(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0006746614.tif 000313
［式（Ｉ）中、Ａｒ１は、Ｃ１ａ）であり；
【化２】
0006746614.tif 000314
Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ１２は、水素原子、またはハロゲン原子であり；
Ａｒ２は、Ｂ１ａ）およびＢ４ａ）；
【化３】
0006746614.tif 000315
からなる群から選択される基であり；
Ａｒ２がＢ１ａ）である場合、Ｒ８は、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アシル基またはヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ１は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；
Ａは、以下のＡ１ａ）、Ａ１ｂ）、Ａ１ｃ）、Ａ１ｄ）、Ａ１ｅ）、Ａ１ｆ）、Ａ２ａ）、Ａ２ｂ）、Ａ２ｃ）、Ａ２ａａ）、Ａ３ａ）、Ａ３ｂ）、Ａ３ｂａ）、Ａ３ｂｂ）、Ａ４ａ）、Ａ４ｂ）、Ａ４ｃ）、Ａ５ａ）、Ａ６ａ）、Ａ７ａ）、Ａ７ｂ）、Ａ７ｃ）、Ａ８ａ）、およびＡ９ａ）：
【化４】
0006746614.tif 000316
からなる群から選択される基であり；
ＡがＡ１ａ）、Ａ１ｂ）、Ａ１ｃ）、Ａ１ｄ）、Ａ１ｅ）、Ａ１ｆ）、Ａ５ａ）およびＡ７ａ）である場合、Ｒ２は、水素原子であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル基および複素環基からなる群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
ＡがＡ２ａ）、Ａ２ｂ）、Ａ２ｃ）、Ａ４ａ）、Ａ４ｂ）、Ａ４ｃ）、Ａ３ａ）、Ａ３ｂ）、Ａ６ａ）およびＡ９ａ）である場合、Ｒ３は、以下のi)〜ix)；
i) 水素原子、
ii) ハロゲン原子、
iii) シアノ基、
iv) カルボキシル基、
v) Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、
vi) Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、
vii) ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アシルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル基および複素環基からなる群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、
viii)−ＣＯＮＲ５Ｒ６（Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基であり、Ｒ６は水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ５とＲ６が一緒になって３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい）、
ix) 置換基を有しても良い複素環基、からなる群から選択される基であり；
ＡがＡ２ａａ）、Ａ３ｂａ）である場合、Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アシル基またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基であり、Ｒ６は水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ５とＲ６が一緒になって３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；
ＡがＡ８ａ）である場合、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基であり；
Ｌは単結合、またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
＊を付された炭素原子が、３級炭素原子である場合には不斉炭素原子を表す。］で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）中、Ａが、以下のＡ１ａ）、Ａ２ａ）、Ａ３ｂ）、およびＡ２ｅ）：
【化５】
0006746614.tif 000317
からなる群から選択される基であり；
ＡがＡ１ａ）である場合、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、またはヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
ＡがＡ２ａ）またはＡ３ｂ）である場合、Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
ＡがＡ２ｅ）である場合、Ｒ５は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、Ｒ６は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ５とＲ６が一緒になって３〜１０員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよい
請求項１に記載の化合物、又は薬理学的に許容されるその塩。
【請求項３】
式（Ｉ）中、Ａｒ２がＢ１ａ）；
【化６】
0006746614.tif 000318
であり；
Ｒ８が、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アシル基またはヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ９が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基である、請求項１または２に記載のウレア化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
式（Ｉ）中、Ａｒ２がＢ１ａａ）であり；
【化７】
0006746614.tif 000319
Ｒ８はシアノ基、エチル基、アセチル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ基である、請求項３に記載のウレア化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
式（Ｉ）中、Ａｒ１がＣ１ａ）であり；
【化８】
0006746614.tif 000320
Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ１２は、水素原子である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、又は薬理学的に許容されるその塩。
【請求項６】
（−）−（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛１−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝ウレア
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛１−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝ウレア
（Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−３−｛１−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−（４−シアノフェニル）−１−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−（４−エチルフェニル）−１−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝ウレア
（−）−（Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−３−｛２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝ウレア
１−（４−クロロフェニル）−３−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−（４−メトキシフェニル）プロピル）ウレア
１−（４−クロロフェニル）−３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−（４−メトキシフェニル）プロピル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−エチルフェニル）−１−｛５−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝エチル）ウレア
（＋）−（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛１−［２−（３−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝ウレア
（＋）−（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（２−（３−ヒドロキシブチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛１−［５−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛１−［５−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝ウレア
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛１−［５−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝ウレア
（Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−３−｛１−［５−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝ウレア
（Ｓ）−２−（５−｛１−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
（Ｓ）−２−（５−｛１−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛１−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−５−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝ウレア
（Ｓ）−Ｎ−（５−｛１−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−（４−エチルフェニル）エチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトアミド
（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）−１−｛５−［（メチルスルホニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−（４−メトキシフェニル）−１−［５−（１−メチルピペラジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝ウレア
（Ｓ）−１−（１−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（Ｓ）−１−（１−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（４−シアノフェニル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１−（５−（メチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（５−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（３−（２−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（５−（２−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（−）−（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（（メチルスルホニル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）ウレア
（−）−（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（２−（メチルスルホニル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）ウレア
（−）−（Ｓ）−Ｎ−（２−（５−（２−（４−クロロフェニル）−１−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル）メタンスルホンアミド
（−）−（Ｓ）−Ｎ−（２−（５−（２−（４−クロロフェニル）−１−（３−（４−フルオロフェニル）ウレイド）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル）メタンスルホンアミド
（−）−１−（４−クロロフェニル）−３−（（１Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（（メチルスルフィニル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）ウレア
（−）−（Ｓ）−Ｎ−（（５−（２−（４−クロロフェニル）−１−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）アセトアミド
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−クロロフェニル）−１−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）ウレア
（Ｓ）−Ｎ−（（５−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−２−（４−エチルフェニル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）アセタミド
（−）−（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−エチルフェニル）−１−（５−（３−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）ウレア
２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパンイミドアミド
（Ｓ）−１−［１−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）ウレア
５−(１−(３−(４−クロロフェニル）ウレイド)−２−(４−メトキシフェニル）エチル)オキサゾール−４−カルボン酸
（Ｓ）−５−(１−(３−(４−クロロフェニル）ウレイド)−２−(４−メトキシフェニル）エチル)オキサゾール−４−カルボン酸
(−)−(Ｓ)−２−（５−（１−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸
１−（４−クロロフェニル）−３−(１−(５−(ヒドロキシメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
１−（４−クロロフェニル）−３−(１−(５−(ヒドロキシメチル)−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル)−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−(１−（５−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル)−２−(４−メトキシフェニル)エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−(１−(５−(２−ヒドロキシエチル)−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル)−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（＋）−（Ｓ）−２−（５−｛１−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセトアミド
（Ｓ）−５−(１−(３−(４−クロロフェニル）ウレイド)−２−(４−メトキシフェニル）エチル)オキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−(１−(３−(４−クロロフェニル）ウレイド)−２−(４−メトキシフェニル）エチル)−Ｎ−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−(１−(３−(４−クロロフェニル）ウレイド)−２−(４−メトキシフェニル）エチル)−Ｎ，Ｎ−ジメチルオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−２−（５−（１−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−２−（４―メトキシフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）ウレア
（−）−（Ｓ）−１−（１−（２−（アゼチジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（４−クロロフェニル）ウレア
（−）−（Ｓ）−Ｎ−（２−（５−（１−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル）アセトアミド
（−）−（Ｓ）−Ｎ−（２−（５−（１−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル）メタンスルホンアミド
１−（１−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（４−クロロフェニル）ウレア
（Ｓ）−１−（１−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）エチル）−３−（４−クロロフェニル）ウレア
（＋）−（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−クロロフェニル）−１−（５−（メチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−クロロフェニル）−１−（５−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−クロロフェニル）−１−（５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−クロロフェニル）−１−（５−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）ウレア
（−）−（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）−１−（５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−クロロフェニル）−１−（５−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）ウレア
（−）−（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（５−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（＋）−（Ｓ，Ｚ）−２−[３−（４−クロロフェニル）ウレイド]−３−（４−エチルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンイミダミド
（Ｓ，Ｚ）−２−[３−（４−クロロフェニル）ウレイド]−Ｎ’−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（４−メチルチオフェニル）プロパンイミダミド
（＋）−（Ｓ，Ｚ）−２−[３−（４−クロロフェニル）ウレイド]−Ｎ’−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンイミダミド
（Ｓ）−Ｎ−{２−[３−（４−フルオロフェニル）ウレイド]−１−イミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピル}−３−ヒドロキシプロパンアミド
（Ｓ）−Ｎ−{２−[３−（４−クロロフェニル）ウレイド]−１−イミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピル}−３−ヒドロキシプロパンアミド
（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−{１−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−[３−（４−クロロフェニル）ウレイド]プロピリデン}−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド
（Ｓ）−１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−クロロフェニル）−１−{５−[１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル]−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル}エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）−１−{５−[１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル]−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル}エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（Ｓ）−Ｎ−{３−（４−クロロフェニル）−２−[３−（４−フルオロフェニル）ウレイド]−１−イミノプロピル}−２−（メタンスルホニル）アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−{４−（４−クロロフェニル）−３−[３−（４−クロロフェニル）ウレイド]−１−イミノブチル}−２−ヒドロキシアセトアミド
（−）−（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−(４−(２−ヒドロキシエチル)−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル)ウレア
（＋）−（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[１−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル]ウレア、または
４−［２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−ヒドロキシプロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
からなる群より選ばれる化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＦＰＲＬ１作動薬。
【請求項９】
炎症性疾患、慢性気道疾患、がん、敗血症、アレルギー性症状、ＨＩＶレトロウイルス感染、循環器障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン病、アミロイド症、免疫障害の治療又は予防のための医薬を製造するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
炎症性疾患、慢性気道疾患、がん、敗血症、アレルギー性症状、ＨＩＶレトロウイルス感染、循環器障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン病、アミロイド症、免疫障害の予防または治療に使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩及び薬学的に許容されうる担体を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用なホルミルペプチドレセプター様１（以下、ＦＰＲＬ１と訳すことがある）アゴニスト作用を有するウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬品組成物およびその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＦＰＲＬ１ (Ｆｏｒｍｙｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｋｅ  １、別名：Ｌｉｐｏｘｉｎ  Ａ４  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＡＬＸＲ、ＦＰＲ２) は、ＭｕｒｐｈｙらによってＮ-ホルミルペプチド受容体(ＦＰＲ)のサブタイプとしてクローニングされたＧタンパク共役受容体である（非特許文献１）。ＦＰＲＬ１は、高濃度のｆＭＬＦ(ｆｏｒｍｙｌ  ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  ｌｅｕｃｙｌ  ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ)  による、カルシウム動員を仲介する受容体として発見された。
【０００３】
ＦＰＲＬ１の発現は好中球、単球、Ｔリンパ球、樹状細胞などで確認されているが（非特許文献２）、生体内での役割については複雑であることから十分に解明されてはいない（非特許文献３）。しかしながら、ＦＰＲＬ１欠損マウスを用いた足浮腫モデルおよび関節炎モデルにおいては反応が悪化することが認められていることから（非特許文献４）、ＦＰＲＬ１は炎症の収束に寄与していると考えられる。
【０００４】
ＦＰＲＬ１に作用するアゴニストとしては、内因性の脂質メディエーターであるＬｉｐｏｘｉｎ  Ａ４（ＬＸＡ４）およびＲｅｓｏｌｖｉｎ  Ｄ１（ＲｖＤ１）、ペプチドのＷＫＹＭＶｍなどが報告されている（非特許文献５，６）。
【０００５】
ＦＰＲＬ１アゴニストは、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、好中球の遊走能を低下させることができる（非特許文献７、８）。好中球は宿主防御を行っている一方で、血管損傷を引き起こして血管透過性の亢進、浮腫およびそれに続く走化性因子の放出を招き、炎症に寄与していることから（非特許文献９）、ＦＰＲＬ１アゴニストは抗炎症効果を示すと考えられる。
例えば、ペプチドのアゴニストは腸炎症（非特許文献１０）、気道炎症（非特許文献１１）、敗血症（非特許文献１２）、がんモデル（非特許文献１３）に対して抑制効果を示し、非ペプチドの低分子であるＱｕｉｎＣ１は、ブレオマイシン誘発肺炎症を抑制（非特許文献１４）することが確認されている。
【０００６】
これらのことから、ＦＰＲＬ１は炎症性疾患、慢性気道疾患、がん、敗血症、アレルギー性症状、ＨＩＶレトロウイルス感染、循環器障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン病、アミロイド症、免疫障害など、各種疾病の標的とみなすことができ、ＦＰＲＬ１アゴニストはそれら疾病に対する有望な治療薬になりえると考えられる。
【０００７】
これまでに、ＦＰＲＬ１アゴニスト活性を示す非ペプチドの低分子としては、例えばキナゾリノン類（非特許文献１５）、ピラゾロン類（非特許文献１６）、ベンズイミダゾール類（非特許文献１７）、アミノアゾール類（特許文献１、２、３、４、５）、スピロ[２、４]ヘプタン類（特許文献６、７、８、９、１０）、ピリダジノン類（非特許文献１８）、シクロアルキルまたはシクロアルケニル-１、２-ジカルボン酸類（特許文献１１）、ジヒドロナフタレン類（特許文献１２）、ピロリジン-２、５-ジオン類（特許文献１３）、チアゾール類（特許文献１４）、ウレア誘導体（特許文献１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２）（非特許文献１９、２０）などが知られている。
【０００８】
しかし、これら化合物は、本発明化合物とは基本化学構造式が異なっている。なお、これらの化合物は、本願請求項に含有されないことは言うまでもない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開２００９／０７７９９０号パンフレット
【特許文献２】国際公開２００９／０７７９５４号パンフレット
【特許文献３】国際公開２０１０／１４３１５８号パンフレット
【特許文献４】国際公開２０１２／０７７０４９号パンフレット
【特許文献５】国際公開２０１２／０７７０５１号パンフレット
【特許文献６】国際公開２０１２／０６６４８８号パンフレット
【特許文献７】国際公開２０１３／１７１６８７号パンフレット
【特許文献８】国際公開２０１３／１７１６９４号パンフレット
【特許文献９】国際公開２０１４／２０６９６６号パンフレット
【特許文献１０】国際公開２０１５／００７８３０号パンフレット
【特許文献１１】国際公開２０１１／１６３５０２号パンフレット
【特許文献１２】国際公開２０１２／１２５３０５号パンフレット
【特許文献１３】ＵＳ１３００１８０６７号パンフレット
【特許文献１４】国際公開２０１５／００５３０５号パンフレット
【特許文献１５】国際公開２００５／０４７８９９号パンフレット
【特許文献１６】国際公開２０１２／０７４７８５号パンフレット
【特許文献１７】国際公開２０１２／１０９５４４号パンフレット
【特許文献１８】国際公開２０１３／０６２９４７号パンフレット
【特許文献１９】国際公開２０１３／０７０６００号パンフレット
【特許文献２０】国際公開２０１３／０７１２０３号パンフレット
【特許文献２１】国際公開２０１５／００９５４５号パンフレット
【特許文献２２】国際公開２０１５／０１９３２５号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Murphy P．M.，et al．，「The Journal of Biological Chemistry」， 1992年，267巻，p．7637-7643
【非特許文献２】Gavins F． N．E，et al．，「Trends in Pharmacological Sciences」，2010年，31巻，p．266-276
【非特許文献３】Cattaneo F.，et al．，「International Journal of Molecular Sciences」 2013年，14 巻，4号，p.7193-7230
【非特許文献４】Dufton N， et al．，「The Journal of Immunology」， 2010年， 184巻，  p．2611-2619
【非特許文献５】Le Y，et al．，「Trends in immunology」，2002年，23巻，11号，p541-548
【非特許文献６】Krishnamoorthy S，「Proceedings of the National Academy of Sciences」，2010年，107巻，4号，p．1660-1665
【非特許文献７】Li B．Q， et al．，「Blood」， 2001年， 97巻，p．2941-2947
【非特許文献８】Sogawa Y， et al．，「Immunology」， 2011年，132巻， p．441-450
【非特許文献９】Summers C，et al．，「Trends in Immunology」，2010年，31巻，p．318-324
【非特許文献１０】Kim S．D，et al．，「Experimental ＆ Molecular Medicine」， 2013年，13巻，45号：e40.
【非特許文献１１】Tae Y．M， et al．，「The Journal of Immunology」， 2012 年，188巻，p．1799-1808
【非特許文献１２】Kim S．D， et al．，「The Journal of Immunology」， 2010年， 185 巻， p．4302-4310
【非特許文献１３】Kim S．D， et al．，「PLoS ONE」，7巻，1号: e30522．
【非特許文献１４】Min H．E， et al．，「Acta Pharmacologica Sinica」 2011年，32巻，p．601-610
【非特許文献１５】Nanamori M， et al．，「Molecular Pharmacology」，2004年，66巻，p． 1213-1222
【非特許文献１６】Burli R．W， et al．，「Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters」，2006年，16巻，p．3713-3718
【非特許文献１７】Frohn M，et al．，「Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters」，2007年，17巻，p．6633-6637
【非特許文献１８】Cilibrizzi A，et al．，「Journal of Medicinal Chemistry」，2009年，52巻，p．5044-5057
【非特許文献１９】Kirpotina L．N，et al．，「Molecular Pharmacology」，2010年，77巻，p．159-170
【非特許文献２０】Schepetkin I．A，et al．，「Molecular Pharmacology」，2011年，79巻，p． 77-90
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
現在、上述した種々の病態に対する予防及び治療薬として、優れたＦＰＲＬ１アゴニスト作用を有し、十分に満足できる医薬品となり得る化合物は見出されていない。
【００１２】
本発明の目的は、ＦＰＲＬ１アゴニスト作用を有する化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記一般式（I）で表されるウレア化合物（以下、化合物（Ｉ）という場合もある）、またはその薬理学的に許容される塩が強力なＦＰＲＬ１アゴニスト作用を有し、医薬として十分に満足できるものであることを見出し、本発明を完成した。
【００１４】
即ち、本発明は、以下の通りである。
【００１５】
［１］一般式（Ｉ）：
【化１】
0006746614.tif 000002
［式（Ｉ）中、Ａｒ１は、置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良い単環性芳香族複素環基、置換基を有しても良い原子数９個または１０個からなる二環性芳香族複素環基であり；
Ａｒ２は、置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良い単環性芳香族複素環基、置換基を有しても良い原子数９個または１０個からなる二環性芳香族複素環基であり；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、または−ＣＯＮXYであり；
Ｘ、Ｙは、独立して水素原子、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；
Ａは、水素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、置換基を有しても良い５員環芳香族複素環基、置換基を有しても良い５員環非芳香族複素環基、置換基を有しても良い６員環芳香族複素環基，置換基を有しても良い６員環非芳香族複素環基、−ＣＯＮＨＺ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＺ、または−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＺであり、Ｚは、水素原子、ヒドロキシ基、テトラゾリル基、置換基を有しても良いヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アシル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基、置換基を有しても良いカルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いアミノカルボニル基または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基であり；
Ｌは単結合、またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
＊を付された炭素原子が、３級炭素原子である場合には不斉炭素原子を表す。］で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。 
【００１６】
［２］式（Ｉ）中、Ａが、シアノ基、ヒドロキシ基、または、以下のＡ１）、Ａ２）、Ａ３）、Ａ４）、Ａ５）、Ａ６）、Ａ７）、Ａ８）、Ａ９）、Ａ１０）およびＡ１１）：
【化２】
0006746614.tif 000003
からなる群から選択される基であり； 
Ｒ２は、水素原子、または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基，カルボキシル基，置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基，置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アシル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、置換基を有しても良い複素環基、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ３が−ＣＯＮＲ５Ｒ６または−ＮＲ５Ｒ６であるとき、Ｒ５は水素原子、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アシル基、または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基であり、Ｒ６は水素原子、または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ５とＲ６が一緒になって３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく； 
Ｚは、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アシル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基、置換基を有しても良いカルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基であり；
Ｒ４は、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；
Ｗ１は、Ｃ−Ｒ７または窒素原子であり；
Ｒ７は、水素原子、または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｗ２は、酸素原子、硫黄原子またはＮ−Ｒ２である［１］記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【００１７】
［３］式（Ｉ）中、Ａがヒドロキシ基、または、以下のＡ１ａ）、Ａ１ｂ）、Ａ１ｃ）、Ａ１ｄ）、Ａ１ｅ）、Ａ１ｆ）、Ａ２ａ）、Ａ２ｂ）、Ａ２ｃ）、Ａ２ａａ）、Ａ３ａ）、Ａ３ｂ）、Ａ３ｂａ）、Ａ３ｂｂ）、Ａ４ａ）、Ａ４ｂ）、Ａ４ｃ）、Ａ５ａ）、Ａ６ａ）、Ａ７ａ）、Ａ７ｂ）、Ａ７ｃ）、Ａ８ａ）、Ａ９ａ）、Ａ１０ａ）、およびＡ１１ａ）：
【化３】
0006746614.tif 000004
からなる群から選択される基であり；
ＡがＡ１ａ）、Ａ１ｂ）、Ａ１ｃ）、Ａ１ｄ）、Ａ１ｅ）、Ａ１ｆ）、Ａ５ａ）およびＡ７ａ）である場合、Ｒ２は、水素原子であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル基または複素環基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
ＡがＡ２ａ）、Ａ２ｂ）、Ａ２ｃ）、Ａ４ａ）、Ａ４ｂ）、Ａ４ｃ）、Ａ３ａ）、Ａ３ｂ）、Ａ６ａ）およびＡ９ａ）である場合、Ｒ３は、以下のi)〜ix)；
i) 水素原子、
ii) ハロゲン原子、
iii) シアノ基，
iv) カルボキシル基，
v) Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、
vi) Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、
vii) ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アシルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル基、または複素環基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基，
viii) Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基であり、Ｒ６は水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ５とＲ６が一緒になって３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい−ＣＯＮＲ５Ｒ６
ix) 置換基を有しても良い複素環基、
からなる群から選択される基であり；
ＡがＡ２ａａ）、Ａ３ｂａ）である場合、Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アシル基またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基であり、Ｒ６は水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ５とＲ６が一緒になって３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；
ＡがＡ８ａ）である場合、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基であり；
ＡがＡ１０ａ）である場合、Ｚは、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アシル基、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ１〜Ｃ６アシル基またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基；
ＡがＡ１１ａ）である場合、Ｚは、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ基、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基である［２］記載の化合物、又は薬理学的に許容されるその塩。
【００１８】
［４］式（Ｉ）中、Ａｒ２が、以下のＢ１）、Ｂ２）、Ｂ３）およびＢ４）：
【化４】
0006746614.tif 000005
からなる群から選択される基であり； 
Ｗ３、Ｗ４は、一方が窒素原子であり、他方がＣＨまたは窒素原子であり；
Ｗ５は、酸素原子、硫黄原子またはＮ−Ｒ２であり；
Ｗ６は、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨＯＨ、Ｎ−Ｒ２、酸素原子または硫黄原子であり；
Ａｒ２がＢ３）、Ｂ４）で、Ｗ５、Ｗ６がＮ−Ｒ２である場合、Ｒ２は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ6シクロアルキル基、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ基、ハロＣ１〜Ｃ３アルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アシル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基、ハロＣ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基、−ＣＯＮＲ５Ｒ６または−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ８が−ＣＯＮＲ５Ｒ６または−ＮＲ５Ｒ６であるとき、Ｒ５とＲ６は、Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基であり、Ｒ６は水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ５とＲ６が一緒になって３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基、または−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５とＲ６は、Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｒ６は水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ５とＲ６が一緒になって３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基であり；
ｍは０または１である［１］〜［３］記載のウレア化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【００１９】
［５］式（Ｉ）中、Ａｒ１が、以下のＣ１）、Ｃ２）およびＣ３）：
【化５】
0006746614.tif 000006
からなる群から選択される基であり； 
Ｗ７、Ｗ８は、一方が窒素原子であり、他方がＣＨまたは窒素原子であり；
Ｗ９は、酸素原子、硫黄原子、またはＮ−Ｒ２であり；
Ｗ９がＮ−Ｒ２である場合、Ｒ２は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ基、ハロＣ１〜Ｃ３アルキルオキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基、アリール基、アリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基置換複素環基、−ＣＯＮＲ５Ｒ６または−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ１１が−ＣＯＮＲ５Ｒ６または−ＮＲ５Ｒ６であるとき、Ｒ５は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アシル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基であり、Ｒ６は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基であるか、またはＲ５とＲ６が一緒になって３〜１０員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはＣ１〜Ｃ３アルキル基である［１］〜［４］記載の化合物、又は薬理学的に許容されるその塩。
【００２０】
［６］式（Ｉ）中、Ａが、以下のＡ１ａ）、Ａ２ａ）、Ａ３ｂ）、Ａ２ｅ）及びＡ１０ａｂ）：
【化６】
0006746614.tif 000007
からなる群から選択される基であり；
ＡがＡ１a）である場合、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
ＡがＡ２ａ）またはＡ３ｂ）である場合、Ｒ３は、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
ＡがＡ２ｅ）である場合、Ｒ５は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、またはヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ６は、水素原子、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ５とＲ６が一緒になって３〜１０員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；
ＡがＡ１０ａｂ）である場合、Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、またはヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル基である［１］〜［５］記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【００２１】
［７］式（Ｉ）中、Ａｒ２がＢ１ａ）またはＢ４ａ）；
【化７】
0006746614.tif 000008
からなる群から選択される基であり；
Ａｒ２がＢ１ａ）である場合、Ｒ８は、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アシル基またはヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基である［１］〜［６］記載の化合物、又は薬理学的に許容されるその塩。
【００２２】
［８］式（Ｉ）中、Ａｒ１がＣ１ａ）であり；
【化８】
0006746614.tif 000009
Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ１２は、水素原子、またはハロゲン原子である［１］〜［７］記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【００２３】
［９］式（Ｉ）中、Ａｒ２がＢ１ａａ）であり；
【化９】
0006746614.tif 000010
Ｒ８はシアノ基、エチル基、アセチル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ基である［８］記載のウレア化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【００２４】
［１０］式（Ｉ）で表される化合物が、
（−）−（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛１−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝ウレア
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛１−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝ウレア
（Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−３−｛１−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−（４−シアノフェニル）−１−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−（４−エチルフェニル）−１−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝ウレア
（−）−（Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−３−｛２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝ウレア
１−（４−クロロフェニル）−３−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−（４−メトキシフェニル）プロピル）ウレア
１−（４−クロロフェニル）−３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−（４−メトキシフェニル）プロピル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−エチルフェニル）−１−｛５−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝エチル）ウレア
（＋）−（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛１−［２−（３−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝ウレア
（＋）−（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（２−（３−ヒドロキシブチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛１−［５−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛１−［５−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝ウレア
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛１−［５−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝ウレア
（Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−３−｛１−［５−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝ウレア
（Ｓ）−２−（５−｛１−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
（Ｓ）−２−（５−｛１−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛１−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−５−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝ウレア
（Ｓ）−Ｎ−（５−｛１−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−（４−エチルフェニル）エチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトアミド
（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）−１−｛５−［（メチルスルホニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−（４−メトキシフェニル）−１−［５−（１−メチルピペラジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝ウレア
（Ｓ）−１−（１−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（Ｓ）−１−（１−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（４−シアノフェニル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１−（５−（メチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（５−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（３−（２−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（５−（２−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（−）−（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（（メチルスルホニル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）ウレア
（−）−（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（２−（メチルスルホニル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）ウレア
（−）−（Ｓ）−Ｎ−（２−（５−（２−（４−クロロフェニル）−１−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル）メタンスルホンアミド
（−）−（Ｓ）−Ｎ−（２−（５−（２−（４−クロロフェニル）−１−（３−（４−フルオロフェニル）ウレイド）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル）メタンスルホンアミド
（−）−１−（４−クロロフェニル）−３−（（１Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（（メチルスルフィニル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）ウレア
（−）−（Ｓ）−Ｎ−（（５−（２−（４−クロロフェニル）−１−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）アセトアミド
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−クロロフェニル）−１−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）ウレア
（Ｓ）−Ｎ−（（５−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−２−（４−エチルフェニル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）アセタミド
（−）−（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−エチルフェニル）−１−（５−（３−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）ウレア
２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパンイミドアミド
（Ｓ）−１−［１−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）ウレア
５−(１−(３−(４−クロロフェニル）ウレイド)−２−(４−メトキシフェニル）エチル)オキサゾール−４−カルボン酸
（Ｓ）−５−(１−(３−(４−クロロフェニル）ウレイド)−２−(４−メトキシフェニル）エチル)オキサゾール−４−カルボン酸
(−)−(Ｓ)−２−（５−（１−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸
１−（４−クロロフェニル）−３−(１−(５−(ヒドロキシメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
１−（４−クロロフェニル）−３−(１−(５−(ヒドロキシメチル)−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル)−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−(１−（５−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル)−２−(４−メトキシフェニル)エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−(１−(５−(２−ヒドロキシエチル)−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル)−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（＋）−（Ｓ）−２−（５−｛１−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセトアミド
（Ｓ）−５−(１−(３−(４−クロロフェニル）ウレイド)−２−(４−メトキシフェニル）エチル)オキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−(１−(３−(４−クロロフェニル）ウレイド)−２−(４−メトキシフェニル）エチル)−Ｎ−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−(１−(３−(４−クロロフェニル）ウレイド)−２−(４−メトキシフェニル）エチル)−Ｎ，Ｎ−ジメチルオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−２−（５−（１−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−２−（４―メトキシフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）ウレア
（−）−（Ｓ）−１−（１−（２−（アゼチジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（４−クロロフェニル）ウレア
（−）−（Ｓ）−Ｎ−（２−（５−（１−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル）アセトアミド
（−）−（Ｓ）−Ｎ−（２−（５−（１−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル）メタンスルホンアミド
１−（１−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（４−クロロフェニル）ウレア
（Ｓ）−１−（１−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）エチル）−３−（４−クロロフェニル）ウレア
（＋）−（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−クロロフェニル）−１−（５−（メチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−クロロフェニル）−１−（５−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−クロロフェニル）−１−（５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−クロロフェニル）−１−（５−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）ウレア
（−）−（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）−１−（５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−クロロフェニル）−１−（５−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）ウレア
