(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする患者において、少なくとも１つの放射性核種若しくは金属の蓄積及び／又は過負荷に関連する少なくとも１つの疾患の処置に使用するための、少なくとも１つの活性薬剤、アシルグリセロール、ステロール、レチシン、エタノール及び水を含む逆ミセルシステムであって、該活性薬剤が、少なくとも１つの放射性核種及び／又は金属をキレート化する並びに／或いは捕捉するのに適した化合物であって、該活性薬剤が、ＤＴＰＡ、ビスホスホネート、プルシアンブルー、ＥＤＴＡ、トリエンチン、Ｄ−ペニシラミン、デフェロキサミン、ＢＡＬ、ＤＭＳＡ、ＤＭＰＳ、フィチン酸、ヒドロキシピリドネート（ＨＯＰＯ）、メルカプトアセチルトリグリシン（ＭＡＧ３）、キレートペプチド、それらの塩又はエステル、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され、そして、水の量が、逆ミセルシステムの全重量に対して０．１〜２０重量％である、逆ミセルシステム。
【請求項２】
それを必要とする患者において、放射性核種及び／又は金属のキレート化並びに／或いは捕捉に使用するための、請求項１に記載の逆ミセルシステム。
【請求項３】
病状が、ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、或いは外部源由来の金属蓄積に起因する病状又は症状である、請求項２に記載の逆ミセルシステム
【請求項４】
逆ミセルシステムが、経粘膜的に、好ましくは頬粘膜組織を通して、投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の逆ミセルシステム。
【請求項５】
少なくとも１つの活性薬剤、アシルグリセロール、ステロール、レチシン、エタノール及び水を含む逆ミセルシステムであって、該活性薬剤が、ＤＴＰＡ、ビスホスホネート、プルシアンブルー、ＥＤＴＡ、トリエンチン、Ｄ−ペニシラミン、デフェロキサミン、ＢＡＬ、ＤＭＳＡ、ＤＭＰＳ、フィチン酸、ヒドロキシピリドネート（ＨＯＰＯ）、メルカプトアセチルトリグリシン（ＭＡＧ３）、キレートペプチド、それらの塩又はエステル、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され、そして、水の量が、逆ミセルシステムの全重量に対して０．１〜２０重量％である、逆ミセルシステム。
【請求項６】
前記ステロールがシトステロールである、請求項５に記載の逆ミセルシステム。
【請求項７】
少なくとも１つの活性薬剤、アシルグリセロール、ステロール、レチシン、エタノール及び水を含む逆ミセルシステムを含む医薬組成物であって、該活性薬剤が、少なくとも１つの放射性核種及び／又は金属をキレート化する並びに／或いは捕捉するのに適した化合物であって、該活性薬剤が、ＤＴＰＡ、ビスホスホネート、プルシアンブルー、ＥＤＴＡ、トリエンチン、Ｄ−ペニシラミン、デフェロキサミン、ＢＡＬ、ＤＭＳＡ、ＤＭＰＳ、フィチン酸、ヒドロキシピリドネート（ＨＯＰＯ）、メルカプトアセチルトリグリシン（ＭＡＧ３）、キレートペプチド、それらの塩又はエステル、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され、そして、水の量が、逆ミセルシステムの全重量に対して０．１〜２０重量％である、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
緒言
本発明は、患者における放射性核種及び／又は金属のキレート化並びに／或いは捕捉で使用するための、少なくとも１つの活性薬剤、アシルグリセロール、ステロール、レチシン、エタノール及び水を含む逆ミセルシステムに関する。本発明はまた、逆ミセルシステムに及び当該逆ミセルシステムを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
放射性核種への曝露は、グローブボックスの封じ込めが破壊された後の原子力労働者の関与から、例えば、環境中の放射性核種の広範な伝播；核物質の研究、製造、取扱又は保存の施設に影響を与える事件／事故又は自然災害；核兵器を用いた武力衝突；これらの施設を目標とした又は「汚い爆弾（ｄｉｒｔｙ  ｂｏｍｂ）」と呼ばれる放射性核種を散乱させる爆発性の装置により特徴付けられるテロ行為、により汚染された多数の人々の関与までの、異なる起源を有しうる。
【０００３】
内部移行した放射性核種は、非常に毒性があり、急性及び慢性の両方の放射線障害を引き起こしうる。これらのシナリオで最も頻繁に遭遇する核種には、アメリシウム、セシウム、ヨウ素、プルトニウム、ストロンチウム、ウランが挙げられる。プルトニウム（Ｐｕ）は、高い毒性を有する超ウランのアクチニドアルファ放射体の一例である。一旦体内に内部移行されると、Ｐｕは、感染の原発部位（例えば、吸入の場合には肺）と２つの主な二次的組織蓄積（骨及び肝臓）との間に非常に長期間、圧倒的かつ効率的に分布する。
【０００４】
Ｐｕ原子により組織に送達される累積放射線量を減らし、従って、疾患が発症するリスクを減らすための唯一の可能性は、天然の手段によるそれらの排泄を容易にするために、キレート化によりそれらを体外除去することである。
【０００５】
現在、クチニド／ランタニドの体外除去（例えば、Ｐｕの体外除去）の唯一の推奨される処置は、キレート剤であるジエチレントリアミノペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）であり、これは、その投与形態である溶液で、フランス（２００８）、ドイツ（２００５）における販売許可及び米国食品医薬品局の認可の利益を得ている。市販のＤＴＰＡ溶液は、静脈内に注射又は注入されるか、汚染された創傷上に適用されるか、吸入用に噴霧されうる。
【０００６】
ＤＴＰＡは、中性ｐＨで非常に極性であり、従って、経口で送達された場合、吸収されづらいか（＜１０％）又は可変的に吸収される。結果的に、ＤＴＰＡは、より侵襲性の経路（例えば、内部汚染経路用の静脈注射）で一般的に投与される。静脈投与は、医療的な補助を必要とし、従って、任意の汚染された人々によって自主的に使用することができない。
【０００７】
噴霧投与及び汚染された創傷の洗浄は、局所的であり、患者の体外除去効果に適した投与経路ではなく、必ずしも全身送達を達成するものではない。ＤＴＰＡを含むよう溶液での創傷洗浄は、汚染されたＤＴＰＡ溶液の流出及び多量のＤＴＰＡの廃棄の引き金となる。
【０００８】
非特許文献１及び特許文献１は、安全でありアクチニドを体外除去可能であるＤＴＰＡをカプセル化した腸溶性コーティングされたゼラチンカプセル剤を開示している。当該カプセル剤は、経口投与されうる。
【０００９】
Ｊａｙらの特許文献２及び特許文献３は、ＤＴＰＡプロドラッグ製剤の経口及び局所送達をそれぞれ開示している。
【００１０】
しかしながら、体外除去薬剤（例えば、ＤＴＰＡ）の簡単で自主的な（すなわち、医療的な補助なしでの）投与を可能とする新たな製剤の現実の必要性が未だ存在する。そのような製剤は、汚染された人々の大規模な処置及び慢性処置に特に適するだろう。更に、最も記載されている経口又は局所送達用のシステムは、活性薬剤の取り込みに都合がよくないので、高用量のＤＴＰＡの使用を必要とする。
【００１１】
金属中毒は、重篤な健康問題である。それは、異なる環境で発生する可能性があり、多様な金属が関与する可能性がある。金属はまた、体内の金属蓄積に関連した特定の病状において高すぎるレベルで存在しうる。
【００１２】
特許文献４は、体内の特定の器官における重金属をキレート化するために、部分的に脂溶性のポリアミノカルボン酸を含む組成物を使用することを開示している。これらの組成物は特に、局所投与が可能である。
【００１３】
金属中毒を処置するための体外除去薬剤又は処置するための薬剤の経口送達用の記載された製剤は、しばしば高用量を必要とし、毒性でありえ、通常、静脈投与用の対応する製剤ほど効果的ではない。
【００１４】
特許文献５は、アシルグリセロール、リン脂質又はスフィンゴ脂質、及び金属イオンに基づく、逆ミセルシステムの使用を開示している。当該逆ミセルシステムは、粘膜及び細胞膜を横断することが可能であり、従って、標的部位へ金属イオンを方向付けることを可能にする。当該逆ミセルシステムは、金属イオンを多くの異なる器官に送達することを可能にする。
【００１５】
