(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006695335.tif 000345
〔式中、
【化２】
0006695335.tif 000346
は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、又はピリダジルであり、
Ｒ1は、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｈ、Ｆ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨＦ2、
【化３】
0006695335.tif 000347
ＯＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｂｒ、Ｉ、又はシクロプロピルであり、前記Ｃ(1〜4)アルキルは、任意追加的に、６個以下のフッ素原子で置換されており、
Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｈ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、シクロプロピル、又はＣ(1〜4)アルキルであり、前記Ｃ(1〜4)アルキルは、任意追加的に、５個以下のフッ素原子で置換されており、前記シクロプロピルは、任意追加的に、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＦ3、及び５個以下のフッ素原子で置換されているか、あるいは、Ｒ1及びＲ2が、それらに結合した環Ａと一緒になって、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、イソキノリニル、キノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、クロマニル、イソクロマニル、及びナフチリジニルからなる群から選択される縮合環系を形成していてもよく、前記ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、イソキノリニル、キノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、クロマニル、イソクロマニル、及びナフチリジニルは、任意追加的に、Ｆ、ＯＣ(1〜3)アルキル、又はＣ(1〜3)アルキルからなる群から独立して選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく、前記ＯＣ(1〜3)アルキル及びＣ(1〜3)アルキルは、任意追加的に、５個以下のフッ素原子で置換されているが（ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3、及びＣＨ3を含む）、但し、Ｒ1がＨである場合、Ｒ2はＨではないことを条件とし、
Ｒ3は、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、又はフェニルであり、前記チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル又はフェニルは、任意追加的に、Ｒ4で置換されており、さらに、任意追加的に、Ｆ、ＣＨ3、ＣＦ3、及びシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており、
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ(1〜6)アルキルＳＯ2Ｃ(1〜6)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜6)アルキル、−ＣＮ、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ(1〜6)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜6)アルキル）2、ＮＨＣＯ（Ｃ(1〜6)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜6)アルキル）ＣＯ（Ｃ(1〜6)アルキル）、ＮＨＳＯ2（Ｃ(1〜6)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜6)アルキル）ＳＯ2（Ｃ(1〜6)アルキル）、Ｏ（Ｃ(1〜6)アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ(1〜6)アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ(1〜6)アルキル）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ(1〜6)アルキル）、ＳＯ2ＮＨ（ＣＯＣ(1〜6)アルキル）、又はＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜6)アルキル）2であり、前記Ｃ(1〜6)アルキル又はＣ(3〜6)シクロアルキルは、任意追加的に、独立して、６個以下のフッ素原子、ＣＦ3、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＮＨ2、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、−（ＣＸ2）m−、又はＮ（ＣＨ3）2で置換されており、
ｍは、２、３、４、又は５であり、
Ｘは、Ｈ又はＦであり、単一分子内のそれぞれのＸの発生は、独立して定義され、
Ａ1はＨ又はＣ(1〜4)アルキルであり、前記Ｃ(1〜4)アルキルは、任意追加的に、６個以下のフッ素原子、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、又はＯＣＦ3で置換されており、
Ａ2は、Ｃ(1〜6)アルキル、Ｃ(0〜2)アルキル−Ｃ(3〜6)シクロアルキル、
【化４】
0006695335.tif 000348
ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ6Ｈ4−Ｆ、ＣＨ2−ＣＣＨ、又はＣＨ2−ＣＣ−ＣＨ3であり、前記Ｃ(1〜6)アルキル及び前記Ｃ(0〜2)アルキル−Ｃ(3〜6)シクロアルキルは、任意追加的に、６個以下のフッ素原子、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、又はＯＣＦ3で置換されているか、
あるいは、Ａ1及びＡ2が、それらに結合した窒素と一緒になって、
チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、及びアジリジニルからなる群から選択される環を形成していてもよく、前記ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、及びアジリジニルは、任意追加的に、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、Ｃ(1〜2)アルキル、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、−ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、−（ＣＸ2）nＯ（ＣＸ2）n−、又は−（ＣＸ2）n−と、ＣＨ3及びＦからなる群から選択される３個以下のさらなる置換基とで置換されており、
ｎは、独立して、０、１、２、３、又は４であり、
Ｘは、Ｈ又はＦであり、単一分子内のそれぞれのＸの発生は、独立して定義され、
Ｒ5は、ＳＯ2ＮＡ3Ａ4、ＣＯＮＡ3Ａ4、ＮＡ3Ａ4、ＯＣＨ2Ｃ（ＣＦ3）2ＯＨ、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、又はＣ(1〜6)アルキルであり、前記Ｃ(3〜6)シクロアルキル及び前記Ｃ(1〜6)アルキルは、任意追加的に、ＯＨ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｈ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、又はＮＡ3Ａ4で置換されており、さらに、任意追加的に、同じ炭素原子に結合した−ＣＨ2ＣＨ2−と、７個以下のフッ素原子とで置換されており、
Ａ3はＨ又はＣ(1〜4)アルキルであり、前記Ｃ(1〜4)アルキルは、任意追加的に、ＯＨ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、又はＯＣＦ3と、６個以下のフッ素原子とで置換されており、
Ａ4は、Ｈ、Ｃ(1〜6)アルキル、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、又はＣ(3〜6)ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｃ(1〜6)アルキルは、任意追加的に、シクロプロピル、モルホリニル、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3で置換されており、さらに、３個以下のフッ素原子で置換されており、前記Ｃ(3〜6)シクロアルキル及びＣ(3〜6)ヘテロシクロアルキルは、任意追加的に、ＣＦ3、ＣＨ3、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2と、３個以下のフッ素原子とで置換されているか、
あるいは、Ａ3及びＡ4が、それらに結合した窒素と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アジリジニル、及びアゼチジニルからなる群から選択される環を形成していてもよく、前記ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アジリジニル、及びアゼチジニルは、任意追加的に、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、及びＣＨＦ2からなる群から選択される４個以下の基で置換されており、さらに、任意追加的に、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、及びＣＨＦ2からなる群から選択される４個以下の基で置換されており、さらに、任意追加的に、６個以下のフッ素原子で置換されている。〕
化合物、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
【化５】
0006695335.tif 000349
であり、
Ｒ1は、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ3、
【化６】
0006695335.tif 000350
ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、Ｃ(1〜2)アルキル、Ｂｒ、又はＩであり、前記Ｃ(1〜2)アルキルは、任意追加的に、５個以下のフッ素原子で置換されており、
Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｈ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、シクロプロピル、又はＣ(1〜2)アルキルであり、前記Ｃ(1〜2)アルキルは、任意追加的に、５個以下のフッ素原子で置換されており、前記シクロプロピルは、任意追加的に、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＦ3、及び５個以下のフッ素原子で置換されているか、あるいは、Ｒ1及びＲ2が、それらに結合したフェニルと一緒になって、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、イソキノリニル、キノリニル、及びクロマニルからなる群から選択される縮合環系を形成していてもよいが、但し、Ｒ1がＨである場合、Ｒ2はＨではないことを条件とし、
Ｒ3は、オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、又はピロリルであり、前記オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、又はピロリルは、任意追加的に、Ｒ4で置換されており、前記トリアゾリルは、ＣＨ3及びシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ4は、Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜4)アルキル、
【化７】
0006695335.tif 000351
又は−ＣＮであり、前記Ｃ(1〜4)アルキルは、任意追加的に、６個以下のフッ素原子、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、又は−ＣＮで置換されており、
Ａ1は、Ｈ又はＣ(1〜3)アルキルであり、前記Ｃ(1〜3)アルキルは、任意追加的に、５個以下のフッ素原子、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、又はＯＣＦ3で置換されており、
Ａ2は、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(0〜2)アルキル−Ｃ(3〜6)シクロアルキル、ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ6Ｈ4−Ｆ、ＣＨ2−ＣＣＨ、又はＣＨ2−ＣＣ−ＣＨ3であり、前記Ｃ(1〜4)アルキル及び前記Ｃ(0〜2)アルキル−Ｃ(3〜6)シクロアルキルは、任意追加的に、３個以下のフッ素原子、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、又はＯＣＦ3で置換されているか、
あるいは、Ａ1及びＡ2が、それらに結合した窒素と一緒になって、
【化８】
0006695335.tif 000352
チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択される環を形成していてもよく、前記ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルは、任意追加的に、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、Ｃ(1〜2)アルキル、−ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、又はＯＣＦ3と、ＣＨ3及びＦからなる群から選択される３個以下のさらなる置換基とで置換されており、
Ｒ5は、ＳＯ2ＮＡ3Ａ4、
【化９】
0006695335.tif 000353
ＯＣＨ2Ｃ（ＣＦ3）2ＯＨ、又はＣ(1〜6)アルキルであり、前記Ｃ(1〜6)アルキルは、任意追加的に、ＯＨ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｈ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、又はＯＣＦ3と、６個以下のフッ素原子とで置換されており、
Ａ4は、Ｃ(1〜6)アルキル、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、オキセタニル、又はテトラヒドロフラニルであり、前記Ｃ(1〜6)アルキルは、任意追加的に、シクロプロピル、モルホリニル、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＣ（Ｏ）ＮＨ2で置換されており、さらに、３個以下のフッ素原子で置換されており、前記Ｃ(3〜6)シクロアルキル、オキセタニル、及びテトラヒドロフラニルは、任意追加的に、ＣＦ3、ＣＨ3、−ＣＮ、又はＣ（Ｏ）ＮＨ2で置換されているか、
あるいは、Ａ3及びＡ4が、それらに結合した窒素と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びピロリジニルからなる群から選択される環を形成していてもよく、前記ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルは、任意追加的に、４個以下のメチル基と６個以下のフッ素原子とで置換されている、
請求項１に記載の化合物、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ1は、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ3、
【化１０】
0006695335.tif 000354
ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、又はＣ(1〜2)アルキルであり、前記Ｃ(1〜2)アルキルは、任意追加的に、５個以下のフッ素原子で置換されており、
Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＨ3、又はＨであり、あるいは、Ｒ1及びＲ2が、それらに結合したフェニルと一緒になって、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、イソキノリニル、キノリニル、及びクロマニルからなる群から選択される縮合環系を形成していてもよいが、但し、Ｒ1がＨである場合、Ｒ2はＨではないことを条件とし、
Ｒ3は、オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ピリダジル、又はピラジルであり、前記オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ピリダジル、又はピラジルは、任意追加的に、Ｒ4で置換されており、前記トリアゾリルは、ＣＨ3及びシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ4は、Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮ、Ｃ(0〜1)アルキルＣ（ＣＨ3）2ＯＨ、
【化１１】
0006695335.tif 000355
−ＣＮ、又はＣ(1〜2)アルキルであり、前記Ｃ(1〜2)アルキルは、任意追加的に、５個以下のフッ素原子で置換されており、
Ａ1は、Ｈ又はＣ(1〜3)アルキルであり、前記Ｃ(1〜3)アルキルは、任意追加的に、５個以下のフッ素原子で置換されており、
Ａ2は、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(0〜2)アルキル−Ｃ(3〜6)シクロアルキル、ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ6Ｈ4−Ｆ、ＣＨ2−ＣＣＨ、ＣＨ2−ＣＣ−ＣＨ3、又はＣＨ2ＣＨ2−ＣＮであり、前記Ｃ(1〜4)アルキル及び前記Ｃ(0〜2)アルキル−Ｃ(3〜6)シクロアルキルは、任意追加的に、３個以下のフッ素原子で置換されているか、
あるいは、Ａ1及びＡ2が、それらに結合した窒素と一緒になって、
【化１２】
0006695335.tif 000356
チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択される環を形成していてもよく、前記ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルは、任意追加的に、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、Ｃ(1〜2)アルキル、−ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2Ｆ又はＦと、ＣＨ3及びＦからなる群から選択される３個以下のさらなる置換基とで置換されており、
Ｒ5は、ＳＯ2ＮＡ3Ａ4、
【化１３】
0006695335.tif 000357
ＯＣＨ2Ｃ（ＣＦ3）2ＯＨ、又はＣ(1〜6)アルキルであり、前記Ｃ(1〜6)アルキルは、任意追加的に、１個のＯＨ基と６個以下のフッ素原子とで置換されており、
Ａ3はＨ又はＣ(1〜4)アルキルであり、
Ａ4は、Ｃ(1〜6)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、又はテトラヒドロフラニルであり、前記Ｃ(1〜6)アルキルは、任意追加的に、シクロプロピル、モルホリニル、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＣ（Ｏ）ＮＨ2で置換されており、さらに、３個以下のフッ素原子で置換されており、前記シクロプロピルシクロブチル、オキセタニル、及びテトラヒドロフラニルは、任意追加的に、ＣＦ3、ＣＨ3、−ＣＮ、又はＣ（Ｏ）ＮＨ2で置換されているか、
あるいは、Ａ3及びＡ4が、それらに結合した窒素と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びピロリジニルからなる群から選択される環を形成していてもよく、前記ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルは、任意追加的に、１個又は２個のメチル基と３個以下のフッ素原子とで置換されている、
請求項２に記載の化合物、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ1は、Ｃｌ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＮ、Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、又はＯＣＦ3であり、
Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＨ3、又はＨであるか、あるいは、Ｒ1及びＲ2が、それらに結合したフェニルと一緒になって、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、イソキノリニル、及びクロマニルからなる群から選択される縮合環系を形成していてもよいが、但し、Ｒ1がＨである場合、Ｒ2はＨではないことを条件とし、
Ｒ3は、オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、ピリジル、又はチアゾリルであり、前記オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、又はチアゾリルは、任意追加的に、Ｒ4で置換されており、前記トリアゾリルは、ＣＨ3及びシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ4は、Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮ、Ｃ(0〜1)アルキルＣ（ＣＨ3）2ＯＨ、
【化１４】
0006695335.tif 000358
であり、
Ａ1は、Ｈ、Ｃ(1〜3)アルキル、又はＣＨ2ＣＨ2Ｆであり、
Ａ2は、Ｃ(2〜4)アルキル、ＣＨ2−シクロペンチル、ＣＨ2ＣＨ2−シクロプロピル、Ｃ(3〜4)シクロアルキル、
【化１５】
0006695335.tif 000359
ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ6Ｈ4−Ｆ、ＣＨ2−ＣＣＨ、ＣＨ2ＣＨ2−ＣＮ、ＣＨ2−ＣＣ−ＣＨ3であり、前記Ｃ(3〜4)シクロアルキルは、任意追加的に、１個のフッ素原子で置換されており、前記Ｃ(2〜4)アルキルは、任意追加的に、３個以下のフッ素原子で置換されているか、
あるいは、Ａ1及びＡ2が、それらに結合した窒素と一緒になって、
【化１６】
0006695335.tif 000360
チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、及びモルホリニルからなる群から選択される環を形成していてもよく、前記ピペリジニル、ピロリジニル、及びモルホリニルは、任意追加的に、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、Ｃ(1〜2)アルキル、−ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、又はＣＨ2Ｆと、ＣＨ3及びＦからなる群から選択される３個以下のさらなる置換基とで置換されており、
Ｒ5は、ＳＯ2ＮＡ3Ａ4、
【化１７】
0006695335.tif 000361
ＣＨ2Ｃ（ＣＦ3）2ＯＨ、ＯＣＨ2Ｃ（ＣＦ3）2ＯＨ、又はＣ（ＣＦ3）2ＯＨであり、
Ａ3は、Ｈ、ＣＨ3、又はＣ(1〜4)アルキルであり、
Ａ4は、Ｃ(1〜6)アルキル、
【化１８】
0006695335.tif 000362
Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2−モルホリニル、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、又はＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨであり、前記Ｃ(1〜6)アルキルは、任意追加的に、３個以下のフッ素原子で置換されているか、
あるいは、Ａ3及びＡ4が、それらに結合した窒素と一緒になって、
【化１９】
0006695335.tif 000363
からなる群から選択される環を形成していてもよい、
請求項３に記載の化合物、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
【化２０】
0006695335.tif 000364
であり、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＨ3、Ｆ、ＯＣＨＦ2、又はＯＣＦ3であり、
Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＨ3、又はＨであるか、あるいは、Ｒ1及びＲ2が、それらに結合したフェニルと一緒になって、ナフタレニル及びクロマニルからなる群から選択される縮合環系を形成していてもよいが、但し、Ｒ1がＨである場合、Ｒ2はＨではないことを条件とし、
Ｒ3は、
【化２１】
0006695335.tif 000365
ピリジル、又はピリミジルであり、前記ピリジル又はピリミジルは、任意追加的に、Ｒ4で置換されており、
Ａ1は、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3であり、
Ａ2は、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ3、又はＣＨ2ＣＦ3であるか、
あるいは、Ａ1及びＡ2が、それらに結合した窒素と一緒になって、
【化２２】
0006695335.tif 000366
からなる群から選択される環を形成していてもよく、
Ａ3は、Ｈ又はＣＨ3であり、
Ａ4は、
【化２３】
0006695335.tif 000367
ＣＨ2ＣＦ3、又はＣ（ＣＨ3）2ＣＦ3である、
請求項４に記載の化合物、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
【化２４】
0006695335.tif 000368
【化２５】
0006695335.tif 000369
【化２６】
0006695335.tif 000370
【化２７】
0006695335.tif 000371
【化２８】
0006695335.tif 000372
【化２９】
0006695335.tif 000373
【化３０】
0006695335.tif 000374
【化３１】
0006695335.tif 000375
【化３２】
0006695335.tif 000376
【化３３】
0006695335.tif 000377
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
【化３４】
0006695335.tif 000378
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを混合することにより作製される、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物を作製するためのプロセス。
【請求項１１】
ＲＯＲγｔが介在する炎症性症候群、障害又は疾患を患っているか、又はそのように診断された対象を治療するための方法に使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記疾患が、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記疾患が乾癬である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記疾患が関節リウマチである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
前記疾患が多発性硬化症である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
前記疾患が好中球性喘息である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１９】
前記疾患がステロイド抵抗性喘息である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２０】
前記疾患が乾癬性関節炎である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２１】
前記疾患が強直性脊椎炎である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２２】
前記疾患が全身性エリテマトーデスである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２３】
前記疾患が慢性閉塞性肺疾患である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２４】
関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択される症候群、障害又は疾患を患っているか、又はそのように診断された対象を治療するための方法に使用するための、１種又は２種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤と組み合わせた、請求項１に記載の化合物又はその組成物若しくは薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、核内受容体ＲＯＲγｔのモジュレーターである置換チアゾール化合物、医薬組成物、及びその使用方法に関する。より詳細には、上記ＲＯＲγｔのモジュレーターは、ＲＯＲγｔにより介在される炎症性症候群、障害、又は疾患の予防、治療、又は寛解に有用である。
【背景技術】
【０００２】
レチノイン酸受容体関連核内受容体γｔ（ＲＯＲγｔ）は、免疫系の細胞内でのみ発現される核内受容体であり、Ｔｈ１７細胞の分化を誘導する重要な転写因子である。Ｔｈ１７細胞は、炎症部位へのこの細胞の遊走を介在するＣＣＲ６を細胞表面に発現している、ＣＤ４+Ｔ細胞のサブセットであり、それらの維持及び増殖は、ＩＬ−２３受容体を介したＩＬ−２３刺激に依存する。Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２１、及びＩＬ−２２などの数種類の炎症性サイトカインを産生し（Ｋｏｒｎ，Ｔ．，Ｅ．Ｂｅｔｔｅｌｌｉら（２００９）．「ＩＬ−１７  ａｎｄ  Ｔｈ１７  Ｃｅｌｌｓ．」Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７：４８５〜５１７．）、組織細胞を刺激し、一連の炎症性ケモカイン、サイトカイン及びメタロプロテアーゼを産生し、顆粒球の動員を促進する（Ｋｏｌｌｓ，Ｊ．Ｋ．及びＡ．Ｌｉｎｄｅｎ（２００４）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２１（４）：４６７〜７６、Ｓｔａｍｐ，Ｌ．Ｋ．，Ｍ．Ｊ．Ｊａｍｅｓら（２００４）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７：ｔｈｅ  ｍｉｓｓｉｎｇ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ８２（１）：１〜９）。Ｔｈ１７細胞は、コラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）及び実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を含むいくつかの自己免疫性炎症モデルにおける主な病原性の集団であることが示されている（Ｄｏｎｇ，Ｃ．（２００６）．「Ｄｉｖｅｒｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔ−ｈｅｌｐｅｒ−ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅａｇｅｓ：ｆｉｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｆａｍｉｌｙ  ｒｏｏｔ  ｏｆ  ＩＬ−１７−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ．」Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ６（４）：３２９〜３３、ＭｃＫｅｎｚｉｅ，Ｂ．Ｓ．，Ｒ．Ａ．Ｋａｓｔｅｌｅｉｎら（２００６）．「Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ＩＬ−２３−ＩＬ−１７  ｉｍｍｕｎｅ  ｐａｔｈｗａｙ．」Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７（１）：１７〜２３．）。ＲＯＲγｔ欠損マウスは健常であり、正常に繁殖するものの、インビトロではＴｈ１７細胞の分化不全が示され、インビボではＴｈ１７細胞集団の著しい減少が示され、ＥＡＥのかかりやすさの減少が示されている（Ｉｖａｎｏｖ，ＩＩ，Ｂ．Ｓ．ＭｃＫｅｎｚｉｅら（２００６）．「Ｔｈｅ  ｏｒｐｈａｎ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＲＯＲｇａｍｍａｔ  ｄｉｒｅｃｔｓ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｐｒｏｇｒａｍ  ｏｆ  ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ＩＬ−１７＋  Ｔ  ｈｅｌｐｅｒ  ｃｅｌｌｓ．」Ｃｅｌｌ  １２６（６）：１１２１〜３３．）。Ｔｈ１７細胞の生存に必要なサイトカインであるＩＬ−２３が欠損したマウスは、Ｔｈ１７細胞を産生することができず、ＥＡＥ、ＣＩＡ及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に耐性がある（Ｃｕａ、Ｄ．Ｊ．，Ｊ．Ｓｈｅｒｌｏｃｋら（２００３）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２３  ｒａｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２  ｉｓ  ｔｈｅ  ｃｒ���ｔｉｃａｌ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｆｏｒ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ．」Ｎａｔｕｒｅ  ４２１（６９２４）：７４４〜８．、Ｌａｎｇｒｉｓｈ，Ｃ．Ｌ．，Ｙ．Ｃｈｅｎら（２００５）．「ＩＬ−２３  ｄｒｉｖｅｓ  ａ  ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｔｈａｔ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０１（２）：２３３〜４０、Ｙｅｎ，Ｄ．，Ｊ．Ｃｈｅｕｎｇら（２００６）．「ＩＬ−２３  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  Ｔ  ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｖｉａ  ＩＬ−１７  ａｎｄ  ＩＬ−６．」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１６（５）：１３１０〜６．）。これらの知見と合致し、抗−ＩＬ２３に特異的なモノクローナル抗体は、疾患モデルマウスにおいて、乾癬様皮膚炎の発症を阻害する（Ｔｏｎｅｌ，Ｇ．，Ｃ．Ｃｏｎｒａｄら、「Ｃｕｔｔｉｎｇ  ｅｄｇｅ：Ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ＩＬ−２３  ｉｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８５（１０）：５６８８〜９１）。
【０００３】
ヒトにおいて、数多くの観察により、炎症性疾患の病理発生において、ＩＬ−２３／Ｔｈ１７経路が何らかの機能を果たしていることが裏付けられている。ＩＬ−１７は、Ｔｈ１７細胞によって産生される重要なサイトカインであり、種々のアレルギー疾患及び自己免疫疾患において高レベルで発現する（Ｂａｒｃｚｙｋ，Ａ．，Ｗ．Ｐｉｅｒｚｃｈａｌａら（２００３）。「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｉｎ  ｓｐｕｔｕｍ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｔｏ  ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ．」Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ  ９７（６）：７２６〜３３．、Ｆｕｊｉｎｏ，Ｓ．，Ａ．Ａｎｄｏｈら（２００３）．「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １７  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｇｕｔ  ５２（１）：６５〜７０．、Ｌｏｃｋ，Ｃ．，Ｇ．Ｈｅｒｍａｎｓら（２００２）．「Ｇｅｎｅ−ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｙｉｅｌｄｓ  ｎｅｗ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｖａｌｉｄａｔｅｄ  ｉｎ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．」Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ８（５）：５００〜８．、Ｋｒｕｅｇｅｒ，Ｊ．Ｇ．，Ｓ．Ｆｒｅｔｚｉｎら、ＩＬ−１７Ａ  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｇｅｎｅ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １３０（１）：１４５〜１５４  ｅ９．）。さらに、ヒト遺伝子の研究は、Ｔｈ１７細胞表面受容体ＩＬ−２３Ｒ及びＣＣＲ６の遺伝子多形と、ＩＢＤ、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）及び乾癬へのかかりやすさとの関係を示している（Ｇａｚｏｕｌｉ，Ｍ．，Ｉ．Ｐａｃｈｏｕｌａら、「ＮＯＤ２／ＣＡＲＤ１５，ＡＴＧ１６Ｌ１  ａｎｄ  ＩＬ２３Ｒ  ｇｅｎｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ−ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  １６（１４）：１７５３〜８．，Ｎｕｎｅｚ，Ｃ．，Ｂ．Ｄｅｍａら（２００８）．「ＩＬ２３Ｒ：ａ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｌｏｃｕｓ  ｆｏｒ  ｃｅｌｉａｃ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ？」Ｇｅｎｅｓ  Ｉｍｍｕｎ  ９（４）：２８９〜９３．、Ｂｏｗｅｓ，Ｊ．及びＡ．Ｂａｒｔｏｎ、「Ｔｈｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｌｅｓｓｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ．」Ｄｉｓｃｏｖ  Ｍｅｄ  １０（５２）：１７７〜８３、Ｋｏｃｈｉ，Ｙ．，Ｙ．Ｏｋａｄａら、「Ａ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｖａｒｉａｎｔ  ｉｎ  ＣＣＲ６  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ．」Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ４２（６）：５１５〜９．）。
【０００４】
光線療法又は全身療法の候補となる、中等度から重度の尋常性乾癬に罹患している成人患者（１８歳齢以上）の治療には、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３の両方を遮断する抗ｐ４０モノクローナル抗体であるウステキヌマブ（Stelara（登録商標））が認可されている。現在、Ｔｈ１７サブセットをより選択的に阻害するために、ＩＬ−２３のみを特異的に標的とするモノクローナル抗体もまた、乾癬に対して臨床的に開発段階にあり（Ｇａｒｂｅｒ  Ｋ．（２０１１）．「Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：ｆｒｏｍ  ｂｅｄ  ｔｏ  ｂｅｎｃｈ  ａｎｄ  ｂａｃｋ」Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ２９，５６３〜５６６）、この疾患におけるＩＬ−２３及びＲＯＲγｔによって誘導されるＴｈ１７経路の重要な役割をさらに暗示している。最近の第ＩＩ相臨床試験の結果は、抗−ＩＬ−１７受容体及び抗−ＩＬ−１７治療抗体が両方とも慢性乾癬患者において高レベルの効能を示したため、この仮説を強く裏付けている（Ｐａｐｐ、Ｋ．Ａ．、「Ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ、ａｎ  ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｏｒ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２  ３６６（１３）：１１８１〜９．、Ｌｅｏｎａｒｄｉ，Ｃ．，Ｒ．Ｍａｔｈｅｓｏｎら、「Ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｌａｑｕｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６６（１３）：１１９０〜９）。抗ＩＬ−１７抗体はまた、ＲＡ及びブドウ膜炎における初期の治験で臨床的に重要な反応を実証している（Ｈｕｅｂｅｒ，Ｗ．，Ｐａｔｅｌ，Ｄ．Ｄ．，Ｄｒｙｊａ，Ｔ．，Ｗｒｉｇｈｔ，Ａ．Ｍ．，Ｋｏｒｏｌｅｖａ，Ｉ．，Ｂｒｕｉｎ，Ｇ．，Ａｎｔｏｎｉ，Ｃ．，Ｄｒａｅｌｏｓ，Ｚ．，Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｈ．，Ｄｕｒｅｚ，Ｐ．，Ｔａｋ，Ｐ．Ｐ．，Ｇｏｍｅｚ−Ｒｅｉｎｏ，Ｊ．Ｊ．，Ｆｏｓｔｅｒ，Ｃ．Ｓ．，Ｋｉｍ，Ｒ．Ｙ．，Ｓａｍｓｏｎ，Ｃ．Ｍ．，Ｆａｌｋ，Ｎ．Ｓ．，Ｃｈｕ，Ｄ．Ｓ．，Ｃａｌｌａｎａｎ，Ｄ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｑ．Ｄ．，Ｒｏｓｅ，Ｋ．，Ｈａｉｄｅｒ，Ａ．，Ｄｉ  Ｐａｄｏｖａ，Ｆ．（２０１０）Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＡＩＮ４５７，ａ  ｆｕｌｌｙ  ｈｕｍａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｏ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７Ａ，ｏｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ，ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ａｎｄ  ｕｖｅｉｔｉｓ．Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ２，５２７２．）。
【０００５】
上記のすべての証拠が、免疫介在性炎症性疾患の治療に有効な方針としてのＲＯＲγｔ活性を調節することによるＴｈ１７経路の阻害を裏付けている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
0006695335.tif 000002
［式中、
【０００８】
【化２】
0006695335.tif 000003
は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、又はピリダジルであり、
Ｒ1は、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｈ、Ｆ、ＯＣ(1〜4)アルキル、
【０００９】
【化３】
0006695335.tif 000004
ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ(1〜2)アルキルを含む）、Ｂｒ、Ｉ、又はシクロプロピルであり、前記Ｃ(1〜4)アルキルは、任意追加的に、６個以下のフッ素原子で置換されており、
Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｈ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、シクロプロピル、又はＣ(1〜4)アルキルであり、該Ｃ(1〜4)アルキルは、任意追加的に、５個以下のフッ素原子で置換されており、該シクロプロピルは、任意追加的に、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＦ3、及び５個以下のフッ素原子で置換されているか、あるいは、Ｒ1及びＲ2が、それらに結合した環Ａと一緒になって、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、イソキノリニル、キノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、クロマニル、イソクロマニル、及びナフチリジニルからなる群から選択される縮合環系を形成していてもよく、該ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、イソキノリニル、キノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、クロマニル、イソクロマニル、及びナフチリジニルは、任意追加的に、Ｆ、ＯＣ(1〜3)アルキル、又はＣ(1〜3)アルキルからなる群から独立して選択される３個以下の置換基で任意追加的に置換されていてもよく、該ＯＣ(1〜3)アルキル及びＣ(1〜3)アルキルは、任意追加的に、５個以下のフッ素原子で置換されているが（ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3、及びＣＨ3を含む）、但し、Ｒ1がＨである場合、Ｒ2はＨではないことを条件とし、
Ｒ3は、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、又はフェニルであり、該チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、又はフェニルは、任意追加的に、Ｒ4で置換されており、さらに、任意追加的に、Ｆ、ＣＨ3、ＣＦ3及びシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており、
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ(1〜6)アルキルＳＯ2Ｃ(1〜6)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜6)アルキル（Ｃ(1〜4)アルキルを含む）、−ＣＮ、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ(1〜6)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜6)アルキル）2、ＮＨＣＯ（Ｃ(1〜6)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜6)アルキル）ＣＯ（Ｃ(1〜6)アルキル）、ＮＨＳＯ2（Ｃ(1〜6)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜6)アルキル）ＳＯ2（Ｃ(1〜6)アルキル）、Ｏ（Ｃ(1〜6)アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ(1〜6)アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ(1〜6)アルキル）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ(1〜6)アルキル）、ＳＯ2ＮＨ（ＣＯＣ(1〜6)アルキル）、又はＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜6)アルキル）2であり、該Ｃ(1〜6)アルキル又はＣ(3〜6)シクロアルキルは、任意追加的に、独立して、６個以下のフッ素原子、ＣＦ3、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＮＨ2、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、−（ＣＸ2）m−、又はＮ（ＣＨ3）2で置換されており、
ｍは、２、３、４、又は５であり、
Ｘは、Ｈ又はＦであり、単一分子内のそれぞれのＸの発生は、独立して定義され、
Ａ1はＨ又はＣ(1〜4)アルキルであり、該Ｃ(1〜4)アルキルは、任意追加的に、６個以下のフッ素原子、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、又はＯＣＦ3で置換されており、
Ａ2は、Ｃ(1〜6)アルキル（Ｃ(1〜4)アルキルを含む）、Ｃ(0〜2)アルキル−Ｃ(3〜6)シクロアルキル、
【００１０】
【化４】
0006695335.tif 000005
ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ6Ｈ4−Ｆ、ＣＨ2−ＣＣＨ、又はＣＨ2−ＣＣ−ＣＨ3であり、該Ｃ(1〜6)アルキル及び該Ｃ(0〜2)アルキル−Ｃ(3〜6)シクロアルキルは、任意追加的に、６個以下のフッ素原子、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、又はＯＣＦ3で置換されているか、
あるいは、Ａ1及びＡ2が、それらに結合した窒素と一緒になって、
チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、及びアジリジニルからなる群から選択される環を形成していてもよく、該ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、及びアジリジニルは、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、Ｃ(1〜2)アルキル、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、−ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、−（ＣＸ2）nＯ（ＣＸ2）n−、又は−（ＣＸ2）n−と、ＣＨ3及びＦ（
【００１１】
【化５】
0006695335.tif 000006
を含む）からなる群から選択される３個以下のさらなる置換基とで任意追加的に置換されており、
ｎは、独立して、０、１、２、３、又は４であり、
Ｘは、Ｈ又はＦであり、単一分子内のそれぞれのＸは、独立して定義され、
Ｒ5は、ＳＯ2ＮＡ3Ａ4、ＣＯＮＡ3Ａ4、ＮＡ3Ａ4、ＯＣＨ2Ｃ（ＣＦ3）2ＯＨ、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、又はＣ(1〜6)アルキルであり、該Ｃ(3〜6)シクロアルキル及び該Ｃ(1〜6)アルキルは、任意追加的に、ＯＨ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｈ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、又はＮＡ3Ａ4で置換されており、さらに、任意追加的に、同じ炭素原子に結合した−ＣＨ2ＣＨ2−と、７個以下のフッ素原子とで置換されており、
Ａ3はＨ又はＣ(1〜4)アルキルであり、該Ｃ(1〜4)アルキルは、任意追加的に、ＯＨ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、又はＯＣＦ3と、６個以下のフッ素原子とで置換されており、
Ａ4は、Ｈ、Ｃ(1〜6)アルキル、Ｃ(3〜6)シクロアルキル（シクロプロピル、及びシクロブチルを含む）、又はＣ(3〜6)ヘテロシクロアルキル（オキセタニル、及びテトラヒドロフラニルを含む）であり、該Ｃ(1〜6)アルキルは、任意追加的に、シクロプロピル、モルホリニル、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3で置換されており、さらに、３個以下のフッ素原子で置換されており、該Ｃ(3〜6)シクロアルキル及びＣ(3〜6)ヘテロシクロアルキルは、任意追加的に、ＣＦ3、ＣＨ3、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2と、３個以下のフッ素原子とで置換されているか、
あるいは、Ａ3及びＡ4が、それらに結合した窒素と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アジリジニル、及びアゼチジニルからなる群から選択される環を形成していてもよく、該ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アジリジニル、及びアゼチジニルは、任意追加的に、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、及びＣＨＦ2からなる群から選択される４個以下の基で置換されており、さらに、任意追加的に、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、及びＣＨＦ2からなる群から選択される４個以下の基で置換されており、さらに、任意追加的に、６個以下のフッ素原子で置換されている。］
の化合物、及びその医薬的に許容される塩を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は式Ｉ：
【００１３】
【化６】
0006695335.tif 000007
［式中、
【００１４】
【化７】
0006695335.tif 000008
は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、又はピリダジルであり、
Ｒ1は、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｈ、Ｆ、ＯＣ(1〜4)アルキル、
【００１５】
【化８】
0006695335.tif 000009
ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ(1〜2)アルキルを含む）、Ｂｒ、Ｉ、又はシクロプロピルであり、該Ｃ(1〜4)アルキルは、任意追加的に、６個以下のフッ素原子で置換されており、
Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｈ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、シクロプロピル、又はＣ(1〜4)アルキルであり、該Ｃ(1〜4)アルキルは、任意追加的に、５個以下のフッ素原子で置換されており、該シクロプロピルは、任意追加的に、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＦ3、及び５個以下のフッ素原子で置換されているか、あるいは、Ｒ1及びＲ2が、それらに結合した環Ａと一緒になって、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、イソキノリニル、キノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、クロマニル、イソクロマニル、及びナフチリジニルからなる群から選択される縮合環系を形成していてもよく、該ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、イソキノリニル、キノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、クロマニル、イソクロマニル、及びナフチリジニルは、任意追加的に、Ｆ、ＯＣ(1〜3)アルキル、又はＣ(1〜3)アルキルからなる群から独立して選択される３個以下の置換基で任意追加的に置換されていてもよく、該ＯＣ(1〜3)アルキル及びＣ(1〜3)アルキルは、任意追加的に、５個以下のフッ素原子で置換されているが（ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3、及びＣＨ3を含む）、但し、Ｒ1がＨである場合、Ｒ2はＨではないことを条件とし、
Ｒ3は、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、又はフェニルであり、該チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、又はフェニルは、任意追加的に、Ｒ4で置換されており、さらに、任意追加的に、Ｆ、ＣＨ3、ＣＦ3、及びシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており、
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ(1〜6)アルキルＳＯ2Ｃ(1〜6)アルキル（ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3を含む）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜6)アルキル（Ｃ(1〜4)アルキルを含む）、−ＣＮ、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ(1〜6)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜6)アルキル）2、ＮＨＣＯ（Ｃ(1〜6)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜6)アルキル）ＣＯ（Ｃ(1〜6)アルキル）、ＮＨＳＯ2（Ｃ(1〜6)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜6)アルキル）ＳＯ2（Ｃ(1〜6)アルキル）、Ｏ（Ｃ(1〜6)アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ(1〜6)アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ(1〜6)アルキル）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ(1〜6)アルキル）、ＳＯ2ＮＨ（ＣＯＣ(1〜6)アルキル）、又はＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜6)アルキル）2であり、該Ｃ(1〜6)アルキル又はＣ(3〜6)シクロアルキルは、任意追加的に、独立して、６個以下のフッ素原子、ＣＦ3、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＮＨ2、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、−（ＣＸ2）m−、又はＮ（ＣＨ3）2で置換されており、
