(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩ：
【化４３５】
0006746733.tif 000805
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
ｎは、１、２、３または４であり；
Ｒ１は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびシアノからなる群より選択される１個または複数の置換基で置換され；
Ｒ４は、シアノ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２または−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３であり；
Ｒ５は、水素、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであるか；あるいはＲ８およびＲ９は一緒になって、オキソまたはオキシムを形成し；そして
Ｒ１０の各々は独立して、フルオロ、クロロ、ヒドロキシおよびアルキルからなる群より選択されるか；あるいは２個のＲ１０およびこれらが結合している炭素原子（単数もしくは複数）は、３員〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成する、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１は、ピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ピリジルが、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびシアノからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５は、水素である、請求項１に記載の化合物。    
【請求項５】
Ｒ８は、ヒドロキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ９は、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１０は、フルオロであり、ｎは１、２または３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５は、水素であり；Ｒ８は、ヒドロキシであり；そしてＲ９は、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、またはＶｄ：
【化４３６】
0006746733.tif 000806
によって表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｒ１は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびシアノからなる群より選択される１個または複数の置換基で置換され；Ｒ４は、請求項１に同じであり、
Ｒ５は、水素、ハロまたはアルキルであり；そして
Ｒ８は、ヒドロキシである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ１は、ピリジルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記ピリジルが、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびシアノからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は、単環式ヘテロアリール、または二環式ヘテロアリールであり；Ｒ５は、水素であり；そしてＲ８はヒドロキシである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
【化４３７】
0006746733.tif 000807
からなる群から選択される化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む、被験体における腎細胞癌（ＲＣＣ）を処置するための組成物。
【請求項１６】
式ＩＩＩ：
【化４３８】
0006746733.tif 000808
によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
ｎは、１、２、３または４であり；
Ｒ１は、単環式ヘテロアリールであり、前記単環式ヘテロアリールが、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびシアノからなる群より選択される１個または複数の置換基で置換され；
Ｒ４は、シアノ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２または−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３であり；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであるか、あるいはＲ８およびＲ９は一緒になってオキソを形成し；そして
Ｒ１０の各々は独立して、フルオロ、ヒドロキシ、アルキル、およびヘテロアルキルからなる群より選択されるが、ただし、Ｒ１０がヒドロキシである場合、ｎは１または２である、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１７】
Ｒ８は、ヒドロキシまたはアミノである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ９は水素である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
ｎは、１または２であり、そしてＲ１０はフルオロである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
式ＩＶ：
【化４３９】
0006746733.tif 000809
によって表される、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、Ｒ１は、単環式ヘテロアリールであり、Ｒ４は、請求項１６に同じであり、
そしてＲ８は、ヒドロキシである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕ
ｔｅ  ｏｆ  Ｔｅｘａｓからの補助金（補助金番号Ｒ１００９）によって、部分的に資金
援助された。
【０００２】
本願は、米国仮出願番号６１／８７５，６７４（２０１３年９月９日出願）、および同
６１／９７８，４２１（２０１４年４月１１日出願）に対する優先権の利益を主張する。
各出願の全内容は、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００３】
腫瘍内低酸素症は、がんの進行の駆動力であり、そして患者の乏しい予後、ならびに化
学療法および放射線処置に対する乏しい抵抗に密接に関連している。慢性的な酸素剥奪に
対する細胞の順応を可能にする分子機構をマッピングすることにおける、過去数十年間に
わたる進歩は、腫瘍における低酸素応答経路を効果的に遮断する薬物を同定することに対
する興味を強めている。低酸素症誘導性因子（ＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ−２α）は、こ
の経路において中心的役割を果たす転写因子であり、従って、治療的介入のための魅力的
な標的を代表する。ＨＩＦ−αタンパク質の半減期は、その細胞内の酸化状態によって、
厳密に調節される。酸素正常条件下において、ＨＩＦタンパク質上の特異的なプロリン残
基が、酸素感受性のＨＩＦ特異的プロリルヒドロキシラーゼ（ＰＨＤ）によってヒドロキ
シル化される。腫瘍サプレッサーであるｖｏｎ  Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ（ＶＨＬ）
タンパク質は、特定のヒドロキシル化プロリン残基に結合し、そしてＥ３ユビキチン（ｕ
ｂｉｑｕｉｔｉｏｎ）リガーゼ複合体（これは、プロテオソーム（ｐｒｏｔｅａｓｏｍａ
ｌ）分解のためにＨＩＦ−αタンパク質を標的化する）を漸増させる。ＰＨＤは、機能す
るために酸素を必要とするので、低酸素条件下では、ＨＩＦ−αタンパク質が蓄積し、そ
して核に侵入して遺伝子発現を活性化させる。機能の損失をもたらすＶＨＬ遺伝子の遺伝
子変異は、酸素レベルとは無関係に、構成的に活性なＨＩＦ−αタンパク質をもたらす。
活性化されると、これらの転写因子は、無酸素性代謝、新脈管形成、細胞増殖、細胞生存
、細胞外マトリックス再造形、ｐＨホメオスタシス、アミノ酸およびヌクレオチドの代謝
、ならびにゲノムの不安定性を協調して調節する遺伝子の発現を刺激する。低酸素応答に
関与する多くの遺伝子産物は、がんの治療標的として個々に調査されているが、ＨＩＦ−
αタンパク質の直接の標的化による経路の広範な阻害は、複数の局面で腫瘍を攻撃するた
めの興味深い機会を与える（Ｋｅｉｔｈら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  １２
：９−２２、２０１２）。
【０００４】
ＨＩＦ−１αとＨＩＦ−２αとの両方が、ＨＩＦ−１β（またはＡＲＮＴ：芳香族炭化
水素レセプター核トランスロケーター）と二量体複合体を形成し、そしてその後、標的遺
伝子内の低酸素応答エレメント（ＨＲＥ）に結合する。ＨＩＦ−１βのレベルは、酸素レ
ベルによってもＶＨＬによっても影響を受けないので、この複合体の転写活性は主として
、ＨＩＦ−αタンパク質の利用可能性によって駆動される。ＨＩＦ−１αとＨＩＦ−２α
とは、有意な配列相同性を共有する一方で、これらは、組織分布、低酸素症に対する感受
性、活性化のタイミングおよび標的遺伝子特異性が異なる（Ｈｕら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  
Ｂｉｏｌ．２３：９３６１−９３７４，２００３およびＫｅｉｔｈら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒ
ｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  １２：９−２２、２０１２）。ＨＩＦ−１α  ｍＲＮＡは、遍在的
に発現される一方で、ＨＩＦ−２α  ｍＲＮＡの発現は、主として、腎臓線維芽細胞、肝
実質細胞、および腸管上皮細胞において見出される。正常な生理条件下でのＨＩＦ−αタ
ンパク質の厳密な調節と一致して、マクロファージにおけるＨＩＦ−２αを例外として、
いずれも正常組織において検出されない（Ｔａｌｋｓら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５
７：４１１−４２１、２０００）。しかし、ＨＩＦ−２αタンパク質は、膀胱、乳房、結
腸、肝臓、卵巣、膵臓、前立腺および腎臓の種々のヒト腫瘍、ならびに腫瘍関連マクロフ
ァージにおいて、検出されている（Ｔａｌｋｓら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５７：４
１１−４２１、２０００）。ＨＩＦ−１αは、低酸素症に対する一過性の急性転写応答を
与えることが報告されており、一方で、ＨＩＦ−２αは、より長期間の転写活性を与える
。さらに、ＨＩＦ−２αは、中等度に低酸素の条件下（末端の毛細管において遭遇するも
のなど）で、ＨＩＦ−１αより大きい転写活性を有する（Ｈｏｌｍｑｕｉｓｔ−Ｍｅｎｇ
ｅｌｂｉｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １０：４１３−４２３，２００６）。低酸素
症により調節される遺伝子には、ＨＩＦ−１αとＨＩＦ−２αとの両方によって制御され
るものもあるが、特定のＨＩＦ−αタンパク質のみに応答するものもある。例えば、乳酸
デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨＡ）、ホスホグリセレートキナーゼ（ＰＧＫ）およびピルビ
ン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ１（ＰＤＫ１）は、ＨＩＦ−１αによって独特に制御され
、一方で、Ｏｃｔ−４およびエリトロポイエチン（ＥＰＯ）は、ＨＩＦ−２αによって独
特に制御される。頻繁に、遺伝子転写に対するＨＩＦ−αタンパク質の相対的な寄与は、
細胞型および疾患に特異的である。より重要なことには、ＨＩＦ−αタンパク質は、腫瘍
形成において顕著な役割を果たし得る。例えば、がん遺伝子ＭＹＣは、細胞周期Ｇ１／Ｓ
移行を制御する転写因子である。ＭＹＣは、ヒトがんのうちの４０％において過剰発現さ
れる。ＨＩＦ−２α活性は、ＭＹＣ転写活性を増大させ、一方で、ＨＩＦ−１αは、ＭＹ
Ｃ活性を阻害することが示されている。その結果、ＭＹＣにより駆動される腫瘍において
、ＨＩＦ−２αの阻害は、増殖を低下させ、一方で、ＨＩＦ−１αの阻害は、増殖を増大
させた（Ｇｏｒｄａｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １１：３３５−３４７，２００７お
よびＫｏｓｈｉｊｉら、ＥＭＢＯ  Ｊ．２３：１９４９−１９５６，２００４）。
【０００５】
従って、ＨＩＦ−２αの活性を調節する効果的な低分子の同定が望ましい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｋｅｉｔｈら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  １２：９−２２、２０１２
【非特許文献２】Ｈｕら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２３：９３６１−９３７４，２００３
【非特許文献３】Ｔａｌｋｓら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５７：４１１−４２１、２０００
【非特許文献４】Ｈｏｌｍｑｕｉｓｔ−Ｍｅｎｇｅｌｂｉｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １０：４１３−４２３，２００６
【非特許文献５】Ｇｏｒｄａｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １１：３３５−３４７，２００７
【非特許文献６】Ｋｏｓｈｉｊｉら、ＥＭＢＯ  Ｊ．２３：１９４９−１９５６，２００４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
要旨
１つの局面において、本開示は、式Ｉ
【０００８】
【化１】
0006746733.tif 000002
【０００９】
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり;
Ｒ２は、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボン酸、エステル、アミド、シアノ、ハ
ロ、スルホニル、アルキルまたはヘテロアリールであり;
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、
アルキルアミノ、カルボキシアルデヒド、カルボン酸、オキシム、エステル、アミドまた
はアシルであるか、あるいはＲ２／Ｒ３およびこれらが結合している原子は、少なくとも
１個のｓｐ３混成炭素を有する５員または６員の炭素環を形成し;
Ｒ４は、ニトロ、ハロ、シアノ、アルキル、スルフィニル、スルホンアミド、スルホニ
ルまたはスルホキシミニルであり;そして
Ｒ５は、水素、ハロまたはアルキルである。
【００１０】
別の局面において、本開示は、本明細書中に記載される化合物、および薬学的に受容可
能なキャリアまたは賦形剤を含有する、薬学的組成物を提供する。この化合物は、非晶質
形態、結晶形態、または塩、溶媒和物もしくは水和物として、存在し得る。
【００１１】
別の局面において、本開示は、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物またはそ
の薬学的組成物を、腎細胞癌の処置を必要とする被験体に投与することによって、腎細胞
癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、この被験体はヒトである。
【００１２】
別の局面において、本開示は、細胞においてＨＩＦ−２αの活性を阻害する方法を提供
し、この方法は、この細胞を、有効量の本明細書中に記載される化合物と接触させる工程
を包含する。
【００１３】
別の局面において、本開示は、本明細書中に記載される化合物、および薬学的に受容可
能なキャリアまたは賦形剤を含有する薬学的組成物、ならびにこの組成物を、がんを罹患
する被験体を処置するために使用するための指示書を備える、キットを提供する。いくつ
かの実施形態において、このがんは、腎細胞癌である。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
式：
【化４０５】
0006746733.tif 000003
のうちの１つを有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
ここで：
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり;
Ｒ４は、ハロ、シアノ、アルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまたはスルホキシミニルであり;
Ｒ５は、水素、ハロまたはアルキルであり；そして
Ｒ８は、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシまたはアミノである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
Ｒ１は、フェニル、単環式ヘテロアリール、または二環式ヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１は、フェニルまたはピリジルである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
前記フェニルまたはピリジルは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１は、ピリジルＮ−オキシドである、項目２に記載の化合物。
（項目６）
前記ピリジルＮ−オキシドは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまたはスルホキシミニルである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３からなる群より選択される、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ５は水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ８は、ヒドロキシまたはアミノである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ８はヒドロキシである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１は、フェニル、単環式ヘテロアリール、または二環式ヘテロアリールであり;Ｒ４
は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまたはスルホキシミニルであり;Ｒ５は水素であり;そしてＲ８は、ヒドロキシまたはアミノである、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
前記化合物のエナンチオマー過剰率は、少なくとも約８０％である、項目１または１２に記載の化合物。
（項目１４）
式Ｉ
【化４０６】
0006746733.tif 000004
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
ここで：
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり;
Ｒ２は、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボン酸、エステル、アミド、シアノ、ハロ、スルホニルまたはアルキルであり;
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、カルボキシアルデヒド、カルボン酸、エステル、オキシム、アミドまたはアシルであるか；あるいはＲ２／Ｒ３およびこれらが結合している原子は、少なくとも１個のｓｐ３混成炭素を有する５員または６員の炭素環を形成し;
Ｒ４は、ニトロ、ハロ、シアノ、アルキル、スルフィニル、スルホンアミド、スルホニルまたはスルホキシミニルであり;そして
Ｒ５は、水素、ハロまたはアルキルであり;
ただし、Ｒ３が水素である場合、Ｒ４は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａまたは−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒｃであり、ここでＲａはフルオロアルキルであり、Ｒｂは、水素、シアノまたはアルキルであり、そしてＲｃはアルキルである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１５）
Ｒ１は、フェニル、単環式ヘテロアリール、または二環式ヘテロアリールである、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ１は、フェニルまたはピリジルである、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
前記フェニルまたはピリジルは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ１は、ピリジルＮ−オキシドである、項目１５に記載の化合物。
（項目１９）
前記ピリジルＮ−オキシドは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ２は、ハロ、シアノまたはアルキルである、項目１４に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ３は、ハロ、シアノまたはアルキルである、項目１４に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎＯＨであり、ここでｎは、１、２または３である、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
ｎは１である、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまたはスルホキシミニルである、項目１４に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ５は水素である、項目１４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ２は、ハロ、シアノまたはアルキルであり;Ｒ３は、ハロ、シアノまたはアルキルで
あり;Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニル
またはスルホキシミニルであり;そしてＲ５は水素である、項目１５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ３は−ＣＨ２ＯＨである、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
式ＩＩＩ
【化４０７】
0006746733.tif 000005
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
ここで：
ｎは、１、２、３または４であり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり;
Ｒ４は、ニトロ、ハロ、シアノ、アルキル、スルフィニル、スルホンアミド、スルホニルまたはスルホキシミニルであり;
Ｒ５は、水素、ハロまたはアルキルであり;
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシまたはアミノであり;
Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであるか；あるいはＲ８とＲ９とは一緒になって、オキソまたはオキシムを形成し;そして
Ｒ１０の各々は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、およびアルキルからなる群より選択されるか；あるいは２個のＲ１０およびこれらが結合している炭素原子（単数もしくは複数）は、３員〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２９）
Ｒ１は、フェニル、単環式ヘテロアリール、または二環式ヘテロアリールである、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ１は、フェニルまたはピリジルである、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
前記フェニルまたはピリジルは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ１は、ピリジルＮ−オキシドである、項目２９に記載の化合物。
（項目３３）
前記ピリジルＮ−オキシドは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニル、またはスルホキシミニルである、項目２８に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ５は水素である、項目２８に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ８は、ヒドロキシまたはアミノである、項目２８に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ８はヒドロキシである、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ９は水素である、項目２８に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ１０はフルオロであり、そしてｎは、１、２または３である、項目２８に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルフィニル、スルホンアミド、スルホニルまたはスルホキシミニルであり;Ｒ５は水素であり;Ｒ８は、ヒドロキシまたはアミノであり;
そしてＲ９は水素である、項目２９に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ１０はフルオロである、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
式：
【化４０８】
0006746733.tif 000006
のうちの１つを有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
ここで：
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり;
Ｒ４は、ニトロ、ハロ、シアノ、アルキル、スルフィニル、スルホンアミド、スルホニルまたはスルホキシミニルであり;
Ｒ５は、水素;ハロまたはアルキルであり;そして
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシまたはアミノである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４３）
Ｒ１は、フェニル、単環式ヘテロアリール、または二環式ヘテロアリールである、項目４２に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ１は、フェニルまたはピリジルである、項目４３に記載の化合物。
（項目４５）
前記フェニルまたはピリジルは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、項目４４に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ１は、ピリジルＮ−オキシドである、項目４３に記載の化合物。
（項目４７）
前記ピリジルＮ−オキシドは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまたはスルホキシミニルである、項目４２に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ５は水素である、項目４２に記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ８は、アミノまたはヒドロキシである、項目４２に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまたはスルホキシミニルであり;Ｒ５は水素であり;そしてＲ８は、アミノまたはヒドロキシである、項目４３に記載の化合物。
（項目５２）
【化４０９】
0006746733.tif 000007
【化４１０】
0006746733.tif 000008
【化４１１】
0006746733.tif 000009
【化４１２】
0006746733.tif 000010
【化４１３】
0006746733.tif 000011
【化４１４】
0006746733.tif 000012
【化４１５】
0006746733.tif 000013
【化４１６】
0006746733.tif 000014
【化４１７】
0006746733.tif 000015
【化４１８】
0006746733.tif 000016
【化４１９】
0006746733.tif 000017
【化４２０】
0006746733.tif 000018
【化４２１】
0006746733.tif 000019
からなる群より選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５３）
３−［（１Ｓ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリルである化合物。（項目５４）
（Ｓ）−３−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルである化合物。
（項目５５）
Ｎ−（（（Ｓ）−７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミドである化合物。
（項目５６）
３−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリルである化合物。
（項目５７）
３−フルオロ−５−［（１Ｓ，３Ｒ）−２，２，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル−インダン−４−イル］オキシ−ベンゾニトリルである化合物。
（項目５８）
３−フルオロ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルである化合物。
（項目５９）
治療有効量の、項目１、１４および２８のいずれか１項に記載の化合物、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
（項目６０）
細胞においてＨＩＦ−２α活性を阻害する方法であって、該細胞に、項目１、１４および２８のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目６１）
被験体において腎細胞癌（ＲＣＣ）を処置する方法であって、該被験体に、治療有効量の、項目５９に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目６２）
前記被験体はヒトである、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記腎細胞癌は、淡明細胞型腎細胞癌（ｃｃＲＣＣ）である、項目６１に記載の方法。（項目６４）
項目５９に記載の薬学的組成物、および腎細胞癌を罹患する被験体を処置するために該組成物を使用するための指示書を備える、キット。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、腎細胞癌７８６−Ｏ異種移植片を有するマウスの、０ｍｇ／ｋｇ（「Ｖｅｈ」と表される）、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、および１００ｍｇ／ｋｇの化合物１５での、１２時間の間隔で３回ずつの処置を示す。図１は、腎細胞癌７８６−Ｏ異種移植片を有するマウスの化合物１５での処置が、腫瘍内のＨＩＦ−２αならびにＨＩＦ−２α調節遺伝子（ＰＡＩ−１、ＣＣＮＤ１、ＶＥＧＦＡ、およびＧＬＵＴ１）のｍＲＮＡレベルを低下させたことを示す。化合物１５は、ＨＩＦ−１αまたは非ＨＩＦ−２α調節遺伝子（ＰＧＫ１およびＰＤＫ１）のｍＲＮＡレベルに対して、有意な影響を有さなかった。
【図２】図２は、腎細胞癌７８６−Ｏ異種移植片を有するマウスの、０ｍｇ／ｋｇ（「ビヒクル」と表される）および１０ｍｇ／ｋｇの化合物１６３での、１２時間の間隔で３回ずつの処置を示す。図２は、腎細胞癌７８６−Ｏ異種移植片を有するマウスの化合物１６３での処置が、腫瘍内のＨＩＦ−２αならびにＨＩＦ−２α調節遺伝子（ＰＡＩ−１およびＣＣＮＤ１）のｍＲＮＡレベルを低下させたことを示す。化合物１６３は、ＨＩＦ−１αならびに非ＨＩＦ−２α調節遺伝子（ＰＧＫ１およびＰＤＫ１）のｍＲＮＡレベルに対して、有意な影響を有さなかった。
【図３】図３は、７８６−Ｏ異種移植片を有するマウスの、０ｍｇ／ｋｇ（「Ｖｅｈ」と表される）、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、および１００ｍｇ／ｋｇの化合物１５での、１２時間の間隔で３回ずつの処置を示す。図３は、７８６−Ｏ異種移植片を有するマウスの化合物１５での処置が、マウス腎臓におけるＨＩＦ−２α調節ＥＰＯ遺伝子発現を低下させたが、ＨＩＦ−１α調節ＰＧＫ１遺伝子の発現に対して、有意な影響を有さなかったことを示す。
【図４】図４は、７８６−Ｏ異種移植片を有するマウスの、０ｍｇ／ｋｇ（「Ｖｅｈ」と表される）、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、および１００ｍｇ／ｋｇの化合物１５での、１２時間の間隔で３回ずつの処置を示す。図４は、７８６−Ｏ異種移植片を有するマウスの化合物１５での処置が、腫瘍内のＨＩＦ−２αおよびサイクリンＤ１タンパク質のレベルを低下させたことを示す。
【図５】図５は、７８６−Ｏ異種移植片を有するマウスの、０ｍｇ／ｋｇ（「ビヒクル」と表される）、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、および１００ｍｇ／ｋｇの化合物１５での、１２時間の間隔で３回ずつの処置の前（「処置前」と表される）および処置後（「処置の１２時間後」と表される）における、ヒトＶＥＧＦレベルを示す。図５は、７８６−Ｏ異種移植片を有するマウスの化合物１５での処置が、ヒトＶＥＧＦＡの血漿中レベルを低下させたことを示す。
【図６】図６は、７８６−Ｏ異種移植片を有するマウスの、０ｍｇ／ｋｇ（「ビヒクル」と表される）および１０ｍｇ／ｋｇの化合物１６３での、１２時間の間隔で３回ずつの処置を示す。図６は、７８６−Ｏ異種移植片を有するマウスの化合物１６３での処置が、ヒトＶＥＧＦＡの血漿中レベルを低下させたことを示す。
【図７】図７は、７８６−Ｏ異種移植片を有するマウスの、０ｍｇ／ｋｇ（「ビヒクル」と表される）、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、および１００ｍｇ／ｋｇの化合物１５での、１日２回、ならびにそれぞれ４０ｍｇ／ｋｇのｓｕｔｅｎｔでの毎日の、２０日間の処置を示す。図７は、７８６−Ｏ異種移植片を有するマウスの、単一の剤としての化合物１５での処置が、腫瘍サイズの減少および後退をもたらしたことを示す。
【図８】図８は、７８６−Ｏ異種移植片を有するマウスの、０ｍｇ／ｋｇ（「ビヒクル」と表される）および１０ｍｇ／ｋｇの化合物１６３での、１日２回の２８日間の化合物１６３処置を示す。図８は、７８６−Ｏ異種移植片を有するマウスの、単一の剤としての化合物１６３での処置が、腫瘍サイズの減少および後退をもたらしたことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の詳細な説明
本開示の解釈の目的で、以下の定義が適用される。
【００１６】
用語「ＨＩＦ−２α」とは、数個の保存された構造ドメイン（塩基性ヘリックス・ルー
プ・ヘリックス（ｂＨＬＨ）、ならびに２個のＰｅｒ−ＡＲＮＴ−Ｓｉｍ（ＰＡＳ）ドメ
イン（ＰＡＳ−ＡおよびＰＳＡ−Ｂと表される））を、Ｃ末端調節領域に加えて含む、単
量体タンパク質をいう。「ＨＩＦ−２α」はまた、代替的に、科学文献において数個の他
の名称（内皮ＰＡＳドメインタンパク質１（ＥＰＡＳ１）、ＨＩＦ２Ａ、ＰＡＳＤ２、Ｈ
ＩＦ−２−アルファ、ＨＩＦ２−アルファ、ＨＬＦ、低酸素症誘導性因子２−アルファ、
ＨＩＦ−１アルファ様因子、およびＭＯＰ２が挙げられる）によって公知である。転写因
子のｂＨＬＨ／ＰＡＳファミリーの１つのメンバーとして、「ＨＩＦ−２α」は、非共有
結合相互作用によってＡＲＮＴ（ＨＩＦ−１βとしても公知）タンパク質に結合すること
によって、活性なヘテロ二量体転写因子複合体を形成する。
【００１７】
用語「被験体」としては、任意の年齢群のヒト（例えば、小児被験体（例えば、乳児、
小児もしくは青年）または成人被験体（例えば、青少年、中年成人もしくは老年成人）な
らびに／あるいは他の霊長類（例えば、カニクイザルもしくはアカゲザル）；哺乳動物（
市場で重要な哺乳動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／もし
くはイヌ）が挙げられる）；ならびに／または鳥類（市場で重要な鳥類（例えば、ニワト
リ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、および／もしくはシチメンチョウ）が挙げられる））が
挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
用語「シンチレーション近接アッセイ」（ＳＰＡ）とは、放射線標識されたリガンドが
放射線感受性ビーズの近くに近接させられると光が発生する、相同アッセイをいう。この
アッセイは代表的に、タグ（例えば、Ｈｉｓタグ、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ
タグ）を含む、標的タンパク質を含む。このタンパク質上のタグは、この標的タンパク質
をシンチレーションビーズに結合させるために使用される。このタンパク質に結合する、
放射線標識されたリガンド（例えば、トリチウムで標識された）は、ここでこのビーズの
近くに近接しており、そしてこの放射線標識（例えば、トリチウム）が崩壊すると、この
高エネルギーの粒子がこのビーズに衝突して、光の放出をもたらし、この光が、検出器（
例えば、光電子増倍管またはＣＣＤカメラ）によって検出される。このタンパク質に結合
する、非標識リガンドまたは化合物が、このアッセイにおいて使用される場合、これらの
リガンドまたは化合物は、放射線標識されたリガンドと置き換わって、信号の損失をもた
らす。このアッセイを記載する一般的な参考文献については、Ｐａｒｋら、Ａｎａｌｙｔ
ｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２９６：９４−１０４，１９９９を参照のこと。
【００１９】
ＨＩＦ−２α活性とは、本明細書中で使用される場合、当該分野におけるその通常の意
味を有する。ＨＩＦ−２α活性としては、例えば、ＨＩＦ−２αによって媒介される遺伝
子転写の活性化が挙げられる。
【００２０】
用語「ＨＩＦ−２α活性を阻害する」とは、本明細書中で使用される場合、ＨＩＦ−２
α活性を遅くすること、低下させること、変更すること、ならびに完全に排除および／ま
たは防止することをいう。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、用語「処置」、「処置する」、「緩和する」および「回
復する」は、本明細書中で交換可能に使用される。これらの用語は、有益または望ましい
結果（治療上の利益および／または予防上の利益が挙げられるが、これらに限定されない
）を得るためのアプローチをいう。治療上の利益とは、処置される根底にある障害の根絶
または回復を意味する。また、治療上の利益は、基礎にある障害に関連する生理学的症状
のうちの１つまたは複数の根絶または回復により達成され、その結果、改善がその患者に
おいて観察されるが、この患者は依然として、この根底にある障害に苦しんでいるかもし
れない。予防上の利益に関して、薬学的組成物は、特定の疾患の診断がなされていないか
もしれない場合でさえも、この疾患を発症する危険がある患者に、または疾患の生理学的
症状のうちの１つもしくは複数を報告する患者に、投与され得る。
【００２２】
用語「アルキル」とは、炭素原子および水素原子を含み、不飽和を含まず、そして１個
〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）を有する、直鎖または分枝鎖の
炭化水素鎖ラジカルをいう。本明細書中で出現する場合は常に、「１〜１０」などの数値
範囲は、与えられる範囲内のそれぞれの整数をいう。例えば、「１個〜１０個の炭素原子
」とは、そのアルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、１
０個を含めて１０個までの炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義はまた、数値
範囲が指定されない用語「アルキル」の存在を網羅する。いくつかの実施形態において、
これは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である。代表的なアルキル基としては、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、およびセプチル（ｓｅｐｔｙ
ｌ）などが挙げられるが、いかなる方法でもこれらに限定されない。アルキルは、単結合
によって、その分子の残部に結合する。本明細書中でそうではないことが具体的に記載さ
れない限り、アルキル基は、以下の置換基のうちの１個または複数によって、必要に応じ
て置換される：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ
、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒａ
、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ
、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ
（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ
）２（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２
である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、−ＯＰＯ３
ＷＹ（ここでＷおよびＹは独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、リチウム、ナト
リウムもしくはカリウムである）または−ＯＰＯ３Ｚ（ここでＺは、カルシウム、マグネ
シウムもしくは鉄である）。ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００２３】
用語「芳香族」または「アリール」とは、炭素環である共役π電子系を有する少なくと
も１個の環を有する、６個〜１０個の環原子（すなわち、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族またはＣ６
〜Ｃ１０アリール）を有する芳香族ラジカルをいう（例えば、フェニル、フルオレニル、
およびナフチル）。本明細書中で出現する場合は常に、「６〜１０」などの数値範囲は、
与えられる範囲内のそれぞれの整数をいう。例えば、「６個〜１０個の環原子」とは、そ
のアリール基が、６個の環原子、７個の環原子など、１０個を含めて１０個までの環原子
からなり得ることを意味する。この用語は、単環式基、または縮合環の多環式（すなわち
、環原子のうちの隣接する対を共有する環）基を包含する。本明細書中でそうではないこ
とが具体的に記載されない限り、アリール部分は、１個または複数の置換基によって必要
に応じて置換されており、これらの置換基は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アル
ケニル、アルキニル（ａｌｌｙｎｙｌ）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメ
チルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−
ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＮＲａ（ここでｔ
は１もしくは２である）、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは
２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ
（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、または−ＯＰＯ３ＷＹ（ここでＷおよび
Ｙは独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、リチウム、ナトリウムもしくはカリウ
ムである）または−ＯＰＯ３Ｚ（ここでＺは、カルシウム、マグネシウムもしくは鉄であ
る）であり、ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」、または代替的に、「ヘテロ芳香族」とは、窒素、酸素および
硫黄から選択される１個または複数の環ヘテロ原子を含み、単環式環系であっても、二環
式環系であっても、三環式環系であっても、四環式環系であってもよい、５員〜１８員の
芳香族ラジカル（すなわち、Ｃ５〜Ｃ１８ヘテロアリール）をいう。本明細書中で出現す
る場合は常に、「５〜１８」などの数値範囲は、与えられる範囲内のそれぞれの整数をい
う。例えば、「５個〜１８個の環原子」とは、そのヘテロアリール基が、５個の環原子、
６個の環原子など、１８個を含めて１８個までの環原子からなり得ることを意味する。Ｎ
含有「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分とは、その環の骨格原子のうちの少
なくとも１個が窒素原子である、芳香族基をいう。多環式ヘテロアリール基は、縮合して
いても縮合していなくてもよい。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子（単数または複
数）（例えば、窒素または硫黄）は、必要に応じて酸化される。１個または複数の窒素原
子は、存在する場合、必要に応じて第四級化される。ヘテロアリールは、その環の任意の
原子を介して、その分子の残部に結合する。ヘテロアリールの例としては、アゼピニル、
アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、
ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［
１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキ
サニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオ
キシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、
ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチエ
ノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，
２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、
５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニ
ル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリダジニ
ル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フ
ロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［
ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダ
ジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソ
チアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル
、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル
、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，
６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキ
シラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾ
リニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサ
ジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、
ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリ
ル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリ
ニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベン
ゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロー５Ｈ
−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラ
ヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル
、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チ
エノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、およびチオフェニ
ル（すなわち、チエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中でそうで
はないことが具体的に記載されない限り、ヘテロアリール部分は、１個または複数の置換
基によって必要に応じて置換されており、これらの置換基は独立して、アルキル、ヘテロ
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール
、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチル
シラニル、−ＳＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−
Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２で
ある）、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、−
Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（こ
こでｔは１もしくは２である）、−ＯＰＯ３ＷＹ（ここでＷおよびＹは独立して、水素、
メチル、エチル、アルキル、リチウム、ナトリウムもしくはカリウムである）または−Ｏ
ＰＯ３Ｚ（ここでＺは、カルシウム、マグネシウムもしくは鉄である）であり、ここで各
Ｒａは独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、アリールまたはヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールの例としては、イミ
ダゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、フラニルお
よびチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
用語「アシル」とは、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒラジカルをいい、ここでＲは、アルキル、シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで
あり、これらは、本明細書中で定義されるとおりである。このＲ基は、炭素−炭素単結合
を介してこのカルボニルに結合する。いくつかの実施形態において、これはＣ１〜Ｃ１０
アシルラジカルであり、これは、このアシル基のアルキル部分、シクロアルキル部分、ア
リール部分、ヘテロアルキル部分、ヘテロアリール部分またはヘテロシクロ部分の鎖原子
または環原子に、アシルのカルボニル炭素を加えた、合計数（すなわち、環原子または鎖
原子プラスカルボニル）を表す。このＲラジカルがヘテロアリールまたはヘテロシクロア
ルキルである場合、この環ヘテロ原子または鎖ヘテロ原子は、鎖原子または環原子の合計
数に貢献する。本明細書中でそうではないことが具体的に記載されない限り、アシル基の
Ｒは、１個または複数の置換基によって必要に応じて置換されており、これらの置換基は
独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、
−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒ
ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）
Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｎ（Ｒａ）
Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（こ
こでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２
である）、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２であり、ここでＲａの各々は独立して、水素
、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたは
ヘテロアリールである。
【００２６】
用語「ハロ」、「ハロゲン化物」、または代替的に、「ハロゲン」とは、フルオロ、ク
ロロ、ブロモまたはヨードを意味する。用語「ハロアルキル」とは、１個または複数のハ
ロ基、あるいはその組み合わせで置換されている、アルキル構造をいう。用語「ハロアル
コキシ」とは、１個または複数のハロ基、あるいはその組み合わせで置換されている、ア
ルコキシ構造をいう。用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」とは、そ
のハロ基がフルオロである、ハロアルキル基およびハロアルコキシ基をそれぞれいう。フ
ルオロアルキルの例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−
ＣＨ２ＣＦ３、および−ＣＦ２ＣＦ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
用語「シアノ」とは、−ＣＮラジカルをいう。
【００２８】
用語「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキルラジカルをいい、ここでアルキルは、本明細
書中に記載されるとおりであり、そして１個〜１０個の炭素を含む（すなわち、Ｃ１〜Ｃ
１０アルコキシ）。本明細書中で出現する場合は常に、「１〜１０」などの数値範囲は、
与えられる範囲内のそれぞれの整数をいう。例えば、「１個〜１０個の炭素原子」とは、
そのアルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、１０個を含
めて１０個までの炭素原子からなり得ることを意味する。いくつかの実施形態において、
これは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基である。本明細書中でそうではないことが具体的に記載
されない限り、アルコキシ部分は、アルキルラジカルについて適切な置換基として記載さ
れた置換基のうちの１個または複数によって、置換され得る。
【００２９】
用語「ｓｐ３混成炭素」とは、他の４つの原子に結合している炭素原子をいう。ｓｐ３
混成は、炭素のｓ軌道と、第二のエネルギーレベルにある３つ全てのｐ軌道との組み合わ
せから生じる。これにより、４つの等価な軌道がもたらされ、そしてこれらの４つの軌道
の幾何学的配置は、四面体である。
【００３０】
用語「スルホニル」とは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒラジカルをいい、ここでＲは、アルキル
、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合す
る）、およびヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合する）からなる群より選択され
る。本明細書中でそうではないことが具体的に記載されない限り、このＲ基は、アルキル
ラジカル、アリールラジカルまたはヘテロアリールラジカルについて適切な置換基として
記載された置換基のうちの１個または複数によって、置換され得る。
【００３１】
用語「スルホキシミニル」とは、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ）−Ｒｂラジカルをいい、こ
こでＲａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シアノ、カルバモイル、アシ
ル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合する）、およびヘテロシクロアルキル（環炭素
を介して結合する）からなる群より選択され、そしてＲｂは独立して、アルキル、シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合する）、お
よびヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合する）からなる群より選択される。本明
細書中でそうではないことが具体的に記載されない限り、Ｒａ基およびＲｂ基は、アルキ
ルラジカル、アリールラジカルまたはヘテロアリールラジカルについて適切な置換基とし
て記載された置換基のうちの１個または複数によって、置換され得る。
【００３２】
用語「スルホンアミド」とは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２ラジカルをいい、ここで
各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシク
ロアルキルであり、そして少なくとも１個のＲａは水素である。
【００３３】
用語「シクロアルキル」とは、炭素および水素を含み、そして飽和であっても部分不飽
和であってもよい、単環式または多環式の非芳香族ラジカルをいう。シクロアルキル基と
しては、３個〜１０個の環原子を有する基が挙げられる（すなわち、Ｃ３〜Ｃ１０シクロ
アルキル）。本明細書中で出現する場合は常に、「３〜１０」などの数値範囲は、与えら
れる範囲内のそれぞれの整数をいう。例えば、「３個〜１０個の炭素原子」とは、そのシ
クロアルキル基が、３個の炭素環原子、４個の炭素環原子、５個の炭素環原子など、１０
個を含めて１０個までの炭素環原子からなり得ることを意味する。いくつかの実施形態に
おいて、これは、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルラジカルである。シクロアルキル基の代表的
な例としては、以下の部分が挙げられるが、これらに限定されない：シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロセプチル、シクロオクチル、シク
ロノニル、およびシクロデシルなど。本明細書中でそうではないことが具体的に記載され
ない限り、シクロアルキル基は、１個または複数の置換基によって必要に応じて置換され
ており、これらの置換基は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、
ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、
−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒ
ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒ
ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）
Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｎ（Ｒａ）
Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（こ
こでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２
である）、−ＯＰＯ３ＷＹ（ここでＷおよびＹは独立して、水素、メチル、エチル、アル
キル、リチウム、ナトリウムもしくはカリウムである）または−ＯＰＯ３Ｚ（ここでＺは
、カルシウム、マグネシウムもしくは鉄である）であり、ここで各Ｒａは独立して、水素
、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたは
ヘテロアリールである。
【００３４】
用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」とは、２個〜１２個の環炭素
原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１個〜６個の環ヘテロ原子を含む、
安定であって完全には芳香族ではない、３員〜１８員の環（すなわち、Ｃ３〜Ｃ１８ヘテ
ロシクロアルキル）ラジカルをいう。本明細書中で出現する場合は常に、「３〜１８」な
どの数値範囲は、与えられる範囲内のそれぞれの整数をいう。例えば、「３個〜１８個の
環原子」とは、そのヘテロシクロアルキル基が、３個の環原子、４個の環原子など、１８
個を含めて１８個までの環原子からなり得ることを意味する。いくつかの実施形態におい
て、これは、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、
これは、Ｃ４〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、これ
は、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。本明細書中でそうではないことが具体的
に記載されない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環式環系であっても、二環式
環系であっても、三環式環系であっても、四環式環系であってもよく、これらには、縮合
環系または有橋環系が含まれ得る。ヘテロシクロアルキルラジカル中のヘテロ原子は、必
要に応じて酸化され得る。１個または複数の窒素原子は、存在する場合、必要に応じて第
四級化され得る。ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分飽和であっても完全飽和であっ
てもよい。ヘテロシクロアルキルは、その環（単数または複数）の任意の原子を介して、
その分子の残部に結合し得る。ヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、６，７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチ
アニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジ
ニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイ
ソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジ
ニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニ
ル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチア
ニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオ
モルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限
定されない。本明細書中でそうではないことが具体的に記載されない限り、ヘテロシクロ
アルキル部分は、１個または複数の置換基によって必要に応じて置換されており、これら
の置換基は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、
ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）
−Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（
＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒ
ａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ
（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もし
くは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｏ
ＰＯ３ＷＹ（ここでＷおよびＹは独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、リチウム
、ナトリウムもしくはカリウムである）または−ＯＰＯ３Ｚ（ここでＺは、カルシウム、
マグネシウムもしくは鉄である）であり、ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ヘ
テロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール
である。
【００３５】
用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」は、それ
ぞれが１個または複数の、炭素以外の原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、またはこ
れらの組み合わせ）から選択される骨格鎖原子を有する、必要に応じて置換されたアルキ
ルラジカル、アルケニルラジカルおよびアルキニルラジカルを包含する。合計の鎖長を表
す数値範囲が与えられ得る。例えば、Ｃ３〜Ｃ４ヘテロアルキルは、３個〜４個の原子の
鎖長を有する。例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３ラジカルは、「Ｃ４ヘテロアルキル」と
称され、これは、その原子の鎖長の記載に、ヘテロ原子を含める。その分子の残部への結
合は、ヘテロアルキル鎖中の炭素を介する。ヘテロアルキルは、置換アルキルであっても
よい。同じ定義が、ヘテロアルケニルまたはヘテロアルキニルに適用される。本明細書中
でそうではないことが具体的に記載されない限り、ヘテロアルキル基は、１個または複数
の置換基で置換され得、これらの置換基は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール
、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ
ａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ
）２、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ
）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒ
ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２である）
、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝
Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔ
は１もしくは２である）、−ＯＰＯ３ＷＹ（ここでＷおよびＹは独立して、水素、メチル
、エチル、アルキル、リチウム、ナトリウムもしくはカリウムである）または−ＯＰＯ３
Ｚ（ここでＺは、カルシウム、マグネシウムもしくは鉄である）であり、ここで各Ｒａは
独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
アリールまたはヘテロアリールである。
【００３６】
用語「アミノ」または「アミン」とは、−ＮＨ２ラジカル基をいう。
【００３７】
用語「アシルオキシ」とは、Ｒ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−ラジカルをいい、ここでＲは、アルキル
、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアル
キルであり、これらは、本明細書中に記載されるとおりである。いくつかの実施形態にお
いて、これはＣ２〜Ｃ４アルコキシラジカルであり、ここでこのＣ２〜Ｃ４は、合計数を
いう。すなわち、アシルオキシ基のアルキル部分、シクロアルキル部分、アリール部分、
ヘテロアルキル部分、ヘテロアリール部分またはヘテロシクロアルキル部分の、１個〜３
個の鎖原子または環原子に、アシルのカルボニル炭素を加えたもの（すなわち、環原子ま
たは鎖原子プラスカルボニル）である。このＲラジカルがヘテロアリールまたはヘテロシ
クロアルキルである場合、この環ヘテロ原子または鎖ヘテロ原子は、鎖原子または環原子
の合計数に貢献する。本明細書中でそうではないことが具体的に記載されない限り、アシ
ルオキシ基のＲは、以下の置換基のうちの１個または複数によって必要に応じて置換され
ている：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキ
ソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ
（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ
）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（
ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２である
）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、−ＯＰＯ３ＷＹ（
ここでＷおよびＹは独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、リチウム、ナトリウム
もしくはカリウムである）または−ＯＰＯ３Ｚ（ここでＺは、カルシウム、マグネシウム
もしくは鉄である）。ここでＲａの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００３８】
用語「アルケニル」とは、炭素原子および水素原子を含み、少なくとも１個の二重結合
を含み、そして２個〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカ
ル基をいう（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）。本明細書中で出現する場合は常に、
「２〜１０」などの数値範囲は、与えられる範囲内のそれぞれの整数をいう。例えば、「
２個〜１０個の炭素原子」とは、そのアルケニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子
など、１０個を含めて１０個までの炭素原子からなり得ることを意味する。特定の実施形
態において、アルケニルは、２個〜８個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルケ
ニル）。他の実施形態において、アルケニルは、２個〜５個の炭素原子を含む（すなわち
、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル）。アルケニルは、単結合によって、その分子の残部に結合する
。例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペ
ンタ−１−エニル、およびペンタ−１，４−ジエニルなどである。本明細書中でそうでは
ないことが具体的に記載されない限り、アルケニル基は、以下の置換基のうちの１個また
は複数によって、必要に応じて置換される：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロ
キシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−Ｓ
Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−
Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−
Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｎ（
Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ
ａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もし
くは２である）、−ＯＰＯ３ＷＹ（ここでＷおよびＹは独立して、水素、メチル、エチル
、アルキル、リチウム、ナトリウムもしくはカリウムである）または−ＯＰＯ３Ｚ（ここ
でＺは、カルシウム、マグネシウムもしくは鉄である）。ここでＲａの各々は独立して、
水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールま
たはヘテロアリールである。
【００３９】
用語「アルキニル」とは、炭素原子および水素原子を含み、少なくとも１個の三重結合
を含み、そして２個〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカ
ル基をいう（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）。いくつかの実施形態において、アル
キニル基は、１個または複数の二重結合を含み得る。本明細書中で出現する場合は常に、
「２〜１０」などの数値範囲は、与えられる範囲内のそれぞれの整数をいう。例えば、「
２個〜１０個の炭素原子」とは、そのアルキニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子
など、１０個を含めて１０個までの炭素原子からなり得ることを意味する。特定の実施形
態において、アルキニルは、２個〜８個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルキ
ニル）。他の実施形態において、アルキニルは、２個〜５個の炭素原子を有する（すなわ
ち、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル）。アルキニルは、単結合によって、その分子の残部に結合す
る。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなどであ
る。本明細書中でそうではないことが具体的に記載されない限り、アルキニル基は、以下
の置換基のうちの１個または複数によって、必要に応じて置換される：アルキル、ヘテロ
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール
、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチル
シラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ
（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１も
しくは２である）、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２で
ある）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ
ａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、−ＯＰＯ３ＷＹ（ここでＷおよびＹは独立し
て、水素、メチル、エチル、アルキル、リチウム、ナトリウムもしくはカリウムである）
または−ＯＰＯ３Ｚ（ここでＺは、カルシウム、マグネシウムもしくは鉄である）。ここ
で各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００４０】
用語「アルキルアミノ」とは、式−Ｎ（Ｒａ）２を有する化学部分をいい、ここで各Ｒ
ａは独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロ
アルキルであり、そして少なくとも１個のＲａは水素ではない。２個のＲａは必要に応じ
て、３員〜８員の環を形成し得る。
【００４１】
用語「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」とは、式−Ｃ（＝Ｏ）
Ｎ（Ｒａ）２または−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａを有する化学部分をいい、ここでＲａの各々
は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介
して結合する）およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。２個のＲａは、
これらが結合している原子と一緒になって、５員〜１０員の環を必要に応じて形成する。
いくつかの実施形態において、これはＣ１〜Ｃ４アミド（ａｍｉｄｏ）ラジカルまたはア
ミド（ａｍｉｄｅ）ラジカルであり、これは、このラジカル中の炭素の総数に、アミドカ
ルボニルを含める。本明細書中でそうではないことが具体的に記載されない限り、アミド
基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアル
キルについて本明細書中に記載されたような置換基のうちの１個または複数によって、独
立して必要に応じて置換される。アミノ酸またはペプチド分子は、アミン部分またはカル
ボン酸部分を有する化合物に結合し得、これによって、プロドラッグを形成し得る。この
ようなアミドを作製するための手順および特定の基は、当業者に公知であり、そしてＧｒ
ｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒ
ｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９などの参考源に容易に見出され得る。
【００４２】
「カルボキシアルデヒド」とは、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈラジカルをいう。
【００４３】
「カルボン酸」とは、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨラジカルをいう。
【００４４】
「エステル」とは、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲの化学ラジカルをいい、ここでＲは、アルキル
、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合する）およびヘテロ
アルキル（環炭素を介して結合する）からなる群より選択される。本明細書中に記載され
る化合物上のヒドロキシ部分またはカルボン酸部分は、エステル化され得る。このような
エステルを作製するための手順および特定の基は、当業者に公知であり、そしてＧｒｅｅ
ｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，
Ｎ．Ｙ．，１９９９などの参考源に容易に見出され得る。本明細書中でそうではないこと
が具体的に記載されない限り、エステル基は、１個または複数の置換基によって必要に応
じて置換されており、これらの置換基は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、
ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ
、−ＳＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）
２、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）
２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ
）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、
−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ
）ｔＯＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔ
は１もしくは２である）、−ＯＰＯ３ＷＹ（ここでＷおよびＹは独立して、水素、メチル
、エチル、アルキル、リチウム、ナトリウムもしくはカリウムである）または−ＯＰＯ３
Ｚ（ここでＺは、カルシウム、マグネシウムもしくは鉄である）であり、ここで各Ｒａは
独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
アリールまたはヘテロアリールである。
【００４５】
「イミノ」とは、＝Ｎ−Ｒａラジカルをいい、ここでＲａは、水素、アルキル、ヘテロ
アルキル、シクロアルキル、シアノ、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリ
ールである。
【００４６】
「イソシアナト」とは、−ＮＣＯラジカルをいう。
【００４７】
「イソチオシアナト」とは、−ＮＣＳラジカルをいう。
【００４８】
「メルカプチル」とは、（アルキル）Ｓ−ラジカルまたは（Ｈ）Ｓ−ラジカルをいう。
【００４９】
「部分」とは、ある分子の特定のセグメントまたは官能基をいう。化学部分はしばしば
、分子に埋め込まれているか、または付属している化学実体として認識される。
【００５０】
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨラジカルをいう。
【００５１】
「オキサ」とは、−Ｏ−ラジカルをいう。
【００５２】
「オキソ」とは、＝Ｏラジカルをいう。
【００５３】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２ラジカルをいう。
【００５４】
「オキシム」とは、−Ｃ（＝Ｎ＝ＯＨ）−Ｒラジカルをいい、ここでＲは、水素または
アルキルである。
【００５５】
「スルフィニル」とは、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒラジカルをいい、ここでＲは、アルキル、シ
クロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合する）
およびヘテロシクリル（環炭素を介して結合する）からなる群より選択される。いくつか
の実施形態において、Ｒはフルオロアルキルである。
【００５６】
「スルホキシル」とは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨラジカルをいう。
【００５７】
「スルホネート」とは、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲラジカルをいい、ここでＲは、アルキル
、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合す
る）およびヘテロアルキル（環炭素を介して結合する）からなる群より選択される。この
Ｒ基は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール
、およびヘテロアリールについてそれぞれ記載された置換基のうちの１つまたは複数によ
って、必要に応じて置換される。
【００５８】
「チオシアナト」とは、−ＣＮＳラジカルをいう。
【００５９】
「チオキソ」とは、＝Ｓラジカルをいう。
【００６０】
「置換された」とは、参照される基が、アシル、アルキル、ヘテロアルキル、シクロア
ルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、
メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、エステル、チオ
カルボニル、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、ペルハロアルキ
ル、ペルフルオロアルキル、ホスフェート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホ
ンアミド、スルホキシミニル、アルキルアミノ、およびアミノ、ならびにその保護された
誘導体から個々に独立して選択される、１つまたは複数のさらなる基で置換され得ること
を意味する。これらの置換基自体が置換されてもよい。例えば、シクロアルキル置換基は
、１個または複数の環炭素において、ハロゲン化物置換基を有してもよい、などである。
上記置換基の保護された誘導体を形成し得る保護基は、当業者に公知であり、そして本明
細書中で引用されるＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓなどの参考文献に見出され得る。
【００６１】
用語「任意の」または「必要に応じて」とは、その後に記載される事象または状況が起
こっても起こらなくてもよいことを意味し、そしてその事象または状況が起こる例と、起
こらない例とを包含する。例えば、「で必要に応じて置換されたアルキル」は、「アルキ
ル」と、本明細書中で定義されるような基で置換された「アルキル」との両方を包含する
。１つまたは複数の置換基を含む任意の基に関して、このような基は、当業者によって認
容不可能とみなされる何らかの置換または置換パターンを導入することを意図されないこ
とが、当業者によって理解される。
【００６２】
本明細書中に記載される方法および製剤は、本明細書中に記載される式の構造を有する
化合物の、Ｎ−オキシド、結晶形（多形としても公知）、または薬学的に受容可能な塩、
および同じ型の活性を有する、これらの化合物の活性代謝産物の使用を包含する。さらに
、本明細書中に記載される化合物は、非溶媒和形態で、ならびに薬学的に受容可能な溶媒
（例えば、水、およびエタノールなど）との溶媒和形態で、存在し得る。本明細書中で提
示される化合物の溶媒和形態もまた、本明細書中に開示されるとみなされる。
【００６３】
本明細書中に記載される化合物は、その天然の同位体存在率で存在し得るか、またはそ
れらの原子のうちの１つもしくは複数が、同じ原子番号を有するが、原子量もしくは質量
数が、天然に優勢に見出される原子量もしくは質量数と異なる、特定の同位体を人工的に
富化され得る。本発明は、本明細書中に記載される化合物の、全ての適切な同位体バリエ
ーションを包含することが想定される。例えば、水素は、天然に存在する３つの同位体（
１Ｈ（プロチウム）、２Ｈ（ジュウテリウム）、３Ｈ（トリチウム）と示される）を有す
る。プロチウムは、天然で最も豊富な同位体である。ジュウテリウムの富化は、特定の治
療上の利点（例えば、増大したインビボ半減期および／または曝露）を与え得るか、ある
いは薬物の排泄および代謝のインビボ経路を調査するために有用な化合物を提供し得る。
同位体富化された化合物は、当業者に周知である従来の技術によってか、または本明細書
中のスキームおよび実施例に記載されるプロセスと類似のプロセスによって、適切な同位
体富化された試薬および／もしくは中間体を使用して、調製され得る。Ｐｌｅｉｓｓおよ
びＶｏｇｅｒ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｉｓｏ
ｔｏｐｉｃａｌｌｙ  Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，第７巻、Ｗｉｌｅｙ，ＩＳ
ＢＮ−１０：０４７１４９５０１８、２００１年３月１４日刊行を参照のこと。
【００６４】
他に特定されない限り、本明細書中に記載される化学実体としては、それらが当業者に
よって、慣用的な実験によって作製され得る限りにおいて、可能である場合、それらの光
学異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマー）、エナンチオマーの混合物
（ラセミ体、ジアステレオマーの混合物、およびその他の混合物が挙げられる）が挙げら
れるが、これらに限定されない。これらの状況において、単一のエナンチオマーまたはジ
アステレオマー、すなわち、光学的に活性な形態は、不斉合成によって、またはラセミ体
もしくはジアステレオマー混合物の分割によって、得られ得る。ラセミ体またはジアステ
レオマー混合物の分割は、必要である場合、例えば、従来の方法（例えば、分割剤の存在
下での結晶化、または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを
使用するクロマトグラフィー）によって達成され得る。さらに、炭素−炭素二重結合また
は炭素−窒素二重結合を有する化学実体は、Ｚ形またはＥ形（あるいはシス形またはトラ
ンス形）で存在し得る。さらに、いくつかの化学実体は、種々の互変異性形態で存在し得
る。他に特定されない限り、本明細書中に記載される化学実体は、全てのＺ形、Ｅ形、お
よび互変異性形態を同様に包含することが意図される。
【００６５】
用語「薬学的に受容可能」とは、化学実体（例えば、化合物、キャリア、添加剤または
塩）が、被験体への投与のために受容可能であることを意味する。
【００６６】
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能な塩基または酸（無機塩基また
は有機塩基、および無機酸および有機酸が挙げられる）から調製される塩をいう。無機塩
基から誘導される塩は、例えば、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩
、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、亜マンガン酸塩、カ
リウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩から選択され得る。さらに、例えば、無機塩基か
ら誘導される薬学的に受容可能な塩は、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
、カリウム塩、およびナトリウム塩から選択され得る。薬学的に受容可能な有機塩基から
誘導される塩は、例えば、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、置換アミン（天
然に存在する置換アミンが挙げられる）、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂（例
えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジ
アミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノー
ル、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリ
ジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リ
ジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロ
カイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルア
ミン、およびトロメタミン）の塩から選択され得る。
【００６７】
本明細書中で開示される化学実体が塩基性である場合、塩は、少なくとも１つの薬学的
に受容可能な酸（無機酸および有機酸から選択される）を使用して調製され得る。このよ
うな酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエ
ン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イ
セチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝
酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、およ
びｐ−トルエンスルホン酸から選択され得る。いくつかの実施形態において、このような
酸は、例えば、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、お
よび酒石酸から選択され得る。
【００６８】
用語「薬学的に受容可能なキャリア」とは、本明細書中で使用される場合、希釈剤、賦
形剤、カプセル化物質または製剤助剤を意味し、これらは、非毒性かつ不活性であり得、
これらは、被験体（好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトである）に対して望
ましくない影響を有さないかもしれず、またはこれらは、活性剤を、この剤の活性に影響
を与えることなく標的部位に送達するために適切であり得る。
【００６９】
用語「エナンチオマー過剰率」とは、本明細書中で使用される場合、混合物中の他のエ
ナンチオマーと比較した、１つのエナンチオマーの過剰の百分率であり、以下の式：エナ
ンチオマー過剰率＝（（Ｒ−Ｓ）／（Ｒ＋Ｓ））×１００＝％（Ｒ＊）−％（Ｓ＊）を使
用して計算され得る。ここでＲおよびＳは、この混合物中の各エナンチオマーのモル数で
あり、そしてＲ＊およびＳ＊は、この混合物中のエナンチオマーの相対モル分率である。
例えば、８７％のＲエナンチオマーおよび１３％のＳエナンチオマーを有する混合物につ
いて、エナンチオマー過剰率は７４％である。
【００７０】
用語「有効量」または「治療有効量」とは、意図される用途（以下に説明されるような
疾患の処置が挙げられるが、これらに限定されない）を行うために充分である、本明細書
中に記載される化合物または薬学的組成物の量をいう。治療有効量は、意図される用途（
インビトロであるかインビボであるか）、または処置される被験体および疾患状態（例え
ば、被験体の体重および年齢、疾患状態の重篤度、投与様式など）に依存して変わり得、
これは、当業者によって容易に決定され得る。具体的な用量は、例えば、選択された特定
の化合物、従うべき投与計画、他の剤と併用して投与されるか否か、投与のタイミング、
それが投与される組織、およびそれを運ぶための物理的送達システムに依存して変わる。
【００７１】
用語「約」とは、記載される数または値の±１０％をいう。
【００７２】
以下の略語および用語は、全体にわたって、示される意味を有する：
ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テ
トラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ｅ．ｅ．またはｅｅ＝エナンチオマー過剰率
ＰＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
化合物
【００７３】
【化２】
0006746733.tif 000020
【００７４】
が結合を横切って描かれる場合、これは、結合の切断または形成が起こる位置を示す。例
えば、以下に示される化学構造
【００７５】
【化３】
0006746733.tif 000021
【００７６】
において、Ｒ１基は、単結合を介して、フルオロフェニル環のパラ位に結合する。Ｒ１が
フェニルである場合、これは、
【００７７】
【化４】
0006746733.tif 000022
【００７８】
とも描かれ得る。
【００７９】
波線
【００８０】
【化５】
0006746733.tif 000023
【００８１】
は、規定されていない立体化学を有する結合を意味する。例えば、
【００８２】
【化６】
0006746733.tif 000024
【００８３】
は、
【００８４】
【化７】
0006746733.tif 000025
【００８５】
との混合物を表す。
【００８６】
結合が環を横切って描かれる場合、これは、特定されない環原子または位置での置換を
意味する。例えば、以下に示される構造
【００８７】
【化８】
0006746733.tif 000026
【００８８】
において、Ｒ２は、この五員環内の−ＣＨ２−の任意の１つに結合し得る。
【００８９】
１つの局面において、本開示は、式Ｉ
【００９０】
【化９】
0006746733.tif 000027
【００９１】
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり;
Ｒ２は、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボン酸、エステル、アミド、シアノ、ハ
ロ、スルホニルまたはアルキルであり;
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、
アルキルアミノ、カルボキシアルデヒド、カルボン酸、オキシム、エステル、アミド、ま
たはアシルであるか、あるいはＲ２／Ｒ３およびこれらが結合している原子は、少なくと
も１個のｓｐ３混成炭素を有する５員または６員の炭素環を形成し;
Ｒ４は、ニトロ、ハロ、シアノ、アルキル、スルフィニル、スルホンアミド、スルホニ
ルまたはスルホキシミニルであり;そして
Ｒ５は、水素、ハロまたはアルキルである。
【００９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールである。
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたはピリジルであり、必要に
応じて、ハロ、アルキル、アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される１個また
は複数の置換基で置換されている。さらなる実施形態において、この置換基（単数または
複数）は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群
より選択される。
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は
【００９４】
【化１０】
0006746733.tif 000028
【００９５】
であり、ここでこのアリール環は、シアノ、ハロ、アルキル、およびアルコキシからなる
群より選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換され得る。さらなる実施形
態において、この置換基（単数または複数）は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４
アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は
【００９７】
【化１１】
0006746733.tif 000029
【００９８】
であり、ここでＸは、ＮまたはＣＲ７であり、Ｒ６は、シアノ、ハロ、アルキルまたはア
ルコキシであり、そしてＲ７は、水素、シアノ、ハロ、アルキルまたはアルコキシである
。さらなる実施形態において、Ｒ６は、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜
Ｃ４アルコキシであり、そしてＲ７は、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ピリジルＮ−オキシドである。さらなる実施形
態において、このピリジルＮ−オキシドは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アル
コキシ、およびシアノからなる群より選択される１個または複数の置換基で置換されてい
る。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、二環式ヘテロアリールである。さらなる実施形
態において、この二環式ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アル
コキシ、およびシアノからなる群より選択される１個または複数の置換基で置換されてい
る。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は：
【０１０２】
【化１２】
0006746733.tif 000030
【０１０３】
からなる群より選択され、そしてＲ１について特定される環は、アリールおよびヘテロア
リールについて記載された１個または複数の置換基によって、必要に応じて置換され得る
。さらなる実施形態において、この置換基（単数または複数）は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アル
キル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、シアノ、ハロまたはアルキルである。いくつか
の実施形態において、Ｒ２は、ハロまたはアルキルである。いくつかの実施形態において
、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。いくつかの実施形態において
、Ｒ２は、フルオロアルキルである。いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ２は、−
ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ヘテロアルキ
ルまたはアシルであるか；あるいはＲ２／Ｒ３およびこれらが結合している原子は、少な
くとも１個のｓｐ３混成炭素を有する５員または６員の炭素環を必要に応じて形成し得る
。さらなる実施形態において、Ｒ３は、ハロ、シアノまたはアルキルである。なおさらな
る実施形態において、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎＯＨであり、ここでｎは、１、２、または
３である。なおさらなる実施形態において、ｎは１である。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２／Ｒ３およびこれらが結合している原子は、少なく
とも１個のｓｐ３混成炭素を有する５員または６員の炭素環を形成する。この炭素環を有
する代表的な化合物としては、以下のもの：
【０１０７】
【化１３】
0006746733.tif 000031
【０１０８】
が挙げられるが、これらに限定されず、ここでＲ２とＲ３とを連結することによって形成
される炭素環は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アルキル、またはヘテロアルキルで必
要に応じて置換され得る。さらなる実施形態において、この置換基（単数または複数）は
、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択
される。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａまたは
−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒｃであり、ここでＲａはフルオロアルキルであり、Ｒｂは、
水素、シアノまたはアルキルであり、そしてＲｃはアルキルである。さらなる実施形態に
おいて、Ｒ１は、
【０１１０】
【化１４】
0006746733.tif 000032
【０１１１】
からなる群より選択され、ここで：
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であり、Ｒ６は、シアノ、ハロ、アルキルまたはアルコキシであ
り、そしてＲ７は、水素、シアノ、ハロ、アルキルまたはアルコキシであり;そして
【０１１２】
【化１５】
0006746733.tif 000033
【０１１３】
は、シアノ、ハロ、アルキルおよびアルコキシからなる群より選択される１個または複数
の置換基で必要に応じて置換され得る。さらなる実施形態において、このアルキルはＣ１
〜Ｃ４アルキルである。別のさらなる実施形態において、このアルコキシはＣ１〜Ｃ４ア
ルコキシである。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、シアノ、フルオロアルキル、スルフィニ
ル、スルホンアミド、スルホニルまたはスルホキシミニルである。いくつかの実施形態に
おいて、Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニ
ルまたはスルホキシミニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、フルオロアル
キル、スルホンアミド、スルホニルまたはスルホキシミニルである。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａであり、ここでＲａは、アル
キルまたはシクロアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキ
ルであり、１個または複数のフッ素で必要に応じて置換されている。フッ素で置換された
Ｃ１〜Ｃ４アルキルの適切な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２
ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ３、および−ＣＦ２ＣＨ３
が挙げられるが、これらに限定されない。なおさらなる実施形態において、Ｒ４はメチル
であり、１個または複数のフッ素で必要に応じて置換されている。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒａであり、ここでＲ
ａは、アルキルまたはシクロアルキルであり、そしてＲｂは、水素、シアノ、またはアル
キルである。さらなる実施形態において、ＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、１個または
複数のフッ素で必要に応じて置換されている。フッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルの
適切な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ
Ｆ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ３、および−ＣＦ２ＣＨ３が挙げられるが、これ
らに限定されない。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２であり、ここで各
Ｒａは独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロ
アルキルであり、そして少なくとも１個のＲａは水素である。さらなる実施形態において
、両方のＲａが水素である。別のさらなる実施形態において、一方のＲａは水素であり、
そして他方のＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ
（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２
ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｃ
Ｈ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ
）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）
ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）Ｃ
Ｆ３からなる群より選択される。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。いくつかの他の実施形態において、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はメチルである。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は独立してアルキルであり、そし
てＲ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまた
はスルホキシミニルである。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＨである。さらなる実施形態において
、Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまた
はスルホキシミニルであり、そしてＲ５は水素である。なおさらなる実施形態において、
Ｒ２は、シアノ、ハロ、またはアルキルである。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり;
Ｒ２は、ニトロ、ハロ、シアノまたはアルキルであり;Ｒ３は、ハロ、シアノまたはアル
キルであり;Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スル
ホニルまたはスルホキシミニルである。さらなる実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、−
ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（
＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ
ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ
）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）Ｃ
Ｈ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、お
よび−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３からなる群より選択される。なおさらなる実施形
態において、Ｒ５は水素である。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は二環式ヘテロアリールであり;Ｒ２は、ニトロ、
ハロ、シアノまたはアルキルであり;Ｒ３は、ハロ、シアノまたはアルキルであり;Ｒ４は
、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまたはスルホ
キシミニルであり;そしてＲ５は水素である。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フェニル、単環式ヘテロアリール、または二環
式ヘテロアリールであり;Ｒ２は、ハロ、シアノまたはアルキルであり；Ｒ３は、ハロ、
シアノまたはアルキルであり；Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、ス
ルフィニル、スルホニルまたはスルホキシミニルであり；Ｒ５は水素であり；そしてＲ３
は−ＣＨ２ＯＨである。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３およびこれらが結合している原子は、少
なくとも１個のｓｐ３炭素を有する５員または６員の炭素環を形成し；Ｒ４は、シアノ、
フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまたはスルホキシミニル
であり；そしてＲ５は水素である。さらなる実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたは
単環式ヘテロアリールである。別のさらなる実施形態において、Ｒ１は二環式ヘテロアリ
ールである。
【０１２６】
別の局面において、本発明は、式ＩＩａ
【０１２７】
【化１６】
0006746733.tif 000034
【０１２８】
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩａにおいて：
Ｒ２は、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボン酸、エステル、アミド、シアノ、ハ
ロ、スルホニルまたはアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、オキシム、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アルキルアミノまたはアシルであるか、あるいはＲ２／Ｒ３およびこれらが結
合している原子は、少なくとも１個のｓｐ３混成炭素を有する５員または６員の炭素環を
形成し；
Ｒ４は、ニトロ、ハロ、シアノ、アルキル、スルフィニル、スルホンアミド、スルホニ
ル、またはスルホキシミニルであり；
Ｒ５は、水素、ハロまたはアルキルである。
【０１２９】
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であり；
Ｒ６は、シアノ、ハロ、アルキル、またはアルコキシであり；そして
Ｒ７は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、またはアルコキシである。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、シアノ、ハロ、またはアルキルである。いくつ
かの実施形態において、Ｒ２は、ハロまたはアルキルである。いくつかの実施形態におい
て、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。いくつかの実施形態にお
いて、Ｒ２はフルオロアルキルである。いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ２は、
−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ヘテロアルキ
ル、またはアシルであるか；あるいはＲ２／Ｒ３およびこれらが結合している原子は、少
なくとも１個のｓｐ３混成炭素を有する５員または６員の炭素環を必要に応じて形成し得
る。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ハロ、シアノ、またはアルキルである。さらな
る実施形態において、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎＯＨであり、ここでｎは、１、２または３で
ある。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２／Ｒ３およびこれらが結合している原子は、少なく
とも１個のｓｐ３混成炭素を有する５員または６員の炭素環を形成する。この炭素環を有
する代表的な化合物としては、以下のもの：
【０１３４】
【化１７】
0006746733.tif 000035
【０１３５】
が挙げられるが、これらに限定されず、ここでＲ２とＲ３とを連結することによって形成
される炭素環は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アルキル、またはヘテロアルキルで必
要に応じて置換され得る。さらなる実施形態において、この置換基（単数または複数）は
、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択
される。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａまたは
−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒａであり、ここでＲａはフルオロアルキルであり、そしてＲ
ｂは、水素、シアノ、またはアルキルである。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、シアノ、フルオロアルキル、スルフィニ
ル、スルホンアミド、スルホニルまたはスルホキシミニルである。いくつかの実施形態に
おいて、Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニ
ル、またはスルホキシミニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、フルオロア
ルキル、スルホンアミド、スルホニル、またはスルホキシミニルである。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａであり、ここでＲａは、アル
キルまたはシクロアルキルである。さらなる実施形態において、ＲａはＣ１〜Ｃ４アルキ
ルであり、１個または複数のフッ素で必要に応じて置換されている。フッ素で置換された
Ｃ１〜Ｃ４アルキルの適切な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２
ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ３、および−ＣＦ２ＣＨ３
が挙げられるが、これらに限定されない。なおさらなる実施形態において、Ｒａはメチル
であり、１個または複数のフッ素で必要に応じて置換されている。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒａであり、ここでＲ
ａは、アルキルまたはシクロアルキルであり、そしてＲｂは、水素、シアノ、またはアル
キルである。さらなる実施形態において、ＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、１個または
複数のフッ素で必要に応じて置換されている。フッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルの
適切な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ
Ｆ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ３、および−ＣＦ２ＣＨ３が挙げられるが、これ
らに限定されない。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２であり、ここで各
Ｒａは独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロ
アルキルであり、そして少なくとも１個のＲａは水素である。さらなる実施形態において
、両方のＲａが水素である。別のさらなる実施形態において、一方のＲａは水素であり、
そして他方のＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ
（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２
ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｃ
Ｈ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ
）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）
ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）Ｃ
Ｆ３からなる群より選択される。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。いくつかの他の実施形態において、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はメチルである。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ
１〜Ｃ４アルコキシである。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ま
たはＣ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２／Ｒ３およびこれらが結合している原子は、少なく
とも１個のｓｐ３炭素を有する５員または６員の炭素環を形成し、そしてＲ４は、シアノ
、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニル、またはスルホキシミ
ニルである。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＨであり、そしてＲ４は、シアノ、フ
ルオロアルキル、スルホンアミド、スルホニル、またはスルホキシミニルである。さらな
る実施形態において、Ｒ２は、ハロ、シアノ、またはアルキルである。なおさらなる実施
形態において、Ｒ５は水素である。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロ、シアノまたはアルキルであり；Ｒ３は、
−ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルホニル
、またはスルホキシミニルであり；Ｒ５は水素であり；Ｘは、ＮまたはＣＲ７であり；Ｒ
７は、ハロ、シアノまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；そしてＲ６は、ハロ、シアノまた
はＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、
−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２
ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、
−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ
Ｈ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−
Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ
（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３からなる群より選択される。
【０１４８】
別の局面において、本発明は、式ＩＩｂ
【０１４９】
【化１８】
0006746733.tif 000036
【０１５０】
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩｂにおいて：
Ｒ２は、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボン酸、エステル、アミド、シアノ、ハ
ロ、スルホニル、またはアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、オキシム、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アルキルアミノ、またはアシルであるか；あるいはＲ２／Ｒ３およびこれらが
結合している原子は一緒になって、少なくとも１個のｓｐ３混成炭素を有する５員または
６員の炭素環を形成し；
Ｒ４は、ニトロ、ハロ、シアノ、アルキル、スルフィニル、スルホンアミド、スルホニ
ル、またはスルホキシミニルであり；
Ｒ５は、水素、ハロまたはアルキルであり；
ｎは、１、２、３、または４であり；そして
Ｒｃは、水素、シアノ、ハロ、アルキルまたはアルコキシである。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、シアノ、ハロ、またはアルキルである。いくつ
かの実施形態において、Ｒ２は、ハロまたはアルキルである。いくつかの実施形態におい
て、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。いくつかの実施形態にお
いて、Ｒ２はフルオロアルキルである。いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ２は、
−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３である。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ヘテロアルキ
ル、またはアシルであるか；あるいはＲ２／Ｒ３およびこれらが結合している原子は、少
なくとも１個のｓｐ３混成炭素を有する５員または６員の炭素環を必要に応じて形成し得
る。さらなる実施形態において、Ｒ３は、ハロ、シアノまたはアルキルである。なおさら
なる実施形態において、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎＯＨであり、ここでｎは、１、２または３
