(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一次カートリッジ（５）に含まれる一次薬剤（６）と、二次カートリッジ（７）に含まれる二次薬剤（８）とを送達するための薬物送達デバイス（１）用の投薬機構であって、
一次親ねじ（９）を駆動させるための一次駆動部材（１４）と、
二次親ねじ（１０）を駆動させるための二次駆動部材（２１）とを含み、
ここで、一次駆動部材（１４）および二次駆動部材（２１）は、用量投薬中に回転するように構成され、
該投薬機構はさらに、
一次駆動部材（１４）を二次駆動部材（２１）に回転連結するための連結部材（１７）であって、用量投薬中に、一次駆動部材（１４）が二次駆動部材（２１）から回転方向にデカップリングされる第１の位置から、一次駆動部材（１４）が二次駆動部材（２１）に回転連結される第２の位置に移動するように構成された連結部材を含み、
連結部材（１７）は、用量投薬中に一次駆動部材（１４）に連結され、それにより、一次駆動部材（１４）の回転は、連結部材（１７）を第１の位置から第２の位置に移動させる
前記投薬機構。
【請求項２】
用量投薬中に、連結部材（１７）は、一次駆動部材（１４）に回転連結される請求項１に記載の投薬機構。
【請求項３】
二次駆動部材（２１）と連結部材（１７）とは噛合い係合するように構成される請求項１または２に記載の投薬機構。
【請求項４】
一次駆動部材（１４）を回転させるための動力貯蔵機構（２０）を含む請求項１〜３のいずれか１項に記載の投薬機構。
【請求項５】
二次親ねじ（１０）は、二次駆動部材（２１）が回転されるときに、第１の段階で二次親ねじ（１０）が二次駆動部材（２１）に対して遠位方向に前進するように、および第２の段階で二次親ねじ（１０）が回転する二次駆動部材（２１）に対して軸方向に静止した
ままであるように構成される請求項１〜４のいずれか１項に記載の投薬機構。
【請求項６】
二次親ねじ（１０）はねじ山（２４）を含み、ねじ山（２４）は、螺旋セグメント（３９）および非螺旋セグメント（４０）を含む請求項１〜５のいずれか１項に記載の投薬機構。
【請求項７】
二次親ねじ（１０）は、ハウジングアセンブリ（２）とねじ係合される請求項１〜６のいずれか１項に記載の投薬機構。
【請求項８】
さらに、ユーザ作動可能なダイヤルグリップ（１５）およびロック機構（２７）を含み、ここで、用量投薬中に、ロック機構（２７）は、ダイヤルグリップ（１５）を一次駆動部材（１４）に対して回転方向にロックするように構成される請求項１〜７のいずれか１項に記載の投薬機構。
【請求項９】
一次駆動部材（１４）が一次親ねじ（９）を駆動させるのを防止するように構成されたロック要素（２９）と、
一次駆動部材（１４）が自由に回転できるようにロック要素（２９）を一次駆動部材（１４）から係合解除するように構成されたユーザ作動可能な解放機構（２８）と
をさらに含む請求項１〜８のいずれか１項に記載の投薬機構。
【請求項１０】
連結部材（１７）は、一次薬剤（６）の設定用量が投薬された後に、一次駆動部材の回転をロックするための止め機能を含む請求項１〜９のいずれか１項に記載の投薬機構。
【請求項１１】
連結部材は、ハウジングアセンブリとねじ係合する用量ダイヤル構成要素（１７）である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の投薬機構。
【請求項１２】
駆動方向とは逆の回転方向に二次駆動部材（２１）を付勢するように構成された付勢部材（３５）を含む請求項１〜１１のいずれか１項に記載の投薬機構。
【請求項１３】
付勢部材（３５）は、投薬中に二次駆動部材（２１）から係合解除するように構成された請求項１２に記載の投薬機構。
【請求項１４】
付勢部材（３５）は、二次駆動部材（２１）に対して軸方向に可動である請求項１３に記載の投薬機構。
【請求項１５】
一次カートリッジ（５）に含まれる一次薬剤（６）と、二次カートリッジ（７）に含まれる二次薬剤（８）とを送達するために構成された薬物送達デバイスであって、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の投薬機構を含む前記薬物送達デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一次カートリッジに含まれる一次薬剤（ｐｒｉｍａｒｙ  ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）と、二次カートリッジに含まれる二次薬剤とを送達するための薬物送達デバイス用の投薬機構を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
いくつかの疾患状態は、１つまたはそれ以上の異なる薬剤を使用する治療を必要とする。いくつかの薬物化合物は、最適な療法用量を送達するために、互いに特定の関係で送達される必要がある。ここで、併用療法が望ましいものとなり得るが、限定はしないが安定性、療法性能の低下、および毒物学的特性などの理由で単一の処方では可能でないことがある。
【０００３】
例えば、場合によっては、長時間作用型インスリンと、プログルカゴン遺伝子の転写産物から誘導されるグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）とを用いて糖尿病患者を治療することが有益であり得る。ＧＬＰ−１は体内で見られ、消化管ホルモンとして腸管Ｌ細胞によって分泌される。ＧＬＰ−１は、糖尿病の潜在的治療としてＧＬＰ−１（およびそのアナログ）を集中調査の対象とするいくつかの生理学的特性を保有する。薬剤の組合せの別の例は、変形性関節症を治療するための薬剤と組み合わせた鎮痛剤の投与である。
【０００４】
前述の種類の薬物送達デバイスは、正規の医療訓練を受けていない人による日常的な注射が行われる際にしばしば使用される。この用途は、糖尿病または他の疾患、例えば変形性関節症の患者において、ますます一般的になっている。自己治療は、そのような患者が自分の疾患の効果的な管理を行うことを可能にする。併用療法では、一次薬剤および二次薬剤が、最適な療法用量を送達するために特定の関係で送達される。
【０００５】
場合によっては、患者または療法の段階に応じて、効果的な治療は、併用療法を構成する薬剤の量および／または割合の変化を必要とする。例えば、患者は、一次薬剤の調節可能な可変用量と組み合わせて、二次薬剤の調節可能でない固定用量を必要とすることがある。
【０００６】
