(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物
【化１】
0006675415.tif 000073
またはその塩
（式中、
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、１または２であり；
ｒは、１または２であり；
ｓは、１または２であり（ｒ及びｓの合計は、２または３である）；
Ｘは、ＣまたはＮであり；
Ｚは、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、任意選択により置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、ＷまたはＣＨ２−Ｗとすることができ、Ｗは、任意選択により置換された５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５；ＳＯ３Ｒ５であり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、任意選択により置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、ＷまたはＣＨ２−Ｗとすることができ、Ｗは、任意選択により置換された５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５であり；あるいは、Ｒ１及びＲ２は共に、任意選択により置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、任意選択により置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、ＷまたはＣＨ２−Ｗとすることができ、Ｗは、任意選択により置換された５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；あるいは、Ｒ３及びＲ２は共に、任意選択により置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、任意選択により置換されたＣ１〜５アルキル、任意選択により置換されたＣ１〜５アルケニル、任意選択により置換されたＣ１〜５アルキニル、任意選択により置換されたＣ２〜６シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ２〜６シクロアルケニルとすることができ；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルとすることができる）。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ１〜６アルキルまたはＣＨ２−Ｗから選択され、Ｗは、任意選択により置換された６員のアリールまたはヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルまたはベンジルから選択され、あるいは、Ｒ３及びＲ２が共にシクロアルキル環を形成する、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ３が、ＨまたはＣ１〜５アルキルである、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｈ、メチル、フルオロメチル、エチル、エチニル及び１−プロピニルから選択される、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
ｐが、０である、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
ｑが、１である、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｚが、ＣＨ２、ＮＨまたはＯである、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｘが、Ｃである、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
ｒが１であり、ｓが１である、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
ｒが１であり、ｓが２である、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
ｒが２であり、ｓが１である、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物であって、
エチル  ６−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート、
エチル  ６−（４−エチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート、
エチル  ６−（３，４−ジエチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート、
エチル  ６−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート、
エチル  ６−（３−エチル−４，４−ジメチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート、
エチル  ６−（３’−オキソテトラヒドロ−１Ｈ  −スピロ［ピペリジン−４，１’−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール］−１−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート、
メチル  ２−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（１−メチル−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
メチル  ２−（１−エチル−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（１−エチル−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（３−オキソ−１−プロピル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
メチル  ２−（１−ベンジル−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（１−ベンジル−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（６−フルオロ−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
メチル  ２−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
（２Ｈ３）メチル  ２−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
プロパン−２−イル  ２−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
２−フルオロエチル  ２−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
８−（６−ブタノイル−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
エチル  ２−（２−オキソ−３−プロピル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−［２−オキソ−３−（プロパン−２−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−［３−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−［３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（４−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（４−エチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−［２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（４−シクロプロピル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（４−シクロブチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
メチル  ２−［２−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−［２−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（４−ベンジル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−［２−オキソ−４−（ピリジン−２−イルメチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（４−エチル−３−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
メチル  ２−（３，４−ジエチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（３，４−ジエチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（４−エチル−２−オキソ−３−プロピル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−［４−エチル−３−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−［３−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
メチル  ２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
メチル  ２−（１２−オキソ−１１−オキサ−８，１３−ジアザジスピロ［３．０．５．３］トリデカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（１２−オキソ−１１−オキサ−８，１３−ジアザジスピロ［３．０．５．３］トリデカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（２，２−ジフルオロ−１２−オキソ−１１−オキサ−８，１３−ジアザジスピロ［３．０．５．３］トリデカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（１３−オキソ−１２−オキサ−９，１４−ジアザジスピロ［４．０．５．３］テトラデカ−９−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（３，４，４−トリメチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−［４，４−ジメチル−３−（２Ｈ３）メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
メチル  ２−（３−エチル−４，４−ジメチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（３−エチル−４，４−ジメチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
メチル  ２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−３−プロピル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−３−プロピル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−［４，４−ジメチル−３−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−［３−（シクロプロピルメチル）−４，４−ジメチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−［３−（２−フルオロエチル）−４，４−ジメチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−［３−（２−メトキシエチル）−４，４−ジメチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−［３−（シアノメチル）−４，４−ジメチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−［４，４−ジメチル−２−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（３’−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，１’−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール］−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
メチル  ２−（３’−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，１’−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール］−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−［４−エチル−３−（２Ｈ３）メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（３−シクロプロピル−４−エチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（４−エチル−３−メトキシ−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
メチル  ２−（２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
メチル  ２−（１−エチル−３−オキソ−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（１−エチル−３−オキソ−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
メチル  ２−（３−オキソ−１−プロピル−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（３−オキソ−１−プロピル−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−［３−オキソ−１−（プロパン−２−イル）−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（１−ベンジル−３−オキソ−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（１−エチル−２−メチル−３−オキソ−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（１，２−ジエチル−３−オキソ−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（１−エチル−３−オキソ−２−プロピル−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（２−メチル−３−オキソ−１−プロピル−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−［２−（２Ｈ３）メチル−３−オキソ−１−プロピル−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−［１−エチル−２−（２Ｈ３）メチル−３−オキソ−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ６−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート、
