(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、その薬学的に許容される塩又はその水和物。
【化１】
0006634519.tif 000100
ここで、
Ｙは、
【化２】
0006634519.tif 000101
であり、
Ａ及びＢは接続されている炭素原子とともにベンゼン環を形成し、
Ｘは、水素又はハロゲン、
Ｒは、ハロゲン、ＣＯＯＲ１、置換又は未置換の複素環、置換又は未置換のヘテロ芳香族環，置換又は未置換の芳香族環であり、ここで、複素環、ヘテロ芳香族環、芳香族環における前記置換とは、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ８アルキル基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、から選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指し、ここで、上記置換のＣ１〜Ｃ８アルキル基における置換とは、ハロゲン、ヒドロキシル基から選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指し、
Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜Ｃ８アルキル基からなる群から選択される。
【請求項２】
Ｒは、ハロゲン、ＣＯＯＲ１、置換又は未置換の複素環，置換又は未置換のヘテロ芳香族環、置換又は未置換の芳香族環であり、ここで、複素環、ヘテロ芳香族環、芳香族環における前記置換とは、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基又はＣ２〜Ｃ４アルコキシカルボニル基から選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指し、ここで、上記置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基における前記置換とは、ハロゲン、ヒドロキシル基から選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指し、
Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、その薬学的に許容される塩又はその水和物。
【請求項３】
Ｒは、ハロゲン、ＣＯＯＲ１、置換又は未置換のフェニル基、置換又は未置換の５〜６員複素環、置換又は未置換の５〜６員芳複素環であり、前記置換とは、メチル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ヒドロキシメチル基から選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指し、
Ｒ１は、水素原子、メチル基、エチルから選択される、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、その薬学的に許容される塩又はその水和物。
【請求項４】
下記一般式（ＩＩ）で示される構造を含み、
【化８】
0006634519.tif 000102
ここで、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｒの定義は請求項１と同じである、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、その薬学的に許容される塩又はその水和物。 
【請求項５】
一般式（Ｉ）で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物は、以下の化合物Ｓ１〜化合物Ｓ３９からなる群から選択される、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、その薬学的に許容される塩又はその水和物。
【化９】
0006634519.tif 000103
0006634519.tif 000104
0006634519.tif 000105
0006634519.tif 000106
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物の製造方法であって、その反応ルートは下記の通りであり、
【化１０】
0006634519.tif 000107
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒの定義は上記各請求項に示したものと同じであり、
化合物Ｓと化合物Ｄとは縮合反応を経て、一般式（Ｉ）で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物を取得する製造方法。
【請求項７】
高選択性ＰＡＲＰ１抑制剤の製造に使用するための請求項１乃至５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、その薬学的に許容される塩又はその水和物。
【請求項８】
請求項１乃至５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、その薬学的に許容される塩又はその水和物を含む、ＰＡＲＰ関連疾患を予防及び／又は治療するための医薬品。
【請求項９】
前記ＰＡＲＰ関連疾患は、虚血性疾患、神経変性疾患及び癌症を含み、前記虚血性疾患は、脳、臍帯、心臓、消化管、網膜の疾患を含み、前記神経変性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋ジストロフィーを含み、前記癌症は、乳癌、卵巣癌、肝癌、黒色腫、前列腺癌、結腸癌、胃癌及び他の固形腫瘍を含むことを特徴とする、請求項８に記載されるＰＡＲＰ関連疾患を予防及び／又は治療するための医薬品。
【請求項１０】
治療に有効量の請求項１乃至５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、その薬学的に許容される塩又はその水和物における一種類又は複数種類を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記の一般式（Ｉ）で示される置換トリアゾロピペラジン類の構造を有する新型ＰＡＲＰ抑制剤の化合物、その立体異性体、その製造方法、中間体及びそれのＰＡＲＰ関連疾患を予防と治療する医薬品の製造における用途に関し、上記ＰＡＲＰ関連疾患は、様々な虚血性疾患、神経変性疾患及び癌症を含む。
【背景技術】
【０００２】
１、ＰＡＲＰファミリー及び構造的特徴
ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、１９６３年Ｃｈａｍｂｏｎ及びそのチームによって最初に発見されてから５０年の歴史を有し、損傷の修復及びゲノムの安定性の維持における重要な役割は多くの学者の注目を集めていた。そのうち、ＰＡＲＰ１は発見が最も早く、構造が最も典型的であり、研究が最も多く、それは、ＤＮＡ修復、アポトーシス、増殖及び分化などの方面で重要な役割を果たし、常に「ＤＮＡの保護天使」と呼ばれる。ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ［ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ，ＰＡＲＰ］は、真核細胞中に存在し、ＮＡＤ＋（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）を触媒してアデノシン二リン酸リボースを放出し、さらにアデノシン二リン酸リボースを触媒して、ＰＡＲＰ自体を含む多くの重要なタンパク質の特定の部位で重合して、ポリアデノシン二リン酸リボース［Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ），ＰＡＲ］を形成し、タンパク質の機能を調整し、ＤＮＡ一本鎖切断損傷修復過程で、重要な役割を果たす。
ＰＡＲＰは、ポリアデノシン二リン酸リボースで合成された細胞リボザイムタンパク質ファミリーである。今まで、そのファミリー中の１８個のサブタイプが分離し同定され、ＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２、ＰＡＲＰ−３、ｖＰＡＲＰ（ＰＡＲＰ−４）、Ｔａｎｋｙｒａｓｅ−１（ＰＡＲＰ−５）、Ｔａｎｋｙｒａｓｅ−２（ＰＡＲＰ−５ｂ）、ＰＡＲＰ−６、ｔｉＰＡＲＰ（ＰＡＲＰ−７）、ＰＡＲＰ−８、ＰＡＲＰ−１０、ＰＡＲＰ−１１、ＰＡＲＰ−１２、ＺＡＰ（ＰＡＲＰ−１３）、ＢＡＬ−１（ＰＡＲＰ−９）、ＢＡＬ−２（ＰＡＲＰ−１４）、ＢＡＬ−３（ＰＡＲＰ−１５）、ＰＡＲＰ−１６、ＰＡＲＧを含む。そのうち、ＰＡＲＰ−１は一番最初に発見され、特性が一番良く知られているＰＡＲＰファミリーのメンバーであり、その活性は、細胞におけるＰＡＲＰ総酵素活性の９０％以上を占める。それは、１０１４個のアミノ酸からなる一つの分子量が１１６ｋＤａであるポリペプチド鎖である。Ｎ末端のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、自己修飾ドメイン（ＡＭＤ）及びＣ末端の触媒ドメインのような三つの主要な機能性の構造ドメインを含む。ＤＮＡの結合ドメイン（ＤＢＤ）は、二本のジンクフィンガー構造及び一本の核局在化配列を含み、この二本のジンクフィンガー構造は、ＤＮＡのギャップの識別に関与し、一番目のジンクフィンガー構造は、ＤＮＡの一本鎖及び二本鎖の損傷を識別し、その突然変異はＰＡＲＰ酵素の活性を顕著に低下させ、二番目のジンクフィンガー構造はＤＮＡの一本鎖の損傷の識別のみに関与した。自己修飾ドメイン（ＡＭＤ）は、自己ＡＤＰリボシル化の標的として１５個の高度に保存されたグルタミン酸残基を有し、それは重要な調節部位である。Ｃ末端の触媒ドメインは、ＮＡＤ＋をＡＤＰリボースへ変換させる基礎である。
ＰＡＲＰファミリーにおいて、ＰＡＲＰ−２とＰＡＲＰ−１との相同性が最も高く、６９％の相同性を有する。したがって、これまでに報告されているＰＡＲＰ−１抑制剤はすべてＰＡＲＰ−２に対し同等の抑制活性を有する。
２、ＰＡＲＰ及び疾患の治療
正常な条件下で、細胞は、主に塩基除去部位の修復又は相同組換えを介してＤＮＡ損傷を修復する。ＰＡＲＰ及びＢＲＣＡのそれぞれは、塩基除去の修復及び相同組換えの修復に関与する主要な酵素である。多くの卵巣癌及びトリプルネガティブ乳癌の患者において、ＢＲＣＡの二つのサブタイプのＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２が突然変異されてＤＮＡの損傷を修復する能力を失い、細胞の修復は主にＰＡＲＰ酵素が関与した塩基除去によって損傷の修復を実現し、ＰＡＲＰのＤＮＡ損傷を修復する機能を解除すると、癌細胞のアポトーシスを引き起こして、癌症が効果的に治療できるようにする。統計によると、乳癌の発症率が高いファミリーにおいて、ＢＲＣＡ１遺伝子の突然変異率は４５％に達し、乳癌と卵巣癌との発症率がいずれも高いファミリーにおいて、ＢＲＣＡ１遺伝子の突然変異率は９０％に達し、一部の散発性乳癌もＢＲＣＡ１遺伝子が突然変異する。また、ＢＲＣＡ１／２突然変異は卵巣癌などの他の固形腫瘍でも見られる。２００５年Ｂｒｙａｎｔ及びＦｒａｍｅｒはそれぞれ、ＢＲＣＡ１／２介在の相同組換え修復機能が欠失された細胞に対してＰＡＲＰ抑制剤を単独で使用して、ＰＡＲＰ介在の塩基除去修復（ｂａｓｅ  ｅｘｃｉｓｉｏｎ  ｒｅｐａｉｒ，ＢＥＲ）経路に対して抑制作用を生じ、最終的に腫瘍細胞合成致死性（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｌｅｔｈａｌｉｔｙ）を引き起こすことを報告した。これは、ＰＡＲＰ抑制剤が特定の腫瘍の治療において単独で用いられる可能性を暗示し、この研究は医薬品会社及び学界から注目を集め、ＰＡＲＰ抑制剤を高選択性の抗腫瘍薬として研究開発する新しい時代が始まった。現在、ＰＡＲＰ１は、近年抗腫瘍薬の研究のための最先端の分子の標的となっている。
３、ＰＡＲＰ抑制剤
Ａｒｍｉｎらは、ＰＡＲＰの基質ＮＡＤ＋をテンプレートとして研究を行って、ＰＡＲＰ−１の触媒活性部位が供給及び受容の二つのドメインに分割することを発見した。受容ドメインはポリアデノシン二リン酸リボース鎖のＡＤＰ部位に結合される。供給ドメインはＮＡＤ＋に結合され、この部位はさらに、三つのサブ結合ドメインに分割し、それはそれぞれニコチンアミド−リボース結合部位（ＮＩ  ｓｉｔｅ）、リン酸結合部位（ＰＨ  ｓｉｔｅ）及びアデノシン−リボース結合部位（ＡＤ  ｓｉｔｅ）である。ほとんどのＰＡＲＰ抑制剤はいずれもＰＡＲＰのＮＩ  ｓｉｔｅと相互作用し、ＮＡＤ＋を競争的に抑制するため、ニコチンアミドの構造に類似し、例えば、アストラゼネカ社によって開発されたＡＺＤ２２８１（ｏｌａｐａｒｉｂ／ＫＵ−５９４３６）は経口ＰＡＲＰ小分子抑制剤であり、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセルなどの医薬品とともに用いられて卵巣癌、乳癌及び固形腫瘍を治療する研究において、良好な見込みを示し、現在既に市販されている。
【０００３】
【化１】
0006634519.tif 000002
【０００４】
しかしながら、ＰＡＲＰ１に対する化合物ＡＺＤ２２８１の選択性及び抑制活性は比較的弱く、細胞レベルの抑制活性の有効量が２００ｎＭであり且つ体内投与量が１００ｍｇ以上である場合に、顕著な抗腫瘍活性を示す。臨床的な１日の投与量は４００ｍｇ（５０ｍｇカプセル、８カプセル）である。体内作用時間及び半減期は比較的短く（＜１時間）、生物学的利用率も比較的低い（＜１５％）。化合物ＡＺＤ２２８１の代謝産物は、主に分子の親水性領域におけるピペラジンの酸化及び脱アシル化によるものであるため、本研究チームは上記に安定的な構造のピペラジノトリアジン断片Ａを導入し、ピペラジン置換基の最適化によって、メチル基の導入がピペラジン置換基部分の安定性を効果的に増加させ、毒性生成物の生成を減少できることを発見した（ＣＮ１０３５７０７２５Ａ）。これに基づき、本発明がＰＡＲＰ酵素及び小分子作用モードに基づいて、トリアジン断片を更に最適化した結果、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基の置換誘導体Ｂに対して比較的高い活性を有することを発見した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の一つの目的は、一般式（Ｉ）で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、代謝産物、代謝前駆体、その薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ又はその水和物を提供することである。
本発明の別の目的は、当該類化合物の製造方法を提供することである。
本発明の別の目的は、当該類化合物の重要な中間体を提供することである。
本発明の別の目的は、一般式（Ｉ）の化合物及びその立体異性体を含むものを提供することである。
本発明のさらに別の目的は、当該類化合物のＰＡＲＰ（リボースポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ）関連疾患を予防と治療する医薬品の製造における用途を提供することであって、ＰＡＲＰ（リボースポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ）関連疾患は、様々な虚血性疾患（脳、臍帯、心臓、消化管、網膜など）、神経変性疾患（パーキンソン病、アルツハイマー病、筋ジストロフィーなど）及び癌症（乳癌、卵巣癌、肝癌、黒色腫、前列腺癌、結腸癌、胃癌及び固形腫瘍など）である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下の一般式（Ｉ）で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、代謝産物、代謝前駆体、その薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ又はその水和物を提供し、
【化２】
0006634519.tif 000003
ここで、
Ｙは、
【化３】
0006634519.tif 000004
又は、
【化４】
0006634519.tif 000005
であり、Ａ及びＢはそれぞれ個別に水素或いは置換又は未置換のＣ１〜Ｃ８アルキル基であり、ここで、前記置換とは、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基及びアミノ基から選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指し、