薬剤の組合せ送達が効果を奏するには、１つまたはそれ以上の用量が順次に送達され、２つの薬剤の一方が、他方の薬剤の送達前に人体に注射される必要があり得る。そのような治療は、１つの注射または薬物送達デバイスにおいて２つの別個の投薬機構を含むデバイスを用いて行われることがあり、これらの投薬機構は、連続的に作動されるように互いに別々に作動される。一次カートリッジには一次薬剤、例えば長時間作用型インスリンが貯蔵され、別個の二次カートリッジには、二次薬剤、例えばＧＬＰ−１が貯蔵される。このデバイスは、親ねじまたはピストンロッドなど、２つの別個の投薬ロッドを含む。投薬ロッドは、それぞれ遠位端を有し、遠位端には通常、支承部などが装備されて、それぞれのカートリッジにある栓を投薬端に向けて移動させ、それによりカートリッジのそれぞれの内容物が投薬される。注射のために、両方のカートリッジが、ただ１つの注射針を有する共通のニードルハブ（ｎｅｅｄｌｅ  ｈｕｂ）に連結される。いくつかの種類の薬物送達アセンブリは、それぞれの薬剤を貯蔵するカートリッジなど交換可能な薬剤容器をそれぞれ収容するための１つまたはそれ以上のカートリッジホルダなど、コンパートメントを含む。
【０００７】
投薬機構の個別の作動は、しばしば費用が高くなる。ユーザは、第１の投薬機構を用いて一次薬剤の所要の用量を設定して投薬し、第２の投薬機構を用いて二次薬剤の所要の用量を設定して投薬することを必要とされる。時として、患者は、薬剤の一方、例えば一次薬剤の用量のみを、二次薬剤の用量なしで必要とする。全体として、デバイスの適正な使用は、身体もしくは精神に障害がある、またはその他の不自由な患者にとっては危険なものとなり得る。患者は、薬剤の一方の注射のためにデバイスを設定するのを忘れることがあり、これは、ユーザに対する重大な危険を含む。また、操作エラーの危険もある。例えば、ユーザは、二次薬剤の誤った用量を設定することがあり、これは、治療に悪影響を有することがある。効果的な療法治療は、一方の薬剤が他方の薬剤の前に投薬されるという投薬シーケンスの厳密な順序を要求することもあるので、デバイスの操作が難しくなることもある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、前述した種類の薬物送達デバイスの投薬機能を改良し、使用および安全の面で、高いユーザ利便性を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記の問題は、請求項１の特徴を有する投薬機構によって、および請求項１５の特徴を有する薬物送達デバイスによって解決される。
【００１０】
特に、この機構は、用量投薬中に、一次親ねじを好ましくは遠位方向に駆動させるための一次駆動部材と、二次親ねじを好ましくは遠位方向に駆動させるための二次駆動部材とを含む。遠位方向に親ねじを駆動させるためのそれぞれの動きは、それぞれの駆動部材の駆動運動と呼ばれることがある。一次駆動部材および二次駆動部材は、用量投薬中に回転するように構成される。連結部材は、一次駆動部材を二次駆動部材に回転連結するように構成され、用量投薬中に、一次駆動部材が二次駆動部材から回転方向にデカップリングされる第１の位置から、一次駆動部材が二次駆動部材に回転連結される第２の位置に移動するように構成される。連結部材は、用量投薬中に一次駆動部材に連結され、それにより、一次駆動部材の回転が、連結部材を第１の位置から第２の位置に移動させる。その結果、二次駆動部材が第２の位置にあるとき、一次駆動部材の回転は二次駆動部材に伝達される。その結果、二次薬剤の投薬が自動的に始まる。
【００１１】
提案される機構は、効果的に、ユーザが薬剤を厳密な順序で注射できるようにし、一次薬剤が二次薬剤の前に投薬される。なぜなら、二次駆動部材の作動が、一次駆動部材の作動、およびそれに続く第１の位置から第２の位置への連結部材の移動に依存するからである。さらに、二次薬剤の用量を設定するためのさらなる設定アクションは必要とされない。なぜなら、一次薬剤の投薬中に連結部材が第１の位置から第２の位置に移動されるときに、一次駆動部材と二次駆動部材との連結が投薬力を二次駆動部材に自動的に伝達するからである。ユーザが一次薬剤の可変用量を注射することが可能である一方で、二次薬剤の固定用量は、この疾患の最適な治療をユーザが受けるように自動的に注射することができる。
【００１２】
特に、一次駆動部材および一次親ねじが、可変用量機構の構成要素を構成し、二次駆動部材および二次親ねじが、固定用量機構の構成要素を構成する。本明細書で使用する用語「固定用量」は、薬物送達デバイスの構成によって定義される用量値として特徴付けることができ、ここで、ユーザは、特定の用量を注射することのみ可能である。ユーザは、薬剤のより低いまたはより高い用量を設定する、および／または薬剤のより低いまたはより高い用量を注射することはできない。ユーザが効果的に設定および注射することができる用量は、特定の値に制限される。
【００１３】
対照的に、用語「可変用量」は、注射することを望む薬剤の量をユーザが実質的に自由に選択できる用量として特徴付けることができる。この用量は、通常は上限と下限の間で可変に調節可能である。
【００１４】
好ましくは、連結部材は、一次薬剤の大半が投薬された後、および／または投薬過程中にまだ投薬されていない設定用量の二次薬剤の量が所定の値に達したときに、一次駆動部材を二次駆動部材に連結する。すなわち、注射中の一次薬剤の設定用量の残りが特定の閾値に達するときに、二次薬剤の投薬が開始される。そのために、連結部材は、最大遠位位置と、ダイヤル設定された用量に依存することがある近位位置との間で軸方向に可動であってよく、ここで、用量投薬中に連結部材が遠位方向に移動したとき、最大遠位位置、例えばエンドストップまたはゼロ用量単位位置から所定の距離の位置で、連結部材は二次用量部材に係合し、一次駆動部材からの回転が、残りの距離を介して二次駆動部材に伝達される。それにより、信頼できる固定用量機構を容易に得ることができる。
【００１５】
特に、提案される投薬機構は、長手方向軸に沿って近位端から遠位端に延びており一次および二次駆動部材ならびに連結部材を収容するハウジングまたはハウジングアセンブリを含む薬物送達デバイス用に設計される。一次親ねじと二次親ねじは、互いに平行の関係で配置することができ、薬物送達デバイスハウジングの長手方向軸に対してオフセットして平行であってよい。一次駆動部材および二次駆動部材は、それぞれ長手方向軸の周りで回転可能であってよく、ここで、回転のそれぞれの軸は、それぞれの親ねじの軸と同心である。どちらの駆動部材も、投薬過程中には軸方向に静止したままであることがあり、例えば、一次および二次駆動部材は、ハウジングアセンブリ内で軸方向に拘束される。一次および二次駆動部材は、それぞれの親ねじに係合し、それにより、それぞれの駆動部材の回転は、それぞれの親ねじを遠位方向に変位させて、カートリッジ内の栓を変位させ、それぞれの薬剤を投薬する。好ましくは、連結部材は、ハウジングアセンブリに対して、一次親ねじの長手方向軸に沿って可動である。
