(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0006636153.tif 000039
の化合物
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｌが−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
ｎが０〜５を表し、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−ＣＮ、
−Ａａ１−Ｃ（Ｑａ１）Ｒｂ１、−Ａｂ１−Ｃ（Ｑｂ１）Ｎ（Ｒｃ１）Ｒｄ１、−Ａｃ１−Ｃ（Ｑｃ１）ＯＲｅ１、−Ａｄ１−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ１、
−Ａｅ１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒｇ１）Ｒｈ１、−Ａｆ１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲｉ１、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ１、または  
−ＳＲｍ１を表し、
各Ａａ１〜Ａｆ１が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ１）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｑａ１〜Ｑｃ１が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ１、または＝Ｎ（ＯＲｏ１）を表し、
各Ｒａ１及びＲｆ１が、独立して、独立してＧ１ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ１ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
各Ｒｐ１が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
各Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒｇ１、Ｒｈ１、Ｒｉ１、Ｒｊ１、Ｒｋ１、Ｒｌ１、Ｒｍ１、Ｒｎ１、及びＲｏ１が、独立して、Ｈ、独立してＧ１ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ１ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、あるいは
Ｒｃ１及びＲｄ１、Ｒｇ１及びＲｈ１、ならびに／またはＲｊ１及びＲｋ１が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、前記環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、前記環が、独立してハロ、１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｒ４が、独立して、ハロ、Ｒａ２、−ＣＮ、−Ａａ２−Ｃ（Ｑａ２）Ｒｂ２、
−Ａｂ２−Ｃ（Ｑｂ２）Ｎ（Ｒｃ２）Ｒｄ２、−Ａｃ２−Ｃ（Ｑｃ２）ＯＲｅ２、−Ａｄ２−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆ２、−Ａｅ２−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｇ２）Ｒｈ２、
−Ａｆ２−Ｓ（Ｏ）ｑＯＲｉ２、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ２）Ｒｋ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ２、または−ＳＲｍ２を表し、
各Ｑａ２〜Ｑｃ２が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ２、または＝Ｎ（ＯＲｏ２）を表し、
各Ａａ２〜Ａｆ２が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ２）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｒａ２及びＲｆ２が、独立して、独立してＧ２ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ２ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
各Ｒｐ２が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
各Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒｅ２、Ｒｇ２、Ｒｈ２、Ｒｉ２、Ｒｊ２、Ｒｋ２、Ｒｌ２、Ｒｍ２、Ｒｎ２、及びＲｏ２が、独立して、Ｈ、独立してＧ２ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ２ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、あるいは
いずれか２つのＲｃ２及びＲｄ２、Ｒｇ２及びＲｈ２、ならびに／またはＲｊ２及びＲｋ２が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、該環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、該環が、独立してハロゲン、１つ以上のハロゲンによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｇ１ａ、Ｇ１ｂ、Ｇ２ａ、及びＧ２ｂが、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ３）Ｒｂ３、−ＯＲｃ３、−ＳＲｄ３、または＝Ｏを表し、
各Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
あるいは、Ｒａ３及びＲｂ３が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、前記環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、前記環が、独立してフルオロ、１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各ｐ及びｑが、独立して、１または２を表すが、
但し、前記式Ｉの化合物が、
（１）６−メトキシ−３−ニトロ−２−（フェニルスルホニル）ピリジン、
（２）６−メトキシ−３−ニトロ−２−トシルピリジン、
（３）５−メチル−３−ニトロ−２−（フェニルスルホニル）ピリジン、
（４）３−ニトロ−２−トシルピリジン、
（５）２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン、
（６）３−ニトロ−２−（フェニルスルホニル）ピリジン、
（７）２−メチル−３，５−ジニトロ−６−（フェニルスルホニル）ピリジン、及び
（８）Ｎ−（２−（（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）スルホニル）フェニル）アセトアミド、からなるリストから選択される化合物ではない、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
各Ｒ４が、独立して、ハロ、−Ｎ（Ｒｊ２）Ｒｋ２、−ＯＲｌ２、またはＲａ２を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、−ＯＲｌ１、または−ＳＲｍ１を表す、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒａ２が、独立して、１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、各Ｒｊ２、Ｒｋ２、及びＲｌ２が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが０または１を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが、少なくとも１を表し、１つのＲ４基が、４位に存在する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ４が、独立して、ハロ、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、または−ＯＲｌ１を表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒａ１、Ｒｊ１、Ｒｋ１、Ｒｌ１、及びＲｍ１が、独立して、１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２及び、Ｒ３が、各々独立して、Ｈ、ハロ、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、または−ＯＲｌ１を表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２及びＲ３が、Ｈを表し、かつ／あるいは
Ｒ１が、Ｈ、クロロ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、または−ＯＣ１−６アルキルを表し、後者の２つの基が、１つ以上のフルオロによって任意に置換される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２及びＲ３が、Ｈを表し、かつ／あるいは
Ｒ１が、Ｈ、または１つ以上のフルオロによって任意に置換される−ＯＣ１−６アルキルを表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
医薬品として使用するための、式Ｉ
【化２】
0006636153.tif 000040
の化合物
またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物であって、
式中、Ｌが−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
ｎが０〜５を表し、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−ＣＮ、
−Ａａ１−Ｃ（Ｑａ１）Ｒｂ１、−Ａｂ１−Ｃ（Ｑｂ１）Ｎ（Ｒｃ１）Ｒｄ１、−Ａｃ１−Ｃ（Ｑｃ１）ＯＲｅ１、−Ａｄ１−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ１、
−Ａｅ１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒｇ１）Ｒｈ１、−Ａｆ１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲｉ１、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ１、または
−ＳＲｍ１を表し、
各Ａａ１〜Ａｆ１が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ１）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｑａ１〜Ｑｃ１が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ１、または＝Ｎ（ＯＲｏ１）を表し、
各Ｒａ１及びＲｆ１が、独立して、独立してＧ１ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ１ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
各Ｒｐ１が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
各Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒｇ１、Ｒｈ１、Ｒｉ１、Ｒｊ１、Ｒｋ１、Ｒｌ１、Ｒｍ１、Ｒｎ１、及びＲｏ１が、独立して、Ｈ、独立してＧ１ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ１ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、あるいは
Ｒｃ１及びＲｄ１、Ｒｇ１及びＲｈ１、ならびに／またはＲｊ１及びＲｋ１が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、前記環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、前記環が、独立してハロ、１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｒ４が、独立して、ハロ、Ｒａ２、−ＣＮ、−Ａａ２−Ｃ（Ｑａ２）Ｒｂ２、
−Ａｂ２−Ｃ（Ｑｂ２）Ｎ（Ｒｃ２）Ｒｄ２、−Ａｃ２−Ｃ（Ｑｃ２）ＯＲｅ２、−Ａｄ２−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆ２、−Ａｅ２−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｇ２）Ｒｈ２、
−Ａｆ２−Ｓ（Ｏ）ｑＯＲｉ２、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ２）Ｒｋ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ２、または−ＳＲｍ２を表し、
各Ｑａ２〜Ｑｃ２が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ２、または＝Ｎ（ＯＲｏ２）を表し、
各Ａａ２〜Ａｆ２が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ２）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｒａ２及びＲｆ２が、独立して、独立してＧ２ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ２ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
各Ｒｐ２が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
各Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒｅ２、Ｒｇ２、Ｒｈ２、Ｒｉ２、Ｒｊ２、Ｒｋ２、Ｒｌ２、Ｒｍ２、Ｒｎ２、及びＲｏ２が、独立して、Ｈ、独立してＧ２ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ２ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、あるいは
いずれか２つのＲｃ２及びＲｄ２、Ｒｇ２及びＲｈ２、ならびに／またはＲｊ２及びＲｋ２が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、該環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、該環が、独立してハロゲン、１つ以上のハロゲンによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｇ１ａ、Ｇ１ｂ、Ｇ２ａ、及びＧ２ｂが、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ３）Ｒｂ３、−ＯＲｃ３、−ＳＲｄ３、または＝Ｏを表し、
各Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
あるいは、Ｒａ３及びＲｂ３が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、前記環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、前記環が、独立してフルオロ、１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各ｐ及びｑが、独立して、１または２を表すが、
但し、前記式Ｉの化合物が、
（１）６−メトキシ−３−ニトロ−２−（フェニルスルホニル）ピリジンではないことを条件とする、
組成物。
【請求項１４】
癌の治療に使用するための式Ｉ
【化３】
0006636153.tif 000041
の化合物
またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物であって、
式中、Ｌが−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
ｎが０〜５を表し、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−ＣＮ、
−Ａａ１−Ｃ（Ｑａ１）Ｒｂ１、−Ａｂ１−Ｃ（Ｑｂ１）Ｎ（Ｒｃ１）Ｒｄ１、−Ａｃ１−Ｃ（Ｑｃ１）ＯＲｅ１、−Ａｄ１−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ１、
−Ａｅ１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒｇ１）Ｒｈ１、−Ａｆ１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲｉ１、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ１、または
−ＳＲｍ１を表し、
各Ａａ１〜Ａｆ１が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ１）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｑａ１〜Ｑｃ１が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ１、または＝Ｎ（ＯＲｏ１）を表し、
各Ｒａ１及びＲｆ１が、独立して、独立してＧ１ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ１ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
各Ｒｐ１が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
各Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒｇ１、Ｒｈ１、Ｒｉ１、Ｒｊ１、Ｒｋ１、Ｒｌ１、Ｒｍ１、Ｒｎ１、及びＲｏ１が、独立して、Ｈ、独立してＧ１ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ１ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、あるいは
Ｒｃ１及びＲｄ１、Ｒｇ１及びＲｈ１、ならびに／またはＲｊ１及びＲｋ１が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、前記環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、前記環が、独立してハロ、１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｒ４が、独立して、ハロ、Ｒａ２、−ＣＮ、−Ａａ２−Ｃ（Ｑａ２）Ｒｂ２、
−Ａｂ２−Ｃ（Ｑｂ２）Ｎ（Ｒｃ２）Ｒｄ２、−Ａｃ２−Ｃ（Ｑｃ２）ＯＲｅ２、−Ａｄ２−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆ２、−Ａｅ２−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｇ２）Ｒｈ２、
−Ａｆ２−Ｓ（Ｏ）ｑＯＲｉ２、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ２）Ｒｋ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ２、または−ＳＲｍ２を表し、
各Ｑａ２〜Ｑｃ２が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ２、または＝Ｎ（ＯＲｏ２）を表し、
各Ａａ２〜Ａｆ２が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ２）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｒａ２及びＲｆ２が、独立して、独立してＧ２ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ２ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
各Ｒｐ２が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
各Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒｅ２、Ｒｇ２、Ｒｈ２、Ｒｉ２、Ｒｊ２、Ｒｋ２、Ｒｌ２、Ｒｍ２、Ｒｎ２、及びＲｏ２が、独立して、Ｈ、独立してＧ２ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ２ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、あるいは
いずれか２つのＲｃ２及びＲｄ２、Ｒｇ２及びＲｈ２、ならびに／またはＲｊ２及びＲｋ２が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、該環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、該環が、独立してハロゲン、１つ以上のハロゲンによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｇ１ａ、Ｇ１ｂ、Ｇ２ａ、及びＧ２ｂが、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ３）Ｒｂ３、−ＯＲｃ３、−ＳＲｄ３、または＝Ｏを表し、
各Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
あるいは、Ｒａ３及びＲｂ３が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、前記環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、前記環が、独立してフルオロ、１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各ｐ及びｑが、独立して、１または２を表す、
組成物。
【請求項１５】
癌治療用薬剤の製造のための、式Ｉ
【化４】
0006636153.tif 000042
の化合物
またはその薬学的に許容される塩の使用であって、
式中、Ｌが−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
ｎが０〜５を表し、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−ＣＮ、
−Ａａ１−Ｃ（Ｑａ１）Ｒｂ１、−Ａｂ１−Ｃ（Ｑｂ１）Ｎ（Ｒｃ１）Ｒｄ１、−Ａｃ１−Ｃ（Ｑｃ１）ＯＲｅ１、−Ａｄ１−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ１、
−Ａｅ１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒｇ１）Ｒｈ１、−Ａｆ１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲｉ１、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ１、または
−ＳＲｍ１を表し、
各Ａａ１〜Ａｆ１が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ１）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｑａ１〜Ｑｃ１が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ１、または＝Ｎ（ＯＲｏ１）を表し、