エチル  ６−（４−エチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート、
エチル  ６−（３，４−ジエチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート、
エチル  ６−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート、
エチル  ６−（３−エチル−４，４−ジメチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
である、前記化合物またはその塩。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物であって、
エチル  ６−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート、
エチル  ６−（４−エチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート、
メチル  ２−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
メチル  ２−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（２−オキソ−３−プロピル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−［３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ６−（４−エチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート、
エチル  ６−（３−エチル−４，４−ジメチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
である、前記化合物またはその塩。
【請求項１６】
請求項１４または１５に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む医薬。
【請求項１８】
請求項１から１５のいずれか１項で定義される化合物またはその塩及び薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
ムスカリンＭ１及び／またはＭ４受容体アゴニスト活性を有する、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】
請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む医薬であって、アルツハイマー病、レビー小体型認知症などの認知障害、または統合失調症などの精神障害の治療のための、または急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛の治療もしくは重症度緩和のための、前記医薬。
【請求項２１】
請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む医薬であって、アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び他の認知障害の治療のための、または急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛の治療もしくは重症度緩和のための、または嗜癖の治療のための、または運動障害の治療のための、前記医薬。
【請求項２２】
請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む医薬であって、統合失調症もしくは他の精神障害の治療のための、または急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛の治療もしくは重症度緩和のための、または嗜癖の治療のための、または運動障害の治療のための、前記医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のスピロ環状化合物のクラス、その塩、その化合物を含有する医薬組成物、及び人体の治療におけるその使用に関する。詳細には、本発明は、ムスカリンＭ１受容体及び／またはＭ４受容体のアゴニストであり、したがってアルツハイマー病、統合失調症、認知障害及びムスカリンＭ１／Ｍ４受容体によって媒介される他の疾患の治療、ならびに疼痛の治療または軽減に有用である、化合物のクラスを対象とする。
【背景技術】
【０００２】
ムスカリンアセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、中枢神経系及び末梢神経系の両方における神経伝達物質アセチルコリンの作用を媒介する、Ｇタンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーである。５つのｍＡＣｈＲサブタイプ、Ｍ１〜Ｍ５がクローニングされている。Ｍ１  ｍＡＣｈＲは、主に大脳皮質、海馬、線条体及び視床においてシナプス後に発現し、Ｍ２  ｍＡＣｈＲは、主に脳幹及び視床に位置するが、大脳皮質、海馬及び線条体にもあり、そこではコリン作用性シナプス終末上に存在する（Ｌａｎｇｍｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００８  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）。しかし、Ｍ２  ｍＡＣｈＲは、心臓組織（そこでは心臓の迷走神経支配を媒介する）ならびに平滑筋及び外分泌腺にも末梢に発現する。Ｍ３  ｍＡＣｈＲは、ＣＮＳに比較的低いレベルで発現するが、平滑筋ならびに汗腺及び唾液腺などの腺組織において広範に発現する（Ｌａｎｇｍｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００８  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）。
【０００３】
中枢神経系におけるムスカリン受容体、特にＭ１  ｍＡＣｈＲは、高度な認知処理の媒介に重大な役割を果たしている。アルツハイマー病などの認知欠陥に付随する疾患は、前脳基底核におけるコリン作用性ニューロンの喪失に伴うものである（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８２  Ｓｃｉｅｎｃｅ）。認知欠陥も特徴とする統合失調症においては、統合失調症の対象の前頭前皮質、海馬及び尾状核被殻におけるｍＡＣｈＲ密度が減少している（Ｄｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００２  Ｍｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）。さらに、動物モデルにおいては、中枢のコリン作用性経路の遮断または病変は深刻な認知欠損をもたらし、また、非選択性ｍＡＣｈＲアンタゴニストは、精神科患者において精神異常作用性効果を誘発することが示されている。コリン作用性補充療法は、主として、内在性アセチルコリンの分解を防止するためのアセチルコリンエステラーゼ抑制剤の使用に基づくものである。これらの化合物は、臨床において症候性認知低下に対する有効性を示しているが、末梢のＭ２及びＭ３  ｍＡＣｈＲを刺激することに起因する、胃腸運動障害、徐脈、吐き気及び嘔吐を含めた、用量を限定するような副作用を引き起こす（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏ／ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ．ｈｔｍｌ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏ／ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ．ｈｔｍｌ）。
【０００４】
発見へのさらなる努力は、認知機能の増加を標的にする直接的なＭ１  ｍＡＣｈＲアゴニストを同定することに向けられてきた。このような努力によって、ＡＦ２６７Ｂ、サブコメリン、ミラメリン及びセビメリンなどの化合物によって例示される様々なアゴニストの同定がもたらされた。これらの化合物の多くが、げっ歯類及び／または非ヒト霊長類の両方における認知の前臨床モデルで非常に有効であることが示されている。ミラメリンは、スコポラミンによって誘導された作業記憶及び空間記憶の低下に対して有効性を示し、サブコメリンは、マーモセットにおける視覚対象識別タスクにおいて有効性を示し、キサノメリンは、ｍＡＣｈＲアンタゴニストによって誘導された受動的回避パラダイムにおける認知性能低下を反転させた。
【０００５】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、最も一般的な神経変性障害（２００６年には全世界で２，６６０万人の患者）であり、高齢者に影響を及ぼし、深刻な記憶喪失及び認知機能不全をもたらす。この疾患の原因論は複雑であるが、主としてアミロイド−βペプチド（Ａβ）から構成されるアミロイドプラークの凝集物、及び高リン酸化タウタンパク質によって形成された神経原線維のもつれという、２つの特徴的な脳の続発症によって特徴づけられる。Ａβの蓄積は、ＡＤの進行における中心的な特色と考えられ、そのためＡＤを治療するための多くの療法が、現状はＡβ生成の抑制を対象にしていると推定される。Ａβは、膜結合型アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク分解性切断に由来する。ＡＰＰは、２つの経路、非アミロイド形成経路及びアミロイド形成経路によって処理される。γ−セクレターゼによるＡＰＰ切断は両方の経路に共通しているが、前者のＡＰＰはα−セクレターゼによって切断されて可溶性のＡＰＰαを産生する。切断部位はＡβ配列内にあり、これによってＡβの形成が妨げられる。しかし、アミロイド形成経路においては、ＡＰＰはβ−セクレターゼによって切断されて可溶性のＡＰＰβ、そしてＡβも産生する。インビトロ研究によって、ｍＡＣｈＲアゴニストは可溶性の非アミロイド形成経路に向けてＡＰＰ処理を促進し得ることが示された。インビボ研究によって、ｍＡＣｈＲアゴニストのＡＦ２６７Ｂは、アルツハイマー病の異なる構成要素のモデルである３ｘＴｇＡＤ遺伝子導入マウスにおいて、疾患様病態を変化させることが示された（Ｃａｃｃａｍｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００６  Ｎｅｕｒｏｎ）。最後に、ｍＡＣｈＲアゴニストのセビメリンは、アルツハイマー病患者におけるＡβの脳脊髄液レベルに軽微ながらも有意な低減をもたらすことが示され、したがって疾患修飾有効性の可能性を示している（Ｎｉｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００  Ｎｅｕｒｏｌ）。
【０００６】
さらに、前臨床研究によって、ｍＡＣｈＲアゴニストが様々な前臨床パラダイムにおいて非定型の抗精神病薬様プロファイルを示すことが示唆された。ｍＡＣｈＲアゴニストのキサノメリンは、ラットにおけるアンフェタミン誘発運動、マウスにおけるアポモルフィン誘発登はん、片側６−ＯＨ−ＤＡ破壊ラットにおけるドーパミン誘導回転運動、及びサルにおけるアンフェタミン誘発運動過多（ＥＰＳ傾向なし）を含めた、多くのドーパミン誘導行動を反転させる。キサノメリンがＡ１０を抑制し、ただしＡ９、ドーパミン細胞発火及び条件回避を抑制しないことも示されており、また、ラットにおいて前頭前皮質及び側坐核でｃ−ｆｏｓ発現を誘発するが、線条体では誘発しない。これらのデータは全て、非定型抗精神病薬様プロファイルを連想させる（Ｍｉｒｚａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ）。ムスカリン受容体は、嗜癖の神経生物学にも関連付けられてきた。コカイン及び他の中毒性物質の強化効果は中脳辺縁系ドーパミン系によって媒介され、行動学及び神経化学の研究で、コリン作動性ムスカリン受容体サブタイプはドーパミン作動性神経伝達の調節に重要な役割を果たすことが示されている。例えば、Ｍ（４）（−／−）マウスは、コカインへの曝露の結果として、報酬誘導行動の顕著な亢進を示した（Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１）  Ａｕｇ；２１６（３）：３６７−７８）。さらに、キサノメリンは、これらのモデルにおけるコカインの影響を遮断することが示されている。
【０００７】
キサノメリン、サブコメリン、ミラメリン及びセビメリンは全て、アルツハイマー病及び／または統合失調症の治療における様々な段階の臨床開発へと進められてきた。キサノメリンのフェーズＩＩ臨床研究では、アルツハイマー病に付随する行動障害及び幻覚を含めた、様々な認知症状領域に対する有効性が示された（Ｂｏｄｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７  Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ）。この化合物は、統合失調症患者に対する小規模なフェーズＩＩ研究においても評価され、プラセボ対照と比べると陽性症状及び陰性症状を有意に低減した（Ｓｈｅｋｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８  Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈ）。しかし、全ての臨床研究において、キサノメリン及び他の関連するｍＡＣｈＲアゴニストは、吐き気、胃腸痛、下痢、多汗（過剰な発汗）、過流延（過剰な唾液分泌）、失神及び徐脈を含めた、コリン作用性副作用に関して許容できない安全域を示している。
【０００８】
ムスカリン受容体は、中枢性及び末梢性の疼痛に関係している。疼痛は、急性、炎症性、及び神経障害性の３つの異なるタイプに分類することができる。急性の疼痛は、組織損傷をもたらす恐れがある刺激から生物を安全に守る上で重要な防御機能を果たしているが、手術後疼痛の管理が必要とされる。炎症性疼痛は、組織損傷、自己免疫応答及び病原体侵入を含めた多くの理由で発生する可能性があり、ニューロンの炎症及び疼痛をもたらすニューロペプチド及びプロスタグランジンなどの炎症性メディエーターの作用がトリガーとなる。神経障害性疼痛は、無痛性の刺激に対する異常な有痛性感覚に付随するものである。神経障害性疼痛は、脊髄損傷、多発性硬化症、糖尿病（糖尿病性神経障害）、ウイルス感染（例えば、ＨＩＶまたはヘルペス）などの、多くの異なる疾患／外傷に付随するものである。これは、がんにおいても、疾患の結果及び化学療法の副作用の両方として一般的に見られる。ムスカリン受容体の活性化は、脊髄の受容体及び脳の高次痛覚中枢の活性化を通じて、多くの疼痛状態に対し鎮痛性を有することが示されている。アセチルコリンエステラーゼ抑制剤を通じたアセチルコリンの内在性レベル増加、アゴニストまたはアロステリック調節剤によるムスカリン受容体の直接的活性化は、鎮痛性活性を有することが示されている。対照的に、アンタゴニストまたはノックアウトマウス使用によるムスカリン受容体の遮断は、疼痛の感受性を増加させる。疼痛におけるＭ１受容体の役割のエビデンスは、Ｄ．Ｆ．Ｆｉｏｒｉｎｏ  ａｎｄ  Ｍ．Ｇａｒｃｉａ−Ｇｕｚｍａｎ，２０１２によって検討されている。
