクリル酸のコポリマー、スチレン／アクリル酸のコポリマー、アクリル酸メチル／メタクリル酸／アクリル酸オクチルのコポリマー、メタクリル酸／メタクリル酸メチルのコポリマー、アミノメタクリレートコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリルコポリマーおよびそれらの混合物を含む。一部の実施形態では、腸溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、アミノメタクリレートコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーおよびメタクリルコポリマーから選択される。一部の実施形態では、腸溶性ポリマーは、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（Ｅｓｓｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）によって販売されている、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマーである。一部の実施形態では、腸溶性ポリマーは、アミノメタクリレートコポリマーである。一部の実施形態では、アミノメタクリレートコポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  ＰＯ／１００である。一部の実施形態では、腸溶性ポリマーは、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーである。一部の実施形態では、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬＰＯである。一部の実施形態では、腸溶性ポリマーは、メタクリルコポリマーである。一部の実施形態では、メタクリルコポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００である。
【０３５６】
一部の実施形態では、ポリマーは、ピロリドンポリマーである。例えば、ピロリドンポリマーは、ＰＶＰのホモポリマーおよびコポリマーならびにＮ−ビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマーを含めた、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはポリビニルピロリドン酢酸ビニル（ＰＶＰ／ＶＡ）などのビニルピロリドンポリマーとすることができる。一部の実施形態では、ピロリドンポリマーはＰＶＰ／ＶＡである。一部の実施形態では、ＰＶＰ／ＶＡは、１−ビニル−２−ピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマーである。一部の実施形態では、コポリマーは、１−ビニル−２−ピロリドンおよび酢酸ビニルを、重量基準で約４０：６０〜約６０：４０または重量基準で約４５：５５〜約５５：４５などの重量基準で約３０：７０〜約７０：３０となる比で含む。一部の実施形態では、コポリマーは、１−ビニル−２−ピロリドンおよび酢酸ビニルを、約３０：７０、約３５：６５、約４０：６０、約４５：５５、約５０：５０、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５または約７０：３０となる重量比で含む。一部の実施形態では、コポリマーは、１−ビニル−２−ピロリドンおよび酢酸ビニルを、約６０：４０となる重量比で含む。
【０３５７】
一部の実施形態では、ピロリドンポリマーは、以下の構造：
【化１２】
2022000473.tif 000023
（式中、ｎの値は、ｍの値の約１〜約２倍である）を有する。例えば、ｎの値は、ｍの値の約１倍、約１．０５倍、約１．１倍、約１．１５倍、約１．１６倍、約１．２倍、約１．２５倍、約１．３倍、約１．３５倍、約１．４倍、約１．４５倍、約１．５倍、約１．５５倍、約１．６倍、約１．６５倍、約１．７倍、約１．７５倍、約１．８倍、約１．８５倍、約１．９倍、約１．９５倍もしくは約２倍の値、または前記値のいずれかによって定義される範囲内の値とすることができる。一部の実施形態では、ｎの値は、ｍの値の約１．１６倍である。一部の実施形態では、コポリマーは、コポビドンであり、ｎの値は、ｍの値の約１．１６倍である。
【０３５８】
一部の実施形態では、ピロリドンポリマーは、以下の構造：
【化１３】
2022000473.tif 000024
（式中、ｎの値は、ｍの値の１〜２倍である）を有する。例えば、ｎの値は、ｍの値の１倍、１．０５倍、１．１倍、１．１５倍、１．１６倍、１．２倍、１．２５倍、１．３倍、１．３５倍、１．４倍、１．４５倍、１．５倍、１．５５倍、１．６倍、１．６５倍、１．７倍、１．７５倍、１．８倍、１．８５倍、１．９倍、１．９５倍もしくは２倍の値、または前記値のいずれかによって定義される範囲内の値とすることができる。一部の実施形態では、ｎの値は、ｍの値の１．１６倍である。一部の実施形態では、コポリマーは、コポビドンであり、ｎの値は、ｍの値の１．１６倍である。
【０３５９】
一部の実施形態では、開示されているＳＤＤに使用されるポリマーは、ポリマーを含まないが、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の結晶形態の等価な量を含有する対照組成物に比べて、使用環境（例えば、水性環境）において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩のアモルファス形態の最大薬物濃度を向上するのに十分な量で存在する。一部の実施形態では、ＳＤＤが使用環境（例えば、水性環境）に一旦、導入されると、ポリマーは、対照組成物に比べて、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の水中濃度が向上する。対照組成物は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の溶解度に実質的に影響を及ぼす可溶化剤または他の構成成分を含んでおらず、かつ式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、対照組成物中に固体形態で存在することを理解すべきである。
【０３６０】
ＳＤＤの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩のポリマーに対する重量比は、約１：１〜約１：９である。例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩のポリマーに対する重量比は、約１：１〜約１：８、約１：１〜約１：７、約１：１〜約１：６、約１：１〜約１：５、約１：１〜約１：４、約１：１〜約１：３、約１：１〜約１：２、約１：１〜約１：１．５、約１：１．５〜約１：９または約１：２．５〜約１：４とすることができる。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩のポリマーに対する重量比は、約１：９、約１：８、約１：７．５、約１：７、約１：６、約１：５、約１：４、約１：３、約１：２．５、約１：２、約１：１．５もしくは約１：１、または前記値のいずれかによって定義される範囲内の重量比である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩のポリマーに対する重量比は、約１：９である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩のポリマーに対する重量比は、約１：１．５である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩のポリマーに対する重量比は、約１：１である。
【０３６１】
ＳＤＤの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩のポリマーに対する重量比は、１：１〜１：９である。例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩のポリマーに対する重量比は、１：１〜１：８、１：１〜１：７、１：１〜１：６、１：１〜１：５、１：１〜１：４、１：１〜１：３、１：１〜１：２、１：１〜１：１．５、１：１．５〜１：９または１：２．５〜１：４とすることができる。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩のポリマーに対する重量比は、１：９、１：８、１：７．５、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２．５、１：２、１：１．５もしくは１：１、または前記値のいずれかによって定義される範囲内の重量比である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩のポリマーに対する重量比は、１：９である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩のポリマーに対する重量比は、１：１．５である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩のポリマーに対する重量比は、１：１である。
【０３６２】
一部の実施形態では、は、噴霧乾燥分散体は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびに以下の構造を有する１−ビニル−２−ピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマーであるポリマー：
【化１４】
2022000473.tif 000025
（式中、ｎの値は、ｍの値の約１〜約２倍であり、コポリマーが、１−ビニル−２−ピロリドンおよび酢酸ビニルを約６０：４０の重量比で含む）を含み、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩のコポリマーに対する重量比は、約１：１〜約１：９である。
【０３６３】
一部の実施形態では、噴霧乾燥分散体は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびに以下の構造を有する１−ビニル−２−ピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマーであるポリマー：
【化１５】
2022000473.tif 000026
（式中、ｎの値は、ｍの値の１〜２倍であり、コポリマーが、１−ビニル−２−ピロリドンおよび酢酸ビニルを６０：４０の重量比で含む）を含み、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩のコポリマーに対する重量比は、１：１〜１：９である。
【０３６４】
ＳＤＤの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩およびポリマーは、一緒になって均一粒子を形成する。一部の実施形態では、粒子は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩およびポリマーを含む、実質的に均一な組成物である。本明細書で使用する場合、「実質的に均一な」とは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、ポリマー全体にできる限り均一に分散されており、ポリマーに分散している式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の固溶体と考えることができることを意味する。分散体は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩からなる集中したいくつかの領域を有する一方、分散体自体は、分散体が実質的に均一であることを実証する、単一ガラス転移温度（Ｔｇ）を有する。これは、２つの個別のＴｇ、すなわち式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つおよびポリマーの１つを一般に示す、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の純粋なアモルファス粒子および純粋なアモルファスポリマー粒子の単一物理混合物とは対照的である。「Ｔｇ」とは、本明細書で使用する場合、段階的な加熱を受けると、ガラス状態からゴム状態への比較的急速な（例えば、１０〜１００秒）物理的変化を受ける、ガラス製材料である、特徴的な温度である。
【０３６５】
一部の実施形態では、粒子は、約５μｍ〜約９５μｍ、約５μｍ〜約９０μｍ、約５μｍ〜約８５μｍ、約５μｍ〜約８０μｍ、約５μｍ〜約７５μｍ、約５μｍ〜約７０μｍ、約５μｍ〜約６５μｍ、約５μｍ〜約６０μｍ、約５μｍ〜約５５μｍ、約５μｍ〜約５０μｍ、約５μｍ〜約４５μｍ、約５μｍ〜約４０μｍ、約５μｍ〜約３５μｍ、約５μｍ〜約３０μｍ、約５μｍ〜約２５μｍ、約５μｍ〜約２０μｍ、約５μｍ〜約１５μｍ、約５μｍ〜約１０μｍ、約１０μｍ〜約１００μｍ、約１０μｍ〜約９５μｍ、約１０μｍ〜約９０μｍ、約１０μｍ〜約８５μｍ、約１０μｍ〜約８０μｍ、約１０μｍ〜約７５μｍ、約１０μｍ〜約７０μｍ、約１０μｍ〜約６５μｍ、約１０μｍ〜約６０μｍ、約１０μｍ〜約５５μｍ、約１０μｍ〜約５０μｍ、約１０μｍ〜約４５μｍ、約１０μｍ〜約４０μｍ、約１０μｍ〜約３５μｍ、約１０μｍ〜約３０μｍ、約１０μｍ〜約２５μｍ、約１０μｍ〜約２０μｍ、約１０μｍ〜約１５μｍ、約１５μｍ〜約１００μｍ、約１５μｍ〜約９５μｍ、約１５μｍ〜約９０μｍ、約１５μｍ〜約８５μｍ、約１５μｍ〜約８０μｍ、約１５μｍ〜約７５μｍ、約１５μｍ〜約７０μｍ、約１５μｍ〜約６５μｍ、約１５μｍ〜約６０μｍ、約１５μｍ〜約５５μｍ、約１５μｍ〜約５０μｍ、約１５μｍ〜約４５μｍ、約１５μｍ〜約４０μｍ、約１５μｍ〜約３５μｍ、約１５μｍ〜約３０μｍ、約１５μｍ〜約２５μｍ、約１５μｍ〜約２０μｍ、約２０μｍ〜約１００μｍ、約２０μｍ〜約９５μｍ、約２０μｍ〜約９０μｍ、約２０μｍ〜約８５μｍ、約２０μｍ〜約８０μｍ、約２０μｍ〜約７５μｍ、約２０μｍ〜約７０μｍ、約２０μｍ〜約６５μｍ、約２０μｍ〜約６０μｍ、約２０μｍ〜約５５μｍ、約２０μｍ〜約５０μｍ、約２０μｍ〜約４５μｍ、約２０μｍ〜約４０μｍ、約２０μｍ〜約３５μｍ、約２０μｍ〜約３０μｍ、約２０μｍ〜約２５μｍ、約２５μｍ〜約１００μｍ、約２５μｍ〜約９５μｍ、約２５μｍ〜約９０μｍ、約２５μｍ〜約８５μｍ、約２５μｍ〜約８０μｍ、約２５μｍ〜約７５μｍ、約２５μｍ〜約７０μｍ、約２５μｍ〜約６５μｍ、約２５μｍ〜約６０μｍ、約２５μｍ〜約５５μｍ、約２５μｍ〜約５０μｍ、約２５μｍ〜約４５μｍ、約２５μｍ〜約４０μｍ、約２５μｍ〜約３５μｍ、約２５μｍ〜約３０μｍ、約３０μｍ〜約１００μｍ、約３０μｍ〜約９５μｍ、約３０μｍ〜約９０μｍ、約３０μｍ〜約８５μｍ、約３０μｍ〜約８０μｍ、約３０μｍ〜約７５μｍ、約３０μｍ〜約７０μｍ、約３０μｍ〜約６５μｍ、約３０μｍ〜約６０μｍ、約３０μｍ〜約５５μｍ、約３０μｍ〜約５０μｍ、約３０μｍ〜約４５μｍ、約３０μｍ〜約４０μｍ、約３０μｍ〜約３５μｍ、約３５μｍ〜約１００μｍ、約３５μｍ〜約９５μｍ、約３５μｍ〜約９０μｍ、約３５μｍ〜約８５μｍ、約３５μｍ〜約８０μｍ、約３５μｍ〜約７５μｍ、約３５μｍ〜約７０μｍ、約３５μｍ〜約６５μｍ、約３５μｍ〜約６０μｍ、約３５μｍ〜約５５μｍ、約３５μｍ〜約５０μｍ、約３５μｍ〜約４５μｍ、約３５μｍ〜約４０μｍ、約４０μｍ〜約１００μｍ、約４０μｍ〜約９５μｍ、約４０μｍ〜約９０μｍ、約４０μｍ〜約８５μｍ、約４０μｍ〜約８０μｍ、約４０μｍ〜約７５μｍ、約４０μｍ〜約７０μｍ、約４０μｍ〜約６５μｍ、約４０μｍ〜約６０μｍ、約４０μｍ〜約５５μｍ、約４０μｍ〜約５０μｍ、約４０μｍ〜約４５μｍ、約４５μｍ〜約１００μｍ、約４５μｍ〜約９５μｍ、約４５μｍ〜約９０μｍ、約４５μｍ〜約８５μｍ、約４５μｍ〜約８０μｍ、約４５μｍ〜約７５μｍ、約４５μｍ〜約７０μｍ、約４５μｍ〜約６５μｍ、約４５μｍ〜約６０μｍ、約４５μｍ〜約５５μｍ、約４５μｍ〜約５０μｍ、約５０μｍ〜約１００μｍ、約５０μｍ〜約９５μｍ、約５０μｍ〜約９０μｍ、約５０μｍ〜約８５μｍ、約５０μｍ〜約８０μｍ、約５０μｍ〜約７５μｍ、約５０μｍ〜約７０μｍ、約５０μｍ〜約６５μｍ、約５０μｍ〜約６０μｍ、約５０μｍ〜約５５μｍ、約５５μｍ〜約１００μｍ、約５５μｍ〜約９５μｍ、約５５μｍ〜約９０μｍ、約５５μｍ〜約８５μｍ、約５５μｍ〜約８０μｍ、約５５μｍ〜約７５μｍ、約５５μｍ〜約７０μｍ、約５５μｍ〜約６５μｍ、約５５μｍ〜約６０μｍ、約６０μｍ〜約１００μｍ、約６０μｍ〜約９５μｍ、約６０μｍ〜約９０μｍ、約６０μｍ〜約８５μｍ、約６０μｍ〜約８０μｍ、約６０μｍ〜約７５μｍ、約６０μｍ〜約７０μｍ、約６０μｍ〜約６５μｍ、約６５μｍ〜約１００μｍ、約６５μｍ〜約９５μｍ、約６５μｍ〜約９０μｍ、約６５μｍ〜約８５μｍ、約６５μｍ〜約８０μｍ、約６５μｍ〜約７５μｍ、約６５μｍ〜約７０μｍ、約７０μｍ〜約１００μｍ、約７０μｍ〜約９５μｍ、約７０μｍ〜約９０μｍ、約７０μｍ〜約８５μｍ、約７０μｍ〜約８０μｍ、約７０μｍ〜約７５μｍ、約７５μｍ〜約１００μｍ、約７５μｍ〜約９５μｍ、約７５μｍ〜約９０μｍ、約７５μｍ〜約８５μｍ、約７５μｍ〜約８０μｍ、約８０μｍ〜約１００μｍ、約８０μｍ〜約９５μｍ、約８０μｍ〜約９０μｍ、約８０μｍ〜約８５μｍ、約８５μｍ〜約１００μｍ、約８５μｍ〜約９５μｍ、約８５μｍ〜約９０μｍ、約９０μｍ〜約１００μｍ、約９０μｍ〜約９５μｍ、または約９５μｍ〜約１００μｍなどの、約５μｍ〜約１００μｍの粒径分布（Ｄ値、Ｄ５０）を有する。一部の実施形態では、Ｄ５０は、約５μｍ、約１０μｍ、約１５μｍ、約１６μｍ、約２０μｍ、約２５μｍ、約３０μｍ、約３５μｍ、約４０μｍ、約４５μｍ、約５０μｍ、約５５μｍ、約６０μｍ、約６５μｍ、約７０μｍ、約７５μｍ、約８０μｍ、約８５μｍ、約９０μｍ、約９５μｍまたは約１００μｍである。一部の実施形態では、Ｄ５０は、約１０μｍ、約１１μｍ、約１２μｍ、約１３μｍ、約１４μｍ、約１５μｍ、約１６μｍ、約１７μｍ、約１８μｍ、約１９μｍもしくは約２０μｍ、または前記値のいずれかによって定義される範囲内の値である。一部の実施形態では、Ｄ５０値は、約１６μｍである。Ｄ５０値は、当業者に周知の慣用的な粒径測定技法によって測定することができる。このような技法としては、例えば、沈降フィールドフロー分画、光子相関分光法、光散乱、レーザー回折およびディスク遠心分離が含まれる。
【０３６６】
一部の実施形態では、粒子は、５μｍ〜９５μｍ、５μｍ〜９０μｍ、５μｍ〜８５μｍ、５μｍ〜８０μｍ、５μｍ〜７５μｍ、５μｍ〜７０μｍ、５μｍ〜６５μｍ、５μｍ〜６０μｍ、５μｍ〜５５μｍ、５μｍ〜５０μｍ、５μｍ〜４５μｍ、５μｍ〜４０μｍ、５μｍ〜３５μｍ、５μｍ〜３０μｍ、５μｍ〜２５μｍ、５μｍ〜２０μｍ、５μｍ〜１５μｍ、５μｍ〜１０μｍ、１０μｍ〜１００μｍ、１０μｍ〜９５μｍ、１０μｍ〜９０μｍ、１０μｍ〜８５μｍ、１０μｍ〜８０μｍ、１０μｍ〜７５μｍ、１０μｍ〜７０μｍ、１０μｍ〜６５μｍ、１０μｍ〜６０μｍ、１０μｍ〜５５μｍ、１０μｍ〜５０μｍ、１０μｍ〜４５μｍ、１０μｍ〜４０μｍ、１０μｍ〜３５μｍ、１０μｍ〜３０μｍ、１０μｍ〜２５μｍ、１０μｍ〜２０μｍ、１０μｍ〜１５μｍ、１５μｍ〜１００μｍ、１５μｍ〜９５μｍ、１５μｍ〜９０μｍ、１５μｍ〜８５μｍ、１５μｍ〜８０μｍ、１５μｍ〜７５μｍ、１５μｍ〜７０μｍ、１５μｍ〜６５μｍ、１５μｍ〜６０μｍ、１５μｍ〜５５μｍ、１５μｍ〜５０μｍ、１５μｍ〜４５μｍ、１５μｍ〜４０μｍ、１５μｍ〜３５μｍ、１５μｍ〜３０μｍ、１５μｍ〜２５μｍ、１５μｍ〜２０μｍ、２０μｍ〜１００μｍ、２０μｍ〜９５μｍ、２０μｍ〜９０μｍ、２０μｍ〜８５μｍ、２０μｍ〜８０μｍ、２０μｍ〜７５μｍ、２０μｍ〜７０μｍ、２０μｍ〜６５μｍ、２０μｍ〜６０μｍ、２０μｍ〜５５μｍ、２０μｍ〜５０μｍ、２０μｍ〜４５μｍ、２０μｍ〜４０μｍ、２０μｍ〜３５μｍ、２０μｍ〜３０μｍ、２０μｍ〜２５μｍ、２５μｍ〜１００μｍ、２５μｍ〜９５μｍ、２５μｍ〜９０μｍ、２５μｍ〜８５μｍ、２５μｍ〜８０μｍ、２５μｍ〜７５μｍ、２５μｍ〜７０μｍ、２５μｍ〜６５μｍ、２５μｍ〜６０μｍ、２５μｍ〜５５μｍ、２５μｍ〜５０μｍ、２５μｍ〜４５μｍ、２５μｍ〜４０μｍ、２５μｍ〜３５μｍ、２５μｍ〜３０μｍ、３０μｍ〜１００μｍ、３０μｍ〜９５μｍ、３０μｍ〜９０μｍ、３０μｍ〜８５μｍ、３０μｍ〜８０μｍ、３０μｍ〜７５μｍ、３０μｍ〜７０μｍ、３０μｍ〜６５μｍ、３０μｍ〜６０μｍ、３０μｍ〜５５μｍ、３０μｍ〜５０μｍ、３０μｍ〜４５μｍ、３０μｍ〜４０μｍ、３０μｍ〜３５μｍ、３５μｍ〜１００μｍ、３５μｍ〜９５μｍ、３５μｍ〜９０μｍ、３５μｍ〜８５μｍ、３５μｍ〜８０μｍ、３５μｍ〜７５μｍ、３５μｍ〜７０μｍ、３５μｍ〜６５μｍ、３５μｍ〜６０μｍ、３５μｍ〜５５μｍ、３５μｍ〜５０μｍ、３５μｍ〜４５μｍ、３５μｍ〜４０μｍ、４０μｍ〜１００μｍ、４０μｍ〜９５μｍ、４０μｍ〜９０μｍ、４０μｍ〜８５μｍ、４０μｍ〜８０μｍ、４０μｍ〜７５μｍ、４０μｍ〜７０μｍ、４０μｍ〜６５μｍ、４０μｍ〜６０μｍ、４０μｍ〜５５μｍ、４０μｍ〜５０μｍ、４０μｍ〜４５μｍ、４５μｍ〜１００μｍ、４５μｍ〜９５μｍ、４５μｍ〜９０μｍ、４５μｍ〜８５μｍ、４５μｍ〜８０μｍ、４５μｍ〜７５μｍ、４５μｍ〜７０μｍ、４５μｍ〜６５μｍ、４５μｍ〜６０μｍ、４５μｍ〜５５μｍ、４５μｍ〜５０μｍ、５０μｍ〜１００μｍ、５０μｍ〜９５μｍ、５０μｍ〜９０μｍ、５０μｍ〜８５μｍ、５０μｍ〜８０μｍ、５０μｍ〜７５μｍ、５０μｍ〜７０μｍ、５０μｍ〜６５μｍ、５０μｍ〜６０μｍ、５０μｍ〜５５μｍ、５５μｍ〜１００μｍ、５５μｍ〜９５μｍ、５５μｍ〜９０μｍ、５５μｍ〜８５μｍ、５５μｍ〜８０μｍ、５５μｍ〜７５μｍ、５５μｍ〜７０μｍ、５５μｍ〜６５μｍ、５５μｍ〜６０μｍ、６０μｍ〜１００μｍ、６０μｍ〜９５μｍ、６０μｍ〜９０μｍ、６０μｍ〜８５μｍ、６０μｍ〜８０μｍ、６０μｍ〜７５μｍ、６０μｍ〜７０μｍ、６０μｍ〜６５μｍ、６５μｍ〜１００μｍ、６５μｍ〜９５μｍ、６５μｍ〜９０μｍ、６５μｍ〜８５μｍ、６５μｍ〜８０μｍ、６５μｍ〜７５μｍ、６５μｍ〜７０μｍ、７０μｍ〜１００μｍ、７０μｍ〜９５μｍ、７０μｍ〜９０μｍ、７０μｍ〜８５μｍ、７０μｍ〜８０μｍ、７０μｍ〜７５μｍ、７５μｍ〜１００μｍ、７５μｍ〜９５μｍ、７５μｍ〜９０μｍ、７５μｍ〜８５μｍ、７５μｍ〜８０μｍ、８０μｍ〜１００μｍ、８０μｍ〜９５μｍ、８０μｍ〜９０μｍ、８０μｍ〜８５μｍ、８５μｍ〜１００μｍ、８５μｍ〜９５μｍ、８５μｍ〜９０μｍ、９０μｍ〜１００μｍ、９０μｍ〜９５μｍ、または９５μｍ〜１００μｍなどの、５μｍ〜１００μｍの粒径分布（Ｄ値、Ｄ５０）を有する。一部の実施形態では、Ｄ５０は、５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、１６μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ、５５μｍ、６０μｍ、６５μｍ、７０μｍ、７５μｍ、８０μｍ、８５μｍ、９０μｍ、９５μｍまたは１００μｍである。一部の実施形態では、Ｄ５０は、１０μｍ、１１μｍ、１２μｍ、１３μｍ、１４μｍ、１５μｍ、１６μｍ、１７μｍ、１８μｍ、１９μｍもしくは２０μｍ、または前記値のいずれかによって定義される範囲内の値である。一部の実施形態では、Ｄ５０値は、１６μｍである。Ｄ５０値は、当業者に周知の慣用的な粒径測定技法によって測定することができる。このような技法としては、例えば、沈降フィールドフロー分画、光子相関分光法、光散乱、レーザー回折およびディスク遠心分離が含まれる。
【０３６７】
本開示のＳＤＤは、低い残留溶媒含有率を有する。「残留溶媒含有率」とは、本明細書で使用する場合、噴霧乾燥器から出た直後の、噴霧乾燥後のＳＤＤ中に存在する溶媒の量を指す。ＳＤＤ中の溶媒が存在すると、分散体のガラス転移温度（Ｔｇ）が低下する。一部の実施形態では、ＳＤＤ中の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の移動度、およびそれが相分離して結晶化する性向は、ＳＤＤ中の残留溶媒の量が低下するにつれて低下する。一部の実施形態では、ＳＤＤは、約５重量％以下または約１重量％以下などの、約１０重量％以下の残留溶媒含有率を有する。例えば、ＳＤＤは、約２重量％、約１．９重量％、約１．８重量％、約１．７重量％、約１．６重量％、約１．５重量％、約１．４重量％、約１．３重量％、約１．２重量％、約１．１重量％、約１重量％、約０．９重量％、約０．８重量％、約０．７重量％、約０．６重量％、約０．５重量％またはそれ未満の残留溶媒含有率を有する。一部の実施形態では、ＳＤＤは、約２重量％未満の残留溶媒含有率を有する。一部の実施形態では、ＳＤＤは、約１重量％未満の残留溶媒含有率を有する。一部の実施形態では、ＳＤＤは、約０．５重量％またはそれ未満の残留溶媒含有率を有する。一部の実施形態では、ＳＤＤは、５重量％以下または１重量％以下などの、１０重量％以下の残留溶媒含有率を有する。例えば、ＳＤＤは、２重量％、１．９重量％、１．８重量％、１．７重量％、１．６重量％、１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％またはそれ未満の残留溶媒含有率を有することがある。一部の実施形態では、ＳＤＤは、２重量％未満の残留溶媒含有率を有する。一部の実施形態では、ＳＤＤは、１重量％未満の残留溶媒含有率を有する。一部の実施形態では、ＳＤＤは、０．５重量％またはそれ未満の残留溶媒含有率を有する。
【０３６８】
一部の実施形態では、噴霧乾燥分散体中の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、実質的にアモルファスである。本明細書で使用する場合、「実質的にアモルファス」は、アモルファス形態にある式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、少なくとも６０重量％であること、および存在する結晶形態の量が、２０重量％を超えないことを意味する。一部の実施形態では、分散体中の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、「ほとんど完全なアモルファス」であり、薬物の少なくとも９０重量％がアモルファスであること、または結晶形態にある式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、１０重量％を超えないことを意味する。結晶性薬物の量は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）分析、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、偏光光学顕微鏡法（ＰＬＭ）、または結晶性物質を検出するために使用される任意の他の標準的な定量的もしくは定性的測定によって測定することができる。いかなる理論によっても拘泥されることを望むものではないが、アモルファスまたは非結晶形態は、ポリマーと組み合わされて、所望の位置、例えば腸において、より大きな溶解および吸収の容易さをもたらし、ポリマーを含まない式（Ｉ）の化合物の結晶形態と比べて、生体利用率が向上すると考えられる。