各Ｒａ１及びＲｆ１が、独立して、独立してＧ１ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ１ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
各Ｒｐ１が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
各Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒｇ１、Ｒｈ１、Ｒｉ１、Ｒｊ１、Ｒｋ１、Ｒｌ１、Ｒｍ１、Ｒｎ１、及びＲｏ１が、独立して、Ｈ、独立してＧ１ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ１ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、あるいは
Ｒｃ１及びＲｄ１、Ｒｇ１及びＲｈ１、ならびに／またはＲｊ１及びＲｋ１が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、前記環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、前記環が、独立してハロ、１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｒ４が、独立して、ハロ、Ｒａ２、−ＣＮ、−Ａａ２−Ｃ（Ｑａ２）Ｒｂ２、
−Ａｂ２−Ｃ（Ｑｂ２）Ｎ（Ｒｃ２）Ｒｄ２、−Ａｃ２−Ｃ（Ｑｃ２）ＯＲｅ２、−Ａｄ２−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆ２、−Ａｅ２−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｇ２）Ｒｈ２、
−Ａｆ２−Ｓ（Ｏ）ｑＯＲｉ２、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ２）Ｒｋ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ２、または−ＳＲｍ２を表し、
各Ｑａ２〜Ｑｃ２が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ２、または＝Ｎ（ＯＲｏ２）を表し、
各Ａａ２〜Ａｆ２が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ２）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｒａ２及びＲｆ２が、独立して、独立してＧ２ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ２ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
各Ｒｐ２が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
各Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒｅ２、Ｒｇ２、Ｒｈ２、Ｒｉ２、Ｒｊ２、Ｒｋ２、Ｒｌ２、Ｒｍ２、Ｒｎ２、及びＲｏ２が、独立して、Ｈ、独立してＧ２ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ２ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、あるいは
いずれか２つのＲｃ２及びＲｄ２、Ｒｇ２及びＲｈ２、ならびに／またはＲｊ２及びＲｋ２が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、該環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、該環が、独立してハロゲン、１つ以上のハロゲンによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｇ１ａ、Ｇ１ｂ、Ｇ２ａ、及びＧ２ｂが、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ３）Ｒｂ３、−ＯＲｃ３、−ＳＲｄ３、または＝Ｏを表し、
各Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
あるいは、Ｒａ３及びＲｂ３が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、前記環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、前記環が、独立してフルオロ、１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各ｐ及びｑが、独立して、１または２を表す、
使用。
【請求項１６】
癌の治療のための、治療有効量の式Ｉ
【化５】
0006636153.tif 000043
の化合物
またはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、
式中、Ｌが−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
ｎが０〜５を表し、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−ＣＮ、
−Ａａ１−Ｃ（Ｑａ１）Ｒｂ１、−Ａｂ１−Ｃ（Ｑｂ１）Ｎ（Ｒｃ１）Ｒｄ１、−Ａｃ１−Ｃ（Ｑｃ１）ＯＲｅ１、−Ａｄ１−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ１、
−Ａｅ１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒｇ１）Ｒｈ１、−Ａｆ１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲｉ１、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ１、または
−ＳＲｍ１を表し、
各Ａａ１〜Ａｆ１が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ１）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｑａ１〜Ｑｃ１が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ１、または＝Ｎ（ＯＲｏ１）を表し、
各Ｒａ１及びＲｆ１が、独立して、独立してＧ１ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ１ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
各Ｒｐ１が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
各Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒｇ１、Ｒｈ１、Ｒｉ１、Ｒｊ１、Ｒｋ１、Ｒｌ１、Ｒｍ１、Ｒｎ１、及びＲｏ１が、独立して、Ｈ、独立してＧ１ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ１ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、あるいは
Ｒｃ１及びＲｄ１、Ｒｇ１及びＲｈ１、ならびに／またはＲｊ１及びＲｋ１が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、前記環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、前記環が、独立してハロ、１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｒ４が、独立して、ハロ、Ｒａ２、−ＣＮ、−Ａａ２−Ｃ（Ｑａ２）Ｒｂ２、
−Ａｂ２−Ｃ（Ｑｂ２）Ｎ（Ｒｃ２）Ｒｄ２、−Ａｃ２−Ｃ（Ｑｃ２）ＯＲｅ２、−Ａｄ２−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆ２、−Ａｅ２−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｇ２）Ｒｈ２、
−Ａｆ２−Ｓ（Ｏ）ｑＯＲｉ２、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ２）Ｒｋ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ２、または−ＳＲｍ２を表し、
各Ｑａ２〜Ｑｃ２が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ２、または＝Ｎ（ＯＲｏ２）を表し、
各Ａａ２〜Ａｆ２が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ２）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｒａ２及びＲｆ２が、独立して、独立してＧ２ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ２ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
各Ｒｐ２が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
各Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒｅ２、Ｒｇ２、Ｒｈ２、Ｒｉ２、Ｒｊ２、Ｒｋ２、Ｒｌ２、Ｒｍ２、Ｒｎ２、及びＲｏ２が、独立して、Ｈ、独立してＧ２ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ２ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、あるいは
いずれか２つのＲｃ２及びＲｄ２、Ｒｇ２及びＲｈ２、ならびに／またはＲｊ２及びＲｋ２が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、該環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、該環が、独立してハロゲン、１つ以上のハロゲンによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｇ１ａ、Ｇ１ｂ、Ｇ２ａ、及びＧ２ｂが、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ３）Ｒｂ３、−ＯＲｃ３、−ＳＲｄ３、または＝Ｏを表し、
各Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
あるいは、Ｒａ３及びＲｂ３が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、前記環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、前記環が、独立してフルオロ、１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各ｐ及びｑが、独立して、１または２を表す、
組成物。
【請求項１７】
前記癌が、
肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫を含む軟部組織癌；
気管支癌腫、肺胞上皮または細気管支癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫を含む、肺癌；
食道癌、胃癌、膵臓癌、小腸癌、大腸癌を含む、消化管癌；
腎臓、膀胱及び尿道、前立腺、精巣の癌を含む尿生殖路癌；
肝癌、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫を含む肝臓癌；
骨原性肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨原性肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフロマ、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫を含む骨癌；
頭蓋骨、髄膜、脳、脊髄の癌を含む頭部及び／または神経系の癌；
子宮、子宮頸管、卵巣の癌、外陰、膣、卵管の癌を含む婦人科癌；
血液及び骨髄の癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫を含む血液癌；
悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、アンジオーマ、皮膚線維腫、ケロイドを含む皮膚癌；神経線維腫症及び副腎；ならびに
神経芽細胞腫からなる群から選択される、請求項１４または１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記癌が固形腫瘍癌である、請求項１４または１６に記載の組成物。
【請求項１９】
式Ｉ
【化６】
0006636153.tif 000044
の化合物、
またはその薬学的に許容される塩ならびに任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、及び／または担体を含む薬学的組成物であって、
式中、Ｌが−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
ｎが０〜５を表し、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−ＣＮ、
−Ａａ１−Ｃ（Ｑａ１）Ｒｂ１、−Ａｂ１−Ｃ（Ｑｂ１）Ｎ（Ｒｃ１）Ｒｄ１、−Ａｃ１−Ｃ（Ｑｃ１）ＯＲｅ１、−Ａｄ１−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ１、
−Ａｅ１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒｇ１）Ｒｈ１、−Ａｆ１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲｉ１、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ１、または  
−ＳＲｍ１を表し、
各Ａａ１〜Ａｆ１が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ１）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｑａ１〜Ｑｃ１が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ１、または＝Ｎ（ＯＲｏ１）を表し、
各Ｒａ１及びＲｆ１が、独立して、独立してＧ１ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ１ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
各Ｒｐ１が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
各Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒｇ１、Ｒｈ１、Ｒｉ１、Ｒｊ１、Ｒｋ１、Ｒｌ１、Ｒｍ１、Ｒｎ１、及びＲｏ１が、独立して、Ｈ、独立してＧ１ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ１ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、あるいは
Ｒｃ１及びＲｄ１、Ｒｇ１及びＲｈ１、ならびに／またはＲｊ１及びＲｋ１が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、前記環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、前記環が、独立してハロ、１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｒ４が、独立して、ハロ、Ｒａ２、−ＣＮ、−Ａａ２−Ｃ（Ｑａ２）Ｒｂ２、
−Ａｂ２−Ｃ（Ｑｂ２）Ｎ（Ｒｃ２）Ｒｄ２、−Ａｃ２−Ｃ（Ｑｃ２）ＯＲｅ２、−Ａｄ２−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆ２、−Ａｅ２−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｇ２）Ｒｈ２、
−Ａｆ２−Ｓ（Ｏ）ｑＯＲｉ２、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ２）Ｒｋ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ２、または−ＳＲｍ２を表し、
各Ｑａ２〜Ｑｃ２が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ２、または＝Ｎ（ＯＲｏ２）を表し、
各Ａａ２〜Ａｆ２が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ２）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｒａ２及びＲｆ２が、独立して、独立してＧ２ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ２ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
各Ｒｐ２が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
各Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒｅ２、Ｒｇ２、Ｒｈ２、Ｒｉ２、Ｒｊ２、Ｒｋ２、Ｒｌ２、Ｒｍ２、Ｒｎ２、及びＲｏ２が、独立して、Ｈ、独立してＧ２ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ２ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、あるいは
いずれか２つのＲｃ２及びＲｄ２、Ｒｇ２及びＲｈ２、ならびに／またはＲｊ２及びＲｋ２が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、該環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、該環が、独立してハロゲン、１つ以上のハロゲンによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｇ１ａ、Ｇ１ｂ、Ｇ２ａ、及びＧ２ｂが、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ３）Ｒｂ３、−ＯＲｃ３、−ＳＲｄ３、または＝Ｏを表し、
各Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
あるいは、Ｒａ３及びＲｂ３が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、前記環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、前記環が、独立してフルオロ、１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各ｐ及びｑが、独立して、１または２を表すが、
但し、前記式Ｉの化合物が、
（１）６−メトキシ−３−ニトロ−２−（フェニルスルホニル）ピリジン
ではないことを条件とする、薬学的組成物。
【請求項２０】
併用製品であって、
（Ａ）式Ｉ
【化７】
0006636153.tif 000045
の化合物
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｌが−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
ｎが０〜５を表し、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−ＣＮ、
−Ａａ１−Ｃ（Ｑａ１）Ｒｂ１、−Ａｂ１−Ｃ（Ｑｂ１）Ｎ（Ｒｃ１）Ｒｄ１、−Ａｃ１−Ｃ（Ｑｃ１）ＯＲｅ１、−Ａｄ１−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ１、
−Ａｅ１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒｇ１）Ｒｈ１、−Ａｆ１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲｉ１、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ１、または  
−ＳＲｍ１を表し、
各Ａａ１〜Ａｆ１が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ１）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｑａ１〜Ｑｃ１が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ１、または＝Ｎ（ＯＲｏ１）を表し、
各Ｒａ１及びＲｆ１が、独立して、独立してＧ１ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ１ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
各Ｒｐ１が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
各Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒｇ１、Ｒｈ１、Ｒｉ１、Ｒｊ１、Ｒｋ１、Ｒｌ１、Ｒｍ１、Ｒｎ１、及びＲｏ１が、独立して、Ｈ、独立してＧ１ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ１ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、あるいは
Ｒｃ１及びＲｄ１、Ｒｇ１及びＲｈ１、ならびに／またはＲｊ１及びＲｋ１が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、前記環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、前記環が、独立してハロ、１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｒ４が、独立して、ハロ、Ｒａ２、−ＣＮ、−Ａａ２−Ｃ（Ｑａ２）Ｒｂ２、
−Ａｂ２−Ｃ（Ｑｂ２）Ｎ（Ｒｃ２）Ｒｄ２、−Ａｃ２−Ｃ（Ｑｃ２）ＯＲｅ２、−Ａｄ２−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆ２、−Ａｅ２−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｇ２）Ｒｈ２、
−Ａｆ２−Ｓ（Ｏ）ｑＯＲｉ２、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ２）Ｒｋ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ２、または−ＳＲｍ２を表し、
各Ｑａ２〜Ｑｃ２が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ２、または＝Ｎ（ＯＲｏ２）を表し、
各Ａａ２〜Ａｆ２が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ２）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｒａ２及びＲｆ２が、独立して、独立してＧ２ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ２ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