ｍは、２、３、４、又は５であり、
Ｘは、Ｈ又はＦであり、単一分子内のそれぞれのＸは、独立して定義され、
Ａ1はＨ又はＣ(1〜4)アルキルであり、該Ｃ(1〜4)アルキルは、任意追加的に、６個以下のフッ素原子、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、又はＯＣＦ3で置換されており、
Ａ2は、Ｃ(1〜6)アルキル（Ｃ(1〜4)アルキルを含む）、Ｃ(0〜2)アルキル−Ｃ(3〜6)シクロアルキル、
【００１６】
【化９】
0006695335.tif 000010
ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ6Ｈ4−Ｆ、ＣＨ2−ＣＣＨ、又はＣＨ2−ＣＣ−ＣＨ3であり、該Ｃ(1〜6)アルキル及び該Ｃ(0〜2)アルキル−Ｃ(3〜6)シクロアルキルは、任意追加的に、６個以下のフッ素原子、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、又はＯＣＦ3で置換されているか、
あるいは、Ａ1及びＡ2が、それらに結合した窒素と一緒になって、
チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、及びアジリジニルからなる群から選択される環を形成していてもよく、該ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、及びアジリジニルは、任意追加的に、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、Ｃ(1〜2)アルキル、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、−ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、−（ＣＸ2）nＯ（ＣＸ2）n−、又は−（ＣＸ2）n−（
【００１７】
【化１０】
0006695335.tif 000011
を含む）と、ＣＨ3及びＦ（
【００１８】
【化１１】
0006695335.tif 000012
を含む）３個以下のさらなる置換基で置換されており、
ｎは、独立して、０、１、２、３、又は４であり、
Ｘは、Ｈ又はＦであり、単一分子内のそれぞれのＸの発生は、独立して定義され、
Ｒ5は、ＳＯ2ＮＡ3Ａ4、ＣＯＮＡ3Ａ4、ＮＡ3Ａ4、ＯＣＨ2Ｃ（ＣＦ3）2ＯＨ、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、又はＣ(1〜6)アルキルであり、該該Ｃ(3〜6)シクロアルキル及び該Ｃ(1〜6)アルキルは、任意追加的に、ＯＨ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｈ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、又はＮＡ3Ａ4で置換されており、さらに、任意追加的に、同じ炭素原子に結合した−ＣＨ2ＣＨ2−と、７個以下のフッ素原子でさらに置換されており、（
【００１９】
【化１２】
0006695335.tif 000013
を含む）、
Ａ3はＨ又はＣ(1〜4)アルキルであり、該Ｃ(1〜4)アルキルは、任意追加的に、ＯＨ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、又はＯＣＦ3と、６個以下のフッ素原子とで置換されており、
Ａ4は、Ｈ、Ｃ(1〜6)アルキル、Ｃ(3〜6)シクロアルキル（シクロプロピル、及びシクロブチルを含む）、又はＣ(3〜6)ヘテロシクロアルキル（オキセタニル、及びテトラヒドロフラニルを含む）であり、該Ｃ(1〜6)アルキルは、任意追加的に、シクロプロピル、モルホリニル、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3で置換されており、さらに、３個以下のフッ素原子で置換されており、該Ｃ(3〜6)シクロアルキル及びＣ(3〜6)ヘテロシクロアルキルは、任意追加的に、ＣＦ3、ＣＨ3、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2と、３個以下のフッ素原子とで置換されているか、
あるいは、Ａ3及びＡ4が、それらに結合した窒素と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アジリジニル、及びアゼチジニルからなる群から選択される環を形成していてもよく、該ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アジリジニル、及びアゼチジニルは、任意追加的に、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、及びＣＨＦ2からなる群から選択される４個以下の基で置換されており、さらに、任意追加的に、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、及びＣＨＦ2からなる群から選択される４個以下の基で置換されており、さらに、任意追加的に、６個以下のフッ素原子で置換されている。］
【００２０】
の化合物、及びその医薬的に許容される塩を含む。
【００２１】
本発明の別の実施形態において、
【００２２】
【化１３】
0006695335.tif 000014
であり、
Ｒ1は、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ3、
【００２３】
【化１４】
0006695335.tif 000015
ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、Ｃ(1〜2)アルキル、Ｂｒ、又はＩであり、該Ｃ(1〜2)アルキルは、任意追加的に、５個以下のフッ素原子で置換されており、
Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｈ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、シクロプロピル、又はＣ(1〜2)アルキルであり、該Ｃ(1〜2)アルキルは、任意追加的に、５個以下のフッ素原子で置換されており（ＣＨ3、ＣＨＦ2及びＣＦ3を含む）、該シクロプロピルは、任意追加的に、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＦ3、及び５個以下のフッ素原子で置換されているか、あるいは、Ｒ1及びＲ2が、それらに結合したフェニルと一緒になって、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、イソキノリニル、キノリニル、及びクロマニルからなる群から選択される縮合環系を形成していてもよいが、但し、Ｒ1がＨである場合、Ｒ2はＨではないことを条件とし、
Ｒ3は、オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、又はピロリルであり、該オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、又はピロリルは、任意追加的に、Ｒ4で置換されており、該トリアゾリルは、ＣＨ3、及びシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ4は、Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ(1〜2)アルキルを含む）、
【００２４】
【化１５】
0006695335.tif 000016
又は−ＣＮであり、該Ｃ(1〜4)アルキルは、任意追加的に、６個以下のフッ素原子、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、又は−ＣＮで置換されていてもよく（ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮ及びＣ(0〜1)アルキルＣ（ＣＨ3）2ＯＨを含む）、
Ａ1は、Ｈ又はＣ(1〜3)アルキルであり、該Ｃ(1〜3)アルキルは、任意追加的に、５個以下のフッ素原子、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、又はＯＣＦ3で置換されており、
Ａ2は、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(0〜2)アルキル−Ｃ(3〜6)シクロアルキル、ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ6Ｈ4−Ｆ、ＣＨ2−ＣＣＨ、ＣＨ2−ＣＣ−ＣＨ3、又はＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3であり、該Ｃ(1〜4)アルキル及び該Ｃ(0〜2)アルキル−Ｃ(3〜6)シクロアルキルは、任意追加的に、３個以下のフッ素原子、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、又はＯＣＦ3で置換されているか（ＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを含む）、
あるいは、Ａ1及びＡ2が、それらに結合した窒素と一緒になって、
【００２５】
【化１６】
0006695335.tif 000017
チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択される環を形成していてもよく、該ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルは、任意追加的に、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、Ｃ(1〜2)アルキル、−ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、又はＯＣＦ3と、ＣＨ3及びＦからなる群から選択される３個以下のさらなる置換基とで置換されており、
Ｒ5は、ＳＯ2ＮＡ3Ａ4、
【００２６】
【化１７】
0006695335.tif 000018
ＯＣＨ2Ｃ（ＣＦ3）2ＯＨ、又はＣ(1〜6)アルキルであり、該Ｃ(1〜6)アルキルは、任意追加的に、ＯＨ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｈ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、又はＯＣＦ3、及び６個以下のフッ素原子で置換されており、
Ａ3はＨ又はＣ(1〜4)アルキルであり、該Ｃ(1〜4)アルキルは、任意追加的に、ＯＨ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2又はＯＣＦ3、及び６個以下のフッ素原子で置換されており、
Ａ4は、Ｃ(1〜6)アルキル、Ｃ(3〜6)シクロアルキル（シクロプロピル、及びシクロブチルを含む）、オキセタニル、又はテトラヒドロフラニルであり、該Ｃ(1〜6)アルキルは、任意追加的に、シクロプロピル、モルホリニル、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＣ（Ｏ）ＮＨ2で置換されており、さらに、３個以下のフッ素原子で置換されており、該Ｃ(3〜6)シクロアルキル、オキセタニル、及びテトラヒドロフラニルは、任意追加的に、ＣＦ3、ＣＨ3、−ＣＮ、又はＣ（Ｏ）ＮＨ2で置換されているか、
あるいは、Ａ3及びＡ4が、それらに結合した窒素と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びピロリジニルからなる群から選択される環を形成していてもよく、該ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルは、任意追加的に、４個以下のメチル基と６個以下のフッ素原子とで置換されている、
及びその医薬的に許容される塩。
【００２７】
本発明の別の実施形態において、
【００２８】
【化１８】
0006695335.tif 000019
であり、
Ｒ1は、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ3、
【００２９】
【化１９】
0006695335.tif 000020
ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3又はＣ(1〜2)アルキルであり、該Ｃ(1〜2)アルキルは、任意追加的に、５個以下のフッ素原子で置換されており（ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＨ3、及びＣＨ2ＣＨ3を含む）、
Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＨ3、又はＨであり、あるいは、Ｒ1及びＲ2が、それらに結合したフェニルと一緒になって、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、イソキノリニル、キノリニル、及びクロマニルからなる群から選択される縮合環系を形成していてもよいが、但し、Ｒ1がＨである場合、Ｒ2はＨではないことを条件とし、
Ｒ3は、オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ピリダジル、又はピラジルであり、該オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ピリダジル、又はピラジルは、任意追加的に、Ｒ4で置換されており、該トリアゾリルは、ＣＨ3及びシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ4は、Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮ、Ｃ(0〜1)アルキルＣ（ＣＨ3）2ＯＨ、
【００３０】
【化２０】
0006695335.tif 000021
−ＣＮ、又はＣ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）であり、該Ｃ(1〜2)アルキルは、任意追加的に、５個以下のフッ素原子で置換されており、
Ａ1は、Ｈ又はＣ(1〜3)アルキルであり、該Ｃ(1〜3)アルキルは、任意追加的に、５個以下のフッ素原子で置換されており（ＣＨ2ＣＨ2Ｆを含む）、
Ａ2は、Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ(2〜4)アルキルを含む）、Ｃ(0〜2)アルキル−Ｃ(3〜6)シクロアルキル（ＣＨ2−シクロペンチル、ＣＨ2ＣＨ2−シクロプロピル、Ｃ(3〜4)シクロアルキル、及び
【００３１】
【化２１】
0006695335.tif 000022
を含む）、ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ6Ｈ4−Ｆ、ＣＨ2−ＣＣＨ、ＣＨ2−ＣＣ−ＣＨ3、又はＣＨ2ＣＨ2−ＣＮであり、Ｃ(1〜4)アルキル及び該Ｃ(0〜2)アルキル−Ｃ(3〜6)シクロアルキルは、任意追加的に、３個以下のフッ素原子で置換されているか、
あるいは、Ａ1及びＡ2が、それらに結合した窒素と一緒になって、
【００３２】
【化２２】
0006695335.tif 000023
チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択される環を形成していてもよく、該ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルは、任意追加的に、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、Ｃ(1〜2)アルキル、−ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2Ｆ又はＦと、ＣＨ3及びＦからなる群から選択される３個以下のさらなる置換基とで置換されており、
Ｒ5は、ＳＯ2ＮＡ3Ａ4、
【００３３】
【化２３】
0006695335.tif 000024
ＯＣＨ2Ｃ（ＣＦ3）2ＯＨ、又はＣ(1〜6)アルキルであり、該Ｃ(1〜6)アルキルは、任意追加的に、１個のＯＨ基と６個以下のフッ素原子とで置換されており（Ｃ（ＣＦ3）2ＯＨ、及びＣＨ2Ｃ（ＣＦ3）2ＯＨを含む）、
Ａ3はＨ又はＣ(1〜4)アルキルであり、
Ａ4は、Ｃ(1〜6)アルキル（ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3、及びＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3を含む）、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、又はテトラヒドロフラニルであり、該Ｃ(1〜6)アルキルは、任意追加的に、シクロプロピル、モルホリニル、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＣ（Ｏ）ＮＨ2で置換されており、さらに、３個以下のフッ素原子で置換されており（Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2−モルホリニル、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、及びＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨを含む）、該シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、及びテトラヒドロフラニルは、任意追加的に、ＣＦ3、ＣＨ3、−ＣＮ、又はＣ（Ｏ）ＮＨ2で置換されているか、
あるいは、Ａ3及びＡ4が、それらに結合した窒素と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びピロリジニルからなる群から選択される環を形成していてもよく、該ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルは、任意追加的に、１個又は２個のメチル基と３個以下のフッ素原子とで置換されている、
及びその医薬的に許容される塩。
【００３４】
本発明の別の実施形態において、
【００３５】
【化２４】
0006695335.tif 000025
であり、
Ｒ1は、Ｃｌ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＮ、Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、又はＯＣＦ3であり、
Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＨ3、又はＨであり、又はＲ1及びＲ2が、それらに結合したフェニルと一緒になって、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、イソキノリニル、及びクロマニルからなる群から選択される縮合環系を形成していてもよいが、但し、Ｒ1がＨである場合、Ｒ2はＨではないことを条件とし、
Ｒ3は、オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、ピリジル、又はチアゾリルであり、該オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、又はチアゾリルは、任意追加的に、Ｒ4で置換されており、該トリアゾリルは、ＣＨ3及びシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ4は、Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮ、Ｃ(0〜1)アルキルＣ（ＣＨ3）2ＯＨ
【００３６】
【化２５】
0006695335.tif 000026
であり、
Ａ1は、Ｈ、Ｃ(1〜3)アルキル（ＣＨ2ＣＨ3を含む）、又はＣＨ2ＣＨ2Ｆであり、
Ａ2は、Ｃ(2〜4)アルキル（ＣＨ2ＣＨ3を含む）、ＣＨ2−シクロペンチル、ＣＨ2ＣＨ2−シクロプロピル、Ｃ(3〜4)シクロアルキル、
【００３７】
【化２６】
0006695335.tif 000027
ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ6Ｈ4−Ｆ、ＣＨ2−ＣＣＨ、ＣＨ2−ＣＣ−ＣＨ3、又はＣＨ2ＣＨ2−ＣＮであり、該Ｃ(3〜4)シクロアルキルは、任意追加的に、１個のフッ素原子で置換されており、該Ｃ(2〜4)アルキルは、任意追加的に、３個以下のフッ素原子で置換されているか（ＣＨ2ＣＦ3を含む）、
あるいは、Ａ1及びＡ2が、それらに結合した窒素と一緒になって、
【００３８】
【化２７】
0006695335.tif 000028
チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、及びモルホリニルからなる群から選択される環を形成していてもよく、該ピペリジニル、ピロリジニル、及びモルホリニルは、任意追加的に、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、Ｃ(1〜2)アルキル、−ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、又はＣＨ2Ｆと、ＣＨ3及びＦからなる群から選択される３個以下のさらなる置換基とで置換されており、
Ｒ5は、ＳＯ2ＮＡ3Ａ4、
【００３９】
【化２８】
0006695335.tif 000029
ＣＨ2Ｃ（ＣＦ3）2ＯＨ、ＯＣＨ2Ｃ（ＣＦ3）2ＯＨ、又はＣ（ＣＦ3）2ＯＨであり、
Ａ3はＨ又はＣ(1〜4)アルキルであり、
Ａ4は、Ｃ(1〜6)アルキル、
【００４０】
【化２９】
0006695335.tif 000030
Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2−モルホリニル、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、又はＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨであり、該Ｃ(1〜6)アルキルは、任意追加的に、３個以下のフッ素原子で置換されているか、
あるいは、Ａ3及びＡ4が、それらに結合した窒素と一緒になって、
【００４１】
【化３０】
0006695335.tif 000031
からなる群から選択される環を形成していてもよい、
及びその医薬的に許容される塩。
【００４２】
本発明の別の実施形態において、
【００４３】
【化３１】
0006695335.tif 000032
であり、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＨ3、Ｆ、ＯＣＨＦ2、又はＯＣＦ3であり、
Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＨ3、又はＨであり、あるいは、Ｒ1及びＲ2が、それらに結合したフェニルと一緒になって、ナフタレニル及びクロマニルからなる群から選択される縮合環系を形成していてもよいが、但し、Ｒ1がＨである場合、Ｒ2はＨではないことを条件とし、
Ｒ3は、
【００４４】
【化３２】
0006695335.tif 000033
ピリジル、又はピリミジルであり、該ピリジル又はピリミジルは、任意追加的に、Ｒ4で置換されており、
Ｒ4は、Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮ、Ｃ(0〜1)アルキルＣ（ＣＨ3）2ＯＨ、
【００４５】
【化３３】
0006695335.tif 000034
であり、
Ａ1は、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3であり、
Ａ2は、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ3、又はＣＨ2ＣＦ3であり、
あるいは、Ａ1及びＡ2が、それらに結合した窒素と一緒になって、
【００４６】
【化３４】
0006695335.tif 000035
からなる群から選択される環を形成していてもよく、
Ｒ5は、ＳＯ2ＮＡ3Ａ4、
【００４７】
【化３５】
0006695335.tif 000036
ＣＨ2Ｃ（ＣＦ3）2ＯＨ、ＯＣＨ2Ｃ（ＣＦ3）2ＯＨ、又はＣ（ＣＦ3）2ＯＨであり、
Ａ3は、Ｈ又はＣＨ3であり、
Ａ4は、
【００４８】
【化３６】
0006695335.tif 000037
ＣＨ2ＣＦ3、又はＣ（ＣＨ3）2ＣＦ3である、
及びその医薬的に許容される塩。
【００４９】
本発明の別の実施形態は、以下：
【００５０】
【化３７】
0006695335.tif 000038
【００５１】
【化３８】
0006695335.tif 000039
【００５２】
【化３９】
0006695335.tif 000040
【００５３】
【化４０】
0006695335.tif 000041
【００５４】
【化４１】
0006695335.tif 000042
【００５５】
【化４２】
0006695335.tif 000043
【００５６】
【化４３】
0006695335.tif 000044
【００５７】
【化４４】
0006695335.tif 000045
【００５８】
【化４５】
0006695335.tif 000046
【００５９】
【化４６】
0006695335.tif 000047
【００６０】
【化４７】
0006695335.tif 000048
からなる群から選択される化合物、及びその医薬的に許容される塩である。
【００６１】
本発明の別の実施形態は、以下：
【００６２】
【化４８】
0006695335.tif 000049
からなる群から選択される化合物、及びその医薬的に許容される塩である。
【００６３】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物と、医薬的に許容される担体とを含む。
【００６４】
本発明は、ＲＯＲγｔにより介在される炎症性症候群、障害、又は疾患を予防する、治療する、又は寛解させるための方法であって、ＲＯＲγｔにより介在される炎症性症候群、障害、又は疾患を予防する、治療する、又は寛解させる必要のある対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法も提供する。
【００６５】
本発明は、予防、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又は組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を、予防する、治療する又は寛解させる方法を提供し、該症候群、障害又は疾患は、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、嚢胞性線維症（systic fibrosis）、腎不全、糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症（invasive staphylococcia）、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、全身性エリテマトーデス、喘息、アレルギー性喘息、ステロイド抵抗性喘息、好中球性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再灌流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、並びに膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌からなる群から選択される。
【００６６】
本発明は、症候群、障害、又は疾患を治療する又は寛解させる方法を提供し、該症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。
【００６７】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療する又は寛解させる方法を提供し、該症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。
【００６８】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療する又は寛解させる方法を提供し、該症候群、障害、又は疾患は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択される。
【００６９】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療する又は寛解させる方法を提供し、該症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチ、及び乾癬からなる群から選択される。
【００７０】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物若しくは薬剤を、１種又は２種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤による治療と併用して投与することを含む、治療又は寛解を必要としている対象における症候群、障害、又は疾患を治療する又は寛解させる方法を提供し、該症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択される。
【００７１】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療する又は寛解させる方法を提供し、該症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチである。
【００７２】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療する又は寛解させる方法を提供し、該症候群、障害、又は疾患は、乾癬である。
【００７３】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療する又は寛解させる方法を提供し、該症候群、障害、又は疾患は、慢性閉塞性肺疾患である。
【００７４】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療する又は寛解させる方法を提供し、該症候群、障害、又は疾患は、乾癬性関節炎である。
【００７５】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療する又は寛解させる方法を提供し、該症候群、障害、又は疾患は、強直性脊椎炎である。
【００７６】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物若しくは薬剤を投与することを含む、炎症性腸疾患を治療する又は寛解させる方法を提供し、該炎症性腸疾患は、クローン病である。
【００７７】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物若しくは薬剤を投与することを含む、炎症性腸疾患を治療する又は寛解させる方法を提供し、該炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。
【００７８】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療する又は寛解させる方法を提供し、該症候群、障害、又は疾患は、好中球性喘息である。
【００７９】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療する又は寛解させる方法を提供し、該症候群、障害、又は疾患は、ステロイド抵抗性喘息である。
【００８０】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療する又は寛解させる方法を提供し、該症候群、障害、又は疾患は、多発性硬化症である。
【００８１】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物若しくは薬を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療する又は寛解させる方法を提供し、該症候群、障害、又は疾患は、全身性エリテマトーデスである。
【００８２】
本発明は、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与することにより、哺乳動物においてＲＯＲγｔ活性を調節する方法にも関する。
【００８３】
定義
本発明の方法に関して用語「投与」は、式Ｉの化合物、又はそれらの組成物若しくは薬剤を使用することにより、本明細書に記載の症候群、障害又は疾患を、治療的又は予防的に、予防、治療する又は寛解させるための方法を意味する。このような方法は、有効量の上記化合物、化合物形態、組成物若しくは薬剤を、治療過程の異なる時点で又は併用形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療的な治療レジメンをすべて包含するものとして理解されるものである。
【００８４】
用語「対象」は、動物であってよく、典型的には哺乳動物、典型的にはヒトであり、治療、観察、又は試験の対象とされ、ＲＯＲγｔの異常発現又はＲＯＲγｔの過剰発現に関連する症候群、障害、又は疾患のリスクのある（又はそれらにかかりやすい）治療対象を指し、又はＲＯＲγｔの異常発現又はＲＯＲγｔの過剰発現に関連する症候群、障害、又は疾患に随伴する炎症状態を有する治療対象を指す。
【００８５】
用語「有効量」は、研究者、獣医、医師、又はその他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応（治療されている症候群、障害又は疾患の症状を予防する、治療する又は寛解させることを含む）を引き出す活性化合物又は医薬品の量を意味する。
【００８６】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含んでいる生成物、並びに直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じる任意の生成物を包含するよう意図されている。
【００８７】
用語「アルキル」は、別途記載のない限り、１２個以下の炭素原子、好ましくは６個以下の炭素原子からなる直鎖及び分岐鎖両方の基を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。いずれのアルキル基も、任意追加的に１個のＯＣＨ3、１個のＯＨ、又は２個以下のフッ素原子で置換されていてもよい。
【００８８】
用語「Ｃ(a-b)」（ａ及びｂは整数であり、記載の数の炭素原子を意味する）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキル基を指すか、又はアルキルがａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に有する接頭語根として示される基のアルキル部分を指す。例えば、Ｃ(1〜4)は１、２、３、又は４個の炭素原子を有する基を意味する。
【００８９】
用語「シクロアルキル」は、単環炭素原子から１個の水素原子を除去することによって得られる、飽和又は部分的に不飽和の単環又は二環の炭化水素環基を指す。一般的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。さらなる例としては、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、Ｃ(5〜8)シクロアルキル、デカヒドロナフタレニル、及び２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルが挙げられる。いずれのシクロアルキル基も、任意追加的に１個のＯＣＨ3、１個のＯＨ、又は２個以下のフッ素原子で置換されていてもよい。
【００９０】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｎ、又はＳからなる群から選択される少なくとも１個の環原子を含み、１個の環炭素原子又は環窒素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される飽和又は部分的に不飽和の単環又は二環の炭化水素環基を指す。典型的なヘテロシクロアルキル基としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキセタニル、及びテトラヒドロフラニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環の硫黄原子は、任意の酸化状態であってもよい。
【００９１】
本明細書で使用するとき、用語「チオフェニル」は、構造：
【００９２】
【化４９】
0006695335.tif 000050
を有する分子から水素原子を除去することにより形成される基を記載することを意味する。
【００９３】
変数（例えば、−（ＣＸ2）nＯ（ＣＸ2）n−中の「ｎ」）が、ある化学式中に１回より多く現れる場合はいつでも、それぞれの定義は、独立しているものと考える。
【００９４】
アルキル置換基、例えば、限定されないが、Ｃ(1〜6)アルキルが、式Ｉの化合物中に１回より多く現れる場合、該アルキル基のそれぞれの定義は、独立して選択される。
【００９５】
アルキル基は、本明細書に記載されるように置換されていてもよい。アルキル基が、二価の−（ＣＸ2）m−で置換されている場合、この二価の基の両末端は、同じ炭素原子又は異なる炭素原子に結合していてもよい。例えば、
【００９６】
【化５０】
0006695335.tif 000051
は、ブチル基の−（ＣＸ2）m−置換の例である。−（ＣＸ2）m−置換の例としては、限定されないが、
【００９７】
【化５１】
0006695335.tif 000052
が挙げられる。
【００９８】
同様に、−（ＣＸ2）n−、又は−（ＣＸ2）nＯ（ＣＸ2）n−の二価の基の置換は、同じ環炭素上又は異なる環炭素上で行われてもよい。−（ＣＸ2）n−置換の例は、限定されないが、
【００９９】
【化５２】
0006695335.tif 000053
が挙げられる。
【０１００】
−（ＣＸ2）nＯ（ＣＸ2）n−置換基の例としては、限定されないが、
【０１０１】
【化５３】
0006695335.tif 000054
が挙げられる。
【０１０２】
医薬的に許容される塩
医薬的に許容される酸性塩／陰イオン性塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジドが挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸としては、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
医薬的に許容される塩基性塩／陽イオン性塩としては、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタン又は「ＴＲＩＳ」としても知られる）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロへキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ3、ＮＨ4ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水溶液）、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、−２−エチルヘキサン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
使用方法
本発明は、ＲＯＲγｔにより介在される炎症性症候群、障害、又は疾患を予防する、治療する、又は寛解させるための方法であって、ＲＯＲγｔにより介在される炎症性症候群、障害、又は疾患を予防する、治療する、又は寛解させる必要のある対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法も対象とする。
【０１０５】
ＲＯＲγｔは、ＲＯＲγのＮ末端のアイソフォームであることから、ＲＯＲγｔのモジュレーターである本発明の化合物は、同様にＲＯＲγのモジュレーターにもなる可能性があると認識される。したがって、機構的記載「ＲＯＲγｔモジュレーター」は、同様にＲＯＲγモジュレーターを包含することを意図する。
【０１０６】
ＲＯＲγｔモジュレーターとして使用するとき、本発明の化合物は、約０．５ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの範囲の用量内において、１日の摂取量を１回で又は分割して有効量で投与してよい。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、治療頻度並びに並行した非関連治療の存在等の要因の影響を受ける。
【０１０７】
本発明の化合物又はその医薬組成物の治療的有効量は、所望の効果に応じて異なることも当業者には明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の強度及び病状の進行とともに変化する。これに加えて、対象の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む、治療されている具体的な対象に関連する要因により、結果として、投与量を適切な治療濃度に調節する必要が生じ得る。したがって、上記の用量は平均的な場合の例である。当然ながら、これよりも多いか又は少ない用量範囲が有益である個々の例もあり得るものであり、こうした例も本発明の範囲に含まれる。
【０１０８】
式Ｉの化合物は、いずれかの既知の医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に製剤化してもよい。代表的な担体としては、任意の好適な溶剤、分散媒、コーティング、抗菌及び抗真菌薬並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。製剤の構成成分にもなり得る代表的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤が挙げられる。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩としては、無機又は有機の酸類又は塩基類から形成される、従来の非毒性塩類又は四級アンモニウム塩類が挙げられる。このような酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩などの有機塩基との塩、並びにアルギニンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。また、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキルによって四級化してもよい。
【０１１０】
本発明の医薬組成物は、その意図される目的を実現する任意の手段によって投与することができる。例としては、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、口内又は眼内投与が挙げられる。あるいは又は同時に、投与は経口経路によるものであってよい。非経口的投与に好適な製剤としては、例えば、水溶性の塩、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張炭水化物溶液、及びシクロデキストリン包接錯体などの水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。
【０１１１】
本発明はまた、医薬的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することを含む、医薬組成物の製造方法も包含する。これに加えて、本発明は、医薬的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される医薬組成物を含む。
【０１１２】
結晶多形及び溶媒和物
さらに、本発明の化合物は、１種類以上の結晶多形又は非晶質結晶形を有してよく、これらの形態も本発明の範囲に含まれるものとする。さらに、化合物は、例えば水（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してよい。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ又は２つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合及び共有結合を伴う。特定の場合において、例えば１つ又は２つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、この溶媒和物は単離することができるようになる。用語「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物及び単離可能な溶媒和物の両方を包含することを意図する。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。
【０１１３】
本発明は、本発明の化合物の結晶多形及び溶媒和物をその範囲内に包むことを意図する。それゆえに、本発明の治療方法における用語「投与」は、本発明の化合物、若しくは具体的に開示したものではなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記述する症候群、障害又は疾患を治療する、寛解させる又は予防する手段を包含するものとする。
【０１１４】
別の実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための式Ｉに記載の化合物に関する。
【０１１５】
別の実施形態では、本発明は、ＲＯＲγｔ活性の上昇又はＲＯＲγｔの異常活性に関連する疾患の治療用の薬剤の調製のために、式Ｉに記載の化合物を使用することに関する。
【０１１６】
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、かかるプロドラッグは、必要とされる化合物にインビボで容易に変換可能な、化合物の機能性誘導体である。したがって、本発明の治療方法において、用語「投与」は、記載される様々な障害の、具体的に開示される化合物による治療、又は具体的に開示されていないかもしれないが、患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換する化合物による治療を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されている。
【０１１７】
さらに、本発明の範囲内では、いずれの元素も、特に式Ｉの化合物に関連して記載する場合、天然であるかあるいは合成的に生産されたか、天然存在比の元素であるかあるいは同位体濃縮された形態であるかを問わず、該元素の同位体及び同位体混合物をすべて含むものとすることを意図する。例えば、水素への言及は、その範囲内に1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）、及び3Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内に、12Ｃと13Ｃと14Ｃ、及び16Ｏと18Ｏをそれぞれ含む。かかる同位体は、放射性であってもよく、又は非放射性であってよい。式Ｉの放射性標識された化合物は、3Ｈ、11Ｃ、18Ｆ、122Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ及び82Ｂｒからなる群から選択される放射性同位元素を含んでもよい。好ましくは、放射性同位元素は、3Ｈ、11Ｃ及び18Ｆからなる群から選択される。
【０１１８】
本発明のいくつかの化合物は、アトロプ異性体として存在してもよい。アトロプ異性体は、一重結合周りの回転が障害されることにより生じる立体異性体であり、回転に対する立体歪みによる障害が、配座異性体の単離を可能にする程度に十分高いものである。すべてのこのような配座異性体及びその混合物が、本発明の範囲に包含されると理解されたい。
【０１１９】
本発明による化合物が立体中心の少なくとも１つを有する場合、結果としてそれらはエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在する可能性がある。すべてのこのような異性体及びその混合物が、本発明の範囲に包含されると理解されたい。
【０１２０】
本発明による化合物の調製プロセスにより立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体を、分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体として調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成若しくは分割のいずれかにより調製することもできる。化合物は、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学的に活性な酸とともに塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行うような、標準的な技術により、その成分であるエナンチオマーに分割することができる。ジアステレオマーエステル又はアミドを形成し、続けて、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することにより、かかる化合物を分割することもできる。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割してもよい。
【０１２１】
本発明の化合物を調製するためのいずれのプロセスの最中にも、関与する任意の分子の感受性基又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載される保護基などの、従来的な保護基を用いて達成されてもよい。保護基は、その後の都合のよい段階で、当該技術分野で周知の方法を用いて除去することができる。
【０１２２】
略語：
本明細書及び本願を通して、以下の略語が使用される。
【０１２３】
【表１−１】
0006695335.tif 000055
【０１２４】
【表１−２】
0006695335.tif 000056
【０１２５】
一般的なスキーム
本発明の化合物は、以下のスキームＩ〜ＸＩに記載される手順を含む、当該技術分野で既知の方法の組み合わせによって調製することができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意図し、いかなる様式でも本発明を限定することを意図するものではない。
【０１２６】
スキームＩは、本発明の［１，３，４］−オキサジアゾールの調製を記載する。１−ブロモ−３−ヒドロキシプロパン−２−オンをエチル２−アミノ−２−チオキソアセテートと環化させ、チアゾール中間体Ａ−Ｉを得ることができる。ＳＥＭＣｌを用いた保護の後に、アシルヒドラジンの形成、Ｒ4ＣＯＯＨカップリング及び例えばＴｓＣｌとの環化を行い、中間体Ａ−ＩＩを得る。ＨＣｌを用いた脱保護の後に、適切なハロゲン化アリールを用いたＰｄ触媒カップリング及び例えばＴＥＭＰＯ／ＰｈＩ（ＯＡｃ）2を用いた酸化を行い、カルボン酸中間体Ａ−ＩＩＩを得る。アミドカップリングによって、構造Ａ−ＩＶの化合物が得られる。あるいは、まず、一連のＰｄ触媒カップリング、酸化及びアミドカップリングによって、Ａ−ＩをＡ−Ｖに変換することができる。Ａ−ＩＩについて記載したのと同じ３工程のエステルからオキサジアゾールへの変換を適用し、構造Ａ−ＩＶの化合物をＡ−Ｖから得ることができる。別の代替的な経路は、エチル２−アミノ−２−チオキソアセテートと３−ブロモ−２−オキソプロパン酸との環化によって調製された２−（エトキシカルボニル）チアゾール−４−カルボン酸Ａ−ＶＩを用いて開始され、これに対し、一連のアミドカップリング、ヒドラジド形成、Ｒ4ＣＯＯＨカップリング及び環化を行い、Ａ−ＶＩＩを得る。Ｐｄ触媒カップリングによって、構造Ａ−ＩＶの化合物が得られる。中間体Ａ−ＶＩＩは、ＨＣｌを用いたＡ−ＩＩの脱保護、ＴＥＭＰＯ／ＰｈＩ（ＯＡｃ）2を用いた酸化及びアミドカップリングを含む代替的な経路によって製造することができる。
【０１２７】
【化５４】
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【０１２８】
スキームＩＩは、本発明の［１，２，４］−オキサジアゾールの調製を示す。Ａ−Ｉは、例えば、ＳＥＭＣｌを使用することによって保護され、その後、アンモノリシス、ＴＦＡＡを用いた脱水によって、ニトリル中間体Ｂ−Ｉが得られる。ヒドロキシルアミンを用いたアミドオキシム形成、次いで、Ｒ6ＣＯＯＨを用いたアシル化及び環化によって、中間体Ｂ−ＩＩが得られる。一連の脱保護、Ｐｄ触媒カップリング及び酸化によって、構造Ｂ−ＩＩＩのカルボン酸中間体が得られる。アミドカップリングによって、構造Ｂ−ＩＶの化合物が得られる。あるいは、まず、一連の脱保護、酸化及びアミドカップリングによって、Ｂ−ＩＩをＢ−Ｖに変換することができる。構造Ｂ−ＩＶの化合物は、Ｐｄ触媒カップリングによってＢ−Ｖから得ることができる。あるいは、構造Ｂ−Ｖの化合物は、４−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチルチアゾール−２，４−ジカルボキシレートから、一連のアンモノリシス及びＴＦＡＡを用いた脱水によって得ることができ、構造Ｂ−ＶＩの化合物が得られる。ヒドロキシルアミンを用いたアミドオキシム形成、次いで、Ｒ6ＣＯＯＨを用いたアシル化及び環化によって、中間体Ｂ−ＶＩＩが得られる。脱保護及びアミドカップリングによって、構造Ｂ−Ｖの化合物が得られる。
【０１２９】
【化５５】
0006695335.tif 000058
【０１３０】
スキームＩＩＩは、本発明のオキサジアゾロン及びテトラゾールの調製を示す。一連のエステル鹸化、ＮＨ3及びＨＯＢｔを用いた一級カルボキサミドの形成及びＴＦＡＡを用いた脱水によって、Ａ−Ｖをニトリル中間体Ｃ−Ｉに変換することができる。Ｃ−Ｉをヒドロキシルアミンで処理した後、トリホスゲンを用いた反応によって、構造Ｃ−ＩＩの化合物が得られる。テトラゾールの合成のために、中間体Ｃ−Ｉをナトリウムアジドで処理し、構造Ｃ−ＩＩＩの化合物を得ることができる。
【０１３１】
【化５６】
0006695335.tif 000059
【０１３２】
本発明のトリアゾールの調製をスキームＩＶに記載する。Ａ−Ｖは、一連のＮａＢＨ4還元、ＩＢＸ酸化及びジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネートを用いた処理によって、中間体Ｄ−Ｉに変換される。高温でのナトリウムアジドを用いたＤ−Ｉの処理によって、構造Ｄ−ＩＩの［１，２，３］−トリアゾール化合物を得ることができる。［１，２，４］−トリアゾールは、Ａ−ＩＩから開始して調製することができ、これをＨＣｌで脱保護した後、高温で一級アミンＲｘＮＨ2を用いて処理し、中間体Ｄ−ＩＩＩが得られる。あるいは、まず、Ａ−ＩＩを高温で一級アミンＲｘＮＨ2を用いて処理し、その後、ＨＣｌを用いて脱保護し、構造Ｄ−ＩＩＩの化合物を得る。一連のＰｄ触媒カップリング、酸化及びアミドカップリングによって、構造Ｄ−ＩＶの化合物が得られる。４位で置換されていない［１，２，４］トリアゾールの場合、脱保護工程が続く。あるいは、まず、Ｄ−ＩＩＩを酸化してアミド結合を形成し、Ｐｄ触媒カップリングによってＤ−ＩＶを得る。これに加えて、Ａ−ＩＶをアミン存在下で加熱し、構造Ｄ−ＩＶの化合物を得てもよい。
【０１３３】
【化５７】
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【０１３４】
本発明のイソオキサゾールの調製をスキームＶに示す。Ａ−ＩをＳＥＭＣｌを用いて保護し、次いで、ＮａＢＨ4を用いてアルコールへと還元する。ＩＢＸ酸化し、得られたアルデヒドをヒドロキシルアミンで処理し、オキシム中間体を得る。ニトリルオキシド形成及びＲ4置換されたアルキンとの［３＋２］環化付加によって、イソオキサゾール中間体Ｅ−Ｉ１が得られる。ＨＣｌを用いたＳＥＭ基の脱保護の後、適切なハロゲン化アリールを用いたＰｄ触媒カップリング、酸化及び対応するカルボン酸のアミドカップリングによって、構造Ｅ−ＩＩの化合物を得る。
【０１３５】
【化５８】
0006695335.tif 000061
【０１３６】
スキームＶＩは、本発明の６員環ヘテロアリール環の調製を記載する。アミドＦ−Ｉ（Ｚ＝ＣＯ2Ｍｅ）を五硫化リンで処理し、得られたチオカルボキサミドを１−ブロモ−３−ヒドロキシプロパン−２−オンと環化し、対応するチアゾール中間体Ｆ−ＩＩ（Ｚ＝ＣＯ2Ｍｅ）を得る。一連のアルコール保護、メチル付加、アルコール脱保護、Ｐｄ触媒カップリング、酸化及びアミドカップリングによって、構造Ｆ−ＩＩＩの化合物を得る。チオアミドＦ−ＩＶを１−ブロモ−３−ヒドロキシプロパン−２−オンと環化し、対応するチアゾール中間体Ｆ−ＩＩ（Ｚ＝Ｂｒ）を得る。一連のアルコール保護、パラジウム触媒カップリング、アルコール脱保護、Ｐｄ触媒カップリング、酸化、アミドカップリング及び加水分解によって、構造Ｆ−Ｖの化合物を得る。
【０１３７】
【化５９】
0006695335.tif 000062
【０１３８】
スキームＶＩＩは、スルホンアミドを含む上のパラジウム触媒によるカップリング反応に用いられる臭化アリール中間体の合成を記載する。アルデヒドＧ−Ｉを、一連のフッ素化、還元及び臭素化（Ｒ1＝ＣＨＦ2）によって構造Ｇ−ＩＩのアニリンに変換する。あるいは、構造Ｇ−ＩＩＩのフェノールは、アニリンＧ−ＩＩ（Ｒ1＝ＯＣＨＦ2）への同様の一連の工程によって変換される。あるいは、構造Ｇ−ＩＩのアニリンを酸中の硝酸ナトリウムで処理し、その後、二酸化硫黄で処理し、構造Ｇ−ＩＶのスルホニルクロリドを得て、これとアミンとをカップリングし、臭化アリールスルホンアミド中間体Ｇ−Ｖを得る。
【０１３９】
【化６０】
0006695335.tif 000063
【０１４０】
上述のパラジウム触媒によるカップリング反応に使用されるブロモ−アリール／ヘテロアリール化合物Ｈ−Ｉ及びＨ−Ｘの調製をスキームＶＩＩＩに示す。１，４−ジブロモ−芳香族又は１−ブロモ−４−ヨード−芳香族Ｈ−ＩＩを、ｎ−ブチルリチウムを用いたアリールリチウム形成又はイソプロピルマグネシウムクロリドを用いたＧｒｉｇｎａｒｄ形成によって金属化してもよい。１，４−ジブロモ芳香族は、同一の置換基Ｒ1及びＲ2を有しているべきである。この金属化された種を２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドとカップリングし、１−ブロモ−４−トリフルオロアセチル誘導体Ｈ−ＩＩＩを形成してもよい。トリフルオロメチルアルコールＨ−Ｉは、フッ素源存在下、Ｈ−ＩＩＩとＴＭＳＣＦ3の反応によって形成することができる。あるいは、この金属化された種をヘキサフルオロアセトンと反応させ、直接的にトリフルオロアセトンアルコールＨ−Ｉを形成することができる。中間体Ｈ−ＩＩＩは、構造Ｈ−ＩＶの４−ブロモ安息香酸メチルから出発し、還元、酸化、トリフルオロメチル付加及び酸化の一連の反応によって、又はＴＭＳＣＦ3／ＴＢＡＦを用いた処理によっても形成することができる。５−ブロモ−２−ヨードベンゼン／ピリジン（Ｈ−ＶＩ、Ｕ＝Ｃ又はＮ）を金属化反応（例えば、ｎ−ブチル−リチウムを用いたリチオ化）の反応剤として使用してもよく、この金属化された種をトリフルオロ酢酸エチルと反応させ、構造Ｈ−ＶＩＩの化合物を形成してもよい。トリフルオロメチル付加によって、構造Ｈ−Ｉ（Ｕ＝Ｃ又はＮ）の化合物を得る。あるいは、トリフルオロメチルアルコールＨ−Ｘは、フッ素源存在下、Ｈ−ＩＸとＴＭＳＣＦ3の反応によって形成することができる。１，３−ジブロモアリール誘導体Ｈ−ＶＩＩＩを金属化し（例えば、ｎ−ブチル−リチウムを用いたリチオ化）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドとカップリングし、１−ブロモ−３−トリフルオロアセチル誘導体Ｈ−ＩＸを形成する。