である。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２／Ｒ３およびこれらが結合している原子は、少なく
とも１個のｓｐ３混成炭素を有する５員または６員の炭素環を形成する。この炭素環を有
する代表的な化合物としては、以下のもの：
【０１５４】
【化１９】
0006746733.tif 000037
【０１５５】
が挙げられるが、これらに限定されず、ここでＲ２とＲ３とを連結することによって形成
される炭素環は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アルキル、またはヘテロアルキルで必
要に応じて置換され得る。さらなる実施形態において、この置換基（単数または複数）は
、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択
される。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａまたは
−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒｄであり、ここでＲａはフルオロアルキルであり、Ｒｂは、
水素、シアノ、またはアルキルであり、そしてＲｄはアルキルである。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、シアノ、フルオロアルキル、スルフィニ
ル、スルホンアミド、スルホニルまたはスルホキシミニルである。いくつかの実施形態に
おいて、Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニ
ル、またはスルホキシミニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、フルオロア
ルキル、スルホンアミド、スルホニル、またはスルホキシミニルである。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａであり、ここでＲａは、アル
キルまたはシクロアルキルである。さらなる実施形態において、ＲａはＣ１〜Ｃ４アルキ
ルであり、１個または複数のフッ素で必要に応じて置換されている。フッ素で置換された
Ｃ１〜Ｃ４アルキルの適切な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２
ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ３、および−ＣＦ２ＣＨ３
が挙げられるが、これらに限定されない。なおさらなる実施形態において、Ｒａはメチル
であり、１個または複数のフッ素で必要に応じて置換されている。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒａであり、ここでＲ
ａは、アルキルまたはシクロアルキルであり、そしてＲｂは、水素、シアノ、またはアル
キルである。さらなる実施形態において、ＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、１個または
複数のフッ素で必要に応じて置換されている。フッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルの
適切な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ
Ｆ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ３、および−ＣＦ２ＣＨ３が挙げられるが、これ
らに限定されない。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２であり、ここで各
Ｒａは独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロ
アルキルであり、そして少なくとも１個のＲａは水素である。さらなる実施形態において
、両方のＲａが水素である。別のさらなる実施形態において、一方のＲａは水素であり、
そして他方のＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ
（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２
ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｃ
Ｈ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ
）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）
ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）Ｃ
Ｆ３からなる群より選択される。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。いくつかの他の実施形態において、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はメチルである。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＨであり、そしてＲ４は、フルオロア
ルキル、スルホンアミド、スルホニル、スルフィニル、またはスルホキシミニルである。
さらなる実施形態において、Ｒ２は、ハロ、シアノ、またはアルキルである。なおさらな
る実施形態において、Ｒ５は水素である。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロ、シアノまたはアルキルであり；Ｒ３は、
−ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ４は、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スル
ホニル、またはスルホキシミニルであり；Ｒ５は水素であり；そしてＲｃは、ハロ、シア
ノまたはアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ４は、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）
ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−
Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）
（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２
、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（
＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝
Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３からなる群より選択される。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２／Ｒ３およびこれらが結合している原子は、少なく
とも１個のｓｐ３炭素を有する５員または６員の炭素環を形成し、そしてＲ４は、シアノ
、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニル、またはスルホキシミ
ニルである。さらなる実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ
３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（
＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝
ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−
Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ
−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−
ＣＮ）ＣＦ３からなる群より選択される。なおさらなる実施形態において、Ｒ５は水素で
ある。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、Ｒｃは、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１
〜Ｃ４アルコキシである。
【０１６７】
別の局面において、本発明は、式ＩＩＩ
【０１６８】
【化２０】
0006746733.tif 000038
【０１６９】
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩＩにおいて：
ｎは、１、２、３または４であり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４は、ニトロ、ハロ、シアノ、アルキル、スルフィニル、スルホンアミド、スルホニ
ル、またはスルホキシミニルであり；
Ｒ５は、水素、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、またはアミノであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであるか、またはＲ８および
Ｒ９は一緒になって、オキソまたはオキシムを形成し；そして
Ｒ１０の各々は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アルキル、およびヘ
テロアルキルからなる群より選択され、ただし、Ｒ１０がヒドロキシである場合、ｎは１
または２であるか；
あるいは２個のＲ１０およびこれらが結合している炭素原子（単数もしくは複数）は、
３員〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールである。
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたはピリジルであり、ハロ、
アルキル、アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される１個または複数の置換基
で必要に応じて置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ１は
【０１７１】
【化２１】
0006746733.tif 000039
【０１７２】
であり、ここでこのアリール環は、シアノ、ハロ、アルキル、およびアルコキシからなる
群より選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されている。別のさらなる
実施形態において、Ｒ１は
【０１７３】
【化２２】
0006746733.tif 000040
【０１７４】
であり、ここでＸは、ＮまたはＣＲ７であり、Ｒ６は、シアノ、ハロ、アルキル、または
アルコキシであり、そしてＲ７は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、またはアルコキシで
ある。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、二環式ヘテロアリールである。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は：
【０１７７】
【化２３】
0006746733.tif 000041
【０１７８】
からなる群より選択され、そしてＲ１について特定されるこれらの環は、アリールおよび
ヘテロアリールについて記載された１つまたは複数の置換基で、必要に応じて置換され得
る。さらなる実施形態において、この置換基（単数または複数）は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルフィニル、ス
ルホンアミド、スルホニル、またはスルホキシミニルである。さらなる実施形態において
、Ｒ４は、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニル、またはスル
ホキシミニルである。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａであり、ここでＲａは、アル
キルまたはシクロアルキルである。さらなる実施形態において、ＲａはＣ１〜Ｃ４アルキ
ルであり、１個または複数のフッ素で必要に応じて置換されている。フッ素で置換された
Ｃ１〜Ｃ４アルキルの適切な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２
ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ３、および−ＣＦ２ＣＨ３
が挙げられるが、これらに限定されない。なおさらなる実施形態において、Ｒａはメチル
であり、１個または複数のフッ素で必要に応じて置換されている。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒａであり、ここでＲ
ａは、アルキルまたはシクロアルキルであり、そしてＲｂは、水素、シアノ、またはアル
キルである。さらなる実施形態において、ＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、１個または
複数のフッ素で必要に応じて置換されている。フッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルの
適切な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ
Ｆ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ３、および−ＣＦ２ＣＨ３が挙げられるが、これ
らに限定されない。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２であり、ここでＲ
ａの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシ
クロアルキルであり、そして少なくとも１個のＲａは水素である。さらなる実施形態にお
いて、両方のＲａが水素である。別のさらなる実施形態において、一方のＲａは水素であ
り、そして他方のＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ
（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２
ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｃ
Ｈ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ
）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）
ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）Ｃ
Ｆ３からなる群より選択される。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素またはアルキルである。いくつかの他の実
施形態において、Ｒ５はアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＣ１〜Ｃ４
アルキルである。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、ヒドロキシまたはアミノである。さらなる実施
形態において、Ｒ８はヒドロキシである。別のさらなる実施形態において、Ｒ８はアミノ
である。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０はフルオロである。さらなる実施形態において、
ｎは、１、２または３である。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールで
あり、そしてＲ８は、ヒドロキシまたはアミノである。さらなる実施形態において、Ｒ１
０はフルオロである。なおさらなる実施形態において、ｎは、１、２または３である。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ８は、ヒドロキシまたはアミノであり、Ｒ１０はフルオロであり、ｎは、１、２または
３であり、そしてＲ５は水素である。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は二環式ヘテロアリールであり、そしてＲ８は、ヒ
ドロキシまたはアミノである。さらなる実施形態において、Ｒ１０はフルオロである。な
おさらなる実施形態において、ｎは、１、２または３である。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は二環式ヘテロアリールであり、Ｒ８は、ヒドロキ
シまたはアミノであり、Ｒ１０はフルオロであり、ｎは、１、２または３であり、そして
Ｒ５は水素である。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、
スルフィニル、スルホニル、またはスルホキシミニルであり、そしてＲ８は、ヒドロキシ
またはアミノである。さらなる実施形態において、Ｒ９は水素である。別のさらなる実施
形態において、Ｒ１０はフルオロである。なおさらなる実施形態において、ｎは、１、２
または３である。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、
スルホニル、スルフィニル、またはスルホキシミニルであり；Ｒ８は、ヒドロキシまたは
アミノであり；Ｒ１０はフルオロであり；ｎは、１、２または３であり；そしてＲ５は水
素である。さらなる実施形態において、Ｒ９は水素である。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、ヒドロキシまたはアミノであり、そしてＲ９は
水素である。さらなる実施形態において、Ｒ１０はフルオロである。なおさらなる実施形
態において、ｎは、１、２または３である。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、ヒドロキシまたはアミノであり、Ｒ９は水素で
あり、Ｒ１０はフルオロであり、ｎは、１、２または３であり；そしてＲ５は水素である
。さらなる実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ
（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２
ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝
ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−
Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）
（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３からなる群より選択
される。
【０１９５】
別の局面において、本発明は、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃもしくはＩＶｄ：
【０１９６】
【化２４】
0006746733.tif 000042
【０１９７】
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
ここで：
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４は、ニトロ、ハロ、シアノ、アルキル、スルフィニル、スルホンアミド、スルホニ
ル、またはスルホキシミニルであり；
Ｒ５は、水素、ハロまたはアルキルであり；そして
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミノである。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールで
ある。いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたはピリジルであり、
ハロ、アルキル、アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される１個または複数の
置換基で必要に応じて置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ１は
【０１９９】
【化２５】
0006746733.tif 000043
【０２００】
であり、ここでこのアリール環は、シアノ、ハロ、アルキル、およびアルコキシからなる
群より選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換され得る。別のさらなる実
施形態において、Ｒ１は
【０２０１】
【化２６】
0006746733.tif 000044
【０２０２】
であり、ここでＸは、ＮまたはＣＲ７であり、Ｒ６は、シアノ、ハロ、アルキルまたはア
ルコキシであり、そしてＲ７は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、またはアルコキシであ
る。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、少なくとも１個のＮ原子を有する二環式ヘテロ
アリールである。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は：
【０２０５】
【化２７】
0006746733.tif 000045
【０２０６】
からなる群より選択され、そしてＲ１について特定されるこれらの環は、アリールおよび
ヘテロアリールについて記載された１つまたは複数の置換基によって、必要に応じて置換
され得る。さらなる実施形態において、この置換基（単数または複数）は、ハロ、Ｃ１〜
Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルフィニル、ス
ルホンアミド、スルホニル、またはスルホキシミニルである。さらなる実施形態において
、Ｒ４は、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニル、またはスル
ホキシミニルである。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａであり、ここでＲａは、アル
キルまたはシクロアルキルである。さらなる実施形態において、ＲａはＣ１〜Ｃ４アルキ
ルであり、１個または複数のフッ素で必要に応じて置換されている。フルオロアルキルの
適切な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ
Ｆ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ３、および−ＣＦ２ＣＨ３が挙げられるが、これ
らに限定されない。なおさらなる実施形態において、Ｒａはメチルであり、１個または複
数のフッ素で必要に応じて置換されている。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒａであり、ここでＲ
ａは、アルキルまたはシクロアルキルであり、そしてＲｂは、水素、シアノ、またはアル
キルである。さらなる実施形態において、ＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、１個または
複数のフッ素で必要に応じて置換されている。フルオロアルキルの適切な例としては、−
ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２
Ｆ、−ＣＨＦＣＨ３、および−ＣＦ２ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２であり、ここでＲ
ａの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシ
クロアルキルであり、そして少なくとも１個のＲａは水素である。さらなる実施形態にお
いて、両方のＲａが水素である。別のさらなる実施形態において、一方のＲａは水素であ
り、そして他方のＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ
（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２
ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｃ
Ｈ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ
）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）
ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）Ｃ
Ｆ３からなる群より選択される。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素またはアルキルである。いくつかの他の実
施形態において、Ｒ５はアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＣ１〜Ｃ４
アルキルである。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ８はヒドロキシである。いくつかの他の実施形態にお
いて、Ｒ８はアミノである。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は二環式ヘテロアリールであり、そしてＲ４は、シ
アノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニル、またはスルホキ
シミニルである。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。別のさらなる実施形態
において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−
Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）
２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（
＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、
−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ
）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３からなる群より選
択される。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は二環式ヘテロアリールであり；Ｒ４は、シアノ、
フルオロアルキル、スルホンアミド、スルホニル、スルフィニル、またはスルホキシミニ
ルであり；Ｒ８は、ヒドロキシまたはアミノであり；そしてＲ５は水素である。さらなる
実施形態において、Ｒ８はヒドロキシである。別のさらなる実施形態において、Ｒ４は、
−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２
Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝
Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、
−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ
−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）Ｃ
ＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３からなる群より選択される。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、
そしてＲ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニル
、またはスルホキシミニルである。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。別の
さらなる実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝
Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ
３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３
、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（
＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ
２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３
からなる群より選択される。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニル、また
はスルホキシミニルであり；Ｒ８は、ヒドロキシまたはアミノであり；そしてＲ５は水素
である。さらなる実施形態において、Ｒ８はヒドロキシである。別のさらなる実施形態に
おいて、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ
（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２
ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝
ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−
Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）
（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３からなる群より選択
される。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、
そしてＲ８は、ヒドロキシまたはアミノである。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素
である。別のさらなる実施形態において、Ｒ５はアルキルである。なおさらなる実施形態
において、Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は二環式ヘテロアリールであり、そしてＲ８は、ヒ
ドロキシまたはアミノである。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。別のさら
なる実施形態において、Ｒ５はアルキルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ５は
Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２２０】
別の局面において、本発明は、式Ｖａ、Ｖｂ、ＶｃもしくはＶｄ：
【０２２１】
【化２８】
0006746733.tif 000046
【０２２２】
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
ここで：
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４は、ハロ、シアノ、アルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまたは
スルホキシミニルであり；
Ｒ５は、水素、ハロまたはアルキルであり；そして
Ｒ８は、ヒドロキシまたはアミノである。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールである。
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたはピリジルであり、ハロ、
アルキル、アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される１個または複数の置換基
で必要に応じて置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ１は
【０２２４】
【化２９】
0006746733.tif 000047
【０２２５】
であり、ここでこのアリール環は、シアノ、ハロ、アルキル、またはアルコキシからなる
群より選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換され得る。別のさらなる実
施形態において、Ｒ１は
【０２２６】
【化３０】
0006746733.tif 000048
【０２２７】
であり、ここでＸは、ＮまたはＣＲ７であり、Ｒ６は、シアノ、ハロ、アルキル、または
アルコキシであり、そしてＲ７は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、またはアルコキシで
ある。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は二環式ヘテロアリールである。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は：
【０２３０】
【化３１】
0006746733.tif 000049
【０２３１】
からなる群より選択され、そしてＲ１について特定されるこれらの環は、アリールおよび
ヘテロアリールについて記載された１つまたは複数の置換基によって、必要に応じて置換
され得る。さらなる実施形態において、この置換基（単数または複数）は、ハロ、Ｃ１〜
Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、
スルホニル、スルフィニル、またはスルホキシミニルである。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａであり、ここでＲａは、アル
キルまたはシクロアルキルである。さらなる実施形態において、ＲａはＣ１〜Ｃ４アルキ
ルであり、１個または複数のフッ素で必要に応じて置換されている。フッ素で置換された
Ｃ１〜Ｃ４アルキルの適切な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２
ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ３、および−ＣＦ２ＣＨ３
が挙げられるが、これらに限定されない。なおさらなる実施形態において、Ｒａはメチル
であり、１個または複数のフッ素で必要に応じて置換されている。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒａであり、ここでＲ
ａは、アルキルまたはシクロアルキルであり、そしてＲｂは、水素、シアノ、またはアル
キルである。さらなる実施形態において、ＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、１個または
複数のフッ素で必要に応じて置換されている。フッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルの
適切な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ
Ｆ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ３、および−ＣＦ２ＣＨ３が挙げられるが、これ
らに限定されない。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２であり、ここでＲ
ａの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシ
クロアルキルであり、そして少なくとも１個のＲａは水素である。さらなる実施形態にお
いて、両方のＲａが水素である。別のさらなる実施形態において、一方のＲａは水素であ
り、そして他方のＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ
（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２
ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｃ
Ｈ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ
）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）
ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）Ｃ
Ｆ３からなる群より選択される。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素またはアルキルである。いくつかの他の実
施形態において、Ｒ５はアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＣ１〜Ｃ４
アルキルである。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、Ｒ８はヒドロキシである。いくつかの他の実施形態にお
いて、Ｒ８はアミノである。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は二環式ヘテロアリールであり、そしてＲ４は、シ
アノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルホニル、スルフィニル、またはスルホキ
シミニルである。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。なおさらなる実施形態
において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−
Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）
２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（
＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、
−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ
）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３からなる群より選
択される。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は二環式ヘテロアリールであり；Ｒ４は、シアノ、
フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニル、またはスルホキシミニ
ルであり；Ｒ８は、ヒドロキシまたはアミノであり；そしてＲ５は水素である。さらなる
実施形態において、Ｒ８はヒドロキシである。なおさらなる実施形態において、Ｒ４は、
−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２
Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝
Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、
−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ
−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）Ｃ
ＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３からなる群より選択される。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、
そしてＲ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルホニル、スルフィニル
、またはスルホキシミニルである。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。なお
さらなる実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝
Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ
３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３
、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（
＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ
２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３
からなる群より選択される。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニル、また
はスルホキシミニルであり；Ｒ８は、ヒドロキシまたはアミノであり；そしてＲ５は水素
である。さらなる実施形態において、Ｒ８はヒドロキシである。なおさらなる実施形態に
おいて、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ
（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２
ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝
ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−
Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）
（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３からなる群より選択
される。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、
そしてＲ８は、ヒドロキシまたはアミノである。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素
である。別のさらなる実施形態において、Ｒ５はアルキルである。なおさらなる実施形態
において、Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は二環式ヘテロアリールであり、そしてＲ８は、ヒ
ドロキシまたはアミノである。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。別のさら
なる実施形態において、Ｒ５はアルキルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ５は
Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、式Ｖａ〜Ｖｄのうちのいずれか１個の化合物は、少なく
とも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なく
とも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なく
とも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なく
とも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なく
とも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、またはより高いものさえの、
エナンチオマー過剰率を有する。いくつかの実施形態において、式Ｖａ〜Ｖｄのうちのい
ずれか１個の化合物は、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％
、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％
、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の、エナンチオ
マー過剰率を有する。
【０２４６】
別の局面において、本開示は、以下の化合物からなる群より選択される、化合物または
薬学的に受容可能な塩を提供する：
【０２４７】
【化３２】
0006746733.tif 000050
【０２４８】
【化３３】
0006746733.tif 000051
【０２４９】
【化３４】
0006746733.tif 000052
【０２５０】
【化３５】
0006746733.tif 000053
【０２５１】
【化３６】
0006746733.tif 000054
【０２５２】
【化３７】
0006746733.tif 000055
【０２５３】
【化３８】
0006746733.tif 000056
【０２５４】
【化３９】
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【０２５５】
【化４０】
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【０２５６】
【化４１】
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【０２５７】
【化４２】
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【０２５８】
【化４３】
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【０２５９】
【化４４】
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【０２６０】
【化４５】
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【０２６１】
【化４６】
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【０２６２】
【化４７】
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【０２６３】
【化４８】
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【０２６４】
【化４９】
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【０２６５】
【化５０】
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【０２６６】
【化５１】
0006746733.tif 000069
【０２６７】
使用方法
本明細書中に記載される化学実体は、ＨＩＦ−２αにより媒介される疾患（がんが挙げ
られるが、これに限定されない）の処置のため、またはその処置のための医薬の調製にお
いて、有用である。腫瘍形成および腫瘍進行におけるＨＩＦ−２αの役割は、多くのヒト
がんにおいて示唆されている。ＨＩＦ−２α活性と疾患との間の最も強い結びつきの１つ
は、腎細胞癌（ＲＣＣ）（淡明細胞型腎細胞癌（ｃｃＲＣＣ）を含めて）においてである
（ＳｈｅｎおよびＫａｅｌｉｎ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇ
ｙ  ２３：１８−２５，２０１３に概説されている）。ｃｃＲＣＣのうちの８０％より多
くが、欠失、変異または翻訳後修飾のいずれかによる、欠陥ＶＨＬを有する。ｃｃＲＣＣ
における欠陥ＶＨＬは、酸素レベルとは無関係に構成的に活性なＨＩＦ−αタンパク質を
もたらす。異種移植片マウスモデルにおける、機能の増大および機能の損失アプローチを
使用する一連の研究は、ＨＩＦ−２αが、ＶＨＬの主要ながん遺伝子基質であることを、
明らかに実証している（Ｋｏｎｄｏら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １：２３７−２４６，
２００２；Ｋｏｎｄｏら、ＰＬｏＳ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １：４３９−４４４、２００２；
Ｍａｒａｎｃｈｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １：２４７−２５５，２００２；Ｚｉｍ
ｍｅｒら、Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２：８９−９５，２００４）。これらの研究
において、ＶＨＬヌル腫瘍におけるＨＩＦ−２αの生物学的ノックダウンは、ＶＨＬの再
導入と類似の様式で、腫瘍形成を阻害した。さらに、ＨＩＦ−２αの過剰発現は、ＶＨＬ
の腫瘍抑制の役割に打ち克った。さらに、ＨＩＦ−２αをＰＨＤにより媒介される分解に
対して抵抗性にする、ＨＩＦ−２αにおける一塩基多形は、腎臓がんの増大した危険性に
結び付けられている。さらに、形態学的に正常な尿細管細胞の免疫組織化学的分析は、Ｈ
ＩＦ活性化を示し、これによって、この疾患における初期の優勢な病理学的役割を支持す
る（Ｍａｎｄｒｉｏｔａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １：４５９−４６８，２００２；
Ｒａｖａｌら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２５：５６７５−５６８６，２００５）。
腫瘍開始におけるこれらの役割に加えて、ＶＨＬ−ＨＩＦ−２α軸は、ｃｃＲＣＣ腫瘍転
移に関与している（Ｖａｎｈａｒａｎｔａら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９：
５０−５９，２０１３）。ＨＩＦ−１αに関する遺伝研究は、ＨＩＦ−１αが腎臓がんに
おいて腫瘍サプレッサーとして働くという仮説を導いている。ＨＩＦ−１αは、ｃｃＲＣ
Ｃにおいて頻繁に欠失する染色体上に存在し、そしてＨＩＦ−１αの欠失は、マウスにお
ける腫瘍増殖を増大させた（ＳｈｅｎおよびＫａｅｌｉｎ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃ
ａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２３：１８−２５，２０１３に概説されている）。まとめ
て考慮すると、これらのデータは、ｃｃＲＣＣの処置のための、ＨＩＦ−２αにより標的
化される因子の潜在的な治療上の有用性を、圧倒的に支持する。
【０２６８】
ＶＨＬ疾患は、常染色体優勢症候群であり、患者を腎臓がんに罹患しやすくする（生涯
で約７０％の危険性）のみでなく、血管芽細胞腫、褐色細胞腫および膵臓神経内分泌腫瘍
にもまた罹患しやすくする。ＶＨＬ疾患は、構成的に活性なＨＩＦ−αタンパク質を有す
る腫瘍をもたらし、これらの大部分は、ＨＩＦ−２α活性に依存する（Ｍａｈｅｒら、Ｅ
ｕｒ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１９：６１７−６２３，２０１１）。ＨＩＦ−２αは、
ＶＨＬ疾患と活性化変異との両方を介して、網膜、副腎および膵臓のがんに結び付けられ
ている。最近、機能を増大させるＨＩＦ−２α変異が、赤血球増加症、および赤血球増加
を伴うパラガングリオーマにおいて同定されている（Ｚｈｕａｎｇら、ＮＥＪＭ  ３６７
：９２２−９３０，２０１２；Ｐｅｒｃｙら、ＮＥＪＭ  ３５８：１６２−１６８，２０
０８；およびＰｅｒｃｙら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．８７：４３９−４４２，２０１
２）。顕著なことには、多数の公知のＨＩＦ−２α標的遺伝子産物（例えば、ＶＥＧＦ、
ＰＤＧＦ、およびサイクリンＤ１）は、腎臓、肝臓、結腸、肺、および脳に由来するがん
において、非常に重要な役割を果たすことが示されている。実際に、主要なＨＩＦ−２α
調節遺伝子産物の１つであるＶＥＧＦを標的とする治療は、これらのがんの処置について
認可されている。
【０２６９】
乏しい血管新生に起因して、急激に成長する腫瘍の腫瘍内環境は、通常、低酸素であり
、腫瘍細胞の生存および増殖を支持するＨＩＦ−αを活性化させる条件である。研究は、
ＨＩＦ−２α過剰発現と乏しい予後との間の相関を、多数のがん（星状細胞腫、乳がん、
子宮頚部がん、結腸直腸がん、神経膠星状細胞腫、神経膠腫、頭頸部がん、肝細胞がん、
非小細胞肺がん、黒色腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、および前立腺がんが挙げられる）に
おいて実証しており、これによって、ＨＩＦ−２αの、これらの疾患のための治療標的と
しての支持を与えている（Ｋｅｉｔｈら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  １２：
９−２２，２０１２に概説されている）。また、ＶＨＬ発現の後成の不活性化、および従
って、ＨＩＦ−αタンパク質の構成的活性化は、多くのがん（ＲＣＣ、多発性骨髄腫、網
膜芽細胞腫、ＮＳＣＬＣ、膵臓内分泌腫瘍、扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、骨髄異形成
症候群、および食道扁平上皮癌が挙げられる）において見出されている（Ｎｇｕｙｅｎら
、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ  ３６：２５２−２６３，２０１３に概説されている）
。
【０２７０】
具体的には、ＨＩＦ−２αは、ＡＰＣ変異結腸直腸がんにおいて、増殖、鉄利用および
炎症に関与する遺伝子の制御を介して、重要な役割を果たすことが実証されている（Ｘｕ
ｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ７２：２２８５−２２９３，２０１２；ならびにＸｕｅお
よびＳｈａｒ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ３２：１６３−１６９，２０１３）。肝
細胞癌（ＨＣＣ）において、前臨床モデルにおけるＨＩＦ−２αのノックダウンは、イン
ビトロとインビボとの両方で、ＶＥＧＦ遺伝子およびサイクリンＤ１遺伝子の発現を減少
させ、細胞増殖および腫瘍成長の阻害をもたらした（Ｈｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．１
０３：５２８−５３４，２０１２）。さらに、ＮＳＣＬＣ患者のうちの５０％が、ＨＩＦ
−２αタンパク質の過剰発現を有し、このことは、ＶＥＧＦ発現、および最も重要なこと
には、全体的な乏しい生存と強く相関する。ＨＩＦ−１αはまた、多くの肺がん患者にお
いて過剰発現される。しかし、ＨＩＦ−２αとは異なり、ＨＩＦ−１αの発現は、全体的
な低下した生存とは相関しない（Ｇｉａｔｒｏｍａｎｏｌａｋｉら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃ
ｅｒ  ８５：８８１−８９０，２００１）。変異ＫＲＡＳ発現のみを有するマウスと比較
して、非分解性ＨＩＦ−２αと変異ＫＲＡＳ腫瘍との両方で操作されたマウスにおいて、
増大した腫瘍負荷および低下した生存が観察された（Ｋｉｍら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅ
ｓｔ．１１９：２１６０−２１７０，２００９）。この研究は、ＨＩＦ−２αが肺がんに
おいて腫瘍の成長および進行に寄与することを実証し、そしてＮＳＣＬＣにおける臨床予
後との関係を示唆する。さらに、ＨＩＦ−２α活性は、マウスモデルにおいて、慢性閉塞
性肺疾患（ＣＯＰＤ）および肺がんの進行に結び付けられている（Ｋａｒｒｏｒら、Ｃａ
ｎｃｅｒ  Ｐｒｅｖ．Ｒｅｓ．５：１０６１−１０７１，２０１２）。しかし、ＫＲＡＳ
変異マウスモデルにおけるＨＩＦ−２αの遺伝欠失は、Ｓｃｇｂ３ａ１腫瘍サプレッサー
遺伝子の減少によって、腫瘍成長を増大させた（Ｍａｚｕｍｄａｒら、ＰＮＡＳ  １０７
：１４１８２−１４１８７，２０１０）。まとめると、これらの研究は、ＨＩＦ−２αを
肺がん進行に関連付けるが、基底ＨＩＦ−２αレベルの維持が有利であり得ることを示唆
する。ＨＩＦ−２α活性はまた、中枢神経系のがんにおいて重要であることが実証されて
いる（Ｈｏｌｍｑｕｉｓｔ−Ｍｅｎｇｅｌｂｉｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １０：
４１３−４２３，２００６およびＬｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １５：５０１−５１
３，２００９）。神経芽細胞腫の前臨床動物モデルにおいて、ＨＩＦ−２αノックダウン
は、腫瘍成長を減少させた。さらに、ＨＩＦ−２αの高いタンパク質レベルは、進行した
疾患、乏しい予後および高いＶＥＧＦレベルに相関した。同様に、神経膠腫における乏し
い生存は、ＨＩＦ−２α発現に相関した。さらに、神経膠腫幹細胞におけるＨＩＦ−２α
の阻害は、インビトロにおいて細胞の増殖および生存を減少させ、そしてインビボにおい
て腫瘍開始を減少させた。興味深いことに、ＨＩＦ−１αは、神経の先祖と脳腫瘍幹細胞
との両方において発現されるが、ＨＩＦ−２αは、脳腫瘍幹細胞においてのみ発現される
。さらに、神経膠腫の生存は、ＨＩＦ−２αレベルに相関するが、ＨＩＦ−１αレベルに
は相関しない。
【０２７１】
がん患者のうちのおよそ５０％が、放射線治療を、単独でかまたは他の治療との組み合
わせでかのいずれかで受ける。腫瘍の低酸素症は、長きにわたって、放射線治療への抵抗
性と関連付けられている。従って、ＨＩＦ−２αの阻害は、がん／腫瘍細胞の放射線応答
を改善し得る。Ｂｈａｔｔおよび共同研究者らは、ＨＩＦ−２αのレベルを低下させるこ
とが、腎細胞癌の細胞株における、電離放射線に対する感受性の増大をもたらすことを示
した（Ｂｈａｔｔら、ＢＪＵ  Ｉｎｔ．１０２：３５８−３６３，２００８）。さらに、
Ｂｅｒｔｏｕｔおよび共同研究者らは、ＨＩＦ−２α阻害が、ｐ５３依存アポトーシスの
増大を介して、放射線の有効性を増強することを実証した（Ｂｅｒｔｏｕｔら、ＰＮＡＳ
１０６：１４３９１−１４３９６，２００９）。
【０２７２】
複数のグループが、ＨＩＦ−α活性の阻害剤を発見する試みを報告している。これらの
努力としては、不可逆阻害剤、低分子、環状ペプチド、および天然産物が挙げられる（Ｃ
ａｒｄｏｓｏら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．２１：１８８５−１８９６，２０１２、Ｍｉ
ｒａｎｄａら、２０１３、Ｍｏｏｒｉｎｇら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３５：１
０４１８−１０４２５，２０１１、Ｔａｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６５：６０５−６
１２，２００５、ならびにＷＯ２０１３０１１０３３およびＷＯ２０１３０５７１０１）
。ＨＩＦ−αタンパク質活性を遮断するための、いくつか間接的な非特異的アプローチも
また記載されている（Ｚｉｍｍｅｒら、Ｍｏｌｅ  Ｃｅｌｌ  ３２：８３８−８４８，２
００８およびＣａｒｅｗら、ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ７：ｅ３１１２０，２０１２）。これら
のアプローチの報告された分子機構としては、低下したＨＩＦ−１α  ｍＲＮＡレベル、
低下したＨＩＦ−１αタンパク質合成、増大したＨＩＦ−１α分解、低下したＨＩＦサブ
ユニットヘテロ二量化、ＤＮＡへの低下したＨＩＦ結合、および低下したＨＩＦ転写活性
が挙げられる。例えば、アクリフラビン（抗菌剤）は、ＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ−２α
のＰＡＳ−Ｂドメインに直接結合し、そしてこれらのＨＩＦ−１βとの相互作用を遮断し
、これによって、ＨＩＦ依存遺伝子転写を遮断し、そして損なわれた腫瘍の成長および血
管新生をもたらすと報告されている（Ｌｅｅら、ＰＮＡＳ  １０６：１７９１０−１９７
１５，２００９）。さらに、ＨＩＦ−１αタンパク質合成は、種々の分子（ラパマイシン
、テムシロリムス、エベロリムス、強心配糖体、微小管標的化剤（タキソテレ）、および
トポイソメラーゼ阻害剤（トポテカン）が挙げられる）によって遮断されることが報告さ
れている。ＨＩＦ−１αの分解を誘導する薬物としては、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１
７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン）、および酸化防止剤（例えば、
アスコルベート）が挙げられる。アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシンおよびダ
ウノルビシン）は、ＤＮＡに結合し、そして培養細胞においてＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ
−２αの結合を遮断し、そしてまた、脈管形成増殖因子のＨＩＦ−１α依存発現を遮断し
て、損なわれた腫瘍成長をもたらす（Ｓｅｍｅｎｚａ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｓｃｉ．３３：２０７−２１４，２０１２）。しかし、ＨＩＦ−２α機能を直接妨害
する選択的な分子を同定する試みは、ほとんど成功しておらず、このことは、この転写因
子を標的化する臨床（または前臨床）プログラムの現在の不足により証明される。
【０２７３】
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｘａｓ  Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔｅｒｎ  Ｍｅｄｉｃａ
ｌ  Ｃｅｎｔｅｒの教授Ｋｅｖｉｎ  ＧａｒｄｎｅｒおよびＲｉｃｈａｒｄ  Ｂｒｕｉｃ
ｋによる最近の研究は、ＨＩＦ−２αの転写活性のために必要な、ＨＩＦ−２αの選択ド
メインの独特のリガンド結合ポケットを明らかにした。単離されたＨＩＦ−２α  ＰＡＳ
ドメインのうちの１つ（単独と複合体での両方）に対して集められた高分解能構造データ
は、大きい内部の水和空洞（２８０Ａ３）（このサイズのタンパク質にしては非常に異例
）を明らかにした（Ｓｃｈｅｕｅｒｍａｎｎら、ＰＮＡＳ  １０６：４５０−４５５，２
００９およびＫｅｙら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１３１：１７６４７−１７６５
４、２００９）。さらに、低分子ＨＩＦ−２α  ＰＡＳ  Ｂドメインバインダーが同定さ
れた（Ｒｏｇｅｒｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５６：１７３９−１７４７，２０１３）
。これらのリガンドの結合は、細胞において、ＨＩＦ−２αの転写活性の阻害をもたらす
（Ｓｃｈｅｕｅｒｍａｎｎら、Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．９：２７１−２７６，２０
１３）。
【０２７４】
１つの局面において、本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な組
成物は、ＨＩＦ−２αの阻害剤として有用である。従って、いずれの特定の理論によって
も束縛されることを望まないが、本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容
可能な組成物は、ＨＩＦ−２αの活性化、および／またはＨＩＦ−２αの活性化もしくは
過剰活性化に関連する１つもしくは複数の下流プロセスの活性化が疾患、状態、または障
害に関与している、疾患、状態、または障害を処置するため、またはその重篤度を低下さ
せるために、特に有用である。従って、本発明は、ＨＩＦ−２αの活性化または過剰活性
化が疾患状態に関与している、疾患、状態、または障害を処置するため、またはその重篤
度を低下させるための方法を提供する。
【０２７５】
別の局面において、本開示は、被験体の腎細胞癌を、本明細書中に記載される化合物ま
たはその薬学的に受容可能な塩を用いて処置する方法を提供する。ＲＣＣは、近位曲尿細
管から生じる腎臓がんの、最も一般的な形態の１つである。ＲＣＣはまた、副腎腫として
も公知である。初期の処置は一般に、根治的または部分的な腎摘出術であり、そして治癒
処置の頼みの綱を残す。この腫瘍が腎臓実質に限られる場合、５年生存率は６０〜７０％
であるが、転移が広がった場合にはかなり低下する。ＲＣＣは一般に、放射線治療および
化学療法に抵抗性であるが、免疫療法に応答する場合もある。標的化がん治療剤（例えば
、スニチニブ、テムシロリムス、ベバシズマブ、アキシチニブ、パゾパニブ、インターフ
ェロン・アルファ、およびソラフェニブ）は、ＲＣＣの見通しを改善している（進行のな
い生存）が、これらは依然として、改善された生存率を実証していない。ＲＣＣのサブタ
イプとしては、淡明細胞型腎細胞癌、乳頭状腎細胞癌、および色素嫌性腎細胞癌が挙げら
れるが、これらに限定されない。
【０２７６】
薬学的組成物および剤形
化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、被験体に投与される前に、薬学的組成物と
して製剤化され得る。この薬学的組成物は、薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア、およ
びビヒクルなどの、さらなる添加剤を含有し得る。適切な薬学的に受容可能な賦形剤、キ
ャリア、およびビヒクルとしては、加工剤および薬物送達改変剤（例えば、エチレングリ
コール、リン酸カルシウム、ステライン酸マグネシウム、滑石、モノサッカリド、ジサッ
カリド、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース、ヒドロキシプロピル
−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ろう、および鉄交換樹脂など
、ならびにこれらの任意の２つまたは２つより多くの組み合わせ）が挙げられるが、これ
らに限定されない。
【０２７７】
化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物は、腸内、経口、非経
口、舌下、直腸、または局所的に、薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア、またはビヒク
ルを含有する単位投薬量で、投与され得る。一般に、単位投薬量は、化合物またはその薬
学的に受容可能な塩が、所望の治療効果を達成するために充分な量である。適切な投与様
式としては、経口、皮下、動脈内、筋肉内、腹腔内、鼻内、眼内、硬膜下、膣、および胃
腸などが挙げられる。化合物またはその塩はまた、プロドラッグとして投与され得、この
場合、このプロドラッグは、処置される被験体の体内で変換を起こして、治療的に活性な
成分を形成する。
【０２７８】
本明細書中に記載される化合物または薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物は
、意図される投与の目的に適した任意の形態（例えば、固体または液体の剤形が挙げられ
る）であり得る。液体剤形としては、液剤、懸濁剤、ソフトゲル、シロップ、エリキシル
、または乳剤が挙げられ得る。液体キャリアが代表的に、液剤、懸濁剤、および乳剤を調
製する際に使用される。本発明の実施における使用のために想定される液体キャリアとし
ては、例えば、水、生理食塩水、エチレングリコール、プロピレングリコール、薬学的に
受容可能な有機溶媒、薬学的に受容可能な油または脂肪など、およびこれらのうちの２つ
または２つより多くのものの混合物が挙げられる。液体キャリアは、他の適切な薬学的に
受容可能な添加剤（例えば、可溶化剤、乳化剤、栄養分、バッファ、防腐剤、懸濁化剤、
増粘剤、粘度調整剤、および安定化剤など）を含有し得る。適切な有機溶媒としては、一
価アルコール（例えば、エタノール）、および多価アルコール（例えば、グリコール）が
挙げられる。適切な油としては、例えば、ダイズ油、ココナッツ油、オリーブ油、ベニバ
ナ油、綿実油、およびヒマワリ油などが挙げられる。非経口投与のためには、キャリアは
、油性エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピルなど）であり得る。本発明の組成物
はまた、ナノ粒子、マイクロ粒子、マイクロカプセル、およびリポソームカプセル化剤な
ど、ならびにこれらのうちの任意の２つまたは２つより多くのものの組み合わせであり得
る。経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤
が挙げられ得る。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種類の不活
性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトース、またはデンプン）と混合され得る。このよ
うな剤形はまた、不活性希釈剤以外のさらなる物質（例えば、ステアリン酸マグネシウム
などの滑沢剤）を含有し得る。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、これらの剤形はま
た、緩衝化剤を含有し得る。錠剤および丸剤はさらに、腸溶コーティングを備えて調製さ
れ得る。
【０２７９】
固体剤形の場合、使用され得る本明細書中に記載される化合物の毎日の投薬量の例は、
体重１キログラムあたり約０．００１ｍｇ〜約２ｍｇ、体重１キログラムあたり約０．０
０１ｍｇ〜約５ｍｇ、体重１キログラムあたり約０．００１ｍｇ〜約１０ｍｇ、体重１キ
ログラムあたり約０．００１ｍｇ〜約２０ｍｇ、体重１キログラムあたり約０．００１ｍ
ｇ〜約５０ｍｇ、体重１キログラムあたり約０．００１ｍｇ〜約４００ｍｇ、体重１キロ
グラムあたり約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇ、または体重１キログラムあたり約０．０
０１ｍｇ〜約３００ｍｇの投薬量範囲内の有効量である。経口的に、または吸入によって
投与される場合、毎日の投薬量の例は、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、または約０．１ｍｇ
〜約２０ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約４０ｍｇ、ま
たは約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約６０ｍｇ、または約０．１ｍｇ
〜約７０ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約８０ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約９０ｍｇ、ま
たは約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約０．１
ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約５０
０ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約６００ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約７００ｍｇ、また
は約０．１ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約９００ｍｇ、または約０．１ｍ
ｇ〜約１ｇ、あるいは約２０ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約５００ｍｇ、ま
たは約２０ｍｇ〜約７００ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、あるいは約５０ｍ
ｇ〜約１５００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投薬量範囲内の有効量である
。好ましい一定の１日の投薬量としては、体重とは無関係に、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３
ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約
１２ｍｇ、約１５ｍｇ、約１８ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ
、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約
２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ
、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１
５００ｍｇ、または約２０００ｍｇが挙げられる。しかし、小児患者は、より低い投薬用
を必要とし得、そして疾患の重篤度および患者の状態に依存して、投薬量が変わり得るこ
とが、理解される。化合物は、好ましくは、１日１回投与されるが、１日に２回、３回も
しくは４回、または１日おき、または１週間に１回もしくは２回、投与されてもよい。
【０２８０】
液体として製剤化される場合、本明細書中に記載される化合物の濃度は、約０．０１ｍ
ｇ／ｍｌ〜約０．１ｍｇ／ｍｌ、または約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌであり得る
が、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌまたは約１０ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌで
あってもよい。液体剤形は、液剤または懸濁剤であり得る。固体として（例えば、錠剤ま
たは吸入用粉末として）製剤化される場合、その濃度は、化合物の重量を総重量で割るこ
とにより表して、代表的に、約０．０１％〜約０．１％、約０．１％〜約１％、約１％〜
約１０％、約１０％〜約２０％、約２０％〜約４０％、約４０％〜約６０％、約６０％〜
約８０％、または約８０％〜約１００％である。
【０２８１】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与され得る。当該分野において公知であ
るように、リポソームは一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソー
ムは、水性媒体中に分散された、単層または多層の水和液晶によって形成される。リポソ
ームを形成することが可能な、任意の非毒性の、生理学的に受容可能な、代謝可能な脂質
が使用され得る。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、防
腐剤、および賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、天然と合成との両方の、リン脂質
およびホスファチジルコリン「レシチン」である。リポソームを形成する方法は、当該分
野において公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌ
ｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」、第ＸＩＶ巻、ＩＳＢＮ：９７８−０−１２−５６４１１４−２，
Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｗ．，ｐ．３３（１９７６）な
らびにＭｅｄｉｎａ、ＺｈｕおよびＫａｉｒｅｍｏ，「Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｌｉｐｏｓｏ
ｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａ
ｒｍ．Ｄｅｓ．１０：２９８１−２９８９，２００４を参照のこと。薬物の製剤化および
投与に関するさらなる情報については、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ
ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉ
ｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＩＳＢＮ−１０：０７
８１７４６７３６、第２１版（２００５）を参照のこと。
【０２８２】
製造方法
本明細書中に開示される化合物は、以下に記載される経路によって調製され得る。本明
細書中で使用される材料は、市販であるか、または当該分野において一般的に公知である
合成方法によって調製されるかのいずれかである。これらのスキームは、列挙される化合
物にも、いずれの特定の置換基にも限定されず、これらは、説明の目的で使用される。種
々の工程がスキーム１〜１２に記載および図示されているが、いくつかの場合において、
これらの工程は、示される順序とは異なる順序で行われてもよい。これらの合成反応スキ
ームに対する種々の改変がなされ得、そして本願に含まれる本開示を参照する当業者に示
唆される。各スキーム内の番号付けおよびＲ基は必ずしも、特許請求の範囲または他のス
キームもしくは表のものと対応しないかもしれない。
【０２８３】
【化５２】
0006746733.tif 000070
【０２８４】
いくつかの実施形態において、式１−９の化合物は、スキーム１に概説される工程に従
って調製される。この合成は、フェノール１−１で開始する。１−１と塩化物１−２（こ
こでＲ１およびＲ２は独立して、アルキルである）との反応は、中間体１−３を与える。
この反応は、適切な有機溶媒中で、塩基の存在下で行われ得る。この反応のために適切な
塩基としては、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、および無機塩基（例えば、水
酸化ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウム
）が挙げられるが、これらに限定されない。次いで、化合物１−３は、転移反応に供され
て、化合物１−４を与える。この転移が起こるためには、高温が必要とされ得る。この温
度は、１００℃〜３００℃の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、この温度は
、１８０℃〜２４０℃の範囲である。化合物１−４の加水分解は、チオフェノール１−５
を与え、これはアルキル化されて、化合物１−６を与える。種々のアルキル基が導入され
得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる実施
形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキルである。化合物１−６の酸化は、当
該分野において公知である種々の方法（ＮａＩＯ４の存在下でＲｕＣｌ３により触媒され
る酸化、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）での酸化、およびＯｘｏｎｅ（登録商標）
での酸化が挙げられるが、これらに限定されない）によって達成され得る。次いで、１−
７のケトンが還元されて、アルコール１−８を与え、次いでこれが、適切な基質Ｒ４ＯＨ
（ここでＲ４は、アリールまたはヘテロアリールである）との求核芳香族置換（ＳＮＡｒ
）反応を起こして、式１−９の化合物を与える。このＳＮＡｒ反応を起こすための温度は
、Ｒ４ＯＨおよび／または化合物１−８の両方の反応性に依存し得る。この反応は、室温
〜２００℃の範囲の温度で行われ得る。いくつかの実施形態において、この温度範囲は、
室温〜６０℃である。いくつかの他の実施形態において、この温度範囲は、６０℃〜１０
０℃である。いくつかの他の実施形態において、この温度範囲は、１００℃〜２００℃で
ある。
【０２８５】
【化５３】
0006746733.tif 000071
【０２８６】
いくつかの他の実施形態において、式１−９の化合物は、不斉調製されて、式２−２の
化合物を与える（スキーム２）。例えば、ケトン１−７の直接の不斉還元（工程Ａ）は、
化学的にかまたは酵素的に達成され得る。ケトンの酵素還元に関する最近の概説について
は、Ｍｏｏｒｅら、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．４０：１４１２−１４１９，２００７を
参照のこと。ケトンの化学的不斉還元の例としては、Ｃｏｒｅｙ−Ｂａｋｓｈｉ−Ｓｈｉ
ｂａｔａ（ＣＢＳ）還元、不斉水素化、および不斉転移水素化が挙げられるが、これらに
限定されない。いくつかの実施形態において、この不斉転移水素化は、ルテニウムによっ
て触媒される。ルテニウムにより触媒される転移水素化のための方法および触媒の例につ
いては、米国特許第６，１８４，３８１号および同第６，８８７，８２０号を参照のこと
。不斉転移水素化のための例示的な触媒としては、以下のもの（Ｒ，Ｒ配置で示される）
：
【０２８７】
【化５４】
0006746733.tif 000072
【０２８８】
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８９】
不斉転移水素化は、室温またはそれ未満で行われ得る。いくつかの実施形態において、
この不斉転移水素化は、約４℃で行われる。アルコール生成物は、少なくとも９０％、少
なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも
９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、またはより高いエナンチオマー過剰率を
有し得る。触媒の立体配置を変更することによって、逆の立体配置を有する生成物がもた
らされることが、当業者により理解される。キラルアルコール２−１は、適切な基質（例
えば、フェノール）とカップリングされて、エナンチオマー過剰率を有意に損なうことな
く、式２−２の化合物を与え得る。２−２のためのカップリング工程におけるエナンチオ
マー過剰率（ｅｅ）の損失は、約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５
％未満、約６％未満、または約８％未満であり得る。
【０２９０】
【化５５】
0006746733.tif 000073
【０２９１】
いくつかの実施形態において、式３−６の化合物は、スキーム３に従って調製される。
１−７のケトンは、ケタールとして保護されて、化合物３−１を与え、ここでＲ４および
Ｒ５の各々は独立して、アルキル基である。さらに、Ｒ４およびＲ５は、必要に応じて連
結して、環状ケタールを形成してもよい。ケタール３−１の例示的な構造としては、以下
のもの：
【０２９２】
【化５６】
0006746733.tif 000074
【０２９３】
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９４】
ケタール３−１と適切な基質Ｒ１ＯＨ（ここでＲ１は、アリールまたはヘテロアリール
である）とは、求核芳香族置換反応（ＳＮＡｒ）を起こして、ビアリールエーテル３−２
を与え得る。スキーム１の工程Ｇに記載されたＳＮＡｒ反応と同様に、この反応温度は、
ケタール３−１および／またはＲ１ＯＨの反応性に依存し得る。３−２のケタールの脱保
護の後に、得られるケトン３−３は、アミンと縮合して、イミン３−４を形成し、ここで
Ｒ６はアルキルである。３−４のイミン官能基は、Ｅ，Ｚ異性体の混合物として存在し得
る。３−４のフッ素化は、フッ素化試薬（例えば、１−（クロロメチル）−４−フルオロ
−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレート）を用
いて達成されて、酸加水分解後にジフルオロケトン３−５を与え得る。最後に、３−５の
ケトンの、ハロゲン化物ドナーでの還元は、式３−６の化合物を与える。
【０２９５】
【化５７】
0006746733.tif 000075
【０２９６】
同様に、式４−１の化合物は、スキーム２に概説されたような不斉還元によって、不斉
の様式で調製され得る。いくつかの実施形態において、この不斉還元は、少なくとも約８
０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８
４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８
８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９
２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９
６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、またはより高いエナンチオマー過剰率
で、式４−１の化合物を与える。式２−２の化合物および式４−１の化合物のエナンチオ
マー過剰率は、キラルＨＰＬＣまたはＭｏｓｈｅｒエステル分析によって決定され得る。
Ｍｏｓｈｅｒエステルを用いるｅｅの決定については、Ｈｏｙｅら、Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐ
ｒｏｔｏｃｏｌ，２：２４５１，２００７を参照のこと。
【０２９７】
【化５８】
0006746733.tif 000076
【０２９８】
あるいは、式４−１の化合物は、スキーム５に従って調製される。５−１のケトンは、
フッ素化されて、モノフルオロケトン５−２を与え、これは次いで、シリルエノールエー
テル（例えば、ＴＢＳエノールエーテル）５−３に転換される。他のシリル保護基（例え
ば、トリイソプロピルシリルまたはジフェニル−ｔ−ブチルシリル）もまた使用され得る
。得られるエノールエーテルは、さらにフッ素化されて、ジフルオロケトン５−４を与え
、これは、不斉還元（例えば、本明細書中に記載されるような不斉転移水素化）を受けて
、キラルアルコール５−５を与える。ヒドロキシル部分の保護、その後のＳＮＡｒ反応、
次いで脱保護により、式４−１の化合物が与えられる。
【０２９９】
【化５９】
0006746733.tif 000077
【０３００】
あるいは、式３−６の化合物は、スキーム６に従って調製される。アリールフルオロ３
−１のヒドロキシド源での処理は、フェノール６−１を与える。適切なヒドロキシド源と
しては、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない
。この反応のために適切な溶媒としては、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ＤＭＦまたはＥｔＯＨが挙
げられるが、これらに限定されない。フェノール６−１は、ハロゲン化アリールまたはハ
ロゲン化ヘテロアリールと、ＳＮＡｒ反応で反応して、ビアリールエーテル３−２を与え
、これは、スキーム３に記載されるように、式３−６の化合物に転換され得る。
【０３０１】
【化６０】
0006746733.tif 000078
【０３０２】
式７−３および７−４の化合物は、スキーム７に従って調製され得る。例えば、ＮＨ２
Ｒ３とジフルオロケトン７−１との縮合（ここでＲ１は、アリールまたはヘテロアリール
であり、そしてＲ２は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、ヘテロアルキル、複素環
、またはシクロアルキルである）は、中間体７−２を与える。いくつかの実施形態におい
て、Ｒ３はキラル助剤である。例示的なキラル助剤としては、以下のもの：
【０３０３】
【化６１】
0006746733.tif 000079
【０３０４】
およびこれらのエナンチオマーが挙げられるが、これらに限定されない。中間体７−２の
水素化物還元は、７−３を与える。この段階で、このキラル助剤は、適切な条件下（例え
ば、水素化または酸処理）で切断されて、キラル第二級アミン７−４を与え得る。いくつ
かの他の実施形態において、Ｒ３が水素ではない式７−３の化合物が望ましい場合、不斉
水素化または不斉転移水素化が、中間体７−２に応用されて、式７−３の化合物を与える
。不斉水素化および不斉転移水素化に関する概説については、Ｉｗａｏ  Ｏｊｉｍａ編、
Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ
，Ｉｎｃ．，２０００，ＩＳＢＮ  ０−４７１−２９８０５−０を参照のこと。
【０３０５】
【化６２】
0006746733.tif 000080
【０３０６】
いくつかの実施形態において、式８−２の化合物は、スキーム８に従って調製される。
例えば、式３−３のケトンは、モノフッ素化されて、式８−１のモノフルオロケトンを与
える。このモノフッ素化は、種々のフッ素化試薬（例えば、Ｎ−フルオロ−ｏ−ベンゼン
ジスルホンイミド、次亜フッ素酸アセチル、Ａｃｃｕｆｌｕｏｒ（登録商標）、Ｓｅｌｅ
ｃｔｌｕｏｒ（登録商標）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）ＩＩ、またはＮ−フル
オロベンゼンスルホンイミド）を用いて、塩基の存在下または非存在下で達成され得る。
式８−１の化合物は、還元されて、式８−２の化合物を与える。いくつかの場合において
、この還元は、高度にジアステレオ選択的であり、８０％より高いか、８２％より高いか
、８４％より高いか、８６％より高いか、８８％より高いか、９０％より高いか、９２％
より高いか、９４％より高いか、９６％より高いか、または９６％よりさえ高いジアステ
レオ選択性で、式８−２の化合物を与える。いくつかの場合において、この還元は、高度
にエナンチオ選択性であり、８０％より高いか、８２％より高いか、８４％より高いか、
８６％より高いか、８８％より高いか、９０％より高いか、９２％より高いか、９４％よ
り高いか、９６％より高いか、または９６％よりさえ高い、エナンチオ選択性で、式８−
２の化合物を与える。高いエナンチオ選択性を達成するための還元条件としては、本明細
書中に記載されるような不斉転移水素化および酵素還元が挙げられるが、これらに限定さ
れない。
【０３０７】
【化６３】
0006746733.tif 000081
【０３０８】
いくつかの実施形態において、式９−６の化合物は、スキーム９に従って調製され、こ
こでＲ４は、水素、アルキルまたはフルオロである。式９−１の化合物のヒドロキシ基は
、例えば、アシルまたはメトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）で保護されて、式９−２の化
合物を与え得る。工程Ｂのベンジル型臭素化は、臭素源（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイ
ミド）を用いて、ラジカル開始剤（例えば、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニ
トリル）（ＡＩＢＮ）または過酸化ベンゾイル）の存在下で行われ得る。式９−３の化合
物の臭化物は、水を含む溶媒中で、銀塩（例えば、Ａｇ２ＣＯ３またはＡｇＣｌＯ４また
はＡｇＢＦ４）の存在下で、ヒドロキシル基で置き換えられ得る。最後に、式９−４のヒ
ドロキシ基のフッ素化、その後の脱保護は、式９−６の化合物を与える。いくつかの場合
において、直接のベンジル型酸化が、式９−２の化合物を式９−４の化合物に転換させる
ために使用され得、これによって、中間体臭素化工程を迂回し得る。
【０３０９】
【化６４】
0006746733.tif 000082
【０３１０】
いくつかの実施形態において、式１０−７の化合物は、スキーム１０に従って調製され
る。例えば、式１０−３の化合物は、式３−２の化合物から、スキーム９に概説される順
序と類似の順序に従って調製され得る。さらなる官能基操作は、式１０−７の化合物をも
たらす。
【０３１１】
【化６５】
0006746733.tif 000083
【０３１２】
あるいは、式１０−３の化合物は、脱保護されて、ジケトン１１−１を与え、これはフ
ッ素化されて、ジフルオロジケトン１１−２を与える。１１−２の不斉還元は、ジオール
１１−２を与える。いくつかの実施形態において、これらのヒドロキシ基のうちの１つは
、選択的にフッ素化されて、式１０−７の化合物を与える。
【０３１３】
【化６６】
0006746733.tif 000084
【０３１４】
あるいは、式１０−７の化合物は、スキーム１２に従って調製される。例えば、ジフル
オロケトン１２−２は還元されて、ヒドロキシケトン１２−３を与える。この還元は、本
明細書中に記載されるような、Ｒｕ触媒作用を用いる転移水素化条件下で、エナンチオ選
択的であり得る。これらのアリールフッ素のうちの１つは、アルキルチオールで選択的に
置き換えられて、式１２−４の化合物を与え得る。酸化、フッ素化、その後の求核芳香族
置換は、式１０−７の化合物を与える。
【０３１５】
【化６７】
0006746733.tif 000085
【０３１６】
いくつかの実施形態において、式１３−４の化合物は、スキーム１３に従って調製され
る。アリールスルフィド１３−１は、Ｈ２Ｎ−Ｒ３および酸化剤（例えば、ジアセトキシ
ヨードベンゼンまたはジピバロイルオキシヨードベンゼン）で、適切な溶媒（例えば、ア
セトニトリル）中で処理されて、アリールスルフィニミド１３−２を与える。いくつかの
実施形態において、フルオロアルキルＲ２置換基を有する式１３−１の化合物について、
酢酸ロジウム（ＩＩ）またはＲｈ２（ｅｓｐ）２触媒と、酸化マグネシウムとの存在が有
用である。アリールスルフィニミド１３−２の置換スルホキシミン１３−３への酸化は、
触媒量の塩化ルテニウム（ＩＩＩ）および過塩素酸ナトリウムを用いて、適切な溶媒（例
えば、水と、アセトニトリルと、四塩化炭素との混合物）中で達成され得る。次いで、置
換スルホキシミン１３−３は、スキーム３および４に記載されたのと同様に操作されて、
式１３−４のスルホキシミンをジアステレオマー混合物として与える。これらのジアステ
レオマーは、カラムクロマトグラフィーによって分離され得る。
【０３１７】
実験
以下の実施例は、純粋に例示であることが意図されるのであり、いかなる方法でも限定
であると解釈されるべきではない。使用される数字（例えば、量、温度など）に関して、
精度を確実にする努力がなされたが、いくらかの実験誤差および偏差が考慮されるべきで
ある。
【０３１８】
中間体および例示的化合物の１Ｈおよび１９Ｆ  ＮＭＲ分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅ
ｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ４００／５４マグネットシステム（３９９．８５ＭＨｚまたは３
７６．２４ＭＨｚで動作）で実施した。Ｖｎｍｒｊ  ＶＥＲＳＩＯＮ  ３．２ソフトウェ
アＰｕｌｓｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｅを、デフォルト実験セットから選択した。参照周波数を
、内部標準としてＴＭＳを使用して設定した。代表的な重水化溶媒を、個々の実施例にお
いて示されるように利用した。
【０３１９】
中間体および例示的化合物のＬＣＭＳ分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉ
ｅｓ  ６１５０  Ｑｕａｄｒａｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ検出器に接続したＡｇｉｌｅｎｔ  
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣシステムで実施した。分
析物を、２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでのＵＶ吸光度によって検出した。分析物イオンを
、ネガティブモードとポジティブモードとの両方で、質量分析により検出した（１１０〜
８００ａｍｕ走査範囲、ＡＰＩ−ＥＳ電離）。長ＨＰＬＣ法を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（
登録商標）Ｋｉｎｅｔｅｘ  ２．６μｍ  Ｃ１８  １００Å、３０×３．００ｍｍのカラ
ムで実施した。カラム温度を４０℃に設定した。ＵＶ吸収を、２２０ｎｍおよび２５４ｎ
ｍで検出した。サンプルを、約１：１（ｖ／ｖ）のアセトニトリル：水の混合物中の溶液
として調製した。流量は、約０．８０ｍＬ／分であった。溶出溶媒は、各々が０．１％の
ギ酸を含む、アセトニトリルおよび水であった。代表的な実施において、５％のアセトニ
トリルおよび９５％の水で開始し、そして９５％のアセトニトリルおよび５％の水で終わ
る、１２分間にわたる直線勾配を行った。各実施の終了時に、そのカラムを９５％のアセ
トニトリルおよび５％の水で２分間洗浄した。
【０３２０】
エナンチオマー過剰率を、Ｍｏｓｈｅｒエステル分析またはキラルＨＰＬＣにより決定
した。キラルＨＰＬＣ分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００  
Ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣシステムで実施した。分析物を、２２０ｎｍおよび２５４ｎｍで
のＵＶ吸光度により検出した。この分析法の詳細な説明を、以下に与える：
カラム：Ｌｕｘ（登録商標）５ｕセルロース−４  ５．０μｍ  １０００Å、１５０×
４．６０ｍｍ
流量：１．５ｍＬ／分
移動相Ａ：水中０．１％のギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％のギ酸
強い針洗浄：９０％のアセトニトリル、１０％の水
弱い針洗浄：１０％の水、９０％のアセトニトリル
注入体積：２μＬ
カラム温度：４０℃
オートサンプラー温度：室温
実行時間：５．０分
勾配：６０％の移動相Ａおよび４０％の移動相Ｂ。
【０３２１】
慣用的なクロマトグラフィー精製を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ  ２．
０．６ソフトウェアで動かされるＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ自動システム
（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＬＬＣ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ，ＮＣ）を使用して実施した。流量は、
使用中の特定のカラムについて特定されたデフォルト値であった。逆相クロマトグラフィ
ーを、水およびアセトニトリルの溶出勾配を使用して、種々のサイズのＫＰ−Ｃ１８−Ｈ
Ｓ  Ｆｌａｓｈ＋カラム（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＬＬＣ）で実施した。代表的な装填は、重量
比で１：５０および１：１０００の粗製サンプル：ＲＰ  ＳｉＯ２であった。順相クロマ
トグラフィーを、種々の溶媒（例えば、ヘキサン、酢酸エチル、塩化メチレン、メタノー
ル、アセトン、クロロホルム、ＭＴＢＥなど）の溶出勾配を使用して実施した。カラムは
、ＰＫ−ＳＩＬまたはＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ（２５μｍの球状粒子）を含む種々のサイズ
のＳＮＡＰカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＬＬＣ）であった。代表的な装填は、重量比
で１：１０から１：１５０の粗製サンプル：ＳｉＯ２であった。
【０３２２】
化合物名を、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  ｕｌｔｒａ  １３．０．０．３０１５またはＯ
ｐｅｎＥｙｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｏｆｔｗａｒｅのｍｏｌ２ｎａｍアプリケーシ
ョンを用いて生成した。
【実施例】
【０３２３】
実施例１
【０３２４】
【化６８】
0006746733.tif 000086
【０３２５】
（Ｒ）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（ジフルオロメチル）
スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物１）
工程Ａ：Ｏ−（７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモチオエートの調製：４−フルオロ−７−ヒドロキシ−インダン−１−オン（１７
．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３４０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモチオイル
クロリド（３７．９ｇ、３０７ｍｍｏｌ）、および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２
］オクタン（３４．４ｇ、３０７ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。こ
の反応物を冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブライ
ンで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。得られた固体を１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ
（２４０ｍＬ）から再結晶して、Ｏ−（７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−イル
）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモチオエートを白色固体として得た（１２．０ｇ）。その母
液を濃縮し、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０
〜１％のＥｔＯＡｃ）により精製して、固体を得、これを４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ
で摩砕して、さらなるＯ−（７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−イル）−Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモチオエートを得た（６．９ｇ、合わせた収量１８．９ｇ、７３％）。
ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２６】
工程Ｂ：Ｓ−（７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモチオエートの調製：Ｏ−（７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−イル）−
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモチオエート（１８．９ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）およびジフェニ
ルエーテル（２００ｍＬ）の混合物を、窒素下２２０℃で３０分間加熱した。冷却後、こ
の反応混合物をヘキサンで希釈した。この混合物を、ヘキサンで溶出するショートシリカ
ゲルパッドに通して、ジフェニルエーテルを除去した。ＥｔＯＡｃでさらに溶出して、粗
製生成物を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０％のＥ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｓ−（７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４
−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモチオエート（１８．０ｇ、９５％）を固体として得
た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２７】
工程Ｃ：４−フルオロ−７−スルファニル−インダン−１−オンの調製：Ｓ−（７−フ
ルオロ−３−オキソ−インダン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモチオエート（２
５．０ｇ、９８．７ｍｍｏｌ）、９５％のエタノール（４９０ｍＬ）および３ＮのＮａＯ
Ｈ（１７３ｍＬ、６９１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、窒素下で３０分間加熱還流した。冷
却後、この反応混合物を、氷浴を使用して０℃まで冷却した。３ＮのＨＣｌを滴下により
添加して、そのｐＨを４〜５に調整した。大部分のエタノールを減圧下でエバポレートし
た。沈殿した固体を濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、４−フルオロ−７
−スルファニル−インダン−１−オン（１７．０ｇ、９５％）を得、これをさらに精製せ
ずに次の工程で使用した。
【０３２８】
工程Ｄ：７−（ジフルオロメチルスルファニル）−４−フルオロ−インダン−１−オン
の調製：４−フルオロ−７−スルファニル−インダン−１−オン（工程Ｃから得た粗製物
、１７．０ｇ、９３．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４９０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｋ
ＯＨ（１０４．７ｇ、１８６６ｍｏｌ）の水（４９０ｍＬ）中の溶液を添加した。この反
応混合物を窒素でパージし、次いで−７８℃まで冷却した。ジエチルリン酸ブロモジフル
オロメチル（３３．２ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）を一度に全て添加した。得られた混合物を
周囲温度まで温め、そして２時間激しく撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との
間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。その残渣を、ヘキサ
ン中１０％のＥｔＯＡｃで溶出するショートシリカゲルパッドに通して、７−（ジフルオ
ロメチルスルファニル）−４−フルオロ−インダン−１−オン（１８．３ｇ、８４％）を
得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２３
３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２９】
工程Ｅ：７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インデン−１−オンの調製：過ヨウ素酸ナトリウム（４１．９ｇ、１９６ｍｍｏ
ｌ）を、アセトニトリル（３９２ｍＬ）／四塩化炭素（３９２ｍＬ）／水（３９２ｍＬ）
中の７−（ジフルオロメチルスルファニル）−４−フルオロ−インダン−１−オン（１８
．２ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（０．４１ｇ、２．０ｍｍ
ｏｌ）に、一度に全て添加した。この反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。固体を、
セライトでの濾過により除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。その有機層を分離した
。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を、３０％のＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンで溶出するショートシリカゲルパッドに通して、７−（ジフルオロメチルス
ルホニル）−４−フルオロ−インダン−１−オン（１８．８ｇ、９１％）を白色固体とし
て得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３０】
工程Ｆ：（１Ｒ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フルオロ−インダン−
１−オールの調製：ナス型フラスコに、７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フル
オロ−インダン−１−オン（９９２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．１７８ｍＬ、
４．６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５７６ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）、および
ジクロロメタン（２５ｍＬ）を入れた。この反応混合物に窒素を逆充填した。ＲｕＣｌ（
ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（４８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を一度に
添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し
た。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜２０％の
ＥｔＯＡｃ）により精製して、（１Ｒ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フ
ルオロ−インダン−１−オール（９９０ｍｇ、９９％）を固体として得た。そのｅｅは、
対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１９Ｆ  ＮＭＲ分析により、９８％であると決定された
。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）；ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ３１１（Ｍ
−Ｈ＋４６）。
【０３３１】
工程Ｇ：（Ｒ）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（ジフルオロ
メチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物１）の
調製：３−クロロ−５−フルオロ−フェノール（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および（
１Ｒ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フルオロ−インダン−１−オール（
４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中の溶液を、周囲温度でＮａＨＣＯ３
（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、窒素下９０℃で４時間
撹拌した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層をＥｔ
ＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮
した。その残渣をＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｓｏｌ
ｅｒａ  Ｏｎｅ  ｕｎｉｔ，Ｃ１８  Ｆｌａｓｈ  １２＋Ｍカラム、１０〜６０％のＣＨ
３ＣＮ／水）により精製して、化合物１（２５ｍｇ、４２％）を得た。そのｅｅは、対応
するＭｏｓｈｅｒエステルの１９Ｆ  ＮＭＲ分析により、９８％であると決定された。Ｌ
ＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）；ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ４３７，４３９
（Ｍ−Ｈ＋４６）。
【０３３２】
【化６８Ａ】
0006746733.tif 000087
【０３３３】
４−フルオロ−７−スルファニル−インダン−１−オンの代替の合成：
工程Ａ：トリフルオロメタンスルホン酸（７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−
イル）（２３７．０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（５０．６ｍｇ、
０．０９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液を、窒素で３分間スパージ
した。次いで、この反応混合物を、Ｓ−チオ酢酸カリウム（１３６．１ｍｇ、１．１９ｍ
ｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６．４ｍｇ、
０．０４ｍｍｏｌ）で、連続窒素流下で順番に処理した。この容器を密封し、そして１０
０℃で４時間加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２をすすぎ液として使用して、この反応混合物を濾過
して、不溶性物質を除去した。その濾液を濃縮し、そして精製を、１０％〜３０％のＥｔ
ＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、Ｓ−エタン
チオ酸（７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−イル）（９９ｍｇ、０．４４ｍｍｏ
ｌ、収率４６％）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３４】
工程Ｂ：４．４ｍＬの脱気ＴＨＦに溶解させたＳ−エタンチオ酸（７−フルオロ−３−
オキソ−インダン−４−イル）（９９．０ｍｇ、０．４４００ｍｍｏｌ）（窒素で５分間
スパージした）を含む丸底フラスコに、水酸化アンモニウム（６２０μＬ、４．４５ｍｍ
ｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を窒素雰囲気下で４０分間撹拌した。ＴＬＣは、
出発物質の消費を示し、そしてＬＣＭＳは、所望の生成物を同定する。この反応混合物を
濃縮して過剰なＴＨＦを除去し、次いで１ｍＬの１ＭのＮａＯＨおよび１５ｍＬの水に注
ぎ、そして２×２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。残りの水相を１０ｍＬの１ＭのＨＣ
ｌで酸性にし、そして３×２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をＭ
ｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。この生成物をさらに精製せずに使
用して、４−フルオロ−７−スルファニル−インダン−１−オン（４４ｍｇ、０．２４ｍ
ｍｏｌ、収率５５％）を得た。
【０３３５】
実施例２
【０３３６】
【化６９】
0006746733.tif 000088
【０３３７】
（Ｒ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−（３，５−ジフルオロフェノ
キシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２）：実施例１に記載
されたのと同様に、工程Ｇにおいて３，５−ジフルオロ−フェノールを３−クロロ−５−
フルオロ−フェノールの代わりに使用して調製した。
【０３３８】
【化６９Ａ】
0006746733.tif 000089
【０３３９】
実施例３
【０３４０】
【化７０】
0006746733.tif 000090
【０３４１】
（Ｒ）−４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（（ジフルオロメチ
ル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物３）：実施
例１に記載されたのと同様に、工程Ｇにおいて５−クロロピリジン−３−オールを３−ク
ロロ−５−フルオロ−フェノールの代わりに使用して調製した。
【０３４２】
【化７０Ａ】
0006746733.tif 000091
【０３４３】
実施例４
【０３４４】
【化７１】
0006746733.tif 000092
【０３４５】
（Ｒ）−５−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１−ヒドロキシ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシニコチノニトリル（化合物４）：実施例
１に記載されたのと同様に、工程Ｇにおいて５−ヒドロキシニコチノニトリルを３−クロ
ロ−５−フルオロ−フェノールの代わりに使用して調製した。
【０３４６】
【化７１Ａ】
0006746733.tif 000093
【０３４７】
実施例５
【０３４８】
【化７２】
0006746733.tif 000094
【０３４９】
（Ｒ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−（（５−フルオロピリジン−
３−イル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物５）：実
施例１に記載されたのと同様に、工程Ｇにおいて５−フルオロピリジン−３−オールを３
−クロロ−５−フルオロ−フェノールの代わりに使用して調製した。
【０３５０】
【化７２Ａ】
0006746733.tif 000095
【０３５１】
実施例６
【０３５２】
【化７３】
0006746733.tif 000096
【０３５３】
（Ｒ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−（３−フルオロ５−メトキシ
フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物６）：実施例１
に記載されたのと同様に、工程Ｇにおいて３−フルオロ−５−メトキシフェノールを３−
クロロ−５−フルオロ−フェノールの代わりに使用して調製した。
【０３５４】
【化７３Ａ】
0006746733.tif 000097
【０３５５】
実施例７
【０３５６】
【化７４】
0006746733.tif 000098
【０３５７】
工程Ａ：７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−フルオロ−３−メチル−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの調製：７−（ジフルオロメチルスルホニル
）−４−フルオロ−３−メチル−インダン−１−オン（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、実施
例１に記載されるのと同様に、工程Ａにおいて４−フルオロ−７−ヒドロキシ−３−メチ
ル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを４−フルオロ−７−ヒドロキシ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの代わりに使用して調製した）のメタノール
（５ｍＬ）中の溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を
少しずつ添加した。ＴＬＣ分析により出発物質が消失するまで、この反応物を室温で撹拌
した。この反応混合物をブラインで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出
物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物を、さらに精製せ
ずに次の工程で使用した。
【０３５８】
工程Ｂ：７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フルオロ−３−メチル−インダン
−１−オン（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、工程Ａからの粗製物）、３−クロロ−５−フル
オロ−フェノール（５７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、および重炭酸セシウム（７６ｍｇ、
０．３９ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピリドン（２ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下９０℃
で１時間加熱した。ＬＣＭＳは、この反応混合物に、生成物と出発物質との両方の存在を
示した。このフラスコを再度密封し、そして１００℃で２時間加熱した。この反応混合物
を室温まで冷却し、ブラインで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出
物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０％）
を用いる分取ＴＬＣ、その後、水／アセトニトリル（１０％から９０％）を用いる逆相カ
ラムクロマトグラフィーでの精製により、ラセミ体の化合物７ａ（２．４ｍｇ、工程Ａか
ら３％）およびラセミ体の化合物７ｂ（０．７ｍｇ、工程Ａから１％）を得た。ＬＣＭＳ
ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５９】
【化７４Ａ】
0006746733.tif 000099
【０３６０】
実施例８
【０３６１】
【化７５】
0006746733.tif 000100
【０３６２】
工程Ａ：７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ
スピロ［インデン−１，２’−［２，３］ジオキソラン］（化合物８）の調製：７−（ジ
フルオロメチルスルホニル）−４−フルオロ−インダン−１−オン（１１４ｍｇ、０．４
３ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホ
ン酸一水和物（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物を、Ｄ
ｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用してＨ２Ｏを共沸除去しながら還流した。この反応を
ＬＣＭＳにより監視し、そしてエチレングリコールを２回（４ｍＬずつ）添加した。約６
時間還流した後に、ＬＣＭＳは、約５０％の転換を示した。この混合物を室温まで冷却し
、飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、Ｃ１８逆相フラッシュクロマト
グラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ  ｕｎｉｔ，１０〜５０％のＣＨ
３ＣＮ／水）により精製して、出発物質と生成物との不完全な分離物を得た。出発物質と
生成物とを含む画分を合わせて、次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  
３０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６３】
工程Ｂ：４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（ジフルオロメチル）
スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン
］の調製。実施例７の工程Ｂと同様に、７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−
フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］を
７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インデン−１−オールの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）
ｍ／ｚ  ４３５／４３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６４】
工程Ｃ：４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−（ジフルオロメチルス
ルホニル）インダン−１−オンの調製：４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−
７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２
’−［１，３］ジオキソラン］（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のアセトン（１ｍＬ）中
の溶液に、室温でｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ、３小触媒）および水
（０．２ｍＬ）を添加した。この反応物を密封チューブ内８５℃で１時間加熱した。ＬＣ
ＭＳは、生成物：出発物質の約１：１の混合物を含む、クリーンな反応を示した。アセト
ン（３ｍＬ）中のさらなる４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（ジフ
ルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３