【０３６９】
噴霧乾燥分散体を調製するプロセス
本明細書に記載されているＳＤＤなどの、ポリマーおよび式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する噴霧乾燥分散体を調製する方法が本開示において提供される。一部の実施形態では、本方法は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、およびポリマーを有機溶媒に溶解して溶液を形成するステップ、ならびに該溶液を噴霧乾燥して噴霧乾燥分散体を生成するステップであって、噴霧乾燥により、式（Ｉ）の化合物およびポリマーの均一粒子が形成される、ステップを含む。一部の実施形態では、噴霧乾燥によって得られる生成物は、溶媒または溶媒混合物を除去するために乾燥される。一部の実施形態では、有機溶媒は、アセトンである。
【０３７０】
本明細書において開示されているＳＤＤは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、１つまたは複数のポリマーおよび適切な溶媒または溶媒混合物を含む混合物を噴霧乾燥することによって得ることができる。噴霧乾燥は、例えば、固体および溶媒または溶媒混合物を含有する液状混合物の噴霧化、および溶媒または溶媒混合物の除去を含む。噴霧化は、例えば、２流体ノズル、または圧力ノズル、またはエレクトロソニックノズルにより、または回転式ディスク上で行われ得る。
【０３７１】
噴霧乾燥により、液状フィードは乾燥微粒子形態に変換される。一部の実施形態では、噴霧乾燥は、液体フィード溶液の液滴噴霧体への噴霧化、および乾燥チャンバ中、液滴の熱空気またはガスへの接触を含む。噴霧乾燥されることになる組成物は、選択された噴霧乾燥装置を使用して噴霧化され得る、任意の溶液、粗い懸濁物、スラリー、コロイド状分散液またはペーストとすることができる。一部の実施形態では、本組成物は、濁りがなく、不溶固体を含まない溶液である。一部の実施形態では、噴霧剤は、回転式（ホイール式）またはノズル噴霧器のどちらか一方により生成される。液滴からの水分蒸発および乾燥粒子の形成は、制御温度および気流条件下で進む。市販のタイプの装置を使用して、噴霧乾燥を行うことができる。例えば、市販の噴霧乾燥器は、Ｂｕｃｈｉ  Ｌｔｄ．およびＮｉｒｏ（例えば、Ｎｉｒｏにより製造されているスプレー乾燥器のＰＳＤライン）によって製造される。噴霧乾燥の技法および方法はまた、Ｐｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，  ６ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｒ．  Ｈ．  Ｐｅｒｒｙ，  Ｄ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎ  ＆  Ｊ．  Ｏ．  Ｍａｌｏｎｅｙ，  ｅｄｓ．，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏ．  （１９８４）；  ａｎｄ  Ｍａｒｓｈａｌｌ，  “Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ”  ５０，  Ｃｈｅｍ．  Ｅｎｇ．  Ｐｒｏｇ．  Ｍｏｎｏｇｒ．  Ｓｅｒｉｅｓ  ２  （１９５４）に見出すことができる。
【０３７２】
一部の実施形態では、噴霧乾燥は、約４０℃〜約１００℃、例えば、約６０℃〜約８０℃または約７０℃〜約７５℃の入口温度で行われる。一部の実施形態では、噴霧乾燥は、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約７０℃、約７２℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃もしくは約１００℃、または前記値のいずれかによって定義される範囲内の入口温度で行われる。一部の実施形態では、入口温度は、約６０℃〜約８０℃である。一部の実施形態では、噴霧乾燥は、約６１℃、約６３℃、約６５℃、約６７℃、約６９℃、約７１℃、約７３℃、約７５℃、約７７℃、約７９℃、約８１℃、約８３℃もしくは約８５℃、または前記値のいずれかによって定義される範囲内の入口温度で行われる。一部の実施形態では、入口温度は、約７２℃である。
【０３７３】
一部の実施形態では、噴霧乾燥は、４０℃〜１００℃、例えば、６０℃〜８０℃または７０℃〜７５℃の入口温度で行われる。一部の実施形態では、噴霧乾燥は、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、７０℃、７２℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃もしくは１００℃、または前記値のいずれかによって定義される範囲内の入口温度で行われる。一部の実施形態では、入口温度は、６０℃〜８０℃である。一部の実施形態では、噴霧乾燥は、６１℃、６３℃、６５℃、６７℃、６９℃、７１℃、７３℃、７５℃、７７℃、７９℃、８１℃、８３℃もしくは８５℃、または前記値のいずれかによって定義される範囲内の入口温度で行われる。一部の実施形態では、入口温度は、７２℃である。
【０３７４】
一部の実施形態では、噴霧乾燥は、約２０℃〜約７５℃、例えば、約２５℃〜約５０℃または約３０℃〜約４０℃の出口温度で行われる。一部の実施形態では、噴霧乾燥は、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃もしくは約７５℃、または前記値のいずれかによって定義される範囲内の出口温度で行われる。一部の実施形態では、出口温度は、約２５℃〜約４５℃である。一部の実施形態では、噴霧乾燥は、約２４℃、約２６℃、約２８℃、約３０℃、約３２℃、約３４℃、約３６℃、約３８℃、約４０℃、約４２℃、約４４℃もしくは約４６℃、または前記値のいずれかによって定義される範囲内の出口温度で行われる。一部の実施形態では、出口温度は、約３５℃である。
【０３７５】
一部の実施形態では、噴霧乾燥は、２０℃〜７５℃、例えば、２５℃〜５０℃または３０℃〜４０℃の出口温度で行われる。一部の実施形態では、噴霧乾燥は、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃もしくは７５℃、または前記値のいずれかによって定義される範囲内の出口温度で行われる。一部の実施形態では、出口温度は、２５℃〜４５℃である。一部の実施形態では、噴霧乾燥は、２４℃、２６℃、２８℃、３０℃、３２℃、３４℃、３６℃、３８℃、４０℃、４２℃、４４℃もしくは４６℃、または前記値のいずれかによって定義される範囲内の出口温度で行われる。一部の実施形態では、出口温度は、３５℃である。
【０３７６】
一部の実施形態では、本方法は、噴霧乾燥分散体の形成後に有機溶媒を除去するステップを含む。一部の実施形態では、有機溶媒は、ＳＤＤを乾燥することによって除去される。一部の実施形態では、流動床乾燥法、真空乾燥法、トレイ乾燥法、マイクロ波乾燥法、回転式ドラム乾燥法またはバイコニカル真空乾燥法などの二次乾燥プロセスを使用して、有機溶媒などの残留溶媒を薬学的に許容されるレベルにまで除去または低減する。一部の実施形態では、ＳＤＤは、対流トレイ乾燥器を用いて乾燥される。
【０３７７】
一部の実施形態では、本開示の方法によって生成した均一粒子は、約０．２ｇ／ｍＬ未満または約０．１５ｇ／ｍＬ未満のかさ密度を有する。一部の実施形態では、本開示の方法によって生成される均一粒子は、約０．１９ｇ／ｍＬ、約０．１８ｇ／ｍＬ、約０．１７ｇ／ｍＬ、約０．１６ｇ／ｍＬ、約０．１５ｇ／ｍＬ、約０．１４ｇ／ｍＬ、約０．１３ｇ／ｍＬ、約０．１２ｇ／ｍＬ、約０．１１ｇ／ｍＬ、約０．１ｇ／ｍＬ、約０．０９ｇ／ｍＬ、約０．０８ｇ／ｍＬ、約０．０７ｇ／ｍＬ、約０．０６ｇ／ｍＬもしくは約０．０５ｇ／ｍＬ、または前記値のいずれかによって定義される範囲内のかさ密度を有する。一部の実施形態では、本開示の方法によって生成した均一粒子は、０．２ｇ／ｍＬ未満または０．１５ｇ／ｍＬ未満のかさ密度を有する。一部の実施形態では、本開示の方法によって生成される均一粒子は、０．１９ｇ／ｍＬ、０．１８ｇ／ｍＬ、０．１７ｇ／ｍＬ、０．１６ｇ／ｍＬ、０．１５ｇ／ｍＬ、０．１４ｇ／ｍＬ、０．１３ｇ／ｍＬ、０．１２ｇ／ｍＬ、０．１１ｇ／ｍＬ、０．１ｇ／ｍＬ、０．０９ｇ／ｍＬ、０．０８ｇ／ｍＬ、０．０７ｇ／ｍＬ、０．０６ｇ／ｍＬもしくは０．０５ｇ／ｍＬ、または前記値のいずれかによって定義される範囲内のかさ密度を有する。用語「かさ密度」とは、本明細書で使用する場合、粉末の特性を指し、この材料の多数の粒子の質量を粉末が占有する総体積によって除算したものとして定義される。総体積は、粒子体積、粒子間空隙体積および粒子内細孔体積を含む。
【０３７８】
一部の実施形態では、本開示の方法によって生成した均一粒子は、約０．３ｇ／ｍＬ未満または約０．２５ｇ／ｍＬ未満のタップ密度を有する。一部の実施形態では、本開示の方法によって生成した均一粒子は、約０．２９ｇ／ｍＬ、約０．２８ｇ／ｍＬ、約０．２７ｇ／ｍＬ、約０．２６ｇ／ｍＬ、約０．２５ｇ／ｍＬ、約０．２４ｇ／ｍＬ、約０．２３ｇ／ｍＬ、約０．２２ｇ／ｍＬ、約０．２１ｇ／ｍＬ、約０．２ｇ／ｍＬもしくは約０．１９ｇ／ｍＬ、または前記値のいずれかによって定義される範囲内にあるタップ密度を有する。一部の実施形態では、本開示の方法によって生成した均一粒子は、０．３ｇ／ｍＬ未満または０．２５ｇ／ｍＬ未満のタップ密度を有する。一部の実施形態では、本開示の方法によって生成した均一粒子は、０．２９ｇ／ｍＬ、０．２８ｇ／ｍＬ、０．２７ｇ／ｍＬ、０．２６ｇ／ｍＬ、０．２５ｇ／ｍＬ、０．２４ｇ／ｍＬ、０．２３ｇ／ｍＬ、０．２２ｇ／ｍＬ、０．２１ｇ／ｍＬ、０．２ｇ／ｍＬもしくは０．１９ｇ／ｍＬ、または前記値のいずれかによって定義される範囲内にあるタップ密度を有する。用語「タップ密度（ｔａｐ  ｄｅｎｓｉｔｙ）」または「タップ密度（ｔａｐｐｅｄ  ｄｅｎｓｉｔｙ）」は、本明細書で使用する場合、粉末の密度の尺度を指す。医薬品粉末のタップ密度は、タップ密度試験装置を使用して決定され、この装置は、衝撃力および振動数を固定して粉末を軽くたたくよう設定されている。米国薬局方法によるタップ密度は、タップ数の線形プログレッションによって決定される。
【０３７９】
重水素化化合物
同様に、以下の式（ＩＩ）の構造を有する化合物：
【化１６】
2022000473.tif 000027
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｃ（ＲＡ）３であり、
ＲＡはそれぞれ、独立して、水素または重水素であり、
Ｒ２はそれぞれ、独立して、水素または重水素であり、
Ｒ３はそれぞれ、独立して、水素または重水素であり、
Ｒ４は、
【化１７】
2022000473.tif 000028
であり、
Ｒ５は、水素または重水素であり、
Ｒ６は、Ｃ（ＲＡ）３であり、
Ｒ７は、Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＡ、ＲＢ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５のうちの少なくとも１つは、重水素である）が、本明細書において開示されている。
【０３８０】
本明細書において提供されている化合物に関すると、特定の原子位置が、重水素または「Ｄ」または「ｄ」を有すると指定されている場合、その位置における重水素の存在量は、重水素の天然の存在量（これは、約０．０１５％である）よりも実質的に大きいことが理解される。重水素を有すると指定されている位置は、通常、ある種の実施形態では、指定した各重水素位置において、少なくとも３５００（５２．５％重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取込み）または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取込み）となる最小の同位体濃縮係数を有する。
【０３８１】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、以下のうちの１つ、または薬学的に許容されるその塩：
【化１８−１】
2022000473.tif 000029
【化１８−２】
2022000473.tif 000030
とすることができる。
【０３８２】
医薬組成物
本明細書において開示されている方法および使用は、式（Ｉ）の化合物を医薬組成物として投与するステップを含むことができる。
【０３８３】
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む医薬組成物で投与される。
【０３８４】
同様に、本明細書に記載されている方法のいずれかにおける使用のための、４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロパ−２−イニル−１，３−チアゾール−２−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が、本明細書において提供される。
【０３８５】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法および使用は、例えば実施例１に指定されている、式（Ｉ）の化合物の噴霧乾燥分散体を含まない医薬組成物を投与するステップを含む。したがって、一部の実施形態では、本医薬組成物は、以下のポリマー：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート−Ｌ（ＨＰＭＣＡＳ−Ｌ）；ポリビニルピロリドン酢酸ビニル６４（ＰＶＰ／ＶＡ６４）；ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ；およびメチルメタクリレートコポリマー（１：１）（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００）のいずれも含まない。
【０３８６】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法および使用は、実施例９に記載されている、参照製剤ではない医薬組成物を投与するステップを含む。したがって、一部の実施形態では、本医薬組成物は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｆｒａｎｃｅ）；二カプリル酸（ｄｉｃｒａｐｏｌａｔｅ）／二カプロン酸プロピレングリコール（Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）ＰＧ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｆｒａｎｃｅ）；オレオイルポリオキシル−６グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｆｒａｎｃｅ）；ポリソルベート２０；ポリオキシルヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、ＢＡＳＦ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５、ＢＡＳＦ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ラウロイルポリオキシル−３２グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｆｒａｎｃｅ）；ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）；およびジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｆｒａｎｃｅ）から選択される賦形剤の少なくとも３つを含まない。
【０３８７】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法および使用は、実施例９に記載されている製剤である医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法および使用は、実施例１１に記載されている製剤である医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法および使用は、実施例１２に記載されている製剤である医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法および使用は、実施例１３に記載されている製剤である医薬組成物を投与するステップを含む。
【０３８８】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、ポリマーおよび式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む噴霧乾燥分散体を含む。
【０３８９】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含むＳＤＤを含む。一部の実施形態では、ＳＤＤは、組成物の約２０％〜約８５％、約２０％〜約８０％、約２０％〜約７５％、約２０％〜約７０％、約２０％〜約６５％、約２０％〜約６０％、約２０％〜約５５％、約２０％〜約５０％、約２０％〜約４５％、約２０％〜約４０％、約２０％〜約３５％、約２０％〜約３０％、約２０％〜約２５％、約２５％〜約９０％、約２５％〜約８５％、約２５％〜約８０％、約２５％〜約７５％、約２５％〜約７０％、約２５％〜約６５％、約２５％〜約６０％、約２５％〜約５５％、約２５％〜約５０％、約２５％〜約４５％、約２５％〜約４０％、約２５％〜約３５％、約２５％〜約３０％、約３０％〜約９０％、約３０％〜約８５％、約３０％〜約８０％、約３０％〜約７５％、約３０％〜約７０％、約３０％〜約６５％、約３０％〜約６０％、約３０％〜約５５％、約３０％〜約５０％、約３０％〜約４５％、約３０％〜約４０％、約３０％〜約３５％、約３５％〜約９０％、約３５％〜約８５％、約３５％〜約８０％、約３５％〜約７５％、約３５％〜約７０％、約３５％〜約６５％、約３５％〜約６０％、約３５％〜約５５％、約３５％〜約５０％、約３５％〜約４５％、約３５％〜約４０％、約４０％〜約９０％、約４０％〜約８５％、約４０％〜約８０％、約４０％〜約７５％、約４０％〜約７０％、約４０％〜約６５％、約４０％〜約６０％、約４０％〜約５５％、約４０％〜約５０％、約４０％〜約４５％、約４５％〜約９０％、約４５％〜約８５％、約４５％〜約８０％、約４５％〜約７５％、約４５％〜約７０％、約４５％〜約６５％、約４５％〜約６０％、約４５％〜約５５％、約４５％〜約５０％、約５０％〜約９０％、約５０％〜約８５％、約５０％〜約８０％、約５０％〜約７５％、約５０％〜約７０％、約５０％〜約６５％、約５０％〜約６０％、約５０％〜約５５％、約５５％〜約９０％、約５５％〜約８５％、約５５％〜約８０％、約５５％〜約７５％、約５５％〜約７０％、約５５％〜約６５％、約５５％〜約６０％、約６０％〜約９０％、約６０％〜約８５％、約６０％〜約８０％、約６０％〜約７５％、約６０％〜約７０％、約６０％〜約６５％、約６５％〜約９０％、約６５％〜約８５％、約６５％〜約８０％、約６５％〜約７５％、約６５％〜約７０％、約７０％〜約９０％、約７０％〜約８５％、約７０％〜約８０％、約７０％〜約７５％、約７５％〜約９０％、約７５％〜約８５％、約７５％〜約８０％、約８０％〜約９０％、約８０％〜約８５％、または約８５％〜約９０％ｗ／ｗなどの、組成物の約２０％〜約９０％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、ＳＤＤは、組成物の約４０％〜約９０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ＳＤＤは、組成物の約４０％〜約８０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ＳＤＤは、組成物の約６０％〜約８０％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、ＳＤＤは、組成物の約８０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ＳＤＤは、組成物の約１３％ｗ／ｗなどの、組成物の約１％〜約２０％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。
【０３９０】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含むＳＤＤを含む。一部の実施形態では、ＳＤＤは、組成物の２０％〜８５％、２０％〜８０％、２０％〜７５％、２０％〜７０％、２０％〜６５％、２０％〜６０％、２０％〜５５％、２０％〜５０％、２０％〜４５％、２０％〜４０％、２０％〜３５％、２０％〜３０％、２０％〜２５％、２５％〜９０％、２５％〜８５％、２５％〜８０％、２５％〜７５％、２５％〜７０％、２５％〜６５％、２５％〜６０％、２５％〜５５％、２５％〜５０％、２５％〜４５％、２５％〜４０％、２５％〜３５％、２５％〜３０％、３０％〜９０％、３０％〜８５％、３０％〜８０％、３０％〜７５％、３０％〜７０％、３０％〜６５％、３０％〜６０％、３０％〜５５％、３０％〜５０％、３０％〜４５％、３０％〜４０％、３０％〜３５％、３５％〜９０％、３５％〜８５％、３５％〜８０％、３５％〜７５％、３５％〜７０％、３５％〜６５％、３５％〜約６０％、３５％〜５５％、３５％〜５０％、３５％〜４５％、３５％〜４０％、４０％〜９０％、４０％〜８５％、４０％〜８０％、４０％〜７５％、４０％〜７０％、４０％〜６５％、４０％〜６０％、４０％〜５５％、４０％〜５０％、４０％〜４５％、４５％〜９０％、４５％〜８５％、４５％〜８０％、４５％〜７５％、４５％〜７０％、４５％〜６５％、４５％〜６０％、４５％〜５５％、４５％〜５０％、５０％〜９０％、５０％〜８５％、５０％〜８０％、５０％〜７５％、５０％〜７０％、５０％〜６５％、５０％〜６０％、５０％〜５５％、５５％〜９０％、５５％〜８５％、５５％〜８０％、５５％〜７５％、５５％〜７０％、５５％〜６５％、５５％〜６０％、６０％〜９０％、６０％〜８５％、６０％〜８０％、６０％〜７５％、６０％〜７０％、６０％〜６５％、６５％〜９０％、６５％〜８５％、６５％〜８０％、６５％〜７５％、６５％〜７０％、７０％〜９０％、７０％〜８５％、７０％〜８０％、７０％〜７５％、７５％〜９０％、７５％〜８５％、７５％〜８０％、８０％〜９０％、８０％〜８５％、または約８５％〜９０％ｗ／ｗなどの、組成物の２０％〜９０％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、ＳＤＤは、組成物の４０％〜９０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ＳＤＤは、組成物の４０％〜８０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ＳＤＤは、組成物の６０％〜８０％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、ＳＤＤは、組成物の８０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ＳＤＤは、組成物の約１３％ｗ／ｗなどの、組成物の約１％〜約２０％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。
【０３９１】
本明細書に開示されている医薬組成物（例えば、ＳＤＤを含む組成物）の一部の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、充填剤、滑沢剤およびそれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、本医薬用賦形剤は、流動促進剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【０３９２】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、充填剤を含む。一部の実施形態では、充填剤は、結合剤、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、界面活性剤およびそれらの組合せの中から選択される。
【０３９３】
一部の実施形態では、充填剤は、サッカライド（例えば、糖、デンプンおよびセルロース）、ゼラチン、炭酸カルシウムおよび合成ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよびポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８、ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンのコポリマー））を含む。例示的な充填剤には、以下に限定されないが、グルコース、スクロース、ラクトース、デンプン（デンプングリコール酸ナトリウムなどの加工デンプン（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）を含む）、キシリトール、デキストリン、サッカロース、ソルビトール、マンニトール（例えば、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）Ｍ２００（約５０μｍ〜約５００μｍの平均粒径を有するマンニトール）またはＰａｒｔｅｃｋ（登録商標）Ｍ１００（２１２μｍ未満の平均粒径を有するマンニトール））、セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱物油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、アルギン酸（ａｌｉｇｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、アルギン酸塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）、ケイ酸カルシウムおよびイオン交換樹脂が含まれる。例示的なセルロース充填剤には、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−１０１（約５０μｍの平均粒径を有する微結晶セルロース）またはＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ２００（約１８０μｍの平均粒径を有する微結晶セルロース））、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。例示的な充填剤には、９０μｍ〜１３０μｍの平均粒径、または１０μｍ〜３０μｍの平均粒径を有するものなどの架橋ポリビニルピロリドンが含まれる。当業者に公知の他の充填剤も、本明細書に記載されている医薬組成物に製剤化した場合、有用なものとして企図される。
【０３９４】
