(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）:
0006634075.tif 000107
(式中、
XはNであり、YはSまたはOであり、ZはNまたはCHであり、
R1は式（Ｉ）のベンゾ複素環系の５位または６位に結合した、-OCH2C*H(OH)CH2F（「C*」はＳ体またはＲ体であることを示す）であり、
Fは18Fであり、
RはN(CH3)2である。）で表される化合物の製造方法であって、下記の工程：
(1)1mmolの式（i）
0006634075.tif 000108
で表される化合物を30mLの無水アルコールに溶かし、その中に0.3mLの200g/L NaOH溶液を加え、80℃のオイルバス条件下で攪拌し還流反応1時間を行い、さらに1.5mmolの
0006634075.tif 000109
または
0006634075.tif 000110
を加え、反応終了後、溶剤を除去し、カラムクロマトグラフィーにより分離を行い、式（VI)
0006634075.tif 000111
または式（VII）
0006634075.tif 000112
で表される化合物を得る工程、
(2)1mmolの式（VI)または式（VII）で表される化合物を5mLのピリジン溶液に溶かし、その中に1.5mmolのTsClを加え、0℃のアイスバス条件下で攪拌し反応を行い、反応終了後、ピリジンを除去し、カラムクロマトグラフィーにより分離を行い、式（XIV）
0006634075.tif 000113
または式（XV）
0006634075.tif 000114
で表される化合物を得る工程、
(3)1mmolの式（XIV）または式（XV)で表される化合物、4mmolの3,4-ジヒドロ-2H-ピラン及び0.2mmolのPPTSをそれぞれ30mLのCH2Cl2の溶液に溶かし、40℃のオイルバス条件下で攪拌し還流反応一晩を行い、反応終了後、CH2Cl2を除去し、カラムクロマトグラフィーにより分離を行い、式（XVI）
0006634075.tif 000115
または式（XVII)
0006634075.tif 000116
で表される化合物を得る工程、及び
(4)10mgの式（XVI）または式（XVII）で表される化合物を2mLのアセトニトリルに溶かし、その溶液をすでに除水済の一定の活性を有するK222/K2CO3を含む18F-の反応管に入れ、100℃で12分間標識を行い、冷却した後に0.15mLの1M HClを加え、それらを混ぜた後引き続き5分間反応を行い、冷却した後に少量の水を加え、NaHCO3を用いて弱アルカリ性になるまで中和し、最後にC18の逆相カラムを通し、水でリンスし、塩と残留の18F-を除去した後、アセトニトリルでリンスし、N2を吹きかけ、乾燥させた後、HPLCにより分離を行い、式（XVIII）
0006634075.tif 000117
または式（XVIII’）
0006634075.tif 000118
で表される化合物を得る工程を含む、式（I）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
式（I）:
0006634075.tif 000119
(式中、
XはNであり、YはSまたはOであり、ZはNまたはCHであり、
R1は式（Ｉ）のベンゾ複素環系の５位または６位に結合した、-OCH2C*H(OH)CH2F（「C*」はＳ体またはＲ体であることを示す）であり、
Fは18Fであり、
RはNHCH3である。）で表される化合物の製造方法であって、下記の工程：
(1)1mmolの式（i）
0006634075.tif 000120
で表される化合物を30mLの無水アルコールに溶かし、その中に0.3mLの200g/L NaOH溶液を加え、80℃のオイルバス条件下で攪拌し還流反応1時間を行い、さらに1.5mmolの
0006634075.tif 000121
または
0006634075.tif 000122
を加え、反応終了後、溶剤を除去し、カラムクロマトグラフィーにより分離を行い、式（VI)
0006634075.tif 000123
または式（VII）
0006634075.tif 000124
で表される化合物を得る工程、
(2)1mmolの式（VI)または式（VII)で表される化合物、8mmolのイミダゾール及び8mmolのtert-ブチルジメチルシリルクロリドを30mlのCH2Cl2溶液に溶かし、40℃のオイルバス条件下で攪拌し還流反応5時間を行い、反応終了後、CH2Cl2を除去し、カラムクロマトグラフィーにより分離を行い、式（VIII）
0006634075.tif 000125
または式（IX）
0006634075.tif 000126
で表される化合物を得る工程、
(3)1mmolの式（VIII）または式（IX）で表される化合物を30mLのTHF溶液に溶かし、その中に過剰の(Boc)2Oを加え、80℃のオイルバス条件下で攪拌し還流反応一晩を行い、反応終了後、THFを除去し、カラムクロマトグラフィーにより分離を行い、式（X）
0006634075.tif 000127
または式（XI）
0006634075.tif 000128
で表される化合物を得る工程、及び
(4)1mmolの式（X）または（XI)で表される化合物を30mLのTHF溶液に溶かし、その中に7mmolのTBAFを加え、30℃のオイルバス条件下で攪拌し還流反応一晩を行い、反応終了後、THFを除去し、カラムクロマトグラフィーにより分離を行い、式（XII）
0006634075.tif 000129
または式（XIII）
0006634075.tif 000130
で表される化合物を得る工程を含む、式（I）で表される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一種のAβプラークと親和性を有する、キラル側鎖の置換基を含む、フッ素置換2-アリールベンゾ複素環式化合物、その製法および応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病(Alzheimer's Disease，AD)は、進行的かつ致命的な神経退行性疾病であり、臨床的に見られる症状としては、認知と記憶機能の低下や日常的な生活能力の衰えがある。また、様々なの神経的及び精神的症状や運動障害も伴う。ADはすでに腫瘍、心臓病、脳卒中に次いで高齢者の心身と健康をひどく脅かす主要な疾病となっている。統計資料によると、我が国のAD罹患率は65歳以上の場合平均6.6％で、年齢と共に増加する。75〜80歳では11％、80歳以上では22％に達している。現在、我が国は急速に高齢化社会に突入しており、60歳以上の高齢者は2050年には30％を超えると予想される。よってADの予防と治療は困難を極めている。ADの早期診断の方法に関す研究が極めて重大な意義を有している。
【０００３】
AD脳内に神経細胞の外に沈着している老人斑(SPs)と神経細胞内の神経原線維変化(NFTs)はADの二つの主要な病理的特性であるが、その精確な発症メカニズムは現在まだはっきりとされていない(Hardy J et al.Science.,2002,297:353-356)。脳内のAβプラークの沈着はADが発病する10〜20年前からすでに始まっていることが研究から明らかとなった。(Braak,H et al.Acta Neuropathol.,1991,82:239-259)、現在、臨床ではADを的確に診断することはまだ困難である。主に患者の認識機能の損傷により判断している。その診断を確定するのは患者が死亡した後に、その脳内のSPsとNFTsから判断するしか方法がない。よって、現在ADの原因がまだ不明であるが、脳内のAβプラークをターゲットに、それと高い親和性と選択性を有する分子プローブを開発することで、陽電子放射断層(PET)のスキャンニング画像化を通じて、高感度で損傷のない分子レベルでの早期診断を可能としている(Cai L S et al.Curr Med Chem.,2007,14:19-52)。
【０００４】
過去10年の間、すでに多くの陽電子Aβ分子プローブが臨床試験の段階に入った。例えば、C-11で標識されたPIBは現在最も広く使用されているAβ造影剤であり、健常人とAD患者を明確に見分けることができる(Klunk W E et al.Annals of Neurology.,2004,55:306-319)。しかし、C-11の放射性核種の半減期が短く(20.4min)、臨床への応用が限られている。従って、半減期の長い放射性核種であるF-18でAβ造影剤を標識することが現在の発展傾向となっている。例えば、PIBの類似物である[18F]GE-067(Koole M et al.Journal of NuclearMedicine.,2009,50:818-22)およびスチルベン誘導体である[18F]AV-45(Wong D F et al.Journal of Nuclear Medicine.,2010,51:913-20)が現在ではFDAに承認され、商業的な開発段階に入っている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の目的は、一種のAD患者の脳Aβプラークと高い親和性を有する、キラル連鎖の置換基を含む2-アリールベンゾ複素環式化合物、その製法および応用を提供することである。
【０００６】
本発明の目的を実現するため、本発明のAβプラークと高い親和性を有する、キラル連鎖の置換基を含む2-アリールベンゾ複素環式化合物（式(I)で表される化合物を提供する。
【０００７】
【化１】
0006634075.tif 000002
【０００８】
式中、
【０００９】
XはNであり、YはSまたはOであり、ZはNまたはCHである。
【００１０】
R1は5位または6位の置換基で、R1は
【化２】
0006634075.tif 000003
または
【化３】
0006634075.tif 000004
であり、、Fは19Fまたは18Fである。
【００１１】
R2はNHCH3またはN(CH3)2である。
【００１２】
また本発明は式(I)で表される化合物の製法を提供している。R1においてFが19Fである時、化合物の製法は以下の工程を含む。
【００１３】
(1)1mmolの
【化４】
0006634075.tif 000005
と1.5mmolの
【化５】
0006634075.tif 000006
または
【化６】
0006634075.tif 000007
および3mmolのK2CO3と触媒量の18-crown-6を30mLの無水アセトンに溶かし、80℃のオイルバスの条件下で攪拌還流し、反応を行い、反応終了後、溶媒のアセトンを除去し、カラムクロマトグラフィーにより分離を行い、式(II) 
【００１４】
【化７】
0006634075.tif 000008
または式（III）
【化８】
0006634075.tif 000009
で表される化合物を得る工程。
【００１５】
(2)0.2mmolの式(II)または式(III)で表される化合物を15mLのトルエンに溶かし、その中に1M TBAFを含むTHF溶液を1mL加え、80℃オイルバスの条件下で攪拌還流し、反応を行い、反応終了後、溶媒を除去し、CH2Cl2で抽出した後、カラムクロマトグラフィーにより分離を行い、式(IV) 
【００１６】
【化９】
0006634075.tif 000010
または式(V) 
【化１０】
0006634075.tif 000011
で表される化合物を得る工程。
【００１７】
式中、X はNであり 、YはSまたはOであり、Z はN またはCH であり、R はNHCH3 またはN(CH3)2である。
【００１８】
前述の化合物において、R1中のFが18Fで、且つR2 がN(CH3)2 の時、化合物の製法は以下の工程を含む。
【００１９】
(1)1mmolの
【化１１】
0006634075.tif 000012
を30mLの無水アルコールに溶かし、その中に200g/LのNaOH 溶液を0.3mL加え、80℃オイルバスの条件下で攪拌還流し、1時間反応を行ったのち、その中に1.5mmolの
【化１２】
0006634075.tif 000013
または
【化１３】
0006634075.tif 000014
を加え、反応終了後に、溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより分離を行い、式(VI)
【００２０】
【化１４】
0006634075.tif 000015
または式（VII) 
【化１５】
0006634075.tif 000016
で表される化合物を得る工程。
【００２１】
(2)RがNHCH3である時、1mmolの式(VI)または式(VII)で表される化合物、8mmolのイミダゾールおよび8mmolのtert-ブチルジメチルシリルクロリドを30mlのCH2Cl2溶液に溶かし、40℃オイルバスの条件下で攪拌還流し、5時間反応を行い、反応終了後にCH2Cl2を除去し、カラムクロマトグラフィーにより分離を行い、式(VIII)
【００２２】
【化１６】
0006634075.tif 000017
または式(IX)
【化１７】
0006634075.tif 000018
で表される化合物を得る工程。
【００２３】
(3)1mmolの式(VIII)または式(IX)で表される化合物を30mLのTHF溶液に溶かし、その中に過量の(Boc)2Oを加え、80℃オイルバスの条件下で攪拌還流し、終夜反応を行い、反応終了後に、THFを除去し、カラムクロマトグラフィーにより分離を行い、式(X)
【００２４】
【化１８】
0006634075.tif 000019
または式(XI)
【００２５】
【化１９】
0006634075.tif 000020
で表される化合物を得る工程。
【００２６】
(4)1mmolの式(X) または式(XI)で表される化合物を30mLのTHF溶液に溶かし、その中に7mmolのTBAFを加え、30℃オイルバスの条件下で攪拌還流し、終夜反応を行い、反応終了後に、THFを除去し、カラムクロマトグラフィーにより分離を行い、式(XII) 
【００２７】
【化２０】
0006634075.tif 000021
または式(XIII)
【化２１】
0006634075.tif 000022
で表される化合物を得る工程。
【００２８】
(5)1mmolの式(VI) または式(VII)で表される化合物(R ＝ NMe2)および1mmolの式(XII)または式(XIII)で示した化合物を5mLのピリジン溶液に溶かし、その中に1.5mmolのTsClを加え、0℃のアイスバス条件下で攪拌し反応を行い、反応終了後に、ピリジンを除去し、カラムクロマトグラフィーにより分離を行い、式(XIV) 
