(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＳＴＡＴ３を標的とする一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、がんの治療用の医薬組成物であって、前記医薬組成物は、（ｉ）少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤と（ｉｉ）前記のＳＴＡＴ３を標的とする一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドとをその治療を必要とする患者に組み合わせて投与するように用いることを特徴とし、ここで前記少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片、抗ＰＤ１抗体またはその抗原結合断片、および抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合断片から選択される、医薬組成物。
【請求項２】
少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤を含む、がんの治療用の医薬組成物であって、前記医薬組成物は、（ｉ）前記少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤と（ｉｉ）ＳＴＡＴ３を標的とする一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドとをその治療を必要とする患者に組み合わせて投与するように用いることを特徴とし、ここで前記少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片、抗ＰＤ１抗体またはその抗原結合断片、および抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合断片から選択される、医薬組成物。
【請求項３】
（ｉ）前記少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤と（ｉｉ）前記のＳＴＡＴ３を標的とする一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドの両方を含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤が、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、２．７Ａ４、ＡＭＰ−７１４、ＭＤＸ−１１０５、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、トレメリムマブ、およびイピリムマブから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤がＭＥＤＩ４７３６である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＳＴＡＴ３を標的とする一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドがＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ４またはＳＴＡＴ６を阻害しない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＳＴＡＴ３を標的とする一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドがＡＺＤ９１５０である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）をはじめとする肺がん、膵がん、前立腺がん、結腸直腸がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）をはじめとする頭頸部がん、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞癌（ＤＬＢＣＬ）をはじめとするリンパ腫から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
がん細胞がＰＤ−Ｌ１を発現する、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記治療を必要とする患者が、ＰＤ−Ｌ１陽性であるがんを有すると同定された、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体がＭＥＤＩ４７３６であり、ＳＴＡＴ３を標的とする一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドがＡＺＤ９１５０である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６と約１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ９１５０とを、その治療を必要とする患者に投与するように用いることを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
その治療を１週毎に、２週毎に、３週毎にまたは４週毎に投与する、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＳＴＡＴ３を標的とする一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤の前に患者に投与する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＳＴＡＴ３を標的とする一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドを、前記少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤を患者に投与する少なくとも１日前に前記患者に投与する、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ＳＴＡＴ３を標的とする一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドがＡＺＤ９１５０であり、前記少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤がＭＥＤＩ４７３６であり、ＡＺＤ９１５０とＭＥＤＩ４７３６を同時にまたは異なる時間で投与する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬組成物は、（ｉ）２つの免疫チェックポイント阻害剤と（ｉｉ）ＳＴＡＴ３を標的とする一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドとを、その治療を必要とする患者に組み合わせて投与するように用いることを特徴とし、ここで前記２つの免疫チェックポイント阻害剤がＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブであり、ＳＴＡＴ３を標的とする一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドがＡＺＤ９１５０である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
配列表
本出願を電子フォーマットの配列表と一緒に出願している。この配列表を、２０１５年１０月１９日に作成した２００２５２＿ＳＴ２５ＰＣＴ．ｔｘｔという標題のファイル（６５ｋｂのサイズである）として提供する。配列表の電子フォーマット中の情報は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
ある特定の実施形態では、ＳＴＡＴ３のｍＲＡまたはタンパク質の発現の阻害することが可能な薬剤と免疫調節剤とを投与することにより、動物におけるがん（例えばＢ細胞リンパ腫）を治療するための方法、化合物および組成物を本明細書で提供する。特定の実施形態では、ＳＴＡＴ３のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現を阻害することが可能な薬剤は、ＳＴＡＴ３のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現を選択的に阻害する。特定の実施形態では、この併用療法は、必要とする患者への、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物とＰＤ−Ｌ１リガンドのこの受容体への結合を阻害することが可能な薬剤（例えば抗体）との投与を含む。そのような方法、化合物および組成物は、Ｂ細胞リンパ腫および免疫チェックポイント阻害剤と反応しやすいその他のがんを治療するのに、予防するのにまたは寛解させるのに有用である。
【背景技術】
【０００３】
腫瘍制御における（特にＴ細胞により媒介される細胞傷害性における）免疫系の役割がよく認識されている。疾患の早期および後期の両方においてがん患者における腫瘍増殖および生存をＴ細胞が制御するという証拠が増加している。しかしながら、がん患者においては、腫瘍に特異的なＴ細胞応答が開始することおよび持続することが困難である。
【０００４】
これまで大きな注目を集めているＴ細胞経路は、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原−４（ＣＴＬＡ−４、ＣＤ１５２）を介してプログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ１またはＣＤ２７４としても知られている）およびＯＸ４０（ＣＤ１３４；ＴＮＦＲＳＦ４）にシグナル伝達する。
【０００５】
ＣＴＬＡ−４は活性化されたＴ細胞上で発現され、ＣＤ２８により媒介されるＴ細胞活性化後にＴ細胞応答を抑制するための共阻害剤として作用する。ＣＴＬＡ−４は、ＴＣＲ会合後のナイーブＴ細胞および記憶Ｔ細胞の初期活性化の振幅を調節し、抗腫瘍免疫および自己免疫の両方に影響を及ぼす中心阻害経路の一部であると考えられる。ＣＴＬＡ−４はＴ細胞上にのみ発現され、このＣＴＬＡ−４のリガンドＣＤ８０（Ｂ７．１）およびＣＤ８６（Ｂ７．２）の発現は、抗原提示細胞、Ｔ細胞およびその他の免疫を媒介する細胞に大きく限定される。ＣＴＬＡ−４は、免疫チェックポイントタンパク質として知られている分子のクラスに属する。ＣＴＬＡ−４シグナル伝達経路を遮断する拮抗性抗ＣＴＬＡ−４がＴ細胞活性化を増強すると報告されている。そのような抗体の一例であるイピリムマブが、転移性黒色腫の治療用に２０１１年にＦＤＡにより承認された。別の抗ＣＴＬＡ−４抗体トレメリムマブが進行性黒色腫の治療に関してフェーズＩＩＩ試験で試験されたが、当時の標準的治療（テモゾロミドまたはダカルバジン）と比較して患者の全生存期間を有意に増加させなかった。
【０００６】
ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ１は、免疫チェックポイントタンパク質として知られている分子のクラスに属する。これらのタンパク質は、健康な個体において免疫応答を弱めて免疫系の過剰反応を防ぐ細胞表面結合リガンド−受容体対である。がん細胞は、リガンドＰＤ−Ｌ１（エフェクターＣＤ８Ｔ細胞上のＰＤ１に結合する）を過剰発現させることによって正常なＰＤ−Ｌ１−ＰＤ１免疫チェックポイント機序を乗っ取り、それによりＴ細胞が腫瘍に対する免疫応答を開始しないようにすることが多い。ＰＤ−Ｌ１は、広範囲ながんにおいて高頻度で発現される。腫瘍ＰＤ−Ｌ１の過剰発現は、多くのがんにおける予後不良と相関する（例えばＨａｍｉｄ  ａｎｄ  Ｃａｒｖａｊａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１３（６）：８４７−８６１，２０１３を参照されたい）。
【０００７】
ＰＤ−Ｌ１とこのＰＤ−Ｌ１の受容体との相互作用を遮断する抗体は、ＰＤ−１依存性免疫抑制効果を軽減し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの抗腫瘍Ｔ細胞の細胞傷害活性を増強することができる。ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブとしても知られている）は、ＰＤ−Ｌ１受容体およびＣＤ８０受容体の両方へのＰＤ−Ｌ１の結合を遮断することが可能であるヒトＰＤ−Ｌ１に対するヒトモノクローナル抗体である。
【０００８】
抗ＰＤ−Ｌ１治療用遮断抗体および抗ＰＤ１治療用遮断抗体が試験中であり、肺がん、黒色腫、腎細胞癌、膀胱がん、胃がん、頭頸部がん等の多数の腫瘍型で臨床上の利益を示しているが、一部の患者だけがこれらの治療に応答する（例えば、Ｂｒａｈｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６６（２６）：２４５５−２４６５，２０１２、Ｈａｒｖｅｙ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ９６（２）：２１４−２２３，２０１４を参照されたい）。この応答の欠如は、ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１効果を無効にする免疫抑制のその他の様式に起因しており、免疫抑制に関与する組合せアプローチが考えられる（Ｄｏｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ２１（３）２３１−２３７）。
【０００９】
ＯＸ４０は、活性化されたＣＤ４＋Ｔ細胞上で、ＣＤ８＋Ｔ細胞上で、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）上でおよびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞上で主に見出される腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）である。活性化されたＣＤ４＋Ｔ細胞上のおよびＣＤ８＋Ｔ細胞上のＯＸ４０を介したシグナル伝達により、サイトカイン産生が増強され、グランザイムおよびパーフォリンが放出され、エフェクターおよび記憶Ｔ細胞プールが拡大する。加えて、Ｔｒｅｇ細胞上でのＯＸ４０シグナル伝達によりＴｒｅｇの増殖が阻害され、Ｔｒｅｇの誘導が抑制され、Ｔｒｅｇ抑制機能が遮断される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
免疫調節剤または免疫チェックポイント阻害剤のがんの治療への可能性にもかかわらず、がんを治療するためにこれらの薬剤に対する応答を改善することが当分野で必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記で説明したように、本発明は、必要とする対象中において、免疫調節剤（例えば免疫チェックポイント阻害剤）とＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物とでがん（例えばリンパ腫）を治療する方法を特徴とする。具体的な免疫調節剤として、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（またはこの抗原結合断片）、抗ＰＤ１抗体（またはこの抗原結合断片）、抗ＣＴＬＡ−４抗体（またはこの抗原結合断片）およびＯＸ４０アゴニスト（（例えばＯＸ４０リガンド融合タンパク質またはＯＸ４０アゴニスト抗体もしくはこの抗原結合断片）が挙げられる。この対象はあらゆる哺乳動物であることができる。一実施形態では、この対象はヒトである。また、提供されるのは、１種または複数種のがんの治療で使用するための、免疫調節剤とＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物とを含む組合せ製品および組合せキットである。特定の実施形態では、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物は一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）である。
【００１２】
本発明の方法では、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ１もしくはＰＤ−１に選択的に結合するまたはＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ１もしくはＰＤ−１の結合もしくは活性化を阻害する抗体が有用である。本発明の方法では、ＯＸ４０に選択的に結合して活性化する抗体が有用である。
【００１３】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体は当分野で既知である。例示的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体として、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ９３６５５９、２．７Ａ４、ＡＭＰ−７１４およびＭＤＸ−１１０５が挙げられる。
【００１４】
抗ＰＤ−１抗体は当分野で既知である。例示的な抗ＰＤ−１抗体として、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブおよびＭＰＤＬ３２８０Ａが挙げられる。
【００１５】
抗ＣＴＬＡ−４抗体は当分野で既知である。例示的な抗ＣＴＬＡ−４抗体として、トレメリムマブおよびイピリムマブ（ＭＤＸ−０１０（またはＢＭＳ−７３４０１６）とも呼ばれる）が挙げられる。
【００１６】
ＯＸ−４０アゴニストは当分野で既知である。例示的なＯＸ−４０アゴニストとしてＯＸ４０Ｌ  ＦＰが挙げられる。
【００１７】
ＡＺＤ９１５０はアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物の一例である。
【００１８】
一実施形態では、本組合せは、アンチセンスオリゴヌクレオチドＡＺＤ９１５０と、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ９３６５５９、２．７Ａ４、ＡＭＰ−７１４、ＭＤＸ−１１０５、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、トレメリムマブ、イピリムマブおよびＯＸ４０Ｌ  ＦＰからなる群から選択される少なくとも１種の免疫調節剤とを含む。
【００１９】
一実施形態では、本組合せは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体ＭＥＤＩ４７３６とアンチセンスオリゴヌクレオチドＡＺＤ９１５０とを含む。
【００２０】
一実施形態では、本組合せは、アンチセンスオリゴヌクレオチドＡＺＤ９１５０、抗ＰＤ−Ｌ１抗体ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）および抗ＣＴＬＡ−４抗体トレメリムマブを含む。
【００２１】
ＰＤＬ−１は、様々ながんの身体による免疫監視の回避の促進に関与している。そのため、本発明は、あらゆるがんの治療に有用であると予想される。
【００２２】
本組合せによる治療が提案されるがんの種類の例として、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）等の肺がん、三種陰性等の乳がん、漿液性等の卵巣がん、膵がん、結腸直腸がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）等の頭頸部がん、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞癌（ＤＬＢＣＬ）等のリンパ腫が挙げられる。
本発明は以下の実施形態にも関する。
［１］  （ｉ）免疫調節剤と（ｉｉ）ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物とを、その治療を必要とする患者に投与することを含む治療方法。
［２］  免疫調節剤が免疫チェックポイント阻害剤である、上記［１］に記載の方法。
［３］  免疫調節剤が、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片、抗ＰＤ１抗体またはその抗原結合断片、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合断片およびＯＸ−４０アゴニストからなる群から選択される、上記［１］に記載の方法。
［４］  免疫調節剤が、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、２．７Ａ４、ＡＭＰ−７１４、ＭＤＸ−１１０５、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、トレメリムマブ、イピリムマブおよびＯＸ４０Ｌ  ＦＰから選択される、上記［１］に記載の方法。
［５］  免疫調節剤がＭＥＤＩ４７３６である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の方法。
［６］  ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物がＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ４またはＳＴＡＴ６を阻害しない、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。
［７］  ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物がアンチセンスオリゴヌクレオチドである、上記［１］に記載の方法。
［８］  ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物がＡＺＤ９１５０である、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の方法。
［９］  患者ががんを有する、上記［１］に記載の方法。
［１０］  がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）をはじめとする肺がん、膵がん、結腸直腸がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）をはじめとする頭頸部がん、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞癌（ＤＬＢＣＬ）をはじめとするリンパ腫から選択される、上記［９］に記載の方法。
［１１］  がん細胞がＰＤ−Ｌ１を発現する、上記［１０］に記載の方法。
［１２］  前記治療を必要とする患者が、ＰＤ−Ｌ１陽性であるがんを有すると同定された、上記［１］に記載の方法。
［１３］  抗ＰＤ−Ｌ１抗体がＭＥＤＩ４７３６であり、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物がＡＺＤ９１５０である、上記［１］〜［１２］のいずれかに記載の方法。
［１４］  約１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片と約１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ９１５０とを、その治療を必要とする患者に投与する、上記［１３］に記載の方法。
［１５］  その治療を１週毎に、２週毎に、３週毎にまたは４週毎に投与する、上記［１４］に記載の方法。
［１６］  ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物を免疫調節剤の前に患者に投与する、上記［１］〜［１５］のいずれかに記載の方法。
［１７］  ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物を、免疫調節剤を患者に投与する少なくとも１日前に前記患者に投与する、上記［１６］に記載の方法。
［１８］  １回の用量当たり、約１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片と約３ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ９１５０とを投与する、上記［１］〜［１７］のいずれかに記載の方法。
［１９］  １回の用量当たり、約２０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片と約３ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ９１５０とを投与する、上記［１］〜［１７］のいずれかに記載の方法。
［２０］  ＭＥＤＩ４７３６のみまたはＡＺＤ９１５０のみのいずれかの投与と比較して無増悪生存期間および／または全生存期間の増加をもたらす、上記［１］〜［１９］のいずれかに記載の方法。
［２１］  ＡＺＤ９１５０とＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片を同時にまたは異なる時間で投与する、上記［１］〜［２０］のいずれかに記載の方法。
［２２］  がんを治療するためのキットであって、免疫調節剤とＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物とを含むキット。
［２３］  免疫調節剤とＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物とを、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
［２４］  免疫調節剤がＭＥＤＩ４７３６であり、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物がＡＺＤ９１５０である、上記［２３］に記載の医薬組成物。
［２５］  医薬組成物が、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの用量とＡＺＤ９１５０の約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量とを与えるように製剤化されている、上記［２４］に記載の医薬組成物。
［２６］  医薬組成物が、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の約１０ｍｇ／ｋｇの用量とＡＺＤ９１５０の約３ｍｇ／ｋｇの用量とを与えるように製剤化されている、上記［２５］に記載の医薬組成物。
［２７］  ヒトのような温血動物において免疫浸潤細胞を調節する方法であって、前記動物に、有効な量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片を、有効な量のＡＺＤ９１５０の前に、または後に、または同時に投与することを含む方法。
［２８］  ＡＺＤ９１５０、ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブを、前記必要とする患者に投与する、上記［１］〜［２１］のいずれかに記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】マウスＳＴＡＴ３  ＡＳＯで治療したマウスからのＣＴ−２６腫瘍中における腫瘍浸潤白血球（総生細胞の％、賦形剤コントロールとの比較）を示すグラフである。
【図２−１】単剤としてのマウスＳＴＡＴ３  ＡＳＯによる治療後のおよびＰＤ−Ｌ１を標的とする抗体との組合せによる治療後のＣＴ−２６腫瘍体積（平均＋／−ＳＥＭ（図２ａ）および個々のマウス（図２ｂ）および（図２ｃ））を示すグラフである。
