(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
0006649538.tif 000081
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜４−アルキルまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、Ｃ１〜４−アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルコキシおよびシアノから独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基により、場合により、置換されており；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ４であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜４−アルキルである］
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１は、Ｈまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜４−アルキルまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、１つまたはそれ以上のＣ１〜４−アルキルにより、場合により、置換さ
れており；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ４であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜４−アルキルである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、Ｈまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、臭素、塩素、フッ素、ＣＨ３、ＣＦ３または−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、１つまたはそれ以上のＣ１〜４−アルキルにより、場合により、置換されており；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＦ２またはＯである、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、Ｈまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、臭素、塩素、フッ素、ＣＨ３、ＣＦ３または−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３であり；
Ｒ３は、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−プロピル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニルであり、ここで、フェニルは、ＣＨ３基により、場合により、置換されており；
Ｘは、ＣＦ２またはＯである、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ２は塩素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
ＸはＯである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
２−［（｛２−［４−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−｛［（２−｛４−クロロ−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド、
２−｛［（２−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］−４−メチルフェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド、
２−｛［（２−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］−４−フルオロフェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−（フェニルエチニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−（シクロペンチルエチニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−（シクロプロピルエチニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−（シクロブチルエチニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−｛［（２−｛４−［（４−メチルフェニル）エチニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド、および
２−［（｛２−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
治療における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
疼痛の予防および／または治療における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
急性もしくは慢性疼痛、侵害受容性疼痛または神経障害性疼痛の予防および／または治療における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
がんの予防および／または治療における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
炎症の予防および／または治療における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
無呼吸、乳幼児突然死（ＳＩＤ）、アテローム性動脈硬化、動脈瘤、高熱、筋炎、アルツハイマー病または関節炎の予防および／または治療における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１６】
医薬組成物であって、
（ｉ）請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
（ｉｉ）追加の治療薬、または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤、
を含む前記医薬組成物。
【請求項１７】
追加の治療薬が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬、認知増強薬、記憶増強薬、および非定型抗精神病薬からなる群から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビス（スルホンアミド）化合物および薬学的に許容されるその塩に関する。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１活性の調節が有益である疾患、障害、または状態、例えば、疼痛、炎症およびがんの治療および／または予防のための薬剤としてのそれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジン代謝の調節は、現在の抗炎症療法の中心にある。ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２阻害薬は、シクロオキシゲナーゼの活性、およびアラキドン酸をプロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）へと変換するその能力を妨げる。ＰＧＨ２は、次に、最終プロスタグランジンシンターゼによって、対応する生物活性ＰＧ、すなわち、ＰＧＩ２、トロンボキサン（Ｔｘ）Ａ２、ＰＧＤ２、ＰＧＦ２αおよびＰＧＥ２へと代謝される。薬理学的、遺伝学的および中和抗体手法の組合せは、炎症におけるＰＧＥ２の重要性を示す。したがって、プロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）による、ＰＧＨ２のＰＧＥ２への変換は、炎症性刺激の伝達における重要なステップに相当する。
【０００３】
ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１）は、炎症性刺激への曝露後の誘導性ＰＧＥＳである。ｍＰＧＥＳ−１は、炎症によって末梢およびＣＮＳで誘発され、そのため、急性および慢性炎症障害に対する標的に相当する。
【０００４】
ＰＧＥ２は、炎症過程を駆動する主要なプロスタノイドである。このプロスタノイドは、ホスホリパーゼ（ＰＬＡ）によって遊離されるアラキドン酸から生成される。アラキドン酸は、プロスタグランジンＨシンターゼ（ＰＧＨシンターゼ、シクロオキシゲナーゼ）の作用によって、ＰＧＨ２へと転換され、ＰＧＨ２は、ｍＰＧＥＳ−１に対する基質であり、ｍＰＧＥＳ−１は、炎症性ＰＧＥ２へとＰＧＨ２を転換する最終酵素である。
【０００５】
ＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼを阻害することによってＰＧＥ２を減少させるが、同時に、他のプロスタノイドを減少させ、ＧＩ管における潰瘍のような副作用を生じる。ｍＰＧＥＳ−１の阻害は、他のプロスタノイドの生成に影響を及ぼすことなく、ＰＧＥ２産生への類似の作用を、したがって、より有利な特徴を生じる。
【０００６】
炎症性疼痛の動物モデルにおけるＰＧＥ２の生成を妨げることによって、炎症、疼痛および発熱反応が減少することが実証された（例えば、非特許文献１；非特許文献２を参照）。
【０００７】
変形性関節症は、水を失うことに繋がる軟骨の損失によって引き起こされる、１つまたはそれ以上の関節の炎症であり、他方、関節リウマチは、自己免疫に由来すると考えられる。関節炎のいくつかのモデルにおいて、ｍＰＧＥＳ−１の阻害は、炎症および／または疼痛の低下に導く（非特許文献３）。
【０００８】
腹部大動脈瘤において、炎症は、結合組織の劣化および平滑筋のアポトーシスに導き、最終的に、大動脈の拡張および破裂に至る。ｍＰＧＥＳ−１を欠く動物において、より遅い疾患進行および疾患重症度が実証された（例えば、非特許文献４を参照）。
【０００９】
いくつかの方向からの証拠は、ＰＧＥ２が悪性腫瘍増殖に関与していることを示す。ＰＧＥ２は、細胞増殖および血管新生の刺激によって、ならびに、免疫抑制の調節によって、多くの異なるタイプのがんの腫瘍進行を助長する（例えば、非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８を参照）。発がんにおけるＰＧＥ２の役割を支持して、マウスにおけるｍＰＧＥＳ−１の遺伝子欠失は、腸腫瘍形成（非特許文献９）、肝発がん（非特許文献１０）および骨がん（非特許文献１１）を抑制する。人では、ｍＰＧＥＳ−１は、また、大腸がん（例えば、非特許文献１２を参照）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＳ）（非特許文献１３）のようながんにおいて上方調節される。
【００１０】
筋炎は、筋力低下および筋肉疲労によって特徴づけられる慢性筋肉障害である。炎症性サイトカインおよびプロスタノイドは、筋炎の進展に関連付けられている。筋炎の患者からの骨格筋組織において、シクロオキシゲナーゼおよびｍＰＧＥＳ−１の増加が示され、この状態を治療するための標的としてｍＰＧＥＳ−１を関係付けた（例えば、非特許文献１４を参照）。
【００１１】
アテローム性動脈硬化において、血管系の炎症は、最終的に梗塞へと進行するアテローム形成に導く。頸動脈アテローム性動脈硬化を有する患者において、プラーク部分におけるｍＰＧＥＳ−１の増加が見出された（非特許文献１５）。アテローム性動脈硬化の動物モデルにおいて、ｍＰＧＥＳ−１受容体を欠くマウスは、アテローム形成の遅れと、血管平滑筋細胞の増加と共にマクロファージ由来泡沫細胞の付随する減少（例えば、非特許文献１６を参照）、および、新生内膜肥厚の縮小（非特許文献１７）を示すことが見出された。
【００１２】
ｍＰＧＥＳ−１により産生されるＰＧＥ−２は、無呼吸頻度の制御を行い、ｍＰＧＥＳ−１ＫＯマウスは、ＩＬ−１誘発酸素欠乏への感受性の低下を示す（非特許文献１８）。
【００１３】
炎症は、アルツハイマー病変の一部であり、ｍＰＧＥＳ−１レベルは、ＡＤ患者からの神経組織において高い（非特許文献１９）。
【００１４】
疼痛および炎症性疾患の治療に有用であるビス（スルホンアミド）化合物が、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６および特許文献７において示唆されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】ＷＯ２００７／０４２８１７
【特許文献２】ＷＯ２００８／１２９２７６
【特許文献３】ＷＯ２００８／１２９２８８
【特許文献４】ＷＯ２００９／０６４２５０
【特許文献５】ＷＯ２００９／０６４２５１
【特許文献６】ＷＯ２００９／０８２３４７
【特許文献７】ＷＯ２０１０／１３２０１６
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｋｏｊｉｍａら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００８、１８０（１２）：８３６１〜８３６８
【非特許文献２】Ｘｕら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２００８、３２６（３）：７５４〜７６３
【非特許文献３】Ｋｏｊｉｍａら、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  ＆  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００５、１９（３）：２５５〜２６１
【非特許文献４】Ｗａｎｇら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００８、１１７（１０）：１３０２〜１３０９
【非特許文献５】Ｍｅｎｔｅｒら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１２
【非特許文献６】Ｎａｋａｎｉｓｈｉら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ  ２０１０、９２（６）：６６０〜６６４
【非特許文献７】Ｋａｍａｔａら、Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ２０１０、６４（６）：４０９〜４１６
【非特許文献８】Ｂｅａｌｅｓら、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１０、１２６（９）：２２４７〜２２５５
【非特許文献９】Ｎａｋａｎｉｓｈｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００８、６８（９）：３２５１〜３２５９
【非特許文献１０】Ｌｕら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１２、３１（７）：８４２〜８５７
【非特許文献１１】Ｉｓｏｎｏら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２０１１、８８（１５〜１６）：６９３〜７００
【非特許文献１２】Ｓｃｈｒｏｄｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００６、４７（５）：１０７１〜８０
【非特許文献１３】Ｗａｎｇら、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２００６、１３（９）：１２２４〜１２３４
【非特許文献１４】Ｋｏｒｏｔｋｏｖａら、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ２００８、６７（１１）：１５９６〜１６０２
【非特許文献１５】Ｇｏｍｅｚ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ２００６、１８７（１）：１３９〜１４９
【非特許文献１６】Ｗａｎｇら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２００６、１０３（３９）：１４５０７−１４５１２
【非特許文献１７】Ｗａｎｇら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２０１１、１２３（６）：６３１〜６３９
【非特許文献１８】Ｈｏｆｓｔｅｔｔｅｒら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２００７、１０４（２３）、９８９４〜９８９９
【非特許文献１９】Ｃｈａｕｄｈｒｙら、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ＆  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ２００８、４（１）：６〜１３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
効能が向上し、ＰＧＥ２への選択性が向上した化合物が依然として求められている。副作用、例えば胃腸および腎臓毒性が少ない化合物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を対象とする。
【化１】
0006649538.tif 000002
式中、
Ｒ１は、Ｈまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜４−アルキルまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、Ｃ１〜４−アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルコキシおよびシアノから独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基により、場合により、置換されており；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ４であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜４−アルキルである。
【００１９】
新規ビス（スルホンアミド）化合物は、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１酵素の選択的阻害薬である。これらの化合物は、炎症性ＰＧＥ２を選択的に阻害することによって、向上した効能および選択性を有すると考えられる。本発明の化合物は、他のプロスタグランジンの阻害に関連する副作用の可能性が、従来の非ステロイド抗炎症薬物に比べて、減少しているであろうと考えられる。本発明の化合物は、胃腸および腎臓毒性が低下していると考えられる。
【００２０】
別の実施形態は、
Ｒ１は、Ｈまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜４−アルキルまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、１つまたはそれ以上のＣ１〜４−アルキルにより、場合により、置換されており；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ４であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜４−アルキルである、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２１】
さらなる実施形態は、
Ｒ１は、Ｈまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、臭素、塩素、フッ素、ＣＨ３、ＣＦ３または−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、１つまたはそれ以上のＣ１〜４−アルキルにより、場合により、置換されており；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＦ２またはＯである、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２２】
一実施形態は、
Ｒ１は、Ｈまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、臭素、塩素、フッ素、ＣＨ３、ＣＦ３または−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、１つまたはそれ以上のＣ１〜４−アルキルにより、場合により、置換されており；および
Ｘは、ＣＦ２またはＯである、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２３】
さらに別の実施形態は、
Ｒ１は、Ｈまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、臭素、塩素、フッ素、ＣＨ３、ＣＦ３または−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３であり；
Ｒ３は、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニルであり、ここで、フェニルは、ＣＨ３基により、場合により、置換されており；および
Ｘは、ＣＦ２またはＯである、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２４】
一実施形態は、
Ｒ１は、Ｈまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、臭素、塩素、フッ素、ＣＨ３、ＣＦ３または−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３であり；
Ｒ３は、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−プロピル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニルであり、ここで、フェニルは、ＣＨ３基により、場合により、置換されており；
Ｘは、Ｏである、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２５】
さらに別の実施形態は、式中、
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、臭素、塩素、フッ素、ＣＨ３、ＣＦ３または−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３であり；
Ｒ３は、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−プロピル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニルであり、ここで、フェニルは、ＣＨ３基により、場合により、置換されており；
Ｘは、Ｏである、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２６】
一実施形態は、
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、臭素、塩素、フッ素、ＣＨ３、ＣＦ３または−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３であり；
Ｒ３は、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−プロピル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニルであり、ここで、フェニルは、ＣＨ３基により、場合により、置換されており；
Ｘは、ＣＦ２である、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２７】
さらに別の実施形態は、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、臭素、塩素、フッ素、ＣＨ３、ＣＦ３または−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３であり；