或いは、Ａ及びＢは接続されている炭素原子とともに置換又は未置換のＣ４〜Ｃ８脂肪族環、置換又は未置換のＣ６〜Ｃ１０芳香族環、置換又は未置換の１〜３個のＮ、Ｏ及びＳ原子から選択されるものを含有する４〜８員複素環、或いは置換又は未置換の１〜３個のＮ、Ｏ及びＳ原子から選択されるものを含有する５〜８員芳複素環を形成し、ここで、前記置換とは、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基及びアミノ基から選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指し、
Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基又はシアノ基であり、
Ｒは、ハロゲン、ＣＯＯＲ１、置換又は未置換の複素環、置換又は未置換のヘテロ芳香族環，置換又は未置換の芳香族環であり、ここで、複素環、ヘテロ芳香族環、芳香族環における前記置換とは、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ８アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基及びＣ６〜Ｃ１０アリールから選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指し、ここで、上記置換のＣ１〜Ｃ８アルキル基における置換とは、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基から選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指し、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、置換又は未置換のアリール或いは置換又は未置換の複素環基から選択され、ここで、前記置換とは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基及びＣ６〜Ｃ１０アリールから選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指す。
【０００７】
さらに好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物において、
Ｙは、
【化５】
0006634519.tif 000006
又は、
【化６】
0006634519.tif 000007
であり、
Ａ及びＢはそれぞれ個別に水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
或いは、Ａ及びＢは接続されている炭素原子とともに置換又は未置換のＣ４〜Ｃ６脂肪族環或いは置換又は未置換のＣ６〜Ｃ８芳香族環を形成し、ここで、前記置換とは、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基及びアミノ基から選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指し、
Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基又はシアノ基であり、
Ｒは、ハロゲン、ＣＯＯＲ１、置換又は未置換の複素環，置換又は未置換のヘテロ芳香族環、置換又は未置換の芳香族環であり、ここで、複素環、ヘテロ芳香族環、芳香族環における前記置換とは、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基及びフェニル基から選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指し、ここで、上記置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基における前記置換とは、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基から選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指し、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、置換又は未置換のアリール或いは置換又は未置換の複素環基から選択され、ここで、前記置換とは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基及びフェニル基から選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指す。
【０００８】
特に好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物において、
Ｙは、
【化７】
0006634519.tif 000008
又は、
【化８】
0006634519.tif 000009
であり、
Ａ及びＢはそれぞれ個別に水素又はメチル基であり、
或いは、Ａ及びＢは接続されている炭素原子とともにベンゼン環を形成し、
Ｘは、水素又はハロゲンであり、
Ｒは、ハロゲン、ＣＯＯＲ１、置換又は未置換のフェニル基、置換又は未置換の５〜６員複素環、置換又は未置換の５〜６員芳複素環であり、前記置換とは、メチル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ヒドロキシメチル基から選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指し、
Ｒ１は、水素原子、メチル基、エチルから選択される。
【０００９】
本発明において、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素であってもよく、
前記アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族アルキル基であることが好ましく、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、スピロシクロアルキル基、縮合環アルキル基、架橋環アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル、シクロアルキニル基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基アルキル基、シクロアルキル基アルキル基であっても良く、非限定的に、メチル基、エチル、Ｎ−プロピル、イソプロピル、Ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロパン基、シクロブタン基、シクロペンチル基、シクロヘキサン、アリル、プロパルギル、シクロブテニル、シクロヘキセニルを含み、
前記アルケニル基は、２〜１０個炭素のアルケニル基であってもよく、例えば、ビニール基、プロピル基、ブチル基、スチリル基、フェニルプロペニル基であり、
前記アルキニル基は、２〜１０個炭素のアルキニル基であってもよく、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニール基、フェニルエチニル基、フェニルプロピニル基であり、
前記シクロアルキル基は、飽和又は一部不飽和の単環或多環の環状炭化水素置換基であってもよく、３〜２０個の炭素原子を含み、３〜１２個の炭素原子を含むことが好ましく、シクロアルキル基が３〜１０個の炭素原子を含むことがさらに好ましい。単環シクロアルキル基の非限定的な実施例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基などを含む。多環シクロアルキル基は、スピロシクロ、縮合環及び架橋環のシクロアルキル基を含む。
前記スピロシクロ基とは、５〜２０員であって、単環の間で一個の炭素原子（スピロ原子）を共有する多環基であり、これらは、一つ又は複数の二重結合を含有するが、環のいずれも完全に共役したπ電子系を含有しない。６〜１４員が好ましく、７〜１０員がさらに好ましい。環と環との間の共用スピロ原子の数に基づいて、スピロシクロアルキル基を、モノスピロシクロアルキル基、ビススピロシクロアルキル基又はポリスピロシクロアルキル基に分割し、モノスピロシクロアルキル基及びビススピロシクロアルキル基が好ましい。４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員或いは５員／６員モノスピロシクロアルキル基がさらに好ましい。スピロシクロアルキル基の非限定的な実施例は、以下を含む。
【００１０】
【化９】
0006634519.tif 000010
【００１１】
前記縮合環アルキル基とは、５〜２０員であって、システムにおける各環とシステムにおける別の環は隣接する一対の炭素原子の全炭素多環式基を共有し、ここで、一つ又は複数の環は、一つ又は複数の二重結合を含有するが、環のいずれも完全に共役したπ電子系を含有しない。６〜１４員が好ましく、７〜１０員がさらに好ましい。構成される環の数に基づいて、二環式、三環式、四環式又は多環縮合環アルキル基に分割し、二環式又は三環式が好ましく、５員／５員又は５員／６員二環式アルキル基がさらに好ましい。縮合環アルキル基の非限定的な実施例は、以下を含む。
【００１２】
【化１０】
0006634519.tif 000011
【００１３】
前記架橋環アルキル基とは、５〜２０員であって、任意の二つの環は、二つの直接に接続されていない炭素原子を共有する全炭素多環式基であり、これらは、一つ又は複数の二重結合を含有するが、環のいずれも完全に共役したπ電子系を含有しない。６〜１４員が好ましく、７〜１０員がさらに好ましい。構成される環の数に基づいて、二環式、三環式、四環式或いは多環式アルキル基に分け、二環式、三環式又は四環式が好ましく、二環式又は三環式がさらに好ましい。
前記複素環基とは、飽和一部飽和の単環又は多環の環状炭化水素置換基であって、３〜１２員原子を含み、一つ又は複数のヘテロ原子（窒素、酸素、硫黄）の飽和又は非飽和の単環、環―環結合構造、スピロシクロ、縮合環、架橋環などを含有し、モルホリン環、ピペリジン環、ピペラジン環、Ｎ−アルキル基又はアシル基で置換されたピペラジン環、高ピペラジン環、Ｎ−アルキル基又はアシル基で置換された高ピペラジン環、ピロール，テトラヒドロピロール，７Ｈ−プリンなどを含むがこれらに限定されるものではない。
前記アリールとは、６〜１０員の全炭素単環又は縮合多環（即ち、隣接する炭素原子対を共有する環）基であって、共役したπ電子系の多環基を有する。例えば、フェニル基及びナフタレン基を有する。前記アリール環は、複素環基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル基環上で縮合でき、非限定的な実施例は、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾピラゾール、キノリン、ベンゾピレン、ベンゾジヒドロフランを含む。
前記ヘテロアリール基とは、１〜４個のヘテロ原子、５〜１４個の原子を含有するヘテロ芳香族系であって、ヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素を含む。５〜１０員の環が好ましい。ヘテロアリール基は、５員又は６員の環が好ましく、例えば、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピロール基、Ｎ−アルキル基ピロール基、ピリミジル基、ピラジニル基、イミダゾール基、テトラゾリル基などである。上記ヘテロアリール基は、アリール、複素環基又はシクロアルキル基環上で縮合でき、親構造に結合した環はヘテロアリール基環である。
当業者であれば、一般式Ｉで示されるトリアゾロピペラジン類化合物はさらに互変異性体の形態を有することが理解できるべきである。
Ｙが、
【化１１】
0006634519.tif 000012
であると、
一般式（Ｉ）で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物の互変形態は、下記一般式（ＩＩ）で示される構造を含むがこれらに限定されるものではなく、ここで、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｒの定義は上記と同じである。
【００１４】
【化１２】
0006634519.tif 000013
【００１５】
本発明の典型的な化合物は、以下の化合物を含むが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
【化１３】
0006634519.tif 000014
0006634519.tif 000015
0006634519.tif 000016
0006634519.tif 000017
0006634519.tif 000018
【００１７】
一般式（Ｉ）で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物の製造方法であって、その反応ルートは下記の通りである。
【００１８】
【化１４】
0006634519.tif 000019
【００１９】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒの定義は上記と同じであり、
化合物Ｓと化合物Ｄとは縮合反応を経て、一般式（Ｉ）で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物を取得し、化合物Ｓと化合物Ｄとが縮合剤及び適切な塩の存在下で、適切な溶媒中で行うことが好ましく、ニーズに応じて触媒も使用できる。
ここで、原料Ｓの合成は、文献Ｊ.  Ｍｅｄ.  Ｃｈｅｍ.  ２００８，  ５１，  ６５８１-６５９１，  Ｂｉｏｏｒｇ.  Ｍｅｄ.  Ｃｈｅｍ.  Ｌｅｔｔ.  ２０１０，  ２０，  １１００−１１０５，  或いはＢｉｏｏｒｇ.  Ｍｅｄ.  Ｃｈｅｍ.  Ｌｅｔｔ.  ２００８，  １８，  ３９４２−３９４５，  ＣＮ２０１１１００８２４７５。原料Ｄの合成は参考文献Ｇｒｅｅｎ.  Ｃｈｅｍ.  ２００４，  ６，  １５６−１５７，  Ｊ.  Ｍｅｄ.  Ｃｈｅｍ.  ２００８，  ５１，５８９-６０２が参照できる。
化合物Ｄは、以下の反応ルートで製造できる。
【００２０】
【化１５】
0006634519.tif 000020
【００２１】
化合物Ｄ１と化合物Ｄ２とをＣ１〜Ｃ５アルコール中に溶解させ、酸化剤を添加して粉砕した後に、粉砕後の粉末用ジクロロメタンを溶解させ、洗浄した後に濃縮し、その後Ｃ１〜Ｃ５アルコールで溶解させ、触媒を添加し、水素ガスを流入して、反応させると、化合物Ｄが生成される。
一般式（Ｉ）で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物の具体的な製造方法は、以下の通りである。
【００２２】
【化１６】
0006634519.tif 000021
【００２３】
【化１７】
0006634519.tif 000022
【００２４】
（１）化合物Ｄ１と化合物Ｄ２とをＣ１〜Ｃ５アルコール中に溶解させ、室温で攪拌しながら一晩放置し、反応が完了した後、溶媒を除去し、酸化剤を添加して粉砕し、その後粉砕後の粉末用ジクロロメタンを溶解させ、飽和亜硫酸ナトリウム溶液でジクロロメタン溶液を洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し乾燥させた後、Ｃ１〜Ｃ５アルコールで溶解させ、触媒を添加し、水素ガスを流入して、０〜８０℃下で１〜４８時間反応させ、反応が完了した後、触媒を濾別し、乾燥させると、アミンＤが取得される。ここで、上記Ｃ１〜Ｃ５アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ−プロパノール、Ｔ−ブタノール及びブタノールから選択される一種類又は複数種類であり、メタノール及びエタノールから選択される一種類又は複数種類が好ましく、エタノールが最も好ましい。上記酸化剤は、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン及びヨードベンゼンジ酢酸から選択される一種類又は複数種類であり、上記触媒は、パラジウム／カーボン、レニーニッケル及びプラチナカーボンから選択される一種類又は複数種類である。
