(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006675973.tif 000092
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、デソサミンまたは２’−アシル−デソサミンであり；
Ａは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−であり；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは、０〜１０の整数であるか；またはＢは、Ｃ２〜Ｃ１０アルキレンであるか；またはＢは、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレンであるか；またはＢは、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニレン；または−Ａ−Ｂ−は一緒になって、アルキレン、シクロアルキレン、またはアリーレンであり；
Ｃは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（それぞれ、置換されていてもよい）であり；かつ
Ｗは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨである］を調製する方法であって、
（Ａ）下式の化合物
【化２】
0006675973.tif 000093
またはその塩［式中、Ｒ１００は、ヒドロキシル保護基であり、Ｌは脱離基である］を下式の化合物
【化３】
0006675973.tif 000094
またはその塩［式中、ＣＰは、Ｃの保護された形態である］および塩基と接触させて、下式の化合物
【化４】
0006675973.tif 000095
またはその塩を調製するステップ、を含む方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記方法は、さらに、
（Ｂ）下式の化合物
【化５】
0006675973.tif 000096
またはその塩を、１種または複数種の保護基形成剤と接触させて、下式の化合物
【化６】
0006675973.tif 000097
またはその塩を調製するステップか；または
（Ｃ）下式の化合物
【化７】
0006675973.tif 000098
またはその塩を酸と接触させて、下式の化合物
【化８】
0006675973.tif 000099
またはその塩を調製するステップか；または
（Ｄ）下式の化合物
【化９】
0006675973.tif 000100
またはその塩を、１種または複数種の保護基形成剤と接触させて、下式の化合物
【化１０】
0006675973.tif 000101
またはその塩を調製するステップか；または
（Ｅ）下式の化合物
【化１１】
0006675973.tif 000102
またはその塩を酸化剤と接触させて、下式の化合物
【化１２】
0006675973.tif 000103
またはその塩を調製するステップか；または
（Ｆ）下式の化合物
【化１３】
0006675973.tif 000104
またはその塩を、ヒドロキシル化剤またはハロゲン化剤と接触させて、下式の化合物
【化１４】
0006675973.tif 000105
またはその塩を調製するステップか；または
（Ｇｌ）下式の化合物
【化１５】
0006675973.tif 000106
またはその塩をヒドロキシ脱保護剤と接触させて、下式の化合物
【化１６】
0006675973.tif 000107
またはその塩を調製するステップか；または
（Ｇ２）下式の化合物
【化１７】
0006675973.tif 000108
またはその塩を、１種または複数種の脱保護剤と接触させて、下式の対応する脱保護された化合物
【化１８】
0006675973.tif 000109
またはその塩を調製するステップか；または
前記の任意の組み合わせを含む方法。
【請求項３】
下式の化合物
【化１９】
0006675973.tif 000110
またはその塩を調製する方法であって、前記方法は、
（Ａ）下式の化合物
【化２０】
0006675973.tif 000111
またはその塩［式中、Ｒ１００はヒドロキシル保護基であり、Ｌは脱離基である］を、下式の化合物
【化２１】
0006675973.tif 000112
またはその塩および塩基と接触させるステップであって、
式中、Ａは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−であり、
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ−であって、ここで、ｎは０〜１０の範囲の整数であるか、或いはＢは、Ｃ２−Ｃ１０アルキレンであるか、或いはＢは、Ｃ２−Ｃ１０アルケニレンであるか、或いはＢは、Ｃ２−Ｃ１０アルキニレンであるか、または、
ＡおよびＢが一緒にアルキレン基、シクロアルキレン基またはアリーレン基となり、
Ｃは、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、またはヘテロアリールアルキル基であり、各々が任意に置換され、かつ
Ｃｐは、Ｃの保護された形態である、ステップを含む、方法。
【請求項４】
請求項１の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、前記方法は、
（ａ）下式の化合物
【化２２】
0006675973.tif 000113
またはその塩［式中、Ｒ１００はヒドロキシル保護基であり、Ｌは脱離基である］を、下式の化合物
【化２３】
0006675973.tif 000114
またはその塩［式中、ＮＰは保護されたアミンである］および塩基と接触させて、下式の化合物
【化２４】
0006675973.tif 000115
またはその塩を調製するステップを含む、方法。
【請求項５】
（ｂ）下式の化合物
【化２５】
0006675973.tif 000116
またはその塩をアミン保護基形成剤と接触させて、下式の化合物
【化２６】
0006675973.tif 000117
またはその塩を調製するステップか；または
（ｃ）下式の化合物
【化２７】
0006675973.tif 000118
またはその塩を酸と接触させて、下式の化合物
【化２８】
0006675973.tif 000119
またはその塩を調製するステップか；または
（ｄ）下式の化合物
【化２９】
0006675973.tif 000120
またはその塩をアミン保護基形成剤と接触させて、下式の化合物
【化３０】
0006675973.tif 000121
またはその塩を調製するステップか；または
（ｅ）下式の化合物
【化３１】
0006675973.tif 000122
またはその塩を酸化剤と接触させて、下式の化合物
【化３２】
0006675973.tif 000123
またはその塩を調製するステップか；または
（ｆ）下式の化合物
【化３３】
0006675973.tif 000124
またはその塩をアミン脱保護剤と接触させて、下式の化合物
【化３４】
0006675973.tif 000125
またはその塩を調製するステップか；または
（ｇ）下式の化合物
【化３５】
0006675973.tif 000126
またはその塩をフッ素化剤と接触させて、下式の化合物
【化３６】
0006675973.tif 000127
またはその塩を調製するステップか；または
（ｈ１）下式の化合物
【化３７】
0006675973.tif 000128
またはその塩をヒドロキシ脱保護剤と接触させて、下式の化合物
【化３８】
0006675973.tif 000129
またはその塩を調製するステップか；または
（ｈ２）下式の化合物
【化３９】
0006675973.tif 000130
またはその塩をアミン脱保護剤と接触させて、下式の化合物
【化４０】
0006675973.tif 000131
またはその塩を調製するステップか；または
前記の任意の組み合わせを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
以下の式
【化４１】
0006675973.tif 000132
の化合物またはその塩の調製方法であって、前記方法は、
（ａ）以下の式
【化４２】
0006675973.tif 000133
の化合物またはその塩［式中、Ｒ１００はヒドロキシル保護基であり、Ｌは脱離基である］を、下式の化合物
【化４３】
0006675973.tif 000134
またはその塩［ＮＰが保護された形態のアミンである］および塩基と接触させるステップを含む、方法。
【請求項７】
ＮＰがＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
（ａ’）下式の化合物
【化４４】
0006675973.tif 000135
またはその塩［式中、Ｒ１００はヒドロキシル保護基であり、Ｌは脱離基である］を、下式の化合物
【化４５】
0006675973.tif 000136
またはその塩および塩基と接触させて、下式の化合物
【化４６】
0006675973.tif 000137
またはその塩を調製するステップを含む、請求項１の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項９】
（ｂ’）下式の化合物
【化４７】
0006675973.tif 000138
またはその塩を酸と接触させて、下式の化合物
【化４８】
0006675973.tif 000139
またはその塩を調製するステップか；または
（ｃ’）下式の化合物
【化４９】
0006675973.tif 000140
またはその塩を酸化剤と接触させて、下式の化合物
【化５０】
0006675973.tif 000141
またはその塩を調製するステップか；または
（ｄ’）下式の化合物
【化５１】
0006675973.tif 000142
またはその塩をフッ素化剤と接触させて、下式の化合物
【化５２】
0006675973.tif 000143
またはその塩を調製するステップか；または
（ｅ’）下式の化合物
【化５３】
0006675973.tif 000144
またはその塩をヒドロキシ脱保護剤と接触させて、下式の化合物
【化５４】
0006675973.tif 000145
またはその塩を調製するステップか；または
（ｆ’）下式の化合物
【化５５】
0006675973.tif 000146
またはその塩を還元剤と接触させて、下式の化合物
【化５６】
0006675973.tif 000147
またはその塩を調製するステップか；または
前記の任意の組み合わせを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
以下の式
【化５７】
0006675973.tif 000148
の化合物またはその塩を調製する方法であって、前記方法は、
（ａ’）下式の化合物
【化５８】
0006675973.tif 000149
またはその塩［式中、Ｒ１００はヒドロキシル保護基であり、Ｌは脱離基である］を下式の化合物
【化５９】
0006675973.tif 000150
またはその塩および塩基と接触させるステップを含む、方法。
【請求項１１】
前記脱離基がイミダゾール−１−イルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記酸化剤が、クロロクロム酸ピリジニウム、ピリジン中のトリフルオロ酢酸無水物、三酸化クロム、ＴＥＭＰＯ／ＮａＯＣｌ、スルホキシド、ジメチルスルホキシド／塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド／五酸化リン、ジメチルスルホキシド／ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ジメチルスルホキシド／無水酢酸、ジメチルスルホキシド／トリフルオロ酢酸無水物、ジメチルスルホキシド／塩化チオニル、ジメチルスルホキシド／ＥＤＡＣ−ＨＣｌ／ピリジン−ＴＦＡ、Ｎｉ（Ａｃ）２／次亜塩素酸塩、硫化ジメチル／Ｎ−クロロスクシンイミド、硫化ジ−ｎ−ブチル／Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬、またはＣｏｒｅｙ−Ｋｉｍ試薬を含有する、請求項２、５または９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記酸化剤が、スルホキシドおよび無水物またはアシル化剤、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬、またはＣｏｒｅｙ−Ｋｉｍ試薬を含む、請求項２、５または９に記載の方法。