Ｒ３は、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−プロピル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニルであり、ここで、フェニルは、ＣＨ３基により、場合により、置換されており；
Ｘは、ＣＦ２またはＯである、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２８】
別の実施形態は、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、臭素、塩素、フッ素、ＣＨ３、ＣＦ３または−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３であり；
Ｒ３は、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−プロピル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニルであり、ここで、フェニルは、ＣＨ３基により、場合により、置換されており；
Ｘは、Ｏである、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２９】
選択性および／または効能は、Ｒ１およびＸの置換基が比較的短い、式（Ｉ）の化合物によって向上させることができる。
【００３０】
一実施形態は、Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＨである、式（Ｉ）の化合物に関する。Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＨである、式（Ｉ）の化合物は、良好な結合特性を有する。
【００３１】
別の実施形態は、Ｒ２が塩素である、式（Ｉ）の化合物に関する。Ｒ２が塩素である、式（Ｉ）の化合物は、良好な結合特性を有する。
【００３２】
さらなる実施形態は、ＸがＯである、式（Ｉ）の化合物に関する。ＸがＯである、式（Ｉ）の化合物は、良好な結合特性を有する。
【００３３】
本発明は、また、
２−［（｛２−［４−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−｛［（２−｛４−クロロ−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド、
２−｛［（２−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］−４−メチルフェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド、
２−｛［（２−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］−４−フルオロフェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−（フェニルエチニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−（シクロペンチルエチニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−（シクロプロピルエチニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−（シクロブチルエチニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、２−［（｛２−［４−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−｛［（２−｛４−［（４−メチルフェニル）エチニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
２−［（｛２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド、および
２−［（｛２−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される化合物のいずれか１つ、または薬学的に許容されるその塩にも関する。
【００３４】
これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の範囲内にある。特に断らない限り、使用、医薬組成物または方法に関連する実施形態において用いられる場合、この化合物リストは、「式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩」という表現に含まれることが理解されるべきである。
【００３５】
本発明は、また、治療における使用のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩にも関する。一実施形態において、本発明は、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１活性の調節が有益である疾患、障害または状態、例えば、疼痛、がん、炎症、無呼吸、乳幼児突然死（ＳＩＤ）、アテローム性動脈硬化、動脈瘤、高熱、筋炎、アルツハイマー病、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、脳卒中または認知症の治療または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。一実施形態は、治療における、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
【００３６】
別の実施形態は、疼痛の予防および／または治療における使用のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００３７】
さらなる実施形態は、急性もしくは慢性疼痛、侵害受容性疼痛または神経障害性疼痛の予防および／または治療における使用のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。別の実施形態は、侵害受容性疼痛の予防および／または治療における使用のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。一実施形態において、本発明は、炎症性疼痛、頭痛および筋骨格系疼痛の治療または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００３８】
一実施形態は、がんの予防および／または治療における使用のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。別の実施形態は、骨がん、大腸がん、非小細胞肺がんまたは良性もしくは悪性腫瘍形成の予防および／または治療における使用のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００３９】
別の実施形態は、炎症の予防および／または治療における使用のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
【００４０】
さらなる実施形態は、無呼吸、乳幼児突然死（ＳＩＤ）、アテローム性動脈硬化、動脈瘤、高熱、筋炎、アルツハイマー病または関節炎の予防および／または治療における使用のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００４１】
別の実施形態は、変形性関節症または関節リウマチの予防および／または治療における使用のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００４２】
一実施形態は、脳卒中または認知症の予防および／または治療における使用のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００４３】
本発明は、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１活性の調節が有益である疾患、障害または状態を、治療する、予防する、またはその危険を減らす方法に関し、この方法は、それを必要としている哺乳動物、例えばヒトに、治療有効量の、上で定義された式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【００４４】
本発明は、さらに、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物に関する。
【００４５】
本発明は、また、上で定義された医薬組成物の調製のための方法にも関し、この方法は、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体と混合することを含む。
【００４６】
一実施形態は、治療における、または、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１活性の調節が有益である疾患、障害もしくは状態の予防および／もしくは治療のための、上で定義された医薬組成物の使用に関する。このような疾患、障害または状態の例は、上に挙げられている。
【００４７】
本発明は、また、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１活性の調節が有益である疾患、障害または状態の治療または予防のため薬剤の製造における、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用にも関する。このような疾患、障害または状態の例は、上に挙げられている。
【００４８】
本明細書において規定されている、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１活性に関連する病変の治療は、単独治療法として適用される、または、本発明の化合物に加えて、本明細書において挙げられた１つもしくはそれ以上の疾患状態を治療するのに有用性のある従来の治療法とのコンジョイント治療を含む。このような従来の治療法は、１つまたはそれ以上の次の部類の作用剤を含むことができる：アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬、認知および／もしくは記憶増強薬、または非定型抗精神病薬。認知増強薬、記憶増強薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬には、ドネペジル（アリセプト）、ガランタミン（レミニールまたはラザダイン）、リバスチグミン（エクセロン）、タクリン（コグネックス）およびメマンチン（ナメンダ、アクスラ（ＡＸＵＲＡ）またはエビクサ）が含まれる。非定型抗精神病薬には、オランザピン（ジプレキサとして市販）、アリピプラゾール（エビリファイとして市販）、リスペリドン（リスパダールとして市販）、クエチアピン（セロクエルとして市販）、クロザピン（クロザリルとして市販）、ジプラシドン（ジオドンとして市販）、および、オランザピン／フルオキセチン（シンビアックスとして市販）が含まれる。
【００４９】
このようなコンジョイント治療は、個々の治療構成要素の同時、逐次または個別投与によって行われる。このような組合せ製品は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩を用いる。
【００５０】
一実施形態において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、（ｉｉ）追加の治療薬、または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、（ｉｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬、認知増強薬、記憶増強薬、および非定型抗精神病薬からなる群から選択される少なくとも１種の作用剤、ならびに（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤、を含む医薬組成物に関する。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、（ｉｉ）ドネペジル（アリセプト）、ガランタミン（レミニールまたはラザダイン）、リバスチグミン（エクセロン）、タクリン（コグネックス）およびメマンチン（ナメンダ、アクスラまたはエビクサ）、オランザピン（ジプレキサとして市販）、アリピプラゾール（エビリファイとして市販）、リスペリドン（リスパダールとして市販）、クエチアピン（セロクエルとして市販）、クロザピン（クロザリルとして市販）、ジプラシドン（ジオドンとして市販）、およびオランザピン／フルオキセチン（シンビアックスとして市販）からなる群から選択される少なくとも１種の作用剤、ならびに（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００５３】
さらなる従来の化学療法または治療法は、１つまたはそれ以上の次の部類の作用薬を含むことができる：
（ｉ）抗鬱薬、例えば、アゴメラチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エルザソナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、ラメルテオン、レボキセチン、ロバルゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファキシン。
（ｉｉ）非定型抗精神病薬、例えば、クエチアピン。
（ｉｉｉ）抗精神病薬、例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンジソキシジル、ベンゾイソキシジル（ｂｅｎｚｉｓｏｘｉｄｉｌ）、ビフェプルノクス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、ジベンザゼピン、ジバルプロエクス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリギン、ロクサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピンおよびジプラシドン。
（ｉｖ）抗不安薬、例えば、アルネスピロン、アザピロン、ベンゾジアゼピン、バルビツレート（例えばアジナゾラム）、アルプラゾラム、バレゼパム（ｂａｌｅｚｅｐａｍ）、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ホサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾレート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパムおよびゾラゼパム。
（ｖ）抗けいれん薬、例えば、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド、フェルバメート、ホスフェニトイン、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、ルフィナミド、トピラメート、バルプロエート、ビガバトリンおよびゾニサミド。
（ｖｉ）アルツハイマー治療薬、例えば、ドネペジル、メマンチン、リバスチグミン、ガランタミンおよびタクリン。
（ｖｉｉ）パーキンソン治療薬、例えば、デプレニル、Ｌ−ドパ、レキップ、ミラペックス、ＭＡＯＢ阻害薬、例えばセレギンおよびラサギリン、ＣＯＭＴ阻害薬、例えばタスマー、Ａ−２阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、および、神経型一酸化窒素シンターゼの阻害薬。
（ｖｉｉｉ）片頭痛治療薬、例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラルフェナゾン、ジヒドロエルゴタミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、ピゾチフェン、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタンおよびゾルミトリプタン。
（ｉｘ）脳卒中治療薬、アブシキシマブ、アクチバーゼ、ＮＸＹ−０５９、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、クロピドグレル、エプチフィバチド、ミノサイクリンおよびトラキソプロジル。
（ｘ）尿失禁治療薬、例えば、ダリフェナシン、フラボキサート、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシンおよびトルテロジン。
（ｘｉ）例えばリドカインおよびカプサイシンを含めて、神経障害性疼痛の治療薬、ならびに抗けいれん薬、例えば、ガバペンチンおよびプレガバリン、ならびに抗鬱剤、例えば、デュロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリンおよびクロミプラミン（ｋｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）。
（ｘｉｉ）侵害受容性疼痛の治療薬、例えば、パラセタモール；ＮＳＡＩＤ、例えば、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナブメトン、メロキシカムおよびピロキシカム；ｃｏｘｉｂ、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびパレコキシブ；ならびに、オピオイド、例えば、モルフィン、オキシコドン、ブプレノルフィンおよびトラマドール。
（ｘｉｉｉ）不眠症の治療薬、例えば、アゴメラチン、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレテート（ｃｌｏｒｅｔｈａｔｅ）、デクスクラモール、エトクロルビノール、エトミデート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メタカロン、ミダフルル、ニソバメート（ｎｉｓｏｂａｍａｔｅ）、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ラメルテオン、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロンおよびゾルピデム。
（ｘｉｖ）気分安定剤、例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリギン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸およびベラパミル。
【００５４】
このような組合せ製品は、本明細書に記載されている投薬量範囲内の本発明の化合物と、推奨される投薬量範囲内および／または公開参考文献に記載された投薬量内の、薬学的に活性な１つまたはそれ以上の他の化合物とを用いる。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
本出願において記載される定義は、本出願の全体を通して使用される用語を明確にしようとするものである。用語「本明細書において」は、本出願全体を意味する。
【００５６】
本明細書で用いられる場合、単独で、または添え字もしくは接頭辞として使用される用語「Ｃ１〜４−アルキル」は、１から４個の炭素原子を有する、分岐鎖と直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。Ｃ１〜４−アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む。
【００５７】
本明細書で用いられる場合、単独で、または添え字もしくは接頭辞として使用される用語「Ｃ１〜４−アルコキシ」は、酸素原子を通じて分子の残りの部分に結合しているＣ１〜４−アルキル基を表す。Ｃ１〜４−アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
【００５８】
本明細書で用いられる場合、単独で、または添え字もしくは接頭辞として使用される用語「フルオロ−Ｃ１〜４−アルキル」は、少なくとも１個のフルオロ置換基を有し、１から４個の炭素原子を有する、分岐鎖と直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。フルオロ−Ｃ１〜４−アルキルの例は、これらに限らないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、フルオロブチル、ジフルオロブチルおよびトリフルオロブチルを含む。
【００５９】
本明細書で用いられる場合、単独で、または添え字もしくは接頭辞として使用される用語「Ｃ３〜７−シクロアルキル」は、３から７個の炭素原子の環の大きさを有する環状飽和アルキル基を表し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
【００６０】
本明細書で用いられる場合、単独で、または添え字もしくは接頭辞として使用される用語「ハロゲン」または「ハロ」は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素を含むものとする。
【００６１】
本明細書で用いられる場合、用語「場合による」または「場合により」は、続いて記載される事象または状況は、起こることがあるが、必ずしも起こるとは限らないこと、ならびに、その記述は、その事象または状況が起こる事例、および、それが起こらない事例を含むこと、を意味する。
【００６２】
本明細書で用いられる場合、用語「薬学的に許容される」は、妥当な利益／リスク比に相応して、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは併発症なしに、健全な医療上の判断力の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用されるのに適する、化合物、材料、組成物、および／または投薬形態を表すために、本明細書において使用されている。
【００６３】
本明細書で用いられる場合、句「保護基」は、潜在的に反応性の官能基を、望ましくない化学的変換から保護する一時的置換基を意味する。このような保護基の例は、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびに、アルデヒドおよびケトンの、それぞれ、アセタールおよびケタールを含む。保護基の化学の分野は、広範に調査されている（例えば、Ｊａｒｏｗｉｃｋｉ，Ｋ．；Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、２００１、１８号、２１０９頁を参照）。
【００６４】
本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容される塩」は、開示されている化合物の形を表し、この場合、親化合物は、その酸または塩基の塩にすることによって、部分的に変えられている。薬学的に許容される塩の例は、これらに限らないが、アミンのような塩基性残基の鉱酸または有機酸の塩；酸残基、例えばカルボン酸のアルカリまたは有機塩などを含む。薬学的に許容される塩は、例えば、無毒の無機または有機酸から生成される、親化合物の通常の無毒の塩または第４級アンモニウム塩を含む。このような通常の無毒の塩は、塩酸のような無機酸から誘導されるものを含む。
【００６５】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基または酸部分を含む親化合物から、通常の化学的方法によって合成できる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形を、水中で、もしくは有機溶媒中で、またはこれらの２つの混合物中で、化学量論的量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製できる；一般に、ジエチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水媒体が使用される。
【００６６】
本発明における様々な化合物は、特定の幾何または立体異性体で存在する。本発明は、本発明の範囲内に包含されているような、互変体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、これらのラセミ混合物、ならびにこれらの他の混合物を含めて、このような全ての化合物を考慮に入れている。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基のような置換基に存在することができる。このような全ての異性体、さらには、これらの混合物は、本発明に含められるものとする。本明細書において記載されている化合物は、不斉中心を有することができる。不斉となるように置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性またはラセミ体に分離される。例えば、ラセミ体の分割によって、光学活性出発材料からの合成によって、または、光学活性試薬を用いる合成によって、光学活性体を調製する方法が、当技術分野において、よく知られている。必要とされる場合、ラセミ材料の分離は、当技術分野において知られている方法によって達成できる。特定の立体化学または異性体が特に示されない限り、全てのキラル、ジアステレオマーおよびラセミ体が、本発明の範囲に含められるものとする。