各Ｒｐ２が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
各Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒｅ２、Ｒｇ２、Ｒｈ２、Ｒｉ２、Ｒｊ２、Ｒｋ２、Ｒｌ２、Ｒｍ２、Ｒｎ２、及びＲｏ２が、独立して、Ｈ、独立してＧ２ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ２ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、あるいは
いずれか２つのＲｃ２及びＲｄ２、Ｒｇ２及びＲｈ２、ならびに／またはＲｊ２及びＲｋ２が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、該環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、該環が、独立してハロゲン、１つ以上のハロゲンによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｇ１ａ、Ｇ１ｂ、Ｇ２ａ、及びＧ２ｂが、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ３）Ｒｂ３、−ＯＲｃ３、−ＳＲｄ３、または＝Ｏを表し、
各Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
あるいは、Ｒａ３及びＲｂ３が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、前記環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、前記環が、独立してフルオロ、１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各ｐ及びｑが、独立して、１または２を表す、
化合物またはその薬学的に許容される塩と、
（Ｂ）癌の治療に有用である１つ以上の他の治療薬と、を含み、
構成要素（Ａ）及び（Ｂ）の各々が、任意に、１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と共に、混和されて製剤化される、併用製品。
【請求項２１】
パーツキットであって、
（ａ）式Ｉ
【化８】
0006636153.tif 000046
の化合物
またはその薬学的に許容される塩ならびに任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、及び／または担体を含む薬学的製剤であって、
式中、Ｌが−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
ｎが０〜５を表し、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−ＣＮ、
−Ａａ１−Ｃ（Ｑａ１）Ｒｂ１、−Ａｂ１−Ｃ（Ｑｂ１）Ｎ（Ｒｃ１）Ｒｄ１、−Ａｃ１−Ｃ（Ｑｃ１）ＯＲｅ１、−Ａｄ１−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ１、
−Ａｅ１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒｇ１）Ｒｈ１、−Ａｆ１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲｉ１、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ１、または  
−ＳＲｍ１を表し、
各Ａａ１〜Ａｆ１が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ１）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｑａ１〜Ｑｃ１が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ１、または＝Ｎ（ＯＲｏ１）を表し、
各Ｒａ１及びＲｆ１が、独立して、独立してＧ１ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ１ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
各Ｒｐ１が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
各Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒｇ１、Ｒｈ１、Ｒｉ１、Ｒｊ１、Ｒｋ１、Ｒｌ１、Ｒｍ１、Ｒｎ１、及びＲｏ１が、独立して、Ｈ、独立してＧ１ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ１ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、あるいは
Ｒｃ１及びＲｄ１、Ｒｇ１及びＲｈ１、ならびに／またはＲｊ１及びＲｋ１が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、前記環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、前記環が、独立してハロ、１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｒ４が、独立して、ハロ、Ｒａ２、−ＣＮ、−Ａａ２−Ｃ（Ｑａ２）Ｒｂ２、
−Ａｂ２−Ｃ（Ｑｂ２）Ｎ（Ｒｃ２）Ｒｄ２、−Ａｃ２−Ｃ（Ｑｃ２）ＯＲｅ２、−Ａｄ２−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆ２、−Ａｅ２−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｇ２）Ｒｈ２、
−Ａｆ２−Ｓ（Ｏ）ｑＯＲｉ２、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ２）Ｒｋ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ２、または−ＳＲｍ２を表し、
各Ｑａ２〜Ｑｃ２が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ２、または＝Ｎ（ＯＲｏ２）を表し、
各Ａａ２〜Ａｆ２が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ２）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｒａ２及びＲｆ２が、独立して、独立してＧ２ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ２ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
各Ｒｐ２が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
各Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒｅ２、Ｒｇ２、Ｒｈ２、Ｒｉ２、Ｒｊ２、Ｒｋ２、Ｒｌ２、Ｒｍ２、Ｒｎ２、及びＲｏ２が、独立して、Ｈ、独立してＧ２ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ２ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、あるいは
いずれか２つのＲｃ２及びＲｄ２、Ｒｇ２及びＲｈ２、ならびに／またはＲｊ２及びＲｋ２が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、該環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、該環が、独立してハロゲン、１つ以上のハロゲンによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｇ１ａ、Ｇ１ｂ、Ｇ２ａ、及びＧ２ｂが、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ３）Ｒｂ３、−ＯＲｃ３、−ＳＲｄ３、または＝Ｏを表し、
各Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
あるいは、Ｒａ３及びＲｂ３が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、前記環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、前記環が、独立してフルオロ、１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各ｐ及びｑが、独立して、１または２を表すが、
但し、前記式Ｉの化合物が、
（２）６−メトキシ−３−ニトロ−２−トシルピリジン、
（３）５−メチル−３−ニトロ−２−（フェニルスルホニル）ピリジン、
（４）３−ニトロ−２−トシルピリジン、
（５）２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン、
（６）３−ニトロ−２−（フェニルスルホニル）ピリジン、
（７）２−メチル−３，５−ジニトロ−６−（フェニルスルホニル）ピリジン、及び
（８）Ｎ−（２−（（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）スルホニル）フェニル）アセトアミド、からなるリストから選択される化合物ではない、薬学的製剤と、
（ｂ）任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混和された、癌の治療に有用である１つ以上の他の治療薬と、を含む、
パーツキット。
【請求項２２】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の調製プロセスであって、前記プロセスが、
（ｉ）式ＩＩＡ
【化９】
0006636153.tif 000047
の化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の通りであり、ＬＧ１が脱離基を表す、化合物を、式ＩＩＩＡ
【化１０】
0006636153.tif 000048
の化合物であって、
式中、Ｒ４及びｎが、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の通りであり、Ｍが、アルカリ金属イオンを表す、化合物と、
酸の存在下、及び溶媒の存在下、ならびに任意に相間移動触媒の存在下で反応させること、
（ｉｉ）式ＩＩＢ
【化１１】
0006636153.tif 000049
の化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の通りであり、Ｍが、アルカリ金属イオンを表す、化合物を、式ＩＩＩＢ
【化１２】
0006636153.tif 000050
の化合物であって、
式中、Ｒ４及びｎが、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の通りであり、ＬＧ１が脱離基である、化合物と、酸の存在下、及び溶媒の存在下、ならびに任意に相間移動触媒の存在下で反応させること、
（ｉｉｉ）式ＩＩＡの化合物を、式ＩＩＩＡの化合物と、金属ハロゲン化物の存在下、及び溶媒の存在下で、反応させること、
（ｉｖ）式ＩＩＢの化合物を、式ＩＩＩＢの化合物と、金属ハロゲン化物の存在下、及び溶媒の存在下で、反応させること、
（ｖ）式ＩＶ
【化１３】
0006636153.tif 000051
の化合物であって、
式中、Ｒ１〜Ｒ４及びｎが、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の通りである、化合物を、酸化剤と、溶媒の存在下で反応させること、
（ｖｉ）式Ｖ
【化１４】
0006636153.tif 000052
の化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の通りであり、ＬＧ３が脱離基を表す、化合物を、式ＶＩ
【化１５】
0006636153.tif 000053
であって、
式中、Ｒ４及びｎが、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の通りである、化合物と、ルイス酸の存在下、及び溶媒の存在下で、反応させること、
（ｖｉｉ）式Ｖの化合物を、式ＶＩの化合物と、触媒及び塩基の存在下、ならびに溶媒の存在下で反応させること、
（ｖｉｉｉ）式Ｖの化合物を、式ＶＩＩ
【化１６】
0006636153.tif 000054
の化合物であって、
式中、Ｒ４及びｎが、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の通りであり、ＬＧ４が脱離基を表す、化合物と、触媒の存在下、及び溶媒の存在下で反応させること、あるいは、
（ｉｘ）式ＩＩＢ
【化１７】
0006636153.tif 000055
の化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の通りであり、Ｍが、アルカリ金属イオンを表す、化合物を、（ａ）少なくとも１つのＲ４基を有する式ＶＩの化合物、または（ｂ）式ＶＩの化合物であるが、Ｒ４基に変換され得る基を有する式ＶＩの化合物であって、前記Ｒ４基、またはＲ４基に変換され得る基が、必須のＨ置換基に対してオルトで存在し、配向基を表す、式ＶＩの化合物と、触媒及び／もしくは酸化剤の存在下、ならびに溶媒の存在下で反応させることであって、そのステップが、更に、Ｒ４基に変換され得る基を、必要とされる前記Ｒ４基に、当業者に既知の条件下で変換することを含み得る、反応させること、を含む、調製プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１５年８月７日出願の英国特許出願第１５１４０２１．３号に対する優先権の利益を主張し、その全内容がここに参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、新規の化合物及び組成物、ならびに癌治療におけるそれらの使用に関する。グルタチオン還元酵素、具体的には、本発明は、新規の化合物、組成物、及びグルタチオン還元酵素の阻害が最低限であるチオレドキシン還元酵素の特異的かつ強力な阻害による癌治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
本明細書における既に公開されている文書の一覧または考察は、必ずしもその文書が新技術の一部であるか、または普及している一般知識であると認めるものとして理解されるべきではない。
【０００４】
癌遺伝子の役割に対する理解が増したこと、及び新たな抗癌治療及び診断の発展により、癌患者の寿命は向上したが、乳癌、頭頚部癌、黒色腫、白血病、ならびに結腸及び肺癌などの癌に対するより効果的でより毒性の低い治療を見い出す医学的必要性は依然として高い。
【０００５】
活性酸素種の過剰産生が癌細胞の一般的な特徴であり、これは、それらの乱れた代謝及び過度の複製活動に起因することが周知である。癌細胞は、堅固な抗酸化物質防御機構の付随する上方調節によって、その不自然に高い活性酸素種の産生を生き延びることができる。
【０００６】
放射線療法及び化学療法プロトコルは、抗酸化物質防御機構と競合し、活性酸素種レベルを、複数の細胞内コンパートメント及び標的の標的化によって、適合した閾値を超えて更に上昇させる。このため、癌細胞のその内在性活性酸素種産生に対する増感により、更に癌細胞死を誘導することができる。対照的に、正常な細胞は、酸化的ストレスに対する予備力を有する。これを考慮して、活性酸素種レベルを更に上昇させるか、または活性酸素種に対する細胞防御を意図的に損なうと、これらのシステムは、抗癌療法のための可能性のある治療的作用機序を可能にする働きをし得る（Ｌｕｏ，Ｊ．，Ｓｏｌｉｍｉｎｉ，Ｎ．Ｌ．＆Ｅｌｌｅｄｇｅ，Ｓ．Ｊ．，Ｃｅｌｌ，１３６，８２３（２００９）；Ｔｒａｃｈｏｏｔｈａｍ，Ｄ．，Ａｌｅｘａｎｄｒｅ，Ｊ．＆Ｈｕａｎｇ，Ｐ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ，８，５７９（２００９））。
【０００７】
酸化的ストレスに対する癌細胞の耐性の増大は、グルタチオン系及びチオレドキシン系というヒト及び他の哺乳動物における２つの主要な抗酸化系の活性化によって生じ得る。したがって、グルタチオン系及びチオレドキシン系の同時阻害が抗癌活性のための機序として提案されている（Ｈａｒｒｉｓ，Ｉ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２７，２１１（２０１５）；Ｍａｎｄａｌ，Ｐ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，７０，９５０５−９５１４（２０１０）；Ｆａｔｈ，Ｍ．Ａ．，Ａｈｍａｄ，Ｉ．Ｍ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｃ．Ｊ．，Ｓｐｅｎｃｅ，Ｊ．＆Ｓｐｉｔｚ，Ｄ．Ｒ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１７，６２０６（２０１１））。
【０００８】
細胞質チオレドキシン還元酵素が細胞質チオレドキシン系全体のための要の酵素であり、これは同様にシグナル伝達事象及び抗酸化活性のカスケードに関与する（Ａｒｎeｒ，Ｅ．Ｓ．Ｊ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，１７９０，４９５−５２６（２００９））。様々な癌における細胞質チオレドキシン還元酵素の高い発現レベルは、より重篤な癌表現型、化学療法剤への耐性、及び予後不良と相関する。
【０００９】
しかしながら、正常な非癌性細胞は生存のためにグルタチオン系またはチオレドキシン系のいずれかを必要とするため（Ａｒｎeｒ，Ｅ．Ｓ．＆Ｈｏｌｍｇｒｅｎ，Ａ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，２６７，６１０２（２０００）；Ｌｉｌｌｉｇ，Ｃ．Ｈ．，Ｂｅｒｎｄｔ，Ｃ．＆Ｈｏｌｍｇｒｅｎ，Ａ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，１７８０，１３０４（２００８）；Ｐｒｉｇｇｅ，Ｊ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ，５２，８０３（２０１２））、望ましくない深刻な毒性を惹起することなくこれらの抗酸化系の両方を治療標的にすることは困難である。
【００１０】
抗癌治療のためのいくつかの化学療法プロトコルは、細胞質チオレドキシン還元酵素を他の細胞成分と共に阻害することを伴うことが提案されている（Ｂｅｃｋｅｒ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２６７，６１１８（２０００））。例えば、放射線増感剤及びチオレドキシン還元酵素阻害剤として販売されているモテクサフィンガドリニウムも、強力なリボヌクレオチド還元酵素阻害剤である（Ｈａｓｈｅｍｙ，Ｓ．Ｉ．，Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔ，Ｊ．Ｓ．，Ｚａｈｅｄｉ  Ａｖｖａｌ，Ｆ．＆Ｈｏｌｍｇｒｅｎ，Ａ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２８１，１０６９１（２００６））。強力なチオレドキシン還元酵素阻害剤であるオウラノフィンは、ミトコンドリアに局在し、同時にそれを損傷する（Ｃｏｘ，Ａ．Ｇ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｋ．Ｋ．，Ａｒｎeｒ，Ｅ．Ｓ．＆Ｈａｍｐｔｏｎ，Ｍ．Ｂ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，７６，１０９７−１１０９（２００８）；Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，５１，４７９０（２００８）；Ｒｉｇｏｂｅｌｌｏ，Ｍ．Ｐ．，Ｆｏｌｄａ，Ａ．，Ｂａｌｄｏｉｎ，Ｍ．Ｃ．，Ｓｃｕｔａｒｉ，Ｇ．＆Ｂｉｎｄｏｌｉ，Ａ．，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｒｅｓ，３９，６８７（２００５））。
【００１１】
本発明は、細胞質チオレドキシン還元酵素を、グルタチオン系の機能を支持する密接に関連しているフラビンタンパク質グルタチオン還元酵素を標的化することなく、特異的かつ強力に標的化する、同時に限定された毒性副作用を示す新たな効果的な抗癌治療を得る手段としての新規の化合物の開発及び使用に関する。
【００１２】
具体的には、発明者らは、意外にも、新規のピリジニルスルホン化合物三が、グルタチオン還元酵素の顕著な阻害を引き起こすことなく結合力の強い（一部の場合には効果的に不可逆的な）酵素の阻害剤として作用することにより、細胞質チオレドキシン還元酵素の極めて選択的な阻害を達成し得ることを見い出した。
【００１３】
特に、グルタチオン還元酵素ではなくチオレドキシン還元酵素を選択的に強力に阻害することで、新規のピリジニルスルホンは、正常な細胞への一般毒性作用を最低限に抑えながら、酸化還元状態機能不全を有する癌形態に対して有効である可能性を有する。かかる阻害剤は、放射線療法または他の化学療法手法と併用される好適なアジュバント療法でもあり得る。これらの驚くべき結果に基づき、本発明は、新規の癌治療を提供することを狙いとする。
【００１４】
ある特定のアリールスルホニル−ニトロピリジンは、Ｍａｌｏｎｅｙ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ，Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ，，１３，１０２−１０５（２０１１）；Ｔｒａｎｋｌｅ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ，Ｏｒｇ  Ｐｒｏｃ  Ｒｅｓ  Ｄｅｖ，１１，９１３（２００７）；Ｅｌ−Ｚａｈａｒａ，Ｆ，ｅｔ  ａｌ．Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ，１１，３１６（１９９７）；Ｔａｌｉｋ，Ｚ．，ｅｔ  ａｌ，Ｐｒａｃｅ  Ｎａｕｋｏｗｅ  Ａｋａｄｅｍｉｉ  Ｅｋｏｎｏｍｉｃｚｎｅｊ  ｉｍｉｅｎｉａ  Ｏｓｋａｒａ  Ｌａｎｇｅｇｏ  ｗｅ  Ｗｒｏｃｌａｗｉｕ  ２５５，１３７（１９８４）；Ｍａｋｉ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ，Ｇｉｆｕ  Ｙａｋｋａ  Ｄａｉｇａｋｕ  Ｋｉｙｏ  １５，３１（１９６５）；Ｍａｋｉ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ，Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ  ８５，４２９（１９６５）；Ｒｏｂｉｓｏｎ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，８１，７４３（１９５９）；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ，６，３６９（１９５８）に記載されているように、合成されているか、または市販されているとされているが、それらに帰する使用はない。
【００１５】
ＷＯ２００６／０９５２０５及びＷＯ２００６／０５９１４９として公開されている国際特許出願では、様々なＣＮＳ関連障害の治療に有用であると示唆されている、ある特定のアリールスルホニル−ニトロピリジンが説明されている。
アリールスルホニル−ニトロピリジンは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ−ＣｏＶ）の主なプロテアーゼに対してわずかな阻害活性を有することが分かっており、Ｌｕ，Ｉ．−Ｌ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，４９，５１５４（２００６）に記載されているように、仮想スクリーニングにおける出発点として使用された。米国特許出願第ＵＳ２００６／００１９９６７号によると、この化合物は、他のプロテアーゼの阻害に有用であり得ることが示唆される。