］ジオキソラン］（４５ｍｇ）を添加し、その後、ＰＰＴＳ（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏ
ｌ）および水（０．３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を９０℃で４時間加熱し、濃縮
し、そしてＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ
Ｏｎｅ  ｕｎｉｔ，１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ／水）により精製して、４−（３−クロ
ロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）インダン−１−
オン（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／
ｚ  ３９１／３９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６５】
工程Ｄ：（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−ブチル−４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７
−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イミ
ンの調製：４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−（ジフルオロメチルス
ルホニル）インダン−１−オン（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシ
ーブ（３００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５滴）およびブタン−１−
アミン（８４０ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のベンゼン（１．２ｍＬ）中の混合物を、密封
容器内窒素下で８０℃で２時間加熱した。１ＮＨＭＲ分析によれば、この反応は完了しな
かった。この反応混合物を丸底フラスコに移した。さらなるベンゼン（２０ｍＬ）および
ブタン−１−アミン（０．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒ
ｋトラップを使用して水を共沸除去しながら還流した。１時間後、さらなるベンゼン（１
０ｍＬ）およびブタン−１−アミン（０．５ｍＬ）を添加した。この手順をさらに１回繰
り返した。さらに２時間還流した後に、この反応混合物を濃縮し、次いでｔ−ブチルエチ
ルエーテルに溶解させた。その有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗製イミンである（Ｅ，Ｚ）−Ｎ
−ブチル−４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（ジフルオロメチル）
スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イミンを、さらに精製せずに次
の工程で使用した。
【０３６６】
工程Ｅ：４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−（ジフルオロメチルス
ルホニル）−２，２−ジフルオロ−インダン−１−オンの調製：（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−ブチル
−４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル
）インダン−１−イミン（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、工程Ｄから得られた粗製物）、
硫酸ナトリウム（２００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録
商標）（９５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中の混合物を
、Ｎ２下８５℃で４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した後に、ＨＣｌ（３
７％、１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１５分間撹拌し、そして濃縮した。
その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程
で使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４４４／４４６（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０３６７】
工程Ｆ：４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−（ジフルオロメチルス
ルホニル）−２，２−ジフルオロ−インダン−１−オール（化合物８）の調製：４−（３
−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）−２，２
−ジフルオロ−インダン−１−オン（工程Ｅから得られた粗製物）のメタノール（４ｍＬ
）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。
この反応物を室温で２０分間撹拌した。この反応混合物をブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃで
抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン（１５％）を用いる分取ＴＬＣにより２回精製して、化合物８を得た（１４ｍｇ、
工程Ｅから３０％）。
【０３６８】
【化７５Ａ】
0006746733.tif 000101
【０３６９】
実施例９
【０３７０】
【化７６】
0006746733.tif 000102
【０３７１】
７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，
２−ジフルオロ−インダン−１−オール（化合物９）：実施例８の化合物８についての手
順と同様に調製した。
【０３７２】
【化７６Ａ】
0006746733.tif 000103
【０３７３】
実施例１０
【０３７４】
【化７７】
0006746733.tif 000104
【０３７５】
７−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−（ジフルオロメチルスルホニル
）インダン−１−オール（化合物１０）
工程Ａ：４−ブロモ−７−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）インダン−１−
オンの調製：４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−オン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍ
ｏｌ）、３−クロロ−５−フルオロ−フェノール（４８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および
重炭酸セシウム（５０．８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（１
．５ｍＬ）中の混合物を、１００℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは、約４０％の転換を示
した。この反応混合物を１１０℃でさらに２時間加熱し、そしてＣ１８逆相フラッシュク
ロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ  ｕｎｉｔ，１０〜８０％
のＣＨ３ＣＮ／水）により直接精製して、４−ブロモ−７−（３−クロロ−５−フルオロ
−フェノキシ）インダン−１−オンを得た（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率３５％）
。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３５５、３５７、３５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７６】
工程Ｂ：Ｓ−エタンチオ酸［７−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−１−オ
キソ−インダン−４−イル］の調製：４−ブロモ−７−（３−クロロ−５−フルオロ−フ
ェノキシ）インダン−１−オン（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（
２．８ｍｇ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（３．５８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＳ−チオ酢
酸カリウム（１７．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下マイクロ波中１５０
℃で３０分間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ／ヘキサン
（０％から３０％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｓ−エタン
チオ酸［７−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−１−オキソ−インダン−４−
イル］（８．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）
ｍ／ｚ  ３５１、３５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７７】
工程Ｃ：７−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−スルファニル−インダ
ン−１−オンの調製：Ｓ−エタンチオ酸［７−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ
）−１−オキソ−インダン−４−イル］（８．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン（６ｍＬ）中の溶液に、窒素下室温で水酸化アンモニウム（０．２ｍＬ）を添加
した。この反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで濃縮した。その残渣をＥｔＯＡ
ｃに溶解させ、そして１ＮのＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃
縮した。その粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−
）ｍ／ｚ  ３０７、３０９（Ｍ−Ｈ）。
【０３７８】
工程Ｄ：７−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−（ジフルオロメチルス
ルファニル）インダン−１−オンの調製：ＫＯＨ（１３．２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）
および７−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−スルファニル−インダン−
１−オン（７．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の、水（０．４ｍＬ）とアセトニトリル（１
．５ｍＬ）との混合物中の混合物に、−５℃でジエチルホスホン酸ブロモジフルオロメチ
ル（０．０１ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌
し、ブラインで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から４０％）を用
いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−（３−クロロ−５−フルオロ−
フェノキシ）−４−（ジフルオロメチルスルファニル）インダン−１−オンを得た（３．
５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率４１％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３５９、３
６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７９】
工程Ｅ：７−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−（ジフルオロメチルス
ルファニル）インダン−１−オンの調製：７−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ
）−４−（ジフルオロメチルスルファニル）インダン−１−オン（３．５ｍｇ、０．０１
ｍｍｏｌ）、三塩化ルテニウム（０．１ｍｇ）、および過ヨウ素酸ナトリウム（６．３ｍ
ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（１ｍＬ）、四塩化炭素（１ｍＬ）、および
水（２ｍＬ）の混合物中の混合物を、室温で３時間撹拌した。この反応混合物をブライン
で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして
濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から６０％）を用いるフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ
）−４−（ジフルオロメチルスルファニル）インダン−１−オンを得た（３．５ｍｇ、０
．０１ｍｍｏｌ、定量的）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３９１、３９３（Ｍ＋Ｈ）
。
【０３８０】
工程Ｆ：７−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−（ジフルオロメチルス
ルファニル）インダン−１−オール（化合物１０）の調製：７−（３−クロロ−５−フル
オロ−フェノキシ）−４−（ジフルオロメチルスルファニル）インダン−１−オン（４ｍ
ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中の溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリ
ウム（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を室温で３０
分間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３５％）を用いる分取ＴＬＣにより直接精製
して、化合物１０を得た（２．８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、収率７０％）。
【０３８１】
【化７７Ａ】
0006746733.tif 000105
【０３８２】
実施例１１
【０３８３】
【化７８】
0006746733.tif 000106
【０３８４】
３−［７−（ジフルオロメチルスルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−
インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物１１）：化合物８
についての手順と同様に調製した。
【０３８５】
【化７８Ａ】
0006746733.tif 000107
【０３８６】
実施例１２
【０３８７】
【化７９】
0006746733.tif 000108
【０３８８】
１−アリル−７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−（３，５−ジフルオロフェノ
キシ）−２，２−ジフルオロ−インダン−１−オール（化合物１２）：７−（ジフルオロ
メチルスルホニル）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−イ
ンダン−１−オン（実施例８の手順と同様に調製、２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、３−
ヨードプロパ−１−エン（０．０５ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、およびインジウム（６７
ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の混合物を室温
で一晩撹拌した。この反応混合物を１：１の水／ブラインで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで
抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＥ
ｔＯＡｃ／ヘキサン（３０％）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製
して、化合物１２を得た（９．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率３７％）。
【０３８９】
【化７９Ａ】
0006746733.tif 000109
【０３９０】
実施例１３
【０３９１】
【化８０】
0006746733.tif 000110
【０３９２】
３−［７−（ジフルオロメチルスルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−
１−メチル−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物１３
）：３−［７−（ジフルオロメチルスルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−オキソ−イ
ンダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（４．８ｍｇ、０．０１ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の溶液に、室温でジメチル亜鉛（０．０１ｍＬ
、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を８０℃で１時間加熱した。この反応混合
物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０％）を用いる分取ＴＬＣにより直接精製して、化合物
１３を得た（２．１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、収率４２％）。
【０３９３】
【化８０Ａ】
0006746733.tif 000111
【０３９４】
実施例１４
【０３９５】
【化８１】
0006746733.tif 000112
【０３９６】
２−［７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−インダン−４−イル
］スルホニルアセトニトリル（化合物１４）
工程Ａ：２−（７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−イル）スルファニルアセト
ニトリルの調製：４−フルオロ−７−スルホニル−インダン−１−オン（１ｇのＳ−（７
−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモチオエート
から、実施例１の工程Ｃに従って調製した）、炭酸ナトリウム（１ｇ、９．４３ｍｍｏｌ
）およびブロモアセトニトリル（７１９．７ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩
加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０
％から３０％）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、９８０ｍ
ｇの２−（７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−イル）スルファニルアセトニトリ
ルを褐色固体として得た（定量的収率）。
【０３９７】
工程Ｂ〜Ｆ：２−［７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−インダ
ン−４−イル］スルホニルアセトニトリル（化合物１４）を、実施例１の手順と同様に調
製した。
【０３９８】
【化８１Ａ】
0006746733.tif 000113
【０３９９】
実施例１５
【０４００】
【化８２】
0006746733.tif 000114
【０４０１】
３−［（１Ｓ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−ヒ
ドロキシ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物１５）
工程Ａ：３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ
［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−イル）オキシ）−５−フルオロ
ベンゾニトリルの調製：３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（１．３３ｇ、
９．７ｍｍｏｌ）、７’−（ジフルオロメチルスルホニル）−４’−フルオロ−スピロ［
１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］（１．０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、および
重炭酸セシウム（１．２６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の、１−メチル−２−ピロリドン（１．
８ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下１１０℃（マイクロ波）で１時間５分加熱した。この反応
を１０回繰り返した。これらの反応混合物を合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１Ｎの
ＮａＯＨで１回洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。これらのＥｔＯＡｃ抽
出物を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして約１
００ｍＬまで濃縮して、懸濁物を得た。この懸濁物を濾過して、３−（（７−（（ジフル
オロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］
ジオキソラン］−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルをオフホワイトの固
体として得た（６．２５ｇ）。その濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し（３回
）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン（０％から４０％）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーに
より精製して、さらなる３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジ
フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−
４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（３．３ｇ、合わせた収率６９％）を
白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０２】
工程Ｂ：３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルの調製：３
−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−
１，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリ
ル（１０．９ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（６６７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）
の、アセトン（１００ｍＬ）／水（１５ｍＬ）中の混合物を、８２℃で５時間、次いで７
５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで
希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し
た。その残渣を濾過し、そして水で洗浄した。得られた固体を減圧下５０℃で短時間乾燥
させ、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサンで摩砕して、３−（（７−（（ジフルオロメチル）ス
ルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５
−フルオロベンゾニトリル（８ｇ）を得た。その母液の、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％か
ら８０％）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、さらなる３−
（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルを得た（１．３ｇ、合わせ
て９．３ｇ、定量的収率）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０３】
工程Ｃ：（Ｅ，Ｚ）−３−（（１−（ブチルイミノ）−７−（（ジフルオロメチル）ス
ルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベ
ンゾニトリルの調製：３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル
（１．４２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、ブチルアミン（６．０ｍＬ）および５滴のトリフル
オロ酢酸（約０．１ｍＬ）の、ベンゼン（４０ｍＬ）中の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒ
ｋトラップを使用して水を除去しながら一晩還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮し
、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をさらに精製せずに
次の工程で使用した。
【０４０４】
工程Ｄ：３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−１
−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベン
ゾニトリルの調製：（Ｅ，Ｚ）−３−（（１−（ブチルイミノ）−７−（（ジフルオロメ
チル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フ
ルオロベンゾニトリル（１．２９ｇ、３ｍｍｏｌ、工程Ｃからの粗製物）、Ｓｅｌｅｃｔ
ｆｌｕｏｒ（登録商標）（２．６２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（４ｇ、
２８．２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下８２℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後に
、濃ＨＣｌ（３７％、３ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで
減圧下で濃縮した。その残渣をメチルｔ−ブチルエーテルで希釈し、半飽和水性ＮａＨＣ
Ｏ３、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてＥｔＯＡｃ／
ヘキサンで摩砕して、３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフ
ルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フ
ルオロベンゾニトリルをオフホワイトの固体として得た（０．５ｇ）。その母液を、Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン（５％から４０％）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、さらなる３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフ
ルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フ
ルオロベンゾニトリルを得た（０．１３ｇ、合わせた収率５１％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（
＋）ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）および４３５（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０４０５】
工程Ｅ：（Ｓ）−３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフル
オロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−
フルオロベンゾニトリル（化合物１５）の調製：ＲｕＣｌ（Ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−
Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（０．６ｍｇ）のジクロロメタン（０．２ｍＬ）中の氷冷溶液を、窒素
下でシリンジによって、３−［７−（ジフルオロメチルスルホニル）−２，２−ジフルオ
ロ−１−オキソ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（２８ｍ
ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８．７μＬ，０．１３ｍｍｏｌ）および
ギ酸（７．６μＬ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の氷冷溶液に添
加し、次いで４℃の冷蔵庫に一晩入れた。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４
０％）を用いる分取ＴＬＣで直接精製して、化合物１５を得た（２３．４ｍｇ、０．０６
ｍｍｏｌ、収率８３％）。そのｅｅは、対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１９Ｆ  ＮＭＲ
分析により、９５％より高いと決定された。
【０４０６】
【化８２Ａ】
0006746733.tif 000115
【０４０７】
実施例１６
【０４０８】
【化８３】
0006746733.tif 000116
【０４０９】
（Ｓ）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（ジフルオロメチル）
スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物１６）：実施例
１に記載されるのと同様に、工程ＦにおいてＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ
−ＤＰＥＮ］をＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］の代わりに使用
して調製した。そのｅ．ｅ．は、対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１９Ｆ  ＮＭＲ分析に
より、９６％であると決定された。
【０４１０】
【化８３Ａ】
0006746733.tif 000117
【０４１１】
実施例１７
【０４１２】
【化８４】
0006746733.tif 000118
【０４１３】
４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物１７）
工程Ａ：７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フルオロ−インダン−１−オール
の調製：７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フルオロ−インダン−１−オン（１
１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナト
リウム（２４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１時間
撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を滴下により添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出
した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮して
、７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フルオロ−インダン−１−オール（１００
ｍｇ、９０％）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（
＋）ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）；ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ３１１（Ｍ−Ｈ＋４６）。
【０４１４】
工程Ｂ：４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（ジフルオロメチル）
スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物１７）の調製：
実施例１の工程Ｇに記載されるのと同様に、７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−
フルオロ−インダン−１−オールを（１Ｒ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４
−フルオロ−インダン−１−オールの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋
）ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）；ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ４３７、４３９（Ｍ−Ｈ＋４６）。
【０４１５】
実施例１８
【０４１６】
【化８５】
0006746733.tif 000119
【０４１７】
４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（化合物１８）：４−（３−クロロ
−５−フルオロ−フェノキシ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）インダン−１−オ
ール化合物１７（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の撹拌溶
液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し
た。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との
間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで
洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィー（ヘキサン中５〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物１８（２０ｍｇ、
８７％）を白色固体として得た。
【０４１８】
【化８５Ａ】
0006746733.tif 000120
【０４１９】
実施例１９
【０４２０】
【化８６】
0006746733.tif 000121
【０４２１】
７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（化合物１９）
工程Ａ：７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−（３，５−ジフルオロフェノ
キシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製：実施例１８に記載される
ように、（Ｒ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−（３，５−ジフルオロ
フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２）を４−（３
−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）インダン
−１−オール（化合物１７）の代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／
ｚ  ３７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２２】
工程Ｂ：７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−（３，５−ジフルオロフェノ
キシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（化合物１９）の調製：７−（
（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡ
ｃ（５１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（０．７７ｍＬ）中の混合物を周囲温
度で１時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この
混合物を１時間加熱還流した。冷却後、この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によ
りクエンチした。その水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗
浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ
ィー（ジクロロメタン中２〜１２％のＭｅＯＨ）により精製して、化合物１９を得、これ
を、ジオキサン中４ＮのＨＣｌでの処理によりＨＣｌ塩に転換した（４ｍｇ、収率１６％
）。
【０４２３】
【化８６Ａ】
0006746733.tif 000122
【０４２４】
実施例２０
【０４２５】
【化８７】
0006746733.tif 000123
【０４２６】
４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物２０）：（（１Ｒ）−７−（ジフルオロメチ
ルスルホニル）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）インダン−１−オール（化合物
２）（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ジエチルシラン（０．１３ｍＬ、０．８０ｍｍｏ
ｌ）、およびＥｔＯＨ（０．７ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（炭素上２０％装
填、５ｍｇ）を添加した。この反応混合物を一晩加熱還流した。冷却後、この反応混合物
をセライトで濾過した。その濾液を濃縮した。その残渣をＣ１８逆相フラッシュクロマト
グラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ  ｕｎｉｔ，Ｃ１８  Ｆｌａｓｈ
１２＋Ｍカラム、３０〜９５％のＣＨ３ＣＮ／水）により精製して、化合物２０（１０
ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。
【０４２７】
【化８７Ａ】
0006746733.tif 000124
【０４２８】
実施例２１
【０４２９】
【化８８】
0006746733.tif 000125
【０４３０】
４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−
１Ｈ−インデン（化合物２１）：７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−（３，５−
ジフルオロフェノキシ）インダン−１−オール（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ｐ−ト
ルエンスルホン酸一水和物（９．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトルエン（１．６ｍ
Ｌ）の混合物を１００℃で５時間加熱した。冷却後、この反応混合物を濃縮した。その残
渣を、Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏ
ｎｅ  ｕｎｉｔ，Ｃ１８  Ｆｌａｓｈ  １２＋Ｍカラム、２０〜６０％のＣＨ３ＣＮ／水
）により精製して、化合物２１（５０ｍｇ、収率８８％）を固体として得た。
【０４３１】
【化８８Ａ】
0006746733.tif 000126
【０４３２】
実施例２２
【０４３３】
【化８９】
0006746733.tif 000127
【０４３４】
４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（化合物２２）
工程Ａ：２−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−５−（３，５−ジフルオロフェノ
キシ）−１ａ，６ａ−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］オキシレンの調製：４−
（（ジフルオロメチル）スルホニル）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−
インデン（化合物２１）（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．４ｍＬ
）中の撹拌溶液に、３−クロロ過安息香酸（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。
この反応混合物を周囲温度で４０時間撹拌した。次いで、この反応混合物をジクロロメタ
ンで希釈し、２０％の炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして
減圧下で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン中１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−
５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１ａ，６ａ−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［１，
２−ｂ］オキシレンを得た（２４ｍｇ、７７％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ３５
７（Ｍ−Ｈ−１６）。
【０４３５】
工程Ｂ：４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−７−（３，５−ジフルオロフェノ
キシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（化合物２２）の調製：２−（
（ジフルオロメチル）スルホニル）−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１ａ，６
ａ−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］オキシレン（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ
）の１，２−ジクロロエタン（０．６ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジヨード亜鉛（３１ｍｇ、
０．１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ
）を添加した。この反応混合物を１６時間加熱還流した。冷却後、この反応を、１ＮのＨ
Ｃｌの添加によりクエンチした。この混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機
層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシ
ュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物
２２を得た（７ｍｇ、２９％）。
【０４３６】
【化８９Ａ】
0006746733.tif 000128
【０４３７】
実施例２３
【０４３８】
【化９０】
0006746733.tif 000129
【０４３９】
ｃｉｓ−（±）７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−（３，５−ジフルオロ
フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，２−ジオール（化合物２３）：
実施例２２の工程Ｂから、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃでのシリカゲルカラムのさらな
る溶出により、２つのジアステレオマーの混合物として、２つのジオールを単離した。こ
の混合物を、Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒ
ａ  Ｏｎｅ  ｕｎｉｔ，Ｃ１８  Ｆｌａｓｈ  １２＋Ｍカラム、２０〜５０％のＣＨ３Ｃ
Ｎ／水）によりさらに精製して、化合物２３（４ｍｇ、１６％）を固体として得た。
【０４４０】
【化９０Ａ】
0006746733.tif 000130
【０４４１】
実施例２４
【０４４２】
【化９１】
0006746733.tif 000131
【０４４３】
（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタノール（化合物２４）
工程Ａ：７−（（ジフルオロメチル）チオ）−４−フルオロ−２，３−ヒドロ−１Ｈ−
インデン−１−カルバルデヒドの調製：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨ
Ｆ中１．０Ｍの溶液、０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、（メトキシメチル）トリフ
ェニルホスホニウムクロリド（１０３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）
中の撹拌懸濁物に、窒素下０℃で滴下により添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し
た。７−（ジフルオロメチルスルファニル）−４−フルオロ−インダン−１−オン（５０
ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この混合
物を０℃で１時間、および周囲温度で一晩撹拌した。水を添加し、そしてこの混合物をＥ
ｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機
層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その粗製物質をテトラヒドロフラン
（２ｍＬ）に溶解させた。濃ＨＣｌ（０．１１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を周囲
温度で４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し
、乾燥させ、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ
ィー（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、７−（（ジフルオロメチ
ル）チオ）−４−フルオロ−２，３−ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルバルデヒドを得
た（２４ｍｇ、４５％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ２４５（Ｍ−Ｈ）。
【０４４４】
工程Ｂ：（７−（（ジフルオロメチル）チオ）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インデン−１−イル）メタノールの調製：７−（（ジフルオロメチル）チオ）−４−
フルオロ−２，３−ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルバルデヒド（２４ｍｇ、０．１０
ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５．５ｍｇ
、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。水を
滴下により添加して、この反応をクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合
わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリ
カゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によ
り精製して、（７−（（ジフルオロメチル）チオ）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インデン−１−イル）メタノール（１７ｍｇ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｅ
ＳＩ（−）ｍ／ｚ  ２４７（Ｍ−Ｈ）。
【０４４５】
工程Ｃ：（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−フルオロ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタノールの調製：（７−（（ジフルオロメチル）チオ
ール）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタノール（１
７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．７ｍＬ）中の撹拌溶液に、３−クロ
ロ過安息香酸（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で
一晩撹拌した。この反応を、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液および飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶
液の添加によりクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水および
ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィー（１０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（７−（（
ジフルオロメチル）スルホニル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
１−イル）メタノールを得た（１４ｍｇ、７３％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２
８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４６】
工程Ｄ：（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−（３，５−ジフルオロフェ
ノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタノール（化合物２４）の
調製：実施例１の工程Ｇに記載されたのと同様に、（７−（（ジフルオロメチル）スルホ
ニル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタノールを（
１Ｒ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フルオロ−インダン−１−オールの
代わりに使用して調製した。
【０４４７】
【化９１Ａ】
0006746733.tif 000132
【０４４８】
実施例２５
【０４４９】
【化９２】
0006746733.tif 000133
【０４５０】
（Ｓ）−４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（（ジフルオロメチ
ル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オー
ル（化合物２５）
工程Ａ：３−クロロ−５−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジ
ヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−イル）オキシ）ピ
リジンの調製：７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−フルオロ−２，３−ジヒ
ドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］（３．０ｇ、９．７ｍｍｏ
ｌ）を、５−クロロピリジン−３−オール（１．８９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）および重炭
酸ナトリウム（２．４５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）と合わせ、次いでその固体を、Ｎ−メチ
ルピロリドン（２５．５ｍＬ）に懸濁させた。この混合物を９０℃で１４時間加熱し、次
いで周囲温度で３４時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、そし
て層を分離した。その水性物質を酢酸エチルで洗浄し、そして合わせた有機層を水、飽和
ＮａＣｌで５回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、クリーム色
の固体を得た（４．３６ｇ）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４１８、４２０
。
【０４５１】
工程Ｂ：４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（（ジフルオロメチ
ル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製：３−クロロ−
５−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン
−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−イル）オキシ）ピリジン（５．０７ｇ、１
２．１ｍｍｏｌ）を、６：１のアセトン／水（１００ｍＬ）に溶解させ、そしてｐ−トル
エンスルホン酸ピリジニウム（３０４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物
を８２℃で２２時間加熱し、次いで周囲温度で３８時間撹拌した。この反応混合物をさら
なるｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３０４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）で処理し、
そして９０℃で２４時間再度加熱した。この反応物を冷却し、そして減圧中で濃縮した。
残りの水性物質を飽和ＮａＨＣＯ３および酢酸エチルで処理し、次いで分離した。その水
性物質を酢酸エチルで洗浄し、そして合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌ
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、黄褐色固体を得た（４．
２５ｇ）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３７４、３７６。
【０４５２】
工程Ｃ：Ｎ−ブチル−４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（（ジ
フルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イミンの調製
：４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スル
ホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４．２５ｇ、１１．４ｍｍｏ
ｌ）をベンゼン（２５０ｍＬ）に懸濁させ、そしてブチルアミン（４５ｍＬ、４５４ｍｍ
ｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．４４ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）で処理した。この反応
フラスコを、１Ｈ  ＮＭＲによりこの反応を監視しながら、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラッ
プに通して加熱した。３．５時間後、この反応混合物を冷却し、そして減圧中で濃縮し、
次いでその残渣をＭＴＢＥおよび水に再度溶解させた。分離後、その有機層を水で３回、
および飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧
中で濃縮して、黄褐色固体を得た（４．８ｇ）。
【０４５３】
工程Ｄ：４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（（ジフルオロメチ
ル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
の調製：Ｎ−ブチル−４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（（ジフ
ルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イミン（４．８
ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（１１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＳｅｌ
ｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（９．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（１６
ｇ、１１２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１００℃で８時間加熱し、次いで周囲温
度で３時間撹拌した。この混合物を水性濃ＨＣｌ（１４ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）で処理し
、そして１０分間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、次いで得られた懸濁物を水（
２５０ｍＬ）および酢酸エチルで希釈した。分離後、その水性物質を酢酸エチルで２回洗
浄し、そして合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、暗色の半固体にした。その粗製生成物を塩化メチ
レンに再度溶解させ、そして酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマ
トグラフィーで分離した。所望の物質を集め、そして減圧中で濃縮して、クリーム色の固
体にした（１．７６ｇ）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４０９．９／４１１
．９。
【０４５４】
工程Ｅ：（Ｓ）−４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（（ジフル
オロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
１−オール（化合物２５）の調製：４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−
７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インデン−１−オン（１．７６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４６ｍＬ）に
溶解させ、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．４９ｍＬ
、１２．９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで０℃まで冷却した。この溶液を固体のＲｕＣｌ（
ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（２７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理し
た。この均質な反応混合物を冷蔵庫に移し、そして４℃で１４時間静置した。この混合物
を減圧中で濃縮し、そして酢酸エチルとヘキサンとの勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマ
トグラフィーにより分離した。クロマトグラフィー後、所望の生成物を減圧中で濃縮した
。残った油状物をＥｔ２Ｏに溶解させ、減圧中で濃縮し、そして高真空下で乾燥させて、
化合物２５を白色泡状物として得た（１．６４ｇ）。
【０４５５】
【化９２Ａ】
0006746733.tif 000134
【０４５６】
４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スル
ホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの代替の調製：
４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スル
ホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製：実施例１８に記載され
るのと同様に、（Ｒ）−４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（（ジ
フルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合
物３）を４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−（ジフルオロメチルスル
ホニル）インダン−１−オール（化合物１７）の代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  
ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３７４、３７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５７】
実施例２６
【０４５８】
【化９３】
0006746733.tif 000135
【０４５９】
（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−７−（（ジフルオロメチル）
スルホニル）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（
化合物２６）
工程Ａ：７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，４−ジフルオロ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製：７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−
フルオロ−インダン−１−オン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、メタノール（４ｍＬ
）およびＡｃｃｕｆｌｕｏｒ（登録商標）（酸化アルミニウム担持５０％、１５８ｍｇ、
０．４９０ｍｍｏｌ）の混合物を５時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧下で除去した
。その残渣をジクロロメタンに溶解させ、そして濾過した。その濾液を水およびブライン
で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグ
ラフィー（１０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、７−（（ジフルオロ
メチル）スルホニル）−２，４−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−
オンを得た（５５ｍｇ、５１％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６０】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，７−ジ
フルオロ−１Ｈ−インデン−３−イル）オキシ）ジメチルシランの調製：７−（（ジフル
オロメチル）スルホニル）−２，４−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
１−オン（３５２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０４ｍＬ、７
．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリフルオロメタンス
ルホン酸［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］（０．４３ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）
を窒素下０℃で滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして３時間
撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液およびブラ
インで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その粗製物をさらに精製せずに次の工程で使
用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６１】
工程Ｃ：７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２，４−トリフルオロ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（（ジフル
オロメチル）スルホニル）−２，７−ジフルオロ−１Ｈ−インデン−３−イル）オキシ）
ジメチルシラン（粗製、４９４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）
中の撹拌溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（５７４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ
）を添加した。得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。その溶媒を減圧中でエバポ
レートした。その残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出
した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
そして濃縮乾固させた。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキ
サン中８〜２８％のＥｔＯＡｃ）により精製して、７−（（ジフルオロメチル）スルホニ
ル）−２，２，４−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを得た
（３１５ｍｇ、８４％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６２】
工程Ｄ：（Ｓ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２，４−トリフルオ
ロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの調製：実施例１の工程Ｆについて
の手順と同様に調製した。ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ３４７（Ｍ−Ｈ＋４６）。
【０４６３】
工程Ｅ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２
，２，４−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ジメ
チルシランの調製：（Ｓ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２，４−ト
リフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（１４０ｍｇ、０．４６ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、２，６−ジメチルピリジン（０．
２１ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。この反応物を−７８℃まで冷却した。
［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］トリフルオロメタンスルホネート（０．２７ｍ
Ｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた混合物を周囲温度まで温め、そし
て３時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層をＥｔ
ＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、そして濃縮乾固させた。その残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン中２〜１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ
−ブチル（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２，４−トリフルオロ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ジメチルシランを得た（１５５ｍ
ｇ、８０％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６４】
工程Ｆ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）
−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ジメチルシランの調製：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２，４−トリフルオロ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン（１００ｍｇ、０．２４ｍ
ｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロ−フェノール（７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およ
び炭酸水素ナトリウム（６１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の、１−メチル−２−ピロリドン
（０．８ｍＬ）中の混合物を、窒素下７０℃で３時間加熱した。冷却後、この反応混合物
をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層
を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によ
り精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ
）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ジメチルシランを得た（４１ｍｇ、３１％）。Ｌ
ＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ５４１、５４３（Ｍ−Ｈ）。
【０４６５】
工程Ｇ：（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−７−（（ジフルオロ
メチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−
オール（化合物２６）の調製：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（３−クロロ−４−フ
ルオロフェノキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン（４１ｍｇ、０
．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）中の撹拌溶液に、テトラブチルア
ンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液、０．０８ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を
添加した。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＥｔ
ＯＡｃと水との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水お
よびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をＣ１８逆相フラッシュク
ロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ  ｕｎｉｔ，Ｃ１８  Ｆｌ
ａｓｈ  １２＋Ｍカラム、２０〜９５％のＣＨ３ＣＮ／水）により精製して、化合物２６
（１７ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。そのｅｅは、対応するＭｏｓｈｅｒエステ
ルの１９Ｆ  ＮＭＲ分析により、９５％より高いと決定された。
【０４６６】
【化９３Ａ】
0006746733.tif 000136
【０４６７】
実施例２７
【０４６８】
【化９４】
0006746733.tif 000137
【０４６９】
（Ｓ）−５−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−１
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ニコチノニトリ
ル（化合物２７）：実施例２６に記載されるのと同様に、工程Ｆにおいて５−ヒドロキシ
ニコチノニトリルを３−クロロ−４−フルオロフェノールの代わりに使用して調製した。
【０４７０】
【化９４Ａ】
0006746733.tif 000138
【０４７１】
実施例２８
【０４７２】
【化９５】
0006746733.tif 000139
【０４７３】
２−クロロ−６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−（（トリフルオロメ
チル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物２８）
工程Ａ：２−ブロモ−３−クロロ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリンの調
製：３−クロロ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリン（３．０ｇ、１３．２ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮＢＳ（２．７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液を窒素下０℃で滴下により添加した。この反応混合物を周
囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わ
せた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカ
ゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１〜５％のＥｔＯＡｃ）により精製して
、２−ブロモ−３−クロロ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリンを得た（１．
１０ｇ、２７％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ３０４、３０６、３０８（Ｍ−Ｈ）
。
【０４７４】
工程Ｂ：（３−ブロモ−２，４−ジクロロフェニル）（トリフルオロメチル）スルファ
ンの調製：２−ブロモ−３−クロロ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリン（０
．８０ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の酢酸（８ｍＬ）中の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（４ｍＬ）を
滴下により添加した。この反応混合物を１０分間撹拌した。ＮａＮＯ２（０．２１６ｇ、
３．１３ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。別のフラスコ内で、
ＣｕＣｌ（３８８ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（４ｍＬ）中の溶液を調製した。
次いで、事前に調製したジアゾニウム塩の反応混合物を、この銅塩の溶液に手早く滴下に
より添加した。得られた反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、この反応混合
物を氷冷水に注ぎ、そしてその水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥
させ、濾過し、次いでエバポレートした。得られた粗製生成物をシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン中１〜３％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（３−ブロモ−
２，４−ジクロロフェニル）（トリフルオロメチル）スルファンを得た（０．３８ｇ、４
７％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ３１９、３２１、３２３（Ｍ−Ｈ）。
【０４７５】
工程Ｃ：２，６−ジクロロ−３−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾニトリルの調
製：（３−ブロモ−２，４−ジクロロフェニル）（トリフルオロメチル）スルファン（６
８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中の溶液に、マイクロ波反応容器中で、
ＣｕＣＮ（２２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をマイクロ波反応
器内１９０℃で３０分間加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分
配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し
、乾燥させ、そして濃縮した。その粗製物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ
ー（２〜５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２，６−ジクロロ−３−（（ト
リフルオロメチル）チオ）ベンゾニトリルを得た（２５ｍｇ、４４％）。
【０４７６】
工程Ｄ：２，６−ジクロロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリ
ルの調製：２，６−ジクロロ−３−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾニトリル（３
５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、ＣＣｌ４（３ｍＬ）および水
（６ｍＬ）の撹拌混合物に、ＮａＩＯ４（６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ
３（１ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌
した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出
した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残
渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）により精製して、２，６−ジクロロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベン
ゾニトリルを得た。（２５ｍｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
：δ８．３１（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）。
【０４７７】
工程Ｅ：２−クロロ−６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−（（トリフ
ルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物２８）の調製：ナス型フラスコに、
２，６−ジクロロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（２５ｍ
ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−フルオロフェノール（１２ｍｇ、０．０８
ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１ｍＬ）を加えた。Ｃｓ２ＣＯ３（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏ
ｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水との
間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、
乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉ
ｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ  ｕｎｉｔ，Ｃ１８  Ｆｌａｓｈ  １２＋Ｍカラム
、２０〜１００％のＣＨ３ＣＮ／水）により精製して、化合物２８（１８ｍｇ、５３％）
を白色固体として得た。
【０４７８】
【化９５Ａ】
0006746733.tif 000140
【０４７９】
実施例２９
【０４８０】
【化９６】
0006746733.tif 000141
【０４８１】
２−クロロ−６−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−（（トリフルオロメ
チル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物２９）：実施例２８に記載されるのと同様に
、工程Ｅにおいて３−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリルを３−クロロ−５−フル
オロフェノールの代わりに使用して調製した。
【０４８２】
【化９６Ａ】
0006746733.tif 000142
【０４８３】
実施例３０
【０４８４】
【化９７】
0006746733.tif 000143
【０４８５】
２−クロロ−６−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−（（ジフルオロメチ
ル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物３０）
工程Ａ：３−ブロモ−２，４−ジクロロベンゼンチオールの調製：トリフェニルホスフ
ィン（２．４３ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）およびＤＭＦ（０．
５ｍＬ）中の撹拌溶液に、３−ブロモ−２，４−ジクロロベンゼン−１−スルホニルクロ
リド（１．００ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中の溶液を０℃で滴
下により添加した。この反応混合物を２時間かけて室温まで次第に温めた。この反応混合
物を濃縮した。その残渣に１ＮのＮａＯＨ溶液を添加し、そしてエーテルで抽出した。そ
の水層を３ＮのＨＣｌで酸性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラ
インで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を
シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−２，４−ジ
クロロベンゼンチオール（０．２０７ｇ、２６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｅ
ＳＩ（−）ｍ／ｚ  ２５５、２５７、２５９（Ｍ−Ｈ）。
【０４８６】
工程Ｂ：（３−ブロモ−２，４−ジクロロフェニル）（トリフルオロメチル）スルファ
ンの調製：実施例１の工程Ｄに記載されるのと同様に、３−ブロモ−２，４−ジクロロベ
ンゼンチオールを４−フルオロ−７−スルファニル−インダン−１−オンの代わりに使用
して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｄ，１Ｈ）、
７．４１（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｔ，１Ｈ）。
【０４８７】
工程Ｃ：（２−クロロ−６−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−（（ジフ
ルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物３０）の調製：実施例２８の工程Ｃ
〜工程Ｅの化合物２８についての手順と同様に調製した。
【０４８８】
【化９７Ａ】
0006746733.tif 000144
【０４８９】
実施例３１
【０４９０】
【化９８】
0006746733.tif 000145
【０４９１】
６−（３−シアノフェノキシ）−３−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２−メチ
ルベンゾニトリル（化合物３１）
工程Ａ：３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−ベンゾニトリル：２−フルオロ−６
−メチル−ベンゾニトリル（１０００ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を、氷中で冷却しているト
リフルオロメタンスルホン酸（４．９８ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた
冷溶液をＮ−ブロモスクシンイミド（１３８０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）で処理した。この
混合物を室温で撹拌した。３０分後、この反応混合物を氷水に注ぎ、そしてジクロロメタ
ンで２回抽出した。合わせたジクロロメタン層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、そしてエバポレートして、３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−ベンゾ
ニトリル：（１５６０ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ、９８％）を明褐色油状物として得、これは
、固化した。
【０４９２】
工程Ｂ：Ｓ−エタンチオ酸（３−シアノ−４−フルオロ−２−メチル−フェニル）：３
−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−ベンゾニトリル（１５００ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ
）の１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）中の溶液に、アセチルスルファニルカリウム（８４
０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素でスパージし、次いで（５−ジ
フェニルホスファニル−９，９−ジメチル−キサンテン−４−イル）ジフェニル−ホスフ
ァン（４８７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジ
ウム（０）（３５２３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。このスパージを止め、そして
このフラスコを窒素下で加熱還流した。４．５時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃおよ
びブラインで希釈し、濾過し、そして分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。
【０４９３】
その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ
５０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離した。生成物の画分を集め
て、Ｓ−エタンチオ酸（３−シアノ−４−フルオロ−２−メチル−フェニル）を得た（４
４１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、収率３０％）。
【０４９４】
工程Ｃ：６−フルオロ−２−メチル−３−スルファニル−ベンゾニトリル：水酸化リチ
ウム一水和物（２６５ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、Ｓ−エタンチオ酸（３−シアノ−４−
フルオロ−２−メチル−フェニル）（４４１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の、メタノール（１
２ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の脱気（Ｎ２）溶液に添加した。この混合物を窒素下周囲
温度で撹拌した。４５分後、この反応混合物をエバポレートし、その水性残渣を１０％の
ＨＣｌで中和し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。そのＥｔＯＡｃをブライン
で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、６−フルオロ−２
−メチル−３−スルファニル−ベンゾニトリル（３７０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、収率１０
０％）を得た。
【０４９５】
工程Ｄ：３−（ジフルオロメチルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチル−ベンゾ
ニトリル：水酸化カリウム（１８６２ｍｇ、３３ｍｍｏｌ）を、窒素下でドライアイス／
アセトン中で冷却している、６−フルオロ−２−メチル−３−スルファニル−ベンゾニト
リル（２７０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびジエチルホスホン酸ブロモジフルオロメチル
（８８６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の脱
気凍結スラリーに添加した。この混合物を周囲温度まで温めた。２０分後、この反応混合
物をＭＴＢＥとブラインとの間で分配した。このＭＴＢＥをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、黄色油状物を得た。これを、０％から
４０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  ５０ｇ  ＳＮＡＰカラム
でのクロマトグラフィーにより分離した。３−（ジフルオロメチルスルファニル）−６−
フルオロ−２−メチル−ベンゾニトリルを淡黄色油状物として得た（２３９ｍｇ、１．１
ｍｍｏｌ、収率５０％）。
【０４９６】
工程Ｅ：３−（ジフルオロメチルスルホニル）−６−フルオロ−２−メチル−ベンゾニ
トリル：３−クロロ過安息香酸（７４０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、３−（ジフルオロメ
チルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチル−ベンゾニトリル（２３９ｍｇ、１．１
ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応混合物を周囲温
度で一晩撹拌した。さらなる３−クロロ過安息香酸（２４６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添
加し、そしてこの混合物を２４時間加熱還流した。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ
で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３と水性チオ硫酸ナトリウム（１Ｍ）との混合物で２回、
および水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして
、白色固体を得た。これを、２０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢ
ｉｏｔａｇｅ  ２５ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離した。３−（
ジフルオロメチルスルホニル）−６−フルオロ−２−メチル−ベンゾニトリルを白色固体
として得た（１３８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、収率５０％）。
【０４９７】
工程Ｆ：６−（３−シアノフェノキシ）−３−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−
２−メチルベンゾニトリル（化合物３１）：３−ヒドロキシベンゾニトリル（７．１７ｍ
ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、バイアル内の３−（ジフルオロメチルスルホニル）−６−フ
ルオロ−２−メチル−ベンゾニトリル（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナ
トリウム（１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に添加した。
このバイアルを密封し、そして５０℃で加熱した。５０分後、この反応混合物をＥｔＯＡ
ｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、２０％から８０％のＥｔＯＡｃ：ヘ
キサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィー
により分離して、化合物３１を白色固体として得た（１８．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、
収率８８％）。
【０４９８】
【化９８Ａ】
0006746733.tif 000146
【０４９９】
実施例３２
【０５００】
【化９９】
0006746733.tif 000147
【０５０１】
６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−（（ジフルオロメチル）スルホニ
ル）−２−メチルベンゾニトリル（化合物３２）：実施例３１の工程Ｆに従って同様に、
３−クロロ−５−フルオロフェノールを３−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに用いて
調製した。
【０５０２】
【化９９Ａ】
0006746733.tif 000148
【０５０３】
実施例３３
【０５０４】
【化１００】
0006746733.tif 000149
【０５０５】
６−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−（（ジフルオロメチル）スルホニ
ル）−２−メチルベンゾニトリル（化合物３３）：実施例３１の工程Ｆに従って同様に、
３−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリルを３−ヒドロキシベンゾニトリルの代わり
に用いて調製した。
【０５０６】
【化１００Ａ】
0006746733.tif 000150
【０５０７】
実施例３４
【０５０８】
【化１０１】
0006746733.tif 000151
【０５０９】
３−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−
２−メチルベンゾニトリル（化合物３４）：実施例３１の工程Ｆに従って同様に、３，５
−ジフルオロフェノールを３−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに用いて調製した。
【０５１０】
【化１０１Ａ】
0006746733.tif 000152
【０５１１】
実施例３５
【０５１２】
【化１０２】
0006746733.tif 000153
【０５１３】
６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−（（ジフルオロメチル）スルホニ
ル）−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（化合物３５）
工程Ａ：２−（ブロモメチル）−６−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−３
−（ジフルオロメチルスルホニル）ベンゾニトリル：Ｎ−ブロモスクシンイミド（２４ｍ
ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、６−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−３−（ジ
フルオロメチルスルホニル）−２−メチルベンゾニトリル化合物３２（５０．８ｍｇ、０
．１４ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３ｍＬ）中の溶液に添加した。この懸濁物をＡＩＢＮ（
１．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）で処理し、そして９日間加熱還流し、必要に応じて、さ
らなるＮ−ブロモスクシンイミドおよびＡＩＢＮを添加して、この反応を完了まで駆動し
た。最後に、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、無色ガラス状物質を得た。これを、
１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮ
ＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離した。２−（ブロモメチル）−６−（３−
クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−３−（ジフルオロメチルスルホニル）ベンゾニト
リルを白色固体として得た（２６．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率４３％）。
【０５１４】
工程Ｂ：酢酸［３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−シアノ−６−（
ジフルオロメチルスルホニル）フェニル］メチル：ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の２−（ブ
ロモメチル）−６−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−３−（ジフルオロメチ
ルスルホニル）ベンゾニトリル（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を酢酸カリウム（１３．
２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を周囲温度で撹拌した。３０分後、こ
の反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして残渣を得た。これを、１０
％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰ
カラムでのクロマトグラフィーにより分離して、酢酸［３−（３−クロロ−５−フルオロ
−フェノキシ）−２−シアノ−６−（ジフルオロメチルスルホニル）フェニル］メチルを
得た（４．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率３８％）。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）
［Ｍ＋Ｈ］＝４５１。
【０５１５】
工程Ｃ：６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−（（ジフルオロメチル）
スルホニル）−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（化合物３５）：水酸化リチウ
ム水和物（０．８５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、酢酸［３−（３−クロロ−５−フルオ
ロ−フェノキシ）−２−シアノ−６−（ジフルオロメチルスルホニル）フェニル］メチル
（４．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（０．８０ｍＬ）および水（０．４０ｍ
Ｌ）中の溶液に添加した。１５分後、この反応混合物を数滴の１ＭのＨＣｌで処理し、そ
してエバポレートした。その残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃを
ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、白色フィ
ルムを得た。これを、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔ
ａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離した。さらなる精製
を、２ｍｍの分取ＴＬＣプレートを使用し、４：１のジクロロメタン：ヘキサンで４回展
開して完了させて、化合物３５（１．０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、収率２５％）を白色
固体として得た。
【０５１６】
【化１０２Ａ】
0006746733.tif 000154
【０５１７】
実施例３６
【０５１８】
【化１０３】
0006746733.tif 000155
【０５１９】
６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−（（ジフルオロメチル）スルホニ
ル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゾニトリル（化合物３６）：ＴＨＦ中のＮ
，Ｎ−ジメチルアミン（１．０Ｍ、０．０２ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を、２−（ブロモ
メチル）−６−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−３−（ジフルオロメチルス
ルホニル）ベンゾニトリル（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０
．０１ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の氷冷溶液に添加し
た。この混合物を周囲温度まで温めた。１時間後、この反応混合物をエバポレートした。
その残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、残渣を得た。これを、１０％から
６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラム
でのクロマトグラフィーにより分離して、化合物３６（４．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、
収率４５％）を白色固体として得た。
【０５２０】
【化１０３Ａ】
0006746733.tif 000156
【０５２１】
実施例３７
【０５２２】
【化１０４】
0006746733.tif 000157
【０５２３】
６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−（（ジフルオロメチル）スルフィ
ニル）−２−メチルベンゾニトリル（化合物３７）
工程Ａ：（３−シアノ−４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−（ジフルオロメチル
）−オキシド−スルホニウム：３−クロロ過安息香酸（７４０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を
、３−（ジフルオロメチルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチル−ベンゾニトリル
（２３９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に添加した。こ
の反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。さらなる３−クロロ過安息香酸（２４６ｍｇ、
１．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２４時間加熱還流した。この反応混合物
を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３と水性チオ硫酸ナトリウム（１Ｍ
）との混合物で２回、および水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そ
してエバポレートして、白色固体として得た。これを、２０％から６０％のＥｔＯＡｃ：
ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  ２５ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィ
ーにより分離して、３−（ジフルオロメチルスルホニル）−６−フルオロ−２−メチル−
ベンゾニトリル（１３８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、収率５０％）を白色固体として、そし
て（３−シアノ−４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−（ジフルオロメチル）−オキ
シド−スルホニウム（２８．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率１１％）を無色ガラス状物
質として得た。
【０５２４】
工程Ｂ：６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−（（ジフルオロメチル）
スルフィニル）−２−メチルベンゾニトリル（化合物３７）：３−クロロ−５−フルオロ
−フェノール（０．００２２ｍＬ、０．０２００ｍｍｏｌ）を、バイアル内の（３−シア
ノ−４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−（ジフルオロメチル）−オキシド−スルホ
ニウム（５．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．４ｍｇ、０．０３ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に添加した。このバイアルを密封し、そして５
０℃で加熱した。７５分後、この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥ
ｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレート
した。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａ
ｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物３７（６
．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率８８％）を無色ガラス状物質として得た。
【０５２５】
【化１０４Ａ】
0006746733.tif 000158
【０５２６】
実施例３８
【０５２７】
【化１０５】
0006746733.tif 000159
【０５２８】
２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメチ
ル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物３８）
工程Ａ：２−クロロ−３−フルオロ−６−スルファニル−ベンゾニトリル：２−クロロ
−３，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル（２．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０
ｍＬ）中の溶液を含むフラスコを窒素でスパージし、氷中で冷却し、そしてナトリオスル
ファニルナトリウム（９４４ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）で処理した。その黄色懸濁物を撹
拌し、そして周囲温度までゆっくりと温めた。４５分後、この反応混合物を１ＭのＮａＯ
Ｈで希釈し、ジクロロメタンで２回洗浄し、濃ＨＣｌでｐＨ２まで調整し、そしてジクロ
ロメタンで２回抽出した。このジクロロメタンをブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、２−クロロ−３−フルオロ−６−スルファニ
ル−ベンゾニトリル（１．４４ｇ、７．７ｍｍｏｌ、収率６７％）を蝋状の淡黄色固体と
して得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｎｅｇ）［Ｍ−Ｈ］＝１８６。
【０５２９】
工程Ｂ：２−クロロ−６−（ジフルオロメチルスルファニル）−３−フルオロ−ベンゾ
ニトリル：ジエチルホスホン酸ブロモジフルオロメチル（３８４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ
）を、窒素下ドライアイス／アセトン中で冷却している２−クロロ−３−フルオロ−６−
スルファニル−ベンゾニトリル（１８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム
（８０７ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の
脱気凍結スラリーに添加した。この混合物を周囲温度まで温めた。２０分後、この反応混
合物をＭＴＢＥとブラインとの間で分配した。このＭＴＢＥをブラインで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、黄色油状物を得た。これを、１０％
から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  ２５ｇ  ＳＮＡＰカ
ラムでのクロマトグラフィーにより分離して、２−クロロ−６−（ジフルオロメチルスル
ファニル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル（７７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率３４％
）を無色油状物として得た。
【０５３０】
工程Ｃ：２−クロロ−６−（ジフルオロメチルスルホニル）−３−フルオロ−ベンゾニ
トリル：２−クロロ−６−（ジフルオロメチルスルファニル）−３−フルオロ−ベンゾニ
トリル（７７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および３−クロロ過安息香酸（１９７ｍｇ、１．
１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を一晩加熱還流した。さらに１０
０ｍｇの３−クロロ過安息香酸を添加し、そして還流を一晩続けた。この反応混合物を濃
縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３と１Ｍのチオ硫酸ナトリウムとの混合
物で２回、および水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポ
レートして、白色固体を得た。これを、２０％から８０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配
を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離し
て、２−クロロ−６−（ジフルオロメチルスルホニル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル
（６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率７６％）を蝋状白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ
−ＡＰＩ−ｎｅｇ）［Ｍ−Ｈ］＝２６６。
【０５３１】
工程Ｄ：２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフル
オロメチル）スルホニル）フェニル）メタノール（化合物３８）：２−クロロ−６−（ジ
フルオロメチルスルホニル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル（１０ｍｇ、０．０４ｍｍ
ｏｌ）および３−クロロ−５−フルオロ−フェノール（０．００４ｍＬ、０．０４ｍｍｏ
ｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）中の溶液を、炭酸水素ナトリウム（６ｍｇ、０．０
７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を５０℃で加熱した。３時間後、この反応混合物を
ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯ
Ａｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグ
ラフィーにより分離して、化合物３８（６．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率４６％）を
無色ガラス状物質として得た。
【０５３２】
【化１０５Ａ】
0006746733.tif 000160
【０５３３】
実施例３９
【０５３４】
【化１０６】
0006746733.tif 000161
【０５３５】
２−クロロ−３−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメチ
ル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物３９）：実施例３８の工程Ｄに従って同様に、
３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを３−クロロ−５−フルオロ−フェノー
ルの代わりに用いて調製した。
【０５３６】
【化１０６Ａ】
0006746733.tif 000162
【０５３７】
実施例４０
【０５３８】
【化１０７】
0006746733.tif 000163
【０５３９】
２−クロロ−３−（３−シアノフェノキシ）−６−（（ジフルオロメチル）スルホニル
）ベンゾニトリル（化合物４０）：実施例３８の工程Ｄに従って同様に、３−ヒドロキシ
−ベンゾニトリルを３−クロロ−５−フルオロ−フェノールの代わりに用いて調製した。
【０５４０】
【化１０７Ａ】
0006746733.tif 000164
【０５４１】
実施例４１
【０５４２】
【化１０８】
0006746733.tif 000165
【０５４３】
（２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメ
チル）スルホニル）フェニル）メタノール（化合物４１）
工程Ａ：２−クロロ−６−（ジフルオロメチルスルファニル）−３−フルオロ−ベンズ
アルデヒド：水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（１．１８ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ、
ヘプタン中１Ｍ）を、２−クロロ−６−（ジフルオロメチルスルファニル）−３−フルオ
ロ−ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の
氷冷溶液に添加した。１時間後、この反応混合物を約２ｍＬのメタノール、次いで２ｍＬ
の１０％ＨＣｌで処理した。これを１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてその水
性残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、淡黄色油状物を得た。これを、１０
％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  ２５ｇ  ＳＮＡＰ
カラムでのクロマトグラフィーにより分離して、２−クロロ−６−（ジフルオロメチルス
ルファニル）−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（１２４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、収率６
１％）を無色ガラス状物質として得た。
【０５４４】
工程Ｂ：［２−クロロ−６−（ジフルオロメチルスルファニル）−３−フルオロ−フェ
ニル］メタノール：水素化ホウ素ナトリウム（２９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、２−ク
ロロ−６−（ジフルオロメチルスルファニル）−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（１２
４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の氷冷溶液に添加した。この反
応混合物を周囲温度までゆっくりと温めた。１．５時間後、この反応を飽和水性ＮＨ４Ｃ
ｌでクエンチし、そして濃縮した。その水性スラリーをＥｔＯＡｃと水との間で分配した
。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレ
ートして、［２−クロロ−６−（ジフルオロメチルスルファニル）−３−フルオロ−フェ
ニル］メタノール（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率８８％）を無色油状物として得
た。
【０５４５】
工程Ｄ：［２−クロロ−６−（ジフルオロメチルスルホニル）−３−フルオロ−フェニ
ル］メタノール：３−クロロ過安息香酸（２３５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、［２−ク
ロロ−６−（ジフルオロメチルスルファニル）−３−フルオロ−フェニル］メタノール（
１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に添加した。そ
のバイアルを密封し、そして４５℃で加熱した。４．５時間後、この反応混合物を濃縮し
、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３と１Ｍのチオ硫酸ナトリウムとの混合物で
２回、および次いで水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバ
ポレートして、無色油状物を得、これは、固化した。これを、１０％から８０％のＥｔＯ
Ａｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグ
ラフィーにより分離して、［２−クロロ−６−（ジフルオロメチルスルホニル）−３−フ
ルオロ−フェニル］メタノール（９４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率７６％）を蝋状白色
固体として得た。
【０５４６】
工程Ｅ：（２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフ
ルオロメチル）スルホニル）フェニル）メタノール（化合物４１）：３−クロロ−５−フ
ルオロ−フェノール（０．００４ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を、バイアル内の［２−クロ
ロ−６−（ジフルオロメチルスルホニル）−３−フルオロ−フェニル］メタノール（１０
ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（６．１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ
）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に添加した。このバイアルを密封し、そして８０℃で
加熱した。３時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分配
した。このＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして
エバポレートした。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用い
るＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化
合物４１（８．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色固体として得た。
【０５４７】
【化１０８Ａ】
0006746733.tif 000166
【０５４８】
実施例４２
【０５４９】
【化１０９】
0006746733.tif 000167