（−）−（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（５−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（＋）−（Ｓ，Ｚ）−２−[３−（４−クロロフェニル）ウレイド]−３−（４−エチルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンイミダミド
（Ｓ，Ｚ）−２−[３−（４−クロロフェニル）ウレイド]−Ｎ’−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（４−メチルチオフェニル）プロパンイミダミド
（＋）−（Ｓ，Ｚ）−２−[３−（４−クロロフェニル）ウレイド]−Ｎ’−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンイミダミド
（Ｓ）−Ｎ−{２−[３−（４−フルオロフェニル）ウレイド]−１−イミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピル}−３−ヒドロキシプロパンアミド
（Ｓ）−Ｎ−{２−[３−（４−クロロフェニル）ウレイド]−１−イミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピル}−３−ヒドロキシプロパンアミド
（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−{１−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−[３−（４−クロロフェニル）ウレイド]プロピリデン}−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド
（Ｓ）−１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−クロロフェニル）−１−{５−[１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル]−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル}エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）−１−{５−[１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル]−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル}エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（Ｓ）−Ｎ−{３−（４−クロロフェニル）−２−[３−（４−フルオロフェニル）ウレイド]−１−イミノプロピル}−２−（メタンスルホニル）アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−{４−（４−クロロフェニル）−３−[３−（４−クロロフェニル）ウレイド]−１−イミノブチル}−２−ヒドロキシアセトアミド
（−）−（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−(４−(２−ヒドロキシエチル)−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル)ウレア
（＋）−（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[１−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル]ウレア、または
４−［２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−ヒドロキシプロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
である、［１］記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【００２５】
［１１］［１］〜［１０］のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
［１２］［１］〜［１０］のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＦＰＲＬ１作動薬。
［１３］［１］〜［１０］のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を投与する炎症性疾患、慢性気道疾患、がん、敗血症、アレルギー性症状、ＨＩＶレトロウイルス感染、循環器障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン病、アミロイド症、免疫障害の治療又は予防方法。
［１４］炎症性疾患、慢性気道疾患、がん、敗血症、アレルギー性症状、ＨＩＶレトロウイルス感染、循環器障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン病、アミロイド症、免疫障害の治療又は予防のための医薬を製造するための［１］〜［１０］のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩の使用。
［１５］炎症性疾患、慢性気道疾患、がん、敗血症、アレルギー性症状、ＨＩＶレトロウイルス感染、循環器障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン病、アミロイド症、免疫障害の予防または治療に使用するための、［１］〜［１０］のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩及び薬学的に許容されうる担体を含有する医薬組成物。
【発明の効果】
【００２６】
化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩は、例えば、ＦＰＲＬ１過剰発現細胞内へのカルシウム流入試験において、強力なアゴニスト活性を示した。また、化合物（Ｉ）及びその塩は、Lipopolysaccharide誘発によるマウス肺への好中球浸潤を強力に抑制した。また、化合物（Ｉ）及びその塩は、毒性も低く安全である。よって、本発明に係る化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、炎症性疾患、慢性気道疾患、がん、敗血症、アレルギー性症状、ＨＩＶレトロウイルス感染、循環器障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン病、アミロイド症、免疫障害等の治療薬またはその予防薬として有用である。
【００２７】
さらにまた、本発明に係る化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、ＦＰＲＬ１が関与する種々の病態（例えば、ベーチェット病、スウィート病、全身エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ウェゲナー肉芽腫、ウイルス感染、糖尿病、切断術、がん、細菌感染、物理的外傷、放射線被爆を含む物理的障害、血管収縮、アナフィラキシー反応、アレルギー反応、鼻炎、ショック (内毒素性、出血性、外傷性、内臓虚血性、循環性) 、関節リウマチ、痛風、乾癬、良性前立腺肥大、心筋虚血、心筋梗塞、脳損傷、肺疾患、ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、ＣＯＬＤ、急性肺障害、急性呼吸促迫症候群、慢性気管支炎、肺気腫、喘息 (アレルギー性、非アレルギー性)、嚢胞性肺線維症、腎症、腎糸球体疾患、潰瘍性大腸炎、ＩＢＤ、クローン病、歯周病、痛み、アルツハイマー、エイズ、ぶどう膜炎緑内障、結膜炎、シェーグレン症候群、鼻炎など）の治療、予防又は抑制に対して高い有用性を有するものである。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本明細書における用語について説明する。
【００２９】
本明細書に示される「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。好ましくは、フッ素原子または塩素原子である。
【００３０】
本明細書に示される「置換基を有しても良い単環性芳香族複素環基」の単環性芳香族複素環基とは、硫黄原子、酸素原子、窒素原子の中から選ばれた１〜４個の原子を環内に含む５員環または6員環の芳香族複素環基を意味する。単環性芳香族複素環基として、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、アゼピニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等が挙げられる。
【００３１】
本明細書に示される「置換基を有しても良い原子数９個または１０個からなる二環性芳香族複素環基」の原子数９個または１０個からなる二環性芳香族複素環基とは、硫黄原子、酸素原子、窒素原子の中から選ばれた１〜４個の原子を含む原子数９個または１０個からなる二環性芳香族複素環基を意味する。原子数９個または１０個からなる二環性芳香族複素環基として、例えば、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、チアゾロピリジル基、オキサゾロピラジニル基、プリニル基、キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基等が挙げられる。
【００３２】
本明細書に示される「置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基」、および「Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ基」のＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基とは、炭素数１〜６個の直鎖の又は分枝鎖のアルキルオキシ基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ基として、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、メトキシ基、エトキシ基が挙げられる。
【００３３】
本明細書に示される「置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基」、および「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」のＣ１〜Ｃ６アルキル基とは、置換基を有してもよい炭素数１〜６個の直鎖の又は分枝鎖のアルキル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基として、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１、２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。
【００３４】
本明細書に示される「置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アシル基」、および「Ｃ１〜Ｃ６アシル基」のＣ１〜Ｃ６アシル基とは、炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分岐鎖状の脂肪族カルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６アシル基として、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。
【００３５】
本明細書に示される「置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基」、および「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基」のＣ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基とは、炭素数１〜６個の直鎖若しくは分岐鎖のアルキルスルファニル基又は炭素数３〜６個の環状のアルキルスルファニル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基として、例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、イソブチルスルファニル基、sec-ブチルスルファニル基、tert-ブチルスルファニル基、シクロプロピルスルファニル基、シクロブチルスルファニル基、シクロペンチルスルファニル基等が挙げられる。
【００３６】
本明細書に示される「置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基」、および「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基」のＣ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基とは、炭素数１〜６個の直鎖若しくは分岐鎖のアルキルスルフィニル基又は炭素数３〜６個の環状のアルキルスルフィニル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基として、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、sec-ブチルスルフィニル基、tert-ブチルスルフィニル基、シクロプロピルスルフィニル基、シクロブチルスルフィニル基、シクロペンチルスルフィニル基等が挙げられる。
【００３７】
本明細書に示される「置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基」、および「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基」のＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基とは、炭素数１〜６個の直鎖若しくは分岐鎖のアルキルスルホニル基又は炭素数３〜６個の環状のアルキルスルホニル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基として、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、sec-ブチルスルホニル基、tert-ブチルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基等が挙げられる。
【００３８】
本明細書に示される「置換基を有しても良い複素環基」、「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基置換複素環基」および「複素環基」の複素環基とは、硫黄原子、酸素原子、窒素原子の中から選ばれた１〜４個の原子を含む５〜７員複素環基を意味する。複素環基として、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、アゼピニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１、２、３−オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等の芳香族複素環基、ピロリニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、ジヒドロピラニル基、ジヒドロチオピラニル基、ジヒドロピリジル基等の不飽和複素環基、及びモルホリニル基、チオモルホリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基等の飽和複素環基が挙げられる。
なお、上記「複素環基」は他の環式基と縮環していてもよい。他の環式基と縮環している複素環基として、例えば、イソベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、クロメニル基、クロマノニル基、キサンテニル基、フェノキサチイニル基、インドリジニル基、イソインドリジニル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、カルボリニル基、アクリジニル基、イソインドリニル基等が挙げられる。
【００３９】
本明細書中に示される「３〜１０員ヘテロシクロアルキル基」とは、環状構造中に少なくとも1個以上の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含む３〜１０員のヘテロシクロアルキル基である、単環式、二環式または三環式の非芳香族性のヘテロシクロアルキル基を意味する。例えば、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基として、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基等が挙げられる。
【００４０】
本明細書に示される「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基」のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基とは、炭素数３〜６個の単環性飽和脂環式炭化水素基を意味する。Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基として、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
【００４１】
本明細書に示されるＣ２〜Ｃ３アルケニル基とは、少なくとも１個の二重結合を有する、直鎖または分岐鎖上の炭素数２〜３個の不飽和炭化水素基を意味する。Ｃ２〜Ｃ３アルケニル基として、例えば、ビニル基、２−プロペニル基、１−プロペニル基、３−プロペニル基等が挙げられる。
【００４２】
本明細書中に示される「Ｃ２〜Ｃ３アルキニル基」とは、少なくとも１個の三重結合を有する、直鎖の炭素数２〜３個の不飽和炭化水素基を意味する。Ｃ２〜Ｃ３アルキニル基として、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基等が挙げられる。
【００４３】
本明細書に示される「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基」とは、炭素数１〜６個の直鎖若しくは分岐鎖のアルキルスルホニルアミノ基又は炭素数３〜６個の環状のアルキルスルホニルアミノ基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基として、例えば、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基、イソブチルスルホニルアミノ基、sec-ブチルスルホニルアミノ基、tert-ブチルスルホニルアミノ基、シクロプロピルスルホニルアミノ基、シクロブチルスルホニルアミノ基、シクロペンチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
【００４４】
本明細書に示される「Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖の又は分枝鎖のアルキルオキシカルボニル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニル基として、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
【００４５】
本明細書に示される「ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、1個または2個の水酸基で置換された炭素数１〜６個の直鎖の又は分枝鎖のアルキル基を意味する。ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基として、例えば、ヒドロキシメチル基、2-ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシ−１，１-ジメチル−１−エチル基、３−ヒドロキシ−１−プロピル基、４−ヒドロキシ−１−ブチル基、６−ヒドロキシ−１−ヘキシル基、１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル基、１−ヒドロキシメチル−１−シクロプロピル基等が挙げられる。
【００４６】
本明細書に示される「ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基」とは、1個または2個の水酸基で置換された炭素数１〜６個の直鎖の又は分枝鎖のアルキルオキシ基を意味する。ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基として、例えば、ヒドロキシメチルオキシ基、2-ヒドロキシエチルオキシ基、３−ヒドロキシ−１，１-ジメチル−１−エチル基、３−ヒドロキシ−１−プロピルオキシ基、４−ヒドロキシ−１−ブチルオキシ基、６−ヒドロキシ−１−ヘキシルオキシ基、１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルオキシ基、１−ヒドロキシメチル−１−シクロプロピルオキシ基等が挙げられる。
【００４７】
本明細書に示される「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基」とは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルで置換された炭素数１〜６個の直鎖の又は分枝鎖のアルキルオキシ基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基として、例えば、メタンスルホニルメチルオキシ基、2-メタンスルホニルエチルオキシ基、３−エチルスルホニル−１−プロピルオキシ基、４−プロピルスルホニル−１−ブチルオキシ基、６−メタンスルホニル−１−ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００４８】
本明細書に示される「ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アシル基」とは水酸基で置換された炭素数１〜６個の直鎖の又は分枝鎖状の脂肪族カルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アシル基として、例えば、ヒドロキシアセチル基、2-ヒドロキシプロパノイル基、３−ヒドロキシブタノイル基、４−ヒドロキシ−１−ブタノイル基、４−ヒドロキシ−１−ペンタノイル基、５−ヒドロキシ−１−ペンタノイル基等が挙げられる。
【００４９】
本明細書に示される「カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、カルボン酸で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味する。カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基として、例えば、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、２−カルボキシプロピル基、３−カルボキシプロピル基、４−カルボキシブチル基、５−カルボキシペンチル基、６−カルボキシヘキシル基等が挙げられる。
【００５０】
本明細書に示される「カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基」とは、カルボン酸で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基を意味する。カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基として、例えば、カルボキシメチルオキシ基、２−カルボキシエチルオキシ基、２−カルボキシプロピルオキシ基、３−カルボキシプロピルオキシ基、４−カルボキシブチルオキシ基、５−カルボキシペンチルオキシ基、６−カルボキシヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００５１】
本明細書中に示される「ハロＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基」とは、１〜５個の同種または異種のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基を意味する。ハロＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基として、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、１，１−ジフルオロエトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、３−フルオロプロポキシ基、２−フルオロプロポキシ基、１−フルオロプロポキシ基、３，３−ジフルオロプロポキシ基、２，２−ジフルオロプロポキシ基、１，１−ジフルオロプロポキシ基、４−フルオロブトキシ基、５−フルオロペントキシ基、６−フルオロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００５２】
本明細書中に示される「ハロＣ１〜Ｃ３アルキルオキシ基」とは、１〜５個の同種または異種のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルオキシ基を意味する。ハロＣ１〜Ｃ３アルキルオキシ基として、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、１，１−ジフルオロエトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、３−フルオロプロポキシ基、２−フルオロプロポキシ基、１−フルオロプロポキシ基、３，３−ジフルオロプロポキシ基、２，２−ジフルオロプロポキシ基、１，１−ジフルオロプロポキシ基等が挙げられる。
【００５３】
本明細書中に示される「ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル基」とは、1個または2個の水酸基で置換された炭素数１〜４個の直鎖の又は分枝鎖のアルキル基を意味する。ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル基として、例えば、ヒドロキシメチル基、2-ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシ−１，１-ジメチル−１−エチル基、３−ヒドロキシ−１−プロピル基、４−ヒドロキシ−１−ブチル基、１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル基、１−ヒドロキシメチル−１−シクロプロピル基等が挙げられる。
【００５４】
本明細書に示される「Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基」とは、炭素数１〜３個の２価の直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖を意味する。Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基として、例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−等が挙げられる。
【００５５】
本明細書中に示される「アリール基」とは、炭素数６〜１４個の芳香族炭化水素基を意味する。アリール基として、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フェナンスレニル基、アントラセニル基等が挙げられる。
本明細書中に示される「アリールオキシ基」とは、炭素数６〜１４個の芳香族炭化水素アルキルオキシ基を意味する。アリールオキシ基として、例えば、フェニルオキシ基、インデニルオキシ基、ナフチルオキシ基、フェナンスレニルオキシ基、アントラセニルオキシ基等が挙げられる。
【００５６】
本明細書に示される「Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ基」とは、アミノ基の1個または2個の水素原子が、炭素数１〜３個の直鎖の又は分枝鎖のアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ基として、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられる。
【００５７】
本明細書に示される「Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ基」とは、Ｃ１〜Ｃ３アシルで置換されたアミノ基を意味する。Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ基として、例えば、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基等が挙げられる。
【００５８】
本明細書に示される「Ｃ１〜Ｃ３アシルオキシ基」とは、Ｃ１〜Ｃ３アシルで置換されたヒドロキシ基を意味する。Ｃ１〜Ｃ３アシルオキシ基として、例えば、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基等が挙げられる。
【００５９】
本明細書に示される「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」とは、炭素数１〜３個の直鎖の又は分枝鎖のアルキル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ３アルキル基として、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。
【００６０】
本明細書に示される「Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ基」とは、炭素数１〜３個の直鎖の又は分枝鎖のアルキルオキシ基を意味する。Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ基として、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基が挙げられる。
【００６１】
本明細書に示される「Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシカルボニル基」とは、炭素数１〜３個の直鎖の又は分枝鎖のアルキルオキシカルボニル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシカルボニル基として、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等が挙げられる。
【００６２】
本明細書に示される「Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル基」とは、アミノ基の1個または2個の水素原子が、炭素数１〜３個の直鎖の又は分枝鎖のアルキル基で置換されたアミノカルボニル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル基として、例えば、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、イソプルアミノカルボニル基、エチルメチルアミノカルボニル基等が挙げられる。
【００６３】
本明細書に示される「Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基」とは、炭素数１〜３個の直鎖の又は分枝鎖のアルキルスルホニル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ３Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基として、例えば、メタンスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基等が挙げられる。
【００６４】
本明細書に示される「Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ基」とは、炭素数１〜３個の直鎖の又は分枝鎖のアルキルスルホニル基で置換されたアミノ基を意味する。Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ基として、例えば、メタンスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
【００６５】
本明細書に示される「芳香族炭化水素環基」として、例えば、フェニル基、インデニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、ベンゾシクロオクテニル基等が挙げられる。
【００６６】
「置換基を有しても良いフェニル基」、「置換基を有しても良い単環性芳香族複素環基」、、「置換基を有しても良い原子数９個または１０個からなる二環性芳香族複素環基」、「置換基を有しても良い複素環」および「置換基を有しても良い複素環基」における「置換基」として許容される基は、通常知られている置換基であれば特に制限はない。当該置換基として、例えばハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、ホルミル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン原子を有しても良い芳香族炭化水素環基、複素環基、Ｃ１〜Ｃ６アシルアミノ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニルアミノ基、３〜１０員ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ基、芳香族炭化水素環カルボニルアミノ基および複素環カルボニルアミノ基等が挙げられる。
【００６７】
「置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ８アルキル基」、「置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ３アルキル基」、「置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基」、「置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基」、「置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基」、「置換基を有しても良いヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基」、「置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アシル基」、「置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基」、「置換基を有しても良いアミノカルボニル基」、「置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニル基」、「置換基を有しても良い複素環基」および「置換基を有しても良いカルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基」における「置換基」として許容される基は、通常知られている置換基であれば特に制限はない。当該置換基として、例えばハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン原子を有しても良い芳香族炭化水素環基、複素環基、Ｃ１〜Ｃ６アシルアミノ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニルアミノ基、３〜１０員ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ基、芳香族炭化水素環カルボニルアミノ基および複素環カルボニルアミノ基等が挙げられる。
【００６８】
以下、本実施形態をより詳細に説明する。
【００６９】
以下において、一般式が有する官能基の定義については、すでに記載した定義を引用してその説明を省略することがある。引用している定義は、以下に記載する実施形態の説明中に記載した定義を指している。
また、一般式が有する官能基についての定義に関し、特に言及しない限り、同一の符号で表される定義は、その符号を含む各一般式の間で共通する。
【００７０】
本実施形態は、下記一般式（Ｉ）で表されるウレア化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【００７１】
【化１０】
0006746614.tif 000011
【００７２】
［式（Ｉ）中、Ａｒ１は、置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良い単環性芳香族複素環基、置換基を有しても良い原子数９個または１０個からなる二環性芳香族複素環基であり；
Ａｒ２は、置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良い単環性芳香族複素環基、置換基を有しても良い原子数９個または１０個からなる二環性芳香族複素環基であり；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、または−ＣＯＮＸＹであり；
Ｘ、Ｙは、独立して水素原子、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；
Ａは、水素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、置換基を有しても良い５員環芳香族複素環基、置換基を有しても良い５員環非芳香族複素環基、置換基を有しても良い６員環芳香族複素環基，置換基を有しても良い６員環非芳香族複素環基、−ＣＯＮＨＺ、または−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＺであり、Ｚは、水素原子、ヒドロキシ基、テトラゾリル基、置換基を有しても良いヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アシル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基、置換基を有しても良いカルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いアミノカルボニル基または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基であり；
Ｌは単結合、またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
＊を付された炭素原子が、３級炭素原子である場合には不斉炭素原子を表す。］で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【００７３】
本実施形態の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩において、好ましい置換基は次の通りである。
【００７４】
Ａは、シアノ基、ヒドロキシ基、または、以下のＡ１）、Ａ２）、Ａ３）、Ａ４）、Ａ５）、Ａ６）、Ａ７）、Ａ８）、Ａ９）、Ａ１０）およびＡ１１）である。
【００７５】
【化１１】
0006746614.tif 000012
【００７６】
Ａは、好ましくは、ヒドロキシ基、または、以下のＡ１ａ）、Ａ１ｂ）、Ａ１ｃ）、Ａ１ｄ）、Ａ１ｅ）、Ａ１ｆ）、Ａ２ａ）、Ａ２ｂ）、Ａ２ｃ）、Ａ２ａａ）、Ａ３ａ）、Ａ３ｂ）、Ａ３ｂａ）、Ａ３ｂｂ）、Ａ４ａ）、Ａ４ｂ）、Ａ４ｃ）、Ａ５ａ）、Ａ６ａ）、Ａ７ａ）、Ａ７ｂ）、Ａ７ｃ）、Ａ８ａ）、Ａ９ａ）、Ａ１０ａ）、およびＡ１１ａ）からなる群から選択される基である。
【００７７】
【化１２】
0006746614.tif 000013
【００７８】
Ａは、より好ましくは、以下のＡ１ａ）、Ａ２ａ）、Ａ３ｂ）、Ａ２ｅ）及びＡ１０ａｂ）である。
【００７９】
【化１３】
0006746614.tif 000014
【００８０】
Ｒ２は、水素原子、または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
Ｒ２は、好ましくは、水素原子であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル基または複素環基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
Ｒ２は、より好ましくは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル基である。
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基，カルボキシル基，置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基，置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アシル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、置換基を有しても良い複素環基、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ３が−ＣＯＮＲ５Ｒ６または−ＮＲ５Ｒ６であるとき、Ｒ５は水素原子、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アシル基、または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基であり、Ｒ６は水素原子、または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ５とＲ６が一緒になって３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。
Ｒ３は、好ましくは、以下のi)〜ix)；
i) 水素原子、
ii) ハロゲン原子、
iii) シアノ基，
iv) カルボキシル基，
v) Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、
vi) Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、
vii) ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アシルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル基、または複素環基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基，
viii) Ｒ５は好ましくは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基であり、Ｒ６は好ましくは、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ５とＲ６が一緒になって３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい−ＣＯＮＲ５Ｒ６
ix) 置換基を有しても良い複素環基、
からなる群から選択される基である。
Ｒ３は、より好ましくは、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル基である。
Ｒ５は、より好ましくは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、またはヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ６は、より好ましくは水素原子、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ５とＲ６が一緒になって３〜１０員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよい。
Ｚは、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アシル基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基、置換基を有しても良いカルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基である。
ＡがＡ１０ａ）である場合、Ｚは、好ましくは、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アシル基、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ１〜Ｃ６アシル基またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基である。
ＡがＡ１１ａ）である場合、Ｚは、好ましくは、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ基、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基である
Ｒ４は、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ３アルキル基である。
Ｒ４は、好ましくは、良いＣ１〜Ｃ３アルキル基である。
Ｗ１は、Ｃ−Ｒ７または窒素原子である。
Ｒ７は、水素原子、または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
Ｗ２は、酸素原子、硫黄原子またはＮ−Ｒ２である。
Ｒ１３は、より好ましくは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、またはヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル基である。
Ａｒ２は、以下のＢ１）、Ｂ２）、Ｂ３）およびＢ４）である。
【００８１】
【化１４】
0006746614.tif 000015
Ａｒ２は、好ましくは、Ｂ１ａ）またはＢ４ａ）である。
【００８２】
【化１５】
0006746614.tif 000016
【００８３】
Ａｒ２は、より好ましくは、Ｂ１ａａ）である。
【化１６】
0006746614.tif 000017
Ｗ３、Ｗ４は、一方が窒素原子であり、他方がＣＨまたは窒素原子である。
Ｗ５は、酸素原子、硫黄原子またはＮ−Ｒ２である。
Ｗ６は、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨＯＨ、Ｎ−Ｒ２、酸素原子または硫黄原子である。
Ｗ５、Ｗ６がＮ−Ｒ２である場合、Ｒ２は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ6シクロアルキル基、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ基、ハロＣ１〜Ｃ３アルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アシル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基、ハロＣ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基、−ＣＯＮＲ５Ｒ６または−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ８が−ＣＯＮＲ５Ｒ６または−ＮＲ５Ｒ６であるとき、Ｒ５とＲ６は、Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基であり、Ｒ６は水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ５とＲ６が一緒になってＣ２〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。
Ｒ８は、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アシル基またはヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル基である。
Ｒ８は、より好ましくは、シアノ基、エチル基、アセチル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ基である。
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基、または−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５とＲ６は、Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｒ６は水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ５とＲ６が一緒になって３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。
Ｒ９は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基である。
Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基である。
ｍは０または１である、
Ａｒ１は、以下のＣ１）、Ｃ２）およびＣ３）である。
【００８４】
【化１７】
0006746614.tif 000018
【００８５】
Ａｒ１は、好ましくはＣ１ａ）である。
【００８６】
【化１８】
0006746614.tif 000019
【００８７】
Ｗ７、Ｗ８は、一方が窒素原子であり、他方がＣＨまたは窒素原子である。
Ｗ９は、酸素原子、硫黄原子、またはＮ−Ｒ２である。
Ｗ９がＮ−Ｒ２である場合、Ｒ２は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ基、ハロＣ１〜Ｃ３アルキルオキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基、アリール基、アリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基置換複素環基、−ＣＯＮＲ５Ｒ６または−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ１１が−ＣＯＮＲ５Ｒ６または−ＮＲ５Ｒ６であるとき、Ｒ５は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アシル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基であり、Ｒ６は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基であるか、またはＲ５とＲ６が一緒になってＣ２〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成してもよい。
Ｒ１１は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基またはＣ１〜Ｃ３アルキル基である。
Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはＣ１〜Ｃ３アルキル基である。
Ｒ１２は、好ましくは、水素原子、またはハロゲン原子である。
【００８８】
本実施形態の好ましい化合物としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
（−）−（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛１−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝ウレア
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛１−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝ウレア
（Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−３−｛１−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−（４−シアノフェニル）−１−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−（４−エチルフェニル）−１−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝ウレア
（−）−（Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−３−｛２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝ウレア
１−（４−クロロフェニル）−３−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−（４−メトキシフェニル）プロピル）ウレア
１−（４−クロロフェニル）−３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−（４−メトキシフェニル）プロピル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−エチルフェニル）−１−｛５−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝エチル）ウレア
（＋）−（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛１−［２−（３−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝ウレア
（＋）−（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（２−（３−ヒドロキシブチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛１−［５−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛１−［５−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝ウレア
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛１−［５−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝ウレア
（Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−３−｛１−［５−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝ウレア
（Ｓ）−２−（５−｛１−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
（Ｓ）−２−（５−｛１−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛１−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−５−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝ウレア
（Ｓ）−Ｎ−（５−｛１−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−（４−エチルフェニル）エチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトアミド
（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）−１−｛５−［（メチルスルホニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−（４−メトキシフェニル）−１−［５−（１−メチルピペラジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝ウレア
（Ｓ）−１−（１−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（Ｓ）−１−（１−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（４−シアノフェニル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１−（５−（メチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（５−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（３−（２−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（５−（２−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（−）−（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（（メチルスルホニル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）ウレア
（−）−（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（２−（メチルスルホニル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）ウレア
（−）−（Ｓ）−Ｎ−（２−（５−（２−（４−クロロフェニル）−１−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル）メタンスルホンアミド
（−）−（Ｓ）−Ｎ−（２−（５−（２−（４−クロロフェニル）−１−（３−（４−フルオロフェニル）ウレイド）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル）メタンスルホンアミド
（−）−１−（４−クロロフェニル）−３−（（１Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（（メチルスルフィニル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）ウレア
（−）−（Ｓ）−Ｎ−（（５−（２−（４−クロロフェニル）−１−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）アセトアミド
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−クロロフェニル）−１−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）ウレア
（Ｓ）−Ｎ−（（５−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−２−（４−エチルフェニル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）アセタミド
（−）−（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−エチルフェニル）−１−（５−（３−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）ウレア
２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパンイミドアミド
（Ｓ）−１−［１−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）ウレア
５−(１−(３−(４−クロロフェニル）ウレイド)−２−(４−メトキシフェニル）エチル)オキサゾール−４−カルボン酸
（Ｓ）−５−(１−(３−(４−クロロフェニル）ウレイド)−２−(４−メトキシフェニル）エチル)オキサゾール−４−カルボン酸
(−)−(Ｓ)−２−（５−（１−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸
１−（４−クロロフェニル）−３−(１−(５−(ヒドロキシメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
１−（４−クロロフェニル）−３−(１−(５−(ヒドロキシメチル)−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル)−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−(１−（５−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル)−２−(４−メトキシフェニル)エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−(１−(５−(２−ヒドロキシエチル)−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル)−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（＋）−（Ｓ）−２−（５−｛１−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセトアミド
（Ｓ）−５−(１−(３−(４−クロロフェニル）ウレイド)−２−(４−メトキシフェニル）エチル)オキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−(１−(３−(４−クロロフェニル）ウレイド)−２−(４−メトキシフェニル）エチル)−Ｎ−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−(１−(３−(４−クロロフェニル）ウレイド)−２−(４−メトキシフェニル）エチル)−Ｎ，Ｎ−ジメチルオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−２−（５−（１−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−２−（４―メトキシフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）ウレア
（−）−（Ｓ）−１−（１−（２−（アゼチジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（４−クロロフェニル）ウレア
（−）−（Ｓ）−Ｎ−（２−（５−（１−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル）アセトアミド
（−）−（Ｓ）−Ｎ−（２−（５−（１−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル）メタンスルホンアミド
１−（１−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（４−クロロフェニル）ウレア
（Ｓ）−１−（１−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）エチル）−３−（４−クロロフェニル）ウレア
