(57)【要約】【課題】  癌の併用治療用の医薬を提供する。【解決手段】  （ｉ）ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（ＮＵＣ−１０３１）及び（ｉｉ）カルボプラチン、ジシクロプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、及びネダプラチンから選ばれるプラチナ系抗癌剤を含んでなり、前記剤（ｉ）及び（ｉｉ）は、同時に又は別々に投与される。【選択図】    図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート又はその薬学上許容される塩又は溶媒和物、及び（ｉｉ）カルボプラチン、ジシクロプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、及びネダプラチンから選ばれるプラチナ系抗癌剤を含んでなり、前記剤（ｉ）及び（ｉｉ）は、同時に又は別々に投与されるものであり、各投与時に投与される前記剤（ｉ）の用量が、２５０〜１２５０ｍｇ／ｍ２であり、各投与時に投与される前記剤（ｉｉ）の用量が、ＡＵＣ２〜５．５ｍｇ／ｍｌ／分を提供するように選ばれるものである癌治療用の医薬。
【請求項２】
ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートが、実質的にジアステレオ異性的に純粋な形のゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］−（Ｓ）−ホスフェートである請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートが、ホスフェートジアステレオ異性体の混合物である請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートが、遊離塩基の形である請求項１〜３のいずれかに記載の医薬。
【請求項５】
ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートが、静脈内投与される請求項１〜４のいずれかに記載の医薬。
【請求項６】
癌が、肺癌、膀胱癌、乳癌及び卵巣癌から選ばれるものである請求項１〜５のいずれかに記載の医薬。
【請求項７】
癌が再発性である請求項１〜６のいずれかに記載の医薬。
【請求項８】
癌が、プラチナ系抗癌剤に対して不応性、抵抗性又は部分的抵抗性である請求項１〜７のいずれかに記載の医薬。
【請求項９】
癌が、プラチナ系抗癌剤に対して感受性である請求項１〜７のいずれかに記載の医薬。
【請求項１０】
（ｉ）ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート又はその薬学上許容される塩又は溶媒和物、及び（ｉｉ）カルボプラチン、ジシクロプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、及びネダプラチンから選ばれるプラチナ系抗癌剤を含んでなり、前記剤（ｉ）及び（ｉｉ）は、同時に又は別々に投与されるものであり、各投与時に投与される前記剤（ｉ）の用量が、２５０〜１２５０ｍｇ／ｍ２であり、各投与時に投与される前記剤（ｉｉ）の用量が、ＡＵＣ２〜５．５ｍｇ／ｍｌ／分を提供するように選ばれるものである癌併用治療用の医薬の製造における、ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート又はその薬学上許容される塩又は溶媒和物の使用。
【請求項１１】
ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートが、実質的にジアステレオ異性的に純粋な形のゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］−（Ｓ）−ホスフェートである請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートが、ホスフェートジアステレオ異性体の混合物である請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートが、遊離塩基の形である請求項１０〜１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートが、静脈内投与される請求項１０〜１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
癌が、肺癌、膀胱癌、乳癌及び卵巣癌から選ばれるものである請求項１０〜１４のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
癌が再発性である請求項１０〜１５のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
癌が、プラチナ系抗癌剤に対して不応性、抵抗性又は部分的抵抗性である請求項１０〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項１８】
癌が、プラチナ系抗癌剤に対して感受性である請求項１０〜１７のいずれかに記載の使用。
【請求項１９】
カルボプラチン、ジシクロプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、及びネダプラチンから選ばれるプラチナ系抗癌剤、及び少なくとも１つの薬学上許容される添加剤とともに、ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート又はその薬学上許容される塩又は溶媒和物を含んでなり、前記ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート又はその薬学上許容される塩又は溶媒和物の用量が、２５０〜１２５０ｍｇ／ｍ２であり、前記プラチナ系抗癌剤の用量が、ＡＵＣ２〜５．５ｍｇ／ｍｌ／分を提供するように選ばれるものである医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（化学名：２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−Ｄ−シチジン−５’−Ｏ−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート）（ＮＵＣ−１０３１）と、カルボプラチン、ジシクロプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、及びネダプラチンから選ばれるプラチナ系抗癌剤との組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＵＣ−１０３１
ゲムシタビン（（１）；ジェムザール（登録商標）として販売されている）は、現在、乳癌、非小細胞肺癌、卵巣癌及び膵臓癌の治療用に認可され、膀胱癌、胆管癌、大腸癌及びリンパ腫を含む各種の他の癌を治療するために広く使用されている効果的なヌクレオシド類似体である。
【０００３】
ゲムシタビン（１）
【化１】
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【０００４】
ゲムシタビンの臨床有用性は、多数の本来の及び獲得した抵抗性機構によって制限される。細胞レベルでは、抵抗性は、３つのパラメーター：（ｉ）リン酸化部分への活性化に必要なデオキシシチジンキナーゼのダウンレギュレーション；（ｉｉ）ヌクレオシドトランスポーター、特に、癌細胞による取り込みに要求されるｈＥＮＴ１の低下した発現；及び（ｉｉｉ）触媒酵素、特に、ゲムシタビンを分解するシチジンデアミナーゼのアップレギュレーションに依存する。
【０００５】
国際公開第２００５／０１２３２７号には、一連のゲムシタビンのプロドラッグ及び関連するヌクレオシド薬物分子が記載されている。それらの中でも、特に効果的な化合物として、ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホフェート（ＮＵＣ−１０３１；２）が認定されている。これらのプロドラッグは、ゲムシタビンの有用性を制限する多くの本来の及び獲得された抵抗性機構を回避することを示している（「ＲｒｏＴｉｄｅ技術のゲムシタビンへの適用：極めて重要な癌抵抗性機構を克服するための奏功のアプローチは、臨床開発において、新たな薬剤（ＮＵＣ−１０３１）をもたらす」；Ｓｌｕｓａｒｃｚｙｋら；Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．；２０１４，５７，１５３１−１５４２）。
【０００６】
ＮＵＣ−１０３１（２）は、代表的には、ホスフェート中心においてエピマーである２つのジアステレオ異性体（Ｓ−エピマー（３）及びＲ−エピマー（４））の混合物として調製され、該混合物は分離され、単一のエピマーとして投与される。
【０００７】
ＮＵＣ−１０３１（２）
【化２】
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【０００８】
Ｓ−エピマー（３）
【化３】
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【０００９】
Ｒ−エピマー（４）
【化４】
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【００１０】
ＰｒｏＧｅｍ１は、進行した固形悪性腫瘍の被験者において、２つの並行投与量スケジュールで投与されたＮＵＣ−１０３１の安全性、忍容性、臨床有効性、薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）を調査するための、ヒトへの最初の投与（ＦＴＩＨ）、フェーズ１、オープンラベル、２ステージ治験である（ＥｕｄｒａＣＴ番号：２０１１−００５２３２−２６）。被験者は、治験登録時、次の腫瘍を有していた：大腸癌（対象３人）、原発不明癌（３人）、卵巣癌（４人）、乳癌（２人）、膵臓癌（３人）、胆管癌（２人）、子宮又は子宮内膜癌（３人）、頸癌（１人）、肺癌（２人）、中皮腫（３人）及び甲状腺癌（１人）。治験では、進行した進行癌の患者（全ての標準的な治療オプションを尽くしており、その多くは、従来のヌクレオシド類似体（ゲムシタビンを含む）治療に対して抵抗性又は不応性であった）においてＮＵＣ−１０３１の抗腫瘍活性が確認された。特に注目すべきことには、薬物動態データが、単剤としてのＮＵＣ−１０３１は、当モル用量での単剤ゲムシタビンよりも約１０倍大きい活性トリホスフェート部分（ｄＦｄＣＴＰ）のＣｍａｘ細胞内レベルを生ずることを示した。さらに、分析では、ＮＵＣ−１０３１は、ゲムシタビンと通常関連する有毒性代謝物のレベルの半分未満を解放することが示された。
【００１１】
卵巣癌
卵巣癌は、世界で、毎年約２０４，０００件の割合で新たに診断される、女性についての６番目に最も一般的に診断される癌である。死亡率は、主に、多くの女性が末期疾患を示すとの理由から、さらに、病気の再発及びプラチナ製剤抵抗性発現が高い率であるとの理由から、５年生存率４５％と高い。進行した段階の卵巣がんの初期治療は、最適な外科的減量及び全身療法と、プラチナ製剤＋タキサン化学療法レジメンとの組み合わせである。完璧であったとしても、治療後の奏功率は７０％であることが観察され、その結果、多くは、２年以内に病気が再発するであろう。
【００１２】
再発疾患についての治療は、初期治療と再発との間の時間によって支配される。これは、前回プラチナ製剤による治療終了後から再びプラチナ製剤投与までの期間（ＰＦＩ）として定義される：（１）プラチナ製剤治療を受けている間又は最終のプラチナ製剤治療から４週間内に疾患の進行があったものを、プラチナ製剤不応性疾患として定義する；（２）＞１か月、６か月未満のＰＦＩを有するものは、プラチナ製剤抵抗性疾患を有する；（３）ＰＦＩ６〜１２か月を有するものは、部分的プラチナ製剤抵抗性を有する；及び（４）＞１２カ月のＰＦＩを有するものは、プラチナ製剤感受性再発を有する。ＮＩＣＥガイドラインによれば、プラチナ製剤抵抗性又は不応性疾患を有するものは、ついで、トポテカン、リポソーム製剤のドキソルビシン、週１回のパクリタキセルによる治療を受けるか、又は臨床治験に入るべきである。部分的にプラチナ製剤抵抗性再発を有するものは、カルボプラチン及びゲムシタビン併用、カルボプラチン及びリポソーム製剤のドキソルビシンの併用のようなプラチナ製剤レジメンによる治療を受けるか、又は臨床治験に入るべきである。プラチナ製剤抵抗性疾患を有するものは、単剤治療として又はパクリタキセルと組み合わせてカルボプラチンによる治療を受けるべきである。残念ながら、プラチナ製剤抵抗性再発を有するものは、プラチナ製剤感受性疾患を有するもの（＞１０４週間）と比べて、著しく短い全生存期間中央値（３５〜６１週間）を有し、これは、プラチナ製剤に対する奏功が生存の極めて重要な決定因子であることを示唆している。
【００１３】
卵巣癌における化学療法抵抗性
プラチナ製剤化学療法の治療単位を繰り返し行うことによるほとんど避けられない結果は、プラチナ製剤抵抗性の発現である。これは、ＤＮＡ損傷修復及び抗アポトーシスタンパク質のアップレギュレーション、低減された銅トランスポーター及び増大された癌細胞からの薬物流出のような多数の機構を介して生ずる。プラチナ製剤化学療法（例えば、カルボプラチン）を、他の化学療法剤、例えば、ゲムシタビン又はリポソーム製剤のドキソルビシンと組み合わせる根拠は、抵抗性を克服し、プラチナ製剤に対する感受性を改善することである。確かに、部分的プラチナ製剤抵抗性再発におけるカルボプラチン単独に対する奏功は、カルボプラチンがゲムシタビン又はリポソーム製剤のドキソルビシンと組み合わされる場合と比べると劣る。併用療法に対する奏功は、プラチナ製剤単独療法よりも優れているが、これらの患者についての予後は非常に乏しく、この集団については、新規な治療戦術が求められている。