【０５５０】
３−（２−クロロ−４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−３−（ヒドロキシメチ
ル）フェノキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物４２）：実施例４１の工程Ｅに
従って同様に、３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを３−クロロ−５−フル
オロ−フェノールの代わりに用いて調製した。
【０５５１】
【化１０９Ａ】
0006746733.tif 000168
【０５５２】
実施例４３
【０５５３】
【化１１０】
0006746733.tif 000169
【０５５４】
３−（２−クロロ−４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−３−（ヒドロキシメチ
ル）フェノキシ）ベンゾニトリル（化合物４３）：実施例４１の工程Ｅに従って同様に、
３−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを３−クロロ−５−フルオロ−フェノールの代わりに用
いて調製した。
【０５５５】
【化１１０Ａ】
0006746733.tif 000170
【０５５６】
実施例４４
【０５５７】
【化１１１】
0006746733.tif 000171
【０５５８】
２−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（ジフルオロメチ
ル）スルホニル）−３−（メトキシメチル）ベンゼン（化合物４４）
工程Ａ：メタンスルホン酸２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ
）−６−（ジフルオロメチルスルホニル）フェニル］メチル：メタンスルホニルクロリド
（０．００３９ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を、［２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フ
ルオロ−フェノキシ）−６−（ジフルオロメチルスルホニル）フェニル］メタノール（化
合物４１、１６．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１ｍＬ、
０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の氷冷溶液に添加した。この混合物を
周囲温度までゆっくりと温めた。２時間後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、
水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、メタ
ンスルホン酸［２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−６−（ジ
フルオロメチルスルホニル）フェニル］メチルを無色フィルムとして得た。
【０５５９】
工程Ｂ：２−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（ジフル
オロメチル）スルホニル）−３−（メトキシメチル）ベンゼン（化合物４４）：メタノー
ル中２５％のメタノール性ナトリウムの溶液（０．０１ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を、メ
タンスルホン酸［２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−６−（
ジフルオロメチルスルホニル）フェニル］メチル（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のメタ
ノール（１ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を５０℃で加熱した。さらに１当量の
メタノール中２５％のメタノール性ナトリウムを添加した。２時間後、この反応混合物を
エバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと希ブラインとの間で分配した。このＥｔ
ＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。
その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  
１０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物４４を無色フィ
ルムとして得た（０．９ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、収率５％）。
【０５６０】
【化１１１Ａ】
0006746733.tif 000172
【０５６１】
実施例４５
【０５６２】
【化１１２】
0006746733.tif 000173
【０５６３】
１−（２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオ
ロメチル）スルホニル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール（化合物４５）：イミダゾール
（１５．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、粗製のメタンスルホン酸［２−クロロ−３−（
３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−６−（ジフルオロメチルスルホニル）フェニ
ル］メチル（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の溶液に
添加した。この混合物を８０℃で１時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との
間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そ
してエバポレートした。その残渣を、１０％から１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配
を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離し
た。１−（２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフル
オロメチル）スルホニル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを含む所望の画分を濃縮して
、化合物４５を無色ガラス状物質として得た（１８．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率５
４％）。
【０５６４】
【化１１２Ａ】
0006746733.tif 000174
【０５６５】
実施例４６
【０５６６】
【化１１３】
0006746733.tif 000175
【０５６７】
２−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−（クロロメチル）−
４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（化合物４６）：実施例４５の副生成
物として単離した。化合物４６を無色ガラス状物質として得た（１．７ｍｇ、０．００４
ｍｍｏｌ、収率５％）。
【０５６８】
【化１１３Ａ】
0006746733.tif 000176
【０５６９】
実施例４７
【０５７０】
【化１１４】
0006746733.tif 000177
【０５７１】
Ｎ−（２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオ
ロメチル）スルホニル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−アミン（化
合物４７）：２，２，２−トリフルオロエチルアミン（８．６８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ
）を、バイアル内のメタンスルホン酸［２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−
フェノキシ）−６−（ジフルオロメチルスルホニル）フェニル］メチル（２８ｍｇ、０．
０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒ
ドロフラン（１ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を８０℃で一晩加熱した。冷却後
、この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から
６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラム
でのクロマトグラフィーにより分離して、化合物４７（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を
無色ガラス状物質として得た。
【０５７２】
【化１１４Ａ】
0006746733.tif 000178
【０５７３】
実施例４８
【０５７４】
【化１１５】
0006746733.tif 000179
【０５７５】
Ｎ−（２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオ
ロメチル）スルホニル）ベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（化合物４
８）：４−アミノテトラヒドロピラン（０．０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を、メタンスル
ホン酸［２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−６−（ジフルオ
ロメチルスルホニル）フェニル］メチル（２３．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
１ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を６０℃で加熱した。１．５時間後、この反応
混合物をＥｔＯＡｃと希水性ＮａＣｌとの間で分配した。このＥｔＯＡｃを水、ブライン
で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、無色ガラス状物質
を得た。これを、２０％から８０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇ
ｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物４８（１５
ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率６２％）を無色ガラス状物質として得た。
【０５７６】
【化１１５Ａ】
0006746733.tif 000180
【０５７７】
実施例４９
【０５７８】
【化１１６】
0006746733.tif 000181
【０５７９】
Ｎ−（２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオ
ロメチル）スルホニル）ベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（化合物４
９）：メタンスルホン酸［２−クロロ−３−（３−クロロ５−フルオロフェノキシ）−６
−（ジフルオロメチルスルホニル）フェニル］メチル（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を
、粗製のテトラヒドロピラン−３−イルアミン（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（０．５ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を５０℃で２時間撹拌した。この反応混
合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、無色ガラス状物質を得た。これを
、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  Ｓ
ＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物４９（１４ｍｇ、０．０３
ｍｍｏｌ、収率６９％）を無色ガラス状物質として得た。
【０５８０】
【化１１６Ａ】
0006746733.tif 000182
【０５８１】
実施例５０
【０５８２】
【化１１７】
0006746733.tif 000183
【０５８３】
６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３−（メチルスルホニル
）ベンゾニトリル（化合物５０）
工程Ａ：６−フルオロ−２−メチル−３−メチルスルファニル−ベンゾニトリル：硫酸
ジメチル（０．１３ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（２７３ｍｇ、１．９７
ｍｍｏｌ）および６−フルオロ−２−メチル−３−スルファニル−ベンゾニトリル（２２
０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に添加した。これを周囲温度
で１０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃを
水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、６−
フルオロ−２−メチル−３−メチルスルファニル−ベンゾニトリル（２２０ｍｇ、１．２
ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄褐色固体として得た。
【０５８４】
工程Ｂ：６−フルオロ−２−メチル−３−メチルスルホニル−ベンゾニトリル：３−ク
ロロ過安息香酸（６２８ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を、６−フルオロ−２−メチル−３−
メチルスルファニル−ベンゾニトリル（２２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（２０ｍＬ）中の溶液に添加した。この溶液を周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物
を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３と１Ｍのチオ硫酸ナトリウムとの
混合物で２回、および次いで水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そ
してエバポレートして、６−フルオロ−２−メチル−３−メチルスルホニル−ベンゾニト
リル（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色固体として得た。
【０５８５】
工程Ｃ：６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３−（メチルス
ルホニル）ベンゾニトリル（化合物５０）：３−クロロ−５−フルオロフェノール（０．
０１ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を、バイアル内の炭酸水素ナトリウム（７．９ｍｇ、０．
０９ｍｍｏｌ）および６−フルオロ−２−メチル−３−メチルスルホニル−ベンゾニトリ
ル（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に添加した。このバ
イアルを密封し、そして５０℃で加熱した。３時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃと飽
和水性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯ
Ａｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグ
ラフィーにより分離して、化合物５０（７．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率４８％）を
得た。
【０５８６】
【化１１７Ａ】
0006746733.tif 000184
【０５８７】
実施例５１
【０５８８】
【化１１８】
0006746733.tif 000185
【０５８９】
６−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３−（メチルスルホニル
）ベンゾニトリル（化合物５１）：実施例５０の工程Ｃに従って同様に、３−フルオロ−
５−ヒドロキシベンゾニトリルを３−クロロ−５−フルオロ−フェノールの代わりに用い
て調製した。
【０５９０】
【化１１８Ａ】
0006746733.tif 000186
【０５９１】
実施例５２
【０５９２】
【化１１９】
0006746733.tif 000187
【０５９３】
６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−３−（メチルスルホニル）ベン
ゾニトリル（化合物５２）：実施例５０の工程Ｃに従って同様に、３，５−ジフルオロフ
ェノールを３−クロロ−５−フルオロ−フェノールの代わりに用いて調製した。
【０５９４】
【化１１９Ａ】
0006746733.tif 000188
【０５９５】
実施例５３
【０５９６】
【化１２０】
0006746733.tif 000189
【０５９７】
１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−（ジフルオロメチル）−３−メチ
ル−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（化合物５３）
工程Ａ：６−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−メチルス
ルホニル−ベンズアルデヒド：ヘプタン中１ＭのＤＩＢＡＬ（０．４５ｍＬ、０．４５ｍ
ｍｏｌ）を、６−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−メチル
スルホニル−ベンゾニトリル化合物５０（１０９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメ
タン（５ｍＬ）中の氷冷溶液に添加した。３０分後、この反応混合物を１．５ｍＬのメタ
ノール、次いで１．５ｍＬの１０％ＨＣｌで処理した。１時間撹拌した後に、この混合物
を濃縮し、そしてその水性残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、６−（３−
クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−メチルスルホニル−ベンズアル
デヒド（９９．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、収率９０％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（
ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝４４４。
【０５９８】
工程Ｂ：１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−（ジフルオロメチル）−
３−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（化合物５３）：ジエチルアミノ硫黄ト
リフルオリド（０．０８４ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を、６−（３−クロロ−５−フルオ
ロ−フェノキシ）−２−メチル−３−メチルスルホニル−ベンズアルデヒド（９９．１ｍ
ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に添加した。添加後、エ
タノール（０．００１ｍＬ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度
で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより決定される場合に出発アルデヒドが消費されるまで、
さらなるジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを２日間かけて添加した。この反応混合物を
ジクロロメタンで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理した。そのジクロロメタン
層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。
その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  
１０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物５３（６５ｍｇ
、０．１８ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。
【０５９９】
【化１２０Ａ】
0006746733.tif 000190
【０６００】
実施例５４
【０６０１】
【化１２１】
0006746733.tif 000191
【０６０２】
（３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−（ジフルオロメチル）−６−（
メチルスルホニル）フェニル）メタノール（化合物５４）
工程Ａ：３−（ブロモメチル）−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２
−（ジフルオロメチル）−４−メチルスルホニルベンゼン：過酸化ベンゾイル（１．８４
ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−（ジ
フルオロメチル）−３−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（化合物５３）（５
５．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（２７ｍｇ、０．１５
ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を一晩加熱還流し、
出発物質が消費されるまで、さらなる過酸化ベンゾイルおよびＮ−ブロモスクシンイミド
を添加した。この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと水との間
で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そし
てエバポレートして、無色油状物を得た。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：
ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィ
ーにより分離して、３−（ブロモメチル）−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキ
シ）−２−（ジフルオロメチル）−４−メチルスルホニルベンゼン（４０．２ｍｇ、０．
０９ｍｍｏｌ、収率６０％）を無色ガラス状物質として得た。
【０６０３】
工程Ｂ：酢酸［３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−（ジフルオロメ
チル）−６−メチルスルホニル−フェニル］メチル：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３−（ブ
ロモメチル）−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−（ジフルオロメチ
ル）−４−メチルスルホニル−ベンゼン（４０．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、酢酸カ
リウム（４４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を周囲温度で２０分間撹拌
した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃを水、ブライ
ンで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、酢酸［３−（３
−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−（ジフルオロメチル）−６−メチルスルホ
ニル−フェニル］メチル（３８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ｍ／ｚ
（ＥＳ−ＡＰＩ−ｎｅｇ）［Ｍ−Ｈ］＝４２１。
【０６０４】
工程Ｃ：（３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−（ジフルオロメチル）
−６−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール（化合物５４）：水酸化リチウム水和
物（１１．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、酢酸［３−（３−クロロ−５−フルオロ−フ
ェノキシ）−２−（ジフルオロメチル）−６−メチルスルホニル−フェニル］メチル（３
８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の溶液に添加
した。この混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。この反応混合物をエバポレートし、そ
してその残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から６０
％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでの
クロマトグラフィーにより分離して、化合物５４（２５．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収
率７４％）を無色ガラス状物質として得た。
【０６０５】
【化１２１Ａ】
0006746733.tif 000192
【０６０６】
実施例５５
【０６０７】
【化１２２】
0006746733.tif 000193
【０６０８】
（Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スル
ホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物５５）
工程Ａ：４−フルオロ−７−（トリフルオロメチルスルファニル）インダン−１−オン
：メチルビオロゲンジクロリド水和物（２２．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および４−フ
ルオロ−７−スルファニル−インダン−１−オン（３２０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、
バイアル内でＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた。この溶液をドライアイス／アセトン内で冷
却すると、トリフルオロメチルヨージドガス（６８８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）が、この冷
溶液内に凝縮した。トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、そ
してこのバイアルを密封した。これを周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯ
Ａｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：
ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  ５０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィ
ーにより分離して、４−フルオロ−７−（トリフルオロメチルスルファニル）インダン−
１−オン（１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、収率３０％）を無色ガラス状物質として得た
。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｎｅｇ）［Ｍ−Ｈ］＝２８１。
【０６０９】
工程Ｂ：４−フルオロ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−１−オン：
過ヨウ素酸ナトリウム（４５７．８ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−７−ス
ルファニル−インダン−１−オン（１３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウ
ム（ＩＩＩ）（４．４４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の、四塩化炭素（２ｍＬ）、アセトニ
トリル（２ｍＬ）、および水（４ｍＬ）中の混合物に添加した。この混合物を周囲温度で
２時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。このジクロロ
メタンをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。
その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  
２５ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、４−フルオロ−７−（
トリフルオロメチルスルホニル）インダン−１−オン（１２７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、
収率６３％）を白色固体として得た。
【０６１０】
工程Ｃ：（１Ｒ）−４−フルオロ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−
１−オール：４−フルオロ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−１−オン
（１２７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、ギ酸（０．
０２ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ
）を添加した。この反応混合物を窒素でスパージし、そしてＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（
Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（５．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この
反応混合物を窒素下室温で一晩撹拌した。この反応混合物をエバポレートし、そしてその
残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  ２５
ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、（１Ｒ）−４−フルオロ−
７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−１−オール（１１５ｍｇ、０．４ｍｍ
ｏｌ、収率９０％）を無色油状物として得た。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、Ｍｏｓ
ｈｅｒエステルのＣＦ３共鳴に基づいて、９３％より高いｅ．ｅ．を示した。
【０６１１】
工程Ｄ：（Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチ
ル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物５５）：３
，５−ジフルオロフェノール（８．６６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ）−４−フ
ルオロ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−１−オール（１７．２ｍｇ、
０．０６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１０．１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に添加した。これを８０℃で加熱した。２時間後、この反
応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、５％から４０％
のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのク
ロマトグラフィーにより分離して、不純な生成物を得た。これを、４０％から１００％の
ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロ
マトグラフィーにより再度分離して、少量の不純物を含む生成物を得た。これを、５％か
ら３５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラ
ムでのクロマトグラフィーにより再度分離して、化合物５５（６．５ｍｇ、０．０２ｍｍ
ｏｌ、収率２７％）を無色油状物として得た。
【０６１２】
【化１２２Ａ】
0006746733.tif 000194
【０６１３】
実施例５６
【０６１４】
【化１２３】
0006746733.tif 000195
【０６１５】
（Ｒ）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル
）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物５６）：実施
例５５の工程Ｄに従って同様に、３−クロロ−５−フルオロフェノールを３，５−ジフル
オロフェノールの代わりに用いて調製した。
【０６１６】
【化１２３Ａ】
0006746733.tif 000196
【０６１７】
実施例５７
【０６１８】
【化１２４】
0006746733.tif 000197
【０６１９】
（Ｒ）−３−フルオロ−５−（（１−ヒドロキシ−７−（（トリフルオロメチル）スル
ホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（化
合物５７）：実施例５５の工程Ｄに従って同様に、３−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾ
ニトリルを３，５−ジフルオロフェノールの代わりに用いて調製した。
【０６２０】
【化１２４Ａ】
0006746733.tif 000198
【０６２１】
実施例５８
【０６２２】
【化１２５】
0006746733.tif 000199
【０６２３】
（Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−７−（トリフルオロメチル）−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物５８）
工程Ａ：４−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）インダン−１−オン：７−ブロモ
−４−フルオロ−インダン−１−オン（１．００ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５
ｍＬ）中の溶液を、マイクロ波バイアル内でヨウ化銅（Ｉ）（１．６６ｇ、８．７３ｍｍ
ｏｌ）および２，２−ジフルオロ−２−フルオロスルホニル−酢酸メチル（２．７８ｍＬ
、２１．８ｍｍｏｌ）で処理した。このバイアルを密封し、そして加熱浴内１００℃で一
晩加熱した。注意：放出されるＣＯ２による圧力の蓄積が起こりやすい。２，２−ジフル
オロ−２−フルオロスルホニル−酢酸メチルおよびＣｕＩのさらなるアリコートを添加し
、このバイアルを再度密封し、そしてさらに２４時間加熱を続けた。この反応混合物を水
およびＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、そして層を分離した。そのＥｔＯＡｃを
水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その
残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  ５０
ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、４−フルオロ−７−（トリ
フルオロメチル）インダン−１−オン（２０９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、収率２２％）を
黄褐色固体として得た。
【０６２４】
工程Ｂ：（１Ｒ）−４−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）インダン−１−オール
：４−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）インダン−１−オン（２０９ｍｇ、０．９
６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）中の溶液に、ギ酸（０．０５ｍＬ、１．２ｍｍ
ｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この反
応混合物を窒素でスパージし、そしてＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰ
ＥＮ］（１２．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合物を窒素下
室温で一晩撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を、５％から３０％の
ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  ２５ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロ
マトグラフィーにより分離して、（１Ｒ）−４−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）
インダン−１−オール（１６９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、収率８０％）を黄褐色固体とし
て得た。そのメトキシシグナルの積分のＭｏｓｈｅｒエステル分析（１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３））は、９０％のエナンチオマー過剰率を示した。
【０６２５】
工程Ｃ：（Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−７−（トリフルオロメチル
）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物５８）：３，５−ジフルオ
ロフェノール（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、バイアル内の（１Ｒ）−４−フルオロ
−７−（トリフルオロメチル）インダン−１−オール（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）お
よび炭酸セシウム（４６．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の混合
物に添加した。このバイアルを密封し、そして１３５℃で２４時間加熱した。この反応混
合物をＥｔＯＡｃと０．３Ｍの水性ＮａＯＨとの間で分配した。このＥｔＯＡｃを希水性
ＮａＯＨ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレート
した。その残渣を、５％から４０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇ
ｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、不純な生成物を得
た。これを、５％から３０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １
０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより再度分離し、その後、２０％から９
０％のアセトニトリル：水の勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ  ＲＰカラムでのクロ
マトグラフィーにより再度分離して、化合物５８（２．４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、収
率８％）を無色油状物として得た。
【０６２６】
【化１２５Ａ】
0006746733.tif 000200
【０６２７】
実施例５９
【０６２８】
【化１２６】
0006746733.tif 000201
【０６２９】
（Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−７−（（フルオロメチル）スルホニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物５９）
工程Ａ：４−フルオロ−７−メチルスルフィニル−インダン−１−オン：３−クロロ過
安息香酸（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−７−メチルスルファニル−
インダン−１−オン（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の氷
冷溶液に添加した。５分後、この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性Ｎ
ａＨＣＯ３と１Ｍのチオ硫酸ナトリウムとの混合物で２回、および水、ブラインで洗浄し
、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、４−フルオロ−７−メチル
スルフィニル−インダン−１−オン（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色
固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝２１３。
【０６３０】
工程Ｂ：４−フルオロ−７−（フルオロメチルスルファニル）インダン−１−オン：ジ
エチルアミノ硫黄トリフルオリド（５．５ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−
７−メチルスルフィニル−インダン−１−オン（１４８０ｍｇ、７ｍｍｏｌ）およびトリ
クロロスチバン（７９５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４０ｍＬ）中の氷
冷溶液に滴下により添加した。この混合物を周囲温度で撹拌した。３時間後、この反応混
合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３の滴下による添加によりクエンチした。この混合物をジク
ロロメタンで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、４−フルオロ−７−（フルオロメチルスルフ
ァニル）インダン−１−オンを得た（１５５０ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ、収率１００％）
。
【０６３１】
工程Ｃ：４−フルオロ−７−（フルオロメチルスルホニル）インダン−１−オン：３−
クロロ過安息香酸（５．３５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−７−（フルオロ
メチルスルファニル）インダン−１−オン（１５５０ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン（１４５ｍＬ）中の溶液に添加した。４．５時間後、さらなる３−クロロ過安息
香酸（５．３５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。６．５時間後、この反応混合物を濃
縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３と飽和水性ＮａＨＣＯ３との混合物で
２回、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートし
て、黄褐色固体を得た。これを、２０％から８０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用い
るＢｉｏｔａｇｅ  １００ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、
４−フルオロ−７−（フルオロメチルスルホニル）インダン−１−オン（７００ｍｇ、２
．８４ｍｍｏｌ、収率３９％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）
［Ｍ＋Ｈ］＝２４７。
【０６３２】
工程Ｄ：４−フルオロ−７−（フルオロメチルスルホニル）インダン−１−オール：４
−フルオロ−７−（フルオロメチルスルホニル）インダン−１−オン（１７．９ｍｇ、０
．０７ｍｍｏｌ）を、水素化ホウ素ナトリウム（４．１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のメ
タノール（２ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応混合物を周囲温度で撹拌した。１．２
５時間後、この反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして濃縮した。その水性スラ
リーをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、４−フルオロ−７−（フルオロメチル
スルホニル）インダン−１−オールを得た（１５．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率８５
％）。
【０６３３】
工程Ｅ：（Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−７−（（フルオロメチル）
スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物５９）：３，５
−ジフルオロフェノール（１２．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−７−（
フルオロメチルスルホニル）インダン−１−オール（１５．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）
および炭酸水素セシウム（２３．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混
合物に添加した。この混合物を８０℃で合計６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡ
ｃと希ＮａＯＨとの間で分配した。このＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から４０％のＥｔＯ
Ａｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグ
ラフィーにより分離して、不純な生成物を得た。これを、２０％から９０％のＡＣＮ：水
尾勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ  ＲＰカラムでのクロマトグラフィーにより再度
分離して、化合物５９（１．７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、収率８％）を無色ガラス状物
質として得た。
【０６３４】
【化１２６Ａ】
0006746733.tif 000202
【０６３５】
実施例６０
【０６３６】
【化１２７】
0006746733.tif 000203
【０６３７】
（Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−７−（（フルオロメチル）スルホニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物６０）
工程Ａ：（１Ｒ）−４−フルオロ−７−（フルオロメチルスルホニル）インダン−１−
オール：４−フルオロ−７−（フルオロメチルスルホニル）インダン−１−オン（２２７
ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、ギ酸（０．０４ｍ
Ｌ、１．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加し
た。この反応混合物を窒素でスパージし、そしてＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−
Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（１１．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合
物を窒素下室温で一晩撹拌した。この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣を、
１０％から８０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  ２５ｇ  ＳＮ
ＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、（１Ｒ）−４−フルオロ−７−（フ
ルオロメチルスルホニル）インダン−１−オール（２３０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、収率
１００％）を無色油状物として得、これは、静置すると固化した。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ
−ｎｅｇ）［Ｍ−Ｈ＋４６］＝２９３．０。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、Ｍｏｓｈ
ｅｒエステルのトリフルオロメチル共鳴に基づいて、９０％より高いエナンチオマー過剰
率を示した。
【０６３８】
工程Ｂ：（Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−７−（（フルオロメチル）
スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物６０）：３，５
−ジフルオロフェノール（１５．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ）−４−フルオ
ロ−７−（フルオロメチルスルホニル）インダン−１−オール（２０ｍｇ、０．０８ｍｍ
ｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２０．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ
）中の混合物に添加した。この混合物を撹拌し、そして８０℃で一晩、次いで１００℃で
２４時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと希ＮａＯＨとの間で分配した。このＥ
ｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレート
した。その残渣を、１０％から５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａ
ｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物６０（１
０．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。
【０６３９】
【化１２７Ａ】
0006746733.tif 000204
【０６４０】
実施例６１
【０６４１】
【化１２８】
0006746733.tif 000205
【０６４２】
（Ｒ）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（フルオロメチル）ス
ルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物６１）：実施例６
０の工程Ｂに従って同様に、３−クロロ−５−フルオロフェノールを３，５−ジフルオロ
フェノールの代わりに用いて調製した。
【０６４３】
【化１２８Ａ】
0006746733.tif 000206
【０６４４】
実施例６２
【０６４５】
【化１２９】
0006746733.tif 000207
【０６４６】
（Ｒ）−３−フルオロ−５−（（７−（（フルオロメチル）スルホニル）−１−ヒドロ
キシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物
６２）：実施例６０の工程Ｂに従って同様に、３−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニト
リルを３，５−ジフルオロフェノールの代わりに用いて調製した。
【０６４７】
【化１２９Ａ】
0006746733.tif 000208
【０６４８】
実施例６３
【０６４９】
【化１３０】
0006746733.tif 000209
【０６５０】
（Ｓ）−３−（（２，２−ジフルオロ−７−（（フルオロメチル）スルホニル）−１−
ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベ
ンゾニトリル（化合物６３）
工程Ａ：４’−フルオロ−７’−（フルオロメチルスルホニル）スピロ［１，３−ジオ
キソラン−２，１’−インダン］：トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０
．１ｍＬ、０．５７０ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却した４−フルオロ−７−（フルオロ
メチルスルホニル）インダン−１−オン（７００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびトリメチ
ル（２−トリメチルシリルオキシエトキシ）シラン（１．４ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）のジ
クロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応混合物を周囲温度まで温めた。
５．５時間後、この反応混合物をトリエチルアミン（１．５８ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）
でクエンチし、そしてエバポレートした。その残渣をＥｔＯＡｃと希ＮａＣｌとの間で分
配した。このＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そし
てエバポレートして、４’−フルオロ−７’−（フルオロメチルスルホニル）スピロ［１
，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］を得た（６３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、収率
７６％）。
【０６５１】
工程Ｂ：３−フルオロ−５−［７’−（フルオロメチルスルホニル）スピロ［１，３−
ジオキソラン−２，１’−インダン］−４’−イル］オキシ−ベンゾニトリル：炭酸水素
ナトリウム（１０８．５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベ
ンゾニトリル（８５．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、および４’−フルオロ−７’−（フ
ルオロメチルスルホニル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］（１５
０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を、バイアル内で１００℃で一
晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと希ＨａＯＨとの間で分配した。このＥｔＯＡ
ｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。
その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  
２５ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、３−フルオロ−５−［
７’−（フルオロメチルスルホニル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダ
ン］−４’−イル］オキシ−ベンゾニトリル（１０１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率４８
％）を無色ガラス状物質として得た。
【０６５２】
工程Ｃ：３−フルオロ−５−［７−（フルオロメチルスルホニル）−１−オキソ−イン
ダン］−４−イル］オキシ−ベンゾニトリル：３−フルオロ−５−［７’−（フルオロメ
チルスルホニル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］−４’−イル］
オキシ−ベンゾニトリル（１０１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、バイアル内の４−メチル
ベンゼンスルホネートピリジン−１−イウム（６２．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセ
トン（６ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）中の溶液に添加した。このバイアルを密封し、
そしてこの反応物を８５℃で加熱した。２．５時間後、この反応混合物をエバポレートし
、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、３−フルオロ−５−［７
−（フルオロメチルスルホニル）−１−オキソ−インダン］−４−イル］オキシ−ベンゾ
ニトリル（８４．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰ
Ｉ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝３６４。
【０６５３】
工程Ｄ：３−［（Ｅ，Ｚ）−１−ブチルイミノ−７−（フルオロメチルスルホニル）イ
ンダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル：トリフルオロ酢酸（０．０
０３６ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−５−［７−（フルオロメチルスルホ
ニル）−１−オキソ−インダン］−４−イル］オキシ−ベンゾニトリル（８４．５ｍｇ、
０．２３ｍｍｏｌ）およびブタン−１−アミン（２．３ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）のベン
ゼン（１０ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを
取り付けて５時間加熱還流した。この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥ
ｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し
、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、３−［（Ｅ，Ｚ）−１−ブ
チルイミノ−７−（フルオロメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシ−５−フル
オロ−ベンゾニトリルを得た（９９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率１００％）。
【０６５４】
工程Ｅ：３−［２，２−ジフルオロ−７−（フルオロメチルスルホニル）−１−オキソ
−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル：１−（クロロメチル）
−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロ
ボレート（２０９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、バイアル内の３−［（Ｅ，Ｚ）−１−ブ
チルイミノ−７−（フルオロメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシ−５−フル
オロ−ベンゾニトリル（９９ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（３３．
６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）中の溶液に添加した。このバイ
アルを密封し、そして１００℃で６時間加熱した。この反応混合物を、約１ｍＬの６Ｍの
ＨＣｌで処理し、そして５分間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配
した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバ
ポレートした。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢ
ｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、３−［
２，２−ジフルオロ−７−（フルオロメチルスルホニル）−１−オキソ−インダン−４−
イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（３７．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率
３９％）を白色固体として得た。
【０６５５】
工程Ｆ：（Ｓ）−３−（（２，２−ジフルオロ−７−（（フルオロメチル）スルホニル
）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フ
ルオロベンゾニトリル（化合物６３）：ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−Ｄ
ＰＥＮ］（１１．９ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を、３−［２，２−ジフルオロ−７−（
フルオロメチルスルホニル）−１−オキソ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ
−ベンゾニトリル（３７．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．００４４ｍＬ、０．
１２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）のジク
ロロメタン（６ｍＬ）中の、窒素でスパージした溶液に添加した。これを周囲温度で３．
５時間撹拌した。この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣を、１０％から４０
％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでの
クロマトグラフィーにより分離して、化合物６３（３０．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収
率８２％）を得た。
【０６５６】
【化１３０Ａ】
0006746733.tif 000210
【０６５７】
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、トリフルオロメチル共鳴のＭｏｓｈｅｒエステル分析
に基づいて、８９％のｅ．ｅ．を示した。
【０６５８】
実施例６４
【０６５９】
【化１３１】
0006746733.tif 000211
【０６６０】
（Ｓ）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（フル
オロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物６
４）：実施例６３の工程Ｂ〜Ｆに従って同様に、３，５−ジフルオロフェノールを３−フ
ルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルの代わりに用いて調製した。
【０６６１】
【化１３１Ａ】
0006746733.tif 000212
【０６６２】
実施例６５
【０６６３】
【化１３２】
0006746733.tif 000213
【０６６４】
（Ｓ）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（
（フルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化
合物６５）：実施例６３の工程Ｂ〜Ｆに従って同様に、３−クロロ−５−ジフルオロフェ
ノールを３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルの代わりに用いて調製した。
【０６６５】
【化１３２Ａ】
0006746733.tif 000214
【０６６６】
Ｍｏｓｈｅｒエステル分析により決定されたエナンチオマー過剰率：８６％。
【０６６７】
実施例６６
【０６６８】
【化１３３】
0006746733.tif 000215
【０６６９】
（Ｒ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２，３−１Ｈ−イ
ンデン−４−カルボニトリル（化合物６６）
工程Ａ：７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−カルボニトリル：７−ブロモ−４
−フルオロ−インダン−１−オン（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（２
５４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（１１ｍＬ）中の混合物を、
マイクロ波中１９０℃で４５分間加熱した。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分
配し、セライトで濾過し、そしてそのＥｔＯＡｃ層を水で２回、およびブラインで洗浄し
、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、７−フルオロ−３−オキソ
−インダン−４−カルボニトリルを得た（３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、収率７９％）。
【０６７０】
工程Ｂ：７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−オキソ−インダン−４−カルボ
ニトリル：３，５−ジフルオロフェノール（４８．０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を、炭
酸水素ナトリウム（５１．６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および７−フルオロ−３−オキソ
−インダン−４−カルボニトリル（５３．８ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍ
Ｌ）中の混合物に添加した。この混合物を１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物をＥ
ｔＯＡｃと希水性ＮａＣｌとの間で分配した。このＥｔＯＡｃを希水性ＮａＯＨ、ブライ
ンで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１
０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡ
Ｐカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、７−（３，５−ジフルオロフェノキシ
）−３−オキソ−インダン−４−カルボニトリルを得た（３２．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏ
ｌ、収率３７％）。
【０６７１】
工程Ｃ：（Ｒ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２，３−
１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル  化合物６６：ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ
）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（１３．４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、７−（３，５−ジフル
オロフェノキシ）−３−オキソ−インダン−４−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．１１ｍ
ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびギ酸（０．０
０５ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の、窒素でスパージした溶
液に添加した。この混合物を窒素下周囲温度で４時間撹拌し、そしてエバポレートした。
その残渣を、２０％から８０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  
１０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物６６を得た（２
７．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率９０％）。
【０６７２】
【化１３３Ａ】
0006746733.tif 000216
【０６７３】
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、Ｍｏｓｈｅｒエステルのトリフルオロメチル共鳴の分
析に基づいて、９５％のｅ．ｅ．を示した。
【０６７４】
実施例６７
【０６７５】
【化１３４】
0006746733.tif 000217
【０６７６】
（Ｓ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキ
シ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル（化合物６７）
工程Ａ：（Ｅ，Ｚ）−３−ブチルイミノ−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）イン
ダン−４−カルボニトリル：７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−オキソ−イン
ダン−４−カルボニトリル（８２．７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ブタン−１−アミン（
２．８７ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ酢酸（０．００４４ｍＬ、０．０５
８ｍｍｏｌ）のベンゼン（２０ｍＬ）中の溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを取り
付けて９時間加熱還流した。この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯ
Ａｃと希ＮａＨＣＯ３との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、（Ｅ，Ｚ）−３−ブチルイミノ−７−
（３，５−ジフルオロフェノキシ）インダン−４−カルボニトリルを得た（９２ｍｇ、０
．２７ｍｍｏｌ、収率９３％）。
【０６７７】
工程Ｂ：７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−
インダン−４−カルボニトリル：１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾ
ニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレート（２３９ｍｇ、０．６８
ｍｍｏｌ）を、バイアル内の（Ｅ，Ｚ）−３−ブチルイミノ−７−（３，５−ジフルオロ
フェノキシ）インダン−４−カルボニトリル（９２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および硫酸
ナトリウム（３８．４ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）中の溶液
に添加した。このバイアルを密封し、そして１００℃で６時間加熱した。冷却後、この反
応混合物を約１ｍＬの６Ｍ  ＨＣＬで処理し、そして１５分間撹拌した。この反応混合物
をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラ
フィーにより分離して、７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−
３−オキソ−インダン−４−カルボニトリル（２９．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率３
４％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝３３９。
【０６７８】
工程Ｃ：（Ｓ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−
ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル（化合物６７）：
ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（１．２ｍｇ、０．００２ｍｍ
ｏｌ）を、７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−
インダン−４−カルボニトリル（２９．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．００４
ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１００ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中の、窒素でスパージした溶液に添加した。この混合
物を周囲温度で３．５時間撹拌した。この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣
を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  
ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物６７（２４．５ｍｇ、０
．０８ｍｍｏｌ、収率８２％）を蝋状の白色結晶性固体として得た。
【０６７９】
【化１３４Ａ】
0006746733.tif 000218
【０６８０】
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、トリフルオロメチル共鳴のＭｏｓｈｅｒエステル分析
に基づいて、５０％のｅ．ｅ．を示した。
【０６８１】
実施例６８
【０６８２】
【化１３５】
0006746733.tif 000219
【０６８３】
（Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン
）シアナミド（化合物６８）
工程Ａ：Ｎ−（（７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４
−イル）（メチル）−λ４−スルファニリデン）シアナミド：（ジアセトキシヨード）ベ
ンゼン（９０２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−７−メチルスルファニル−イ
ンダン−１−オン（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびシアナミド（１２８ｍｇ、３
．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中の氷冷溶液に添加した。この反応混合物
を氷浴温度で４０分間撹拌し、そして周囲温度まで温めた。６時間後、この反応混合物を
エバポレートした。その残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラ
インで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、所望の生成物
を得た（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、収率１００％）。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ
）［Ｍ＋Ｈ］＝２３７。
【０６８４】
工程Ｂ：Ｎ−（（７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４
−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド：過ヨウ素酸ナト
リウム（２７１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−（（７−フルオロ−３−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）−λ４−スルファニ
リデン）シアナミド（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）
（２．６３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の、四塩化炭素（４ｍＬ）、アセトニトリル（４
ｍＬ）、および水（８ｍＬ）中の混合物に添加した。この混合物を周囲温度で一晩撹拌し
た。この反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。このジクロロメタンをブラ
インで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、所望の生成物
（１００ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ；収率９４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）
［Ｍ＋Ｈ］＝２５３。
【０６８５】
工程Ｃ：Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−オキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデ
ン）シアナミド：炭酸水素ナトリウム（６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ
−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＮ−（（７−
フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オ
キソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（１．５ｍＬ）中の溶液を含むバイアルに添加した。この密封したバイアルを７０℃で一
晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと希ＮａＣｌとの間で分配した。このＥｔＯＡ
ｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。
その残渣を、３０％から１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ
１０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物を得た
（３．０ｍｇ；０．００８ｍｍｏｌ；収率３％）。ｍ／ｚ（ＬＣＭＳ  ＥＳＩ−ｐｏｓ）
［Ｍ＋Ｈ］＝３７０。
【０６８６】
工程Ｄ：（Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファ
ニリデン）シアナミド（化合物６８）：水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｍｇ、０．００
７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファ
ニリデン）シアナミド（２．６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中の
氷冷溶液に添加した。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和水性
ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてエバポレートした。その残渣を、２０％から８０％のＥ
ｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマ
トグラフィーにより分離して、化合物６８を得た（１．２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、収
率４６％）。
【０６８７】
【化１３５Ａ】
0006746733.tif 000220
【０６８８】
実施例６９
【０６８９】
【化１３６】
0006746733.tif 000221
【０６９０】
２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（ジフルオロメチ
ル）スルホニミドイル）ベンゼン（化合物６９）
工程Ａ：２−ブロモ−４−（（ジフルオロメチル）スルフィニル）−１−フルオロベン
ゼン：０℃まで冷却した、（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（ジフルオロメチル）
スルファン（５３０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＯＸ
ＯＮＥ（登録商標）（６３３．７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、８ｍＬに水中の溶液とし
て添加した。このＯＸＯＮＥ（登録商標）溶液を、１５分の間隔を開けて２回に分けて添
加した。得られた懸濁物を２時間かけて室温まで温めた。１Ｍのチオ硫酸ナトリウム溶液
１ミリリットルを添加して、残っている酸化剤を全てクエンチし、次いで、揮発性物質を
減圧下での濃縮により除去した。残った残渣を９０ｍＬの水で可溶化させ、そして３×４
０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を２０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンを溶出液として使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより達成して、所望
の生成物を得た（１００ｍｇ、収率１８％）。
【０６９１】
工程Ｂ：２−ブロモ−４−（Ｓ−（ジフルオロメチル）スルホニミドイル）−１−フル
オロベンゼン：２−ブロモ−４−（（ジフルオロメチル）スルフィニル）−１−フルオロ
ベンゼン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（
８３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ビス（ロジウム（α，α，α’，α’−テトラメチル−
１，３−ベンゼンジプロピオン酸））（１１ｍｇ、４ｍｏｌ％）、および酸化マグネシウ
ム（７４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の、１．７ｍＬのジクロロメタン中の懸濁物を、ジア
セトキシヨードベンゼン（２３６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）で処理し、そして一晩撹拌し
た。この反応混合物をセライトで濾過し、濃縮乾固させ、次いで４ｍＬのＭｅＯＨに再度
溶解させた。得られた反応混合物をＫ２ＣＯ３（５ｍｇ）で処理し、そして室温で２時間
撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、そしてその残渣を、５０〜１００％のＣＨ２
Ｃｌ２／ヘキサンを溶出液とするシリカでのクロマトグラフィーにより精製して、２−ブ
ロモ−４−（Ｓ−（ジフルオロメチル）スルホニミドイル）−１−フルオロベンゼン（７
３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２８
８、２９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９２】
工程Ｃ：２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（ジフル
オロメチル）スルホニミドイル）ベンゼン（化合物６９）：２−ブロモ−４−（Ｓ−（ジ
フルオロメチル）スルホニミドイル）−１−フルオロベンゼン（３５ｍｇ、０．１２ｍｍ
ｏｌ）および３−クロロ−５−フルオロフェノール（２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、
０．５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、そして炭酸セシウム（４８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）
で処理した。この反応物を９０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を６０ｍＬの水
に注ぎ、そして３×２０ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を２０ｍＬのブライ
ンですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。その粗製残渣を、
０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用してシリカで精製して、化合物６
９（２９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、収率５８％）を透明油状物として得た。
【０６９３】
【化１３６Ａ】
0006746733.tif 000222
【０６９４】
実施例７０
【０６９５】
【化１３７】
0006746733.tif 000223
【０６９６】
Ｎ−メチル−２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（Ｓ−
（ジフルオロメチル）スルホニミドイル）ベンゼン（化合物７０）：ＤＭＦ（０．５ｍＬ
）に溶解させた２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（ジ
フルオロメチル）スルホニミドイル）ベンゼン（２０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、炭酸カ
リウム（８．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（４μＬ、０．２３６ｍｍ
ｏｌ）で順番に処理した。得られた懸濁物を室温で一晩撹拌した。その粗製残渣を、１０
〜１００％のＣＨ３ＣＮ／水を使用する精製用逆相カラムに直接適用して、化合物７０（
１．０ｍｇ、収率５％）を透明油状物として得た。
【０６９７】
【化１３７Ａ】
0006746733.tif 000224
【０６９８】
実施例７１
【０６９９】
【化１３８】
0006746733.tif 000225
【０７００】
２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（トリフルオロメ
チル）スルホニミドイル）ベンゼン（化合物７１）
工程Ａ：１−フルオロ−２−ブロモ−４−（（トリフルオロメチル）スルフィニル）ベ
ンゼン：（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（トリフルオロメチル）スルファン（５
３０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＯＸＯＮＥ
（登録商標）（５９２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、８ｍＬの水中の溶液として添加した
。このＯＸＯＮＥ（登録商標）溶液を、１５分の間隔を開けて２回に分けて添加した。こ
の反応混合物を５０℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。１Ｍのチオ硫酸ナトリウム溶液
１ミリリットルを添加して、残っている酸化剤を全てクエンチした。揮発性溶媒を、減圧
下での濃縮により除去した。その残渣を６０ｍＬの水に可溶化させ、そして３×３０ｍＬ
のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を２０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。その粗製残渣を、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／
ヘキサンを溶出液として使用して、シリカゲルで精製した（９０ｍｇ、１６％）。
【０７０１】
工程Ｂ：（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（イミノ）（トリフルオロメチル）−
λ６−スルファノン：１−フルオロ−２−ブロモ−４−（（トリフルオロメチル）スルフ
ィニル）ベンゼンのサンプル（８８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、０．６ｍＬの発煙硫酸
（２０％ＳＯ３）に溶解させ、０℃まで冷却し、そしてアジ化ナトリウム（２１ｍｇ、０
．３２ｍｍｏｌ）で処理した。このサンプルを７０℃で１．５時間加熱した（注意：爆発
の可能性、適切な注意および保護装置を使用のこと）。ＬＣＭＳにより判断して不完全な
転換に起因して、この反応混合物を冷却して０℃に戻し、そしてさらなるアジ化ナトリウ
ム（２１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理し、そして再度加熱した。この反応混合物を室
温まで冷却し、氷に注ぎ、そして３×２０ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を
２０ｍＬの飽和水性重炭酸ナトリウムですすぎ、２０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。その粗製残渣を、０〜４０％のＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンを溶出液として使用してシリカで精製した。（３−ブロモ−４−フルオロフ
ェニル）（イミノ）（トリフルオロメチル）−λ６−スルファノンを、ベージュ色の油状
物として単離した（５４．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率５９％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ
（−）ｍ／ｚ  ３０４、３０６（Ｍ−Ｈ）。
【０７０２】
工程Ｃ：２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（トリフ
ルオロメチル）スルホニミドイル）ベンゼン：化合物６９についての調製の工程Ｃに記載
されるのと同様に調製した。０〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用する
シリカでのクロマトグラフィーにより精製して、化合物７１を透明油状物として得た（４
５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率５８％）。
【０７０３】
【化１３８Ａ】
0006746733.tif 000226
【０７０４】
実施例７２
【０７０５】
【化１３９】
0006746733.tif 000227
【０７０６】
２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（トリフルオロメチル）スルホ
ニミドイル）ベンゾニトリル（化合物７２）：２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フル
オロフェノキシ）−４−（（トリフルオロメチル）スルホニミドイル）ベンゼン（２３ｍ
ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（ＩＩ）（ｄｐｐｆ）塩化メチレン付加体（１
６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびジシアノ亜鉛（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、０．
４ｍＬのＤＭＦに溶解させた。得られた混合物をマイクロ波照射により１７０℃で３０分
間加熱した。得られた懸濁物をＤＭＦ中の溶液として、３０〜９０％のＡＣＮ／水を溶出
液として使用して、逆相カラムに注入することにより直接精製して、化合物７２をベージ
ュ色の油状物として得た（６．１ｍｇ、３１％）。
【０７０７】
【化１３９Ａ】
0006746733.tif 000228
【０７０８】
実施例７３
【０７０９】
【化１４０】
0006746733.tif 000229
【０７１０】
２−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（トリフルオロメチル）スルホ
ニミドイル）ベンゾニトリル（化合物７３）：２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フル
オロフェノキシ）−４−（（トリフルオロメチル）スルホニミドイル）ベンゼン２２．７
ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（ＩＩ）（ｄｐｐｆ）塩化メチレン付加体（
１６．３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびジシアノ亜鉛（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）
を、０．４ｍＬのＤＭＦに溶解させた。得られた混合物をマイクロ波照射により１７０℃
で３０分間加熱した。得られた懸濁物を、ＤＭＦの溶液として、３０〜９０％のＡＣＮ／
水を溶出液として使用して、逆相カラムに注入することにより直接精製して、化合物７３
をベージュ色の油状物として得た（５．２ｍｇ、２７％）。
【０７１１】
【化１４０Ａ】
0006746733.tif 000230
【０７１２】
実施例７４
【０７１３】
【化１４１】
0006746733.tif 000231
【０７１４】
（２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメ
チル）スルホニル）フェニル）メタノール（化合物７４）：化合物１０２の調製に記述さ
れる手順と類似のセットによって調製した。その反応混合物を、ＤＭＦ反応溶液の注入に
よって、逆相で直接精製した。４０％〜８０％のＣＨ３ＣＮ／水を溶出液として使用して
、化合物７４（２２．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率４９％）を白色固体として得た。
【０７１５】
【化１４１Ａ】
0006746733.tif 000232
【０７１６】
実施例７５
【０７１７】
【化１４２】
0006746733.tif 000233
【０７１８】
（３−ブロモ−２−クロロ−４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル）
（イミノ）（トリフルオロメチル）−λ６−スルファノン（化合物７５）
工程Ａ：２−ブロモ−１，３−ジクロロ−４−（（トリフルオロメチル）スルフィニル
）ベンゼン：２−ブロモ−１，３−ジクロロ−４−（トリフルオロメチルスルファニル）
ベンゼン（１３５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．１ｍＬ）中の溶液を
、２５℃で、３−クロロ過安息香酸（９２．８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）で処理し、そし
て２５℃で一晩撹拌した。一晩撹拌した後に、さらなる３−クロロ過安息香酸（３０．９
ｍｇ、０．３３当量）を添加し、そしてこの反応をさらに２日間撹拌した。この反応混合
物を１０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨに注ぎ、そして３×１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。
合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして
濃縮乾固させた。その生成物をさらに精製せずに使用した。
【０７１９】
工程Ｂ：（３−ブロモ−２，４−ジクロロフェニル）（イミノ）（トリフルオロメチル
）−λ６−スルファノン：化合物７１のための調製からの工程Ｂを参照のこと。その粗製
残渣を０→２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用してシリカで精製して、所
望の生成物を得た（２４．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率１７％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ
（＋）ｍ／ｚ：３５６、３５８、３６０。
【０７２０】
工程Ｃ：（３−ブロモ−２−クロロ−４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フ
ェニル）（イミノ）（トリフルオロメチル）−λ６−スルファノン：３−クロロ−５−フ
ルオロ−フェノール（１０．２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）および（３−ブロモ−２，４
−ジクロロフェニル）（イミノ）（トリフルオロメチル）−λ６−スルファノン（２４．
８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の溶液を、室温で炭酸カリウム（
３２５メッシュ、９．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）で処理し、そしてＬＣＭＳにより完了
するまで（約１時間）８５℃で撹拌した。この反応混合物を、このＤＭＦ反応溶液の注入
により逆相で直接精製した。３０％〜１００％のＣＨ３ＣＮ／水を溶出液として使用した
。再精製を、４０％〜１００％のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを使用するシリカでのクロマト
グラフィーにより達成して、化合物７５をガラス状固体として得た（１．６ｍｇ、収率５
％）。
【０７２１】
【化１４２Ａ】
0006746733.tif 000234
【０７２２】
実施例７６
【０７２３】
【化１４３】
0006746733.tif 000235
【０７２４】
２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメチ
ル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物７６）：化合物９８の調製に記述される手順と
類似のセットにより調製した。
【０７２５】
【化１４３Ａ】
0006746733.tif 000236
【０７２６】
実施例７７
【０７２７】
【化１４４】
0006746733.tif 000237
【０７２８】
２−ブロモ−３−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメチ
ル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物７７）：化合物９８の調製に記述される手順と
類似のセットにより調製した。
【０７２９】
【化１４４Ａ】
0006746733.tif 000238
【０７３０】
実施例７８
【０７３１】
【化１４５】
0006746733.tif 000239
【０７３２】
３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物７８）
：化合物１の合成の工程Ｇに従って同様に、３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニト
リルをそのフェノール成分として使用して調製した。
【０７３３】
【化１４５Ａ】
0006746733.tif 000240
【０７３４】
実施例７９
【０７３５】
【化１４６】
0006746733.tif 000241
【０７３６】
２−アセチル−６−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−（（トリフルオロ
メチル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物７９）：２−クロロ−６−（３−シアノ−
５−フルオロ−フェノキシ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゾニトリル（
１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミ
ノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．８ｍｇ、０．００３ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中の溶液を、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナ
ン（１６．７μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理し、そしてマイクロ波照射により１６０℃
で１５分間加熱した。この反応混合物を１０ｍＬの水に注ぎ、そして３×１５ｍＬのＥｔ
２Ｏで抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ
、濾過し、そして濃縮乾固させた。その粗製残渣を２ｍＬのジオキサンに溶解させ、そし
て１０％のＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を添加してこの反応を
完了まで駆動した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３の注意深い添加によりクエンチ
した。この反応混合物を２０ｍＬのブラインに注ぎ、そして３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで
抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、そして濃縮乾固させた。精製を、１０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液と
して使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、化合物７９をベージュ色の
油状物として得た（１．１ｍｇ、１１％）。
【０７３７】
【化１４６Ａ】
0006746733.tif 000242
【０７３８】
実施例８０
【０７３９】
【化１４７】
0006746733.tif 000243
【０７４０】
３−（２−ブロモ−４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−３−（ヒドロキシメチ
ル）フェノキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物８０）：化合物１０２の調製に
記述される手順と類似のセットにより調製した。３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾ
ニトリルを、そのフェノール成分として、３−クロロ−５−フルオロ−フェノールの代わ
りに使用した。
【０７４１】
【化１４７Ａ】
0006746733.tif 000244
【０７４２】
実施例８１
【０７４３】
【化１４８】
0006746733.tif 000245
【０７４４】
３−（２−ブロモ−４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−３−（ヒドロキシメチ
ル）フェノキシ）ベンゾニトリル（化合物８１）：化合物１０２の調製に記述される手順
と類似のセットにより調製した。３−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを、そのフェノール成
分として、３−クロロ−５−フルオロ−フェノールの代わりに使用した。
【０７４５】
【化１４８Ａ】
0006746733.tif 000246
【０７４６】
実施例８２
【０７４７】
【化１４９】
0006746733.tif 000247
【０７４８】
２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメチ
ル）スルフィニル）安息香酸メチル（化合物８２）
工程Ａ：２−ブロモ−６−（（ジフルオロメチル）スルフィニル）−３−フルオロ安息
香酸メチル。化合物９６の調製に記述される手順と類似のセットにより調製した。精製を
、５％〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用してシリカで達成した（８８
ｍｇ、収率５３％）。
【０７４９】
工程Ｂ：２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフル
オロメチル）スルフィニル）安息香酸メチル。化合物６９の調製からの工程Ｃを参照のこ
と。５％〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用するシリカでのクロマトグ
ラフィーにより精製して、化合物８２を無色油状物として得た（１３．２ｍｇ、収率１１
％）。
【０７５０】
【化１４９Ａ】
0006746733.tif 000248
【０７５１】
実施例８３
【０７５２】
【化１５０】
0006746733.tif 000249
【０７５３】
（２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメ
チル）スルホニル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物８３）
工程Ａ：（２−ブロモ−６−（（ジフルオロメチル）チオ）−３−フルオロベンジル）
カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製。２−ブロモ−６−（（ジフルオロメチル）チオ）
−３−フルオロベンゾニトリルを、化合物９８の調製に記述される手順と類似のセットに
より調製した。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（ジフルオロメチル
スルファニル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ジ
メチルスルホニオボラヌイド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｉｏｂｏｒａｎｕｉｄｅ）
（４６．６μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理し、そして６０℃で４時間撹拌した。この反
応混合物を、１ｍＬのＭｅＯＨおよび８ｍＬのジオキサン中４ＭのＨＣｌの添加によりク
エンチした。得られた混合物を室温で１５分間、および５０℃で３０分間撹拌した。この
反応混合物を２ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、次いで減圧下で濃縮し
た。その残渣を１０ｍＬの１：１のＣＨ２Ｃｌ２／水で可溶化した。その二相混合物を炭
酸ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチル（３４．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）
で処理し、そして１時間撹拌した。この反応混合物を３×１５ｍＬの、ＣＨＣｌ３中３０
％のイソ−プロピルアルコールで抽出した。合わせた有機物を２０ｍＬのブラインですす
ぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、５％〜３０％のＥ
ｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成し
て、所望の生成物を得た（５６ｍｇ、収率９１％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２
８６、２８８［ＭＨ＋−ＣＯ２−Ｃ４Ｈ８］。
【０７５４】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル−（２−ブロモ−６−（（ジフルオロメチル）スルホニル）
−３−フルオロベンジル）カルバメートの調製。実施例１の工程Ｅと類似の手順に従った
。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３６２、３６４［ＭＨ＋−Ｃ４Ｈ８］。
【０７５５】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル−（２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキ
シ）−６−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンジル）カルバメートの調製：実施例
１の工程Ｆと類似の手順に従った。精製を、５％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用
するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより達成して、化合物８３を透明フィルムとし
て得た（５１ｍｇ、収率５１％）。
【０７５６】
【化１５０Ａ】
0006746733.tif 000250
【０７５７】
実施例８４
【０７５８】
【化１５１】
0006746733.tif 000251
【０７５９】
７−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（ジフルオロメチル）スルホニ
ル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（化合物８４）
工程Ａ：［２−ブロモ−６−（ジフルオロメチルスルファニル）−３−フルオロ−フェ
ニル］メタノールの調製。実施例１の工程Ｄと類似の手順に従った。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（
＋）ｍ／ｚ  ２６９、２７１［Ｍ＋Ｈ−１６］。
【０７６０】
工程Ｂ：４−（ジフルオロメチルスルファニル）−７−フルオロ−３Ｈ−イソベンゾフ
ラン−１−オンの調製。［２−ブロモ−６−（ジフルオロメチルスルファニル）−３−フ
ルオロ−フェニル］メタノール（５１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロ
リドン（０．８ｍＬ）中の溶液を、シアン化銅（Ｉ）（１９．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ
）で処理し、そしてマイクロ波照射により１６０℃で３５分間撹拌した。この反応混合物
を、この反応溶液の注入により逆相で直接精製した。１０％〜７０％のＣＨ３ＣＮ／水を
溶出液として使用して、４−（ジフルオロメチルスルファニル）−７−フルオロ−３Ｈ−
イソベンゾフラン−１−オンを得た（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率４３％）。ＬＣ
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６１】
工程Ｃ：４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−７−フルオロイソベンゾフラン−
１（３Ｈ）−オンの調製。３−クロロ過安息香酸（６０．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液を、０℃で４−（ジフルオロメチルスルファニル）−
７−フルオロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）で処
理し、そして室温で２日間撹拌した。この反応混合物を１０ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨに注ぎ
、そして３×２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を２０ｍＬのブライン
ですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、１０％〜４
０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、
４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−７−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ）
−オンを得た（１９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率９２％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ
／ｚ  ２６５（Ｍ−Ｈ）。
【０７６２】
工程Ｄ：７−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（ジフルオロメチル）
スルホニル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンの調製：実施例１の工程Ｆと類似の手
順に従った。重炭酸ナトリウムを炭酸カリウムの代わりに使用した。精製を、５％〜３０
％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、化
合物８４を白色固体として得た（２１．７ｍｇ、収率７８％）。
【０７６３】
【化１５１Ａ】
0006746733.tif 000252
【０７６４】
実施例８５
【０７６５】
【化１５２】
0006746733.tif 000253
【０７６６】
（２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメ
チル）スルホニル）フェニル）メタンアミン（化合物８５）：（２−ブロモ−３−（３−
クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンジル
）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１
ｍＬ）中の溶液を、２５℃で０．５ｍＬのＴＦＡで処理した。この反応混合物を１時間撹
拌した。揮発性物質を減圧下での濃縮により除去した。その残渣を１５ｍＬの３０％イソ
プロピルアルコール／ＣＨＣｌ３で可溶化し、そして１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に注い
だ。その有機相を分離し、そしてその水性物質を３×１０ｍＬの３０％イソプロピルアル
コール／ＣＨＣｌ３でさらに抽出した。合わせた有機物を２０ｍＬのブラインですすぎ、
ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させて、化合物８５を透明フィルムとし
て得た（３５ｍｇ、収率８７％）。
【０７６７】
【化１５２Ａ】
0006746733.tif 000254
【０７６８】
実施例８６
【０７６９】
【化１５３】
0006746733.tif 000255
【０７７０】
Ｎ−（２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオ
ロメチル）スルホニル）ベンジル）アセトアミド（化合物８６）：（２−ブロモ−３−（
３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェ
ニル）メタンアミン（１５．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．
６μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液を、２５℃で無水酢酸
（４．０μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理し、そしてＬＣＭＳにより完了するまで（約１
時間）２５℃で撹拌した。この反応混合物を１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、そして
３×１０ｍＬの３０％イソ−プロピルアルコール／ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機
物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させ
て、化合物８６を白色固体として得た（１６．７ｍｇ、収率９９％）。
【０７７１】
【化１５３Ａ】
0006746733.tif 000256
【０７７２】
実施例８７
【０７７３】
【化１５４】
0006746733.tif 000257
【０７７４】
（３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメチル）スルホ
ニル）−１，２−フェニレン）ジメタノール（化合物８７）：７−（３−クロロ−５−フ
ルオロフェノキシ）−４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）イソベンゾフラン−１（
３Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の溶液
を、０℃で水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中０．１Ｍ、０．１ｍＬ、０．１０ｍｍ
ｏｌ）で処理し、そして０℃で２時間撹拌した。後処理を、２０％の酒石酸カリウムナト
リウム溶液（１ｍＬ）を添加することにより達成し、２０分間撹拌し、次いでこの反応混
合物を濃縮してＴＨＦを除去した。残った反応混合物を２０ｍＬの水に注ぎ、そして３×
１０ｍＬのイソ−プロピルアルコール／ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機物を１０ｍ
Ｌのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を
、１０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーによ
り達成して、化合物８７を白色固体として得た（１０ｍｇ、収率４９％）。
【０７７５】
【化１５４Ａ】
0006746733.tif 000258
【０７７６】
実施例８８
【０７７７】
【化１５５】
0006746733.tif 000259
【０７７８】
７−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（ジフルオロメチル）スルホニ
ル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−オール（化合物８８）：７−（３−クロ
ロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）イソベンゾフ
ラン−１（３Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ
）中の溶液を、０℃で水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中０．１Ｍ、０．１ｍＬ、０
．１０ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃で２時間撹拌した。後処理を、２０％の酒石酸カ
リウムナトリウム溶液（１ｍＬ）を添加することにより達成し、２０分間撹拌し、次いで
この反応混合物を濃縮してＴＨＦを除去した。残った反応混合物を２０ｍＬの水に注ぎ、
そして３×１０ｍＬのイソ−プロピルアルコール／ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機
物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させ
た。精製を、１０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラ
フィーにより達成して、化合物８８を白色固体として得た（０．８ｍｇ、収率４％）。
【０７７９】
【化１５５Ａ】
0006746733.tif 000260
【０７８０】
実施例８９
【０７８１】
【化１５６】
0006746733.tif 000261
【０７８２】
（２−ブロモ−６−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−３−（３−（トリフルオロ
メチル）フェノキシ）フェニル）メタノール（化合物８９）：化合物１０２の調製に施術
される手順と類似のセットによって調製した。
【０７８３】
【化１５６Ａ】
0006746733.tif 000262
【０７８４】
実施例９０
【０７８５】
【化１５７】
0006746733.tif 000263
【０７８６】
４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物９０）
工程Ａ：４−フルオロ−７−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１
−オール：４−フルオロ−７−メチルスルファニル−インダン−１−オン（８８ｍｇ、０
．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（２．２ｍＬ）中の溶液を、２５℃で水素化ホウ素ナトリ
ウム（２５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理し、そして２５℃で３０分間撹拌した。この
反応混合物を、１ｍＬの水の添加によりクエンチした。揮発性物質を、減圧下での濃縮に
より除去した。この反応混合物を１０ｍＬの水に注ぎ、そして３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃ
で抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾
過し、そして濃縮乾固させた。得られた生成物をさらに精製せずに即座に使用した。ＬＣ
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  １８１（Ｍ＋Ｈ−１６）。
【０７８７】
工程Ｂ：４−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−１−オール：４−フルオロ−７−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−１−オール（０．４５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．２ｍＬ）に溶解させ、そ
して３−クロロ過安息香酸（３０１．５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応
混合物を２５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を１０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨに注ぎ、そ
