(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩまたはＩＩ：
【化１】
0006636014.tif 000261
（式中、
Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択され、
Ｙ１は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ２は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ３は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ４は、ＮおよびＣＲ８から選択され、ここで、Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシ−エトキシ、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、ビス（ヒドロキシ−エチル）−アミノ、４−ヒドロキシ−ピペリジン１−イル、ヒドロキシ−エチル−アミノ、４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル、２−オキソオキサゾリジン−３−イル、メトキシおよびメチルから選択され、
Ｙ５は、ＮおよびＣＲ１から選択されるか、
またはＲ１とＹ４の窒素は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含有する不飽和な５員環を形成するか、
またはＲ１とＲ８は、それらの両方が結合している環と一緒になって、メチルおよびヒドロキシ−エチルから独立して選択される１〜２つのＲ２０基により置換されている２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンを形成するか、
またはＲ８とＹ３は、それらの両方が結合している環と一緒になって、メチルにより置換されている１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを形成し、
Ｒ１は、Ｈ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシ−エチル−アミノ、（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ、（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ、メトキシ−エトキシ、ヒドロキシ−エトキシ、メトキシ、（２−ヒドロキシプロピル）アミノ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ、（１−エチルピペリジン−４−イル）オキシおよびピラゾリルから選択され、ここで、前記ピラゾリルは、それぞれ、置換されていないか、または１〜２つのメチル基により置換されていてよく、
Ｒ２ａは、水素およびＯＨから独立して選択され、
Ｒ２ｂは、Ｈ、メチル、ハロ、フルオロ−メチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル、ホルミル、メトキシおよびシアノから選択され、
Ｒ３は、
【化２】
0006636014.tif 000262
から選択され、
ここで、
【化３】
0006636014.tif 000263
は、Ｌとの結合点を示しており、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−プロピルおよび２，３−ジヒドロキシプロピルから選択され、
Ｒ１５は、−ＣＦ３、メトキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、−ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ｔ−ブチル、１−シアノシクロプロピル、２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、−Ｃ（Ｆ２）Ｃ２Ｈ５、メチル−スルホニル、４−エチルピペラジン−１−イル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２およびジメチル−アミノ−メチルから選択され、
Ｒ１６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、ジメチル−アミノ、ヒドロキシ−メチル、アミノ−メチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２および−ＣＦ３から選択される）の化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、但し、式ＩＩの化合物は、２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミドまたは２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミドではない、式ＩまたはＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化４】
0006636014.tif 000264
（式中、
Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択され、
Ｙ１は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ２は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ３は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ４は、ＮおよびＣＲ８から選択され、ここで、Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシ−エトキシ、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシ−エチル−アミノ、４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル、２−オキソオキサゾリジン−３−イル、メトキシおよびメチルから選択され、
Ｙ５は、ＮおよびＣＲ１から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、エトキシ、ヒドロキシ−エトキシ、メトキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシおよびピラゾリルから選択され、ここで、前記ピラゾリルは、置換されていないか、または１〜２つのメチル基により置換されていてよく、
Ｒ２ｂは、Ｈ、メチル、ハロ、フルオロ−メチル、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、ホルミル、メトキシおよびシアノから選択され、
Ｒ１５は、−ＣＦ３、メトキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、−ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ｔ−ブチル、１−シアノシクロプロピル、２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、−Ｃ（Ｆ２）Ｃ２Ｈ５、メチル−スルホニル、４−エチルピペラジン−１−イル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２およびジメチル−アミノ−メチルから選択される）で表される請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
【表１−１】
0006636014.tif 000265
【表１−２】
0006636014.tif 000266
【表１−３】
0006636014.tif 000267
【表１−４】
0006636014.tif 000268
【表１−５】
0006636014.tif 000269
【表１−６】
0006636014.tif 000270
から選択される、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
式Ｉｂ：
【化５】
0006636014.tif 000271
（式中、
Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択され、
Ｙ１は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ２は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ３は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ４は、ＮおよびＣＲ８から選択され、ここで、Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシ−エトキシ、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシ−エチル−アミノ、４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル、２−オキソオキサゾリジン−３−イル、メトキシおよびメチルから選択され、
Ｙ５は、ＮおよびＣＲ１から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、エトキシ、ヒドロキシ−エトキシ、メトキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシおよびピラゾリルから選択され、ここで、前記ピラゾリルは、置換されていないか、または１〜２つのメチル基により置換されていてよく、
Ｒ２ｂは、Ｈ、メチル、ハロ、フルオロ−メチル、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、ホルミル、メトキシおよびシアノから選択され、
Ｒ１５は、−ＣＦ３、メトキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、−ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ｔ−ブチル、１−シアノシクロプロピル、２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、−Ｃ（Ｆ２）Ｃ２Ｈ５、メチル−スルホニル、４−エチルピペラジン−１−イル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２およびジメチル−アミノ−メチルから選択され、
Ｒ１６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、ジメチル−アミノ、ヒドロキシ−メチル、アミノ−メチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２および−ＣＦ３から選択される）で表される請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
【表２−１】
0006636014.tif 000272
【表２−２】
0006636014.tif 000273
【表２−３】
0006636014.tif 000274
から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
式Ｉｃ：
【化６】
0006636014.tif 000275
（式中、
Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択され、
Ｙ１は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ２は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ３は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ４は、ＮおよびＣＲ８から選択され、ここで、Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシ−エトキシ、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、ヒドロキシ−エチル−アミン、メトキシおよびメチルから選択され、
Ｙ５は、ＮおよびＣＲ１から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、エトキシ、ヒドロキシ−エトキシ、メトキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシおよびピラゾリルから選択され、ここで、前記ピラゾリルは、置換されていないか、または１〜２つのメチル基により置換されていてよく、
Ｒ２ｂは、Ｈ、メチル、ハロ、フルオロ−メチル、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、ホルミル、メトキシおよびシアノから選択され、
Ｒ１５は、−ＣＦ３、メトキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、−ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ｔ−ブチル、１−シアノシクロプロピル、２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、−Ｃ（Ｆ２）Ｃ２Ｈ５、メチル−スルホニル、４−エチルピペラジン−１−イル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２およびジメチル−アミノ−メチルから選択され、
Ｒ１６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、ジメチル−アミノ、ヒドロキシ−メチル、アミノ−メチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２および−ＣＦ３から選択される）で表される請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
【表３−１】
0006636014.tif 000276
【表３−２】
0006636014.tif 000277
から選択される、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
式ＩｄまたはＩｅ：
【化７】
0006636014.tif 000278
（式中、
Ｙ１は、それぞれＮおよびＣＨから選択され、
Ｒ２０は、メチルおよびヒドロキシ−エチルから独立して選択され、
Ｒ３は、
【化８】
0006636014.tif 000279
から選択され、
ここで、
【化９】
0006636014.tif 000280
は、Ｌとの結合点を示しており、
Ｒ１５は、−ＣＦ３、メトキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、−ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ｔ−ブチル、１−シアノシクロプロピル、２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、−Ｃ（Ｆ２）Ｃ２Ｈ５、メチル−スルホニル、４−エチルピペラジン−１−イル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２およびジメチル−アミノ−メチルから選択され、
Ｒ１６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、ジメチル−アミノ、ヒドロキシ−メチル、アミノ−メチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２および−ＣＦ３から選択される）で表される請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
【表４−１】
0006636014.tif 000281
【表４−２】
0006636014.tif 000282
から選択される、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
式Ｉｆ：
【化１０】
0006636014.tif 000283
（式中、
Ｙ１は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ２は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ３は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ４は、ＮおよびＣＲ８から選択され、ここで、Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシ−エトキシ、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、ビス（ヒドロキシ−エチル）−アミノ、４−ヒドロキシ−ピペリジン１−イル、ヒドロキシ−エチル−アミノ、４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル、２−オキソオキサゾリジン−３−イル、メトキシおよびメチルから選択され、
Ｙ５は、ＮおよびＣＲ１から選択されるか、
またはＲ１とＹ４の窒素は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含有する不飽和な５員環を形成するか、
またはＲ１とＲ８は、それらの両方が結合している環と一緒になって、メチルおよびヒドロキシ−エチルから独立して選択される１〜２つのＲ２０基により置換されている２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンを形成するか、
またはＲ８とＹ３は、それらの両方が結合している環と一緒になって、メチルにより置換されている１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを形成し、
Ｒ１は、Ｈ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシ−エチル−アミノ、（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ、（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ、メトキシ−エトキシ、ヒドロキシ−エトキシ、メトキシ、（２−ヒドロキシプロピル）アミノ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ、（１−エチルピペリジン−４−イル）オキシおよびピラゾリルから選択され、ここで、前記ピラゾリルは、それぞれ、置換されていないか、または１〜２つのメチル基により置換されていてよく、
Ｒ２ａは、水素およびＯＨから選択され、
Ｒ２ｂは、Ｈ、メチル、ハロ、フルオロ−メチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル、ホルミル、メトキシおよびシアノから選択され、
Ｒ３は、
【化１１】
0006636014.tif 000284
から選択され、
ここで、
【化１２】
0006636014.tif 000285
は、Ｌとの結合点を示しており、
Ｒ１５は、−ＣＦ３、メトキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、−ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ｔ−ブチル、１−シアノシクロプロピル、２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、−Ｃ（Ｆ２）Ｃ２Ｈ５、メチル−スルホニル、４−エチルピペラジン−１−イル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２およびジメチル−アミノ−メチルから選択され、
Ｒ１６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、ジメチル−アミノ、ヒドロキシ−メチル、アミノ−メチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２および−ＣＦ３から選択される）で表される請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
【表５−１】
0006636014.tif 000286
【表５−２】
0006636014.tif 000287
【表５−３】
0006636014.tif 000288
【表５−４】
0006636014.tif 000289
【表５−５】
0006636014.tif 000290
【表５−６】
0006636014.tif 000291
【表５−７】
0006636014.tif 000292
【表５−８】
0006636014.tif 000293
【表５−９】
0006636014.tif 000294
【表５−１０】
0006636014.tif 000295
【表５−１１】
0006636014.tif 000296
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
【表６−１】
0006636014.tif 000297
【表６−２】
0006636014.tif 000298
から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
【表７−１】
0006636014.tif 000299
【表７−２】
0006636014.tif 000300
から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の治療上活性な共剤を含む、組合せ剤。
【請求項１６】
増殖性障害を処置するためのものである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記増殖性障害が黒色腫から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｒａｆキナーゼを阻害し、したがって、がんなどの細胞増殖障害を含めた、過度のＲａｆキナーゼ活性に関連するある種の障害を処置するのに有用である化合物を提供する。本発明は、これらの化合物を含有している医薬組成物、およびがんを含めた状態を処置するためにこれらの化合物を使用する方法をさらに提供する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、細胞生存および増殖を含めた、大部分の細胞機能を調節する非常に複雑なシグナル伝達カスケードに関与している。これらのシグナル伝達経路は、特に、がんなどの細胞機能の調節異常によって引き起こされる障害に照らして重点的に研究されてきた。分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）のカスケードは、広範囲に研究されており、例えば、この経路におけるキナーゼ（例えば、ＲＡＳ、ＲＡＦ、ＭＥＫおよびＥＲＫ）は、薬物発見のための標的部位として利用されてきた。変異Ｂ−Ｒａｆは、かなりの割合の悪性腫瘍（すべての腫瘍の３０％超、および黒色腫の４０％）において見いだされており、ＧＤＣ−０８７９、ＰＬＸ４０３２およびＰＬＸ４７２０を含めた、一般的なＢ−Ｒａｆ変異体（Ｖ６００Ｅ、多数のがんにおいて、特に、皮下悪性黒色腫、甲状腺がん、大腸結腸がんおよび卵巣がんにおいて見いだされる活性変異）を阻害するいくつかの薬物候補が報告されている一方、Ｃ−ＲａｆまたはＢ−Ｒａｆ（または、それらの両方）を標的とする他の阻害剤には、ソラフェニブ、ＸＬ２８１、ＲＡＦ２６５およびＢＡＹ４３−９００６が含まれる。これらの例は、Ｂ−ＲａｆまたはＣ−Ｒａｆを阻害する化合物が、様々ながんを処置するのに有用であることを実証している。
【０００３】
ＭＡＰＫシグナル伝達カスケードには、ＲＡＳ、Ｒａｆ、ＭＥＫおよびＥＲＫキナーゼが含まれ、これらはそれぞれ、実際に、関連するタンパク質のグループである。これらのタンパク質は、全体として、個別のキナーゼの数、およびそれらの様々な基質特異性が、複雑かつ高度に枝分かれした経路を作り出している、シグナル伝達カスケードとして機能している。例えば、Ｒａｆは、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１とも呼ばれる）と称されるモノマーからなり、これらのそれぞれは、二量体として主に機能している。ＲＡＦ複合体は、これらの３つの種のヘテロ二量体およびホモ二量体を含み、Ｒａｆグループにおける二量体種の総数を６にまでし、これらのそれぞれが、セリン、トレオニンまたはチロシンにおけるリン酸化が、活性化または阻害のどちらかを引き起こし得る部位をいくつか有している。経路およびその調節の複雑さのため、Ｂ−Ｒａｆの阻害剤は、明らかに、二量化、膜局在化およびＲＡＳ−ＧＴＰとの相互作用に影響を及ぼすＲａｆのキナーゼドメインへの立体構造上の影響により、この経路の逆説的な活性化を引き起こす恐れがあることが報告されている。特に、ＡＴＰ競合阻害剤は、細胞の状況に応じて、阻害剤または活性化剤のどちらか一方として、シグナル伝達経路に対して反対の作用を示し得る。その結果、活性Ｂ−Ｒａｆ変異Ｖ６００Ｅを有する腫瘍に対して有効なＢ−Ｒａｆ阻害剤は、野生型Ｂ−Ｒａｆ変異またはＫＲａｓ変異を有する腫瘍において予期されるものほど有効ではないことがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、Ａ−ＲａｆおよびＢ−Ｒａｆおよび／またはＣ−Ｒａｆを含めたＲａｆキナーゼの新規な阻害剤、ならびにある種のがんなどの過度のまたは望ましくないレベルのＲａｆ活性と関連する障害を処置するためのこれらの化合物の使用を提供する。本発明の化合物は、望ましくない経路の活性化作用を最小限にし、こうして、それらの化合物が類似したインビトロ効力を有している場合でさえも、逆説的な経路活性化を引き起こすＢ−Ｒａｆ阻害剤よりも、インビボで効果的かつ予期可能となり得る。本発明の化合物はＤＦＧアウトモードで結合し、これにより、これらの化合物は、逆説的な活性化を誘発する傾向が低いと報告されている、タイプ２の阻害剤となる。本化合物は、ＢＲａｆの野生型およびＫＲａｓ変異体の腫瘍、ならびにＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ変異体の腫瘍の処置に好適である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様では、本発明は、式ＩおよびＩＩ：
【０００６】
【化１】
0006636014.tif 000002
（式中、
Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択され、
Ｙ１は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ２は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ３は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ４は、ＮおよびＣＲ８から選択され、ここで、Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシ−エトキシ、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシ−エチル−アミノ、４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル、２−オキソオキサゾリジン−３−イル、メトキシおよびメチルから選択され、
Ｙ５は、ＮおよびＣＲ１から選択されるか、またはＲ１とＹ４の窒素は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含有する不飽和な５員環を形成するか、またはＲ１とＲ８は、それらの両方が結合している環と一緒になって、メチルおよびヒドロキシ−エチルから独立して選択される１〜２つのＲ２０基により置換されている２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンを形成するか、またはＲ８とＹ３は、それらの両方が結合している環と一緒になって、メチルにより置換されている１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを形成し、
Ｒ１は、Ｈ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシ−エチル−アミノ、（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ、（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ、メトキシ−エトキシ、ヒドロキシ−エトキシ、メトキシ、（２−ヒドロキシプロピル）アミノ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ、（１−エチルピペリジン−４−イル）オキシおよびピラゾリルから選択され、ここで、前記ピラゾリルは、それぞれ、置換されていないか、または１〜２つのメチル基により置換されていてよく、
Ｒ２ａは、水素およびＯＨから独立して選択され、
Ｒ２ｂは、Ｈ、メチル、ハロ、フルオロ−メチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル、ホルミル、メトキシおよびシアノから選択され、
Ｒ３は、
【０００７】
【化２】
0006636014.tif 000003
から選択され、
ここで、
【０００８】
【化３】
0006636014.tif 000004
は、Ｌとの結合点を示しており、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−プロピルおよび２，３−ジヒドロキシプロピルから選択され、
Ｒ１５は、−ＣＦ３、メトキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、−ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ｔ−ブチル、１−シアノシクロプロピル、２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、−Ｃ（Ｆ２）Ｃ２Ｈ５、メチル−スルホニル、４−エチルピペラジン−１−イル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２およびジメチル−アミノ−メチルから選択され、
Ｒ１６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、ジメチル−アミノ、ヒドロキシ−メチル、アミノ−メチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２および−ＣＦ３から選択されるが、但し、式ＩＩの化合物は、２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミドまたは２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミドではない）
の化合物を提供する。
【０００９】
第２の態様では、本発明は、１種または複数の適切な添加剤と混合された、式ＩまたはＩＩの化合物もしくはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物を含有する医薬組成物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１０】
別の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物は、本明細書においてデータによって示されているＲａｆキナーゼの阻害剤であり、したがって、黒色腫、乳がん、肉腫、消化管間質腫瘍などのＧＩ腫瘍、卵巣がん、肉腫、消化管間質腫瘍などのＧＩ腫瘍などの状態、および特にＲａｓ変異によって推進されるがんにおける、過度のＲａｆ経路活性に伴う他の悪性腫瘍を処置するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、低いレベルのＲａｆ経路の逆説的な活性化を示す。
【００１１】
別の態様では、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または添加剤と混合された、場合により、２種以上の薬学的に許容される担体または添加剤と混合された、式ＩまたはＩＩの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
さらに、本発明は、１種または複数の薬学的に許容される担体を場合により含む、式ＩまたはＩＩの化合物と共治療剤との組合せ、および共治療剤と組み合わせた式ＩまたはＩＩの化合物を使用する処置方法を含む。本発明における使用に適切な共治療剤には、以下に限定されないが、例えば、ＰＩ３Ｋの阻害剤、Ｒａｆ経路の他の阻害剤、パクリタキセル、ドセタキセル、テモゾロミド、白金化合物、ドキソルビシン、ビンブラスチン（vinblastin）、シクロホスファミド、トポテカン、ゲムシタビン、イホスファミド、エトポシド、イリノテカンなどを含めた、がんの化学治療剤が含まれる。
【００１３】
別の態様では、本発明は、Ｒａｆ、とりわけＢ−Ｒａｆおよび／またはＣ−Ｒａｆの過度のまたは望ましくない活性レベルを特徴とする状態を処置する方法であって、こうした処置を必要とする対象に、有効量の式ＩもしくはＩＩの化合物、または本明細書に記載されているその任意の部分属（subgenus）、またはこうした化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。対象は、哺乳動物とすることができ、好ましくはヒトである。本明細書に記載されている化合物および方法によって処置可能な状態は、固形腫瘍、黒色腫、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、肉腫、消化管間質腫瘍などのＧＩ腫瘍、卵巣がん、大腸結腸がん、甲状腺がんおよび膵臓がんなどの、様々ながんの形態を含む。したがって、本発明は、治療法において使用するため、特に、黒色腫、乳がん、肺がん、肝臓がん、肉腫、消化管間質腫瘍などのＧＩ腫瘍、肉腫、消化管間質腫瘍などのＧＩ腫瘍、卵巣がん、大腸結腸がん、甲状腺がんおよび膵臓がんなどのがんを処置するために使用するための、式ＩまたはＩＩの化合物、および本明細書において開示されている各化学種を含めた本明細書において開示されているその部分属を含む。本発明は、これらの状態を処置するための医薬を製造するための、こうした化合物の使用も含む。
【００１４】
本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物、および本明細書に記載されている式ＩまたはＩＩの部分属、およびあらゆる立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む）、互変異性体および同位体が豊富なその異形（重水素置換を含む）、ならびにこれらの化合物の薬学的に許容される塩を含む。特に、Ｎを環原子として含有するヘテロアリール環が、ヒドロキシルにより場合により置換されている場合、例えば２−ヒドロキシピリジン環の場合、このヒドロキシルがカルボニルとして示される互変異性体（例えば、２−ピリドン）が含まれる。本発明の化合物はまた、式Ｉ（またはその部分式）の化合物およびその塩の多形も含む。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
特に明確に提示されていない限り、以下の定義が適用される。
【００１６】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」（またはハロ）とは、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特に、フッ素または塩素を指す。ハロゲンにより置換されているアルキル（ハロアルキル）などのハロゲン置換されている基および部分は、モノ、ポリまたはパーハロゲン化されていてよい。
【００１７】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ原子」とは、特に提示されない限り、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）原子、特に、窒素または酸素を指す。
【００１８】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、最大２０個の炭素原子を有する、完全に飽和の分岐状または非分岐状の炭化水素部分を指す。特に提示されない限り、アルキルとは、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素部分を指す。通常、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。「低級アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキルの代表的な例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれる。
【００１９】
置換アルキルは、水素の代わりに、１つ、２つもしくは３つの置換基、または１〜４つの置換基、すなわち、無置換アルキル基上に存在している最大の水素の数などの、１つまたは複数の置換基を含有するアルキル基である。特に指定しない場合、アルキル基に好適な置換基は、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、置換または無置換のＣ１〜４アルコキシ、置換または無置換のＣ３〜６シクロアルキル、置換または無置換のＣ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のフェニル、アミノ、（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル基から選択することができ、ここで、置換Ｃ１〜４アルコキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルおよび置換フェニルの場合の置換基は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシおよびＣＮから選択される、最大３つの基である。アルキル基の好ましい置換基には、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、アミノ、（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル基が含まれる。
【００２０】
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」とは、１〜１０炭素原子および他の特徴構造（feature）に結合するための二価の開殻原子価を有する二価アルキルを指す。特に提示されない限り、アルキレンとは、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する部分を指す。アルキレンの代表的な例には、以下に限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−エチルヘキシレン、２，２−ジメチルペンチレン、２，３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレンなどが含まれる。置換アルキレンは、１つ、２つまたは３つの置換基などの１つまたは複数の置換基を含有する、アルキレン基である。別段の指定がない限り、適切かつ好ましい置換基は、アルキル基に関して好適かつ好ましいものとして記載されている置換基から選択される。
【００２１】
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」とは、本明細書において定義されている１個または複数のハロ基により置換されている、本明細書において定義されているアルキルを指す。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、またはパーハロアルキルを含めたポリハロアルキルとすることができる。モノハロアルキルは、アルキル基内に、ヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを１個、有することができる。クロロおよびフルオロは、アルキルまたはシクロアルキル基上に存在するのが好ましい。フルオロ、クロロおよびブロモは、アリールまたはヘテロアリール基上に存在することが好ましいことが多い。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、アルキル内に２個以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組合せを有することができる。通常、このポリハロアルキルは、最大１２個、または１０個、または８個、または６個、または４個、または３個、または２個のハロ基を含有する。ハロアルキルの非限定例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。パーハロ−アルキルとは、すべての水素原子がハロ原子により置き換えられたアルキル、例えば、トリフルオロメチルを指す。
【００２２】
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−を指し、ここで、アルキルは上で定義されている。アルコキシの代表的な例には、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが含まれる。通常、アルコキシ基は、１〜１０個または１〜６個の炭素原子、より一般的には１〜４個の炭素原子を有する。
【００２３】
「置換アルコキシ」は、アルコキシのアルキル部分上に１つ、２つまたは３つの置換基などの、１つまたは複数の置換基を含有するアルコキシ基である。別段の指定がない限り、好適かつ好ましい置換基は、ヒドロキシルおよびアミノが、置換「アルキル−Ｏ」基の酸素に直接結合している炭素上には、通常、存在していないことを除いて、アルキル基について上で列挙されている置換基から選択される。
【００２４】
同様に、「アルキルアミノカルボニル」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシカルボニル」、「アルコキシ−カルボニルアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルホキシル」、「アルキルアミノ」、「ハロアルキル」のような他の基のアルキル部分はそれぞれ、「アルキル」の上記定義において記載されているものと同じ意味を有するものとする。このように使用される場合、特に示さない限り、このアルキル基は、１〜４個の炭素のアルキルであることが多く、命名されている構成成分以外の基によってさらに置換されてはいない。こうしたアルキル基が置換されている場合、適切な置換基は、特に指定がない限り、アルキル基に関して上で称された好適または好ましい置換基から選択される。
【００２５】
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルコキシ」とは、ハロアルキル−Ｏ−を指し、ここで、ハロアルキルは上で定義されている。ハロアルコキシの代表的な例には、以下に限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２−クロロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシなどが含まれる。通常、ハロアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する。
【００２６】
本発明は、キナーゼ関連疾患、特に、Ｒａｆキナーゼ関連疾患、例えば、固形腫瘍、黒色腫、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、肉腫、消化管間質腫瘍などのＧＩ腫瘍、卵巣がん、大腸結腸がん、甲状腺がんおよび膵臓がんなどの、様々ながんの形態の処置のための化合物、組成物および方法を提供する。本発明の様々な実施形態が、本明細書に記載されている。それぞれの実施形態において具体的に述べられている特徴は、他の具体的に述べられている特徴と組み合わされて、本発明のさらなる実施形態を提供することができることが理解されよう。以下の実施形態が、本発明の代表例である。
【００２７】
一実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物を参照すると、式Ｉａ：
【００２８】
【化４】
0006636014.tif 000005
（式中、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択され、Ｙ１は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ２は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ３は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ４は、ＮおよびＣＲ８から選択され、ここで、Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシ−エトキシ、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシ−エチル−アミノ、４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル、２−オキソオキサゾリジン−３−イル、メトキシおよびメチルから選択され、Ｙ５は、ＮおよびＣＲ１から選択され、Ｒ１は、Ｈ、エトキシ、ヒドロキシ−エトキシ、メトキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシおよびピラゾリルから選択され、ここで、前記ピラゾリルは、置換されていないか、または１〜２つのメチル基により置換されていてよく、Ｒ２ｂは、Ｈ、メチル、ハロ、フルオロ−メチル、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、ホルミル、メトキシおよびシアノから選択され、Ｒ１５は、−ＣＦ３、メトキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、−ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ｔ−ブチル、１−シアノシクロプロピル、２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、−Ｃ（Ｆ２）Ｃ２Ｈ５、メチル−スルホニル、４−エチルピペラジン−１−イル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２およびジメチル−アミノ−メチルから選択される）の化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００２９】
さらなる実施形態では、
【００３０】
【表１−１】
0006636014.tif 000006
【００３１】
【表１−２】
0006636014.tif 000007
【００３２】
【表１−３】
0006636014.tif 000008
【００３３】
【表１−４】
0006636014.tif 000009
【００３４】
【表１−５】
0006636014.tif 000010
【００３５】
【表１−６】
0006636014.tif 000011
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００３６】
別の実施形態では、式Ｉｂ：
【００３７】
【化５】
0006636014.tif 000012
（式中、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択され、Ｙ１は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ２は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ３は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ４は、ＮおよびＣＲ８から選択され、ここで、Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシ−エトキシ、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシ−エチル−アミノ、４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル、２−オキソオキサゾリジン−３−イル、メトキシおよびメチルから選択され、Ｙ５は、ＮおよびＣＲ１から選択され、Ｒ１は、Ｈ、エトキシ、ヒドロキシ−エトキシ、メトキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシおよびピラゾリルから選択され、ここで、前記ピラゾリルは、置換されていないか、または１〜２つのメチル基により置換されていてよく、Ｒ２ｂは、Ｈ、メチル、ハロ、フルオロ−メチル、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、ホルミル、メトキシおよびシアノから選択され、Ｒ１５は、−ＣＦ３、メトキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、−ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ｔ−ブチル、１−シアノシクロプロピル、２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、−Ｃ（Ｆ２）Ｃ２Ｈ５、メチル−スルホニル、４−エチルピペラジン−１−イル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２およびジメチル−アミノ−メチルから選択され、Ｒ１６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、ジメチル−アミノ、ヒドロキシ−メチル、アミノ−メチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２および−ＣＦ３から選択される）の化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００３８】
さらなる実施形態では、
【００３９】
【表２−１】
0006636014.tif 000013
【００４０】
【表２−２】
0006636014.tif 000014
【００４１】
【表２−３】
0006636014.tif 000015
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００４２】
別の実施形態では、式Ｉｃ：
【００４３】
【化６】
0006636014.tif 000016
（式中、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択され、Ｙ１は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ２は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ３は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ４は、ＮおよびＣＲ８から選択され、ここで、Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシ−エトキシ、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、ヒドロキシ−エチル−アミン、メトキシおよびメチルから選択され、Ｙ５は、ＮおよびＣＲ１から選択され、Ｒ１は、Ｈ、エトキシ、ヒドロキシ−エトキシ、メトキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシおよびピラゾリルから選択され、ここで、前記ピラゾリルは、置換されていないか、または１〜２つのメチル基により置換されていてよく、Ｒ２ｂは、Ｈ、メチル、ハロ、フルオロ−メチル、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、ホルミル、メトキシおよびシアノから選択され、Ｒ１５は、−ＣＦ３、メトキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、−ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ｔ−ブチル、１−シアノシクロプロピル、２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、−Ｃ（Ｆ２）Ｃ２Ｈ５、メチル−スルホニル、４−エチルピペラジン−１−イル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２およびジメチル−アミノ−メチルから選択され、Ｒ１６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、ジメチル−アミノ、ヒドロキシ−メチル、アミノ−メチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２および−ＣＦ３から選択される）の化合物
、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００４４】
さらなる実施形態では、
【００４５】
【表３−１】
0006636014.tif 000017
【００４６】
【表３−２】
0006636014.tif 000018
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００４７】
別の実施形態では、式ＩｄまたはＩｅ：
【００４８】
【化７】
0006636014.tif 000019
（式中、Ｙ１は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｒ２０はそれぞれ、メチルおよびヒドロキシ−エチルから独立して選択され、Ｒ３は、
【００４９】
【化８】
0006636014.tif 000020
から選択され、
式中、
【００５０】
【化９】
0006636014.tif 000021
は、Ｌとの結合点を示し、Ｒ１５は、−ＣＦ３、メトキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、−ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ｔ−ブチル、１−シアノシクロプロピル、２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、−Ｃ（Ｆ２）Ｃ２Ｈ５、メチル−スルホニル、４−エチルピペラジン−１−イル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２およびジメチル−アミノ−メチルから選択され、Ｒ１６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、ジメチル−アミノ、ヒドロキシ−メチル、アミノ−メチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２および−ＣＦ３から選択される）の化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００５１】
さらなる実施形態では、
【００５２】
【表４−１】
0006636014.tif 000022
【００５３】
【表４−２】
0006636014.tif 000023
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００５４】
別の実施形態では、式Ｉｆ：
【００５５】
【化１０】
0006636014.tif 000024
（式中、Ｙ１は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ２は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ３は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ４は、ＮおよびＣＲ８から選択され、ここで、Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシ−エトキシ、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、ビス（ヒドロキシ−エチル）−アミノ、４−ヒドロキシ−ピペリジン１−イル、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシ−エチル−アミノ、４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル、２−オキソオキサゾリジン−３−イル、メトキシおよびメチルから選択され、Ｙ５は、ＮおよびＣＲ１から選択されるか、またはＲ１とＹ４の窒素は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含有する不飽和な５員環を形成するか、またはＲ１とＲ８は、それらの両方が結合している環と一緒になって、メチルおよびヒドロキシ−エチルから独立して選択される１〜２つのＲ２０基により置換されている２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンを形成するか、またはＲ８とＹ３は、それらの両方が結合している環と一緒になって、メチルにより置換されている１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを形成し、Ｒ１は、Ｈ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシ−エチル−アミノ、（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ、（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ、メトキシ−エトキシ、ヒドロキシ−エトキシ、メトキシ、（２−ヒドロキシプロピル）アミノ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ、（１−エチルピペリジン−４−イル）オキシおよびピラゾリルから選択され、ここで、前記ピラゾリルは、置換されていないか、または１〜２つのメチル基により置換されていてよく、Ｒ２ａは、水素およびＯＨから選択され、Ｒ２ｂは、Ｈ、メチル、ハロ、フルオロ−メチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル、ホルミル、メトキシおよびシアノから選択され、Ｒ３は、
【００５６】
【化１１】
0006636014.tif 000025
から選択され、
ここで、
【００５７】
【化１２】
0006636014.tif 000026
は、Ｌとの結合点を示しており、Ｒ１５は、−ＣＦ３、メトキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、−ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ｔ−ブチル、１−シアノシクロプロピル、２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、−Ｃ（Ｆ２）Ｃ２Ｈ５、メチル−スルホニル、４−エチルピペラジン−１−イル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２およびジメチル−アミノ−メチルから選択され、Ｒ１６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、ジメチル−アミノ、ヒドロキシ−メチル、アミノ−メチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２および−ＣＦ３から選択される）の化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００５８】
さらなる実施形態では、
【００５９】
【表５−１】
0006636014.tif 000027
【００６０】
【表５−２】
0006636014.tif 000028
【００６１】
【表５−３】
0006636014.tif 000029
【００６２】
【表５−４】
0006636014.tif 000030
【００６３】
【表５−５】
0006636014.tif 000031
【００６４】
【表５−６】
0006636014.tif 000032
【００６５】
【表５−７】
0006636014.tif 000033
【００６６】
【表５−８】
0006636014.tif 000034
【００６７】
【表５−９】
0006636014.tif 000035
【００６８】
【表５−１０】
0006636014.tif 000036
【００６９】
【表５−１１】
0006636014.tif 000037
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００７０】
別の実施形態では、
【００７１】
【表６−１】
0006636014.tif 000038
【００７２】
【表６−２】
0006636014.tif 000039
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００７３】
別の実施形態では、
【００７４】
【表７−１】
0006636014.tif 000040
【００７５】
【表７−２】
0006636014.tif 000041