【図２−２】単剤としてのマウスＳＴＡＴ３  ＡＳＯによる治療後のおよびＰＤ−Ｌ１を標的とする抗体との組合せによる治療後のＣＴ−２６腫瘍体積（平均＋／−ＳＥＭ（図２ａ）および個々のマウス（図２ｂ）および（図２ｃ））を示すグラフである。
【図３−１】単剤としての、およびＰＤ−Ｌ１  Ａｂ、ＣＴＬＡ−４  ＡｂまたはＯＸ４−リガンド融合タンパク質との組合せでの、マウスＳＴＡＴ３  ＡＳＯによる治療後のＣＴ−２６腫瘍体積を示すグラフである。
【図３−２】単剤としての、およびＰＤ−Ｌ１  Ａｂ、ＣＴＬＡ−４  ＡｂまたはＯＸ４−リガンド融合タンパク質との組合せでの、マウスＳＴＡＴ３  ＡＳＯによる治療後のＣＴ−２６腫瘍体積を示すグラフである。
【図３−３】単剤としての、およびＰＤ−Ｌ１  Ａｂ、ＣＴＬＡ−４  ＡｂまたはＯＸ４−リガンド融合タンパク質との組合せでの、マウスＳＴＡＴ３  ＡＳＯによる治療後のＣＴ−２６腫瘍体積を示すグラフである。
【図４】単剤としてのＡＺＤ９１５０、ＰＤ−Ｌ１  ＡｂもしくはアイソタイプコントロールＡｂまたはＡＺＤ９１５０プラスＰＤ−Ｌ１  Ａｂの組合せによる治療後のＣＴ−３６腫瘍体積を示すグラフである。
【図５】ＪＡＫ１選択的阻害剤で治療したマウスからのＣＴ−２６腫瘍中における腫瘍浸潤リンパ球（総生細胞の％、賦形剤コントロールとの比較）を示すグラフである。
【図６】ＡＺ−ＪＡＫ１による治療後の、抗ＰＤ−Ｌ１  Ａｂによる治療後のまたはこれら２種の治療の組合せ後のＣＴ−２６腫瘍体積を示すグラフである。平均±ＳＥＭ。
【図７】ＳＴＡＴ３  ＡＳＯによる治療後の、抗ＰＤ−Ｌ１  Ａｂによる治療後のまたはこれら２種の治療の組合せ後のＣＴＴ−２６腫瘍担持マウスからの腫瘍サンプル中におけるおよび血液サンプル中におけるＳＴＡＴ３のｍＲＮＡレベルを示すグラフである。各治療群からの４つのサンプルの平均＋／−ＳＥＭ。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
定義
別途定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者が一般に理解する意味を有する。下記の参考文献は、本発明で使用する用語の中の多くの一般的定義を当業者に提供する：Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２ｎｄ  ｅｄ．１９９４）、Ｔｈｅ  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ  ｅｄ．，１９８８）、Ｔｈｅ  Ｇｌｏｓｓａｒｙ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）、およびＨａｌｅ  ＆  Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ  Ｈａｒｐｅｒ  Ｃｏｌｌｉｎｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。化学合成および化学分析に標準的技術を使用することができる。許可される場合、全ての特許、出願、出願公開およびその他の公報、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）等のデータベースを通して入手可能なＧＥＮＢＡＮＫ受託番号および関連する配列情報、ならびに本明細書での開示全体を通して言及されるその他のデータを、文書の本明細書で論じた部分に関しておよびその全体を参照により援用する。
【００２５】
別途指示しない限り、下記の用語は下記の意味を有する：
「２’−デオキシヌクレオシド」は、デオキシリボヌクレオシド（ＤＮＡ）中において天然に存在することが分かっているような、２’−Ｈ−フラノシル糖部位を含むヌクレオシドを意味する。ある特定の実施形態では、２’−デオキシヌクレオシドは改変核酸塩基を含むことができる、またはＲＮＡ核酸塩基（例えばウラシル）を含むことができる。
【００２６】
「２’−置換ヌクレオシド」は、２’−位でＨまたはＯＨ以外の置換基を含むヌクレオシドを意味する。別途指示しない限り、２’−置換ヌクレオシドは二環式ヌクレオシドではない。
【００２７】
「５’−メチルシトシン」は、５’位に付着したメチル基で改変されたシトシンを意味する。５−メチルシトシンは改変核酸塩基である。
【００２８】
本明細書で使用する場合、用語「約」は当分野で普通の許容誤差の範囲内と理解され、述べた値の±１０％内（例えば９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％または０．０１％内）を概して意味する。例えば「化合物が、ＳＴＡＴ３の少なくとも約７０％阻害に影響を及ぼした」と述べられている場合、ＳＴＡＴ３レベルが６３％〜７７％の範囲内で阻害されることが暗示される。化合物を約２０ｍｇ／ｋｇで使用すると述べられている場合、範囲１８〜２２ｍｇ／ｋｇが包括的に包含される。別途文脈から明らかでない限り、本明細書に記載する全ての数値は、用語約で修飾される。
【００２９】
「同時に投与される」は、２種の薬剤の、患者中において両方の薬理学的効果が同時に顕性であるあらゆる方法での共投与を意味する。同時投与は、両方の薬剤が単一の医薬組成物で投与されること、同一の剤形で投与されること、または同一の投与経路で投与されることを必要としない。両方の薬剤の効果が同時に顕在化する必要はない。これらの効果は、ある期間にわたり重複していることのみを必要としており、同一の広がりをもつ必要はない。
【００３０】
「薬剤」は、ある効果を生じさせることが可能な物質（例えば、化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたは抗体（および同様のもの））を意味する。
【００３１】
「動物」はヒトまたは非ヒト動物を意味しており、非ヒト動物としてマウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタおよび非ヒト霊長類が挙げられるがこれらに限定されず、非ヒト霊長類としてサルおよびチンパンジーが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３２】
用語「抗体」は、本開示で使用する場合、免疫グロブリンまたはこの断片もしくは誘導体を意味しており、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで生じるかｉｎ  ｖｉｖｏで生じるかにかかわらず、抗原結合部位を含むあらゆるポリペプチドを包含する。この用語には、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、単一特異的抗体、多特異的抗体、非特異的抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体、キメラ抗体、合成抗体、組み換え抗体、ハイブリッド抗体、変異抗体および移植抗体が含まれるがこれらに限定されない。本開示の目的のために「インタクトな抗体」のように別途用語「インタクトな」で修飾されない限り、用語「抗体」には抗体断片も含まれ、例えばＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆｄ、ｄＡｂ、および抗原結合機能（即ち、例えばＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する能力）を保持するその他の抗体断片も含まれる。典型的には、そのような断片は抗原結合ドメインを含むだろう。
【００３３】
「抗ＣＴＬＡ−４抗体」は、ＣＴＬＡ−４ポリペプチドに選択的に結合する抗体を意味する。例示的な抗ＣＴＬＡ−４抗体が、例えば米国特許第６，６８２，７３６号明細書、米国特許第７，１０９，００３号明細書、米国特許第７，１２３，２８１号明細書、米国特許第７，４１１，０５７号明細書、米国特許第７，８２４，６７９号明細書、米国特許第８，１４３，３７９号明細書、米国特許第７，８０７，７９７号明細書および米国特許第８，４９１，８９５号明細書（これらにおいて、トレメリムマブは１１．２．１である）で説明されており、これらは参照により本明細書に援用される。トレメリムマブ（米国特許第６，６８２，７３６号明細書）は例示的な抗ＣＴＬＡ−４抗体である。
トレメリムマブ配列：
ＶＬ−配列番号１３。
ＶＨ−配列番号１４。
ＶＨ  ＣＤＲ１−配列番号１５；ＶＨ  ＣＤＲ２−配列番号１６；ＶＨ  ＣＤＲ３−配列番号１７。
ＶＬ  ＣＤＲ１−配列番号１８；ＶＬ  ＣＤＲ２−配列番号１９；ＶＬ  ＣＤＲ３−配列番号２０。
【００３４】
「抗ＰＤ−Ｌ１」抗体は、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドに選択的に結合する抗体を意味する。例示的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、例えば国際公開第２０１１／０６６３８９号パンフレット、米国特許出願公開第２０１３００３４５５９号明細書／米国特許第８７７９１０８号明細書および米国特許出願公開第２０１４０３５６３５３号明細書で説明されており、これらは参照により本明細書に援用される。ＭＥＤＩ４７３６は例示的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。配列を下記の配列表に記載する（例えば配列番号３〜１０）。その他の抗ＰＤ−Ｌ１抗体として、ＢＭＳ−９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）およびＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｒｏｃｈｅ）が挙げられる。
【００３５】
用語「抗原結合ドメイン」、「抗原結合断片」および「結合断片」は、抗体分子において抗体と抗原との間の特異的結合に関与するアミノ酸を含む部分を意味する。例えば、抗原が大きい場合、抗原結合ドメインはこの抗原の一部にのみ結合することができる。抗原分子において抗原結合ドメインとの特異的な相互作用に関与する部分は、「エピトープ」または「抗原決定基」と称される。抗原結合ドメインは概して、抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）および抗体重鎖可変領域（ＶＨ）を含むが、必ずしもこの両方を含む必要はない。例えば、いわゆるＦｄ抗体断片はＶＨドメインのみからなるが、インタクトな抗体の一部の抗原結合機能を依然として保持する。
【００３６】
組み換えＤＮＡ技術により、またはインタクトな抗体の酵素的なもしくは化学的な切断により、抗体の結合断片が生成される。結合断片として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖおよび一本鎖抗体が挙げられる。「二重特異性」抗体または「二機能性」抗体以外の抗体は、この結合部位のそれぞれが同一であると理解される。酵素パパインによる抗体の消化により、抗原結合活性を有しないが結晶化する能力を有する２個の同一の抗原結合断片（「Ｆａｂ」断片および「Ｆｃ」断片としても知られている）が生じる。酵素ペプシンによる抗体の消化により、Ｆ（ａｂ’）２断片（抗体分子の２本の腕が連結されたままであり、２個の抗原結合部位を含む）が生じる。このＦ（ａｂ’）２断片は抗原を架橋する能力を有する。「Ｆｖ」は、本明細書で使用する場合、抗原認識部位および抗原結合部位の両方を保持する抗体の最小断片を意味する。「Ｆａｂ」は、本明細書で使用する場合、抗体において軽鎖の定常ドメインと重鎖のＣＨＩドメインとを含む断片を意味する。
【００３７】
用語「ｍＡｂ」はモノクローナル抗体を意味する。本発明の抗体は、全天然抗体、二重特異性抗体；キメラ抗体；Ｆａｂ、Ｆａｂ’、一本鎖Ｖ領域断片（ｓｃＦｖ）、融合ポリペプチドおよび特殊な抗体を含むがこれらに限定されない。
【００３８】
「アンチセンス化合物」は、水素結合を介した標的核酸へのハイブリダイゼーションを受けることが可能なオリゴマー化合物を意味する。アンチセンス化合物の例として一本鎖化合物および二本鎖化合物が挙げられ、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｓｎｏＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、部分二本鎖（ｍｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）（ｍｄＲＮＡ）およびサテライト反復が挙げられる。
【００３９】
「ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物」は、水素結合を介したＳＴＡＴ３標的核酸へのハイブリダイゼーションを受けることが可能なオリゴマー化合物を意味する。
【００４０】
「アンチセンスオリゴヌクレオチド」は、標的核酸の対応する領域またはセグメントへのハイブリダイゼーションを可能にする核酸塩基配列を有する一本鎖オリゴヌクレオチドを意味する。
【００４１】
「抗腫瘍活性」は、腫瘍細胞の増殖および生存を低減させるまたは安定化させるあらゆる生物活性を意味する。一実施形態では、この抗腫瘍活性は抗腫瘍免疫応答である。
【００４２】
「二環式糖」は、２個の原子の架橋により改変されたフルシル環を意味する。二環式糖は改変糖である。
【００４３】
「がん」は、過剰な増殖またはアポトーシスの低減を特徴とする疾患または障害を意味する。本発明を使用することができる具体的ながんとして、白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病）、真性赤血球増加症、リンパ腫（ホジキン病、非ホジキン病、ＤＬＢＣＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、重鎖病、ならびに固形腫瘍、例えば肉腫および癌腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌（ｎｉｌｅ  ｄｕｃｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、睾丸がん、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、多形性膠芽腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起膠腫（ｏｌｉｇｏｄｅｎｒｏｇｌｉｏｍａ）、シュワン腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４４】
「キメラアンチセンス化合物」は、少なくとも２種の化学的に異なる領域を有するアンチセンス化合物を意味する。
【００４５】
「共投与」は、２種以上の医薬製剤の個体への投与を意味する。２種以上の医薬製剤は単一の医薬組成物中であることができる、または別々の医薬組成物中であることができる。２種以上の薬剤のそれぞれを、同じまたは異なる投与経路で投与することができる。共投与は並行投与または逐次投与を包含する。一実施形態では、共投与を実行し、その結果、薬剤の薬物動態に基づいて患者の両方の薬剤への同時曝露が引き起こされる。
【００４６】
「拘束エチルヌクレオシド（ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ  ｅｔｈｙｌ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ）」（またｃＥｔヌクレオシド）は、４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’架橋を含む二環式糖部位を含むヌクレオシドを意味する。
【００４７】
「隣接核酸塩基」は、互いに直接隣接する核酸塩基を意味する。
【００４８】
「疾患」は、細胞、組織または器官の正常な機能を損傷する、妨げる、または調節不全にするあらゆる状態または障害を意味する。がん（例えば肺がん）等の疾患では、細胞、組織または器官の正常な機能が破壊されて免疫回避および／または免疫逃避が可能になる。
【００４９】
「ＣＴＬＡ−４ポリペプチド」は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＬ０７４７３．１と同一のアミノ酸配列を少なくとも８５％有するポリペプチドまたはこの断片を意味しており、Ｔ細胞阻害活性を有する。本明細書においてＡＡＬ０７４７３．１の配列を配列番号２１で開示する。
【００５０】
「ＣＴＬＡ−４核酸分子」は、ＣＴＬＡ−４ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを意味する。例示的なＣＴＬＡ−４ポリヌクレオチドがＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＬ０７４７３で提供される。
【００５１】
「希釈剤」は、ある組成物において薬理活性を欠くが薬学的に必要であるまたは望まれる成分を意味する。例えば、注射用組成物中の希釈剤は液体（例えば生理食塩溶液）であることができる。
【００５２】
「用量」は、単回投与でまたは特定の期間で提供される医薬製剤の特定の量を意味する。ある特定の実施形態では、用量を、１つ、２つまたはより多くのボーラス、錠剤または注射で投与することができる。例えば、皮下投与が望ましいある特定の実施形態では、望ましい用量に必要な体積は単回注射では容易に収容されないことから、この所望の用量を、２回以上の注射を使用して達成することができる。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、注入により長期にわたりまたは連続的に投与される。用量を、１時間当たりの、１日当たりの、１週間当たりのまたは１ヶ月当たりの医薬製剤の量として述べることができる。
【００５３】
「有効な量」は、活性医薬製剤を必要とする個体中において所望の生理学的結果を実現するのに十分なこの活性医薬製剤の量を意味する。この有効な量は、治療する個体の健康状態および身体状態、治療する個体の分類群、組成物の配合、個体の病状の評価およびその他の関連因子に応じて個体によって異なることができる。
【００５４】
「ギャップマー（ｇａｐｍｅｒ）」は、ＲＮアーゼＨ切断を支持する複数個のヌクレオシドを有する内部領域が１個または複数個のヌクレオシドを有する外部領域の間に位置しているキメラアンチセンス化合物を意味しており、内部領域を構成するヌクレオシドは、外部領域を構成するヌクレオシドとは化学的に異なる。この内部領域を「ギャップ」と称する場合があり、この外部領域を「ウィング（ｗｉｎｇ）」と称する場合がある。
【００５５】
「ハイブリダイゼーション」は相補核酸分子のアニーリングを意味する。ある特定の実施形態では、相補核酸分子としてアンチセンス化合物および標的核酸が挙げられる。
【００５６】
「免疫チェックポイント阻害剤」は、ＣＴＬＡ−４経路またはＰＤ−Ｌ１経路を阻害する薬剤を意味しており、具体的なチェック阻害剤として、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＣＴＬＡ−４を阻害する抗体が挙げられる。
【００５７】
「免疫調節剤」は、免疫応答（例えば抗腫瘍免疫応答）を増強する薬剤を意味する。本発明の例示的な免疫調節剤として、抗体（例えば抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体およびこれらのいずれかの抗原性断片）ならびにＯＸ−４０アゴニスト（例えばＯＸ４０リガンド融合タンパク質等のタンパク質またはこの断片）が挙げられる。一実施形態では、この免疫調節剤は免疫チェックポイント阻害剤である。
【００５８】
「ＳＴＡＴ３を阻害すること」は、アンチセンスオリゴヌクレオチド等のＳＴＡＴ３アンチセンス化合物の非存在下でのＳＴＡＴ３のｍＲＮＡの発現および／またはタンパク質のレベルと比較して、ＳＴＡＴ３アンチセンスオリゴヌクレオチド等のＳＴＡＴ３アンチセンス化合物の存在下でのＳＴＡＴ３のｍＲＮＡの発現および／タンパク質のレベルを低減させることを意味する。
【００５９】
「個体」は、治療または療法のために選択されるヒトまたは非ヒト動物を意味する。
【００６０】
「ヌクレオシド間連結」はヌクレオシド間の化学結合を意味する。
【００６１】
「連結されたヌクレオシド」は、互いに結合している隣接ヌクレオシドを意味する。
【００６２】
「改変ヌクレオシド間連結」は、天然に存在するヌクレオシド間結合（即ち、ホスホジエステルヌクレオシド間結合）からの置換または任意の変化を意味する。
【００６３】
「改変核酸塩基」は、アデニン、シトシン、グアニン、チミジンまたはウラシル以外のあらゆる核酸塩基を意味する。「未改変核酸塩基」は、プリン塩基であるアデニン（Ａ）およびグアニン（Ｇ）、ならびにピリミジン塩基であるチミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）およびウラシル（Ｕ）を意味する。
【００６４】
「改変ヌクレオチド」は、改変糖部位、改変ヌクレオシド間連結または改変核酸塩基を独立して有するヌクレオチドを意味する。「改変ヌクレオシド」は、改変糖部位または改変核酸塩基を独立して有するヌクレオシドを意味する。
【００６５】
「改変オリゴヌクレオチド」は、改変ヌクレオシド間連結、改変糖および／または改変核酸塩基を含むオリゴヌクレオチドを意味する。
【００６６】
「改変糖」は天然糖からの置換または変化を意味する。
【００６７】
「天然に存在するヌクレオシド間連結」は３’から５’へのホスホジエステル連結を意味する。
【００６８】
「核酸」は、単量体ヌクレオチドで構成されている分子を意味する。核酸として、リボ核酸（ＲＮＡ）、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、一本鎖核酸、二本鎖核酸、低分子干渉リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）およびマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）が挙げられる。
【００６９】
「核酸塩基」は、別の核酸の塩基との対形成が可能な複素環部位を意味する。
【００７０】
「核酸塩基配列」は、あらゆる糖、連結または核酸塩基の改変と無関係な、連続した核酸塩基の順序を意味する。
【００７１】
「ヌクレオシド」は、糖に連結された核酸塩基を意味する。
【００７２】
「ヌクレオチド」はリン酸基を有するヌクレオシドを意味しており、このリン酸基は、このヌクレオシドの糖部分に共有結合的に連結されている。
【００７３】
「オリゴマー化合物」または「オリゴマー」は、核酸分子の少なくともある領域にハイブリダイズすることが可能である、連結された単量体サブユニットのポリマーを意味する。
【００７４】
「オリゴヌクレオチド」は連結されたヌクレオシドのポリマーを意味しており、各ヌクレオシドは互いに独立して改変され得る、または未改変であり得る。
【００７５】
「全生存期間」は、疾患（例えば、がん）と診断された患者がまだ生きている、この疾患の治療の開始からの時間の長さを意味する。この全生存期間の数値は概して、適切なサイズの臨床試験からの平均として決定される。
【００７６】
「ＯＸ４０ポリペプチド」は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿００３３１８と同一のアミノ酸を少なくとも約８５％有するポリペプチドまたはこの断片を意味する。ＯＸ４０は、抗原により活性化された哺乳動物のＣＤ４＋Ｔリンパ球およびＣＤ８＋Ｔリンパ球の表面上で発現されるＴＮＦＲスーパーファミリの受容体のメンバーである。例えば、Ｐａｔｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２４，１２８１−１２９０（１９８７）、Ｍａｌｌｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ  ９，１０６３−１０６８（１９９０）およびＣａｌｄｅｒｈｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １５１，５２６１−５２７１（１９９３））を参照されたい。ＯＸ４０は、ＣＤ１３４、ＡＣＴ−４およびＡＣＴ３５とも称される。ＯＸ４０受容体の配列は当分野で既知であり、例えばＧｅｎＢａｎｋ受託番号：ＡＡＢ３３９４４またはＣＡＥ１１７５７で提供される。本明細書において、例示的なヒトＯＸ４０アミノ酸配列を配列番号２２で開示する。
【００７７】
「ＯＸ４０リガンド」は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿００３３１７と同一のアミノ酸を少なくとも約８５％有するおよびＯＸ４０受容体に特異的に結合するポリペプチドまたはこの断片を意味する。例えばＢａｕｍ  Ｐ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．ＥＭＢＯ  Ｊ．１３：３９９２−４００１（１９９４））を参照されたい。用語ＯＸ４０Ｌには、完全なＯＸ４０リガンド、可溶性ＯＸ４０リガンド、および別の部位（例えばタンパク質ドメイン）に共有結合的に連結されたＯＸ４０リガンドの機能的に活性な部分を含む融合タンパク質が含まれる。また、ＯＸ４０Ｌの定義に含まれるのは、天然に存在するＯＸ４Ｌとはアミノ酸配列が異なるがＯＸ４０受容体に特異的に結合する能力を保持する多様体である。ＯＸ４０Ｌの定義に更に含まれるのは、ＯＸ４０の生物学的活性を増強する多様体である。ＯＸ４０Ｌリガンドの配列は当分野で既知であり、例えばＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００３３１８で提供される。
【００７８】
本明細書において、例示的なヒトＯＸ４０リガンドのアミノ酸配列を配列番号２３で開示する。
【００７９】
「ＯＸ４０アゴニスト」は、ＯＸ４０受容体の生物学的活性と特異的に相互作用してこの生物学的活性を高めるＯＸ４０リガンドを意味する。望ましくは、この生物学的活性は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、５０％、７０％、８０％、９０％、９５％またはちょうど１００％高められる。ある特定の態様では、本明細書で開示するＯＸ４０アゴニストとして、ＯＸ４０結合ポリペプチド、例えば抗ＯＸ４０抗体（例えばＯＸ４０アゴニスト抗体）、ＯＸ４０リガンドまたはこれらの分子の断片もしくは誘導体が挙げられる。
【００８０】
「ＯＸ４０抗体」は、ＯＸ４０に特異的に結合する抗体を意味する。ＯＸ４０抗体として、ＯＸ４０に特異的であるモノクローナル抗体およびポリクローナル抗体ならびにこれらの抗原結合断片が挙げられる。ある特定の態様では、本明細書で説明する抗ＯＸ４０抗体はモノクローナル抗体（またはこの抗原結合断片）であり、例えば、マウスモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体または完全ヒトモノクローナル抗体である。特定の一実施形態では、ＯＸ４０抗体はＯＸ４０受容体アゴニストであり、例えば、Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  ２９，５７５−５８５（２００６）で説明されるマウス抗ヒトＯＸ４０モノクローナル抗体（９Ｂ１２）である。その他の実施形態では、ＯＸ４０に特異的に結合する抗体またはこの抗原結合断片は、ｍＡｂ  ９Ｂ１２と同じＯＸ４０エピトープに結合する。
【００８１】