【請求項１４】
前記フッ素化剤が、ＮＦＳＩ、Ｆ−ＴＥＤＡ、またはＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒである、請求項５または９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｃが、それぞれ置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１６】
ＡがＣＨ２である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１７】
Ｂが（ＣＨ２）ｎである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１８】
ＷがＦである、請求項１、２、４、５、８または９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記式（Ｉ）の化合物が以下の式の化合物またはその塩である、請求項１、２、４、５、８、９、１１または１２に記載の方法。
【化６０】
0006675973.tif 000151
【請求項２０】
前記式（Ｉ）の化合物が以下の式の化合物またはその塩である、請求項１、２、４、５、８、９、１１または１２に記載の方法。
【化６１】
0006675973.tif 000152
【請求項２１】
前記式（Ｉ）の化合物が以下の式の化合物またはその塩である、請求項１、２、４、５、８、９、１１、１２または１３に記載の方法。
【化６２】
0006675973.tif 000153
【請求項２２】
前記式（Ｉ）の化合物が以下の式の化合物またはその塩である、請求項１、２、４、５、８、９、１１、１２または１３に記載の方法。
【化６３】
0006675973.tif 000154
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法１１９条（ｅ）に基づき、参照により本明細書に組み込まれる２０１３年３月１５日出願の米国特許仮出願第６１／７８６，９１４号の利益および優先権を主張する。
【０００２】
技術分野
本明細書に記載の発明は、ケトライド抗菌薬を調製するための方法に関する。特に、本発明は、１，２，３−トリアゾール置換側鎖を含むケトライドを調製するための中間体および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景および概要
様々な感染症のためにマクロライドを使用することは周知である。エリスロマイシンは、臨床診療に導入されたこの群の最初の化合物であった。それ以来、ケトライドを含む追加のマクロライドが、広範な病態を処置するその能力によって、大きな注意を集めている。特に、マクロライドは、細菌性、原虫、およびウイルス性感染症を処置するための治療の重要な構成要素である。加えて、マクロライドは、多くの場合に、ペニシリンに対してアレルギーを有する患者において使用される。
【０００４】
それらの幅広い範囲の使用の例として、マクロライド化合物は、広域の細菌および原虫病原体に起因する感染症の処置および予防に有効であることが判明している。これらはまた、呼吸器感染症および軟部組織感染症を処置するために有用である。マクロライド抗生物質は、β型溶血性連鎖球菌、肺炎球菌、ブドウ球菌、および腸球菌に対して有効であることが見出されている。これらはまた、マイコプラズマ、抗酸菌、一部のリケッチア、およびクラミジアに対して有効であることが見出されている。
【０００５】
マクロライド化合物は、クラジノースおよびデソサミンなどのデオキシ糖を含む１個または複数個の糖が結合していてもよい一般に１４、１５、または１６員の大環状ラクトンである大きなラクトン環の存在によって特徴づけられる。例えば、エリスロマイシンは、２個の糖部分を含む１４員のマクロライドである。スピラマイシンは、１６員の環を含むマクロライド化合物の第二世代に属する。第三世代マクロライド化合物には、例えば、アジスロマイシンおよびクラリスロマイシンなどのエリスロマイシンＡの半合成誘導体が含まれる。最後に、ケトライドは、その酸安定性によって、かつ最も重要なことに、他のマクロライドに対して耐性のある生体に対するその優れた活性によって、最近、大きな注目を集めているさらに新しい群のマクロライド抗生物質の代表である。エリスロマイシンと同様に、ケトライドは、Ｃ３位にあるケト基によって特徴づけられる１４員の環マクロライド誘導体である（Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、「Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ」、１：  １５〜３４（２００２））。ケトライド化合物も、現在、臨床的検討中である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
Ｌｉａｎｇらは、その内容が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００６／０１００１６４号において、新たな一連のトリアゾール含有ケトライド化合物、およびその合成例を記載している。これらの新たな化合物は、現行の治療に対して既に耐性を示しているものを含む病原性生体に対して優れた活性を示す。しかしながら、本明細書において、Ｌｉａｎｇらによって開示された方法中に、除去が困難であり、収率を低下させる不純物をもたらす副反応が生じることが発見されている。加えて、出発物質不純物も、除去が困難である。これらの副反応は、所望の化合物の全体収率を低下させ、それらの副生成物および不純物は、所望の化合物の精製を複雑にし得る。商業的大規模では、そのような副反応の発生およびそのような不純物の存在が激化する。加えて、Ｌｉａｎｇらによって開示された方法は、アジド中間体を含み、このアジド中間体は、より大きな商業的製造規模では望ましくないか、または安全性の問題を示し得る。病原性生体を処置するために有益な治療の提供において使用するための、これらのトリアゾール含有ケトライド化合物の重要性によって、これらを調製するための代替方法および／または改善方法が必要とされている。
【０００７】
アジド中間体は、側鎖を無傷で組み込む方法によって回避することができる。しかしながら、無傷の側鎖の導入は、存在し得る方法ではないことも報告されている（Ｌｅｅら、「Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ａｚｅｔｉｄｉｎｙｌ  Ｋｅｔｏｌｉｄｅ  
Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ」、Ｏｒｇ．  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ  Ｄｅｖ  １６：７８８〜７９７（２０１２）を参照されたい）。特に、無傷の側鎖の導入は、生成物の異性体混合物につながることが報告されている。加えて、無傷の側鎖の導入は、低収率（＜２０％）しかもたらさないことが報告されている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
予想外にも、本明細書において、トリアゾール含有側鎖は、生成物の異性体混合物をもたらさないことが発見された。また、予想外にも、本明細書において、トリアゾール含有側鎖は、高収率の反応をもたらすことが発見された。また、予想外にも、本明細書において、側鎖を、クラジノースを除去する前に導入すると、単一異性体が得られることが発見された。また、予想外にも、本明細書において、側鎖を、クラジノースを除去する前に導入すると、その方法は高い収率をもたらすことが発見された。
【０００９】
そのような副生成物を回避して式（Ｉ）の化合物を調製する際に有利であり得、かつ／またはより高いレベルの純度まで精製することができる新たな方法を本明細書において記載する。加えて、本明細書に記載の方法は、集束的な合成経路による進行によって、アジド中間体を回避する。
【００１０】
本発明の一例示的実施形態では、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006675973.tif 000002
ならびにその薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物を調製するための方法および中間体を記載する［式中、
Ｒ１は、デソサミンまたはデソサミン誘導体であり；
Ａは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−であり；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは、０〜１０の整数であるか；またはＢは、飽和Ｃ２〜Ｃ１０であるか；またはＢは、１個または複数個のアルケニルまたはアルキニル基を含有してもよい不飽和Ｃ２〜Ｃ１０であるか；または−Ａ−Ｂ−は一緒になって、アルキレン、シクロアルキレン、またはアリーレンであり；
Ｃは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、ウレイル、およびカルバモイル、およびアルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル（それぞれ、置換されていてもよい）からそれぞれの場合に独立に選択される１または２個の置換基を表し；
Ｗは、水素、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨである］。
【００１１】
別の例示的実施形態では、ＯＰ−１０６８、ＣＥＭ−  １０１、およびソリスロマイシンとしても知られている１１−Ｎ−［［４−（３−アミノフェニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−ブチル］−５−デソサミニル−２−フルオロ−３−オキソエリスロノリドＡ、１１，１２−環式カルバメートを調製するための方法および中間体を本明細書において記載する。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ１は、保護されていてもよい２’−ヒドロキシ基を含むデソサミンである。別の実施形態では、Ｒ１は、保護されている２’−ヒドロキシ基を含むデソサミンである。別の実施形態では、上記保護基は、アシル基である。別の実施形態では、上記保護基は、それぞれ置換されていてもよい分枝アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルアシル基などの立体障害アシル基である。別の実施形態では、上記保護基は、置換されていてもよいベンゾイル基である。別の実施形態では、上記保護基は、ベンゾイル基である。別の実施形態では、−Ａ−Ｂ−は、アルキレン、シクロアルキレン、またはアリーレンである。別の実施形態では、−Ａ−Ｂ−はアルキレンである。別の実施形態では、−Ａ−Ｂ−はＣ３〜Ｃ５アルキレンである。別の実施形態では、−Ａ−Ｂ−はＣ４アルキレンである。別の実施形態では、−Ａ−Ｂ−は−（ＣＨ２）４−である。別の実施形態では、Ｃは、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルである。別の実施形態では、Ｃは、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールアルキルである。別の実施形態では、Ｃは置換されていてもよいアリールである。別の実施形態では、Ｃは置換アリールである。別の実施形態では、Ｃはアミノ置換アリールである。別の実施形態では、Ｃはアミノ置換フェニルである。別の実施形態では、Ｃは３−アミノフェニルである。別の実施形態では、Ｗは、ＨまたはＦである。別の実施形態では、ＷはＦである。
【００１３】
上記および下記の実施形態のいずれもすべての組み合わせ、およびいずれもすべての選択、およびそれらの組み合わせが、本明細書において記載されていると理解されたい。例えば、別の実施形態では、Ｒ１は、保護されている２’−ヒドロキシ基を含み、その保護基がアシル基であるデソサミンであるか；またはＲ１は、保護されている２’−ヒドロキシ基であり、その保護基が立体障害アシル基であるデソサミンであるか；またはＲ１は、保護されている２’−ヒドロキシ基を含み、その保護基がベンゾイル基であるデソサミンであり、−Ａ−Ｂ−がＣ３〜Ｃ５アルキレンであるか；またはＲ１は、保護されている２’−ヒドロキシ基を含み、その保護基がベンゾイル基であるデソサミンであり、−Ａ−Ｂ−が−（ＣＨ２）４−であるか；またはＲ１は、保護されている２’−ヒドロキシ基を含み、その保護基がベンゾイル基でありデソサミンであり、−Ａ−Ｂ−は−（ＣＨ２）４−であり、Ｃは置換されていてもよいアリールであるか；またはＲ１は、保護されている２’−ヒドロキシ基を含み、その保護基がベンゾイル基であるデソサミンであり、−Ａ−Ｂ−は−（ＣＨ２）４−であり、Ｃは３−アミノフェニルであるなどである。