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００７６】
以下の表３に示されている、測定されたＩＣ５０（Ｂ−Ｒａｆ）が０．０１μＭ以下、および測定されたＩＣ５０（ｃ−Ｒａｆ）が０．００５μＭ以下を有する各実施例化合物が、本発明の好ましい化合物である。表３により、測定されたＩＣ５０（Ｂ−Ｒａｆ）が０．０１μＭ以下、および測定されたＩＣ５０（ｃ−Ｒａｆ）が０．００２μＭ以下を有する実施例化合物が、とりわけ好ましい。したがって、黒色腫、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、肺腺癌）、肉腫、消化管間質腫瘍などのＧＩ腫瘍、卵巣がん、大腸結腸がん、甲状腺がんおよび膵臓がんから選択される状態の処置に対する、これらの化合物のいずれか１つの使用が、本発明の実施形態である。
【００７７】
本明細書で使用する場合、用語「光学異性体」または「立体異性体」は、本発明の示されている化合物について存在し得る、様々な立体異性配置体のいずれをも指し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心において結合し得ることが理解される。用語「キラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができない特性を有する分子を指す一方、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。したがって、本発明には、本化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体が含まれる。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適宜、ラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。その絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ「Ｒ−Ｓ」系によって特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、それぞれのキラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定することができる。その絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長において、平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）と指定することができる。本明細書に記載されているある種の化合物は、１つまたは複数の不斉中心または不斉軸を有しており、したがって、絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義することができる、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じることがある。
【００７８】
出発原料および合成手順の選択に応じて、本化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、可能な異性体の１つの形態で、またはそれらの混合物として、例えば純粋な光学異性体として、もしくはラセミ体およびジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在することができる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含めて、このような可能な異性体のすべてを含むことが意味される。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製するか、または従来の技法を使用して分割することができる。化合物が二重結合を含んでいる場合、その置換基は、指定しない限り、ＥまたはＺ立体配置とすることができる。化合物が二置換のシクロアルキルを含んでいる場合、このシクロアルキル置換基は、別段の指定がない限り、シスまたはトランスの立体配置を有することができる。互変異性体のすべても、包含されることが意図される。
【００７９】
多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれらに類似の基の存在により、酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。本明細書で使用する場合、用語「塩（単数）」または「塩（複数）」は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持しており、通常、生物学的にまたは別の点で望ましくないものでない塩を指す。
【００８０】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩により形成することができる。さらなる適切な塩のリストは、例えば、StahlおよびWermuthによる “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985);ならびに “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見いだすことができる。
【００８１】
塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
【００８２】
塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。
【００８３】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基または有機塩基と形成することができ、無機対イオンまたは有機対イオンを有することができる。
【００８４】
こうした塩基性塩に対する無機対イオンには、例えばアンモニウム塩、および周期表の列Ｉ〜ＸＩＩの金属が含まれる。ある種の実施形態では、この対イオンは、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を１〜４つ有するアルキルアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から選択され、特に適切な塩には、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が含まれる。
【００８５】
塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。適切な有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが含まれる。
【００８６】
本発明の薬学的に許容される塩は、慣用的な化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分から合成することができる。一般的に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸形態と化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）とを反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基形態と化学量論量の適切な酸とを反応させることにより調製することができる。このような反応は、典型的には、水中もしくは有機溶媒中、またはこれら２つの混合物中で行われる。一般に、エーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実用的な場合に望ましい。
【００８７】
本明細書において示されているいかなる式も、非標識形態（すなわち、すべての原子が、同位体に富んでいない、天然の同位体存在量で存在している、化合物）、ならびに本化合物の同位体に富む形態または標識形態を表すことも意図されている。同位体が豊富なまたは標識されている化合物は、本化合物の少なくとも１個の原子が、天然に発生する原子質量または原子量分布とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除くと、本明細書において示されている式により図示される構造を有する。豊富なまたは標識された本発明の化合物に取り込ませることができる同位体の例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。本発明には、本明細書において定義されている様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射活性同位体、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射活性同位体が、これらの同位体に関する天然存在量よりかなり大きなレベルで存在しているものが含まれる。これらの同位体標識化合物は、薬物または基質の組織分布アッセイを含めた、代謝研究（１４Ｃによる）、反応速度研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈによる）、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出またはイメージング技法において、あるいは患者の放射線処置において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴの研究に特に望ましいものとなり得る。式ＩまたはＩＩの同位体標識化合物は一般に、当業者に公知の従来技法によって、または以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する、添付の実施例および調製例において記載したものと類似の方法によって調製することができる。
【００８８】
さらに、より重い同位体、特に、重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増大、または必要投与量の低減、または治療指数の改善に起因する、ある種の治療上の利点をもたらすことがある。この文脈における重水素とは、式ＩまたはＩＩの化合物の置換基と見なされるものと理解される。こうしたより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本明細書において使用する「同位体濃縮係数」という用語は、同位体の存在量と特定の同位体の天然存在量との間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を意味する場合、こうした化合物は、指定した重水素原子それぞれについて、少なくとも３５００（各指定重水素原子において、５２．５％の重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取込み）の同位体濃縮係数を有する。
【００８９】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が、同位体により置換されているもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ、および非濃縮溶媒との溶媒和物が含まれる。
【００９０】
本発明の化合物、すなわち、水素結合のための供与体および／または受容体として作用することができる基を含有する式ＩまたはＩＩの化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができることがある。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式ＩまたはＩＩの化合物から調製することができる。こうした手順には、結晶化条件下で式ＩまたはＩＩの化合物を共結晶形成剤と、粉砕、加熱、共昇華、共融、または溶液中での接触、およびそれにより形成した共結晶の単離が含まれる。適切な共結晶形成剤には、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットにおいて記載されているものが含まれる。したがって、本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物を含む共結晶をさらに提供する。
【００９１】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」という用語には、当業者に公知と思われる通り（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329を参照されたい）、任意およびすべての溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、色素など、およびそれらの組合せが含まれる。何らかの従来的な担体が活性成分と不適合である場合を除き、治療用組成物または医薬組成物におけるその使用が企図される。
【００９２】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば酵素もしくはタンパク質の活性の低減または阻害を引き出すか、あるいは症状を寛解する、状態を緩和する、疾患の進行を減速もしくは遅延させる、または疾患を予防するなどの本発明の化合物の量のことを指す。非限定的な一実施形態では、用語「治療有効量」とは、対象に投与されると、（１）Ｂ−ＲａｆまたはＣ−ＲａｆなどのＲａｆキナーゼにより媒介される、またはＢ−ＲａｆもしくはＣ−Ｒａｆなどのキナーゼの活性に関連する、状態もしくは障害もしくは疾患を少なくとも部分的に緩和する、阻害する、予防するおよび／もしくは寛解するか、または（２）インビボで、Ｂ−ＲａｆもしくはＣ−Ｒａｆなどのキナーゼの活性を低減または阻害するのに有効な、本発明の化合物の量を指す。
【００９３】
別の非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、細胞、もしくは組織、または非細胞生物材料、または媒体に投与されると、Ｂ−ＲａｆまたはＣ−Ｒａｆなどのキナーゼの活性を、少なくとも部分的に低減もしくは阻害する、あるいは過度のＲａｆキナーゼ活性に関連する症状または状態を少なくとも部分的に低減または緩和するのに有効な、本発明の化合物の量を指す。
【００９４】
本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、動物を指す。通常、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥なども指す。ある種の実施形態では、対象は霊長類である。具体的な実施形態では、対象はヒトである。
【００９５】
本明細書で使用する場合、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、「阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）」または「阻害している（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」という用語は、所与の状態、症状もしくは障害もしくは疾患の低減または抑制、あるいは生物学的活性または過程のベースライン活性の有意な低下を指す。
【００９６】
本明細書で使用する場合、任意の疾患または障害を「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、またはそれらの「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、一実施形態では、疾患または障害の寛解（すなわち、疾患、もしくはその臨床症状の少なくとも１つの発症の減速もしくは停止または軽減）を指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」とは、患者によって認識することができないものを含めた、少なくとも１つの身体パラメータの緩和または寛解を指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」は、疾患または障害を、身体的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理的に（例えば、身体パラメータの安定化）、またはそれらの両方で調節することを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」は、疾患もしくは障害の発症または進行を予防することあるいは遅延させることを指す。
【００９７】
本明細書で使用する場合、対象が処置「を必要とする」のは、このような対象が、こうした処置から生物学的に、医学的に、または生活の質の面で利益を得ることになる場合である。
【００９８】
本明細書で使用する場合、本発明の文脈において（とりわけ、特許請求の範囲の文脈において）使用される「１つの（a）」、「１つの（an）」、「その（the）」という用語および同様の用語は、本明細書において特に示されていないか、または文脈により明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方に及ぶものと解釈すべきである。
【００９９】
本明細書中において記載されているすべての方法は、本明細書に特に指摘がない限り、または文脈と明確に矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。実施例のいずれかおよびすべての使用、または本明細書において提示されている例示的な言葉（例えば、「など（such as）」）は、単に本発明をより一層明解にするよう意図されており、特に特許請求されている本発明の範囲に限定を課すものではない。
【０１００】
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミの、または鏡像異性体に富む、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置で存在することができる。ある種の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置のどちらか一方の、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。すなわち、光学活性化合物の場合、他の鏡像異性体を実質的に含まない、１つの鏡像異性体を使用することが好ましいことが多い。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能な場合、シス−（Ｚ）−体またはトランス−（Ｅ）−体で存在し得る。
【０１０１】
したがって、本明細書で使用する場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはそれらの混合物の１つの形態で、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物として存在することができる。「実質的に純粋な」または「他の異性体を実質的に含まない」とは、本明細書で使用する場合、生成物が、好ましい異性体の量に対して他の異性体を重量基準で、５％未満、好ましくは２％未満しか含有しないことを意味する。
【０１０２】
得られた異性体のいかなる混合物も、構成成分の物理化学的差異に基づいて、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾何異性体または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
【０１０３】
得られた最終生成物または中間体のいかなるラセミ体も、公知の方法により、例えば、光学活性な酸または塩基により得られるそのジアステレオマー塩を分離して、その光学活性な酸性化合物または塩基性化合物を遊離させることにより光学対掌体に分割することができる。特に、こうして塩基性部位を用いて、例えば、光学活性な酸（例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸）と形成される塩の分別結晶化により本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割することができる。ラセミ生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することができる。
【０１０４】
さらに、本発明の化合物はまた、その塩を含め、それらの水和物形態で得ることもでき、またはその結晶化に使用した他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、本質的にまたは意図的に、薬学的に許容される溶媒（水を含む）との溶媒和物を形成してもよい。したがって、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）と１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。こうした溶媒分子は、レシピエントに無害（例えば、水、エタノールなど）であることが知られている、製薬技術において一般に使用されるものである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【０１０５】
本発明の化合物は、その塩、水和物および溶媒和物を含め、本質的にまたは意図的に多形体を形成することができる。
【０１０６】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本医薬組成物は、経口投与、非経口投与および直腸投与などの特定の投与経路向けに製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（非限定的に、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含む）、または液体形態（非限定的に、溶液剤、懸濁剤または乳剤を含む）で作製することができる。本医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬操作を施すことができ、かつ／または慣用的な不活性賦形剤、滑沢剤または緩衝化剤、ならびに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などのアジュバントを含有することができる。
【０１０７】
通常、式ＩまたはＩＩの化合物のための医薬組成物は、以下の薬学的に許容される添加剤のうちの少なくとも１つと一緒になった、式ＩまたはＩＩの活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である：
ａ）賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン、
ｂ）やはり錠剤のための、滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール、
ｃ）必要に応じて、結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡混合物、ならびに／あるいは
ｅ）吸収剤、着色剤、着香剤および甘味剤。
【０１０８】
錠剤は、当技術分野で公知の方法に従い、フィルムコーティングされているか、または腸溶コーティングされているかのどちらかであってもよい。
【０１０９】
経口投与に適切な組成物は、有効量の本発明の化合物を、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散可能な散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で含む。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物を製造するために当分野で公知の任意の方法に従って調製され、こうした組成物は、薬学的に上品で口当たりのよい調製物をもたらすために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の作用剤を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容される添加剤との混合物で含有することができる。これらの添加剤は、例えば、不活性賦形剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）、造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）、ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）である。錠剤は、コーティングされていないか、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによって、より長期間にわたる持続作用をもたらすよう、公知技法によりコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性な固形賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水性または油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として提供され得る。
【０１１０】
ある種の注射可能な組成物は、水性等張性溶液剤または懸濁剤であり、坐剤は、有利には脂肪乳剤または懸濁剤から調製される。前記組成物は滅菌処理されていてもよく、かつ／または、保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用の塩および／もしくは緩衝剤などのアジュバントを含んでもよい。さらに、組成物はまた、他の治療上価値のある物質を含んでもよい。前記組成物は、それぞれ、従来の混合法、造粒法またはコーティング法により調製され、約０．１〜７５％の活性成分を含有するか、または約１〜５０％の活性成分を含有する。
【０１１１】
経皮施用のための適切な組成物は、適切な担体と共に有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に適した担体は、宿主の皮膚の通過を補助するために吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮用装具は、裏当て部材、場合により担体を含む化合物を含有するリザーバー、場合により長期間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚の化合物を送達するための速度制御バリヤー、および皮膚に装具を固定する手段を含む帯具の形態にある。
【０１１２】
例えば、皮膚および眼への局所適用に適した組成物には、水溶液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または、例えばエアゾールなどによって送達するための噴霧可能な製剤が含まれる。こうした局所送達系は、特に、皮膚適用、例えば皮膚がんの処置、例えば日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に適するであろう。したがって、局所送達系は、特に、当分野で周知の化粧用を含む局所用製剤における使用に適している。こうしたものは、可溶化剤、安定剤、等張性向上剤、緩衝剤および保存剤を含んでもよい。
【０１１３】
本明細書で使用する場合、局所施用はまた、吸入または鼻腔内施用にも関するものであってもよい。それらは、ドライパウダー吸入器から乾燥散剤（単独で、混合物、例えばラクトースとの乾燥ブレンド混合物として、または例えばリン脂質との混合構成成分粒子として）の形態で、または適切な噴射剤を使用してもしくは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器もしくはネブライザーからのエアゾールスプレー提供物（presentation）の形態で都合よく送達することができる。
【０１１４】
水がある種の化合物の分解を促進することがあるので、本発明は、活性成分として本発明の化合物を含む無水の医薬組成物および剤形をさらに提供する。
【０１１５】
本発明の無水の医薬組成物および剤形は、無水成分または低水分含有成分、および低水分条件または低湿度条件を使用して調製することができる。無水の医薬組成物を調製して、その無水の性質が維持されるよう保管することができる。したがって、無水組成物は、適切な製剤キットに含まれ得るように、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して包装される。適切な包装の例には、以下に限定されないが、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパックおよびストリップパックが含まれる。
【０１１６】
本発明は、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低減させる、１つまたは複数の作用剤を含む医薬組成物および剤形をさらに提供する。こうした作用剤は、本明細書では「安定剤」と称され、以下に限定されないが、アスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などの酸化防止剤が含まれる。
【０１１７】
遊離形態または塩形態にある式Ｉの化合物は、価値のある薬理活性、例えば、次の項目において提示されている試験データにより示されている、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよび／またはＣ−Ｒａｆの活性をモジュレートまたは阻害することを示し、したがって、治療、または研究用化学品として、例えばツール化合物としての使用が示される。これらの化合物は、以下に限定されないが、黒色腫（例えば、悪性黒色腫）、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、肉腫、消化管間質腫瘍などのＧＩ腫瘍、卵巣がん、大腸結腸がん、甲状腺がんおよび膵臓がんを含めた、Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅなどの活性Ｒａｆ変異を特徴とするがんを含めた、Ｒａｆ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路における変異によって推進されるがんの処置に、とりわけ有用である。
【０１１８】
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、治療における、式ＩまたはＩＩの化合物、または本明細書に記載されている式ＩまたはＩＩの範囲内のいずれかの実施形態の使用を提供する。さらなる実施形態では、この治療は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆまたはＣ−Ｒａｆの阻害によって処置され得る疾患を対象とするものである。別の実施形態では、本発明の化合物は、以下に限定されないが、黒色腫、乳がん、肺がん、肉腫、消化管間質腫瘍などのＧＩ腫瘍、卵巣がん、大腸結腸がん、甲状腺がんおよび膵臓がんを含めた、がんを処置するのに有用である。
【０１１９】
別の実施形態では、本発明は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆもしくはＣ−Ｒａｆの、またはそれらの組合せの阻害によって処置可能な疾患を処置する方法であって、治療有効量の式ＩまたはＩＩの化合物、または本明細書に記載されている式ＩまたはＩＩの範囲内のいずれかの実施形態を投与するステップを含む、方法を提供する。さらなる実施形態では、疾患は、上記で列挙したもの、好適には、黒色腫、乳がん、肺がん、肉腫、消化管間質腫瘍などのＧＩ腫瘍、卵巣がん、大腸結腸がん、甲状腺がんおよび膵臓がんから選択される。本方法は、通常、有効量の明細書に記載されている化合物、またはこうした化合物を含む医薬組成物を、こうした処置を必要としている対象に投与するステップを含む。本化合物は、本明細書に記載されているものなどの任意の適切な方法によって投与することができ、この投与は、処置医によって選択された時間間隔で繰り返されてもよい。
【０１２０】
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、医薬を製造するための、式ＩもしくはＩＩの化合物、または本明細書に記載されているこうした化合物のいずれかの実施形態の使用を提供する。さらなる実施形態では、この医薬は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆまたはＣ−Ｒａｆの阻害によって処置され得る疾患の処置を対象とするものである。別の実施形態では、疾患はがん、例えば黒色腫、乳がん、肺がん、肉腫、消化管間質腫瘍などのＧＩ腫瘍、卵巣がん、大腸結腸がん、甲状腺がんおよび膵臓がんを含めた、上記の列挙したものから選択されるがんである。
【０１２１】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象に対して約１〜１０００ｍｇの活性成分、または約１〜５００ｍｇ、または約１〜２５０ｍｇ、または約１〜１５０ｍｇ、または約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの活性成分となる単位投与量とすることができる。化合物、医薬組成物、またはそれらの組合せの治療有効用量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置される障害もしくは疾患またはその重症度に依存する。通常の技能を有する医師、臨床家または獣医師は、障害または疾患の進行を予防、処置または阻害するために必要な各活性成分の有効量を容易に決定することができる。
【０１２２】
上で引用した投与量特性は、有利には哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サル、またはそれらの単離臓器、組織および調製物を使用する、インビトロおよびインビボ試験での実証が可能である。本発明の化合物は、溶液、例えばインビトロで水性溶液の形態で、および例えばインビボで、懸濁液としてまたは水溶液中で、経腸的、非経口的、有利には静脈内のいずれかで施用することができる。インビトロでの投与量は、約１０−３モル濃度〜１０−９モル濃度の範囲とすることができる。インビボでの治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの間または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲とすることができる。
【０１２３】
本発明の化合物は、１つまたは複数の他の治療共剤（共治療剤）と同時に、またはその前もしくはその後のいずれかに投与してもよい。本発明において使用するための適切な共治療剤には、以下に限定されないが、ＰＩ３Ｋの阻害剤、Ｒａｆ経路の他の阻害剤、パクリタキセル、ドセタキセル、テモゾロミド、白金化合物、ドキソルビシン、ビンブラスチン、シクロホスファミド、トポテカン、ゲムシタビン、イホスファミド、エトポシド、イリノテカンなどを含めた、例えば、がんの化学治療剤が含まれる。本発明の化合物は、同一もしくは異なる投与経路によって別個に、または共剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与されてもよい。
【０１２４】
一実施形態では、本発明は、治療において同時使用、個別使用または逐次使用するための複合調製物として、式ＩまたはＩＩの化合物、および少なくとも１つの他の治療共剤を含む製品を提供する。一実施形態では、この治療は、がんなどのＢ−ＲａｆもしくはＣ−Ｒａｆにより媒介される疾患または状態の処置である。複合調製物として提供される製品には、同一医薬組成物中に式ＩまたはＩＩの化合物と他の治療共剤とを一緒に含む組成物、または個別の形態、例えばキットの形態中に、式ＩまたはＩＩの化合物および他の治療共剤を含む組成物が含まれる。
【０１２５】
一実施形態では、本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物および別の治療共剤を含む医薬組成物を提供する。場合により、上に記載されている通り、本医薬組成物は薬学的に許容される担体を含んでもよい。
【０１２６】
一実施形態では、本発明は、２つ以上の個別の医薬組成物を含むキットであって、それらの組成物の少なくとも１つは、式ＩまたはＩＩの化合物を含有している、キットを提供する。一実施形態では、本キットは、容器、分割型ボトルまたは分割型ホイルパケットなどの、前記組成物を個別に保持するための手段を含む。こうしたキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包装に一般に使用されている、ブリスターパックである。
【０１２７】
本発明のキットは、異なる剤形（例えば経口および非経口）を投与するため、異なる投与間隔で個別の組成物を投与するため、または互いに個別の組成物を滴定するために使用することができる。コンプライアンスを支援するために、本発明のキットは、通常、投与に関する指示書を含む。
【０１２８】
本発明の併用療法では、本発明の化合物および他の治療共剤が、同一または異なる製造者により製造されてもよく、かつ／または製剤化されてもよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は、（ｉ）医師への組合せ製品の発売前に（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）、（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（または医師の指導の下）、（ｉｉｉ）例えば、本発明の化合物および他の治療剤の逐次投与の間に、患者自身において一緒にして併用療法にしてもよい。
【０１２９】
したがって、本発明は、Ｂ−ＲａｆもしくはＣ−Ｒａｆにより媒介される疾患または状態を処置するための式ＩまたはＩＩの化合物の使用であって、医薬が別の治療剤と共に投与されるように調製されている、使用を提供する。本発明はまた、疾患または状態を処置するための別の治療共剤の使用であって、医薬が式ＩまたはＩＩの化合物と共に投与される、使用も提供する。
【０１３０】
本発明はまた、Ｂ−ＲａｆもしくはＣ−Ｒａｆにより媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための、式ＩまたはＩＩの化合物であって、別の治療剤と共に投与されるように調製されている、式ＩまたはＩＩの化合物も提供する。本発明はまた、Ｂ−ＲａｆもしくはＣ−Ｒａｆにより媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための別の治療共剤であって、式ＩまたはＩＩの化合物と共に投与されるように調製されている、治療共剤も提供する。本発明はまた、Ｂ−ＲａｆもしくはＣ−Ｒａｆにより媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための、式ＩまたはＩＩの化合物であって、別の治療共剤と共に投与される、式ＩまたはＩＩの化合物も提供する。本発明はまた、Ｂ−ＲａｆもしくはＣ−Ｒａｆにより媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための別の治療共剤であって、式ＩまたはＩＩの化合物と共に投与される、治療共剤も提供する。
【０１３１】
本発明はまた、Ｂ−ＲａｆもしくはＣ−Ｒａｆにより媒介される疾患または状態を処置するための式ＩまたはＩＩの化合物の使用であって、患者が別の治療剤により事前（例えば、２４時間以内）に処置されている、使用も提供する。本発明はまた、Ｂ−ＲａｆもしくはＣ−Ｒａｆにより媒介される疾患または状態を処置するための別の治療剤の使用であって、患者が式ＩまたはＩＩの化合物により事前（例えば、２４時間以内）に処置されている、使用も提供する。
【０１３２】
本発明の化合物を作製するための方法
本発明は、本発明の化合物を調製するための方法も含む。記載されている反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を保護する必要となり得、この場合、これらの官能基は、最終生成物において、反応においてそれらが望ましくない関与をするのを回避することが望ましいものである。従来の保護基は、慣例に従って使用することができ、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照されたい。
【０１３３】
式Ｉの化合物は、以下の反応スキームＩ：
【０１３４】
【化１３】
0006636014.tif 000042
【０１３５】
（式中、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、本発明の概要において記載されている通りである）にある通り進行させることによって調製することができる。式ＩまたはＩｉの化合物は、式２または３の化合物をそれぞれ、式４の化合物と反応させることにより調製することができる。この反応は、適切な触媒（例えば、添加されるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物など）および適切な溶媒（例えばＤＭＥなど）の存在下で行われる。この反応は、約２５℃〜約１５０℃の温度で進行し、完了まで最大約４時間かかり得る。
【０１３６】
式Ｉの化合物は、以下の反応スキームＩＩ：
【０１３７】
【化１４】
0006636014.tif 000043
（式中、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、本発明の概要において記載されている通りである）にある通り進行させることによって調製することができる。式ＩまたはＩＩの化合物は、適切な塩基（例えば、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）など）および適切な溶媒（例えば、ＤＭＦなど）の存在下で、式５および６の化合物を式７の化合物と反応させることにより調製することができる。反応は、ほぼ室温で進行し、完了まで最大約８時間かかり得る。
【０１３８】
具体例の合成の詳細な説明を以下に記載する。
【０１３９】
本発明の化合物を作製するための追加方法
本発明の化合物は、遊離塩基の形態の本化合物を薬学的に許容される無機酸または有機酸と反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として調製することができる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、遊離酸形態の本化合物を薬学的に許容される無機塩基または有機塩基と反応させることにより調製することができる。
【０１４０】
あるいは、本発明の化合物の塩形態は、出発原料または中間体の塩を使用して調製することができる。
【０１４１】
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基の形態は、対応する塩基付加塩または酸付加塩の形態からそれぞれ調製することができる。例えば、酸付加塩の形態にある本発明の化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）により処理することによって対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩の形態にある本発明の化合物は、適切な酸（例えば、塩酸など）で処理することにより、対応する遊離酸に変換することができる。
【０１４２】
酸化されていない形態にある本発明の化合物は、適切な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中、０〜８０℃で、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど）で処理することにより、本発明の化合物のＮ−オキシドから調製することができる。
【０１４３】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法（例えば、さらなる詳細は、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照されたい）により調製することができる。例えば、適切なプロドラッグは、誘導体化されていない本発明の化合物を、適切なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど）と反応させることにより調製することができる。
【０１４４】
本発明の化合物の保護誘導体は、当業者に公知の手段により作製することができる。保護基の創製およびその除去に適用可能な技法の詳細説明は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見いだすことができる。
【０１４５】
本発明の化合物は、都合よく調製することができるか、または溶媒和物（例えば、水和物）として、本発明の方法の間に形成することができる。本発明の化合物の水和物は、ダイオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールなどの有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物からの再結晶によって都合よく調製することができる。
【０１４６】
本発明の化合物は、本化合物のラセミ混合物を光学活性な分割剤と反応させて、一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、このジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することにより、それらの個々の立体異性体として調製することができる。本発明の化合物の共有結合性のジアステレオマー誘導体を使用して、鏡像異性体の分割を実施することができるが、解離可能な複合体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは、別個の物理特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有しており、これらの相違を利用することにより、容易に分離することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、または、好ましくは、溶解度の差に基づいた分離／分割技法によって分離することができる。次に、ラセミ化しないと思われる任意の実用的手段によって、光学的に純粋な鏡像異性体を分割剤と一緒に回収する。それらのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用可能な技法の一層詳細な説明は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981に見いだすことができる。
【０１４７】
要約すると、式Ｉの化合物は、
（ａ）反応スキームＩおよびＩＩの方法、および
（ｂ）場合により、本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換すること、
（ｃ）場合により、本発明の化合物の塩形態を非塩形態に変換すること、
（ｄ）場合により、本発明の化合物の非酸化形態を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換すること、
（ｅ）場合により、本発明の化合物のＮ−オキシドをその非酸化形態に変換すること、
（ｆ）場合により、異性体の混合物から、本発明の化合物の個々の異性体、例えば、立体異性体を分割すること、
（ｇ）場合により、誘導体化されていない本発明の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換すること、および
（ｈ）場合により、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその誘導体化されていない形態に変換すること
を含む方法によって作製することができる。
【０１４８】
出発原料の生成が特に記載されていない限り、それらの化合物は公知であるか、もしくは当分野で公知の方法と同様に、またはこれ以降の実施例に開示されている通り調製することができる。
【０１４９】
当業者は、上記の変換が、本発明の化合物の調製方法の単なる代表に過ぎないこと、および他の周知の方法を同様に使用することができることを認識するであろう。
【実施例】
【０１５０】
本発明は、以下に限定されないが、以下の中間体、および本発明による式Ｉの化合物の調製を例示している実施例によりさらに例示される。
【０１５１】
以下の略語を本明細書において使用することができる。
【０１５２】
【表８】
0006636014.tif 000044
【０１５３】
以下の実施例は、本発明を例示することを意図しており、それに関する制限として解釈すべきではない。温度は摂氏度で示されている。特に言及しない場合、蒸発はすべて減圧下、通常、約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）の間で行う。最終生成物、中間体および出発原料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光学的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認する。使用する略語は、当分野において従来的なものである。
【０１５４】
質量分光分析は、ＬＣＭＳ機器で行った：Ｗａｔｅｒｓシステム（Ａｃｕｉｔｙ  ＵＰＬＣおよびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計；カラム：Ａｃｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｃ１８  １．８−ミクロン、２．１×５０ｍｍ；グラジエント：１．８分間かけて、０．０５％ＴＦＡを含む水中の５〜９５％アセトニトリル；流速１．２ｍＬ／分；分子量範囲２００〜１５００；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度５０℃）。質量はすべて、プロトン化した親イオンの質量として報告した。
【０１５５】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析は、Ｖａｒｉａｎ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）を用いて、化合物の一部に実施した。スペクトルの基準は、ＴＭＳまたは溶媒の公知のケミカルシフトのどちらかとした。
【０１５６】
本発明の化合物を合成するために利用される出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）によって生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例を鑑みて、当業者に公知の有機合成法により製造することができる。
【０１５７】
中間体
３−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）オキセタンの合成
【０１５８】
【化１５】
0006636014.tif 000045
【０１５９】
（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）ボロン酸（２．０当量）、３−ヨードオキセタン（１．０当量）、ヨウ化ニッケル（ＩＩ）（０．１２当量）および（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノール（０．１２当量）の２−プロパノール（０．３８Ｍ）溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ溶液、２．０当量）を加え、この混合物をマイクロ波中、３０分間、８０℃に加熱した。この溶液をセライトによりろ過し、酢酸エチルにより洗浄した。ろ液を濃縮乾固し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋なフラクションを凍結乾燥すると、３−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）オキセタンが２７％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２４２．９／２４４．９、Ｒｔ＝０．７８分。
【０１６０】
３−（６−エトキシ−５−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルアニリンの合成
【０１６１】
【化１６】
0006636014.tif 000046
【０１６２】
ステップ１：５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（１．０当量）のＥｔＯＨ（０．２３Ｍ）溶液に、２５℃でナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中２１重量％）（１．２当量）を加え、この混合物を１時間、７５℃に加熱した。ＬＣＭＳにより、出発原料が生成物（Ｍ＋１＝２４７／２４９、Ｒｔ＝０．９５）に完全に変換されたことが示される。この反応物を１Ｍクエン酸および水に注ぎ入れ、エタノールを回転式蒸発器（roto-vap）で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）により抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮すると、定量的収率で５−ブロモ−２−エトキシ−３−ニトロピリジンが褐色油状物として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０１６３】
ステップ２：ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（１０：１、０．２７Ｍ）中の５−ブロモ−２−エトキシ−３−ニトロピリジン（１．０当量）の撹拌溶液に、２５℃で亜鉛（５．５当量）および塩化アンモニウム（５．０当量）を加え、この混合物を７５℃に加熱して、４時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発原料が完全に消費されたこと、および所望の生成物（Ｍ＋１＝２１７／２１９、Ｒｔ＝０．７５）にかなりきれいに変換されたことが示される。この反応物を室温まで冷却して、セライトの短いプラグによりろ過し、ＤＣＭにより洗浄し、次に、濃縮してＭｅＯＨを除去した。この残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインにより洗浄し、次に、乾燥（ＭｇＳＯ４）して濃縮した。この残留物を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶出して、シリカカラムに素早く通した。生成物は、約２０％ＥｔＯＡｃで溶出し、濃縮すると、５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−アミンが薄褐色固体として７９％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２１７／２１９、Ｒｔ＝０．７５分。
【０１６４】
ステップ３：濃ＨＣｌおよび水（１：１．３５、０．０７Ｍ）中の５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−アミン（１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＮａＮＯ２（１．１当量）をゆっくりと加え、この混合物を３０分間、撹拌した。この混合物にＫＩ（３．０当量）の水溶液（０．０７Ｍ）をゆっくりと加え、次に、２５℃に温めて、３０分間、撹拌した。この混合物を分液漏斗に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。有機抽出物のＬＣＭＳにより、少量の未反応出発原料を含む、大部分が所望の生成物（Ｍ＋１＝３２７／３２９、Ｒｔ＝１．１１）であることが示される。合わせた有機物を飽和水性Ｎａ２ＳＯ３および飽和水性Ｎａ２ＣＯ３により洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）して濃縮した。この残留物をＧｒａｃｅフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製した。生成物は、無反応出発原料と一緒に溶出し、濃縮すると、５−ブロモ−２−エトキシ−３−ヨードピリジンが暗オレンジ色油状物として９５％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２７／３２９、Ｒｔ＝１．１１分。
【０１６５】
ステップ４：ジオキサン（０．２２Ｍ）中の５−ブロモ−２−エトキシ−３−ヨードピリジン（１．０当量）とＣｓ２ＣＯ３（３．０当量）との混合物（mixure）をＡｒにより脱気した。ＣｕＩ（０．１当量）およびピコリン酸（０．２当量）を加え、バイアルを密封し、この混合物を再度、脱気した。次に、マロン酸ジエチル（２．０当量）を加え、この混合物を７０℃で終夜、加熱した。ＬＣＭＳにより、出発原料が完全に消費されたこと、および所望の生成物（Ｍ＋１＝３６０／３６２、Ｒｔ＝１．０４）にきれいに変換されたことが示される。この反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。この残留物をＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製した。生成物フラクションは、約１０％のＥｔＯＡｃで溶出し、濃縮すると黄色油状物が得られ、これは、ある程度の過剰マロン酸ジエチルを含有していた。ジエチル２−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）マロネートがオレンジ色油状物として７９％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３６０／３６２、Ｒｔ＝１．０４分。
【０１６６】
ステップ５：ジエチル２−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）マロネート（１．０当量）の撹拌したＤＭＦ（０．１５Ｍ）溶液に、０℃でＮａＨ（１．５当量）を加え、この混合物を１０分間、撹拌した。次に、ＭｅＩ（３．０当量）を加え、この反応物を２５℃まで温め、終夜、撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発原料がほぼ完全に消費されたこと、および生成物（Ｍ＋１＝３７４／３７６、Ｒｔ＝１．０７）にかなりきれいに変換されたことが示される。この混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた有機物を水、ブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。この残留物をＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（chromatograhpy）（０〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製し、純粋なフラクションを濃縮すると、ジエチル２−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）−２−メチルマロネートがオレンジ色油状物として８３％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３７４／３７６、Ｒｔ＝１．０７分。
【０１６７】
ステップ６：ジエチル２−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）−２−メチルマロネート（１．０当量）の撹拌したＤＣＭ（０．１３Ｍ）溶液に、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＰｈＭｅ中１．０Ｍ溶液）（６．０当量）を加え、この混合物を０℃に温め、２．５時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、かなりきれいな生成物（Ｍ＋１＝２９０／２９２、Ｒｔ＝０．６５）への変換を伴って、出発原料が完全に消費されたことが示される。この反応物をＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和水性ロッシェル塩によりクエンチした。この混合物を終夜、激しく撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄して乾燥し、濃縮した。この残留物をセライトにロード（ＤＣＭ／ヘプタンに不溶）し、ＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製した。純粋なフラクションを濃縮すると、２−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオールが白色固体として７９％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９０／２９２、Ｒｔ＝０．６５分。
【０１６８】
ステップ７：マイクロ波用バイアルに、２−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（１．０当量）およびＰＰｈ３（２．０当量）を投入し、次に封入してＡｒによりパージした。次に、ＤＩＡＤ（２．０当量）のトルエン（０．１Ｍ）溶液を加え、この混合物に１４０℃で４５分間、照射した。ＬＣＭＳにより、ほぼ完全に生成物に変換されたことが示される。この混合物を濃縮し、ＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２５％酢酸エチル：ヘプタン）によって精製した。純粋なフラクションを濃縮すると、５−ブロモ−２−エトキシ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリジンが無色油状物として５２％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２７２．１／２７４．１、Ｒｔ＝０．９２分。
【０１６９】
６−クロロ−８−（３−メチルオキセタン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの合成
【０１７０】
【化１７】
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【０１７１】