【００６７】
本明細書で用いられる場合、「互変体」は、水素原子の移動により生じる、平衡状態で存在する異なる構造異性体を意味する。例えば、ケト−エノール互変異性は、得られる化合物が、ケトンと不飽和アルコールの両方の特性を有する場合に、起こる。
【００６８】
本明細書で用いられる場合、句「化合物または薬学的に許容される塩」は、それらの水和物および溶媒和化合物を含む。
【００６９】
本明細書に記載されている化合物および塩は、同位体標識化合物（または、「放射性標識」）であることができる。その場合、１つまたはそれ以上の原子が、自然界に通常見出される（すなわち、自然界に存在する）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている。組み入れられる適切な同位体の例は、２Ｈ（重水素に対して「Ｄ」とも表記される）、３Ｈ（トリチウムに対して「Ｔ」とも表記される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉを含む。使用される放射性核種は、その放射性標識誘導体の具体的用途に応じて決まるであろう。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの受容体標識および競合アッセイでは、３Ｈまたは１４Ｃを組み入れた化合物が、しばしば有用である。放射性イメージング用途では、１１Ｃまたは１８Ｆが、しばしば有用である。ある実施形態では、放射性核種は３Ｈである。ある実施形態では、放射性核種は１４Ｃである。ある実施形態では、放射性核種は１１Ｃである。ある実施形態では、放射性核種は１８Ｆである。
【００７０】
本発明の化合物は、経口、非経口、口腔内、膣内、直腸、吸入、通気、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸郭内、静脈内、硬膜外、髄腔内、脳室内投与され、また関節への注射によって投与される。
【００７１】
投与の最適投薬量および頻度は、治療されている特定の状態、およびその重症度；年齢、性別、サイズおよび体重、食事、および特定の患者の全般的身体状態；患者が受ける他の投薬；投与経路；製剤；ならびに、医師および当業者に知られている様々な他の要素、に応じて決まるであろう。
【００７２】
投与される化合物の量は、治療されている患者で変わり、一日あたり、約１００ｎｇ／体重１ｋｇから１００ｍｇ／体重１ｋｇまで変わるであろう。例えば、投薬量は、この開示および当技術分野における知識から、当業者によって容易に確定できる。こうして、当業者は、本発明の方法で投与される、組成物における化合物の量、ならびに、場合による添加剤、ビヒクル、および／または担体の量を容易に決めることができる。
【００７３】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容される不活性担体は、固体または液体のいずれかであることができる。固体状態の製剤は、粉末、錠剤、水和性（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ）顆粒、カプセル、カシェー、および座薬を含む。
【００７４】
固体担体は、１つまたはそれ以上の物質であり、それは、また、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としての役割も果たすことができる；それは、また、カプセル化材料でもあることができる。
【００７５】
化合物の調製
本発明の化合物は、下で記載される方法によって、遊離塩基または薬学的に許容されるその塩として調製できる。このような方法の以下の記述の全体を通して、有機合成の当業者によって容易に理解される仕方で、適宜、適切な保護基が、様々な反応物および中間体に付け加えられ、次いで除去されると了解されている。このような保護基を用いる通常の手法、さらには適切な保護基の例は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｚ、第３版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９に記載されている。
【００７６】
一般的方法
使用された全ての溶媒は、分析グレードのものであり、反応では、市販の無水の溶媒が、決まって使用された。使用された出発材料は、市販品供給元から入手したか、または文献の手法に従って調製された。室温は、２０〜２５℃を表す。溶媒混合物の組成は、体積パーセントまたは体積比で与えられる。
【００７７】
マイクロ波加熱は、２４５０ＭＨｚで連続照射を生じる、ＢｉｏｔａｇｅのＣｒｅａｔｏｒ、ＩｎｉｔｉａｔｏｒまたはＳｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ単一モードマイクロ波キャビティにおいて行われた。マイクロ波（ＭＷ）は、反応混合物の加熱のために使用できると了解されている。
【００７８】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋ  ＴＬＣ−プレート（シリカゲル６０  Ｆ２５４）で行われ、スポットは、ＵＶで可視化された。順相（ｓｔｒａｉｇｈｔ  ｐｈａｓｅ）フラッシュカラムクロマトグラフィー（「フラッシュクロマトグラフィー」）は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）で、手動で、または、示された溶媒系を用い、ＲｅｄｉＳｅｐ（商標）順相（ｎｏｒｍａｌ−ｐｈａｓｅ）フラッシュカラムを用いるＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムを用いて自動で、行われた。相分離は、場合により、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）相分離器で行われた。
【００７９】
ＮＭＲ
ＮＭＲスペクトルは、適切な形態のプローブを装備した、４００〜６００ＭＨｚのＮＭＲ分光計で記録された。スペクトルは、特に断らない限り、室温で記録された。化学シフトは、ＴＭＳ（０．００ｐｐｍ）からの低磁場側および高磁場側ｐｐｍで与えられている。１Ｈ−ＮＭＲでは、次の基準信号：ＴＭＳ  δ０．００、または、ＤＭＳＯ−ｄ６  δ２．４９、ＣＤ３ＯＤ  δ３．３０、アセトン−ｄ６  ２．０４もしくはＣＤＣｌ３  δ７．２５の残留溶媒信号、が用いられた（特に断らない限り）。共鳴多重度は、一重線、二重線、三重線、四重線、多重線、広幅、および見かけ上について、それぞれ、ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ、ｂｒ、およびａｐｐと表されている。ある場合には、判定に役立つシグナルのみが報告されている。
【００８０】
ＨＰＬＣ、ＨＰＬＣＭＳ、およびＬＣＭＳ分析
高圧（ｈｉｇｈ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、逆相（ＲＰ）カラムで行われた。直線勾配が、例えば、移動相Ａ（５％ＣＨ３ＯＨもしくは５％ＣＨ３ＣＮ（ａｑ．）、または０．１％ＮＨ３（ａｑ．）もしくは０．１％ギ酸（ａｑ．）中１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ）およびＢ（ＣＨ３ＯＨまたはＣＨ３ＣＮ）を用い、適用された。質量分析（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ＋／−）および／または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ＋／−）を用い、正および／または負イオンモードで行われた。
【００８１】
ＧＣＦＩＤおよびＧＣＭＳ分析
ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）は、質量分析器（ＭＳ）またはフレーム（ｆｌａｍｅ）イオン化検出器（ＦＩＤ）を装備したＧＣで行われた。ＭＳイオン源は、電子衝撃（ＥＩ）または化学イオン化（ＣＩ、反応ガス  メタン）のいずれかであった。分離のために、キャピラリーカラム、例えばＤＢ−５ＭＳ（Ｊ＆Ｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）が使用された。直線温度勾配が適用された。
【００８２】
分取クロマトグラフィー
分取クロマトグラフィーは、自動フラクションコレクタ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７）、グラジエントポンプ（Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５）、カラムスイッチ（Ｗａｔｅｒｓ  ＣＦＯ）およびＰＤＡ（Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６）と組み合わせたオートサンプラーを有するＷａｔｅｒｓのＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステムで行われた。カラム；ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ８  １０μｍ  ＯＢＤ（商標）１９×３００ｍｍ、ガードカラムを有する；ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ８  １０μｍ  １９×１０ｍｍカートリッジ。Ｂ（１００％ＭｅＣＮ）中、Ａ（ＭｉｌｌｉＱ水中０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃが９５％、およびＭｅＣＮが５％）の勾配、または、Ｂ（１００％ＭｅＯＨ）中、Ａ（ＭｉｌｌｉＱ水中０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃが９５％、およびＭｅＯＨが５％）、Ａ（ＭｉｌｌｉＱ水中０．２％のＮＨ３）もしくはＡ（ＭｉｌｌｉＱ水中０．２％のギ酸）の勾配が、２０ｍｌ／ｍｉｎの流量で、ＬＣ分離に使用された。異性体の分離のためのキラル分取クロマトグラフィーは、例えば、ＬａＰｒｅｐ（登録商標）システムで、指定されたカラムおよび移動相系を用い、行われた。
【００８３】
ＳＦＣ分析
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、順相カラムで行われた。移動相Ａ（ＣＯ２）、および、例えば移動相Ｂ（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはＩＰＡ）を用いる無勾配流が、使用された。
【００８４】
順相ＨＰＬＣ分析
高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）が、順相カラムで行われた。例えば移動相Ａ（ヘプタン）およびＢ（ＥｔＯＨまたはＩＰＡ）を用いる、直線勾配または無勾配流が、使用された。
【００８５】
高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）
正確な質量測定のために、ＬｏｃｋＳｐｒａｙイオン源を装備し、ＰＤＡ検出器およびＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラムを有するＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムに連結された、ＷａｔｅｒｓのＳｙｎａｐｔ−Ｇ２質量分析器で、ＨＲＭＳが行われた。測定された質量は、３ｐｐｍ以内で元素組成を確定した。
【００８６】
略語
ＡＣＮ            アセトニトリル
ａｑ              水溶液
Ａｔｍ            大気圧
Ｂｏｃ            ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｒａｘ        四ホウ酸二ナトリウムまたはホウ酸ナトリウムまたは四ホウ酸ナトリウム
Ｃｂｚ            ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＩ            １，１’−カルボニルジイミダゾール
ｄｂａ            ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＥＡ            ジエチルアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ    水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ          ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ            １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ          １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｅｔ２Ｏ          ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＥｔＯＨ          エタノール
ｅｑ．またはｅｑｕｉｖ．      当量
ｈ                時間
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ            イソプロパノール
ＬＣＭＳ          液体クロマトグラフィー質量分析
ＬｉＨＭＤＳ      リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ          メタノール
ｍｉｎ            分
ＭＳ              質量分析
ＭＷ              マイクロ波
ＮＨ４ＯＡｃ      酢酸アンモニウム
ＮＭＲ            核磁気共鳴
ｏｘ              酸化
Ｐｓｉ            ポンド／平方インチ
ｑｕａｎｔ．      定量的
ＲＣＭ            閉環メタセシス
ｒ．ｔ．          室温、すなわち、摂氏１６〜２５℃の間
ｓａｔ．          飽和
ＳＦＣ            超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ        テトラメチルエチレンジアミン
ＵＰＬＣ          超高速液体クロマトグラフィー
２−ＭｅＴＨＦ    ２−メチルテトラヒドロフラン
【００８７】
化合物の命名
化合物は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔのＭｅｄＣｈｅｍ  ＥＬＮ  ｖ２．２、または、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｉｎｃ．（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ）、トロント、オンタリオ州、カナダ、ｗｗｗ．ａｃｄｌａｂｓ．ｃｏｍによるソフトウェアであるＡＣＤ／Ｎａｍｅ、バージョン１０．０、もしくは１０．０６、もしくはバージョン１２．０１、または、ＯｐｅｎＥｙｅによるソフトウェアであるＬｅｘｉｃｈｅｍ、バージョン１．９を用いて命名された。
【００８８】
一般的方法
【化２】
0006649538.tif 000003
【００８９】
【化３】
0006649538.tif 000004
【００９０】
【化４】
0006649538.tif 000005
【００９１】
【化５】
0006649538.tif 000006
【００９２】
【化６】
0006649538.tif 000007
【００９３】
【化７】
0006649538.tif 000008
【００９４】
【化８】
0006649538.tif 000009
【００９５】
【化９】
0006649538.tif 000010
【００９６】
【化１０】
0006649538.tif 000011
【００９７】
【化１１】
0006649538.tif 000012
【実施例】
【００９８】
以下では、本発明の化合物のかなりの数の非限定的例を扱う。
【００９９】
中間体１
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化１２】
0006649538.tif 000013
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．９９ｍＬ、９．４２ｍｍｏｌ）を、２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．５０ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、室温で、１時間で、滴下して加えた。水および酢酸エチルを加え、水性相を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、水および塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて、０．８６ｇ（９９％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．７９〜７．８５（ｍ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．６４〜７．７０（ｍ，１Ｈ）７．３８〜７．４４（ｍ，１Ｈ）７．３３〜７．３８（ｍ，１Ｈ）１．１１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ２３０［Ｍ−Ｈ］−。
【０１００】
中間体２
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
【化１３】
0006649538.tif 000014
スルホラン（７０ｍＬ）中、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（１８ｇ、７８．０１ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（１１．２３ｇ、１１８．１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６．２８ｇ、１１７．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で７２時間加熱した。
【０１０１】
水を加え、生じた固体を濾過により除去した。水性相を、塩酸水溶液（２Ｍ）で中和し（ｐＨ約７．５）、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水、水／塩水（１：１）および塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。ヘプタン中６０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、１７．２２ｇ（表題化合物の収率７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１１（ｓ，９Ｈ）３．１７（ｓ，３Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）７．６０〜７．７１（ｍ，２Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ３０５［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０２】
中間体３
４−ブロモ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ベンズアルデヒド
【化１４】
0006649538.tif 000015
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶かした、４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０．４０ｇ、１０１．４９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６．９９ｇ、１０２．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１８．５７ｍＬ、１０２．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、氷浴の氷が無くなり、室温に達するまで放置した。
【０１０３】
反応混合物を、酢酸エチルと塩水の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を真空下に一夜保ち、３２．７ｇの表題化合物を得て、これをさらなる精製なしに次の工程に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．２８
〜０．３０（ｍ，６Ｈ）０．９８（ｓ，９Ｈ）７．１８〜７．２１（ｍ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３５，１．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）１０．２６（ｓ，１Ｈ）。
【０１０４】
中間体４
２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−クロロベンズアルデヒド
【化１５】
0006649538.tif 000016
表題の化合物を、中間体３での手順に従って、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、４−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．６２５ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．４３ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。室温で７２時間攪拌し、次いで、反応混合物の濃縮、およびヘプタン中２５％ＥｔＯＡｃを用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、１．１ｇ（６４％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．２６〜０．３８（ｍ，６Ｈ）１．０３（ｓ，１０Ｈ）６．８９（ｄ，１Ｈ）７．０４（ｄｄ，１Ｈ）７．７６（ｄ，１Ｈ）１０．３９（ｓ，１Ｈ）。
【０１０５】
中間体５
２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロベンズアルデヒド
【化１６】
0006649538.tif 000017
表題の化合物を、中間体３での手順に従って、アセトニトリル（２０ｍＬ）中、４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ、１９．６６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３．２６ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（３．３５ｇ、４９．１４ｍｍｏｌ）から出発し、室温で一夜攪拌して、調製した。混合物を水に溶かし、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を用いて酸性にして、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を、水で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮して、３．７７ｇ（５８％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．２６〜０．３６（ｍ，６Ｈ）０．９７〜１．０８（ｍ，９Ｈ）６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２５，２．３６Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，７．０９Ｈｚ，１Ｈ）１０．３６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ３３１、３３２、３３３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０６】