（２）化合物Ｓと化合物Ｄとを縮合剤及び適切な塩の存在下で、適切な溶媒中で行い、ニーズに応じて触媒も使用できる。前記縮合剤は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド又はその塩酸塩（ＥＤＣ又はＥＤＣ.ＨＣｌ）、カルボジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｏ−［２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）及びベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジニルヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）から選択される一種類又は複数種類であり、ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート及びＯ−［２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートから選択される一種類又は複数種類であることが好ましく、前記塩は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリメチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピペリジン、ピロリジン、キノリン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザヘテロシクロ［５，４，０］ウンデセン−７又は１，５−ジアザヘテロビシクロ［４.３.０］−ノニル−５−アルケニルから選択される一種類又は複数種類であり、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンから選択される一種類又は複数種類であることが好ましく、反応溶媒は、ベンゼン、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、エーテル、アセトン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドから選択される一種類又は複数種類であり、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される一種類又は複数種類であることがさらに好ましく、前記触媒は、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）から選択される一種類又は複数種類であり、反応温度は、−１０℃〜１００℃から選択され、１５℃〜４０℃から選択されることが好ましく、反応時間は、１〜４８時間から選択され、６〜２４時間から選択されることが好ましい。
【００２５】
具体的に、好ましい製造方法は、下記のステップを含む。
（１）化合物Ｄ１（１ｅｑ）と化合物Ｄ２（１ｅｑ）をエタノールに溶解させ、室温で攪拌しながら一晩放置し、反応が完了した後、溶媒を除去し、ヨードベンゼンジ酢酸（１.５ｅｑ）を添加して２分間粉砕し、その後粉砕後の粉末用ジクロロメタンを溶解させ、飽和亜硫酸ナトリウム溶液でジクロロメタン溶液を洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し乾燥させた後、エタノールで溶解させ、パラジウム／カーボン（０.１  ｅｑ）を添加し、水素ガスを流入して、５０℃下で１２時間反応させ、反応が完了した後、パラジウム／カーボンを濾別し、乾燥させると、アミンＤが取得される。
（２）化合物Ｓ（１ｅｑ）と化合物Ｄ（１ｅｑ）とをＤＭＦに溶解させ、氷浴下でベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ジイソプロピルエチルアミンを順番に添加し、徐々に室温まで昇温させ、１２時間反応させる。氷浴下で水を添加し、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで分離すると一般式（Ｉ）で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物が取得される。
取得された化合物はさらに加水分解反応などを経てさらに変換できる。例えば、ＲがＣ２〜Ｃ４アルコキシカルボニル基が置換された複素環、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシカルボニル基が置換されたヘテロ芳香族環、又はＣ２〜Ｃ４アルコキシカルボニル基が置換された芳香族環である場合、加水分解反応を経て、それぞれ未置換の複素環、未置換のヘテロ芳香族環、又は未置換の芳香族環を生成する。
本発明の別の方面はさらに、一般式（Ｉ）で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、代謝産物、代謝前駆体、その薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ又はその水和物の用途を提供し、それを新型の高選択性ＰＡＲＰ１抑制剤として、ＰＡＲＰ（ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ）関連疾患を予防及び／又は治療する医薬品の製造における用途を提供し、ＰＡＲＰ関連疾患は、様々な虚血性疾患（脳、臍帯、心臓、消化管、網膜など）、神経変性疾患（パーキンソン病、アルツハイマー病、筋ジストロフィーなど）及び癌症（乳癌、卵巣癌、肝癌、黒色腫、前列腺癌、結腸癌、胃癌及び他の固形腫瘍など）である。
本発明のまた別の方面は、医薬組成物を提供し、それは治療に有効量の一般式（Ｉ）で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、代謝産物、代謝前駆体、その薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ又はその水和物における一種類又は複数種類を含み、また、薬学的に許容される担体又は賦形剤をさらに含むこともできる。
本発明のまた別の方面は、ＰＡＲＰ１抑制剤を提供し、それは治療に有効量の一般式（Ｉ）で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、代謝産物、代謝前駆体、その薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ又はその水和物における一種類又は複数種類を含み、また、薬学的に許容される担体又は賦形剤をさらに含むこともできる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、化合物Ｓ１３のＨＰＬＣスペクトルである。
【図２】図２は、化合物Ｓ１３−（−）ＨＰＬＣスペクトルである。
【図３】図３は、化合物Ｓ１３−（＋）ＨＰＬＣスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下、具体的な実施例と組み合わせて、本発明を更に説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
一、製造の実施例
１Ｈ−ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ  ＭｅｒｃｕｒｙＡＭＸ３００型の機器で測定される。ＭＳは、ＶＧ  ＺＡＢ−ＨＳ又はＶＧ−７０７０型の機器で測定され、注記がない限りいずれもＥＩ源（７０ｅｖ）である。すべての溶媒は使用する前に新しく蒸留され、使用される無水溶媒はいずれも、標準的な方法に従って乾燥処理で取得される。説明がない限り、すべての反応はいずれも窒素の保護下で行われ、ＴＬＣで追跡され、後処理時に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄され且つ無水硫酸ナトリウムで乾燥される。製品の精製は、説明がない限り、いずれもシリカゲル（２００〜３００メッシュ）カラムクロマトグラフィーを使用する。ここで、シリカゲル（２００〜３００メッシュ）は、由青島海洋化工場で生産され、ＧＦ２５４薄層シリカゲルプレートは、煙台江友シリカゲル開発有限公司で生産された。
【００２８】
１  化合物Ｓ１の合成
【化１８】
0006634519.tif 000023
【化１９】
0006634519.tif 000024
【００２９】
ここで、原料Ｓ−ａの合成は、文献Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.２００８，５１，６５８１-６５９１が参考にでき、原料１−１の合成は、文献Ｇｒｅｅｎ.Ｃｈｅｍ.２００４，６，１５６−１５７，  Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.２００８，５１，５８９-６０２が参考にでき、ＨＢＴＵはベンゾトリアゾール−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＦはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
原料Ｄ１−１（１ｅｑ）とＤ２（１ｅｑ）をエタノール中に溶解させ、室温で攪拌しながら一晩放置し、反応が完了した後、溶媒を除去し、ヨードベンゼンジ酢酸（１.５ｅｑ）を添加して２分間粉砕した後に、粉砕後の粉末をジクロロメタンで溶解させ、飽和亜硫酸ナトリウム溶液でジクロロメタン溶液を洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮して乾燥させた後に、エタノールで溶解させ、パラジウム／カーボン（０.１  ｅｑ）を添加し、水素を流入させ、５０℃で約１２時間反応させ、反応が完了した後、パラジウム／カーボンを濾別させ、スピンドライして、アミン１―１を取得する。１Ｈ ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ４.３２-４.００（ｍ，４Ｈ），３.１７（ｄｄ，Ｊ＝１３.３，４.２Ｈｚ，１Ｈ），３.０４（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ），２.７９（ｄ，Ｊ＝３１.５Ｈｚ，２Ｈ），２.０７（ｓ，２Ｈ），１.９４-１.７５（ｍ，３Ｈ），１.５０-１.３９（ｍ，９Ｈ）である。
中間体Ｓ（１ｅｑ）と３−シクロプロピル−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピペラジン（アミン１〜１）（１ｅｑ）とをＤＭＦ中に溶解させ、氷水浴下で、ベンゾトリアゾール−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１.５ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を順番に添加し、徐々に室温まで昇温させ、約１２時間反応させる。氷浴下で水を添加し、ジクロロメタンで３回抽出し、ジクロロメタン層をまとめて、飽和食塩水でジクロロメタン層を洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで白色固体Ｓ１を取得する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１１.０７（ｓ，１Ｈ），８.４３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），７.７１（ｄｔ，Ｊ＝１９.３，７.３Ｈｚ，３Ｈ），７.３２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.０７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），４.８５（ｄ，Ｊ＝１５.５Ｈｚ，２Ｈ），４.５０（ｄ，Ｊ＝４７.４Ｈｚ，２Ｈ），４.２４（ｄ，Ｊ＝２１.６Ｈｚ，４Ｈ），３.３７（ｄ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，１Ｈ），２.８６（ｓ，３Ｈ），２.１３-１.６７（ｍ，５Ｈ），１.４４（ｓ，９Ｈ）である。
【００３０】
２  化合物Ｓ２の合成
【化２０】
0006634519.tif 000025
【化２１】
0006634519.tif 000026
【００３１】
ここで、原料２−１の合成方法は１−１と同じであって、原料Ｄ１−１をＤ１−２で置き換えた。２−１の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ５.０９（ｄｄ，Ｊ  ＝  ６.７，３.２Ｈｚ，１Ｈ），４.４７-３.７８（ｍ，５Ｈ），３.２７-２.８９（ｍ，２Ｈ），１.８０（ｓ，３Ｈ），１.４９（ｄ，Ｊ＝４２.３Ｈｚ，１５Ｈ）である。
Ｓ２の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１―１を化合物２−１で置き換えた。Ｓ２の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０.６６（ｓ，１Ｈ），８.４４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），７.９４-７.５９（ｍ，３Ｈ），７.３４（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），７.０７（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），５.１８-５.０３（ｍ，１Ｈ），４.８５（ｄ，Ｊ＝１５.８Ｈｚ，２Ｈ），４.６９-４.３９（ｍ，２Ｈ），４.２８（ｓ，３Ｈ），４.０４（ｓ，１Ｈ），３.３０（ｄ，Ｊ＝１４.０Ｈｚ，１Ｈ），１.７５（ｄ，Ｊ＝１４.５Ｈｚ，４Ｈ），１.５９-０.９８（ｍ，１４Ｈ）である。
【００３２】
３  化合物Ｓ３の合成
【化２２】
0006634519.tif 000027
【００３３】
中間体Ｓ１をエタノール中に溶解させた後に、６Ｎの塩酸を添加し、室温で攪拌しながら一晩放置し、その後溶媒を除去し、アンモニア水を添加して３０分間攪拌し、反応が完了した後、アンモニア水を除去し、カラムクロマトグラフィーで白色固体Ｓ３を取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２.６２（ｓ，１Ｈ），８.２６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），８.１１-７.７５（ｍ，３Ｈ），７.６１-７.２２（ｍ，３Ｈ），５.４２（ｄ，Ｊ＝１７.４Ｈｚ，０.５Ｈ），４.８８-４.４７（ｍ，４Ｈ），４.３６（ｓ，２Ｈ），３.９５-３.６０（ｍ，８Ｈ），３.５０（ｓ，０.５Ｈ），１.２５-１.００（ｍ，３Ｈ）である。
【００３４】
４  化合物Ｓ４の合成
【化２３】
0006634519.tif 000028
【００３５】
Ｓ４の合成方法はＳ３と同じであって、原料Ｓ１をＳ２で置き換えた。Ｓ４の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２.６３（ｓ，１Ｈ），８.２６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），８.０９-７.７５（ｍ，３Ｈ），７.６５-７.１９（ｍ，３Ｈ），５.３９（ｄ，Ｊ＝１７.９Ｈｚ，１Ｈ），４.８５-４.４４（ｍ，３Ｈ），４.３５（ｓ，２Ｈ），３.４１（ｄｄ，Ｊ＝８１.２，１８.２Ｈｚ，４Ｈ），３.０４（ｓ，２Ｈ），２.３０（ｓ，６Ｈ），１.４０-０.９６（ｍ，３Ｈ）である。
【００３６】
５  化合物Ｓ５の合成
【化２４】
0006634519.tif 000029
【化２５】
0006634519.tif 000030
【００３７】
ここで、原料５−１の合成は１−１と同じであって、原料Ｄ１−１をＤ１−３で置き換えた。５−１の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ５.０５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），４.２９（ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ，２Ｈ），４.０５（ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈｚ，１Ｈ），３.８７-３.６４（ｍ，２Ｈ），３.４５（ｓ，１Ｈ），３.１８-２.９６（ｍ，２Ｈ），１.９１（ｓ，４Ｈ），１.４２（ｓ，９Ｈ）である。
Ｓ５の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１−１を化合物５−１で置き換えた。Ｓ５の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０.４９（ｄ，Ｊ＝１８.１Ｈｚ，１Ｈ），８.４４（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.８９-７.５５（ｍ，３Ｈ），７.３３（ｓ，２Ｈ），７.０７（ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ），５.１５-４.７５（ｍ，２Ｈ），４.５４（ｓ，２Ｈ），４.２７（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，２Ｈ），３.７３-３.２３（ｍ，３Ｈ），２.０８（ｄ，Ｊ＝７３.５Ｈｚ，５Ｈ），１.６２-１.０５（ｍ，１４Ｈ）である。