（＋）−（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−クロロフェニル）−１−（５−（メチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−クロロフェニル）−１−（５−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−クロロフェニル）−１−（５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−クロロフェニル）−１−（５−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）ウレア
（−）−（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）−１−（５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（−）−（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−クロロフェニル）−１−（５−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）ウレア
（−）−（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（５−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
（＋）−（Ｓ，Ｚ）−２−[３−（４−クロロフェニル）ウレイド]−３−（４−エチルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンイミダミド
（Ｓ，Ｚ）−２−[３−（４−クロロフェニル）ウレイド]−Ｎ’−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（４−メチルチオフェニル）プロパンイミダミド
（＋）−（Ｓ，Ｚ）−２−[３−（４−クロロフェニル）ウレイド]−Ｎ’−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンイミダミド
（Ｓ）−Ｎ−{２−[３−（４−フルオロフェニル）ウレイド]−１−イミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピル}−３−ヒドロキシプロパンアミド
（Ｓ）−Ｎ−{２−[３−（４−クロロフェニル）ウレイド]−１−イミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピル}−３−ヒドロキシプロパンアミド
（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−{１−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−[３−（４−クロロフェニル）ウレイド]プロピリデン}−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド
（Ｓ）−１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−クロロフェニル）−１−{５−[１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル]−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル}エチル）ウレア
（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）−１−{５−[１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル]−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル}エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
（Ｓ）−Ｎ−{３−（４−クロロフェニル）−２−[３−（４−フルオロフェニル）ウレイド]−１−イミノプロピル}−２−（メタンスルホニル）アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−{４−（４−クロロフェニル）−３−[３−（４−クロロフェニル）ウレイド]−１−イミノブチル}−２−ヒドロキシアセトアミド
（−）−（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−(４−(２−ヒドロキシエチル)−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル)ウレア
（＋）−（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[１−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル]ウレア
４−［２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−ヒドロキシプロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【００８９】
本実施形態の化合物（Ｉ）は、必要に応じて常法に従い、その薬理学的に許容される塩とすることができる。薬理学的に許容される塩とは、薬学上許容される非毒性塩基又は酸（例えば無機又は有機塩基及び無機又は有機酸）との塩を意味する。
【００９０】
薬学上許容される非毒性塩基から誘導される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩が挙げることができる。
【００９１】
薬学上許容される非毒性酸から誘導される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。
【００９２】
さらに本実施形態の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩は、水和物又は溶媒和物として存在することもある。上記に具体的に記載した好ましい化合物を含めて、上述の一般式（Ｉ）で表されるウレア誘導体又はその塩が形成する任意の水和物及び溶媒和物は、いずれも本発明の範囲に包含される。溶媒和物を形成し得る溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル等が挙げられる。
【００９３】
本実施形態の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩には、ラセミ体の他に光学活性体、立体異性体又は回転異性体も含まれる。
本実施形態の化合物（Ｉ）が１つ以上の不斉炭素原子を有する光学異性体である場合、本実施形態の化合物（Ｉ）は、各不斉炭素原子における立体配置がＲ配置またはＳ配置のいずれの立体配置であってもよい。また、いずれの光学異性体も本発明に含まれ、それらの光学異性体の混合物も含まれる。さらに、光学活性体の混合物において、等量の各光学異性体からなるラセミ体も本発明の範囲に含まれる。本実施形態の化合物（Ｉ）がラセミ体の固体または結晶である場合、ラセミ体、ラセミ混合物およびラセミ固溶体も本発明の範囲に含まれる。
【００９４】
本実施形態の化合物（Ｉ）において、幾何異性体が存在する場合、本発明はその幾何異性体のいずれも包含する。
本実施形態の化合物（Ｉ）において、互変異性体が存在する場合、本発明はその互変異性体のいずれも包含する。
またはその薬理学的に許容される塩には、プロトン互変異性体も含まれる。
【００９５】
本実施形態の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩は、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ等）等で標識された化合物であってもよい。当該化合物も本発明に含まれる。
さらに、本実施形態の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩は、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体であってもよい。当該化合物も本発明に含まれる。
【００９６】
本実施形態でいう「ＦＰＲＬ１アゴニスト作用」とは、ホルミルペプチドレセプター様１（ＦＰＲＬ１）に作用することで、作動（アゴニスト）活性を示すことを意味する。
本実施形態の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩は、例えば、ＦＰＲＬ１過剰発現細胞内へのカルシウム流入試験において、強力なアゴニスト活性を示す。その結果、本実施形態の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、炎症性疾患、慢性気道疾患、がん、敗血症、アレルギー性症状、ＨＩＶレトロウイルス感染、循環器障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン病、アミロイド症、免疫障害等の治療薬またはその予防薬として有用であると理解できる。
【００９７】
本実施形態の化合物（Ｉ）の製造方法
本実施形態の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、例えば、以下のスキーム１〜３０に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【００９８】
化合物（Ｉａ）の合成
本実施形態の化合物（Ｉ）のうち、Ａが、水素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、置換基を有しても良い５員環芳香族複素環基、置換基を有しても良い５員環非芳香族複素環基、置換基を有しても良い６員環芳香族複素環基，置換基を有しても良い６員環非芳香族複素環基、−ＣＯＮＨＺ、または−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＺであり、Ｚは、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基、または置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基で表される化合物（Ｉａ）は、スキーム１に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれに準じた方法に従って製造することができる。
【００９９】
スキーム１
【化１９】
0006746614.tif 000020
【０１００】
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、ＬおよびＡは前記と同義であり、＊を付された炭素原子は、３級炭素原子である場合には不斉炭素原子を表す。
【０１０１】
工程１−１
本工程は、化合物（１ａ）と化合物（１ｂ）を反応させて化合物（Ｉａ）を製造する工程である。化合物（Ｉａ）は、例えば、化合物（１ａ）を溶媒中、塩基の存在下あるいは非存在下で化合物（１ｂ）と反応させることにより製造することができる。化合物（１ｂ）の使用量は、化合物（１ａ）１モルに対して約０．５〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
用いられる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、水、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩、酢酸ナトリウムなど有機酸塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミン類、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの芳香族アミン類などを挙げることができる。塩基の使用量は、通常、化合物１モルに対して、約１〜１００モル当量、好ましくは１〜５モル当量程度である。反応温度は、通常−２０℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜５０℃程度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常１０分〜４８時間程度である。
また、本工程で用いられる化合物（１ｂ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０１０２】
工程１−２
化合物（Ｉａ）は以下の方法によって製造することもできる。
本工程は、化合物（１ａ）と化合物（１ｃ）を反応させて化合物（Ｉａ）を製造する工程である。化合物（Ｉａ）は、例えば、化合物（１ｃ）を溶媒中、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させた後、化合物（１ａ）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。反応温度は、通常１０℃〜溶媒還流温度で実施でき、１０℃〜５０℃程度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常１０分〜３時間程度である。
また、本工程で用いられる化合物（１ｃ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０１０３】
化合物（１ａ）の合成
化合物（１ａ）は、化合物（２ａ）からスキーム２に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１０４】
スキーム２
【化２０】
0006746614.tif 000021
【０１０５】
式中、Ａｒ２、Ｒ１、ＬおよびＡは前記と同義であり、＊を付された炭素原子は、３級炭素原子である場合には不斉炭素原子を表す。
【０１０６】
工程２−１
本工程は、化合物（２ａ）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を脱保護して化合物（１ａ）を製造する工程である。化合物（１ａ）は、例えば、化合物（２ａ）を溶媒中、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）や塩化水素などの酸と反応させることにより製造することができる。溶媒としては、ジクロロメタン、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、水、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜６０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１０７】
化合物（３ｄ）の合成
化合物（３ｄ）は、化合物（３ａ）からスキーム３に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１０８】
スキーム３
【化２１】
0006746614.tif 000022
【０１０９】
式中、Ａｒ２は前記と同義であり、Ｑ１はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、＊を付された炭素原子は不斉炭素原子を表す。
【０１１０】
工程３−１
本工程は、化合物（３ａ）と化合物（３ｂ）を反応させて、化合物（３ｃ）を製造する工程である。化合物（３ｃ）は、例えば、溶媒中、化合物（３ａ）と化合物（３ｂ）を塩基存在下で反応させることにより製造することができる。溶媒としては、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いる塩基としては、１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等を用いることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（３ａ）及び（３ｂ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０１１１】
工程３−２
本工程は、化合物（３ｃ）の不飽和部位を還元して化合物（３ｄ）を製造する工程である。化合物（３ｄ）は、例えば、溶媒中、１０％パラジウムカーボン（１０％Ｐｄ−Ｃ）や、（Ｓ、Ｓ）−Ｅｔ−ＤＵＰＨＯＳ−Ｒｈ等の触媒存在下において、化合物（３ｃ）に常圧または加圧下で水素添加させることにより製造することができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、２０℃〜４０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１１２】
化合物（４ｆ）の合成
化合物（４ｆ）は、スキーム４に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１１３】
スキーム４
【化２２】
0006746614.tif 000023
【０１１４】
式中、Ａｒ２およびＲ１は前記と同義であり、＊を付された炭素原子は、３級炭素原子である場合には不斉炭素原子を表す。
【０１１５】
工程４−１
本工程は、化合物（４ａ）から、化合物（４ｂ）を製造する工程である。化合物（４ｂ）は、例えば、化合物（４ａ）を溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下において、ピバロイルクロライドと反応させることにより混合酸無水物とした後に、塩化リチウム存在下において４−フェニル−２−オキサゾリジノンと反応させることにより製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、−１０℃〜室温で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（４ａ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０１１６】
工程４−２
本工程は、化合物（４ｂ）から、化合物（４ｃ）を製造する工程である。化合物（４ｃ）は、例えば、化合物（４ｂ）を溶媒中、ジブチルボリルトリフルオロメタンスルホナート（ｎＢｕ２ＢＯＴｆ）と反応させた後、Ｎ−ブロモスクシンイミドを加えブロモ化することにより製造することができる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、−７８℃〜０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１１７】
工程４−３
本工程は、化合物（４ｃ）から、化合物（４ｄ）を製造する工程である。化合物（４ｄ）は、例えば、化合物（４ｃ）を溶媒中、アジ化ナトリウムと反応させることにより製造することができる。溶媒としては、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜室温で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１１８】
工程４−４
本工程は、化合物（４ｄ）から、化合物（４ｅ）を製造する工程である。化合物（４ｅ）は、例えば、化合物（４ｄ）を溶媒中、１０％パラジウムカーボン（１０％Ｐｄ−Ｃ）等の触媒存在下において、化合物（４ｄ）に常圧または加圧下で水素添加させながら、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることにより製造することができる。溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、２０℃〜４０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１１９】
工程４−５
本工程は、化合物（４ｅ）から不斉補助基の酸化的切断により化合物（４ｆ）を製造する工程である。化合物（４ｆ）は、例えば、化合物（４ｅ）を溶媒中、過酸化水素水を加え、続いて水酸化リチウムを添加することにより製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜室温で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１２０】
化合物（５ｅ）、（５ｉ）の合成
化合物（５ｅ、５ｉ）は、例えば、化合物（５ａ）からスキーム５に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１２１】
スキーム５
【化２３】
0006746614.tif 000024
【０１２２】
式中、Ａｒ２、Ｒ１およびＱ１は前記と同義であり、＊を付された炭素原子は、３級炭素原子である場合には不斉炭素原子を表す。
【０１２３】
工程５−１
本工程は、化合物（５ａ）のエステル部位をアルデヒドに還元して、化合物（５ｂ）を製造する工程である。化合物（５ｂ）は、例えば、化合物（５ａ）を溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）などの還元剤と反応させることにより製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜室温で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（５ａ）は、（４ｆ）を常法のカルボン酸のエステル化方法に従い製造することができる。
【０１２４】
工程５−２
本工程は、化合物（５ｂ）と化合物（５ｃ）を反応させて化合物（５ｄ）を製造する工程である。化合物（５ｄ）は、例えば、化合物（５ｂ）を溶媒中、塩基の存在下で化合物（５ｃ）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。用いられる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム（ＮａＨ）などを挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、−７８℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（５ｃ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０１２５】
工程５−３
本工程は、化合物（５ｄ）のオレフィン部位を還元して化合物（５ｅ）を製造する工程である。化合物（５ｅ）は、例えば、溶媒中、１０％パラジウムカーボン（１０％Ｐｄ−Ｃ）等の触媒存在下において、化合物（５ｄ）に常圧または加圧下で水素添加させることにより製造することができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドそれらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、２０℃〜４０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１２６】
工程５−４
本工程は、化合物（５ａ）のエステル部位をアルコールに還元して、化合物（５ｆ）を製造する工程である。化合物（５ｆ）は、例えば、化合物（５ａ）を溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）や、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）などの還元剤と反応させることにより製造することができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１２７】
工程５−５
本工程は、化合物（５ｆ）のアルコール部位をシアノ基に変換して、化合物（５ｇ）を製造する工程である。化合物（５ｇ）は、例えば、化合物（５ｆ）を溶媒Ａ中、塩基存在下で、メシルクロライド（ＭｓＣｌ）と反応させてメシラートにした後、溶媒Ｂ中、シアン化ナトリウムと反応させることにより製造することができる。溶媒Ａとしては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。溶媒Ｂとしては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜６０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１２８】
工程５−６
本工程は、化合物（５ｇ）のシアノ基をカルボン酸に加水分解して、化合物（５ｈ）を製造する工程である。化合物（５ｈ）は、例えば、化合物（５ｇ）を溶媒中、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と反応させることにより製造することができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、７０℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１２９】
工程５−７
本工程は、化合物（５ｈ）のカルボン酸をエステルに変換して、化合物（５ｉ）を製造する工程である。化合物（５ｉ）は、例えば、化合物（５ｈ）を溶媒中、トリメチルシリルジアゾメタンと反応させることにより製造することができる。溶媒としては、メタノール、等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１３０】
化合物（６ｄ）、（６ｅ）、（６ｇ）、（６ｉ）、（６ｋ）、（６ｍ）の合成
化合物（６ｄ）、（６ｅ）、（６ｇ）、（６ｉ）、（６ｋ）、（６ｍ）は、例えば、化合物（６ａ）からスキーム６に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１３１】
スキーム６
【化２４】
0006746614.tif 000025
【０１３２】
式中、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ３、ＬおよびＱ１は前記と同義であり、Ｒ１４は、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、＊を付された炭素原子は、３級炭素原子である場合には不斉炭素原子を表す。
【０１３３】
工程６−１
本工程は、化合物（６ａ）のエステル部位を加水分解することにより、化合物（６ｂ）を製造する工程である。化合物（６ｂ）は、例えば、溶媒中、化合物（６ａ）を塩基存在下で反応させることにより製造することができる。溶媒としては、水、またはテトラヒドロフラン、１、４−ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールとの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施できる。用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩を挙げることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である
また、本工程で用いられる化合物（６ａ）は、工程５に準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１３４】
工程６−２
本工程は、化合物（６ｂ）から、化合物（６ｄ）を製造する工程である。化合物（６ｄ）は、例えば、化合物（６ｂ）を溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、ヒドロキシアミン化合物（６ｃ）と縮合剤存在下で反応させることにより製造することができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、１、４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる縮合剤としては、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１、１、３、３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタナミニウム（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。また、必要に応じて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等を反応促進剤として用いることもできる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（６ｃ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０１３５】
工程６−３
本工程は、化合物（６ｂ）から、化合物（６ｅ）を製造する工程である。化合物（６ｅ）は、例えば、化合物（６ｂ）を溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、縮合剤存在下でシアナミドと反応させることにより製造することができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、１、４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる縮合剤としては、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタナミニウム（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。また、必要に応じて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等を反応促進剤として用いることもできる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１３６】
工程６−４
本工程は、化合物（６ｂ）から、化合物（６ｇ）を製造する工程である。化合物（６ｇ）は、例えば、化合物（６ｂ）を溶媒中、スルホニルアミン化合物（６ｆ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）および、縮合剤存在下で反応させることにより製造することができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる縮合剤としては、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（６ｆ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０１３７】
工程６−５
本工程は、化合物（６ａ）から、化合物（６ｈ）を製造する工程である。化合物（６ｈ）は、例えば、化合物（６ａ）を溶媒中、ヒドラジンまたはヒドラジン１水和物と反応させることによって製造することができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜９０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１３８】
工程６−６
本工程は、化合物（６ｈ）から、化合物（６ｉ）を製造する工程である。化合物（６ｉ）は、例えば、化合物（６ｈ）を溶媒中、塩基存在下、酸クロライドと反応させた後、ローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ）試薬と反応させることによって製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜５０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１３９】
工程６−７
本工程は、化合物（６ｈ)から、化合物（６ｋ）を製造する工程である。化合物（６ｋ）は、例えば、化合物（６ｈ）を溶媒Ａ中、塩基存在下、イミド酸エチル（６ｊ）と反応させた後、溶媒Ｂ中、塩基存在下、加熱下閉環させることによって製造することができる。溶媒Ａとしては、水、アセトニトリル、それらの混合溶媒等を挙げることができる。溶媒Ｂとしては、水、アセトニトリル、それらの混合溶媒等を挙げることができる。塩基としては、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜１１０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（６ｊ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０１４０】
工程６−８
本工程は、化合物（６ｈ）から、化合物（６ｍ）を製造する工程である。化合物（６ｍ）は、例えば、化合物（６ｈ）を溶媒中、塩基性条件下、酸クロライド（６ｌ）と反応させることによって得られる縮合体を酸の存在下、または非存在下で環化させることにより製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフランやジクロロメタン等を挙げることができる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸等を用いることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（６ｌ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０１４１】
化合物（７ｆ）、（７ｈ）、（７ｊ）の合成
化合物（７ｆ）、（７ｈ）、（７ｊ）は、例えば、化合物（７ａ）からスキーム７に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１４２】
スキーム７
【化２５】
0006746614.tif 000026
【０１４３】
式中、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ１４、ＬおよびＱ１は前記と同義であり、Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基であり、Ｘはハロゲン原子を表し、＊を付された炭素原子は、３級炭素原子である場合には不斉炭素原子を表す。
【０１４４】
工程７−１
本工程は、化合物（７ａ）のエステル部位をアルコールに還元して、化合物（７ｂ）を製造する工程である。本工程は、前記工程５−４に準じて行うことができる。
また、本工程で用いられる化合物（７ａ）は、前記工程６−８に準じた方法に従って製造することができる。
【０１４５】
工程７−２
本工程は、化合物（７ｂ）のアルコール部位をアジドに変換して、化合物（７ｃ）を製造する工程である。化合物（７ｃ）は、例えば、化合物（７ｂ）を溶媒Ａ中、塩基存在下において、メシルクロライドと反応させてメシラートにした後、溶媒Ｂ中アジ化ナトリウムと反応させることにより製造することができる。溶媒Ａとしては、ジクロロメタン、酢酸エチル等を挙げることができる。溶媒Ｂとしては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、２０℃〜９０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１４６】
工程７−３
本工程は、化合物（７ｃ）のアジド部位をアミンに還元して、化合物（７ｄ）を製造する工程である。化合物（７ｄ）は、例えば、化合物（７ｃ）を溶媒中、水存在下において、トリフェニルホスフィンと反応させることにより製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、２０℃〜５０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１４７】
工程７−４
本工程は、化合物（７ｄ）から、化合物（７ｆ）を製造する工程である。化合物（７ｆ）は、例えば、化合物（７ｄ）を溶媒中、塩基存在下において、酸ハロゲン化合物（７ｅ）と反応させることにより製造することができる。溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、２０℃〜９０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（７ｅ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０１４８】
工程７−５
本工程は、化合物（７ｄ）から、化合物（７ｈ）を製造する工程である。化合物（７ｈ）は、例えば、化合物（７ｄ）を溶媒中、塩基存在下において、スルホン酸ハロゲン化合物やスルホン酸無水物（７ｇ）と反応させることにより製造することができる。溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、２０℃〜９０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられるスルホン酸ハロゲン化合物やスルホン酸無水物（７ｇ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０１４９】
工程７−６
本工程は、化合物（７ａ）から、化合物（７ｊ）を製造する工程である。化合物（７ｊ）は、例えば、化合物（７ａ）を溶媒中、Ｇｒｉｇｎａｒｄ化合物（７ｉ）と反応させることにより製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。また、本工程で用いられる化合物（７ｉ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０１５０】
化合物（８ｃ）、（８ｆ）、（８ｇ）、（８ｉ）の合成
化合物（８ｃ）、（８ｆ）、（８ｇ）、（８ｉ）は、例えば、化合物（６ｈ）からスキーム８に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１５１】
スキーム８
【化２６】
0006746614.tif 000027
【０１５２】
式中、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１４およびLは前記と同義であり、＊を付された炭素原子は、３級炭素原子である場合には不斉炭素原子を表す。
【０１５３】
工程８−１
本工程は、化合物（６ｈ）から、化合物（８ａ）を製造する工程である。化合物（８ａ）は、例えば、化合物（６ｈ）を溶媒中、臭化シアン（ＢｒＣＮ）と反応させることによって製造することができる。溶媒としては、メタノール等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、２０℃〜１００℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１５４】
工程８−２
本工程は、化合物（８ａ）から、化合物（８ｃ）を製造する工程である。化合物（８ｃ）は、例えば、化合物（８ａ）を溶媒中、塩基存在下において、ハロゲン化合物（８ｂ）と反応させることにより製造することができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、２０℃〜９０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（８ｂ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０１５５】
工程８−３
本工程は、化合物（８ａ）から、化合物（８ｆ）を製造する工程である。化合物（８ｆ）は、例えば、化合物（８ａ）を溶媒中、塩基存在下において、スルホニルクロライド（８ｅ）と反応させることにより製造することができる。溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、２０℃〜９０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（８ｅ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０１５６】
工程８−４
本工程は、化合物（８ａ）から、化合物（８ｇ）を製造する工程である。化合物（８ｇ）は、例えば、化合物（８ａ）を溶媒中、塩基存在下において、酸クロライド（８ｌ）と反応させることにより製造することができる。溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、２０℃〜９０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（８ｌ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０１５７】
工程８−５
本工程は、化合物（６ｈ）から、化合物（８ｈ）を製造する工程である。化合物（８ｈ）は、例えば、化合物（６ｈ）を溶媒中、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させることによって製造することができる。溶媒としては、アセトニトリル等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１５８】
工程８−６
本工程は、化合物（８ｈ）から、化合物（８ｉ）を製造する工程である。化合物（８ｉ）は、例えば、化合物（８ｈ）を溶媒中、塩基存在下において、ハロゲン化合物（８ｂ）と反応させることにより製造することができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、２０℃〜９０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１５９】
工程８−７
本工程は、化合物（６ｈ）から、化合物（８ｃ）を製造する工程である。化合物（８ｃ）は、例えば、化合物（６ｈ）を溶媒中、塩基性条件下、イソチオシアネート化合物（８ｄ）と反応させることによって得られる縮合体をピリジン中、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で環化させることにより製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフランやジクロロメタン等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、２０℃〜７０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（８ｄ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０１６０】
化合物（９ｄ）、（９ｅ）、（９ｇ）の合成
化合物（９ｄ）、（９ｅ）、（９ｇ）は、例えば、化合物（６ａ）もしくは化合物（６ｂ）からスキーム９に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１６１】
スキーム９
【化２７】
0006746614.tif 000028
【０１６２】
式中、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ３、ＬおよびＸは前記と同義であり、＊を付された炭素原子は、３級炭素原子である場合には不斉炭素原子を表す。。
【０１６３】
工程９−１
本工程は、化合物（６ａ）から、化合物（９ａ）を製造する工程である。化合物（９ａ）は、例えば、溶媒中、化合物（６ａ）とアンモニアを反応させることにより製造することができる。溶媒としては、メタノール等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜５日間である。
【０１６４】
工程９−２
本工程は、化合物（６ｂ）から、化合物（９ａ）を製造する工程である。化合物（９ａ）は、例えば、溶媒中、化合物（６ｂ）とアンモニア水を縮合剤存在下で反応させることにより製造することができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、１、４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる縮合剤としては、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１、１、３、３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタナミニウム（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。また、必要に応じて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等を反応促進剤として用いることもできる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１６５】
工程９−３
本工程は、化合物（９ａ）から、化合物（９ｂ）を製造する工程である。化合物（９ｂ）は、例えば、溶媒中、化合物（９ａ）とローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ）試薬を反応させることにより製造することができる。溶媒としては、ジクロロメタン等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１６６】
工程９−４
本工程は、化合物（９ｂ）から、化合物（９ｄ）を製造する工程である。化合物（９ｄ）は、例えば、溶媒中、化合物（９ｂ）とα−ハロケトン（９ｃ）を反応させることにより製造することができる。溶媒としては、エタノール等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、５０℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜５日間である。
また、本工程で用いられる化合物（９ｃ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０１６７】
工程９−５
本工程は、化合物（６ｂ）から、化合物（９ｅ）を製造する工程である。化合物（９ｅ）は、例えば、化合物（６ｂ）を溶媒Ａ中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下又は非存在下において、セミカルバジドと縮合剤存在下で反応させた後に、溶媒Ｂ中、水酸化ナトリウム等の塩基で処理することによって製造することができる。溶媒Ａとしては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。用いられる縮合剤としては、例えば、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタナミニウム（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。溶媒Ｂとしては、水等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜１００℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１６８】
工程９−６
本工程は、アミド化合物（９ａ）の脱水反応により、ニトリル化合物（９ｆ）を製造する工程である。化合物（９ｆ）は、例えば、化合物（９ａ）を溶媒中、塩基存在下でトリフルオロ酢酸無水物等を作用させることによって製造することができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、１、４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン等を用いることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１６９】
工程９−７
本工程は、化合物（９ｆ）から、化合物（９ｇ）を製造する工程である。化合物（９ｇ）は、例えば、化合物（９ｆ）を溶媒中、塩基存在下でアジ化ナトリウムと反応させることによって製造することができる。溶媒としては、トルエン、イソプロパノール、水、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、５０℃〜１１０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１７０】
化合物（１０ｃ）の合成
化合物（１０ｃ）は、例えば、化合物（６ａ）からスキーム１０に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１７１】
スキーム１０
【化２８】
0006746614.tif 000029
【０１７２】
式中、Ａｒ２、Ｒ１およびＬは前記と同義であり、＊を付された炭素原子は、３級炭素原子である場合には不斉炭素原子を表す。
【０１７３】
工程１０−１
本工程は、化合物（６ａ）のエステル部位をアルデヒドに還元して、化合物（１０ａ）を製造する工程である。化合物（１０ａ）は、例えば、化合物（６ａ）を溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）などの還元剤と反応させることにより製造することができる。溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエンそれらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、−７８℃〜０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１７４】
工程１０−２
本工程は、化合物（１０ａ）から、化合物（１０ｂ）を製造する工程である。本工程は、前記工程５−２に準じて行うことができる。
【０１７５】
工程１０−３
本工程は、化合物（１０ｂ）から化合物（１０ｃ）を製造する工程である。本工程は、前記工程５−３に準じて行うことができる。
【０１７６】
化合物（１１ｃ）の合成
化合物（１１ｃ）は、例えば、化合物（９ａ）からスキーム１１に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１７７】
スキーム１１
【化２９】
0006746614.tif 000030
【０１７８】
式中、Ａｒ２、Ｒ１、Ｌ、およびＲ１４は前記と同義であり、＊を付された炭素原子は、３級炭素原子である場合には不斉炭素原子を表す。
【０１７９】
工程１１−１
本工程は、化合物（９ａ）から化合物（１１ａ）を製造する工程である。化合物（１１ａ）は、例えば、化合物（９ａ）に溶媒中、トリエチルオキソニウムヘキサフルオルホスファート（Ｅｔ３ＯＰＦ６）を反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、１０℃〜４０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１８０】
工程１１−２
本工程は、化合物（１１ａ）と化合物（１１ｂ）を反応させて化合物（１１ｃ）を製造する工程である。化合物（１１ｃ）は、例えば、化合物（１１ａ）を溶媒中、塩基存在下で化合物（１１ｂ）と反応させることによって製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドや、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどを挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜６０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（１１ｂ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０１８１】
化合物（１２ｃ）の合成
化合物（１２ｃ）は、例えば、化合物（９ａ）からスキーム１２に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１８２】
スキーム１２
【化３０】
0006746614.tif 000031
【０１８３】
式中、Ａｒ２、Ｒ１、Ｌ、およびＲ３は前記と同義であり、＊を付された炭素原子は、３級炭素原子である場合には不斉炭素原子を表す。
【０１８４】
工程１２−１
本工程は、化合物（９ａ）から化合物（１２ａ）を製造する工程である。化合物（１２ａ）は、例えば、化合物（９ａ）に溶媒Ａ中、トリエチルオキソニウムヘキサフルオルホスファート（Ｅｔ３ＯＰＦ６）を反応させた後、溶媒Ｂ中アンモニアと反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒Ａとしては、ジクロロメタン等を挙げることができる。用いられる溶媒Ｂとしては、メタノール等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、１０℃〜４０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１８５】
工程１２−２
本工程は、化合物（１２ａ）と化合物（１２ｂ）を反応させて化合物（１２ｃ）を製造する工程である。化合物（１２ｃ）は、例えば、化合物（１２ａ）を溶媒中、塩基存在下で化合物（１２ｂ）と反応させることによって製造することができる。溶媒としては、エタノール等を挙げることができる。用いる塩基としては、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどを挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、マイクロウェエーブ装置を用いて１００℃〜１２０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（１２ｂ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０１８６】
化合物（１３ｂ）、（１３ｄ）、（１３ｅ）、（１３ｈ）の合成
化合物（１３ｂ）、（１３ｄ）、（１３ｅ）、（１３ｈ）は、例えば、化合物（９ｆ）からスキーム１３に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１８７】
スキーム１３
【化３１】
0006746614.tif 000032
【０１８８】
式中、Ａｒ２、Ｒ１、Ｌ、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は前記と同義であり、＊を付された炭素原子は、３級炭素原子である場合には不斉炭素原子を表す。
【０１８９】
工程１３−１
本工程は、化合物（９ｆ）とヒドロキシルアミンとの反応により、化合物（１３ａ）を製造する工程である。化合物（１３ａ）は、例えば、化合物（９ｆ）を溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって製造することができる。溶媒としては、エタノール等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、３０℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１９０】
工程１３−２
本工程は、化合物（１３ａ）から、化合物（１３ｂ）を製造する工程である。化合物（１３ｂ）は、例えば、溶媒中、化合物（１３ａ）とＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を反応させることにより製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、２０℃〜１００℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜５日間である。
【０１９１】
工程１３−３
本工程は、化合物（１３ａ）から、化合物（１３ｄ）を製造する工程である。化合物（１３ｄ）は、例えば、化合物（１３ａ）を溶媒Ａ中、縮合剤の存在下、塩基存在下又は非存在下においてカルボン酸化合物（１３ｃ）と反応させた後に、溶媒Ｂ中、塩基存在下又は非存在下において加熱処理することによって製造することができる。溶媒Ａとしては、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。カルボン酸化合物との反応に用いられる縮合剤としては、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタナミニウム（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。溶媒Ｂとしては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、キシレン等を挙げることができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜１００℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（１３ｃ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０１９２】
工程１３−４
本工程は、化合物（１３ａ）から、化合物（１３ｅ）を製造する工程である。化合物（１３ｅ）は、例えば、溶媒Ａ中、化合物（１３ａ）とチオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）を反応させた後、溶媒Ｂ中、シリカゲル存在下環化させることにより製造することができる。溶媒Ａとしては、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。溶媒Ｂとしては、クロロホルム、メタノール、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、２０℃〜１００℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜５日間である。
【０１９３】
工程１３−５
本工程は、化合物（１３ａ）から、化合物（１３ｆ）を製造する工程である。化合物（１３ｆ）は、例えば、溶媒中、化合物（１３ａ）とトリクロロ酢酸無水物を反応させることにより製造することができる。溶媒としては、トルエン等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、２０℃〜１００℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜５日間である。
【０１９４】
工程１３−６
本工程は、化合物（１３ｆ）から、化合物（１３ｈ）を製造する工程である。化合物（１３ｈ）は、例えば、溶媒中、化合物（１３ｆ）とアンモニア水をなどのアミン成分（１３ｇ）と反応させることにより製造することができる。溶媒としては、水等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、２０℃〜１００℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜５日間である。
また、本工程で用いられる化合物（１３ｇ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０１９５】
化合物（１４ａ）の合成
化合物（１４ａ）は、例えば、化合物（９ｆ）もしくは化合物（１３ａ）から、スキーム１４に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１９６】
スキーム１４
【化３２】
0006746614.tif 000033
【０１９７】
式中、Ａｒ２、Ｒ１、ＬおよびＲ１４は前記と同義であり、＊を付された炭素原子は、３級炭素原子である場合には不斉炭素原子を表す。
【０１９８】
工程１４−１
本工程は、化合物（９ｆ）と化合物（６ｃ）を反応させて化合物（１４ａ）を製造する工程である。化合物（１４ａ）は、例えば、化合物（９ｆ）を溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、メルカプト酢酸、およびエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の存在下又は非存在下で、化合物（６ｃ）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、７０℃〜９０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（６ｃ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０１９９】
工程１４−２
本工程は、化合物（１３ａ）と化合物（８ｂ）を反応させて化合物（１４ａ）を製造する工程である。化合物（１４ａ）は、例えば、化合物（１３ａ）を溶媒中、塩基の存在下で化合物（８ｂ）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩等を挙げることができる。反応温度は、通常−１０℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜６０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（８ｂ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０２００】
化合物（１５ａ）、（１５ｂ）の合成
化合物（１５ａ）、（１５ｂ）は、例えば、化合物（９ｇ）からスキーム１５に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０２０１】
スキーム１５
【化３３】
0006746614.tif 000034
【０２０２】
式中、Ａｒ２、Ｒ１、ＬおよびＲ２は前記と同義であり、＊を付された炭素原子は、３級炭素原子である場合には不斉炭素原子を表す。）
【０２０３】
工程１５−１
本工程は、化合物（９ｇ）から、化合物（１５ａ）および化合物（１５ｂ）を製造する工程である。化合物（１５ａ）および化合物（１５ｂ）は、例えば、溶媒中、塩基存在下、化合物（９ｇ）とハロゲン化合物（８ｂ）を反応させることにより製造することができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜８０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜５日間である。
また、本工程で用いられる化合物（８ｂ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０２０４】
工程１５−２
化合物（１５ａ）および化合物（１５ｂ）は、以下の方法でも製造することができる。化合物（１５ａ）および化合物（１５ｂ）は、例えば、化合物（９ｇ）を溶媒中、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、トリフェニルホスフィン存在下、アルコール（１５ｃ）と反応させることによって製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜４０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（１５ｃ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０２０５】
化合物（１６ｃ）の合成
化合物（１６ｃ）は、例えば、化合物（６ｂ）からスキーム１６に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０２０６】
スキーム１６
【化３４】
0006746614.tif 000035
【０２０７】
式中、Ａｒ２、Ｒ１、ＬおよびＲ２は前記と同義であり、＊を付された炭素原子は、３級炭素原子である場合には不斉炭素原子を表す。
【０２０８】
工程１６−１
本工程は、化合物（６ｂ）から、化合物（１６ｂ）を製造する工程である。化合物（１６ｂ）は、例えば、化合物（６ｂ）を溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、１級アミン（１６ａ）と縮合剤存在下で反応させることによって製造することができる。溶媒としては、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。縮合剤としては、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタナミニウム（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（１６ａ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０２０９】
工程１６−２
本工程は、化合物（１６ｂ）から、化合物（１６ｃ）を製造する工程である。化合物（１６ｃ）は、例えば、化合物（１６ｂ）を溶媒中、ジ−２−メトキシエチルアゾジカルボキシレート（ＤＭＥＡＤ）、トリフェニルホスフィン存在下、トリメチルシリルアジドと反応させることによって製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜４０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０２１０】