ステップ１：８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．０当量）およびジエチル２−メチルマロネート（１．０当量）のＤＭＦ（０．１５Ｍ）溶液に、室温で水素化ナトリウム（２．５当量）を加えた。この反応物を１０分間、撹拌し、次に、飽和塩化アンモニウムによりクエンチし、酢酸エチルにより２回、抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。この残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、ジエチル２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−メチルマロネートが２１％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２６．０、Ｒｔ＝０．８４分。
【０１７２】
ステップ２：ジエチル２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−メチルマロネート（１．０当量）のＤＣＭ（０．１Ｍ）溶液に、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（６．０当量）を加え、この溶液をゆっくりと室温まで温めた。メタノールを添加することによりこの反応物をクエンチし、ロッシェル塩を加えて、終夜、撹拌した。層を分離して、水相をＤＣＭによりもう一度、抽出し、有機相をブラインにより洗浄して硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオールが淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２４１．９、Ｒｔ＝０．３４分。
【０１７３】
ステップ３：２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオールのトルエン（０．０６Ｍ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１．１当量）、（Ｅ）−ジイソプロピルジアザエン−１，２−ジカルボキシレート（１．１当量）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．０当量）を加え、この溶液を３０分間、１４０℃に加熱した。この反応物を真空下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製すると、６−クロロ−８−（３−メチルオキセタン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンが白色固体の生成物として３３％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２２４．０、Ｒｔ＝０．５２分。
【０１７４】
３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）オキセタン−３−オールの合成
【０１７５】
【化１８】
0006636014.tif 000048
【０１７６】
低温用内部温度計を装備した火炎乾燥したフラスコ中の３，５−ジブロモ−２−メトキシピリジン（１．０当量）の溶液に、アルゴン下、ジエチルエーテル（０．１Ｍ）を加えた。この溶液を−７８℃に冷却し、内部温度を−７０℃に維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ、１．１当量）をシリンジにより加えた。４０分間、撹拌した後、この反応物をゆっくりと室温まで温め、３時間、撹拌した。この時点で、飽和炭酸水素ナトリウムを添加することにより反応をクエンチし、ＤＣＭにより希釈した。有機相をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）オキセタン−３−オールが油状物として７１％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２５９．９／２６１．９、Ｒｔ＝０．５４分。
【０１７７】
５−ブロモ−３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−２−メトキシピリジンの合成
【０１７８】
【化１９】
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【０１７９】
３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）オキセタン−３−オールのＤＣＭ（０．１Ｍ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃でＤＡＳＴ（１．５当量）を加えた。この溶液を−７８℃で１０分間、撹拌し、次に、室温まで温めた。室温まで温めると、飽和炭酸水素ナトリウムを添加することにより反応をクエンチし、この溶液を酢酸エチルにより希釈した。層を混合して分離し、有機相をブラインにより洗浄して硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物を０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンにより溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、５−ブロモ−３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−２−メトキシピリジンが２５％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２６１．９／２６３．８、Ｒｔ＝０．７７分。
【０１８０】
５−ブロモ−２−エトキシ−３−（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）ピリジンの合成
【０１８１】
【化２０】
0006636014.tif 000050
【０１８２】
ステップ１：ジオキサン（０．１５Ｍ）中の５−ブロモ−２−エトキシ−３−ヨードピリジン（１．０当量）とＣｓ２ＣＯ３（３．０当量）との混合物をＡｒにより脱気した。ＣｕＩ（０．１当量）およびピコリン酸（０．２当量）を加え、この混合物を再度、脱気した。次に、マロン酸ジエチル（２．０当量）を加え、この混合物を７０℃で終夜、加熱した。ＬＣＭＳにより、出発原料が約８０％と完全に消費されたこと、および所望の生成物（Ｍ＋１＝３６０／３６２、Ｒｔ＝１．０４）にきれいに変換されたことが示される。さらなるピコリン酸（０．２当量）、ＣｕＩ（０．１当量）およびマロン酸ジエチル（２．０当量）を加え、この反応をさらに５時間、継続した。この反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。ＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製すると、ジエチル２−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）マロネートが無色油状物として７７％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３５９．１／３６１．９、Ｒｔ＝１．０５分。
【０１８３】
ステップ２：ジエチル２−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）マロネート（１．０当量）のＤＭＦ（０．１６Ｍ）溶液をＡｒにより脱気し、次に、０℃に冷却した。ＮａＨ（１．５当量）を加え、この混合物を３０分間かけて、２５℃まで温めた。次に、ベンジルクロロメチルエーテル（１．５当量）を加え、この反応物を週末にかけて撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発原料が完全に消費されたこと、および所望の生成物（Ｍ＋１＝４８０／４８２、Ｒｔ＝１．２７）にかなりきれいに変換されたことが示される。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機物を水、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この粗製残留物を、ヘプタンおよび０〜２０％ＥｔＯＡｃのグラジエントにより溶出したシリカゲル上のＧｒａｃｅフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、約１０％ＥｔＯＡｃで溶出し、濃縮すると、ジエチル２−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）マロネートが無色油状物として８４％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８０．０／４８２．０、Ｒｔ＝１．２６分。
【０１８４】
ステップ３：ジエチル２−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）マロネート（１．０当量）の撹拌したＤＣＭ（０．１Ｍ）溶液に、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＰｈＭｅ中１．０Ｍ溶液）（６．０当量）を加え、この混合物を０℃に温め、２．５時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、生成物（Ｍ＋１＝３９６／３９８、Ｒｔ＝０．９２）への変換を伴って、出発原料が完全に消費されたことが示される。もう２当量のＤＩＢＡＬ−Ｈを加え、この反応物を室温まで温め、さらに１．５時間、撹拌した。この反応物を酢酸エチルにより希釈し、飽和水性ロッシェル塩によりクエンチした。この混合物を終夜、激しく撹拌し、次に、酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄して硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物をヘプタンおよび０〜７５％酢酸エチルのグラジエントにより溶出した、シリカゲルＧｒａｃｅフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物フラクションは、約４０％ＥｔＯＡｃで溶出し、濃縮すると、２−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）プロパン−１，３−ジオールが無色油状物として８６％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３９６．２／３９８．２、Ｒｔ＝０．９２分。
【０１８５】
ステップ４：２−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）プロパン−１，３−ジオール（１．０当量）のＤＣＭ（０．０５Ｍ）溶液に、−７８℃でＢＣｌ３（ＤＣＭ中１Ｍ）（３．０当量）を加え、この混合物を０℃に温め、２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発原料が完全に消費されたこと、および所望の生成物（Ｍ＋１＝３０６／３０８、Ｒｔ＝０．５１）にきれいに変換されたことが示される。この混合物をＭｅＯＨによりクエンチして、セライト上で直接、濃縮し、次に、ＤＣＭおよび０〜１５％ＭｅＯＨのグラジエントにより溶出した、ＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物フラクションは、約５％ＭｅＯＨで溶出し、濃縮すると、２−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールが淡黄色油状物として定量的収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０５．８／３０７．８、Ｒｔ＝０．５１分。
【０１８６】
ステップ５：２−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（１．０当量）およびＰＰｈ３（１．２当量）をマイクロ波用バイアルに加え、アルゴンによりパージした。次に、ＤＩＡＤのトルエン溶液（１．２当量）を加え、この混合物を６０℃で終夜、熱的に加熱した。この混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製した。純粋なフラクションを濃縮すると、（３−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）オキセタン−３−イル）メタノールが無色油状物として３８％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８８．０／２９０．０、Ｒｔ＝０．６８分。
【０１８７】
ステップ６：（３−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）オキセタン−３−イル）メタノール（１．０当量）の撹拌したＴＨＦ（０．０４Ｍ）溶液に、室温でＥｔ３Ｎ（１２当量）、パーフルオロブタンスルホニルフルオライド（４．０当量）およびトリエチルアミン三フッ化水素（４．０当量）を加え、この混合物を５５℃に加熱し、２時間、撹拌した。この時点で、さらなるＥｔ３Ｎ（１２当量）、パーフルオロブタンスルホニルフルオライド（４．０当量）、およびトリエチルアミン三フッ化水素（４．０当量）を加え、この反応物を５５℃で終夜、撹拌した。終夜、撹拌すると、この反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウムに注ぎ入れ、酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この粗製残留物をセライトに吸収（absorbed）させて、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンにより溶出）により精製した。純粋なフラクションを濃縮すると、５−ブロモ−２−エトキシ−３−（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）ピリジンが４７％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９０．０／２９２．０、Ｒｔ＝０．８９分。
【０１８８】
５−ブロモ−３−（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）−２−メトキシピリジンの合成
【０１８９】
【化２１】
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【０１９０】
ステップ１：塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（１．５当量）のＴＨＦ（０．３Ｍ）溶液に、０℃でＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．５５当量）を加え、この赤色溶液を冷浴中で３０分間、撹拌し、この時点で、５−ブロモ−２−メトキシニコチンアルデヒド（１．０当量）を加えた。冷浴中で３０分間、撹拌した後、この溶液を室温まで温め、２時間、撹拌し、次に、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとの間に分配した。層を混合して分離し、有機相をブラインにより洗浄して硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製すると、出発原料のアルデヒドが混入している、５−ブロモ−２−メトキシ−３−（２−メトキシビニル）ピリジンが得られた。この混合物をメタノールに溶解し、０．５当量の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。室温で１０分間、撹拌した後、揮発物を真空で除去し、残留物を酢酸エチルとブラインとの間に分配した。有機相を硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜１５％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製すると、１１％の収率で５−ブロモ−２−メトキシ−３−（２−メトキシビニル）ピリジンがエノールエーテル異性体の混合物として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２４４．０／２４６．０、Ｒｔ＝０．９７分および１．０１分。
【０１９１】
ステップ２：５−ブロモ−２−メトキシ−３−（２−メトキシビニル）ピリジン（１．０当量）のアセトニトリル（０．３５Ｍ）溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ（１７当量）を加えた。この溶液を室温で終夜、撹拌した。固体の炭酸水素ナトリウムを添加することにより、この反応を中和し、次に、酢酸エチルおよび水により希釈した。有機相をブラインにより洗浄（wasehd）し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜４０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製すると、２−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）アセトアルデヒドがわずかに着色したオフホワイトの固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２２９．８／２３１．８、Ｒｔ＝０．６９分。
【０１９２】
ステップ３：ガラス製高圧容器中で、２−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）アセトアルデヒド（１．０当量）のＴＨＦ（０．３Ｍ）溶液に、パラホルムアルデヒド（９当量）および水酸化カルシウム（１０当量）を加えた。安全シールドの後側でこの容器を終夜７５℃まで加熱した。室温まで冷却し、この反応物をＤＣＭにより希釈し、セライトパッドによりろ過し、ＤＣＭおよび２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによりすすいだ。揮発物を濃縮して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、２−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールが白色固体として５０％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９１．９／２９３．９、Ｒｔ＝０．４２分。
【０１９３】
ステップ４：２−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（１．０当量）のアセトン（１Ｍ）溶液に、ジメトキシプロパン（１．５当量）およびｐＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．０５当量）を加え、この均一溶液を室温で終夜、撹拌した。酢酸エチルおよび水により希釈し、有機相をブラインにより洗浄して硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製すると、（５−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メタノールが７５％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３１．９／３３３．９、Ｒｔ＝０．７７分。
【０１９４】
ステップ５：（５−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メタノール（１．０当量）のＴＨＦ（０．１５Ｍ）溶液に、トリエチルアミン（１２当量）、パーフルオロブタンスルホニルフルオライド（４．０当量）およびトリエチルアミン三フッ化水素（４．０当量）を加えた。この溶液を２時間、５５℃に加熱し、次に、室温まで冷却して、酢酸エチルと水との間に分配し、有機相をブラインにより洗浄して硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜５０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製すると、５−ブロモ−３−（５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−２−メトキシピリジンが７５％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３３．９／３３５．９、Ｒｔ＝１．０３分。
【０１９５】
ステップ６：５−ブロモ−３−（５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−２−メトキシピリジン（１．０当量）のメタノール（０．１Ｍ）溶液に、ｐＴｓＯＨ（０．２当量）を加え、この溶液を室温で２時間、撹拌した。飽和炭酸ナトリウムを加えることによりこの反応をクエンチし、揮発物を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を飽和炭酸ナトリウム、ブラインにより洗浄して硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製すると、２−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（フルオロメチル）プロパン−１，３−ジオールが７６％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９３．８／３９５．８、Ｒｔ＝０．５７分。
【０１９６】
ステップ７：２−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（フルオロメチル）プロパン−１，３−ジオール（１．０当量）のトルエン（０．１４Ｍ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１．２当量）およびＤＩＡＤ（１．２当量）を加えた。フラスコを終夜、６０℃に加熱し、次に、揮発物を真空で除去し、この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜４０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）によって精製すると、５−ブロモ−３−（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）−２−メトキシピリジンが６０％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２７６．１／２７８．１、Ｒｔ＝０．７８分。
【０１９７】
５−ブロモ−３−（３−（ジフルオロメチル）オキセタン−３−イル）−２−メトキシピリジンの合成
【０１９８】
【化２２】
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【０１９９】
ステップ１：（５−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メタノール（１．０当量）のＤＣＭ（０．０８Ｍ）溶液に、０℃でデス−マーチンペルヨージナン（１．２当量）を加え、この溶液を０℃で２時間、撹拌し、室温まで温めた。酢酸エチルと１：１の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３（飽和）との間に分配し、有機相を１：１の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮し、０〜５０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタンにより溶出したＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製すると、５−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボアルデヒドが８２％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３０．１／３３２．１、Ｒｔ＝０．８８分。
【０２００】
ステップ２：５−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボアルデヒド（１．０当量）のＤＣＭ（０．１２Ｍ）溶液に、０℃でＤＡＳＴ（２．０当量）を加え、この反応物を室温まで温め、終夜、撹拌した。この反応物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとの間に分配し、有機相をブラインにより洗浄して硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜４０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製すると、５−ブロモ−３−（５−（ジフルオロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−２−メトキシピリジンが１８％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３５２．１／３５４．１、Ｒｔ＝１．０３分。
【０２０１】
ステップ３：５−ブロモ−３−（５−（ジフルオロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−２−メトキシピリジン（１．０当量）のメタノール（０．０５Ｍ）溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（０．２当量）を加えた。この溶液を室温で終夜、撹拌し、揮発物を真空下で除去し、この残留物を酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウムとの間に分配し、有機相をブラインにより洗浄して硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、２−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（ジフルオロメチル）プロパン−１，３−ジオールが９３％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１１．８／３１３．８、Ｒｔ＝０．６１分。
【０２０２】
ステップ４：２−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（ジフルオロメチル）プロパン−１，３−ジオール（１．０当量）のトルエン（０．０５Ｍ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１．２当量）およびＤＩＡＤ（１．２当量）を加え、この溶液を終夜、６０℃に加熱した。室温まで冷却し、この溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜４０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製すると、５−ブロモ−３−（３−（ジフルオロメチル）オキセタン−３−イル）−２−メトキシピリジンが３６％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９３．８／２９５．８、Ｒｔ＝０．６１分。
【０２０３】
（３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）オキセタン−３−イル）メタノールの合成
【０２０４】
【化２３】
0006636014.tif 000053
【０２０５】
ステップ１：２−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（１．０当量）、トリフェニルホスフィン（１．６当量）およびＤＩＡＤ（１．６当量）のトルエン（０．０６Ｍ）溶液を終夜、５５℃に加熱した。終夜、撹拌して、加熱を６５℃まで上昇させて、さらに２４時間、加熱した。室温まで冷却し、揮発物を真空で除去し、この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）によって精製すると、（３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）オキセタン−３−イル）メタノールが４８％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２７３．８／２７５．８、Ｒｔ＝０．４６分。
【０２０６】
ステップ２：（３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）オキセタン−３−イル）メタノールのＤＣＭ（０．１Ｍ）溶液に、０℃でデス−マーチンペルヨージナンを加え、この溶液を室温まで温め、５時間、撹拌した。次に、この溶液を酢酸エチルと１：１の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３（飽和）との間に分配し、混合して分離し、１：１の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン）により精製すると、３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）オキセタン−３−カルボアルデヒドが白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２７１．８／２７３．８、Ｒｔ＝０．６０分。
【０２０７】
ステップ３：３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）オキセタン−３−カルボアルデヒド（１．０当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５当量）の溶液に、エタノール（０．０７Ｍ）およびピリジン（１０当量）を加えた。この反応物を室温で２時間、撹拌し、次に、揮発物を真空で除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機相をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。粗製オキシムをＴＨＦ（０．０７Ｍ）に溶解し、ＣＤＩ（４．０当量）の存在下、マイクロ波中、１２０℃で２０分間、加熱した。揮発物を真空下で除去し、この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）によって精製すると、３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）オキセタン−３−カルボニトリルが白色固体として７０％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２６８．８／２７０．８、Ｒｔ＝０．７１分。
【０２０８】
２−（（５−ブロモ−３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エタノールの合成
【０２０９】
【化２４】
0006636014.tif 000054
【０２１０】
ステップ１：水素化ナトリウム（２．０当量）をジオキサン（０．３Ｍ）に加えた。２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エタノール（２．０当量）を加え、この混合物を室温で３０分間、撹拌した。この混合物に５−ブロモ−２−クロロ−３−ヨードピリジン（１．０当量）を加え、この反応物を１時間、１０５℃に加熱した。飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加することにより、冷却した反応混合物をクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。シリカゲル（１０％酢酸エチルを含むヘプタン）上のフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、５−ブロモ−３−ヨード−２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジンが無色油状物として７８％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４２７．８／４２９．８、Ｒｔ＝１．１２分。
【０２１１】
ステップ２：５−ブロモ−３−ヨード−２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン（１．０当量）のＴＨＦ（０．３９Ｍ）溶液を−５０℃の内部温度まで冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ）（１．２当量）を１０分間かけて滴下して加えた。淡いピンク色溶液を−６０〜−４０℃の内部温度で３０分間、撹拌すると、濁った。オキセタン−３−オン（１．５当量）を５分間、かけて滴下して加え、内部温度を−４０〜−３５℃に維持した。この反応物を１時間かけて、−５℃まで温めた。飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加することによりこの反応をクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルを含むヘプタンのグラジエント）により粗製物質を精製すると、３−（５−ブロモ−２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−３−イル）オキセタン−３−オールが無色油状物として７９％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｎａ）＝３９８．１、Ｒｔ＝０．７４分。
【０２１２】
ステップ３：Ａｒ下、３−（５−ブロモ−２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−３−イル）オキセタン−３−オール（１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、−７８℃でＤＡＳＴ（２．０当量）を素早い滴下で加えた。添加後、この溶液をＡｒ下、−７８℃で１５分間、撹拌した。この反応物を３０分間かけて、周囲温度まで温めた。ＴＬＣ（２：１ヘプタン：酢酸エチル）による分析により、ＳＭがすべて消費されたことが示された。飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加することによりこの反応をクエンチし、この混合物をＤＣＭ（２ｘ）により抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルを含むヘプタンのグラジエント）により粗製物質を精製すると、５−ブロモ−２−エトキシ−３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジンが無色油状物として３５％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３７５．９／３７７．９、Ｒｔ＝０．９４分。
【０２１３】
ステップ４：５−ブロモ−３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン（１．０当量）をＴＨＦ（０．２Ｍ）に溶解し、次に、１．０Ｍ水性ＨＣｌ（５．０当量）により処理した。この混合物を周囲温度で１時間、撹拌した。この反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムにより中和し、酢酸エチルにより抽出（２ｘ）した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２５〜７５％酢酸エチルを含むヘプタンのグラジエント）により粗製物質を精製すると、２−（（５−ブロモ−３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エタノールが無色油状物として７４％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９２．０／２９４．０、Ｒｔ＝０．６２分。
【０２１４】
３−（５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）オキセタン−３−オールの合成
【０２１５】
【化２５】
0006636014.tif 000055
【０２１６】
３−（５−ブロモ−２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−３−イル）オキセタン−３−オールをＴＨＦ（０．２Ｍ）に溶解し、ＨＣｌ（５．０当量、１Ｍ水性）により処理した。この混合物を周囲温度で１時間、撹拌した。この反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムにより中和し、酢酸エチル（２ｘ）により抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルを含むヘプタンのグラジエント）により粗製物質を精製すると、３−（５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）オキセタン−３−オールが７７％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８９．８／２９１．８、Ｒｔ＝０．４８分。
【０２１７】
３−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）オキセタン−３−オールの合成
【０２１８】
【化２６】
0006636014.tif 000056
【０２１９】
５−ブロモ−２−エトキシ−３−ヨードピリジン（１．０当量）の撹拌したＥｔ２Ｏ（０．２Ｍ）溶液に、−７８℃でＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（１．１当量）をゆっくりと加え、この混合物を３０分間、撹拌した。次に、オキセタン−３−オン（１．１５当量）をゆっくりと加え、この混合物を１５分間、撹拌し、次に、室温まで温めた。この反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムに注ぎ入れ、酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。ヘプタンおよび０〜５０％ＥｔＯＡｃのグラジエントにより溶出した、シリカゲル上のＩＳＣＯにより粗製残留物（reside）を精製すると、３−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）オキセタン−３−オールが５４％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２７４．０／２７６．０、Ｒｔ＝０．７２分。
【０２２０】
５−ブロモ−２−エトキシ−３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジンの合成
【０２２１】
【化２７】
0006636014.tif 000057
【０２２２】
Ａｒ下、３−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）オキセタン−３−オール（１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）溶液に、−７８℃でＤＡＳＴ（１．１当量）を素早い滴下で加えた。添加後、この溶液をＡｒ下、−７８℃で２５分間、撹拌した。この反応物を１時間かけて、周囲温度まで温めた。飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加することによりこの反応をクエンチし、この混合物をＤＣＭ（２ｘ）により抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルを含むヘプタンのグラジエント）により粗製物質を精製すると、５−ブロモ−２−エトキシ−３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジンが無色油状物として２７％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２７５．８／２７７．８、Ｒｔ＝０．８８分。
【０２２３】
３−（５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）オキセタン−３−オールの合成
【０２２４】
【化２８】
0006636014.tif 000058
【０２２５】
ステップ１：２，３，５−トリブロモピリジン（１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２３Ｍ）溶液を水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物、１．５当量）により処理した。この混合物を０℃に冷却し、４−ヒドロキシピラン（１．２当量）をゆっくりと加えた。得られた混合物を０℃で２時間、および室温で１時間、撹拌し、次に、希（dilute）ブライン溶液に加え、酢酸エチルにより抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して溶媒を真空で除去した。ＩＳＣＯ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製すると、３，５−ジブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジンが６３％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３６．０／３３８．０、Ｒｔ＝１．０４分。
【０２２６】
ステップ２：３，５−ジブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン（１．０当量）のＥｔ２Ｏ（０．１４Ｍ）溶液に、−７８℃でＢｕＬｉ（１．４当量）を滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間、撹拌し、オキセタン−３−オン（２．０当量）のＴＨＦ溶液を滴下して加えた。この混合物を−７８℃で１時間、撹拌し、室温まで温めて、室温で２時間、維持した。飽和ＮａＨＣＯ３によりこの反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機（organc）層をブラインにより洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。ＩＳＣＯ（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製すると、３−（５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）オキセタン−３−オールが５１％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２９．８／３３１．８、Ｒｔ＝０．６６分。
【０２２７】
５−ブロモ−３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０２２８】
【化２９】
0006636014.tif 000059
【０２２９】
ステップ１：５−ブロモ−３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−２−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ピリジン（１．０当量）のＤＣＭ（０．１Ｍ）溶液に、ＴＦＡ（１．０当量）を加え、この溶液を室温で終夜、撹拌した。揮発物を真空下で除去し、この白色固体をジエチルエーテル中で撹拌し、１０分間、音波照射して終夜、置いた。この沈殿物をろ過すると、５−ブロモ−３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−オールが白色固体として６０％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２４７．８／２４９．８、Ｒｔ＝０．４３分。
【０２３０】
ステップ２：５−ブロモ−３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−オール（１．０当量）のＤＭＦ（０．４Ｍ）溶液に、炭酸カリウム（５．０当量）および３−ブロモプロパン−１−オール（３．０当量）を加えた。この溶液を室温で終夜、撹拌した。酢酸エチルにより希釈し、固体の炭酸カリウムを加えた。この有機相をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、５−ブロモ−３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンが９％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０５．８／３０７．８、Ｒｔ＝０．４７分。
【０２３１】
３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）オキセタン−３−カルボアルデヒドの合成
【０２３２】
【化３０】
0006636014.tif 000060
【０２３３】
（３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）オキセタン−３−イル）メタノール（１．０当量）のＤＣＭ（０．１Ｍ）溶液に、０℃でデス−マーチンペルヨージナン（１．２当量）を加え、この溶液を０℃で１時間、撹拌し、次に、室温まで温めて室温で５時間、撹拌した。この反応物を酢酸エチルと１：１の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３（飽和）との間に分配し、この有機層を１：１の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３（飽和）、次にブラインにより洗浄して硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製すると、３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）オキセタン−３−カルボアルデヒドが白色固体として７１％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２７１．８／２７３．８、Ｒｔ＝０．６０分。
【０２３４】
２−（（６−ブロモ−４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エタノールの合成
【０２３５】
【化３１】
0006636014.tif 000061
【０２３６】
ステップ１：２，４，６−トリブロモピリジン（１．０当量）の無色のＴＨＦ（０．１Ｍ）溶液を−７３℃の内部温度まで冷却した。内部温度を−７０℃未満に維持して、塩化イソプロピルマグネシウム（１．１当量）を１０分間かけて滴下して加えた（徐々にピンク色になった）。この薄ピンク色溶液を３０分間かけて、−７０℃〜−５０℃で撹拌し、徐々に黄色になった。この黄色溶液を３０分間かけて、−３０℃まで温めた（一層薄い黄色、次に薄緑色になった）。オキセタン−３−オン（１．２当量）を滴下して加え、この混合物を周囲温度にすると、薄黄色になった。飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加することによりこの反応混合物をクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、濃縮してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２５〜６０％酢酸エチルを含むヘプタンのグラジエント）により精製すると、３−（２，６−ジブロモピリジン−４−イル）オキセタン−３−オールが白色固体として２４％の収率で得られた。1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ ppm 7.80 (s, 2 H) 4.87 - 4.94 (m, 2 H) 4.71 - 4.78 (m, 2 H) 2.67 (s, 1 H).
【０２３７】
ステップ２：窒素下、ＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中の３−（２，６−ジブロモピリジン−４−イル）オキセタン−３−オール（１．０当量）の懸濁液に、−１５℃でＤＡＳＴ（２．０当量）を素早い滴下で加えた。添加後、この溶液を１５分間、撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加することによりこの反応をクエンチし、この混合物をＤＣＭにより抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５〜４０％酢酸エチルを含むヘプタンのグラジエント）により粗製物質を精製すると、２，６−ジブロモ−４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジンが８３％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１１．９、Ｒｔ＝０．７４分。
【０２３８】
ステップ３：水素化ナトリウム（鉱物油中６０％）（３．０当量）とジオキサン（０．２２Ｍ）との混合物に、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エタノール（３．０当量）を加え、２０分間、撹拌した。２，６−ジブロモ−４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン（１．０当量）に、上記の混合物を加え、この反応物を９０℃で２時間、撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３によりクエンチしてＥｔＯＡｃにより抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、濃縮すると、粗製２−ブロモ−４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジンが定量的収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（ＭーＴＨＰ）＝２９１．８／２９３．８、Ｒｔ＝０．９６分。
【０２３９】
ステップ４：粗製２−ブロモ−４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン（１．０当量）のＴＨＦ（０．０７Ｍ）溶液に、０．５Ｍ水性ＨＣｌ（７．０当量）を加えた。この混合物を周囲温度で４５分間、激しく撹拌した。この反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムにより中和し、酢酸エチルにより抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１０〜６０％酢酸エチルを含むヘプタン）により精製すると、２−（（６−ブロモ−４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エタノールが無色油状物として５２％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９２／２９４、Ｒｔ＝０．６１分。
【０２４０】
２−（（５−ブロモ−３−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エタノールの合成
【０２４１】
【化３２】
0006636014.tif 000062
【０２４２】
ステップ１：水素化ナトリウム（６０％分散物）（２．０当量）をジオキサン（０．３Ｍ）に加えた。２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エタノール（２．０当量）を加えた。この混合物を周囲温度で３０分間、撹拌した。５−ブロモ−２−クロロ−３−ヨードピリジン（１．０当量）を加え、この混合物を１０５℃で１時間、撹拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加することにより冷却した反応混合物をクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチルを含むヘプタン）により粗生成物を精製すると、５−ブロモ−３−ヨード−２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジンが無色油状物として７８％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４２７．８／４２９．８、Ｒｔ＝１．１３分。
【０２４３】
ステップ２：５−ブロモ−３−ヨード−２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン（１．０当量）のＴＨＦ（０．３５Ｍ）溶液を−５０℃の内部温度まで冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ）（１．２当量）を１０分間かけて滴下して加えた。この無色溶液を−５０〜−３０℃の内部温度で３０分間撹拌した。オキセタン−３−オン（１．５当量）を５分間かけて滴下して加え、内部温度を−４０〜−３５℃に維持した。この反応物を０．５時間かけて、−５℃まで温めると、濁った。飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加することにより、この反応物をクエンチし、酢酸エチル（２×）により抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２５〜７５％酢酸エチルを含むヘプタンのグラジエント）により粗製物質を精製すると、３−（５−ブロモ−２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−３−イル）オキセタン−３−オールが無色油状物として６８％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｎａ）＝３９６．１／３９８．１、Ｒｔ＝０．７３分。
【０２４４】
ステップ３：ＤＭＦ中の水素化ナトリウム（１．１当量）（０．２Ｍ）に３−（５−ブロモ−２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−３−イル）オキセタン−３−オール（１．０当量）を加えた。この混合物を周囲温度で４０分間、撹拌した。ヨウ化メチル（１．１当量）を加え、この反応物を周囲温度で１．５時間、撹拌した。この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチル（２×）により抽出した。有機相を濃縮すると、５−ブロモ−３−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジンが定量的収率で得られた。この粗製物質をさらに精製することなく使用した。
【０２４５】
ステップ４：粗製５−ブロモ−３−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン（１．０当量）のＴＨＦ（０．１３Ｍ）溶液に、０．５Ｍ水性ＨＣｌ（４．０当量）を加えた。この混合物を周囲温度で７０分間、激しく撹拌した。この反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムにより中和し、酢酸エチルにより抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２５〜７５％酢酸エチルを含むヘプタン、生成物は約６５％酢酸エチルで溶出）により精製すると、２−（（５−ブロモ−３−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エタノールが無色油状物として得られ、これを静置すると６２％の収率で結晶化した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０４．１／３０６．１、Ｒｔ＝０．６０分。
【０２４６】
５−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０２４７】
【化３３】
0006636014.tif 000063
【０２４８】
ステップ１：５−ブロモ−３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−オール（１．０当量）のＤＭＦ（０．４Ｍ）溶液に、炭酸カリウム（５．０当量）および臭化アリル（３．０当量）を加え、この均一溶液を室温で４時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、この有機相を水、ブラインにより洗浄して硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜５５％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、１−アリル−５−ブロモ−３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンが５３％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８７．８／２８９．８、Ｒｔ＝０．６１分。
【０２４９】
ステップ２：ＴＨＦおよび水（１：１、０．０４Ｍ）中の１−アリル−５−ブロモ−３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）およびＮＭＯ（１．５当量）の溶液に、ＯｓＯ４溶液（０．０５当量）を加え、この均一溶液を室温で３時間、撹拌した。酢酸エチルと１：１の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３（飽和）との間に分配し、有機層を１：１の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３（飽和）、次にブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、５−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンがオフホワイトの固体として８６％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２２．０／３２４．０、Ｒｔ＝０．４０分。
【０２５０】
５−ブロモ−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０２５１】
【化３４】
0006636014.tif 000064
【０２５２】
５−ブロモ−３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−オール（１．０当量）および炭酸カリウム（５．０当量）のＤＭＦ（０．２７Ｍ）溶液に、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを加え、この溶液を室温で５時間、撹拌した。この反応物を酢酸エチルと水との間に分配し、この有機層を水、次にブラインにより洗浄して硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製すると、５−ブロモ−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンが２２％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４０６．０〜４０８．０、Ｒｔ＝１．０７分。
【０２５３】
３−（３−ブロモ−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−オールの合成
【０２５４】
【化３５】
0006636014.tif 000065
【０２５５】
ステップ１：アルゴン下、内部温度を−７０℃未満に維持しながら、１，３，５−トリブロモベンゼン（１．０当量）のジエチルエーテル（０．２Ｍ）溶液に、−７８℃でシリンジによりｎ−ＢｕＬｉ（１．０当量）を加えた。添加を完了すると、紫色の溶液を１時間、撹拌し、次に、シリンジによりオキセタン−３−オン（１．１当量）を無溶媒で加えた。得られた溶液を室温まで温め、１時間、撹拌した。飽和塩化アンモニウムを添加することによりこの反応をクエンチし、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムとの間に分配し、この有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。ｎ−ヘプタン中で音波照射することによりこの残留物を精製し、沈殿物をろ過して真空下で終夜、乾燥すると、３−（３，５−ジブロモフェニル）オキセタン−３−オールが８７％の収率で得られた。1H NMR (400 MHz, <dmso>) δ ppm 7.62 - 7.91 (m, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 4.75 (d, J=7.04 Hz, 2 H) 4.66 (d, J=7.04 Hz, 2 H).
【０２５６】
ステップ２：３−（３，５−ジブロモフェニル）オキセタン−３−オール（１．０当量）のＤＣＭ（０．１Ｍ）溶液に、−７８℃でＤＡＳＴ（２．０当量）を加え、この反応物をこの温度で５分間、撹拌し、次に、室温まで温めた。２時間後、この反応物を固体の炭酸水素ナトリウムを含む氷に注ぎ入れることによりクエンチした。酢酸エチルと水との間に分配し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインにより洗浄して硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜４０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製すると、３−（３，５−ジブロモフェニル）−３−フルオロオキセタンが８１％の収率で得られた。1H NMR (400 MHz, <dmso>) ppm 7.93 (t, J=1.76 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=1.76, 0.98 Hz, 2 H) 4.80 - 5.06 (m, 4 H).