【００１４】
卵巣癌におけるゲムシタビン
プラチナ製剤（例えば、カルボプラチン）と組み合わせたゲムシタビンは、既にプラチナ製剤による治療を行った後でも、増大されたＤＮＡ修復に伴う、抵抗性を改善するゲムシタビンの能力のため、再発卵巣癌には有効である。ＡＧＯ−ＯＶＡＲ治験では、プラチナ製剤感受性再発性卵巣癌患者３５６人を、カルボプラチンＡＵＣ５単独、及びカルボプラチンＡＵＣ４（ｄａｙ１）＋３週毎、ｄａｙ１及び８におけるゲムシタビン１０００ｍｇ／ｍ２の投与グループに割り当てた。１７カ月の中央値追跡調査後、ゲムシタビン＋カルボプラチンについて中央値ＰＦＳ８．６カ月（９５％Ｃｌ、７．９〜９．７カ月）及びカルボプラチン単独について中央値ＰＦＳ５．８カ月（９５％Ｃｌ、５．２〜７．１カ月）が観察された（ＨＲ０．７２（９５％Ｃｌ、０．５８〜０．９０；Ｐ＝０．００３１））。ゲムシタビン＋カルボプラチンについて奏効率４７．２％（９５％Ｃｌ、３９．９〜５４．５％）及びカルボプラチン単独について奏効率３０．９％（９５％Ｃｌ、２４．１〜３７．７％）が記録された（Ｐ＝０．００１６））。改善された奏効率及び生存率に鑑み、再発性プラチナ製剤感受性設定では、ゲムシタビンは、通常、カルボプラチンと一緒に投与される。
【００１５】
カルボプラチンＡＵＣ４（ｄａｙ１）及び３週毎のゲムシタビン１０００ｍｇ／ｍ２（ｄａｙ１及び８）の組み合わせは、プラチナ製剤感受性卵巣癌の患者における、ランダム化治験であるＯＣＥＡＮＳ治験のコントロールアームにおいて試行されている。患者２４２人がこの組み合わせを受け、奏効率５７．４％、４８．３％の部分奏功及び奏功期間７．４カ月を示した。プラチナ製剤抵抗性再発の女性では、カルボプラチンと一緒に投与されたゲムシタビンは、１治験において、全体的奏功率４７％を有することを示した。しかし、これら患者における起こり得るカルボプラチンに対する抵抗性及び比較的乏しいゲムシタビンの細胞内取込に鑑み、一般的には、カルボプラチン及びゲムシタビン以上に、他の非プラチナ製剤レジメンが支持されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の目的は、癌治療のために併用療法を提供することにある。本発明の目的は、既存の治療法よりも効果的である治療法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の確実な実施例は、上記目的のいくつか又はすべてを満足する。
【００１８】
本発明によれば、カルボプラチン、ジシクロプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、及びネダプラチンから選ばれるプラチナ系抗癌剤と組み合わせて癌治療に使用される、ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート、又は薬学上許容されるその塩又は溶媒和物が提供される。
【００１９】
本発明は、また、カルボプラチン、ジシクロプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、及びネダプラチンから選ばれるプラチナ系抗癌剤と組み合わされたゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート、又は薬学上許容されるその塩又は溶媒和物を提供する。この組み合わせは、代表的には、癌治療での使用のためにものである。
【００２０】
本発明は、また、ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート、又は薬学上許容されるその塩又は溶媒和物と組み合わせて癌治療において使用するための、カルボプラチン、ジシクロプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、及びネダプラチンから選ばれるプラチナ系抗癌剤を提供する。
【００２１】
本発明は、また、癌を治療する方法を提供するものであり、該方法は、必要とする患者に、カルボプラチン、ジシクロプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、及びネダプラチンから選ばれるプラチナ系抗癌剤と組み合わせて、治療上有効な量のゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート、又は薬学上許容されるその塩又は溶媒和物を投与することを含んでなる。
【００２２】
本発明は、また、癌治療用医薬の製造における使用のための、カルボプラチン、ジシクロプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、及びネダプラチンから選ばれるプラチナ系抗癌剤と組み合わされたゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート、又は薬学上許容されるその塩又は溶媒和物を提供する。
【００２３】
本発明は、また、カルボプラチン、ジシクロプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、及びネダプラチンから選ばれるプラチナ系抗癌剤と組み合わせた癌治療用医薬の製造における使用のための、ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート、又は薬学上許容されるその塩又は溶媒和物を提供する。
【００２４】
本発明は、また、ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート、又は薬学上許容されるその塩又は溶媒和物と組み合わせた癌治療用医薬の製造における使用のための、カルボプラチン、ジシクロプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、及びネダプラチンから選ばれるプラチナ系抗癌剤を提供する。
【００２５】
本発明は、また、カルボプラチン、ジシクロプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、及びネダプラチンから選ばれるプラチナ系抗癌剤、及び少なくとも１つの薬学上許容される添加剤と一緒に、ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート、又は薬学上許容されるその塩又は溶媒和物を含んでなる製剤処方を提供する。
【００２６】
前記処方は、単位用量のゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート及び単位用量のプラチナ系抗癌剤を含有することができる。単位用量は同一であってもよいが、代表的には相違する。
【００２７】
本発明は、また、一緒に使用される２つの別個の処方を提供するものであり、処方は、
ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート、又は薬学上許容されるその塩又は溶媒和物、及び少なくとも１つの薬学上許容される添加剤を含んでなる第１の処方；及び
カルボプラチン、ジシクロプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、及びネダプラチンから選ばれるプラチナ系抗癌剤、及び少なくとも１つの薬学上許容される添加剤を含んでなる第２の処方
である。処方はキットの形でもよい。処方（すなわち、前記処方を含んでなるキット）は、代表的には、癌の治療用である。
【００２８】
本発明の治療は、２つの剤（すなわち、ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート及びプラチナ系抗癌剤）の組み合わせが、各々を単独で投与する場合よりも、組み合わせて投与する場合には、より大きい効力を示すとの事実に基づくものである。本明細書における用語「組み合わせて」又は「一緒に」は、２つの剤の両方が、治療期間中に、同一の患者に投与されることを意味する。投与は、別個の投薬で提供されるとの意味で別個であってもよく、又は同一の投薬であってもよい。投与は、同時に行われてもよく、又は一方の投与の直後に又は２つの剤の投与の間に間隔をおいて行われてもよい。この明細書における用語「単独で」は、このように、間隔後であっても、治療期間中に、１つの活性剤のみが投与され、他の剤が投与されないことを意味する。
【００２９】
本発明による併用療法は、全体の治療期間中に、活性剤の一方の単独での投与と比べて、全体の治療効果を増大させるように、２つの剤の同時投与又は連続投与を含む。この目的に使用される製剤処方は、個々の、すなわち、別個の処方であってもよく、又は単一の処方であってもよい。処方又は個々の処方は、液状（希釈されたもの又は希釈されるようになっているもの）であってもよく、又は固体であってもよい。固体型は、好適な溶媒に溶解され得るものとして提供される。固体型は、また、錠剤、カプセル剤、等として濃縮単位用量型であってもよい。
【００３０】
特に、発明者らは、投与直後の活性代謝物ＮＵＣ−１０３１ｄＦｄＣＴＰ（ゲムシタビントリホスフェート）のプラズマ濃度が、ＮＵＣ−１０３１を、典型的なプラチナ系抗癌剤であるカルボプラチンの不存在下で投与した場合と比較して、ＮＵＣ−１０３１をカルボプラチンと一緒にヒト患者に投与した場合にかなり高いとの知見を得た。このように、２つの剤の併用は、予期しない相乗効果を提供する。
【００３１】
ＮＵＣ−１０３１とカルボプラチンとの併用によって達成される正の臨床成績及び改善された薬物動態結果は、２つの理由から予期し得ないものである：（ｉ）ＮＵＣ−１０３１単剤は、非常に高い活性代謝物ｄＦｄＣＴＰレベルを達成すること（これは、酵素的飽和に達したものと思われる）、及び（ｉｉ）ゲムシタビン及びプラチナ製剤について観察される相乗効果を実証する分子機構が、ＮＵＣ−１０３１に適用されるとは思われないこと。
【００３２】
酵素ヌクレオシド−ジホスフェートキナーゼ（ＮＤＰＫ）は、ｄＦｄＣＤＰをｄＦｄＣＴＰに変化させる。臨床では、単剤としてのＮＵＣ−１０３１は、ゲムシタビン単剤よりも１０倍高いＣｍａｘ細胞内ｄＦｄＣＴＰレベル及び等モル用量のカルボプラチンと組み合わせたゲムシタビンよりも４倍高いＣｍａｘ細胞内ｄＦｄＣＴＰレベルを発生するため、酵素ＮＤＰＫを飽和させると考えらえる。ＮＵＣ−１０３１は、ゲムシタビンと関連する全ての重要な抵抗性機構を克服し、高いｄＦｄＣＤＰレベルを発生し、これにより、酵素ＮＤＰＫを飽和さる。一方、ゲムシタビンは、ｄＣＫによる乏しい活性化（癌において３０％低いｄＣＫ）とともに、ｈＥＮＴ１による限られた摂取（５０％ｈＥＮＴ１−欠乏癌）及びＣＤＡによる広範なデグラデーション（癌において６０％高いＣＤＡ発現及び活性）のため、ＮＤＰＫ用基質として乏しい源である。従って、これらの３つの機構が腫瘍細胞中に存在するとすれば、投与されたゲムシタビン１００分子毎について、わずか９分子がＮＤＰＫ基質ｄＦｄＣＤＰに転化されてｄＦｄＣＴＰを発生する。これに対して、ＮＵＣ−１０３１代謝はこれらの酵素とは無関係であるため、１００分子のＮＵＣ−１０３１の内の１００分子全てがＮＤＰＫ用基質となり、酵素を飽和することが予期される。
【００３３】
（ｉｉ）ゲムシタビン及びプラチナ製剤について観察される相乗効果は、活性な代謝物ｄＦｄＣＴＰのレベルにおける１．５倍の増大によるものであり（ｖａｎ  Ｍｏｏｒｓｅｌら，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８０（７），９８１−９９０）、これは、改善されたデオキシシチジンキナーゼ（ｄＣＫ）活性の結果として記載されている。ゲムシタビンと組み合わされた場合、ｄＣＫを介するｄＦｄＣＴＰレベルを増加させるために、２つのプラチナ製剤機構が提案されている。第１の細胞機構は、ｄＣＫを阻害することについて知られた、デオキシシチジントリホスフェート（ｄＣＴＰ）合成を担当する酵素であるリボヌクレオシドリダクターゼの阻害を包含する（Ｂａｊｅｔｔａｒａ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００３，１４，２４２−２４７）。第２の分子機構では、プラチナ惹起ＤＮＡ−ダメージが、ヌクレオチド除去修復プロセスを活性化し、これはデオキシリボヌクレオチド（ｄＮＴＰｓ）を必要とする。次に、ｄＮＴＰｓ合成に関与するいくつかの酵素（ｄＣＫを含む）が増大される（ｖａｎＭｏｏｒｓｅｌら，１９９９）。ＮＵＣ−１０３１は、モノホスフェートの形で、ヌクレオチド類似体として合成され、ｄＣＫ依存性ｄＦｄＣＴＰ形成をバイパスし、従って、ＮＵＣ−１０３１及びカルボプラチンを併用する際に観察される相乗効果は、異なった及び未だ知られていない経路に由来すると思われる。
【００３４】
いくつかの好ましい具体例では、プラチナ系抗癌剤はカルボプラチンである。
【００３５】
ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートは、ホスフェートジアステレオ異性体の混合物であるか、又は実質的にジアステレオ異性的に純粋である形の（Ｓ）−エピマー又は（Ｒ）−エピマーでもよい。「実質的にジアステレオ異性的に純粋」は、本発明の目的について、約９０％以上のジアステレオ異性純度として定義される。実質的にジアステレオ異性的に純粋な形で存在する場合、ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートは、９５％、９８％、９９％又は９９．５％以上のジアステレオ異性純度を有する。