して３×２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインです
すぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた（３５ｍｇ、収率３４％）
。得られた生成物をさらに精製せずに即座に使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  
２１３（Ｍ＋Ｈ−１６）。
【０７８８】
工程Ｃ：４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−（メチルスルホニル）−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール：４−フルオロ−７−（メチルスルホニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）
、３−クロロ−５−フルオロ−フェノール（７．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、および重
炭酸セシウム（１１．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（０．
５ｍＬ）中の懸濁物を１４５℃で４時間加熱した。この反応混合物を２０ｍＬの水に注ぎ
、そして３×１０ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインです
すぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、２０％〜６０％
のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、化合
物９０を薄膜として得た（４．９ｍｇ、収率２６％）。
【０７８９】
【化１５７Ａ】
0006746733.tif 000264
【０７９０】
実施例９１
【０７９１】
【化１５８】
0006746733.tif 000265
【０７９２】
４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−（エチルスルホニル）−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物９１）：化合物９０の調製のための手順
と類似のセットに従った。工程Ａにおいて、ヨードメタンをヨードエタンで置き換えた。
工程Ｆにおいて、反応混合物を、その反応溶液の注入によって、逆相で直接精製した。２
０％〜８０％のＣＨ３ＣＮ／水を溶出液として使用した。
【０７９３】
【化１５８Ａ】
0006746733.tif 000266
【０７９４】
実施例９２
【０７９５】
【化１５９】
0006746733.tif 000267
【０７９６】
３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−（ジフルオロメチル）−６−（メ
チルスルホニル）ベンゾニトリル（化合物９２）
工程Ａ：２−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１，４−ジフルオロ−ベンゼン：２
−ブロモ−３，６−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン（１１３ｍＬ）中の溶液を、０℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（７．１
７ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）で処理した。その氷浴を、得られた反応混合物から外し、そ
してこれを室温で２時間撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そして６０ｍＬの
飽和水性ＮａＨＣＯ３の注意深い添加によりクエンチした（ＣＯ２の発生が起こった）。
この反応混合物を３０分間激しく撹拌した。さらに３０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３を添
加し、そしてこの反応物をさらに３０分間撹拌した。この反応混合物を３×４０ｍＬのＣ
Ｈ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を２０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させて、２−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１，
４−ジフルオロ−ベンゼンを得た。この生成物をさらに精製せずに使用した。
【０７９７】
工程Ｂ：２−（ジフルオロメチル）−３，６−ジフルオロベンゾニトリル：２−ブロモ
−３−（ジフルオロメチル）−１，４−ジフルオロ−ベンゼン（５．１２ｇ、２１．１ｍ
ｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（４２ｍＬ）中の溶液を、シアン化銅（Ｉ）（２
．４５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）で処理し、そして１８０℃で１時間４５分撹拌した。この
反応混合物を室温まで冷却し、そして２００ｍＬのエーテルで希釈した。得られた懸濁物
をセライトで濾過した。その濾液を５００ｍＬの水に注ぎ、分離し、そして３×７０ｍＬ
のＥｔ２Ｏでさらに抽出した。合わせた有機物を５０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、２０％〜７０％のＣＨ２Ｃｌ２
／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成した。生成物は白色固体
であり、これは、高真空への長時間の曝露により昇華し得る（３．０ｇ、１５．９ｍｍｏ
ｌ、収率７６％）。
【０７９８】
工程Ｃ：２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−６−メチルスルファニル−ベンゾ
ニトリル：２−（ジフルオロメチル）−３，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル（５．２７
ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の溶液に、メチルスルフ
ァニルナトリウム（２．０５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、この反
応混合物を０℃で８時間撹拌し、次いで一晩で周囲温度まで温めた。水（５０ｍＬ）およ
びＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を添加した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥さ
せ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、２−（ジフルオロメチル）−
３−フルオロ−６−メチルスルファニル−ベンゾニトリル（６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、収
率９９％）を黄色固体として得、これを精製せずに次の工程で直接使用した。あるいは、
精製を、１０％〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィ
ーにより達成した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９９】
工程Ｄ：２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンゾニ
トリル：２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−６−メチルスルファニル−ベンゾニ
トリル（６．３ｇ、２９ｍｍｏｌ）、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（５３．５６ｇ、８７．０
１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７０ｍＬ）および水（３５ｍＬ）中の懸濁物を、５６℃
で３時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後に、固体を濾過により除去し、そしてＭＴＢ
Ｅ（２００ｍＬ）により洗浄した。その揮発性溶媒を、その濾液から減圧下で除去した。
得られた溶液をＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナ
トリウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた固体を２：１のヘキサン／ＭＴ
ＢＥ（１５０ｍＬ）に懸濁させ、そして１０分間撹拌した。得られた白色固体を濾過によ
り集め、そして乾燥させて、２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−６−メチルスル
ホニル−ベンゾニトリルを得た（４．４６ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、収率６２％）。ＬＣＭ
Ｓ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８００】
工程Ｅ：３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−（ジフルオロメチル）−
６−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル：２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−
６−メチルスルホニル−ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、３−クロロ−
５−フルオロ−フェノール（８８．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、および重炭酸セシウム（
１１６．７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液を５０℃で６時間撹
拌した。この反応混合物を、１ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨを含む５０ｍＬの水に注ぎ、そして
３×２０ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を２０ｍＬのブラインですすぎ、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、１０％〜４０％のＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンを溶出液として使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、
化合物９２を白色固体として得た（１２１ｍｇ、収率５３％）。
【０８０１】
【化１５９Ａ】
0006746733.tif 000268
【０８０２】
実施例９３
【０８０３】
【化１６０】
0006746733.tif 000269
【０８０４】
２−（ジフルオロメチル）−３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−６−（メチルス
ルホニル）ベンゾニトリル（化合物９３）：この生成物を、化合物９２のための合成の工
程Ｅに従って同様に、３，５−ジフルオロフェノールをそのフェノール成分として使用し
て調製した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋ＮＨ４）；
【０８０５】
【化１６０Ａ】
0006746733.tif 000270
【０８０６】
実施例９４
【０８０７】
【化１６１】
0006746733.tif 000271
【０８０８】
３−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２−（ジフルオロメチル）−６−（メ
チルスルホニル）ベンゾニトリル（化合物９４）：この生成物を、化合物９２のための合
成の工程Ｅに従って同様に、３−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリルをそのフェノ
ール成分として使用して調製した。
【０８０９】
【化１６１Ａ】
0006746733.tif 000272
【０８１０】
実施例９５
【０８１１】
【化１６２】
0006746733.tif 000273
【０８１２】
３−フルオロ−５−（（５−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）−５，６，７，８
−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物９５）
工程Ａ：８−ブロモ−５−ヒドロキシ−テトラリン−１−オン：反応前に、ガラス器具
を火炎乾燥させた。８−ブロモ−５−メトキシ−テトラリン−１−オン（５１０．２ｍｇ
、２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の溶液を三塩化アルミニウム（
１１７３．４ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）で処理し、そして得られた懸濁物を８５℃で３．５
時間撹拌した。この反応混合物を３４ｍＬの１０％ＨＣｌに注意深く注ぎ、そして２時間
撹拌した。この反応混合物を２２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして激しく撹拌した。
この混合物をセライトで濾過して黒色の不溶性物質を除去し、８−ブロモ−５−ヒドロキ
シ−テトラリン−１−オン（１９８ｍｇ、粗製生成物）を得、これをさらに精製せずに使
用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２４１、２４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１３】
工程Ｂ：３−（８−ブロモ−１−オキソ−テトラリン−５−イル）オキシ−５−フルオ
ロ−ベンゾニトリル：３，５−ジフルオロベンゾニトリル（２１１．２ｍｇ、１．５２ｍ
ｍｏｌ）、８−ブロモ−５−ヒドロキシ−テトラリン−１−オン（１８３ｍｇ、０．７６
ｍｍｏｌ）、および重炭酸セシウム（１６１．９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の１−メチル
−２−ピロリドン（３．０ｍＬ）中の懸濁物を、マイクロ波照射により１５０℃で３０分
間撹拌した。この反応混合物を４０ｍＬの水に注ぎ、そして３×２０ｍＬのＥｔ２Ｏで抽
出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し
、そして濃縮乾固させて、３−（８−ブロモ−１−オキソ−テトラリン−５−イル）オキ
シ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（７１．５ｍｇの粗製生成物）を得た。この生成物を
、ブロモ誘導体とデスブロモ誘導体との混合物として単離し、そしてさらに精製せずに使
用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３６０、３６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１４】
工程Ｃ：３−フルオロ−５−（（４−（メチルスルホニル）−５−オキソ−５，６，７
，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ）ベンゾニトリル：３−（８−ブロモ
−１−オキソ−テトラリン−５−イル）オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（５１．
５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（１６．１ｍｇ、０．１
６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１３６．２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のジメチルスル
ホキシド（１ｍＬ）中の溶液を１００℃で３０分間加熱した。この反応混合物を、激しく
撹拌しながら、４ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈し、次いで２ｍＬの水で希釈した。得られた懸濁
物をセライトで濾過し、そしてそのフィルターケーキをＥｔ２Ｏで徹底的にすすいだ。そ
の濾液を２０ｍＬの水に注ぎ、そして３×１０ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機
物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させ
た。精製を、１０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラ
フィーにより達成して、３−フルオロ−５−（（４−（メチルスルホニル）−５−オキソ
−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た
（３１．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率６２％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３
６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１５】
工程Ｄ：３−フルオロ−５−（（５−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）−５，６
，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ）ベンゾニトリル：実施例９０の
工程Ｃと類似の手順に従った。精製を、２０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用す
るシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、化合物９５を薄膜として得た（１０ｍ
ｇ、収率８４％）。
【０８１６】
【化１６２Ａ】
0006746733.tif 000274
【０８１７】
実施例９６
【０８１８】
【化１６３】
0006746733.tif 000275
【０８１９】
２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−ヨードベンゾニトリ
ル（化合物９６）
工程Ａ：２−ブロモ−３−フルオロ−６−ヨード安息香酸の調製：２−ブロモ−３−フ
ルオロ−安息香酸（７．５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３８４
ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ヨウ素（８．７ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）、ジアセトキシヨード
ベンゼン（１１．０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１６５ｍＬ）と合わせた。得
られた懸濁物を１２０℃で２８時間加熱し、次いで、周囲温度で４０時間撹拌した。この
反応物を濃縮して大部分のＤＭＦを除去し、次いでその残渣を０．１ＭのＨＣｌに注ぎ（
結果としてｐＨ＜３）、そしてＥｔ２Ｏで抽出した。固体のＮａ２Ｓ２Ｏ３を添加すると
、ヨウ素の色のいくらかが消失した。分離後、その水性物質をＥｔ２Ｏで３回洗浄し（１
００ｍＬずつ）、次いで合わせた有機層を１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄して、残りの紫色
を除去した。その有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧
中で濃縮した。その粗製生成物は、減圧下に静置した後に固化した（８ｇ、６７％）。
【０８２０】
工程Ｂ：２−ブロモ−３−フルオロ−６−ヨードベンズアミドの調製：２−ブロモ−３
−フルオロ−６−ヨード安息香酸（２．３３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ
）に溶解させ、そして０℃まで冷却した。この溶液をＤＭＦ（１０滴）で処理し、その後
、塩化チオニル（１．０ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、次いで１０分間
撹拌した。この反応物を周囲温度まで温め、そして２時間撹拌した。この混合物を０℃ま
で再度冷却し、そして濃水酸化アンモニウム（５ｍＬ）で処理し、そしてこの混合物を、
浴を用いて周温度まで温め、そして一晩撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、次いで
飽和ＮａＨＣＯ３および酢酸エチルに再度溶解させた。層を分離し、そしてその有機相を
飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃
縮して、白色固体を得た（２．２０ｇ、９４％）。
【０８２１】
工程Ｃ：２−ブロモ−３−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリルの調製：２−ブロモ−
３−フルオロ−６−ヨードベンズアミド（１０ｇ、２９ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（４
１ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（１２．２ｍＬ、８７．２ｍｍｏｌ）で処理し、
次いでこの混合物を７５℃で３時間加熱した。この反応物を、浴を用いて周囲温度まで冷
却し、そして一晩撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して過剰なＰＯＣｌ３を除去し、
次いでその半乾燥残渣を氷およびいくらかの水で処理した。この氷が融けるまでこの混合
物を撹拌し、そしてベージュ色の固体を濾過により集め、水で洗浄し、そして風乾させた
（８．０４ｇ、定量的）。
【０８２２】
工程Ｄ：２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−ヨードベン
ゾニトリル（化合物９６）の調製：２−ブロモ−３−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリ
ル（２５．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−５−フルオロフェノール（１１
ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および３２５メッシュの炭酸カリウム（１３ｍｇ、０．０９ｍ
ｍｏｌ）と、アセトニトリル（０．２５ｍＬ）中で合わせた。この混合物をＩｎｉｔｉａ
ｔｏｒ（登録商標）マイクロ波反応器内２１０℃で３０分間加熱した。冷却後、この反応
物をＥｔ２Ｏおよび水で希釈し、次いで分離した。その水相をＥｔ２Ｏで洗浄し、そして
合わせた有機層を１０％のＮａ２ＣＯ３で２回、および飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌ
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を、Ｍｅ
ＣＮ／水の勾配で溶出する逆相ＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより分離した。このカ
ラムから最初に溶出する物質を減圧中で濃縮し、次いでその残渣を水と酢酸エチルとの間
で分配した。その有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧
中で濃縮して、化合物９６を得た（１０ｍｇ、２７％）。
【０８２３】
【化１６３Ａ】
0006746733.tif 000276
【０８２４】
実施例９７
【０８２５】
【化１６４】
0006746733.tif 000277
【０８２６】
２−ブロモ−３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（トリ
フルオロメチル）ベンゼン（化合物９７）
工程Ａ：２−クロロ−４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−ニトロ−１
−（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製：１，３−ジクロロ−２−ニトロ−４−（トリ
フルオロメチル）ベンゼン（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を炭酸セシウム（１．２５ｇ
、３．９ｍｍｏｌ）で処理し、そしてＮＭＰ（４ｍＬ）でスラリー化した。この懸濁物を
０℃まで冷却し、そしてＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解させた３−フルオロ−５−クロロフェノ
ール（２８２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）で処理した。１４時間かけてこの混合物を撹拌しな
がらこの氷浴を周囲温度まで温めた。この反応混合物を水およびＥｔ２Ｏで希釈し、次い
で分離した。その水性物質をＥｔ２Ｏで洗浄し、そして合わせた有機層を１０％のＮａ２
ＣＯ３で２回、および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で
濃縮した。その物質を、酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグ
ラフィーにより分離し、そして所望の物質を含む画分を減圧中で濃縮して、白色固体を得
た（１２５ｍｇ、１７％）。
【０８２７】
工程Ｂ：２−クロロ−６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−（トリフル
オロメチル）アニリンの調製：２−クロロ−４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ
）−３−ニトロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ
）を９５％のエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、そして塩化スズ（ＩＩ）五水和物（３３
５ｍｇ、１．２ｍｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を５時間加熱還流し、次いで周囲温
度で５５時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、次いで酢酸エチルに再度溶解させ
た。その有機層を１０％のＮａＣｌで３回、および水、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌ
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、淡色油状物（ｌｉｇｈｔ
ｏｉｌ）を得た（１０５ｍｇ、定量的）。
【０８２８】
工程Ｃ：２−ブロモ−３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４
−（トリフルオロメチル）ベンゼン（化合物９７）の調製：２−クロロ−６−（３−クロ
ロ−５−フルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１０２ｍｇ、０
．３０ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．７ｍＬ）に溶解させ、濃ＨＣｌ（０．７ｍＬ）で希
釈し、次いで０℃まで冷却した。亜硝酸ナトリウム（２１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の水
（５０μＬ）中の溶液を滴下により添加し、そしてこの添加後、１５分間撹拌した。その
ジアゾニウム中間体を、６ＮのＨＣｌ（０．３４ｍＬ）に溶解させた臭化銅（Ｉ）（５２
ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液で処理した。この混合物を１５分間撹拌し、
次いで１６時間かけて６０℃まで温めた。この反応を水および酢酸エチルでクエンチし、
そしてその水層を、その暗色有機層から分離した。この有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌで数回、
および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その
粗製生成物を、酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィー
により分離して、化合物９７を無色油状物として得た（５５ｍｇ、４５％）。
【０８２９】
【化１６４Ａ】
0006746733.tif 000278
【０８３０】
実施例９８
【０８３１】
【化１６５】
0006746733.tif 000279
【０８３２】
２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフルオロメ
チル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物９８）
工程Ａ：Ｓ−エタンチオ酸（３−ブロモ−２−シアノ−４−フルオロフェニル）の調製
：２−ブロモ−３−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリル［化合物９６、工程Ｃ］（６．
５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１．３８ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を
、２：１のトルエン／アセトン（８０ｍＬ）に懸濁させた。この混合物をアルゴンでスパ
ージし、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．０ｇ、１．１ｍｍ
ｏｌ）およびエタンチオ酸カリウム（２．８４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）で処理した。この
混合物をアルゴン下で密封し、そして７０℃で３時間加熱し、次いで周囲温度で一晩撹拌
した。この反応物をセライトで濾過し、残った固体を塩化メチレンで洗浄し、そしてその
濾液を減圧中で濃縮した。その粗製生成物を、酢酸エチルとヘキサンとの勾配で溶出する
ＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより分離した。所望の物質を含む全ての画分（より高
いＲｆの物質とより低いＲｆの物質とを含めて）を集め、そして濃縮して、粗製の暗褐色
固体にした（４．０ｇ、７３％）。この物質をさらに精製せずに使用した。
【０８３３】
工程Ｂ：２−ブロモ−３−フルオロ−６−メルカプトベンゾニトリルの調製：Ｓ−エタ
ンチオ酸（３−ブロモ−２−シアノ−４−フルオロフェニル）（４．０ｇ、１４．６ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ（１３０ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液をアルゴンガスで１０分間ス
パージした。濃水酸化アンモニウム（１５Ｍ、１８ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液
をさらに５分間スパージし、次いで４０分間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し
、次いでＥｔ２Ｏに再度溶解させ、そして１０％のＮＨ４ＯＨを含むいくらかの水でｐＨ
１０に調整した。その水層を分離し、そしてＥｔ２Ｏで２回洗浄した。その水層を１Ｍの
ＫＨＳＯ４でｐＨ２に調整し、次いでＥｔ２Ｏで３回抽出した。合わせた有機物を水、飽
和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、黄褐色固体を
得た（１．９２ｇ、５６％）。
【０８３４】
工程Ｃ：２−ブロモ−３−フルオロ−６−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾニト
リルの調製：２−ブロモ−３−フルオロ−６−メルカプトベンゾニトリル（１．９２ｇ、
８．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１ｍＬ）に溶解させ、そしてメチルビオロゲンジクロリド
（２１３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．９ｍＬ、２０．７ｍｍ
ｏｌ）で処理した。この溶液を−７８℃まで冷却し、そして過剰なトリフルオロメチルヨ
ージドガス（１８．５ｇ）をこの溶液中に凝縮させた。この反応容器を密封し、周囲温度
まで直接温め、そして１８時間撹拌した。この反応物を−７８℃まで冷却し、注意深く開
放し、そして揮発性試薬を、この溶液に激しい窒素流を通すことにより除去した。この混
合物を飽和ＮａＣｌに注ぎ、Ｅｔ２Ｏで希釈し、そして分離した。その水相をＥｔ２Ｏで
３回洗浄し、そして合わせた有機物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を、酢酸エチルとヘキサンとの勾配で溶出する
ＳｉＯ２で精製して、２−ブロモ−３−フルオロ−６−（（トリフルオロメチル）チオ）
ベンゾニトリル（２．４６ｇ、定量的）を得た。
【０８３５】
工程Ｄ：２−ブロモ−３−フルオロ−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベン
ゾニトリルの調製：２−ブロモ−３−フルオロ−６−（（トリフルオロメチル）チオ）ベ
ンゾニトリル（１４５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ、ＣＣｌ４および水の混合
物（１：１：２、４．８ｍＬ）に溶解させ、次いで塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（３ｍｇ、
０．０１ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（３１０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添
加した。この懸濁物を周囲温度で４時間撹拌した。この混合物を塩化メチレンで希釈し、
そしてセライトのパッドで濾過した。その濾液を分離し、そしてその水層を新鮮な塩化メ
チレンで洗浄した。合わせた有機抽出物をＦｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）（塩化メチレン
で予め湿らせた）の小さいパッドに通した。そのフィルタ媒体を塩化メチレンで洗浄し、
次いで合わせた濾液を減圧中で濃縮して、白色固体を得た（１４５ｍｇ、定量的）。
【０８３６】
工程Ｅ：２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフ
ルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物９８）の調製：２−ブロモ−３−フ
ルオロ−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（２６ｍｇ、０．０
８ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム（１３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（
０．２５ｍＬ）中で合わせ、そしてこの懸濁物を０℃まで冷却した。３−クロロ−５−フ
ルオロフェノール（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．２５ｍＬ）中
の溶液を、この冷溶液に滴下により添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次い
で６時間かけて周囲温度まで温めた。この混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、次いで
分離した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で２回、および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を、酢酸エチル／ヘキサン
の勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより分離して、化合物９８を自由に
流動する白色固体として得た（２２．７ｍｇ、６２％）。
【０８３７】
【化１６５Ａ】
0006746733.tif 000280
【０８３８】
実施例９９
【０８３９】
【化１６６】
0006746733.tif 000281
【０８４０】
２−ブロモ−３−（３−シアノフェノキシ）−６−（（トリフルオロメチル）スルホニ
ル）ベンゾニトリル（化合物９９）：化合物９８の工程Ｅに記載されるのと同様に、３−
ヒドロキシベンゾニトリルを利用して調製した（５２％）。
【０８４１】
【化１６６Ａ】
0006746733.tif 000282
【０８４２】
実施例１００
【０８４３】
【化１６７】
0006746733.tif 000283
【０８４４】
２−ブロモ−３−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフルオロメ
チル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物１００）：化合物９８の工程Ｅに記載される
のと同様に、３−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリルを利用して調製した（＞９０
％）。
【０８４５】
【化１６７Ａ】
0006746733.tif 000284
【０８４６】
実施例１０１
【０８４７】
【化１６８】
0006746733.tif 000285
【０８４８】
２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフルオロメ
チル）スルホニル）ベンズアルデヒド（化合物１０１）
工程Ａ：２−ブロモ−３−フルオロ−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベン
ズアルデヒドの調製：２−ブロモ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチルスルホニル
）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）［化合物９８、工程Ｄ］をジクロロメ
タン（８ｍＬ）に溶解させ、そして０℃まで冷却した。この溶液を水素化ジイソブチルア
ルミニウムの溶液（ヘプタン中１Ｍ、１．８１ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）でゆっくりと処
理し、そしてこの混合物を０℃で５時間撹拌した。さらなる水素化ジイソブチルアルミニ
ウム（ヘプタン中１Ｍ、０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの
反応混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。この反応を０℃で、冷１Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ
）の添加によりクエンチした。この懸濁物を周囲温度まで温め、そして１時間撹拌した。
この混合物を、固体のＮａＨＣＯ３の添加により中和し、そして生じた沈殿物を濾過し、
そして酢酸エチルで洗浄した。その濾液を分離し、その水性物質を酢酸エチルで洗浄し、
そして合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、そして減圧中で濃縮して、所望の生成物を得た（４５８ｍｇ、９０％）。
【０８４９】
工程Ｂ：２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフ
ルオロメチル）スルホニル）ベンズアルデヒドの調製：２−ブロモ−３−フルオロ−６−
（トリフルオロメチルスルホニル）ベンズアルデヒド（４５８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）
を、重炭酸ナトリウム（２３０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）および３−クロロ−５−フルオ
ロ−フェノール（２１０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）で処理し、そしてその固体をアセトニ
トリル（４ｍＬ）でスラリー化し、次いでこの混合物を５０℃で２０時間撹拌した。この
反応物を窒素ガスのストリーム中で濃縮し、次いで水および酢酸エチルで希釈した。層を
分離し、そしてその水性物質を酢酸エチルで３回洗浄した。合わせた有機層を１０％のＫ
２ＣＯ３で３回、および飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、そして減圧中で濃縮して、明黄色油状物を得た。その粗製物質を、ヘキサン／酢酸
エチルの勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより分離して、化合物１０１
を無色油状物として得た（５２５ｍｇ、８３％）。
【０８５０】
【化１６８Ａ】
0006746733.tif 000286
【０８５１】
実施例１０２
【０８５２】
【化１６９】
0006746733.tif 000287
【０８５３】
（２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフルオロ
メチル）スルホニル）フェニル）メタノール（化合物１０２）：２−ブロモ−３−（３−
クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−６−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンズア
ルデヒド［化合物１０１］（１６．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、９５％のＥｔＯＨ（
０．５ｍＬ）に溶解させ、そして水素化ホウ素ナトリウム（２．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏ
ｌ）で一度に処理した。この混合物を周囲温度で３時間撹拌し、１ＮのＮＣｌ（０．５ｍ
Ｌ）でクエンチし、そして周囲温度で３０分間撹拌した。この混合物をＥｔ２Ｏで希釈し
、そして分離した。その水性物質をＥｔ２Ｏで洗浄し、そして合わせた有機物を水で２回
、および飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減
圧中で濃縮した。この粗製の固体をヘキサン／塩化メチレンで摩砕し、そして得られた固
体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして風乾させて、化合物１０２を得た（８ｍｇ、４３
％）。
【０８５４】
【化１６９Ａ】
0006746733.tif 000288
【０８５５】
実施例１０３
【０８５６】
【化１７０】
0006746733.tif 000289
【０８５７】
１−（２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフル
オロメチル）スルホニル）フェニル）エタン−１−オール（化合物１０３）：２−ブロモ
−３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−６−（トリフルオロメチルスルホニ
ル）ベンズアルデヒド［化合物１０１］（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．
２ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、そしてジメチル亜鉛の溶液（ヘプタン中１Ｍ、０
．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）で滴下により処理した。この混合物を８０℃で２５時間
加熱した。周囲温度まで冷却した後に、この混合物を冷１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）に添加し
た。数分間撹拌した後に、その水層を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８〜９に調整した。その水
性懸濁物をＥｔ２Ｏで３回抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌ
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質を、２０：
１のヘキサン／酢酸エチルで溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより分離して、
化合物１０３を白色固体として得た（８．７ｍｇ、３６％）。
【０８５８】
【化１７０Ａ】
0006746733.tif 000290
【０８５９】
実施例１０４
【０８６０】
【化１７１】
0006746733.tif 000291
【０８６１】
１−（２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフル
オロメチル）スルホニル）フェニル）エタン−１−オン（化合物１０４）：１−［２−ブ
ロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチルスルホ
ニル）フェニル］エタン−１−オール（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）［化合物１０３］
を塩化メチレン（０．２ｍＬ）に溶解させ、そしてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナ
ン（１１．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの溶液を周囲温度で４５分間
撹拌した。この反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３および１０％の水性チオ硫酸ナトリウムで希
釈し、次いで１０分間撹拌した。その水性物質をＥｔ２Ｏで３回洗浄し、そして合わせた
有機物を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減
圧中で濃縮して、化合物１０４を半固体として得た（１１ｍｇ、定量的）。
【０８６２】
【化１７１Ａ】
0006746733.tif 000292
【０８６３】
実施例１０５
【０８６４】
【化１７２】
0006746733.tif 000293
【０８６５】
３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−シアノ−６−（（トリフルオロメ
チル）スルホニル）安息香酸（化合物１０５）：２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フ
ルオロ−フェノキシ）−６−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンズアルデヒド（４４
ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）［化合物１０１］を、シアン化銅（Ｉ）（８．６ｍｇ、０．１
ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（０．５ｍＬ）中で合わせ、アルゴンガスを吹き込むことによりパー
ジし、次いでこの混合物を、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波反応器内１９０
℃で６０分間加熱した。冷却後、大部分のＮＭＰを窒素ガスのストリーム中で除去した。
その残渣を酢酸エチルおよび水に溶解させた。層を分離し、そしてその有機層を水で５回
、および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。そ
の粗製生成物を、酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィ
ーにより分離して、化合物１０５を黄褐色固体として得た（収率４５％）。
【０８６６】
【化１７２Ａ】
0006746733.tif 000294
【０８６７】
実施例１０６
【０８６８】
【化１７３】
0006746733.tif 000295
【０８６９】
１−（２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフル
オロメチル）スルホニル）フェニル）エタン−１−オンオキシム（化合物１０６）：ヒド
ロキシルアミン塩酸塩（１６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を酢酸ナトリウム（１８．６ｍｇ
、０．２３ｍｍｏｌ）と合わせ、そして９５％のＥｔＯＨ（０．９ｍＬ）に溶解させた１
−［２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−６−（トリフルオロ
メチルスルホニル）フェニル］エタノン［化合物１０４］（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ
）の溶液を添加し、次いで得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。その溶媒を窒
素ガスのストリームを使用して除去し、そしてその残渣を１ＭのＮａ２ＣＯ３および酢酸
エチルで希釈した。相を分離し、そしてその水性物質を酢酸エチルで洗浄した。合わせた
有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減
圧中で濃縮して無色フィルムにして、化合物１０６を明黄色油状物として得た（４４ｍｇ
、定量的）。
【０８７０】
【化１７３Ａ】
0006746733.tif 000296
【０８７１】
実施例１０７
【０８７２】
【化１７４】
0006746733.tif 000297
【０８７３】
２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフルオロメ
チル）スルホニル）ベンズアルデヒドオキシム（化合物１０７）：ヒドロキシルアミン塩
酸塩（５．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、酢酸ナトリウム（６．８ｍｇ、０．０８ｍｍ
ｏｌ）および２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−６−（トリ
フルオロメチルスルホニル）ベンズアルデヒド［化合物１０１］（１６ｍｇ、０．０３ｍ
ｍｏｌ）の、９５％のＥｔＯＨ（０．９ｍＬ）中の懸濁物に添加した。この混合物を周囲
温度で２時間撹拌した。この反応混合物を窒素ガスのストリーム中で濃縮し、次いで１Ｍ
のＮａ２ＣＯ３および酢酸エチルで希釈した。層を分離した後に、その水性物質を酢酸エ
チルで洗浄し、そして合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、化合物１０７を無色フィルムとして得た
（２３ｍｇ、定量的）。
【０８７４】
【化１７４Ａ】
0006746733.tif 000298
【０８７５】
実施例１０８
【０８７６】
【化１７５】
0006746733.tif 000299
【０８７７】
２−（（２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフ
ルオロメチル）スルホニル）ベンジル）アミノ）エタン−１−オール（化合物１０８）：
２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−６−（トリフルオロメチ
ルスルホニル）ベンズアルデヒド［化合物１０１］（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１
，２−ジクロロエタン（０．１ｍＬ）に溶解させ、そしてエタノールアミン（１．４μＬ
、０．０２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４ｍｇ、０．０
６ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。この混合物が酸性（
ｐＨ＜２）のままになるまで、この混合物を１０％のＨＣｌの滴下による添加によりクエ
ンチした。この混合物を１時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８〜９に再度調整
し、そしてＥｔ２Ｏおよび水で希釈した。分離後、その水性物質をＥｔ２Ｏで２回洗浄し
た。合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質を、酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出
するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより分離して、化合物１０８を無色油状物として
得た（３ｍｇ、２９％）。
【０８７８】
【化１７５Ａ】
0006746733.tif 000300
【０８７９】
実施例１０９
【０８８０】
【化１７６】
0006746733.tif 000301
【０８８１】
１−（２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフル
オロメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（化合物１０９）：２−
ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−６−（トリフルオロメチルス
ルホニル）ベンズアルデヒド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）［化合物１０１］をオルト
ギ酸トリメチル（０．３ｍＬ）に溶解させ、そしてメチルアミン塩酸塩（４．４ｍｇ、０
．０７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７μＬ、０．０６ｍｍ
ｏｌ）で処理した。この溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。この混合物をＭｅＯＨ（０
．２５ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏ
ｌ）で処理し、そして３日間撹拌した。この反応物を水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ
）で処理し、そして周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、そしてこの
混合物が酸性（ｐＨ＜２）のままになるまで、１０％のＨＣｌの滴下による添加によりク
エンチした。この混合物を１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８〜９に再度調整し、
次いでＥｔ２Ｏおよび水で希釈した。分離後、その水層をＥｔ２Ｏで２回洗浄した。合わ
せた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
そして減圧中で濃縮した。その粗製物質を、ヘキサン／酢酸エチルの勾配で溶出するＳｉ
Ｏ２でのクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０９を無色油状物として得た（２
ｍｇ、７％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４７６、４７８；
【０８８２】
【化１７６Ａ】
0006746733.tif 000302
【０８８３】
実施例１１０
【０８８４】
【化１７７】
0006746733.tif 000303
【０８８５】
Ｎ−ベンジル−１−（２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６
−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）メタンアミン（化合物１１０）：２
−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル
スルホニル）ベンズアルデヒド（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）［化合物１０１］を１，
２−ジクロロエタン（０．４ｍＬ）に溶解させ、そしてベンジルアミン（１１μＬ、０．
１０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６１ｍｇ、０．２９ｍｍ
ｏｌ）で処理した。この溶液を周囲温度で１８時間撹拌し、そしてその溶媒を、窒素ガス
のストリームを使用して除去した。その粗製生成物を、酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶
出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより分離して、化合物１１０を白色固体として
得た（１４．８ｍｇ、２７％）。
【０８８６】
【化１７７Ａ】
0006746733.tif 000304
実施例１１１
【０８８７】
【化１７８】
0006746733.tif 000305
【０８８８】
２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフルオロメ
チル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物１１１）
工程Ａ：２−クロロ−３−フルオロ−６−メルカプトベンゾニトリルの調製：ＤＭＦ（
３８ｍＬ）中の２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル（７．３５ｍｇ、４２
．４ｍｍｏｌ）を窒素ガスで５分間スパージし、０℃まで冷却し、そして亜硫酸ナトリウ
ム（３．４７ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）で処理した。この黄色懸濁物を０℃で４５分間撹拌
した。この反応物を塩化メチレンおよび１ＭのＮＨ４ＯＨで希釈した。分離後、その水性
物質を塩化メチレンで洗浄した。この水性物質を１０％のＫＨＳＯ４でｐＨ２に調整し、
次いで塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機物を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、明黄色油状物を得た（６．１ｇ、７５％
）。
【０８８９】
工程Ｂ：２−クロロ−３−フルオロ−６−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾニト
リルの調製：３−クロロ−３−フルオロ−６−メルカプトベンゾニトリル（６．１ｇ、３
２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４２ｍＬ）に溶解させ、そしてメチルビオロゲンジクロリド（０
．４２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。この懸濁物を−７８℃まで冷却し、トリエチル
アミン（１１．３ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）で処理し、次いでトリフルオロメチルヨージドガ
ス（５．２ｇ）をこの溶液中に凝縮させた。この反応容器を密封し、そしてこの混合物を
周囲温度まで直接温め、そして１４時間撹拌した。この反応容器を注意深く開き、次いで
揮発性試薬を、この溶液に激しい窒素流を通すことにより除去した。この混合物を飽和Ｎ
ａＣｌに注ぎ、Ｅｔ２Ｏで希釈し、そして分離した。その水相をＥｔ２Ｏで３回洗浄し、
そして合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中
で濃縮して、暗色油状物にした（４．９ｇ）。この粗製生成物を、酢酸エチル／ヘキサン
の勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を明黄
色油状物として得た（３．０ｇ、３７％）。
【０８９０】
工程Ｃ：２−クロロ−３−フルオロ−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベン
ゾニトリルの調製：２−クロロ−３−フルオロ−６−（（トリフルオロメチル）チオ）ベ
ンゾニトリル（０．３８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ、ＣＣｌ４および水の混合物
（体積比１：１：２、１５ｍＬ）に溶解させ、そして塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（９．１
ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。過ヨウ素酸ナトリウム（０．９４ｇ、４．４ｍｍ
ｏｌ）を一度に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で４時間撹拌した。この混合物を塩
化メチレンで希釈し、そしてセライトのパッドで濾過した。その濾液を分離し、そしてそ
の水性物質を新鮮な塩化メチレンで洗浄した。合わせた抽出物をＦｌｏｒｉｓｉｌ（登録
商標）（塩化メチレンで予め湿らせた）のパッドで濾過した。このパッドを塩化メチレン
で洗浄し、次いで合わせた無色の濾液を減圧中で穏やかに濃縮して、暗色油状物にした。
この粗製生成物を、酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフ
ィーにより分離した。その生成物を淡色油状物として得、これは、静置すると白色固体を
形成した（１４５ｍｇ、３３％）。
【０８９１】
工程Ｄ：２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフ
ルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリルの調製：２−クロロ−３−フルオロ−６−（
（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（１．０８ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）
を、重炭酸ナトリウム（５７３ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（１０ｍＬ）
中で合わせ、そしてこの懸濁物を０℃まで冷却した。３−クロロ−５−フルオロ−フェノ
ール（０．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をこの懸濁物に添加し、そしてこの混合物を周囲温度
まで温め、そして６０時間撹拌した。この反応物を１０％のＮａ２ＣＯ３および酢酸エチ
ルで希釈し、次いで分離した。その有機層を１０％のＮａ２ＣＯ３で３回、および飽和Ｎ
ａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質
を、酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより分離
して、化合物１１１を無色油状物として得た（３３９ｍｇ、２１％）。
【０８９２】
【化１７８Ａ】
0006746733.tif 000306
【０８９３】
実施例１１２
【０８９４】
【化１７９】
0006746733.tif 000307
【０８９５】
２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフルオロメ
チル）スルホニル）ベンズアルデヒド（化合物１１２）：２−クロロ−３−（３−クロロ
−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリ
ル［化合物１１１］（３３９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶
解させ、そして−２０℃まで冷却した。この溶液をヘプタン中１Ｍの水素化ジイソブチル
アルミニウム（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）で滴下により処理し、そして−２０℃で９
０分間撹拌し、次いで０℃まで温め、そして９０分間撹拌した。この反応を０℃で、１０
％のＨＣｌ（約３ｍＬ）を次第に添加することによりクエンチし、次いでこの混合物を０
℃で３０分間撹拌した。この混合物をジクロロメタンおよび水で希釈し、次いで分離した
。その水性物質を塩化メチレンで洗浄し、そして合わせた有機層を水、半飽和ＮａＨＣＯ
３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質を、ヘキ
サン／酢酸エチルの勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより分離した。早
く溶出する生成物を集め、そして濃縮して、化合物１１２を無色油状物として得た（６７
ｍｇ、１９％）。
【０８９６】
【化１７９Ａ】
0006746733.tif 000308
【０８９７】
実施例１１３
【０８９８】
【化１８０】
0006746733.tif 000309
【０８９９】
１−（２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフル
オロメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（化合物１１３）：２−
クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフルオロメチル）
スルホニル）ベンズアルデヒド［化合物１１２］（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１，
２−ジクロロエタン（０．１５ｍＬ）に溶解させ、そしてメチルアミン塩酸塩（３．６ｍ
ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．２μＬ、０．０５
ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏ
ｌ）で処理した。この溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。この混合物を１０％のＨＣｌ
でクエンチし、そして２０分間撹拌した。この酸を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、次いでこ
の懸濁物を塩化メチレンおよび水で希釈した。分離後、その水性物質を塩化メチレンで２
回洗浄し、そして合わせた有機層を半飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン／酢酸エチルの段階勾配で溶出
するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより分離して、化合物１１３を無色油状物として
得た（９ｍｇ、４１％）。
【０９００】
【化１８０Ａ】
0006746733.tif 000310
【０９０１】
実施例１１４
【０９０２】
【化１８１】
0006746733.tif 000311
【０９０３】
Ｎ−（２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフル
オロメチル）スルホニル）ベンジル）−２−フルオロエタン−１−アミン（化合物１１４
）：２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフルオロ
メチル）スルホニル）ベンズアルデヒド［化合物１１２］（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ
）を１，２−ジクロロエタン（０．１５ｍＬ）に溶解させ、そして２−フルオロエチルア
ミン塩酸塩（５．２μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナト
リウム（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を周囲温度で１８時間撹拌
した。この混合物を１０％のＨＣｌでクエンチし、そして２０分間撹拌した。この酸を飽
和ＮａＨＣＯ３で中和し、次いで塩化メチレンおよび水で希釈した。分離後、その水性物
質を塩化メチレンで２回洗浄し、そして合わせた有機層を半飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン／酢酸エ
チルの段階勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより分離して、化合物１１
４を無色油状物として得た（５．９ｍｇ、２５％）。
【０９０４】
【化１８１Ａ】
0006746733.tif 000312
【０９０５】
実施例１１５
【０９０６】
【化１８２】
0006746733.tif 000313
【０９０７】
（Ｓ）−４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−７
−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物１１
５）
工程Ａ：４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（メチルスルホニル
）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製：３−クロロ−７−（（メチル
スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン
］−４−イル）オキシ）ピリジン［実施例８の工程Ｂに記載されるのと同様に、３−クロ
ロ−５−ヒドロキシピリジンを利用して調製した。］（３４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）
を、６：１のアセトン／水（４．４ｍＬ）に溶解させ、そしてｐ−トルエンスルホン酸ピ
リジニウム（２２．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を密封ボトル
内８２℃で１８時間加熱した。この反応物を冷却し、そして窒素ガスのストリーム中で濃
縮した。生じた固体を酢酸エチルに再度溶解させ、そしてその有機相を飽和ＮａＨＣＯ３
で２回、および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮し
て、白色固体を得た（３００ｍｇ、定量的）。
【０９０８】
工程Ｂ：（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−ブチル−４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）
−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イミンの調製：
４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（メチルスルホニル）−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をベンゼン（
１０ｍＬ）に溶解させ、そしてブチルアミン（１．６７ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）および
トリフルオロ酢酸（０．０３ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理し、次いでこの混合物をＤ
ｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップに通して２．５時間還流した。この反応の進行を１Ｈ  ＮＭ
Ｒにより追跡した。この反応混合物を冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸
エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３に再度溶解させ、次いで分離した。その有機層を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、
粘着性残渣にした（３５５ｍｇ）。この物質の１Ｈ  ＮＭＲは、両方のイミン異性体が存
在することを示した。
【０９０９】
工程Ｃ：４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−７
−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製：（Ｅ，
Ｚ）−Ｎ−ブチル−４−（（５−クロロピリジン−３−）イル）オキシ−７−（メチルス
ルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イミン（１５０ｍｇ、０．３８ｍ
ｍｏｌ）を硫酸ナトリウム（５４２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで乾燥ＭｅＣ
Ｎ（４．８ｍＬ）に溶解させた。この懸濁物をＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（３
３８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）で処理した。このフラスコおよび冷却器をアルゴンでフラ
ッシュし、そしてアルゴン下８２℃で５．５時間加熱し、次いで周囲温度で９時間撹拌し
た。この混合物を濃塩酸（０．９５ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）で処理し、そして周囲温度
で２０分間撹拌した。この混合物全体を減圧中で濃縮して、揮発性溶媒を除去した。得ら
れた懸濁物を酢酸エチルおよび水で希釈し、次いで分離した。その有機層を水、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して固
体にした。この粗製物質を、酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するＳｉＯ２で精製した
。所望の物質を集め、そして濃縮して、白色固体にした（９１ｍｇ、６３％）。
【０９１０】
工程Ｄ：（Ｓ）−４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−２，２−ジフル
オロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの調
製：４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（メ
チルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（８９ｍｇ、０．２４
ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．１ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ
、０．４８ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．０３ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで０
℃まで冷却した。この溶液を、塩化メチレン（１．１ｍＬ）に溶解させたＲｕＣｌ（ｐ−
シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（１．５ｍｇ）の冷溶液で処理した。この反応
混合物を冷蔵庫に移し、そして４℃で６０時間静置した。この混合物を減圧中で濃縮し、
そして酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより分
離した。この生成物を減圧中で濃縮して、無色油状物にした。この油状物を塩化メチレン
およびヘキサンに溶解させ、そして再度濃縮して、化合物１１５を白色固体として得た（
６４ｍｇ、７０％）。その立体純度は、Ｍｏｓｈｅｒエステル分析により決定する場合、
＞９５％ｅｅであった。
【０９１１】
【化１８２Ａ】
0006746733.tif 000314
【０９１２】
実施例１１６
【０９１３】
【化１８３】
0006746733.tif 000315
【０９１４】
２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（トリフルオロメ
チル）スルホニル）ベンゼン（化合物１１６）
工程Ａ：（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（トリフルオロメチル）スルファンの
調製：トリフルオロメチルヨージド（２．８４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−
４−フルオロベンゼンチオール（１．００ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、メチルビオロゲンジク
ロリド（１１８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．６８ｍＬ、１２．１ｍｍ
ｏｌ）をＤＭＦ（６．４ｍＬ）中に含む溶液に、−７８℃で凝縮させた。この密封したチ
ューブに、ねじ山付きテフロン（登録商標）キャップで素早くキャップをし、そして厳密
に密封した。次いで、この反応混合物を室温まで温め、そして３９時間撹拌した。この反
応混合物を−７８℃まで冷却し、そして注意深く開き、ブライン（２０ｍＬ）に注ぎ、Ｅ
ｔ２Ｏ（５×４０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲル（５０ｇ  ＳＮＡＰ、１
６ＣＶ、１〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（３−ブロモ−４−フルオロ
フェニル）（トリフルオロメチル）スルファン（１．２ｇ、収率９０％）を無色透明油状
物として得た。
【０９１５】
工程Ｂ：２−ブロモ−１−フルオロ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベン
ゼンの調製：過ヨウ素酸ナトリウム（２．８０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を一度に全て、Ｍ
ｅＣＮ（１０ｍＬ）／ＣＣｌ４（１０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の（３−ブロモ−４
−フルオロフェニル）（トリフルオロメチル）スルファン（１．２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）
およびＲｕＣｌ３（２２．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に室温で添加し、そして２時間撹
拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）
で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗製生成
物をシリカゲル（２５ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、２〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で
精製して、２−ブロモ−１−フルオロ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベン
ゼン（１．１４ｇ、８５％）を無色透明油状物として得、これは、静置すると白色固体に
なった。
【０９１６】
工程Ｃ：２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（トリフ
ルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（化合物１１６）の調製：炭酸セシウム（３５８ｍ
ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を一度に全て、ＮＭＰ（３．０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フルオ
ロ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（３０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ
）および３−クロロ−５−フルオロフェノール（１６１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に添加し
、次いで５０℃まで温め、そして１．５時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そ
して逆相シリカゲル（２５＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製
して、化合物１１６（３８９ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。
【０９１７】
【化１８３Ａ】
0006746733.tif 000316
【０９１８】
実施例１１７
【０９１９】
【化１８４】
0006746733.tif 000317
【０９２０】
３−（２−ブロモ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェノキシ）ベンゾニ
トリル（化合物１１７）：炭酸セシウム（３８．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ
（０．５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニ
ル）ベンゼン（３０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシベンゾニトリル
（１４．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に添加し、次いで５時間かけて５０℃まで温めた。
２０〜１００％のＭｅＣＮ／水で溶出する逆相シリカゲル（１２＋Ｍ、１４ＣＶ）で直接
精製して、化合物１１７（３５．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率９０％）を白色油状物
として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ−Ｈ）。
【０９２１】
実施例１１８
【０９２２】
【化１８５】
0006746733.tif 000318
【０９２３】
３−（２−ブロモ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェノキシ）−５−フ
ルオロベンゾニトリル（化合物１１８）：炭酸セシウム（４６．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏ
ｌ）を一度に全て、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−（（トリ
フルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（４０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および３−
フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（２０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に添加し
、次いで５０℃まで温め、そして１．５時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し
、そして逆相シリカゲル（１２＋Ｍ、１４ＣＶ、３０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接
精製して、化合物１１８（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として
得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ−Ｈ）。
【０９２４】
実施例１１９
【０９２５】
【化１８６】
0006746733.tif 000319
【０９２６】
２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（トリフルオロメチル）スルホ
ニル）ベンゾニトリル（化合物１１９）：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４．４ｍｇ、０．０１
３ｍｍｏｌ）を一度に全て、ＮＭＰ（１．０ｍＬ）中のＺｎ（ＣＮ）２（８．８ｍｇ、０
．０８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４
−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（５４．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）
に窒素下で添加し、次いで排気して窒素を逆充填することを５回行った。次いで、この反
応混合物を４時間かけて１００℃まで温めた。この反応混合物を室温まで冷却し、水（５
ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（４×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、
乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗製生成物を、１〜
２４％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ）で
精製して、化合物１１９（２８．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、６０％）を透明油状物とし
て得た。
【０９２７】
【化１８６Ａ】
0006746733.tif 000320
【０９２８】
実施例１２０
【０９２９】
【化１８７】
0006746733.tif 000321
【０９３０】
２−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（トリフルオロメチル）スルホ
ニル）ベンゾニトリル（化合物１２０）：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）（１２．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を一度に全て、ＮＭＰ（１．０ｍＬ）中
のＺｎ（ＣＮ）２（７．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および３−（２−ブロモ−４−（（
トリフルオロメチル）スルホニル）フェノキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（４７ｍ
ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に窒素下で添加し、次いで排気して窒素で逆充填することを５回
行った。次いで、この反応混合物を６時間かけて１００℃まで温めた。この反応混合物を
室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（４×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン
（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。
この粗製生成物を逆相シリカゲル（１２＋Ｍ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水、１４ＣＶ
）、次いでシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、５〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１４Ｃ
Ｖ）で精製して、化合物１２０（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率２４％）を透明油状
物として得、これは、静置すると白色固体を形成した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  
３６９（Ｍ−Ｈ）。
【０９３１】
実施例１２１
【０９３２】
【化１８８】
0006746733.tif 000322
【０９３３】
２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（トリフルオロメチル）スルホ
ニル）安息香酸メチル（化合物１２１）：トリエチルアミン（１０６μＬ、０．７６ｍｍ
ｏｌ）を、２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（トリフ
ルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ
）２（５．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）
プロパン（１０．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）およびＭｅＯ
Ｈ（１．０ｍＬ）（一酸化炭素で飽和させた）中の混合物に滴下により添加した。次いで
、この反応混合物を、一酸化炭素のバルーン下８０℃で３．５時間温めた。この反応混合
物を室温まで冷却し、そして逆相シリカゲル（２５＋Ｍ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水
、１６ＣＶ）で直接精製して、化合物１２１（４７ｍｇ、収率４５％）を無色透明油状物
として得た。
【０９３４】
【化１８８Ａ】
0006746733.tif 000323
【０９３５】
実施例１２２
【０９３６】
【化１８９】
0006746733.tif 000324
【０９３７】
（２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（トリフルオロメチル）スル
ホニル）フェニル）メタノール（化合物１２２）：ＤＩＢＡＬ（ヘプタン中１Ｍ、１７４
μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の２−（３−クロロ−５−
フルオロフェノキシ）−５−（（トリフルオロメチル）スルホニル）安息香酸メチル（２
４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に０℃で滴下により添加し、そして１時間撹拌した。過剰な
ＤＩＢＡＬを、アセトン（０．５ｍＬ）を注意深く添加することによりクエンチした。こ
の混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出し、ブライン（
５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。この粗製生成
物をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、２０〜５５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
で精製して、化合物１２２（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率７２％）を透明油状物と
して得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ−Ｈ）。
【０９３８】
実施例１２３
【０９３９】
【化１９０】
0006746733.tif 000325
【０９４０】
２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（トリフルオロメチル）スルホ
ニル）ベンズアルデヒド（化合物１２３）：Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２
０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）を一度に全て、氷冷ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ
）に溶解させた（２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（トリフルオロ
メチル）スルホニル）フェニル）メタノール（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量
）に添加し、そして４０分間撹拌した。この反応を、１：１の飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２
Ｓ２Ｏ３（２ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１
４ＣＶ、７〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物１２３（１１ｍｇ、収
率９２％）を透明油状物として得た。
【０９４１】
実施例１２４
【０９４２】
【化１９１】
0006746733.tif 000326
【０９４３】
１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−（ジフルオロメチル）−４−（（
トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（化合物１２４）：（ジエチルアミノ）硫黄
トリフルオリド（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．２ｍＬ）中の
２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（トリフルオロメチル）スルホニ
ル）ベンズアルデヒド（５．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）に室温で添加し、そして密封フ
ラスコ内で４．５時間撹拌した。この反応を飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）でクエンチし、
ＭＴＢＥ（３×３ｍＬ）で抽出し、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４
）、濾過し、そして濃縮した。この粗製生成物をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４Ｃ
Ｖ、２〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物１２４（４．０ｍｇ、０．
０１ｍｍｏｌ、収率７５％）を無色油状物として得た。
【０９４４】
【化１９１Ａ】
0006746733.tif 000327
【０９４５】
化合物１２５
【０９４６】
【化１９２】
0006746733.tif 000328
【０９４７】
２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（トリフルオロメチル）スルホ
ニル）ベンズアミド（化合物１２５）
工程Ａ：２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（トリフルオロメチル
）スルホニル）安息香酸の調製：水酸化リチウム一水和物（４６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、
１０当量）を一度に全て、４：１のＴＨＦ／水（１．２５ｍＬ）中の２−（３−クロロ−
５−フルオロフェノキシ）−５−（（トリフルオロメチル）スルホニル）安息香酸メチル
（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）に添加し、そして室温で６時間撹拌した。
この混合物を４ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、
ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。そ
の残渣を逆相カラム（１２＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で精製して
、２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（トリフルオロメチル）スルホ
ニル）安息香酸（２７．８ｍｇ、収率６４％）を粘着性の白色泡状物として得た。
【０９４８】
工程Ｂ：２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（トリフルオロメチル
）スルホニル）ベンズアミド（化合物１２５）の調製：Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ
−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチル
メタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ）（４２．０ｍｇ
、０．１１ｍｍｏｌ）を一度に全て、２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５
−（（トリフルオロメチル）スルホニル）安息香酸（２２．０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ
）、ＮＨ４Ｃｌ（６．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（２９μＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に室温で添加
し、次いで密封した反応バイアル内で１６時間撹拌した。逆相カラム（１２＋Ｍ、１４Ｃ
Ｖ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、化合物１２５を得た（１５．４ｍ
ｇ、収率７０％）。
【０９４９】
【化１９２Ａ】
0006746733.tif 000329
【０９５０】
実施例１２６
【０９５１】
【化１９３】
0006746733.tif 000330
【０９５２】
３−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−５−（トリフルオロメチルス
ルホニル）フェニル］プロパン−１−オール（化合物１２６）
工程Ａ：２−アリル−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−（トリフ
ルオロメチルスルホニル）ベンゼンの調製：アリル（トリブチル）スタンナン（０．１３
ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキ
シ）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（１１６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ
）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０．９ｍｇ、０．
０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の脱気混合物に、室温で、セプタムを備え付けたマ
イクロ波バイアルに窒素下でシリンジにより添加した。このセプタムを素早くマイクロ波
キャップと取り換え、そして窒素のブランケット下で密封した。次いで、この反応混合物
を、マイクロ波反応器内１６０℃で３０分間温めた。室温まで冷却した後に、この混合物
をセライトで濾過し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和ＫＦ（１０ｍＬ）と一
緒に３０分間撹拌した。相を分離し、その水性物質をＭＴＢＥ（３×１０ｍＬ）で抽出し
、次いで合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、
濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１
４ＣＶ、０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２−アリル−１−（３−クロ
ロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（９
５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率９０％）を透明油状物として得た。
【０９５３】
工程Ｂ：３−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−５−（トリフルオロ
メチルスルホニル）フェニル］プロパン−１−オール（化合物１２６）の調製：９−ボラ
ビシクロ［３．３．１］ノナン（ＴＨＦ中０．４Ｍ、０．２５ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）
を、テトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）中の２−アリル−１−（３−クロロ−５−フル
オロ−フェノキシ）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（２６．０ｍｇ、
０．０７ｍｍｏｌ）に室温で滴下により添加し、そして１８時間撹拌した。この反応混合
物を−１０℃まで冷却し、その後、１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）および３０％のＨ２Ｏ２（
１００μＬ）を添加し、そして１時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）
で抽出し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減
圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、１２〜１
００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物１２６（６．０ｍｇ、０．０１５ｍ
ｍｏｌ、収率２２％）を無色油状物として得た。
【０９５４】
【化１９３Ａ】
0006746733.tif 000331
【０９５５】
実施例１２７
【０９５６】
【化１９４】
0006746733.tif 000332
【０９５７】
２−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−５−（トリフルオロメチルス
ルホニル）フェニル］エタノール（化合物１２７）
工程Ａ：１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−（トリフルオロメチル
スルホニル）−２−ビニル−ベンゼンの調製：トリブチル（ビニル）スタンナン（０．０
５ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル内の２−ブロモ−１−（３−クロロ
−５−フルオロ−フェノキシ）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（６４
ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０
）（１７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の脱気混合物に、窒素下室温で
添加した。そのセプタムを素早くクリンプキャップに取り換え、そしてこの反応バイアル
を密封した。次いで、この反応混合物をマイクロ波反応器内１６０℃で４５分間温めた。
この粗製混合物を逆相カラム（２５＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で
直接精製して、１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−（トリフルオロメ
チルスルホニル）−２−ビニル−ベンゼン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率６７％）を
黄色油状物として得た。
【０９５８】
工程Ｂ：２−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−５−（トリフルオロ
メチルスルホニル）フェニル］エタノール（化合物１２７）の調製：９−ボラビシクロ［
３．３．１］ノナン（ＴＨＦ中０．４Ｍ、０．８ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、テトラヒ
ドロフラン（０．２０ｍＬ）中の１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−
（トリフルオロメチルスルホニル）−２−ビニル−ベンゼン（３８．０ｍｇ、０．１０ｍ
ｍｏｌ）に室温で滴下により添加した。この反応混合物を２０時間撹拌した。この反応混
合物を氷水（１０ｍＬ）、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）、３ＮのＮａＯＨ（０．５ｍＬ）および
３０％のＨ２Ｏ２（１００μＬ）に注意深く添加し、そして３０分間撹拌した。この混合
物をＭＴＢＥ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、
１４ＣＶ、２〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物１２７（９．０ｍｇ
、０．０２ｍｍｏｌ、収率２２％）を無色透明油状物として得た。
【０９５９】
【化１９４Ａ】
0006746733.tif 000333
【０９６０】
実施例１２８
【０９６１】
【化１９５】
0006746733.tif 000334
【０９６２】
２−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（トリフルオロメ
チル）スルホニル）ベンゼン（化合物１２８）
工程Ａ：（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（トリフルオロメチル）スルファンの
調製：トリフルオロメチルヨージド（２．１７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−
４−フルオロベンゼンチオール（０．６ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、メチルビオ
ロゲンジクロリド（９５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＥｔ３Ｎ（１．３
ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ、２．５当量）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の溶液中で−７８℃で凝
縮させた。そのセプタムをねじ山付きテフロン（登録商標）キャップと素早く取り替え、
そして厳密に密封した。次いで、この反応混合物を室温まで温め、そして６０時間撹拌し
た。この反応混合物を−７８℃まで冷却し、そして注意深く開き、ブライン（２０ｍＬ）
に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（５×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ
（Ｎａ２ＳＯ４）、そして低温水浴を使用して減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリ
カゲル（２５ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、１〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して
、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（トリフルオロメチル）スルファン（６００ｍ
ｇ）を無色透明油状物として得、これを次の反応で即座に使用した。
【０９６３】
工程Ｂ：２−ブロモ−１−フルオロ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベン
ゼンの調製：過ヨウ素酸ナトリウム（１．８０ｇ、８．４ｍｍｏｌ、３．２３当量）を一
度に全て、ＭｅＣＮ（６ｍＬ）／ＣＣｌ４（６ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）中の（３−ク
ロロ−４−フルオロフェニル）（トリフルオロメチル）スルファン（６００ｍｇ、２．６
ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＲｕＣｌ３（１３．５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、０．０
２５当量）に室温で添加し、そして２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そのフィ
ルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）ですすぎ、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ
）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そし
て減圧中で濃縮した。その粗製生成物を、１〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する
シリカゲル（２５ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ）で精製して、２−ブロモ−１−フルオロ−４
−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（５３０ｍｇ、２工程にわたり収率５
５％）を無色透明油状物として得、これは、−７８℃まで冷却すると白色固体に変わった
。
【０９６４】
工程Ｃ：２−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（トリフ
ルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（化合物１２８）の調製：炭酸セシウム（４１．０
ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を一度に全て、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−
フルオロ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（３０．０ｍｇ、０．１
１ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−５−クロロフェノール（１８．０ｍｇ、０．１３ｍｍ
ｏｌ）に添加し、次いで５０℃まで温め、そして１．５時間撹拌した。室温まで冷却した
後に、この混合物を逆相カラム（１２＋Ｍ、１４ＣＶ、３０〜１００％のＭｅＣＮ／水）
で直接精製して、化合物１２８（４１．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率９４％）を透明
油状物として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ３８７（Ｍ−Ｈ）。
【０９６５】
実施例１２９
【０９６６】
【化１９６】
0006746733.tif 000335
【０９６７】
１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）−２−（
（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（化合物１２９）
工程Ａ：（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（トリフルオロメチル
）スルファンの調製：セプタム、撹拌棒およびメチルビオロゲンジクロリド（６０ｍｇ、
０．２４ｍｍｏｌ、０．１当量）を含む耐圧容器に、Ａｒ下でＤＭＦ（３．０ｍＬ）、２
−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ
、１．０当量）およびＥｔ３Ｎ（８１９μＬ、５．９ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で加
えた。次いで、この反応混合物を−７８℃まで冷却し、この時点で、ＣＦ３Ｉ（１．３８
ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を、この容器の冷却した壁に沿った針（バブラーに通気）を備え付
けたタイゴン管を通して添加した。次いで、このセプタムをねじ山付きテフロン（登録商
標）キャップと素早く取り替え、そしてこの反応容器を厳密に密封し、そして室温まで温
め、この温度でこれを１８時間撹拌した。この反応混合物を−７８℃まで冷却し、そして
注意深く開いた。次いで、この容器の内容物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（５×１
０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し
、そして濃縮した。その粗製生成物を、５〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシ
リカゲル（２５ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ）で精製して、（２−クロロ−５−（トリフルオ
ロメチル）フェニル）（トリフルオロメチル）スルファン（４５０ｍｇ、収率６８％）を
淡黄色液体として得た。
【０９６８】
工程Ｂ：１−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−（（トリフルオロメチル）ス
ルホニル）ベンゼンの調製：過ヨウ素酸ナトリウム（１．０３ｇ、４．８ｍｍｏｌ、３．
０当量）を一度に全て、１／１／２のＭｅＣＮ／ＣＣｌ４／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）中の（２−
クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（トリフルオロメチル）スルファン（４
５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＲｕＣｌ３（３．３ｍｇ、０．０２ｍｍ
ｏｌ、０．０１当量）に室温で添加し、そして１５時間激しく撹拌した。この反応混合物
を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍ
Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物を
、２〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４Ｃ
Ｖ）で精製して、１−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−（（トリフルオロメチ
ル）スルホニル）ベンゼン（４２６ｍｇ、収率８５％）を白色固体として得た。
【０９６９】
工程Ｃ：１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）
−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（化合物１２９）の調製：炭酸カ
リウム（３１ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ベンゼン（２．０ｍＬ）中の
１−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）
ベンゼン（４６ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、１．０当量）および３−クロロ−５−フルオ
ロフェノール（３２ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、１．５当量）に添加し、次いで一晩温め
て還流した。この反応物を室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。逆相カラム（１２
＋Ｍ、１４ＣＶ、３０〜１００％のＭｅＣＮ／水）での精製により、化合物１２９（３９
．４ｍｇ、収率６３％）を白色固体として得た。
【０９７０】
【化１９６Ａ】
0006746733.tif 000336
【０９７１】
実施例１３０
【０９７２】
【化１９７】
0006746733.tif 000337
【０９７３】
２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（ビニルスルホニル
）ベンゼン（化合物１３０）
工程Ａ：酢酸２−（（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）チオ）エチルの調製：重炭
酸ナトリウム（６０９ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ、３．０当量）を一度に全て、１：１のジ
オキサン／水（１４．０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−フルオロベンゼンチオール（５００
ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）および酢酸２−ブロモエチル（８０７ｍｇ、４．
８３ｍｍｏｌ、２．０当量）に室温で添加し、次いで窒素下で６２時間撹拌した。この反
応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、ブライン（
２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗製の酢酸２
−（（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）チオ）エチルを精製せずに次の反応で使用し
た。
【０９７４】
工程Ｂ：酢酸２−（（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）スルホニル）エチルの調製
：ＭｅＯＨ（１２．０ｍＬ）中の粗製の酢酸２−（（３−ブロモ−４−フルオロフェニル
）チオ）エチル（７０９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、水（１２．０ｍＬ）中
のＯｘｏｎｅ（登録商標）（３．２８ｇ、５．３ｍｍｏｌ、２．２当量）に添加漏斗によ
り１０分間かけて滴下により添加し、次いでさらに２時間撹拌した。この反応混合物を濾
過し、ＭＴＢＥ（４×２５ｍＬ）で抽出し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（
ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をシリカゲル（２５ｇ  ＳＮＡ
Ｐ、１４ＣＶ、１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、酢酸２−（（３−
ブロモ−４−フルオロフェニル）スルホニル）エチル（５３０ｍｇ、２工程にわたり６７
％）を透明油状物として得、これは、静置するとゆっくりと白色固体になった。
【０９７５】
工程Ｃ：２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（ビニルス
ルホニル）ベンゼン（化合物１３０）の調製：炭酸セシウム（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏ
ｌ、１２．当量）を一度に全て、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の酢酸２−（（３−ブロモ−４
−フルオロフェニル）スルホニル）エチル（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）
および３−クロロ−５−フルオロフェノール（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量
）に添加し、次いで５０℃まで温め、そして１６時間撹拌した。この反応混合物を室温ま
で冷却し、そして逆相シリカゲル（１２＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水
）により直接精製し、次いでシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、７〜６０％のＥ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、化合物１３０（９．５ｍｇ、収率２０％）を透明
油状物として得た。
【０９７６】
【化１９７Ａ】
0006746733.tif 000338
【０９７７】
実施例１３１
【０９７８】
【化１９８】
0006746733.tif 000339
【０９７９】
２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（ジフルオロメチ
ル）スルホニル）ベンゼン（化合物１３１）
工程Ａ：（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（ジフルオロメチル）スルファンの調
製：（ブロモジフルオロメチル）リン酸ジエチル（２．５７ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）を一
度に全て、３−ブロモ−５−フルオロベンゼンチオール（１．００ｇ、４．８ｍｍｏｌ）
およびＫＯＨ（５．４２ｇ、９６．６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２４．０ｍＬ）および水
（２４．０ｍＬ）中の脱気混合物に窒素下−７８℃でシリンジにより添加した。その冷却
浴を即座に外し、そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応物を水（２０ｍ
Ｌ）で希釈し、ＭＴＢＥ（４×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾
燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。粗製の（３−ブロモ−４−
フルオロフェニル）（ジフルオロメチル）スルファン（１．２４ｇ）をその後の反応で直
接使用した。
【０９８０】
【化１９８Ａ】
0006746733.tif 000340
【０９８１】
工程Ｂ：２−ブロモ−１−フルオロ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベン
ゼンの調製：過ヨウ素酸ナトリウム（２．５８ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）を一度に全て、
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）／ＣＣｌ４（１０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の（３−ブロモ−
４−フルオロフェニル）（ジフルオロメチル）スルファン（１．２４ｇ、４．８３ｍｍｏ
ｌ）およびＲｕＣｌ３（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に室温で添加し、そして２時間撹
拌した。この反応混合物を濾過し、そのフィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、次
いで、その有機濾液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過
し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲル（２５ｇ  ＳＮＡＰ、１４Ｃ
Ｖ、５〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２−ブロモ−１−フルオロ−４−
（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（１．１６ｇ、２工程にわたり収率８３
％）を無色透明油状物として、これは、静置すると白色固体になった。
【０９８２】
工程Ｃ：２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（ジフル
オロメチル）スルホニル）ベンゼン（化合物１３１）の調製：炭酸セシウム（３５８ｇ、