【００１６】
薬物送達デバイスの遠位端は、通常は投薬端と呼ばれ、この投薬端で、薬物送達デバイスは、注射針を有するニードルハブなど、単回投薬インターフェースを備えることがある。遠位端と反対側の近位端は、設定端と呼ばれることがあり、この設定端で、ユーザが用量ダイヤルグリップなどを操作して、薬剤用量を設定する。
【００１７】
一次薬剤、例えば長時間作用型インスリンは、薬物送達デバイスの遠位端に連結された一次リザーバまたはカートリッジに含まれ、それにより、一次親ねじは、用量投薬中に遠位方向に移動し、一次リザーバにある栓を遠位方向に付勢し、それにより一次薬剤が投薬される。二次薬剤、例えばＧＬＰ−１は、薬物送達デバイスの遠位端に連結された、または薬物送達デバイスの遠位端に収容された二次リザーバまたはカートリッジに含まれ、それにより、二次親ねじは、用量投薬中に遠位方向に移動し、二次リザーバにある栓を遠位方向に付勢し、それにより二次薬剤が投薬される。したがって、２つのカートリッジを薬物送達デバイスに連結する、または薬物送達デバイスに収容することができる。
【００１８】
本発明のさらなる実施形態によれば、連結部材は、用量投薬中に一次駆動部材に回転連結される。例えば、連結部材は、ダイヤルグリップを介して一次駆動部材に連結され、ここで、連結部材は、ダイヤルグリップに回転方向にキー連結される。
【００１９】
一次駆動部材および／または二次駆動部材は、それぞれの親ねじを少なくとも一部取り囲む駆動スリーブとしてそれぞれ構成することができる。
【００２０】
好ましくは、連結部材は、好ましくは軸方向に、前記第１のおよび前記第２の位置の間で、一次駆動部材および／または二次駆動部材に対して可動である。第１の位置は、近位位置に対応することがあり、第２の位置は、遠位位置に対応することがある。近位位置では、一次駆動部材の駆動運動は二次駆動部材に伝達されず、連結部材が第２の位置にあるときには、一次駆動部材の駆動運動は二次駆動部材に伝達され、二次親ねじが遠位方向に移動する。
【００２１】
好ましくは、用量投薬中に連結部材が螺旋運動で、かつ二次駆動部材と係合してハウジングアセンブリに対して軸方向に移動するように、連結部材は、ハウジングアセンブリまたはハウジング構成要素にねじ留めされる。したがって、連結部材は、一次駆動部材の回転軸に対して螺旋運動で移動するように構成することができる。好ましくは、連結部材と二次駆動部材との係合は、投薬すべき一次薬剤の所定の用量がまだ残っているときに行われる。次いで、連結部材が終了位置に達して投薬過程が終了されるまで、連結部材は、二次駆動部材に係合して、一次駆動部材を二次駆動部材に回転連結させる。
【００２２】
回転運動およびトルクを効率的に伝達するために、本発明のさらなる実施形態は、二次駆動部材と連結部材が噛合い係合するように構成されることを企図する。二次駆動部材および連結部材はギヤ歯機能（ｇｅａｒ  ｔｏｏｔｈ  ｆｅａｔｕｒｅ）を含むことができ、それにより、一方向での一次駆動部材の回転が、二次駆動部材を逆方向に回転させる。例えば、連結部材は第１のギヤ要素を含むことができ、二次駆動部材は第２のギヤ要素を含むことができ、第２のギヤ要素は、一次駆動部材の回転によって連結部材が二次駆動部材と係合するときに、第１のギヤ要素と噛合い係合するように構成される。したがって、連結部材は、ギヤ要素が係合されない第１の軸方向位置、例えば近位位置と、ギヤ要素が係合される遠位位置との間で、一次駆動部材および／または二次駆動部材に対して軸方向に可動であることがある。異なるギヤ比が提供されてもよい。それにより、二次親ねじの正確な変位を実現することができる。
【００２３】
本発明のさらなる実施形態によれば、一次駆動部材を回転させるための動力貯蔵機構（ｐｏｗｅｒ  ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）が提供される。動力貯蔵機構は、ばねを含むことができ、このばねは、予め負荷をかけられた（予めチャージされた（ｐｒｅ−ｃｈａｒｇｅｄ））ばねでも、用量設定中にユーザが負荷をかけなければならないばねでもよい。好ましくは、ばねは、デバイスの予想耐用寿命（ｅｘｐｅｃｔｅｄ  ｌｉｆｅ）に合わせて工場で予めチャージされ、すなわち、それにより、ユーザは、いかなる時も、ばねを再チャージまたは緊張させる必要がない。適切なばねタイプは、圧縮ばねおよび／またはねじりばねを含む。そのようなばねは、工場でチャージされた（ｆａｃｔｏｒｙ  ｃｈａｒｇｅｄ）テンセータばね（ｔｅｎｓａｔｏｒ  ｓｐｒｉｎｇ）などを含むことができる。ばねは、逆巻きの平坦渦巻きばねでよく、これは、巻かれたバンド型のばねであり、その応力なしの巻き方向に反してそのチャージ状態に巻かれている。ばねの第１の端部は、ハウジング要素に取り付けることができ、第２の端部は、一次駆動部材に取り付けることができる。この特定の種類の薬物送達デバイスは、自動注射器として知られている。
【００２４】
二次駆動部材が回転されるとき、用量投薬中の二次駆動部材の回転の第１の段階で二次親ねじが二次駆動部材に対して遠位方向に前進するように、および二次駆動部材の回転の後続の第２の段階で二次親ねじが回転する二次駆動部材に対して軸方向に静止したままであるように二次親ねじを構成することによって、一次および二次薬剤の順次の送達を改良することができる。すなわち、二次駆動部材が一次駆動部材の力の下で回転し始めるとき、二次親ねじが遠位方向に移動する。二次親ねじの所定の軸方向変位後、二次駆動部材の回転は、二次親ねじの軸方向変位を引き起こさない。特に、この機構は、各注射の最後に注射針またはニードルハブが一次薬剤と常に面一であることを保証し、それにより二次薬剤がすべて投薬されることを確実にする。高いユーザ安全性が得られる。さらに、二次駆動部材が一次駆動部材に回転連結されるまで一次薬剤の可変用量が投薬され、次いで二次親ねじが遠位方向に移動するのを止めるまで二次薬剤が投薬され、二次親ねじが遠位方向に移動するのを止めたとき、一次薬剤のみが最終用量で投薬されるという、非常に正確なシーケンス制御を実現することができる。
【００２５】
