(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エタノールの影響に対する耐性を有する持続放出型または延長放出型の医薬品組成物または栄養機能食品組成物であって、
ａ）医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分を含むコアａ）と、
ｂ）８８質量％〜９６質量％の水不溶性（メタ）アクリレートポリマーおよび４質量％〜１２質量％のグァーガムの混合物を含むコーティング層ｂ）と、
を含み、前記水不溶性（メタ）アクリレートポリマーが、９５質量％を上回り１００質量％までのアクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルまたはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルと、５質量％未満のアクリル酸またはメタクリル酸との重合された単位から構成される、前記医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物であって、前記水不溶性（メタ）アクリレートポリマーは、１０質量％〜５０質量％のエチルアクリレートと、５０質量％〜９０質量％のメチルメタクリレートとのラジカル重合された単位から構成されるコポリマーである、医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物であって、前記コーティング層ｂ）は、水不溶性（メタ）アクリレートポリマーとグァーガムとの混合物２０質量％〜１００質量％および医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤０質量％〜８０質量％を含む、医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
【請求項４】
請求項３に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物であって、前記医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤は、酸化防止剤、保存剤、増白剤、結合剤、フレーバリング剤、流動助剤、芳香剤、滑沢剤、浸透促進剤、顔料、可塑剤、前記水不溶性（メタ）アクリレートポリマーと異なり、かつグァーガムとは異なるポリマー、細孔形成剤もしくは安定化剤またはそれらの組合せ物の群から選択される、医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
【請求項５】
請求項１から４までのいずれか１項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物であって、インビトロ条件下で、４０％（容量／容量）のエタノールを添加したUSPによるｐＨ１．２の媒体中での２時間に引き続き、USPによるｐＨ６．８の緩衝媒体中での医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出（％）が、同じ媒体中であるが、前記ｐＨ１．２の媒体中にエタノールを添加していない媒体中で±２０％（絶対百分率）を上廻って相違しない、医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
【請求項６】
請求項１から４までのいずれか１項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物であって、インビトロ条件下で、４０％（容量／容量）のエタノールを添加したUSPによるｐＨ１．２の媒体中での２時間に引き続き、USPによるｐＨ６．８の緩衝媒体中での医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出（％）が、同じ媒体中であるが、前記ｐＨ１．２の媒体中にエタノールを添加していない媒体中での放出より低い、医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
【請求項７】
請求項１から６までのいずれか１項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物であって、インビトロ条件下で、USPによるｐＨ１．２の媒体中での２時間に引き続き、ｐＨ６．８の緩衝媒体中での医薬品有効成分または栄養機能性有効成分の放出が、４時間から１６時間までの全時間において、３０％〜１００％である、医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
【請求項８】
請求項１から７までのいずれか１項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物であって、該医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、錠剤、ペレット剤、顆粒剤、サシェまたはカプセル剤の形である、医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
【請求項９】
請求項１から８までのいずれか１項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物であって、コーティング層ｂ）に加えて、コアａ）は１層以上のポリマーコーティング層を含む、医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
【請求項１０】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物の製造方法であって、医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分を含むコアａ）を、直接的な圧縮により、乾燥顆粒、湿潤顆粒もしくは焼結顆粒の圧縮により、押出に引き続いての丸み付けにより、湿式造粒もしくは乾式造粒により、直接的なペレット化により、あるいは有効成分不含のビーズもしくは中性コアもしくは有効成分含有粒子上に粉末を結合させることにより形成し、そしてコーティング層ｂ）を水性分散液もしくは有機溶液の形で噴霧法もしくは流動床噴霧造粒法によってコアａ）上に塗布する、方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、１層以上の追加のコーティング層を、水性分散液または有機溶液の形で噴霧法もしくは流動床噴霧造粒法によってコアａ）上に塗布する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、持続放出特性または延長放出特性を有するとともにエタノールの影響に対する耐性を有する医薬品組成物または栄養機能食品組成物に関する。
【０００２】
技術背景
医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、有効成分を再現的な放出曲線の様式で放出するようにデザインされている。これは、最適な治療効果を提供することとなる望ましい信頼できる血中レベルプロフィールをもたらすべきである。血中レベル濃度が低すぎると、該有効成分は十分な治療効果を引き起こさないこととなる。該血中レベル濃度が高すぎると、これは毒性効果を引き起こすことがある。両方の場合において、有効成分の非至適血中レベル濃度は患者にとって危険なことがあり、従って避けられるべきである。医薬品組成物または栄養機能食品組成物のデザインの間に有効成分の放出について採用された理想的な比率は、一般的な生活習慣、不注意または患者のエタノールもしくはエタノール含有飲料の使用に対する依存的挙動によって変わることがあるという問題がある。これらの場合に、実際はもっぱら水性媒体についてデザインされた医薬品形または栄養補助食品形は、程度の違いはあっても何らかの強さのエタノール含有媒体に更にさらされる。例えばアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）のような衛生当局はエタノール問題に対してますます注目しているので、エタノール耐性は、近い将来、一つの重要な登録基準となるかもしれない。
【０００３】
全ての患者が、制御放出性の医薬品形もしくは栄養補助食品形とエタノール含有飲料とを同時に摂取することの危険性を認識していないか、または全ての患者が、適切な警告、助言もしくは推奨に従わないか、あるいは従うことができないので、制御放出性の医薬品組成物または栄養機能食品組成物については、特に延長放出型もしくは持続放出型の医薬品組成物もしくは栄養機能食品組成物については、それらの作用様式のエタノールの存在による影響ができるだけ少なくなるように求められている。
【０００４】
従来の延長放出型または持続放出型の医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、コーティングがされていてもコーティングがされていなくても、通常は、アルコールに対して全く耐性がない。エタノールの影響に対して耐性である延長放出型または持続放出型の医薬品組成物または栄養機能食品組成物を提供するために幾つかの試みがなされてきた。
【０００５】
米国特許出願公開第２００７／０２６４３４６号明細書（ＵＳ２００７／０２６４３４６Ａ１）は、経口投与のための多重微粒子状医薬品形を記載している。少なくとも１種の有効成分（ＡＰ）の放出調節のためのリザーバー型の微粒子を含む経口医薬品形または栄養成分形は、アルコールの存在下でＡＰの投与量の即時ダンピングに対して耐性であることを特徴とする。該医薬品形は、水和または溶媒和の速度または能力がアルコール性媒体中よりもアルコール不含の媒体中の方が高い医薬品に許容可能な化合物である、少なくとも１種の剤Ｄを含んでよい。適切な剤Ｄの物質は、多くの物質、例えばヒドロキシアルキルセルロース、グァーガム、カラギーナン、プルランおよびそれらの混合物を含む。
【０００６】
米国特許出願公開第２００８／００６３７２５号明細書（ＵＳ２００８／００６３７２５Ａ１）は、持効性放出型の多重微粒子状経口医薬品形を記載している。該経口医薬品形は、アルコールの存在下で有効成分（ＡＰ）の投与量の即時ダンピングに対して耐性であり、かつ誤用防止手段を含む、少なくとも１種のＡＰの放出調節を有するリザーバー型の微粒子を含む。該医薬品形は、水和または溶媒和の速度または能力がアルコール性媒体中よりもアルコール不含の媒体中の方が高い医薬品に許容可能な化合物である、少なくとも１種の剤Ｄを含んでよい。適切な剤Ｄの物質は、多くの物質、例えばヒドロキシアルキルセルロース、グァーガム、カラギーナン、プルランおよびそれらの混合物を含む。
【０００７】
米国特許出願公開第２０１２／０３２８６９７号明細書（ＵＳ２０１２／０３２８６９７Ａ１）は、コアを封入する膜コーティング組成物を含む固形剤形であって、（ｉ）前記コアは、少なくとも１種の医薬品有効成分、獣医学用有効成分もしくは栄養補助食品有効成分を含む有効成分を含み、（ｉｉ）前記膜コーティング組成物は、エチルセルロースおよびグァーガムを含み、前記グァーガムは、コーン−プレート型粘度計で６ｃｍのアクリルコーン（１°）を用いて１分間の平衡後に２０℃で回転させて測定された１％グァーガム水溶液において、せん断速度５０ｓ-1での見かけ粘度≧１５１．０ｃｐｓを有し、ここでせん断は、２９秒間にわたり２５ステップにおいて１ｓ-1から５０ｓ-1まで線形に増加され、（ｉｉｉ）前記剤形は、前記有効成分の制御放出をもたらし、（ｉｖ）前記グァーガムは、グァーガムおよびエチルセルロースの重量に対して５質量％より多い量で存在し、かつ（ｖ）前記剤形は、エタノール耐性である、固形剤形を記載している。実施例（第５頁、［００６３］）においては、テオフィリンのマトリックスペレットが、エチルセルロース（Aquacoat（登録商標）ECD）：グァーガムの種々のブレンドでコーティングされている。エチルセルロース（Aquacoat（登録商標）ECD）は、２５％のジブチルセバケート（ＤＢＳ）で１日間にわたって可塑化される。グァーガムは、撹拌しながら２時間にわたって精製水中に溶解される。それらの２種の液体を混合し、そして３０分間にわたって撹拌してから使用される。０．１Ｎ  ＨＣｌ中で２時間に続きｐＨ７．４のｐＨ緩衝液中での、その発明の固体剤形の放出プロフィールは、０．１Ｎ  ＨＣｌ媒体中の４０％までのエタノールの影響に対して耐性である。
【０００８】
発明の課題
米国特許出願公開第２０１２／０３２８６９７号明細書（ＵＳ２０１２／０３２８６９７Ａ１）は、コアを封入する被膜を含む固形剤形であって、その塗膜が可塑化されたエチルセルロースおよびグァーガムの混合物を基礎とするものである、固体剤形を記載している。該固体剤形は、エタノールの影響に対して耐性であると示唆されている。
【０００９】
実際の使用のためには、米国特許出願公開第２０１２／０３２８６９７号明細書（ＵＳ２０１２／０３２８６９７Ａ１）の固体剤形のコーティング組成物が、比較的長い調製時間を必要とするということを欠点として認めることができる。これは、主として、エチルセルロースを可塑化する必要があることを理由とし、その可塑化には、グァーガム溶液と混ぜて更に加工し得るようになる前に１日を費やす。
【００１０】
比較的厚いコーティング層でさえも米国特許出願公開第２０１２／０３２８６９７号明細書（ＵＳ２０１２／０３２８６９７Ａ１）のかなり急な有効成分放出プロフィールに更なる欠点を認めることができる。その放出プロフィールは、明らかに、水不溶性エチルセルロースと高度に水溶性のグァーガムとの組合せ物によるものであり、かつ持続放出または延長放出プロフィールを必要とする有効成分にとっては限られた適性しか有し得ない。
【００１１】
従って、本発明の一つの課題は、短い調製時間が必要とされるにすぎないエタノール耐性の医薬品組成物または栄養機能食品組成物を提供することであった。本発明のもう一つの課題は、米国特許出願公開第２０１２／０３２８６９７号明細書（ＵＳ２０１２／０３２８６９７Ａ１）の教示と比較してより平坦な持続放出または延長放出プロフィールを実現するエタノール耐性の医薬品組成物または栄養機能食品組成物を提供することであった。
【００１２】
もう一つの解釈は、濃度４０％まで、または４０％（容量／容量）でのエタノールの存在が、インビトロ条件下で、USP（例えばUSP 32）によるｐＨ１．２の媒体または擬似胃液中で２時間に引き続き、該媒体をエタノールを有さないUSPによるｐＨ６．８の緩衝媒体へと変更した後に、ｐＨ６．８で意図された持続放出速度または延長放出速度に大きな影響を及ぼすべきではないということであった。