【００１４】
本明細書に記載の方法は、有利に、単純かつ対費用効果の高いように行うことができることを理解されたい。さらに、本明細書に記載の方法は、大量生産バッチに合わせて調整することができることを理解されたい。さらに、本明細書に記載の方法は、従来の方法よりも少ないステップで行われることを理解されたい。さらに、本明細書に記載の方法は、従来の方法よりも集束的に行われ、かつ／または短い直線的なサブ方法しか必要としないことを理解されたい。さらに、本明細書に記載の方法は、既知の方法よりも少ないか、または別の副生成物を随伴してもたらし得ることを理解されたい。さらに、本明細書に記載の方法は、既知の方法よりも高い純度で本明細書に記載の化合物をもたらし得ることを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明のいくつかの例示的実施形態を、次に列挙する項目によって説明する：
１Ａ．
本明細書に記載のとおりの式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
（Ａ）下式の化合物
【化２】
0006675973.tif 000003
またはその塩［式中、Ｒ１００は、ヒドロキシル保護基であり、Ｌは脱離基である］を下式の化合物
【化３】
0006675973.tif 000004
またはその塩［式中、Ｃは、本明細書において定義するとおりであり、ＣＰは、Ｃの保護された形態である］および塩基と接触させて、下式の化合物
【化４】
0006675973.tif 000005
またはその塩を調製するステップか；または
（Ｂ）下式の化合物
【化５】
0006675973.tif 000006
またはその塩を、１種または複数種の保護基形成剤と接触させて、下式の化合物
【化６】
0006675973.tif 000007
またはその塩を調製するステップか；または
（Ｃ）下式の化合物
【化７】
0006675973.tif 000008
またはその塩を酸と接触させて、下式の化合物
【化８】
0006675973.tif 000009
またはその塩を調製するステップか；または
（Ｄ）下式の化合物を
【化９】
0006675973.tif 000010
またはその塩を、１種または複数種の保護基形成剤と接触させて、下式の化合物
【化１０】
0006675973.tif 000011
またはその塩を調製するステップか；または
（Ｅ）下式の化合物
【化１１】
0006675973.tif 000012
またはその塩を酸化剤と接触させて、下式の化合物
【化１２】
0006675973.tif 000013
またはその塩を調製するステップか；または
（Ｆ）下式の化合物
【化１３】
0006675973.tif 000014
またはその塩を、ヒドロキシル化剤またはハロゲン化剤と接触させて、下式の化合物
【化１４】
0006675973.tif 000015
またはその塩を調製するステップか；または
（Ｇｌ）下式の化合物
【化１５】
0006675973.tif 000016
またはその塩をヒドロキシ保護剤と接触させて、下式の化合物
【化１６】
0006675973.tif 000017
またはその塩を調製するステップか；または
（Ｇ２）下式の化合物
【化１７】
0006675973.tif 000018
またはその塩を、１種または複数種の脱保護剤と接触させて、下式の対応する脱保護された化合物
【化１８】
0006675973.tif 000019
またはその塩を調製するステップか；または
上記の任意の組み合わせを含む方法。
【００１６】
１Ｂ．
ステップ（Ｇｌ）および（Ｇ２）を連続して、同時期に、または同時に行う、項目１Ａに記載の方法。
【００１７】
１Ｃ．
ステップ（Ｇｌ）および（Ｇ２）を同時に行う、項目１Ａに記載の方法。
【００１８】
１Ｄ．
上記脱保護剤および上記ヒドロキシ脱保護剤が同じである、項目１に記載の方法。
【００１９】
１Ｅ．
ＣＰがＮＰ置換フェニルである、項目１に記載の方法。
【００２０】
２Ａ．
本明細書に記載のとおりの式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
（ａ）下式の化合物
【化１９】
0006675973.tif 000020
またはその塩［式中、Ｒ１００はヒドロキシル保護基であり、Ｌは脱離基である］を、下式の化合物
【化２０】
0006675973.tif 000021
またはその塩［式中、ＮＰは保護されたアミンである］および塩基と接触させて、下式の化合物
【化２１】
0006675973.tif 000022
またはその塩を調製するステップか；または
（ｂ）下式の化合物
【化２２】
0006675973.tif 000023
またはその塩をアミン保護基形成剤と接触させて、下式の化合物
【化２３】
0006675973.tif 000024
またはその塩を調製するステップか；または
（ｃ）下式の化合物
【化２４】
0006675973.tif 000025
またはその塩を酸と接触させて、下式の化合物
【化２５】
0006675973.tif 000026
またはその塩を調製するステップか；または
（ｄ）下式の化合物
【化２６】
0006675973.tif 000027
またはその塩をアミン保護基形成剤と接触させて、下式の化合物
【化２７】
0006675973.tif 000028
またはその塩を調製するステップか；または
（ｅ）下式の化合物
【化２８】
0006675973.tif 000029
またはその塩を酸化剤と接触させて、下式の化合物
【化２９】
0006675973.tif 000030
またはその塩を調製するステップか；または
（ｆ）下式の化合物
【化３０】
0006675973.tif 000031
またはその塩をアミン脱保護剤と接触させて、下式の化合物
【化３１】
0006675973.tif 000032
またはその塩を調製するステップか；または
（ｇ）下式の化合物
【化３２】
0006675973.tif 000033
またはその塩をフッ素化剤と接触させて、下式の化合物
【化３３】
0006675973.tif 000034
またはその塩を調製するステップか；または
（ｈ１）下式の化合物
【化３４】
0006675973.tif 000035
またはその塩をヒドロキシ脱保護剤と接触させて、下式の化合物
【化３５】
0006675973.tif 000036
またはその塩を調製するステップか；または
（ｈ２）下式の化合物
【化３６】
0006675973.tif 000037
またはその塩をアミン脱保護剤と接触させて、下式の化合物
【化３７】
0006675973.tif 000038
またはその塩を調製するステップか；または
上記の任意の組み合わせを含む方法。
【００２１】
２Ｂ．
ステップ（ｈ１）および（ｈ２）を連続して、同時期に、または同時に行う、項目２Ａに記載の方法。
【００２２】
２Ｃ．
ステップ（ｈ１）および（ｈ２）を同時に行う、項目２Ａに記載の方法。
【００２３】
３．
上記アミン保護基形成剤がアシル化剤またはアミド、カルバメート、もしくは尿素形成剤である、項目２に記載の方法。
【００２４】
４．
上記アミン脱保護剤および上記ヒドロキシル脱保護剤が、アンモニアまたは水酸化アンモニウムおよび溶媒など、同じである、項目２から３のいずれか一項目に記載の方法。
【００２５】
５．
ＮＰがＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３である、項目１〜４のいずれか１項目に記載の方法。
【００２６】
６Ａ．
本明細書に記載のとおりの式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、
（ａ’）下式の化合物
【化３８】
0006675973.tif 000039
またはその塩［式中、Ｒ１００はヒドロキシル保護基であり、Ｌは脱離基である］を、下式の化合物
【化３９】
0006675973.tif 000040
またはその塩および塩基と接触させて、下式の化合物
【化４０】
0006675973.tif 000041
またはその塩を調製するステップか；または
（ｂ’）下式の化合物
【化４１】
0006675973.tif 000042
またはその塩を酸と接触させて、下式の化合物
【化４２】
0006675973.tif 000043
またはその塩を調製するステップか；または
（ｃ’）下式の化合物
【化４３】
0006675973.tif 000044
またはその塩を酸化剤と接触させて、下式の化合物
【化４４】
0006675973.tif 000045
またはその塩を調製するステップか；または
（ｄ’）下式の化合物
【化４５】
0006675973.tif 000046
またはその塩をフッ素化剤と接触させて、下式の化合物
【化４６】
0006675973.tif 000047
またはその塩を調製するステップか；または
（ｅ’）下式の化合物
【化４７】
0006675973.tif 000048
またはその塩をヒドロキシ脱保護剤と接触させて、下式の化合物
【化４８】
0006675973.tif 000049
またはその塩を調製するステップか；または
（ｆ’）下式の化合物
【化４９】
0006675973.tif 000050
またはその塩を還元剤と接触させて、下式の化合物
【化５０】
0006675973.tif 000051
またはその塩を調製するステップか；または
上記の任意の組み合わせを含む方法。
【００２７】
６Ｂ．
ステップ（ｅ’）および（ｆ）を連続して、同時期に、または同時に行う、項目６Ａに記載の方法。
【００２８】
６Ｃ．
ステップ（ｅ’）および（ｆ）を同時に行う、項目６Ａに記載の方法。
【００２９】
７．
上記ヒドロキシ脱保護剤および上記還元剤が同じである、項目６に記載の方法。
【００３０】
８．
上記脱離基が、ハロ、ペンタフルオロフェノキシ、トリフレートなどのスルホネート、ＨＯＢｔなどのヒドロキシアミノ、またはイミダゾール−１−イルである、項目１から７のいずれか一項目に記載の方法。
９．
上記脱離基がイミダゾール−１−イルである、項目１から８のいずれか一項目に記載の方法。
【００３１】
１０．
上記塩基がＤＢＵである、項目１から９のいずれか一項目に記載の方法。
【００３２】
１１Ａ．
上記酸が、場合によりケトン、例えばアセトンなどの有機補助溶媒を含む５％ＨＣｌなどのＨＣｌ水溶液である、項目１から１０のいずれか一項目に記載の方法。
【００３３】
１１Ｂ．
上記酸が、アセトンなどのケトン、もしくはメタノールなどのアルコール、またはそれらの組み合わせなどの有機補助溶媒中の酸である、項目１から１０のいずれか一項目に記載の方法。
【００３４】
１２．
ＮＰが、Ｂｚ−ＮＨ、ＣＦ３Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｃｂｚ−ＮＨ、Ｂｏｃ−ＮＹ、Ｆｍｏｃ−ＮＹ、ＢｓＭｏｃ−ＮＨ、トリチル−ＮＨ、ＭｅＯトリチル−ＮＨなどのアミドまたはカルバメートである、項目１から１１のいずれか一項目に記載の方法。
【００３５】
１３．
上記アミン保護基形成剤がＴＦＡＡである、項目１から１２のいずれか一項目に記載の方法。
【００３６】
１４．
上記アミン保護基形成剤が塩化ベンゾイルである、項目１から１２のいずれか一項目に記載の方法。
【００３７】
１５．
上記アミン保護基形成剤がＢｏｃ−無水物である、項目１から１２のいずれか一項目に記載の方法。
【００３８】
１６．
上記アミン保護基形成剤が塩化Ｆｍｏｃである、項目１から１２のいずれか一項目に記載の方法。
【００３９】
１７．
上記保護されたアミンを、ＴＥＡなどの塩基の存在下で形成する、項目１から１２のいずれか一項目に記載の方法。
【００４０】
１８．
上記酸化剤が、ピリジン中のトリフルオロ酢酸無水物、ＰＣＣ、Ｊｏｎｅｓ酸化、ＴＥＭＰＯ／ＮａＯＣｌ、Ｓｗｅｒｎ酸化、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬、またはＣｏｒｅｙ−Ｋｉｍ試薬である、項目１から１７のいずれか一項目に記載の方法。
【００４１】
１９．
上記酸化剤がＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）／ＤＭＳである、項目１から１７のいずれか一項目に記載の方法。
【００４２】
２０．
上記フッ素化剤が、ＮＦＳＩ、Ｆ−ＴＥＤＡ、またはＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒである、項目１から１９のいずれか一項目に記載の方法。