本出願人は、驚くべきことに、アシルグリセロール、ステロール、レチシン、エタノール、水及びキレート化又は捕捉剤に基づく逆ミセルシステムが、全身における放射性核種及び／又は金属の効率的なキレート化に適していることを証明した。当該逆ミセルシステムは、経粘膜経路により有利には送達でき、所望の細胞又は器官への活性薬剤の送達及び／又は吸収に好都合である。当該逆ミセルシステムは、活性薬剤を取り囲む保護殻として並びに所望の細胞及び／又は器官へのその送達のためのベクターとしての両方で作用しうる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許公開第２０１３／０２５１８１５号
【特許文献２】米国特許第８，０３０，３５８号
【特許文献３】国際公開第２０１３／１０９３２３号
【特許文献４】米国特許第５，４９４，９３５号
【特許文献５】国際公開２０１１／１１７３３３号
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｒｅｄｄｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１２，  ７３，  ２３２-２４２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
発明の概要
本発明の第一の目的は、それを必要とする患者における、放射性核種及び／又は金属のキレート化並びに／或いは捕捉に使用するための、少なくとも１つの活性薬剤、アシルグリセロール、ステロール、レチシン、エタノール及び水を含む逆ミセルシステムである。
【００１９】
本発明の別の目的は、少なくとも１つの活性薬剤、アシルグリセロール、ステロール、レチシン、エタノール及び水を含む逆ミセルシステムであり、ここで、当該活性薬剤は、ＤＴＰＡ、ビスホスホネート、プルシアンブルー、ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）、トリエンチン、Ｄ−ペニシラミン、デフェロキサミン、ＢＡＬ（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ａｎｔｉ−Ｌｅｗｉｓｉｔｅ）、ＤＭＳＡ（ジメルカプトコハク酸）、ＤＭＰＳ（２，３−ジメルカプトプロパン−１−スルホン酸）、フィチン酸、ヒドロキシピリドネート（ＨＯＰＯ）、メルカプトアセチルトリグリシン（ＭＡＧ３）又はキレートペプチド、或いはそれらの誘導体及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００２０】
本発明の別の目的は、少なくとも１つの活性薬剤、アシルグリセロール、ステロール、レチシン、エタノール、水、並びに少なくとも１つの放射性核種及び／又は金属を含む逆ミセルシステムであり、ここで、当該活性薬剤は、当該放射性核種及び／又は金属をキレート化並びに／或いは捕捉するのに適した化合物である。
【００２１】
本発明の別の目的は、造影剤として及び／又は診断剤として使用するための、少なくとも１つの活性薬剤、アシルグリセロール、ステロール、レチシン、エタノール、水、並びに放射性核種及び／又は金属を含む逆ミセルシステムであり、ここで、当該活性薬剤は、当該放射性核種及び／又は金属をキレート化並びに／或いは捕捉するのに適した化合物である。
【００２２】
本発明の別の目的は、医薬として許容可能な支持体と、少なくとも１つの活性薬剤、アシルグリセロール、レチシン、エタノール及び水を含む逆ミセルシステムとを含む医薬組成物であり、ここで、当該活性薬剤は、少なくとも１つの金属及び／又は放射性核種をキレート化するのに適している。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】未処置ラット、及び３．６、７．２又は１２．５ｍｇ．ｍｌ−１での逆ミセルシステム中のＤＴＰＡ（累積ＤＴＰＡ用量４４．３、８８．６又は１５３．８μｍｏｌ．ｋｇ−１にそれぞれ対応する）の直腸粘膜上への２回の毎日の蓄積によるか、又は１２．５ｍｇ．ｍｌ−１（累積ＤＴＰＡ用量３０７．６μｍｏｌ．ｋｇ−１に対応する）での４回の毎日の蓄積により慢性的に処置したラットにおける、Ｐｕの肝臓（ａ）及び骨格（ｂ）での保持（投与したＰｕの％）。
【図２】投与したＤＴＰＡ累積用量の関数としての、肝臓（ａ）及び骨（ｂ）におけるＰｕの保持における減少。保持における減少を、コントロール（処置なし）の％で表す。累積用量を、ｌｏｇ１０（μｍｏｌ／ｋｇ）で表す。
【図３】未処置及び処置ラットにおけるＰｕの肝臓（ａ）及び骨格（ｂ）での保持。汚染後Ｈ＋１、Ｄ＋４又はＤ＋７から始まる慢性処置は、逆ミセルシステム中のＤＴＰＡ（累積ＤＴＰＡ用量３０７．６μｍｏｌ．ｋｇ−１を生じる）の直腸粘膜上への４回の毎日の蓄積に存する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
発明の詳細な説明
本発明の第一の目的は、それを必要とする患者における少なくとも１つの放射性核種及び／又は金属のキレート化並びに／或いは捕捉に使用するための、少なくとも１つの活性薬剤、アシルグリセロール、ステロール、レチシン、エタノール及び水を含む逆ミセルシステムである。
【００２５】
逆ミセルシステムの構成成分
アシルグリセロール
本発明に係る逆ミセルシステムで使用されるアシルグリセロールは、大半の動物、より好ましくは植物から単離されうる。
【００２６】
本発明により使用されるアシルグリセロールには、以下の式（Ｉ）のモノ−、ジ−及びトリ−アシルグリセロールが挙げられる：
【００２７】
【化１】
0006649262.tif 000002
【００２８】
式中：
−Ｒ１は、１４個と２４個との間の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の不飽和脂肪酸のアシル残基であり；
−Ｒ２は、２個と１８個との間の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の不飽和脂肪酸のアシル残基であるか、又は水素原子であり；
−Ｒ３は、１４個と２４個との間の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の不飽和脂肪酸のアシル残基であるか、又は水素原子である。
【００２９】
特定の実施態様によれば、Ｒ１又はＲ３、好ましくはＲ１及びＲ３の一方のみ、特にＲ１のみが、オレイン酸（Ｃ１８：１［ｃｉｓ］−９）のアシル残基を表す。
【００３０】
特定の局面によれば、Ｒ２は１８個の炭素原子を有し、好ましくは、Ｒ２は、オレイン酸残基（オレオイル基）、二重結合に関するその位置異性体の一方（ｃｉｓ−６，７，９，１１及び１３）、又はそのイソ分岐鎖異性体の一方である。
【００３１】
別の特定の局面によれば、Ｒ１は、オレオイル基を表す。
【００３２】
別の特定の局面によれば、Ｒ３は、水素原子である。
【００３３】
別の特定の局面によれば、Ｒ２及びＲ３は、水素原子である。
【００３４】
一般的なルールとして、高濃度のオレイン酸を含むオイルは、本発明に係るアシルグリセロールの有用な供給源として選択される。そのようなオイルは、通常、本発明により有用なアシルグリセロールを高い割合で含む。
【００３５】
本発明の特定の局面によれば、好ましいアシルグリセロールは、グリセロール１−モノオレエート及びグリセロール１，２−ジオレエートである。
【００３６】
特定数のそれら、より具体的には求められる適用において最も活性であることが見出されるものはまた、市販されている。例えば、グリセロールモノオレエート４０は、約３２〜５２％のモノアシルグリセロール、３０〜５０％のジアシルグリセロール、５〜２０％のトリアシルグリセロールを含んであり、医薬として許容されている（欧州薬局方（第８版）、ＵＳＰ２５／ＮＦ２０、及び日本食品添加物基準）。そのような製品は、例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｃｏｍｐａｎｙによりペセオール（登録商標）の名称で市販されている。特に、ペセオール（登録商標）は、およそ４５．３ｗｔ％のモノアシルグリセロール、およそ４４．５ｗｔ％のジアシルグリセロール及びおよそ８．６ｗｔ％のトリアシルグリセロールを含みうる（ペセオール（登録商標）のアシル画分は、主に、オレオイルから主に構成されており、通常、アシル残基のおよそ８０％がオレオイル画分である）。
【００３７】
本明細書によれば、アシルグリセロールの重量は、アシルグリセロール、又はアシルグリセロールの混合物（当該アシルグリセロール（単数又は複数）由来のグリセロール及び脂肪酸を含む（例えば、上記ペセオール（登録商標））を通常含む混合物の総重量に対応する。
【００３８】
アシルグリセロールは、天然の化合物であり、再生可能な植物源から抽出されるか及び／又はそれから誘導されうる。従って、それらの使用は、合成化合物と比較した場合、生体適合性及び環境問題の点で有利である。
【００３９】
ステロール