【００１３】
前記課題は、
ａ）医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分を含むコアａ）と、
ｂ）８０質量％〜９６質量％の水不溶性（メタ）アクリレートポリマーおよび４質量％〜２０質量％のグァーガムの混合物を含むコーティング層ｂ）と、
を含むか、それらを本質的に含むか、またはそれらからなる医薬品組成物または栄養機能食品組成物であって、前記水不溶性（メタ）アクリレートポリマーが、９５質量％を上回り１００質量％までのアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルと、５質量％未満のアクリル酸またはメタクリル酸の重合された単位から構成される、前記組成物によって解決される。
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は、
ａ）医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分を含むコアａ）と、
ｂ）８０質量％〜９６質量％の、８５質量％〜９６質量％の、８８質量％〜９６質量％の、９２質量％〜９６質量％の、８０質量％〜９２質量％の水不溶性（メタ）アクリレートポリマーおよび４質量％〜２０質量％の、４質量％〜１５質量％の、４質量％〜１２質量％の、４質量％〜８質量％の、８質量％〜２０質量％のグァーガムの混合物を２０質量％〜１００質量％、３０質量％〜９０質量％、４０質量％〜８０質量％含むコーティング層ｂ）と、
を含むか、それらを本質的に含むか、またはそれらからなる医薬品組成物または栄養機能食品組成物であって、前記水不溶性（メタ）アクリレートポリマーが、９５質量％を上回り１００質量％までのアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルと、５質量％未満のアクリル酸またはメタクリル酸の重合された単位から構成される、前記組成物に関する。
【００１５】
水不溶性（メタ）アクリレートポリマーとグァーガムの質量パーセントは足して１００％となる。例えば、９３質量％の水不溶性（メタ）アクリレートポリマーおよび７質量％のグァーガムの混合物は、質量比９３：７（水不溶性（メタ）アクリレートポリマー：グァーガム）にも相当する。
【００１６】
持続放出型または延長放出型の医薬品組成物または栄養機能食品組成物
本明細書に開示される医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、好ましくは、持続放出型または延長放出型の医薬品組成物または栄養機能食品組成物である。
【００１７】
インビトロ条件下で、USP（例えばUSP 32）によるｐＨ１．２の媒体中で２時間に引き続き、該媒体をUSPによるｐＨ６．８の緩衝媒体へと変更した後の医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出は、例えばｐＨ１．２の段階の２時間を含む、４時間〜１６時間、４時間〜１２時間または４時間〜８時間の全時間において、３０％〜１００％の範囲、４０％〜８０％の範囲にあってよい。
【００１８】
エタノール耐性の医薬品組成物または栄養機能食品組成物
本明細書に開示される医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、エタノール（ＥｔＯＨ）耐性の医薬品組成物または栄養機能食品組成物である。
【００１９】
胃液中での濃度４０％まで、または４０％（容量／容量）でのエタノールの存在は、通常は、既に胃内の放出速度に不所望な増大をもたらし、それが多かれ少なかれ不所望な副作用を引き起こすことがある。このように、エタノールの影響に対する効果的な保護は、医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分のそのような不所望な増加を、胃内において、引き続いて腸内においても防止すべきである。その一方で、胃液中での濃度４０％まで、または４０％（容量／容量）での既に胃内の放出速度に低下をもたらし得るエタノールの存在は、さほど重要とはみなされていない。最悪の場合、剤形の効果がないかもしれないが、増大の場合に考えられるような不所望な副作用は起こらない。有効成分の正確な用量を緊急に必要としている患者に関しては、殆どの場合に同時のエタノールの摂取が原則として医師によって説明されて厳格に禁じられているか、またはそのような場合に、該投与形がとにかく、エタノール性飲料を入手できないはずの病院で与えられると想定することができる。しかしながら、有効成分放出の低下も幾つかの場合には重要であることもあり、避けられるべきである。
【００２０】
一般的に、濃度４０％まで、または４０％（容量／容量）でのエタノールの存在は、インビトロ条件下で、USP（例えばUSP 32）によるｐＨ１．２の媒体中で２時間後に、ｐＨ１．２で意図された持続放出速度または延長放出速度に大きな影響を及ぼすべきではない。
【００２１】
従って、エタノール耐性の医薬品組成物または栄養機能食品組成物についての独自のまたは標準化された定義は存在しない。こうして、本明細書に示される定義は、本発明の意味における定義である。医薬品組成物または栄養機能食品組成物が「エタノール耐性」とみなされるためには、以下の通りに説明される２つの定義の少なくとも一方、それらの両方を満たすべきである。
【００２２】
「±２０％定義」（定義１）
エタノール耐性の医薬組成物または栄養機能食品組成物についての一つの定義（定義１）は、インビトロ条件下で、４０％（容量／容量）のエタノールを添加したUSP（例えばUSP 32）によるｐＨ１．２の媒体中で２時間に引き続き、ｐＨ６．８の緩衝媒体（例えばUSPによる、エタノールの添加なし）中での医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出（％）が、同じ媒体中であるが、前記ｐＨ１．２の媒体中にエタノールを添加していない媒体中で±２０％（絶対百分率）より大きい分だけ相違しないということで示すことができる。比較されるべき値の測定は、もちろん妥当な時間間隔で、好ましくは３０分、６０分または１２０分の時間間隔で行われるべきである。
【００２３】
一例を挙げれば、該医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の意図された放出速度が一定時間において、ｐＨ１．２の媒体またはｐＨ６．８の媒体（両方ともエタノールを含まない）中で、例えば６０％であるならば、４０％（容量／容量）のエタノールを添加したｐＨ１．２の媒体中、または引き続いてのｐＨ６．８の緩衝媒体（USPによる、エタノールを含まない）中での有効成分放出は、８０％以下（＋２０％の偏差）または４０％以上（−２０％の偏差）であるべきである。従って、この例における放出速度は、参照値６０％に鑑みて、「エタノール耐性」とみなされるべき医薬品組成物または栄養機能食品組成物については、４０％から８０％まで、または４０％から８０％の間（±２０％の偏差）であるべきである。
【００２４】
「エタノールを有する媒体中でのより低い有効成分放出の定義」（定義２）
エタノール耐性の医薬組成物または栄養機能食品組成物についてのもう一つの定義（定義２）は、インビトロ条件下で、４０％（容量／容量）のエタノールを添加したUSPによるｐＨ１．２の媒体中で２時間に引き続き、ｐＨ６．８の緩衝媒体（USPによる、エタノールの添加なし）中での医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出（％）が、同じ媒体中であるが、前記ｐＨ１．２の媒体中にエタノールを添加していない媒体中でより低いということで示すことができる。
【００２５】
このことは、インビトロ条件下で、４０％（容量／容量）のエタノールを添加したUSP（例えばUSP 32）によるｐＨ１．２の媒体中で２時間に引き続き、エタノールが添加されていないｐＨ６．８の緩衝媒体（USPによる）中での医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出（％）が、好ましくはどの時点でも、または３０分、６０分もしくは１２０分の間隔の時点で少なくとも表されるどの時点でも、同じ媒体中であるが、前記ｐＨ１．２の媒体中にエタノールを添加していない媒体中での放出の開始時点と放出の終了時点との間の放出よりも低いことを意味する。
【００２６】
放出または放出段階の開始時点は、通常は、ｐＨ１．２の媒体（エタノールを有さない、または有する）中に移した直後に放出を検出することができる時点であるか、またはこの媒体中での始まりの時間は適切に測定される。従って、放出段階の開始時点は、適宜、ｐＨ１．２の媒体中での１分から１２０分までの、例えば１０分、３０分、６０分または１２０分の時点として定義することができる。
【００２７】
放出段階の放出の終了時点は、適宜、ほぼ１００％もしくは約１００％もしくは１００％の放出（エタノールを含まない）に達した時点、または放出（エタノールを含まない）が、もはやほぼ増大しない、もしくは増大しない時点として定義することができる。放出段階の終了時点は、例えば、ｐＨ１．２の媒体中で２時間に続き、ｐＨ６．８の媒体中から出発して４時間、６時間、８時間、１０時間または１２時間（全時間）の時点として定義することができる。
【００２８】
本実施例においては、放出の開始時点は、６０分として定義され、かつ終了時点は、４８０分または７２０分（全時間）として定義される。
【００２９】
相応する放出時間／値は、通常、特定の時点で測定された有効成分の％での放出値のグラフである放出曲線の形で示すことができる。エタノールを含むｐＨ１．２の媒体を使用するのに続き、ｐＨ６．８の媒体を使用したときの放出曲線が、エタノールを含まないｐＨ１．２の媒体中に引き続きｐＨ６．８の媒体中での曲線よりも常に低い場合に、これは、エタノールの影響下に加速が起きていないため「エタノール耐性」として認めることができる。放出／時間値は、本実施例でのような表の形でも示すことができる。エタノールを含むｐＨ１．２の媒体中に引き続きｐＨ６．８の媒体中での全ての相応の放出／時間値がエタノールを含む場合の放出／時間よりも低い場合に、これは、同様に「エタノール耐性」と認めることができる。もちろん、放出／時間値の測定のために規則的かつ意味のある時間間隔、例えば３０分、６０分または１２０分の間隔が選択されるべきである。
【００３０】
コアａ）
コアａ）は、医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分を含んでいるか、該成分を本質的に含んでいるか、または該成分からなっている。また、コアａ）は、コーティング層ｂ）とは異なる更なるコーティング層を追加で更に含んでもよい。
【００３１】
前記コアａ）は、中性のキャリヤーペレット、例えば糖球体またはノンパレイユを含んでよく、その上には、前記有効成分がバインダー、例えばラクトース、セルロース類、例えば微結晶性セルロース（ＭＣＣ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中で結合されていてよい。この場合に、該有効成分は、コアの表面に（コアａ）の一部として）結合されていてよく、または局所的に位置していてよい。
【００３２】
該有効成分のコアの表面でのそのような結合層中での結合は、通常、放出制御機能に対して効果がないか、または影響がない。従って、そのような結合層は、放出制御型のコーティング層とはみなされない。中性のキャリヤーペレットを含むか、またはそれからなってよく、その上に、前記有効成分がバインダー中で結合されているコアａ）は、本発明の意味においてはコーティングされていないコアａ）とみなされる。
【００３３】
前記コアａ）は、あるいは、中に有効成分が結合されたポリマーマトリックスの形のペレットを含んでよい。該コアａ）は、結晶化された有効成分からなるコーティングされていないペレットまたは顆粒を含んでよい。該コアａ）は、同様に、有効成分を含有するタブレット、ミニタブレットまたはカプセルであってよい。それらの場合において、有効成分は、全体的に見て該コアａ）全体にわたって多かれ少なかれランダムに分布して位置していてよい。
【００３４】
例えば中性のキャリヤーペレット、ポリマーマトリックスの形のペレットまたは結晶化有効成分からなるコーティングされていないペレットもしくは顆粒を含み得るコアａ）は、コーティング層ｂ）とは異なる１層以上の更なるポリマーコーティング層を追加的に含んでよい。そのような追加的な１層以上の更なるポリマーコーティング層は、好ましくは放出制御ポリマーコーティング層であり、該層は、コアａ）の一部として、本明細書に開示される「エタノール耐性」のコーティング層ｂ）の下に配置されてよい。そのような追加的な１層以上の更なるポリマーコーティング層は、放出制御コーティング層、例えば腸溶コーティングまたは持続放出型コーティング、好ましくはそれ自体エタノールの影響に対して耐性でない前記コーティングを含んでよい。そのような更なるポリマーコーティングのための例は、アニオン性または中性の（メタ）アクリレートコポリマー、例えばそれぞれEUDRAGIT（登録商標）L 100-55またはEUDRAGIT（登録商標）NEからなるコーティングである。コアａ）の一部としての１層以上の更なるコーティング層は、有効成分を結合された形で含有してもよい。これらの全ての場合において、自身（内部）の更なるポリマーコーティングを含む全体としてのコアａ）は、医薬品組成物または栄養機能食品組成物に全体としてエタノール耐性を授けるために必須の（外側）のコーティング層ｂ）によって保護されることとなる。更なるポリマーコーティングを有するコアを使用する利点は、コーティングｂ）と一緒になって、混合された有効成分放出プロフィールを実現することができると同時に、エタノールの影響に対して耐性であるということである。
【００３５】
従って、医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、コーティング層ｂ）に加えて、コアａ）が１層以上の更なるポリマーコーティング層を含んでよいことを特徴とし得る。
【００３６】
コーティング層ｂ）
前記医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、前記コアａ）とコーティングｂ）とを含んでいるか、それらを本質的に含んでいるか、またはそれらからなっている。