【００３６】
癌は、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、大腸癌、肺癌、胆道癌、前立腺癌、胆管癌、腎癌、リンパ腫、白血病、子宮頸癌、胸腺癌、原発不明癌、食道癌、中皮腫、副腎癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、精巣癌、頭頚部癌、中枢神経系の癌、及び胚細胞性腫瘍から選ばれる癌である。
【００３７】
癌は、肺癌、胆道癌、乳癌及び婦人科系の癌から選ばれてもよい。癌は、婦人科系の癌（例えば、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、卵巣癌及び子宮頸癌）であってもよい。プラチナ系抗癌剤がカルボプラチンである併用は、特に、これらの特別な癌の治療について好適である。いくつかの好ましい具体例では、癌が卵巣癌である。いくつかの好ましい具体例では、癌が卵巣癌であり、及びプラチナ系抗癌剤がカルボプラチンである。
【００３８】
癌（例えば、卵巣癌）は再発性でもよい。癌（例えば、卵巣癌）は、難治性、プラチナ系抗癌剤（例えば、カルボプラチン）に対して抵抗性又は部分的抵抗性であってもよい。癌（例えば、卵巣癌）は、プラチナ系抗癌剤（例えば、カルボプラチン）に対して感受性であってもよい。
【００３９】
溶媒和物は、代表的には、水和物である。このように、ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートは、塩又は水和物、又は溶媒和物の形である（例えば、塩の水和物）。ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートは塩の形でなくてもよく、及び溶媒和物又は水和物の形でなくてもよい。好ましくは、ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートは遊離塩基の形である。
【００４０】
ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート及びプラチナ系抗癌剤は同時に投与されるか、又は連続して投与される。同時に投与される場合には、単剤処方で投与されるか、又は別々の処方で投与される。連続して投与される場合、同日に投与されるか、又は治療期間中の別個の日に投与される。治療期間中の特定の日に、ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート及びプラチナ系抗癌剤を同時に投与するか、又は治療期間中の同じ日に又は特定の他の日に、剤のただ１つを投与する。
【００４１】
ＮＵＣ−１０３１処方
ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートは、非経口的に、例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内投与される。好ましくは、ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートは静脈内投与される。
【００４２】
ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートは、一般的に、水性処方（任意に、極性の有機溶媒、例えば、ＤＭＡも含んでなる）として投与される。非経口（例えば、静脈内）投与の場合、処方は、好ましくは、極性の有機溶媒、例えば、ＤＭＡも含んでなる。
【００４３】
処方は、投与直前、すなわち、投与前４８時間以内（例えば、２４時間、１２時間又は２時間内）に、所定の量により希釈されるものでもよい。
【００４４】
処方は、１以上の薬学上許容される可溶化剤、例えば、薬学上許容される非イオン性可溶化剤を含むこともできる。可溶化剤は、界面活性剤又は乳化剤とも呼ばれる。実例となる可溶化剤は、ポリエトキシル化脂肪酸及び脂肪酸エステル及びその混合物を含む。好適な可溶化剤は、ポリエトキシル化ヒマシ油（例えば、商品名Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰで販売されているもの）であるか又は含んでなるか；又はポリエトキシル化ヒドロキシ−ステアリン酸（例えば、商品名Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）又はＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５で販売されているもの）であるか又は含んでなるか；又はポリエトキシル化（例えば、ポリオキシエチレン（２０））ソルビタンモノオレエート（例えば、商品名Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０で販売されているもの）であるか又は含んでなるものである。
【００４５】
いくつかの好ましい具体例では、処方は、１以上の薬学上許容される可溶化剤を含んでなる。
【００４６】
処方は、水性ビヒクルを含むこともできる。処方は、すぐに投与されるものであり、この場合、代表的には、水性ビヒクルを含んでなる。
【００４７】
処方は、非経口用であり、例えば、静脈内、皮下又は筋肉内投与用である。好ましくは、処方は静脈内投与用である。投与は、中心静脈を経由するか、又は末梢静脈を経由する。
【００４８】
投与に好適な処方におけるゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートの総用量は、代表的には、２５０ｍｇ〜３ｇ、例えば、１ｇ〜２ｇ、例えば、約１．５ｇである。
【００４９】
極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）は、処方の３０容量％以上を占めることができる。このように、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）は、処方の５０容量％以上、例えば、６０％以上を占めることができる。極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）は、処方の９５容量％以下、例えば、９０％以下を占めることができる。水性ビヒクルは、処方の５０容量％以下、例えば、処方の３０容量％以下を占めることができる。
代表的には、水性ビヒクル（例えば、食塩水）は、処方の５容量％以上、例えば、１０容量％以上を占めることができる。
【００５０】
処方溶媒中のゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートの濃度は５００ｍｇ／ｍｌ以下である。濃度は、１００ｍｇ／ｍｌ以上であってもよい。好ましくは、濃度は、１ｍｌ当たり、２００〜３００ｍｇ、２２５〜２７５ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇである。
【００５１】
いくつかの好ましい処方は、
ＤＭＡ３０〜９５容量％；
水性ビヒクル５〜５０容量％；及び
ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート１００〜４００ｍｇ（例えば、１００〜３００ｍｇ）／ｍｌ
を含んでなる。
【００５２】
より好ましい処方は、
ＤＭＡ７０〜９０容量％；
水性ビヒクル（例えば、食塩水）１０〜３０容量％；及び
ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート２００〜３００ｍｇ／ｍｌ
を含んでなる。
【００５３】
先の４つのパラグラフに記載の処方（主要構成成分として極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）が存在する）は、例えば、ホスフェートジアステレオ異性体混合物の形のゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートを投与するために使用される。これらは、実質的にジアステレオ異性的に純粋な（Ｓ）−ホスフェートエピマーの形のゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートを投与するためにも使用される。これらのパラグラフに記載の処方は、投与前に希釈することなく処方を投与する（例えば、点滴又は注射による）ことによって使用される。これらは、中心静脈を経由して投与される。
【００５４】
或いは、これらの処方は希釈され、末梢静脈を経由して投与されてもよい。
【００５５】
極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）は、処方の１０容量％以上、例えば、２０容量％以上を占めることができる。このように、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）は、処方の８０容量％以下、例えば、６０％容量以下を占めることができる。極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）は、処方の４０容量％以下を占めることができる。処方は、１以上の可溶化剤（例えば、１以上のポリエトキシル化脂肪酸）も含んでなることができる。１以上の可溶化剤は、処方の９０容量％以下、例えば、処方の８０容量％以下を占めることができる。代表的には、可溶化剤は、処方の３０容量％以上、例えば、５０容量％以上、又は６０容量％以上を占めることができる。１つの好ましい処方は、３０％：７０％のＤＭＡ：可溶化剤混合物中の溶液として、薬剤を含んでなる。
【００５６】
処方溶媒中のゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートの濃度は２００ｍｇ／ｍｌ以下、例えば、１５０ｍｇ以下、又は１２０ｍｇ以下である。濃度は、４０ｍｇ／ｍｌ以上、例えば、６０ｍｇ／ｍｌであってもよい。好ましくは、濃度は、１ｍｌ当たり、７０〜１１０ｍｇ、例えば、約７５ｍｇ、又は約１００ｍｇである。
【００５７】
いくつかの好ましい処方は、
ＤＭＡ２０〜８０容量％；
可溶化剤３０〜８０容量％；及び
ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート５０〜１５０ｍｇ／ｍｌ
を含んでなる。
【００５８】
処方は、水性ビヒクルを、例えば、１〜１５容量％の量で含んでなることもできる。
【００５９】
いくつかの特に好ましい処方は、
ＤＭＡ２０〜８０容量％；
第１の可溶化剤２０〜６０容量％；
第２の可溶化剤５〜４０容量％；
水性ビヒクル２〜１２容量％；及び
ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート５０〜１５０ｍｇ／ｍｌ
を含んでなる。第１の可溶化剤は、ポリエトキシル化ヒマシ油（例えば、商品名Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰで販売されているもの）である。第２の可溶化剤は、ポリエトキシル化ソルビタンモノオレエート（例えば、商品名Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０で販売されているもの）である。処方は、水性ビヒクルを、例えば、３〜１５容量％の量で含んでなることもできる。
【００６０】
処方は、
ＤＭＡ５０〜６０容量％；
第１の可溶化剤２０〜３０容量％；
第２の可溶化剤８〜１５容量％；
水性ビヒクル４〜１０容量％；及び
ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート７５〜１２５ｍｇ／ｍｌ
を含んでなる。
【００６１】
先の５つのパラグラフに記載の処方（主要構成成分として極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）が存在する）は、例えば、実質的にジアステレオ異性的に純粋な（Ｓ）−ホスフェートエピマーの形のゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートを投与するために使用される。これらは、Ｒ及びＳエピマーの混合物、又はＲエピマーを投与するためにも使用される。これらのパラグラフに記載の処方は、典型的には、投与前に、水性ビヒクルによって希釈される。希釈された後、これらは、中心静脈を経由して投与される。
【００６２】
これらの処方は、何ら可溶化剤を含有しない処方を希釈することによって形成される。ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートは、特定の可溶化剤の存在下では分解する。
【００６３】
極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）は、処方の０．１容量％以上、例えば、０．５容量％以上、又は１容量％以上を占めることができる。このように、ＤＭＡは、処方の１０容量％以下、例えば、５％容量以下、又は３容量％以下を占めることができる。極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）は、処方の８容量％以下、又は２容量％以下を占めることができる。処方は、水性ビヒクル（例えば、ＷＦＩ）を含んでなることもできる。水性ビヒクルは、処方の９９．５容量％以下、例えば、９９容量％又は９８容量％以下で存在できる。典型的には、水性ビヒクルは、処方の８５容量％以上、例えば、９０％容量以上、又は９５容量％以上を占める。処方は、１以上の可溶化剤（例えば、１以上のポリエトキシル化脂肪酸）も含んでなることができる。１以上の可溶化剤は、処方の１０容量％以下、例えば、処方の７．５容量％以下、５容量％以下、又は３容量％以下を占めることができる。典型的には、１以上の可溶化剤は、処方の０．１容量％以上、例えば、０．５容量％以上、１容量％以上、又は２容量％以上を占めることができる。