本発明に係る逆ミセルシステムは、少なくとも１つのステロール、好ましくは天然のステロール（例えば、コレステロール又はフィトステロール（ベジタブルステロール））を含む。シトステロール及びコレステロールは、本発明に係る逆ミセルシステム中に存在しうる好ましいステロールである。好ましくは、逆ミセルシステムは、シトステロールを含む。
【００４０】
シトステロール及びコレステロールは、市販されている。より具体的には、大豆から抽出されている市販のシトステロールが使用されうる。そのような製品中、シトステロールは、製品の重量により５０〜８０％を一般に示し、それぞれの割合において各１５％のオーダーでカンペステロール及びシトスタノールを含有する混合物中に一般に見出される。トールオイルと呼ばれる多様なマツから抽出される市販のシトステロールもまた、使用されうる。
【００４１】
レチシン
本発明において、用語「レチシン」は、ホスファチジルコリンを示す。
【００４２】
ホスファチジルコリンはまた、１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホコリン又はＰｔｄＣｈｏとしても知られている。
【００４３】
ホスファチジルコリンは、コリン、リン酸基、グリセロール及び２つの脂肪酸から構成される。それは、実際には、脂肪酸組成が１分子飛びに変化している分子の基である。ホスファチジルコリンは、重量画分で２０〜９８％のホスファチジルコリンを含む市販のレチシンから得られうる。本発明により好ましく使用されるレチシンは、エピクロン２００（登録商標）であり、９０％超の画分のホスファチジルコリンを含む。好ましくは、本発明により使用されるレチシンは、９２％ｗｔ超のホスファチジルコリンを含む。
【００４４】
水
本発明に係る逆ミセルシステムを調整するのに有用な水は、好ましくは、精製水である。
【００４５】
他の構成成分
本発明に係る逆ミセルシステムは、任意のタイプの更なる構成成分を含みうる。更なる構成成分の一例として、エタノールとは異なるアルコールが挙げられうる。
【００４６】
本発明に係る逆ミセルシステムは、上記したように、エタノールに加えて、少なくとも１つのアルコールを含みうる。本発明で使用されうるアルコールは、好ましくは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のモノアルコールである。アルコールの例は、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メチル−１−プロパノール、イソプロパノール、及びそれらの任意の混合物である。本発明により使用されうるポリオールは、好ましくは、グリセロール及びプロピレングリコールである。
【００４７】
逆ミセルシステムの構成成分の量は、例えばシステムに望む特性（例えば、見かけ、粘度、及び／又は活性薬剤の濃度）に依存して当業者により適合されうる。
【００４８】
好ましい実施態様では、逆ミセルシステムは、リポソームを含まない。
【００４９】
本発明の一実施態様では、逆ミセルシステムの構成成分の量は、逆ミセルシステムがゲルの形態になるように、調整される。
【００５０】
ゲルは、皮膚上に又は粘膜上に適用された場合に、流れずに決まった場所に留まるのに十分に粘りがあり（ｖｉｓｃｏｕｓ）及び／又はべとつきがある（ｓｔｉｃｋｙ）。或いは、逆ミセルシステムは、液体の形態でありうる。当業者は、例えば所望の特性（例えば、見かけ、粘度、及び／又は活性薬剤の濃度）を有するゲルを得るために、逆ミセルシステム中の活性薬剤、アシルグリセロール、ステロール、レチシン、エタノール及び水の相対的な量を適合しうる。
【００５１】
逆ミセルシステムの異なる構成成分についての量の例には、以下のものがある：
逆ミセルシステムが、１〜３７％、好ましくは１〜３０％。特に５〜２０％のレチシンを含みうる。
逆ミセルシステムが、０．１〜２０％、好ましくは１〜２０％、特に５〜１５％の水を含みうる。
逆ミセルシステムが、５〜２０％、好ましくは５〜１５％のアルコール（エタノールを含む）を含みうる。
逆ミセルシステムが、０．８２〜４．５％のステロールを含みうる。
逆ミセルシステムが、３０〜９０％、好ましくは５０〜９０％のアシルグリセロールを含みうる。
【００５２】
特段規定していない限り、本発明において使用される割合の値は、逆ミセルシステムの総重量に対する重量パーセントである。
【００５３】
本発明において、用語「逆ミセルシステム」は、油相に分散された水相を含む逆相システムに関する。好ましくは、逆相システムは、逆又は逆膨潤（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｓｗｏｌｌｅｎ）ミセルを含むが、これらは、油中水型マイクロエマルジョン等の高度に秩序だった等方性構造、又は、キュービック、立方、ラメラ構成等の異方性構造中に、組織化されうる。
【００５４】
活性薬剤
本発明において、用語「活性薬剤」は、少なくとも１つの金属及び／又は放射性核種をキレート化並びに／或いは捕捉するのに適した化合物を示す。当該化合物は、親水性、両親媒性又は疎水性でありうる。好ましくは、活性薬剤は、親水性である。
【００５５】
本発明によれば、「キレート化」及びこの用語の派生語は、多座の（複数の結合した）リガンドと単一の中心原子との間の、１つ以上の好ましくは２つ以上の別々の配位結合の形成又は存在に関する。
【００５６】
用語「捕捉剤」及びこの用語の派生語は、除去されるイオンの化学反応を有さない、環を形成することにより溶液系からイオンを捕捉する物質に関する。
【００５７】
一実施態様では、活性薬剤は、少なくとも１つの放射性核種を体外除去する及び／又は少なくとも１つの金属中毒を処置するのに有用であることが知られている化合物である。そのような化合物は、当該分野で周知であり、多くの先行技術文献が、そのような化合物の例を開示している。例えば、金属をキレート化するのに適した金属キレート化剤及び／又は捕捉剤の例について、Ｖａｒａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９，  ４，  １３０又はＦｌｏｒａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｅｎｖｉｒｏｎ．  Ｒｅｓ．  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  ２０１０，  ７，  ２７４５を参照しうる。
【００５８】
本発明の逆ミセルシステムは、本発明に係る任意の活性薬剤を、その物理化学パラメータ（例えば、分子量、化学構造及び／又は電荷）がいかなるものであろうと、カプセル化するのに適している。本発明に係る逆ミセルシステム中へ任意の活性薬剤をカプセル化するために、当業者は、逆ミセルシステムの構成成分の割合及び活性薬剤の量を適合させることができる。
【００５９】
一実施態様では、活性薬剤は、ＤＴＰＡ、ビスホスホネート（例えば、チルドロネート、エチドロネート、またはそれらの塩）、プルシアンブルー、ＥＤＴＡ、トリエンチン、Ｄ−ペニシラミン、デフェロキサミン、ＢＡＬ、ＤＭＳＡ、ＤＭＰＳ、フィチン酸、ヒドロキシピリドネート（ＨＯＰＯ）、メルカプトアセチルトリグリシン（ＭＡＧ３）又はキレートペプチド、それらの誘導体及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。引用した化合物の誘導体には、メシレート、カルシウム、ナトリウム、又は亜鉛等のそれらのエステル又は塩が挙げられる。
【００６０】
本発明によれば、キレートペプチドは、天然又は合成のペプチドであり、これは、少なくとも１つの放射性核種及び／又は金属をキレート化並びに／又は捕捉することが可能である。当該キレートペプチドは、少なくとも１つのメタロプロテインの活性部位又は金属結合部位のいずれかを模倣する。金属をキレート化するのに適したペプチドの例は、国際公開第２０１１／１４５０５５号、Ｐｕｊｏｌ  ｅｔ  ａｌ．  ２００９、Ｐｕｊｏｌ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１１、Ｍｏｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１３及びＺｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１３に開示されている。
【００６１】
特に、活性薬剤は、ＤＴＰＡの塩、例えば、ＤＴＰＡのカルシウム又は亜鉛の塩である。特に、活性薬剤は、ペンテト酸カルシウム三ナトリウム（ＣａＮａ３ＤＴＰＡ）である。
【００６２】
用語「体外除去」は、本発明において、患者の体からの放射性核種の少なくともいくらかの除去を示すために、放射性核種に関して使用される。
【００６３】