【０１４１】
【化６１】
0006695335.tif 000064
【０１４２】
スキームＩＸは、アミドカップリング反応において上で使用される合成アミン中間体を記載する。化合物Ｉ−Ｉ及びＩ−ＩＩＩをＤＡＳＴで処理し、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を、ＨＣｌを用いて除去し、フッ素化アミンＩ−ＩＩ及びＩ−ＩＶを塩酸塩として得る。
【０１４３】
【化６２】
0006695335.tif 000065
【０１４４】
上述のパラジウム触媒によるカップリング反応に使用する臭化アリール誘導体Ｊ−ＩＩ及びＪ−Ｖの調製をスキームＸに示す。Ｈ−ＩＩを、ｎ−ブチル−リチウム又はイソプロピルマグネシウムクロリドを用いて金属化してもよい。１，４−ジブロモ芳香族は、同一の置換基Ｒ1及びＲ2を有しているべきである。この金属化された種を求電子試薬と反応させ、誘導体Ｊ−ＩＩを形成してもよい。ケトン誘導体Ｊ−ＩＩの場合、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いたケトン官能基の還元によって、一般構造Ｊ−ＩＩのアルコールを得る。フェノールＪ−１を塩基及び求電子試薬で処理し、一般構造Ｊ−ＩＩのアリールエーテルを得てもよい。あるいは、構造Ｈ−ＶＩＩＩの臭化アリールに、金属化、クロロギ酸メチルを用いた捕捉を行い、一般構造Ｊ−ＩＩＩの化合物を得てもよい。その後の鹸化及びアミドカップリングによって、構造Ｊ−ＩＶの化合物を得る。
【０１４５】
【化６３】
0006695335.tif 000066
【０１４６】
構造Ｋ−ＩＩＩのスルホンアミドの調製をスキームＸＩに記載する。一連のパラジウム触媒カップリング、酸化及びアミドカップリング反応によって、中間体Ｋ−ＩをＫ−ＩＩに変換する。Ｋ−ＩＩを二塩化スルフリルを用いて塩化スルホニル誘導体に変換し、これをアミンとカップリングし、構造Ｋ−ＩＩＩの化合物を得る。
【０１４７】
【化６４】
0006695335.tif 000067
【実施例】
【０１４８】
本発明の化合物は、当業者に既知の手法により調製することができる。以下の実施例は、本発明の代表的な実施例であるということのみを意図し、いかなる様式でも本発明を制限することを意図するものではない。
【０１４９】
中間体１：工程ａ
エチル４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−カルボキシレート
【０１５０】
【化６５】
0006695335.tif 000068
【０１５１】
無水ジオキサン（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−３−ヒドロキシプロパン−２−オン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、エチル２−アミノ−２−チオキソアセテート（２．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を用い、５０℃で２時間処理し、次いで、５０℃で濃縮乾固させ、乾燥黄色固体を得た。粗生成物を飽和Ｎａ2ＣＯ3（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）に溶解した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×６回）。水層を濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２になるまで酸性化し、沈殿が形成した。この懸濁物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、表題化合物を赤褐色固体として得た。
【０１５２】
中間体１：工程ｂ
エチル４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボキシレート
【０１５３】
【化６６】
0006695335.tif 000069
【０１５４】
エチル４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（３７５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、中間体１、工程ａ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（５１６ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。ＳＥＭＣｌ（６７０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製し、表題化合物を得た。
【０１５５】
中間体１：工程ｃ
４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボヒドラジド
【０１５６】
【化６７】
0006695335.tif 000070
【０１５７】
エチル４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボキシレート（３．１７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｂ）及びヒドラジン一水和物（２ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を、エタノール（３０ｍＬ）中、５０℃で４時間攪拌した。この混合物を濃縮乾固させ、残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た。
【０１５８】
中間体１：工程ｄ
メチル２，２−ジメチル−４−オキソ−４−（２−（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボニル）ヒドラジニル）ブタノエート
【０１５９】
【化６８】
0006695335.tif 000071
【０１６０】
４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボヒドラジド（２．７ｇ、８．９ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）、４−メトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸（１．７６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．８２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。この混合物をＨ2Ｏ（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬ×４回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た。
【０１６１】
中間体１：工程ｅ
メチル２，２−ジメチル−３−（５−（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパノエート
【０１６２】
【化６９】
0006695335.tif 000072
【０１６３】
メチル２，２−ジメチル−４−オキソ−４−（２−（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボニル）ヒドラジニル）ブタノエート（１．６ｇ、３．６ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｄ）、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７２０ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、室温で一晩攪拌した。混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（８ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：５）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た。
【０１６４】
中間体１：工程ｆ
メチル３−（５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０１６５】
【化７０】
0006695335.tif 000073
【０１６６】
メチル２，２−ジメチル−３−（５−（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパノエート（１．３８ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｅ）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４０ｍＬ）中の混合物を室温で４時間攪拌した。この混合物を濃縮乾固させて表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１６７】
中間体２：工程ａ
２−（エトキシカルボニル）チアゾール−４−カルボン酸
【０１６８】
【化７１】
0006695335.tif 000074
【０１６９】
エチル２−アミノ−２−チオキソアセテート（６０．０ｇ、４２８ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−２−オキソプロパン酸（１４７ｇ、８５６ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（２２９ｍＬ）中、５０℃で７０分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、４５０ｍＬの水に注ぎ、２時間攪拌した。沈殿した固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、減圧下、６０℃で２日間乾燥させ、表題化合物を灰白色固体として得た。
【０１７０】
中間体２：工程ｂ
エチル４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキシレート
【０１７１】
【化７２】
0006695335.tif 000075
【０１７２】
２−（エトキシカルボニル）チアゾール−４−カルボン酸（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ、中間体２、工程ａ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２０．３ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８．４ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で０．５時間攪拌した。次いで、４−フルオロピペリジン（３．７ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をさらに４時間攪拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、シリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１７３】
中間体２：工程ｃ
４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボヒドラジド
【０１７４】
【化７３】
0006695335.tif 000076
【０１７５】
エチル４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキシレート（５．８８ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、中間体２、工程ｂ）のＥｔＯＨ（５３ｍＬ）溶液に、Ｎ2Ｈ4（１１．８ｍＬ）を添加した。この溶液を室温で２時間攪拌し、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、表題化合物を灰白色固体として得た。
【０１７６】
中間体２：工程ｄ
メチル４−（２−（４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタノエート
【０１７７】
【化７４】
0006695335.tif 000077
【０１７８】
４−メトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸（２．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．７ｇ、４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボヒドラジド（４．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、中間体２、工程ｃ）を添加した。この混合物を室温で３時間攪拌し、ＤＣＭで希釈した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、シリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／３）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０１７９】
中間体２：工程ｅ
メチル３−（５−（４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０１８０】
【化７５】
0006695335.tif 000078
【０１８１】
メチル４−（２−（４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタノエート（１．７ｇ、４．１ｍｍｏｌ、中間体２、工程ｄ）の無水ＤＣＭ（１７０ｍＬ）溶液にピリジン（１．０２ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を−１０℃まで冷却し、Ｔｆ2Ｏ（５．１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／５）によって精製し、表題化合物を灰白色油状物として得た。
【０１８２】
中間体３：工程ａ
Ｎ’−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボヒドラジド
【０１８３】
【化７６】
0006695335.tif 000079
【０１８４】
４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボヒドラジド（１．４１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（７２９ｇ、７．００ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．６６ｇ、７．００ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５０ｍＬ）の溶液を室温で２時間攪拌した。この混合物をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×４回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：２）によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
【０１８５】
中間体３：工程ｂ
２−（５−（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−オール
【０１８６】
【化７７】
0006695335.tif 000080
【０１８７】
Ｎ’−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボヒドラジド（７５９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、中間体３、工程ａ）、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．９０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液を室温で一晩攪拌した。混合物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１８８】
中間体３：工程ｃ
２−（５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−オール
【０１８９】
【化７８】
0006695335.tif 000081
【０１９０】
２−（５−（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−オール（４３４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、中間体３、工程ｂ）を、ＨＣｌ／ジオキサン（１１ｍＬ、４Ｍ）を用いて１時間処理した。この混合物をＮＨ3／ＭｅＯＨ（７ｍＬ、７Ｍ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を濃縮乾固させ、表題化合物を得た。
【０１９１】
中間体３／１
１−（５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【０１９２】
【化７９】
0006695335.tif 000082
【０１９３】
中間体３の工程ｃの合成について記載した通り、工程ａにおいて２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸の代わりに３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸を用い、表題化合物を調製した。
【０１９４】
中間体４：工程ａ
エチル４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキシレート
【０１９５】
【化８０】
0006695335.tif 000083
【０１９６】
２−（エトキシカルボニル）チアゾール−４−カルボン酸（３８．７ｇ、１９２ｍｍｏｌ、中間体２、工程ａ）の２−メチルテトラヒドロフラン（４８４ｍＬ）中の混合物に、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（３０．９ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（１７４ｍＬ、２９２ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＩＰＥＡ（６６．７ｍＬ、３８７．４ｍｍｏｌ）を室温でシリンジによって添加した。１．５時間攪拌した後、この混合物を３００ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を褐色がかった黄色固体として得た。
【０１９７】
中間体４：工程ｂ
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボヒドラジド
【０１９８】
【化８１】
0006695335.tif 000084
【０１９９】
エチル４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキシレート（５５．３ｇ、１８２ｍｍｏｌ、中間体４、工程ａ）のＥｔＯＨ（３６０ｍＬ）懸濁物に、室温で無水ヒドラジン（１１．４ｍＬ、３６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間攪拌した。この混合物を部分的に濃縮し、濾過によって固体を単離し、少量の冷ＥｔＯＨで洗浄し、高減圧下で乾燥させ、表題化合物を淡黄色固体として得た。
【０２００】
中間体４：工程ｃ
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）チアゾール−２−カルボヒドラジド
【０２０１】
【化８２】
0006695335.tif 000085
【０２０２】
２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（３．７ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８６ｍＬ）溶液に、室温でカルボニルジイミダゾール（５．５ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間攪拌した。次いで、４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボヒドラジド（４．９９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、中間体４、工程ｂ）を室温で添加し、反応混合物を３０分間攪拌した。この混合物を０℃まで冷却し、４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（１８ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。氷浴をはずし、混合物を室温で１５分間攪拌し、６０℃で１時間攪拌した。この温かい混合物を濾過し、熱ＴＨＦ（６０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、このフラスコにトルエン（４０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１時間かけて７０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、濾過によって固体を単離し、減圧下、６０℃で乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た。
【０２０３】
中間体４：工程ｄ
（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）メタノン
【０２０４】
【化８３】
0006695335.tif 000086
【０２０５】
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）チアゾール−２−カルボヒドラジド（２０．２ｇ、５３．６ｍｍｏｌ、中間体４、工程ｃ）のＤＣＭ（１３０ｍＬ）懸濁物に０℃でｐ−トルエンスルホニルクロリド（１０．７ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＴＥＡ（１６ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、１８時間かけて室温まで加温した。さらなる量のｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．０７ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＴＥＡ（１．６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２回）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジエチルエーテルを添加した後、粗混合物を１５分間超音波処理し、室温で１５時間攪拌した。得られた固体を濾過によって単離し、高減圧下で乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た。
【０２０６】
中間体４／１：工程ａ
２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸
【０２０７】
【化８４】
0006695335.tif 000087
【０２０８】
２−（５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−オール（８．３０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ、中間体３、工程ｃ）のアセトニトリル／Ｈ2Ｏ（１６０ｍＬ、５：１）溶液に、ＴＥＭＰＯ（５．３８ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）及びヨードベンゼンジアセテート（３９．６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間攪拌した。得られた溶液を、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液を用いてｐＨ＝１１になるまで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を６Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３になるまで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、表題化合物を黄色固体として得た。
【０２０９】
中間体４／１：工程ｂ
（Ｓ）−（２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン
【０２１０】
【化８５】
0006695335.tif 000088
【０２１１】
２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（３．４０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、中間体４／１、工程ａ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−２−メチルピロリジン塩酸塩（１．６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０分間攪拌し、次いで、ＨＡＴＵ（５．１０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。溶液をＨ2Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０２１２】
中間体５
２−（５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−オール
【０２１３】
【化８６】
0006695335.tif 000089
【０２１４】
２−（５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−オール（４２０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、中間体３、工程ｃ）のトルエン（５ｍＬ）溶液にＰＭＢＮＨ2（７１６ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製し、表題化合物を得た。
【０２１５】
中間体６
２−（５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−オール
【０２１６】
【化８７】
0006695335.tif 000090
【０２１７】
２−（５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−オール（４２０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、中間体３、工程ｃ）のＣＨ3ＮＨ2／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、２Ｍ）溶液にＴｓＯＨ（１３５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製し、表題化合物を得た。
【０２１８】
中間体７：工程ａ
２−（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
【０２１９】
【化８８】
0006695335.tif 000091
【０２２０】
４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボヒドラジド（１．４ｇ、４．６ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）及びオルトギ酸トリエチル（６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で一晩、激しく攪拌した。過剰なオルトギ酸トリエチルを減圧下で除去した。得られた油状物をシリカゲルＦＣＣ（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７０：３０）によって精製し、表題化合物を得た。
【０２２１】
中間体７：工程ｂ
２−メチル−１−（３−（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）プロパン−２−オール
【０２２２】
【化８９】
0006695335.tif 000092
【０２２３】
２−（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、中間体７、工程ａ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（２８４ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１２時間攪拌し、室温まで冷却し、濃縮乾固させ、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、表題化合物を得た。
【０２２４】
中間体７：工程ｃ
１−（３−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【０２２５】
【化９０】
0006695335.tif 000093
【０２２６】
２−メチル−１−（３−（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）プロパン−２−オール（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、中間体７、工程ｂ）のＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ、４Ｍ）溶液を１時間攪拌した。この溶液をＮＨ3／ＭｅＯＨ（７ｍＬ、７Ｍ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回×５０ｍＬ）。合わせた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、表題化合物を得た。
【０２２７】
中間体８：工程ａ
４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０２２８】
【化９１】
0006695335.tif 000094
【０２２９】
エチル４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボキシレート（３．１７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｂ）のアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｎ、５０ｍＬ）溶液を６０℃で１２時間攪拌し、濃縮乾固させ、表題化合物を白色固体として得た。
【０２３０】
中間体８：工程ｂ
４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボニトリル
【０２３１】
【化９２】
0006695335.tif 000095
【０２３２】
４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド（２．８８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、中間体８、工程ａ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に０℃でピリジン（１．４６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＴＦＡＡ（４．１９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。この温度で、混合物を１時間攪拌し、Ｈ2Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、表題化合物を得た。
【０２３３】
中間体８：工程ｃ
Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボキシミドアミド
【０２３４】
【化９３】
0006695335.tif 000096
【０２３５】
４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボニトリル（９８６ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、中間体８、工程ｂ）、ＮＨ2ＯＨ×ＨＣｌ（５０４ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（２．３２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ−Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ、５：１）懸濁物を３時間環流させ、濃縮乾固させ、Ｈ2Ｏに再び溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、表題化合物を得た。
【０２３６】
中間体８：工程ｄ
メチル４−（（（アミノ（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イル）メチレン）アミノ）オキシ）−２，２−ジメチル−４−オキソブタノエート
【０２３７】
【化９４】
0006695335.tif 000097
【０２３８】
Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボキシミドアミド（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ、中間体８、工程ｃ）、４−メトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸（５２８ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．６５ｍＬ、９．４７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌し、Ｈ2Ｏ（１２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、シリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０２３９】
中間体８：工程ｅ
メチル２，２−ジメチル−３−（３−（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパノエート
【０２４０】
【化９５】
0006695335.tif 000098
【０２４１】
メチル４−（（（アミノ（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イル）メチレン）アミノ）オキシ）−２，２−ジメチル−４−オキソブタノエート（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ、中間体８、工程ｄ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を１２０℃で１２時間攪拌し、Ｈ2Ｏ（１２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、シリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、表題化合物を得た。
【０２４２】
中間体８：工程ｆ
メチル３−（３−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０２４３】
【化９６】
0006695335.tif 000099
【０２４４】
メチル２，２−ジメチル−３−（３−（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパノエート（３５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、中間体８、工程ｅ）を、ＨＣｌ／ジオキサン（１１ｍＬ、４Ｍ）を用いて１時間処理し、ＮＨ3／ＭｅＯＨ（７ｍＬ、７Ｍ）でクエンチし、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を濃縮乾固させ、表題化合物を得た。
【０２４５】
中間体９：工程ａ
２−（３−（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−オール
【０２４６】
【化９７】
0006695335.tif 000100
【０２４７】
Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボキシミドアミド（３６０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体８、工程ｃ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４５６ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（１２２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をＤＭＦに溶解し、１２０℃で一晩加熱した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣによって精製し、表題化合物を得た。
【０２４８】
中間体９：工程ｂ
２−（３−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−オール
【０２４９】
【化９８】
0006695335.tif 000101
【０２５０】
中間体３の合成について記載した通り、工程ｃにおいて、２−（５−（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−オールの代わりに２−（３−（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−オール（中間体９、工程ａ）を用い、表題化合物を調製した。
【０２５１】
中間体９／１
１−（３−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【０２５２】
【化９９】
0006695335.tif 000102
【０２５３】
中間体９の工程ｃの合成について記載した通り、工程ａにおいて２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸の代わりに３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸を用い、表題化合物を調製した。
【０２５４】
中間体１０：工程ａ
（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イル）メタノール
【０２５５】
【化１００】
0006695335.tif 000103
【０２５６】
エチル４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボキシレート（１．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｂ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でテトラヒドロホウ酸ナトリウム（４５６ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を０℃で６時間攪拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、表題化合物を褐色油状物として得た。
【０２５７】
中間体１０：工程ｂ
４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボアルデヒド
【０２５８】
【化１０１】
0006695335.tif 000104
【０２５９】
（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イル）メタノール（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ、中間体１０、工程ａ）、ＩＢＸ（２．２７ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）及びアセトン（２０ｍＬ）の溶液を一晩灌流させた。濾過後、濾液を濃縮乾固させ、表題化合物を褐色油状物として得た。
【０２６０】
中間体１０：工程ｃ
４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボアルデヒドオキシム
【０２６１】
【化１０２】
0006695335.tif 000105
【０２６２】
４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボアルデヒド（９５５ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、中間体１０、工程ｂ）、ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（４８３ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（７４２ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）のエタノール−水（２０ｍｌ、５：１）懸濁物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣を水で処理し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、表題化合物を得た。
【０２６３】
中間体１０：工程ｄ
２−（３−（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）プロパン−２−オール
【０２６４】
【化１０３】
0006695335.tif 000106
【０２６５】
４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボアルデヒドオキシム（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ、中間体１０、工程ｃ）及び２−メチルブタ−３−イン−２−オール（３１７ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で混合した。混合物を０℃まで冷却し、この溶液に、次亜塩素酸ナトリウム溶液（５％塩素、１５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で一晩攪拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。有機層を水、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８：１）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０２６６】
中間体１０：工程ｅ
２−（３−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）プロパン−２−オール
【０２６７】
【化１０４】
0006695335.tif 000107
【０２６８】
中間体３の合成について記載した通り、工程ｃにおいて、２−（５−（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−オールの代わりに２−（３−（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）プロパン−２−オール（中間体１０、工程ｄ）を添加し、表題化合物を調製した。
【０２６９】
中間体１０／１
メチル３−（３−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０２７０】
【化１０５】
0006695335.tif 000108
【０２７１】
中間体１０の合成について記載した通り、工程ｄにおいて、２−メチルブタ−３−イン−２−オールの代わりにメチル２，２−ジメチルペンタ−４−イノエートを用い、表題化合物を調製した。
【０２７２】
中間体１１：工程ａ
メチル６−カルバモイルピコリネート
【０２７３】
【化１０６】
0006695335.tif 000109
【０２７４】
６−（メトキシカルボニル）ピコリン酸（２２５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃で１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（２４７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間攪拌した。この混合物を、攪拌したＮＨ3のＭｅＯＨ（７Ｍ、０．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）溶液に０℃でゆっくりと添加し、１時間攪拌した。溶媒を除去し、黄色残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０２７５】
中間体１１：工程ｂ
メチル６−カルバモチオイルピコリネート
【０２７６】
【化１０７】
0006695335.tif 000110
【０２７７】
メチル６−カルバモイルピコリネート（１４８ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ、中間体１１、工程ａ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＰ2Ｓ5（２７３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
【０２７８】
中間体１１：工程ｃ
メチル６−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）ピコリネート
【０２７９】
【化１０８】
0006695335.tif 000111
【０２８０】
メチル６−カルバモチオイルピコリネート（１４１ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ、中間体１１、工程ｂ）、１−ブロモ−３−ヒドロキシプロパン−２−オン（１４２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（８ｍＬ）の溶液を７５℃で一晩攪拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固させ、黄色残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
【０２８１】
中間体１１：工程ｄ
メチル６−（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イル）ピコリネート
【０２８２】
【化１０９】
0006695335.tif 000112
【０２８３】
メチル６−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）ピコリネート（１４４ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ、中間体１１、工程ｃ）、ＤＩＰＥＡ（１４７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、０℃でＳＥＭＣｌ（１８９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、層を分離させた。有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。黄色残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８：１）によって精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０２８４】
中間体１１：工程ｅ
２−（６−（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
【０２８５】
【化１１０】
0006695335.tif 000113
【０２８６】
メチル６−（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イル）ピコリネート（１５３ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、中間体１１、工程ｄ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中２．５Ｍ、０．３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固させ、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０２８７】
中間体１１：工程ｆ
２−（６−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
【０２８８】
【化１１１】
0006695335.tif 000114
【０２８９】
２−（６−（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１２８ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、中間体１１、工程ｅ）及び１，４−ジオキサン（４ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、黄色残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０２９０】
中間体１１／１：工程ａ
メチル２−カルバモイルイソニコチネート
【０２９１】
【化１１２】
0006695335.tif 000115
【０２９２】
イソニコチン酸メチル（９１８ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）のホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、温度を８〜１０℃に保つように冷却しながら、硫酸第一鉄７水和物（２．７８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及びＨ2ＳＯ4（９８５ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。過酸化水素（３０％溶液、１．１４ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を２５分かけて添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を、水（３０ｍＬ）中のクエン酸ナトリウム二水和物（４．０１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、ＮａＨＣＯ3を用い、ｐＨ＞８に調節し、濾過した。残渣と濾液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、ＰＥ／Ｅｔ2Ｏ（３０：１）で２回洗浄し、表題化合物を白色固体として得た。
【０２９３】
中間体１１／１：工程ｂ
２−（２−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）プロパン−２−オール
【０２９４】
【化１１３】
0006695335.tif 000116
【０２９５】
中間体１１の合成について記載した通り、工程ｂにおいて、メチル６−カルバモイルピコリネートの代わりにメチル２−カルバモイルイソニコチネート（中間体１１／１、工程ａ）を用い、表題化合物を調製した。
【０２９６】
中間体１１／２：工程ａ
６−（メトキシカルボニル）ピリミジン−４−カルボン酸
【０２９７】
【化１１４】
0006695335.tif 000117
【０２９８】
ジメチルピリミジン−４，６−ジカルボキシレート（３００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ（６３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩室温で攪拌した。混合物を濃縮し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用い、ｐＨをｐＨ＜２に調節した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、表題化合物を白色固体として得た。
【０２９９】
中間体１１／２：工程ｂ
２−（６−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール
【０３００】
【化１１５】
0006695335.tif 000118
【０３０１】
中間体１１の合成について記載した通り、工程ａにおいて、６−（メトキシカルボニル）ピコリン酸の代わりに６−（メトキシカルボニル）ピリミジン−４−カルボン酸（中間体１１／２、工程ａ）を用い、表題化合物を調製した。
【０３０２】
中間体１２／１：工程ａ
１−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン
【０３０３】
【化１１６】
0006695335.tif 000119
【０３０４】
２−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド（５６４ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却した。ＤＡＳＴ（６４５ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回×３０ｍＬ）、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、濃縮乾固させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
【０３０５】
代替的な中間体１２／１、工程ａを以下の経路によって準備した。
【０３０６】
２−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド（１．０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）をフラスコに添加し、このフラスコを−７８℃まで冷却した。次いで、反応温度を−６５℃未満に維持しつつ、ジエチルアミノ三フッ化硫黄（１．１４ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加後、反応混合物を１５〜２０℃までゆっくりと加温し、この温度で４時間攪拌した。次いで、反応混合物を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、水層をＤＣＭで抽出した（２回×６ｍＬ）。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し（２回×１０ｍＬ）、水層をＤＣＭで抽出した（２回×５ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製し、表題化合物を得た。
【０３０７】
中間体１２／１：工程ｂ
３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロアニリン
【０３０８】
【化１１７】
0006695335.tif 000120
【０３０９】
メタノール（２０ｍＬ）中の１−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（３８７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、中間体１２／１、工程ａ）をフラスコに添加し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、８０ｍｇ）を添加した。混合物を、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液を濃縮乾固させ、表題化合物を得て、これを次の工程で直接用いた。
【０３１０】
代替的な中間体１２／１、工程ｂを以下の経路によって準備した。
【０３１１】
１−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（１ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、中間体１２／１、工程ａ）及び無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を高圧反応瓶に添加した。この反応容器を、Ａｒ下、１０ｗｔ％  Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）で一度に処理した。得られた混合物を、Ｈ2２０７ｋＰａ（３０Ｐｓｉ）、１０〜２０℃で４日間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した（３回×７．２ｍＬ）。濾液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を褐色油状物として得た。
【０３１２】
中間体１２／１：工程ｃ
４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロアニリン
【０３１３】
【化１１８】
0006695335.tif 000121
【０３１４】
３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロアニリン（３１９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、中間体１２／１、工程ｂ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。ＮＢＳ（４８０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回×３０ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、濾過した。濾液を濃縮乾固させ、残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０３１５】
代替的な中間体１２／１、工程ｃを以下の経路によって準備した。
【０３１６】