【００４３】
２１．
上記アミン脱保護剤が、アミド加水分解剤、切断剤、または除去剤である、項目１から２０のいずれか一項目に記載の方法。
【００４４】
２２．
上記アミン脱保護剤が、水素ガス、またはギ酸、ギ酸アンモニウムなどの移動水素化剤および金属触媒によるような移動水素化などによってその場で生成された水素などの水素である、項目１から２０のいずれか一項目に記載の方法。
【００４５】
２３．
上記アミン脱保護剤が、アンモニア、アンモニア水溶液、またはアルコール、例えばメタノールなどの有機補助溶媒を含むアンモニアもしくはアンモニア水溶液である、項目１から２０のいずれか一項目に記載の方法。
【００４６】
２４．
上記アミン脱保護剤が、カルバメート加水分解剤、切断剤、または除去剤である、項目１から２０のいずれか一項目に記載の方法。
【００４７】
２５．
上記脱保護剤が、ＴＦＡなどの酸である、項目１から２４のいずれか一項目に記載の方法。
【００４８】
２６．
上記ヒドロキシ脱保護剤が、エステル加水分解剤、切断剤、または除去剤である、項目１から２５のいずれか一項目に記載の方法。
【００４９】
２７．
上記ヒドロキシ脱保護剤が、メタノールなどのアルコールである、項目１から２５のいずれか一項目に記載の方法。
【００５０】
２８．
上記還元剤が、水素ガス、またはギ酸、ギ酸アンモニウムなどの移動水素化剤および金属触媒によるような移動水素化などによってその場で生成された水素などの水素である、項目１から２７のいずれか一項目に記載の方法。
【００５１】
２９．
上記金属触媒が、５％Ｐｄ−Ｃ、５％Ｐｔ−Ｃ、１０％Ｐｄ−Ｃ、１０％Ｐｄ−Ｃ、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２、ラネーＮｉ、ニッケルスポンジ、鉄などである、項目２８に記載の方法。
【００５２】
３０．
Ｃが、それぞれ置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルである、項目１から２９のいずれか一項目に記載の方法。
【００５３】
３１．
ＡがＣＨ２である、項目１から３０のいずれか一項目に記載の方法。
【００５４】
３２．
Ｂが（ＣＨ２）ｎである、項目１から３１のいずれか一項目に記載の方法。
【００５５】
３３．
Ｂが（ＣＨ２）ｎであり、ｎが、２から６のあいだの整数である、項目１から３１のいずれか一項目に記載の方法。
【００５６】
３４．
Ｂが（ＣＨ２）ｎであり、ｎが２から５の間の整数である、項目１から３１のいずれか一項目に記載の方法。
【００５７】
３５．
Ｂが（ＣＨ２）ｎであり、ｎが３から６の間の整数である、項目１から３１のいずれか一項目に記載の方法。
【００５８】
３６．
Ｂが（ＣＨ２）ｎであり、ｎが３から５の間の整数である、項目１から３１のいずれか一項目に記載の方法。
【００５９】
３７．
Ｂが（ＣＨ２）ｎであり、ｎが３から４の間の整数である、項目１から３１のいずれか一項目に記載の方法。
【００６０】
３８．
Ｂが（ＣＨ２）ｎであり、ｎが３である、項目１から３１のいずれか一項目に記載の方法。
【００６１】
３９．
Ｒ１００がアシルである、項目１から３８のいずれか一項目に記載の方法。
【００６２】
４０．
Ｒ１００が、アルキルカルボニルまたは置換されていてもよいベンゾイルである、項目１から３８のいずれか一項目に記載の方法。
【００６３】
４１．
Ｒ１００が、アセチルまたはベンゾイルであるか、またはＲ１００がベンゾイルである、項目１から３８のいずれか一項目に記載の方法。
【００６４】
４２．
Ｗが、ＨまたはＦである、項目１から４１のいずれか一項目に記載の方法。
【００６５】
４３．
ＷがＦである、項目１から４１のいずれか一項目に記載の方法。
【００６６】
別の例示的実施形態では、Ｒ１００は、アシル基などのヒドロキシ保護基である。追加のヒドロキシル保護基は、その開示が参照により本明細書に組み込まれるＧｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、２ｎｄ  Ｅｄ．  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．に記載されている。別の実施形態では、Ｒ１００は、そのような追加のヒドロキシル保護である。別の例示的実施形態では、Ｒ１００は、立体障害アシル化剤Ｒ１００−Ｌ［式中、Ｒ１００は立体障害アシル基であり、Ｌは、脱離基、または対応する２’-アシル誘導体を形成する活性化基である］で形成される立体障害アシル基である。
【００６７】
例示的な立体障害アシルまたはジアシル誘導体には、これらだけに限定されないが、シクロヘキシルカルボニル、ベンゾイル、ネオペントイル、ピバロイルなどが含まれる。アシル誘導体を形成するための広範囲の様々な活性化基を使用して、これだけに限定されないが、無水物、塩化物、トリフレート、臭化物などを含む必要なアシル化剤を調製することができる。一態様では、上記立体障害アシル化剤は、２’位に、または２’および４’位の両方にベンゾイルエステルを形成することができる安息香酸無水物または同等の活性化ベンゾイル試薬である。別の実施形態では、Ｒ１００は置換されていてもよいベンゾイル基であり、上記方法は、置換されていてもよいベンゾイルエステルを形成することができる置換されていてもよい安息香酸無水物または同等の活性化された置換されていてもよいベンゾイル化試薬を含む。
【００６８】
アシル化は一般に、溶媒および塩基の存在下で行う。例示的な溶媒には、これらだけに限定されないが、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトン、ピリジンなど、およびそれらの混合物が含まれる。例示的な塩基には、これらだけに限定されないが、ナトリウムおよびカリウムの炭酸水素塩および炭酸塩、ナトリウムおよびカリウムの水酸化物など、およびその混合物などの無機塩基；ならびにピリジン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、Ｈｉｉｎｉｇｓ塩基）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）など、およびその混合物などのアミン塩基が含まれる。上記反応は、約０℃〜約６０℃の範囲などの様々な温度、例示的には約１０℃〜約３０℃で行うことができる。
【００６９】
別の例示的実施形態では、下式の化合物
【化５１】
0006675973.tif 000052
およびその塩を調製するための方法を記載する。上記方法を一般に、極性プロトン性および極性非プロトン性溶媒、またはそれらの混合物を含む極性溶媒の存在下で行う。例示的な極性プロトン性溶媒の例には、これらだけに限定されないが、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、メトキシエタノール、エトキシエタノール、ペンタノール、ｎｅｏ−ペンチルアルコール、ｔｅｒｔ−ペンチルアルコール、シクロヘキサノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、グリセロールなどのアルコール、およびそれらの混合物が含まれる。例示的な極性非プロトン性溶媒には、これらだけに限定されないが、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、ＨＭＰＡ、ＨＭＰＴ、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔ−ブチル、スルホラン、Ν，Ν−ジメチルプロピオンアミド、ニトロメタン、ニトロベンゼン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ポリエーテルなど、およびそれらの混合物が含まれる。上記方法は、追加の塩基の存在下で行うこともできる。例示的な塩基には、これらだけに限定されないが、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピペリジンなど、およびそれらの混合物が含まれる。
【００７０】
別の例示的実施形態では、下式の化合物
【化５２】
0006675973.tif 000053
およびその塩を調製するための方法を記載する。上記方法は一般に、酸の存在下で行う。例示的な酸には、これらだけに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、フッ化水素酸など、およびそれらの混合物が含まれる。一変形形態では、上記酸は塩酸である。上記方法は一般に、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ブタノールなどのアルコールを含む極性有機溶媒、およびそれらの混合物などの溶媒中で行う。上記方法は、約０℃〜約７０℃の範囲、例示的には約２０℃〜約６０℃の範囲の温度を含む広範囲の様々な温度で行うことができる。
【００７１】
別の例示的実施形態では、方法は、下式の化合物
【化５３】
0006675973.tif 000054
およびその塩を調製するためのものである。上記方法は一般に、酸化剤の存在下で行う。例示的な酸化試薬および条件には、これらだけに限定されないが、Ｃｏｒｅｙ−Ｋｉｍ酸化、例えば、硫化ジメチル／Ｎ−クロロスクシンイミド（ＤＭＳ／ＮＣＳ）、硫化ジ−ｎ−ブチル／Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬、Ｐｆｉｔｚｎｅｒ−Ｍｏｆｆａｔ法、およびその変更形態、Ｓｗｅｒｎ条件、例えば、ＤＭＳＯ／塩化オキサリル、ＤＭＳＯ／五酸化リン、ＤＭＳＯ／ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ＤＭＳＯ／無水酢酸、ＤＭＳＯ／トリフルオロ酢酸無水物、およびＤＭＳＯ／塩化チオニル、マンガン、クロム、およびセレン試薬、第三級アミン酸化物、Ｎｉ（Ａｃ）２／次亜塩素酸塩、ＤＭＳＯ／ＥＤＡＣ−ＨＣｌ／ピリジン．ＴＦＡなど、およびその変形形態、１種または複数種の相転移触媒を含むことによるものなどが含まれる。
【００７２】
別の例示的実施形態では、下式の化合物
【化５４】
0006675973.tif 000055
およびその塩を調製するための方法を記載する。上記方法は一般に、フッ素化剤の存在下で行う。例示的なフッ素化剤には、溶媒およびｔ−ＢｕＯＫなどの塩基の存在下の（ＰｈＳＯ２）２Ｎ−Ｆ（ＮＦＳＩまたはＮ−フルオロスルホン酸イミド）、Ｆ−ＴＥＤＡ、Ｆ−ＴＥＤＡ−ＢＦ４、１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）などが含まれる。
【００７３】
別の例示的実施形態では、銅触媒および塩基の存在下でのＨｕｉｓｇｅｎ環化によって、下式の化合物
【化５５】
0006675973.tif 000056
およびその塩を調製する方法を記載する。Ｈｕｉｓｇｅｎ環化は一般に、溶媒非含有で、水中で、またはアセトニトリルまたはトルエンなどの有機溶媒中で、塩基の存在下で行う。例示的な塩基には、これらだけに限定されないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＡＢＣＯ、ピリジン、ルチジンなどのアルキルおよびヘテロアリール塩基を含む有機塩基、ならびにＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３などの無機塩基が含まれる。上記塩基は、例示的には、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である。上記反応を、２０℃〜８０℃の範囲の温度で実施する。上記反応は、これだけに限定されないが、銅ハロゲン化物、例示的には、ヨウ化銅を含む触媒の使用で促進することもできる。Ｃｕｌとアジドの比は、例示的には、約０．０１対１から約０．１対１である。代替一実施形態では、上記触媒は、フェノールフタレインなどの有機触媒である。追加の反応条件は、その開示内容が参照により本明細書に組み込まれるＳｈａｒｐｌｅｓｓらによる米国特許出願公開第２００５／０２２２４２７号、ＬｉａｎｇらによるＢｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １５（２００５）１３０７〜１３１０、およびＲｏｍｅｒｏらによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４６（２００５）１４８３〜１４８７において記載されている。
【００７４】
別の例示的実施形態では、下式の化合物
【化５６】
0006675973.tif 000057
