(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006695353.tif 000059
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
ＡはＣ（Ｏ）であり、ＢはＮＲ５であるか、または
ＡおよびＢは一緒になって、５または６員芳香族環の一部を形成し（ここで、ＡはＣであり、ＢはＣまたはＮである）、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員芳香族複素環から選択され（ここで、前記５員芳香族複素環は、任意にＣ１〜Ｃ３アルキルで１回または２回以上置換されている）、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、
または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意に含む飽和５もしくは６員環を形成しており（ここで、前記飽和５もしくは６員環は、任意にＲ４で１回もしくは２回以上置換されている）、
Ｒ４は、出現毎に独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択されるか、または同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、（ＣＨ２）０〜１−Ｒ６から選択され、
Ｒ６は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、
Ｒ７は、シアノ、ハロＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ８は、水素、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）。
【請求項２】
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、式（Ｉａ）
【化２】
0006695353.tif 000060
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員芳香族複素環から選択され（ここで、前記５員芳香族複素環は、任意にＣ１〜Ｃ３アルキルで１回または２回以上置換されている）、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、
または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意に含む飽和５もしくは６員環を形成しており（ここで、前記飽和５もしくは６員環は、任意にＲ４で１回もしくは２回以上置換されている）、
Ｒ４は、出現毎に独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択されるか、または同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、（ＣＨ２）０〜１−Ｒ６から選択され、
Ｒ６は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、
Ｒ７は、シアノ、ハロＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ８は、水素、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、式（Ｉｂ）
【化３】
0006695353.tif 000061
（式中、
ｎは、０または１であり、
Ｂは、ＣまたはＮであり、
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇはそれぞれ独立してＣＨまたはＮから選択され、但しｎが０である場合、Ｂ、Ｅ、ＦまたはＧの少なくとも１つはＮであり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員芳香族複素環から選択され（ここで、前記５員芳香族複素環は、任意にＣ１〜Ｃ３アルキルで１回または２回以上置換されている）、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、
または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意に含む飽和５もしくは６員環を形成しており（ここで、前記飽和５もしくは６員環は、任意にＲ４で１回もしくは２回以上置換されている）、
Ｒ４は、出現毎に独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択されるか、または同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ７は、シアノ、ハロＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ８は、水素、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシから選択される）
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＣＨである、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
６−（（２−（６−ホルミルピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）ニコチノニトリル；
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミルピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミルピリジン−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）尿素；
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミルピリジン−２−イル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）尿素；
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）尿素；
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素；
３−（５−シアノ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素；
３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−エチル−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素；
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
Ｎ−（（６−（３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチルウレイド）−２−ホルミルピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（５−（ジフルオロメチル）−６−ホルミルピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（５−（ジフルオロメチル）−６−ホルミルピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（３−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
６−（２−（（４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリンアルデヒド；
６−（５−（（４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリンアルデヒド；
３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素および
１−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−３−（４−ホルミルピリミジン−２−イル）尿素から選択される、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
治療有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１種以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項７】
治療有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１種以上の治療的に活性な薬剤との組合せ物。
【請求項８】
医薬として使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
癌の処置に使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
前記癌が、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌から選択される、請求項９に記載の使用のための化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
癌の処置のための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホルミル化Ｎ−複素環式化合物、ＦＧＦＲ４を阻害するためのその使用、および前記化合物を使用する疾患の処置方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
正常な成長ならびに組織修復および再構築には、成長因子およびその受容体の活性化を特異的に細やかに制御することが必要となる。線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）は、多種多様な組織で発達的に調節され、発現している、２０を超える構造的に関連したポリペプチドのファミリーを構成している。ＦＧＦは、増殖、細胞移動および分化を刺激し、骨格および四肢の発達、創傷治癒、組織修復、造血、血管形成、および腫瘍形成において主要な役割を果たしている（Ornitz, Novartis Found Symp 232: 63-76; discussion 76-80, 272-82 (2001)において概説）。
【０００３】
ＦＧＦの生物学的作用は、プロテインキナーゼの受容体プロテインチロシンキナーゼ（ＲＰＴＫ）ファミリーに属する特定な細胞表面受容体によって媒介される。これらのタンパク質は、細胞外リガンド結合ドメインと、単一の膜貫通ドメインと、ＦＧＦの結合におけるリン酸化を進行させる細胞内チロシンキナーゼドメインとで構成される。これまでに、４種のＦＧＦＲ：ＦＧＦＲ１（Ｆｌｇ、ｆｍｓ様遺伝子、ｆｌｔ−２、ｂＦＧＦＲ、Ｎ−ｂＦＧＦＲまたはＣｅｋ１とも称される）、ＦＧＦＲ２（Ｂｅｋ−Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  Ｋｉｎａｓｅ−、ＫＧＦＲ、Ｋｓａｍ、ＫｓａｍｌおよびＣｅｋ３とも称される）、ＦＧＦＲ３（Ｃｅｋ２とも称される）、ならびにＦＧＦＲ４、が同定されている。成熟したＦＧＦＲは全て、アミノ末端シグナルペプチド、３つの細胞外免疫グロブリン様ドメイン（ＩｇドメインＩ、ＩｇドメインＩＩ、ＩｇドメインＩＩＩ）、さらにＩｇドメイン間の酸性領域（「酸性ボックス」ドメイン）、膜貫通ドメイン、および細胞内キナーゼドメイン（Ullrich and Schlessinger, Cell 61: 203,1990 ; Johnson and Williams (1992) Adv. Cancer Res. 60 1-41）からなる共通構造を有する。別個のＦＧＦＲアイソフォームは、異なるＦＧＦリガンドに対して異なる結合親和性を有する。
【０００４】
ＦＧＦＲの変化は、骨髄腫、乳癌、胃癌、結腸癌、膀胱癌、膵臓癌および肝細胞癌を含む、いくつかのヒトの癌と関係づけられてきた。最近、ＦＧＦＲ４が、特に肝臓癌において、重要な役割を有している可能性があることが報告された（PLoS One, 2012, volume 7, 36713）。また他の研究では、ＦＧＦＲ４またはそのリガンドＦＧＦ１９は、乳癌、膠芽腫、前立腺、横紋筋肉腫、胃、卵巣、肺、結腸癌を含む他の癌型との密接な関係が示されている（Int. J. Cancer 1993; 54:378-382、Oncogene 2010; 29:1543-1552、Cancer Res 2010; 70:802-812、Cancer Res 2011; 71:4550-4561、Clin Cancer Res 2004; 10:6169-6178、Cancer Res 2013; 73:2551-2562、Clin Cancer Res 2012; 18:3780-3790、J. Clin. Invest. 2009; 119:3395-3407、Ann Surg Oncol 2010;17:3354-61、Cancer 2011; 117:5304-13、Clin Cancer Res 2013; 19:809-820、PNAS 2013; 110:12426-12431、Oncogene 2008; 27:85-97）。
【０００５】
ＦＧＦ受容体の阻害剤は、特許出願国際公開第００／７８７３１号パンフレット、国際公開第０３／０９９７９６号パンフレットおよび国際公開第０６／０００４２０号パンフレットで主題とされている。
【０００６】
より詳細には、ＦＧＦＲ４遮断抗体を含む治療法は、例えば、国際公開第２００９／００９１７３号パンフレット、国際公開第２００７／１３６８９３号パンフレット、国際公開第２０１２／１３８９７５号パンフレット、国際公開第２０１０／０２６２９１号パンフレット、国際公開第２００８／０５２７９８号パンフレットおよび国際公開第２０１０／００４２０４号パンフレットに記載されている。さらに国際公開第２０１４／１４４７３７号パンフレットおよび国際公開第２０１４／０１１９００号パンフレットには、低分子量ＦＧＦＲ４阻害剤が記載されている。
【発明の概要】
【０００７】
新規な、良好な薬物候補となるＦＧＦＲ４阻害剤の開発が継続的に必要とされている。そのような候補薬は、とりわけ癌の処置、特に肝臓癌の処置において用途が見出されるであろう。
【０００８】
本発明は、ＦＧＦＲ４阻害剤である化合物、薬学的に許容されるその塩、その医薬組成物およびその組合せ物を提供する。さらに本発明は、それを必要とする対象に有効量のＦＧＦＲ４阻害剤を投与することを含む、癌の処置、予防または改善方法を提供する。
【０００９】
本発明の様々な実施形態が、本明細書に記載される。
【００１０】
ある特定の態様において、本明細書は、式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
0006695353.tif 000002
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の定義による化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその下位式（Ｉａ）、（Ｉｂ）の定義による化合物と、１種以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
【００１３】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の定義による化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその下位式（Ｉａ）、（Ｉｂ）の定義による化合物のみを含む、医薬組成物を提供する。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の定義による化合物または薬学的に許容されるその塩またはその下位式（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物と、１種以上の治療的に活性な薬剤とを含む、組合せ物、特に組合せ医薬を提供する。
【００１５】
さらなる実施形態において、本発明は、対象におけるＦＧＦＲ４受容体活性の阻害方法であって、対象に、治療有効量の本明細書で定義される式（Ｉ）もしくはその下位式（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法に関する。
【００１６】
さらに別の実施形態において、本発明は、癌、例えば、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、または結腸癌から選択される障害または疾患の処置方法であって、対象に治療有効量の本明細書で定義される式（Ｉ）もしくはその下位式（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）
【００１８】
【化２】
0006695353.tif 000003
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
ＡはＣ（Ｏ）であり、ＢはＮＲ５であるか、または
ＡおよびＢは一緒になって、５または６員芳香族環の一部を形成し（ここで、Ａがはであり、ＢはＣまたはＮである）、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員芳香族複素環から選択され（ここで、前記５員芳香族複素は、任意にＣ１〜Ｃ３アルキルで１回または２回以上置換されている）、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意に含む飽和５もしくは６員環を形成しており（ここで、前記飽和５もしくは６員環は、任意にＲ４で１回もしくは２回以上置換されている）、
Ｒ４は、出現毎に独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択されるか、または同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、（ＣＨ２）０〜１−Ｒ６から選択され、
Ｒ６は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、
Ｒ７は、シアノ、ハロＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ８は、水素、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１９】
他に特定しない限り、「本発明の化合物（compounds of the present invention）」または「本発明の化合物（compounds of the invention）」という用語は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物およびその塩、全ての立体異性体（ジアステレオアイソマーおよびエナンチオマーを含む）、回転異性体、互変異性体、異性体内部付加生成物（isomeric internal addition products）および同位体標識化合物（重水素置換体を含む）ならびに本質的に形成された部分を指す。
【００２０】
特に式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物は、互変異性体および下記に示されるような異性体内部付加生成物を容易に形成しうる。
【００２１】
例えば、Ｒ１が、ヒドロキシメチル、ＣＯ２Ｈである本発明の化合物、例えばそれぞれ化合物（Ｉ−１）または（Ｉ−２）は、下記に示されるような形態（それぞれ化合物（Ｉ−１ａ）および（Ｉ−２ａ））でありうる。
【００２２】
【化３】
0006695353.tif 000004
したがって、化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−２）およびそれらの各異性体（Ｉ−１ａ）、（Ｉ−２ａ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ７およびＲ８は、本明細書で定義される通りである）も、本発明の一部を形成する。
【００２３】
互変異性体または異性体内部付加生成物およびそれらの種間の平衡混合物の存在は、ＮＭＲなどのツールを使用して、当業者が識別することができる。
【００２４】
本明細書で使用するとき、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、炭素および水素原子のみで構成される直鎖状または分岐状の炭化水素鎖基であって、不飽和を含まず、１〜６個の炭素原子を有し、単結合により分子の残りに結合している基を指す。用語「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、これに準じて解釈される。Ｃ１〜Ｃ６アルキルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルおよび１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）が挙げられる。
【００２５】
本明細書で使用するとき、用語「ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル」は、式−Ｒａ−ＯＨ（式中、Ｒａは、上記で定義したＣ１−６アルキルである）の基を指す。ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルの例としては、限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピルおよび５−ヒドロキシペンチルが挙げられる。
【００２６】
本明細書で使用するとき、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは、上記で一般的に定義したＣ１〜Ｃ６アルキル基である）の基を指す。用語「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ」は、これに準じて解釈される。Ｃ１〜Ｃ６アルコキシの例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、およびヘキソキシが挙げられる。
【００２７】
本明細書で使用するとき、用語「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル」は、式−Ｒｂ−Ｏ−Ｒａ（式中、Ｒａは上記で定義したＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒｂは上記で定義したＣ１〜Ｃ６アルキル基である）の基を指す。用語「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル」は、これに準じて解釈される。酸素原子は、いずれかのアルキル基における任意の炭素原子に結合することができる。Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルの例としては、限定されないが、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、１−エトキシプロピルおよび２−メトキシブチルが挙げられる。
【００２８】
「ハロゲン」または「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
【００２９】
本明細書で使用するとき、用語「ハロゲンＣ１〜Ｃ３アルキル」または「ハロＣ１〜Ｃ３アルキル」は、上記で定義した１つ以上のハロ基で置換されている上記で定義したＣ１〜Ｃ３アルキル基を指す。ハロゲンＣ１〜Ｃ３アルキルの例としては、限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピルおよび１−ブロモメチル−２−ブロモエチルが挙げられる。
【００３０】
本明細書で使用するとき、用語「Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環」は、例として、限定されないが、テトラヒドロフランを含む。
【００３１】
本明細書で使用するとき、「Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意に含む飽和５または６員環」という用語は、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって前記環を形成している実施形態との関連において、例えば、限定されないが、ピロリジン、オキサゾリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン環を含む。好ましくは、ピロリジン環およびピペラジン環が挙げられる。
【００３２】
本明細書で使用するとき、用語「５または６員芳香族環」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５員芳香族複素環を含む。例としては、限定されないが、イミダゾール、ピラゾールが挙げられる。さらに６員芳香族炭素環、例えばフェニル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む芳香族複素環、例えばピリジンなどを含む。
【００３３】
本明細書で使用するとき、用語「２回以上」は、置換基Ｒ４に関するとき、２、３、４、５または６回を含む。好ましくは、２または３回を含む。
【００３４】
本明細書で使用するとき、用語「ＦＧＦＲ４」は、ＣＤ３３４、ＪＴＫ２、ＴＫＦとしても知られる線維芽細胞成長因子受容体４を指す。
【００３５】
本発明の一実施形態において、式（Ｉａ）
【００３６】
【化４】
0006695353.tif 000005
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員芳香族複素環から選択され（ここで、５員芳香族複素環は、任意にＣ１〜Ｃ３アルキルで１回または２回以上置換されている）、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意に含む飽和５もしくは６員環を形成しており（ここで、飽和５もしくは６員環は、任意にＲ４で１回もしくは２回以上置換されている）、
Ｒ４は、出現毎に独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択されるか、または同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、（ＣＨ２）０〜１−Ｒ６から選択され、
Ｒ６は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、
Ｒ７は、シアノ、ハロＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ８は、水素、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００３７】
本発明の一実施形態において、式（Ｉａ−１）
【００３８】
【化５】
0006695353.tif 000006
（式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員芳香族複素環から選択され（ここで、５員芳香族複素環は、任意にＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されている）、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意に含む飽和５もしくは６員環を形成しており（ここで、飽和５もしくは６員環は、任意にＲ４で１回もしくは２回以上置換されている）、
Ｒ４は、出現毎に独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシから選択されるか、または同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、（ＣＨ２）０〜１−Ｒ６から選択され、
Ｒ６は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、
Ｒ８は、水素、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される）
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００３９】
本発明の一実施形態において、式（Ｉｂ）
【００４０】
【化６】
0006695353.tif 000007
（式中、
ｎは、０または１であり、
Ｂは、ＣまたはＮであり、
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇは、それぞれ独立してＣＨまたはＮから選択され、但しｎが０であるとき、Ｂ、Ｅ、ＦまたはＧの少なくとも１つはＮであり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員芳香族複素環から選択され（ここで、５員芳香族複素環は、任意にＣ１〜Ｃ３アルキルで１回または２回以上置換されている）、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意に含む飽和５もしくは６員環を形成しており（ここで、飽和５もしくは６員環は、任意にＲ４で１回もしくは２回以上置換されている）、
Ｒ４は、出現毎に独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシから選択されるか、または同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ７は、シアノ、ハロＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ８は、水素、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００４１】
本発明の一実施形態において、式（Ｉｂ−１）
【００４２】
【化７】
0006695353.tif 000008
（式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員芳香族複素環から選択され（ここで、５員芳香族複素環は、任意にＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されている）、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意に含む飽和５もしくは６員環を形成しており（ここで、飽和５もしくは６員環は、任意にＲ４で１回もしくは２回以上置換されている）、
Ｒ４は、出現毎に独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択されるか、または同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ７は、シアノ、ハロＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ８は、水素、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択される）
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００４３】
本発明の一実施形態において、式（Ｉｂ−２）
【００４４】
【化８】
0006695353.tif 000009
（式中、
Ｂは、ＣまたはＮであり、
Ｅ、Ｆ、Ｇは、それぞれ独立してＣＨまたはＮから選択され、但しＢ、Ｅ、ＦまたはＧの少なくとも１つはＮであり、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員芳香族複素環から選択され（ここで、５員芳香族複素環は、任意にＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されている）、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意に含む飽和５もしくは６員環を形成しており（ここで、飽和５もしくは６員環は、任意にＲ４で１回もしくは２回以上置換されている）、
Ｒ４は、出現毎に独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択されるか、または同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ７は、シアノ、ハロＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ８は、水素、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される）
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００４５】
本発明の様々な例証実施形態を、本明細書に記載する。各実施形態で特定される特徴は、他の特定される特徴と組み合わせて、本発明のさらなる実施形態を提供することができることが認識される。
【００４６】
実施形態１−遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、式（Ｉ）
【００４７】
【化９】
0006695353.tif 000010
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
ＡはＣ（Ｏ）であり、ＢはＮＲ５であるか、または、
ＡおよびＢは一緒になって、５または６員芳香族環の一部を形成し（ここで、ＡはＣであり、ＢはＣまたはＮである）、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員芳香族複素環から選択され（ここで、５員芳香族複素環は、任意にＣ１〜Ｃ３アルキルで１回または２回以上置換されている）、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意に含む飽和５もしくは６員環を形成しており（ここで、飽和５もしくは６員環は、任意にＲ４で１回もしくは２回以上置換されている）、
Ｒ４は、出現毎に独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択されるか、または同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、（ＣＨ２）０〜１−Ｒ６から選択され、
Ｒ６は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、
Ｒ７は、シアノ、ハロＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ８は、水素、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）
の化合物。
【００４８】
実施形態２−遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、式（Ｉａ）
【００４９】
【化１０】
0006695353.tif 000011
の実施形態１に記載の化合物。
【００５０】
実施形態３−Ｒ５がＣ１〜Ｃ３アルキル、（ＣＨ２）０〜１−Ｒ６から選択される、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態である、実施形態２に記載の化合物。
【００５１】
実施形態４−遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、式（Ｉｂ）
【００５２】
【化１１】
0006695353.tif 000012
（式中、
ｎは、０または１であり、
Ｂは、ＣまたはＮであり、
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇは、それぞれ独立してＣＨまたはＮから選択され、但しｎが０であるとき、Ｂ、Ｅ、ＦまたはＧの少なくとも１つはＮである）
の実施形態１に記載の化合物。
【００５３】
実施形態５−ｎが１であり、ＢがＣであり、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇが全てＣＨである、
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、実施形態４に記載の化合物。
【００５４】
実施形態６−ｎが０であり、
【００５５】
【化１２】
0006695353.tif 000013
がイミダゾールまたはピラゾール環を表す、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、実施形態４に記載の化合物。
【００５６】
実施形態７−ＸがＣＨである、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、実施形態１〜６のいずれかに記載の化合物。
【００５７】
実施形態８−Ｒ１が、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環であり、その環は、任意にＣ１〜Ｃ３アルキルで１回または２回以上置換されている、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、実施形態１〜７のいずれかに記載の化合物。
【００５８】
実施形態９−Ｒ１がＣＨ２ＮＲ２Ｒ３である、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、実施形態１〜７のいずれかに記載の化合物。
【００５９】
実施形態１０−Ｒ２およびＲ３が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意に含む飽和５または６員環を形成しており、その環は、任意にＲ４で１回または２回以上置換されている、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、実施形態９に記載の化合物。
【００６０】
実施形態１１−Ｒ２およびＲ３が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ピロリジンまたはピペラジン環を形成しており、その環が、Ｒ４で任意に１回または２回以上置換されている、実施形態１０に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００６１】
実施形態１２−Ｒ４が、出現毎に独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、または同じ炭素原子に結合している２つのＲ４が、オキソ基を形成している、実施形態１０または１１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００６２】
実施形態１３−Ｒ４が、存在する場合、１つ、２つまたは３つ存在する、実施形態１０〜１２のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００６３】
実施形態１４−Ｒ７がシアノである、実施形態１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【００６４】
実施形態１５−Ｒ８がＮＲ９Ｒ１０である、実施形態１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【００６５】
実施形態１６−Ｒ９が水素であり、Ｒ１０がＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキルである、実施形態１５に記載の化合物。
【００６６】
実施形態１７−
６−（（２−（６−ホルミルピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）ニコチノニトリル；
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミルピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミルピリジン−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）尿素；
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミルピリジン−２−イル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）尿素；
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）尿素；
３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（７−ヒドロキシ−５−オキソ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（７−ヒドロキシ−５−オキソ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素；
３−（５−シアノ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素；
３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−エチル−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素；
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
Ｎ−（（６−（３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチルウレイド）−２−ホルミルピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（５−（ジフルオロメチル）−６−ホルミルピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（５−（ジフルオロメチル）−６−ホルミルピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素３−（５−シアノピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（３−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
６−（２−（（４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリンアルデヒド；
６−（５−（（４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリンアルデヒド；
３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素および
１−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−３−（４−ホルミルピリミジン−２−イル）尿素
から選択される、実施形態１に記載の化合物。
【００６７】
実施形態１８−
（Ｒ）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミルピリジン−２−イル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）尿素および
（Ｓ）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミルピリジン−２−イル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）尿素
から選択される、実施形態１７に記載の化合物。
【００６８】
実施形態１９−実施形態１〜１８のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【００６９】
実施形態２０−治療有効量の実施形態１〜１８のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１種以上の治療的に活性な薬剤とを含む、組合せ物。
【００７０】
実施形態２１−１種以上の治療的に活性な薬剤が、抗癌剤から選択される、実施形態２０に記載の組合せ物。
【００７１】
実施形態２２−医薬として使用するための、実施形態１〜１８のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００７２】
実施形態２３−対象におけるＦＧＦＲ４活性の阻害に使用するための、実施形態１〜１８のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００７３】
実施形態２４−対象におけるＦＧＦＲ４の阻害により処置される障害または疾患の処置に使用するための、実施形態１〜１８のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００７４】
実施形態２５−癌から選択される障害または疾患の処置に使用するための、実施形態１〜１８のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００７５】
実施形態２６−癌が、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌から選択される、実施形態２５に記載の使用のための化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００７６】
実施形態２７−癌が肝臓癌である、実施形態２６に記載の使用のための化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００７７】
出発原料と手順の選択によっては、化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、可能な異性体のうちの１つの形態でまたはそれらの混合物として、例えば、純粋な光学異性体として、または異性体混合物として、例えば、ラセミ体およびジアステレオ異性体混合物として、存在しうる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオ混合物、および光学的に純粋な形態を含む、そのような可能な異性体の全てを含むことを意味する。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製することができ、または従来技術を使用して分割してもよい。化合物が二重結合を含んでいる場合、置換基は、ＥまたはＺ配置であってもよい。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置でありうる。全ての互変異性型も包含することが意図されている。
【００７８】