【００１６】
国際特許出願第ＷＯ２００４／００５３２３号では、例えば、ある特定のポリペプチドとの複合体におけるジ（アリールスルホニル）ニトロピリジンの使用、及びＥＰＯ−Ｒ活性を調節するための本組み合わせの使用が説明されている。
【００１７】
国際特許出願第ＷＯ２０１０／１３８８２０号では、翻訳開始を阻害するように作用することが示され、かつ例えば増殖性障害の治療に有用であると記されている様々なＮ，Ｎ´−ジアリール尿素及びＮ，Ｎ´−ジアリールチオ尿素の調製が言及されている。本文献では、化学ライブラリにおいて特定されているある数の化合物も列挙されている。
【００１８】
国際特許出願第ＷＯ２００９／０１２２８３号では、ある特定のキナーゼ調節因子、及びとりわけ癌の治療におけるそれらの使用が説明されている。しかしながら、例示されている化合物のいずれも、スルホニル部分を介して任意に置換されたフェニル基に連結するニトロ置換されたピリジンを含有しない。
【００１９】
国際特許出願第ＷＯ０３／０５１３６６号では、キナーゼ阻害剤としてのある特定のピリジン、及び癌治療におけるそれらの使用が説明されている。しかしながら、例示されているピリジンのうちのいずれも、ニトロ置換基を有しず、かつスルホニル部分を介して任意に置換されたフェニル基に連結しない。
【００２０】
国際特許出願第ＷＯ２００５／００７６２１号では、ユビキチンリガーゼ阻害剤としてのある特定の化合物、及び細胞増殖性疾患の治療におけるそれらの使用が説明されている。しかしながら、例示されている化合物のいずれも、スルホニル部分を介して任意に置換されたフェニル基に連結するニトロ置換されたピリジンを含有しない。
【００２１】
国際特許出願第ＷＯ９９／３６３９１号では、治療薬としての２つのベンゼンスルホンアミドが説明されている。どちらもニトロ置換基を有するピリジン環を含有しない。
【００２２】
国際特許出願第ＷＯ２００５／１２１１２１号では、例えば糖尿病及び肥満の治療に有用なグルコース代謝調節因子としてのある特定の化合物が説明されている。しかしながら、例示されている化合物のいずれも、スルホニル部分を介して任意に置換されたフェニル基に連結するニトロ置換されたピリジンを含有しない。
【００２３】
国際特許出願第ＷＯ２００７／１２４５４６号では、ウイルス感染の治療に有用な３−シアノ−４，６−ジアリール置換ピリジンが説明されている。しかしながら、例示されている化合物のいずれも、スルホニル部分を介して任意に置換されたフェニル基に連結するニトロ置換されたピリジンを含有しない。
【００２４】
国際特許出願第ＷＯ９５／２９８９７号では、ある特定の（Ｈ＋／Ｋ＋）ＡＴＰａｓｅ阻害剤、及びウイルス感染治療におけるそれらの使用が説明されている。しかしながら、例示されている化合物のいずれも、スルホニル部分を介して任意に置換されたフェニル基に連結するニトロ置換されたピリジンを含有しない。
【００２５】
国際特許出願第ＷＯ９８／５４１３９号では、スルホニル基を介して例えば非置換フェニルに連結するピリジンを調製するためのプロセスが説明されている。しかしながら、例示されている化合物のいずれも、スルホニル部分を介して任意に置換されたフェニル基に連結するニトロ置換されたピリジンを含有しない。
【００２６】
国際特許出願第ＷＯ２０１３／１１９９３１号、第ＷＯ９９／０１０３２０号、第ＷＯ９９／０１８０９６号、及びＷＯ９９／０１７７７７号では、ある特定の化合物、及び癌などの状態の治療におけるそれらの使用が説明されている。しかしながら、例示されている化合物のいずれも、スルホニル部分を介して任意に置換されたフェニル基に連結するニトロ置換されたピリジンを含有しない。
【００２７】
国際特許出願第ＷＯ０１／０６４６４２号では、ある特定の化合物、及び凝固障害の治療におけるそれらの使用が説明されている。しかしながら、例示されている化合物のいずれも、スルホニル部分を介して任意に置換されたフェニル基に連結するニトロ置換されたピリジンを含有しない。
【００２８】
国際特許出願第ＷＯ２０１１／０２２４４０号では、ある特定の化合物、及び増殖性障害を治療するためのそれらの使用が説明されている。しかしながら、例示されている化合物のいずれも、スルホニル部分を介して任意に置換されたフェニル基に連結するニトロ置換されたピリジンを含有しない。
【００２９】
米国特許出願第ＵＳ２０１３／２０３７３８号では、ある特定の化合物、及び髄芽腫を含む神経変性疾患を治療するためのそれらの使用が説明されている。しかしながら、例示されている化合物のいずれも、スルホニル部分を介して任意に置換されたフェニル基に連結するニトロ置換されたピリジンを含有しない。
【００３０】
中国特許出願第ＣＮ１０２２０６１７２号では、ある特定の抗ウイルス性化合物が説明されている。しかしながら、例示されている化合物のいずれも、スルホニル部分を介して任意に置換されたフェニル基に連結するニトロ置換されたピリジンを含有しない。
【００３１】
国際特許出願第ＷＯ２０１２／０２５６３８号では、ホルモン関連疾患の治療に有用な化合物が説明されている。しかしながら、例示されている化合物のいずれも、スルホニル部分を介して任意に置換されたフェニル基に連結するニトロ置換されたピリジンを含有しない。
【００３２】
国際特許出願第ＷＯ０３／０６８７４４号では、サイトカイン産生阻害剤である化合物が説明されている。しかしながら、例示されている化合物のいずれも、スルホニル部分を介して任意に置換されたフェニル基に連結するニトロ置換されたピリジンを含有しない。
【００３３】
国際特許出願第ＷＯ２００７／０７６８７５号では、セロトニン輸送体に作用する化合物が説明されている。セロトニン輸送体しかしながら、例示されている化合物のいずれも、スルホニル部分を介して任意に置換されたフェニル基に連結するニトロ置換されたピリジンを含有しない。
【００３４】
国際特許出願第ＷＯ２００６／０８３６９２号では、ＨＩＶ感染及びＨＩＶ関連疾患の治療に有用な化合物が説明されている。しかしながら、例示されている化合物のいずれも、スルホニル部分を介して任意に置換されたフェニル基に連結するニトロ置換されたピリジンを含有しない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３５】
【特許文献１】英国特許出願第１５１４０２１．３号
【特許文献２】国際特許出願第ＷＯ２００６／０９５２０５号
【特許文献３】国際特許出願第ＷＯ２００６／０５９１４９号
【特許文献４】米国特許出願第ＵＳ２００６／００１９９６７号
【特許文献５】国際特許出願第ＷＯ２００４／００５３２３号
【特許文献６】国際特許出願第ＷＯ２０１０／１３８８２０号
【特許文献７】国際特許出願第ＷＯ２００９／０１２２８３号
【特許文献８】国際特許出願第ＷＯ０３／０５１３６６号
【特許文献９】国際特許出願第ＷＯ２００５／００７６２１号
【特許文献１０】国際特許出願第ＷＯ９９／３６３９１号
【特許文献１１】国際特許出願第ＷＯ２００５／１２１１２１号
【特許文献１２】国際特許出願第ＷＯ２００７／１２４５４６号
【特許文献１３】国際特許出願第ＷＯ９５／２９８９７号
【特許文献１４】国際特許出願第ＷＯ９８／５４１３９号
【特許文献１５】国際特許出願第ＷＯ２０１３／１１９９３１号
【特許文献１６】国際特許出願第ＷＯ９９／０１０３２０号
【特許文献１７】国際特許出願第ＷＯ９９／０１８０９６号
【特許文献１８】国際特許出願第ＷＯ９９／０１７７７７号
【特許文献１９】国際特許出願第ＷＯ０１／０６４６４２号
【特許文献２０】国際特許出願第ＷＯ２０１１／０２２４４０号
【特許文献２１】米国特許出願第ＵＳ２０１３／２０３７３８号
【特許文献２２】中国特許出願第ＣＮ１０２２０６１７２号
【特許文献２３】国際特許出願第ＷＯ２０１２／０２５６３８号
【特許文献２４】国際特許出願第ＷＯ０３／０６８７４４号
【特許文献２５】国際特許出願第ＷＯ２００７／０７６８７５号
【特許文献２６】国際特許出願第ＷＯ２００６／０８３６９２号
【非特許文献】
【００３６】
【非特許文献１】Ｌｕｏ，Ｊ．，Ｓｏｌｉｍｉｎｉ，Ｎ．Ｌ．＆Ｅｌｌｅｄｇｅ，Ｓ．Ｊ．，Ｃｅｌｌ，１３６，８２３（２００９）
【非特許文献２】Ｔｒａｃｈｏｏｔｈａｍ，Ｄ．，Ａｌｅｘａｎｄｒｅ，Ｊ．＆Ｈｕａｎｇ，Ｐ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ，８，５７９（２００９）
【非特許文献３】Ｈａｒｒｉｓ，Ｉ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２７，２１１（２０１５）
【非特許文献４】Ｍａｎｄａｌ，Ｐ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，７０，９５０５−９５１４（２０１０）
【非特許文献５】Ｆａｔｈ，Ｍ．Ａ．，Ａｈｍａｄ，Ｉ．Ｍ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｃ．Ｊ．，Ｓｐｅｎｃｅ，Ｊ．＆Ｓｐｉｔｚ，Ｄ．Ｒ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１７，６２０６（２０１１）
【非特許文献６】Ａｒｎeｒ，Ｅ．Ｓ．Ｊ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，１７９０，４９５−５２６（２００９）
【非特許文献７】Ａｒｎeｒ，Ｅ．Ｓ．＆Ｈｏｌｍｇｒｅｎ，Ａ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，２６７，６１０２（２０００）
【非特許文献８】Ｌｉｌｌｉｇ，Ｃ．Ｈ．，Ｂｅｒｎｄｔ，Ｃ．＆Ｈｏｌｍｇｒｅｎ，Ａ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，１７８０，１３０４（２００８）
【非特許文献９】Ｐｒｉｇｇｅ，Ｊ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ，５２，８０３（２０１２）
【非特許文献１０】Ｂｅｃｋｅｒ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２６７，６１１８（２０００）
【非特許文献１１】Ｈａｓｈｅｍｙ，Ｓ．Ｉ．，Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔ，Ｊ．Ｓ．，Ｚａｈｅｄｉ  Ａｖｖａｌ，Ｆ．＆Ｈｏｌｍｇｒｅｎ，Ａ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２８１，１０６９１（２００６）
【非特許文献１２】Ｃｏｘ，Ａ．Ｇ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｋ．Ｋ．，Ａｒｎeｒ，Ｅ．Ｓ．＆Ｈａｍｐｔｏｎ，Ｍ．Ｂ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，７６，１０９７−１１０９（２００８）
【非特許文献１３】Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，５１，４７９０（２００８）
【非特許文献１４】Ｒｉｇｏｂｅｌｌｏ，Ｍ．Ｐ．，Ｆｏｌｄａ，Ａ．，Ｂａｌｄｏｉｎ，Ｍ．Ｃ．，Ｓｃｕｔａｒｉ，Ｇ．＆Ｂｉｎｄｏｌｉ，Ａ．，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｒｅｓ，３９，６８７（２００５）
【非特許文献１５】Ｍａｌｏｎｅｙ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ，Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ，，１３，１０２−１０５（２０１１）
【非特許文献１６】Ｔｒａｎｋｌｅ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ，Ｏｒｇ  Ｐｒｏｃ  Ｒｅｓ  Ｄｅｖ，１１，９１３（２００７）
【非特許文献１７】Ｅｌ−Ｚａｈａｒａ，Ｆ，ｅｔ  ａｌ．Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ，１１，３１６（１９９７）
【非特許文献１８】Ｔａｌｉｋ，Ｚ．，ｅｔ  ａｌ，Ｐｒａｃｅ  Ｎａｕｋｏｗｅ  Ａｋａｄｅｍｉｉ  Ｅｋｏｎｏｍｉｃｚｎｅｊ  ｉｍｉｅｎｉａ  Ｏｓｋａｒａ  Ｌａｎｇｅｇｏ  ｗｅ  Ｗｒｏｃｌａｗｉｕ  ２５５，１３７（１９８４）
【非特許文献１９】Ｍａｋｉ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ，Ｇｉｆｕ  Ｙａｋｋａ  Ｄａｉｇａｋｕ  Ｋｉｙｏ  １５，３１（１９６５）
【非特許文献２０】Ｍａｋｉ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ，Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ  ８５，４２９（１９６５）
【非特許文献２１】Ｒｏｂｉｓｏｎ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，８１，７４３（１９５９）
【非特許文献２２】Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ，６，３６９（１９５８）
【非特許文献２３】Ｌｕ，Ｉ．−Ｌ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，４９，５１５４（２００６）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３７】
発明の詳細な説明
スルホニル部分を介して任意に置換されたフェニル基に連結するある特定のニトロ置換されたピリジンが、かかる化合物を癌治療に有用にする驚くべき特性を有することが今回分かった。
【００３８】
本発明の化合物
本発明の第１の態様では、式Ｉ
【化１】
0006636153.tif 000002
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
Ｌが−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
ｎが０〜５を表し、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−ＣＮ、
−Ａａ１−Ｃ（Ｑａ１）Ｒｂ１、−Ａｂ１−Ｃ（Ｑｂ１）Ｎ（Ｒｃ１）Ｒｄ１、−Ａｃ１−Ｃ（Ｑｃ１）ＯＲｅ１、−Ａｄ１−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ１、
−Ａｅ１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒｇ１）Ｒｈ１、−Ａｆ１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲｉ１、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ１、または  
−ＳＲｍ１を表し、
各Ａａ１〜Ａｆ１が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ１）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｑａ１〜Ｑｃ１が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ１、または＝Ｎ（ＯＲｏ１）を表し、
各Ｒａ１及びＲｆ１が、独立して、独立してＧ１ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ１ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
各Ｒｐ１が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
各Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒｇ１、Ｒｈ１、Ｒｉ１、Ｒｊ１、Ｒｋ１、Ｒｌ１、Ｒｍ１、Ｒｎ１、及びＲｏ１が、独立して、Ｈ、独立してＧ１ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ１ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、あるいは
Ｒｃ１及びＲｄ１、Ｒｇ１及びＲｈ１、ならびに／またはＲｊ１及びＲｋ１が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、該環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、該環が、独立してハロ、１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｒ４が、独立して、ハロ、Ｒａ２、−ＣＮ、−Ａａ２−Ｃ（Ｑａ２）Ｒｂ２、
−Ａｂ２−Ｃ（Ｑｂ２）Ｎ（Ｒｃ２）Ｒｄ２、−Ａｃ２−Ｃ（Ｑｃ２）ＯＲｅ２、−Ａｄ２−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆ２、−Ａｅ２−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｇ２）Ｒｈ２、
−Ａｆ２−Ｓ（Ｏ）ｑＯＲｉ２，−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｊ２）Ｒｋ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｌ２ｏｒ−ＳＲｍ２を表し、
各Ｑａ２〜Ｑｃ２が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｎ２、または＝Ｎ（ＯＲｏ２）を表し、
各Ａａ２〜Ａｆ２が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｐ２）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｒａ２及びＲｆ２が、独立して、独立してＧ２ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ２ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
各Ｒｐ２が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
各Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒｅ２、Ｒｇ２、Ｒｈ２、Ｒｉ２、Ｒｊ２、Ｒｋ２、Ｒｌ２、Ｒｍ２、Ｒｎ２、及びＲｏ２が、独立して、Ｈ、独立してＧ２ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ２ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、あるいは
いずれか２つのＲｃ２及びＲｄ２、Ｒｇ２及びＲｈ２、ならびに／またはＲｊ２及びＲｋ２が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、該環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、該環が、独立してハロゲン、１つ以上のハロゲンによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｇ１ａ、Ｇ１ｂ、Ｇ２ａ、及びＧ２ｂが、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ３）Ｒｂ３、−ＯＲｃ３、−ＳＲｄ３、または＝Ｏを表し、
各Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
あるいは、Ｒａ３及びＲｂ３が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、該環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、該環が、独立してフルオロ、１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各ｐ及びｑが、独立して、１または２を表す、化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供され、
その化合物は、本明細書において本発明の化合物と称され得る。
【００３９】
当業者は、本発明の化合物への本明細書における言及は、全ての実施形態及びその特定の形態への言及を含むことを理解するであろう。
【００４０】
別途示されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が関連する分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。
【００４１】
薬学的に許容される塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。かかる塩は、従来的な手段、例えば、本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態を、好適な酸または延期の１つ以上の等価物と、任意に溶媒中で、または塩が不溶性である媒体中で反応させた後、該溶媒または該媒体を、標準的な技法を使用して（例えば、真空内、凍結乾燥、または濾過によって）除去することで、形成され得る。塩は、塩形態にある本発明の化合物の対イオンを、例えば、好適なイオン交換樹脂を使用して別の対イオンと交換することによっても調製され得る。
【００４２】
言及され得る特定の酸付加塩には、カルボン酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオレート（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩、またはテレフタル酸塩）、ハロゲン化物塩（例えば、塩化物塩、臭化物塩、またはヨウ化物塩）、スルホン酸塩（例えば、ベンゼンスルホン酸塩、メチル−、ブロモ−、もしくはクロロ−ベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、１−もしくは２−ナフタレン−スルホン酸塩、または１，５−ナフタレンジスルホン酸塩）、または硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、もしくは硝酸塩、及び同様のものが挙げられる。
【００４３】
言及され得る特定の塩基付加塩には、アルカリ金属（Ｎａ塩及びＫ塩など）、アルカリ土類金属（Ｍｇ塩及びＣａ塩など）、有機塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、及びリジンなど）、及び無機塩基（アンモニア及び水酸化アルミニウムなど）が挙げられる。より具体的には、言及され得る塩基付加塩には、Ｍｇ塩、Ｃａ塩、ならびに最も具体的にはＫ塩及びＮａ塩が挙げられる。
【００４４】
誤解を避けるために、本発明の化合物は、固体として存在してもよいため、本発明の範囲には、その全ての非晶質、結晶質、及び部分結晶質形態が含まれ、また油として存在してもよい。本発明の化合物が結晶質及び部分結晶質形態で存在する場合、かかる形態は溶媒和物を含んでもよく、これは本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物はまた、溶液中に存在してもよい。
【００４５】
本発明の化合物は、二重結合を含み得るため、個々の二重結合各々についてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）及びＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在してもよい。全てのかかる異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲内に含まれる。
【００４６】
本発明の化合物はまた、互変異性を呈してもよい。全ての互変異性形態及びその混合物が本発明の範囲内に含まれる。
【００４７】
