(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＶＩ）の化合物であって、
【化１】
0006765681.tif 000226
Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、（ＣＲ７Ｒ８）ｎおよびＮＲ１からなる群より選択され、
Ｙは、（ＣＲ７Ｒ８）ｎであり、
Ｚは、存在せず、
Ｗは、存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ９、Ｏ、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｑは、Ｏ、ＮＲ１、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔおよびＣ（Ｏ）からなる群より選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、任意でスピロ環を形成し、
ＱとＸとの間の結合は、単結合であり、
【化２】
0006765681.tif 000227
は、
【化３】
0006765681.tif 000228
より選択され、
Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉ、Ｒｉｖ、Ｒｖ、Ｒｖｉ、ＲｖｉｉおよびＲｖｉｉｉの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルであり、またはＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合しており、
Ｇｉは、ＣＨ２、ＯおよびＳＯ２より選択され、
Ｇｉｉは、ＣＨ２およびＯより選択され、
ＧｉとＧｉｉとの間の結合は、単結合であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルおよびヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ２は、ＣＮ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールから選択され、
Ｒ４は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ７は独立して、水素およびフッ素から選択され、
Ｒ８は独立して、水素およびフッ素から選択され、
Ｒ９は独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキルおよびアルキニルから選択され、
Ｒ１０は独立して、水素、重水素、ハロゲンおよびＣ１−５アルキルから選択され、
Ｒ１４は、炭素数１〜２８の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
Ｒ１５は独立して、水素、重水素、ハロゲンおよびＣ１−５アルキルから選択され、
Ｒ１６は独立して、水素、重水素、ハロゲンおよびＣ１−５アルキルから選択され、
ｎは１であり、
ｍは０以上であり、
ｔは１である、
化合物、式（ＶＩ）の立体異性体、互変異性体、または式（ＶＩ）の遊離塩基、または式（ＶＩ）の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物。
【請求項２】
式（ＶＩ）の化合物であって、
【化４】
0006765681.tif 000229
Ｘは、Ｃ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群より選択され、
Ｙは、（ＣＲ７Ｒ８）ｎであり、
Ｚは、存在せず、
Ｗは、存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ９、Ｏ、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｑは、ＮＲ１および（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔより選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、任意でスピロ環を形成し、
ＱとＸとの間の結合は、単結合であり、
【化５】
0006765681.tif 000230
は、
【化６】
0006765681.tif 000231
より選択され、
Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉ、Ｒｉｖ、Ｒｖ、Ｒｖｉ、ＲｖｉｉおよびＲｖｉｉｉの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルであり、またはＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合しており、
Ｇｉは、ＣＨ２、ＯおよびＳＯ２より選択され、
Ｇｉｉは、ＣＨ２およびＯより選択され、
ＧｉとＧｉｉとの間の結合は、単結合であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルおよびヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ２は、ＣＮ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールから選択され、
Ｒ４は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ７は独立して、水素およびフッ素から選択され、
Ｒ８は独立して、水素およびフッ素から選択され、
Ｒ９は独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキルおよびアルキニルから選択され、
Ｒ１０は独立して、水素、重水素、ハロゲンおよびＣ１−５アルキルから選択され、
Ｒ１４は、炭素数１〜２８の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
Ｒ１５は独立して、水素、重水素、ハロゲンおよびＣ１−５アルキルから選択され、
Ｒ１６は独立して、水素、重水素、ハロゲンおよびＣ１−５アルキルから選択され、
ｎは１であり、
ｍは０以上であり、
ｔは１である、
化合物、式（ＶＩ）の立体異性体、互変異性体、または式（ＶＩ）の遊離塩基、または式（ＶＩ）の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物。
【請求項３】
式（ＶＩ）の化合物であって、
【化７】
0006765681.tif 000232
Ｘは、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｙは、ＣＨ２であり、
Ｚは、存在せず、
Ｗは、存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ９、Ｏ、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｑは、ＮＲ１および（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔより選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、任意でスピロ環を形成し、
ＱとＸとの間の結合は、単結合であり、
【化８】
0006765681.tif 000233
は、
【化９】
0006765681.tif 000234
より選択され、
Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉ、Ｒｉｖ、Ｒｖ、Ｒｖｉ、ＲｖｉｉおよびＲｖｉｉｉの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルであり、またはＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合しており、
Ｇｉは、ＣＨ２、ＯおよびＳＯ２より選択され、
Ｇｉｉは、ＣＨ２およびＯより選択され、
ＧｉとＧｉｉとの間の結合は、単結合であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルおよびヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ２は、アルキルであり、
Ｒ４は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ９は独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキルおよびアルキニルから選択され、
Ｒ１０は独立して、水素、重水素、ハロゲンおよびＣ１−５アルキルから選択され、
Ｒ１４は、炭素数３〜２８の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ１５は独立して、水素およびＣ１−５アルキルから選択され、
Ｒ１６は独立して、水素、重水素、ハロゲンおよびＣ１−５アルキルから選択され、
ｍは０以上であり、
ｔは１である、
化合物、式（ＶＩ）の立体異性体、互変異性体、または式（ＶＩ）の遊離塩基、または式（ＶＩ）の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物。
【請求項４】
（Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−ベンゾイル−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−（２−イミノ−３，６−ジメチル−４−オキソ−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチルベンゾエート；
（Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−１−パルミトイル−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−（２−イミノ−３，６−ジメチル−４−オキソ−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチルドデカノエート；
（Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−３−イミノ−２，２，５−トリメチル−５−（７−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−イミノ−２，２，５−トリメチル−５−（２−メチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｆ］アゼピン−９−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−（７フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル）−３−イミノ−２，２，５−トリメチルチオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−イミノ−２，２，５−トリメチル−５−（７−メチル−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−イミノ−２，２，５−トリメチル−５−（３−メチル−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−７−（５−イミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシドチオモルホリン−３−イル）−３−メチル−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピン１０，１０−ジオキシド；
（Ｒ）−５−（（１ａＳ、１０ｂＲ）−４−フルオロ−１，１ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロベンゾ［ｂ］シクロプロパ［ｄ］ピリド［３，２−ｆ］アゼピン−８−イル）−３−イミノ−２，２，５−トリメチルチオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−（２−フルオロ−７−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル）−３−イミノ−２，２，５−トリメチルチオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｓ）−６−（３−クロロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（３−フルオロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（９−フルオロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（５，５−ジオキシド−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−（５−オキシド−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（９，９−ジメチル−６−（プロピル−１−イン−１−イル）−９Ｈ−フルオレン−３−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（９，９−ジフルオロ−６−（プロプ−１−イン−１−イル）−９Ｈ−フルオレン−３−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−（２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−イミノ−６−（８−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（８−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（８−シクロプロピルジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−（２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（８−（ジエチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）  −オン；
（Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−（８−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−シクロプロピル−２−イミノ−３−メチル−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−１，３−オキサジナ−２−イミン；
（Ｒ）−３−イミノ−２，２，５−トリメチル−５−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；  （Ｒ）−３−イミノ−２，５−ジメチル−５−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−１，２，４−チアジアジナン１，１−ジオキシド；
（Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−２−イミノ−６−メチル−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−イミノ−３−（２−メトキシエチル）−６−メチル−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（３−フルオロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−３−イミノ−２，２，５−トリメチルチオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−イミノ−１，５−ジメチル−５−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
（Ｒ）−５−（４−フルオロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−３−イミノ−２，２，５−トリメチルチオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−（７−フルオロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−３−イミノ−２，２，５−トリメチルチオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−１０−イミノ−８−メチル−８−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカン６，６−ジオキシド；
（Ｒ）−８−イミノ−６−メチル−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−４−チア−７−アザスピロ［２．５］オクタン４，４−ジオキシド；
（（Ｒ，Ｅ）−３−イミノ−２，２，５−トリメチル−５−（８−（プロプ−１−エン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；および
（Ｒ）−６−（７−フルオロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−８−イミノ−６−メチル−４−チア−７−アザスピロ［２．５］オクタン４，４−ジオキシド；
より選択される、請求項１に記載の化合物、立体異性体、互変異性体、または遊離塩基、または医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物。
【請求項５】
治療有効量の請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
アミロイドベータ関連病態を治療または予防するための薬剤の製造における請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
前記アミロイドベータ関連病態は、ダウン症候群、β−アミロイド血管障害、認知障害に関連する障害、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に伴う注意欠陥障害、神経変性疾患、前老年性認知症、老年性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群に関連する認知症、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、緑内障、嗅覚機能障害、外傷性脳損傷、進行性筋肉疾患、ＩＩ型糖尿病ならびに心血管疾患である、
ことを特徴とする請求項６に記載の使用。
【請求項８】
アルツハイマー病を治療または予防するための薬剤の製造における請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１６年１月５日に出願された米国仮出願第６２／２７４，７９１号および２０１５年４月２１日に出願された米国仮出願第６２／１５０，７１５号に優先権を主張しており、これらの両方は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（背景技術）
本発明は、β−セクレターゼ１（ＢＡＣＥ１）を阻害するために使用される新規な化合物に関する。ＢＡＣＥ１酵素は、アミロイド前駆体タンパク質を切断してアミロイドベータ（Ａβ）ペプチドを形成することに関与している。Ａβの蓄積および沈着は、神経変性、認知症およびアルツハイマー病を含むがこれに限定されない病状を引き起こし得る。ＢＡＣＥ１阻害剤は、Ａβの形成を阻止し、疾患を引き起こし得る凝集物の形成を減少させる。
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、脳におけるアミロイド−βペプチド（Ａβ）の生成、凝集および沈着を特徴とする（非特許文献１）。アミロイドカスケード仮説によれば、Ａβは可溶性オリゴマーまたは脳アミロイド斑の主要構成成分のいずれかとして神経変性カスケードを開始する（ＨａｒｄｙおよびＳｅｌｋｏｅ，２００２）。Ａβは、膜貫通性β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から、連続したエンドタンパク質分解切断によって生成される。アミロイド前駆体タンパク質のプロセシングに関与する３つのプロテアーゼ（α−セクレターゼ、β−セクレターゼおよびγ−セクレターゼ）。第１に、β−セクレターゼは、ＡβのＮＨ２末端でＡＰＰを切断して、膜結合したままであるＣＯＯＨ−末端フラグメントであるｓＡＰＰβおよびＣ９９を放出する。次いで、Ｃ９９をγ−セクレターゼによりさらに処理して、Ａβ４２が最も病原性が高いと思われるＡβの種々のアイソフォームを放出させる（Ｙｏｕｎｋｉｎ、１９９５）。
【０００４】
現在入手可能なＡＤ治療は緩和的である。これらの薬物は、ＡＤ患者の認知障害および行動障害を改善するが、疾患の進行を防止するものではない（Ｆａｒｌｏｗ、ＭＲら、２０１０）。現在市販されているＡＤ治療薬には、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（ＡＣｈＥ阻害薬）（Ｂｉｒｋｓ，Ｊ．、２００６）およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬（ＭｃＳｈａｎｅ，Ｒ．ら、２００６）が含まれる。承認された薬物には、例えば、メマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）、フォレストファーマシューティカル社）などのＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）、ファイザー）、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）、ノバルティス）、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標）、Ｒｅｍｉｎｙｌ（登録商標））およびタクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））（特許文献１）などのＡＣｈＥ阻害剤が含まれる。さらなる悪化がない、または悪化が遅くなることが望ましい結果であるが、疾患の進行性および退化性の性質ならびにより遅い悪化である望ましい治療結果を考えると、ＡＣｈＥ阻害剤を受けている患者の半分以下しか臨床的に有意な反応を達成しておらず、効力は通常６〜１２ヶ月の短い期間である（非特許文献２）。したがって、疾患の進行を停止させるＡＤ治療に対する満たされていない医学的ニーズがある（非特許文献３、特許文献２）。
【０００５】
いくつかのＢＡＣＥ１阻害剤がＡＤに対する潜在的治療法として臨床試験で研究されている。例えば、ＭＫ−８９３１化合物は、ＡＤ患者においてＣＳＦαβ４０、Ａβ４２および可溶性ＡＰＰβを減少させることがメルクによって報告されている（非特許文献４）。他の例には、ＬＹ２８１１３７６（非特許文献１）およびＬＹ２８８６７２１（非特許文献５）が含まれる。イーライリリーの研究者によるＬＹ−２８８６７２１の前臨床研究は、化合物が第２相臨床試験に入るのを助けた。しかし、ＬＹ−２８１１３７６は動物毒性研究における網膜毒性のために中止され（非特許文献１）、ＬＹ−２８８６７２１はヒトにおける肝臓毒性のために終了した（非特許文献６）。
【０００６】
α−セクレターゼ、β−セクレターゼおよびγ−セクレターゼの３つのプロテアーゼは、それらがアミロイド−βペプチドの生成および調節の中心であり、インビトロおよびインビボで小さな化合物によって標的化され得るので、特に興味深い（非特許文献７）。α−セクレターゼアゴニストは、可溶性ＡＰＰ産生を増加させ得る（例えば、ウェストビクトリアメリルリンチ）。β−セクレターゼは、間接的にＡβ産生を低下させ得る（例えば、ＡＺＤ−３２９３、ＶＴＰ−３７９４８およびＨＰＰ−８５４など）。γ−セクレターゼ阻害剤は、Ａβ産生を直接減少させることもできる（例えば、Ａｖａｇａｃｅｓｔａｔ、Ｅｌｎｄ−００７、Ｓｅｍａｇａｃｅｓｔａｔ、ＭＫ−０７５２、およびＰＦ−３０８４０１４など）。γ−セクレターゼ酵素を調節することにより、γ−セクレターゼモジュレーター（例えば、ＥＶＰ−０９６２、ＣＨＦ−５０７４）はせん断モードを生じ、それによりＡβ４２を減少させる。しかしながら、他の基質（例えば、膜貫通受容体Ｎｏｔｃｈ）に対するγ−セクレターゼのせん断作用は、γ−セクレターゼモジュレーターによって著しく阻害されないので、他のγ−セクレターゼ基質関連シグナル伝達経路への影響は最小限に抑えられる。
【０００７】
β−セクレターゼ阻害剤は、β−セクレターゼの活性を妨げる化合物である（非特許文献８−１１を参照）。これには、臨床試験中もしくは臨床試験を行ったβ−セクレターゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ３２９３、ＡＺＤ３８３９、ＣＴＳ−２１１６６、Ｅ２６０９、ＨＰＰ８５４、ＬＹ−２８８６７２１、ＬＹ−２８１１３７６、ＭＫ−８９３１、ＰＦ−０５２９７９０９、ＢＩ１１８１１８１、ＣＮＰ５２０、ＪＮＪ５４８６１９１１、ＲＧ７１２９、ＳＣＨ１３５９１１３、ＴＡＫ−０７０）ならびに／または前臨床試験中もしくは前臨床試験を行ったβ−セクレターゼ阻害剤（例えば、ＧＲＬ−８２３４、ＭＢＩ−３）；および／または一般的な等価物、および／またはβ−セクレターゼ活性の阻害が当技術分野で公知の方法論によって決定および立証された任意の他の化合物または分子が含まれる。本明細書および特許請求の範囲で使用される「β−セクレターゼ阻害剤」は、１つのβ−セクレターゼ阻害剤および１つより多くのβ−セクレターゼ阻害剤の両方を含み得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】欧州特許出願公開第２６９４５２１号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１５／１３５４７４号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｍａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２０１１），３１（４６）：１６５０７−１６５１６
【非特許文献２】Ｆｒａｎｃｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９９，１３７−１４７
【非特許文献３】Ｋａｓｔｅｎｈｏｌｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｙｌｏｉｄ−Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｆｏｌｄｉｎｇ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，２００９，  １６（２）：８１−３
【非特許文献４】Ｆｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，１１ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ＆  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｆｌｏｒｅｎｃｅ，Ｉｔａｌｙ，７ｔｈ  Ｍａｒｃｈ  ２０１３
【非特許文献５】Ｍａｙ  ｅｔ  ａｌ．，１１ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ＆  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｆｌｏｒｅｎｃｅ，Ｉｔａｌｙ，７ｔｈ  Ｍａｒｃｈ  ２０１３
【非特許文献６】Ｍａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２０１５）３５（３）：１１９９−１２１０
【非特許文献７】Ｓｔｒｏｏｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｌ．（２０１０）６（２）：９９−１０７
【非特許文献８】Ｃｏｌｅ  Ｓ．Ｌ．  ａｎｄ  Ｖａｓｓａｒ  Ｒ．，Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ．，（２００７）２：２２
【非特許文献９】Ｇｈｏｓｈ  Ａ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００８）５：３９９−４０８
【非特許文献１０】Ｑｕｅｒｆｕｒｔｈ  Ｈ．Ｗ．  ａｎｄ  ＬａＦｅｒｌａ  Ｆ．Ｍ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（２０１０）３６２：３２９−３４４
【非特許文献１１】Ｖａｓｓａｒ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，２０１４，Ａｃｃｅｐｔｅｄ  Ａｒｔｉｃｌｅ，ｄｏｉ：ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１１１／ｊｎｃ．１２７１５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、ＢＡＣＥ１酵素を調節、制御および阻害することができる新規な有機分子に関する。特に、本発明は、Ａβ関連病状の治療に使用することができる新規なＢＡＣＥ１阻害剤に関する。
【００１１】
本発明の化合物は、以下に詳述するようないくつかの特徴を有する：それらはβセクレターゼ活性を阻害するのに有効である；それらは非ｐｇｐ基質である；それらは低い心毒性リスクを示す；それらは、他のＢＡＣＥ１関連酵素（カテプシンＤおよびペプシンなど）よりもＢＡＣＥに対して良好な選択性を示す；それらは哺乳動物の神経変性バイオマーカーの低減にも有効である。
【００１２】
一つの観点において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物もしくはその医薬的に許容される塩、またはその立体異性体、またはエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、両性イオンおよび医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００１３】
【化１】
0006765681.tif 000002
【００１４】
Ｘは存在しないまたは存在し、存在する場合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）２、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ１、ＳおよびＳ（Ｏ）からなる群より選択され、
Ｙは存在しないまたは存在し、存在する場合、（ＣＲ７Ｒ８）ｎであり、
Ｚは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＯＣ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＳ（Ｏ）ｎ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐおよびシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｗは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ９、Ｏ、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＲ９Ｒ１０およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｑは存在しないまたは存在し、存在する場合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１、ＣＲ１、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ、Ｃ（Ｏ）、シクロアルキルまたは複素環から選択され、
環
【化２】
0006765681.tif 000003
は、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単環式炭素環、多環式炭素環、単環式複素環式および多環式複素環式環系からなる群より選択され、
ＱとＸとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ３は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ４は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、限定されないが、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４およびＣＲ１５Ｒ１６ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４を含み得、
Ｒ６は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、限定されないが、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７およびＣＲ１８Ｒ１９ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７を含み得、
Ｒ７は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
Ｒ８は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
Ｒ９は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
Ｒ１０は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１１は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１２は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
Ｒ１３は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
Ｒ１４は、炭素数３〜２８の直鎖または分岐アルキル基、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
Ｒ１５は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１６は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１７は炭素数３〜２８の直鎖または分岐アルキル基、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは多環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１８は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１９は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
ｎは０以上であり、
ｍは０以上であり、
ｏは０、１、２または３であり、
ｐは０、１、２または３であり、
ｔは０、１または２であり、
ｕは０、１または２である。
【００１５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤と共に治療上有効な量で含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は、ＢＡＣＥ１阻害剤として有用であり、ＢＡＣＥ１酵素の異常な活性に関連する疾患、例えば、ダウン症候群、β−アミロイド血管障害、認知障害に関連する障害、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に伴う注意欠陥障害、神経変性疾患、前老年性認知症、老年性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群に関連する認知症、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、緑内障、嗅覚機能障害、外傷性脳損傷、進行性筋肉疾患、ＩＩ型糖尿病ならびに心血管疾患（例えば、脳卒中）を治療するために投与され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】ＡｎａＳｐｅｃ  ＢＡＣＥ１蛍光アッセイを用いて、選択されたＢＡＣＥ１阻害剤を処理することによるアミロイドβペプチド分泌の阻害を評価する例示的な用量応答曲線を示す図である。
【図２】ＡｎａＳｐｅｃ  ＢＡＣＥ２蛍光アッセイを用いて、選択されたＢＡＣＥ１阻害剤を処理することによるアミロイドβペプチド分泌の阻害を評価する例示的な用量応答曲線を示す図である。
【図３】アミロイドβペプチドの細胞産生に対する、選択されたＢＡＣＥ１阻害剤の効果を示す。
【図４】カテプシンＤ活性アッセイを用いて、カテプシンＤに対する選択されたＢＡＣＥ１阻害剤の交差反応性を示す図である。
【図５】ペプシンアッセイによる、ペプシンに対する選択されたＢＡＣＥ１阻害剤の効果を示す図である。
【図６】選択されたＢＡＣＥ１阻害剤が経口投与された後の、サルの脳脊髄液（ＣＳＦ）における神経変性バイオマーカーＡβ４０の量を示す図である。
【図７】選択されたＢＡＣＥ１阻害剤が経口投与された後の、３匹のラットの脳脊髄液（ＣＳＦ）における神経変性バイオマーカーＡβ４０の量を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（定義）
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、直鎖状または分岐状の部分またはそれらの組み合わせを有し、および１〜約２０個の炭素原子を含む飽和、一価または二価の炭化水素部分を指す。分岐鎖は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つまたは複数のアルキル基が直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。
【００１９】
「単純アルキル」という用語は、直鎖状もしくは分岐状の部分またはそれらの組み合わせを有し、および約１〜５個の炭素原子を含む、上記定義のアルキル部分を指す。  単純なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。
【００２０】
本明細書で使用する「炭素環式」または「シクロアルキル」という用語は、飽和環状炭化水素に由来する３〜１５個の炭素原子の一価または二価の基を指す。炭素環式基は、単環式または多環式であり得る。炭素環式基は独立して、ハロゲン原子、スルホニルＣ１−８アルキル基、スルホキシドＣ１−８アルキル基、スルホンアミド基、ニトロ基、シアノ基、ＯＣ１−８アルキル基、ＳＣ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ケトン基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノ基、アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはヒドロキシル基で置換され得る。適切な単環式炭素環式基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。適切な多環式炭素環式基の非限定的な例としては、１−デカリン、ｎｂｎ／オルボミル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００２１】
本明細書で使用する用語「シクロアルケニル」は、飽和シクロアルキルに由来する、少なくとも１つの二重結合を有する３〜８個の炭素原子の一価または二価の基を指す。シクロアルケニル基は、単環式または多環式であり得る。シクロアルケニル基は独立して、ハロゲン原子、スルホニル基、スルホキシド基、ニトロ基、シアノ基、ＯＣ１−６アルキル基、ＳＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ケトン基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノ基、アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはヒドロキシル基で置換され得る。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン、１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロナフタレンなどが挙げられる。
【００２２】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素の原子を指す。
【００２３】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル上の１個以上の水素原子が上記で定義したハロ基で置換されている、上記で定義したアルキルを意味する。
【００２４】
「ヘテロアルキル」という用語は、１個以上の炭素原子、例えば１個、２個または３個の炭素原子を有し、同じであっても異なっていてもよい１個以上のヘテロ原子で置換され、分子の残りの部分への結合点はヘテロアルキル基の炭素原子を介している、上記で定義したアルキル分子を意味する。適切なヘテロ原子としては、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、および−ＮＨ−、および−Ｎ（アルキル）−を含む。
【００２５】
「ヘテロハロアルキル」という用語は、アルキル基の1個のメチレン（ＣＨ２）基がヘテロ原子で置換され、アルキル上の1個以上の水素原子が上記で定義されたハロ基で置換されている、上記で定義したアルキルを意味する。
【００２６】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子を有し、飽和アルキルに由来し、少なくとも１つの二重結合を有する、一価または二価の炭化水素部分をいう。アルケニルの１つのメチレン（ＣＨ２）基は、酸素、硫黄、スルホキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニル、スルフェート、スルホネート、アミド、スルホンアミドによって置換されていてもよく、二価のＣ３−８シクロアルキルにより置換されていてもよく、二価の複素環または二価のアリール基よって置換されていてもよい。Ｃ２−１０アルケニルは、ＥまたはＺ配置であり得る。アルケニル基は、置換されていなくてもよく、または同じでも異なっていてもよい１個以上の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、本明細書に記載されているものであるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シクロアルキル基、アミノ基、複素環式基、アリール基、カルボン酸基、ホスホン酸基、スルホン酸基、リン酸基、ニトロ基、アミド基、スルホンアミド基、エステル基、ケトン基からなる群から独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００２７】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子を有し、飽和アルキルに由来し、少なくとも１つの三重結合を有する、一価または二価の炭化水素部分を指す。アルキニルの１つのメチレン（ＣＨ２）基は、酸素、硫黄、スルホキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニル、スルフェート、スルホネート、アミド、スルホンアミドによって置換されていてもよく、二価のＣ３−８シクロアルキルによって置換されていてもよく、二価の複素環または二価のアリール基によって置換されていてもよい。アルキニル基は、置換されていなくてもよく、または同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、各置換基は、本明細書に記載されているものであるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シクロアルキル基、アミノ基、複素環式基、アリール基、カルボン酸基、ホスホン酸基、スルホン酸基、リン酸基、ニトロ基、アミド基、スルホンアミド基、エステル基、ケトン基からなる群から独立して選択される。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよびデシニルが挙げられる。
【００２８】
「ヘテロアルキニル」という用語は、１個以上の炭素原子、例えば１個、２個または３個の炭素原子を有し、同一であっても異なっていてもよい１個以上のヘテロ原子で置換された、上記で定義したアルキニル部分を意味し、分子の残りの部分への結合点は、ヘテロアルキニル基の炭素原子を介する。適切なヘテロ原子には、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、および−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−が含まれる。
【００２９】
本明細書で使用する「アリール」という用語は、６〜１０個の炭素原子を含む環からなる芳香族炭化水素に由来し、１個の水素原子を除去することによる、有機部分を指す。アリール基は、ハロゲン原子、スルホニルＣ１−６アルキル基、スルホキシドＣ１−６アルキル基、スルホンアミド基、カルボキシ環状酸基、Ｃ１−６アルキルカルボキシレート（エステル）基、アミド基、ニトロ基、シアノ基、ＯＣ１−６アルキル基、ＳＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ケトン基、アルデヒド、アルキルアミノ基、アミノ基、アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはヒドロキシル基により置換され得る。アリールは、単環式または多環式であり得る。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００３０】
本明細書で使用される「アリールアルケニル」という用語は、本明細書で定義されるアリールおよびアルケニル基から誘導される基を指す。
【００３１】
本明細書で使用される「アリールアルキニル」という用語は、本明細書で定義されるアリールおよびアルキニル基から誘導される基を指す。