３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロアニリン（５ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、中間体１２／１、工程ｂ）及び無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）をフラスコに添加した。反応容器を−５℃まで冷却し、Ｎ2下、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（５．８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を用い、何回かに分けて処理した。得られた混合物を−５〜５℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（１／１００−１／５  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製し、表題化合物を得た。
【０３１７】
中間体１２／１：工程ｄ
４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド
【０３１８】
【化１１９】
0006695335.tif 000122
【０３１９】
４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロアニリン（３３１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、中間体１２／１、工程ｃ）のＨＣｌ／ＨＯＡｃ（１０／５、１５ｍＬ）懸濁物に、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）に溶解したＮａＮＯ2（１４３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を−１０℃で滴加した。混合物を−１０℃で１時間攪拌し、次いで、ＨＯＡｃとＳＯ2（飽和）の複合物に０℃で注ぎ、室温まで加温し、さらに２時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、沈殿物を集め、乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た。
【０３２０】
代替的な中間体１２／１、工程ｄを以下の経路によって準備した。
【０３２１】
４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロアニリン（１．０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、中間体１２／１の工程ｃ）及び酢酸（７．５ｍＬ）をフラスコに添加した。反応容器を、濃ＨＣｌ（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を用い、何回かに分けて１０〜１５℃で処理し、−５℃まで冷却した。この反応容器にＮａＮＯ2（０．３４５ｇ、５ｍｍｏｌ）の水（７．５ｍＬ）溶液を−５〜０℃で滴加し、−５〜０℃で１時間攪拌した。ＳＯ2の酢酸飽和溶液（約１６ｍＬ）とＣｕＣｌ2・Ｈ2Ｏ（０．７６ｇ、５ｍｍｏｌ）の水（約３ｍＬ）中の混合物を−５〜０℃にあらかじめ冷却しておき、これに反応混合物を添加した。得られた混合物を０〜１５℃までゆっくりと加温し、１時間攪拌した。混合物を氷水（３０ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾過し、濾液をＤＣＭで抽出し（２回×２０ｍＬ）、沈殿物をＤＣＭ（３７．５ｍＬ）に溶解した。合わせた有機層を飽和Ｎａ2ＣＯ3でｐＨ＝７〜８になるまで洗浄し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＤＣＭ＝１０／１−５／１）によって精製し、表題化合物を得た。
【０３２２】
中間体１２／１：工程ｅ
（Ｓ）−４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３２３】
【化１２０】
0006695335.tif 000123
【０３２４】
４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２４６ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ、中間体１２／１、工程ｄ）、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−アミン（１０６ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）中の溶液を９０℃で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４回×２０ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０３２５】
代替的な中間体１２／１、工程ｅを以下の経路によって準備した。
【０３２６】
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−アミン（０．１９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．５ｍＬ）をフラスコに添加した。反応容器を−５℃まで冷却し、Ｎ2下、４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ、中間体１２／１、工程ｄ）を用い、一度に処理した。得られた混合物を−５℃で１時間攪拌し、次いで、約１０℃で２０時間攪拌し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を反応混合物に添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２回×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１ＭＨＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製し、表題化合物を得た。
【０３２７】
中間体１２／２
（Ｓ）−４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３２８】
【化１２１】
0006695335.tif 000124
【０３２９】
中間体１２／１の合成について記載した通り、工程ｅにおいて、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−アミンの代わりに（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンを用い、表題化合物を調製した。
【０３３０】
中間体１２／３
（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３３１】
【化１２２】
0006695335.tif 000125
【０３３２】
中間体１２／２の合成について記載した通り、中間体１２／１の工程ｄにおいて、４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロアニリンの代わりに４−ブロモ−２，３−ジクロロアニリンを用い、表題化合物を調製した。
【０３３３】
中間体１２／４
（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３３４】
【化１２３】
0006695335.tif 000126
【０３３５】
中間体１２／３の合成について記載した通り、中間体１２／１の工程ｅにおいて、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンの代わりに（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−アミンを用い、表題化合物を調製した。
【０３３６】
中間体１２／５
（Ｒ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３３７】
【化１２４】
0006695335.tif 000127
【０３３８】
中間体１２／３の合成について記載した通り、中間体１２／１の工程ｅにおいて、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンの代わりに（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンを用い、表題化合物を調製した。
【０３３９】
中間体１２／６
（Ｓ）−４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３４０】
【化１２５】
0006695335.tif 000128
【０３４１】
中間体１２／１の合成について記載した通り、工程ｄにおいて、４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロアニリンの代わりに４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロアニリンを用い、工程ｅにおいて、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−アミンの代わりに（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンを用い、表題化合物を調製した。
【０３４２】
中間体１２／７
（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド
【０３４３】
【化１２６】
0006695335.tif 000129
【０３４４】
中間体１２／１の合成について記載した通り、工程ｅにおいて、４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドの代わりに４−ブロモナフタレン−１−スルホニルクロリドを用い、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−アミンの代わりに（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンを用い、表題化合物を調製した。
【０３４５】
中間体１２／８：工程ａ
１−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン
【０３４６】
【化１２７】
0006695335.tif 000130
【０３４７】
２−フルオロ−３−ニトロフェノール（４．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ナトリウム２−クロロ−２，２−ジフルオロアセテート（６．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（８．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物を１１０℃で一晩攪拌し、氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を濃縮乾固させ、シリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２５：１）によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
【０３４８】
中間体１２／８：工程ｂ
（Ｓ）−４−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３４９】
【化１２８】
0006695335.tif 000131
【０３５０】
中間体１２／１の合成について記載した通り、工程ｂにおいて、１−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−３−ニトロベンゼンの代わりに１−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（中間体１２／８、工程ａ）を用い、工程ｅにおいて、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−アミンの代わりに（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンを用い、表題化合物を調製した。
【０３５１】
中間体１２／９
（Ｓ）−４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３５２】
【化１２９】
0006695335.tif 000132
【０３５３】
中間体１２／１の合成について記載した通り、工程ｅにおいて、４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドの代わりに４−ブロモ−３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。
【０３５４】
中間体１２／１０
（Ｓ）−４−ブロモ−２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３５５】
【化１３０】
0006695335.tif 000133
【０３５６】
中間体１２／１の合成について記載した通り、工程ａにおいて、２−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒドの代わりに２−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒドを用い、工程ｅにおいて、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−アミンの代わりに（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンを用い、表題化合物を調製した。
【０３５７】
中間体１２／１１
（Ｓ）−４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３５８】
【化１３１】
0006695335.tif 000134
【０３５９】
中間体１２／６の合成について記載した通り、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンの代わりに（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−アミンを用い、表題化合物を調製した。
【０３６０】
中間体１２／１２
（Ｓ）−４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３６１】
【化１３２】
0006695335.tif 000135
【０３６２】
中間体１２／１の合成について記載した通り、工程ａにおいて、２−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドを用い、表題化合物を調製した。
【０３６３】
中間体１２／１３
４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０３６４】
【化１３３】
0006695335.tif 000136
【０３６５】
中間体１２／６の合成について記載した通り、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンの代わりに１−（ジフルオロメチル）シクロプロパンアミンを用い、表題化合物を調製した。
【０３６６】
中間体１２／１４
（Ｓ）−４−ブロモ−２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３６７】
【化１３４】
0006695335.tif 000137
【０３６８】
中間体１２／１の合成について記載した通り、工程ａにおいて、２−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒドの代わりに２−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒドを用い、表題化合物を調製した。
【０３６９】
中間体１２／１５
（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
【０３７０】
【化１３５】
0006695335.tif 000138
【０３７１】
中間体１２／１の工程ｃ〜ｅの合成について記載した通り、工程ｃにおいて、３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロアニリンの代わりに３−（トリフルオロメトキシ）アニリンを用い、表題化合物を調製した。
【０３７２】
中間体１２／１６
４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３７３】
【化１３６】
0006695335.tif 000139
【０３７４】
中間体１２／６の合成について記載した通り、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンの代わりに１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−アミンを用い、表題化合物を調製した。
【０３７５】
中間体１２／１７
４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド
【０３７６】
【化１３７】
0006695335.tif 000140
【０３７７】
中間体１２／６の合成について記載した通り、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンの代わりに２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミンを用い、表題化合物を調製した。
【０３７８】
中間体１３：工程ａ
１−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【０３７９】
【化１３８】
0006695335.tif 000141
【０３８０】
１−ブロモ−２，３−ジクロロ−４−ヨードベンゼン（３．５２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４．４ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を窒素下、−７８℃で添加し、溶液をこの温度で３０分間攪拌した。得られた溶液を、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（２．３５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５．０ｍＬ）溶液に−７８℃でゆっくりと添加し、溶液をさらに２時間攪拌した。溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１）によって精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
【０３８１】
中間体１３の代替的な合成：工程ａ
フラスコに、１−ブロモ−２，３−ジクロロ−４−ヨードベンゼン（３０．０ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２４０ｍＬ）を添加した。この混合物を−８５(〜−７８℃まで冷却し、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（７８．７ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ、１０２ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２０．１ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を２０(〜２５℃まで加温し、４時間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１２０ｍＬ）で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。水相をさらにＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（６０ｍＬ）及び食塩水（６０ｍＬ）で連続して洗浄し、減圧下で濃縮し、表題化合物を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０３８２】
中間体１３：工程ｂ
２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０３８３】
【化１３９】
0006695335.tif 000142
【０３８４】
１−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１．９９ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、中間体１３、工程ａ）及びＴＭＳＣＦ3（４．３８ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（２．４５ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を０℃で添加し、溶液を室温で一晩攪拌した。得られた溶液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、２層を分離させた。有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、シリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０３８５】
中間体１３の代替的な合成：工程ｂ
フラスコに、１−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１０．０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＴＭＳＣＦ3（２２．１ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を攪拌し、−１５(〜−１０℃まで冷却し、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＴＢＡＦ（１４．３ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（７８ｍＬ）で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、分離した。有機相を水（４０ｍＬ）及び食塩水（４０ｍＬ）で連続して洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＡＢＣＯ（１．７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を一晩攪拌し、濾過し、ケーキをヘプタンで洗浄した（１０ｍＬ×２回）。ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し（３０ｍＬ×３回）、減圧下で濃縮し、表題化合物を褐色液体として得た。
【０３８６】
中間体１４：工程ａ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート
【０３８７】
【化１４０】
0006695335.tif 000143
【０３８８】
窒素雰囲気下、氷で冷却しつつ、ＤＡＳＴ（０．６０ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（４２０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチした。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、シリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝７０／１）によって精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０３８９】
中間体１４：工程ｂ
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン塩酸塩
【０３９０】
【化１４１】
0006695335.tif 000144
【０３９１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、中間体１４、工程ａ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、０℃でＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、５．０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮乾固させ、表題化合物を赤色固体として得た。
【０３９２】
中間体１４／１
（２Ｓ）−４−フルオロ−２−メチルピロリジン塩酸塩
【０３９３】
【化１４２】
0006695335.tif 000145
【０３９４】
中間体１４の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレートを用い、表題化合物を調製した。
【０３９５】
中間体１５：工程ａ
１−（３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【０３９６】
【化１４３】
0006695335.tif 000146
【０３９７】
１，３−ジブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼン（５．８４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、窒素下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、１０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を４０分間攪拌した。次いで、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（３．９３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）をこの温度でゆっくりと添加し、溶液を室温まで加温し、一晩攪拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ）によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０３９８】
中間体１５：工程ｂ
２−（３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０３９９】
【化１４４】
0006695335.tif 000147
【０４００】
１−（３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（３．７７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、中間体１５、工程ａ）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２．３３ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＥ（５０ｍＬ）溶液に、窒素下、室温で無水ＣｓＦ（６０．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。さらなる（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．００ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間攪拌し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で希釈し、室温で１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を無色油状物として得た。
【０４０１】
中間体１６
（Ｓ）−３−ブロモ−５−（１−メチルシクロプロピル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンズアミド
【０４０２】
【化１４５】
0006695335.tif 000148
【０４０３】
ＷＯ２０１３／０７９２２３の調製例Ｐ３３ｄの合成について記載した通り、工程５において、Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−アミンの代わりに（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンを用い、表題化合物を調製した。
【０４０４】
中間体１７：工程ａ
（２−（６−ブロモピリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）メタノール
【０４０５】
【化１４６】
0006695335.tif 000149
【０４０６】
６−ブロモピリジン−２−カルボチオアミド（１．６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３−ヒドロキシプロパン−２−オン（１．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液を７５℃で一晩攪拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機層を濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
【０４０７】
中間体１７：工程ｂ
２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール
【０４０８】
【化１４７】
0006695335.tif 000150
【０４０９】
（２−（６−ブロモピリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）メタノール（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ、中間体１７、工程ａ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及びＳＥＭＣｌ（１．４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３時間攪拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０４１０】
中間体１７：工程ｃ
エチル２，２−ジメチル−３−（６−（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパノエート
【０４１１】
【化１４８】
0006695335.tif 000151
【０４１２】
Ｚｎ−Ｃｕカップル（２．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）のトルエン−ＤＭＡ（１１：１、６０ｍＬ）懸濁物にＡｒを１５分間パージした。エチル３−ヨード−２，２−ジメチルプロパノエート（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１１０℃で２時間加熱した。２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ、中間体１７、工程ｂ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（１８７ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。混合物を冷却し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回×５０ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５：１）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た。
【０４１３】
中間体１７：工程ｄ
エチル３−（６−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０４１４】
【化１４９】
0006695335.tif 000152
【０４１５】
エチル２，２−ジメチル−３−（６−（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパノエート（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ、中間体１７、工程ｃ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＨＣｌ  １，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。中性ｐＨになるまでＮａＯＨ水溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た。
【０４１６】
中間体１８：工程ａ
（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール
【０４１７】
【化１５０】
0006695335.tif 000153
【０４１８】
メチル４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（２．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ4（４０３ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をＮ2下、０℃で添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を、０℃で、水（０．４ｍＬ）、１５％  ＮａＯＨ（０．４ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）でクエンチした。混合物を濾過し、濃縮乾固させ、粗製の表題化合物を得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０４１９】
中間体１８：工程ｂ
４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
【０４２０】
【化１５１】
0006695335.tif 000154
【０４２１】
（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（１．５ｇ、粗、中間体１８、工程ａ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３．７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮乾固させ、粗製の表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０４２２】
中間体１８：工程ｃ
１−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
【０４２３】
【化１５２】
0006695335.tif 000155
【０４２４】
４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．５ｇ、粗、中間体１８、工程ｂ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、０℃でＴＭＳＣＦ3（１．３０ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。添加した後、反応物を室温で一晩攪拌した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０４２５】
中間体１８：工程ｄ
１−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【０４２６】
【化１５３】
0006695335.tif 000156
【０４２７】
１−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（９００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、中間体１８、工程ｃ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（１５ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）によって精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０４２８】
中間体１８：工程ｅ
２−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０４２９】
【化１５４】
0006695335.tif 000157
【０４３０】
１−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（８００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、中間体１８、工程ｄ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、０℃でＴＭＳＣＦ3（７２３ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間攪拌し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮乾固させ、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０４３１】
中間体１９
２−（（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０４３２】
【化１５５】
0006695335.tif 000158
【０４３３】
４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（１．０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（２８２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（２００ｍｇ、８．２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌した。２，２−ビス（トリフルオロメチル）オキシラン（７５０ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、これを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製し、表題化合物を得た。
【０４３４】
中間体２０
２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロベンジル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０４３５】
【化１５６】
0006695335.tif 000159
【０４３６】
１−ブロモ−２，３−ジクロロ−４−ヨードベンゼン（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、０．９３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。１２分間攪拌した後、未希釈の２，２ビス（トリフルオロメチル）オキシラン（３００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で攪拌し、一晩かけて室温まで加温した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加し、有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。この粗混合物をシリカゲルＦＣＣ（ヘプタン中、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０４３７】
中間体２１：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４３８】
【化１５７】
0006695335.tif 000160
【０４３９】
１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（１．６０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０８１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、４℃で塩化オキサリル（１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。４℃で３０分間攪拌し、室温で２時間攪拌した後、混合物を半固体状になるまで濃縮した。この物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（１．３３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（４．７ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に室温で添加した。一晩攪拌した後、析出した白色固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、ＤＣＭに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、水層をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０４４０】
中間体２１：工程ｂ
（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノン
【０４４１】
【化１５８】
0006695335.tif 000161
【０４４２】
１−ブロモ−２，３−ジクロロ−４−ヨードベンゼン（１．６５ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）及びＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（９６０ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ、中間体２１、工程ａ）の乾燥ＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液に、−７８℃でＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、４．０ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。−７８〜０℃で約２時間攪拌した後、混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルＦＣＣ（ヘプタン中、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０４４３】
中間体２１：工程ｃ
（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノール
【０４４４】
【化１５９】
0006695335.tif 000162
【０４４５】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノン（１６０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、中間体２１、工程ｂ）の混合物に、室温でＮａＢＨ4（４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間攪拌した後、混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０４４６】
中間体２２：工程ａ
１−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【０４４７】
【化１６０】
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【０４４８】
メチル４−ブロモ−３−メチルベンゾエート（１０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を−１０℃まで冷却し、次いで、ＴＭＳＣＦ3（３１．０４ｇ、２１８．３ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中のＴＢＡＦ（３４．２４ｇ、１３０．９７ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加直後に１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間攪拌した。混合物を石油エーテルで抽出した（２回×２００ｍＬ）。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し（２回×２００ｍＬ）、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ）によって精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０４４９】
中間体２２
２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０４５０】
【化１６１】
0006695335.tif 000164
【０４５１】
１−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（５．８ｇ、２１．７２ｍｍｏｌ、中間体２２、工程ａ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を−１０℃まで冷却し、次いで、ＴＭＳＣＦ3（１５．４４ｍｇ、１０８．６ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＢＡＦ（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加した。滴加直後に１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間攪拌した。混合物を石油エーテルで抽出した（２回×１００ｍＬ）。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し（２回×１００ｍＬ）、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＤＣＭ）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０４５２】
中間体２３：工程ａ
１−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−４−ヨードベンゼン
【０４５３】
【化１６２】
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【０４５４】
ジエチルアミノ三フッ化硫黄（７７．８ｇ、４８２ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−５−ヨードベンズアルデヒド（１００ｇ、３２２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１Ｌ）の溶液に０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した後、氷／水（１Ｌ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（８００ｍＬ×３回）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて粗生成物を得て、これをシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製し、表題化合物を得た。
【０４５５】
中間体２３：工程ｂ
１−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【０４５６】
【化１６３】
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【０４５７】
塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム複合物（１９４ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ、２５２ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−４−ヨードベンゼン（７０．０ｇ、２１０ｍｍｏｌ、中間体２３、工程ａ）及び無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液に−７８℃で滴加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（４９．５ｇ、３１５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＮ2下、−７８℃で１時間攪拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（６００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（８００ｍＬ×３回）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて粗生成物を得て、これをシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１から４：１）によって精製し、表題化合物を得た。
【０４５８】
中間体２３
２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０４５９】
【化１６４】
0006695335.tif 000167
【０４６０】
テトラブチルアンモニウムフルオリド（４７０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、４７０ｍｍｏｌ）を、１−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（９５．０ｇ、３１３ｍｍｏｌ、中間体２３、工程ｂ）、ＴＭＳＣＦ3（２２３ｇ、１．６ｍｏｌ）、及び無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に−１５℃で滴加した。得られた混合物を−１５〜１０℃で３０分間攪拌し、次いで、２時間かけて室温まで加温した後、これを２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（８００ｍＬ×３回）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて粗生成物を得て、これをシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１から２０：１）によって精製し、表題化合物を得た。
【０４６１】
中間体２４：工程ａ
２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルクロリド
【０４６２】
【化１６５】
0006695335.tif 000168
【０４６３】
塩化オキサリル（５２．０ｍＬ、６１４ｍｍｏｌ）を、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（１３．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．０１ｍＬ）及びジクロロメタン（２００ｍＬ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した後、減圧下で濃縮乾固させて表題化合物を得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０４６４】
中間体２４：工程ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイルチアゾール−４−カルボキシレート
【０４６５】
【化１６６】
0006695335.tif 000169
【０４６６】
４−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチルチアゾール−２，４−ジカルボキシレート（１００ｇ、３８９ｍｍｏｌ）及び飽和アンモニアメタノール溶液（５００ｍＬ）を１Ｌ丸底フラスコに添加した。得られた混合物を室温で６時間攪拌した後、減圧下で濃縮乾固させて表題化合物を得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０４６７】
中間体２４：工程ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノチアゾール−４−カルボキシレート
【０４６８】
【化１６７】
0006695335.tif 000170
【０４６９】
無水トリフルオロ酢酸（１９．０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイルチアゾール−４−カルボキシレート（１６ｇ、７０ｍｍｏｌ、中間体２４、工程ｂ）、Ｅｔ3Ｎ（４４．０ｍＬ、３１６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２００ｍＬ）の０℃混合物に滴加した。反応混合物を０℃で４時間攪拌した後、食塩水（５００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１から１：１）によって精製し、表題化合物を得た。
【０４７０】
中間体２４：工程ｄ
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）チアゾール−４−カルボキシレート
【０４７１】
【化１６８】
0006695335.tif 000171
【０４７２】
塩酸ヒドロキシルアミン（３３．０ｇ、４７５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノチアゾール−４−カルボキシレート（２０ｇ、９５ｍｍｏｌ、中間体２４、工程ｃ）、炭酸カリウム（６５．７ｇ、４７５ｍｍｏｌ）、エタノール（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した後、食塩水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１から１：１）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０４７３】
中間体２４：工程ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−４−カルボキシレート
【０４７４】
【化１６９】
0006695335.tif 000172
【０４７５】
２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルクロリド（１８．０ｇ、１４７ｍｍｏｌ、中間体２４、工程ａ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液を、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）チアゾール−４−カルボキシレート（３０．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ、中間体２４、工程ｄ）の０℃のピリジン（２００ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた混合物を１２０℃で１６時間攪拌した後、濃縮乾固させた。残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＤＣＭ：メタノール＝１００：１から５０：１）によって精製し、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０４７６】
中間体２４：工程ｆ
２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸
【０４７７】
【化１７０】
0006695335.tif 000173
【０４７８】
トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（２５ｇ、３８ｍｍｏｌ、中間体２４、工程ｅ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した後、濃縮乾固させた。残渣を、石油エーテル（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を用いて粉砕し、固体を濾過によって単離した。濾過ケーキを石油エーテル（２０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で乾燥させて表題化合物を得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０４７９】
中間体２４
（Ｓ）−（２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン
【０４８０】
【化１７１】
0006695335.tif 000174
【０４８１】
ＨＡＴＵ（２２ｇ、５９ｍｍｏｌ）を、２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１０ｇ、３９ｍｍｏｌ、中間体２４、工程ｆ）、（Ｓ）−２−メチルピロリジン塩酸塩（４．８ｇ、３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５．３ｇ、１９６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）の０℃溶液に添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した後、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３回）。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3（７００ｍＬ）水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１から３：１）によって精製し、表題化合物を得た。
【０４８２】
実施例１：工程ａ
（Ｓ）−エチル５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−カルボキシレート
【０４８３】
【化１７２】
0006695335.tif 000175
【０４８４】
エチル４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（４７０ｍｇ、中間体１、工程ａ）、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ、中間体１２／３）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）3・ＨＢＦ4（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ピバル酸（２００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＮａ2ＣＯ3（５３０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中の混合物を９０℃で一晩攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製し、表題化合物を褐色固体として得た。