【０００９】
最近になり、末梢に発現されたＡＣｈＲサブタイプについてＭ１  ｍＡＣｈＲサブタイプに対する選択性向上を示す少数の化合物が同定された（Ｂｒｉｄｇｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００８  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ；Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ；Ｂｕｄｚｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０  ＡＣＳ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ）。Ｍ３  ｍＡＣｈＲサブタイプに比べて選択性のレベルが増加したにもかかわらず、これらの化合物の一部は、このサブタイプ及びＭ２  ｍＡＣｈＲサブタイプの両方において顕著なアゴニスト活性を保持している。本明細書において、発明者らは、Ｍ２及びＭ３受容体サブタイプに比べてＭ１及び／またはＭ４  ｍＡＣｈＲに対する高レベルの選択性を予想外に示す一連の化合物を記載する。
【発明の概要】
【００１０】
本発明
本発明は、ムスカリンＭ１及び／またはＭ４受容体アゴニストとしての活性を有する化合物を提供する。より詳細には、本発明は、Ｍ２及びＭ３受容体サブタイプに比べてＭ１またはＭ４に対する選択性を示す化合物を提供する。
【００１１】
従って、第１の実施形態（実施形態１．１）では、本発明は、式（１）の化合物：
【化１】
0006675415.tif 000002
またはその塩を提供する
（式中、
ｐは、０または１であり；
ｑは、１または２であり；
ｒは、１または２であり；
ｓは、１または２であり（ｒ及びｓの合計は２または３である）；
Ｘは、ＣまたはＮであり；
Ｚは、ＣＨ２、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｙは、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、任意選択により置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、ＷまたはＣＨ２−Ｗとすることができ、Ｗは、任意選択により置換された５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５；ＳＯ３Ｒ５であり；
Ｒ２は、ｈ独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、任意選択により置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、ＷまたはＣＨ２−Ｗとすることができ、Ｗは、任意選択により置換された５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５であり；あるいは、Ｒ１及びＲ２は共に、任意選択により置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、任意選択により置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、ＷまたはＣＨ２−Ｗとすることができ、Ｗは、任意選択により置換された５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；あるいは、Ｒ３及びＲ２は共に、任意選択により置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、任意選択により置換されたＣ１〜５アルキル、任意選択により置換されたＣ１〜５アルケニル、任意選択により置換されたＣ１〜５アルキニル、任意選択により置換されたＣ２〜６シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ２〜６シクロアルケニルとすることができ；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルとすることができる）。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、実施例３−２の異性体２、同４−３の異性体２、同４−１２の異性体３及び同４−２７の異性体２のデータを示す。
【図２】図２は、実施例４−１２の異性体３及び同４−２７の異性体２のデータを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
特定の好ましい式（１）の化合物は、以下の実施形態１．２〜１．６７で定義される通りである。
【００１４】
１．２  Ｒ１が、Ｈまたは、０、１もしくは２個の炭素間多重結合を含有するＣ１〜６非芳香族炭化水素基であり、前記炭化水素基が、任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換され、前記炭化水素基の１個または２個の、ただし全てではない炭素原子が、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられ得る、実施形態１．１に記載の化合物。
【００１５】
１．３  Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル及び、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ５〜６シクロアルケニル基からなるまたはそれを含有するＣ１〜６非芳香族炭化水素基から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル及び非芳香族炭化水素基の各々が、任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル及び非芳香族炭化水素基の各々の１個または２個の、ただし全てではない炭素原子が、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられ得る、実施形態１．１及び１．２のいずれかに記載の化合物。
【００１６】
１．４  Ｒ１が、基ＷまたはＣＨ２−Ｗであり（Ｗは、任意選択により置換された５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環である）、あるいはＲ１及びＲ２が、共に連結して縮合またはスピロ環状であり得る環を形成する、実施形態１．１に記載の化合物。
【００１７】
１．５  Ｒ１が、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５であり、式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであり得る、実施形態１．１に記載の化合物。
【００１８】
１．６  Ｒ１が以下から選択される、実施形態１．１から１．５のいずれか１つに記載の化合物：
・ Ｈ；
・ ハロゲン；
・ シアノ；
・ ＯＨ；
・ Ｃ１〜３アルコキシ；
・ ＮＨ２；
・ 任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルキル；
・ Ｃ２〜６アルケニル：
・ Ｃ２〜６アルキニル；
・ Ｃ３〜６シクロアルキル；
・ Ｃ５〜６シクロアルケニル：
・ アリール；
・ ヘテロアリール；
・ ＣＨ２−アリール；
・ ＣＨ２−ヘテロアリール；
・ ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルである）；
・ ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルである）；
・ ＣＯＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルである）；
・ ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６（Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルである）；
・ ＮＲ７ＣＯＯＲ５（Ｒ５及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルである）；
・ ＯＣＯＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルである）；
・ ＳＲ５（Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルである）；
・ ＳＯＲ５（Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルである）；
・ ＳＯ２Ｒ５（Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルである）；
・ ＳＯ３Ｒ５（Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルである）；
式（ＣＨ２）ｎのスピロ環（ｎは、２、３、４、５または６である）。
【００１９】
１．７  Ｒ１が、Ｈまたは、任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルキルである、実施形態１．６に記載の化合物。
【００２０】
１．８  Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜５アルキルである、実施形態１．６に記載の化合物。
【００２１】
１．９  Ｒ２が、Ｈまたは、０、１もしくは２個の炭素間多重結合を含有するＣ１〜６非芳香族炭化水素基であり、前記炭化水素基が、任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換され、前記炭化水素基の１個または２個の、ただし全てではない炭素原子が、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられ得る、実施形態１．１から１．８のいずれか１つに記載の化合物。
【００２２】
１．１０  Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル及び、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ５〜６シクロアルケニル基からなるまたはそれを含有するＣ１〜６非芳香族炭化水素基から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル及び非芳香族炭化水素基の各々が、任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル及び非芳香族炭化水素基の各々の１個または２個の、ただし全てではない炭素原子が、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられ得る、実施形態１．１から１．９のいずれか１つに記載の化合物。
【００２３】
１．１１  Ｒ２が、基ＷまたはＣＨ２−Ｗであり（Ｗは、任意選択により置換された５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環である）、あるいはＲ１及びＲ２が、共に連結して縮合またはスピロ環状であり得る環を形成する、実施形態１．１から１．８のいずれか１つに記載の化合物。
【００２４】
１．１２  Ｒ２が、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５であり、式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであり得る、実施形態１．１から１．８のいずれか１つに記載の化合物。
【００２５】
１．１３  Ｒ２が以下から選択される、実施形態１．１から１．１２のいずれか１つに記載の化合物：
・ Ｈ；
・ ハロゲン；
・ シアノ；
・ ＯＨ；
・ Ｃ１〜３アルコキシ；
・ ＮＨ２；
・ 任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルキル；
・ Ｃ２〜６アルケニル：
・ Ｃ２〜６アルキニル；
・ Ｃ３〜６シクロアルキル；
・ Ｃ５〜６シクロアルケニル：
・ アリール；
・ ヘテロアリール；
・ ＣＨ２−アリール；
・ ＣＨ２−ヘテロアリール；
・ ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルである）；
・ ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルである）；
・ ＣＯＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルである）；
・ ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６（Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルである）；
・ ＮＲ７ＣＯＯＲ５（Ｒ５及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルである）；
・ ＯＣＯＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルである）；
・ ＳＲ５（Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルである）；
・ ＳＯＲ５（Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルである）；
・ ＳＯ２Ｒ５（Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルである）；
・ ＳＯ３Ｒ５（Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルである）。
【００２６】
１．１３ａ  Ｒ２が、Ｈまたは、任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルキルである、実施形態１．１３に記載の化合物。
【００２７】
１．１４  Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜６アルキルである、実施形態１．１３に記載の化合物。
【００２８】
１．１５  Ｒ１及びＲ２が、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから選択される、実施形態１．１から１．１４のいずれか１つに記載の化合物。
【００２９】
１．１６  Ｒ１及びＲ２が独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはベンジルである、実施形態１．１５に記載の化合物。
【００３０】
１．１７  Ｒ１及びＲ２が共に、またはがＲ３及びＲ２が共に、任意選択により置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態１．１に記載の化合物。この環は、窒素上のＲ３基を置き換えることができる。この環は、縮合であってもスピロ環状であってもよい。
【００３１】
１．１８  Ｒ１及びＲ２が共に、Ｏ、ＳまたはＮから選択される最大２個のヘテロ原子を組み込み、任意選択により、最大６個のＦ原子によって置換されたシクロアルキル環を形成する、実施形態１．１７に記載の化合物。
【００３２】
１．１９  Ｒ３が、Ｈまたは、０、１もしくは２個の炭素間多重結合を含有するＣ１〜６非芳香族炭化水素基であり、前記炭化水素基が、任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換され、前記炭化水素基の１個または２個の、ただし全てではない炭素原子が、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられ得る、実施形態１．１に記載の化合物。
【００３３】