【００２９】
【化２２】
0006634075.tif 000023
または式(XV)
【化２３】
0006634075.tif 000024
で表される化合物を得る工程。
【００３０】
式中、R はN(CH3)2である。
【００３１】
(6)1mmolの式(XIV)または式(XV)で表される化合物、4mmol3,4-dihydro-2H-pyran および0.2mmol PPTSをそれぞれ30mL CH2Cl2の溶液に溶かし、40℃オイルバスの条件下で攪拌還流し、終夜反応を行い、反応終了後に、CH2Cl2を除去し、カラムクロマトグラフィーにより分離を行い、式(XVI) 
【００３２】
【化２４】
0006634075.tif 000025
または式(XVII) 
【化２５】
0006634075.tif 000026
で表される化合物を得る工程。
【００３３】
(7)10mgの式(XVI) または式(XVII)で表される化合物を2mLのアセトニトリルに溶かし、その溶液をすでに除水済の一定の活性を有するK222/K2CO3を含む18F-の反応管に入れ、100℃で12分間標識を行い、冷却した後に1M HClを0.15mL加えた。それらを混ぜた後引き続き5分間反応を行い、冷却した後に少量の水を加え、NaHCO3 を用いて弱アルカリ性になるまで中和し、最後にC18の逆相カラムを通し、水でリンスし、塩と残留の18F-を除去した後、アセトニトリルでリンスし、N2 を吹きかけ、乾燥させたのち、HPLCで分離し、式(XVIII) 
【００３４】
【化２６】
0006634075.tif 000027
または式(XIV)
【化２７】
0006634075.tif 000028
で表される化合物を得る工程。
【００３５】
本発明では更に前記化合物のAβプラーク造影剤の調製への応用を提供している。その中、式(I)で表される化合物のうち、Fは18Fである。
【００３６】
本発明では初めて新規なキラル側鎖を有する2-アリールベンゾ複素環式化合物を提供した。インビトロ結合に関する実験により、本発明の化合物はAβ1-42集合体との親和力が比較的高いことが証明されている。また、正常なマウスの体内における生物的分布に関する実験から、一部のF-18で標識された造影剤が初期における脳への吸収がよく、クリアランスが速いとのメリットがあることが分かった。これは臨床での画像化に用いられる新しい陽電子Aβプラーク造影剤となることが期待されている。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】は本発明であるキラル側鎖を含む-アリールベンゾ複素環式化合物の合成を示す図である。そのうち、aはK2CO3、18-crown-6 とアセトン、還流を表し、bはTBAFとトルエン、還流を表している。
【００３８】
【図２ａ】と
【図２ｂ】は本発明である光学的純粋なキラル側鎖を含む2-アリールベンゾ複素環式化合物のF-18で標識された中間体の調製法を示す図である。そのうち、aはNaOH、EtOH とH2O，90℃を、bはTBDMSCl、CH2Cl2 とイミダゾールを、cは(Boc)2O とTHF、還流を、dはTBAF とTHF、還流を、e はTsCl とピリジンを、fはPPTS、CH2Cl2と3,4-dihydro-2H-pyran、還流を表している。
【００３９】
【図３】は本発明であるF-18で標識された化合物の調製法を示す図である。そのうち、aは18F-、K2CO3、Kryptofix-2.2.2 とアセトニトリルを表し、反応温度100℃、bはHCl(1M)、反応温度100℃を表している。
【００４０】
【図４】は本発明の実施例84に調製された化合物[18F]29s とAD患者およびADトランスジェニクしたマウスの脳切片のオートデジオグラフィーである。
【００４１】
【図５】は本発明の実施例83における調製された化合物[18F]29r とAD患者およびADトランスジェニクしたマウスの脳切片のオートデジオグラフィーである。
【００４２】
図4と図5の中において、AはAD患者の脳切片、BはADトランスジェニクしたマウスの脳切片、Cは健常人の脳切片、Dは正常なマウスの脳切片である。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
以下の実施例は本発明の説明に用いられ、本発明の範囲を制限するためではない。特に説明がない場合、実施例で用いる技術手段は本分野の技術員が熟知している通常の方法であり、使用する原料はいずれも市販の商品である。
【００４４】
キラル側鎖を含む2-アリールベンゾ複素環式化合物の合成反応式は図1で表されるとおりである。本発明の以下の実施例における化合物番号と図1に示した反応式における番号は統一されている。
【００４５】
光学的に純粋なキラル側鎖を含む2-アリールベンゾ複素環式化合物のF-18で標識された中間体の調製法は図2で表されるとおりである。
【００４６】
実施例1   中間体8rの合成
【００４７】
化合物1(257.2mg, 1.0mmol)、K2CO3(435.0mg, 3.2mmol) および触媒である18-crown-6 を60mLのアセトン溶液に溶かし、その中に化合物7ｒ(139.0mg,1.5mmol)を入れた。前述の混合物を80℃オイルバスの条件下で攪拌し12時間還流し反応させた。、反応完了後にアセトンを除去し、カラムクロマトグラフィーで分離し、得られた35.0mgの中間体8rの構造は以下の通りである。収率は11.2％であった。 1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.87(d,J＝8.7Hz,2H),7.86(d,J＝9.0Hz,1H),7.35(d,J ＝ 2.5Hz,1H),7.06(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),6.64(d,J＝8.7Hz,2H),4.29(dd,J ＝11.0,3.1Hz,1H),4.03(dd,J＝11.0,5.7Hz,1H),3.42-3.37(m,1H),2.95-2.93(m,1H), 2.91(s,3H),2.79(dd,J＝4.9,2.6Hz,1H),MS(ESI):m/z calcd for C17H16N2O2S312.09,found313.2(M+H)+。
【００４８】
【化２８】
0006634075.tif 000029
【００４９】
実施例2  中間体8sの合成
【００５０】
化合物1を反応させて得られた中間体8sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例1と同じで、収率は23.0％であった。  1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝8.7Hz,2H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.34(d,J＝2.5Hz,1H),7.06(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.64(d,J＝8.7Hz,2H),4.29(dd,J＝11.0,3.1Hz,1H),4.02(dd,J＝11.0,5.7Hz,1H),3.41-3.36(m,1H),2.94-2.91(m,1H),2.90(s,3H),2.78(dd,J＝4.9,2.6Hz,1H),MS(ESI):m/zcalcd for C17H16N2O2S312.09,found313.1(M+H)+。
【００５１】
【化２９】
0006634075.tif 000030
【００５２】
実施例3  中間体9ｒの合成
【００５３】
化合物2を反応させて得られた中間体9rは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例1と同じで、収率は16.4％であった。  1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.87(d,J＝8.9Hz,1H),7.34(d,J＝2.5Hz,1H),7.06(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.74(d,J＝8.9Hz,2H),4.29(dd,J ＝11.0,3.1Hz,1H),4.02(dd,J＝11.0,5.7Hz,1H),3.42-3.37(m,1H),3.05(s,6H),2.93(t,J＝4.5Hz,1H),2.79(dd,J＝4.9,2.6Hz,1H),MS(ESI):m/z calcd for C18H18N2O2S326.11,found327.2(M+H)+。
【００５４】
【化３０】
0006634075.tif 000031
【００５５】
実施例4  中間体9sの合成
【００５６】
化合物2を反応させて得られた中間体9sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例1と同じで、収率は34.0％であった。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.9Hz,2H),7.87(d,J＝ 8.9Hz,1H),7.34(d,J＝ 2.5Hz,1H),7.06(dd,J ＝8.9,2.5Hz,1H),6.74(d,J＝8.9Hz,2H),4.29(dd,J ＝11.0,3.1Hz,1H),4.02(dd,J＝11.0,5.7Hz,1H),3.42-3.37(m,1H),3.05(s,3H),2.93(t,J＝4.6Hz,1H),2.78(dd,J＝4.9,2.6Hz,1H),MS(ESI):m/z calcd for C18H18N2O2S326.11,found327.1(M+H)+。
【００５７】
【化３１】
0006634075.tif 000032
【００５８】
実施例5  中間体10rの合成
【００５９】
化合物3を反応させて得られた中間体10rは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例1と同じで、収率は38.3％であった。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(d,J ＝ 2.1Hz,1H),8.12(dd,J＝ 8.8,2.3Hz,1H),7.88(d,J ＝ 8.9Hz,1H),7.35(d,J＝2.5Hz,1H),7.09(dd,J ＝8.9,2.5Hz,1H),6.48(d,J ＝ 8.8Hz,1H),5.06(d,J ＝ 4.2Hz,1H),4.31(dd,J＝11.0,3.0Hz,1H),4.02(dd,J＝11.0,5.8Hz,1H),3.43-3.39(m,1H),3.01(d,J ＝5.1Hz,3H),2.94(t,J＝4.5Hz,1H),2.80(dd,J＝4.9,2.6Hz,1H),MS(ESI):m/zcalcd for C16H15N3O2S313.09,found314.2(M+H)+。
【００６０】
【化３２】
0006634075.tif 000033
【００６１】
実施例6  中間体10ｓの合成
【００６２】
化合物3を反応させて得られた中間体10sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例1と同じで、収率は31.6％であった。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(d,J ＝ 2.1Hz,1H),8.12(dd,J＝ 8.8,2.2Hz,1H),7.88(d,J ＝ 8.9Hz,1H),7.36(d,J ＝ 2.4Hz,1H),7.09(dd,J ＝8.9,2.5Hz,1H),6.48(d,J ＝ 8.8Hz,1H),5.05(d,J ＝ 4.0Hz,1H),4.32(dd,J ＝11.0,3.0Hz,1H),4.02(dd,J ＝ 11.0,5.8Hz,1H),3.43-3.38(m,1H),3.01(d,J ＝5.1Hz,3H),2.95(t,J ＝ 4.5Hz,1H),2.80(dd,J ＝ 4.8,2.6Hz,1H),MS(ESI):m/zcalcd for C16H15N3O2S313.09,found314.1(M+H)+。
【００６３】
【化３３】
0006634075.tif 000034
【００６４】
実施例7  中間体11ｒの合成
【００６５】
化合物4を反応させて得られた中間体11rは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例1と同じで、収率は58.8％であった。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝ 2.3Hz,1H),8.13(dd,J＝ 8.9,2.2Hz,1H),7.87(d,J ＝ 8.9Hz,1H),7.35(d,J ＝ 2.4Hz,1H),7.08(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.59(d,J＝9.0Hz,1H),4.31(dd,J＝11.0,3.0Hz,1H),4.01(dd,J＝11.0,5.7Hz,1H),3.43-3.38(m,1H),3.18(s,6H),2.94(t,J＝4.5Hz,1H),2.80(dd,J＝4.8,2.6Hz,1H),MS(ESI):m/z calcd for C17H17N3O2S327.10,found328.2(M+H)+。
【００６６】
【化３４】
0006634075.tif 000035
【００６７】
実施例8  中間体11sの合成
【００６８】
化合物4を反応させて得られた中間体11sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例1と同じで、収率は70.7％であった。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J ＝ 2.3Hz,1H),8.13(dd,J＝ 9.0,2.4Hz,1H),7.87(d,J ＝ 8.9Hz,1H),7.35(d,J ＝ 2.5Hz,1H),7.08(dd,J ＝8.9,2.5Hz,1H),6.59(d,J ＝ 9.0Hz,1H),4.31(dd,J ＝ 11.0,3.0Hz,1H),4.01(dd,J ＝11.0,5.8Hz,1H),3.43-3.38(m,1H),3.18(s,6H),2.95(t,J ＝ 4.5Hz,1H),2.80(dd,J ＝4.8,2.6Hz,1H),MS(ESI):m/z calcd for C17H17N3O2S327.10,found328.1(M+H)+。