【００３２】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」という用語は、酸素、窒素、硫黄またはそれらの少なくとも２つの組み合わせから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香族であり、炭素環構造を中断する５〜１４員環を指す。ヘテロアリール基は、単環式または多環式であり得る。「ヘテロアリール」はまた、上記のアリールに縮合したヘテロアリールを含み得る。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて対応するＮ−オキシドに酸化することができる。ヘテロアリール環部分は、置換されていなくてもよく、１個以上のハロゲン原子、スルホニル基、スルホキシド基、ニトロ基、シアノ基、ＯＣ１−６アルキル基、ＳＣ１−６アルキル基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アミド基、ケトン基、アルキルアミノ基、アミノ基、アリール基、エステル基、ケトン基、カルボン酸基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはヒドロキシル基によって置換されていてもよい。適切なヘテロアリールの非限定的な例は、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、１Ｈ−インドリル、ベンゾアザインドリル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェニル、ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ピリド［２，３−ｂ］インドリジニル、チエノ［２，３−ｄ］オキサゾリル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェニル、ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドリル、ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジニルなどが挙げられる。
【００３３】
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で定義されるヘテロアリールおよびアルキル基から誘導される基を指す。
【００３４】
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルケニル」という用語は、本明細書で定義されるヘテロアリール基およびアルケニル基から誘導される基を指す。
【００３５】
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルキニル」という用語は、本明細書で定義されるヘテロアリール基およびアルキニル基から誘導される基を指す。
【００３６】
本明細書で使用される「複素環式」という用語は、非芳香族３〜１０員環を指し、それは飽和または不飽和であってもよく、酸素、窒素、硫黄またはそれらの少なくとも２つの組み合わせから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、炭素環構造を中断する。複素環式環は、Ｃ（Ｏ）で中断されていてもよい。ＳおよびＮヘテロ原子は酸化され得る。複素環式基は、単環式または多環式であり得る。複素環部分は、１つ以上のアリール環またはヘテロアリール環基に縮合していてもよい。複素環部分は、ハロゲン原子、スルホニル基、スルホキシド基、ニトロ基、シアノ基、ＯＣ１−６アルキル基、ＳＣ１−６アルキル基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アミド基、ケトン基、アルキルアミノ基、アミノ基、アリール基、エステル基、ケトン基、カルボン酸基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはヒドロキシル基によって置換され得る。適切な単環式複素環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニルなどが含まれる。1つ以上のアリールまたはヘテロアリール基に縮合した複素環部分の非限定的な例には、イソインドリン、
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、９，１０−ジヒドロアクリジン、
５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、クロマン、９Ｈ−キサンテン、チオクロマン、
９Ｈ−チオキサンテン、１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、
３−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン、
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン、
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン、
１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン、
７−メチル−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン、
１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］チアゼピン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン、
５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピン、１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］チアゼピン
４，４−ジオキシド、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン１，１−ジオキシド、
５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピン１０，１０−ジオキシド、
３−メチル−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピン１０，１０−ジオキシド、
（１ａＳ，１０ｂＲ）−１，１ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロベンゾ［ｂ］シクロプロパ［ｄ］ピリド［３，２−ｆ］アゼピン、
（１ａＳ、１０ｂＲ）−４−フルオロ−１，１ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロベンゾ［ｂ］シクロプロパ［ｄ］ピリド［３，２−ｆ］アゼピン、
６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｆ］アゼピン、
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［３，４−ｆ］アゼピン、
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン、
６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｆ］アゼピン、
２−メチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｆ］アゼピン、
２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン、
６，１１−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン、
５，１１−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサゼピン、３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアゼピン、６，１１−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアゼピン、
５，１１−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］チアゼピン、
２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアゼピン１，１−ジオキシド、
６，１１−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアゼピン５，５−ジオキシド、
５，１１−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］チアゼピン６，６−ジオキシドなどを含む。
【００３７】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で定義される複素環式およびアルキル基から誘導される基を指す。
【００３８】
本明細書で使用する用語「ヒドロキシル」は、式「ＯＨ」の基を表す。  
【００３９】
本明細書で使用する用語「カルボニル」は、式「Ｃ（Ｏ）」の基を表す。
【００４０】
本明細書で使用される「ケトン」という用語は、Ｃ（Ｏ）Ｒｘのような炭素原子に結合したカルボニル基を有する有機化合物を表し、Ｒｘは、上記で定義したような、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環であり得る。
【００４１】
本明細書で使用される「エステル」という用語は、Ｃ（Ｏ）ＯＲｘのような炭素原子に結合したカルボニル基を有する有機化合物を表し、Ｒｘは、上記で定義したような、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環であり得る。
【００４２】
本明細書で使用される用語「アミン」は、式「ＮＲｘＲｙ」の基を表し、式中、ＲｘおよびＲｙは、同一または独立して上記で定義したＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環であり得る。
【００４３】
本明細書で使用する用語「カルボキシル」は、式「Ｃ（Ｏ）Ｏ」の基を表す。
【００４４】
本明細書で使用される用語「スルホニル」は、式「ＳＯ２」の基を表す。
【００４５】
本明細書で使用される「スルフェート」という用語は、式「Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ」の基を表す。
【００４６】
本明細書で使用する用語「スルホネート」は、式「Ｓ（Ｏ）２−Ｏ」の基を表す。
【００４７】
本明細書で使用する用語「カルボン酸」は、式「Ｃ（Ｏ）ＯＨ」の基を表す。
【００４８】
本明細書で使用する用語「ニトロ」は、式「ＮＯ２」の基を表す。
【００４９】
本明細書で使用される用語「シアノ」は、式「ＣＮ」の基を表す。
【００５０】
本明細書で使用される「アミド」という用語は、式「Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ」または「ＮＲｘＲｙＣ（Ｏ）」の基を表し、ＲｘおよびＲｙは、同一または独立して、上記に定義したＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環であり得る。
【００５１】
本明細書で使用される「スルホンアミド」という用語は、式「Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘＲｙ」の基を表し、式中、ＲｘおよびＲｙは、同一または独立して、上記に定義したＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環である。
【００５２】
本明細書で使用される用語「スルホキシド」は、式「Ｓ（Ｏ）」の基を表す。
【００５３】
本明細書で使用される用語「ホスホン酸」は、式「Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２」の基を表す。
【００５４】
本明細書で使用する「リン酸」という用語は、式「ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２」の基を表す。
【００５５】
本明細書で使用する用語「スルホン酸」は、式「Ｓ（Ｏ）２ＯＨ」の基を表す。
【００５６】
本明細書で使用される式「Ｈ」は、水素原子を表す。
【００５７】
本明細書で用いられる式「Ｏ」は、酸素原子を表す。
【００５８】
本明細書で使用する式「Ｎ」は、窒素原子を表す。
【００５９】
本明細書で用いられる式「Ｓ」は、硫黄原子を表す。
【００６０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ＢＡＣＥ１酵素を調節、制御および阻害することができる新規な有機分子に関する。特に、本発明は、Ａβ関連病状の治療に使用することができる新規なＢＡＣＥ１阻害剤に関する。
【００６１】
一つの観点において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物もしくはその医薬的に許容される塩、もしくはその立体異性体、もしくはエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、両性イオンおよび医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００６２】
【化３】
0006765681.tif 000004
【００６３】
Ｘは存在しないまたは存在し、存在する場合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）２、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ１、ＳおよびＳ（Ｏ）からなる群より選択され、
Ｙは存在しないまたは存在し、存在する場合、（ＣＲ７Ｒ８）ｎであり、ＸおよびＹは共に、いくつかの実施態様による
【化４】
0006765681.tif 000005
を含み得、
Ｚは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＯＣ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＳ（Ｏ）ｎ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐおよびシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｗは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ９、Ｏ、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＲ９Ｒ１０およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｑは存在しないまたは存在し、存在する場合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１、ＣＲ１、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ、Ｃ（Ｏ）またはシクロアルキルから選択され、
環
【化５】
0006765681.tif 000006
は、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単環式炭素環、多環式炭素環、単環式複素環式および多環式複素環式環系からなる群より選択され、
ＱとＸとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ３は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびＣ（Ｏ）からなる群より選択され、
Ｒ４は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、限定されないが、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４およびＣＲ１５Ｒ１６ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４から選択され得、
Ｒ６は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、限定されないが、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７およびＣＲ１８Ｒ１９ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７から選択され得、
Ｒ７は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
Ｒ８は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
Ｒ９は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
Ｒ１０は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１１は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１２は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
Ｒ１３は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
Ｒ１４は、炭素数３〜２８の直鎖または分岐アルキル基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
Ｒ１５は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１６は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１７は炭素数３〜２８の直鎖または分岐アルキル基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは多環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１８は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１９は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
ｎは０以上であり、
ｍは０以上であり、
ｏは０、１、２または３であり、
ｐは０、１、２または３であり、
ｔは０、１または２であり、
ｕは０、１または２である。
【００６４】
当業者は、式（Ｉ）の化合物が互変異性体および／または立体異性体として存在し得、そしてそのような互変異性体および立体異性体のすべてが本発明の一部として企図されることを認識するであろう。該化合物は、以下の構造のいずれかによって表すことができる。
【００６５】
【化６】
0006765681.tif 000007
【００６６】
式（Ｉ）の好ましい化合物としては、以下の構造が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
【表１】
0006765681.tif 000008
【００６８】
【表２】
0006765681.tif 000009
【００６９】
【表３】
0006765681.tif 000010
【００７０】
【表４】
0006765681.tif 000011
【００７１】
【表５】
0006765681.tif 000012
【００７２】
式（Ｉ）の好ましい化合物はまた、以下の式の構造を含む。
【００７３】
【化７】
0006765681.tif 000013
【００７４】
Ａは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ｂは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ｃは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ｄは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ｅは、置換または非置換の炭素または窒素から選択される。
【００７５】
式（ＩＩ）の好ましい化合物としては、以下の構造が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
【表６】
0006765681.tif 000014
【００７７】
式（Ｉ）の好ましい化合物はまた、以下の式の構造を含む。
【００７８】
【化８】
0006765681.tif 000015
【００７９】
【化９】
0006765681.tif 000016
【００８０】
Ａは、置換または非置換の炭素または窒素から選択される。
【００８１】
式（ＩＩＩ）の好ましい化合物としては、以下の構造が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
【表７】
0006765681.tif 000017
【００８３】
【表８】
0006765681.tif 000018
【００８４】
式（Ｉ）の好ましい化合物はまた、以下の式の構造を含む。
【００８５】
【化１０】
0006765681.tif 000019
【００８６】
【化１１】
0006765681.tif 000020
は、
【化１２】
0006765681.tif 000021
より選択される。
【００８７】
Ａは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ｂは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ｃは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉ、ＲｉｖおよびＲｖの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルであり、またはＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合している。
【００８８】
式（ＩＶ）の好ましい化合物としては、以下の構造が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
【表９】
0006765681.tif 000022
【００９０】
【表１０】
0006765681.tif 000023
【００９１】
【表１１】
0006765681.tif 000024
【００９２】
【表１２】
0006765681.tif 000025
【００９３】
【表１３】
0006765681.tif 000026
【００９４】
式（Ｉ）の好ましい化合物はまた、以下の式の構造を含む。
【００９５】
【化１３】
0006765681.tif 000027
【００９６】
【化１４】
0006765681.tif 000028
は、
【化１５】
0006765681.tif 000029
より選択される。
【００９７】
Ａは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ｂは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ｃは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉ、ＲｉｖおよびＲｖの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルであり、またはＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合している。
【００９８】
式（Ｖ）の好ましい化合物としては、以下の構造が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
【表１４】
0006765681.tif 000030
【０１００】
【表１５】
0006765681.tif 000031
【０１０１】
式（Ｉ）の好ましい化合物はまた、以下の式の構造を含む。
【０１０２】
【化１６】
0006765681.tif 000032
【０１０３】
【化１７】
0006765681.tif 000033
は、
【化１８】
0006765681.tif 000034
より選択される。
【０１０４】
Ａは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ｂは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ｃは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ｄは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ｅは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ｇｉは、ＣＨ２、ＯまたはＳＯ２より選択され、
Ｇｉｉは、ＣＨ２またはＯより選択され、
ＧｉとＧｉｉとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉ、Ｒｉｖ、Ｒｖ、Ｒｖｉ、ＲｖｉｉおよびＲｖｉｉｉの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルであり、またはＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合している。いくつかの例によれば、ＲｖｉｉおよびＲｖｉｉｉは、それらの結合した炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成することができる。
【０１０５】
式（ＶＩ）の好ましい化合物としては、以下の構造が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
【表１６】
0006765681.tif 000035
【０１０７】
【表１７】
0006765681.tif 000036
【０１０８】
【表１８】
0006765681.tif 000037
【０１０９】
【表１９】
0006765681.tif 000038
【０１１０】
【表２０】
0006765681.tif 000039
【０１１１】
【表２１】
0006765681.tif 000040
【０１１２】
【表２２】
0006765681.tif 000041
【０１１３】
【表２３】
0006765681.tif 000042
【０１１４】
【表２４】
0006765681.tif 000043
【０１１５】
【表２５】
0006765681.tif 000044
【０１１６】
【表２６】
0006765681.tif 000045
【０１１７】
【表２７】
0006765681.tif 000046
【０１１８】
【表２８】
0006765681.tif 000047
【０１１９】
【表２９】
0006765681.tif 000048
【０１２０】
【表３０】
0006765681.tif 000049
【０１２１】
【表３１】
0006765681.tif 000050
【０１２２】
【表３２】
0006765681.tif 000051
【０１２３】
【表３３】
0006765681.tif 000052
【０１２４】
【表３４】
0006765681.tif 000053
【０１２５】
【表３５】
0006765681.tif 000054
【０１２６】
【表３６】
0006765681.tif 000055
【０１２７】
【表３７】
0006765681.tif 000056
【０１２８】
【表３８】
0006765681.tif 000057
【０１２９】
【表３９】
0006765681.tif 000058
【０１３０】
【表４０】
0006765681.tif 000059
【０１３１】
【表４１】
0006765681.tif 000060
【０１３２】
【表４２】
0006765681.tif 000061
【０１３３】
【表４３】
0006765681.tif 000062
【０１３４】
【表４４】
0006765681.tif 000063
【０１３５】
式（Ｉ）の好ましい化合物はまた、以下の式の構造を含む。
【０１３６】
【化１９】
0006765681.tif 000064
【０１３７】
Ｘは存在しないまたは存在し、存在する場合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）２、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ１、ＳおよびＳ（Ｏ）からなる群より選択され、
Ｙは存在しないまたは存在し、存在する場合、（ＣＲ７Ｒ８）ｎであり、
Ｚは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＯＣ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＳ（Ｏ）ｎ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐおよびシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｊは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）、ＮＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（ＣＲ７Ｒ８）ｎＮＲ１またはＮＲ１Ｃ（ＣＲ７Ｒ８）ｎからなる群より選択され、
Ｗは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ９、Ｏ、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９、ＣＲ  ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９  Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｑは存在しないまたは存在し、存在する場合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１、ＣＲ１、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ、Ｃ（Ｏ）またはシクロアルキルからなる群より選択され、
環
【化２０】
0006765681.tif 000065
は、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単環式炭素環、多環式炭素環、単環式複素環式および多環式複素環式環系からなる群より選択され、
環
【化２１】
0006765681.tif 000066
は、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単環式炭素環、多環式炭素環、単環式複素環式および多環式複素環式環系からなる群より選択され、
ＱとＸとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ３は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびＣ（Ｏ）からなる群より選択され、
Ｒ４は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４またはＣＲ１５Ｒ１６ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４から選択され得、
Ｒ６は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７またはＣＲ１８Ｒ１９ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７から選択され得、
Ｒ７は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
Ｒ８は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
Ｒ９は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
Ｒ１０は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１１は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１２は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
Ｒ１３は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
Ｒ１４は、炭素数３〜２８の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
Ｒ１５は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１６は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１７は炭素数３〜２８の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは多環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１８は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１９は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ２０は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
ｎは０以上であり、
ｍは０以上であり、
ｏは０、１、２または３であり、
ｐは０、１、２または３であり、
ｔは０、１または２であり、
ｕは０、１または２であり、
ｋは０、１または２である。
【０１３８】
式（ＶＩＩ）の好ましい化合物はまた、以下の式の構造を含む。
【０１３９】
【表４５】
0006765681.tif 000067
【０１４０】
【表４６】
0006765681.tif 000068
【０１４１】
【表４７】
0006765681.tif 000069
【０１４２】
【表４８】
0006765681.tif 000070
【０１４３】
【表４９】
0006765681.tif 000071
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物は、ＢＡＣＥ１阻害剤として有用であり、ＢＡＣＥ１酵素の異常な活性に関連する疾患、例えば、ダウン症候群、β−アミロイド血管障害、認知障害に関連する障害、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に伴う注意欠陥障害、神経変性疾患、前老年性認知症、老年性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群に関連する認知症、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、緑内障、嗅覚機能障害、外傷性脳損傷、進行性筋肉疾患、ＩＩ型糖尿病ならびに心血管疾患（例えば、脳卒中）を治療するために投与され得る。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、本発明は、上に定義した式（Ｉ）の化合物ならびにその塩の使用に関する。医薬組成物で使用するための塩は、薬学的に許容される塩であるが、他の塩は、式（Ｉ）の化合物の製造に有用であり得る。
【０１４６】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を作製することによって修飾される、開示された化合物の誘導体をいう。
【０１４７】
薬学的に許容される塩の例としては、限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩；等が挙げられる。薬学的に許容される塩は、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性塩または第４級アンモニウム塩を含む。例えば、このような従来の非毒性塩には、塩酸などの無機酸から誘導されるものが含まれる。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の１つ以上を活性成分として、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む医薬組成物も含む。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、経口、非経口、頬側、膣、直腸、吸入、吹送、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈、硬膜外、髄腔および脳室内、ならびに、眼内、硝子体内および／または関節内への注射によって投与することができる。
【０１５０】
投薬量は、特定の患者にとって最も適切な個々の投薬計画および投薬量レベルを決定する際に、投与経路、疾患の重篤度、患者の年齢および体重、ならびに主治医によって通常考慮される他の要因に依存する。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、不活性で薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。
【０１５２】
用語「組成物」は、活性成分または薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体との製剤を含むことを意図する。例えば、本発明は、既知の技術を用いて、例えば、錠剤、カプセル、水性または油性溶液、懸濁液、エマルジョン、クリーム、軟膏、ゲル、鼻スプレー、座薬、微粉またはエアロゾルの形態、そして（静脈内、筋肉内または輸液を含む）滅菌水性または油性溶液または懸濁液または滅菌エマルジョンの非経口の使用のために製剤化することができる。
【０１５３】
液体形態の組成物には、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが含まれる。非経口投与に適した液体製剤の例として、活性化合物の滅菌水または水−プロピレングリコール溶液を挙げることができる。液体組成物はまた、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液で製剤化され得る。経口投与のための水溶液は、活性成分を水に溶解し、所望の適切な着色剤、着香剤、安定化剤、および増粘剤を添加することによって調製することができる。経口使用のための水性懸濁液は、微細な活性成分を、天然合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および医薬製剤分野で知られている他の懸濁化剤などの粘性物質と共に水に分散させることによって製造することができる。
【０１５４】
医薬組成物は、単位剤形であり得る。そのような形態では、組成物は、適切な量の活性成分を含む単位用量に分割される。単位剤形は、包装された調製物であってもよく、パッケージは、別個の量の調製物、例えばパッケージ化錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末を含有する。単位剤形は、カプセル、カシェ、または錠剤それ自体であってもよく、またはこれらのパッケージ形態のいずれかの適切な数であってもよい。
【０１５５】
組成物は、任意の適切な経路および投与手段のために処方され得る。薬学的に許容される担体または希釈剤には、経口、直腸、鼻、局所（頬側および舌下を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔および硬膜外）投与に適した製剤に使用されるものが含まれる。製剤は、単位剤形で提供するのが好都合であり、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【０１５６】
固体組成物の場合、従来の非毒性固体担体には、例えば医薬グレードのマンニトール、ラクトース、セルロース、セルロース誘導体、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどが使用できる。液体の医薬的に投与可能な組成物は、例えば、水、生理食塩水の水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどの担体中に、上記定義の活性化合物および任意の医薬アジュバントを溶解、分散などすることによって調製することができ、それにより溶液または懸濁液を形成することができる。必要に応じて、投与される医薬組成物は、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエートなどの湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの少量の非毒性補助物質を含み得る。このような剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であるか、または明らかであろう。
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物はＢＡＣＥ１阻害剤として有用であり、インビトロでβセクレターゼ（ＢＡＣＥを含む）活性を阻害することが示されている。β−セクレターゼの阻害剤は、Ａβペプチドの形成または凝集の阻止に有用であり、ＢＡＣＥ１酵素の異常な活性に関連する疾患、例えば、ダウン症候群、β−アミロイド血管障害、認知障害に関連する障害、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に伴う注意欠陥障害、神経変性疾患、前老年性認知症、老年性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群に関連する認知症、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、緑内障、嗅覚機能障害、外傷性脳損傷、進行性筋肉疾患、ＩＩ型糖尿病および心血管疾患（脳卒中）の治療に有用であることが示されている。
【０１５８】
（調製方法）
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を記載する。本発明の式（Ｉ）の化合物は、合成有機化学の当業者に理解されるような従来の方法と同様にして製造することができる。以下に示す合成化学スキームは、本発明の化合物がどのようにして製造され得るかを示す。
【０１５９】
以下の実施例は、例示のみを目的とするものであり、本発明を限定するものではない。当業者であれば、本発明の精神または範囲を超えることなく、以下の実施例の変形および変更を行うことができることを理解するであろう。
【０１６０】
当業者に明らかであるように、個々の異性体は、従来の方法でそれらの混合物を分離することによって得ることができる。例えば、ジアステレオマー異性体の場合、クロマトグラフィー分離を用いることができる。
【０１６１】
化合物名、中間体および試薬名は、Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン１２．０で生成した。
【０１６２】
以下の実施例では、以下の略語を使用する。
「ＡｃＯＨ」は、酢酸
「Ｂｏｃ」は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
「ＣｕＩ」は、ヨウ化銅
「ＤＩＰＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミン
「ＤＭＡ」はジメチルアセトアミド
「ＤＭＡＰ」は、ジメチルアミノピリジン
「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミド
「ＥＤＣＩ」は１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
「ＨＡＴＵ」は（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシヘキサフルオロホスフェート）
「ＨＢＴＵ」は（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンイミニウムヘキサフルオロリン酸塩
「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィー
「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミド
「ｉ−ＰｒＯＨ」は、イソプロピルアルコール
「ＫＯＡｃ」は、酢酸カリウム
「ＭｅＯＨ」は、メタノール
「ＭｅＩ」は、ヨウ化メチル
「ＮＭＰ」は、Ｎ−メチルピロリジノン
「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
「ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２」は、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
「ＳｎＢｕ３」は、トリブチルスタンナン
「ＴＢＡＦ」は、テトラブチルアンモニウムフルオライド
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフラン
「ＴＭＳ」は、テトラメチルシラン
【０１６３】
一般に、化合物の特徴付けは、以下の方法に従って行われる。ＮＭＲスペクトルは、３００または６００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計で記録し、室温で取得する。化学シフトは、内部ＴＭＳまたは溶媒シグナルのいずれかを参照してｐｐｍで与えられる。
【０１６４】
通常、本発明の化合物は、低〜中圧シリカゲルクロマトグラフィーによって精製される。
【０１６５】
特定の化合物を以下のように調製した。
【０１６６】
（実施例１−１）
【化２２】
0006765681.tif 000072
【０１６７】
ｔ−ブチルＮ−［（メチルアミノ）チオオキソメチル］−カルボメート（実施例１−１）
水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％、５．６３ｇおよび１４１．０ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）の混合物に、無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のｔ−ブチルカルバメート（１５．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）およびメチルイソチオシアネート（７．３８ｍｌ、１０９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加えた。その後、反応混合物をゆっくりと室温まで温めた。次いで、反応混合物を水（１０ｍｌ）で徐々に冷まし、有機溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ  ３水溶液で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として（実施例１−１）（１５．０ｇ、７３％）を得た。
【０１６８】
（実施例１−２）
【化２３】
0006765681.tif 000073
【０１６９】
２，８−ジブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン（実施例１−２）
窒素雰囲気下、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン（実施例１−１）（４ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の混合物に、臭素（３．３５ｍＬ、６５．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機層を集め、減圧濃縮して固体生成物を得た。得られた生成物をＣＨ２Ｃｌ２を用いて再結晶して、標記化合物（実施例１−２）を白色固体として得た（６．３４ｇ、８５．３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．５，２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１７０】