「ＯＸ４０リガンド融合タンパク質」は、ＯＸ４０受容体に特異的に結合して免疫応答を高めるタンパク質を意味する。一実施形態では、ＯＸ４０リガンド融合タンパク質のＯＸ４０受容体への結合により、Ｔ細胞認識が促進されて腫瘍抗原に特異的な免疫応答が増強される。例示的なＯＸ４０リガンド融合タンパク質が、「Ｔｒｉｍｅｒｉｃ  ＯＸ４０  Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  Ｆｕｓｉｏｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｕｓｅ」という標題の米国特許第７，９５９，９２５号明細書で説明されている。例えば米国特許第７，９５９，９２５明細書の配列番号８を参照されたい。本明細書では、この配列を配列番号２４として再現する。その他のＯＸ４０リガンド融合タンパク質が例えば米国特許第６，３１２，７００号明細書で説明されている。一実施形態では、ＯＸ４０リガンド融合タンパク質は腫瘍に特異的なＴ細胞免疫を増強する。特定の実施形態では、ＯＸ４０リガンド融合タンパク質は、配列番号３２、３４または３６で開示するアミノ酸配列を有する（本明細書では、そのような多様体をＯＸ４０Ｌ  ＦＰと命名する）
【００８２】
「非経口投与」は、注射（例えばボーラス注射）または注入による投与を意味する。非経口投与として、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与または頭蓋内投与、例えば髄腔内投与または脳室内投与が挙げられる。
【００８３】
「ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド」は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿００１２５４６３５と同一のアミノ酸を少なくとも８５％有するならびにＰＤ−１結合活性およびＣＤ８０結合活性を有するポリペプチドまたはこの断片を意味する。
【００８４】
「ＰＤ−Ｌ１核酸分子」は、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを意味する。例示的なＰＤ−Ｌ１核酸分子の配列がＮＣＢＩ受託番号ＮＭ＿００１２６７７０６で提供される。
【００８５】
「ＰＤ−Ｌ１陽性」は、免疫組織化学との関連で、がんサンプル中の細胞がＰＤ−Ｌ１染色を示すことを意味する。生物学的に有意である陽性のレベルは、腫瘍タイプおよび腫瘍環境の免疫状態に基づいて異なり得る。
【００８６】
「ペプチド」は、アミド結合で少なくとも２個のアミノ酸を連結することにより形成されている分子を意味する。ペプチドは、ポリペプチドおよびタンパク質を意味する。
【００８７】
「医薬組成物」は、個体への投与に適した物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物は、１種または複数種の活性医薬製剤と無菌水溶液とを含むことができる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、ある特定の細胞株での自由取り込みアッセイ（ｆｒｅｅ  ｕｐｔａｋｅ  ａｓｓａｙ）での活性を示す。
【００８８】
「ホスホロチオエート連結」は、架橋していない酸素原子の１つを硫黄原子で置き換えることによりホスホジエステル結合が改変されているヌクレオシド間の連結を意味する。ホスホロチオエート連結（Ｐ＝Ｓ）は改変ヌクレオシド間連結である。
【００８９】
「部分」は、核酸の規定の数の連続した（即ち連結された）核酸塩基を意味する。ある特定の実施形態では、ある部分は、標的核酸の規定の数の連続した核酸塩基である。ある特定の実施形態では、ある部分は、アンチセンス化合物の規定の数の連続した核酸塩基である。
【００９０】
「予防する」は、数分から無期限までの期間にわたり疾患、障害または状態の発病または発症を遅らせることまたは未然に防ぐことを意味する。予防するはまた、疾患、障害または状態を発症するリスクを低減させることも意味する。
【００９１】
「無増悪生存期間」は、患者が疾患（例えば、がん）と共生するが疾患が悪化しない、この疾患の治療中のまたは治療後の時間の長さを意味する。無増悪生存期間の数値は概して、適切なサイズの臨床試験からの平均として決定される。
【００９２】
本明細書で説明する範囲は、この範囲内の値の全てが省略されていると理解される。例えば、１〜５０の範囲は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０からなる群からの、あらゆる数、数の組合せまたは部分範囲を含むと理解される。
【００９３】
「参照」は比較の基準を意味する。
【００９４】
治療との関係での「応答」は、治療への感受性を意味する。
【００９５】
「シグナル伝達性転写因子３核酸」または「ＳＴＡＴ３核酸」は、ＳＴＡＴ３をコードするあらゆる核酸を意味する。例えば、ある特定の実施形態では、ＳＴＡＴ３核酸として、ＳＴＡＴ３をコードするＤＮＡ配列、ＳＴＡＴ３をコードするＤＮＡ（例えば、イントロンおよびエクソンを含むゲノムＤＮＡ）から転写されたＲＮＡ配列、ならびにＳＴＡＴ３をコードするｍＲＮＡ配列が挙げられる。「ＳＴＡＴ３のｍＲＮＡ」は、ＳＴＡＴ３のタンパク質をコードするｍＲＮＡを意味する。
【００９６】
「一本鎖オリゴヌクレオチド」は、相補鎖にハイブリダイズしていないオリゴヌクレオチドを意味する。
【００９７】
「特異的に結合する」は、サンプル（例えば生体サンプル）中において、ある分子（例えばポリペプチド）を認識してこの分子に結合するが、その他の分子を認識して結合することを実質的にしない化合物（例えば抗体）を意味する。例えば、特異的に結合する２種の分子は、生理的条件下で比較的安定である複合体を形成する。特異的に結合することは、能力が中〜高程度である低親和性を通常は有する非特異的結合と区別されるように、高親和性および低〜中程度の能力を特徴とする。典型的には、結合は、親和定数ＫＡが１０６Ｍ−１よりも高い場合には、またはより好ましくは１０８Ｍ−１よりも高い場合には、特異的と考えられる。必要な場合には、結合条件を変更することにより、特異的結合に実質的に影響を及ぼすことなく非特異的結合を低減することができる。当業者は通常の技術を使用して、適切な結合条件、例えば抗体の濃度、溶液のイオン強度、温度、結合のために許容される時間、遮断剤（例えば、血清アルブミン、乳カゼイン）の濃度等を最適化することができる。
【００９８】
「特異的にハイブリダイズ可能な」は、特異的結合が望ましい条件下で、即ちｉｎ  ｖｉｖｏアッセイおよび治療的処置の場合には生理学的条件下で、非標的核酸への最小の効果を示すまたは効果を示さないが、アンチセンスオリゴヌクレオチドと標的核酸との間で所望の効果を誘導するのに十分な程度の相補性（核酸塩基間で対形成する）を有するアンチセンス化合物を意味する。
【００９９】
「対象」は哺乳動物を意味しており、この哺乳動物として、ヒトまたは非ヒト哺乳動物（例えばウシ、ウマ、イヌ、ヒツジまたはネコ）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１００】
「標的とする」または「標的とされた」は、方向付けられることを意味する。抗体に関しては、言及するタンパク質に結合する能力を意味する。アンチセンス化合物に関しては、標的核酸に特異的にハイブリダイズして所望の効果を誘導する能力を意味する。
【０１０１】
「標的核酸」、「標的ＲＮＡ」、「標的ｍＲＮＡ」および「標的ＲＮＡ転写物」は全て、アンチセンス化合物の標的とされ得る核酸を意味する。
【０１０２】
「標的セグメント」は、アンチセンス化合物が標的とする標的核酸のヌクレオチドの配列を意味する。「５’標的部位」は、標的セグメントの最も５’側のヌクレオチドを意味する。「３’標的部位」は、標的セグメントの最も３’側のヌクレオチドを意味する。
【０１０３】
「治療上有効な量」は、個体に治療上の利益をもたらす医薬製剤の量を意味する。
【０１０４】
「治療する」、「治療すること」、「治療」および同様のものは、医薬組成物を投与して、疾患、障害もしくは状態および／またはこれらに関連するあらゆる症状を緩和するまたは改善することを意味する。排除するわけではないが、障害または状態を治療することは、これらに関連する障害、状態または症状を完全に除去することを必要としないことが認識されるだろう。
【０１０５】
「未改変ヌクレオチド」は、天然に存在する核酸塩基、糖部位およびヌクレオシド間連結で構成されているヌクレオチドを意味する。ある特定の実施形態では、未改変ヌクレオチドは、ＲＮＡヌクレオチド（即ちβ−Ｄ−リボヌクレオシド）またはＤＮＡヌクレオチド（即ちβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド）である。
【０１０６】
具体的に明記しない限り、または文脈から明らかでない限り、本明細書で使用する場合、用語「または（ｏｒ）」は包括的であると理解される。具体的に明記しない限り、または文脈から明らかでない限り、本明細書で使用する場合、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は単数形または複数形であると理解される。
【０１０７】
本開示では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」および「有する」ならびに同様のものは、米国特許法においてこれらの用語に帰される意味を有することができ、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および同様のものを意味することができ、「本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」は同様に、米国特許法において帰される意味を有し、この用語は非限定的であり、列挙されたもの以外の存在により、列挙されたものの基本的なまたは新規な特徴が変更されない限りは、列挙されたもの以外の存在を許容するが、先行技術の実施形態を排除する。
【０１０８】
本明細書で使用する場合、用語「決定すること」、「評価すること」、「アッセイすること」、「測定すること」および「検出すること」は、定量的な決定および定性的な決定の両方を意味しており、そのため、本明細書では、用語「決定すること」は「アッセイすること」、「測定すること」および同様のものと互換的に使用される。定量的決定が意図される場合には、分析物および同様のものの語句「量を決定すること」が使用される。定性的決定および／または定量的決定が意図される場合には、分析物の語句「レベルを決定すること」または分析物を「検出すること」が使用される。
【０１０９】
用語「単離された」、「精製された」または「生物学的に純粋」は、天然の状態で見られるように物質に通常附随する成分がゼロから様々な程度である物質を意味する。「単離する」は、元々の供給源または環境からの分離の程度を示す。「精製する」は、単離と比べて高い分離の程度を示す。「精製された」または「生物学的に純粋な」タンパク質はその他の物質が十分に低く、その結果、あらゆる不純物が、このタンパク質の生物学的特性に実質的に影響を及ぼさない、またはその他の悪影響を引き起こさない。即ち、組み換えＤＮＡ技術により産生される際に細胞物質、ウイルス物質もしくは培養培地を実施的に含まない場合、または化学的に合成される際に化学的前駆体もしくはその他の化学物質を実質的に含まない場合、本発明の核酸またはペプチドは精製されている。純度および均一性は概して分析化学技術を使用して決定され、例えば、ポリアクリルアミドゲル電気泳動または高速液体クロマトグラフィーを使用して決定される。用語「精製された」は、電気泳動ゲル中で核酸またはタンパク質が本質的に１本のバンドを生じることを示すことができる。改変（例えばリン酸化またはグリコシル化）され得るタンパク質の場合、様々な単離タンパク質に様々な改変が生じ得、これらの単離タンパク質は別々に精製され得る。
【０１１０】
本発明の詳細な説明
下記で説明するように、本発明は、必要な対象中において、免疫調節剤（例えばＭＥＤＩ４７３６のような抗ＰＤ−Ｌ１抗体）とＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物（例えばＡＺＤ９１５０）とで、がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）等の肺がん；三種陰性等の乳がん；漿液性等の卵巣がん；膵がん；結腸直腸がん；びまん性大細胞型Ｂ細胞肺がん（ＤＬＢＣＬ）もしくはホジキンリンパ腫等のリンパ腫；または頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）等の頭頸部がん）を治療する方法を特徴とする。
【０１１１】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体
本発明では、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合してＰＤ−Ｌ１を阻害する抗体が有用である。
【０１１２】
ＭＥＤＩ４７３６は、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドに対して選択的であるならびにＰＤ−１受容体およびＣＤ８０受容体へのＤＰ−Ｌ１の結合を遮断する例示的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ＭＥＤＩ４７３６は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのヒトＴ細胞活性化のＰＤ−Ｌ１により媒介される抑制を軽減することができ、Ｔ細胞依存性機序により異種移植モデルにおいて腫瘍増殖を阻害することができる。
【０１１３】
本明細書で提供する方法で使用するＭＥＤＩ４７３６（またはこの断片）に関する情報を米国特許第８，７７９，１０８号明細書中で見出すことができ、この開示はその全体が参照により本明細書に援用される。ＭＥＤＩ４７３６の断片結晶性（Ｆｃ）ドメインは、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）の媒介に関与する補体成分Ｃ１ｑおよびＦｃγ受容体への結合を低下させるＩｇＧ１重鎖の定常領域中の三重変異を含む。
【０１１４】
本明細書で提供する方法で使用するＭＥＤＩ４７３６およびこの抗原結合断片は、重鎖と軽鎖とをまたは重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む。具体的な態様では、本明細書で提供する方法で使用するＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片は、配列番号３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。具体的な態様では、本明細書で提供する方法で使用するＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片は重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、この重鎖可変領域は、配列番号５〜７のＫａｂａｔ定義のＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列およびＣＤＲ３配列を含み、この軽鎖可変領域は、配列番号８〜１０のＫａｂａｔ定義のＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列およびＣＤＲ３配列を含む。当業者は、Ｃｈｏｔｈｉａ定義、Ａｂｍ定義または当分野の当業者に既知のその他のＣＤＲ定義を容易に明らかにすることができるだろう。具体的な態様では、本明細書で提供する方法で使用するＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片は、国際公開第２０１１／０６６３８９Ａ１号パンフレット（この全体が参照により本明細書に援用される）で開示されている２．１４Ｈ９ＯＰＴ抗体の可変重鎖ＣＤＲ配列および可変軽鎖ＣＤＲ配列を含む。
【０１１５】
公開されている文献中には、本発明で特徴となる可能性がある多数の抗ＰＤＬ−１抗体が存在し、この抗ＰＤＬ−１抗体として、開発中のおよび／または臨床試験中の化合物、例えばＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ９３６５５９、２．７Ａ４、ＡＭＰ−７１４およびＭＤＸ−１１０５が挙げられる。本発明で有用であり得る抗ＰＤＬ−１抗体を開示する特許明細書として、国際公開第２００７／００５８７４号パンフレット（ＢＭＳ／Ｍｅｄａｒｅｘ）、国際公開第０１／１４５５６号パンフレット（Ｄａｎａ  Ｆａｒｂｅｒ）、米国特許出願公開第２０１１／０２７１３５８号明細書（Ｄａｎａ  Ｆａｒｂｅｒ）、国際公開第２０１０／０３６９５９号パンフレット（Ｄａｎａ  Ｆａｒｂｅｒ）、国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレット（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）（発行された米国特許第８，２１７，１４９号明細書を含む）、米国特許出願公開第２０１２／００３９９０６号明細書（ＩＮＳＥＲＭ）、国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレット（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、米国特許第８，７７９，１０８号明細書（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ−ＭＥＤＩ４７２６および２．７Ａ４に関する）、米国特許出願公開第２０１４００４４７３８号明細書（Ａｍｐｉｍｍｕｎｅ−ＡＭＰ−７１４に関する）ならびに国際公開第２００９／０８９１４９号パンフレット（Ｊｏｈｎ’ｓ  Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）が挙げられる。これらの開示はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０１１６】
抗ＣＴＬＡ−４抗体
ＣＴＬＡ−４に特異的に結合してＣＴＬＡ−４活性を阻害する抗体は、抗腫瘍免疫応答を増強するのに有用である。本明細書で提供する方法で使用するトレメリムマブ（またはこの抗原結合断片）に関する情報を米国特許第６，６８２，７３６号明細書（この明細書中では１１．２．１と称される）中で見出すことができ、この開示はその全体が参照により本明細書に援用される。トレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６、ＣＰ−６７５、ＣＰ−６７５２０６およびチシリムマブとしても知られている）は、ＣＴＬＡ−４に対する選択性がより高いならびにＣＤ８０（Ｂ７．１）およびＣＤ８６（Ｂ７．２）へのＣＴＬＡ−４の結合を遮断するヒトＩｇＧ２モノクローナル抗体である。トレメリムマブはｉｎ  ｖｉｔｒｏで免疫を活性化させることが分かっており、トレメリムマブで治療した一部の患者は腫瘍退縮を示している。
【０１１７】
本明細書で提供する方法で使用するトレメリムマブは、重鎖と軽鎖とをまたは重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む。具体的な態様では、本明細書で提供する方法で使用するトレメリムマブまたはこの抗原結合断片は、本明細書において上記で示したアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、本明細書において上記で示したアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。具体的な態様では、本明細書で提供する方法で使用するトレメリムマブまたはこの抗原結合断片は重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、この重鎖可変領域は、本明細書において上記で示したＫａｂａｔ定義のＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列およびＣＤＲ３配列を含み、この軽鎖可変領域は、本明細書において上記で示したＫａｂａｔ定義のＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列およびＣＤＲ３配列を含む。当業者は、Ｃｈｏｔｈｉａ定義、Ａｂｍ定義または当分野の当業者に既知のその他のＣＤＲ定義を容易に明らかにすることができるだろう。具体的な態様では、本明細書で提供する方法で使用するトレメリムマブまたはこの抗原結合断片は、米国特許第６，６８２，７３６号明細書（この全体が参照により本明細書に援用される）で開示されている１１．２．１抗体の可変重鎖ＣＤＲ配列および可変軽鎖ＣＤＲ配列を含む。
【０１１８】
その他の抗ＣＴＬＡ−４抗体が例えば米国特許出願公開第２００７０２４３１８４号明細書で説明されている。一実施形態では、この抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ＭＤＸ−０１０、ＢＭＳ−７３４０１６とも呼ばれるイピリムマブである。
【０１１９】
ＯＸ４０アゴニスト
ＯＸ４０アゴニストは、抗原に対するＣＤ４＋Ｔ細胞の応答を増加させる抗原によるプライミング中にまたはこの抗原によるプライミング直後に、ＣＤ４＋Ｔ細胞上のＯＸ４０受容体と相互作用する。抗原特異的ＣＤ４＋Ｔ細胞上のＯＸ４０受容体と相互作用するＯＸ４０アゴニストは、抗原のみに対する応答と比較してＴ細胞増殖を増加させることができる。抗原に対する応答の上昇は、ＯＸ４０アゴニストの非存在の場合と比べて実質的に長い期間にわたり維持され得る。そのため、ＯＸ４０アゴニストによる刺激によって、抗原（例えば腫瘍細胞）のＴ細胞認識が促進されて抗原特異的免疫応答が増強される。ＯＸ４０アゴニストは、例えば米国特許第６，３１２，７００号明細書、米国特許第７，５０４，１０１号明細書、米国特許第７，６２２，４４４号明細書および米国特許第７，９５９，９２５号明細書で説明されており、これらはその全体が参照により本明細書に援用される。がん治療におけるそのようなアゴニストの使用方法が、例えば国際公開第２０１３／１１９２０２号パンフレットおよび国際公開第２０１３／１３０１０２号パンフレットで説明されており、これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０１２０】
ＯＸ４０アゴニストとして、ＯＸ４０結合分子、例えば結合ポリペプチド、例えばＯＸ４０リガンド（「ＯＸ４０Ｌ」）またはこのＯＸ４０結合断片、多様体もしくは誘導体、例えば、可溶性細胞外リガンドドメイン、およびＯＸ４０Ｌ融合タンパク質、ならびに抗ＯＸ４０抗体（例えば、ヒト化モノクローナル抗体等のモノクローナル抗体）またはこの抗原結合断片、多様体もしくは誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。抗ＯＸ４０モノクローナル抗体の例が、例えば米国特許第５，８２１，３３２号明細書および米国特許第６，１５６，８７８号明細書で説明されており、これらの開示はその全体が参照により本明細書に援用される。ある特定の実施形態では、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体は、Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ａ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  ２９，５７５−５８５（２００６）（この全体が参照により本明細書に援用される）で説明されている９Ｂ１２またはこの抗原結合断片、多様体もしくは誘導体である。
【０１２１】
本明細書で開示する様々な態様のある特定の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、抗体ＶＨおよび抗体ＶＬを含むヒト化抗ＯＸ４０抗体またはこの抗原結合断片であり、このＶＬは、参照アミノ酸配列：
【化１】
0006687612.tif 000002
と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％同一のアミノ酸配列を含む。
【０１２２】
一実施形態では、このヒト化抗ＯＸ４０抗体またはこの抗原結合断片は抗体ＶＨおよび抗体ＶＬを含み、このＶＬはアミノ酸配列
【化２】
0006687612.tif 000003
を含み、このＶＨはアミノ酸配列
【化３】
0006687612.tif 000004
を含む。
【０１２３】
ある特定のその他の実施形態では、このヒト化抗ＯＸ４０抗体またはこの抗原結合断片は、抗体重鎖またはこの断片と、抗体軽鎖またはこの断片とを含み、この重鎖は、本明細書において配列番号２８で開示するアミノ酸配列を含み、この軽鎖は、本明細書において配列番号２９で開示するアミノ酸配列を含む。
【０１２４】
その他の実施形態では、ＯＸ４０に特異的に結合する抗体またはこの抗原結合断片は、ｍＡｂ  ９Ｂ１２と同じＯＸ４０エピトープに結合する。
【０１２５】
例示的なヒト化ＯＸ４０抗体は、Ｍｏｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍａｙ  ２００７；４４（１２）：３１１２-３１２１により説明されており、本明細書において配列番号３０で開示される配列を有する。
【０１２６】
９Ｂ１２は、ヒトＯＸ４０の細胞外ドメイン（ＣＤ１３４）に対する抗ＯＸ４０  ｍＡｂであるマウスＩｇＧ１である（Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ａ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  ２９，５７５−５８５（２００６））。この９Ｂ１２は、ＯＸ４０シグナル伝達へのアゴニスト応答を誘発する能力、安定性、およびハイブリドーマによる高レベルの産生により、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体のパネルから選択された。臨床用途での使用の場合、９Ｂ１２  ｍＡｂはリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．０）で平衡化されており、この９Ｂ１２  ｍＡｂの濃度は透析ろ過により５．０ｍｇ／ｍｌに調整されている。
【０１２７】
「ＯＸ４０リガンド」（「ＯＸ４０Ｌ」）（腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーのメンバー４、ｇｐ３４、ＴＡＸ転写的活性化糖タンパク質−１（ＴＡＸ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｌｙ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ−１）およびＣＤ２５２とも様々に呼ばれる）は抗原提示細胞（ＡＰＣ）上で主に見出され、活性化されたＢ細胞上で、樹枝状細胞（ＤＣ）上で、ランゲルハンス細胞上で、形質細胞様ＤＣ上でおよびマクロファージ上で誘発され得る（Ｃｒｏｆｔ，Ｍ．，（２０１０）Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２８：５７−７８）。その他の細胞（例えば、活性化されたＴ細胞、ＮＫ細胞、肥満細胞、内皮細胞および平滑筋細胞）は、炎症性サイトカインに応答してＯＸ４０Ｌを発現することができる（同上）。ＯＸ４０ＬはＯＸ４０受容体に特異的に結合する。このヒトタンパク質は米国特許第６，１５６，８７８号明細書で説明されている。マウスＯＸ４０Ｌは米国特許第５，４５７，０３５号明細書で説明されている。ＯＸ４０Ｌは細胞の表面上で発現され、細胞内の、膜貫通のおよび細胞外の受容体結合ドメインを含む。例えば米国特許第５，４５７，０３５号明細書、米国特許第６，３１２，７００号明細書、米国特許第６，１５６，８７８号明細書、米国特許第６，２４２，５６６号明細書、米国特許第６，５２８，０５５号明細書、米国特許第６，５２８，６２３号明細書、米国特許第７，０９８，１８４号明細書および米国特許第７，１２５，６７０号明細書（これらの開示は全ての目的のために本明細書に援用される）で説明されているように、細胞内ドメインおよび膜貫通ドメインを除去することにより、機能的に活性な可溶型のＯＸ４０Ｌを生成することができる。機能的活性型のＯＸ４０Ｌは、ＯＸ４０に特異的に結合する能力を保持する型（即ち、ＯＸ４０「受容体結合ドメイン」を持つ型）である。一例は、ヒトＯＸ４０Ｌのアミノ酸５１〜１８３である。ＯＸ４０Ｌ分子または誘導体のＯＸ４０に特異的に結合する能力を決定する方法を下記で論じる。ＯＸ４０Ｌおよびこの誘導体（例えば、ＯＸ４０結合ドメインを含む誘導体）を製造する方法および使用する方法が、米国特許第６，１５６，８７８号明細書、米国特許第６，２４２，５６６号明細書、米国特許第６，５２８，０５５号明細書、米国特許第６，５２８，６２３号明細書、米国特許第７，０９８，１８４号明細書および米国特許第７，１２５，６７０号明細書で説明されており、これらの明細書には、培養細胞からのＯＸ４０リガンドの精製を促進するためにまたは哺乳動物へのｉｎ  ｖｉｖｏでの投与後に分子の安定性を増強するために生成され得るその他のペプチド（例えばヒト免疫グロブリン（「Ｉｇ」）Ｆｃ領域）に連結された可溶型のＯＸ４０Ｌを含むタンパク質も説明されている（米国特許第５，４５７，０３５号明細書および米国特許第７，９５９，９２５号明細書も参照されたい。これらは両方とも、その全体が参照により本明細書に援用される）。