本明細書で使用するとき、用語「塩」または「塩類」は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」として、特に「薬学的に許容される塩」が挙げられる。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的な有効性および特性を保持する塩を指し、その活性は通常、生物学的または他の点で不適当なものでない。多くの場合に、本発明の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基またはこれらと同様な基の存在により酸性および／塩基性塩を形成することができる。
【００７９】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成されうる。塩類の由来となりうる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩類の由来となりうる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
【００８０】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と共に形成されうる。塩類が由来しうる無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩および周期表のＩ族からＸＩＩ族までの金属が挙げられる。ある特定の実施形態では、塩類は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来し、特に適切な塩類として、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げられる。
【００８１】
塩類が由来しうる有機塩基としては、例えば、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。ある特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが挙げられる。
【００８２】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロン酸塩（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩（trifenatate）、トリフルオロ酢酸塩またはキシナホ酸塩の形態の化合物を提供する。
【００８３】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物をナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、銀塩、亜鉛塩、銅塩、イソプロピルアミン塩、ベンザチン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、リジン塩、メグルミン塩、ピペラジン塩またはトロメタミン塩の形態で提供する。
【００８４】
本明細書で示される任意の式は、その化合物の標識されていない形態と同様に同位体標識された形態も表すことが意図されている。同位体標識化合物は、選択された原子質量または質量数を有する原子で１つ以上の原子が置き換えられている以外は本明細書に与えられた式によって示される構造を有する。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉが挙げられる。本発明は、様々に同位体標識された本明細書で定義される化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体が組み込まれた化合物を含む。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃを用いて）、反応動態研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いて）、検出または画像化技術、例えば、薬物もしくは基質組織分布アッセイなどの陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、患者の放射性治療において有用である。特に１８Ｆ化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に特に好適でありうる。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に当業者に知られた従来技術または付随する実施例に記載の方法と同様の方法によって、先に採用された非標識試薬に代えて適切な同位体標識試薬を用いることにより、調製することができる。
【００８５】
さらに、より重い同位体、特に重水素（つまり、２ＨまたはＤ）での置換は、より大きな代謝安定性から得られる特定の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の低減または治療指数の改善などの利点がもたらされうる。この文脈において、重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基と考えられることが理解される。そのような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本明細書で使用するとき、用語「同位体濃縮係数」は、同位体の存在度と特定の同位体の天然の存在度との比率を意味する。本発明の化合物の置換基が重水素で指定されている場合、そのような化合物は、示された各重水素原子の同位体濃縮係数は、少なくとも３５００（示された各水素原子で５２．５％の重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取込み）である。
【００８６】
本発明による薬学的に許容される溶媒としては、結晶溶媒が同位体で置換しうる溶媒、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが挙げられる。
【００８７】
本発明の化合物、つまり式（Ｉ）の化合物は、水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用することが可能な基を含有し、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができる。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順により、式（Ｉ）の化合物から調製することができる。そのような手順としては、式（Ｉ）の化合物と共結晶形成剤とを、結晶化条件下で、摩耗、加熱、共昇華、共融解、または溶液中接触させ、形成された共結晶を単離することが挙げられる。適切な共結晶形成剤としては、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載のものが挙げられる。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶をさらに提供する。例えば、本発明は、式（Ｉ）の化合物と有機酸、例えばクエン酸とを含む共結晶を提供する。
【００８８】
本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容される担体」としては、当業者にとって公知の、任意および全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば抗菌剤、抗真菌剤）、等張化剤、吸収遅延剤、塩類、保存剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、芳香剤、色素など、およびそれらの組合せが挙げられる（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp.1289-1329参照）。任意の従来の担体は、有効成分と適合性がないものでない限り、治療組成物または医薬組成物で使用することが企図される。
【００８９】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答を誘発させる、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害、または症状の緩和、状態の軽減、疾患進行の減速もしくは遅延、または疾患の予防などを誘発する、本発明の化合物の量を指す。１つの非制限的実施形態において、用語「治療有効量」は、対象に投与されたとき、（１）（ｉ）ＦＧＦＲ４によって媒介、もしくは（ｉｉ）ＦＧＦＲ４活性と関連、もしくは（ｉｉｉ）ＦＧＦＲ４の（正常または異常な）活性によって特徴づけられる状態、または障害もしくは疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防および／もしくは改善する、または（２）ＦＧＦＲ４の活性を減少もしくは阻害、または（３）ＦＧＦＲ４の発現を減少もしくは阻害するために有効な本発明の化合物の量を指す。他の非限定的実施形態において、用語「治療有効量」は、細胞、もしくは組織、もしくは非細胞性生物学的材料または媒体に投与されたときに、ＦＧＦＲ４の活性を少なくとも部分的に減少または阻害するために有効な本発明の化合物の量を指す。
【００９０】
本明細書で使用するとき、用語「対象」は動物を指す。典型的には、動物は哺乳類である。さらに対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト、雄、雌）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥類などを指す。ある特定の実施形態において、対象は霊長類である。さらに別の実施形態において、対象はヒトである。
【００９１】
本明細書で使用するとき、用語「阻害する」、「阻害」、または「阻害すること」は、所与の状態、症状、障害または疾患の減少もしくは抑制、または生物学的活性もしくは過程のベースライン活性の有意な低下を指す。
【００９２】
本明細書で使用するとき、任意の疾患または障害を「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語は、一実施形態において、疾患または障害を改善すること（つまり、疾患またはその少なくとも１つの臨床的症状の発生を遅延、停止または減少させること）を指す。別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、患者によって認識可能でないものも含めて少なくとも１つの身体的パラメータを緩和または改善することを指す。さらに別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、身体的に（例えば識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば身体的パラメータの安定化）またはその両方のいずれかで疾患または障害を調節することを指す。さらに別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、疾患または障害の発生または発達または進行を防止することまたは遅延することを指す。
【００９３】
本明細書で使用するとき、対象は、その対象が前記のような処置から生物学的、医学的または生活の質的に利益を得る場合、処置を「必要とする」。
【００９４】
本明細書で使用するとき、用語「１つ（種）の（ａ）」および「１つ（種）の（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」ならびに本発明の文脈（特に特許請求の範囲の文脈）で使用される同様の用語は、本明細書で他に言及されない限りまたは内容に明確に矛盾が生じない限り、単数形および複数形のいずれも包含すると解釈される。
【００９５】
本明細書に記載の全ての方法は、本明細書で他に言及されていない限りまたは内容によって明確に矛盾が生じない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書で示される任意のおよび全ての例または例示的な言語（例えば「など」）の使用は、本発明をより良く例証することを意図するものにすぎず、特許請求の範囲に記載のない限定を本発明の範囲に課すものではない。
【００９６】
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ形または鏡像異性的に濃縮されて、例えば、（Ｒ）、（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）配置で、存在することができる。ある特定の実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）または（Ｓ）配置において、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子の置換基は、可能な場合、ｃｉｓ−（Ｚ）−またはｔｒａｎｓ−（Ｅ）−形態で存在してもよい。
【００９７】
したがって、本明細書で使用するとき、本発明の化合物は、可能性のある異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何学的（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体、またはそれらの混合物のうちの１つの形態で存在することができる。
【００９８】
得られる任意の異性体混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、その構成物の物理化学的差異に基づいて、純粋または実質的に純粋な幾何学的もしくは光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
【００９９】
得られる最終生成物または中間体のラセミ体のいずれも、公知の方法によって、例えば、光学活性酸または塩基を用いて得られるジアステレオマー塩を分離し、光学的に活性な酸性または塩基性化合物を分離することによって、光学的対掌体に分割することができる。特に、塩基性部分を使用して、例えば光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、カンフル−１０−スルホン酸と共に形成された塩を分別結晶することによって、本発明の化合物を光学的対掌体に分割することができる。ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、キラル吸着剤を使用して、分割することもできる。
【０１００】
さらに、本発明の化合物、例えばその塩は、その水和物の形態で得ることもでき、結晶化のために使用される他の溶媒を含んでいてもよい。本発明の化合物は、本質的にまたは設計により、薬学的に許容される溶媒（水を含む）と共に溶媒和物を形成することができ、したがって、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（薬学的に許容されるその塩を含む）と、１つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、レシピエントに無害であることが公知の、製薬分野で一般に使用されている溶媒分子であり、例えば、水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【０１０１】
本発明の化合物の溶媒和物の例を、以下に示す（化合物（Ｉ−ａ）および（Ｉ−３ａ））。
【０１０２】
【化１３】
0006695353.tif 000014
したがって、本発明の化合物およびその溶媒和物、例えば、式（Ｉ）および（Ｉ−３）の化合物およびそれらの各溶媒和物（Ｉ−ａ）および（Ｉ−３ａ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）も、本発明の一部を形成する。
【０１０３】
溶媒の存在は、ＮＭＲなどのツールを使用して、当業者が識別することができる。本発明の化合物、例えば、その塩、水和物、および溶媒和物は、本質的にまたは設計により多形体を形成してもよい。
【０１０４】
典型的には、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、以下に示すスキームによって調製することができる。
【０１０５】
【化１４】
0006695353.tif 000015
【０１０６】
ステップ１：式（ＩＶ）（式中、Ｒ１、ＸおよびＲ５は、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物、例えばアミノピリジンまたは関連アナログを、アシル化剤（Ａｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｘ１、式中、Ｘ１は脱離基であり、Ａｒは、例えば、フェニル、パラ−ニトロフェニル、４−フルオロフェニル、ペンタフルオロフェニルを含むアリール基である）、例えばクロロギ酸フェニルまたは炭酸ジフェニルで活性化して、式（ＩＩＩ）のカルバミン酸アリール化合物を得る。式（ＩＩＩ）のカルバミン酸アリール化合物を調製するための式（ＩＶ）の化合物のアシル化は、活性化してまたは活性化なしで生じうる。適切な活性化の一例は、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基を用いた脱プロトン化である。
【０１０７】
ステップ２：ＮＨ２−複素環（式中、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）で、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１、ＸおよびＲ５は、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）のカルバミン酸アリール化合物のＯＡｒ部分を、直接または活性化して置き換えて、式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＸは式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物を得る。適切な活性化の一例は、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基を用いた脱プロトン化である。
【０１０８】
ステップ３：式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＸは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物のアセタール保護基を、酸性水溶液で処理して除去することにより、式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＸは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物を得る。遊離アルデヒドを、対応するアルデヒド重亜硫酸塩付加物として捕捉することが、精製を容易にするための手段として使用しうる。次いで、純粋な重亜硫酸塩付加物を、一例では濾過後にアルデヒドを純粋形態で遊離させることによって、単離しうる。重亜硫酸塩付加物の形成のための適切な条件の例は、ＮａＨＳＯ３水溶液を用いた処理である。重亜硫酸塩付加物を脱保護してアルデヒドに戻すための適切な条件の一例は、ＮａＨＣＯ３水溶液による処理である。
【０１０９】
【化１５】
0006695353.tif 000016
【０１１０】
ステップ１：式（ＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ５およびＸは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義された通りである）の化合物、例えばアミノピリリジンまたは関連するアナログを、イソシアン酸化合物（複素環−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）（式中、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義された通りである）またはイソシアン酸をその場で遊離することのできるイソシアン酸等価物と反応させて、式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＸは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義された通りである）の化合物を得る。複素環−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを調製するために使用する適切なイソシアン酸前駆体の例としては、カルバミン酸フェニル、アシルイミダゾール、アシルトリアゾールおよび塩化カルバモイルが挙げられる。
【０１１１】
ステップ２：式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＸは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物のアセタール保護基を、酸性水溶液で処理して除去することにより、式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＸは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物を得る。
【０１１２】
【化１６】
0006695353.tif 000017
【０１１３】
ステップ１：式（ＶＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ５およびＸは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物、例えばブロモアミノピリジンまたは関連するアナログを、イソシアン酸化合物（複素環−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）（式中、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義された通りである）またはイソシアン酸をその場で遊離することのできるイソシアン酸等価物と反応させて、式（Ｖ）（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＸは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義された通りである）の化合物を得る。複素環−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを調製するために使用する適切なイソシアン酸前駆体の例としては、カルバミン酸フェニル、アシルイミダゾール、アシルトリアゾールおよび塩化カルバモイルが挙げられる。
【０１１４】
ステップ２：式（Ｖ）（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＸは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物に、ハロゲン−金属交換反応を行って、２−ピリジル有機金属中間体を生成する。このハロゲン−金属交換を行うための適切な試薬の例として、ｎ−ブチルリチウムおよびｔｅｒｔ−ブチルリチウムが挙げられる。中間体２−ピリジル有機金属種を、次いで、２−ホルミル基を導入するための適切なホルミル化試薬、例えばＤＭＦでホルミル化して、式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＸは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物を得る。
【０１１５】
【化１７】
0006695353.tif 000018
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物で、２−ホルミル基に対してオルト位である、Ｒ１置換基を導入するためのアプローチについて、スキーム４に概略を述べる。
【０１１７】
ステップ１：式（ＩＶ−１）（式中、Ｒ５およびＸは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物の臭素化、ヨウ素化または塩素化は、適切な臭素化剤、ヨウ素化剤または塩素化剤、例えば、それぞれＮ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミドまたはＮ−クロロスクシンイミドで処理することによって行い、式（ＩＶ−２）（式中、Ｒ５およびＸは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物を得る。
【０１１８】
ステップ２：式（ＩＶ−３）（式中、Ｒ５およびＸは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物は、式（ＩＶ−２）（式中、Ｒ５およびＸは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物のハロゲン−金属交換反応、そしてその後の金属化中間体のホルミル化により得られる。適切な試薬の組合せとしては、ｎ−ブチルリチウムおよびＤＭＦが挙げられる。式（ＩＶ−３）（式中、Ｒ５およびＸは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物は、上記に示すスキーム１および２の出発材料として使用することができる。
【０１１９】
ステップ３および４：式（ＩＶ−３）（式中、Ｒ５およびＸは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物は、さらに操作することができ、例えば、それぞれステップ３および４に概要が示されているように、還元して第１級アルコールとし、適切な保護基（ＰＧ）で第１級アルコールを保護する。還元ステップのための適切な試薬としては、ＮａＢＨ４およびＢ２Ｈ６が挙げられ、適切な保護基は、トリアルキルシリル基、例えばｔｅｒｔブチルジメチルシリルである。保護された中間体（例えば、式（ＩＶ−５）（式中、Ｒ５およびＸは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物）を、次いで、スキーム１および２に示されるように結合させて、式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＸは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物を得ることができる。
【０１２０】
【化１８】
0006695353.tif 000019
【０１２１】
ステップ１および２：式（ＩＶ−２）（式中、Ｒ５およびＸは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物は、スキーム１で概略を述べた方法体系にしたがって、対応する尿素誘導体（式（ＩＩ−１）の化合物、式中、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＸは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）に変換させることができる。
【０１２２】
ステップ３：式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＸは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物は、例えば、トリフルオロメチル化またはアリール化を含むいくつかのアプローチにしたがって得ることができる。適切なトリフルオロメチル化剤として、（１，１０−フェナントロリン）（トリフルオロメチル）銅（Ｉ）が挙げられる。適切なアリール化条件には、ＳｕｚｕｋｉまたはＳｔｉｌｌｅカップリング反応を介するものが含まれる。
【０１２３】
ステップ４：式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＸは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物は、スキーム１および２に示されるように、次いで脱保護して、式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＸは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物を得ることができる。
【０１２４】
【化１９】
0006695353.tif 000020
【０１２５】
ステップ１：式（ＩＶ−３）（式中、Ｒ５およびＸは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物は、スキーム４で概略を述べたように、式（ＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ５およびＸは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物へ、いくつかのアプローチ、例えば、Ｒ１＝ジフルオロメチルを生成する脱酸素化を伴ったフッ素化、Ｒ１＝アミノメチル（アミノ基は第１級、第２級、または第３級でありうる）を生成する還元的アミノ化、にしたがって変換させることができる。Ｒ１が第２級アミノメチル基である場合、さらなるアシル化反応を行って、第３級アミドを生成するか、または分子内反応を介してラクタム誘導体を生成することもできる。フッ素化反応のための適切な試薬の組合せとしては、ＤＡＳＴまたはＸｔａｌＦｌｕｏｒとトリエチルアミントリヒドロフルオリドが挙げられる。還元的アミノ化のための適切な試薬の組合せとしては、対応するアミンを伴ったＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、またはアミノエステルが挙げられる。適切なアシル化試薬としては、無水酢酸、またはエステルの分子内アミノ分解が挙げられる。
【０１２６】
ステップ２および３：式（ＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ５およびＸは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物を、スキーム１および２に示されるように、尿素形成および脱保護して、式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＸは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物を得る。
【０１２７】
スキーム１、２、４、５および６の化合物において示されるアセタール基は、他の適切なアセタール、例えばジアルキルアセタール、例えばジメトキシによって置き換えてもよい。
【０１２８】
【化２０】
0006695353.tif 000021
【０１２９】
ステップ１：式（ＸＩ）（式中、Ｒ１およびＸは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物、例えば２−ハロピリジンまたは関連するアナログは、オルト−アミノ基または適切に保護されたオルト−アミノ基を含むかまたはオルト−アミノ基の導入を受けうる適切な有機金属芳香族化合物と、アリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルを用いた反応、例えばＳｕｚｕｋｉ反応において結合させて、式（Ｘ）（式中、Ｒ１、Ｘ、ｎ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りであり、式中、ＰＧは保護基である）のビアリール化合物を得る。適切な条件としては、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などの触媒、ＮａＨＣＯ３などの塩基と、水および１，２−ジメトキシエタンなどの有機溶媒の溶媒混合物中で加熱することが挙げられる。他のクロスカップリング反応、例えばＳｔｉｌｌｅまたはＮｅｇｉｓｈｉカップリングを適用して、式（Ｘ）の化合物を形成してもよい。オルト−アミノ基のための適切なアミノ保護基（ＰＧ）の例としては、二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（Ｂｏｃ）、アセチル、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）が挙げられる。
【０１３０】
ステップ２：式（ＩＸ）（式中、Ｒ１、Ｘ、ｎ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物は、式（Ｘ）（式中、Ｒ１、Ｘ、ｎ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りであり、ＰＧは保護基である）の化合物の脱保護により得ることができる。例えば、式（Ｘ）の化合物（式中、ＰＧはＢｏｃである）を酸、例えば、トリフルオロ酢酸で処理して、式（ＩＸ）の化合物を得る。
【０１３１】
ステップ３：式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ｎ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物は、式（ＩＸ）（式中、Ｒ１、Ｘ、ｎ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物と、２−ハロまたは２−トリフルオロメタンスルホニルピリジン（ここで、ピリジン部分は、スキーム７に示す複素環であり、Ｒ７およびＲ８は式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）との、遷移金属触媒カップリング反応、例えば、Ｂｕｃｋｗａｌｄ−ＨａｒｔｗｉｇまたはＧｏｌｄｂｅｒｇカップリング反応における反応により得られる。適切な条件としては、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などの触媒、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンなどのリガンド、およびＣｓ２ＣＯ３などの塩基と、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で加熱することが挙げられる。
【０１３２】
ステップ４：式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ｎ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物は、適切な還元剤、例えば、ＬｉＢＨ４を用いた還元による、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｘ、ｎ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物の反応により得られる。
【０１３３】
ステップ５：式（Ｉｂ）（式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ｎ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物は、適切な酸化剤、例えば二酸化マンガンを用いた、式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ｎ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物の反応により得られる。
【０１３４】
【化２１】
0006695353.tif 000022
【０１３５】
ステップ１：式（ＸＩ−１）（式中、Ｘは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物、例えば、３，６−ジハロピリジンまたは関連するアナログは、オルト−アミノ基を含むかまたはオルト−アミノ基、例えば２−アミノイミダゾールまたは５−アミノピラゾールの導入を受けうる適切な芳香族化合物と、Ｇｏｌｄｇｅｒｇ反応などの反応において結合して、式（Ｘ−１）（式中、Ｘ、ｎ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りであり、ＰＧは保護基である）のビアリール化合物を得る。適切な条件としては、ヨウ化銅（Ｉ）などの触媒、８−ヒドロキシキノリンなどのリガンド、およびＣｓ２ＣＯ３などの塩基と、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの溶媒中で加熱することが挙げられる。
【０１３６】
ステップ２：式（ＩＸ−１）（式中、Ｒ１、Ｘ、ｎ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物は、Ｓｕｚｕｋｉ反応における、（Ｘ−１）（Ｘ、ｎ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）と、ボロン酸またはボロン酸エステル誘導体との反応により得られる。他のクロスカップリング反応、例えばＳｔｉｌｌｅまたはＮｅｇｉｓｈｉカップリングを適用して、式（ＩＸ−１）の化合物を形成してもよい。適切な条件としては、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの触媒、およびＮａ２ＣＯ３などの塩基を、水と１，２−ジメトキシエタンなどの有機溶媒との溶媒混合物中で加熱することが挙げられる。
【０１３７】
ステップ３：式（ＶＩＩＩ−１）（式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ｎ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物は、式（ＩＸ−１）の化合物（式中、Ｒ１、Ｘ、ｎ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）と、２−ハロまたは２−トリフルオロメタンスルホニルピリジン（ここで、ピリジン部分は、スキーム８に示す複素環であり、Ｒ７およびＲ８は式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）とを、遷移金属触媒カップリング反応、例えば、Ｂｕｃｋｗａｌｄ−ＨａｒｔｗｉｇまたはＧｏｌｄｂｅｒｇカップリング反応において反応させることにより得られる。適切な条件としては、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などの触媒、キサントホスなどのリガンド、およびＣｓ２ＣＯ３などの塩基を、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で加熱することが挙げられる。
【０１３８】
ステップ４：式（ＶＩＩＩ−１）（式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ｎ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物を、酸性水溶液で処理することによりそのアセタール基を脱保護して、式（Ｉｂ）（式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ｎ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物を得る。
【０１３９】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉａ）の化合物を遊離形態または薬学的に許容される塩の形態で調製するための方法であって、
ａ）本明細書で定義される式（ＩＶ）の化合物を、適切なイソシアン酸化合物と結合させて、本明細書で定義される式（ＩＩ）の化合物を得るステップと、
ｂ）ステップａ）で得られた本明細書で定義される式（ＩＩ）の化合物を脱保護して、式（Ｉ）の化合物を得るステップと、
ｃ）式（Ｉ）の取得可能な化合物を遊離形態または薬学的に許容される塩の形態で回収するステップと
を含む、方法に関する。
【０１４０】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉｂ）の化合物を、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態で調製するための方法であって、
ａ）本明細書で定義される式（ＸＩ）の化合物を、適切なアミノアリール化合物と結合させて、本明細書で定義される式（ＩＸ）の化合物を得るステップと、
ｂ）本明細書で定義される式（ＩＸ）の化合物を、適切なピリジル化合物と結合させて、本明細書で定義される式（ＶＩＩＩ）の化合物を得るステップと、
ｃ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物に変換するステップと、
ｄ）式（Ｉ）の取得可能な化合物を遊離形態または薬学的に許容される塩の形態で回収するステップと
を含む、方法に関する。
【０１４１】
本明細書で定義される式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物は、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物を調製するために有用である。したがって、一態様において、本発明は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物またはその塩に関する。他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造における式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物またはその塩の使用に関する。
【０１４２】
本発明はさらに本発明の方法の任意の変形を含んでおり、その変形された方法において、任意のステップで取得されうる中間生成物は出発材料として使用されて残りのステップが実施され、または出発材料が反応条件下、その場で形成され、または反応成分がその塩または光学的に純粋な材料の形態で使用される。
【０１４３】
本発明の化合物および中間体は、当業者に一般的に知られる方法にしたがって、互いに変換してもよい。
【０１４４】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、組成物は、少なくとも２種の薬学的に許容される担体、例えば本明細書に記載される担体を含む。本発明の目的において、他で指定されない限り、溶媒和物および水和物は、一般に、組成物と考えられる。好ましくは薬学的に許容される担体は、無菌である。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば、経口投与、非経口投与および直腸投与などのために製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（例えば、限定されないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒、粉末または坐剤）または液体形態（例えば、限定されないが、溶液、懸濁液または乳濁液）で形成することができる。医薬組成物には、従来の医薬的操作、例えば、滅菌処理を施すことができ、ならびに／または従来の不活性な希釈剤、滑沢剤もしくは緩衝剤、佐剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、およびバッファーなどを含有することができる。
【０１４５】
典型的には、医薬組成物は、有効成分と、
ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン、
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール、
ｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、
ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸、そのナトリウム塩、発泡性の混合物、ならびに
ｅ）吸収剤、着色剤、香料および甘味剤
の１種以上とを含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。
【０１４６】
一実施形態において、医薬組成物は、有効成分のみを含むカプセルである。
【０１４７】
錠剤は、当技術分野で公知の方法にしたがって、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングされていてもよい。
【０１４８】
経口投与のための適切な組成物は、有効量の本発明の化合物を、錠剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤、または溶剤もしくは固体分散体の形態で含む。経口使用のための組成物は、医薬組成物の製造のために当技術分野で公知の任意の方法で調製され、そのような組成物は、医薬として洗練された良好な風味の製剤を提供するために、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒で薬学的に許容される賦形剤と混合された形態で有効成分を含んでいてもよい。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム、顆粒化剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンもしくはアカシア、または滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクである。錠剤は、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させるために、したがって長期間の持続的作用を提供するために、コーティングされていなくてもまたは公知の技術によりコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を用いることができる。経口使用のための製剤は、有効成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンと混合させた硬ゼラチンカプセルとして、または有効成分を水または油性媒体、例えば落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合させた軟ゼラチンカプセルとして、提供することができる。
【０１４９】
ある特定の注射可能組成物は、水溶性等張溶液または懸濁液であり、坐剤は有利には脂肪乳剤または懸濁剤から調製される。前記組成物は、滅菌化してもよく、および／または佐剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を制御するための塩および／またはバッファーを含有してもよい。さらに注射可能組成物は治療的に価値のある他の物質を含有してもよい。前記組成物は、それぞれ従来の混合方法、顆粒化方法、またはコーティング方法で調製され、約０．１〜７５％、または約１〜５０％の有効成分を含有する。
【０１５０】