（実施例１−３）
【化２４】
0006765681.tif 000074
【０１７１】
２−ブロモ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン（実施例１−３）
２，８−ジブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン（実施例１−２）（４．００ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．０３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８０ｍｌ）を、室温でトリメチル（プロパ−１−イン−１−イル）シラン（２ｍｌ、１７．５４ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物にフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）（ＴＨＦ中１Ｍ、２６．５ｍｌ）の溶液を２０分かけて加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮して、生成物を黒色の油状物として得た。次いで、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％  ｎ−ヘキサン、Ｒｆ＝０．４５）により精製して、標記化合物（実施例１−３）（１．２７ｇ、３６．０８％）を得た。
【０１７２】
（実施例１−４）
【化２５】
0006765681.tif 000075
【０１７３】
１−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）エタノン（実施例１−４）
２−ブロモ−８−（プロパ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン（実施例１−３）（１．００ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）（４．００ｍｌ）を、室温でトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１．５６ｍｌ、４．３１ｍｍｏｌ）で添加した。この混合物を窒素雰囲気下、１３０℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を４Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を黒色油状物として得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１５、Ｒｆ＝０．３）で精製して、標記化合物（実施例１−４）（０．７１ｇ、８０．９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．１２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７４】
（実施例１−５）
【化２６】
0006765681.tif 000076
【０１７５】
（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（１−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）エチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（実施例１−５）
１−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）エタノン（実施例１−４）（２．６ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．７８ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（４．５ｍｌ、１９．７０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８０ｍｌ）の混合物を一晩還流した。反応物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。沈殿物を濾別し、有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して生成物を黄色油状物として得た。得られた黄色の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．５）で精製して標記化合物（実施例１−５）（３．０ｇ、８３．１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝２７．６，８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０１７６】
（実施例１−６）
【化２７】
0006765681.tif 000077
【０１７７】
（Ｓ）−メチル３−（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）ブタノエート（実施例１−６）
窒素雰囲気下で−７８℃に冷却したジイソプロピルアミン（１．４ｍｌ、９．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３．８ｍＬ、９．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０．５時間撹拌した。撹拌後、溶液を−７８℃に冷却し、酢酸メチル（０．８ｍｌ、９．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をさらに−７８℃でさらに０．５時間攪拌した。この溶液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のクロロチタントリイソプロポキシド（４．９５ｇ、１９．０７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、さらに０．５時間撹拌した。次いで、溶液を−７８℃に冷却し、（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（１−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）エチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（実施例１−５）（０．７ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に加え、混合物を１時間撹拌した。  １時間後、反応を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。沈殿物を濾別し、有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して黄色の固体を得た。得られた黄色の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．２５）により精製して、標記化合物（実施例１−６）（０．４５ｇ、５４．１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝２２．５、８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ、２Ｈ）、５．６０（ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｑ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）。
【０１７８】
（実施例１−７）
【化２８】
0006765681.tif 000078
【０１７９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１，４−ジメチル−６−オキソ−４−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデン）カルバメート（実施例１−７）
（Ｓ）−メチル３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）ブタノエート（実施例１−６）（１．３ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を、塩化水素（ジオキサン中４Ｎ、１．４７ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、減圧濃縮して無色の油状物を得、これを次の工程で直接使用した。
【０１８０】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の上記の無色の油状物の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．９ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル−Ｎ−［（メチルアミノ）チオキソメチル］カルバメート（１．１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（０．９１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して白色固体を得た。白色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．４）で精製して、標記化合物（実施例１−７）（１．１２ｇ、８２．３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４７（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．３９（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０１８１】
（実施例１）
【化２９】
0006765681.tif 000079
【０１８２】
（Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（実施例１）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１，４−ジメチル−６−オキソ−４−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミド−２（１Ｈ）−イリデン）カルバメート（実施例１−７）（０．８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：３０、Ｒｆ＝０．２）により精製して、標記化合物（実施例１）ＴＦＡ塩（０．５５ｇ、６６．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ８．２５（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．４４（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）。分析データ  ｍａｓｓ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３６２．１２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
（実施例２−１）
【化３０】
0006765681.tif 000080
【０１８４】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（７−メトキシベンゾフラン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例２−１）
無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．３４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（２．１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷上に注いだ。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、フィルターパッドをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標記化合物を得た（１．５５ｇ、収率５０％）。
【０１８５】
（実施例２−２）
【化３１】
0006765681.tif 000081
【０１８６】
（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−（７−メトキシベンゾフラン−２−イル）ブタノエート（実施例２−２）
窒素雰囲気下、ＬＤＡ（１２ｍｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却した。冷却したＬＤＡ溶液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の酢酸メチル（１．８ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。得られた溶液を−７８℃で４５分間攪拌した。次いで、反応混合物をＴＨＦ（１０ｍｌ）中のクロロチタントリイソプロポキシド（８．３５ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、反応混合物を３０分間撹拌した。この反応混合物を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（７−メトキシベンゾフラン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例２−１）（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）溶液の滴下で処理した。１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、反応混合物を室温まで温めた。固体を濾過により除去し、水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離３：１〜１：１  ヘキサン：酢酸エチル）により精製した。溶出液を含む生成物を濃縮して、標記化合物（１．０２ｇ、６８％）を淡黄褐色の油状物として得た。
【０１８７】
（実施例２−３）
【化３２】
0006765681.tif 000082
【０１８８】
メチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（７−メトキシベンゾフラン−２−イル）ブタノエート（実施例２−３）
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−３−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−（７−メトキシベンゾフラン−２−イル）ブタノエート（実施例２−２）（０．９２ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）の混合物を０〜１０℃に冷却した。得られた溶液を塩化水素（ジオキサン中４Ｎ、３．１３ｍＬ）で処理した。得られた溶液を０〜１０℃で３０分間攪拌した後、濃縮乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で処理し、水で２回抽出した。合わせた水性抽出物をｐＨ＝７に調節し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物（０．６２ｇ、収率９４％）を得た。
【０１８９】
（実施例２−４）
【化３３】
0006765681.tif 000083
【０１９０】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｚ）−（４−（７−メトキシベンゾフラン−２−イル）−１，４−ジメチル−６−オキソテトラヒドロピリミン−２（１Ｈ）−イリデン）カルバメート（実施例２−４）
メチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（７−メトキシベンゾフラン−２−イル）ブタノエート（実施例２−３）（０．６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、ＥＤＣＩ（０．６６ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．３３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびＮ−［（メチルアミノ）チオキソメチル］−ｔ−ブチルカルバメート（実施例１−１）（０．５２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（３０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出６：１〜２：１  ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、標記化合物（実施例２−４）（０．８１ｇ、９２％収率）をオフホワイトの粉末固体として得た。
【０１９１】
（実施例２）
【化３４】
0006765681.tif 000084
【０１９２】
（Ｓ）−６−（７−ヒドロキシベンゾフラン−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（実施例２）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｚ）−（４−（７−メトキシベンゾフラン−２−イル）−１，４−ジメチル−６−オキソテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデン）カルバメート（実施例２−４）（０．４３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を０〜１０℃に冷却した。冷却した溶液をＢＢｒ３（１．３９ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。得られた溶液を０〜１０℃で２時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、混合物を室温に温めた。水層を集め、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粉末状のオフホワイト固体として標記化合物（０．２６ｇ、８６．０％）を得た。
【０１９３】
（実施例３）
【化３５】
0006765681.tif 000085
【０１９４】
（Ｓ）−２−イミノ−６−（７−メトキシベンゾフラン−２−イル）−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（実施例３）
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（７−メトキシベンゾフラン−２−イル）−１，４−ジメチル−６−オキソテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデン）カルバメート（実施例２−４）（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を０〜１０℃に冷却した。冷却した溶液をＢＢｒ３（４６．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。得られた溶液を０〜１０℃で１０分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。反応混合物を室温まで温めた。水層を集め、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粉末状のオフホワイト固体（４０ｍｇ、収率９０％）として標記化合物（実施例３）を得た。
【０１９５】
（実施例４−１）
【化３６】
0006765681.tif 000086
【０１９６】
メチル５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピコリネート（実施例４−１）
メチル５−ブロモピコリネート（０．５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１８ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（１０ｍｌ）の混合物に、トリメチル（プロプ−１−イン−１−イル）シラン（０．４ｍｌ、３．４７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物にフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）（ＴＨＦ中１Ｍ、４．２９ｍｌ）の溶液を２０分かけて添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を黒色油状物として得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．４）で精製し、標記化合物（実施例４−１）（０．３１ｇ、７５．６１％）を得た。
【０１９７】
（実施例４−２）
【化３７】
0006765681.tif 000087
【０１９８】
５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピコリン酸（実施例４−２）
メチル５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピコリネート（実施例４−１）（１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、４Ｎ  ＬｉＯＨ（１．８６ｍｌ、７．４３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１５ｍｌ）の混合物を、４０℃で３時間攪拌した。反応物を４Ｎ  ＨＣｌ（３．８ｍｌ、１４．８６ｍｍｏｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、無色の固体（０．４５ｇ、４８．９１％）として標記化合物（実施例４−２）を得、これを次の工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５９（ｔ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．１，０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９、（ｓ、３Ｈ）。
【０１９９】
（実施例４−３）
【化３８】
0006765681.tif 000088
【０２００】
１−（５−アミノ−２−クロロフェニル）エタノン（実施例４−３）
１−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）エタノン（０．５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉末（０．４１ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．２７ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＯＨ（２０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５ｍｌ）を３時間還流した。不溶性沈殿物を濾別し、有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して生成物を黄色油状物として得た。得られた黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．３）で精製して標記化合物（実施例４−３）（０．３５ｇ、８３．３３％）を得た。
【０２０１】
（実施例４−４）
【化３９】
0006765681.tif 000089
【０２０２】
Ｎ−（３−アセチル−４−クロロフェニル）−５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピコリンアミド（実施例４−４）
５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピコリン酸（実施例４−２）（０．４ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンイミニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）（１．８８ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．９１ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）の混合物に、１−（５−アミノ−２−クロロフェニル）エタノン（実施例４−３）（０．５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して生成物として黄色固体を得た。次いで、黄色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．６５）により精製して、標記化合物（実施例４−４）（０．６７ｇ、８５．９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．００（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２−７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。
【０２０３】
（実施例４−５）
【化４０】
0006765681.tif 000090
【０２０４】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）−４−クロロフェニル）−５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピコリンアミド（実施例４−５）
Ｎ−（３−アセチル−４−クロロフェニル）−５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピコリンアミド（実施例４−４）（０．６２ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．４８ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１．４ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍｌ）を一晩還流した。反応物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。沈殿物を濾別し、有機層を集め、減圧下で濃縮した無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、生成物を黄色油状物として得た。得られた黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．５）で精製して標記化合物（実施例４−５）（０．６５ｇ、７９．２７％）を得た。
【０２０５】
（実施例４−６）
【化４１】
0006765681.tif 000091
【０２０６】
メチル（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−（２−クロロ−５−（５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピコリンアミド）フェニル）ブタノエート（実施例４−６）
窒素雰囲気下、−７８℃に冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．９５ｍＬ、９．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３．８ｍＬ、９．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０．５時間撹拌した。撹拌後、溶液を−７８℃に冷却し、酢酸メチル（０．７ｍｌ、９．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を−７８℃でさらに０．５時間攪拌した。この溶液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のクロロチタントリイソプロポキシド（４．８８ｇ、１８．８０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、０．５時間撹拌した。攪拌後、溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）−４−クロロフェニル）−５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピコリンアミド（実施例４−５）（０．６５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１時間撹拌した。次いで、反応物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。沈殿物を濾別し、有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して黄色固体を得た。得られた黄色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１、Ｒｆ＝０．２５）により精製して、標記化合物（実施例４−６）（０．４ｇ、５２．６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．６４（ｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝１６．５，２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、９Ｈ）。
【０２０７】
（実施例４−７）
【化４２】
0006765681.tif 000092
【０２０８】
（Ｓ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−クロロ−５−（５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピコリンアミド）フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデン）カルバメート（実施例４−７）
メチル（Ｓ）−３  −（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−（２−クロロ−５−（５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピコリンアミド）フェニル）ブタノエート（実施例４−６）（０．３５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）の混合物に、塩化水素（ジオキサン中４Ｎ、０．４ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、減圧濃縮して無色の油状物として生成物を得、これを次の工程で直接使用した。
【０２０９】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の上記物質の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．２１ｍｌ、２．１３ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル−Ｎ−［（メチルアミノ）チオキソメチル］カルバミメート（実施例１−１）（０．２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および１−  ［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（０．１７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して黄色の固体を得た。黄色の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．５）により精製して、標記化合物（実施例４−７）（０．３２ｇ、８８．８９％）を得た。
【０２１０】
（実施例４）
【化４３】
0006765681.tif 000093
【０２１１】
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソテトラヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）−５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピコリンアミド（実施例４）
（Ｓ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−クロロ−５−（５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピコリンアミド）フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソテトラヒドロピリジン−２（１Ｈ−イリデン）カルバメート（実施例４−７）（０．３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１５、Ｒｆ＝０．３）により精製して、標記化合物を得た（０．１１ｇ、４５．８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．６４（ｔ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４−８．１１（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）。
【０２１２】
（実施例５−１）
【化４４】
0006765681.tif 000094
【０２１３】
１−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）エタノン（実施例５−１）
１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）エタノン（０．３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉末（０．２７ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．１７ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＯＨ（１２．８ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３．２ｍｌ）を３時間還流した。不溶性沈殿物を濾別し、有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して生成物を黄色油状物として得た。得られた黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．３）により精製して、標記化合物（０．１９ｇ、７６％）を得た。
【０２１４】
（実施例５−２）
【化４５】
0006765681.tif 000095
【０２１５】
Ｎ−（３−アセチル−４−フルオロフェニル）−５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピコリンアミド（実施例５−２）
５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピコリン酸（０．５ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２．３６ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１．１４ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）の混合物に、１−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）エタノン（実施例５−１）（０．５８ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して生成物として黄色固体を得た。得られた黄色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．６５）で精製して、標記化合物（実施例５−２）（０．７７ｇ、８３．７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．０３（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８−８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝６，３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．１４（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。
【０２１６】
（実施例５−３）
【化４６】
0006765681.tif 000096
【０２１７】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）−４−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピロリンアミド（実施例５−３）
Ｎ−（３−アセチル−４−フルオロフェニル）−５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピコリンアミド（実施例５−２）（０．７５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．６１ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１．７３ｍｌ、７．５９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４０ｍｌ）の混合物を一晩還流した。反応を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。沈殿物を濾別し、有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して黄色油状生成物を得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．５）で精製して標記化合物（実施例５−３）（０．８２ｇ、８１．１９％）を得た。
【０２１８】
（実施例５−４）
【化４７】
0006765681.tif 000097
【０２１９】
メチル（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−（２−フルオロ−５−（５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピコリンアミド）フェニル）ブタノエート（実施例５−４）
窒素雰囲気下で−７８℃に冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．２ｍＬ、１２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４．８ｍＬ、１２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０．５時間撹拌した。撹拌後、溶液を−７８℃に冷却し、酢酸メチル（０．９ｍｌ、１１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をさらに−７８℃でさらに０．５時間攪拌した。この溶液に、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のクロロチタントリイソプロポキシド（６．２６ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、０．５時間撹拌した。その後、溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）−４−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピコリンアミド（実施例５−３）（０．８ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。沈殿物を濾別し、有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して黄色の固体を得た。得られた黄色の固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１、Ｒｆ＝０．２５）で精製して標記化合物（実施例５−４）（０．５２ｇ、５４．７４％）を得た。
【０２２０】
（実施例５−５）
【化４８】
0006765681.tif 000098
【０２２１】
（Ｓ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−フルオロ−５−（５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピコリンアミド）フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデン）カルバメート（実施例５−５）
メチル（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−（２−フルオロ−５−（５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピコリンアミド）フェニル）ブタノエート（実施例５−４）（０．５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１５ｍｌ）の混合物に塩化水素（ジオキサン中４Ｎ、０．５３ｍｌ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して、生成物を無色油状物として得、これを次の工程で直接使用した。
【０２２２】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の上記物質の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．３２ｍｌ、３．１８ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル−Ｎ−［（メチルアミノ）チオキソメチル］カルバメート（実施例１−１）（０．４ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）および１−  ［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（０．３３ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して黄色固体を得た。得られた黄色の固体をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．５）により精製して、標記化合物（実施例５−５）（０．４ｇ、７６．９２％）を得た。
【０２２３】
（実施例５）
【化４９】
0006765681.tif 000099
【０２２４】
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソテトラヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）−５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピコリンアミド（実施例５）
（Ｓ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−フルオロ−５−（５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピコリンアミド）フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ−イリデン）カルバメート（実施例５−５）（０．３５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１５、Ｒｆ＝０．３）により精製して、標記化合物（実施例５）（０．１５ｇ、５３．５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ８．６５（ｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８−７．９３（ｍ、２Ｈ）、（ｄｄ、Ｊ＝１２，９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、４Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）。
【０２２５】
（実施例１４−１）
【化５０】
0006765681.tif 000100
【０２２６】
２，８−ジベンゾ（ｂ，ｄ）フラン（実施例１４−１）
窒素雰囲気下、ジベンゾ（ｂ，ｄ）フラン（４ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）およびＣＨ２  Ｃｌ２（１００ｍｌ）の混合物に、臭素（３．６６ｍｌ、７１．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機層を集め、減圧濃縮して固体生成物を得た。得られた生成物をＣＨ２Ｃｌ２を用いて再結晶して、化合物（実施例１４−１）を白色固体として得た（５．８５ｇ、７５．７％）。
【０２２７】
（実施例１４−２）
【化５１】
0006765681.tif 000101
【０２２８】
２−ブロモ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ（ｂ，ｄ）フラン（実施例１４−２）
（実施例１４−１）（４．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．０３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．４７ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８０ｍｌ）の混合物に、室温でトリメチル（プロプ−１−イン−１−イル）シラン（２．１ｍｌ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に、２０分かけてテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）（ＴＨＦ中１Ｍ、２８．５ｍｌ）の溶液を加えた。混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して黒色油として生成物を得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ｎ−ヘキサン、Ｒｆ＝０．４５）で精製して、標記化合物（実施例１４−２）（１．０５ｇ、２９．９％）を得た。
【０２２９】
（実施例１４−３）
【化５２】
0006765681.tif 000102