一次駆動部材の回転が二次駆動部材に伝達される一方で、二次親ねじの遠位方向変位を効率的に無効にするために、本発明のさらなる実施形態は、二次親ねじがねじ山を含み、前記ねじ山が螺旋セグメントと非螺旋セグメントとを含むことを企図する。
【００２６】
好ましくは、二次親ねじは二次駆動部材に回転方向にキー連結され、それにより、二次親ねじは、二次駆動部材に回転方向に固定されるが、二次駆動部材に対して軸方向に変位することができる。さらに、二次親ねじは、ハウジングアセンブリとねじ係合状態でよく、前記ねじ係合は、前記螺旋セグメントと非螺旋セグメントとを含む。例えば、前記セグメントは、二次親ねじの外面に形成することができる。概念上、二次親ねじが、ハウジングアセンブリにスプライン連結された状態で、前記螺旋セグメントおよび非螺旋セグメントを有する二次駆動部材とねじ係合することも可能である。
【００２７】
本発明のさらなる実施形態によれば、投薬機構は、ユーザ作動可能なダイヤルグリップおよびロック機構を含み、ロック機構は、用量投薬中にダイヤルグリップを一次駆動部材に回転方向にロックするように構成される。ユーザは、投薬シーケンスを中断することができ、自分の注射の全権を有する。ダイヤルグリップは、ハウジングアセンブリの外面を通って延びることがあり、一次駆動部材の少なくとも１つの対応する歯を係合するためのクリッカアームなどを含むことができる。ロック機構は、近位位置と遠位位置の間で一次駆動部材およびダイヤルグリップに対して軸方向に可動のトリガロックを含むことができる。一次駆動部材がダイヤルグリップに回転方向にロックされるようにトリガロックが軸方向に好ましくは遠位位置から近位位置に移動されるとき、トリガロックは、ダイヤルグリップのクリッカアームを例えば半径方向内側に付勢して、一次駆動部材と係合させることがある。トリガなどのユーザ作動可能な解放機構が、ユーザによって作動または移動されるときにトリガロックを軸方向に移動させるように構成することができる。トリガロックは、例えば溝−ナット係合（ｇｒｏｏｖｅ−ｎｕｔ  ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）またはスプライン連結によって、ハウジングアセンブリにおいて軸方向にスプライン連結される。
【００２８】
投薬シーケンスの効率的な制御は、投薬前に一次駆動部材が一次親ねじを駆動させるのを防止するように構成されたロック要素によって実現される。前記ロック要素は、動力貯蔵機構の力の下で一次駆動部材が回転することができないように一次駆動部材に係合することがある。トリガは、作動されるとき、一次駆動部材が一次親ねじの長手方向軸の周りで自由に回転できるようにロック要素を一次駆動部材から係合解除するように構成することができる。ロック要素は、上述したトリガロックに形成される、または取り付けることができ、歯機能を含むことができ、この歯機能は、一次駆動部材の対応する歯機能に係合し、ここで、トリガの作動により、トリガがロック要素またはトリガロックを移動させ、例えばトリガロックを遠位位置（トリガロックが一次駆動部材に係合して回転をロックする）から近位方向に移動させることによって、トリガロックが一次駆動部材から係合解除し、それにより動力貯蔵機構の力の下で一次駆動部材が自由に回転できるようになる。歯機能の係合は、一次駆動部材の回転をロックする。
【００２９】
好ましくは、連結部材は、一次駆動部材に対して可動であり、一次薬剤の設定用量が投薬された後に一次駆動部材の回転をロックするための止め機能を含む。その目的で、一次薬剤の設定用量が投薬されるとき、連結部材の止め機能（例えば突出部など）がハウジングアセンブリの止め機能（例えば突出部など）に係合することがあり、それにより連結部材および一次駆動部材が回転を防止される。それにより、投薬機構の効率的な制御を、特に予めチャージされた動力貯蔵機構が使用されるときに実現することができる。
【００３０】
連結部材が用量ダイヤル構成要素に堅く連結されるとき、非常に正確な投薬制御を実現することができ、その際、用量ダイヤル構成要素は、ハウジングアセンブリとねじ係合しているスリーブ状の要素でよく、それにより、用量ダイヤル構成要素は、用量設定および用量投薬中に螺旋運動でハウジングおよび一次駆動部材に対して軸方向に移動する。好ましくは、用量ダイヤル構成要素は、用量設定中に近位方向に、および用量投薬中に遠位方向に移動するように構成される。
【００３１】
用量ダイヤル構成要素は、近位位置と遠位位置との間で可動であることがあり、最端の遠位位置は、ゼロ単位の設定用量、または投薬過程の終了位置に対応し、近位位置への用量ダイヤル構成要素の動きが、一次薬剤の増加する設定用量に対応する。
【００３２】
用量ダイヤル構成要素は、一次薬剤の設定用量を示すために好ましくは数字などを備えた数字スリーブまたは用量インジケータスリーブでよい。止め機能を用量ダイヤル構成要素に直接形成することによって、一次薬剤の設定用量のみが投薬されることが効率良く保証される。
【００３３】
本発明のさらなる実施形態によれば、トリガロックにあるばねアームなどの付勢部材が、駆動方向とは逆の回転方向に二次駆動部材を付勢するように構成される。駆動方向は、二次駆動部材が用量投薬中に回転する方向である。この機構は、プライム用量（ｐｒｉｍｅ  ｄｏｓｅ）よりも大きい用量がダイヤル設定されるときに、固定用量投薬の正確な投薬を保証する。
【００３４】
連結部材は、用量設定中、一次駆動部材と二次駆動部材との回転連結が解除されるように第２の位置から第１の位置に向かう方向に移動するように構成することができる。好ましくは、一次駆動部材は、用量設定中に近位方向に移動する用量ダイヤル構成要素を回転させることによって一次薬剤の所定の用量が設定されるときに、二次駆動部材からデカップリングされる。設定過程中、二次駆動部材の回転は、二次親ねじの移動を引き起こすことがある。付勢部材は、後の投薬のために二次駆動部材が用量設定前の位置にリセットされることを保証する。例えば、二次駆動部材は、付勢部材のばねアームによって係合されるラチェット機能を含むことができる。
【００３５】