経皮適用のために適切な組成物は、有効量の本発明の化合物と、適切な担体とを含む。経皮送達に適切な担体としては、ホストの皮膚を介して通過することを支援する、吸収可能な薬理学的に許容される溶媒が挙げられる。例えば、経皮装置は、裏部材、化合物を任意に担体と共に含有するリザーバー、任意にホストの皮膚に化合物を制御されたおよび既定の速度で長期間送達させるための速度制御バリア、ならびに皮膚に装置を固定するための手段を含む包帯の形態である。
【０１５１】
局所適用のために適切な組成物、例えば、皮膚および眼に適用するための組成物としては、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは噴霧可能な製剤、例えばエアロゾルなどによって送達する製剤が挙げられる。そのような局所送達系は、特に皮膚に対する適用に適しており、例えば皮膚癌の処置のため、例えば、日光用クリーム、ローション、スプレーなどの予防的使用のために適切である。したがって、局所適用のための組成物は、局所用、例えば、化粧品、当技術分野で周知の製剤で使用するために特に適している。そのような製剤は、溶解剤、安定剤、等張性増強剤、バッファーおよび保存剤を含んでいてもよい。
【０１５２】
本明細書で使用するとき、局所適用は、吸入または鼻腔内適用に関連するものであってもよい。それらは、便宜的には、適切な推進薬を使用してまたは使用せずに、乾燥パウダー吸入器または気圧調節された容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアゾールスプレー提供形態からの乾燥粉末の形態で（単独でまたは混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、または微粒子成分混合物で、例えばリン脂質と共に）送達されてもよい。
【０１５３】
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物は、価値のある薬理学的特性、例えばＦＧＦＲ４調節特性、例えば、実施例のインビトロ試験で示されるような特性を示し、治療のために、または研究化学物質、例えばツール化合物として使用するために示される。
【０１５４】
特に、本発明の目的の化合物は、本明細書に記載の生物学的アッセイにおいて良好な効能を有する。他の態様において、本発明の目的の化合物は、良好な安全性プロフィールを有する。他の態様において、本発明の目的の化合物は、良好な薬物動態学的特性を有する。さらに、理想的薬物候補は、安定で、非吸湿性で、容易に製剤化される形態であろう。本発明の化合物は、他の受容体、特に、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ３などの他のＦＧＦ受容体を上回って、ＦＧＦＲ４に選択的である。したがって、本発明は、選択的ＦＧＦＲ４阻害剤である化合物に関する。
【０１５５】
ＦＧＦＲ４阻害剤としての活性に関連して、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物は、ＦＧＦＲ４タンパク質の活性によって媒介される状態、例えば癌、および／またはＦＧＦＲ４の阻害に（特に治療的に有益な方法で）応答する病態、特に下記に示す疾患または障害の処置に有用である。
【０１５６】
本発明の化合物は、癌の処置に有用でありうる。特に本発明の化合物は、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌から選択される適応症の処置に有用でありうる。
【０１５７】
本発明の化合物はまた、正のＦＧＦＲ４発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に有用でありうる。
【０１５８】
本発明の化合物はまた、正のＫＬＢ（β−クロトー）発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に有用でありうる。
【０１５９】
本発明の化合物はまた、正のＦＧＦ１９発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に有用でありうる。
【０１６０】
本発明の化合物はまた、正のＦＧＦＲ４および正のＫＬＢ発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に有用でありうる。
【０１６１】
本発明の化合物はまた、正のＦＧＦＲ４および正のＦＧＦ１９発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に有用でありうる。
【０１６２】
本発明の化合物はまた、正のＦＧＦＲ４、正のＫＬＢおよび正のＦＧＦ１９発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に有用でありうる。
【０１６３】
上述のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよび／またはＦＧＦ１９における任意の正の発現は、当業者に公知の方法、例えば、ＲＴ−ｑＰＣＲ、ウェスタンブロッティング、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学によって評価することができる。
【０１６４】
正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍としては、例えば、肝臓癌が挙げられる。
【０１６５】
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療における使用を提供する。さらなる実施形態において、治療は、ＦＧＦＲ４の阻害によって処置されうる疾患のためのものである。別の実施形態において、疾患は、上記リストから選択され、適切には肝臓癌である。
【０１６６】
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。さらなる実施形態において、治療は、ＦＧＦＲ４の阻害によって処置されうる疾患のための治療である。別の実施形態において、疾患は上記リストから選択され、適切には肝臓癌である。
【０１６７】
別の実施形態において、本発明は、治療的に許容される量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＦＧＦＲ４の阻害により処置される疾患の処置方法を提供する。さらなる実施形態において、疾患は、上記リストから選択され、適切には肝臓癌である。
【０１６８】
一実施形態において、本発明は、対象におけるＦＧＦＲ４活性の阻害方法であって、対象に、治療有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０１６９】
一実施形態において、本発明は、癌の処置方法であって、対象に、治療有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０１７０】
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、医薬は、ＦＧＦＲ４の阻害によって処置されうる疾患のための医薬である。別の実施形態において、疾患は、上記リストから選択され、適切には肝臓癌である。
【０１７１】
本発明の医薬組成物または組合せ物は、約５０〜７０ｋｇの対象に対する単位投与量が、約１〜１０００ｍｇの有効成分、または約１〜５００ｍｇ、または約１〜２５０ｍｇ、約１〜１５０ｍｇ、約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの有効成分でありうる。化合物、その医薬組成物、またはその組合せ物の治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢、個々の処置される状態、障害もしくは疾患またはその重症度に依存する。通常の技術を有する内科医、臨床医または獣医であれば、障害または疾患を予防、処置、または進行を阻害するために必要となる各有効成分の有効量を、容易に決定することができる。
【０１７２】
上記で言及した投薬特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利には哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サルを使用して、または単離されたその器官、組織および調製物を使用して実証することができる。本発明の化合物は、インビトロで溶液の形態で、例えば水溶液の形態で、ならびにインビボで経腸、非経口、有利には静脈内のいずれかで、例えば懸濁液として、または水溶液で適用することができる。インビトロの投与量は、約１０−３〜１０−９モル濃度の範囲でありうる。インビボ治療有効量は、投与経路に依存して、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇまたは約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲でありうる。
【０１７３】
本発明に記載の化合物の活性は、実施例に記載のインビトロの方法によって評価することができる。
【０１７４】
本発明の化合物は、１種以上の他の治療剤の投与と同時、投与前、または投与後のいずれで投与してもよい。本発明の化合物は、他の薬剤と別個に、同じもしくは他の投与経路で、または他の薬剤と同じ医薬組成物で一緒に、投与することができる。治療剤は、例えば、本発明の化合物と組み合わせて患者に投与されたときに治療的に活性であるかまたは治療的活性を増加させる化合物、ペプチド、抗体、抗体断片または核酸である。したがって、一実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１種以上の治療的に活性な薬剤とを含む組合せ物を提供する。
【０１７５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１種の他の治療剤とを、同時、別個または連続的な治療的使用のための組合せ製剤として含む製品を提供する。一実施形態において、治療は、ＦＧＦＲ４が媒介する疾患または状態の処置である。組合せ製剤で提供される製品としては、式（Ｉ）の化合物と他の治療剤とを同じ医薬組成物で一緒に含む組成物、または式（Ｉ）の化合物と他の治療剤とを別個の形態、例えばキットの形態で含む組成物が挙げられる。
【０１７６】
ある特定の場合には、本発明の化合物、例えば実施例１〜３０のいずれかに記載の化合物は、他の治療剤、例えば、他の抗癌剤、抗アレルギー剤、抗吐き気剤（または抗嘔吐剤）、鎮痛剤、細胞保護剤およびそれらの組合せと、組み合わせることができる。
【０１７７】
併用療法で使用することが考えられる一般的な化学療法薬としては、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、ブレオマイシン硫酸塩（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注射剤（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）またはＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射剤（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ  Ｄ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、ダウノルビシン塩酸塩（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム注射剤（ＤａｕｎＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、フルダラビンリン酸エステル（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６−メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、フェニックス（イットリウム９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンインプラント含有ポリフェプロサン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、タモキシフェンクエン酸塩（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注射用トポテカン塩酸塩（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））およびビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））。
【０１７８】
本発明の化合物、例えば実施例１〜３０のいずれかに記載の化合物と組み合わせる特定の抗癌剤としては、以下が挙げられる：
【０１７９】
−  チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、エルロチニブ塩酸塩（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；リニファニブ（Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素、ＡＢＴ８６９としても知られる、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから利用可能）；スニチニブリンゴ酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；ボスチニブ（４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル、ＳＫＩ−６０６としても知られる、および米国特許第６，７８０，９９６号明細書に記載）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ザクチマ（ＺＤ６４７４）；ならびにイマチニブまたはイマチニブメシル酸塩（Ｇｉｌｖｅｃ（登録商標）およびＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；
【０１８０】
−  血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤、例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））；ブリバニブアラニンエステル（ＢＭＳ−５８２６６４、（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−イル）２−アミノプロパノエート）；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））；スニチニブリンゴ酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；セジラニブ（ＡＺＤ２１７１、ＣＡＳ２８８３８３−２０−１）；バルガテフ（ＢＩＢＦ１１２０、ＣＡＳ９２８３２６−８３−４）；フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９）；テラチニブ（Telatinib）（ＢＡＹ５７−９３５２、ＣＡＳ３３２０１２−４０−５）；アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１、ＣＡＳ８１１８０３−０５−１）；イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４、ＣＡＳ９４３３１９−７０−８）；チボザニブ（ＡＶ９５１、ＣＡＳ４７５１０８−１８−０）；レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６、ＣＡＳ７５５０３７−０３−７）；バタラニブ二塩酸塩（ＰＴＫ７８７、ＣＡＳ２１２１４１−５１−０）；ブリバニブ（ＢＭＳ−５４０２１５、ＣＡＳ６４９７３５−４６−６）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）またはＡＺＤ６４７４）；モテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ７０６、ＣＡＳ８５７８７６−３０−３、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド、ＰＣＴ国際公開第０２／０６６４７０号パンフレットに記載）；ドビチニブ二乳酸（ＴＫＩ２５８、ＣＡＳ８５２４３３−８４−２）；リニファニブ（Linfanib）（ＡＢＴ８６９、ＣＡＳ７９６９６７−１６−３）；カボザンチニブ（ＸＬ１８４、ＣＡＳ８４９２１７−６８−１）；レスタウルチニブ（ＣＡＳ１１１３５８−８８−４）；Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド（ＢＭＳ３８７０３、ＣＡＳ３４５６２７−８０−７）；（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（（４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）ピペリジン−３−オール（ＢＭＳ６９０５１４）；Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［［（３ａα，５β，６ａα）−オクタヒドロ−２−メチルシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メトキシ］−４−キナゾリンアミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ７８１６１３−２３−８）；４−メチル−３−［［１−メチル−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ベンズアミド（ＢＨＧ７１２、ＣＡＳ９４０３１０−８５−０）；およびアフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））；
【０１８１】
−  血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体阻害剤イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；リニファニブ（Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素、ＡＢＴ８６９としても知られる、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから利用可能）；スニチニブリンゴ酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；キザルチニブ（ＡＣ２２０、ＣＡＳ９５０７６９−５８−１）；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；バルガテフ（ＢＩＢＦ１１２０、ＣＡＳ９２８３２６−８３−４）；テラチニブ（ＢＡＹ５７−９３５２、ＣＡＳ３３２０１２−４０−５）；バタラニブ二塩酸塩（ＰＴＫ７８７、ＣＡＳ２１２１４１−５１−０）；およびモテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ７０６、ＣＡＳ８５７８７６−３０−３、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド、ＰＣＴ国際公開第０２／０６６４７０号パンフレットに記載）；
【０１８２】
−  線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤、例えば、ブリバニブアラニンエステル（ＢＭＳ−５８２６６４、（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−イル）２−アミノプロパンエステル）；バルガテフ（ＢＩＢＦ１１２０、ＣＡＳ９２８３２６−８３−４）；ドビチニブ二乳酸（ＴＫＩ２５８、ＣＡＳ８５２４３３−８４−２）；３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素（ＢＧＪ３９８、ＣＡＳ８７２５１１−３４−７）；ダヌセルチブ（ＰＨＡ−７３９３５８）；およびＮ−［２−［［４−（ジエチルアミノ）ブチル］アミノ］−６−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素（ＰＤ１７３０７４、ＣＡＳ２１９５８０−１１−７）；
【０１８３】
−  オーロラキナーゼ阻害剤、例えば、ダヌセルチブ（ＰＨＡ−７３９３５８）；Ｎ−［４−［［６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−キナゾリニル］アミノ］フェニル］ベンズアミド（ＺＭ４４７４３９、ＣＡＳ３３１７７１−２０−１）；４−（２−アミノ−４−メチル−５−チアゾリル）−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピリミジンアミン（ＣＹＣ１１６、ＣＡＳ６９３２２８−６３−６）；トザセルチブ（ＶＸ６８０またはＭＫ−０４５７、ＣＡＳ６３９０８９−５４−６）；アリセルチブ（ＭＬＮ８２３７）；（Ｎ−｛２−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド）（ＰＦ−０３８１４７３５）；４−［［９−クロロ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンザゼピン−２−イル］アミノ］−安息香酸（ＭＬＮ８０５４、ＣＡＳ８６９３６３−１３−３）；セニセルチブ（Cenisertib）（Ｒ−７６３）；バラセルチブ（ＡＺＤ１１５２）；およびＮ−シクロプロピル−Ｎ’−［３−［６−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素（ＡＴ９２８３）；
【０１８４】
−  サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、例えば、アロイシンＡ；アルボシジブ（フラボピリドールまたはＨＭＲ−１２７５、２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４−クロメノンとしても知られる、米国特許第５，６２１，００２号明細書に記載）；クリゾチニブ（ＰＦ−０２３４１０６６、ＣＡＳ８７７３９９−５２−５）；２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３−ピロリジニル］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩（Ｐ２７６−００、ＣＡＳ９２０１１３−０３−７）；１−メチル−５−［［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−ピリジニル］オキシ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（ＲＡＦ２６５、ＣＡＳ９２７８８０−９０−８）；インジスラム（Ｅ７０７０）；ロスコビチン（ＣＹＣ２０２）；６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩（ＰＤ０３３２９９１）；ディナシクリブ（ＳＣＨ７２７９６５）；Ｎ−［５−［［（５−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾール−２−イル）メチル］チオ］チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド（ＢＭＳ３８７０３２、ＣＡＳ３４５６２７−８０−７）；４−［［９−クロロ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンザゼピン−２−イル］アミノ］−安息香酸（ＭＬＮ８０５４、ＣＡＳ８６９３６３−１３−３）；５−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−Ｎ−エチル−４−メチル−３−ピリジンメタンアミン（ＡＧ−０２４３２２、ＣＡＳ８３７３６４−５７−５）；４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アミド（ＡＴ７５１９、ＣＡＳ８４４４４２−３８−２）；４−［２−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリミジンアミン（ＡＺＤ５４３８、ＣＡＳ６０２３０６−２９−６）；パルボシクリブ（ＰＤ−０３３２９９１）；および（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［２−［［３−［［Ｓ（Ｒ）］−Ｓ−シクロプロピルスルホニミドイル］−フェニル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］オキシ］−２−ブタノール（ＢＡＹ１００００３９４）；
【０１８５】
−  チェックポイントキナーゼ（ＣＨＫ）阻害剤、例えば７−ヒドロキシスタウロスポリン（ＵＣＮ−０１）；６−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３Ｒ）−３−ピペリジニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（ＳＣＨ９００７７６、ＣＡＳ８９１４９４−６３−６）；５−（３−フルオロフェニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボン酸Ｎ−［（Ｓ）−ピペリジン−３−イル］アミド（ＡＺＤ７７６２、ＣＡＳ８６０３５２−０１−８）；４−［（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ］−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＣＨＩＲ１２４、ＣＡＳ４０５１６８−５８−３）；７−アミノダクチノマイシン（７−ＡＡＤ）、イソグラヌラチミド、デブロモヒメニアルジシン；Ｎ−［５−ブロモ−４−メチル−２−［（２Ｓ）−２−モルホリニルメトキシ］−フェニル］−Ｎ’−（５−メチル−２−ピラジニル）尿素（ＬＹ２６０３６１８、ＣＡＳ９１１２２２−４５−２）；スルフォラファン（ＣＡＳ４４７８−９３−７、４−メチルスルフィニルブチルイソチオシアン酸エステル）；９，１０，１１，１２−テトラヒドロ−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＳＢ−２１８０７８、ＣＡＳ１３５８９７−０６−２）；およびＴＡＴ−Ｓ２１６Ａ（ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＬＹＲＳＰＡＭＰＥＮＬ）およびＣＢＰ５０１（（ｄ−Ｂｐａ）ｓｗｓ（ｄ−Ｐｈｅ−Ｆ５）（ｄ−Ｃｈａ）ｒｒｒｑｒｒ）；ならびに（αＲ）−α−アミノ−Ｎ−［５，６−ジヒドロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピロロ［４，３，２−ｅｆ］［２，３］ベンゾジアゼピン−８−イル］−シクロヘキサンアセトアミド（ＰＦ−０４７７７３６）；
【０１８６】
−  ３−ホスホイノシチド依存性キナーゼ−１（ＰＤＫ１またはＰＤＰＫ１）阻害剤、例えば、７−２−アミノ−Ｎ−［４−［５−（２−フェナントレニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−アセトアミド（ＯＳＵ−０３０１２、ＣＡＳ７４２１１２−３３−０）；ピロリジン−１−カルボン酸（３−｛５−ブロモ−４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−フェニル）−アミド（ＢＸ９１２、ＣＡＳ７０２６７４−５６−４）；および４−ドデシル−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド（ＰＨＴ−４２７、ＣＡＳ１１９１９５１−５７−１）；
【０１８７】
−  ピルビン酸塩脱水素酵素キナーゼ（ＰＤＫ）阻害剤、例えば、（＋）−デヒドロアビエチルアミン；ジクロロ酢酸（ＤＣＡ）；およびリールアミン（Leelamine）；
【０１８８】
−  プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）またはＡＫＴ阻害剤、例えば、８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン（ＭＫ−２２０６、ＣＡＳ１０３２３４９−９３−１）；ペリフォシン（ＫＲＸ０４０１）；４−ドデシル−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド（ＰＨＴ−４２７、ＣＡＳ１１９１９５１−５７−１）；４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−７−［（３Ｓ）−３−ピペリジニルメトキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール（ＧＳＫ６９０６９３、ＣＡＳ９３７１７４−７６−０）；８−（１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−６−オン（パロミド５２９、Ｐ５２９またはＳＧ−００５２９）；トリシリビン（Tricirbine）（６−アミノ−４−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−４Ｈ，８Ｈ−ピロロ［４，３，２−ｄｅ］ピリミド［４，５−Ｃ］ピリダジン）；（αＳ）−α−［［［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−ピリジニル］オキシ］メチル］−ベンゼンエタンアミン（Ａ６７４５６３、ＣＡＳ５５２３２５−７３−２）；４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−ピペリジンアミン（ＣＣＴ１２８９３０、ＣＡＳ８８５４９９−６１−６）；４−（４−クロロフェニル）−４−［４−（１Ｈピラゾール−４−イル）フェニル］−ピペリジン（ＡＴ７８６７、ＣＡＳ８５７５３１−００−１）；およびアルチェキシン（Archexin）（ＲＸ−０２０１、ＣＡＳ６６３２３２−２７−７）；
【０１８９】
−  プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性剤、例えば、ブリオスタチンＩ（ｂｒｙｏ−１）およびソトラスタウリン（ＡＥＢ０７１）；Ｂ−ＲＡＦ阻害剤、例えば、レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６、ＣＡＳ７５５０３７−０３−７）；ツビザニブ（Tuvizanib）（ＡＶ９５１、ＣＡＳ４７５１０８−１８−０）；ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）、ＰＬＸ−４０３２、ＣＡＳ９１８５０４−６５−１）；エンコラフェニブ（Encorafenib）（ＬＧＸ８１８としても知られる）；１−メチル−５−［［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−ピリジニル］オキシ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（ＲＡＦ２６５、ＣＡＳ９２７８８０−９０−８）；５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，３−ジヒドロインデン−１−オン  オキシム（ＧＤＣ−０８７９、ＣＡＳ９０５２８１−７６−７）；５−［２−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン  オキシム（ＧＳＫ２１１８４３６またはＳＢ５９０８８５）；（＋／−）−メチル（５−（２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルバメート（ＸＬ−２８１およびＢＭＳ９０８６６２としても知られる）ならびにＮ−（３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０としても知られる）；
【０１９０】
−  Ｃ−ＲＡＦ阻害剤、例えば、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］−ベンズアミド（ＺＭ３３６３７２、ＣＡＳ２０８２６０−２９−１）；および３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−６−キナゾリニル）アミノ］−４−メチルフェニル］−ベンズアミド（ＡＺ６２８、ＣＡＳ１００７８７１−８４−２）；
【０１９１】
−  ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）変調因子、例えば、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；スニチニブリンゴ酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；ペグフィルグラスチム（Pegilgrastim）（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））およびキザルチニブ（ＡＣ２２０、ＣＡＳ９５０７６９−５８−１）；
【０１９２】
−  ＲＥＴ阻害剤、例えば、スニチニブリンゴ酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標））；モテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ７０６、ＣＡＳ８５７８７６−３０−３、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド、ＰＣＴ国際公開第０２／０６６４７０号パンフレットに記載）；ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）；レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６、ＣＡＳ７５５０３７−０３−７）；およびダヌセルチブ（ＰＨＡ−７３９３５８）；
【０１９３】
−  ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）阻害剤またはＣＤ１３５、例えば、スニチニブリンゴ酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；キザルチニブ（ＡＣ２２０、ＣＡＳ９５０７６９−５８−１）；Ｎ−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン硫酸塩（ＳＧＩ−１７７６、ＣＡＳ１１７３９２８−２６−１）；およびバルガテフ（ＢＩＢＦ１１２０、ＣＡＳ９２８３２６−８３−４）；
【０１９４】
−  ｃ−ＫＩＴ阻害剤、例えば、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））；ドビチニブ二乳酸（ＴＫＩ２５８、ＣＡＳ８５２４３３−８４−２）；モテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ７０６、ＣＡＳ８５７８７６−３０−３、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド、ＰＣＴ国際公開第０２／０６６４７０号パンフレットに記載）；マシチニブ（Ｍａｓｉｖｅｔ（登録商標））；レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６、ＣＡＳ７５５０３７−０３−７）；チボザニブ（ＡＶ９５１、ＣＡＳ４７５１０８−１８−０）；バタラニブ二塩酸塩（ＰＴＫ７８７、ＣＡＳ２１２１４１−５１−０）；テラチニブ（ＢＡＹ５７−９３５２、ＣＡＳ３３２０１２−４０−５）；フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９、以前のＸＬ８８０、ＣＡＳ８４９２１７−６４−７）；スニチニブリンゴ酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；キザルチニブ（ＡＣ２２０、ＣＡＳ９５０７６９−５８−１）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））；ダサチニブ（ＢＭＳ−３４５８２５）；およびソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；
【０１９５】
−  Ｂｃｒ／Ａｂｌキナーゼ阻害剤、例えば、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；ニロチニブ（Inilotinib）塩酸塩；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標））；ダサチニブ（ＢＭＳ−３４５８２５）；ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）；バフェチニブ（ＩＮＮＯ４０６）；ダヌセルチブ（ＰＨＡ−７３９３５８）、ＡＴ９２８３（ＣＡＳ１１３３３８５−８３−７）；サラカチニブ（ＡＺＤ０５３０）；およびＮ−［２−［（１Ｓ，４Ｒ）−６−［［４−（シクロブチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，４−イミン−９−イル］−２−オキソエチル］−アセトアミド（ＰＦ−０３８１４７３５、ＣＡＳ９４２４８７−１６−３）；
【０１９６】
−  ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、例えば、リンシチニブ（Linsitnib）（ＯＳＩ−９０６）；［７−［ｔｒａｎｓ−３−［（アゼチジン−１−イル）メチル］シクロブチル］−５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン（ＡＥＷ５４１、ＣＡＳ４７５４８８−３４−７）；［５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−［ｔｒａｎｓ−３−［（ピロリジン−１−イル）メチル］シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン（ＡＤＷ７４２またはＧＳＫ５５２６０２Ａ、ＣＡＳ４７５４８８−２３−４）；（２−［［３−ブロモ−５−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−プロパンジニトリル（チロホスチンＡＧ１０２４、ＣＡＳ６５６７８−０７−１）；４−［［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−３−［７−メチル−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン（ＢＭＳ５３６９２４、ＣＡＳ４６８７４０−４３−４）；４−［２−［４−［［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル］−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−１−ピペラジンプロパンニトリル（ＢＭＳ５５４４１７、ＣＡＳ４６８７４１−４２−６）；（２Ｓ）−１−［４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−メチル−２−ピロリジンカルボキサミド（ＢＭＳ７５４８０７、ＣＡＳ１００１３５０−９６−４）；ピクロポドフィロトキシン（ＡＸＬ１７１７）；およびノルジヒドログアイヤレチン酸（Nordihydroguareacetic acid）；
【０１９７】
−  ＰＩＭキナーゼ阻害剤、例えば、１，１０−ジヒドロピロロ［２，３−ａ］カルバゾール−３−カルバルデヒド（ＤＨＰＣＣ−９）；Ｎ−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン硫酸塩（ＳＧＩ−１７７６、ＣＡＳ１１７３９２８−２６−１）；およびＣＸ−６２５８（ACS Med. Chem. Lett., 2012, 3(2), pp135-139）に記載）；
【０１９８】
−  ＭＥＴ阻害剤、例えば、カボザンチニブ（ＸＬ１８４、ＣＡＳ８４９２１７−６８−１）；フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９、以前のＸＬ８８０、ＣＡＳ８４９２１７−６４−７）；チバンチニブ（ＡＲＱ１９７、ＣＡＳ１０００８７３−９８−２）；１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（ＡＭＧ４５８）；クリゾチニブ（Cryzotinib）（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、ＰＦ−０２３４１０６６）；（３Ｚ）−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルスルホニル）−３−（｛３，５−ジメチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ＳＵ１１２７１）；（３Ｚ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（｛３，５−ジメチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチレン）−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−スルホンアミド（ＳＵ１１２７４）；（３Ｚ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−｛［３，５−ジメチル−４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−スルホンアミド（ＳＵ１１６０６）；６−［ジフルオロ［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル］−キノリン（ＪＮＪ３８８７７６０５、ＣＡＳ９４３５４０−７５−８）；２−［４−［１−（キノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール（ＰＦ０４２１７９０３、ＣＡＳ９５６９０５−２７−４）；Ｎ−（（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド（ＭＫ２４６１、ＣＡＳ９１７８７９−３９−１）；６−［［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］チオ］−キノリン（ＳＧＸ５２３、ＣＡＳ１０２２１５０−５７−７）；および（３Ｚ）−５−［［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］スルホニル］−３−［［３，５−ジメチル−４−［［（２Ｒ）−２−（１−ピロリジニルメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ＰＨＡ６６５７５２、ＣＡＳ４７７５７５−５６−７）；
【０１９９】
−  ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２受容体）（Ｎｅｕ、ＥｒｂＢ−２、ＣＤ３４０またはｐ１８５としても知られる）阻害剤、例えば、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；ペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（登録商標））；ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２、（２Ｅ）−Ｎ−［４−［［３−クロロ−４−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル］アミノ］−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドおよびＰＣＴ国際公開第０５／０２８４４３号パンフレットに記載）；ラパチニブまたはラパチニブトシル酸塩（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））；（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（（４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）ピペリジン−３−オール（ＢＭＳ６９０５１４）；（２Ｅ）−Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル］オキシ］−６−キナゾリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド（ＢＩＢＷ−２９９２、ＣＡＳ８５０１４０−７２−６）；Ｎ−［４−［［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸、（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル（ＢＭＳ５９９６２６、ＣＡＳ７１４９７１−０９−２）；カネルチニブ二塩酸塩（ＰＤ１８３８０５またはＣＩ−１０３３）；ならびにＮ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［［（３ａα，５β，６ａα）−オクタヒドロ−２−メチルシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メトキシ］−４−キナゾリンアミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ７８１６１３−２３−８）；
【０２００】