【０２３０】
１−（８（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ（ｂ，ｄ）フラン−２−イル）エタノン（実施例１４−３）
（実施例１４−２）（１．００ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）（４．００ｍｌ）の混合物に、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１．５２ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、１３０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を４Ｎ  ＨＣｌ（２．５０ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して生成物を黒色油として得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１５、Ｒｆ＝０．３）で精製して標記化合物（実施例１４−３）（０．５３ｇ、６０．９２％）を得た。
【０２３１】
（実施例１４−４）
【化５３】
0006765681.tif 000103
【０２３２】
（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（１−（８−プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ（ｂ，ｄ）フラン−２−イル）エチリデン）プロパン−２−スルホンアミド（実施例１４−４）
（実施例１４−３）（０．７５ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．７３ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（２．１ｍｌ、９．０６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８０ｍｌ）の混合物を一晩還流した。反応を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。沈殿物を濾別し、有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して生成物を黄色油状物として得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．５）で精製して標記化合物（実施例１４−４）（０．６２ｇ、５８．５％）を得た。
【０２３３】
（実施例１４−５）
【化５４】
0006765681.tif 000104
【０２３４】
（Ｓ）−メチル３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ（ｂ，ｄ）フラン−２−イル）ブタノエート（実施例１４−５）
−７８℃の窒素雰囲気下、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．５ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５．４８ｍｌ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０．５時間撹拌した。撹拌後、溶液を−７８℃に冷却し、酢酸メチル（１．１ｍｌ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をさらに−７８℃でさらに０．５時間攪拌した。この溶液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のクロロチタントリイソプロポキシド（４．７４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、さらに０．５時間撹拌した。次いで溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の（実施例１４−４）（０．８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。１時間後、反応を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。沈殿物を濾別し、有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して黄色固体を得た。得られた黄色の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．２５）により精製して、標記化合物（実施例１４−５）（０．４５ｇ、４９．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｓ、２Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ、４Ｈ）、５．６５（ｓ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、２Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）。
【０２３５】
（実施例１４−６）
【化５５】
0006765681.tif 000105
【０２３６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１，４−ジメチル−６−オキソ−４−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデン）カルバメート（実施例１４−６）
（実施例１４−５）０．５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２０．０ｍｌ）の混合物に塩化水素（ジオキサン中４Ｎ、０．６ｍｌ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、減圧濃縮して無色の油状物として生成物を得、これを次の工程で直接使用した。
【０２３７】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の上記物質の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．４ｍｌ、３．５１ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル−Ｎ−［（メチルアミノ）チオキシメチル］カルバメート（実施例１−１）（０．４５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＣＩ）（０．３６ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して生成物を白色固体として得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．４）で精製して、標記化合物（実施例１４−６）（０．２７ｇ、５１．９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．４２（ｍ、４Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、９Ｈ）。
【０２３８】
（実施例１４）
【化５６】
0006765681.tif 000106
【０２３９】
（Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（実施例１４）
（実施例１４−６）（０．４５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：３０、Ｒｆ＝０．２）で精製して、（実施例１４−７）（０．２２ｇ、６６．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ８．１３（ｄ、Ｊ  ＝  １．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．５１（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ３４６．１５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９９．１％。
【０２４０】
（実施例２４−１）
【化５７】
0006765681.tif 000107
【０２４１】
３−ブロモ−５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン（実施例２４−１）
３，５−ジブロモピリジン（０．５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．０３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５ｍｌ）の混合物に、室温でトリメチル（プロプ−１−イン−１−イル）シラン（０．２４ｍｌ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物にＴＢＡＦ（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２．７ｍｌ）の溶液を２０分かけて加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を黒色の油状物として得た。得られた黒色の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル（酢酸エチル）：ｎ−ヘキサン＝１：１５、Ｒｆ＝０．６）で精製して標記化合物（実施例２４−１）（０．３５ｇ、８４．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）。
【０２４２】
（実施例２４−２）
【化５８】
0006765681.tif 000108
【０２４３】
（Ｅ）−４−（５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−２−オン（実施例２４−２）
３−ブロモ−５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン（実施例２４−１）（０．３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（０．０２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ、４．７４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（０．４ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物に、メチルビニルケトン（０．２５ｍｌ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間攪拌した。次いで、反応を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して生成物を黒色油として得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．２）により精製して、標記化合物（実施例２４−２）（０．１５ｇ、５３．５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）。
【０２４４】
（実施例２４−３）
【化５９】
0006765681.tif 000109
【０２４５】
（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（２Ｅ，３Ｅ）−４−（５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）ブト−３−エン−２−イリデン）プロパン−２−スルフィナミド（実施例２４−３）
（Ｅ）−４−（５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）ブト−３−エン−２−オン（実施例２４−２）（１．７ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド（１．３ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（３．５ｍｌ、２７．５７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物を一晩還流した。反応を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。沈殿物を濾別し、有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を黄色油状物として得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．５）で精製して標記化合物（実施例２４−３）（２．３３ｇ、８７．９２％）を得た。
【０２４６】
（実施例２４−４）
【化６０】
0006765681.tif 000110
【０２４７】
メチル（Ｓ，Ｅ）−３−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−メチル−５−（５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）ペン−４−エノエート（実施例２４−４）
窒素雰囲気下で−７８℃に冷却したＴＨＦ（２ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０．４２ｍｌ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．６ｍｌ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０．５時間撹拌した。撹拌後、溶液を−７８℃に冷却し、酢酸メチル（０．３ｍｌ、４．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をさらに−７８℃で０．５時間攪拌した。この溶液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のクロロチタントリイソプロポキシド（１，８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、０．５時間撹拌した。得られた溶液を−７８℃に冷却し、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（２Ｅ，３Ｅ）−４−（５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−２−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（実施例２４−３）（０．２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１時間撹拌した。次いで、反応を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。沈殿物を濾別し、有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して黄色の固体を得た。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．２５）により精製して、標記化合物（実施例２４−４）（０．１２ｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．４７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝１６．２  １Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｓ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）。
【０２４８】
（実施例２４−５）
【化６１】
0006765681.tif 000111
【０２４９】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１，４−ジメチル−６−オキソ−４−（（Ｅ）−２−（５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）ビニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデン）カルバメート（実施例２４−５）
（Ｓ，Ｅ）−３−（（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−メチル−５−（５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）ペンタ−４−エノエート（実施例２４−４）（０．５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１５ｍｌ）の混合物に、塩化水素（ジオキサン中４Ｎ、０．７ｍｌ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、減圧下で濃縮して生成物を無色油状物として得、これを次の工程で直接使用した。
【０２５０】
ＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル−Ｎ−［（メチルアミノ）チオキソメチル］カルバメート（実施例１−１）（０．３１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（０．２６ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の上記物質の溶液に加えた。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して黄色固体を得た。  得られた黄色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１、Ｒｆ＝０．３５）で精製して標記化合物（実施例２４−５）を得た（０．４４ｇ、８３．０２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、１２Ｈ）。
【０２５１】
（実施例２４）
【化６２】
0006765681.tif 000112
【０２５２】
（Ｓ，Ｅ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−（２−（５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）ビニル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（実施例２４）
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１，４−ジメチル−６−オキソ−４−（（Ｅ）−２−（５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）ビニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデン）カルバメート（実施例２３−５）（０．２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１、Ｒｆ＝０．２）で精製して、標記化合物（実施例２４）（０．１２ｇ、６６．６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．４２（ｄ、Ｊ＝１９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｑ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）。
【０２５３】
（実施例５０）
【化６３】
0006765681.tif 000113
【０２５４】
（Ｓ）−６−（７−（ブト−２−イン−１−イルオキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（実施例５０）
（Ｓ）−６−（７−ヒドロキシベンゾフラン−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（実施例２）（２６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液に、トリエチエルアミン（２８８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０〜１０℃に冷却し、１−ブロモ−２−ブチン（１９０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。得られた溶液を０〜１０℃で１０分間攪拌した。反応混合物を室温まで温め、次いで１７時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出１５：１〜９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製して、粉末の淡黄色固体として標記化合物（実施例５０）（６５ｍｇ、２１％収率）を得た。
【０２５５】
（実施例７１−１）
【化６４】
0006765681.tif 000114
【０２５６】
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド（実施例７１−１）
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）中の２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（２０．０ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２．６ｍｌ、１３７．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．７ｇ、１０９．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５２．１ｇ、１３７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（５００ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜１０／１）で精製し、標記化合物（実施例７１−１）を黄色固体として得た（２０．０ｇ、８３．３％）。
【０２５７】
（実施例７１−２）
【化６５】
0006765681.tif 000115
【０２５８】
４−（（４−ブロモフェニル）チオ）−２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド（実施例７１−２）
アルゴン雰囲気下、−７８℃で、ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）中の４−ブロモベンゼンチオール（１４．５ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４．６ｇ、１１５．１ｍｍｏｌ、６０％油分散液）を加え、混合物を３０分間攪拌した後、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド（実施例７１−１）（２０．０ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加後、得られた混合物をアルゴン雰囲気下で−７８℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標記化合物（実施例７１−２）を黄色固体として得た（３０．０ｇ、９０．９％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］：４３１．０。
【０２５９】
（実施例７１−３）
【化６６】
0006765681.tif 000116
【０２６０】
５−アミノ−４−（（４−ブロモフェニル）チオ）−２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例７１−３）
ＡｃＯＨ（１０００ｍｌ）中の４−（（４−ブロモフェニル）チオ）−２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド（実施例７１−２）（３０．０ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）に、Ｚｎダスト（２２．６ｇ、３４７．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、得られた混合物をＨ２Ｏ（１５００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（５００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜３／１、０．５％ＮＨ４ＯＨ、ｖ／ｖ含有）で精製し、標記化合物（実施例７１−３）（２０．０ｇ、７１．６％）を薄褐色の綿状の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］：４０１．０。
【０２６１】
（実施例７１−４）
【化６７】
0006765681.tif 000117
【０２６２】
８−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例７１−４）
５−アミノ−４−（（４−ブロモフェニル）チオ）−２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例７１−３）（２０．０ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（６Ｍ、４００ｍｌ）に溶解した。反応混合物を５℃未満に冷却した。この反応混合物に、温度を５℃未満に維持しながら亜硝酸ナトリウム（５．２ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加後、反応混合物を５℃未満で３０分間撹拌した。次いで、それにナトリウムテトラフルオロボラート（１０．９ｇ、９９．６ｍｍｏｌ）を加え、５℃未満でさらに３０分間攪拌した。上記のジアゾ化溶液を、硫酸（０．１Ｍ、８００ｍｌ）中の酸化銅（Ｉ）（１４．２ｇ、９９．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３５〜４０℃で添加した。反応混合物を５０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、濾過して無機化合物を除去した。次いで、濾液を酢酸エチル（４００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を水、続いてブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮して褐色の固体を得、これをシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して標記化合物（実施例７１−４）を明黄色の固体（１．１ｇ、５．７％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］：３８４．０。
【０２６３】
（実施例７１−５）
【化６８】
0006765681.tif 000118
【０２６４】
１−（８−ブロモ−３−クロロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）エタノン（実施例７１−５）
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の８−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例７１−４）（１．１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（１．１ｍｌ、３．４３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）を０℃で滴下した。添加後、混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標記化合物（実施例７１−５）をアース黄色固体（９００ｍｇ、９２．８％）として得た。
【０２６５】
（実施例７１−６）
【化６９】
0006765681.tif 000119
【０２６６】
１−（３−クロロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）エタノン（実施例７１−６）
ジオキサン（２０ｍｌ）中の１−（８−ブロモ−３−クロロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）エタノン（実施例７１−５）（７６０ｍｇ、２．２４９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２６０ｍｇ、０．２２４９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリブチル（プロプ−１−イニル）スタンナン（８９１ｍｇ、２．６９８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物をＮ２下で、１１０℃で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、生成物を黒色油として得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％  ｎ−ヘキサン、Ｒｆ＝０．４５）により精製して、標記化合物（実施例７１−６）（５２０ｍｇ、７７．６％）を得た。
【０２６７】
（実施例７１−７）
【化７０】
0006765681.tif 000120
【０２６８】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（３−クロロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド（実施例７１−７）
１−（３−クロロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）エタノン（実施例７１−６）（５２０ｍｇ、１．７４５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３１７ｍｇ、２．６１７ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（７９６ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）の混合物を一晩還流した。反応混合物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ×３）で抽出した。沈殿物を濾別し、有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の黄色の油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．５）により精製して、標記化合物（実施例７１−７）（４８０ｍｇ、６８．６％）を得た。
【０２６９】
（実施例７１−８）
【化７１】
0006765681.tif 000121
【０２７０】
メチル（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−（３−クロロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−  イル）ブタノエート（実施例７１−８）
ＴＨＦ（６ｍｌ）中のＬＤＡ（６ｍｌ、１２ｍｍｏｌ、２Ｍ）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で酢酸メチル（８８８ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をさらに−７８℃でさらに０．５時間攪拌した。この反応混合物に、クロロチタントリイソプロポキシド（１２ｍｌ、１２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、さらに０．５時間撹拌した。次いで、得られた混合物を−７８℃に冷却し、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（３−クロロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピリジン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例７１−７）（４８０ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。沈殿物を濾別し、有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して黄色固体を得、これを分取ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．２５）により精製し、標記化合物（実施例７１−８）（３１０ｍｇ、５４．５％）を得た。
【０２７１】
（実施例７１−９）
【化７２】
0006765681.tif 000122
【０２７２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−クロロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）カルバメート（実施例７１−９）
メチル（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−（３−クロロ−８−（プロパ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）ブタノエート（実施例７１−８）（３１０ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４ｍｌ）の混合物に、塩化水素（ジオキサン中４Ｎ、２ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧濃縮して、中間体（メチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（３−クロロ−８−（プロプ−１−イニル））ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）ブタン酸エチル塩酸塩）を無色油状物として得、これを次の工程に直接使用した。ＤＭＦ（４ｍｌ）中の上記中間体の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５３ｍｇ、１．９５８ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル−Ｎ−［（メチルアミノ）チオキシメチル］カルバメート（実施例１−１）（２４８ｍｇ、１．３０５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ  ＨＣｌ（２５１ｍｇ、１．３０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して粗製の白色固体を得、これを分取ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３、Ｒｆ＝０．４）で精製して、標記化合物（実施例７１−９）（２９０ｍｇ、８９．７％）を得た。
【０２７３】
（実施例７１）
【化７３】
0006765681.tif 000123
【０２７４】
（Ｓ）−２−アミノ−６−（３−クロロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−３，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例７１）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−クロロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）カルバメート（実施例７１−９）（２９０ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４ｍｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｌ、４Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（実施例７１）（１４２ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝１９．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）。
【０２７５】
（実施例７９）
【化７４】
0006765681.tif 000124
【０２７６】
（Ｓ）−２−アミノ−６−（５，５−ジオキシド−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−３，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例７９）
アセトニトリル（３ｍｌ）中の（Ｓ）−２−アミノ−３，６−ジメチル−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１）（２０ｍｇ、０．０５５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍｌ）中のｍ−ＣＰＢＡ（２８．７ｍｇ、０．１６６２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で一晩（１６時間）撹拌し続けた。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、固体残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（実施例７９）を白色固体として得た（１０ｍｇ、収率＝４６％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］：３９４．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．３７−８．３１（ｍ、２Ｈ）、７．９５−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６２３−７．６０３（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．９４３−２．９３２（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）。
【０２７７】
（実施例８０）
【化７５】
0006765681.tif 000125
【０２７８】
（６Ｓ）−２−アミノ−３，６−ジメチル−６−（５−オキシド−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例８０）
攪拌されたアセトニトリル（３ｍｌ）中の（Ｓ）−２−アミノ−３，６−ジメチル−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１）（２０ｍｇ、０．０５５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍｌ）中のｍ−ＣＰＢＡ（２８．７ｍｇ、０．１６６２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し続けた。反応を２ｍｌの飽和Ｎａ２ＳＯ３でクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させた。固体残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（実施例８０）を白色固体（７ｍｇ、収率＝３３％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］：３７８．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９２−７．７６（ｍ、４Ｈ）、７．５６−７．４７（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、２．９７−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．１０（ｍ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）。
【０２７９】
（実施例８６−１）
【化７６】
0006765681.tif 000126
【０２８０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（８−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）カルバメート（実施例８６−１）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）カルバメート）（１ｇ、２ｍｍｏｌ）、３−メトキシプロプ−１−イン（５５０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物の溶液を、９０℃で２時間、マイクロ波下で撹拌した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×２）で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をコンビフラッシュ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、順相シリカ、ＵＶ２５４）で精製して、標記化合物（実施例８６−１）（６０ｍｇ、６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−５５］＋＝４３６。
【０２８１】
（実施例８６）
【化７７】
0006765681.tif 000127
【０２８２】
（Ｓ）−２−アミノ−６−（８−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−３，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例８６）
（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（８−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）カルバメート）（実施例６４−１）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍｌ）中のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）および４Ｍ  ＨＣｌの混合物に添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（実施例８６）（１５ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．０５−８．０３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７−７．９５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．６６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．５７（ｍ、１Ｈ）、６．００（ｂｒ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、３．０１−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４９（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）。
【０２８３】
（実施例８７−１）
【化７８】
0006765681.tif 000128
【０２８４】
１−（８−（３−（ベンジルオキシ）プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）エタノン（実施例８７−１）
トリエチルアミン（５０ｍｌ）中の１−（８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）エタノン（８００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、（（プロパ−２−イニルオキシ）メチル）ベンゼン（１．６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（４２０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、有機層を水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、順相シリカ、ＵＶ２５４）で精製して、標記化合物（実施例８７−１）（６００ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１。
【０２８５】
（実施例８７−２）
【化７９】
0006765681.tif 000129
【０２８６】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（８−（３−（ベンジルオキシ）プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例８７−２）
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の１−（８−（３−（ベンジルオキシ）プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）エタン−１−オン（実施例８７−１）（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で１６時間撹拌した。水（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、順相シリカ、ＵＶ２５４）で精製して、標記化合物（実施例８７−２）（２６０ｍｇ、５０．８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４。
【０２８７】
（実施例８７−３）
【化８０】
0006765681.tif 000130
【０２８８】
メチル（Ｓ）−３−（８−（３−（ベンジルオキシ）プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−３  −（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）ブタノエート（実施例８７−３）