本発明のさらなる実施形態によれば、付勢部材は、投薬中に二次駆動部材から係合解除するように構成される。付勢部材がロック機構、特にトリガロックに動作可能に連結されるとき、二次駆動部材の効率的なリセット、および二次駆動部材からの付勢部材の正確な係合解除が保証される。特に、付勢部材は、トリガロックに連結される、または軸方向に拘束され、それにより、軸方向、特に近位方向へのトリガロックの変位が、付勢部材を二次駆動部材から係合解除させる。その目的で、トリガロックは、二次駆動部材に形成された前記ラチェット機能に係合するための前記ばねアームを有して形成することができ、ここで、ばねアームは、用量設定中、連結部材が二次駆動部材から係合解除するまで連結部材が二次駆動部材を回転させるときにプレストレスをかけられ、それにより、連結部材が二次駆動部材から係合解除するとき、二次駆動部材が付勢部材によってリセットされる。
【００３６】
上述したように、ハウジングはハウジングアセンブリを含むことができ、ハウジングアセンブリは、２つの単一薬剤カートリッジ（ｓｉｎｇｌｅ  ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ  ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）に連結される、または２つの単一薬剤カートリッジを受け取るように適用される。ハウジングアセンブリは、相互に取り付けられるように構成された２つのサブアセンブリを含むことができ、一方のサブアセンブリが、一次駆動部材および一次親ねじを含み、他方のサブアセンブリが、二次駆動部材および二次親ねじを含む。カートリッジが空であるとき、関連のサブアセンブリを廃棄または交換することができる。好ましくは、２つのサブアセンブリは、二次駆動部材と連結部材およびロック機構との間に係合し、それにより、サブアセンブリを容易に分離することができる。
【００３７】
本発明の目的はまた、別個のカートリッジから２つの薬剤を送達するように構成された薬物送達デバイスであって、本明細書で述べる用量投薬機構を含む薬物送達デバイスによって解決される。
【００３８】
薬物送達デバイスは、使い捨ての注射デバイスでよい。そのようなデバイスは、薬剤の内容物が使い尽くされた後、投棄またはリサイクルすることができる。しかし、本発明は、カートリッジの内容物がすべて投与された後に、空になったカートリッジを充填されているカートリッジに交換するように設計された再使用可能なデバイスと共に適用することもできる。代替として、単一のサブアセンブリが、使い捨てとして構成されることもある。
【００３９】
本発明は、２つの別個のカートリッジからの多様な薬剤、特に液体薬剤の組合せ送達のために使用することができる。
【００４０】
本明細書で使用する用語「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、アンチハウジングもしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。
【００４１】
インスリン類似体は、例えば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００４２】
インスリン誘導体は、例えば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【００４３】
エキセンジン−４は、例えば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。
【００４４】
エキセンジン−４誘導体は、例えば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；
【００４５】
または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２（ＡＶＥ００１０）、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。
【００４６】
ホルモンは、例えば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。
【００４７】
多糖類としては、例えば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、例えば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。
【００４８】
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各アンチハウジングの基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。
【００４９】
Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（例えば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。
【００５０】
α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類によりアンチハウジングのアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。
【００５１】
異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（ＣＨ）と可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種にお
いて、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。
【００５２】
哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各アンチハウジングは、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各アンチハウジングにつき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。
【００５３】
すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与のアンチハウジングの固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＨＶ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。
【００５４】
「アンチハウジングフラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全アンチハウジングと本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。
【００５５】
薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、例えば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、例えば、アルカリまたはアルカリ土類、例えば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。
【００５６】
薬学的に許容される溶媒和物は、例えば、水和物である。
【００５７】
次に、本発明の例示的実施形態を、添付図面を参照して以下に述べる。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】本発明の第１の実施形態による投薬機構を含む薬物送達デバイスの斜視断面切欠き図である。
【図２】薬物送達デバイスの中間セクションの斜視切欠き図である。
【図３】薬物送達デバイスの近位セクションの切欠き図である。
【図４】一次駆動部材、二次駆動部材、および連結部材の間の係合の側面図である。
【図５】薬物送達デバイスの遠位セクションの切欠き図である。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
図１は、ペン型注射器として構成される薬物送達デバイス１の３次元切欠き図を与える。薬物送達デバイス１は、軸方向に近位端３から遠位端４に延びる薬物送達デバイスハウジングアセンブリ２を含む。遠位端４に、ハウジングアセンブリ２内に収容される２つの単一薬剤カートリッジが存在する。一次薬剤カートリッジ５には一次薬剤６、例えばインスリンが充填され、二次薬剤カートリッジ７は、二次薬剤８、例えばＧＬＰ−１を含む。
【００６０】
投薬機構は、一次薬剤６を投薬するための一次親ねじ９と、二次薬剤８を投薬するための二次親ねじ１０とを含む。
【００６１】
一次親ねじ９は、第１の長手方向軸１１に沿って延び、二次親ねじ１０は、第２の長手方向軸１２に沿って延びる。一次親ねじ９の長手方向軸１１と二次親ねじ１０の長手方向軸１２とは、平行関係で配置され、薬物送達デバイス１の長手方向軸に実質的に平行に延びる。それぞれ一次親ねじ９の遠位端および二次親ねじ１０の遠位端に支承部がそれぞれ提供され、前記支承部は、遠位方向にそれぞれの薬剤カートリッジ内で栓（図示せず）を駆動する働きをし、それにより、それぞれの薬剤は、カートリッジから出て、薬物送達デバイス１の遠位端に取り付けることができるニードルハブ（図示せず）から投薬される。そのようなニードルハブは、薬剤６、８を患者に注射するための遠位注射針を含む。さらに、ニードルハブは２つの近位針を含み、各針が、共通の注射針とそれぞれの薬剤６、８との流体連絡を確立する。
【００６２】
一次親ねじ９は、その外面に螺旋ねじ山１３を有し、一次駆動部材１４とねじ係合し、一次駆動部材１４は、一次親ねじ９を一部収容する一次駆動スリーブとして構成される。さらに、一次親ねじ９は、ハウジングアセンブリ２に回転方向にキー連結され、それにより、一次駆動スリーブ１４が一方向（駆動方向）に回転されるとき、一次親ねじ９が遠位方向に前進する。デバイス１の近位端３で、ダイヤルグリップ１５はダイヤルスリーブ１６に回転方向に固定され、ダイヤルスリーブ１６は、軸方向に延び、一次駆動スリーブ１４の遠位端を一部収容する。ダイヤルスリーブ１６は、数字スリーブとして構成された用量ダイヤル構成要素１７を通って延びる。数字スリーブ１７は、ダイヤルスリーブ１６に回転方向にキー連結される。さらに、数字スリーブ１７は、ねじ式インサート（ｔｈｒｅａｄｅｄ  ｉｎｓｅｒｔ）１８にねじ留めされ、それにより、数字スリーブ１７は、長手方向軸１１の周りで回転するときに、ねじ式インサート１８およびハウジングアセンブリ２に対して軸方向に螺旋運動する。数字スリーブ１７の外周面には、用量数値が、螺旋パターンで数字スリーブ１７の外面に印刷されている。一次薬剤６の用量は、ダイヤルグリップ１５を回転させることによって設定され、ここで、この回転は、近位方向に移動する数字スリーブ１７に伝達される。それぞれの用量数値は、用量窓１９を通して捕捉することができる。
【００６３】
一次駆動スリーブ１４を回転させるために、予め負荷をかけられた、または工場でチャージされたテンセータばね２０の形態での動力貯蔵機構が提供され、前記ばね２０は、用量を設定および投薬するのに必要とされるユーザ力およびトルクが最小であることを保証する。一次駆動スリーブ１４は、前記予めチャージされたテンセータばね２０に取り付けられ、このばね２０は、長手方向軸１１の周りで回転運動するように一次駆動スリーブ１４を付勢する。一次駆動部材１４が回転を許可されるとき、一次親ねじ９が遠位方向に駆動される。
【００６４】
二次親ねじ１０が、二次駆動スリーブとして構成される二次駆動部材２１によって取り囲まれる。二次駆動スリーブ２１は、二次親ねじ１０に回転方向にキー連結される。その目的で、二次駆動スリーブ２１の内面は、二次親ねじ１０の外側突出部２３によって係合される軸方向延在溝２２を備え、それにより、二次親ねじ１０は、二次駆動スリーブ２１に対して長手方向軸１２に沿って軸方向に変位することができるが、回転することはできない。二次親ねじ１０は、外側螺旋ねじ山２４を備え、二次親ねじ１０は、ハウジングアセンブリ２にねじ留めされる。その結果、二次駆動部材２１が長手方向軸１２に沿って回転するとき、この回転は二次親ねじ１０に伝達され、二次親ねじ１０は、ハウジングアセンブリ２とのねじ係合によって遠位方向に移動して、二次薬剤カートリッジ７の栓に作用する。
【００６５】
一次親ねじ９および二次親ねじ１０は、薬物送達デバイスの投薬機構の一部である。ダイヤルグリップ１５を回転させることによって、ユーザは、一次薬剤６の所望の可変用量を設定することができる。したがって、この機構は、可変用量機構として特徴付けることができる。しかし、ユーザは、二次薬剤８の可変用量を設定することは可能でない。これは、投薬中、一次駆動部材１４がテンセータばね２０の力によって回転されるときに、二次駆動スリーブ２１が一次駆動スリーブ１４に自動的に連結され、それにより二次親ねじ１０のための投薬機構が作動されることによる。投薬される薬剤の量は予め決定され、ユーザが影響を及ぼすことはできない。したがって、この機構は、固定用量機構として特徴付けることができる。
【００６６】