【００６９】
【化３５】
0006634075.tif 000036
【００７０】
実施例9  中間体12ｒの合成
【００７１】
化合物5を反応させて得られた中間体12ｒは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例1と同じで、収率は55.3％であった。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J ＝ 8.8Hz,2H),7.56(d,J＝ 8.7Hz,1H),7.10(d,J ＝ 2.3Hz,1H),6.93(dd,J ＝ 8.7,2.4Hz,1H),6.66(d,J ＝8.8Hz,2H),4.29(dd,J ＝ 11.0,3.1Hz,1H),4.00(dd,J ＝ 11.0,5.7Hz,1H),3.42-3.38(m,1H),2.99-2.93(m,1H),2.92(s,3H),2.80(dd,J ＝ 4.9,2.6Hz,1H),MS(ESI):m/zcalcd for C17H16N2O3296.12,found297.0(M+H)+。
【００７２】
【化３６】
0006634075.tif 000037
【００７３】
実施例10  中間体12sの合成
【００７４】
化合物5を反応させて得られた中間体12sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例1と同じで、収率は51.9％であった。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J ＝ 8.8Hz,2H),7.57(d,J＝ 8.7Hz,1H),7.11(d,J ＝ 2.4Hz,1H),6.93(dd,J ＝ 8.7,2.4Hz,1H),6.67(d,J ＝8.8Hz,2H),4.29(dd,J ＝ 11.0,3.1Hz,1H),4.01(dd,J＝ 11.0,5.7Hz,1H),3.43-3.38(m,1H),2.97-2.93(m,1H),2.92(s,3H),2.80(dd,J ＝ 4.9,2.6Hz,1H),MS(ESI):m/z calcd for C17H16N2O3296.12,found296.9(M+H)+。
【００７５】
【化３７】
0006634075.tif 000038
【００７６】
実施例11  中間体13rの合成
【００７７】
化合物6を反応させて得られた中間体13rは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例1と同じで、収率は43.5％であった。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J ＝ 9.0Hz,2H),7.57(d,J＝ 8.7Hz,1H),7.11(d,J ＝ 2.3Hz,1H),6.93(dd,J ＝ 8.7,2.4Hz,1H),6.77(d,J ＝9.0Hz,2H),4.29(dd,J ＝ 11.0,3.1Hz,1H),4.01(dd,J ＝ 11.0,5.7Hz,1H),3.43-3.38(m,1H),3.07(s,6H),2.98-2.91(m,1H),2.80(dd,J ＝ 4.9,2.6Hz,1H),MS(ESI):m/zcalcd for C18H18N2O3310.13,found310.8(M+H)+。
【００７８】
【化３８】
0006634075.tif 000039
【００７９】
実施例12  中間体13sの合成
【００８０】
化合物6を反応させて得られた中間体13sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例1と同じで、収率は28.1％であった。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J ＝ 8.7Hz,2H),7.57(d,J＝ 8.6Hz,1H),7.11(d,J ＝ 1.7Hz,1H),6.93(dd,J ＝ 8.6,1.8Hz,1H),6.77(d,J ＝8.7Hz,2H),4.29(dd,J ＝ 10.9,2.7Hz,1H),4.01(dd,J ＝ 10.9,5.7Hz,1H),3.43-3.38(m,1H),3.07(s,6H),2.95(t,J ＝ 4.4Hz,1H),2.88-2.73(m,1H),MS(ESI):m/z calcd for C18H18N2O3310.13,found310.8(M+H)+。
【００８１】
【化３９】
0006634075.tif 000040
【００８２】
実施例13  目的化合物14sの合成
【００８３】
中間体8r(54.1mg,0.17mmol)を15mLのトルエン溶液に溶かし、その中にTBAFのTHF溶液(1mL，1.0mmol)を加えた。前述の混合物を80℃オイルバス条件下で攪拌し12時間還し流反応させた。反応完了後に、トルエンを除去し、残余物をカラムクロマトグラフィーで分離し、8.4mgの目的化合物14sを得た。その構造は以下の通りである。収率は14.9％であった。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,J ＝ 9.0Hz,1H),7.74(d,J ＝ 8.7Hz,2H),7.62(d,J＝ 2.4Hz,1H),7.05(dd,J ＝ 8.9,2.4Hz,1H),6.62(d,J ＝ 8.7Hz,2H),5.47(d,J ＝4.8Hz,1H),4.59-4.50(m,1H),4.47-4.39(m,1H),4.09-3.98(m,3H),2.73(d,J ＝4.8Hz,3H),HRMS(EI):m/z calcd for C17H18N2O2FS333.1073 ；found333.1072(M+H)+。
【００８４】
【化４０】
0006634075.tif 000041
【００８５】
実施例14  目的化合物14rの合成
【００８６】
化合物8sを反応させて得られた目的化合物14rは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例13と同じで、収率は7.4％であった。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,J ＝ 9.0Hz,1H),7.74(d,J＝ 8.8Hz,2H),7.62(d,J ＝ 2.4Hz,1H),7.05(dd,J ＝ 8.9,2.5Hz,1H),6.62(d,J ＝8.7Hz,2H),5.47(d,J ＝ 5.1Hz,1H),4.60-4.50(m,1H),4.47-4.39(m,1H),4.09-4.01(m,3H),2.73(d,J ＝ 4.9Hz,3H),HRMS(EI):m/z calcd for C17H18N2O2FS333.1073,found333.1079(M+H)+。
【００８７】
【化４１】
0006634075.tif 000042
【００８８】
実施例15  目的化合物15sの合成
【００８９】
中間体9rを反応させて得られた目的化合物15sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例13と同じで、収率は5.8％であった。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J ＝ 8.8Hz,2H),7.88(d,J＝ 9.0Hz,1H),7.33(d,J ＝ 2.4Hz,1H),7.04(dd,J ＝ 8.9,2.5Hz,1H),6.74(d,J＝ 8.8Hz,2H),4.72-4.64(m,1H),4.60-4.52(m,1H),4.35-4.24(m,1H),4.17-4.10(m,2H),3.05(s,6H),HRMS(EI):m/z calcd for C18H20N2O2FS347.1230,found347.1234(M+H)+。
【００９０】
【化４２】
0006634075.tif 000043
【００９１】
実施例16  目的化合物15rの合成
【００９２】
中間体9sを反応させて得られた目的化合物15rは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例13と同じで、収率は14.8％であった。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J ＝ 8.8Hz,2H),7.88(d,J＝ 8.9Hz,1H),7.33(d,J ＝ 2.4Hz,1H),7.04(dd,J ＝ 8.9,2.5Hz,1H),6.74(d,J＝ 8.9Hz,2H),4.72-4.64(m,1H),4.61-4.52(m,1H),4.35-4.24(m,1H),4.15-4.13(m,2H),3.05(s,6H),HRMS(EI):m/z calcd for C18H20N2O2FS347.1230,found347.1223(M+H)+。
【００９３】
【化４３】
0006634075.tif 000044
【００９４】
実施例17  目的化合物16sの合成
【００９５】
中間体10rを反応させて得られた目的化合物16sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例13と同じで、収率は21.0％であった。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(d,J ＝ 1.8Hz,1H),8.12(dd,J＝ 8.8,2.2Hz,1H),7.88(d,J ＝ 8.9Hz,1H),7.35(d,J ＝ 2.4Hz,1H),7.07(dd,J ＝8.9,2.5Hz,1H),6.48(d,J ＝ 8.8Hz,1H),5.04(s,1H),4.73-4.65(m,1H),4.61-4.53(m,1H),4.36-4.25(m,1H),4.17-4.15(m,2H),
3.01(d,J ＝ 5.1 Hz,3H),HRMS(EI):m/z calcd for C16H17N3O2FS334.1026,found334.1033(M+H)+。
【００９６】
【化４４】
0006634075.tif 000045
【００９７】
実施例18  目的化合物16rの合成
【００９８】
中間体10sを反応させて得られた目的化合物16rは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例13と同じで、収率は14.1％であった。  1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J ＝ 2.0Hz,1H),8.15(dd,J＝ 8.8,2.3Hz,1H),7.88(d,J ＝ 8.9Hz,1H),7.36(d,J ＝ 2.5Hz,1H),7.08(dd,J ＝8.9,2.5Hz,1H),6.51(d,J ＝ 8.8Hz,1H),5.27(s,1H),4.73-4.68(m,1H),4.61-4.54(m,1H),4.34-4.27(m,1H),
4.17-4.15(m,2H),3.01(d,J＝ 5.1Hz,3H),HRMS(EI):m/z calcd for C16H17N3O2FS334.1026,
found334.1022(M+H)+。
【００９９】
【化４５】
0006634075.tif 000046
【０１００】
実施例19  目的化合物17sの合成
【０１０１】
中間体11rを反応させて得られた目的化合物17sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例13と同じで、収率は38.6％であった。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J ＝ 2.0Hz,1H),8.14(d,J＝ 8.8Hz,1H),7.88(d,J ＝ 8.9Hz,1H),7.35(d,J ＝ 2.2Hz,1H),7.06(dd,J ＝8.9,2.2Hz,1H),6.59(d,J ＝ 9.0Hz,1H),4.73-4.65(m,1H),4.64-4.53(m,1H),
4.33-4.28(m,1H),4.19-4.11(m,2H),3.19(s,6H),HRMS(EI):m/z calcd for C17H19N3O2FS348.1182,
found348.1188(M+H)+。
【０１０２】
【化４６】
0006634075.tif 000047
【０１０３】
実施例20  目的化合物17rの合成
【０１０４】
中間体11sを反応させて得られた目的化合物17rは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例13と同じで、収率は35.7％であった。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.13(d,J ＝ 8.9Hz,1H),7.87(d,J ＝ 8.9Hz,1H),7.35(d,J ＝ 1.9Hz,1H),7.06(dd,J ＝8.8,1.9Hz,1H),6.59(d,J ＝ 9.0Hz,1H),4.73-4.65(m,1H),4.61-4.53(m,1H),4.34-4.26(m,1H),4.16-4.11(m,2H),3.19(s,6H),HRMS(EI):m/z calcd for C17H19N3O2FS348.1182,found348.1189(M+H)+。
【０１０５】
【化４７】
0006634075.tif 000048
【０１０６】
実施例21  目的化合物18sの合成
【０１０７】
中間体12rを反応させて得られた目的化合物18sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例13と同じで、収率は62.4％であった。  1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J ＝ 8.7Hz,2H),7.59(d,J＝ 8.7Hz,1H),7.08(d,J ＝ 2.3Hz,1H),6.93(dd,J ＝ 8.7,2.4Hz,1H),6.77(d,J＝ 8.4Hz,2H),4.75-4.64(m,1H),4.63-4.52(m,1H),4.39-4.25(m,1H),4.19-4.01(m,2H),2.94(s,3H)。