【０２５７】
ステップ３：３−（３，５−ジブロモフェニル）−３−フルオロオキセタン（１．０当量）のジエチルエーテル（０．２Ｍ）溶液に、−７１℃（内部温度）でシリンジによりｎ−ＢｕＬｉ（１．０当量）を滴下して加えた。この反応物をこの温度で１時間、撹拌し、次に、オキセタン−３−オン（１．１当量）をシリンジにより加え、この溶液を室温まで温め、さらに１時間、撹拌した。飽和塩化アンモニウムを添加することによりクエンチし、酢酸エチルと水との間に分配し、この有機層を分離して、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製し、純粋なフラクションを濃縮すると、３−（３−ブロモ−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−オールが白色固体として８９％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２５．８／３２７．８、Ｒｔ＝０．６８分。
【０２５８】
２−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
【０２５９】
【化３６】
0006636014.tif 000066
【０２６０】
ステップ１：ＤＭＦ（０．５Ｍ）中の水素化ナトリウム（１．０５当量）にベンジルアルコール（１．０５当量）を加えた。この混合物を０℃で５０分間、撹拌した。２，４，６−トリブロモピリジン（１．０当量）を加えた。この混合物を０℃で９０分間、および周囲温度で１時間、撹拌した。水を添加することにより反応をクエンチし、次に、酢酸エチルにより抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンを５分間、次に、０〜２０％酢酸エチルのグラジエント）により精製すると、４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジクロロピリジンが白色結晶性固体として６２％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４４．０、Ｒｔ＝１．１３分。
【０２６１】
ステップ２：水素化ナトリウム（鉱物油中６０％）（２．１当量）とジオキサン（０．４Ｍ）との混合物に、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エタノール（１．０当量）を加え、３０分間、撹拌した。４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジブロモピリジン（１．０当量）に、この混合物を加え、この反応物を８０℃で３０分間、撹拌した。この反応物を周囲温度まで冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチルを含むヘプタンのグラジエント）により精製すると、４−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジンが薄黄色油状物として７６％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｎａ）＝４３０．１／４３２．１、Ｒｔ＝１．１４分。
【０２６２】
ステップ３：４−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン（１．０当量）の薄黄色のＴＨＦ（０．２Ｍ）溶液を−７３℃の内部温度まで冷却した。内部温度を−７０℃未満に維持して、ｎ−ブチルリチウム（１．１当量）を３０分間かけて滴下して加えた。この反応を浴から取り出し、オキセタン−３−オン（１．２当量）を滴下して加えた。この混合物を周囲温度にした。飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加することによりこの反応混合物をクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２５〜６０％酢酸エチルを含むヘプタンのグラジエント）により精製すると、３−（４−（ベンジルオキシ）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）オキセタン−３−オールが無色油状物として６８％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４０２．２、Ｒｔ＝０．９３分。
【０２６３】
ステップ４：Ａｒ下、３−（４−（ベンジルオキシ）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）オキセタン−３−オール（１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）溶液に、ＤＡＳＴ（２．０当量）を素早い滴下で加えた。添加後、この溶液をＡｒ下、−１０℃で２０分間、撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加することによりこの反応をクエンチし、この混合物をＤＣＭにより抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチルを含むヘプタンのグラジエント）により粗製物質を精製すると、４−（ベンジルオキシ）−２−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジンが無色油状物として７８％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４０４．３、Ｒｔ＝１．１４分。
【０２６４】
ステップ５：脱気した４−（ベンジルオキシ）−２−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン（１．０当量）のメタノール（０．０７Ｍ）溶液に、炭素担持パラジウム（０．０５当量）を加えた。このフラスコをバルーンからの水素でパージし、２回、フラッシュした。この反応物を、水素雰囲気下で１時間、撹拌した。この反応混合物を脱気し、ＤＣＭにより希釈した。この混合物をセライトによりろ過した。ろ液を濃縮すると、２−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−オールが無色油状物として、９２％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１４．２、Ｒｔ＝０．７２分。
【０２６５】
ステップ６：２−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−オール（１．０当量）およびピリジン（１．５当量）の溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２５当量）を１０分間かけて、滴下して加えた。１０分間、撹拌した後、この反応物を周囲温度まで温めた。浴から出して２０分後（周囲温度）、飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加することによりこの反応混合物をクエンチした。この混合物を１０分間、撹拌し、ＤＣＭにより抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１０〜６０％酢酸エチルを含むヘプタンのグラジエント）により精製すると、２−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートが無色油状物として５５％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｎａ）＝４６８．０、Ｒｔ＝１．１２分。
【０２６６】
ステップ７：２−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．０当量）のＴＨＦ（０．１Ｍ）溶液に、０．６Ｍ水性ＨＣｌ（５．０当量）を加えた。この混合物を周囲温度で２．５時間、激しく撹拌した。この反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムにより中和し、酢酸エチルにより抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２５〜７５％酢酸エチルを含むヘプタン）により精製すると、２−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートが無色油状物として６９％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３６２．１、Ｒｔ＝０．８４分。
【０２６７】
２−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
【０２６８】
【化３７】
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【０２６９】
ステップ１：脱気した３−（４−（ベンジルオキシ）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）オキセタン−３−オール（１．０当量）のメタノール（０．０７Ｍ）溶液に、炭素担持パラジウム（０．０５当量）を加えた。このフラスコをバルーンからの水素でパージし、２回、フラッシュした。この反応物を、水素雰囲気下で１時間、撹拌した。この反応混合物を脱気し、ＤＣＭにより希釈した。この混合物をセライトによりろ過した。ろ液を濃縮すると２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−オールが得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１２．０、Ｒｔ＝０．４７分。
【０２７０】
ステップ２：２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−オール（１．０当量）の撹拌したアセトン（０．１Ｍ）溶液に、室温で炭酸カリウム（１．５当量）およびＣｏｍｉｎ試薬（１．０５当量）を加え、この反応物を１８時間、撹拌した。この混合物をＤＣＭにより希釈してＳｉＯ２のパッドによりろ過し、ＤＣＭで洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２５〜７５％酢酸エチルを含むヘプタンのグラジエント）により精製すると、２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートが９０％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４４．３、Ｒｔ＝０．９５分。
【０２７１】
ステップ３：２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．０当量）のＴＨＦ（０．１５Ｍ）溶液に、１Ｍ水性ＨＣｌ（５．０当量）を加えた。この混合物を周囲温度で１．５時間、激しく撹拌した。この反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（sdium）により中和し、酢酸エチルにより抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２５〜１００％酢酸エチルを含むヘプタン）により精製すると、２−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートが無色油状物として６９％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３６０．１、Ｒｔ＝０．６９分。
【０２７２】
２−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
【０２７３】
【化３８】
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【０２７４】
ステップ１：３−（４−（ベンジルオキシ）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）オキセタン−３−オール（１．０当量）の撹拌したＤＭＦ（０．１５Ｍ）溶液に、水素化ナトリウム（１．１当量）を加えた。この混合物を周囲温度で３５分間、撹拌した。ヨードメタン（１．１当量）を加え、この反応物を周囲温度で４時間、撹拌した。この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより２回、抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮すると、４−（ベンジルオキシ）−２−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジンが９９％の収率で得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４１６．１、Ｒｔ＝１．０４分。
【０２７５】
ステップ２：脱気した４−（ベンジルオキシ）−２−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン（１．０当量）のメタノール（０．１Ｍ）溶液に、炭素担持パラジウム（０．０５当量）を加えた。このフラスコをバルーンからの水素でパージし、２回、フラッシュした。この反応物を、水素雰囲気下で、１時間、撹拌した。この反応混合物を脱気し、ＤＣＭにより希釈した。この混合物をセライトによりろ過した。ろ液を濃縮すると２−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−オールが得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２６．２、Ｒｔ＝０．５６分。
【０２７６】
ステップ３：２−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−オール（１．０当量）の撹拌したアセトン（０．１Ｍ）溶液に、室温で炭酸カリウム（１．５当量）およびＣｏｍｉｎ試薬（１．０５当量）を加え、この反応物を２時間、撹拌した。この混合物をＤＣＭにより希釈してＳｉＯ２のパッドによりろ過し、ＤＣＭで洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％酢酸エチルを含むヘプタンのグラジエント）により精製すると、２−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートが７０％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８０．１、Ｒｔ＝１．０７分。
【０２７７】
ステップ４：２−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．０当量）のＴＨＦ（０．１Ｍ）溶液に、１Ｍ水性ＨＣｌ（５．０当量）を加えた。この混合物を周囲温度で２．５時間、激しく撹拌した。この反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムにより中和し、酢酸エチルにより抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２５〜１００％酢酸エチルを含むヘプタン）により精製すると、２−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートが無色油状物として６３％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３７３．９、Ｒｔ＝０．８２分。
【０２７８】
２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
【０２７９】
【化３９】
0006636014.tif 000069
【０２８０】
ステップ１：薄黄色の４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジブロモピリジン（１．０当量）のＴＨＦ（０．１Ｍ）溶液を０℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（１．０５当量）を滴下して加え、この混合物を室温まで温め、３時間、撹拌した。次に、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１．１５当量）を滴下して加え、この混合物を１時間、撹拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加することによりこの反応混合物をクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５〜５０％酢酸エチルを含むペンタンのグラジエント）により精製すると、４−（４−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールが無色油状物として６８％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３６４．０／３６６．０、Ｒｔ＝０．９３分。
【０２８１】
ステップ２：ＤＭＦ（１Ｍ）中の４−（４−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．０当量）、オキサゾリジン−２−オン（１．２当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．２当量）および炭酸カリウム（２．０当量）からなる脱気した混合物にＣｕＩ（０．１当量）を加え、この混合物を１１５℃で１７時間、撹拌した。この反応物を周囲温度まで冷却し、水により希釈して、ＥｔＯＡｃにより２回、抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（７５〜１００％酢酸エチルを含むヘプタンのグラジエント）により精製すると、３−（４−（ベンジルオキシ）−６−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オンが白色結晶性固体として７３％の収率で得られた。1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ ppm 7.86 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.32 - 7.49 (m, 5 H) 6.73 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 5.16 (s, 2 H) 4.39 - 4.56 (m, 3 H) 4.24 - 4.35 (m, 2 H) 3.86 - 4.01 (m, 4 H) 2.00 - 2.17 (m, 2 H) ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３７１．０、Ｒｔ＝０．６９分。
【０２８２】
ステップ３：脱気した３−（４−（ベンジルオキシ）−６−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（１．０当量）のメタノール（０．０７Ｍ）溶液に、炭素担持パラジウム（０．０５当量）を加えた。このフラスコをバルーンからの水素でパージし、２回、フラッシュした。この反応物を、水素雰囲気下で、７０分間、撹拌した。この反応混合物を脱気し、ＤＣＭにより希釈した。この混合物をセライトによりろ過した。ろ液を濃縮すると、３−（４−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オンが定量的収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８１．０、Ｒｔ＝０．３４分。
【０２８３】
ステップ４：３−（４−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（１．０当量）の撹拌したアセトン（０．１Ｍ）溶液に、室温で炭酸カリウム（１．５当量）およびＣｏｍｉｎ試薬（１．１当量）を加え、この反応物を２時間、撹拌した。この混合物をＤＣＭにより希釈してＳｉＯ２のパッドによりろ過し、ＤＣＭにより洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４０〜９０％酢酸エチルを含むヘプタンのグラジエント）により精製すると、２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートが７３％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４１２．９、Ｒｔ＝０．８１分。
【０２８４】
２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
【０２８５】
【化４０】
0006636014.tif 000070
【０２８６】
ステップ１：薄黄色の４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジブロモピリジン（１．０当量）のＴＨＦ（０．１Ｍ）溶液を０℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（１．１当量）を滴下して加え、この混合物を室温まで温め、３時間、撹拌した。次に、オキセタン−３−オン（１．２当量）を滴下して加え、この混合物を１時間、撹拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加することによりこの反応混合物をクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチルを含むペンタンのグラジエント）により精製すると、３−（４−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピリジン−２−イル）オキセタン−３−オールが無色油状物として２７％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３５．９／３３７．９、Ｒｔ＝０．８７分。
【０２８７】
ステップ２：ＤＭＦ（１Ｍ）中の３−（４−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピリジン−２−イル）オキセタン−３−オール（１．０当量）、オキサゾリジン−２−オン（１．２当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．２当量）および炭酸カリウム（２．０当量）からなる脱気した混合物にＣｕＩ（０．１当量）を加え、この混合物を１１５℃で１７時間、撹拌した。この反応物を周囲温度まで冷却し、水により希釈して、ＥｔＯＡｃにより２回、抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（７５〜１００％酢酸エチルを含むヘプタンのグラジエント）により精製すると、３−（４−（ベンジルオキシ）−６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オンが白色結晶性固体として６４％の収率で得られた。1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ ppm 7.93 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.32 - 7.50 (m, 5 H) 7.31 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 5.33 (s, 1 H) 5.22 (s, 2 H) 4.98 - 5.05 (m, 2 H) 4.70 (d, J=7.04 Hz, 2 H) 4.45 - 4.54 (m, 2 H) 4.22 - 4.33 (m, 2 H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４３．０、Ｒｔ＝０．７２分。
【０２８８】
ステップ３：脱気した３−（４−（ベンジルオキシ）−６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（１．０当量）のメタノール（０．０５Ｍ）溶液に、炭素担持パラジウム（０．０５当量）を加えた。このフラスコをバルーンからの水素でパージし、２回、フラッシュした。この反応物を、水素雰囲気下で、７０分間、撹拌した。この反応混合物を脱気し、ＤＣＭにより希釈した。この混合物をセライトによりろ過した。ろ液を濃縮すると、３−（４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オンが９０％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２５２．９、Ｒｔ＝０．３２分。
【０２８９】
ステップ４：３−（４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（１．０当量）の撹拌したアセトン（０．１Ｍ）溶液に、室温で炭酸カリウム（１．５当量）およびＣｏｍｉｎ試薬（１．１当量）を加え、この反応物を２時間、撹拌した。この混合物をＤＣＭにより希釈してＳｉＯ２のパッドによりろ過し、ＤＣＭで洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチルを含むヘプタンのグラジエント）により精製すると、２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートが７３％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３８４．９、Ｒｔ＝０．７６分。
【０２９０】
２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−６−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
【０２９１】
【化４１】
0006636014.tif 000071
【０２９２】
ステップ１：３−（４−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピリジン−２−イル）オキセタン−３−オール（１．０当量）の撹拌したＤＭＦ（０．１５Ｍ）溶液に、水素化ナトリウム（１．１当量）を加えた。この混合物を周囲温度で３５分間、撹拌した。ヨードメタン（１．１当量）を加え、この反応物を周囲温度で３時間、撹拌した。この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより２回、抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１０〜６０％酢酸エチルを含むヘプタンのグラジエント）により精製すると、４−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−６−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ピリジンが７０％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４９．９／３５１．９、Ｒｔ＝０．９９分。
【０２９３】
ステップ２：ＤＭＦ（１Ｍ）中の４−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−６−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ピリジン（１．０当量）、オキサゾリジン−２−オン（１．２当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．２当量）および炭酸カリウム（２．０当量）からなる脱気した混合物にＣｕＩ（０．１当量）を加え、この混合物を１１５℃で１５時間、撹拌した。この反応物を周囲温度まで冷却し、水により希釈して、ＥｔＯＡｃにより２回、抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（７５〜１００％酢酸エチルを含むヘプタンのグラジエント）により精製すると、３−（４−（ベンジルオキシ）−６−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オンが白色結晶性固体として６０％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３５７．０、Ｒｔ＝０．８８分。
【０２９４】
ステップ３：３−（４−（ベンジルオキシ）−６−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（１．０当量）のエタノール（１Ｍ）溶液に、６Ｍ水性ＮａＯＨ（５．０当量）を加え、この混合物を１００℃で４０分間、撹拌した。この反応物を周囲温度まで冷却し、水により希釈して、ＥｔＯＡｃにより２回、抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、濃縮すると、２−（（４−（ベンジルオキシ）−６−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エタノールが定量的収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３１．１、Ｒｔ＝０．６１分。
【０２９５】
ステップ４：脱気した２−（（４−（ベンジルオキシ）−６−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エタノール（１．０当量）のメタノール（０．０７Ｍ）溶液に、炭素担持パラジウム（０．０５当量）を加えた。このフラスコをバルーンからの水素でパージし、２回、フラッシュした。この反応物を、水素雰囲気下で、３時間、撹拌した。この反応混合物を脱気し、ＤＣＭにより希釈した。この混合物をセライトによりろ過した。このろ液を濃縮すると、２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−６−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ピリジン−４−オールが８８％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２４１．０、Ｒｔ＝０．３３分。
【０２９６】
ステップ５：２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−６−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ピリジン−４−オール（１．０当量）の撹拌したアセトン（０．１Ｍ）溶液に、室温で炭酸カリウム（１．５当量）およびＣｏｍｉｎ試薬（１．１当量）を加え、この反応物を２時間、撹拌した。この混合物をＤＣＭにより希釈してＳｉＯ２のパッドによりろ過し、ＤＣＭで洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチルを含むヘプタンのグラジエント）により精製すると、２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−６−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートが７０％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３７３．０、Ｒｔ＝０．７４分。
【０２９７】
２−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
【０２９８】
【化４２】
0006636014.tif 000072
【０２９９】
ステップ１：薄黄色の４−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン（１．０当量）のＴＨＦ（０．５Ｍ）溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．１当量）を滴下して加え、この混合物を３０分間、撹拌した。１Ｍのジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（１．２当量）のＴＨＦ溶液を滴下して加え、この混合物を１時間かけて周囲温度にした。ブラインを添加することにより反応混合物をクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０〜７０％酢酸エチルを含むヘプタンのグラジエント）により精製すると、４−（４−（ベンジルオキシ）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールが無色油状物として７１％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４３０．２、Ｒｔ＝０．８５分。
【０３００】
ステップ２：脱気した４−（４−（ベンジルオキシ）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．０当量）のメタノール（０．０５Ｍ）溶液に、炭素担持パラジウム（０．０５当量）を加えた。このフラスコをバルーンからの水素でパージし、２回、フラッシュした。この反応物を、水素雰囲気下で、１時間、撹拌した。この反応混合物を脱気し、ＤＣＭにより希釈した。この混合物をセライトによりろ過した。ろ液を濃縮すると２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−オールが得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４０．３、Ｒｔ＝０．４９分。
【０３０１】
ステップ３：２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−オール（１．０当量）のアセトン（０．１Ｍ）溶液に、室温で炭酸カリウム（１．５当量）およびＣｏｍｉｎ試薬（１．１当量）を加え、この反応物を２時間、撹拌した。この混合物をＤＣＭにより希釈してＳｉＯ２のパッドによりろ過し、ＤＣＭで洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチルを含むヘプタンのグラジエント）により精製すると、２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートが７３％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７２．０、Ｒｔ＝０．９３分。
【０３０２】
ステップ４：２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．０当量）のＴＨＦ（０．１Ｍ）溶液に、０．６Ｍ水性ＨＣｌ（５．０当量）を加えた。この混合物を周囲温度で２．５時間、激しく撹拌した。この反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムにより中和し、酢酸エチルにより抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮すると、２−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートが得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３８８．２、Ｒｔ＝０．６８分。
【０３０３】
２−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
【０３０４】
【化４３】
0006636014.tif 000073
【０３０５】
ステップ１：４−（４−（ベンジルオキシ）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．０当量）の撹拌したＤＣＭ（０．０４Ｍ）溶液に、−１０℃でＤＡＳＴ（２．０当量）を滴下して加え、この混合物を２０分間、撹拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加することによりこの反応混合物をクエンチし、この混合物（mxiture）を、室温まで温めながら、１５分間、撹拌した。この混合物をＤＣＭにより抽出し、合わせた抽出物をブライン（brin）により洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチルを含むヘプタンのグラジエント）により精製すると、４−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジンが無色油状物として９０％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４３２．４、Ｒｔ＝１．１４分。
【０３０６】
ステップ２：脱気した４−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン（１．０当量）のメタノール（０．０５Ｍ）溶液に、炭素担持パラジウム（０．０５当量）を加えた。このフラスコをバルーンからの水素をパージし、２回、フラッシュした。この反応物を、水素雰囲気下で、１時間、撹拌した。この反応混合物を脱気し、ＤＣＭにより希釈した。この混合物をセライトによりろ過した。ろ液を濃縮すると２−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−オールが得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４２．３、Ｒｔ＝０．６５分。
【０３０７】
ステップ３：２−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−オール（１．０当量）のアセトン（０．１Ｍ）溶液に、室温で炭酸カリウム（１．５当量）およびＣｏｍｉｎ試薬（１．１当量）を加え、この反応物を２時間、撹拌した。この混合物をＤＣＭにより希釈してＳｉＯ２のパッドによりろ過し、ＤＣＭで洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチルを含むヘプタンのグラジエント）により精製すると、２−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートが９０％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７４．３、Ｒｔ＝１．１３分。
【０３０８】
ステップ４：２−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．０当量）のＴＨＦ（０．１Ｍ）溶液に、０．６Ｍ水性ＨＣｌ（５．０当量）を加えた。この混合物を周囲温度で２．５時間、激しく撹拌した。この反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムにより中和し、酢酸エチルにより抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮すると、２−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートが得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３９０．２、Ｒｔ＝０．８５分。
【０３０９】
５−（６−エトキシ−５−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−アミンの合成
【０３１０】
【化４４】
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【０３１１】
ステップ１：３，６−ジクロロ−４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン（１．０当量）および６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．０当量）のＤＭＥ（０．２Ｍ）溶液に、炭酸ナトリウム（３．０当量、２Ｍ水溶液）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．０５当量）を加え、この反応物をマイクロ波中、１３０℃で３０分間、加熱した。有機相を濃縮乾固し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋なフラクションを濃縮すると、５−（６−クロロ−５−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−アミンが１４％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９０．９、Ｒｔ＝０．４０分。
【０３１２】
ステップ２：５−（６−クロロ−５−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−アミン（１．０当量）のジオキサン（０．０３Ｍ）溶液に、エタノール（６．０当量）および水素化ナトリウム（６．０当量）を加え、この混合物をマイクロ波中、１００℃で１５分間、加熱した。室温まで冷却し、水を添加することにより反応をクエンチし、次に、酢酸エチルにより抽出した。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、５−（６−エトキシ−５−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−アミンが２９％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０１．０、Ｒｔ＝０．５１分。
【０３１３】
３−（６−エトキシ−５−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルアニリンの合成
【０３１４】
【化４５】
0006636014.tif 000075
【０３１５】
５−ブロモ−２−エトキシ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリジン（１．０当量）および５−アミノ−２−メチルフェニルボロン酸、ピナコールエステル（１．１当量）のＤＭＥ（０．０９Ｍ）溶液および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、３．０当量）をアルゴンで５分間、パージし、次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．０５当量）を加え、この混合物をアルゴンで再度、パージし、この反応物を２時間、１００℃に加熱した。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×）により抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物をＧｒａｃｅフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、この生成物のフラクションを濃縮すると、３−（６−エトキシ−５−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルアニリンが無色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９９．２、Ｒｔ＝０．６４分。
【０３１６】
３−（５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−２−メトキシピリジン−３−イル）オキセタン−３−オールの合成
【０３１７】
【化４６】
0006636014.tif 000076
【０３１８】
３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）オキセタン−３−オール（１．０当量）および４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．０当量）のＤＭＥ（０．１７Ｍ）溶液にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．０３当量）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、３．０当量）を加えた。この溶液をマイクロ波中、１３０℃で３０分間、加熱した。酢酸エチルと水との間に分配し、ブラインを加え、層を分離した。有機相を硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、３−（５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−２−メトキシピリジン−３−イル）オキセタン−３−オールが白色固体として７７％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８７．０、Ｒｔ＝０．４４分。
【０３１９】
３−（５’−アミノ−６−メトキシ−２’−メチル−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）オキセタン−３−オールの合成
【０３２０】
【化４７】
0006636014.tif 000077
【０３２１】
３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）オキセタン−３−オール（１．０当量）および６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．０当量）のＤＭＥ（０．１７Ｍ）溶液にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．０３当量）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、３．０当量）を加えた。この溶液をマイクロ波中、１３０℃で３０分間、加熱した。酢酸エチルと水との間に分配し、層を分離（separted）した。有機相を硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８％メタノール／ＤＣＭであり、０．１％のＴＥＡを含む）により精製すると、３−（５’−アミノ−６−メトキシ−２’−メチル−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）オキセタン−３−オールが７０％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８８．０、Ｒｔ＝０．３５分。
【０３２２】
適切な出発原料を使用し、上記の条件に従って、表１の以下の中間体を合成した。
【０３２３】
【表９−１】
0006636014.tif 000078
【０３２４】
【表９−２】
0006636014.tif 000079
【０３２５】
【表９−３】
0006636014.tif 000080
【０３２６】
【表９−４】
0006636014.tif 000081
【０３２７】
２−（（５−アミノ−６’−（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−２’−イル）オキシ）エタノールの合成
【０３２８】
【化４８】
0006636014.tif 000082
【０３２９】
ステップ１：２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１．０当量）のＴＨＦ（０．３Ｍ）溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（１．５当量）、次いで、シリンジにより２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタノール（１．１当量）を加えた。この溶液を０℃で３０分間、撹拌し、次に、室温まで温めて、終夜、撹拌した。０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムを添加（additon）することによりクエンチした。溶液を１：１のｎ−ヘプタン／酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとの間に分配した。有機相をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製すると、２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−６−クロロ−４−ヨードピリジンが７４％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４１３．９、Ｒｔ＝１．４３分。
【０３３０】
ステップ２：ＴＨＦおよび水（４：１、０．２Ｍ）中の２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−６−クロロ−４−ヨードピリジン（１．０当量）、炭酸カリウム（３．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート（１．２当量）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．０３当量）を加え、この反応物を油浴中、３時間、９０℃に加熱した。室温まで冷却して、この溶液を酢酸エチルと水との間に分配し、有機相をブラインにより洗浄して硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（２’−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−６’−クロロ−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）カルバメートが８２％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９４．２、Ｒｔ＝１．１１分。
【０３３１】
ステップ３：脱気したｔｅｒｔ−ブチル（２’−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−６’−クロロ−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）カルバメート（１．０当量）、２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５当量）、フッ化セシウム（３．０当量）のアセトニトリル（０．１４Ｍ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．１当量）を加え、この反応物を２時間、９５℃に加熱した。この溶液を室温まで冷却してろ過し、酢酸エチルにより洗浄した。有機相を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜６０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（２’−アリル−６’−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）カルバメートが７０％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５００．２、Ｒｔ＝１．１４分。
【０３３２】
ステップ４：水およびアセトン（１：９、０．１Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２’−アリル−６’−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）カルバメート（１．０当量）の溶液に、ＮＭＯ（１．３当量）、次いで、ＯｓＯ４溶液（０．０２当量）を加えた。この溶液を室温で終夜、撹拌した。酢酸エチルにより希釈して０Ｃに冷却し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を加えた。３０分間、撹拌し、酢酸エチルの間に分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインにより洗浄して硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（２’−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−６’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）カルバメートが７８％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３４．２、Ｒｔ＝０．９１分。
【０３３３】
ステップ５：アセトン（０．１Ｍ）および水中のｔｅｒｔ−ブチル（２’−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−６’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）カルバメート（１．０当量）の溶液に、ＮａＩＯ４（２．０５当量）を加え、この溶液を室温で３時間、撹拌した。０℃に冷却し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を添加することによりクエンチした。１０分間、撹拌し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル（２’−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−２−メチル−６’−（２−オキソエチル）−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）カルバメートが定量的収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０２．２、Ｒｔ＝１．０６分。
【０３３４】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（２’−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−２−メチル−６’−（２−オキソエチル）−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）カルバメート（１．０当量）、パラホルムアルデヒド（１２当量）および水酸化カルシウム（１４当量）をＴＨＦ（０．３Ｍ）中で撹拌し、７５℃の油浴中で終夜、加熱した。室温まで冷却して、揮発物を真空下で除去し、ＤＣＭおよびメタノールに溶解した。この混合物をセライト、およびやはり１ｕＭのＨＰＬＣフィルターによりろ過し、このろ液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール／ＤＣＭであり、０．１％のＤＩＥＡを含む）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（２’−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−６’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）カルバメートが４３％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５６４．２、Ｒｔ＝０．９１分。
【０３３５】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（２’−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−６’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）カルバメート（１．０当量）、トリフェニルホスフィン（１．１当量）にトルエン（０．０６Ｍ）およびＤＩＡＤ（１．１当量）を加え、この反応物を油浴中、終夜、６５℃に加熱した。揮発物を真空で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、次に、１０％メタノール／ＤＣＭであり、０．１％のＤＩＥＡを含む）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（２’−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−６’−（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）カルバメートが３７％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４６．３、Ｒｔ＝１．００分。
【０３３６】
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル（２’−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−６’−（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）カルバメート（１．０当量）のＤＣＭ（０．０５Ｍ）溶液に、−７８℃でＤＡＳＴ（２．０当量）を加えた。５分後、この反応物を室温まで温め、３時間、撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム、氷および酢酸エチルを添加することによってクエンチした。有機相をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜１０％メタノール／ＤＣＭであり、０．１％のＤＩＥＡを含む）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（２’−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−６’−（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）カルバメートが３２％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４８．２、Ｒｔ＝１．１０分。
【０３３７】
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル（２’−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−６’−（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）カルバメート（１．０当量）の溶液を３５％ＴＦＡ／ＤＣＭ（０．０１Ｍ）により処理し、この反応物を室温で３０分間、撹拌し、次に、揮発物を真空で除去した。酢酸エチルと水との間に分配し、炭酸ナトリウムを加え、有機相をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水してろ過（fitlered）し、濃縮すると、２−（（５−アミノ−６’−（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−２’−イル）オキシ）エタノールが定量的収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３４．０、Ｒｔ＝０．４１分。
【０３３８】
５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−１−メチル−３−（オキセタン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０３３９】
【化４９】
0006636014.tif 000083
【０３４０】
ステップ１：火炎乾燥した丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下で、３，５−ジブロモ−２−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ピリジン（１．０当量）にＭＴＢＥ（０．１Ｍ）を加え、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、１．２当量）を、内部温度が−６８℃を超えないようにして、シリンジにより加えた。この溶液をこの温度で１時間、撹拌し、次に、ＭＴＢＥ中のオキセタン−３−オン（１．４当量）をシリンジにより加えた。この反応物を１５分間、冷却して撹拌し、次に、室温までゆっくりと温め、５時間、撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加することによりこの反応をクエンチし、酢酸エチルにより希釈した。有機相をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物を０〜５０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタンにより溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、３−（５−ブロモ−２−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ピリジン−３−イル）オキセタン−３−オールが１２％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４５．９／３４７．９、Ｒｔ＝１．０６分。
【０３４１】
ステップ２：３−（５−ブロモ−２−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ピリジン−３−イル）オキセタン−３−オール（１．０当量）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０５当量）のＤＭＥ（０．１Ｍ）溶液に、２Ｍ炭酸ナトリウム（３．０当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．０３当量）を加え、この反応物をマイクロ波中、１３０℃で４５分間、加熱した。この反応物を酢酸エチルおよび水および飽和炭酸ナトリウムの間に分配し、有機相をブラインにより洗浄して硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物を０〜１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタンにより溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、３−（５−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−２−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ピリジン−３−イル）オキセタン−３−オールが白色固体として６５％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４０３．０、Ｒｔ＝１．１０分。
【０３４２】
ステップ３：アルゴン下、３−（５−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−２−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ピリジン−３−イル）オキセタン−３−オールのＤＣＭ（０．０７Ｍ）溶液に、−７８℃でＤＡＳＴ（１．３当量）を加え、この反応物を−７８℃で３０分間、撹拌し、次に、室温まで温めてさらに３０分間、撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加することによりクエンチし、次に、酢酸エチルにより希釈して飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物を０〜３０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタンにより溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−５−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−２−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ピリジンが４４％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４０５．０、Ｒｔ＝１．２７分。
【０３４３】
ステップ４：３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−５−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−２−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ピリジン（１．０当量）のＤＣＭ（０．１６Ｍ）溶液に、ＴＦＡ（３．０当量）を加え、この溶液を室温で終夜、撹拌した。揮発物を真空下で除去し、この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）によって精製すると、３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−５−（２−メチル−５−ニトロフェニル）ピリジン−２−オールが４４％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０４．９、Ｒｔ＝０．６７分。
【０３４４】
ステップ５：３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−５−（２−メチル−５−ニトロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）のＤＭＦ（０．０９Ｍ）溶液に、炭酸セシウム（２．０当量）およびヨードメタン（１．４当量）を加え、この溶液を出発原料が消費するまで、室温で撹拌した。水と酢酸エチルとの間に分配し、有機相を水（３ｘ）、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、濃縮した。残留物を０〜１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタンにより溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−１−メチル−５−（２−メチル−５−ニトロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンが５０％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１８．９、Ｒｔ＝０．７３分。
【０３４５】
ステップ６：脱気した３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−１−メチル−５−（２−メチル−５−ニトロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）のメタノール（０．０１Ｍ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（ウエット、Ｄｅｇｕｓｓａ、０．１５当量）を加え、この反応物を水素バルーンにパージした。この溶液を水素雰囲気下で５時間、撹拌し、次に、ろ過してろ液を濃縮すると、５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−１−メチル−３−（オキセタン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンが定量的収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２７１．０、Ｒｔ＝０．４１分。
【０３４６】
３−（２−（３−（ジフルオロメチル）オキセタン−３−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−イル）−４−メチルアニリンの合成
【０３４７】
【化５０】
0006636014.tif 000084
【０３４８】
ステップ１：テトラヒドロフラン（０．３Ｍ）中のＮａＨ（１．２当量）に、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エタノール（１．２当量）を加えた。この混合物を周囲温度で２０分間、撹拌した。この混合物を氷／メタノール浴中で冷却した。２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１．０当量）を加え、この反応物を室温まで温めた。２．５時間後、飽和水性ＮａＨＣＯ３（飽和）を添加することによりこの反応をクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチルを含むヘプタンのグラジエント）により精製すると、２−クロロ−４−ヨード−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジンが無色油状物として得られ、これを静置すると、７８％の収率で結晶化した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＝２９９．９、Ｒｔ＝１．１８分。
【０３４９】
ステップ２：２−クロロ−４−ヨード−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン（１．０当量）および（２−メチル−５−ニトロフェニル）ボロン酸（１．１当量）のＤＭＥ（０．２４Ｍ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０５当量）および２Ｍ水性炭酸ナトリウム（３．０当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で１．５時間、撹拌した。冷却した反応混合物を水（２５ｍＬ）により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過してシリカゲル上で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５〜２５％酢酸エチルを含むヘプタン）によりこの物質を精製すると、２−クロロ−４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジンが薄黄色油状物として８７％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｎａ）＝４１５．１、Ｒｔ＝１．２２分。
【０３５０】
ステップ３：２−クロロ−４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン（１．０当量）のＭｅＣＮ（０．１７Ｍ）溶液に、アリルボロン酸ピナコールエステル（１．３当量）を加えた。５分間、窒素を吹き込むことにより、この混合物を脱気した。ＣｓＦ（３．０当量）を加え、脱気を５分間、継続した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０７当量）を加え、還流コンデンサを取り付け、フラスコを１００℃の油浴に沈め（薄オレンジ色懸濁液が、直ちに濃厚なスラリーになった。次回の実施では、それほど濃縮しなかった）、１時間、激しく撹拌した。冷却すると、溶液をろ過し、ＥｔＯＡｃによりすすいだ。有機物を濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン）により直接、精製すると、２−アリル−４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジンが淡黄色油状物として、９１％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３９９．２、Ｒｔ＝１．１９分。
【０３５１】
ステップ４：２−アリル−４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン（１．０当量）のアセトンおよびＨ２Ｏ（９：１、０．１Ｍ）溶液に、ＮＭＯ（１．３当量）、次いでｔ−ＢｕＯＨ中のＯｓＯ４（０．０２当量）を加えた。この溶液に栓をして、周囲温度で終夜（１８時間）撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃにより希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（飽和）を加えた。３０分間、撹拌した後、この溶液をＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、混合して分離し、ＮａＨＣＯ３（飽和）により洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン）により精製すると、３−（４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−１，２−ジオールが白色泡状固体として８４％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｎａ）＝４３３．３、Ｒｔ＝０．８１分。
【０３５２】