二次駆動スリーブ２１は、歯機能２５を備える。数字スリーブ１７は、対応する歯機能２６を備える。歯機能２５、２６は、歯機能２５、２６が係合されるときに数字スリーブ１７と二次駆動スリーブ２１とが回転連結されるように、相互噛合い係合するように構成される。数字スリーブ１７は、一次駆動部材１４を二次駆動部材２１に回転連結するための連結部材として働く。投薬中、数字スリーブ１７は、近位の第１の位置から遠位の第２の位置に移動し、ここで、数字スリーブ１７の歯機能２６は、二次駆動スリーブの歯機能２５に係合し、それにより、二次駆動部材２１は、数字スリーブ１７を介して一次駆動スリーブ１４に回転連結される。一次駆動部材１４の駆動アクションまたは回転によって、前記近位位置から二次駆動部材２１との係合への数字スリーブ１７の動きが開始または制御されて、一次親ねじ９を遠位方向に駆動させる。投薬を開始するために、ロック機構２７が提供され、前記ロック機構は、トリガ２８およびロック要素２９を含む。ロック要素２９はロック機構２７に形成され、ロック機構２７は、トリガロックによって実質的に構成され、前記トリガロックは、ハウジングアセンブリ２（図示せず）内に軸方向に案内される。
【００６７】
トリガ２８は、ハウジングアセンブリ２で旋回式に取り付けられ、それにより、トリガ２８がハウジング２内に押されるとき、トリガロック２７は、軸方向に上昇され、近位方向に移動される。
【００６８】
上述したように、用量設定中、数字スリーブ１７は、ダイヤルスリーブ１６に回転方向に固定され、ねじ式インサート１８に対して、および二次駆動部材２１に対して近位方向に螺旋運動する。数字スリーブ１７が、図２に示されるように遠位（第２の）位置にあるとき、二次駆動スリーブ２１の歯機能２５と数字スリーブ１７の歯機能２６とが係合する。用量設定中、数字スリーブ１７は、歯機能２５と２６が係合解除される位置に近位方向に移動する。一般に、数字スリーブ１７と二次駆動部材２１との係合が存在せず、回転運動を伝達することができない各近位位置は、第１の近位位置と呼ばれることがある。
【００６９】
図１に関して、一次駆動スリーブ１４の近位端で、最終用量ナット３０が一次駆動スリーブ１４にねじ留めされ、ダイヤルスリーブ１６に回転方向にキー連結される。ダイヤル設定中、最終用量ナット３０は、ダイヤルグリップ１５と共に回転し、そのねじ山で軸方向に移動し、最終的に、可変カートリッジ５が膨張されていることを示す停止位置に達する。
【００７０】
ダイヤルスリーブ１６が、一次駆動スリーブ１４の歯機能３２に係合するクリッカアーム３１（図２）を備え、ここで、ダイヤルスリーブ１６のクリッカアーム３１は、用量設定および設定解除中に一次駆動スリーブ１４の歯機能３２に自由にクリック式に被さることができ、ユーザに触知フィードバックを提供し、薬剤の離散単位がダイヤル設定されることを保証する。用量がダイヤル設定されるとき、一次駆動スリーブ１４から近位方向に離れる数字スリーブ１７の移動は、送達すべき用量を制御する。トリガロック２７は、ハウジングに回転方向にキー連結され、いくつかの半径方向内側に向けられた突出部３３を有し、突出部３３は、一次駆動スリーブ１４の外面の凹部３４（図４参照）など、対応する機能に係合する。突出部３３は、トリガロック２７が図２に示されるように遠位位置にあるときに、凹部３４に係合する。トリガロック２７が近位方向に移動されるとき、トリガロック突出部３３は、一次駆動スリーブ１４から係合解除し、それにより、一次駆動スリーブ１４は、テンセータばね２０の力の下で自由に回転できる。一次駆動スリーブはテンセータばね２０に取り付けられているので、トリガロック２７が遠位位置にあるとき、一次親ねじ９は前進することができず、デバイス１は一次薬剤６を投薬することができない。
【００７１】
二次薬剤８の用量は、一次薬剤６の可変用量が所定の体積を超えるように設定されたときに自動的に設定される。ダイヤルグリップが回転されるとき、この回転は、数字スリーブ１７が近位方向に移動されて歯機能２５、２６が係合解除するまで、歯機能２５、２６の間の噛合い係合によって二次駆動部材２１に伝達される。ユーザが用量をダイヤル設定し始めるとき、歯機能２５、２６は、二次駆動スリーブ２１を巻き戻すように作用し、これにより、二次親ねじ１０が回転し、したがってカートリッジ栓から少量だけ離れる。なぜなら、二次駆動スリーブ２１の巻戻し回転は、二次親ねじ１０を遠位方向に駆動するために二次駆動スリーブ２１が回転される方向とは逆だからである。トリガロック２７は、トリガロックばねアーム３５を備え、二次駆動部材２１は、ラチェット機能３６を備えて、前記トリガロックばねアーム３５と噛み合う。二次駆動スリーブ２１が巻き戻されるとき、ばねアーム３５は、ラチェット機能３６を圧縮し、最終的に、用量設定中、二次駆動スリーブ２１と数字スリーブ１７の歯機能２５と２６が係合解除し、これは、図示される実施形態では、数字スリーブ１７の約４７°の回転後である。次いで、ばねアーム３５が二次駆動スリーブ２１を回転させ、したがって、二次親ねじは、それらの元の位置に回って戻る。
【００７２】
それにより、固定用量機構を動作させることなく、一次薬剤のプライム用量をダイヤル設定して投薬することができる。一次薬剤６の可変用量がダイヤル設定され、前記用量が、歯機能２５、２６の係合解除を引き起こさないほど小さい場合、その後投薬すると、二次駆動部材２１が逆方向に回転するだけであり、それにより、二次親ねじは元の位置に回転されて戻される。二次薬剤８の投薬は行われない。すなわち、用量設定中に歯機能２５、２６が係合解除するように数字スリーブ１７が近位方向に移動されるとき、二次薬剤８の用量が投薬され、それによりばねアーム３５が二次駆動スリーブ２１をリセットし、したがって、用量投薬中に歯機能２５、２５が再係合するとき、二次親ねじ１０が開始位置から遠位方向に移動される。
【００７３】
用量を送達するために、トリガ２８は、トリガロック２７が軸方向に持ち上げられるように押される。この軸方向移動は、トリガロック２７の突出部または歯機能３３、３４を一次駆動スリーブ１４から切断し、それにより、一次駆動スリーブは、テンセータばね２０の印加トルクの下で自由に回転できる。この回転は、一次薬剤６が送達されるようにする。同時に、トリガロック２７が近位位置にあるとき、トリガロック２７はダイヤルスリーブクリッカアーム３１の上に移動し、したがってダイヤルスリーブクリッカアーム３１は半径方向外側に移動することができず、それによりダイヤルグリップ１５を一次駆動スリーブ１４にロックする。ユーザが用量送達中にダイヤルグリップ１５を保持するとき、機構は停止し、これは、数字スリーブ１７が常に正しい用量を表示することを保証する。近位位置にある間、トリガロックばねアーム３５も、二次駆動スリーブラチェット機能３６から持ち上げられて離れる。
【００７４】