【０１０８】
【化４８】
0006634075.tif 000049
【０１０９】
実施例22  目的化合物18rの合成
【０１１０】
中間体12sを反応させて得られた目的化合物18rは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例13と同じで、収率は51.4％であった。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J ＝ 8.8Hz,2H),7.57(d,J＝ 8.7Hz,1H),7.09(d,J ＝ 2.3Hz,1H),6.91(dd,J ＝ 8.7,2.4Hz,1H),6.68(d,J＝ 8.6Hz,2H),4.75-4.64(m,1H),4.63-4.52(m,1H),4.38-4.24(m,1H),4.19-4.06(m,2H),2.92(s,3H)。
【０１１１】
【化４９】
0006634075.tif 000050
【０１１２】
実施例23  目的化合物19sの合成
【０１１３】
中間体13rを反応させて得られた目的化合物19sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例13と同じで、収率は61.1％であった。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J ＝ 8.9Hz,2H),7.58(d,J＝ 8.7Hz,1H),7.10(d,J ＝ 2.3Hz,1H),6.92(dd,J ＝ 8.7,2.4Hz,1H), 6.78(d,J＝ 8.8Hz,2H),4.73-4.65(m,1H),4.62-4.53(m,1H),4.38-4.22(m,1H),4.17-4.07(m,1H),3.08(s,6H)。
【０１１４】
【化５０】
0006634075.tif 000051
【０１１５】
実施例24  目的化合物19rの合成
【０１１６】
中間体13sを反応させて得られた目的化合物19rは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例13と同じで、収率は63.3％であった。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J ＝ 8.5Hz,2H),7.58(d,J＝ 8.7Hz,1H),7.10(d,J ＝ 2.3Hz,1H),6.92(dd,J ＝ 8.7,2.4Hz,1H),6.78(d,J＝ 7.9Hz,2H),4.73-4.65(m,1H),4.62-4.53(m,1H),4.404.22(m,1H),4.19-4.06(m,1H),4.17-4.09(m,1H),3.07(s,6H)。
【０１１７】
【化５１】
0006634075.tif 000052
【０１１８】
実施例25  目的化合物24rの合成
【０１１９】
中間体20を反応させて得られた中間体24rは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例1と同じで、収率は31.7％であった。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J ＝ 8.8Hz,2H),7.40(d,J＝ 8.8Hz,1H),7.21(d,J ＝ 2.5Hz,1H),6.91(dd,J ＝ 8.8,2.5Hz,1H),6.67(d,J ＝8.8Hz,2H),4.27(dd,J ＝ 10.9,3.2Hz,1H),4.01(dd,J ＝ 10.9,5.7Hz,1H),3.42-3.37(m,1H),2.93(s,3H),2.94-2.91(m,1H),2.79(dd,J ＝ 4.9,2.6Hz,1H),MS(ESI):m/z calcd for C17H16N2O3296.12,found297.2(M+H)+。
【０１２０】
【化５２】
0006634075.tif 000053
【０１２１】
実施例26  中間体24sの合成
【０１２２】
化合物20を反応させて得られた中間体24sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例1と同じで、収率は16.2％であった。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J ＝ 8.8Hz,2H),7.39(d,J＝ 8.8Hz,1H),7.20(d,J ＝ 2.4Hz,1H),6.90(dd,J ＝ 8.8,2.5Hz,1H),6.66(d,J ＝8.8Hz,2H),4.26(dd,J ＝ 10.9,3.2Hz,1H),4.00(dd,J ＝ 10.9,5.7Hz,1H),3.42-3.37(m,1H),2.92(s,3H),
2.94-2.90(m,1H),2.79(dd,J ＝ 4.9,2.7Hz,1H), MS(ESI):m/z calcd for C17H16N2O3296.12,
found297.2(M+H)+。
【０１２３】
【化５３】
0006634075.tif 000054
【０１２４】
実施例27  中間体25rの合成
【０１２５】
化合物21を反応させて得られた中間体25rは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例1と同じで、収率は52.9％であった。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J ＝9.0Hz,2H),7.39(d,J ＝ 8.8Hz,1H),7.21(d,J ＝ 2.4Hz,1H),6.90(dd,J ＝8.8,2.5Hz,1H),6.76(d,J ＝ 9.0Hz,2H),4.26(dd,J ＝ 10.9,3.2Hz,1H),4.01(dd,J ＝10.9,5.6Hz,1H),3.42-3.37(m,1H),3.07(s,6H),2.92(t,J ＝ 4.5Hz,1H),2.79(dd,J ＝4.9,2.6Hz,1H),MS(ESI):m/z calcd for C18H18N2O3310.13,found311.2(M+H)+。
【０１２６】
【化５４】
0006634075.tif 000055
【０１２７】
実施例28  中間体25sの合成
【０１２８】
化合物21を反応させて得られた中間体25sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例1と同じで、収率は72.9％であった。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J ＝9.0Hz,2H),7.39(d,J ＝ 8.8Hz,1H),7.21(d,J ＝ 2.4Hz,1H),6.90(dd,J ＝8.8,2.5Hz,1H),6.76(d,J ＝ 9.0Hz,2H),4.26(dd,J ＝ 10.9,3.2Hz,1H),4.01(dd,J ＝10.9,5.6Hz,1H),3.42-3.37(m,1H),3.07(s,6H),2.92(t,J ＝ 4.5Hz,1H),2.79(dd,J ＝4.9,2.6Hz,1H),MS(ESI):m/z calcd for C18H18N2O3310.13,found311.2(M+H)+。
【０１２９】
【化５５】
0006634075.tif 000056
【０１３０】
実施例29  中間体26rの合成
【０１３１】
化合物22を反応させて得られた中間体26rは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例1と同じで、収率は34.6％であった。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(d,J ＝2.0Hz,1H),8.22(dd,J ＝ 8.8,2.2Hz,1H),7.42(d,J ＝ 8.8Hz,1H),7.21(d,J ＝2.4Hz,1H),6.93(dd,J ＝ 8.8,2.5Hz,1H),6.50(d,J＝8.8Hz,1H),5.18(s,1H),4.28(dd,J＝10.9,3.1Hz,1H),4.00(dd,J＝ 10.9,5.7Hz,1H),3.43-3.38(m,1H),3.02(d,J＝5.1Hz,3H),2.94(t,J＝4.5Hz,1H),2.80(dd,J＝ 4.9,2.6Hz,1H),MS(ESI):m/z calcd for C16H15N3O3297.11,found298.2(M+H)+。
【０１３２】
【化５６】
0006634075.tif 000057
【０１３３】
実施例30  中間体26sの合成
【０１３４】
化合物22を反応させて得られた中間体26sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例1と同じで、収率は33.3％であった。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(d,J ＝1.6Hz,1H),8.22(dd,J ＝ 8.8,2.1Hz,1H),7.42(d,J ＝ 8.8Hz,1H),7.21(d,J ＝2.4Hz,1H),6.93(dd,J ＝ 8.8,2.5Hz,1H),6.50(d,J ＝ 8.9Hz,1H),5.19(s,1H),4.28(dd,J＝ 10.9,3.1Hz,1H),4.00(dd,J ＝ 10.9,5.7Hz,1H),3.42-3.39(m,1H),3.02(d,J ＝5.1Hz,3H),2.94(t,J ＝ 4.5Hz,1H),2.80(dd,J ＝ 4.9,2.6Hz,1H),MS(ESI):m/z calcd for C16H15N3O3297.11,found298.2(M+H)+。
【０１３５】
【化５７】
0006634075.tif 000058
【０１３６】
実施例31  中間体27rの合成
【０１３７】
化合物23を反応させて得られた中間体27rは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例1と同じで、収率は71.7％であった。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(d,J ＝ 2.2Hz,1H),8.21(d,J＝ 9.0Hz,1H),7.42(d,J ＝ 8.8Hz,1H),7.21(d,J ＝ 2.4Hz,1H),6.92(dd,J ＝8.8,2.5Hz,1H),6.61(d,J ＝ 9.0Hz,1H),4.28(dd,J ＝ 10.9,3.1Hz,1H),4.00(dd,J ＝10.9,5.7Hz,1H),3.43-3.38(m,1H),3.21(s,6H),2.93(t,J ＝ 4.5Hz,1H),2.80(dd,J ＝4.9,2.6Hz,1H),MS(ESI):m/z calcd for C17H17N3O3311.13,found312.2(M+H)+。
【０１３８】
【化５８】
0006634075.tif 000059
【０１３９】
実施例32  中間体27sの合成
【０１４０】
化合物23を反応させて得られた中間体27sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例1と同じで、収率は61.8％であった。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(d,J ＝ 2.1Hz,1H),8.09(dd,J＝ 8.9,1.9Hz,1H),7.31(d,J ＝ 8.8Hz,1H),7.09(d,J ＝ 2.4Hz,1H),6.81(dd,J ＝8.8,2.5Hz,1H),6.49(d,J＝9.0Hz,1H),4.17(dd,J＝10.9,3.1Hz,1H),3.88(dd,J＝10.9,5.7Hz,1H),3.32-3.27(m,1H),3.09(s,6H),2.82(t,J＝4.5Hz,1H),2.69(dd,J＝4.8,2.6Hz,1H),MS(ESI):m/z calcd for C17H17N3O3311.13,found312.2(M+H)+。
【０１４１】
【化５９】
0006634075.tif 000060
【０１４２】
実施例33  目的化合物28sの合成
【０１４３】
中間体24rを反応させて得られた目的化合物28sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例13と同じで、収率は16.6％であった。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝ 8.6Hz,2H),7.40(d,J ＝ 8.8Hz,1H),7.22(d,J ＝ 2.1Hz,1H),6.88(dd,J ＝8.8,2.1Hz,1H),6.67(d,J ＝ 8.6Hz,2H),4.73-4.64(m,1H),4.61-4.52(m,1H),4.34-4 . 2 4 ( m , 1 H ) , 4 . 1 6-4 . 0 9 ( m , 2 H ) , 2 . 9 3 ( s , 3 H ) , H R M S ( E I ) : m / z c a l c d f o rC17H18N2O3F317.1301 ；found317.1293(M+H)+。
【０１４４】
【化６０】
0006634075.tif 000061
【０１４５】
実施例34  目的化合物28rの合成
【０１４６】
中間体24sを反応させて得られた目的化合物28rは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例13と同じで、収率は31.3％であった。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J ＝ 8.7Hz,2H),7.40(d,J＝ 8.8Hz,1H),7.22(d,J ＝ 2.5Hz,1H),6.88(dd,J ＝ 8.8,2.5Hz,1H),6.67(d,J＝ 8.8Hz,2H),4.72-4.64(m,1H),4.60-4.52(m,1H),4.34-4.24(m,1H),4.16-4 . 0 7 ( m , 2 H ) , 2 . 9 2 ( s , 3 H ) . H R M S ( E I ) : m / z calcd for C17H18N2O3F317 . 1301 ；found317.1295(M+H)+。
【０１４７】
【化６１】
0006634075.tif 000062
【０１４８】
実施例35  目的化合物29sの合成