化合物（１７ｅ）、（１７ｈ）、（１７ｉ）、（１７ｋ）の合成
化合物（１７ｅ）、（１７ｈ）、（１７ｉ）、（１７ｋ）は、例えば、化合物（１７ａ）からスキーム１７に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０２１１】
スキーム１７
【化３５】
0006746614.tif 000036
【０２１２】
式中、Ａｒ２、Ｒ１、ＬおよびＲ２は前記と同義であり、＊を付された炭素原子は、３級炭素原子である場合には不斉炭素原子を表す。
【０２１３】
工程１７−１
本工程は、化合物（１０ａ）から、化合物（１７ａ）を製造する工程である。化合物（１７ａ）は、例えば、溶媒中、化合物（１０ａ）とエチニルマグネシウムブロマイドを反応させることにより製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜５日間である。
【０２１４】
工程１７−２
本工程は、化合物（１７ａ）から、化合物（１７ｂ）を製造する工程である。化合物（１７ｂ）は、例えば、溶媒中、化合物（１７ａ）をデス・マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）試薬と反応させることにより製造することができる。溶媒としては、ジクロロメタン等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜５日間である。
【０２１５】
工程１７−３
本工程は、化合物（１７ｂ）から、化合物（１７ｄ）を製造する工程である。化合物（１７ｄ）は、例えば、溶媒中、化合物（１７ｂ）をヒドラジン化合物（１７ｃ）と反応させることにより製造することができる。溶媒としてはメタノール等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜５日間である。
【０２１６】
また、本工程で用いられる化合物（１７ｃ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０２１７】
工程１７−４
本工程は、化合物（１０ａ）のアルデヒド部位をアセチレン（１７ｅ）へと変換する工程である。化合物（１７ｅ）は、例えば、化合物（１０ａ）を溶媒中、塩基存在下、大平−ベストマン試薬と反応させることによって製造することができる。溶媒としては、メタノール等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。塩基としては、炭酸カリウム等を用いることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０２１８】
工程１７−５
本工程は、化合物（１７ｅ）から化合物（１７ｇ）を製造する工程である。化合物（１７ｇ）は、例えば、マイクロウエーブ発生装置を用いて、化合物（１７ｅ）を溶媒中、ＲｕＣｌＣｐ（ＰＰｈ３）２などのルテニウム触媒存在下、アジド化合物（１７ｆ）と反応させることによって製造することができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、１００℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（１７ｆ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０２１９】
工程１７−６
本工程は、化合物（１７e）から化合物（１７ｈ）を製造する工程である。化合物（１７ｈ）は、例えば、マイクロウエーブ発生装置を用いて、化合物（１７ｅ）を溶媒中、ヨウ化銅（ＣｕＩ）存在下、アジド化合物（１７ｆ）と反応させることによって製造することができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、１００℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０２２０】
工程１７−７
本工程は、化合物（１７ｅ）から化合物（１７ｉ）を製造する工程である。化合物（１７ｉ）は、例えば、化合物（１７ｅ）を溶媒中、トリメチルシリルアジドと反応させることによって製造することができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、１００℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０２２１】
工程１７−８
本工程は、化合物（１７ｉ）から、化合物（１７ｊ）を製造する工程である。化合物（１７ｊ）は、例えば、溶媒中、塩基存在下、化合物（１７ｉ）とハロゲン化合物（８ｂ）を反応させることにより製造することができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜８０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜５日間である。
また、本工程で用いられる化合物（８ｂ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０２２２】
化合物（１８ｆ）、（１８ｇ）の合成
化合物（１８ｆ）、（１８ｇ）は、例えば、化合物（３ａ）からスキーム１８に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０２２３】
スキーム１８
【化３６】
0006746614.tif 000037
【０２２４】
式中、Ａｒ２、Ｒ１、ＬおよびＲ３は前記と同義であり、＊を付された炭素原子は、３級炭素原子である場合には不斉炭素原子を表す。
【０２２５】
工程１８−１
本工程は、化合物（６ｂ）から、化合物（１８ａ）を製造する工程である。化合物（１８ａ）は、例えば、化合物（６ｂ）を溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と縮合剤存在下で反応させることによって製造することができる。溶媒としては、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。縮合剤としては、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタナミニウム（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０２２６】
工程１８−２
本工程は、化合物（１８ａ）から、化合物（１８ｃ）を製造する工程である。化合物（１８ｃ）は、例えば、溶媒中、アルキン（１８ｂ）をｎ−ブチルリチウム（n-ＢｕＬｉ）などの塩基でリチオ化した後、（１８ａ）と反応させることにより製造することができる。溶媒としてはテトラヒドロフラン等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、−７８℃〜−２０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜５日間である。
また、本工程で用いられる化合物（１８ｂ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０２２７】
工程１８−３
本工程は、化合物（１８ｃ）から、化合物（１８ｄ）および化合物（１８ｅ）を製造する工程である。化合物（１８ｄ）および化合物（１８ｅ）は、例えば、溶媒中、塩基存在下、化合物（１８ｃ）をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより製造することができる。溶媒としてはメタノール等を挙げることができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜４０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜５日間である。
【０２２８】
工程１８−４
本工程は、化合物（１８ｄ）から、化合物（１８ｆ）を製造する工程である。化合物（１８ｆ）は、例えば、溶媒中、化合物（１８ｄ）を塩化金（ＩＩＩ）（ＡｕＣｌ３）存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒としてはジクロロメタン等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜４０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜５日間である。
【０２２９】
工程１８−５
本工程は、化合物（１８ｅ）から、化合物（１８ｇ）を製造する工程である。化合物（１８ｇ）は、例えば、溶媒中、化合物（１８ｅ）を酸存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒としては酢酸エチル等を挙げることができる。酸としては、塩化水素等を用いることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜４０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜５日間である。
【０２３０】
化合物（１９ｃ）、（１９ｅ）の合成
化合物（１９ｃ）、（１９ｅ）は、例えば、化合物（６ｂ）からスキーム１９に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０２３１】
スキーム１９
【化３７】
0006746614.tif 000038
【０２３２】
式中、Ａｒ２、Ｒ１、ＬおよびＱ１は前記と同義であり、＊を付された炭素原子は、３級炭素原子である場合には不斉炭素原子を表す。
【０２３３】
工程１９−１
本工程は、化合物（６ｂ）から、化合物（１９ｂ）を製造する工程である。化合物（１９ｂ）は、例えば、化合物（６ｂ）を溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、セリンエステル塩酸塩（１９ａ）と縮合剤存在下で反応させることによって製造することができる。溶媒としては、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。縮合剤としては、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタナミニウム（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（１９ａ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０２３４】
工程１９−２
本工程は、化合物（１９ｂ）から、化合物（１９ｃ）を製造する工程である。化合物（１９ｃ）は、例えば、化合物（１９ｂ）を溶媒中、Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒと反応させた後、ブロモトリクロロメタン（ＢｒＣＣｌ３）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）と反応させることによって製造することができる。溶媒としては、ジクロロメタン等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０２３５】
工程１９−３
本工程は、化合物（６ｂ）から、化合物（１９ｅ）を製造する工程である。化合物（１９ｅ）は、例えば、溶媒中、化合物（６ｂ）をジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）と反応させた後、イソシアノ酢酸エステル（１９ｄ）と反応することにより製造することができる。溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜４０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜５日間である。
また、本工程で用いられる化合物（１９ｄ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０２３６】
化合物（２０ａ）、（２０ｄ）の合成
化合物（２０ａ）、（２０ｄ）は、例えば、化合物（１９ｅ）からスキーム２０に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０２３７】
スキーム２０
【化３８】
0006746614.tif 000039
【０２３８】
式中、Ａｒ２、Ｒ１、ＬおよびＱ１は前記と同義であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基を表し。＊を付された炭素原子は、３級炭素原子である場合には不斉炭素原子を表す。
【０２３９】
工程２０−１
本工程は、化合物（１９ｅ）から化合物（２０ａ）を製造する工程である。本工程は、前記工程７−６に準じて行うことができる。
【０２４０】
工程２０−２
本工程は、化合物（１９ｅ）から化合物（２０ｂ）を製造する工程である。本工程は、前記工程６−１に準じて行うことができる。
【０２４１】
工程２０−３
本工程は、化合物（２０ｂ）から化合物（２０ｃ）を製造する工程である。本工程は、前記工程９−２に準じて行うことができる。
【０２４２】
工程２０−４
本工程は、化合物（２０ｃ）から化合物（２０ｄ）を製造する工程である。本工程は、前記工程９−６に準じて行うことができる。
【０２４３】
化合物（２１ｈ）の合成
化合物（２１ｈ）は、例えば、化合物（２１ａ）からスキーム２１に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０２４４】
スキーム２１
【化３９】
0006746614.tif 000040
【０２４５】
式中、Ａｒ２およびＲ２は前記と同義であり、＊を付された炭素原子は、３級炭素原子である場合には不斉炭素原子を表す。
【０２４６】
工程２１−１
本工程は、化合物（２１ａ）から、化合物（２１ｂ）を製造する工程である。化合物（２１ｂ）は、例えば、溶媒中、塩基存在下、化合物（２１ａ）とハロゲン化合物（８ｂ）を反応させることにより製造することができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム等を用いることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜８０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜５日間である。
また、本工程で用いられる化合物（８ｂ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０２４７】
工程２１−２
本工程は、化合物（２１ｂ）から、化合物（２１ｃ）を製造する工程である。化合物（２１ｃ）は、例えば、溶媒中、イソプロピルマグネシウムクロライド存在下、化合物（２１ｂ）とＮ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させることにより製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、−２０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜５日間である。
【０２４８】
工程２１−３
本工程は、化合物（２１ｃ）から、化合物（２１ｅ）を製造する工程である。化合物（２１ｅ）は、例えば、溶媒中、化合物（２１ｃ）とＧｒｉｇｎａｒｄ化合物（２１ｄ）を反応させることにより製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、−７８℃〜２０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜５日間である。
また、本工程で用いられる化合物（２１ｄ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０２４９】
工程２１−４
本工程は、化合物（２１ｅ）から、化合物（２１ｆ）を製造する工程である。化合物（２１ｆ）は、例えば、溶媒中、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４存在下、化合物（２１ｅ）とｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミドを反応させることにより製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜８０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜５日間である。
【０２５０】
工程２１−５
本工程は、化合物（２１ｆ）から、化合物（２１ｇ）を製造する工程である。化合物（２１ｇ）は、例えば、溶媒中、化合物（２１ｆ）とＬ−セレクトライド（Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）を反応させることにより製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、−７８℃〜０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜５日間である。
【０２５１】
工程２１−６
本工程は、化合物（２１ｇ）から、化合物（２１ｈ）を製造する工程である。化合物（２１ｈ）は、例えば、溶媒中、化合物（２１ｇ）と塩化水素などの酸を反応させることにより製造することができる。溶媒としては、ジオキサン等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜５日間である。
【０２５２】
化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）の合成
化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）は、例えば、化合物（２２ａ）からスキーム２２に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０２５３】
スキーム２２
【化４０】
0006746614.tif 000041
【０２５４】
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ３、ＬおよびＲ１４は前記と同義であり、＊を付された炭素原子は、３級炭素原子である場合には不斉炭素原子を表す。
【０２５５】
工程２２−１
本工程は、化合物（２２ａ）から化合物（２２ｂ）を製造する工程である。本工程は、前記工程６−５に準じて行うことができる。
また、本工程で用いられる化合物（２２ａ）は、化合物（６ａ）から、前記工程２−１、続いて前記工程１−１または１−２に準じて製造することができる。
【０２５６】
工程２２−２
本工程は、化合物（２２ｂ）から化合物（Ｉａ）を製造する工程である。本工程は、前記工程８−５に準じて行うことができる。
【０２５７】
工程２２−３
本工程は、化合物（２２ｂ）から化合物（Ｉｂ）を製造する工程である。本工程は、前記工程６−８に準じて行うことができる。
【０２５８】
工程２２−４
本工程は、化合物（２２ｂ）から化合物（Ｉｃ）を製造する工程である。本工程は、前記工程８−１に準じて行うことができる。
【０２５９】
工程２２−５
本工程は、化合物（Ｉｃ）から化合物（Ｉｄ）を製造する工程である。本工程は、前記工程８−４に準じて行うことができる。
【０２６０】
化合物（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）の合成
化合物（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）は、例えば、化合物（２３ａ）からスキーム２３に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０２６１】
スキーム２３
【化４１】
0006746614.tif 000042
【０２６２】
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ３およびＬは前記と同義であり、＊を付された炭素原子は、３級炭素原子である場合には不斉炭素原子を表す。
【０２６３】
工程２３−１
本工程は、化合物（２３ａ）から化合物（Ｉｅ）を製造する工程である。化合物（Ｉｅ）は、例えば、溶媒中、塩基存在下、化合物（２３ａ）とホルミルヒドラジドを反応させることにより製造することができる。溶媒としては、エタノール等を挙げることができる。塩基としては、ナトリウムエトキシド等を用いることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜１４０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜５日間である。
また、本工程で用いられる化合物（２３ａ）は、化合物（９ｆ）から、前記工程２−１、続いて前記工程１−１または１−２に準じて製造することができる。
【０２６４】
工程２３−２
本工程は、化合物（２３ａ）から化合物（２３ｂ）を製造する工程である。本工程は、前記工程１３−１に準じて行うことができる。
【０２６５】
工程２３−３
本工程は、化合物（２３ｂ）から化合物（２３ｃ）を製造する工程である。本工程は、前記工程１３−５に準じて行うことができる。
【０２６６】
工程２３−４
本工程は、化合物（２３ｃ）から化合物（Ｉｆ）を製造する工程である。本工程は、前記工程１３−６に準じて行うことができる。
【０２６７】
工程２３−５
本工程は、化合物（２３ｂ）から化合物（Ｉｇ）を製造する工程である。本工程は、前記工程１３−２に準じて行うことができる。
【０２６８】
工程２３−６
本工程は、化合物（２３ｂ）から化合物（Ｉｈ）を製造する工程である。本工程は、前記工程１３−３に準じて行うことができる。
【０２６９】
化合物（Ｉｉ）、（Ｉｊ）の合成
化合物（Ｉｉ）、（Ｉｊ）は、例えば、化合物（２４ａ）からスキーム２４に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０２７０】
スキーム２４
【化４２】
0006746614.tif 000043
【０２７１】
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＬは前記と同義であり、＊を付された炭素原子は、３級炭素原子である場合には不斉炭素原子を表す。
【０２７２】
工程２４−１
本工程は、化合物（２４ａ）から化合物（２４ｂ）を製造する工程である。本工程は、前記工程６−１に準じて行うことができる。
また、本工程で用いられる化合物（２４ａ）は、化合物（１９ｅ）から、前記工程２−１、続いて前記工程１−１または１−２に準じて製造することができる。
【０２７３】
工程２４−２
本工程は、化合物（２４ｂ）から化合物（Ｉｉ）を製造する工程である。化合物（Ｉｉ）は、例えば、化合物（２４ｂ）を溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、アミン化合物（２４ｃ）と縮合剤存在下で反応させることによって製造することができる。溶媒としては、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。縮合剤としては、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタナミニウム（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（２４ｃ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０２７４】
工程２４−３
本工程は、化合物（２４ｂ）から化合物（Ｉｊ）を製造する工程である。化合物（Ｉｊ）は、例えば、化合物（２４ｂ）を溶媒Ａ中、塩基存在下又は非存在下において、ヒドラジン化合物（２４ｄ）と縮合剤存在下で反応させることによって縮合体を得た後、溶媒Ｂ中、酸の存在下、または非存在下で環化させることにより製造することができる。溶媒Ａとしては、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。縮合剤としては、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタナミニウム（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。溶媒Ｂとしては、テトラヒドロフランやジクロロメタン等を挙げることができる。酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸等を用いることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０２７５】
化合物（Ｉｋ）の合成
化合物（Ｉｋ）は、例えば、化合物（Ｉｈ）からスキーム２５に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０２７６】
スキーム２５
【化４３】
0006746614.tif 000044
【０２７７】
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１およびＲ３は前記と同義であり、Ｌは単結合を表し、＊を付された炭素原子は、３級炭素原子である場合には不斉炭素原子を表す。
【０２７８】
工程２５−１
本工程は、化合物（Ｉｈ）から化合物（Ｉｋ）を製造する工程である。化合物（Ｉｋ）は、例えば、化合物（Ｉｈ）を溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）などの還元剤と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、２０℃〜８０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０２７９】
化合物（Ｉｌ）の合成
化合物（Ｉｌ）は、例えば、化合物（２６ａ）からスキーム２６に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０２８０】
スキーム２６
【化４４】
0006746614.tif 000045
【０２８１】
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１およびＱ１は前記と同義であり、Ｙ２は単結合または、Ｃ１〜Ｃ５アルキレンを表し、＊を付された炭素原子は、３級炭素原子である場合には不斉炭素原子を表す。
【０２８２】
工程２６−１
本工程は、化合物（２６ａ）のオキサジアゾール環およびエステル部位を同時に還元することで化合物（Ｉｌ）を製造する工程である。本工程は、前記工程２５−１に準じて行うことができる。
また、本工程で用いられる化合物（２６ａ）は、化合物（２３ｂ）から、ジカルボン酸モノエステル化合物（ＨＯＯＣ−Ｙ２−ＣＯＯＱ１）を用いて前記工程１３−３に準じて製造することができる。
【０２８３】
化合物（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）の合成
化合物（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）は、例えば、化合物（Ｉｍ）からスキーム２７に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０２８４】
スキーム２７
【化４５】
0006746614.tif 000046
【０２８５】
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、ＬおよびＱ１は前記と同義であり、Ｙ１は単結合または、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンを表し、＊を付された炭素原子は、３級炭素原子である場合には不斉炭素原子を表す。
【０２８６】
工程２７−１
本工程は、化合物（Ｉｍ）から化合物（Ｉｎ）を製造する工程である。化合物（Ｉｎ）は、例えば、化合物（Ｉｍ）を溶媒中、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）などの還元剤と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（Ｉｍ）は、化合物（２３ａ）から、Ｏ−置換ヒドロキシルアミン化合物（Ｈ２Ｎ−Ｏ−Ｙ１−ＣＯＯＱ１）を用いて前記工程１４−１に準じて製造することができるほか、化合物（２３ｂ）から、ハロゲン化合物（Ｘ−Ｙ１−ＣＯＯＱ１）を用いて前記工程１４−２に準じて製造することもできる。
【０２８７】
工程２７−２
本工程は、化合物（Ｉｍ）から化合物（Ｉｏ）を製造する工程である。本工程は、前記工程６−１に準じて行うことができる。
【０２８８】
工程２７−３
本工程は、化合物（Ｉｏ）から化合物（Ｉｐ）を製造する工程である。化合物（Ｉｐ）は、例えば、化合物（Ｉｏ）を溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、縮合剤存在下で反応させることによって製造することができる。溶媒としては、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。縮合剤としては、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタナミニウム（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０２８９】
化合物（Ｉｑ）の合成
化合物（Ｉｑ）は、例えば、化合物（２８ａ）からスキーム２８に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０２９０】
スキーム２８
【化４６】
0006746614.tif 000047
【０２９１】
式中、Ａｒ１、Ｌ、Ａ、Ｒ１は前記と同義であり、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニルを表し、＊を付された炭素原子は、３級炭素原子である場合には不斉炭素原子を表す。
【０２９２】
工程２８−１
本工程は、化合物（２８ａ）から化合物（２８ｂ）を製造する工程である。本工程は、前記工程２−１に準じて行うことができる。
また、本工程で用いられる化合物（２８ａ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０２９３】
工程２８−２
本工程は、化合物（２８ｂ）から化合物（２８ｃ）を製造する工程である。本工程は、イソシアネート化合物（１ｂ）を用いて前記工程１−１に準じて行うことができるほか、アミン化合物（１ｃ）を用いて前記工程１−２に準じて行うこともできる。
【０２９４】
工程２８−３
本工程は、化合物（２８ｃ）から化合物（Ｉｑ）を製造する工程である。化合物（Ｉｑ）は、例えば、化合物（２８ｃ）とブチルビニルエーテルを溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基存在下、パラジウム試薬を触媒として反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、１，４−ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられるパラジウム試薬としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）およびリガンドとして、１，３-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）等を挙げることができる。反応温度は、通常２０℃〜溶媒還流温度で実施でき、６０℃〜１００℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０２９５】
化合物（Ｉｓ）、（Ｉｔ）の合成
化合物（Ｉｓ）、（Ｉｔ）は、例えば、化合物（Ｉｒ）からスキーム２９に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０２９６】
スキーム２９
【化４７】
0006746614.tif 000048
【０２９７】
式中、Ａｒ１、Ｒ１、Ｌ、Ａは前記と同義であり、Ｒ１５はＣ１−６アルキル基等を示し、＊を付された炭素原子は、３級炭素原子である場合には不斉炭素原子を表す。
【０２９８】
工程２９−１
本工程は、化合物（２９ａ）と化合物（２９ｂ）から、化合物（２９ｃ）を製造する工程である。化合物（２９ｃ）は、例えば、化合物（２９ａ）を溶媒中、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒、およびキサントホスなどのホスフィン配位子存在下において、メルカプタンナトリウム（２９ｂ）と反応させることにより、製造することができる。溶媒としては、１，４−ジオキサン等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき実施でき、２０℃〜１００℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（２９ａ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０２９９】
工程２９−２
本工程は、化合物（２９ｃ）から化合物（２９ｄ）を製造する工程である。本工程は、前記工程２−１に準じて行うことができる。
【０３００】
工程２９−３
本工程は、化合物（２９ｄ）から化合物（Ｉｒ）を製造する工程である。本工程は、イソシアネート化合物（１ｂ）を用いて前記工程１−１に準じて行うことができるほか、アミン化合物（１ｃ）を用いて前記工程１−２に準じて行うこともできる。
【０３０１】
工程２９−４
本工程は、化合物（Ｉｒ）のスルファニル基をスルフィニル基へと変換することにより，化合物（Ｉｓ）を製造する工程である。化合物（Ｉｓ）は、例えば、化合物（Ｉｒ）を溶媒中、メタクロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）等の酸化剤で反応させることにより製造することができる。溶媒としては、ジクロロメタン，アセトニトリル，テトラヒドロフラン，それらの混合溶媒等を挙げることができる。酸化剤の使用量は、通常、化合物１モルに対して、約１〜２モル当量程度である。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき実施でき、２０℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０３０２】
工程２９−５
本工程は、化合物（Ｉｒ）のスルファニル基をスルホニル基へと変換することにより，化合物（Ｉｔ）を製造する工程である。化合物（Ｉｔ）は、例えば、化合物（Ｉｒ）を溶媒中、メタクロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）等の酸化剤で反応させることにより製造することができる。溶媒としては、ジクロロメタン，アセトニトリル，テトラヒドロフラン，それらの混合溶媒等を挙げることができる。酸化剤の使用量は、通常、化合物１モルに対して、約２〜５モル当量程度である。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、２０℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０３０３】
化合物（３０ｄ）、（３０ｆ）、（３０ｇ）の合成
化合物（３０ｄ）、（３０ｆ）、（３０ｇ）は、例えば、化合物（３０ａ）からスキーム３０に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０３０４】
スキーム３０
【化４８】
0006746614.tif 000049
【０３０５】
式中、Ｒ１、ＬおよびＴｆは前記と同義であり、＊を付された炭素原子は、３級炭素原子である場合には不斉炭素原子を表す。
【０３０６】
工程３０−１
本工程は、化合物（３０ａ）から化合物（３０ｂ）を製造する工程である。本工程は、前記工程９−６に準じて行うことができる。
また、本工程で用いられる化合物（３０ａ）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０３０７】
工程３０−２
本工程は、化合物（３０ｂ）から化合物（３０ｃ）を製造する工程である。化合物（３０ｃ）は、例えば、化合物（３０ｂ）を溶媒中、一酸化炭素ガス雰囲気下、炭酸カリウムなどの塩基存在下、パラジウム試薬を触媒として反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。用いられるパラジウム試薬としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）およびリガンドとして、１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）等を挙げることができる。反応温度は、通常２０℃〜溶媒還流温度で実施でき、６０℃〜１００℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０３０８】
工程３０−３
本工程は、化合物（３０ｃ）から化合物（３０ｄ）を製造する工程である。化合物（３０ｄ）は、例えば、化合物（３０ｃ）を溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、ジメチルアミンと縮合剤存在下で反応させることにより製造することができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる縮合剤としては、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタナミニウム（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。また、必要に応じて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等を反応促進剤として用いることもできる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜４０℃で行うのが好ましい。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０３０９】
工程３０−４
本工程は、化合物（３０ｂ）から化合物（３０ｅ）を製造する工程である。本工程は、前記工程２８−１に準じて行うことができる。
【０３１０】
工程３０−５
本工程は、化合物（３０ｅ）のケトン部位を還元して化合物（３０ｆ）を製造する工程である。化合物（３０ｆ）は、例えば、化合物（３０ｅ）を溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）などの還元剤と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。
【０３１１】
反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０３１２】
工程３０−６
本工程は、化合物（３０ｅ）から化合物（３０ｇ）を製造する工程である。化合物（３０ｇ）は、例えば、化合物（３０ｅ）を溶媒中、臭化メチルマグネシウムと反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０３１３】
本実施形態の化合物（Ｉ）の薬理学的に許容な塩は、本実施形態の化合物（Ｉ）を用い、常法に従って製造することができる。
【０３１４】
上記に示したスキームは、本実施形態の化合物（Ｉ）またはその製造中間体を製造するための方法の例示である。これらは、当業者の容易に理解され得るようなスキームへの様々な改変が可能である。
【０３１５】
また、官能基の種類により保護基が必要な場合は、定法に従って適宜導入および脱離の操作を組み合わせて実施することができる。保護基の種類、導入、脱離に関しては、例えば、Ｔｈｅｏｄｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎ  ＆  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著編、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００６年に記載の方法を挙げることができる。
【０３１６】
本実施形態の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩を製造する為に使用される中間体は、必要に応じて、当該分野における当業者にとって周知の単離・精製手段である溶媒抽出、晶析、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィー等により、単離・精製することができる。
【０３１７】
本実施形態でいう「ＦＰＲＬ１アゴニスト作用」とは、ホルミルペプチドレセプター様１（ＦＰＲＬ１）に作用することで、作動（アゴニスト）活性を示すことを意味する。
上述したように、ＦＰＲＬ１の内因性アゴニストとして報告されているＬＸＡ４やペプチドは、炎症の収束に寄与することが知られている。
【０３１８】
本実施形態の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、例えば、ＦＰＲＬ１過剰発現細胞内へのカルシウム流入試験において、強力なアゴニスト活性を示す。よって、本実施形態の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、炎症性疾患、慢性気道疾患、がん、敗血症、アレルギー性症状、ＨＩＶレトロウイルス感染、循環器障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン病、アミロイド症、免疫障害等の治療薬またはその予防薬として有用である。
さらに、本実施形態の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、炎症性疾患、慢性気道疾患、がん、敗血症、アレルギー性症状、ＨＩＶレトロウイルス感染、循環器障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン病、アミロイド症、免疫障害等の治療または予防するための医薬を製造するためにも使用できる。
【０３１９】
さらにまた、本実施形態の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬は、例えば、ＦＰＲＬ１が関与する種々の病態（例えば、ベーチェット病、スウィート病、全身エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ウェゲナー肉芽腫、ウイルス感染、糖尿病、切断術、がん、細菌感染、物理的外傷、放射線被爆を含む物理的障害、血管収縮、アナフィラキシー反応、アレルギー反応、鼻炎、ショック (内毒素性、出血性、外傷性、内臓虚血性、循環性) 、関節リウマチ、痛風、乾癬、良性前立腺肥大、心筋虚血、心筋梗塞、脳損傷、肺疾患、ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、ＣＯＬＤ、急性肺障害、急性呼吸促迫症候群、慢性気管支炎、肺気腫、喘息 (アレルギー性、非アレルギー性)、嚢胞性肺線維症、腎症、腎糸球体疾患、潰瘍性大腸炎、ＩＢＤ、クローン病、歯周病、痛み、アルツハイマー、エイズ、ぶどう膜炎緑内障、結膜炎、シェーグレン症候群、鼻炎など）の予防または治療剤として使用できる。
【０３２０】
本実施形態の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬
本実施形態の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬は、用法に応じ種々の剤形とすることができる。このような剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤、舌下剤等を挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
【０３２１】
これらの医薬は、その剤形に応じて公知の手法により、有効成分としての本実施形態の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩と、薬理学的に許容される添加物とを含む医薬組成物として構成することができる。当該医薬組成物に含有される添加物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等を挙げることができる。当該医薬組成物は、本実施形態の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩と添加物との適宜混合、または化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩を添加物で希釈・溶解することにより調剤することができる。また、ＦＰＲＬ１作動薬以外の薬剤と組み合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時または別々に、前述と同様に製剤化することにより製造することができる。
【０３２２】
本実施形態に係る医薬は、全身的または局所的に、経口または非経口（経鼻、経肺、静脈内、直腸内、皮下、筋肉、経皮等）により、投与することができる。
【０３２３】
本実施形態の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である本実施形態の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定される。例えば、経口投与の場合、成人（体重６０ｋｇとする）１日当たり概ね０．０３〜１０００ｍｇ／体の範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。経口剤としての１日当たりの投与量は、０．０６〜５４０ｍｇ／体が好ましく、０．１８〜１８０ｍｇ／体がより好ましい。非経口投与の場合、成人１日当たり概ね０．０１〜３００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。非経口剤としての１日当たりの投与量は、０．０１〜１００ｍｇ／体が好ましく、０．０６〜６０ｍｇ／体がより好ましい。また、本実施形態の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、ＦＰＲＬ１作動薬以外の薬剤の投与量に応じて減量することができる。
【実施例】
【０３２４】
以下、試験例、実施例および参考例に基づいて本発明をより詳細に説明する。また、化合物（Ｉ）の製造に用いる原料化合物の中にも新規化合物が含まれているので、原料化合物の製造例についても参考例として説明する。本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させても良い。
【０３２５】
各参考例、各実施例、各表中で用いている記号のうち、Ｒｅｆ．Ｎｏ．は参考例番号、Ｅｘ．Ｎｏ．は実施例番号、Ｐ．Ｄ．は物理化学データ、Ｓｔｒ．は構造式、１Ｈ−ＮＭＲは水素核磁気共鳴スペクトルを意味する。ＣＤＣｌ３はクロロホルム−ｄ、ＤＭＳＯ−ｄ６はジメチルスルホキシド−ｄ６を意味する。ＭＳ（ＥＳＩ＋）はエレクトロスプレーイオン化法により測定した質量分析スペクトルデータを意味する。旋光度は、光源としてナトリウムＤ線を用い、記載した測定溶媒中での、記載した濃度と温度における比旋光度を意味する。
【０３２６】
構造式中の、楔形の実線及び破線は、光学活性体における絶対配置を示しているものである。“＊”の付いた炭素原子は、３級炭素原子である場合、不斉炭素を示す。
【０３２７】
化合物の名称中の、ＲおよびＳは、いずれも不斉炭素原子上の立体の絶対配置を意味する。
【０３２８】
化合物の名称中、二重結合及びイミンの二重結合における異性体を表すために、シス体は“Ｚ”と表記し、トランス体は“Ｅ”として表記する。
【０３２９】
参考例１−１
（Ｚ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アクリル酸メチル
【０３３０】
【化４９】
0006746614.tif 000050
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ホスホノグリシン トリメチルエステル（４８８ｍｇ）および、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキシアルデヒド（１８７ｍｇ）のジクロロメタン溶液（６ｍＬ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）（０．２４ｍＬ）を加え、反応液とした。反応液を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することで、白色固体として表題化合物を得た（４００ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 3.20 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.83 (3H, s), 4.61 (2H, t, J = 8.5 Hz), 6.15 (1H, brs), 6.77 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (1H, brs), 7.35 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.47 (1H, brs).
【０３３１】
参考例１−２〜１−８
対応する出発物質を用い、参考例１−１と同様な方法を実施し、参考例１−２〜１−８を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表１および表２に示した。
【表１】
0006746614.tif 000051
【０３３２】
【表２】
0006746614.tif 000052
【０３３３】
参考例２−１
２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロパン酸メチル
【０３３４】
【化５０】
0006746614.tif 000053
【０３３５】
（Ｚ）−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アクリル酸メチル（３３０ｍｇ）のエタノール溶液（６ｍＬ）に１０％パラジウムカーボン（３０ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液を水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することで、白色固体として表題化合物を得た（３２５ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 2.93-3.07 (2H, m), 3.18 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.72 (3H, s), 4.48-4.55 (1H, m), 4.55 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.96 (1H, brs), 6.69 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.95 (1H, s).
【０３３６】
参考例２−２〜２−８
対応する出発物質を用い、参考例２−１と同様な方法を実施し、参考例２−２〜２−８を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表３および表４に示した。
【０３３７】
【表３】
0006746614.tif 000054
【０３３８】
【表４】
0006746614.tif 000055
【０３３９】
参考例３
（Ｓ）−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロパン酸メチル
【０３４０】
【化５１】
0006746614.tif 000056
【０３４１】
（Ｚ）−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アクリル酸メチル（７１３ｍｇ）のメタノール−ジクロロメタン混合溶液（２０ｍＬ−２０ｍＬ）に１，２−ビス[（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスフォラノ]ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（３０ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液を水素雰囲気下、０．２５ＭＰａで６時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することで、無色油状物質として表題化合物を得た（７１５ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 2.93-3.07 (2H, m), 3.18 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.72 (3H, s), 4.48-4.55 (1H, m), 4.55 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.96 (1H, brs), 6.69 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.95 (1H, s).
【０３４２】
参考例４−１
２−アミノ−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロパン酸メチル
【０３４３】
【化５２】
0006746614.tif 000057
【０３４４】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロパン酸メチル（４００ｍｇ）の酢酸エチル溶液（５ｍＬ）に４Ｎ塩化水素/酢酸エチル溶液（１ｍＬ）を加え、反応液とした。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮することで、無色油状物質として表題化合物を得た（２５０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.78 (1H, dd, J = 13.6, 7.9 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 13.6, 5.1 Hz), 3.18 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 7.9, 5.1 Hz), 3.72 (3H, s), 4.55 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.02 (1H, s).
【０３４５】
参考例４−２〜４−７
対応する出発物質を用い、参考例４−１と同様な方法を実施し、参考例４−２〜４−７を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表５および表６に示した。
【０３４６】
【表５】
0006746614.tif 000058
【０３４７】
【表６】
0006746614.tif 000059
【０３４８】
参考例５−１
２−アミノ−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロパン−１−オール
【０３４９】
【化５３】
0006746614.tif 000060
【０３５０】
２−アミノ−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロパン酸メチル（２５０ｍｇ）のメタノール溶液（８ｍＬ）に水素化ホウ素ナトリウム（２１４ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液を室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮することで、無色油状物質として表題化合物を得た（１９３ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.45 (1H, dd, J = 13.6, 8.5 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 13.6, 5.1 Hz), 3.03-3.10 (1H, m), 3.19 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 10.3, 7.3 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 10.3, 3.9 Hz), 4.56 (2H, t, J = 8.5 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.02 (1H, s).
【０３５１】
参考例５−２〜５−７
対応する出発物質を用い、参考例５−１と同様な方法を実施し、参考例５−２〜５−７を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表７および表８に示した。
【０３５２】
【表７】
0006746614.tif 000061
【０３５３】
【表８】
0006746614.tif 000062
【０３５４】
参考例６−１
（Ｓ）−[１−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３５５】
【化５４】
0006746614.tif 000063
【０３５６】
（Ｓ）−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸（２９ｇ）のジクロロメタン溶液（４８５ｍＬ）に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．５ｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２０．４ｇ）を加え、反応液とした。反応液に氷冷下にて２５％アンモニア水 （２９．４ｍＬ）を１０分間かけて加えた後、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をヘキサンで洗浄することで、白色固体として表題化合物を得た（２６．５ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (9H, s), 2.98 (1H, dd, J = 13.9, 7.3 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 13.9, 6.1 Hz), 3.79 (3H, s), 4.30 (1H, m), 5.02 (1H, m), 5.25 (1H, s), 5.68 (1H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０３５７】
参考例６−２〜６−７
対応する出発物質を用い、参考例６−１と同様な方法を実施し、参考例６−２〜６−７を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表９および表１０に示した。
【０３５８】
【表９】
0006746614.tif 000064
【０３５９】
【表１０】
0006746614.tif 000065
【０３６０】
参考例７−１
（Ｓ）−[１−シアノ−２−（４−メトキシフェニル）エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３６１】
【化５５】
0006746614.tif 000066
【０３６２】
（Ｓ）−[１−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３９０ｍＬ）に、−１０℃で無水トリフルオロ酢酸（１６．７ｍＬ）およびピリジン（１９．１ｍＬ）を加え、反応液とした。反応液を同温にて４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をヘキサンで洗浄することで、白色固体として表題化合物を得た（１９．８ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 2.98 (1H, dd, J = 13.9, 6.7 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 13.9, 4.8 Hz), 3.81 (3H, s), 4.77 (2H, m), 6.90 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０３６３】
参考例７−２〜７−１０
対応する出発物質を用い、参考例７−１と同様な方法を実施し、参考例７−２〜７−１０を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表１１および表１２に示した。
【０３６４】
【表１１】
0006746614.tif 000067
【０３６５】
【表１２】
0006746614.tif 000068
【０３６６】
参考例８
（Ｓ）−[１−シアノ−２−（４−メチルチオフェニル）エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３６７】
【化５６】
0006746614.tif 000069
【０３６８】
（Ｓ）−[２−（４−ブロモフェニル）−１−シアノエチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ）のジオキサン溶液（９ｍＬ）に、メチルメルカプタンナトリウム（２６ｍｇ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）（２８ｍｇ）、キサントホス（３６ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液をアルゴン雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。
有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル ＝ ６：１）で精製することで、白色固体として表題化合物を得た（４０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 2.49 (3H, s), 3.00 (1H, dd, J = 13.9, 7.3 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 13.9, 5.4 Hz), 4.75-4.77 (2H, m), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.9 Hz).
【０３６９】
参考例９
（Ｓ）−４−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−２−シアノエチル}安息香酸
【０３７０】
【化５７】
0006746614.tif 000070
【０３７１】
（Ｓ）−[２−（４−ブロモフェニル）−１−シアノエチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．７５ｍＬ）に、酢酸パラジウム（１１８ｍｇ）、ジフェニルホスフィノフェロセン（３３ｍｇ）および炭酸カリウム（２０７ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液を一酸化炭素雰囲気下、６０℃で２０時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル ： メタノール ＝ ４：１）で精製することで、白色固体として表題化合物を得た（６４ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.45 (9H, s),3.11-3.23 (2H, m), 4.79 (1H, br s), 4.87 (1H, br s), 7.40 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.09 (2H, d, J = 7.9 Hz).