ステップ５：３−（４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−１，２−ジオール（１．０当量）のアセトン溶液に、ＮａＩＯ４（２．０５当量）および水（０．０７Ｍ）を加えた。この懸濁液を周囲温度で３時間、撹拌した。この溶液を０℃の氷浴中で冷却し、水中のチオ硫酸ナトリウムを添加することによりクエンチした。１０分間、撹拌した後、この溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配し、混合して分離し、さらに１０％（ｍ／ｖ）水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ＮａＨＣＯ３（飽和）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、濃縮して高真空下で乾燥すると、２−（４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアルデヒドがオフホワイトの泡状固体として９９％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｎａ）＝４０１．２、Ｒｔ＝１．０２分。
【０３５３】
ステップ６：２−（４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアルデヒド（１．０当量）、パラホルムアルデヒド（９．０当量）、および水酸化カルシウム（１０．０当量）を９０％のヘッドスペースを有するガラス製高圧容器中、ＴＨＦ（０．３Ｍ）中で一緒にした。この溶液を窒素でフラッシュし、密封して７５℃の油浴に沈め、１５時間、撹拌した。この反応物を周囲温度まで冷却し、ＤＣＭにより希釈して、セライトによりろ過した。ろ液を濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、２−（ヒドロキシメチル）−２−（４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジオールが５９％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｎａ）＝４６３．２、Ｒｔ＝０．８４分。
【０３５４】
ステップ７：Ｐｈ３Ｐ（１．６当量）および２−（ヒドロキシメチル）−２−（４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール（１．０当量）のトルエン（０．０９Ｍ）溶液に、ＤＩＡＤ（１．６当量）を加えた。次に、この反応物を６５℃で３日間、撹拌した。この反応物を濃縮乾固した。この残留物をＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンのグラジエント）によって直接、精製した。生成物をＤＣＭ−メタノールのカラム、次に、別のヘプタン−酢酸エチルのカラムにより再精製すると、（３−（４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）オキセタン−３−イル）メタノールが無色残留物として２４％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｎａ）＝４６５．１、Ｒｔ＝０．９６分。
【０３５５】
ステップ８：（３−（４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）オキセタン−３−イル）メタノール（１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．１２Ｍ）溶液を氷水浴中で冷却し、デス−マーチンペルヨージナン（１．２当量）により処理した。この溶液を０℃で３０分間、撹拌し、上記の浴を取り除いた。周囲温度で２時間後、この反応混合物をＤＣＭにより希釈し、１：１の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３（飽和）によりクエンチした。１０分間、撹拌した後、層を分離した。有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウムにより洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜６０％酢酸エチルを含むヘプタンのグラジエント）により精製すると、３−（４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）オキセタン−３−カルボアルデヒドが無色油状物として６２％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４５．３、Ｒｔ＝０．９６分。
【０３５６】
ステップ９：−１０℃の氷／メタノール浴中の３−（４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）オキセタン−３−カルボアルデヒド（１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）溶液に、ＤＡＳＴ（４．０当量）を滴下して加えた。浴を取り除き、この溶液を１．５時間、撹拌し、周囲温度まで温めた。冷却した反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムに注ぎ入れ、ＤＣＭにより抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜３５％酢酸エチルを含むヘプタンのグラジエント）により精製すると、２−（３−（ジフルオロメチル）オキセタン−３−イル）−４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジンが無色油状物として５９％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｎａ）＝４８７．１、Ｒｔ＝１．１４分。
【０３５７】
ステップ１０：脱気した２−（３−（ジフルオロメチル）オキセタン−３−イル）−４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン（１．０当量）のメタノール（０．０４Ｍ）溶液に、炭素担持パラジウム（０．０５当量）を加えた。このフラスコをバルーンからの水素でパージし、２回、フラッシュした。この反応物を、水素雰囲気下で、５時間、撹拌した。この反応混合物を脱気して、ＤＣＭにより希釈して、セライトによりろ過した。フィルターケーキを追加のＤＣＭにより洗浄した。合わせたろ液を濃縮すると、３−（２−（３−（ジフルオロメチル）オキセタン−３−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−イル）−４−メチルアニリンが無色油状物として、９９％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４３５．２、Ｒｔ＝０．３０分。
【０３５８】
３−（２−（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−イル）−４−メチルアニリンの合成
【０３５９】
【化５１】
0006636014.tif 000085
【０３６０】
ステップ１：（３−（４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）オキセタン−３−イル）メタノール（１．０当量）のＴＨＦ（０．１Ｍ）溶液に、トリエチルアミン（４．０当量）、パーフルオロブタンスルホニルフルオライド（４．０当量）およびトリエチルアミン三フッ化水素（１２．０当量）を加え、この反応物を油浴中で３時間、５５℃に加熱した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加することによりクエンチし、酢酸エチルにより２回、抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜３５％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、２−（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）−４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジンが４３％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４７．３、Ｒｔ＝１．１１分。
【０３６１】
ステップ２：２−（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）−４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン（１．０当量）のＭｅＯＨ（０．０３Ｍ）溶液をＰｄ／Ｃ（０．０５当量）により処理し、この混合物をＨ２でパージして２回、フラッシュ、次に、Ｈ２のバルーン下、室温で１時間、置いた。次に、この反応混合物をセライトによりろ過し、ＤＣＭにより洗浄して濃縮すると、３−（２−（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−イル）−４−メチルアニリンが９７％の収率で得られた。1H NMR (400 MHz, <cd3od>) δ ppm 7.14 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 6.90 (dd, J=8.02, 2.54 Hz, 1 H) 6.73 - 6.82 (m, 2 H) 6.63 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 5.04 (dd, J=6.06, 3.33 Hz, 2 H) 4.93 (s, 1 H) 4.75 - 4.84 (m, 3 H) 4.70 (dd, J=4.11, 3.33 Hz, 1 H) 4.44 - 4.59 (m, 2 H) 4.07 (ddd, J=11.25, 5.58, 3.91 Hz, 1 H) 3.90 (ddd, J=11.25, 8.12, 3.33 Hz, 1 H) 3.81 (ddd, J=11.05, 6.55, 4.30 Hz, 1 H) 3.48 - 3.59 (m, 1 H) 2.17 (s, 3 H) 1.79 - 1.91 (m, 1 H) 1.68 - 1.79 (m, 1 H) 1.44 - 1.68 (m, 4 H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４１７．３、Ｒｔ＝０．７４分。
【０３６２】
３−（５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル安息香酸の合成
【０３６３】
【化５２】
0006636014.tif 000086
【０３６４】
ステップ１：ＤＭＥ（０．１９Ｍ）中の、３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）オキセタン−３−オール（１．０当量）、メチル４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（１．３当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ付加物（０．０８当量）からなる混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液、３．０当量）を加えた。この混合物をマイクロ波中、１２０℃で１５分間、撹拌した。この反応物をブラインと酢酸エチルとの間に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水して濃縮すると、メチル３−（５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルベンゾエートが定量的収率で得られた。粗製物質をさらに精製することなく、次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３０．０、Ｒｔ＝０．７６分。
【０３６５】
ステップ２：メチル３−（５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルベンゾエート（１．０当量）のＴＨＦ（０．１４Ｍ）溶液に、ＬｉＯＨ（３．０当量）を加えた。この混合物を室温で４時間、撹拌した。ＴＨＦの大部分を濃縮して除去し、この残留物を６Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝３に中和し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、３−（５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル安息香酸が８５％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１６．０、Ｒｔ＝０．６２分。
【０３６６】
６’−エトキシ−２−メチル−５’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−アミンの合成
【０３６７】
【化５３】
0006636014.tif 000087
【０３６８】
ステップ１：５−ブロモ−２−エトキシ−３−ヨードピリジン（１．０当量）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（１．１当量）およびＫ３ＰＯ４（４．０当量）のジオキサン（０．１１Ｍ）溶液をＡｒで５分間、パージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０５当量）を加え、この混合物をＡｒで再度、パージし、次に、管を密封して、８５℃で３．５時間、加熱（熱により）した。この混合物をＤＣＭにより希釈し、セライトに直接、吸収させて、Ｇｒａｃｅフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２５％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製した。生成物フラクションは、約５％ＥｔＯＡｃで溶出し、濃縮すると５−ブロモ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−エトキシピリジンが白色結晶性固体として６２％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８３．９／２８５．９、Ｒｔ＝１．００分。
【０３６９】
ステップ２：５−ブロモ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−エトキシピリジン（１．０当量）および６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．１当量）のＤＭＥ（０．１Ｍ）溶液および２Ｍ水性炭酸ナトリウム（３．０当量）を、アルゴンでパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ付加物（０．０５当量）を加え、この混合物をアルゴンで再度、パージし、１時間、熱により１００℃に加熱した。この溶液を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物をＧｒａｃｅフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製した。生成物のフラクションは、約５％ＭｅＯＨで溶出し、濃縮すると、５’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６’−エトキシ−２−メチル−［３，３’−ビピリジン］−５−アミンが薄褐色泡状物として定量的収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１４．０、Ｒｔ＝０．５４分。
【０３７０】
ステップ３：５’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６’−エトキシ−２−メチル−［３，３’−ビピリジン］−５−アミン（１．０当量）のメタノール（０．１２Ｍ）溶液をアルゴンでパージした。Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を加え、この混合物をここでもやはりアルゴン、次に水素でパージして、水素バルーンの加圧下で、３日間、置いた。この溶液をセライトプラグによりろ過し、メタノールにより洗浄した。ろ液を真空下で濃縮すると、６’−エトキシ−２−メチル−５’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−アミンが８７％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１２．３、Ｒｔ＝０．６０分。
【０３７１】
６’−エトキシ−５’−（３−（フルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）−２−メチル−［３，３’−ビピリジン］−５−アミンの合成
【０３７２】
【化５４】
0006636014.tif 000088
【０３７３】
ステップ１：５−ブロモ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−エトキシピリジン（１．０当量）の撹拌したＤＣＭ溶液（０．１Ｍ）に、０℃でｍＣＰＢＡ（１．１当量）を加え、この混合物を３．５時間、撹拌した。この反応物を２５℃まで温め、室温で終夜、撹拌した。この反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウムに注ぎ入れ、酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物は、さらに精製することなく、３−（３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−イル）−５−ブロモ−２−エトキシピリジンとして使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３００．０／３０２．０、Ｒｔ＝０．９０分。
【０３７４】
ステップ２：３−（３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−イル）−５−ブロモ−２−エトキシピリジン（１．０当量）のＤＣＭ（０．１Ｍ）溶液に、０℃でＢＦ３．ＯＥｔ２（３．０当量）を加え、この混合物を１５分かけて２５℃に温めた。この反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウムに注ぎ入れ、酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物は、さらに精製することなく、３−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボアルデヒドとして使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３００．１／３０２．１、Ｒｔ＝０．８６分。
【０３７５】
ステップ３：３−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボアルデヒド（１．０当量）のＭｅＯＨ（０．１Ｍ）溶液に、２５℃でＮａＢＨ４（１．１当量）を加え、この混合物を１５分間、撹拌した。この反応物を飽和水性塩化アンモニウムに注ぎ入れ、一部濃縮して過剰のＭｅＯＨを除去した。残留物を酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この粗製残留物を、ヘプタンおよび０〜５０％ＥｔＯＡｃのグラジエントにより溶出したシリカゲル上のＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物フラクションは、約３０％ＥｔＯＡｃで溶出し、濃縮すると、（３−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノールが白色固体として８２％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０２．１／３０４．１、Ｒｔ＝０．７５分。
【０３７６】
ステップ４：（３−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（１．０当量）の撹拌したＴＨＦ（０．０８Ｍ）溶液に、２５℃でパーフルオロブタンスルホニルフルオライド（４．０当量）、およびトリエチルアミン三フッ化水素（４当量）、およびＥｔ３Ｎ（１２当量）を逐次、加え、この混合物を５５℃に加熱し、終夜、撹拌した。この反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウムに注ぎ入れ、酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。粗製残留物を０〜２０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタンのグラジエントにより溶出した、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物フラクションは、約１０％ＥｔＯＡｃで溶出し、濃縮すると、５−ブロモ−２−エトキシ−３−（３−（フルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジンが無色油状物として３０％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０３．８／３０５．８、Ｒｔ＝０．９９分。
【０３７７】
ステップ５：５−ブロモ−２−エトキシ−３−（３−（フルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン（１．０当量）および６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．１当量）のＤＭＥ（０．０８Ｍ）溶液およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ水性）（３．０当量）を、Ａｒで５分間、パージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ付加物（０．０５当量）を加え、この混合物をＡｒで再度、パージし、次に、管を密封して、１００℃で１時間、加熱（熱により）した。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物は、さらに精製することなく、６’−エトキシ−５’−（３−（フルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）−２−メチル−［３，３’−ビピリジン］−５−アミンとして使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３２．２、Ｒｔ＝０．６１分。
【０３７８】
３−（５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−２−エトキシピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリルの合成
【０３７９】
【化５５】
0006636014.tif 000089
【０３８０】
ステップ１：３−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボアルデヒド（１．０当量）のＤＭＦ（０．１６Ｍ）溶液に、２５℃でＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．２５当量）、Ｅｔ３Ｎ（３．０当量）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（２．０当量）を逐次、加え、この混合物を１０５℃に温めて、終夜、撹拌した。この反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウムに注ぎ入れ、酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機物を水、ブラインにより洗浄して硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物を、ヘプタンおよび０〜４０％ＥｔＯＡｃのグラジエントにより溶出したシリカゲル上のＧｒａｃｅフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物フラクションは、約１５％ＥｔＯＡｃで溶出し、濃縮すると、３−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリルが淡黄色油状物として８１％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９７．０／２９９．０、Ｒｔ＝０．８７分。
【０３８１】
ステップ２：３−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリル（１．０当量）および５−アミノ−２−メチルフェニルボロン酸、ピナコールエステル（１．３当量）のＤＭＥ（０．１１Ｍ）溶液およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ水性）（３．０当量）を、Ａｒで５分間、パージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ付加物（０．０５当量）を加え、この混合物をＡｒで再度、パージし、次に、管を密封して、１００℃で１時間、加熱（熱により）した。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物を、ヘプタンおよび０〜１００％ＥｔＯＡｃのグラジエントにより溶出したシリカゲル上のＧｒａｃｅフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物フラクションを濃縮すると、３−（５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−２−エトキシピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリルが淡黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２４．２、Ｒｔ＝０．６５分。
【０３８２】
３−（５’−アミノ−６−エトキシ−２’−メチル−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリルの合成
【０３８３】
【化５６】
0006636014.tif 000090
【０３８４】
３−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリル（１．０当量）および６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．１当量）のＤＭＥ（０．１１Ｍ）溶液およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ水性）（３．０当量）を、Ａｒで５分間、パージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．０５当量）を加え、この混合物をＡｒで再度、パージし、次に、管を密封して、１００℃で１時間、加熱（熱により）した。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物を、ヘプタンおよび０〜１００％ＥｔＯＡｃのグラジエント、次に、ＤＣＭおよび０〜１０％ＭｅＯＨのグラジエントにより溶出したシリカゲル上のＧｒａｃｅフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物フラクションは、約７％ＭｅＯＨで溶出し、濃縮すると、３−（５’−アミノ−６−エトキシ−２’−メチル−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリルが淡褐色油状物として９４％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２５．１、Ｒｔ＝０．５７分。
【０３８５】
３−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−オールの合成
【０３８６】
【化５７】
0006636014.tif 000091
【０３８７】
５−ブロモ−２−エトキシ−３−ヨードピリジン（１．０当量）の撹拌したＥｔ２Ｏ（０．０９Ｍ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、２．５Ｍ）（１．０５当量）をゆっくりと加え、この混合物を３０分間、撹拌した。次に、３−オキソテトラヒドロフラン（１．２当量）をゆっくりと加え、この混合物を１５分間、撹拌し、次に、室温まで温めた。この反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムに注ぎ入れ、酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この粗製残留物を、ヘプタンおよび０〜５０％ＥｔＯＡｃのグラジエントにより溶出したシリカゲル上のＧｒａｃｅフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物フラクションは、約１５％ＥｔＯＡｃで溶出し、濃縮すると、３−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−オールが無色油状物として得られ、これを静置すると２９％の収率で固化した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８８．０／２９０．０、Ｒｔ＝０．７３分。
【０３８８】
５−ブロモ−２−エトキシ−３−（３−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジンの合成
【０３８９】
【化５８】
0006636014.tif 000092
【０３９０】
３−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−オール（１．０当量）の撹拌したＤＣＭ（０．０６Ｍ）溶液に、−７８℃でＤＡＳＴ（１．５当量）を加え、この混合物を１．５時間、撹拌した。この反応混合物を少量の１Ｍ  ＮａＯＨによりクエンチして室温まで温め、飽和水性炭酸水素ナトリウムに注ぎ入れ、ＤＣＭにより３回、抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。ヘプタンおよび０〜２０％ＥｔＯＡｃのグラジエントにより溶出した、シリカゲル上のＧｒａｃｅフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗製残留物を精製すると、５−ブロモ−２−エトキシ−３−（３−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）ピリジンが９１％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９０．０／２９２．０、Ｒｔ＝０．９６分。
【０３９１】
２，２’−（（４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アザンジイル）ジエタノールの合成
【０３９２】
【化５９】
0006636014.tif 000093
【０３９３】
ステップ１：ＤＭＥおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３：１、０．１８Ｍ）中の４−ブロモ−２，６−ジクロロピリジン（１．０当量）の溶液に、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．０当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．０７当量）を加え、この反応物を油浴中、８５℃で２時間、加熱した。室温まで冷却し、水と酢酸エチルとの間に分配した。この有機相をブラインにより洗浄し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−４−メチルアニリンが８１％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２５３．１／２５５．１、Ｒｔ＝０．６２分。
【０３９４】
ステップ２：３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−４−メチルアニリン（１．０当量）および２，２’−アザンジイルジエタノール（５．０当量）を１０５℃で終夜、加熱した。室温まで冷却して、この混合物を酢酸エチルおよび水により希釈した。有機層を水、ブラインにより洗浄して減圧下で濃縮すると、２，２’−（（４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−６−クロロピリジン−２−イル）アザンジイル）ジエタノールが定量的収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２２．３／３２４．２、Ｒｔ＝０．５４分。
【０３９５】
ステップ３：ＤＭＥおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３：１、０．１Ｍ）中の２，２’−（（４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−６−クロロピリジン−２−イル）アザンジイル）ジエタノール（１．０当量）の溶液に、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．１当量）を加え、この反応物を油浴中、１００℃で５時間、加熱した。室温まで冷却し、水と酢酸エチルとの間に分配した。この有機相をブラインにより洗浄し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜７０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、２，２’−（（４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アザンジイル）ジエタノールが６２％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３７０．３、Ｒｔ＝０．４６分。
【０３９６】
ステップ４：２，２’−（（４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アザンジイル）ジエタノール（１．０当量）のエタノール（０．０８Ｍ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を加え、この混合物を水素バルーン下で、終夜、撹拌した。フラスコをアルゴンでフラッシュし、セライトを加えて、この混合物をセライトのプラグによりろ過した。ＤＣＭによりすすいで、ろ液を減圧下で濃縮すると、２，２’−（（４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アザンジイル）ジエタノールが８６％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３７２．４、Ｒｔ＝０．４２分。
【０３９７】
２−（（４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エタノールの合成
【０３９８】
【化６０】
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【０３９９】
ステップ１：３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−４−メチルアニリン（１．０当量）および２−アミノエタノール（５．０当量）を１０５℃で２時間、加熱した。室温まで冷却して、この混合物を酢酸エチルおよび水により希釈した。有機層を水、ブラインにより洗浄して減圧下で濃縮すると、２−（（４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−６−クロロピリジン−２−イル）アミノ）エタノールが定量的収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２７８．２／２８０．１、Ｒｔ＝０．５０分。
【０４００】
ステップ２：ＤＭＥおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３：１、０．１Ｍ）中の２−（（４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−６−クロロピリジン−２−イル）アミノ）エタノール（１．０当量）の溶液に、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．１当量）を加え、この反応物を油浴中、１００℃で５時間、加熱した。室温まで冷却し、水と酢酸エチルとの間に分配した。この有機相をブラインにより洗浄し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜５０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、２−（（４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エタノールが７１％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２６．３、Ｒｔ＝０．４６分。
【０４０１】
ステップ３：２−（（４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エタノール（１．０当量）のエタノール（０．０９Ｍ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を加え、この混合物を水素バルーン下で、終夜、撹拌した。フラスコをアルゴンでフラッシュし、セライトを加えて、この混合物をセライトのプラグによりろ過した。ＤＣＭによりすすいで、ろ液を減圧下で濃縮すると、２−（（４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エタノールが９７％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２８．３、Ｒｔ＝０．４２分。
【０４０２】
２−（（５−アミノ−２−メチル−６’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−イル）アミノ）エタノールの合成
【０４０３】
【化６１】
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【０４０４】
ステップ１：ＤＭＥおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３：１、０．１８Ｍ）中の４−ブロモ−２，６−ジクロロピリジン（１．０当量）の溶液に、６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．１当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．０５当量）を加え、この反応物を８５℃の油浴中で、２時間、加熱した。室温まで冷却し、水と酢酸エチルとの間に分配した。この有機相をブラインにより洗浄し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、５０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、２’，６’−ジクロロ−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−５−アミンが６５％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２５３．９、Ｒｔ＝０．４９分。
【０４０５】
ステップ２：２’，６’−ジクロロ−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−５−アミン（１．０当量）および２−アミノエタノール（８．４当量）をＮＭＰ（２Ｍ）中、８０℃で１８時間、加熱した。室温まで冷却して、この混合物を酢酸エチルおよび水により希釈した。有機層を水、ブラインにより洗浄して減圧下で濃縮すると、２−（（５−アミノ−６’−クロロ−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−２’−イル）アミノ）エタノールが７８％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２７８．９、Ｒｔ＝０．４３分。
【０４０６】
ステップ３：ＤＭＥおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３：１、０．２Ｍ）中の２−（（５−アミノ−６’−クロロ−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−２’−イル）アミノ）エタノール（１．０当量）の溶液に、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．０５当量）を加え、この反応物をマイクロ波中、１２０℃で１０分間、加熱した。室温まで冷却し、水と酢酸エチルとの間に分配した。この有機相をブラインにより洗浄し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、２−（（５−アミノ−６’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−２’−イル）アミノ）エタノールが３８％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２７．０、Ｒｔ＝０．３２分。
【０４０７】
ステップ４：２−（（５−アミノ−６’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−２’−イル）アミノ）エタノール（１．０当量）のエタノール（０．１Ｍ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を加え、この混合物を水素バルーン下で３時間、撹拌した。フラスコをアルゴンでフラッシュし、セライトを加えて、この混合物をセライトのプラグによりろ過した。ＤＣＭによりすすいで、ろ液を減圧下で濃縮すると、２−（（５−アミノ−２−メチル−６’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−イル）アミノ）エタノールが定量的収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２９．１、Ｒｔ＝０．３１分。
【０４０８】
１−（５−アミノ−２−メチル−６’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−イル）ピペリジン−４−オールの合成
【０４０９】
【化６２】
0006636014.tif 000096
【０４１０】
ステップ１：２’，６’−ジクロロ−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−５−アミン（１．０当量）およびピペリジン−４−オール（３．０当量）をＮＭＰ（２Ｍ）中、８０℃で１８時間、加熱した。室温まで冷却して、この混合物を酢酸エチルおよび水により希釈した。有機層を水、ブラインにより洗浄して減圧下で濃縮すると、１−（５−アミノ−６’−クロロ−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−２’−イル）ピペリジン−４−オールが９１％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１９．０、Ｒｔ＝０．５３分。
【０４１１】
ステップ２：ＤＭＥおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３：１、０．２Ｍ）中の１−（５−アミノ−６’−クロロ−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−２’−イル）ピペリジン−４−オール（１．０当量）の溶液に、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．１当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．０５当量）を加え、この反応物をマイクロ波中、１２０℃で２０分間、加熱した。室温まで冷却し、水と酢酸エチルとの間に分配した。この有機相をブラインにより洗浄し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、１−（５−アミノ−６’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−２’−イル）ピペリジン−４−オールが７０％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３６７．１、Ｒｔ＝０．４０分。
【０４１２】
ステップ３：１−（５−アミノ−６’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−２’−イル）ピペリジン−４−オール（１．０当量）のエタノール（０．１Ｍ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を加え、この混合物を水素バルーン下で２１時間、撹拌した。フラスコをアルゴンでフラッシュし、セライトを加えて、この混合物をセライトのプラグによりろ過した。ＤＣＭによりすすいで、ろ液を減圧下で濃縮すると、１−（５−アミノ−２−メチル−６’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−イル）ピペリジン−４−オールが定量的収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３６９．１、Ｒｔ＝０．３３分。
【０４１３】
１−（４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オールの合成
【０４１４】
【化６３】
0006636014.tif 000097
【０４１５】
ステップ１：３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−４−メチルアニリン（１．０当量）およびピペリジン−４−オール（３．０当量）をＮＭＰ（２Ｍ）中、１００℃で１８時間、加熱した。室温まで冷却して、この混合物を酢酸エチルおよび水により希釈した。有機層を水、ブラインにより洗浄して減圧下で濃縮すると、１−（４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−６−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オールが得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１８．３／３２０．１、Ｒｔ＝０．６３分。
【０４１６】
ステップ２：１−（４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−６−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（１．０当量）のＤＭＥ（０．２Ｍ）溶液に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（５．０当量）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．１当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．０５当量）を加え、この反応物をマイクロ波中、１２０℃で２０分間、加熱した。この混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより２回、抽出した。この有機相をブラインにより洗浄して硫酸マグネシウム（magnesium sulfater）により脱水し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜１００％ＥＴＯＡｃ／ヘプタン）により精製すると、１−（４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オールが５４％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３６６．１、Ｒｔ＝０．４４分。
【０４１７】
ステップ３：１−（４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（１．０当量）のエタノール（０．１Ｍ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を加え、この混合物をＨ２でパージし、水素雰囲気下で１８時間、置いた。フラスコをアルゴンでフラッシュし、セライトを加えて、この混合物をセライトのプラグによりろ過した。ろ液を減圧下で濃縮すると、１−（４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オールが８４％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３６８．１、Ｒｔ＝０．４８分。
【０４１８】
４−メチル−３−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−４−イル）アニリンの合成
【０４１９】
【化６４】
0006636014.tif 000098
【０４２０】
ステップ１：ジオキサン（０．１Ｍ）中の２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エタノール（１．２当量）に、ＮａＨ（１．１当量）を加えた。この混合物を周囲温度で２０分間、撹拌し、次いで、３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−４−メチルアニリン（１．０当量）のジオキサン溶液を加えた。この混合物を５５℃で１８時間、加熱した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加することによりこの反応をクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機物を水およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチルを含むヘプタンのグラジエント）により精製すると、３−（２−クロロ−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−イル）−４−メチルアニリンが３３％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＝２７８．８、Ｒｔ＝０．７７分。
【０４２１】
ステップ２：３−（２−クロロ−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−イル）−４−メチルアニリン（１．０当量）のＤＭＥ（０．２Ｍ）溶液に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（５．０当量）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．１当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．０５当量）を加え、この反応物をマイクロ波中、１２０℃で２０分間、加熱した。この混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより２回、抽出した。この有機相を水およびブラインにより洗浄して硫酸マグネシウムにより脱水し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製すると、３−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−イル）−４−メチルアニリンが６７％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４１１．２、Ｒｔ＝０．７９分。
【０４２２】
ステップ３：３−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−イル）−４−メチルアニリン（１．０当量）のエタノール（０．１Ｍ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を加え、この混合物をＨ２でパージし、水素雰囲気下で１８時間、置いた。フラスコをアルゴンでフラッシュし、セライトを加えて、この混合物をセライトのプラグによりろ過した。ろ液を減圧下で濃縮すると、４−メチル−３−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−４−イル）アニリンが９５％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４１３．１、Ｒｔ＝０．７３分。
【０４２３】
３−（６−エトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−イル）−４−メチルアニリンの合成
【０４２４】
【化６５】
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【０４２５】
ステップ１：丸底フラスコに３，６−ジクロロピリダジン（１当量）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（３．０当量）を投入し、硝酸銀（０．３当量）次に、１０％硫酸水溶液（２当量）を加えると、白色懸濁液が得られた。この混合物を５分間、撹拌し、次に、過硫酸アンモニウム（２．１当量）の水溶液（１モル濃度）を１度に加えた。終夜、撹拌した後、水性水酸化アンモニウムを用いてこの混合物をｐＨ１１に調整し、ＤＣＭ（３ｘ）により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、白色固体残留物が得られた。この残留物をヘプタンに溶解してろ過し、ヘプタンにより洗浄して、フィルターの上に空気を流して乾燥すると、３，６−ジクロロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン（５０．８％収率）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.00 (s, 1 H) 3.97 (dt, J=11.28, 3.04 Hz, 2 H) 3.39 - 3.55 (m, 2 H) 2.99 - 3.20 (m, 1 H) 1.66 - 1.82 (m, 4 H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２３２．９、Ｒｔ＝１．０３分。
【０４２６】
ステップ２：バイアルに、３，６−ジクロロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン（０．７５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．９７５ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２６３ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を投入した。１，４−ジオキサン（体積：１０．７３ｍｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液）（４．８３ｍｌ、９．６５ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルを密封し、終夜、７０℃に加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（４０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製した。主要スポットを単離し、ヘプタンからろ過して空気下で乾燥すると、３−（６−クロロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−イル）−４−メチルアニリン（４４５ｍｇ、１．４６５ｍｍｏｌ、４５．５％収率）がオフホワイトの固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.75 (s, 1 H) 7.00 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 6.63 (dd, J=8.07, 2.45 Hz, 1 H) 5.07 (br. s., 2 H) 3.98 (dt, J=11.22, 2.95 Hz, 2 H) 3.39 - 3.57 (m, 2 H) 3.05 - 3.22 (m, 1 H) 2.13 (s, 3 H) 1.71 - 1.84 (m, 4 H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０４．０、Ｒｔ＝０．８１分。
【０４２７】
ステップ３：バイアルに、３−（６−クロロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−イル）−４−メチルアニリン（２５０ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（エタノール中２１重量％溶液）（９２２μｌ、２．４６９ｍｍｏｌ）およびエタノール（２ｍＬ）を投入すると、濃厚な懸濁液が得られた。バイアルを密封して、５０℃の加熱浴中に置いた。２時間後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加え、加熱を７０℃に上げた。さらに４時間後、この混合物を冷却し、水により希釈してＥｔＯＡｃ（３ｘ）により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製すると、３−（６−エトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−イル）−４−メチルアニリン（２５９．３ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ、１０１％収率）が白色泡状物として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.43 (s, 1 H) 6.96 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 6.55 - 6.69 (m, 2 H) 4.99 (br. s., 2 H) 4.56 (q, J=6.97 Hz, 2 H) 3.95 (dd, J=10.33, 2.75 Hz, 2 H) 3.46 (td, J=11.19, 3.18 Hz, 2 H) 2.97 - 3.06 (m, 1 H) 2.11 (s, 3 H) 1.58 - 1.78 (m, 4 H) 1.42 (t, J=7.03 Hz, 3 H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１４．３、Ｒｔ＝０．８６分。
【０４２８】
５−（６−エトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−アミンの合成
【０４２９】
【化６６】
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【０４３０】
ステップ１：バイアルに、３，６−ジクロロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン（０．７７３ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．００９ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２７１ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を投入した。１，４−ジオキサン（体積：１１．０５ｍｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液）（４．９７ｍｌ、９．９５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、７２時間、７０℃に加熱した。この混合物を冷却し、水により希釈してＥｔＯＡｃ（３ｘ）により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。主要スポットをいくつかの小さなスポットと一緒に単離すると、ＬＣＭＳで評価すると、約６０％純度を有する、５−（６−クロロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−アミン（１．０１０ｇ、１．９８８ｍｍｏｌ、６０．０％収率）が褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０５．２、Ｒｔ＝０．７１分。
【０４３１】
ステップ２：バイアルに、５−（６−クロロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−アミン（５９８．９ｍｇ、１．９６５ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（エタノール中の２１重量％溶液）（２２０１μｌ、５．９０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を投入すると、暗色溶液が得られた。このバイアルを密封して、７０℃の加熱浴中に４時間、置いた。この混合物を冷却し、水により希釈してＥｔＯＡｃ（３ｘ）により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、ＬＣＭＳにより約９０％純度の５−（６−エトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−アミン（３２０．７ｍｇ、１．０２０ｍｍｏｌ、５１．９％収率）が黄褐色泡状物として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１５．０、Ｒｔ＝０．８３分。
【０４３２】
２−（１，１，２−トリフルオロエチル）イソニコチン酸の合成
【０４３３】
【化６７】
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【０４３４】
ステップ１：ＤＭＳＯ（１Ｍ、脱気済み）中の銅（３．０当量）、２−ブロモイソニコチン酸メチル（１．０当量）からなる混合物に、２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．２当量）を加え、フラスコ中、６２℃（油浴）で１８時間、加熱した。この反応混合物に、水（３．０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）を加え、１００℃で３０分間、還流した。冷却した反応混合物を水により希釈し、不溶粒子をろ別した。次に、反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインにより洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）により粗生成物を精製すると、２，２−ジフルオロ−２−（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）酢酸が２６．５％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２３１．９、Ｒｔ＝１．２２分。
【０４３５】
ステップ２：冷却した（−１５℃）２，２−ジフルオロ−２−（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）酢酸（１．０当量）、４−メチルモルホリン（１．０当量）のジオキサン：ＴＨＦ（１：１比）（０．５Ｍ）溶液に、イソブチルカルボノクロリデート（１．０当量）を加え、２０分間、撹拌した。この冷却した反応（reactionn）混合物に、水（２．０ｍＬ）に溶解したＮａＢＨ４（１．０当量）を加え、室温にして、３０分間、撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加することによりこの反応混合物をクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１００％酢酸エチルを含むヘプタン）により粗生成物を精製すると、２−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）イソニコチン酸メチルが４３．９％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２１８．２、Ｒｔ＝０．８７分。
【０４３６】
ステップ３：２−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）イソニコチン酸メチル（１．０当量）のＴＨＦ（０．１Ｍ）溶液に、トリエチルアミン（１２．０当量）、パーフルオロブタンスルホニルフルオライド（４．０当量）およびトリエチルアミン三フッ化水素（４．０当量）を順に加えた。この反応混合物を６０℃（加熱ブロック）で４時間、加熱した。冷却した反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、発泡が治まるまで、激しく撹拌した。それを酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチルを含むヘプタン）により粗生成物を精製すると、２−（１，１，２−トリフルオロエチル）イソニコチン酸メチルが９５％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２１９．９、Ｒｔ＝１．２３分。
【０４３７】
ステップ４：２−（１，１，２−トリフルオロエチル）イソニコチン酸メチル（１．０当量）のＴＨＦ：ＭｅＯＨの３：２比（０．３Ｍ）の溶液に、水（０．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５．０当量）を加え、室温で３０分間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、４．０Ｎ  ＨＣｌ（水性）を使用してｐＨ１に中和した。それを酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインにより洗浄して、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、５７．６％の収率で２−（１，１，２−トリフルオロエチル）イソニコチン酸になった。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２０５．９、Ｒｔ＝０．９８分。
【０４３８】
２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソニコチン酸の合成
【０４３９】
【化６８】
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【０４４０】
ステップ１：１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（１当量）のＤＣＭ（０．６５Ｍ）溶液をＤＭＦ（４滴）、次いで塩化オキサリル（１．５当量）により２０秒間かけて処理した。４時間後、この混合物を濃縮すると（１５０ｍｂａｒ、２４℃）、塩化１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル（８８％収率）が、ＤＣＭをいくらか含有する黄色油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.81 - 1.89 (m, 2 H) 1.60 - 1.69 (m, 2 H).
【０４４１】
ステップ２：丸底フラスコに（Ｅ）−４−メトキシブタ−３−エン−２−オン（２当量）およびＴＨＦ（０．１Ｍ）を投入すると、褐色溶液が得られた。この溶液をドライアイス−アセトン浴中で１５分間、冷却し、次に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．５Ｍ、２当量）を１０分間かけて、滴下して加えた。１５分後、塩化１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル（１当量）のＴＨＦ溶液を滴下して加えた。５分後、冷浴を取り除いた。この混合物を３０分間、撹拌し、次に、飽和塩化アンモニウム水溶液によりクエンチした。揮発物を真空で除去した。得られた混合物を水により希釈し、エーテル（３ｘ）により抽出した。合わせたエーテル溶液を硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製すると、（１Ｚ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ペンタ−１，４−ジエン−３−オン（４６．９％収率）が薄黄色油状物として得られた、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.47 (d, J=12.35 Hz, 1 H) 5.58 - 5.66 (m, 1 H) 5.15 (d, J=12.47 Hz, 1 H) 3.58 - 3.61 (m, 3 H) 1.30 - 1.36 (m, 2 H) 1.11 - 1.18 (m, 2 H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝、Ｒｔ＝１．５１分（酸性法）および１．０８分（塩基性法）。
【０４４２】
ステップ３：丸底フラスコに、（１Ｚ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ペンタ−１，４−ジエン−３−オン（１当量）、トルエン（０．２Ｍ）およびトリフルオロ酢酸（２当量）を投入すると、黄色溶液が得られた。この混合物を室温で７２時間、撹拌し、次に、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（３０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製すると、２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（７２．２％収率）が薄オレンジ色固体として得られた、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.72 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 6.34 (dd, J=5.87, 2.45 Hz, 1 H) 1.43 - 1.54 (m, 2 H) 1.28 - 1.39 (m, 2 H).
【０４４３】
ステップ４：丸底フラスコに２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（１当量）および水酸化アンモニウム（０．２８Ｍ）を投入した。次に、このフラスコを６０〜６５℃で１．５時間、加熱した。この混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（９４％収率）が薄黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.69 (d, J=6.97 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 6.47 (dd, J=6.97, 2.45 Hz, 1 H) 1.29 - 1.47 (m, 2 H) 1.05 - 1.28 (m, 2 H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２０４．０、Ｒｔ＝０．５９分。
【０４４４】
ステップ５：丸底フラスコに２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（１当量）、１，２−ジクロロエタン（０．４Ｍ）およびオキシ臭化リン（１．２当量）を投入した。このフラスコに還流コンデンサを取り付け、２時間、８５℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により注意深くクエンチし、１０分間、撹拌した。この混合物をＤＣＭ（３ｘ）により抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製すると、４−ブロモ−２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリジン（．０％収率）が濁りのない油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.36 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 7.72 - 7.78 (m, 1 H) 7.38 (dd, J=5.32, 1.77 Hz, 1 H) 1.40 - 1.50 (m, 4 H).