【００３８】
６  化合物Ｓ６の合成
【化２６】
0006634519.tif 000031
【化２７】
0006634519.tif 000032
【００３９】
ここで、原料６−１の合成は１−１と同じであって、原料Ｄ１−１をＤ１−４で置き換えた。６―１の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ５.０５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），４.２９（ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ，２Ｈ），４.０５（ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈｚ，１Ｈ），３.８７-３.６４（ｍ，２Ｈ），３.４５（ｓ，１Ｈ），３.１８-２.９６（ｍ，２Ｈ），１.９１（ｓ，４Ｈ），１.４２（ｓ，９Ｈ）である。
Ｓ６の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１−１を化合物６−１で置き換えた。Ｓ６の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０.４１（ｓ，１Ｈ），８.４４（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），７.９７-７.５６（ｍ，３Ｈ），７.３４（ｓ，２Ｈ），７.０７（ｔ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ），５.１１-４.８１（ｍ，２Ｈ），４.５６（ｓ，２Ｈ），４.２７（ｓ，２Ｈ），３.５５（ｄ，Ｊ＝４６.４Ｈｚ，３Ｈ），２.０９（ｄ，Ｊ＝７２.１Ｈｚ，５Ｈ），１.４９（ｑ，Ｊ＝４８.１，４３.８Ｈｚ，１４Ｈ）である。
【００４０】
７  化合物Ｓ７の合成
【化２８】
0006634519.tif 000033
【化２９】
0006634519.tif 000034
【００４１】
ここで、原料７−１の合成は１−１と同じであって、原料Ｄ１−１をＤ１−５で置き換えた。７−１の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ７.１６（ｄｄｔ，Ｊ＝４.８，３.１，１.６Ｈｚ，２Ｈ），６.８３（ｔｄ，Ｊ＝３.５，１.８Ｈｚ，１Ｈ），４.２６（ｄｄ，Ｊ＝８.１，３.９Ｈｚ，１Ｈ），４.０２（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，１Ｈ），３.７９（ｄｄ，Ｊ＝１６.７，２.０Ｈｚ，１Ｈ），３.１５（ｑ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，２Ｈ），３.０５-２.９０（ｍ，１Ｈ），２.７７（ｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ，１Ｈ），１.０６（ｄｄ，Ｊ＝６.５，１.８Ｈｚ，３Ｈ）である。
Ｓ７の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１−１を化合物７−１で置き換えた。Ｓ７の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１１.０２（ｓ，１Ｈ），８.４４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.８７-７.６４（ｍ，３Ｈ），７.６２-７.３０（ｍ，４Ｈ），７.２５-６.９５（ｍ，２Ｈ），５.０８-４.５１（ｍ，４Ｈ），４.２８（ｓ，２Ｈ），３.４７（ｄｄ，Ｊ＝１３.７，４.０Ｈｚ，１Ｈ），１.４３（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）である。
【００４２】
８  化合物Ｓ８の合成
【化３０】
0006634519.tif 000035
【化３１】
0006634519.tif 000036
【００４３】
ここで、原料８−１の合成は１−１と同じであって、原料Ｄ１−１をＤ１−６で置き換えた。８−１の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１１.３８（ｓ，１Ｈ），８.４７（ｓ，１Ｈ），７.６９（ｓ，１Ｈ），４.３８（ｓ，１Ｈ），４.２８（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，１Ｈ），４.０４（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，１Ｈ），３.６５（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ），３.２１（ｄｄ，Ｊ＝１３.４，４.３Ｈｚ，１Ｈ），３.０３（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ），１.３３（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）である。
Ｓ８の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１−１を化合物８−１で置き換えた。Ｓ８の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１１.３８（ｓ，１Ｈ），１０.９８（ｓ，１Ｈ），８.３９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），７.７１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，４Ｈ），７.３０（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ），７.０５（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），５.５０-５.１９（ｍ，１Ｈ），４.８９（ｔ，Ｊ＝１４.５Ｈｚ，１Ｈ），４.５７（ｄ，Ｊ＝１６.９Ｈｚ，１Ｈ），４.２４（ｓ，２Ｈ），３.５８-３.３７（ｍ，１Ｈ），１.１９（ｓ，３Ｈ）である。
【００４４】
９  化合物Ｓ９の合成
【化３２】
0006634519.tif 000037
【化３３】
0006634519.tif 000038
【００４５】
ここで、原料９−１の合成は１−１と同じであって、原料Ｄ１−１をＤ１−７で置き換えた。９−１の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１１.３８（ｓ，１Ｈ），７.７０（ｄ，Ｊ＝２６.７Ｈｚ，２Ｈ），４.３８（ｓ，１Ｈ），４.２８（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，１Ｈ），４.０４（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，１Ｈ），３.６５（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ），３.２１（ｄｄ，Ｊ＝１３.４，４.３Ｈｚ，１Ｈ），３.０３（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ），１.３３（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）である。
Ｓ９の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１−１を化合物９−１で置き換えた。Ｓ９の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１３.２８（ｓ，３Ｈ），８.５４-８.３７（ｍ，３Ｈ），７.７４（ｄｔ，Ｊ＝１７.９，５.３Ｈｚ，９Ｈ），７.３０（ｄ，Ｊ＝２２.８Ｈｚ，９Ｈ），７.０８（ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，３Ｈ），５.０９-４.９１（ｍ，４Ｈ），４.６７（ｄ，Ｊ＝１６.９Ｈｚ，３Ｈ），４.３２（ｓ，６Ｈ），３.６７（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，４Ｈ），３.４０（ｄ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，２Ｈ），３.１８-３.０１（ｍ  ４Ｈ），１.４６（ｓ，９Ｈ）である。
【００４６】
１０  化合物Ｓ１０の合成
【化３４】
0006634519.tif 000039
【化３５】
0006634519.tif 000040
【００４７】
ここで、原料１０−１の合成は１−１と同じであって、原料Ｄ１−１をＤ１−８で置き換えた。１０−１の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ７.８５（ｓ，１Ｈ），７.７６（ｓ，１Ｈ），４.３８（ｓ，１Ｈ），４.２８（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，１Ｈ），４.０４（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，１Ｈ），３.９２（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，３Ｈ），３.６５（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ），３.２１（ｄｄ，Ｊ＝１３.４，４.３Ｈｚ，１Ｈ），３.０３（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ），１.３３（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）である。
Ｓ１０の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１−１を化合物１０−１で置き換えた。Ｓ１０の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０.５６（ｓ，１Ｈ），８.４１（ｄｄ，Ｊ＝７.６，１.８Ｈｚ，１Ｈ），７.７９-７.６１（ｍ，３Ｈ），７.３１（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ），７.１３-６.９１（ｍ，３Ｈ），５.５２（ｓ，０.５Ｈ），４.９６-４.８４（ｍ，１Ｈ），４.６８-４.５２（ｍ，１Ｈ），４.２４（ｓ，２Ｈ），４.０７（ｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，３Ｈ），３.６１（ｓ，０.５Ｈ），３.４０-３.３０（ｍ，１Ｈ），１.３９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）である。
【００４８】
１１  化合物Ｓ１１の合成
【化３６】
0006634519.tif 000041
【化３７】
0006634519.tif 000042
【００４９】
ここで、原料１１−１の合成は１−１と同じであって、原料Ｄ１−１をＤ１−９で置き換えた。１１−１の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ７.７４-７.６５（ｍ，１Ｈ），７.５６-７.３８（ｍ，２Ｈ），４.６０-４.４６（ｍ，１Ｈ），４.２９（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，１Ｈ），４.０９（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，１Ｈ），３.２８（ｄｄ，Ｊ＝１３.４，４.３Ｈｚ，１Ｈ），３.０３（ｄｄ，Ｊ＝１３.４，２.８Ｈｚ，１Ｈ），２.２１（ｄ，Ｊ＝２７.６Ｈｚ，２Ｈ），１.２８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）である。
Ｓ１１の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１−１を化合物１１−１で置き換えた。Ｓ１１の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０.８４（ｄ，Ｊ＝６１.１Ｈｚ，１Ｈ），８.８７（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈｚ，１Ｈ），８.４０（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），８.１７（ｄ，Ｊ＝３３.４Ｈｚ，１Ｈ），７.６８（ｄｄ，Ｊ＝１６.２，７.５Ｈｚ，３Ｈ），７.３２（ｓ，２Ｈ），７.０５（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），５.６９（ｄ，Ｊ＝１８.３Ｈｚ，０.５Ｈ），５.１６-４.７６（ｍ，２Ｈ），４.７９-４.４８（ｍ，２Ｈ），４.２４（ｓ，２Ｈ），３.７１（ｓ，０.５Ｈ），３.４４（ｄ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，１Ｈ），１.４１（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）である。
【００５０】
１２  化合物Ｓ１２の合成
【化３８】
0006634519.tif 000043
【化３９】
0006634519.tif 000044
【００５１】
ここで、原料１２−１の合成は１−１と同じであって、原料Ｄ１−１をＤ１−１０で置き換えた。１２−１の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ７.８５（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ），７.３７（ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，１Ｈ），５.１８-５.０１（ｍ，１Ｈ），４.３６（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），４.０９（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），３.２６-３.０１（ｍ，２Ｈ），１.８６（ｓ，２Ｈ），１.４４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）である。
Ｓ１２の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１−１を化合物１２−１で置き換えた。Ｓ１２の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０.８５（ｄ，Ｊ＝５１.２Ｈｚ，１Ｈ），８.４６（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.７６（ｄｑ，Ｊ＝１５.３，８.４，７.３Ｈｚ，４Ｈ），７.６０-７.２８（ｍ，４Ｈ），７.１０（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），５.６４（ｄ，Ｊ＝１７.８Ｈｚ，０.５Ｈ），４.９９-４.６２（ｍ，３Ｈ），４.３０（ｓ，２Ｈ），３.７１（ｓ，０.５Ｈ），３.６２-３.４３（ｍ，１Ｈ），１.３９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）である。
【００５２】
１３  化合物Ｓ１３の合成
【化４０】
0006634519.tif 000045
【化４１】
0006634519.tif 000046
【００５３】