【０１４９】
中間体25rを反応させて得られた目的化合物29sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例13と同じで、収率は53.0％であった。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J ＝ 8.5Hz,2H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(s,1H),6.87(d,J ＝ 8.0Hz,1H),6.77(d,J ＝ 8.3 Hz,2H),4.68-4.66
(m,1H),4.57-4.54(m,1H),4.32-4.27(m,1H),4.13(s,2H),3.07(s,6H),HRMS(EI): m/z calcd for 
C18H20N2O3F331.1458,found331.1448(M+H)+。
【０１５０】
【化６２】
0006634075.tif 000063
【０１５１】
実施例36  目的化合物29rの合成
【０１５２】
中間体25sを反応させて得られた目的化合物29rは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例13と同じで、収率は28.0％であった。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J ＝ 8.6Hz,2H),7.40(d,J＝ 8.8Hz,1H),7.22(s,1H),6.88(d,J ＝ 8.7Hz,1H),6.78(d,J ＝ 8.6Hz,2H), 4.72-4.64(m,1H),4.60-4.52(m,1H),4.33-4.25(m,1H),4.13(s,2H),3.08(s,6H),HRMS(EI):m/z calcd for  C18H20N2O3F331.1458,found331.1454(M+H)+。
【０１５３】
【化６３】
0006634075.tif 000064
【０１５４】
実施例37  目的化合物30sの合成
【０１５５】
中間体26rを反応させて得られた目的化合物30sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例13と同じで、収率は22.6％であった。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(d,J ＝ 1.6Hz,1H),8.23(dd,J＝ 8.8,1.7Hz,1H),7.43(d,J＝ 8.8Hz,1H),7.22(d,J ＝ 2.3Hz,1H),6.91(dd,J ＝8.8,2.3Hz,1H),6.51(d,J ＝ 8.9Hz,1H),5.26(s,1H),4.74-4.65(m,1H),4.62-4.54(m,1H),4.34-4.27(m,1H), 4.14-4.12(m,2H),3.02(d,J＝ 5.1Hz,3H),HRMS(EI):m/z calcd for C16H17N3O3F318.1254, found318.1251(M+H)+。
【０１５６】
【化６４】
0006634075.tif 000065
【０１５７】
実施例38  目的化合物30rの合成
【０１５８】
中間体26sを反応させて得られた目的化合物30rは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例13と同じで、収率は28.2％であった。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),8.21(d,J ＝ 8.8Hz,1H),7.42(d,J ＝ 8.8Hz,1H),7.21(d,J ＝ 2.0Hz,1H),6.90(dd,J ＝8.8,2.2Hz,1H),6.49(d,J ＝ 8.8Hz,1H),5.09(s,1H),4.73-4.64(m,1H),4.61-4.52(m,1H),4.35-4.24(m,1H),4.13(s,2H),3.01(d,J ＝ 5.1Hz,3H),HRMS(EI):m/z calcd for C16H17N3O3F318.1254,found318.1246(M+H)+。
【０１５９】
【化６５】
0006634075.tif 000066
【０１６０】
実施例39  目的化合物31sの合成
【０１６１】
中間体27rを反応させて得られた目的化合物31sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例13と同じで、収率は19.5％であった。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(d，J ＝1.8Hz，1H)，8.20(dd，J ＝ 9.0，2.0Hz，1H)，7.42(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.21(d，J ＝ 2.3Hz，1H)，6.89(dd，J ＝ 8.8，2.3Hz，1H)，6.60(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，4.74-4.65(m，1H)，4.62-4.53(m，1H)，4.35- 4.26(m，1H)，4.16-4.09(m，2H)，3.20(s，6H)，HRMS(EI):m/z calcd for C17H19N3O3F332.1410 ，found332.1415(M+H)+。
【０１６２】
【化６６】
0006634075.tif 000067
【０１６３】
実施例40  目的化合物31rの合成
【０１６４】
中間体27sを反応させて得られた目的化合物31rは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例13と同じで、収率は29.2％であった。  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，8.23(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.44(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.23(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，6.92(dd，J ＝ 8.8，2.5Hz，1H)，6.64(d，J ＝ 8.9Hz，1H)，4.75-4.66(m，1H)，4.63-4.55(m，1H)，4.37- 4.27(m，1H)，4.18-4.11(m，2H)，3.23(s，6H)，HRMS(EI):m/z calcd for C17H19N3O3F332.1410 ，found332.1403(M+H)+。
【０１６５】
【化６７】
0006634075.tif 000068
【０１６６】
実施例41  標識体の中間体33sの合成
【０１６７】
化合物20(240.0mg，1mmol)を20mLのエタノールに溶かし、その中にNaOH水溶液((69.0mg，2mL)を加え、前述の溶液を80℃のオイルバス条件で攪拌し1時間還流反応させた後、その中に化合物32s(135.5mg，1.2mmol)を加え、引き続き攪拌し3時間還流反応させ、反応完了後カラムクロマトグラフィーで146.0mgの中間体33sが得られ、収率は46.5％であった。  1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.90(d，J＝7.9Hz，2H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.89(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，6.68(d，J＝7.9Hz，2H)，6.55(s，1H)，4.96(d，J ＝ 3.4Hz，1H)，4.68(s，1H)，4.03(s，1H)，3.97-3.85(m，1H)，3.82(s，1H)，3.47(s，2H)，2.76(d，J ＝ 2.7Hz，3H)，MS(ESI):m/z calcd for C17H18N2O431 4.13，found315.2(M+H)+。
【０１６８】
【化６８】
0006634075.tif 000069
【０１６９】
実施例42  標識体の中間体33rの合成
【０１７０】
化合物20を反応させて得られた中間体33rは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例41と同じで、収率は39.6％であった。 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.90(d，J ＝ 8.8Hz，2H)，7.54(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.20(d，J ＝ 2.5Hz，1H)，6.88(dd，J ＝ 8.8，2.5Hz，1H)，6.67(d，J ＝ 8.8Hz，2H)，6.53(d，J ＝ 5.0Hz，1H)，4.04(dd，J ＝ 9.9，4.2Hz，1H)，3.91(dd，J ＝ 9.9，6.1Hz，1H)，3.82(dd，J ＝ 10.7，5.0Hz，1H)，3.47(d，J ＝ 5.7Hz，2H)，2.76(d，J ＝ 4.1Hz，3H)，MS(ESI):m/z calcd for C17H18N2O4314.13，found315.3(M+H)+。
【０１７１】
【化６９】
0006634075.tif 000070
【０１７２】
実施例43  標識体の中間体34rの合成
【０１７３】
化合物33s(129.0mg，0.4mmol)を30mL CH2Cl2の溶液に溶かし、その中にイミダゾール(237.9mg，3.5mmol)およびTBDMSCl(536.2mg，3.6mmol)を加えた。前述の容器を40℃のオイルバス条件下で攪拌し、還流反応させた。反応完了後に、濾過して沈殿物とCH2Cl2を取り除いた。残余物をカラムクロマトグラフィーで分離し、154.2mgの中間体34rを得た。収率は71.1％であった。  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(d，J ＝ 8.7Hz，2H)，7.28(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.10(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，6.77(dd，J ＝ 8.8，2.5Hz，1H)，6.57(d，J ＝ 8.8Hz，2H)，4.08-3.94(m，2H)，3.80(dd，J ＝ 8.4，5.6 Hz，1H)，3.57(d，J ＝ 5.7Hz，2H)，2.8 2(s，3H)，0.80(s，18H)，MS(ESI):m/z calcd for C29H46N2O4Si2542.30，found543.7(M+H)+。
【０１７４】
【化７０】
0006634075.tif 000071
【０１７５】
実施例44  標識体の中間体34sの合成
【０１７６】
中間体33rを反応させて得られた中間体34sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例43と同じで、収率は24.2％であった。  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(d，J ＝ 8.8Hz，2H)，7.30(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.12(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，6.79(dd，J ＝ 8.8，2.5Hz，1H)，6.59(d，J ＝ 8.8Hz，2H)，4.06-3.99(m，2H)，3.85-3.81(m，1H)，3.60(d，J ＝ 5.7Hz，2H)，2.84(s，3H)，0 .83(s，18H)，MS(ESI):m/z calcd for C29H46N2O4Si2542.30，found543.1(M+H)+。
【０１７７】
【化７１】
0006634075.tif 000072
【０１７８】
実施例45  標識体の中間体35rの合成
【０１７９】
化合物34r(245.7mg，0.45mmol)を30mL THFの溶液に溶かし、その中に過量の(Boc)2Oを加えた。前述の溶液を85℃のオイルバス条件下で攪拌し還流反応させた。反応完了後に、THFを取り除き、残余物をカラムクロマトグラフィーで分離し、279.2mgの中間体35rを得た。収率は95.9％であった。  1H NMR(400MHz，CDCl3) δ8.11(d，J ＝ 8.5Hz，2H)，7.36(t，J ＝ 8.6Hz，3H)，7.17(d，J ＝ 2.3Hz，1H)，6.88(dd，J ＝8.9，2.2Hz，1H)，4.10-3.96(m，2H)，3.84(dd，J ＝ 8.8，6.2Hz，1H)，3.60(d，J ＝ 5.8Hz，2H)， 3.26(s，3H)，1.41(s，9H)，0.83(s，18H)，MS(ESI):m/z calcd for C34H54N2O6Si2642.35，found6 43.6(M+H)+。
【０１８０】
【化７２】
0006634075.tif 000073
【０１８１】
実施例46  標識体の中間体35sの合成
【０１８２】
中間体34sを反応させて得られた中間体35sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例45と同じで、収率は88.0％であった。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，J ＝ 8.7Hz，2H)， 7.35(t，J ＝ 8.7Hz，3H)，7.17(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，6.87(dd，J ＝ 8.9，2.5Hz，1H)，4.13- 3.98(m，2H)，3.84(dd，J ＝ 8.9，6.2Hz，1H)，3.70-3.53(m，2H)，3.25(s，3H)，1.41(s，9H)，0 .83(s，18H)，MS(ESI):m/z calcd for C34H54N2O6Si2642.35，found643.4(M+H)+。