１．２０  Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル及び、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ５〜６シクロアルケニル基からなるまたはそれを含有するＣ１〜６非芳香族炭化水素基から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル及び非芳香族炭化水素基の各々が、任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル及び非芳香族炭化水素基の各々の１個または２個の、ただし全てではない炭素原子が、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられ得る、実施形態１、１９のいずれかに記載の化合物。
【００３４】
１．２１  Ｒ３が、基ＷまたはＣＨ２−Ｗであり（Ｗは、任意選択により置換された５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環である）、あるいはＲ１及びＲ２が、共に連結して縮合またはスピロ環状であり得る環を形成する、実施形態１．１９に記載の化合物。
【００３５】
１．２２  Ｒ３が以下から選択される、実施形態１．１９から１．２１のいずれか１つに記載の化合物：
・ Ｈ；
・ 任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルキル；
・ Ｃ２〜６アルケニル：
・ Ｃ２〜６アルキニル；
・ Ｃ３〜６シクロアルキル；
・ Ｃ５〜６シクロアルケニル：
・ アリール；
・ ヘテロアリール；
・ ＣＨ２−アリール；
・ ＣＨ２−ヘテロアリール。
【００３６】
１．２３  Ｒ３が、Ｈまたは、任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルキルである、実施形態１．２２に記載の化合物。
【００３７】
１．２４  Ｒ３が、ＨまたはＣ１〜５アルキルである、実施形態１．５に記載の化合物。
【００３８】
１．２５  Ｚが、ＣＨ２、Ｎ、ＯまたはＳである、実施形態１．１から１．２４のいずれか１つに記載の化合物。
【００３９】
１．２６  Ｚが、ＣＨ２ＮまたはＯである、実施形態１．２５に記載の化合物。
【００４０】
１．２７  Ｚが、ＣＨ２である、実施形態１．２５に記載の化合物。
【００４１】
１．２８  Ｚが、Ｎである、実施形態１．２５に記載の化合物。
【００４２】
１．２９  Ｚが、Ｏである、実施形態１．２５に記載の化合物。
【００４３】
１．３０  Ｒ４が、Ｈまたは、任意選択により１個または複数個のフッ素原子で置換された非環状Ｃ１〜４炭化水素基である、実施形態１．１から１．２９のいずれか１つに記載の化合物。
【００４４】
１．３１  Ｒ４が、Ｈまたは、任意選択により１個または複数個のフッ素原子で置換された非環状Ｃ１〜３炭化水素基である、実施形態１．３０に記載の化合物。
【００４５】
１．３２  Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜３アルキル基またはＣ１〜２アルキニル基である、実施形態１．３１に記載の化合物。
【００４６】
１．３３  Ｒ４が、Ｈ、メチル、フルオロメチル、エチル、エチニル及び１−プロピニルから選択される、実施形態１．３２に記載の化合物。
【００４７】
１．３４  Ｒ４が、メチルである、実施形態１．３３に記載の化合物。
【００４８】
１．３５  ｐが、０または１である、実施形態１．１から１．３４のいずれか１つに記載の化合物。
【００４９】
１．３６  ｐが、０である、実施形態１．３５に記載の化合物。
【００５０】
１．３７  ｐが、１である、実施形態１．３５に記載の化合物。
【００５１】
１．３８  Ｙが、Ｎ、ＯまたはＣＨ２である、実施形態１．１から１．３７のいずれか１つに記載の化合物。
【００５２】
１．３９  Ｙが、Ｎである、実施形態１．３８に記載の化合物。
【００５３】
１．４０  Ｙが、Ｏである、実施形態１．３８に記載の化合物。
【００５４】
１．４１  Ｙが、Ｓである、実施形態１．３８に記載の化合物。
【００５５】
１．４２  Ｒ５が、ＨまたはＣ１〜６アルキルである、実施形態１．１から１．４１のいずれか１つに記載の化合物。
【００５６】
１．４３  Ｒ５が、Ｈである、実施形態１．４２に記載の化合物。
【００５７】
１．４４  Ｒ５が、Ｃ１〜３アルキルである、実施形態１．４２に記載の化合物。
【００５８】
１．４５  Ｒ６が、ＨまたはＣ１〜５アルキルである、実施形態１．１から１．４４のいずれか１つに記載の化合物。
【００５９】
１．４６  Ｒ６が、Ｈである、実施形態１．４５に記載の化合物。
【００６０】
１．４７  Ｒ６が、Ｃ１〜３アルキルである、実施形態１．４５に記載の化合物。
【００６１】
１．４８  Ｒ７が、ＨまたはＣ１〜５アルキルである、実施形態１．１から１．４７のいずれか１つに記載の化合物。
【００６２】
１．４９  Ｒ７が、Ｈである、実施形態１．４８に記載の化合物。
【００６３】
１．５０  Ｒ７が、Ｃ１〜３アルキルである、実施形態１．４８に記載の化合物。
【００６４】
１．５１  ＸがＣである、実施形態１．１から１．５０のいずれか１つに記載の化合物。
【００６５】
１．５２  ｒが、１である、実施形態１．１から１．５１のいずれか１つに記載の化合物。
【００６６】
１．５３  ｒが、２である、実施形態１．１から１．５１のいずれか１つに記載の化合物。
【００６７】
１．５４  式（２）：
【化２】
0006675415.tif 000003
を有する、実施形態１．１に記載の化合物
（式中、
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、１または２であり；
Ｘは、ＣまたはＮであり；
Ｚは、ＣＨ２、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｙは、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、任意選択により置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、ＷまたはＣＨ２−Ｗとすることができ、Ｗは、任意選択により置換された５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５；ＳＯ３Ｒ５であり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、任意選択により置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、ＷまたはＣＨ２−Ｗとすることができ、Ｗは、任意選択により置換された５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５であり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、任意選択により置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、ＷまたはＣＨ２−Ｗとすることができ、Ｗは、任意選択により置換された５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；あるいは、Ｒ３及びＲ２は共に、任意選択により置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、任意選択により置換されたＣ１〜５アルキル、任意選択により置換されたＣ１〜５アルケニル、任意選択により置換されたＣ１〜５アルキニル、任意選択により置換されたＣ２〜６シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ２〜６シクロアルケニルとすることができ；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルとすることができる）。
【００６８】
１．５５  式（３）：
【化３】
0006675415.tif 000004
を有する、実施形態１．１に記載の化合物
（式中、
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、１または２であり；
Ｘは、ＣまたはＮであり；
Ｚは、ＣＨ２、Ｎ、またはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、任意選択により置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、ＷまたはＣＨ２−Ｗとすることができ、Ｗは、任意選択により置換された５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５；ＳＯ３Ｒ５であり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、任意選択により置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、ＷまたはＣＨ２−Ｗとすることができ、Ｗは、任意選択により置換された５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５であり；
Ｒ４は、Ｈ、任意選択により置換されたＣ１〜５アルキル、任意選択により置換されたＣ１〜５アルケニル、任意選択により置換されたＣ１〜５アルキニル、任意選択により置換されたＣ２〜６シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ２〜６シクロアルケニルとすることができ；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルとすることができる）。
【００６９】
１．５６  ｐ、ｑ、Ｘ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、実施形態１．１から１．５３のいずれか１つで定義される通りである、実施形態１．５４または１．５５に記載の化合物。１．５７  式（４）：
【化４】
0006675415.tif 000005
を有する、実施形態１．１に記載の化合物
（式中、
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、１または２であり；
Ｘは、ＣまたはＮであり；
Ｚは、ＣＨ２、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｙは、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、任意選択により置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、ＷまたはＣＨ２−Ｗとすることができ、Ｗは、任意選択により置換された５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５；ＳＯ３Ｒ５であり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、任意選択により置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、ＷまたはＣＨ２−Ｗとすることができ、Ｗは、任意選択により置換された５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５であり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、任意選択により置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、ＷまたはＣＨ２−Ｗとすることができ、Ｗは、任意選択により置換された５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；あるいは、Ｒ３及びＲ２は共に、任意選択により置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、任意選択により置換されたＣ１〜５アルキル、任意選択により置換されたＣ１〜５アルケニル、任意選択により置換されたＣ１〜５アルキニル、任意選択により置換されたＣ２〜６シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ２〜６シクロアルケニルとすることができ；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルとすることができる）。
【００７０】
１．５８  式（５）：
【化５】
0006675415.tif 000006
を有する、実施形態１．１に記載の化合物
（式中、
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、１または２であり；
Ｘは、ＣまたはＮであり；
Ｚは、ＣＨ２、Ｎ、またはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、任意選択により置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、ＷまたはＣＨ２−Ｗとすることができ、Ｗは、任意選択により置換された５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５；ＳＯ３Ｒ５であり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、任意選択により置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、ＷまたはＣＨ２−Ｗとすることができ、Ｗは、任意選択により置換された５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５であり；
Ｒ４は、Ｈ、任意選択により置換されたＣ１〜５アルキル、任意選択により置換されたＣ１〜５アルケニル、任意選択により置換されたＣ１〜５アルキニル、任意選択により置換されたＣ２〜６シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ２〜６シクロアルケニルとすることができ；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルとすることができる）。
【００７１】
１．５９  ｐ、ｑ、Ｘ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、実施形態１．１から１．５３のいずれか１つで定義される通りである、実施形態１．５４または１．５５に記載の化合物。
【００７２】
１．６０  式（６）：
【化６】
0006675415.tif 000007
を有する、実施形態１．１に記載の化合物
（式中、
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、１または２であり；
Ｘは、ＣまたはＮであり；
