(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）テルビナフィン塩酸塩、ブテナフィン塩酸塩、及びミコナゾール硝酸塩からなる群から選ばれる少なくとも１種の抗真菌剤、
（ｂ）カルボキシビニルポリマー、及び
（ｃ）キサンタンガムを含有することを特徴とする外用組成物。
【請求項２】
液剤、ローション剤、ゲル剤、乳液剤又はクリーム剤である、請求項１に記載の外用組成物。
【請求項３】
乳化組成物である請求項１又は２に記載の外用組成物。
【請求項４】
（ｂ）カルボキシビニルポリマーの含有量が、（ａ）抗真菌剤１質量部に対して０．０１〜１０．０質量部である請求項１に記載の外用組成物。
【請求項５】
（ｃ）キサンタンガムの含有量が、（ａ）抗真菌剤１質量部に対して０．１〜５．０質量部である請求項１に記載の外用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗真菌剤を含有する外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
水虫やたむしの治療剤（以下、適宜に「製剤」と略記する。）として、テルビナフィン塩酸塩を配合したクリーム剤、ローション剤等が市販されている。そして、Ｏ／Ｗエマルションの技術は、水溶性薬物、脂溶性薬物を水相及び油相に配合でき、且つ使用感も良いことから、クリーム剤やローション剤に多く用いられている。
【０００３】
水虫やたむしの原因となる白癬菌は、皮膚角質層に寄生して発症する。そのため、抗真菌剤は角質層に効率的に届けることが効果的である。また、患部に治療剤を塗布した場合、汗や水、被服との接触によって製剤が皮膚から除去されてしまい、治療効果を低減させてしまうことが課題となっている。そこで、治療剤の治療効果を高めるには、有効成分である抗真菌剤を皮膚上に長時間滞留させ、角質層への浸透を高め、薬効を長く持続させることが重要である。また、治療剤は、患部の一部に塗布するだけでなく、患部を中心として広範囲に塗り広げることで、治療効果が高まることも知られている。
一方、カルボキシビニルポリマーを配合した技術（特許文献１）、キサンタンガムを配合した技術（ニゾラールローション２％：ヤンセンファーマ（株））、カルボキシビニルポリマーに対して、ポリビニルアルコールを配合した組成物（特許文献２）、カラギーナン、ローカストビーンガム、グルコマンナン、タマリンドシードガム、ジェランガムを配合した組成物（特許文献３）が報告されているが、いずれも付着滞留性に関して、十分な効果を発揮できていなかった。
一般的に、付着滞留性を高めるために製剤を硬くすると、広範囲に塗り広げることが難しくなる。逆に、製剤を広範囲に塗布するため液状にすると、液ダレなど使用性が低下してしまう。そのため、適した粘度を有し使用性が良く、付着滞留性に優れた製剤の提供が望まれている。
また、角質層への薬物浸透性を高める手法として、吸収促進剤の配合、ＯＤＴ
(Occlusive Dressing Technique)処理、ナノ粒子等のキャリアー効果、温熱及び摩擦処理といった物理的促進法等が知られているが、安全性と浸透性との兼ね合いを考慮しながらの製剤設計が必要となる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】第３８００２３２号公報
【特許文献２】特開２００８-１９１９７号公報
【特許文献３】特開２０１２−１６２５１１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、抗真菌剤の付着滞留性を高め、優れた角質浸透性を有する外用組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、特定の抗真菌剤にカルボキシビニルポリマー及びキサンタンガムを組み合わせると、抗真菌剤の付着滞留性が向上し、優れた角質浸透性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