一部の実施形態では、充填剤は、結合剤である。結合剤は、粘着性ミックスに一緒になった、医薬品有効成分（例えば、ポリマーおよび式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する噴霧乾燥分散体）および不活性成分を保持する薬剤を含む。例示的な結合剤には、以下に限定されないが、グルコース、スクロース、ラクトース、デンプン（デンプングリコール酸ナトリウムなどの加工デンプン（Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）を含む））、キシリトール、デキストリン、サッカロース、ソルビトール、マンニトール（例えば、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）Ｍ２００（約５０μｍ〜約５００μｍの平均粒径を有するマンニトール）、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）Ｍ１００（２１２μｍ未満の平均粒径を有するマンニトール））、ゼラチン、ガムトラガカント、アカシア粘液、セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレートおよびデンプングリコール酸ナトリウムが含まれる。例示的なセルロース充填剤には、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−１０１（約５０μｍの平均粒径を有する微結晶セルロース）またはＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ２００（約１８０μｍの平均粒径を有する微結晶セルロース））、セルロースエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロースデンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。例示的なポリビニルピロリドン充填剤には、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ（９０μｍ〜１３０μｍの平均粒径を有するクロスポビドン）またはＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ−ＳＦ（１０μｍ〜３０μｍの平均粒径を有するクロスポビドン）などの架橋ポリビニルピロリドンが含まれる。当業者に公知の他の結合剤も、本明細書に記載されている組成物に製剤化した場合、有用なものとして企図される。
【０３９５】
一部の実施形態では、充填剤は希釈剤である。好適な希釈剤には、以下に限定されないが、ラクトース、マンニトール、イソマルト、スクロース、デキストロースおよびソルビトールが含まれる。
【０３９６】
一部の実施形態では、充填剤は崩壊剤である。崩壊剤には、例えば、医薬品有効成分（例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩）の一層迅速な放出を促進するため、水性環境において、製剤の崩壊を促進する任意の作用剤を含む。例示的な崩壊剤には、以下に限定されないが、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウムなどのデンプンおよび加工デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩、ポリビニルピロリドン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、カルボキシメチルセルロース、クロスポビドン、炭酸水素塩を含むクエン酸などの酸−炭酸塩起泡システム、およびイオン交換樹脂が含まれる。当業者に公知の他の崩壊剤も、本明細書に記載されている組成物に製剤化した場合に有用なものとして企図される。
【０３９７】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、崩壊剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％の崩壊剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約５ｗ／ｗ％〜約１５ｗ／ｗ％の崩壊剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１０ｗ／ｗ％の崩壊剤を含む。一部の実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンおよび炭酸水素ナトリウムから選択される。一部の実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
【０３９８】
一部の実施形態では、充填剤は流動促進剤である。流動促進剤は、粉末もしくは顆粒、または両方の流動性を改善するために使用され得る。流動促進剤には、以下に限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素または水和二酸化ケイ素などの二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、マグネシウムアルミノメタシリケート、タルク、デンプン、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸および二酸化ケイ素エアロゲルが含まれる。
【０３９９】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、流動促進剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１ｗ／ｗ％〜約５ｗ／ｗ％の流動促進剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１ｗ／ｗ％〜約１ｗ／ｗ％の流動促進剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．６７ｗ／ｗ％の流動促進剤を含む。一部の実施形態では、流動促進剤は、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素およびタルクから選択される。一部の実施形態では、流動促進剤は、ケイ酸カルシウムである。
【０４００】
一部の実施形態では、充填剤は、界面活性剤、湿潤剤、可溶化剤またはそれらの組合せである。例には、以下に限定されないが、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール１０００などのマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ドデシル硫酸ナトリウム、チロキサポール（スペリノンまたはトリトンとしても公知である、アルキルアリールポリエーテルアルコールタイプの非イオン性液体ポリマー）が含まれる。他の例には、以下に限定されないが、ポロキサマー（エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８、Ｆ１２７およびＦ１０８など）、およびポリキサミン（ｐｏｌｙｘａｍｉｎｅ）（プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのエチレンジアミンへの連続付加から誘導される四官能性ブロックコポリマー（ＢＡＳＦから入手可能）であるＴｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）９０８（Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ（登録商標）９０８としても公知である）など）、デキストラン、レシチン、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル（スルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルであるＡｅｒｏｓｏｌ（登録商標）ＯＴ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎｉｍｉｄから入手可能）など）、ラウリル硫酸ナトリウムであるＤｕｐｏｎｏｌ（登録商標）Ｐ（ＤｕＰｏｎｔから入手可能）、アルキルアリールポリエーテルスルホネートであるＴｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ−２００（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓから入手可能である）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであるＴｗｅｅｎ（登録商標）２０およびＴｗｅｅｎ（登録商標）８０（ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能）、ポリエチレングリコールであるＣａｒｂｏｗａｘ（商標）３５５０および９３４（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能である）、ステアリン酸スクロースと二ステアリン酸スクロースとの混合物であるＣｒｏｄｅｓｔａ（商標）Ｆ−１１０、およびＣｒｏｄｅｓｔａ（商標）ＳＬ−４０（どちらも、Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃ．から入手可能である）およびＳＡ９０ＨＣＯ（これは、化学式Ｃ１８Ｈ３７−ＣＨ２（ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４ＣＨ２ＯＨ）２を有する）が含まれる。
【０４０１】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、充填剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約３０ｗ／ｗ％〜約９９ｗ／ｗ％の充填剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約５０ｗ／ｗ％〜約９０ｗ／ｗ％の充填剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約７５．５ｗ／ｗ％の充填剤を含む。一部の実施形態では、充填剤は、マンニトール、微結晶セルロース、ラクトース、デンプン、イソマルト、ケイ化微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、マルトデキストリンおよびそれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、充填剤は、マンニトールおよび微結晶セルロースの組合せである。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約３０ｗ／ｗ％〜約８０ｗ／ｗ％のマンニトールを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約５０ｗ／ｗ％〜約６０ｗ／ｗ％のマンニトールを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約５６ｗ／ｗ％のマンニトールを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１ｗ／ｗ％〜約５０ｗ／ｗ％の微結晶セルロースを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１０ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％の微結晶セルロースを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約２０ｗ／ｗ％の微結晶セルロースを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約５６ｗ／ｗ％のマンニトールおよび約２０ｗ／ｗ％の微結晶セルロースを含む。
【０４０２】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、滑沢剤を含む。滑沢剤は、加工中の摩擦を低下させるため、および成分が一緒に塊になるのを防止するために医薬製剤に添加される作用剤である。例示的な滑沢剤には、以下に限定されないが、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、植物性ステアリン、アジピン酸、ワックス状脂肪酸（ベヘン酸グリセリルなど）、水素化植物油、鉱物油、ポリエチレングリコール、ヒカゲノカズラ、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ｓｔｅｒｏｔｅｘ、モノステアリン酸グリセロール、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウムが含まれる。当業者に公知の他の滑沢剤も、本明細書に記載されている組成物に製剤化した場合に有用なものとして企図される。
【０４０３】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、滑沢剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％の滑沢剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１ｗ／ｗ％〜約１ｗ／ｗ％の滑沢剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約０．５ｗ／ｗ％の滑沢剤を含む。一部の実施形態では、医薬品用滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリルおよびタルクから選択される。一部の実施形態では、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
【０４０４】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ）  式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩およびポリマーを含む噴霧乾燥分散体
（ｂ）  流動促進剤
（ｃ）  充填剤、および
（ｄ）  崩壊剤
を含む。
【０４０５】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ）  式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩およびポリマーを含む、約１ｗ／ｗ％〜約２０ｗ／ｗ％の噴霧乾燥分散体
（ｂ）  約０．１ｗ／ｗ％〜約１ｗ／ｗ％の流動促進剤
（ｃ）  約５０ｗ／ｗ％〜約９０ｗ／ｗ％の充填剤、および
（ｄ）  約５ｗ／ｗ％〜約０．２ｗ／ｗ％の崩壊剤
を含む。
【０４０６】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ）  式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩およびポリマーを含む、約１３ｗ／ｗ％の噴霧乾燥分散体
（ｂ）  約０．６７ｗ／ｗ％の流動促進剤
（ｃ）  約７５．５ｗ／ｗ％の充填剤、および
（ｄ）  約１０ｗ／ｗ％の崩壊剤
を含む。
【０４０７】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ）  実施例３の噴霧乾燥分散体
（ｂ）  ケイ酸カルシウム
（ｃ）  マンニトールおよび微結晶セルロースの組合せ、ならびに
（ｄ）  クロスカルメロースナトリウム
を含む。
【０４０８】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ）  実施例３の約１ｗ／ｗ％〜約２０ｗ／ｗ％の噴霧乾燥分散体
（ｂ）  約０．１ｗ／ｗ％〜約１ｗ／ｗ％のケイ酸カルシウム
（ｃ）  約５０ｗ／ｗ％〜約６０ｗ／ｗ％のマンニトールおよび約１０ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％の微結晶セルロース、ならびに
（ｄ）  約５ｗ／ｗ％〜約０．２ｗ／ｗ％のクロスカルメロースナトリウム
を含む。
【０４０９】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、
（ａ）  実施例３の約１３ｗ／ｗ％の噴霧乾燥分散体
（ｂ）  約０．６７ｗ／ｗ％のケイ酸カルシウム
（ｃ）  約５６ｗ／ｗ％のマンニトールおよび約２０ｗ／ｗ％の微結晶セルロース、ならびに
（ｄ）  約１０ｗ／ｗ％のクロスカルメロースナトリウム
を含む。
【０４１０】
追加の賦形剤は、本開示の医薬製剤に含まれ得る。賦形剤のさらなる例には、以下に限定されないが、顔料、着色剤、着香剤、保存剤および甘味剤が含まれる。風味剤および着色剤は、製剤の味感または外観を改善するために添加され得る。医薬組成物に使用される保存剤の例は、ベンジルアルコールまたはフェノールアルコールなどの芳香族アルコール、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣおよびセレンなどの抗酸化剤、システインおよびメチオニンなどのアミノ酸、クエン酸およびクエン酸ナトリウム、またはメチルパラベンおよびプロピルパラベンなどの合成保存剤である。甘味剤は、とりわけ、チュアブル錠剤またはシロップ様液体において、成分を一層、口あたりよくするために添加され得る。
【０４１１】
同様に、本開示の医薬組成物などの医薬組成物を調製する方法が提供される。一部の実施形態では、本方法は、本明細書に記載されている噴霧乾燥分散体を１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、例えば本明細書に記載されている薬学的に許容される賦形剤と組み合わせるステップを含む。
【０４１２】
一部の実施形態では、医薬組成物を調製する方法は、
（ａ）  本明細書に記載されている噴霧乾燥分散体を流動促進剤とブレンドするステップ、
（ｂ）  ステップ（ａ）のブレンドを充填剤および崩壊剤とさらにブレンドするステップ
（ｃ）  ステップ（ｂ）のブレンドをスクリーニングして、凝集物を粉砕し、ブレンドの均一性を補助するステップ
（ｄ）  ステップ（ｃ）の顆粒内ブレンドをさらにブレンドするステップ
（ｅ）  ローラ圧縮により、ステップ（ｄ）の顆粒内ブレンドを圧縮して、顆粒剤を形成するステップ、ならびに
（ｆ）  ローラ圧縮からのリボンをステップ（ｅ）の顆粒剤へとミル粉砕するステップ
を含む。
【０４１３】
一部の実施形態では、噴霧乾燥分散体は、実施例３に記載されている噴霧乾燥分散体である。
【０４１４】
本開示の医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。経口剤形中の組成物を調製する際に、通常の医薬品用媒体のいずれかが使用され得る。例えば、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルキャップ剤および錠剤などの固形経口調製物の場合、好適な担体および添加物には、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。好適な結合剤には、非限定的に、デンプン、ゼラチン、天然糖（グルコースまたはベータ−ラクトースなど）、コーン甘味剤、天然および合成ガム（アカシア、トラガカントなど）、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤としては、非限定的に、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【０４１５】
経口医薬剤形は、固体、ゲルまたは液体とすることができる。一部の実施形態では、剤形は、固形剤形である。一部の実施形態では、固形剤形は、丸剤、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルキャップ剤、顆粒剤、散剤、サシェ剤、融解ストリップ剤または融解フィルム剤である。一部の実施形態では、固形剤形は、コーティングされている。一部の実施形態では、コーティング剤は、腸溶コーティング剤、糖コーティング剤またはフィルムコーティング剤である。一部の実施形態では、固形剤形は、コーティング粒子、コーティング錠剤、腸溶コーティング錠剤または腸溶コーティングカプセル剤である。一部の実施形態では、固形剤形は、丸剤または錠剤である。経口錠剤のタイプは、圧縮剤、チュアブルロゼンジ剤および錠剤を含み、これらは、腸溶コーティングされていてもよく、糖コーティングされていてもよく、またはフィルムコーティングされていてもよい。一部の実施形態では、本医薬組成物は、カプセル剤として製剤化されている。一部の実施形態では、本医薬組成物は、粉末、溶液剤または懸濁液剤（例えば、プロピレンカーボネート、植物油、ＰＥＧ、ポロキサマー１２４またはトリグリセリド中）として製剤化されているか、またはカプセル剤（ゼラチンまたはセルロースベースのカプセル剤）にカプセル封入されている。カプセル剤は、硬質または軟質ゼラチンカプセル剤とすることができる一方、顆粒剤および散剤は、当業者に公知の他の成分の組合せとの非起泡形態または起泡形態で提供され得る。
【０４１６】
本開示の医薬組成物は、投与量単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤などあたり、上記の有効用量を送達するのに必要な活性成分の量を含有することができる。
【０４１７】
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、単位投薬形態で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位投薬形態中に約５ｍｇ〜約２００ｍｇ、例えば、単位投薬形態中に、約５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１７５ｍｇまたは約１７５ｍｇ〜約２００ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位投薬形態中に約２５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位投薬形態中に約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位投薬形態中に、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇもしくは約２００ｍｇ、または前記値のいずれかによって定義される範囲内の量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位投薬形態中に約５０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位投薬形態中に約１００ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位投薬形態中に約２５ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位投薬形態中に５ｍｇ〜２５０ｍｇ、例えば、単位投薬形態中に、５ｍｇ〜１７５ｍｇ、５ｍｇ〜１５０ｍｇ、５ｍｇ〜１２５ｍｇ、５ｍｇ〜１００ｍｇ、５ｍｇ〜７５ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、５ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜２００ｍｇ、２５ｍｇ〜１７５ｍｇ、２５ｍｇ〜１５０ｍｇ、２５ｍｇ〜１２５ｍｇ、２５ｍｇ〜１００ｍｇ、２５ｍｇ〜７５ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜２００ｍｇ、５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、５０ｍｇ〜１５０ｍｇ、５０ｍｇ〜１２５ｍｇ、５０ｍｇ〜１００ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７５ｍｇ〜２００ｍｇ、７５ｍｇ〜１７５ｍｇ、７５ｍｇ〜１５０ｍｇ、７５ｍｇ〜１２５ｍｇ、７５ｍｇ〜１００ｍｇ、１００ｍｇ〜２００ｍｇ、１００ｍｇ〜１７５ｍｇ、１００ｍｇ〜１５０ｍｇ、１００ｍｇ〜１２５ｍｇ、１２５ｍｇ〜２００ｍｇ、１２５ｍｇ〜１７５ｍｇ、１２５ｍｇ〜１５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜２００ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇまたは１７５ｍｇ〜２００ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位投薬形態中に２５ｍｇ〜１２５ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位投薬形態中に７５ｍｇ〜１５０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位投薬形態中に、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、６５ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇもしくは２００ｍｇ、または前記値のいずれかによって定義される範囲内の量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位投薬形態中に５０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位投薬形態中に１００ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、錠剤として製剤化される。一部の実施形態では、錠剤はコーティングされている。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、カプセル剤として製剤化されている。一部の実施形態では、本医薬組成物は、サシェ剤形態にある。一部の実施形態では、本医薬組成物は、顆粒剤形態にある。
【０４１８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で約２５ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で約５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で約７５ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で約１００ｍｇの用量で投与される。
【０４１９】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が約２５ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が約５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が約７５ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が約１００ｍｇの用量で投与される。