Ｚは、ＣＨ２、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｙは、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、任意選択により置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、ＷまたはＣＨ２−Ｗとすることができ、Ｗは、任意選択により置換された５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５；ＳＯ３Ｒ５であり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、任意選択により置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、ＷまたはＣＨ２−Ｗとすることができ、Ｗは、任意選択により置換された５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５であり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、任意選択により置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、ＷまたはＣＨ２−Ｗとすることができ、Ｗは、任意選択により置換された５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；あるいは、Ｒ３及びＲ２は共に、任意選択により置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、任意選択により置換されたＣ１〜５アルキル、任意選択により置換されたＣ１〜５アルケニル、任意選択により置換されたＣ１〜５アルキニル、任意選択により置換されたＣ２〜６シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ２〜６シクロアルケニルとすることができ；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルとすることができる）。
【００７３】
１．６１  式（７）：
【化７】
0006675415.tif 000008
を有する、実施形態１．１に記載の化合物
（式中、
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、１または２であり；
Ｘは、ＣまたはＮであり；
Ｚは、ＣＨ２、Ｎ、またはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、任意選択により置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、ＷまたはＣＨ２−Ｗとすることができ、Ｗは、任意選択により置換された５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５；ＳＯ３Ｒ５であり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、任意選択により置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択により置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、ＷまたはＣＨ２−Ｗとすることができ、Ｗは、任意選択により置換された５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５であり；
Ｒ４は、Ｈ、任意選択により置換されたＣ１〜５アルキル、任意選択により置換されたＣ１〜５アルケニル、任意選択により置換されたＣ１〜５アルキニル、任意選択により置換されたＣ２〜６シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ２〜６シクロアルケニルとすることができ；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルとすることができる）。
【００７４】
１．６２  ｐ、ｑ、Ｘ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、実施形態１．１から１．５３のいずれか１つで定義される通りである、実施形態１．５４または１．５５に記載の化合物。
【００７５】
１．６３  実施例１−１から８−４のいずれか１つで定義される通りである、実施形態１．１に記載の化合物。
【００７６】
１．６４  ５５０未満、例えば５００未満、または４５０未満、の分子量を有する、実施形態１．１から１．６２のいずれか１つに記載の化合物。
【００７７】
１．６５  塩の形態をとる、実施形態１．１から１．６４のいずれか１つに記載の化合物。
【００７８】
１．６６  前記塩が、酸付加塩である、実施形態１．６５に記載の化合物。
【００７９】
１．６７  前記塩が、薬学的に許容される塩である、実施形態１．６５または実施形態１．６６に記載の化合物。
【００８０】
定義
本出願では、別段の指示がない限り、以下の定義を適用する。
【００８１】
用語「治療」は式（１）〜（７）の化合物の使用に関連し、問題の疾患もしくは障害にかかっている、またはかかるリスクがある、または潜在的にかかるリスクがある対象に化合物を投与する場合における任意の形態の介入を説明するために、使用される。したがって、「治療」という用語は、予防的な（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（予防の（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））治療と、疾患または障害の測定可能または検出可能な症状を示している場合の治療との、両方を網羅する。
【００８２】
本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」は（例えば、疾患または状態の治療方法に関連し）、所望の治療効果の生成に有効である化合物の量を指す。例えば、状態が疼痛である場合、治療有効量は、所望のレベルの疼痛緩和を提供するのに十分な量である。疼痛緩和の所望のレベルとは、例えば、疼痛の完全な除去、または疼痛の重症度の低減であり得る。
【００８３】
用語「非芳香族炭化水素基」（「Ｃ１〜５非芳香族炭化水素基」または「非環状Ｃ１〜５非芳香族炭化水素基」におけるような）は、炭素原子及び水素原子からなり、芳香環を含有しない基を指す。炭化水素基は完全に飽和されていてもよく、あるいは１つまたは複数の炭素間二重結合または炭素間三重結合を含有しても、二重結合及び三重結合の混合物を含有してもよい。炭化水素基は、直鎖基であっても分岐鎖基であってもよく、あるいは環状基からなってもそれを含有してもよい。したがって、非芳香族炭化水素という用語には、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルなどが含まれる。
【００８４】
用語「アルキル」、「アルケニル」、「シクロアルキル」及び「シクロアルケニル」は、別段の指示がない限り、従来的な意味で（例えば、ＩＵＰＡＣ  Ｇｏｌｄ  Ｂｏｏｋで定義される通りに）使用される。
【００８５】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」には、指定の数の炭素原子が許容される場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどの単環式シクロアルキル基、ならびに二環式及び三環式の基の全てが含まれる。二環式シクロアルキル基には、ビシクロヘプタン、ビシクロオクタン及びアダマンタンなどの橋かけ環系が含まれる。
【００８６】
上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の定義において、記述されている場合、非芳香族炭化水素基の１個または２個の、ただし全てではない炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい。炭素原子がヘテロ原子によって置き換えられる場合、ヘテロ原子の原子価が炭素より低いことは、ヘテロ原子に結合する原子の数が、置き換えられた炭素原子の場合に結合する原子の数よりも少なくなることを意味する、ということが理解されるであろう。したがって、例えば、ＣＨ２基において炭素原子（原子価４）が酸素（原子価２）によって置き換えられることは、得られる分子が２個少ない水素原子を含有することになることを意味し、ＣＨ２基において炭素原子（原子価４）が窒素（原子価３）によって置き換えられることは、得られる分子が１個少ない水素原子を含有することになることを意味する。
【００８７】
炭素原子に対するヘテロ原子の置き換えの例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖の炭素原子が酸素または硫黄で置き換えられてエーテル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−またはチオエーテル−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−を得る例、ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｈ基の炭素原子が窒素で置き換えられてニトリル（シアノ）基ＣＨ２−Ｃ≡Ｎを得る例、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−基の炭素原子がＣ＝Ｏで置き換えられてケトン−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−を得る例、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−基の炭素原子がＳ＝ＯまたはＳＯ２で置き換えられてスルホキシド−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−またはスルホン−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−を得る例、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖の炭素原子がＣ（Ｏ）ＮＨで置き換えられてアミド−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を得る例、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖の炭素原子が窒素で置き換えられてアミン−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−を得る例、及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖の炭素原子がＣ（Ｏ）Ｏで置き換えられてエステル（またはカルボン酸）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を得る例、が挙げられる。このような置き換えにおいては、炭化水素基の少なくとも１個の炭素原子がとどまらなければならない。
【００８８】
塩
式（１）〜（７）の化合物の多くは、塩の形態、例えば酸付加塩、またはあるいくつかの場合には有機及び無機塩基の塩、例えばカルボン酸塩、スルホン酸塩及びリン酸塩、として存在し得る。このような塩は全て、本発明の範囲内にあり、式（１）〜（７）の化合物について言及するときには、実施形態１．７０から１．７２に定義された化合物の塩形態が含まれる。
【００８９】
典型的には、塩は、酸付加塩である。
【００９０】
本発明の塩は、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から、従来的な化学方法によって、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ），ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８，Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ，３８８ｐａｇｅｓ，Ａｕｇｕｓｔ  ２００２に記載の方法によって、合成することができる。概して、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、適切な塩基または酸と、水または有機溶媒中で、またはこの２つの混合物中で反応させることによって調製することができ、概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が使用される。
【００９１】
（実施形態１．７０に定義される）酸付加塩は、多種多様な酸、無機酸及び有機酸両方を用いて形成することができる。実施形態１．７１の範囲内に入る酸付加塩の例としては、以下からなる群から選択される酸を用いて形成されるモノ塩またはジ塩が挙げられる：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、カンファー−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸）、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オルチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸及び吉草酸、ならびにアシル化アミノ酸及びカチオン交換樹脂。
【００９２】
式（１）の化合物がアミン官能基を含有する場合、これらは、例えば、アルキル化剤との反応によって、当業者に周知の方法に従って、第四級アンモニウム塩（実施形態１．７２）を形成することができる。このような第四級アンモニウム化合物は、式（１）の範囲内である。
【００９３】
本発明の化合物は、塩が形成される元の酸のｐＫａに応じて、モノ塩またはジ塩として存在してもよい。
【００９４】
典型的には、本発明の化合物の塩形態は薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７７，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９で論じられている。ただし、薬学的に許容されない塩も中間生成物形態として調製してもよく、これは次に薬学的に許容される塩に変換され得る。このような薬学的に許容されない塩形態は、例えば本発明の化合物の精製または分離において有用である可能性があり、これらも本発明の一部を形成する。
【００９５】
立体異性体
立体異性体は、同じ分子式及び同じ結合原子の配列を有し、ただし空間における原子の三次元的方向性のみが異なる、異性体分子である。立体異性体は、例えば、幾何異性体であっても光学異性体であってもよい。
【００９６】
幾何異性体
幾何異性体における異性は、炭素間二重結合に関するｃｉｓ及びｔｒａｎｓ（Ｚ及びＥ）異性、またはアミド結合に関するｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性、または（例えば、オキシムにおける）炭素窒素二重結合に関するｓｙｎ及びａｎｔｉ異性、または、回転の制約が存在する場合における結合に関する回転異性、またはシクロアルカン環などの環に関するｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性におけるような、原子または基の二重結合に関する方向性が異なることによるものである。
【００９７】
したがって、別の実施形態（実施形態１．７３）では、本発明は、実施形態１．１から１．７２のいずれか１つに記載の化合物の幾何異性体を提供する。
【００９８】
光学的異性体
式の化合物が１つまたは複数のキラル中心を含み、２つ以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、この化合物について言及するときには、文脈上他の意味が要求されない限り、全ての光学異性体形態（例えば、エナンチオマー、エピマー及びジアステレオ異性体）が、個々の光学異性体、または混合物（例えばラセミ混合物）または２つ以上の光学異性体のいずれかとして、含まれる。
【００９９】
したがって、別の実施形態（実施形態１．７４）では、本発明は、キラル中心を含有する、実施形態１．１から１．７３のいずれかに記載の化合物を提供する。
【０１００】