１．１ｍｍｏｌ）を一度に全て、ＮＭＰ（３．０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−（（ジフル
オロメチル）スルホニル）−１−フルオロベンゼン（２８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およ
び３−クロロ−５−フルオロフェノール（１６１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に添加し、次い
で５０℃まで温め、そして２時間４５分撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして
逆相シリカゲル（２５＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）により直接精製
して、化合物１３１（３６９ｍｇ、収率８９％）を白色固体として得た。
【０９８３】
【化１９８Ｂ】
0006746733.tif 000341
【０９８４】
実施例１３２
【０９８５】
【化１９９】
0006746733.tif 000342
【０９８６】
３−（２−ブロモ−４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェノキシ）−５−フル
オロベンゾニトリル（化合物１３２）
３−（２−ブロモ−４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェノキシ）−５−フル
オロベンゾニトリル（化合物１３２）の調製：炭酸セシウム（７６．０ｍｇ、０．２３ｍ
ｍｏｌ）を一度に全て、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−（（ジフルオロメチ
ル）スルホニル）−１−フルオロベンゼン（６１．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および３
−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（３２．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に添加
し、次いで５０℃まで温め、そして２．５時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、
そして逆相シリカゲル（１２＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精
製して、化合物１３２（７６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固体として得
た。
【０９８７】
【化１９９Ａ】
0006746733.tif 000343
【０９８８】
実施例１３３
【０９８９】
【化２００】
0006746733.tif 000344
【０９９０】
２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（ジフルオロメチル）スルホニ
ル）ベンゾニトリル（化合物１３３）：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）（１５．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を一度に全て、ＮＭＰ（０．６ｍＬ）中の
Ｚｎ（ＣＮ）２（９．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（３−クロロ
−５−フルオロフェノキシ）−４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（５６
．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に窒素下で添加した。そのフラスコを排気して窒素で逆充
填することを５回行った。次いで、この反応混合物を１００℃で２２時間温めた。この反
応混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（４×１０ｍＬ）で抽出し
、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で
濃縮した。その粗製生成物を逆相シリカゲル（１２＋Ｍ、１５〜１００％のＭｅＣＮ／水
、１４ＣＶ）で精製して、化合物１３３（４．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率９％）を
淡黄色固体として得た。
【０９９１】
【化２００Ａ】
0006746733.tif 000345
【０９９２】
実施例１３４
【０９９３】
【化２０１】
0006746733.tif 000346
【０９９４】
２−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（ジフルオロメチル）スルホニ
ル）ベンゾニトリル（化合物１３４）
工程Ａ：２−フルオロ−５−メルカプトベンゾニトリルの調製：ＣＨ２Ｃｌ２（２４．
０ｍＬ）中の３−シアノ−４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（５．００ｇ
、２２．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、添加漏斗により２０分間かけて、ＰＰｈ３（１
７．９１ｇ、６８．３０ｍｍｏｌ、３．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２４．０ｍＬ）および
ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の氷冷溶液に滴下により添加し、次いで室温で６０時間撹拌した
。この混合物を１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽
出し、次いで濃縮した。ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を添加し、Ｐｈ３ＰＯを濾過により除去
し、そのフィルターケーキをＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）ですすぎ、そしてその有機物を合わ
せ、そして濃縮した。シリカゲル（１００ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、１２〜８０％のＥｔ
ＯＡｃ／ヘキサン）での精製により、２−フルオロ−５−メルカプトベンゾニトリル（２
．９０ｇ、収率８３％）を綿状の白色固体として得た。
【０９９５】
工程Ｂ：５−（（ジフルオロメチル）チオ）−２−フルオロベンゾニトリルの調製：（
ブロモジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチル（１．６６ｇ、６．２ｍｍｏｌ、２．０当
量）を一度に全て、２−フルオロ−５−メルカプトベンゾニトリル（４７５ｍｇ、３．１
ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫＯＨ（３．４８ｇ、６２ｍｍｏｌ、２０．０当量）のＭ
ｅＣＮ（１５．０ｍＬ）および水（１５．０ｍＬ）中の脱気混合物に、窒素下−７８℃で
シリンジにより添加した。この反応物を即座に冷却浴から外し、そして室温で３０分間撹
拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（４×２０ｍＬ）で抽出し、ブ
ライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮
した。粗製の５−（（ジフルオロメチル）チオ）−２−フルオロベンゾニトリル（６３０
ｍｇ）を、その後の反応で直接使用した。
【０９９６】
工程Ｃ：５−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２−フルオロベンゾニトリルの調
製：過ヨウ素酸ナトリウム（１．６６ｇ、７．８ｍｍｏｌ、２．５当量）を一度に全て、
１：１：２のＭｅＣＮ／ＣＣｌ４／水（３０ｍＬ）中の５−（（ジフルオロメチル）チオ
）−２−フルオロベンゾニトリル（６３０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＲ
ｕＣｌ３（１６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、０．０２５当量）に室温で添加し、そして１
時間撹拌した。この反応物を濾過し、そのフィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）
で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾
燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）の３ｃｍのパッドで濾過し、そ
して濃縮した。その粗製生成物をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、７〜６０％
のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、５−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２−
フルオロベンゾニトリル（５２８ｍｇ、２工程にわたり収率７２％）を白色固体として得
た。
【０９９７】
工程Ｄ：２−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（ジフルオロメチル）
スルホニル）ベンゾニトリル（化合物１３４）の調製：炭酸セシウム（７０．０ｍｇ、０
．２２ｍｍｏｌ）を一度に全て、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−（（ジフル
オロメチル）スルホニル）−１−フルオロベンゼン（４６．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）
および５−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２−フルオロベンゾニトリル（３０．
０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に添加し、次いで５０℃まで温め、そして１．５時間撹拌し
た。この混合物を室温まで冷却し、そして逆相シリカゲル（１２＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜
１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、化合物１３４（４４．８ｍｇ、０．１３ｍｍ
ｏｌ、収率６５％）を白色固体として得た。
【０９９８】
【化２０１Ａ】
0006746733.tif 000347
【０９９９】
実施例１３５
【１０００】
【化２０２】
0006746733.tif 000348
【１００１】
１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−（ジフルオロメチルスルホニル
）−２−メチル−ベンゼン（化合物１３５）
工程Ａ：４−（ジフルオロメチルスルファニル）−１−フルオロ−２−メチル−ベンゼ
ンの調製：ジエチルホスホン酸ブロモジフルオロメチル（１．８８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）
を、４−フルオロ−３−メチル−ベンゼンチオール（５００．０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）
および水酸化カリウム（３．９５ｇ、７０．３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ
）および水（１５ｍＬ）中の脱気混合物に、窒素下−７８℃でシリンジにより添加した。
次いで、この反応混合物を即座に室温まで温め、そして３０分間激しく撹拌した。この混
合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ
（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。粗製の４−（ジフルオロメチルス
ルファニル）−１−フルオロ−２−メチル−ベンゼンをそのまま次の反応で使用した。
【１００２】
工程Ｂ：４−（ジフルオロメチルスルホニル）−１−フルオロ−２−メチル−ベンゼン
の調製：過ヨウ素酸ナトリウム（１．５１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を一度に全て、四塩化炭
素（８ｍＬ）／アセトニトリル（８ｍＬ）／水（１６ｍＬ）中の４−（ジフルオロメチル
スルファニル）−１−フルオロ−２−メチル−ベンゼン（６７６ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ
）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（１８．２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に室温で添加
し、そして３時間撹拌した。この混合物を濾過し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ
２（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４
）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、４−（ジフルオロメチルスルホニル）−１−フル
オロ−２−メチル−ベンゼンを得た（４８０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、収率６１％）。
【１００３】
工程Ｃ：１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−（ジフルオロメチルス
ルホニル）−２−メチル−ベンゼン（化合物１３５）の調製：炭酸セシウム（８０ｍｇ、
０．２５ｍｍｏｌ）を一度に全て、１−メチル−２−ピロリドン（１．０ｍＬ）中の４−
（ジフルオロメチルスルホニル）−１−フルオロ−２−メチル−ベンゼン（５０ｍｇ、０
．２２ｍｍｏｌ）および３−クロロ−５−フルオロ−フェノール（３６ｍｇ、０．２５ｍ
ｍｏｌ）に室温で添加し、次いでその反応バイアルを、ねじ山付きキャップで密封した。
次いで、この反応混合物を５０℃まで温め、そしてＬＣ−ＭＳにより判断される場合に完
了するまで、この温度で撹拌を続けた。この混合物を室温まで冷却し、次いで、逆相カラ
ム（２５＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、化合物１３
５（４３．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率５３％）を褐色油状物として得た。
【１００４】
【化２０２Ａ】
0006746733.tif 000349
【１００５】
実施例１３６
【１００６】
【化２０３】
0006746733.tif 000350
【１００７】
３−［４−（ジフルオロメチルスルホニル）−２−メチル−フェノキシ］−５−フルオ
ロ−ベンゾニトリル（化合物１３６）：炭酸セシウム（８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を一
度に全て、１−メチル−２−ピロリドン（１．０ｍＬ）中の４−（ジフルオロメチルスル
ホニル）−１−フルオロ−２−メチル−ベンゼン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および
３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に室温
で添加し、次いでこの反応バイアルをねじ山付きキャップで密封した。次いで、この反応
混合物を５０℃まで温め、そしてＬＣ−ＭＳにより判断される場合に完了するまで、この
温度で撹拌を続けた。この反応物を室温まで冷却し、次いで逆相カラム（２５＋Ｍ、１４
ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、化合物１３６（２７ｍｇ、０．
０８ｍｍｏｌ、収率３４％）を白色固体として得た。
【１００８】
【化２０３Ａ】
0006746733.tif 000351
【１００９】
実施例１３７
【１０１０】
【化２０４】
0006746733.tif 000352
【１０１１】
２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（フルオロメチル
）スルホニル）ベンゼン（化合物１３７）
工程Ａ：（フルオロメチル）（４−フルオロフェニル）スルファンの調製：ＣＨ２Ｃｌ
２（１．８ｍＬ）に溶解させた（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（１．４６ｍＬ、
１１．１ｍｍｏｌ）を、１−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）ベンゼン（１．０ｇ
、６．３ｍｍｏｌ）およびＳｂＣｌ３（４３ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２
（３２ｍＬ）中の溶液に、窒素下−５℃で滴下により添加し、次いで次第に室温まで温め
ながら１４時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の滴下によ
る添加により注意深くクエンチし、３０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽
出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮
した。その粗製生成物をシリカゲル（２５ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、５〜５０％のＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）で精製して、（フルオロメチル）（４−フルオロフェニル）スルファン
（７４８ｍｇ、収率７４％）を黄色油状物として得た。
【１０１２】
工程Ｂ：１−フルオロ−４−（（フルオロメチル）スルホニル）ベンゼンの調製：Ｍｅ
ＯＨ（２０．０ｍＬ）中の（フルオロメチル）（４−フルオロフェニル）スルファン（７
４８ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（６．３２ｇ、１０．３ｍｍｏ
ｌ）の水（２０．０ｍＬ）中の氷冷溶液に、激しく撹拌しながら滴下により添加した。次
いで、この反応混合物を室温まで温め、そしてさらに１４時間撹拌した。固体を濾過によ
り除去し、その濾液をブライン（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽
出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮し
た。その粗製生成物を逆相カラム（２５＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水
）で精製して、１−フルオロ−４−（（フルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを透明油
状物として得た。
【１０１３】
工程Ｃ：２−ブロモ−１−フルオロ−４−（（フルオロメチル）スルホニル）ベンゼン
の調製：Ｎ−ブロモスクシンイミド（２２８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を２等分して３０
分間かけて、Ｈ２ＳＯ４（１．２ｍＬ）中の１−フルオロ−４−（（フルオロメチル）ス
ルホニル）ベンゼン（２０５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）に室温で添加し、次いで一晩撹拌
した。この反応混合物を氷に注ぎ、ジクロロメタン（４×１０ｍＬ）で抽出し、３ＮのＮ
ａＯＨ（１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過
し、そして濃縮した。その粗製生成物を逆相カラム（２５＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００
％のＭｅＣＮ／水）で精製して、２−ブロモ−１−フルオロ−４−（（フルオロメチル）
スルホニル）ベンゼン（２１７ｍｇ、収率７５％）を白色固体として得た。
【１０１４】
工程Ｄ：２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（フルオ
ロメチル）スルホニル）ベンゼン（化合物１３７）の調製：炭酸セシウム（４７ｍｇ、０
．１４４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−（（
フルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および３−クロ
ロ−５−フルオロフェノール（２１ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）に添加し、次いで１００
℃で１時間温めた。この混合物を室温まで冷却し、次いで逆相カラム（１２＋Ｍ、１４Ｃ
Ｖ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で精製して、化合物１３７（３１．７ｍｇ、収率７
２％）を得た。
【１０１５】
【化２０４Ａ】
0006746733.tif 000353
【１０１６】
実施例１３８
【１０１７】
【化２０５】
0006746733.tif 000354
【１０１８】
２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（メチルスルホニル
）ベンゼン（化合物１３８）
工程Ａ：２−ブロモ−１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼンの調製：Ｎ−
ブロモスクシンイミド（５７９ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）を２等分して、濃
Ｈ２ＳＯ４（３．０ｍＬ）中の１−フルオロ−４−（メチルスルホニルベンゼン）（５１
５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）に室温で３０分間かけて添加し、次いで６時間撹拌した。こ
の混合物を氷および水（１０ｍＬ）に注意深く注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（４×１５ｍＬ）で抽
出し、３ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２
ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ
、１４ＣＶ、６〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２−ブロモ−１−フルオ
ロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（５３０ｍｇ、収率７１％）を白色固体として得
た。
【１０１９】
工程Ｂ：２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（メチルス
ルホニル）ベンゼン（化合物１３８）の調製：炭酸セシウム（１７６ｍｇ、０．５４ｍｍ
ｏｌ）を、ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−（メチルスルホニ
ル）ベンゼン（１１４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および３−クロロ−５−フルオロフェノ
ール（７９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に添加し、次いで５０℃で２０時間温めた。この粗
製反応混合物を逆相シリカゲル（２０＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）
で精製して、化合物１３８（１３３ｍｇ、収率６６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ
ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ−Ｈ）。
【１０２０】
実施例１３９
【１０２１】
【化２０６】
0006746733.tif 000355
【１０２２】
２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）ベンゾニト
リル（化合物１３９）：シアン化銅（Ｉ）（１１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を一度に全
て、マイクロ波バイアル内の２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）
−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（４０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．
４ｍＬ）中の溶液に添加し、密封し、次いでマイクロ波反応器内１９０℃で３０分間温め
た。この混合物を室温まで冷却し、次いで逆相カラム（１２＋Ｍ、２０〜１００％のＭｅ
ＣＮ／水）で直接精製して、化合物１３９（９ｍｇ、収率２５％）を得た。
【１０２３】
【化２０６Ａ】
0006746733.tif 000356
【１０２４】
実施例１４０
【１０２５】
【化２０７】
0006746733.tif 000357
【１０２６】
３−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−４−（ト
リフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（化合物１４０）
工程Ａ：２，４−ジブロモ−３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドの調製：１，３
−ジブロモ−２−メチル−ベンゼン（５．５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、添加漏斗によって
１０分間かけて、スルフロクロリド酸（ｓｕｌｆｕｒｏｃｈｌｏｒｉｄｉｃ  ａｃｉｄ）
（１０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）に室温で滴下により添加し、そして２時間撹拌し、次いで
４０℃まで温め、そしてさらに２時間撹拌した。この混合物を水／氷（２５０ｍＬ）に注
意深く注ぎ、そしてオフホワイトの固体を濾過により集め、水で洗浄し、次いで減圧下で
乾燥させた。粗製の２，４−ジブロモ−３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１３
．３ｇ、９１％）をさらに精製せずに使用した。
【１０２７】
工程Ｂ：２，４−ジブロモ−３−メチル−ベンゼンチオールの調製：２，４−ジブロモ
−３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（２０ｍＬ）中の溶液を、トリフェニルホスフィン（８．２８ｇ、３１．５７ｍｍｏｌ
）のジクロロメタン（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の氷冷溶液に２０分間か
けて滴下により添加した。この反応混合物を４時間かけて次第に室温まで温めた。この混
合物を１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し
、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濾
過した。この粗製生成物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中で撹拌することによりＰｈ３ＰＯを
除去し、次いで濾過した。その濾液を濃縮した。その粗製生成物をシリカゲル（５０ｇ  
ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２，４−ジブロ
モ−３−メチル−ベンゼンチオール（１．７ｇ、５．７ｍｍｏｌ、収率４０％）を白色固
体として得た。
【１０２８】
工程Ｃ：１，３−ジブロモ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルファニル）ベ
ンゼンの調製：耐圧容器内で、バブラーに通気するセプタムを通して、トリフルオロメチ
ルヨージド（１．７７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を、２，４−ジブロモ−３−メチル−ベンゼ
ンチオール（８５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０５ｍＬ、７．５
ｍｍｏｌ）およびメチルビオロゲンジクロリド水和物（７７．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ（８．２ｍＬ）中の脱気溶液中に、−７８℃で凝縮させた。次いで、この反応容
器をねじ山付きテフロン（登録商標）キャップで素早く密封し、そして室温で２４時間撹
拌した。この混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で
洗浄し、その水相をＥｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で逆抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄
し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。粗製の１，３−ジブ
ロモ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルファニル）ベンゼンを、さらに精製せ
ずに次の反応で使用した。
【１０２９】
工程Ｄ：１，３−ジブロモ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベン
ゼンの調製：過ヨウ素酸ナトリウム（１．３４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を一度に全て、アセ
トニトリル（７ｍＬ）／四塩化炭素（７ｍＬ）／水（１４ｍＬ）中の１，３−ジブロモ−
２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルファニル）ベンゼン（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ
）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（１４．８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に室温で添加し、
そして１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２
（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）
、濾過し、そして減圧中で濃縮して、１，３−ジブロモ−２−メチル−４−（トリフルオ
ロメチルスルホニル）ベンゼン（６６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色固体
として得た。
【１０３０】
工程Ｅ：３−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−
４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（化合物１４０）の調製：炭酸水素セシ
ウム（１８３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を一度に全て、１−メチル−２−ピロリドン（３
．５ｍＬ）中の１，３−ジブロモ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）
ベンゼン（３２８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および３−クロロ−５−フルオロ−フェノー
ル（１３８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）に室温で添加し、次いでその反応バイアルをねじ山
付きキャップで密封した。次いで、この反応混合物を５０℃まで温め、そしてＬＣ−ＭＬ
により判断される場合に完了するまで、撹拌をこの温度で続けた。この混合物を室温まで
冷却し、次いで逆相カラム（２５＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直
接精製して、化合物１４０を得た（１４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、収率３５％）。
【１０３１】
【化２０７Ａ】
0006746733.tif 000358
【１０３２】
実施例１４１
【１０３３】
【化２０８】
0006746733.tif 000359
【１０３４】
３−［３−ブロモ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェノキシ］
−５−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物１４１）：炭酸セシウム（５１．２ｍｇ、０．
１６ｍｍｏｌ）を一度に全て、１−メチル−２−ピロリドン（１．０ｍＬ）中の１，３−
ジブロモ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（１００．０ｍ
ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（３５．
９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に室温で添加し、次いで、その反応バイアルをねじ山付きキ
ャップで密封した。次いで、この反応混合物を５０℃まで温め、そしてＬＭ−ＭＳにより
判断される場合に完了するまで（２０時間）、撹拌をこの温度で続けた。この混合物を室
温まで冷却し、次いで逆相カラム（２５＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水
）で直接精製して、化合物１４１（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率５９％）を無色油
状物として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）。
【１０３５】
実施例１４２
【１０３６】
【化２０９】
0006746733.tif 000360
【１０３７】
３−フルオロ−５−［３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）−２−メチル−４−
（トリフルオロメチルスルホニル）フェノキシ］ベンゾニトリル（化合物１４２）：ヨウ
化銅（Ｉ）（４．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびジクロロパラジウムトリフェニルホ
スファン（８．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、３−［３−ブロモ−２−メチル−４−（
トリフルオロメチルスルホニル）フェノキシ］−５−フルオロ−ベンゾニトリル（５１ｍ
ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）および
プロパルギルアルコール（０．０２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．９０ｍＬ）
中の脱気混合物に、窒素のストリーム下で添加した。そのセプタムをクリンプキャップと
素早く取り替え、そして密封した。次いで、この反応混合物を１００℃で２０時間温めた
。その粗製生成物を逆相シリカゲル（１２＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／
水）で直接精製して、化合物１４２（４．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率１０％）を褐
色油状物として得た。
【１０３８】
【化２０９Ａ】
0006746733.tif 000361
【１０３９】
実施例１４３
【１０４０】
【化２１０】
0006746733.tif 000362
【１０４１】
３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−４−（ト
リフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（化合物１４３）
工程Ａ：１，３−ジクロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルファニル）ベ
ンゼンの調製：トリフルオロメチルヨージド（３．６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を、耐圧容
器内の２，４−ジクロロ−３−メチル−ベンゼンチオール（１．１８ｇ、６．１ｍｍｏｌ
）、トリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）およびメチルビオロゲンジクロ
リド水和物（１５７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．２ｍＬ）中の脱気溶液中に、
−７８℃で凝縮させた。次いで、この反応容器をねじ山付きテフロン（登録商標）キャッ
プで素早く密封し、そして室温で２４時間撹拌した。この混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）
で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、その水性物質をＥｔ２Ｏ（３×３０
ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ
２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。１，３−ジクロロ−２−メチル−４−（
トリフルオロメチルスルファニル）ベンゼン（１．５９ｇ、６．１ｍｍｏｌ、収率９９．
６％）を、定量的収率を仮定して、さらに精製せずに次の反応で使用した。
【１０４２】
工程Ｂ：１，３−ジクロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベン
ゼンの調製：過ヨウ素酸ナトリウム（３．２６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を一度に全て、ア
セトニトリル（１５ｍＬ）／四塩化炭素（１５ｍＬ）／水（３０ｍＬ）中の１，３−ジク
ロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルファニル）ベンゼン（１．５９ｇ、６
．１ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（３１．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に
室温で添加し、そして１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、水（２０ｍＬ）で希
釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥さ
せ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、１，３−ジクロロ−２−メチル
−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ、２工程
にわたり６７％）を白色固体として得た。
【１０４３】
工程Ｃ：３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−
４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（化合物１４３）の調製：炭酸セシウム
（７１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を一度に全て、１，３−ジクロロ−２−メチル−４−（
トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および３−ク
ロロ−５−フルオロ−フェノール（３２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピ
ロリドン（１ｍＬ）中の溶液に室温で添加し、そして４５分間撹拌し、５０℃まで温め、
そして２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして逆相シリカゲル（２５
＋Ｍ、１４ＣＶ、３０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、化合物１４３（６７
ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色固体として得た。
【１０４４】
【化２１０Ａ】
0006746733.tif 000363
【１０４５】
実施例１４４
【１０４６】
【化２１１】
0006746733.tif 000364
【１０４７】
３−フルオロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル
）フェノキシ］ベンゾニトリル（化合物１４４）：炭酸セシウム（７１ｍｇ、０．２２ｍ
ｍｏｌ）を一度に全て、１，３−ジクロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスル
ホニル）ベンゼン（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−５−ヒドロキシ
−ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（１ｍ
Ｌ）中の溶液に室温で添加し、そして４５分間撹拌し、５０℃まで温め、そして２時間撹
拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして逆相カラム（２５＋Ｍ、１４ＣＶ、３０〜
１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、わずかに不純な生成物を得、これをシリカゲ
ル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、２〜２６％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でさらに精製し
て、化合物１４４（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率３６）を白色固体として得た。
【１０４８】
【化２１１Ａ】
0006746733.tif 000365
【１０４９】
実施例１４５
【１０５０】
【化２１２】
0006746733.tif 000366
【１０５１】
３−フルオロ−５−［３−ホルミル−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニ
ル）フェノキシ］ベンゾニトリル（化合物１４５）
工程Ａ：３−フルオロ−５−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）−
３−ビニル−フェノキシ］ベンゾニトリルの調製：トリブチル（ビニル）スタンナン（３
００μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、３−［３−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメ
チルスルホニル）フェノキシ］−５−フルオロ−ベンゾニトリル（２５０ｍｇ、０．６３
ｍｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィ
ン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．６ｍＬ
）中の脱気混合物に室温で添加した。次いで、そのマイクロ波バイアルを排気して窒素で
逆充填することを３回行った。そのセプタムをクリンプキャップで素早く取り替え、密封
し、次いでその反応物をマイクロ波反応器内１６０℃で３０分間温めた。一旦、室温まで
冷却し、この反応混合物をＭＴＢＥ（５ｍＬ）および飽和ＫＦ（１０ｍＬ）で希釈し、そ
の後、３０分間撹拌した。その水層をＭＴＢＥ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１
０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗
製生成物をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、２〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）で精製して、３−フルオロ−５−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニ
ル）−３−ビニル−フェノキシ］ベンゾニトリル（１７９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率
７３％）を無色透明油状物として得た。
【１０５２】
工程Ｂ：３−フルオロ−５−［３−ホルミル−２−メチル−４−（トリフルオロメチル
スルホニル）フェノキシ］ベンゾニトリル（化合物１４５）の調製：テトラオキソオスミ
ウム（０．０７ｍＬ、０．０１ｍｍｏｌ）をシリンジによって、テトラヒドロフラン（０
．９ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の３−フルオロ−５−［２−メチル−４−（トリフ
ルオロメチルスルホニル）−３−ビニル−フェノキシ］ベンゾニトリル（８５ｍｇ、０．
２２ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１４２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に室温で
滴下により添加し、次いで一晩撹拌した。この混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡ
ｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、
濾過し、そして濃縮した。シリカゲル（２５ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、％のＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）での精製により、化合物１４５（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率５９％）
を得た。
【１０５３】
【化２１２Ａ】
0006746733.tif 000367
【１０５４】
実施例１４６
【１０５５】
【化２１３】
0006746733.tif 000368
【１０５６】
３−フルオロ−５−［３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４−（トリフルオロメ
チルスルホニル）フェノキシ］ベンゾニトリル（化合物１６４）：水素化ホウ素ナトリウ
ム（２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を一度に全て、メタノール（０．４ｍＬ）中の３−フル
オロ−５−［３−ホルミル−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェノ
キシ］ベンゾニトリル（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）に室温で添加し、そして５分間撹拌
した。この反応を１滴の１ＮのＨＣｌでクエンチし、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ
（３×５ｍＬ）で抽出し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、そして濃縮した。その粗製生成物を分取ＴＬＣ（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に
より精製して、化合物１４６（２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、収率４０％）を透明油状物
として得た。
【１０５７】
【化２１３Ａ】
0006746733.tif 000369
【１０５８】
実施例１４７
【１０５９】
【化２１４】
0006746733.tif 000370
【１０６０】
（Ｅ）−３−［３−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−６−（
トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］プロパ−２−エン酸メチル（化合物１４７）
：トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を、撹
拌棒を備え付けた反応バイアル内の３−［３−ブロモ−２−メチル−４−（トリフルオロ
メチルスルホニル）フェノキシ］−５−フルオロ−ベンゾニトリル（６５ｍｇ、０．１５
ｍｍｏｌ）に添加し、次いで排気して窒素で逆充填することを３回行った。プロパ−２−
エン酸メチル（０．０７ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）およびジ−μ−クロロビス［５−ヒド
ロキシ−２−［１−（ヒドロキシイミノ）エチル）フェニル］−パラジウム二量体（８．
７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。そのセプタムをクリンプキャップに素早く取り
替え、そして密封した。この反応混合物を１２０℃で１６時間温めた。室温まで冷却した
後に、この混合物をフリットで濾過し、そして逆相シリカゲル（２５＋Ｍ、２０〜１００
％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、化合物１４７（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率
５４％）を透明油状物として得た。
【１０６１】
【化２１４Ａ】
0006746733.tif 000371
【１０６２】
実施例１４８
【１０６３】
【化２１５】
0006746733.tif 000372
【１０６４】
（Ｅ）−３−（３−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（（
トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アクリル酸エチル（化合物１４８）
工程Ａ：（Ｅ）−３−［３−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル
−６−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］プロパ−２−エン酸の調製：水酸化
リチウム一水和物（６６．３１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を一度に全て、テトラヒドロフ
ラン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（Ｅ）−３−［３−（３−シアノ−５−フルオロ
−フェノキシ）−２−メチル−６−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］プロパ
−２−エン酸メチル（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に室温で添加し、次いで２時間撹
拌した。この反応を１ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で
抽出し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し
た。粗製の（Ｅ）−３−［３−（シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−６
−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］プロパ−２−エン酸（１２０ｍｇ、０．
２８ｍｍｏｌ、収率８８％）をさらに精製せずに使用した。
【１０６５】
工程Ｂ：（Ｅ）−３−（３−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２−メチル−
６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アクリル酸エチル（化合物１４８
）の調製：［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリ
ジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−
オキシド（ＨＡＴＵ）（１４．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を一度に全て、ＤＭＦ（０．
２０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−［３−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メ
チル−６−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］プロパ−２−エン酸（１１ｍｇ
、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．６ｍｇ、０．０５ｍ
ｍｏｌ）およびエタノール（５．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に室温で添加した。この反
応混合物を２時間撹拌し、次いで逆相カラム（１２＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭ
ｅＣＮ／水）で直接精製して、化合物１４８（６．７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率５
７％）を黄色油状物として得た。
【１０６６】
【化２１５Ａ】
0006746733.tif 000373
【１０６７】
実施例１４９
【１０６８】
【化２１６】
0006746733.tif 000374
【１０６９】
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３−（３−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２−メ
チル−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アクリルアミド（化合物１
４９）：［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジ
ン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オ
キシド（ＨＡＴＵ、１３．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を一度に全て、ＤＭＦ（０．２ｍ
Ｌ）中の（Ｅ）−３−［３−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−
６−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］プロパ−２−エン酸（１０ｍｇ、０．
０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）お
よびベンジルアミン（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に室温で添加した。この反応混合物を
１３時間撹拌した。その粗製生成物を逆相カラム（１２＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％
のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、化合物１４９（５．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率
４２％）を黄色油状物として得た。
【１０７０】
【化２１６Ａ】
0006746733.tif 000375
【１０７１】
実施例１５０
【１０７２】
【化２１７】
0006746733.tif 000376
【１０７３】
３−フルオロ−５−［２−メチル−３−［（Ｅ）−２−（１，３，４−オキサジアゾー
ル−２−イル）ビニル］−４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェノキシ］ベンゾニ
トリル（化合物１５０）
工程Ａ：（Ｅ）−３−［３−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル
−６−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］プロパ−２−エンヒドラジドの調製
：クロロギ酸イソブチル（１７μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．
２ｍＬ）中の（Ｅ）−３−［３−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチ
ル−６−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］プロパ−２−エン酸（５０ｍｇ、
０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４９μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）に０℃で滴
下により添加し、そして１時間撹拌した。ヒドラジン一水和物（２８．２５μＬ、０．５
８００ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてさらに２時間撹拌した。この反応物を水（２ｍ
Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、次いでその粗製生成物をさらに精製せずに使
用した。
【１０７４】
工程Ｂ：３−フルオロ−５−［２−メチル−３−［（Ｅ）−２−（１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル）ビニル］−４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェノキシ］
ベンゾニトリル（化合物１５０）の調製：ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２ｍｇ、０
．０１ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−［３−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−
２−メチル−６−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］プロパ−２−エンヒドラ
ジド（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の、オルトギ酸トリメチル（４６０μＬ、３．０ｍ
ｍｏｌ）中のよく撹拌している溶液に添加し、その後、ＬＣ−ＭＳにより判断される場合
に完了するまで、この反応混合物を９０℃まで温めた。この混合物を室温まで冷却し、次
いで減圧中で濃縮した。次いで、この反応混合物を逆相シリカゲル（１２＋Ｍ、１４ＣＶ
、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、化合物１５０（２１ｍｇ、０．０５
ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。
【１０７５】
【化２１７Ａ】
0006746733.tif 000377
【１０７６】
実施例１５１
【１０７７】
【化２１８】
0006746733.tif 000378
【１０７８】
３−フルオロ−５−［２−メチル−３−［（Ｅ）−２−（５−メチル−１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イル）ビニル］−４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェノキ
シ］ベンゾニトリル（化合物１５１）：ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．７ｍｇ、
０．０１ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−［３−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）
−２−メチル−６−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］プロパ−２−エンヒド
ラジド（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の、オルト酢酸トリエチル（４００μＬ、２．２
ｍｍｏｌ）中のよく撹拌している溶液に添加し、その後、ＬＣ−ＭＳにより判断される場
合に完了するまで、この反応混合物を９０℃まで温めた。この混合物を室温まで冷却し、
次いで減圧中で濃縮した。この反応混合物を逆相シリカゲル（１２Ｍ、１４ＣＶ、２０〜
１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、化合物１５１（１．３ｍｇ、０．００３ｍｍ
ｏｌ、収率６％）を得た。
【１０７９】
【化２１８Ａ】
0006746733.tif 000379
【１０８０】
実施例１５２
【１０８１】
【化２１９】
0006746733.tif 000380
【１０８２】
２−クロロ−６−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−（メチルスルホニル
）ベンゾニトリル（化合物１５２）
工程Ａ：３−ブロモ−２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドの調製：２−ブ
ロモ−１，３−ジクロロ−ベンゼン（５．０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）をスルフロクロリド
酸（６．６８ｍＬ、６６ｍｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。添加後、この混合物を８２
℃で３時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後に、この混合物を激しく撹拌しながら氷水
（２００ｍＬ）にゆっくりと添加した。形成した固体を濾過により集め、そして乾燥させ
て、３−ブロモ−２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（５．９ｇ、１８．２
ｍｍｏｌ、収率８２％）を固体として得た。
【１０８３】
工程Ｂ：３−ブロモ−２，４−ジクロロ−ベンゼンチオールの調製：ＣＨ２Ｃｌ２（８
０ｍＬ）中の３−ブロモ−２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（２４．３ｇ
、７４．９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（５．８ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）中のトリフェニルホスフィン（５８．９４ｇ、２２５ｍ
ｍｏｌ）に０℃で添加した。添加後、この混合物を周囲温度まで温め、そして２時間撹拌
した。塩酸（１Ｎ、８０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を添加した。その有機層
を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧下で濃
縮した。生じた固体を１：５のＭＴＢＥ／ヘキサン（２００ｍＬ）に懸濁させ、そして３
０分間撹拌した。その固体を濾過により除去し、そして１００ｍＬの１：５のヘキサン／
ＭＴＭＥで洗浄した。その濾液を１Ｎの炭酸カリウム溶液（３×５０ｍＬ）で抽出した。
合わせた水層をＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ約
５まで酸性にし、そしてＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で抽出した。その有機物をブラインで洗
浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、１
：１のヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
により精製して、３−ブロモ−２，４−ジクロロ−ベンゼンチオール（１７．６ｇ、６８
ｍｍｏｌ、収率９１％）を固体として得た。
【１０８４】
工程Ｃ：２−ブロモ−１，３−ジクロロ−４−メチルスルファニル−ベンゼンの調製：
ヨードメタン（１．４５ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−２，４−ジクロロ−
ベンゼンチオール（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１４ｇ、１５
．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に周囲温度で添加した。この反応混合物を
周囲温度で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。
その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸トリウム）、濾過し、そして減
圧下で濃縮した。その残渣を、１：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルでの
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−１，３−ジクロロ−４−メ
チルスルファニル−ベンゼン（２．０８ｇ、７．６ｍｍｏｌ、収率９８％）を固体として
得た。
【１０８５】
工程Ｄ：２，６−ジクロロ−３−メチルスルファニル−ベンゾニトリルの調製：２−ブ
ロモ−１，３−ジクロロ−４−メチルスルファニル−ベンゼン（２．０８ｇ、７．７ｍｍ
ｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（０．８２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１４ｍＬ）中
の混合物をマイクロ波中１９０℃で３０分間撹拌した。周囲温度まで冷却した後に、水（
３０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を添加した。その有機層を分離し、ブラインで洗
浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、１
５：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
により精製して、２，６−ジクロロ−３−メチルスルファニル−ベンゾニトリル（１．２
ｇ、５．５ｍｍｏｌ、収率７１％）を固体として得た。
【１０８６】
工程Ｅ：２，６−ジクロロ−３−メチルスルホニル−ベンゾニトリルの調製：過ヨウ素
酸ナトリウム（１．８７ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）、四塩化
炭素（１０ｍＬ）および水（２２ｍＬ）の混合物中の２，６−ジクロロ−３−メチルスル
ファニル−ベンゾニトリル（０．７６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩ
Ｉ）（０．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に周囲温度で添加した。この反応混合物を周囲温
度で１８時間撹拌した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてＭＴＢＥ（３０
ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム
）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、１５：１のヘキサン／酢酸エチルで
溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２，６−ジクロ
ロ−３−メチルスルホニル−ベンゾニトリル（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率３４％）
を固体として得た。
【１０８７】
工程Ｆ：２−クロロ−６−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−（メチルス
ルホニル）ベンゾニトリル（化合物１５２）の調製：３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベ
ンゾニトリル（２７．４１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（０．
５ｍＬ）中の溶液を、２，６−ジクロロ−３−メチルスルホニル−ベンゾニトリル（５０
．０ｍｇ、０．２ｍｍｌ）および炭酸セシウム（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の１−メ
チル−２−ピロリドン（０．５ｍＬ）中の氷冷混合物に滴下により添加した。この反応混
合物を０℃で２時間撹拌し、次いで５０℃で１６時間温めた。この反応混合物を室温まで
冷却し、次いで逆相シリカゲル（１２＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）
で直接精製して、化合物１５２（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率５１％）を白色固体と
して得た。
【１０８８】
【化２１９Ａ】
0006746733.tif 000381
【１０８９】
実施例１５３
【１０９０】
【化２２０】
0006746733.tif 000382
【１０９１】
６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−フルオロ−３−（（トリフルオロ
メチル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物１５３）
工程Ａ：３−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾニトリルの調製：濃硫酸（２５ｍＬ）
中の２，６−ジフルオロベンゾニトリル（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）をＮＢＳ（７．０ｇ
、２９．５ｍｍｏｌ）で０℃で処理し、そして周囲温度で２４時間撹拌した。氷（約１０
０ｇ）をこの反応混合物に添加した。融解後、この混合物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽
出した。この有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し
、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、５：１から１：２のヘキサン／酢酸エチルで溶
出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−２，
６−ジフルオロベンゾニトリル（５．５ｇ、収率７５％）を固体として、および３−ブロ
モ−２，６−ジフルオロベンズアミド（２．１ｇ、２５％）を固体として、両方を得た。
【１０９２】
工程Ｂ：２，６−ジフルオロ−３−メルカプトベンゾニトリルの調製：３−ブロモ−２
，６−ジフルオロベンゾニトリル（４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、エタンチオ酸カリウム（
２．８８ｇ、２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５５５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）
およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．７０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン（３０ｍＬ）
中の混合物を１０２℃で１５時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後に、２８％の水性水
酸化アンモニウム（１．２３ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で
１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）および２：１のＭＴＢＥ／ヘキサン（２００ｍＬ）を添
加した。その水層を分離し、１ＮのＨＣｌでｐＨ約５まで酸性にし、そしてＭＴＢＥ（５
０ｍＬ）で抽出した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウ
ム）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、３：１のヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２
で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２，６−ジフ
ルオロ−３−メルカプトベンゾニトリル（０．７４ｇ、２１％）を固体として得た。
【１０９３】
工程Ｃ：２，６−ジフルオロ−３−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾニトリルの
調製：トリフルオロメチルヨージド（２．２９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を、２，６−ジフ
ルオロ−３−メルカプトベンゾニトリル（０．５０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、メチルビオロ
ゲンジクロリド（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．０ｍＬ、７．３ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の脱気溶液に、密封チューブ内−７８℃で凝縮させた
。そのセプタムをねじ山付きテフロン（登録商標）キャップと素早く取り替え、そして厳
密に密封した。次いで、この反応混合物を室温まで温め、そして６０時間撹拌した。この
反応混合物を−７８℃まで冷却し、そして注意深く開き、ブライン（１０ｍＬ）に注ぎ、
Ｅｔ２Ｏ（５×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２
ＳＯ４）、Ｆｌｏｒｉｓｉｒ（登録商標）の４ｃｍのプラグで濾過し、そして減圧中で濃
縮した。粗製の２，６−ジフルオロ−３−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾニトリ
ル（６９８ｍｇ）を精製せずにその後の反応で使用した。
【１０９４】
工程Ｄ：２，６−ジフルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニト
リルの調製：過ヨウ素酸ナトリウム（１．５６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を一度に全て、Ｍｅ
ＣＮ／（７ｍＬ）／ＣＣｌ４（７ｍＬ）／水（１４ｍＬ）中の、粗製の２，６−ジフルオ
ロ−３−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾニトリル（６９８ｍｇ、２．９２ｍｍｏ
ｌ）およびＲｕＣｌ３（１５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）に室温で添加し、次いで２時間
激しく撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×２５ｍＬ）
で抽出し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減
圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲル（２５ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、２０〜６０％の
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２，６−ジフルオロ−３−（（トリフルオロメチル
）スルホニル）ベンゾニトリル（５６０ｍｇ、２工程にわたり収率７１％）を白色固体と
して得た。
【１０９５】
工程Ｅ：６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−フルオロ−３−（（トリ
フルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物１５３）の調製：重炭酸ナトリウ
ム（１７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を一度に全て、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の３−クロロ
−５−フルオロフェノール（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロ−３
−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（２７．６ｍｇ、０．１ｍｍｏ
ｌ）に添加し、次いで室温で１．５時間撹拌し、次いで５０℃まで温め、そしてさらに７
時間撹拌した。この混合物を濃縮し、次いで逆相シリカゲル（１２＋Ｍ、１４ＣＶ、２０
〜１００％のＭｅＣＮ／水）で精製して、化合物１５３（１４ｍｇ、収率３５％）を白色
固体として得た。
【１０９６】
【化２２０Ａ】
0006746733.tif 000383
【１０９７】
実施例１５４
【１０９８】
【化２２１】
0006746733.tif 000384
【１０９９】
６−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ
）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゾニトリル（化合物１５４）：反応バイ
アル内の６−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−フルオロ−３−（トリフ
ルオロメチルスルホニル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、エタノー
ルアミン（２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＴＨＦ（１００μＬ）を添
加した。この反応バイアルを密封し、次いで、この反応混合物を５０℃で１８時間温めた
。この反応混合物を、８０％のＥｔ２Ｏ／ヘキサンで溶出する逆相ＴＬＣにより直接精製
して、化合物１５４（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率３４％）を黄色油状物として
得た。
【１１００】
【化２２１Ａ】
0006746733.tif 000385
【１１０１】
実施例１５５
【１１０２】
【化２２２】
0006746733.tif 000386
【１１０３】
３−［（１Ｒ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）−１−ヒドロキシ−インダン−
４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物１５５）：実施例１に記載さ
れるのと同様に、工程Ｇにおいて３−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリルを３−ク
ロロ−５−フルオロ−フェノールの代わりに用いて調製した。そのｅｅは、対応するＭｏ
ｓｈｅｒエステルの１９Ｆ  ＮＭＲ分析により、９８％であると決定された。
【１１０４】
【化２２２Ａ】
0006746733.tif 000387
【１１０５】
実施例１５６
【１１０６】
【化２２３】
0006746733.tif 000388
【１１０７】
３−［（１Ｒ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）−１−ヒドロキシ−インダン−
４−イル］オキシベンゾニトリル（化合物１５６）：実施例１に記載されるのと同様に、
工程Ｇにおいて３−ヒドロキシベンゾニトリルを３−クロロ−５−フルオロ−フェノール
の代わりに用いて調製した。そのｅｅは、対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１９Ｆ  ＮＭ
Ｒ分析により、９８％であると決定された。
【１１０８】
【化２２３Ａ】
0006746733.tif 000389
【１１０９】
実施例１５７
【１１１０】
【化２２４】
0006746733.tif 000390
【１１１１】
（１Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−７−（ジフルオロメチル
スルホニル）インダン−１−オール（化合物１５７）：実施例１に記載されるのと同様に
、工程Ｇにおいて３−クロロ−４−フルオロ−フェノールを３−クロロ−５−フルオロ−
フェノールの代わりに用いて調製した。そのｅｅは、対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１
９Ｆ  ＮＭＲ分析により、９８％であると決定された。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）４３７（
Ｍ＋ＨＣＯ２−）。
【１１１２】
実施例１５８
【１１１３】
【化２２５】
0006746733.tif 000391
【１１１４】
（１Ｓ）−４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−（ジフルオロメチル
スルホニル）−２，２−ジフルオロ−インダン−１−オール（化合物１５８）：ＲｕＣｌ
（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（０．５１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の
ＣＨ２Ｃｌ２（０．２０ｍＬ）中の氷冷溶液を、４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェ
ノキシ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）−２，２−ジフルオロ−インダン−１−
オン（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１μＬ、０．０８ｍｍｏｌ
）およびギ酸（４．５μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（０．２０ｍＬ）中の
氷冷溶液に、シリンジによって添加した。次いで、その反応バイアルを４℃の冷蔵庫に一
晩入れた。この粗製反応混合物をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、５〜５０％
のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で直接精製して、化合物１５８（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、
収率４６％）を得た。そのｅｅは、対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１９Ｆ  ＮＭＲ分析
により、９１％であると決定された。
【１１１５】
【化２２５Ａ】
0006746733.tif 000392
【１１１６】
実施例１５９
【１１１７】
【化２２６】
0006746733.tif 000393
【１１１８】
４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（メチルスルホニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物１５９）
工程Ａ：４−フルオロ−７−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１
−オンの調製：Ｓ−（７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモチオエート（５０ｇ、１９９ｍｍｏｌ）、９５％のエタノール（６９０ｍＬ
）および３ＮのＮａＯＨ溶液（３９８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、３０分間
加熱還流した。冷却後、この反応混合物を、氷浴を使用して０℃まで冷却した。ヨードメ
タン（１６ｍＬ、２５９ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に滴下により添加した。この反応混
合物を０℃で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮してＥｔＯＨを除去した。その残渣をＥ
ｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブ
ラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その粗製物質をさらに精製せずに次の工程
で使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  １９７（Ｍ＋Ｈ）。
【１１１９】
工程Ｂ：４−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−１−オンの調製：Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（１１７ｇ、１９１ｍｍｏｌ）の水（５８
０ｍＬ）中の溶液を、４−フルオロ−７−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンデン−１−オン（工程Ａからの粗製物、１７ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）のメタノール（５
８０ｍＬ）中の懸濁物に、周囲温度で滴下により添加した。この添加中に、その温度はわ
ずかに上昇した。この反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。残渣の固体を濾過により
除去し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機物をその濾液から減圧中で除去した。そ
の残渣をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた。その水層
をジクロロメタンでさらに抽出した（２回）。その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：
５）で摩砕して、４−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インデン−１−オンを白色固体として得た（１６．８ｇ）。その母液を濃縮し、そしてシ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜８０％のＥｔＯＡｃ）に
より精製して、さらなる４−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インデン−１−オンを得た（２．３０ｇ、合わせて１９．１ｇ、９６％）。ＬＣＭ
Ｓ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２２９（Ｍ＋Ｈ）。
【１１２０】
工程Ｃ：４−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデ
ン−１，２’−［１，３］ジオキソランの調製：トリフルオロメタンスルホン酸トリメチ
ルシリル（４．８ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−７−（メチルスルホニル
）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１９．１ｇ、８３．６ｍｍｏｌ）お
よびトリメチル（２−トリメチルシリルオキシエトキシ）シラン（２８．５ｍＬ、１１６
ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３１０ｍＬ）中の溶液に滴下により添加し、これを窒素下
で−７８℃まで冷却した。この反応混合物を周囲温度まで温めた。６時間後、この反応を
トリエチルアミン（４６．６ｍＬ、３３４ｍｍｏｌ）でクエンチし、そしてエバポレート
した。その残渣をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。その有機層を水およびブライ
ンで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。ジクロロメタン
をその残渣に添加すると、固体を形成させた。沈殿した生成物を濾過により集め、５０％
のジクロロメタン／ヘキサンで洗浄し、そして風乾させて、４−フルオロ−７−（メチル
スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン
］を得た（９．９５ｇ）。その濾液を濃縮し、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィー（２０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、さらなる４−フル
オロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１
，３］ジオキソラン］を得た（４．５８ｇ、合わせて１４．５ｇ、６４％）。ＬＣＭＳ  
ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２７３（Ｍ＋Ｈ）。
【１１２１】
工程Ｄ：４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（メチル
スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物１５９）の調製
：水素化ホウ素ナトリウム（３．０３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を一度に全て、メタノー
ル（０．５ｍＬ）中の４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７
−メチルスルホニル−インダン−１−オン（１５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、４−フル
オロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１
，３］ジオキソラン］から実施例８の手順に従って調製した）に室温で添加し、そして５
分間撹拌した。この反応を１ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍ
Ｌ）で抽出し、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減
圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ  ＵＬＴＲＡ、１４Ｃ
Ｖ、２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物１５９を得た（９ｍｇ
、０．０２４ｍｍｏｌ、収率６０％）。
【１１２２】
【化２２６Ａ】
0006746733.tif 000394
【１１２３】
実施例１６０
【１１２４】
【化２２７】
0006746733.tif 000395
【１１２５】
（１Ｓ）−４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７
−メチルスルホニル−インダン−１−オール（化合物１６０）
工程Ａ：４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７’−メチルスルホニル
−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］の調製：炭酸水素セシウム（３
２０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を一度に全て、撹拌棒を備え付けたマイクロ波反応容器内
の、１−メチル−２−ピロリドン（４．４ｍＬ）中の４’−フルオロ−７’−メチルスル
ホニル−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］（３００ｍｇ、１．１ｍ
ｍｏｌ）および３−クロロ−５−フルオロ−フェノール（２４２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ
）に室温で添加し、窒素でフラッシュし、次いでクリンプキャップで密封した。この反応
混合物を、マイクロ波加熱を使用して１６０℃で２時間加熱した。さらなるＣｓＨＣＯ３
（１００ｍｇ）を添加し、そしてこの反応物を１６０℃でさらに３０分間加熱した。その
粗製生成物を逆相シリカゲル（２５＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で
直接精製して、４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７’−メチルスルホ
ニル−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］を得た（３０３ｍｇ、０．
７６ｍｍｏｌ、収率６９％）。
【１１２６】
工程Ｂ：４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−メチルスルホニル−イ
ンダン−１−オンの調製：パラ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１９１ｍｇ、０．７
６ｍｍｏｌ）を一度に全て、４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７’−
メチルスルホニル−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］（３０３ｍｇ
、０．７６ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）中の溶液に室温で添加し、次
いで５時間加温還流した。この反応物を減圧中で濃縮し、次いでシリカゲル（１０ｇ  Ｓ
ＮＡＰ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、４−（３−ク
ロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−メチルスルホニル−インダン−１−オン（２６
３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。
【１１２７】
工程Ｃ：Ｎ−ブチル−４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−メチルス
ルホニル−インダン−１−イミンの調製：ブタン−１−アミン（２．９３ｍＬ、２９．６
５ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（１０ｍＬ）中の４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキ
シ）−７−メチルスルホニル−インダン−１−オン（２６３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）お
よびトリフルオロ酢酸（１１．３５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）に室温で添加した。この反
応物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置により水を共沸除去しながら４時間加温還流し、次い
で室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＭＴ
ＢＥ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
そして濃縮した。その粗製生成物を精製せずに次の工程で即座に使用した。
【１１２８】
工程Ｄ：４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−
メチルスルホニル−インダン−１−オンの調製：Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（
６５４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８ｍＬ）中の粗製のＮ−ブチル−
４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−メチルスルホニル−インダン−１
−イミン（３０３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（１５７ｍｇ、１．１
ｍｍｏｌ）に添加し、次いで６時間加温還流した。この反応物を室温まで冷却し、濃ＨＣ
ｌ（１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１５分間撹拌した。この溶液
を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ
）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物
をシリカゲル（２５ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
で精製して、４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７
−メチルスルホニル−インダン−１−オンを得た（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、収率６
９％）。
【１１２９】
工程Ｅ：（１Ｓ）−４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジフル
オロ−７−メチルスルホニル−インダン−１−オール（化合物１６０）の調製：ＲｕＣｌ
（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（１．１ｍｇ、０．００１７ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン（０．９ｍＬ）中の氷冷溶液を、４−（３−クロロ−５−フルオロ−フ
ェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−インダン−１−オン（６８ｍ
ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４８．４μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）および
ギ酸（１９．７μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．９ｍＬ）中の氷冷溶液
に、シリンジによって添加した。その反応容器を密封し、次いで４℃の冷蔵庫に一晩入れ
た。その粗製生成物をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ  ＵＬＴＲＡ、１４ＣＶ、１０〜６
０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で直接精製して、化合物１６０を得た（６０ｍｇ、０．１
５ｍｍｏｌ、収率８７％）。そのｅｅは、対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１９Ｆ  ＮＭ
Ｒ分析により、９９％より高いと決定された。
【１１３０】
【化２２７Ａ】
0006746733.tif 000396
【１１３１】
実施例１６１
【１１３２】
【化２２８】
0006746733.tif 000397
【１１３３】
（Ｓ）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（メチル
スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物１６１）：Ｒｕ
Ｃｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（０．８５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ
）のＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）中の氷冷溶液を、４−（３，５−ジフルオロフェノキシ
）−２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−インダン−１−オン（５０ｍｇ、０．
１３ｍｍｏｌ、実施例８および１６０の手順に従って調製した）、トリエチルアミン（３
７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）およびギ酸（１５μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２
（０．６０ｍＬ）中の氷冷溶液にシリンジによって添加し、次いで４℃の冷蔵庫に一晩入
れた。その粗製生成物をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ  ＵＬＴＲＡ、１４ＣＶ、１０〜
６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で直接精製して、化合物１６１を得た（３７ｍｇ、０．
１ｍｍｏｌ、収率７３％）。そのｅｅは、対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１９Ｆ  ＮＭ
Ｒ分析により、９６％より高いと決定された。
【１１３４】
【化２２８Ａ】
0006746733.tif 000398
【１１３５】
実施例１６２
【１１３６】
【化２２９】
0006746733.tif 000399
【１１３７】
３−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−インダン−４−イル］
オキシベンゾニトリル（化合物１６２）：ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−
ＤＰＥＮ］（１．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．９ｍＬ）中の氷冷溶
液を、３−（２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−
イル）オキシベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、実施例８および１６０の手
順に従って同様に調製した）、トリエチルアミン（５３．７μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）お
よびギ酸（２１．８μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．９ｍＬ）中の氷冷溶
液にシリンジによって添加し、次いで４℃の冷蔵庫に一晩入れた。その粗製生成物をシリ
カゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ  ＵＬＴＲＡ、１４ＣＶ、１０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）で直接精製して、化合物１６２を得た（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率７８％）
。そのｅｅは、対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１９Ｆ  ＮＭＲ分析により、９９％より
高いと決定された。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）４１０（Ｍ＋ＨＣＯ２−）。
【１１３８】
実施例１６３
【１１３９】
【化２３０】
0006746733.tif 000400
【１１４０】
（Ｓ）−３−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル）−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（
化合物１６３）
工程Ａ：４’−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）−７’−メチルスルホニル
−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インデン］の調製：炭酸水素セシウム（１
４２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を一度に全て、撹拌棒を備え付けたマイクロ波反応バイア
ル内の、１−メチル−２−ピロリドン（１．５ｍＬ）中の４’−フルオロ−７’−メチル
スルホニル−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］（１００ｍｇ、０．
３７ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−フルオロ−フェノール（１０５ｍｇ、０．５５ｍ
ｍｏｌ）に室温で添加した。そのフラスコを窒素でフラッシュし、次いでクリンプキャッ
プで密封した。この反応物を１５０℃で７時間加熱し、周囲温度まで冷却し、次いで逆相
シリカゲル（２５＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、４
’−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）−７’−メチルスルホニル−スピロ［１
，３−ジオキソラン−２，１’−インデン］を得た（１１８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収
率７２％）。
【１１４１】
工程Ｂ：３−フルオロ−５−（７’−メチルスルホニルスピロ［１，３−ジオキソラン
−２，１’−インデン］−４’−イル）オキシ−ベンゾニトリルの調製：ジクロロ［１；
１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付
加体（７８４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、４’−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェノ
キシ）−７’−メチルスルホニル−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン
］（４．３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．１４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）および
亜鉛粉末（７６１ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の脱気混合物に窒素
下で手早く添加した。次いで、この反応混合物を１１０℃で２時間温めた。冷却後、この
混合物をセライトのパッドで濾過した。その濾液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ
（５×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ
、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲル（１００ｇ  ＳＮＡＰ
、１４ＣＶ、１５〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、次いでシリカゲル（２
５ｇ  Ｕｌｔｒａ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、０〜２０％のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ）で
再度精製して、３−フルオロ−５−（７’−メチルスルホニルスピロ［１，３−ジオキソ
ラン−２，１’−インデン］−４’−イル）オキシ−ベンゾニトリルを得た（３．７７ｇ
、９．７ｍｍｏｌ、収率１００％）。
【１１４２】
工程Ｃ：３−フルオロ−５−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イ
ル）オキシ−ベンゾニトリルの調製：パラ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３５４ｍ
ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を一度に全て、３−フルオロ−５−（７’−メチルスルホニルスピ
ロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−イル）オキシ−ベンゾニトリ
ル（５５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の溶液に室温
で添加し、次いで完了するまで加温還流した。この混合物を減圧中で濃縮し、次いでシリ
カゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製
して、３−フルオロ−５−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）
オキシ−ベンゾニトリルを得た（４５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率９２％）。
【１１４３】
工程Ｄ：３−［（Ｅ，Ｚ）−１−ブチルイミノ−７−メチルスルホニル−インダン−４
−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの調製：ブタン−１−アミン（５．１５
ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−５−（７−メチルス
ルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル（４５０ｍｇ、１
．３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１９．９６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）に室温で
添加し、次いでＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置により水を共沸除去しながら加温還流した。こ
の反応の進行を、１Ｈ−ＮＭＲにより監視した。完了したときに、この反応物を室温まで
冷却し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（３×
１０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そし
て濃縮した。粗製の３−［（Ｅ，Ｚ）−１−ブチルイミノ−７−メチルスルホニル−イン
ダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリルを精製せずに次の工程で即座に
使用した。
【１１４４】
工程Ｅ：３−（２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−
４−イル）オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの調製：Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登
録商標）（１．１５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の粗製の
３−［（Ｅ，Ｚ）−１−ブチルイミノ−７−メチルスルホニル−インダン−４−イル］オ
キシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（５２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリ
ウム（３６９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）に添加し、次いで６時間加温還流した。この反応物
を室温まで冷却し、濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、そして１５分間撹
拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、
ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮し
た。その残渣をシリカゲル（２５ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）で精製して、３−（２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−１−オキ
ソ−インダン−４−イル）オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリルを得た（４３７ｍｇ、
１．２ｍｍｏｌ、収率８８％）。
【１１４５】
工程Ｆ：（Ｓ）−３−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−メチルスルホニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニ
トリル（化合物１６３）の調製：ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ
］（４０．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の氷冷溶液を、３
−（２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オ
キシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（２．４４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミ
ン（１．７８ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）およびギ酸（７４２μＬ、１９．２ｍｍｏｌ）の
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の氷冷溶液に、窒素下でシリンジによって添加した。この反
応物を４℃の冷蔵庫に１６時間入れた。この混合物を１０ｍＬまで濃縮し、次いでシリカ
ゲル（２５ｇ  ＳＮＡＰ  ＵＬＴＲＡ、１４ＣＶ、１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）で直接精製して、化合物１６３を得た（２．１５ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、収率８７％）
。エナンチオマー過剰率（９８％）を、キラルＨＰＬＣにより決定した。（Ｓ）−エナン
チオマーについての保持時間：１．９３分；（Ｒ）−エナンチオマーについての保持時間
：２．３２分；
【１１４６】
【化２３０Ａ】
0006746733.tif 000401
【１１４７】
３−フルオロ−５−（７’−メチルスルホニルスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１
’−インデン］−４’−イル）オキシ−ベンゾニトリルの合成のための代替のプロトコル
：炭酸水素セシウム（３２０．４８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を一度に全て、撹拌棒を備
え付けたマイクロ波反応バイアル内の、１−メチル−２−ピロリドン（４．４ｍＬ）中の
４’−フルオロ−７’−メチルスルホニル−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−
インダン］（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベン
ゾニトリル（２２７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）に室温で添加し、窒素でフラッシュし、次
いでクリンプキャップで密封した。この反応混合物をマイクロ波反応器内１６０℃で２時
間加熱した。さらなるＣｓＨＣＯ３（１００ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物をマイク
ロ波反応器内１６０℃で３０分間加熱した。この混合物を逆相カラム（２５＋Ｍ、１４Ｃ
Ｖ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、３−フルオロ−５−（７’−メチ
ルスルホニルスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−イル）オキ
シ−ベンゾニトリル（１０４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率２４％）を得た。
【１１４８】
３−フルオロ−５−（（７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデ
ン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの代替の
調製
【１１４９】
【化２３１】
0006746733.tif 000402
【１１５０】
７−メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］
ジオキソラン］−４−オール
工程Ａ：７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−
［１，３］ジオキソラン］−４−オールの調製：水酸化ナトリウム（３Ｍ、６２．４ｍＬ
、１８７．３ｍｍｏｌ）を、４’−フルオロ−７’−メチルスルホニル−スピロ［１，３
−ジオキソラン−２，１’−インダン］（２５．５ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（
２８０ｍＬ）中の溶液に、窒素下でシリンジによって添加し、次いで、この混合物を、Ｌ
Ｍ−ＭＳにより判断される場合に完了するまで（５時間）７５℃で温めた。この反応混合
物を室温まで冷却し、次いで氷冷０．７Ｍ  ＫＨＳＯ４（２５５ｍＬ）に注ぎ、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３でｐＨ５〜６に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（５×３００ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ
スピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−オールを得た（２４．６
ｇ、収率９７％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２７１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１５１】
【化２３２】
0006746733.tif 000403
【１１５２】
３−フルオロ−５−（（７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデ
ン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
工程Ｂ：３−フルオロ−５−（（７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ
［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
の調製：炭酸セシウム（６．３３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を一度に全て、３，５−ジフル
オロベンゾニトリル（５．４ｇ、３８．８５ｍｍｏｌ）および７’−メチルスルホニルス
ピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］−４’−オール（３．５０ｇ、１３
ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（４５ｍＬ）中の溶液に室温で添加した。この
反応混合物を、ＬＣ−ＭＳにより判断される場合に完了するまで（３時間）、窒素下で１
１０℃まで温めた。この反応混合物を３ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）
で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍ
Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシ
リカゲル（１００ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ、１４ＣＶ、１０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）で精製して、３−フルオロ−５−（７’−（メチルスルホニルスピロ［１，３−
ジオキソラン−２，１’−インダン］−４’−イル）オキシ−ベンゾニトリル（３．７０
ｇ、９．５ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ
＋Ｈ）。
【１１５３】
３−フルオロ−５−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキ
シ−ベンゾニトリルの合成のための代替のプロトコル：
工程Ａ：２−ヒドロキシ−５−（メチルチオ）ベンズアルデヒドの調製：４−メチルス
ルファニルフェノール（５０ｇ、３５７ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（７２．３ｇ
、２４０７ｍｍｏｌ）、および無水塩化マグネシウム（５０．９ｇ、５３５ｍｍｏｌ）の
アセトニトリル（５００ｍＬ）中の懸濁物に、トリエチルアミン（１８６ｍＬ、１３３７
ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。添加後、この反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。
０℃まで冷却した後に、１ＮのＨＣｌを、２つの相が分離するまでゆっくりと添加した（
約１．５Ｌ）。ＭＴＢＥ（７００ｍＬ）を添加した。その有機層を分離し、ブラインで洗
浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を
、１：１のヘキサン／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して、２−ヒドロキシ−５−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（５０．
５ｇ、３００ｍｍｏｌ、収率８４％）を半固体として得た。
【１１５４】
工程Ｂ：３−（２−ヒドロキシ−５−（メチルチオ）フェニル）プロパン酸の調製：ト
リエチルアミン（２．５ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を、ギ酸（１．５５ｍＬ、４１．０ｍ
ｍｏｌ）に０℃でゆっくりと添加した。次いで、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
−４，６−ジオン（１．８４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２−ヒドロキシ