およびその塩をアルコールで脱保護して、対応する脱保護された式（Ｉ）の化合物を調製する方法を記載する。例示的なアルコールには、これらだけに限定されないが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、またはそれらの混合物が含まれる。例示的には、上記アルコールはメタノールである。上記反応は、約０℃〜約１００℃の温度で、または約２０℃〜約７０℃で行うことができる。上記反応は、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４など、およびそれらの混合物から選択される鉱酸などの鉱酸の存在下で行うこともできる。一例示的実施形態では、上記反応を、約５５℃の温度で、メタノール中で実施する。
【００７５】
別の例示的実施形態では、下式の化合物
【化５７】
0006675973.tif 000058
およびその塩を還元する方法を記載する。上記方法は一般に、還元剤の存在下で行う。例示的な還元剤には、これらだけに限定されないが、水素ガス、鉄および酸、移動水素化剤、ラネーＮｉ、ニッケルスポンジ、Ｐｔ、Ｐｄなどの金属触媒などが含まれる。
【００７６】
別の例示的実施形態では、下式の化合物
【化５８】
0006675973.tif 000059
およびその塩を本明細書において記載する。
【００７７】
別の例示的実施形態では、下式の化合物
【化５９】
0006675973.tif 000060
およびその塩を本明細書において記載する。
【００７８】
別の例示的実施形態では、下式の化合物
【化６０】
0006675973.tif 000061
およびその塩を本明細書において記載する。
【００７９】
別の例示的実施形態では、下式の化合物
【化６１】
0006675973.tif 000062
およびその塩を本明細書において記載する。
【００８０】
別の例示的実施形態では、下式の化合物
【化６２】
0006675973.tif 000063
およびその塩を本明細書において記載する。別の実施形態では、ＮＰは、Ｂｚ−ＮＨ、ＣＦ３Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｃｂｚ−ＮＨ、Ｂｏｃ−ＮＹ、Ｆｍｏｃ−ＮＹ、ＢｓＭｏｃ−ＮＨ、トリチル−ＮＨ、ＭｅＯトリチル（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）−ＮＨなどのアミドまたはカルバメートである。
【００８１】
別の例示的な実施形態では、下式の化合物
【化６３】
0006675973.tif 000064
およびその塩を本明細書において記載する。
【００８２】
別の例示的実施形態では、下式の化合物
【化６４】
0006675973.tif 000065
およびその塩を本明細書において記載する。
【００８３】
上述の実施形態のそれぞれにおいて、それぞれの場合に、Ｒ１００、ＮＰ、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＣＰ、Ｗ、およびＬのそれぞれの選択は、本明細書に記載の種、亜属、および属のいずれからも独立に成されることを理解されたい。加えて、それらの種、それらの亜属、およびそれらの属のあらゆる組み合わせを含む、Ｒ１００、ＮＰ、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＣＰ、Ｗ、およびＬのそれらの選択のそれぞれのすべての組み合わせが本明細書において記載されていることを理解されたい。
【００８４】
上記の実施形態のそれぞれ、および下記の実施形態のそれぞれにおいて、上記式は、化合物のいずれもすべての結晶形、部分的結晶形、および非結晶質、ならびに／または非晶質形態を含み、それを表すことも理解されたい。
【００８５】
上述の実施形態のそれぞれおよび以下の実施形態のそれぞれにおいて、式は、その化合物のすべての薬学的に許容される塩のみを含み、表すだけでなく、その式の化合物のいずれもすべての水和物および／または溶媒和物も含むことも理解されたい。ヒドロキシ、アミノ基などの特定の官能基は、化合物の様々な物理的形態で、水および／または様々な溶媒と共に複合体および／または配位化合物を形成することは分かるであろう。したがって、上記式は、そのような水和物および／または薬学的に許容される溶媒和物を含む溶媒和物の記載であることを理解されたい。
【００８６】
本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、溶媒分子と錯体形成した本明細書に記載の化合物を指す。本明細書に記載の化合物は、当該化合物を溶媒と単純に混合するか、または当該化合物を溶媒に溶解させることによって、溶媒と共にそのような複合体を形成し得ることは分かるであろう。上記化合物を医薬品として使用すべき場合、そのような溶媒は薬学的に許容される溶媒であることは分かるであろう。上記化合物を医薬品として使用すべき場合、溶媒和物を形成する溶媒の相対量は、そのような医薬的使用について確立されたガイドライン未満、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ未満であるべきであることはさらに分かるであろう。溶媒和物は、蒸発、沈殿、および／または結晶化によって、過剰の溶媒から単離することができることを理解されたい。一部の実施形態では、上記溶媒和物は非晶質であり、他の実施形態では、上記溶媒和物は結晶質である。
【００８７】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」には、分枝していてもよい炭素原子の鎖が含まれる。本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」および「アルキニル」はそれぞれ、分枝していてもよくそれぞれ少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む炭素原子の鎖が含まれる。アルキニルはまた、１個または複数個の二重結合を含んでもよいことを理解されたい。ある種の実施形態では、アルキルは有利には、限られた長さのものであり、Ｃ１〜Ｃ２４、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、および１〜Ｃ４、およびＣ２〜Ｃ２４、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、およびＣ２〜Ｃ４などを含むことをさらに理解されたい。例示的には、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、およびＣ１〜Ｃ４、およびＣ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、およびＣ２〜Ｃ４などを含む、そのような特に限られた長さのアルキル基を、低級アルキルと言及することもある。ある種の実施形態では、アルケニルおよび／またはアルキニルはそれぞれ、有利には、限られた長さのものであってよく、Ｃ２〜Ｃ２４、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、およびＣ２〜Ｃ４、およびＣ３〜Ｃ２４、Ｃ３〜Ｃ１２、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、およびＣ３〜Ｃ４などを含むことをさらに理解されたい。例示的には、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、およびＣ２〜Ｃ４、およびＣ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、およびＣ３〜Ｃ４などを含む、そのような特に限られた長さのアルケニルおよび／またはアルキニル基を、低級アルケニルおよび／またはアルキニルと言及することもある。短いアルキル、アルケニル、および／またはアルキニル基ほど、低い親油性を上記化合物に付与し得、したがって、異なる薬物動態挙動を有するはずであることは、本明細書において分かるであろう。本明細書に記載の発明の実施形態では、それぞれの場合において、アルキルの列挙は、本明細書において定義するとおりのアルキル、および場合により低級アルキルを指すことを理解されたい。本明細書に記載の発明の実施形態では、それぞれの場合において、アルケニルの列挙は、本明細書において定義するとおりのアルケニル、および場合により低級アルケニルを指すことを理解されたい。本明細書に記載の発明の実施形態では、それぞれの場合において、アルキニルの列挙は、本明細書において定義するとおりのアルキニル、および場合により低級アルキニルを指すことを理解されたい。例示的なアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、これだけに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなど、および１個または複数個の二重および／または三重結合を含有する対応する基、またはその組み合わせである。
【００８８】
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」には、分枝していてもよい炭素原子の二価鎖が含まれる。本明細書で使用する場合、用語「アルケニレン」および「アルキニレン」には、分枝していてもよく、それぞれ少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む炭素原子二価鎖が含まれる。アルキニレンはまた、１個または複数個の二重結合を含んでもよいことを理解されたい。ある種の実施形態では、アルキレンは、有利には、限られた長さのものであってよく、Ｃ１〜Ｃ２４、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、およびＣ１〜Ｃ４、およびＣ２〜Ｃ２４、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、およびＣ２〜Ｃ４などを含むことをさらに理解されたい。例示的には、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、およびＣ１〜Ｃ４、およびＣ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、およびＣ２〜Ｃ４などを含むそのような特に限られた長さのアルキレン基を、低級アルキレンと言及することもある。ある種の実施形態では、アルケニレンおよび／またはアルキニレンはそれぞれ、有利には限られた長さのものであってよく、Ｃ２〜Ｃ２４、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、およびＣ２〜Ｃ４、およびＣ３〜Ｃ２４、Ｃ３〜Ｃ１２、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、およびＣ３〜Ｃ４などを含むことをさらに理解されたい。例示的には、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、およびＣ２〜Ｃ４、およびＣ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、およびＣ３〜Ｃ４などを含むそのような特に限られた長さのアルケニレンおよび／またはアルキニレン基を、低級アルケニレンおよび／またはアルキニレンと言及することもある。短いアルキレン、アルケニレン、および／またはアルキニレン基ほど、低い親油性を上記化合物に付与し得、したがって、異なる薬物動態挙動を有するはずであることは、本明細書において分かるであろう。本明細書に記載の発明の実施形態では、それぞれの場合に、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンの列挙は、本明細書において定義するとおりのアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン、場合により低級アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンを指すことを理解されたい。例示的なアルキル基は、これだけに限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレン、１，２−ペンチレン、１，３−ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレンなどである。