光学異性体は、その光学活性（すなわち、＋及び−異性体、またはｄ及びｌ異性体のように）によって特徴づけられかつ識別され得、あるいは、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ及びＰｒｅｌｏｇによって開発された「ＲＳ」命名法を用いてその絶対的立体化学によって特徴づけられ得る（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２，ｐａｇｅｓ  １０９−１１４を参照。また、Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ＆Ｐｒｅｌｏｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９６６，５，３８５−４１５も参照）。光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体上でのクロマトグラフィー）を含めた多くの手法により分離することができ、このような手法は当業者に周知のものである。キラルクロマトグラフィーに代わるものとして、光学異性体は、キラル酸（例えば、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、及び（−）−カンファースルホン酸）を用いてジアステレオ異性体の塩を形成し、次にこの塩を解離して、遊離塩基の個別のエナンチオマーを得ることによって、分離することができる。
【０１０１】
本発明の化合物が２つ以上の光学異性体形態として存在する場合、一対のエナンチオマーにおける一方のエナンチオマーが、例えば生物活性に関して、他方のエナンチオマーにまさる利点を示すことがある。したがって、あるいくつかの状況では、一対のエナンチオマーのうちの一方のみを、または複数のジアステレオ異性体のうちの１つのみを、治療剤として使用することが望ましい場合がある。
【０１０２】
したがって、別の実施形態（実施形態１．７５）では、本発明は、１つまたは複数のキラル中心を有する実施形態１．７４に記載の化合物であって、実施形態１．７３の化合物の少なくとも５５％（例えば少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）が単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体）として存在する、化合物、を含有する組成物を提供する。
【０１０３】
一般的な一実施形態（実施形態１．７６）では、実施形態１．７４の化合物（または使用のための化合物）の総量の９９％以上（例えば、実質的に全て）が、単一の光学異性体として存在する。
【０１０４】
例えば、一実施形態（実施形態１．７７）では、化合物は、単一のエナンチオマーとして存在する。
【０１０５】
別の実施形態（実施形態１．７８）において、化合物は、単一のジアステレオ異性体として存在する。
【０１０６】
本発明は、光学異性体の混合物も提供し、これはラセミであっても非ラセミであってもよい。したがって、本発明は、以下のものを提供する。
【０１０７】
１．７９  光学異性体のラセミ混合物の形態をとる、実施形態１．７４に記載の化合物。
【０１０８】
１．８０  光学異性体の非ラセミ混合物の形態をとる、実施形態１．７４に記載の化合物。
【０１０９】
同位体
実施形態１．１から１．８０のいずれか１つで定義される本発明の化合物は、１つまたは複数の同位体置換を含有し、特定の元素について言及するときには、この元素の全ての同位体がその範囲内に含まれる。例えば、水素について言及するときには、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）がその範囲内に含まれる。同様に、炭素及び酸素について言及するときには、それぞれ１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃならびに１６Ｏ及び１８Ｏがその範囲内に含まれる。
【０１１０】
同じように、文脈上別段の指示がない限り、特定の官能基について言及するときにも、同位体のバリエーションがその範囲内に含まれる。例えば、エチル基などのアルキル基について言及するときには、その基における１個または複数個の水素原子が、重水素または三重水素の形態をとるようなバリエーション、例えば、エチル基において５個全ての水素原子が重水素同位体形態をとるような場合（過重水素化エチル）、も網羅する。
【０１１１】
同位体は、放射性であっても非放射性であってもよい。本発明の一実施形態（実施形態１．８１）では、実施形態１．１から１．８０のいずれか１つに記載の化合物は、放射性同位体を含有しない。このような化合物は、治療用に好ましい。ただし、別の実施形態（実施形態１．８２）では、実施形態１．１から１．８０のいずれか１つに記載の化合物は、１つまたは複数の放射性同位体を含有してもよい。このような放射性同位体を含有する化合物は、診断的文脈において有用であり得る。
【０１１２】
溶媒和化合物
実施形態１．１から１．８２のいずれか１つに記載の式（１）の化合物は、溶媒和化合物を形成してもよい。好ましい溶媒和化合物は、無毒性の薬学的に許容される溶媒（以下、溶媒和化溶媒と称する）の分子を本発明の化合物の固体構造（例えば、結晶構造）に組み込むことによって形成される溶媒和化合物である。このような溶媒の例としては、水、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール及びブタノール）及びジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和化合物は、溶媒和化溶媒を含有する溶媒または溶媒の混合物を用いて本発明の化合物を再結晶することによって、調製することができる。何らかの所与の場合において溶媒和化合物が形成されたかどうかの判定は、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及びＸ線結晶解析などの周知かつ標準的な手法を用いて、化合物の結晶を分析にかけることによって行うことができる。溶媒和化合物は、化学量論的溶媒和化合物でも非化学量論的溶媒和化合物でもあり得る。特に好ましい溶媒和化合物は水和物であり、水和物の例としては、半水和物、一水和物及び二水和物が挙げられる。
【０１１３】
したがって、実施形態１．８３及び１．８４では、本発明は以下のものを提供する。
【０１１４】
１．８３  溶媒和化合物の形態をとる、実施形態１．１から１．８２のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１５】
１．８４  前記溶媒和化合物が水和物である、実施形態１．８３に記載の化合物。
【０１１６】
溶媒和化合物のより詳細な議論ならびに、溶媒和化合物の作製及び特性決定に使用する方法については、Ｂｒｙｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  ＳＳＣＩ，Ｉｎｃ  ｏｆ  Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，ＩＮ，ＵＳＡ，１９９９，ＩＳＢＮ  ０−９６７−０６７１０−３を参照。
【０１１７】
代替的に、本発明の化合物は、水和物として存在するのではなく、無水であってもよい。そのため、別の実施形態（実施形態１．８５）では、本発明は、無水形態（例えば、無水結晶質形態）をとる、実施形態１．１から１．８３のいずれか１つで定義される化合物を提供する。
【０１１８】
結晶質及び無定形形態
実施形態１．１から１．８３のいずれか１つに記載の化合物は、結晶質状態または非結晶質（例えば、無定形）状態で存在することができる。結晶質状態において化合物が存在するかどうかの判定は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）などの標準的な手法によって、容易に行うことができる。結晶及びその結晶構造は、単結晶Ｘ線結晶解析、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び赤外分光法、例えばフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）を含めた多くの手法を用いて、特性決定することができる。変動する湿度状態下での結晶の挙動は、重量分析による蒸気収着の研究によって、またＸＲＰＤによっても、分析することができる。化合物における結晶構造の決定は、Ｘ線結晶解析によって実施することができ、これは従来的な方法、例えば、本明細書に記載の方法及び、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃ．Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ｈ．Ｌ．Ｍｏｎａｃｏ，Ｄ．Ｖｉｔｅｒｂｏ，Ｆ．Ｓｃｏｒｄａｒｉ，Ｇ．Ｇｉｌｌｉ，Ｇ．Ｚａｎｏｔｔｉ  ａｎｄ  Ｍ．Ｃａｔｔｉ，（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ／Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９２  ＩＳＢＮ  ０−１９−８５５５７８−４（ｐ／ｂ），０−１９−８５５７９−２（ｈ／ｂ））に記載の方法に従って行われ得る。この手法は、単結晶のＸ線回折の分析及び解釈を伴う。無定形固体においては、結晶質形態に通常存在する三次元構造が存在せず、無定形形態における分子の互いに対する位置は、本質的にランダムである（例えば、Ｈａｎｃｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９７），８６，１を参照）。
【０１１９】
したがって、さらなる実施形態では、本発明は以下のものを提供する。
【０１２０】
１．８６  結晶質形態をとる、実施形態１．１から１．８５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２１】
１．８０  実施形態１．１から１．８５に記載の化合物であって、
（ａ）５０％〜１００結晶質の、より詳細には、少なくとも５０％結晶質の、または少なくとも６０％結晶質の、または少なくとも７０％結晶質の、または少なくとも８０％結晶質の、または少なくとも９０％結晶質の、または少なくとも９５％結晶質の、または少なくとも９８％結晶質の、または少なくとも９９％結晶質の、または少なくとも９９．５％結晶質の、または少なくとも９９．９％結晶質の、例えば１００％結晶質の、前記化合物。
【０１２２】
１．８８  無定形形態である、実施形態１．１から１．８５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２３】
プロドラッグ
実施形態１．１から１．８２のいずれか１つで定義される式（１）の化合物は、プロドラッグの形態で提示され得る。「プロドラッグ」は、例えば、実施形態１．１から１．８２のいずれか１つで定義される式（１）の生物活性化合物にインビボで変換された、任意の化合物を意味する。
【０１２４】
例えば、一部のプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される代謝的に不安定なエステル）である。代謝中にエステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が切断されて、活性薬物を産生する。このようなエステルは、例えば、親化合物中に存在するヒドロキシル基のエステル化によって形成することができ、適切な場合には、親化合物に存在する任意の他の反応基を事前に保護し、必要な場合にはその後に脱保護することを伴う。
【０１２５】
また、一部のプロドラッグは酵素的に活性化されて活性化合物を産生するか、またはある化合物を産生し、この化合物がさらなる化学反応によって活性化合物を産生する（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴの場合のように）。例えば、プロドラッグは、糖誘導体であっても他のグリコシド結合体であってもよく、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０１２６】
したがって、別の実施形態（実施形態１．８９）では、本発明は、化合物が生理的条件下でヒドロキシル基またはアミノ基を形成するように変換可能な官能基を含有する、実施形態１．１から１．８２のいずれか１つで定義される化合物のプロドラッグを提供する。
【０１２７】
錯体及びクラスレート
また、実施形態１．１から１．８９における式（１）によって、実施形態１．１から１．８９の化合物の錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物による包接錯体もしくはクラスレート、または金属との錯体）も包含される。
【０１２８】
したがって、別の実施形態（実施形態１．９０）では、本発明は、錯体またはクラスレートの形態をとる、実施形態１．１から１．８９のいずれか１つに記載の化合物を提供する。
【０１２９】
生物活性及び治療的用法
本発明の化合物は、ムスカリンＭ１及び／またはＭ４受容体アゴニストとしての活性を有する。化合物のムスカリン活性は、下の実施例Ａに記載されているホスホ−ＥＲＫ１／２アッセイを用いて決定することができる。
【０１３０】
本発明の化合物の重要な利点は、Ｍ２及びＭ３受容体サブタイプに比べてＭ１及び／またはＭ４受容体に対する高い選択性を有することである。本発明の化合物は、Ｍ２及びＭ３受容体サブタイプのアゴニストでもアンタゴニストでもない。例えば、本発明の化合物が、典型的には、実施例Ａに記載されている機能アッセイにおけるＭ１及び／またはＭ４受容体に対して、少なくとも６（好ましくは、少なくとも６．５）のｐＥＣ５０値及び８０超（好ましくは９５超）のＥｍａｘ値を有するのに対し、実施例の機能アッセイにおけるＭ２及びＭ３受容体サブタイプに対して試験する場合、化合物は５未満のｐＥＣ５０値及び２０％未満のＥｍａｘ値を有し得る。
【０１３１】
本発明の一部の化合物は、Ｍ１及びＭ４受容体両方における活性を有し、一部の化合物はＭ４受容体における活性を有する。
【０１３２】
したがって、実施形態２．１から２．１５では、本発明は以下のものを提供する。
【０１３３】
本発明の化合物は、ムスカリンＭ１及び／またはＭ４受容体アゴニストとしての活性を有する。化合物のムスカリン活性は、下の実施例Ａに記載されているホスホ−ＥＲＫ１／２アッセイを用いて決定することができる。
【０１３４】
２．１  医薬で使用するための、実施形態１．１から１．９０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３５】
２．２  ムスカリンＭ１及び／またはＭ４受容体アゴニストとして使用するための、実施形態１．１から１．９０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３６】
２．３  本明細書に記載の実施例Ａのアッセイまたは実質的にそれと同様であるアッセイにおけるＭ１受容体に対して、６．９超のｐＥＣ５０及び少なくとも８０のＥｍａｘを有するムスカリンＭ１受容体アゴニストである、実施形態１．１から１．９０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３７】
２．４  ７．０超のｐＥＣ５０を有するムスカリンＭ１受容体アゴニストである、実施形態２．３に記載の化合物。
【０１３８】
２．５  前記Ｍ１受容体に対する少なくとも９０のＥｍａｘを有する、実施形態２．３または実施形態２．４に記載の化合物。
【０１３９】
２．６  本明細書に記載の実施例Ａのアッセイまたは実質的にそれと同様であるアッセイにおけるＭ４受容体に対して、６．０〜８．８の範囲のｐＥＣ５０及び少なくとも７０のＥｍａｘを有するムスカリンＭ１及びＭ４受容体アゴニストである、実施形態１．１から１．９０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４０】
２．７  ７．０超のｐＥＣ５０を有するムスカリンＭ４受容体アゴニストである、実施形態１．１から１．９０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４１】
２．８  前記Ｍ４受容体に対する少なくとも９０のＥｍａｘを有する、実施形態２．６または実施形態２．７に記載の化合物。
【０１４２】
２．９  ムスカリンＭ２及びＭ３受容体に比べて前記Ｍ１及びＭ４受容体に対する選択性を有する、実施形態２．３から２．８のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４３】