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＬＤＡ（２．７５ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ、２Ｍ）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で酢酸メチル（４０７ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をさらに−７８℃でさらに０．５時間攪拌した。この反応混合物に、クロロチタントリイソプロポキシド（５．５ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、さらに０．５時間撹拌した。次いで、得られた混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（４ｍｌ）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（８−（３−（ベンジルオキシ）プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例８７−２）（２６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＣＨ  ２Ｃｌ２で抽出した。沈殿物を濾別し、有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して黄色固体を得、これを分取ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製して、標記化合物（実施例８７−３）（２３０ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５７０。
【０２８９】
（実施例８７−４）
【化８１】
0006765681.tif 000131
【０２９０】
（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（８−（３−（ベンジルオキシ）プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）ブタン酸エチル塩酸塩（実施例８７−４）
メチル（Ｓ）−３−（８−（３−（ベンジルオキシ）プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−３−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）ブタノエート（実施例８７−３）（２３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４ｍｌ）の混合物に、塩化水素（ジオキサン中４Ｎ、２ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空で濃縮して、黄色固体として標記化合物（実施例８７−４）を得、これを次の工程で直接使用した。
【０２９１】
（実施例８７−５）
【化８２】
0006765681.tif 000132
【０２９２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（８−（３−（ベンジルオキシ）プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）カルバメート（実施例８７−５）
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（８−（３−（ベンジルオキシ）プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）ブタン酸エチル塩酸塩（実施例８７−４）（２０１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２８０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル−Ｎ−［（メチルアミノ）チオキソメチル］カルバメート（１６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ  ＨＣｌ（１６１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製の白色固体を得、これを分取ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製して、標記化合物を得た（実施例８７−５）（１３０ｍｇ、５５％）を得た。
【０２９３】
（実施例８７）
【化８３】
0006765681.tif 000133
【０２９４】
（Ｓ）−２−アミノ−６−（８−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−３，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例８７）
−７８℃でＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（８−（３−（ベンジルオキシ）プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）カルバメート（実施例８７−５）（１１０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の溶液にＢＢｒ３（０．２ｍｌ）を加え、３０分間攪拌した。ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（実施例８７）（１０ｍｇ、１３．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．６１−７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．４７−７．４９（ｔ、１Ｈ）、７．３２−７．３５（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．２４−３．２１（ｄ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．８７−２．９１（ｄ、１Ｈ）１．６２（ｓ、３Ｈ）。
【０２９５】
（実施例９４−１）
【化８４】
0006765681.tif 000134
【０２９６】
１−（３−ブロモ−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）フェニル）エタン−１−オン（実施例９４−１）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（７５０ｍｇ、４．２０９ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタノン（９１３ｍｇ、４．２０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６９７ｍｇ、５．０５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌し続けた。得られた混合物をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で希釈し、洗浄し（水、ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物（実施例９４−１）（３２４ｍｇ、収率＝２０．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］：３７７．０。
【０２９７】
（実施例９４−２）
【化８５】
0006765681.tif 000135
【０２９８】
１−（３−ブロモ−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルフィニル）フェニル）エタン−１−オン（実施例９４−２）
ＣＨ２Ｃｌ２（２７ｍｌ）中の１−（３−ブロモ−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）フェニル）エタン−１−オン（実施例９４−１）（５４６ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍｌ）中のｍ−ＣＰＢＡ（２９５ｍｇ、８５％、１．４５５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し続けた。得られた混合物を重炭酸ナトリウムの溶液および亜硫酸ナトリウムの溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、溶離剤（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（実施例９４−２）（４６９ｍｇ、収率＝８１％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］：３９２．０。
【０２９９】
（実施例９４−３）
【化８６】
0006765681.tif 000136
【０３００】
１−（５−オキシド−８−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）エタン−１−オン（実施例９４−３）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２３５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１２ｍｌ）中の１−（３−ブロモ−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルフィニル）フェニル）エタン−１−オン（実施例９４−２）（４５９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に懸濁した。混合物を１３０℃で５時間撹拌し続けた。得られた混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、次いでセライトで濾過した。濾液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。固体残渣を、溶離剤（石油エーテル：Ｎ／酢酸エチル＝３：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標記化合物（実施例９４−３）（３９６ｍｇ、収率＝１Ｎ／００％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］：３１１．１。
【０３０１】
（実施例９４−４）
【化８７】
0006765681.tif 000137
【０３０２】
１−（８−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）エタン−１−オン（実施例９４−４）
ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍｌ）中の１−（５−オキシド−８−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）エタン−１−オン（実施例９４−３）（３８０ｍｇ、１．２２６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（６１０ｍｇ、３．６６７ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍｌ）中のｍ−ＣＰＢＡ（２９５ｍｇ、８５％、１．４５５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ、１．５ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）溶液に０℃で滴下により加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し続けた。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、重炭酸ナトリウムの溶液および亜硫酸ナトリウムの溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、淡黄色固体として標記化合物（実施例９４−４）（３６０ｍｇ、収率＝１００％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］：２９５．１。
【０３０３】
（実施例９４−５）
【化８８】
0006765681.tif 000138
【０３０４】
（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（１−（８−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）エチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（実施例９４−５）
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−（８−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）エタン−１−オン（実施例９４−４）（３６０ｍｇ、１．２２６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２３ｍｇ、１．８３９ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．７７ｍｌ、８３９ｍｇ、３．６７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で８時間攪拌および還流し続けた。得られた混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、セライトで濾過した。濾液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。固体残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製し、淡黄色固体として標記化合物（実施例９４−５）（３４７ｍｇ、収率＝７０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］：３９８．１。
【０３０５】
（実施例９４−６）
【化８９】
0006765681.tif 000139
【０３０６】
（Ｓ）−メチル３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−（８−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）ブタノエート（実施例９４−６）
アルゴン雰囲気下、三首フラスコ中の無水ＴＨＦ（１．２ｍｌ）中の無水酢酸メチル（０．５ｍｌ、４３５ｍｇ、５．８７６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＬＤＡ（２．９ｍｌ、２Ｍ、５．８７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し続け、次にＣｌＴｉ（ＯｉＰｒ）３（１Ｍ、５．９ｍｌ、５．０５０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し続けた。次いで、ＴＨＦ（１．２ｍｌ）中の（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（１−（８−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）エチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（実施例９４−５）（２００ｍｇ、０．５８７６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し続けた。得られた混合物を−７８℃の水でクエンチし、次いで濾別し、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。固体残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して、標記化合物（実施例９４−６）（１９３ｍｇ、収率＝８１％）を白色泡状固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］：４７２．１。
【０３０７】
（実施例９４−７）
【化９０】
0006765681.tif 000140
【０３０８】
（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（８−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）ブタノエート（実施例９４−７）
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）中の（Ｓ）−メチル３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−（８−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）ブタノエート（実施例９４−６）（５０ｍｇ、０．１０６０ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ、４ｍｌ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し続けた。得られた混合物を蒸発させて、標記化合物（実施例９４−７）（３９ｍｇ、収率＝１００％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ−ＮＨ２］：３５１．１。
【０３０９】
（実施例９４−８）
【化９１】
0006765681.tif 000141
【０３１０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１，４−ジメチル−６−オキソ−４−（８−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル］カルバメート（実施例９４−８）
ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中の（Ｓ）−メチル３−アミノ−３−（８−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）ブタノエート（実施例９４−７）（３９ｍｇ、０．１０６０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（メチルカルボノチオイル）カーボネート（４０ｍｇ、０．２１２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４０ｍｇ、０．２１２０ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液を、ＤＩＰＥＡ（６８ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌し続けた。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、（水、ブライン）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。固体残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１で溶出）で精製して、標記化合物（実施例９４−８）（４０ｍｇ、収率＝７７％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］：４９２．２。
【０３１１】
（実施例９４）
【化９２】
0006765681.tif 000142
【０３１２】
（Ｓ）−２−アミノ−３，６−ジメチル−６−（８−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例９４）
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１，４−ジメチル−６−オキソ−４−（８−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル］カルバメート（実施例９４−８）（４０ｍｇ、０．０８１５ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ、３ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し続けた。得られた混合物を蒸発させ、分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（実施例９４）（１０．９ｍｇ、収率＝３４％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］：３９２．１、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．９７−７．８８（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．５５（ｄｄ、Ｊ１＝１．６Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）。
【０３１３】
（実施例１００−１）
【化９３】
0006765681.tif 000143
【０３１４】
（Ｒ）−エチル３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，２−ジフルオロ−３−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ．ｄ］チオフェン−２−イル）ブタノエート（実施例１００−１）
水（３．００ｍｌ）中の亜鉛（０．２０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（０．１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の混合物に２Ｎ  ＨＣｌ（１．００ｍｌ）を添加し、次いで水相を除去し、アセトンで３回洗浄した。混合物をＴＨＦ（１０．０ｍｌ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（０．６０ｍｌ、２．７２ｍｍｏｌ）で処理し、ヒートガンで３分間加熱し、ＴＨＦ（５．００ｍｌ）中の（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（１−（８（プロプ−１−イン１イル）ジベンゾ（ｂ，ｄ）チオフェン−２−イル）エチリデン）プロパン−２−スルホンアミド（実施例１−５）（０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、有機層を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：２）で精製して、標記化合物（実施例１００−１）（０．１２ｇ、４６．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝０．９，８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、４．３０−４．１９（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、６Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３１５】
（実施例１００−２）
【化９４】
0006765681.tif 000144
【０３１６】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例１００−２）
無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の（Ｒ）−エチル３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，２−ジフルオロ−３−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）ブタノエート（実施例１００−１）（１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（４ｍｌ、４．０６ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＬｉＢＨ４を滴下した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：２）で精製して標記化合物（実施例１００−２）（０．７３ｇ、７７．６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．７，２１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２−３．６９（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）。
【０３１７】
（実施例１００−３）
【化９５】
0006765681.tif 000145
【０３１８】
（Ｒ）−３−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）ブタン酸（実施例１００−３）
ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例１００−２）（０．５０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、０．５０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、減圧濃縮して標記化合物（実施例１００−３）（０．３０ｇ、７８．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、６Ｈ）。
【０３１９】
（実施例１００）
【化９６】
0006765681.tif 000146
【０３２０】
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−１，３−オキシサジナン−２−イミン（実施例１００）
エタノール（１０．０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）ブタン酸（実施例１００−３）（０．３０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化シアン（０．１７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２：１）で精製して、標記化合物（実施例１００）（０．１１ｇ、３５．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝０．９，４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．９８（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ）．ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９８．３％。
【０３２１】
（実施例１０３−１）
【化９７】
0006765681.tif 000147
【０３２２】
２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンニトリル（実施例１０３−１）
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−（メチルスルホニル）−アセトニトリル（１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．７ｇ、鉱油中６０％、１６．８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。２０分後、ＭｅＩ（２．４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩（１６時間）加温させた。これをＨ２Ｏ（１０ｍｌ）でクエンチし、ＴＨＦを蒸発させた。水溶液を酢酸エチル（２５ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、濃縮した。残渣をヘキサン／エーテルで粉砕して、標記化合物（実施例１０３−１）（６００ｍｇ、４８％）を得た。
【０３２３】
（実施例１０３−２）
【化９８】
0006765681.tif 000148
【０３２４】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（２−シアノプロパン−２−イル）スルホニル）−２−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例１０３−２）
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の２−メチル−２−（メチルスルホニル）−プロパンニトリル（実施例１０３−１）（７６５ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．６ｍｌ、６．４２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。３０分後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（１−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）エチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（実施例１−４）（８００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍｌ）および水（３０ｍｌ）でクエンチした。これを酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−７０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（実施例１０３−２）を白色固体（３５０ｍｇ、３１％）として得た。
【０３２５】
（実施例１０３−３）
【化９９】
0006765681.tif 000149
【０３２６】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−２−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）プロピル）スルホニル）−２−メチルプロパンニトリル（実施例  １０３−３）
（Ｒ）−Ｎ  −（（Ｒ）−１−（（２−シアノプロパン−２−イル）スルホニル）−２−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例１０３−２）（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液およびジオキサン中ＨＣｌ溶液（４Ｍ、２．５ｍｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をエーテルで粉砕して白色固体を得た。酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、有機層を乾燥し、濃縮して、標記化合物（実施例１０３−３）を白色固体（２４０ｍｇ、９５％）として得た。
【０３２７】
（実施例１０３）
【化１００】
0006765681.tif 000150
【０３２８】
（Ｒ）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−３−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
エタノール（２０ｍｌ）中の化合物（実施例１０３−３）（２４０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（８７ｍｇ、０．８８ｍｏｌ）の混合物を還流下で４時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をコンビフラッシュ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝１５：１、順相シリカ、ＵＶ２５４）で精製して、標記化合物（実施例１０３）を白色固体として得た（７０ｍｇ、２９％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］：４１１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．９９−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．７０−７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｂｒ、２Ｈ）、３．９０−３．８７（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２−３．５９（ｄ、Ｊ＝１４．４  １Ｈ）、２．１０−２．０８（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、１Ｈ）、１．５８（ｓ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）。
【０３２９】
（実施例１０９−１）
【化１０１】
0006765681.tif 000151
【０３３０】
２，４−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド（実施例１０９−１）
ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍｌ）中の２，４−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸（１１．０ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３．４ｍｌ、８１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．３ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３０．９ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで混合物をＨ２Ｏ（５００ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜１５／１）で精製して、標記化合物（実施例１０９−１）を黄色油状物（１２．０ｇ、９０．２％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＝２４７．１。
【０３３１】
（実施例１０９−２）
【化１０２】
0006765681.tif 000152
【０３３２】
４−（（４−ブロモフェニル）チオ）−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド（実施例１０９−２）
アルゴン雰囲気下、ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中の４−ブロモベンゼンチオール（７．７ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＮａＨ（２．４ｇ、６１．０ｍｍｏｌ、６０％油分散液）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の２，４−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド（実施例１０９−１）（１０．０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。添加後、得られた混合物をアルゴン雰囲気下で−７８℃で３時間撹拌した。次いで、反応溶液をＨ２Ｏ（３００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標記化合物（実施例１０９−２）を黄色固体として得た（１５．０ｇ、８８．７％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＝４１５．０。
【０３３３】
（実施例１０９−３）
【化１０３】
0006765681.tif 000153
【０３３４】
５−アミノ−４−（（４−ブロモフェニル）チオ）−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例１０９−３）
ＡｃＯＨ（２００ｍｌ）中の４−（（４−ブロモフェニル）チオ）−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド（実施例１０９−２）（１０．０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ粉末（７．８ｇ、１２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、７．０ｇの粗製の標記化合物（実施例１０９−３）を明褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＝３８５．０。
【０３３５】
（実施例１０９−４）
【化１０４】
0006765681.tif 000154
【０３３６】
８−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例１０９−４）
５−アミノ−４−（（４−ブロモフェニル）チオ）−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例１０９−３）（７．０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ｖ／ｖ＝１：１、１４０ｍｌ）に溶解した。得られた混合物を５℃以下に冷却した。この反応混合物に、添加後５℃以下に温度を維持しながら亜硝酸ナトリウム（１．９ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応を５℃以下で３０分間攪拌した。次いで、フルオロホウ酸ナトリウム（４．０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を上記の混合物に添加し、５℃以下でさらに３０分間攪拌した。次に、上記のジアゾ化溶液を、０．１Ｎ硫酸（５００ｍｌ）中の酸化銅（Ｉ）（５．２ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）の３５〜４００℃での攪拌溶液に添加した。反応混合物を５０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、濾過して無機化合物を除去した。次いで、濾液を酢酸エチル（１５０ｍｌ×３）で抽出した。有機容量を水、続いてブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮した。茶色の固体をシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、標記化合物（実施例１０９−４）をオフホワイトの固体として得た（８５０ｍｇ、２段階収率：９．６％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＝３６８．０。
【０３３７】
（実施例１０９−５）
【化１０５】
0006765681.tif 000155
【０３３８】
１−（８−ブロモ−３−フルオロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）エタノン（実施例１０９−５）
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の８−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例１０９−４）（８５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３．８ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）を０℃で滴下した。添加後、混合物を室温で４時間撹拌し、次いで反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標記化合物（実施例１０９−５）をオフホワイトの固体（７００ｇ、９３．８％）として得た。
【０３３９】
（実施例１０９−６）
【化１０６】
0006765681.tif 000156
【０３４０】
１−（３−フルオロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）エタノン（実施例１０９−６）
ジオキサン（１００ｍｌ）中の１−（８−ブロモ−３−フルオロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）エタノン（実施例１０９−５）（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、トリブチル（プロプ−１−イニル）スタンナン（２．３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をコンビフラッシュ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、順相シリカ、ＵＶ２５４）で精製して、標記化合物（実施例１０９−６）（８００ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３。
【０３４１】
（実施例１０９−７）
【化１０７】
0006765681.tif 000157
【０３４２】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例１０９−７）
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の１−（３−フルオロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）エタノン（実施例１０９−６）（６５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８３６ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（２．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で１６時間撹拌した。水（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、順相シリカ、ＵＶ２５４）で精製して、標記化合物（実施例１０９−７）（８００ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６。
【０３４３】
（実施例１０９−８）
【化１０８】
0006765681.tif 000158
【０３４４】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（２−シアノプロパン−２−イル）スルホニル）−２−（３−フルオロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例１０９−８）
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の２−メチル−２−（メチルスルホニル）−プロパンニトリル（実施例１０３−１）（２２８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．６ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。３０分後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例１０９−７）（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍｌ）および水（３０ｍｌ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−７０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（実施例１０９−８）を白色固体（３００ｍｇ、７３％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３。
【０３４５】
（実施例１０９−９）
【化１０９】
0006765681.tif 000159
【０３４６】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−２−（３−フルオロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）プロピル）スルホニル）−２−メチルプロパンニトリル（実施例１０９−９）
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（２−シアノプロパン−２−イル）スルホニル）−２−（３−フルオロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例１０９−８）（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４ｍｌ）の混合物に、塩化水素（ジオキサン中の４Ｎ、２ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空で濃縮して、黄色固体として標記化合物（実施例１０９−９）を得、これを次の工程で直接使用した。
【０３４７】
（実施例１０９）
【化１１０】
0006765681.tif 000160
【０３４８】
（（Ｒ）−５−アミノ−３−（３−フルオロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド）（実施例１０９）
エタノール（２０ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（（２−アミノ−２−（３−フルオロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）プロピル）スルホニル−２−メチルプロパンニトリル（実施例１０９−９）（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（５１ｍｇ、０．５１ｍｏｌ）の混合物を還流下で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（実施例１０９）を白色固体（１０２ｍｇ、４９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１９−８．１７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．５６−７．５３（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１−３．６９（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）。
【０３４９】
（実施例１３１）
【化１１１】
0006765681.tif 000161
【０３５０】
１−（メチルスルホニル）シクロブタンカルボニトリル（実施例１３１−１）
ＤＭＦ（４０．０ｍｌ）中の２−（メチルスルホニル）−アセトニトリル（２．００ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、ベンゼントリエチルアンモニウムクロライド（０．１９ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびカルバミン酸カリウム（５．８８ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、１，３  ジブロモプロパン（０．１７ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）を１０℃で滴下した。反応混合物を３時間連続的に撹拌しながら室温まで温め、水でクエンチした。有機層を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して生成物を黄色油状物として得た。次いで、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（実施例１３１−１）（１．６５ｇ、６２．０％）を得た。