【０３７２】
参考例１０
（Ｓ）−{１−シアノ−２−[４−（ジメチルカルバモイル）フェニル]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３７３】
【化５８】
0006746614.tif 000071
【０３７４】
（Ｓ）−４−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−２−シアノエチル}安息香酸（６００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４９ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（４３７ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液にジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，１．２ｍＬ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル ＝ ２：１）で精製することで、白色固体として表題化合物を得た（５５４ｍｇ）。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 2.99 (3H, s), 3.08 (1H, dd, J = 14.1, 6.7 Hz), 3.12 (3H, s), 3.14 (1H, dd, J = 14.1, 5.5 Hz), 4.77 (1H, br s), 4.84 (1H, br s), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz).
【０３７５】
参考例１１
（Ｓ）−[２−（４−アセチルフェニル）−１−シアノエチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３７６】
【化５９】
0006746614.tif 000072
【０３７７】
（Ｓ）−４−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−２−シアノエチル}フェニルトリフルオロメタンスルホネート（２．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５０．７ｍＬ）に、ブチルビニルエーテル（３．３ｍＬ）、トリエチルアミン（３．５３ｍＬ）、酢酸パラジウム（２２８ｍｇ）、およびジフェニルホスフィノフェロセン（８３７ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液をアルゴン雰囲気下、８０℃で７時間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮した後、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を加えて氷冷し、1 Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加え、1時間攪拌した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル ＝ ２：１）で精製することで、淡黄色固体として表題化合物を得た（１．２４ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.44 (9H, s), 2.61 (3H, s), 3.09-3.22 (2H, m), 4.79 (1H, brs), 4.86 (1H, brs), 7.39 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０３７８】
参考例１２
（±）−{（Ｓ）−１−シアノ−２−[４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３７９】
【化６０】
0006746614.tif 000073
【０３８０】
（Ｓ）−[２−（４−アセチルフェニル）−１−シアノエチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１１．６ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム （９８．４ｍｇ）、メタノール（０．３２ｍＬ）を順次加え、反応液とした。反応液をアルゴン雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル ＝ １：１）で精製することで、淡黄色固体として表題化合物を１：１ジアステレオマー混合物として得た（４８０ｍｇ）。
Data for diastereomer mixture (1:1)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.27 (3H, s), 1.29 (3H, s), 1.36 (18H, s), 1.98 (2H, s), 3.00 (4H, d, J = 8.9 Hz),  4.59 (2H, q, J = 8.6 Hz), 4.64-4.70 (2H, m), 5.10 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.79 (1H, brs), 7.81 (1H, brs).
【０３８１】
参考例１３
（Ｓ）−{１−シアノ−２−[４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３８２】
【化６１】
0006746614.tif 000074
【０３８３】
（Ｓ）−[２−（４−アセチルフェニル）−１−シアノエチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１．７ｍＬ）に、−７８℃でメチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液（０．９７ｍｏｌ／Ｌ，０．８６ｍＬ）を加え、反応液とした。反応液をアルゴン雰囲気下、同温で４時間撹拌した後、氷冷下で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル ＝ ２：１）で精製することで、表題化合物を得た（６０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.34 (9H, s), 1.37 (6H, s), 2.98 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.58 (1H, q, J = 8.1 Hz), 4.94 (1H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.78 (1H, brd, J = 7.9 Hz).
【０３８４】
参考例１４−１
（Ｓ，Ｚ）−[１−アミノ−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３８５】
【化６２】
0006746614.tif 000075
【０３８６】
（Ｓ）−[１−シアノ−２−（４−メトキシフェニル）エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６６ｍｇ) のエタノール溶液（１０ｍＬ）にヒドロキシルアミン塩酸塩（４１９ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．８４ｍＬ）を加え、反応液とした。反応液をアルゴン雰囲気下、４時間加熱還流した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣に水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られる粗生成物をヘキサン−酢酸エチル混合液で洗浄することで、白色固体として表題化合物を得た（６４０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (9H, s), 2.71 (1H ,dd, J = 13.9, 9.1 Hz), 2.81 (1H ,dd, J = 13.9, 6.1 Hz), 3.69 (3H, s), 3.99-4.11 (1H, m), 5.30 (2H, s), 6.75-6.83 (3H, m), 7.09 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.91 (1H, s).
【０３８７】
参考例１４−２〜１４−１０
対応する出発物質を用い、参考例１４−１と同様な方法を実施し、参考例１４−２〜１４−１０を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表１３および表１４に示した。
【０３８８】
【表１３】
0006746614.tif 000076
【０３８９】
【表１４】
0006746614.tif 000077
【０３９０】
参考例１５−１
（Ｓ）−［１−ヒドラジニル-―（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３９１】
【化６３】
0006746614.tif 000078
【０３９２】
（Ｓ）−２−［(tert−ブトキシカルボニル)アミノ］−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル (1.00 g, 3.23 mmol) のメタノール (16.0 mL) 溶液にヒドラジン一水和物 (784 μL, 16.2 mmol) を加え、室温にて1日撹拌した。続いて氷冷下にて酢酸エチル (50 mL) 、水 (25 mL) を加えた後に有機層を分層し、水層を酢酸エチル (50 mL) で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水 (20 mL) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮して、白色固体の表題化合物(1.00 g, quant.) を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (9H, s), 2.66 (1H, m), 2.78 (1H, m), 3.70 (3H, s), 4.02 (1H, m), 4.34-4.74 (2H, br s), 6.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.15 (1H, br s).
【０３９３】
参考例１５−２〜１５−６
対応する出発物質を用い、参考例１５−１と同様な方法を実施し、参考例１５−２〜１５−６を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表１５に示した。
【０３９４】
【表１５】
0006746614.tif 000079
【０３９５】
参考例１６−１
（Ｓ，Ｚ）−エチル ５−アミノ−６−（４−メトキシベンジル）−１０，１０−ジメチル−８−オキソ−３，９−ジオキサ−４，７−ジアザウンデク−４−エン−１−オエート
【０３９６】
【化６４】
0006746614.tif 000080
【０３９７】
（Ｓ，Ｚ）−[１−アミノ−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に炭酸セシウム（２．０２ｇ）、およびブロモ酢酸エチル（０．６９ｍＬ）を加え、反応液とした。反応液をアルゴン雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル ＝ ２：１）で精製することで、淡黄色固体として表題化合物を得た（５７０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40 (9H, s), 3.02 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.78 (3H, s), 4.18-4.26 (3H, m), 4.49 (2H, s), 4.87 (2H, brs), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz).
【０３９８】
参考例１６−２〜１６−６
対応する出発物質を用い、参考例１６−１と同様な方法を実施し、参考例１６−２〜１６−６を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表１６に示した。
【０３９９】
【表１６】
0006746614.tif 000081
【０４００】
参考例１７
（６Ｓ，Ｚ）−エチル ５−アミノ−６−[４−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル]−１０，１０−ジメチル−８−オキソ−３，９−ジオキサ−４，７−ジアザウンデク４−エン−１−オエート
【０４０１】
【化６５】
0006746614.tif 000082
【０４０２】
（Ｓ，Ｚ）−[１−アミノ−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、（±）−{（２Ｓ，Ｚ）−１−アミノ−３−[４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル]−１−（ヒドロキシイミノ）プロパン−２−イル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて参考例１６−１と同様の方法に従い実施して得られた（±）−（６Ｓ，Ｚ）−エチル ５−アミノ−６−（４−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル）−１０，１０−ジメチル−８−オキソ−３，９−ジオキサ−４，７−ジアザウンデク４−エン−１−オエートを、光学異性体分離用カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ）を用いて高速液体クロマトグラフィー（ヘキサン：ＩＰＡ＝９０：１０，流速２０．０ｍＬ）により光学分割を行うことで、保持時間２３．６分の異性体Ａ、および保持時間２７．２分の異性体Ｂとして、それぞれ表題化合物を得た。
異性体Ａ：
Data for 1st peak A
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ1.20-1.30 (4H, m), 1.39 (9H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.7 Hz ), 3.08 (2H, brd, J = 6.7 Hz), 3.72 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.19-4.30 (3H, m), 4.48 (2H, s), 4.85-4.91 (3H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz).
異性体Ｂ：
Data for 2nd peak B
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ1.19-1.30 (4H, m), 1.40 (9H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.7 Hz ), 3.08 (2H, brd, J = 6.7 Hz), 3.69-3.76 (1H, m), 4.19-4.30 (3H, m), 4.48 (2H, s), 4.85-4.91 (3H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０４０３】
参考例１８−１
（Ｓ，Ｚ）−{１−アミノ−３−（４−エチルフェニル）−１−[（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ]プロパン−２−イル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４０４】
【化６６】
0006746614.tif 000083
【０４０５】
（Ｓ，Ｚ）−エチル ５−アミノ−６−（４−エチルベンジル）−１０，１０−ジメチル−８−オキソ−３，９−ジオキサ−４，７−ジアザウンデク−４−エン−１−オエート （４８６ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２．５ｍＬ）に、氷冷下、水素化ホウ素リチウム（１Ｍ テトラヒドロフラン溶液，３．７ｍＬ）を加え、反応液とした。反応液をアルゴン雰囲気下、室温で７時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル ＝ １：１）で精製することで、白色固体として表題化合物を得た（１７３ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t, J =7.6 Hz), 1.40 (9H, s), 2.62 (2H, q, J =7.6 Hz), 2.81 (1H, br), 3.02-3.10 (2H, m), 3.82 (2H, brd, J =3.6 Hz), 4.05-4.08 (2H, m), 4.27 (1H, q, J =7.5 Hz), 4.84 (2H, br), 7.13 (4H, s). 
【０４０６】
参考例１８−２〜１８−３
対応する出発物質を用い、参考例１８−１と同様な方法を実施し、参考例１８−２〜１８−３を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表１７に示した。
【０４０７】
【表１７】
0006746614.tif 000084
【０４０８】
参考例１９−１
（Ｓ，Ｚ）−{１−アミノ−３−（４−シアノフェニル）−１−[（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ]プロパン−２−イル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４０９】
【化６７】
0006746614.tif 000085
【０４１０】
（Ｓ，Ｚ）−{１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−[（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ]プロパン−２−イル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（９．２ｍＬ）に、シアン化亜鉛（２１５ｍｇ）、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２１８ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液をアルゴン雰囲気下、９０℃で７時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル ＝ １：２）で精製することで、表題化合物を得た（１３０ｍｇ）。
【０４１１】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (9H, s), 2.67 (1H, br), 3.22 (1H, dd, J =14.1, 6.1 Hz), 3.82 (2H, br), 4.05-4.07 (2H, m), 4.33 (1H, q, J =7.5 Hz), 4.83-4.90 (3H, m), 7.33 (2H, d, J =8.5 Hz), 7.59 (2H, d, J =8.5 Hz). 
【０４１２】
参考例１９−２
対応する出発物質を用い、参考例１９−１と同様な方法を実施し、参考例１９−２を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表１８に示した。
【０４１３】
【表１８】
0006746614.tif 000086
【０４１４】
参考例２０−１
（Ｓ，Ｚ）−{１−アミノ−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−[（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ]プロパン−２−イル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４１５】
【化６８】
0006746614.tif 000087
【０４１６】
（Ｓ）−[１−シアノ−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン-５−イル）エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （３１０ｍｇ）のエタノール溶液（５ｍＬ）に、２−アミノオキシエタノール（８３ｍｇ）、トリエチルアミン （０．３８ｍＬ）、メルカプト酢酸（０．０７５ｍＬ）、およびエチレンジアミン四酢酸（３２ｍｇ）を順次加え、反応液とした。反応液をアルゴン雰囲気下、４時間加熱還流した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル ＝ ３：１）で精製することで、表題化合物を得た（１６５ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (9H, s), 2.65-2.83 (2H, m), 3.10 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.46-3.52 (2H, m), 3.75 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.97-4.05 (1H, m), 4.45 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.40-4.50 (1H, m), 5.61 (2H, brs), 6.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.04 (1H, s).
【０４１７】
参考例２０−２〜２０−１２
対応する出発物質を用い、参考例２０−１と同様な方法を実施し、参考例２０−２〜２０−１２を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表１９〜表２１に示した。
【０４１８】
【表１９】
0006746614.tif 000088
【０４１９】
【表２０】
0006746614.tif 000089
【０４２０】
【表２１】
0006746614.tif 000090
【０４２１】
参考例２１
（Ｓ，Ｚ）−{１−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−[（メチルスルホニル）イミノ]プロパン−２−イル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４２２】
【化６９】
0006746614.tif 000091
【０４２３】
（Ｓ）−[１−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ）  のジクロロメタン懸濁液（８．４ｍＬ）に、トリエチルオキソニウムヘキサフルオロホスフェート（１．０ｇ）を加え、反応液とした。反応液を室温で２０時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて室温で３０分間撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下濃縮することで中間体である（Ｓ）−エチル ２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−３−（４−クロロフェニル）プロパンイミデートを得た。
（Ｓ）−エチル ２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−３−（４−クロロフェニル）プロパンイミデート（５８７ｍｇ）のメタノール溶液（９．０ｍＬ）にメタンスルホンアミド （１．９２ｇ）を加えて２日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル ： ヘキサン ＝１：１）で精製することで、無色油状物として表題化合物を得た（７２．０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (9H, s), 2.76 (1H, m), 2.81 (3H, s), 2.91 (1H, m), 4.19 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (2H+2H, s), 7.82 (1H, s), 8.53 (1H, s).
【０４２４】
参考例２２−１
（Ｓ）−５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−エチルエステル
【０４２５】
【化７０】
0006746614.tif 000092
【０４２６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−クロロフェニル）−１−ヒドラジニル−１−オキソプロパン−２−イル）カーバメート（２．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）溶液に−３０℃にてトリエチルアミン（１．１０ｍＬ）とエチルオキザリルクロライド（８５０μＬ）を加え、−３０℃にて５分撹拌した。室温に昇温し、１５分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルを加え、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に氷冷下にてトリエチルアミン（１．８０ｍＬ）とトシルクロライド（１．４６ｇ）を加え、室温に昇温し、４時間撹拌した。反応液にジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製することで、無色固体として表題化合物がを得た。（１．７９ｇ）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.41 (9H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.17-3.32 (2H, m), 4.51 (2H, dd, J = 6.7, 15.2 Hz), 5.33 (1H, brs), 5.09 (1H, brs), 7.05 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz). 
【０４２７】
参考例２２−２〜２２−４
対応する出発物質を用い、参考例２２−１と同様な方法を実施し、参考例２２−２〜２２−４を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表２２に示した。
【０４２８】
【表２２】
0006746614.tif 000093
【０４２９】
参考例２３−１
（Ｓ）−｛１−［５−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４３０】
【化７１】
0006746614.tif 000094
【０４３１】
（Ｓ）−２−（５−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４―メトキシフェニル）エチル｝−１，３，４−オキサゾール−２−イル）酢酸エチル（５２８ｍｇ）を出発物質とし、参考例５−１と同様の方法で実施し、表題化合物を白色固体として得た（３８０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (9H, s), 2.92-3.01 (3H, m), 3.09 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.72 (2H, m), 4.83-4.92 (2H, m), 6.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.5 Hz).
【０４３２】
参考例２３−２〜２３−４
対応する出発物質を用い、参考例２３−１と同様な方法を実施し、参考例２３−２〜２３−４を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表２３に示した。
【０４３３】
【表２３】
0006746614.tif 000095
【０４３４】
参考例２４
（Ｓ）−（１−（５−アセタミドメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（４−エチルフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４３５】
【化７２】
0006746614.tif 000096
【０４３６】
Ｎ−アセチルグリシン（１７７ｍｇ）のジクロロメタン（６．５０ｍｌ）溶液に氷冷下にて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３１ｍｇ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２９０ｍｇ）を加え、室温に昇温し、１時間撹拌した。反応液に（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−エチルフェニル）−１−ヒドラジノイル−１−オキソプロパン−２−イル）カーバメート（３４３ｍｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：４）で精製した。精製物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５０ｍＬ）溶液に氷冷下にて、トリエチルアミン（１６０μＬ）とトシルクロライド（１３１ｍｇ）を加え、室温に昇温し、２時間撹拌した。氷冷下にて、トリエチルアミン（１６０μＬ）とトシルクロライド（１４０ｍｇ）を加え、室温に昇温し、１日撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：２４）で精製することで、黄色泡状物質として表題化合物を得た。（５２．７ｍｇ）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.21 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.40. (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.60 (2H, dd, J = 8.0, 15.3 Hz), 3.12-3.21 (2H, m), 4.63 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.06 (1H, s), 5.23 (1H, s), 6.06 (1H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz).
【０４３７】
参考例２５
（Ｓ）−（１−（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（４−エチルフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４３８】
【化７３】
0006746614.tif 000097
【０４３９】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−エチルフェニル）プロピオン酸（１．１３ｇ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）溶液に氷冷下にて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７３３ｍｇ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９１８ｍｇ）を加え、室温に昇温し、１時間撹拌した。反応液に３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピオン酸ヒドラジド（１．５８ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をジクロロメタン（１６．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下にてトリエチルアミン（１．２０ｍＬ）とトシルクロライド（９１４ｍｇ）を加え、室温に昇温し、６時間撹拌した。反応液にジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）で精製することで、無色固体として表題化合物を得た。（１．６０ｇ）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.02 (9H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (9H, s), 2.57 (2H, dd, J = 7.3, 15.3 Hz), 3.06 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.10-3.22 (2H, m), 4.01 (2H, t, J = 6.1 Hz), 5.02 (1H, brs), 5.21 (1H, brs), 6.98 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.06 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.36-7.45 (6H, m), 7.61 (4H, d, J = 7.9 Hz).
【０４４０】
参考例２６
（Ｓ）−１−（５−（アジドメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４４１】
【化７４】
0006746614.tif 000098
【０４４２】
（Ｓ）−（２−（４−クロロフェニル）−１−（５−ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９．３ｍｇ）の酢酸エチル（２．００ｍＬ）溶液に氷冷下にてトリエチルアミン（３０．０μＬ）とメタンスルホニスクロリド（１１．０μＬ）を加え、０℃にて１０分撹拌した。不要物をろ去した後、ろ液の溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製した。精製物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５０μＬ）溶液にアジ化ナトリウム（４０．６ｍｇ）を加え、７０℃にて５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮することで、無色固体として表題化合物を得た。（５５．３ｍｇ）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.42 (9H, s), 3.17-3.29 (2H, m), 4.51 (2H, s), 5.08 (1H, brs), 5.28 (1H, brs), 7.05 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 
【０４４３】
参考例２７
（Ｓ）−（１−（５−（アミノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４４４】
【化７５】
0006746614.tif 000099
【０４４５】
（Ｓ）−１−（５−（アジドメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８．４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６５０μＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（７８．１ｍｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水（５０．０μＬ）を加え４０℃で1日撹拌した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：４）で精製することで、黄色固体として表題化合物を得た。（３５．６ｍｇ）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.41 (9H, s), 3.14-3.28 (2H, m), 4.03 (2H, s), 5.10 (1H, brs), 5.23 (1H, brs), 7.06 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25 (2H, d, J = 6.7 Hz).
【０４４６】
参考例２８
（Ｓ）−（１−（５−アセタミドメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４４７】
【化７６】
0006746614.tif 000100
【０４４８】
（Ｓ）−（１−（５−（アミノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９．９ｍｇ）のピリジン（８５０μＬ）溶液に無水酢酸（１２．０μＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶液、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：９）で精製することで、橙色固体として表題化合物を得た。（２７．５ｍｇ）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.41 (9H, s), 2.08 (3H, s), 3.13-3.27 (2H, m), 4.63 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.06 (1H, s), 5.23 (1H, s), 6.03 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz).
【０４４９】
参考例２９
（Ｓ）−（２−（４−クロロフェニル）−１−（５−（メチルスルホナミドメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４５０】
【化７７】
0006746614.tif 000101
【０４５１】
（Ｓ）−（１−（５−（アミノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２１ｍｇ）のピリジン（３．４０ｍＬ）溶液にメタンスルホニル無水物（９０．２ｍｇ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。反応液にメタンスルホニル無水物（５９．７ｍｇ）を加え、７０℃で１日撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：３）で精製することで、茶色固体として表題化合物を得た。（８２．４ｍｇ）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.41 (9H, s), 3.03 (3H, s), 3.16-3.29 (2H, m), 4.56 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.99 (1H, s), 5.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.23 (1H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.27 (2H, d, J = 6.7 Hz).
【０４５２】
参考例３０
（Ｓ）−（２−（４−クロロフェニル）−１−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４５３】
【化７８】
0006746614.tif 000102
【０４５４】
（Ｓ）−５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１５２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）溶液に−７８℃でメチルマグネシウムブロミド（１．６０ｍＬ，１ｍｏｌ／Ｌ テトラヒドロフラン溶液）を加え、−７８℃で２０分撹拌した。０℃に昇温し、１．５時間撹拌した。室温にし、５時間撹拌した。
反応液に飽和塩化アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製することで、無色固体として表題化合物を得た。（６０．８ｍｇ）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.42 (9H, s), 1.64 (6H, s), 2.64 (1H, s), 3.20 (2H, d, J = 6.7 Hz), 5.15 (1H, s), 5.24 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9.8 Hz).
【０４５５】
参考例３１−１
（１−（５−ヒドロキシ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４５６】
【化７９】
0006746614.tif 000103
【０４５７】
（Ｚ）−（１−アミノ−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０１ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）にカルボジイミダゾール （７０８ｍｇ）を加え、還流条件下にて７時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表題化合物を白色固体として得た（７１４ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 3.21 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.81 (3H, s), 4.56 (1H, dd, J = 14.5, 7.9 Hz), 4.92 (1H, bs), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０４５８】
参考例３１−２
対応する出発物質を用い、参考例３１−１と同様な方法を実施し、参考例３１−２を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表２４に示した。
【０４５９】
【表２４】
0006746614.tif 000104
【０４６０】
参考例３２−１
（Ｓ）−２−（３−{１−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−２−（４−メトキシフェニル）エチル}−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）酢酸エチル
【０４６１】
【化８０】
0006746614.tif 000105
【０４６２】
（Ｓ，Ｚ）−[１−アミノ−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３４ｍｇ）にマロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエチル（２．８ｍＬ） を加え、反応液とした。反応液を１２０℃で４．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、シリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン ＝ １：２) で精製することで、淡黄色油状物として表題化合物を得た（２９０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 (9H, s), 3.13 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.97 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.04 (1H, m), 5.19 (1H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０４６３】
参考例３２−２
対応する出発物質を用い、参考例３２−１と同様な方法を実施し、参考例３２−２を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表２５に示した。
【０４６４】
【表２５】
0006746614.tif 000106
【０４６５】
参考例３３−１
（Ｓ）−２−（３−{１−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−２−（４−クロロフェニル）エチル}−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸エチル
【０４６６】
【化８１】
0006746614.tif 000107
【０４６７】
（Ｓ，Ｚ）−[１−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）プロパン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．１ｍＬ）に、氷冷下、３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロパン酸（１０２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７１μＬ）、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（３００ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液を室温で３時間撹拌した後、１２０℃に昇温して更に１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル ＝ ４：１）で精製することで、淡黄色油状物として表題化合物を得た（１３５ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.69 (6H, s), 3.16 (2H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.07 (1H, m), 5.21 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.9 Hz).
【０４６８】
参考例３３−２〜３３−３
対応する出発物質および反応剤を用い、参考例３３−１と同様な方法を実施し、参考例３３−２〜３３−３を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表２６に示した。
【０４６９】
【表２６】
0006746614.tif 000108
【０４７０】
参考例３４−１
３−{１−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−２−（４−メトキシフェニル）エチル}−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸エチル
【０４７１】
【化８２】
0006746614.tif 000109
【０４７２】
氷冷下の（Ｓ，Ｚ）−[１−アミノ−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（４．８ｍＬ）にピリジン（３５５μＬ）、２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル（２４７μＬ）を加え、反応液とした。反応液を室温で３０分間撹拌した後、８０℃で１．５時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル ＝ ２：１）で精製することで、無色油状物として表題化合物を得た（４０１ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (9H, s), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.15 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.55 (2H, m), 5.08 (1H, m), 5.28 (1H, m), 6.80 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０４７３】
参考例３４−２〜３４−３
対応する出発物質を用い、参考例３４−１と同様な方法を実施し、参考例３４−２〜３４−３を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表２７に示した。
【０４７４】
【表２７】
0006746614.tif 000110
【０４７５】
参考例３５−１
（２−（４−メトキシフェニル）−１−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４７６】
【化８３】
0006746614.tif 000111
【０４７７】
（Ｚ）−［１−アミノ−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（３．２ｍＬ）にテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（８４ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（９４．８ｍｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４９ｍｇ）を加え、室温で４０分間撹拌した。減圧下、溶媒を濃縮した後、残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．２ｍＬ）を加え、１２０℃で２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）で精製し、表題化合物を黄色固体として得た（１６８ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (9H, s), 1.90-2.06 (4H, m), 3.02-3.24 (3H, m), 3.55 (2H ,td, J = 11.5, 3.0 Hz), 3.77 (3H, s), 4.02 (2H, dt, J = 11.5, 3.6 Hz), 5.04 (1H, s), 5.16 (1H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０４７８】
参考例３５−２
対応する出発物質を用い、参考例３５−１と同様な方法を実施し、参考例３５−２を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表２８に示した。
【０４７９】
【表２８】
0006746614.tif 000112
【０４８０】
参考例３６
（Ｓ）−（１−（５−アセトアミド−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（４−エチルフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４８１】
【化８４】
0006746614.tif 000113
【０４８２】
（Ｓ）−（３−（４−エチルフェニル）−１−ヒドラジノイル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９４ｍｇ）の１，４−ジオキサン（８．９３ｍＬ）溶液に重曹（１６２ｍｇ）、水（３．７４ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。その後、臭化シアン（２１５ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を減圧濃縮して粗生成物（５４０ｍｇ）を得た。得られた粗生成物（５４０ｍｇ）のピリジン（１．６１ｍＬ）溶液に無水酢酸（２３５μＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。
反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチル：ヘキサン＝1：5でトリチュレートすることで表題化合物を白色固体として得た（３６５ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (9H, s), 2.09 (3H, s), 2.54 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 13.9, 9.7 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 13.9, 6.1 Hz), 4.87 (1H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11.52 (1H, br s).
【０４８３】
参考例３７
（Ｓ）−[２−（４−クロロフェニル）−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４８４】
【化８５】
0006746614.tif 000114
【０４８５】
（Ｓ，Ｚ）−[１−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）プロパン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ）のトルエン懸濁液（４．８ｍＬ）に、ピリジン（１ｍＬ）および無水酢酸（１ｍＬ）を加え、反応液とした。反応液を３時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加えて析出した固体をろ取した。ろ取した固体のテトラヒドロフラン溶液（１．５ｍＬ）に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，０．５６ｍＬ)を加えて、５０℃で３０分攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ ２０：１ 〜 ２：１）で精製し、無色油状物として表題化合物を得た（１８８ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (9H, s), 2.57 (3H, s), 2.97 (1H, dd, J = 13.9, 9.7 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 13.9, 5.4 Hz), 4.77-4.86 (1H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.5 Hz).
【０４８６】
参考例３８
（Ｓ）−（２−（４−クロロフェニル）−１−{５−[（メチルスルホニル）メチル]−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル}エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４８７】
【化８６】
0006746614.tif 000115
【０４８８】
（Ｓ）−（２−（４−クロロフェニル）−１−{５−[（メチルチオ）メチル]−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル}エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２．０ｍＬ）に、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（２４５ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することで、白色固体として表題化合物を得た（１５７ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (9H, s), 3.03 (1H, dd, J = 13.3, 9.7 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 13.3, 6.1 Hz), 3.20 (3H, s), 4.85-4.94 (1H, m), 5.20 (2H, s), 7.25 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz).
【０４８９】
参考例３９
（Ｓ）−２−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸エチル
【０４９０】
【化８７】
0006746614.tif 000116
【０４９１】
（Ｓ）−（１−（５−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１．９ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３９６ｍｇ）、ブロモ酢酸エチル（０．３２ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：２）で精製し、表題化合物を得た（１．０ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 (9H, s), 3.08-3.3.13 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.41 (2H, d, J = 1.2 Hz), 4.81 (1H, brs), 4.92 (1H, brs), 6.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０４９２】
参考例４０
（Ｓ）−２−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）酢酸
【０４９３】
【化８８】
0006746614.tif 000117
【０４９４】
酢酸ナトリウム（１５９ｍｇ）のアセトニトリル（１．６２ｍＬ）−水（０．５ｍＬ）溶液に、３−エトキシ−３−イミノプロピオン酸エチル（３１７ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。反応溶液に（Ｓ）−［１−ヒドラジニル-―（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ）を加えて室温で２時間攪拌後、炭酸ナトリウム（３４３ｍｇ）、水（２．８ｍＬ）を加えて３時間加熱還流した。室温まで放冷後、クエン酸を加えてｐＨ＝３〜４とした後に酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、エタノール：水＝１：１０でトリチュレートし、表題化合物を無色固体として得た（３４４ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ1.29 (9H, s), 2.80-2.93 (1H, m), 3.00-3.08 (1H, m), 3.64-3.70 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.73 (1H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (1H, s), 13.45 (1H, s).
【０４９５】
参考例４１
（Ｓ）−２−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）酢酸メチル
【０４９６】
【化８９】
0006746614.tif 000118
【０４９７】
（Ｓ）−２−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）酢酸（１００ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）に、塩化チオニル（３８．３μＬ）を加えて室温で３時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムを加えた後に酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝１：１〜１：２０）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（３６．９ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (9H, s), 3.15 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.74 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.87 (2H, s), 5.05 (1H, dd, J = 6.7, 6.1 Hz), 5.49 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.76 (2H, dd, J = 11.5, 3.0 Hz), 6.99 (2H, dd, J = 11.5, 3.0 Hz), 12.12 (1H, s).
【０４９８】
参考例４２
（Ｓ）−２−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）酢酸
【０４９９】
【化９０】
0006746614.tif 000119
【０５００】
（Ｓ）−２−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）酢酸エチル（１８２ｍｇ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に０．５３９ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に１０％クエン酸水溶液を加えてｐＨ＝３〜４とし、析出した固体をろ取した。ろ取物を水とヘキサンで洗浄し、表題化合物を薄茶色固体として得た（１３６ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (9H, s), 2.99 (1H, dd, J = 13.9, 9.7 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 13.9, 6.1 Hz), 3.70 (3H, s), 4.01 (2H, s), 4.89 (1H, m), 6.81 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 13.11 (1H, br s).
【０５０１】
参考例４３
（Ｓ）−（２−（４−メトキシフェニル）−１−（５−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５０２】
【化９１】
0006746614.tif 000120
【０５０３】
氷冷下の（Ｓ）−２−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）酢酸（１３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．７ｍＬ）溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６３．９ｍｇ）、２ｍｏｌ／Ｌメチルアミン−テトラヒドロフラン（６８９μＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７９．２ｍｇ）を加え、氷冷下で３分間撹拌した後、室温で２日間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を減圧下濃縮して、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た（１２７ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (9H, s), 2.86 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.17 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.81 (2H, s), 5.04 (1H, m), 5.20 (1H, m), 6.81 (3H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０５０４】
参考例４４−１
（Ｓ）−５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル
【０５０５】
【化９２】
0006746614.tif 000121
【０５０６】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（１．０ｇ） のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（９５５ｍｇ） 、２−イソシアノ酢酸エチル（５１０μＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。ジフェニルリン酸アジド（８９４μＬ）を加え、室温で２２時間撹拌した。氷冷下で反応混合物に冷水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（２９１ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, m), 1.30 (9H, br s), 2.85 (1H, m), 2.97 (1H, dd, J = 13.3, 8.5 Hz), 3.68 (3H, s), 4.21 (2H, m), 5.40 (1H, m), 6.80 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.42 (1H, s).
【０５０７】
参考例４４−２
対応する出発物質を用い、参考例４４−１と同様な方法を実施し、参考例４４−２を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表２９に示した。
【０５０８】
【表２９】
0006746614.tif 000122
【０５０９】
参考例４５
（Ｓ）−（１−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５１０】
【化９３】
0006746614.tif 000123
【０５１１】
氷冷下の（Ｓ）−５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ） のテトラヒドロフラン（１．２８ｍＬ）溶液に、０．９９ｍｏｌ／Ｌメチルマグネシウムブロミド-テトラヒドロフラン溶液（８５４μＬ）を加え、氷冷下で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（３７．２ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, s), 1.39 (9H, s), 1.47 (3H, s), 3.01-3.13 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.46 (1H, br s), 5.02 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.55 (1H, m), 6.77 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.69 (1H, s).
【０５１２】
参考例４６
（Ｓ）−（１−（４−カルバモイルオキサゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５１３】
【化９４】
0006746614.tif 000124
【０５１４】
（Ｓ）−５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル（１．３８ｇ）を出発物質とし、参考例４２、続く参考例６−１の方法で実施し、表題化合物を白色アモルファスとして得た（８００ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (9H, br s), 2.82-2.97 (2H, m), 3.69 (3H, s), 5.36 (1H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (2H, br s), 7.59 (1H, br s), 8.33 (1H, s).
【０５１５】
参考例４７
（Ｓ）−（１−（４−シアノオキサゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５１６】
【化９５】
0006746614.tif 000125
【０５１７】
（Ｓ）−（１−（４−カルバモイルオキサゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ）を出発物質とし、参考例７−１の方法で実施し、表題化合物を白色固体として得た（１０１ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (9H, br s), 3.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 3.70 (3H, s), 4.89 (1H, m), 6.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.60 (1H, s).