ここで、原料１３−１の合成は１−１と同じであって、原料Ｄ１−１をＤ１−１１で置き換えた。１３−１の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ７.５０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.２０（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ），７.００（ｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，１Ｈ），６.５０（ｄｄ，Ｊ＝３.４，１.８Ｈｚ，１Ｈ），４.６８（ｄｄｄ，Ｊ＝  ６.８，４.４，２.２Ｈｚ，１Ｈ），４.２７（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ），４.０３（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ），３.６４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），３.１７（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，１Ｈ），３.０３（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ），１.３４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）である。
Ｓ１３の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１−１を化合物１３−１で置き換えた。Ｓ１３の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２.６０（ｓ，１Ｈ），８.６９（ｄｄ，Ｊ＝１９.２，４.９Ｈｚ，１Ｈ），８.２２（ｄｄ，Ｊ＝１９.７，７.６Ｈｚ，２Ｈ），７.９１（ｄｔ，Ｊ＝４１.６，８.０Ｈｚ，４Ｈ），７.５７-７.３８（ｍ，３Ｈ），７.２９（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），５.５０（ｄ，Ｊ＝１６.９Ｈｚ，１Ｈ），５.２６（ｓ，１Ｈ），  ４.８７-４.５４（ｍ，２Ｈ），４.３６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ），  ３.８７-３.７３（ｍ，１Ｈ），３.５６（ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，１Ｈ），１.４２-１.０４（ｍ，３Ｈ）である。
【００５４】
１４  化合物Ｓ１４の合成
【化４２】
0006634519.tif 000047
【化４３】
0006634519.tif 000048
【００５５】
ここで、原料１４−１の合成は１−１と同じであって、原料Ｄ１−１をＤ１−１２で置き換えた。１４−１の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ７.８５（ｓ，１Ｈ），７.７６（ｓ，１Ｈ），４.３８（ｓ，１Ｈ），４.２８（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，１Ｈ），４.０４（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，１Ｈ），３.９２（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，３Ｈ），３.６５（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ），３.２１（ｄｄ，Ｊ＝１３.４，４.３Ｈｚ，１Ｈ），３.０３（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ），１.３３（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）である。
Ｓ１４の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１−１を化合物１４−１で置き換えた。Ｓ１４の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０.７４（ｓ，１Ｈ），８.４５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），８.０９-７.６４（ｍ，５Ｈ），７.３５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ），７.１０（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），５.７１（ｄ，Ｊ＝１７.８Ｈｚ，０.５Ｈ），５.０３-４.８４（ｍ，２Ｈ），４.６２（ｄ，Ｊ＝１９.３Ｈｚ，２Ｈ），４.３０（ｓ，２Ｈ），３.９８（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，３Ｈ），３.７１（ｓ，０.５Ｈ），３.５６-３.４１（ｍ，１Ｈ），１.４３（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ），１.２２（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）である。
【００５６】
１５  化合物Ｓ１５の合成
【化４４】
0006634519.tif 000049
【化４５】
0006634519.tif 000050
【００５７】
ここで、原料１５−１の合成は１−１と同じであって、原料Ｄ１−１をＤ１−１３で置き換えた。１５−１の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ６.８２（ｓ，２Ｈ），４.４７（ｄｔ，Ｊ＝７.８，４.３Ｈｚ，１Ｈ），４.２６（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ），４.１２（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ），３.８６（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，９Ｈ），３.３２（ｄｄ，Ｊ＝１３.４，４.５Ｈｚ，１Ｈ），２.９７（ｄｄ，Ｊ＝１３.３，３.５Ｈｚ，１Ｈ），２.０９（ｓ，２Ｈ），１.１５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）である。
Ｓ１５の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１−１を化合物１５−１で置き換えた。Ｓ１５の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２.６１（ｓ，１Ｈ），８.２５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），８.０８（ｄｄ，Ｊ＝１１.８，３.３Ｈｚ，１Ｈ），７.９８-７.８０（ｍ，３Ｈ），７.６３-７.３８（ｍ，２Ｈ），７.２９（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ），５.５５（ｄ，Ｊ＝１７.７Ｈｚ，０.５Ｈ），５.２８（ｓ，０.５Ｈ），５.０７（ｓ，０.５Ｈ），４.８６-４.７０（ｍ，１Ｈ），４.６０（ｄ，Ｊ＝１７.９Ｈｚ，０.５Ｈ），４.４７-４.２４（ｍ，２Ｈ），３.８１（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，０.５Ｈ），３.５７（ｔ，Ｊ＝１５.０Ｈｚ，１Ｈ），１.６０-０.９９（ｍ，３Ｈ）である。
【００５８】
１６  化合物Ｓ１６の合成
【化４６】
0006634519.tif 000051
【化４７】
0006634519.tif 000052
【００５９】
ここで、原料１６−１の合成は１−１と同じであって、原料Ｄ１−１をＤ１−１４で置き換えた。１６−１の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８.２５（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.３０（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ），６.６５（ｓ，１Ｈ），４.２６（ｄｄ，Ｊ＝８.１，３.９Ｈｚ，１Ｈ），４.０２（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，１Ｈ），３.７９（ｄｄ，Ｊ＝１６.７，２.０Ｈｚ，１Ｈ），３.１５（ｑ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，２Ｈ），３.０５-２.９０（ｍ，１Ｈ），２.７７（ｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ，１Ｈ），１.０６（ｄｄ，Ｊ＝６.５，１.８Ｈｚ，３Ｈ）である。
Ｓ１６の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１−１を化合物１６−１で置き換えた。Ｓ１６の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０.４１（ｓ，１Ｈ），８.４６（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ），７.８１-７.６７（ｍ，３Ｈ），７.３６（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ），７.１７-７.０３（ｍ，２Ｈ），６.５９（ｓ，１Ｈ），５.７５（ｄ，Ｊ＝１７.９Ｈｚ，０.５Ｈ），５.１２-４.５４（ｍ，４Ｈ），４.３０（ｓ，２Ｈ），３.７１（ｓ，０.５Ｈ），３.５３-３.３８（ｍ，１Ｈ），１.４７（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）である。
【００６０】
１７  化合物Ｓ１７の合成
【化４８】
0006634519.tif 000053
【化４９】
0006634519.tif 000054
【００６１】
ここで、原料１７−１の合成は１−１と同じであって、原料Ｄ１−１をＤ１−１５で置き換えた。１７−１の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ４.７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８.９，７.５，１.５Ｈｚ，１Ｈ），４.３０（ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈｚ，１Ｈ），４.０８（ｄｄ，Ｊ＝１６.７，１.５Ｈｚ，１Ｈ），３.１４（ｄｄ，Ｊ＝１３.４，４.０Ｈｚ，１Ｈ），３.０４（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ），１.５６（ｄｄ，Ｊ＝６.６，１.５Ｈｚ，３Ｈ），１.４３（ｓ，６Ｈ）である。
Ｓ１７の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１−１を化合物１７−１で置き換えた。Ｓ１７の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０.６３（ｄ，Ｊ＝３２.０Ｈｚ，１Ｈ），８.５２-８.３５（ｍ，１Ｈ），７.９０-７.６１（ｍ，３Ｈ），７.４６-７.２９（ｍ，２Ｈ），７.１５-７.０１（ｍ，１Ｈ），５.６１（ｄ，Ｊ＝１８.１Ｈｚ，０.５Ｈ），５.１４（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ），４.９７-４.５９（ｍ，４Ｈ），４.４０（ｔｄ，Ｊ＝７.９，６.７，２.４Ｈｚ，１Ｈ），４.２８（ｓ，２Ｈ），３.６３（ｓ，０.５Ｈ），３.３５（ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，１Ｈ），１.６４（ｄ，Ｊ＝４４.０Ｈｚ，３Ｈ），１.５３-１.３２（ｍ，６Ｈ）である。
【００６２】
１８  化合物Ｓ１８の合成
【化５０】
0006634519.tif 000055
【化５１】
0006634519.tif 000056
【００６３】
ここで、原料１８−１の合成は１−１と同じであって、原料Ｄ１−１をＤ１−１６で置き換えた。１８−１の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ６.９２（ｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，１Ｈ），６.４０（ｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，１Ｈ），４.７２（ｓ，１Ｈ），４.６６（ｓ，２Ｈ），４.３１（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈｚ，１Ｈ），４.０８（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ），３.４７（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ），３.２４（ｄｄ，Ｊ＝１３.５，４.３Ｈｚ，１Ｈ），３.０６（ｄｄ，Ｊ＝１３.２，２.２Ｈｚ，１Ｈ），１.３９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）である。
Ｓ１８の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１−１を化合物１８−１で置き換えた。Ｓ１８の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１１.１１（ｄ，Ｊ＝１１３.９Ｈｚ，１Ｈ），８.３８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.６９（ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，３Ｈ），７.３０（ｓ，２Ｈ），７.１３-６.８６（ｍ，２Ｈ），６.３４（ｄ，Ｊ＝２１.２Ｈｚ，１Ｈ），５.６１（ｄ，Ｊ＝１８.３Ｈｚ，０.５Ｈ），５.００-４.５２（ｍ，４Ｈ），４.２３（ｓ，２Ｈ），３.５６（ｓ，０.５Ｈ），３.３９（ｄ，Ｊ＝１９.８Ｈｚ，１Ｈ），２.７９（ｄ，Ｊ＝１４.４Ｈｚ，１Ｈ），１.５１-１.０７（ｍ，３Ｈ）である。
【００６４】
１９  化合物Ｓ１９の合成
【化５２】
0006634519.tif 000057
【化５３】
0006634519.tif 000058
【００６５】
ここで、原料１９−１の合成は以下のステップで製造される。Ｄ２（１ｅｑ）をトリメチルオルトホルメート中で溶解させ、回流しながら一晩放置し、反応が完了した後、溶媒を除去し、ジクロロメタンを添加して溶解させ、その後Ｎ−ヨードスクシンイミド（１ｅｑ）を添加し、室温で１時間反応させ、１Ｎの塩酸溶液を添加し、ジクロロメタン層を析出させ、飽及び食塩水でジクロロメタン層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、抽出して濾過させ、濾液を乾燥させた後、エタノールで溶解させ、パラジウム／カーボン（０.１  ｅｑ）を添加し、水素ガスを流入し、５０℃下で反応しながら一晩放置し、反応が完了した後、パラジウム／カーボンを濾別し、乾燥させると、アミン１９−１が取得される。１９−１の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ４.５６（ｓ，１Ｈ），４.５１-４.３８（ｍ，１Ｈ），４.２２（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），３.３１-３.２１（ｍ，１Ｈ），３.１３（ｄ，Ｊ＝１３.９Ｈｚ，１Ｈ），１.８９-１.４０（ｍ，３Ｈ）である。
Ｓ１９の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１−１を化合物１９−１で置き換えた。Ｓ１９の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０.４２（ｄ，Ｊ＝４３.６Ｈｚ，１Ｈ），８.４５（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ），７.８５-７.６４（ｍ，３Ｈ），７.３６（ｄｄ，Ｊ＝１３.９，４.８Ｈｚ，２Ｈ），７.０８（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ），５.８０（ｄ，Ｊ＝１７.８Ｈｚ，０.５Ｈ），４.９４（ｔ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，２Ｈ），４.６３-４.４８（ｍ，１Ｈ），４.２８（ｓ，２Ｈ），３.７１（ｓ，０.５Ｈ），３.３４（ｄ，Ｊ＝１４.０Ｈｚ，１Ｈ），１.４８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ），１.２３（ｓ，１Ｈ）である。