【０３５１】
（実施例１３１−２）
【化１１２】
0006765681.tif 000162
【０３５２】
（Ｒ）−Ｎ  −（（Ｒ）−１−（（１−シアノシクロブチル）スルホニル）−２−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例１３１−２）
テトラヒドロフラン（４０．０ｍｌ）中の２−メチル−２−（メチルスルホニル）−プロパンニトリル（１．１６ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３．００ｍｌ、７．５０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。３０分後、ＴＨＦ中の化合物（実施例１−５）（０．９９ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して生成物を黄色油状物として得た。次いで、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（実施例１３１−２）（０．３９ｇ、２８．０％）を得た。
【０３５３】
（実施例１３１−３）
【化１１３】
0006765681.tif 000163
【０３５４】
（Ｒ）−１−（（２−アミノ−２−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）プロピル）スルホニル）シクロブタンカルボニトリル（実施例１３１−３）
（実施例１３１−２）（０．３０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０．０ｍｌ）の混合物に、塩化水素（ジオキサン中４Ｎ、０．９０ｍｌ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、減圧下で濃縮して、無色油状物として標記化合物（実施例１３１−３）を得、これを次の工程で直接使用した。
【０３５５】
（実施例１３１）
【化１１４】
0006765681.tif 000164
【０３５６】
（Ｒ）−９−イミノ−７−メチル−７−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）−４ａ，９ｂ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナン５，５−ジオキシド（実施例１３１）
エタノール（３０．０ｍｌ）中の化合物（実施例１３１−３）（０．２３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（０．０９ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で４時間加熱した。反応混合物をゼオライトで濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物をジクロロメタンを用いて再溶解し、過剰の水およびブラインで洗浄した。有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して生成物を固体として得た。次いで、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２％メタノール）により精製して、標記化合物（実施例１３１）をオフホワイト固体として得た（０．０７ｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＤ）：δ８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７−３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．５５−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）、分析データ：ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４２３．１１９４［Ｍ＋Ｈ］＋、分子式；Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓ２およびＨＰＬＣ；９９．５％。
【０３５７】
（実施例２０５−１）
【化１１５】
0006765681.tif 000165
【０３５８】
２−ブロモ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン（実施例２０５−１）
ナトリウム（０．５３ｇ、２３ｍｍｏｌ）をトリフルオロエタノール（１４．１ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）に室温で溶解した。次いで、３０ｍｌのＮＭＰを添加することにより反応混合物をホモジナイズした。次いで、（実施例１−２）（６．００ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）および臭化銅Ｉ（０．２５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５０℃で４時間還流した後、反応混合物を４Ｎ  ＨＣｌ（１５．０ｍｌ）でクエンチした。有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して黄色油状物として生成物を得た。次いで、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（実施例２０５−１）（３．８８ｇ、６１．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７−４．３９（ｍ、２Ｈ）。
【０３５９】
（実施例２０５−２）
【化１１６】
0006765681.tif 000166
【０３６０】
１−（８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）エタノン（実施例２０５−２）
（実施例２０５−１）（３．８０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．２２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）（３０．０ｍｌ）の混合物に、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（５．６９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を窒素雰囲気下、１３０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を４Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を黒色油状物として得た。次いで、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（実施例２０５−２）（２．２０ｇ、６５．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７−４．４９（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）。
【０３６１】
（実施例２０５−３）
【化１１７】
0006765681.tif 000167
【０３６２】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）エチリデン）プロパ−２−スルフィンアミド（実施例２０５−３）
（実施例２０５−２）（１．００ｇ  ３．１０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２７ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（４．２５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を一晩還流した。  反応を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。沈殿物を濾別し、有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して生成物を黄色油状物として得た。次いで、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（実施例２０５−３）（１．０８ｇ、８２．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７−４．４９（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
【０３６３】
（実施例２０５−４）
【化１１８】
0006765681.tif 000168
【０３６４】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（２−シアノプロパン−２−イル）スルホニル）−２−（８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例２０５−４）
テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の２−メチル−２−（メチルスルホニル）−プロパンニトリル（０．７７ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．１０ｍｌ、５．２５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。３０分後、ＴＨＦ中の化合物（実施例２０５−３）（０．９０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−７８℃でさらに２時間攪拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して生成物を黄色油状物として得た。次いで、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（実施例２０５−４）（０．５８ｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２−４．０９（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．０４（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）。
【０３６５】
（実施例２０５−５）
【化１１９】
0006765681.tif 000169
【０３６６】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−２−（８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）プロピル）スルホニル）−２−メチルプロパンニトリル（実施例２０５−５）
（実施例２０５−４）（０．５５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５．０ｍＬ）の混合物に塩化水素（ジオキサン中４Ｎ、１．５０ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、減圧下で濃縮して無色の油状物として（実施例２０５−５）を得、これを次の工程で直接使用した。
【０３６７】
（実施例２０５）
【化１２０】
0006765681.tif 000170
【０３６８】
（５Ｒ）−３−イミノ−２，２，５−トリメチル−５−（８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４ａ、９ｂ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（実施例２０５）
エタノール（３０ｍｌ）中の化合物（実施例２０５−５）（０．４５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（０．１４ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で４時間加熱した。反応混合物をゼオライトで濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物をジクロロメタンを用いて再溶解し、過剰の水およびブラインで洗浄した。有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して生成物を固体として得た。次いで、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％メタノール）により精製して、オフホワイトの固体（７０ｍｇ、１５％）として（実施例２０５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＤ）：δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄｄ  Ｊ＝３．０；９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、１Ｈ）、４．７６−４．６８（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）。分析データ：ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４７１．００４［Ｍ＋Ｈ］＋、分子式；Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ２およびＨＰＬＣ；１００％。
【０３６９】
アッセイ
Ｉ．効力アッセイ
ａ．β−セクレターゼ活性アッセイ
アルツハイマー病（ＡＤ）患者の脳内で凝集するアミロイドβペプチドの生成は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の２つの連続した切断に依存する。β−セクレターゼ（β−サイトアミロイド前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１））によるＡＰＰの細胞外切断は、可溶性断片、および続いてγ−セクレターゼによって放出される細胞関連Ｃ末端断片を生成する。ＢＡＣＥ１阻害剤は、アミロイドβペプチドレベルを低下させるのに十分に脳に入ることが知られている。従って、ＢＡＣＥ１の阻害は、ＡＤの治療のための抗アミロイド療法の重要な標的として浮上している。インビトロアッセイは、ＢＡＣＥ１活性の５０％を阻害するのに必要とされるＢＡＣＥ１阻害剤の濃度として定義されるＩＣ５０値を用いてβ−セクレターゼ活性を検出するために開発されている。
【０３７０】
ＡｎａＳｐｅｃ（カリフォルニア州フリーモント）からのＢＡＣＥ１活性アッセイキットを使用して、ＡｎａＳｐｅｃ  ＢＡＣＥ１蛍光アッセイによる選択されたＢＡＣＥ１阻害剤の効力を測定した。組換えβ−セクレターゼ酵素を１×アッセイ緩衝液（１×アッセイ緩衝液１部および０．１％Ｔｗｅｅｎ２０を含むＴＢＳ１部）で１：２００に希釈した。この酵素を黒色の９６ウェルマイクロプレートの各ウェルに４０μｌの容量で加えた。
【０３７１】
ＢＡＣＥ１阻害剤を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック濃度からＤＭＳＯに連続希釈した。連続希釈された阻害剤を、９６ウェルポリプロピレンプレート（アッセイ希釈プレート）中の１×アッセイ緩衝液に１：１００に希釈した。試験したＢＡＣＥ１阻害剤の最終濃度は、３００ｎＭ、１００ｎＭ、３０ｎＭ、１０ｎＭ、３ｎＭ、１ｎＭ  ０．３ｎＭおよび０．００ｎＭであった。阻害剤の用量応答を二重に行った。
【０３７２】
次いで、アッセイ希釈プレートからの阻害剤１０μｌ、コントロール阻害剤ＬＹ２８８６７２１または阻害剤ビヒクルを、ＢＡＣＥ１を含有する黒色の９６ウェルマイクロプレートの各ウェルに添加した。
【０３７３】
黒色の９６ウェルマイクロプレートの各ウェルに、アッセイ緩衝液を用いて１：１００に希釈したβ−セクレターゼ基質（Ｈｙｌｉｔｅ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８）５０μｌを添加した。試薬を穏やかに混合し、アッセイプレートをＰＯＬＡＲｓｔａｒ蛍光プレートリーダーに入れ、励起波長を４８５ｎｍに設定し、発光波長を５２０ｎｍに設定した。プレートリーダーは、３０分間まで５分ごとに読み取り値を取るように設定するか、または３０分間のエンドポイント読み取り値を使用した。
【０３７４】
３０−４０分の収集期間にわたって蓄積されたデータを適合させるために、適切な統合一次速度式を使用した。次に、本発明の実施例による選択されたＢＡＣＥ１阻害剤のＩＣ５０値を、それらのＩＣ５０値について決定し、以下の表１に示した。図１は、実施例１のＩＣ５０値が３０．２５±３．９８ｎＭである、選択された化合物（実施例１）の処置によるアミロイドβペプチド分泌の阻害を評価する例示的な用量応答曲線を示す。
【０３７５】
【表５０】
0006765681.tif 000171
【０３７６】
【表５１】
0006765681.tif 000172
【０３７７】
ＡｎａＳｐｅｃ（カリフォルニア州フリーモント）からのＢＡＣＥ２活性アッセイキットを使用して、ＡｎａＳｐｅｃ  ＢＡＣＥ２蛍光アッセイによる選択された化合物の効力を決定した。黒色の９６ウェルマイクロプレートの各ウェルに、アッセイ緩衝液を用いて１：１００に希釈したβ−セクレターゼ基質（Ｈｙｌｉｔｅ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８）５０μｌを最初に添加した。
【０３７８】
化合物をＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック濃度からＤＭＳＯ中に連続希釈（１：２）した。連続希釈された阻害剤を、９６ウェルポリプロピレンプレート（アッセイ希釈プレート）中の１×アッセイ緩衝液に１：１００に希釈した。試験したこれらの化合物の最終濃度は、３００ｎＭ、１５０ｎＭ、７５ｎＭ、３７．５ｎＭ、１８．７５ｎＭ、９．３７５ｎＭ、４．６８８ｎＭ、２．３４４ｎＭ、１．１７２ｎＭ、０．５８６ｎＭおよび０．２９３ｎＭであった。
【０３７９】
次いで、アッセイ希釈プレートからの阻害剤１０μｌ、対照阻害剤ＬＹ２８８６７２１または阻害剤ビヒクルを黒色の９６ウェルマイクロプレートの各ウェルに添加した。
【０３８０】
組換えＢＡＣＥ２をアッセイ緩衝液で希釈し、最終ＢＡＣＥ２を１０．６ｎＭとした。この酵素を黒色の９６ウェルマイクロプレートの各ウェルに４０μｌの容量で加えた。
【０３８１】
試薬を穏やかに混合し、アッセイプレートをＰＯＬＡＲｓｔａｒ蛍光プレートリーダーに入れ、励起波長を４８５ｎｍに設定し、発光波長を５２０ｎｍに設定した。プレートリーダーは、３０分間まで５分ごとに読み取り値を取るように設定したか、または３０分間のエンドポイント読み取り値を使用した。
【０３８２】
３０−４０分の収集期間にわたって蓄積されたデータを適合させるために、適切な統合一次速度式を使用した。阻害剤の用量応答を二重に行った。
【０３８３】
次いで、選択されたＢＡＣＥ２阻害剤ＩＣ５０値を、本発明の実施例に従って、それらのＩＣ５０値について決定し、以下の表１および図２に示した。図２は、実施例７１のＢＡＣＥ２  ＩＣ５０値が２３．７６±１．５２ｎＭである、選択された化合物（実施例７１）の処置によるアミロイドβペプチド分泌の阻害を評価する例示的な用量応答曲線を示す。
【０３８４】
ｂ．細胞アミロイド−ベータ産生アッセイ
アミロイド−β（Ａβ）は、ＢＡＣＥ１およびγ−セクレターゼによるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の連続した切断の結果として生成された３３−４２アミノ酸のタンパク質分解後ペプチドである。実質的な証拠は、ＡＤに典型的な神経変性および認知症の原因である脳におけるアミロイドβペプチドの特定のアイソフォームの凝集および沈着を指摘する。早期にＡβ凝集を読み取るためのバイオマーカーとしてモニターされるＡβの２つの主要アイソフォーム、Ａβ４０およびＡβ４２がある。アミロイドβペプチドの細胞外蓄積の増加は、アミロイドβペプチドオリゴマー、脳アミロイドプラーク、神経変性、および最終的には脳萎縮の形成をもたらし、これらはすべてＡＤ神経病理学的特徴において重要な役割を果たす。
【０３８５】
細胞アミロイドベータ生成アッセイのための試薬は以下のようにして調製した。
【０３８６】
７ＰＡ２  ＣＨＯ細胞（Ｄｅｎｎｉｓ  Ｓｅｌｋｏｅ博士の実験室から認可）を、０．１μｌの完全培地（１０％ウシ胎児血清、Ｌ−グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシンおよび２００μｇ／ｍｌのＧ４１８を含有するＤＭＥＭ培地）あたり５０，０００細胞の密度で９６ウェルプレートにプレーティングした。細胞を完全培地中で１６〜１８時間インキュベートし、培地を吸引して廃棄した。試験物質または陽性対照ＬＹ２８８６７２１を含有する新鮮な完全培地（０．０１〜１００ｎＭの薬物濃度範囲内）または完全培地のみ（対照）を１２時間添加し、細胞培養培地を直接アッセイするか、または完全細胞培地で希釈してＭＳＤマルチプレックス電気化学発光イムノアッセイを用いてＡβ３８、Ａβ４０およびＡβ４２含量についてアッセイすることができるまで、−８０℃で凍結させた。
【０３８７】
Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅディスカバリー電気化学発光イムノアッセイでは、ブロックプレート上に１５０μＬのＤｉｌｕｅｎｔ  ３５を各ウェルに加え、プレートを接着プレートシールでシールし、室温で１時間振盪しながらインキュベートする。洗浄し、検出抗体溶液とサンプルを加える。少なくとも１５０μＬ／ウェルの洗浄緩衝液でプレートを３回洗浄する。２５μＬの検出抗体溶液を各ウェルに添加する。次に、ウェルあたり２５μＬの希釈サンプル、キャリブレーター、またはコントロールを添加する。プレートを接着プレートシールでシールし、室温で２時間振盪しながらインキュベートする。インキュベーション後、少なくとも１５０μＬ／ウェルの洗浄緩衝液でプレートを３回洗浄する。１５０μＬの２×Ｒｅａｄ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｔを各ウェルに加える。ＭＳＤイメージャのプレートを読む。プレートを読み取る前に読み取り緩衝液中でインキュベートする必要はない。
【０３８８】
本発明のＢＡＣＥ１阻害剤は、一定時間細胞とともにインキュベートすることにより、アミロイドβペプチドの細胞産生に対するそれらの効果についてスクリーニングされた（表１）。このインビトロアッセイを介して、本発明の化合物はアミロイドβペプチドのいくつかのアイソフォームの細胞産生を有意に減少させることが期待された。図３は、実施例１０９の細胞Ａβ４０のＩＣ５０（ｎＭ）が５．５０±１．９５ｎＭであるアミロイドβペプチドの細胞産生に対する選択されたＢＡＣＥ１阻害剤（実施例１０９）の効果を示す。
【０３８９】
ＩＩ．選択アッセイ
ａ．カテプシンＤ活性アッセイ
カテプシンＤ（Ｃａｔ  Ｄ）は、哺乳動物アスパラギン酸プロテイナーゼファミリーの主要な細胞間メンバーであり、細胞内および細胞外タンパク質の正常な分解にあると考えられている。したがって、ＣａｔＤの阻害は、望ましくない病態生理学的状態につながる可能性がある。ＣａｔＤは、生物学的に活性なペプチドの生成、外因性抗原のプロセシング、およびβ−アミロイド前駆体タンパク質のより小さな程度での役割を果たす。ＣａｔＤ活性アッセイの開発は、β−セクレターゼ活性アッセイから選択された化合物についての潜在的な交差反応性を決定し、ＢＡＣＥ１阻害に対する選択性を決定するために使用される。ＣａｔＤ活性は、標的選択比（ＣａｔＤ  ＩＣ５０／ＢＡＣＥ１  ＩＣ５０）を評価するために報告される。
【０３９０】
カテプシンＤアッセイのための試薬は以下のように調製した。
【０３９１】
２．０μｌアリコートで凍結保存したヒト組換えカテプシンＤを解凍し、４２μｌの酵素緩衝液（０．１Ｍ  ＮａＯＡＣ、０．２Ｍ  ＮａＣｌ、ｐＨ３．５）を加え、３７℃で３０分間インキュベートした。３０分後、カテプシンＤアッセイでの即時使用のために、５．０ｍＭ  ＤＴＴを含む酵素緩衝液中で酵素をさらに４．４ｍＬの最終容量に希釈した。
【０３９２】
カテプシンＤの７−メトキシクマリン標識ペプチド基質（ＥＳ０１０）は、ＤＭＳＯ中の６．２ｍＭのストックとして供給された。カテプシンＤアッセイでの使用のために、６．２ｍＭのストックをＤＭＳＯで１．５５ｍＭのストックに希釈した。ＤＭＳＯ中の１．５５ｍＭペプチドストックを反応緩衝液（０．１Ｍ  ＮａＯＡＣ、０．２Ｍ  ＮａＣｌ、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０、５．０ｍＭ  ＤＴＴ、ｐＨ３．５）中でさらに１：１００に希釈して、アッセイに使用するための１５．５μＭストックを作製した。
【０３９３】
選択されたＢＡＣＥ１活性化合物を秤量し、ＤＭＳＯ中で３０ｍＭの濃度にした。選択されたＢＡＣＥ１活性化合物について、ＤＭＳＯ中の連続１：２希釈液を用いて、ＤＭＳＯ中の濃度が１５、７．５、３．７５、１．８７５、０．９３８、０．４６９、０．２３４、０．１１７、０．０５９、０．０２９ｍＭとなるように作製し、カテプシンＤアッセイの使用のために１０００×ストックとした。化合物を含まないＤＭＳＯを、カテプシンＤアッセイのＤＭＳＯビヒクル対照とした。各試験化合物について、各希釈液３０μｌを９６ウェルポリプロピレンプレートの別々のウェルにピペットで入れた。  このポリプロピレンプレートをＤＭＳＯ希釈プレートとして標識し、試験化合物位置のプレートマップを作成した。
【０３９４】
ＤＭＳＯ希釈プレートからの試験化合物は、それらをカテプシンＤアッセイプレートに添加する前に、反応緩衝液への１：１００の希釈を必要とする。試験化合物の１：１００希釈を達成するために、各濃度で各試験化合物２．０μｌを、ＤＭＳＯ希釈プレートから、ＤＭＳＯ希釈プレート用に作成されたプレートマップを使用して新しい９６ウェルポリプロピレンプレートにピペットで入れた（正確には２．０μｌを秤量するように較正したマルチチャンネルピペットを使用）。この９６ウェルプレートは阻害剤希釈プレートとして役立った。次に、１９８μｌの反応緩衝液を阻害剤希釈プレートの各ウェルにピペットで入れ（１９８μｌ容量の正確な送達のために較正されたマルチチャンネルピペットを使用）、ピペットでかけた試験化合物を穏やかな上下ピペット操作で混合した。
【０３９５】
ペプスタチンＡのＡ１．０ｍＭストックをＤＭＳＯ中で作製し、−２０℃で凍結および保存するために５．０μｌの試料に分注した。解凍時に、４５μｌのＤＭＳＯ（１：１０希釈）を添加して、ＤＭＳＯ中のペプスタチンＡの１００μＭストックを作製した。１００μＭのペプスタチンＡストックをさらにＤＭＳＯで１：１０に希釈して、ＤＭＳＯ中に１０μＭのストックを作製した。１０μＭストックをＤＭＳＯで１：２に連続希釈して、ＤＭＳＯ中に５、２．５、１．２５、０．６２５、０．３１３、０．１５６、０．０７８、０．０３９、０．０１９５、０．００９８μＭのストックを作製した。ＤＭＳＯ中のペプスタチンＡストックをＤＭＳＯ希釈プレートに加え、ペプスタチンＡのマッピング位置を阻害剤希釈プレートに加える。ＤＭＳＯ希釈プレートからのペプスタチンＡを阻害剤希釈プレートにピペットで入れ、試験阻害剤について上記したように反応緩衝液で１：１００に希釈する。
【０３９６】
カテプシンＤ阻害アッセイを、以下の工程を用いて行った。
【０３９７】
１０μｌの容量の、反応緩衝液（上記参照）中で１：１００に希釈した試験すべき各濃度の阻害剤（ＢＡＣＥ１活性化合物）およびペプスタチンＡ（阻害剤対照剤）を、阻害剤希釈プレートから固体黒色９６ウェルアッセイプレートにピペットで入れた。
【０３９８】
次に、５０μｌ容量の１５．５μＭペプチド基質（ＥＳ０１０）をカテプシンＤアッセイプレートの各ウェルに添加し、マルチチャンネルピペットを用いて上下のピペット操作により試験阻害剤と混合した。
【０３９９】
４０μｌの組換えヒトカテプシンＤ（上記参照）をアッセイプレートに添加することにより反応を開始させ、プレートを直ちに１５００ｒｐｍ（４５０×ｇ）で１分間遠心分離して、カテプシンＤ活性の蛍光測定に潜在的に干渉する気泡を除去した。
【０４００】
アッセイプレートを、３２０ｎｍに設定された励起波長および４０５ｎｍに設定された発光波長で蛍光プレートリーダーに入れた。３０分の収集期間にわたって毎分読み取り値を収集した。
【０４０１】
直線的な時間経過データを線形回帰分析を用いてフィッティングし、計算された傾きを初期速度として使用した。線形ではない時間経過データの場合、３０−４０分の収集期間にわたって蓄積されたデータを適合させるために、統合された１次速度方程式が使用された。
【０４０２】
次いで、本発明の実施例による選択されたＢＡＣＥ１阻害剤について、ＣａｔＤ活性および標的選択性比（ＣａｔＤ  ＩＣ５０／ＢＡＣＥ１  ＩＣ５０）を決定した。その値を下記の表２および図４に示す。図４は、選択されたＢＡＣＥ１阻害剤（実施例１０３）のカテプシンＤ活性アッセイによる交差反応性を示す。
【０４０３】
【表５２】
0006765681.tif 000173
【０４０４】
ｂ．ペプシン活性アッセイ
アスパラギン酸プロテアーゼの大部分は、同種の一次および三次構造およびほぼ同一の触媒構造を有するペプシン構造スーパーファミリーに属する。これらのプロテアーゼは、ペプシンの場合にはペプシノゲンのような一本鎖プロ酵素として合成される。次いで、プロセグメントは、活性化の間に切断され、プロテアーゼ部分は、カテプシンＤのように２つ以上の鎖にプロセシングされ得る。ペプシンは、細胞内および細胞外タンパク質の正常な分解に関与する胃の主要な酵素の１つである。したがって、ペプシンの阻害はまた、望ましくない病態生理学的状態につながる可能性がある。
【０４０５】
３０ｍＭストックの実験阻害化合物をＤＭＳＯ中で調製した。ＤＭＳＯ（３０μｌの［３０ｍＭ］：６０μｌのＤＭＳＯ）中の３０ｍＭのストックを３倍に希釈することによって１０ｍＭの濃度の阻害剤を調製した。希釈プレートにおいて１０ｍＭおよび３０ｍＭのストックの１０倍段階希釈を行った。
【０４０６】
ペプシンＡ阻害剤は、Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから１０ｍｇの凍結乾燥粉末として与えられた。ＤＭＳＯを用いて粉末を１０ｍＭ濃度に再構成し、これを等分し、−２０℃で保存した。使用前に１０ｍＭストックの４０μｌ容量を解凍し、希釈プレートにおいて１０ｍＭおよび３ｍＭストックの１０倍段階希釈をＤＭＳＯ中で行った。
【０４０７】
マルチチャンネルピペットを使用して、２μｌの希釈サンプルを、希釈プレートから新しいポリプロピレン９６ウェルプレートに取る。化合物を含む各ウェルにアッセイ緩衝液（１００倍希釈）を１９８μｌ加え、よく混合する。
【０４０８】
組換えヒトペプシノーゲンＡ（２０μｇ）を、活性化緩衝液（５０ｍＭクエン酸ナトリウムｐＨ２．５）に１０倍量の濃縮物（０．８８ｍｇ／ｍｌ）を希釈することによってアッセイに使用する前に活性化し、ペプシノゲンを室温で１５分間インキュベーションした。１５分間のインキュベーション後、活性化酵素をアッセイ緩衝液（５０ｍＭクエン酸ナトリウム、０．５Ｍ塩化ナトリウムｐＨ４．０）に５００倍に希釈して、酵素濃度を０．１７６μｇ／ｍｌにした。
【０４０９】
２ｍＭストックのＥＳ００２基質を、２０μＭの濃度に、アッセイ緩衝液（６０μｌの基質：５９４０μｌのアッセイ緩衝液）へ１００倍希釈することによって基質を調製した。基質は、アッセイで使用されるまで、室温で光から保護されて保存された。
【０４１０】
マルチチャンネルピペットを用いて、各化合物１０μｌをアッセイ緩衝液希釈プレートから黒色９６ウェルプレートの対応する列に移した。化合物の添加後、４０μｌの組換えヒトペプスタチンＡを、阻害剤を含有する各ウェルに添加した。
【０４１１】
酵素添加後、基質を各ウェルに５０μｌ容量で加えた。１ウェルあたりの反応混合物（１００μｌ）は、０．０８８μｇ／ｍｌの酵素、１０μＭの基質および試験化合物を含有する。プレートを直ちに密封し、励起波長を３２０ｎｍに設定し、放射波長を４０５ｎｍに設定して、室温でＰｏｌａｒ  Ｓｔａｒプレートリーダーで読み取る前に、３５０ｒｐｍに設定したシェーカー上に約３０秒間置いた。４１秒ごとに約２５分間読み取りを行った。
【０４１２】
次に、本発明の実施例による選択されたＢＡＣＥ１阻害剤について、ペプシン活性および標的選択性比（Ｐｅｐｓｉｎ  ＩＣ５０／ＢＡＣＥ１  ＩＣ５０）を決定した。その値を下記の表３および図５に示す。図５は、選択されたＢＡＣＥ１阻害剤（実施例１０９）のペプシン活性アッセイによる交差反応性を示す。
【０４１３】
【表５３】
0006765681.tif 000174
【０４１４】
ＩＩＩ．他のインビトロアッセイ
ａ．カリウムチャネルｈＥＲＧアッセイ
ヒト急速活性型遅延整流カリウムチャネル遺伝子（ｈＥＲＧ）は、心筋の再分極および弛緩に関与する哺乳類の心臓の内向き整流電位ゲート型カリウムチャネルをコードする。ｈＥＲＧ電流の遮断はＱＴ間隔の延長を引き起こし、致死的な心室頻脈性不整脈（Ｔｏｒｓａｄｅ  ｄｅ  Ｐｏｉｎｔｅｓ（ＴｄＰ）としても知られる）を引き起こす可能性がある。多数の薬物の心毒性効果は、延長されたＱＴ間隔によって明らかにされた。このアッセイは、心毒性リスクを決定するために治験薬とカリウムチャネルとの存在し得る相互作用を決定する。
【０４１５】
［３Ｈ］アステミゾール結合アッセイを以下のように行った。
【０４１６】
全ての結合アッセイは、１００μＬの緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１３０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、０．８ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＮａＥＧＴＡ、１０ｍＭのグルコース  ０．１％ＢＳＡ、１０μｌの膜懸濁物）、１．１μＬの試験化合物またはビヒクル、終濃度１．５ｎＭの１０μＬの［３Ｈ］アステミゾールからなる全容量１１１．１μＬで行われ、２５℃で６０分間インキュベートした。
【０４１７】
ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターマット上への急速濾過により結合を停止させ、０．３％ポリエチレンイミン中に予備浸漬し、氷冷洗浄緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１３０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、０．８ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０５ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．１％ＢＳＡ）で４回フィルターマットを洗浄した。
【０４１８】
非特異的結合アッセイに関しては、それは１０μＭのアステミゾールによって規定された。非特異的結合は、過剰（すなわち、２００〜１０００倍またはそれ以上）の非標識リガンドが使用されることを意味する。このアッセイでは、１０μＭのアステミゾールまたは試験化合物の存在下で評価される。チャネルタンパク質を２５℃で６０分間インキュベートし、濾過し、洗浄する。次いで、フィルターを計数して、特異的に結合した［３Ｈ］アステミゾールを決定する。化合物をスクリーニングする場合、その濃度は１０μＭであり、非特異的結合アッセイ毎に毎回行われる。
【０４１９】
両方のアッセイにおける放射能を液体シンチレーションカウンターでカウントした。  
【０４２０】
次いで、放射性リガンド結合アッセイによって、本発明の実施例よる選択されたＢＡＣＥ１阻害剤について、選択された化合物の活性を測定した。その値を以下の表４に示す。
【０４２１】
【表５４】
0006765681.tif 000175
【０４２２】
ｂ．ＭＤＣＫ−ｈＭＤＲ１単層を用いたインビトロ浸透性試験
ヒトＰ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）基質および阻害剤の特性決定のために確立されたヒトＭＤＲ１遺伝子（ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１）でトランスフェクトされたＭａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞は、この流出タンパク質の基質として薬物候補を同定するための輸送研究に対して広く使われている。（ＭＤＲ１−ＭＤＣＫ細胞における）細胞輸送モデルは、薬物流出のメカニズムを実現することであり、血液脳関門（ＢＢＢ）における主要な流出輸送体の１つ（Ｐｇｐ）による薬物透過性の早期潜在的問題を強調する。Ｐｇｐ流出比は、単層を横断する正味の流束である。流出比が２より大きい場合、化合物は典型的には化合物の脳内浸透を制限する可能性のあるＰｇｐ基質と考えられ、ＣＮＳ治療には理想的ではない。
【０４２３】
透過率および流出率の測定は以下の通りである。
ＭＤＣＫ−ｈＭＤＲ１細胞（１００，０００細胞／ウェル）をコーニング１２ウェルトランスウェルプレートに播種した。頂端側（Ａ側）および側底側（Ｂ側）の培地の容量は、それぞれ０．５ｍｌおよび１．５ｍｌであった。増殖培地中で細胞を約５日間培養して、フィルター上に細胞単層を形成させた。この時点で、細胞は完全に成熟し、Ｐ−糖タンパク質は増加した経上皮電気抵抗を伴い発現した。培地は４８時間ごとに交換し、実験前日に培地を交換した。試験前の細胞単層の品質を保証するために、経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を測定し、最小抵抗は２００Ω・ｃｍ２であった。ＭＤＣＫ−ｈＭＤＲ１細胞を予め加温したＨＢＳＳ緩衝液で３回洗浄し、試験化合物を添加する前に３７℃で３０分間、ＭＤＣＫ−ｈＭＤＲ１単層をＨＢＳＳ緩衝液中でプレインキュベートした（Ａ側およびＢ側の容量はそれぞれ０．５ｍｌおよび１．５ｍｌである）。経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を再度測定し、最小抵抗は２００Ω・ｃｍ２であった。
【０４２４】
Ａ→Ｂ透過性評価を評価するために、Ａ側チャンバーからのＨＢＳＳ緩衝液を吸引し、続いてＨＢＳＳ緩衝液に溶解した０．５ｍｌの試験化合物または陽性対照をそれに添加した。すべての実験は、各化合物について３回（ｎ＝３）行った。細胞を３７℃で２時間インキュベートし、インキュベーション後にドナー（Ａ側）およびレシーバー（Ｂ側）チャンバーからサンプルを回収した。培地中の薬物濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて分析した。
【０４２５】
Ｂ→Ａ透過性評価を評価するために、細胞培養物を上記と同じ方法で調製した。Ｂ側チャンバーからのＨＢＳＳ緩衝液を吸引し、続いてＨＢＳＳに溶解した１．５ｍｌの試験化合物または陽性対照を続いて添加した。この場合、Ａ側がレシーバー側である。細胞を３７℃で２時間インキュベートし、サンプルを収集した。
【０４２６】
試験化合物のインビボ吸収を予測するために使用できる透過係数（Ｐａｐｐ）を決定するために、ＭＤＣＫ−ｈＭＤＲ１単層を通した試験化合物の透過速度を用いて流出比を計算した。Ｐａｐｐ（Ａ→Ｂ）とＰａｐｐ（Ｂ→Ａ）の値を得た後、次の式を用いて流出比を計算することができる。流出比（ＥＲ）＝Ｐａｐｐ（Ｂ→Ａ）／Ｐａｐｐ（Ａ→Ｂ）である。
【０４２７】
次いで、ＭＤＣＫ−ｈＭＤＲ１単層を用いて、選択された化合物の吸収を、本発明の実施例による選択されたＢＡＣＥ１阻害剤について決定した（表５）。
【０４２８】
【表５５】
0006765681.tif 000176
【０４２９】
ｃ．Ｃａｃｏ−２透過性アッセイ
分化した分極したＣａｃｏ−２細胞（ヒト結腸癌細胞株）は、腸内皮細胞を模倣する細胞膜上に広範囲のトランスポータータンパク質を発現する。双方向Ｃａｃｏ−２透過性アッセイは、経口投与された薬物の生体内ヒト腸透過性のインビトロ予測のための参照標準であると考えられている。このアッセイは、化合物の輸送が頂端から基底外側の方向および基底外側から頂端方向で測定される場合に行われる。その結果は、典型的には、流出比、すなわちＰａｐｐ（Ｂ→Ａ）／Ｐａｐｐ（Ａ→Ｂ）として報告され、Ｐａｐｐは見かけの透過性である。流出比が２より大きい場合、これは薬物流出が起こっていることを示す。
【０４３０】
ＩＶ．哺乳動物における有効性試験
Ａβ３８、Ａβ４０およびＡβ４２などのアミロイドβペプチド（Ａβ）の特定のアイソフォームが、ＢＡＣＥ１活性を反映する関連バイオマーカーとして確立され、異なる細胞アッセイおよび動物モデル間の翻訳関係を確立するために利用されている。この有効性試験では、哺乳動物を用いてＢＡＣＥ１阻害剤によるアミロイドβ減少を評価した。臨床状況において、血漿および脳脊髄液（ＣＳＦ）は、標的プロフィールを決定するために、可溶性アミロイドβレベルを測定するためのアクセス可能な区画である。脳アミロイドβレベルの変化に関連する血漿およびＣＳＦレベルを分析することが重要である。ＢＡＣＥ１阻害剤の静脈内および経口投与後に、ＢＡＣＥ１阻害剤の濃度および血漿、ＣＳＦおよび脳アミロイドβレベルの時間依存的な減少を調べた。
【０４３１】
ａ．マウス、ラットおよびサルの研究で使用される製剤：
動物試験のためのビヒクルおよび試験薬溶液を調製する手順および指示は、以下の通りである：
【０４３２】
ａ（ｉ）．ＩＶ投与のための製剤：１０％（ｖ／ｖ）ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、５％（ｖ／ｖ）ソルトールおよび８５％（ｖ／ｖ）生理食塩水。試験化合物をＤＭＡおよびソルトールに溶解し、続いて最終容積に水溶液を添加することによって調製した。
【０４３３】
ａ（ｉｉ）．ＰＯ投与用製剤：水中の５％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ４００＋９５％（ｖ／ｖ）の１％（ｗ／ｖ）メチルセルロース（メチルセルロースの粘度は２０ｇ／Ｌ、２０℃、ｃＰａ．ｓ：３５０．０−５５０．０）。試験化合物溶液は、化合物をＰＥＧ４００に溶解し、続いて水溶液を最終容量に加えることによって調製した。
【０４３４】
ａ（ｉｉｉ）．ＰＯ投与用製剤：５％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ４００＋０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０＋２０％（ｗ／ｖ）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）。試験化合物溶液は、化合物をＰＥＧ４００およびＴｗｅｅｎ８０に溶解し、続いて水溶液を最終容量に加えることによって調製した。
【０４３５】
ａ（ｉｖ）．ＰＯ投与用製剤：１０％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ４００＋０．２％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０＋１０％（ｗ／ｖ）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）。試験化合物溶液を、化合物をＰＥＧ４００およびＴｗｅｅｎ８０に溶解し、続いて水性ＨＰ−β−ＣＤ溶液を最終容量に加えることによって調製した。
【０４３６】
有効性試験のための詳細な調製手順を以下のように列挙した。
【０４３７】
サルの有効性試験（２ｍｇ／ｍｌの濃度で、２０ｍｇ／ｋｇの用量で）のＢＡＣＥ１阻害剤の経口製剤については、
１）１０１．３９ｍｇの選択したＢＡＣＥ１阻害剤を清潔なバイアルに量り入れた。
２）化合物を含むチューブに２．８２６ｍＬのＰＥＧ４００を加えた。次に５分間ボルテックスし、４５分間超音波処理した。
３）５３．６８８ｍＬの１％ＭＣを、化合物を含む管に水中において添加した。次に４分間ボルテックスし、４分間超音波処理した。そして
４）１Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを生理的値に調整した。
【０４３８】
ラットの有効性試験（濃度４ｍｇ／ｍｌで、２０ｍｇ／ｋｇの用量で）におけるＢＡＣＥ１阻害剤の経口製剤については、調製手順はサルの研究と同様であった。
【０４３９】
ｂ）サルの有効性試験
いくつかの研究は、ＣＮＳへの薬物輸送が、ヒトと霊長類との間でより類似している可能性があることを示している。したがって、非ヒト霊長類は、ヒトにおけるＡＧ化合物のＣＳＦへの予想される分布の指標を与える。ＢＡＣＥ１化合物の機序を探索するために、このインビボ試験を用いて化合物を試験した。選択されたＢＡＣＥ１化合物は、長期間にわたってＣＳＦのベースラインレベルと比較して、ＣＳＦにおける有意なＡβ減少を示した。サルのＡβ減少研究には通常３週間かかる。
【０４４０】
選択されたＢＡＣＥ１阻害剤をオスのカニクイザルに単回経口投与した後、神経変性バイオマーカーの経時変化プロファイルを決定した。注射後０日（投与前）、０．５、１、３、６、８、１２および２４時間後に、エチレンジアミン四酢酸カリウム（Ｋ２ＥＤＴＡ）を含有する試験管に、伏在静脈または頭部静脈を介してすべての動物から血液試料を採取した。ＣＳＦサンプルは、投与後０日（投与前）、３、６、１２および２４時間で、後頭部後頭巨頭部位での移植前のカニューレを介して収集した。
【０４４１】
血漿を４℃での遠心分離により血液から分離し、分析するまで−８０℃で保存した。  ＣＳＦ中のＡβ３８、Ａβ４０およびＡβ４２のバイオマーカーを、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）多重電気化学発光イムノアッセイを製造者の指示書に従って使用して定量した。プレートを最初に１５０μＬのＤｉｌｕｅｎｔ  ３５で室温で１時間、６００ｒｐｍで一定に振盪しながらブロックした。２００μＬの洗浄緩衝液で３回洗浄した後、１×検出抗体溶液＋Ａβ４０ブロッカー２５μＬ、２５μＬの７標準、ゼロ標準および４倍希釈サンプルをアッセイプレートに添加した。プレートを室温で２時間、６００ｒｐｍで一定の振盪下でインキュベートした。仕上げ時に、プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄し、１５０μＬの２×Ｒｅａｄ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｔを添加した直後にＳｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００（ＭＳＤ）で読み取った。個々のペプチドの標準曲線を参照してＡβ濃度を計算し、ＳｏｆｔＭａｘ  Ｐｒｏ  ＧＸＰ  ５．４．４を使用してｐｇ／ｍＬとして測定した。
【０４４２】
３つの神経変性バイオマーカー、Ａβ３８、Ａβ４０およびＡβ４２のＣＳＦレベルは、選択されたＢＡＣＥ１阻害剤によって有意に阻害されることが示された。図６は、２０ｍｇ／ｋｇの用量で選択された化合物（実施例７２）の単回経口投与後のサルのＣＳＦにおける神経変性バイオマーカーＡβ４０を示す。選択された化合物の経口投与後のサルにおけるＡβ４０阻害の結果を、以下の表６に示す。
【０４４３】
【表５６】
0006765681.tif 000177
【０４４４】
ｃ）ラットにおける有効性試験
選択されたＢＡＣＥ１阻害剤をＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに単回経口投与した後に、神経変性バイオマーカーの同様の経時変化プロファイルを決定した。