【０４２０】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、約２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、約７５ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、約１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０４２１】
本開示に記載されている医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１日あたりの投与量は、成人ヒトあたり、１日あたり、約１．０ｍｇ〜約１０，０００ｍｇもしくはそれより多く、またはそれらのうちの任意の範囲という幅広い範囲にわたり様々となり得る。経口投与の場合、本組成物は、処置される対象への投与量の対症調節するため、例えば、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５．０ｍｇ、約１０．０ｍｇ、約１５．０ｍｇ、約２５．０ｍｇ、約５０．０ｍｇ、約７５．０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０もしくは約５００ミリグラムの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤の形態で提供され得る。一部の実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、またはそれらのうちの任意の範囲の投与量レベルで供給され得、例えば、その範囲は、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１．０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５０．０ｍｇ、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１５．０ｍｇ、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ〜約７．５ｍｇ、またはそれらのうちの範囲への任意の量とすることができる。一部の実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、１日あたり、体重１ｋｇあたり０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、またはそれらのうちの任意の範囲の投与量レベルで供給され得、例えば、その範囲は、１日あたり体重１ｋｇあたり０．５ｍｇ〜５００ｍｇ、１．０ｍｇ〜２５０ｍｇ、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、０．１ｍｇ〜５０．０ｍｇ、１日あたり体重１ｋｇあたり０．１ｍｇ〜１５．０ｍｇ、１日あたり体重１ｋｇあたり０．５ｍｇ〜７．５ｍｇ、またはそれらのうちの範囲への任意の量とすることができる。本明細書において提供されている医薬組成物は、１日あたり、または単回１日用量で、１〜４回のレジメンに基づいて投与され得る。
【０４２２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１日用量は、遊離塩基の重量基準で約２５ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１日用量は、遊離塩基の重量基準で約５０ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１日用量は、遊離塩基の重量基準で約７５ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１日用量は、遊離塩基の重量基準で約１００ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１日用量は、遊離塩基の重量基準で約１５０ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１日用量は、遊離塩基の重量基準で約２００ｍｇである。
【０４２３】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で、約２５ｍｇの用量で１日２回、投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で、約５０ｍｇの用量で１日２回、投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で、約７５ｍｇの用量で１日２回、投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で、約１００ｍｇの用量で１日２回、投与される。
【０４２４】
一部の実施形態では、本医薬組成物の１日用量は、遊離塩基の重量基準で、約２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、本医薬組成物の１日用量は、遊離塩基の重量基準で、約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、本医薬組成物の１日用量は、遊離塩基の重量基準で、約７５ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、本医薬組成物の１日用量は、遊離塩基の重量基準で、約１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、本医薬組成物の１日用量は、遊離塩基の重量基準で、約１５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、本医薬組成物の１日用量は、遊離塩基の重量基準で、約２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０４２５】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の約２５ｍｇの用量で、１日２回投与される。一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の約５０ｍｇの用量で、１日２回投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量基準で、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の約７５ｍｇの用量で、１日２回投与される。一部の実施形態では、本医薬組成物は、遊離塩基の重量基準で、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の約１００ｍｇの用量で、１日２回投与される。
【０４２６】
一部の実施形態では、本方法は、遊離塩基の重量基準で、約２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、１日用量の医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、遊離塩基の重量基準で、約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、１日用量の医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、遊離塩基の重量基準で、約７５ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、１日用量の医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、遊離塩基の重量基準で、約１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、１日用量の医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、遊離塩基の重量基準で、約１５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、１日用量の医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、遊離塩基の重量基準で、約２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、１日用量の医薬組成物を投与するステップを含む。
【０４２７】
一部の実施形態では、本方法は、遊離塩基の重量基準で、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の約２５ｍｇの用量で、１日２回、医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、遊離塩基の重量基準で、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の約５０ｍｇの用量で、１日２回、医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、遊離塩基の重量基準で、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の約７５ｍｇの用量で、１日２回、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、遊離塩基の重量基準で、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の約１００ｍｇの用量で、１日２回、医薬組成物を投与するステップを含む。
【０４２８】
対象の年齢、体重、食事および投与時間を含めた、処置される具体的な対象に関連する因子は、投与量を調節する必要が生じ得る。一部の実施形態では、対象はヒト成人である。一部の実施形態では、対象は、小児対象である。
【０４２９】
当業者は、好適な公知の、および一般的に許容される細胞ならびに／または動物モデルを使用するｉｎ  ｖｉｖｏとｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験の両方が、試験化合物が所与の障害を処置または予防する能力の予測となることを認識していよう。当業者は、健常な対象および／または所与の障害に罹患している対象における、ファーストインヒューマン、用量範囲および有効性試験を含めたヒト臨床試験は、臨床技術および医療技術において周知の方法に従い完了することができることをさらに認識している。例えば、小児対象の場合の適切な投与量の決定は、対象年齢、クリアランス経路の個体発生、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩および身体表面積（ＢＳＡ）を考慮して投薬するための薬物動態手法を確立するために使用することができる、Ｓｉｍｃｙｐ（登録商標）小児シミュレーションモデリング（ＣＥＲＴＡＲＡ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）などの体重、年齢およびモデルを含めた、公知方法を使用して決定することができる。
【０４３０】
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、少なくとも３か月間、安定である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、少なくとも６か月間、安定である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、少なくとも９か月間、安定である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、少なくとも１２か月間、安定である。例えば、本組成物は、製造後の元々の組成物に比べると、経時的に、例えば、少なくとも３か月間、６か月間、９か月間または少なくとも１２か月間、外観、ｐＨ、パーセント不純物、活性（ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにより測定される）またはオスモル濃度の変化（例えば、５％を超える）を示さない。一部の実施形態では、本医薬組成物は、製造後の元々の医薬組成物に比べると、経時的に、例えば、少なくとも１２か月間、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）によって定義すると、外観、ｐＨ、パーセント不純物、活性（ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイによって測定する）またはオスモル濃度のうちの１つまたは複数の有意な変化を示さない。
【０４３１】
キット
同様に、キットが提供される。通常、キットは、本明細書に記載されている１つまたは複数の医薬組成物、例えば、実施例１〜４に記載されている噴霧乾燥分散体または実施例９に記載されている製剤を含有する、例えば医薬組成物を含む。ある特定の実施形態では、キットは、例えば、本明細書において提供されている医薬組成物を送達または投与するための１つまたは複数の送達系、およびキットの使用のための指示書（例えば、対象を処置するための使用説明書）を含むことができる。一部の実施形態では、キットは、本明細書に記載されている医薬組成物、および内容物が先天性副腎過形成を有する対象に投与するべきものであることを表示するラベルを含むことができる。本明細書において供給される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の実際の用量は、特定の製剤、患者の体重および処置される状態に依存する。
【実施例】
【０４３２】
（実施例１）
式（Ｉ）の化合物および様々なポリマーを含有する噴霧乾燥分散製剤
噴霧乾燥分散製剤
式（Ｉ）の化合物およびポリマーを含有する一連の噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）製剤を調製した。このＳＤＤ製剤は、以下：（１）１０％の式（Ｉ）の化合物／９０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート−Ｌ（ＨＰＭＣＡＳ−Ｌ）；（２）２５％の式（Ｉ）の化合物／７５％のＨＰＭＣＡＳ−Ｌ；（３）４０％の式（Ｉ）の化合物／６０％のＨＰＭＣＡＳ−Ｌ；（４）２５％の式（Ｉ）の化合物／７５％のポリビニルピロリドン酢酸ビニル６４（ＰＶＰ／ＶＡ６４）；（５）２５％の式（Ｉ）の化合物／６０％のＣａｂｏｓｉｌ（ヒュームドシリカ）／１５％のＨＰＭＣＡＳ−Ｌ；（６）２５％の式（Ｉ）の化合物／７５％のＨＰＭＣＡＳ−Ｍ；および（７）２５％の式（Ｉ）の化合物／７５％のメチルメタクリレートコポリマー（１：１）（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００）を含んだ。
【０４３３】
ＰＶＰ／ＶＡポリマーは、４５，０００〜７０，０００（コポビドン、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４として販売、ＢＡＳＦ、Ｆｌｏｒｈａｍ  Ｐａｒｋ、ＮＪ）の平均分子量を有する、１−ビニル−２−ピロリドン：酢酸ビニルが６０：４０の重量比である１−ビニル−２−ピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマーであった。ＨＰＭＣＡＳは、酢酸とヒドロキシプロピルメチルセルロースのモノコハク酸エステル（これは、５〜９％のアセチル含有率、１４〜１８％のスクシノイル含有率、２０〜２４％のメトキシル含有率および５〜９％のヒドロキシプロポキシ含有率を有するグレードＬ（ＨＰＭＣＡＳ−Ｌ）（信越化学、日本により販売）、または７〜１１％のアセチル含有率、１０〜１４％のスクシノイル含有率、２１〜２５％のメトキシル含有率および５〜９％のヒドロキシプロポキシ含有率を含むグレードＭ（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）（信越化学、日本により販売）のどちらか一方であった）からなる混合物とした。
【０４３４】
溶解性能
上に記載したＳＤＤ製剤のいくつかの溶解性能を試験した（図１を参照されたい）。ＰＢＳ中の０．５重量％の模擬腸液（ＳＩＦ）（ｐＨ６．５）中で、各ＳＤＤの１０００μｇＡ／ｍＬを試験した。試料を５、１０、２０、４５、９０および１２００分時に試験した。１０％の式（Ｉ）の化合物を含有する脂質製剤を対照として使用した。これらの結果が、以下の図４に示されている。
【表４】
2022000473.tif 000031
【０４３５】
非沈降性溶解
膜フラックスアッセイを行い（例えば、Ｓｔｅｗａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍ．  （２０１７）  １４：２０３２−２０４６を参照されたい）、上に記載したＳＤＤ製剤のいくつかの非沈降性溶解データを収集し、式（Ｉ）の化合物と、半固形脂質性製剤（参照製剤１）および２つの自己乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）製剤（参照製剤２および３）を含めた参照製剤とを比較した。参照製剤の構成成分が、以下の表５に示されており、式（Ｉ）の化合物に加えて、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｆｒａｎｃｅ）；二カプリル酸／二カプロン酸プロピレングリコール（Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）ＰＧ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｆｒａｎｃｅ）；オレオイルポリオキシル−６グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｆｒａｎｃｅ）；ポリソルベート２０；ポリオキシルヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、ＢＡＳＦ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５、ＢＡＳＦ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ラウロイルポリオキシル−３２グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｆｒａｎｃｅ）；ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）；およびジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｆｒａｎｃｅ）を含む。
【表５】
2022000473.tif 000032
【０４３６】
このアッセイは、ＵＶ分光法による疑似胃壁および腸壁を通過するフラックスを測定した（μＤｉｓｓ  Ｐｒｏｆｉｌｅｒ（商標）、Ｐｉｏｎ  Ｉｎｃ．、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）。手短に述べると、このアッセイは、以下の通りに実施した。ドナーコンパートメントおよびレシーバーコンパートメントからなり、Ａｃｃｕｒｅｌ  ＰＰ  １Ｅ（５５％多孔質、１００μｍの厚さ）ポリプロピレン膜（３Ｍ、Ｍａｐｌｅｗｏｏｄ、ＭＮ）によって分離されている縦型膜スラックスセル（図２）を、ドデカン（Ｐｉｏｎ  Ｉｎｃ．、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）に溶解した２０％ｗ／ｗリン脂質からなる５０μＬのＰｉｏｎ  ＧＩＴ−０脂質溶液に含浸し、レシーバー容器に取り付けた。ドナーコンパートメントとレシーバーコンパートメントの両方を磁気式撹拌によって撹拌した。レシーバーコンパートメントは、プラスチック製スペーサー、および膜の上に撹拌子を持ち上げるための格子を含んだ。試料をドナー容器に予め直接、秤量することによって、ドナー容器に導入し、続いて、溶解媒体を加えた。溶解媒体がドナー容器に一旦、添加されると、レシーバー容器をドナー容器に挿入し、プラスチック製スリーブによってドナーコンパートメントの垂直方向に５ｍｍ上に吊り下げた。このアッセイに関すると、疑似胃（フィード）媒体は、０．１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ２）であり、各ＳＤＤを２００μｇＡ／ｍＬ含み、疑似腸（レシーバー）媒体は、ＰＢＳ中、０．５重量％のＳＩＦ（ｐＨ６．５）であり、各ＳＤＤを１００μｇＡ／ｍＬ含んだ。アッセイの温度は４４．５℃に維持した。レインボーＵＶ分光計（Ｐｉｏｎ  Ｉｎｃ．）システムに接続したＵＶプローブ（１０ｍｍの経路長）を使用して、レシーバー容器中の見かけの薬物濃度を決定した。ドナーコンパートメントの試料を遠心分離用の使い捨てピペットを用いて取り出し、次いで、上清のＨＰＬＣおよびＤＬＳ分析を行った。これらの結果が、以下の図３および表６に示されている。
【表６】
2022000473.tif 000033
【０４３７】
１ｍｇ／ｍＬの胃障壁／腸障壁（ＧＢ／ＩＢ）０．５重量％ＳＩＦ、式（Ｉ）の化合物の用量および噴霧乾燥分散体（２）２５％の式（Ｉ）の化合物／７５％のＨＰＭＣＡＳ−Ｌおよび（４）２５％の式（Ｉ）の化合物／７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４の膜フラックスをやはり決定した。この結果は、レシーバー濃度対時間、およびフラックス対時間（レシーバー濃度の平滑化導関数×体積／表面積）として図４に示されている。
【０４３８】
（実施例２）
２５％の式（Ｉ）の化合物および７５％のポリビニルピロリドン酢酸ビニル（ＰＶＰ／ＶＡ）ポリマーを含む噴霧乾燥分散体の特徴付け
ＳＤＤ安定性スクリーニング
実施例１に記載されているＳＤＤのいくつかの化学的安定性および物理的安定性を試験した。湿潤ＳＤＤ安定性研究を行い、試料は、５℃と２５℃の両方で保管した。保管して１週間および２週間後に測定を行った。これらの結果が以下の表７に示されている。３２．３６分の保持時間を含む列が式（Ｉ）の化合物と相関する。
【表７】
2022000473.tif 000034
【０４３９】
溶液安定性研究も行い、試料を、５℃と２５℃の両方で保管した。保管して１週間および２週間後に測定を行った。これらの結果が以下の表８に示されている。３２．３６分の保持時間を含む列が式（Ｉ）の化合物と相関する。
【表８】
2022000473.tif 000035
【０４４０】
２５％の式（Ｉ）の化合物および７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４を含有するＳＤＤの安定性研究も行い、試料を５℃（乾燥剤と共に密封）、２５℃（６０％ＲＨ、乾燥剤と共に密封）および３０℃（６５％ＲＨ、乾燥剤と共に密封）のいずれかで保管した。測定は、１か月間、２か月間、３か月間、６か月間および１２か月間、保管した後に行った。１２か月間の保管後に、純度変化は観察されなかった。これらの結果が以下の表９に示されている。３０．２分の保持時間を含む列が、式（Ｉ）の化合物と相関する。
【表９】
2022000473.tif 000036
【０４４１】
試料１および２は、保管の約２週間後に分解を示したが、２５％の式（Ｉ）の化合物および７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４を含有するＳＤＤ（試料４）は、化学的にも物理的に安定であり、さらにスクリーニングにかけて、以下に記載されている通り特徴付けた。
【０４４２】
２５％の式（Ｉ）／７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４のＳＤＤプロセスパラメータスクリーニング製造ラウンド１
２５％の式（Ｉ）／７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４のＳＤＤを１００ｋｇ／時の乾燥ガス能を有する医薬品用噴霧乾燥器（ＰＳＤ−１）で調製した。この製造の要約が、以下の表１０に示されている。
【表１０】
2022000473.tif 000037
【０４４３】
プロセススクリーニングの第１ラウンドにおいて観察された７３％収率に基づいて、生成物収率に及ぼす溶液処理能力および出口温度の低下効果の検討を３種の噴霧に行った。噴霧はすべて、１１０ｇ／分と流速を低下させて行った。出口温度は、４０℃（ロットＡ）、３５℃（ロットＢ）および３０℃（ロットＣ）と様々にした。出口アセトンの飽和度を低く維持しながら、チャンバ出口温度と湿潤ＳＤＤのＴｇとの間の差異を増大させ、出口温度を低下させ、こうして生成物収率が改善した。噴霧乾燥器チャンバおよび出口配管は、すべての製造の間で洗浄した。この製造の要約が表１１に示されている。
【表１１】
2022000473.tif 000038
【０４４４】
ロットＢに使用した条件が、最高収率をもたらすことが判明した。次に、バッチサイズを１．５ｋｇから３．５ｋｇへと向上させて、プロセス一貫性を評価し、生成物収率が経時的に改善を継続するかどうかを判定しながら、ロットＢと同じ加工条件でもう１つの追加噴霧を行った。このロットに関する平均したプロセス条件が、表１２に示されている。
【表１２】
2022000473.tif 000039
【０４４５】
１．５ｋｇのバッチサイズ（ロットＤ）は、３．５ｋｇのバッチ（ロットＢ）が収率８０％であることに比べて、８４％収率で噴霧された。
【０４４６】
２５％の式（Ｉ）／７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４のＳＤＤプロセスパラメータスクリーニングの特徴付け
加工パラメータを評価するために製造した２５％の式（Ｉ）／７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４のＳＤＤを、粉末特性、性能、ならびに物理的および化学的特性について特徴付けた。試験は、Ｍａｌｖｅｒｎによる粒径分布、かさ密度およびタップ密度の決定、マイクロ遠心分離による溶解、変調示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）およびアッセイ、ならびに関連物質を含んだ。それらの結果は、ロット間に何ら有意な差異を示さなかった。
【０４４７】
２５％の式（Ｉ）／７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４のＳＤＤの粒径分布（ＰＳＤ）および作表した粉末特性データを表１３に示す。２５％の式（Ｉ）／７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４のＳＤＤはすべて、約１６μｍのＤ５０を有する、非常に類似したＰＳＤを有することが観察された。２５％の式（Ｉ）／７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４のＳＤＤはすべて、低いかさ密度およびタップ密度を有することが観察された。
【表１３】
2022000473.tif 000040