【０４８５】
実施例１：工程ｂ
（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（エトキシカルボニル）チアゾール−４−カルボン酸
【０４８６】
【化１７３】
0006695335.tif 000176
【０４８７】
（Ｓ）−エチル５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（５２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、実施例１、工程ａ）、ＴＥＭＰＯ（１８７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（１０ｍＬ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）中の混合物を室温で一晩攪拌した。Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×２）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、表題化合物を褐色固体として得た。
【０４８８】
実施例１：工程ｃ
（Ｓ）−エチル５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（ジエチルカルバモイル）チアゾール−２−カルボキシレート
【０４８９】
【化１７４】
0006695335.tif 000177
【０４９０】
（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（エトキシカルボニル）チアゾール−４−カルボン酸（５２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、実施例１、工程ｂ）、ジエチルアミン（３７０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５１０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３０ｍＬ×３回）、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、表題化合物を無色固体として得た。
【０４９１】
実施例１：工程ｄ
（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２（ヒドラジンカルボニル）チアゾール−４−カルボキサミド
【０４９２】
【化１７５】
0006695335.tif 000178
【０４９３】
（Ｓ）−エチル５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（ジエチルカルバモイル）チアゾール−２−カルボキシレート（３７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、実施例１、工程ｃ）及びヒドラジン水和物（０．３ｍＬ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を５０℃で４時間攪拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を褐色固体として得た。
【０４９４】
実施例１：工程ｅ
（Ｓ）−メチル４−（２−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（ジエチルカルバモイル）チアゾール−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタノエート
【０４９５】
【化１７６】
0006695335.tif 000179
【０４９６】
（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２（ヒドラジンカルボニル）チアゾール−４−カルボキサミド（２８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、実施例１、工程ｄ）、４−メトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸（１６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×４回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製し、表題化合物を無色固体として得た。
【０４９７】
実施例１：工程ｆ
（Ｓ）−メチル３−（５−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（ジエチルカルバモイル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０４９８】
【化１７７】
0006695335.tif 000180
【０４９９】
ＤＣＭ中の（Ｓ）−メチル４−（２−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（ジエチルカルバモイル）チアゾール−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタノエート（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、実施例１、工程ｅ）、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。混合物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝５：１）によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
【０５００】
実施例１：（Ｓ）−３−（５−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（ジエチルカルバモイル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５０１】
【化１７８】
0006695335.tif 000181
【０５０２】
（Ｓ）−メチル３−（５−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（ジエチルカルバモイル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例１、工程ｆ）、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を無色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．１２−１．０８（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６７２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０３】
実施例１／１：工程ａ
（Ｓ）−３−（５−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５０４】
【化１７９】
0006695335.tif 000182
【０５０５】
実施例１の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／４）を用い、工程ｃにおいて、ジエチルアミンの代わりに４−フルオロピペリジンを用い、表題化合物を調製した。
【０５０６】
実施例１／１：工程ｂ
（Ｓ）−３−（５−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチプロパンミド
【０５０７】
【化１８０】
0006695335.tif 000183
【０５０８】
（Ｓ）−３−（５−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、実施例１／１、工程ａ）、ＮＨ4Ｃｌ（５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌し、Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮乾固させ、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０５０９】
実施例１／１：（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（２−（５−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５１０】
【化１８１】
0006695335.tif 000184
【０５１１】
（Ｓ）−３−（５−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチプロパンミド（５２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、実施例１／１、工程ｂ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液と、ピリジン（１滴）を０℃まで冷却し、ＴＦＡＡ（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで加温し、さらに２時間攪拌した。反応混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（８ｍＬ×３回）、濃縮乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４６−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．９３（広域ｄ，Ｊ＝４６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），１．９４−１．５９（ｍ，１２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６９７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１２】
実施例１／２：（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（１−メトキシシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５１３】
【化１８２】
0006695335.tif 000185
【０５１４】
実施例１（工程ａ〜工程ｆ）の合成について記載した通り、工程ｃにおいて、ジエチルアミンの代わりに４，４−ジフルオロピペリジンを用い、工程ｅにおいて、４−メトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸の代わりに１−メトキシシクロプロパンカルボン酸を用い、表題化合物を調製した。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６９０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１５】
実施例１／３：（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５１６】
【化１８３】
0006695335.tif 000186
【０５１７】
実施例１（工程ａ〜工程ｆ）の合成について記載した通り、工程ｃにおいて、ジエチルアミンの代わりに４，４−ジフルオロピペリジンを用い、工程ｅにおいて、４−メトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸の代わりに１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸を用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，４Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７２８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１８】
実施例１／４：（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（（メチルスルホニル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５１９】
【化１８４】
0006695335.tif 000187
【０５２０】
実施例１（工程ａ〜工程ｆ）の合成について記載した通り、工程ｃにおいて、ジエチルアミンの代わりに４，４−ジフルオロピペリジンを用い、工程ｅにおいて、４−メトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸の代わりに２−（メチルスルホニル）酢酸を用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５２−５．４８（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７１１．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２１】
実施例２：工程ａ
（Ｓ）−メチル３−（５−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０５２２】
【化１８５】
0006695335.tif 000188
【０５２３】
（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（６２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、中間体１２／４）及びメチル３−（５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（４８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｆ）のＤＭＡ（３０ｍＬ）溶液に、Ｐ（Ｃｙ）3・ＨＢＦ4（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ピバル酸（２００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（４４０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＮ2雰囲気下で添加した。この混合物を１１０℃まで加熱し、一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬ×３回）、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、表題化合物を褐色油状物として得た。
【０５２４】
実施例２：工程ｂ
（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（５−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸
【０５２５】
【化１８６】
0006695335.tif 000189
【０５２６】
（Ｓ）−メチル３−（５−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（４５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、実施例２、工程ａ）、ＴＥＭＰＯ（１３４ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）及びヨードベンゼンジアセテート（９２０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（１０ｍＬ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）の溶液を室温で一晩攪拌した。Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３０ｍＬ×２回）、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固させ、表題化合物を褐色油状物として得て、これを次の工程で直接使用した。
【０５２７】
実施例２：工程ｃ
メチル３−（５−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０５２８】
【化１８７】
0006695335.tif 000190
【０５２９】
（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（５−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、実施例２、工程ｂ）、（Ｓ）−２−メチルピペリジン（８５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。混合物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×４回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：２）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０５３０】
実施例２：３−（５−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５３１】
【化１８８】
0006695335.tif 000191
【０５３２】
メチル３−（５−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例２、工程ｃ）及びＬｉＯＨ一水和物（１２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２ｍＬ）中の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮乾固させ、水（１０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（８ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０８−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．６５（ｍ，１Ｈ），５．４９（広域ｓ，１Ｈ），４．８８−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．９５−２．７８（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５６（ｍ，５Ｈ）、１．４２（ｓ，６Ｈ），１．１７−１．１６（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７１２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３３】
実施例２／１：（Ｓ）−３−（５−（５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５３４】
【化１８９】
0006695335.tif 000192
【０５３５】
実施例２の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体１３、工程ｂ）を用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ７．８０−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．９９−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．４６（ｍ，１０Ｈ）、１．４２−０．８８（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６８９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３６】
実施例２／２：工程ａ
メチル３−（５−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０５３７】
【化１９０】
0006695335.tif 000193
【０５３８】
メチル３−（５−（４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、中間体２、工程ｅ）、２−（３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１２６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、中間体１５、工程ｂ）、ＰＰｈ3（８８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を窒素下、室温でゆっくりと添加した。混合物を１１０℃で一晩加熱し、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製し、表題化合物を灰白色固体として得た。
【０５３９】
実施例２／２：３−（５−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５４０】
【化１９１】
0006695335.tif 000194
【０５４１】
メチル３−（５−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、実施例２／２、工程ａ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（５．５ｍＬ、１０：１）溶液に、ＬｉＯＨ（７．２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下、４５℃で４時間加熱し、濃縮乾固させ、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝５に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．９１−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７７（ｍ，１Ｈ），３．７２−４．６４（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．２７（ｍ，６Ｈ），１．８８−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６８１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４２】
実施例３：工程ａ
（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（２−（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５４３】
【化１９２】
0006695335.tif 000195
【０５４４】
１−（５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（３４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、中間体３／１）及び（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、中間体１２／３）のＤＭＡ（８ｍＬ）溶液に、Ｐ（Ｃｙ）3・ＨＢＦ4（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＰｉｖＯＨ（６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（３６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＮ2雰囲気下で添加した。混合物を一晩かけて１００℃まで加熱し、室温まで冷却し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×４回）。合わせた有機層をＨ2Ｏ（３０ｍＬ×３回）、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、表題化合物を褐色固体として得た。
【０５４５】
実施例３：工程ｂ
（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸
【０５４６】
【化１９３】
0006695335.tif 000196
【０５４７】
（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（２−（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、実施例３、工程ａ）、ＴＥＭＰＯ（１４５ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ（８ｍＬ）及びＭｅＣＮ（１５ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×２回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、表題化合物を褐色固体として得た。
【０５４８】
実施例３：（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５４９】
【化１９４】
0006695335.tif 000197
【０５５０】
（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、実施例３、工程ｂ）、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（１５ｍＬ）の溶液を室温で２時間攪拌し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×４回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．０３−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．４２（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６９２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５１】
実施例３／１：（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５５２】
【化１９５】
0006695335.tif 000198
【０５５３】
実施例３の合成について記載した通り、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩の代わりに３，３−ジフルオロピロリジンを用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（広域ｓ，１Ｈ），４．２６−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．４１（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６７８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５４】
実施例３／２：２，３−ジクロロ−４−（４−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５５５】
【化１９６】
0006695335.tif 000199
【０５５６】
実施例３の合成について記載した通り、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩の代わりに（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン塩酸塩（中間体１４、工程ｂ）を用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２４−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．４２−１．２８（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６９２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５７】
実施例３／３：（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【０５５８】
【化１９７】
0006695335.tif 000200
【０５５９】
実施例３の合成について記載した通り、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩の代わりにジエチルアミンを用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  ９．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），１．２７−１．２５（ｍ，９Ｈ）、１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６４４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６０】
実施例３／４：（５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）（４−フルオロピペリジン−１−イル）メタノン
【０５６１】
【化１９８】
0006695335.tif 000201
【０５６２】
実施例３の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体１３、工程ｂ）を用い、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩の代わりに４−フルオロピペリジンを用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ７．７７−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝４７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．００（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４６（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．４５（広域ｓ，１Ｈ），１．９０−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６６５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６３】
実施例３／５：工程ａ
（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ヒドラジンカルボニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５６４】
【化１９９】
0006695335.tif 000202
【０５６５】
（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（ヒドラジンカルボニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、実施例１の工程ｄの合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／４）を用い、工程ｃにおいて、ジエチルアミンの代わりに４−フルオロピペリジンを用いて調製した）、３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌し、Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×４回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮乾固させ、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０５６６】
実施例３／５：（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５６７】
【化２００】
0006695335.tif 000203
【０５６８】
（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ヒドラジンカルボニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例３／５、工程ａ）、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液を室温で一晩攪拌し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝２：１）によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝４２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３７（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），１．９４−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６８７．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６９】
実施例３／６：（Ｓ）−（５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）（３−フルオロピロリジン−１−イル）メタノン
【０５７０】
【化２０１】
0006695335.tif 000204
【０５７１】
実施例３の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体１３、工程ｂ）を用い、最後の工程において、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩の代わりに（Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩を用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ７．７６−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，１Ｈ），５．３０（広域ｄ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．６４−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６５１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７２】
実施例３／７：（Ｓ）−３−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５７３】
【化２０２】
0006695335.tif 000205
【０５７４】
実施例３の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／８、工程ｂ）を用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．０、６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝７２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．０９−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．４２（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７０８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７５】
実施例４：工程ａ
（Ｓ）−２−（エトキシカルボニル）−５−（４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸
【０５７６】
【化２０３】
0006695335.tif 000206
【０５７７】
（Ｓ）−エチル４−（ヒドロキシメチル）−５−（４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−カルボキシレート（４８８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、実施例１の工程ａの合成について記載した通り、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド（中間体１２／７）を用いて調製した）、ＴＥＭＰＯ（１８７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌した。Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×２）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、表題化合物を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０５７８】
実施例４：工程ｂ
（Ｓ）−エチル４−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−５−（４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−カルボキシレート
【０５７９】
【化２０４】
0006695335.tif 000207
【０５８０】
（Ｓ）−２−（エトキシカルボニル）−５−（４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（４９０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、実施例４、工程ａ）、４−メチルピペリジン（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１５ｍＬ）の溶液を室温で２時間攪拌した。混合物をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×４回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製し、表題化合物を無色固体として得た。
【０５８１】
実施例４：工程ｃ
（Ｓ）−４−（２−（ヒドラジンカルボニル）−４−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド
【０５８２】
【化２０５】
0006695335.tif 000208
【０５８３】
（Ｓ）−エチル４−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−５−（４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−カルボキシレート（１８２ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、実施例４、工程ｂ）及びヒドラジン水和物（０．４０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を５０℃で４時間攪拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を褐色固体として得た。
【０５８４】
実施例４：工程ｄ
（Ｓ）−４−（２−（２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ヒドラジンカルボニル）−４−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド
【０５８５】
【化２０６】
0006695335.tif 000209
【０５８６】
（Ｓ）−４−（２−（ヒドラジンカルボニル）−４−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド（１１５ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、実施例４、工程ｃ）、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（４２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）の溶液を室温で２時間攪拌した。混合物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×４回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製し、表題化合物を無色固体として得た。
【０５８７】
実施例４：（Ｓ）−４−（２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド
【０５８８】
【化２０７】
0006695335.tif 000210
【０５８９】
（Ｓ）−４−（２−（２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ヒドラジンカルボニル）−４−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド（５５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、実施例４、工程ｄ）、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（８ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝４：１）によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ），７．８４−７．７０（ｍ，３Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ），１．４７−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．０２（ｍ，３Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ），０．５２−０．３２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６３８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９０】
実施例４／１：（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【０５９１】
【化２０８】
0006695335.tif 000211
【０５９２】
実施例４の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／３）を用い、工程ｂにおいて、４−メチルピペリジンの代わりにジエチルアミンを用い、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．１７−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０３−０．９８（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６３０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９３】
実施例４／２：（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５９４】
【化２０９】
0006695335.tif 000212
【０５９５】
実施例４の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／３）を用い、工程ｂにおいて、４−メチルピペリジンの代わりに４−フルオロピペリジンを用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，１Ｈ），５．４２−５．３７（ｍ，１Ｈ），４．９３−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４１（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．５７（ｍ，１０Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６６０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９６】
実施例４／３：２，３−ジクロロ−４−（２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５９７】
【化２１０】
0006695335.tif 000213
【０５９８】
実施例４の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／３）を用い、工程ｂにおいて、４−メチルピペリジンの代わりに（Ｓ）−２−メチルピペリジンを用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．１０−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．６５（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８２（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ），１．６２−１．０６（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６５６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９９】
実施例４／４：（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６００】
【化２１１】
0006695335.tif 000214
【０６０１】
実施例４の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／３）を用い、工程ｂにおいて、４−メチルピペリジンの代わりに４，４−ジフルオロピペリジンを用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．６７（広域ｓ，１Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６７８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０２】
実施例４／４は、以下の経路によっても調製することができる。
（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１８．５ｇ、４６．０ｍｍｏｌ、中間体１２／３）、（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）メタノン（１５ｇ、４１．９ｍｍｏｌ、中間体４、工程ｄ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４７ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８．２２ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）、ピバル酸（１．７１ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及びブチロニトリル（１５０ｍＬ）の混合物を１５分間脱気し、次いで、加熱して１０時間環流させた。減圧下で溶媒を除去し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（７５ｍＬ）と飽和炭酸ナトリウム溶液（７５ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。この材料を、シリカゲルＦＣＣ（ヘキサン中の１０−６０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製した。この物質を、２０００ｇ  Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐシリカゲル２５−４０ｕｍ（Ｍｅｒｃｋ）、１１０ｍｍ×４０ｃｍカラム、９７．５％  ＤＣＭ／２．５％  ＭｅＯＨ（０−２５分及び４０−５０分）、９５％  ＤＣＭ／５％  ＭｅＯＨ（２５−４０分）、流速５００ｍＬ／分を用いた分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、表題化合物を得た。
【０６０３】
実施例４／５：（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６０４】
【化２１２】
0006695335.tif 000215
【０６０５】
実施例４／４の調製において、副生成物として表題化合物を得た。Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＨＳ  ＢＤＳカラム（３５％  ０．５％酢酸アンモニウム水溶液／６５％メタノール、８０ｍＬ／分）によるさらなる精製によって、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６７−８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３９−５．２８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．３９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６１９．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０６】
実施例４／６：（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−エチル−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾール−４−カルボキサミド
【０６０７】
【化２１３】
0006695335.tif 000216
【０６０８】
実施例４の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／３）を用い、工程ｂにおいて、４−メチルピペリジンの代わりにＮ−エチル−２，２，２−トリフルオロエタンアミンを用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，１Ｈ），５．４１（広域ｓ，１Ｈ），４．４２−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．４９（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，６Ｈ），１．４１−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．２２−１．１８（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６８３．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０９】
実施例５：工程ａ
（Ｓ）−２−（２−（４−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−５−（４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２−オキソアセトアミド
【０６１０】
【化２１４】
0006695335.tif 000217
【０６１１】
（Ｓ）−４−（２−（ヒドラジンカルボニル）−４−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド（１１５ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、実施例４、工程ｃ）、２−アミノ−２−オキソ酢酸（３６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（８ｍＬ×４回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製し、表題化合物を無色固体として得た。
【０６１２】
実施例５：（Ｓ）−５−（４−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−５−（４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
【０６１３】
【化２１５】
0006695335.tif 000218
【０６１４】
（Ｓ）−２−（２−（４−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−５−（４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２−オキソアセトアミド（５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、実施例５、工程ａ）、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（８ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝５：１）によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ、１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７０（ｍ，３Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．２６（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．０３（ｍ，３Ｈ），０．７５−０．７０（ｍ，３Ｈ），０．５６−０．４１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６２３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１５】
実施例５／１：（Ｓ）−５−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（ジエチルカルバモイル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
【０６１６】
【化２１６】
0006695335.tif 000219
【０６１７】
実施例５の合成について記載した通り、（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／３）を用い、４−メチルピペリジンの代わりにジエチルアミンを用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６１５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１８】
実施例６：工程ａ
（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６１９】
【化２１７】
0006695335.tif 000220
【０６２０】
２−（５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−オール（１８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、中間体３、工程ｃ）、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、中間体１２／４）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）3ＨＢＦ4（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ピバル酸（５６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１５４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（７ｍＬ）の混合物を１００℃で一晩攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
【０６２１】
実施例６：工程ｂ
（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸
【０６２２】
【化２１８】
0006695335.tif 000221
【０６２３】
（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２１５ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ、実施例６、工程ａ）、ＴＥＭＰＯ（８９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（４７３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）及びアセトニトリル（３ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌した。Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、表題化合物を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０６２４】
実施例６：（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【０６２５】
【化２１９】
0006695335.tif 000222
【０６２６】
（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、実施例６、工程ｂ）、ジエチルアミン（２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２ｍＬ）を室温で２時間攪拌した。混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：２）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．３６（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，１Ｈ），１．８３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ），１．５６−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．１４（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６４４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２７】