かかる知見により得られた本発明の態様は以下の通りである。
（１）（ａ）薬学的に許容される塩を形成した抗真菌剤、
（ｂ）カルボキシビニルポリマー、及び
（ｃ）キサンタンガムを含有することを特徴とする外用組成物、
（２）（ａ）の薬学的に許容される塩が、塩酸塩又は硝酸塩である、（１）に記載の外用組成物、
（３）抗真菌剤がアリルアミン系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、又はベンジルアミン系抗真菌剤である、（１）に記載の外用組成物、
（４）薬学的に許容される塩を形成したアリルアミン系抗真菌剤が、テルビナフィン塩酸塩である、（３）に記載の外用組成物、
（５）薬学的に許容される塩を形成したイミダゾール系抗真菌剤が、ミコナゾール硝酸塩 、エコナゾール硝酸塩、オキシコナゾール硝酸塩、ネチコナゾール塩酸塩、クロコナゾール塩酸塩、イソコナゾール硝酸塩、スルコナゾール硝酸塩、フェンチコナゾール硝酸塩、ブトコナゾール硝酸塩、又はオモコナゾール硝酸塩である、（３）に記載の外用組成物、
（６）薬学的に許容される塩を形成したベンジルアミン系抗真菌剤が、ブテナフィン塩酸塩である、（３）に記載の外用組成物、
（７）液剤、ローション剤、ゲル剤、乳液剤又はクリーム剤である、（１）〜（６）のいずれかに記載の外用組成物、
（８）乳化組成物である（１）〜（７）のいずれかに記載の外用組成物、
（９）（ｂ）カルボキシビニルポリマーの含有量が、（ａ）薬学的に許容される塩を形成した抗真菌剤１質量部に対して０．０１〜１０．０質量部である（１）に記載の外用組成物、
（１０）（ｃ）キサンタンガムの含有量が、（ａ）薬学的に許容される塩を形成した抗真菌剤１質量部に対して０．１〜５．０質量部である（１）に記載の外用組成物、
である。
【発明の効果】
【０００７】
本発明により、特定の抗真菌剤の付着滞留性を向上させ、優れた角質浸透性を有することが可能となった。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の薬学的に許容される塩を形成した抗真菌剤としては特に限定されないが、好ましいのは塩酸塩、硝酸塩であり、水に溶けにくい化合物である。ここで、「水に溶けにくい」とは、２０℃±５℃における溶質１ｇを溶かすに要する溶媒量が３０ｍＬ位のものを指す。
【０００９】
本発明の抗真菌剤の種類としては、例えば、アリルアミン系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、ベンジルアミン系抗真菌剤又はモルフォリン系抗真菌剤が好ましい。本発明のアリルアミン系抗真菌剤の薬学的に許容される塩としては、例えば、テルビナフィン塩酸塩等が挙げられる。本発明のイミダゾール系抗真菌剤の薬学的に許容される塩としては、例えば、ミコナゾール硝酸塩、エコナゾール硝酸塩、オキシコナゾール硝酸塩、ネチコナゾール塩酸塩、クロコナゾール塩酸塩、イソコナゾール硝酸塩、スルコナゾール硝酸塩、フェンチコナゾール硝酸塩、ブトコナゾール硝酸塩、オモコナゾール硝酸塩等が挙げられる。本発明のベンジルアミン系抗真菌剤の薬学的に許容される塩としては、例えば、ブテナフィン塩酸塩等が挙げられる。
【００１０】
本発明の薬学的に許容される塩を形成した抗真菌剤として好ましいのは、テルビナフィン塩酸塩、ブテナフィン塩酸塩、イソコナゾール硝酸塩、エコナゾール硝酸塩、オキシコナゾール硝酸塩又はミコナゾール硝酸塩である。本発明の薬学的に許容される塩を形成した抗真菌剤の含有量は、本発明の外用組成物全体の０．２〜２質量％が好ましく、好ましくは０．５〜１．５質量％である。
【００１１】