−  上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、例えば、エルロチニブ塩酸塩（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ゲフィチニブ（Gefitnib）（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［［（３”Ｓ”）−テトラヒドロ−３−フラニル］オキシ］−６−キナゾリニル］−４（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、Ｔｏｖｏｋ（登録商標））；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標））；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））；（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（（４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）ピペリジン−３−オール（ＢＭＳ６９０５１４）；カネルチニブ二塩酸塩（ＣＩ−１０３３）；６−［４−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＡＥＥ７８８、ＣＡＳ４９７８３９−６２−０）；ムブリチニブ（ＴＡＫ１６５）；ペリチニブ（Pelitinib）（ＥＫＢ５６９）；アファチニブ（ＢＩＢＷ２９９２）；ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）；Ｎ−［４−［［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸、（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル（ＢＭＳ５９９６２６）；Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［［（３ａα，５β，６ａα）−オクタヒドロ−２−メチルシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メトキシ］−４−キナゾリンアミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ７８１６１３−２３−８）；および４−［４−［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール（ＰＫＩ１６６、ＣＡＳ１８７７２４−６１−４）；
【０２０１】
−  ヘッジホッグアンタゴニスト、例えば、ビスモデギブ（２−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−３−（２−ピリジニル）フェニル］−４−（メチルスルホニル）−ベンズアミド、ＧＤＣ−０４４９、ＰＣＴ国際公開第０６／０２８９５８号パンフレットに記載）；１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（３−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリニル）メチル）−尿素（ＣＡＳ３３０７９６−２４−２）；Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ，３ａＳ，４’ａＲ，６Ｓ，６’ａＲ，６’ｂＳ，７ａＲ，１２’ａＳ，１２’ｂＳ）−２’，３’，３ａ，４，４’，４’ａ，５，５’，６，６’，６’ａ，６’ｂ，７，７’，７ａ，８’，１０’，１２’，１２’ａ，１２’ｂ−エイコサヒドロ−３，６，１１’，１２’ｂ−テトラメチルスピロ［フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ），９’（１’Ｈ）−ナフト［２，１−ａ］アズレン］−３’−イル］−メタンスルホンアミド（ＩＰＩ９２６、ＣＡＳ１０３７２１０−９３−７）；４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−フタラジニル］−４−ピペリジニル］−２−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド（ＬＹ２９４０６８０、ＣＡＳ１２５８８６１−２０−９）；およびエリスモデギブ（ＬＤＥ２２５）；
【０２０２】
−  ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））；リダホロリムス（以前はデフェロリムス（deferolimus）として知られる、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（２Ｒ）−２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ、２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３、２９，３５−ヘキサメチル−２，３，１０，１４，２０−ペンタオキソ−１１，３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−１２−イル］プロピル］−２−メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィン酸エステル、ＡＰ２３５７３およびＭＫ８６６９としても知られる、およびＰＣＴ国際公開第０３／０６４３８３号パンフレットに記載）；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）またはＲＡＤ００１）；ラパマイシン（ＡＹ２２９８９、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（登録商標））；セマピモド（Simapimod）（ＣＡＳ１６４３０１−５１−３）；（５−｛２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−メトキシフェニル）メタノール（ＡＺＤ８０５５）；２−アミノ−８−［ｔｒａｎｓ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−６−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（ＰＦ０４６９１５０２、ＣＡＳ１０１３１０１−３６−４）；Ｎ２−［１，４−ジオキソ−４−［［４−（４−オキソ−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）モルホリニウム−４−イル］メトキシ］ブチル］−Ｌ−アルギニルグリシル−Ｌ−α−アスパルチルＬ−セリン−、分子内塩（ＳＦ１１２６、ＣＡＳ９３６４８７−６７−１）；Ｎ−［４−［［［３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］−２−キノキサリニル］アミノ］スルホニル］フェニル］−３−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド（ＸＬ７６５、ＳＡＲ２４５４０９としても知られる）；ならびに（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボン酸（ＯＳＩ−０２７）；
【０２０３】
−  ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、例えば、４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］モルホリン（ＧＤＣ０９４１としても知られる、ならびにＰＣＴ国際公開第０９／０３６０８２号パンフレットおよび国際公開第０９／０５５７３０号パンフレットに記載）；２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−Ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ２３５またはＮＶＰ−ＢＥＺ２３５としても知られる、およびＰＣＴ国際公開第０６／１２２８０６号パンフレットに記載）；４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン（ＢＫＭ１２０またはＮＶＰ−ＢＫＭ１２０としても知られる、およびＰＣＴ国際公開第２００７／０８４７８６号パンフレットに記載）；トザセルチブ（ＶＸ６８０またはＭＫ−０４５７、ＣＡＳ６３９０８９−５４−６）；（５Ｚ）−５−［［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオン（ＧＳＫ１０５９６１５、ＣＡＳ９５８８５２−０１−２）；（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，９ａＲ）−５−（アセチルオキシ）−１−［（ジ−２−プロペニルアミノ）メチレン］−４，４ａ，５，６，６ａ，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１１−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−シクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−Ｃ］ピラン−２，７，１０（１Ｈ）−トリオン（ＰＸ８６６、ＣＡＳ５０２６３２−６６−８）；８−フェニル−２−（モルホリン−４−イル）−クロメン−４−オン（ＬＹ２９４００２、ＣＡＳ１５４４４７−３６−６）；２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（ＳＡＲ２４５４０９またはＸＬ７６５）；１，３−ジヒドロ−８−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−メチル−１−［４−（１−ピペラジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン、（２Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）（ＢＧＴ２２６）；５−フルオロ−３−フェニル−２−［（１Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（ＣＡＬ１０１）；２−アミノ−Ｎ−［３−［Ｎ−［３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル］スルファモイル］フェニル］−２−メチルプロパンアミド（ＳＡＲ２４５４０８またはＸＬ１４７）；ならびに（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（ＢＹＬ７１９）；
【０２０４】
−  Ｂｃｌ−２タンパク質ファミリー阻害剤、例えば、４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド（ＡＢＴ−２６３としても知られる、ＰＣＴ国際公開第０９／１５５３８６号パンフレットに記載）；テトロカルシンＡ；アンチマイシン；ゴシポール（（−）ＢＬ−１９３）；オバトクラックス；エチル−２−アミノ−６−シクロペンチル−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈクロモン−３−カルボキシレート（ＨＡ１４−１）；オブリメルセン（Ｇ３１３９、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））；Ｂａｋ  ＢＨ３ペプチド；（−）−ゴシポール酢酸（ＡＴ−１０１）；４−［４−［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニル］−ベンズアミド（ＡＢＴ−７３７、ＣＡＳ８５２８０８−０４−９）；およびナビトクラックス（ＡＢＴ−２６３、ＣＡＳ９２３５６４−５１−６）；
【０２０５】
−  分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、例えば、ＸＬ−５１８（ＧＤＣ−０９７３としても知られる、Ｃａｓ番号１０２９８７２−２９−４、ＡＣＣ  Ｃｏｒｐ．から利用可能）；セルメチニブ（５−［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド、ＡＺＤ６２４４またはＡＲＲＹ１４２８８６としても知られる、ＰＣＴ国際公開第２００３／０７７９１４号パンフレットに記載）；ビニメチニブ（６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド、ＭＥＫ１６２としても知られる、ＣＡＳ１０７３６６６−７０−２、ＰＣＴ国際公開第２００３／０７７９１４号パンフレットに記載）；２−［（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド（ＣＩ−１０４０またはＰＤ１８４３５２としても知られる、ＰＣＴ国際公開第２０００／０３５４３６号パンフレットに記載）；Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−ベンズアミド（ＰＤ０３２５９０１としても知られる、ＰＣＴ国際公開第２００２／００６２１３号パンフレットに記載）；２，３−ビス［アミノ［（２−アミノフェニル）チオ］メチレン］−ブタンジニトリル（Ｕ０１２６としても知られる、米国特許第２，７７９，７８０号明細書に記載）；Ｎ−［３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６−メトキシフェニル］−１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−シクロプロパンスルホンアミド（ＲＤＥＡ１１９またはＢＡＹ８６９７６６としても知られる、ＰＣＴ国際公開第２００７／０１４０１１号パンフレットに記載）；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｅ）−１４−（エチルアミノ）−８，９，１６−トリヒドロキシ−３，４−ジメチル−３，４，９，１９−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾキサシクロテトラデシン−１，７（８Ｈ）−ジオン（Ｅ６２０１としても知られる、ＰＣＴ国際公開第２００３／０７６４２４号パンフレットに記載）；２’−アミノ−３’−メトキシフラボン（ＰＤ９８０５９としても知られる、ＢｉａｆｆｉｎｇｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．，ＫＧ、Ｇｅｒｍａｎｙから利用可能）；ベムラフェニブ（ＰＬＸ−４０３２、ＣＡＳ９１８５０４−６５−１）；（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（ＴＡＫ−７３３、ＣＡＳ１０３５５５５−６３−５）；ピマセルチブ（ＡＳ−７０３０２６、ＣＡＳ１２０４５３１−２６−９）；トラメチニブジメチルスルホキシド（ＧＳＫ−１１２０２１２、ＣＡＳ１２０４５３１−２５−８０）；２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド���ＡＺＤ８３３０）；および３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−［（３−オキソ−［１，２］オキサジナン−２−イル）メチル］ベンズアミド（ＣＨ４９８７６５５またはＲｏ４９８７６５５）；
【０２０６】
−  Ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、例えば、オランチニブ（Orantinib）（ＴＳＵ−６８、ＣＡＳ２５２９１６−２９−３）；ジルマピモド（ＳＢ６８１３２３、ＣＡＳ４４４６０６−１８−２）；６−［（アミノカルボニル）（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド（ＶＸ７０２）；８−フェニル−２−（モルホリン−４−イル）−クロメン−４−オン（ＬＹ２９４００２、ＣＡＳ１５４４４７−３６−６）；４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−ピリジン（ＳＢ２０３５８０、ＣＡＳ１５２１２１−４７−６）；４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−ピリジン（ＳＢ２０３５８０、ＣＡＳ１５２１２１−４７−６）；ｔｒａｎｓ−４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−４−ピリミジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−シクロヘキサノール（ＳＢ２３９０６３、ＣＡＳ１９３５５１−２１−２）；６−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−５−（４−ピリジニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（ＳＫＦ８６００２、ＣＡＳ７２８７３−７４−６）；５−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−６Ｈ−ピリミド［１，６−ｂ］ピリダジン−６−オン（ＶＸ７４５、ＣＡＳ２０９４１０−４６−８）；タルマピモド（Talmapimod）（ＳＣＩＯ４６９、ＣＡＳ３０９９１３−８３−５）；１−［４−［３−（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−ピペリジニル］−２−ヒドロキシ−エタノン（ＳＤ０００６、ＣＡＳ１１８４３０１−４２−５）；ジルマピモド（ＳＢ６８１３２３、ＣＡＳ４４４６０６−１８−２）；３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−［５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＰＨ７９７８０４、ＣＡＳ５８６３７９−６６−０）；４−［［５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−プロピル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド（ＢＭＳ−５８２９４９、ＣＡＳ６２３１５２−１７−０）；パマピモド（Ｒ１５０３、ＣＡＳ４４９８１１−０１−２）；２−［（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）アミノ］−８−メチル−６−（２−メチルフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（ＡＷ８１４１４１、ＣＡＳ９０５２８５−５１−０）；４−［５−（４−フルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−ピリジンアミン、（９ＣＩ）（ＭＬ３４０３）；ならびにｒｅｌ−６−クロロ−５−［［（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−α−オキソ−１Ｈ−インドール−３−アセトアミド（ＳＣＩＯ２８２およびＳＤ２８２���；
【０２０７】
−  ＪＡＫ阻害剤、例えば、ルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ（登録商標））；トファシチニブ（ＣＰ６９０５５０）；アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６、ＣＡＳ３１９４６０−８５−０）；５−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（ＡＺＤ１４８０、ＣＡＳ９３５６６６−８８−９）；（９Ｅ）−１５−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］−７，１２，２６−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザテトラシクロ［１８．３．１．１２，５．１１４，１８］−ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２５），２０，２２−ノナエン（ＳＢ−１５７８、ＣＡＳ９３７２７３−０４−６）；モメロチニブ（ＣＹＴ３８７）；バリシチニブ（ＩＮＣＢ−０２８０５０またはＬＹ−３００９１０４）；パクリチニブ（ＳＢ１５１８）；（１６Ｅ）−１４−メチル−２０−オキサ−５，７，１４，２７−テトラアザテトラシクロ［１９．３．１．１２，６．１８，１２］ヘプタコサ−１（２５），２，４，６（２７），８，１０，１２（２６），１６，２１，２３−デカエン（ＳＢ１３１７）；ガンドチニブ（ＬＹ２７８４５４４）；Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−エチル−１，６−ジヒドロ−１−メチル−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（ＢＭＳ９１１５４３）；
【０２０８】
−  アルキル化剤、例えば、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）およびＴｅｍｏｄａｌ（登録商標））；ダクチノマイシン（アクチノマイシン−Ｄとしても知られる、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシンおよびフェニルアラニンマスタードとしても知られる、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られる、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））；ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））；ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）およびＭｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；ロムスチン（ＣＣＮＵとしても知られる、ＣｅｅＮＵ（登録商標））；シスプラチン（ＣＤＤＰとしても知られる、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）およびＰｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）−ＡＱ）；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）およびＮｅｏｓａｒ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＩＣおよびイミダゾールカルボキサミドとしても知られる、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサメチルメラミンとしても知られる（ＨＭＭ）、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；イホスファミド（Ｉｆｅｘ（登録商標））；プレドニムスチン（Prednumustine）；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード、ムスチンおよびメクロレタミン塩酸塩としても知られる、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；チオテパ（チオホスホアミド、ＴＥＳＰＡおよびＴＳＰＡとしても知られる、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ（登録商標）、Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ（登録商標））；ならびにベンダムスチンＨＣｌ（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））；
【０２０９】
−  アロマターゼ阻害剤、例えば、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；およびアナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；
【０２１０】
−  トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；トポテカン塩酸塩（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；および７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ３８）；
【０２１１】
−  トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エトポシド（ＶＰ−１６およびエトポシドリン酸塩、Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）およびＥｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；テニポシド（ＶＭ−２６、Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；ならびにタフルポシド；
【０２１２】
−  ＤＮＡ合成阻害剤、例えば、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；ゲムシタビン塩酸塩（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ネララビン（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）およびＡｔｒｉａｎｃｅ（登録商標））；ならびにサパシタビン（Sapacitabine）（１−（２−シアノ−２−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−４−（パルミトイルアミノ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン）；
【０２１３】
−  葉酸アンタゴニストまたは抗葉酸剤、例えば、グルクロン酸トリメトレキサート（Ｎｅｕｔｒｅｘｉｎ（登録商標））；イセチオン酸ピリトレキシム（ＢＷ２０１Ｕ）；ペメトレキセド（ＬＹ２３１５１４）；ラルチトレキセド（Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標））；およびメトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）、Ｔｒｅｘａｌ（登録商標））；
【０２１４】
−  免疫調節因子、例えば、アフツズマブ（Ｒｏｃｈｅ（登録商標）から利用可能）；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；レナリドミド（ＣＣ−５０１３、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、アクチミド（ＣＣ４０４７）；およびＩＲＸ−２（インターロイキン１、インターロイキン２およびインターフェロンγを含むヒトサイトカインの混合物、ＣＡＳ９５１２０９−７１−５、ＩＲＸ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから利用可能）、または例えば１種以上の共刺激分子活性剤（例えば、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドの１種以上のアゴニスト）、または１種以上の免疫チェックポイント分子阻害剤（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦＲベータの１種以上の阻害剤）；
【０２１５】
−  ＤＲ４（ＴＲＡＩＬＲ１）およびＤＲ５（ＴＲＡＩＬＲ２）を含むアポトーシス促進受容体アゴニスト（ＰＡＲＡ）、例えば、デュラネルミン（ＡＭＧ−９５１、ＲｈＡｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬ）；マパツムマブ（ＨＲＳ−ＥＴＲ１、ＣＡＳ６５８０５２−０９−６）；レクサツムマブ（ＨＧＳ−ＥＴＲ２、ＣＡＳ８４５８１６−０２−６）；アポマブ（Ａｐｏｍａｂ（登録商標））；コナツムマブ（ＡＭＧ６５５、ＣＡＳ８９６７３１−８２−１）；およびティガツズマブ（ＣＳ１００８、ＣＡＳ９４６４１５−３４−５、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓａｎｋｙｏから利用可能）；
【０２１６】
−  ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）阻害剤、例えば、マノアリド；Ｅ−（３−アセトアミド−１−ベンジル−２−エチルインドリル−５−オキシ）プロパンスルホン酸（ＬＹ３１１７２７）；アナグレリド（Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標））；メチルアラキドニルフルオロリン酸メチル（ＭＡＦＰ）；アラキドニルトリフルオロメチルケトン（ＡＡＣＯＣＦ３）；（Ｅ）−６−（１−ブロモエチル）テトラヒドロ−３−（１−ナフタレニル）−２Ｈ−ピラン−２−オン（ブロモエノールラクトンまたはＢＥＬ）；Ｒ−ブロモエノールラクトン（Ｒ−ＢＥＬ）；Ｓ−ブロモエノールラクトン（Ｓ−ＢＥＬ）；フルオロリン酸ジイソプロピル（ＤＦＰ）；フェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）；およびペファブロック（ＣＡＳ３４２８４−７５−８、４−［２−アミノエチル］ベンゼンスルホニルフルオリド）；ＳＲＣ阻害剤、例えば、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））；サラカチニブ（ＡＺＤ０５３０、ＣＡＳ３７９２３１−０４−６）；ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６、ＣＡＳ３８０８４３−７５−４）；５−［４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−２−ピリジンアセトアミド（ＫＸ２−３９１、ＣＡＳ８９７０１６−８２−９）；および４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＡＺＭ４７５２７１、ＣＡＳ４７６１５９−９８−５）；
【０２１７】
−  破骨細胞骨吸収阻害剤、例えば、ゾレドロネート（Zoledronate）（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））；イバンドロネート（Ibandronate）（Ｂｏｎｉｖａ（登録商標））；アレンドロネート（Alendronate）（Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標））；リセドロネート（Risedronate）（Ａｃｔｏｎｅｌ（登録商標）、Ａｔｅｌｖｉａ（登録商標）およびＢｅｎｅｔ（登録商標））；ならびにミネラル三酸化物（ＭＴＡ）；
【０２１８】
−  Ｇタンパク質結合ソマトスタチン受容体阻害剤、例えば、オクトレオチド（オクトレオチド酢酸塩としても知られる、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）およびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標））；ランレオチド酢酸塩（ＣＡＳ１２７９８４−７４−１）；セグリチド（ＭＫ６７８）；バプレオチド酢酸塩（Ｓａｎｖａｒ（登録商標））；ならびにシクロ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｐｈｅ−ＭｅＡｌａ−Ｔｙｒ）（ＢＩＭ２３０２７）；
【０２１９】
−  インターロイキン−１１および合成インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）例えば、オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；エリトロポイエチンおよび合成エリトロポイエチン、例えば、エリトロポイエチン（Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）およびＰｒｏｃｒｉｔ（登録商標））；ダルベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））；ペギネサチド（Ｈｅｍａｔｉｄｅ（登録商標））；ならびにポリエチレングリコールに共有結合させたＥＰＯ（Ｍｉｃｅｒａ（登録商標））；
【０２２０】
−  核因子κＢ（ＲＡＮＫ）阻害剤についての受容体活性剤、例えば、デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ（登録商標）およびＸｇｅｖａ（登録商標））；トロンボポイエチン模倣ペプチボディ、例えば、ロミプロスチム（Ｎｐｌａｔｅ（登録商標））；細胞成長刺激因子、例えば、パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；エリトロポイエチン（Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）およびＰｒｏｃｒｉｔ（登録商標））；ダルベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））；ペギネサチド（Ｈｅｍａｔｉｄｅ（登録商標））；ならびにポリエチレングリコールに共有結合させたＥＰＯ（Ｍｉｃｅｒａ（登録商標））；
【０２２１】
−  ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、ボリノスタット（Voninostat）（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））；トリコスタチン（Treichostatin）Ａ（ＴＳＡ）；オキサムフラチン；ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸）；ピロキサミド（スベロイル−３−アミノピリジンアミドヒドロキサム酸）；トラポキシンＡ（ＲＦ−１０２３Ａ）；トラポキシンＢ（ＲＦ−１０２３８）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソ−２−オキシランオクタノイル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル］（Ｃｙｌ−１）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソ−２−オキシランオクタノイル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル−Ｌ−イソロイシル−（２Ｓ）−２−ピペリジンカルボニル］（Ｃｙｌ−２）；サイクリック［Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−（２Ｓ）−η−オキソ−Ｌ−α−アミノオキシランオクタノイル−Ｄ−プロリル］（ＨＣ−トキシン）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソ−２−オキシランオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−ピペリジンカルボニル］（ＷＦ−３１６１）；クラミドシン（（Ｓ）−サイクリック（２−メチルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−プロリル−η−オキソ−Ｌ−α−アミノオキシランオクタノイル）；アピシジン（シクロ（８−オキソ−Ｌ−２−アミノデカノイル−１−メトキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−２−ピペリジンカルボニル）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、ＦＲ−９０１２２８）；４−フェニル酪酸；スピルコスタチンＡ；ミルプロイン（バルプロ酸）；エンチノスタット（ＭＳ−２７５、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル−メトキシカルボニル）−アミノ−メチル］−ベンズアミド）；およびデプデシン（４，５：８，９−ジアンヒドロ−１，２，６，７，１１−ペンタデオキシ−Ｄ−トレオ−Ｄ−イド−ウンデカ−１，６−ジエニトール）；
【０２２２】
−  生物学的応答修飾因子、例えばインターフェロン、インターロイキン、コロニー刺激因子、モノクローナル抗体、ワクチン（治療用および予防用）、遺伝子治療、および非特異的免疫調節剤などの治療薬、例えば、インターフェロンアルファ（Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）、Ｒｏｆｅｒｓｏｎ（登録商標）−Ａ）；インターフェロンベータ；インターフェロンガンマ；インターロイキン−２（ＩＬ−２またはアルデスロイキン、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；エリトロポイエチン（エポエチン）；インターロイキン−１１（オプレルベキン）；イミキモド（Ａｌｄａｒａ（登録商標））；レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；カルメット・ゲラン桿菌（ｔｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）およびＴＩＣＥ（登録商標）ＢＣＧ）；レバミソール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；およびデニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））；
【０２２３】
−  抗腫瘍抗生物質、例えば、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）およびＲｕｂｅｘ（登録商標））；ブレオマイシン（ｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ダウノルビシン（ダウノルビシン（dauorubicin）塩酸塩、ダウノマイシンおよびルビドマイシン塩酸塩、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーム（ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））；ミトキサントロン（ＤＨＡＤ、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ゲルダナマイシン；ハービマイシン；ラビドマイシン；ならびにデスアセチルラビドマイシン；
【０２２４】
−  抗微小管剤または抗有系分裂剤、例えば、ビンカアルカイド（例えば、ビノレルビン酒石酸塩（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））およびビンデシン（Ｅｌｄｉｓｉｎｅ（登録商標）））；タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）；およびエストラムスチン（Ｅｍｃｙｌ（登録商標）またはＥｓｔｒａｃｙｔ（登録商標））；植物アルカロイド、例えば、パクリタキセル（ＴａｘｏｌおよびＯｎｘａｌ（商標））；蛋白結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；ビンブラスチン（ビンブラスチン硫酸塩、ビンカロイコブラスチンおよびＶＬＢとしても知られる、Ａｌｋａｂａｎ−ＡＱ（登録商標）およびＶｅｌｂａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（ビンクリスチン硫酸塩、ＬＣＲおよびＶＣＲとしても知られる、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）およびＶｉｎｃａｓａｒ  Ｐｆｓ（登録商標））；ならびにビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；
【０２２５】
−  タキサン抗新生物剤、例えば、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；カバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−５β，２０−エポキシタクス−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル−４−アセテート−２−ベンゾエート−１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸塩）；およびラロタキセル（（２α，３ξ，４α，５β，７α，１０β，１３α）−４，１０−ビス（アセチルオキシ）−１３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル｝オキシ）−１−ヒドロキシ−９−オキソ−５，２０−エポキシ−７，１９−シクロタクス−１１−エン−２−イル安息香酸塩）；カテプシンＫ阻害剤、例えば、オダナカチブ（ＭＫ−０８２２、Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドおよびＰＣＴ国際公開第０３／０７５８３６号パンフレットに記載；バリカチブ（Ｎ−（１−（（シアノメチル）カルバモイル）シクロヘキシル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、ＡＡＥ５８１、ＣＡＳ３５４８１３−１９−７）；ならびにレラカチブ（ＳＢ−４６２７９５、ＣＡＳ３６２５０５−８４−８）
【０２２６】
−  エポチロンＢアナログ、例えば、イキサベピロン（Ｌｘｅｍｐｒａ（登録商標））；パツピロン（ＥＰ０９０６）；サゴピロン（ＣＡＳ３０５８４１−２９−６）；および２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５、ＣＡＳ２８０５７８−４９−６）；熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）阻害剤、例えば、タネスピマイシン（１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、ＫＯＳ−９５３および１７−ＡＡＧとしても知られる、ＳＩＧＭＡから利用可能、および米国特許第４，２６１，９８９号明細書に記載）；レタスピマイシン（ＩＰＩ５０４）、ガネテスピブ（ＳＴＡ−９０９０）；［６−クロロ−９−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミン（ＢＩＩＢ０２１またはＣＮＦ２０２４、ＣＡＳ８４８６９５−２５−０）；ｔｒａｎｓ−４−［［２−（アミノカルボニル）−５−［４，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］フェニル］アミノ］シクロヘキシルグリシンエステル（ＳＮＸ５４２２またはＰＦ０４９２９１１３、ＣＡＳ９０８１１５−２７−５）；５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−エチル−４−［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−３−イソキサゾールカルボキサミド（ＡＵＹ９２２、ＣＡＳ７４７４１２−４９−３）；および１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＤＭＡＧ）；ファルネシル転移酵素阻害剤（ＦＴＩ）、例えば、ティピファルニブ（Ｒ１１５７７７、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標））；ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６）；［２Ｓ−［１［Ｒ＊（Ｒ＊）］，２Ｒ＊（Ｓ＊），３Ｒ＊］］−２−［［２−［［２−［（２−アミノ−３−メルカプトプロピル）アミノ］−３−メチルペンチル］オキシ］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−（メチルスルホニル）−ブタン酸、１−メチルエチルエステル（Ｌ−７４４８３２、ＣＡＳ１６０１４１−０９−３）；ならびに（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル（ＢＭＳ−２１４６６２、ＣＡＳ１９５９８７−４１−８）；
【０２２７】
−  トロンボポイエチン（ＴｐｏＲ）アゴニスト、例えば、エルトロンボパグ（ＳＢ４９７１１５、Ｐｒｏｍａｃｔａ（登録商標）およびＲｅｖｏｌａｄｅ（登録商標））；ならびにロミプロスチム（Ｎｐｌａｔｅ（登録商標））；
【０２２８】
−  プロテオソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；イキサゾミブクエン酸エステル（ＭＬＮ９７０８、ＣＡＳ１２０１９０２−８０−８）；ダノプレビル（ＲＧ７２２７、ＣＡＳ８５０８７６−８８−９）；イキサゾミブ（ＭＬＮ２２３８、ＣＡＳ１０７２８３３−７７−２）；および（Ｓ）−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ロイシル−Ｎ−（１−ホルミル−３−メチルブチル）−Ｌ−ロイシンアミド（ＭＧ−１３２、ＣＡＳ１３３４０７−８２−６）；
【０２２９】
−  キネシン（Kinesis）スピンドルタンパク質（ＫＳＰ）阻害剤（Ｅｇ５阻害剤としても知られる）例えば、モナストロール（エチル４−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−２−スルファニリデン−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−５−カルボキシレート）；イスピネシブ（ＳＢ７１５９９２）；（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチル−４−ピペリジニル］−２，５−ジヒドロ−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（ＭＫ−０７３１、ＣＡＳ８４５２５６−６５−７）；リトロネシブ（ＬＹ２５２３３５５、ＣＡＳ９１０６３４−４１−２）；および（２Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミド（ＡＲＲＹ５２０）；および９−シクロペンチル−７，９−ジヒドロ−２−［［２−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル］アミノ］−７−メチル−８Ｈ−プリン−８−オン（ＡＺ３１４６）；
【０２３０】