【０１８３】
【化７３】
0006634075.tif 000074
【０１８４】
実施例47  標識体の中間体36sの合成
【０１８５】
化合物35r(273.2mg，0.37mmol)を20mL THFの溶液に溶かし、その中にTBAFのTHF溶液2.5mLを加えた。前述の溶液を30℃のオイルバス条件下で攪拌し、還流反応させた。反応完了後に、THFを取り除き、残余物をカラムクロマトグラフィーで分離し、78.6mgの中間体36sを得た。収率は37.4％であった。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(d，J ＝ 8.5Hz，2H)，7.38(dd，J ＝ 15.0，8.7Hz，3H)，7.23(d，J ＝ 2.2Hz，1H)，6.88(dd，J ＝ 8.8，2.4Hz，1H)，4.20-4.12(m，1H)，4.07(s，2H)，3.86(dd，J＝ 11.4，3.5Hz，1H)，3.78(dd，J ＝ 11.4，5.7Hz，1H)，3.31(d，J ＝ 2.7Hz，3H)，1.49(s，9H)，MS(ESI):m/z calcd for C22H26N2O6 414.18，found415.3(M+H)+
【０１８６】
【化７４】
0006634075.tif 000075
【０１８７】
実施例48  標識体の中間体36rの合成
【０１８８】
中間体35sを反応させて得られた中間体36rは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例47と同じで、収率は60.1％であった。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(d，J ＝ 8.8Hz，2H)，7.43(t，J ＝ 8.6Hz，3H)，7.25(s，1H)，6.94(dd，J ＝ 8.8，2.5Hz，1H)，4.21-4.13(m，1H)，4.13-4.05(m，2H )，3.87(dd，J ＝ 11.4，3.8Hz，1H)，3.79(dd，J ＝ 11.4，5.4Hz，1H)，3.33(s，3H)，1.49(s，9H)。
【０１８９】
【化７５】
0006634075.tif 000076
【０１９０】
実施例49  標識体の中間体37rの合成
【０１９１】
化合物36s(79.6mg，0.19mmol)を5mLのピリジン溶液に溶かし、その中にTsCl (55.2mg，0.29mmol)を加え、0℃のアイスバス条件の下で攪拌反応させ、反応完了後ピリジンを除去し、残余物からカラムクロマトグラフィーで30.0mgの中間体37rが得られ、収率は27.8％であった。  1H NMR(400MHz，CDCl3) δ8.17(t，J ＝ 5.6Hz，2H)，7.79(d，J ＝ 8.2Hz，2H)，7.43(d，J ＝ 8.7Hz，3H)，7.30(d，J ＝ 8.1Hz，2H)，7.15(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，6.86(dd，J ＝ 8.9，2.5Hz，1H)，4.34- 4.13(m，3H)，4.03(d，J ＝ 4.3Hz，2H)，3.33(s，3H)，2.40(s，3H)，1.49(s，9H)，MS(ESI):m/ zcalcd for C29H32N2O8S568.19，found569.6(M+H)+。
【０１９２】
【化７６】
0006634075.tif 000077
【０１９３】
実施例50  標識体の中間体37sの合成
【０１９４】
中間体36rを反応させて得られた中間体37sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例49と同じで、収率は62.3％であった。  。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(d，J ＝ 8.7Hz，2H)，7.81(d，J ＝ 8.2Hz，2H)，7.44(dd，J ＝ 8.7，3.8Hz，3H)，7.32(d，J ＝ 8.0Hz，2H)，7.16(d，J ＝ 2.3Hz，1H)，6.87(dd，J ＝ 8.9，2.4Hz，1H)，4.34-4.20(m，3H)，4.04(d，J ＝ 4.1Hz，2H)，3.34( s，3H)，2.41(s，3H)，1.49(s，9H)。
【０１９５】
【化７７】
0006634075.tif 000078
【０１９６】
実施例51   標識体の前駆体38rの合成
【０１９７】
化合物37r(30.0mg，0.05mmol)を10mLのジクロロメタン溶液に溶かし、その中に3，4-dihydro-2H-pyran(78.2mg，0.93mmol),およびPPTS(59.2mg，0.24mmol)を加えた。前述の溶液を40℃のオイルバス条件の下で攪拌し、還流反応させた。反応完了後に、ジクロロメタンを除去し、残余物をカラムクロマトグラフィーで分離し、19.9mgの表記前駆体38を得た。収率は61.0％であった。  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(d，J ＝ 8.5Hz，2H)，7.78(dd，J ＝ 8.2，5.5Hz，2H)，7.42(dd，J ＝ 8.7，3.3Hz，3H)，7.33- 7.25(m，2H)，7.13(dd，J ＝ 8.5，2.4Hz，1H)，6.83(ddd，J ＝ 8.8，3.8，2.6Hz，1H)，4.78(dt，J ＝ 6.8，3.8Hz，1H)，4.43-4.18(m，3H)，4.18-3.96(m，2H)，3.95-3.69(m，1H)，3.58- 3.41(m，1H)，3.33(s，3H)，2.38(s，3H)，1.88-1.62(m，3H)，1.49(s，9H)，MS(ESI):m/z calcd for C34H40N2O9S652.25，found653.6(M+H)+。
【０１９８】
【化７８】
0006634075.tif 000079
【０１９９】
実施例52  標識体の前駆体38sの合成
【０２００】
中間体37sを反応させて得られた標識体の前駆体38sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例51と同じで、収率は79.4％であった。  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(d，J ＝ 8.5Hz，2H)，7.78(dd，J ＝ 8.2，5.4Hz，2H)，7.42(dd，J ＝ 8.6，2.9Hz，3H)，7.28(s，2H)，7.13(dd，J ＝ 8.4，2.4Hz，1H )，6.89-6.80(m，1H)，4.86-4.69(m，1H)，4.42-4.17(m，3H)，4.12-3.96(m，2H)，4.00-3.76(m ，1H)，3.51-3.47(m，1H)，3.33(s，3H)，2.39(d，J ＝ 1.4Hz，3H)，1.87-1.63(m，3H)，1.64-1.5 2(m，3H)，1.49(s，9H)。
【０２０１】
【化７９】
0006634075.tif 000080
【０２０２】
実施例53  標識体の中間体39sの合成
【０２０３】
化合物1と化合物32sを反応させて得られた中間体39sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例41と同じで、収率は80.9％であった。  1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.77(t，J ＝ 8.6Hz，3H)，7.60(d，J ＝ 2.5Hz，1H)，7.05(dd，J ＝ 8.9，2.5Hz，1H)，6.64(d，J ＝ 8.8Hz，2H)，6.39(d，J ＝ 4.9Hz，1H)，4.98(d，J ＝ 5.1Hz，1H)，4.68(t，J ＝ 5.6Hz，1H)，4.07(dd，J ＝ 9.8，4.2Hz，1H)，3.94(dd，J ＝ 9.9，6.1Hz，1H)，3.88- 3.76(m，1H)，3.47(t，J ＝ 5.7Hz，2H)，2.75(d，J ＝ 4.9Hz，3H)，MS(ESI):m/z calcd for C17H18N2O3S330.10，found330.8(M+H)+。
【０２０４】
【化８０】
0006634075.tif 000081
【０２０５】
実施例54  標識体の中間体39rの合成
【０２０６】
化合物1と化合物32rを反応させて得られた中間体39rは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例41と同じで、収率は49.0％であった。  1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.78(t，J ＝ 8.7Hz，3H)，7.60(d，J ＝ 2.5Hz，1H)，7.05(dd，J ＝ 8.8，2.5Hz，1H)，6.63(d，J ＝ 8.8Hz，2H)，6.38(d，J ＝ 4.9Hz，1H)，4.97(s，1H)，4.68(s，1H)，4.07(dd，J ＝ 9.9，4.2 Hz，1H)，3.94(dd，J ＝ 9.9，6.1Hz，1H)，3.84-3.81(m，1H)，3.47(d，J ＝ 5.5Hz，2H)，2.75(d，J ＝ 4.9Hz，3H)，MS(ESI):m/z calcd for C17H18N2O3S330.10，found330.8(M+H)+。
【０２０７】
【化８１】
0006634075.tif 000082
【０２０８】
実施例55  標識体の中間体40rの合成
【０２０９】
中間体39sを反応させて得られた中間体40rは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例43と同じで、収率は63.8％であった。  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84-7.75(m，3H)，7.22(d，J ＝ 2.5Hz，1H)，6.95(dd，J ＝ 8.9，2.5Hz，1H)，6.55(d，J ＝ 8.7Hz，2H)，4.11- 4.01(m，1H)，4.03-3.94(m，1H)，3.83(dd，J ＝ 9.5，6.5Hz，1H)，3.63-3.51(m，2H)，2.81(s，3H)，0.81(s，9H)，0.80(s，9H)，MS(ESI):m/z calcd for C29H46N2O3SSi2558.28，found559.1(M+H)+。
【０２１０】
【化８２】
0006634075.tif 000083
【０２１１】
実施例56  標識体の中間体40sの合成
【０２１２】
中間体39rを反応させて得られた中間体40sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例43と同じで、収率は90.4％であった。  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J ＝ 8.3Hz，3H)，7.24(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，6.97(dd，J ＝ 8.9，2.5Hz，1H)，6.57(d，J ＝ 8.6Hz，2H)，4.08(dd，J ＝ 9.5，3.6Hz，1H)，4.03-3.97(m，1H)，3.86(dd，J ＝ 9.5，6.5Hz，1H)，3.65-3.51(m，2H)，2.8 3(s，3H)，0.83(s，9H)，0.82(s，9H)，MS(ESI):m/z calcd for C29H46N2O3SSi2558.28，found559. 0(M+H)+。
【０２１３】
【化８３】
0006634075.tif 000084
【０２１４】
実施例57  標識体の中間体41rの合成
【０２１５】
中間体40rを反応させて得られた中間体41rは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例45と同じで、収率は86.0％であった。  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(d，J ＝ 8.6Hz， 2H)，7.86(d，J ＝ 8.9Hz，1H)，7.29(d，J ＝ 8.6Hz，3H)，7.02(dd，J ＝ 8.9，2.5Hz，1H)，4.10(dd，J ＝ 9.5，3.5Hz，1H)，4.06-3.97(m，1H)，3.87(dd，J ＝ 9.5，6.6Hz，1H)，3.65-3.52(m，2H)，3.2 4(s，3H)，1.40(s，9H)，0.83(s，9H)，0.82(s，9H)，MS(ESI):m/z calcd for C34H54N2O5SSi2658.3 3，found659.37(M+H)+。
【０２１６】
【化８４】
0006634075.tif 000085
【０２１７】
実施例58  標識体の中間体41sの合成
【０２１８】
中間体40sを反応させて得られた中間体41sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例45と同じで、収率は92.9％であった。  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(d，J ＝ 8.6Hz，2H)，7.85(d，J ＝ 8.9Hz，1H)，7.33-7.25(m，3H)，7.01(dd，J ＝ 9.0，2.5Hz，1H)，4.10(dd，J ＝ 9.5，3.5Hz，1H)，4.07-3.96(m，1H)，3.87(dd，J ＝ 9.5，6.5Hz，1H)，3.66-3.49(m，2H)，3.2 3(s，3H)，1.40(s，9H)，0.83(s，9H)，0.82(s，9H)，MS(ESI):m/z calcd for C34H54N2O5SSi2658.3 3，found659.1(M+H)+。
【０２１９】
【化８５】
0006634075.tif 000086
【０２２０】
実施例59  標識体の中間体42sの合成
【０２２１】