【００３７】
前記コーティング層ｂ）は、コア内部もしくはコア表面にまたはその両方に位置している有効成分の放出を制御する機能を有している。該コーティング層ｂ）は、エタノールの存在に対する、有効成分放出速度の耐性を与える機能も有する。
【００３８】
「エタノール耐性」コーティング層と呼ぶことができるコーティング層ｂ）は、コアの上に配置されている。コアと内側コーティング層との間にはサブコートが配置されていてもよい。サブコートは、コアの物質を、互いに非相容性でありうる制御層の物質から隔離する機能を有してもよい。該サブコートは、実質的に有効成分の放出特性に影響を及ぼさない。好ましくは、コアと内側コーティング層との間にはサブコートは存在しない。この場合に、該内側コーティング層は、コアと直接接触している。
【００３９】
前記外側コーティング層ｂ）の全体量は、コアａ）の質量に対して、１０質量％〜４００質量％の、１５質量％〜２００質量％の、２０質量％〜１５０質量％の、２５質量％〜１００質量％の範囲であってよい。
【００４０】
前記コーティング層ｂ）中のポリマーの絶対量は、５０μｍ〜２０００μｍ、５０μｍ〜１０００μｍ（平均直径）の範囲のサイズを有するペレットまたは顆粒の場合には、１ｍｇ／ｃｍ2〜５０ｍｇ／ｃｍ2の範囲、好ましくは２ｍｇ／ｃｍ2〜４０ｍｇ／ｃｍ2の範囲または２ｍｇ／ｃｍ2〜３０ｍｇ／ｃｍ2の範囲であってよい。
【００４１】
前記コーティング層ｂ）中のポリマーの絶対量は、２ｍｍより大きく、２５ｍｍまでの範囲（平均直径または長さ）のサイズを有するタブレットの場合には、０．５ｍｇ／ｃｍ2〜２０ｍｇ／ｃｍ2の範囲、好ましくは１ｍｇ／ｃｍ2〜１０ｍｇ／ｃｍ2の範囲であってよい。
【００４２】
前記コーティング層ｂ）は、８０質量％までの、７０質量％までの、６０質量％までの、５０質量％までの、４０質量％までの、３０質量％までの、２０質量％までの、１０質量％までの医薬品もしくは栄養機能食品に許容可能な賦形剤を含んでも、または一切含まなくてもよい（０質量％）。医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤には、本明細書に定義される水不溶性（メタ）アクリレートポリマーまたはグァーガムを含まない。好ましくは、該コーティング層ｂ）は、４０質量％未満の、３０質量％未満の、１０質量％未満の医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤を含むか、またはそれらを一切含まなくてもよい（０質量％）。
【００４３】
前記コーティング層ｂ）は、８０質量％〜９６質量％の、８５質量％〜９６質量％の、８８質量％〜９６質量％の、９２質量％〜９６質量％の、８０質量％〜９２質量％の水不溶性（メタ）アクリレートポリマーおよび４質量％〜２０質量％の、４質量％〜１５質量％の、４質量％〜１２質量％の、４質量％〜８質量％の、８質量％〜２０質量％のグァーガムの混合物（それらのパーセンテージは足して１００％となる）を、２０質量％〜１００質量％、３０質量％〜９０質量％、４０質量％〜８０質量％含んでよく、それらを本質的に含むんでよく、またはそれらからなってよく、前記水不溶性（メタ）アクリレートポリマーは、９５質量％を上回り１００質量％までのアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルと、５質量％未満のアクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合された単位から構成されている。
【００４４】
典型的なコーティング層ｂ）は、例えば、８０質量％〜９６質量％の本明細書に定義される水不溶性（メタ）アクリレートポリマーと４質量％〜２０質量％のグァーガムとの混合物約４０質量％〜８０質量％および医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤、例えばタルクのような滑沢剤、黄色酸化鉄のような顔料および／またはメチルパラベンもしくはプロピルパラベンのような保存剤６０質量％〜２０質量％を含んでよく、または含有してよい。
【００４５】
エタノール耐性のコーティング層ｂ）でコーティングされたコアａ）を用いた二重層製剤のための例
一例としては、該コアａ）は、持続放出型ポリマー層を含む医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分を含有するペレットであってよい。コーティング厚さは、有効成分含有ペレットの質量に対して５質量％〜４０質量％であってよい。そのような持続放出型ポリマー層は、例えば水不溶性ポリマー、好ましくは９５質量％を上回り１００質量％までのアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルと、５質量％未満のアクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合された単位から構成される水不溶性ポリマー（EUDRAGIT（登録商標）NEまたはNM型）を、好ましくは賦形剤と組み合わせて、最も好ましくはヒドロキシルプロピルセルロースのような細孔形成性賦形剤と組み合わせて含んでよい。細孔形成剤の量は、水不溶性ポリマーに対して約５質量％〜３０質量％であってよい。
【００４６】
そのようなコアａ）は、USP（例えばUSP 32による、４０％（容量／容量）のエタノールの添加なし）によるｐＨ１．２の媒体中で２時間後に１０％より多くの有効成分を放出しない。ｐＨ１．２の媒体中で２時間に引き続き、ｐＨ６．８の緩衝媒体中での放出速度は、この場合に、６時間〜１０時間の全時間後に約６０％〜１００％であってよい。
【００４７】
しかしながら、４０％（容量／容量）のエタノールを添加したUSP（例えばUSP 32）によるｐＨ１．２の媒体中で２時間後に、有効成分の放出は６０％〜８０％に加速される。これは、本実施例のコーティングされたコアａ）が「エタノール耐性」ではなく、かつエタノール性媒体中でもはや胃液耐性特性を示さないことを意味する。
【００４８】
「エタノール耐性」となるために、前記のコアａ）は、本明細書に開示されたコーティングｂ）でコーティングされ得る。そのようなコーティング層ｂ）は、９５質量％を上回り１００質量％までのアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルと、５質量％未満のアクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合された単位から構成される水不溶性ポリマー（EUDRAGIT（登録商標）NEまたはNM型）および本明細書に開示されるグァーガムの混合物（例えば比９３：７の混合物）を、好ましくは賦形剤と組み合わせて、最も好ましくはヒドロキシルプロピルセルロースのような細孔形成性賦形剤と組み合わせて含んでよい。細孔形成剤の量は、水不溶性ポリマーおよびグァーガムの混合物に対して約１０質量％〜４０質量％であってよい。コーティング層ｂ）のコーティング厚さは、コアａ）の質量に対して、約５質量％〜１０質量％、５質量％〜５０質量％、２０質量％〜４０質量％であってよい。
【００４９】
得られた医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、４０％（容量／容量）のエタノールが添加されない場合と添加された場合のｐＨ１．２の媒体中に引き続き、ｐＨ６．８の緩衝液中において両者の場合に６時間〜１０時間の全時間後に約６０％〜１００％という同様の放出速度にある胃液耐性特性を示し、それらは「エタノール耐性」とみなすことができる。
【００５０】
トップコートおよびサブコート
本明細書に開示される医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、更にサブコートもしくはトップコートまたはその両方でコーティングされていてよい。
【００５１】
サブコートはコアａ）の一部であってよく、かつコーティング層ｂ）の下に配置されていてよい。サブコートは、コアの物質を、互いに非相容性でありうる制御層の物質から隔離する機能を有してもよい。該サブコートは、実質的に有効成分の放出特性に影響を及ぼさない。従って、本発明において定義されるサブコートは、放出制御層とはみなされない。サブコートは、好ましくは実質的に水溶性であり、例えばサブコートは、被膜形成剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）のような物質からなっていてよい。該サブコート層の平均厚さは、非常に薄く、例えば１５μｍ以下、好ましくは１０μｍ以下である。
【００５２】
前記コーティング層ｂ）の上には、トップコートが配置されていてよい。トップコートも、好ましくは実質的に水溶性である。トップコートは、医薬品形もしくは栄養機能食品形を着色する機能、または環境的影響から、例えば貯蔵の間の湿分から保護する機能を有してよい。該トップコートは、バインダー、例えば水溶性ポリマー、例えば多糖もしくはHPMCまたは糖化合物、例えばショ糖からなっていてよい。該トップコートは、更に、医薬品用または栄養機能食品用の賦形剤、例えば顔料または滑沢剤を多量に含有してよい。該トップコートは、実質的に放出特性に影響を及ぼさない。
【００５３】
サブコートおよびトップコートという表現は、当業者によく知られている。
【００５４】
前記医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、好ましくは、水不溶性（メタ）アクリレートおよびグァーガムを含むコーティング層ｂ）を除いて、該医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出を制御する更なる制御層が存在しないことを特徴としうる。
【００５５】
水不溶性（メタ）アクリレートポリマー
本発明の意味における「水不溶性（メタ）アクリレートポリマー」という用語は、「少なくとも１種の水不溶性（メタ）アクリレートポリマー」として理解されるべきであり、従って１種以上の水不溶性ポリマーの存在を含んでよく、それには、ｐＨ１〜ｐＨ１４の全範囲にわたって水中に溶けず、かつ水中に膨潤できるにすぎないホモポリマーだけでなく、コポリマーも含まれる。
【００５６】
EUDRAGIT（登録商標）NE 30D/EUDRAGIT（登録商標）NM 30Dの種類のポリマー
前記コーティング層ｂ）は、９５質量％を上回り１００質量％までのアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルと、５質量％未満のアクリル酸またはメタクリル酸の（ラジカル）重合された単位から構成される、水不溶性（メタ）アクリレートポリマーを含む。これらの種類のポリマーは、ｐＨ１〜ｐＨ１４の全範囲にわたって、水中に溶けないか、または水中に膨潤できるにすぎない。
【００５７】
適切なアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルは、例えばメチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートである。メチルメタクリレート、エチルアクリレートおよびメチルアクリレートが好ましい。
【００５８】
アニオン性基、例えばアクリル酸および／またはメタクリル酸を有するメタクリレートモノマーは、５質量％未満の、４質量％未満、３質量％未満、２質量％未満または１質量％未満の少量で、好ましくは１質量％以下まで、または０．０５質量％〜１質量％まで、もしくは０質量％〜０．５質量％まで存在してよい。アニオン性基を有するメタアクリレートモノマーが含まれていないことが好ましい。
【００５９】
水不溶性（メタ）アクリレートポリマーの適切な例は、２０質量％〜４０質量％のエチルアクリレート、６０質量％〜８０質量％のメチルメタクリレート、および０質量％から５質量％未満の、好ましくは０質量％〜２質量％もしくは０．０５質量％〜１質量％もしくは０質量％〜０．５質量％のメタクリル酸から構成される、または任意のメタクリル酸から構成されるコポリマーである（EUDRAGIT（登録商標）NE 30DまたはEUDRAGIT（登録商標）NM 30Dの種類）。
【００６０】
EUDRAGIT（登録商標）NE 30DおよびEUDRAGIT（登録商標）NM 30Dは、３０質量％のエチルアクリレートと７０質量％のメチルメタクリレートのラジカル重合された単位から構成されるコポリマー３０質量％を含有する分散液である。
【００６１】
国際公開第０１／６８７６７号パンフレット（ＷＯ０１／６８７６７）に従って１質量％〜１０質量％の、HLB値１５．２〜１７．３を有する非イオン性乳化剤を使用して分散液として調製されている中性のまたは実質的に中性のメチルアクリレートコポリマーが好ましい。前記コポリマーは、乳化剤により結晶構造を形成して相分離を起こさないという利点がある（EUDRAGIT（登録商標）NM 30Dの種類）。
【００６２】
しかしながら、欧州特許出願公開第１５７１１６４号明細書（ＥＰ１５７１１６４Ａ２）によれば、０．０５質量％〜１質量％の少ない割合のモノエチレン性不飽和のＣ3〜Ｃ8−カルボン酸を有する、相応の事実上中性の（メタ）アクリレートコポリマーは、比較的少量の、例えば０．００１質量％〜１質量％のアニオン性乳化剤の存在下で乳化重合によって製造することもできる。
【００６３】
グァーガム
グァーガムは、一年生マメ科植物クラスタマメ（Cyamopsis tretragonolobus）（慣用名：グァールまたはクラスタービーン、ガヴァール、グアールまたはグヴァール）の種子から抽出される天然多糖類である。グァーガムは、水溶性であり、かつ水中で粘性化効果を示すガラクトマンナンである。本発明の意味におけるグァーガムという用語には、あらゆる品質のグァーガムが含まれるべきである。従って、グァーガムには、高分子量の天然グァーガムだけでなく、加工されたグァーガム、例えば約２００００ダルトン〜３００００ダルトンの比較的低い分子量（Ｍw）を有する部分加水分解されたグァーガム（PHGG）が含まれる。
【００６４】
分子量（Ｍw＝質量平均分子量）を測定するための分析法は、当業者によく知られている。一般的に、分子量Ｍwは、ゲル浸透クロマトグラフィーによって、または散乱光法によって測定することができる（例えばH.F.Markら，ポリマー科学と工学の事典（Encyclopedia of Polymer Science and Engineering）、第２版、第１０巻、１頁以降、J.Wiley、１９８９を参照のこと）。