中間体６
２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチルベンズアルデヒド
【化１７】
0006649538.tif 000018
表題の化合物を、中間体３での手順に従って、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中、２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアルデヒド（５．６２ｇ、４１．２６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．９５ｇ、４３．３７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（６．５４ｇ、４３．３９ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。反応混合物を、酢酸エチルと塩水の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、水および塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、１０．１０ｇ（９８％の収率）の表題化合物を得て、それを、さらなる精製なしに次の工程に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．２４〜０．３０（ｍ，６Ｈ）０．９５〜１．０２（ｍ，９Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）１０．２７（ｍ，Ｊ＝０．６０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
中間体７
（４−ブロモ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）メタノール
【化１８】
0006649538.tif 000019
４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンズアルデヒド（６．０５ｇ、１９．１９ｍｍｏｌ）の冷やした０℃のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．０９ｇ、２８．７９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了した後、反応物を室温に達するまで放置した。２時間後、反応物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、有機層を塩水で洗い、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。ヘプタン中１２．５％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、４．９ｇ（８１％の収率）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．２５〜０．３０（ｍ，６Ｈ）０．９９〜１．０８（ｍ，９Ｈ）４．６３（ｄ，２Ｈ）６．９５（ｄ，１Ｈ）７．１１（ｄｄ，１Ｈ）７．２１（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３１７、３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
中間体８
（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−クロロフェニル）メタノール
【化１９】
0006649538.tif 000020
５００ｍＬの丸底フラスコで、（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−クロロベンズアルデヒド（２６．５ｇ、９７．８５ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（１７０ｍＬ）に溶かし、この溶液を、アセトン−ドライアイス浴で−２０℃に冷却した。温度を−２０℃に保ちながら、水素化ホウ素ナトリウム（４．４４ｇ、１１７．４２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を、アイス浴のドライアイスが無くなり、室温に達するまで攪拌した（２時間）。反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液の添加によってクエンチした。体積を、溶媒を蒸発させることによって１／３に減らした、反応混合物を、酢酸エチルと塩水の間で分配させ、水性層を酢酸エチルで、もう一度抽出した。合わせた有機抽出物を、水、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、得られた液体を室温で真空乾燥して、２４．９ｇ（９３％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．２２（ｓ，６Ｈ）０．９７（ｓ，９Ｈ）４．４５（ｄ，２Ｈ）５．１３（ｔ，１Ｈ）６．７８（ｄ，１Ｈ）７．０３（ｄｄ，１Ｈ）７．３８（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ２７１、２７３、２７５［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０９】
中間体９
（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）メタノール
【化２０】
0006649538.tif 000021
（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ、１９．６６ｍｍｏｌ）の冷やした（０℃）メタノール（５０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．１２ｇ、２９．４８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加が完了した後、反応物を室温に達するまで放置した。２時間後、反応物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、水性相を酢酸エチルで洗い、有機層を塩水で洗い、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、３．１２ｇ（６２％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．２０〜０．２４（ｍ，６Ｈ）０．９５〜１．０１（ｍ，９Ｈ）４．４４（ｄ，Ｊ＝５．３６Ｈｚ，２Ｈ）６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４０，２．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．７９（ｔｄ，Ｊ＝８．６７，２．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．２０，７．５７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ２５５［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１０】
中間体１０
（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチルフェニル）メタノール
【化２１】
0006649538.tif 000022
２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチルベンズアルデヒド（９．１７ｇ、３６．６０ｍｍｏｌ）の冷やした（０℃）メタノール（５０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．６７ｇ、４４．１９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を、氷浴の氷が無くなり、室温に達するまで攪拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液の添加によってクエンチした。酢酸エチルおよび水を加え、水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させて、８．９７ｇ（９７％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．１５〜０．２２（ｍ，６Ｈ）０．９３〜１．０１（ｍ，９Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）４．４４（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）４．９２（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１１】
中間体１１
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ジメチルシラン
【化２２】
0006649538.tif 000023
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（４．０６ｇ、２６．９３ｍｍｏｌ）を、２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノール（２．０７ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．８３ｇ、２６．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で加え、次いで、反応混合物を室温に達するまで放置し、一夜攪拌した。反応物を、酢酸エチルと塩水の間で分配させ、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、５．２５ｇの表題化合物を得て、これを、さらなる精製なしに、次の工程に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．１１〜０．１３（ｍ，６Ｈ）０．２３〜０．３０（ｍ，６Ｈ）０．９５〜０．９８（ｍ，９Ｈ）１．００〜１．０５（ｍ，９Ｈ）４．７７（ｓ，１Ｈ）６．９５（ｄ，１Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）７．５８（ｄ，１Ｈ）。
【０１１２】
中間体１２
［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール
【化２３】
0006649538.tif 000024
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶かした、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ジメチルシラン（５．２５ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジンヒドロブロミドペルブロミド（０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、０℃で加え、反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。次いで、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。ヘプタン＋１％ＴＥＡ中、３３〜５０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、２工程で（中間体１１から）２．９９ｇ（７８％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．２７〜０．３１（ｍ，６Ｈ）１．０２〜１．０７（ｍ，９Ｈ）４．７３（ｓ，２Ｈ）７．０２（ｄ，１Ｈ）７．２４（ｄｄ，１Ｈ）７．４８（ｄ，１Ｈ）。
【０１１３】
中間体１３
［５−ブロモ−２−（ブロモメチル）フェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
【化２４】
0006649538.tif 000025
トリフェニルホスフィン（４．３４ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）の冷やした０℃のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、臭素（０．８５ｍＬ、１６．５５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、さらに、赤色を持続させるためにアルゴン雰囲気下に溶液に追加の一滴を加えた。この反応混合物に、ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶かした（４−ブロモ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）メタノール（５ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）を、３０分未満で滴下して加え、室温で週末に渡って攪拌した。粗反応物を塩水に溶かし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を、１０％のチオ硫酸ナトリウム溶液および水で洗い、乾燥し、濃縮した。ヘプタン中５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、５．１１ｇ（８５％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．２８（ｓ，６Ｈ）１．０２（ｓ，９Ｈ）４．５８（ｓ，２Ｈ）６．９９（ｄ，１Ｈ）７．１７（ｄｄ，１Ｈ）７．３９（ｄ，１Ｈ）。
【０１１４】
中間体１４
［２−（ブロモメチル）−５−クロロフェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
【化２５】
0006649538.tif 000026
表題の化合物を、中間体１３での手順に従って、（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−クロロフェニル）メタノール、トリフェニルホスフィン（１．２１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）および臭素（０．２４ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）から出発して、調製した。ヘプタン＋０．５％ＴＥＡ中２０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、１．３６ｇ（９２％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．２８〜０．３７（ｍ，６Ｈ）１．０４〜１．１０（ｍ，９Ｈ）４．４８（ｓ，２Ｈ）６．８１（ｄ，１Ｈ）６．９２（ｄｄ，１Ｈ）７．２３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）。
【０１１５】
中間体１５
［２−（ブロモメチル）−５−フルオロフェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
【化２６】
0006649538.tif 000027
表題の化合物を、中間体１３での手順に従って、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）メタノール（１．３６ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．４６ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）および臭素（０．２８５ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）から出発して、調製し、０．５５ｇ（３２．３％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．３１〜０．３２（ｍ，６Ｈ）１．０５〜１．０８（ｍ，９Ｈ）４．５０（ｓ，２Ｈ）６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２５，２．３６Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．３５，２．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，６．６２Ｈｚ，１Ｈ）ＭＳ  ＧＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１６】
中間体１６
［２−（ブロモメチル）−５−メチルフェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
【化２７】
0006649538.tif 000028
三臭化リン（０．６５ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）を、（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチルフェニル）メタノール（１．９５ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５６ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ）の冷やした（０℃）ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に滴下して加えた。混合物を、氷浴の氷が無くなって室温に達するまで、一夜攪拌した。ジクロロメタンおよび塩水を加え、水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて、２．２５ｇ（９３％の収率）の表題化合物を得て、これを、さらなる精製なしに、次の工程に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．２５〜０．２８（ｍ，６Ｈ）１．０１〜１．０４（ｍ，９Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）４．５９（ｓ，２Ｈ）６．６７（ｓ，１Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１７】
中間体１７
［２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
【化２８】
0006649538.tif 000029
表題の化合物を、中間体１３での手順に従って、［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（２．１８ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．９６ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）、臭素（０．４３ｍＬ、８．３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１８ｍＬ）から出発して、調製した。ヘプタン＋１％ＴＥＡ中、２５％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、１．２６ｇ（４８％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．３１〜０．３５（ｍ，６Ｈ）１．０５〜１．１０（ｍ，９Ｈ）４．５１（ｓ，２Ｈ）７．０３（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｄ，１Ｈ）７．４５（ｄ，１Ｈ）。
【０１１８】
中間体１８
２−（｛［２−（４−ブロモ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド
【化２９】
0006649538.tif 000030
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（５ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を、−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（２６．１ｍＬ、５２．２２ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、［５−ブロモ−２−（ブロモメチル）フェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（６．２０ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、５分間で滴下して加えた。反応混合物を、−７８℃で９０分間攪拌し、次いで、室温に達するように放置し、その間、攪拌を一夜続けた。反応混合物を、塩水でクエンチし、混合物を、酢酸エチルで抽出した。相分離させ、有機層を塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、３．６４ｇ（３７％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．１６〜０．２０（ｍ，６Ｈ）０．８９（ｓ，１０Ｈ）１．０７（ｓ，９Ｈ）１．０６〜１．０６（ｍ，１Ｈ）２．９２〜２．９８（ｍ，２Ｈ）３．４３〜３．４９（ｍ，２Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．０６〜７．１０（ｍ，１Ｈ）７．１１〜７．１６（ｍ，１Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｍ，Ｊ＝７．２５，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．６５〜７．６８（ｍ，１Ｈ）７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０４，１．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ６０５、６０７［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１９】
中間体１９
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−クロロシクロヘキサ−１，５−ジエン−１−イル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化３０】
0006649538.tif 000031
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（４．５６ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（２３．８３ｍＬ、４７．６６ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、［２−（ブロモメチル）−５−クロロフェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（５．０ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、１時間未満で滴下して加えた。反応混合物を、−７８℃で２時間攪拌した。反応混合物を、塩水でクエンチし、酢酸エチルを加えた。相分離させ、有機層を塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。ヘプタン中１２〜２５％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、５．４ｇ（６５％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．１０〜０．２７（ｍ，６Ｈ）０．９０（ｓ，９Ｈ）１．０７（ｓ，９Ｈ）２．９２〜３．０１（ｍ，２Ｈ）３．３９〜３．５２（ｍ，２Ｈ）６．７８（ｄ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，１Ｈ）７．１９（ｄ，１Ｈ）７．３１（ｔ，１Ｈ）７．５４〜７．６４（ｍ，１Ｈ）７．６４〜７．７０（ｍ，１Ｈ）７．８８（ｄ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ５５９、５６１、５６３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２０】