図３は、ダイヤルグリップ１５を回転させることによる用量設定後の薬物送達デバイス１を示す。数字スリーブ１７は、用量設定中に近位方向に移動しており、それにより、二次駆動スリーブ２１の歯機能２５と数字スリーブ１７の歯機能２６とが係合解除しており、トリガロックばねアーム３５が二次駆動スリーブ２１をリセットしている。用量送達中、トリガ２８を押すことによって、数字スリーブ１７は、テンセータばねの回転力の下で、一次薬剤カートリッジ７に向けて遠位方向に螺旋状に移動する。投薬の終了付近で、数字スリーブ１７の歯機能２６は、二次駆動スリーブ２１の歯機能２５と再係合する。これは、二次駆動スリーブ２１を回転させる。二次駆動スリーブ２１の回転は二次親ねじ１０の回転を引き起こし、この回転は、ハウジングアセンブリ２とのねじ連結によって遠位方向への軸方向運動に変換され、それにより、所定の、ユーザ調節可能でない二次薬剤の用量が投薬される。
【００７５】
トリガロック２７が近位位置にある間、トリガロックばねアーム３５も、二次駆動スリーブ２１のラチェット機能から持ち上げられて離れる。これにより、二次駆動スリーブ２１は、数字スリーブ１７が近位位置から遠位方向に、または第１の近位位置から第２の遠位位置に戻るときに数字スリーブ１７の他のギヤ歯機能２６に対して作用されるときに回転し、それにより歯機能２５、２６が再係合し、用量投薬中に一次駆動スリーブ１４に回転方向にロックされる数字スリーブ１７の回転が二次駆動部材２１に伝達される。
【００７６】
図４に示されるように、用量送達中、数字スリーブ１７は、矢印によって示されるように遠位方向に螺旋状に移動する。投薬の終了付近で、歯機能２５、２６が再係合する。数字スリーブ１７は、ゼロ単位位置に戻るとき、止め機能に当たり、さらに回転することができず、それにより、一次駆動スリーブ１４のさらなる回転が防止され、設定された用量のみが送達される。前記止め機能は、数字スリーブ１７とねじ式インサートとの間にねじ係合して提供することができ、ねじ山の端部によって構成することができる。さらに、前記止め機能は、一次駆動スリーブ１４と数字スリーブ１７との係合状態で提供することができる。図４から明らかなように、数字スリーブ１７は、その遠位端で、停止面３７を有し、停止面３７は、一次駆動スリーブ１４の歯３８と同様に形成された対応する面に係合する。図４に示されるようなゼロ単位位置で、一次駆動スリーブ１４は、数字スリーブ１７の前記停止面３７に対して保持される。この位置で、数字スリーブ１７は遠位方向に移動することができない。
【００７７】
用量がダイヤル設定されるとき、一次駆動スリーブ１４は、ダイヤルスリーブ１６のクリッカアーム３１のラチェット係合に対して保持される。必要とされるときにこれらの機能が適正に係合することができるように、これらの機能の間にいくらかの隙間がなければならない。これは、用量がダイヤル設定されるとき、一次駆動スリーブ１４がわずかに回転することができることを意味する。一次親ねじを前進させるこの回転を防止するために、数字スリーブ１７と一次駆動スリーブ１４との間のゼロ単位停止面３７、３８は螺旋状であり、一次親ねじのねじ山と同じピッチを有する。さらに、一次駆動スリーブ１４のいくらかの軸方向浮動があり、それにより、停止面３７、３８が互いに接触するとき、一次駆動スリーブ１４の任意の回転がいくらかの追加の軸方向運動をもたらし、それにより、構成要素が一次親ねじ山１３と同じ螺旋経路に従う。これは、一次駆動スリーブが、一次親ねじを前進させることなく、一次親ねじの上に移動することを意味する。
【００７８】
図５に示されるように、二次親ねじ１０の外側ねじ山は、螺旋パターンで交互に配置された螺旋セグメント３９と非螺旋セグメント４０とを含む。この構造により、二次親ねじの投薬回転の第１の段階中に、二次親ねじ１０がハウジングアセンブリ２にねじ係合された状態で回転するとき、二次親ねじ１０は遠位方向に前進する。用量の終了に向けて、投薬の第２の段階で、典型的には可変用量薬剤の１単位が投薬中のままである状態で、二次親ねじ１０が平坦または非螺旋部分４０で回転し、それにより、二次親ねじ１０は遠位方向４に前進せず、二次駆動スリーブ２１が回転する。二次薬剤は、この投薬段階中には投薬されない。その代わりに、注射針は、一次薬剤６のみを受け取り、これは、二次薬剤８をニードルハブアセンブリから排出する（ｐｕｒｇｅ）働きをする。これは、ユーザが適正な用量を受け取ることを保証する。
【００７９】
二次親ねじ１０の近位端に、最終用量止め機能（ｌａｓｔ  ｄｏｓｅ  ｓｔｏｐ  ｆｅａｔｕｒｅ）４１が提供される。二次薬剤カートリッジ７の耐用寿命の終わりに、二次親ねじ１０は、二次親ねじ１０の最終用量止め機能４１がハウジングアセンブリ２の対応する止め機能４２に係合することによって、さらなる回転をロックされる。この機能は、スロットとして構成された二次親ねじ１０の止め機能４１に係合するラチェットアームとして作用し、それにより、すべての用量が第２の薬剤のカートリッジから送達された後に、ラチェットアーム４２が、スロットに係合して、デバイスのさらなる設定を防止する。
【符号の説明】
【００８０】
１  薬物送達デバイス
２  ハウジングアセンブリ
３  近位端
４  遠位端
５  一次薬剤カートリッジ
６  一次薬剤
７  二次薬剤カートリッジ
８  二次薬剤
９  一次親ねじ
１０  二次親ねじ
１１  一次親ねじの長手方向軸
１２  二次親ねじの長手方向軸
１３  一次親ねじの螺旋ねじ山
１４  一次駆動スリーブ（一次駆動部材）
１５  ダイヤルグリップ
１６  ダイヤルスリーブ
１７  数字スリーブ（連結部材）
１８  ねじ式インサート
１９  用量窓
２０  テンセータばね（動力貯蔵機構）
２１  二次駆動スリーブ（二次駆動部材）
２２  軸方向延在溝
２３  突出部
２４  二次親ねじの外側ねじ山
２５  二次駆動スリーブの歯機能
２６  数字スリーブの歯機能
２７  ロック機構／トリガロック
２８  トリガ
２９  ロック要素
３０  最終用量ナット
３１  クリッカアーム
３２  一次駆動スリーブの歯機能
３３  トリガロック突出部
３４  凹部
３５  トリガロックばねアーム
３６  ラチェット機能
３７  停止面／歯
３８  停止面／歯
３９  螺旋セグメント
４０  非螺旋セグメント
４１  最終用量止め機能
４２  止め機能
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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