中間体41rを反応させて得られた中間体42sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例47と同じで、収率は83.4％であった。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，J ＝ 8.6Hz，2H)，7.96(d，J ＝ 8 .9 Hz ，1H ) ， 7 . 4 3-7 . 3 4 ( m ， 3 H ) ， 7 . 1 0 ( d d ， J ＝ 8 . 9 ， 2 . 5 H z ，1 H ) ， 4 . 2 2- 4.09(m，3H)，3.88(dd，J ＝ 11.4，3.7Hz，1H)，3.79(dd，J ＝ 11.4，5.1Hz，1H)，3.32(s，3H)，1. 49(s，9H)，MS(ESI):m/z calcd for C22H26N2O5S430.16，found431.20(M+H)+。
【０２２２】
【化８６】
0006634075.tif 000087
【０２２３】
実施例60  標識体の中間体42rの合成
【０２２４】
中間体41sを反応させて得られた中間体42rは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例47と同じで、収率は59.2％であった。  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，J ＝ 8.7Hz，2H)，7.95(d，J ＝ 8.9Hz，1H)，7.37(dd，J ＝ 5.5，2.9Hz，3H)，7.10(dd，J ＝ 8.9，2.5Hz，1H)，4.24- 4.09(m，3H)，3.88(dd，J ＝ 11.4，3.6Hz，1H)，3.79(dd，J ＝ 11.3，5.1Hz，1H)，3.32(s，3H)，1. 48(s，9H)，MS(ESI):m/z calcd for C22H26N2O5S430.16，found431.21(M+H)+。
【０２２５】
【化８７】
0006634075.tif 000088
【０２２６】
実施例61  標識体の中間体43rの合成
【０２２７】
中間体42sを反応させて得られた中間体43rは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例49と同じで、収率は14.0％であった。  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(d，J ＝ 8.6Hz，2H)，7.90(d，J ＝ 8.9Hz，1H)，7.79(d，J ＝ 8.2Hz，2H)，7.37(d，J ＝ 8.5Hz，2H)，7.34-7.27(m，3H)，6.98(dd，J ＝ 8.9，2.4Hz，1H)，4.35-4.15(m，3H)，4.05(s，2H)，3.32(s，3H)，2.39(s，3H)，1.49(s，9H)， MS(ESI):m/z calcd for C29H32N2O7S2584.17，found584.9(M+H)+。
【０２２８】
【化８８】
0006634075.tif 000089
【０２２９】
実施例62  標識体の中間体43sの合成
【０２３０】
中間体42rを反応させて得られた中間体43sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例49と同じで、収率は14.4％であった。  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(d，J ＝ 8.7Hz，2H)，7.91(d，J ＝ 8.9Hz，1H)，7.79(d，J ＝ 8.3Hz，2H)，7.37(d，J ＝ 8.6Hz，2H)，7.33-7.26(m，3H)，6.98(dd，J ＝ 8.9，2.5Hz，1H)，4.35-4.16(m，3H)，4.12-4.00(m，2H)，3.32(s，3H)，2.39(s，3H)，1.49(s，9H)，MS(ESI):m/z calcd for C29H32N2O7S2584.17，found584.8(M+H)+。
【０２３１】
【化８９】
0006634075.tif 000090
【０２３２】
実施例63  標識体の前駆体44rの合成
【０２３３】
中間体43rを反応させて得られた中間体44rは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例51と同じで、収率は66.8％であった。  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，J ＝ 8.6Hz，2H)，7.90(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.77(dd，J ＝ 8.2，6.2Hz，2H)，7.38(d，J ＝ 8.6Hz，2H)，7.30-7.26(m，2H)，7.25(s，1H)，7.03-6.93(m，1H)，4.77(dt，J ＝ 6.9，3.7Hz，1H)，4.44-4.15(m，3H)，4.15-3.96(m，2H)，3.96-3.63(m，1H)，3.60- 3.44(m，1H)，3.32(s，3H)，2.37(s，3H)，1.89-1.62(m，3H)，1.49(s，9H)，MS(ESI):m/z calcd for C34H40N2O8S2668.22，found669.29(M+H)+。
【０２３４】
【化９０】
0006634075.tif 000091
【０２３５】
実施例64  標識体の前駆体44sの合成
【０２３６】
中間体43sを反応させて得られた標識前駆体44sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例51と同じで、収率は72.1％であった。  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，J ＝ 8.5Hz，2H)，7.91(d，J ＝ 8.9Hz，1H)，7.77(dd，J ＝ 8.1，6.3Hz，2H)，7.37(d，J ＝ 8.5Hz，2H)，7.32- 7.26(m，2H)，7.26(d，J ＝ 3.8Hz，2H)，6.96(dt，J ＝ 8.9，3.0Hz，1H)，4.88- 4.69(m，1H)，4.40-4.14(m，3H)，4.14-3.92(m，2H)，3.90-3.68(m，1H)，3.59- 3.43(m，1H)，3.32(s，3H)，2.38(s，3H)，1.87-1.63(m，3H)，1.48(s，9H)，MS(ESI):m/z calcd for C34H40N2O8S2668.22，found669.1(M+H)+。
【０２３７】
【化９１】
0006634075.tif 000092
【０２３８】
実施例65  標識体の中間体45rの合成
【０２３９】
化合物2を反応させて得られた中間体45rは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例41と同じで、収率は54.1％であった。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.82(t，J ＝ 9.3Hz，3H)，7.61(s，1H)，7.07(d，J ＝ 8.9Hz，1H)，6.81(d，J ＝ 8.8Hz，2H)，4.98(d，J ＝ 5.2H z，1H)，4.68(s，1H)，4.06(s，1H)，3.95(s，1H)，3.82(s，1H)，3.47(s，2H)，3.01(s，6H)，MS(ES I):m/z calcd for C18H20N2O3S344.12，found345.2(M+H)+。
【０２４０】
【化９２】
0006634075.tif 000093
【０２４１】
実施例66  標識体の中間体45sの合成
【０２４２】
化合物2を反応させて得られた中間体45sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例41と同じで、収率は89.2％であった。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.82(s，3H)，7.62(s，1H)，7.06(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，6.81(d，J ＝ 6.1Hz，2H)，5.00(s，1H)，4.70(s，1H)，4.05(s，1H)，3.94(s，1H)，3. 82(s，1H)，3.47(s，2H)，3.01(s，6H)，MS(ESI):m/z calcd for C18H20N2O3S344.12，found345.2 (M+H)+。
【０２４３】
【化９３】
0006634075.tif 000094
【０２４４】
実施例67  標識体の中間体46sの合成
【０２４５】
中間体45rを反応させて得られた中間体46sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例49と同じで、収率は8.8％であった。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(d，J ＝ 8.5Hz，2H)，7.79(d，J ＝ 8.3Hz，3H)，7.29(d，J ＝ 8.1Hz，2H)，7.23(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，6.93(dd，J ＝ 8.9，2.4Hz，1H)，6.75(d，J ＝ 8.8Hz，2H)，4.34-4.16(m，3H)，4.04(d，J ＝ 4.2Hz，2H)，3.06( s，6H)，2.39(s，3H)，MS(ESI):m/z calcd for C25H26N2O5S2498.13，found499.4(M+H)+。
【０２４６】
【化９４】
0006634075.tif 000095
【０２４７】
実施例68  標識体の中間体46rの合成
【０２４８】
中間体45sを反応させて得られた中間体46rは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例49と同じで、収率は7.0％であった。  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(d，J ＝ 8.2Hz，2H)，7.85(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.79(d，J ＝ 7.9Hz，2H)，7.34-7.28(m，2H)，7.24(s，1H)，6.95(dd，J ＝ 14.2，9.1Hz，1H)，6.75(d，J ＝ 8.5Hz，2H)，4.24(s，3H)，4.05(s，2H)，3.06(s，6H)，2.39(s，3 H)，MS(ESI):m/z calcd for C25H26N2O5S2498.13，found499.5(M+H)+。
【０２４９】
【化９５】
0006634075.tif 000096
【０２５０】
実施例69  標識体の前駆体47sの合成
【０２５１】
中間体46sを反応させて得られた中間体47sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例51と同じで、収率は35.5％であった。  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(d，J ＝ 8.5Hz，2H)，7.83(d，J ＝ 8.9Hz，1H)，7.77(dd，J ＝ 8.1，6.1Hz，2H)，7.29(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.25- 7.17(m，2H)，6.90(ddd，J ＝ 8.9，4.3，2.6Hz，1H)，6.75(d，J ＝ 8.9Hz，2H)，4.86-4.70(m，1H)，4.43-4.11(m，4H)，4.13-3.96(m，2H)，3.95-3.66(m，2H)，3.65- 3.40(m，2H)，3.05(s，6H)，2.37(d，J ＝ 1.2Hz，3H)，MS(ESI):m/z calcd for C30H34N2O6S2582.19，found582.9(M+H)+。
【０２５２】
【化９６】
0006634075.tif 000097
【０２５３】
実施例70  標識体の前駆体47rの合成
【０２５４】
中間体46rを反応させて得られた前駆体47rは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例57と同じで、収率は94.0％であった。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(d，J ＝ 8.5Hz，2H)，7.83(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.80-7.70(m，2H)，7.35(s，1H)，7.25-7.14(m，2H)，6.90(d，J ＝ 7.0Hz，1H)，6.75(d，J ＝ 8.7Hz，2H)，4.42-3.96(m，5H)，3.97-3.68(m，3H)，3.64- 3.35(m，2H)，3.05(s，6H)，2.37(s，3H)，1.89-1.38(m，4H)，MS(ESI):m/z calcd for C30H34N2O6S2582.19，found583.5(M+H)+。
【０２５５】
【化９７】
0006634075.tif 000098
【０２５６】
実施例71  標識体の中間体48rの合成
【０２５７】
化合物21を反応させて得られた中間体48rは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例41と同じで、収率は56.0％であった。  1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.97(d，J ＝ 9.0Hz，2H)，7.57(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.22(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，6.90(dd，J ＝ 8.8，2.5Hz，1H)，6.85(d，J ＝ 9.1Hz，2H)，4.04(dt，J ＝ 7.3，3.7Hz，1H)，3.91(dd，J ＝ 9.9，6.1Hz，1H)， 3.86-3.74(m，1H)，3.47(d，J ＝ 5.7Hz，2H)，3.03(s，6H)，MS(ESI):m/z calcd for C18H20N2O4328.14，found329.17(M+H)+。
【０２５８】
【化９８】
0006634075.tif 000099
【０２５９】