用語「金属中毒を処置するための薬剤」は、本発明において、患者の体内に含まれる金属の少なくとも一部の、キレート化に、好ましくは有利な排泄に適した化合物を示す。当該金属は、例えば、外部中毒（金属への曝露）、又は体内における金属蓄積を惹起する病状に由来しうる。
【００６４】
一実施態様では、本発明により使用するための逆ミセルシステムは、患者の体から、少なくとも１つの放射性核種を体外除去する及び／又は少なくとも１つの金属中毒を処置するために、使用される。この実施態様では、体外除去又は中毒の処置は、本発明に係る逆ミセルシステムを用いた金属及び／又は放射性核種のキレート化並びに／或いは捕捉、並びに、キレート化された及び／又は捕捉された金属或いは放射性核種の患者の体からの除去並びに／或いは排泄を含む。好ましい実施態様では、排泄は、自然の経路による（例えば、尿又は便による）。
【００６５】
一実施態様では、本発明により使用するための逆ミセルシステムは、体の外側患部から、少なくとも１つの放射性核種を体外除去する及び／又は少なくとも１つの金属中毒を処置するために、使用される。この実施態様では、体外除去又は金属中毒の処置は、本発明による逆ミセルシステムを用いた金属及び／又は放射性核種のキレート化並びに／或いは捕捉、並びに、好ましくは除去及び／又は洗浄による、患部からのキレート化された及び／又は捕捉された金属並びに／或いは放射性核種の除去を含む。例えば、逆ミセルシステムを患部にゲルとして適用した場合、当該除去は、放射性核種及び／又は金属のキレート化並びに／或いは捕捉後に、ゲルを単に除去することにより行われうる。
【００６６】
ＤＴＰＡは、プルトニウム、アメリシウム、セシウム、鉄、カリホルニウム、セリウム、ランタン、マンガン及び／又はガリウムをキレート化するのに適していることが公知である。ビスホスホネートは、ウランをキレート化するのに適していることが公知である。プルシアンブルーは、セシウム及び／又はタリウムをキレート化するのに適していることが公知である。ＥＤＴＡは、鉛、マンガン、カドミウム及び／又は亜鉛をキレート化するのに適していることが公知である。トリエンチンは、銅をキレート化するのに適していることが公知である。Ｄ−ペニシラミンは、銅、鉛、金、水銀及び／又は亜鉛をキレート化するのに適していることが公知である。デフェロキサミンは、鉄及び／又はアルミニウムをキレート化するのに適していることが公知である。ＢＡＬは、鉛、金、水銀及び／又はヒ素をキレート化するのに適していることが公知である。ＤＭＳＡは、鉛、水銀、ヒ素、銅及び／又はアンチモンをキレート化するのに適していることが公知である。ＤＭＰＳは、鉛、水銀、ヒ素及び／又は銅をキレート化するのに適していることが公知である。フィチン酸は、ウランをキレート化するのに適していることが公知である。ヒドロキシピリドネート（ＨＯＰＯ）は、ＨＯＰＯの構成要素に依存して、プルトニウム、アメリシウム、ウラン及び／又はネプツニウムをキレート化するのに適していることが公知である。ＭＡＧ３は、テクネチウム９９ｍをキレート化するのに適していることが公知である。ペプチドは、必ずしも排他的ではないが、ヒ素、カドミウム、カルシウム、クロム、コバルト、銅、鉄、鉛、マンガン、水銀、モリブデン、ニッケル、銀、セレン、テルル、タリウム、タングステン及び／鉛をキレート化するのに適していることが公知である。
【００６７】
放射性核種
用語「放射性核種」又は放射活性核種は、核内で新たに作り出される放射粒子に又は内部変換を介してのいずれかで、付与される入手可能な過剰のエネルギーにより特徴付けられる、不安定な核を有する原子を示す。このプロセスの間に、放射性核種は、放射活性壊変を受け、これにより、ガンマ線（単数又は複数）及び／又はアルファ若しくはベータ粒子等の原子核構成粒子の放出を生じると言われている。
【００６８】
逆ミセルシステム中に含まれる活性薬剤の機能において、当該システムは、任意のタイプの放射性核種の体外除去に適している。放射性核種が元素の特定のアイソトープである場合、逆ミセルシステムは、必ずしも、同じ元素の他のアイソトープよりも放射活性のアイソトープをより選択的にキレート化する訳ではない。
【００６９】
実施態様において、放射性核種は、プルトニウム（例えば、２３８Ｐｕ、２３９Ｐｕ又は２４０Ｐｕ）、アメリシウム（例えば、２４１Ａｍ）、ウラン（例えば、２３３Ｕ、２３４Ｕ、２３５Ｕ又は２３８Ｕ）、セシウム（例えば、１３４Ｃｓ、１３５Ｃｓ又は１３７Ｃｓ）、タリウム（例えば、２０１Ｔｌ又は２０４Ｔｌ）、インジウム（例えば、１１１Ｉｎ）、ストロンチウム（例えば、８５Ｓｒ、８９Ｓｒ又は９０Ｓｒ）、モリブデン（例えば、９９Ｍｏ又は１００Ｍｏ）、鉛（例えば、２１０Ｐｂ）、クロム（例えば、５１Ｃｒ）、ポロニウム（例えば、２１０Ｐｏ）、コバルト（例えば、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ又は６０Ｃｏ）、銅（例えば、６４Ｃｕ又は６７Ｃｕ）、ガリウム（例えば、６７Ｇａ）、テクネチウム（例えば、９９ｍＴｃ）、及びそれらの崩壊生成物からなる群より選択される。
【００７０】
一実施態様では、放射性核種は、核医学で使用される。
【００７１】
一実施態様では、放射性核種は、少なくとも１つの原子力発電所及び軍備で使用される。
【００７２】
放射性核種及び／又は金属をキレート化或いは捕捉するための本発明に係る逆ミセルシステムの選択性は、それに含まれる活性薬剤の選択性と関係がある。
【００７３】
金属
本発明に係る逆ミセルシステム中にキレート化されうる及び／又は捕捉されうる金属は、任意の金属でありうる。例えば、金属は、遷移金属、重金属、ランタニド又はアルカリ金属でありうる。
【００７４】
一実施態様では、金属は、鉄、アルミニウム、水銀、鉛、ヒ素、カドミウム、銅、金、ベリリウム、ビスマス、コバルト、クロム、ニッケル、プロトアクチニウム、ポロニウム、銀、プラチナ、アンチモン、セレン、スズ、テクネチウム、チタン、亜鉛、マンガン及びタリウムから選択される。別の実施態様では、金属は、ガドリニウムである。
【００７５】
用語「放射性核種」及び「金属」は、本発明において、当該放射性核種及び金属の任意の化学的形態を示す。例えば、本発明によりキレート化される放射性核種及び／又は金属は、少なくとも１つの対イオンを有していてもよいイオン化形態でもよく、或いは、キレート化される前に、溶媒和されるか又は酸化物の形態で少なくとも１つの他のリガンドと複合体形成していてもよい。
【００７６】
体外除去及び処置
本発明において、用語処置又は体外除去は、放射性核種及び／又は金属への曝露に起因する任意の症状の持続期間又は強度を抑制或いは減少できるか、或いは、患者の健康状態又は快適さを任意の態様で改善できる、任意の予防的及び／又は治療的行動を示す。
【００７７】
一実施態様では、金属又は放射性核種は、患者に対して毒性であるか、或いは、処置を必要とする患者に存在する当該金属又は放射性核種の量が、毒性である。
【００７８】
一実施態様では、本発明により使用するための逆ミセルシステムは、それを必要とする患者における少なくとも１つの金属の蓄積及び／又は過負荷に関連する少なくとも１つの病状の処置で使用される。
【００７９】
過負荷は、良好な健康の維持のために推奨される濃度よりも高い、患者体内又は患者の体の特定の器官又は特定のタイプの細胞における当該金属の濃度を示す。具体的な実施態様では、当該濃度は、推奨される濃度よりも、２倍超、３倍超、５倍超、１０倍超、５０倍超、又は１００倍超高い。推奨される濃度は、患者の性別又は年齢等の異なるパラメータに依存しうる。
【００８０】
少なくとも１つの金属の蓄積に関連する病状は、当該蓄積を導く病状（例えば、ウィルソン病又はヘモクロマトーシス）、或いは、外部源由来の蓄積に起因する病状又は症状のいずれであってもよい。例えば、蓄積は、当該金属での患者の中毒、好ましくは意図していない中毒でありうる。
【００８１】
中毒は、患者による当該金属の摂取又は吸入に起因しうる。
【００８２】
ウィルソン病又は肝レンズ核変性症は、銅が組織に蓄積する常染色体劣性遺伝子障害であり、これは、神経の又は精神的な症状及び肝疾患として顕在化する。
【００８３】
水銀過負荷は、例えば、不安、記憶喪失、抑うつ、自殺企図、強度及び協調の喪失、歯肉出血及び歯の喪失、腹部疝痛、下痢又は慢性の便秘、異常な心拍数又は血圧、頻回の感染又はガン、慢性偏頭痛、アレルギー、皮膚炎、心臓の動悸、副鼻腔うっ血、食欲の喪失、慢性肥満、及びアルツハイマー病と関連しうる。
【００８４】
鉛過負荷は、例えば、腹痛、高血圧、腎臓の問題、食欲の喪失、疲労、不眠、幻覚、頭痛、振せん、関節炎、めまい、精神遅滞、自閉、精神障害、アレルギー、失読、多動、筋力低下及び麻痺と関連しうる。
【００８５】