【０５１８】
参考例４８
２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド）−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル
【０５１９】
【化９６】
0006746614.tif 000126
【０５２０】
氷冷下の２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（１．４９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３．０ｍＬ）溶液にセリンメチルエステル塩酸塩（８８７ｍｇ） 、ジイシプロピルエチルアミン（３．１１ｍＬ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（２．３９ｇ）を加え、室温で２２時間撹拌した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水を加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、表題化合物を白色アモルファスとして得た（１．７８ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 2.11 (0.5H, m), 2.63 (0.5H, m), 2.99-3.09 (2H, m), 3.77 (3H, m), 3.79 (3H, s), 3.86 (1H, m), 3.87 (0.5H, m), 3.97 (0.5H, m), 4.21-4.34 (1H, m), 4.58 (1H, m), 4.88-5.02 (1H, m), 6.60 (0.5H, m), 6.69 (0.5H, d, J = 6.7 Hz), 6.86 (2H, m), 7.14 (2H, m).
【０５２１】
参考例４９
２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）オキサゾール−４−カルボン酸メチル
【０５２２】
【化９７】
0006746614.tif 000127
【０５２３】
−２０℃に冷却した２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド）−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル（１．７６ｇ）のジクロロメタン（３２．０ｍＬ）溶液にＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（０．９ｍＬ）を加え、同温で４５分間撹拌した。ブロモトリクロロメタン（１．６ｍＬ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（４．７３ｍＬ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を分層し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、表題化合物を白色アモルファスとして得た（１．４１ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (9H, br s), 3.16 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.77 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.16 (1H, m), 5.19 (1H, m), 6.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.13 (1H, s).
【０５２４】
参考例５０
（１−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１−チオキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５２５】
【化９８】
0006746614.tif 000128
【０５２６】
（１−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ）のジクロロメタン（１７．０ｍＬ）溶液にローソン試薬（４０５ｍｇ）を加え、室温で１９時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、表題化合物を白色固体として得た（５０１ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 3.07 (1H, m), 3.17 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.52 (1H, m), 5.26 (1H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.01 (1H, br s), 7.17 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.26 (1H, m).
【０５２７】
参考例５１
２−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）チアゾール−４−イル）酢酸エチル
【０５２８】
【化９９】
0006746614.tif 000129
【０５２９】
（１−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１−チオキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ）のエタノール（６４５μＬ）溶液に４−クロロ−３−オキソ酪酸エチル（４６．１μＬ） を加え、加熱還流下３０分間撹拌した。氷冷下で酢酸エチル、水を加え、有機層を分層し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（４９．５ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30 (9H, s), 2.87 (1H, dd, J = 13.9, 10.9 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 13.9, 4.2 Hz), 3.70 (3H, s), 3.78 (2H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.85 (1H, m), 6.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 8.5 Hz).
【０５３０】
参考例５２
（Ｓ）−２−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）酢酸エチル
【０５３１】
【化１００】
0006746614.tif 000130
【０５３２】
（Ｓ）−［１−ヒドラジニル−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．１５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１１０μＬ）を加えた。続いて該反応混合物に−１５℃にてエチルマロニルクロリド（１０１μＬ）を加えた後、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を減圧下濃縮し、粗生成物を得た（２７７ｍｇ）。
得られた粗生成物（２７４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６．５０ｍＬ）溶液にローソン試薬（３２０ｍｇ）を加え、５０℃で３．５時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（２０５ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 (9H, s), 3.27 (2H, br d, J = 5.4 Hz), 3.78 (3H, s), 4.12 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.29 (1H, m), 5.33 (1H, m), 6.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０５３３】
参考例５３
（Ｓ）−２−（１−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０５３４】
【化１０１】
0006746614.tif 000131
【０５３５】
氷冷下の（Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（４９０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液にチオセミカルバジド（１５４ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（６４０μＬ） 、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（７０９ｍｇ）を加え、室温で２１時間撹拌した。氷冷下で水を加えた後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を減圧下濃縮し、淡黄色アモルファスの粗生成物を得た（１．１５ｇ）。
得られた粗生成物（１．１５ｇ）のトルエン（１５．１ｍＬ）溶液にメタンスルホン酸（２９４μＬ）を加え、加熱還流下３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をクロロホルムでトリチュレートすることで、表題化合物を白色固体として得た（２４６ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.47 (1H, dd, J = 13.9, 6.7 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 13.9, 10.3 Hz), 3.63 (3H, s), 5.73 (1H, dd, J = 10.3 , 6.7 Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (2H, s), 7.84 (4H, s).
【０５３６】
参考例５４
（２−（４−メトキシフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５３７】
【化１０２】
0006746614.tif 000132
【０５３８】
（Ｚ）−［１−アミノ−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１．６ｍＬ）に１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（８６．０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、析出した固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、淡黄色固体を得た。
得られた淡黄色固体のクロロホルム（８．００ｍＬ）−メタノール（１．６０ｍＬ）溶液にシリカゲル（１．５０ｇ，  Ｍｅｒｃｋ  Ａｒｔ  ７７３４）を加え、室温で１日間撹拌した。不溶物をろ去した後、溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝３：１）で精製し、表題化合物を無色固体として得た（４６．１ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (9H, s), 2.80 (1H, dd, J = 13.3, 9.1 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 13.3, 5.4 Hz), 3.70 (3H, s), 4.46 (1H, s), 6.79-6.68 (2H, m), 7.08-7.16 (2H, m), 7.24 (1H, s), 12.84 (1H, s).
【０５３９】
参考例５５−１
２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピル メタンスルホネート
【０５４０】
【化１０３】
0006746614.tif 000133
【０５４１】
（１−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８２ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（２．２４ｍＬ）、塩化メタンスルホニル（１．１６ｍＬ）を加え、同温度で３０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、表題化合物を白色固体物質として得た（３．５９ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.43 (9H, s), 2.79 (1H, dd, J = 13.9, 7.9 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 13.9, 6.7 Hz), 3.02 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.05 (1H, br s), 4.11(1H, dd, J = 10.3, 4.2 Hz), 4.19-4.29 (1H, m), 4.71 (1H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０５４２】
参考例５５−２〜５５−３
対応する出発物質を用い、参考例５５−１と同様な方法を実施し、参考例５５−２〜５５−３を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表３０に示した。
【０５４３】
【表３０】
0006746614.tif 000134
【０５４４】
参考例５６−１
（１−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５４５】
【化１０４】
0006746614.tif 000135
【０５４６】
２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピル  メタンスルホネート（３．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）溶液にシアン化ナトリウム（１．４７ｇ）を加え、５０℃に加温して１８時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、水を加え、生じた沈殿固体をろ取し、表題化合物を白色固体物質として得た（２．４４ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.43 (9H, s), 2.41 (1H, dd, J = 17.0, 4.2 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 17.0, 4.2 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 13.9, 8.5 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 13.9, 6.1 Hz), 3.80 (3H, s), 4.02 (1H, br s), 4.71 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０５４７】
参考例５６−２〜５６−３
対応する出発物質を用い、参考例５６−１と同様な方法を実施し、参考例５６−２〜５６−３を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表３１に示した。
【０５４８】
【表３１】
0006746614.tif 000136
【０５４９】
参考例５７−１
（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（４−メトキシフェニル）酪酸
【化１０５】
0006746614.tif 000137
【０５５０】
（Ｓ）−（１−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ）のエタノール（１３．８ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ，６．９ｍＬ）を加え、５ 時間加熱還流した。反応溶液を氷冷し、塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、表題化合物を白色固体物質として得た（２１４ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.31 (9H, s), 2.29 (2H, t, J =7.0 Hz ), 2.60 (2H, d, J =7.3 Hz), 3.70 (3H, s), 3.85 (1H, d, J =7.3 Hz), 6.73 (1H, d, J =8.5 Hz), 6.82 (2H, d, J =8.5 Hz), 7.06 (2H, d, J =8.5 Hz), 12.10 (1H, brs).
【０５５１】
参考例５７−２
対応する出発物質を用い、参考例５７−１と同様な方法を実施し、参考例５７−２を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表３２に示した。
【０５５２】
【表３２】
0006746614.tif 000138
【０５５３】
参考例５８
（Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−３−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５５４】
【化１０６】
0006746614.tif 000139
【０５５５】
（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（４−クロロフェニル）酪酸（１．３４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２．７ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（７５５ｍｇ）、ヨードメタン（０．３４ｍＬ）を加え、室温で４ 時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１で精製し、表題化合物を得た（１．２２ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (9H, s), 2.46 (2H, qd, J =16.5, 6.1 Hz), 2.76 (1H, dd, J =13.4, 7.3 Hz), 2.87 (1H, br), 3.67 (3H, s), 4.09 (1H, br), 5.01 (1H, br), 7.10 (2H, d, J =8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J =8.5 Hz).
【０５５６】
参考例５９
（Ｓ）−３−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（４−クロロフェニル）ブタノイル）ヒドラジニル）−３−オキソプロピオン酸エチル
【０５５７】
【化１０７】
0006746614.tif 000140
【０５５８】
（Ｓ）−［４−ヒドラジニル−１−（４−クロロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．６ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１８ｍＬ）を加え、−１７℃に冷却し、エチルマロニルクロライド（０．１６ｍＬ）を加え、室温で５．５時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、表題化合物を淡褐色固体物質として得た（３６１ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.17 (3H, t, J =7.3 Hz), 1.27 (9H, s), 2.22-2.34 (2H, m), 2.50 (1H, dd, J =13.3, 9.2 Hz), 2.77 (1H, dd, J =13.3, 4.8 Hz), 3.91 (1H, brs), 4.07 (2H, q, J =7.3 Hz), 6.72 (1H, d, J =9.1 Hz), 7.16 (2H, d, J =8.5 Hz), 7.31 (2H, d, J =8.5 Hz), 9.99 (1H, s), 10.09 (1H, s). 
【０５５９】
参考例６０
（Ｓ）−２−（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）酢酸エチル
【０５６０】
【化１０８】
0006746614.tif 000141
【０５６１】
（Ｓ）−３−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（４−クロロフェニル）ブタノイル）ヒドラジニル）−３−オキソプロピオン酸エチル（３５２ｍｇ）のジクロロメタン（３．２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．２２ｍＬ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１８２ｍｇ）を加え、０℃で８日間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、表題化合物を白色固体物質として得た（１６０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.26 (3H, t, J =7.4 Hz), 1.39 (9H, s), 2.80-3.09 (4H, m), 3.93 (2H, s), 4.23 (2H, q, J =7.4 Hz ), 4.26 (1H, brs), 4.96 (1H, d, J =9.7 Hz), 7.14 (2H, d, J =8.5 Hz), 7.28 (2H, d, J =8.5 Hz). 
【０５６２】
参考例６１
（Ｅ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（４−メトキシフェニル）−２−ペンテン酸エチル
【０５６３】
【化１０９】
0006746614.tif 000142
【０５６４】
氷冷下にてジエチルホスホノ酢酸エチル（１．７ｍL）のテトラヒドロフラン（２８ｍL）溶液に水素化ナトリウム（６０％、３４４ｍｇ）を加えて氷冷下で３０分間攪拌した。反応溶液に（１−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液を加えて氷冷下で３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た（２．１３ｇ）。
【０５６５】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40 (9H, s), 3.83 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.79 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.49 (1H, br s), 4.55 (1H, br s), 5.84 (1H, dd, J = 15.7, 1.8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 15.7, 5.4 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０５６６】
参考例６２
４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸エチル
【０５６７】
【化１１０】
0006746614.tif 000143
【０５６８】
（Ｅ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（４−メトキシフェニル）−２−ペンテン酸エチル（１．８ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（３６０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下室温で４時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧下でろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物を白色アモルファスとして得た（１．７３ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 (9H, s), 1.56-1.68 (1H, m), 1.79-1.92 (1H, m), 2.30-2.43 (2H, m), 2.69 (1H, dd, J = 13.3, 7.3 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 13.3, 4.8 Hz), 3.73-3.79 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.35 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０５６９】
参考例６３−１
（１−（５−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５７０】
【化１１１】
0006746614.tif 000144
【０５７１】
［４−ヒドラジニル−１−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを出発物質として、参考例３１−１と同様の方法で実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 2.63 (1H, dd, J = 15.1, 7.3 Hz), 2.73-2.82 (2H, m), 2.89 (1H, dd, J = 13.3, 6.7 Hz), 3.81 (3H, s), 4.10-4.22 (1H, m), 4.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.27 (1H, s).
【０５７２】
参考例６３−２
対応する出発物質を用い、参考例６３−１と同様な方法を実施し、参考例６３−２を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表３３に示した。
【０５７３】
【表３３】
0006746614.tif 000145
【０５７４】
参考例６４
（Ｅ）−（４−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）−３−ブテン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５７５】
【化１１２】
0006746614.tif 000146
【０５７６】
氷冷下でシアノメチルホスホン酸ジエチル（０．６８ｍＬ）のアセトニトリル（３６ｍＬ）溶液に塩化リチウム（１８２ｍｇ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．５４ｍＬ）および（１−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、表題化合物を白色固体として得た（８１８ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 2.78-2.96 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.59-4.68 (1H, m),5.38 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.42 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.88 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０５７７】
参考例６５
（Ｅ）−（４−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）ブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５７８】
【化１１３】
0006746614.tif 000147
【０５７９】
（Ｅ）−（４−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）−３−ブテン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（４０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下室温で５時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、残渣を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物を白色アモルファスとして得た（４０４ｍｇ）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 1.60-1.73 (1H, m), 1.85-1.97 (1H, m), 2.30-2.47 (2H, m), 2.70 (1H, dd, J = 13.3, 6.7 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 13.3, 4.7 Hz), 3.75-3.85 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０５８０】
参考例６６
（４−（５−ヒドロキシ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（４−メトキシフェニル）ブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５８１】
【化１１４】
0006746614.tif 000148
【０５８２】
（Ｅ）−（４−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）ブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを出発物質として、参考例１４−１、続く参考例３１−１と同様の方法を実施し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (9H, s), 1.61-1.71 (1H, m), 1.79-1.89 (1H, m), 2.38-2.48 (1H, m), 2.66-2.84 (3H, m), 3.81 (3H, s), 3.82-3.89 (1H, m), 4.49 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.5 Hz), 10.96 (1H, s).
【０５８３】
参考例６７−１
（Ｓ）−（２−（４−ブロモフェニル）−１−（５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５８４】
【化１１５】
0006746614.tif 000149
【０５８５】
（Ｓ，Ｚ）−[１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）プロパン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４１ｇ）のトルエン懸濁液を氷冷した後に、ピリジン（０．３８ｍＬ）とトリクロロ酢酸無水物（０．８６３ｍＬ）を混合し、室温で１０分間攪拌した。続いて８０℃まで昇温して１時間半攪拌した。室温まで放冷した後に、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル＝２０：１〜１：３）で精製し、表題化合物を無色固体として得た（１．３４ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.41 (9H, s), 3.09-3.25 (2H, m), 4.96-5.09 (1H, m), 5.28 (1H, br s), 6.99 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０５８６】
参考例６７−２〜６７−４
対応する出発物質を用い、参考例６７−１と同様な方法を実施し、参考例６７−２〜６７−４を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表３４に示した。
【０５８７】
【表３４】
0006746614.tif 000150
【０５８８】
参考例６８−１
（Ｓ）−（２−（４−ブロモフェニル）−１−（５−（（ヒドロキシエチル）アミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５８９】
【化１１６】
0006746614.tif 000151
【０５９０】
（Ｓ）−（２−（４−ブロモフェニル）−１−（５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、エタノールアミン（３７．７ｍｇ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチル：ヘキサン＝２：１で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２０）で精製し、表題化合物を無色固体として得た（６９．０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.40 (9H, s), 2.04 (1H, br s), 2.99-3.18 (2H, m), 3.57 (2H, dd, J = 5.4, 5.4 Hz), 3.85 (2H, dd, J = 5.4, 5.4 Hz), 4.96-5.04 (2H, m), 5.61 (1H, br s), 7.02 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０５９１】
参考例６８−２〜６８−６
対応する出発物質を用い、参考例６８−１と同様な方法を実施し、参考例６８−２〜６８−６を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表３５に示した。
【０５９２】
【表３５】
0006746614.tif 000152
【０５９３】
参考例６９
（Ｓ）−（１−（５−（（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−エチルフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５９４】
【化１１７】
0006746614.tif 000153
【０５９５】
（Ｓ）−（２−（４−エチルフェニル）−１−（５−（（ヒドロキシエチル）アミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ）のジクロロメタン（２．６ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１５６ｍｇ）を加えて、室温で１６時間攪拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜１：２）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（３６６ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 0.08 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.9 Hz), 1.39 (9H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.9 Hz), 3.00-3.10 (1H, m), 3.10-3.21 (1H, m), 3.51 (2H, q, J = 5.4 Hz), 3.78 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.93-5.05 (2H, m), 5.47 (1H, br s), 7.05 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.09 (2H, d, J = 7.9 Hz).
【０５９６】
参考例７０
（Ｓ）−（１−（５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル（メチル）アミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−エチルフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５９７】
【化１１８】
0006746614.tif 000154
【０５９８】
（Ｓ）−（１−（５−（（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−エチルフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．７ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２０３ｍｇ）、ヨードメタン（９１．２μＬ）を加えて、５０℃で８時間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（２００ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 0.05 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.9 Hz), 1.39 (9H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.9 Hz), 3.01-3.09 (1H, m), 3.10-3.18 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.56 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.82 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.74-5.04 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.09 (2H, d, J = 7.9 Hz).
【０５９９】
参考例７１
（Ｓ）−（２−（４−エチルフェニル）−１−（５−（（２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６００】
【化１１９】
0006746614.tif 000155
【０６０１】
（Ｓ）−（１−（５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル（メチル）アミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−エチルフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．４７５ｍＬ）を加えて、０℃で３０分間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２０〜２０：１）で精製し、表題化合物を無色固体として得た（１３５ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, t, J = 7.9 Hz), 1.28 (9H, s), 2.54 (2H, q, J = 7.9 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 13.3, 9.7 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 13.3, 5.4 Hz), 3.09 (3H, s), 3.46 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.55-3.61 (2H, m), 4.53-4.62 (1H, m), 4.84 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.08 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, d, J = 9.1 Hz).
【０６０２】
参考例７２−１
（Ｓ）−（２−（４−メトキシフェニル）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６０３】
【化１２０】
0006746614.tif 000156
【０６０４】
（Ｓ）−[１−シアノ−２−（４−メトキシフェニル）エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．８ｇ）とアジ化ナトリウム（１８．６ｇ）の混合物に、トリエチルアミン（３９．７ｍＬ）−酢酸（１６．４ｍｌ）のトルエン（７２ｍＬ）溶液を加え、１００℃で１５分間撹拌した後、加熱還流下１．５時間撹拌した。反応混合物を放冷した後、１０％クエン酸水溶液、酢酸エチルを加えて有機層を分層した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を薄茶色固体として得た（１９．１ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (9H, s), 3.04 (1H, m), 3.13 (1H, m), 3.69 (3H, s), 4.95 (1H, m), 6.80 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.55 (1H, m), 16.16 (1H, br s).
【０６０５】
参考例７２−２−７２〜７
対応する出発物質を用い、参考例７２−１と同様な方法を実施し、参考例７２−２〜７２−７を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表３６および表３７に示した。
【０６０６】
【表３６】
0006746614.tif 000157
【０６０７】
【表３７】
0006746614.tif 000158
【０６０８】
参考例７３−１
（Ｓ）−（１−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６０９】
【化１２１】
0006746614.tif 000159
【０６１０】
（Ｓ）−（２−（４−メトキシフェニル）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．０ｇ） のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１８ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（７．９５ｇ）、２−ブロモエタン（４．２４ｍＬ）を加え、５０℃で撹拌を開始した。２時間毎に炭酸カリウム（３．９８ｇ）、2-ブロモエタン（２．１２ｍＬ）を加え（合計５回）、５０℃で１日撹拌した。反応混合物を放冷した後、水、酢酸エチルを加えて有機層を分層した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（１０．６ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (9H, s), 2.22 (1H, m), 3.18 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.76 (3H, s), 4.09 (2H, m), 4.69 (2H, m), 5.20 (1H, m), 5.32 (1H, m), 6.77 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０６１１】
参考例７３−２〜７３−１４
対応する出発物質を用い、参考例７３−１と同様な方法を実施し、参考例７３−２〜７３−１４を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表３８〜表４１に示した。
【０６１２】
【表３８】
0006746614.tif 000160
【０６１３】
【表３９】
0006746614.tif 000161
【０６１４】
【表４０】
0006746614.tif 000162
【０６１５】
【表４１】
0006746614.tif 000163
【０６１６】
参考例７４
（Ｓ）−（２−（４−シアノフェニル）−１−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６１７】
【化１２２】
0006746614.tif 000164
【０６１８】
（Ｓ）−（２−（４−ブロモフェニル）−１−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（８７．５ｍｇ）を加えた。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１２１ｍｇ）を加えて１１０℃で４時間加熱攪拌した。室温まで放冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜１：４）で精製し、表題化合物を無色固体として得た（１６６ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.41 (9H, s), 2.16 (1H, t, J = 6.1 Hz), 3.27 (1H, dd, J = 13.3, 6.1 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 13.3, 6.1 Hz), 4.11-4.16 (2H, m), 4.71 (2H, t, J = 5.1 Hz), 5.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.35-5.44 (1H, m), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.54 (2H, d, J = 7.9 Hz).
【０６１９】
参考例７５−１
（Ｓ）−（２−（５−（１−アミノ−（４−メトキシフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６２０】
【化１２３】
0006746614.tif 000165
【０６２１】
（Ｓ）−３−（５−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧濃縮して表題化合物を淡黄色液体物質として得た（８６８ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 1.67 (2H, brs), 3.00 (1H, dd, J = 13.9, 8.5 Hz), 3,25 (1H, dd, J = 13.9, 5.4 Hz), 3.70 (2H, q, J = 5.7 Hz), 3.78 (3H, s), 4.49 (2H, dd, J = 8.5, 5.4 Hz), 4.68 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.77 (1H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０６２２】
参考例７５−２
対応する出発物質を用い、参考例７５−１と同様な方法を実施し、参考例７５−２を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表４２に示した。
【０６２３】
【表４２】
0006746614.tif 000166
【０６２４】
参考例７６−１
（Ｓ）−（２−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（２−（メチルスルホニル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６２５】
【化１２４】
0006746614.tif 000167
【０６２６】
（Ｓ）−（２−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（（メチルチオ）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ）を塩化メチレン（４．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下メタクロロ過安息香酸（４３２ｍｇ）を加えて、室温にて２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和重層水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、表題化合物を白色固体として得た（１５７ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 2.89 (3H, s), 3.15-3.23 (2H, m), 3.75 (3H, s), 5.21 (1H, brs), 5.34 (1H, brs), 6.76 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０６２７】
参考例７６−２
対応する出発物質を用い、参考例７６−１と同様な方法を実施し、参考例７６−２を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表４３に示した。
【０６２８】
【表４３】
0006746614.tif 000168
【０６２９】
参考例７７
（（１Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（（メチルスルフィニル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６３０】
【化１２５】
0006746614.tif 000169
【０６３１】
（Ｓ）−（２−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（（メチルチオ）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３０ｍｇ）を塩化メチレン（９．６２ｍＬ）に溶解し、氷冷下メタクロロ過安息香酸（４３２ｍｇ）の塩化メチレン（９．６２ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下し、同温で１０分間攪拌した。反応溶液に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和重層水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜１：５）で精製し、表題化合物（立体異性体１：１混合物）を白色アモルファスとして得た（３７８ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (18H, s), 2.54 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.19 (4H, brs), 3.76 (6H, s), 5.20 (2H, brs), 5.35 (2H, brs), 5.51-5.62 (4H, m), 6.76 (4H, d, J = 8.6 Hz), 6.93 (4H, d, J = 8.6 Hz).
【０６３２】
参考例７８
（Ｓ）−（１−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（２−（メチルチオ）アセトキシ）イミノ）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６３３】
【化１２６】
0006746614.tif 000170
【０６３４】
２−メチルチオ酢酸（１６９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(５．２ ｍＬ)溶液に、（Ｓ，Ｚ）−[１−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）プロパン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ）を加えて氷冷した。ジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｍＬ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（７５０ｍｇ）を加えて、室温で１時間攪拌した。水を加えて、析出物をろ取し、表題化合物を無色固体として得た（５３５ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (9H, s), 2.12 (3H, s), 2.82 (1H, dd, J = 13.9, 9.7 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 13.9, 4.8 Hz), 3.33 (2H, s), 4.14-4.25 (1H, m), 6.42 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０６３５】
参考例７９
（Ｓ）−（２−（４−クロロフェニル）−１−（５−（（メチルチオ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６３６】
【化１２７】
0006746614.tif 000171
【０６３７】
（Ｓ）−（１−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（２−（メチルチオ）アセトキシ）イミノ）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、１．２５ｍＬ）を加えて、５０℃で３０分間攪拌した。室温まで放冷した後に、水を加えて酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜２：１）で精製し、表題化合物を無色固体として得た（３１７ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (9H, s), 2.21 (3H, s), 3.08-3.23 (2H, m), 3.81 (2H, s), 5.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.17-5.25 (1H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０６３８】
参考例８０
（３−（４−メトキシフェニル）−１−（メチルスルホンアミド）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６３９】
【化１２８】
0006746614.tif 000172
【０６４０】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（３００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１０．０ｍＬ）にメタンスルホンアミド（１００ｍｇ）及び、４−ジメチルアミノピリジン（１２０ｍｇ）を室温で加えた後、氷冷下でＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２１０ｍｇ）を加え、室温で８０分間撹拌した。不溶物をろ去した後、減圧下で溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝２：１）で精製し、表題化合物を無色固体として得た（１０９ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.30 (9H, s), 2.66 (1H, dd, J = 13.3, 10.9 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 13.3, 3.6 Hz), 3.18 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.12 (1H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.5 Hz), 11.96 (1H, s).
【０６４１】
参考例８１
（１−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６４２】
【化１２９】
0006746614.tif 000173
【０６４３】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７ｍＬ）溶液に５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール（１４４ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（４９．６ｍｇ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（７７．９ｍｇ）を加えた後、室温で２日間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を濃縮し、表題化合物を無色固体として得た（７３．７ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.31 (9H, s), 2.69-2.79 (1H, m), 2.86-2.98 (1H, m), 3.70 (3H, s), 4.32 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.23-7.30 (3H, m), 12.20 (1H, brs), 15.91 (1H, s).
【０６４４】
参考例８２−１
（Ｒ）−２−（アミノオキシ）プロピオン酸エチル
【０６４５】
【化１３０】
0006746614.tif 000174
【０６４６】
（Ｒ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）プロピオン酸エチル（２．６３ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物 （１．４６ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、不溶物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１ｍｏｌ/Ｌ塩酸を加えて抽出した。得られた水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性として酢酸エチルで抽出し、水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を濃縮し、表題化合物を無色油状物として得た（７８０ｍｇ）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.20 (3H, t, J = 6.7 Hz), 3.31 (1H, s), 4.10 (2H, q, J = 6.7 Hz), 6.15 (2H, s).
【０６４７】
参考例８２−２
対応する出発物質を用い、参考例８２−１と同様な方法を実施し、表題化合物群を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表４４に示した。
【０６４８】
【表４４】
0006746614.tif 000175
【０６４９】
参考例８３
（Ｓ）−（１−（４−メトキシフェニル）−３−オキソペント−４−イン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６５０】
【化１３１】
0006746614.tif 000176
【０６５１】
（Ｓ）−（１−（メトキシ（メチル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した後に、エチニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液、５．４ｍＬ）を加えて−７８℃で３０分間攪拌した。室温に昇温して１５時間攪拌した。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜１：２０）で精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（１９０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 3.16-3.18 (2H, m), 3.40 (1H, s), 3.79 (3H, s), 4.64 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.97 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０６５２】
参考例８４
（Ｓ）−（１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６５３】
【化１３２】
0006746614.tif 000177
【０６５４】
（Ｓ）−（１−（４−メトキシフェニル）−３−オキソペント−４−イン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４３ｍｇ）のメタノール（４．７ｍＬ）溶液に、２−ヒドラジノエタノール（４７μＬ）を加えて室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜１：２０）で精製し、表題化合物を無色固体として得た（８７．６ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 2.96 (1H, s), 3.07 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.77 (3H, s), 3.94 (2H, dd, J = 9.7, 5.4 Hz), 4.17 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.99 (1H, s), 5.07 (1H, s), 5.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.4 Hz).
【０６５５】
参考例８５
（Ｓ）−（７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−メトキシフェニル）−３−オキソヘプタ−４−イン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６５６】
【化１３３】
0006746614.tif 000178
【０６５７】
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−ブチン（７３７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した後に、ｎ−ブチルリチウム（１．６７ｍｏｌ／Ｌ、２．２８ｍＬ）を加えて４５分間攪拌した。−３０℃に昇温してさらに３０分間攪拌した後に、−７８℃に冷却した。続いて（Ｓ）−（１−（メトキシ（メチル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．６ｍＬ）溶液を加えて−７８℃で１時間攪拌した。−２０℃に昇温してさらに２時間攪拌した後に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜３：１）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（４００ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.08 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.42 (9H, s), 2.62 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.16 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.79 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.56-4.65 (1H, m), 5.01 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０６５８】
参考例８６
（（１Ｓ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−（７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（ヒドロキシイミノ）−１−（４−メトキシフェニル）ヘプタ−４−イン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６５９】
【化１３４】
0006746614.tif 000179
【０６６０】
（Ｓ）−（７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−メトキシフェニル）−３−オキソヘプタ−４−イン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ）のメタノール（２．６ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３６．１ｍｇ）、トリエチルアミン（６６．５μＬ）を加えて室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜１：１）で精製し、表題化合物（（１Ｓ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７８ｍｇ）、及び（Ｓ）−（７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（ヒドロキシイミノ）−１−（４−メトキシフェニル）ヘプタ−４−イン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１．８ｍｇ）をそれぞれ無色油状物として得た。
（（１Ｓ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.06 (6H, s), 0.87-0.89 (9H, m), 1.33 (9H, s), 2.58 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.88-3.07 (3H, m), 3.77-3.80 (3H, m), 3.81-3.85 (2H, m), 4.00 (1H, s), 6.81-6.85 (2H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz). 
（Ｓ）−（７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（ヒドロキシイミノ）−１−（４−メトキシフェニル）ヘプタ−４−イン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.08-0.09 (6H, m), 0.89-0.91 (9H, m), 1.40 (9H, s), 2.55 (1H, t, J = 7.0 Hz), 2.70 (1H, t, J = 7.0 Hz), 3.73 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.77 (1H, s), 3.78 (2H, s), 3.82 (1H, t, J = 6.7 Hz), 4.54-5.32 (2H, m), 6.82 (2H, q, J = 4.6 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.31-7.52 (1H, m).
【０６６１】
参考例８７
（Ｓ）−（１−（３−（２−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６６２】
【化１３５】
0006746614.tif 000180
【０６６３】
（（１Ｓ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４．０ｍｇ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に、塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル、１２μＬ）を加えて室温で４時間攪拌した。さらに塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル、１２μＬ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、表題化合物を無色油状物として得た（１６．６ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (9H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.04-3.13 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.88 (1H, s), 5.09 (1H, s), 5.87 (1H, s), 6.80 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.5 Hz). 
【０６６４】
参考例８８
（Ｓ）−（１−（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６６５】
【化１３６】
0006746614.tif 000181
【０６６６】
（Ｓ）−（７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（ヒドロキシイミノ）−１−（４−メトキシフェニル）ヘプタ−４−イン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８８．５ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、塩化金(III)（０．５ｍｇ）を加えて１時間加熱還流した。反応溶液を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜１：２０）で精製し、表題化合物を茶色油状物として得た（３４．８ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.00 (6H, s), 0.85 (9H, s), 1.38 (9H, s), 2.89 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.09 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.75 (3H, s), 3.85 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.94-5.09 (2H, m), 5.80 (1H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０６６７】
参考例８９
（Ｓ）−（１−（５−（２−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６６８】
【化１３７】
0006746614.tif 000182
【０６６９】
（Ｓ）−（１−（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４．８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフロリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．１４６ｍＬ）を加えて室温で１０分間攪拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：２）で精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（１３．６ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (9H, s), 1.78 (1H, s), 2.97 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.09 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.78 (3H, s), 3.91 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.96-5.13 (2H, m), 5.84 (1H, s), 6.80 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０６７０】
参考例９０
（Ｓ）−（１−（４−メトキシフェニル）−３−ブチン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６７１】
【化１３８】
0006746614.tif 000183
【０６７２】
アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル（３．０９ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトルエン（３０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、１ｍｏｌ／Ｌ水素化ジイソブチルアルミニウム−トルエン溶液（２２ｍＬ）を加え、同温度で２時間攪拌した。反応溶液にメタノール（１０ｍＬ）を加え氷冷下で１０分間攪拌した後、反応液を半量になるまで減圧濃縮した。濃縮液にメタノール（３０ｍＬ）を加え、大平−ベストマン試薬（１．９５ｍＬ）および炭酸カリウム（２．７６ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルおよび飽和ロッシェル塩水溶液を加え室温で１時間攪拌した後、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、表題化合物を白色固体として得た（２．１ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 2.27 (1H, s), 2.87 (1H, dd, J = 13.9, 6.7 Hz),2.94 (1H, dd, J = 13.9, 4.8 Hz), 3.80 (3H, s), 4.63 (2H, br s), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０６７３】
参考例９１
（Ｓ）−（２−（４−メトキシフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６７４】
【化１３９】
0006746614.tif 000184
【０６７５】
（Ｓ）−（１−（４−メトキシフェニル）−３−ブチン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ）のメタノール−ジメチルホルムアミド（１：９、０．７３ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（３．４ｍｇ）およびトリメチルシリルアジド（７２．３μＬ）を加え１００℃で１時間攪拌した。氷冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１:１）で精製し、表題化合物を白色固体として得た（９０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 3.02-3.21 (2H, m), 3.77 (3H, s), 5.02-5.16 (2H, m), 6.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, s).