−  ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、例えば、（Ｒ）−４−［（８−シクロペンチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−６−オキソ−２−プテリジニル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミド（ＢＩ２５３６、ＣＡＳ７５５０３８−０２−９）；ウォルトマンニン；モリン；ケルセチン；ボラセルチブ（ＢＩ６７２７）；８−フェニル−２−（モルホリン−４−イル）−クロメン−４−オン（ＬＹ２９４００２）；５−［６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−［［（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］オキシ］−チオフェン−２−カルボキサミド（ＧＳＫ４６１３６４）；（Ｅ）−４−［２−［２−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［（ｐ−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］エテニル］ピリジン１−オキシド（ＨＭＮ２１４）；およびリゴサチブ（ＯＮ０１９１０）；
【０２３１】
−  副腎ステロイド阻害剤、例えば、アミノグルテチミド（Ｃｙｔａｄｒｅｎ（登録商標））；トリロスタン（Ｍｏｄｒｅｎａｌ（登録商標）またはＶｅｔｏｒｙｌ（登録商標））；およびミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））；
【０２３２】
−  抗アンドロゲン剤、例えば、ニルタミド（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）およびＡｎａｎｄｒｏｎ（登録商標））；ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））；メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；シプロテロン酢酸エステル（Ｃｙｐｒｏｓｔａｔ（登録商標）、Ａｎｄｒｏｃｕｒ（登録商標）またはＣｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ（登録商標））およびフルタミド（Ｆｕｌｅｘｉｎ（商標）またはＥｕｌｅｘｉｎ（登録商標））；リュープロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）、Ｖｉａｄｕｒ（登録商標）またはＥｌｉｇａｒｄ（登録商標））；ゴセレリン（Foserelin）（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；トリプトレリン（Ｔｒｅｌｓｔａｒ  Ｄｅｐｏｔ（登録商標））；アバレリックス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ（登録商標））；およびフィナステリド（Ａｎｄｏｚａｃ（登録商標）またはＭＫ−９０６）；
【０２３３】
−  同化ステロイド、例えば、フルオキシメステロン（Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標））；オキシメトロン（Ａｎａｄｒｏｌ５０（登録商標））；オキサンドロロン（Ｏｘａｎｄｒｉｎ）（登録商標）；およびスタノゾロール（Ｗｉｎｓｔｒｏｌ（登録商標））；
【０２３４】
−  プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；カルフィルゾミブ（ＰＸ−１７１−００７、（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）−４−フェニルブタンアミド）−ペンタンアミド）；マリゾミブ（ＮＰＩ−００５２）；イクサゾミブシトレート（ＭＬＮ−９７０８）；デランゾミブ（ＣＥＰ−１８７７０）；およびＯ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）カルボニル］−Ｌ−セリル−Ｏ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−メチル−２−オキシラニル］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｌ−セリンアミド（ＯＮＸ−０９１２）；
【０２３５】
−  性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体アゴニスト、例えばリュープロリドまたはリュープロリド酢酸塩（Ｖｉａｄｕｒｅ（登録商標）、Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標）およびＬｕｐｒｏｎ（登録商標））；ブセレリン（Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ（登録商標）またはＳｕｐｒｅｃｏｒ（登録商標））；ナファレリン（Ｓｙｎａｒｅｌ（登録商標））；ヒストレリン（Ｓｕｐｐｒｅｌｉｎ  ＬＡ（登録商標）またはＶａｎｔａｓ（登録商標））；ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；デスロレリン（Ｓｕｐｒｅｌｏｒｉｎ（登録商標）またはＯｖｕｐｌａｎｔ（登録商標））；デガレリクス（Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標））；ならびにトリプトレリン（Ｄｅｃａｐｅｐｔｙｌ（登録商標）、Ｄｉｐｈｅｒｅｌｉｎｅ（登録商標）、Ｇｏａｐｅｐｔｙｌ（登録商標）、Ｔｒｅｌｓｔａｒｔ（登録商標）またはＶａｒｉｏｐｅｐｔｙｌ（登録商標）０．１）；
【０２３６】
−  ＨＰＶワクチン、例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチン（Ｃｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）（ＡＴＣコードＪ０７ＢＭ０２）およびＧａｒｄａｓｉｌ（登録商標）（ＡＴＣコードＪ０７ＢＭ０１）；
【０２３７】
−  鉄キレート化剤、例えば、シリビン；クルクミン；エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）；トリアピン（３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）；ジ−２−ピリジルケトンチオセミカルバゾン；ジ−２−ピリジルケトン−４，４，−ジメチル−３−チオセミカルバゾン；デスフェリオキサミン；およびデフェラシロクス（Deferasinox）（Ｅｘｊａｄｅ（登録商標））；
【０２３８】
−  抗代謝物質、例えば、クラドリビン（Claribine）（２−クロロデオキシアデノシン、Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））；５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；６−チオグアニン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））；シタラビン（アラビノシルシトシン（Ａｒａ−Ｃ）としても知られる、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））；シタラビンリポソーム（リポソームＡｒａ−Ｃとしても知られる、ＤｅｐｏＣｙｔ（商標））；デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））；ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）、Ｄｒｏｘｉａ（商標）およびＭｙｌｏｃｅｌ（商標））；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；フロクスウリジン（ＦＵＤＲ（登録商標））；メトトレキサート（アメトプテリン、メトトレキサートナトリウム（ＭＴＸ）としても知られる；Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）およびＴｒｅｘａｌｌ（商標））；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ラルチトレキセド（Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標））；ならびにプララトレキセート（Ｆｏｌｏｔｙｎ（商標））；
【０２３９】
−  ビスホスホン酸、例えば、パミドロネート（Pamidronate）（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））；ゾレドロン酸またはゾレドロネート（Zoledronate）（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）、Ｚｏｍｅｒａ（登録商標）、Ａｃｌａｓｔａ（登録商標）またはＲｅｃｌａｓｔ（登録商標））；アレンドロネート（Alendronate）（Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標））；リセドロネート（Risedronate）（Ａｃｔｏｎｅｌ（登録商標））；およびイバンドロネート（Ibandronate）（Ｂｏｎｉｖａ（登録商標））；
【０２４０】
−  脱メチル化剤、例えば５−アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；およびデシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））、
【０２４１】
−  レチノイド、例えば、アリトレチノイン（９−ｃｉｓ−レチノイン酸、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン（全トランス型レチノイン酸、ＡＴＲＡとしても知られる、Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；イソトレチノイン（１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、Ａｍｎｅｓｔｅｅｍ（登録商標）、Ｃｌａｒａｖｉｓ（登録商標）、Ｃｌａｒｕｓ（登録商標）、Ｄｅｃｕｔａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｔａｎｅ（登録商標）、Ｉｚｏｔｅｃｈ（登録商標）、Ｏｒａｔａｎｅ（登録商標）、Ｉｓｏｔｒｅｔ（登録商標）およびＳｏｔｒｅｔ（登録商標））；ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、リポソームレチノイン酸；タザロテン（Ｔａｚｏｒａｃ（登録商標）、Ａｖａｇｅ（登録商標）またはＺｏｒａｃ（登録商標））；全トランス型レチノール；全トランス型レチンアルデヒド（全トランス型レチナールとしても知られる）；全トランス型４−オキソレチノイン酸；パルミチン酸レチニル；ならびに酢酸レチニル；
【０２４２】
−  サイトカイン、例えば、インターロイキン−２（アルデスロイキンおよびＩＬ−２としても知られる、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；インターロイキン−１１（オペレベルキン（oprevelkin）としても知られる、Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；およびアルファインターフェロンアルファ（ＩＦＮ−アルファとしても知られる、Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）ＡおよびＲｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標））；
【０２４３】
−  エストロゲン受容体下方調節剤、例えば、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；
【０２４４】
−  抗エストロゲン、例えば、タモキシフェン（Ｎｏｖａｌｄｅｘ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；およびフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；
【０２４５】
−  選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）、例えば、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標））；バゼドキシフェン；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；およびトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；
【０２４６】
−  黄体形成ホルモン（Leutinizing hormone）放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト、例えば、ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；およびリュープロリド酢酸塩（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標）またはＬｕｐｒｏｎ（登録商標））；
【０２４７】
−  プロゲステロン、例えば、メゲストロール（メゲストロール酢酸エステルとしても知られる、Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ（ＣＹＰ１７Ａ１）阻害剤、例えば、アビラテロン酢酸エステル（Ｚｙｉｔｇａ（登録商標））；
【０２４８】
−  様々な細胞毒性剤、例えば、三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（Ｌ−アスパラギナーゼ、エルウィニアＬ−アスパラギナーゼとしても知られる、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）およびＫｉｄｒｏｌａｓｅ（登録商標））；ならびにアスパラギナーゼ・エルウィニア・クリサンテミ（Erwinia chrysanthemi）（Ｅｒｗｉｎａｚｅ（登録商標））；
【０２４９】
−  Ｃ−Ｃケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）抗体、例えば、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｌｉｇｅｎｔ（登録商標））；ＣＤ２０抗体、例えば、リツキシマブ（Ｒｉｕｘａｎ（登録商標）およびＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標））；およびトシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；およびオファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））；
【０２５０】
−  ＣＤ２０抗体薬物コンジュゲート、例えば、イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；およびトシツモマブ、
【０２５１】
−  ＣＤ２２抗体薬物コンジュゲート、例えば、イノツズマブオゾガマイシン（ＣＭＣ−５４４およびＷＡＹ−２０７２９４としても参照される、Ｈａｎｇｚｈｏｕ  Ｓａｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から利用可能）；
【０２５２】
−  ＣＤ３０ｍＡｂ−細胞毒素コンジュゲート、例えば、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｘ（登録商標））；
【０２５３】
−  ＣＤ３３抗体薬物コンジュゲート、例えば、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；
【０２５４】
−  ＣＤ４０抗体、例えば、ダセツズマブ（ＳＧＮ−４０またはｈｕＳ２Ｃ６としても知られる、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃから利用可能）；
【０２５５】
−  ＣＤ５２抗体、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；
【０２５６】
−  抗ＣＳ１抗体、例えば、エロツズマブ（ＨｕＬｕｃ６３、ＣＡＳ番号９１５２９６−００−３）；
【０２５７】
−  ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、トレメリムマブ（ＩｇＧ２モノクローナル抗体、Ｐｆｉｚｅｒから利用可能、以前はトシリムマブ（ticilimumab）として知られる、ＣＰ−６７５，２０６）；
【０２５８】
−  およびイピリムマブ（ＣＴＬＡ−４抗体、ＭＤＸ−０１０としても知られる、ＣＡＳ番号４７７２０２−００−９）；
【０２５９】
−  ｐ５３−ＭＤＭ２阻害剤、例えば、（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン、［（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシフェニル）−４，５−ビス（４−クロロフェニル）−４，５−ジメチルイミダゾール−１−イル］−［４−（３−メチルスルホニルプロピル）ピペラジン−１−イル］メタノン（ＲＧ７１１２）、４−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］−３−メトキシ安息香酸（ＲＧ７３８８）、ＳＡＲ２９９１５５、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（ＡＭＧ２３２）、｛（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ペンタニル］−３−メチル−２−オキソ−３−ピペリジニル｝酢酸（ＡＭ−８５５３）、（±）−４−［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−２−オン（ナトリン−３）、２−メチル−７−［フェニル（フェニルアミノ）メチル］−８−キノリノール（ＮＳＣ  ６６８１１）、１−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−Ｎ−ピリジン−４−イルベンゼン−１，４−ジアミン（ＪＮＪ−２６８５４１６５）、４−［４，５−ビス（３，４−クロロフェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボキシル］−ピペラジン−２−オン（ケイリン−１）、４−［４，５−ビス（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボキシル］−ピペラジン−２−オン（ケイリン−２）、５−［［３−ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］−３，１０−ジメチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン二塩酸塩（ＨＬＩ３７３）およびｔｒａｎｓ−４−ヨード−４’−ボラニル−カルコン（ＳＣ２０４０７２）；
【０２６０】
−  ｐ５３活性剤。
【０２６１】
一部の患者は、投与の間または投与後に本発明の化合物および／または他の抗癌剤に対してアレルギー反応を生ずる可能性があり、したがってアレルギー反応のリスクを最小にするために、抗アレルギー剤がしばしば投与される。適切な抗アレルギー剤としては、コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン（例えば、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ベクロメタゾン（例えば、Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標））、ヒドロコルチゾン（コルチゾン、ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム、ヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウムとしても知られる、およびＡｌａ−Ｃｏｒｔ（登録商標）、ヒドロコルチゾンリン酸エステル、Ｓｏｌｕ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ  Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）およびＬａｎａｃｏｒｔ（登録商標）の商品名で販売）、プレドニゾロン（Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｌ（登録商標）、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）およびＰｒｅｌｏｎｅ（登録商標）の商品名で販売）、プレドニゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｌｉｑｕｉｄ  Ｒｅｄ（登録商標）、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）およびＯｒａｓｏｎｅ（登録商標）の商品名で販売）、メチルプレドニゾロン（６−メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン酢酸エステル、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムとしても知られる、Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍ−Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）およびＳｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）の商品名で販売）；抗ヒスタミン、例えば、ジフェンヒドラミン（例えば、Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標））、ヒドロキシジン、およびシプロヘプタジン；ならびに気管支拡張薬、例えば、β−アドレナリン受容体アゴニストアルブテロール（例えば、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標））ならびにテルブタリン（Ｂｒｅｔｈｉｎｅ（登録商標））。
【０２６２】
一部の患者は本発明の化合物および／または他の抗癌剤の投与の間および投与後に吐き気を感じる場合があり、したがって抗嘔吐剤が吐き気（胃上部）および嘔吐を防ぐために使用される。適切な抗嘔吐剤としては、アプレピタント（Ｅｍｅｎｄ（登録商標））、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ（登録商標））、グラニセトロンＨＣｌ（Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標））、ロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標）、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、プロクロルペラジン（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標））、カソピタント（Ｒｅｚｏｎｉｃ（登録商標）およびＺｕｎｒｉｓａ（登録商標））ならびにそれらの組合せが挙げられる。
【０２６３】
処置期間の間に受ける痛みを緩和するための医薬が、患者を楽にするために処方されることも多い。一般的な大衆薬の鎮痛剤、例えば、Ｔｙｌｅｎｏｌ（登録商標）が使用されることが多い。しかしながら、オピオイド鎮痛薬、例えば、ヒドロコドン／パラセタモールまたはヒドロコドン／アセトアミノフェン（例えば、Ｖｉｃｏｄｉｎ（登録商標））、モルヒネ（例えば、Ａｓｔｒａｍｏｒｐｈ（登録商標）またはＡｖｉｎｚａ（登録商標））、オキシコドン（例えば、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）または、Ｐｅｒｃｏｃｅｔ（登録商標））、オキシモルフォン塩酸塩（Ｏｐａｎａ（登録商標））およびフェンタニル（例えば、Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標））も中程度または重度の疼痛に対して有用である。
【０２６４】
処置毒性から正常細胞を保護するためにおよび臓器毒性を制限するために、細胞保護剤（例えば、神経保護剤、フリーラジカル捕捉剤、心臓保護剤、アントラサイクリン血管外漏出中和剤、栄養剤など）は、補助的治療として使用されうる。適切な細胞保護剤としては、アミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））、グルタミン、ジメスナ（Ｔａｖｏｃｅｐｔ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））、デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標）またはＴｏｔｅｃｔ（登録商標））、キサリプロデン（Ｘａｐｒｉｌａ（登録商標））およびロイコボリン（ロイコボリンカルシウム、シトロボラム因子およびフォリン酸としても知られる）が挙げられる。
【０２６５】
コード番号、一般名または商品名で特定される活性化合物の構造は、標準的大要「The Merck Index」の実際の出版物、またはデータベース、例えば国際的特許情報（Patents International）（例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から取得しうる。
【０２６６】
本発明の化合物と組み合わせて使用しうる上述の化合物は、当技術分野で記載、例えば上記で引用された文献に記載されるように、調製および投与しうる。
【０２６７】
一実施形態において、本発明は、本発明の少なくとも１種の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例１〜３０のいずれかの化合物）または薬学的に許容されるその塩と、ヒトまたは動物対象に投与するために適切な薬学的に許容される担体とを、単独でまたは他の抗癌剤、例えば上述の抗癌剤との組み合わせで含む、医薬組成物を提供する。
【０２６８】
一実施形態において、本発明は、そのような処置を必要とするヒトまたは動物対象の処置方法であって、対象に、治療有効量の本発明の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例１〜３０のいずれかの化合物）または薬学的に許容されるその塩を単独でまたは他の抗癌剤との組み合わせで投与することを含む、方法が提供される。
【０２６９】
特に組成物は、組合せ治療薬として一緒に製剤化されるか、または別個に投与される。
【０２７０】
組合せ治療において、本発明の化合物および他の抗癌剤は、同時に、併用して、または特定の時間制限なしに連続的に投与されてよく、ここでそのような投与は、患者の体内で２種の化合物の治療有効レベルを提供するものである。
【０２７１】
好ましい実施形態において、本発明の化合物および他の抗癌剤は、一般的に、任意の順序で連続的に注入または経口により投与される。投与レジメンは、疾患のステージ、患者の身体適合性、個々の薬物の安全性プロファイル、および個々の薬物の耐容性、ならびに組合せ物を投与する担当医および医療実務者に周知の他の基準に応じて変化しうる。本発明の化合物および他の抗癌剤は、処置のために使用される特定のサイクルに応じて、互いに数分間、数時間、数日間、またさらには数週間以内で離して投与されてもよい。さらにサイクルは、１つの薬物の他の処置サイクルよりも多い投与および薬物の投与あたり異なる用量の投与を含んでもよい。
【０２７２】
本発明の別の態様において、本発明の１種以上の化合物と、本明細書に開示の組合せパートナーとを含むキットが提供される。代表的なキットとしては、（ａ）本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩と（ｂ）少なくとも１種の例えば上記に示す組合せパートナーとを含むキットが挙げられ、そのようなキットは、添付文書または投与のための指示を含む他のラベリングを含んでもよい。
【０２７３】
また本発明の化合物は、既知の治療方法、例えばホルモンの投与または特に放射線と有利に組み合わせて使用されてもよい。本発明の化合物は、特に放射線療法に対して感受性の低い腫瘍の処置に対して、特に放射線増感剤として使用しうる。
【０２７４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物と他の治療剤とを含む、医薬組成物を提供する。任意に、医薬組成物は、上記の薬学的に許容される担体を含んでもよい。
【０２７５】
一実施形態において、本発明は、２種以上の別個の医薬組成物を含み、その少なくとも１種の組成物が式（Ｉ）の化合物を含む、キットを提供する。一実施形態において、キットは、前記組成物を別個に保持するための手段、例えば、容器、分割されたボトル、または分割された箔パケットを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などのパッケージングのために典型的に使用されているブリスターパックである。
【０２７６】
本発明のキットは、異なる投薬形態、例えば経口および非経口形態で使用するために、別個の組成物を異なる投与間隔で投与するために、または互いに対して別個の組成物を用量設定するために使用してもよい。服薬遵守を支援するために、本発明のキットは、通常、投与のための指示書を含む。
【０２７７】
本発明の組合せ治療において、本発明の化合物と他の治療剤とは、同じまたは異なる製造業者で製造および／または製剤化されてもよい。さらに本発明の化合物および他の治療薬が一緒となる併用療法：（ｉ）内科医に組合せ製品が販売される前（例えば、本発明の化合物と他の治療剤とを含むキットの場合）、（ｉｉ）投与直前に、内科医自身により（または内科医の指示により）行われる場合、（ｉｉｉ）患者自身による、例えば本発明の化合物と他の治療剤との連続的投与の場合があってもよい。
【０２７８】
したがって本発明は、ＦＧＦＲ４によって媒介される疾患または状態の処置のための、式（Ｉ）の化合物の使用であって、医薬と他の治療剤とを共に投与するために調製される化合物の使用を提供する。さらに本発明は、ＦＧＦＲ４によって媒介される疾患または状態の処置のための、式（Ｉ）の化合物と共に投与される、他の治療剤の使用を提供する。
【０２７９】
さらに本発明は、ＦＧＦＲ４によって媒介される疾患または状態の処置方法で使用するための式（Ｉ）の化合物であって、他の治療剤と共に投与するために調製される、式（Ｉ）の化合物を提供する。さらに本発明は、ＦＧＦＲ４によって媒介される疾患または状態の処置方法で使用するための他の治療剤であって、式（Ｉ）の化合物と共に投与するために調製される治療剤を提供する。さらに本発明は、ＦＧＦＲ４によって媒介される疾患または状態の処置方法で使用するための式（Ｉ）の化合物であって、他の治療剤と共に投与される、式（Ｉ）の化合物を提供する。さらに本発明は、ＦＧＦＲ４によって媒介される疾患または状態の処置方法で使用するための他の治療剤であって、式（Ｉ）の化合物と共に投与される他の治療剤を提供する。
【０２８０】
さらに本発明は、ＦＧＦＲ４によって媒介される疾患または状態の処置のための、式（Ｉ）の化合物の使用であって、患者は他の治療剤で以前に（例えば２４時間以内に）処置されたことがある、使用を提供する。さらに本発明は、ＦＧＦＲ４によって媒介される疾患または状態の処置のための、他の治療剤の使用であって、患者は式（Ｉ）の化合物で以前に（例えば２４時間以内に）処置されたことがある、使用を提供する。
【０２８１】
一実施形態において、他の治療剤は、抗癌剤から選択される。
【０２８２】
以下の実施例は、本発明の例示を目的とするものであり、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。温度は摂氏度で示される。他に言及がない場合、全ての蒸発は、減圧下、通常、約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で実施される。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準的分析方法、例えば微量分析、分光学的特性、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用される略語は、当技術分野で従来使用されている略語である。
【０２８３】
本発明の化合物の合成で使用される全ての出発原料、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶剤、および触媒は、市販されているか、または当業者に既知の有機的合成方法で製造することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されるように、当業者に公知の有機合成方法によって製造することができる。
【０２８４】
【表１−１】
0006695353.tif 000023
【０２８５】
【表１−２】
0006695353.tif 000024
【０２８６】
分析の詳細
ＮＭＲ：測定は、内部標準としてトリメチルシランを使用してまたは使用せずに、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）４００（４００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）６００（６００ＭＨｚ）、４００ＭＨｚ  ＤＲＸ  Ｂｒｕｋｅｒ  ＣｒｙｏＰｒｏｂｅ（４００ＭＨｚ）または５００ＭＨｚ  ＤＲＸ  Ｂｒｕｋｅｒ  ＣｒｙｏＰｒｏｂｅ（５００ＭＨｚ）分光計で行った。化学シフト（ｄ−ｖａｌｕｅｓ）は、トリメチルシランからのダウンフィールドをｐｐｍで示し、分裂パターンスペクトルを、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、クアトレット（ｑ）、マルチプレット、非特定またはさらなる重複シグナル（ｍ）、ブロードシグナル（ｂｒ）として設定した。溶媒を括弧内に示す。
【０２８７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ１：
システム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ検出器を有するＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ  ２．１×５０ｍｍ。
流速：１．２ｍｌ／分。カラム温度：５０℃。
濃度勾配：１．４分でＢ２から９８％、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸。
【０２８８】
ＵＰＬＣ−ＭＳ３：
システム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ検出器を有するＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ  ２．１×５０ｍｍ。
流速：１．０ｍｌ／分。カラム温度：６０℃。
濃度勾配：１．４分でＢ５から９８％、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸。
【０２８９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ５：
システム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ検出器を有するＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ。
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ  ２．１×２０ｍｍ。
流速：０．６２ｍｌ／分。カラム温度：４０℃。
濃度勾配：４分でＢ５から１００％、Ａ＝水＋０．１％トリフルオロ酢酸、Ｂ＝アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸。
【０２９０】
ＵＰＬＣ−ＭＳ６：
システム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ検出器を有するＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙウルトラパフォーマンス。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ  ２．１×５０ｍｍ。
流速：１．０ｍｌ／分。カラム温度：６０℃。
濃度勾配：１．４分でＢ５から９８％、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸。
【０２９１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ７：
システム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ検出器を有するＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙウルトラパフォーマンス。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ  ２．１×５０ｍｍ。
流速：１．０ｍｌ／分。カラム温度：６０℃。
濃度勾配：１．４分で５から９８％Ｂ、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸。
【０２９２】
ＵＰＬＣ−ＭＳ８：
システム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ検出器を有するＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙウルトラパフォーマンス。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ  ２．１×５０ｍｍ。
流速：１．４ｍｌ／分。カラム温度：６０℃。
濃度勾配：１．４分でＢ１から９８％、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸。
【０２９３】
調製方法：
フラッシュクロマトグラフィーシステム：
システム：Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ。
カラム：予めパックしたＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆカートリッジ。
試料をＩｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎ  Ｓｏｒｂｅｎｔ（登録商標）上にもしくはシリカゲル上に吸着させるか、または溶液として塗布した。
【０２９４】
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ  １）：
システム：Ｗａｔｅｒｓ  ２９９８フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器およびＷａｔｅｒｓ  ３１００質量検出器を有するＷａｔｅｒｓ  ＳＦＣ  １００分取システム
カラム寸法：２５０×３０ｍｍ。
カラム：
【０２９５】
【表２】
0006695353.tif 000025
流速：１００ｍｌ／分  背圧１２０ｂａｒ
濃度勾配：超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨを用いる最適化された濃度勾配溶出。
【０２９６】
中間体
中間体１：６−（（２−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）ニコチノニトリル。
エチル６−（２−（（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピコリネート（中間体２、１１０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）中に懸濁し、ＬｉＢＨ４（１５．３ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液と室温で１時間撹拌した。次いで有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物をベージュ色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ０．９４分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
中間体２：エチル６−（２−（（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピコリネート。
エチル６−（２−アミノフェニル）ピコリネート（中間体３、４６２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、６−ブロモニコチノニトリル（４１９ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４．９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７７ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９３２ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）を、アルゴン下、バイアルに仕込んだ。バイアルを密封し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。続いて、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃで摩砕し、固体を濾取し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を薄オレンジ色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ５）ｔＲ２．７８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
中間体３：エチル６−（２−アミノフェニル）ピコリネート。
エチル６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）ピコリネート（中間体４、６８５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液を、ＴＦＡ（３ｍｌ）で処理した。溶液を室温で２時間撹拌し、次いで真空下に濃縮した。残留物をＤＣＭ中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）および水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に濃縮して、標題化合物をベージュ色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ１．００分；ＥＳＩ−ＭＳ  ２４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
中間体４：エチル６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）ピコリネート。
６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）ピコリン酸（中間体５、８３７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２１５ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．８７８ｍｌ、７．９９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１ｍｌ、１７．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解した。反応溶液を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ２４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０から６５：３５）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ１．３０分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
中間体５：６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）ピコリン酸。
バイアルに、エチル６−ブロモピコリネート（７００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバメート（１１６５ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２１４ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を仕込み、密栓し、アルゴンでフラッシュし、次いでＤＭＥ（２０ｍｌ）およびＮａ２ＣＯ３（水中２Ｍ、４．５６ｍｌ、９．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３回）で抽出した。次いで、合わせた水層をＨＣｌ（水中８Ｍ）でｐＨ５へ酸性化した。沈殿物を濾取し、標題化合物を灰白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ０．９９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３１３．１［Ｍ−Ｈ＋］−。
【０３０１】
中間体６：１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素。
フェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）（メチル）カルバメート（中間体７、４９ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）および６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体８、３４．５ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）中にアルゴン下で溶解させた。溶液を−７８℃に冷却し、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３５９ｍｌ、０．３５９ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで０℃までゆっくりと加温し、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（２回）で抽出した。次いで合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