本発明の化合物はまた、１つ以上の不斉炭素原子を含んでもよく、したがって、光学異性及び／またはジアステレオ異性を呈してもよい。ジアステレオ異性体は、従来的な技法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶を使用して分離され得る。様々な立体異性体が、従来的な技法、例えば、分別結晶またはＨＰＬＣを使用して、本化合物のラセミ混合物または他の混合物の分離によって単離され得る。代替的に、所望の光学異性体は、ラセミ化もしくはエピマー化を引き起こさない条件下での適切な光学活性出発物質の反応（即ち、「キラルプール」法）、好適な段階で後で除去することができる「キラル補助剤」を用いた適切な出発物質の反応、誘導体化（即ち、動力学的分割を含む分解）；例えば、ホモキラル酸を用いた、後にクロマトグラフィーなどの従来的な手段によるジアステレオマー誘導体の分離が続くもの、または適切なキラル試薬もしくはキラル触媒を用いた反応を、全て当業者に既知の条件下で行うことによって作製され得る。全ての立体異性体及びその混合物が本発明の範囲内に含まれる。
【００４８】
本明細書で使用される場合、ハロ及び／またはハロゲンへの言及は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード（例えば、フルオロ及びクロロ）を指す。
【００４９】
別途指定のない限り、本明細書に定義のＣ１−ｚアルキル基（ｚが範囲の上限である場合）は、直鎖であってもよく、あるいは十分な数の（即ち、必要に応じて、最低２つ、または３つの）炭素原子が存在する場合には、分岐鎖、及び／または環式（Ｃ３−ｚ−シクロアルキル基を形成するように）であってもよい。十分な数の（即ち、最低４つの炭素原子）が存在するときには、かかる基はまた、部分環式であってもよい。言及され得る部分環式アルキル基には、シクロプロピルメチル及びシクロヘキシルエチルが挙げられる。十分な数の炭素原子が存在するときには、かかる基はまた、多環式（例えば、二環式または三環式）またはスピロ環式であってもよい。かかるアルキル基はまた、飽和であってもよく、あるいは十分な数の（即ち、最低２つの）炭素原子が存在するときには、不飽和であってもよい（例えば、Ｃ２−ｚアルケニルまたはＣ２−ｚアルキニル基を形成する）。
【００５０】
別途指定のない限り、本明細書に定義のＣ１−ｚアルキレン基（ｚが範囲の上限である場合）は、（Ｃ１−ｚアルキルの定義と類似の様式で）直鎖であってもよく、あるいは十分な数の（即ち、必要に応じて、最低２つ、または３つの）炭素原子が存在する場合には、分岐鎖、及び／または環式（Ｃ３−ｔ−シクロアルキレン基を形成するように）であってもよい。十分な数の（即ち、最低４つの）炭素原子が存在するときには、かかる基はまた、部分環式であってもよい。十分な数の炭素原子が存在するときには、かかる基はまた、多環式（例えば、二環式または三環式）またはスピロ環式であってもよい。かかるアルキレン基はまた、飽和であってもよく、あるいは十分な数の（即ち、最低２つの）炭素原子が存在するときには、不飽和であってもよい（例えば、Ｃ２−ｚアルケニレンまたはＣ２−ｚアルキニレン基を形成する）。言及され得る特定のアルキレン基には、直鎖または環式及び飽和であるものが挙げられる。
【００５１】
本明細書で使用される場合、ヘテロシクロアルキルという用語は、環系における少なくとも１つ（例えば、１個〜４個）の原子が炭素以外であり（即ち、ヘテロ原子）、かつ環系における原子の総数が３個〜１２個（例えば、５個〜１０個、最も好ましくは３個〜８個、例えば、５−または６−員ヘテロシクロアルキル基）である、非芳香族の単環式及び二環式ヘテロシクロアルキル基（それらの基は更に架橋されてもよい）を指し得る。更に、かかるヘテロシクロアルキル基は、飽和であっても、例えば、Ｃ２−ｚ（例えば、Ｃ４−ｚ）ヘテロシクロアルケニル（ｚが範囲の上限である場合）またはＣ７−ｚヘテロシクロアルキニル基を形成する１つ以上の二重結合及び／または三重結合を含む不飽和であってもよい。言及され得るＣ２−ｚヘテロシクロアルキル基には、７−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．１］−オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、２，３−ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル（２，５−ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３−ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１，３−ジオキサニル及び１，４−ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１，４−ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３−ジチオジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノイル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルフォラニル（ｓｕｌｐｈｏｌａｎｙｌ）、３−スルフォレニル（ｓｕｌｐｈｏｌｅｎｙｌ）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジル（１，２，３，４−テトラヒドロピリジル及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジルなど）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５−トリチアニルを含む）、トロパニル、及び同様のものが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、適切な場合、ヘテロ原子を含む、環系における任意の原子上に位置し得る。更に、置換基が別の環式化合物である場合には、環式化合物は、ヘテロシクロアルキル基上の単一原子を通して結合し、いわゆる「スピロ」化合物を形成してもよい。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、更なるヘテロ原子（窒素原子など）を含む（適切な場合）環系における任意の原子、または環系の一部として存在し得るいずれの縮合炭素環式環上の原子を介してもよい。ヘテロシクロアルキル基はまた、Ｎ−またはＳ−酸化型であってもよい。
【００５２】
本明細書で言及される出現時ごとに、言及され得る特定のヘテロシクロアルキル基には、３〜８員ヘテロシクロアルキル基（例えば、４〜６員ヘテロシクロアルキル基）が挙げられる。
【００５３】
本明細書で使用され得る場合、アリールという用語は、Ｃ６−１４（例えば、Ｃ６−１０）芳香族基への言及を含む。かかる基は、単環式または二環式であってもよく、二環式の場合、完全に芳香族であっても部分的に芳香族であってもよい。言及され得るＣ６−１０アリール基には、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、及び同様のもの（例えば、フェニル、ナフチル、及び同様のもの、例えば、フェニル）が挙げられる。誤解を避けるために、アリール基上の置換基の結合点は、環系のいずれの炭素原子を介してもよい。
【００５４】
本明細書で使用され得る場合、ヘテロアリール（ヘテロ芳香族）という用語は、酸素、窒素、及び／または硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する５〜１４（例えば、５〜１０）員ヘテロ芳香族基への言及を含む。かかるヘテロアリール基は、１個、２個、または３個の環を含んでもよく、そのうち少なくとも１個は芳香族である。ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基上の置換基は、適切な場合、ヘテロ原子を含む、環系における任意の原子上に位置し得る。ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の結合点は、ヘテロ原子を含む（適切な場合）、環系におけるいずれの原子を介してもよい。二環式ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基は、１つ以上の更なる芳香族または非芳香族複素環式環に縮合されたベンゼン環を含んでもよく、その場合、多環式ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の結合点は、ベンゼン環またはヘテロアリール／ヘテロ芳香族もしくはヘテロシクロアルキル環を含むいずれの環を介してもよい。言及され得るヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の例には、ピリジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾピリミジニル、イミダゾチアゾリル、チエノチオフェニル、ピリミジニル、フロピリジニル、インドリル、アザインドリル、ピラジニル、ピラゾロピリミジニル、インダゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、及びプリニルが挙げられる。ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基のオキシドも本発明の範囲内に含まれる（例えば、Ｎ−オキシド）。上述の通り、ヘテロアリールは、１個の環が芳香族である（他方は芳香族であってもなくてもよい）多環式（例えば、二環式）基を含む。よって、言及され得る他のヘテロアリール基には、例えば、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール、３，４−ジヒドロベンズ［１，４］オキサジニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インドリニル、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、チオクロマニル、及び同様のものが挙げられる。
【００５５】
誤解を避けるために、本明細書で使用される場合、ヘテロ原子への言及は、当業者によって理解されるそれらの通常の意味を取ることになる。言及され得る特定のヘテロ原子には、リン、ケイ素、セレン、テルル、ホウ素、酸素、窒素、及び硫黄（例えば、酸素、窒素、及び硫黄）が挙げられる。
【００５６】
誤解を避けるために、多環式（例えば、二環式）基への言及（例えば、ヘテロシクロアルキル基の背景において用いられるとき）は、環系であって、かかる環を直鎖に変換するために２つ超の切断が求められ、かかる切断の最小数が定義される環の数に対応する（例えば、二環式という用語は、環を直鎖に変換するために最低２つの切断が求められることを示す）、環系を指すことになる。誤解を避けるために、二環式（例えば、ヘテロシクロアルキル基の背景で用いられるとき）という用語は、二環系の第２の環が第１の間の２つの隣接する原子の間に形成される基を指してもよく、また２つの隣接していない原子がアルキレン鎖またはヘテロアルキレン鎖のいずれか（必要に応じて）によって連結する基を指してもよく、後者の基は架橋されていると称され得る。
【００５７】
誤解を避けるために、アリール基またはヘテロアリール基が＝Ｏなどの二重結合を介して基で置換されるとき、そのアリール基またはヘテロアリール基は、部分的に芳香族であり、即ち、そのアリール基またはヘテロアリール基が、少なくとも１つの環が芳香族ではない少なくとも２つの環で構成されることが理解される。
【００５８】
本発明はまた、本明細書に挙げられるものと同一であるが、１つ以上の原子が、通常天然に見い出される原子質量または質量数（または天然に見い出される最も豊富なもの）とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって代置されるために、同位体標識された本発明の化合物を含む。本明細書で指定されるいずれの特定の原子または要素の同位体も全て、本発明の化合物の範囲内であると企図される。よって、本発明の化合物は、重水素化された化合物、即ち、１つ以上の水素原子が水素同位体ジュウテリウムによって代置される化合物も含む。
【００５９】
誤解を避けるために、本発明の化合物における２つ以上の置換基の特性が同じであり得る場合、対応する置換基の実際の特性は、決して相互依存的ではない。例えば、２つ以上のＲ４基が存在する状況では、これらのＲ４基は同じであっても異なっていてもよい。同様に、２つ以上のＲ４基が存在し、各々がＲａ２を表す場合、問題のＲ２ａ基は同じであっても異なっていてもよい。同じく、１つ超のＲａ１が存在し、各々独立して、１つ以上のＧ１ａ基によって置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、各Ｇ１ａの特性は決して相互依存的ではない。
【００６０】
誤解を避けるために、「Ａａ１〜Ａｆ１」などの用語が本明細書で用いられるとき、これは、包含的にＡａ１、Ａｂ１、Ａｃ１、Ａｄ１、Ａｅ１、及びＡｆ１を意味するように当業者であれば理解するであろう。別途記述のない限り、同じ論法が、本明細書で使用される他のかかる用語に適用されることになる。
【００６１】
当業者は、本発明の主題である本発明の化合物が安定性の化合物を含むことを理解するであろう。つまり、本発明の化合物は、例えば、反応混合物からの有用な純度への単離を生き延びるのに十分に堅固である化合物を含む。
【００６２】
本明細書で言及される本発明の実施形態及び特定の特徴全ては、本発明の開示から逸脱することなく、単独で、または本明細書で言及される任意の他の実施形態及び／または特定の特徴と組み合わせて（よって、本明細書に開示の更に特定の実施形態及び特定の特徴を説明する）理解され得る。
【００６３】
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物
（１）６−メトキシ−３−ニトロ−２−（フェニルスルホニル）ピリジンからなるリストから選択される化合物ではない。
【００６４】
本発明の第１の態様の更に特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物
（１）６−メトキシ−３−ニトロ−２−（フェニルスルホニル）ピリジン、
（２）６−メトキシ−３−ニトロ−２−トシルピリジン、
（３）５−メチル−３−ニトロ−２−（フェニルスルホニル）ピリジン、
（４）３−ニトロ−２−トシルピリジン、
（５）２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン、
（６）３−ニトロ−２−（フェニルスルホニル）ピリジン、
（７）２−メチル−３，５−ジニトロ−６−（フェニルスルホニル）ピリジン、及び
（８）Ｎ−（２−（（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）スルホニル）フェニル）アセトアミドからなるリストから選択される化合物ではない。
【００６５】
言及され得る特定の式Ｉの化合物（即ち、本発明の化合物）には、ｎが０または１を表す化合物が挙げられる。例えば、言及され得る本発明の特定の化合物には、ｎが０を表す化合物が挙げられる。
【００６６】
言及され得る更に特定の式Ｉの化合物には、各Ｒ４が、独立して、ハロ（クロロなど）、−Ｎ（Ｒｊ２）Ｒｋ２、−ＯＲｌ２、またはＲａ２を表す化合物が挙げられる。
【００６７】
言及され得る更に特定の式Ｉの化合物には、
ｎが、０または１を表し、
各Ｒ４が（即ち、存在する場合）、独立して、ハロ（クロロなど）、−Ｎ（Ｒｊ２）Ｒｋ２、
−ＯＲｌ２、またはＲａ２を表し、
各Ｒａ２が、独立して、１つ以上のフルオロによって任意に置換されたＣ１−６アルキル（例えば、メチル）を表し、
かつ
各Ｒｊ２、Ｒｋ２、及びＲｌ２が、独立して、Ｈ、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表す、化合物が挙げられる。
【００６８】
言及され得る更に特定の式Ｉの化合物には、
ｎが、１または０を表し、
Ｒ４が、ハロ（例えば、クロロ）、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３）を表す、化合物が挙げられる。
【００６９】
言及され得るまた更に特定の式Ｉの化合物には、
ｎが、１または０を表し、
Ｒ４が、ハロ（例えば、クロロ）、１つ以上のフルオロによって任意に置換される−ＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３）を表す、化合物が挙げられる。
【００７０】
例えば、言及され得る式Ｉの特定の化合物には、
ｎが、１を表し、
Ｒ４が、ハロ（例えば、クロロ）、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３）を表す、化合物が挙げられる。
【００７１】
言及され得る式Ｉの特定の化合物には、ｎが、１〜５を表し、存在するＲ４基のうちの１つが、４位（即ち、Ｌ置換基に対してパラ配位）にある化合物が挙げられる。当業者であれば、かかる場合には、式Ｉの化合物が、１つのＲ４が４位にあるものとして描出され、残りのＲ４基が、ｎが０〜４を表す−（Ｒ４）ｎとして描出される（または代替的に、ｎｘが０〜４を表す−（Ｒ４ｘ）ｎｘとして表される）ことを理解するであろう。
【００７２】
言及され得る式Ｉの更に特定の化合物には、ｎが１を表し、Ｒ４基が４位（即ち、Ｌ置換基に対してパラ配位）に存在する化合物が挙げられる。
【００７３】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ
【化２】
0006636153.tif 000003
の化合物であって、
式中、
Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３及びが、式Ｉの化合物（それらの全ての特定の特徴及び実施形態を含む）について定義され、
Ｒ５〜Ｒ８の各々が、独立して、式Ｉの化合物（それらの全ての特定の特徴及び実施形態を含む）について定義されるようにＨまたはＲ４基を表す、化合物である。
【００７４】
誤解を避けるために、式Ｉの化合物が式Ｉａの化合物である場合、本発明の化合物には、式Ｉａの化合物の薬学的に許容される塩が含まれる。
【００７５】
更に特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９の各々は、Ｈを表し、Ｒ７は、式Ｉの化合物（それらの全ての特定の特徴及び実施形態を含む）について定義されるようにＨまたはＲ４基を表す。
【００７６】
また更に特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９の各々は、Ｈを表し、Ｒ７は、ＨまたはＲ４を表し、ここで、Ｒ４は、ハロ（例えば、クロロ）、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３）を表す。
【００７７】
別の更に特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９の各々は、Ｈを表し、Ｒ７は、ＨまたはＲ４を表し、ここで、Ｒ４は、ハロ（例えば、クロロ）、１つ以上のフルオロによって任意に置換される−ＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３）を表す。
【００７８】
言及され得る特定の式Ｉ及びＩａの化合物（即ち、本発明の化合物）には、各Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、または−ＯＲｌ１を表す、化合物が挙げられる。
【００７９】
言及され得る更に特定の式Ｉ及びＩａの化合物（即ち、本発明の化合物）には、
各Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、−ＯＲｌ１、または−ＳＲｍ１（例えば、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、または−ＯＲｌ１）を表し、かつ
各Ｒａ１、Ｒｊ１、Ｒｋ１、Ｒｌ１、及びＲｍ１が、独立して、１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキル（例えば、メチル）を表す、化合物が挙げられる。
【００８０】
言及され得る特定の実施形態では、Ｒｃ１及びＲｄ１ならびに／またはＲｇ１及びＲｈ１のみが、代替的に、本明細書に記載の様式で共に連結してもよい。
【００８１】
言及され得る更に特定の実施形態では、Ｒ１ａ上の置換基として存在する場合のＧ１ａ基は、
（ｉ）特にＲａ３及びＲｂ３が本明細書に記載の様式で連結する−ＮＲａ３（Ｒｂ３）、または
（ｉｉ）特にＲｃ３がシクロアルキル基を表す−ＯＲｃ３を表さないことがある。
【００８２】
言及され得る更に特定の実施形態では、Ｒ１ａ上の置換基として存在する場合のＧ１ａ基（これは、かかる場合、代替的にＧ１ａｘ基と称されてもよい）は、ハロ、−ＣＮ、−ＳＲｄ３、または＝Ｏを表してもよい。
【００８３】
例えば、言及され得る式Ｉ及びＩａの化合物（即ち、本発明の化合物）には、
各Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、各々独立して、Ｈまたは−ＯＲｌ１を表し、
各Ｒｌ１が、独立して、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ２−６アルキルを表す、化合物が挙げられる。
【００８４】
加えて、言及され得る式Ｉ及びＩａの化合物（即ち、本発明の化合物）には、
各Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、各々独立して、Ｈ、ハロ（例えば、クロロ）、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、または−ＯＲｌ１を表す、化合物が挙げられる。
【００８５】
具体的には、言及され得る式Ｉ及びＩａの化合物（即ち、本発明の化合物）には、
各Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、各々独立して、Ｈ、ハロ（例えば、クロロ）、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、または−ＯＲｌ１を表し、
各Ｒｌ１が、独立して、１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキル、例えば、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ２−６アルキルを表し、
各Ｒｊ１及びＲｋ１が、独立して、１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキル、例えば、メチルを表す、化合物が挙げられる。
【００８６】
言及され得るまた更に特定の式Ｉ及びＩａの化合物（即ち、本発明の化合物）には、
各Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、各々独立して、Ｈまたは−ＯＲｌ１を表し、
各Ｒｌ１が、独立して、１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキル（例えば、メチル）を表す、化合物が挙げられる。
【００８７】
言及され得る特定の式Ｉ及びＩａの化合物には、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々が、Ｈを表し、あるいは
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ）（例えば、Ｒ１）が、Ｈ以外の基（例えば、−ＯＲｌ１、例えば、Ｒｌ１が、１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキル（例えば、メチル）を表す−ＯＲｌ１）を表し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の残りが、Ｈを表す、化合物が挙げられる。
【００８８】
例えば、言及され得る式Ｉ及びＩａの化合物には、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々が、Ｈを表し、あるいは
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ）（例えば、Ｒ１）が、１つ以上のフルオロによって任意に置換される−ＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）を表し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの残りが、Ｈを表す、化合物が挙げられる。
【００８９】