中間体２０
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化３１】
0006649538.tif 000032
表題の化合物を、中間体１８での手順に従って、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２．２１ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、リチウムジイソプロピルアミド（１１．５３ｍＬ、２３．０５ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の［２−（ブロモメチル）−５−フルオロフェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２．３ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、２．５ｇ（６４％の収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５４３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２１】
中間体２１
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチルフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化３２】
0006649538.tif 000033
表題の化合物を、中間体１８での手順に従って、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２．１９ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中のリチウムジイソプロピルアミド（１０．７１ｍＬ、２１．４２ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の［２−（ブロモメチル）−５−メチルフェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２．２５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。反応混合物に、水および酢酸エチルを加えた。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を、水および塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて、３．８１ｇ（９９％の収率）の表題化合物を得て、これを、さらなる精製なしに次の工程に用いた。
【０１２２】
中間体２２
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（｛２−［２−｛［ジメチル（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
【化３３】
0006649538.tif 000034
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（０．８６ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液を、−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（４．５０ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、［２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．３５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、８分未満で滴下して加えた。反応混合物を、−７８℃で１時間１５分攪拌し、次いで、室温に達するように放置し、その後、室温で、さらに１．５時間攪拌した。反応混合物を塩水でクエンチし、酢酸エチルを加えた。相分離させ、有機相を塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。表題化合物は、さらなる精製なしに次の工程に用いられた。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５２３、５２５［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２３】
中間体２３
２−（｛［２−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド
【化３４】
0006649538.tif 000035
２−（｛［２−（４−ブロモ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（１．０１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の冷やした（０℃）ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、反応混合物を３時間攪拌した。反応混合物を、飽和塩水の添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、その後、分取ＨＰＬＣによって精製した。有機溶媒を蒸発させ、残った水性相を２回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、０．４４ｇ（５３％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０９（ｓ，９Ｈ）２．８８〜２．９４（ｍ，２Ｈ）３．４７〜３．５３（ｍ，２Ｈ）６．８８（ｄｄ，１Ｈ）６．９１（ｄ，１Ｈ）７．０２（ｄ，１Ｈ）７．２８〜７．３３（ｍ，１Ｈ）７．５９〜７．６４（ｍ，１Ｈ）７．６６〜７．６９（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｄｄ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４８９，４９１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２４】
中間体２４
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ブチルベンゼンスルホンアミド
【化３５】
0006649538.tif 000036
表題の化合物を、中間体２３での手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−クロロシクロヘキサ−１，５−ジエン−１−イル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（０．３４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、および、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、０．７３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。ヘプタン中３０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、０．１９ｇ（７１％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０５〜１．１５（ｍ，１１Ｈ）２．８９〜２．９６（ｍ，２Ｈ）３．４６〜３．５４（ｍ，２Ｈ）６．７５（ｄｄ，１Ｈ）６．７７（ｄ，１Ｈ）７．０８（ｄ，１Ｈ）７．３０（ｔ，１Ｈ）７．５５〜７．６５（ｍ，１Ｈ）７．６５〜７．７３（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｄ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４４５、４４７、４４９［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２５】
中間体２５
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ブチルベンゼンスルホンアミド
【化３６】
0006649538.tif 000037
表題の化合物を、中間体２３での手順に従って、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（２．５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、および、テトラブチルアンモニウムフルオリド（５．５１ｍＬ、５．５１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）から出発して、調製した。ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、０．９５ｇ（４８％の収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４２９［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２６】
中間体２６
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ブチルベンゼンスルホンアミド
【化３７】
0006649538.tif 000038
表題の化合物を、中間体２３での手順に従って、無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチルフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（３．７６ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、および、テトラブチルアンモニウムフルオリド（８．５ｍＬ、８．５０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）から出発して、調製した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。ヘプタン中５〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、０．７６ｇ（２５．５％の収率、中間体２１から出発して、２工程に渡って計算して）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０９（ｓ，９Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）２．８４〜２．９３（ｍ，２Ｈ）３．４６（ｍ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）６．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｓ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．５７〜７．７２（ｍ，２Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８．７６（ｓ，１Ｈ）９．３８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２７】
中間体２７
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（｛２−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
【化３８】
0006649538.tif 000039
表題の化合物を、中間体２３での手順に従って、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（｛２−［２−｛［ジメチル（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１．６７ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、および、テトラブチルアンモニウムフルオリド（２．８１ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）から出発して、調製した。
反応混合物を０℃で２時間攪拌した。ヘプタン中３０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離、その後の１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製、それに続く、ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ、その後の１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる２回目の精製により、０．９１ｇ（６７％の収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２８】
中間体２８
２−［（｛２−［４−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド
【化３９】
0006649538.tif 000040
２−（｛［２−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（３．２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、および、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．５０ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（６．３６ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を、ＭＷを用い、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、水で洗い、濃縮した。ｎ−ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、３．０ｇ（７８％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０６〜１．１０（ｍ，９Ｈ）１．１７〜１．２７（ｍ，２Ｈ）１．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．８１〜１．９２（ｍ，１Ｈ）２．９１〜２．９８（ｍ，２Ｈ）３．２５（ｄ，Ｊ＝１．５８Ｈｚ，２Ｈ）３．４５〜３．５４（ｍ，２Ｈ）３．７７〜３．８５（ｍ，４Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝１．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．１０〜７．１４（ｍ，３Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）７．５９〜７．７０（ｍ，３Ｈ）７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０４，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８９、５９０［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２９】
中間体２９
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（｛２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
【化４０】
0006649538.tif 000041
表題の化合物を、中間体２８での手順に従って、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の炭酸セシウム（０．２２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と共に、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．１６ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、および、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。ヘプタン中１６〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、１２６．４ｍｇ（５２％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０３〜１．１３（ｍ，９Ｈ）１．１７〜１．３２（ｍ，２Ｈ）１．４８〜１．６４（ｍ，２Ｈ）１．７９〜１．９４（ｍ，１Ｈ）２．８９〜３．０４（ｍ，２Ｈ）３．２５（ｔｄ，２Ｈ）３．４４〜３．５５（ｍ，２Ｈ）３．７５〜３．８７（ｍ，４Ｈ）６．９１（ｄｄ，１Ｈ）７．００（ｄ，１Ｈ）７．１７（ｄ，１Ｈ）７．２７〜７．３７（ｍ，１Ｈ）７．５８〜７．７０（ｍ，２Ｈ）７．８９（ｄｄ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５４３、５４５、５４７［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３０】
中間体３０
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（｛２−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
【化４１】
0006649538.tif 000042
表題の化合物を、中間体２８での手順に従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の炭酸セシウム（４５４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）と共に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、および、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。ヘプタン中１６〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、６０ｍｇ（２４％の収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５２７［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３１】
中間体３１
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（｛２−［４−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
【化４２】
0006649538.tif 000043
表題の化合物を、中間体２８での手順に従って、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の炭酸セシウム（０．６２ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）と共に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、および、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．３５ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、０．２５ｇ（１００％の収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５２３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３２】
中間体３２
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（｛２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
【化４３】
0006649538.tif 000044
表題の化合物を、中間体２８での手順に従って、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の炭酸セシウム（０．４６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）と共に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（｛２−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（０．４６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、および、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．３４ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。ヘプタン中３３〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、０．１８ｇ（３３％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０５〜１．１０（ｍ，９Ｈ）１．２６（ｑｄ，２Ｈ）１．５８（ｄ，２Ｈ）１．８９（ｄｄ，１Ｈ）３．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．２７（ｔ，２Ｈ）３．５２〜３．６０（ｍ，２Ｈ）３．８３（ｄｄ，２Ｈ）３．８６（ｄ，２Ｈ）７．１８〜７．２４（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｔ，１Ｈ）７．３９（ｄ，１Ｈ）７．５８〜７．６５（ｍ，１Ｈ）７．６５〜７．６９（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｄ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．７９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５７７［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３３】
中間体３３
（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート
【化４４】
0006649538.tif 000045
（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタノール（３．６６ｇ、２４．３７ｍｍｏｌ）に、無水ジクロロメタン（１３ｍＬ）を加え、この溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（４．０７ｍＬ、２９．２５ｍｍｏｌ）を加え、その後、メタンスルホニルクロリド（２．２６ｍＬ、２９．２５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行を、ＧＣによってモニタリングした。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、２つの相を分離し、水性相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、５．２９ｇ（９５％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．３６〜１．４５（ｍ，２Ｈ）１．６５〜１．９４（ｍ，５Ｈ）２．１０〜２．２１（ｍ，２Ｈ）３．０３（ｓ，３Ｈ）４．０９（ｄ，２Ｈ）。
【０１３４】
中間体３４
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（２−｛４−クロロ−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