【０１２８】
本明細書で使用する場合、用語「ＯＸ４０Ｌ」には、完全なＯＸ４０リガンド、可溶性ＯＸ４０リガンド、およびＯＸ４０リガンドの機能的に活性な部分が含まれる。ＯＸ４０Ｌの定義に更に含まれるのは、天然に存在するＯＸ４０リガンド分子とアミノ酸配列が異なるがＯＸ４０受容体に特異的に結合する能力を保持するＯＸ４０リガンド多様体である。そのような多様体が、米国特許第５，４５７，０３５号明細書、米国特許第６，１５６，８７８号名明細書、米国特許第６，２４２，５６６号明細書、米国特許第６，５２８，０５５号明細書、米国特許第６，５２８，６２３号明細書、米国特許第７，０９８，１８４号明細書および米国特許第７，１２５，６７０号明細書で説明されている。関連する実施形態では、ＯＸ４０に特異的に結合する能力（例えばアミノ酸５１〜１８３）を欠いているＯＸ４０Ｌの変異体が使用され、この変異体では、ヒトＯＸ４０Ｌの受容体結合ドメインの１８０位のフェニルアラニンがアラニンに置き換えられている（Ｆ１８０Ａ）。
【０１２９】
ＯＸ４０アゴニストには、ＯＸ４０Ｌの１種または複数種のドメインが１種または複数種の追加のタンパク質ドメインに共有結合的に連結されている融合タンパク質が含まれる。ＯＸ４０アゴニストとして使用され得る例示的なＯＸ４０Ｌ融合タンパク質が米国特許第６，３１２，７００号明細書で説明されており、この開示はその全体が参照により本明細書に援用される。一実施形態では、ＯＸ４０アゴニストには、多量体の（例えば三量体のまたは六量体の）ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質へと自己集合するＯＸ４０Ｌ融合ポリペプチドが含まれる。そのような融合タンパク質が例えば米国特許第７，９５９，９２５号明細書で説明されており、この明細書はその全体が参照により本明細書に援用される。多量体ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質は、このタンパク質の、より高度に安定した三量体および六量体へと自発的に集合する能力に起因して、対象（特にヒト対象）における抗原特異的免疫応答の増強での有効性の増加を示す。
【０１３０】
別の実施形態では、多量体型へと集合することが可能なＯＸ４０アゴニストとして、Ｎ末端からＣ末端方向へと、免疫グロブリンドメイン（この免疫グロブリンドメインとしてＦｃドメインが挙げられる）、三量体化ドメイン（この三量体化ドメインとしてコイルドコイル三量体化ドメインが挙げられる）、および受容体結合ドメイン（この受容体結合ドメインは、ＯＸ４０受容体結合ドメイン、例えばＯＸ４０ＬまたはこのＯＸ４０結合断片、多様体もしくは誘導体である）を含む融合ポリペプチドが挙げられ、この融合ポリペプチドは三量体融合タンパク質へと自己集合することができる。一態様では、多量体型へと集合することが可能なＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０受容体に結合することおよび少なくとも１種のＯＸ４０媒介性活性を刺激することが可能である。ある特定の態様では、ＯＸ４０アゴニストはＯＸ４０リガンドの細胞外ドメインを含む。
【０１３１】
多重体型へと集合することが可能なＯＸ４０アゴニストの三量体化ドメインは、個々のＯＸ４０Ｌ融合ポリペプチド分子の三量体タンパク質への自己集合を促進するのに役立つ。そのため、三量体化ドメインを有するＯＸ４０Ｌポリペプチドは、三量体ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質へと自己集合する。一態様では、この三量体化ドメインは、イソロイシンジッパードメインまたはその他のコイルドコイルポリペプチド構造である。例示的なコイルドコイル三量体化ドメインとして、ＴＲＡＦ２（ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号Ｑ１２９３３、アミノ酸２９９〜３４８；トロンゴスポンジン１（受託番号ＰＯ７９９６、アミノ酸２９１〜３１４；マトリリン−４（受託番号Ｏ９５４６０、アミノ酸５９４〜６１８；ＣＭＰ（マトリリン−１）（受託番号ＮＰ−００２３７０、アミノ酸４６３〜４９６；ＨＳＦ１（受託番号ＡＡＸ４２２１１、アミノ酸１６５〜１９１；およびキュビリン（受託番号ＮＰ−００１０７２、アミノ酸１０４〜１３８が挙げられる。ある特定の具体的な態様では、この三量体化ドメインとして、ＴＲＡＦ２三量体化ドメイン、マトリリン−４三量体化ドメインまたはこれらの組合せが挙げられる。
【０１３２】
ＯＸ４０Ｌ  ＦＰは、ＴＮＦＲスーパーファミリのメンバーであるヒトＯＸ４０受容体に特異的に結合してこのヒトＯＸ４０受容体によるシグナル伝達を引き起こすヒトＯＸ４０リガンドＩｇＧ４Ｐ融合タンパク質である。ＯＸ４０Ｌ  ＦＰは、配列番号３１、３３および３５のいずれかで開示されている核酸と、配列番号３２、３４および３６でそれぞれ開示されている、対応するコードされたアミノ酸配列とを有することができる。ＯＸ４０Ｌ  ＦＰは、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３２５９８号明細書（この全体が参照により本明細書に援用される）にも開示されている。ＯＸ４０Ｌ  ＦＰは下記の３つの異なるドメインで構成されている：（１）ホモ三量体を形成するおよびＯＸ４０受容体に結合するヒトＯＸ４０リガンド細胞外受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）、（２）ＯＸ４０リガンドＲＢＤのホモ三量体構造を安定化させる、ＴＮＦＲ関連因子２に由来するイソロイシンジッパー三量体化ドメイン、ならびに（３）ＯＸ４０受容体に結合した場合に融合タンパク質のＦｃγ受容体クラスター形成を促進するおよび２組のＯＸ４０リガンドＲＢＤホモ三量体の安定性を促進するためにヒンジ領域（ＩｇＧ４Ｐ）中での２２８位（ＥＵナンバリングによる）でのセリンからプロリンへの置換を含むヒトＩｇＧ４結晶性断片ガンマ（Ｆｃγ）ドメイン。ＩｇＧ４Ｐ  Ｆｃドメインは、ヒト腫瘍壊死因子２（ＴＲＡＦ２）のアミノ酸残基３１０〜３４９に由来するイソロイシンジッパー三量体化ドメインに直接融合している。ＴＲＡＦ２ドメインのｃ末端に融合しているのは、ヒトＯＸ４０Ｌ（遺伝子名ＴＮＦＳＦ４）の細胞外受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）のアミノ酸残基５１〜１８３である。ＴＲＡＦ２ドメインは、ＯＸ４０Ｌ  ＲＢＤのホモ三量体構造を安定化させてＯＸ４０結合および活性化を可能にするが、ＩｇＧ４Ｐ  Ｆｃドメインは、ＯＸ４０Ｌ三量体の二量体化である血清安定性を付与し、六量体融合タンパク質のＦｃγ受容体クラスター形成を促進する。一例のそのようなＯＸ４０Ｌ  ＦＰは、配列番号３１および３２で開示されている配列を有する。一例のＯＸ４０Ｌ  ＦＰ多様体は、ＯＸ４０Ｌ（配列番号３３および３４）の１８０位に対応するアミノ酸でフェニルアラニン（Ｆ）からアラニン（Ａ）への変異を持つ。別のＯＸ４０Ｌ  ＦＰ多様体は、ＩｇＧ４Ｐ  ＦｃドメインがヒトＩｇＧ１  Ｆｃドメイン（配列番号３５および３６）で置き換えられている。特定の実施形態では、本発明で使用するＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０Ｌ  ＦＰ多様体の内の一つである。
【０１３３】
特定の実施形態では、本発明で使用するＯＸ４０アゴニストは、その血清半減期が増加するように改変されている。例えば、血清アルブミン、抗体Ｆｃ領域またはＰＥＧ等の異種分子へのコンジュゲーションにより、ＯＸ４０アゴニストの血清半減期を増加させることができる。ある特定の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストをその他の治療薬または毒素にコンジュゲートさせて、免疫複合体および／または融合タンパク質を形成することができる。ある特定の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストを製剤化して、投与を容易にすることができる、および活性剤の安定性を促進させることができる。
【０１３４】
誘導体
本発明で使用する抗体（例えば抗ＣＴＬＡ−４、抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＰＤ−１、抗ＯＸ４０）は、これらの標的に特異的に結合する能力を保持するこれらの配列の多様体を含むことができる。そのような誘導体を、当分野で公知の技術を使用して、当業者により、これらの抗体の配列から得ることができる。例えば、ＦＲ中でおよび／またはＣＤＲ中でアミノ酸の置換、欠失または付加を行なうことができる。ＦＲ中での変更は通常、抗体の安定性および免疫原性を改善するように設計されており、ＣＤＲ中での変更は概して、抗体のその標的への親和性を増加させるように設計されている。ＦＲの多様体には、天然に存在する免疫グロブリンアロタイプも含まれる。そのような親和性を増加させる変更を、ＣＤＲを変更することおよび抗体のその標的への親和性を試験することを含む通常の技術により経験的に決定することができる。例えば、開示したＣＤＲのいずれか１つ内で保存的アミノ酸置換を行なうことができる。様々な変更を、Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，２ｎｄ  ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，ｅｄ．Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ，１９９５で説明されている方法に従って行なうことができる。これらの変更として、配列内の機能的に等価なアミノ酸残基をコードする様々なコドンの置換により（従って「サイレント」変更を引き起こすことにより）変更されているヌクレオチド配列が挙げられるがこれに限定されない。例えば、非極性アミノ酸として、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファンおよびメチオニンが挙げられる。極性天然アミノ酸として、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギンおよびグルタミンが挙げられる。正に帯電した（塩基性）アミノ酸として、アルギニン、リシンおよびヒスチジンが挙げられる。負に帯電した（酸性）アミノ酸として、アスパラギン酸およびグルタミン酸が挙げられる。
【０１３５】
本発明の抗体の誘導体および類似体を当分野で公知の様々な技術により製造することができ、この技術として、組み換え法および合成法（Ｍａｎｉａｔｉｓ（１９９０）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ  ｅｄ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．およびＢｏｄａｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられる。類似体のシャフリング技術または組合せ技術もＳｔｅｍｍｅｒ（Ｎａｔｕｒｅ（１９９４）３７０：３８９−３９１）により開示されており、このＳｔｅｍｍｅｒにはβ−ラクタマーゼ遺伝子に関する技術が説明されているが、このアプローチが抗体の生成に使用され得ることが述べられている。
【０１３６】
１種または複数種の選択されたＶＨ遺伝子および／またはＶＬ遺伝子のランダム変異誘発を使用して、本明細書で開示する配列に由来する１種または複数種の配列を担持する新規のＶＨ領域またはＶＬ領域を生成することができる。一例のそのような技術（エラーを起こしやすいＰＣＲ）が、Ｇｒａｍ他（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（１９９２）８９：３５７６−３５８０）により説明されている。
【０１３７】
使用することができる別の方法は、ＶＨ遺伝子またはＶＬ遺伝子のＣＤＲへの変異誘発を方向付けることである。そのような技術が、Ｂａｒｂａｓ他（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（１９９４）９１：３８０９−３８１３）およびＳｃｈｉｅｒ他（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（１９９６）２６３：５５１−５６７）により開示されている。
【０１３８】
同様に、１種または複数種のまたは３種全てのＣＤＲを、ＶＨドメインまたはＶＬドメインのレパートリー中に移植することができ、次いで、ＣＴＬＡ−４またはＰＤ−Ｌ１に特異的な抗原結合断片に関してスクリーニングする。
【０１３９】
免疫グロブリン可変ドメインの一部は、本明細書に実質的に記載されているＣＤＲの少なくとも１種と、任意選択で、本明細書に記載されているｓｃＦｖ断片からの介在性フレームワーク領域とを含むことができる。この部分は、ＦＲ１およびＦＲ４のいずれかまたは両方の少なくとも約５０％を含むことができ、この５０％は、ＦＲ１のＣ末端の５０％およびＦＲ４のＮ末端の５０％である。可変ドメインの実質的な部分のＮ末端またはＣ末端での更なる残基は、天然に存在する可変ドメイン領域と通常は関連しないものであることができる。例えば、組み換えＤＮＡ技術による抗体の構築では、クローニングまたはその他の操作工程を容易にするために導入されるリンカーによりコードされるＮ末端残基またはＣ末端残基が導入され得る。その他の操作工程は、可変領域を更なるタンパク質配列（例えば免疫グロブリン重鎖定常領域、（例えば二重特異性抗体の製造における）その他の可変ドメイン、または下記で更に詳細に論じるタンパク質性標識）に連結させるためのリンカーの導入を含む。
【０１４０】
当業者は、本発明で使用する抗体がＶＬドメインまたはＶＨドメインのいずれかからの単一ＣＤＲのみを含む抗原結合断片を含むことができることを認識するだろう。一本鎖特異的結合ドメインのいずれか１つを使用して、２種のドメインに特異的な抗原結合断片（例えばＣＴＬＡ−４およびＰＤ−Ｌ１に結合することが可能）を形成することが可能な相補ドメインに関してスクリーニングすることができる。
【０１４１】
本明細書で説明する本発明で使用する抗体を別の機能分子に連結させることができ、例えば別のペプチドまたはタンパク質（アルブミン、別の抗体等）に連結させることができる。例えば、この抗体を、化学的な架橋によりまたは組み換え法により連結させることができる。米国特許第４，６４０，８３５号明細書、米国特許第４，４９６，６８９号明細書、米国特許第４，３０１，１４４号明細書、米国特許第４，６７０，４１７号明細書、米国特許第４，７９１，１９２号明細書または米国特許第４，１７９，３３７号明細書に記載されている方法で、この抗体を様々な非タンパク質性ポリマーの内の１つに連結させることもでき、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコーンまたはポリオキシアルキレンに連結させることもできる。この抗体をポリマーへの共有結合的なコンジュゲーションにより化学的に改変して、例えばこの抗体の循環半減期を増加させることができる。この抗体を付着させるための例示的なポリマーおよび方法が、米国特許第４，７６６，１０６号明細書、米国特許第４，１７９，３３７号明細書、米国特許第４，４９５，２８５号明細書および米国特許第４，６０９，５４６号明細書にも示されている。
【０１４２】
この抗体を、天然のパターンとは異なるグリコシル化パターンを有するように変更することもできる。例えば、１個もしくは複数個の炭水化物部位を欠失させることができる、および／または１個もしくは複数個のグリコシル化部位を元の抗体に付加することができる。本開示の抗体へのグリコシル化部位の付加は、当分野で既知のグリコシル化部位コンセンサス配列を含むようにアミノ酸配列を変更することにより達成することができる。この抗体上の炭水化物部位の数を増加させる別の手段は、この抗体のアミノ酸残基に対するグリコシドの化学的なまたは酵素による結合によるものである。そのような方法が、国際公開第８７／０５３３０号パンフレットおよびＡｐｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８１）ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２２：２５９−３０６で説明されている。例えばＨａｋｉｍｕｄｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，２５９：５２およびＥｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９８１）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１１８：１３１およびＴｈｏｔａｋｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１３８：３５０により説明されているように、この抗体からの任意の炭水化物部位の除去を化学的にまたは酵素により達成することができる。この抗体に、検出可能なまたは機能的な標識でタグを付けることもできる。検出可能な標識として１３１Ｉまたは９９Ｔｃ等の放射性標識が挙げられ、この放射性標識を、従来の化学を使用して抗体に付着させることができる。検出可能な標識として、西洋ワサビペルオキシダーゼまたはアルカリホスファターゼ等の酵素標識も挙げられる。検出可能な標識としてビオチン等の化学部位が更に挙げられ、この化学部位を、特異的な同族の検出可能部位（例えば標識されたアビジン）への結合により検出することができる。
【０１４３】
ＣＤＲ配列が本明細書に記載されたものとほんのわずかに異なる抗体は本発明の範囲に包含される。典型的には、あるアミノ酸が、類似の電荷、疎水性または立体化学的な特性を有する関連アミノ酸で置換されている。そのような置換は当業者の通常の技術内であるだろう。ＣＤＲとは異なり、ＦＲでは、抗体の結合特性に悪影響を及ぼすことなくより実質的な変更を行なうことができる。ＦＲに対する変更として、例えば米国特許第５，６２４，８２１号明細書および米国特許第５，６４８，２６０号明細書ならびにＬｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．１４７：２６５７−２６６２およびＭｏｒｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ８６：３１９−３２４に記載されているように、抗原接触に重要であるまたは結合部位の安定化に重要である非ヒト由来のフレームワーク残基をヒト化することまたはある特定のフレームワーク残基を操作すること、例えば、定常領域のクラスまたはサブクラスを変更すること、Ｆｃ受容体結合等のエフェクター機能を変更する可能性がある特定のアミノ酸残基を変更すること、または定常領域が由来する種を変更することが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４４】
当業者は、上記で説明した改変は全網羅的ではないこと、および多くのその他の改変は本開示の技術を考慮して当業者に明らかであるだろうということを認識するだろう。
【０１４５】
アンチセンスオリゴヌクレオチド等のＳＴＡＴ３アンチセンス化合物
ＳＴＡＴ３のｍＲＮＡに特異的に結合して阻害するまたはＳＴＡＴ３のタンパク質発現を阻害する、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物（例えばアンチセンスオリゴヌクレオチド）は、本発明で有用である。
【０１４６】
ＳＴＡＴ３阻害アンチセンスオリゴヌクレオチドは当分野で既知である。
【０１４７】
国際公開第２０００／０６１６０２号パンフレットおよび国際公開第２００５／０８３１２４号パンフレット（両方ともＩｓｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）には、本発明で特徴となる可能性がある多数のＳＴＡＴ３阻害アンチセンスオリゴヌクレオチドが開示されている。
【０１４８】
国際公開第２０１２／１３５７３６号パンフレット（Ｉｓｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）には、本発明で特徴なる可能性がある多数のＳＴＡＴ３阻害アンチセンスオリゴヌクレオチドも開示されている。本明細書に記載する実施形態での使用に適したアンチセンスオリゴヌクレオチドとして、国際公開第２０１２／１３５７３６号パンフレットに記載されている配列番号９〜４２６、４３０〜４４２、４４５〜４６４、４７１〜４９８、５００〜１０３４および１０３６〜１５１２が挙げられるがこれらに限定されない。これらの内の１つ（本明細書ではＩＳＩＳ  ４８１４６４と識別される）は、ＡＺＤ９１５０としても知られている分子である。この分子は、中心ギャップセグメントが１０個の２’−デオキシヌクレオシドを含み、それぞれが３個のヌクレオシドを含むウィングが両側で（５’方向および３’方向で）隣接している３−１０−３立体配置を有するギャップマー分子である。５’ウィングセグメント中の各ヌクレオシドおよび３’ウィングセグメント中の各ヌクレオシドはｃＥＴ糖改変を有する。各ギャップマー全体にわたるヌクレオチド間連結はホスホロチオエート連結（Ｐ＝Ｓ）である。このギャップマー中の全てのシトシン残基は５’−メチルシトシンである。ＡＺＤ９１５０／ＩＳＩＳ４８１４６４の完全な１６−ｍｅｒ核酸塩基配列は
【化４】
0006687612.tif 000005
である。ウィングセグメントに下線を引いている。ＡＺＤ９１５０は、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ  １３９２７６．２のＳＴＡＴ３配列中の核酸塩基３０１６〜３０３１に相補的であり、本明細書では配列番号１として援用する。
【０１４９】
国際公開第２０１４／０７０８６８号パンフレット（Ｉｓｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）には、ＡＺＤ９１５０の特定の投薬量およびこのＡＺＤ９１５０による特定のがんの治療方法が開示されている。
【０１５０】
ＡＺＤ９１５０は現在、フェーズＩ臨床試験で試験されており、耐性用量でＤＬＢＣＬおよびＨＣＣにおいて臨床応答を示している。
【０１５１】
ＳＴＡＴ３を標的とするその他のアンチセンス化合物が、例えば国際公開第２００８１０９４９４号パンフレット（ＳＴＡＴ３部分二本鎖リボ核酸分子（ｍｄＲＮＡ）が開示されている）および米国特許出願公開第２０１００２９８４０９号明細書（ＳＴＡＴ３ｓｉＲＮＡ分子が開示されている）に開示されている。
【０１５２】
これらの開示はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０１５３】
ある特定の実施形態
一態様では、本発明は、必要とする患者に、免疫調節剤とＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物とを投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、これらの薬剤（（ｉ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはこの抗原結合断片および（ｉｉ）ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物）を同時に、別々にまたは逐次に投与する。
【０１５４】
一態様では、本発明は、（ｉ）少なくとも１種の免疫調節剤と（ｉｉ）ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物とを、必要とする患者に投与することを含む治療方法を提供する。一実施形態では、これらの薬剤を同時に、別々にまたは逐次に投与する。
【０１５５】
一態様では、本発明は、必要とする患者の治療で使用する免疫調節剤とＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物とを提供する。一実施形態では、これら２種の薬剤を同時に、別々にまたは逐次に投与する。
【０１５６】
一態様では、本発明は、必要とする患者の治療で使用する少なくとも１種の免疫調節剤とＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物とを提供する。一実施形態では、これらの薬剤を同時に、別々にまたは逐次に投与する。
【０１５７】
一態様では、本発明は、必要とする患者の治療で使用する免疫調節剤であって、前記患者を、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物でも治療する、免疫調節剤を提供する。一実施形態では、これらの薬剤を同時に、別々にまたは逐次に投与する。
【０１５８】
一態様では、本発明は、必要とする患者の治療で使用する、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物であって、前記患者を免疫調節剤でも治療する、アンチセンス化合物を提供する。一実施形態では、これらの薬剤を同時に、別々にまたは逐次に投与する。
【０１５９】
一態様では、本発明は、がんを罹患している患者の治療用の薬剤の製造での免疫調節剤の使用であって、患者を、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物でも治療する、使用を提供する。
【０１６０】
一態様では、本発明は、がんを罹患している患者を治療するための薬剤の製造での免疫調節剤の使用であって、この免疫調節剤を、必要とする患者に、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物と同時に、別々にまたは逐次に投与する、使用を提供する。
【０１６１】
一態様では、本発明は、がんを罹患している患者の治療用の薬剤の製造での、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物の使用であって、患者を免疫調節剤でも治療する、使用を提供する。
【０１６２】
一態様では、本発明は、がんを罹患している患者を治療するための薬剤の製造での、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物の使用であって、このＳＴＡＴ３を標的をとするアンチセンス化合物を免疫調節剤と同時に、別々にまたは逐次に投与する、使用を提供する。