【００６４】
処方溶媒中のゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートの濃度は、１２．０ｍｇ／ｍｌ以下又は１０．０ｍｇ／ｍｌ以下、例えば、７．０ｍｇ／ｍｌ以下、又は４．５ｍｇ／ｍｌ以下である。濃度は、１．０ｍｇ／ｍｌ以上、例えば、２．０ｍｇ／ｍｌであってもよい。好ましくは、濃度は、１ｍｌ当たり、２．５〜１１ｍｇ、例えば、約３〜７ｍｇ、又は約４．５ｍｇである。
【００６５】
いくつかの好ましい処方は、
ＤＭＡ０．１〜１５容量％（例えば、０．５〜５容量％）；
可溶化剤０．１〜１５容量％（例えば、０．１〜７．５容量％）；
水性ビヒクル８５〜９９容量％；及び
ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート２．０〜１２．０ｍｇ／ｍｌ（例えば、２．０〜１０．０ｍｇ／ｍｌ）
を含んでなる。
【００６６】
いくつかの特に好ましい処方は、
ＤＭＡ０．５〜１０容量％；
第１の可溶化剤０．２〜４容量％；
第２の可溶化剤０．１〜２容量％；
水性ビヒクル８５〜９９容量％；及び
ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート２．０〜１２．０ｍｇ（例えば、２．０〜１０．０ｍｇ）
を含んでなる。第１の可溶化剤は、ポリエトキシル化ヒマシ油（例えば、商品名Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰで販売されているもの）である。第２の可溶化剤は、ポリエトキシル化ソルビタンモノオレエート（例えば、商品名Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０で販売されているもの）である。
【００６７】
処方は、
ＤＭＡ０．５〜６容量％；
第１の可溶化剤０．５〜６容量％；
第２の可溶化剤０．２〜４容量％；
水性ビヒクル８５〜９９容量％；及び
ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート２．０〜１２．０ｍｇ／ｍｌ（例えば、２．０〜１０．０ｍｇ／ｍｌ）
を含んでなる。
【００６８】
先の４つのパラグラフに記載の処方（主要構成成分として極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）が存在する）は、例えば、実質的にジアステレオ異性的に純粋な（Ｓ）−ホスフェートエピマーの形のゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートを投与するために使用される。これらは、Ｒ及びＳエピマーの混合物、又はＲエピマーを投与するためにも使用される。これらのパラグラフに記載の処方は、典型的には、投与前４８時間以内に、濃縮された極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）処方又は濃縮された極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）及び可溶化剤処方を、水性ビヒクルにて希釈することによって調製される。得られた処方は、中心静脈を経由して投与される。
【００６９】
ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートは、好ましくは、非経口投与用に処方されるが、本発明のいくつかの具体例では、経口投与される。
【００７０】
上記処方は、いずれも、プラチナ系抗癌剤を含んでなることもできる。
【００７１】
キット
本発明は癌を治療するためのキットを提供するものであり、該キットは、
ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート、又はその薬学上許容される塩又は溶媒和物、及び少なくとも１つの薬学上許容される添加剤を含んでなる第１の処方；及び
プラチナ系抗癌剤及び少なくとも１つの薬学上許容される添加剤を含んでなる第２の処方
を含んでなる。
【００７２】
いくつかの特別な具体例では、キットは、
ＤＭＡ３０〜９５容量％、
水性ビヒクル５〜５０容量％、及び
ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート１００〜４００ｍｇ／ｍｌ（例えば、１００〜３００ｍｇ／ｍｌ）
を含んでなる第１の処方；
プラチナ系抗癌剤及び少なくとも１つの薬学上許容される添加剤を含んでなる第２の処方；及び
ＤＭＡ３０〜９５容量％、
水性ビヒクル５〜５０容量％
を含んでなる第３の処方
を含んでなる。
【００７３】
第３の処方は、典型的には、活性剤を含まない。このように、第３の処方は、典型的には、ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートだけでなく、プラチナ系抗癌剤も含まない。第３の処方は、２つの別個の容器又は単一の容器で提供される。
【００７４】
先の２つのパラグラフにおいて述べたキットは、ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートが中心ラインを経由して静脈内投与される場合に有用である。中心ラインは、第１の処方の投与前に、第３の処方にてフラッシュされる。これは、活性剤処方と水性媒体（例えば、食塩水フラッシング溶液）とが直接接触することを避けることによって、静脈内投与装置（すなわち、中心ライン）内又は入口においてゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートが析出する危険を軽減する。中心ラインは、第１の処方の投与後に、第３の処方にてフラッシュされてもよい。
【００７５】
いくつかの特別な具体例では、キットは、
ＤＭＡ３０〜９５容量％、
水性ビヒクル５〜５０容量％、及び
ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート１００〜４００ｍｇ／ｍｌ（例えば、１００〜３００ｍｇ／ｍｌ）
を含んでなる第１の処方；
プラチナ系抗癌剤及び少なくとも１つの薬学上許容される添加剤を含んでなる第２の処方；及び
ＤＭＡ２０〜８０容量％、
第１の可溶化剤２０〜６０容量％、
第２の可溶化剤１０〜４０容量％
を含んでなる第３の処方
を含んでなる。
【００７６】
典型的には、第３の処方は、活性剤を何ら含まない。このように、第３の処方は、ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートだけでなく、プラチナ系抗癌剤も含まない。
【００７７】
先の２つのパラグラフにおいて述べたキットは、ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートが末梢静脈を経由して静脈内投与される場合に有用である。第１の処方を、投与前４８時間以内、例えば、２４時間以内に第３の処方にて希釈して、第４の処方を形成する。第４の処方を、さらに、投与前に、水性ビヒクルにて所望を濃度に希釈して、患者への点滴又は注射によって投与される処方を形成する。ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートの析出に関して安定な末梢投与用の処方を形成するためは、代表的には、可溶化剤を含むことが望ましい。しかし、ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートは、このような可溶化剤の存在下では、分解を生じ易い。このように、２段階希釈法は、本発明の特定の具体例では、好ましい手段であり、これによって、末梢投与用のゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートの処方が達成される。
【００７８】
プラチナ系抗癌剤の処方
プラチナ系抗癌剤は、非経口的、例えば、静脈内、腹腔内、皮下、又は筋肉内投与される。好ましくは、プラチナ系抗癌剤は静脈内投与される。
【００７９】
プラチナ系抗癌剤は、典型的には、水性溶液、例えば、殺菌した、発熱物質を含まない１０ｍｇ／ｍｌ水性溶液として投与される。カルボプラチンの投与に関する更なる情報は、例えば、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）に関する米国ＦＤＡ承認ラベルにおいて利用可能である。
【００８０】
カルボプラチンは、典型的には、静脈への点滴によって投与されるが、腹腔内投与されてもよい。カルボプラチンを静脈内投与する場合には、１５〜６０分間で行うか、又は、より長い期間で、例えば、２４時間の連続ＩＶ点滴で行ってもよい。
【００８１】
用量レジメン
ＮＵＣ−１０３１は、２１日サイクル内で２回投与される。プラチナ系抗癌剤は、２１日サイクル内で１回投与される。好ましい用量レジメンでは、ＮＵＣ−１０３１は、２１日サイクルのｄａｙ１及びｄａｙ８に投与され、プラチナ系抗癌剤（例えば、カルボプラチン）は、２１日サイクルのｄａｙ１に投与される。ＮＵＣ−１０３１及びプラチナ系抗癌剤（例えば、カルボプラチン）は、２１日サイクルのｄａｙ１に同時に投与されてもよい。
【００８２】
各投与機会に投与されるＮＵＣ−１０３１の用量は、好ましくは、２５０〜１２５０ｍｇ／ｍ２である。各投与機会に投与されるＮＵＣ−１０３１の用量は、３００〜１０００ｍｇ／ｍ２である。各投与機会に投与されるＮＵＣ−１０３１の用量は、４００〜８００ｍｇ／ｍ２である。各投与機会に投与されるＮＵＣ−１０３１の用量は、約５００ｍｇ／ｍ２又は約７５０ｍｇ／ｍ２である。
【００８３】
各投与機会に投与されるプラチナ系抗癌剤（カルボプラチン）の用量は、ＡＵＣ２〜５．５ｍｇ／ｍｌ／分を提供するように選ばれる。用量は、ＡＵＣ２．５〜４．５ｍｇ／ｍｌ／分を提供するように選ばれる。ＡＵＣ約３又は約４ｍｇ／ｍｌ／分を提供すれば十分である。
【００８４】
各治療サイクルにおいて、ＮＵＣ−１０３１の用量、又はプラチナ系抗癌剤（例えば、カルボプラチン）の用量、又は両化合物の用量は、実質的に同一である。例えば、複数回の治療サイクルにおいて、投与機会当たり約７５０ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１用量、及びＡＵＣ約４ｍｇ／ｍｌ／分を提供するように選ばれたカルボプラチン用量を使用できる。同様に、複数回の治療サイクルにおいて、投与機会当たり約５００ｍｇ／ｍ２のＮＵＣ−１０３１用量、及びＡＵＣ約４ｍｇ／ｍｌ／分を提供するように選ばれたカルボプラチン用量を使用できる。
【００８５】
或いは、ＮＵＣ−１０３１の用量、又はプラチナ系抗癌剤（例えば、カルボプラチン）の用量、又は両化合物の用量は、１回目の治療サイクルから、２回目（又はその後）の治療サイクルに向かって低減されてもよい。例えば、各投与機会に投与されるＮＵＣ−１０３１の用量は、１回目の治療サイクルにおける約７５０ｍｇ／ｍ２から、２回目（又はその後）の治療サイクルにおける約５００ｍｇ／ｍ２に低減される。プラチナ系抗癌剤（例えば、カルボプラチン）の用量は、１回目の治療サイクルにおけるＡＵＣ約５ｍｇ／ｍｌ／分を提供するように選ばれた量から、２回目（又はその後）の治療サイクルにおけるＡＵＣ約４ｍｇ／ｍｌ／分、又はＡＵＣ約３ｍｇ／ｍｌ／分を提供するように選ばれた量に低減される。
【００８６】
好適な治療レジメンは、１回目の治療サイクルから２回目（又はその後）の治療サイクルに向かって、ＮＵＣ−１０３１の用量及びプラチナ系抗癌剤（例えば、カルボプラチン）の用量の両方を減量する（先のパラグラフにおいて提示しているように）ことである。例えば、各投与機会に投与されるＮＵＣ−１０３１の用量を、１回目の治療サイクルにおける約７５０ｍｇ／ｍ２から、２回目（又はその後）の治療サイクルにおける約５００ｍｇ／ｍ２に低減し、及びプラチナ系抗癌剤（例えば、カルボプラチン）の用量を、１回目の治療サイクルにおけるＡＵＣ約５ｍｇ／ｍｌ／分を提供するように選ばれる量から、２回目（又はその後）の治療サイクルにおけるＡＵＣ約４ｍｇ／ｍｌ／分を提供するように選ばれる量、又はＡＵＣ約３ｍｇ／ｍｌ／分を提供するように選ばれる量に低減する。
【００８７】
ＮＵＣ−１０３１の用量が、１回目から２回目、又はその後の治療サイクルに向かって低減する（例えば、投与機会当たり約７５０ｍｇ／ｍ２から投与機会当たり約５００ｍｇ／ｍ２に低減する）場合、プラチナ系抗癌剤（例えば、カルボプラチン）の用量は、１回目及び２回目又はその後の治療サイクルの間で同一のままであってもよい（例えば、各サイクルにおいて、ＡＵＣ約４ｍｇ／ｍｌ／分を提供するように選ばれる量）。
【００８８】
ＮＵＣ−１０３１の用量が、１回目から２回目、又はその後の治療サイクルまで一定のままである（例えば、投与機会当たり約５００ｍｇ／ｍ２である）場合、プラチナ系抗癌剤（例えば、カルボプラチン）の用量は、１回目及び２回目又はその後の治療サイクルの間で低減される（例えば、１回目の治療サイクルにおけるＡＵＣ約５ｍｇ／ｍｌ／分を提供するように選ばれる量から、２回目（又はその後）の治療サイクルにおけるＡＵＣ約４ｍｇ／ｍｌ／分を提供するように選ばれる量に低減する）。
【００８９】
発明者らは、上述の用量レジメンが、組合せの各成分の毒性が許容レベルにあり、それにもかかわらず、なお当該組み合わせによる治療効果が観察されるとのバランスを提供するとの知見を得た。
【００９０】