【０４４８】
３．５ｋｇのバッチのサイズのロットを分析して、ロットＡのプロセスパラメータと比較した。これらのロットの各々の溶解性能は、類似した。溶解はＣｍａｘまで速やかであり、薬物の高い遊離が９０分間にわたり持続された。これらのデータが表１４に示されている。
【表１４】
2022000473.tif 000041
【０４４９】
２５％の式（Ｉ）／７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４のＳＤＤもまたＤＳＣ、ＰＸＲＤおよびＳＥＭによって評価した。ＤＳＣサーモグラムは、８４℃において単一のＴｇがあることを示し、均一分散体であることを示した。ＰＸＲＤディフラクトグラムにより、ＳＤＤに結晶がある証拠は示されなかった。ＳＥＭ画像により、一部が壊れ、非常に小型の粒子を一部含む、膨張した球状幾何形状であることが示された。
【０４５０】
最大インプロセスホールドタイムを確立するため、二次乾燥（湿潤ＳＤＤ）の前に、噴霧溶液とＳＤＤの両方の化学的／物理的安定性の評価を含む、追加の試験をロットＢに実施した。対流トレイ乾燥器での二次乾燥時間の関数としての残留アセトン濃度もまた評価し、トレイ乾燥条件を候補に挙げて、ＳＤＤがアセトンに関して医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）ガイドラインの下で乾燥されていることを確実にした。
【０４５１】
乾燥時間の関数としての残留アセトン含量は、トレイ乾燥器中で湿潤ＳＤＤを乾燥して、２４時間の期間にわたり試料を収集することによって評価した。湿潤ＳＤＤは４０℃／１５％相対湿度（ＲＨ）で乾燥し、４時間までに、ＩＣＨアセトンガイドライン（０．５重量％、５０００ｐｐｍ）未満に乾燥されたことが観察された。
【０４５２】
噴霧溶液のホールド時間は、２．５重量％の式（Ｉ）の化合物、７．５重量％のＰＶＰ／ＶＡ６４および９０重量％のアセトンを含有する代表的溶液を作製することによって決定した。これらの溶液を関連物質に関して、最初に分析し、次に、５℃および２５℃で熟成させた。一定分量を採取して、１４日間、関連物質を定期的に分析した。結果により、１４日間にわたるそれぞれの条件において、不純物プロファイルに変化がないことが示された。
【０４５３】
湿潤ＳＤＤの不純物を５℃および２５℃において、１週間および２週間、保管した後に分析し、入れた式（Ｉ）の化合物および噴霧乾燥直後に二次的に乾燥したＳＤＤの不純物プロファイルを比較した。不純物プロファイルは、最初に乾燥した試料および２週間の保管にわたり入れた式（Ｉ）の化合物の不純物プロファイルと類似した。
【０４５４】
湿潤ＳＤＤの安定性試料の物理的安定性をＤＳＣ、ＰＸＲＤおよびＳＥＭによって特徴付けた。ＤＳＣサーモグラムは、８１℃において単一のＴｇを示し、相分離のない均一分散体であることを示した。ＰＸＲＤディフラクトグラムは、どちらの条件での保管後も、結晶である証拠を何ら示さなかった。ＳＥＭ画像により、一部が壊れた粒子を含む、ほとんど膨張した球状の典型的幾何形状であることが示された。
【０４５５】
（実施例３）
２５％の式（Ｉ）の化合物および７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４を含有する噴霧乾燥分散体の１０００ｇのバッチを調製
２５％の式（Ｉ）の化合物および７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４を含有する噴霧乾燥分散体の１０００ｇのバッチを、１．５ｋｇおよび３．５ｋｇのバッチについて実施例２に記載されている通りに調製した。手短に述べると、アセトン（総混合物の９０％（ｗ／ｗ））を混合槽に加え、次いで、２５０．０ｇの式（Ｉ）の化合物（総混合物の２．５％（ｗ／ｗ））を添加した。この混合物を暗所中、１５℃〜２７℃の温度範囲において、３０分間、混合した。混合期間の終わりに、溶液は濁りがなく、不溶固体を含まなかった。次に、ＰＶＰ／ＶＡ６４（７５０．０ｇ、総混合物の７．５％（ｗ／ｗ））を加え、この混合物を、１５℃〜２７℃の温度範囲において、暗所中、さらに３０分間、撹拌した。混合期間の終わりに、溶液は濁りがなく、不溶固体を含まなかった。
【０４５６】
溶液をポンプ注入して、乾燥用チャンバ中に噴霧した。噴霧乾燥分散体を１００ｋｇ／時の乾燥ガス能を有する医薬品用噴霧乾燥器（ＰＳＤ−１）で調製した。入口温度は、７５℃（６０℃〜９０℃の間で変動）に設定した。出口温度は、３５℃（３２℃〜３８℃の間で変動）に設定した。フィード圧は、２８０ｐｓｉｇ（２３０〜３３０ｐｓｉｇの間で変動）に設定した。供給速度は、１１０ｇ／分（９０〜１３０ｇ／分の間で変動）に設定した。次に、暗室灯下、４０℃（±５℃）および１５％相対湿度（±１０％）において２４時間、≦２．５ｃｍの床深さを有する対流トレイ乾燥器中で乾燥した。乾燥後の残留アセトンは、＜０．５重量％（５０００ｐｐｍ）であった。図５は、製造プロセスのフロー図である。
【０４５７】
（実施例４）
臨床的な使用のための式（Ｉ）の化合物の噴霧乾燥分散製剤の調製
上記の通り調製した、２５％の式（Ｉ）の化合物および７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４を含有する噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）を、臨床的使用のため、懸濁液剤またはカプセル剤として製剤化した。
【０４５８】
懸濁物調製
５０ｍｇのＳＤＤを含む懸濁物を以下の通り調製した。３０ｍＬの琥珀色投薬ボトルを天秤で風袋測定した。次に、この投薬ボトルに、２００．０ｍｇ±５％のＳＤＤ（５０ｍｇＡ）を秤量した。１０ｍＬシリンジを使用して、５．０ｍＬの水（精製済み、米国薬局方）を投薬ボトルに加え、このボトルに栓をして、３０秒間、中程度に振とうした。このＳＤＤ懸濁物を使用前に２〜８℃で琥珀色バイアルに保管し、調製の２４時間以内に投与した。
【０４５９】
カプセル剤の調製
サイズ０の空の硬質ゼラチンカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ、Ｍｏｒｒｉｓｔｏｗｎ、ＮＪ）を天秤に置いて、重量を記録した。次に、２００．０ｍｇ±５％のＳＤＤ（５０ｍｇＡ）を秤量用紙または等価物上に秤量した。内容物をすべて、サイズ０のカプセル用のＰｒｏＦｕｎｎｅｌ装置を使用してカプセルに移送した。充填済みカプセルを天秤に置いて、重量を記録した。空のカプセルの重量を充填後の重量から差し引き、カプセル内のＳＤＤの重量が、２００．０ｍｇ  ＳＤＤ±５％または１９０．０ｍｇ〜２１０．０ｍｇであることを確認した。ヘッド部を用いてカプセルをしっかりと閉じ、これを正しい位置に確実にはめた。これらのカプセルを使用前に２〜８℃で琥珀色バイアルに保管し、調製の２４時間以内に投与した。
【０４６０】
（実施例５）
イヌ相対生体利用率および食物の影響研究
０．２５％のメチルセルロース中で製剤化した、４種の噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）：（１）２５％の式（Ｉ）の化合物／７５％のＨＰＭＣＡＳ−Ｌ；（２）１０％の式（Ｉ）の化合物／９０％のＨＰＭＣＡＳ−Ｌ；（３）２５％の式（Ｉ）の化合物／７５％のメチルメタクリレートコポリマー（１：１）（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００）；および（４）２５％の式（Ｉ）の化合物／７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４を懸濁液剤として調製した。臨床カプセル製剤は、参照製剤（上の表５からの参照製剤１）として調製した。
【０４６１】
イヌ（２つのコホート、それぞれ、６匹のイヌ）に、３方向クロスオーバー設計において、イヌ１匹あたり、ＳＤＤの１つを５０ｍｇの用量または参照を用いて、絶食状態のセッションおよび摂食状態のセッション（高脂肪食）を含めた６つのセッションで投与した。セッションはそれぞれ、間に３日間のウォッシュアウトを有した。製剤はすべて十分に耐容された。研究設計が以下の表１５に示されている。
【表１５】
2022000473.tif 000042
【０４６２】
無限に外挿した０時間からの血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ０−∞）、最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、見かけの終末相半減期（ｔ１／２）、および最大血漿中濃度に達成するまでの時間（ｔｍａｘ）を計算した。結果が、以下の表１６、ならびに図６Ａおよび図６Ｂに示されている。
【表１６】
2022000473.tif 000043
＊３つの摂食セッションのすべてにおいて、嘔吐のために動物２００１および２００２を要約統計から除外し、これにより、顕著により少ない曝露数になった。
【０４６３】
結果は、ｔ１／２およびｔｍａｘが、製剤間で類似しており、摂食状態と絶食状態との間で同等であることを示した。高脂肪食による摂食状態下で、曝露が増大し、動物間変動が低下した。食物の影響は、とりわけピーク曝露（Ｃｍａｘ）の場合、噴霧乾燥分散製剤に応じて一層、顕著であった。
【０４６４】
参照形態と比較すると、ＳＤＤ４（２５％の式（Ｉ）の化合物／７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４）は、絶食状態下では、動物間変動はより低いこと、曝露はより少ないこと、および摂食状態では、Ｃｍａｘはわずかに低いが、比較的同等なＡＵＣを有するように思われた。
【０４６５】
（実施例６）
健常な成人対象において、式（Ｉ）の化合物の薬物動態、薬物動態に及ぼす食物の影響および安全性を評価する第１相研究
本研究は、式（Ｉ）の化合物の薬物動態（ＰＫ）を評価するよう、および式（Ｉ）の化合物のＰＫに及ぼす摂食状態の影響を評価するように設計した。５０ｍｇの用量は、完了した第１相試験および第２相試験における試験用量の範囲内にあり、それらの研究において十分に耐容されるので、この用量をこの研究に選択した。この研究の目的は、健常な成人対象における式（Ｉ）の化合物５０ｍｇのＰＫを評価すること、ならびに式（Ｉ）の化合物５０ｍｇのＰＫに及ぼす食物の影響を評価すること、ならびに式（Ｉ）の化合物５０ｍｇの安全性および耐容性を評価することであった。
【０４６６】
研究設計
これは、１６名の健常な男性および女性の成人対象、１８〜５５歳における、ＰＫの第１相の非盲検の無作為化２期間交差研究、および式（Ｉ）の化合物のＰＫに及ぼす食物の影響であった。
【０４６７】
対象は、インフォームドコンセントの提示後、処置期間１の１日目の最大で２８日前に、本研究に参加する資格があるかどうかのスクリーニングを受けた。適格対象は、−１日目に臨床ユニットに入院し、２つの処置順序の１つに無作為化した（１６名の対象［８名の男性および８名の女性］；以下の表１７を参照されたい）。各処置期間の１日目に、対象は、絶食状態または摂食状態下で、式（Ｉ）の化合物５０ｍｇの単回用量を服用した。用量の間は２１日であった。
【表１７】
2022000473.tif 000044
【０４６８】
−１日目のチェックイン前に、対象に少なくとも４時間、絶食を求めた。絶食状態では、対象は、投薬前の少なくとも１０時間、一晩の絶食が求められ、投薬後、さらに４時間、絶食を継続した。摂食状態では、対象に少なくとも１０時間、一晩、絶食することを求め、次に、研究薬物と共に液状食事サプリメントを消化し（液状食事サプリメントを３０分以内に消費した）、投薬後、４時間、他の食物を何ら消費させなかった。両方の処置期間の間、研究薬物を投薬するために供給された水／液状食事サプリメントを除いて、投薬前の１時間から投薬後２時間まで水を許可しなかった。バニラ風味Ｅｎｓｕｒｅ  Ｐｌｕｓ（登録商標）を液状食事サプリメントとして使用した。
【０４６９】
各処置期間の１日目に、対象に式（Ｉ）の化合物５０ｍｇを投与した。屋内に滞在している間の３６時間の期間にわたり、ＰＫ分析するため血液試料を採取した。対象は、投薬したその日、ユニットに留まり、必要な手順のすべてを完了した後、各処置期間の２日目に退院した。各処置期間の８日目および１５日目の午前中に、ＰＫ血液試料の採取および安全性評価のため、対象を外来患者扱いで臨床ユニットに戻した。処置期間１の２１日目に、対象は施設に到着し、夕方に２１日目の評価を完了し、対象は、その施設に一晩、滞在して、翌日に処置期間２の１日目を開始した。最終経過観察研究訪問を処置期間２の２２日目（処置期間２の投薬後、２１±２日間）または早期終了時に行った。
【０４７０】
各処置期間の間に、ＰＫ分析のための血液試料を投薬前の４５分以内、ならびに投薬後、約３０分時、および１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２４、３６、１６８、３３６および５０４時間時に採取した。
【０４７１】
研究全体を通じて、安全性評価（臨床的な安全性検査室試験、バイタルサインの測定、身体検査および心電図（ＥＣＧ）を含む）をスケジュール時間に実施した。有害事象（ＡＥ）および併用薬の使用を、本研究全体を通してモニタリングした。図７は、研究設計を例示している。
【０４７２】
試験生成物、用量および投与様式
式（Ｉ）の化合物は、経口投与のための遊離塩基当量として、式（Ｉ）の化合物５０ｍｇを含有する、カプセル封入した脂質性半固体として供給した。対象は、絶食状態で、約２４０ｍＬの水と一緒に１個のカプセル剤を飲み込んだ。対象は、摂食状態で、さらに最大で１２０ｍＬの水と一緒に、液状食事サプリメント（Ｅｎｓｕｒｅ  Ｐｌｕｓ（登録商標）［２３７ｍＬ容器］）と共に１個のカプセル剤を飲み込んだ。
【０４７３】
処置期間
各成人対象に対する研究への参加期間は、約１０週間であり、最大で２８日間のスクリーニング、２１日間によって分離した２日間の投薬、および処置期間２の間の研究薬物の最後の用量の服用後の２１日間の最終経過観察研究訪問を含んだ。
【０４７４】
評価のための診断基準
薬物動態
以下の血漿ＰＫパラメータを式（Ｉ）の化合物に関して計算した：
・  ０時間から最後の測定可能な濃度までの血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ）
・  ０〜２４時間の血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ０−２４）
・  ０時間から無限にまで外挿した血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ０−∞）
・  最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）
・  最大血漿中濃度到達時間（ｔｍａｘ）
・  測定可能試験品の投薬時間と出現時間の間の遅延時間（Ｔｌａｇ）
・  見かけの終末相半減期（ｔ１／２）
・  見かけの消失速度定数（λｚ）
・  見かけの平均滞留時間（ＭＲＴ）
・  式（Ｉ）の化合物のヒドロキシル化代謝産物と式（Ｉ）の化合物の親化合物とのモルＡＵＣ比
【０４７５】
以下の血漿ＰＫパラメータを式（Ｉ）の化合物に関してのみ計算した：
・  経口投与後の見かけの全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）
・  経口投与後の終末相中の見かけの分布容積（Ｖｚ／Ｆ）
【０４７６】
安全性
安全性は、本研究全体を通してモニタリングし、以下の評価を含んだ：
・  有害事象（ＡＥ）
・  臨床検査（血液学、凝固、臨床化学および尿検査）
・  バイタルサインの測定（起立時血圧および脈拍数を含む）
・  身体検査
・  １２−誘導心電図（ＥＣＧ）
【０４７７】
統計学的方法
薬物動態パラメータは、非コンパートメント法を使用して計算し、記述統計学を使用して条件（摂食または絶食）ごとに要約した。式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物のヒドロキシル化代謝産物のＡＵＣ０−∞、ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔおよびＣｍａｘについて、両側９０％信頼区間を絶食状態下に対する摂食状態下の比について計算した。
安全性データを記述統計学で要約した。
【０４７８】
薬物動態
薬物動態評価
式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物のヒドロキシル化代謝産物を分析するためのＰＫ血漿試料を各処置期間の間、以下の時間に採取した：
・  １日目：投薬前の４５分以内、ならびに投薬後、約３０分時、および１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２および１６時間時。
・  ２日目：投薬後、約２４および３６時間。
・  ８日目：投薬後、約１６８時間。
・  １５日目：投薬後、約３３６時間。
・  投薬後、約５０４時間（処置期間１の場合、この試料を処置期間２の１日目の用量前試料の少なくとも３０分前の午前中に採取した）。
・  早期に終了した対象の場合、最後の研究訪問：１試料
【０４７９】
１日目に、血液試料をスケジュールしたサンプリング時間の５分以内に採取した（用量前試料以外）。２日目、８日目および１５日目に、スケジュールしたサンプリング時間の２時間以内に血液試料を採取した。処置期間２の場合、５０４時間での血液試料は、±２日間の時間帯を有した。ＰＫ試料は、早期に終了した対象から採取することにした。サンプリングの正確な時間を、時間および分で記録した。
【０４８０】
生物学的分析法
血漿試料の式（Ｉ）の化合物およびそのヒドロキシル化代謝産物を、医薬品安全性試験実施基準（ＧＬＰ）および関連する標準実施要領（ＳＯＰ）に従って、ｉｎＶｅｎｔｉｖ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  ＮＪによって分析した。
【０４８１】
血漿中試料中の式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物のヒドロキシル化代謝産物の濃度を、陽イオンモードでのタンデム質量分析法を使用する検証済み方法に準拠して定量した。この方法を、それぞれ、５．００〜２５００ｎｇ／ｍＬおよび０．５００〜２５０ｎｇ／ｍＬの濃度範囲にわたる、２５．０μＬのエチレンジアミン四酢酸二カリウム（Ｋ２−ＥＤＴＡ）ヒト血漿試料中の式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物のヒドロキシル化代謝産物の分析に検証した。すべての分析結果は許容される境界内にあった。本研究において、両方の分析対象に対して、発生した試料の再分析（ＩＳＲ）を首尾よく実施することができた。
【０４８２】
結果
薬物動態結果
８名の男性および８名の女性対象を登録した。平均年齢は、３７．１歳（範囲、２１〜５５歳）であった。対象の大部分は、白人（９３．８％）およびヒスパニック人種（８１．３％）であった。スクリーニング時の平均体重は、１６０．２８ｌｂ（範囲、１０２．０〜２２２．２ｌｂ）であり、平均ＢＭＩは２５．５０ｋｇ／ｍ２（範囲、２０．７〜３０．５ｋｇ／ｍ２）であった。無作為化は、人口学およびベースライン特徴に関して十分にバランスをとった。
【０４８３】
１６名の対象はすべて、安全性解析セットに含まれた。安全性解析セットから除外した対象はなく、対象は、分析から除外するＰＫデータを有さなかった。
【０４８４】
絶食状態および摂食状態下の平均血漿中濃度対式（Ｉ）の化合物の時間プロファイルが、図８Ａおよび８Ｂにそれぞれ表されている。式（Ｉ）の化合物は、絶食状態および摂食状態の両方において、経口投与後にゆっくりと吸収された。平均血漿中濃度は、摂食状態よりも絶食状態の方が低かった。
【０４８５】
絶食状態および摂食状態下での式（Ｉ）の化合物による処置後の式（Ｉ）の化合物に関するＰＫパラメータが、以下の表１８に要約されており、表中、ＡＵＣ０−２４＝０〜２４時間の血漿中濃度対時間曲線下面積であり、ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ＝０時間から最後の測定可能な濃度までのＡＵＣ、ＡＵＣ０−∞＝０時間から無限外挿までのＡＵＣ、ＣＬ／Ｆ＝経口投与後の見かけの全身クリアランス、ＣＶ＝変動係数、Ｃｍａｘ＝最大血漿中濃度、ＣＶ（％）＝変動係数、ｍａｘ＝最大値、ｍｉｎ＝最小値、ＭＲＴ＝見かけの平均滞留時間、ＰＫ＝薬物動態、ＳＤ＝標準偏差、ｔ１／２＝見かけの終末相半減期、Ｔｌａｇ＝測定可能試験品の投薬の時間と現れる時間との間の遅延時間、ｔｍａｘ＝最大血漿中濃度までの時間、ＶＺ／Ｆ＝経口投与後の終末相の間の見かけの分布容積である。
【０４８６】
ｔｍａｘ、Ｔｌａｇ、ｔ１／２、ＭＲＴおよびＶｚ／Ｆに関するＰＫデータは、２桁の有効数字に四捨五入し、他のパラメータ（ＡＵＣ０−２４、ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ、ＡＵＣ０−∞、ＣｍａｘおよびＣＬ／Ｆ）はすべて、３桁の有効数字に四捨五入した。最後の有効数字は、その右側の数字が≧５の場合、切り上げ、その右側の数字が、≦４の場合、切り下げた。
【表１８】
2022000473.tif 000045
【０４８７】
上の表１８に分かる通り、絶食状態と比較すると、摂食下での式（Ｉ）の化合物５０ｍｇの投与により、式（Ｉ）の化合物の平均Ｃｍａｘはより高く（約２倍高い；１５５０対７３１ｎｇ／ｍＬ）、ｔ１／２はより長く（４２時間対３３時間）、メジアンｔｍａｘはわずかに短く（５．０対６．０時間）、平均ＡＵＣ０−∞はより高くなった（約２倍高い；１７８００対９４４０ｎｇ×時／ｍＬ）。絶食状態に対する摂食状態のＣｍａｘおよびＡＵＣ０−ｔｌａｓｔの式（Ｉ）の化合物の幾何平均比は、それぞれ、２１８．６％および２１５．２％であり、式（Ｉ）の化合物の吸収は、食物と一緒に投与した場合、約２倍高いことを示す。Ｃｍａｘ（それぞれ、１８７．４％および２５５．１％）とＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ（それぞれ、１８２．９％および２５３．１％）の両方に対する高い方および低い方の９０％信頼区間（ＣＩ）の境界は、８０．００％〜１２５．００％の「効果なし」の範囲の外側に存在し、このことは、式（Ｉ）の化合物の曝露に及ぼす食物の影響が存在することを示している。
【０４８８】
Ｔｌａｇおよびｔｍａｘ値の頻度分布が、表１９および表２０にそれぞれ示されている。式（Ｉ）の化合物のＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ、ＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘに関するスパゲッティプロットが、それぞれ、図９Ａ、９Ｂおよび９Ｃに示されている。
【表１９】
2022000473.tif 000046
【０４８９】
【表２０】
2022000473.tif 000047
【０４９０】
式（Ｉ）の化合物は、絶食状態および摂食状態において、経口投与後にゆっくりと吸収された。絶食状態において、式（Ｉ）の化合物の平均Ｃｍａｘは、摂食状態よりも約５３％低かった（７３１対１５５０ｎｇ／ｍＬ）。延びた排出相のために、ｔ１／２値、およびしたがってＡＵＣ０−∞値は、一部の式（Ｉ）の化合物の濃度−時間プロファイルに関して決定することができなかった。平均ＡＵＣ０−∞は、ＡＵＣ０−∞を決定することができた対象の場合、摂食状態よりも絶食状態で約４７％低かった（９４４０対１７８００ｎｇ×時／ｍＬ）。平均ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔは、摂食状態よりも絶食状態で約５０％低かった（８０２０対１６２００ｎｇ×時／ｍＬ）。メジアンｔｍａｘは、摂食状態よりも絶食状態の場合にわずかに長く（６．０時間対５．０時間）、平均ｔ１／２は、ｔ１／２を決定することができた対象の場合、摂食状態よりも絶食状態の方が短かった（３３時間対４２時間）。ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、ｔ１／２およびＭＲＴの式（Ｉ）の化合物のＰＫ（幾何ＣＶ％）の変動は、絶食状態と比べると、摂食状態において一層、低かった。
【０４９１】
絶食状態に対する摂食状態の場合の式（Ｉ）の化合物による処置後、式（Ｉ）の化合物のＡＵＣ０−ｔｌａｓｔおよびＣｍａｘに関する幾何平均比および関連９０％ＣＩが、以下の表２１に提示されており、ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ＝０時間から最後の測定可能な濃度までのＡＵＣであり、Ｃｍａｘ＝最大血漿中濃度であり、ＰＫ＝薬物動態である。
【表２１】
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ａ幾何最小二乗平均の比は、対数変換後（底は１０）のデータを使用する複合モデルに基づいた。
ｂ幾何平均比に関する９０％信頼区間は、対数変換後（底は１０）のデータを使用する最小二乗平均に基づいた。
【０４９２】
絶食状態に対する摂食状態のＣｍａｘおよびＡＵＣ０−ｔｌａｓｔの式（Ｉ）の化合物の幾何平均比は、それぞれ、２１８．６％および２１５．２％であり、式（Ｉ）の化合物の吸収は、食物と一緒に投与した場合、約２倍高いことを示した。Ｃｍａｘ（１８７．４％、２５５．１％）とＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ（１８２．９％、２５３．１％）の両方に対する高い方および低い方の９０％ＣＩの境界は、８０．００％〜１２５．００％の「効果なし」の範囲の外側に存在し、このことは、式（Ｉ）の化合物の曝露に及ぼす食物の影響が存在することを示している。全体的な曝露に及ぼす食物の影響は、ＡＵＣ０−∞値がないため、ＡＵＣ０−∞値を使用して評価しなかった。
【０４９３】
結論
絶食状態と比較すると、摂食下での式（Ｉ）の化合物５０ｍｇの投与により、式（Ｉ）の化合物の平均Ｃｍａｘはより高く（約２倍高い；１５５０対７３１ｎｇ／ｍＬ）、ｔ１／２はより長く（４２時間対３３時間）、メジアンｔｍａｘはわずかに短く（５．０時間対６．０時間）、平均ＡＵＣ０−∞はより高く（約２倍高い；１７８００対９４４０ｎｇ×時／ｍＬ）なった。絶食状態に対する摂食状態のＣｍａｘおよびＡＵＣ０−ｔｌａｓｔの式（Ｉ）の化合物の幾何平均比は、それぞれ、２１８．６％および２１５．２％であり、式（Ｉ）の化合物の吸収は、食物と一緒に投与した場合、約２倍高いことを示した。Ｃｍａｘ（１８７．４％、２５５．１％）とＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ（１８２．９％、２５３．１％）の両方に対する高い方および低い方の９０％ＣＩの境界は、８０．００％〜１２５．００％の「効果なし」の範囲の外側に存在し、このことは、式（Ｉ）の化合物の曝露に及ぼす食物の影響が存在することを示している。同様の結果が、式（Ｉ）の化合物のヒドロキシル化代謝産物を用いた場合に観察された。総合的に、これらの結果は、健常な対象では、式（Ｉ）の化合物５０ｍｇは、絶食状態または摂食状態下で投与されると、十分に耐容されたこと、および総ＡＵＣおよびＣｍａｘは、式（Ｉ）の化合物が食物と一緒に摂取されると、増大することを示している。
【０４９４】
（実施例７）