【０１６３】
一態様では、本発明は、がんを罹患している患者の治療用の薬剤の製造での（ｉ）免疫調節剤と（ｉｉ）ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物との使用を提供する。一実施形態では、これら２種の薬剤（アンチセンス化合物および免疫調節剤）を同時に、別々にまたは逐次に投与する。
【０１６４】
一態様では、本発明は、がんを罹患している患者の治療で使用する免疫調節剤であって、この患者を、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物でも治療する、免疫調節剤を提供する。
【０１６５】
一態様では、本発明は、がんを罹患している患者の治療で使用する免疫調節剤であって、この免疫調節剤を、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物と同時に、別々にまたは逐次に投与する、免疫調節剤を提供する。
【０１６６】
一態様では、本発明は、がんを罹患している患者の治療で使用する、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物であって、この患者を免疫調節剤でも治療する、アンチセンス化合物を提供する。
【０１６７】
一態様では、本発明は、がんを罹患している患者の治療で使用する、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物であって、このＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物を免疫調節剤と同時に、別々にまたは逐次に投与する、アンチセンス化合物を提供する。
【０１６８】
一態様では、本発明は、がんを罹患している患者の治療で使用する（ｉ）免疫調節剤と（ｉｉ）ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物とであって、これら免疫調節剤およびＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物それぞれを患者に同時に、別々にまたは逐次に投与する、免疫調節剤およびアンチセンス化合物を提供する。
【０１６９】
本明細書で開示する様々な態様では、免疫調節剤による患者の治療に言及されている場合には複数種の免疫調節剤による治療も包含される。
【０１７０】
本明細書で開示する態様のいずれかの特定の実施形態では、この免疫調節剤は免疫チェックポイント阻害剤である。
【０１７１】
本明細書で開示する態様のいずれかの特定の実施形態では、この免疫調節剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはこの抗原結合断片である。
【０１７２】
本明細書で開示する態様のいずれかの特定の実施形態では、この免疫調節剤は抗ＰＤ−１抗体またはこの抗原結合断片である。
【０１７３】
本明細書で開示する態様のいずれかの特定の実施形態では、この免疫調節剤は抗ＣＴＬＡ−４抗体またはこの抗原結合断片である。
【０１７４】
本明細書で開示する態様のいずれかの特定の実施形態では、この免疫調節剤はＯＸ−４０アゴニストである。特定の実施形態では、このＯＸ−４０アゴニストは、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体またはこの抗原結合断片、ＯＸ４０リガンドまたはこの断片もしくは誘導体またはＯＸ４０リガンド融合タンパク質から選択される。
【０１７５】
本明細書で開示する態様のいずれかの特定の実施形態では、この免疫調節剤は、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ９３６５５９、２．７Ａ４、ＡＭＰ−７１４、ＭＤＸ−１１０５、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、トレメリムマブ、イピリムマブおよびＯＸ４０Ｌ  ＦＰからなる群から選択される。
【０１７６】
本明細書で開示する態様のいずれかの一実施形態では、このＳＴＡＴ３はヒトＳＴＡＴ３であり、そのため、治療の組合せおよび方法ならびに同様のものは、ヒトＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物を利用する。
【０１７７】
ある特定の態様は、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物と１種または複数種の免疫調節剤との組合せに関する。ある特定の実施形態では、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物と１種または複数種の免疫調節剤とのそのような組合せは、ＡＺＤ９１５０と、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体およびＯＸ４０アゴニストから選択される１種または複数種の薬剤とを含む。ある特定の実施形態では、そのような組合せは、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物としてのＡＺＤ９１５０と、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ９３６５５９、２．７Ａ４、ＡＭＰ−７１４、ＭＤＸ−１１０５、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、トレメリムマブ、イピリムマブおよびＯＸ４０Ｌ  ＦＰからなる群から選択される１種または複数種の免疫調節剤とを含む。
【０１７８】
本明細書で開示する第１のまたは第２の医療用途または治療の方法の態様のいずれかの特定の実施形態では、２種以上の免疫調節剤を、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物と組み合わせて投与することができる。例えば、この組合せ治療は、ＳＴＡＴ３  ＡＳＯ、抗ＰＤＬ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４、例えばＡＺＤ９１５０、ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブを含むことができる。ある代替は、ＳＴＡＴ３  ＡＳＯ、抗ＰＤＬ−１抗体およびＯＸ４０アゴニスト、例えばＡＺＤ９１５０、ＭＥＤＩ４７３６およびＯＸ４０Ｌ  ＦＰを含むだろう。別の代替は、ＳＴＡＴ３  ＡＳＯ、抗ＰＤＬ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えばＡＺＤ９１５０、ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブを含むだろう。
【０１７９】
本明細書で開示する第１のまたは第２の医療用途または治療の方法の態様のいずれかの特定の実施形態では、免疫調節剤は、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ９３６５５９、２．７Ａ４、ＡＭＰ−７１４およびＭＤＸ−１１０５から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体もしくはこの抗原結合断片、またはこれらのいずれかの抗原結合断片である。
【０１８０】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはこの抗原結合断片を含む上記の第１のまたは第２の医療用途または治療方法の態様のいずれかの特定の実施形態では、この抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＭＥＤＩ４３７６またはこの抗原結合断片である。
【０１８１】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはこの抗原結合断片を含む上記の第１のまたは第２の医療用途または治療方法の態様のいずれかの特定の実施形態では、この抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはこの抗原結合断片は、ＰＤ−１受容体およびＣＤ８０受容体へのＰＤ−Ｌ１の結合を遮断する。
【０１８２】
上記の第１のまたは第２の医療用途または治療方法の態様のいずれかの特定の実施形態では、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物を、免疫調節剤の前に患者に投与する。特定の実施形態では、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物の投与と免疫調節剤の投与との間の継続時間は、少なくとも１０分、１時間、２時間、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、５日、７日、１０日または１４日である。特定の実施形態では、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物を患者に最初に投与し、次いで、免疫調節剤を異なる時点でおよび異なる訪問時で後に投与する。この文脈における異なる訪問とは、免疫調節剤を患者に供給するまたは投与する医療提供者が、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物を提供した／投与したときの訪問とは異なる訪問時にそのようなことを行なうことを意味することができる。明らかに、この訪問の場所は重要ではない。患者が医療提供者を訪問するということもあり得、逆もまたあり得る。
【０１８３】
上記の第１のまたは第２の医療用途または治療方法の態様のいずれかの特定の実施形態では、免疫調節剤を、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物の前に患者に投与する。
【０１８４】
特定の実施形態では、（ｉ）免疫調節剤の投与と（ｉｉ）ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物の投与との間の継続時間は、少なくとも１０分、１時間、２時間、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、５日、７日、１０日または１４日である。
【０１８５】
上記の様々な第１のまたは第２の医療用途または治療方法の態様のいずれかでは、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物はアンチセンスオリゴヌクレオチドであることができる。
【０１８６】
上記の第１のまたは第２の医療用途または治療方法の態様のいずれかの特定の実施形態では、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物はＡＺＤ９１５０であることができる。
【０１８７】
ある特定の実施形態では、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物は、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ４またはＳＴＡＴ６を阻害しない。
【０１８８】
ある特定の実施形態では、患者はがんを有する。一実施形態では、患者は、頭頸部がん（例えば扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ））、リンパ腫（例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞癌（ＤＬＢＣＬ）またはホジキンリンパ腫）、乳がん（例えば三種陰性）、卵巣がん（例えば漿液性）、膵がん、結腸直腸がん、肺がん（例えば非小細胞性肺がん（ＮＳＣＬＣ）および肝細胞癌（ＨＣＣ）から選択されるがんを有する。
【０１８９】
ある特定の実施形態では、がん細胞はＰＤ−Ｌ１を発現する。
【０１９０】
ある特定の実施形態では、必要とする患者は、ＰＤ−Ｌ１陽性であるがんを有すると同定された。特定の実施形態では、患者の腫瘍細胞中の少なくとも２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％またはより多くの細胞が、免疫化学を使用して評価する場合にＰＤ−Ｌ１陽性である。
【０１９１】
一実施形態では、肺がんは、小細胞肺がんまたは非小細胞性肺がん（例えば、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌、腺扁平上皮癌および肉腫様癌）である。
【０１９２】
一実施形態では、頭頸部がんはＨＮＳＣＣである。
【０１９３】
一実施形態では、リンパ腫はＤＬＢＣＬである。
【０１９４】
別の態様では、本発明は、ＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片とＡＺＤ９１５０とを、がんを有すると同定された患者に投与することを含む治療方法を提供する。この具体的な態様の一実施形態では、がんは、ＨＮＳＣＣ、ＤＬＢＣＬ、膵がん、乳がん、卵巣がん、ＮＳＣＬＣおよびＨＣＣから選択される。
【０１９５】
別の態様では、本発明は、約０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ／週のＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片と、約０．３〜５ｍｇ／ｋｇ／週のＡＺＤ９１５０とを、がんを有すると同定された患者に投与することを含む治療方法を提供する。特定の実施形態では、ＡＺＤ９１５０およびＭＥＤＩ４７３６に加えて、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ／週のトレメリムマブも患者に投与する。ある特定の実施形態では、対象の体重を、下記のＤｅｖｉｎｅ式（Ｐａｉ，Ｍ．Ｐ．ａｎｄ  Ｐａｌｏｕｃｅｋ，Ｆ．Ｐ．Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００．３４：１０６６−１０６９）を使用して理想体重として算出する：男性の場合（ｋｇ）＝５０＋２．３ｋｇ／５フィートを超えるインチ；女性の場合（ｋｇ）＝４５．５＋２．３ｋｇ／５フィートを超えるインチ。
【０１９６】
ある特定の実施形態では、観測される治療効果により、免疫調節剤および／またはＳＴＡＴを標的とするアンチセンス化合物を、単剤治療として使用する場合の同じ薬剤と比べて低い用量で投与することができる。ある特定の実施形態では、本明細書で提供するＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物を、１週間当たり対象の体重１ｋｇ当たり約０．３〜５ミリグラムのアンチセンス化合物（０．３〜５ｍｇ／ｋｇ／週）の範囲で対象に投与する。そのような用量範囲は、がんの治療としては予想外に低い。比較すると、キャップ結合タンパク質である真核生物開始因子４Ｅ（ｅＩＦ−４Ｅ）を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドであるＬＹ２２７５７９６のフェーズＩ研究は、ＬＹ２２７５７９６の最大耐用量（ＭＴＤ）および生物学的有効用量（ＢＥＤ）は負荷および維持用量レジメン下で１，０００ｍｇであるという結論を下したが、１，０００ｍｇの用量であっても腫瘍応答を観測しなかった。（Ｈｏｎｇ  Ｄ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１１  １７（２０）：６５８２−９１）。ある特定の実施形態では、免疫調節剤を、１週間当たり対象の体重１ｋｇ当たり約１〜２０ミリグラムの抗体化合物（１〜２０ｍｇ／ｋｇ／週）の範囲で対象に投与する。
【０１９７】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはこの抗原結合断片を含む、上記の態様または本明細書で描写する本発明のあらゆる態様のいずれかの様々な実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはこの抗原結合断片は、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ９３６５５９、２．７Ａ４、ＡＭＰ−７１４およびＭＤＸ−１１０５またはこれらのいずれかの抗原結合断片から選択される。
【０１９８】
抗ＰＤ１抗体またはこの抗原結合断片を含む、上記の態様または本明細書で描写する本発明のあらゆる態様のいずれかの様々な実施形態では、抗ＰＤ１抗体またはこの抗原結合断片は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブおよびＭＰＤＬ３２８０Ａから選択される。
【０１９９】
抗ＣＴＬＡ−４またはこの抗原結合断片を含む、上記の態様または本明細書で描写する本発明のあらゆる態様のいずれかの様々な実施形態では、ＣＴＬＡ−４抗体またはこの抗原結合断片は、トレメリムマブおよびイピリムマブから選択される。
【０２００】
ＯＸ０４０アゴニストを含む、上記の態様または本明細書で描写する本発明のあらゆる態様のいずれかの様々な実施形態では、ＯＸ−４０アゴニストはＯＸ４０Ｌ  ＦＰである。
【０２０１】
上記の態様または本明細書で描写する本発明のあらゆる態様のいずれかの様々な実施形態では、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物はＡＺＤ９１５０である。
【０２０２】
ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物がハイブリダイズすることができるＳＴＡＴ３核酸は、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿１３９２７６．２（本明細書では配列番号１として援用される）に記載されている配列またはヌクレオチド４１８５０００〜４２６４０００からトランケートされたＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＴ＿０１０７５５．１４（国際公開第２０１２／１３５７３６号パンフレットにおいて配列番号２と称される）の相補のいずれかである。ある特定の実施形態では、本明細書での使用に適したアンチセンスオリゴヌクレオチドとして、国際公開第２０１２／１３５７３６号パンフレットに記載されている配列番号９〜４２６、４３０〜４４２、４４５〜４６４、４７１〜４９８、５００〜１０３４および１０３６〜１５１２が挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、本発明で使用するアンチセンスオリゴヌクレオチドは、少なくとも１２個の連続した核酸塩基の一部が配列番号１の核酸塩基３００８〜３０３３の内の等しい長さの部分と相補的である核酸塩基配列を有する、１２〜３０個の連結されたヌクレオシドからなる改変オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１と相補的である。ある特定の実施形態では、このアンチセンスオリゴヌクレオチドはＡＺＤ９１５０である。
【０２０３】
本明細書で提供する方法で使用するＡＺＤ９１５０（別名ＩＳＩＳ  ４８１４６４）に関する情報を国際公開第２０１２／１３５７３６号パンフレット（例えば実施例１）中に見出すことができ、この開示はその全体が参照により本明細書に援用される。ＡＺＤ９１５０は、１０個の連結されたデオキシヌクレオシド（ギャップセグメント）、３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント、および３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含む一本鎖改変オリゴヌクレオチドである。このギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置しており、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは拘束エチルヌクレオシドを含む。オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、オリゴヌクレオチドの各シトシンは５’−メチルシトシンである。ＡＺＤ９１５０の完全な１６−ｍｅｒの核酸塩基配列は
【化５】
0006687612.tif 000006
であり、ウィングセグメントに下線を引いている。ある特定の実施形態では、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物は、１２〜３０個の連結されたヌクレオシドからなるおよび配列番号２の核酸塩基配列の内の少なくとも１２個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する改変オリゴヌクレオチドを含む化合物である。
【０２０４】
ある特定の実施形態では、ＳＴＡＴ３を標的とする改変オリゴヌクレオチドは一本鎖改変オリゴヌクレオチドからなる。
【０２０５】
ある特定の実施形態では、ＳＴＡＴ３を標的とする改変オリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオシド間連結は改変ヌクレオシド間連結である。
【０２０６】
ある特定の実施形態では、ＳＴＡＴ３を標的とする改変オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエートヌクレオシド間連結である。
【０２０７】
ある特定の実施形態では、ＳＴＡＴ３を標的とする改変オリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオシドは改変糖を含む。
【０２０８】
ある特定の実施形態では、ＳＴＡＴ３を標的とする改変オリゴヌクレオチドの少なくとも１個の改変糖は二環式糖である。
【０２０９】
ある特定の実施形態では、ＳＴＡＴ３を標的とする改変オリゴヌクレオチドの二環式糖は、４’−ＣＨ２−Ｏ−２’架橋または４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’架橋を含む。
【０２１０】
ある特定の実施形態では、ＳＴＡＴ３を標的とする改変オリゴヌクレオチドの改変糖は、２’−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３基または２’−Ｏ−ＣＨ３基を含む。
【０２１１】
ある特定の実施形態では、ＳＴＡＴ３を標的とする改変オリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオシドは改変核酸塩基を含む。ある特定の実施形態では、前記改変核酸塩基は５’−メチルシトシンである。
【０２１２】
ある特定の実施形態では、ＳＴＡＴ３を標的とする改変オリゴヌクレオチドは、１〜５個の連結されたヌクレオシドからなる５’−ウィング、１〜５個の連結されたヌクレオシドからなる３’−ウィング、８〜１２個の連結された２’−デオキシヌクレオシドからなる、５’−ウィングと３’−ウィングとの間のギャップを含み、５’−ウィングおよび３’−ウィングの少なくとも一方は、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドまたは２’−置換ヌクレオシドを含む。
【０２１３】
ある特定の実施形態では、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物は、５’から３’の方向に記載した場合に標的とされる標的核酸の標的セグメントの逆相補を含む核酸塩基配列を有する。
【０２１４】
本明細書に含まれる各配列番号に記載される配列およびアンチセンス分子／化合物に適用される配列は、糖部位、ヌクレオシド間連結または核酸塩基へのあらゆる改変から独立していることが理解される。そのため、配列番号で定義されるアンチセンス化合物は、糖部位、ヌクレオシド間連結または核酸塩基への１種または複数種の改変を独立して含むことができる。
【０２１５】
改変
ヌクレオシドとは塩基−糖の組合せのことである。ヌクレオシドの核酸塩基（塩基としても知られている）部分は通常、複素環塩基部位である。ヌクレオチドはリン酸基を更に含むヌクレオシドであり、このリン酸基はこのヌクレオシドの糖部分に共有結合的に連結されている。ペントフラノシル糖を含むこのヌクレオシドの場合、リン酸基は糖の２’、３’または５’ヒドロキシ部位に連結され得る。オリゴヌクレオチドは、互いに隣接したヌクレオシドの共有結合的な連結により形成され、直線状のポリマーオリゴヌクレオチドが形成される。オリゴヌクレオチド構造内では、リン酸基は、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間連結を形成すると一般にいわれている。
【０２１６】
アンチセンス化合物への改変には、ヌクレオシド間連結、糖部位または核酸塩基への置換または変更が包含される。改変アンチセンス化合物は、所望の特性（例えば、細胞取り込みの増強、核酸標的に対する親和性の増強、ヌクレアーゼの存在下での安定性の増加、または阻害活性の増加等）により、天然の形態よりも好ましいことが多い。
【０２１７】
化学的に改変されたヌクレオシドを用いて、短縮されたまたはトランケートされたアンチセンスオリゴヌクレオチドのその標的核酸に対する結合親和性を増加させることもできる。その結果、そのように化学的に改変されたヌクレオシドを有するより短いアンチセンス化合物により、比較可能な結果を得ることもできる。
【０２１８】
改変ヌクレオシド間連結
ＲＮＡおよびＤＮＡの天然に存在するヌクレオシド間連結は、３’から５’へのリン酸ジエステル連結である。１個または複数個の改変された（即ち天然には存在しない）ヌクレオシド間連結を有するアンチセンス化合物は、所望の特性（例えば、細胞取り込みの増強、標的核酸に対する親和性の増強およびヌクレアーゼの存在下での安定性の増加等）により、天然に存在するヌクレオシド間連結を有するアンチセンス化合物よりも選択されることが多い。
【０２１９】
改変ヌクレオシド間連結を有するオリゴヌクレオチドは、リン原子を保持するヌクレオシド間連結とリン原子を有しないヌクレオシド間連結とを含む。代表的なリン含有ヌクレオシド間連結として、リン酸ジエステル、リン酸トリエステル、メチルホスホネート、ホスホロアミデートおよびホスホロチオエートが挙げられるがこれらに限定されない。リンを含む連結およびリンを含まない連結の作る方法は公知である。
【０２２０】
ある特定の実施形態では、ＳＴＡＴ３核酸を標的とするアンチセンス化合物は、１個または複数個の改変ヌクレオシド間連結を含む。ある特定の実施形態では、改変ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結である。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物の各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエートヌクレオシド間連結である。
【０２２１】
改変糖部位
本明細書で提供するアンチセンス化合物は、糖基が改変されている１種または複数種のヌクレオシドを任意選択で含むことができる。そのような糖改変ヌクレオシドは、ヌクレアーゼ安定性の増強、結合親和性の増加またはいくつかのその他の有益な生物学的特性をアンチセンス化合物に付与することができる。ある特定の実施形態では、ヌクレオシドは、化学的に改変されたリボフラノース環部位を含む。化学的に改変されたリボフラノース環の例として、置換基（例えば５’置換基および２’置換基）の付加、二環式核酸（ＢＮＡ）を形成するための非ジェミナルな環原子の架橋、Ｓ、Ｎ（Ｒ）またはＣ（Ｒ１）（Ｒ）２（Ｒ＝Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルもしくは保護基）によるリボシル環酸素原子の置き換え、およびこれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。化学的に改変された糖の例として、２’−Ｆ−５’−メチル置換ヌクレオシド（その他の開示された５’，２’−ビス置換ヌクレオチドに関してはＰＣＴ国際出願国際公開第２００８／１０１１５７号パンフレットを参照されたい）、２’−位での更なる置換を有する、Ｓによるリボシル環酸素原子の置き換え（公開された米国特許出願公開第２００５／０１３０９２３号明細書を参照されたい）、あるいはＢＮＡの５’−置換（ＰＣＴ国際出願国際公開第２００７／１３４１８１号パンフレット（ＬＮＡが例えば５’−メチル基または５’−ビニル基で置換されている）を参照されたい）が挙げられる。