上述の用量レジメンは、患者の改善された生存率を提供するものであってもよい。患者５０％以上において不変を提供するものであってもよい。また、患者５０％以上において、５０％以上のＣＡ１２５の減少を提供するものであってもよい。許容できる副作用レベルで、上記効果の１以上を提供するものであってもよい。用量は、ｄＦｄＣＴＰのＡＵＣが、単剤として投与されるＮＵＣ−１０３１の場合よりも併用の場合により高くなるものであってもよい。用量は、ＡＵＣ：ｄＦｄＣＴＰのＣｍａｘの比が、単剤として投与されるＮＵＣ−１０３１の場合よりも併用の場合に高くなるものであってもよい。
【００９１】
以下に、添付図面を参照して、さらに、本発明の具体例を記載する。
【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１】Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム及びｎ−ヘプタン／ＰＡグラディエント溶離剤系を使用するＨＰＬＣによる化合物３及び４の分離に関するクロマトグラフを示す。
【図２】サイクル１、ｄａｙ１（ｎ＝１１）におけるＮＵＣ−１０３１の静脈内投与後のＰＢＭＣｓにおける細胞内ｄＦｄＣＴＰのＰＫ時間濃度曲線を示す。細胞内濃度を、組織タンパク質濃度に正規化している。ｄＦｄＣＴＰ＝２’，２’−ジフルオロ−２’−デオキシシチジン。ＰＢＭＣｓ＝末梢血単核球。
【図３】サイクル１、ｄａｙ１（ｎ＝１０）におけるＮＵＣ−１０３１及びカルボプラチンの静脈内投与後のＰＢＭＣｓにおける細胞内ｄＦｄＣＴＰのＰＫ時間濃度曲線を示す。細胞内濃度を、組織タンパク質濃度に正規化している。ｄＦｄＣＴＰ＝２’，２’−ジフルオロ−２’−デオキシシチジン。ＰＢＭＣｓ＝末梢血単核球。
【図４】サイクル１、ｄａｙ１（ｎ＝１０）におけるＮＵＣ−１０３１単剤及び併用レジメンＮＵＣ−１０３１及びカルボプラチンの静脈内投与後のＰＢＭＣｓにおける細胞内ｄＦｄＣＴＰのＰＫ時間濃度曲線を示す。細胞内濃度を、組織タンパク質濃度に正規化している。ｄＦｄＣＴＰ＝２’，２’−ジフルオロ−２’−デオキシシチジン。ＰＢＭＣｓ＝末梢血単核球。
【発明を実施するための形態】
【００９３】
「同時」は、実質的同時を意味し、例えば、３０分未満で離れていてもよい。「その後」は、３０分以上離れた投与を意味する。
【００９４】
この明細書を通して、用語「Ｓ−エピマー」又は「Ｓ−ジアステレオ異性体」は、ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］−（Ｓ）−ホスフェートをいう。同様に、この明細書を通して、用語「Ｒ−エピマー」又は「Ｒ−ジアステレオ異性体」は、ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］−（Ｒ）−ホスフェートをいう。
【００９５】
本発明の化合物は、薬学上許容される塩の形で得られ、保存され及び／又は投与される。好適な薬学上許容される塩としては、薬学上許容される無機酸の塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、及び臭化水素酸の塩、又は薬学上許容される有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、ムチン酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、及び吉草酸の塩が含まれる（ただし、これらに限定されない）。好適な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛の塩が含まれる。酸又は塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩、ヘミシュウ酸、及びヘミカルシウム塩も形成される。いくつかの具体例では、特に、Ｓ−エピマーに適用されるものについては、化合物は、ＨＣｌ塩又はヘミシュウ酸の形である。
【００９６】
本発明の化合物は、単結晶型又は結晶型の混合物として存在し、又は非晶質型であってもよい。このように、医薬用途を目的とする本発明の化合物は、結晶型生成物又は非晶質型生成物として投与される。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、又はスプレー乾燥、又は蒸発乾燥のような方法によって、例えば、固体粒、粉体、又はフィルムとして得られる。この目的のために、マイクロ波又は高周波乾燥が使用される。
【００９７】
本発明の上記化合物について、もちろん、投与される用量は、使用する化合物、投与形態、所望される治療及び現在の疾患によって変動する。例えば、本発明の化合物が、非経口投与されるとすると、本発明の化合物の用量は、０．１〜５ｇ／ｍ２、例えば、０．５〜２ｇ／ｍ２の範囲である。本発明の化合物の治療目的の用量サイズは、当然、よく知られた薬剤の原理に従って、病状及び重篤性、動物又はヒトの年齢及び性別、及び投与ルートに応じて変動する。
【００９８】
本発明の用量レベル、投与頻度、及び治療期間は、処方及び臨床的適応、患者の年齢及び共存する病状に応じて異なることが予測される。
【００９９】
カルボプラチンの所望のＡＵＣを得るための適切な用量は、Ｃａｌｖｅｒｔ式を使用して計算される。
【０１００】
本発明の化合物、又は薬学上許容されるその塩は、単独で使用されるが、一般に、本発明の化合物、又は薬学上許容されるその塩を、薬学上許容されるアジュバント、希釈剤又はキャリヤーと一緒に含んでなる医薬組成物の形で投与される。好適な医薬処方の選択及び調製に関する一般的な手続きは、例えば、「医薬品−製剤設計の科学」，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８に記載されている。
【０１０１】
本発明の化合物の投与形態に応じて、本発明の化合物を投与するために使用される医薬組成物は、好ましくは、本発明の化合物０．０５〜９９質量％、より好ましくは、本発明の化合物０．０５〜８０質量％、さらに好ましくは、本発明の化合物０．１０〜７０質量％、及びさらに一層好ましくは、本発明の化合物０．１０〜５０質量％を含んでなる（全ての百分率が組成物の総質量基準である）。
【０１０２】
経口投与については、本発明の化合物を、アジュバント又はキャリヤー、例えば、乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、コーンスターチ又はアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチン又はポリビニルピロリドン；及び／又は滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン、等と混合され、及びついで打錠される。コーティング錠が望まれる場合には、上記の通りに調製したコアを、濃縮した砂糖溶液（例えば、アラビヤゴム、ゼラチン、タルカム及び二酸化チタンを含有できる）で被覆する。或いは、錠剤を、容易に揮発する有機溶媒に溶解した好適なポリマーで被覆することもできる。
【０１０３】
軟質ゼラチンカプセルの調製については、本発明の化合物を、例えば、植物油、又はポリエチレングリコールと混合する。一方、硬質ゼラチンカプセルは、錠剤用の上記添加剤のいずれかを使用して、化合物の粒状物を含有できる。また、本発明の化合物の液体又は半固体処方を、硬質ゼラチンカプセルに充填してもよい。
【０１０４】
経口投与用の液体調製物は、シロップ又は懸濁液、例えば、本発明の化合物を含有し、残余が砂糖及びエタノール、水、グリセリン及びプロピレングリコールの混合物である溶液の形である。任意に、このような液体調製物は、着色料、香料、甘味料（例えば、サッカリン）、保存料及び／又は増粘剤としてのカルボキシメチルセルロース又は当業者に知られている他の添加剤を含有できる。
【０１０５】
非経口（例えば、静脈内）投与については、化合物を、殺菌した水性又は油性溶液として投与できる。本発明の化合物は非常に親油性である。それ故、水性処方は、典型的には、薬学上許容される極性の有機溶媒も含有するであろう。
【０１０６】
本発明の化合物の治療目的の用量サイズは、当然、よく知られた薬剤の原理に従って、病状及び重篤性、動物又はヒトの年齢及び性別、及び投与ルートに応じて変動する。
【０１０７】
本発明の化合物の用量レベル、投与頻度、及び治療期間は、当然、処方及び臨床的適応、患者の年齢及び併存する病状に応じて異なることが予測される。
【０１０８】
本発明は、１以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量又は質量数が、天然に通常見出される主な同位体の原子質量又は質量数とは異なる原子によって置換された、いずれも薬学上許容される同位体標識した形の化合物（２）、（３）又は（４）も含む。
【０１０９】
本発明の化合物に含まれる好適な同位体の例としては、水素の同位体、例えば、２Ｈ及び３Ｈ、炭素の同位体、例えば、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ、塩素の同位体、例えば、３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば、１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば、１２３Ｉ及び１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば、１３Ｎ及び１５Ｎ、酸素の同位体、例えば、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏ、リンの同位体、例えば、３２Ｐ、及びイオウの同位体、例えば、３５Ｓが含まれる。
【０１１０】
いくつかの同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬剤及び／又は基質の組織分布の研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ、及び炭素１４、すなわち、１４Ｃは、導入の容易性及び既存の検出手段に鑑み、この目的には特に有用である。
【０１１１】
重水素、すなわち、２Ｈのようなより重質の同位体による置換は、より大きい代謝安定性から生ずるいくつかの治療上の利点、例えば、増大したインビボ半減期又は低減した必要用量を提供し、このため、状況次第では好まれる。
【０１１２】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎのようなポジトロン放出性同位体による置換は、基質受容体占有を調べるためのポジトロン断層（ＰＥＴ）法では有用である場合がある。
【０１１３】
同位体標識化合物は、一般に、当業者に知られた一般的な技術によって又はこれまで使用されてきた非標識試薬の代わりに、好適な同位体標識試薬を使用する公知の方法と類似の方法によって調製される。
【０１１４】
癌治療のための治療方法又は癌治療における使用のための化合物は、ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート及びプラチナ系抗癌剤に加えて、一般的な手術又は放射線治療又は化学療法を含む。このような化学療法は、１以上の他の活性剤の投与を含むことができる。
【０１１５】
このように、医薬処方、その各々、又はいずれか１つは、他の活性剤を含んでなることもできる。
【０１１６】
１以上の他の活性剤は、抗腫瘍剤の下記のカテゴリーの１以上である：
（ｉ）抗増殖剤／抗新生物治療剤、例えば、アルキル化剤（例えば、シクロホスファアミド、ナイトロジェンマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド、及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビン、及びフルオロピリミジン（例えば、５−フルオロウラシル及びテガフール）、ラルチトレキセド、メトトレキサート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素のような葉酸代謝拮抗剤）；抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンカルカトイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン）及びタキソイド（例えば、タキソール及びタキソテレ）及びポロ様キナーゼ阻害剤）；プロテアソーム阻害剤、例えば、カーフィルゾミブ及びボルテゾミブ）；インターフェロン療法；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、アムサクリン、トポテカン、ミトキサントロン及びカンプトテシン）；
【０１１７】
（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びイドキシフェン）、抗アンドロゲン薬（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ拮抗薬又はＬＨＲＨ作動薬（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール及びエキセケスタン）及び５α−リダクターゼの阻害剤、例えば、フィナステリド；
【０１１８】
（ｉｉｉ）抗侵襲剤、例えば、ダサチニブ及びボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、及びメタロプロテアーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤又はヘパラナーゼに対する抗体；
【０１１９】