【０４４５】
ステップ６：丸底フラスコに４−ブロモ−２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリジン（１当量）およびＴＨＦ（０．２Ｍ）を投入した。このフラスコをドライアイス−アセトン浴中で１０分間、冷却し、次に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．８７Ｍ）（１．０５当量）を滴下して加えた。３０分後、新しく砕いたドライアイスを上記のフラスコに加えた。さらに１０分後、水（１０当量）を注意深く加え、次に、この混合物を室温まで温めた。次に、この混合物をエーテルにより希釈し、水（３×）により抽出した。合わせた水性層を６Ｎ水性ＨＣｌを用いてｐＨ約３〜４に調整し、ＤＣＭ（３×）により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、白色固体が得られた。この物質をエーテルに溶解し、３０秒間、音波照射し、次にろ過した。採集した固体をエーテル（２ｘ）により洗浄し、次に、Ｎ２（ｇ）流下で５分間、乾燥すると、所望の生成物が白色固体として得られた。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（約３：１、７ｘ）によりさらに抽出した。合わせた有機物を濃縮すると固体が得られ、この固体をエーテルに溶解してろ過し、エーテル（３ｘ）により洗浄し、Ｎ２（ｇ）流下で５分間、乾燥した。２つの精製した固体を一緒にすると、２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソニコチン酸（５９％収率）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.82 (br. s., 1 H) 8.75 (dd, J=5.01, 0.73 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.77 (dd, J=4.89, 1.47 Hz, 1 H) 1.41 - 1.51 (m, 4 H).
【０４４６】
４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピコリン酸の合成
【０４４７】
【化６９】
0006636014.tif 000103
【０４４８】
ステップ１：丸底フラスコに（２−クロロピリジン−４−イル）ボロン酸（１当量）、炭酸カリウム（３．５当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライド（０．０２５当量）、２：１のＴＨＦ／水（０．４５Ｍ）および２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（１．２当量）を投入した。このフラスコに還流コンデンサを取り付け、６時間、７０℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却した後、水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した（３×、デカンテーションして灰色固体を除いた）。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製すると、２−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ピリジン（４７．６％収率）が淡オレンジ色油状物として得られた、1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.46 (d, J=5.23 Hz, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.32 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 6.20 (s, 1 H) 6.03 (d, J=0.73 Hz, 1 H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２０７．９、Ｒｔ＝１．３９分。
【０４４９】
ステップ２：２−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ピリジン（１当量）のＤＣＭ（０．４Ｍ）溶液を、室温でＴＭＳ−ジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ）（１．５当量）により処理した。２時間後、トリフルオロ酢酸（１０当量）をまず滴下して加え、発泡が起こり溶媒の一部が沸騰した。発熱がいくらか治まると、残りのＴＦＡを直接、加えた。この混合物を２時間、撹拌し、次に、濃縮し、この残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（２５〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製すると、２−クロロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン（９２％収率）がオレンジ色油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (d, J=5.26 Hz, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 7.56 (dd, J=5.26, 0.61 Hz, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 3.45 (dd, J=18.28, 1.65 Hz, 1 H) 3.18 - 3.31 (m, 1 H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２４９．９、Ｒｔ＝１．０６分。
【０４５０】
ステップ３：回収用５０ｍＬフラスコに、２−クロロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン（１当量）を投入した。このフラスコに還流コンデンサを取り付け、２０時間、１６０℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却した後、アセトン（１４ｍＬ）により希釈した。ＬＣＭＳにより、シクロプロパンとオレフィンは約１：１と非常にきれいであることが示された。この溶液を２．５重量％の四酸化オスミウム（０．００５当量）のｔ−ＢｕＯＨ溶液および３０％水性過酸化水素（５当量）により順次、処理した。６時間後、四酸化オスミウム溶液（０．００５当量）および３０％水性過酸化水素（５当量）の追加分。この混合物を終夜、撹拌した後、この混合物が黒色を維持するまで、１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液を添加することにより注意深くクエンチした。次に、この水性混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）により抽出し、合わせた有機抽出物を飽和水チオ硫酸ナトリウム水溶液により洗浄し、この水層をＥｔＯＡｃ（１×）により逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製すると、２−クロロ−４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリジン（４９．６％収率）が濁りのない油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.40 (dd, J=5.13, 0.61 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=0.61 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=5.14, 0.73 Hz, 1 H) 1.44 - 1.51 (m, 2 H) 1.08 - 1.15 (m, 2 H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２２１．９、Ｒｔ＝１．４１分。
【０４５１】
ステップ４：丸底フラスコに、２−クロロ−４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリジン（１当量）、［１，１’−ビナフタレン］−２−イルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．１当量）、シアン化亜鉛（０．８当量）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）およびＺｎ粉末（０．２当量）を投入した。フラスコをＮ２（ｇ）でフラッシュし、次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．２Ｍ）を加えた。このフラスコを密封し、２．５時間、８０℃に加熱した。室温まで冷却した後、ろ液を一部、真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解して水（２ｘ、水性層と一緒にエマルションを採取した）およびブラインにより洗浄した。この水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）により逆抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製した。生成物スポットをより低いスポット（ＤＭＡＣ）と一緒に採集すると、油性固体が得られた。この物質を水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインにより洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮すると、４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピコリノニトリル（７６％収率、９０％純度）がゴム状固体として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.64 (dd, J=5.13, 0.86 Hz, 1 H) 7.61 - 7.76 (m, 1 H) 7.45 - 7.56 (m, 1 H) 1.40 - 1.54 (m, 3 H) 0.92 - 1.11 (m, 2 H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２１２．９、Ｒｔ＝１．３０分。
【０４５２】
ステップ５：丸底フラスコに４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピコリノニトリル（１当量）および６Ｍ水性塩酸（２０当量）を投入した。還流コンデンサを取り付け、このフラスコを終夜、１００℃の油に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、６Ｎ水性ＮａＯＨを用いてｐＨ１４に調整した。水溶液をエーテルにより抽出し、エーテルの層を水により逆抽出した。合わせた水性層を１Ｎ水性ＨＣｌを用いてｐＨ約３．５まで酸性にし、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（８ｘ）により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、薄黄色固体が得られた。この混合物をＤＣＭ／ヘプタンから濃縮し、ヘプタンに溶解して、次にろ過した。採集した固体をヘプタン（３ｘ）により洗浄し、Ｎ２（ｇ）流下で乾燥して、オフホワイトの固体としての４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピコリン酸（７４．８％収率）にした。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.39 (br. s., 1 H) 8.72 (dd, J=5.01, 0.73 Hz, 1 H) 8.04 - 8.07 (m, 1 H) 7.68 (dd, J=5.01, 1.59 Hz, 1 H) 1.43 - 1.50 (m, 2 H) 1.27 - 1.34 (m, 2 H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２３２．２、Ｒｔ＝０．８３分。
【０４５３】
７−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
【０４５４】
【化７０】
0006636014.tif 000104
【０４５５】
ステップ１：２−アミノ−５−クロロフェノール（１．０当量）およびトリエチルアミン（１．０５当量）をＤＣＭ（０．５Ｍ）に溶解し、次に、この混合物に室温で、ｐ−ＴｓＣｌ（１．０当量）を加えた。この混合物を室温で１時間、撹拌し、水を加えることによりクエンチした。この生成物をＤＣＭにより抽出し、ブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空下で濃縮すると、所望の生成物である２−アミノ−５−クロロフェニル４−メチルベンゼンスルホネートが得られた。この残留物を、さらなる精製を何ら行うことなく、次のステップに持ち越した。定量的収率と見なす。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９８．１、Ｒｔ＝１．５０分。
【０４５６】
上記からの２−アミノ−５−クロロフェニル４−メチルベンゼンスルホネート、硫酸銀（１．０当量）をＥｔＯＨ（０．２Ｍ）に懸濁させて、次に、Ｉ２（１．０当量）を加えた。この混合物を室温で撹拌した。１時間後、所望の生成物への完全な変換が観察された。この反応混合物をセライトによりろ過して、真空で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ５により２回、洗浄し、次に、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮した。残留物である２−アミノ−５−クロロ−３−ヨードフェニル４−メチルベンゼンスルホネートが、定量的な粗収率で得られ、さらなる精製を何ら行うことなく、次のステップに持ち越した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４２３．８、Ｒｔ＝１．７１分。
【０４５７】
ステップ２：上記からの２−アミノ−５−クロロ−３−ヨードフェニル４−メチルベンゼンスルホネート（２９．５ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）を３：１のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（０．５Ｍ）に懸濁させた。この混合物に２．０Ｍ  ＮａＯＨ（３．５当量）を加え、次に、この混合物を３０分間、加熱して還流し、次に室温まで冷却して真空で濃縮した。６Ｎ  ＨＣｌを使用して、この残留物をｐＨ＝７に中和し、この生成物をＤＣＭにより抽出した。この有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮した。この残留物を１０：１のヘプタン／エーテルにより粉砕し、暗褐色沈殿物をろ過により採集すると、２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードフェノールが５５％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２６９．８、Ｒｔ＝１．２６分。
【０４５８】
ステップ３：２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードフェノール（１．０当量）およびＫＦ（７．８当量）のＤＭＦ（０．５Ｍ）溶液に、ジエチル２−ブロモ−２−メチルマロネート（３．３当量）を加え、この混合物を７０℃で７０分間、撹拌した。時間の経過後、この反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れてＥｔＯＡｃにより抽出した。この有機層を水およびブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、へパン（hepanes）を添加すると、生成物が沈殿した。暗褐色生成物を吸引ろ過により採集すると、エチル７−クロロ−５−ヨード−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシレートが７２．７％の単離収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３９５．８、Ｒｔ＝１．５１分。
【０４５９】
ステップ４：エチル７−クロロ−５−ヨード−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシレート（１．０当量）をＴＨＦ（０．２Ｍ）に溶解し、次に、スーパーヒドリド（５．０当量）を滴下して加えた。この混合物を室温で１時間、撹拌した。水を滴下して添加することにより、この混合物をクエンチした。発泡（effervescene）が治まった後、この混合物をＥｔＯＡｃにより希釈して飽和Ｎａ２ＣＯ３により洗浄し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）してろ過し、真空で濃縮（cocentrated）した。残留物をＭｅＯＨと一度共沸させて、次に、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製すると、所望の生成物である７−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−５−ヨード−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンが、オレンジ−ピンク色固体として８８％の単離収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３５３．８、Ｒｔ＝１．２１分。
【０４６０】
ステップ５：７−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−５−ヨード−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）（１．０当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１当量）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２当量）および２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２．５当量）をジオキサン（０．３Ｍ）中で一緒にした。この混合物を加熱ブロック中、１０５℃で１時間、加熱した。時間の経過後、この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈してブラインにより洗浄した。この有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製すると、７−クロロ−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンが、淡オレンジ色固体として６８．５％の単離収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１０．０、Ｒｔ＝１．１６分。
【０４６１】
ステップ６：７−クロロ−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（３．０当量）、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．２当量）およびＸ−Ｐｈｏｓ−Ｐｄ−前駆触媒（Ｇ２）（０．１当量）を１８：１のジオキサン／水（０．１５Ｍ）に懸濁させた。この混合物をＭＷ中、１３０℃で３０分間、加熱し、時間の経過後、この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインにより希釈した。この有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製すると、７−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンが、黄色がかった褐色固体として５５％の単離収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３８１．０、Ｒｔ＝０．８３分。
【０４６２】
ステップ７：７−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．０当量）をＥｔＯＨ（０．０１６Ｍ）に溶解し、次に、Ｐｄ−Ｃ（１０重量％、ウエット基準）（０．５当量）を加えた。この混合物を排気し、水素ガスを逆充てんした。この工程を２回、繰り返し、この混合物を室温で５時間、撹拌して、セライトによりろ過した。このろ液を真空で濃縮すると、７−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンが淡白色固体として７９％の収率で得られ、これをさらなる精製を何ら行うことなく使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３８３．３、Ｒｔ＝０．８３分。
【０４６３】
Ｎ−（３−（６−クロロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの合成
【０４６４】
【化７１】
0006636014.tif 000105
【０４６５】
丸底フラスコに３−（６−クロロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−イル）−４−メチルアニリン（１当量）、４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジルカルボン酸（１．２当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２当量）、ＨＯＡｔ（１．２当量）およびＤＭＦ（０．２Ｍ）を投入すると、濁りのない薄黄色溶液が得られた。この混合物を室温で２時間、撹拌した後、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび水により希釈し、次に、ＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（２５〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製すると、Ｎ−（３−（６−クロロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（８６％収率）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.89 (s, 1 H) 9.04 (d, J=5.13 Hz, 1 H) 8.32 - 8.41 (m, 1 H) 8.10 (dd, J=5.01, 1.10 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=8.25, 2.26 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.40 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 3.95 - 4.06 (m, 2 H) 3.47 - 3.56 (m, 2 H) 3.12 - 3.23 (m, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 1.77 - 1.85 (m, 4 H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７７．０、Ｒｔ＝１．５７分。
【０４６６】
６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸の合成
【０４６７】
【化７２】
0006636014.tif 000106
【０４６８】
バイアル中で、水素化ナトリウム（２当量）の６０％油中分散物を１，４−ジオキサン（０．５Ｍ）に加えた。１−エチルピペラジン（２当量）を滴下して加え、得られた溶液を室温で１５分間、撹拌した。６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチル（１当量）を加え、得られた混合物を６０℃で４時間、加熱した。水酸化リチウム（１当量）および数滴の水を加えて、エステルをけん化した。次に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、１当量）を加え、この反応物を過剰のＭｅＯＨによりクエンチし、揮発物を濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、フィルターフリットに通して濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（３０．４％収率）が黄褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０４．３、Ｒｔ＝０．６５分。
【０４６９】
Ｎ−（３−（６−クロロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドの合成
【０４７０】
【化７３】
0006636014.tif 000107
【０４７１】
３−（６−クロロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−イル）−４−メチルアニリン（１当量）のＤＭＦ（０．２Ｍ）溶液に、２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（１当量）を加えた。次に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２当量）およびＨＯＡｔ（１．２当量）を加え、この反応混合物を室温で終夜、撹拌した。この反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｍｌ）により希釈し、ＥｔＯＡｃで３回、抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、淡黄色油状物が得られ、これを週末にかけて高真空下で乾燥すると、Ｎ−（３−（６−クロロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（７０．８％収率）が淡黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７７．２、Ｒｔ＝１．４６分。
【０４７２】
６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
【０４７３】
【化７４】
0006636014.tif 000108
【０４７４】
ステップ１：４−クロロ−２−ニトロフェノール（１．０当量）を酢酸（０．６４Ｍ）に溶解し氷浴中で冷却した。次に、この混合物に臭素（１．１当量）を加え、この混合物を、室温まで徐々に温めながら、３時間、撹拌した。追加の臭素（０．３当量）を加えた。次に、さらなる時間の後、所望の生成物にほとんど完全に変換されたことが観察された。この段階で、氷冷水を加え、直ちに、黄色がかった懸濁液が観察された。この混合物を激しく撹拌し、次に、ろ過した。黄色がかったオレンジ色沈殿物を水により、次にヘプタンにより洗浄し、黄色粉末を高真空下で３日間、置くと、２−ブロモ−４−クロロ−６−ニトロフェノールが７６％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９１．９、Ｒｔ＝１．４５分。
【０４７５】
ステップ２：２−ブロモ−４−クロロ−６−ニトロフェノール（１．０当量）をＥｔＯＨ（０．５）に懸濁させて、次に、鉄粉（８．０当量）、次いでＮＨ４Ｃｌ（８．０当量）および水（ＥｔＯＨ体積の１／１０）を加えた。この混合物を９０℃で７５分間、加熱し、次に、セライトにより温時ろ過した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解して、水およびブラインにより洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮すると、暗褐色残留物が得られた。この物質をＤＣＭに懸濁させて、ヘプタンにより粉砕した。暗褐色懸濁液をろ過により採集すると、２−アミノ−６−ブロモ−４−クロロフェノールが６４％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２２３．８、Ｒｔ＝１．１１分。
【０４７６】
ステップ３：Ｋ２ＣＯ３（３．０当量）、２−アミノ−６−ブロモ−４−クロロフェノール（１．０当量）、２−ブロモ−２−メチルプロパン酸エチル（１．２当量）をアセトン（０．３Ｍ）に懸濁させて、この混合物を７０℃で終夜、撹拌した。翌朝、この混合物をセライトによってろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカ上に乾式ロードし、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、生成物フラクションを合わせて真空で濃縮し、残留物をヘプタンにより粉砕し、オフホワイト（薄ピンクの色調）固体をろ過により採集すると、８−ブロモ−６−クロロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンが３２％の収率であった。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９１．８、Ｒｔ＝１．４７分。
【０４７７】
ステップ４：８−ブロモ−６−クロロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．０当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１当量）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０当量）をジオキサン（０．３Ｍ）中で一緒にし、次に、２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３．０当量）を加えた。この混合物を加熱ブロック中、１０５℃で撹拌した。９０分後、この反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、ブラインにより洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製すると、６−クロロ−８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンが、薄オレンジ色固体として３６．４％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２９３．９、Ｒｔ＝１．３３分。
【０４７８】
ステップ５：Ｋ３ＰＯ４（３．０当量）、６−クロロ−８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．０当量）、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．２当量）およびＸ−Ｐｈｏｓ−Ｐｄ−前駆触媒（Ｇ２）（０．１当量）を１０：１のジオキサン／水（０．２Ｍ）に懸濁させた。この混合物をＭＷ中、１３０℃で３０分間、加熱し、この反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈してブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、ろ過し、真空で濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製すると、６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンが８４％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３６５．０、Ｒｔ＝０．９４分。
【０４７９】
ステップ６：６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．０当量）をＥｔＯＨ（０．０７Ｍ）に溶解した。この混合物にＰｄ−Ｃ（１０重量％、ウエット基準）（０．３４当量）を加え、この混合物を排気して水素でパージした（３×）。この反応物を水素ガス１ａｔｍ下、室温で終夜、撹拌した。翌朝、この反応混合物をＤＣＭにより希釈し、セライトによりろ過し、このろ液を真空で濃縮すると、６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンが定量的収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３６６．９、Ｒｔ＝０．９４分。
【０４８０】
６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
【０４８１】
【化７５】
0006636014.tif 000109
【０４８２】
ステップ１：２−アミノ−６−ブロモ−４−クロロフェノール（１．０当量）およびＫＦ（７．８５当量）のＤＭＦ（０．５Ｍ）溶液に、ジエチル２−ブロモ−２−メチルマロネート（３．３当量）を加え、この混合物を７０℃で７０分間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れてＥｔＯＡｃにより抽出した。後処理中に、エマルションが発生した。エマルション全部をセライトに通し、層を分離した。この有機層を水およびブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製すると、粗生成物が得られ、これをヘプタンにより粉砕し、オフホワイトの固体をろ過により採集すると、エチル８−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシレートが３４．１％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４９．８、Ｒｔ＝１．４７分。
【０４８３】
ステップ２：エチル８−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシレート（１．０当量）をテトラヒドロフラン（０．２Ｍ）に溶解し、室温でスーパーヒドリド（６．０当量）を加えた。この混合物を室温で３０分間、撹拌し、水を滴下して加えることによりこの反応をクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃにより抽出（extacted）した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮し、残留物をＭｅＯＨと共沸させた。固体をＤＣＭに溶解し、シリカ−ゲルにロードし、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製すると、所望の生成物である８−ブロモ−６−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンが７０．５％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０７．８、Ｒｔ＝１．１８分。
【０４８４】
ステップ３：８−ブロモ−６−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．０当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１当量）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２当量）をジオキサン（０．２２Ｍ）中で一緒にし、次に、２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３．０当量）を加えた。この混合物をＭＷ中、１２０℃で３０分間、撹拌した。時間の経過後、この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈してブラインにより洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製すると、６−クロロ−８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンが７７％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１０．２、Ｒｔ＝１．１２分。
【０４８５】
ステップ４：Ｋ３ＰＯ４（３．０当量）、６−クロロ−８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．０当量）、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．２当量）およびＸ−Ｐｈｏｓ−Ｐｄ−前駆触媒（Ｇ２）（０．１当量）を１０：１のジオキサン／水（０．２Ｍ）に懸濁させた。この混合物をＭＷ中、１３０℃で３０分間、加熱し、次に、この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよびブラインにより希釈した。この有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製すると、６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンが、黄色がかった褐色固体として６１．５％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３８１．０、Ｒｔ＝０．８３分。
【０４８６】
ステップ５：６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．１当量）をＥｔＯＨ（０．０８Ｍ）に溶解した。この混合物にＰｄ−Ｃ（１０重量％、ウエット基準）（０．３６当量）を加え、この混合物を排気して水素でパージした（３×）。この反応物を水素ガス１ａｔｍ下、室温で終夜、撹拌した。翌朝、この反応混合物をＤＣＭにより希釈し、セライトによりろ過し、このろ液を真空で濃縮すると、６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンが８４％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３８１．４、Ｒｔ＝０．８３分。
【０４８７】
４−（４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの合成
【０４８８】
【化７６】
0006636014.tif 000110
【０４８９】
ステップ１：ＲＢフラスコに、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エタノール（１．２当量）およびＴＨＦ（０．３Ｍ）を投入した。この混合物を０℃に冷却した。次に、ＮａＨ（鉱物油中６０％）（１．２当量）を加えた。沸騰が治まった後、４−ブロモ−２，６−ジクロロピリジン（１．０当量）を無溶媒で加え、この混合物を室温まで温めた。２時間後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加することによりこの反応混合物をクエンチし、次にＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、４−ブロモ−２−クロロ−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジンが８３％の収率で得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.28 (s, 1 H) 7.09 (d, J=1.34 Hz, 4 H) 6.92 (d, J=1.22 Hz, 4 H) 4.67 - 4.77 (m, 4 H) 4.45 - 4.57 (m,8 H) 4.04 (ddd, J=11.62, 5.81, 3.48 Hz, 4 H) 3.85 - 3.95 (m, 4 H) 3.79 (ddd, J=11.58, 6.39, 3.55 Hz, 4 H) 3.49 - 3.59 (m, 4 H) 1.80 - 1.93 (m, 4 H) 1.69 - 1.79 (m, 4 H) 1.47 - 1.68 (m, 16 H) ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ−ＴＨＰ）＝２５３．８、Ｒｔ＝１．７３分。
【０４９０】
ステップ２：３０ｍＬのＭＷ用バイアルに、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０５当量）、４−ブロモ−２−クロロ−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン（１．０当量）、次に、ジオキサン（０．３Ｍ）を投入した。最後に、２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２．５当量）を加えた。この混合物をＭＷ中、１００℃で２０分間、撹拌した。時間の経過後、この反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、次に、ブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、２−クロロ−４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジンが４４．２％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ−ＴＨＰ）＝３０９．１、Ｒｔ＝１．３３分。
【０４９１】
ステップ３：ＭＷ用バイアルに、２−クロロ−４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン（１．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（２．０当量）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１５当量）、Ｘ−Ｐｈｏｓ−パラジウム前駆触媒Ｇ２（０．１当量）を投入し、１０：１のジオキサン／水（０．３Ｍ）に懸濁させた。この混合物をＭＷ中、１３０℃で２０分間、置き、次に、この混合物を室温（room temeprature）まで冷却して、この反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、およびブラインにより洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジンが６０．１％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ−ＴＨＰ）＝３５６．９、Ｒｔ＝１．７７分。
【０４９２】
ステップ４：２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）（１．０当量）をＤＣＭ（０．２Ｍ）に溶解し、次に、０℃に冷却した。次に、この混合物にｍ−クロロ過安息香酸（１．２当量）を加えた。この混合物を室温まで徐々に温めた。１００分後、この反応混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３により洗浄し、次に、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮し、定量的収率で得た（obatined）残留物である２−（３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−イル）−４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジンを、さらなる精製を何ら行うことなく、次のステップに持ち越した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ−ＴＨＰ）＝３７３．０、Ｒｔ＝１．１８分。
【０４９３】
ステップ５：２−（３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−イル）−４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン（１．０当量）をＲＢフラスコに投入し、１０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０．０５Ｍ）に懸濁させて、次に、トリエチルアミン（２．５当量）を加えた。次に、Ｐｄ−Ｃ（１０重量％、ウエット基準）（０．３当量）を加えた。この混合物を排気し、水素（３ｘ）でパージして、最後にこの混合物を水素１ａｔｍ下で撹拌した。９０分後、この反応混合物をセライトによりろ過し、ろ液を真空で溶媒蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、４−（４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールが４５．８％の収率で得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.08 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 6.70 (dd, J=8.13, 2.51 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=1.22Hz, 1 H) 6.58 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 4.73 (t, J=3.42 Hz, 1 H) 4.38 - 4.60 (m, 2 H) 4.04 - 4.20 (m, 4 H) 3.91 (ddd, J=11.25, 8.25, 3.12 Hz, 1 H) 3.79 -3.87 (m, 1 H) 3.50 - 3.63 (m, 3 H) 2.87 - 3.05 (m, 1 H) 2.47 (qt, J=12.66, 4.11 Hz, 1 H) 2.17 (s, 3 H) 1.43 - 1.88 (m, 9 H); ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ−ＴＨＰ）＝３４５．０、Ｒｔ＝１．０６分。
【０４９４】
４−メチル−３−（２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−イル）アニリンの合成
【０４９５】
【化７７】
0006636014.tif 000111
【０４９６】
ステップ１：３−ブロモ−４−メチルアニリン（１．０当量）、ヘキサン−２，５−ジオン（１．１当量）およびｐ−ＴｓＯＨ（０．０５当量）をトルエン（０．４Ｍ）中で一緒にし、この混合物をディーン−スターク中、１５０℃で加熱した。３５分後、この反応混合物を室温まで冷却した。この反応混合物を室温で６０時間、熟成し、次に、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製すると、所望の生成物である１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロールが９２％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２６５．８、Ｒｔ＝１．１３分。
【０４９７】
ステップ２：撹拌子を備えたＲＢフラスコに、１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール（１．０当量）、ＢＩＳＰＩＮ（１．３当量）、ＫＯＡｃ（２．０当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０７当量）を投入した。ジオキサン（０．３Ｍ）を加え、次に、窒素を１０分間、吹き込むことにより、この混合物を脱気した。最後に、この混合物を１００℃に予め加熱した油浴中に置き、９０分間、撹拌し、時間（tim）の経過後、この混合物（mxiture）を室温まで冷却し、セライトによりろ過した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製すると、所望の生成物である２，５−ジメチル−１−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロールがゴム状固体として９３％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ−ＴＨＰ）＝３１２．０、Ｒｔ＝１．６７分（非極性酸性法）。
【０４９８】
ステップ３：フラスコに、４−ブロモ−２−クロロ−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン（１．０当量）、２，５−ジメチル−１−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール（１．２当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１０当量）およびジオキサン（０．３）を投入した。次に、２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２．５当量）を加えた。この混合物に、窒素を通気孔により、５分間、吹き込んだ。次に、この混合物を予め加熱して、１００℃に維持した油浴中に９０分間、置き、時間の経過後、ブラインをこの混合物に加えた（aded）。生成物をＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、所望の生成物である２−クロロ−４−（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチルフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジンが透明な薄オレンジ色粘着性シロップとして９３％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ−ＴＨＰ）＝３５７．３、Ｒｔ＝１．６８分。
【０４９９】
ステップ４：３０ｍＬバイアルに、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エチル（１．５０当量）、２−クロロ−４−（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチルフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン（１．０当量）、および［（ｔＢｕ３Ｐ）ＰｄＢｒ］２（０．０３５当量）を投入し、次に、トルエン（０．３Ｍ）を加えた。この混合物（mixutre）にＮ２を５分間、吹き込み、次に、ＬｉＨＭＤＳ（トルエン中の１．０Ｍ）（１．７当量）を加え、この混合物を室温で終夜、撹拌した。翌朝、水および飽和ＮａＨＣＯ３を添加することによりこの反応混合物をクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、所望の生成物であるエチル４−（４−（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチルフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートが無色固体として５８．８％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５６３．５、Ｒｔ＝１．６３分。
【０５００】
ステップ５：ＲＢフラスコに、エチル４−（４−（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチルフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（１．０当量）およびＴＨＦ（０．１５Ｍ）を加えた。この混合物を０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）（１．７当量）を滴下して加え、この混合物を同じ温度で２０分間、撹拌し、次に、水、次に１Ｎ  ＮａＯＨを添加することにより、この反応混合物をクエンチした。この混合物をジエチルエーテルにより希釈し、ＭｇＳＯ４をクエンチした反応混合物に投入した。スラリーを５分間、激しく撹拌し、次に、ろ過した。ろ液を真空で濃縮すると、（４−（４−（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチルフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールが９５％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２１．２、Ｒｔ＝１．７５分。
【０５０１】
ステップ６：フラスコに、（４−（４−（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチルフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１．０当量）およびＤＣＭ（０．１Ｍ）を投入し、次に、Ｅｔ３Ｎ（２．０当量）を加えた。この混合物を０℃に冷却した。この混合物にＭｓＣｌ（１．１当量）を加え、この混合物を同じ温度で３０分間、撹拌し、次に、水を添加することによりこの反応混合物をクエンチして、次に、ＤＣＭにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮すると、（４−（４−（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチルフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルメタンスルホネートが定量的収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５９９．２、１．４３分（非極性酸性法）。
【０５０２】
ステップ７：（４−（４−（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチルフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルメタンスルホネート（１．０当量）をＴＨＦ（０．１Ｍ）に溶解し、室温でスーパー−ヒドリド（３．０当量）により処理した。次に、この混合物を７０℃で終夜、撹拌した。翌朝、追加のスーパーヒドリド（４．０当量）を加え、この混合物をさらに４時間、撹拌して還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、水を添加することにより注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮し、残留物をＭｅＯＨと共沸し、次に、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、所望の生成物である４−（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチルフェニル）−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジンが４８．４％の単離収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０５．２、１．７４分（非極性酸性法）。
【０５０３】
ステップ８：４−（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチルフェニル）−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン（１．０当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．０当量）をＥｔＯＨ：水（３：１、０．０５Ｍ）に溶解した。この混合物にトリエチルアミン（６．０当量）を加え、次に、この混合物を８０℃に維持した加熱ブロック中に置いた。この反応混合物を８０℃で終夜、撹拌した。翌朝、この反応混合物を真空で濃縮し、生成物をＥｔＯＡｃにより抽出し、飽和Ｎａ２ＣＯ３により洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮すると、定量的収率の２−（（４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−６−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エタン−１−オールが得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４３．３、０．９１分。
【０５０４】
２−（（４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−６−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エタン−１−オールの合成
【０５０５】
【化７８】
0006636014.tif 000112
【０５０６】
ステップ１：（４−（４−（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチルフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１．０当量）をＴＨＦ（０．１Ｍ）に溶解し、次に、トリエチルアミン（１２．０当量）、次いでパーフルオロブタンスルホニルフルオライド（４．０当量）、次にトリエチルアミン三フッ化水素（４．０当量）を加えた。この混合物を６０℃で７時間、撹拌し、この時点で、この反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３に注意深く注ぎ入れ、この生成物をＥｔＯＡｃにより抽出した。この有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、所望の生成物である４−（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチルフェニル）−２−（４−（フルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジンが無色固体として、７８％の単離収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２３．２、１．６２分。
【０５０７】
ステップ２：４−（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチルフェニル）−２−（４−（フルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン（１．０当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．０当量）を３：１のＥｔＯＨ／水（０．０５Ｍ）に溶解した。この混合物にトリエチルアミン（６．０当量）を加え、次に、この混合物を８０℃で終夜、加熱し、翌朝、この反応混合物を真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３、次にブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮すると、定量的な粗収率の２−（（４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−６−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エタン−１−オールが得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３６１．３、０．８７分。
【０５０８】
２−（（４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エタン−１−オールの合成
【０５０９】
【化７９】
0006636014.tif 000113
【０５１０】
ステップ１：（４−（４−（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチルフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１．０当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．０当量）を３：１のＥｔＯＨ／水（０．０５Ｍ）に溶解した。この混合物にトリエチルアミン（６．０当量）を加え、次に、この反応混合物を８０℃で終夜、撹拌した。翌朝、ＬＣＭＳにより、所望の生成物が主要化学種であることが示された。この反応混合物を真空で濃縮し、生成物をＥｔＯＡｃにより抽出し、飽和Ｎａ２ＣＯ３により洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮すると、定量的収率の粗生成物である２−（（４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エタン−１−オールが得られ、これをさらなる精製を何ら行うことなく次のステップに持ち越した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３５９．３、０．７４分。
【０５１１】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチル−１−（４−（２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
【０５１２】
【化８０】
0006636014.tif 000114
【０５１３】
ステップ１：ＤＭＦ（０．４Ｍ、脱気済み）中の３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−４−メチルアニリン（１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（５．０当量）からなる混合物に、マイクロ波中、１５０℃で１時間、照射した。冷却した反応混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチルを含むヘプタン）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−６−クロロピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートが７７％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４３１．２、Ｒｔ＝１．３５分。
【０５１４】
ステップ２：ＤＭＦ（０．４Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−６−クロロピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（１．０当量）、２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（１．０当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２当量）、ＨＯＡＴ（１．２当量）を３時間、撹拌した。反応混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチルを含むヘプタン）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−クロロ−４−（２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートが６９％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝６０４．２、Ｒｔ＝１．８８分。
【０５１５】
ステップ３：マイクロ波用バイアル中で、アセトニトリル：水（２：１）（０．０７Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−クロロ−４−（２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（１．０当量）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．０当量）、Ｘｐｈｏｓ  Ｐｄ（ＩＩ）（０．１当量）およびＫ２ＣＯ３（３．０当量）からなる混合物に、１２０℃で１時間、照射した。冷却した反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機相をブラインにより洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチルを含むヘプタン）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートが９５％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝６５２．４、Ｒｔ＝１．５９分。
【０５１６】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（１．０当量）の、脱気したエタノール：ＴＨＦ（６：１）（０．１Ｍ）溶液に、１０％炭素担持パラジウム（０．３当量）を加えた。このフラスコをバルーンからの水素でパージし、３回、フラッシュした。この反応物を、水素雰囲気下で、４８時間、撹拌した。この反応混合物を脱気し、セライトによりろ過して、ろ過ケーキをＤＣＭによりすすいだ。合わせたろ液を濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチル−１−（４−（２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートが７５％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝６６０．５、Ｒｔ＝１．０１分。
【０５１７】
１−メチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の合成
【０５１８】
【化８１】
0006636014.tif 000115
【０５１９】
ステップ１：３０ｍＬバイアルに３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．５当量）およびアセトン（１．０Ｍ）を投入した。次に、ヨードメタン（３．５当量）を加えた。このバイアルに栓をして、６０℃に維持した加熱ブロック中に置き、終夜、撹拌した。翌朝、この反応混合物をセライトによりろ過して真空で濃縮した。残留物をヘプタン／エーテル（２０：１）により粉砕し、音波照射した。黄褐色沈殿物を吸引ろ過によって採集すると、３−ブロモ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンが８２％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２５７．９、０．８０分。
【０５２０】