中間体７：フェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）（メチル）カルバメート。
−１０℃の６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（中間体９、４５ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）および炭酸ジフェニル（１０７ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）中溶液を、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３５０ｍｌ、０．３５０ｍｍｏｌ）で処理し、０．５時間撹拌した。次いで、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３５０ｍｌ、０．３５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ５）ｔＲ１．９２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
中間体８：６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル。
６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（中間体１０、１．１０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍｌ）中溶液を２−メトキシエチルアミン（２．０７ｍｌ、２４．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．２０ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃に加熱し、１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ２４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００）により精製した。生成物含有フラクションを濃縮し、真空乾燥して、標題化合物を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 6.15 (t, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.46 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.24 (q, 2H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．６２；ＥＳＩ−ＭＳ  １９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
中間体９：６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン。
バイアルに、２−ブロモ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（２００ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．８７ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（３４．７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１３３ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を仕込み、アルゴンでフラッシュし、次いでｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（４ｍｌ）を仕込み、密栓し、１１０℃に加熱し、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０から４５：５５）により精製して、標題化合物を薄茶褐色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．３６分；ＥＳＩ−ＭＳ  １８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
中間体１０：６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル。
ＤＭＡ（８００ｍｌ）中の４−フルオロ−５−ヨードピリジン−２−アミン（中間体１１、２４０ｇ、１ｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１２５ｇ、１．０５ｍｏｌ）、亜鉛（１３ｇ、０．２ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（５５ｇ、０．１ｍｏｌ）を脱気し、窒素下丸底フラスコ中に仕込んだ。混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を５％ＮａＨＣＯ３（２リットル）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×６００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を５％ＮａＯＨ（１リットル）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、７００ｍｌに濃縮した。得られた有機相を、ＥｔＯＡｃ（１．７リットル）を用いてシリカゲルカラムに通して溶出した。合わせた有機濾液を２Ｍ  ＨＣｌ（３×８００ｍｌ）で洗浄した。水相のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で１０に調節した。水相をＤＣＭ（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせたＤＣＭをＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ペンタン：ＥｔＯＡｃ  １０：１から３：２で溶出）により更に精製し、続いてペンタン／ＥｔＯＡｃ  ３／１から再結晶化して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.34 (d, 1H).
【０３０６】
中間体１１：４−フルオロ−５−ヨードピリジン−２−アミン。
４−フルオロピリジン−２−アミン（３３６ｇ、２．５ｍｏｌ）およびＮＩＳ（７４５ｇ、２．７５ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（９リットル）中懸濁液を、ＴＦＡ（１１４ｇ、１ｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０リットル）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×５リットル）、ブライン（４×５リットル）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ペンタン（１／１０）から再結晶化することにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.33 (d, 1H).
【０３０７】
中間体１２：１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）尿素。
フェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）（メチル）カルバメート（中間体７）を、フェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−メトキシエチル）カルバメート（中間体１３）で置き換えることにより、中間体６の方法と同様の方法で、標題化合物を調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
中間体１３：フェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−メトキシエチル）カルバメート。
６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（中間体９）を、６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−アミン（中間体１４）で置き換えることにより、中間体７の方法と同様の方法で、標題化合物を調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ５）ｔＲ１．９１分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
中間体１４：６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−アミン。
２−ブロモ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（２１０ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタンアミン（１ｍｌ、１１．６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０から４０：６０）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．４７分；ＥＳＩ−ＭＳ  ２２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
中間体１５：（ラセミ体）１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）尿素。
（ラセミ体）フェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）カルバメート（中間体１６、４３．８ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）および６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体８、２５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）中にアルゴン下で溶解させた。溶液を−７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２６０ｍｌ、０．２６０ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで−２０℃まで２．５時間ゆっくりと加温し、次いで室温まで３０分間加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した。次いで合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
中間体１６：（ラセミ体）フェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）カルバメート。
−７８℃の（ラセミ体）６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（中間体１７、１６０ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）および炭酸ジフェニル（２７４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）中溶液を、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．８９５ｍｌ、０．８９５ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物を室温に加温し、ＤＣＭと水との間で分配した。水層をＤＣＭで２回洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０から４０：６０）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．００分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３７０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
中間体１７：（ラセミ体）６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−２−アミン。
セプタムで密封したバイアルに、２−ブロモ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（２００ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）、（ラセミ体）（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミン（１７６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）−フェニル］パラジウム（ＩＩ）（３４．７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１３ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を仕込み、アルゴンでフラッシュし、次いでｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（４ｍｌ）を仕込み、密栓し、１１０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０から２６：７４）により精製して、標題化合物を薄茶褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (dd, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.44 (dd, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H).
【０３１３】
中間体１８：（ラセミ体）１−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）尿素。
ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（０．９Ｍ、１．２１ｍｌ、１．０９ｍｍｏｌ）を、ドライアイス／アセトン浴を用いて−７８℃に冷却したＴＨＦ（５ｍｌ）中のフェニル（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）カルバメート（中間体１９、２８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体８、１１５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）に加えた。−７８℃で２０分間撹拌した後、さらなるＴＨＦ（１．８ｍｌ）中ＬｉＨＭＤＳを加え、撹拌を２０分間継続し、反応物を室温に加温し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。次いで残留物を、ヘプタンからヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム４０ｇを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。次いで生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ１．４５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ６１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
中間体１９：（ラセミ体）フェニル（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）カルバメート。
ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（０．９Ｍ、１．０２ｍｌ、０．８３５ｍｍｏｌ）を、ドライアイス／アセトン浴を用いて−７８℃で冷却したＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（ラセミ体）５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（中間体２０、３６６ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）および炭酸ジフェニル（１９７ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）に加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、さらなるカルバミン酸ジフェニル（９０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に加温した。次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。次いで残留物を、ヘプタンからヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム４０ｇを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。次いで生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．４９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ５１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
中間体２０：（ラセミ体）５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−２−アミン。
ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１６４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＣＭ（５ｍｌ）中（ラセミ体）（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタノール（中間体２１、２３５ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）に継続的に添加した。１８時間撹拌した後、さらなるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間継続した。次いで反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配し、ＤＣＭ（２回）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、標題化合物を黄色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ１．２２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
中間体２１：（ラセミ体）（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタノール。
水素化ホウ素ナトリウム（３９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、氷浴で０℃に冷却した（ラセミ体）２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）ニコチンアルデヒド（中間体２２、３７０ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物を、ヘプタンからヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム２４ｇを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。次いで生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を無色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．４０分；ＥＳＩ−ＭＳ  ２８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
中間体２２：（ラセミ体）２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）ニコチンアルデヒド。
ＭｅＬｉのＥｔ２Ｏ中溶液（１．６Ｍ、０．９０ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）を、ドライアイス／アセトン浴を用いて−７８℃に冷却した（ラセミ体）５−ブロモ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（中間体２３、４３０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液に加えた。−７８℃で５分間撹拌した後、ｎＢｕＬｉのヘキサン中溶液（１．６Ｍ、０．９０ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。さらに２０分後、ＤＭＦ（１．０１ｍｌ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、標題化合物を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．６６分；ＥＳＩ−ＭＳ  ２７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
中間体２３：（ラセミ体）５−ブロモ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−２−アミン。
３，６−ジブロモ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（中間体３２、１０４ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミン（５１ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４７ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の混合物を、セプタムで密封したバイアル中、９０℃で１時間加熱し、次いで１１０℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物を、水とＤＣＭとの間で分配し、ＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、蒸発させた。次いで残留物を、ヘプタンからＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム４ｇを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を黄色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．８６分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３２９．１および３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
中間体２４および２５：（Ｓ）１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）尿素および（Ｒ）１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）尿素。
ラセミ体１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−ピリジン−２−イル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）尿素（中間体１５、２７５ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣにより精製した：ＶＷＲ  ＬＡＰＲＥＰ  Ｐ１１０＋ｌｏｏｐ＋Ｐ３１４の機器；Ｃｈｉｒａｃｅｌ  Ｏｚ／２０μＭ  ５×４２ｃｍのカラム；７０：３０ヘプタン／ＥｔＯＨの移動相；８０ｍｌ／分の流速；６ｍｌの注入体積（ＥｔＯＨ／ＤＣＭ）；ＵＶ２８０ｎｍの検出。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、第１の溶出ピークを３０．０分の保持時間、第２の溶出ピークを６１．５分の保持時間で得た。
【０３２０】
中間体２６：１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−メチル尿素。
ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（０．４０ｍｌ、０．３６１ｍｍｏｌ）を、ドライアイス／アセトン浴を用いて−７８℃に冷却したフェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）（メチル）カルバメート（中間体２７、７０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）および６−アミノ−４−イソプロポキシニコチノニトリル（中間体２８、３２．０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中混合物に加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、室温に加温し、さらに２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＤＣＭを加え、混合物をＤＣＭ（３回）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物を、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎ吸着剤（登録商標）上に吸着させ（absorb）、ヘプタンからＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭからＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム１２ｇを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。次いで生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．７６分；ＥＳＩ−ＭＳ  ５１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
中間体２７：フェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）（メチル）カルバメート。
ＬｉＨＭＤＳ（１．３４ｍｌ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、ドライアイス／アセトン浴を用いて−７８℃に冷却した（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（中間体２９、１８５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸ジフェニル（２５９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（７ｍｌ）の混合物に滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温に加温し、次いで室温で１時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。有機層をＤＣＭ（３回）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ３で脱水し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサンからＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭからＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム２４ｇを用いる順相クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．６４分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
中間体２８：６−アミノ−４−イソプロポキシニコチノニトリル。
ＫＨＭＤＳ（８７ｇ、４３８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でプロパン−２−オール（２６．３ｇ、４３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）中溶液に少しずつ加えた。１５分後、６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（中間体１０、３０ｇ、２１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中溶液を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏで摩砕して、濾過により生成物を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.64 (七重線, 1H), 1.31 (d, 6H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．６１；ＥＳＩ−ＭＳ  １７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
中間体２９：（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン。
ＨＡＴＵ（２６５ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２９７ｍｌ、２．１４ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（３ｍｌ）中の２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（メチルアミノ）ニコチン酸ナトリウム塩（中間体３０、１．０ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）に加え、その後、１−メチルピペラジン（０．２１４ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、ＤＣＭ（２回）で抽出し、ｎＢｕＯＨ（２回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＤＣＭで摩砕し、濾過し、蒸発させて、標題化合物を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．２９；ＥＳＩ−ＭＳ  ３０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
中間体３０：２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（メチルアミノ）ニコチン酸ナトリウム塩。
ｎＢｕＬｉのヘキサン中溶液（１．６Ｍ、３．４５ｍｌ、５．５２ｍｍｏｌ）を、ドライアイス／アセトン浴を用いて冷却した５−ブロモ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（中間体３１、６５０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いでＣＯ２を１０秒間、溶液に通して吹き込んだ。撹拌を−７８℃で１０分間継続した後、反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層を酸性化し、次いでＤＣＭで洗浄し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで洗浄し、蒸発させて、固体をＭｅＯＨで摩砕した。濾過し、ＭｅＯＨを蒸発させて、標題化合物を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．３２；ＥＳＩ−ＭＳ  ２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
中間体３１：５−ブロモ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン。
３，６−ジブロモ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（中間体３２、９５０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ中メチルアミン（３３％、１．４８ｍｌ、９．２２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（４ｍｌ）の混合物を、セプタムで密封したバイアル中、１１０℃で１８時間加熱した。冷却後、さらなるＥｔＯＨ中メチルアミン（２．９６ｍｌ、１８．４ｍｍｏｌ）を加え、加熱を１２０℃で２０時間継続した。冷却した反応混合物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗生成物をヘプタンからＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム４０ｇの順相クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．７７分；ＥＳＩ−ＭＳ  ２５９．１および２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
中間体３２：３，６−ジブロモ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン。
３，６−ジブロモピコリンアルデヒド［１２１５１８３−８５−９］（３６５ｇ、１．３７８ｍｏｌ）、エチレングリコール（９８ｍｌ、１．７６４ｍｏｌ）およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物（２６．８ｇ、１４１ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）中混合物を加熱還流し、分離されたＨ２ＯをＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップで回収した。４時間後、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、粗標題化合物をベージュ色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９１；ＥＳＩ−ＭＳ  ３０７．９／３０９．９／３１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
中間体３３：１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素。
ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（０．４０ｍｌ、０．３６１ｍｍｏｌ）を、ドライアイス／アセトン浴を用いて−７８℃に冷却したフェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）（メチル）カルバメート（中間体２７、７０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）および６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体８、３５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中混合物に加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、室温に加温し、さらに２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＤＣＭを加え、混合物をＤＣＭ（３回）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物を、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎ吸着剤（登録商標）上に吸着させ、ヘプタンからＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭからＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム１２ｇを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。次いで生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．５９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ５２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
中間体３４：１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル尿素。
ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（０．４５ｍｌ、０．４０７ｍｍｏｌ）を、ドライアイス／アセトン浴を用いて−７８℃に冷却したフェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（エチル）カルバメート（中間体３５、７３ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）および６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体８、３９ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中混合物に加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、さらなるＬｉＨＭＤＳ溶液（０．４５ｍｌ）を加え、さらに１０分後、さらにＬｉＨＭＤＳ溶液（０．４５ｍｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで室温に加温し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＤＣＭを加え、混合物をＤＣＭ（３回）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物を、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎ吸着剤（登録商標）上に吸着させ、ヘプタンからＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム２４ｇを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。次いで生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．９８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
中間体３５：フェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（エチル）カルバメート。
−７８℃の６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（中間体３６、３２０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および炭酸ジフェニル（２７５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．４３ｍｌ、１．２８ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００の濃度勾配で溶出）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．０６分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
中間体３６：６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン。
５−ブロモ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−エチルピリジン−２−アミン（中間体３７、３７０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（４２３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（５ｍｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．６７ｍｌ）の混合物を、セプタムで密封したバイアル中Ａｒ雰囲気下８０℃で４時間加熱した。冷却した反応混合物を、水とＤＣＭとの間で分配し、ＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせた有機層をＩｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎ吸着剤（登録商標）上に蒸発させた。ヘプタンからＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム４０ｇを用いる順相クロマトグラフィーによる精製により、標題化合物を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．５２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
中間体３７：５−ブロモ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−エチルピリジン−２−アミン。
メチルアミンのＥｔＯＨ中溶液の代わりにエチルアミンのＴＨＦ中溶液（２Ｍ）を用いた以外は、５−ブロモ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（中間体３１）と同様の方法で、標題化合物を調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．８８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ２７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
中間体３８：１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル尿素。
６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体８）の代わりに６−アミノ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノニトリル（中間体３９）を用いた以外は、１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル尿素（中間体３４）と同様の方法で、標題化合物を調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ１．０９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
中間体３９：６−アミノ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノニトリル。
イソプロピルアミン（１．８３ｍｌ、２１．３ｍｍｏｌ）、６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（中間体１０、９７２ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．７１ｍｌ、２１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１７ｍｌ）中混合物を、セプタムで密封した反応容器中５０℃で４８時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、蒸発させ、ＤＣＭからＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム４０ｇを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をＤＣＭと１０％クエン酸水溶液との間で分配し、水層をＤＣＭ（２回）で抽出し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ（４回）で抽出し、塩基性抽出からの合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させ、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 6.31 (s, br, 2H), 5.71 (d, br, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 1.14 (d, 6H).