実施例６／１：（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６２８】
【化２２０】
0006695335.tif 000223
【０６２９】
実施例６の合成について記載した通り、ジエチルアミンの代わりに４−フルオロピペリジンを用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４５−５．４４（ｍ，１Ｈ），４．９１−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．３８（ｍ，３Ｈ），２．８８−２．９１（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８０（ｍ，１１Ｈ），１．６３−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６７４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３０】
実施例６／２：（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６３１】
【化２２１】
0006695335.tif 000224
【０６３２】
実施例６の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／３）を用い、最後の工程において、ジエチルアミンの代わりに３，３−ジフルオロピロリジンを用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，１Ｈ），５．３９（広域ｓ，１Ｈ），４．２２−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．８０（ｍ，２Ｈ），２．６９（広域ｓ，１Ｈ），２．４９−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６６４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３３】
実施例６／３：（Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６３４】
【化２２２】
0006695335.tif 000225
【０６３５】
実施例６の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／１、工程ｅ）を用い、最後の工程において、ジエチルアミンの代わりに４，４−ジフルオロピペリジンを用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（広域ｓ，１Ｈ），３．９３−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，５Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ），１．６３−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６９２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３６】
実施例６／４：４−（４−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６３７】
【化２２３】
0006695335.tif 000226
【０６３８】
実施例６の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／２）を用い、最後の工程において、ジエチルアミンの代わりに（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジンｅヒドロクロリド（中間体１４、工程ｂ）を用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｔｄ，Ｊ＝５３．２，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．０２（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．３２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６７８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３９】
実施例６／５：２，３−ジクロロ−４−（４−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６４０】
【化２２４】
0006695335.tif 000227
【０６４１】
実施例６の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／３）を用い、最後の工程において、ジエチルアミンの代わりに（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン塩酸塩（中間体１４、工程ｂ）を用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，１Ｈ），５．３３（広域ｓ，１Ｈ），４．９７−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２０−３．８２（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｓ，６Ｈ），１．４２−１．２７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６７７．７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４２】
実施例６／６：（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルチアゾール−４−カルボキサミド
【０６４３】
【化２２５】
0006695335.tif 000228
【０６４４】
実施例６の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／３）を用い、最後の工程において、ジエチルアミンの代わりにＮ−メチルプロパン−１−アミンを用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．１０−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７２及び７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，アミド回転異性体，１Ｈ），５．４３（広域ｓ，１Ｈ），４．１０−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９８及び２．９２（ｓ，アミド回転異性体，３Ｈ），２．７７（広域ｓ，１Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ），１．５６−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８４−０．７９（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６２９．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４５】
実施例６／７：（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−エチル−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−イソプロピルチアゾール−４−カルボキサミド
【０６４６】
【化２２６】
0006695335.tif 000229
【０６４７】
実施例６の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／３）を用い、最後の工程において、ジエチルアミンの代わりにＮ−エチルプロパン−２−アミンを用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（広域ｓ，１Ｈ），４．４７−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８２（広域ｓ，１Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１３−１．１０（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６４３．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４８】
実施例６／８：（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−エチル−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−プロピルチアゾール−４−カルボキサミド
【０６４９】
【化２２７】
0006695335.tif 000230
【０６５０】
実施例６の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−１，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／３）を用い、最後の工程において、ジエチルアミンの代わりにＮ−エチルプロパン−１−アミンを用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．１５−１．１６（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１２（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．５１−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０７−０．９７（ｍ，３Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６４３．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６５１】
実施例６／９：２，３−ジクロロ−４−（２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−カルボニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６５２】
【化２２８】
0006695335.tif 000231
【０６５３】
実施例６の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−３，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／３）を用い、最後の工程において、ジエチルアミンの代わりに（Ｓ）−３−メチルモルホリンを用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，アミド回転異性体），５．４７（広域ｓ，１Ｈ），４．６０−３．１８（ｍ，８Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，アミド回転異性体）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６５７．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６５４】
実施例６／１０：（Ｓ）−３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−５−（１−メチルシクロプロピル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンズアミド
【０６５５】
【化２２９】
0006695335.tif 000232
【０６５６】
実施例６の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−３−ブロモ−５−（１−メチルシクロプロピル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体１６）を用い、最後の工程において、ジエチルアミンの代わりに４−フルオロピペリジンを用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ７．７７−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ），５．０１−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．４１（ｍ，１６Ｈ），０．８８−０．８２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６１０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６５７】
実施例６／１１：（Ｓ）−３−クロロ−４−（４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６５８】
【化２３０】
0006695335.tif 000233
【０６５９】
実施例６の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／９）を用い、最後の工程において、ジエチルアミンの代わりに４−フルオロピペリジンを用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．５４（ｍ，１２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６４０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６６０】
実施例６／１２：（Ｓ）−３−クロロ−４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６６１】
【化２３１】
0006695335.tif 000234
【０６６２】
実施例６の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／９）を用い、最後の工程において、ジエチルアミンの代わりに４，４−ジフルオロピペリジンを用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８６（ｍ，５Ｈ）、１．７９（ｓ，６Ｈ），１．６２−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６５８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６６３】
実施例６／１３：（Ｓ）−３−クロロ−４−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６６４】
【化２３２】
0006695335.tif 000235
【０６６５】
実施例６の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／９）を用い、最後の工程において、ジエチルアミンの代わりに３，３−ジフルオロアゼチジンを用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ），１．５９−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６３０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６６６】
実施例６／１４：（Ｓ）−２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６６７】
【化２３３】
0006695335.tif 000236
【０６６８】
実施例６の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／１０）を用い、最後の工程において、ジエチルアミンの代わりに４，４−ジフルオロピペリジンを用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  ９．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝５１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，４Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６９４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６６９】
実施例６／１５：（Ｓ）−３−クロロ−４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６７０】
【化２３４】
0006695335.tif 000237
【０６７１】
実施例６の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／１１）を用い、最後の工程において、ジエチルアミンの代わりに４，４−ジフルオロピペリジンを用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  ９．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５１（ｍ，４Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．５７−１．５１（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６７６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６７２】
実施例６／１６：（Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６７３】
【化２３５】
0006695335.tif 000238
【０６７４】
実施例６の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／１２）を用い、最後の工程において、ジエチルアミンの代わりに４，４−ジフルオロピペリジンを用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝５２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）３．８７−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ），１．８１−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６９２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６７５】
実施例６／１７：３−クロロ−Ｎ−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０６７６】
【化２３６】
0006695335.tif 000239
【０６７７】
実施例６の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（中間体１２／１３）を用い、最後の工程において、ジエチルアミンの代わりに４，４−ジフルオロピペリジンを用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ７．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ＝５６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ），１．１９（広域ｓ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６５６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６７８】
実施例６／１８：３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−４−（２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６７９】
【化２３７】
0006695335.tif 000240
【０６８０】
実施例６の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／２）を用い、最後の工程において、ジエチルアミンの代わりに（Ｓ）−２−メチルピペリジンを用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物）：δ  ｐｐｍ  ８．０６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｔｄ，Ｊ1＝５２．３Ｈｚ，Ｊ2＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４２−５．４０（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０１−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ），１．７０−１．１０（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６５６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６８１】
実施例６／１９：３−クロロ−４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６８２】
【化２３８】
0006695335.tif 000241
【０６８３】
実施例６の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／１６）を用い、最後の工程において、ジエチルアミンの代わりに４，４−ジフルオロピペリジンを用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ７．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），３．８１−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６７６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６８４】
実施例６／２０：（Ｓ）−５−（２−クロロ−３−フルオロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【０６８５】
【化２３９】
0006695335.tif 000242
【０６８６】
実施例６の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／１１）を用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ７．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｓ，６Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．０８（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６２８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６８７】
実施例６／２１：３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−４−（４−（（２Ｓ）−４−フルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６８８】
【化２４０】
0006695335.tif 000243
【０６８９】
実施例６の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／２）を用い、最後の工程において、ジエチルアミンの代わりに（２Ｓ）−４−フルオロ−２−メチルピロリジン塩酸塩（中間体１４／１）を用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物）：δ  ｐｐｍ  ８．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝５３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．１２（ｍ，２Ｈ），４．３６−３．８９（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．４３−１．１０（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６６０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９０】
実施例６／２２：３−クロロ−４−（４−（４，４−ジフルオロ−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０６９１】
【化２４１】
0006695335.tif 000244
【０６９２】
実施例６の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（中間体１２／１３）を用い、最後の工程において、ジエチルアミンの代わりに４，４−ジフルオロ−２，２−ジメチルピロリジンを用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ７．９０−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｔ，Ｊ＝５６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｓ，６Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．０７−１．１５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６７０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９３】
実施例６／２３：３−クロロ−４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド
【０６９４】
【化２４２】
0006695335.tif 000245
【０６９５】
実施例６の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／１７）を用い、最後の工程において、ジエチルアミンの代わりに４，４−ジフルオロピペリジンを用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ７．９３−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６６２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９６】
実施例６／２４：（Ｓ）−（２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロポキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−イル）（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン
【０６９７】
【化２４３】
0006695335.tif 000246
【０６９８】
実施例６の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに２−（（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体１９）を用い、最後の工程において、ジエチルアミンの代わりに（Ｓ）−２−メチルピロリジン塩酸塩を用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ７．６０−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．１６（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７８（ｍ，７Ｈ）、１．６０−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６６３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９９】
実施例７：工程ａ
エチル４−（ジエチルカルバモイル）チアゾール−２−カルボキシレート
【０７００】
【化２４４】
0006695335.tif 000247
【０７０１】
２−（エトキシカルボニル）チアゾール−４−カルボン酸（３．６ｇ、１．８ｍｍｏｌ、中間体２、工程ａ）、ジエチルアミン（５．６ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８．１７ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。得られた溶液を濃縮乾固させ、残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製し、表題化合物を褐色油状物として得た。
【０７０２】
実施例７：工程ｂ
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（ヒドラジンカルボニル）チアゾール−４−カルボキサミド
【０７０３】
【化２４５】
0006695335.tif 000248
【０７０４】
エチル４−（ジエチルカルバモイル）チアゾール−２−カルボキシレート（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ、実施例７、工程ａ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ2Ｈ4（３．０ｍＬ、８５％）を添加し、溶液を室温で３時間攪拌した。得られた溶液を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、表題化合物を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０７０５】
実施例７：工程ｃ
２−（２−アセチルヒドラジンカルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルチアゾール−４−カルボキサミド
【０７０６】
【化２４６】
0006695335.tif 000249
【０７０７】
２−（２−アセチルヒドラジンカルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルチアゾール−４−カルボキサミド（９００ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、実施例７、工程ｂ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、Ａｃ2Ｏ（４５５ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、ＤＣＭ１０ｍＬ中）を０℃でゆっくりと添加した。この溶液を０℃で２時間攪拌した。０℃で混合物をＨ2Ｏでクエンチし、有機層を分離し、水層をさらにＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
【０７０８】
実施例７：工程ｄ
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【０７０９】
【化２４７】
0006695335.tif 000250
【０７１０】
２−（２−アセチルヒドラジンカルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルチアゾール−４−カルボキサミド（７００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、実施例７、工程ｃ）のＤＣＭ（２１ｍＬ）溶液にピリジン（５８５ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｔｆ2Ｏ（５．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）を−１０℃で滴加した。溶液を室温までゆっくりと加温し、室温で一晩攪拌し、濃縮乾固させ、残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０７１１】
実施例７：（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【０７１２】
【化２４８】
0006695335.tif 000251
【０７１３】
窒素をパージしつつ、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、実施例７、工程ｄ）、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２４８ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ、中間体１２／３）、ＫＯＡｃ（１１１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（１６３ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を室温で５分間攪拌した。次いで、この溶液を１１５℃で一晩攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、Ｈ2Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮乾固させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４、１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０９−１．１３（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５８６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１４】
実施例７／１：（Ｓ）−（５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン
【０７１５】
【化２４９】
0006695335.tif 000252
【０７１６】
（Ｓ）−（２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ、中間体４／１、工程ｂ）のＤＭＦ３０ｍＬ溶液に、２−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３．６ｇ、９．３ｍｍｏｌ、中間体１８、工程ｅ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で一晩攪拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）によって精製した後、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８２（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．０２−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．４３−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．０５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６３３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１７】
実施例８：（Ｒ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７１８】
【化２５０】
0006695335.tif 000253
【０７１９】
Ｃｓ2ＣＯ3（５６．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、中間体１２／５）及び（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）メタノン（０．０６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、中間体４、工程ｄ）に添加し、次いで、Ｐｄ（ＯＰｉｖ）2（５．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．３ｍＬ）に添加した。反応混合物を、既に１００℃に維持した加熱ブロックの中に置き、２２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、さらなるＰｄ（ＯＰｉｖ）2（５．４ｍｇ）を添加し、次いで、１００℃でさらに２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、フィルターをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液に水を添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルＦＣＣ（０％から１０％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４１−５．３６（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．１０−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６７７．７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２０】
実施例８／１：（Ｓ）−３−クロロ−４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７２１】
【化２５１】
0006695335.tif 000254
【０７２２】
乾燥した丸底フラスコ中、（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）メタノン（１５４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、中間体４、工程ｄ）、（Ｓ）−４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１６９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、中間体１２／６）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（８．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ピバル酸（２１．５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を合わせ、排気し、窒素で満たした（３回）。次いで、ブチロニトリル（２ｍＬ）を添加し、混合物に窒素をスパージした。得られた混合物を１２０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、一晩攪拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。混合物を濾過し、乾燥するまで蒸発させ、残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＤＣＭ中、０％から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を黄褐色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ７．８３−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（広域ｓ，１Ｈ），１．９４−２．１２（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｓ，６Ｈ），１．５８（広域ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６６２［Ｍ＋Ｈ］。
【０７２３】
実施例８／２：（５−（２，３−ジクロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）フェニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン
【０７２４】
【化２５２】
0006695335.tif 000255
【０７２５】
２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロベンジル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、中間体２０）、（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）メタノン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、中間体４、工程ｄ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（２１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びピバル酸（６．０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のブチロニトリル（１．４ｍＬ）中の混合物にＮ2を５分間パージした。次いで、容器を密封し、１２０℃で１８時間加熱した。反応物を室温まで冷却した後、混合物をシリカゲルに通して濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮乾固させ、残渣をシリカゲルＦＣＣ（ヘプタン中、０％から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ中、１０％から９５％のＣＨ3ＣＮ、０．１％  ＴＦＡ）によって精製し、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，４Ｈ），２．０７−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６８３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２６】
実施例８／３：（５−（３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）フェニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン
【０７２７】
【化２５３】
0006695335.tif 000256
【０７２８】
実施例８／２の調製において、副生成物として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ７．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ），１．７３−１．６１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２９】
実施例８／４：（５−（２，３−ジクロロ−４−（ヒドロキシ（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）フェニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン
【０７３０】
【化２５４】
0006695335.tif 000257
【０７３１】
（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノール（７８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、中間体２１、工程ｃ）、（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）メタノン（６６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、中間体４、工程ｄ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びピバル酸（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のブチロニトリル（１．４ｍＬ）中の混合物に、Ｎ2をこの溶液にバブリングすることによって５分間脱気した。次いで、容器を密封し、１２０℃で１０時間加熱した。反応物を室温まで冷却した後、混合物をシリカゲルに通して濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中、０−１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ中、１０−９５％  ＣＨ3ＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），３．７８−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．３７（ｍ，４Ｈ），１．８６−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７３２】
実施例９：工程ａ
２−（２，３−ジクロロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−５−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０７３３】
【化２５５】
0006695335.tif 000258
【０７３４】
２−（５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−オール（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、中間体５）、２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３５１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、中間体１３、工程ｂ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）3・ＨＢＦ4（２４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びピバル酸（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（２１９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液を９０℃で一晩加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
【０７３５】
実施例９：工程ｂ
５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸
【０７３６】
【化２５６】
0006695335.tif 000259
【０７３７】
２−（２，３−ジクロロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−５−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、実施例９、工程ａ）をＨ2Ｏ（５ｍＬ）及びアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＭＰＯ（９４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びヨードベンゼンジアセテート（５３０ｇ、１．６５ｍｍｏＬ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３回）。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、粗製の表題化合物を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０７３８】
実施例９：工程ｃ
５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【０７３９】
【化２５７】
0006695335.tif 000260
【０７４０】
５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２５０ｍｇ、粗製の実施例９、工程ｂ）、ジエチルアミン（６２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３２ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬ×３回）。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０７４１】
実施例９：５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【０７４２】
【化２５８】
0006695335.tif 000261
【０７４３】
５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、実施例９、工程ｃ）をＴＦＡ（２ｍＬ）とＤＣＭ（４ｍＬ）の混合物に溶かした溶液を室温で８時間攪拌した。混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬ×３回）。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  １４．３７（広域ｓ，１Ｈ），９．１９（広域ｓ，１Ｈ），７．８５−７．６６（広域ｍ、２Ｈ），３．３７−３．２４（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．０７−０．９５（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６２０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７４４】
実施例９／１：５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【０７４５】
【化２５９】
0006695335.tif 000262
【０７４６】
実施例９に記載した通り、工程ａにおいて、２−（５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−オールの代わりに１−（３−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（中間体７、工程ｃ）を用い、表題化合物を調製した。最後のトリアゾール脱保護工程は行わなかった。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ｐｐｍ  ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．６３（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ）３．５２−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．４０（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），１．２０−１．０６（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６３４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７４７】
実施例９／２：２，３−ジクロロ−４−（４−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７４８】
【化２６０】
0006695335.tif 000263
【０７４９】
実施例９の合成について記載した通り、工程ａにおいて、２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／３）を用い、工程ｃにおいて、ジエチルアミンの代わりに（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジンヒドロクロリド（中間体１４、工程ｂ）を用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０８−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，１Ｈ），５．６７−５．２０（広域ｓ，１Ｈ），４．９１−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．８６（ｍ，３Ｈ），２．６２−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｓ，６Ｈ），１．４１−１．１４（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６７７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７５０】
実施例９／３：（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７５１】
【化２６１】
0006695335.tif 000264
【０７５２】
実施例９の合成について記載した通り、工程ａにおいて、２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／３）を用い、工程ｃにおいて、ジエチルアミンの代わりに４，４−ジフルオロピペリジンを用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  １４．３７（広域ｓ，１Ｈ），９．２０−９．１８（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５５（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．２７−１．２２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６７７．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０７５３】
実施例９／４：（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７５４】
【化２６２】
0006695335.tif 000265
【０７５５】
実施例９の合成について記載した通り、工程ａにおいて、２−（５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−オール及び２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの代わりに２−（５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−オール（中間体６）及び（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／３）を用い、工程ｃにおいて、ジエチルアミンの代わりに４，４−ジフルオロピペリジンを用い、表題化合物を調製した。最後のトリアゾール脱保護工程は行わなかった。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  ９．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１６（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．６６（ｍ，４Ｈ），２．００（広域ｓ，４Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６９１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７５６】
実施例１０：工程ａ
（Ｓ）−メチル３−（３−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０７５７】
【化２６３】
0006695335.tif 000266
【０７５８】
メチル３−（３−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、中間体８、工程ｆ）、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、中間体１２／４）、Ｎａ2ＣＯ3（３６０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）3・ＨＢＦ4（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＰｉｖＯＨ（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（８ｍＬ）の混合物をＡｒ下、８８℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとに分配し、層を分離させた。有機相をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
【０７５９】
実施例１０：工程ｂ
メチル３−（３−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０７６０】
【化２６４】
0006695335.tif 000267
【０７６１】
（Ｓ）−メチル３−（３−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、実施例１０、工程ａ）、ＴＥＭＰＯ（３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（２５８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）及びＭｅＣＮ（１５ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌し、Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、粗製の中間体を褐色固体として得て、これをＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、（Ｓ）−２−メチルピペリジン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１７ｍＬ、０．６６１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を２時間攪拌し、Ｈ2Ｏ（１２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
【０７６２】