このため、特定の実施形態では、式ＩまたはＩａの化合物が提供され、式中、
Ｒ２及びＲ３が、Ｈを表し、かつ／あるいは
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、−ＯＲｌ１、または−ＳＲｍ１（例えば、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、または−ＯＲｌ１）を表す。
【００９０】
更に特定の実施形態では、式ＩまたはＩａの化合物が提供され、式中、
Ｒ２及びＲ３が、Ｈを表し、かつ／あるいは
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、−ＯＲｌ１、または−ＳＲｍ１（例えば、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、または−ＯＲｌ１）を表し、かつ
各Ｒａ１、Ｒｊ１、Ｒｋ１、Ｒｌ１、及びＲｍ１が、独立して、１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキル（例えば、メチル）を表す。
【００９１】
また更に特定の実施形態では、式ＩまたはＩａの化合物が提供され、式中、
Ｒ２及びＲ３が、Ｈを表し、かつ／あるいは
Ｒ１が、Ｈ、または１つ以上のフルオロによって任意に置換される−ＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）を表す。
【００９２】
更なる実施形態では、式ＩまたはＩａの化合物が提供され、式中、
Ｒ２及びＲ３が、Ｈを表し、かつ／あるいは
Ｒ１が、Ｈ、ハロ（例えば、クロロ）、１つ以上のフルオロによって任意に置換される−ＮＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）（例えば、−ＮＣＨ３（ＣＨ３））、または１つ以上のフルオロによって任意に置換される−ＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）を表す。
【００９３】
上文で示した通り、本明細書に記載の特定の特徴及び実施形態は、本発明の教示から逸脱することなく組み合わされてもよい。
【００９４】
例えば、本発明の特定の実施形態では、式Ｉの化合物が提供され、式中、
各Ｒ４が、独立して、ハロ（クロロなど）、−Ｎ（Ｒｊ２）Ｒｋ２、−ＯＲｌ２、またはＲａ２を表し、
各Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、−ＯＲｌ１、または−ＳＲｍ１を表し、
【００９５】
同様に、本発明の特定の実施形態では、式Ｉの化合物が提供され、式中、
ｎが、１または０を表し、
Ｒ４が、ハロ（例えば、クロロ）、または１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３）を表し、
各Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、各々独立して、Ｈまたは−ＯＲｌ１を表し、
各Ｒｌ１独立して、１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−６アルキル（例えば、メチル）を表す。
【００９６】
言及され得る本発明の特定の化合物（式Ｉ及びＩａの化合物、ならびにそれらの全ての実施形態及び特定の形態を含む）には、本明細書に提供される例の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００９７】
例の化合物が特定の塩形態で得られていることが示される場合、当業者は、言及され得る本発明の特定の化合物が、（必要に応じて）その化合物の遊離塩基または遊離酸を含み、逆もまた同様であることを理解することになる。更に、例の化合物が特定の塩形態で得られていることが示される場合、言及され得る本発明の特定の化合物は、その化合物の他の（即ち、異なる）薬学的に許容される塩を含む。
【００９８】
このため、誤解を避けるために、言及され得る本発明の特定の化合物には、
２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン、
３−ニトロ−２−（フェニルスルホニル）ピリジン、
２−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−ニトロピリジン、
６−メトキシ−３−ニトロ−２−（フェニルスルホニル）ピリジン、及び
２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−ニトロピリジン、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００９９】
言及され得る本発明の更に特定の化合物には、
２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−ニトロピリジン、
及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１００】
組成物及び医学的使用
上文で考察した通り、本発明の化合物、したがってそれを含む組成物及びキットは、医薬品として有用である。
【０１０１】
本発明の第２の態様に従い、上文で（即ち、本発明の第１の態様において（その中の全ての実施形態及び特定の特徴を含む））定義した医薬品として使用するための本発明の化合物が提供される。更に、薬剤中で使用するための上文で定義した本発明の化合物が提供される。
【０１０２】
本発明の第２の態様の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、
（ａ）６−メトキシ−３−ニトロ−２−（フェニルスルホニル）ピリジンからなるリストから選択される化合物ではない。
【０１０３】
本明細書で示す通り、本発明の化合物は、癌治療に特に役立つものであり得る。
【０１０４】
このため、本発明の第３の態様では、癌治療において使用するための上文で（即ち、本発明の第１の態様において（その中の全ての実施形態及び特定の特徴を含む））定義した本発明の化合物が提供される。
【０１０５】
本発明の代替的な第３の態様では、癌治療用薬剤の製造における上文で定義した本発明の化合物の使用が提供される。
【０１０６】
本発明の更なる代替的な第３の態様では、治療有効量の本発明の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む癌治療方法が提供される。
【０１０７】
当業者であれば、特定の状態の治療（または同様にその状態を治療すること）への言及は、医療分野におけるそれらの通常の意味を帯びることを理解することになる。具体的には、これらの用語は、その状態に関連する１つ以上の臨床症状の重症度の軽減を達成することを指し得る。例えば、癌の場合、本用語は、存在する癌性細胞の量の減少（例えば、固形腫瘍を形成する癌の場合、腫瘍体積の減少によって示される）を達成することを指し得る。
【０１０８】
本明細書で使用される場合、患者への言及は、哺乳動物（例えば、ヒト）患者を含む治療される生体を指すことになる。
【０１０９】
本明細書で使用される場合、有効量という用語は、治療された患者に治療効果を付与する化合物の量を指すことになる。この効果は、客観的であってもよく（即ち、何らかの試験またはマーカーによって測定可能である）、または主観的であってもよい（即ち、対象が、効果の兆候を示し、かつ／または効果を感じる）。
【０１１０】
本発明の化合物はこのように薬理活性を保有し得るが、本発明の化合物のある特定の薬学的に許容される（例えば、「保護された」）誘導体が存在してもよく、またはかかる活性を保有しない場合があるが、非経口または経口投与された後、体内で代謝されて本発明の化合物を形成し得るものが調製されてもよい。かかる化合物（いくらかの薬理活性を保有し得るが、但し、かかる活性が、それらが代謝されて生じる活性化合物のものよりもかなり低いことを条件とするもの）は、したがって、本発明の化合物の「プロドラッグ」として説明され得る。
【０１１１】
本明細書で使用される場合、プロドラッグへの言及は、本発明の化合物を、腸内または非経口投与（例えば、経口または非経口投与）後に、実験によって検知可能な量で所定の時間内に形成する化合物を含むことになる。本発明の化合物の全てのプロドラッグが本発明の範囲内に含まれる。
【０１１２】
更に、ある特定の本発明の化合物は、このように薬理活性を全くまたはほとんど保有しない場合があるが、非経口または経口で投与された後、体内で代謝されてこのような薬理活性を保有する本発明の化合物を形成してもよい。かかる化合物（いくらかの薬理活性を保有し得るが、その活性は、それらが代謝されて生じる本発明の活性化合物のものよりもかなり低い化合物も含む）はまた、「プロドラッグ」と記載されてもよい。
【０１１３】
このため、本発明の化合物は、それらが、薬理活性を保有し、かつ／または経口もしくは非経口投与後に体内で代謝されて、薬理活性を保有する化合物を形成するため、有用である。
【０１１４】
本明細書に示す通り、本発明の化合物は、癌（即ち、特定の癌）の治療に有用であり得る。
【０１１５】
言及され得る特定の癌には、
軟部組織癌、例えば、肉腫（例えば、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；
非小細胞肺癌を含む肺癌、例えば、気管支癌腫（例えば、扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞上皮（または細気管支）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；
消化管癌、例えば、食道癌（例えば、扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃癌（例えば、上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓癌（例えば、導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸癌（例えば、腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸癌（例えば、腺癌、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；
尿生殖路癌、例えば、腎臓の癌（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び／または尿道の癌（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺の癌（腺癌、肉腫）、精巣の癌（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；
肝臓癌、例えば、肝癌（例えば、肝細胞癌）、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；
骨癌、例えば、骨原性肉腫（例えば、骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨原性肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（例えば、細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフロマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（例えば、骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫；
頭部及び／または神経系の癌、例えば、頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜の癌（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳の癌（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄の癌（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；
婦人科癌、例えば、子宮の癌（例えば、子宮内膜癌腫）、子宮頚の癌（子宮頚癌腫、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣の癌（例えば、卵巣癌腫（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌腫）、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰の癌（例えば、扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣の癌（例えば、明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管の癌（例えば、癌腫）；
血液癌、例えば、血液及び骨髄の癌（例えば、骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；
皮膚癌、例えば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、アンジオーマ、皮膚線維腫、ケロイド；神経線維腫症及び副腎；ならびに
神経芽細胞腫からなる群から選択されるものが挙げられる。
【０１１６】
本明細書で使用される場合、癌性細胞及び同様のものへの言及は、上記の条件のうちのいずれか１つに侵された細胞への言及を含むことになる。
【０１１７】
言及され得る更に特定の癌には、本明細書に提供される実施例で使用される細胞株に対応するものが含まれる。
【０１１８】
例えば、言及され得る更に特定の癌には、
頭頚部癌（例えば、咽頭癌、例えば、咽頭扁平上皮癌腫）；
結腸癌（例えば、大腸癌腫）；
皮膚癌（例えば、扁平上皮（皮膚）癌腫）；
消化管癌（例えば、膵臓癌、例えば、膵管癌腫）；
乳癌（例えば、乳腺腺癌、例えば、転移性乳腺腺癌）；
肺癌（例えば、上皮性悪性腫瘍）；及び
血液癌（例えば、白血病、例えば、急性単球性白血病）が挙げられる。
【０１１９】
特定の実施形態では、癌は、固形腫瘍癌である。
【０１２０】
更に特定の実施形態では、癌は、膵臓癌、卵巣癌、及び大腸癌から選択される。
【０１２１】
例えば、ある特定の実施形態では、癌は、大腸癌（Ｒａｓ突然変異を保有するものを含む）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、及び神経膠腫から選択される。
【０１２２】
他の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌、卵巣癌、転移性乳癌、膵臓癌、肝胆道癌（肝細胞癌、胆管癌、及び胆管細胞癌を含む）、及び胃癌から選択される。
【０１２３】
更なる実施形態では、癌は、大腸癌（Ｒａｓ突然変異を含む）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、肝胆道癌（肝細胞癌、胆管癌、及び胆管細胞癌を含む）、胃癌、精巣癌、及び頸部扁平上皮癌から選択される。
【０１２４】
本発明のある特定の実施形態では、癌は、白血病（急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、及び慢性リンパ性白血病を含む）、リンパ腫（マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫を含む）、及び前立腺癌から選択される。
【０１２５】
当業者であれば、本発明の化合物による治療が、同じ状態のための更なる治療（複数可）を更に含んでもよい（即ち、それと組み合わされてもよい）ことを理解することになる。具体的には、本発明の化合物による治療は、当業者に既知のように、癌治療のための手段、例えば、癌治療に有用な１つ以上の他の治療薬及び／または癌治療に使用される１つ以上の物理的方法（外科手術による治療など）と組み合わせされ得る。
【０１２６】
具体的には、本発明の化合物による治療は、活性酸素種の増加を引き起こすことができる（例えば、引き起こすことが実証され得る）治療薬または物理的方法による治療を受けているかまたは受けた（即ち、同じ状態のための治療のまたはその一部として、例えば、本発明の化合物による治療から１カ月以内、例えば、２週間以内、例えば、一週間以内、または特に同日に）患者において行われ得る。
【０１２７】
誤解を避けるために、当業者であれば、活性酸素種の増加を引き起こすことができる（例えば、引き起こすことが実証され得る）治療薬または物理的方法が、それ自体有効である必要はなくてもよいが、本発明の化合物と併用すると有効となることを理解するであろう。
【０１２８】
誤解を避けるために、当業者であれば、本発明の化合物が、同様に、癌治療に有用である１つ以上の他の治療薬及び／または活性酸素種の増加を引き起こさない、癌治療で使用される１つ以上の物理的方法（外科手術による治療など）と併用さてもよいことを理解するであろう。
【０１２９】
具体的には、本発明の化合物による治療は、放射線療法による治療を受けているかまたは受けた患者において行われ得る。
【０１３０】
このため、
癌の治療を必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者に、治療有効量の本発明の化合物を、放射線療法による治療と組み合わせて（即ち、同時にまたは連続して）投与する方法、及び
放射線療法による治療も受けている患者における癌治療に使用するための本発明の化合物も提供される。
【０１３１】
本発明の化合物は、通常、経口、静脈内、皮下、口腔内、経直腸、経皮、経鼻、経気管、経気管支、舌下、鼻腔内、局所、任意の他の非経口経路、または吸入によって、薬学的に許容される剤形で投与されることになる。
【０１３２】
本発明の化合物は、単独で投与されてもよく、または既知の薬学的組成物／製剤の形態で投与されてもよく、これらの形態には、経口投与に対しては錠剤、カプセル剤、またはエリキシル剤、直腸投与に対しては座薬、非経口または筋肉内投与に対して滅菌溶液または懸濁液、及び同様のものが含まれる。
【０１３３】
本発明の第４の態様に従い、故に、上文で（即ち、本発明の第１の態様において）定義した本発明の化合物を含む薬学的組成物／製剤、及び任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、及び／または担体（例えば、それらとの混合剤で）が提供される。
【０１３４】
本発明の第４の態様の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、
（ａ）６−メトキシ−３−ニトロ−２−（フェニルスルホニル）ピリジンからなるリストから選択される化合物ではない。
【０１３５】
当業者であれば、特定の使用のための本発明の化合物への（及び同様に、本発明の化合物に関する使用及び使用方法への）本明細書における言及が、本明細書に記載の本発明の化合物を含む薬学的組成物にも適用され得ることを理解するであろう。
【０１３６】
本発明の化合物は、錠剤またはカプセル剤、例えば、経口摂取される持続放出性カプセル剤の形態で投与されてもよい。代替的に、本発明の化合物は、液体形態であってもよく、かつ経口でまたは注射によって摂取されてもよい。本発明の化合物はまた、座薬、または皮膚に適用することができるクリーム、ゲル、及び発泡体の形態であってもよい。加えて、本化合物は、経鼻または経肺で適用される吸入剤の形態であってもよい。
【０１３７】
当業者であれば、本発明の化合物が全身的及び／または局所的に（即ち、特定の部位で）作用し得ることを理解するであろう。
【０１３８】
本発明の化合物は、経口、静脈内、皮下、口腔内、経直腸、経皮、経鼻、経気管、経気管支、任意の他の非経口経路、または吸入によって、薬学的に許容される剤形で投与され得る。代替的に、特に本発明の化合物が局所的に作用することが意図される場合、本発明の化合物は局所投与され得る。
【０１３９】
このため、特定の実施形態では、本薬学的製剤は、錠剤もしくはカプセル剤、経口でもしくは注射によって摂取される液体形態、座薬、クリーム、ゲル、発泡体、または吸入剤（例えば、経鼻的に適用されるもの）を含む薬学的に許容される剤形で提供される。誤解を避けるために、かかる実施形態では、本発明の化合物は、固体（例えば、固体分散体）、液体（例えば、溶液中）、またはミセル形態などの他の形態として存在してもよい。
【０１４０】
更に特定の実施形態では、本薬学的製剤は、錠剤またはカプセル剤の形態、経口でまたは注射によって摂取される液体形態（例えば、静脈内注射に好適な形態）で提供される。具体的には、注射は、従来的な手段を使用して行われてもよく、また極微針の使用を含んでもよい。
【０１４１】
例えば、本発明の化合物（即ち、活性成分）の効力及び物理的特性に応じて、言及され得る薬学的製剤には、活性成分が少なくとも１重量％（または少なくとも１０重量％、少なくとも３０重量％、または少なくとも５０重量％）で存在するものが含まれる。つまり、活性成分の他の構成要素（即ち、アジュバント、希釈剤、及び担体の添加）に対する重量比は、少なくとも１：９９（または少なくとも１０：９０、少なくとも３０：７０、または少なくとも５０：５０）である。
【０１４２】
本明細書に記載の通り、本発明の化合物はまた、癌治療に有用な１つ以上の他の（即ち、異なる、例えば、式Ｉの化合物以外の薬剤）治療薬と組み合わせてもよい。１つ以上の他の治療薬と合わせた本発明の化合物の投与を提供するかかる併用製品は、これらの製剤のうちの少なくとも１つが本発明の化合物を含み、少なくとも１つが他の治療薬を含む、別個の製剤として提示されてもよく、または組み合わせた調合剤として提示（即ち、本発明の化合物及び１つ以上の他の治療薬を含む単一製剤として提示）（即ち、製剤化）されてもよい。
【０１４３】
このため、本発明の第５の態様に従い、
（Ａ）上文（即ち、本発明の第１の態様）で定義した本発明の化合物と、
（Ｂ）癌の治療に有用である１つ以上の他の治療薬と、を含む、併用製品が提供され、
構成要素（Ａ）及び（Ｂ）の各々は、任意に、１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と共に、混和剤として製剤化される。
【０１４４】
本発明の第６の態様では、
（ａ）上文で（即ち、において）定義した薬学的製剤と、
（ｂ）任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体との混和剤における、癌の治療に有用である１つ以上の他の治療薬と、を含む、パーツキットが提供され、
構成成分（ａ）及び（ｂ）は、各々、他方と併せた（即ち、同時または連続的）投与に好適である形態で提供される。
【０１４５】
本発明の第５及び第６の態様の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、
（ａ）６−メトキシ−３−ニトロ−２−（フェニルスルホニル）ピリジンからなるリストから選択される化合物ではない。
【０１４６】
本発明の化合物は、様々な用量で投与され得る。経口、経肺、及び局所投薬量（及び皮下投薬量であるが、これらの投薬量は比較的低くてもよい）は、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．１〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。例えば、経口投与のためには、本組成物は、典型的に、約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、例えば、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内では、最も好ましい用量は、低速注入の間、約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲となる。有利にも、化合物は、単回の日用量で投与してもよく、または総日用量を毎日２回、３回、または４回の分割用量で投与してもよい。
【０１４７】
いずれにせよ、医師または当業者は、個々の患者に最も好適であろう実際の投薬量を決定することができ、これは、投与経路、治療されることになる状態の種類及び重症度、ならびに治療される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能、及び応答によって異なる可能性が高い。上述の投薬量は平均的なケースの例であり、言うまでもなく、より高いまたはより低い投薬量範囲がふさわしい個々の場合が存在し、これらは本発明の範囲内である。
【０１４８】
化合物／組成物の調製