２．１０  前記ムスカリンＭ２及びＭ３受容体に比べて前記Ｍ４受容体に対する選択性を有する、実施形態２．９に記載の化合物。
【０１４４】
２．１１  前記ムスカリンＭ２、Ｍ３及びＭ４受容体に比べて前記Ｍ１受容体に対する選択性を有する、実施形態２．３から２．５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４５】
２．１２  前記ムスカリンＭ１、Ｍ２及びＭ３受容体に比べて前記Ｍ４受容体に対する選択性を有する、実施形態２．３から２．８のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４６】
２．１３  前記ムスカリンＭ２及びＭ３受容体サブタイプに対する５未満のｐＥＣ５０及び５０未満のＥｍａｘを有する、実施形態２．３から２．１２のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４７】
２．１４  前記ムスカリンＭ２及びＭ３受容体サブタイプに対する４．５未満のｐＥＣ５０及び／または３０未満のＥｍａｘを有する、実施形態２．１３に記載の化合物。
【０１４８】
２．１５  前記ムスカリンＭ１及びＭ４受容体によって媒介される疾患または状態の治療で使用するための、実施形態１．１から１．９０及び実施形態２．３から２．１４のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４９】
本発明の化合物は、そのムスカリンＭ１及びＭ４受容体アゴニスト活性によって、アルツハイマー病、統合失調症及び他の精神障害、認知障害ならびにムスカリンＭ１及びＭ４受容体によって媒介される他の疾患の治療で使用することができ、また様々なタイプの疼痛の治療で使用することもできる。
【０１５０】
したがって、実施形態２．１６から２．３５では、本発明は以下のものを提供する。
【０１５１】
２．１６  認知障害または精神障害の治療で使用するための、実施形態１．１から１．９０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５２】
２．１７  前記認知障害または精神障害が、以下から選択される状態を含むか、それから生じるか、またはそれに付随する、実施形態２．１６に記載の使用のための化合物：認知欠陥、軽度認知欠陥、前頭側頭型認知症、血管性認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症、老年認知症、フリーデリヒ運動失調症、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、運動過剰症、躁病、トゥレット症候群、アルツハイマー病、進行性球麻痺、認知機能の欠陥（注意、見当識、学習障害、記憶（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害、一過性全健忘症候群及び加齢に付随する記憶欠陥）及び言語機能を含む）；脳卒中の結果としての認知欠陥、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症、または他の認知症状態（例えば、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下に関連する認知症、ならびに小脳萎縮及び筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害に関連する認知症）；認知低下を引き起こす恐れがある他の急性または亜急性状態（例えば、せん妄または鬱（仮性認知症状態）外傷、頭部外傷、加齢に関連する認知低下、脳卒中、神経変性、薬物誘発状態、神経毒性薬剤、加齢に関連する認知欠陥、自閉症に関連する認知欠陥、ダウン症候群、精神障害に関連する認知欠損、及び電撃治療後に関連する認知障害）；ニコチン、大麻、アンフェタミン、コカインなどの薬物乱用または薬物離脱による認知障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び運動障害（例えば、パーキンソン病、神経遮断薬誘発パーキンソニズム及び遅発性ジスキネジア）、統合失調症、統合失調症様疾患、精神病性鬱病、躁病、急性躁病、妄想障害、幻覚障害及び妄想性障害、人格障害、強迫性障害、統合失調型障害、妄想性障害、悪性腫瘍による精神病、代謝障害、内分泌疾患またはナルコレプシー、薬物乱用または薬剤離脱による精神病、双極性障害及び統合失調感情障害。
【０１５３】
２．１８  アルツハイマー病及び／またはレビー小体型認知症の治療で使用するための、実施形態１．１から１．９０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５４】
２．１９  統合失調症の治療で使用するための、実施形態１．１から１．９０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５５】
２．２０  対象（例えば、ヒト、例えばこのような治療を必要とするヒト、などの哺乳動物の患者）における認知障害の治療方法であって、実施形態１．１から１．９０のいずれか１つに記載の化合物の治療有効用量を投与することを含む、前記方法。
【０１５６】
２．２１  前記認知障害が、実施形態２．１７で定義される状態を含むか、それから生じるか、またはそれに付随する、実施形態２．２０に記載の方法。
【０１５７】
２．２２  前記認知障害が、アルツハイマー病から生じるかまたはそれに付随する、実施形態２．２１に記載の方法。
【０１５８】
２．２３  前記認知障害が、統合失調症である、実施形態２．２２に記載の方法。
【０１５９】
２．２４  認知障害の治療のための薬剤製造のための、実施形態１．１から１．９０のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０１６０】
２．２５  前記認知障害が、実施形態２．１７で定義される状態を含むか、それから生じるか、またはそれに付随する、実施形態２．２４に記載の使用。
【０１６１】
２．２６  前記認知障害が、アルツハイマー病から生じるか、またはそれに付随する、実施形態２．２５に記載の使用。
【０１６２】
２．２７  前記認知障害が、統合失調症である、実施形態２．２６に記載の使用。
【０１６３】
２．２８  急性、慢性、神経障害性、または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般的な神経痛、内臓痛、変形性関節炎疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、重症もしくは難治性の疼痛、侵害受容性疼痛、突発痛、手術後疼痛、またはがん疼痛、の治療または重症度緩和のための、実施形態１．１から１．９０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６４】
２．２９  急性、慢性、神経障害性、または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般的な神経痛、内臓痛、変形性関節炎疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、重症もしくは難治性の疼痛、侵害受容性疼痛、突発痛、手術後疼痛、またはがん疼痛、の治療または重症度緩和のための方法であって、治療有効用量の、実施形態１．１から１．９０のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【０１６５】
２．３０  末端障害の治療、例えば、緑内障における眼内圧の低減ならびにシェーグレン症候群を含めたドライアイ及びドライマウスの治療、のための、実施形態１．１から１．９０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６６】
２．３１  末端障害の治療、例えば、緑内障における眼内圧の低減ならびにシェーグレン症候群を含めたドライアイ及びドライマウスの治療、のための方法であって、治療有効用量の、実施形態１．１から１．９０のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【０１６７】
２．３２  急性、慢性、神経障害性、または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般的な神経痛、内臓痛、変形性関節炎疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、重度もしくは難治性の疼痛、侵害受容性疼痛、突発痛、手術後疼痛またはがん疼痛、の治療または重症度緩和のための、あるいは末端障害の治療、例えば、緑内障における眼内圧の低減ならびにシェーグレン症候群を含めたドライアイ及びドライマウスの治療、のための、薬剤製造のための、実施形態１．１から１．９０のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０１６８】
２．３３  皮膚病変、例えば、尋常性天疱瘡、ヘルペス状皮膚炎、類天疱瘡及び他の発疱皮膚状態による皮膚病変、の治療で使用するための、実施形態１．１から１．９０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６９】
２．３４  胃腸管の機能及び運動性の変性、例えば、機能性胃腸症、過敏性腸症候群、胃食道酸逆流（ＧＥＲ）及び食道蠕動低下、ならびに胃不全麻痺及び慢性下痢症、に付随する状態の治療、予防、回復または逆転で使用するための、実施形態１．１から１．９０のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０１７０】
２．３５  嗅覚機能不全、例えば、Ｂｏｓｍａ−Ｈｅｎｋｉｎ−Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｅｎ症候群、化学物質中毒（例えば、セレン及び銀）、下垂体機能低下症、カルマン症候群、頭蓋骨骨折、腫瘍療法及び甲状腺機能低下の治療で使用するための、実施形態１．１から１．９０のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０１７１】
２．３６  嗜癖の治療のための、実施形態１．１から１．９０のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０１７２】
２．３７  運動障害、例えば、パーキンソン病、ＡＤＨＤ、ハンチントン病、トゥレット症候群及び、疾患を誘導する基礎的病因因子としてのドーパミン作動性機能不全に付随する他の症候群、の治療のための、実施形態１．１から１．９０のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０１７３】
式（１）の化合物の調製方法
式（１）の化合物は、当業者に周知でありかつ本明細書に記載されている合成方法に従って、調製することができる。
【０１７４】
したがって、別の実施形態（実施形態３．１）では、本発明は、実施形態１．１〜１．９０のうちの任意の１つで定義される化合物を調製するプロセスを記載し、このプロセスは、
（Ａ）式（１０）の化合物
【化８】
0006675415.tif 000009
を、式（１１）の化合物：
【化９】
0006675415.tif 000010
と、還元的アミノ化条件下で反応させること（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、実施形態１．１〜１．９０のうちのいずれか１つに定義されている）；または
（Ｂ）式（１２）の化合物
【化１０】
0006675415.tif 000011
を、塩基の存在下で、式Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ４の化合物と反応させること；または
（Ｃ）式（１０）の化合物
【化１１】
0006675415.tif 000012
を、式（１３）の化合物：
【化１２】
0006675415.tif 000013
と、求核性置換条件下で反応させること（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、実施形態１．１〜１．９０のうちのいずれか１つに定義されている）；を含み、任意選択により
（Ｄ）式（１）の一化合物を式（１）の別の化合物に変換させることを含む。
【０１７５】
変形態のプロセス（Ａ）では、ピペリジンヘテロ環（１０）を、置換ケトン（１１）と、還元的アミノ化条件下で反応させる。典型的には、還元的アミノ反応は、酢酸を含有するジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの溶媒中のナトリウムトリアセトキシ−ボロヒドリドなどのボロヒドリド還元剤を用いて、周囲温度にて行われる。
【０１７６】
変形態（Ｃ）のプロセスでは、ピペリジンヘテロ環（１０）を、スルホン酸エステル（１３、Ｒ＝メチルまたは４−メチルベンジル）と求核性置換反応において反応させ、これは、典型的には穏やかな加熱（例えば、約４０℃〜約７０℃の温度まで）によって、溶媒なしの未希釈か、またはテトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルアセトアミドなどの好適な溶媒中で行う。
【０１７７】
式（１２）の中間化合物は、下のスキーム１に示す一連の反応によって調製することができる。
【化１３】
0006675415.tif 000014
【０１７８】
反応スキーム１では、ピペリジンヘテロ環（１０）を、Ｂｏｃ保護スピロケトン（１４）と還元的アミノ化条件下で反応させる。典型的には、還元的アミノ化反応は、穏やかな加熱によって（例えば、約４０℃〜約７０℃の温度まで）、酢酸を含有するジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの溶媒中の、塩化亜鉛と組み合わせたナトリウムシアノボロヒドリドまたはチタンイソプロポキシドと組み合わせたトリアセトキシボロヒドリドの存在下で行って中間ピペリジン化合物（１５）を得、次にこれを酸（例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）を用いた処理によるＢｏｃ基の除去によって脱保護して化合物（１２）を得る。
【０１７９】
また、式（１２）の化合物は、下のスキーム２に示す反応シーケンスによって調製することもできる。
【化１４】
0006675415.tif 000015
【０１８０】
スキーム２では、メタノール中のナトリウムボロヒドリドを用いて、Ｂｏｃ保護スピロケトン（１４）をアルコール（１６）に還元する。次にアルコール（１６）を、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミンの存在下、ジクロロメタン中の対応する塩化スルホニルを用いて、スルホン酸エステル（１７、Ｒ＝メチルまたは４−メチルベンジル）として活性化させる。スルホン酸エステル（１７）を、求核性置換反応においてピペリジンヘテロ環（１０）と反応させ、これは典型的には、加熱によって（例えば、約４０℃〜約１１０℃の温度まで）、溶媒なしの未希釈か、またはテトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルアセトアミドなどの好適な溶媒中で行って化合物（１５）を得、次にこれを酸（例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）を用いた処理によるＢｏｃ基の除去によって脱保護して化合物（１２）を得る。
【０１８１】
一旦形成されると、式（１）の一化合物、またはその保護誘導体は、当業者に周知の方法によって、式（１）の別の化合物に変換することができる。一官能基を別の官能基に変換する合成手順の例は、標準的な教科書、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ（上の参考文献を参照）またはＦｉｅｓｅｒｓ’  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）、に詳述されている。
【０１８２】