【化４５】
0006649538.tif 000046
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（４５９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（４６９ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）の混合物を、７５℃で２４時間加熱した。追加の部分の（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（３３６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルに溶かした。有機相を、水、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。ヘプタン中５〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製、その後の、分取ＨＰＬＣによる精製により、０．１７ｇ（２８％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０８（ｓ，９Ｈ）１．１９〜１．２９（ｍ，２Ｈ）１．７６（ｍ，５Ｈ）１．９４〜２．０４（ｍ，２Ｈ）２．９６（ｍ，２Ｈ）３．４９（ｍ，２Ｈ）３．８２（ｄ，２Ｈ）６．９１（ｄｄ，１Ｈ）７．０１（ｄ，１Ｈ）７．１７（ｄ，１Ｈ）７．３０〜７．３４（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｍ，２Ｈ）７．８９（ｄｄ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５７７、５７９［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３５】
中間体３５
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（２−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］−４−フルオロフェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
表題の化合物を、中間体３４での手順に従って、アセトニトリル（５ｍＬ）中、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（１５４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（３２７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０４１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。追加の（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（２００ｍｇ）を、反応を終了に導くために、一夜攪拌後に加えた。分取ＨＰＬＣによる精製により３０ｍｇ（１５％の収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５６１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３６】
中間体３６
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（２−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］−４−メチルフェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
【化４６】
0006649538.tif 000047
表題の化合物を、中間体３４での手順に従って、アセトニトリル（５ｍＬ）中、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（１９１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（４０９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。追加の（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（４０９ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を、反応を終了に導くために、一夜攪拌後に加えた。分取ＨＰＬＣによる精製により３３ｍｇ（１３％の収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５５７［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例１】
【０１３７】
２−［（｛２−［４−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
【化４７】
0006649538.tif 000048
２−［（｛２−［４−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（２．４ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶かし、１．５時間攪拌した。ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製、溶媒の蒸発、その後で、粗生成物をエタノール（４ｍＬ）に溶かし、攪拌しながらＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）を加えることにより、沈殿を生じ、これを濾過および真空乾燥後、１．９４ｇ（８９％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２４（ｑｄ，Ｊ＝１２．２４，４．５７Ｈｚ，２Ｈ）１．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７７，１．７３Ｈｚ，２Ｈ）１．８３〜１．９３（ｍ，１Ｈ）２．９１〜２．９７（ｍ，２Ｈ）３．２６（ｔｄ，Ｊ＝１１．６６，１．５８Ｈｚ，２Ｈ）３．４３〜３．４９（ｍ，２Ｈ）３．７８〜３．８５（ｍ，４Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．８８，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．１０〜７．１３（ｍ，２Ｈ）７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０４，６．７８，１．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．５８〜７．６６（ｍ，２Ｈ）７．８１（ｓ，２Ｈ）７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８８，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．９０〜８．９５（ｍ，１Ｈ）−）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５３１、５３３［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例２】
【０１３８】
２−［（｛２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
【化４８】
0006649538.tif 000049
表題の化合物を、実施例１での手順に従って、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（｛２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（０．１２４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１９．４７ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。分取ＨＰＬＣによる精製により、７６ｍｇ（６９％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２４（ｑｄ，２Ｈ）１．５７（ｄ，２Ｈ）１．８３〜１．９５（ｍ，１Ｈ）２．９１〜３．０１（ｍ，２Ｈ）３．２２〜３．３０（ｍ，２Ｈ）３．４２〜３．５２（ｍ，２Ｈ）３．７９（ｄ，２Ｈ）３．８３（ｄｄ，２Ｈ）６．９０（ｄｄ，１Ｈ）７．００（ｄ，１Ｈ）７．１８（ｄ，１Ｈ）７．３３（ｔ，１Ｈ）７．５５〜７．６８（ｍ，２Ｈ）７．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．８７（ｄ，１Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４８７，４８９、４９１［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例３】
【０１３９】
２−［（｛２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
【化４９】
0006649538.tif 000050
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（｛２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（０．１８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１９．４７ｍｍｏｌ）に溶かし、４時間攪拌した。反応混合物をトルエンと共蒸発させた。クロロホルム中４〜６％メタノールの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製と、その後の、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ２：１、１：１、１：２、および１：３の勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる２回目の精製により、０．１３ｇ（７９％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２７（ｄｄ，２Ｈ）１．６０（ｄ，２Ｈ）１．８６〜１．９６（ｍ，１Ｈ）３．０２〜３．０９（ｍ，２Ｈ）３．２８（ｔ，２Ｈ）３．４８〜３．５７（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｄｄ，２Ｈ）３．８７（ｄ，２Ｈ）７．１６〜７．２３（ｍ，２Ｈ）７．３３（ｔ，１Ｈ）７．３９（ｄ，１Ｈ）７．５７〜７．６７（ｍ，２Ｈ）７．８０（ｓ，２Ｈ）７．８７（ｄ，１Ｈ）８．９４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５２１［Ｍ−Ｈ］−
【実施例４】
【０１４０】
２−［（｛２−［４−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
【化５０】
0006649538.tif 000051
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２５．９２ｍｍｏｌ）中、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（｛２−［４−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（０．２５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、室温で３時間攪拌した。ＴＦＡを蒸発させ、水および酢酸エチルを加え、有機相を水および塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。ヘプタン中１０〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製と、その後の、分取ＨＰＬＣによる精製により、０．１４ｇ（６５％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１８〜１．２８（ｍ，２Ｈ）１．５８（ｄ，Ｊ＝１２．６１Ｈｚ，２Ｈ）１．８１〜１．９２（ｍ，１Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）２．８８〜２．９６（ｍ，２Ｈ）３．２６（ｔ，２Ｈ）３．３８〜３．４７（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｄ，２Ｈ）３．８３（ｄｄ，２Ｈ）６．６４（ｄ，１Ｈ）６．７４（ｓ，１Ｈ）７．００（ｄ，１Ｈ）７．３３（ｔ，１Ｈ）７．５７〜７．６９（ｍ，２Ｈ）７．８２（ｓ，２Ｈ）７．８７（ｄ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例５】
【０１４１】
２−［（｛２−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
【化５１】
0006649538.tif 000052
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（｛２−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２ｍＬ）に溶かし、１．５時間攪拌した。ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製、溶媒の蒸発、その後で、粗生成物をエタノール（４ｍＬ）に溶かし、攪拌しながらＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）を加えることにより、沈殿を生じ、これを濾過および真空乾燥後、３２ｍｇ（６０％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０８，４．５７Ｈｚ，２Ｈ）１．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７７，１．７３Ｈｚ，２Ｈ）２．００〜２．０９（ｍ，１Ｈ）３．１７〜３．２１（ｍ，２Ｈ）３．４１（ｔｄ，Ｊ＝１１．９０，２．０５Ｈｚ，２Ｈ）３．４９〜３．５５（ｍ，２Ｈ）３．７８（ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，２Ｈ）３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１９，３．９４Ｈｚ，２Ｈ）５．２６（ｓ，２Ｈ）６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．６１（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．２０，６．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１２，７．０１，１．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．５７〜７．６４（ｍ，２Ｈ）７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０４，１．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４７１［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例６】
【０１４２】
２−｛［（２−｛４−クロロ−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
【化５２】
0006649538.tif 000053
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（２−｛４−クロロ−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド（１６５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ、３８．９４ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を室温で３時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を蒸発させ、生成物を酢酸エチルに溶かした。有機相を、水、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。分取ＨＰＬＣによる精製により、１１２ｍｇ（７５％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１９〜１．３１（ｍ，２Ｈ）１．６９〜１．８５（ｍ，５Ｈ）２．００（ｍ，２Ｈ）２．９２〜２．９９（ｍ，２Ｈ）３．４３〜３．５０（ｍ，２Ｈ）３．８３（ｄ，２Ｈ）６．９０（ｄｄ，１Ｈ）７．０１（ｄ，１Ｈ）７．１７（ｄ，１Ｈ）７．３３（ｔ，１Ｈ）７．５８〜７．６６（ｍ，２Ｈ）７．８２（ｓ，２Ｈ）７．８７（ｄ，１Ｈ）８．９３（ｓ，１Ｈ））。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５２１、５２３［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例７】
【０１４３】
２−｛［（２−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］−４−メチルフェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
【化５３】
0006649538.tif 000054
表題の化合物を、実施例６での手順に従って、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（２−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］−４−メチルフェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。分取ＨＰＬＣによる精製により、１８ｍｇ（６０％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１７〜１．３１（ｍ，２Ｈ）１．８０（ｄ，５Ｈ）１．９５〜２．０６（ｍ，２Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｍ，２Ｈ）３．７６（ｄ，２Ｈ）６．６０〜６．６７（ｍ，１Ｈ）６．７４（ｓ，１Ｈ）６．９９（ｄ，１Ｈ）７．１６〜７．３４（ｍ，１Ｈ）７．４５〜７．９５（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５０１［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例８】
【０１４４】
２−｛［（２−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］−４−フルオロフェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
【化５４】
0006649538.tif 000055
表題の化合物を、実施例６での手順に従って、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（２−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］−４−フルオロフェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ、３８．９４ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。分取ＨＰＬＣによる精製により、１７ｍｇ（６３％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１７〜１．３１（ｍ，２Ｈ）１．６７〜１．８６（ｍ，５Ｈ）１．９４〜２．０６（ｍ，２Ｈ）２．９１〜２．９８（ｍ，２Ｈ）３．４０〜３．４９（ｍ，２Ｈ）３．８０（ｄ，２Ｈ）６．６６（ｍ，１Ｈ）６．８４（ｄｄ，１Ｈ）７．１７（ｄｄ，１Ｈ）７．２９〜７．３６（ｍ，１Ｈ）７．５６〜７．６７（ｍ，２Ｈ）７．７８〜７．９０（ｍ，３Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５０５［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例９】
【０１４５】
２−［（｛２−［４−（フェニルエチニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
【化５５】
0006649538.tif 000056
ヨウ化銅（Ｉ）（０．０９６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体＋ジクロロメタン（１：１；０．１８８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中の、エチニルベンゼン（２．１９ｍＬ、１９．９１ｍｍｏｌ）、２−［（｛２−［４−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２．２５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（１．８７ｍＬ、１３．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７．０３ｍＬ、これは、窒素で１０分間パージされていた）溶液に加えた。バイアルを、ＭＷで、１１０℃で９０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和塩水（１２５ｍＬ）で洗った。水性層を分離し、ＥｔＯＡＣ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた、ヘプタン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーと、その後の、ヘプタン中３０から８０％のＥｔ２Ｏの勾配溶離を用いる別のシリカクロマトグラフィーによる２工程の逐次精製により、１．１７ｇ（５０％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１９〜１．３４（ｍ，２Ｈ）１．５８（ｍ，２Ｈ）１．９１（ｍ，１Ｈ）３．０１（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ）３．２４〜３．３２（ｍ，２Ｈ）３．４３〜３．５６（ｍ，２Ｈ）３．７９〜３．８８（ｍ，４Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．２９〜７．３８（ｍ，１Ｈ）７．４０〜７．４５（ｍ，３Ｈ）７．５１〜７．５６（ｍ，２Ｈ）７．５８〜７．６８（ｍ，２Ｈ）７．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）７．８５〜７．９３（ｍ，１Ｈ）８．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ
５５３［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例１０】
【０１４６】
２−［（｛２−［４−（シクロプロピルエチニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
【化５６】
0006649538.tif 000057