健常な成人対象において、式（Ｉ）の化合物の製剤の相対生体利用率、薬物動態に及ぼす食物の影響および安全性を評価する第１相研究
式（Ｉ）の化合物の様々な製剤の５０ｍｇ用量の相対生体利用率を比較するため、ならびに式（Ｉ）の化合物の薬物動態（ＰＫ）に及ぼす絶食状態および摂食状態の効果を評価するため、第１相研究を設計した。５０ｍｇの用量は、完了した第１相試験および第２相試験における試験用量の範囲内にあり、それらの研究において十分に耐容されたので、この用量をこの研究に選択した。この研究の目的は、健常な成人対象における式（Ｉ）の化合物５０ｍｇの製剤のＰＫを評価すること、ならびにその相対生体利用率を比較すること、ならびに式（Ｉ）の化合物５０ｍｇの製剤のＰＫに及ぼす食物の影響を評価すること、ならびに式（Ｉ）の化合物５０ｍｇの製剤の安全性および耐容性を評価することであった。
【０４９５】
研究設計
これは、健常な成人対象における、相対生体利用率の第１相の非盲検の無作為化３期間交差研究、および式（Ｉ）の化合物５０ｍｇのＰＫに及ぼす食物の影響である。処置期間１および処置期間２の間に、対象は、摂食状態下、および処置期間の間、カプセル封入した脂質性半固体（参照物）として投与される式（Ｉ）の化合物５０ｍｇ、および２種の異なる噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）の試験製剤（懸濁液剤またはカプセル剤）のうちの１つの単回用量を服用し、３名の対象が、絶食状態で、同じＳＤＤ試験製剤の投与を受ける。
【０４９６】
合計で３６名の健常な成人対象は、４つの処置順序のうちの１つに無作為化する（順序あたり９名の対象；順序あたり男性および女性はほぼ同数の分布である；以下の表２２を参照されたい）。各用量の間は２１日間である。
【表２２】
2022000473.tif 000049
【０４９７】
対象は、インフォームドコンセントの提示後、この研究への参加に適格かどうかのスクリーニングを受ける。スクリーニングは、処置期間１の１日目の最大で２８日前に開始する。適格対象は、−１日目に臨床ユニットに入院し、処置期間１の１日目に４つの処置順序の１つに無作為化される。処置期間１および２の間に、対象は、少なくとも１０時間、一晩、絶食し、次に、研究薬物と共に液状食事サプリメント（バニラ風味Ｅｎｓｕｒｅ  Ｐｌｕｓ（登録商標）、２３７ｍＬの容器）を摂取し、投薬後４時間、いかなる他の食物も消費しない。処置期間３の間、対象は、投薬前の少なくとも１０時間、一晩、絶食し、投薬後、さらに４時間、絶食を継続する。すべての処置期間の間、研究薬物を投薬するために提供された水／液状食事サプリメントを除いて、投薬前の１時間から投薬後２時間まで水を許可しない。
【０４９８】
各処置期間の１日目に、対象は、式（Ｉ）の化合物５０ｍｇと共に投与を受け、ＰＫ分析のために血液試料が採取される。対象は、処置期間３の１日目の研究薬物の摂取後、味感満足度アンケートを済ませる（絶食状態でＳＤＤ懸濁物の投与を受けた対象のみ）。対象は、投薬したその日、ユニットに留まり、３６時間のＰＫ試料の採取を含む必要な手順のすべてを完了した後、各処置期間の２日目に退院する。各処置期間の８日目および１５日目の午前に、ＰＫ血液試料の採取および安全性評価のため、対象を外来患者扱いで臨床ユニットに戻す。処置期間１および処置期間２の２１日目に、対象は施設に到着し、２１日目の評価を完了し、対象は、この施設に一晩、滞在して、翌日に処置期間２または処置期間３の１日目を開始する。最終経過観察研究訪問を処置期間３の２２日目（処置期間３の投薬後、２１±２日間）または早期終了時に行う。
【０４９９】
研究全体を通じて、スケジュール時間に、ＰＫ分析および安全性評価のための血液試料を採取／実施を行う。研究設計の概略図が、図１０に示されている。
【０５００】
処置期間
各健常な成人対象に対する研究への参加の予測期間は、約１３週間とし、最大で２８日間のスクリーニング、それぞれ、２１日間によって分離した３つの用量、および処置期間３の間の研究薬物の最後の用量の服用後の２１日間の最終経過観察研究訪問を含む。
【０５０１】
試験生成物、用量および投与様式
式（Ｉ）の化合物を、経口投与のための２つの異なる試験製剤として、懸濁液（２０ｍＬ）に構成するためのボトル中の粉末として、および粉末充填カプセル剤として供給する。式（Ｉ）の化合物の試験製剤は、遊離塩基当量として、式（Ｉ）の化合物５０ｍｇを含有する。対象は、処置期間１または２の間に、１００ｍＬの追加の水（ＳＤＤカプセル製剤）または８０ｍＬの追加の水（ＳＤＤ懸濁製剤）と一緒に、液状食事サプリメント（Ｅｎｓｕｒｅ  Ｐｌｕｓ（登録商標）［２３７ｍＬの容器］）と研究薬物を飲み込まなければならない。対象は、処置期間３の間に、３３０ｍＬの水（ＳＤＤカプセル製剤）または３１０ｍＬの水（ＳＤＤ懸濁製剤）と共に研究薬物を飲み込まなければならない。
【０５０２】
参照治療法、用量および投与様式
式（Ｉ）の化合物の参照製剤（カプセル封入、脂質性半固体製剤）を経口投与のためのカプセル剤として供給する。式（Ｉ）の化合物の参照カプセル剤は、遊離塩基当量として、式（Ｉ）の化合物５０ｍｇを含有する。対象は、処置期間１または２の間に、１００ｍＬの追加の水と共に、液状食事サプリメント（Ｅｎｓｕｒｅ  Ｐｌｕｓ［２３７ｍＬの容器］）と共にカプセル剤１個を飲み込まなければならない。
【０５０３】
評価のための診断基準
薬物動態
式（Ｉ）の化合物および代謝産物の血漿中濃度の評価のための血液試料を投薬前の４５分以内、ならびに投薬後、約３０分時、および１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２４、３６、１６８、３３６および５０４時間時に採取する。
式（Ｉ）の化合物および代謝産物に関して、以下の血漿ＰＫパラメータを計算する：
・  ０時間から最後の測定可能な濃度の時間までの血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ）。
・  ０時間から無限まで外挿した血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−∞）。
・  最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）
・  最大血漿中濃度到達時間（ｔｍａｘ）
・  測定可能試験品の投薬時間と出現時間の間の遅延時間（Ｔｌａｇ）
・  見かけの終末相半減期（ｔ１／２）
・  見かけの消失速度定数（λｚ）
・  見かけの平均滞留時間（ＭＲＴ）
・  一次代謝産物と式（Ｉ）の化合物の親薬物とのモルＡＵＣ比
【０５０４】
以下の血漿ＰＫパラメータを式（Ｉ）の化合物に関してのみ計算する：
・  経口投与後の見かけの全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）
・  経口投与後の終末相中の見かけの分布容積（Ｖｚ／Ｆ）
【０５０５】
他の評価
味感満足度アンケートを行う。
【０５０６】
安全性評価
安全性は、本研究全体を通してモニタリングし、以下の評価を含む：
・  ＡＥ
・  臨床検査（血液学、凝固、臨床化学および尿検査）
・  バイタルサインの測定（起立時血圧および脈拍数を含む）
・  身体検査
・  １２−誘導心電図（ＥＣＧ）
【０５０７】
統計学的方法
薬物動態パラメータは、非コンパートメント法を使用して計算し、記述統計学を使用して製剤ごとに要約する。摂食状態下、式（Ｉ）の化合物および代謝産物のＡＵＣ０−∞、ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔおよびＣｍａｘに関する、各試験製剤（ＳＤＤ懸濁物およびＳＤＤカプセル剤）の参照製剤に対する比に関して両側９０％信頼区間を計算する。さらに、式（Ｉ）の化合物および代謝産物のＡＵＣ０−∞、ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔおよびＣｍａｘに関する、絶食状態対摂食状態下での各試験製剤の比に関して両側９０％信頼区間を計算する。
【０５０８】
記述統計学を用いて安全性および味感満足度アンケートデータを要約する。
【０５０９】
結果
薬物動態結果
薬物動態結果を以下の表２３〜２６に示す。
【表２３−１】
2022000473.tif 000050
【表２３−２】
2022000473.tif 000051
【０５１０】
【表２４】
2022000473.tif 000052
【０５１１】
【表２５−１】
2022000473.tif 000053
【表２５−２】
2022000473.tif 000054
【０５１２】
【表２６】
2022000473.tif 000055
【０５１３】
（実施例８）
先天性副腎過形成を有する成人対象における、式（Ｉ）の化合物の第２相試験
古典的な先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を有する成人対象における、式（Ｉ）の化合物の安全性、耐容性、薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）を評価する第２相試験を設計した。この研究の目的は、ＣＡＨを有する成人対象における式（Ｉ）の化合物の２つの漸増用量の安全性および耐容性を評価すること、ＣＡＨを有する成人対象におけるＰＤバイオマーカーの内因性レベルに及ぼす式（Ｉ）の化合物の反復用量の効果を評価すること、および夜間に投与した式（Ｉ）の化合物の反復用量後の血漿中曝露を評価することである。
【０５１４】
この研究のために選択されるより少ない用量の強度である、式（Ｉ）の化合物５０ｍｇは、健常な志願者における、単回用量および反復用量の安全性研究ならびにＰＫ研究において十分に耐容された。健常な志願者における単回用量および反復用量の第１相研究、および重要なことに、二重盲検の処置期間である８週間、式（Ｉ）の化合物を服用している大うつ障害を有する非高齢の女性および男性対象での大規模第２相試験の両方で、最大で１００ｍｇまでの用量がやはり十分に耐容された。さらに、予測ＣｍａｘおよびＡＵＣを使用する、選択した式（Ｉ）の化合物の用量による予期される定常状態の曝露は、現在まで行われてきた非臨床的毒性学的研究によって定義される許容される安全マージンの範囲内にある。
【０５１５】
研究設計
古典的な２１−ヒドロキシラーゼ欠乏ＣＡＨの文書化された医療的診断を有する約３０名の成人の女性および男性対象（年齢は１８〜５０歳）において、式（Ｉ）の化合物の安全性、耐容性、ＰＫおよびＰＤを評価する、第２相の非盲検多回用量の用量漸増研究を設計した。この研究は、４つの式（Ｉ）の化合物の用量コホートを用いる連続コホート設計を含む：５０ｍｇおよび１００ｍｇであり、各用量は、１４日連続投与される：
・  コホート１：ほぼ２２：００時に、バニラ風味Ｅｎｓｕｒｅ  Ｐｌｕｓ（登録商標）（約２３７ｍＬ）のボトルを用いて、式（Ｉ）の化合物５０ｍｇを１日１回
・  コホート２：ほぼ２２：００時に、バニラ風味Ｅｎｓｕｒｅ  Ｐｌｕｓ（登録商標）（約２３７ｍＬ）のボトルを用いて、式（Ｉ）の化合物１００ｍｇを１日１回
・  コホート３：ほぼ１９：００時に、夕食と共に式（Ｉ）の化合物１００ｍｇを１日１回
・  コホート４：ほぼ０７：００時に朝食と共に、およびほぼ１９：００時に夕食と共に、式（Ｉ）の化合物１００ｍｇを１日２回
【０５１６】
コホート１からコホート２に進む前に、安全性データおよび耐容性データを評価するため、約２週間の期間がある。コホート１またはコホート２において現在の研究を以前に完了した対象は、コホート３または４（新規対象に追加して）に参加するために再登録してもよい。以下の表２７は、用量コホート、用量、およびコホートあたりの対象の数を図示している。
【表２７】
2022000473.tif 000056
【０５１７】
対象は、最大で約３週間（−２８日目〜−８日目）、本研究に参加する適格性があるかどうかのスクリーニングを受ける。再登録して、この研究において最後の訪問以来、ＣＡＨに対する安定な投薬レジメンを有する対象は、スクリーニングを受ける必要はない。再登録し、ＣＡＨの投薬レジメンに変更のあった対象は、第２のスクリーニング訪問を受けなければならない。スクリーニングの間、対象は、午前の０７：００〜１０：００時の間（ヒドロコルチゾンの第１の午前の用量前）に、１回の血液試料を提供し、研究項目のため、その１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）レベルを決定する。
【０５１８】
スクリーニングした１７−ＯＨＰレベルが≧１，０００ｎｇ／ｄＬを有する適格対象は１晩、研究施設に入院し、−７日目の夕方に開始して２４時間の期間にわたり、ベースラインの連続ＰＤ試料の採集を受ける。ベースライン連続ＰＤ試料を、ほぼ２１：４５、２３：００、２４：００、０１：００、０２：００、０４：００、０６：００、０８：００、１０：００、１２：００、１４：００、１６：００および２２：００時に採取する。対象の通常の午前のステロイド処置の用量は、−６日目の１０：００時にＰＤ試料を採取した後に投与する。対象は、最後のＰＤ試料が採取された後、−６日目に退院する。
【０５１９】
各用量コホート内の対象は、１日目および１４日目（投薬して初日および最後の日）に研究施設に入院する。対象は、ＣＹＰ２１Ａ２ジェノタイピングのため、１日目に血液試料の採取を受ける。ベースライン安全性評価は、研究薬物の第１の用量前の１日目に採取する。コホート１およびコホート２の場合、ほぼ２２：００時に、ならびにコホート３およびコホート４の場合、ほぼ１８：４５、２０：００、２１：００、２２：００、２３：００、２４：００、０１：００、０２：００、０４：００、０６：００、０８：００、１０：００、１２：００、１４：００、１８：００、１９：００および２２：００時に、研究薬物（式（Ｉ）の化合物を５０ｍｇまたは１００ｍｇ）を投与する。対象の通常の午前のステロイド処置の用量は、−６日目の１０：００時にＰＤ試料を採取した後に投与する。対象は、最後のＰＤ試料が採取された後、−６日目に退院する。
【０５２０】
コホート１および２における対象を、１日目および１４日目（投薬して初日および最後の日）に研究施設に入院する。対象は、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）２１Ａ２ジェノタイピングのため、１日目に血液試料の採取を受ける。ベースライン安全性評価は、研究薬物の最初の用量前の１日目に採取する。研究薬物（式（Ｉ）の化合物が５０ｍｇまたは１００ｍｇ）をほぼ２２：００時に投与する。２日目に用量後１２時間のＰＫ／ＰＤ試料を採取（ほぼ１０：００時）した後、および１５日目に用量後１６時間のＰＫ／ＰＤ試料を採取（ほぼ１４：００時）した後に、対象の現行のステロイド処置の通常の午前の用量を投与する。それらの日のすべての研究関連手順の完了後、対象は、２日目および１５日目の夕方に研究施設から退院する。２日目のこの退院の前に、ほぼ２２：００時に研究施設において研究薬物を投与する。次に、研究薬物を３〜１３日目のほぼ２２：００時に、自宅で夜に自己投与する。対象は、３〜１４日目のほぼ１０：００時に現行のステロイド処置の通常の午前の用量を服用する。処置期間の７日目に、研究施設において、外来患者の設定でＰＫ、ＰＤおよび安全性評価を行う。
【０５２１】
コホート３および４の対象は、ＣＹＰ２１Ａ２ジェノタイピングに関して、１日目に血液試料の採取を受ける（コホート１または２に以前に参加していない対象の場合のみ）。ベースライン安全性評価は、研究薬物の最初の用量前の１日目に採取する。コホート３の場合、研究薬物（式（Ｉ）の化合物１００ｍｇ）は、各対象の夕食と一緒に、１〜１３日目のほぼ１９：００時に自宅で投与する。コホート４の場合、研究薬物（式（Ｉ）の化合物１００ｍｇ）を、各対象の朝食と一緒に、２〜１４日目のほぼ０７：００時に、および各対象の夕食と一緒に、１〜１３日目のほぼ１９：００時に自宅で投与する。どちらのコホートの場合も、１４日目の夕方の用量は、研究施設で投与される。対象は、１〜１４日目のほぼ１０：００時に現行のステロイド処置の通常の午前の用量を服用する。処置期間中の７日目に、研究施設において、外来患者の設定でＰＫ、ＰＤおよび安全性評価を行う。対象は、１４日目（投薬の最後の日）に研究施設に入院する。１４日目に、対象は、研究施設において、ほぼ１９：００時に、標準（中程度の脂肪／中程度のカロリー）夕食と共に研究薬物を服用する。現行のステロイド処置の対象の通常の午前の用量は、１５日目のほぼ１４：００時にＰＫ／ＰＤ試料を採取した後に投与する。すべての研究関連手順の完了後、対象は、１５日目の夕方に研究施設から退院する。
【０５２２】
コホートはすべて、２１、２８および３５日目の経過観察訪問を、研究施設において、または認定を受けた家庭医療従事者（対象の好みに基づく）によって対象の自宅において行う。最後の研究訪問は、研究薬物の最後の用量後（４９日目または早期終了時）、約５週間、研究施設において行われる。７日目の場合、−８時間、２１、２８および３５日目の場合、−８時間／＋３日間、および最後の研究訪問の場合、＋７日間に訪問時間帯がある。研究全体を通じて、スケジュール時間に、安全性、耐容性、ＰＫおよびＰＤを評価する。研究設計の概略図が、図１１に示されている。
【０５２３】
用量漸増手順
コホート１は、１４日間、ほぼ２２：００時に式（Ｉ）の化合物５０ｍｇの１日用量を服用する約８〜１０名の対象からなる（対象は、１、２および１４日目に施設において研究薬物を服用し、３〜１３日目に自宅において研究薬物を自己投与する）。コホート１におけるすべての対象に関する１５日目の評価の完了後、医療モニターにより、蓄積した安全性結果および耐容性結果を吟味し、１００ｍｇの用量（コホート２および３）に進めることに伴う安全性懸念がないことを確実にして、最大耐量（ＭＴＤ）に到達したかどうかの判定を行う。ＭＴＤに到達している場合、用量漸増を行わない。この安全性吟味に順応するため、コホート１と２の間に約２週間の期間がある。１日用量を１００ｍｇで２回（コホート４）に進む前に同様の手順を使用する。
【０５２４】
医療モニターにより、式（Ｉ）の化合物１００ｍｇに進むのが安全と判定された場合、コホート２の対象は、１４日間、毎日、式（Ｉ）の化合物１００ｍｇの投与を受ける。コホート３および４に関する投薬は、コホート２と同時に開始してもよい。
【０５２５】
任意のコホートの１４日間の投薬期間の間、１人または複数の対象に、重症なまたは深刻な有害事象（ＡＥ）が起きた場合、またはＡＥのタイプ、頻度もしくは重症度が許容されなくなる場合、投薬は延期または中断されてもよい。投薬を延期した場合、医療モニターにより、任意のさらなる対象が研究薬物を服用することが可能になる前に、すべての入手可能な安全性、耐容性およびＰＫデータを吟味する。
【０５２６】
研究集団
プロトコル適格性基準のすべてを満たした、古典的な２１−ヒドロキシラーゼ欠乏ＣＡＨの文書化された医療診断を有する約３０名の成人女性および男性対象（１８〜５０歳）を登録する。コホート１またはコホート２において、現在の研究を以前に完了した対象は、コホート３または４（新規対象に追加する）に参加するために再登録してもよい。
【０５２７】
処置期間
各対象に関する研究への参加の予測期間は、約１１週間であり、スクリーニングのため最大で約３週間、２４時間のＰＤベースライン期間（投薬の初日前の約７日間）、１４日間の投薬および約５週間の経過観察期間を含む。研究の全期間は、再登録した対象の場合、さらに８〜１１週間となる。
【０５２８】
試験生成物、用量および投与様式
式（Ｉ）の化合物は、経口投与のための遊離塩基の式（Ｉ）の化合物５０ｍｇを含有するカプセル剤として供給する（例えば、実施例９に記載されている参照製剤１を参照されたい）。式（Ｉ）の化合物の用量は、経口カプセル剤形態で投与される、５０ｍｇおよび１００ｍｇである。コホート１および２に関する研究薬物の各用量は、バニラ風味Ｅｎｓｕｒｅ  Ｐｌｕｓ（登録商標）（約２３７ｍＬ）のボトルにより投与されることになる。コホート３の研究薬物の各用量を、各対象の夕食と共に、ほぼ１９：００時に投与することになる。コホート４の研究薬物の各用量は、各対象の朝食と共にほぼ１９：００時に投与されることになる（すなわち、合計で２００ｍｇの１日用量）。
【０５２９】
評価のための診断基準
コホート１および２
２４時間のＰＤベースラインを評価するための血液試料を、−７〜−６日目のほぼ２１：４５、２３：００、２４：００、０１：００、０２：００、０４：００、０６：００、０８：００、１０：００、１２：００、１４：００、１６：００および２２：００時に採取する。式（Ｉ）の化合物のＰＫおよびＰＤパラメータを評価するための血液試料を、１〜２日目および１４〜１５日目の以下：用量前の１５分時、および用量後、１、２、３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、２０および２４時間時；７日目（用量後、約２４時間時）；２１、２８および３５日目（用量後、約１６８、３３６および５０４時間時）；および最後の研究訪問時（４９日目または早期終了）に採取する。
【０５３０】
コホート３および４
２４時間のＰＤベースラインを評価するための血液試料を、−７〜−６日目のほぼ１８：４５、２０：００、２１：００、２２：００、２３：００、２４：００、０１：００、０２：００、０４：００、０６：００、０８：００、１０：００、１２：００、１４：００、１８：００、１９：００および２２：００時に採取する。式（Ｉ）の化合物のＰＫおよびＰＤパラメータを評価するための血液試料を、１４〜１５日目の以下の時間（コホート４の場合、特に示さない限り、すべての時間は、夕方の投薬との比較である）：用量前の１５分時、および用量後、１、２、３、４、５、６、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２３、２４および２７時間時；７日目（コホート３の場合、用量後２４時間時、またはコホート４の場合、午前の用量後であるが夕方の用量前の１２時間時）；２１、２８および３５日目（用量後、約１６８、３３６および５０４時間時）；および最後の研究訪問時（４９日目または早期終了時）に採取する。
【０５３１】
薬物動態
式（Ｉ）の化合物および代謝産物に関して、以下の血漿ＰＫパラメータを計算する。
・  ０時間から最後の測定可能な濃度までの血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ）
・  ０〜２４時間の血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ０−２４）
・  最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）
・  最大血漿中濃度までの時間（ｔｍａｘ）
・  測定可能試験品の投薬時間と出現時間の間の遅延時間（Ｔｌａｇ）
・  終末相半減期（ｔ１／２）
・  見かけの消失速度定数（λｚ）
・  見かけの平均滞留時間（ＭＲＴ）
１４日目のみ、追加のＰＫパラメータ：
・  定常状態時における平均血漿中濃度（Ｃａｖｇ）
・  定常状態における変動率（％変動）
・  定常状態時の蓄積指数
・  経口投与後の見かけの全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）（式（Ｉ）の化合物のみ）
【０５３２】
薬力学
一次：０６：００、０８：００および１０：００時の試料からの午前の１７−ＯＨＰ（血清；ｎｇ／ｄＬ）（コホート１および２からの用量後８時間、１０時間および１２時間の試料、ならびにコホート３および４からの用量後１１時間、１３時間および１５時間の試料）。
【０５３３】
二次：すべての他の時間に１７−ＯＨＰ、アンドロステンジオン（血清；ｎｇ／ｄＬ）、テストステロン（血清；ｎｇ／ｄＬ）、コルチゾール（血清；μｇ／ｄＬ）および副腎皮質刺激ホルモン（血漿ＡＣＴＨ；ｐｇ／ｍＬ）。
【０５３４】
安全性
安全性および耐容性は、本研究全体を通してモニタリングし、以下の評価を含む：
・  有害事象
・  臨床検査  −  臨床化学（クレアチンキナーゼ、ミオグロビン、総ビリルビンおよび抱合型ビリルビンを含む）、血液学、凝固（プロトロンビン時間、ａＰＴＴ、ｄ−二量体、フィブリノゲン）および尿検査（定量的ミオグロビン、色合いおよび結晶を含む）
・  バイタルサイン
・  身体検査（筋骨格検査を含む）
・  １２−誘導心電図（ＥＣＧ）
・  コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）
・  簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）
【０５３５】
統計学的方法
記述統計学を使用し、安全性、ＰＫおよびＰＤの変数を各用量コホート内で要約する（式（Ｉ）の化合物を５０ｍｇおよび１００ｍｇ）。ＰＤ尺度の要約は、観察される値と用量前からの変化の両方を含む。
【０５３６】
結果
薬物動態結果
８名の対象（４名の女性および４名の男性）をこの研究に登録し、コホート１を完了した。研究参加者の年齢、性別およびＢＭＩ情報は、以下の表２８に示されている。
【表２８】
2022000473.tif 000057
【０５３７】
対象は、１４日間、ほぼ２２：００時（ほぼ午後１０時または就寝時）に５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の１日用量を服用した。８名のコホート１の対象の全員に関するＡＣＴＨ（図１２Ａ）および１７−ＯＨＰ（図１２Ｂ）の算術平均値を処置前のベースライン、１日目および１４日目に関する各時点においてプロットした。１日目および１４日目のＡＣＴＨと１７ＯＨＰ濃度のプロファイルのどちらも、ベースラインの平均プロファイルから明確に低下したことを示している。式（Ｉ）の化合物に関するＴｍａｘ、ＣｍａｘおよびＡＵＣ２４のコホート１の平均ＰＫパラメータが、以下の表２９に示されている。これらのＰＫパラメータは、健常な志願者における第１相研究からの観察と一致する。
【表２９】
2022000473.tif 000058
【０５３８】
投薬の１日目における、式（Ｉ）の化合物に関するＴｍａｘ、ＣｍａｘおよびＡＵＣ２４のコホート１およびコホート２の平均ＰＫパラメータの追加測定が、以下の表３０に示されている。
【表３０】
2022000473.tif 000059
【０５３９】
投薬の１４日目における、式（Ｉ）の化合物に関するＴｍａｘ、ＣｍａｘおよびＡＵＣ２４のコホート１、コホート２およびコホート３の平均ＰＫパラメータの追加測定が、以下の表３１に示されている。
【表３１】
2022000473.tif 000060
【０５４０】
８名のコホート１の対象の全員に関するアンドロステンジオン（図１３Ａ）およびテストステロン（図１３Ｂ）の算術平均値を処置前のベースライン、１日目および１４日目に関する各時点においてプロットした。１日目および１４日目のアンドロステンジオンの濃度プロファイルは、ベースラインの平均プロファイルから明確に低下したことを示している。
【０５４１】
午前６：００〜午前１０：００の重要な午前の時間帯の期間（用量後、８、１０および１２時間時の時点）に専ら注目すると、ＡＣＴＨのレベルは、１日目および１４日目の３つの時点の各々において、ベースラインからの顕著な低下があることを示す（図１４Ａ）。すべての３つの時点全体の算術平均値は、１日目および１４日目において、ベースラインから＞＝５０％低下があることを示している（図１４Ｂ）。
【０５４２】