【０２２２】
改変糖部位を有するヌクレオシドの例として、５’−ビニル置換基を含むヌクレオシド、５’−メチル（ＲまたはＳ）置換基を含むヌクレオシド、４’−Ｓ置換基を含むヌクレオシド、２’−Ｆ置換基を含むヌクレオシド、２’−ＯＣＨ３置換基を含むヌクレオシドおよび２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３置換基を含むヌクレオシドが挙げられるがこれらに限定されない。２’位での置換基を、アリル、アミノ、アジド、チオ、Ｏ−アリル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ＯＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）およびＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）（各ＲｍおよびＲｎは独立して、Ｈまたは置換されたもしくは未置換のＣ１〜Ｃ１０アルキルである）から選択することもできる。
【０２２３】
コンジュゲートされたアンチセンス化合物
アンチセンス化合物を、得られたアンチセンスオリゴヌクレオチドの活性、細胞分布または細胞取り込みを増強する１種または複数種の部位またはコンジュゲートに共有結合的に連結させることができる。典型的なコンジュゲート基として、コレステロール部位および脂質部位が挙げられる。追加のコンジュゲート基として、炭水化物、リン脂質、ビオチン、フェナジン、ホレート、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリンおよび色素が挙げられる。
【０２２４】
製剤
免疫調節剤とＳＴＡＴ３核酸を標的とするアンチセンス化合物とを、これらの化合物と薬学的に許容される適切な希釈剤または担体とを組み合わせることにより、医薬組成物で利用することができる。薬学的に許容される希釈剤としてリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。担体の適切な例として、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物油、イソプロピルミリステート等が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２２５】
治療用途に許容される担体または希釈剤は医薬分野で公知であり、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ａ．Ｒ  Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄｉｔ．，１９８５で説明されている。
【０２２６】
免疫調節剤および／またはアンチセンス化合物を含む医薬組成物は、ヒト等の動物への投与時に生物学的に活性な代謝産物またはこの残留物を（直接的にまたは間接的に）生成することを可能にするあらゆる薬学的に許容される塩、エステルまたはそのようなエステルの塩を包含する。
【０２２７】
ある特定の実施形態では、２種の薬剤（免疫調節剤およびＳＴＡＴ３アンチセンス化合物）が別々に製剤化されている。
【０２２８】
一態様によれば、免疫調節剤と、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物と、１種または複数種の薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物が提供される。
【０２２９】
本発明の薬剤は、（例えば、注射による、例えばボーラス注射による、または持続注入による）非経口投与用に製剤化され得る、ならびに、防腐剤が添加されているアンプル中における、プレフィルドシリンジ中における、小体積注入中におけるまたは複数用量容器中における単位用量形態で存在することができる。この組成物は、油性もしくは水性の賦形剤中の溶液、懸濁液または乳濁液等の形態をとることができ、例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液の形態をとることができる。油性もしくは非水性の担体、希釈剤または賦形剤の例として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）および注射可能な有機エステル（例えばオレイン酸エチル）が挙げられる。この組成物はまた、その他の製剤用薬剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）、例えば湿潤剤、乳化剤または懸濁化剤、保存剤、安定剤および／または分散剤を含むこともできる。あるいは、活性成分は、適切な賦形剤（例えば無菌でパイロジェンフリーの水）との使用前の構成のために、無菌固体の無菌単離または溶液からの凍結乾燥により得られる粉末の形態であることができる。
【０２３０】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体ＭＥＤＩ４７３６は、２６ｍＭのヒスチジン／ヒスチジン−ＨＣｌ、２７５ｍＭのトレハロース二水和物、０．０２％（重量／体積［ｗ／ｖ］）のポリソルベート８０、ｐＨ６．０中において５０ｍｇ／ｍＬに配合されている。次いで、この製品を、例えばエラストマーストッパーおよびフリップオフキャップオーバーシールで密閉された透明ガラスバイアル（例えば１０Ｒバイアル）中の白色からオフホワイトの凍結乾燥粉末として供給することができる。各バイアルには、２００ｍｇ（名目上）の活性製品が入っている。次いで、４．０ｍＬの無菌の注射用水（ＷＦＩ）による無菌技術を使用してＭＥＤＩ４７３６を再構成し、５０ｍｇ／ｍＬの最終濃度を得る。次いで、再構成した溶液を、例えばシリンジまたは袋を使用してＩＶ注入用に０．９％（ｗ／ｖ）の生理食塩水で希釈する。
【０２３１】
治療レジメン
上記態様のいずれかの様々な実施形態では、治療を１週毎に、２週毎に、３週毎にまたは４週毎に施す。様々な実施形態では、患者に免疫調節剤（例えば抗ＰＤ−Ｌ１抗体ＭＥＤＩ４７３６）の１回のまたは一連の負荷用量を最初に投与する。このことは、治療の初期段階（負荷段階）での（例えば１週目中の１日目、３日目および５日目での）複数回の薬剤の投与を伴う可能性がある。
【０２３２】
本発明者らは、患者を最初にＳＴＡＴ３阻害剤で治療し、その後に続いて免疫調節剤で治療することにより、良好な抗がん結果が得られることを発見した。様々な実施形態では、ＳＴＡＴ３核酸を標的とするアンチセンス化合物（例えばＡＺＤ９１５０）の１回のまたは一連の負荷用量を患者に最初に投与する。このことは、治療の初期段階での（例えば１週目中の１日目、３日目および５日目での）複数回の薬剤の投与を伴う可能性がある。
【０２３３】
負荷用量段階の目的は、例えば１週間に１回で、治療の「維持」段階前に（血中で測定した場合の）薬剤の安定した状態または効果的なレベルをより迅速に達成することである。
【０２３４】
ＳＴＡＴ３選択的阻害剤による前治療は、腫瘍浸潤ＣＤ４５＋細胞の増加をもたらすのに役立つこともでき、場合によっては腫瘍浸潤マクロファージの減少をもたらすのに役立つこともでき、免疫調節剤による効果的な治療の影響をより受けやすい腫瘍環境がもたらされる。
【０２３５】
上記態様のいずれかの様々な実施形態では、約１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ（合計）の免疫調節剤と、約１ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（合計）の、ＳＴＡＴ核酸を標的とするアンチセンス化合物とを患者に投与する。
【０２３６】
ＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片を含む上記態様のいずれかの様々な実施形態では、約２ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ（合計）のＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片と、約１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ（合計）のＡＺＤ９１５０とを投与する。ＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片を含む上記態様のいずれかの様々な実施形態では、約１ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６と約１ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ９１５０とを投与し、約１ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６と約２ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ９１５０とを投与し、約１ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６と約３ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ９１５０とを投与し；約１ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６と約１０ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ９１５０とを投与し、約３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６と約１ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ９１５０とを投与し；約３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６と約２ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ９１５０とを投与し；約３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６と約３ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ９１５０とを投与し；約３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６と約１０ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ９１５０とを投与し；約１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６と約１ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ９１５０とを投与し；約１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６と約２ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ９１５０とを投与し；約１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６と約３ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ９１５０とを投与し；約１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６と約１０ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ９１５０とを投与し、約１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６と約１ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ９１５０とを投与し；約１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６と約２ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ９１５０とを投与し；約１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６と約３ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ９１５０とを投与し、または約１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６と約１０ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ９１５０とを投与する。ある特定の実施形態では、対象の体重を、Ｄｅｖｉｎｅ式を使用して理想体重として算出する。
【０２３７】
上記態様のいずれかの様々な実施形態では、本方法により、免疫調節剤（例えばＭＥＤＩ４７３６もしくはこの抗原結合断片）のみまたはＡＺＤ９１５０のみのいずれかの投与と比較して全生存期間が増加する（例えば、数週間、数ヶ月または数年増加する）。具体的には、生存期間の増加は約４〜６週、１〜２ヶ月、３〜４ヶ月、５〜７ヶ月、６〜８ヶ月または９〜１２ヶ月を超える。上記態様のいずれかの様々な実施形態では、免疫調節剤（例えばＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片）の投与を約４週毎に繰り返す。上記態様のいずれかの様々な実施形態では、ＡＺＤ９１５０の投与を約４週毎に繰り返す。上記態様のいずれかの様々な実施形態では、ＡＺＤ９１５０の投与を約１２週毎に繰り返す。上記態様のいずれかの様々な実施形態では、ＡＺＤ９１５０の投与を、７回の投与にわたり約４週毎に投与し、次いで１２週毎に投与する。上記態様のいずれかの様々な実施形態では、免疫調節剤（例えばＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片）の投与は静脈内注入による。上記態様のいずれかの様々な実施形態では、ＡＺＤ９１５０の投与は静脈内注入による。上記態様のいずれかの様々な実施形態では、ＡＺＤ９１５０とＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片とを同時にまたは異なる時間で投与する。上記態様のいずれかの様々な実施形態では、ＡＺＤ９１５０とＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片とを、２４時間離して、４８時間離してもしくは７２時間離して、１週間、２週間もしくは３週間離して、または１ヶ月、２ヶ月および３ヶ月離して投与する。
【０２３８】
３種の薬剤を含む組合せも考えられる。本明細書で開示する態様のいずれかの特定の実施形態では、本組合せおよび／または本治療でＡＺＤ９１５０、ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブを使用する。３種の薬剤の特定の投薬量は、２ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ９１５０、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６、および１ｍｇ／ｋｇまたは２ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブを含む。
【０２３９】
本発明のその他の特徴および利点は、詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであるだろう。
【０２４０】
ある特定の態様では、がん／腫瘍の患者に、（ｉ）少なくとも１種の免疫調節剤と（ｉｉ）ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物とを薬学的に有効な量で投与する。
【０２４１】
ある特定の態様では、がん／腫瘍の患者に、（ｉ）ＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片と（ｉｉ）ＡＺＤ９１５０とを薬学的に有効な量で投与する。この態様の特定の実施形態では、この患者に、トレメリムマブまたはこの抗原結合断片も投与する。ＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片とＡＺＤ９１５０とを、患者に利益をもたらしている間に一度だけまたは低頻度で投与することができる。更なる態様では、この患者に更に後続の用量を投与する。後続の用量を、患者の年齢、体重、臨床的評価、腫瘍量および／またはその他の因子（例えば主治医の判断）に応じて様々な時間間隔で投与することができる。
【０２４２】
免疫調節剤（例えばＭＥＤＩ４７３６もしくはこの抗原結合断片および／またはトレメリムマブもしくはこの抗原結合断片）の用量とＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物（例えばＡＺＤ９１５０）の用量との間隔は、１週間おき、２週間おき、３週間おき、４週間おき、５週間おきまたは６週間おきであることができる。ＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片の用量とＡＺＤ９１５０の用量との間隔は、６サイクルにわたり４週間おきであり、次いで１２週間おきであることができる。ある特定の態様では、ＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片をＡＺＤ９１５０の約２倍の頻度で投与する。ある特定の態様では、ＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片をＡＺＤ９１５０の約６倍の頻度で投与する。ある特定の態様では、ＡＺＤ９１５０をＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片の約２倍の頻度で投与する。ある特定の態様では、ＡＺＤ９１５０をＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片の約６倍の頻度で投与する。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、少なくとも３回の用量、少なくとも４回の用量、少なくとも５回の用量、少なくとも６回の用量、少なくとも７回の用量、少なくとも８回の用量、少なくとも９回の用量、少なくとも１０回の用量または少なくとも１５回の用量またはより多くの各薬剤を患者に投与することができる。いくつかの実施形態では、免疫調節剤（例えばＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片）を、２週超の治療期間で、４週超の治療期間で、６週超の治療期間で、８週超の治療期間で、１２週超の治療期間で、２４週超の治療期間で、または１年超のもしくはより長い治療期間で投与する。いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９１５０を、２週超の治療期間で、４週の治療期間で、８週超の治療期間で、１２週超の治療期間で、２４週超の治療期間で、または１年超のもしくはより長い治療期間で投与する。
【０２４４】
個々の患者に投与する（ｉ）免疫調節剤と（ｉｉ）ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物との量を、患者の年齢、体重、臨床的評価、腫瘍量および／またはその他の因子（例えば主治医の判断）等の様々なパラメーターに応じて決定することができる。患者に投与する免疫調節剤（例えば抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはこの抗原結合断片）とＳＴＡＴ３核酸を標的とするアンチセンス化合物（例えばＡＺＤ９１５０）との量を、患者集団中における薬剤の包括的な臨床試験から決定することができる。
【０２４５】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体ＭＥＤＩ４７３６を含むある特定の実施形態では、患者にＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片の１回もしくは複数回の用量を投与し、この用量は約０．３ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、患者にＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片の１回または複数回の用量を投与し、この用量は約１ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、患者にＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片の１回または複数回の用量を投与し、この用量は約３ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、患者にＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片の１回または複数回の用量を投与し、この用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、患者にＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片の１回または複数回の用量を投与し、この用量は約１５ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、患者にＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片の１回または複数回の用量を投与し、この用量は約２０ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、ＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片の各用量を少なくとも１週間離して投与し、例えば１週毎に、２週毎に、３週毎に、４週毎に、８週毎におよび１２週毎に投与する。ある特定の実施形態では、対象の体重を、Ｄｅｖｉｎｅ式を使用して理想体重として算出する。
【０２４６】
ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物（ＡＺＤ９１５０として既知である）を含むある特定の実施形態では、患者にＡＺＤ９１５０の１回または複数回の用量を投与し、この用量は約０．３ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、患者にＡＺＤ９１５０の１回または複数回の用量を投与し、この用量は約１ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、患者にＡＺＤ９１５０の１回または複数回の用量を投与し、この用量は約３ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、患者にＡＺＤ９１５０の１回または複数回の用量を投与し、この用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、患者にＡＺＤ９１５０の１回または複数回の用量を投与し、この用量は約１５ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、患者にＡＺＤ９１５０の１回または複数回の用量を投与し、この用量は約２０ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、ＡＺＤ９１５０の各用量を少なくとも１週間離して投与する。ある特定の実施形態では、ＡＺＤ９１５０の各用量を２週間離して（２ＱＷ）投与する。ある特定の実施形態では、ＡＺＤ９１５０の各用量を３週間離して（３ＱＷ）投与する。ある特定の実施形態では、ＡＺＤ９１５０の各用量を４週間離して（４ＱＷ）投与する。ある特定の実施形態では、ＡＺＤ９１５０の各用量を８週間離して（８ＱＷ）投与する。ある特定の実施形態では、ＡＺＤ９１５０の各用量を１２週間離して（１２ＱＷ）投与する。
【０２４７】
抗ＣＴＬＡ−４抗体トレメリムマブもしくはイピリムマブまたはどちらかの抗原結合断片を含むある特定の実施形態では、患者に抗ＣＴＬＡ−４抗体またはこの抗原結合断片の１回または複数回の用量を投与し、この用量は約１ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、患者に抗ＣＴＬＡ−４抗体またはこの抗原結合断片の１回または複数回の用量を投与し、この用量は約３ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、患者に抗ＣＴＬＡ−４抗体またはこの抗原結合断片の１回または複数回の用量を投与し、この用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。
【０２４８】
ある特定の実施形態では、患者に抗ＣＴＬＡ−４抗体またはこの抗原結合断片の少なくとも２回の用量を投与し、この用量は約１ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、患者に抗ＣＴＬＡ−４抗体またはこの抗原結合断片の少なくとも２回の用量を投与し、この用量は約３ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、患者に抗ＣＴＬＡ−４抗体またはこの抗原結合断片の少なくとも２回の用量を投与し、この用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、この少なくとも２回の用量を約４週間離して投与する。いくつかの実施形態では、この少なくとも２回の用量を約１２週間離して投与する。
【０２４９】
ある特定の実施形態では、患者に抗ＣＴＬＡ−４抗体またはこの抗原結合断片の少なくとも３回の用量を投与し、この用量は約１ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、患者に抗ＣＴＬＡ−４抗体またはこの抗原結合断片の少なくとも３回の用量を投与し、この用量は約３ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、患者に抗ＣＴＬＡ−４抗体またはこの抗原結合断片の少なくとも３回の用量を投与し、この用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、この少なくとも３回の用量を約４週間離して投与する。いくつかの実施形態では、この少なくとも３回の用量を約１２週間離して投与する。
【０２５０】