【００６６】
２０  化合物Ｓ２０の合成
【化５４】
0006634519.tif 000059
【化５５】
0006634519.tif 000060
【００６７】
ここで、原料２０−１の合成は１−１と同じであって、原料Ｄ１−１をＤ１−１７で置き換えた。２０−１の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ９.５０（ｓ，１Ｈ），８.５９−８.６５（ｍ，２Ｈ），５.１８-５.０１（ｍ，１Ｈ），４.３６（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），４.０９（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），３.２６-３.０１（ｍ，２Ｈ），１.４４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）である。
Ｓ２０の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１−１を化合物２０−１で置き換えた。Ｓ２０の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０.８２（ｄ，Ｊ＝２９.８Ｈｚ，１Ｈ），９.５９（ｓ，１Ｈ），８.８８-８.３４（ｍ，３Ｈ），７.９４-７.６２（ｍ，３Ｈ），７.３８（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ），７.１１（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），５.８０（ｓ，０.５Ｈ），５.５５（ｓ，１Ｈ），４.９９（ｔ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ），４.６９（ｄ，Ｊ＝１７.９Ｈｚ，１Ｈ），４.３１（ｓ，２Ｈ），３.７３（ｓ，０.５Ｈ），３.５４-３.３９（ｍ，１Ｈ），１.４７（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ），１.２６（ｓ，１Ｈ）である。
【００６８】
２１  化合物Ｓ２１の合成
【化５６】
0006634519.tif 000061
【化５７】
0006634519.tif 000062
【００６９】
ここで、原料２１−１の合成は１−１と同じであって、原料Ｄ１−１をＤ１−１８で置き換えた。２１−１の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ６.８２（ｓ，２Ｈ），４.４７（ｄｔ，Ｊ＝７.８，４.３Ｈｚ，１Ｈ），４.２６（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ），４.１２（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ），３.８６（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，９Ｈ），３.３２（ｄｄ，Ｊ＝１３.４，４.５Ｈｚ，１Ｈ），２.９７（ｄｄ，Ｊ＝１３.３，３.５Ｈｚ，１Ｈ），１.１５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）である。
Ｓ２１の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１−１を化合物２１−１で置き換えた。Ｓ２１の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０.８４（ｄ，Ｊ＝３３.７Ｈｚ，１Ｈ），８.４６（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），７.７５（ｄｔ，Ｊ＝１６.７，８.０Ｈｚ，３Ｈ），７.３６（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ），７.１１（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，２Ｈ），５.５７（ｄ，Ｊ＝１８.０Ｈｚ，０.５Ｈ），４.９１（ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈｚ，１Ｈ），４.６８（ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈｚ，２Ｈ），４.３０（ｓ，２Ｈ），３.９０（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，９Ｈ），３.７１（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１.５Ｈ），１.２８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）である。
【００７０】
２２  化合物Ｓ２２の合成
【化５８】
0006634519.tif 000063
【００７１】
原料Ｓ−ｂの合成は、文献Ｂｉｏｏｒｇ.  Ｍｅｄ.  Ｃｈｅｍ.  Ｌｅｔｔ.  ２０１０，２０，１１００−１１０５が参考にできる。
Ｓ２２の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１−１を化合物１５−１で置き換え、化合物Ｓ−ａを化合物Ｓ−ｂで置き換えた。Ｓ２２の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１１.９６（ｓ，１Ｈ），７.８８（ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，１Ｈ），７.４１（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ），７.２６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），７.０６（ｄｄ，Ｊ＝９.３，５.１Ｈｚ，２Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ），５.７７（ｄ，Ｊ＝１８.３Ｈｚ，  ０.５Ｈ），５.４０（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ），５.２７（ｓ，０.５Ｈ），４.９３（ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ，１.５Ｈ），４.６５（ｄ，Ｊ＝１８.７Ｈｚ，１Ｈ），３.８６（ｓ，２Ｈ），３.６９（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，０.５Ｈ），３.３４（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ），１.４７（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）である。
【００７２】
２３  化合物Ｓ２３の合成
【化５９】
0006634519.tif 000064
【００７３】
Ｓ２３の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１−１を化合物１３−１で置き換え、化合物Ｓ−ａを化合物Ｓ−ｂで置き換えた。Ｓ２３の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１２.０１（ｓ，１Ｈ），８.５８（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），８.２４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.７６（ｄｄ，Ｊ＝８.８，６.９Ｈｚ，１Ｈ），７.２７（ｄｔ，Ｊ＝１４.５，５.６Ｈｚ，２Ｈ），７.０５（ｄｔ，Ｊ＝７.９，３.６Ｈｚ，２Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ），５.６８（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，０.５Ｈ），４.９１（ｔ，Ｊ＝１４.０Ｈｚ，１Ｈ），４.６５（ｄｄ，Ｊ＝１７.６，１０.８Ｈｚ，１Ｈ），３.８６（ｓ，２Ｈ），３.６７（ｓ，０.５Ｈ），３.３９（ｄｄ，Ｊ＝１３.８，３.８Ｈｚ，１Ｈ），１.３９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）である。
【００７４】
２４  化合物Ｓ２４の合成
【化６０】
0006634519.tif 000065
【化６１】
0006634519.tif 000066
【００７５】
ここで、原料２４−１の合成は１−１と同じであって、原料Ｄ１−１をＤ１−１９で置き換えた。２４−１の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ５.０９-５.０１（ｍ，１Ｈ），４.３６（ｍ，３Ｈ），４.１１（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，１Ｈ），３.２２-３.０１（ｍ，２Ｈ），１.８７（ｍ，２Ｈ），１.４５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ），１.３３（ｔ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，３Ｈ）である。
Ｓ２４の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１−１を化合物２４−１で置き換えた。Ｓ２４の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２.５９（ｓ，１Ｈ），８.３６-８.１０（ｍ，１Ｈ），８.０４-７.６８（ｍ，３Ｈ），７.４４（ｄｄ，Ｊ＝３２.６，６.３Ｈｚ，２Ｈ），７.３０（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ），５.５０（ｄ，Ｊ＝１７.８Ｈｚ，０.５Ｈ），５.０３（ｓ，０.５Ｈ），４.９０-４.５１（ｍ，２.５Ｈ），４.３７（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，４Ｈ），３.６６（ｓ，０.５Ｈ），３.５３（ｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ），１.５１-１.２６（ｍ，４Ｈ），１.０８（ｓ，２Ｈ）である。
【００７６】
２５  化合物Ｓ２５の合成
【化６２】
0006634519.tif 000067
【００７７】
Ｓ２４をテトラヒドロフランと水に溶解した後、水酸化リチウム（４ｅｑ）水溶液を添加し、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した後、３Ｎの塩酸でｐＨ値が３になるまで調節し、固体が析出されると、抽出し濾過させ、固体を水で洗浄し、エタノールで洗浄した後、乾燥させると、白色固体Ｓ２５が取得される。Ｓ２５の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２.５８（ｓ，１Ｈ），８.６４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ），８.２６（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），８.０４-７.７７（ｍ，３Ｈ），７.４５（ｓ，２Ｈ），７.２９（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ），５.０１（ｓ，０.５Ｈ），４.８５（ｓ，０.５Ｈ），４.５８（ｓ，１Ｈ），４.４６（ｓ，０.５Ｈ），４.３４（ｓ，２Ｈ），４.２５（ｓ，０.５Ｈ），４.１２（ｓ，０.５Ｈ），３.９０-３.７８（ｍ，０.５Ｈ），３.６６（ｄ，Ｊ＝１３.９Ｈｚ，１Ｈ），１.４７-１.１４（ｍ，３Ｈ）である。
【００７８】
２６  化合物Ｓ２６の合成
【化６３】
0006634519.tif 000068
【化６４】
0006634519.tif 000069
【００７９】
ここで、原料２６−１の合成は１−１と同じであって、原料Ｄ１−１をＤ１−２０で置き換えた。２６−１の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ７.８７（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ），５.０９（ｓ，１Ｈ），４.４３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ），４.２９（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ），３.１２-２.９９（ｍ，１Ｈ），２.９０（ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ），１.３８（ｄｄ，Ｊ＝５.７，２.１Ｈｚ，３Ｈ）である。
Ｓ２６の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１−１を化合物２６−１で置き換えた。Ｓ２６の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０.４０（ｓ，１Ｈ），８.５０-８.３２（ｍ，１Ｈ），７.６９−７.７４（ｍ，４Ｈ），７.２９（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，２Ｈ），６.９１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），５.８１（ｄ，Ｊ＝１８.３Ｈｚ，０.５Ｈ），５.３０（ｓ，１Ｈ），５.２４（ｓ，０.５Ｈ），５.０３-４.８１（ｍ，１Ｈ），４.５７（ｔ，Ｊ＝１９.４Ｈｚ，１Ｈ），４.２９（ｓ，２Ｈ），３.６９（ｓ，０.５Ｈ），３.３１（ｓ，０.５Ｈ），１.４２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）である。
【００８０】
２７  化合物Ｓ２７の合成
【化６５】
0006634519.tif 000070
【００８１】
原料Ｓ−ｃの合成は、文献Ｂｉｏｏｒｇ.  Ｍｅｄ.  Ｃｈｅｍ.  Ｌｅｔｔ.  ２００８，１８，３９４２−３９４５が参考にできる。
Ｓ２７の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１−１を化合物１５−１で置き換え、化合物Ｓ−ａを化合物Ｓ−ｃで置き換えた。Ｓ２７の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８.１３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.９３-７.７８（ｍ，１Ｈ），７.４５（ｄｄｔ，Ｊ＝１４.７，１１.２，６.７Ｈｚ，５Ｈ），７.２０-７.１３（ｍ，１Ｈ），７.０４（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），６.９５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），６.０３-５.７１（ｍ，１Ｈ），５.４０（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），５.２５（ｓ，０.５Ｈ），５.１４（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，２Ｈ），５.０２-４.８７（ｍ，１Ｈ），４.６３（ｄｄ，Ｊ＝２４.８，１７.８Ｈｚ，１Ｈ），３.６６（ｄ，Ｊ＝１５.５Ｈｚ，０.５Ｈ），３.３９（ｄｄ，Ｊ＝１４.２，３.７Ｈｚ，１Ｈ），１.５９-１.２８（ｍ，３Ｈ）である。
【００８２】
２８  化合物Ｓ２８の合成
【化６６】
0006634519.tif 000071
【００８３】