【０４４５】
３つの神経変性バイオマーカー、Ａβ３８、Ａβ４０およびＡβ４２のＣＳＦレベルは、選択されたＢＡＣＥ１阻害剤によって有意に阻害されることが示された。図７は、２０ｍｇ／ｋｇの用量での選択された化合物（実施例１０９）の単回経口投与後の３匹のラットのＣＳＦにおける神経変性バイオマーカーＡβ４０を示す。
【０４４６】
ｄ）トランスジェニックＡＤ動物における有効性試験
Ａβ毒性の形成とＡＤ関連表現型との関係を調べるために、最も広範に研究されているＡＤモデルの１つである、Ａβタンパク質の過剰産生および沈着を特徴とするトランスジェニックＴｇ２５７６（ＡＰＰ  Ｋ６７０Ｎ／Ｍ６７１Ｌ）マウスを分析する。スウェーデンの家族性ＡＤ（ＳＦＡＤ）におけるＡＰＰ突然変異は、Ａβペプチドのアミノ末端の遠位にあり、２つのアミノ酸置換、Ｋ６７０ＮおよびＭ６７１Ｌをもたらす。これらの突然変異は、ＢＡＣＥによるＡＰＰのタンパク質分解速度を増加させる。突然変異体ＡＰＰを過剰生産するトランスジェニックＡＤマウスは、ヒトの脳内で類似した病理を発症する。さらに、Ａβおよびタウ病変の両方を示すトリプルトランスジェニックマウスモデルＡＰＰ／ＰＳ／Ｔａｕ（３×ＴｇＡＰＰ、ＡＰＰ（ｓｗｅ）／ＰＳ１（Ｍ１４６Ｖ）／ＭＡＰＴ（Ｐ３０１Ｌ））マウスは、ヒトＡＤを模倣する。これらのモデルは、脳内でより多くのＡβを産生するように遺伝子組み換えされている。Ａβの蓄積は記憶障害と相関する。有効性は、モリス水迷路、放射状アーム迷路およびラジアルアーム水迷路などの記憶機能評価アッセイを用いて決定される。
【０４４７】
本発明の前述の説明は、当業者が現在最良の態様であると考えられるものを製造し使用することを可能にするが、当業者は、特定の実施形態の変形、組み合わせ、および均等物の存在を理解し、方法、および例を挙げることができる。したがって、本発明は、上記の実施形態、方法、および実施例によって限定されるものではなく、本発明の範囲および精神内のすべての実施形態および方法によって限定されるべきである。
【０４４８】
（付記）
（付記１）
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１２１】
0006765681.tif 000178
Ｘは存在しないまたは存在し、存在する場合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）２、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ１、ＳおよびＳ（Ｏ）からなる群より選択され、
Ｙは存在しないまたは存在し、存在する場合、（ＣＲ７Ｒ８）ｎであり、
Ｚは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＯＣ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＳ（Ｏ）ｎ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐおよびシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｗは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ９、Ｏ、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｑは存在しないまたは存在し、存在する場合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１、ＣＲ１、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ、Ｃ（Ｏ）またはシクロアルキルからなる群より選択され、
環
【化１２２】
0006765681.tif 000179
は、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単環式炭素環、多環式炭素環、単環式複素環式および多環式複素環式環系からなる群より選択され、
ＱとＸとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ３は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびＣ（Ｏ）からなる群より選択され、
Ｒ４は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、限定されないが、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４およびＣＲ１５Ｒ１６ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４から選択され得、
Ｒ６は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、限定されないが、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７およびＣＲ１８Ｒ１９ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７から選択され得、
Ｒ７は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
Ｒ８は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
Ｒ９は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
Ｒ１０は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１１は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１２は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
Ｒ１３は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
Ｒ１４は、炭素数３〜２８の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
Ｒ１５は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１６は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１７は炭素数３〜２８の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは多環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１８は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１９は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
ｎは０以上であり、
ｍは０以上であり、
ｏは０、１、２または３であり、
ｐは０、１、２または３であり、
ｔは０、１または２であり、
ｕは０、１または２である
式（Ｉ）の立体異性体、互変異性体、または式（Ｉ）のプロドラッグもしくは式（Ｉ）の遊離塩基、または式（Ｉ）の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。
【０４４９】
（付記２）
式（ＩＩ）の化合物であって、
【化１２３】
0006765681.tif 000180
Ｘは存在しないまたは存在し、存在する場合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）２、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ１、ＳおよびＳ（Ｏ）からなる群より選択され、
Ｙは存在しないまたは存在し、存在する場合、（ＣＲ７Ｒ８）ｎであり、
Ｚは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＯＣ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＳ（Ｏ）ｎ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐおよびシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｗは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ９、Ｏ、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｑは存在しないまたは存在し、存在する場合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１、ＣＲ１、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ、Ｃ（Ｏ）からなる群より選択され、
Ａは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ｂは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ｃは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ｄは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ｅは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
ＱとＸとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ３は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびＣ（Ｏ）からなる群より選択され、
Ｒ４は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４またはＣＲ１５Ｒ１６ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４から選択され得、
Ｒ７は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
Ｒ８は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
Ｒ９は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
Ｒ１０は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１１は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１２は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
Ｒ１３は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
Ｒ１４は、炭素数３〜２８の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
Ｒ１５は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１６は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
ｎは０以上であり、
ｍは０以上であり、
ｏは０、１、２または３であり、
ｐは０、１、２または３であり、
ｔは０、１または２である
式（ＩＩ）の立体異性体、互変異性体、または式（ＩＩ）のプロドラッグもしくは式（ＩＩ）の遊離塩基、または式（ＩＩ）の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。
【０４５０】
（付記３）
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物であって、
【化１２４】
0006765681.tif 000181
Ｘは存在しないまたは存在し、存在する場合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）２、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ１、ＳおよびＳ（Ｏ）からなる群より選択され、
Ｙは存在しないまたは存在し、存在する場合、（ＣＲ７Ｒ８）ｎであり、
Ｚは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＯＣ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＳ（Ｏ）ｎ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐおよびシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｗは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ９、Ｏ、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９またはヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｑは存在しないまたは存在し、存在する場合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１、ＣＲ１、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔまたはＣ（Ｏ）からなる群より選択され、
ＱとＸとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
Ａは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ４は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４またはＣＲ１５Ｒ１６ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４から選択され得、
Ｒ７は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
Ｒ８は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
Ｒ９は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
Ｒ１０は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１１は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１２は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
Ｒ１３は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
Ｒ１４は、炭素数３〜２８の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
Ｒ１５は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１６は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
ｎは０以上であり、
ｍは０以上であり、
ｏは０、１、２または３であり、
ｐは０、１、２または３であり、
ｔは０、１または２である
式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）の立体異性体、互変異性体、式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）のプロドラッグまたは式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）の遊離塩基、または式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。
【０４５１】
（付記４）
式（ＩＶ）の化合物であって、
【化１２５】
0006765681.tif 000182
Ｘは存在しないまたは存在し、存在する場合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）２、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ１、ＳおよびＳ（Ｏ）からなる群より選択され、
Ｙは存在しないまたは存在し、存在する場合、（ＣＲ７Ｒ８）ｎであり、
Ｚは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＯＣ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＳ（Ｏ）ｎ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐおよびシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｗは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ９、Ｏ、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｑは存在しないまたは存在し、存在する場合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１、ＣＲ１、（ＣＲ  １４Ｒ１５）ｔまたはＣ（Ｏ）から選択され、
ＱとＸとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
Ａは、置換または非置換の炭素、酸素、硫黄または窒素から選択され、
Ｂは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ｃは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
【化１２６】
0006765681.tif 000183
は、
【化１２７】
0006765681.tif 000184
より選択され、
Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉ、ＲｉｖおよびＲｖの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルであり、またはＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合しており、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ４は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４またはＣＲ１５Ｒ１６ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４から選択され得、
Ｒ７は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
Ｒ８は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
Ｒ９は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
Ｒ１０は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１１は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１２は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
Ｒ１３は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
Ｒ１４は、炭素数３〜２８の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
Ｒ１５は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１６は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
ｎは０以上であり、
ｍは０以上であり、
ｏは０、１、２または３であり、
ｐは０、１、２または３であり、
ｔは０、１または２である
式（ＩＶ）の立体異性体、互変異性体、または式（ＩＶ）のプロドラッグもしくは式（ＩＶ）の遊離塩基、または式（ＩＶ）の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。
【０４５２】
（付記５）
式（ＩＶ）の化合物であって、
【化１２８】
0006765681.tif 000185
Ｘは、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｙは存在しないまたは存在し、存在する場合、（ＣＲ７Ｒ８）ｎであり、
Ｚは存在せず、
Ｗは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ９、Ｏ、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９、ＣＲ  ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９  Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｑは、ＮＲ１、ＣＲ１または（ＣＲ  １４Ｒ１５）ｔより選択され、
【化１２９】
0006765681.tif 000186
は、
【化１３０】
0006765681.tif 000187
より選択され、
Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉ、ＲｉｖおよびＲｖの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルであり、またはＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合しており、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ４は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４またはＣＲ１５Ｒ１６ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４から選択され得、
Ｒ７は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
Ｒ８は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
Ｒ９は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
Ｒ１０は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１４は、炭素数３〜２８の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
Ｒ１５は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１６は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
ｍは０以上であり、
ｔは０、１または２である
式（ＩＶ）の立体異性体、互変異性体、または式（ＩＶ）のプロドラッグもしくは式（ＩＶ）の遊離塩基、または式（ＩＶ）の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。
【０４５３】
（付記６）
式（ＩＶ）の化合物であって、
【化１３１】
0006765681.tif 000188
Ｘは、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｙは、ＣＨ２であり、
Ｚは存在せず、
Ｗは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ９、Ｏ、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｑは、ＮＲ１、ＣＲ１または（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔより選択され、
【化１３２】
0006765681.tif 000189
は、
【化１３３】
0006765681.tif 000190
より選択され、
Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉ、ＲｉｖおよびＲｖの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルであり、またはＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合しており、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ２は、ハロゲンまたはアルキルから選択され、
Ｒ４は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４またはＣＲ１５Ｒ１６ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４から選択され得、
Ｒ７は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
Ｒ８は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
Ｒ９は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
Ｒ１０は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１４は、炭素数３〜２８の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ１５は独立して、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１６は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
ｍは０以上であり、
ｔは０、１または２である
式（ＩＶ）の立体異性体、互変異性体、または式（ＩＶ）のプロドラッグもしくは式（ＩＶ）の遊離塩基、または式（ＩＶ）の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。
【０４５４】
（付記７）
式（Ｖ）の化合物であって、
【化１３４】
0006765681.tif 000191
Ｘは存在しないまたは存在し、存在する場合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）２、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ１、ＳおよびＳ（Ｏ）からなる群より選択され、
Ｙは存在しないまたは存在し、存在する場合、（ＣＲ７Ｒ８）ｎであり、
Ｚは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＯＣ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＳ（Ｏ）ｎ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐおよびシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｗは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ９、Ｏ、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｑは存在しないまたは存在し、存在する場合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１、ＣＲ１、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔまたはＣ（Ｏ）からなる群より選択され、
ＱとＸとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
Ａは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ｂは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ｃは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
【化１３５】
0006765681.tif 000192
は、
【化１３６】
0006765681.tif 000193
より選択され、
Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉ、ＲｉｖおよびＲｖの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルであり、またはＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合しており、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ４は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４またはＣＲ１５Ｒ１６ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４から選択され得、
Ｒ７は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
Ｒ８は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
Ｒ９は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
Ｒ１０は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１１は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１２は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
Ｒ１３は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
Ｒ１４は、炭素数３〜２８の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
Ｒ１５は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１６は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
ｎは０以上であり、
ｍは０以上であり、
ｏは０、１、２または３であり、
ｐは０、１、２または３であり、
ｔは０、１または２である
式（Ｖ）の立体異性体、互変異性体、または式（Ｖ）のプロドラッグもしくは式（Ｖ）の遊離塩基、または式（Ｖ）の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。
【０４５５】
（付記８）
式（Ｖ）の化合物であって、
【化１３７】
0006765681.tif 000194
Ｘは、Ｃ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群より選択され、
Ｙは、ＣＨ２であり、
Ｚは存在せず、
Ｗは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ＯＲ９、Ｏ、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｑは、ＮＲ１、ＣＲ１または（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔより選択され、
【化１３８】
0006765681.tif 000195
は、
【化１３９】
0006765681.tif 000196
より選択され、
Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉ、ＲｉｖおよびＲｖの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルであり、またはＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合しており、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ４は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４またはＣＲ１５Ｒ１６ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４から選択され得、
Ｒ９は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
Ｒ１４は、炭素数３〜２８の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
Ｒ１５は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１６は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
ｍは０以上であり、
ｔは０、１または２である
式（Ｖ）の立体異性体、互変異性体、または式（Ｖ）のプロドラッグもしくは式（Ｖ）の遊離塩基、または式（Ｖ）の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。
【０４５６】
（付記９）
式（Ｖ）の化合物であって、
【化１４０】
0006765681.tif 000197
Ｘは、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｙは、ＣＨ２であり、
Ｚは存在せず、
Ｗは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ＯＲ９、Ｏ、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｑは、ＮＲ１、ＣＲ１または（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔより選択され、
【化１４１】
0006765681.tif 000198
は、
【化１４２】
0006765681.tif 000199
より選択され、
Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉ、ＲｉｖおよびＲｖの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルであり、またはＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合しており、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ２は、水素またはアルキルから選択され、
Ｒ４は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４またはＣＲ１５Ｒ１６ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４から選択され得、
Ｒ９は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
Ｒ１４は、炭素数３〜２８の直鎖もしくは分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルであり、
Ｒ１５は独立して、水素または単純アルキルから選択され、
Ｒ１６は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
ｍは０以上であり、
ｔは０、１または２である
式（Ｖ）の立体異性体、互変異性体、または式（Ｖ）のプロドラッグもしくは式（Ｖ）の遊離塩基、または式（Ｖ）の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。
【０４５７】
（付記１０）
式（ＶＩ）の化合物であって、
【化１４３】
0006765681.tif 000200
Ｘは存在しないまたは存在し、存在する場合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）２、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ１、ＳおよびＳ（Ｏ）からなる群より選択され、
Ｙは存在しないまたは存在し、存在する場合、（ＣＲ７Ｒ８）ｎであり、
Ｚは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＯＣ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＳ（Ｏ）ｎ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐおよびシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｗは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ９、Ｏ、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｑは存在しないまたは存在し、存在する場合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１、ＣＲ１、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ、Ｃ（Ｏ）、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
ＱとＸとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
Ａは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ｂは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ｃは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ｄは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ｅは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
【化１４４】
0006765681.tif 000201
は、
【化１４５】
0006765681.tif 000202
より選択され、
Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉ、Ｒｉｖ、Ｒｖ、Ｒｖｉ、ＲｖｉｉおよびＲｖｉｉｉの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルであり、またはＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合しており、
Ｇｉは、ＣＨ２、ＯまたはＳＯ２より選択され、
Ｇｉｉは、ＣＨ２またはＯより選択され、
ＧｉとＧｉｉとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ４は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４またはＣＲ１５Ｒ１６ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４から選択され得、
Ｒ７は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
Ｒ８は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
Ｒ９は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
Ｒ１０は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１１は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１２は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
Ｒ１３は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
Ｒ１４は、炭素数３〜２８の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
Ｒ１５は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１６は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
ｎは０以上であり、
ｍは０以上であり、
ｏは０、１、２または３であり、
ｐは０、１、２または３であり、
ｔは０、１または２である
式（ＶＩ）の立体異性体、互変異性体、または式（ＶＩ）のプロドラッグもしくは式（ＶＩ）の遊離塩基、または式（ＶＩ）の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。
【０４５８】
（付記１１）
式（ＶＩ）の化合物であって、
【化１４６】
0006765681.tif 000203
Ｘは、Ｃ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群より選択され、
Ｙは存在しないまたは存在し、存在する場合、（ＣＲ７Ｒ８）ｎであり、
Ｗは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ９、Ｏ、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｑは、ＮＲ１、ＣＲ１、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルより選択され、
【化１４７】
0006765681.tif 000204
は、
【化１４８】
0006765681.tif 000205
より選択され、
Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉ、Ｒｉｖ、Ｒｖ、Ｒｖｉ、ＲｖｉｉおよびＲｖｉｉｉの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルであり、またはＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合しており、
Ｇｉは、ＣＨ２、ＯまたはＳＯ２より選択され、
Ｇｉｉは、ＣＨ２またはＯより選択され、
ＧｉとＧｉｉとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ４は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４またはＣＲ１５Ｒ１６ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４から選択され得、
Ｒ７は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
Ｒ８は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
Ｒ９は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
Ｒ１０は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１４は、炭素数３〜２８の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
Ｒ１５は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１６は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
ｍは０以上であり、
ｔは０、１または２である
式（ＶＩ）の立体異性体、互変異性体、または式（ＶＩ）のプロドラッグもしくは式（ＶＩ）の遊離塩基、または式（ＶＩ）の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。
【０４５９】
（付記１２）
式（ＶＩ）の化合物であって、
【化１４９】
0006765681.tif 000206
Ｘは、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｙは、ＣＨ２であり、
Ｗは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ９、Ｏ、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｑは、ＮＲ１、ＣＲ１、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルより選択され、
【化１５０】
0006765681.tif 000207
は、
【化１５１】
0006765681.tif 000208
より選択され、
Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉ、Ｒｉｖ、Ｒｖ、Ｒｖｉ、ＲｖｉｉおよびＲｖｉｉｉの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルであり、またはＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合しており、
Ｇｉは、ＣＨ２、ＯまたはＳＯ２より選択され、
Ｇｉｉは、ＣＨ２またはＯより選択され、
ＧｉとＧｉｉとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ２は、水素またはアルキルであり、
Ｒ４は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４またはＣＲ１５Ｒ１６ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４から選択され得、
Ｒ９は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
Ｒ１０は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１４は、炭素数３〜２８の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ１５は独立して、水素または単純アルキルから選択され、
Ｒ１６は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
ｍは０以上であり、
ｔは０、１または２である