アルミニウム過負荷は、例えば、記憶喪失、学習障害、協調及び見当識の喪失、精神錯乱、疝痛、「胸焼け」、膨満感及び頭痛と関連しうる。
【００８６】
ヒ素過負荷は、例えば、神経及び感覚の変化（しびれ、ピリピリ感）、手足の灼熱感、及び進行性の神経障害（感覚機能の喪失）と関連しうる。
【００８７】
カドミウム過負荷は、閉塞性肺疾患、腎疾患、骨折、部分的又は全体的毛髪喪失、貧血、関節炎、学習障害、頭痛、発育遅延、骨粗鬆症、気腫、味覚の喪失、臭気、恐怖心、及び循環器疾患と関連しうる。
【００８８】
クロム過負荷は、肺ガン、感受性の人における喘息発作、胃の不調及び潰瘍、痙攣、腎臓及び肝臓の損傷、並びにアレルギー症状と関連しうる。
【００８９】
鉄過負荷（ヘモクロマトーシス、ヘモシデローシス、赤血球増加、及び鉄負荷貧血（ｉｒｏｎ−ｌｏａｄｉｎｇ  ａｎｅｍｉａｓ））は、肝硬変、糖尿病、ガン、心筋症、皮膚の日焼け、関節炎（関節における鉄蓄積）、関節痛、及び骨痛と関連しうる。
【００９０】
タリウム過負荷は、脱毛症、記憶喪失、運動失調、及び振せんと関連しうる。
【００９１】
一実施態様では、病状は、肝臓、腎臓、腸、脳、神経系、脾臓及び眼のうちの少なくとも１つにおける少なくとも１つの金属の蓄積に関連する。
【００９２】
別の実施態様では、金属レベルを減少させることは、いくらかの金属が疾患に協同するような神経症状に必要でありうる。これは、例えば、金属イオンがβ−アミロイド斑の凝集を増大させることが示されているアルツハイマー病の場合である。
【００９３】
本発明の別の目的は、少なくとも１つの活性薬剤、アシルグリセロール、ステロール、レチシン、エタノール及び水を含む逆ミセルシステムであり、ここで、当該活性薬剤は、ＤＴＰＡ、ビスホスホネート、プルシアンブルー、ＥＤＴＡ、トリエンチン、Ｄ−ペニシラミン、デフェロキサミン、ＢＡＬ、ＤＭＳＡ、ＤＭＰＳ、フィチン酸、ヒドロキシピリドネート（ＨＯＰＯ）、メルカプトアセチルトリグリシン（ＭＡＧ３）、又はキレートペプチド、或いはそれらの誘導体及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００９４】
一実施態様では、本発明により使用するための逆ミセルシステムは、内部移行した放射性核種により組織に送達される累積放射線量の減少に使用される。実際、唯一の可能性は、自然の手段（例えば、尿又は便）によるそれらの排泄を促進するための、キレート化による放射性核種の体外除去である。具体的な実施態様によれば、本発明の逆ミセルシステムは、放射性核種により組織に送達される累積放射線量に起因する疾患の発症のリスクを減少に使用するためのものである。
【００９５】
具体的な実施態様によれば、本発明の逆ミセルシステムは、それを必要とする患者における少なくとも１つの放射性核種の蓄積及び／又は過負荷に関連する少なくとも１つの疾患の処置に使用するためのものである。
【００９６】
少なくとも１つの放射性核種の蓄積及び／又は過負荷に関連する疾患（又は症状）は、放射線曝露（期間及び／又は量）に依存して変化しうるし、それには、消化管障害（例えば、吐き気又は嘔吐）血球数の減少に関連する症状（例えば、感染又は出血の素因）、神経障害、又は異なるタイプのガン（例えば、血液ガン又は甲状腺ガン）が挙げられうる。
【００９７】
放射性核種への曝露及び従って放射性核種の蓄積及び／又は過負荷は、グローブボックスの封じ込めが破壊された後の原子力労働者の関与から、例えば、環境中の放射性核種の広範な伝播、例えば、核物質の研究、製造、取扱又は保存の施設に影響を与える事件／事故又は自然災害；核兵器を用いた武力衝突；これらの施設を目標とした又は「汚い爆弾（ｄｉｒｔｙ  ｂｏｍｂ）」と呼ばれる放射性核種を散乱させる爆発性の装置により特徴付けられるテロ行為、により汚染された多数の人々の関与までの、異なる起源を有しうる。
【００９８】
内部移行した放射性核種は、非常に毒性があり、急性及び慢性の両方の放射線障害を引き起こしうる。これらのシナリオで最も頻繁に遭遇する核種には、アクチニド／ランタニド、例えば、アメリシウム、セシウム、ヨウ素、プルトニウム、ストロンチウム又はウランが挙げられる。一旦体内に内部移行されると、核種は、複数の組織（例えば、肺、骨及び／又は肝臓）に分布する。
【００９９】
特定に実施態様によれば、アクチニド／ランタニドの体外除去についての処置、例えば、Ｐｕの体外除去は、キレート剤であるジエチレントリアミノペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）である。
【０１００】
本発明の別の目的は、少なくとも１つの活性薬剤、アシルグリセロール、ステロール、レチシン、エタノール、水並びに少なくとも１つの放射性核種及び／又は金属を含む逆ミセルシステムであり、，ここで、当該少なくとも１つの活性薬剤は、当該放射性核種及び／又は金属をキレート化並びに／或いは捕捉するのに適した化合物である。
【０１０１】
本発明に係る、少なくとも１つの活性薬剤と少なくとも１つの放射性核種及び／又は金属とを含む逆ミセルシステムは、有利には、活性薬剤によりキレート化及び／又は捕捉された放射性核種並びに／又は金属の患者への送達に用いられうる。
【０１０２】
本発明の別の目的は、造影剤として及び／又は診断剤として用いるための、少なくとも１つの活性薬剤、アシルグリセロール、ステロール、レチシン、エタノール、水、並びに放射性核種及び／又は金属を含む逆ミセルシステムであり、ここで、当該活性薬剤は、当該放射性核種及び／又は金属キレート化並びに／或いは捕捉するのに適した化合物である。
【０１０３】
本発明の別の目的は、少なくとも１つの活性薬剤、アシルグリセロール、ステロール、レチシン、エタノール、水、並びに放射性核種及び／又は金属を含む逆ミセルシステムの投与を含む、患者の少なくとも１つの器官の少なくとも一部を造影する方法であり、ここで、当該活性薬剤は、当該放射性核種及び／又は金属をキレート化並びに／或いは捕捉するのに適した化合物である。当該造影方法は、有利には、放出される放射線及び／又はシグナルを検出する工程と、好ましくはそれらから画像を形成する工程とを、更に含む。
【０１０４】
本発明の別の目的は、造影及び／又は診断の方法に使用される組成物の調製における、少なくとも１つの活性薬剤、アシルグリセロール、ステロール、レチシン、エタノール、水、並びに放射性核種及び／又は金属を含む逆ミセルシステムの使用であり、ここで、当該活性薬剤は、当該放射性核種及び／又は金属をキレート化並びに／或いは捕捉するのに適した化合物である。
【０１０５】
造影方法を実行するのに投与される逆ミセルシステムの量は、逆ミセルシステム中の放射性核種及び／又は金属の量、この造影方法で可視化する領域（単数複数）、並びに使用する造影技術に関連して、当業者により容易に適合されうる。
【０１０６】
造影方法は、例えば、シンチグラフィー又は磁気共鳴画像（ＭＲＩ）でありうる。一実施態様では、造影方法は、骨、腎臓、脳、及び／又は肺のシンチグラフィーである。用語「造影剤」は、本発明において、放出される放射線及び／又はシグナルの、並びに／或いはそれらから形成される画像のシグナルの、量並びに／或いは質を改良するために、造影方法において有利には使用されうる薬剤を示す。
【０１０７】
従って、本発明の別の目的は、本発明により造影剤として使用するための逆ミセルシステムでありここで、当該造影剤は、シンチグラフィー及び／又はＭＲＩで使用される。
【０１０８】
造影剤はまた、腎及び／又は尿路の機能の灌流を検討するために、或いは、糸球体濾過速度を決定するために、使用されうる。
【０１０９】
本発明による造影方法は、病状、好ましくは可視化された領域の病状、例えば、骨、腎臓、脳及び／又は肺の病状を決定するための診断方法の一部でありうる。用語「診断剤」は、本発明において、病状の存在又は病状のリスクの存在（例えば、骨、腎臓、脳及び／又は肺の病状）を決定することを補助するために有利には使用されうる薬剤を示す。
【０１１０】
特に、逆ミセルシステムに含まれる放射性核種は、テクネチウム９９ｍであり、かつ／或いは、活性薬剤は、ビスホスホネート、ＤＭＳＡ、ＤＴＰＡ及びメルカプトアセチルトリグリシン（ＭＡＧ３）からなる群より選択される。その文脈において、活性薬剤を有する放射性核種（例えば、テクネチウム）は、逆ミセルシステム中の複合体又はキレートの形態である（例えば、テクネチウム（９９ｍＴｃ）−エキサメタジム、テクネチウム（９９ｍＴｃ）−セスタミビ、テクネチウム（９９ｍＴｃ）−ＤＴＰＡ、又はテクネチウム（９９ｍＴｃ）−ＭＡＧ３））。
【０１１１】