Ｓ２８の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１−１を化合物１３−１で置き換え、化合物Ｓ−ａを化合物Ｓ−ｃで置き換えた。Ｓ２８の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８.５５（ｄ，Ｊ＝２８.１Ｈｚ，１Ｈ），８.２６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），８.１４（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.８４-７.７０（ｍ，１Ｈ），７.４５（ｄｔ，Ｊ＝２４.６，８.６Ｈｚ，４Ｈ），７.３０（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ），７.１９（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.１２-６.８８（ｍ，２Ｈ），５.７５（ｄ，Ｊ＝３７.６Ｈｚ，２.５Ｈ），５.１４（ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，２Ｈ），５.０１-４.８１（ｍ，２Ｈ），４.６７（ｄｄ，Ｊ＝１７.５，１０.８Ｈｚ，１Ｈ），３.６８（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，０.５Ｈ），３.４２（ｄｄ，Ｊ＝１３.４，４.２Ｈｚ，１Ｈ），１.５２-１.２３（ｍ，３Ｈ）である。
【００８４】
２９  化合物Ｓ２９の合成
【化６７】
0006634519.tif 000072
【００８５】
原料Ｓ−ｄの合成は、文献Ｂｉｏｏｒｇ.  Ｍｅｄ.  Ｃｈｅｍ.  Ｌｅｔｔ.  ２０１０，  ２０，  １１００−１１０５が参考にできる。
Ｓ２９の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１３−１を化合物１３−１で置き換え、化合物Ｓ−ａを化合物Ｓ−ｄで置き換えた。Ｓ２９の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１２.２８（ｓ，１Ｈ），８.５１（ｄｄ，Ｊ＝３３.３，４.９Ｈｚ，１Ｈ），８.２３（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.７４（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.３７-７.１４（ｍ，３Ｈ），７.０３（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），５.７６-５.５０（ｍ，１Ｈ），４.８９（ｔ，Ｊ＝１４.０Ｈｚ，１.５Ｈ），４.６３（ｄｄ，Ｊ＝１７.７，１１.０Ｈｚ，１Ｈ），３.８０（ｓ，２Ｈ），３.６６（ｓ，０.５Ｈ），３.３８（ｑ，Ｊ＝６.６，５.０Ｈｚ，１Ｈ），２.０７（ｓ，３Ｈ），１.３１（ｄｄ，Ｊ＝４１.６，６.５Ｈｚ，３Ｈ）である。
【００８６】
３０  化合物Ｓ３０の合成
【化６８】
0006634519.tif 000073
【００８７】
Ｓ３０の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１−１を化合物１５−１で置き換え、化合物Ｓ−ａを化合物Ｓ−ｄで置き換えた。Ｓ３０の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１２.１４（ｓ，１Ｈ），７.８３（ｄｄ，Ｊ＝２６.０，３.２Ｈｚ，１Ｈ），７.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.０，３.４Ｈｚ，１Ｈ），７.３１-７.１８（ｍ，２Ｈ），７.０４（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ），６.８９（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ），５.７６（ｄ，Ｊ＝１８.３Ｈｚ，０.５Ｈ），５.４４-５.２０（ｍ，１Ｈ），４.９２（ｄ，Ｊ＝１５.５Ｈｚ，２Ｈ），４.７２-４.５１（ｍ，１Ｈ），３.８１（ｓ，２Ｈ），３.６９（ｓ，０.５Ｈ），３.４２-３.３２（ｍ，１Ｈ），２.０８（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，３Ｈ），１.４６（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）である。
【００８８】
３１  化合物Ｓ３１の合成
【化６９】
0006634519.tif 000074
【００８９】
原料Ｓ−ｅの合成は、文献Ｂｉｏｏｒｇ.  Ｍｅｄ.  Ｃｈｅｍ.  Ｌｅｔｔ.  ２０１０，２０，１１００−１１０５が参考にできる。
Ｓ３１の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１−１を化合物１５−１で置き換え、化合物Ｓ−ａを化合物Ｓ−ｅで置き換えた。Ｓ３１の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１１.５４（ｄ，Ｊ＝６３.５Ｈｚ，１Ｈ），７.８９（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ），７.４２（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，１Ｈ），７.２０（ｓ，２Ｈ），７.０４（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ），５.７８（ｄ，Ｊ＝１８.４Ｈｚ，０.５Ｈ），５.３２（ｄ，Ｊ＝４９.４Ｈｚ，１Ｈ），４.９４（ｄ，Ｊ＝１５.５Ｈｚ，１Ｈ），４.６２（ｔ，Ｊ＝１６.３Ｈｚ，１Ｈ），３.９０（ｓ，２Ｈ），３.７０（ｓ，０.５Ｈ），３.３６（ｄ，Ｊ＝１４.０Ｈｚ，１Ｈ），２.０４（ｄ，Ｊ＝２３.２Ｈｚ，６Ｈ），１.４８（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）である。
【００９０】
３２  化合物Ｓ３２の合成
【化７０】
0006634519.tif 000075
【００９１】
Ｓ３２の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１−１を化合物１３−１で置き換え、化合物Ｓ−ａを化合物Ｓ−ｅで置き換えた。Ｓ３２の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１１.３４（ｓ，１Ｈ），８.５４（ｄ，Ｊ＝３０.９Ｈｚ，１Ｈ），８.２６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.７７（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.２５（ｄ，Ｊ＝１９.７Ｈｚ，２Ｈ），７.０４（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），５.６８（ｓ，１Ｈ），４.９１（ｔ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１.５Ｈ），４.７６-４.５７（ｍ，１Ｈ），３.９０（ｓ，２Ｈ），３.６８（ｓ，０.５Ｈ），３.３９（ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，１Ｈ），２.０４（ｄ，Ｊ＝２３.３Ｈｚ，６Ｈ），１.４０（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）である。
【００９２】
３３  化合物Ｓ３３の合成
【化７１】
0006634519.tif 000076
【化７２】
0006634519.tif 000077
【００９３】
ここで、原料３３−１の合成は１−１と同じであって、原料Ｄ−１をＤ１−２１で置き換えた。３３−１の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ８.４３（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），７.５５（ｄｄ，Ｊ＝１０.０，８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.４１-７.２６（ｍ，１Ｈ），５.０９（ｄｔ，Ｊ＝６.７，３.３Ｈｚ，１Ｈ），４.３３（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈｚ，１Ｈ），４.１３（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈｚ，１Ｈ），３.２４（ｄｄ，Ｊ＝１３.５，４.４Ｈｚ，１Ｈ），２.９８（ｄｄ，Ｊ＝１３.５，２.７Ｈｚ，１Ｈ），１.１９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）である。
Ｓ３３の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１−１を化合物３３−１で置き換えた。Ｓ３３の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０.６５（ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ），８.４３（ｄｄ，Ｊ＝１９.３，６.１Ｈｚ，２Ｈ），７.８７-７.５２（ｍ，４Ｈ），７.４５-７.２６（ｍ，３Ｈ），７.０４（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ），５.６８（ｄ，Ｊ＝１７.６Ｈｚ，０.５Ｈ），５.４５（ｓ，１Ｈ），５.２５（ｓ，１Ｈ），４.９４（ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ，１Ｈ），４.８６-４.６１（ｍ，２Ｈ），４.２４（ｓ，２Ｈ），３.６５（ｓ，０.５Ｈ），３.４６（ｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ），１.３２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）である。
【００９４】
３４  化合物Ｓ３４の合成
【化７３】
0006634519.tif 000078
【化７４】
0006634519.tif 000079
【００９５】
ここで、原料３４−１の合成は１−１と同じであって、原料Ｄ−１をＤ１−２２で置き換えた。３４−１の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８.５６（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），８.２５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ），７.２６（ｄｄ，Ｊ＝７.７，４.８Ｈｚ，１Ｈ），５.３５（ｓ，１Ｈ），４.３６（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈｚ，１Ｈ），４.１２（ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈｚ，１Ｈ），３.２８-３.１７（ｍ，１Ｈ），３.１２-３.００（ｍ，１Ｈ），１.３４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）である。
Ｓ３４の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１−１を化合物３４−１で置き換えた。Ｓ３４の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０.８７（ｄ，Ｊ＝２２.５Ｈｚ，１Ｈ），８.５８（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ），８.４０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），８.２３（ｄｄ，Ｊ＝１４.８，７.０Ｈｚ，１Ｈ），７.７１（ｔｔ，Ｊ＝１２.５，７.２Ｈｚ，４Ｈ），７.３２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ），７.０３（ｔ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ），５.６６（ｓ，０.５Ｈ），５.４８（ｓ，０.５Ｈ），４.９０（ｔ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１.５Ｈ），４.６２（ｄ，Ｊ＝１７.８Ｈｚ，１Ｈ），４.２４（ｓ，２Ｈ），３.６６（ｓ，０.５Ｈ），３.４６-３.３２（ｍ，１Ｈ），１.４０（ｔ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，３Ｈ）である。
【００９６】
３５  化合物Ｓ３５の合成
【化７５】
0006634519.tif 000080
【化７６】
0006634519.tif 000081
【００９７】
ここで、原料３５−１の合成は１−１と同じであって、原料Ｄ−１をＤ１−２３で置き換えた。３５−１の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８.８４（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），８.７０-８.６１（ｍ，１Ｈ），８.５３（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，０Ｈ），７.９８（ｄｔ，Ｊ＝７.９，２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.７６（ｄｔ，Ｊ＝８.８，２.３Ｈｚ，０Ｈ），７.３９（ｄｄ，Ｊ＝７.９，４.９Ｈｚ，１Ｈ），４.４８（ｔｔ，Ｊ＝６.６，３.９Ｈｚ，１Ｈ），４.２７（ｄｄ，Ｊ＝１６.４，２.６Ｈｚ，１Ｈ），４.１２（ｄ，Ｊ＝１６.３Ｈｚ，１Ｈ），３.３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.４，４.５，２.６Ｈｚ，１Ｈ），２.９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.５，５.７，３.５Ｈｚ，１Ｈ），１.１９-１.１０（ｍ，３Ｈ）である。
Ｓ３５の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１−１を化合物３５−１で置き換えた。Ｓ３５の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０.２５（ｓ，１Ｈ），８.８０-８.４９（ｍ，２Ｈ），８.４０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.８８-７.５６（ｍ，４Ｈ），７.３１（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ），７.０７（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ），４.９３-４.５７（ｍ，３.５Ｈ），４.２４（ｓ，２Ｈ），３.６２（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，２Ｈ），２.９１（ｄ，Ｊ＝４８.３Ｈｚ，１.５Ｈ），１.２７（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）である。
【００９８】
３６  化合物Ｓ３６の合成
【化７７】
0006634519.tif 000082
【化７８】
0006634519.tif 000083
【００９９】
ここで、原料３６−１の合成は１−１と同じであって、原料Ｄ−１をＤ１−２４で置き換えた。３６−１の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ７.８８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），７.６４（ｓ，１Ｈ），６.７４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），５.３１（ｓ，１Ｈ），４.３６（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈｚ，１Ｈ），４.１２（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈｚ，１Ｈ），３.８９（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，３Ｈ），３.２４（ｄｄ，Ｊ＝１３.５，４.１Ｈｚ，１Ｈ），３.０６（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ），１.４１（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）である。