【０６７６】
参考例９２
（Ｓ）−（１−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４０】
0006746614.tif 000185
【０６７７】
（Ｓ）−（２−（４−メトキシフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１０４ｍｇ）および２−ブロモエタノール（５７μＬ）を加え５０℃で３時間攪拌した。氷冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１:１）で精製し、表題化合物を白色固体として得た（１４１ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 2.72 (1H, s), 3.05 (1H, dd, J = 13.3, 7.3 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 13.3, 5.4 Hz), 3.77 (3H, s), 4.03-4.10 (2H, m), 4.51 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.95-5.11 (2H, m), 6.79 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.28 (1H, s).
【０６７８】
参考例９３
（Ｓ）−（１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６７９】
【化１４１】
0006746614.tif 000186
【０６８０】
（Ｓ）−（１−（４−メトキシフェニル）−３−ブチン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ）のメタノール（０．３ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．６ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（６．９ｍｇ）および２−アジドエタノール（１２６ｍｇ）を加え１００℃で２時間マイクロ波を照射した。氷冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（１８７ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (9H, s), 2.14 (1H, s), 3.06 (1H, dd, J = 12.7, 8.5 Hz), 3.18-3.29 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.96-4.04 (2H, m), 4.39 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.96-5.04 (1H, m), 5.29 (1H, br s), 6.77 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.18 (1H, s).
【０６８１】
参考例９４
（Ｓ）−（１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６８２】
【化１４２】
0006746614.tif 000187
【０６８３】
（Ｓ）−（１−（４−メトキシフェニル）−３−ブチン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）溶液にペンタメチルシクロペンタジエニルビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）クロライド（３５ｍｇ）および２−アジドエタノール（１２６ｍｇ）を加え１００℃にて３０分間マイクロ波を照射した。氷冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（１１８ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (9H, s),2.96(1H, dd, J = 13.3, 8.5 Hz),  3.06 (1H, dd, J = 13.3, 6.7 Hz), 3.46 (1H, s), 3.77 (3H, s), 3.90-4.02 (3H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.93 (1H, s), 5.10 (1H, s), 6.80 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1H, s).
【０６８４】
参考例９５
１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサアミド
【０６８５】
【化１４３】
0006746614.tif 000188
【０６８６】
１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）溶液に−２０℃でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 （４９ｍｇ）および２ｍｏｌ/Ｌイソプロピルマグネシウムクロリド−テトラヒドロフラン溶液（０．５ｍＬ）を加え同温で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１:２）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（１０５ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.05 (6H, s), 0.89 (9H, s), 3.38 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.02 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.28 (2H, t, J = 5.1 Hz), 8.05 (1H, s), 8.06 (1H, s).
【０６８７】
参考例９６
１−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エタノン
【０６８８】
【化１４４】
0006746614.tif 000189
【０６８９】
１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサアミド（２．４４ｇ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）溶液に−２０℃にて０．２５ｍｏｌ／Ｌｐ−メトキシベンジルマグネシウムクロリド−テトラヒドロフラン溶液（７８ｍＬ）を加え室温で５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１:２）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（２．９ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.08 (6H, s), 0.82 (9H, s), 3.78 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.95 (2H, s), 4.20 (2H, t, J = 4.8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.92 (2H, s).
【０６９０】
参考例９７
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０６９１】
【化１４５】
0006746614.tif 000190
【０６９２】
１−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エタノン（１．１２ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に室温で（Ｒ）−（＋）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（４００ｍｇ）およびチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（４．０ｍＬ）を加え５時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（９９０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.10 (6H, s), 0.81 (9H, s), 1.28 (9H, s), 3.77 (3H, s), 3.88-3.96 (2H, m), 4.14-4.21 (2H, m), 4.22-4.31 (2H, m), 6.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.82 (2H, s).
【０６９３】
参考例９８
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０６９４】
【化１４６】
0006746614.tif 000191
【０６９５】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に−７８℃で１ｍｏｌ／ＬＬ−セレクトライドのテトラヒドロフラン溶液（１．６７ｍＬ）を加え−７８℃で２時間、氷冷下で２時間、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（２４０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.06 (3H, s), -0.05 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.13 (9H, s), 2.95 (1H, dd, J = 13.4, 7.9 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 13.4, 6.1 Hz), 3.46 (1H, d, J = 3.1 Hz), 3.78 (3H, s), 3.92 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.58-4.65 (1H, m), 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.32 (1H, s), 7.42 (1H, s).
【０６９６】
参考例９９
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−ビニルフェニル）プロピオン酸メチル
【０６９７】
【化１４７】
0006746614.tif 000192
【０６９８】
（Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピオン酸メチル（１．２８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）溶液に、ビニルトリブチルスズ（８７６μＬ）、塩化リチウム（２５４ｍｇ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０５ｍｇ）を加え、９０℃で１６時間攪拌した。放冷後、反応液をセライトろ過した後、酢酸エチルおよび水を加え抽出した。有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、表題化合物を得た（８６２ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 3.04 (1H, dd, J = 13.9, 6.1 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 13.9, 6.1 Hz), 3.72 (3H, s), 4.53-5.63 (1H, m), 4.96 (1H, d, J = 6.7 Hz), 5.22 (1H, J = 10.9 Hz), 5.72 (1H, J = 17.6 Hz), 6.69 (1H, d, J = 17.6, 10.9 Hz), 7.08 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.9 Hz).
【０６９９】
参考例１００
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）プロピオン酸メチル
【０７００】
【化１４８】
0006746614.tif 000193
【０７０１】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−ビニルフェニル）プロピオン酸メチル（８６２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．７ｍＬ）溶液に、氷冷下、ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（０．９ｍｏｌ／Ｌ、１．０５ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液にホウ酸ナトリウム四水和物（４３４ｍｇ）水溶液（２３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加えて抽出した。有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（６５３ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 13.9, 6.1 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 13.9, 6.1 Hz), 3.73 (3H, s), 3.86 (2H, q, J = 6.7 Hz), 4.58 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz).
【０７０２】
参考例１０１
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）プロピオン酸
【０７０３】
【化１４９】
0006746614.tif 000194
【０７０４】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）プロピオン酸メチル（６５３ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（５３ｍｇ）水溶液（２ｍＬ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ/Ｌ塩酸を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出し、水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、表題化合物を無色アモルファスとして得た（６２０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 14.2, 5.4 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 14.2, 5.4 Hz), 3.86 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.58 (1H, d, J = 6.1 Hz), 4.96 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.9 Hz).
【０７０５】
参考例１０２
（Ｓ）−４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−シアノエチル｝フェネチル ２，２，２−トリフルオロアセテート
【０７０６】
【化１５０】
0006746614.tif 000195
【０７０７】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）プロピオン酸（６２０ｍｇ）を出発物質とし、参考例６−１、続く参考例７−１と同様の方法で実施し、表題化合物を白色固体として得た（２３７ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 2.99-3.14 (4H, m), 4.54 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.76 (1H, br s), 4.81 (1H, br s), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０７０８】
参考例１０３
（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−ブロモ−３−（４−メトキシフェニル）ブタノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−ブロモ−３−（４−メトキシフェニル）ブタノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
【０７０９】
【化１５１】
0006746614.tif 000196
【０７１０】
３−（３−（４−メトキシフェニル）ブタノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１．５５ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、−７８℃でジイソプロピルエチルアミン（９５２μＬ）およびジブチルボリルトリフルオロメタンスルホナート（ｎＢｕ２ＢＯＴｆ）（１．０Ｍジクロロメタン溶液、４．７８ｍＬ）を加え、２０分間攪拌した後に室温で１時間攪拌し、淡黄色溶液を調製した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７９ｇ）のジクロロメタン（１６．７ｍＬ）溶液に、−７８℃で先に調整した溶液を加え、同温で１時間攪拌し、０℃で１時間攪拌した。反応溶液に１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９２：８〜６０：４０）で精製し、（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−ブロモ−３−（４−メトキシフェニル）ブタノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（８２２ｍｇ）、（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−ブロモ−３−（４−メトキシフェニル）ブタノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（８５４ｍｇ）を、それぞれ淡黄色アモルファスとして得た。
（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−ブロモ−３−（４−メトキシフェニル）ブタノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.35-3.42 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.14 (1H, dd, J = 4.2, 9.1 Hz), 4.43 (1H, t, J = 8.5 Hz), 5.14 (1H, dd, J = 4.2, 9.1 Hz), 6.00 (1H, d, J = 10.9 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.26-7.40 (5H, m).
（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−ブロモ−３−（４−メトキシフェニル）ブタノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.36-3.45 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.28 (1H, dd, J = 4.8, 9.1 Hz), 4.73 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.49 (1H, dd, J = 4.8, 8.5 Hz), 5.91 (1H, d, J = 10.3 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.35-7.40 (5H, m).
【０７１１】
参考例１０４−１
（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（４−メトキシフェニル）ブタノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
【０７１２】
【化１５２】
0006746614.tif 000197
【０７１３】
（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−ブロモ−３−（４−メトキシフェニル）ブタノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（８０７ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１９．３ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（３７６ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９２：８〜６０：４０）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（６５７ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.16-3.23 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.45 (1H, dd, J = 3.6, 9.1 Hz), 4.78 (1H, t, J = 9.1 Hz), 5.23 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.51 (1H, dd, J = 3.6, 9.1 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.35-7.44(5H, m).
【０７１４】
参考例１０４−２
対応する出発物質を用い、参考例１０４−１と同様な方法を実施し、参考例１０４−２を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表４５に示した。
【０７１５】
【表４５】
0006746614.tif 000198
【０７１６】
参考例１０５−１
（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−１−（（Ｒ）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−イル）ブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７１７】
【化１５３】
0006746614.tif 000199
【０７１８】
（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（４−メトキシフェニル）ブタノイル）−４−フェニルオキサゾキジン−２−オン（６４９ｍｇ）の酢酸エチル（１７．１ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５５８ｍｇ）と１０％パラジウム−炭素（１９５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で８時間攪拌した。不溶物をセライトパッドでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜６０：４０）で精製し、表題化合物を無色アモルファスとして得た（６３２ｍｇ）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36-1.39 (12H, m), 3.18-3.20 (1H, m), 3.71 (3H, m), 4.53 (1H, dd, J = 3.0, 9.1 Hz), 4.59 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.78 (1H, t, J = 9.1 Hz), 5.47 (1H, dd, J = 3.0, 8.5 Hz), 5.54 (1H, dd, J = 3.0, 9.7 Hz), 6.46 (4H, m), 7.44-7.47 (5H, m).
【０７１９】
参考例１０５−２
対応する出発物質を用い、参考例１−１と同様な方法を実施し、参考例１０５−２を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表４６に示した。
【０７２０】
【表４６】
0006746614.tif 000200
【０７２１】
参考例１０６−１
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）酪酸
【０７２２】
【化１５４】
0006746614.tif 000201
【０７２３】
（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−１−（（Ｒ）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−イル）ブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２６ｍｇ）のテトラヒドロフラン−水（３：１、１９．７ｍＬ）溶液に、０℃で３０％過酸化水素水溶液（７８１μＬ）を滴下した。１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２．７６ｍＬ）を加え、０℃で１時間攪拌した後、室温に昇温した。亜硫酸水素ナトリウム（８６９ｍｇ）の水溶液（５．３ｍＬ）を加え、反応液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで洗浄した後、０．３Ｍ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、表題化合物を無色油状物として得た（３５０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.41 (9H, s), 3.36-3.42 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.43-4.76 (1H, m), 4.73-4.76 (1H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０７２４】
参考例１０６−２
対応する出発物質を用い、参考例１０６−１と同様な方法を実施し、参考例１０６−２を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表４７に示した。
【０７２５】
【表４７】
0006746614.tif 000202
【０７２６】
参考例１０７
（Ｓ）−（１−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７２７】
【化１５５】
0006746614.tif 000203
【０７２８】
（Ｓ）−（１−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(５００ｍｇ)の 塩化メチレン溶液 （４．２ｍL)に室温でトリエチルオキソニウムヘキサフルオロホスフェート（４６０ｍｇ）を加え、室温で２３時間加熱した。反応溶液に飽和炭酸カリウムを加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過してろ液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（４．２ｍL）を溶解させ、塩化アンモニウム（３５８ｍｇ）およびアンモニア／メタノール溶液（７．０ｍｏｌ／Ｌ、１．０ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。不溶物を除き、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル１００％〜酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製し、（Ｓ）−（１−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−イミノプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色アモルファスとして得た（３１０ｍｇ）。
（Ｓ）−（１−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−イミノプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル (４５０ｍｇ)の エタノール溶液 (２．９ｍL)に、室温でエチル ５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンタ−２−イノエート（２６０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍL）を加え、マイクロウェーブ中で１２５℃で２０分間加熱した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１)：で精製し、表題化合物を無色固体として得た（９９．０ｍｇ)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.04 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.39 (9H, s), 2.72 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.98-3.12 (1H, m), 3.16-3.28 (1H, m), 3.90 (2H, t, J = 6.7 Hz ), 4.70-4.88 (1H, m), 5.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.22 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.22-7.27 (3H, m).
【０７２９】
参考例１０８
（Ｓ）−（２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７３０】
【化１５６】
0006746614.tif 000204
【０７３１】
（Ｓ）−（１−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１０２ｍｇ)の テトラヒドロフラン溶液 （０．２５ｍL)に酢酸（１．０ｍL）および水（０．２５ｍL）を加え、室温で３０分撹拌した。その後、５０℃で５２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチル１００％) で精製し、表題化合物を無色固体として得た（５７．０ｍｇ)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.39 (9H, s), 2.77 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.98-3.10 (1H, m), 3.16-3.26 (1H, m), 3.90 (2H, q, J = 5.7 Hz), 4.76-4.84 (1H, m), 5.20-5.40 (1H, m), 6.20 (1H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.5 Hz),7.22-7.27 (2H, m). 
【０７３２】
参考例１０９−１
（Ｓ）−２−（５−（１−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸エチル
【０７３３】
【化１５７】
0006746614.tif 000205
【０７３４】
(Ｓ)−２-(５-(１-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(4-メトキシフェニル)エチル)-２Ｈ-テトラゾール-２-イル)酢酸エチル（４５４ ｍｇ） のジオキサン (１．２０ｍＬ) 溶液に塩化水素（２．８ｍＬ，４ｍｏｌ／Ｌ ジオキサン溶液) を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮することで、(Ｓ)−２−（５−（１−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸エチル塩酸塩を黄色油状物質として得た (３８３ｍｇ) 。   (Ｓ)−２−（５−（１−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸エチル塩酸塩（３４２ｍｇ）の酢酸エチル（４．００ｍＬ） 溶液に飽和重層水（１．７０ｍＬ）とｐ−クロロフェニルイソシアネート（１７２ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液にｐ−クロロフェニルイソシアネート（３４．２ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：５）で精製し、粗生成物を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄することで、無色固体として表題化合物を得た。（３７７ｍｇ）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.05-3.16 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.18 (2H, dd, J = 6.7, 14.1 Hz), 5.31 (1H, dd, J = 7.3, 15.3 Hz), 5.78 (2H, s), 6.78 (3H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.74 (1H, s).
【０７３５】
参考例１０９−２〜１０９−４０
対応する出発物質を用い、参考例１０９−１と同様な方法を実施し、参考例１０９−２〜１０９−４０を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表４８〜表５７に示した。
【０７３６】
【表４８】
0006746614.tif 000206
【０７３７】
【表４９】
0006746614.tif 000207
【０７３８】
【表５０】
0006746614.tif 000208
【０７３９】
【表５１】
0006746614.tif 000209
【０７４０】
【表５２】
0006746614.tif 000210
【０７４１】
【表５３】
0006746614.tif 000211
【０７４２】
【表５４】
0006746614.tif 000212
【０７４３】
【表５５】
0006746614.tif 000213
【０７４４】
【表５６】
0006746614.tif 000214
【０７４５】
【表５７】
0006746614.tif 000215
【０７４６】
参考例１１０
（Ｓ，Ｚ）−４−（３−アミノ−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−３−（（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ）プロピル）フェニル トリフルオロメタンスルホネート
【０７４７】
【化１５８】
0006746614.tif 000216
【０７４８】
（Ｓ，Ｚ）−エチル ２−（（（１−アミノ−２−[３−（４−クロロフェニル）ウレイド]−３−（４−{[（トリフルオロメチル）スルホニル]オキシ}フェニル）プロピリデン）アミノ）オキシ）アセテート（５８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４．１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素リチウムの（３Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．７１ｍＬ）を加え、同温度で２時間攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲクカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、表題化合物を得た（３５０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.91 (1H, dd, J = 14.1, 8.0 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 14.1, 5.4 Hz), 3.48 (2H, q, J = 5.4 Hz), 3.75 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.43-4.49 (2H, m), 5.87 (2H, brs), 6.28 (1H, J = 8.5 Hz), 7.22-7.24 (2H, m), 7.34-7.40 (6H, m), 8.79 (1H, brs).
【０７４９】
実施例１−１
（−）−（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛１−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝ウレア
【０７５０】
【化１５９】
0006746614.tif 000217
【０７５１】
（Ｓ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．３１ｇ） の１，４−ジオキサン（２６．０ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン（６４．０ ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。その後、反応溶液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。
得られた粗生成物の酢酸エチル（８５．３ｍＬ）懸濁液に飽和重曹水（４０．０ｍＬ）、４−クロロフェニルイソシアネート（４．０６ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。その後、酢酸エチル（１００ｍＬ） 、水（５０ｍＬ）を加えて有機層を分層した。有機層を飽和食塩水（９０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル：ヘキサン＝１：１（９０ｍＬ）でトリチュレートして表題化合物を白色固体として得た（１０．２ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.01-3.15 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.86 (2H, m), 4.65 (2H, m), 5.03 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.29 (1H, m), 6.76-6.82 (3H, m), 7.01 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.36 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.73 (1H, s).
ESIMS (+) 417 [M+H]+.
[α]D26 -19 (c 0.34, EtOH).
【０７５２】
実施例１−２〜１−７９
対応する出発物質および反応剤を用い、実施例１−１と同様な方法を実施し、実施例１−２〜１−７８を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表５８〜表７８に示した。
【０７５３】
【表５８】
0006746614.tif 000218
【０７５４】
【表５９】
0006746614.tif 000219
【０７５５】
【表６０】
0006746614.tif 000220
【０７５６】
【表６１】
0006746614.tif 000221
【０７５７】
【表６２】
0006746614.tif 000222
【０７５８】
【表６３】
0006746614.tif 000223
【０７５９】
【表６４】
0006746614.tif 000224
【０７６０】
【表６５】
0006746614.tif 000225
【０７６１】
【表６６】
0006746614.tif 000226
【０７６２】
【表６７】
0006746614.tif 000227
【０７６３】
【表６８】
0006746614.tif 000228
【０７６４】
【表６９】
0006746614.tif 000229
【０７６５】
【表７０】
0006746614.tif 000230
【０７６６】
【表７１】
0006746614.tif 000231
【０７６７】
【表７２】
0006746614.tif 000232
【０７６８】
【表７３】
0006746614.tif 000233
【０７６９】
【表７４】
0006746614.tif 000234
【０７７０】
【表７５】
0006746614.tif 000235
【０７７１】
【表７６】
0006746614.tif 000236
【０７７２】
【表７７】
0006746614.tif 000237
【０７７３】
【表７８】
0006746614.tif 000238
【０７７４】
実施例２−１
１−（４−エチニルフェニル）−３−（１−（５−ヒドロキシ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
【０７７５】
【化１６０】
0006746614.tif 000239
【０７７６】
４−エチニルアニリン（４３．１ｍｇ）のジメチルスルホキシド溶液（１．０ｍＬ）にカルボジイミダゾール（６５．５ｍｇ）を加え、常温で４時間撹拌した。原料の消失を確認した後、反応溶液に３−［１−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）エチル］１，２，４−オキサジアゾール−５−オール塩酸塩（１００ｍｇ）のジメチルスルホキシド溶液（１．０ｍＬ）を加え、常温で３時間撹拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えｐＨ＝３とし室温で５分撹拌した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１５ｍＬ）、飽和食塩水（１５ｍＬ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物を白色固体として得た（３０．２ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.97 (1H, dd, J = 13.6, 8.2 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 13.6, 5.4 Hz), 3.70 (3H, s), 3.99 (1H, s), 4.86 (1H, q, J = 7.3 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 (2H, q, J = 8.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.86 (1H, bs), 12.5 (1H, bs).
ESIMS (+) 379 [M+H]+.
【０７７７】
実施例２−２〜２−１０
対応する出発物質および反応剤を用い、実施例２−１と同様な方法を実施し、実施例２−２〜２−１０を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表７９〜表８１に示した。
【０７７８】
【表７９】
0006746614.tif 000240
【０７７９】
【表８０】
0006746614.tif 000241
【０７８０】
【表８１】
0006746614.tif 000242
【０７８１】
実施例３
1-（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）ウレア
【０７８２】
【化１６１】
0006746614.tif 000243
【０７８３】
１−（４−クロロフェニル）−３−［１−シアノ−２−（４−メトキシフェニル）エチル］ウレア（１００ｍｇ）のエタノール溶液（０．１５ｍＬ）にホルモヒドラジド（３６，４μＬ）及びナトリウムエトキシド（０．６０ｍｏｌ／Ｌエタノール溶液、０．１５ｍＬ）を加え、常温で２時間撹拌した後、１４０℃で１．５時間撹拌した。反応溶液を常温まで冷却し、水を加え、クロロホルム：メタノール＝１０：１で抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ去した。減圧下、溶媒を留去した後、析出した固体を酢酸エチルにて洗浄し、表題化合物を淡黄色固体として得た（５７．１ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.96-3.10 (2H ,m), 3.67 (3H, s), 4.82-4.88 (1H, m), 5.07 (1H, q, J = 7.3 Hz), 6.57 (1H, brs), 6.77 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.95 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.24 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.36 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.73 (1H, s), 13.77 (1H, s).
ESIMS (+) 372 [M+H]+.
【０７８４】
実施例４
２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパンイミドアミド
【０７８５】
【化１６２】
0006746614.tif 000244
【０７８６】
１−（４−クロロフェニル）−３−［１−シアノ−２−（４−メトキシフェニル）エチル］ウレア（３００ｍｇ）のエタノール溶液（４．５ｍＬ）に塩化ヒドロキシルアンモニウム（１２６ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．２５ｍＬ）を加え、加熱還流下、８．５時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ去した。減圧下、溶媒を留去した後、析出した固体をヘキサン：酢酸エチル＝１：１で洗浄し、表題化合物を無色固体として得た（２５２ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (1H ,dd, J = 13.9, 7.9 Hz), 2.97 (1H ,dd, J = 13.9, 6.1 Hz), 3.69 (3H, s), 4.33-4.42 (1H, m), 5.50 (2H, s), 6.19 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.77 (1H, s), 8.94 (1H, s).
ESIMS (+) 363 [M+H]+.
【０７８７】
実施例５
1-（４−クロロフェニル）−３−（１−（５−ヒドロキシ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
【０７８８】
【化１６３】
0006746614.tif 000245
【０７８９】
２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパンイミドアミド（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１．４ｍＬ）にピリジン（０．０３ｍＬ）を氷冷下で加えた後、クロロギ酸エチル（０．０３ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ去した。減圧下に、溶媒を留去した後、淡黄色液体を得た。
得られた淡黄色液体のキシレン溶液（１．４ｍＬ）に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０４ｍＬ）を加え、８０℃で３０分間撹拌した。反応溶液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ去した。減圧下、溶媒を留去し、析出した固体をジイソプロピルエーテルで洗浄した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た（２１．０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.95 (1H ,dd, J = 13.9, 7.9 Hz), 3.05 (1H ,dd, J = 13.9, 6.1 Hz), 3.70 (3H, s), 4.83 (1H, q, J = 7.3 Hz), 6.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.37 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.78 (1H, s), 12.45 (1H, brs).
ESIMS (+) 389 [M+H]+.
【０７９０】
実施例６
１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１−（５−メチル−１、２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）ウレア
【０７９１】
【化１６４】
0006746614.tif 000246
【０７９２】
２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパンイミドアミド（１００ｍｇ）のエタノール溶液（４．５ｍＬ）に酢酸エチル（０．１１ｍＬ）及びナトリウムエトキシド（１８８ｍｇ）のエタノール溶液（１．０ｍＬ）を加え、加熱還流下で２時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去した後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ去した。減圧下、溶媒を留去した後、析出した固体をヘキサン：酢酸エチル＝１：１で洗浄し、表題化合物を淡黄色固体として得た（４７．０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (3H, s), 2.96-3.08 (2H ,m), 3.69 (3H, s), 5.09 (1H, dd, J = 15.7, 7.3 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.35 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.71 (1H, s).
ESIMS (+) 387 [M+H]+.
【０７９３】
実施例７
1-（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）ウレア
【０７９４】
【化１６５】
0006746614.tif 000247
【０７９５】
１−［（２−カルバモイルヒドラジニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１００ｍｇ）を２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．１４ｍＬ）中で加熱還流下２０分間撹拌した。その後、反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ＝３とし、析出した固体をろ取することで粗生成物を得た（６６．６ｍｇ）。粗生成物（６６．６ｍｇ）の酢酸エチル溶液（２ｍＬ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル（２９５μＬ）を加え、室温で１日間撹拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルでトリチュレートして白色固体（４５．０ｍｇ）を得た。得られた固体（４０．０ｍｇ）をメタノール（４２０μＬ）−トリエチルアミン（４１．２μＬ）に溶解させ、氷冷下にて４−クロロフェニルイソシアネート（２３．４ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。その後、反応溶液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ＝２とし、酢酸エチル（２ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（２ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物を白色固体として得た（５．７ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.89 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.69 (3H, s), 4.74 (1H, m), 6.76-6.86 (3H, m), 7.05 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.23 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.37 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.98 (1H, s), 11.14 (1H, s), 11.48 (1H, br s).
ESIMS (+) 388 [M+H]+.
【０７９６】
実施例８
（Ｓ）−１−［１−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）ウレア
【０７９７】
【化１６６】
0006746614.tif 000248
【０７９８】
（Ｓ）−２−［１−（５−アミノ−１，３，４−チアジアソール−２−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン（２４０ｍｇ）のエタノール（２．１ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（４６．８μＬ）を加え、加熱還流下にて３０分間撹拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル（６ｍＬ）を加えて析出物をろ去した。ろ液を減圧濃縮して、粗生成物（１６９ｍｇ）を得た。
得られた粗生成物（５８．９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７３０μＬ）溶液に４−クロロフェニルイソシアネート（３１．７ｍｇ）を加え、室温にて４．５時間撹拌した。その後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１)で精製し、表題化合物を白色固体として得た（５６．８ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.04 (1H, dd, J = 13.9, 7.9 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 13.9, 6.1 Hz), 3.70 (3H, s), 5.09 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.83 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.05 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.69 (1H, br s).
ESIMS (+) 404 [M+H]+.
【０７９９】
実施例９−１
５−(１−(３−(４−クロロフェニル）ウレイド)−２−(４−メトキシフェニル）エチル)-１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボン酸
【０８００】
【化１６７】
0006746614.tif 000249
【０８０１】
５−｛１−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル（１２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２７０μＬ） −メタノール（２７０μＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２７０μＬ）を加え、室温にて５時間撹拌した。その後、反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ＝２とし、酢酸エチル（２ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水（２ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣を酢酸エチル：ヘキサン＝１：４でトリチュレートして表題化合物を白色固体としてを得た（７８．１ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.89 (1H, dd, J = 13.9, 3.6 Hz), 3.07 (1H, m), 3.73 (3H, s), 5.06 (1H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (1H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.03 (1H, s), 10.80 (1H, br s).
ESIMS (-) 415 [M-H]-.
【０８０２】
実施例９−２〜９−７    
対応する出発物質を用い、実施例９−１と同様な方法を実施し、実施例９−２〜９−７を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表８２および表８３に示した。
【０８０３】
【表８２】
0006746614.tif 000250
【０８０４】
【表８３】
0006746614.tif 000251
【０８０５】
実施例１０−１
(−)−(Ｓ)−５−（２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−３−（４−メトキシフェニル）プロピル）オキサゾール−４−カルボン酸
【０８０６】
【化１６８】
0006746614.tif 000252
【０８０７】
（Ｓ）−５−（２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−３−（４−メトキシフェニル）プロピル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル（８０ｍｇ）のメタノール（０．８７ｍＬ）溶液を氷冷し、水酸化リチウム（５．０ｍｇ）の水溶液（０．８７ｍＬ）を加え、室温にて２１時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．４ｍＬ）を加え、析出固体をろ取し、表題化合物を白色固体として得た（５９ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.71 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.16 (3H, ddd, J = 28.0, 14.7, 6.5 Hz), 3.70 (3H, s), 4.20 (1H, q, J = 6.9 Hz), 6.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.20 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.29 (1H, s), 8.49 (1H, s).
ESIMS (+) 430 [M+H]+.
[α]D25 -19.80 °(c 0.347, DMSO)
【０８０８】
実施例１０−２
対応する出発物質を用い、実施例１０−１と同様な方法を実施し、実施例１０−２を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表８４に示した。
【０８０９】
【表８４】
0006746614.tif 000253
【０８１０】
実施例１１−１
１−（４−クロロフェニル）−３−(１−(５−(ヒドロキシメチル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ウレア
【０８１１】
【化１６９】
0006746614.tif 000254
【０８１２】
５−｛１−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル（１２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５４０μＬ） −メタノール（５４０μＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３３．３ｍｇ）を氷冷下で加え、同温で２．５時間撹拌した。その後、氷冷下で反応溶液に水（１ｍＬ）、飽和クエン酸水溶液（１３０μＬ） 、酢酸エチル（１ｍＬ）を加えて撹拌した後、析出した固体をろ取し、表題化合物を白色固体として得た（９０．５ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.08 (1H, m), 3.16 (1H, m), 3.70 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.22 (1H, br q, J = 7.5 Hz), 5.87 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.92 (1H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.37 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.80 (1H, br s).
ESIMS (+) 403 [M+H]+.
【０８１３】
実施例１１−２〜１１−９
対応する出発物質を用い、実施例１１−１と同様な方法を実施し、実施例１１−２〜１１−９を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表８５および表８６に示した。
【０８１４】
【表８５】
0006746614.tif 000255
【０８１５】
【表８６】
0006746614.tif 000256
【０８１６】
実施例１２
５−(１−(３−(４−クロロフェニル）ウレイド)−２−(４−メトキシフェニル）エチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
【０８１７】
【化１７０】
0006746614.tif 000257
【０８１８】
５−｛１−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル（５０．０ｍｇ）のメタノール（２００μＬ）溶液に７ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール（５００μＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。その後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た（４３．９ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.89 (1H, dd, J = 13.9, 3.6 Hz), 3.07 (1H, m), 3.73 (3H, s), 5.11 (1H, t, J = 3.6 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.39 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.59 (1H, m), 7.84 (1H, br s), 8.03 (1H, s), 10.77 (1H, br s).
ESIMS (+) 416 [M+H]+.
【０８１９】
実施例１３
５−(１−(３−(４−クロロフェニル）ウレイド)−２−(４−メトキシフェニル）エチル)−Ｎ−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
【０８２０】
【化１７１】
0006746614.tif 000258
【０８２１】
５−｛１−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル（１９．２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１１２μＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌメチルアミン−テトラヒドロフラン（２５０μＬ）を加え、室温で１７時間撹拌した。その後、反応懸濁液をろ取し、テトラヒドロフランでろ取物を洗浄することで、表題化合物を白色固体として得た（８．７ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.69 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.82 (1H, m), 3.04 (1H, m), 3.71 (3H, s), 5.13 (1H, m), 6.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.26 (1H, s), 8.73 (1H, m), 11.12 (1H, br s).
ESIMS (+) 430 [M+H]+.
【０８２２】
実施例１４−１
（＋）−（Ｓ）−２−（５−｛１−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセトアミド
【０８２３】
【化１７２】
0006746614.tif 000259
【０８２４】
（Ｓ）−２−（５−｛１−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸（１００ｍｇ）のジクロロメタン（１．００ｍＬ）とＤＭＦ（１．００ｍＬ）の混合溶液に氷冷下で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３９．９ｍｇ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５０．３ｍｇ）を加え、室温に昇温し、１時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で２５％アンモニア水溶液（８０．０μＬ）を加え、室温に昇温し、１日撹拌した。反応混合物に氷冷下で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４．９ｍｇ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４４．７ｍｇ）を加え、室温に昇温し、１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、表題化合物を無色固体として得た（１９．５ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.02-3.12 (2H, m), 3.68 (3H, s), 5.29 (1H, dd, J = 15.8, 8.6 Hz), 5.37 (2H, s), 6.76-6. 80 (3H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.72 (1H, s).
ESIMS (+) 430 [M+H]+.
[α]D26 +14 (c 0.092, DMSO). 