【０３３４】
中間体４０：１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−エチル尿素。
６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体８）の代わりに６−アミノ−４−イソプロポキシニコチノニトリル（中間体２８）を用いた以外は、１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル尿素（中間体３４）と同様の方法で、標題化合物を調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ１．１４分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
中間体４１：１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素。
フェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（エチル）カルバメート（中間体３５）の代わりにフェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（メチル）カルバメート（中間体４２）を用いた以外は、１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル尿素（中間体３４）と同様の方法で、標題化合物を調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．９３分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
中間体４２：フェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（メチル）カルバメート。
６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（中間体３６）の代わりに６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（中間体４３）を用いた以外は、フェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（エチル）カルバメート（中間体３５）と同様の方法で、標題化合物を調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．９６分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
中間体４３：６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン。
５−ブロモ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−エチルピリジン−２−アミン（中間体３７））の代わりに５−ブロモ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（中間体３１）を用いた以外は、６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（中間体３６）と同様の方法で、標題化合物を調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．４４分；ＥＳＩ−ＭＳ  ２６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
中間体４４：１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素。
フェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（エチル）カルバメート（中間体３５）および６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体８）の代わりにフェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（メチル）カルバメート（中間体４２）および６−アミノ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノニトリル（中間体３９）を用いた以外は、１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル尿素（中間体３４）と同様の方法で、標題化合物を調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．０５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
中間体４５：Ｎ−（（６−（３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチルウレイド）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド。
フェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（エチル）カルバメート（中間体３５）の代わりにフェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）ピリジン−２−イル）（メチル）カルバメート（中間体４６）を用いた以外は、１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル尿素（中間体３４）と同様の方法で、標題化合物を調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．８３分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
中間体４６：フェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）ピリジン−２−イル）（メチル）カルバメート。
５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（中間体２０）の代わりにＮ−（（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体４７）を用いた以外は、フェニル（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）カルバメート（中間体１９）と同様の方法で、標題化合物を調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．９１分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
中間体４７：Ｎ−（（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド。
無水酢酸（０．１２６ｍｌ、１．３１ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却した６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−メチル−５−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン（中間体４８、３２５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．２３６ｍｌ、１．９７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍｌ）の混合物に加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で１８時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、水層をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。ヘプタンからＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム１２ｇを用いる順相クロマトグラフィーによる精製により、標題化合物を黄色ガムとして得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．４０分；ＥＳＩ−ＭＳ  ２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
中間体４８：６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−メチル−５−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン。
２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（メチルアミノ）ニコチンアルデヒド（中間体４９、３４０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（１９８ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、メチルアミンのＥｔＯＨ中溶液（８Ｍ、０．３６７ｍｌ、２．９４ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３６９ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（８ｍｌ）の混合物を、セプタムで密封したバイアル中５０℃で３時間加熱した。冷却した反応混合物を、水とＤＣＭとの間で分配し、ＤＣＭ（２回）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、標題化合物を黄色泡状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．３１分；ＥＳＩ−ＭＳ  ２２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
中間体４９：２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（メチルアミノ）ニコチンアルデヒド。
ヘキサン中ｎＢｕＬｉ溶液（１．６Ｍ、３．４７ｍｌ、５．５６ｍｍｏｌ）を、ドライアイス／アセトン浴で冷却したＴＨＦ（５０ｍｌ）中５−ブロモ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（中間体３１、１．２ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）に加えた。−７８℃で５分間撹拌した後、さらなるヘキサン中ｎＢｕＬｉ（３．４７ｍｌ、５．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃でさらに２０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（３．５９ｍｌ、４６．３ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を−７８℃でさらに１時間継続し、反応混合物を室温に加温し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。ヘプタンからＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム８０ｇを用いる順相クロマトグラフィーによる精製により、標題化合物を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．５５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ２０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
中間体５０：３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素。
フェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（エチル）カルバメート（中間体３５）の代わりにフェニル（５−（ジフルオロメチル）−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）（メチル）カルバメート（中間体５１）を用いた以外は、１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル尿素（中間体３４）と同様の方法で、標題化合物を調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ１．０４分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
中間体５１：フェニル（５−（ジフルオロメチル）−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）（メチル）カルバメート。
（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（中間体２９）の代わりに５−（ジフルオロメチル）−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（中間体５２）を用いた以外は、フェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）（メチル）カルバメート（中間体２７）と同様の方法で、標題化合物を調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ１．１５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
中間体５２：５−（ジフルオロメチル）−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン。
ＤＡＳＴ（０．６０ｍｌ、４．１１ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却した２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（メチルアミノ）ニコチンアルデヒド（中間体４９、３４０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍｌ）中溶液に加えた。反応物を室温に加温し、１８時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配し、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。ヘプタンからＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム１２ｇを用いる順相クロマトグラフィーによる精製により、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．７５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
中間体５３：１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−メチル尿素。
フェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（エチル）カルバメート（中間体３５）および６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体８）の代わりにフェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）（メチル）カルバメート（中間体５４）および６−アミノ−４−イソプロポキシニコチノニトリル（中間体２８）を用いた以外は、１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル尿素（中間体３４）と同様の方法で、標題化合物を調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．８０分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
中間体５４：フェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）（メチル）カルバメート。
（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（中間体２９）の代わりに６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−メチル−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（中間体５５）を用いた以外は、フェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）（メチル）カルバメート（中間体２７）と同様の方法で、標題化合物を調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．７０分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
中間体５５：６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−メチル−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン。
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４５８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（メチルアミノ）ニコチンアルデヒド（中間体４９、３００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０．１６８ｍｌ、１．５１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中溶液に室温で加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３とＤＣＭとの間で分配し、ＤＣＭ（２回）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、標題化合物を黄色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ８）ｔＲ０．５４分；ＥＳＩ−ＭＳ  ２９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
中間体５６：３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素。
フェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（エチル）カルバメート（中間体３５）および６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体８）の代わりにフェニル（５−（ジフルオロメチル）−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）（メチル）カルバメート（中間体５１）および６−アミノ−４−イソプロポキシニコチノニトリル（中間体２８）を用いた以外は、１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル尿素（中間体３４）と同様の方法で、標題化合物を調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ１．１９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
中間体５７：１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノピリジン−２−イル）−１−メチル尿素。
１−（（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−２−オン（中間体５８、４２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、フェニル（５−シアノピリジン−２−イル）カルバメート（中間体５９、７２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１６．７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）およびＡｃＣＮ（１ｍｌ）の混合物を、密封バイアル中Ａｒ雰囲気下７０℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配し、ＤＣＭ（２回）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。ヘプタンからＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム１２ｇを用いる順相クロマトグラフィーによる精製により、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．８７分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
中間体５８：１−（（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−２−オン。
２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（メチルアミノ）ニコチンアルデヒド（中間体４９、３１５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、４−アミノブタン酸メチル塩酸塩（２４４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２５ｍｌ、１．８０ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）の混合物を室温で２．５時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３３７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。さらなる４−アミノブタン酸メチル塩酸塩（２４４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２５ｍｌ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３３７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４８時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配し、ＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせた有機層をＩｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎ吸着剤（登録商標）上に蒸発させた。ヘプタンからＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭからＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム２４ｇを用いる順相クロマトグラフィーによる精製により、標題化合物を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．４１分；ＥＳＩ−ＭＳ  ２７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
中間体５９：フェニル（５−シアノピリジン−２−イル）カルバメート。
クロロギ酸フェニル（０．５３ｍｌ、４．２０ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却した６−アミノニコチノニトリル（０．５０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３９ｍｌ、４．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中撹拌溶液に滴下添加した。３０分後、反応混合物を濾過し、固体をＥｔ２Ｏで３回洗浄し、濾液を蒸発させて標題化合物を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．９２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
中間体６０：１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素。
４−ニトロクロロギ酸フェニル（１０７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、正のＡｒ圧下、氷浴で冷却した６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体８、１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０４９ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に５分間かけて加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、ＴＨＦ（２ｍｌ）中１−（（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−２−オン（中間体５８、１１８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、次いで７０℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配し、ＤＣＭ（２回）で抽出し、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎ吸着剤（登録商標）上に蒸発させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．８３分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
中間体６１：１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−メチル尿素。
１−（（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−２−オン（中間体６２、６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、フェニル（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）カルバメート（中間体６３、１３９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＡｃＣＮ（１ｍｌ）の混合物を、密封バイアル中Ａｒ雰囲気下７０℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物を、５％クエン酸水溶液とＤＣＭとの間で分配し、ＤＣＭ（２回）で抽出し、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎ吸着剤（登録商標）上に蒸発させた。ヘプタンからＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭからＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム１２ｇを用いる順相クロマトグラフィーによる精製により、標題化合物を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．８３分；ＥＳＩ−ＭＳ  ５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
中間体６２：１−（（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−２−オン。
２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（メチルアミノ）ニコチンアルデヒド（中間体４９、３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、エチル２−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）アセテート二塩酸塩（中間体６４、４１４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．４０ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）の混合物を室温で２．５時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６４１ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。さらなるＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６４１ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、さらに１８時間、撹拌を継続し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（１９０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに４日間継続した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配し、ＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。ＤＣＭからＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム２４ｇを用いる順相クロマトグラフィーによる精製により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.19 (d, 1H), 6.54 - 6.46 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.20 - 4.13 (m, 2H), 3.96 - 3.89 (m, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.22 (s, 3H).
【０３５７】
中間体６３：フェニル（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）カルバメート。
クロロギ酸フェニル（３．８９ｍｌ、３１．０ｍｍｏｌ）を、室温で６−アミノ−４−イソプロポキシニコチノニトリル（中間体２８、２．５ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．５１ｍｌ、３１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、さらなるピリジン（２．５１ｍｌ、３１．０ｍｍｏｌ）を加えた後、さらに１２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏで摩砕して、濾過により生成物をベージュ色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ１．０９；ＥＳＩ−ＭＳ  ２９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
中間体６４：エチル２−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）アセテート二塩酸塩。
濃塩酸（１０ｍｌ）を、室温でエチル２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）アセテート（中間体６５、３．０５ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中溶液に加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、エタノール（２０ｍｌ）を加え、蒸発させ、更にエタノール（５０ｍｌ）を加え、次いで６０℃で７０分間撹拌した。次いで冷却した反応混合物を蒸発させて、標題化合物を淡黄色ガラス状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, br, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 3.44 (s, br, 2H), 3.21 (s, br, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).
【０３５９】
中間体６５：エチル２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）アセテート。
エチルブロモアセテート（１．２７ｍｌ、１１．４８ｍｍｏｌ）を、０℃でｔｅｒｔ−ブチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバメート（２．０ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．８１ｍｌ）およびＴＨＦ（２４ｍｌ）の混合物に加えた。室温で２４時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配し、ＤＣＭで２回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、標題化合物を透明淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.20 (s, br, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.22 - 3.16 (m, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.24 (t, 3H).
【０３６０】
中間体６６：１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素。
フェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（エチル）カルバメート（中間体３５）および６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体８）の代わりにフェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（メチル）カルバメート（中間体４２）および６−アミノ−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体６７）を用いた以外は、１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル尿素（中間体３４）と同様の方法で、標題化合物を調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．８９；ＥＳＩ−ＭＳ  ４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
中間体６７：６−アミノ−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ニコチノニトリル。
１−アミノ−２−メチルエタノール（１．０ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）、６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（中間体１０、１．５４ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．２６ｍｌ、４４．９ｍｍｏｌ）の混合物を、セプタムで密封した反応容器中アルゴン下６０℃で１８時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、蒸発させ、ＮａＨＣＯ３水溶液とｎ−ＢｕＯＨとの間で分配し、ｎ−ＢｕＯＨ（３回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）で摩砕して、標題化合物をベージュ色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．３５；ＥＳＩ−ＭＳ  ２０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
中間体６８：１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−メチル尿素。
１−（（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−２−オン（中間体６２）の代わりに１−（（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−２−オン（中間体５８）を用いた以外は、１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−メチル尿素（中間体６１）と同様の方法で、標題化合物を調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．０３；ＥＳＩ−ＭＳ  ４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
中間体６９：１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素。
６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体８、１８８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、室温でＡｒ雰囲気下、ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メタノン（１６９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。２時間後、１−（（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−２−オン（中間体６２、１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、ＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎ吸着剤（登録商標）上に蒸発させた。ヘプタンからＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム４０ｇを用いる順相クロマトグラフィーによる精製により、標題化合物を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．６４；ＥＳＩ−ＭＳ  ５２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
中間体７０：１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−メチル尿素。
フェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（エチル）カルバメート（中間体３５）および６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体８）の代わりにフェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（メチル）カルバメート（中間体４２）および６−アミノ−４−イソプロポキシニコチノニトリル（中間体２８）を用いた以外は、１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル尿素（中間体３４）と同様の方法で、標題化合物を調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ１．１１；ＥＳＩ−ＭＳ  ４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
中間体７１：（ラセミ体）１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（（３−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−メチル尿素。
１−（（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−２−オン（中間体６２）の代わりに（ラセミ体）６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（（３−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（中間体７２）を用いた以外は、１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−メチル尿素（中間体６１）と同様の方法で、標題化合物を調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．８４；ＥＳＩ−ＭＳ  ４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
中間体７２：（ラセミ体）６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（（３−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン。
１−メチルピペラジンの代わりに３−メトキシピロリジンを用いた以外は、６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−メチル−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（中間体５５）と同様の方法で、標題化合物を調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．４２；ＥＳＩ−ＭＳ  ２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
中間体７３：Ｎ２−（１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，４−ジアミン。
１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（中間体７４、３０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（中間体７５、２６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．７ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２．２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４３ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．４ｍｌ）中混合物を、１００℃で４２時間加熱した。さらなるＰｄ２（ｄｂａ）３（１．８ｍｇ）およびキサントホス（２．４ｍｇ）を加え、１３０℃で６時間加熱した。さらにＰｄ２（ｄｂａ）３（１．８ｍｇ）およびキサントホス（２．４ｍｇ）を加え、１３０℃で加熱を継続した。さらに１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液をＰＬ−ＢｎＳＨ樹脂（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で処理し、濾過し、濃縮した。粗製材料をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム２４ｇに塗布し、９５：５：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏで摩砕して、濾過により標題化合物をベージュ色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８９；ＥＳＩ−ＭＳ  ５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
中間体７４：１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン。
１−（５−ブロモ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（中間体７６、５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（３８９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４２１ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（６ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）中混合物を９０℃で加熱した。４．５時間後、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液をＰＬ−ＢｎＳＨ樹脂（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で処理し、濾過し、濃縮した。粗製材料をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム１２０ｇに塗布し、９２．５：７．５：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を茶褐色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．４８；ＥＳＩ−ＭＳ  ３１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
中間体７５：２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン。
２−メトキシエチルアミン（１．０ｍｌ、１１．５７ｍｍｏｌ）を、０℃で２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）に滴下添加し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム１２０ｇにＤＣＭ溶液として塗布し、ＤＣＭからＤＣＭ中５０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を主要な位置異性体および４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの前の溶出物（２：１比）として得た。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を黄白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．９６；ＥＳＩ−ＭＳ  ２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
中間体７６：１−（５−ブロモ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン。
３，６−ジブロモ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（中間体３２、２．０ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、２−アミノイミダゾール硫酸塩（１．３０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１２３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．２７ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ）および８−ヒドロキシキノリン（０．１４１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（９．４ｍｌ）中混合物を１００℃に加熱した。２３時間後、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗製材料をＤＭＦで摩砕して、濾過により生成物を薄茶褐色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．５２；ＥＳＩ−ＭＳ  ３１１．１／３１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
中間体７７：Ｎ２−（１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，４−ジアミン。
１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（中間体７４）の代わりに１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体７８）を用いた以外は、Ｎ２−（１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，４−ジアミン（中間体７３）と同様の方法で、標題化合物を調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．２３；ＥＳＩ−ＭＳ  ５３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
中間体７８：１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン。
１−（５−ブロモ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（中間体７６）の代わりに１−（５−ブロモ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体７９）を用いた以外は、１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（中間体７４）と同様の方法で、標題化合物を調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．６９；ＥＳＩ−ＭＳ  ３１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
中間体７９：１−（５−ブロモ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン。
２−アミノイミダゾールの代わりに３−アミノピラゾールを用いた以外は、１−（５−ブロモ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（中間体７６）と同様の方法で、標題化合物を調製した。標題化合物は、反応物から主要な位置異性体の前に溶出する：１−（５−ブロモ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８３；ＥＳＩ−ＭＳ  ３１３．０および３１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
中間体８０：１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−メチル尿素。
１−（（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−２−オン（中間体６２）の代わりに６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミン（中間体８１）を用いた以外は、１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−メチル尿素（中間体６１）と同様の方法で、標題化合物を調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．８４；ＥＳＩ−ＭＳ  ４６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
中間体８１：６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミン。
１−メチルピペラジンの代わりにピロリジンを用いた以外は、６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−メチル−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（中間体５５）と同様の方法で、標題化合物を調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．３７；ＥＳＩ−ＭＳ  ２６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
中間体８２：３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）尿素。
４−（ジメトキシメチル）ピリジン−２−アミン（３５ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、フェニル（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）カルバメート（中間体６３、９２ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（２８ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２ｍｌ）の混合物を、密封バイアル中７０℃で１時間加熱した。冷却した混合物を５％クエン酸水溶液とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物を、ヘプタンからＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム１２ｇを用いる順相クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（ＵＰＬＣ−２ｍｉｎ７）ｔＲ１．００分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例】
【０３７７】
実施例１：６−（（２−（６−ホルミルピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）ニコチノニトリル
【０３７８】
【化２２】
0006695353.tif 000026
バイアルにおいて、６−（（２−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体１、５０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液を二酸化マンガン（２１６ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密封し、反応混合物を１０４℃で４５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトプラグを通して濾過した。プラグをＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.18 - 8.07 (m, 3H), 7.96 - 7.84 (m, 3H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 6.95 (d, 1 H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ１．０６分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
実施例２：３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミルピリジン−２−イル）−１−メチル尿素
【０３８０】
【化２３】
0006695353.tif 000027
１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素（中間体６、４９ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中溶液を、濃ＨＣｌ（０．２０ｍｌ）で処理し、室温で８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料をＥｔＯＡｃで摩砕した。ヘプタンを混合物に添加し、次いで懸濁液を遠心分離した。母液を除去し、固体を乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 9.94 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.97 (t, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.41 - 3.35 (m, 2 H), 3.29 (s, 3H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８８分；ブロードピーク；ＥＳＩ−ＭＳ  ３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
実施例３：３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミルピリジン−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）尿素
【０３８２】
【化２４】
0006695353.tif 000028
１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素（中間体６）を、１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）尿素（中間体１２）で置き換えることにより、１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素（実施例２）と同様の方法で、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.97 (t, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 2 H), 3.29 - 3.26 (m, 6 H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９３分；ブロードピーク；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
実施例４：（ラセミ体）３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミルピリジン−２−イル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）尿素
【０３８４】
【化２５】
0006695353.tif 000029
１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素（中間体６）を、（ラセミ体）１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）尿素（中間体１５）で置き換えることにより、実施例２の方法と同様の方法で、標題化合物を調製し、粗製材料を、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ１、ＤＥＡＰカラム）により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 9.94 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (t, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.93 (t, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.45 (dd, 1H), 3.39 (q, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.56 - 1.67 (m, 1H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
実施例５：（ラセミ体）３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）尿素
【０３８６】
【化２６】
0006695353.tif 000030
濃塩酸（０．３６ｍｌ）を、室温でＴＨＦ（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）中の１−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）尿素（中間体１８、１３５ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）に加えた。４０分間撹拌した後、さらなる濃塩酸（０．３６ｍｌ）を加え、これを１．３および２．３時間後にさらに２回繰り返した。次いで反応混合物をさらに３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配し、ＤＣＭ（２回）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物を４５℃でＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）と超音波処理し、ヘプタン（３ｍｌ）を加えた。次いで濾過により標題化合物を白色固体として単離した。アルデヒドおよび分子内ヘミアセタールとの混合物の１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、ヘミアセタール形態が優勢の場合のデータ、δ 11.02 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.91 (t, br, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 4H), 3.43 - 3.24 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 1H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．７１分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