２−［（｛２−［４−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２１．０６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、エチニルシクロプロパン（０．１３ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．１３ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭＷで、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）とＨ２Ｏ（２５ｍＬ）＋ＨＣｌ（ａｑ．、２Ｍ、２５ｍＬ）との間で分配させ、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。分取ＨＰＬＣによる精製により、５９ｍｇ（３８％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．６４〜０．７５（ｍ，２Ｈ）、０．８２〜０．９２（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｑｄ，２Ｈ）、１．４３〜１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．７９〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、２．８９〜３．００（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｔ，２Ｈ）、３．３９〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．７２〜３．８７（ｍ，４Ｈ）、６．８１〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、７．２９〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．５７〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．７７〜７．９１（ｍ，３Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５１７［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例１１】
【０１４７】
２−［（｛２−［４−（シクロペンチルエチニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
【化５７】
0006649538.tif 000058
表題の化合物を、実施例９での手順に従って、２−［（｛２−［４−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２１．０６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、エチニルシクロペンパン（０．１０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．１３ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。分取ＨＰＬＣによる精製により、７１ｍｇ（４３％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２５（ｑｄ，２Ｈ）、１．４９〜１．７７（ｍ，８Ｈ）、１．８１〜２．０４（ｍ，３Ｈ）、２．７９〜２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．９３〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｔ，２Ｈ）、３．４２〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｄ，２Ｈ）、３．８４（ｄｄ，２Ｈ）、６．８２〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．３０〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．５９〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．７９〜７．９２（ｍ，３Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５４５［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例１２】
【０１４８】
２−［（｛２−［４−（シクロブチルエチニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
【化５８】
0006649538.tif 000059
表題の化合物を、実施例９での手順に従って、２−［（｛２−［４−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、（シクロブチルエチニル）トリメチルシラン（１０７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．４６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１９．１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．２０ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。分取ＨＰＬＣによる精製により、５９ｍｇ（２４％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．３９〜１．５０（ｍ，２Ｈ）１．６６〜１．７２（ｍ，２Ｈ）１．８９〜１．９８（ｍ，１Ｈ）１．９９〜２．０９（ｍ，１Ｈ）２．１８〜２．２７（ｍ，２Ｈ）２．３０〜２．３８（ｍ，２Ｈ）３．２２（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）３．４０（ｄ，Ｊ＝１．５８Ｈｚ，２Ｈ）３．５２（ｓ，２Ｈ）３．８０（ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，２Ｈ）３．９５〜４．０１（ｍ，３Ｈ）５．２４（ｓ，２Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝０．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．９３〜６．９７（ｍ，１Ｈ）７．０７（ｓ，１Ｈ）７．２８〜７．３３（ｍ，２Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝１．５８Ｈｚ，２Ｈ）７．９５〜８．００（ｍ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１３】
【０１４９】
２−［（｛２−［４−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
【化５９】
0006649538.tif 000060
表題の化合物を、実施例９での手順に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中、２−［（｛２−［４−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１．７５ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、３−メチル−１−ブチン（０．６７ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（０．１４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（１．３８ｍＬ、９．８２ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製と、その後の、分取ＨＰＬＣによる精製により、０．４１ｇ（２４％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１５〜１．３１（ｍ，８Ｈ）１．５７（ｍ，２Ｈ）１．８１〜１．９３（ｍ，１Ｈ）２．７７（ｍ，１Ｈ）２．９２〜３．０１（ｍ，２Ｈ）３．２６（ｍ，２Ｈ）３．４０〜３．５０（ｍ，２Ｈ）３．７４〜３．８７（ｍ，４Ｈ）６．８２〜６．８９（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｄ，１Ｈ）７．３３（ｔ，１Ｈ）７．５７〜７．６８（ｍ，２Ｈ）７．７７〜７．９０（ｍ，３Ｈ）８．９３（ｓ，１Ｈ））。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５１９［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例１４】
【０１５０】
２−｛［（２−｛４−［（４−メチルフェニル）エチニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
【化６０】
0006649538.tif 000061
表題の化合物を、実施例９での手順に従って、ＤＭＦ（４ｍＬ）中でスラリー化した、２−［（｛２−［４−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１−エチニル−４−メチルベンゼン（６５．３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．５７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１５．３１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルアミン（０．１６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。分取ＨＰＬＣによる精製により、１００ｍｇ（４７％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．４６（ｑｄ，Ｊ＝１２．４０，４．４１Ｈｚ，２Ｈ）１．７０（ｄ，Ｊ＝１１．６６Ｈｚ，２Ｈ）１．９９〜２．１１（ｍ，１Ｈ）２．３８（ｓ，３Ｈ）３．２０〜３．２５（ｍ，２Ｈ）３．４１（ｔ，Ｊ＝１１．１９Ｈｚ，２Ｈ）３．５２〜３．５７（ｍ，２Ｈ）３．８３（ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，２Ｈ）３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１９，３．６３Ｈｚ，２Ｈ）６．９７（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，０．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．１２〜７．１８（ｍ，３Ｈ）７．２７〜７．３１（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）７．５６〜７．６１（ｍ，１Ｈ）７．６３〜７．６６（ｍ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ））。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５６７［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例１５】
【０１５１】
２−［（｛２−［４−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
【化６１】
0006649538.tif 000062
表題の化合物を、実施例９での手順に従って、ＤＭＦ（４ｍＬ）中、２−［（｛２−［４−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．７８５ｍｇ、９．３７μｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（７．６５ｍｇ、９．３７μｍｏｌ）、およびジイソプロピルアミン（０．０８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。分取ＨＰＬＣによる精製により、６９ｍｇ（６９％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．３１（ｓ，９Ｈ）１．３７〜１．５１（ｍ，２Ｈ）１．６７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，２Ｈ）１．９６〜２．１１（ｍ，１Ｈ）３．１７〜３．２４（ｍ，２Ｈ）３．４０（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，２Ｈ）３．４９〜３．５５（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）３．９４〜４．０１（ｍ，２Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．９２〜６．９６（ｍ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．２７〜７．３２（ｍ，１Ｈ）７．６０（ｍ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５３３［Ｍ−Ｈ］−
【０１５２】
中間体３７
３−（ベンジルスルファニル）−４−ニトロフェニル］メタノール
【化６２】
0006649538.tif 000063
ジイソプロピルエチルアミン（７２ｍＬ、５８４ｍｍｏｌ）およびベンジルメルカプタン（３９．８７ｇ、３２１ｍｍｏｌ）を、（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタノール（５０ｇ、２９２ｍｍｏｌ）の攪拌しているＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を、８０℃で３時間加熱し、次いで、室温に冷却し、氷水に注いだ。析出した個体を、濾過により捕集し、水で洗い、減圧下に乾燥して、８７ｇの表題化合物を得て、これを、さらなる精製なしに次の工程に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ４．２０（ｓ，２Ｈ）４．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）７．３０（ｍ，４Ｈ）７．４３（ｍ，２Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）。
【０１５３】
中間体３８
｛［３−（ベンジルスルファニル）−４−ニトロベンジル］オキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン
【化６３】
0006649538.tif 000064
乾燥ＤＭＦ（５５０ｍＬ）中、［３−（ベンジルスルファニル）−４−ニトロフェニル］メタノール（８７ｇ、３１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（８６．８６ｇ、３１６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４３．０３ｇ、６３２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一夜攪拌した。反応混合物を、水（０．５Ｌ）と酢酸エチル（２Ｌ）の間で分配させた。有機相を分離し、塩水（３×０．５Ｌ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。ヘプタン中５〜１０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、１４８ｇ（９９％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．１０（ｓ，９Ｈ）４．２０（ｓ，２Ｈ）４．７４（ｓ，２Ｈ）７．２９〜７．４８（ｍ，１３Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）。
【０１５４】
中間体３９
５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド
【化６４】
0006649538.tif 000065
｛［３−（ベンジルスルファニル）−４−ニトロベンジル］オキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン（１０ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ）の攪拌しているジクロロメタン（６００ｍＬ）溶液に、ギ酸（３００ｍＬ）、および塩化ナトリウム（１８ｇ、３０５．５８ｍｍｏｌ）の水（３００ｍＬ）溶液を加えた。次いで、Ｎ−クロロスクシンイミド（２４ｇ、１７９．０７ｍｍｏｌ）を分割して加え、得られた混合物を、全ての出発材料が消費されるまで、約１時間激しく攪拌した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、１０．２ｇの表題化合物を得て、これを、さらなる精製なしに次の工程に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．１２（ｓ，９Ｈ）４．８７（ｓ，２Ｈ）７．４３（ｍ，６Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５５】
中間体４０
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化６５】
0006649538.tif 000066
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（３６．５ｍＬ、３４６ｍｍｏｌ）を、５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３６．５ｇ、未精製）の攪拌しているメチレンクロライド（３００ｍＬ）溶液に、室温で滴下して加えた。得られた混合物を一夜攪拌し、水（２５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。ヘプタン中４〜１２％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、１８．９ｇ（４８％の収率、中間体３８から、２工程に渡って計算）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ  １．１０（ｓ，９Ｈ）４．９０（ｓ，２Ｈ）７．４２（ｍ，６Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５６】
中間体４１
２−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド
【化６６】
0006649538.tif 000067
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（４．６１ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）の攪拌している溶液に、塩化アンモニウム（２．３４ｇ、４３．７５ｍｍｏｌ）を、その後、亜鉛粉末（４．６１ｇ、９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、次いで、室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を、減圧下に濃縮し、残留物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配させた。有機層を分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、４．３ｇ（９９％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．０７（ｓ，９Ｈ）１．１９（ｓ，９Ｈ）４．６５（ｓ，２Ｈ）４．６９（ｓ，１Ｈ）４．７４（ｓ．２Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．００，２．００Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｍ，６Ｈ）７．６７（ｍ，４Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＋  ４９７．１１。
【０１５７】
中間体４２
２−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド
【化６７】
0006649538.tif 000068
メタンスルホニルクロリド（２７．６ｇ、２４１ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド（５７ｇ、１１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４．４ｇ、２４１ｍｍｏｌ）の、攪拌しているメチレンクロライド（２００ｍＬ）中の混合物に、０℃で滴下して加えた。反応混合物を、０℃で０．５時間、次いで、室温で１時間、攪拌した。反応混合物を、メチレンクロライド（７００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）および塩水（５００ｍＬ）で洗った。有機層を、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、７４．９ｇ（１００％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．１２（ｓ，９Ｈ）１．３１（ｓ，９Ｈ）３．５７（ｓ，６Ｈ）４．８２（ｓ，２Ｈ）５．２２（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｍ，７Ｈ）７．６０（ｄ，１Ｈ）７．６７（ｄ，４Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５８】
中間体４３
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
【化６８】
0006649538.tif 000069
ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１７３ｍＬ、３４５ｍｍｏｌ）を、２−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド（７４．９２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の、攪拌しているＴＨＦ（２７０ｍＬ）溶液に、室温で加えた。得られた混合物を、２時間攪拌し、塩酸（２Ｍ）を用いて中和し、メチレンクロライド（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（５００ｍＬ）および塩水（５００ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、５８ｇ（８８％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．１０（ｓ，９Ｈ）１．２３（ｓ，９Ｈ）３．１６（ｓ，３Ｈ）４．７５（ｓ，２Ｈ）４．９９（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｍ，５Ｈ）７．４３（ｍ，７Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：５７３．２９［Ｍ−１］−
【０１５９】
中間体４４
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−クロロフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド
【化６９】
0006649538.tif 000070
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（７．７０ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、リチウムジイソプロピルアミド（２１．４５ｍＬ、４２．８９ｍｍｏｌ）により、−７８℃で処理した。１０分後、［２−（ブロモメチル）−５−クロロフェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（４．５ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、５０分未満で、滴下して加えた。反応混合物を、−７８℃で１．５時間攪拌し、次いで、室温に達するように放置し、さらに１．５時間攪拌した。反応混合物を、塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。ヘプタン中１２〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、６．５５ｇ（５９％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．１７（ｓ，６Ｈ）０．８７（ｓ，９Ｈ）１．００〜１．０５（ｍ，９Ｈ）１．０７（ｓ，９Ｈ）２．９３〜３．０５（ｍ，２Ｈ）３．４０〜３．５２（ｍ，２Ｈ）４．７９（ｓ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，１Ｈ）７．２０（ｄ，１Ｈ）７．３７〜７．４４（ｍ，４Ｈ）７．４４〜７．４９（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｄｄ，１Ｈ）７．６０〜７．６８（ｍ，５Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．７３（ｓ，１Ｈ）。