【００６５】
粘度
適切な種類のグァーガムは、１００センチポアズ（ｃｐ）〜５０００ｃｐの、５００ｃｐ〜４５００ｃｐの１％水溶液（質量／質量）の２５℃での粘度を有する。
【００６６】
ポリマー溶液、例えばグァーガムの溶液の粘度の測定の方法論は、当業者によく知られている。その試験は、スピンドル式粘度計を使用して実施される。
【００６７】
１％グァーガムの粘度は、５ｇの生成物を、ビーカー中で４４５ｇの蒸留水へと、オーバーヘッド撹拌機を使用して約１５００ｒｐｍで撹拌しながら添加することによって測定することができる。次いで追加の５０ｇの水を加えて、ビーカーの壁をすすいだ。１時間にわたり撹拌して、完全な溶液になった後に、粘度は、LV型のブルックフィールド粘度計を使用して２５℃で適切なスピンドルを使用して測定される。例えば、高粘度（４２１９ｃｐｓ）のグァーガムおよび中程度の粘度（２０００ｃｐｓ）のグァーガムの粘度は、モデル番号LVDV-II+Pのブルックフィールド粘度計を使用してスピンドルLV-3(63)を用いて１２ｒｐｍで測定した。理論上可能なわずかな差は、微々たるものとみなされる。
【００６８】
持続放出または延長放出
延長放出または持続放出のための一般的な定義は、「USPの命名ガイドライン（Nomenclature guidelines for USP）第６頁および第７頁」に延長放出として示されており、延長放出物は、消化後の延長された時間にわたって薬剤物質が利用できるように製剤化される。
【００６９】
典型的な医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、好ましくは持続放出または延長放出の種類の放出形の組成物であり、かつインビトロ条件下で、ｐＨ１．２の媒体中で２時間に引き続き、ｐＨ６．８の緩衝媒体（USPによる）へと変更した後の医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出が、４時間から１６時間までのまたは４時間から１２時間までの、４時間から８時間までのまたは８時間から１２時間までの全時間において、３０％〜９０％、４０％〜８０％または７０％〜１００％であることを特徴としうる。この場合における用語「全時間」は、ｐＨ１．２で２時間の段階を含むべきである。このように、４時間の「全時間」は、ｐＨ１．２で２時間に加えてｐＨ６．８で２時間を意味すべきである。腸溶放出形においては、ｐＨ１．２の媒体中での２時間後の放出は、１０％以下である。
【００７０】
医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分
本発明による組成物は、医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分を含んでいる。従って、本発明による組成物は、医薬品組成物または栄養機能食品組成物である。本発明による組成物は、好ましくは、医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分を含むコアａ）を含む、持続放出型または延長放出型の医薬品組成物または栄養機能食品組成物である。好ましくは、コアａ）は、１質量％〜１００質量％の、２質量％〜８０質量％の、５質量％〜７５質量％の、１０質量％〜５０質量％の医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分を含んでよい。
【００７１】
栄養機能食品有効成分
本発明による組成物は、好ましくは栄養機能食品組成物または栄養機能食品剤形（栄養機能食品）のために有用である。栄養機能食品または栄養機能食品成分は、ヒトの健康に医療効果を及ぼすと言われる食品の抽出物として定義することができる。栄養機能食品は、通常は、所定の用量でカプセル剤、錠剤または散剤のような医用形態で含まれる。栄養機能食品のための例は、抗酸化剤としてのブドウ生成物由来のレスベラトロール、可溶性食物繊維生成物、例えば高コレステロール血症を軽減するためのオオバコ種殻、がん予防剤（cancer preservative）としてのブロッコリー（スルファン）、および動脈の健康を改善するための大豆またはクローバー（イソフラボノイド）である。他の栄養機能食品の例は、フラボノイド、抗酸化剤、アマニ由来のα−リノレン酸、マリーゴールドの花弁または魚油由来のβ−カロテンである。時として、ノイトラシューティカルズ（neutraceuticals）という表現が、栄養機能食品（nutraceuticals）についての同義語として使用される。
【００７２】
医薬品有効成分
本発明による組成物は、好ましくは医薬品組成物または医薬品剤形（医薬品）のために有用である。本発明は、好ましくは、持続放出型に製剤化された医薬品組成物または医薬品剤形のために有用である。
【００７３】
持続放出型または延長放出型に製剤化されたコーティングされた医薬品剤形で使用される治療的クラスおよび化学的クラスの医薬品有効成分（薬剤）は、例えば、鎮痛薬、抗生物質もしくは抗感染薬、抗体、抗てんかん薬、植物由来の抗原、抗リウマチ薬、ベータ遮断薬、ベンゾイミダゾール誘導体、ベータ遮断薬、心臓血管薬、化学療法剤、CNS薬、ジギタリス配糖体、胃腸薬、例えばプロトンポンプ阻害薬、酵素、ホルモン、液体または固体の天然抽出物、オリゴヌクレオチド、ペプチドホルモンタンパク質、治療用細菌、ペプチド、タンパク質、プロトンポンプ阻害剤、（金属）塩、すなわちアスパラギン酸塩、塩化物、オロト酸塩（orthates）、泌尿器薬、ワクチンである。
【００７４】
持続型または延長型の制御放出のための医薬の更なる例は、アカンプロサート、アエシン、アミラーゼ、アセチルサリチル酸、アドレナリン、５−アミノサリチル酸、アウレオマイシン、バシトラシン、バルサラジン、ベータカロテン、ビカルタミド  ビサコジル、ブロメライン、ブロメライン、ブデソニド、カルシトニン、カルバマシピン（carbamacipine）、カルボプラチン、セファロスポリン、セトロレリックス、クラリスロマイシン、クロロマイセチン、シメチジン、シサプリド、クラドリビン、クロラゼペート、クロマリン（cromalyn）、１−デアミノシステイン−８−Ｄ−アルギニン−バソプレッシン、デラムシクラン、デチレリックス、デクスランソプラゾール、ジクロフェナク、ジダノシン、ジギトキシンおよび他のジギタリス配糖体、ジヒドロストレプトマイシン、ジメチコン、ジバルプロエクス、ドロスピレノン、デュロキセチン、酵素、エリスロマイシン、エソメプラゾール、エストロゲン、エトポシド、ファモチジン、フッ化物、ニンニク油、グルカゴン、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、ヘパリン、ヒドロコルチゾン、ヒト成長ホルモン（hGH）、イブプロフェン、イラプラゾール、インスリン、インターフェロン、インターロイキン、イントロンＡ、ケトプロフェン、ランソプラゾール、酢酸ロイプロリド  リパーゼ、リポ酸、リチウム、キニン、メマンチン、メサラジン、メテナミン、ミラメリン、ミネラル類、ミノプラゾール、ナプロキセン、ナタマイシン、ニトロフランチオン（nitrofurantion）、ノボビオシン、オルサラジン、オメプラゾール、オロト酸塩、パンクレアチン、パントプラゾール、副甲状腺ホルモン、パロキセチン、ペニシリン、ペルプラゾール、ピンドロール、ポリミキシン、カリウム、プラバスタチン、プレドニゾン、プレグルメタシン（preglumetacin）  プロガビド、プロソマトスタチン、プロテアーゼ、キナプリル、ラベプラゾール、ラニチジン、ラノラジン、レボキセチン、ルトシド、ソマトスタチン  ストレプトマイシン、サブチリン、スルファサラジン、スルファニルアミド、タムスロシン、テナトプラゾール、トリプシン（thrypsine）、バルプロ酸、バソプレッシン、ビタミン類、亜鉛であってよい。
【００７５】
更なる例は、塩酸ブプロピオン（Buproprion）、リン酸カルベジロール、クロニジン、塩酸シクロベンザプリン、コデイン、ダルファムプリジン、コハク酸デスベンラファキシン、塩酸デクスメチルフェニデート、フマル酸フェソテロジン、ガバペンチンエナカルビル、ラモトリギン、レベチラセチン、塩酸メマンチン、塩酸メトフルミン、サクサグリプチン、コハク酸メトロプロロール、硫酸モルヒネ、ナルトレキソン（naltreoxzone）、塩酸オキシコドン、塩酸オキシモルホン、二塩酸プラミペキソール、フマル酸クエチアピン、塩酸ロピニロール、塩酸タペンタドール、塩酸トラマドール（Tramodol HCl）、塩酸トラゾドン、塩化トロスピウム、塩酸ベンラファキシン、チオフィリン、ジプロフィリン、それらの塩、誘導体、多形、同形であり、またはそれらの任意の種類の混合物もしくは組み合わせである。
【００７６】
医薬品組成物または栄養機能食品組成物
本明細書に開示される医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、錠剤、小型錠剤、ペレット剤、顆粒剤、サシェまたはカプセル剤の形で含まれてよく、またはその形で存在してもよい。カプセル剤は、例えば、被覆錠剤の形の本発明による組成物で、または被覆顆粒剤で充填されていてよく、ここで「被覆」とは、コーティング層ｂ）で少なくともコーティングされていることを意味する。もう一つの実施形態においては、コーティング層ｂ）で自体コーティングされたカプセル剤は、被覆ペレット剤もしくは非被覆ペレット剤で、散剤で、または被覆顆粒剤もしくは非被覆顆粒剤で充填されていてよい。
【００７７】
錠剤という用語は、ペレット含有の錠剤または圧縮錠剤を含み、その用語は当業者によく知られている。そのような錠剤は、４ｍｍより大きい、例えば約５ｍｍ〜２５ｍｍのサイズを有してよい。通常は、定義された複数個の小さな有効成分含有ペレットを、その中に結合用賦形剤と一緒に圧縮して、よく知られた錠剤形が得られる。経口摂取と体液との接触の後に、該錠剤形は崩壊し、それらのペレットが放出される。圧縮錠剤は、経口摂取用の単独投与形の利点と、複数の剤形の利点、例えば投与量精度とを兼ね備える。
【００７８】
小型錠剤という用語は、当業者によく知られている。小型錠剤は、古典的な錠剤よりも小さく、約１ｍｍ〜４ｍｍのサイズを有してよい。小型錠剤は、ペレットのように、複数投与で使用されるべき単独投与形である。同じサイズであってよい複数のペレットと比較して、小型錠剤は、通常は、より正確かつより均一に被覆することができるより規則的な表面を有するという利点を有する。複数の小型錠剤を、カプセル中、例えばゼラチンカプセル中に封入して提供することもできる。そのようなカプセルは、経口摂取と胃液または腸液と接触した後に崩壊し、それらの小型錠剤が放出される。小型錠剤のもう一つの応用例は、有効成分投与量の個々の微調整である。この場合に、患者は、治療する疾患の重症度に直接適合するが、その個々の体重にも適合する規定数の小型錠剤を経口摂取しうる。小型錠剤は、先に論じられたペレット含有圧縮錠剤とは異なる。
【００７９】
サシェという用語は、当業者によく知られている。それは、有効成分を、しばしばペレット含有液体形で、または乾燥ペレット形もしくは粉末形で含有する小さい密封された包装を指す。サシェ自身は、経口摂取されることが意図されない包装形であるにすぎない。サシェの内容物は、水中に溶解され得るか、または有利な特徴としては、更なる液体を直接的に用いずに吸い込むまたは経口摂取することができる。その特徴は、水が手に入らない状況で該投与形を経口摂取すべき場合に患者にとって有利な特徴である。サシェは、錠剤、小型錠剤またはカプセル剤に代わる投与形である。
【００８０】
好ましくは延長放出型または持続放出型の医薬品用または栄養機能食品用のコーティング組成物は、好ましくは水性コーティング溶液、懸濁液または分散液の形で存在する。そのような溶液、懸濁液または分散液の乾燥質量含有量は、１０％〜５０％の範囲、好ましくは１５％〜３５％の範囲であってよい。
【００８１】
医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤
医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤は、当業者に良く知られ、しばしば薬学および生薬の分野において加工助剤または製剤化助剤として使用される賦形剤である。医薬品または栄養機能食品に許容可能な、とは、賦形剤が有毒または毒性でなく、かつ医薬品組成物または栄養機能食品組成物で使用するために許容されることを意味する。
【００８２】
前記医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、酸化防止剤、増白剤、結合剤、フレーバリング剤、流動助剤、芳香剤、滑沢剤、浸透促進剤、顔料、可塑剤、本明細書に定義される水不溶性ポリマーと異なり、かつグァーガムとは異なるポリマー、細孔形成剤もしくは安定化剤またはそれらの組合せ物を含んでよい。該医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤は、コアａ）中に、および／またはコーティング層ｂ）中に含まれていてよい。
【００８３】
前記コーティング層は、８０質量％までの、７０質量％までの、６０質量％までの、５０質量％までの、４０質量％までの、３０質量％までの、２０質量％までの、１０質量％までの、または０質量％〜４０質量％の、５質量％〜３５質量％の、１０質量％〜３０質量％の医薬品もしくは栄養機能食品に許容可能な賦形剤を含んでも、または一切含まなくてもよい（０質量％）。
【００８４】
医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤は、酸化防止剤、増白剤、結合剤、フレーバリング剤、流動助剤、芳香剤、滑沢剤、浸透促進剤、ポリマー（好ましくは本明細書で定義される水不溶性ポリマーとは異なり、かつグァーガムとは異なるポリマー、賦形剤ポリマーは、例えばポリビニルピロリドンのような崩壊剤であってよい）、顔料、可塑剤、細孔形成剤（細孔形成性ポリマー、例えばヒドロキシルプロピルセルロース（HPC）を含む）もしくは安定化剤またはそれらの組合せ物の群から選択することができる。
【００８５】
好ましくは、医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤は、ヒドロキシルプロピルセルロースまたは細孔形成性ポリマーを除いて、ポリマーを含まない。幾つかの実施形態においては、医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤は、全くポリマーを含まなくてよい。