特に、逆ミセルシステム中に含まれる金属は、ガドリニウムであり、かつ／又は、活性薬剤は、ＤＴＰＡである。その文脈において、活性薬剤を有する金属は、逆ミセルシステム中の金属ベースの造影剤の形態である（例えば、ガドリニウムベースの造影剤）（例えば、ガドテリドール−、Ｇｄ−ＤＴＰＡとも呼ばれるＧｄ−ＨＰ−ＤＯ３Ａ、Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ＢＭＥＡ、Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡ、Ｇｄ−ＤＯＴＡ、又はＧｄ−ＢＯＰＴＡ）。
【０１１２】
活性薬剤とのキレートの形態の放射性核種及び／又は金属の投与は、第一に、放射性核種及び／又は金属が、有機体において生物活性を有さない、例えば、それが組織中に定着しないことを可能とし、第二に、それは、造影後の放射性核種及び／又は金属の簡単な除去を提供する。更に、逆ミセルシステムは、経粘膜経路を介するキレート化及び／又は捕捉された放射性核種並びに／或いは金属の効率的な送達を提供し、これは、患者のコンプライアンスに非常に有利である。更に、逆ミセルシステムは、同一経粘膜投与経路により、キレート化及び／又は捕捉された放射性核種並びに／或いは金属を、体の任意の部分（例えば、骨、腎臓、脳及び／又は肺）に効率的に送達するのに適している。
【０１１３】
比較的、キレート化されたテクネチウム９９ｍの投与は、今日では、骨、腎臓及び／又は脳のシンチグラフィーのために静脈内に行われるが、当該キレート化された放射性核種は、肺のシンチグラフィーのためには、エアロゾールの形態の吸入により投与される。
【０１１４】
ＭＲＩのためのキレート化されたガドリニウムの投与は、古典的には、静脈内に行われる。
【０１１５】
逆ミセルシステムの投与
本発明に係る逆ミセルシステムは、粘膜を介して吸収されることが可能であり、そして、保護された形態にある活性薬剤を有機体の任意の組織へとベクトル化することが可能である。
【０１１６】
逆ミセルシステムは、異なる経路を介して投与されうる。本発明の好ましい実施態様では、逆ミセルシステムは、局所又は経粘膜の経路により、好ましくは経粘膜経路を介して、投与される。
【０１１７】
本明細書中で用いられるように、用語「粘膜」及び「粘膜の」は、呼吸器、消化器、又は生殖器の組織等の粘膜組織を示す。「経粘膜送達」、粘膜送達」、「粘膜投与」及び本明細書中で用いられる類似の用語は、粘膜組織を介しての組成物の投与を示す。「経粘膜送達」、「粘膜送達」、「粘膜投与」及び類似の用語には、気管支、歯肉、舌、鼻、口、頬、食道、膣、直腸、及び胃腸の粘膜組織を介した組成物の送達が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
具体的な実施態様では、粘膜投与は、頬粘膜組織を介したものである。
【０１１９】
逆ミセルシステムは、本発明によれば、金属及び／又は放射性核種への曝露又は汚染に関して、いつでも投与することができる。
【０１２０】
一実施態様では、逆ミセルシステムは、予防的に投与され、これは、放射性核種（単数又は複数）及び／或いは金属（単数又は複数）への曝露並びに／或いは汚染の前を意味する。
【０１２１】
別の実施態様では、逆ミセルシステムは、放射性核種（単数又は複数）及び／或いは金属（単数又は複数）への曝露並びに／或いは汚染後の、最初の日に、好ましくは最初の一時間に、特に最初の２０分間に、投与される。
【０１２２】
別の実施態様では、逆ミセルシステムは、放射性核種（単数又は複数）及び／或いは金属（単数又は複数）への曝露の終わりに、２４時間超、好ましくは４８時間超、特に９６時間超に投与される。
【０１２３】
本発明の逆ミセルシステムは、処置を、汚染、好ましくは内部汚染の１時間後、４日後、更には７日後に、速やかに開始した場合、放射性核種を体外除去するのに効果的であることが示されている。
【０１２４】
当業者は、逆ミセルシステム中に存在する活性薬剤並びに金属又は放射性核種での汚染のタイプ及び強度に関連して、一日投与数、投与すべき量、投与の頻度及び／又は処置を開始する時期を適合することが可能である。
【０１２５】
それを必要とする患者における少なくとも１つの金属の蓄積に関連する病状の処置に逆ミセルシステムを使用する実施態様では、病状は、必ずしも当該金属への曝露により開始されるものではない。病状はまた、金属への慢性曝露に関連しうる。
【０１２６】
逆ミセルシステムは、医薬として許容可能な支持体を更に含む組成物中に製剤化されうる。
【０１２７】
本発明の別の目的は、医薬として許容可能な支持体と、少なくとも１つの活性薬剤、アシルグリセロール、レチシン、エタノール及び水を含む逆ミセルシステムとを含む医薬組成物であり、ここで、当該活性薬剤は、少なくとも１つの  金属及び／又は放射性核種をキレート化並びに／或いは捕捉するのに適した化合物である。
【０１２８】
用語「医薬として許容可能な支持体」は、当業者に周知の任意の医薬として許容可能な賦形剤、ビヒクル又は担体を示す。当業者に周知の他の添加剤（例えば、安定剤、乾燥剤、結合剤又はｐＨ緩衝剤）も用いられうる。本発明に従う好ましい賦形剤は、粘膜に仕上げた製品を付着させるのを促進する。
【０１２９】
特定の実施態様によれば、医薬組成物は、カプセル、カプレット、エアロゾール、スプレー、溶液、又は軟弾性ゼラチンカプセルの形態である。
【０１３０】
一実施態様では、医薬組成物中に含まれる逆ミセルシステムは、少なくとも１つの  放射性核種及び／又は金属を更に含み、逆ミセルシステム中に含まれる少なくとも１つの活性薬剤は、当該放射性核種及び／又は金属をキレート化並びに／或いは捕捉するのに適した化合物である。
【０１３１】
本発明の逆ミセルシステムの調製
本発明の逆ミセルシステムは、当該分野で公知の任意の技術により調製されうる。これらは、より詳細には、以下の方法により入手可能である：
（ａ）（ｉ）アシルグリセロール、好ましくはジアシルグリセロール、（ｉｉ）レチシン、（ｉｉｉ）エタノール、（ｉｖ）水、好ましくは精製水、（ｖ）ステロール、及び（ｖｉ）少なくとも１つの活性薬剤を接触させること、
（ｂ）工程（ａ）で得られた混合物を、４０℃以下で、逆ミセルシステムの形成が得られるのに十分な時間、攪拌すること。
【０１３２】
攪拌の好ましいパラメータ、例えば、機械攪拌の持続時間及び速度は、当業者により容易に決定でき、実験条件に依存しうる。実際には、これらのパラメータは、均一な逆ミセルシステムが得られるようなものであり、速度は、視覚的に澄んだ処方物の形成が可能となるように決定され、そして、攪拌の持続時間は、視覚的に澄んだ処方物を得た数分後に攪拌が停止されるようなものである。
【０１３３】
逆ミセルシステムが放射性核種及び／又は金属を更に含む実施態様では、当該放射性核種及び／又は金属は、好ましくは、工程（ａ）においてシステムに導入される。
【０１３４】
以下の実施例は、限定的ではなく本発明の例示として提供するものである。
【実施例】
【０１３５】
実施例１：ＣａＮａ３ＤＴＰＡを含む逆ミセルシステム
サンプルＡ
９０％超のホスファチジルコリンを含む３５．７ｇの市販のレチシンを、室温で３００回転／分の磁気攪拌下、２１．５ｇの無水エタノール中に溶解した。７０％超のベータ−シトステロールを含む５．９ｇのフィトステロールを混合物に添加し、同じ条件で攪拌した。１４４．６ｇのペセオール（登録商標）をこれに添加し、３７℃７００回転／分で磁気攪拌を行って、油状混合物を形成した。
６４７．９ｍｇのＣａＮａ３ＤＴＰＡを含む水溶液６．０ｇを、４１．５ｇの上記油状混合物に室温で添加した。次いで、２．０ｇの無水エタノールを混合物に数回ボルテックスして添加して、１３．１ｍｇ／ｇ又は１２．５ｍｇ／ｍｌのＣａＮａ３ＤＴＰＡを含むマイクロエマルジョン（密度０．９５）を形成した。
【０１３６】
サンプルＢ
１８７．６ｍｇのＣａＮａ３ＤＴＰＡを含む水溶液３．０ｇのを、サンプルＡの処方で調製した油状混合物２０．７ｇに室温で添加した。次いで、１．０ｇの無水エタノールを混合物に、数回ボルテックスして添加して、７．６ｍｇ／ｇ又は７．２ｍｇ／ｍｌのＣａＮａ３ＤＴＰＡを含むマイクロエマルジョン（密度０．９５）を形成した。
【０１３７】
サンプルＣ
９５．１ｍｇのＣａＮａ３ＤＴＰＡを含む水溶液３．０ｇを、サンプルＡの処方で調製した油状混合物２０．７ｇに、室温で添加した。次いで、１．０ｇの無水エタノールを数回ボルテックスして混合物に添加し、３．８ｍｇ／ｇ又は３．６ｍｇ／ｍｌのＣａＮａ３ＤＴＰＡを含むマイクロエマルジョン（密度０．９５）を形成した。
【０１３８】
サンプルＤ
９０％超のホスファチジルコリンを含む２１．４ｇの市販のレチシンを、室温で３００回／分の磁気攪拌下、１２．８ｇの無水エタノール中に溶解した。７０％超のベータ−シトステロールを含む３．６ｇのフィトステロールを混合物に添加し、混合物に添加し、同じ条件で攪拌した。８６．８ｇのペセオール（登録商標）をこれに添加し、３７℃７００回／分で磁気攪拌を行って油状混合物を形成した。