ステップ２：バイアルにＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１当量）、３−ブロモ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）およびシアン化亜鉛（１．１当量）を投入した。この混合物を窒素でパージし、次に、１００℃で終夜、撹拌した。翌朝、この反応混合物を室温まで冷却し、セライトによりろ過して、ろ液をＥｔＯＡｃにより希釈し、水により２回、洗浄した。この有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製すると、１−メチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルが白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２０２．９、０．９０分。
【０５２１】
ステップ３：ＭＷ用バイアルに、１−メチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１．０当量）および水（１．２５Ｍ）、次に、濃硫酸（１２．６当量）を投入した。このバイアルに栓をして、ＭＷ中、１２０℃で６０分間、撹拌し、次に、ｐＨが中性になるまで、６Ｎ  ＮａＯＨに注いだ。沈殿物をろ過により採集し、次に、３Ｎ  ＮａＯＨに溶解して、ＥｔＯＡｃにより洗浄した。水層を４Ｎ  ＨＣｌを使用して、ｐＨ＝１へと酸性にし、生成物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮すると、１−メチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸が５５％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２２２．１、０．８８分。
【０５２２】
４−メチル−３−（２−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）アニリンの合成
【０５２３】
【化８２】
0006636014.tif 000116
【０５２４】
ステップ１：３０ｍＬバイアルに５−ブロモ−３−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（１．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（０．１当量）および１，１，１−トリメトキシエタン（１．２当量）を投入した。この混合物を９０℃で１時間、加熱し、室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、５−ブロモ−７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールが黄色固体として１００％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２４７．０、０．８１分。
【０５２５】
ステップ２：３０ｍＬバイアルに、５−ブロモ−７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．０当量）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１当量）、ジオキサン（０．３Ｍ）、次に、２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３．０当量）を投入した。この混合物に窒素を吹き込み、次に、１００℃のブロック中で２時間、加熱し、次に、この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水により希釈して、セライトによりろ過した。この有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、７−クロロ−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールが、オレンジ色固体として５２．３％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２４８．９、２５０．８、０．７８分。
【０５２６】
ステップ３：ＭＷ用バイアルに、Ｋ３ＰＯ４（２．５当量）、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．２当量）、Ｘ−Ｐｈｏｓ  Ｇ２−パラジウム前駆触媒（０．１当量）を投入し、次に、７−クロロ−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．０当量）のジオキサン／ＤＭＦ／水（０．１０５Ｍ）の１０：８：５混合物溶液を加えた。この混合物にＮ２を吹き込み、次に、ＭＷ中、１３０℃で５０分間、加熱した。この反応混合物ＥｔＯＡｃおよび水により希釈した。この有機層を水により２回、およびブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製すると、３−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−メチルアニリンが、７９％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２０．０、０．７３分。
【０５２７】
ステップ４：３−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−メチルアニリン（１．０当量）をＥｔＯＨ（０．１１５Ｍ）に溶解し、次に、Ｐｄ−Ｃ（１０重量％、ウエット基準）（０．３当量）を加えた。この混合物を排気し、水素ガス（３Ｘ）でパージして、最後に水素下（バルーン圧）で終夜、撹拌した。翌朝、この反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、セライトによりろ過した。ろ液を真空で濃縮すると、定量的収率の粗製４−メチル−３−（２−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）アニリンが得られ、これをさらなる精製を何ら行うことなく、このまま次のステップに持ち越した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２２．０、０．５３分。
【０５２８】
（Ｓ）−３−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−４−イル）−４−メチルアニリンの合成
【０５２９】
【化８３】
0006636014.tif 000117
【０５３０】
ステップ１：封管中、ジオキサン（０．３Ｍ、脱気済み）中の４−ブロモ−２，６−ジクロロピリジン（１．０当量）、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．１当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１当量）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２．５当量）からなる混合物を８５℃（油浴）で４時間、加熱した。冷却した反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機相をブラインにより洗浄し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチルを含むヘプタン）により粗生成物を精製すると、３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−４−メチルアニリンが８５％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２５２．９、Ｒｔ＝１．０３分。
【０５３１】
ステップ２：水素化ナトリウム（２．０当量）をジオキサン（０．６Ｍ）に加えた。（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（２．０当量）を加え、この混合物を室温で３０分間、撹拌した。この混合物に３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−４−メチルアニリン（１．０当量）を加え、この反応物を２時間、５０℃に加熱した。水を添加することにより、冷却した反応混合物をクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチルを含むヘプタン）により粗生成物を精製すると、（Ｓ）−３−（２−クロロ−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）−４−メチルアニリンが１００％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４９．０、Ｒｔ＝１．４７分。
【０５３２】
ステップ３：マイクロ波用バイアル中で、ジオキサン（０．３Ｍ、脱気済み）中の（Ｓ）−３−（２−クロロ−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）−４−メチルアニリン（１．０当量）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１当量）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２．６当量）からなる混合物を１０５℃（油浴）で２時間、加熱した。冷却した反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（７０％酢酸エチルを含むヘプタン）により粗生成物を精製すると、（Ｓ）−３−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）−４−メチルアニリンが９２％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３９７．４、Ｒｔ＝１．４２分。
【０５３３】
ステップ４：（Ｓ）−３−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）−４−メチルアニリン（１．０当量）の脱気したエタノール（０．１Ｍ）溶液に、１０％炭素担持パラジウム（０．３当量）を加えた。このフラスコをバルーンからの水素でパージし、３回、フラッシュした。この反応物を、水素雰囲気下、１４時間、撹拌した。反応混合物を脱気し、セライトによりろ過して、ろ過ケーキをＤＣＭによりすすいだ。合わせたろ液を濃縮すると、（Ｓ）−３−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−４−イル）−４−メチルアニリンが８３％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３９９．５、Ｒｔ＝１．３９分。
【０５３４】
２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の合成
【０５３５】
【化８４】
0006636014.tif 000118
【０５３６】
ステップ１：５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）およびＮａＯＡｃ（１．０５当量）の氷ＡｃＯＨ（１．５Ｍ）溶液に、臭素（１．０５当量）を加え、得られた混合物を８０℃で２．５時間、加熱した。この反応物を室温まで冷却し、次に、減圧下で溶媒蒸発させた。この残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により中和し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して、スラリーが均質（consistency）になるのが観察されるまで、真空で濃縮した。この段階で、スラリーをヘプタンにより希釈し、沈殿物をろ過により採集すると、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンが９２％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２４２．０、２４４．０、０．５９分。
【０５３７】
ステップ２：ＴＨＦ（０．２Ｍ）中の３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）からなる懸濁液に、０℃でＫＯｔＢｕ（１．０当量）の１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液を加えた。１０分後、この懸濁液は溶液になり、塩化［ｐ−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（１．０当量）を加えた。この反応混合物を１５分間、さらに撹拌し、この後、水を加え、層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製すると、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンが無色油状物として７９％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３７４．１、１．７０分。
【０５３８】
ステップ３：バイアルにＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１当量）、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）およびシアン化亜鉛（１．１当量）およびＤＭＦ（０．２６Ｍ）を投入した。この混合物を窒素でパージし、次に、１００℃で終夜、撹拌した。翌朝、この反応混合物を室温まで冷却し、セライトによりろ過して、ろ液をＥｔＯＡｃにより希釈し、水により２回、洗浄した。この有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製すると、２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルが白色固体として８２％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２０２．９、０．９０分。
【０５３９】
ステップ４：２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１．０当量）を水（１．０Ｍ）に懸濁させて、次に、撹拌しながら濃硫酸（２０．９５当量）を滴下して加えた。この混合物をＭＷ中、１２０℃で３０分間、撹拌した。時間の経過後、この反応混合物を６Ｎ  ＮａＯＨに注意深く注ぎ入れ、ｐＨを中性にした。白色固体をＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮し、残留物をヘプタンにより粉砕し、沈殿物をろ過により採集すると、２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸が５５．２％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２０２．９、０．９０分。
【０５４０】
［実施例１］
２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（３−（オキセタン−３−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド
【０５４１】
【化８５】
0006636014.tif 000119
【０５４２】
６−メチル−５−（３−（オキセタン−３−イル）フェニル）ピリジン−３−アミン（１．０当量）、２−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソニコチン酸（１．０当量）および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）のＤＭＦ溶液を室温で４時間、撹拌した。完了すると、この反応物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、純粋なフラクションを凍結乾燥すると、２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（３−（オキセタン−３−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミドが２８％の収率で得られた。1H NMR (400 MHz, <dmso>) δppm 1.60 - 1.79 (m, 9 H) 4.26 - 4.41 (m, 1 H) 4.61 - 4.70 (m, 2 H) 4.90 - 5.03 (m, 2 H) 7.23 - 7.58 (m, 4 H) 7.83 (dd, J=4.89, 1.37 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.18 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 8.77 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 8.91 - 9.01 (m, 1 H) 10.74 - 11.02 (m, 1 H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４０６．１、Ｒｔ＝０．６５分。
【０５４３】
［実施例２］
Ｎ−（６−メチル−３’−（オキセタン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０５４４】
【化８６】
0006636014.tif 000120
【０５４５】
ＤＭＥおよび２Ｍ炭酸ナトリウム（３：１、０．１Ｍ）中の３−（３−ブロモフェニル）オキセタン（１．０当量）およびＮ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．１当量）を加え、この反応物をマイクロ波中、１２０℃で３０分間、加熱した。室温まで冷却すると、この混合物を酢酸エチルとブラインとの間に分配した。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、純粋なフラクションを凍結乾燥すると、Ｎ−（６−メチル−３’−（オキセタン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが４８％の収率で得られた。1H NMR (400 MHz, <dmso>) δppm 2.20 (s, 3 H) 2.38 - 2.59 (m, 4 H) 4.19 - 4.39 (m, 1 H) 4.53 - 4.75 (m, 2 H) 4.95 (dd, J=8.61, 5.87 Hz, 2 H) 7.22 - 7.31 (m, 2 H) 7.34 (s, 1 H) 7.38 - 7.49 (m, 2 H) 7.64 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=8.22, 2.35 Hz, 1 H) 7.77 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 8.20 - 8.32 (m, 2 H) 10.43 (s, 1 H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４１２．２、Ｒｔ＝１．１２分。
【０５４６】
［実施例３］
Ｎ−（６’−エトキシ−２−メチル−５’−（３−メチルオキセタン−３−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソニコチンアミド
【０５４７】
【化８７】
0006636014.tif 000121
【０５４８】
６’−エトキシ−２−メチル−５’−（３−メチルオキセタン−３−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−アミン（１．０当量）、２−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソニコチン酸（１．２当量）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１．３当量）および３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール水和物（１．３当量）のＤＭＡ（０．１Ｍ）溶液にＤＩＥＡ（３．０当量）を加え、この反応物を室温で終夜、撹拌した。完了すると、水を加え、この溶液をろ過して、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋なフラクションを凍結乾燥すると、Ｎ−（６’−エトキシ−２−メチル−５’−（３−メチルオキセタン−３−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソニコチンアミドが４５％の収率で得られた。1H NMR (400 MHz, <cd3od>) δ ppm 1.40 (t, J=7.04 Hz, 3 H) 1.71 (s, 3 H) 1.76 (d, J=2.74 Hz, 6 H) 2.68 (s, 3 H) 4.46 (q, J=7.04 Hz, 2 H) 4.60 (d, J=6.26 Hz, 2 H) 5.03 (d, J=6.26 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=5.09, 1.57 Hz, 1 H) 8.09 - 8.20 (m, 2 H) 8.45 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.76 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 9.33 (d, J=2.35 Hz, 1 H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６５．３、Ｒｔ＝０．７４分。
【０５４９】
［実施例４］
Ｎ−（４−メチル−３−（４−メチル−６−（オキセタン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０５５０】
【化８８】
0006636014.tif 000122
【０５５１】
ステップ１：５−ブロモピラジン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）のＤＭＦ（０．３Ｍ）溶液に、炭酸セシウム（１．５当量）およびヨードメタン（２．０当量）を加え、この懸濁液を、室温で終夜、撹拌した。この反応物を水と酢酸エチルとの間に分配し、水相を酢酸エチルによりここでもやはり抽出した。有機物を合わせて水により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してろ過し、濃縮すると、５−ブロモ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オンが、薄黄色固体として５３％の収率で得られた。
【０５５２】
ステップ２：５−ブロモ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）、Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、３．０当量）のＤＭＥ（０．２７Ｍ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．０５当量）を加え、この反応物をマイクロ波中、１２０℃で２０分間、加熱した。この溶液を室温まで冷却し、次に、有機相を濃縮して、逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ｎ−（４−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが４１％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３８８．１、Ｒｔ＝０．８１分。
【０５５３】
ステップ３：Ｎ−（４−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）、３−ヨードオキセタン（４．０当量）、硫酸（２．０当量）およびＦｅＳＯ４（０．６当量）のＤＭＳＯ（０．０６Ｍ）溶液に、過酸化水素（１２当量）を滴下して加えた。２分後、さらに０．６当量のＦｅＳＯ４を加えた。さらに３０分間、撹拌し、次に、さらに６当量の過酸化水素および０．６当量のＦｅＳＯ４を加えた。この溶液を室温で終夜、撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液を添加することによりクエンチし、酢酸エチルにより２回、抽出した。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥し、ろ過して濃縮乾固した。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、純粋なフラクションを凍結乾燥すると、Ｎ−（４−メチル−３−（４−メチル−６−（オキセタン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが白色固体として１４％の収率で得られた。1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δppm 2.32 - 2.52 (m, 3 H) 3.59 (d, J=4.70 Hz, 3 H) 4.54 - 4.78 (m, 1 H) 4.87 - 5.17 (m, 4 H) 7.15 - 7.37 (m, 1 H) 7.37 - 7.52 (m, 1 H) 7.57 - 7.70 (m, 1 H) 7.75 - 7.88 (m, 1 H) 7.97 - 8.25 (m, 1 H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４４．３、Ｒｔ＝０．８６分。
【０５５４】
［実施例５］
４−（アミノメチル）−Ｎ−（６−メチル−３’−（オキセタン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０５５５】
【化８９】
0006636014.tif 000123
【０５５６】
ステップ１：６−メチル−３’−（オキセタン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（１．０当量）および４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．１当量）のＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液に、ＨＯＡＴ（１．０当量）およびＥＤＣ−ＨＣｌ（１．０当量）を加え、この反応物を室温で終夜、撹拌した。完了し、溶液を逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、４−（クロロメチル）−Ｎ−（６−メチル−３’−（オキセタン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが７１％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６０．１、Ｒｔ＝１．１６分。
【０５５７】
ステップ２：４−（クロロメチル）−Ｎ−（６−メチル−３’−（オキセタン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）をメタノール中のアンモニア（７Ｍ溶液、３２２当量）中、５０℃で終夜、撹拌した。真空下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、４−（アミノメチル）−Ｎ−（６−メチル−３’−（オキセタン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが１５％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４１．３、Ｒｔ＝０．８０分。
【０５５８】
［実施例６］
Ｎ−（４−メチル−３−（８−（オキセタン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０５５９】
【化９０】
0006636014.tif 000124
【０５６０】
ステップ１：６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．０当量）およびＮ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）のＤＭＥ（０．７Ｍ）溶液に、炭酸ナトリウム（３．０当量、２Ｍ水溶液）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．０５当量）を加え、この反応物をマイクロ波中、１３０℃で３０分間、加熱した。有機相を濃縮乾固し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋なフラクションを濃縮すると、Ｎ−（３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが白色固体として７７％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３９７．２、Ｒｔ＝０．７９分。
【０５６１】
ステップ２：Ｎ−（３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）のＤＭＳＯ（０．０５Ｍ）溶液に、３−ヨードオキセタン（４．０当量）、硫酸（２．０当量）、ＦｅＳＯ４（０．６当量）を加えた。この混合物に、室温で過酸化水素（６．０当量）を滴下して加えた。２分後、さらに０．６当量のＦｅＳＯ４を加え、３０分間、撹拌した。さらに６．０当量の過酸化水素および０．６当量のＦｅＳＯ４を加え、この反応物を室温で終夜、撹拌した。炭酸水素ナトリウム（飽和溶液）により反応をクエンチし、酢酸エチルにより２回、抽出した。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、純粋なフラクションをＰＬ−ＨＣＯ３樹脂に押し流すことにより中和した。濃縮すると、Ｎ−（４−メチル−３−（８−（オキセタン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体として９％の収率で単離した。1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δppm 2.42 (s, 3 H) 4.82 - 5.07 (m, 3 H) 5.14 - 5.31 (m, 2 H) 7.18 - 7.29 (m, 1 H) 7.36 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.57 - 7.70 (m, 2 H) 7.73 - 7.88 (m, 3 H) 8.02 (s, 2 H) 8.05 - 8.20 (m, 2 H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５３．２、Ｒｔ＝０．８１分。
【０５６２】
［実施例７］
４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（６−メチル−５−（３−（オキセタン−３−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０５６３】
【化９１】
0006636014.tif 000125
【０５６４】
ステップ１：６−メチル−５−（３−（オキセタン−３−イル）フェニル）ピリジン−３−アミン（１．０当量）および４−ホルミル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０当量）のＤＭＦ（０．２Ｍ）溶液に、ＨＯＡＴ（１．０当量）およびＥＤＣ−ＨＣｌ（１．０当量）を加え、この反応物を室温で終夜、撹拌した。完了し、この溶液を逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、４−ホルミル−Ｎ−（６−メチル−５−（３−（オキセタン−３−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが３３％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４１．１、Ｒｔ＝０．７５分。
【０５６５】
４−ホルミル−Ｎ−（６−メチル−５−（３−（オキセタン−３−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）のメタノール溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（２．０当量）を加え、この反応物を１０分間、撹拌した。濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（６−メチル−５−（３−（オキセタン−３−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが２９％の収率で得られた。1H NMR (400 MHz, <dmso>) δppm 2.41 (s, 3 H) 4.20 - 4.44 (m, 1 H) 4.56 - 4.81 (m, 4 H) 4.95 (dd, J=8.61, 5.87 Hz, 2 H) 5.65 (t, J=5.67 Hz, 1 H) 7.18 - 7.57 (m, 4 H) 7.86 - 8.08 (m, 2 H) 8.15 - 8.39 (m, 2 H) 8.84 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 10.61 (s, 1 H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４３．１、Ｒｔ＝０．６７分。
【０５６６】
［実施例８］
４−（アミノメチル）−Ｎ−（６−メチル−５−（３−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０５６７】
【化９２】
0006636014.tif 000126
【０５６８】
ステップ１：６−メチル−５−（３−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル）ピリジン−３−アミン（１．０当量）および４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．１当量）のＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液に、ＨＯＡＴ（１．０当量）およびＥＤＣ−ＨＣｌ（１．０当量）を加え、この反応物を室温で終夜、撹拌した。完了し、この溶液を逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、４−（クロロメチル）−Ｎ−（６−メチル−５−（３−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが３９％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７５．１、Ｒｔ＝０．８９分。
【０５６９】
ステップ２：４−（クロロメチル）−Ｎ−（６−メチル−５−（３−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）の溶液をメタノール中のアンモニア（７Ｍ溶液、８３１当量）中、室温で３日間、撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、４−（アミノメチル）−Ｎ−（６−メチル−５−（３−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが５６％の収率で得られた。1H NMR (400 MHz, <dmso>) δppm 2.41 (s, 3 H) 4.08 (s, 2 H) 4.56 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 4.84 (d, J=5.48 Hz, 2 H) 7.15 - 7.34 (m, 3 H) 7.41 - 7.56 (m, 1 H) 7.83 - 8.07 (m, 2 H) 8.21 - 8.40 (m, 2 H) 8.85 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 10.62 (s, 1 H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５６．２、Ｒｔ＝０．５７分。
【０５７０】
［実施例９］
Ｎ−（６−メチル−５−（８−（オキセタン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０５７１】
【化９３】
0006636014.tif 000127
【０５７２】
ステップ１：６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．０当量）のＤＭＳＯ（０．１Ｍ）溶液に、室温で３−ヨードオキセタン（４．０当量）、硫酸（２．０当量）およびＦｅＳＯ４（０．６当量）を加えた。この溶液に、過酸化水素（６．０当量）を滴下して加えた。２分後、さらに０．６当量のＦｅＳＯ４を加え、この反応物を３０分間、撹拌した。次に、さらに６．０当量の過酸化水素および０．６当量のＦｅＳＯ４を加え、この反応物を室温で終夜、撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加することによりこの混合物をクエンチし、酢酸エチルにより２回、抽出した。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、純粋なフラクションをＰＬ−ＨＣＯ３樹脂により中和した。真空下で濃縮すると、６−クロロ−８−（オキセタン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを２７％の収率で単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２１０．０、Ｒｔ＝０．４１分。
【０５７３】
ステップ２：６−クロロ−８−（オキセタン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．０当量）およびＮ−（６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）のＤＭＥ溶液（０．１Ｍ）に、炭酸ナトリウム（３．０当量、２Ｍ水溶液）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．０５当量）を加え、この反応物をマイクロ波中、１３０℃で３０分間、加熱した。有機相を濃縮乾固し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋なフラクションを濃縮すると、Ｎ−（６−メチル−５−（８−（オキセタン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが白色固体として４１％の収率で得られた。1H NMR (400 MHz, <dmso>) δppm 2.55 (s, 3 H) 4.72 - 4.91 (m, 1 H) 4.91 - 5.23 (m, 4 H) 7.50 (s, 1 H) 7.71 - 7.88 (m, 2 H) 7.99 (d, J=7.83 Hz, 1H) 8.19 - 8.48 (m, 4 H) 8.97 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 10.76 (s, 1 H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５４．１、Ｒｔ＝０．６５分。
【０５７４】
［実施例１０］
４−（アミノメチル）−Ｎ−（６−メチル−５−（８−（オキセタン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０５７５】
【化９４】
0006636014.tif 000128
【０５７６】
ステップ１：６−クロロ−８−（オキセタン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．０当量）および（５−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（１．０当量）のＤＭＥ（０．１Ｍ）溶液に、炭酸ナトリウム（３．０当量、２Ｍ水溶液）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．０５当量）を加え、この反応物をマイクロ波中、１３０℃で３０分間、加熱した。有機相を濃縮乾固し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋なフラクションを濃縮すると、４−シアノ−Ｎ−（６−メチル−５−（８−（オキセタン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが白色固体として１４％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７９．０、Ｒｔ＝０．７１分。
【０５７７】
ステップ２：４−シアノ−Ｎ−（６−メチル−５−（８−（オキセタン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）のエタノール溶液に、室温で塩化ニッケル（ＩＩ）（３．０当量）、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１５当量）を加えた。この溶液を４時間、撹拌し、次に、ジエチルトリアミンを添加することによりクエンチした。この溶液をろ過して濃縮乾固し、この残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、４−（アミノメチル）−Ｎ−（６−メチル−５−（８−（オキセタン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが２７％の収率で得られた。1H NMR (400 MHz, <dmso>) δ ppm 2.57 (s, 3 H) 3.22 (s, 2 H) 3.41 (s, 1 H) 4.29 (d, J=3.91 Hz, 4 H) 4.86 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 4.92 - 5.10 (m, 4 H) 7.54 (s, 1 H) 7.77 - 7.98 (m, 2 H) 8.26 - 8.59 (m, 7 H) 9.00 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 10.87 (s, 1 H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８３．１、Ｒｔ＝０．５５分。
【０５７８】
［実施例１１］
Ｎ−（６−メチル−５−（５−（３−メチルオキセタン−３−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０５７９】
【化９５】
0006636014.tif 000129
【０５８０】
ステップ１：３，６−ジクロロ−１，２，４，５−テトラジンの１，２−ジクロロエタン（１．０Ｍ）溶液に、３−エチニル−３−メチルオキセタン（１．０当量）を加え、この反応物を１４０℃で２．５時間、撹拌した。反応物を濃縮乾固し、さらに精製することなく、次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２１８．９／２２０．９、Ｒｔ＝０．５３分。
【０５８１】
ステップ２：３，６−ジクロロ−４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン（１．０当量）およびＮ−（６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）のＤＭＥ（１Ｍ）溶液に、炭酸ナトリウム（３．０当量、２Ｍ水溶液）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．０５当量）を加え、この反応物をマイクロ波中、１３０℃で３０分間、加熱した。有機相を濃縮乾固し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋なフラクションを濃縮すると、Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが２４％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６３．０、Ｒｔ＝０．７６分。
【０５８２】
ステップ３：Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）のＴＨＦ（０．０３Ｍ）溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（６．０当量）および水素化ナトリウム（６．０当量）を加え、この混合物を９０℃で４時間、加熱した。室温まで冷却すると、水を添加することにより反応をクエンチし、次に、酢酸エチルにより抽出した。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ｎ−（６−メチル−５−（５−（３−メチルオキセタン−３−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが４０％の収率で得られた。1H NMR (400 MHz, <dmso>) δ ppm 1.59 - 1.84 (m, 5 H) 1.97 - 2.12 (m, 3 H) 3.56 (ddd, J=11.54, 8.02, 3.13 Hz, 3 H) 3.72 - 3.86 (m, 2 H) 4.45 (d, J=6.26 Hz, 2 H) 4.91 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 5.42 - 5.56 (m, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.78 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.97 (d,J=7.83 Hz, 1 H) 8.17 - 8.38 (m, 3 H) 8.89 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 10.71 (s, 1 H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２９．１、Ｒｔ＝０．７５分。
【０５８３】
［実施例１２］
２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド
【０５８４】
【化９６】
0006636014.tif 000130
【０５８５】
ステップ１：２，３，５−トリブロモピリジン（１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２Ｍ）溶液を水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物、１．３当量）により処理した。この混合物を０℃まで冷却し、ＢｚＯＨ（１．０当量）をゆっくりと加えた。得られた混合物を０℃で２時間、および室温で１時間、撹拌し、次に、希ブライン溶液に加え、酢酸エチルにより抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して溶媒を真空で除去した。ＩＳＣＯ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製すると、２−（ベンジルオキシ）−３，５−ジブロモピリジンが５５％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４２．０／３４４．０、Ｒｔ＝１．２０分。
【０５８６】
ステップ２：火炎乾燥した２つ口フラスコに、２−（ベンジルオキシ）−３，５−ジブロモピリジン（１．０当量）およびＥｔ２Ｏ（１．７Ｍ）を加えた。この混合物を−７８℃に冷却し、ブチルリチウム（２．６当量）を滴下して加え、内部温度が−７０℃を確実に超えないようにした。−７８℃で３０分間、撹拌した後、オキセタン−３−オン（２．６当量）のＴＨＦ溶液を滴下して加え、内部温度が−７０℃を確実に超えないようにした。この混合物を−７８℃で１時間、撹拌し、氷浴を取り去ることにより室温まで温めて、室温でさらに３時間、維持した。飽和ＮａＨＣＯ３によりクエンチし、ＤＣＭにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、濃縮した。この残留物をＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン）により精製すると、３−（２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−３−イル）オキセタン−３−オールが２１％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３５．８／３３７．８、Ｒｔ＝０．８８分。
【０５８７】
ステップ３：３−（２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−３−イル）オキセタン−３−オール（１．０当量）、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド（１．１当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．０３当量）および２Ｍ水性炭酸ナトリウム（３．０当量）のＤＭＥ（０．０９Ｍ）溶液を、マイクロ波中、１３０℃で４５分間、加熱した。この反応物を酢酸エチルと水との間に分配し、有機相をブラインにより洗浄して硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製すると、Ｎ−（３−（６−（ベンジルオキシ）−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチンアミドが９２％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３２．１、Ｒｔ＝１．０１分。
【０５８８】
ステップ４：Ｎ−（３−（６−（ベンジルオキシ）−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチンアミド（１．０当量）のメタノール（０．０８Ｍ）溶液に、アルゴンのバルーンでパージした。この溶液にＰｄ／Ｃ（０．１当量）を加え、水素バルーンをつなげた。この反応物を水素下で２時間、撹拌した。この反応物を脱気し、アルゴンでパージし、次にろ過して酢酸エチルによりすすいで、ろ液を真空下で濃縮すると、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドが８８％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４２．０、Ｒｔ＝０．６８分。
【０５８９】
ステップ５：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド（１．０当量）およびルチジン（５．０当量）のピリジン（０．０７Ｍ）溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加え、この反応物を０℃で２時間、撹拌し、次に、室温まで温めて４時間、撹拌した。揮発物を真空で除去し、この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）によって精製すると、５−（５−（２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチンアミド）−２−メチルフェニル）−３−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネートが４８％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５７４．２、Ｒｔ＝０．９７分。
【０５９０】
ステップ６：５−（５−（２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチンアミド）−２−メチルフェニル）−３−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．０当量）のＤＭＥ（０．０３Ｍ）溶液に、１，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．４当量）、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．１当量）および２Ｍ水性炭酸ナトリウム（１５当量）を加えた。この溶液をマイクロ波中、１２０℃で２０分間、加熱した。有機相を濃縮乾固し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。純粋な生成物フラクションを酢酸エチルにより希釈し、炭酸ナトリウムを加え、有機相をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。生成物をアセトニトリルおよび水（１：１）に再溶解し、凍結乾燥すると、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドが１２％の収率で得られた。1H NMR (400 MHz, <dmso>) δppm 2.05 (t, J=20.0 Hz, 3H) 2.30 (s, 3H) 2.31 (s, 3H) 3.81 (s, 3H) 4.52 (d, J=5.0 Hz, 2H) 4.66 (d, J=5.0 Hz, 2H) 6.71 (s, 1H) 7.38 (d, J=5.0 Hz, 1H) 7.67 (d, J=2.0 Hz, 1H) 7.74-7.76 (m, 2H) 7.95 (s, 1H) 8.04 (d, J=5.0 Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1H) 8.88 (d, J=5.0 Hz, 1H) 10.68 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２０．１、Ｒｔ＝０．６５分。
【０５９１】
［実施例１３］
２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド
【０５９２】
【化９７】
0006636014.tif 000131
【０５９３】
Ｎ−（３−（６−（ベンジルオキシ）−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）イソニコチンアミド（１．０当量）のメタノール（０．０４Ｍ）溶液にＰｄ／Ｃ（０．１当量）を加え、この反応物を水素バルーン下、室温で２時間、撹拌した。この反応物を脱気し、アルゴンでパージし、次にろ過して酢酸エチルによりすすいだ。揮発物を真空下で除去し、この残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−（５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドが８９％の収率で得られた。1H NMR (400 MHz, <dmso>) δppm 2.05 (t, J=20.0 Hz, 3H) 2.26 (s, 3 H) 4.52 (d, J=5.0 Hz, 2H) 5.01 (d, J=5.0 Hz, 2H) 6.15 (s, 1H) 7.29 (d, J=10.0 Hz, 1H) 7.38 (s, 1H) 7.56 (d, J=5.0 Hz, 1H) 7.62 (d, J=5.0 Hz, 1H) 7.68-7.70 (m, 1H) 8.02-8.03 (m, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.88 (d, J=5.0 Hz, 1H) 10.62 (s, 1H) 11.96 (s, 1H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４２．０、Ｒｔ＝０．６６分。
【０５９４】
［実施例１４］
Ｎ−（３−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
【０５９５】
【化９８】
0006636014.tif 000132
【０５９６】
ステップ１：３，６−ジクロロ−４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン（１．０当量）のＤＭＥ（０．５Ｍ）溶液に、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．１当量）、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．０５当量）および２Ｍ水性炭酸ナトリウム（３．０当量）を加えた。この溶液をマイクロ波中、１３０℃で３０分間、加熱した。有機相を濃縮乾固し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、３−（６−クロロ−５−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−イル）−４−メチルアニリンが１３％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２８９．９、Ｒｔ＝０．４９分。
【０５９７】
ステップ２：３−（６−クロロ−５−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−イル）−４−メチルアニリン（１．０当量）のＴＨＦ（０．０３Ｍ）溶液に、エタン−１，２−ジオール（６．０当量）および水素化ナトリウム（６．０当量）を加え、この混合物をマイクロ波中、１５分間、１００℃に加熱した。室温まで冷却すると、水と酢酸エチルとの間に分配し、有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、２−（（６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）エタノールが５１％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３１６．０、Ｒｔ＝０．４１分。
【０５９８】
ステップ３：２−（（６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）エタノール（１．０当量）のＤＭＦ（０．０１Ｍ）溶液に、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１．０当量）および２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（１．０当量）を加え、この反応物を室温で撹拌した。完了し、この溶液を逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ｎ−（３−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドが白色固体として１４％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８９．０、Ｒｔ＝０．７３分。
【０５９９】
［実施例１５］
Ｎ−（６−メチル−５−（５−（３−メチルオキセタン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０６００】
【化９９】
0006636014.tif 000133
【０６０１】
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラノール（４．０当量）のＴＨＦ（０．０３Ｍ）溶液に、水素化ナトリウム（４．０当量）を加え、この反応物を９０℃に加熱した。２時間後、この反応物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウムの添加によりクエンチした。水相を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ｎ−（６−メチル−５−（５−（３−メチルオキセタン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが５％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４５．１、Ｒｔ＝０．６５分。
【０６０２】
［実施例１６］
Ｎ−（５−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０６０３】
【化１００】
0006636014.tif 000134
【０６０４】
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）のＴＨＦ（０．０３Ｍ）溶液に、エタン−１，２−ジオール（６．０当量）および水素化ナトリウム（６．０当量）を加え、この混合物を４時間、９０℃に加熱した。室温まで冷却すると、酢酸エチルと水との間に分配し、有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ｎ−（５−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリダジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが４２％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８９．１、Ｒｔ＝０．６６分。
【０６０５】
［実施例１７］
３−（５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０６０６】
【化１０１】
0006636014.tif 000135
【０６０７】
３−（５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル安息香酸（１．０当量）の撹拌したＤＣＭ（０．０８Ｍ）溶液に、０℃で１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（１．４当量）を加え、この混合物を０℃で１時間、撹拌した。続いて、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．３当量）およびＥｔ３Ｎ（３．０当量）のＤＣＭ溶液に、上記の溶液を加え、この反応物を室温まで温め、１時間、撹拌した。揮発物を真空下で濃縮し、中性分取ＨＰＬＣにより精製すると、３−（５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンズアミドが１８％の収率で得られた。1H NMR (400 MHz, <dmso>) δ ppm 2.33 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.56 - 4.69 (m, 2 H) 4.97 - 5.08 (m, 2 H) 6.10 - 6.18 (m, 1 H) 7.46 - 7.58 (m, 1 H) 7.69 - 7.78 (m, 1 H) 7.86 - 7.96 (m, 2 H) 8.01 - 8.10 (m, 1 H) 8.11 - 8.23 (m, 1 H) 8.26 - 8.32 (m, 1 H) 8.61 - 8.70 (m, 1 H) 10.78 - 10.88 (m, 1 H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６０．１、Ｒｔ＝０．８４分。
【０６０８】
［実施例１８］
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−３−（５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルベンズアミド
【０６０９】
【化１０２】
0006636014.tif 000136
【０６１０】
３−（５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル安息香酸（１．０当量）、３−（ジフルオロメチル）アニリン（１．３当量）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２．０当量）および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（２．０当量）のＤＭＦ（０．１９Ｍ）溶液を、室温で終夜、撹拌した。ＤＭＳＯにより希釈し、中性逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−３−（５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルベンズアミドが２４％の収率で得られた。1H NMR (400 MHz, <dmso>) δ ppm 2.27 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 4.59 (s, 2 H) 4.90 - 5.01 (m, 2 H) 6.09 (s, 1 H) 6.81 - 7.15 (m, 1 H) 7.18 - 7.28 (m, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 2 H) 7.63 - 7.72 (m, 1 H) 7.79 - 7.89 (m, 3 H) 7.96 - 8.03 (m, 1 H) 8.09 - 8.18 (m, 1 H) 10.25 - 10.37 (m, 1 H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４１．２、Ｒｔ＝０．８５分。
【０６１１】
［実施例１９］
６−（２−アミノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
【０６１２】
【化１０３】
0006636014.tif 000137
【０６１３】
３−（５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−２−メトキシピリジン−３−イル）オキセタン−３−オール（１．０当量）および４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（３−（トリメチルシリル）プロパンアミド）プロパン−２−イル）ピコリン酸（１．３当量）のＤＭＦ溶液に、ＨＯＢＴ（２．０当量）およびＥＤＣ（２．０当量）を加え、この反応物を室温で１６時間、撹拌した。水を加え、この沈殿物をろ別した。固体をＤＣＭに溶解し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過した。このろ液にＴＦＡを加え、完全に脱保護が起こるまでこの溶液を撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋なフラクションを濃縮すると、６−（２−アミノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドが２５％の収率で得られた。1H NMR (400 MHz, <dmso>) δ ppm 1.55 (s, 6 H) 2.23 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.63 (d, J=7.04 Hz, 2 H) 5.00 (d, J=7.04 Hz, 2 H) 6.15 (s, 1 H) 7.30 - 7.41 (m, 1 H) 7.68 (s, 2 H) 7.77 - 7.86 (m, 1 H) 8.13 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.17 - 8.24 (m, 2 H) 10.46 - 10.59 (m, 1 H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１７．２、Ｒｔ＝０．７２分。