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤は、成長因子抗体及び成長因子受容体抗体（例えば、抗−ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標名））、抗−ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗−ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ）、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（Ｃｌ１０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン成長因子ファミリーの阻害剤；細胞アポプトーシスのタンパク質調節剤の修飾因子（例えば、Ｂｃｌ−２阻害剤）；血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、例えば、イマチニブ及び／又はニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ、チピファルニブ及びロナファルニブ）のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル経路阻害剤）、ＭＥＫ及び／又はＡＫＴキナーゼを介する細胞シグナル経路の阻害剤、ｃ−キット阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤，ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＰＩｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤及びサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４阻害剤；
【０１２０】
（ｖ）抗血管新生薬、例えば、血管内皮成長因子の影響を阻害するもの（例えば、抗−血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標名））；サリドマイド；レナリドマイド；及び例えば、バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブ及びパゾパニブのようなＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤；
【０１２１】
（ｖｉ）例えば、異常ｐ５３、異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置き換えるアプローチを含む遺伝子療法アプローチ；
【０１２２】
（ｖｉｉ）例えば、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブ・チウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））及びオファツムマブのような抗体療法；インターフェロンαのようなインターフェロン；ＩＬ−２（アルデスロイキン）のようなインターロイキン；；インターロイキン阻害剤、例えば、ＩＲＡＫ４阻害剤；ＨＰＶワクチン（例えば、ガーダシル、サーバリックス、オンコファージ及びＳｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ）のような予防用及び治療用ワクチンを含む癌ワクチン；及びｔｏｌｌ様受容体修飾物質（例えば、ＴＬＲ−７又はＴＬＲ−９作動薬）を含む免疫療法；及び
【０１２３】
（ｖｉｉｉ）細胞毒性薬、例えば、フルダラビン（フルダラ）、クラドリビン、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（商標名））；
【０１２４】
（ｉｘ）コルチコステロイド（グルココルチコイド及びミネラルコルチコイドを含む）ステロイド、例えば、アルクロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、ベタメタゾン吉草酸エステル、ブデソニド、クロベタゾン、クロベタゾン酪酸エステル、クロベタゾンプロピオン酸エステル、クロプレドノール、コルチゾン、コルチゾン酢酸エステル、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、デキサメタゾンイソニコチン酸エステル、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、フルオロコルトロンカプロン酸エステル、フルオロコルトロンピバル酸エステル、フルオロメトロン、フルプレドニデン、プルプレドニデン酢酸エステル、フルランドレノロン、フルチカゾン、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン酢酸エステル、ヒドロコルチゾン酪酸エステル、ヒドロコルチゾンアセポン酸エステル、ヒドロコルチゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル、ヒドロコルチゾン吉草酸エステル、イコメタゾン、イコメタゾンブタン酸エステル酢酸エステル、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、モメタゾンフランカルボン酸エステル１水和物、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、チキソコルトールピバル酸エステル、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール及びそれらの各薬学上許容される誘導体（ステロイドの組み合わせ、例えば、このパラグラフに記載した２以上のステロイドの組み合わせを使用できる）；
【０１２５】
（ｘ）標的治療、例えば、ＰＩ３Ｋｄ阻害剤（例えば、アイデラリシブ及びペリホシン、又はＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１及びＣＡＴ  Ｔを阻害する化合物）。
【０１２６】
１以上の他の活性剤は、抗生物質でもよい。
【０１２７】
この明細書及び特許請求の範囲を通して、用語「含んでなる」及び「含有する」及びその変形は、「含むが、限定されない」を意味するものであり、これらは、他の部分、添加剤、成分、整数又は工程を除外することを意図するものではない（及び除外しない）。この明細書及び特許請求の範囲を通して、単数は、他に要求されない限り、複数も含むものである。特に、不定冠詞を使用する場合、明細書は、他に要求されない限り、単一性とともに、複数性を含むものとして理解されなければならない。
【０１２８】
特殊な態様と合わせて記載する本発明の特徴、整数、特性、化合物、化学部分及び基、具体例又は実施例は、矛盾しない限り、ここに記載する他の態様、具体例又は実施例のいずれにも適用できるものであると理解されなければならない。この明細書（特許請求の範囲、要約及び図面を含む）に開示する特徴の全て、及び／又は同様に開示された方法及びプロセスの工程の全ては、このような特徴及び／又は工程の少なくともいくつかが、相互に排他的である組み合わせを除き、いかようにも組み合わされる。本発明は、上述の具体例の詳細に限定されない。本発明は、この明細書に開示された特徴のいずれかの新規な１つ又は新規な組み合わせに、又は同様に開示されたいずれかの方法又はプロセスの工程のいずれかの新規な１つ又は新規な組み合わせに及ぶものである。
【０１２９】
読者の注目は、この出願に関連するこの明細書と同時に又はこれよりも先に提出された、又はこの明細書と一緒に縦覧に供される全ての論文及び文献に向けられるが、このような全ての論文及び文献の内容は、参照することによって、ここに組み込まれる。
【０１３０】
［実施例１］−ＮＵＣ−１０３１の単一のジアステレオ異性体
下記の条件下におけるＨＰＬＣによって、（Ｒ）及び（Ｓ）異性体を分離できる：
装置：ＤＡＤ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ１２００（商標名）シリーズ
流速：１．０ｍｌ／分
カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ（商標名）；２５０×４．６ｍｍＩＤ（順相）
温度：室温
粒径：２０μｍ
フィード：ＭｅＯＨに溶解；１０ｇ／ｌ
溶媒：ｎ−ヘプタン／ＩＰＡ  １０→５０％イソプロピルアルコール
クロマトグラムを図１に示す。（Ｓ）−異性体は８．６分で溶離し、（Ｒ）異性体は１０．３分で溶離した。
【０１３１】
特徴付け及び物質：
分光計Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ５００において、２５℃で、プロトン（１Ｈ）、炭素（１３Ｃ）、リン（３１Ｐ）及びフッ素（１９Ｆ）のＮＭＲスペクトルを記録した。スペクトルを重溶媒ピークに自動計算し、全ての１３ＣＮＭＲ及び３１ＰＮＭＲがプロトンデカップリングされている。最終化合物の純度が、分析カラムとしてＶａｒｉａｎ  ＰｏｌａｒｉｓＣ１８−Ａ（１０μＭ）を使用し、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ１００／０〜０／１００、３５分間のグラデーション溶離によるＨＰＬＣ分析によって、＞９５％であることが確認された。Ｖａｒｉａｎ  Ｐｒｏｓｔａｒ（ＬＣ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ‐Ｖａｒｉａｎ  ｐｒｏｓｔａｒ３３５ＬＣ検出器）によって、ＨＰＬＣ分析を行った。
【０１３２】
２’−デオキシ‐２’，２’−ジフルオロ−Ｄ−シチジン−５’−Ｏ−［フェニル（ベンジルオキシ−Ｌ−アラニニル）］−（Ｓ）−ホスフェート（３）
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ、実測値：（Ｍ−Ｎａ＋）６０３．１４
Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ８ＮａＰ理論値：（Ｍ＋）５８０．４７
３１ＰＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δｐ３．６６
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δＨ７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），７．３８−７．３２（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ），７．２６−７．２０（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），６．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１’），５．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），５．２０（ＡＢ  ｓｙｓｔｅｍ，ＪＡＢ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．４６−４．４３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．３６−４．３１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．２５−４．１９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’），４．０７−４．００（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４’，ＣＨＣＨ３），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＣＨ３）
１９ＦＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δＦ−１１８．０（ｄ，Ｊ＝２４１Ｈｚ，Ｆ），−１２０．２４（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝２４１Ｈｚ，Ｆ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δＣ１７４．６１（ｄ，３ＪＣ−Ｐ＝５．０Ｈｚ，Ｃ＝Ｏ，エステル），１６７．６３（Ｃ−ＮＨ２），１５７．７４（Ｃ＝Ｏ  ｂａｓｅ），１５２．１０（ｄ，２ＪＣ−Ｐ＝７．０Ｈｚ，Ｃ−Ａｒ），１４２．４０（ＣＨ−ｂａｓｅ），１３７．２２（Ｃ−Ａｒ），１３０．９０，１２９．６３，１２９．３９，１２９．３２，１２６．３２（ＣＨ−Ａｒ），１２４．５１（ｄ，１ＪＣ−Ｆ＝２５７Ｈｚ，ＣＦ２），１２１．４７，１２１．４３（ＣＨ−Ａｒ），９６．６７（ＣＨ−ｂａｓｅ），８５．９２（ｂｒｏａｄ  ｓｉｇｎａｌ，Ｃ−１’），８０．３１（Ｃ−４’），７１．２７（ａｐｐａｒｅｎｔ  ｔ，２ＪＣ−Ｆ＝２３．７Ｈｚ，Ｃ−３’），６８．０３（ＯＣＨ２Ｐｈ），６５．７３（ｄ，  ２ＪＣ−Ｐ＝５．３０Ｈｚ，Ｃ−５’），５１．６６（ＣＨＣＨ３），２０．４２（ｄ，３ＪＣ−Ｐ＝６．２５Ｈｚ，ＣＨＣＨ３）
逆相ＨＰＬＣ：Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ  １００／０〜０／１００、３５分間での溶離、ｔＲ＝２２．５３分を有するジアステレオ異性体の１つのピークを示した。
【０１３３】
２’−デオキシ‐２’，２’−ジフルオロ−Ｄ−シチジン−５’−Ｏ−［フェニル（ベンジルオキシ−Ｌ−アラニニル）］−（Ｒ）−ホスフェート（４）