実施例72  標識体の中間体48sの合成
【０２６０】
化合物21を反応させて得られた中間体48sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例41と同じで、収率は52.2％であった。  1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.96(d，J ＝ 5.7Hz，2H)，7.57(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.94-6.75(m，3H)，4.96(s，1H)，4.68(s，1H)，4.03(s，1H)，3.91(s ，1H)，3.81(s，1H)，3.47(s，2H)，3.03(s，6H)，MS(ESI):m/z calcd for C18H20N2O4328.14，found329.3(M+H)+。
【０２６１】
【化９９】
0006634075.tif 000100
【０２６２】
実施例73  標識体の中間体49sの合成
【０２６３】
化合物48rを反応させて得られた中間体49sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例49と同じで、収率は7.8％であった。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(d，J ＝ 9.0Hz，2H)，7.78(d，J ＝ 8.3Hz，2H)，7.36(d，J＝ 8.8Hz，1H)，7.29(d，J＝ 8.1Hz，2H)，7.10(d，J＝2.5Hz，1H)，6.80- 6.70(m，3H)，4.35-4.18(m，3H)，4.01(d，J ＝ 4.6Hz，2H)，3.06(s，6H)，2.39(s，3H)，MS(ESI ):m/z calcd for C25H26N2O6S482.15，found482.8(M+H)+。
【０２６４】
【化１００】
0006634075.tif 000101
【０２６５】
実施例74  標識体の中間体49rの合成
【０２６６】
化合物48sを反応させて得られた中間体49rは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例49と同じで、収率は25.8％であった。  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，J ＝ 9.0Hz，2H)，7.76(d，J ＝ 8.3Hz，2H)，7.33(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.26(s，2H)，7.08(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，6.77- 6.65(m，3H)，4.35-4.17(m，3H)，4.09-3.92(m，2H)，3.04(s，6H)，2.36 (s，3H)，MS(ESI):m/ z calcd for C25H26N2O6S482.15，found483.4(M+H)+。
【０２６７】
【化１０１】
0006634075.tif 000102
【０２６８】
実施例75  標識体の中間体50sの合成
【０２６９】
化合物49sを反応させて得られた中間体50sは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例51と同じで、収率は83.8％であった。  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝8.7Hz，2H)，7.80- 7.75(m，2H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.26-7.24(m，1H)，7.07(dd，J ＝ 8.4，2.4Hz，1H)，6.76(d，J ＝ 8.7Hz，2H)，4.90-4.70(m，1H)，4.40-4.10(m，3H)，4.10- 3.90(m，2H)，3.90-3.70(m，1H)，3.60-3.40(m，1H)，3.07(s，6H)，2.37(d，J＝2.6Hz，3H)，1.60-1.40(m，6H)，MS(ESI):m/z calcd for C30H34N2O7S566.21，found566.9(M+H)+。
【０２７０】
【化１０２】
0006634075.tif 000103
【０２７１】
実施例76  標識体の中間体50rの合成
【０２７２】
化合物49rを反応させて得られた中間体50rは、その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例51と同じで、収率は91.2％であった。  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝8.8Hz，2H)，7.78(dd，J＝8.2，5.2Hz，2H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.27-7.20(m，2H)，7.09(dd，J＝7.6，2.4Hz，1H)，6.78(d，J ＝ 8.9Hz，2H)，4.88-4.70(m，1H)，4.44-4.14(m，4H)，3.96- 3.75(m，5H)，3.61-3.44(m，4H)，3.08(s，6H)，2.38(d，J ＝ 2.3Hz，3H)，MS(ESI):m/z calcd for C30H34N2O7S566.21，found567.5(M+H)+。
【０２７３】
【化１０３】
0006634075.tif 000104
【０２７４】
実施例77  化合物[18F]14rの標識
【０２７５】
2mgの標識体の前駆体44rを秤量し、1.7mLのアセトニトリルに溶解した。それに除水した一定の活性を有するK222/K2CO3を含む18F-反応管に入れ、100℃の条件下で12分間標識記した。冷却後0.20mLのHCI(1M)を加え、攪拌後引き続き5分間反応させた。冷却後に少量の水を加え、NaHCO3で偏アルカリ性になるまで中和した。最後にC18逆相の小さいコラムを通し、水で塩分と残りの18F-を除去したのち、アセトニトリルで洗浄し、最終的な標標識体を得た。これをN2で乾かし、HPLCで分離し、純度 98％以上の標識物[18F]14bを得た。標識率は5-40％とし、HPLCの分離条件は、Waters，C-18カラム(半調製されたもの、10×250mm，5μm)、移動相：アセトニトリル:水=3:2(体積比)。保持時間は9.09分であった。
【０２７６】
実施例78  化合物[18F]14sの標識
【０２７７】
標識体の前駆体44s反応から[18F]14sを得た。その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例77と同様であった。標識率は5-40％であった。HPLC分離条件はWaters，C-18カラム(半調製されたもの、10×250mm，5μm)、移動相：アセトニトリル：水＝3：2（体積比）、保持時間は9.09分であった。
【０２７８】
実施例79  化合物[18F]15rの標識
【０２７９】
標識体の前駆体47rの反応から[18F]15rを得た。その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例77と同様であった。標識率は5-40％であった。HPLCの分離条件はWaters，C-18カラム(半調製されたもの、10×250mm，5μm)、移動相：アセトニトリル：水＝3：2（体積比）、保持時間は15.23分であった。
【０２８０】
実施例80  化合物[18F15sの標識
【０２８１】
標識体の前駆体47sの反応から[18F]15sを得た。その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例77と同様であった。標識率は5-40％であった。HPLCの分離条件はWaters，C-18カラム(半調製されたもの、10×250mm，5μm)、移動相：アセトニトリル：水＝3：2（体積比）、保持時間は15.23分であった。
【０２８２】
実施例81  化合物[18F]28rの標識
【０２８３】
標識体の前駆体38rの反応から[18F]28rを得た。その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例77と同様であった。標識率は5-40％であった。HPLCの分離条件はWaters，C-18カラム(半調製されたもの、10×250mm，5μm)、移動相：アセトニトリル：水＝3：2（体積比）、保持時間は7.95分であった。
【０２８４】
実施例82  化合物[18F]28sの標識
【０２８５】
標識体の前駆体38sの反応から[18F]28sを得た。その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例77と同様であった。標識率は5-40％であった。HPLCの分離条件はWaters，C-18カラム(半調製されたもの、10×250mm，5μm)、移動相：アセトニトリル：水＝3：2（体積比）、保持時間は7.95分であった。
【０２８６】
実施例83  化合物[18F]29rの標識
【０２８７】
標識体の前駆体50rの反応から[18F]29rを得た。その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例77と同余殃であった。標識率は5-40％であった。HPLCの分離条件はWaters，C-18カラム(半調製されたもの、10×250mm，5μm)、移動相：アセトニトリル：水＝3：2（体積比）、保持時間は12.58分であった。
【０２８８】
実施例84  化合物[18F]29s標識
【０２８９】
標識体の前駆体50sの反応から[18F]29sを得た。その反応の原料比、溶媒、反応条件等はいずれも実施例77と同様であった。標識率は5-40％であった。HPLCの分離条件はWaters，C-18カラム(半調製されたもの、10×250mm，5μm)、移動相：アセトニトリル：水＝3：2（体積比）、保持時間は12.58分であった。
【０２９０】
実施例85   標識化合物の効果に関する実験
【０２９１】
以下、競合実験とオートラジオグラフィを通じて、本発明が述べている化合物の親和性を評価する。それらはAβプラークに対して高い親和性を有することが実証された。正常なマウス体内における生物的分布に関する実験を通じて、標識化合物の初期での脳への吸収と脳からのクリアランスに関する評価を行った。
【０２９２】
1. 競合実験
【０２９３】
競合実験（Kiの測定）：一定濃度のAβ1-42集合体蛋白と一定濃度の放射性配基[125I] IMPYを結合反応させ、同時に反応システム中へ濃度の異なる被験化合物（それぞれ本発明の実施例における目的化合物と[125I] IMPYと競合反応し、平衡後に複合物を分離し、放射性を測定して抑制定数(Ki)を計算する。
【０２９４】
1.1 実験手順
【０２９５】
(1)pH ＝7.4 のPBS(0.2M) 緩衝液4Lを調製する。
【０２９６】
(2)放射配基[125I]IMPYを既存法に従って調製する。[125I]IMPYを100000cpm/100μLの水溶液に調製する。
【０２９７】
(3)被験化合物のエタノール溶液を10-3 から10-9mol/Lまでの濃度のものを調製する。
【０２９８】
(4) 受容体Aβ1-42蛋白を既存法で調製する。それを30nMの水溶液に希釈する。
【０２９９】
(5)ガラス繊維フィルターを0.1％（体積分数）のポリエチレンイミンPBS溶液に0.5時間浸す。
【０３００】
(6) 12×75mmのホウケイ酸ガラス管にそれぞれ100μLの濃度の異なる被験化合物の溶液と100μL[125I]IMPY溶液、700μLの PBSおよび100μLの Aβ1-42溶液を入れ、ガラス管を膜で密封し、攪拌する。
【０３０１】
(7)37℃の水浴中で2時間振動させ、インキューベーションする。
【０３０２】
(8)  マルチヘッド細胞収集器を用いて反応液を集め、PBSで３度、毎回3mLずつリンスする。
【０３０３】
(9) γ計数測定器で計測する。
【０３０４】
(10)データ処理をする。
【０３０５】
1.2実験結果
【０３０６】
競合実験で得られた半抑制定数(IC50)および数式による計算で得られた抑制定数を表1に示す。
【０３０７】
表1で標識された化合物の抑制定数
【０３０８】
0006634075.tif 000105
【０３０９】
2. 正常なマウスにおける体内分布に関する実験
【０３１０】
体内分布に関する実験を通じて、マウス体内における薬物動態力学的な性質、特に初期での脳への吸収と脳からのクリアランスを調べた。
【０３１１】
2.1実験手順
【０３１２】
5-10μCiの標識化合物(100μLの生理食塩溶液，5％のエタノールを含む)を尾の静脈から正常なマウス（ICR、オス、20-22g）の体内（n=5）に注射し、注射のそれぞれ2分間、10分間、30分間、60分後に頭部切断により死亡させた。解剖して関連の臓器を取り出し、水を含めた状態での重量及び放射性計数を測定する。データは臓器における放射性百分量(％ ID/臓器)と臓器1グラム当たりの放射性百分量(％ ID/g)を表す。
【０３１３】
2.2実験結果
【０３１４】
実験結果は表2が表されるとおりである。本発明の18F標識化合物はいずれも順調に血液脳関門を通過し、2分後の脳へ吸収量はいずれも比較的高く、特に[18F]29sの初期における脳への吸収は比較的高く、正常なマウスの脳からのクリアランスも非常に速く、2分後と60分後の脳への吸収の比率は27.8であった。
【０３１５】
表2.  18F標識化合物の正常なマウス体内における生物分布に関する実験(％ ID/g)
【０３１６】
0006634075.tif 000106
【０３１７】
前文において、本発明に関する一般的な説明および具体的な実施例については詳しく記述したが、本発明に基づいて、いくらかの修正や改良は行うことが同業者にとっては明らかなことであるが、本発明の基礎から逸脱しない範囲でなされる修正や改良はいずれも本発明の請求範囲内に属する。
【図１】
0006634075.tif 000131
【図２ａ】
0006634075.tif 000132
【図２ｂ】
0006634075.tif 000133
【図３】
0006634075.tif 000134
【図４】
0006634075.tif 000135
【図５】
0006634075.tif 000136