【０８２５】
実施例１４−２〜１４−６
対応する出発物質および反応剤を用い、実施例１４−１と同様な方法を実施し、実施例１４−２〜１４−６を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表８７および表８８に示した。
【０８２６】
【表８７】
0006746614.tif 000260
【０８２７】
【表８８】
0006746614.tif 000261
【０８２８】
実施例１５−１
（−）−（Ｓ）−１−｛１−［２−（２−アミノエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝−３−（４−クロロフェニル）ウレア
【０８２９】
【化１７３】
0006746614.tif 000262
【０８３０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （２−（５−（１−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル）カーバメート（５１３ｍｇ）を１，４−ジオキサン（０．９９ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（１．９９ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、塩酸塩を白色固体物質として得た（５３５ｍｇ）。
得られた塩酸塩（３４６ｍｇ）をエタノール（７．７ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水酸化ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、１．５３ｍＬ）を加えた。溶媒を留去し、白色固体を水、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (2H, s), 3.00 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.04-3.13 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.55 (2H, t, J = 6.1 Hz), 5.28 (1H, q, J = 7.5 Hz), 6.78 (3H, d, J = 9.2 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (2H, d, J = 6.7 Hz), 8.74 (1H, s).
ESIMS (+) 416 [M+H]+.
[α]D28 -17.7 °(c 0.348, EtOH)
【０８３１】
実施例１５−２
対応する出発物質を用い、実施例１５−１と同様な方法を実施し、実施例１５−２を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表８９に示した。
【０８３２】
【表８９】
0006746614.tif 000263
【０８３３】
実施例１６
（−）−（Ｓ）−Ｎ−（２−（５−（１−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル）アセトアミド
【０８３４】
【化１７４】
0006746614.tif 000264
【０８３５】
（Ｓ）−１−｛１−［２−（２−アミノエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝−３−（４−クロロフェニル）ウレア塩酸塩（１００ｍｇ）をピリジン（０．４４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、無水酢酸（０．２２ｍＬ）を加え、同温度で１時間攪拌した。反応溶液に氷、希塩酸 （１％）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ去した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物を白色固体物質として得た（７９．１ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.90 (3H, s), 3.22 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.37-3.77 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.66 (2H, t, J = 5.4 Hz), 5.49-5.55 (2H, m), 5.80 (1H. brs), 6.69 (1H, brs), 6.76 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (4H d, J = 8.5 Hz).
ESIMS (+) 458 [M+H]+.
[α]D28 -30.1 (c 0.345, EtOH)
【０８３６】
実施例１７
（−）−（Ｓ）−Ｎ−（２−（５−（１−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル）メタンスルホンアミド
【０８３７】
【化１７５】
0006746614.tif 000265
【０８３８】
（Ｓ）−１−｛１−［２−（２−アミノエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝−３−（４−クロロフェニル）ウレア塩酸塩（２００ｍｇ）をジクロロメタン（２．２１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ）、塩化メタンスルホニル（０．０３４ｍＬ）を加え、同温度で２時間攪拌した。反応溶液に氷を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、表題化合物を白色固体物質として得た（８１．５ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.85 (3H, s), 3.02-3.13 (2H, m), 3.50 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.68 (3H, s), 4.72 (2H, t, J = 6.1 Hz), 5.29 (1H, q, J = 7.5 Hz), 6.77 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.31 (1H, s), 7.36 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.72 (1H, s).
ESIMS (+) 494 [M+H]+.
[α]D29 -17.7 (c 0.350, EtOH)
【０８３９】
実施例１８−１
（−）−（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−クロロフェニル）−１−（５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチルウレア
【０８４０】
【化１７６】
0006746614.tif 000266
【０８４１】
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−クロロフェニル）−１−（５−トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）ウレア（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）溶液にヒドロキシエチルアミン（８０．０μＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝１：９）で精製し、表題化合物を無色固体として得た（１３４ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.98-3.08 (2H, m), 3.27-3.31 (2H, m), 3.49-3.53 (2H, m), 4.80 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.92 (1H, dd, J = 16.5, 7.4 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.30-7.37 (4H, m), 8.34 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.68 (1H, s).
ESIMS (+) 436 [M+H]+.
[α]D25 -64 (c 0.137, DMSO).
【０８４２】
実施例１８−２〜１８−１８
対応する出発物質および反応剤を用い、実施例１８−１と同様な方法を実施し、実施例１８−２〜１８−１８を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表９０〜表９４に示した。
【０８４３】
【表９０】
0006746614.tif 000267
【０８４４】
【表９１】
0006746614.tif 000268
【０８４５】
【表９２】
0006746614.tif 000269
【０８４６】
【表９３】
0006746614.tif 000270
【０８４７】
【表９４】
0006746614.tif 000271
【０８４８】
実施例１９−１
（＋）−（Ｓ，Ｚ）−２−[３−（４−クロロフェニル）ウレイド]−３−（４−エチルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンイミダミド
【化１７７】
0006746614.tif 000272
【０８４９】
（Ｓ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、（Ｓ，Ｚ）−{１−アミノ−３−（４−エチルフェニル）−１−[（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ]プロパン−２−イル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを利用して実施例１−１と同様の方法を実施して、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.54 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 14.0, 8.0 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 14.0, 6.7 Hz), 3.49 (2H, q, J = 5.4 Hz), 3.75 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.37-4.42 (1H, m), 4.45 (1H, t , J = 5.8 Hz), 5.81 (2H, brs), 6.25 (1H, brd, J = 7.9 Hz), 7.07-7.11 (4H, m), 7.21-7.25 (2H, m), 7.34-7.37 (2H, m), 8.80 (1H, brs).
ESIMS (+) 405 [M+H]+
[α]D26 +9.48 (c 0.349, DMSO)
【０８５０】
実施例１９−２〜１９−１１
対応する出発物質および反応剤を用い、実施例１９−１と同様な方法を実施し、実施例１９−２〜１９−１１を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表９５〜表９７に示した。
【０８５１】
【表９５】
0006746614.tif 000273
【０８５２】
【表９６】
0006746614.tif 000274
【０８５３】
【表９７】
0006746614.tif 000275
【０８５４】
実施例２０
（Ｓ，Ｚ）−２−[３−（４−クロロフェニル）ウレイド]−Ｎ’−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−[４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル]プロパンイミダミド（分画１）
（＋）−（Ｓ，Ｚ）−２−[３−（４−クロロフェニル）ウレイド]−Ｎ’−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−[４−（プロペン−２−イル）フェニル]プロパンイミダミド（分画２）
【０８５５】
【化１７８】
0006746614.tif 000276
【０８５６】
（Ｓ，Ｚ）−{１−アミノ−１−[（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ]−３−[４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル]プロパン−２−イル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル (１２８ｍg) の１，４−ジオキサン溶液（０．３４ｍＬ）に、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（０．６７ｍＬ）を加え、反応液とした。反応液を室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて水層のｐＨを９とした後、酢酸エチル（５ｍＬ）を加えた．２層の反応溶液に，４−クロロフェニルイソシアネート（４６ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ ３：１ 〜 酢酸エチル 〜酢酸エチル：メタノール ＝５０：１）で精製することで、表題化合物（Ｓ，Ｚ）−２−[３−（４−クロロフェニル）ウレイド]−Ｎ’−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−[４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル]プロパンイミダミド（２３ｍｇ）を分画１として、（＋）−（Ｓ，Ｚ）−２−[３−（４−クロロフェニル）ウレイド]−Ｎ’−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−[４−（プロペン−２−イル）フェニル]プロパンイミダミド（５０ｍｇ）を分画２としてそれぞれ白色固体として得た。
分画１：
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.37 (6H, s), 2.83 (1H, dd, J = 14.1, 8.0 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 14.1, 6.1 Hz), 3.48 (2H, q, J = 5.4 Hz), 3.76 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.38-4.46 (2H, m), 4.89 (1H, s), 5.82 (2H, brs), 6.23 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J =9.1 Hz), 7.32-7.37 (4H, m), 8.77 (1H, brs).
ESIMS (+) 435 [M+H]+
分画２：
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.96 (3H, s), 2.84 (1H, dd, J = 13.4, 8.0 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 12.9, 4.9 Hz), 3.46-3.50 (2H, m), 3.75 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.41-4.45 (2H, m), 5.02 (1H, s), 5.35 (1H, s), 5.82 (2H, brs), 6.21 (1H, brd, J = 8.5 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.75 (1H, brs).
ESIMS (+) 417 [M+H]+
[α]D24.8 +14.48 (c 0.302, DMSO)
【０８５７】
実施例２１
（Ｓ，Ｚ）−２−[３−（４−クロロフェニル）ウレイド]−Ｎ’−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−[４−（メチルスルホニル）フェニル]プロパンイミダミド
【０８５８】
【化１７９】
0006746614.tif 000277
【０８５９】
（Ｓ，Ｚ）−２−[３−（４−クロロフェニル）ウレイド]−Ｎ’−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−[４−（メチルチオ）フェニル]プロパンイミダミド（１２１ｍｇ）のジクロロメタン溶液（６ｍＬ）に、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（１１４ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン−メタノール混合液で抽出し、水、および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル＝１：２）で精製し、表題化合物を白色固体として得た（３１ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (1H, s), 2.98 (1H, dd, J = 13.1, 7.3 Hz), 3.16 (3H, s), 3.46 (2H, d, J = 5.5 Hz) , 3.75 (2H, q, J = 5.5 Hz), 4.45 (1H, t, J = 5.5Hz), 4.50 (1H, q, J = 7.3 Hz), 5.89 (2H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.80 (1H, s).
ESIMS (+) 455 [M+H]+
【０８６０】
実施例２２−１
（＋）−（Ｓ，Ｚ）−２−[３−（４−クロロフェニル）ウレイド]−Ｎ’−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンイミダミド
【０８６１】
【化１８０】
0006746614.tif 000278
【０８６２】
（Ｓ，Ｚ）−エチル ２−（（{１−アミノ−２−[３−（４−クロロフェニル）ウレイド]−３−（４−メトキシフェニル）プロピリデン}アミノ）オキシ）アセテート（３２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、氷冷下で水素化ホウ素リチウム（０．７２ｍＬ，３ｍｏｌ／Ｌ テトラヒドロフラン溶液）を加え、反応液とした。反応液を同温で２時間撹拌した後、メタノール（０．５ｍＬ）を加えて３０分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として得た（２３５ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 2.78 (1H, dd, J = 13.8, 7.1 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 13.8, 5.8 Hz), 3.49 (2H, q, J = 5.3 Hz), 3.69 (3H, s), 3.76 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.46 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.50 (1H, q, J = 7.3 Hz), 5.81 (2H, brs), 6.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.76 (1H, s).
ESIMS (+) 407 [M+H]+
[α]D24 +13 (c 0.19, EtOH)
【０８６３】
実施例２２−２〜２２−７
対応する出発物質および反応剤を用い、実施例２２−１と同様な方法を実施し、実施例２２−２〜２２−７を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表９８および表９９に示した。
【０８６４】
【表９８】
0006746614.tif 000279
【０８６５】
【表９９】
0006746614.tif 000280
【０８６６】
実施例２３
（−）−（Ｓ，Ｚ）−３−（４−アセチルフェニル）−２−[３−（４−クロロフェニル）ウレイド]−Ｎ’−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンイミダミド
【０８６７】
【化１８１】
0006746614.tif 000281
【０８６８】
（Ｓ，Ｚ）−４−{３−アミノ−２−[３−（４−クロロフェニル）ウレイド]−３−[（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ]プロピル}フェニルトリフルオロメタンスルホネート（３４７ｍｇ）のトルエン溶液（６．６ｍＬ）に、ブチルビニルエーテル（０．４２ｍＬ）、トリエチルアミン（０．４６ｍＬ）、酢酸パラジウム（５９．４ｍｇ）、およびジフェニルホスフィノフェロセン（２１８ｍｇ）を加え、反応液とした。反応液をアルゴン雰囲気下、８０℃で２０時間撹拌した。反応液に氷冷下、1 Ｎ塩酸（３ｍＬ）を加え、1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて水層のｐＨを９とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン： アセトニトリル ＝ １：１）で精製することで、白色固体として表題化合物を得た（６４ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.49 (3H, s), 2.90 (1H, dd, J = 13.5, 8.0 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 13.5, 6.1 Hz), 3.45 (2H, q, J = 5.4 Hz), 3.72 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.39-4.48 (2H, m), 5.83 (2H, brs), 6.24 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.29-7.32 (4H, m), 7.81 (2H, d, J = 7.9Hz), 8.73 (1H, brs).
ESIMS (+) 419 [M+H]+
[α]D25.8 -5.4 (c 0.101, DMSO)
【０８６９】
実施例２４
（Ｓ，Ｚ）−２−（（｛１−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］プロピリデン｝アミノ）オキシ）酢酸
【０８７０】
【化１８２】
0006746614.tif 000282
【０８７１】
（Ｓ，Ｚ）−２−（｛［１，２−ジアミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）酢酸エチル（３８１ｍｇ）のメタノール溶液（４ｍＬ）に水酸化リチウム一水和物（３５ｍｇ）を氷冷下にて加え同温で1時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え中性にした後、反応溶媒を減圧留去した。得られた残渣に酢酸エチル（３．５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）および４−クロロフェニルイソシアネート（５３．６ｍｇを加えて常温で１時間攪拌した。反応溶媒を酢酸エチルで抽出し、水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４：１)で精製し、表題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (1H, s), 2.85 (1H, dd, J = 13.9, 7.9 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 13.9, 6.7 Hz), 3.91-4.04 (2H, m), 4.43 (1H, td, J = 7.9, 6.1 Hz), 6.11 (2H, br s), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.67 (1H, s).
ESIMS (+) 425 [M+H]+
【０８７２】
実施例２５
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−クロロフェニル）−１−（５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアジン−３−イル）エチル）ウレア
【０８７３】
【化１８３】
0006746614.tif 000283
【０８７４】
（Ｓ，Ｚ）−２−（（｛１−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］プロピリデン｝アミノ）オキシ）酢酸（３０ｍｇ）の塩化メチレン溶液（３．５ｍＬ）に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール （１２ｍｇ）を加え常温で１６時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表題化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.89 (1H, dd, J = 13.9, 7.9 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 13.9, 5.5 Hz), 4.11 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.22 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.63 (1H, td, J = 7.9, 5.5 Hz), 6.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (4H, d, J = 8.5 Hz), 8.82 (1H, s), 11.13 (1H, s).
HRESIMS (+)：405.05142 (C18H15Cl2N4O3 として計算値 405.05212).
【０８７５】
実施例２６−１
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−{１−[５−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル]−２−（４−メトキシフェニル）エチル}ウレア（Ａ）
（Ｓ）−Ｎ−{２−[３−（４−フルオロフェニル）ウレイド]−１−イミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピル}−３−ヒドロキシプロパンアミド（Ｂ）
【０８７６】
【化１８４】
0006746614.tif 000284
（Ｓ）−エチル ２−（３−{１−[３−（４−フルオロフェニル）ウレイド]−２−（４−メトキシフェニル）エチル}−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセテート（１００ｍｇ）のメタノール /テトラヒドロフラン１：１混合溶液（１ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ）を数回に分けて加え、反応液とした。反応液を３時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ ２０：１〜１：２０）で精製することで、表題化合物（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−{１−[５−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル]−２−（４−メトキシフェニル）エチル}ウレア（Ａ）（１２．７ｍｇ）および（Ｓ）−Ｎ−{２−[３−（４−フルオロフェニル）ウレイド]−１−イミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピル}−３−ヒドロキシプロパンアミド（Ｂ）（９．９ｍｇ）をそれぞれ白色固体として得た。
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−{１−[５−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル]−２−（４−メトキシフェニル）エチル}ウレア（Ａ）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.96-3.09 (4H, m), 3.69 (3H, s), 3.80 (2H, q, J = 6.1 Hz), 4.96 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.06-5.14 (1H, m), 6.64 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.01-7.06 (4H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 8.60 (1H, s).
ESIMS (+) 401 [M+H]+
（Ｓ）−Ｎ−{２−[３−（４−フルオロフェニル）ウレイド]−１−イミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピル}−３−ヒドロキシプロパンアミド（Ｂ）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.61-1.77 (2H, m), 2.79-2.89 (1H, m), 2.91-3.01 (1H, m), 3.49 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.70 (3H, s), 4.48-4.54 (1H, m), 4.60-4.69 (1H, m), 5.49 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.84 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.95-7.06 (3H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.30-7.36 (2H, m), 8.62 (1H, s).
ESIMS (+) 403 [M+H]+.
【０８７７】
実施例２６−２〜２６−１９
対応する出発物質および反応剤を用い、実施例２６−１と同様な方法を実施し、実施例２６−２〜２６−１９を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表１００〜表１０７に示した。
【０８７８】
【表１００】
0006746614.tif 000285
【０８７９】
【表１０１】
0006746614.tif 000286
【０８８０】
【表１０２】
0006746614.tif 000287
【０８８１】
【表１０３】
0006746614.tif 000288
【０８８２】
【表１０４】
0006746614.tif 000289
【０８８３】
【表１０５】
0006746614.tif 000290
【０８８４】
【表１０６】
0006746614.tif 000291
【０８８５】
【表１０７】
0006746614.tif 000292
【０８８６】
実施例２７−１
２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド
【０８８７】
【化１８５】
0006746614.tif 000293
【０８８８】
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（５０ｍｇ）に氷冷下にて塩化チオニル（０．１４ｍＬ）を加え、常温で１０分間撹拌した。減圧下、塩化チオニルを留去した後、淡黄色液体を得た。
４−アミノ−１−ブタノール（０．１３ｍＬ）のジクロロメタン溶液（０．１０ｍＬ）に先に得られた淡黄色液体のジクロロメタン溶液（０．２０ｍＬ）を氷冷下で加え、常温で１００分間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した後、残渣を分取薄相クロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物を無色液体として得た（５．１ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.35 (4H, s), 2.74 (1H, dd, J = 13.9, 7.9 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 13.9, 6.1 Hz), 2.94-3.11 (2H, m), 3.28-3.45 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.29-4.41 (2H, m), 6.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.02 (1H, t, J = 5.4 Hz), 8.79 (1H, s).
ESIMS (+) 420 [M+H]+.
【０８８９】
実施例２７−２〜２７−４
対応する出発物質および反応剤を用い、実施例２７−１と同様な方法を実施し、実施例２７−２〜２７−４を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表１０８に示した。
【０８９０】
【表１０８】
0006746614.tif 000294
【０８９１】
実施例２８
３−（２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド）プロピオン酸
【０８９２】
【化１８６】
0006746614.tif 000295
【０８９３】
３−（２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド）プロピオン酸エチル（５０．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン−エタノール溶液（各０．１４ｍＬ）に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１４ｍＬ）を加え、常温で３０分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を合わせて飽和クエン酸水溶液でｐＨ＝４にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物を淡黄色固体として得た（３４．２ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.34 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 13.9, 7.3 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 13.9, 5.4 Hz), 3.15-3.33 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.33-4.40 (1H, m), 6.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.35 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.16 (1H, t, J = 5.4 Hz), 8.79 (1H, s), 12.24 (1H, brs).
ESIMS (+) 420 [M+H]+.
【０８９４】
実施例２９
（−）−（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−(４−(２−ヒドロキシエチル)−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル)ウレア
【０８９５】
【化１８７】
0006746614.tif 000296
【０８９６】
塩化リチウム（１０７ｍｇ）と水素化ホウ素ナトリウム（９５．７ｍｇ）のメタノール（０．４２ｍＬ）−ＴＨＦ（０．８４ｍＬ）混合溶液を氷冷し、（Ｓ）−２−（５−（１−（３―（４−クロロフェニル）ウレイド）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸エチル（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液を４０分かけて滴下した。２３時間撹拌し、塩酸（１％）を加えｐＨ＝３とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２−１：５）にて精製し、表題化合物を白色固体物質として得た（７０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.94-3.09 (2H, m), 3.57 (2H, q, J = 5.7 Hz), 3.63-3.66 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.85-4.94 (2H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.23-7.26 (2H, m), 7.34-7.37 (2H, m), 8.71 (1H, s).
ESIMS (+) 433 [M+H]+.
[α]D27 -49.9 (c 0.353, EtOH)
【０８９７】
実施例３０
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−Ｎ−（ジメチルカルバモイル）プロパンイミダミド
【０８９８】
【化１８８】
0006746614.tif 000297
【０８９９】
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−クロロフェニル）−１−（５−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）ウレア（６０ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に酸化プラチナ（６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下常温で３時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（２３ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (3H, s), 2.82 (2H, dd, J = 13.9, 7.9 Hz), 2.96 (3H, s), 3.02 (2H, dd, J = 13.9, 5.4 Hz), 4.43-4.52 (1H, m), 6.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.19-7.24 (4H, m), 7.29-7.36 (4H, m), 8.95 (1H, s).
HRESIMS (+)：422.11449 (C19H22Cl2N5O2 として計算値 422.11505).
【０９００】
実施例３１−１
１−（４−クロロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）ウレア
【０９０１】
【化１８９】
0006746614.tif 000298
【０９０２】
２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オール（６９ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）に４−クロロフェニルイソシアネート（５８ｍｇ）を加え、常温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル ＝ １：２) で精製することで、表題化合物を白色固体として得た（９３ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.73-2.89 (3H, m), 3.59-3.65 (1H, m), 3.71-3.78 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.02-4.06 (1H, m), 4.76 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.28 (1H, s), 6.85 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.10-7.12 (4H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz).
ESIMS (+) 335 [M+H]+.
【０９０３】
実施例３１−２〜３１−３０
対応する出発物質および反応剤を用い、実施例３１−１と同様な方法を実施し、実施例３１−２〜３１−３０を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表１０９〜表１１６に示した。
【０９０４】
【表１０９】
0006746614.tif 000299
【０９０５】
【表１１０】
0006746614.tif 000300
【０９０６】
【表１１１】
0006746614.tif 000301
【０９０７】
【表１１２】
0006746614.tif 000302
【０９０８】
【表１１３】
0006746614.tif 000303
【０９０９】
【表１１４】
0006746614.tif 000304
【０９１０】
【表１１５】
0006746614.tif 000305
【０９１１】
【表１１６】
0006746614.tif 000306
【０９１２】
実施例３２
１−（４−クロロフェニル）−３−［１−ヒドロキシ−（５−メトキシピリジン−2−イル）プロパン−2−イル］ウレア
【０９１３】
【化１９０】
0006746614.tif 000307
【０９１４】
２−アミノ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）プロピオン酸メチル塩酸塩（３３７ｍｇ）に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）と酢酸エチル（３０．０ｍＬ）を加え、常温で５分間撹拌した。有機層を水（３．０ｍＬ）、飽和食塩水（３．０ｍＬ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣のＴＨＦ溶液（１０．０ｍＬ）に水素化アルミニウムリチウム（１５６ｍｇ）を氷冷下で加え、１５分間撹拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１５６μＬ）と水（１５６μＬ）を加えて５分間撹拌した後、セライトろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣のＴＨＦ溶液（５．００ｍＬ）に４−クロロフェニルイソシアネート（１７８ｍｇ）を氷冷下で加え、常温で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物を茶色固体として得た（１１０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (1H, dd, J = 13.9, 7.9 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 14.5, 6.7 Hz), 3.27-3.42 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.96-4.01 (1H, m), 4.84 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.18-7.23 (3H, m), 7.30 (1H, dd, J = 3.0, 8.5 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.18 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.66 (1H, bs).
ESIMS (+) 336 [M+H]+.
【０９１５】
実施例３３
４−［２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−ヒドロキシプロピル］安息香酸
【０９１６】
【化１９１】
0006746614.tif 000308
【０９１７】
４−［２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−ヒドロキシプロピル］安息香酸エチル（３６２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）とエタノール（４ｍＬ）の混合溶媒に溶解して、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（２．５ｍＬ）を室温で加えた後、５０℃で１時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ/Ｌ塩酸を加えてｐＨ＝１とした。析出した結晶をろ取すると、表題化合物を無色結晶として得た（２７２ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.75 (1H, dd, J = 13.3, 7.9 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 13.3, 6.7 Hz), 3.25-3.45 (2H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.87-5.00 (1H, m), 6.19 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.33 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.66 (1H, s), 12.80 (1H, brs).
ESIMS (+) 349 [M+H]+.
【０９１８】
実施例３４−１
４−［２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−メチルベンズアミド
【０９１９】
【化１９２】
0006746614.tif 000309
【０９２０】
４−｛２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−３−ヒドロキシプロピル｝安息香酸（４０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）（４４．５ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ）を室温で加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌメチルアミン  テトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣に酢酸エチル（１ｍＬ）とヘキサン（０．５ｍＬ）を加えてトリチュレートして、表題化合物を無色結晶として得た（２３．３ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.73 (1H, dd, J = 13.9, 7.3 Hz), 2.75 (3H, d, J = 4.9 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 13.9, 6.1 Hz), 3.25-3.42 (2H, m), 3.78-3.90 (1H, m), 4.91 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.35 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.73 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.28-8.37 (1H, m), 8.60 (1H, s).
ESIMS (+) 362 [M+H]+.
【０９２１】
実施例３４−２
対応する出発物質および反応剤を用い、実施例３４−１と同様な方法を実施し、実施例３４−２を得た。
これらの構造およびスペクトルデータを表１１７に示した。
【０９２２】
【表１１７】
0006746614.tif 000310
【０９２３】
次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を試験例によって示す。
【０９２４】
＜試験例１＞
ヒトFPRL1に対するアゴニスト活性測定試験
（１−１）ヒトFPRL1発現ベクターの構築
単球性白血病細胞株THP-1（TIB-202、ATCC）由来のcDNAを鋳型とし、配列番号1に示したフォワードプライマーと配列番号2に示したリバースプライマーを使用し、KOD -plus- ver.2（KOD-211、TOYOBO）を用いたPCR反応によりヒトFPRL（配列番号3）を増幅した。増幅したPCR産物及びpCMV-script vector（212220、STRATAGENE）をHind III（1060A、TaKaRa）及びXhoI（1094A、TaKaRa）を用いて消化し、得られた消化物はLigation high ver.2（LGK-201、TOYOBO）を用いてラーゲーションさせた。ラーゲーション産物はDH5α（DNA-901、TOYOBO）に形質転換し、100 μg/mL kanamycin 含有のLB培地で培養後、HiSpeed Plasmid Maxi Kit（12662、QIAGEN）を用いて精製した。
【０９２５】
（１−２）ヒトGα15発現ベクターの構築
骨髄性白血病細胞株HL-60（CCL-240、ATCC）由来のcDNAを鋳型とし、配列番号4に示したフォワードプライマーと配列番号5に示したリバースプライマーを使用し、KOD -plus- ver.2を用いたPCR反応によりヒトGα15（配列番号6）を増幅した。増幅したPCR産物及びpCMV-script vectorをHindIII及びXhoIを用いて消化し、得られた消化物はLigation high ver.2を用いてラーゲーションさせた。ラーゲーション産物はDH5αに形質転換し、100 μg/mL kanamycin含有のLB培地で培養後、HiSpeed Plasmid Maxi Kitを用いて精製した。
【０９２６】
（２−１）HEK293培養及び継代方法
HEK293（JCRB9068、NIBIO）は10%FBS及び1xPenicillin-Streptomycin（15140-122、GIBCO）を含有したDMEM（11885-092、GIBCO）を用い、5%CO2かつ37oCのインキュベーター内で培養した。継代は、80-90%コンフルエントに達した細胞をPBS(-)で洗浄後、0.25% Trypsin-EDTA（25200-072、GIBCO）で剥がして遠心し、新しい培地で再懸濁した後、Collagen Type 1 Coated dish（4020-010、IWAKI）にsplit ratio = 1:8で播種した（3日間培養）。
【０９２７】
（２−２）ヒトFPRL1及びGα15発現ベクターの導入
80-90%コンフルエントに達したHEK293をPBS(-)で洗浄し、0.25% Trypsin-EDTAで剥がして遠心後、1xPenicillin-Streptomycinを除いた新しい培地で再懸濁した。5x105cells/2.5mL/well となるように、Collagen Type 1 coated 6-well plate（4810-010、IWAKI）に播種し一晩培養した。翌日、ヒトFPRL1及びGα15発現ベクターをLipofectamine 2000 transfection reagent（11668-019、Life technologies）を用いて導入した。まずヒトFPRL1及びGα15発現ベクターを2 μg/250 μL/wellに、Lipofectamine 2000 transfection reagentは4 μL/250 μL/wellとなるように、Opti-MEM I Reduced Serum Medium（31985-070、GIBCO）でそれぞれ希釈した。穏やかに拡散させ、5分間室温でインキュベーションした後に、ベクター溶液とLipofectamine 2000 transfection reagentを等量混合した。さらにベクターとLipofectamine 2000 transfection reagentの複合体を形成させるため室温で20分間インキュベーションした後、播種しておいた細胞の培地中に500 μL/well ずつ加えた。処理した細胞は24時間の培養後、Poly-D-Lysine coated 96-well plate（356640、BD Biosciences）に7x104cells/100 μL/wellの細胞数で播種し、さらに24時間培養した細胞を細胞内カルシウム動員試験測定に用いた。
【０９２８】
（３）ヒトFPRL1アゴニスト活性評価（細胞内カルシウム動員試験）
はじめに各試験化合物を適量秤量し、10-2MとなるようにDimethyl sulfoxide（DMSO）を加えて溶解した。アゴニスト活性のEC50値算出のため化合物溶液をDMSOにて10倍ずつ段階希釈し、10-2Mから10-9Mの8つの濃度を作成した。作成した各濃度の化合物溶液をFluo-4 NW Calcium Assay Kit（F36206、Life technologies）に含まれているAssay bufferにて100倍希釈後、V-bottomの96-well plateへ100μLずつ分注し、分注後のplateは測定までFlexstation（Molecular Devices）にセットした。
次に、Fluo-4 NW dye mixに10mLのAssay buffer及び100 μLのプロベネシド溶液（250mM stockに1mLのAssay bufferを加えて溶解したもの）を加え、よく混合して溶解した。前日に播種した細胞の培地を除き、溶解したFluo-4 NW dye mixを90μL/wellずつ添加し、45分間37℃遮光下で反応させた。反応後の細胞と化合物添加用チップをFlexstationにセットし、化合物添加による経時的蛍光強度変化を測定した[化合物添加量＝10μL（最終濃度 : 10-5Mから10-12M）、励起波長 485nm、測定波長 525nm、1.5 sec x 54 read]。相対蛍光単位の最大値から、DMSO添加時のベース値を引いた値を算出し、解析に供した。測定データは全てデータ解析ツールであるPrism4を用いて解析した。EC50値は、50%最大活性化を生じるモル濃度を算出した。得られた各試験化合物のEC50値を以下の表Ｉに示した。
【０９２９】
【表Ｉ】
0006746614.tif 000311
【０９３０】
表Ｉにより、本発明の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩が、強力なＦＰＲＬ１アゴニスト作用を示すことが分かる。
【０９３１】
＜試験例２＞
Lipopolysaccharide誘発によるマウス肺への好中球浸潤に対する効果
マウス(BALB/c、雄)に被験化合物を経口投与し、30分後にプラスチック容器へ入れた。生理食塩液に溶解したｌpopolysaccharide（0.3 mg/mL）を超音波式吸入器（ NE-U17、オムロン ）で霧化し、10分間マウスに噴霧した。5時間後、麻酔したマウスを脱血致死させ、気道にカニューレを挿入して0.4% sodium citrateを含む0.85% NaCl液1 mLで気管支洗浄（BAL）を行った。この操作を3回繰り返して、BAL液を得た。BAL液を4℃、5分間、×200 gで遠心し、沈渣に0.1 % BSAを含む生理食塩液に懸濁した。チュルク液を用いて顕微鏡下で白血球数を数えて、総白血球数を算出した。サイトスピン3 (サーモバイオアナリシスジャパン)を用いて、白血球をスライドガラスに固定した。ディフ・クイック （国際試薬）で染色し、顕微鏡下で白血球を数え、好中球の比率を算出した。総白血球数に好中球の比率を乗じて、総好中球数を算出した。被験化合物の効果は、コントロールの好中球数に対する抑制率を百分率(%)で示した。得られた各試験化合物の抑制率を以下の表ＩＩに示した。
【０９３２】
【表ＩＩ】
0006746614.tif 000312
【０９３３】
表ＩＩから本発明の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩が、強力な好中球浸潤抑制作用を有することが分かる。
【産業上の利用可能性】
【０９３４】
本発明の化合物は、強力なＦＰＲＬ１アゴニスト作用による好中球浸潤抑制作用により、炎症性疾患、慢性気道疾患、がん、敗血症、アレルギー性症状、ＨＩＶレトロウイルス感染、循環器障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン病、アミロイド症、免疫障害等の治療薬またはその予防薬として有用である。
【配列表フリーテキスト】
【０９３５】
＜配列表１＞
配列番号1は、ヒトFPRL1（配列番号3）のDNAを増幅するために使用されたフォワードプライマーの配列であり、HindIII認識部位を付加している。
＜配列表２＞
配列番号2は、ヒトFPRL1（配列番号3）のDNAを増幅するために使用されたリバースプライマーの配列であり、XhoI認識部位を付加している。
＜配列表３＞
配列番号3は、ヒトFPRL1のOpen Reading Frame（ORF）であり、アミノ酸に翻訳される部位のDNA配列である。
＜配列番号４＞
配列番号4は、ヒトＧα15（配列番号6）のDNAを増幅するために使用されたフォワードプライマーの配列であり、HindIII認識部位を付加している。
＜配列番号５＞
配列番号5は、ヒトＧα15（配列番号6）のDNAを増幅するために使用されたリバースプライマーの配列であり、XhoI認識部位を付加している。
＜配列番号６＞
配列番号6はヒトＧα15のOpen Reading Frame（ORF）であり、アミノ酸に翻訳される部位のDNA配列である。
【配列表】
0006746614000001.app