本発明のカルボキシビニルポリマーは、アクリル酸の共重合体を意味する。例えば、０．５％水溶液の粘度が４０００〜１００００ｍＰａ・ｓ、４００００〜６００００ ｍＰａ・ｓなど粘度の異なるいくつかのタイプがあるが、本発明では外用組成物としたときの態様に応じて適宜に使い分けることが出来る。
カルボキシビニルポリマーの含有量は、本発明の外用組成物全体の０．０１〜１０．０質量％が好ましい。また、本発明の抗真菌剤１質量部に対して０．０１〜１０．０質量％が好ましく、より好ましくは０．１〜５．０質量％である。
【００１２】
本発明のキサンタンガムは、微生物Xanthomonas campestrisがブドウ糖等を発酵して菌体外に産生する多糖類を意味する。
キサンタンガムの含有量は、本発明の外用組成物全体の０．１〜５．０質量％が好ましい。また、本発明の抗真菌剤１質量部に対して０．１〜５．０質量％が好ましく、より好ましくは０．１５〜１．０質量％である。
【００１３】
本発明の外用組成物の剤型としては、特に限定されないが、液剤、ローション剤、ゲル剤、乳液剤、クリーム剤などが挙げられる。
【００１４】
本発明の外用組成物の粘度は、２５℃において２．８Ｐａ・ｓ以上（Ｂ型粘度計）であることが好ましい。主に、カルボキシビニルポリマーとキサンタンガムの種類や使用量を適宜選択することにより、上記粘度の外用組成物を得ることができる。本願ではＢ型粘度計（ＴＶＢ-１０Ｍ／東機産業（株））又は振動粘度計（ＶＩＳＣＯＭＡＴＥ  ＶＭ-１００／山一電機（株））を使用し、条件の選定は、本機の取扱説明書に準拠し、２５℃における粘度を測定する。
【００１５】
本発明の外用組成物には、通常外用組成物で用いられる任意成分を、本発明の効果を損なわない範囲で適宜配合することができる。このような任意成分としては、精製水、低級アルコールや多価アルコール等の溶解補助剤、炭化水素、グリセリン脂肪酸エステル、ワックス成分、界面活性剤、抗酸化剤、乳化安定剤、ゲル化剤、粘着剤等、各種動植物からの抽出物、ｐＨ調整剤、防腐剤、キレート剤、香料、色素、液化ガスなどが挙げられる。また、本発明の乳化組成物中には、例えば殺菌剤、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、組織修復剤、鎮痒剤、保湿剤、血管収縮剤、抗アレルギー剤、清涼化剤、酸素除去剤、ビタミン、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤などの薬効成分などを本発明の効果を損なわない範囲で適宜に配合することができる。
【００１６】
また、本発明の外用組成物は、乳化型が好ましく、Ｏ／Ｗ型、Ｗ／Ｏ型のいずれでもよい。
【実施例】
【００１７】
以下に実施例、比較例及び試験例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、これらの実施例等に限定されるものではない。
【００１８】
実施例１〜４及び比較例１〜１７
（各外用組成物の調製法）
下記の表１〜５に示す処方に従い、各成分を秤量し、Ａ成分とＢ成分を合わせ約８０℃に加温したところに、Ｃ成分を添加して攪拌した。攪拌後、８５℃に加温したＤ相を添加し、次いでＥ、Ｆ、Ｇ相を順に加え、実施例及び比較例のＯ／Ｗ型の乳化組成物を得た。最終組成物の粘度は、Ｂ型粘度計（ＴＶＢ-１０Ｍ／東機産業（株））又は振動粘度計（ＶＩＳＣＯＭＡＴＥ  ＶＭ-１００／山一電機（株））を用いて測定した。
なお、各組成物の高分子の配合量が異なるが、これは各組成物間で粘度を合わせるために調製しているからである。
【００１９】
（試験例１：付着滞留性評価）
組成物の付着滞留性を評価するため、溶出試験器を用いた日本薬局方記載のパドル法を応用し、試験を行った。実施例及び比較例の組成物０．８ｇをそれぞれガラス板上２．５ｃｍ×３．５ｃｍの範囲に塗布し、実施例１、３、４及び比較例１〜６、１４〜１７は３時間放置後、実施例２及び比較例７〜１２は２時間放置後、溶出試験器（ＮＴＲ-６１００Ａ／富山産業株式会社）を用いて以下条件にて試験を行った。