本明細書に記載の薬学的組成物／製剤、併用製品、及びキットは、基準及び／または受け入れられている薬務に従って調製され得る。
【０１４９】
このため、本発明の更なる態様では、上文で定義した薬学的組成物／製剤を調製するためのプロセスが提供され、本プロセスは、本発明の化合物を、上文で定義した通り、１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と会合させることを含む。
【０１５０】
本発明の更なる態様では、上文で定義した併用製品またはパーツキットを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、上文で定義した本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、癌の治療に有用である他の治療薬、及び少なくとも１つの薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と会合させることを含む。
【０１５１】
本明細書で使用される場合、会合させることへの言及は、２つの構成要素を互いとの併用投与に好適にすることを意味する。
【０１５２】
このため、上文で定義したパーツキットを調製するためのプロセスに関して、２つの構成要素を互いに「会合させる」とは、パーツキットの２つの構成要素が、
（ｉ）併用療法において互いに組み合わせて使用するために後で１つにする別個の製剤として（即ち、互いに独立して）提供され得るか、または
（ｉｉ）併用療法において互いに組み合わせて使用するために「組み合わせパック」の別個の構成要素として共にパッケージ化され提示され得ることを含む。
【０１５３】
本明細書に記載の本発明の化合物は、下文で提供する実施例に記載の技法などの当業者に周知の技法に従って調製されてもよい。
【０１５４】
本発明の第７の実施形態に従い、上文で定義した本発明の化合物を調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、
（ｉ）式ＩＩＡ
【化３】
0006636153.tif 000004
の化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、式Ｉ（またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態）において本明細書に定義される通りであり、ＬＧ１が、好適な脱離基（ハロ、例えば、クロロなど）を表す、化合物を、式ＩＩＩＡ
【化４】
0006636153.tif 000005
の化合物であって、
式中、Ｒ４及びｎが、式Ｉ（またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態）において本明細書に定義される通りであり、Ｍが、アルカリ金属イオン（Ｎａイオンなど）を表す、化合物と、
好適な酸（濃縮された酸、例えば、濃縮された鉱酸、例えば、濃縮されたＨＣｌ、例えば、濃縮された水性ＨＣｌなど）の存在下、及び好適な溶媒（極性有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、またはテトラヒドロフランなど）の存在下、ならびに任意に好適な相間移動触媒（第４級アンモニウム塩、例えば、ｔｅｔｒａ−ブチルアンモニウムクロリド）の存在下で反応させること、
（ｉｉ）式ＩＩＢ
【化５】
0006636153.tif 000006
の化合物（特に、少なくとも１つのＲ４が存在し、−ＮＯ２などの電子求引基を表す場合）であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、式Ｉ（またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態）において本明細書に定義される通りであり、Ｍが、アルカリ金属イオン（Ｎａイオンなど）を表す、化合物を、式ＩＩＩＢ
【化６】
0006636153.tif 000007
の化合物であって、
式中、Ｒ４及びｎが、式Ｉ（またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態）において本明細書に定義される通りであり、ＬＧ２が、好適な脱離基（ハロ、例えば、クロロなど）を表す、化合物と、好適な酸（濃縮された酸、例えば、濃縮された鉱酸、例えば、濃縮されたＨＣｌ、例えば、濃縮された水性ＨＣｌなど）の存在下、及び好適な溶媒（極性有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、またはテトラヒドロフランなど）の存在下、ならびに任意に好適な相間移動触媒（第４級アンモニウム塩、例えば、ｔｅｔｒａ−ブチルアンモニウムクロリド）の存在下で反応させること、
（ｉｉｉ）上文に定義した式ＩＩＡの化合物を、上文で定義した式ＩＩＩＡの化合物と、好適な金属ハロゲン化物（好適な金属ヨウ化物、例えば、ＣｕＩ、または好適な金属臭化物、例えば、ＣｕＢｒなど；金属ハロゲン化物が、過剰に、例えば、式ＩＩＡの化合物及び／または式ＩＩＩＡの化合物の少なくとも２モル当量に相当する量で存在し得るもの）の存在下、及び好適な溶媒（極性有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、または３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）の存在下で、当業者に既知の条件下で反応させること、
（ｉｖ）上文に定義した式ＩＩＢの化合物（特に、少なくとも１つのＲ４が存在し、−ＮＯ２などの電子求引基を表す場合）を、上文に定義した式ＩＩＩＢの化合物と、好適な金属ハロゲン化物（好適な金属ヨウ化物、例えば、ＣｕＩ、または好適な金属臭化物、例えば、ＣｕＢｒなど；金属ハロゲン化物が、過剰に、例えば、式ＩＩＢの化合物及び／または式ＩＩＩＢの化合物の少なくとも２モル当量に相当する量で存在し得るもの）の存在下、及び好適な溶媒（極性有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、または３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）の存在下で、当業者に既知の条件下で反応させること、
（ｖ）式ＩＶ
【化７】
0006636153.tif 000008
の化合物であって、
式中、Ｒ１〜Ｒ４、及びｎが、式Ｉ（またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態）において本明細書に定義される通りである、化合物を、好適な酸化剤（次亜塩素酸塩、例えば、次亜塩素酸ナトリウム、ペルオキシ一硫酸塩、例えば、ペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ）、過カルボン酸、例えば、メタクロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、または過マンガン酸カリウムなど）と、好適な溶媒（極性有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、またはテトラヒドロフランなど）の存在下、及び任意に水の存在下で、当業者に既知の条件下で反応させること、
（ｖｉ）式Ｖ
【化８】
0006636153.tif 000009
の化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、式Ｉ（またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態）において本明細書に定義される通りであり、ＬＧ３が、好適な脱離基（ハロ、例えば、クロロなど）を表す、化合物を、式ＶＩ
【化９】
0006636153.tif 000010
の化合物であって、
式中、Ｒ４及びｎが、式Ｉ（またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態、特に、１つ以上のＲ４が存在し、アルキル基などの電子供与基を表す場合）において本明細書に定義される通りである、化合物と、好適なルイス酸（ＡｌＣｌ３など）の存在下、及び好適な溶媒（有機溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなど）の存在下で反応させること、
（ｖｉｉ）本明細書に定義される式Ｖの化合物を、本明細書に定義される式ＶＩの化合物（例えば、１つ以上のＲ４が、オルト位で存在し、好適な配向基を表すもの）と、好適な触媒（酢酸パラジウム（ＩＩ）など）及び好適な塩基（アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウムなど）の存在下で、ならびに好適な溶媒（有機溶媒、例えば、ジクロロメタン）の存在下で、反応させること、
（ｖｉｉｉ）本明細書に定義される式Ｖの化合物を、式ＶＩＩ
【化１０】
0006636153.tif 000011
の化合物であって、
式中、Ｒ４及びｎが、式Ｉ（またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態）において本明細書に定義される通りであり、ＬＧ４が、好適な脱離基（ボロン酸など）を表す、化合物と、好適な触媒（好適な金属ハロゲン化物、例えば、ＣｕＢｒ、またはフェナントロリンなど）の存在下、及び好適な溶媒（有機溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなど）の存在下で反応させること、
（ｉｘ）本明細書に定義される式ＩＩＢの化合物を、（ａ）少なくとも１つのＲ４基を有する本明細書に定義される式ＶＩの化合物、または（ｂ）本明細書に定義される式ＶＩの化合物であるが、Ｒ４基に変換され得る基を有する、式ＶＩの化合物であって、Ｒ４基、もしくはＲ４基に変換され得る基が、必須のＨ置換基に対してオルトで存在し、好適な配向基（好適なアミド、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）２−２−ピリジニルなど）を表す、化合物と、好適な触媒及び／または酸化剤（酢酸銅（ＩＩ）及び／または炭酸銀など）の存在下、ならびに好適な溶媒（有機溶媒、例えば、ジクロロエタンなど）の存在下で反応させることであって、そのステップが、更に、Ｒ４基に変換され得る基を、必要とされるＲ４基に、当業者に既知の条件下で変換することを含み得る、反応させること、を含む。
【０１５５】
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及びＶＩＩの化合物は、市販されているか、文献中で既知であるか、または適切な試薬及び反応条件を使用して利用可能な出発物質から標準的な技法に従い、本明細書に記載のプロセスと同様のプロセスによって、もしくは従来の合成手順によって得られてもよい。これに関して、当業者は、とりわけ「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」ｂｙ  Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１を参照し得る。利用され得る更なる参照文献には、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」ｂｙ  Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ，Ｋ．Ｍｉｌｌｓ  ａｎｄ  Ｇ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｃｈａｐｍａｎ ＆ Ｈａｌｌ，「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ」ｂｙ  Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ  ａｎｄ  Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６、及び「Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｖｏｌｕｍｅｓ  ９−１７（Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ），Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，２００６が挙げられる。
【０１５６】
具体的には、式ＩＶの化合物は、式ＶＩＩＩ
【化１１】
0006636153.tif 000012
の化合物であって、
式中、Ｒ４及びｎが、式Ｉ（またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態）において本明細書に定義される通りである、化合物を、上文に定義した式ＩＩＡの化合物と、当業者に既知の条件下で、例えば、好適な塩基（金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウム、金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、またはアミン塩基、例えば、トリエチルアミンなど）の存在下、及び好適な溶媒（極性有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、もしくはテトラヒドロフラン、または極性有機溶媒と水との混合物など）の存在下で、当業者に既知の条件下で反応させることによって調製され得る。
【０１５７】
同様に、式ＩＶ（特に、少なくとも１つのＲ４が存在し、−ＮＯ２などの電子求引基を表すもの）の化合物も、式ＩＸ
【化１２】
0006636153.tif 000013
の化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、式Ｉ（またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態）において本明細書に定義される通りである、化合物を、本明細書に記載される式ＩＩＩＢの化合物と、当業者に既知の条件下で反応させることによって調製され得る（例えば、式ＩＩＩＢの化合物に存在するＲ４基が十分に電子求引性でない場合、反応は、酢酸パラジウム（ＩＩ）または酸化銅などの好適な触媒の存在下で行われてもよく、この場合、好適な塩基は、Ｋｔ−ＯＢｕなどのアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドであり得る）。
【０１５８】
同様に、式ＶＩＩＩ及びＩＸの化合物は、市販されているか、文献中で既知であるか、または適切な試薬及び反応条件を使用して利用可能な出発物質から標準的な技法に従い、本明細書に記載のプロセスと同様のプロセスによって、もしくは従来の合成手順によって得られてもよい。
【０１５９】
上文で定義した置換基Ｒ１〜Ｒ４（または式Ｉの化合物が式Ｉａの化合物であるとき、置換基Ｒ１〜Ｒ３及びＲ５〜Ｒ９）は、当業者に周知の方法によって、式Ｉの化合物（式Ｉａの化合物を含む）を調製するための上記のプロセス後またはその最中に１回以上修飾されてもよい。かかる方法の例には、置換、還元、酸化、脱水素化、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化、及びニトロ化が挙げられる。前駆体基は、一連の反応の間いつでも、異なるかかる基、または式Ｉに定義の基に変化させることができる。当業者は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」ｂｙ  Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ  ａｎｄ  Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９５、及び／または「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９９も参照し得る。
【０１６０】
本発明の化合物は、それらの反応混合物から単離され、必要であれば当業者に既知の従来的技法を使用して精製されてもよい。このため、本明細書に記載の本発明の化合物を調製するためのプロセスには、最終ステップとして、本発明の化合物の単離及び任意の精製（例えば、式Ｉの化合物の単離及び任意の精製）が含まれ得る。
【０１６１】
当業者であれば、上記及び下記のプロセスにおいて、中間体化合物の官能基を、保護基によって保護する必要があり得ることを理解するであろう。官能基の保護及び脱保護は、上述のスキームにおける反応の前に行っても後に行ってもよい。
【０１６２】
保護基は、当業者に周知及び下文に記載の技法に従って適用及び除去され得る。例えば、保護された本明細書に記載の化合物／中間体は、標準的な脱保護技法を使用して保護されていない化合物に化学的に変換され得る。関与する化学の種類は、保護基の必要性及び種類、ならびに合成を達成するための手順に影響することになる。保護基の使用は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）において十分に説明されている。
【０１６３】
本発明の化合物は、それらが、上述の兆候における使用のためであろうとなかろうと、先行技術において既知である化合物と比較して、より効果的であり、より毒性が低く、より作用時間が長く、より強力であり、より副作用の発生が少なく、より容易に吸収され、かつ／またはより良好な薬物動態特性（例えば、より高い経口バイオアベイラビリティ及び／またはより低いクリアランス）を有し、かつ／または他の有用な薬理学的、物理的、もしくは化学的特性を有し得るという利点を有し得る。具体的には、本発明の化合物は、それらがインビボでより効果的であり、かつ／または有利な特性を呈するという利点を有し得る。
【０１６４】
理論に束縛されるものではないが、チオレドキシン還元酵素の阻害は、ＮＡＤＰＨ還元型であって酸化型ではないチオレドキシン還元酵素の顕著な固有の求核性と組み合わせた小分子阻害剤の強力な求電子性を利用することで、他の細胞経路または酵素を大規模に標的化することなく該酵素の選択的かつ強力な阻害をもたらすことによって獲得されると考えられる。
【０１６５】
更に、正常な非癌性細胞は、グルタチオン系の機能が維持されるため、機能性の細胞質チオレドキシン還元酵素なしで生存し得るが、癌細胞は、細胞質チオレドキシン還元酵素が特異的に阻害されると生存できないと考えられる。
【図面の簡単な説明】
【０１６６】
【図１】実施例１の化合物についての生物学的実施例１に記載する実験から得た結果を示す。
【図２】生物学的実施例２（実施例１の化合物を使用）に記載する実験から得た結果を示す。
【図３】生物学的実施例３（実施例１の化合物を使用）に記載する実験から得た結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１６７】
実施例
本発明は以下の実施例によって示され、実施例中では以下の略記が用いられ得る。
【表１】
0006636153.tif 000014
【０１６８】
以下に記載の合成において指定される出発物質及び化学試薬は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈなどのある数の供給業者から市販されている。
【０１６９】
命名と図で示される化合物の構造との間で相違がある場合には、後者が優先する（提供され得るいずれかの実験詳細によって逆が示されない限り、及び／または文脈から明らかでない限り）。最終化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １４を使用して命名する。
【０１７０】
実施例１：２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン塩酸塩
【化１３】
0006636153.tif 000015
濃縮した水性ＨＣｌ（０．０３ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（０．２０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゼンスルフィン酸ナトリウム（０．３２ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、塩化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム（０．０９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡ（３ｍＬ）の混合物に室温で注射器によって添加した。混合物を１００℃で２４時間撹拌した。水（８ｍＬ）を熱い混合物に一度に添加して室温に冷却させた。沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物（０．１６ｇ、４０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ５５．４０，１１６．５０，１２９．９７，１３１．７３，１３６．６７，１３７．９３，１３９．４２，１４０．３６，１４８．２９，及び１６３．７７；
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏ５Ｓに対する計算値３２８．９９９３）実測値３２８．９９８８。
【０１７１】
実施例２：３−ニトロ−２−（フェニルスルホニル）ピリジントリフルオロアセテート
【化１４】
0006636153.tif 000016
標題化合物を、実施例１の手順に従って、２−クロロ−３−ニトロピリジン及びベンゼンスルフィン酸ナトリウムから調製した。化合物は沈殿せず、代わりにトリフルオロ酢酸を移動相の一部として使用してＨＰＬＣによって精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８８−８．８３（ｍ，１Ｈ），８．６１−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．００−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．８４−７．７４（ｍ，１Ｈ），及び７．７２−７．５８（ｍ，２Ｈ）；
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ１１Ｈ９Ｎ２Ｏ４Ｓに対する計算値２６５．０２７８）実測値２６５．０２８６。
【０１７２】
実施例３：３−ニトロ−２−トシルピリジン塩酸塩
【化１５】
0006636153.tif 000017
標題化合物を、実施例１の手順に従って、２−クロロ−３−ニトロピリジン及びｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウムから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．３８，及び４．６９Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．４０，及び８．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．６７，及び８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，１Ｈ），及び２．４０（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，３Ｈ）；
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ１２Ｈ１１Ｎ２Ｏ４Ｓに対する計算値２７９．０４３４）実測値２７９．０４３５。
【０１７３】
実施例４：６−メトキシ−３−ニトロ−２−（フェニルスルホニル）ピリジントリフルオロアセテート
【化１６】
0006636153.tif 000018
標題化合物を、実施例１の手順に従って、２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン及びベンゼンスルフィン酸ナトリウムから調製した。化合物は沈殿せず、代わりにトリフルオロ酢酸を移動相の一部として使用してＨＰＬＣによって精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ），及び３．５８（ｓ，３Ｈ）；
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ１２Ｈ１１Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値２９５．０３８３）実測値２９５．０３７６。
【０１７４】