ＣａＮａ３ＤＴＰＡを含む水溶液１２．１ｇを、８３．０ｇの油状混合物に室温で添加した。次いで、４．０ｇの無水エタノールを混合物に数回ボルテックスして添加して、１３．１ｍｇ／ｇ又は１２．５ｍｇ／ｍｌのＣａＮａ３ＤＴＰＡ（密度０．９５）を含むマイクロエマルジョンを形成した。
【０１３９】
実施例２〜４  −  原料及び方法
使用した動物は、研究室への到着時に８週齢のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系の雄性ラットであった。４〜５匹が一試験バッチを形成する。気体状のイソフルラン麻酔下で、各ラットに、２００μｌのプルトニウムのクエン酸塩溶液（９７０３−９７７８Ｂｑ；組成：９９．４％２３８Ｐｕ＋０．４％２３９Ｐｕ＋０．２％２４１Ａｍ（アルファ活性）、ｐＨ６．５、２〜６．８ｍＭのクエン酸塩）を尾静脈に注射した。
活性薬剤はＣａＮａ３ＤＴＰＡであり、これは、本発明に係る逆ミセルシステム中に導入したキレート化剤ＤＴＰＡの三ナトリウムカルシウム塩形態である。
マイクロピペット及びその切断平滑末端円錐を用いて、処置した群の各ラットに、ＣａＮａ３ＤＴＰＡを含む逆ミセル組成物２００μｌ（３．６、７．２又は１２．５ｍｇのＣａＮａ３ＤＴＰＡ／逆ミセルｍｌ）を、一日２〜４回、５日連続で、直腸内投与した。この慢性的な繰り返しの投与プロトコールは、汚染後、１時間（Ｈ＋１）、４日（Ｄ＋４）又は７日（Ｄ＋７）に始まる。処置を実行するために、気体状のイソフルラン麻酔でラットを若干眠らせて、より再現可能な蓄積を確保した。直腸粘膜への蓄積の直前に、ラットの直腸に存在しうる便を触診により機械的に取り除く。この用心にもかかわらず、直腸への円錐の導入は、排便を刺激しうる。これが蓄積直後（＜数秒）に起こる場合には、第２の蓄積を行う。安楽死及び組織サンプル：深いペントバルビタール麻酔下、汚染の１２〜１４日後にラットを安楽死させ、開腹手術により、腹部大動脈及び横隔膜の切片並びに肝臓及び両大腿を取り出した。
生物学的サンプルの石灰化：組織サンプルをオーブンでか焼し、次いで、ウェット条件（Ｈ２Ｏ２＋ＨＮＯ３２Ｎ）で石灰化した。次いで、石灰化したサンプルを２ＮのＨＮＯ３中に溶解する。
アルファ活性の物理的測定：各サンプルのアルファ活性の内容は、液体シンチレーションカウントにより測定した。
【０１４０】
実施例２：本発明に係る逆ミセルシステム中に導入したＣａＮａ３−ＤＴＰＡを用いた慢性処置
Ｐｕ汚染の４日後に、ラットは、５日間の毎日の、ＤＴＰＡを含む逆ミセルシステムの２つの直腸投与からなる慢性処置プロトコールに従った。各蓄積は、逆ミセルシステム中３．６、７．２又は１２．５ｍｇのＣａＮａ３ＤＴＰＡ．ｍｌ−１（４４．３、８８．６及び１５３．８μｍｏｌ．ｋｇ−１（サンプルＡ、Ｂ及びＣ）の累積用量を導く）で行うか、又は１２．５ｍｇ．ｍｌ−１（累積ＤＴＰＡ用量３０７．６μｍｏｌ．ｋｇ−１（サンプルＡ）を導く）の４回の連日直腸蓄積で行った。
Ｄ＋１２〜１４に、肝臓及び骨のＰｕ保持は、未処置コントロールラットよりも処置ラットの方が低かった（図１ａ及び１ｂを参照）。従って、ＣａＮａ３ＤＴＰＡを含む逆ミセルシステムを用いた慢性処置は、Ｐｕを体外除去するのに効果的である。
肝臓又は骨のＰｕ蓄積における体外除去の効果は、ＣａＮａ３ＤＴＰＡの投与した用量の累積に比例する（図２ａ及び２ｂ参照）。
【０１４１】
実施例３：処置の開始の時期の影響
Ｐｕ汚染の１時間後、４日後又は７日後に、ラットは、５日間毎日のＣａＮａ３ＤＴＰＡを含む逆ミセルシステムの４回直腸投与に存する慢性処置プロトコールに従った。各蓄積は、逆ミセルシステム１ｍｌあたり１２．５ｍｇのＣａＮａ３ＤＴＰＡ（３０７．６μｍｏｌ．ｋｇ−１（サンプルＤ）の累積用量を導く）で行った。Ｄ＋１２〜１４に、処置したラットは、慢性処置プロトコールの開始の時期にかかわらず、未処置コントロールラットに比べて、低い肝臓及び骨のＰｕ蓄積を有する（図３ａ及び３ｂ参照）。
ＣａＮａ３ＤＴＰＡを含む逆ミセルシステムを用いた慢性処置プロトコールによる肝臓及び骨における全身性Ｐｕ蓄積のこの体外除去は、当該プロトコールをＰｕ汚染後初期に始めた場合に、より効果的である（図３ａ及び３ｂ参照）。
【０１４２】
実施例４：処置の効果に対する直腸蓄積の頻度の影響
４４．３、８８．６及び１５３．８μｍｏｌ．ｋｇ−１のＣａＮａ３ＤＴＰＡ累積用量は、逆ミセルシステム１ｍｌあたり３．６、７．２及び１２．５ｍｇのＣａＮａ３ＤＴＰＡ（サンプルＡ、Ｂ及びＣ）の５日間、２回の毎日の投与から得られる。３０７．６μｍｏｌ．ｋｇ−１のＣａＮａ３ＤＴＰＡ累積用量は、逆ミセルシステム１ｍｌあたり１２．５ｍｇのＣａＮａ３ＤＴＰＡ（サンプルＡ）の５日間、４回の毎日の投与から得られる。累積用量３０７．６μｍｏｌ．ｋｇ−１についてのＰｕ蓄積の体外除去の効果に対応する点は、より低い累積用量について行われた線形回帰と一直線である（図１及び２参照）。
これは、慢性処置プロトコールの効果に対して毎日の投与頻度の影響はないことを強く示唆しており、この投薬量が、試験した投薬量の範囲において、慢性プロトコールの効果を決定する因子のようである。
【０１４３】
実施例２〜４  結論：
全体の結果は、全身性の及び組織のＰｕ蓄積の体外除去について、逆ミセルシステム中に導入されたＣａＮａ３ＤＴＰＡの有効性を示す。
この投薬形態の否定できない利点は、単純で、迅速で、自主的な投与（繰り返しのきつくない処置を創製することを含む）に対するその潜在性である。
ＣａＮａ３ＤＴＰＡの化学構造は処方により改変されないので、ＣａＮａ３ＤＴＰＡが推奨されるか又は効果的であると思われる任意の要素も、同様にして処方され得るだろう。
【０１４４】
実施例５：ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸鉄（プルシアンブルー）のＰＥＧ−アミン安定化ナノ粒子を含む逆ミセルシステム
サンプルＥ
９０％超のホスファチジルコリンを含む７．１ｇの市販のレチシンを、室温で３００回／分の磁気攪拌下、４．３ｇの無水エタノール中に溶解した。７０％超のベータ−シトステロールを含む１．２ｇのフィトステロールを混合物に添加し、同じ条件で攪拌した。２８．９ｇのペセオール（登録商標）をこれに添加し、３７℃で７００回／分の磁気攪拌を行って、油状混合物を形成した。
プルシアンブルーのＰＥＧ−アミン安定化ナノ粒子４．１ｍｇを含む水溶液２４４．７ｍｇを、１．７ｇの油状混合物と数回ボルテックスして混合して、プルシアンブルーのＰＥＧ−アミン安定化ナノ粒子２．１ｍｇ／ｇ又は２．０ｍｇ／ｍｌを含むマイクロエマルジョン（密度０．９５）を形成した。
【０１４５】
サンプルＦ
９０％超のホスファチジルコリンを含む３．８ｇの市販のレチシンを、室温で３００回／分の磁気攪拌下、２．３ｇの無水エタノール中に溶解した。７０％超のベータ−シトステロールを含む０．５ｇのフィトステロールを混合物に添加し、同じ条件で攪拌した。９．５ｇのペセオール（登録商標）をこれに添加し、３７℃で７００回／分の磁気攪拌を行って、油状混合物を形成した。
プルシアンブルーのＰＥＧ−アミン安定化ナノ粒子７．９ｍｇを含む水溶液２９７．２ｍｇを、１．６ｇの油状混合物と数回ボルテックスして混合して、プルシアンブルーのＰＥＧ−アミン安定化ナノ粒子４．２ｍｇ／ｇ又は４．０ｍｇ／ｍｌを含むマイクロエマルジョン（密度０．９５）を形成した。
【０１４６】
実施例６：チルドロネートを含む逆ミセルシステム
サンプルＧ
９０％超のホスファチジルコリンを含む２８．４ｇの市販のレチシンを、室温で３００回／分の磁気攪拌下、１７．１ｇの無水エタノールに添加した。７０％超のベータ−シトステロールを含む４．８ｇのフィトステロールを混合物に添加し、同じ条件で攪拌した。１１５．７ｇのペセオール（登録商標）をこれに添加し、３７℃で７００回／分の磁気攪拌を行って、油状混合物を形成した。
チルドロネート１．０ｍｇを含む水溶液１２０．３ｍｇを、８２９．８ｍｇの油状混合物と数回ボルテックスして混合して、チルドロネート１．１ｍｇ／ｇ又は１．０ｍｇ／ｍｌを含むマイクロエマルジョン（密度０．９５）を形成した。
【０１４７】
サンプルＨ
９０％超のホスファチジルコリンを含む１９．０ｇの市販のレチシンを、室温で３００回／分の磁気攪拌下、１１．４ｇの無水エタノール中に溶解した。７０％超のベータ−シトステロールを含む２．４ｇのフィトステロールを混合物に添加し、同じ条件で攪拌した。４７．２ｇのペセオール（登録商標）をこれに添加し、３７℃で７００回／分の磁気攪拌を行って、油状混合物を形成した。
チルドロネート８．３ｍｇを含む水溶液２１２．３ｍｇを、１．４ｇの油状混合物と数回ボルテックスして混合して、チルドロネート５．１ｍｇ／ｇ又は４．８ｍｇ／ｍｌを含むマイクロエマルジョン（密度０．９５）を形成した。