【０１６０】
中間体４５
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド
【化７０】
0006649538.tif 000071
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（０．９８５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を、リチウムジイソプロピルアミド（２．７４ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）により、−７８℃で処理した。１０分後、［２−（ブロモメチル）−５−フルオロフェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（０．５５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、５分未満で、滴下して加えた。反応混合物を、−７８℃で９０分間攪拌し、次いで、室温に達するように放置し、さらに６０分間攪拌した。反応混合物を、塩水でクエンチし、酢酸エチルを加えた。相分離させ、有機層を、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、０．５９ｇ（４２％の収率）の表題化合物を得て、これを、さらなる精製なしに、次の工程に直接用いた。
【０１６１】
中間体４６
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル］−２−（｛［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化７１】
0006649538.tif 000072
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−クロロ−フェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド（６．５５ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）の、冷やした（０℃）ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（４．２５ｍＬ、１１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に達するように放置し、１．５時間攪拌した。追加のテトラブチルアンモニウムフルオリド（４．１４ｍＬ、１１．８４ｍｍｏｌ）を加え、３０分後に、さらにテトラブチルアンモニウムフルオリド（４．１４ｍＬ、１１．８４ｍｍｏｌ）を加え、その後、さらに３０分間攪拌した。反応混合物を、飽和塩水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。ヘプタン中２５〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離、その後の１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、５．６ｇ（９９％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０３（ｓ，９Ｈ）１．０９（ｓ，９Ｈ）２．８８〜２．９９（ｍ，２Ｈ）３．４２〜３．５５（ｍ，２Ｈ）４．７９（ｓ，２Ｈ）６．７０〜６．８１（ｍ，２Ｈ）７．０８（ｄ，１Ｈ）７．３８〜７．４４（ｍ，４Ｈ）７．４４〜７．５４（ｍ，３Ｈ）７．５９〜７．６９（ｍ，５Ｈ）８．０１（ｄ，２Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）１０．０６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ７１３、７１５、７１７［Ｍ−Ｈ］−。
【０１６２】
中間体４７
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル］−２−（｛［２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化７２】
0006649538.tif 000073
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド（５９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の、冷やした（０℃）ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．８７ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３時間攪拌し、反応混合物を、飽和塩水溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、３９２ｍｇ（７８％の収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ６９７［Ｍ−Ｈ］−。
【０１６３】
中間体４８
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル］−２−［（｛２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
【化７３】
0006649538.tif 000074
３つのバイアルに分割した（各バイアルに、１．３５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（｛［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（４．０５ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（各バイアルに、２．７７ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）、４−ブロモメチルテトラヒドロフラン（各バイアルに、１．５２ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（各バイアルに、１２ｍＬ）を混合し、ＭＷで、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。合わせた粗生成物を、水／酢酸エチルと混合し、水性相を２回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。ヘプタン中５〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、３．２３ｇ（７０％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０４（ｓ，９Ｈ）１．０８（ｓ，９Ｈ）１．１１（ｓ，１Ｈ）１．１８〜１．２８（ｍ，２Ｈ）１．５２〜１．５８（ｍ，２Ｈ）１．８３〜１．９１（ｍ，１Ｈ）２．９４〜２．９９（ｍ，２Ｈ）３．２０〜３．２７（ｍ，２Ｈ）３．４４〜３．４９（ｍ，２Ｈ）３．７９（ｍ，３Ｈ）４．７９（ｓ，２Ｈ）６．９１（ｄｄ，１Ｈ）７．０１（ｄ，１Ｈ）７．１８（ｄ，１Ｈ）７．４０〜７．４５（ｍ，４Ｈ）７．４６（ｄ，２Ｈ）７．５２（ｄｄ，１Ｈ）７．６１〜７．６５（ｍ，５Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．０３（ｄ，１Ｈ）８．７３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ８１１、８１３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１６４】
中間体４９
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル］−２−［（｛２−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
【化７４】
0006649538.tif 000075
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（｛［２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］−スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（３９２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５０２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（９１４ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を、ＭＷで、１１０℃で２時間加熱した。混合物を、セライトプラグを通して濾過し、濃縮した。ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、０．２４ｇ（５４％の収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ７９５、７９６、７９７［Ｍ−Ｈ］−。
【０１６５】
中間体５０
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（｛２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド
【化７５】
0006649538.tif 000076
無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶かした、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［（｛２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（３．２３ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ）（１５．８８ｍＬ、１５．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルに溶かした。有機相を、水、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。ヘプタン中５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（１．８７６ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０８（ｓ，９Ｈ）１．１９〜１．２９（ｍ，２Ｈ）１．５３〜１．６０（ｍ，２Ｈ）１．８３〜１．９３（ｍ，１Ｈ）２．９６（ｍ，２Ｈ）３．２６（ｍ，２Ｈ）３．４５（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｍ，４Ｈ）４．５１（ｄ，２Ｈ）５．４１（ｔ，１Ｈ）６．９１（ｄｄ，１Ｈ）７．００（ｄ，１Ｈ）７．１７（ｄ，１Ｈ）７．５３（ｍ，１Ｈ）７．６２（ｍ，１Ｈ）７．８７（ｄ，１Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５７３、５７５、［Ｍ−Ｈ］−。
【０１６６】
中間体５１
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（｛２−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド
【化７６】
0006649538.tif 000077
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［（｛２−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ＭのＴＨＦ溶液）（１．８２２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと加えた。反応混合物を室温で、一夜攪拌した。反応混合物を、飽和塩水溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物は、さらなる精製なしに、次の工程に用いた。
【実施例１６】
【０１６７】
２−［（｛２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド
【化７７】
0006649538.tif 000078
テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ＭのＴＨＦ溶液）（１．４９０ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［（｛２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２０２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を、飽和塩水溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、２ｍｌのＴＦＡ１２：３９：３９に溶かし、１．５時間攪拌した。分取ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物（０．０３９ｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ  １．３４〜１．４４（ｍ，２Ｈ）１．６７〜１．７４（ｍ，２Ｈ）１．９７〜２．０６（ｍ，１Ｈ）３．０３〜３．０９（ｍ，２Ｈ）３．４４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．７８（ｓ，２Ｈ）３．９２〜３．９９（ｍ，２Ｈ）４．６３（ｓ，２Ｈ）６．８２〜６．８６（ｍ，１Ｈ）６．８９〜６．９４（ｍ，１Ｈ）７．０８〜７．１２（ｍ，１Ｈ）７．５４〜７．５８（ｍ，１Ｈ）７．７０〜７．７４（ｍ，１Ｈ）７．９４〜７．９８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５１７、５１９［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例１７】
【０１６８】
２−［（｛２−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド
【化７８】
0006649538.tif 000079
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［（｛２−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（０．２４２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ＭのＴＨＦ溶液）（１．８２２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を、塩水溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去した。残った固体を、２ｍｌのＴＦＡ１２：３９：３９に溶かし、１．５時間攪拌した。精製は、数工程で行った。酸性条件下での分取ＨＰＬＣによる精製。その後、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃおよび０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３の勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィー。最終の精製により、表題化合物（０．０１７ｇ、１１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ  １．３４〜１．４１（ｍ，２Ｈ）１．３７〜１．３７（ｍ，０Ｈ）１．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９３，１．８９Ｈｚ，２Ｈ）２．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．０１〜３．０８（ｍ，２Ｈ）３．４０〜３．４８（ｍ，４Ｈ）３．７７（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０３，３．４７Ｈｚ，２Ｈ）４．６３（ｓ，２Ｈ）６．５５（ｔｄ，Ｊ＝８．３５，２．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１９，２．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．３５，６．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．３５，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５０１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１６９】
生物学的アッセイ
生物活性を求めるためのアッセイ
プロスタグランジンＥシンターゼ活性の阻害
ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼアッセイおよび全細胞アッセイにおいて、化合物をミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ活性の阻害薬として試験した。これらのアッセイは、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の合成を測定し、これがプロスタグランジンＥシンターゼ活性の指標と見なされる。ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ生化学アッセイでは、ミクロソーム画分におけるミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１を用いた。ミクロソームの供給源は、例えば、インターロイキン−１β−賦活ヒトＡ５４９細胞（これらは、ヒトｍＰＧＥＳ−１を発現する）またはヒトｍＰＧＥＳ−１ｃＤＮＡをコードするプラスミドでトランスフェクションされたＳｆ９細胞とすることができる。
【０１７０】
化合物を試験するための全細胞アッセイとして、全血アッセイ［Ｐａｔｒｉｇｎａｎｉ，  Ｐ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９４、２７１巻、１７０５〜１７１２頁に記載されている］を用いた。全血は、抗炎症化合物、例えばプロスタグランジンシンターゼ阻害薬の生化学的効力の研究のためのタンパク質および細胞リッチ環境を提供する。これらの化合物の阻害活性を研究するために、リポ多糖（ＬＰＳ）により、通常１６時間、ヒトの血液を賦活して、ｍＰＧＥＳ−１の発現を誘発し、その後、ｍＰＧＥＳ−１依存性ＰＧＥ２産生に対する効果の情報として、競合的免疫学的アッセイ（均一系時間分解蛍光、ＨＴＲＦ）によって、産生されたＰＧＥ２の濃度を測定した。
【０１７１】
ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ生化学アッセイ
試験化合物の溶液を、ヒトｍＰＧＥＳ−１を含む、希釈されたミクロソーム画分に加え、リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８）中で、補因子グルタチオン（ＧＳＨ）と共に、１５分間、プレインキュベートした。試験化合物を含まない対応する溶液を陽性対照として使用し、試験化合物もミクロソームも含まない対応する溶液を陰性対照として使用した。次いで、有機溶液（乾燥アセトニトリル）中の基質ＰＧＨ２の添加によって、酵素反応を開始させた。
【０１７２】
酵素反応の典型的な反応条件は次の通りであった：試験化合物：６０μＭから０．００２μＭの範囲に渡る、または陽性および陰性対照においてはゼロ；リン酸カリウム緩衝液ｐＨ６．８：５０ｍＭ；ＧＳＨ：２．５ｍＭ；ｍＰＧＥＳ−１含有ミクロソーム：２μｇ／ｍＬ（試料および陽性対照）または０μｇ／ｍＬ（陰性対照）；ＰＧＨ２：１０．８μＭ；アセトニトリル：７．７％（ｖ／ｖ）；ＤＭＳＯ：０．６％（ｖ／ｖ）。１分後に、塩化第二鉄およびクエン酸塩（それぞれ、最終濃度７ｍＭおよび４７ｍＭ）の酸性溶液（ｐＨ１．９）の添加によって、反応を停止させ、それにより、ＰＧＨ２を遮蔽された（ＰＧＨ２は、主として、１２−ヒドロキシヘプタデカトリエン酸（１２−ＨＨＴ）に還元され、これは、次のＰＧＥ２検出工程によっては検出されない）。次いで、リン酸カリウム緩衝液の添加によって、得られた溶液を中性ｐＨとし、その後、得られた溶液のアリコートを０．２％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）を含む弱いリン酸カリウム緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ６．８）で希釈した。［Ｊａｃｏｂｓｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、１９９９、９６巻、７２２０〜７２２５頁に基づく］生成されたＰＧＥ２を、ＨＴＲＦに基づく市販キット（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌによるカタログ＃６２ＰＧ２ＰＥＣまたは＃６２Ｐ２ＡＰＥＣ）の使用によって定量した。１００％活性は、陽性対照におけるＰＧＥ２産生から陰性対照におけるＰＧＥ２の産生を減じたものとして定義された。次いで、標準的手法を用いて、ＩＣ５０値を決定した。
【０１７３】
代表的化合物でのこのアッセイによるデータが、下の表に示されている。効能は、ＩＣ５０として表され、示された値は、少なくともｎ＝２の平均である。データは、本発明の化合物が有用な治療特性を有すると期待されることを示す。
【０１７４】
結果
【表１】
0006649538.tif 000080
【０１７５】
全血アッセイ
志願者からヘパリン処理チューブに採取したヒト血液を、恒常的に発現されているシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−１／ＣＯＸ−２酵素を阻害するために、１００μＭのアセチルサリチル酸と共にインキュベートし、次いで、０．１μｇ／ｍｌのＬＰＳで賦活して、ＣＯＸ−２経路に伴う酵素、例えばＣＯＸ−２およびｍＰＧＥＳ−１の発現を誘発した。１００μＬのこの血液を化合物の１μＬのＤＭＳＯ溶液を含む３８４−ウェルプレートのウェルに、通常３１６μＭから０．０１μＭの最終濃度範囲で入れた。ナプロキセンを基準化合物として使用した。混合物を３７℃で１６時間インキュベートした。遠心によって血漿を採取し、ＰＧＥ２レベルのさらなる分析まで、−７０℃で保存した。計算のために、０％活性値には、アセチルサリチル酸、ＬＰＳおよび基準化合物（１ｍＭのナプロキセン）で処理した血液を充てた。１００％活性値には、アスピリン、ＬＰＳおよびＤＭＳＯで処理した血液が充てた。［参考文献：Ｐａｔｒｉｇｎａｎｉ，  Ｐ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９４、２７１巻、１７０５〜１７１２頁］生成されたＰＧＥ２は、０．２％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）を含む弱いリン酸カリウム緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ６．８）で希釈した後、ＨＴＲＦに基づく市販キット（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌによるカタログ＃６２ＰＧ２ＰＥＣまたは＃６２Ｐ２ＡＰＥＣ）の使用によって定量した。次いで、標準的な手順を用いてＩＣ５０を決定した。
【０１７６】
結果は、新規ビス（スルホンアミド）化合物が、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１酵素の選択的阻害薬であることを示す。これらの化合物は、向上した効能および選択性を有する。