【００８６】
更なるポリマーのコーティング層ｂ）への添加
医薬品組成物または栄養機能食品組成物のコーティング層ｂ）は、更なるポリマーとも呼ばれうる医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤、中性もしくはイオン性の側基を有する１種以上のポリマーもしくはコポリマー、好ましくは水溶性のポリマーもしくはコポリマーであって、前記水不溶性（メタ）アクリレートポリマーおよびグァーガムとは異なるポリマーまたはコポリマーを更に含んでもよい。例えば、そのような中性またはイオン性の側基を有する追加的なまたは更なるポリマーまたはコポリマーの１種以上は、コーティング層ｂ）中にそれぞれ、本明細書に開示される医薬品組成物または栄養機能食品組成物の特性に悪影響が及ぼされない限りは、含まれていても、または含有されていてもよい。
【００８７】
前記内側コーティング層または外側コーティング層に追加的に含まれてよい、または含有されてよい、中性またはイオン性の側基を有する更なるポリマーまたはコポリマーは、セルロース、アルキルセルロース、アニオン性セルロース、アニオン性ビニルポリマーまたはアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの群に属しうる。該水溶性セルロースは、好ましくは、セルロースの水溶性のメチルエーテル、エチルエーテルもしくはプロピルエーテルまたはそれらの任意の組み合わせの群から選択することができる。該水溶性セルロースは、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）ヒドロキシメチルプロピルセルロース（HPMC）、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはそれらの任意の組み合わせの群から選択することができる。
【００８８】
通常、コーティング層は、内側コーティング層中の本明細書で定義される水不溶性ポリマーおよびグァーガムの混合物の含有量に対してそれぞれ計算して、１０質量％未満の、５質量％未満の、２質量％未満の、１質量％未満のこれらの中性もしくはイオン性の側基を有する更なるポリマーもしくはコポリマーを含むかもしくは含有してよく、またはこれらを一切含まなくてよい（０質量％）。原則的に、前記医薬品組成物または栄養機能食品組成物の内側コーティング層および／または外側コーティング層が、そのような追加的な更なるポリマーまたはコポリマーを一切含まないか、または含有しないことが好ましい。
【００８９】
更なるポリマーとしてのポリビニルピロリドン
前記コーティング層ｂ）は、更なるポリマーとして、１種以上の水溶性ポリビニルピロリドンを含んでよい。水溶性ポリビニルピロリドンの好ましい分子量（Ｍw）は、２５００ｇ／モル〜２５０００００ｇ／モルの、５０００ｇ／モル〜２５００００ｇ／モルの、１００００ｇ／モル〜５００００ｇ／モルの範囲であってよい。分子量（Ｍw＝質量平均分子量）を測定するための分析法は、当業者によく知られている。一般的に、分子量Ｍwは、ゲル浸透クロマトグラフィーによって、または散乱光法によって測定することができる（例えばH.F.Markら，ポリマー科学と工学の事典（Encyclopedia of Polymer Science and Engineering）、第２版、第１０巻、１頁以降、J.Wiley、１９８９を参照のこと）。好ましくは、前記コーティング層は、１０質量％未満の、５質量％未満の、２質量％未満の、１質量％未満の１種以上の水溶性ポリビニルピロリドンを含むか、もしくは含有してよく、または該水溶性ポリビニルピロリドンを一切含まなくてもよい（０％）。
【００９０】
更なるポリマーとしての中性セルロース
適切な中性セルロースの例は、微結晶性セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（HEC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）である。中性の水溶性セルロースは、好ましくは、セルロースの水溶性のメチルエーテル、エチルエーテルもしくはプロピルエーテルまたはそれらの任意の組み合わせの群から選択することができる。該水溶性セルロースは、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシメチルプロピルセルロース（HPMC）、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはそれらの任意の組み合わせの群から選択することができる。
【００９１】
好ましくは、前記コーティング層ｂ）は、１０質量％未満の、５質量％未満の、２質量％未満の、１質量％未満の中性セルロースもしくは中性水溶性セルロースを含むか、もしくは含有してよく、または該中性セルロースもしくは中性水溶性セルロースを一切含まなくてもよい（０％）。
【００９２】
更なるポリマーとしてのアニオン性セルロース
適切なアニオン性ポリマーまたはコポリマーは、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの塩（CMC、Na-CMC、Blanose（登録商標）、Tylopur（登録商標））、カルボキシメチルエチルセルロースおよびそれらの塩、セルロースアセテートフタレート（CAP）、セルロースアセテートスクシネート（CAS）、セルロースアセテートトリメリテート（CAT）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP、HP50、HP55）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（HPMCAS-LF、-MF、-HF）であってよい。好ましくは、前記コーティング層は、１０質量％未満の、５質量％未満の、２質量％未満の、１質量％未満のアニオン性セルロースを含むか、もしくは含有してよく、または該アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーを一切含まなくてもよい（０％）。
【００９３】
更なるポリマーとしてのアニオン性ポリビニルポリマー
適切なポリビニルポリマーまたはコポリマーは、ポリビニルアセテート−フタレート、ビニルアセテートとクロトン酸の９：１のコポリマーまたはポリビニルアセテート−スクシネートによって例示されるアクリル酸またはメタクリル酸とは異なる不飽和カルボン酸から誘導される構造単位を含んでよい。好ましくは、前記コーティング層は、１０質量％未満の、５質量％未満の、２質量％未満の、１質量％未満のポリビニルポリマーもしくはコポリマーを含むか、もしくは含有してよく、または該ポリビニルポリマーもしくはコポリマーを一切含まなくてもよい（０％）。
【００９４】
更なるポリマーとしてのアニオン性（メタ）アクリレートコポリマー
適切なアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、２５質量％〜９５質量％の、好ましくは４０質量％〜９５質量％の、特に６０質量％〜４０質量％の、アクリル酸もしくはメタクリル酸のラジカル重合されたＣ1〜Ｃ18−アルキルエステル、好ましくはＣ1〜Ｃ8−もしくはＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルと、７５質量％〜５質量％の、好ましくは６０質量％〜５質量％の、特に４０質量％〜６０質量％の、アニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーとを含んでよい。
【００９５】
上述のモノマーの割合は、通常は足し合わせて１００質量％となる。しかしながら、追加的にまた、これが必須の特性の減損または変更に導かなければ、０質量％〜１０質量％の、例えば１質量％〜５質量％の範囲の少量の、ビニル性共重合が可能な更なるモノマー、例えばヒドロキシエチルメタクリレートまたはヒドロキシエチルアクリレートのようなモノマーが存在することも可能である。ビニル性共重合が可能な更なるモノマーが存在しないことが好ましい。
【００９６】
アクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルは、特にメチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートである。
【００９７】
好ましくは、前記コーティング層は、１０質量％未満の、５質量％未満の、２質量％未満の、１質量％未満のアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーを含むか、もしくは含有してよく、または該アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーを一切含まなくてもよい（０％）。
【００９８】
医薬品形または栄養機能食品形の製造方法
本明細書に開示される医薬品組成物または栄養機能食品組成物の適切な製造方法は、医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分を含むコアａ）を、直接的な圧縮により、乾燥顆粒、湿潤顆粒もしくは焼結顆粒の圧縮により、押出に引き続いての丸み付けにより、湿式造粒もしくは乾式造粒により、直接的なペレット化により、もしくは有効成分不含のビーズもしくは中性コアもしくは有効成分含有粒子上に粉末を結合させることにより形成し、そしてコーティング層ｂ）を水性分散液もしくは有機溶液の形で噴霧法もしくは流動床噴霧造粒法によって適用することによって行うことができる。
【００９９】
ペレット／顆粒／錠剤／小型錠剤／サシェ／カプセル剤
本明細書に開示される医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、被覆錠剤、被覆小型錠剤、被覆ペレット剤、被覆顆粒剤、サシェ、被覆ペレットもしくは粉末もしくは顆粒で充填されたカプセル剤、または被覆カプセル剤であってよい。
【０１００】
ペレットまたは顆粒は、コアとして、または圧縮錠剤において使用することができる。おおざっぱな見積もりとして、ペレットは、５０μｍ〜２０００μｍ、５０μｍ〜１０００μｍの範囲のサイズ（平均直径）を有しうるが、被覆錠剤は、２ｍｍを上回り２５ｍｍまでの範囲のサイズ（平均直径または長さ）を有しうる。通常は、ペレットコアのサイズが小さくなれば、ペレットのコーティングの増量がより高く必要とされると言うことができる。これは、ペレットの表面積が錠剤と比較して大きいためである。
【０１０１】
ペレット含有錠剤または圧縮錠剤という用語は、当業者によく知られている。そのような錠剤は、例えば約５ｍｍ〜２５ｍｍのサイズを有してよい。通常は、定義された複数個の小さい有効成分含有ペレットを、その中に結合用賦形剤と一緒に圧縮して、よく知られた錠剤形が得られる。経口摂取と体液との接触の後に、該錠剤形は崩壊し、それらのペレットが放出される。圧縮錠剤は、経口摂取用の単独投与形の利点と、複数の剤形の利点、例えば投与量精度とを兼ね備える。錠剤コーティングにおいては、ペレットとは異なり、比較的少量の賦形剤、好ましくはタルクが、しかしまた他の賦形剤も使用することができる。
【０１０２】
小型錠剤という用語は、当業者によく知られている。小型錠剤は、古典的な錠剤よりも小さく、約１ｍｍ〜４ｍｍのサイズを有してよい。小型錠剤は、ペレットのように、複数投与で使用されるべき単独投与形である。同じサイズであってよい複数のペレットと比較して、小型錠剤は、通常は、より正確かつより均一に被覆することができるより規則的な表面を有するという利点を有する。複数の小型錠剤を、カプセル中、例えばゼラチンカプセル中に封入して提供することができる。そのようなカプセルは、経口摂取と胃液または腸液と接触した後に崩壊し、それらの小型錠剤が放出される。小型錠剤のもう一つの応用例は、有効成分投与量の個々の微調整である。この場合に、患者は、治療する疾患の重症度に直接適合するが、その個々の体重にも適合する規定数の小型錠剤を経口摂取しうる。小型錠剤は、先に論じられたペレット含有圧縮錠剤とは異なる。
【０１０３】
サシェという用語は、当業者によく知られている。それは、有効成分を、しばしばペレット含有液体形で、または乾燥ペレット形もしくは粉末形で含有する小さい封止された包装を指す。サシェ自身は、経口摂取されることが意図されない包装形であるにすぎない。サシェの内容物は、水中に溶解されてよく、または有利な特徴としては、更なる液体を直接的に用いずに吸い込むまたは経口摂取することができる。その特徴は、水が手に入らない状況で該投与形を経口摂取すべき場合に患者にとって有利な特徴である。サシェは、錠剤、小型錠剤またはカプセル剤に代わる投与形である。
【０１０４】
カプセルという用語は、当業者によく知られている。カプセルは、サシェと同様に、ペレットを含有する液体のための、または乾燥ペレットもしくは粉末のための容器である。しかしながら、サシェとは異なって、カプセルは、医薬品に許容可能な賦形剤、例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）からなり、錠剤と同様に経口摂取されることが意図される。該カプセルは、経口摂取と胃液または腸液と接触した後に崩壊し、そして収容されている多数のユニットが放出される。医薬品目的のためのカプセルは、種々の標準的なサイズで市販されている。
【０１０５】
使用
本明細書に記載される医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、エタノールの影響に対する耐性を有する腸溶放出型、持続放出型または延長放出型の医薬品組成物または栄養機能食品組成物として使用することができる。用語「腸溶放出」、「持続放出」および「延長放出」は、当業者に良く知られている。
【０１０６】
実施例
分析方法
１．  コハク酸メトプロロールのための溶出法
コハク酸メトプロロールペレットの溶出を、クロマトグラフィーによって検出した。
【０１０７】
クロマトグラフィー条件
カラム：  Agilent Zorbax C8カラム、１５０×４．６ｍｍ、５μｍまたはそれと同等
カラム温度：  ２５℃
試料温度：  ２５℃
移動相：  バッファー：アセトニトリル（７５０：２５０）
注入容量：  ２０μＬ
波長：  ２８０ｎｍ
実行時間：  １０．０分
保持時間：  約３．０分
ラベル表示：  １９０ｍｇ。
【０１０８】
勾配フロー
【表１】