【０６１４】
以下の表２に一覧表示されている化合物は、適切な出発原料を使用して、上記の実施例の調製について記載されている方法と同様の方法を使用して調製した。
【０６１５】
【表１０−１】
0006636014.tif 000138
【０６１６】
【表１０−２】
0006636014.tif 000139
【０６１７】
【表１０−３】
0006636014.tif 000140
【０６１８】
【表１０−４】
0006636014.tif 000141
【０６１９】
【表１０−５】
0006636014.tif 000142
【０６２０】
【表１０−６】
0006636014.tif 000143
【０６２１】
【表１０−７】
0006636014.tif 000144
【０６２２】
【表１０−８】
0006636014.tif 000145
【０６２３】
【表１０−９】
0006636014.tif 000146
【０６２４】
【表１０−１０】
0006636014.tif 000147
【０６２５】
【表１０−１１】
0006636014.tif 000148
【０６２６】
【表１０−１２】
0006636014.tif 000149
【０６２７】
【表１０−１３】
0006636014.tif 000150
【０６２８】
【表１０−１４】
0006636014.tif 000151
【０６２９】
【表１０−１５】
0006636014.tif 000152
【０６３０】
【表１０−１６】
0006636014.tif 000153
【０６３１】
【表１０−１７】
0006636014.tif 000154
【０６３２】
【表１０−１８】
0006636014.tif 000155
【０６３３】
【表１０−１９】
0006636014.tif 000156
【０６３４】
【表１０−２０】
0006636014.tif 000157
【０６３５】
【表１０−２１】
0006636014.tif 000158
【０６３６】
【表１０−２２】
0006636014.tif 000159
【０６３７】
【表１０−２３】
0006636014.tif 000160
【０６３８】
【表１０−２４】
0006636014.tif 000161
【０６３９】
【表１０−２５】
0006636014.tif 000162
【０６４０】
【表１０−２６】
0006636014.tif 000163
【０６４１】
【表１０−２７】
0006636014.tif 000164
【０６４２】
【表１０−２８】
0006636014.tif 000165
【０６４３】
【表１０−２９】
0006636014.tif 000166
【０６４４】
【表１０−３０】
0006636014.tif 000167
【０６４５】
【表１０−３１】
0006636014.tif 000168
【０６４６】
［実施例１６１］
６−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（６’−エトキシ−２−メチル−５’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）ピリダジン−４−カルボキサミド
【０６４７】
【化１０４】
0006636014.tif 000169
【０６４８】
６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリダジン−４−カルボン酸（１．２当量）および６’−エトキシ−２−メチル−５’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−アミン（１．０当量）のＤＭＡ溶液に、室温でＨＯＡｔ（１．３当量）、ＥＤＣ（１．３当量）およびＤＩＥＡ（３．０当量）を加え、この混合物を室温で終夜、撹拌した。この溶液を水により希釈し、ろ過して逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋なフラクションを凍結乾燥すると、６−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（６’−エトキシ−２−メチル−５’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）ピリダジン−４−カルボキサミドが７％の収率で得られた。1H NMR (400 MHz, <cd3od>) δ ppm 1.44 (t, J=7.04 Hz, 3 H) 1.84 (dd, J=8.80, 3.33 Hz, 4 H) 1.93 (s, 6 H) 2.62 (s, 3 H) 3.19 (br. s., 1 H) 3.60 (td, J=11.05, 3.72 Hz, 2 H) 4.06 (d, J=10.56 Hz, 2 H) 4.48 (q, J=7.04 Hz, 2 H) 7.67 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.15 (s, 1 H) 9.66 (d, J=1.96 Hz, 1 H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８７．１、Ｒｔ＝０．７１分。
【０６４９】
［実施例１６２］
Ｎ−（３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−（３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
【０６５０】
【化１０５】
0006636014.tif 000170
【０６５１】
２０ｍＬバイアルに４−（トリフルオロメチル）ピコリン酸（１．０当量）、ＨＯＡＴ（１．２当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２当量）および４−（４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（１．０当量）を投入した。この混合物をＤＭＦ（０．２Ｍ）に溶解し、室温で１時間、撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃおよびブラインにより希釈した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４のプラグに通し、次に、真空で濃縮した。この残留物をＭｅＯＨ（０．０５）に溶解し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（４０当量）により処理した。この混合物を室温で３０分間、撹拌し、真空で濃縮した。この残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、生成物フラクションを一緒にして凍結乾燥すると得られた。生成物フラクションを合わせて凍結乾燥すると、Ｎ−（３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−（３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドが３０．４％の収率で得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.84 (s, 1 H) 9.03 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.32 - 8.37 (m, 1 H) 8.09 (dd, J=5.07, 1.16 Hz, 1 H) 7.82 - 7.93 (m, 2H) 7.32 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=0.73 Hz, 1 H) 6.62 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 4.26 - 4.41 (m, 2 H) 3.92 - 4.04 (m, 2 H) 3.81 (dd, J=11.62, 2.08 Hz, 1 H) 3.75 (t, J=5.20 Hz, 2 H) 3.55 (dd, J=11.55, 1.16 Hz, 1 H) 3.47 (td, J=11.58, 2.14 Hz, 2 H) 2.98 (dt, J=12.29, 3.09 Hz, 1 H) 2.19 - 2.31 (m, 4H) 1.60 - 1.75 (m, 1 H); ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１８．０、Ｒｔ＝１．３３分。
【０６５２】
以下の表３に一覧表示されている化合物は、適切な出発原料を使用して、上記の実施例の調製について記載されている方法と同様の方法を使用して調製した。
【０６５３】
【表１１−１】
0006636014.tif 000171
【０６５４】
【表１１−２】
0006636014.tif 000172
【０６５５】
【表１１−３】
0006636014.tif 000173
【０６５６】
【表１１−４】
0006636014.tif 000174
【０６５７】
【表１１−５】
0006636014.tif 000175
【０６５８】
【表１１−６】
0006636014.tif 000176
【０６５９】
【表１１−７】
0006636014.tif 000177
【０６６０】
【表１１−８】
0006636014.tif 000178
【０６６１】
【表１１−９】
0006636014.tif 000179
【０６６２】
【表１１−１０】
0006636014.tif 000180
【０６６３】
【表１１−１１】
0006636014.tif 000181
【０６６４】
【表１１−１２】
0006636014.tif 000182
【０６６５】
【表１１−１３】
0006636014.tif 000183
【０６６６】
【表１１−１４】
0006636014.tif 000184
【０６６７】
【表１１−１５】
0006636014.tif 000185
【０６６８】
【表１１−１６】
0006636014.tif 000186
【０６６９】
【表１１−１７】
0006636014.tif 000187
【０６７０】
【表１１−１８】
0006636014.tif 000188
【０６７１】
【表１１−１９】
0006636014.tif 000189
【０６７２】
【表１１−２０】
0006636014.tif 000190
【０６７３】
【表１１−２１】
0006636014.tif 000191
【０６７４】
【表１１−２２】
0006636014.tif 000192
【０６７５】
【表１１−２３】
0006636014.tif 000193
【０６７６】
【表１１−２４】
0006636014.tif 000194
【０６７７】
【表１１−２５】
0006636014.tif 000195
【０６７８】
【表１１−２６】
0006636014.tif 000196
【０６７９】
【表１１−２７】
0006636014.tif 000197
【０６８０】
【表１１−２８】
0006636014.tif 000198
【０６８１】
【表１１−２９】
0006636014.tif 000199
【０６８２】
【表１１−３０】
0006636014.tif 000200
【０６８３】
［実施例２８６および２８７］
Ｎ−（３−（２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドおよびＮ−（３−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−６−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
【０６８４】
【化１０６】
0006636014.tif 000201
【０６８５】
ＤＭＥ（０．２Ｍ）および２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（５．０当量）中の２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．０当量）およびＮ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１．２当量）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．０５当量）を加え、この反応物に１２５℃で１５分間、照射し、次に、室温まで冷却した。水酸化ナトリウム（５．０当量）を加え、この混合物を１００℃で４０撹拌した。この混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を濃縮し、残留物をＤＭＳＯに溶解してろ過し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを凍結乾燥すると、Ｎ−（３−（２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドが２９％の収率で得られた。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.91 (d, J = 5.09 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.13 (d, J = 3.91 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 7.68 - 7.75 (m, 2 H) 7.44 (d, J = 0.78 Hz, 1 H) 7.36 (d, J = 8.61 Hz, 1 H) 4.51 - 4.62 (m, 2 H) 4.34 - 4.43 (m, 2 H) 3.91 - 4.01 (m, 2 H) 3.83 - 3.91 (m, 2 H) 2.43 (td, J = 12.91, 5.09 Hz, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 1.65 (d, J = 12.52 Hz, 2 H). ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ−０．９０、質量−５４３．１  Ｎ−（３−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−６−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドも２４％の収率で単離された。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.92 (d, J = 4.69 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.14 (dd, J = 4.89, 1.37 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J = 8.22, 2.35 Hz, 1 H) 7.61 - 7.64 (m, 1 H) 7.33 (d, J = 8.22 Hz, 1 H) 6.79 (d, J = 1.17 Hz, 1 H) 6.39 (d, J = 1.17 Hz, 1 H) 3.91 - 4.01 (m, 2 H) 3.84 - 3.91 (m, 2 H) 3.78 (t, J = 5.87 Hz, 2 H). 3.52 - 3.59 (m, 2 H) 2.36 (td, J = 12.91, 5.09 Hz, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 1.60 (d, J = 11.74 Hz, 2 H). ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ−０．７１、質量−５１７．１。
【０６８６】
［実施例２８８］
２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−（３−（フルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミド
【０６８７】
【化１０７】
0006636014.tif 000202
【０６８８】
ＤＭＥおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３：１、０．０８Ｍ））中の５−ブロモ−２−エトキシ−３−（３−（フルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン（１．０当量）および２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド（１．４当量）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．０５当量）を加え、この反応物をアルゴンでパージした。この溶液を１時間、１００℃に加熱し、次に、室温まで冷却して真空下で濃縮し、ＤＭＳＯに溶解し、ろ過して逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋なフラクションを凍結乾燥すると、２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−（３−（フルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）イソニコチンアミドが３９％の収率で得られた。1H NMR (400 MHz, <cd3od>) δppm 1.42 - 1.49 (m, 3 H) 1.81 (s, 6 H) 2.27 (s, 3 H) 2.29 - 2.35 (m, 1 H) 2.40 (s, 1 H) 3.91 (dd, J=9.39, 5.09 Hz, 2 H) 4.01 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 4.28 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 4.46 (d, J=7.04 Hz, 2 H) 4.51 - 4.68 (m, 2 H) 7.33 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=8.22, 1.96 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J=5.09, 1.57 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.76 (d, J=5.09 Hz, 1 H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０３．３、Ｒｔ＝１．０３分。
【０６８９】
以下の表４に一覧表示されている化合物は、適切な出発原料を使用して、上記の実施例の調製について記載されている方法と同様の方法を使用して調製した。
【０６９０】
【表１２−１】
0006636014.tif 000203
【０６９１】
【表１２−２】
0006636014.tif 000204
【０６９２】
【表１２−３】
0006636014.tif 000205
【０６９３】
【表１２−４】
0006636014.tif 000206
【０６９４】
［実施例３０７］
Ｎ−（３−（６−（（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
【０６９５】
【化１０８】
0006636014.tif 000207
【０６９６】
バイアルにＮ−（３−（６−クロロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１当量）、２−メトキシエチルアミン（１．２当量）および１，４−ジオキサン（０．１５Ｍ）を投入した。バイアルを窒素でパージし、次に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．１当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ前駆触媒（０．１当量）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３当量）を加えた。この反応物を９０℃で終夜、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配した。水層をＥｔＯＡｃにより洗浄し、合わせた有機物をブラインにより洗浄して硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。得られた物質をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（１：１）に溶解し、０．５ミクロンフィルターによりろ過し、逆相ＨＰＬＣ（酸性）により精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせて、凍結乾燥すると、Ｎ−（３−（６−（（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（４％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.79 (s, 1H), 9.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.2, 2.6 Hz, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.55 (m, 5H), 3.31 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.71 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１６．１、Ｒｔ＝１．０４分。
【０６９７】
［実施例３０８］
Ｎ−（３−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
【０６９８】
【化１０９】
0006636014.tif 000208
【０６９９】
バイアルにＮ−（３−（６−クロロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１当量）、２−（メチルアミノ）エタノール（１．２当量）および１，４−ジオキサン（０．１５Ｍ）を投入した。バイアルを窒素でパージし、次に、ＲｕＰｈｏｓ（０．１当量）、ＲｕＰｈｏｓ前駆触媒Ｇ２（０．１当量）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３当量）を加えた。この反応物を９０℃で終夜、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配した。水層をＥｔＯＡｃにより洗浄し、合わせた有機物をブラインにより洗浄して硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。得られた物質をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（１：１）に溶解し、０．５ミクロンフィルターによりろ過し、逆相ＨＰＬＣ（酸性）により精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせて凍結乾燥すると、Ｎ−（３−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（６．１％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.76 (s, 1H), 9.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.79 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.71 (t, J = 5.3 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.74 (m, 4H).  ５個の脂肪族プロトンのシグナルが、溶媒ピークの下に隠れている。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１６．３、Ｒｔ＝０．９８分。
【０７００】
以下の表５に一覧表示されている化合物は、適切な出発原料を使用して、上記の実施例の調製について記載されている方法と同様の方法を使用して調製した。
【０７０１】
【表１３】
0006636014.tif 000209
【０７０２】
［実施例３１３］
Ｎ−（４−メチル−３−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
【０７０３】
【化１１０】
0006636014.tif 000210
【０７０４】
テトラヒドロ−４−ピラノール（２当量）のＴＨＦ（０．１５Ｍ）溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（２．５当量）を加え、この反応物を０℃で１５分間、撹拌した。Ｎ−（３−（６−クロロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１当量）を加え、この反応物を室温まで温め、終夜、撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液によりこの反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃおよび水により希釈した。水相をＥｔＯＡｃにより抽出し、合わせた有機物をブラインにより洗浄して硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。得られた物質をＭｅＯＨに溶解し、０．５ミクロンフィルターによりろ過し、逆相ＨＰＬＣ（塩基性）により精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせて凍結乾燥すると、Ｎ−（４−メチル−３−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（２４．３％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.73 (s, 1H), 9.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.54 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.48 (td, J = 11.2, 3.1 Hz, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.77 (m, 6H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４３．１、Ｒｔ＝１．４０分。
【０７０５】
以下の表６に一覧表示されている化合物は、適切な出発原料を使用して、上記の実施例の調製について記載されている方法と同様の方法を使用して調製した。
【０７０６】
【表１４】
0006636014.tif 000211
【０７０７】
［実施例３１７］
Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
【０７０８】
【化１１１】
0006636014.tif 000212
【０７０９】
バイアルにＮ−（３−（６−クロロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１当量）、ＤＭＦ（０．２Ｍ）およびエタノール（２．５当量）中の２１％ナトリウムエトキシドを投入した。バイアルを密封し、終夜、７０℃まで加熱した。朝に、混合物を冷却し、メタノールにより希釈して０．５ミクロンフィルターによりろ過し、逆相ＨＰＬＣ（塩基性）により精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせて凍結乾燥すると、Ｎ−（３−（６−エトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１２．７４％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.84 (s, 1 H) 9.04 (d, J=5.13 Hz, 1 H) 8.30 - 8.40 (m, 1 H) 8.04 - 8.14 (m, 1 H) 7.99 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=8.31, 2.20 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.35 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 4.59 (q, J=7.09 Hz, 2 H) 3.90 - 4.02 (m, 2 H) 3.48 (td, J=11.19, 3.30 Hz, 2 H) 3.29 (s, 1 H) 3.05 (td, J=10.39, 5.62 Hz, 1 H) 2.31 (s, 3 H) 1.67 - 1.80 (m, 3 H) 1.44 (t, J=7.09 Hz, 3 H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８７．１、Ｒｔ＝１．５２分。
【０７１０】
［実施例３１８］
１−（３，３−ジメチルブチル）−３−（３−（６−エトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）ウレア
【０７１１】
【化１１２】
0006636014.tif 000213
【０７１２】
バイアルに３−（６−エトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−イル）−４−メチルアニリン（１当量）およびＤＣＭ／トルエン（３当量）中の０．２１Ｍの１−イソシアナト−３，３−ジメチルブタンの溶液を投入した。バイアルを密封し、３日間、５０℃に加熱した。冷却後、この混合物をＭｅＯＨにより希釈して濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解して、０．５ミクロンフィルターによってろ過した。ろ液を逆相ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせて凍結乾燥すると、１−（３，３−ジメチルブチル）−３−（３−（６−エトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３−イル）−４−メチルフェニル）ウレア（９．２９％収率）が白色固体として得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.40 (s, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.44 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.30, 2.25 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 5.99 (t, J=5.50 Hz, 1 H) 4.57 (q, J=7.06 Hz, 2 H) 3.95 (d, J=10.64 Hz, 2 H) 3.46 (td, J=11.21, 2.98 Hz, 2 H) 3.28 (s, 2 H) 2.96 - 3.17 (m, 3 H) 2.20 (s, 3 H) 1.66 - 1.80 (m, 4 H) 1.42 (t, J=6.97 Hz, 3 H) 1.30 - 1.39 (m, 2 H) 0.90 (s, 9 H). ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４１．１、Ｒｔ＝１．３７分。
【０７１３】
［実施例３１９］
１−（３，３−ジメチルブチル）−３−（３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）ウレア
【０７１４】
【化１１３】
0006636014.tif 000214
【０７１５】
３ドラムバイアルに、４−メチル−３−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−４−イル）アニリン（１．０当量）、次に１−イソシアナト−３，３−ジメチルブタン（１．０当量）、次に、ＤＩＥＡ（２．５当量）を加えた。この混合物を５０℃で５時間、加熱し、次に、この混合物を真空で濃縮し、次に、ＭｅＯＨ（０．０５Ｍ）、次にジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（４０当量）により処理した。この混合物を室温で３０分間、撹拌し、真空で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを合わせて凍結乾燥すると、１−（３，３−ジメチルブチル）−３−（３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）ウレアが８．５％の収率で得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (s, 1 H) 7.34 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.25 (dd, J=8.25, 2.29 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.78 (d,J=0.73 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 5.99 (t, J=5.59 Hz, 1 H) 4.81 (br. s., 1 H) 4.32 (t, J=5.23 Hz, 2 H) 3.95 (dt, J=11.07, 2.95 Hz, 2 H) 3.74(d, J=4.77 Hz, 2 H) 3.44 (ddd, J=11.21, 8.46, 6.10 Hz, 2 H) 3.04 - 3.15 (m, 2 H) 2.82 - 2.97 (m, 1 H) 2.15 (s, 3 H) 1.69 - 1.83 (m, 4 H) 1.27 - 1.40(m, 2 H) 0.90 (s, 9 H); ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５６．１、Ｒｔ＝１．３７分。
【０７１６】
［実施例３２０］
Ｎ−（３−（２−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【０７１７】
【化１１４】
0006636014.tif 000215
【０７１８】
ＤＣＭ（０．０６Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−メチル−１−（４−（２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（１．０当量）に、ＴＦＡ（２５当量）を加え、１．２時間、撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋なフラクションを凍結乾燥すると、所望の最終生成物であるＮ−（３−（２−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−カルボキサミドがＴＦＡ塩として得られた（２３．７％）。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.08 (dt, J = 13.7, 4.5 Hz, 2H),3.95 (dt, J = 11.3, 3.4 Hz, 2H), 3.25 (ddd, J = 13.7, 9.3, 4.1 Hz, 3H), 3.09 (td, J = 13.5, 12.9, 6.9 Hz, 1H), 2.85 - 2.70 (m, 2H), 2.18 (s, 4H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.83 - 1.65 (m, 10H), 1.37 (s, 3H); ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５６０．４、Ｒｔ＝０．７０分。
【０７１９】
［実施例３２１］
Ｎ−（３−（２−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
【０７２０】
【化１１５】
0006636014.tif 000216
【０７２１】
ＤＣＭ（０．０８Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−メチル−１−（４−（２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）フェニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（１．０当量）に、ＴＦＡ（２５当量）を加え、１．２時間、撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋なフラクションを凍結乾燥すると、所望の最終生成物であるＮ−（３−（２−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドがＴＦＡ塩として得られた（１０．５％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.31 - 8.26 (m, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 1H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.67 (d, J =1.3 Hz, 1H), 4.17 (dt, J = 13.9, 4.6 Hz, 2H), 4.09 - 4.02 (m, 2H), 3.57 (td, J = 11.6, 2.7 Hz, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.00 - 1.82 (m, 8H), 1.50 (s, 3H); ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５４．３、Ｒｔ＝０．９７分。
【０７２２】
アッセイ
本発明による化合物の活性は、周知のインビトロ法およびインビボ法によって評価することができる。本明細書において提示されているＲａｆ阻害データは、以下の手順を使用して得た。
【０７２３】
インビトロのＲａｆ活性の決定：ＲＡＦ酵素および触媒的に不活発なＭＥＫ１タンパク質基質はすべて、従来の方法を使用して、社内で作製した。ＣＲＡＦ  ｃＤＮＡは、Ｙ３４０ＥおよびＹ３４１Ｅ活性変異と共に、Ｓｆ９昆虫細胞発現用のバキュロウイルス発現ベクターに、完全長タンパク質としてサブクローニングした。ｈ１４−３−３ゼータｃＤＮＡは、ＳＦ９昆虫細胞発現用のバキュロウイルス発現ベクターにサブクローニングした。両方のタンパク質を共表現するＳｆ９細胞を溶解し、固定化ニッケルクロマトグラフィーを施し、イミダゾールにより溶出した。第２のカラム（ＳｔｒｅｐＩＩ結合カラム）を使用し、デスチオビオチンにより溶出した。Ｐｒｅｓｃｉｓｓｉｏｎ酵素を使用してタンパク質タグを除去し、このタンパク質を、フロースルーステップを使用してさらに精製し、タグを除去した。
【０７２４】
Ｃ−Ｒａｆ  ＴＲとは、切断したＣ−Ｒａｆタンパク質である、Δ１−３２４欠失変異体を指す。Ｃ−Ｒａｆ  ＦＬとは、完全長Ｃ−Ｒａｆタンパク質を指す。
【０７２５】
不活性Ｋ９７Ｒ  ＡＴＰ結合部位変異を有する完全長ＭＥＫ１は、ＲＡＦ基質として利用する。ＭＥＫ１  ｃＤＮＡは、Ｎ−末端（ｈｉｓ）６タグにより、大腸菌（E.Coli）発現用のベクターにサブクローニングした。ＭＥＫ１基質は、ニッケルアフィニティークロマトグラフィー、次いで陰イオン交換により、大腸菌（E.Coli）溶解物から精製した。最終のＭＥＫ１調製物をビオチン化（Ｐｉｅｒｃｅ  ＥＺ−Ｌｉｎｋスルホ−ＮＨＳ−ＬＣ−ビオチン）し、濃縮した。
【０７２６】
アッセイ物質：アッセイ用緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および１ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）である。停止用緩衝液は、６０ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および０．０１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０である。ｂ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）、活性；ビオチン化Ｍｅｋ、キナーゼデッド；アルファスクリーニング検出キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅ（商標）から入手可能、＃６７６０６１７Ｒ）；抗ホスホ−ＭＥＫ１／２（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｃ．から入手可能、＃９１２１）；３８４ウェルの低容量アッセイプレート（Ｗｈｉｔｅ  Ｇｒｅｉｎｅｒ（登録商標）プレート）。
【０７２７】
アッセイ条件：ｂ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）約４ｐＭ；ｃ−Ｒａｆ約４ｎＭ；ビオチン化Ｍｅｋ、キナーゼデッド約１０ｎＭ；ＡＴＰ１０μＭ（ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）向け）および１μＭ（ＣＲＡＦ向け）；室温で６０分間、化合物との予備インキュベート時間；反応時間は室温で１時間または３時間。
【０７２８】
アッセイプロトコル：アッセイ用緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％ＢＳＡおよび１ｍＭ  ＤＴＴ）中、２Ｘの最終濃度でＲａｆおよびビオチン化Ｍｅｋ（キナーゼデッド）を合わせ、１００％ＤＭＳＯに希釈した、Ｒａｆキナーゼ阻害剤の試験化合物の４０Ｘを０．２５ｍｌ含有するアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ白色３８４ウェルアッセイプレート＃７８１２０７）にウェルあたり５ｍｌを分注した。このプレートを室温で６０分間、インキュベートした。Ｒａｆキナーゼ活性の反応は、アッセイ用緩衝液中に希釈した２ＸＡＴＰをウェルあたり５ｍＬ添加することにより開始した。３時間後に（ｂ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ））または１時間（ｃ−Ｒａｆ）。反応を停止し、ウサギ抗ｐ−ＭＥＫ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃９１２１）抗体、およびアルファスクリーンＩｇＧ（タンパク質Ａ）検出キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ＃６７６０６１７Ｒ）を使用し、停止／ビーズ緩衝液（２５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０）中の、抗体（１：２０００希釈度）と検出ビーズ（両方のビーズが１：２０００希釈度）との混合物１０ｍＬをウェルに添加することにより、リン酸化生成物を測定した。添加は、光から検出ビーズを保護するため、暗条件下で行った。プレートの上部に蓋を置き、室温で１時間、インキュベートし、その後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ機器で発光を読み取った。５０％阻害（ＩＣ５０）となる各化合物の濃度は、ＸＬ  Ｆｉｔデータ解析ソフトウェアを使用して、非線形回帰によって算出した。
【０７２９】
上記のアッセイを使用し、本発明の化合物は、Ｃ−ＲａｆおよびＢ−Ｒａｆに対して阻害有効性を示す。表７は、本発明の化合物のＩＣ５０データを詳述している。
【０７３０】
【表１５−１】
0006636014.tif 000217
【０７３１】
【表１５−２】
0006636014.tif 000218
【０７３２】
【表１５−３】
0006636014.tif 000219
【０７３３】
【表１５−４】
0006636014.tif 000220
なお、本発明には、以下の実施形態が包含されるものとする。
［１］式ＩまたはＩＩ：
【化１】
0006636014.tif 000221
（式中、
Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択され、
Ｙ１は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ２は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ３は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ４は、ＮおよびＣＲ８から選択され、ここで、Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシ−エトキシ、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、ビス（ヒドロキシ−エチル）−アミノ、４−ヒドロキシ−ピペリジン１−イル、ヒドロキシ−エチル−アミノ、４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル、２−オキソオキサゾリジン−３−イル、メトキシおよびメチルから選択され、
Ｙ５は、ＮおよびＣＲ１から選択されるか、
またはＲ１とＹ４の窒素は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含有する不飽和な５員環を形成するか、
またはＲ１とＲ８は、それらの両方が結合している環と一緒になって、メチルおよびヒドロキシ−エチルから独立して選択される１〜２つのＲ２０基により置換されている２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンを形成するか、
またはＲ８とＹ３は、それらの両方が結合している環と一緒になって、メチルにより置換されている１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを形成し、
Ｒ１は、Ｈ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシ−エチル−アミノ、（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ、（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ、メトキシ−エトキシ、ヒドロキシ−エトキシ、メトキシ、（２−ヒドロキシプロピル）アミノ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ、（１−エチルピペリジン−４−イル）オキシおよびピラゾリルから選択され、ここで、前記ピラゾリルは、それぞれ、置換されていないか、または１〜２つのメチル基により置換されていてよく、
Ｒ２ａは、水素およびＯＨから独立して選択され、
Ｒ２ｂは、Ｈ、メチル、ハロ、フルオロ−メチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル、ホルミル、メトキシおよびシアノから選択され、
Ｒ３は、
【化２】
0006636014.tif 000222
から選択され、
ここで、
【化３】
0006636014.tif 000223
は、Ｌとの結合点を示しており、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−プロピルおよび２，３−ジヒドロキシプロピルから選択され、
Ｒ１５は、−ＣＦ３、メトキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、−ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ｔ−ブチル、１−シアノシクロプロピル、２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、−Ｃ（Ｆ２）Ｃ２Ｈ５、メチル−スルホニル、４−エチルピペラジン−１−イル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２およびジメチル−アミノ−メチルから選択され、
Ｒ１６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、ジメチル−アミノ、ヒドロキシ−メチル、アミノ−メチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２および−ＣＦ３から選択される）の化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、但し、式ＩＩの化合物は、２−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミドまたは２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミドではない、式ＩまたはＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩。
［２］式Ｉａ：
【化４】
0006636014.tif 000224
（式中、
Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択され、
Ｙ１は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ２は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ３は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ４は、ＮおよびＣＲ８から選択され、ここで、Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシ−エトキシ、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシ−エチル−アミノ、４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル、２−オキソオキサゾリジン−３−イル、メトキシおよびメチルから選択され、
Ｙ５は、ＮおよびＣＲ１から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、エトキシ、ヒドロキシ−エトキシ、メトキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシおよびピラゾリルから選択され、ここで、前記ピラゾリルは、置換されていないか、または１〜２つのメチル基により置換されていてよく、
Ｒ２ｂは、Ｈ、メチル、ハロ、フルオロ−メチル、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、ホルミル、メトキシおよびシアノから選択され、
Ｒ１５は、−ＣＦ３、メトキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、−ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ｔ−ブチル、１−シアノシクロプロピル、２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、−Ｃ（Ｆ２）Ｃ２Ｈ５、メチル−スルホニル、４−エチルピペラジン−１−イル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２およびジメチル−アミノ−メチルから選択される）で表される［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［３］
【表１−１】
0006636014.tif 000225
【表１−２】
0006636014.tif 000226
【表１−３】
0006636014.tif 000227
【表１−４】
0006636014.tif 000228
【表１−５】
0006636014.tif 000229
【表１−６】
0006636014.tif 000230
から選択される、［２］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［４］式Ｉｂ：
【化５】
0006636014.tif 000231
（式中、
Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択され、
Ｙ１は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ２は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ３は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ４は、ＮおよびＣＲ８から選択され、ここで、Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシ−エトキシ、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシ−エチル−アミノ、４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル、２−オキソオキサゾリジン−３−イル、メトキシおよびメチルから選択され、
Ｙ５は、ＮおよびＣＲ１から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、エトキシ、ヒドロキシ−エトキシ、メトキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシおよびピラゾリルから選択され、ここで、前記ピラゾリルは、置換されていないか、または１〜２つのメチル基により置換されていてよく、
Ｒ２ｂは、Ｈ、メチル、ハロ、フルオロ−メチル、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、ホルミル、メトキシおよびシアノから選択され、
Ｒ１５は、−ＣＦ３、メトキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、−ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ｔ−ブチル、１−シアノシクロプロピル、２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、−Ｃ（Ｆ２）Ｃ２Ｈ５、メチル−スルホニル、４−エチルピペラジン−１−イル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２およびジメチル−アミノ−メチルから選択され、
Ｒ１６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、ジメチル−アミノ、ヒドロキシ−メチル、アミノ−メチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２および−ＣＦ３から選択される）で表される［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［５］
【表２−１】
0006636014.tif 000232
【表２−２】
0006636014.tif 000233
【表２−３】
0006636014.tif 000234
から選択される、［４］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［６］式Ｉｃ：
【化６】
0006636014.tif 000235
（式中、
Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択され、
Ｙ１は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ２は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ３は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ４は、ＮおよびＣＲ８から選択され、ここで、Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシ−エトキシ、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、ヒドロキシ−エチル−アミン、メトキシおよびメチルから選択され、
Ｙ５は、ＮおよびＣＲ１から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、エトキシ、ヒドロキシ−エトキシ、メトキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシおよびピラゾリルから選択され、ここで、前記ピラゾリルは、置換されていないか、または１〜２つのメチル基により置換されていてよく、
Ｒ２ｂは、Ｈ、メチル、ハロ、フルオロ−メチル、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、ホルミル、メトキシおよびシアノから選択され、
Ｒ１５は、−ＣＦ３、メトキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、−ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ｔ−ブチル、１−シアノシクロプロピル、２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、−Ｃ（Ｆ２）Ｃ２Ｈ５、メチル−スルホニル、４−エチルピペラジン−１−イル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２およびジメチル−アミノ−メチルから選択され、
Ｒ１６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、ジメチル−アミノ、ヒドロキシ−メチル、アミノ−メチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２および−ＣＦ３から選択される）で表される［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［７］
【表３−１】
0006636014.tif 000236
【表３−２】
0006636014.tif 000237
から選択される、［６］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［８］式ＩｄまたはＩｅ：
【化７】
0006636014.tif 000238
（式中、
Ｙ１は、それぞれＮおよびＣＨから選択され、
Ｒ２０は、メチルおよびヒドロキシ−エチルから独立して選択され、
Ｒ３は、
【化８】
0006636014.tif 000239
から選択され、
ここで、
【化９】
0006636014.tif 000240
は、Ｌとの結合点を示しており、
Ｒ１５は、−ＣＦ３、メトキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、−ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ｔ−ブチル、１−シアノシクロプロピル、２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、−Ｃ（Ｆ２）Ｃ２Ｈ５、メチル−スルホニル、４−エチルピペラジン−１−イル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２およびジメチル−アミノ−メチルから選択され、
Ｒ１６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、ジメチル−アミノ、ヒドロキシ−メチル、アミノ−メチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２および−ＣＦ３から選択される）で表される［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［９］
【表４−１】
0006636014.tif 000241
【表４−２】
0006636014.tif 000242
から選択される、［８］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１０］式Ｉｆ：
【化１０】
0006636014.tif 000243
（式中、
Ｙ１は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ２は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ３は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ４は、ＮおよびＣＲ８から選択され、ここで、Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシ−エトキシ、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、ビス（ヒドロキシ−エチル）−アミノ、４−ヒドロキシ−ピペリジン１−イル、ヒドロキシ−エチル−アミノ、４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル、２−オキソオキサゾリジン−３−イル、メトキシおよびメチルから選択され、
Ｙ５は、ＮおよびＣＲ１から選択されるか、
またはＲ１とＹ４の窒素は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含有する不飽和な５員環を形成するか、
またはＲ１とＲ８は、それらの両方が結合している環と一緒になって、メチルおよびヒドロキシ−エチルから独立して選択される１〜２つのＲ２０基により置換されている２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンを形成するか、
またはＲ８とＹ３は、それらの両方が結合している環と一緒になって、メチルにより置換されている１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを形成し、
Ｒ１は、Ｈ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシ−エチル−アミノ、（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ、（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ、メトキシ−エトキシ、ヒドロキシ−エトキシ、メトキシ、（２−ヒドロキシプロピル）アミノ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ、（１−エチルピペリジン−４−イル）オキシおよびピラゾリルから選択され、ここで、前記ピラゾリルは、それぞれ、置換されていないか、または１〜２つのメチル基により置換されていてよく、
Ｒ２ａは、水素およびＯＨから選択され、
Ｒ２ｂは、Ｈ、メチル、ハロ、フルオロ−メチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル、ホルミル、メトキシおよびシアノから選択され、
Ｒ３は、
【化１１】
0006636014.tif 000244
から選択され、
ここで、
【化１２】
0006636014.tif 000245
は、Ｌとの結合点を示しており、
Ｒ１５は、−ＣＦ３、メトキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、−ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ｔ−ブチル、１−シアノシクロプロピル、２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、−Ｃ（Ｆ２）Ｃ２Ｈ５、メチル−スルホニル、４−エチルピペラジン−１−イル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２およびジメチル−アミノ−メチルから選択され、
Ｒ１６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、ジメチル−アミノ、ヒドロキシ−メチル、アミノ−メチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２および−ＣＦ３から選択される）で表される［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１１］
【表５−１】
0006636014.tif 000246
【表５−２】
0006636014.tif 000247
【表５−３】
0006636014.tif 000248
【表５−４】
0006636014.tif 000249
【表５−５】
0006636014.tif 000250
【表５−６】
0006636014.tif 000251
【表５−７】
0006636014.tif 000252
【表５−８】
0006636014.tif 000253
【表５−９】
0006636014.tif 000254
【表５−１０】
0006636014.tif 000255
【表５−１１】
0006636014.tif 000256
から選択される、［１０］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１２］
【表６−１】
0006636014.tif 000257
【表６−２】
0006636014.tif 000258
から選択される、［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１３］
【表７−１】
0006636014.tif 000259
【表７−２】
0006636014.tif 000260
から選択される、［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１４］［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
［１５］治療有効量の［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の治療上活性な共剤を含む、組合せ。
［１６］増殖性障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
［１７］前記がんが黒色腫から選択される、［１６］に記載の方法。