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ、実測値：（Ｍ−Ｎａ＋）６０３．１４
Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ８ＮａＰ理論値：（Ｍ＋）５８０．４７
３１ＰＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δｐ３．８３
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δＨ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），７．３８−７．３１（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ），７．２３−７．１９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），６．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１’），５．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），５．２０（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．４９−４．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．３８−４．３４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．２３−４．１７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’），４．０７−４．０１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４’，ＣＨＣＨ３），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＣＨ３）
１９ＦＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δＦ−１１８．３（ｄ，Ｊ＝２４１Ｈｚ，Ｆ），−１２０．３８（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝２４１Ｈｚ，Ｆ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δＣ１７４．６５（ｄ，３ＪＣ−Ｐ＝５．０Ｈｚ，Ｃ＝Ｏ，エステル），１６７．６５（Ｃ−ＮＨ２），１５７．７５（Ｃ＝Ｏ  ｂａｓｅ），１５２．１０（ｄ，２ＪＣ−Ｐ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ−Ａｒ），１４２．２８（ＣＨ−ｂａｓｅ），１３７．５０（Ｃ−Ａｒ），１３０．８６，１２９．６３，１２９．４０，１２９．３２，１２６．３１（ＣＨ−Ａｒ），１２４．５０（ｄ，１ＪＣ−Ｆ＝２５７Ｈｚ，ＣＦ２），１２１．４４，１２１．４０（ＣＨ−Ａｒ），９６．６７（ＣＨ−ｂａｓｅ），８５．９０（ｂｒｏａｄ  ｓｉｇｎａｌ，Ｃ−１’），８０．２７（Ｃ−４’），７１．３０（ａｐｐａｒｅｎｔ  ｔ，２ＪＣ−Ｆ＝２３．７Ｈｚ，Ｃ−３’），６８．０２（ＯＣＨ２Ｐｈ），６５．５０（Ｃ−５’），５１．８３（ＣＨＣＨ３），２０．２２（ｄ，３ＪＣ−Ｐ＝７．５Ｈｚ，ＣＨＣＨ３）
逆相ＨＰＬＣ：Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ  １００／０〜０／１００、３５分間での溶離、ｔＲ＝２１．８７分を有するジアステレオ異性体の１つのピークを示した。
【０１３４】
［実施例２］−再発卵巣癌患者におけるＮＵＣ−１０３１及びカルボプラチン併用の臨床治験
再発卵巣癌の参加者において、６サイクルについて、ｑ３−週毎に、ｄａｙ１及び８に投与したＮＵＣ−１０３１及びｄａｙ１に投与したカルボプラチンの安全性、薬物動態及び臨床活性を評価するために、相ＩＢ非盲検、用量漸増治験ＰＲＯ−００２を行った。
【０１３５】
【表１】
2022001599.tif 000007
【０１３６】
【表２】
2022001599.tif 000008
【０１３７】
【表３】
2022001599.tif 000009
【０１３８】
各患者及びその治療レジメンの詳細を以下に再現する：
ＮＵＣ−１０３１（Ａｃｅｌａｒｉｎ）を受ける患者に、２１日サイクルレジメンのｄａｙ１におけるカルボプラチンと一緒に、２１日サイクルレジメンｄａｙ１及び８に、スローボーラス静脈内点滴として投与した。各患者は、６サイクルの治療を受けた。
ＮＵＣ−１０３１を、２５０ｍｇ／ｍｌＮＵＣ−１０３１のジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）及び生理食塩水（８０：２０）溶液を収容する透明なバイアルにおける単回用量静脈内点滴として用意した。製品は、目視可能な粒子を含まない透明な黄色溶液である。
治験では、大多数の患者をＡｃｅｌｅｒｉｎのＳ−エピマーにて処置した。幾人かの患者については、Ｓ−エピマー及びＲ−エピマーの２：１混合物を投与した。２つのエピマー間に顕著な薬理学的差異はあるとは考えられないが、Ｓ−エピマーの方が処方は容易であることが認められた。
【０１３９】
患者００１
診断：再発性、部分的プラチナ製剤感受性ステージＩＩＩｂ、グレード３卵巣漿液性腺癌。ＢＲＣＡネガティブ。前回プラチナ製剤による治療終了後から再びプラチナ製剤投与までの期間（ＰＦＩ）７カ月。
年齢５４歳、ＰＳ＝０
２０１２年に診断。２０１２年５月に、初めての減量手術、肉眼的に完全に除去。
１．２０１２年１０月、カルボプラチン＋パクリタキセルの化学療法（ＩＯＣＮ８）６サイクル完了
２．２０１３年７月〜２０１４年１月、ＤＥＳＫＴＯＰ治験の化学療法群において、カルボプラチン＋Ｃａｅｌｙｘ６サイクル完了。２０１４年９月：増大する腹膜の小結節形成及び新規の肺転移を有する進行性疾患。
２０１４年１１月２７日治験開始、ＮＵＣ−１０３１  ７５０ｍｇ／ｍ２及びカルボプラチンＡＵＣ４、及び治験完了（６サイクル）、患者は非常に良好に経過。
有効性：２０１４年１２月１２日におけるＰＥＴスキャンでは、標的病巣におけるサイズ及び代謝活性における低下による治験薬剤に対する顕著な奏功を示した。ＣＡ１２５における顕著な低減、現在、ベースライン２１８から正常レベル。２０１５年１月２１日のＣＴスキャンでは、固形癌治療効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）部分奏功を示した。２つの標的病巣が完全に消散した。ただ１つの非標的病巣が「やっと目視可能」のままであった。治験終了時、ＣＴスキャンは、依然として、持続した部分奏功のままであった。
安全性：カルボプラチンに対してわずかなアレルギー反応を有し、ステロイド及び抗ヒスタミン剤によって管理した。
最良のＲＥＣＩＳＴ奏功：部分奏功
最良のＧＣＩＧ奏功：部分奏功、ＣＡ１２５減少８８％（２１８−２７）
【０１４０】
患者００２
診断：再発性、プラチナ製剤不応性（ＰＦＩ０カ月）ステージＩＶ、グレード３漿液性卵巣乳頭状腺癌。ＢＲＣＡ不明。
年齢６８歳、ＰＳ＝０
２０１０年に診断。２０１０年５月発症。２０１０年６月１５日、最適以下の減量手術。プレ処置ＣＡ１２５は２，０５６であった。
１．２０１０年１２月：カルボプラチン＋タキソール６サイクル完了
２．２０１１年８月〜２０１２年８月、ＭＯＲＡＢ治験において、カルボプラチン＋パクリタキセル＋ＰＤＧＦＲ阻害剤／プラセボを受け、続いて、病状悪化が証明されるまで、持続ＰＤＧＦＲ阻害剤／プラセボを受ける。
３．２０１３年３月：ゲムシタビン＋カルボプラチンの６サイクル完了（後処置にてのＣＡ１２５  ４４１）
４．２０１３年５月〜１１月：パゾパニブ＋毎週のパクリタキセルの６サイクル（１１月までパゾパニブ継続）（ＰＡＺＰＥＴ治験）
５．２０１４年６月カルボプラチン＋ｃａｅｌｙｘを開始、ただし、４サイクル後、進行した。
２０１４年１２月２日治験開始、ＮＵＣ−１０３１  ７５０ｍｇ／ｍ２及びカルボプラチンＡＵＣ４、及び治験完了（６サイクル）。
有効性：ＣＡ１２５が、治験導入時、ベースライン８６５にて急上昇したが、この知見では、ＣＡ１２５における顕著な低減が認められた。膣出血により、ベースラインで、以降のサイクル１を中止した。２０１５年２月１０日におけるＰＥＴスキャンでは、ＲＥＣＩＳＴ安定を示し、ＳＬＤの減少１４％。治験の終了時、ＣＴスキャンは、持続したＲＥＣＩＳＴ安定を示した。
安全性：Ｃ１Ｄ１後、ＡＬＴが上昇、治療を１週間遅らす。胸部感染症のため、Ｃ２Ｄ８を１週間遅らせる。好中球減少症（Ｇ４）のため、Ｃ４Ｄ８を省略。ＧＣＳＦサポートが必要。
最良のＲＥＣＩＳＴ奏功：安定（１４％減少）
最良のＧＣＩＧ奏功：部分奏功ＣＡ１２５減少５６％（８６５−３７７）
【０１４１】
患者００３
診断：再発性、プラチナ製剤不応性（ＰＦＩ０カ月）ステージＩＩＩｂ、グレード３漿液性卵巣乳頭状腺癌。ＢＲＣＡ１及び２変異。
年齢３７歳、ＰＳ＝１
２０１０年３月１６日最初の減量手術後に診断
１．２０１０年８月：アジュバントカルボプラチン＋パクリタキセル６サイクル完了。
２．２０１２年２月〜８月：カルボプラチン＋パクリタキセル＋ＰＤＧＦＲ阻害剤／プラセボ（ＭＯＲＡＢ治験）を受け、続いて、進行まで、ＭＯＲＡＢを継続。
３．２０１２年９月〜２０１３年２月：毎日のパゾパニブ及び毎週のパクリタキセルを６サイクル受け、続いて、（ＰＡＺＰＥＴ）治験において、パゾパニブを継続。
４．２０１３年７月〜２０１４年４月：毎日のＡＫＴ阻害剤＋３週毎のカルボプラチン＋パクリタキセル（ＡＫＴＲＥＳ治験）６サイクル、続いて、進行まで毎日のＡＫＴ阻害剤継続。
５．２０１４年６月〜１０月：進行まで、ゲムシタビン＋カルボプラチン４サイクルを受ける（腸閉塞あり）。大腸切除術及び癒着の切除を受け、及び腹膜疾患。
６．２０１４年１１月〜１２月：リポソーム製剤のドキソルビシン２サイクルを受けたが、疾患進行のため中止。
２０１５年１月２１日治験開始、ＮＵＣ−１０３１  ７５０ｍｇ／ｍ２及びカルボプラチンＡＵＣ４を１サイクル受ける。Ｃ２Ｄ１について、用量を、ＮＵＣ−１０３１  ５００ｍｇ／ｍ２及びカルボプラチンＡＵＣ３に低減、現在、治験を完了。
有効性：２０１５年４月１日におけるＰＥＴスキャンでは、ＲＥＣＩＳＴ安定を示し、ＳＬＤの減少５％。ＣＡ１２５の顕著な減少。治験の終了時、ＣＴスキャンは、進行を示し、ＳＬＤがベースラインから５０％増大。
安全性：Ｇ４血小板減少症及びＧ４好中球減少症の骨髄抑制のため、再発が治療を遅らせる。投与の遅延、用量の低減及びＧＣＳＦが必要。Ｃ２以降、各サイクルからＤ８省略。感染症のため、入院２回。
最良のＲＥＣＩＳＴ奏功：安定（５％減少）
最良のＧＣＩＧ奏功：部分奏功ＣＡ１２５減少５７％（２７２−１１７）
【０１４２】
患者００４
診断：再発性、部分的プラチナ製剤感受性（ＰＦＩ８カ月）ステージＩＶ、グレード３右卵巣の漿液性腺癌。ＢＲＣＡネガティブ。
年齢６４歳、ＰＳ＝０
腹痛の検査の間に骨盤腔内腫瘍及び多発性肝臓転移の同定後、２０１２年５月に診断。ＣＴガイド下肝臓生検は、グレード３の漿液性腺癌（ＥＲ＋）を示した。
１．２０１２年５月〜１１月：カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブ（３週間毎）６サイクルを受けたが、地元の腫瘍医によって、手術不可能の疾患とみなされた。
２０１３年１月に受けた肝臓摘出及び手術可能のセカンドオピニオンを受けたことを自己申告。２０１３年２月に遅延された最初の減量手術を受け、続いて、カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブ（３週間毎）３サイクルを受け、２０１３年５月に完了。２０１３年１０月まで、ベバシズマブを継続。
２．２０１３年１１月〜２０１４年５月：カルボプラチン＋ｃａｅｌｙｘ６サイクル（好中球減少症のため、１治療サイクルを遅らせた）を受け、肝臓内疾患のみ残った。
３．２０１４年８月：肝臓の両葉へのＹ−９０放射線照射を受けた。
２０１５年１月：ＣＴスキャンは、肝臓及び腹膜への転移を有する進行及びＣＡ１２５レベルの急激な上昇を示した。
２０１５年２月３日治験開始、ＮＵＣ−１０３１  ７５０ｍｇ／ｍ２及びカルボプラチンＡＵＣ５を１投与受ける。Ｃ２Ｄ１からＡＵＣ４に低減し、１サイクルを受ける。Ｃ３Ｄ１について、ＮＵＣ−１０３１を５００ｍｇ／ｍ２に低減し、さらに、２サイクル完了。サイクル５について、カルボプラチンをＡＵＣ３に低減し、１投与を受けた。
有効性：２０１５年２月２４日におけるＰＥＴスキャンでは、良好な代謝奏功及び腫瘍容積の若干の減少を示した。２０１５年４月８日におけるＣＴスキャンでは、ＲＥＣＩＳＴ安定を示し、ＳＬＤの減少２２％。ＣＡ１２５の顕著な減少。患者は、彼女の肝臓における腫瘍小結節をもはや感ずることはなく、Ｃ１後には、原発腫瘍部位周囲の痛みが顕著に減少したことを報告した。１３／５におけるＣＴスキャンは、新たな病巣を有する進行を示した。
安全性：再発性の好中球減少症及び血小板減少症により、投与の遅延、用量の減少及びＧＣＳＦが必要であった。肝臓転移のため、ＬＦＴを継続して評価した。
最良のＲＥＣＩＳＴ奏功：安定（２２％減少）
最良のＧＣＩＧ奏功：部分奏功ＣＡ１２５減少７７％（１，５７４−３５６）
【０１４３】
患者００５
診断：再発性、プラチナ製剤不応性（ＰＦＩ３カ月）ステージＩＶ、グレード３卵巣の両側漿液性腺癌。ＢＲＣＡ不明
年齢７５歳、ＰＳ＝１
２０１１年１２月に診断し、全腹式子宮摘出術、卵管卵巣摘出術及び大網切除術を受けた。
１．２０１２年５月、カルボプラチン＋パクリタキセルの６アジュバントサイクル完了