Ｓ３６の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１−１を化合物３６−１で置き換えた。Ｓ３６の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０.６３（ｄ，Ｊ＝１６.９Ｈｚ，１Ｈ），８.４７-８.３３（ｍ，１Ｈ），７.８９（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.６９（ｄｑ，Ｊ＝１８.３，７.４，６.５Ｈｚ，４Ｈ），７.３１（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），７.０５（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），６.７７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），５.７３（ｄ，Ｊ＝１８.３Ｈｚ，０.５Ｈ），５.６１（ｓ，１Ｈ），５.４２（ｓ，０.５Ｈ），４.９１（ｔ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，１Ｈ），４.６２（ｄ，Ｊ＝１７.６Ｈｚ，１Ｈ），４.２４（ｓ，２Ｈ），３.８５（ｄ，Ｊ＝３９.４Ｈｚ，３Ｈ），３.６７（ｓ，０.５Ｈ），３.４１（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ），１.５２-１.２５（ｍ，３Ｈ）である。
【０１００】
３７  化合物Ｓ３７の合成
【化７９】
0006634519.tif 000084
【化８０】
0006634519.tif 000085
【０１０１】
ここで、原料３７−１の合成は１−１と同じであって、原料Ｄ−１をＤ１−２５で置き換えた。３７−１の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８.０２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.６２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.１０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），５.３５（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），４.３４（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈｚ，１Ｈ），４.０９（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈｚ，１Ｈ），３.２０（ｄｄ，Ｊ＝１３.５，４.１Ｈｚ，１Ｈ），３.０４（ｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ，１Ｈ），２.５０（ｓ，３Ｈ），１.３５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）である。
Ｓ３７の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１−１を化合物３７−１で置き換えた。Ｓ３７の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０.４５（ｄ，Ｊ＝１５.０Ｈｚ，１Ｈ），８.４８-８.３２（ｍ，１Ｈ），８.０５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），７.８５-７.５２（ｍ，４Ｈ），７.３１（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ），７.０９（ｄｔ，Ｊ＝２５.４，８.７Ｈｚ，２Ｈ），５.６９（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ），４.９１（ｔ，Ｊ＝１５.１Ｈｚ，１.５Ｈ），４.６１（ｄ，Ｊ＝１８.５Ｈｚ，１Ｈ），４.２４（ｓ，２Ｈ），３.６６（ｓ，０.５Ｈ），３.４６-３.２９（ｍ，１Ｈ），２.５４（ｓ，３Ｈ），１.４２（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）である。
【０１０２】
３８  化合物Ｓ３８の合成
【化８１】
0006634519.tif 000086
【化８２】
0006634519.tif 000087
【０１０３】
ここで、原料３８−１の合成は１−１と同じであって、原料Ｄ−１をＤ１−２６で置き換えた。３８−１の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８.１６（ｄｄ，Ｊ＝７.６，２.２Ｈｚ，１Ｈ），７.８５（ｑ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），６.９０（ｄｄ，Ｊ＝８.２，２.８Ｈｚ，１Ｈ），５.２５（ｄｄｄ，Ｊ＝８.９，４.３，２.２Ｈｚ，１Ｈ），４.３５（ｄｄ，Ｊ＝１６.７，１.０Ｈｚ，１Ｈ），４.１０（ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈｚ，１Ｈ），  ３.２０（ｄｄ，Ｊ＝１３.５，４.１Ｈｚ，１Ｈ），３.０６（ｄｔ，Ｊ＝１３.５，１.４Ｈｚ，１Ｈ），１.３８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）である。
Ｓ３８の合成方法はＳ１と同じであって、化合物１−１を化合物３８−１で置き換えた。Ｓ３８の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０.５４（ｓ，１Ｈ），８.４０（ｄｄ，Ｊ＝７.３，１.９Ｈｚ，１Ｈ），８.１８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），７.８８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.８０-７.５７（ｍ，３Ｈ），７.３１（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），７.０４（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），６.９５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ），５.７５（ｄ，Ｊ＝１８.２Ｈｚ，０Ｈ），５.５６（ｓ，０.５Ｈ），５.３９（ｓ，１Ｈ），５.０１-４.８４（ｍ，１Ｈ），４.６１（ｄ，Ｊ＝１８.９Ｈｚ，１Ｈ），４.２４（ｓ，２Ｈ），３.６６（ｓ，０.５Ｈ），３.３７（ｄ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，１Ｈ），１.４３（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）である。
【０１０４】
３９  化合物Ｓ３９の合成
【化８３】
0006634519.tif 000088
【化８４】
0006634519.tif 000089
【０１０５】
ここで、原料３９−１の合成は１−１と同じであって、原料Ｄ−１をＤ１−２７で置き換えた。３９−１の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ７.７８（ｑ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ），５.０４（ｄｄｄ，Ｊ＝６.１，４.０，１.８Ｈｚ，１Ｈ），４.３８（ｄｄ，Ｊ＝１６.８，０.９Ｈｚ，１Ｈ），４.１０（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），３.２７-３.０４（ｍ，２Ｈ），１.４７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）である。
Ｓ３９の合成方法はＳ１は１−１と同じであって、化合物１−１を化合物３９−１で置き換えた。Ｓ３９の分析データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０.６０（ｄ，Ｊ＝１５.１Ｈｚ，１Ｈ），８.５０-８.３２（ｍ，１Ｈ），７.７３（ｄｄｄ，Ｊ＝２３.０，１８.８，６.５Ｈｚ，４Ｈ），７.３２（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），７.０５（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ），５.８４（ｄ，Ｊ＝１８.３Ｈｚ，０.５Ｈ），５.３４（ｓ，１Ｈ），５.１４（ｓ，０.５Ｈ），５.０５-４.８７（ｍ，１Ｈ），４.５９（ｔ，Ｊ＝１９.４Ｈｚ，１Ｈ），４.２５（ｓ，２Ｈ），３.６８（ｓ，０.５Ｈ），３.４４-３.３１（ｍ，０.５Ｈ），１.４８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）である。
【０１０６】
二、実験実施例
１、ＥＬＩＳＡ高スループットＰＡＲＰ１抑制剤の分子レベル評価
ＰＡＲＰ１全長プラスミドを利用し、ＰＣＲ増幅、酵素切断、ライゲーション及びＤＨ５ａへの転換を経て、ＨＴｂ−ＰＡＲＰ１陽性クローンを取得した。抽出及び酵素切断による同定を経て、ＤＨ１０Ｂａｃへ変換した後ＰＣＲ、配列決定を経てＢａｃｍｉｄ／ＰＡＲＰを同定し、ＴＮＩをトランスフェクションし、ウイルスを回収し、細胞を溶解させ、ＰＡＲＰ１タンパク質をアフィニティークロマトグラフィーにより精製し、ウエスタンブロッティング（Ｗｅｓｔｅｒｎ  ｂｌｏｔｔｉｎｇ）によって同定した。基質ヒストン、ＮＡＤ＋とＤＮＡ、及び発現されたＰＡＲＰ１酵素をコーティングし、９６ウェルプレート反応系に入れ、最適化して最終的に様々な反応条件を確定し、反応生成物ＰＡＲをＰＡＲモノクローナル抗体で反応させ、二次抗体を添加した後、ＯＤ値をマイクロプレートリーダーで読み取って、ＰＡＲＰ１酵素活性の抑制程度を表１に示すように計算した。ここで、ＡＺＤ２２８１（オラパリブ）は、国際製薬会社アストラゼネカが２０１４年から市販していた最初のＰＡＲＰ抑制剤であり、本実験において、陽性対照として使用された。
【０１０７】
【表１】
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0006634519.tif 000091
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【０１０８】
表１から見られるように、ほとんどの化合物は、分子レベルでＰＡＲＰ１酵素に対して高い親和性を示し、ＰＡＲＰに対して顕著な抑制活性を示し、すべての化合物の抑制率の濃度は、ナノモルレベル（＜１００ｎＭ）であり、ほとんどの化合物のＰＡＲＰに対する抑制活性は陽性化合物より強く、最良の化合物は１ｎＭ以下に達し、これは陽性化合物ＡＺＤ−２２８１の５０倍である。したがって、本発明の化合物は、強力な新型のＰＡＲＰ−１抑制剤として、例えば、虚血性疾患、神経変性疾患及び癌症のようなＰＡＲＰ（リボースポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ）関連疾患の予防と治療に使用できる。
２、化合物のキラル分離
ほとんどの化合物は１〜２個のキラル中心を有するため、キラルで液体クロマトグラフィーを製造してそれらに対する分離を行って、応じる光学異性体を取得した。例えば、化合物Ｓ１３の二つのエナンチオマーはいずれも比較的高いＰＡＲＰ１酵素抑制活性を示し、ここで、（＋）−Ｓ１３の活性は（−）−Ｓ１３の活性の二倍以上であって、（＋）−異性体とＰＡＲＰ酵素との結合がさらに良好であることを示す。具体的な結果は、以下の通りである。
１）分離条件：
キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ
キラルカラムサイズ：０.４６  ｃｍ  Ｉ.Ｄ.  ×  １５  ｃｍ  Ｌ
移動相：Ｈｅｘａｎｅ／ＩＰＡ＝４０／６０（ｖ／ｖ）  流速：１  ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：ＵＶ  ２５４  ｎｍ
２）キラルＨＰＬＣスペクトル：図１〜３を参照。
図１は、化合物Ｓ１３のＨＰＬＣスペクトルである。
図２は、化合物Ｓ１３−（−）のＨＰＬＣスペクトルである。
図３は、化合物Ｓ１３−（＋）のＨＰＬＣスペクトルである。
３）エナンチオマーのＰＡＲＰ１酵素抑制活性について、表２が参照できる。
【０１０９】
【表２】
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【０１１０】
３、代表的な化合物細胞活性実験
次に、ＣＣＫ−８法及びＳＲＢ法を用い、ＡＺＤ２２８１を陽性対照として用いて、ＭＤＡ−ＭＢ−４３６及びＣａｐａｎ−１細胞の増殖に対する化合物の抑制効果を評価した。結果を表３に示す。
【０１１１】
【表３】
0006634519.tif 000096
【０１１２】
上記結果から見られるように、新しい化合物は、ＰＡＲＰ１酵素レベルにおいて高い活性を有するだけでなく、ＢＲＣＡ欠陥に対するＭＤＡ−ＭＢ−４３６及びＣａｐａｎ−１細胞の増殖は、強い抑制効果を有し、ほとんどの化合物は、活性が陽性化合物ＡＺＤ２２８１よりも１０倍以上高くなる。
４、異なる腫瘍細胞の増殖に対する代表的な化合物Ｓ１３及びＡＺＤ２２８１の抑制作用の比較
新しい化合物とＡＺＤ２２８１との潜在的な比較優位性をさらに明確にするために、異なる腫瘍細胞の増殖及び増殖に対する代表的な化合物Ｓ１３及びＡＺＤ２２８１の抑制効果の並列比較を行った。結果を表４に示す。この結果によると、四種類の異なる組織由来腫瘍細胞に対して、Ｓ１３の増殖抑制作用はいずれもＡＺＤ２２８１よりも強く、最も強いものは６２８倍である。
【０１１３】
【表４】
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【０１１４】
５、ＡＺＤ２２８１耐薬品細胞に対する化合物の抗増殖活性
ＡＺＤ２２８１と比較して、この一連の化合物はより高い活性を示した。これらの化合物のＡＺＤ２２８１に対する耐性が有効であるかどうかを研究するために、ＡＺＤ２２８１に対する化合物Ｓ１３の耐薬品細胞抗増殖能力をテストした。結果を表５に示す。Ｃａｐａｎ−１親細胞及び耐薬品細胞におけるＡＺＤ２２８１のＩＣ５０を比較すると、ＡＺＤ２２８１は約１４倍の耐性を示したが、化合物Ｓ１３のＩＣ５０は０.２２６ｎＭ以下にとどまった。上記により、本発明の化合物が耐薬品細胞に対しても高い活性を有し、開発見通しを有することが分かる。
【０１１５】
【表５】
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【０１１６】
６.カリウムイオンチャネルｈＥＲＧに対する化合物の抑制活性
新しい化合物が良好な安全性を有するかどうかを評価するために、特に心臓毒性関連カリウムイオンチャネルｈＥＲＧに対する抑制活性を評価するために、ｈＥＲＧに対するこれら化合物の抑制活性をさらに評価した。結果を表６に示す。
【０１１７】
【表６】
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【０１１８】
上記から、ラセミ体であろうと立体異性体であろうと、これら化合物はカリウムイオンチャネルｈＥＲＧを抑制できないため、心臓毒性のリスクが低いことが分かる。
【０１１９】
まとめると、化合物Ｓ１３を代表とするこれら芳香環含有又は芳香族複素環で置換されたトリアゾロピペラジン類化合物は、ＰＡＲＰ１酵素抑制活性が非常に高く、細胞活性も陽性化合物ＡＺＤ２２８１よりも明らかに高い。同時に、保持環上のメチル置換基の存在は、心毒性のリスクが低いテロメラーゼＴＮＫＳ１及びＴＮＫＳ２に対する化合物の選択性を明らかに増加させ、心臓毒性のリスクが小さい。したがって、これら化合物は、新型の高選択性のリボースポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ１）抑制剤として、ＰＡＲＰ関連疾患の予防及び／又は治療に有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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