0006695337.tif 000002
【０１０９】
バッファーの調製
９グラムの第一リン酸ナトリウム（ＮａＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏ）を量り、１０００ｍｌの水に移し、超音波処理することで、該塩を溶解させた。８．０ｍｌの１Ｍのオルトリン酸をそこに添加し、１Ｍの第一リン酸ナトリウムまたはオルトリン酸を用いてｐＨを３．０（±０．０５）に調整した。該バッファーを０．４５μｍのナイロン６．６メンブレンフィルタを通じて濾過した。
【０１１０】
溶出パラメータ
酸性段階
装置：  USP-II（パドル）
容量：  ９００ｍＬ
溶出媒体：  ０．１ＮのＨＣｌ／４０％のアルコール性ＨＣｌ
温度：  ３７．０℃±０．５℃
ＲＰＭ：  ５０。
【０１１１】
緩衝段階
装置：  USP-II（パドル）
容量：  ５００ｍＬ
溶出媒体：  ｐＨ６．８のリン酸バッファー
温度：  ３７．０℃±０．５℃
ＲＰＭ：  ５０。
【０１１２】
溶出媒体
０．１ＮのＨＣｌの調製
約８．８ｍｌの濃ＨＣｌを、水で１０００ｍｌまで希釈した。
【０１１３】
４０％のアルコール性の０．１ＮのＨＣｌの調製
４００ｍｌのエタノールを、５５０ｍｌの水に添加した。この溶液に８．８ｍｌの濃ＨＣｌを添加し、次いで容量を１０００ｍｌの標線にまで補い、混合した。
【０１１４】
ｐＨ６．８のバッファーの調製
６．８ｇのリン酸二水素カリウムおよび０．８９ｇの水酸化ナトリウムを１０００ｍｌの水中に移し、混合した。ｐＨを、０．２Ｍの水酸化ナトリウム溶液で６．８±０．０５に調整した。
【０１１５】
ストック溶液の調製
４７．５ｍｇのコハク酸メトプロロールの標準試薬を５０ｍｌ容量のフラスコ中に移した。約２５ｍｌのメタノールを添加し、超音波処理にかけて溶解させた後に、水で５０ｍｌの標線にまで補った。１０ｍｌのこの溶液を溶出媒体で２５ｍｌにまで希釈した。
【０１１６】
ｐＨ６．８のバッファー中の標準溶液の調製
１０ｍｌのストック溶液を溶出媒体で２５ｍｌにまで希釈した。
【０１１７】
０．１ＮのＨＣｌおよび４０％のアルコール性ＨＣｌ中の標準溶液の調製
５ｍｌのストック溶液を溶出媒体で２５ｍｌにまで希釈した。
【０１１８】
試料溶液の調製
それぞれ１９０ｍｇ当量のコハク酸メトプロロールのペレットを量り、６つの異なる溶出ジャーに移し、溶出試験を、前記方法に示されるパラメーターにより実施した。この試料溶液を、０．４５μｍのナイロンメンブレンシリンジフィルタを通して濾過し、最初の２ｍＬの濾液は破棄した。濾液を試料として使用した。
【０１１９】
手順
溶出装置を、パラメータに従って設定した。１９０ｍｇ当量のコハク酸メトプロロールを移し、溶出を実施した。
【０１２０】
２．  テオフィリンペレットのための溶出法
テオフィリンの溶出を、クロマトグラフィーによって検出した。
【０１２１】
クロマトグラフィー条件
カラム：  Agilent Zorbax C18カラム、１５０×４．６ｍｍ、５μｍまたはそれと同等
カラム温度：  ２５℃
試料温度：  ２５℃
移動相：  水：メタノール：氷酢酸（６４：３５：１）
注入容量：  １０μＬ
流速：  １．０ｍＬ／分
波長：  ２５４ｎｍ
実行時間：  ５．０分
保持時間：  約２．５分
ラベル表示：  １００ｍｇ。
【０１２２】
溶出パラメータ
酸性段階
装置：  USP-II（パドル）
容量：  ９００ｍＬ
溶出媒体：  ０．１ＮのＨＣｌ／４０％のアルコール性ＨＣｌ
温度：  ３７．０℃±０．５℃
ＲＰＭ：  ５０。
【０１２３】
緩衝段階
装置：  USP-II（パドル）
容量：  ９００ｍＬ
溶出媒体：  ｐＨ６．８のリン酸バッファー
温度：  ３７．０℃±０．５℃
ＲＰＭ：  ５０。
【０１２４】
溶出媒体の調製：
０．１ＮのＨＣｌ（USPによる）の調製
約８．８ｍｌの濃ＨＣｌを、水で１０００ｍｌまで希釈した。
【０１２５】
４０％のアルコール性の０．１ＮのＨＣｌの調製
４００ｍｌのエタノールを、５５０ｍｌの水に添加した。この溶液に８．８ｍｌの濃ＨＣｌを添加し、次いで容量を１０００ｍｌの標線にまで補い、混合した。
【０１２６】
ｐＨ６．８のバッファー（USP媒体）の調製
約６．８ｇのリン酸二水素カリウムおよび０．８９ｇの水酸化ナトリウムを正確に量り、それを１０００ｍｌの水中に移し、混合した。ｐＨを、０．２Ｍの水酸化ナトリウム溶液で６．８±０．０５に調整した。
【０１２７】
標準溶液の調製
５０．０ｍｇのテオフィリンの標準試薬を５０ｍｌ容量のフラスコ中に移した。約２５ｍｌのメタノールを添加し、超音波処理にかけて溶解させた後に、メタノールで５０ｍｌの標線にまで補った。５ｍｌのこの溶液を溶出媒体で５０ｍｌにまで希釈した。
【０１２８】
試料溶液の調製
１００ｍｇのテオフィリンに相当するペレットを、６つの異なる溶出ジャーに移し、溶出試験を、前記方法に示されるパラメーターにより実施した。この試料溶液を、０．４５μｍのナイロンメンブレンシリンジフィルタを通して濾過し、最初の２ｍＬの濾液は破棄した。濾液を試料として使用した。
【０１２９】
手順
溶出装置を、パラメータに従って設定した。１００ｍｇのテオフィリンに相当するペレットを、それぞれの溶出容器中に添加し、溶出試験を実施した。
【０１３０】
３．  塩酸トラマドールペレットのための溶出法
塩酸トラマドールの溶出を、クロマトグラフィーによって検出した。
【０１３１】
クロマトグラフィー条件
カラム：  Agilent Zorbax C8カラム、１５０×４．６ｍｍ、５μｍまたはそれと同等
カラム温度：  ２５℃
試料温度：  ２５℃
移動相：  バッファー：アセトニトリル（６０：４０）
注入容量：  ２０μＬ
流速：  １．０ｍＬ／分
波長：  ２７３ｎｍ
実行時間：  ６．０分
保持時間：  約３．１分
ラベル表示：  １００ｍｇ。
【０１３２】
溶出パラメータ
酸性段階
装置：  USP-II（パドル）
容量：  ９００ｍＬ
溶出媒体：  ０．１ＮのＨＣｌ／４０％のアルコール性ＨＣｌ
温度：  ３７．０℃±０．５℃
ＲＰＭ：  ５０。
【０１３３】
緩衝段階
装置：  USP-II（パドル）
容量：  ９００ｍＬ
溶出媒体：  ｐＨ６．８のリン酸バッファー
温度：  ３７．０℃±０．５℃
ＲＰＭ：  ５０。
【０１３４】
溶出媒体の調製：
０．１ＮのＨＣｌ（USPによる）の調製
約８．８ｍｌの濃ＨＣｌを、水で１０００ｍｌまで希釈した。
【０１３５】
４０％のアルコール性の０．１ＮのＨＣｌの調製
４００ｍｌのエタノールを、５５０ｍｌの水に添加した。この溶液に８．８ｍｌの濃ＨＣｌを添加し、次いで容量を１０００ｍｌの標線にまで補い、混合した。
【０１３６】
ｐＨ６．８のバッファー（USP媒体）の調製
約６．８ｇのリン酸二水素カリウムおよび０．８９ｇの水酸化ナトリウムを正確に量り、それを１０００ｍｌの水中に移し、混合した。ｐＨを、０．２Ｍの水酸化ナトリウム溶液で６．８±０．０５に調整した。
【０１３７】
標準溶液の調製
５５．０ｍｇの塩酸トラマドールの標準試薬を正確に量り、５０ｍｌ容量のフラスコ中に移した。約２５ｍｌの０．１ＮのＨＣｌを添加し、超音波処理にかけて溶解させた後に、０．１ＮのＨＣｌで標線にまで補った。５ｍｌのこの溶液を溶出媒体で５０ｍｌにまで希釈した。
【０１３８】
試料溶液の調製
１００ｍｇの塩酸トラマドールに相当するペレットを、６つの異なる溶出ジャーに移し、溶出試験を、前記方法に示されるパラメーターにより実施した。この試料溶液を、０．４５μｍのナイロンメンブレンシリンジフィルタを通して濾過し、最初の２ｍＬの濾液は破棄した。濾液を試料として使用した。
【０１３９】
手順
溶出装置を、パラメータに従って設定した。１００ｍｇの塩酸トラマドールに相当するペレットを、それぞれの溶出容器中に添加し、溶出試験を実施した。
【０１４０】
４．  ジプロフィリンペレットのための溶出法
ジプロフィリンの溶出を、クロマトグラフィーによって検出した。
【０１４１】
クロマトグラフィー条件
カラム：  Agilent Zorbax C18カラム、１５０×４．６ｍｍ、５μｍまたはそれと同等
カラム温度：  ２５℃
試料温度：  ２５℃
移動相：  移動相Ａ：移動相Ｂ
注入容量：  １０μＬ
流速：  １．０ｍＬ／分
波長：  ２５４ｎｍ
実行時間：  ８．０分
保持時間：  約２．４分
ラベル表示：  ２００ｍｇ。
【０１４２】
移動相の調製
移動相Ａ：
バッファー：  比６７５：３２５で混合したメタノール
バッファーの調製：
１．０４ｇのリン酸二水素カリウムを正確に量り、１０００ｍＬの水中に溶解させ、該溶液のｐＨをオルトリン酸を用いて４．５±０．０５に調整した。該バッファーを０．４５μｍのナイロン６．６メンブレンフィルタを通じて濾過した。
【０１４３】
移動相Ｂ：
メタノール
勾配フロー
【表２】
0006695337.tif 000003
【０１４４】
溶出パラメータ
酸性段階
装置：  USP-II（パドル）
容量：  ９００ｍＬ
溶出媒体：  ０．１ＮのＨＣｌ／４０％のアルコール性ＨＣｌ
温度：  ３７．０℃±０．５℃
ＲＰＭ：  ５０。
【０１４５】
緩衝段階
装置：  USP-II（パドル）
容量：  ９００ｍＬ
溶出媒体：  ｐＨ６．８のリン酸バッファー
温度：  ３７．０℃±０．５℃
ＲＰＭ：  ５０。
【０１４６】
溶出媒体の調製：
０．１ＮのＨＣｌ（USPによる）の調製
約８．８ｍｌの濃ＨＣｌを、水で１０００ｍｌまで希釈した。
【０１４７】
４０％のアルコール性の０．１ＮのＨＣｌの調製
４００ｍｌのエタノールを、５５０ｍｌの水に添加した。この溶液に８．８ｍｌの濃ＨＣｌを添加し、次いで容量を１０００ｍｌの標線にまで補い、混合した。
【０１４８】
ｐＨ６．８のバッファー（USP媒体）の調製
約６．８ｇのリン酸二水素カリウムおよび０．８９ｇの水酸化ナトリウムを正確に量り、それを１０００ｍｌの水中に移し、混合した。ｐＨを、０．２Ｍの水酸化ナトリウム溶液で６．８±０．０５に調整した。
【０１４９】
標準溶液の調製
５０．０ｍｇのジプロフィリンの標準試薬を正確に量り、５０ｍｌ容量のフラスコ中に移した。約２５ｍｌの水を添加し、超音波処理にかけて溶解させた後に、水で標線にまで補った。５ｍｌのこの溶液を溶出媒体で２５ｍｌにまで希釈した。
【０１５０】
試料溶液の調製
２００ｍｇのジプロフィリンに相当するペレットを、６つの異なる溶出ジャーに移し、溶出試験を、前記方法に示されるパラメーターにより実施した。この試料溶液を、０．４５μｍのナイロンメンブレンシリンジフィルタを通して濾過し、最初の２ｍＬの濾液は破棄した。濾液を試料として使用した。
【０１５１】
手順
溶出装置を、パラメータに従って設定した。２００ｍｇのジプロフィリンに相当するペレットを、それぞれの溶出容器中に添加し、溶出試験を実施した。
【０１５２】
エタノール耐性製剤についての許容基準
明細書中に開示される２つの許容基準（定義１（±２０％定義）または定義２（エタノールを含む媒体中でのより低い有効成分放出））の少なくとも１つを満たした場合に、該製剤をエタノール耐性とみなした。
【０１５３】
製剤化の詳細
実施例で使用される賦形剤の一覧
【表３】
0006695337.tif 000004
【０１５４】
コーティング試験のためのペレットの調製
１．  コハク酸メトプロロールのペレット（１６／２０番）の調製
バッチサイズ：  ２０００ｇ
【表４】
0006695337.tif 000005
【０１５５】
手順：
１）コハク酸メトプロロール、Avicel PH 101および微結晶性セルロースCL 611を、４０番の篩いを通して篩いにかけ、ＲＭＧ中で３０分間にわたって低速で混合した。
２）水７５０ｇをステップ１にＲＭＧ中で低速で連続的に混合しながら添加したが、全ての水を３分で添加した。湿った材料をＲＭＧ中で低速で２分間にわたってチョッパーを始動させて低速で２分間にわたって混合した。
３）ステップ２からの粒状の材料を押出へと移送し、所望の押出物を得た。
押出パラメータ：
押出型：  軸方向
押出スクリュー：  一軸
スクリュー回転型：  反時計回り
スクリュー速度：  ５０ｒｐｍ
スクリーン直径：  １ｍｍ
押出圧力：  ２．３バール
供給速度：  手動。
４）約３５０ｇ〜４００ｇの装填物を球形化プレート（クロスハッチ型）に加えて球形化した。
５）押出物を１７００ｒｐｍで４．０分にわたって球形化することで、最適なサイズおよび形状のペレットを得た。
６）得られたペレットを６０℃で約２時間にわたってGPCG 3.1中でまたは１０時間にわたって５０℃で棚段式乾燥機中で、ペレットのＬＯＤが１％から３％の間に達するまで乾燥させた。
【０１５６】
２．  テオフィリンのペレット（１６／２０番）の調製
バッチサイズ：  ２０００ｇ
【表５】
0006695337.tif 000006
【０１５７】
手順：
１）テオフィリン、Avicel PH 101および微結晶性セルロースCL 611を、４０番の篩いを通して篩いにかけ、ＲＭＧ中で１５分間にわたって低速で混合した。
２）水１２００ｇをステップ１にＲＭＧ中で低速で連続的に混合しながら添加したが、全ての水を２分で添加した。湿った材料を、ＲＭＧ中で中程度の速度で３分間にわたって混合した。
３）ステップ２からの粒状の材料を押出へと移送し、所望の押出物を得た。
押出パラメータ：
押出型：  半径方向
押出スクリュー：  一軸
スクリュー回転型：  反時計回り
スクリュー速度：  ５０ｒｐｍ
スクリーン直径：  １．０ｍｍ
押出圧力：  ２．６バール
供給速度：  手動。
４）約３５０ｇ〜４００ｇの装填物を球形化プレート（クロスハッチ型）に加えて球形化した。
５）押出物を１８００ｒｐｍで３分にわたって球形化することで、最適なサイズおよび形状のペレットを得た。
６）得られたペレットを６０℃でGPCG 3.1中で、ペレットのＬＯＤが１％から３％の間になるまで乾燥させた。
【０１５８】
３．  トラマドール薬剤が負荷されたペレットの調製
４００ｇの１８／２０番の糖球体上の２５％薬剤負荷量のための調合
【表６】
0006695337.tif 000007
【０１５９】
手順：
１）塩酸トラマドールを、水中に撹拌しながらオーバーヘッドスターラーを使用して１０分間にわたって溶解させた。
２）PVP K30を、次いでその塩酸トラマドール溶液に添加し、そして２０分間にわたって撹拌した。薬剤およびバインダーの調製された溶液を、糖球体上への薬剤負荷に送った。
３）薬剤負荷は、Pam Glatt GPCG 1.1流動床プロセッサを使用して実施した。
【０１６０】
コーティングパラメータ：
【表７】
0006695337.tif 000008