−５−メチルスルファニル−ベンズアルデヒド（２．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を周囲温度で１
時間撹拌し、次いで、これを１００℃で６時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後に、水
（１００ｍＬ）を添加し、そしてそのｐＨを、３ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ約９まで調整
した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。その水層を分離し、次いで飽和硫酸水素ナト
リウムでｐＨ約３まで酸性にした。この水層をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で抽出した。その有
機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧下
で濃縮した。得られた残渣を、１：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（２−ヒドロキシ−５−メチルスルフ
ァニル−フェニル）プロパン酸（１．６７ｇ、７．９ｍｍｏｌ、収率６６％）を固体とし
て得た。
【１１５５】
工程Ｃ：３−［２−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−５−メチルスルファ
ニル−フェニル］プロパン酸の調製：３−（２−ヒドロキシ−５−メチルスルファニル−
フェニル）プロパン酸（２．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロベンゾニトリ
ル（３．５１ｇ、２５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９．８５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の、
スルホラン（３６ｍＬ）およびｓ−ブタノール（４ｍＬ）中の懸濁物を、１０５℃で４時
間撹拌した。周囲温度まで冷却した後に、水（１００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１００ｍＬ
）を添加した。その液体層を分離し、飽和硫酸水素カリウムでｐＨ約３〜４まで酸性にし
、そしてＭＴＢＥで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウ
ム）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を
周囲温度で３０分間撹拌した。生じた固体を濾過により集め、そして減圧下で乾燥させた
。濾過した固体を３：１のヘキサン／ＭＴＢＥ（約２０ｍＬ）に懸濁させ、そして周囲温
度で３０分間撹拌した。その固体を濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥させ
て、３−［２−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−５−メチルスルファニル−
フェニル］プロパン酸（２．９ｇ、８．８ｍｍｏｌ、収率８７％）を固体として得た。
【１１５６】
工程Ｄ：３−フルオロ−５−（７−メチルスルファニル−１−オキソ−インダン−４−
イル）オキシ−ベンゾニトリルの調製：３−［２−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノ
キシ）−５−メチルスルファニル−フェニル］プロパン酸（８．４４ｇ、２５．５ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に、１滴のＤＭＦを添加し、次いでその後、
塩化オキサリル（２．６２ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲
温度で１時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を
添加した。得られた混合物を、トリクロロアルマン（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｌｕｍａｎｅ
）（６．７９ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の懸濁物にゆっく
りと添加した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却
した。水性１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）をゆっくりと添加し、その後、水（５０ｍＬ）およ
びジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加した。その有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウ
ムで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、３−フル
オロ−５−（７−メチルスルファニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベン
ゾニトリル（７．９８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、収率１００％）を固体として得た。
【１１５７】
工程Ｅ：３−フルオロ−５−（７−メチルスルファニル−１−オキソ−インダン−４−
イル）オキシ−ベンゾニトリルの調製：３−フルオロ−５−（７−メチルスルファニル−
１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル（７．９８ｇ、２５．５ｍｍ
ｏｌ）、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（５３．６ｇ、８７ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（４
０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の懸濁物を、周囲温度で１８時間撹拌した。固体を濾過
により除去し、そしてジクロロメタン（４０ｍＬ）で洗浄した。その有機物を減圧下で除
去した。アセトン（２０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁物を周囲
温度で３０分間撹拌した。その固体を濾過により集め、そして乾燥させて、３−フルオロ
−５−（７−メチルスルファニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニ
トリル（７．３ｇ、２１ｍｍｏｌ、収率８３％）を固体として得た
実施例１６４
【１１５８】
【化２３４】
0006746733.tif 000404
【１１５９】
３−［（１Ｒ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−インダン
−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物１６４）
工程Ａ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，
２−ジフルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−
イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製：チタンテトラエトキシド（
５４．９８μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の３−（２，
２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−５
−フルオロ−ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルプ
ロパン−２−スルフィンアミド（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に窒素下室温で滴下によ
り添加し、次いで４５℃で８時間温めた。次いで、この反応混合物を０℃まで冷却し、そ
の後、水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌し
た後に、この反応混合物を室温で水（０．２ｍＬ）でクエンチし、その固体を濾過により
除去し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてその濾劇を減圧中で濃縮した。
その粗製生成物をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、１５〜１００％のＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−（３−シアノ−５−フルオロフ
ェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２４ｍｇ、０．
０５ｍｍｏｌ、収率４７％）を得た。
【１１６０】
工程Ｂ：３−［（１Ｒ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−
インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物１６４）の調製：
塩化水素（ジオキサン中４．０Ｍ、１０３μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を一度に全て、（Ｓ
）−Ｎ−（（Ｒ）−４−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ
−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メ
チルプロパン−２−スルフィンアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（０
．４ｍＬ）中の溶液に室温で添加し、次いで３０分間撹拌した。この反応を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３（１ｍＬ）で注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、ブライン（
５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製
生成物をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、２０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）で精製して、化合物１６４（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色泡状
物として得た。
【１１６１】
【化２３４Ａ】
0006746733.tif 000405
【１１６２】
実施例１６５
【１１６３】
【化２３５】
0006746733.tif 000406
【１１６４】
３−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−インダン
−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物１６５）
工程Ａ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフ
ルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン
）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製：チタンテトラエトキシド（４９
．５μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）中の３−（２，２
−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−５−
フルオロ−ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−２−
メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、窒素下室温
で滴下により添加し、次いで４５℃で８時間温めた。この反応を水（０．１ｍＬ）で室温
でクエンチし、その固体を濾過により除去し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、そして
減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、１５〜
１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−５−
フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（
２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。
【１１６５】
工程Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，
２−ジフルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−
イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製：水素化ホウ素ナトリウム（
５．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を一度に全て、（Ｒ）−Ｎ−［４−（３−シアノ−５−
フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−インダン−１−イ
リデン］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ
）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の氷冷溶液に添加し、次いでＬＭ−ＭＳにより
判断される場合に完了するまで撹拌した。水（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×
５ｍＬ）で抽出し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そし
て減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ、１４ＣＶ
、１８〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−（
３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（メチルスルホニル
）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフ
ィンアミドを得た（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率２９％）。
【１１６６】
工程Ｃ：３−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−
インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物１６５）の調製：
塩化水素（ジオキサン中４．０Ｍ、０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−Ｎ−（４
−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（メチルスルホ
ニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−２−メチルプロパン−２
−スルフィンアミド（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（０．２ｍＬ）中の溶液
に室温で滴下により添加し、次いで３０分間撹拌した。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（
２ｍＬ）の滴下による添加により注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出
し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃
縮した。その粗製生成物をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、１５〜１００％の
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物１６５（２．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、
収率４２％）を得た。
【１１６７】
【化２３５Ａ】
0006746733.tif 000407
【１１６８】
実施例１６６
【１１６９】
【化２３６】
0006746733.tif 000408
【１１７０】
（Ｓ）−３−（（２，２−ジフルオロ−７−（（フルオロメチル）スルホニル）−１−
ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−メチルベン
ゾニトリル（化合物１６６）：実施例６３の工程Ｂ〜Ｆに従って同様に、３−ヒドロキシ
−５−メチルベンゾニトリルを３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルの代わり
に用いて調製した。
【１１７１】
【化２３６Ａ】
0006746733.tif 000409
【１１７２】
エナンチオマー過剰率は、Ｍｏｓｈｅｒエステル分析により決定する場合、９５％であっ
た。
【１１７３】
実施例１６７
【１１７４】
【化２３７】
0006746733.tif 000410
【１１７５】
（Ｓ）−３−クロロ−５−（（２，２−ジフルオロ−７−（（フルオロメチル）スルホ
ニル）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベン
ゾニトリル（化合物１６７）：実施例６３の工程Ｂ〜Ｆに従って同様に、３−クロロ−５
−ヒドロキシベンゾニトリルを３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルの代わり
に用いて調製した。
【１１７６】
【化２３７Ａ】
0006746733.tif 000411
【１１７７】
エナンチオマー過剰率は、Ｍｏｓｈｅｒエステル分析により決定する場合、９５％であっ
た。
【１１７８】
実施例１６８
【１１７９】
【化２３８】
0006746733.tif 000412
【１１８０】
（２−クロロ−６−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−３−（３，５−ジフルオロ
フェノキシ）フェニル）メタノール（化合物１６８）：実施例４１の工程Ｅに従って同様
に、３，５−ジフルオロフェノールを３−クロロ−５−フルオロ−フェノールの代わりに
用いて調製した。
【１１８１】
【化２３８Ａ】
0006746733.tif 000413
【１１８２】
実施例１６９
【１１８３】
【化２３９】
0006746733.tif 000414
【１１８４】
２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−（（トリフルオロメチル）ス
ルホニル）ベンゼン（化合物１６９）：実施例１１６と同様に、工程Ｃにおいて３−クロ
ロ−５−フルオロフェノールの代わりに３，４−ジクロロフェノールを用いて調製した。
【１１８５】
【化２３９Ａ】
0006746733.tif 000415
【１１８６】
実施例１７０
【１１８７】
【化２４０】
0006746733.tif 000416
【１１８８】
２−ブロモ−１−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−４−（（トリフルオロメ
チル）スルホニル）ベンゼン（化合物１７０）：実施例１１６と同様に、工程Ｃにおいて
３−クロロ−５−フルオロフェノールの代わりに５−クロロ−２−フルオロフェノールを
用いて調製した。
【１１８９】
【化２４０Ａ】
0006746733.tif 000417
【１１９０】
実施例１７１
【１１９１】
【化２４１】
0006746733.tif 000418
【１１９２】
１−（２−ブロモ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェノキシ）−３−ク
ロロ−２−メチルベンゼン（化合物１７１）：実施例１１６と同様に、工程Ｃにおいて３
−クロロ−５−フルオロフェノールの代わりに３−クロロ−２−メチルフェノールを用い
て調製した。
【１１９３】
【化２４１Ａ】
0006746733.tif 000419
【１１９４】
実施例１７２
【１１９５】
【化２４２】
0006746733.tif 000420
【１１９６】
２−ブロモ−１−（３，５−ジクロロフェノキシ）−４−（（トリフルオロメチル）ス
ルホニル）ベンゼン（化合物１７２）：実施例１１６と同様に、工程Ｃにおいて３−クロ
ロ−５−フルオロフェノールの代わりに３，５−ジクロロフェノールを用いて調製した。
【１１９７】
【化２４２Ａ】
0006746733.tif 000421
【１１９８】
実施例１７３
【１１９９】
【化２４３】
0006746733.tif 000422
【１２００】
２−ブロモ−１−（３，５−ジメチルフェノキシ）−４−（（トリフルオロメチル）ス
ルホニル）ベンゼン（化合物１７３）：実施例１１６と同様に、工程Ｃにおいて３−クロ
ロ−５−フルオロフェノールの代わりに３，５−ジメチルフェノールを用いて調製した。
【１２０１】
【化２４３Ａ】
0006746733.tif 000423
【１２０２】
実施例１７４
【１２０３】
【化２４４】
0006746733.tif 000424
【１２０４】
２−ブロモ−１−（５−クロロ−２−メチルフェノキシ）−４−（（トリフルオロメチ
ル）スルホニル）ベンゼン（化合物１７４）：実施例１１６と同様に、工程Ｃにおいて３
−クロロ−５−フルオロフェノールの代わりに５−クロロ−２−メチルフェノールを用い
て調製した。
【１２０５】
【化２４４Ａ】
0006746733.tif 000425
【１２０６】
実施例１７５
【１２０７】
【化２４５】
0006746733.tif 000426
【１２０８】
２−（２−ブロモ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェノキシ）−１，３
−ジフルオロベンゼン（化合物１７５）：実施例１１６と同様に、工程Ｃにおいて３−ク
ロロ−５−フルオロフェノールの代わりに３，５−ジフルオロフェノールを用いて調製し
た。
【１２０９】
【化２４５Ａ】
0006746733.tif 000427
【１２１０】
実施例１７６
【１２１１】
【化２４６】
0006746733.tif 000428
【１２１２】
２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（（トリフルオロメチル）
スルホニル）ベンゼン（化合物１７６）：実施例１１６と同様に、工程Ｃにおいて３−ク
ロロ−５−フルオロフェノールの代わりに２，６−ジフルオロフェノールを用いて調製し
た。
【１２１３】
【化２４６Ａ】
0006746733.tif 000429
【１２１４】
実施例１７７
【１２１５】
【化２４７】
0006746733.tif 000430
【１２１６】
（３−（２−ブロモ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェノキシ）−５−
フルオロフェニル）メタノール（化合物１７７）：実施例１１６と同様に、工程Ｃにおい
て３−クロロ−５−フルオロフェノールの代わりに５−フルオロ−３−（ヒドロキシメチ
ル）フェノールを用いて調製した。
【１２１７】
【化２４７Ａ】
0006746733.tif 000431
【１２１８】
実施例１７８
【１２１９】
【化２４８】
0006746733.tif 000432
【１２２０】
（Ｅ）−６−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−（（ジフルオロメチル）
スルホニル）−２−（プロパ−１−エン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１７８）：
アリル（トリブチル）スタンナン（０．０８ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−
６−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−３−（ジフルオロメチルスルホニル）
ベンゾニトリル）（化合物３０、４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．
６ｍＬ）中の脱気混合物に、周囲温度で、セプタムを備え付けたマイクロ波バイアルに窒
素下でシリンジにより添加した。このセプタムをマイクロ波キャップと素早く取り替え、
そして窒素のブランケット下で密封した。次いで、この反応混合物を、マイクロ波反応器
内１６０℃で３０分間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、この反応混合物をセライト
で濾過した。その濾液をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和ＫＦ溶液（１０ｍＬ
）と一緒に３０分間撹拌した。その有機相を分離した。その水相をＭＴＢＥで抽出した。
合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、
そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ
ー（２〜５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、化合物１７８（４６ｍｇ、９４
％）を白色固体として得た。
【１２２１】
【化２４８Ａ】
0006746733.tif 000433
【１２２２】
実施例１７９
【１２２３】
【化２４９】
0006746733.tif 000434
【１２２４】
２−ブロモ−３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（ト
リフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（化合物１７９）：化合物２８についての手順
と同様に、工程Ｃを省略して調製した。
【１２２５】
【化２４９Ａ】
0006746733.tif 000435
【１２２６】
実施例１８０
【１２２７】
【化２５０】
0006746733.tif 000436
【１２２８】
２−クロロ−６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−（Ｓ−メチルスルホ
ニミドイル）ベンゾニトリル（化合物１８０）：化合物６９および１５２の調製について
記載された手順と類似のセットにより調製した。
【１２２９】
【化２５０Ａ】
0006746733.tif 000437
【１２３０】
実施例１８１
【１２３１】
【化２５１】
0006746733.tif 000438
【１２３２】
３−（（６，６−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（
化合物１８１）：化合物８の調製について記載された手順と類似のセットにより調製した
。
【１２３３】
【化２５１Ａ】
0006746733.tif 000439
【１２３４】
実施例１８２
【１２３５】
【化２５２】
0006746733.tif 000440
【１２３６】
４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スル
ホニル）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（化合物
１８２）：実施例２５の工程Ｄで調製した。
【１２３７】
実施例１８３
【１２３８】
【化２５３】
0006746733.tif 000441
【１２３９】
Ｎ−（３−クロロフェニル−４，６−ｔ２）−４−ニトロベンゾ［ｃ］［１．２．５］
オキサジアゾール−５−アミン（化合物１８３）
工程Ａ：３−クロロベンゼン−４，６−ｔ２−アミンの合成：３−クロロ−４，６−ジ
ヨードアニリン（１００ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、そしてトリエチルア
ミン（０．１ｍＬ）を添加し、そして５０Ｃｉのトリチウムガスを使用するトリチウム化
に室温で一晩供した。不安定なトリチウムを、この粗製反応混合物をメタノール（３ｍＬ
）に溶解させ、そして減圧下で乾固させることにより、除去した。不安定物質の除去を２
回行った。この粗製トリチウム化物質を、ヘキサン：エチルアセテート：ＡｃＯＨ（８５
：１４：１）を用いる分取ＴＬＣ（シリカゲル、１０００μ）により精製した。その生成
物バンドをエチルアセテートで溶出して、３−クロロベンゼン−４，６−ｔ２−アミンを
得た（収率＝６００ｍＣｉ、放射線化学純度＞９８％であった）。
【１２４０】
工程Ｂ：化合物１８３の合成：５−クロロ−４−ニトロ−２，１，３−ベンゾオキサジ
アゾール（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３−クロロベンゼン−４，６−ｔ２−アミン（
６００ｍＣｉ）およびＣｓ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）
中の撹拌混合物を、６０℃で１時間加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃと水
との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブライ
ンで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、ＡＣＥ−５  Ｃ１８半分取カラム
、２５０×１０ｍｍ、１００Åでの分取ＨＰＬＣにより精製した。溶出を、水中０．１％
のＴＦＡ／アセトニトリル（３５：６５）を使用して無勾配で行って、化合物１８３を得
た（４７８ｍＣｉ、８０％）。
【１２４１】
実施例１８４
【１２４２】
【化２５４】
0006746733.tif 000442
【１２４３】
（Ｒ）−４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（（トリフルオロメ
チル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物１８４）
：実施例５５の工程Ｄに従って同様に、３−クロロ−５−ヒドロキシピリジンを３，５−
ジフルオロフェノールの代わりに用いて調製した。
【１２４４】
【化２５４Ａ】
0006746733.tif 000443
【１２４５】
実施例１８５
【１２４６】
【化２５５】
0006746733.tif 000444
【１２４７】
（Ｓ）−３−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（（トリフルオロメチル
）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオ
ロベンゾニトリル（化合物１８５）
工程Ａ：３−フルオロ−５−（（１−オキソ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル：Ｄｅｓ
ｓ  Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１９２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−
５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−４
−イル］オキシ−ベンゾニトリル化合物５７（１２１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（４ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を周囲温度で撹拌した。１時間後、こ
の反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、２０％から８０
％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでの
クロマトグラフィーにより分離して、３−フルオロ−５−（（１−オキソ−７−（（トリ
フルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ
）ベンゾニトリル（１０２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率８５％）を無色ガラス状物質と
して得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝４００。
【１２４８】
工程Ｂ：（Ｅ，Ｚ）−３−（（１−（ブチルイミノ）−７−（（トリフルオロメチル）
スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロ
ベンゾニトリル：トリフルオロ酢酸（０．００３９ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を、３−フ
ルオロ−５−（（１−オキソ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１０２ｍｇ、０．２６ｍ
ｍｏｌ）およびブタン−１−アミン（１．２６ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）のベンゼン（１
５ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を、Ｈｉｃｋｍａｎスチルを取り付けて加熱還
流した。６時間後、この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと飽
和水性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、（Ｅ，Ｚ）−３−（（１−（ブチルイミ
ノ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、収
率８６％）を緑色フィルムとして得た。
【１２４９】
工程Ｃ：３−（（２，２−ジフルオロ−１−オキソ−７−（（トリフルオロメチル）ス
ルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベ
ンゾニトリル：１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２
．２．２］オクタンジテトラフルオロボレート（１９５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、粗
製の（Ｅ，Ｚ）−３−（（１−（ブチルイミノ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホ
ニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾ
ニトリル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（３１ｍｇ、０．２２
ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中の混合物に添加した。この反応混合物を８０℃
で５時間加熱し、次いで周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を６ＭのＨＣｌ（１ｍ
Ｌ）および水（１ｍＬ）で処理し、そして１５分間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡ
ｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、
濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサ
ンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーによ
り分離して、３−（（２，２−ジフルオロ−１−オキソ−７−（（トリフルオロメチル）
スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロ
ベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率５８％）を無色油状物として得た。
【１２５０】
工程Ｄ：（Ｓ）−３−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（（トリフルオ
ロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５
−フルオロベンゾニトリル（化合物１８５）の調製：ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ
）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（１．６ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）を、３−（（２，２−ジフ
ルオロ−１−オキソ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．１
３ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．００６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（
０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の、窒素でスパージし
た氷冷溶液に添加した。そのバイアルを密封し、そして４℃で一晩貯蔵した。この反応混
合物をエバポレートした。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配
を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離し
て、化合物１８５（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率８１％）を無色ガラス状物質として
得、これは、固化して白色固体になった。
【１２５１】
【化２５５Ａ】
0006746733.tif 000445
【１２５２】
トリフルオロメチル共鳴のＭｏｓｈｅｒエステル分析に基づいて、９３％ｅ．ｅ．。
【１２５３】
実施例１８６
【１２５４】
【化２５６】
0006746733.tif 000446
【１２５５】
（Ｓ）−４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−７
−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オ
ール（化合物１８６）：実施例１８５の工程Ａ〜Ｄに従って同様に、（Ｒ）−４−（（５
−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール化合物１８４を３−フルオロ−５−［（
１Ｒ）−１−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−４−イル］
オキシ−ベンゾニトリル化合物５７の代わりに用いて調製した。
【１２５６】
【化２５６Ａ】
0006746733.tif 000447
【１２５７】
トリフルオロメチル共鳴のＭｏｓｈｅｒエステル分析に基づいて、９５％ｅ．ｅ．。
【１２５８】
実施例１８７
【１２５９】
【化２５７】
0006746733.tif 000448
【１２６０】
（Ｓ）−４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−７
−（（フルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
（化合物１８７）：実施例６３の工程Ｂ〜Ｆに従って同様に、３−クロロ−５−ヒドロキ
シピリジンを３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルの代わりに用いて調製した
。
【１２６１】
【化２５７Ａ】
0006746733.tif 000449
【１２６２】
トリフルオロメチル共鳴のＭｏｓｈｅｒエステル分析に基づいて、８８％ｅ．ｅ．。
【１２６３】
実施例１８８
【１２６４】
【化２５８】
0006746733.tif 000450
【１２６５】
（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−（（フルオロメチル）スルホニル）−４−（３，４
，５−トリフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化
合物１８８）：実施例６３の工程Ｂ〜Ｆに従って同様に、３，４，５−トリフルオロフェ
ノールを３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルの代わりに用いて調製した。
【１２６６】
【化２５８Ａ】
0006746733.tif 000451
【１２６７】
トリフルオロメチル共鳴のＭｏｓｈｅｒエステル分析に基づいて、８９％ｅ．ｅ．。
【１２６８】
実施例１８９
【１２６９】
【化２５９】
0006746733.tif 000452
【１２７０】
Ｎ−（（７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナ
ミド（化合物１８９）
工程Ａ：Ｎ−（（７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４
−イル）（メチル）−λ４−スルファニリデン）シアナミド：（ジアセトキシヨード）ベ
ンゼン（９０３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−７−メチルスルファニル−イ
ンダン−１−オン（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびシアナミド（１２８ｍｇ、３
．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中の氷冷溶液に添加した。この反応混合物
を氷浴温度で撹拌した。６時間後、この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣を
ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、Ｎ−（（７−フルオロ−３−オキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）−λ４−スルファニリデン）シアナ
ミド（６００ｍｇ；２．５ｍｍｏｌ；収率９９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏ
ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝２３７。
【１２７１】
工程Ｂ：Ｎ−（（７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４
−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド：過ヨウ素酸ナト
リウム（１３５８ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（（７−フルオロ−３−オキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）−λ４−スルファニリデン）シア
ナミドおよび塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（１３．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の、四塩化
炭素（１０Ｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）、および水（２０ｍＬ）中の混合物に添加
した。この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンと水と
の間で分配した。このジクロロメタンをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、そしてエバポレートして、Ｎ−（（７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミ
ド（５１０ｍｇ；２．ｍｍｏｌ；収率９６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）
［Ｍ＋Ｈ］＝２５３。
【１２７２】
工程Ｃ：Ｎ−（（７−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド：水素化ホウ
素ナトリウム（４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（（７−フルオロ−３−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニ
リデン）シアナミド（２８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の氷冷
溶液に添加した。この混合物を氷浴内で撹拌した。１５分後、この反応混合物を飽和水性
ＮＨ４Ｃｌで処理し、そしてエバポレートした。その残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配
した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバ
ポレートして、Ｎ−（（７−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
デン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（２９０
ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ
＋Ｈ］＝２５５。
【１２７３】
工程Ｄ：Ｎ−（（７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン
）シアナミド：炭酸水素ナトリウム（７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、３，５−ジフル
オロフェノール（８１．２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＮ−（（７−フルオロ−３−
ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ
６−スルファニリデン）シアナミド（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ
）中の溶液に添加した。そのバイアルを密封し、そして１１０℃で一晩加熱した。この反
応混合物をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。このＥｔＯＡｃを飽和
水性ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバ
ポレートした。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢ
ｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離した。４：１
のＥｔＯＡｃ：ヘキサンでさらに手動で溶出して、化合物１８９（１０３ｍｇ、０．２８
ｍｍｏｌ、収率６８％）を琥珀色ガラス状物質として得、これは、固化して黄褐色固体に
なった。
【１２７４】
【化２５９Ａ】
0006746733.tif 000453
【１２７５】
実施例１９０
【１２７６】
【化２６０】
0006746733.tif 000454
【１２７７】
７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インデン−４−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン（化合物１９０）：無
水トリフルオロ酢酸（０．０２ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（（７−（３，５−ジ
フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル
）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（化合物１８９、１０ｍ
ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の氷冷溶液に添加した。この
混合物を周囲温度までゆっくりと温めた。２時間後、この混合物をエバポレートし、メタ
ノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、そして炭酸カリウム（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）
で処理し、そして周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物をエバポレートし、そしてそ
の残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から１００％の
ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロ
マトグラフィーにより分離して、化合物１９０（２．６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、収率
２８％）を無色ガラス状物質として得た。
【１２７８】
【化２６０Ａ】
0006746733.tif 000455
【１２７９】
実施例１９１
【１２８０】
【化２６１】
0006746733.tif 000456
【１２８１】
Ｎ−（（７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキ
シ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スル
ファニリデン）シアナミド（化合物１９１）
工程Ａ：Ｎ−（（７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シ
アナミド：Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１９３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を
、Ｎ−（（７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナ
ミド（化合物１８９、８６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶
液に添加した。この混合物を周囲温度で撹拌した。３０分後、この反応混合物をＥｔＯＡ
ｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、
濾過し、そしてエバポレートして、Ｎ−（（７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３
−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６
−スルファニリデン）シアナミド（９５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率１００％）を無色
ガラス状物質として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝３６３。
【１２８２】
工程Ｂ：Ｎ−（（３−（ブチルイミノ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニ
リデン）シアナミド：トリフルオロ酢酸（０．００４ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−
（（７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（９５
ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびブタン−１−アミン（１．３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）のベ
ンゼン（１５ｍＬ）中の溶液に添加した。これを、Ｈｉｃｋｍａｎスチルを取り付けて６
時間還流し、そして周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物をエバポレートし、そして
その暗緑色残渣をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。このＥｔＯＡｃ
をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、Ｎ−（
（３−（ブチルイミノ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミ
ド（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ；収率１００％）を得た。
【１２８３】
工程Ｃ：Ｎ−（（７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−
スルファニリデン）シアナミド：１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾ
ニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレート（２３１ｍｇ、０．６５
ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（（３−（ブチルイミノ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルフ
ァニリデン）シアナミド（１０９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（３７
ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中の混合物に添加した。この反応
混合物を８０℃で８時間加熱し、そして６ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）で処
理し、そして１５分間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。こ
のＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレート
した。その残渣を、２０％から１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔ
ａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、Ｎ−（（７−
（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シア
ナミド（５．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率５％）を淡黄色ガラス状物質として得た
。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝３９９。
【１２８４】
工程Ｄ：Ｎ−（（７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−
ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ
６−スルファニリデン）シアナミド（化合物１９１）：水素化ホウ素ナトリウム（１．０
８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（（７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，
２−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル
）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（５．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）
のメタノール（１ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を周囲温度で１０分間撹拌した
。この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した
。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレ
ートした。その残渣を、２０％から１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉ
ｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物１
９１（３．５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、収率６１％）を無色油状物として得た。
【１２８５】
【化２６１Ａ】
0006746733.tif 000457
【１２８６】
実施例１９２
【１２８７】
【化２６２】
0006746733.tif 000458
【１２８８】
（（Ｓ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロ
キシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−ス
ルファノン（化合物１９２）
工程Ａ：７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インデン−４−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン：Ｄｅｓｓ−Ｍａ
ｒｔｉｎペルヨージナン（１９２ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を、７−（３，５−ジフル
オロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（
イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン（化合物１９０、６９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を周囲温度で撹拌した。
１５分後、この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと、１Ｍのチ
オ硫酸ナトリウムおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。このＥｔＯＡｃを飽和
水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレ
ートした。その残渣を、８０％から１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉ
ｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、所望のケ
トン生成物を得た。所望の生成物とペルヨージナンとの付加体（４９ｍｇ）もまた得られ
た。この付加体をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、そして１ＭのＨＣｌ（１０滴）で処
理した。１０分後、この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと希
ＮａＨＣＯ３との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、８０％から１００％のＥｔＯＡｃ
：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフ
ィーにより分離した。所望の画分をエバポレートし、そして先に得られた生成物と合わせ
て、７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンデン−４−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン（３６ｍｇ、０．１１ｍ
ｍｏｌ、収率５３％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ
］＝３３８。
【１２８９】
工程Ｂ：（３−（ブチルイミノ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン：ト
リフルオロ酢酸（０．００１３ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を、７−（３，５−ジフルオロ
フェノキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（イミノ）
（メチル）−λ６−スルファノン（２７．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびブタン−１
−アミン（０．１４ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍＬ）中の溶液に添加した
。この混合物を、Ｈｉｃｋｍａｎスチルを取り付けて還流した。６時間後、この反応混合
物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分配
した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバ
ポレートして、（３−（ブチルイミノ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色フィルムとして得た。
【１２９０】
工程Ｃ：７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファ
ノン：１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２
］オクタンジテトラフルオロボレート（７２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、粗製の（３−（
ブチルイミノ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンデン−４−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン（３２ｍｇ、０．０８ｍ
ｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（１１．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（
３ｍＬ）中の混合物に添加した。この反応混合物を８０℃で６時間加熱し、次いで周囲温
度で一晩撹拌した。この混合物を６ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ）および水（１ｍＬ）で処理
し、そして１５分間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。この
ＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートし
た。その残渣を、４０％から１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａ
ｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、７−（３，５−
ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インデン−４−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン（１３．７ｍｇ、０．
０４ｍｍｏｌ、収率４５％）を淡黄色ガラス状物質として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−
ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝３７４。
【１２９１】
工程Ｄ：（（Ｓ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（イミノ）（メチル）−
λ６−スルファノン（化合物１９２）：ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−Ｄ
ＰＥＮ］（０．４７ｍｇ、０．０００７ｍｍｏｌ）を、７−（３，５−ジフルオロフェノ
キシ）−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イ
ル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン（１３．７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）
、ギ酸（０．００３５ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０１ｍ
Ｌ、０．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の、窒素でスパージした氷冷溶液
に添加した。この混合物を４℃で一晩貯蔵した。この反応混合物をエバポレートし、そし
てその残渣を、４０％から１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇ
ｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物１９２（１
０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率７６％）を無色フィルムとして得た。
【１２９２】
【化２６２Ａ】
0006746733.tif 000459
【１２９３】
実施例１９３
【１２９４】
【化２６３】
0006746733.tif 000460
【１２９５】
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニ
ル）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（化合物１９
３）：実施例２５の工程Ａ〜Ｄに従って同様に、３−ブロモ−４−フルオロフェノールを
利用して調製した。
【１２９６】
【化２６３Ａ】
0006746733.tif 000461
【１２９７】
実施例１９４
【１２９８】
【化２６４】
0006746733.tif 000462
【１２９９】
（Ｓ）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−７−（（ジフルオロメチル）
スルホニル）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（
化合物１９４）：実施例２５の工程Ｅに従って同様に、化合物１９３を利用して調製した
。
【１３００】
【化２６４Ａ】
0006746733.tif 000463
【１３０１】
実施例１９５
【１３０２】
【化２６５】
0006746733.tif 000464
【１３０３】
７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−
２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（化合物１９５）：
実施例２５の工程Ａ〜Ｄに従って同様に、３，４−ジルオロフェノールを利用して調製し
た。
【１３０４】
【化２６５Ａ】
0006746733.tif 000465
【１３０５】
実施例１９６
【１３０６】
【化２６６】
0006746733.tif 000466
【１３０７】
（Ｓ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−（３，４−ジフルオロフェノ
キシ）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物
１９６）：実施例２５の工程Ｅに従って同様に、化合物１９５を利用して調製した。
【１３０８】
【化２６６Ａ】
0006746733.tif 000467
【１３０９】
実施例１９７
【１３１０】
【化２６７】
0006746733.tif 000468
【１３１１】
７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−４−（４−フルオロ
−３−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（化合物１９
７）：実施例２５の工程Ａ〜Ｄに従って同様に、４−フルオロ−３−メチルフェノールを
利用して調製した。
【１３１２】
【化２６７Ａ】
0006746733.tif 000469
【１３１３】
実施例１９８
【１３１４】
【化２６８】
0006746733.tif 000470
【１３１５】
（Ｓ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−４−（４−
フルオロ−３−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（
化合物１９８）：実施例２５の工程Ｅに従って同様に、化合物１９７を利用して調製した
。
【１３１６】
【化２６８Ａ】
0006746733.tif 000471
【１３１７】
実施例１９９
【１３１８】
【化２６９】
0006746733.tif 000472
【１３１９】
７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−４−（４−フルオロ
−３−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（化合物１９
９）：実施例２５の工程Ａ〜Ｄに従って同様に、２−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニ
トリルを利用して調製した。
【１３２０】
【化２６９Ａ】
0006746733.tif 000473
【１３２１】
実施例２００
【１３２２】
【化２７０】
0006746733.tif 000474
【１３２３】
（Ｓ）−５−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−１
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−２−フルオロ
ベンゾニトリル（化合物２００）：実施例２５の工程Ｅに従って同様に、化合物１９９を
利用して調製した。
【１３２４】
【化２７０Ａ】
0006746733.tif 000475
【１３２５】
実施例２０１
【１３２６】
【化２７１】
0006746733.tif 000476
【１３２７】
（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−４−（（６−メチルピラジン−２−イル）オキシ）−７
−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２０
１）：実施例１６３に概説された手順に従って同様に、７−（メチルスルホニル）−２，
３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−オールおよ
び２−クロロ−６−メチルピラジンを利用して調製した。
【１３２８】
【化２７１Ａ】
0006746733.tif 000477
【１３２９】
実施例２０２
【１３３０】
【化２７２】
0006746733.tif 000478
【１３３１】
３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１−フルオロ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物２０２）
工程Ａ：３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１−ヒドロキシ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルの調製
：３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（実施例２５の工程
ＡおよびＢについて記載されるように調製した）（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、１
，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中にスラリー化し、０℃まで冷却し、そして水素化
ホウ素ナトリウム（５．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を０℃で２
時間撹拌した。この反応混合物を１０％のクエン酸でクエンチし、そしてＭＴＢＥで希釈
した。分離後、その水層をＭＴＢＥで洗浄し、そして合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３
、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、無色フィ
ルムにした。この粗製物質を、酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロ
マトグラフィーにより分離した。３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１
−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベン
ゾニトリルを無色フィルムとして単離した（１４．５ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ
／ｚ（Ｍ＋ＨＣＯＯＨ−Ｈ）４２８。
【１３３２】
工程Ｂ：３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１−フルオロ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルの調製：
３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（１４．５ｍｇ、
０．０４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．２ｍＬ）に溶解させ、そして０℃まで冷却した
。この溶液を（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（７μＬ、０．０５ｍ
ｍｏｌ）で処理し、そして０℃で３０分間撹拌した。（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオ
リドのさらなるアリコート（３μＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物
を０℃でさらに１時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、塩化メチレンで希釈し、そ
して分離した。その有機層を水で２回、および半飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製の無色油状物を、酢酸エチル／ヘ
キサンの勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより分離して、化合物２０２
を無色油状物として得た（１０．３ｍｇ）。
【１３３３】
【化２７２Ａ】
0006746733.tif 000479
【１３３４】
実施例２０３
【１３３５】
【化２７３】
0006746733.tif 000480
【１３３６】
２−クロロ−４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−ニトロ−１−（トリ
フルオロメチル）ベンゼン（化合物２０３）：１，３−ジクロロ−２−ニトロ−４−（ト
リフルオロメチル）ベンゼン（０．１５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．８
ｍＬ）に溶解させ、そして重炭酸ナトリウム（０．１０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）で処理し
、その後、３−クロロ−５−フルオロフェノール（０．０９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）および
炭酸セシウム（３８３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を周囲温度で９日
間撹拌した。この反応混合物を窒素ガスのストリームを用いて濃縮し、次いでＥｔ２Ｏお
よび水に再度溶解させた。分離後、その水性物質をＥｔ２Ｏで洗浄し、次いで合わせた有
機物を、１ＭのＮａ２ＣＯ３、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して黄色油状物を得、これは、ゆっくりと固化して白色
固体になった。この粗製物質を、酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するＳｉＯ２でのク
ロマトグラフィーにより分離して、化合物２０３を無色油状物として得、これは、減圧下
一晩で固化して、自由に流動する白色固体になった（３５ｍｇ）。
【１３３７】
【化２７３Ａ】
0006746733.tif 000481
【１３３８】
実施例２０４
【１３３９】
【化２７４】
0006746733.tif 000482
【１３４０】
２−クロロ−４−（３−クロロフェノキシ）−３−ニトロ−１−（トリフルオロメチル
）ベンゼン１，３−ジクロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（化合
物２０４）：化合物２０３についての手順と同様に、３−クロロ−５−フルオロフェノー
ルの代わりに３−クロロフェノールを用いて調製した。
【１３４１】
【化２７４Ａ】
0006746733.tif 000483
【１３４２】
実施例２０５
【１３４３】
【化２７５】
0006746733.tif 000484
【１３４４】
３−（（７−（エチルスルホニル）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
デン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物２０５）
工程Ａ：７−（エチルスルホニル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデ
ン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］の調製：実施例１５９と同様に、工程Ａにおい
てヨードメタンの代わりにブロモエタンを用いて調製した。
【１３４５】
工程Ｂ：３−（（７−（エチルスルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルの調製：実施例１６３と同
様に、４−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−
１，２’−［１，３］ジオキソラン］の代わりに７−（エチルスルホニル）−４−フルオ
ロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］を用いて
調製した。
【１３４６】
工程Ｃ：３−（（７−（エチルスルホニル）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルの調製：３−（（７−
（エチルスルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オ
キシ）−５−フルオロベンゾニトリル（０．０３ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（
２ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．００３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を周
囲温度で添加した。この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）およ
びジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾
燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物２０５（０．０２ｇ、６７％）
を固体として得た。
【１３４７】
【化２７５Ａ】
0006746733.tif 000485
【１３４８】
実施例２０６
【１３４９】
【化２７６】
0006746733.tif 000486
【１３５０】
（Ｓ）−３−（（７−（エチルスルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル
（化合物２０６）：実施例１６３と同様に、工程Ｄにおいて３−フルオロ−５−（７−メ
チルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリルの代わりに
３−（（７−（エチルスルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルを用いて調製した。
【１３５１】
【化２７６Ａ】
0006746733.tif 000487
【１３５２】
実施例２０７
【１３５３】
【化２７７】
0006746733.tif 000488
【１３５４】
（Ｓ）−３−（（１−アミノ−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジ
フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベン
ゾニトリル（化合物２０７）
工程Ａ：３−［７−（ジフルオロメチルスルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−オキ
ソ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．１ｍ
ｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（６０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン（１．０ｍＬ）中の溶液を、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、そしてマイクロ波照射により９０℃で３０分
間加熱した。次いで、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ
素ナトリウム（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、そして２時間撹拌した。この反
応混合物を１ｍＬのブラインでクエンチし、そして得られた懸濁物を１０分間激しく撹拌
した。その濾液を水ですすぎ、そして残った水相を２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した
。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そし
て濃縮乾固させた。精製を、０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３を使用するシリカで
のクロマトグラフィーにより達成した。（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−（３−シアノ−５−
フルオロフェノキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィ
ンアミドを、わずかに不純な暗緑色フィルムとして単離した（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏ
ｌ、収率２１％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ５２３（Ｍ＋Ｈ）。
【１３５５】
工程Ｂ：Ｎ−［（１Ｓ）−４−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−（ジ
フルオロメチルスルホニル）−２，２−ジフルオロ−インダン−１−イル］−２−メチル
−プロパン−２−スルフィンアミド（工程Ａから得られた１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）
のメタノール（０．４ｍＬ）中の溶液を２５℃で、塩化水素（ジオキサン中４．０Ｍの溶
液、０．２ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）で処理し、そして２５℃で撹拌した。３時間後、揮
発性物質を、減圧下での濃縮により除去した。この反応混合物を１０ｍＬの水性飽和Ｎａ
ＨＣＯ３に注ぎ、そして３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を１０ｍ
Ｌのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を
、１０％〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーによ
り達成して、化合物２０７を得た（４．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率５２％）。
【１３５６】
【化２７７Ａ】
0006746733.tif 000489
【１３５７】
実施例２０８
【１３５８】
【化２７８】
0006746733.tif 000490
【１３５９】
３−（（７−（シクロブチルスルホニル）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物２０８）
工程Ａ：７−（シクロブチルチオ）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−１−オンの調製：４−フルオロ−７−スルファニル−インダン−１−オン（２．５ｇ
、１３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫを周囲温度で添
加し、そして１０分間撹拌した。次いで、ブロモシクロブタン（２．７８ｇ、２０．６ｍ
ｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を水に注ぎ
、そして酢酸エチルで抽出した。その有機相を分離し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾
過し、そして減圧下で濃縮して、７−（シクロブチルチオ）−４−フルオロ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを得、精製せずに次の工程に直接使用した。
【１３６０】
工程Ｂ：３−（（７−（シクロブチルスルホニル）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物２０８
）の調製：実施例２０５と同様に、工程Ａにおいて４−フルオロ−７−（エチルスルホニ
ル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］の代わ
りに７−（シクロブチルチオ）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１
−オンを用いて調製した。
【１３６１】
【化２７８Ａ】
0006746733.tif 000491
【１３６２】
実施例２０９
【１３６３】
【化２７９】
0006746733.tif 000492
【１３６４】
（Ｓ）−３−（（７−（シクロブチルスルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロ
キシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニ
トリル（化合物２０９）：実施例１６３と同様に、工程Ｄにおいて３−フルオロ−５−（
７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリルの代
わりに３−（（７−（シクロブチルスルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルを用いて調製した。
【１３６５】
【化２７９Ａ】
0006746733.tif 000493
【１３６６】
実施例２１０
【１３６７】
【化２８０】
0006746733.tif 000494
【１３６８】
（Ｓ）−３−（（２，２−ジフルオロ−１−メトキシ−７−（メチルスルホニル）−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（
化合物２１０）：（Ｓ）−３−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（メチル
スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロ
ベンゾニトリル化合物１６３（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中
の撹拌溶液に、炭酸セシウム（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．０２ｍＬ
、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素下９０℃で１６時間加熱した。
冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽
出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その
残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）により精製して、化合物２１０（６ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。
【１３６９】
【化２８０Ａ】
0006746733.tif 000495
【１３７０】
実施例２１１
【１３７１】
【化２８１】
0006746733.tif 000496
【１３７２】
７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インデン−４−スルホンアミド（化合物２１１）
工程Ａ：７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−スルホニルクロリドの調製：Ｎ−
クロロスクシンイミド（２．９５ｇ、２２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１８ｍＬ）およ
び２ＮのＨＣｌ（３．６ｍＬ）の、氷浴内で冷却している混合物に、Ｏ−（７−フルオロ
−３−オキソ−インダン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモチオエート（１．４０
ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、その温度を５℃から１０℃に維持するように少量ずつ添加した
。この反応混合物をこの氷浴内で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を半飽和ブラ
インに注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液お
よびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製物
をさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２４９、２５
１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３７３】
工程Ｂ：７−フルオロ−Ｎ−メチル−３−オキソ−インダン−４−スルホンアミドの調
製：７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−スルホニルクロリド（５２０ｍｇ、２．
１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（１６９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（２１ｍＬ）中の撹拌混合物に、トリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ
）を窒素下０℃で滴下により添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで
、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで
洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィー（１０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、７−フルオロ−Ｎ−
メチル−３−オキソ−インダン−４−スルホンアミドを得た（１０２ｍｇ、２０％）。Ｌ
ＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２４４（Ｍ＋Ｈ）。
【１３７４】
工程Ｃ：７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−スルホンアミドの調製：化合物１７についての手順
と同様に調製した。
【１３７５】
【化２８１Ａ】
0006746733.tif 000497
【１３７６】
実施例２１２
【１３７７】
【化２８２】
0006746733.tif 000498
【１３７８】
４−（４−フルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２１２）
工程Ａ：４−フルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒド
ロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］の調製：トリフルオロメタン
スルホン酸トリメチルシリル（１０．６ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−７−
（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−１−オン（２７．０ｇ、９５．７ｍｍｏｌ
）およびトリメチル（２−トリメチルシリルオキシエトキシ）シラン（２３．７ｇ、１１
４．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中の溶液に−７８℃で滴下により添加
した。添加後、この反応混合物を周囲温度まで温めた。周囲温度で２時間後、この反応を
トリエチルアミンでクエンチし、そしてこの混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸
エチル（５００ｍＬ）に溶解させ、水（２×２００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗
浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘ
キサン中２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、４−フルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，
３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］（２５．０ｇ、８
０％）を白色固体として得た。
【１３７９】
工程Ｂ：４−（４−フルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル
）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］の調製：
４’−フルオロ−７’−（トリフルオロメチルスルホニル）スピロ［１，３−ジオキソラ
ン−２，１’−インダン］（０．１６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェノー
ル（０．０５６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）中の溶
液を、炭酸セシウム（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）で周囲温度で処理した。この反応物
を１００℃で１時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後に、水を添加し、そして得られた
混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシ
ウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中２０％の酢酸エチル
で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−フ
ルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロス
ピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］（０．１２ｇ、５７％）を油状物
として得た。
【１３８０】
工程Ｃ：４−（４−フルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル
）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製：４’−（４−フルオロフェノ
キシ）−７’−（トリフルオロメチルスルホニル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，
１’−インダン］（０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に
、２ＮのＨＣｌ（２．０ｍＬ）を周囲温度で添加した。この反応物を周囲温度で２時間撹
拌した。水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）を添加した。その有機層を分離し
、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮した
。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−
フルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インデン−１−オン（０．０９ｇ、８４％）を固体として得た。
【１３８１】
工程Ｄ：４−（４−フルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル
）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２１２）の調製：実施例２
０５に記載されるのと同様に、工程Ｃにおいて３−（（７−（エチルスルホニル）−１−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾ
ニトリルの代わりに４−（４−フルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）ス
ルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを用いて調製した。
【１３８２】
【化２８２Ａ】
0006746733.tif 000499
【１３８３】
実施例２１３
【１３８４】
【化２８３】
0006746733.tif 000500
【１３８５】
３−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−６−メチル−７−（メチルスルホニル
）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニト
リル（化合物２１３）：実施例１６３と同様に調製した。
【１３８６】
【化２８３Ａ】
0006746733.tif 000501
【１３８７】
実施例２１４
【１３８８】
【化２８４】
0006746733.tif 000502
【１３８９】
４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２１４）：実施例２１２と同
様に調製した。
【１３９０】
【化２８４Ａ】
0006746733.tif 000503
【１３９１】
実施例２１５
【１３９２】
【化２８５】
0006746733.tif 000504
【１３９３】
（Ｓ）−３−（（７−（（クロロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−ヒ
ドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベン
ゾニトリル（化合物２１５）：化合物１６３の調製のための最終工程における少量の不純
物として分離した。
【１３９４】
【化２８５Ａ】
0006746733.tif 000505
【１３９５】
実施例２１６
【１３９６】
【化２８６】
0006746733.tif 000506
【１３９７】
２−フルオロ−５−（（１−ヒドロキシ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物２１
６）：実施例２１２と同様に調製した。
【１３９８】
【化２８６Ａ】
0006746733.tif 000507
【１３９９】
実施例２１７
【１４００】
【化２８７】
0006746733.tif 000508
【１４０１】
３−フルオロ−５−（（１’−ヒドロキシ−７’−（メチルスルホニル）−１’，３’
−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，２’−インデン］−４’−イル）オキシ）ベン
ゾニトリル（化合物２１７）：３−フルオロ−５−（７−メチルスルホニル）−１−オキ
ソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およ
び１，２−ジブロモエタン（０．０４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（２ｍＬ）中の溶液に、６０％のＮａＨ（１７．３４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）
を周囲温度で添加した。この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）
を添加し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（２１．９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加
した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０
ｍＬ）を添加した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム
）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、２：１のヘキサン／酢酸エチルでの
シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物２１７（０．０１
ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率９％）を固体として得た。
【１４０２】
【化２８７Ａ】
0006746733.tif 000509
【１４０３】
実施例２１８
【１４０４】
【化２８８】
0006746733.tif 000510
【１４０５】
４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホ
ニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２１８）：実施例２１
２と同様に調製した。
【１４０６】
【化２８８Ａ】
0006746733.tif 000511
【１４０７】
実施例２１９
【１４０８】
【化２８９】
0006746733.tif 000512
【１４０９】
３−フルオロ−５−（（２，２，５−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（メチルス
ルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（
化合物２１９）：
工程Ａ：５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの調製：４−ブ
ロモ−２−フルオロ−フェノール（１０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５
０ｍＬ）中の溶液に、ヘキサメチレンテトラミン（１４．７ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を室温
で２０分間変えて３回に分けて添加した。この混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで９
０℃まで加熱し、そして９０℃で１３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した
。水（６０ｍＬ）および５０％の硫酸水溶液（３０ｍＬ）を室温で順番に添加し、そして
この混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機
層を１Ｎの塩酸溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、そし
て減圧下で濃縮した。エタノール（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で３０
分間撹拌した。得られた混合物を濾過した。集めた固体をエタノールで洗浄し、そして乾
燥させて、５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（７．０ｇ、６
１％）を得た。
【１４１０】
工程Ｂ：３−（５−ブロモ−２−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−フル
オロフェニル）プロパン酸の調製：工程Ｂにおいて、３−［２−（３−シアノ−５−フル
オロ−フェノキシ）−５−メチルスルファニル−フェニル］プロパン酸の合成においてと
同様に調製した。
【１４１１】
工程Ｃ：３−（５−ブロモ−２−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−フル
オロフェニル）プロパン酸メチルの調製：３−（５−ブロモ−２−（３−シアノ−５−フ
ルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）プロパン酸（３．０ｇ、７．８５ｍｍｏｌ
）のメタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（０．０１ｍＬ）を室温で添加し
た。この反応物を７０℃まで加熱し、そしてこの温度で２時間撹拌した。室温まで冷却し
た後に、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、水、
ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残
渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（５−ブロモ−
２−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）プロパン酸メチ
ル（２．２ｇ、７１％）を固体として得た。
【１４１２】
工程Ｄ：３−（５−（アセチルチオ）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）
−３−フルオロフェニル）プロパン酸メチルの調製：３−［５−ブロモ−２−（３−シア
ノ−５−フルオロ−フェノキシ）−３−フルオロ−フェニル］プロパン酸メチル（２．２
ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＯＳＫ（０．９５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂ
ａ）３（０．５１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．４８ｇ、０．８
３ｍｍｏｌ）の、トルエン（４０ｍＬ）およびアセトン（２０ｍＬ）中の混合物を、密封
チューブ内１００℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後に、その固体を濾過により除
去した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して、３−（５−（アセチルチオ）−２−（３−シアノ−５−フルオ
ロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）プロパン酸メチル（１．０ｇ、４６％）を得た
。
【１４１３】
工程Ｅ：３−（２−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−フルオロ−５−（
メチルチオ）フェニル）プロパン酸メチルの調製：３−［５−アセチルスルファニル−２
−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−３−フルオロ−フェニル］プロパン酸メ
チル（１．０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ
３（１．２５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間後、ＭｅＩ（０．７２ｇ
、５．１１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温でさらに２時間撹拌した。水お
よびジクロロメタンを添加し、そしてその有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥
させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでの
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−（２−（３−シアノ−５−フ
ルオロフェノキシ）−３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）プロパン酸メチル（
０．６ｇ、６４％）を固体として得た。
【１４１４】
工程Ｆ：３−（２−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−フルオロ−５−（
メチルチオ）フェニル）プロパン酸の調製：３−［２−（３−シアノ−５−フルオロ−フ
ェノキシ）−３−フルオロ−５−メチルスルファニル−フェニル］プロパン酸メチル（０
．６０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の溶液
に、ＬｉＯＨ（０．０７９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応物を室温で
一晩撹拌した。これを１ＮのＨＣｌによりｐＨ約３まで酸性にし、そして酢酸エチルで抽
出した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして
減圧下で濃縮して、３−（２−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−フルオロ
−５−（メチルチオ）フェニル）プロパン酸（０．４ｇ、６９％）を得た。
【１４１５】
工程Ｇ：３−フルオロ−５−（（２，２，５−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（
メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニ
トリル（化合物２１９）の調製：実施例１６３と同様に調製した。
【１４１６】
【化２８９Ａ】
0006746733.tif 000513
【１４１７】
実施例２２０
【１４１８】
【化２９０】
0006746733.tif 000514
【１４１９】
５−（（１−ヒドロキシ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ニコチノニトリル（化合物２２０）：実施例
２１２と同様に調製した。
【１４２０】
実施例２２１
【１４２１】
【化２９１】
0006746733.tif 000515
【１４２２】
（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（
（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
（化合物２２１）：化合物１８５の合成においてと類似の様式で調製した。
【１４２３】
【化２９１Ａ】
0006746733.tif 000516
【１４２４】
実施例２２２
【１４２５】
【化２９２】
0006746733.tif 000517
【１４２６】
３−フルオロ−５−（（１−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物２２２）：水素化ホウ
素ナトリウム（６．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を一度に全て、３−フルオロ−５−（７
−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル（２０
．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中の溶液に室温で添加し、次いで
１５分間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲ
ル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、２０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して
、化合物２２２を得た（１１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率５５％）。
【１４２７】
【化２９２Ａ】
0006746733.tif 000518
【１４２８】
実施例２２３
【１４２９】
【化２９３】
0006746733.tif 000519
【１４３０】
３−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物
２２３）：水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を一度に全て、メタノ
ール（５ｍＬ）中の３−（２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−１−オキソ−イ
ンダン−４−イル）オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．５２ｍｍ
ｏｌ）に室温で添加した。この反応混合物を１０分間撹拌し、１ＮのＨＣｌでクエンチし
、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧
中で濃縮した。その残渣をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、２０〜８０％の酢
酸エチル／ヘキサン）で精製して、化合物２２３（１４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率
７３％）を白色泡状物として得た。
【１４３１】
【化２９３Ａ】
0006746733.tif 000520
【１４３２】
実施例２２４
【１４３３】
【化２９４】
0006746733.tif 000521
【１４３４】
（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オ
キシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−１−オール（化合物２２４）：化合物１８５の合成においてと類似の様式で調製した
。
【１４３５】
【化２９４Ａ】
0006746733.tif 000522
【１４３６】
実施例２２５
【１４３７】
【化２９５】
0006746733.tif 000523
【１４３８】
５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−７−（（トリフルオロメチ
ル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ニコチノニ
トリル（化合物２２５）
工程Ａ：５−［７’−（トリフルオロメチルスルホニル）スピロ［１，３−ジオキソラ
ン−２，１’−インダン］−４’−イル］オキシピリジン−３−カルボニトリルの調製：
炭酸セシウム（１．９３ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を一度に全て、１−メチル−２−ピロリ
ドン（１５ｍＬ）中の４’−フルオロ−７’−（トリフルオロメチルスルホニル）スピロ
［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］（７７５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およ
び３−シアノ−５−ヒドロキシピリジン（３７１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）に添加し、次い
で１００℃で９０分間温めた。この反応混合物を水で希釈し、メチルｔ−ブチルエーテル
で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮し
た。粗製の５−［７’−（トリフルオロメチルスルホニル）スピロ［１，３−ジオキソラ
ン−２，１’−インダン］−４’−イル］オキシピリジン−３−カルボニトリルをさらに
精製せずに使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）。
【１４３９】
工程Ｂ：５−［１−オキソ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−４−イ
ル］オキシピリジン−３−カルボニトリルの調製：濃ＨＣｌ（３．２４ｍＬ、９．３８ｍ
ｍｏｌ）を、アセトン（１５ｍＬ）中の５−［７’−（トリフルオロメチルスルホニル）
スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］−４’−イル］オキシピリジン−
３−カルボニトリル（１．０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）に室温で添加し、そして４時間撹拌
した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブライン
で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカ
ゲル（２５ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ、１４ＣＶ、２０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製して、５−［１−オキソ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−
４−イル］オキシピリジン−３−カルボニトリルを得た（７３７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ
、収率８２％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【１４４０】
工程Ｃ：５−［２−フルオロ−１−オキソ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）イ
ンダン−４−イル］オキシピリジン−３−カルボニトリルの調製：１−クロロメチル−４
−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロ
ボレート）（４９９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を一度に全て、２−プロパノール（１０ｍＬ
）中の５−［１−オキソ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−４−イル］
オキシピリジン−３−カルボニトリル（２６９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）に室温で添加し、
次いでＬＣ−ＭＳにより判断される場合にこの反応が完了するまで、加温還流した。この
反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、濾過し、そして減圧中で乾燥させた。その残渣をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ  
Ｕｌｔｒａ、１４ＣＶ、２０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、５−［２
−フルオロ−１−オキソ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−４−イル］
オキシピリジン−３−カルボニトリルを得た（２６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、収率９２
％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ−Ｈ）。
【１４４１】
工程Ｄ：５−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−７−（トリフルオロ
メチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシピリジン−３−カルボニトリル（化合物
２２５）の調製：クロロ｛［（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニル
エチル］（４−トルエンスルホニル）アミド｝（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）（２．
４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を一度に全て、５−［２−フルオロ−１−オキソ−７−（
トリフルオロメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシピリジン−３−カルボニト
リル（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９１μＬ、０．６５ｍｍｏ
ｌ）およびギ酸（３７μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の氷冷混
合物に添加し、次いでテフロン（登録商標）キャップで密封し、そして４℃の冷蔵庫に一
晩入れた。この反応混合物をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ、１４ＣＶ、２
０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）で直接精製して、化合物２２５を得た（１１２ｍ
ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率８６％）。
【１４４２】
【化２９５Ａ】
0006746733.tif 000524
【１４４３】
実施例２２６
【１４４４】
【化２９６】
0006746733.tif 000525
【１４４５】
（Ｒ）−３（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（
化合物２２６）：化合物１６３の合成の工程Ｆに従って同様に、クロロ｛［（１Ｓ，２Ｓ
）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）アミ