午前６：００〜午前１０：００の重要な午前の時間帯の期間（用量後、８、１０および１２時間の時点）に専ら注目すると、１７−ＯＨＰのレベルは、１日目および１４日目の３つの時点の各々において、ベースラインからの顕著な低下があることを示す（図１５Ａ）。すべての３つの時点全体の算術平均値は、１日目および１４日目において、ベースラインから＞＝４０％の低下があることを示している（図１５Ｂ）。
【０５４３】
午前６：００〜午前１０：００の重要な午前の時間帯の期間（用量後、８、１０および１２時間の時点）に専ら注目すると、アンドロステンジオンのレベルは、１日目および１４日目の３つの時点の各々において、ベースラインからの顕著な低下があることを示す（図１６Ａ）。すべての３つの時点全体の算術平均値は、１日目および１４日目において、ベースラインから＞＝３０％の低下があることを示している（図１６Ｂ）。
【０５４４】
コホート１における１７−ＯＨＰおよびアンドロステンジオンが低下したことを要約したものを表３２に示す。さらに、３名の対象のアンドロステンジオンレベルは、対象ＩＤ番号００１、００２および００６を有する３名の対象に対する処置によって正常化された。
【表３２】
2022000473.tif 000061
【０５４５】
【表３３】
2022000473.tif 000062
【０５４６】
式（Ｉ）の化合物の１日１回の投与をして１４日後に、コホート１〜３における参加者の大部分は、副腎アンドロゲンおよび前駆体の血清中濃度の低下を示した。コホート１のベースラインからの平均変化（±標準偏差）は以下の通りであった：１７−ＯＨＰ、−２３４１．０±１５３５．０ｎｇ／ｄＬ；アンドロステンジオン、−９８．４±９８．７ｎｇ／ｄＬ；およびＡＣＴＨ、−１５７．０±１９４．９ｐｇ／ｍＬ。平均低下率は、コホート２（１７−ＯＨＰ、−４４０６．０±５５１６．１；アンドロステンジオン、−３６２．８±３５４．０；ＡＣＴＨ、−１８０．９±１５５．２）およびコホート３（１７−ＯＨＰ、−４７６０．１±４０１８．２；アンドロステンジオン、−２１０．９±１８８．６；ＡＣＴＨ、−３５８．９±１７７．６）においてより大きく、用量応答がある可能性を示唆する。図１７Ａ〜１７Ｃ、１８Ａ〜１８Ｃおよび１９Ａ〜１９Ｃは、それぞれ、コホート１、２および３からの結果を図示している。
【０５４７】
要約
この進行中の第ＩＩ相非盲検研究からの結果は、１４日間、式（Ｉ）の化合物により処置された、コホート１におけるＣＡＨ患者の５０パーセント超に、１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）および副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）レベルのベースラインからの少なくとも５０パーセントの低下があることを実証している（すなわち、コホート１における８名の患者のうち６名が、少なくとも１つの午前の時間帯の時点の間に、１７−ＯＨＰのベースラインレベルからの≧５０％の低下を有した。例えば、表３２を参照されたい）。有意な低下は、アンドロステンジオンを含めた、他のバイオマーカーでも観察された（すなわち、これらの患者の４名はまた、少なくとも１つの午前の時間帯の時点の間に、アンドロステンジオンのベースラインレベルからの≧５０％の低下を有した。例えば、表３２を参照されたい）。コホート１と比べると、式（Ｉ）の化合物の２倍の用量を用いて処置された、コホート２および３におけるバイオマーカーのより大きな低下は、用量応答がある可能性を示唆している。さらに、式（Ｉ）の化合物は、報告された軽度の有害事象（ＡＥ）（例えば、頭痛、排卵痛、倦怠感、局所感染（つま先）、目まい、吐き気、ＵＲＩ、最も一般的な頭痛を伴う挫傷）の数は比較的少なく、十分に耐容された。通常の検査値、バイタルサインまたは心電図からの臨床的に重要な知見は認められなかった。
【０５４８】
（実施例９）
式（Ｉ）の化合物の参照製剤１
表３４Ａおよび３４Ｂは、上の実施例６および８に記載されている臨床研究に使用されている式（Ｉ）の化合物の参照製剤１を示している。例となる製造プロセスが、図２０に示されている。例となる別の製造プロセスが、図２１に示されている。
【表３４Ａ】
2022000473.tif 000063
【０５４９】
【表３４Ｂ】
2022000473.tif 000064
【０５５０】
（実施例１０）
参照カプセル剤に及ぼすＥｎｓｕｒｅ  Ｐｌｕｓ、Ｅｎｓｕｒｅ  Ｐｕｄｄｉｎｇ、ミルクおよび高脂肪食の影響を評価する研究
研究設計
これは、健常な成人対象における、式（Ｉ）の化合物のＰＫ、安全性および耐容性に及ぼす様々なレベルの脂肪およびカロリー含量を含む食物の影響を評価するための、第１相の非盲検の無作為化４期間交差研究である。
【０５５１】
合計で１６名の健常な成人対象（男性８名および女性８名）は、４つの処置順序のうちの１つに無作為に割り当てる（順序あたり４名の対象［順序あたり男性２名および女性２名］；以下の表３５を参照されたい）。各処置期間の間に、対象は、無作為化スキームに従い、適切な食事と共に単回用量の式（Ｉ）の化合物１００ｍｇを服用する。各用量の間に少なくとも２１日間のウォッシュアウトがある。
【表３５】
2022000473.tif 000065
参照食：バニラ風味Ｅｎｓｕｒｅ  Ｐｌｕｓ（登録商標）試験食１：低脂肪、低カロリー含有食１  試験食２：低脂肪、低カロリー含有食２
試験食３：標準高脂肪、高カロリー含有食
【０５５２】
インフォームドコンセントの提示後、対象は、この研究への参加に適格かどうかのスクリーニングを受ける。スクリーニングは、処置期間１の１日目の最大で２８日前に開始する。適格対象は、−１日目に臨床ユニットに入院し、処置期間１の１日目に４つの処置順序の１つに無作為化される。各処置期間の間に、対象は、無作為化スキームに従い、割り当てられた食事を開始するまで、少なくとも１０時間、一晩、絶食し、ほぼ０８：００時に研究薬物を摂取する。対象は、指定時間の期間内に全食事を完了しなければならず、投薬後、４時間、いかなる他の食事も消費すべきではない。すべての処置期間の間、研究薬物の投薬と共に提供された水および計画した食事を除いて、投薬前の１時間から投薬後の２時間まで水を許可しない。
【０５５３】
各処置期間の１日目に、対象に式（Ｉ）の化合物１００ｍｇを投与する。屋内に滞在している間の３６時間の期間にわたり、ＰＫ分析するため血液試料を採取する。各処置期間の間に、対象は、投薬当日に診察所に留まり、すべての必要な手順を完了した後の、２日目に退院する。各処置期間の８日目および１５日目の午前中に、ＰＫ血液試料の採取および安全性評価のため、対象を外来患者訪問のため診療所に戻す。処置期間１〜３の２１日目に、対象は施設に到着し、２１日目の評価を完了し、対象は、この施設に一晩、滞在して、翌日に後続の処置期間の１日目を開始する。最終経過観察研究訪問を処置期間４の２２日目（処置期間４の投薬後、２１±２日間）または早期終了時に行う。
研究全体を通じて、スケジュール時間に行ったＰＫのための血液試料。
【０５５４】
研究集団
プロトコルの適格基準をすべて満たす、１８〜５５歳の間の年齢の１６名の健常な成人対象（８名の男性および８名の女性）を登録する。
【０５５５】
処置期間
各健常な成人対象に対する研究への参加の予測期間は、約１６週間であり、最大で２８日間のスクリーニング、連続投与の間に少なくとも２１日間を含む４日間の投薬、および処置期間４の間の研究薬物の最後の用量の服用後の２１日間（±２日間）の最終経過観察研究訪問を含む。
【０５５６】
試験生成物、用量および投与様式
式（Ｉ）の化合物は、経口投与のためのカプセル剤として供給される（カプセル封入した脂質性半固体製剤、例えば、実施例９）。式（Ｉ）の化合物のカプセル剤は、遊離塩基当量として、式（Ｉ）の化合物５０ｍｇを含有する。各処置期間中に、対象は、無作為化スキームによって定義した通り、食事および水と共に、研究薬物５０ｍｇのカプセル剤２個（１００ｍｇ）を服用する。食物、水および研究薬物の投与は、以下の通りである：
参照食：液状食事サプリメント（すなわち、Ｅｎｓｕｒｅ  Ｐｌｕｓ（登録商標）［２３７ｍＬの容器］）、および研究薬物を投薬するための追加の水１２０ｍＬを開始して約５分後に、研究薬物のカプセル剤２個を投与する。
試験食１：研究薬物の投薬のための水１２０ｍＬと一緒に低脂肪低カロリー食１を開始して約５分後に研究薬物のカプセル剤２個を投与する。
試験食２：研究薬物の投薬のための水１２０ｍＬと一緒に低脂肪低カロリー食２を開始して約５分後に研究薬物のカプセル剤２個を投与する。
試験食３：研究薬物の投薬のための水１２０ｍＬと一緒に高脂肪高カロリー食を開始して約３０分後に研究薬物のカプセル剤２個を投与する。  
【０５５７】
評価のための診断基準
薬物動態
式（Ｉ）の化合物および代謝産物の血漿中濃度の評価のための血液試料を投薬前の４５分以内、ならびに投薬後、約３０分時、および１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２４、３６、１６８、３３６および５０４時間時に採取する。
式（Ｉ）の化合物および代謝産物に関して、以下の血漿ＰＫパラメータを計算する。
・  ０時間から最後の測定可能な濃度までの血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ）
・  ０時間から無限にまで外挿した血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ０−∞）
・  最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）
・  最大血漿中濃度到達時間（ｔｍａｘ）
・  測定可能試験品の投薬時間と出現時間の間の遅延時間（Ｔｌａｇ）
・  見かけの終末相半減期（ｔ１／２）
・  見かけの消失速度定数（λｚ）
・  見かけの平均滞留時間（ＭＲＴ）
・  一次代謝産物と式（Ｉ）の化合物の親薬物化合物とのモルＡＵＣ比。以下の血漿ＰＫパラメータを式（Ｉ）の化合物に関してのみ計算する：
・  経口投与後の見かけの全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）
・  経口投与後の終末相中の見かけの分布容積（Ｖｚ／Ｆ）
【０５５８】
安全性評価
安全性は、本研究全体を通してモニタリングし、以下の評価を含む：
・  有害事象（ＡＥ）
・  臨床検査（血液学、凝固、臨床化学および尿検査）
・  バイタルサインの測定（起立時血圧および脈拍数を含む）
・  身体検査
・  １２−誘導心電図（ＥＣＧ）
【０５５９】
統計学的方法
薬物動態パラメータは、非コンパートメント法を使用して計算し、記述統計学を使用して食事タイプ（試験食／参照食）ごとに要約する。式（Ｉ）の化合物および代謝産物のＡＵＣ０−∞、ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔおよびＣｍａｘに関する、各試験食の参照食に対する比に関して両側９０％信頼区間を計算する。記述統計学を用いて安全性データを要約する。
【０５６０】
結果
薬物動態結果
薬物動態結果を以下の表３６に示す。
【表３６】
2022000473.tif 000066
【０５６１】
（実施例１１）
式（Ｉ）の化合物の噴霧乾燥分散体顆粒製剤（ＳＤＤ−Ｇ）
表３７は、上の実施例３により調製したＳＤＤを使用する、式（Ｉ）の化合物の顆粒製剤を示す。例となる製造プロセスが、図２２Ａおよび図２２Ｂに示されている。
【表３７】
2022000473.tif 000067
【０５６２】
（実施例１２）
式（Ｉ）の化合物の液状製剤１
表３８は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の液状製剤１を示している。例となる製造プロセスが、図２３に示されている。
【表３８】
2022000473.tif 000068
【０５６３】
（実施例１３）
式（Ｉ）の化合物の液状製剤２
表３９は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の液状製剤２を示す。例となる製造プロセスが、図２４に示されている。
【表３９】
2022000473.tif 000069
【０５６４】
（実施例１４）
健常な成人対象における、式（Ｉ）の様々な化合物のプロトタイプ製剤の薬物動態、相対生体利用率、食物の影響、安全性および耐容性を評価するための第１相の非盲検研究。
方法
これは、最大で４種の式（Ｉ）の化合物の液状脂質性プロトタイプ製剤（プロトタイプ製剤である、式（Ｉ）の化合物の経口溶液、５０ｍｇ／ｍＬ）、式（Ｉ）の化合物の噴霧乾燥分散製剤（式（Ｉ）の化合物、ふりかけ用顆粒剤、２５〜５０ｍｇ）および式（Ｉ）の化合物５０ｍｇのカプセル剤（参照）の薬物動態（ＰＫ）および安全性を検討するように設計されている、健常な成人対象における、単一施設の非盲検の無作為化された単回用量の４期間交差研究である。それは、コホートあたり１２名の対象からなる３つのコホート（サブコホートあたり６名の対象の６つのサブコホートを含む）として割り当てられる３６名の対象を登録するよう計画されている。これらの６つのサブコホートの各々において、６名の対象を３つのサブコホートの１つ（治験薬（ＩＭＰ）の単回経口用量が、複数の摂食状態または絶食状態において、４つの投薬期間（期間１〜４）で投与される）か、３つのサブコホートの１つ（ＩＭＰの単回経口用量は、摂食状態においてのみ、２つの投薬期間（期間１および２）に投与される）に割り当てる。各サブコホート内では、対象はまた、期間１におけるＩＭＰの最初の用量の投与前に、以下の処置順序の１つに無作為化される（表４０）：
【表４０】
2022000473.tif 000070
【０５６５】
インフォームドコンセントでは、対象は、２つの研究期間または４つの研究期間のどちらかに参加することを同意する。サブコホートに一旦、入れられると、対象が研究処置を受ける順序は、上記のスケジュールに基づいて無作為化される。
【０５６６】
対象は、各サブコホート内の無作為化スケジュールに準拠した順序で、最大で４つの期間で最大で４つのレジメンを受ける。
【０５６７】
式（Ｉ）の化合物のＰＫに及ぼす様々な食事状態の影響は、絶食状態で、または代用食（例えば、高脂肪食、標準品または軽い朝食など）の後に投与することによって、期間３および４で調査されてもよい。
【０５６８】
提案するレジメンを以下の表４１に提示する。
【表４１】
2022000473.tif 000071
【０５６９】
研究設計：
対象は、期間１においてＩＭＰの最初の用量の最大で２８日前にこの研究に参加する適格性についてスクリーニングを受ける。研究期間はそれぞれ、同じ研究設計に従う。対象は、ＩＭＰ投与前に、夕方に臨床ユニットに入院する（−１日目）。期間１および２（レジメンＡ、およびレジメンＢ、ＣまたはＤのいずれか１つ）に関すると、対象はすべて、摂食状態において無作為化スケジュールに従い、午前中に、液状食事サプリメント（Ｅｎｓｕｒｅ  Ｐｌｕｓ）と共に式（Ｉ）の化合物の製剤を服用する。期間３および４（レジメンＥおよびＦ）に関すると、対象は、液状食事サプリメントと一緒に摂食状態の、または代替食事状態（絶食または代用食）の無作為化スケジュールに従い、午前中に式（Ｉ）の化合物の製剤を服用する。ＩＭＰ投与は、１日目に、ロジスティック要件に基づく、対象間の適切な間隔で行う（約１０分間）。食事は、期間全体にわたり各処置レジメンに対して標準化する。
【０５７０】
対象は、退院すると、用量後３６時間まで臨床ユニットに留まる。対象は、ＰＫ血液試料および安全性評価のため、用量後、１６８時間時（７日目）および３３６時間時（１４日目）に臨床ユニットに戻る。ＩＭＰ投薬機会間の最小ウォッシュアウトは、期間１および２の間では１４日間であり、期間２と３の間および期間３と４の間では、中間データの精査に対応するため２１日間またはそれより長い。
【０５７１】
対象の継続的な健康状態を確保するため、最終訪問後の１８〜２４日間、経過観察の電話がある。
【０５７２】
すべてのコホートに関する期間２の完了後に、製剤、用量レベルおよび期間３においてＩＭＰを投与する食事状態を判定するため、中間データの精査があり、この間にＰＫおよび安全性データ、ならびに任意の関連する新たに出現する化学、製造および品質管理（ＣＭＣ）の安定性研究情報を精査する（レジメンＥ）。期間３の完了後（レジメンＥの投与）に、製剤、用量レベルおよび期間４においてＩＭＰを投与する食事状態を判定するための類似の中間精査がある（レジメンＦ）。中間決定のための診断基準は、入手可能な式（Ｉ）の化合物のＰＫデータ：例えば、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ（０−３６）、Ｆｒｅｌおよび安全性データに基づく。
【０５７３】
計画した対象の数：
それは、サブコホートあたり６名の対象の６つのサブコホートに３６名の健常な男性および女性（妊娠していない、授乳していない）対象を登録するよう計画する。変形製剤ごとの一次目的の場合、これらのサブコホートを２組で組み合わせて、各コホート中の１０名の評価対象でのデータを標的とするため、期間１および２についてｎ＝１２からなる３つのコホートを生成する。期間１および２に参加するサブコホート１Ａ、２Ａおよび３Ａの各々から６名の合計で１８名の対象が、６名の評価対象という最小限の目標で、期間３および４にさらに参加する。対象がＩＭＰを服用し、そのようなレジメンに関して投薬後、最大で３３６時間（１４日間）の十分に計画されたＰＫ評価を完了して、研究エンドポイントの評価が可能になった場合に、対象は特定のレジメンに評価可能であると見なされる。対象が、比較下で両方のＩＭＰを服用し、各レジメン後に最大で１４日間の十分なＰＫデータを有し、研究エンドポイントの評価が可能になった場合、対象は特定の比較に評価可能（例えば、食物の影響、相対生体利用率）と見なされる。
【０５７４】
ＩＭＰ関連有害事象（ＡＥ）のために離脱した対象は置き換えない。他の理由のために離脱した対象は、主要治験責任医師（ＰＩ）とスポンサーとの間での同意により必要とされる場合に置き換えが行われ、各研究期間の終了時に十分な数の評価対象を確保する。中間判断に必要な評価対象の最小数を得るため、および研究目的の比較を実施するために必要な任意の他のレジメンでのデータを得るため、準最適量が投与されていないと見なされたこれまでに投与された任意のＩＭＰを除き、置き換えられた対象は、これまでのレジメンからの特定の製剤の投与を受ける必要があることがある。合計で最大で８名の置き換え対象をこの研究に登録してもよい。投与され得る対象の最大数は、合計で４４名である。
【０５７５】
期間２の後にサブコホート１Ａ、２Ａまたは３Ａから対象が離脱する場合、これらの対象を、４つの処置期間に参加することを合意する更新済みの同意書にサブコホート１Ｂ、２Ｂまたは３Ｂからの対象が署名するという条件で、これらの対象と置き換えることが許容される。治験責任医師の自由裁量では、そのような対象は、繰り返しスクリーニング手順を受けることが必要とされないことがある。
【０５７６】
研究期間：
期間１〜４（サブコホート１Ａ、２Ａおよび３Ａ）における４つの個別の機会における単回用量投与を受けるよう登録されている対象の場合、スクリーニングから経過観察の電話までの推定時間は、約１５〜１６週間である。
【０５７７】
期間１〜２のみ（サブコホート１Ｂ、２Ｂおよび３Ｂ）における２つの個別の機会における単回用量投与を受けるよう登録されている対象の場合、スクリーニングから経過観察の電話までの推定時間は約８〜９週間である。
【０５７８】
薬物動態評価：
Ｑｕｏｔｉｅｎｔ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓによる最終報告のため、およびＮｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（ＮＢＩ）による中間精査のために、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ｖ８．０またはもっと最近のバージョン（Ｃｅｒｔａｒａ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）を使用して、式（Ｉ）の化合物に関する血漿中濃度データを解析する。ＮＢＩが、中間精査を行うためのＰＫ分析を担う。
【０５７９】
得られた濃度時間データのＰＫ分析は、可能かつ適切な場合、適切な非コンパートメント技法を使用して行い、以下のＰＫパラメータ（表４２）の推定値を得る：
【表４２】
2022000473.tif 000072
【０５８０】
味感評価：
味感は、この目的のために設計されて、必要に応じてこの特定の研究に適合させたアンケートを使用して、ＩＭＰ製剤およびビヒクル（例えば、Ｅｎｓｕｒｅ  Ｐｌｕｓ、柔らかい食物）の各々について評価する。
【０５８１】
以前の任意の製剤とは無関係な、ＩＭＰ製剤の各々に関して、６ポイントスケールでの匂い、甘さ、苦さ、風味、食感および後味、ならびに５ポイントスケールでの総合的な経験の許容度を等級付けするためのアンケートを対象に尋ねる。
【０５８２】
統計学的方法：
安全性データ、ＰＫ評価および味感のアンケートデータのすべてに関する記述要約を提示する。安全性または味感のアンケートデータに関する仮説検証は行わない。
【０５８３】
期間１および２  −  各コホートを個別に
相対生体利用率
固定効果としてのレジメン、期間および順序と、変量効果としての順序内の対象の項目を有する複合効果モデルを使用して、自然対数変換した式（Ｉ）の化合物のＰＫパラメータ（ＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）およびＣｍａｘ）に関する統計学的モデリングを行い、相対生体利用率（Ｆｒｅｌ）を評価する。関連する目的の比較、すなわちプロトタイプ製剤（式（Ｉ）の化合物の経口溶液、プロトタイプ製剤１、５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、実施例１２；式（Ｉ）の化合物の経口溶液、プロトタイプ製剤２、５０ｍｇ／ｍＬ、例えば実施例１３；および式（Ｉ）の化合物のふりかけ用顆粒剤、２５〜５０ｍｇ、例えば実施例１１［それぞれ、レジメンＢ、ＣおよびＤ］）および式（Ｉ）の化合物、５０ｍｇのカプセル剤、例えば、実施例９（参照；レジメンＡ）の幾何平均値（ＧＭＲ）と９０％信頼区間（ＣＩ）の比を提示する。
【０５８４】
すべての期間（期間１〜４）
食物の影響
式（Ｉ）の化合物のＰＫパラメータＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）およびＣｍａｘに統計学的モデリングを行い、関連する場合、食物の影響について評価する。固定効果として、食事状態（および適切な場合、食事のタイプ）、および変量効果としての対象に関する項目を含む複合効果モデルを使用して、生体利用率について、自然対数変換したＰＫパラメータを分析する。関連する目的の比較のために、幾何平均値と９０％ＣＩとの比が提示されており、この場合、その比は、絶食／摂食または試験食／参照食（適宜）として定義される。
【０５８５】
相対生体利用率
自然対数変換した式（Ｉ）の化合物のＰＫパラメータ（ＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）およびＣｍａｘ）に関して、固定効果としてのレジメンと変量効果としての対象の項目を有する複合効果モデルを使用して統計学的モデリングを行い、相対生体利用率を評価する。関連する目的の比較、すなわちプロトタイプ製剤（レジメンＥおよびＦ、期間２および３の完了後の中間精査により判定されるＩＭＰ）および式（Ｉ）の化合物の５０ｍｇカプセル剤（参照；レジメンＡ）の各々の間の幾何平均値と９０％ＣＩとの比を提示する。
結果
予備ＰＫデータを以下の表４３に要約する：
【表４３】
2022000473.tif 000073
【０５８６】
（実施例１５）
式（Ｉ）の化合物の結晶性遊離塩基形態Ｉ
実施例１５Ａ
スキーム１：４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−（２−プロピン−１−イル）−２−チアゾラミン（式（Ｉ）の化合物、形態Ｉ）の調製
【化１９】
2022000473.tif 000074
工程１：（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）エタン−１−イミン（化合物３−Ａ）の調製
【化２０】
2022000473.tif 000075
２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（１−Ａ、１５０．７ｋｇ、１当量、トルエン中の２７．６％ｗ／ｗ溶液として、実施例１５Ｃ）、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（２−Ａ、１１２．９ｋｇ、１．１９当量）およびｐ−トルエンスルホン酸（７．４ｋｇ、０．０５当量）からなる混合物を、ディーン−スターク構成で設置した反応器中、２３〜２５時間、１１０〜１２０℃で還流する。次に、蒸留が停止するまで溶媒を大気圧下、１２５〜１３５℃で除去し、一部のトルエン（２７５ｋｇ、２．２４ｗ／ｗ）を加えて懸濁液を得る。この懸濁液を１１０〜１２０℃で２３〜２５時間、還流する。この混合物を２２℃まで冷却し、水性ＮＨ４Ｃｌ（１０％、３０１．２ｋｇ、０．７２当量）により２回、および水性ＮａＨＣＯ３（５％、３０１．２ｋｇ、０．２３当量、ｐＨ８〜９を確認）により１回、洗浄する。溶媒を１２５〜１３５℃および大気圧で除去して、目標体積２５６Ｌにし、この混合物をセライト上でろ過し、ケーキをトルエン（２５ｋｇ）で洗浄する。化合物３−Ａを含有する得られた混合物を、単離することなく、次の工程に直接、使用する。収率は、ＬＯＤおよび試料のＧＣ−ＦＩＤ純度を補正することによって決定する（２０８．４ｋｇ、９０．０％補正後、０．８９％の化合物２−Ａ）ＥＩ−ＭＳ：２９４．１［Ｍ−Ｈ］＋、１９０．１［Ｍ−Ｃ６Ｈ５ＣＨ（ＣＨ３）］＋、１０５．１［Ｃ６Ｈ５ＣＨ（ＣＨ３）］＋。
【０５８７】
工程２：（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）エタン−１−アミン塩酸塩（化合物４−Ａ）の調製
【化２１】
2022000473.tif 000076