【０１６１】
４．  ジプロフィリンのペレットの調製
ペレットは、NBS Biologicals Ltd.（英国）から容易に入手できる。
【０１６２】
単層組成物の例
実施例１Ｃ（比較例）：
EUDRAGIT（登録商標）NE 30D単独での試験
使用したコア：  テオフィリンのペレット（１６／２０番）
バッチサイズ：  ８０ｇ
製剤化の詳細
８０ｇのペレット上での１５％のEUDRAGIT（登録商標）NE 30Dのための調合
【表８】
0006695337.tif 000009
【０１６３】
コーティング分散液の固体含有量：１５％（質量／質量）。
【０１６４】
手順：
１．  タルクを水中で２０分間にわたって均質化した。
２．  EUDRAGIT（登録商標）NE 30Dおよびタルクの分散液を次いで１５分にわたって混合した。
３．  コーティング分散液を、６０番の篩いを通じて濾過し、コーティングのために使用した。
４．  コーティングは、Mycrolab Huttlin流動床プロセッサを使用して実施した。
５．  １５％までのEUDRAGIT（登録商標）NE 30Dのコーティングを行った。
６．  ペレットを、５０℃で棚段式乾燥機中で２４時間にわたって硬化させた。
【０１６５】
コーティングパラメータ：
【表９】
0006695337.tif 000010
【０１６６】
結果と考察：
【表１０】
0006695337.tif 000011
【０１６７】
エタノール性媒体中での放出プロフィールは、非エタノール性媒体よりも高い。この放出プロフィールは、定義１（「±２０％定義」）にも定義２（「エタノールを含む媒体中でのより低い有効成分放出」）にも従わないように思われる／みなされる。従って、実施例１Ｃ（EUDRAGIT（登録商標）NE 30Dでコーティングしたペレット）では、アルコール耐性は得られなかった。
【０１６８】
実施例２（本発明による実施例）：
９０：１０の比のEUDRAGIT（登録商標）NE 30D：高粘度グァーガムでの試験
使用したコア：  コハク酸メトプロロールのペレット（１６／２０番）
バッチサイズ：  ４００ｇ
製剤化の詳細：
４００ｇのペレット上での１５％のEUDRAGIT（登録商標）NE 30Dのための調合
【表１１】
0006695337.tif 000012
【０１６９】
コーティング分散液の固体含有量：５％（質量／質量）。
【０１７０】
手順：
１．  タルクおよび黄色酸化鉄を水中で２０分間にわたって均質化した。
２．  グァーガムを水中でオーバーヘッド撹拌しながら３０分間にわたって溶解させた。
３．  次いでそのグァーガム溶液にEUDRAGIT（登録商標）NE 30Dおよびタルクの分散液を添加し、１５分にわたって混合した。
４．  コーティング分散液を、６０番の篩いを通じて濾過し、コーティングのために使用した。
５．  コーティングを、Pam Glatt 1.1流動床プロセッサを使用して実施した。
６．  １５％までのEUDRAGIT（登録商標）NE 30Dのコーティングを行った。
７．  ペレットを、５０℃で棚段式乾燥機中で２４時間にわたって硬化させた。
【０１７１】
コーティングパラメータ：
【表１２】
0006695337.tif 000013
【０１７２】
結果と考察：
【表１３】
0006695337.tif 000014
【０１７３】
エタノール性媒体中での放出プロフィールは、非エタノール性媒体よりも低い（定義２を満たしている）。偏差は、部分的に−２０％より大きい（定義１を満たしていない）。従って、実施例２の組成物は、定義２との適合のためエタノール耐性であるとみなされる。
【０１７４】
実施例３（本発明による実施例）：
保存剤および顔料を含まない９３：７の比のEUDRAGIT（登録商標）NE 30D：高粘度グァーガムでの試験
使用したコア：  コハク酸メトプロロールのペレット（１６／２０番）
バッチサイズ：  ４００ｇ
製剤化の詳細：
４００ｇのペレット上での４０％のEUDRAGIT（登録商標）NE 30Dのための調合
【表１４】
0006695337.tif 000015
【０１７５】
コーティング分散液の固体含有量：６％（質量／質量）。
【０１７６】
手順：
１．  タルクを４００ｇの水中で２０分間にわたって均質化した。
２．  グァーガムを残りの水中でオーバーヘッド撹拌しながら３０分間にわたって溶解させた。
３．  次いでそのグァーガム溶液にEUDRAGIT（登録商標）NE 30Dおよびタルクの分散液を添加し、１５分にわたって混合した。
４．  コーティング分散液を、６０番の篩いを通じて濾過し、コーティングのために使用した。
５．  コーティングを、Glatt 1.1流動床プロセッサを使用して実施した。
６．  ４０％までのEUDRAGIT（登録商標）NE 30Dのコーティングを行った。
７．  ペレットを、５０℃で棚段式乾燥機中で２４時間にわたって硬化させた。
【０１７７】
コーティングパラメータ：
【表１５】
0006695337.tif 000016
【０１７８】
結果と考察：
【表１６】
0006695337.tif 000017
【０１７９】
エタノール性媒体中での放出プロフィールは、定義１（「±２０％定義」）に従う。従って、実施例３の組成物は、定義１との適合のためエタノール耐性であるとみなされる。
【０１８０】
実施例４（本発明による実施例）：
９３：７の比のEUDRAGIT（登録商標）NE 30D：高粘度グァーガムでの試験
使用したコア：  コハク酸メトプロロールのペレット（１６／２０番）
バッチサイズ：  ４００ｇ
製剤化の詳細：
４００ｇのペレット上での４０％のEUDRAGIT（登録商標）NE 30Dのための調合
【表１７】
0006695337.tif 000018
【０１８１】
コーティング分散液の固体含有量：５．８４％（質量／質量）。
【０１８２】
手順：
１．  タルクおよび黄色酸化鉄を水中で２０分間にわたって均質化した。
２．  メチルパラベンおよびグァーガムを水中でオーバーヘッド撹拌しながら３０分間にわたって溶解させた。
３．  プロピルパラベンを少量の熱水（５０℃）中に溶解させ、次いでグァーガム分散液に添加した。
４．  次いでそのグァーガム溶液にEUDRAGIT（登録商標）NE 30Dおよびタルクの分散液を添加し、１５分にわたって混合した。
５．  コーティング分散液を、６０番の篩いを通じて濾過し、コーティングのために使用した。
６．  コーティングを、Glatt 1.1流動床プロセッサを使用して実施した。
７．  ４０％までのEUDRAGIT（登録商標）NE 30Dのコーティングを行った。
８．  ペレットを、５０℃で棚段式乾燥機中で２４時間にわたって硬化させた。
【０１８３】
コーティングパラメータ：
【表１８】
0006695337.tif 000019
【０１８４】
結果と考察：
【表１９】
0006695337.tif 000020
【０１８５】
エタノール性媒体中での放出プロフィールは、定義１（「±２０％定義」）に従う。従って、実施例４の組成物は、定義１との適合のためエタノール耐性であるとみなされる。
【０１８６】
実施例５（本発明による実施例）：
９３：７の比のEUDRAGIT（登録商標）NE 30D：中粘度グァーガムでの試験
使用したコア：  コハク酸メトプロロールのペレット（１６／２０番）
バッチサイズ：  ４００ｇ
製剤化の詳細：
４００ｇのペレット上での４０％のEUDRAGIT（登録商標）NE 30Dのための調合
【表２０】
0006695337.tif 000021
【０１８７】
コーティング分散液の固体含有量：１２％（質量／質量）。
【０１８８】
手順：
１．  黄色酸化鉄を水中で２０分間にわたって均質化した。
２．  グァーガム、タルク、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを水中でオーバーヘッド撹拌しながら３０分間にわたって溶解させた。
３．  黄色酸化鉄分散液およびEUDRAGIT（登録商標）NE 30Dを、次いでステップ２の分散液中に撹拌しながら添加し、そして１５分間にわたって混合した。
４．  コーティング分散液を、６０番の篩いを通じて濾過し、コーティングのために使用した。
５．  コーティングを、Pam Glatt 1.1流動床プロセッサを使用して実施した。
６．  ４０％までのEUDRAGIT（登録商標）NE 30Dのコーティングを行った。
７．  ペレットを、５０℃で棚段式乾燥機中で２４時間にわたって硬化させた。
【０１８９】
コーティングパラメータ：
【表２１】
0006695337.tif 000022
【０１９０】
結果と考察：
【表２２】
0006695337.tif 000023
【０１９１】
エタノール性媒体中での放出プロフィールは、非エタノール性媒体よりも低く、（定義２）を満たしている。偏差は、−２０％より大きい（定義１を満たしていない）。従って、実施例５の組成物は、定義２との適合のためエタノール耐性であるとみなされる。
【０１９２】
実施例６（本発明による実施例）：
９３：７の比のEUDRAGIT（登録商標）NE 30D：低粘度グァーガムでの試験
使用したコア：  コハク酸メトプロロールのペレット（１６／２０番）
バッチサイズ：  ４００ｇ
製剤化の詳細：
４００ｇのペレット上での４０％のEUDRAGIT（登録商標）NE 30Dのための調合
【表２３】
0006695337.tif 000024
【０１９３】
分散液の固体含有量：１５％（質量／質量）。
【０１９４】
手順：
１．  黄色酸化鉄を水中で２０分間にわたって均質化した。
２．  グァーガム、タルク、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを水中でオーバーヘッド撹拌しながら３０分間にわたって溶解させた。
３．  黄色酸化鉄分散液およびEUDRAGIT（登録商標）NE 30Dを、次いでステップ２の分散液中に撹拌しながら添加し、そして１５分間にわたって混合した。
４．  コーティング分散液を、６０番の篩いを通じて濾過し、コーティングのために使用した。
５．  コーティングを、Pam Glatt 1.1流動床プロセッサを使用して実施した。
６．  ４０％までのEUDRAGIT（登録商標）NE 30Dのコーティングを行った。
７．  ペレットを、５０℃で棚段式乾燥機中で２４時間にわたって硬化させた。
【０１９５】
コーティングパラメータ：
【表２４】
0006695337.tif 000025
【０１９６】
結果と考察：
【表２５】
0006695337.tif 000026
【０１９７】
エタノール性媒体中での放出プロフィールは、定義１（「±２０％定義」）に従う。従って、実施例６の組成物は、定義１との適合のためエタノール耐性であるとみなされる。
【０１９８】
実施例７（本発明による実施例）：
９３：７の比のEUDRAGIT（登録商標）NM 30D：中粘度グァーガムでの試験
使用したコア：  コハク酸メトプロロールのペレット（１６／２０番）
バッチサイズ：  ４００ｇ
製剤化の詳細：
４００ｇのペレット上での４０％のEUDRAGIT（登録商標）NM 30Dのための調合
【表２６】
0006695337.tif 000027
【０１９９】
コーティング分散液の固体含有量：１２％（質量／質量）。
【０２００】
手順：
１．  黄色酸化鉄を水中で２０分間にわたって均質化した。
２．  グァーガム、タルク、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを水中でオーバーヘッド撹拌しながら３０分間にわたって溶解させた。
３．  黄色酸化鉄分散液およびEUDRAGIT（登録商標）NM 30Dを、次いでステップ２の分散液中に撹拌しながら添加し、そして１５分間にわたって混合した。
４．  コーティング分散液を、６０番の篩いを通じて濾過し、コーティングのために使用した。
５．  コーティングを、Pam Glatt 1.1流動床プロセッサを使用して実施した。
６．  ４０％までのEUDRAGIT（登録商標）NM 30Dのコーティングを行った。
７．  ペレットを、５０℃で棚段式乾燥機中で２４時間にわたって硬化させた。
【０２０１】
コーティングパラメータ：
【表２７】
0006695337.tif 000028
【０２０２】
結果と考察：
【表２８】
0006695337.tif 000029
【０２０３】
エタノール性媒体中での放出プロフィールは、非エタノール性媒体よりも低く、（定義２）を満たしている。偏差は、−２０％より大きい（定義１を満たしていない）。従って、実施例７の組成物は、定義２との適合のためエタノール耐性であるとみなされる。
【０２０４】
実施例８（本発明による実施例）：
９５：５の比のEUDRAGIT（登録商標）NE 30D：グァーガムでの試験
使用したコア：  コハク酸メトプロロールのペレット（１６／２０番）
バッチサイズ：  ４００ｇ
製剤化の詳細：
４００ｇのペレット上での４０％のEUDRAGIT（登録商標）NE 30Dのための調合
【表２９】
0006695337.tif 000030
【０２０５】
分散液の固体含有量：１０％（質量／質量）。
【０２０６】
手順：
１．  タルクおよび黄色酸化鉄を水中で２０分間にわたって均質化した。
２．  メチルパラベンおよびグァーガムを水中でオーバーヘッド撹拌しながら３０分間にわたって溶解させた。
３．  プロピルパラベンを少量の熱水（５０℃）中に溶解させ、次いでグァーガム分散液に添加した。
４．  次いでそのグァーガム溶液にEUDRAGIT（登録商標）NE 30Dおよびタルクの分散液を添加し、１５分にわたって混合した。
５．  コーティング分散液を、６０番の篩いを通じて濾過し、コーティングのために使用した。
６．  コーティングを、Glatt 1.1流動床プロセッサを使用して実施した。
７．  ４０％までのNE 30Dのコーティングを行った。
８．  ペレットを、５０℃で棚段式乾燥機中で２４時間にわたって硬化させた。
【０２０７】
コーティングパラメータ：
【表３０】
0006695337.tif 000031
【０２０８】
結果と考察：
【表３１】
0006695337.tif 000032
【０２０９】
エタノール性媒体中での放出プロフィールは、定義１（「±２０％定義」）に従う。従って、実施例８の組成物は、定義１との適合のためエタノール耐性であるとみなされる。
【０２１０】
実施例９Ｃ（比較例）：
９７：３の比のEUDRAGIT（登録商標）NE 30D：グァーガムでの試験
使用したコア：  コハク酸メトプロロールのペレット（１６／２０番）