実施例６および７：（Ｓ）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミルピリジン−２−イル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）尿素および（Ｒ）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミルピリジン−２−イル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）尿素
【０３８８】
【化２７】
0006695353.tif 000031
濃塩酸（１．５６ｍｌ）を、室温でＴＨＦ（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の第１溶出エナンチオマー１−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）尿素（中間体２４、１１０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）に加えた。４８時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配し、ＤＣＭ（３回）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃおよびヘプタンで摩砕して、標題化合物を白色固体として得た。同様に、第２溶出エナンチオマー（中間体２５）を、同様の方法で脱保護した。
【０３８９】
実施例８：６−（３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−メチルウレイド）−２−ホルミルニコチン酸
【０３９０】
【化２８】
0006695353.tif 000032
濃塩酸（０．４８ｍｌ）を、室温でＴＨＦ（３ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）中の１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−メチル尿素（中間体２６、７４ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）に加えた。２４時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配し、ＤＣＭ（２回）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物を、０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ含有ＡｃＣＮ水溶液で溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ  Ｃ１８  ＳＦ４０  １５０ｇ  ＳｕｐｅｒＦｌａｓｈカラムを通して濾過し、生成物含有フラクションを蒸発させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.28 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.89 - 4.81 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.39 (d, 6H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．９０分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
実施例９：６−（３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチルウレイド）−２−ホルミルニコチン酸
【０３９２】
【化２９】
0006695353.tif 000033
濃塩酸（０．４４ｍｌ）を、室温でＴＨＦ（３ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）中の１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素（中間体３３、７０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）に加えた。１８時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配し、ＤＣＭ（２回）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物を、０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ含有ＡｃＣＮ水溶液で溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ  Ｃ１８  ＳＦ４０  １５０ｇ  ＳｕｐｅｒＦｌａｓｈカラムを通して濾過し、生成物含有フラクションを、蒸発させ、逆相クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.05 (s, 1H), 8.44 (s, br, 1H), 8.30 - 8.25 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.04 (s, br, 1H), 6.59 (s, br, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 5H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 3.29 (s, 3H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．７１分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
実施例１０：３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素
【０３９４】
【化３０】
0006695353.tif 000034
濃塩酸（０．４０ｍｌ）を、室温でＴＨＦ（３ｍｌ）および水（０．４ｍｌ）中の１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル尿素（中間体３４、６０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）に加えた。１８時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配し、ＤＣＭ（２回）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物を、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎ吸着剤（登録商標）上に吸着させ、ヘプタンからＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム１２ｇを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。次いで生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.44 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.93 (t, br, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 2H), 3. 92 (s, 3H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．１０分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
実施例１１：３−（５−シアノ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素
【０３９６】
【化３１】
0006695353.tif 000035
１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル尿素（中間体３４）の代わりに１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル尿素（中間体３８）を用いた以外は、３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素（実施例１０）と同様の方法で、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.43 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.64 (d, br, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 1.25 - 1.16 (m, 9H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．９６／１．００分；ＭｅＯＨ中に溶解させた試料は二重ピークを示す；ＥＳＩ−ＭＳ  ４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
実施例１２：３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−エチル−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素
【０３９８】
【化３２】
0006695353.tif 000036
１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル尿素（中間体３４）の代わりに１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（イソプロポキシアミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル尿素（中間体４０）を用いた以外は、３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素（実施例１０）と同様の方法で、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.71 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 4.90 - 4.78 (m, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.42 - 1.36 (m, 6H), 1.20 (t, br, 3H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ１．０５／１．０７分；ＭｅＯＨ中に溶解させた試料は二重ピークを示す；ＥＳＩ−ＭＳ  ４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
実施例１３：３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素
【０４００】
【化３３】
0006695353.tif 000037
１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル尿素（中間体３４）の代わりに１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素（中間体４１）を用いた以外は、３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素（実施例１０）と同様の方法で、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.57 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.95 (d, br, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.29 (s, 3H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．６６／０．８１分；水和物との融合ピーク；ＥＳＩ−ＭＳ  ４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
実施例１４：３−（５−シアノ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素
【０４０２】
【化３４】
0006695353.tif 000038
１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル尿素（中間体３４）の代わりに１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素（中間体４４）を用いた以外は、３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素（実施例１０）と同様の方法で、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.55 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.65 (d, br, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.24 (d, 6H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．９４／１．０６分；水和物との融合ピーク；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
実施例１５：Ｎ−（（６−（３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチルウレイド）−２−ホルミルピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０４０４】
【化３５】
0006695353.tif 000039
濃塩酸（０．５０ｍｌ）を、室温でＮ−（（６−（３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチルウレイド）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体４５、１００ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物をさらに１８時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、濾過し、固体を水で洗浄した。固体残留物をＥｔ２ＯおよびＤＣＭと超音波処理し、濾過により標題化合物を白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 回転異性体の混合物: δ 12.47 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.73 - 7.55 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.87 (s, br, 1H), 4.95および4.87 (s, 2H), 3.54 - 3.25 (m, 10H), 3.00および2.84 (s, 3H), 2.12および1.97 (s, 3H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．８１分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
実施例１６：３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（５−（ジフルオロメチル）−６−ホルミルピリジン−２−イル）−１−メチル尿素
【０４０６】
【化３６】
0006695353.tif 000040
Ｎ−（（６−（３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチルウレイド）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体４５）の代わりに３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素（中間体５０）を用いた以外は、Ｎ−（（６−（３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチルウレイド）−２−ホルミルピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例１５）と同様の方法で、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.20 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.98 (s, br, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 5H), 3.43 - 3.31 (m, 2H), 3.28 (s, 3H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ１．０３分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
実施例１７：３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素
【０４０８】
【化３７】
0006695353.tif 000041
１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル尿素（中間体３４）の代わりに１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−メチル尿素（中間体５３）を用いた以外は、３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素（実施例１０）と同様の方法で、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.84 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 4.84 (七重線, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.30 (s, br, 3H), 2.58 - 2.07 (m, 8H), 1.39 (d, 6H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．７７分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
実施例１８：３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（５−（ジフルオロメチル）−６−ホルミルピリジン−２−イル）−１−メチル尿素
【０４１０】
【化３８】
0006695353.tif 000042
Ｎ−（（６−（３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチルウレイド）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体４５）の代わりに３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素（中間体５６）を用いた以外は、Ｎ−（（６−（３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチルウレイド）−２−ホルミルピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例１５）と同様の方法で、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.35 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.57 (t, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.39 (d, 6H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．９７／１．１８分；水和物との融合ピーク；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
実施例１９：３−（５−シアノピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素
【０４１２】
【化３９】
0006695353.tif 000043
１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル尿素（中間体３４）の代わりに１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノピリジン−２−イル）−１−メチル尿素（中間体５７）を用いた以外は、３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素（実施例１０）と同様の方法で、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.74 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 2H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．７７／０．８４分；ＭｅＯＨ中に溶解させた試料は二重ピークを示す；ＥＳＩ−ＭＳ  ３７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
実施例２０：３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素
【０４１４】
【化４０】
0006695353.tif 000044
１−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）尿素（中間体１８）の代わりに１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素（中間体６０）を用いた以外は、３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）尿素（実施例５）と同様の方法で、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.49 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.99 (t, br, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 5H), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．７２／０．８０分；ＭｅＯＨ中に溶解させた試料は二重ピークを示す；ＥＳＩ−ＭＳ  ４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
実施例２１：３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素
【０４１６】
【化４１】
0006695353.tif 000045
１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル尿素（中間体３４）の代わりに１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−メチル尿素（中間体６１）を用いた以外は、３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素（実施例１０）と同様の方法で、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.68 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.84 (七重線, 1H), 3.53 - 3.26 (m, 5H), 3.06 (s, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.24 (s, 6H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．７５／０．８０分；ＭｅＯＨ中に溶解させた試料は二重ピークを示す；ＥＳＩ−ＭＳ  ４６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
実施例２２：３−（５−シアノ−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素
【０４１８】
【化４２】
0006695353.tif 000046
１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル尿素（中間体３４）の代わりに１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素（中間体６６）を用いた以外は、３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素（実施例１０）と同様の方法で、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.56 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.30 (t, br, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.40 (d, 1H), 3.16 (d, 2H), 1.17 (d, 6H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．７６／０．７８分；ＭｅＯＨ中に溶解させた試料は二重ピークを示す；ＥＳＩ−ＭＳ  ４４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
実施例２３：３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素
【０４２０】
【化４３】
0006695353.tif 000047
１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル尿素（中間体３４）の代わりに１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−メチル尿素（中間体６８）を用いた以外は、３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素（実施例１０）と同様の方法で、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.67 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 4.85 (七重線, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.39 (d, 6H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．９２／０．９７分；ＭｅＯＨ中に溶解させた試料は二重ピークを示す；ＥＳＩ−ＭＳ  ４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
実施例２４：３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素
【０４２２】
【化４４】
0006695353.tif 000048
濃塩酸（１．３１ｍｌ）を、室温でＴＨＦ（５ｍｌ）中１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素（中間体６９、１６７ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）に加えた。１８時間撹拌した後、さらなる濃塩酸（１．３１ｍｌ）を加え、室温でさらに１時間、撹拌を継続した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配し、ＤＣＭ（２回）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物を、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎ吸着剤（登録商標）上に吸着させ、ＤＣＭからＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム２４ｇを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。次いで生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.46 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.96 (t, br, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 3.33 - 3.26 (m, 5H), 3.05 (s, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.24 (s, 3H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．６０／０．６３分；水和物との融合ピーク；ＥＳＩ−ＭＳ  ４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
実施例２５：３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素
【０４２４】
【化４５】
0006695353.tif 000049
１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素（中間体６９）の代わりに１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−メチル尿素（中間体７０）を用いた以外は、３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素（実施例２４）と同様の方法で、標題化合物を調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．００／１．０２分；ＭｅＯＨ中に溶解させた試料は二重ピークを示す；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
実施例２６：（ラセミ体）３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（３−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素
【０４２６】
【化４６】
0006695353.tif 000050
１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル尿素（中間体３４）の代わりに１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（（３−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−メチル尿素（中間体７１）を用いた以外は、３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素（実施例１０）と同様の方法で、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.85 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 4.84 (七重線, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.38 (d, 6H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．７７分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
実施例２７：６−（２−（（４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリンアルデヒド
【０４２８】
【化４７】
0006695353.tif 000051
濃塩酸（０．１０ｍｌ）を、室温でＮ２−（１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，４−ジアミン（中間体７３、１３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍｌ）中溶液に加えた。３時間後にさらなる濃塩酸（０．３ｍｌ）を加えた。５時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏで摩砕して、標題化合物を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (br s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 - 8.18 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.80 - 7.91 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.33 (s, 3H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．７３／０．８４（ブロードピーク）；ＥＳＩ−ＭＳ  ４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
実施例２８：６−（５−（（４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリンアルデヒド
【０４３０】
【化４８】
0006695353.tif 000052
Ｎ２−（１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，４−ジアミン（中間体７３）の代わりにＮ２−（１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，４−ジアミン（中間体７７）を用いた以外は、６−（２−（（４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリンアルデヒド（実施例２７）と同様の方法で、標題化合物を合成した。標題化合物を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.29 - 8.30 (m, 2H), 8.21 - 8.23 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.18 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.33 (s, 3H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．２２；ＥＳＩ−ＭＳ  ４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
実施例２９：３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素
【０４３２】
【化４９】
0006695353.tif 000053
１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素（中間体６９）の代わりに１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）−３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−メチル尿素（中間体８０）を用いた以外は、３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素（実施例２４）と同様の方法で、標題化合物を調製し、ＳＦＣ（ＳＦＣ１）によりさらに精製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．７３分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
実施例３０：１−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−３−（４−ホルミルピリミジン−２−イル）尿素
【０４３４】
【化５０】
0006695353.tif 000054
Ｎ−（（６−（３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチルウレイド）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体４５）の代わりに３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）尿素（中間体８２）を用いた以外は、Ｎ−（（６−（３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチルウレイド）−２−ホルミルピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例１５）と同様の方法で、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.76 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 4.90 (七重線, 1H), 1.50 (d, 6H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．７４分；ブロードピーク；ＥＳＩ−ＭＳ  ３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
ＦＧＦＲ４に対するインビトロ生化学キナーゼアッセイ
全てのアッセイは、３８４ウェルマイクロタイタープレートで実施した。各アッセイプレートに、４０の試験化合物についての８点連続希釈物と、参照化合物としてのスタウロスポリンの４つの８点連続希釈物、さらに１６の高対照物および１６の低対照物を含有させた。
【０４３６】
液体処理およびインキュベーションステップは、ロボットアームを備えたＩｎｎｏｖａｄｙｎｅ  Ｎａｎｏｄｒｏｐ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｔｈｅｒｍｏ  ＣａｔＸ、Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｔｗｉｓｔｅｒ  ＩＩ）およびインキュベータ（Ｌｉｃｏｎｉｃ  ＳＴＸ４０、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｃｙｔｏｍａｔ  ２Ｃ４５０）で行った。アッセイプレートは、ウェルあたり５０ｎｌの化合物の９０％ＤＭＳＯ溶液の添加により調製した。キナーゼ反応の開始は、ウェルあたり４．５μｌのペプチド／ＡＴＰ−溶液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭのＤＴＴ、０．０２％のＴｗｅｅｎ２０、０．０２％のＢＳＡ、０．６％のＤＭＳＯ、１０ｍＭのβ−グリセロリン酸、および１０μＭのオルトバナジウム酸ナトリウム、１６ｍＭのＭｇＣｌ２、１１２２μＭのＡＴＰ、４μＭのペプチド（５−Ｆｌｕｏ−Ａｈｘ−ＫＫＫＫＥＥＩＹＦＦＦＧ−ＮＨ２、Ｂｉｏｓｙｎｔａｎ  ＧｍｂＨ））と、ウェルあたり４．５μｌの酵素溶液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭのＤＴＴ、０．０２％のＴｗｅｅｎ２０、０．０２％のＢＳＡ、０．６％のＤＭＳＯ、１０ｍＭのβ−グリセロリン酸および１０μＭのオルトバナジウム酸ナトリウム、１６ｍＭのＭｇＣｌ２、６ｎＭのＦＧＦＲ４（ＧＳＴ−ＦＧＦＲ４（３８８−８０２）、昆虫細胞による発現および親和性クロマトグラフィーによる自家製）））とを段階的に添加することによって行った。キナーゼ反応は、３０℃で６０分間インキュベートし、続いてウェルあたり１６μｌの停止溶液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５％のＤＭＳＯ、０．１％のＣａｌｉｐｅｒコーティング試薬、１０ｍＭのＥＤＴＡ、および０．０１５％のＢｒｉｊ３５）を添加して終結させた。終了したキナーゼ反応物を含んだプレートを、読取りのために、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬＣ３０００ワークステーションに移した。リン酸化および非リン酸化ペプチドは、Ｃａｌｉｐｅｒマイクロ流体モビリティーシフト技術を使用して分離した。簡潔に述べると、終了したキナーゼ反応物由来の試料をチップに適用した。分析物を、チップを通じて一定のバッファーフローにより移し、基質ペプチドの移動は、そのペプチドの標識の蛍光シグナルによって観察する。リン酸化ペプチド（生成物）および非リン酸化ペプチド（基質）は、それらの電荷／質量比により電場の中で分離される。キナーゼ活性は、形成されたリン酸化ペプチドの量から計算した。ＩＣ５０値は、様々な化合物濃度での阻害％値から非線形回帰分析により決定した。
【０４３７】
化合物希釈液の調製
試験化合物を、ＤＭＳＯ（１０ｍＭ）で溶解し、１．４ｍＬの平底または特有の２Ｄ−マトリックスを備えるＶ字形チューブに移した。すぐに使用しない場合は、原液を＋２℃で保存した。試験手順のために、バイアルの霜を取り除き、スキャナで次の操作ステップが指示されたワーキングシートを作成して識別した。
【０４３８】
化合物希釈液は、９６ウェルプレートで作製した。この形式により、４つの参照化合物を含む最大で４０種の個々の試験化合物を、８濃度（単一点）でアッセイすることが可能であった。希釈プロトコールは、「前希釈プレート」、「マスタープレート」および「アッセイプレート」の製造を含んだ。
【０４３９】
前希釈プレート：９６ポリプロピレンウェルプレートを、前希釈プレートとして使用した。全４枚の前希釈プレートを、１０種の試験化合物をそれぞれプレートのＡ１−Ａ１０の位置に、１種の標準化合物をＡ１１に、および１つのＤＭＳＯ対照をＡ１２に含めて調製した。全希釈ステップは、ＨａｍｉｌｔｏｎＳＴＡＲロボットで実施した。
【０４４０】
マスタープレート：４枚の「前希釈プレート」の標準化合物および対照を含む３０μＬの個々の化合物希釈物を、９０％ＤＭＳＯ中の１’８１０、３６２、７２．５、５４．６、１４．５、２．９、０．５８および０．１２μＭの各濃度を含む３８４「マスタープレート」に移した。
【０４４１】
アッセイプレート：同一の「アッセイプレート」は、「マスタープレート」の５０ｎＬの各化合物の希釈物を、３８４ウェルの「アッセイプレート」に、Ｈｕｍｍｉｎｇ  Ｂｉｒｄ  ３８４−チャネルディスペンサーで分注することにより調製した。これらのプレートを直接使用し、全体積９．０５μＬでアッセイを行った。これにより、アッセイにおける化合物の最終濃度が１０、２．０、０．４、０．０８、０．０１６、０．００３２、０．０００６４および０．０００１２８μＭ、ＤＭＳＯの最終濃度が０．５％と導かれた。
【０４４２】
ＦＧＦＲ４についてのインビトロ細胞キナーゼアッセイ
細胞のＦＧＦＲ４キナーゼ活性についての読取として、ＦＧＦＲ４におけるチロシンリン酸化含有物を測定するアッセイを行った。このために、ＢａＦ３−Ｔｅｌ−ＦＧＦＲ４細胞株を作製した。ＢａＦ３細胞を、ＴＥＬ（ａａ１−３３７）のアミノ末端部分を、膜近傍ドメインを含むＦＧＦＲ４の細胞質ドメインに融合させた融合タンパク質をコードするレトロウイルスで安定に形質導入した。ＴＥＬドメインの存在により、オリゴマー化による融合ＦＧＦＲ４キナーゼの構成的活性化、したがってチロシン部位での自己リン酸化が媒介される。
【０４４３】
ＭＳＤ（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）−ベース捕捉ＥＬＩＳＡを展開させ、以下のように用いた：
−  細胞処理：ウェルあたり２５００００個のＢａＦ３−Ｔｅｌ−ＦＧＦＲ４細胞を、９６ウェル組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃａｔ＃３３５９）に、１０％ウシ胎仔血清、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、２ｍＭの安定グルタミンおよび１×ペニシリン−ストレプトマイシン）を補充した４０μＬの成長培地（ＲＰＭＩ−１６４０（Ａｍｉｍｅｄ  Ｃａｔ＃１−４１Ｆ０１−Ｉ）中で播種した。液体処理装置（Ｖｅｌｏｃｉｔｙ  １１  Ｂｒａｖｏ、Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用して、化合物の連続３倍希釈物をＤＭＳＯで調製し、成長培地で前希釈し、その後、１０μＬ／ウェルで細胞プレートに移した。１時間、３７℃／５％ＣＯ２でインキュベーション後、５０μＬの溶解バッファー（１５０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１０ｍＭのＮａＦ、プロテアーゼ阻害剤（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｍｉｎｉ、Ｒｏｃｈｅ  Ｃａｔ＃  １１８３６１５３００１）およびホスファターゼ（ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ））阻害剤（供給業者の指示にしたがってＰｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  Ｉｎｈｉｂ  Ｉ、ＳＩＧＭＡ  Ｃａｔ＃  Ｐ２８５０、Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  Ｉｎｈｉｂ  ＩＩ、ＳＩＧＭＡ  Ｃａｔ＃  Ｐ５７２６）を添加し、振盪させながら３００ｒｐｍで３０分間、氷上でインキュベートした。次いで試料プレートを凍結し、７０℃で保存した。氷上で解凍後、試料プレートを１２００ｒｐｍで６℃において１５分間、遠心分離した。
【０４４４】
−  ＥＬＩＳＡアッセイ：マルチアレイ９６ウェルプレート（ＭＳＤ、Ｃａｔ＃  Ｌ１５ＸＢ−３）を、１時間、室温で、２５μＬ／ウェルのマウス抗−Ｈ−ＴＥＬ抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、Ｃａｔ＃  ｓｃ−１６６８３５）の１：４００のＰＢＳ／Ｏ希釈物でコーティングした。１５０μＬの３％ＭＳＤ−ｂｌｏｃｋｅｒ  Ａ（Ｃａｔ＃  Ｒ９３ＢＡ−１）含有ＴＢＳ−Ｔ（５０ｍＭのＴｒｉｓ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０２％のＴｗｅｅｅｎ−２０）を添加後、プレートを１時間、室温で振盪しながらインキュベートした。次いで、プレートを、２００μＬ／ウェルのＴＢＳ−Ｔで３回洗浄した。次いで、５０μＬの細胞溶解物を、コーティングされたプレートに移し、１５時間、４℃でインキュベートし、次いで２００μＬのＴＢＳ−Ｔ／ウェルで３回洗浄し、２５μｌ／ウェルのＭＳＤ  ＳＵＬＦＯＴＡＧＧＥＤ  ＰＹ２０抗体（ＭＳＤ  Ｃａｔ＃  Ｒ３２ＡＰ−５）の１：２５０のＴＢＳ−Ｔ＋１％  ＭＳＤ  Ｂｌｏｃｋｅｒ  Ａ希釈物を添加した。１時間、室温で、振盪しながらインキュベーションした後、ウェルを、２００μＬのＴＢＳ−Ｔ／ウェルで３回洗浄した。１５０μＬのＭＳＤリードバッファー（ＭＳＤ、Ｃａｔ＃  Ｒ９２ＴＣ−２）原液の１：４ナノウォーター希釈物を添加後、電気化学発光シグナル生成をＳｅｃｔｏｒＩｍａｇｅｒ６０００（ＭＳＤ）ですぐに定量した。ＩＣ５０計算：データ分析においては、アッセイバックグラウンドを培地および溶解バッファーを含むが細胞を含まないウェルで測定し、相当するバックグラウンド値を、全てのデータ点から差し引いた。ＦＧＦＲ４リン酸化に対する特定の試験化合物の濃度の効果は、ビヒクルのみ（ＤＭＳＯ、０．２％  ｆ．ｃ．）で処置した細胞について得られた読取値を１００とするバックグラウンド補正を行った電気化学蛍光読取値の割合（％）として表す。半数最大シグナル阻害（ＩＣ５０）を導く化合物濃度は、標準４パラメータ曲線あてはめ（ＸＬｆｉｔ  ５．４、ＩＤＢＳ）によって計算した。
【０４４５】
細胞増殖アッセイ
メチレンブルー染色増殖アッセイ（ＭＢＳ）：化合物の細胞増殖に対する効果は、医薬基盤研究所生物資源細胞バンク（Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂａｎｋ、Ｃａｔ＃  ＪＣＲＢ０４０３）から取得し、事業者が推奨する培地（ＤＭＥＭ高グルコース（Ａｍｉｍｅｄ  Ｃａｔ＃  １−２６Ｆ０１−Ｉ）、１０％ウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃａｔ＃  １６１４０−０７１）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Ａｍｉｍｅｄ  Ｃａｔ＃  ５−６０Ｆ００−Ｈ）、１×ペニシリン／ストレプトマイシン（Ａｍｉｍｅｄ  Ｃａｔ＃  ４−０１Ｆ００−Ｈ））中で、３７℃、湿潤５％ＣＯ２インキュベータ下で培養したＨｕＨ−７肝細胞癌細胞を使用して評価した。詳細には、三重反復で、５０００細胞／ウェルを、９６ウェル組織培養プレート（ＴＰＰ  Ｃａｔ＃  ９２６９６）に、全培地体積１００μｌ／ウェルで播種し、化合物の漸増希釈物またはＤＭＳＯを２４時間後に添加した。化合物の添加から７２時間後、細胞を２５μＬ／ウェルの２０％グルタルアルデヒド（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃａｔ＃  Ｇ４００−４）を添加して固定し、室温で１０分間インキュベートした。細胞を、Ｈ２Ｏ、２００μＬ／ウェルで３回洗浄し、１００μＬ／ウェルの０．０５％メチレンブルー（ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  Ｃａｔ＃  ＡＢ１１７９０４）を用いて室温で１０分間染色した。細胞を、Ｈ２Ｏ、２００μＬ／ウェルで３回洗浄し、次いで２００μＬ／ウェルの３％ＨＣｌ（Ｆｌｕｋａ  Ｃａｔ＃  ８４４２２）を添加し、振盪させながら室温で３０分間溶解させた。光学濃度は、Ａ６５０ｎｍで測定した。ＤＭＳＯ処理細胞に対して５０％増殖阻害を示す化合物の濃度を、ＸＬＦｉｔソフトウェアを使用して測定した（ＩＣ５０）。
【０４４６】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイ：化合物の細胞増殖に対する機能効果は、医薬基盤研究所生物資源細胞バンク（Ｃａｔ＃  ＪＣＲＢ０４０３）から取得し、事業者が推奨する培地（ＤＭＥＭ高グルコース（Ａｍｉｍｅｄ  Ｃａｔ＃  １−２６Ｆ０１−Ｉ）、１０％ウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃａｔ＃  １６１４０−０７１）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Ａｍｉｍｅｄ  Ｃａｔ＃  ５−６０Ｆ００−Ｈ）、１×ペニシリン／ストレプトマイシン（Ａｍｉｍｅｄ  Ｃａｔ＃  ４−０１Ｆ００−Ｈ））中で、３７℃、湿潤５％ＣＯ２インキュベータ下で培養したＨｕＨ−７肝細胞癌細胞を使用して評価した。化合物で媒介された、細胞増殖／生存能の抑制は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（ＣＴＧ）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ＃  Ｇ７５７３）を使用して、細胞のＡＴＰレベルを定量することによって評価する。簡潔には、細胞を、３’０００細胞／ウェル／８０μＬ新鮮培地で組織培養処理９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ  Ｃａｔ＃３９０４）に播種し、その最終目的濃度の５倍で化合物希釈物を含有する２０μＬの培地を添加する。用量応答効果は、試験化合物の３倍連続希釈で、１０μＭから開始して、評価する。細胞を３７℃、５％ＣＯ２下で３日間インキュベートした後、細胞の生存能に対する阻害剤の効果を、ベンダーマニュアルにしたがって、５０μＬのＣＴＧを添加して、蛍光測定（積分時間：５００ｍｓ）により、対応する備え付けのマルチモードプレートリーダー（Ｍ２００Ｐｒｏ、ＴＥＣＡＮ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して定量する。データ分析においては、培地を含むが細胞を含まないウェルで測定されたアッセイバックグラウンド値を、全てのデータ点から差し引いている。細胞抑制性化合物と細胞毒性性化合物の区別を可能にするために、生存細胞数を、別個の細胞プレートを使用して、化合物の添加時に観察される生存細胞数（０日目）と比較して評価する。細胞増殖／生存能に対する特定の試験化合物の濃度の効果は、ビヒクルのみ（ＤＭＳＯ、０．１％  ｆ．ｃ．）で処置した細胞について得られた値を１００％、一方、培地のみを含み細胞は含まないウェルの値を−１００％に設定したバックグラウンドおよび０日目補正を行った蛍光読取値に対する割合（％）として示す。半数最大成長阻害（ＧＩ５０）を導く化合物濃度は、標準４パラメータ曲線あてはめ（ＸＬｆｉｔ  ５．２．、ＩＤＢＳ、ＵＫ）を使用して決定する。
【０４４７】
【表３】
0006695353.tif 000055
【０４４８】
上記データに加えて、以下の化合物を、示された細胞アッセイにおいて＞３０００ｎＭで測定した。ＨＵＨ７ＣＴＧにおける実施例２２；ＢａＦ３およびＨＵＨ７ＣＴＧにおける実施例２８。
【０４４９】
比較データ
ＦＧＦＲ１（４０７−８２２）、ＦＧＦＲ２（４０６−８２１）およびＦＧＦＲ３（４１１−８０６）についてのインビトロ生化学アッセイは、キナーゼドメインの示された部分を使用して、上記のＦＧＦＲ４のためのインビトロ生化学アッセイと同様にして行った。以下の実施例の全てが、生化学ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ３アッセイにおいて、ＩＣ５０値＞１００００ｎＭを生じた：２、３、４、１１、１３、１６、１７、１８、２０、２８、３０。
【０４５０】
上記の表および比較データで示されるように、本発明の化合物は、強力な選択的ＦＧＦＲ４阻害剤である。
本発明は以下の態様を含みうる。
［１］遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、式（Ｉ）の化合物：
【化５１−１】
0006695353.tif 000056
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
ＡはＣ（Ｏ）であり、ＢはＮＲ５であるか、または
ＡおよびＢは一緒になって、５または６員芳香族環の一部を形成し（ここで、ＡはＣであり、ＢはＣまたはＮである）、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員芳香族複素環から選択され（ここで、前記５員芳香族複素環は、任意にＣ１〜Ｃ３アルキルで１回または２回以上置換されている）、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、
または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意に含む飽和５もしくは６員環を形成しており（ここで、前記飽和５もしくは６員環は、任意にＲ４で１回もしくは２回以上置換されている）、
Ｒ４は、出現毎に独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択されるか、または同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、（ＣＨ２）０〜１−Ｒ６から選択され、
Ｒ６は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、
Ｒ７は、シアノ、ハロＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ８は、水素、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）。
［２］遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、式（Ｉａ）
【化５１−２】
0006695353.tif 000057
の化合物である、上記［１］に記載の化合物。
［３］遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、式（Ｉｂ）
【化５１−３】
0006695353.tif 000058
（式中、
ｎは、０または１であり、
Ｂは、ＣまたはＮであり、
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇはそれぞれ独立してＣＨまたはＮから選択され、但しｎが０である場合、Ｂ、Ｅ、ＦまたはＧの少なくとも１つはＮである）
の化合物である、上記［１］に記載の化合物。
［４］ＸがＣＨである、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物。
［５］６−（（２−（６−ホルミルピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）ニコチノニトリル；
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミルピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミルピリジン−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）尿素；
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミルピリジン−２−イル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）尿素；
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）尿素；
３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（７−ヒドロキシ−５−オキソ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（７−ヒドロキシ−５−オキソ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素；
３−（５−シアノ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−エチル−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素；
３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−エチル−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素；
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
Ｎ−（（６−（３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチルウレイド）−２−ホルミルピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（５−（ジフルオロメチル）−６−ホルミルピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（５−（ジフルオロメチル）−６−ホルミルピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素３−（５−シアノピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（３−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素；
６−（２−（（４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリンアルデヒド；
６−（５−（（４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリンアルデヒド；
３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素および
１−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−３−（４−ホルミルピリミジン−２−イル）尿素から選択される、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、上記［１］に記載の化合物。
［６］治療有効量の上記［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１種以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
［７］治療有効量の上記［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１種以上の治療的に活性な薬剤との組合せ物。
［８］医薬として使用するための、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［９］癌の処置に使用するための、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１０］前記癌が、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌から選択される、上記［９］に記載の使用のための化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１１］癌の処置のための医薬の製造における、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。