内部の物質塊の上部から物質を除去して、導入される水の量を最小化することが可能な浸漬管を装備する水素化反応器にスポンジニッケル触媒（１４４ｋｇ、０．７０ｗ／ｗ、水中の５０％ｗ／ｗ懸濁液として輸送）を加える。上清を廃棄し、エタノール（３２９．３ｋｇ、１．５８ｗ／ｗ、無水）を加え、懸濁液を撹拌し、次に、沈殿させる。この過程をさらに４回、繰り返し、上清のＫａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ（ＫＦ）を確認する（≦１％Ｈ２Ｏｗ／ｗ）。水素化反応器中で、上記の混合物に化合物３−Ａ（２０８．４ｋｇ、１当量、トルエン中、６２．６％の溶液として）を加え、エタノール（３８７．６ｋｇ、１．８６ｗ／ｗ）を使用して水素化反応器への添加用フラスコをすすぐ。この水素化反応器を、窒素（２ｂａｒ）で２回、および水素（５ｂａｒ）により２回、加圧／除圧し、次に、水素（９．８〜１０．２ｂａｒ）を加圧して、３３〜３７℃に加熱し、１７〜１９時間、撹拌する。この系を窒素（１ｂａｒ）で３回、除圧／加圧し、この懸濁液をろ過して、エタノール（４９３．８ｋｇ、２．３７ｗ／ｗ）により３回、洗浄する。ＨＣｌ（濃、８３．４ｋｇ、１．０７当量）を加え、この混合物を２０〜２４℃で２５〜３５分間、撹拌する。この混合物を、蒸留物の目標体積を１１６７Ｌ（５．６Ｌ／ｋｇ、化合物３−Ａ）にして、７８〜８０℃および大気圧で蒸留することによって濃縮して水を除去し、この溶液のＫＦを確認する（≦１．５％Ｈ２Ｏｗ／ｗ）。この混合物を４８〜５２℃で５５〜６５分間、次に、６８〜７２℃で５５〜６５分間、撹拌し、次に、１２℃／時の速度で２０〜２４℃まで冷却し、２５〜３５分間、撹拌し、次に、１０℃／時の速度で０〜４℃まで冷却し、５５〜６５分間、撹拌する。懸濁液をろ過して、ケーキを事前に冷却したエタノール（３２９．２ｋｇ、１．５８ｗ／ｗ、０℃）により２回、洗浄し、採集した固体を４０℃で乾燥すると、化合物４−Ａ（１５６．５ｋｇ、６６．４％、未補正）が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −０．３３  −  −０．０６  （ｍ，  ２  Ｈ）  ０．１１  −  ０．３１  （ｍ，  ３  Ｈ）  １．５７  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．９５  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ２．２６  （ｄ，  Ｊ＝１．２６  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ３．６８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．８３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．９２  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝６．４４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．７１，  １．１４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．２８  −  ７．３６  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．３７  −  ７．５０  （ｍ，  ５  Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ：  ２９８．２  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５８８】
工程３：（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（化合物５−Ａ）の調製
【化２２】
2022000473.tif 000077
化合物４−Ａ（１５６．５ｋｇ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（７．８ｋｇ、１０％Ｐｄベース）を不活性な水素化反応器に加える。次に、この反応器を窒素（２ｂａｒ）で２回、加圧／除圧し、次に、メタノール（４９４．５ｋｇ、３．１６ｗ／ｗ）を加える。この反応器を、窒素（２ｂａｒ）で３回、次に水素（５ｂａｒ）により３回、除圧／加圧し、水素（９．８〜１０．２ｂａｒ）を加圧して、５８〜６２℃に加熱し、７〜９時間、撹拌する。この反応混合物を２０〜２４℃に冷却する。この反応器を窒素（１ｂａｒ）で３回、除圧／加圧し、この懸濁液をろ過して、メタノール（４９２．９ｋｇ、３．１５ｗ／ｗ）により３回、洗浄する。溶液を６３〜６７℃および大気圧で濃縮し、蒸留物の目標体積を１４０８Ｌ（９．０Ｌ／ｋｇ、化合物４−Ａ）にする。ｎ−ヘプタン（１１７３．８ｋｇ、７．５ｗ／ｗ）を加え、この混合物をディーン−スターク構成で６５〜８０℃および大気圧で還流しメタノールを除去する。この懸濁液を３１〜３５℃まで冷却してろ過し、ケーキをｎ−ヘプタン（１４７．１ｋｇ、０．９４ｗ／ｗ）により洗浄し、固体を４０℃で乾燥する（１０１．０ｋｇ、９３．８％、未補正、９９．２％ｅｅ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −０．１２  −  ０．１４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ０．２６  −  ０．４２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ０．４４  −  ０．５５  （ｍ，  １  Ｈ）  １．７０  −  １．８３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．２３  （ｄ，  Ｊ＝１．５２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ４．２４  （ｔ，  Ｊ＝７．３３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．２２  −  ７．２９  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．２９  −  ７．３６  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．４０  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．９９，  １．３９  Ｈｚ，  １  Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ：  １９４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １７７．０  ［Ｍ−ＮＨ２］＋．
【０５８９】
工程４：（Ｓ）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）−５−メチルチアゾール−２−アミン（化合物７−Ａ）の調製
【化２３】
2022000473.tif 000078
ｎ−ヘプタン（１４６ｋｇ）、水（１４２ｋｇ）、化合物５−Ａ（５７．４ｋｇ）および水性水酸化ナトリウム（３０％ｗ／ｗ、４１．０ｋｇ）からなる混合物を一緒に撹拌した。これらの層を分配し、水層を除去した。有機層を水（１７０ｋｇ）により洗浄し、層を分配した。すすぎ用のｎ−ヘプタン（４０ｋｇ）を使用して有機層を取り置き、ｎ−ヘプタン（１４５ｋｇ）および１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−チオシアナトプロパン−１−オン（６−Ａ、６６．１ｋｇ）を反応器に加えて、８５℃に加熱した。化合物５−Ａの遊離塩基を含有する先に取り置いた有機層を８４〜８５℃で反応器に加え、ｎ−ヘプタン（２０ｋｇ）によりすすいだ。得られた混合物を８３℃で２時間、撹拌した。続いて、５５℃でメタノール（１８０ｋｇ）の投入および取り出すこと、すなわち添加／真空蒸留を４回、行うことによって溶媒をメタノールに交換し、目標体積２８７Ｌを反応器中に残した。この懸濁液を５℃に冷却し、水（５７０ｋｇ）を４時間かけて５〜１０℃で加え、最初の６０ｋｇを非常にゆっくりと加えた。この懸濁液を℃で２時間、熟成させて、次に、ろ過により単離し、メタノール／水（９１／１１５ｋｇ）の混合物、次に、メタノール／水（１３４／５７ｋｇ）の混合物により洗浄した。黄色固体を２５℃および１ｍｂａｒで１７時間、次に、４０℃および１ｍｂａｒで２２時間、乾燥し、化合物７−Ａ（９７．４ｋｇ、８７．５％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −０．０１  −  ０．１４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ０．２９  −  ０．４２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ０．６１  −  ０．７３  （ｍ，  １  Ｈ）  １．４７  （ｄｔ，  Ｊ＝１３．８３，  ６．８５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １．７６  （ｄｔ，  Ｊ＝１３．８９，  ７．２０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ２．００  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．１１  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．１９  （ｄ，  Ｊ＝１．０１  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ３．８２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ４．５４  （ｑ，  Ｊ＝７．５８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．００  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．０６  （ｄ，  Ｊ＝０．７６  Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．０８  −  ７．１４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．１８  −  ７．２３  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ：  ４４５．３  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５９０】
工程５：４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−（２−プロピン−１−イル）−２−チアゾラミン（式（Ｉ）の化合物）の調製
【化２４】
2022000473.tif 000079
ＭＴＢＥ（２７９ｋｇ）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１０．５ｋｇ）および化合物７−Ａ（９５．４ｋｇ）からなる混合物を６０℃の外部温度で３０分間、加熱し、次に、０℃に冷却した。水性水酸化カリウム（５２．４％ｗ／ｗ、３６４ｋｇ）および臭化プロパルギル（３９．４ｋｇ、トルエン中の８０％ｗ／ｗ溶液として、１．１９当量）を０〜５℃で加え、二相混合物を激しく撹拌しながら、１４．５時間、４〜６℃で熟成した。続いて、水（１９１ｋｇ）を加え、水層を排出した。有機層を２０℃で、水（３８２ｋｇ）により２回、および水性酢酸（５．２６％ｗ／ｗ、１９０ｋｇ）により１回、洗浄した。この混合物を磨きろ過（ｐｏｌｉｓｈ  ｆｉｌｔｅｒ）して、エタノール（１１ｋｇ）ですすぎ、次に最初のサイクルに２５〜３０℃で、次に３５〜４０℃でエタノール（３００ｋｇ）の投入および取り出し、すなわち添加／真空蒸留を３回、行うことによって溶媒をエタノールに交換し、各サイクルの目標体積を反応器中に残る２５０Ｌにした。エタノール（１６４ｋｇ）を加え、外部を６０℃でこの混合物を０．５時間、加熱した後、この混合物を２５℃まで１時間で冷却し、以下の実施例１５Ｂに記載されている通りに調製することができる確かな式（Ｉ）の化合物（０．３４０ｋｇ）を種晶に加えた。この懸濁液を５時間、熟成させて、２時間で、０℃まで冷却し、１２時間、熟成させて、ろ過し、０℃に事前冷却したエタノール（それぞれ、２４ｋｇ）により２回、洗浄した。白色固体を４０℃および１ｍｂａｒで１９時間、乾燥し、式（Ｉ）の化合物の形態Ｉが８０．１５ｋｇ（７７．２％収率）得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．１４  （ｑｔ，  Ｊ＝８．５９，  ４．４２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ０．２９  −  ０．４８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ０．６１  −  ０．８２  （ｍ，  １  Ｈ）  １．８９  （ｄｔ，  Ｊ＝１４．０８，  ６．９８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．０７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．８３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ２．１０  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．１４  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．２０  （ｄ，  Ｊ＝１．０１  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ３．１１  （ｔ，  Ｊ＝２．２７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．８３  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．９４  −  ４．２２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ５．２６  （ｔ，  Ｊ＝７．５８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．０５  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．１０  −  ７．３６  （ｍ，  ４  Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ：  ４８３．２  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５９１】
式（Ｉ）の化合物の形態Ｉの結晶性遊離塩基の結晶化度を、ＸＲＰＤ（図２５、表４４）により確認し、ＤＳＣ（図２６）によりさらに支持され、この結晶性化合物は、約８４．４℃（７１．９Ｊ／ｇ）において融解の開始を有することを示している。結晶性遊離塩基のＴＧＡは、溶媒／Ｈ２Ｏにより、約０．６％の重量減少を示した。
【表４４−１】
2022000473.tif 000080
【表４４−２】
2022000473.tif 000081
【０５９２】
（実施例１５Ｂ）
４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−（２−プロピン−１−イル）−２−チアゾラミン（式（Ｉ）の化合物、種晶用バッチ）の調製
【化２５】
2022000473.tif 000082
０℃に冷却した、ＭＴＢＥ、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムおよび化合物７−Ａの混合物を、温度を０〜５℃に維持しながら、水性水酸化カリウムおよび臭化プロパルギルにより処理する。得られる二相混合物を４〜６℃で２３時間、熟成する。続いて、水およびＭＴＢＥを加え、水層を排出する。有機層を２０℃で水により２回、および水性酢酸により１回、洗浄する。エタノールを加え、次に、３５〜４０℃でエタノールの投入および取り出し、すなわち添加／真空蒸留を３回、行うことによって溶媒をエタノールに交換し、３回目のサイクル（混合物が濃縮乾固される）を除き、各サイクルの目標体積を容器中に残す。エタノールをこの容器に加え、外側を６０℃でこの混合物を０．５時間、加熱した後、この混合物を２０℃まで１時間で冷却し、１８時間、熟成すると、懸濁液が得られる。この懸濁液を０℃まで冷却し、６時間、熟成してろ過し、予め０℃に冷却したエタノールで２回、洗浄すると、固体が得られる。固体を真空下、４０℃で乾燥すると、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０５９３】
（実施例１５Ｃ）
スキーム２：２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（化合物１−Ａ）の調製
【化２６】
2022000473.tif 000083
工程１：２−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物２−Ｂ）の調製
【化２７】
2022000473.tif 000084
ＤＣＭ（６８２ｋｇ、５１３Ｌ、２−シクロプロピル酢酸に対して７．３ｗ／ｗ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１５２．６ｋｇ、１．０１当量）の懸濁液を、ＤＣＭ（２４８ｋｇ、１８６Ｌ、２．６５ｗ／ｗ）中の２−シクロプロピル酢酸（１−Ｂ、９３．６ｋｇ、１当量）の溶液により、少なくとも１時間かけて処理し、≦２５℃の温度を維持して、かなりの起泡を相殺した。得られた混合物を２２℃で１５分間、撹拌し、次に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（９３．３ｋｇ、１．０３当量）を小分けにして加え、≦３０℃の温度に維持する。続いて、トリエチルアミン（４６．４ｋｇ、０．４９当量）をこの撹拌混合物に２０〜２５℃で加える。得られた混合物を、２２℃で少なくとも１時間、撹拌する。この混合物をＫＨＳＯ４溶液（０．２４Ｍ、３５７．１ｋｇ、０．０９当量）により１回、ＫＨＳＯ４溶液（０．４０Ｍ、３６５．４ｋｇ、０．１５当量）により１回、ＫＨＳＯ４溶液（０．８０Ｍ、３８４．５ｋｇ、０．３０当量）により１回、およびＮａＨＣＯ３溶液（０．６０Ｍ、３９３．１ｋｇ、０．２４当量）により１回、洗浄する。ＴＨＦ（１６６．６ｋｇ、１．７８ｗ／ｗ）の投入および取り出しを３回、行い、真空蒸留（５０〜６０℃、最小体積になるまで／蒸留が停止するまで）することによって残留ＤＣＭを除去する。ＴＨＦ（３３３．２ｋｇ、３．５６ｗ／ｗ）を加え、収率は、ＬＯＤおよび試料のＧＣ−ＦＩＤ純度に関して補正することによって決定する（１３１．５ｋｇ、９８．２％、補正後）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −０．０１  −  ０．０３  （ｍ，  ２Ｈ）  ０．３２  −  ０．３６  （ｍ，  ２Ｈ）  ０．８１  −  ０．９０  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ）  ２．１８  （ｄ，  Ｊ＝６．８０  Ｈｚ，  ２Ｈ）  ２．９７  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．５３  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ：  １４４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５９４】
工程２：２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（化合物１−Ａ）の調製
【化２８】
2022000473.tif 000085
Ｍｇ（削りくず、２８．６ｋｇ、１．３７当量）をＴＨＦ（２４４．７ｋｇ、２．０ｗ／ｗ）に懸濁し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ｎ−ヘプタン中の１Ｍ、１８．９ｋｇ、０．０３当量）を３０℃で滴下して加える。得られた混合物を３０℃で少なくとも１０分間、撹拌し、次に、４−ブロモ−２−フルオロ−１−メチルベンゼン（３−Ｂ、ニート、２１．１ｋｇ、０．１３当量）を少なくとも３０分間かけて、３０〜５０℃で加える。続いて、この混合物を３０〜５０℃で、３時間またはそれ未満をかけてＴＨＦ（４１４．５ｋｇ、３．３７ｗ／ｗ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−１−メチルベンゼン（３−Ｂ、１９１．６ｋｇ、１．１８当量）の溶液により処理する。この混合物を３０℃で少なくとも１時間、撹拌する。続いて、この混合物を１５〜２５℃で少なくとも１時間かけて、２−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２−Ｂ、１２３．０ｋｇ、１当量、ＴＨＦ中の２５．９％ｗ／ｗ溶液）により処理する。得られた混合物を２０〜２５℃で少なくとも１時間、撹拌する。次に、撹拌混合物を１０〜２５℃で水性ＨＣｌ（３Ｍ、１０．３％ｗ／ｗ、６６８．９ｋｇ、２．２４当量）により処理し、得られた混合物を少なくとも２時間（ｐＨ３．０〜３．５であることを確認）、撹拌する。層を分離して、水層をヘプタン（２９０．３ｋｇ、２．３６ｗ／ｗ）と一緒にする。層を分離して、有機層をＮａＨＣＯ３溶液（０．６３Ｍ、２１１．６ｋｇ、０．１５当量）で１回、およびＮａＣｌ溶液（２．５７Ｍ、２１３．０ｋｇ、０．５５当量）により１回、洗浄する。蒸留が停止するまで、５８〜６２℃で真空蒸留し、次に、１０７〜１１７℃で蒸留が停止するまで、トルエン（２７５．５ｋｇ、２．２４ｗ／ｗ）の投入および取り出しを１回、行うことによって残留溶媒を除去する。トルエン（２７５．５ｋｇ、２．２４ｗ／ｗ）を加え、収率は、ＬＯＤおよび試料のＧＣ−ＦＩＤ純度に対して補正することによって決定する（１５０．７ｋｇ、９１．３％、補正後）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．０７  −  ０．２１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ０．４０  −  ０．５４  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．０２  （ｔｔｔ，  Ｊ＝８．１６，  ８．１６，  ６．６８，  ６．６８，  ４．８６，  ４．８６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ２．３０  （ｄ，  Ｊ＝１．７７  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ２．９１  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．４４  （ｔ，  Ｊ＝７．８３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．５７  −  ７．７８  （ｍ，  ２  Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ：  １９３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５９５】
（実施例１６）
式（Ｉ）の化合物の結晶性トシル酸塩の形態１
式（Ｉ）の化合物約２０ｍｇをバイアルに秤量した。ポジティブディスプレイスメント式ピペットを使用し、溶媒（ＩＰＡ）２５０μＬを撹拌子と共にバイアルに加えた。このバイアルをＲｅａｃｔｉ−Ｔｈｅｒｍミキサー上のアルミニウム製ブロックに入れて、約１時間、６０℃まで加熱した。このバイアルに１モル当量のパラ−トルエンスルホン酸を加え（水中２Ｍ溶液を２０μＬ）、撹拌した。溶媒蒸発のため、穏やかな窒素ガスと共に、試料を室温までゆっくりと冷却して戻した。沈殿物を採集して、一晩、静置して乾燥し、次に、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより分析した。
【０５９６】
結晶性トシル酸塩の形態１の結晶化度は、ＸＲＰＤ（図２７、表４５）により確認し、ＤＳＣ（図２８）によりさらに支持され、この結晶性化合物は、約１５６℃（２２．２Ｊ／ｇ）において融解の開始を有することが示された。結晶性化合物のＴＧＡは、図２８に提示されており、溶媒／Ｈ２Ｏにより、約０．５％の重量減少を示した。
【表４５−１】
2022000473.tif 000086
【表４５−２】
2022000473.tif 000087
【０５９７】
他の実施形態
上述の説明は、例示を意図するものであり、本開示の範囲を限定することを意図するものではなく、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲によって規定されることが理解されるべきである。他の態様、利点および改変は、以下の特許請求の範囲内にある。
【図１】
2022000473.tif 000088
【図２】
2022000473.tif 000089
【図３】
2022000473.tif 000090
【図４】
2022000473.tif 000091
【図５−１】
2022000473.tif 000092
【図５−２】
2022000473.tif 000093
【図６Ａ】
2022000473.tif 000094
【図６Ｂ】
2022000473.tif 000095
【図７】
2022000473.tif 000096
【図８Ａ】
2022000473.tif 000097
【図８Ｂ】
2022000473.tif 000098
【図９Ａ】
2022000473.tif 000099
【図９Ｂ】
2022000473.tif 000100
【図９Ｃ】
2022000473.tif 000101
【図１０】
2022000473.tif 000102
【図１１】
2022000473.tif 000103
【図１２Ａ】
2022000473.tif 000104
【図１２Ｂ】
2022000473.tif 000105
【図１３Ａ】
2022000473.tif 000106
【図１３Ｂ】
2022000473.tif 000107
【図１４Ａ】
2022000473.tif 000108
【図１４Ｂ】
2022000473.tif 000109
【図１５Ａ】
2022000473.tif 000110
【図１５Ｂ】
2022000473.tif 000111
【図１６Ａ】
2022000473.tif 000112
【図１６Ｂ】
2022000473.tif 000113
【図１７Ａ】
2022000473.tif 000114
【図１７Ｂ】
2022000473.tif 000115
【図１７Ｃ】
2022000473.tif 000116
【図１８Ａ】
2022000473.tif 000117
【図１８Ｂ】
2022000473.tif 000118
【図１８Ｃ】
2022000473.tif 000119
【図１９Ａ】
2022000473.tif 000120
【図１９Ｂ】
2022000473.tif 000121
【図１９Ｃ】
2022000473.tif 000122
【図２０】
2022000473.tif 000123
【図２１】
2022000473.tif 000124
【図２２Ａ】
2022000473.tif 000125
【図２２Ｂ】
2022000473.tif 000126
【図２３】
2022000473.tif 000127
【図２４】
2022000473.tif 000128
【図２５】
2022000473.tif 000129
【図２６】
2022000473.tif 000130
【図２７】
2022000473.tif 000131
【図２８】
2022000473.tif 000132
【外国語明細書】
2022000473000001.pdf