式（ＶＩ）の立体異性体、互変異性体、または式（ＶＩ）のプロドラッグもしくは式（ＶＩ）の遊離塩基、または式（ＶＩ）の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。
【０４６０】
（付記１３）
式（ＶＩＩ）の化合物であって、
【化１５２】
0006765681.tif 000209
Ｘは存在しないまたは存在し、存在する場合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）２、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ１、ＳおよびＳ（Ｏ）からなる群より選択され、
Ｙは存在しないまたは存在し、存在する場合、（ＣＲ７Ｒ８）ｎからなる群より選択され、
Ｚは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＯＣ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＳ（Ｏ）ｎ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐおよびシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｊは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）、ＮＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（ＣＲ７Ｒ８）ｎＮＲ１またはＮＲ１Ｃ（ＣＲ７Ｒ８）ｎからなる群より選択され、
Ｗは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ９、Ｏ、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｑは存在しないまたは存在し、存在する場合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１、ＣＲ１、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔまたはＣ（Ｏ）からなる群より選択され、
環
【化１５３】
0006765681.tif 000210
は、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単環式炭素環、多環式炭素環、単環式複素環式および多環式複素環式環系からなる群より選択され、
環
【化１５４】
0006765681.tif 000211
は、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単環式炭素環、多環式炭素環、単環式複素環式および多環式複素環式環系からなる群より選択され、
ＱとＸとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ３は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびＣ（Ｏ）からなる群より選択され、
Ｒ４は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４またはＣＲ１５Ｒ１６ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４から選択され得、
Ｒ６は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７またはＣＲ１８Ｒ１９ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７から選択され得、
Ｒ７は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
Ｒ８は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
Ｒ９は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
Ｒ１０は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１１は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１２は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
Ｒ１３は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
Ｒ１４は、炭素数３〜２８の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
Ｒ１５は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１６は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１７は炭素数３〜２８の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは多環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１８は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１９は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ２０は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
ｎは０以上であり、
ｍは０以上であり、
ｏは０、１、２または３であり、
ｐは０、１、２または３であり、
ｔは０、１または２であり、
ｕは０、１または２であり、
ｋは０、１または２であり、
式（ＶＩＩ）の立体異性体、互変異性体、または式（ＶＩＩ）のプロドラッグもしくは式（ＶＩＩ）の遊離塩基、または式（ＶＩＩ）の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。
【０４６１】
（付記１４）
式（ＶＩＩ）の化合物であって、
【化１５５】
0006765681.tif 000212
Ｘは、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｙは、（ＣＲ７Ｒ８）ｎからなる群より選択され、
Ｚは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＯＣ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＯＣ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ、（ＣＲ１０Ｒ１１）ＯＳ（Ｏ）ｎ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐおよびシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｊは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）、ＮＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（ＣＲ７Ｒ８）ｎＮＲ１またはＮＲ１Ｃ（ＣＲ７Ｒ８）ｎから選択され、
Ｗは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ９、Ｏ、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９、ＣＲ  ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９  Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｑは、ＮＲ１、ＣＲ１または（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔからなる群より選択され、
環
【化１５６】
0006765681.tif 000213
は、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単環式炭素環、多環式炭素環、単環式複素環式および多環式複素環式環系からなる群より選択され、
環
【化１５７】
0006765681.tif 000214
は、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単環式炭素環、多環式炭素環、単環式複素環式および多環式複素環式環系からなる群より選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
Ｒ３は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびＣ（Ｏ）からなる群より選択され、
Ｒ４は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４またはＣＲ１５Ｒ１６ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４から選択され得、
Ｒ６は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７またはＣＲ１８Ｒ１９ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７から選択され得、
Ｒ７は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
Ｒ８は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
Ｒ９は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
Ｒ１０は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１１は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１２は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
Ｒ１３は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
Ｒ１４は、炭素数３〜２８の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
Ｒ１５は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１６は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１７は炭素数３〜２８の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは多環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１８は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ１９は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
Ｒ２０は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
ｎは０以上であり、
ｍは０以上であり、
ｏは０、１、２または３であり、
ｐは０、１、２または３であり、
ｔは０、１または２であり、
ｕは０、１または２であり、
ｋは０、１または２である
式（ＶＩＩ）の立体異性体、互変異性体、または式（ＶＩＩ）のプロドラッグもしくは式（ＶＩＩ）の遊離塩基、または式（ＶＩＩ）の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。
【０４６２】
（付記１５）
環
【化１５８】
0006765681.tif 000215
は、多環式ヘテロアリールである、
ことを特徴とする付記１に記載の化合物。
【０４６３】
（付記１６）
環
【化１５９】
0006765681.tif 000216
は、三環式ヘテロアリールである、
ことを特徴とする付記１に記載の化合物。
【０４６４】
（付記１７）
【化１６０】
0006765681.tif 000217
は、
【化１６１】
0006765681.tif 000218
から選択され、
Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉ、Ｒｉｖ、Ｒｖ、Ｒｖｉ、ＲｖｉｉおよびＲｖｉｉｉの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルであり、またはＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合しており、
Ｇｉは、ＣＨ２、ＯまたはＳＯ２より選択され、
Ｇｉｉは、ＣＨ２またはＯより選択され、
ＧｉとＧｉｉとの間の結合は、単結合または二重結合である、
ことを特徴とする付記１に記載の化合物。
【０４６５】
（付記１８）
環
【化１６２】
0006765681.tif 000219
は、二環式ヘテロアリールである、
ことを特徴とする付記１に記載の化合物。
【０４６６】
（付記１９）
【化１６３】
0006765681.tif 000220
は、
【化１６４】
0006765681.tif 000221
から選択され、
Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉ、Ｒｉｖ、Ｒｖ、Ｒｖｉ、ＲｖｉｉおよびＲｖｉｉｉの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルであり、またはＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合している、
ことを特徴とする付記１に記載の化合物。
【０４６７】
（付記２０）
環
【化１６５】
0006765681.tif 000222
は、単環式ヘテロアリールである、
ことを特徴とする付記１に記載の化合物。
【０４６８】
（付記２１）
Ｒ４は、二環式ヘテロアリールアルキニルまたは単環式ヘテロアリールアルキニルより選択される、
ことを特徴とする付記１３に記載の化合物。
【０４６９】
（付記２２）
環
【化１６６】
0006765681.tif 000223
は、単環式または二環式ヘテロアリールである、
ことを特徴とする付記１３に記載の化合物。
【０４７０】
（付記２３）
環
【化１６７】
0006765681.tif 000224
は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールである、
ことを特徴とする付記１３に記載の化合物。
【０４７１】
（付記２４）
（Ｓ、Ｅ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−（２−（５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）ビニル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−ブタ−２−イン−１−イル３−（２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ブタ−２−イン−１−イル１−（２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート；
（Ｒ）−ブタ−２−イン−１−イル１−（（４−エチル−２−イミノ−１−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート；または
（Ｓ）−ブタ−２−イン−１−イル１−（（４−エチル−２−イミノ−１−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
より選択される立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグもしくは遊離塩基、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物としての付記２または３に記載の化合物。
【０４７２】
（付記２５）
（Ｓ）−６−（７−ヒドロキシベンゾフラン−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−イミノ−６−（７−メトキシベンゾフラン−２−イル）−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（７−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）  −オン；
（Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−（３−（プロプ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−（６−（プロプ−１−イン−１−イル）キノリン−３−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−（３−（プロプ−１−イン−１−イル）キノリン−６−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシペンタ−３−イン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−（２−（２−メチルペント−３−イン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；または
（Ｒ）−２−アミノ−３，６−ジメチル−６−（２−（２−メチルペント−３−イン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリミジン−４（３Ｈ）−オン
より選択される立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグもしくは遊離塩基、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物としての付記４または７に記載の化合物。
【０４７３】
（付記２６）
（Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（１，４−ジメチル−６−オキソ−４−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−２−イル］２（１Ｈ）−イリデン）ベンズアミド；
（Ｓ）−１−ベンゾイル−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ，Ｚ）−（（１，４−ジメチル−６−オキソ−４−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデン）アミノ）メチルベンゾエート；
（Ｓ）−（２−イミノ−３，６−ジメチル−４−オキソ−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチルベンゾエート；
（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（１，４−ジメチル−６−オキソ−４−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデン）パルミトアミド；
（Ｓ，Ｚ）−（（１，４−ジメチル−６−オキソ−４−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデン）アミノ）メチルドデカノエート；
（Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−１−パルミトイル−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−（２−イミノ−３，６−ジメチル−４−オキソ−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチルドデカノエート；
（Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−３−イミノ−２，２，５−トリメチル−５−（７−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−イミノ−２，２，５−トリメチル−５−（２−メチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｆ］アゼピン−９−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−（７フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル）−３−イミノ−２，２，５−トリメチルチオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−イミノ−２，２，５−トリメチル−５−（７−メチル−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−イミノ−２，２，５−トリメチル−５−（３−メチル−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−７−（５−イミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシドチオモルホリン−３−イル）−３−メチル−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピン１０，１０−ジオキシド；
（Ｒ）−５−（（１ａＳ、１０ｂＲ）−４−フルオロ−１，１ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロベンゾ［ｂ］シクロプロパ［ｄ］ピリド［３，２−ｆ］アゼピン−８−イル）−３−イミノ−２，２，５−トリメチルチオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−（２−フルオロ−７−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル）−３−イミノ−２，２，５−トリメチルチオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−イミノ−２，２，５−トリメチル−５−（７−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｓ）−６−（３−クロロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（３−フルオロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（９−フルオロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（５，５−ジオキシド−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−（５−オキシド−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（９，９−ジメチル−６−（プロピル−１−イン−１−イル）−９Ｈ−フルオレン−３−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（９，９−ジフルオロ−６−（プロプ−１−イン−１−イル）−９Ｈ−フルオレン−３−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−（２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−イミノ−６−（８−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（８−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（８−シクロプロピルジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−（２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（８−（ジエチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）  −オン；
（Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−（８−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−シクロプロピル−２−イミノ−３−メチル−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−１，３−オキサジナ−２−イミン；
（Ｒ）−３−イミノ−２，２，５−トリメチル−５−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−イミノ−２，５−ジメチル−５−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−１，２，４−チアジアジナン１，１−ジオキシド；
（Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−２−イミノ−６−メチル−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−イミノ−３−（２−メトキシエチル）−６−メチル−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（３−フルオロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−３−イミノ−２，２，５−トリメチルチオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−イミノ−１，５−ジメチル−５−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
（Ｒ）−５−（４−フルオロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−３−イミノ−２，２，５−トリメチルチオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−（７−フルオロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−３−イミノ−２，２，５−トリメチルチオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−１０−イミノ−８−メチル−８−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカン６，６−ジオキシド；
（Ｒ）−８−イミノ−６−メチル−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−４−チア−７−アザスピロ［２．５］オクタン４，４−ジオキシド；
（（Ｒ，Ｅ）−３−イミノ−２，２，５−トリメチル−５−（８−（プロプ−１−エン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；または
（Ｒ）−６−（７−フルオロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−８−イミノ−６−メチル−４−チア−７−アザスピロ［２．５］オクタン４，４−ジオキシド；
より選択される、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグもしくは遊離塩基、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物としての付記１０に記載の化合物。
【０４７４】
（付記２７）
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）−５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）−５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−６−（４−（（Ｒ）−１−フルオロ−１−（４−（プロプ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）フェニル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−（４−（１−（４−（プロプ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）フェニル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（２−クロロ−５−（（１，１−ジオキシド−６−（プロプ−１−イン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）  −オン；
（Ｓ）−６−（２−クロロ−５−（（３−（プロプ−１−イン−１−イル）キノリン−８−イル）アミノ）フェニル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（２−クロロ−５−（（６−（プロプ−１−イン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−２−イミノ−−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（２−クロロ−５−（（（５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（２−クロロ−５−（（（Ｒ）−１−（５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）フェニル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（２−クロロ−５−（（３−（５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキセタン−３−イル）アミノ）フェニル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（５−（プロプ−１−イン−１−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メチル）シクロプロピル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−３−イミノ−２，２，５−トリメチルチオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−イミノ−２，２，５−トリメチルチオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−イミノ−２，２，５−トリメチル−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（５−（プロプ−１−イン−１−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）シクロプロピル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−イミノ−２，２，５−トリメチル−５−（（Ｒ）−１−（４−（プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−イミノ−２，２，５−トリメチル−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（５−（プロプ−１−イン−１−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）メチルシクロプロピル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−３−イミノ−２，２，５−トリメチルチオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−３−イミノ−２，２，５−トリメチルチオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−（２−（２，４−ジメチルオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−イミノ−２，２，５−トリメチルチオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−（２−（２，４−ジメチルオキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−イミノ−２，２，５−トリメチルチオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−（２−（２，４−ジメチルオキサゾール−５−イル）インドリジン−７−イル）−３−イミノ−２，２，５−トリメチルチオモルホリン１，１−ジオキシド；または
（Ｒ）−５−（２−（２，４−ジメチルオキサゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−イミノ−２，２，５−トリメチルチオモルホリン１，１−ジオキシド
より選択される、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグもしくは遊離塩基、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物としての付記１３に記載の化合物。
【０４７５】
（付記２８）
（Ｓ，Ｅ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−（２−（５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）ビニル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（７−ヒドロキシベンゾフラン−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−イミノ−６−（７−メトキシベンゾフラン−２−イル）−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（７−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）  −オン；
（Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（１，４−ジメチル−６−オキソ−４−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデン）ベンズアミド；
（Ｓ）−１−ベンゾイル−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ，Ｚ）−（１，４−ジメチル−６−オキソ−４−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデン）アミノ）メチルベンゾエート；
（Ｓ）−（２−イミノ−３，６−ジメチル−４−オキソ−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチルベンゾエート；
（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（１，４−ジメチル−６−オキソ−４−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデン）パルミトアミド；
（Ｓ，Ｚ）−（（１，４−ジメチル−６−オキソ−４−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデン）アミノ）メチルドデカノエート；
（Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−１−パルミトイル−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−（２−イミノ−３，６−ジメチル−４−オキソ−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチルドデカノエート；
（Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−３−イミノ−２，２，５−トリメチル−５−（７−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−イミノ−２，２，５−トリメチル−５−（２−メチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｆ］アゼピン−９−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−（７フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル）−３−イミノ−２，２，５−トリメチルチオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−イミノ−２，２，５−トリメチル−５−（７−メチル−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−イミノ−２，２，５−トリメチル−５−（３−メチル−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−７−（５−イミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシドチオモルホリン−３−イル）−３−メチル−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピン１０，１０−ジオキシド；
（Ｒ）−５−（（１ａＳ，１０ｂＲ）−４−フルオロ−１，１ａ，６，１０ｂ−テトラヒドロベンゾ［ｂ］シクロプロパ［ｄ］ピリド［３，２−ｆ］アゼピン−８−イル）−３−イミノ−２，２，５−トリメチルチオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−（２−フルオロ−７−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル）−３−イミノ−２，２，５−トリメチルチオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−イミノ−２，２，５−トリメチル−５−（７−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｓ）−６−（３−クロロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（３−フルオロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（９−フルオロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（５，５−ジオキシド−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−（５−オキシド−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（９，９−ジメチル−６−（プロプ−１−イン−１−イル）−９Ｈ−フルオレン−３−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（９，９−ジフルオロ−６−（プロプ−１−イン−１−イル）−９Ｈ−フルオレン−３−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−（２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−イミノ−６−（８−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（８−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−イミノ−６−（８−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（８−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−（８−プロピルジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（８−シクロプロピルジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−（２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（８−（ジエチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−（８−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−シクロプロピル−２−イミノ−３−メチル−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−１，３−オキサジナン−２−イミン；
（Ｒ）−３−イミノ−２，２，５−トリメチル−５−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−イミノ−２，５−ジメチル−５−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−１，２，４−チアジアジナン１，１−ジオキシド；
（Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−２−イミノ−６−メチル−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−イミノ−３−（２−メトキシエチル）−６−メチル−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（３−フルオロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−３−イミノ−２，２，５−トリメチルチオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−イミノ−１，５−ジメチル−５−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
（Ｒ）−５−（４−フルオロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−３−イミノ−２，２，５−トリメチルチオモルフォリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−（７−フルオロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−３−イミノ−２，２，５−トリメチルチオモルホリン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−１０−イミノ−８−メチル−８−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−６−チア−９−アザスピロ［４．５］デカン６，６−ジオキシド；
（Ｒ）−８−イミノ−６−メチル−６−（８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−４−チア−７−アザスピロ［２．５］オクタン４，４−ジオキシド；
（（Ｒ，Ｅ）−３−イミノ−２，２，５−トリメチル−５−（８−（プロプ−１−エン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；または
（Ｒ）−６−（７−フルオロ−８−（プロプ−１−イン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−８−イミノ−６−メチル−４−チア−７−アザスピロ［２．５］オクタン４，４−ジオキシド
より選択される、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグもしくは遊離塩基、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物としての付記１に記載の化合物。
【０４７６】
（付記２９）
ＸとＹとが一緒になって、環構造
【化１６８】
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を形成する、
ことを特徴とする付記１７に記載の化合物。
【０４７７】
（付記３０）
治療有効量の付記１に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【０４７８】
（付記３１）
ＢＡＣＥ１を付記１に記載の化合物と接触させることを含む、ＢＡＣＥ１の活性を阻害する方法。
【０４７９】
（付記３２）
治療有効量の付記１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるアミロイドベータ関連病態を治療または予防する方法。
【０４８０】
（付記３３）
前記アミロイドベータ関連病態は、ダウン症候群、β−アミロイド血管障害、認知障害に関連する障害、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に伴う注意欠陥障害、神経変性疾患、前老年性認知症、老年性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群に関連する認知症、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、緑内障、嗅覚機能障害、外傷性脳損傷、進行性筋肉疾患、ＩＩ型糖尿病ならびに心血管疾患（脳卒中）である、
ことを特徴とする付記３２に記載の方法。
【０４８１】
（付記３４）
治療有効量の付記１に記載の化合物を患者に投与することを含む、患者におけるアルツハイマー病を治療または予防する方法。
（本発明の化合物の一態様）
アルキル基の１つのメチレン（ＣＨ２）基は、酸素、硫黄、スルホキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニル、スルフェート、スルホネート、アミド、スルホンアミドによって置換されていてもよく、二価のＣ３−８シクロアルキルによって置換されていてもよく、二価の複素環によって置換されていてもよく、または二価のアリール基によって置換されていてもよい。アルキル基は、１つ以上のキラル中心を有することができる。アルキル基は、置換されていなくてもよく、または同じでも異なっていてもよい１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、各置換基は、本明細書に記載されているものであるか、またはハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、シクロアルキル基、アミノ基、複素環式基、アリール基、カルボン酸基、ホスホン酸基、スルホン酸基、リン酸基、ニトロ基、アミド基、スルホンアミド基、エステル基、ケトン基からなる群から独立して選択される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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