製剤化の詳細：
４００ｇのペレット上での１５％のEUDRAGIT（登録商標）NE 30Dのための調合
【表３２】
0006695337.tif 000033
【０２１１】
分散液の固体含有量：１２％（質量／質量）。
【０２１２】
手順：
１．  タルクおよび黄色酸化鉄を水中で２０分間にわたって均質化した。
２．  メチルパラベンおよびグァーガムを水中でオーバーヘッド撹拌しながら３０分間にわたって溶解させた。
３．  プロピルパラベンを少量の熱水（５０℃）中に溶解させ、次いでグァーガム分散液に添加した。
４．  次いでそのグァーガム溶液にEUDRAGIT（登録商標）NE 30Dおよびタルクの分散液を添加し、１５分にわたって混合した。
５．  コーティング分散液を、６０番の篩いを通じて濾過し、コーティングのために使用した。
６．  コーティングを、Pam Glatt 1.1流動床プロセッサを使用して実施した。
７．  １５％までのEUDRAGIT（登録商標）NE 30Dのコーティングを行った。
８．  ペレットを、５０℃で棚段式乾燥機中で２４時間にわたって硬化させた。
【０２１３】
コーティングパラメータ：
【表３３】
0006695337.tif 000034
【０２１４】
結果と考察：
【表３４】
0006695337.tif 000035
【０２１５】
エタノール性媒体中での放出プロフィールは、非エタノール性媒体よりも高い。この放出プロフィールは、定義１（「±２０％定義」）にも定義２（「エタノールを含む媒体中でのより低い有効成分放出」）にも従わないように思われる／みなされる。従って、実施例９Ｃ（９７：３の比のEUDRAGIT（登録商標）NE 30D：グァーガム）では、アルコール耐性は得られなかった。
【０２１６】
実施例１０（本発明による実施例）：
９３：７の比のEUDRAGIT（登録商標）NE 30D：グァーガムでの試験
使用したコア：  テオフィリンのペレット（１６／２０番）
製剤化の詳細：
バッチサイズ：  ４００ｇ
４００ｇのペレット上での３０％のEUDRAGIT（登録商標）NE 30Dのための調合
【表３５】
0006695337.tif 000036
【０２１７】
分散液の固体含有量：６％（質量／質量）
手順：
１．  タルクおよび黄色酸化鉄を水中で２０分間にわたって均質化した。
２．  メチルパラベンおよびグァーガムを水中でオーバーヘッド撹拌しながら３０分間にわたって溶解させた。
３．  プロピルパラベンを少量の熱水（５０℃）中に溶解させ、次いでグァーガム分散液に添加した。
４．  次いでそのグァーガム溶液にEUDRAGIT（登録商標）NE 30Dおよびタルクの分散液を添加し、１５分にわたって混合した。
５．  コーティング分散液を、６０番の篩いを通じて濾過し、コーティングのために使用した。
６．  コーティングを、Glatt 1.1流動床プロセッサを使用して実施した。
７．  ３０％までのNE 30Dのコーティングを行った。
８．  ペレットを、５０℃で棚段式乾燥機中で２４時間にわたって硬化させた。
【０２１８】
コーティングパラメータ：
【表３６】
0006695337.tif 000037
【０２１９】
結果と考察：
【表３７】
0006695337.tif 000038
【０２２０】
エタノール性媒体中での放出プロフィールは、定義１（「±２０％定義」）に従う。従って、実施例１０の組成物は、定義１との適合のためエタノール耐性であるとみなされる。
【０２２１】
実施例１１（本発明による実施例）：
９３：７の比のEUDRAGIT（登録商標）NE 30D：中粘度グァーガムでの試験
使用したコア：  塩酸トラマドール薬剤を負荷したペレット（１６／２０番）
バッチサイズ：  ４００ｇ
製剤化の詳細：
４００ｇのペレット上での４０％のEUDRAGIT（登録商標）NE 30Dのための調合
【表３８】
0006695337.tif 000039
【０２２２】
分散液の固体含有量：１２％（質量／質量）。
【０２２３】
手順：
１．  黄色酸化鉄を水中で２０分間にわたって均質化した。
２．  グァーガム、タルク、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを水中でオーバーヘッド撹拌しながら３０分間にわたって溶解させた。
３．  黄色酸化鉄分散液およびEUDRAGIT（登録商標）NE 30Dを、次いでステップ２の分散液中に撹拌しながら添加し、そして１５分間にわたって混合した。
４．  コーティング分散液を、６０番の篩いを通じて濾過し、コーティングのために使用した。
５．  コーティングを、Pam Glatt 1.1流動床プロセッサを使用して実施した。
６．  ４０％までのEUDRAGIT（登録商標）NE 30Dのコーティングを行った。
７．  ペレットを、５０℃で棚段式乾燥機中で２４時間にわたって硬化させた。
【０２２４】
コーティングパラメータ：
【表３９】
0006695337.tif 000040
【０２２５】
結果と考察：
【表４０】
0006695337.tif 000041
【０２２６】
エタノール性媒体中での放出プロフィールは、非エタノール性媒体中よりも低く、（定義２）を満たしている。従って、実施例１１の組成物は、定義２との適合のためエタノール耐性であるとみなされる。
【０２２７】
実施例１２（本発明による実施例）：
９３：７の比のEUDRAGIT（登録商標）NE 30D：中粘度グァーガムでの試験
使用したコア：  ジプロフィリン薬剤を負荷したペレット（１８／２０番）
バッチサイズ：  ４００ｇ
製剤化の詳細：
４００ｇのペレット上での３０％のEUDRAGIT（登録商標）NM 30Dのための調合
【表４１】
0006695337.tif 000042
【０２２８】
分散液の固体含有量：１２％（質量／質量）。
【０２２９】
手順：
１．  黄色酸化鉄を水中で２０分間にわたって均質化した。
２．  グァーガム、タルク、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを水中でオーバーヘッド撹拌しながら３０分間にわたって溶解させた。
３．  黄色酸化鉄分散液およびEUDRAGIT（登録商標）NM 30Dを、次いでステップ２の分散液中に撹拌しながら添加し、そして１５分間にわたって混合した。
４．  コーティング分散液を、６０番の篩いを通じて濾過し、コーティングのために使用した。
５．  コーティングを、Pam Glatt 1.1流動床プロセッサを使用して実施した。
６．  ４０％までのEUDRAGIT（登録商標）NM 30Dのコーティングを行った。
７．  ペレットを、５０℃で棚段式乾燥機中で２４時間にわたって硬化させた。
【０２３０】
コーティングパラメータ：
【表４２】
0006695337.tif 000043
【０２３１】
結果と考察：
【表４３】
0006695337.tif 000044
【０２３２】
エタノール性媒体中での放出プロフィールは、非エタノール性媒体中よりも低く、（定義２）を満たしている。従って、実施例１２の組成物は、定義２との適合のためエタノール耐性であるとみなされる。
【０２３３】
実施例１３（本発明による実施例）：
粘着防止剤としてポリエチレングリコールを含む９３：７の比のEUDRAGIT（登録商標）NM 30D：中粘度グァーガムでの試験
使用したコア：  コハク酸メトプロロールのペレット（１６／２０番）
バッチサイズ：  ４００ｇ
製剤化の詳細：
４００ｇのペレット上での４０％のEUDRAGIT（登録商標）NM 30Dのための調合
【表４４】
0006695337.tif 000045
【０２３４】
コーティング分散液の固体含有量：１２％（質量／質量）。
【０２３５】
手順：
１．  黄色酸化鉄を水中で２０分間にわたって均質化した。
２．  グァーガム、PEG20000、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを水中でオーバーヘッド撹拌しながら３０分間にわたって溶解させた。
３．  黄色酸化鉄分散液およびEUDRAGIT（登録商標）NM 30Dを、次いでステップ２の分散液中に撹拌しながら添加し、そして１５分間にわたって混合した。
４．  コーティング分散液を、６０番の篩いを通じて濾過し、コーティングのために使用した。
５．  コーティングを、Pam Glatt 1.1流動床プロセッサを使用して実施した。
６．  ４０％までのEUDRAGIT（登録商標）NM 30Dのコーティングを行った。
７．  ペレットを、５０℃で棚段式乾燥機中で２４時間にわたって硬化させた。
【０２３６】
コーティングパラメータ：
【表４５】
0006695337.tif 000046
【０２３７】
結果と考察：
【表４６】
0006695337.tif 000047
【０２３８】
エタノール性媒体中での放出プロフィールは、定義１（「±２０％定義」）に従う。従って、実施例１３の組成物は、定義１との適合のためエタノール耐性であるとみなされる。
【０２３９】
二層組成物の例
例１４Ｃ（二層のための比較例）：
EUDRAGIT（登録商標）NE 30D＋HPC LM（EUDRAGIT NEに対して１１．５％）での試験
使用したコア：  コハク酸メトプロロールのペレット（１６／２０番）
バッチサイズ：  １０００ｇ
製剤化の詳細：
１０００ｇのペレット上での１０％のEUDRAGIT（登録商標）NE 30Dのための調合
【表４７】
0006695337.tif 000048
【０２４０】
分散液の固体含有量：１５％（質量／質量）。
【０２４１】
手順：
１．  タルクを１／３量の水中で２０分間にわたって均質化した。
２．  HPC LMを残留量の水中で３０分間にわたって溶解させた。
３．  EUDRAGIT（登録商標）NE 30Dおよびタルクの分散液を次いで１５分にわたって混合した。
４．  コーティング分散液を、６０番の篩いを通じて濾過し、コーティングのために使用した。
５．  コーティングを、Pam Glatt 1.1流動床プロセッサを使用して実施した。
６．  １０％までのEUDRAGIT（登録商標）NE 30Dのコーティングを行った。
７．  ペレットを、５０℃で棚段式乾燥機中で２４時間にわたって硬化させた。
【０２４２】
コーティングパラメータ：
【表４８】
0006695337.tif 000049
【０２４３】
実施例１５（本発明による実施例）：
９３：７の比のEUDRAGIT（登録商標）NE 30D：グァーガムでの二層の試験
使用したコア：  １０％のEUDRAGIT（登録商標）NE 30D（細孔形成剤として１１．５％のHPC LMを含む）でコーティングされたコハク酸メトプロロールのペレット
バッチサイズ：  ８０ｇ
製剤化の詳細：
８０ｇのペレット上での３０％のEUDRAGIT（登録商標）NE 30Dのための調合
【表４９】
0006695337.tif 000050
【０２４４】
分散液の固体含有量：１０％（質量／質量）。
【０２４５】
手順：
１．  タルクおよび黄色酸化鉄を水中で２０分間にわたって均質化した。
２．  メチルパラベン、HPC LMおよびグァーガムを水中でオーバーヘッド撹拌しながら３０分間にわたって溶解させた。
３．  プロピルパラベンを少量の熱水（５０℃）中に溶解させ、次いでグァーガム分散液に添加した。
４．  次いでそのグァーガム溶液にEUDRAGIT（登録商標）NE 30Dおよびタルクの分散液を添加し、１５分にわたって混合した。
５．  コーティング分散液を、６０番の篩いを通じて濾過し、コーティングのために使用した。
６．  コーティングを、Glatt 1.1流動床プロセッサを使用して実施した。
７．  ３０％までのEUDRAGIT（登録商標）NE 30Dのコーティングを行った。
８．  ペレットを、５０℃で棚段式乾燥機中で２４時間にわたって硬化させた。
【０２４６】
コーティングパラメータ：
【表５０】
0006695337.tif 000051
【０２４７】
１４Ｃと１５の結果と考察：
【表５１】
0006695337.tif 000052
【０２４８】
実施例１４Ｃ：  エタノール性媒体中での放出プロフィールは、非エタノール性媒体よりも高い。この放出プロフィールは、定義１（「±２０％定義」）にも定義２（「エタノールを含む媒体中でのより低い有効成分放出」）にも従わないように思われる／みなされる。従って、実施例１４Ｃでは、アルコール耐性は得られなかった。
【０２４９】
例１５：  エタノール性媒体中での放出プロフィールは、定義１（「±２０％定義」）に従う。従って、実施例１５の組成物は、定義１との適合のためエタノール耐性であるとみなされる。
【０２５０】
実施例１６Ｃ（比較例）：
９３：７の比のEUDRAGIT（登録商標）RS 30D：グァーガムでの試験
使用したコア：  メトプロロールのペレット（１６／２０番）
バッチサイズ：  ８０ｇ
製剤化の詳細：
８０ｇのペレット上での４０％のEUDRAGIT（登録商標）RS 30Dのための調合
【表５２】
0006695337.tif 000053
【０２５１】
分散液の固体含有量：６％（質量／質量）。
【０２５２】
手順：
１．  EUDRAGIT RS 30DおよびTECを共にオーバーヘッド撹拌しながら１５分間にわたって混合した。
２．  タルクおよび黄色酸化鉄を水中で２０分間にわたって均質化した。
３．  メチルパラベンおよびグァーガムを水中でオーバーヘッド撹拌しながら３０分間にわたって溶解させた。
４．  プロピルパラベンを少量の熱水（５０℃）中に溶解させ、次いでグァーガム分散液に添加した。
５．  次いでそのグァーガム溶液にEUDRAGIT RS 30Dおよびタルクの分散液を添加し、１５分にわたって混合した。
６．  コーティング分散液を、６０番の篩いを通じて濾過し、コーティングのために使用した。
７．  コーティングは、Mycrolab Huttlin流動床プロセッサを使用して実施した。
８．  ４０％までのRS 30Dのコーティングを行った。
【０２５３】
コーティングパラメータ：
【表５３】
0006695337.tif 000054
【０２５４】
結果と考察：
【表５４】
0006695337.tif 000055
【０２５５】
実施例１６Ｃ：  エタノール性媒体中での放出プロフィールは、非エタノール性媒体よりも高い。この放出プロフィールは、定義１（「±２０％定義」）にも定義２（「エタノールを含む媒体中でのより低い有効成分放出」）にも従わないように思われる／みなされる。従って、実施例１６Ｃでは、アルコール耐性は得られなかった。