実施例１０：３−（３−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０７６３】
【化２６５】
0006695335.tif 000268
【０７６４】
メチル３−（３−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、実施例１０、工程ｂ）、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮乾固させ、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した（８ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物）：δ  ｐｐｍ  ８．０８−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．４２（広域ｓ，０．６Ｈ），４．４５−４．４２（広域ｓ，０．４Ｈ）、３．９４−３．８５（ｍ，１．４Ｈ）、３．４７−３．４４（ｍ，０．６Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．３０−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．３５−１．０７（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７１２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６５】
実施例１０／１：（Ｓ）−３−（３−（５−（３−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０７６６】
【化２６６】
0006695335.tif 000269
【０７６７】
実施例１０の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／１４）を用い、工程ｂにおいて、（Ｓ）−２−メチルピペリジンの代わりに４，４−ジフルオロピペリジンを用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．２１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝６６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（広域ｓ，１Ｈ），３．８９−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６９（広域ｓ，４Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．０３−１．８７（ｍ，５Ｈ）、１．６４−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），１．１２−１．０８（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７５０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６８】
実施例１０／２：（Ｓ）−３−（３−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−５−（４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０７６９】
【化２６７】
0006695335.tif 000270
【０７７０】
実施例１０の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／１５）を用い、工程ｂにおいて、（Ｓ）−２−メチルピペリジンの代わりに４，４−ジフルオロピペリジンを用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  ７．９９−７．９０（ｍ，３Ｈ），４．０６−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．０４−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ），０．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７５０．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７１】
実施例１０／３：３−（３−（５−（３−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−４−（Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０７７２】
【化２６８】
0006695335.tif 000271
【０７７３】
実施例１０の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／１４）を用い、工程ｂにおいて、（Ｓ）−２−メチルピペリジンの代わりに（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン（中間体１４、工程ｂ）を用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物）：δ  ８．２５−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．０６（ｍ，１Ｈ），５．３９（広域ｓ，１Ｈ），４．４５−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．３２−１．２６（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．０７（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７５０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７４】
実施例１０／４：３−（３−（５−（３−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−４−（Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０７７５】
【化２６９】
0006695335.tif 000272
【０７７６】
実施例１０の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／１４）を用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，回転異性体の混合物）：δ  ｐｐｍ  ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．１５（ｍ，１Ｈ），４．６４−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），３．００−２．７４（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．４０（ｍ，７Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ），１．１５−１．０１（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７２８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７７】
実施例１１：工程ａ
（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７７８】
【化２７０】
0006695335.tif 000273
【０７７９】
２−（３−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−オール（１０５ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、中間体９、工程ｂ）、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、中間体１２／３）、Ｋ2ＣＯ3（１２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）3・ＨＢＦ4（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及びＰｉｖＯＨ（１０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液をアルゴン下、９５℃で一晩攪拌した。溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水とに分配し、層を分離させた。有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、残渣を分取ＴＬＣによって精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
【０７８０】
実施例１１：工程ｂ
（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸
【０７８１】
【化２７１】
0006695335.tif 000274
【０７８２】
（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、実施例１１、工程ａ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）とＨ2Ｏ（２．５ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に、ヨードベンゼンジアセテート（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＴＥＭＰＯ（３６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間攪拌し、濃縮乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃで抽出し（１０ｍＬ×２回）、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。混合物を濃縮乾固させ、残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０７８３】
実施例１１：（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７８４】
【化２７２】
0006695335.tif 000275
【０７８５】
（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸（９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、実施例１１、工程ｂ）のＤＭＡ（３．０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間攪拌した。４−フルオロピペリジン（３４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩攪拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．１０−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），４．９４−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），１．９２−１．６９（ｍ，１０Ｈ）、１．４４−１．４０（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６６０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８６】
実施例１１／１：（Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−４−（４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７８７】
【化２７３】
0006695335.tif 000276
【０７８８】
実施例１１の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド４−フルオロピペリジン（中間体１２／２）を用い、表題化合物を調製した。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．０７−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝５３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４１−５．３９（ｍ，１Ｈ），４．９３−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４３（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，１０Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６６０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８９】
実施例１１／２：（Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７９０】
【化２７４】
0006695335.tif 000277
【０７９１】
実施例１１の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／２）を用い、４−フルオロピペリジンの代わりに４，４−ジフルオロピペリジンを用い、表題化合物を調製した。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．０８−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝５３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．１７−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７０（ｍ，４Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６７８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７９２】
実施例１２：工程ａ
（Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−４−（２−（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７９３】
【化２７５】
0006695335.tif 000278
【０７９４】
１−（３−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（２４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、中間体９／１）、（Ｓ）−Ｎ−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−スルホンアミド（３８４ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ、中間体１２／１、工程ｅ）、Ｋ2ＣＯ3（１２８ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）3・ＨＢＦ4（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＰｉｖＯＨ（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）溶液をＡｒ下、９５℃で一晩攪拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏで希釈し、有機層を分離した。有機相をＨ2Ｏ及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
【０７９５】
実施例１２：工程ｂ
（Ｓ）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸
【０７９６】
【化２７６】
0006695335.tif 000279
【０７９７】
（Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−４−（２−（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、実施例１２、工程ａ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）とＨ2Ｏ（２．５ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に、ヨードベンゼンジアセテート（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＴＥＭＰＯ（９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間攪拌し、濃縮乾固させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０７９８】
実施例１２：（Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−４−（４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７９９】
【化２７７】
0006695335.tif 000280
【０８００】
（Ｓ）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、実施例１２、工程ｂ）のＤＭＡ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間攪拌し、４−フルオロピペリジン（３４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、Ｈ2Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），１．９５−１．５８（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６８８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８０１】
実施例１２／１：（Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−４−（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８０２】
【化２７８】
0006695335.tif 000281
【０８０３】
実施例１２の合成について記載した通り、最後の工程において、４−フルオロピペリジンの代わりに３，３−ジフルオロピロリジンを用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．６、７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０、６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝５３．０、５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．４３−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６９２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８０４】
実施例１３：工程ａ
（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８０５】
【化２７９】
0006695335.tif 000282
【０８０６】
２−（３−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）プロパン−２−オール（１７８ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ、中間体１０、工程ｅ）、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ、中間体１２／３）及びＮａ2ＣＯ3（１６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）溶液に、Ａｒ雰囲気下、Ｐ（Ｃｙ）3・ＨＢＦ4（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＰｉｖＯＨ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）2（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を９５℃で一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水とに分配し、層を分離させた。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固させ、黄色残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
【０８０７】
実施例１３：工程ｂ
（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸
【０８０８】
【化２８０】
0006695335.tif 000283
【０８０９】
（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１７５ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、実施例１３、工程ａ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）とＨ2Ｏ（２．５ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に、ヨードベンゼンジアセテート（３８６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＴＥＭＰＯ（５６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間攪拌し、濃縮乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬ×２回）、有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０８１０】
実施例１３
（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８１１】
【化２８１】
0006695335.tif 000284
【０８１２】
（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸（９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、実施例１３、工程ｂ）のＤＭＡ（３．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０分間攪拌し、次いで、４，４−ジフルオロピペリジン（４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩攪拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６７６．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８１３】
実施例１３／１：（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８１４】
【化２８２】
0006695335.tif 000285
【０８１５】
実施例１３の合成について記載した通り、最後の工程において、４，４−ジフルオロピペリジンの代わりに４−フルオロピペリジンを用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．４４（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．７０（ｍ，１０Ｈ）１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６５８．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８１６】
実施例１４：工程ａ
（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０８１７】
【化２８３】
0006695335.tif 000286
【０８１８】
カリウム（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１３／１７８３６２号の実施例３０１に記載した通り、工程２において、４−メチルピペリジンの代わりに４−フルオロピペリジンを用い、工程３において、４−ブロモ−３−クロロ−２−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／３）を用いて調製した）、ＨＡＴＵ（１７７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．６８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を室温で０．５時間攪拌した。次いで、ＮＨ4Ｃｌ（３４８ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をさらに０．５時間攪拌し、濃縮乾固させ、残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０８１９】
実施例１４：工程ｂ
（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（２−シアノ−４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８２０】
【化２８４】
0006695335.tif 000287
【０８２１】
（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキサミド（２２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、実施例１４、工程ａ）及びＤＩＰＥＡ（２９２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃でＴＦＡＡ（２４１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を添加した。この溶液を室温で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、有機層を分離した。有機層をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、シリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０８２２】
実施例１４：工程ｃ
（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−Ｎ’−ヒドロキシチアゾール−２−カルボキシミドアミド
【０８２３】
【化２８５】
0006695335.tif 000288
【０８２４】
（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（２−シアノ−４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、実施例１４、工程ｂ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（３０３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（４２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を環流状態で３時間加熱し、濃縮乾固させた。水を添加すると固体が形成され、これを濾過によって単離し、減圧下で乾燥させ、表題化合物を淡黄色固体として得た。
【０８２５】
実施例１４：（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８２６】
【化２８６】
0006695335.tif 000289
【０８２７】
（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−Ｎ’−ヒドロキシチアゾール−２−カルボキシミドアミド（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、実施例１４、工程ｃ）及びＴＥＡ（１１３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（２４ｍｇ、８１μｍｏｌ）を０℃で添加した。この溶液を１時間攪拌し、水で希釈し、さらに３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、残渣を分取−ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（広域ｓ，０．５Ｈ）、４．７４（広域ｓ，０．５Ｈ）、４．１２−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５５（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．２８（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６１６．０［Ｍ−１］-。
【０８２８】
実施例１５：２，３−ジクロロ−４−（４−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−カルボニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８２９】
【化２８７】
0006695335.tif 000290
【０８３０】
２，３−ジクロロ−４−（２−シアノ−４−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（９７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、実施例１４の工程ｂに記載したように、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／４）を用い、４−フルオロピペリジンの代わりに（Ｓ）−２−メチルピペリジンを用いて調製した）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＮ3（５５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で一晩攪拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ｐｐｍ  ８．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．６８（ｍ，０．６Ｈ），４．２８−４．２５（ｍ，０．４Ｈ）、４．０１−３．９０（ｍ，０．４Ｈ）、３．８３−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，０．６Ｈ），３．１１−２．９９（ｍ，０．６Ｈ），２．８５−２．７３（ｍ，０．４Ｈ）、１．６９−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５８−０．９２（ｍ，１０Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６１２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８３１】
実施例１６：工程ａ
２，３−ジクロロ−４−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８３２】
【化２８８】
0006695335.tif 000291
【０８３３】
エチル５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−カルボキシレート（２１６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、実施例１の工程ｃの合成について記載した通り、工程ｃにおいて、ジエチルアミンの代わりに（Ｓ）−２−メチルピペリジンを用いて調製した）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ4（３４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮乾固させ、表題化合物を白色固体として得た。
【０８３４】
実施例１６：工程ｂ
２，３−ジクロロ−４−（２−ホルミル−４−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８３５】
【化２８９】
0006695335.tif 000292
【０８３６】
２，３−ジクロロ−４−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１９３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、実施例１６、工程ａ）のアセトン（５ｍＬ）溶液に、ＩＢＸ（２３４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させ、表題化合物を白色固体として得た。
【０８３７】
実施例１６：工程ｃ
２，３−ジクロロ−４−（２−エチニル−４−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８３８】
【化２９０】
0006695335.tif 000293
【０８３９】
２，３−ジクロロ−４−（２−ホルミル−４−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１７１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、実施例１６、工程ｂ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（８９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、この混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮乾固させた。黄色残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０８４０】
実施例１６：２，３−ジクロロ−４−（４−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−カルボニル）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８４１】
【化２９１】
0006695335.tif 000294
【０８４２】
２，３−ジクロロ−４−（２−エチニル−４−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、実施例１６、工程ｃ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＮ3（４２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＮＨ4Ｃｌ（４１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１００℃で一晩攪拌し、次いで、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ｐｐｍ  ８．４２−８．４０（広域ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．７０（ｍ，０．６Ｈ），４．２４−４．３６（ｍ，０．４Ｈ）、４．１３−４．０６（ｍ，１．４Ｈ）、３．６２−３．５６（ｍ，０．６Ｈ），３．１６−３．０４（ｍ，０．６Ｈ），２．９６−２．８４（ｍ，０．４Ｈ），１．７３−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．４０−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．１７（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５９７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８４３】
実施例１７：工程ａ
（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８４４】
【化２９２】
0006695335.tif 000295
【０８４５】
２−（６−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（７４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、中間体１１、工程ｆ）、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１３９ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、中間体１２／３）及びＫ2ＣＯ3（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液に、Ｐ（Ｃｙ）3・ＢＦ4（１２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＰｉｖＯＨ（１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）2（１５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をＡｒ下で添加した。溶液を９５℃で一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水とに分配し、層を分離させた。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。黄色残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０８４６】
実施例１７：工程ｂ
（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸
【０８４７】
【化２９３】
0006695335.tif 000296
【０８４８】
（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１２５ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、実施例１７、工程ａ）をＭｅＣＮ（８ｍＬ）とＨ2Ｏ（４ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に、ＴＥＭＰＯ（１５１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びヨードベンゼンジアセテート（３５４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮乾固させ、表題化合物を黄色固体として得た。
【０８４９】
実施例１７：（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【０８５０】
【化２９４】
0006695335.tif 000297
【０８５１】
（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１０４ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、実施例１７、工程ｂ）、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液に、ジエチルアミン（１６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、層を分離させた。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ1＝Ｊ2＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３１（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．１０（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６３９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８５２】
実施例１７／１：（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【０８５３】
【化２９５】
0006695335.tif 000298
【０８５４】
実施例１７の合成について記載した通り、工程ａにおいて、２−（６−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オールの代わりに２−（２−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）プロパン−２−オール（中間体１１／１、工程ｂ）を用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  ９．２０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．２９（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６３９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８５５】
実施例１７／２：（Ｓ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【０８５６】
【化２９６】
0006695335.tif 000299
【０８５７】
実施例１７の合成について記載した通り、工程ａにおいて、２−（６−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オールの代わりに２−（６−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール（中間体１１／２、工程ｂ）を用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ９．１８（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（広域ｓ，１Ｈ），４．０９−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．１４−１．１０（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６４０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８５８】
実施例１８：工程ａ
（Ｓ）−メチル３−（３−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０８５９】
【化２９７】
0006695335.tif 000300
【０８６０】
メチル３−（３−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（２６６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、中間体１０／１）、（Ｓ）−４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３６０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、中間体１２／２）及びＮａ2ＣＯ3（１６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）溶液に、Ａｒ下、Ｐ（Ｃｙ）3・ＨＢＦ4（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＰｉｖＯＨ（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）2（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を９５℃で一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
【０８６１】
実施例１８：工程ｂ
（Ｓ）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（５−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）イソオキサゾール−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸
【０８６２】
【化２９８】
0006695335.tif 000301
【０８６３】
（Ｓ）−メチル３−（３−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（２３２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、実施例１８、工程ａ）のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ（７．５ｍＬ、２：１）溶液に、ヨードベンゼンジアセテート（３８６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＴＥＭＰＯ（７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×２回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０８６４】
実施例１８：工程ｃ
（Ｓ）−メチル３−（３−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０８６５】
【化２９９】
0006695335.tif 000302
【０８６６】
（Ｓ）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（５−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）イソオキサゾール−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、実施例１８、工程ｂ）のＤＭＡ（３．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間攪拌した。４，４−ジフルオロピペリジン（４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を得た。
【０８６７】
実施例１８：（Ｓ）−３−（３−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０８６８】
【化３００】
0006695335.tif 000303
【０８６９】
（Ｓ）−メチル３−（３−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、実施例１８、工程ｃ）、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のメタノール／Ｈ2Ｏ（３ｍＬ、２：１）中の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（８ｍＬ×３回）、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０５−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝５３．０Ｈｚ、１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７１９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８７０】
実施例１８／１：３−（３−（４−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０８７１】
【化３０１】
0006695335.tif 000304
【０８７２】
実施例１８の合成について記載した通り、工程ｃにおいて、４，４−ジフルオロピペリジンの代わりに（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン塩酸塩（中間体１４、工程ｂ）を用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０４−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．６３（ｍ，２Ｈ），４．９５−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．０６（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．５６−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．３１（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７１９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８７３】
実施例１９：（Ｓ）−３−（６−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０８７４】
【化３０２】
0006695335.tif 000305
【０８７５】
実施例１８の合成について記載した通り、工程ａにおいて、メチル３−（３−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにエチル３−（６−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（中間体１７、工程ｄ）を用い、最後の工程において、（Ｓ）−４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２／１、工程ｅ）を用い、表題化合物を調製した。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０２−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝５２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７４３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８７６】
実施例１９／１：３−（６−（４−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０８７７】
【化３０３】
0006695335.tif 000306
【０８７８】
実施例１９の合成について記載した通り、アミドカップリング工程において、４，４−ジフルオロピペリジンの代わりに（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン塩酸塩（中間体１４、工程ｂ）を用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０４−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝５２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３１−３．８７（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．５８−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），１．２６−１．０５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７４３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８７９】
実施例２０：工程ａ
２−（５−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸
【０８８０】
【化３０４】
0006695335.tif 000307
【０８８１】
メチル３−（３−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（１．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ、中間体８、工程ｆ）のＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（６０ｍＬ、５：１）溶液に、ＴＥＭＰＯ（６９０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びヨードベンゼンジアセテート（２．８ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０８８２】
実施例２０：工程ｂ
（Ｓ）−メチル２，２−ジメチル−３−（３−（４−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパノエート
【０８８３】
【化３０５】
0006695335.tif 000308
【０８８４】
２−（５−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、実施例２０、工程ａ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３６６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３７４ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。（Ｓ）−２−メチルピペリジン塩酸塩（１３０ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。得られた溶液をＨ2Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０８８５】
実施例２０：工程ｃ
（Ｓ）−メチル３−（３−（５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０８８６】
【化３０６】
0006695335.tif 000309
【０８８７】
（Ｓ）−メチル２，２−ジメチル−３−（３−（４−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパノエート（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、実施例２０、工程ｂ）、２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１０９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、中間体１３、工程ｂ）、ＫＯＡｃ（５５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（６５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に窒素を５分間パージし、次いで、１２０℃で一晩攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
【０８８８】
実施例２０：（Ｓ）−３−（３−（５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０８８９】
【化３０７】
0006695335.tif 000310
【０８９０】
（Ｓ）−メチル３−（３−（５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（７７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、実施例２０、工程ｃ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４ｍＬ、３：１）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間攪拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、Ｈ2Ｏで希釈した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を添加し、ｐＨ＝３〜４になるまで酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  ９．２５（広域ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６５（ｍ，１Ｈ），４．６５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２０−２．７０（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，５Ｈ），１．２８−１．２３（ｍ，６Ｈ），１．１１−１．０５（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６８９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８９１】
実施例２１：工程ａ
ベンジル（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）スルファン
【０８９２】
【化３０８】
0006695335.tif 000311
【０８９３】
１−ブロモ−２，３−ジクロロ−４−ヨードベンゼン（２．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．４５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３５７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（６８６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＡｒ下で添加し、混合物を８０℃まで加熱した。ベンジルメルカプタン（１．１２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を８０℃で一晩攪拌し、室温まで冷却し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０８９４】
実施例２１：工程ｂ