２．２０１３年６月〜１２月：ＤＥＳＫＴＯＰ治験の化学療法群において、カルボプラチン＋Ｃａｅｌｙｘ６サイクル完了。
３．２０１４年７月〜２０１５年１月：３週毎のカルボプラチン及びパクリタキセルを、毎日のＡＫＴ阻害剤を受け、続いて、ＡＫＴＲＥＳ治験におけるＰＤまで、ＡＫＴ阻害剤を継続。
２０１５年２月２０日治験開始、ＮＵＣ−１０３１  ７５０ｍｇ／ｍ２及びカルボプラチンＡＵＣ４完了。
有効性：Ｃ３の終了時、ＣＴスキャンでは、ＲＥＣＩＳＴ安定を示し、ＳＬＤの減少２６％。ＣＡ１２５の顕著な減少。治験終了時、ＣＴスキャンは、持続したＲＥＣＩＳＴ安定を示した。
安全性：好中球減少症（Ｇ３）のため、Ｃ２Ｄ１を遅らせた。感染症のため入院１回。疲労（Ｇ１）。
最良のＲＥＣＩＳＴ奏功：安定（２６％減少）
最良のＧＣＩＧ奏功：部分奏功、ＣＡ１２５減少８０％（６３８−１２７）
【０１４４】
患者００６
診断：再発性、プラチナ製剤不応性（ＰＦＩ０カ月）ステージＩＩＩｃ、グレード３卵巣の漿液性腺癌。ＢＲＣＡ不明
年齢７０歳、ＰＳ＝１
２０１２年９月に診断。２０１２年１０月４日、ｓｕｐｒａ−ｒａｄｉｃａｌ手術を受け、残存病変が残った。
１．２０１３年３月：カルボプラチン６サイクル完了
２．２０１３年１１月〜２０１４年４月：毎週のパクリタキセル６サイクルを受ける。
３．２０１４年７月〜２０１４年９月：カルボプラチン＋ゲムシタビン３サイクルを受けるが、進行を有する。
２０１５年２月２０日治験開始、治験において、ＮＵＣ−１０３１  ７５０ｍｇ／ｍ２及びカルボプラチンＡＵＣ４、これまで４サイクル完了。Ｃ５Ｄ１について、ＮＵＣ−１０３１の用量を５００ｍｇ／ｍ２に低減し、及びＡＵＣ４を投与し、さらに１サイクルを完了。
有効性：Ｃ３後、ＣＴスキャンでは、ＲＥＣＩＳＴ安定を示し、ＳＬＤの減少２８％。ＣＡ１２５が顕著に減少し、現在、ベースライン４８から正常に。
安全性：好中球減少症（Ｇ２）のため、Ｃ２Ｄ１を３日間遅らせた。痛みが増大したが、主として、オピオイドの低コンプライアンスによるものである。胸部感染症のため入院１回。
絞扼性ヘルニアのための手術を受けた。治験を受け、ＣＴスキャンでは回復していた。
最良のＲＥＣＩＳＴ奏功：安定（２８％減少）
最良のＧＣＩＧ奏功：安定、ＣＡ１２５減少４８％（４８−２５）
【０１４５】
患者００７
診断：再発性、プラチナ製剤感受性（ＰＦＩ１４カ月）ステージＩＩｂ、卵巣原発性大細胞神経内分泌腫瘍。ＢＲＣＡ不明；非−ＣＡ１２５発現体
年齢７７歳、ＰＳ＝１
２０１１年１１月に診断。減量手術を受けた（残留病巣なし）。
１．２０１２年３月：アジュバントカルボプラチン＋エトポシド６サイクル完了
２．２０１３年７月〜１１月：３週毎のカルボプラチン＋パクリタキセル６サイクル完了（ＣＲに）。
２０１５年１月：ＣＴスキャンでは、進行性のリンパ節病変を示した。
２０１５年２月２５日治験開始、治験において、ＮＵＣ−１０３１  ７５０ｍｇ／ｍ２及びカルボプラチンＡＵＣ４、今日まで４サイクル完了。
有効性：Ｃ３後、ＣＴスキャンでは、ＲＥＣＩＳＴ部分奏功を示し、ＳＬＤの減少５０％。治験終了時、ＣＴスキャンでは、ＣＲＥＣＩＳＴ完全奏功を示し、全ての標的病巣及び非標的病巣が消失した。
安全性：好中球減少症（Ｇ２）のため、Ｃ２Ｄ１を３日間遅らせた。便秘Ｇ２（制吐剤に伴う）。Ｃ４以後、好中球減少症Ｇ４及びライン感染を訴えて入院。サイクル５について、用量を減量。
最良のＲＥＣＩＳＴ奏功：完全奏功
Ｃ１２５の非発現体
【０１４６】
患者００８
診断：再発性、部分的プラチナ製剤感受性（ＰＦＩ７カ月）ステージＩＩＩｃ、グレード３卵巣の漿液性腺癌。ＢＲＣＡ不明
年齢５４歳、ＰＳ＝０
２０１２年３月２７日に行った腹腔鏡下生検後、卵巣の漿液性腺癌の非減量ステージＩＩＩｃ、グレード３と診断。
１．２０１２年９月：ＩＣＯＮ８治験においてカルボプラチン＋パクリタキセル６サイクル完了、ただし、依然として手術不能。
２．２０１４年５月：カルボプラチン、ゲムシタビン及びベバシズマブを開始したが、更なる化学療法を辞退する前に、１サイクル受けたのみ。
２０１５年２月：病状の進行を再発。ＣＴ：進行性腹膜疾患、及びＣＡ１２５の急激な上昇。
２０１５年３月１０日治験開始。ＮＵＣ−１０３１  ５００ｍｇ／ｍ２及びカルボプラチンＡＵＣ５、これまで３サイクル完了。サイクル４について、カルボプラチンをＡＵＣ４に低減し、及びさらに２以上のサイクルを受けた。
有効性：Ｃ３後、ＣＴスキャンでは、ＲＥＣＩＳＴ安定を示し、ＳＬＤの減少１５％。ＣＡ１２５の顕著な減少。治験の終了時、ＣＴスキャンでは、持続した安定を示し、ＳＬＤの減少２８％。
安全性：疲労（Ｇ１）。好中球減少症（Ｇ２）のため、Ｃ３Ｄ８を省略。サイクル４について、ＡＵＣ４に減量。
最良のＲＥＣＩＳＴ奏功：安定（２８％減少）
最良のＧＣＩＧ奏功：部分奏功、ＣＡ１２５減少９７％（７９１−２３）
【０１４７】
患者００９
診断：再発性、プラチナ製剤抵抗性（ＰＦＩ４カ月）ステージＩＶ、グレード３卵巣の漿液性腺癌。ＢＲＣＡ１変異
年齢６３歳、ＰＳ＝０
２０１２年１２月７日の超音波ガイド生検後に診断。
１．２０１３年１月：ＩＣＯＮ８治験において、ネオ−アジュバントカルボプラチン＋パクリタキセルを受け、サイクル３の後、２０１３年２月２６日に遅らせた初回の減量手術を受けた。手術は、ｕｌｔｒａ−ｒａｄｉｃａｌであり、直腸の前方切除、脾臓摘出、腹膜のストリッピング、及びリンパ節摘出を含む。カルボプラチン及びドセタキセル（パクリタキセルアレルギーのため）による術後化学療法４サイクル完了。
２．２０１４年５月：ＰＩＳＡＲＲＯ治験において、カルボプラチン、ゲムシタビン及びＰ−５３標的剤（ＡＰＲ−２４３）を受ける。部分奏功。
２０１５年２月：再発。
２０１５年３月１３日治験開始。ＮＵＣ−１０３１  ５００ｍｇ／ｍ２及びカルボプラチンＡＵＣ５を４サイクル完了。Ｃ５について、カルボプラチンをＡＵＣ４に減量。
有効性：Ｃ３後、ＣＴスキャンでは、ＲＥＣＩＳＴ安定を示し、ＳＬＤの減少２％。ＣＡ１２５の顕著な減少。治験終了後、ＣＴスキャンでは、ＲＥＣＩＳＴ持続した安定を示した。
安全性：疲労Ｇ１（ベースラインＧ１）。Ｃ４Ｄ８について、好中球減少症（Ｇ２）示した。Ｄ８を省略し、カルボプラチンをＡＵＣ４に減量した。
最良のＲＥＣＩＳＴ奏功：安定（２％減少）
最良のＧＣＩＧ奏功：安定、ＣＡ１２５減少４４％（７５−４２）
【０１４８】
患者０１０
診断：再発性、プラチナ製剤抵抗性（ＰＦＩ５カ月）ステージＩＩＩｃ、グレード３卵巣の漿液性腺癌。
年齢７６歳、ＰＳ＝１
２０１３年２月に診断し、右卵管卵巣摘出及び大網切除を行い、残留腹膜疾患の１ｃｍ未満の沈着物が残る。前処置のＣＡ１２５レベル９３０
１．２０１３年４月〜８月：ＩＣＯＮ８の群３において、カルボプラチン及びタキソール６サイクル完了。
２．２０１４年２月にＣＡ１２５の無症候性上昇。２０１４年６月、ゲムシタビン＋カルボプラチン＋ベバシズマブ開始。
３．２０１４年１１月、ベバシズマブの継続開始。２０１５年３月、ＣＡ１２５上昇のため中止。
２０１５年４月１５日治験開始。ＮＵＣ−１０３１  ５００ｍｇ／ｍ２及びカルボプラチンＡＵＣ５を４サイクル完了。
有効性：Ｃ３後、ＣＴスキャンでは、ＲＥＣＩＳＴ安定を示した。サイクル３の終了時、ＣＡ１２５が、ベースラインにおいて３０４から５１５に上昇した。治験終了後、ＣＴスキャンでは、ＲＥＣＩＳＴ持続した安定を示した。
安全性：耐用性を示した処置良好
最良のＲＥＣＩＳＴ奏功：安定
最良のＧＣＩＧ奏功：
【０１４９】
［実施例３］−ＰＲＯ−００２臨床治験（カルボプラチンと組み合わせたＮＵＣ−１０３１）からのｄＦｄＣＴＰ濃縮物の薬物動態分析及びＰｒｏＧｅｍ１臨床治験（ＮＵＣ−１０３１単独）からの結果との比較
物質及び方法
１．物質
ｄＦｄＣＴＰ対象化合物を、英国Ｂｉｏｒｂｙｔから入手した。Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐを英国ＳＴＥＭＣＥＬＬ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ．から入手した。過塩素酸（ＰＣＡ）、酢酸アンモニウム（ＮＨ４Ａｃ）及びアンモニアを、全て、英国Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから入手した。ＬＣ−Ｍｓグレードの水、メタノール、アセトニトリル及びギ酸を、全て、英国Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手した。
２．方法
Ａ．血液の採取及びＰＢＭＣｓの調製：ヘパリン処理した血液収集管を使用して血液６ｍｌを採取した。血漿を遠沈及び分離した後、バフィーコートを収集し、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ密度差分離液３ｍｌを収容する新たな試験管に移した。遠心分離後、ＰＢＭＣ層を含有する上方界面を、新たな試験管に移した。リン酸塩緩衝化食塩水（ＰＢＳ）にて洗浄した後、ＰＢＭＣｓを、ＰＢＳ１００μｌに再懸濁化した。ついで、０．８Ｍ  ＰＣＡ１００μｌを添加し、混合物をボルテックス混合し、遠心分離し、続いて、上澄み１００μｌを新たな試験管に移した。ＰＣＡ抽出物を、分析時まで、−８０℃において保存した。
Ｂ．サンプルの抽出（ＰＢＭＣｓ）：ＰＣＡ抽出物を、１Ｍ  ＮＨ４Ａｃ５０μｌを使用して緩衝化し、ついで、１０％アンモニア溶液２０μｌを使用して中和した。最後に、内部基準物８−ＣｈｌｏｒｏＡＴＰの含有物５μｌ及び精製水５μ１を添加した。抽出物をＬＣ−ＭＳバイアルに移し、１０μｌを、ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。
３．クロマト法及びサンプル分析
分析物の１０ｍｇ／ｍｌストック溶液を調製し、使用時まで、アリコートを−８０℃で凍結した。ＢｉｏｂａｓｉｃＡＸ、５μｍ、５０×２．１ｍｍカラム（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国カリフォルニア州マリエータ）及びＮＨ４Ａｃの１０ｍＭ  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（３０：７０ｖ／ｖ）溶液（ｐＨ６．０）（Ａ）及びＮＨ４Ａｃの１ｍＭ  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（３０：７０ｖ／ｖ）の溶液（ｐＨ１０．５）（Ｂ）の混合物からなる移動相を備えた超高速液体クロマトシステム（Ａｃｃｅｌａ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、英国）を使用して、分析物を分析した。緩衝液Ａ＝０〜０．５分において９５％、１．２５分で９５〜０％、１．７５分間０％に維持、０．１分で０〜９５％、２．９分間９５％で終了、全ての流速５００μｌ／分でなる移動相グラディエントを使用した。
４．質量分析法
エレクトロスプレーイオン源を備えた３連四重極型Ｖａｎｔａｇｅ質量分析システム（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、英国）を使用して、目的の溶離化合物を検出した。多重反応モニタリング（ＭＲＭ）において、それぞれ、スプレー電圧３５００及び３０００Ｖにおいて、ポジティブ（＋ｖｅ）及びネガティブ（−ｖｅ）イオンモードでサンプルを分析した。シースガス及び補助ガスとして、それぞれ、流速５０及び２０ａｒｂで窒素を使用した。コリジョンガスとして、アルゴンを圧力１．５ｍトルで使用した。
結果
ＮＵＣ−１０３１単剤は、Ｔｍａｘ１時間点滴終了（ＥＯＩ）においてｄＦｄＣＴＰの最大濃度（Ｃｍａｘ）１１．３μＭ／ｍｇ組織タンパク質（ＴＰ）及び見掛けｔ１／２９．６時間を有する活性な代謝物フルオロデオキシシチジントリホスフェート（ｄＦｄＣＴＰ）の迅速かつ持続的な細胞内蓄積を生じた。これらのデータは、ＮＵＣ−１０３１が非常に高くかつ持続したレベルの活性な抗癌代謝物ｄＦｄＣＴＰを送達できることを示している。ｄＦｄＣＴＰに関する細胞内の濃度曲線下面積（ＡＵＣ）は、最初の２４時間ＥＯＩで１０３．３μＭ／ｍｇＴＰであった（図２）。
第Ｉｂ相ＰＲＯ−００２治験の一部として、ＮＵＣ−１０３１及びカルボプラチンの組み合わせレジメンを、卵巣癌の患者１０人に投与した。最初の２４時間ＥＯＩで、細胞内ｄＦｄＣＴＰのＣｍａｘは１５．１μＭ／ｍｇＴＰに達し、ＡＵＣは２３５．０μＭ／ｍｇＴＰであった（図３）。５００ｍｇ／ｍ２ゲムシタビン用量に正規化した平均の薬物動態パラメーターを、下記の表に示し、ＮＵＣ−１０３１単剤で処置した卵巣癌のＰｒｏＧｅｍ１患者において得られたデータと比較した。
【表４】
2022001599.tif 000010
考察
ＮＵＣ−１０３１単剤（ＰｒｏＧｅｍ１）の薬物動態は非常に有益であり、ゲムシタビンについて観察されるものよりも約１０倍高い細胞内ｄＦｄＣＴＰのＣｍａｘ濃度を達成する。ＮＵＣ−１０３１及びカルボプラチンの組み合わせレジメン（ＰＲＯ−００２）は、単剤使用よりも、細胞内ｄＦｄＣＴＰのＣｍａｘ濃度の増大３４％及びＡＵＣ０〜２４の増大１２７％を示した。ＮＵＣ−１０３１及びカルボプラチンの併用療法後に観察されたｄＦｄＣＴＰＣＰレベルにおける相乗効果は、癌の成長を阻止するために及び単剤使用後の再発癌の治療において高いｄＦｄＣＴＰレベルが要求される癌の治療のための幅広い臨床上の利用を含む極めて重要な臨床的意義を有する。
【図１】
2022001599.tif 000011
【図２】
2022001599.tif 000012
【図３】
2022001599.tif 000013
【図４】
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