実施例５：２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−ニトロピリジントリフルオロアセテート
【化１７】
0006636153.tif 000019
標題化合物を、実施例１の手順に従って、２−クロロ−３−ニトロピリジン及び４−クロロベンゼンスルフィン酸ナトリウムから調製した。化合物は沈殿せず、代わりにトリフルオロ酢酸を移動相の一部として使用してＨＰＬＣによって精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４−８．７７（ｍ，１Ｈ），８．６７−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．０７−７．８７（ｍ，３Ｈ），及び７．８３−７．６８（ｍ，２Ｈ）；
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ１１Ｈ８ＣｌＮ２Ｏ４Ｓに対する計算値２９８．９８８８）実測値２９８．９８８８。
【０１７５】
実施例６：６−メトキシ−３−ニトロ−２−トシルピリジン
【化１８】
0006636153.tif 000020
【０１７６】
（ａ）６−メトキシ−３−ニトロ−２−（ｐ−トリルチオ）ピリジン
２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（０．２５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、４−メチルチオフェノール（０．１６ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２２ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、室温で０．５時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、濾過して、副題化合物（０．３６ｇ、９８％）を得た。
【０１７７】
（ｂ）６−メトキシ−３−ニトロ−２−トシルピリジン
ＮａＯＣｌ（ａｑ、１０％、１．７１ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を、６−メトキシ−３−ニトロ−２−（ｐ−トリルチオ）ピリジン（０．３６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．１０ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）の撹拌した混合物に４０℃で滴加した。混合物を４０℃で１２時間撹拌し、水に注ぎ入れた。ｐＨを、水性ＮａＯＨ（２０％（ｗ／ｖ））によって約９に調整した。３０分間撹拌した後、沈殿物を収集し、水で洗浄した。固体をＨ２Ｏ／ＥｔＯＨ（３：２）から再結晶させて、標題化合物（０．１９ｇ、４８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７−８．０４（１Ｈ，ｍ），７．９７−７．９４（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．３６（２Ｈ，ｍ），６．９４−６．９０（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．８，１５０．２，１４５．６，１３６．２，１３５．２，１３０．１，１３０．０，１２９．７，１１５．１，５５．２，２１．９；
ＥＳＩ−ＭＳ：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
実施例７：６−メトキシ−２−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−３−ニトロピリジン
【化１９】
0006636153.tif 000021
標題化合物を、実施例６の手順に従って、２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン及び４−メトキシチオフェノールから調製した。化合物は沈殿せず、逆相クロマトグラフィーによって精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５−８．０２（１Ｈ，ｍ），８．０２−７．９９（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．０２（２Ｈ，ｍ），６．９３−６．９０（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６４．５，１６３．８，１５０．４，１３６．１，１３２．３，１２９．３，１１５．０，１１４．３，５５．９，５５．２；
ＥＳＩ−ＭＳ：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
実施例８：６−クロロ−２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−ニトロピリジン
【化２０】
0006636153.tif 000022
【０１８０】
（ａ）６−クロロ−５−ニトロピリジン−２−アミン
【化２１】
0006636153.tif 000023
濃縮ＨＮＯ３（２．３９ｍＬ、３５．００ｍｍｏｌ）を、濃縮Ｈ２ＳＯ４（５６ｍＬ、１０５０ｍｍｏｌ）及び６−クロロピリジン−２−アミン（３．００ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴加した。混合物を０℃で４時間撹拌し、氷観次に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、副題化合物（１．３８ｇ、３４％）を得た。
【０１８１】
（ｂ）６−（（４−クロロフェニル）チオ）−５−ニトロピリジン−２−アミン
【化２２】
0006636153.tif 000024
６−クロロ−５−ニトロピリジン−２−アミン（０．１８ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、４−クロロチオフェノール（０．１７ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１．５ｍＬ）の混合物を室温で３．５時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ヘキサンを添加して産出物を沈殿させて、副題化合物（０．２５ｇ、８２％）を得た。
【０１８２】
（ｃ）６−クロロ−２−（（４−クロロフェニル）チオ）−３−ニトロピリジン
【化２３】
0006636153.tif 000025
亜硝酸イソアミル（０．１９ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を、６−（（４−クロロフェニル）チオ）−５−ニトロピリジン−２−アミン（０．２０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ２（０．１９ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、及びＭｅＣＮ（５ｍＬ）の撹拌した混合物に室温で添加した。混合物を６０℃で２．５時間撹拌し、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、副題化合物（０．０８ｇ、３８％）を得た。
【０１８３】
（ｄ）６−クロロ−２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−ニトロピリジン
ｍＣＰＢＡ（０．１５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−２−（（４−クロロフェニル）チオ）−３−ニトロピリジン（０．０８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）の撹拌した混合物に０℃で分割して添加した。混合物を０℃で１２時間撹拌し、水に注ぎ入れた。相を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗混合物をクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．０７ｇ、７１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６９−８．６７（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０６−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．７３（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５１．８，１４８．２，１４４．１，１４０．５，１３７．５，１３５．６，１３１．１，１３０．８，１２９．９；
ＥＳＩ−ＭＳ：３３３及び３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
実施例９：６−クロロ−２−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−３−ニトロピリジン
【化２４】
0006636153.tif 000026
標題化合物を、実施例８、ステップ（ａ）〜（ｄ）の手順に従って、６−クロロピリジン−２−アミン及び４−メトキシチオフェノールから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．１９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．５，１５１．６，１４８．８，１４４．０，１３７．２，１３１．７，１３０．４，１２７．７，１１５．１，５６．０；
ＥＳＩ−ＭＳ：３２９及び３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
実施例１０：６−クロロ−３−ニトロ−２−（フェニルスルホニル）ピリジン
【化２５】
0006636153.tif 000027
標題化合物を、実施例８、ステップ（ａ）〜（ｄ）の手順に従って、６−クロロピリジン−２−アミン及びチオフェノールから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５３．２，１５０．８，１３７．３，１３５．４，１３５．０，１３０．０，１２９．４，１２９．０；
ＥＳＩ−ＭＳ：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
実施例１１：６−クロロ−３−ニトロ−２−トシルピリジン
【化２６】
0006636153.tif 000028
標題化合物を、実施例８、ステップ（ａ）〜（ｄ）の手順に従って、６−クロロピリジン−２−アミン及び４−メチルチオフェノールから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００−７．９７（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５３．２，１５１．０，１４６．４，１４４．３，１３５．３，１３４．２，１３０．３，１３０．１，１２８．９，２２．０；
ＥＳＩ−ＭＳ：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
実施例１２：６−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピリジン−２−アミン
【化２７】
0006636153.tif 000029
【０１８８】
（ａ）６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
２，６−ジクロロピリジン（２．２０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１１．５ｍＬ、１４８．７ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃のマイクロ波照射下で１時間加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、副題化合物（２．１２ｇ、９１％）を得た。
【０１８９】
（ｂ）６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピリジン−２−アミン
濃縮ＨＮＯ３（０．９ｍＬ、１３．５２ｍｍｏｌ）を、濃縮Ｈ２ＳＯ４（３２．４ｍＬ、６０８．６ｍｍｏｌ）及び６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（２．１２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、氷水に注ぎ入れた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、副題化合物（０．８９ｇ、３３％）を得た。
【０１９０】
（ｃ）６−（（４−メトキシフェニル）チオ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピリジン−２−アミン
６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピリジン−２−アミン（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−メトキシチオフェノール（０．１３ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１７ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、８０℃で１時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥させて、副題化合物（０．３０ｇ、９７％）を得た。
【０１９１】
（ｄ）６−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピリジン−２−アミン
ｍＣＰＢＡ（０．２６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、６−（（４−メトキシフェニル）チオ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピリジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）の撹拌した混合物に０℃で分割して添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、水に注ぎ入れた。相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機相を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ５とＮａＨＳＯ３との混合物で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＥｔＯＨ（９：１）から再結晶させて、標題化合物（０．１１ｇ、６９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１−８．０７（１Ｈ，ｍ），７．９５−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．０４−６．９９（２Ｈ，ｍ），６．５０−６．４６（１Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），２．８９（６Ｈ，ｂｒ  ｓ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．９，１５７．７，１５３．３，１３５．８，１３２．３，１３０．３，１１３．９，１０６．８，５５．９，３８．２；
ＥＳＩ−ＭＳ：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
実施例１３：６−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピリジン−２−アミンＸＸＸ
【化２８】
0006636153.tif 000030
標題化合物を、実施例１２、ステップ（ｃ）〜（ｄ）の手順に従って、６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピリジン−２−アミン及び４−クロロチオフェノールから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８−８．１４（１Ｈ，ｍ），７．９７−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．５１（２Ｈ，ｍ），６．５３−６．４９（１Ｈ，ｍ），２．８７（６Ｈ，ｂｒ  ｓ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５７．７，１５２．９，１４０．３，１３７．８，１３６．０，１３１．５，１３１．５，１２８．９，１０７．１，３８．２；
ＥＳＩ−ＭＳ：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
実施例１４：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−６−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−アミン
【化２９】
0006636153.tif 000031
標題化合物を、実施例１２、ステップ（ｃ）〜（ｄ）の手順に従って、６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピリジン−２−アミン及びチオフェノールから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０２−７．９８（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．５２（２Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．８１（６Ｈ，ｂｒ  ｓ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５７．７，１５３．２，１３９．１，１３５．９，１３３．５，１３０．０，１３０．０，１２８．７，１０６．９，３８．１；
ＥＳＩ−ＭＳ：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
実施例１５：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−６−トシルピリジン−２−アミン
【化３０】
0006636153.tif 000032
標題化合物を、実施例１２、ステップ（ｃ）〜（ｄ）の手順に従って、６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピリジン−２−アミン及び４−メチルチオフェノールから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．９０−７．９５（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．３２（２Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．８５（６Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５７．７，１５３．２，１４４．６，１３６．０，１３５．８，１３０．１，１２９．３，１０６．８，３８．１，２１．８；
ＥＳＩ−ＭＳ：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
生物学的実施例
生物学的実施例１：組換えＴｒｘＲ１及びＧＲの阻害
組換えチオレドキシン還元酵素１（ＴｒｘＲ１）及びグルタチオン還元酵素（ＧＲ）の小分子阻害を９６ウェルプレート形式で観察した。１５ｎＭのＴｒｘＲ１を、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）及び２ｍＭのＥＤＴＡ緩衝液中２５０μＭのＮＡＤＰＨ、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、及び様々な濃度の実施例１の化合物（最終１％のＤＭＳＯ）の存在下で１５分間インキュベートした。インキュベーション期間の後で２．５ｍＭのＤＴＮＢを各ウェルに添加すると、４１２ｎｍでのＯ．Ｄ．が変化した。活性パーセントを、ＤＭＳＯビヒクルを使用し、ＴｒｘＲ１（ブランク）対照なしで決定した。２ｎＭのＧＲを、５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）及び２ｍＭのＥＤＴＡ緩衝液中２５０μＭのＮＡＤＰＨ、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、及び様々な濃度の化合物（最終１％のＤＭＳＯ）の存在下で１５分間インキュベートした。インキュベーション期間の後で１ｍＭのＧＳＳＧを各ウェルに添加すると、３４０ｎｍでのＯ．Ｄ．が変化した。活性パーセントを、ＤＭＳＯビヒクルを使用し、ＧＲ（ブランク）対照なしで決定した。
【０１９６】
生物学的実施例１に記載したアッセイを使用して、以下のＩＣ５０値を得た。実施例１の化合物について得た結果も図１に表す。
【表２】
0006636153.tif 000033
【０１９７】
生物学的実施例２：細胞培養
細胞株を、２５ｎＭのセレナイトを含有する１０％のＦＢＳ培地の存在下で９６ウェル黒色光学プレートに２０００細胞／ウェルでプレーティングした。翌日、細胞を様々な濃度の実施例１の化合物（最終０．１％のＤＭＳＯ）で処理し、７２時間インキュベートした。インキュベーション後、Ｃｅｌｌ−Ｑｕａｎｔｉ  Ｂｌｕｅ試薬を各ウェルに添加し、更に３時間インキュベートした。蛍光をｅｘ：５３０ｎｍ／ｅｍ：５９０ｎｍと読み取り、生存パーセントを、ＤＭＳＯビヒクルを使用し、細胞（ブランク）対照なしで決定した。
【０１９８】
得られた様々な結果を本明細書の図２に示し、本図では以下の細胞株についてのデータが示される。
【表３】
0006636153.tif 000034
【０１９９】
類似の実験で得られた更なる結果は、以下に示す通りである（ＧＩ５０は、５０％の成長阻害を生んだ化合物の濃度を指し、Ｅは、１０を底とする指数を示す）。
【表４−１】
0006636153.tif 000035
【表４−２】
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【表４−３】
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【０２００】
生物学的実施例３：マウスモデル
雄のＦｏｘ  Ｃｈａｓｅ重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、＃２５０）マウスの前外側胸壁に位置する事前に剃毛した領域にＰＢＳ中の１ｘ１０６のＦａＤｕ細胞を接種した。１３日間の成長後、腫瘍をキャリパーで測定し、治療を開始した。マウスに、１０ｍｇ／ｋｇの実施例１の化合物、またはビヒクルを、合計９回、尾静脈注射によって５日の期間で注射した。最終投薬時の注射は、尾の注射部位における顕著な血腫のため、皮下（ｓ．ｃ．）で行った。マウスの健康状態を毎日モニタリングし、体重を測定し、腫瘍体積をキャリパー測定値から記録した。マウスは、正常な細胞または組織において一般または全身毒性作用の明白な兆候は示さなかった。腫瘍成長を０日目のキャリパー測定値に対して正規化し、ダネット多重比較事後検定による反復測定ＡＮＯＶＡを使用して、実施例１の化合物による治療（Ｎ＝６、ｐ＜０．０１）をビヒクル（Ｎ＝４）と比較した。
【０２０１】
得られた結果を本明細書の図３に提供する。
【０２０２】
生物学的実施例４：組換えＴｒｘＲ１及びＧＲの阻害、ならびに細胞培養アッセイ
組換えＴｒｘＲ１及びＧＲの阻害を評価するために生物学的実施例１に記載されるアッセイを使用して、本明細書に記載される実施例について以下のＩＣ５０値を得た。更に、生物学的実施例２に記載されるプロトコルに従い、ＦａＤｕ細胞株を使用して細胞生存の阻害について以下のＩＣ５０値を得た。
【表５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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