ある特定の実施形態では、患者にＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片の少なくとも２回の用量を投与し、この用量は約１ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、患者にＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片の少なくとも２回の用量を投与し、この用量は約３ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、患者にＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片の少なくとも２回の用量を投与し、この用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、患者にＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片の少なくとも２回の用量を投与し、この用量は約１５ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、患者にＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片の少なくとも２回の用量を投与し、この用量は約２０ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、患者にＡＺＤ９１５０の少なくとも２回の用量を投与し、この用量は約１ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、患者にＡＺＤ９１５０の少なくとも２回の用量を投与し、この用量は約２ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、患者にＡＺＤ９１５０の少なくとも２回の用量を投与し、この用量は約３ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、対象の体重を、Ｄｅｖｉｎｅ式を使用して理想体重として算出する。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、少なくとも２回の用量を約４週間離して投与する。いくつかの実施形態では、少なくとも２回の用量を約１２週間離して投与する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供する方法に従うＭＥＤＩ４７３６もしくはこの抗原結合断片および／またはＡＺＤ９１５０等の薬剤の投与は、非経口投与による。例えば、一方または両方の薬剤を、静脈内注入または皮下注射により投与することができる。いくつかの実施形態では、この投与は静脈内注入による。
【０２５２】
免疫調節剤（例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体およびＯＸ４０アゴニスト）とＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物（例えばＡＺＤ９１５０）との組合せによる効果的な治療は、例えば、原発腫瘍の部位または１つもしくは複数の転移のいずれかでのがんの悪化速度の低下、腫瘍増殖もしくは転移性増殖の遅延もしくは安定化、腫瘍収縮および／または腫瘍退縮を含む。いくつかの態様では、腫瘍増殖の減少または遅延は統計的に有意であることができる。腫瘍増殖の減少を、ベースライン時での患者の腫瘍の増殖と、予想の腫瘍増殖、大きな患者集団に基づく予想の腫瘍増殖またはコントロール集団の腫瘍増殖との比較により測定することができる。その他の実施形態では、本発明の方法により生存期間が延びる。
【０２５３】
免疫調節剤（例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体およびＯＸ４０アゴニスト）とＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物（例えばＡＺＤ９１５０）との投与に対する臨床応答を臨床医に既知の診断技術を使用して評価することができ、この診断技術として、磁気共鳴画像撮影（ＭＲＩ）スキャン、ｘ線画像撮影、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン、フローサイトメトリーまたは蛍光励起セルソーター（ＦＡＣＳ）分析、組織学、肉眼所見ならびに血液化学（ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡおよびクロマトグラフィーにより検出可能な変化が挙げられるがこれらに限定されない）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２５４】
本発明で提供する方法により、がん腫瘍増殖を減少させることができる、または遅延させることができる。いくつかの場合では、この減少または遅延は統計的に有意であることができる。腫瘍増殖の減少を、ベースライン時での患者の腫瘍の増殖と、予想の腫瘍増殖、大きな患者集団に基づく予想の腫瘍増殖またはコントロール集団の腫瘍増殖との比較により測定することができる。
【０２５５】
ある特定の実施形態では、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物および免疫調節剤の用量を投与することにより、対象の腫瘍サイズまたは腫瘍体積が減少する。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物および免疫調節剤の用量を投与することにより、対象の生存期間が延びる。ある特定の実施形態では、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物および免疫調節剤の用量を投与することにより、対象のがん（例えばＢ細胞リンパ腫）が治療される。ある特定の実施形態では、本方法は、対象においてがんの治療に効果的であり許容可能に受忍される。
【０２５６】
ある特定の実施形態では、免疫関連応答基準（ｉｒＲｃ）を使用して腫瘍応答を測定する。ある特定の実施形態では、固形腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）を使用して腫瘍応答を測定する。
【０２５７】
ある特定の実施形態では、腫瘍応答は７週目またはそれ以降（例えば１３週目、２５週目、４１週目、５２週目）で検出可能である。
【０２５８】
ある特定の実施形態では、患者は疾患管理（ＤＣ）を達成する。疾患管理は、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）または安定疾患（ＳＤ）であることができる。
【０２５９】
「完全奏効」（ＣＲ）は、測定可能であるか否かにかかわらず全ての病変の消失および新たな病変がないことを意味する。最初の文書化の日付から４週以上の繰り返しの連続した評価を使用して確認することができる。新たな測定不能な病変によりＣＲは除外される。
【０２６０】
「部分奏効」（ＰＲ）は、ベースラインに対する≧３０％の腫瘍量の減少を意味する。最初の文書化の日付から少なくとも４週の連続した繰り返しの評価を使用して確認することができる。
【０２６１】
「安定疾患」（ＳＤ）は、ベースラインに対する約３０％未満の腫瘍量の減少が確立され得ないことおよび最下点と比較して２０％超の増加が確立され得ないことを示す。
【０２６２】
ある特定の実施形態では、免疫調節剤とＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物との投与により、無増悪生存期間（ＰＦＳ）を増加させることができる。
【０２６３】
ある特定の実施形態では、免疫調節剤とＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物との投与により、全生存期間（ＯＳ）を増加させることができる。
【０２６４】
ある特定の実施形態では、ＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片とＡＺＤ９１５０との投与により、無増悪生存期間（ＰＦＳ）を増加させることができる。
【０２６５】
ある特定の実施形態では、ＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片とＡＺＤ９１５０との投与により、全生存期間（ＯＳ）を増加させることができる。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、患者は少なくとも１種の化学療法剤による治療を既に受けている。いくつかの実施形態では、患者は少なくとも２種の化学療法剤による治療を既に受けている。この化学療法剤は、例えばベムラフェニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、カルボプラチン、ベバシズマブおよび／またはペメトレキセドであることができるがこれらに限定されない。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、がんは、少なくとも１種の化学療法剤に対して抵抗性がある、または耐性がある。いくつかの実施形態では、がんは、少なくとも２種の化学療法剤に対して抵抗性がある、または耐性がある。がんは、例えばベムラフェニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、カルボプラチン、ベバシズマブおよび／またはペメトレキセドの内の１種または複数種に対して抵抗性があり得るがまたは耐性があり得るがこれらに限定されない。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、患者は、ＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片とＡＺＤ９１５０との投与の前に０、１または２のＥａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）（Ｏｋｅｎ  ＭＭ，  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．５：６４９-５５（１９８２））活動指標を有する。
【０２６９】
本明細書に記載するように、ＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片はまた、遊離（可溶性）ＰＤ−Ｌ１レベルも減少させることができる。遊離（可溶性）ＰＤ−Ｌ１は、（例えばＭＥＤＩ４７３６により）結合していないＰＤ−Ｌ１を意味する。いくつかの実施形態では、ＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片とＡＺＤ９１５０との投与の後にｓＰＤ−Ｌ１レベルは減少する、および／または検出不能である。いくつかの実施形態では、ＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片とＡＺＤ９１５０との投与により、例えば投与前の遊離（可溶性）ＰＤ−Ｌ１レベルの増加率と比較して遊離（可溶性）ＰＤ−Ｌ１レベルの増加率が減少する。
【０２７０】
本明細書で提供する、（ｉ）免疫調節剤（例えばＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片）と（ｉｉ）ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物（例えばＡＺＤ９１５０）との両方を使用する、がんを有する患者の治療（即ち併用療法）により、相加効果および／または相乗効果が生じ得る。本明細書で使用する場合、用語「相乗」は、単一治療の相加効果と比べて効果的である治療の組合せ（例えば、ＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片とＡＺＤ９１５０との組合せ）を意味する。
【０２７１】
治療の組合せ（例えば、ＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片とＡＺＤ９１５０との組合せ）の相乗効果により、１種または複数種の治療薬のより低い投薬量の使用および／またはがんを有する患者への前記治療薬のより少ない頻度の投与が可能になり得る。治療薬のより低い投薬量を利用する能力および／またはより低い頻度で前記治療薬を投与する能力により、がんの治療における前記治療薬の有効性が低減することなく、前記治療薬の対象への投与に関連する毒性が低減される。加えて、相乗効果により、がんの管理、治療または寛解における治療薬の有効性を改善することができる。治療薬の組合せの相乗効果により、いずれかの単一の治療の使用と関連する有害なまたは望ましくない副作用を避けることができる、または低減させることができる。治療薬の組合せの相乗効果はまた、腫瘍体積の減少（または腫瘍退縮）として現れる場合もある。治療薬の組合せの相乗効果はまた、腫瘍増殖率の長期にわたる減少として現れる場合もある。
【０２７２】
併用療法では、免疫調節剤（例えばＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片）は、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物（例えばＡＺＤ９１５０）と同じ医薬組成物中に任意選択で含まれ得る、または別々の医薬組成物中に含まれる場合もある。後者の場合、免疫調節剤を含む医薬組成物は、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物を含む医薬組成物の投与の前の、この医薬組成物の投与と同時の、またはこの医薬組成物の投与の後の投与に適している。ある特定の場合、免疫調節剤を別々の組成物にて、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物と重複する時間で投与する。
【０２７３】
キット
別の態様では、本発明は、がんを治療するためのキットであって、（ｉ）ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物（例えばＡＺＤ９１５０）と（ｉｉ）免疫調節剤（例えば抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはこの抗原結合断片）とを含むキットを提供する。一実施形態では、このキットは、免疫調節剤（例えば抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはこの抗原結合断片）とＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物（例えばＡＺＤ９１５０）とをそれぞれ単位剤形で含む治療用組成物を含む。ある特定の実施形態では、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物はＡＺＤ９１５０であることができる、ならびに／または免疫調節剤は、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ９３６５５９、２．７Ａ４、ＡＭＰ−７１４、ＭＤＸ−１１０５、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、トレメリムマブ、イピリムマブおよびＯＸ４０Ｌ  ＦＰからなる群から選択され得る。
【０２７４】
免疫調節剤が抗ＰＤ−Ｌ１抗体である場合、免疫調節剤は、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ９３６５５９、２．７Ａ４、ＡＭＰ−７１４およびＭＤＸ−１１０５またはこれらのいずれかの抗原結合断片から選択され得る。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、このキットは、１種または複数種の治療用組成物が入っている無菌容器を含み、そのような容器は、ボックス、アンプル、ボトル、バイアル、チューブ、袋、ポーチ、ブリスターパックまたは当分野で既知のその他の適切な容器の形状であることができる。そのような容器を、プラスチック、ガラス、ラミネート紙、金属箔または薬剤を保持するのに適したその他の材料で作ることができる。
【０２７６】
必要に応じて、このキットは、がんを有する対象に免疫調節剤（例えば抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはこの抗原結合断片）とＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物（例えばＡＺＤ９１５０）とを投与するための説明書を更に含む。特定の実施形態では、この説明書は下記の内の少なくとも１つを含む：治療薬の説明、がんまたはこの症状の治療または予防のための投薬スケジュールおよび投与、注意、警告、指示、禁忌（ｃｏｕｎｔｅｒ−ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）、過剰投薬量情報、有害反応、動物薬理、臨床研究および／または参考文献。この説明書を容器（存在する場合）上に直接印刷することができる、または容器に適用されるラベルとして印刷することができる、または容器中でもしくは容器と共に供給される別々のシート、小冊子、カードもしくは折り畳み印刷物として印刷することができる。
【０２７７】
別の態様では、がんの治療での同時使用、別々での使用または逐次使用のための組合せ調製物としてＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物と免疫調節剤とを含む製品が提供される。
【０２７８】
そのような製品では、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物はＡＺＤ９１５０である、もしくはＡＺＤ９１５０であることができる、ならびに／または免疫調節剤は、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ９３６５５９、２．７Ａ４、ＡＭＰ−７１４、ＭＤＸ−１１０５、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、トレメリムマブ、イピリムマブおよびＯＸ４０Ｌ  ＦＰから選択される、もしくはこれらから選択され得る。
【０２７９】
その他の実施形態では、そのような製品では、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物はＡＺＤ９１５０である、もしくはＡＺＤ９１５０であることができる、ならびに／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体もしくはこの抗原結合断片は、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ９３６５５９、２．７Ａ４、ＡＭＰ−７１４およびＭＤＸ−１１０５もしくはこれらのいずれかの抗原結合断片である、もしくはこれらから選択され得る。
【０２８０】
本発明の実行では、別途指示しない限り、分子生物学（組み換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学免疫組織化学および免疫学の従来の技術が用いられ、これら従来の技術は当業者の範囲内である。そのような技術は文献中で完全に説明されており、例えば、“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ”，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ，１９８９）、“Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｇａｉｔ，１９８４）、“Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ”（Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，１９８７）、“Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ”“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｗｅｉｒ，１９９６）、“Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ”（Ｍｉｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｃａｌｏｓ，１９８７）、“Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ”（Ａｕｓｕｂｅｌ，１９８７）、“ＰＣＲ：Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ”，（Ｍｕｌｌｉｓ，１９９４）、“Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１）中で完全に説明されている。これらの技術は本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドの製造に適用可能であり、従って本発明の製造および実行で考慮され得る。特定の実施形態に特に有用な技術が下記のセクションで論じられ得る。
【０２８１】
下記の実施例および図面は、本発明の様々な態様をどのようにして作るかおよび使用するかの完全な開示および説明を当業者に提供するために提示されており、本発明者らが本発明と考える範囲を限定することを意図していない。
【実施例】
【０２８２】
実施例１．マウスにおいてＡＳＯを使用するＳＴＡＴ３阻害が免疫系を強化することを示す臨床前研究
使用したアンチセンスオリゴヌクレオチド：
使用した両方のＡＳＯは、ｃＥＴ化学およびホスホロチオエート連結を有する３−１０−３ギャップマーであり、塩基は全て２’−デオキシヌクレオシドである。ウィング部分に下線を引いている。
【化６】
0006687612.tif 000007
【０２８３】
Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．５２（１）：１０−１３，２００９）で説明されている技術等の標準的な技術に従って、オリゴヌクレオチドを合成することができる。
【０２８４】
ＣＴ−２６マウス結腸腫瘍細胞（５×１０５個／マウス）を雌のＢＡＬＢ／ｃマウスに皮下移植した。このマウスを８個の群に無作為化し（体重に基づく）、ＰＢＳ賦形剤、標的が設定されていないコントロールアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）（配列番号１２）またはマウスＳＴＡＴ３を標的とするＡＳＯ（配列番号１１）のいずれか（５０ｍｇ／ｋｇ）で処置した。全てのＡＳＯをＰＢＳに配合し、腫瘍移植の２日後に開始して５日オン／２日オフスケジュールにて５０ｍｇ／ｋｇ  ＱＤで皮下投与した。投与開始から１２日後および２６日後に、各群から４匹のマウスを選択して腫瘍を摘出し、フローサイトメトリー分析用に処理した。１２日（２週目）で摘出した腫瘍からの細胞を、腫瘍サイズが小さいことから分析前にプールし、２６日（４週目）で摘出した腫瘍を個々に分析した。２週目および４週目でＣＤ４５＋細胞を定量化した。４週目でマクロファージを定量化した。様々な細胞を同定し、免疫染色ならびにＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏ  ＩＩフローサイトメーターおよびＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用するフローサイトメトリー分析により定量化した。
【０２８５】
本発明の実行では、別途指示しない限り、細胞生物学、免疫組織化学および免疫学における従来の技術が用いられ、これら従来の技術は十分に当業者の範囲内である。そのような技術は文献中で完全に説明されており、例えば“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｗｅｉｒ，１９９６）および“Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１）中で完全に説明されている。
【０２８６】
ＳＴＡＴ３  ＡＳＯによる処置によって、賦形剤で処置したマウスおよびコントロールＡＳＯで処置したマウスと比較して腫瘍免疫浸潤物に変化が生じた（図１）。賦形剤処置群およびコントロールＡＳＯ処置群と比較したマウスＳＴＡＴ３  ＡＳＯ処置群における総免疫浸潤物（ＣＤ４５＋白血球）の増加を、２週目（１４９％）および４週目（３５３％）で観測した。腫瘍中におけるマクロファージ（ＣＤ４５＋Ｆ４／８０＋）は４週目でより低かった（６５％減少）。
【０２８７】
腫瘍浸潤マクロファージの減少を伴う腫瘍浸潤ＣＤ４５＋細胞の上昇は、免疫調節およびＳＴＡＴ３  ＡＳＯ処置に関連する抗腫瘍免疫応答の増強を示す。
【０２８８】
実施例２．抗ＰＤ−Ｌ１抗体処置との組合せにおけるマウスＳＴＡＴ３  ＡＳＯによる前処置対同時処置により、抗腫瘍活性が増強される
ＣＴ−２６マウス結腸腫瘍細胞（５×１０５個／マウス）を雌のＢＡＬＢ／ｃマウスに皮下移植した。マウスを、ＰＢＳ賦形剤、マウスＳＴＡＴ３  ＡＳＯ（実施例１で使用したのと同一）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（抗マウスＰＤ−Ｌ１、クローン１０Ｆ．９Ｇ２、ラットＩｇＧ２ｂアイソタイプ、ＢｉｏＸＣｅｌｌ、Ｗｅｓｔ  Ｌｅｂａｎｏｎ、ＮＨから購入）、アイソタイプコントロールＡｂ（ラットＩｇＧ２ｂ、製品ＬＴＦ−２、ＢｉｏＸＣｅｌｌ、Ｗｅｓｔ  Ｌｅｂａｎｏｎ  ＮＨから購入）またはマウスＳＴＡＴ３  ＡＳＯ＋ＰＤ−Ｌ１抗体の組合せのいずれかで処置した。処置群への無作為化前（移植の２日後）または無作為化時（移植の９日後）のいずれかでＡＳＯ処置を開始した。無作為化時では、ＡＳＯ処置を施したマウスにおける腫瘍体積とＡＳＯ処置を施さなかったマウスにおける腫瘍体積との有意な差はなかった。各処置群には１０匹のマウスが存在した。ＡＳＯをＰＢＳに配合して皮下投与した。ＡｂもＰＢＳに配合して腹腔内（ｉｎｔｒｏｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｌｙ）投与した。実験の経過中、腫瘍の長さおよび幅をノギスで測定し、式  体積＝（長さ×幅２）＊π／６を使用して腫瘍体積を算出した。
【０２８９】
図２ａに示すように、コントロールＡｂによる処置は腫瘍増殖に対して有意な効果がなかった。単剤としてのマウスＳＴＡＴ３  ＡＳＯによる処置および抗ＰＤ−Ｌ１  Ａｂによる処置は、腫瘍増殖に対して中程度の効果があった。ＳＴＡＴ３  ＡＳＯ＋抗ＰＤ−Ｌ１  Ａｂの組合せによる治療は、単剤治療と比べて抗腫瘍活性が大きかった。
【０２９０】
抗ＰＤ−Ｌ１  Ａｂによる処置の前にＳＴＡＴ３  ＡＳＯによる処置を開始した場合（ＡＳＯ処置を２日目に開始し、Ａｂ処置を９日目に開始した）には６匹／１０匹のマウス（６０％）で腫瘍退縮を観測したが、両方の処置を９日目に開始した場合にはわずか１匹／１０匹のマウス（１０％）で腫瘍退縮を観測した。図２ａは平均＋／−ＳＥＭを示す。図２ｂは、同時に投与した場合の組合せに関する個々の動物を示す。図２ｃは、ＡＳＯを前投与した場合の組合せに関する個々の動物を示す。
【０２９１】
これらの結果は、チェックポイント阻害剤処置前にＳＴＡＴ３  ＡＳＯ処置を開始することにより抗腫瘍活性がより大きいことを示す。そのため、ＳＴＡＴ３  ＡＳＯ処置の免疫刺激効果がチェックポイント阻害剤での処置の時点で既に進行中であるようにすることは有益であると思われる。
【０２９２】
実施例３．マウス同系腫瘍モデルにおいて、マウスＳＴＡＴ３  ＡＳＯ治療の追加により、ＰＤ−Ｌ１を標的とする抗体およびＣＴＬＡ−４を標的とする抗体ならびにＯＸ４０リガンド融合タンパク質の抗腫瘍活性が増強される
下記のチェックポイント阻害剤または免疫刺激剤を使用した：