ド｝（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）をクロロ｛［（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミ
ノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）アミド｝（ｐ−シメン）ル
テニウム（ＩＩ）の代わりに用いて調製した。
【１４４６】
【化２９６Ａ】
0006746733.tif 000526
【１４４７】
実施例２２７
【１４４８】
【化２９７】
0006746733.tif 000527
【１４４９】
３−フルオロ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−７−（（ト
リフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキ
シ）ベンゾニトリル（化合物２２７）：化合物２２５の工程Ａ〜Ｄに従って同様に調製し
た。
【１４５０】
【化２９７Ａ】
0006746733.tif 000528
【１４５１】
実施例２２８
【１４５２】
【化２９８】
0006746733.tif 000529
【１４５３】
（Ｓ）−５−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（（トリフルオロメチル
）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−２−フルオ
ロベンゾニトリル（化合物２２８）：化合物１８５の合成においてと類似の様式で調製し
た。
【１４５４】
【化２９８Ａ】
0006746733.tif 000530
【１４５５】
実施例２２９
【１４５６】
【化２９９】
0006746733.tif 000531
【１４５７】
３−［（１Ｓ）−１−ジュウテリオ−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（ト
リジュウテリオメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾ
ニトリル（化合物２２９）
工程Ａ：２−ヒドロキシ−５−（トリジュウテリオメチルスルファニル）ベンズアルデ
ヒドの調製：４−（トリジュウテリオメチルスルファニル）フェノール（１３．９ｇ、７
７．４ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１３．９ｇ、４６４ｍｍｏｌ）のアセト
ニトリル（５５ｍＬ）中の懸濁物に、０℃で塩化マグネシウム（１１．８ｇ、１２４ｍｍ
ｏｌ）を添加し、その後、トリエチルアミン（２７ｍＬ、１９３ｍｍｏｌ）を添加した。
次いで、ＬＣ−ＭＳにより判断される場合に完了するまで（２．５時間）、この反応混合
物を油浴内で６８℃まで温めた。その黄色反応混合物を０℃まで冷却し、次いで１ＮのＨ
Ｃｌ（６０ｍＬ）を滴下により添加することによってクエンチし、そしてメチルｔ−ブチ
ルエーテル（３×６０ｍＬ）で抽出した。固体を濾過により除去した。その有機層をブラ
インで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を分
離し、そしてメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、次いで減圧中で乾燥させて、２−ヒド
ロキシ−５−（トリジュウテリオメチルスルファニル）ベンズアルデヒドを得た。母液中
に残っている粗製の物質をシリカゲル（１００ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ、１４ＣＶ、５
〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２−ヒドロキシ−５−（トリジュウテ
リオメチルスルファニル）ベンズアルデヒドを黄色固体として得た。
【１４５８】
工程Ｂ：２−オキソ−６−（トリジュウテリオメチルスルファニル）クロメン−３−カ
ルボン酸の調製：２−ヒドロキシ−５−（トリジュウテリオメチルスルファニル）ベンズ
アルデヒド（４．６５ｇ、２７ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
−４，６−ジオン（３．９１ｇ、２７ｍｍｏｌ）の、９５％のエタノール（７０ｍＬ）中
の溶液に、水（２１０ｍＬ）中の三塩基性リン酸カリウム（０．５８ｇ、２．７ｍｍｏｌ
）を周囲温度で添加した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌した（わずかに発熱）。こ
の反応混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ約３〜４まで酸性にした。その固体を濾過により集め
、水、次いで５：１のヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて
、２−オキソ−６−（トリジュウテリオメチルスルファニル）クロメン−３−カルボン酸
（５．９５ｇ、２５ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色固体として得た。
【１４５９】
工程Ｃ：３−［２−ヒドロキシ−５−（トリジュウテリオメチルスルファニル）フェニ
ル］プロパン酸の調製：トリエチルアミン（８．３ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（１２ｍＬ）中のギ酸（５．６ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）に０℃でゆっ
くりと添加した。この混合物を１００℃（内部）まで温め、次いで２−オキソ−６−（ト
リジュウテリオメチルスルファニル）クロメン−３−カルボン酸（５．９５ｇ、２４．９
ｍｍｏｌ）を５回に分けて（５分間あたり約１．２ｇ）添加した。添加後（約３０分間）
、この反応混合物を１００℃（内部）で１時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後に、６
ＮのＮａＯＨ（４９．７４ｍＬ、１４９．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周
囲温度で３０分間撹拌した。メチルｔ−ブチルエーテル（４０ｍＬ）を添加した。その水
層を分離し、濃ＨＣｌでｐＨ約３〜４まで酸性にし、そしてメチルｔ−ブチルエーテル（
３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリ
ウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、３−［２−ヒドロキシ−５−（トリジュウテ
リオメチルスルファニル）フェニル］プロパン酸（４．８ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、収率９
０％）を得、これを精製せずに次の工程で直接使用した。
【１４６０】
工程Ｄ：３−［２−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−５−（トリジュウテ
リオメチルスルファニル）フェニル］プロパン酸の調製：３−［２−ヒドロキシ−５−（
トリジュウテリオメチルスルファニル）フェニル］プロパン酸（４．８２ｇ、２２．４ｍ
ｍｏｌ）、３，５−ジフルオロベンゾニトリル（６．２３ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）、およ
び炭酸セシウム（１６．１ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２２ｍＬ）
中の懸濁物を７２．６℃（内部）で７時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後に、水（５
０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を添加した。その有機層を分離し、その水層を撹拌
しながら１ＮのＨＣｌでｐＨ約３〜４まで酸性にし、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）
で抽出した。その有機層を合わせ、そしてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、３−［２−（３−シアノ−５−フルオロ
−フェノキシ）−５−（トリジュウテリオメチルスルファニル）フェニル］プロパン酸を
得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ３３
３（Ｍ−Ｈ）。
【１４６１】
工程Ｅ：３−フルオロ−５−［１−オキソ−７−（トリジュウテリオメチルスルファニ
ル）インダン−４−イル］オキシ−ベンゾニトリルの調製：ＤＭＦ（１０μＬ）を、ジク
ロロメタン（４０ｍＬ）中の３−［２−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−５
−（トリジュウテリオメチルスルファニル）フェニル］プロパン酸（７．４８ｇ、２２．
４ｍｍｏｌ）に室温で添加し、その後、塩化オキサリル（２．１ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ
）を添加した。この反応混合物を２．５時間撹拌し、次いでジクロロメタン（４０ｍＬ）
中のトリクロロアルマン（５．９７ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）に滴下により添加し、そして
１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を０℃まで冷却し、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）
で滴下によりクエンチし、そしてジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機
層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
させ、シリカゲルのパッドで濾過し、１：１のジクロロメタン／メチルｔ−ブチルエーテ
ルで洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を２：１のアセトニトリル／水（３５ｍ
Ｌ）に懸濁させ、そして３０分間撹拌し、濾過し、２：１のＭｅＣＮ／水（１０ｍＬ）で
洗浄し、次いで減圧中で乾燥させて、３−フルオロ−５−［１−オキソ−７−（トリジュ
ウテリオメチルスルファニル）インダン−４−イル］オキシ−ベンゾニトリルを得た（５
．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、２工程にわたり収率７１％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／
ｚ  ３１７（Ｍ＋Ｈ）。
【１４６２】
工程Ｆ：３−フルオロ−５−［１−オキソ−７−（トリジュウテリオメチルスルホニル
）インダン−４−イル］オキシ−ベンゾニトリルの調製：Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（２１
．４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を一度に全て、３−フルオロ−５−［１−オキソ−７−（ト
リジュウテリオメチルスルファニル）インダン−４−イル］オキシ−ベンゾニトリル（５
．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との混合
物中の懸濁物に室温で添加した。この反応混合物を一晩撹拌した。固体を濾過により除去
し、次いでそのアセトニトリルを減圧中で除去した。その残渣を水（２５ｍＬ）に懸濁さ
せ、そして３０分間撹拌した。生じた固体を水（１００ｍＬ）ですすぎ、メチルｔ−ブチ
ルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧中で乾燥させて、３−フルオロ−５−［１
−オキソ−７−（トリジュウテリオメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシ−ベ
ンゾニトリル（４．８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、収率８７％）を黄色固体として得た。ＬＣ
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）。
【１４６３】
工程Ｇ：３−［２，２−ジフルオロ−１−オキソ−７−（トリジュウテリオメチルスル
ホニル）インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの調製：３−メト
キシプロパン−１−アミン（９１３μＬ、９．０ｍｍｏｌ）を、シクロヘキサン（４０ｍ
Ｌ）とトルエン（４０ｍＬ）との混合物中の、３−フルオロ−５−［１−オキソ−７−（
トリジュウテリオメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシ−ベンゾニトリル（２
．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルプロパン酸（７６ｍｇ、０．７５ｍｍ
ｏｌ）に室温で添加し、次いでＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップにより水を共沸除去しなが
ら３時間加温還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、フリットで濾過し、次いで減
圧中で濃縮して、粗製の３−フルオロ−５−［（１Ｅ／Ｚ）−１−（３−メトキシプロピ
ルイミノ）−７−（トリジュウテリオメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシ−
ベンゾニトリルを得た。３−フルオロ−５−［（１Ｅ／Ｚ）−１−（３−メトキシプロピ
ルイミノ）−７−（トリジュウテリオメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシ−
ベンゾニトリル（３．１３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の溶液
を、アセトニトリル（４０ｍＬ）中のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（６．６ｇ、
１８．７ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（２．１２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）に６０℃で
シリンジにより滴下により添加し、次いでＬＣ−ＭＳにより判断される場合に完了するま
で（１時間）撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして５０ｍＬの水で希釈し
た。濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１時間撹
拌した。アセトニトリルを減圧中で除去し、次いで固体を濾過し、水、メチルｔ−ブチル
エーテルで洗浄し、次いで減圧中で乾燥させて、３−［２，２−ジフルオロ−１−オキソ
−７−（トリジュウテリオメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシ−５−フルオ
ロ−ベンゾニトリルを得た（２．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ、収率７７％）。ＬＣ−ＭＳ  Ｅ
ＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋ＮＨ４＋）。
【１４６４】
工程Ｈ：３−［（１Ｓ）−１−ジュウテリオ−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−
７−（トリジュウテリオメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ
−ベンゾニトリル（化合物２２９）の調製：ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ
−ＤＰＥＮ］（５８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を一度に全て、３−［２，２−ジフルオロ
−１−オキソ−７−（トリジュウテリオメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシ
−５−フルオロ−ベンゾニトリル（３．５３ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン
（２．５６ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）およびジュウテリオジュウテリオホルメート（１．
０９ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。その反応フラスコを、しぼんだ風
船を備えるゴムセプタムで密封し、そして４℃の冷蔵庫に一晩入れた。この反応混合物を
、約１０ｍＬの溶媒が残るまで減圧中で濃縮し、次いでシリカゲル（２５ｇ  ＳＮＡＰ  
Ｕｌｔｒａ、１４ＣＶ、１０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で直接精製して、化合物
２２９を得、これを、還流している９５％のエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで
撹拌しながらゆっくりと室温まで冷却することによりさらに精製して、白色結晶性固体を
得た（２．４４ｇ、６．３ｍｍｏｌ、収率６９％）。
【１４６５】
【化２９９Ａ】
0006746733.tif 000532
【１４６６】
実施例２３０
【１４６７】
【化３００】
0006746733.tif 000533
【１４６８】
（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオ
ロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２３
０）：化合物１８５の合成についてと類似の様式で調製した。
【１４６９】
【化３００Ａ】
0006746733.tif 000534
【１４７０】
実施例２３１
【１４７１】
【化３０１】
0006746733.tif 000535
【１４７２】
３−フルオロ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−７−（メチ
ルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリ
ル（化合物２３１）
工程Ａ：３−フルオロ−５−（（２−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−１−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：Ｓ
ｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１８．１ｇ、５１ｍｍｏｌ）を一度に全て、メタノ
ール（３００ｍＬ）中の３−フルオロ−５−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−イン
ダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル（１１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）に室温で添加し
、次いで２４時間加温還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。そ
の固体を酢酸エチルで洗浄し、次いでその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチ
ルに溶解させ、１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し
、そして減圧中で濃縮して、３−フルオロ−５−（２−フルオロ−７−メチルスルホニル
−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリルを明黄色泡状物として得、
これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３６４（Ｍ＋Ｈ）。
【１４７３】
工程Ｂ：３−フルオロ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−７
−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベン
ゾニトリル（化合物２３１）の調製：ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰ
ＥＮ］（２０３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を一度に全て、３−フルオロ−５−（２−フル
オロ−７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリ
ル（１１．６ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．９ｍＬ、６３．７ｍｍｏ
ｌ）およびギ酸（３．６ｍＬ、９５．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中の
氷冷溶液に添加した。その反応フラスコを、しぼんだ風船を備え付けたセプタムで密封し
、そして４℃の冷蔵庫に一晩入れた。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ジクロ
ロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして約２５
ｍＬの溶媒が残るまで減圧中で濃縮した。物質のうちのおよそ５０％が、カラム（１００
ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ、１４ＣＶ、１５〜８０％の酢酸エチル／ヘキサン）の頂部に
沈殿した。その固体を除去し、そしてカラムに吸収された物質を精製した。沈殿した物質
を２５０〜３００ｍＬの温ジクロロメタンに溶解させ、次いで５０％、次いで６０％の酢
酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルのプラグで精製して、化合物２３１（９．６５
ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、２工程にわたり収率８３％）をオフホワイトの固体として得た。
エナンチオマー過剰率を、キラルＨＰＬＣにより決定した（＞９９％ｅｅ）。
【１４７４】
【化３０１Ａ】
0006746733.tif 000536
【１４７５】
実施例２３２
【１４７６】
【化３０２】
0006746733.tif 000537
【１４７７】
３−フルオロ−５−（（２−フルオロ−１−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物２３２
）：水素化ホウ素ナトリウム（５．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を一度に全て、メタノー
ル（０．５ｍＬ）中の３−フルオロ−５−（２−フルオロ−７−メチルスルホニル−１−
オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）
に室温で添加し、そしてＬＣ−ＭＳにより判断される場合に完了するまで撹拌した。この
反応混合物を減圧中で濃縮し、水で希釈し、メチルｔ−ブチルエーテルで抽出し、ブライ
ンで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリ
カゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ、１４ＣＶ、２０〜１００％の酢酸エチル／ヘキ
サン）で精製して、化合物２３２（１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率５６％）をシス異
性体として得た。
【１４７８】
【化３０２Ａ】
0006746733.tif 000538
【１４７９】
実施例２３３
【１４８０】
【化３０３】
0006746733.tif 000539
【１４８１】
（Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（トリ
フルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合
物２３３）：化合物１８５の合成においてと類似の様式で調製した。
【１４８２】
【化３０３Ａ】
0006746733.tif 000540
【１４８３】
実施例２３４
【１４８４】
【化３０４】
0006746733.tif 000541
【１４８５】
（Ｓ）−３−クロロ−５−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（メチルス
ルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（
化合物２３４）：化合物１６３についての合成の工程Ａ〜Ｆに従って同様に調製した。
【１４８６】
【化３０４Ａ】
0006746733.tif 000542
【１４８７】
実施例２３５
【１４８８】
【化３０５】
0006746733.tif 000543
【１４８９】
（Ｓ）−５−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（（トリフルオロメチル
）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ニコチノニト
リル（化合物２３５）：化合物１６３の合成においてと同様に調製した。
【１４９０】
【化３０５Ａ】
0006746733.tif 000544
【１４９１】
実施例２３６
【１４９２】
【化３０６】
0006746733.tif 000545
【１４９３】
（Ｓ）−３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−１
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
（化合物２３６）：化合物１５の合成においてと同様に調製した。
【１４９４】
【化３０６Ａ】
0006746733.tif 000546
【１４９５】
実施例２３７
【１４９６】
【化３０７】
0006746733.tif 000547
【１４９７】
（Ｒ）−３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−１
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロ
ベンゾニトリル（化合物２３７）：ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥ
Ｎ］をＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］で置き換えたこと以外は
、化合物１５の合成においてと同様に調製した。キラルＨＰＬＣ保持時間：２．１９分。
【１４９８】
実施例２３８
【１４９９】
【化３０８】
0006746733.tif 000548
【１５００】
４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（ト
リフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化
合物２３８）
工程Ａ：４−フルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒド
ロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］：トリフルオロメタンスルホ
ン酸トリメチルシリル（１０．６ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−７−（トリ
フルオロメチルスルホニル）インダン−１−オン（２７ｇ、９５．７ｍｍｏｌ）およびト
リメチル（２−トリメチルシリルオキシエトキシ）シラン（２３．７ｇ、１１５ｍｍｏｌ
）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で滴下により添加した。この反
応混合物を室温まで温めた。２時間後、この反応をトリエチルアミンでクエンチし、そし
てエバポレートした。その残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解させ、そしてその有機
層を２×２００ｍＬの水、次いで１×５００ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。その有
機層を分離し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、そして濃縮乾固させた。その粗製物質を、ヘキ
サン中２０％のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、４−フルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピ
ロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］（２．１ｇ、６．４ｍｍｏｌ、収率
５５％）を白色固体として得た。
【１５０１】
工程Ｂ：５−（（７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピ
ロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−イル）オキシ）−１Ｈ−イン
ダゾール：炭酸水素ナトリウム（６４．４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．５
ｍＬ）中の４−フルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒド
ロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］（１００ｍｇ、０．３１ｍｍ
ｏｌ）および１Ｈ−インダゾール−５−オール（６１．７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を含
むバイアルに添加した。密封したバイアルを８０℃で合計１０．５時間加熱した。この反
応混合物を水で希釈し、そして生じた固体を減圧濾過により集めた。この固体を、１０％
から８０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカ
ラムでのクロマトグラフィーにより分離して、５−（（７−（（トリフルオロメチル）ス
ルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］
−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾールを得た（５９ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、収
率４３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝４４１。
【１５０２】
工程Ｃ：４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−７−（（トリフルオロメ
チル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン：塩酸（６Ｍ、０．
０６６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を、５−（（７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）
−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−イル
）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（５９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のアセトン（３．０ｍ
Ｌ）および水（０．５０ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を５０℃で撹拌した。３
．５時間後、この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと希水性Ｎ
ａＨＣＯ３との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、そしてエバポレートして、４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ
）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
１−オン（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率９１％）を淡黄色フィルムとして得た。ｍ
／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝３９７。
【１５０３】
工程Ｄ：（Ｅ／Ｚ）−４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−
メトキシプロピル）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インデン−１−イミン：２，２−ジメチルプロパン酸（２．５ｍｇ、０．０２４ｍ
ｍｏｌ）を、トルエン（４ｍＬ）およびシクロヘキサン（４ｍＬ）中の、４−（（−１Ｈ
−インダゾール−５−イル）オキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および３−
メトキシプロパン−１−アミン（０．０３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。
この反応混合物を、Ｈｉｃｋｍａｎスチルを取り付けて還流させた。５時間後、冷却した
反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をそのまま次の工程で使用した。
【１５０４】
工程Ｅ：４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−７
−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オ
ン：１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］
オクタンジテトラフルオロボレート（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）、１０６ｍｇ
、０．３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の（／ＺＥ）−４−（（１Ｈ−イン
ダゾール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−７−（（トリフルオロ
メチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イミン（５６ｍｇ、０
．１２ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（４３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を含むフラスコ
に添加した。これを６０℃で加熱した。３０分後、１Ｍの塩酸（０．３６ｍＬ、０．３６
ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水との間
で分配した。このＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そ
してエバポレートした。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を
用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して
、４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（ト
リフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを得た
（３１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率６１％）。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ
＋Ｈ］＝４３３。
【１５０５】
工程Ｆ：４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−７
−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オ
ール（化合物２３８）：水素化ホウ素ナトリウム（１．６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を
、４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（ト
リフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１８
ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中の溶液に添加した。１０分後、こ
の反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。こ
のＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレー
トして、化合物２３８（１８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率９８％）を無色フィルムと
して得た。
【１５０６】
【化３０８Ａ】
0006746733.tif 000549
【１５０７】
実施例２３９
【１５０８】
【化３０９】
0006746733.tif 000550
【１５０９】
４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−７−（（フルオロメチル）スルホ
ニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２３９）：水素化ホウ
素ナトリウム（０．４５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−
４−イルオキシ）−７−（（フルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インデン−１−オン（４．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）（実施例２４２、工程Ｂ）のメタ
ノール（２ｍＬ）中の溶液に添加した。２０分後、この反応混合物をエバポレートし、そ
してその残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し
、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、化合物２３９を得た（３．
６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、収率８７％）。
【１５１０】
【化３０９Ａ】
0006746733.tif 000551
【１５１１】
実施例２４０
【１５１２】
【化３１０】
0006746733.tif 000552
【１５１３】
Ｎ−（（Ｓ）−７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−
３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）
−λ６−スルファニリデン）シアナミドの異性体１（化合物２４０）
工程Ａ：Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニ
リデン）シアナミド：炭酸水素ナトリウム（７９．３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、３−
フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（８６．２７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およ
びＮ−（（７−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イ
ル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（８０ｍｇ、０．３１
ｍｍｏｌ）（実施例１８９、工程Ｃ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に添加した。そのバイ
アルを密封し、そして１００℃で週末にかけて加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと
希水性ＮａＯＨとの間で分配した。このＥｔＯＡｃを水、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、２０％から９０％のＡ
ＣＮ：水の勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ逆相カラムでのクロマトグラフィーによ
り分離して、Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファ
ニリデン）シアナミドを得た（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。ｍ／
ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝３７２。
【１５１４】
工程Ｂ：Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−オキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデ
ン）シアナミド：Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１９２ｍｇ、０．４５ｍｍｏ
ｌ）を、Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリ
デン）シアナミド（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の
溶液に添加した。１０分後、この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯ
Ａｃと、水性チオ硫酸ナトリウムおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。このＥ
ｔＯＡｃ層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレー
トして、Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−オキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン
）シアナミド（１７４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、収率８８％）を無色フィルムとして得た
。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝３７０。
【１５１５】
工程Ｃ：（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−（
（３−メトキシプロピル）イミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（
メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド：ピバル酸（９．４ｍｇ、０
．０９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スル
ファニリデン）シアナミド（１７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および３−メトキシプロピ
ルアミン（０．１２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の、シクロヘキサン（７ｍＬ）およびトルエ
ン（７ｍＬ）中の混合物に添加した。この混合物を、Ｈｉｃｋｍａｎスチルを取り付けて
加熱還流した。１時間後、この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をそのまま
次の工程で使用した。
【１５１６】
工程Ｄ：Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ
−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−
λ６−スルファニリデン）シアナミド：１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジア
ゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（４０６ｍｇ、
１．１５ｍｍｏｌ）を、（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキ
シ）−３−（（３−メトキシプロピル）イミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（２０２ｍｇ、
０．４６ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（１６２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のアセトニ
トリル（５ｍＬ）中の混合物に添加した。この混合物を７０℃で加熱した。３．５時間後
、この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した
。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレ
ートした。その残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、シリカゲルに吸収させ、そして５０％から
１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  ２５ｇ  ＳＮＡＰカラ
ムでのクロマトグラフィーにより分離して、Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフ
ェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４
−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミドを得た（４８ｍｇ
、０．１１８ｍｍｏｌ、収率２６％）。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝４
０６。
【１５１７】
工程Ｅ：Ｎ−（（（Ｓ）−７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジ
フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）
（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（化合物２４０）：ＲｕＣｌ（ｐ−シ
メン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（１．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（
（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニ
リデン）シアナミド（４９ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２２
ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．０１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメ
タン（５ｍＬ）中の、窒素でスパージした氷冷溶液に添加した。このフラスコを４℃の冷
蔵庫に週末にわたり入れた。この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣を、２０
％から８０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰ
Ｕｌｔｒａカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、固体を得、これをクロロホ
ルムで２回摩砕して、化合物２４０（８．６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率１８％）を
、キラルクロマトグラフィーにより９３％ｄ．ｅ．の単一のジアステレオマーとして得た
。
【１５１８】
【化３１０Ａ】
0006746733.tif 000553
【１５１９】
実施例２４１
【１５２０】
【化３１１】
0006746733.tif 000554
【１５２１】
２，２−ジフルオロ−４−（（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ
）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
１−オール（化合物２４１）
工程Ａ：２，２−ジフルオロ−４−（（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル
）オキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンデン−１−オン：１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ
［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレート（１２９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を
、アセトニトリル（５ｍＬ）中の（Ｅ／Ｚ）−４−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）
オキシ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イミン（６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）（実
施例２４３、工程Ｃ）および硫酸ナトリウム（５２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を含むフラ
スコに添加した。この反応混合物を７０℃で６時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。
塩酸（１Ｍ、０．４４ｍＬ、０．４４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０分
間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から
６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラム
でのクロマトグラフィーにより分離して、２，２−ジフルオロ−４−（（７−フルオロ−
１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率１４
％）；ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｎｅｇ）［Ｍ−Ｈ］＝４４９；４−（（１Ｈ−インダゾー
ル−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収
率１９％）；ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｎｅｇ）［Ｍ−Ｈ］＝４３１；および２，２−ジフ
ルオロ−４−（（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−７−（（ト
リフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１０
ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率１６％）；ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｎｅｇ）［Ｍ−Ｈ］
＝４４９を得た。
【１５２２】
工程Ｂ：２，２−ジフルオロ−４−（（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル
）オキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンデン−１−オール（化合物２４１）：水素化ホウ素ナトリウム（０．７６ｍｇ、０．０
２０ｍｍｏｌ）を、２，２−ジフルオロ−４−（（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−
４−イル）オキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インデン−１−オン（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中の溶
液に添加した。１時間後、この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡ
ｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、
濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、０％から５０％のＥｔＯＡｃ：ジクロロ
メタンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａカラムでのクロマ
トグラフィーにより分離して、化合物２４１（３．４ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ、収率
３８％）を無色フィルムとして得た。
【１５２３】
【化３１１Ａ】
0006746733.tif 000555
【１５２４】
実施例２４２
【１５２５】
【化３１２】
0006746733.tif 000556
【１５２６】
４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（フ
ルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物
２４２）
工程Ａ：４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−７−（（フルオロメチル
）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラ
ン］：炭酸水素ナトリウム（５１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の
４’−フルオロ−７’−（フルオロメチルスルホニル）スピロ［１，３−ジオキソラン−
２，１’−インダン］（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（実施例６３、工程Ａ）およびベ
ンゾチオフェン−４−オール（６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を含むバイアルに添加した
。このバイアルを密封し、そして１１０℃で９．５時間加熱し、次いで室温で撹拌した。
この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで２回洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％か
ら８０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラ
ムでのクロマトグラフィーにより分離して、４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオ
キシ）−７−（（フルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−
１，２’−［１，３］ジオキソラン］を得た（６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率６１％
）。
【１５２７】
工程Ｂ：４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−７−（（フルオロメチル
）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン：ピリジン−１−イウム
−４−メチルベンゼンスルホネート（４３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、バイアル内の４
−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−７−（（フルオロメチル）スルホニル
）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］（６２ｍ
ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）中の溶液に添加
した。このバイアルを密封し、そして８０℃で５時間加熱した。この反応混合物をエバポ
レートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブライ
ンで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、２
０％から８０％のＡＣＮ：水の勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １２＋Ｍ逆相カラムでのク
ロマトグラフィーにより分離して、４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−
７−（（フルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
を得た（２７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、収率４９％）。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ
）［Ｍ＋Ｈ］＝３７７。
【１５２８】
工程Ｃ：（Ｅ／Ｚ）−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−７−（（フ
ルオロメチル）スルホニル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インデン−１−イミン：２，２−ジメチルプロパン酸（２．２１ｍｇ、０．０２ｍｍｏ
ｌ）を、４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−７−（（フルオロメチル）
スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２７ｍｇ、０．０７２ｍ
ｍｏｌ）および３−メトキシプロパン−１−アミン（０．０１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）
の、トルエン（３ｍＬ）とシクロヘキサン（３ｍＬ）との混合物中の懸濁物を含むフラス
コに添加した。これを、Ｈｅｃｋｍａｎスチルを取り付けて還流させた。５時間後、この
反応混合物をエバポレートし、そしてその粗製生成物をそのまま次の工程で使用した。
【１５２９】
工程Ｄ：４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−２，２−ジフルオロ−７
−（（フルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン：
１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オク
タンジテトラフルオロボレート（６３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３
ｍＬ）中の粗製の（Ｅ／Ｚ）−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−７−
（（フルオロメチル）スルホニル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インデン−１−イミン（３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（
２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含むバイアルに添加した。このバイアルを密封し、そし
て８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を水（１ｍＬ）およびＨＣｌ（６Ｍ、０．５ｍ
Ｌ）で処理し、１５分間撹拌し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。
このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレー
トした。その残渣を、２０％から８０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔ
ａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、
４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（フル
オロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを得た（４ｍ
ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率１４％）。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２
Ｏ］＝４３０。
【１５３０】
工程Ｅ：４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−２，２−ジフルオロ−７
−（（フルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
（化合物２４２）：水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、４
−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（フルオ
ロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４ｍｇ、０．
０１２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中の溶液に添加した。２０分後、この反応混合
物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡ
ｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、化
合物２４２（３．６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。
【１５３１】
【化３１２Ａ】
0006746733.tif 000557
【１５３２】
実施例２４３
【１５３３】
【化３１３】
0006746733.tif 000558
【１５３４】
４−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（ト
リフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（化合
物２４３）：化合物２４１について記載されたのと同様に調製した。
【１５３５】
【化３１３Ａ】
0006746733.tif 000559
【１５３６】
実施例２４４
【１５３７】
【化３１４】
0006746733.tif 000560
【１５３８】
２，２−ジフルオロ−４−（（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ
）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
１−オール（化合物２４４）：化合物２４１について記載されたのと同様に調製した。
【１５３９】
【化３１４Ａ】
0006746733.tif 000561
【１５４０】
実施例２４５
【１５４１】
【化３１５】
0006746733.tif 000562
【１５４２】
Ｎ−（（Ｓ）−７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−
３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）
−λ６−スルファニリデン）シアナミドの異性体２（化合物２４５）：キラルクロマトグ
ラフィーにより判断して６９％の純度で単離した（化合物２４０により汚染されていた）
。
【１５４３】
【化３１５Ａ】
0006746733.tif 000563
【１５４４】
実施例２４６
【１５４５】
【化３１６】
0006746733.tif 000564
【１５４６】
４−（（３，８ａ−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−
２，２−ジフルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２４６）：実施例２３８に記載されるのと同様に、
工程Ｂにおいて３，８ａ−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オールを１Ｈ
−インダゾール−５−オールの代わりに用いて調製した。
【１５４７】
【化３１６Ａ】
0006746733.tif 000565
【１５４８】
実施例２４７
【１５４９】
【化３１７】
0006746733.tif 000566
【１５５０】
（Ｓ）−３−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル−１−ｄ）オキシ）−５−フルオロベンゾ
ニトリル（化合物２４７）：実施例２２９に従って同様に調製した。そのｅｅは、対応す
るＭｏｓｈｅｒエステルの１９Ｆ  ＮＭＲ分析により、９９％より高いと決定された。キ
ラルＨＰＬＣカラムでの保持時間：２．０５分。
【１５５１】
【化３１７Ａ】
0006746733.tif 000567
【１５５２】
実施例２４８
【１５５３】
【化３１８】
0006746733.tif 000568
【１５５４】
３−（（７−ブロモ−２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物２４８）
工程Ａ：３−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−５−フルオロベンゾニトリル
の調製：２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１．５０ｇ、７．４６ｍｍｏ
ｌ）および３，５−ジフルオロベンゾニトリル（３．１１ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のジメ
チルスルホキシド（１５．５ｍＬ）中の溶液を、三塩基性リン酸カリウム（１．９０ｇ、
８．９５ｍｍｏｌ）で処理し、そして１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を１５０
ｍＬの水に注ぎ、そして３×３０ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を２０ｍＬ
のブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、
５〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成
して、３−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（１
．０６ｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ  ３２０、３２２
。
【１５５５】
工程Ｂ：３−（４−ブロモ−３−（２，２−ジフルオロビニル）フェノキシ）−５−フ
ルオロベンゾニトリルの調製：３−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−５−フル
オロベンゾニトリル（３１７．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸ナト
リウム（４５２．９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（２５９
．７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．９５ｍＬ）中の溶液を９０℃で３０分間加
熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして３０ｍＬの水に注ぎ、３×２０ｍＬの
Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を２０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥
させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、５〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使
用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより達成して、３−（４−ブロモ−３−（２
，２−ジフルオロビニル）フェノキシ）−５−フルオロベンゾニトリルをわずかに黄色の
油状物として得た（２７３ｍｇ、７８％）。
【１５５６】
【化３１８Ａ】
0006746733.tif 000569
【１５５７】
工程Ｃ：３−（（７−ブロモ−２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルの調製：３−［４−
ブロモ−３−（２，２−ジフルオロビニル）フェノキシ］−５−フルオロベンゾニトリル
（２７３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のダイグライム（無水、０．８ｍＬ）中の溶液を、１
８０℃で、ダイグライム（無水、１．２ｍＬ）中の溶液としてのクロロジフルオロ酢酸ト
リウム（３５３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）で、３０分間かけて滴下により添加することによ
り処理した。この反応混合物を１８０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を室温まで
冷却し、２０ｍＬの水に注ぎ、そして３×２０ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機
物を２０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させ
た。精製を、５〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルでのクロマトグラ
フィーにより達成して、化合物２４８を透明油状物として得た（３４．４ｇ、１１％）。
【１５５８】
【化３１８Ｂ】
0006746733.tif 000570
【１５５９】
実施例２４９
【１５６０】
【化３１９】
0006746733.tif 000571
【１５６１】
３−（ジフルオロメチル）−５−（（１−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物２４９）
工程Ａ：３−（ジフルオロメチル）−５−（（７−（メチルスルホニル）−１−オキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：３−
（ジフルオロメチル）−５−（７’−メチルスルホニルスピロ［１，３−ジオキソラン−
２，１’−インダン］−４’−イル）オキシ−ベンゾニトリル（実施例１６２に従って同
様に調製した、１８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＴＨＦに溶解させ、そして
１ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌで処理した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を
、減圧下での濃縮により除去した。残った反応混合物を２０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３
に注ぎ、そして３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１０ｍＬのブラ
インですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、２０〜
６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して
、３−（ジフルオロメチル）−５−（（７−（メチルスルホニル）−１−オキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１１．１ｍｇ、６９
％）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ  ３７８。
【１５６２】
工程Ｂ：３−（ジフルオロメチル）−５−（（１−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物
２４９）の調製：３−（ジフルオロメチル）−５−（（７−（メチルスルホニル）−１−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１１
ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中の溶液を、０℃で水素化ホウ素ナト
リウム（１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃で１時間撹拌した。この反応
混合物を、０．５ｍＬの水および０．２５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし
た。揮発性物質を、減圧下での濃縮により除去した。この反応混合物を１０ｍＬの０．５
Ｍ  ＮａＯＨに注ぎ、そして３×１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を１
０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。２
５〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカクロマトグラフィー、その後、Ｃ１
８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ  ｕｎ
ｉｔ，Ｃ１８  Ｆｌａｓｈ  １２＋Ｍカラム、２０〜７０％のＣＨ３ＣＮ／水）での精製
により、化合物２４９を白色固体として得た（５．４ｍｇ、４８％）。
【１５６３】
【化３１９Ａ】
0006746733.tif 000572
【１５６４】
実施例２５０
【１５６５】
【化３２０】
0006746733.tif 000573
【１５６６】
３−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（（２−ヒドロキシエチル）スル
ホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベン
ゾニトリル（化合物２５０）
工程Ａ：３−フルオロ−５−（７−メチルスルフィニル−１−オキソ−インダン−４−
イル）オキシ−ベンゾニトリル：３−フルオロ−５−（７−メチルスルファニル−１−オ
キソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル（１６．０ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）
のギ酸（６８ｍＬ）中の懸濁物に、水中３０％の過酸化水素溶液（３．６ｍＬ、５６．２
ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。水（３
００ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過に
より集め、水で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、３−フルオロ−５−（７−メチルス
ルフィニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル（１６．１ｇ、
９６％）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋Ｈ）。
【１５６７】
工程Ｂ：３−フルオロ−５−（１−オキソ−７−スルファニル−インダン−４−イル）
オキシ−ベンゾニトリル：無水トリフルオロ酢酸（５７．８ｍＬ、４１６ｍｍｏｌ）を、
３−フルオロ−５−（７−メチルスルフィニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキ
シ−ベンゾニトリル（１６．１ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）
中の溶液に、窒素下周囲温度で滴下により添加した。この反応混合物を５時間撹拌した。
次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＥ
ｔ３Ｎ（５０ｍＬ）に溶解させ、そして周囲温度で３０分間撹拌した。その溶媒を減圧中
でエバポレートした。その残渣をメチルｔ−ブチルエーテルと１ＮのＮａＯＨとの間で分
配した。その水層を分離し、そしてｐＨを、３ＮのＨＣｌの滴下による添加により３〜４
に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで
洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、３−フルオロ−５−（１−オキソ−７−スルファニ
ル−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル（８．６ｇ、５９％）を得、これをさ
らに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ＋Ｈ）
。
【１５６８】
工程Ｃ：３−［７−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルスル
ファニル］−１−オキソ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル
：３−フルオロ−５−（１−オキソ−７−スルファニル−インダン−４−イル）オキシ−
ベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６５３ｍｇ、２．０
０ｍｍｏｌ）、２−ブロモエトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（０．３２ｍ
Ｌ、１．５ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）の混合物を周囲温
度で３０分間撹拌した。次いで、この混合物をメチルｔ−ブチルエーテルと水との間で分
配した。その水層をメチルｔ−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水およびブ
ラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロ
マトグラフィー（５〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−［７−［２
−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルスルファニル］−１−オキソ−
インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリルを得た（２７２ｍｇ、５９
％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋Ｈ）。
【１５６９】
工程Ｄ：３−［７−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルスル
ホニル］−１−オキソ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル：
過ヨウ素酸ナトリウム（２５９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、３−［７−［２−［ｔｅｒ
ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルスルファニル］−１−オキソ−インダン−
４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（２２２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）お
よび塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（２．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０
．３０ｍＬ）／四塩化炭素（０．３０ｍＬ）／水（０．６０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し
た。この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。固体を濾過により除去し、そしてＥ
ｔＯＡｃですすいだ。その有機層を分離した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせ
た有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮し
た。その粗製生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜３５％の
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−［７−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチ
ル）シリル］オキシエチルスルホニル］−１−オキソ−インダン−４−イル］オキシ−５
−フルオロ−ベンゾニトリル（２０２ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  
ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）。
【１５７０】
工程Ｅ：３−［２，２−ジフルオロ−７−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−１−
オキソ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル：３−［７−［２
−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルスルホニル］−１−オキソ−イ
ンダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（１１１ｍｇ、０．２３０ｍ
ｍｏｌ）、３−メトキシプロパン−１−アミン（０．０７０ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、
２，２−ジメチルプロパン酸（２．３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、トルエン（０．７ｍ
Ｌ）およびシクロヘキサン（０．７ｍＬ）の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップに
より水を共沸除去しながら４時間加熱還流した。周囲温度まで冷却した後に、その溶媒を
減圧下でエバポレートした。その残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させた。硫酸ナ
トリウム（６４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（
２１１ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を順番に添加した。この反応混合物を１時間加熱還流
した。周囲温度まで冷却した後に、１ＮのＨＣｌ（０．９１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を
この反応物に添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、この反応物
をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層
を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフ
ラッシュクロマトグラフィー（２０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、
３−［２，２−ジフルオロ−７−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−１−オキソ−イ
ンダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリルを得た（６８ｍｇ、７３％）
。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ−Ｈ）。
【１５７１】
工程Ｆ：３−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（（２−ヒドロキシエチ
ル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フル
オロベンゾニトリル（化合物２５０）：３−［２，２−ジフルオロ−７−（２−ヒドロキ
シエチルスルホニル）−１−オキソ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベン
ゾニトリル（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のメタノール（０．４ｍＬ）中の溶液に、
水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。３
０分間撹拌した後に、この反応を水によりクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃと水と
の間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し
、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
（３０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、化合物２５０を得た（５ｍｇ
、５０％）。
【１５７２】
【化３２０Ａ】
0006746733.tif 000574
【１５７３】
実施例２５１
【１５７４】
【化３２１】
0006746733.tif 000575
【１５７５】
（Ｓ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキ
シ−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−スルホンアミド（化合物２５
１）
工程Ａ：７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−メチル−３−オキソ−インダン
−４−スルホンアミド：実施例１８に記載されるのと同様に、７−（３，５−ジフルオロ
フェノキシ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−
スルホンアミド（化合物１１）を４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−
（ジフルオロメチルスルホニル）インダン−１−オール（化合物１７）の代わりに使用し
て調製した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）。
【１５７６】
工程Ｂ：（Ｓ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−
ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−スルホンアミド（化
合物２５１）：実施例１６３に記載されるのと同様に、工程Ｄにおいて、３−フルオロ−
５−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリ
ルの代わりに７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−メチル−３−オキソ−インダ
ン−４−スルホンアミドを用いて調製した。
【１５７７】
【化３２１Ａ】
0006746733.tif 000576
【１５７８】
実施例２５２
【１５７９】
【化３２２】
0006746733.tif 000577
【１５８０】
（Ｓ）−７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒ
ドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−スルホンアミド（化合物２５２）
工程Ａ：７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−スルホンアミド：実施例２１１に
記載されるのと同様に、工程Ｂにおいてメチルアミン塩酸塩の代わりにジオキサン中のア
ンモニア溶液を用いて調製した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２３０（Ｍ＋Ｈ）。
【１５８１】
工程Ｂ：７’−フルオロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，３’−インダン］−４’
−スルホンアミド：実施例８に記載されるのと同様に、工程Ａにおいて７−（ジフルオロ
メチルスルホニル）−４−フルオロ−インダン−１−オンの代わりに７−フルオロ−３−
オキソ−インダン−４−スルホンアミドを用いて調製した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／
ｚ  ２７４（Ｍ＋Ｈ）。
【１５８２】
工程Ｃ：（Ｓ）−７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ
−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−スルホンアミド（化合物２
５２）：実施例１６３に記載されるのと同様に、工程Ａにおいて４’−フルオロ−７’−
メチルスルホニル−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］の代わりに７
’−フルオロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，３’−インダン］−４’−スルホンア
ミドを用いて調製した。
【１５８３】
【化３２２Ａ】
0006746733.tif 000578
【１５８４】
実施例２５３
【１５８５】
【化３２３】
0006746733.tif 000579
【１５８６】
（Ｓ）−７−（（５−シアノピリジン−３−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−３
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−スルホンアミド（化合物２５３
）：実施例１５に記載されるのと同様に、工程Ａにおいて、７’−（ジフルオロメチルス
ルホニル）−４’−フルオロ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］の
代わりに７’−フルオロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，３’−インダン］−４’−
スルホンアミドを用い、そして３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルの代わり
に５−ヒドロキシニコチノニトリルを用いて調製した。
【１５８７】
【化３２３Ａ】
0006746733.tif 000580
【１５８８】
実施例２５４
【１５８９】
【化３２４】
0006746733.tif 000581
【１５９０】
（Ｓ）−７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒ
ドロキシ−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−スルホンアミド（化合
物２５４）
工程Ａ：７−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−３−オキソ−インダン−４
−スルホニルクロリド：３−フルオロ−５−（１−オキソ−７−スルファニル−インダン
−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル（０．９１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル
（４ｍＬ）中の溶液を、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．６２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の
アセトニトリル（４ｍＬ）および２ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）中の懸濁物に、氷浴を使用して
その内部温度を１５℃未満に維持しながら滴下により添加した。この反応混合物を周囲温
度で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽
出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そ
して減圧中で濃縮して、粗製の７−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−３−オ
キソ−インダン−４−スルホニルクロリドを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用
した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）。
【１５９１】
工程Ｂ：７−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−３−オキソ−
インダン−４−スルホンアミド：実施例２１１に記載されるのと同様に、工程Ｂにおいて
７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−スルホニルクロリドの代わりに７−（３−シ
アノ−５−フルオロ−フェノキシ）−３−オキソ−インダン−４−スルホニルクロリドを
用いて調製した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３６１（Ｍ＋Ｈ）。
【１５９２】
工程Ｃ：（Ｓ）−７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ
−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−スルホンアミ
ド（化合物２５４）：実施例１６３に記載されるのと同様に、工程Ｄにおいて３−フルオ
ロ−５−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニ
トリルの代わりに７−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−３−オ
キソ−インダン−４−スルホンアミドを用いて調製した
【１５９３】
【化３２４Ａ】
0006746733.tif 000582
【１５９４】
実施例２５５
【１５９５】
【化３２５】
0006746733.tif 000583
【１５９６】
４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インデン−１−オール（化合物２５５）
工程Ａ：７−ニトロインダン−１，４−ジオール：実施例１７に記載されるのと同様に
、工程Ａにおいて７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フルオロ−インダン−１−
オンの代わりに４−ヒドロキシ−７−ニトロ−インダン−１−オンを用いて調製した。Ｌ
ＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  １９４（Ｍ−Ｈ）。
【１５９７】
工程Ｂ：４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−ニトロ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２５５）：（３−クロロ−５−フルオロ−フェ
ニル）安息香酸（６７０ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（１ｇ）
、７−ニトロインダン−１，４−ジオール（２５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および酢酸
銅（２３３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の混合物を
５分間撹拌した。トリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物
に滴下により添加し、そして空気雰囲気下室温で３６時間撹拌した。この反応混合物を濾
過した。その濾液を濃縮乾固させた。その生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグ
ラフィー（５〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、化合物２５５を得た（
７２ｍｇ、１７％）。
【１５９８】
【化３２５Ａ】
0006746733.tif 000584
【１５９９】
実施例２５６
【１６００】
【化３２６】
0006746733.tif 000585
【１６０１】
（Ｓ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキ
シ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−スルホンアミド（化合物２５６）
工程Ａ：７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−オキソ−インダン−４−スルホ
ンアミド：実施例１５の工程Ａ〜Ｂに記載されるのと同様に、７’−（ジフルオロメチル
スルホニル）−４’−フルオロ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］
の代わりに７’−フルオロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，３’−インダン］−４’
−スルホンアミドを用い、そして３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルの代わ
りに３，５−ジフルオロフェノールを用いて調製した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  
３４０（Ｍ＋Ｈ）。
【１６０２】
工程Ｂ：（Ｓ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−
ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−スルホンアミド（化合物２５６）
：実施例１６３に記載されるのと同様に、工程Ｄにおいて３−フルオロ−５−（７−メチ
ルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリルの代わりに７
−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−オキソ−インダン−４−スルホンアミドを用
いて調製した。
【１６０３】
【化３２６Ａ】
0006746733.tif 000586
【１６０４】
実施例２５７
【１６０５】
【化３２７】
0006746733.tif 000587
【１６０６】
７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インデン−４−スルホンアミド（化合物２５７）：実施例２５に記載されるのと同様に、
工程Ｆにおいて３−［２，２−ジフルオロ−７−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−
１−オキソ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに７
−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−オキソ−インダン−４−スルホンアミドを用
いて調製した。
【１６０７】
【化３２７Ａ】
0006746733.tif 000588
【１６０８】
実施例２５８
【１６０９】
【化３２８】
0006746733.tif 000589
【１６１０】
３−フルオロ−５−（（１−ヒドロキシ−７−（Ｓ−（トリフルオロメチル）スルホニ
ミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（
化合物２５８）
工程Ａ：４−フルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルフィニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製：４−フルオロ−７−（トリフルオロメチルスル
ファニル）インダン−１−オン（３５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のメタノール（７．０ｍ
Ｌ）および水（５．６ｍＬ）中の溶液をＯｘｏｎｅ（登録商標）（４３０ｍｇ、０．７０
ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁物を６０℃で１８時間加熱した。６時間後、さらな
るＯｘｏｎｅ（登録商標）（２１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。完了したら、
揮発性物質を減圧下での濃縮により除去した。この反応混合物を４０ｍＬの水に注ぎ、そ
して３×２０ｍＬの３０％イソプロピルアルコール／ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有
機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固さ
せた。その生成物をさらに精製せずに使用した（３６０ｍｇ、９６％）。ＬＣＭＳ  ＥＳ
Ｉ（＋）ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）。
【１６１１】
工程Ｂ：Ｎ−（（７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４
−イル）（トリフルオロメチル）−λ４−スルファニリデン）アセトアミドの調製：４−
フルオロ−７−（トリフルオロメチルスルフィニル）インダン−１−オン（６０ｍｇ、０
．２３ｍｍｏｌ）および２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル−ピリジ
ン（２３．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．２９ｍＬ、５．６３ｍｍ
ｏｌ）中の懸濁物を、−２０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５７μＬ、０
．３４ｍｍｏｌ）で処理し、そして−２０℃で一晩維持した（フリーザーに貯蔵すること
により）。次いで、この反応混合物をこのフリーザーから取り出し、そして即座に、０．
５ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた混合物を３０分間撹拌した。この反応混
合物を３０ｍＬの水に注ぎ、そして３×１０のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を
１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。
精製を、２０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィー
により達成して、Ｎ−（（７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−４−イル）（トリフルオロメチル）−λ４−スルファニリデン）アセトアミドをオフ
ホワイトの固体として得た（３３ｍｇ、４８％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ
／ｚ  ３０８。
【１６１２】
工程Ｃ：Ｎ−（（７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４
−イル）（オキソ）（トリフルオロメチル）−λ６−スルファニリデン）アセトアミドの
調製：Ｎ−（（７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イ
ル）（トリフルオロメチル）−λ４−スルファニリデン）アセトアミド（３３ｍｇ、０．
１１ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（０．６ｍｇ、０．００２７ｍｍｏｌ）
の、水（１．０ｍＬ）、四塩化炭素（１．０ｍＬ）、およびアセトニトリル（１．０ｍＬ
）の混合物中の溶液を、過ヨウ素酸ナトリウム（５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理し
、そして６０℃で２日間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして１０ｍＬの
飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液の添加によりクエンチした。この混合物を１０分間撹拌し、次い
で２０ｍＬの水に注ぎ、そして３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を
１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。
精製を、１０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィー
により達成して、Ｎ−（（７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−４−イル）（オキソ）（トリフルオロメチル）−λ６−スルファニリデン）アセトア
ミドを白色固体として得た（２０ｍｇ、５８％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ
／ｚ  ３２４。
【１６１３】
工程Ｄ：酢酸４−フルオロ−７−（Ｓ−（トリフルオロメチル）スルホニミドイル）−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルおよびＮ−（（７−フルオロ−３−ヒドロ
キシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（オキソ）（トリフルオロメチル
）−λ６−スルファニリデン）アセトアミドの調製：Ｎ−（（７−フルオロ−３裢ꪂ苣붂戼㹲銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼볯ꪂ苣붂볯袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢㲒牢ਾ믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰裢릂菣閃苣讃菣螃菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃볯銼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁菣뾂菣벃戼㹲ꮃ볯醼볯邼뷯겼볯궸臣뚺뛦銂胣邼蓢ꞁ胣뒰듧隌臣Ꚃ苣誃菣ꪃ苣ꂃ볯醼볯銼뷯螽胣邼볯鎼볯㲑牢ਾ뷯趽뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣膀臣鞁臣邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂胣邼볯閼뷯겼臣뒰戼㹲誁苣뎁볯躼볯趽볯꺁ꏩ貒냦Ꞁ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽臣뮷諥ꮁ苣誂苣ꢂ菣膃臣龁胣꺏駧Ꞁ觧ꪳ苣膀룦Ꞝ戼㹲许臣꺁뿦꺸臣袂苣꒙軥鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯邼뷯겼臣뒰臣ꢳ臣膀臣鞁臣鎼韃볯邼뷯겼戼㹲꺁볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦꦉ苣醼볯趽볯꺁菣ꦃ苣뎃臣馁臣躁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ戼㹲뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀臣鞁臣莿룧뺹鯥閁臣龁胣뺲ꏨ銂胣醼볯鲀볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣㲵牢ਾ菣銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣ꞁ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣钁裦鞁臣膀藩뢅볯銈菣ꮃ苣궃裢鞼裢袼戼㹲뎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼苣ꮃ菣讃菣覃苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢㲒牢ਾ볯銈苣ꮃ苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ볯馼볯邼뷯螽胣钼볯薼볯膀臣袂臣꺼裢袼볯鞼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈戼㹲銃菣궃苣랂裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯袼苣궂苣覼볯袃菣閃菣ꪂ菣㲭牢ਾ菣膃菣覼裢캒㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵銈苣ꮃ菣ꆂ菣ꪃ菣뎃볯ꊂ苣袃苣龃菣銂駧늉鯥鎽臣鞁臣袼볯躼볯趽뷯膀볯鎼戼㹲薼볯鞾臣芀藩뢅볯銈菣ꮃ苣궃裢鞼裢袼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣龃菣ꒂ菣覼裢㲒牢ਾ볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣ꮁ臣蒁臣꺁菣벃苣骼㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㜶㌳琮晩㸢〰㘰㐷㜶㌳琮晩ꃂ〰㔰〹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖꺼裢袼볯鞼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢钼裢ꒂ菣㲫牢ਾ볯袼苣궂苣覼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰裢릂菣閃苣讃菣螃菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃臣ꒁ臣ꚁ戼㹲꺁菣벃苣骼㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㜶㌳琮晩㸢〰㘰㐷㜶㌳琮晩ꃂ〰㔰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧���ꖼ볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯뎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼戼㹲릂菣鮃菣龃菣ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣㲋牢ਾ菣ꪃ菣袼賥袐觧銼볯颼볯꺁ꫨ붣볯ꊅ藩钼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯뎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼戼㹲릂菣鮃菣龃菣ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯馼볯邼뷯螽胣邼볯㲎牢ਾ볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼戼㹲邼볯颼뷯趽뷯貽볯膀臣袂臣趇苧뢅苣랂苣ꂃ볯閼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯㲦牢ਾ볯邼볯閼뷯겼볯궸臣뚺뛦銂胣馼볯莄臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣閼볯趽볯꺁냦ꮁ戼㹲ꢳ臣膀臣鞁臣鎼韃볯邼뷯겼臣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩觧銂볯邼뷯겼臣隃菣ꒂ菣㲳牢ਾ臣馁臣躁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ뿦꺸매몛臣鮁臣芀닦뾮觧銂胣閼胣銼볯㲕牢ਾ볯꺁볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ臣꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂臩邈臣ꚁ胣궸戼㹲鎖뷤꺁苣뮂菣벃菣颪냥鎽苣鞾臣骼볯ꎼ볯뎼†볯뎼볯袼볯覼볯궼볯ꢼ볯趽볯骽†볯钼볯芀臣㲓牢ਾ臣龔裦ꦉ臣议룦銂볯躼볯趽볯꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣鶁臣ꚁ볯躼볯趽볯꺁냦궸볯銼戼㹲躼볯薼臣ꢼ볯貽臣ꚇ郧鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂룤ꦙ鋦貋臣龁胣꺏駧Ꞁ觧ꪳ苣膀룦Ꞝ룤ꞁ臣㲮牢ਾ뿦꺸臣袂苣꒙軥鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯邼뷯겼臣뒰臣ꢳ臣膀臣鞁臣鎼韃볯邼뷯겼臣ꖼ뷯㲔牢ਾ볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦꦉ苣醼볯趽볯꺁菣ꦃ苣뎃臣馁臣躁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣㲕牢ਾ臣膀뿦躁臣膀臣鞁臣莿룧뺹鯥閁臣龁胣뺲ꏨ銂胣醼볯鲀볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃苣뾽戼㹲ꢔ臣讂苣ꪃ苣ꞁ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣钁裦鞁臣膀賥袐觧銼볯颼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥㲗牢ਾ臣袼볯躼볯趽뷯膀볯鎼볯覼胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜶㘴㌷⸳楴≦〾〰㜶㘴㌷⸳楴쉦゠〰㤵㰲愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ뿤膌駦鎖볯閼볯閼볯蚈볯랕볯낼볯ꎼ돦覼胣ં䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤銼볯馼㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜶㘴㌷⸳楴≦〾〰㜶㘴㌷⸳楴쉦゠〰㤵㰳愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈菣ꮃ苣궃裢閼���袼볯醼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢袼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣㲋牢ਾ菣覃苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼戼㹲隌郥ꦉ볯閼볯覼볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯뎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣㲡牢ਾ菣ꮃ볯릂菣鮃菣龃菣ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃戼㹲뎃苣讃菣ꪃ菣銂胣龮雦设볯閼볯꺁럥讨볯ꮁ뻥ꎁ臣貐꟦ꮁ胣꺼裢袼볯鞼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣㲒牢ਾ菣궃苣랂裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯袼苣궂苣覼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ戼㹲膃菣覼裢캒㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵銈苣ꮃ菣ꆂ菣ꪃ菣뎃볯ꊂ苣袃苣龃菣袼껥붖뻤銼볯颼臣ꖷ꣧꒼臣뾪ꏨ鞁臣覼苣㲒牢ਾ藩뢅볯銈菣ꮃ苣궃裢鞼裢袼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣龃菣ꒂ菣覼裢銼볯鎼裢뢂戼㹲銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣꺁믤辂苣ꮁ铧蒁臣뾪ꏨ鞁臣芀룤鎖뷤ꊂ苣蚃菣袃臣뺲ꏨ㲽牢ਾ苣膀볯鲀볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ臣꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂戼㹲钁裦鞁臣芀볯ꎼ볯뎼†볯뎼볯袼볯覼볯궼볯ꢼ볯趽볯骽†볯钼볯芀닧붣苣膀볯鲀볯閼볯꺁볯㲥牢ਾ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣ꞁ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣钁裦鞁臣膀賥袐觧銼戼㹲閼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼볯躼볯趽뷯膀볯薼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㜶㌳琮晩㸢〰㘰㐷㜶㌳琮晩ꃂ〰㔰㐹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖鶿賦芙雩鶼볯躼볯鞼裥袼闩ꢼ볯겼볯閳볯芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯隼볯ઐ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㜶㌳琮晩㸢〰㘰㐷㜶㌳琮晩ꃂ〰㔰㔹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 袼볯覼裢鎼裢꾂菣궃裢閼裢袼볯銼볯銼裢뢂菣ꮃ苣궃裢醼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢袼볯袃菣閃戼㹲ꮃ苣궃菣膃菣覼苣ꮃ菣讃菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯㲉牢ਾ菣ꪃ苣뎃볯銈苣궂苣覃볯隌郥ꦉ볯隼볯覼볯袼볯覼裢钼裢袼볯閼裢꾂菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ戼㹲ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼苣ꮃ菣讃菣覼裢銼볯㲌牢ਾ볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ볯醼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뢂苣궃戼㹲궃菣뾂菣袼볯躼볯趽볯覼룤꺁뫦늶苣膀볯銈苣궃菣躁껥꾁ꛩ뢅볯鞼볯薼胣馼볯���颼뷯螽胣邼볯㲎牢ਾ볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁胣鶁臣ꚁ볯閼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣覂臣讂볯銈苣궃菣躁껥꾁戼㹲馦藩袼볯鞼볯膀볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣鶁臣ꚁ臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥㲤牢ਾ룦ꞁ볯ꖗ雩릒详鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂胣銼볯趽볯꺁ꏩ貒냦Ꞁ볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꢁꏩ貒냦Ꞁ볯㲮牢ਾ뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꢁ臣醼볯醼臣랷郥ꦉ臣ꢳ臣膀臣鞁臣鎼韃볯邼뷯겼臣鎼볯薼苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ戼㹲뎂菣ꮃ볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦꦉ苣醼볯趽볯꺁菣ꦃ苣뎃臣馁臣躁胣궼뷯뎼戼㹲꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀臣鞁臣莿룧뺹鯥閁臣龁胣뺲ꏨ銂胣閼볯鲀볯邼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽戼㹲込菣궂苣뎃苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ臣꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂臩邈臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯隼볯銂駧㲽牢ਾ觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯颼볯閼뷯螽胣隼볯薼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㜶㌳琮晩㸢〰㘰㐷㜶㌳琮晩ꃂ〰㔰㘹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯隼볯ઑ䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㜶㌳琮晩㸢〰㘰㐷㜶㌳琮晩ꃂ〰㔰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 钼裢袼볯隼볯鞼裢뢂菣ꮃ苣궃裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢銼볯銼裢뢂戼㹲閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼苣ꮃ菣讃菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣㲳牢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