【００８９】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」には、分枝していてもよく、少なくとも鎖の一部が環状である炭素原子の鎖が含まれる。シクロアルキルアルキルは、シクロアルキルのサブセットであることを理解されたい。シクロアルキルは多環式であってもよいことを理解されたい。例示的なシクロアルキルには、これらだけに限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチルシクロプロピル、シクロペンチルエト−２−イル、アダマンチルなどが含まれる。本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」には、分枝していてもよく、少なくとも１個の二重結合を含み、少なくとも鎖の一部が環状である炭素原子の鎖を含む。１個または複数個の二重結合は、シクロアルケニルの環式部分および／またはシクロアルケニルの非環式部分にあってよいことを理解されたい。シクロアルケニルアルキルおよびシクロアルキルアルケニルはそれぞれ、シクロアルケニルのサブセットであることを理解されたい。シクロアルキルは多環式であってよいことを理解されたい。例示的なシクロアルケニルには、これらだけに限定されないが、シクロペンテニル、シクロヘキシルエテン−２−イル、シクロヘプテニルプロペニルなどが含まれる。シクロアルキルおよび／またはシクロアルケニルを形成する鎖は、有利には限られた長さのものであり、Ｃ３〜Ｃ２４、Ｃ３〜Ｃ１２、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、およびＣ５〜Ｃ６を含むことをさらに理解されたい。それぞれシクロアルキルおよび／またはシクロアルケニルを形成するアルキルおよび／またはアルケニル鎖が短いほど、低い親油性を上記化合物に付与し得、したがって、異なる薬物動態挙動を有するはずであることは、本明細書において分かるであろう。
【００９０】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」には、炭素および少なくとも１個のヘテロ原子の両方を含み、分枝していてもよい原子の鎖を含む。例示的なヘテロ原子には、窒素、酸素、および硫黄が含まれる。特定の変形形態では、例示的なヘテロ原子には、リンおよびセレンも含まれる。本明細書で使用する場合、ヘテロシクリルおよび複素環を含む用語「シクロヘテロアルキル」には、ヘテロアルキルなど、炭素および少なくとも１個のヘテロ原子の両方を含み、分枝していてもよく、その鎖の少なくとも一部が環状である原子の鎖が含まれる。例示的なヘテロ原子には、窒素、酸素、および硫黄が含まれる。特定の変形形態では、例示的なヘテロ原子には、リンおよびセレンも含まれる。例示的なシクロヘテロアルキルには、これらだけに限定されないが、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニルなどが含まれる。
【００９１】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」には、それぞれ置換されていてもよい単環式および多環式芳香族炭素環式基が含まれる。本明細書に記載の例示的な芳香族炭素環式基には、これらだけに限定されないが、フェニル、ナフチルなどが含まれる。本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」には、それぞれ置換されていてもよい芳香族複素環基が含まれる。例示的な芳香族複素環基には、これらだけに限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリルなどが含まれる。
【００９２】
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」には、基ＮＨ２、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノが含まれ、ここで、ジアルキルアミノ中の２個のアルキル基は、同じでも異なってもよく、すなわちアルキルアルキルアミノであってよい。例示的には、アミノには、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノなどが含まれる。加えて、アミノアルキルまたはアシルアミノなど、アミノが別の用語を改変しているか、または別の用語によって改変されている場合、用語アミノの上記変形は、本明細書に含まれることを理解されたい。例示的には、アミノアルキルには、Ｈ２Ｎ−アルキル、メチルアミノアルキル、エチルアミノアルキル、ジメチルアミノアルキル、メチルエチルアミノアルキルなどが含まれる。例示的には、アシルアミノには、アシルメチルアミノ、アシルエチルアミノなどが含まれる。
【００９３】
本明細書で使用する場合、用語「アミノおよびその誘導体」には、本明細書に記載のとおりのアミノ、およびそれぞれ置換されていてもよいアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、ヘテロアルケニルアミノ、ヘテロアルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、シクロヘテロアルキルアミノ、シクロヘテロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルケニルアミノ、アリールアルキニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルケニルアミノ、ヘテロアリールアルキニルアミノ、アシルアミノなどが含まれる。用語「アミノ誘導体」には、尿素、カルバメートも含まれる。
【００９４】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシおよびその誘導体」には、ＯＨ、およびそれぞれ置換されていてもよいアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアルケニルオキシ、ヘテロアルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロヘテロアルキルオキシ、シクロヘテロアルケニルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルケニルオキシ、アリールアルキニルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルケニルオキシ、ヘテロアリールアルキニルオキシ、アシルオキシなどが含まれる。用語「ヒドロキシ誘導体」には、カルバメートも含まれる。
【００９５】
本明細書で使用する場合、用語「チオおよびその誘導体」には、ＳＨ、およびそれぞれ置換されていてもよいアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアルケニルチオ、ヘテロアルキニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、シクロヘテロアルキルチオ、シクロヘテロアルケニルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルケニルチオ、アリールアルキニルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルケニルチオ、ヘテロアリールアルキニルチオ、アシルチオなどが含まれる。用語「チオ誘導体」には、チオカルバメートも含まれる。
【００９６】
本明細書で使用する場合、用語「アシル」には、それぞれ置換されていてもよいホルミル、およびアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルケニルカルボニル、ヘテロアルキニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルケニルカルボニル、ヘテロアリールアルキニルカルボニル、アシルカルボニルなどが含まれる。
【００９７】
本明細書で使用する場合、用語「カルボニルおよびその誘導体」には、基Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（ＮＨ）、およびその置換アミノ誘導体が含まれる。
【００９８】
本明細書で使用する場合、用語「カルボン酸およびその誘導体」には、基ＣＯ２Ｈおよびその塩、ならびにそのエステルおよびアミド、ならびにＣＮが含まれる。
【００９９】
本明細書で使用する場合、用語「スルフィン酸またはその誘導体」には、ＳＯ２Ｈおよびその塩、ならびにそのエステルおよびアミドが含まれる。
【０１００】
本明細書で使用する場合、用語「スルホン酸またはその誘導体」には、ＳＯ３Ｈおよびその塩、ならびにそのエステルおよびアミドが含まれる。
【０１０１】
本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」には、それぞれ置換されていてもよいアルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアルケニルスルホニル、ヘテロアルキニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、シクロヘテロアルキルスルホニル、シクロヘテロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアルケニルスルホニル、アリールアルキニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールアルキニルスルホニル、アシルスルホニルなどが含まれる。
【０１０２】
用語「置換されていてもよい」には、本明細書で使用する場合、置換されていてもよいラジカル上で、水素原子が、他の官能基で置き換えられていることが含まれる。そのような他の官能基には、例示的には、これらだけに限定されないが、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体などが含まれる。例示的には、アミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、および／またはスルホン酸のいずれも、置換されていてもよい。
【０１０３】
本明細書で使用する場合、用語「置換されていてもよいアリール」および「置換されていてもよいヘテロアリール」には、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール上で、水素原子が、他の官能基に置き換えられていることが含まれる。そのような他の官能基には、例示的には、これらだけに限定されないが、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体などが含まれる。例示的には、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、および／またはスルホン酸のいずれも、置換されていてもよい。
【０１０４】
例示的な置換基には、これらだけに限定されないが、ラジカル−（ＣＨ２）ｘＺｘ（式中、ｘは、０〜６の整数であり、Ｚｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシを含むアルカノイルオキシ、置換されていてもよいアロイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを含むシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシを含むシクロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルを含むアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルキルを含むハロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルコキシを含むハロシクロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アルキルカルボニルアミノアルキル、シアノ、およびニトロから選択されるか；またはＺｘは、−ＣＯ２Ｒ４および−ＣＯＮＲ５Ｒ６から選択され、ここで、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、存在するごとに、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択される）が含まれる。
【０１０５】
例示的な複素環には、これらだけに限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、イソキサゾリジノン、チアゾリジノン、イソチアゾリジノン、およびスクシンイミドが含まれる。
【０１０６】