２−（５−（５−（４−（ベンジルチオ）−２，３−ジクロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−オール
【０８９５】
【化３０９】
0006695335.tif 000312
【０８９６】
ベンジル（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）スルファン（１９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、実施例２１、工程ａ）、２−（５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−オール（１８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、中間体３、工程ｃ）及びＮａ2ＣＯ3（１９９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液に、Ｐ（Ｃｙ）3・ＨＢＦ4（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＰｉｖＯＨ（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）2（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＡｒ下で添加した。溶液を９５℃で一晩攪拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとに分配し、層を分離させた。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０８９７】
実施例２１：工程ｃ
５−（４−（ベンジルチオ）−２，３−ジクロロフェニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸
【０８９８】
【化３１０】
0006695335.tif 000313
【０８９９】
２−（５−（５−（４−（ベンジルチオ）−２，３−ジクロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−オール（２２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、実施例２１、工程ｂ）をＭｅＣＮ／水混合物（２：１、１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＭＰＯ（１４６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びヨードベンゼンジアセテート（３４６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、表題化合物を黄色固体として得た。
【０９００】
実施例２１：工程ｄ
（５−（４−（ベンジルチオ）−２，３−ジクロロフェニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン
【０９０１】
【化３１１】
0006695335.tif 000314
【０９０２】
５−（４−（ベンジルチオ）−２，３−ジクロロフェニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１９３ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、実施例２１、工程ｃ）、ＨＡＴＵ（２１１ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液に、４，４−ジフルオロピペリジン（５３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとに分配し、層を分離させた。有機層をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０９０３】
実施例２１：工程ｅ
２，３−ジクロロ−４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド
【０９０４】
【化３１２】
0006695335.tif 000315
【０９０５】
（５−（４−（ベンジルチオ）−２，３−ジクロロフェニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（１７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、実施例２１、工程ｄ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、二塩化スルフリル（７２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加し、混合物を室温で１０分間攪拌し、氷水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を氷水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、表題化合物を黄色固体として得て、これを精製することなく次の工程ですぐに使用した。
【０９０６】
実施例２１：２，３−ジクロロ−４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
【０９０７】
【化３１３】
0006695335.tif 000316
【０９０８】
２，３−ジクロロ−４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１３３ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、実施例２１、工程ｅ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、３０μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、１−メチルシクロプロパンアミン（１９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，１Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），０．５７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６３６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９０９】
実施例２２：工程ａ
２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸
【０９１０】
【化３１４】
0006695335.tif 000317
【０９１１】
２−（５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−オール（２０４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、中間体６）のアセトニトリル／Ｈ2Ｏ（１３ｍＬ、３：１）溶液に、ＴＥＭＰＯ（１２５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びヨードベンゼンジアセテート（９５８ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間攪拌した。得られた溶液を、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液を用いてｐＨ＝１１になるまで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を６Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３になるまで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、表題化合物を黄色固体として得た。
【０９１２】
実施例２２：工程ｂ
（Ｓ）−（２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン
【０９１３】
【化３１５】
0006695335.tif 000318
【０９１４】
２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１６８ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ、実施例２２、工程ａ）の無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−２−メチルピロリジン塩酸塩（８５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０分間攪拌し、次いで、ＨＡＴＵ（２７０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３時間攪拌した。この溶液をＨ2Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０９１５】
実施例２２：（Ｓ）−（５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン
【０９１６】
【化３１６】
0006695335.tif 000319
【０９１７】
（Ｓ）−（２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン（１６５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、実施例２２、工程ｂ）のＤＭＦ３．０ｍＬ溶液に、２−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２７４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、中間体１８、工程ｅ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１４１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で一晩攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）によって精製した後、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．７８（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．０２−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．４３−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．０５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６４６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９１８】
実施例２３：（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（２−（４−シクロプロピル−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９１９】
【化３１７】
0006695335.tif 000320
【０９２０】
ガラス管に、２，３−ジクロロ−４−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］チアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］ベンゼンスルホンアミド（１０２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例４／４）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．３３ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）及びメタノール（２．５ｍＬ）の混合物を添加した。この管を密封し、６５℃まで加熱した。２４時間後、この混合物を２３℃まで冷却し、濃縮乾固させた。残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、次いで、シリンジチップフィルターに通して溶液を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥の後、タイル化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．８６（ｍ，１０Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７１７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９２１】
実施例２４：工程ａ
８−ブロモクロマン−５−アミン
【０９２２】
【化３１８】
0006695335.tif 000321
【０９２３】
クロマン−５−アミン（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＮＢＳ（１．１９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０９２４】
実施例２４：工程ｂ
８−ブロモクロマン−５−スルホニルクロリド
【０９２５】
【化３１９】
0006695335.tif 000322
【０９２６】
８−ブロモクロマン−５−アミン（４００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、実施例２４、工程ａ）、濃縮されたＨＣｌ（６ｍＬ）及びＨＯＡｃ（２ｍＬ）を室温で１８時間攪拌し、次いで、ＮａＮＯ2（１３８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（０．５ｍＬ）溶液に−１０℃で添加した。得られた混合物を−１０〜０℃で１時間攪拌した。一方、ＳＯ2、ＡｃＯＨ、ＣｕＣｌ及びＣｕＣｌ2のＡｃＯＨ（６ｍＬ）中の混合物を５０ｍＬフラスコに入れ、０℃まで冷却した。次いで、この反応混合物に、０℃でジアゾ化混合物を滴加し、溶液を室温で１８時間撹拌した。得られた反応混合物を冷水（１００ｍＬ）に添加し、ＤＣＭで抽出した（３回×５０ｍＬ）。合わせた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０９２７】
実施例２４：工程ｃ
（Ｓ）−８−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）クロマン−５−スルホンアミド
【０９２８】
【化３２０】
0006695335.tif 000323
【０９２９】
５０ｍＬフラスコ中、８−ブロモクロマン−５−スルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、実施例２４、工程ｂ）及び（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩（１３６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中の溶液を室温で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１５）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０９３０】
実施例２４：８−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）クロマン−５−スルホンアミド
【０９３１】
【化３２１】
0006695335.tif 000324
【０９３２】
１００ｍＬ丸底フラスコ中、（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）メタノン（９３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、中間体４、工程ｄ）、（Ｓ）−８−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）クロマン−５−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、実施例２４、工程ｃ）、ピバル酸（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（９８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（８ｍＬ）中の混合物に、Ｎ2下、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（６．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で５時間攪拌し、次いで、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１から１０：１）によって精製し、固体を得て、これをさらに分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ−Ｈ2Ｏ、４５−５５、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６６６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９３３】
実施例２５：４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９３４】
【化３２２】
0006695335.tif 000325
【０９３５】
実施例２４の合成について記載した通り、工程ａにおいて、クロマン−５−アミンの代わりに３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），３．８１−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６９５．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９３６】
実施例２６：４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−３−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９３７】
【化３２３】
0006695335.tif 000326
【０９３８】
実施例２４の合成について記載した通り、工程ａにおいて、クロマン−５−アミンの代わりに３−フルオロ−２−メチルベンゼンアミンを用い、表題化合物を調製した。表題化合物を白色固体として単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．９０−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，２Ｈ），１．８４（ｓ，２Ｈ），１．６５−１．６４（ｍ，６Ｈ），１．１９（広域ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６４１．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９３９】
実施例２７：３−クロロ−４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９４０】
【化３２４】
0006695335.tif 000327
【０９４１】
実施例２４の合成について記載した通り、工程ａにおいて、クロマン−５−アミンの代わりに３−クロロ−２−メチルベンゼンアミンを用い、表題化合物を調製した。表題化合物を白色固体として単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．００（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．９０（広域ｓ，４Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６５７．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９４２】
実施例２８
（５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン
【０９４３】
【化３２５】
0006695335.tif 000328
【０９４４】
アルゴンを１時間スパージしたブチロニトリル（２ｍＬ）を、（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）メタノン（１１６ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、中間体４、工程ｄ）、２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１７２ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ、中間体２３）、ＫＯＡｃ（０．０６６ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、ピバル酸（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物に窒素を２５分間スパージした。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１６．２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で添加し、混合物に窒素を２分間スパージした。混合物を、既に１００℃にした加熱ブロックに１８時間入れ、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、分液漏斗に移した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＤＣＭ中、０％から６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。シリカゲルＦＣＣ（ＤＣＭ中、０％から５％のＭｅＯＨ）によるさらなる精製により、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），２．０９−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６５０．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９４５】
実施例２９
（Ｓ）−（５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン
【０９４６】
【化３２６】
0006695335.tif 000329
【０９４７】
アルゴンを１時間スパージしたブチロニトリル（１．９ｍＬ）を、（Ｓ）−（２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン（１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、中間体４／１、工程ｂ）、２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１６５ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ、中間体２３）、Ｋ2ＣＯ3（０．１７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びピバル酸（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物に窒素を２５分間スパージした。次いで、Ｐｄ2ｄｂａ3（４２．６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及びブチル−ジ−１−アダマンチルホスフィン（３５．１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で添加し、混合物に窒素を２分間スパージした。混合物を、既に１００℃にした加熱ブロックに４８時間入れ、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、分液漏斗に移した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＤＣＭ中、０％から６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１３−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８８  ７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．６９（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．５（ｍ，１．３Ｈ），４．２７−４．１３（ｍ，０．７Ｈ）、３．６９−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．７２（ｍ，８Ｈ）、１．７２−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６１５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９４８】
実施例３０
（Ｓ）−（５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン
【０９４９】
【化３２７】
0006695335.tif 000330
【０９５０】
実施例２９に記載した通り、（Ｓ）−（２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノンの代わりに（Ｓ）−（２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン（中間体２４）を用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１４−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．６９（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．６３（ｍ，０．４Ｈ）、４．５７−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１６（ｍ，０．６Ｈ），３．７４−３．６９（ｍ，０．７Ｈ）、３．６１−３．４４（ｍ，１．３Ｈ），２．８１−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．７１（ｍ，８Ｈ）、１．７０−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６１５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９５１】
実施例３１
（Ｓ）−（５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン
【０９５２】
【化３２８】
0006695335.tif 000331
【０９５３】
窒素下、乾燥器で乾燥させたバイアルに、（Ｓ）−（２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン（１０５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、中間体４／１、工程ｂ）、２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、中間体２２）、Ｋ2ＣＯ3（１６４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ピバル酸（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ジ−（１−アダマンチル）−Ｎ−ブチルホスフィン（３４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）及びブチロニトリル（１．８５ｍＬ）を投入した。得られた溶液を１００℃で１６．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回×２０ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物をシリカゲルＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝０／１００から６０／４０）によって精製し、表題化合物をクリーム色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．６８−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，１Ｈ），５．０９−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．４１−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７７（ｍ，６Ｈ），１．７１−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５７９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９５４】
実施例３２
（Ｓ）−（５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン
【０９５５】
【化３２９】
0006695335.tif 000332
【０９５６】
実施例３１に記載した通り、（Ｓ）−（２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノンの代わりに（Ｓ）−（２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン（中間体２４）を用い、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．６６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５７９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９５７】
実施例３３〜４０の化合物を、以下に記載する手順に従って製造することができる。
【０９５８】
実施例３３
（Ｓ）−（５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン
【０９５９】
【化３３０】
0006695335.tif 000333
【０９６０】
実施例９／４に記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体２３）を用い、工程ｃにおいて、４，４−ジフルオロピペリジンの代わりに（Ｓ）−２−メチルピロリジンを用い、表題化合物を調製することができる。
【０９６１】
実施例３４
（Ｓ）−（５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン
【０９６２】
【化３３１】
0006695335.tif 000334
【０９６３】
実施例９／４に記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体２２）を用い、工程ｃにおいて、４，４−ジフルオロピペリジンの代わりに（Ｓ）−２−メチルピロリジンを用い、表題化合物を調製することができる。
【０９６４】
実施例３５：工程ａ
１−（５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【０９６５】
【化３３２】
0006695335.tif 000335
【０９６６】
５−ブロモ−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（３．５ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却する。次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（４．１４ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を添加し、得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌する。次いで、エチル２，２，２−トリフルオロアセテート（１．７ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で１時間攪拌する。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を添加することによって混合物をクエンチし、次いで、食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出してもよい（２回×３０ｍＬ）。有機層を合わせ、次いで、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／５０から１／２０）によって精製し、表題化合物を黄色油状物として得えてもよい。
【０９６７】
実施例３５：工程ｂ
２−（５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０９６８】
【化３３３】
0006695335.tif 000336
【０９６９】
１−（５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１．２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、中間体２３、工程ａ）及びＴＭＳＣＦ3（２．６５ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−１０℃まで冷却する。次いで、ＴＢＡＦ（９７４ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した後、すぐに１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）を添加する。得られた混合物を室温で１０分間攪拌する。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分配する。水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬ）、次いで、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させる。残渣をシリカゲルＦＣＣ（ＰＥ）によって精製し、表題化合物を白色固体として得てもよい。
【０９７０】
実施例３５
（Ｓ）−（５−（６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン
【０９７１】
【化３３４】
0006695335.tif 000337
【０９７２】
実施例３１に記載した通り、２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの代わりに２−（５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（実施例３５、工程ｂ）を用い、表題化合物を調製することができる。
【０９７３】
実施例３６
（Ｓ）−（５−（６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン
【０９７４】
【化３３５】
0006695335.tif 000338
【０９７５】
実施例３１に記載した通り、（Ｓ）−（２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノンの代わりに（Ｓ）−（２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン（中間体２４）を用い、２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの代わりに２−（５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（実施例３５、工程ｂ）を用い、表題化合物を調製することができる。
【０９７６】
実施例３７
（Ｓ）−（５−（６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン
【０９７７】
【化３３６】
0006695335.tif 000339
【０９７８】
実施例９／４に記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに２−（５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（実施例３５、工程ｂ）を用い、工程ｃにおいて、４，４−ジフルオロピペリジンの代わりに（Ｓ）−２−メチルピロリジンを用い、表題化合物を調製することができる。
【０９７９】
実施例３８
（Ｓ）−３−（３−（５−（６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０９８０】
【化３３７】
0006695335.tif 000340
【０９８１】
実施例１０の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに２−（５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（実施例３５、工程ｂ）を用い、工程ｂにおいて、（Ｓ）−２−メチルピペリジンの代わりに（Ｓ）−２−メチルピロリジンを用い、表題化合物を調製することができる。
【０９８２】
実施例３９
（Ｓ）−３−（３−（５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０９８３】
【化３３８】
0006695335.tif 000341
【０９８４】
実施例１０の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体２３）を用い、工程ｂにおいて、（Ｓ）−２−メチルピペリジンの代わりに（Ｓ）−２−メチルピロリジンを用い、表題化合物を調製することができる。
【０９８５】
実施例４０
（Ｓ）−３−（３−（５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０９８６】
【化３３９】
0006695335.tif 000342
【０９８７】
実施例１０の合成について記載した通り、工程ａにおいて、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体２２）を用い、工程ｂにおいて、（Ｓ）−２−メチルピペリジンの代わりに（Ｓ）−２−メチルピロリジンを用い、表題化合物を調製してもよい。
【０９８８】
インビトロでの生物学的データ
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）は、タンパク質の熱安定性に対するリガンドの作用を測定することによってリガンドの結合親和性を推定する蛍光に基づいたアッセイである（Ｐａｎｔｏｌｉａｎｏ，Ｍ．Ｗ．，Ｐｅｔｒｅｌｌａ，Ｅ．Ｃ．，Ｋｗａｓｎｏｓｋｉ，Ｊ．Ｄ．，Ｌｏｂａｎｏｖ，Ｖ．Ｓ．，Ｍｙｓｌｉｋ，Ｊ．，Ｇｒａｆ，Ｅ．，Ｃａｒｖｅｒ，Ｔ．，Ａｓｅｌ，Ｅ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｌａｎｅ，Ｐ．及びＳａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．（２００１）Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｍｉｎｉａｔｕｒｉｚｅｄ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｓｈｉｆｔ  ａｓｓａｙｓ  ａｓ  ａ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  ６，４２９〜４０、及びＭａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．及びＴｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅ：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４，５２５８〜６６）。この手法は広範な系に適用することができ、かつ平衡結合定数（ＫD）の定量化による理論的な解釈に基づく厳密なものである。
【０９８９】
温度を低速で増大させながらタンパク質の安定性をモニターするＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）試験では、平衡的に結合しているリガンドにより、アンフォールディング変換温度（Ｔm）の中点は高温に移動する。ΔＴmとして記載する、融点のシフトは、リガンドの濃度及び親和性に比例する。化合物の強度は、一定の化合物濃度でのΔＴm値、あるいは用量反応曲線から推定されるＫD値のいずれかの序列として比較することもできる。
【０９９０】
ＲＯＲγｔ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイの構築
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイで使用するＲＯＲγｔコンストラクトのヌクレオチド配列は、ヒトＲＯＲγｔ、転写バリアント２，ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）の参照配列をもとに付番した。改変されたｐＥＴ大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）発現ベクター（Ａｃｃｅｌａｇｅｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）、ｐＨＩＳ１ベクターに、野生型ヒトＲＯＲγｔリガンド結合ドメイン（ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ）をコードするヌクレオチド８５０〜１６３５（配列番号２）をクローニングした。ｐＨＩＳ１ベクターは、Ｎ末端にインフレームでＨｉｓ−ｔａｇを含有し、クローニングした挿入配列の上流にＴｕｒｂｏＴＥＶプロテアーゼ切断部位（ＥＮＬＹＦＱＧ，配列番号３）を含有する。Ｔｈｅｒｍｏｆｌｕｏｒアッセイで使用したＲＯＲγｔ構築物に対するアミノ酸配列を、配列番号４として示す。
【０９９１】
３−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ｉｎｃ．を買収したＪａｎｓｓｅｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｌ．Ｌ．Ｃ．の所有している装置を使用して、ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）試験を実施した。１，８−ＡＮＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を蛍光染料として使用した。タンパク質及び化合物の溶液を３８４ウェルポリプロピレン製黒色ＰＣＲマイクロプレート（Ａｂｇｅｎｅ）に分注し、シリコーン油（１μＬ，Ｆｌｕｋａ，ＤＣ２００タイプ）を積層して、蒸発を防いだ。
【０９９２】
バーコードを付与したアッセイプレートを、ロボットにより、サーモスタット制御したＰＣＲタイプのサーマルブロックに搭載し、次いですべての実験で、１℃／分の一般的な傾斜をつけた速度で加熱した。蛍光は光ファイバーを介して供給され、バンドパスフィルター（３８０〜４００ｎｍ、ＯＤ６超カットオフ）でフィルターした紫外線（Ｈａｍａｍａｔｓｕ  ＬＣ６）を連続照射し測定した。３８４ウェルプレート全体の蛍光発光は、５００±２５ｎｍを検出するようフィルターを設定したＣＣＤカメラ（Ｓｅｎｓｙｓ、Ｒｏｐｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて光強度を測定することによって検出し、これにより、３８４ウェルすべてを同時に、かつ独立して読み取りした。各温度でイメージを収集し、アッセイプレートの所与の領域におけるピクセル強度の合計を温度に対して記録した。参照ウェルには、化合物を添加せず、ＲＯＲγｔを含有させた。アッセイ条件は次の通りとした：
０．０６５ｍｇ／ｍＬ  ＲＯＲγｔ
６０μＭ  １，８−ＡＮＳ
１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）
ＮａＣｌ  １０ｍＭ
ＧＳＨ  ２．５ｍＭ
Ｔｗｅｅｎ−２０  ０．００２％
【０９９３】
対象化合物をｐｒｅ−ｄｏｓｅｄ  ｍｏｔｈｅｒ  ｐｌａｔｅ（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）に配置した。このとき、化合物は、１０ｍＭの高濃度から出発して、一連の１２カラムにわたって１００％  ＤＭＳＯに１：２で連続希釈した（カラム１２は、化合物を含有させずにＤＭＳＯを含有させた参照ウェルとした）。Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｌｉｑｕｉｄ  ｈａｎｄｌｉｎｇ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｄｉｇｉｌａｂ）を使用し、ロボットにより、化合物をアッセイプレートに直接分注した（１ｘ＝４６ｎＬ）。化合物を分注した後、タンパク質及び染料を添加した緩衝溶液を添加し、最終用量３μＬとし、次に１μＬシリコーン油を添加した。
【０９９４】
結合親和性は、次のタンパク質のアンフォールディングに関する熱力学的パラメータを用い、既報の通りに評価した（Ｍａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．，ａｎｄ  Ｔｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅ：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４，５２５８〜６６）。
参照ＲＯＲγｔ  Ｔm：４７．８℃
ΔＨ（Ｔｍ）＝１１５ｋｃａｌ／ｍｏｌ
ΔＣｐ（Ｔｍ）＝３ｋｃａｌ／ｍｏｌ
【０９９５】
細胞に基づく生物学的データ
ＲＯＲγｔ（ヒト完全長）レポーターアッセイ
完全長のヒトＲＯＲγｔにより駆動される転写活性に対するＲＯＲγｔ調節化合物の機能活性を試験するのに、以下に示す３種類の類似のプロトコルを使用した。３種類すべてが同様のデータを与え、相互に置き換え可能に使用することができる。
【０９９６】
条件Ａ
このアッセイで使用する細胞は、３種類の異なるプラスミドと一時的に同時導入され、ＣＭＶプロモーター（ＮＨ２−Ｇａｌ４−ＤＢＤ：ｐＣＭＶ−ＢＤ中、ＲＯＲＣ−ＣＯＯＨ、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ  ２１１３４２番）制御下でＧＡＬ４−ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）−ＲＯＲγｔ融合タンパク質を発現するプラスミドと、ＧＡＬ４プロモーター（ｐＦＲ−Ｌｕｃ２×ＧＡＬ４）制御下のホタルルシフェラーゼレポーター及びＣＭＶプロモーター制御下のウミシイタケルシフェラーゼレポーター（ｐＲＬ−ＣＭＶ、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｅ２２６１番）を発現する２種類のレポータープラスミドである。ヒトＲＯＲγｔの完全長のコード配列、すなわち、ヒトＲＯＲγｔ、転写バリアント２、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）のヌクレオチド１４２〜１６３５を用いた。９６ウェルプレートに入れたＭＥＭ培地（８．６％  ＦＢＳ）に、１ウェルあたり３５０００個のＨＥＫ２９３Ｔ細胞を播種した。１８〜２２時間のインキュベート後、１７０．５ｎｇ総ＤＮＡ／ウェルでＰＥＩ溶液［ウェル毎に、５０ｎｇ  ｐＣＭＶ−ＢＤ−ＲＯＲ、加えて２０ｎｇのｐＦＲ−Ｌｕｃレポーター及び０．５ｎｇのｐＲＬ−ＣＭＶレポーター、加えて１００ｎｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  ＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ＃６３０４４０）］を用い、トランスフェクションを実施した。トランスフェクションの４〜６時間後、細胞を、ＦＢＳ  １．１％及びＤＭＳＯ  ０．１％（最終濃度）を添加した培地中で化合物により一晩処理した。一晩（１６〜２０時間）インキュベートした後、培地を除去し、細胞を２０μＬ  １ｘＰａｓｓｉｖｅ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）により１０〜１５分溶解した。７５μＬ／ウェルホタルルシフェラーゼ緩衝溶液、続いて７５μＬ／ウェルウミシイタケルシフェラーゼ緩衝溶液の添加後、ＢＭＧ  ＬＵＭＩｓｔａｒ  ＯＰＴＩＭＡプレートリーダーを使用して蛍光を測定した。ＲＯＲγｔ活性に対する化合物の影響度を算出するため、ホタルの値を、ＤＭＳＯのみの場合の値及び飽和濃度の参照化合物の値に対して正規化し、さらにはウミシイタケのシグナルに対し正規化した。最終的なウミシイタケの正規化データを化合物濃度に対しプロットしてＩＣ５０を求め、ＤＭＳＯ対照と比較して阻害率を算出した。
【０９９７】
条件Ｂ
このアッセイで使用する細胞は、３種類の異なるプラスミドと一時的に同時導入され、ＣＭＶプロモーター（ＮＨ２−Ｇａｌ４−ＤＢＤ：ｐＣＭＶ−ＢＤ中、ＲＯＲＣ−ＣＯＯＨ、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ  ２１１３４２番）制御下でＧＡＬ４−ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）−ＲＯＲγｔ融合タンパク質を発現するプラスミドと、ＧＡＬ４プロモーター（ｐＦＲ−Ｌｕｃ２×ＧＡＬ４）制御下のホタルルシフェラーゼレポーター及びＣＭＶプロモーター制御下のウミシイタケルシフェラーゼレポーター（ｐＲＬ−ＣＭＶ、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｅ２２６１番）を発現する２種類のレポータープラスミドである。ヒトＲＯＲγｔの完全長のコード配列、すなわち、ヒトＲＯＲγｔ、転写バリアント２、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）のヌクレオチド１４２〜１６３５を用いた。９６ウェルプレートに入れたＤＭＥＭ培地（１０％  ＦＢＳ）に、１ウェルあたり３５，０００個のＨＥＫ２９３Ｔ細胞を播種した。１８〜２２時間のインキュベート後、１７０．５ｎｇ総ＤＮＡ／ウェルでＰＥＩ溶液［ウェル毎に、５０ｎｇ  ｐＣＭＶ−ＢＤ−ＲＯＲ、加えて２０ｎｇのｐＦＲ−Ｌｕｃレポーター及び０．５ｎｇのｐＲＬ−ＣＭＶレポーター、加えて１００ｎｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  ＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ＃６３０４４０）］を用い、トランスフェクションを実施した。トランスフェクションの４〜６時間後、細胞を、ＦＢＳ  １．３％及びＤＭＳＯ  ０．１％（最終濃度）を添加した培地中で化合物により一晩処理した。一晩（１６〜２０時間）インキュベートした後、培地を除去し、細胞を５０μＬのＧｌｏ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）に１０〜１５分間溶解し、その後、５０  ｕＬ  Ｄｕａｌ  Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）とともに室温で１０分間インキュベートした。ＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーを用い、ホタルルシフェラーゼの発光を測定した。それぞれのウェルに対し、５０ｕＬのＳｔｏｐ  ａｎｄ  Ｇｌｏ試薬を添加し、室温で１０分間インキュベートした。ＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーを用い、ウミシイタケの発光を測定した。ＲＯＲγｔ活性に対する化合物の影響度を算出するため、ホタルの値を、ＤＭＳＯのみの場合の値及び飽和濃度の参照化合物の値に対して正規化し、さらにはウミシイタケのシグナルに対し正規化した。最終的なウミシイタケの正規化データを化合物濃度に対しプロットしてＩＣ５０を求め、ＤＭＳＯ対照と比較して阻害率を算出した。
【０９９８】
条件Ｃ
このアッセイで使用する細胞を、３種類の異なるプラスミドで一時的に共トランスフェクトしたが、このうちの１種類は、ＣＭＶプロモーター制御下でＧＡＬ４−ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）−ＲＯＲγｔ融合タンパク質を発現するものであり（ＮＨ２−Ｇａｌ４−ＤＢＤ：ｐＣＭＶ−ＢＤ中、ＲＯＲＣ−ＣＯＯＨ、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ  ２１１３４２番）、２種類のレポータープラスミドは、ＧＡＬ４プロモーター（ｐＦＲ−Ｌｕｃ２×ＧＡＬ４）制御下のホタルルシフェラーゼレポーター及びＣＭＶプロモーター制御下のウミシイタケルシフェラーゼレポーター（ｐＲＬ−ＣＭＶ、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｅ２２６１番）である。ヒトＲＯＲγｔの完全長のコード配列、すなわち、ヒトＲＯＲγｔ、転写バリアント２、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）のヌクレオチド１４２〜１６３５を用いた。３８４ウェルプレートに入れた１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地に、１ウェルあたり８７５０個のＨＥＫ２９３Ｔ細胞を播種した。１８〜２２時間のインキュベート後、４２．６ｎｇ総ＤＮＡ／ウェルでＰＥＩ溶液（ウェル毎に、１２．５ｎｇ  ｐＣＭＶ−ＢＤ−ＲＯＲ、加えて５ｎｇのｐＦＲ−Ｌｕｃレポーター及び０．１２５ｎｇのｐＲＬ−ＣＭＶレポーター、加えて２５ｎｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  ＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ＃６３０４４０））を用い、トランスフェクションを実施した。トランスフェクションの４〜６時間後、細胞を、ＦＢＳ  １．３％及びＤＭＳＯ  ０．１％（最終濃度）を添加した培地中で化合物により一晩処理した。一晩（１６〜２０時間）インキュベートした後、培地を除去し、細胞を２０μＬのＧｌｏ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）に１０〜１５分間溶解し、その後、２０ｕＬ  Ｄｕａｌ  Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）とともに室温で１０分間インキュベートした。ＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーを用い、ホタルルシフェラーゼの発光を測定した。それぞれのウェルに対し、２０ｕＬのＳｔｏｐ  ａｎｄ  Ｇｌｏ試薬を添加し、室温で１０分間インキュベートした。ＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーを用い、ウミシイタケの発光を測定した。ＲＯＲγｔ活性に対する化合物の影響度を算出するため、ホタルの値を、ＤＭＳＯのみの場合の値及び飽和濃度の参照化合物の値に対して正規化し、さらにはウミシイタケのシグナルに対し正規化した。最終的なウミシイタケの正規化データを化合物濃度に対しプロットしてＩＣ５０を求め、ＤＭＳＯ対照と比較して阻害率を算出した。
【０９９９】
ヒトＴｈ１７アッセイ
ヒトＴｈ１７アッセイでは、Ｔｈ１７の分化に望ましい条件下で、ＲＯＲγｔ制御化合物がＣＤ４  Ｔ細胞によるＩＬ−１７産生に対し及ぼす影響を試験する。製造元の使用説明書（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）に従って、ＣＤ４+Ｔ細胞単離キットＩＩを使用して、健常なドナーの末梢血単核球（ＰＢＭＣ）から包括的にＣＤ４+Ｔ細胞を単離した。１０％ウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン酸塩、及びβ−メルカプトエタノールを添加したＲＰＭＩ−１６４０培地に細胞を再懸濁し、１．５×１０5個／１００μＬ／ウェルで９６ウェルプレートに添加した。ＤＭＳＯの最終濃度を０．２％として、ＤＭＳＯ中、滴定濃度の５０μＬの化合物を、各ウェルに添加した。細胞を１時間インキュベートした後、５０μＬのＴｈ１７細胞分化培地を各ウェルに添加した。分化培地中の抗体及びサイトカイン（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）の最終濃度は次の通りとした：３×１０6／ｍＬ抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ（ヒトＴ細胞活性化／増殖キット、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃを使用して調製）、１０μｇ／ｍＬ抗ＩＬ４、１０μｇ／ｍＬ抗ＩＦＮγ、１０ｎｇ／ｍＬ  ＩＬ１β、１０ｎｇ／ｍＬ  ＩＬ２３、５０ｎｇ／ｍＬ  ＩＬ６、３ｎｇ／ｍＬ  ＴＧＦβ及び２０Ｕ／ｍＬ  ＩＬ２。細胞を３７℃及び５％  ＣＯ2で３日間培養した。上清を回収し、製造元の使用説明書（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）に従って、ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ（登録商標）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｐｌａｔｅにより、培地中に蓄積したＩＬ−１７を測定した。Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００を使用してプレートを読み取り、標準曲線からＩＬ−１７濃度を外挿した。ＧｒａｐｈＰａｄによりＩＣ５０を求めた。
【１０００】
【表２−１】
0006695335.tif 000343
【１００１】
【表２−２】
0006695335.tif 000344
【１００２】
表１に示すすべてのデータは、１つのデータポイントの値、又は１つよりも多くのデータポイントの平均値のいずれかである。
【１００３】
ＮＤ：値は決定されていない*２μＭの化合物濃度において示された阻害％、**０．６７μＭの化合物濃度において示された阻害％、***０．２２μＭの化合物濃度において示された阻害％。
【１００４】
上記の明細書は例示説明を目的として与えられる実施例を用いて本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲に含まれるすべての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点は理解されるであろう。
【１００５】
引用したすべての文献は、参照により本明細書に援用される。
【配列表】
0006695335000001.app