実施例１、３〜４、比較例１〜６、１４〜１７
試験液：水、温度：２５℃、パドル回転数：１００ｒｐｍ、撹拌時間：１５分間
実施例２、比較例７〜１２
試験液：水、温度：４０℃、パドル回転数：５０ｒｐｍ、撹拌時間：１５分間
撹拌後、ガラス板上に残った組成物中のテルビナフィン塩酸塩又はブテナフィン塩酸塩又はミコナゾール硝酸塩（以下、適宜に「各抗真菌剤」と略記する。）量を、液体クロマトグラフィー（ｅ２６９５／ウォーターズ（株））を用いて測定した。塗布した各抗真菌剤含有量を１００％とし、これに対し試験後のガラス板上に残存した各抗真菌剤の残存率％（以下、適宜に「残存率」と略記する。）を付着滞留性として算出した。
結果を表１〜４に示す。なお、表中の成分配合量の単位はwt%である。
【００２０】
【表１】
0006634703.tif 000002
【００２１】
【表２】
0006634703.tif 000003
【００２２】
【表３】
0006634703.tif 000004
【００２３】
【表４】
0006634703.tif 000005
【００２４】
実施例１の組成物は、粘度が同程度である比較例１〜６と比較して、実施例３の組成物は、粘度が同程度である比較例１４、１５と比較して、実施例４の組成物は、粘度が同程度である比較例１６、１７と比較して、顕著な付着滞留性を示した。また、加温下での過酷な条件においても、実施例２の組成物は、比較例７〜１２と比較して顕著な付着滞留性を示した。以上の結果より、組成物の粘度に寄ることなく、カルボキシビニルポリマー及びキサンタンガムの組み合わせが、各抗真菌剤の付着滞留性に最も適していることが分かった。
【００２５】
（試験例２：シリコン膜移行性試験）
実施例１、及び比較例１３の組成物を、それぞれ全体に広がるようにシリコンゴム膜（２．５ｃｍ×２．５ｃｍ×０．５ｍｍ）上に０．１５ｇずつ塗布し、直ちに恒温器（約３２℃、湿度成行）に投入した。２時間後、恒温器からシリコンゴム膜を取り出し、表面上の製剤を水で良く洗い流し、水気を良く拭き取った。これをアセトニトリル中に浸して１晩放置し、さらに超音波発生器にてテルビナフィン塩酸塩をシリコン膜から抽出し、抽出液中のテルビナフィン塩酸塩の含有量を液体クロマトグラフィー（ｅ２６９５／ウォーターズ（株））にて測定した。塗布したテルビナフィン塩酸塩含有量を１００％とし、これに対しシリコン膜から抽出したテルビナフィン塩酸塩量をシリコン膜移行率％として算出した。
実施例１、比較例１３のシリコン膜移行率％を表５に示す。表中の成分配合量の単位はwt%である。
【００２６】
【表５】
0006634703.tif 000006
【００２７】
結果から明らかなように、実施例１の組成物は比較例１３の組成物と比較して、テルビナフィン塩酸塩のシリコン膜移行性が２倍以上増大した。したがって、キサンタンガムとカルボキシビニルポリマーを含有する組成物は、テルビナフィン塩酸塩のシリコン膜移行性を増大させる効果を有していることが明らかとなった。シリコン膜移行性と皮膚浸透性には相関関係があると考えられるため、テルビナフィン塩酸塩にカルボキシビニルポリマー及びキサンタンガムを配合することにより、皮膚浸透性を高めた組成物を提供できると考えられる。
また、上記結果のテルビナフィン塩酸塩の付着滞留性及び優れた角質浸透性効果は、テルビナフィンの塩酸塩と、高分子であるカルボキシビニルポリマー及びキサンタンガムとの相互作用による効果と推測されるため、塩を形成するその他の抗真菌剤（すなわち薬学的に許容される塩を形成した他の抗真菌剤）においても同様の効果が期待できる。
【産業上の利用可能性】
【００２８】
本発明により、特定の抗真菌剤の付着滞留性を向上させ、優れた角質浸透性を有した外用組成物の提供が可能となった。本外用組成物は、医薬品・医薬部外品・化粧品等として有用である。