本明細書で使用する場合、用語「脱離基」は、原子上の求電子性部位に求核試薬が付加され得るように、脱離基が結合している原子上に求電子性部位を生成する反応性官能基を指す。例示的な脱離基には、これらだけに限定されないが、ハロゲン、置換されていてもよいフェノール、アシルオキシ基、スルホンオキシ基などが含まれる。そのような脱離基はアルキル、アシルなどの上にあり得ることを理解されたい。そのような脱離基を、本明細書において、脱離基がアシル上に存在する場合など、活性化基と称することもある。加えて、これだけに限定されないが、ＰｙＢｏｐ、ＢＯＰ−Ｃ１、ＢＯＰ、ペンタフルオロフェノール、イソブチルクロロホルメートなどの従来のペプチド、アミド、およびエステルカップリング剤は、カルボニル基上に本明細書において定義するとおりの脱離基を含む様々な中間体を形成する。
【０１０７】
Ｍａｒｋｕｓｈ群においてなど、メンバーが共通の手法で一緒にグループ分けされる場合、本発明は、列挙されている群全体を全体として含むだけでなく、その群の各メンバーを個別に、かつ主な群から可能なすべての亜群を包含することを理解されたい。したがって、すべての目的について、本発明は、主な群だけでなく、その群のメンバーのうちの１つまたは複数が存在しない主な群も包含する。本発明は、特許請求の範囲に記載の発明において、群のメンバーのうちのいずれか１つまたは複数の明確な除外も企図している。
【０１０８】
別の実施形態では、次の方法ステップおよび化合物がそれぞれ個別に、本明細書において記載される。
【化６５】
0006675973.tif 000066
【０１０９】
１つまたは複数のステップにおいて、ＣがＣＰに置き換えられている対応する方法も、本明細書において記載される。
【０１１０】
別の実施形態では、次の方法ステップおよび化合物がそれぞれ個別に、本明細書において記載される。
【化６６】
0006675973.tif 000067
［式中、ＲＣは、アミノ、ＮＰなどの保護されたアミノ誘導体、またはニトロである］。ＲＣがＮＰである対応する方法も、本明細書において記載される。
【０１１１】
別の実施形態では、次の方法ステップおよび化合物がそれぞれ個別に、本明細書において記載される。
【化６７】
0006675973.tif 000068
【０１１２】
別の実施形態では、次の方法ステップおよび化合物がそれぞれ個別に、本明細書において記載される。
【化６８】
0006675973.tif 000069
【０１１３】
本明細書に記載の方法および化合物を、次の実施例によってさらに例示する。次の実施例は、例示を意図したものであり、決して、限定的であると解釈または判断されるべきではない。
【０１１４】
実施例
実施例。ＣＥＭ−１０１を、次の方法に従って調製する。
【化６９】
0006675973.tif 000070
【０１１５】
実施例。下式の化合物
【化７０】
0006675973.tif 000071
［式中、Ｒ１００は、アセチル、ベンゾイルなどを含むアシル基などのヒドロキシ保護基である］を、これだけに限定されないが、その開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ国際公開ＷＯ／２００９／０５５５５７およびＷＯ／２０１１／１４６８２９に記載されている方法などの従来の方法を使用して調製する。
【０１１６】
実施例、ステージ１。
【化７１】
0006675973.tif 000072
２’，４”−ジ−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの調製。酢酸エチル１２５ｍＬを、クラリスロマイシンＡ２５ｇに添加した。安息香酸無水物２６．５ｇ、４−ジメチルアミノピリジン５．７ｇ、およびトリエチルアミン６．７ｇを、２５℃〜３５℃で反応混合物に添加した。反応混合物を周囲温度で約７０時間にわたって撹拌した。反応が完了した後に、酢酸エチルを蒸留して、標題化合物を得た。
【０１１７】
実施例、ステージ２．
【化７２】
0006675973.tif 000073
１０，１１−アンヒドロ−２’，４”−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１２−Ｏ−イミダゾリルカルボニル−６−０−メチルエリスロマイシンＡの調製。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１００ｍＬ）を、２５〜３５℃で２’，４”−ジ−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡに添加し、次いで、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ６．４ｇ）を反応混合物に添加し、周囲温度で撹拌した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１７ｇ）を反応物に添加し、これを、周囲温度で、完了するまで撹拌した。標題化合物を、水の添加および得られた沈殿物の収集によって単離した。
【０１１８】
実施例。式（Ａ）の化合物
【化７３】
0006675973.tif 000074
［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＣＰは、本明細書に記載の実施形態のそれぞれにおいて本明細書において定義するとおりである］を、従来の方法を使用して調製する。同様に、式（Ａ１）の化合物
【化７４】
0006675973.tif 000075
を、従来の方法を使用して調製する。同様に、式（Ａ２）の化合物
【化７５】
0006675973.tif 000076
［式中、Ｎは、本明細書に記載の実施形態のそれぞれにおいて本明細書において定義するとおりである］を、従来の方法を使用して調製する。式（Ａ２）の化合物のアミノフェニル基は、中間体３への付加の前に、保護されていてもよいことは分かる。アミノ保護されているアミド、カルバメート、および尿素誘導体も、従来の方法を使用して調製する。
【０１１９】
実施例。例示的には、上述の化合物は、式（Ａ１）の化合物のために例示されている次の方法によって調製することができる：
【化７６】
0006675973.tif 000077
【０１２０】
上述の方法を使用して、そのアミノ保護誘導体を含む式（Ａ）および／または（Ａ）の化合物を、
【化７７】
0006675973.tif 000078
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［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＣＰ、およびＮＰは、本明細書に記載の実施形態のそれぞれにおいて本明細書において定義するとおりである］などの出発物質を適切に選択することによって調製することができることを理解されたい。
【０１２１】
実施例、ステージ３。
【化７８】
0006675973.tif 000081
ＤＭＦ３０００ｍＬに溶かしたステージ２の化合物の溶液（５．０ｖ、Ｍ／Ｃ  ＜１．０％）に０〜５℃で、ＤＢＵを、続いて、側鎖を少量ずつ滴下添加した。反応混合物を室温にし、３６時間にわたって撹拌した。３６時間後に記録されたＨＰＬＣは、＜１％の未反応のステージ２の化合物を示した。
【０１２２】
反応混合物を、氷冷水（６０００ｍＬ）に注ぎ、２時間にわたって撹拌した。固体を濾過し、水（２５００ｍＬ）で洗浄し、２時間にわたって吸引乾燥させて、ＨＰＬＣ純度８５％で粗製生成物６５０ｇを得た。
【０１２３】
粗製生成物を室温で、酢酸エチル（１５００ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣ１水溶液（１５００ｍＬ）の２相溶液に添加し、１時間にわたって撹拌した。固体を濾過し、酢酸エチル（６００ｍＬ）で洗浄し、２時間にわたって吸引乾燥させた。固体を再び、酢酸エチル（１５００ｍＬ）に懸濁させ、室温で１時間にわたって撹拌し、濾過した。濾過ケークを、含水量が３％未満になるまで、４０〜４５℃で真空オーブン内で乾燥させた。純粋な生成物が、収率８８％（６２０ｇ）および純度９８％で白色の固体として得られた。
【０１２４】
実施例、ステージ４。
【化７９】
0006675973.tif 000082
アセトン１８００ｍＬ中のステージ３の化合物の溶液に０〜５℃で、ＨＣｌメタノール溶液２７２ｍＬをゆっくりと添加し、反応混合物を、同じ温度でさらに３０分間にわたって撹拌した。次いで、反応物を室温に加温し、１６時間撹拌した。
【０１２５】
反応の完了の後に、反応混合物を減圧下で蒸留し、ゴム状の残渣として生成物を得た。粗製物を酢酸エチルと共に撹拌し、デカンテーションしてベンゾイルクラジノースおよび他の不純物を除去した。代替としては、ゴム状の残渣を水に溶かし、次いで、トルエンで抽出してベンゾイルクラジノースおよび他の不純物を除去した。次いで、水層を、１０％水酸化ナトリウム水溶液を使用して塩基性にし、次いで、酢酸エチルで抽出して脱クラジノース生成物を得た。場合により、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを調整した後に、蒸留を行った。
【０１２６】
懸濁液を濾過し、アセトン（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液のｐＨを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を使用して５に調整し、溶媒のアセトンおよびメタノールを減圧下（４０〜４５℃未満）で蒸留した。残渣をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ジクロロメタンを蒸留して、粗製生成物１３０ｇを得た。ＨＰＬＣは、ベンゾイルクラジノースおよび所望の生成物を主なピークとして示した（一緒に、９８面積％を示した）。
【０１２７】
粗製生成物を、ヘキサン中の５％酢酸エチル（酢酸エチル４０ｍＬおよびヘキサン７６０ｍＬ）中で室温で２時間にわたって撹拌し、濾過した。濾過ケークをヘキサン中の５％酢酸エチル（酢酸エチル１０ｍＬおよびヘキサン１９０ｍＬ）で洗浄し、ＬＯＤが１％以下であり、Ｍ／Ｃが０．５％以下になるまで、真空オーブン内、４０〜４５℃で乾燥させた。純粋なものが、収率８６．６％（１３２ｇ）およびＨＰＬＣ純度９２．０％で白色の固体として得られた。
【０１２８】
実施例、ステージ５。
【化８０】
0006675973.tif 000083
−５０℃のジクロロメタン１６００ｍＬに溶かしたＮ−クロロスクシンイミドの溶液に、−４０から−３５℃の間の温度を維持しながら、硫化ジメチルを３０分間かけて添加した。反応混合物を６０分間にわたって撹拌した後に、ジクロロメタン１４００ｍＬ中のステージ４の化合物の溶液を、−４０から−３５℃の間の内部温度を維持しながら、２時間かけて添加した。反応混合物を−４５℃でさらに９０分間にわたって撹拌し（ＨＰＬＣは、＜１％の未反応の出発物質を示した）、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１７７ｍＬを、−４５から−４０℃の間の内部温度を維持しながら１時間かけて慎重に添加した。反応混合物を１０℃に加温し、９０分間にわたって撹拌した。
【０１２９】
反応混合物に、水３０００ｍＬを添加し、反応物を室温（２５〜３０℃）に加温した。有機層を分離し、１Ｎ  ＨＣ１水溶液（２０００ｍＬ）、水（２０００ｍＬ）、続いて、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０００ｍＬ）で連続的に洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸留して、ＨＰＬＣ純度８５％の粗製生成物１９０ｇを得た。
【０１３０】
粗製生成物をＭＴＢＥ４００ｍＬに懸濁させ、５５℃で２時間にわたって加熱した。懸濁液を室温に冷却し、１時間にわたって撹拌した。固体を濾過し、４０〜４５℃で真空オーブン内で乾燥させて、１．０％以下のＬＯＤおよび０．５％以下のＭ／Ｃの純粋な生成物を得た。純粋なものを収率８９．１％（１７８ｇ）およびＨＰＬＣ純度９３．０％で白色の固体として得た。
【０１３１】
実施例、ステージ６。
【化８１】
0006675973.tif 000084
−６５℃〜−６０℃のＤＭＦ：ＴＨＦの９：１混合物（ＤＭＦ１３５０ｍＬおよびＴＨＦ１５０ｍＬ）に溶かしたステージ５の化合物の溶液に、ＫｔＯＢｕを１０等量のポーションで添加し、反応混合物を同じ温度で６０分間にわたって撹拌した。ＤＭＦ：ＴＨＦの９：１混合物（ＤＭＦ９００ｍＬおよびＴＨＦ１００ｍＬ）に溶かしたＮＦＳＩの溶液を、−６５℃から−６０℃の間の内部温度を維持しながら、３〜４時間かけて反応混合物に添加した。内容物を同じ温度でさらに６０分間にわたって撹拌した。
【０１３２】