抗マウスＣＴＬＡ−４：クローン９Ｄ９、マウスＩｇＧ２ｂアイソタイプ。ＢｉｏＸＣｅｌｌ、Ｗｅｓｔ  Ｌｅｂａｎｏｎ、ＮＨから購入
抗マウスＰＤ−Ｌ１：クローン１０Ｆ．９Ｇ２、ラットＩｇＧ２ｂアイソタイプ。ＢｉｏＸＣｅｌｌ、Ｗｅｓｔ  Ｌｅｂａｎｏｎ、ＮＨから購入。
マウスＯＸ４０リガンド融合タンパク質（ｍＩｇＧ１ＦｃｍＴＦ２ｍＯＸ４０ＬまたはＯＸ４０ＦＰ）を内製した。ＤＮＡ配列およびアミノ酸配列をそれぞれ配列番号３７および配列番号３８で示す。
【０２９３】
ＰＤ−Ｌ１もしくはＣＴＬＡ−４を標的とする抗体またはＯＸ４０リガンド融合タンパク質と組み合わせたマウスＳＴＡＴ３  ＡＳＯの抗腫瘍効果を、３種のマウス同系腫瘍モデル：ＣＴ−２６（結腸直腸）、４Ｔ１（乳房）およびＡ２０（リンパ腫）で評価した。各モデルに関する腫瘍移植および治療スケジュールを下記表で詳述する。ＳＴＡＴ３  ＡＳＯ（実施例１で使用したのと同じＡＳＯ）に関するＱＤ×５／週の投与スケジュールは、５日間の処置（治療）に続いて２日間の処置なしであった。抗体に関する２×／週の投与スケジュールは、週の間に等間隔で離して２回の処置／週（例えば、月曜日および木曜日または火曜日および金曜日等）であった。処置群への無作為化の前にＡＳＯ処置を開始した。無作為化時では、ＡＳＯ処置を施したマウスにおける腫瘍体積とＡＳＯ処置を施さなかったマウスにおける腫瘍体積との有意な差はなかった。各処置群には１０匹のマウスが存在した。
【０２９４】
【表１】
0006687612.tif 000008
【０２９５】
マウスＳＴＡＴ３  ＡＳＯをＰＢＳに配合して皮下投与した。ＡｂおよびＦＰもＰＢＳに配合して腹腔内（ｉｎｔｒｏｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｌｙ）投与した。実験の経過中、腫瘍の長さおよび幅をノギスで測定し、式  体積＝（長さ×幅２）＊π／６を使用して腫瘍体積を算出した。
【０２９６】
結果を図３に示す。この実験で投与した用量およびスケジュールでは、抗ＰＤ−Ｌ１  Ａｂ、抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ、ＯＸ４０リガンドＦＰおよびマウスＳＴＡＴ３を標的とするＡＳＯは、弱から中程度の単剤抗腫瘍活性を有した。多くの場合では、マウスＳＴＡＴ３  ＡＳＯ処置の追加により、抗体処置およびＦＰ処置の抗腫瘍活性が有意に増強された。ある特定の場合には、この効果は相乗的に現れた。ＰＤ−Ｌ１  Ａｂ、ＣＴＬＡ−４  ＡｂまたはＯＸ４０リガンドＦＰへのマウスＳＴＡＴ３  ＡＳＯの追加により、ＣＴ−２６モデルおよびＡ２０モデルにおいて平均して腫瘍が停滞した、または退縮した。４Ｔ１モデルでは、マウスＳＴＡＴ３  ＡＳＯプラスＣＴＬＡ−４抗体の組合せにより腫瘍が退縮した。加えて、この組合せ治療により、いくつかの個々のマウスにおいて長期にわたる完全奏効（処置の終了後、数週間にわたり測定可能な腫瘍がない）がもたらされた（例えば、ＣＴ−２６モデル、４Ｔ１モデルおよびＡ２０モデルにおいてマウスＳＴＡＴ３  ＡＳＯ＋ＣＴＬＡ−４  Ａｂの組合せによるマウスの３０％（３匹／１０匹）；Ａ２０モデルにおいてＰＤ−Ｌ１組合せによる２０％（２匹／１０匹）；およびＡ２０モデルにおいてＯＸ４０組合せによる５０％（５匹／１０匹））。
【０２９７】
これらのモデルでの単剤に対する組合せ治療の抗腫瘍活性の増強は、複数種の腫瘍タイプにおいて、ＰＤ−Ｌ１を標的とする薬剤、ＣＴＬＡ−４を標的とする薬剤およびＯＸ４０を標的とする薬剤等の、使用したチェックポイント阻害剤または免疫刺激剤の活性を、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス分子による処置が増強する可能性を示す。この組合せ活性は、ＳＴＡＴ３  ＡＳＯによる処置が腫瘍中における抗腫瘍免疫浸潤物の増加をもたらす（実施例１）メカニズムと一致し、ＰＤ−Ｌ１およびＣＴＬＡ−４を標的とする治療薬による治療により免疫チェックポイントがブロックされる場合またはＯＸ４０アゴニスト等の免疫刺激剤が使用される場合に腫瘍増殖の阻害の増強を可能にする。
【０２９８】
実施例４．ＣＴ−２６腫瘍を担持するマウスにおいてコントロールＡＳＯおよびコントロール抗体による抗腫瘍活性を観測しない
実施例３でのＣＴ−２６実験に、陰性コントロールとして、コントロールＡＳＯ（ＡＺＤ９１５０）による処置およびアイソタイプコントロール抗体（ラットＩｇＧ２ｂ、製品ＬＴＦ−２、ＢｉｏＸＣｅｌｌ、Ｗｅｓｔ  Ｌｅｂａｎｏｎ  ＮＨから購入）による処置を含めた。ヒトＳＴＡＴ３を標的とするＡＳＯ分子ＡＺＤ９１５０はマウスＳＴＡＴ３配列と交差反応しないことから、このＡＺＤ９１５０をマウス腫瘍モデルにおけるコントロールとして使用することができる。図４に示すように、ならびに実施例２および３で説明したマウスを標的とするＳＴＡＴ３  ＡＳＯによる活性とは対照的に、コントールＡＳＯによる処置では抗ＰＤ−Ｌ１抗体の活性の増強が生じなかった。これらの結果は、マウスＳＴＡＴ３  ＡＳＯおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体の活性がこれらの薬剤の標的活性に対するものであることと一致する。
【０２９９】
実施例５．小分子ＪＡＫ１阻害剤を使用するＳＴＡＴ３阻害により免疫系が抑制される
ＣＴ−２６マウス結腸腫瘍細胞（５×１０５個／マウス）を雌のＢＡＬＢ／ｃマウスに皮下移植した。移植の１０日後、このマウスを４個の群（平均腫瘍体積１２２ｍｍ３）に無作為化し、ＪＡＫ１選択的小分子阻害剤（ＡＺ−３；Ｗｏｅｓｓｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５４：９３１，２０１３）または賦形剤のいずれかで処置した。本明細書において今後はＡＺ−３をＡＺ−ＪＡＫ１と称する。ＡＺ−ＪＡＫ１を水に配合し、１１日にわたり１００ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤで経口投与した。１１日目に、腫瘍を摘出してフローサイトメトリー分析用に処理した。各群からの腫瘍を分析前にプールし、低割合の細胞集団のフローサイトメトリーによる検出を可能にした。ＣＤ４５＋白血球、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣＩＩ＋樹枝状細胞およびＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ１＋骨髄系サプレッサー細胞を定量化した。
【０３００】
ＪＡＫ１選択的阻害剤による処置によってＴ細胞、樹枝状細胞および骨髄系サプレッサー細胞が減少しており（図５）、このことは、この処置が、ＳＴＡＴ３  ＡＳＯによる処置（図１）とは対照的に広範囲な免疫抑制性であったことを示す。このデータは、ＪＡＫ１（ＳＴＡＴ３、更にＳＴＡＴ１、４および６等のいくつかのＳＴＡＴを介するシグナル伝達を阻害する）の阻害は広範囲な免疫抑制性であるが、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドによるＳＴＡＴ３の選択的阻害は抗腫瘍免疫応答を増強することができることを示す。
【０３０１】
実施例６．確立されたＣＴ−２６腫瘍を担持するマウスにおいて、ＪＡＫ１阻害は抗ＰＤ−Ｌ１  Ａｂおよび抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂの抗腫瘍活性を弱める
ＣＴ−２６マウス結腸腫瘍細胞（５×１０５個／マウス）を雌のＢＡＬＢ／ｃマウスに皮下移植した。移植の１４日後、このマウスを１０個の群に無作為化し（腫瘍体積に基づく）、ＰＢＳ賦形剤、１００ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤでのＪＡＫ１選択的小分子（ＡＺ−ＪＡＫ１）、１週間に２回の２．５ｍｇ／ｋｇでの抗ＰＤ−Ｌ１抗体（クローン１０Ｆ．９Ｇ２）、１週間に２回の１ｍｇ／ｋｇでの抗ＣＴＬＡ−４抗体（クローン９Ｄ９）またはＡＺ−ＪＡＫ１＋抗ＰＤ−Ｌ１  ＡｂもしくはＡＺ−ＪＡＫ１＋抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂの組合せのいずれかで処置した。ＡＺ−ＪＡＫ１を水に配合して経口投与した。抗体をＰＢＳに配合して腹腔内投与した。処置開始時の平均腫瘍サイズは約１４０ｍｍ３であった。実験の経過中、腫瘍の長さおよび幅をノギスで測定し、式  体積＝（長さ×幅２）＊π／６を使用して腫瘍体積を算出した。
【０３０２】
結果を図６に示す。単剤としての抗ＰＤ−Ｌ１抗体による処置および抗ＣＴＬＡ−４抗体による処置は腫瘍増殖を阻害した。ＡＺ−ＪＡＫ１による処置によって、賦形剤コントロールと比較して平均腫瘍増殖率がわずかに増加した。抗ＰＤ−Ｌ１  Ａｂまたは抗ＣＴＬＡ−４  ＡｂへのＡＺ−ＪＡＫ１の追加により抗体の抗腫瘍活性が弱められ、単剤ＺＡ−ＪＡＫ１の腫瘍増殖率と類似の腫瘍増殖率となった。全ての処置（治療）は良好な耐容性を示し、治療中に顕著に表だった徴候はなかった。全ての群において、処置終了時のマウスの平均体重は処置の開始時の平均体重と比べて大きかった。
【０３０３】
ＳＴＡＴ３  ＡＳＯの追加による抗ＰＤ−Ｌ１活性または抗ＣＴＬＡ−４活性の増強（図２および図３）対ＪＡＫ１阻害剤の追加による抗体活性の拮抗（図６）は、ＳＴＡＴ３阻害のメカニズムに左右される異なる効果（ＳＴＡＴ３  ＡＳＯ処置によるＳＴＡＴ３タンパク質の選択的減少対複数種のＳＴＡＴ（例えばＳＴＡＴ１、３、４および６）により媒介されるシグナル伝達のＪＡＫ１阻害剤での処置による阻害）を示す。
【０３０４】
ＳＴＡＴ３  ＳＡＯ処置の免疫刺激および抗腫瘍活性（図１〜３）対ＡＺ−ＪＡＫ１による抗ＰＤ−Ｌ１  Ａｂ活性および抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ活性の免疫抑制および拮抗（図５および図６）は、ＳＴＡＴ３  ＡＳＯ＋抗ＰＤ−Ｌ１  Ａｂ処置の組合せ活性が直接的で選択的なＳＴＡＴ３阻害に左右され、ＪＡＫ１阻害等のＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達の阻害のためのその他のアプローチに置き換えられ得ない（および実際には弱められ得ない）ことを示す。
【０３０５】
実施例７．ＳＴＡＴ３  ＡＳＯ処置によるＣＴ−２６腫瘍中におけるおよび血液中におけるＳＴＡＴ３ノックダウンを示すデータ
ＳＴＡＴ３を標的とするＡＳＯによるＳＴＡＴ３のｍＲＮＡのノックダウンを確認するために、皮下ＣＴ−２６腫瘍を担持するマウスを、賦形剤、マウスＳＴＡＴ３  ＡＳＯ（実施例１で使用したのと同じＡＳＯ、ＱＤ、３．５週にわたり５０ｍｇ／ｋｇ）、抗ＰＤ−Ｌ１  Ａｂ（抗マウスＰＤ−Ｌ１：クローン１０Ｆ．９Ｇ２、ラットＩｇＧ２ｂアイソタイプ、２×／週、３．５週にわたり２．５ｍｇ／ｋｇ）またはＳＴＡＴ３  ＡＳＯプラス抗ＰＤ−Ｌ１  Ａｂの組合せで処置し、実験の終了時に血液サンプルおよび腫瘍サンプルを採取してＳＴＡＴ３のｍＲＮＡのレベルに関して分析した。各処置群における４匹のマウスからサンプルを採取し、ｑＲＴ−ＰＣＲ分析用に処理した。血液をＰａｘｇｅｎｅ試薬中に採取し、キットの指示書（Ｑｉａｇｅｎ、カタログ番号７６２１６４）に従ってＲＮＡを調製した。腫瘍をＲＮＡｌａｔｅｒ（Ｑｉａｇｅｎ）中に採取し、ｑＲＴ−ＰＣＲ分析用にキットの指示書（Ｑｉａｇｅｎ、カタログ番号７４１０４）に従って処理してＲＮＡを得た。ｑＲＴ−ＰＣＲにより測定したＳＴＡＴ３のｍＲＮＡレベルを、各サンプル中のＧＡＰＤＨｍＲＮＡの量に対して正規化した。プライマー／プローブセットをＡＢＩから購入した：マウスＳＴＡＴ３に関してカタログ番号４３３１１８２、マウスＧＡＰＤＨに関してカタログ番号４３５２３３９Ｅ。
【０３０６】
ＳＴＡＴ３  ＡＳＯ処置後の血液中におけるおよび腫瘍中におけるＳＴＡＴ３のｍＲＮＡノックダウンはそれぞれ、５３％および７０％であった（図７）。ＰＤ−Ｌ１  Ａｂ＋ＳＴＡＴ３  ＡＳＯで処置したマウスにおけるＳＴＡＴ３のｍＲＮＡノックダウンとＳＴＡＴ３  ＡＳＯのみで処置したマウスにおけるＳＴＡＴ３のｍＲＮＡノックダウンとの有意な差はなかった。
【０３０７】
実施例８．ＡＺＤ９１５０で処置したＤＬＢＣＬ患者における遺伝子発現変化
処置の開始前におよび処置を開始してから４〜６週後にＡＺＤ９１５０で処置したがん患者からのフェーズＩ臨床試験で腫瘍生検を採取した。第１週の１日目、３日目および５日目に、患者に３種の負荷用量２または３ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ９１５０を投与し、続いて週量を投与した。生検のセットの内の９種はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する患者由来であり、２種は濾胞性リンパ腫を有する患者由来であり、１種は非小細胞肺がんを有する患者由来であった。これらの生検をホルマリンで固定してパラフィン包埋し、薄片を作成した。ＲＮＡを各生検の６枚の５ミクロン薄片から単離し、５９４種の免疫関連遺伝子を表すｎＣｏｕｎｔｅｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏｄｅｓｅｔを使用するＮａｎｏｓｔｒｉｎｇ遺伝子発現プロファイリング分析にかけた。生データをＶｅｌｄｍａｎ−Ｊｏｎｅｓ他（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．７５：２５８７，２０１５）に従って較正し、ベースラインである処置前サンプルと比較した処置時の変化に関して分析した。ＤＬＢＣＬにおいて最大のおよび最も統計的に関連する遺伝子発現変化の教師なしクラスタリングを表すヒートマップを作成した。ＡＺＤ９１５０により上方制御される遺伝子の中には、ＰＤ１を標的とする治療用の抗体であるペンブロリズマブの臨床的利益と関連すると報告されている「インターフェロンガンマ遺伝子シグネチャー」を含む６種の遺伝子の内の５種がある（Ｐｌｉｍａｃｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３３，２０１５（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ  ４５０２））。これら５種のＡＺＤ９１５０により上方制御される「インターフェロンガンマ遺伝子シグネチャー」遺伝子は、ＳＴＡＴ１、ＩＦＮ−ガンマ、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０およびＩＤＯであった。これらのデータは、患者のＡＺＤ９１５０処置後の腫瘍微小環境中における免疫調節を示し、ＡＺＤ９１５０処置により患者の腫瘍がＰＤ（Ｌ）１を軸とする治療（ＰＤ（Ｌ）１  ａｘｉｓ  ｔｈｅｒａｐｙ）に対してより応答することができることを示唆する。
【０３０８】
実施例９．有望な組合せの試験
ＭＥＤＩ４７３６およびＡＺＤ９１５０の組合せに関する安全な用量を確立するために、およびいずれかの治療薬のみに対する優れた臨床的応答率に関して試験するために、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）においてこれらの組合せの臨床試験を計画する。適応症を、ＳＣＣＨＮにおける単剤治療ＭＥＤＩ４７３６またはＤＬＢＣＬにおけるＡＺＤ９１５０治療もしくは抗ＰＤ１治療に対する以前の臨床試験における臨床応答の実証に基づいて選択した。
【０３０９】
ＡＺＤ９１５０を生理食塩水に配合し、処置の１日目、３日目、５日目におよびその後は毎週、注入により投与することができる。ＭＥＤＩ４７３６を生理食塩水に配合し、最初のＡＺＤ９１５０投与と同時に開始してまたはＡＺＤ９１５０負荷用量フェーズを可能にするためにＡＺＤ９１５０投与の１週、２週もしくは更なる週の後のいずれかで、静脈内中により２週間に１回投与することができる。
【０３１０】
実施例９ａ：頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）試験
この研究での対象には、１８歳以上であること、およびＲｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）ガイドラインｖ１．１に従って測定可能な少なくとも１種の病変を有する組織学的にまたは細胞学的に確認されたＳＣＣＨＮを有することが求められる。
【０３１１】
ＳＣＣＨＮ試験の設計
この研究は、ＲＥＣＩＳＴ基準を使用して、単剤治療に対する抗ＰＤ−Ｌ１抗体（ＭＥＤＩ４７３６）とＳＴＡＴ３  ＡＳＯ（ＡＺＤ９１５０）との組合せの用量、安全性および優れた有効性を確立するための、この組合せ対ＡＺＤ９１５０のみの非盲検フェーズ１／２研究である。
【０３１２】
フェーズ１ａ：安全性およびフェーズ１ｂの用量を確立するために、対象の小規模のコホート（例えば６例）に、最大で３ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ９１５０（３ｍｇ／ｋｇで開始し、安全性の問題がある場合にはより少量）と３または１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６との組合せを投与することができる。
【０３１３】
フェーズ１ｂ：最大で５０例の患者に、フェーズ１ａで確立したＡＺＤ９１５０＋ＭＥＤＩ４７３６の用量を投与することができ、最大で５０例の患者に、この組合せで使用したのと同じ用量でＡＺＤ９１５０のみを投与することができる。ＳＣＣＨＮにおけるＭＥＤＩ４７３６の以前の臨床試験からのＭＥＤＩ４７３６単剤治療応答率を、この組合せ治療に対する別のコンパレータとして使用することができる。
【０３１４】
臨床応答と関連付けるために、全ての対象に関してＰＤＬ−１腫瘍発現のベースラインレベルを得ることができる。加えて、臨床応答との相関を評価するために、免疫表現型検査により、いくつかの循環白血球集団（例えば骨髄系由来サプレッサー細胞ＭＤＳＣ）をモニタリングすることができる。
【０３１５】
成功を、ＡＺＤ９１５０とＭＥＤＩ４７３６との組合せの、全患者集団における推奨される単剤治療用量でのいずれかの薬剤に対する優れた応答率または延命効果として、またはバイオマーカーで定義されるサブセットとして定義する。
【０３１６】
実施例９ｂ：びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）試験
この研究での対象には、１８歳以上であること、およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ）基準に従って測定可能な少なくとも１種の病変を有する組織学的にまたは細胞学的に確認されたＤＬＢＣＬを有することが求められる。適格患者は、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）に失敗していなくてはならない、または少なくとも２回の事前の多剤化学療法レジメンを有していなければならない、およびＡＳＣＴの候補者であってはならない。
【０３１７】
ＤＬＢＣＬ試験の設計
この研究は、ＩＷＧ基準を使用して、単剤治療に対する抗ＰＤ−Ｌ１抗体（ＭＥＤＩ４７３６）とＡＺＤ９１５０との組合せの用量、安全性および優れた有効性を確立するための、この組合せ対ＭＥＤＩ４７３６のみの非盲検フェーズ１／２研究である。
【０３１８】
フェーズ１ａ：安全性およびフェーズ１ｂの用量を確立するために、対象の小規模のコホート（例えば６例）に、最大で３ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ９１５０（３ｍｇ／ｋｇで開始し、安全性の問題がある場合にはより少量）と３または１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６との組合せを投与することができる。
【０３１９】
フェーズ１ｂ：最大で５０例の患者に、フェーズ１ａで確立したＡＺＤ９１５０＋ＭＥＤＩ４７３６の用量を投与することができ、最大で５０例の患者に、この組合せで使用したのと同じ用量でＭＥＤＩ４７３６のみを投与することができる。ＤＬＢＣＬにおけるＡＺＤ９１５０の以前の臨床試験からのＡＺＤ９１５０単剤治療応答率を、この組合せ治療に対する別のコンパレータとして使用することができる。
【０３２０】
臨床応答と関連付けるために、全ての対象に関してＰＤＬ−１腫瘍発現のベースラインレベルを得ることができる。加えて、臨床応答との相関を評価するために、免疫表現型検査により、いくつかの循環白血球集団（例えば骨髄系由来サプレッサー細胞ＭＤＳＣ）をモニタリングすることができる。
【０３２１】
成功を、ＡＺＤ９１５０とＭＥＤＩ４７３６との組合せの、全患者集団における推奨される単剤治療用量でのいずれかの薬剤に対する優れた応答率または延命効果として、またはバイオマーカーで定義されるサブセットとして定義する。
【０３２２】
その他の実施形態
上述の説明から、本明細書で説明した本発明を様々な用途および条件に採用するために本発明に変更および改変を行なうことができることは明らかであるだろう。そのような実施形態も下記の特許請求の範囲内である。
【０３２３】
本明細書における変数のあらゆる定義における要素のリストの列挙には、任意の単一の要素または列挙された要素の組合せ（もしくは部分的組合せ）としての変数の定義が含まれる。本明細書における実施形態の列挙には、任意の単一の実施形態または任意のその他の実施形態もしくはこの一部との組合せとしての実施形態が含まれる。
【０３２４】
本明細書で言及した全ての特許および刊行物は、それぞれの独立した特許および刊行物が参照により援用されると具体的におよび個々に示されたのと同程度に参照により本明細書に援用される。
【０３２５】
下記の更なる態様を提供する。
１．（ｉ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはこの抗原結合断片と（ｉｉ）ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物とを、それによる治療を必要とする患者に投与することを含む治療方法。
【０３２６】
２．ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ９３６５５９、２．７Ａ４、ＡＭＰ−７１４およびＭＤＸ−１１０５から選択される、態様１に記載の方法。
【０３２７】
３．ＰＤ−Ｌ１抗体がＭＥＤＩ４７３６である、態様２に記載の方法。
【０３２８】
４．ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物がＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ４またはＳＴＡＴ６を阻害しない、態様１に記載の方法。
【０３２９】
５．ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物がアンチセンスオリゴヌクレオチドである、態様１に記載の方法。
【０３３０】
６．ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物がＡＺＤ９１５０である、態様１または５に記載の方法。
【０３３１】
７．患者ががんを有する、態様１に記載の方法。
【０３３２】
８．がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）をはじめとする肺がん、三種陰性（ｔｒｉｐｌｅ  ｎｅｇａｔｉｖｅ）をはじめとする乳がん、漿液性をはじめとする卵巣がん、膵がん、結腸直腸がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）をはじめとする頭頸部がん、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞癌（ＤＬＢＣＬ）をはじめとするリンパ腫から選択される、態様７に記載の方法。
【０３３３】
９．がん細胞がＰＤ−Ｌ１を発現する、態様８に記載の方法。
【０３３４】
１０．前記治療を必要とする患者が、ＰＤ−Ｌ１陽性であるがんを有すると同定された、態様１に記載の方法。
【０３３５】
１１．抗ＰＤ−Ｌ１抗体がＭＥＤＩ４７３６であり、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物がＡＺＤ９１５０である、態様１〜１０のいずれか一つに記載の方法。
【０３３６】
１２．約１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片と約１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ９１５０とを、その治療を必要とする患者に投与する、態様１１に記載の方法。
【０３３７】
１３．その治療を１週毎に、２週毎に、３週毎にまたは４週毎に投与する、態様１２に記載の方法。
【０３３８】
１４．１回の用量当たり、約１ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片と約３ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ９１５０とを投与する、態様１〜１３のいずれか一つに記載の方法。
【０３３９】
１５．前記方法が、ＭＥＤＩ４７３６のみまたはＡＺＤ９１５０のみのいずれかの投与と比較して無増悪生存期間および／または全生存期間の増加をもたらす、態様１〜１４のいずれか一つに記載の方法。
【０３４０】
１６．ＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片の投与が静脈内注入による、態様２〜１５のいずれか一つに記載の方法。
【０３４１】
１７．ＡＺＤ９１５０の投与が静脈内注入による、態様４〜１６のいずれか一つに記載の方法。
【０３４２】
１８．ＡＺＤ９１５０とＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片を同時にまたは異なる時間で投与する、態様２〜１５のいずれか一つに記載の方法。
【０３４３】
１９．がんを治療するためのキットであって、ＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片とＡＺＤ９１５０とを含むキット。
【０３４４】
２０．ＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片とＡＺＤ９１５０とを、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【０３４５】
２１．医薬組成物が、ＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片の約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの用量とＡＺＤ９１５０の約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量とを与えるように製剤化されている、態様２０に記載の医薬組成物。
【０３４６】
２２．医薬組成物が、ＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片の約１ｍｇ／ｋｇの用量とＡＺＤ９１５０の約３ｍｇ／ｋｇの用量とを与えるように製剤化されている、態様２１に記載の医薬組成物。
【０３４７】
２３．ヒトのような温血動物において免疫浸潤細胞を調節する方法であって、前記動物に、有効な量のＭＥＤＩ４７３６またはこの抗原結合断片を、有効な量のＡＺＤ９１５０の前に、有効な量のＡＺＤ９１５０の後にまたは有効な量のＡＺＤ９１５０と同時に投与することを含む方法。
【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【配列表】
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