【０１４８】
実施例７：ＣａＮａ３ＤＴＰＡを含む逆ミセルシステム
サンプルＩ
９０％超のホスファチジルコリンを含む５６．４ｇの市販のレチシンを、室温で３００回／分の磁気攪拌下、２４．４ｇの無水エタノール中に溶解した。７０％超のベータ−シトステロールを含む４．７ｇのフィトステロールを混合物に添加し、同じ条件で攪拌した。６２．５ｇのペセオール（登録商標）をこれに添加し、３７℃で７００回／分の磁気攪拌を行って、油状混合物を形成した。
ＣａＮａ３ＤＴＰＡ  ２．４ｇを含む水溶液１６．２ｇを、５９．９ｇの油状混合物と数回ボルテックスして混合して、ＣａＮａ３ＤＴＰＡ  ３１．４ｍｇ／ｇ又は３０．５ｍｇ／ｍｌを含むマイクロエマルジョン（密度０．９７）を形成した。
【０１４９】
サンプルＪ
９０％超のホスファチジルコリンを含む２８．５ｇの市販のレチシンを、室温で３００回／分の磁気攪拌下、８．６ｇの無水エタノール中に溶解した。７０％超のベータ−シトステロールを含む２．４ｇのフィトステロールを混合物に添加し、同じ条件で攪拌した。３５．６ｇのペセオール（登録商標）をこれに添加し、３７℃で７００回／分の磁気攪拌を行って、油状混合物を形成した。
ＣａＮａ３ＤＴＰＡ  ４．１ｍｇを含む水溶液４０１．２ｍｇを、１．５ｇの油状混合物と数回ボルテックスして混合して、ＣａＮａ３ＤＴＰＡ  ２．１ｍｇ／ｇを含有するゲルを形成した。
【０１５０】
実施例８：デフェロキサミンメシレートを含む逆ミセルシステム
サンプルＫ
９０％超のホスファチジルコリンを含む４．７ｇの市販のレチシンを、室温で３００回／分の磁気攪拌下、８．６ｇの無水エタノール中に溶解した。７０％超のベータ−シトステロールを含む２．４ｇのフィトステロールを混合物に添加し、同じ条件で攪拌した。７３．４ｇのペセオール（登録商標）をこれに添加し、３７℃で７００回／分の磁気攪拌を行って、油状混合物を形成した。
デフェロキサミンメシレート１２．０ｍｇを含む水溶液１１９．８ｍｇを、１．８ｇの油状混合物と数回ボルテックスして混合して、デフェロキサミンメシレート６．３ｍｇ／ｇ又は５．９ｍｇ／ｍｌを含むマイクロエマルジョン（密度０．９４）を形成した。
【０１５１】
サンプルＬ
９０％超のホスファチジルコリンを含む１４．３ｇの市販のレチシンを、室温で３００回／分の磁気攪拌により、８．６ｇの無水エタノール中に溶解した。７０％超のベータ−シトステロールを含む２．４ｇのフィトステロールを混合物に添加し、同じ条件で攪拌した。５７．８ｇのペセオール（登録商標）をこれに添加し、３７℃で７００回／分の磁気攪拌を行って、油状混合物を形成した。
デフェロキサミンメシレート２４．０ｍｇを含む水溶液２３９．８ｍｇを、１．７ｇの油状混合物と数回ボルテックスして混合して、デフェロキサミンメシレート１２．６ｍｇ／ｇ又は１２．０ｍｇ／ｍｌを含むマイクロエマルジョン（密度０．９５）を形成した。
【０１５２】
実施例９：ＣａＮａ２ＥＤＴＡを含む逆ミセルシステム
サンプルＭ
ＣａＮａ２ＥＤＴＡ  ３７．２ｍｇを含む水溶液３０１．３ｍｇを、サンプルＨの処方で記載した１．６ｇの油状混合物と数回ボルテックスして混合して、ＣａＮａ２ＥＤＴＡ  １９．４ｍｇ／ｇ又は１８．４ｍｇ／ｍｌを含むマイクロエマルジョン（密度０．９５）を形成した。
【０１５３】
サンプルＮ
９０％超のホスファチジルコリンを含む２８．５ｇの市販のレチシンを、室温で３００回／分の磁気攪拌下、１１．４ｇの無水エタノール中に溶解した。７０％超のベータ−シトステロールを含む２．４ｇのフィトステロールを混合物に添加し、同じ条件で攪拌した。３２．８ｇのペセオール（登録商標）をこれに添加し、３７℃で７００回／分の磁気攪拌を行って、油状混合物を形成した。
ＣａＮａ２ＥＤＴＡ  ４１．９ｍｇを含む水溶液４００．８ｍｇを、１．５ｇの油状混合物と数回ボルテックスして混合して、ＣａＮａ２ＥＤＴＡ  ２２．０ｍｇ／ｇ又は２１．１ｍｇ／ｍｌを含むマイクロエマルジョン（密度０．９６）を形成した。
【０１５４】
実施例１０：Ｄ−ペニシラミンを含む逆ミセルシステム
サンプルＯ
Ｄ−ペニシラミン１０．２ｍｇを含む水溶液１２０．８ｍｇを、サンプルＫの処方で記載した１．８ｇの油状混合物と数回ボルテックスして混合して、Ｄ−ペニシラミン５．３ｍｇ／ｇ又は５．０ｍｇ／ｍｌを含むマイクロエマルジョン（密度０．９４）を形成した。
【０１５５】
サンプルＰ
Ｄ−ペニシラミン２０．４ｍｇを含む水溶液２４４．９ｍｇを、サンプルＬの処方で記載した１．７ｇの油状混合物と数回ボルテックスして混合して、Ｄ−ペニシラミン１０．５ｍｇ／ｇ又は１０．０ｍｇ／ｍｌを含むマイクロエマルジョン（密度０．９５）を形成した。
実施例１１：トリエンチンを含む逆ミセルシステム
サンプルＱ
トリエンチン１８．８ｍｇを含む水溶液１２０．０ｍｇを、サンプルＬの処方で記載した８３７．４ｍｇの油状混合物と数回ボルテックスして混合して、トリエンチン１９．６ｍｇ／ｇ又は１８．６ｍｇ／ｍｌを含むマイクロエマルジョン（密度０．９５）を形成した。
【０１５６】
実施例１２：ジメルカプロール（ＢＡＬ）を含む逆ミセルシステム
サンプルＲ
１１．８ｍｇのジメルカプロールを、サンプルＬの処方で記載した８２８．９ｍｇの油状混合物及び１０８ｍｇの水と数回ボルテックスして混合して、ジメルカプロール１２．４ｍｇ／ｇ又は１１．８ｍｇ／ｍｌを含むマイクロエマルジョン（密度０．９５）を形成した。
【０１５７】
サンプルＳ
１１８．５ｍｇのジメルカプロールを、サンプルＬの処方で記載した８３０．８ｍｇの油状混合物と数回ボルテックスして混合して、ジメルカプロール１２４．４ｍｇ／ｇ又は１２０．６ｍｇ／ｍｌを含むマイクロエマルジョン（密度０．９７）を形成した。
実施例１３：フィチン酸を含む逆ミセルシステム
サンプルＴ
フィチン酸１０．０ｍｇを含む水溶液２３９．５ｍｇを、サンプルＬの処方で記載した１．７ｇの油状混合物と数回ボルテックスして混合して、フィチン酸５．２ｍｇ／ｇ又は４．９ｍｇ／ｍｌを含むマイクロエマルジョン（密度０．９５）を形成した。
【０１５８】
サンプルＵ
フィチン酸２０．１ｍｇを含む水溶液４００．０ｍｇを、サンプルＪで記載した１．５ｇの油状混合物と数回ボルテックスして混合して、フィチン酸１０．５ｍｇ／ｇを含むゲルを形成した。
【０１５９】
実施例１４：エチドロネート二ナトリウムを含む逆ミセルシステム
サンプルＶ
９０％超のホスファチジルコリンを含む１５．０ｇの市販のレチシンを、室温で３００回／分の磁気攪拌下、９．０ｇの無水エタノール中に溶解した。７０％超のベータ−シトステロールを含む２．５ｇのフィトステロールを混合物に添加し、同じ条件で攪拌した。６０．９ｇのペセオール（登録商標）をこれに添加し、３７℃で７００回／分の磁気攪拌を行って、油状混合物を形成した。
エチドロネート二ナトリウム７２ｍｇを含む水溶液５．１ｇを、３４．９ｇの油状混合物と数回ボルテックスして混合して、エチドロネート二ナトリウム１．８ｍｇ／ｇを含むマイクロエマルジョンを形成した。
【０１６０】
実施例１５：ガドリニウム−ＤＴＰＡ（Ｇｄ−ＤＴＰＡ）複合体を含む逆ミセルシステム
サンプルＷ
９０％超のホスファチジルコリンを含む１４１．０ｇの市販のレチシンを、室温で３００回／分の磁気攪拌下、１２２ｇの無水エタノール中に溶解した。７０％超のベータ−シトステロールを含む２３．５ｇのフィトステロールを混合物に添加し、同じ条件で攪拌した。５３３．４ｇのペセオール（登録商標）をこれに添加し、３７℃で７００回／分の磁気攪拌を行って、油状混合物を形成した。
Ｇｄ−ＤＴＰＡ  １０．９ｍｇを含む水溶液２４０．８ｍｇを、１．７ｇの油状混合物と数回ボルテックスして混合して、Ｇｄ−ＤＴＰＡ  ５．７ｍｇ／ｇを含むマイクロエマルジョンを形成した。
【０１６１】
実施例１６：ガドリニウム−ＨＰ−ＤＯ３Ａ（ガドテリドール）複合体を含む逆ミセルシステム
サンプルＸ
９０％超のホスファチジルコリンを含む３４．９ｇの市販のレチシンを、室温で３００回／分の磁気攪拌下、５．８ｇの無水エタノール中に溶解した。７０％超のベータ−シトステロールを含む３０．２ｇのフィトステロールを混合物に添加し、同じ条件で攪拌した。１３１．８ｇのペセオール（登録商標）をこれに添加し、３７℃で７００回／分の磁気攪拌を行って、油状混合物を形成した。
ガドテリドール２９４．８ｍｇを含む水溶液１．２ｇを、８．８ｇの油状混合物と数回ボルテックスして混合して、ガドテリドール２９．５ｍｇ／ｇを含むマイクロエマルジョンを形成した。
【０１６２】
表１は、異なるサンプル中の個々の構成成分の量（ｗ／ｗ％）を示す。
【０１６３】
【表１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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