反応混合物を、０℃に維持した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０００ｍＬに注ぎ、３０分間にわたって撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水２×１００ｍＬで洗浄し、ＬＯＤが３．０％以下、Ｍ／Ｃが３％以下になるまで、４５〜５０℃の真空オーブン内で乾燥させた。粗製生成物を、収率８７．６％（９０ｇ）およびＨＰＬＣ純度８０〜９０％で茶色の固体として得た。さらなる精製を、フルオリシル（ｆｌｕｏｒｉｓｉｌ）でのカラムクロマトグラフィーを使用して行った。
【０１３３】
実施例、ステージ７。
【化８２】
0006675973.tif 000085
メタノール７６５ｍＬに溶かしたステージ６の化合物の溶液を、還流温度で１２時間にわたって加熱した。１２時間後のＨＰＬＣは、＜１％の出発物質を示し、この段階で炭を添加し、還流温度でさらに２時間にわたって撹拌した。
【０１３４】
懸濁液をセライト床で濾過し、濾液を減圧下（＜４５℃）で濃縮して、茶色のゴム状固体として粗製生成物を得た。
【０１３５】
上記粗製生成物を、ヘキサン中の５％ＭＴＢＥ（ＭＴＢＥ１４ｍＬおよびヘキサン２５５ｍＬ）中で、室温で２時間にわたって撹拌した。固体を濾過し、精製を、ヘキサン中の５％ＭＴＢＥ（各回、ＭＴＢＥ１４ｍＬおよびヘキサン２５５ｍＬ）でさらに２回繰り返して、純度９０．５４％の淡茶色の固体として生成物７３ｇ（収率９０％）を得た。
【０１３６】
実施例、ステージ８。
【化８３】
0006675973.tif 000086
メタノール４５０ｍＬに溶かしたステージ７の化合物の溶液に、１．０当量の酢酸、続いて、Ｐｄ−Ｃ３．３ｗ／ｗ％を添加した。懸濁液を水素圧４０ｐｓｉ下、４０℃で６時間にわたって撹拌すると、ＨＰＬＣは、出発物質の変換率１５％を示した。第２のロットのＰｄ−Ｃ６．６％ｗ／ｗを添加し、反応物を水素圧４０ｐｓｉ下、４０℃で２４時間にわたって撹拌し続けた。この段階で、ＨＰＬＣは、出発物質の変換率５５％を示した。第３のロットのＰｄ−Ｃ３．３％を反応混合物に添加し、１２時間後に、未反応の出発物質＜１％を観察した。
【０１３７】
反応混合物を室温に冷却し、懸濁液をセライト床で濾過した。濾過ケークをメタノール２００ｍＬで洗浄し、合わせた濾液を、減圧下（温度４５℃未満）で蒸留して、ゴム状固体を得た。このゴム状固体をジクロロメタン１２５ｍＬに溶かし、アンモニア水溶液２５ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ジクロロメタンを蒸留して、ＨＰＬＣ純度８０％で淡茶色の固体（２１ｇ）として粗製生成物を得た。
【０１３８】
粗製生成物をＩＰＡ５０ｍＬに懸濁させ、５５〜６０℃で３日間にわたって撹拌した。懸濁液を室温に冷却し、濾過した。濾過ケークを冷ＩＰＡ２５ｍＬで洗浄し、真空下、４０〜４５℃で乾燥させて、純度９４％純度の生成物１２．６ｇ（収率５２％）を得た。
【０１３９】
実施例
ＣＥＭ−１０１を、次の方法に従って調製した。
【化８４】
0006675973.tif 000087
【０１４０】
実施例。中間体４。中間体４を、クラリスロマイシンからＰＣＴ国際公開ＷＯ／２００９／０５５５５７およびＷＯ／２０１１／１４６８２９において記載されているとおりに、かつ一般に、スキーム１に示されている方法に従って調製する。中間体１  ６２ｇをクラリスロマイシンから、収率８０％で調製した。中間体２  １５ｇを、中間体１から、収率９３％で調製した。中間体２を環化して、収率８６％で中間体３  ６．６ｇを得た。中間体３ステップ４からクラジノースを除去して、収率８５％で中間体４  ４．４ｇを得た。生成物のアイデンティティを、質量分析法およびＮＭＲによって確認した。
【０１４１】
実施例。中間体５。トリフルオロ酢酸無水物（１１３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、０℃で無水ＤＣＭ（９ｍＬ）中の中間体４（５００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で添加した。添加の後に、反応混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、希ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで連続して洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に、濾液を乾燥するまで濃縮して、薄茶色の固体として粗製中間体５  ４５０ｍｇを得た。粗製中間体５の質量分析は、主成分として、所望の生成物ピークを示した。粗製中間体５の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、生成物の所望の構造に対応するピークを示した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、未反応の中間体４の存在も示した。物質（純度約８５％）を、さらに精製することなく使用した。
【０１４２】
実施例。中間体６。無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体５（１００ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、純度約８５％）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で１．５時間にわたって撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に、濾液を乾燥するまで濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：アセトン／ＤＣＭ、２０／８０、ｖ／ｖ）に掛けて、収率７２％で白色の固体として純粋な中間体６  ５５ｍｇを得た。中間体６の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによって、生成物の構造およびその良好な純度を確認した。
【０１４３】
実施例。中間体７。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体６（８２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、−３０℃に冷却した。ＤＢＵ（１４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−３０℃で２０分間にわたって撹拌した。−３０℃で撹拌されている反応混合物に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮＳＦＩ（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加した。添加の後に、反応混合物を−３０℃で２０分間にわたって撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の希釈水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に、濾液を乾燥するまで濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：アセトン／ＤＣＭ、２０／８０、ｖ／ｖ）に掛けて、収率８６％で白色の固体として純粋な中間体７  ６１ｍｇを得た。中間体７の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによって、生成物の所望の構造およびその良好な純度を確認した。
【０１４４】
実施例。ＣＥＭ−１０１。ＮＨ４ＯＨ０．３ｍＬを含有するメタノール（１ｍＬ）中の中間体７（６０ｍｇ）の溶液を、室温で終夜にわたって撹拌した。反応混合物のアリコットの質量分光分析は、未反応の中間体７と一緒に、主成分としてのＣＥＭ−１０１に対応するＭｗを有するピークを示した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に、濾液を乾燥するまで濃縮した。粗製生成物をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、１時間にわたって還流で加熱した。反応混合物を少ない体積まで濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９５／５／０．５（体積））に掛けて、ＣＥＭ−１０１  ４０ｍｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによって、生成物の所望の構造を確認した。
【０１４５】
実施例。中間体３ａの合成
【化８５】
0006675973.tif 000088
中間体２（１．０ｇ）、保護された側鎖ＨＣｌ塩（１．３当量）、ＤＢＵ（２．５当量）、およびＤＭＦの混合物を、窒素下で撹拌しながら４０〜７０℃で加熱した。反応の進行をＴＬＣ、ＨＰＬＣ、およびＭＳによってモニターした。完了したら、混合物をＤＣＭおよびブラインに分配し、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣによって精製して、標題化合物の収率≧９０を得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルおよび質量スペクトル（ＭＷ１２９２）は、標題化合物と一致した。
【０１４６】
実施例。中間体３ａの合成
【化８６】
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無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体３（６５０ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴を用いて５℃に冷却した。これに、トリフルオロ酢酸無水物（１７２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた反応混合物を５℃で１０分間にわたって撹拌し、その後、１．５時間かけて周囲温度に徐々に加温した。反応物を、氷冷希釈ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９５／５／０．５（体積））によって精製して、収率７７％で生成物５４０ｍｇを得た。生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよび質量スペクトルの両方が、中間体３ａの所望の構造に一致するピークを示した。
【０１４７】
実施例。中間体５の合成
【化８７】
0006675973.tif 000090
アセトン（３ｍＬ）中の中間体３ａ（１５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（３５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、２．０当量）を、続いて、濃ＨＣｌ（３００μｌ）を添加した。得られた反応混合物を、室温で５時間にわたって撹拌した。反応混合物のアリコットの質量分析は、きれいな反応プロファイルで反応の完了を示した。反応混合物を、ＤＣＭおよび氷水の混合物に注いだ。混合物を、希ＮＨ４ＯＨの添加によって塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９５／５／０．５（体積））によって精製して、収率８６％で中間体５  １０３ｍｇを得た。生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよび質量スペクトルは、中間体５の所望の構造について予測されたものに対応するピークを良好な純度で示した。
【０１４８】
実施例。中間体６ａの合成
【化８８】
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メタノール（１０ｍＬ）中の中間体６（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム溶液（ＮＨ４ＯＨ、３０ｍｍｏｌ）を添加する。得られた透明な溶液を周囲温度で終夜にわたって撹拌して、混濁した反応混合物を得る。この反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＤＣＭに溶かし、希ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させる。乾燥剤を除去するための濾過の後に、濾液を乾燥するまで濃縮して、中間体６ａ０．８ｍｍｏｌ（収率９０％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよび質量スペクトルは、標題化合物と一致する。