上述の反応の多くにおいて、分子上の所望でない位置で反応が起こるのを防止するために１つまたは複数の基を保護することが必要となり得る。基を保護する例ならびに官能基を保護及び脱保護する方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｗｕｔｓ；３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）に見出すことができる。
【０１８３】
先述の方法によって作製された化合物は、当業者に周知の様々な方法のいずれかによって単離及び精製することができ、このような方法の例としては、再結晶化ならびに、カラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）及びＨＰＬＣなどのクロマトグラフィー手法が挙げられる。
【０１８４】
医薬製剤
活性化合物を単独で投与することは可能だが、医薬組成物（例えば、製剤）として提示することが好ましい。
【０１８５】
したがって、本発明の別の実施形態（実施形態４．１）では、実施形態１．１〜１．８２のいずれか１つで定義される少なくとも１つの式（１）の化合物を、薬学的に許容される少なくとも１つの添加剤と共に含む、医薬組成物が提供される。
【０１８６】
一実施形態（実施形態４．２）では、組成物は、錠剤組成物である。
【０１８７】
別の実施形態（実施形態４．３）では、組成物は、カプセル組成物である。
【０１８８】
薬学的に許容される添加剤（複数可）は、例えば、担体（例えば、固体、液体または半固体の担体）、アジュバント、希釈剤（例えば、充填剤または増量剤などの固体の希釈剤、ならびに溶媒及び共溶媒などの液体の希釈剤）、造粒剤、結着剤、流動助剤、コーティング剤、放出制御剤（例えば、放出を遅らせるまたは遅延させる、ポリマーまたはワックス）、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、滑沢剤、保存剤、抗真菌及び抗細菌剤、抗酸化剤、張度調整剤、増粘剤、香味剤、甘味剤、色素、可塑剤、矯味剤、安定剤、または医薬組成物で従来から使用されている任意の他の添加剤から選択することができる。
【０１８９】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、妥当な医学的評価の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、合理的な利益／リスクの比率に応じて、対象（例えば、ヒト対象）の組織に接触させて使用するのに好適な、化合物、物質、組成物、及び／または剤形を意味する。また、各添加剤は、製剤の他の成分に適合性であるという意味でも「許容される」ものでなければならない。
【０１９０】
式（１）の化合物を含有する医薬組成物は、公知の手法に従って製剤することができ、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡを参照されたい。
【０１９１】
医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、気管支内、舌下、眼、耳、直腸、膣内、または経皮の投与に好適な任意の形態をとることができる。
【０１９２】
経口投与に好適な医薬剤形には、錠剤（コーティングまたは無コーティング）、カプセル（硬質または軟質シェル）、カプレット、ピル、ロゼンジ、シロップ、溶液、粉末、顆粒、エリキシル及び懸濁液、舌下錠、ウェハースまたは頬側パッチなどのパッチが含まれる。
【０１９３】
錠剤組成物は、単位投薬量の活性化合物と共に、不活性の希釈剤または担体、例えば、糖または糖アルコール（例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール）、及び／または糖由来ではない希釈剤、例えば炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、あるいはセルロースまたはその誘導体、例えば微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにトウモロコシデンプンなどのデンプンを含有してもよい。また、錠剤は、結合剤及び造粒剤のような標準的な成分、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性の架橋ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩）、保存剤（例えば、パラベン）、抗酸化剤（例えばＢＨＴ）、緩衝剤（例えばリン酸塩またはクエン酸塩緩衝液）及び、クエン酸塩／重炭酸塩混合物などの発泡剤、を含有してもよい。このような添加剤は周知であり、ここで詳細に論じる必要はない。
【０１９４】
錠剤は、胃液との接触時（即時放出錠剤）に薬物を放出するように設計しても、制御された様式で（放出制御錠剤）長期間にわたってまたはＧＩ管の特定領域で放出するように設計してもよい。
【０１９５】
典型的には、医薬組成物は約１％（ｗ／ｗ）〜約９５％、好ましくは％（ｗ／ｗ）の活性成分及び、９９％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容される添加剤（例えば、上で定義された添加剤）またはこのような添加剤の組み合わせを含む。好ましくは、この組成物は、約２０％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の活性成分及び、８０％（ｗ／ｗ）〜１０％の薬学的に許容される添加剤または添加剤の組み合わせを含む。医薬組成物は、約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の活性成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐剤、充填済みシリンジ、糖衣錠、粉末、錠剤またはカプセルの形態などの単位剤形とすることができる。
【０１９６】
錠剤及びカプセルは、例えば、０〜２０％の崩壊剤、０〜５％の滑沢剤、０〜５％の流動助剤及び／または０〜９９％（ｗ／ｗ）の充填剤／または増量剤（薬の用量によって）を含有することができる。また、錠剤及びカプセルは、０〜１０％（ｗ／ｗ）のポリマー結着剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の色素を含有することもできる。加えて、徐放性錠剤は、典型的には、０〜９９％（ｗ／ｗ）放出制御（例えば、遅延）ポリマー（用量によって）を含有することになると考えられる。錠剤またはカプセルのフィルムコートは、典型的には、０〜１０％（ｗ／ｗ）のポリマー、０〜３％（ｗ／ｗ）の色素、及び／または０〜２％（ｗ／ｗ）の可塑剤を含有する。
【０１９７】
非経口製剤は、典型的には、０〜２０％（ｗ／ｗ）の緩衝液、０〜５０％（ｗ／ｗ）の共溶媒、及び／または０〜９９％（ｗ／ｗ）の注射用蒸留水（ＷＦＩ）（用量によって、及びフリーズドライの場合）を含有する。筋肉内デポー用製剤は、０〜９９％（ｗ／ｗ）の油も含有し得る。
【０１９８】
医薬製剤は、単一の包装中に全治療過程が含まれる「患者用パック」（通常はブリスターパック）で患者に提示することができる。
【０１９９】
概して、式（１）の化合物は単位剤形において提示されることになり、そのため、典型的には、所望のレベルの生物活性を提供するのに十分な化合物を含有することになる。例えば、製剤は１ナノグラム〜２グラムの活性成分、例えば、１ナノグラム〜２ミリグラムの活性成分を含有し得る。この範囲内で、化合物の特定のサブ範囲は、０．１ミリグラム〜２グラムの活性成分（通常は、１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜５００ミリグラム）、または１マイクログラム〜２０ミリグラム（例えば、１マイクログラム〜１０ミリグラム、例えば、０．１ミリグラム〜２ミリグラムの活性成分）である。
【０２００】
経口用組成物については、単位剤形は、１ミリグラム〜２グラム、より典型的には１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜１グラム、例えば、１００ミリグラム〜１グラム、の活性成分を含有し得る。
【０２０１】
活性化合物は、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に、所望の治療効果を達成するのに十分な量（有効量）で投与することになる。投与する化合物の的確な量は、標準的な手順に従って担当医師が決定することができる。
【０２０２】
実施例
これより、限定するものではないが、以下の実施例で記載されている特定の実施形態を参照することによって、本発明を例示する。
【０２０３】
実施例１−１〜８−４
下の表１に示す実施例１−１〜８−４の化合物を調製した。これらのＮＭＲ及びＬＣＭＳ特性ならびに調製に使用した方法を表３に詳述する。各実施例における出発材料を表２に収載する。
【０２０４】
【表１−１】
0006675415.tif 000016
【表１−２】
0006675415.tif 000017
【表１−３】
0006675415.tif 000018
【表１−４】
0006675415.tif 000019
【０２０５】
一般手順
調製経路が含まれていない場合、該当の中間生成物は市販されている。市販の試薬は、さらなる精製をせずに利用した。室温（ｒｔ）は、約２０〜２７℃を指す。１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムを４００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ、ＶａｒｉａｎまたはＪｅｏｌの装置に記録した。化学シフト値、すなわち（δ）値は、百万分率（ｐｐｍ）で表現される。ＮＭＲシグナルの多重度には以下の略語が使用される：ｓ＝一重項、ｂｒ＝広幅、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎｔ＝五重項、ｔｄ＝二重項の三重項、ｔｔ＝三重項の三重項、ｑｄ＝二重項の四重項、ｄｄｄ＝二重項の二重項の二重項、ｄｄｔ＝三重項の二重項の二重項、ｍ＝多重項。結合定数はＨｚ単位で測定し、Ｊ値として収載する。ＮＭＲ及び質量分析の結果は、バックグラウンドピークに対処するように補正した。クロマトグラフィーは、６０〜１２０メッシュのシリカゲルを用いて実施し、かつ窒素圧力（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実行する、カラムクロマトグラフィーを指す。反応をモニターするためのＴＬＣは、特定の移動相及び固定相としてのシリカゲルＦ２５４（Ｍｅｒｃｋ）を用いて動作するＴＬＣを指す。Ｂｉｏｔａｇｅ  ＩｎｉｔｉａｔｏｒまたはＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器でマイクロ波媒介反応を実施した。
【０２０６】
ＬＣＭＳ実験は、典型的には、以下の条件下の各化合物について指定されているエレクトロスプレー条件を用いて行った。
【０２０７】
ＬＣＭＳ方法Ａ及びＢ
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ２７９５、Ｗａｔｅｒｓ２９９６  ＰＤＡ検出器、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；カラム：  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、２．５ミクロン、２．１ｘ２０ｍｍまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ−１８、３ミクロン、２．０ｘ３０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ｃ中Ｄ（％）］：  方法Ａ：  ０．００／２、０．１０／２、２．５０／９５、３．５０／９５、３．５５／２、４．００／２または方法Ｂ：  ０．００／２、０．１０／２、８．４０／９５、９．４０／９５、９．５０／２、１０．００／２；溶媒：溶媒Ｃ＝Ｈ２Ｏ  ２．５Ｌ＋アンモニア溶液２．５ｍＬ；溶媒Ｄ＝ＭｅＣＮ  ２．５Ｌ＋Ｈ２Ｏ  １３５ｍＬ＋アンモニア溶液２．５ｍＬ）；注入体積３μＬ；ＵＶ検出２３０〜４００ｎＭ；カラム温度４５℃；流量１．５ｍＬ／分。
【０２０８】
ＬＣＭＳ方法Ｃ
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＬＣ（ダイオードアレイ検出器付）、Ａｇｉｌｅｎｔ６１２０Ｂシングル四重極ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳソース付）；カラム：  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ−１８、３ミクロン、２．０ｘ３０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：方法：０．００／５、２．００／９５、２．５０／９５、２．６０／５、３．００／５；溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ  ２．５Ｌ＋（Ｈ２Ｏ中２８％ＮＨ３）２．５ｍＬ；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ  ２．５Ｌ＋Ｈ２Ｏ  １２９ｍＬ＋（Ｈ２Ｏ中２８％ＮＨ３）２．７ｍＬ；注入体積０．５μＬ；ＵＶ検出１９０〜４００ｎＭ；カラム温度４０℃；流量１．５ｍＬ／分。
【０２０９】
ＬＣＭＳ方法Ｄ及びＥ
装置：ＨＰ１１００（Ｇ１３１５Ａ  ＤＡＤ付）、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、２．５ミクロン、２．１ｘ２０ｍｍまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ−１８、３ミクロン、２．０ｘ３０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ｃ中Ｄ（％）］：方法Ｄ：０．００／２、０．１０／２、２．５０／９５、３．５０／９５、３．５５／２、４．００／２または方法Ｅ：０．００／２、０．１０／２、８．４０／９５、９．４０／９５、９．５０／２、１０．００／２；溶媒：溶媒Ｃ＝Ｈ２Ｏ  ２．５Ｌ＋Ｈ２Ｏ中２８％アンモニア溶液２．５ｍＬ；溶媒Ｄ＝ＭｅＣＮ  ２．５Ｌ＋Ｈ２Ｏ  １３５ｍＬ＋Ｈ２Ｏ中２８％アンモニア溶液２．５ｍＬ）；注入体積１μＬ；ＵＶ検出２３０〜４００ｎＭ；質量検出１３０〜８００ＡＭＵ（＋ｖｅ及び−ｖｅエレクトロスプレー）；カラム温度４５℃；流量１．５ｍＬ／分。
【０２１０】
ＬＣＭＳ方法Ｆ：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｈクラス、フォトダイオードアレイ、ＳＱ検出器；カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７ミクロン、２．１ｘ５０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．００／５、０．４０／５、０．８／３５、１．２０／５５、２．５０／１００、３．３０／１００  ４．００／５；溶媒：溶媒Ａ＝酢酸アンモニウム５ｍＭ及びＨ２Ｏ中０．１％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸；注入体積２μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎＭ；質量検出１００〜１２００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；周囲温度のカラム；流量０．５ｍＬ／分。
【０２１１】
ＬＣＭＳ方法Ｇ：
装置：Ｗａｔｅｒｓ２６９５、フォトダイオードアレイ、ＺＱ−２０００検出器；カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５ミクロン、１５０ｘ４．６ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．００／１０、５．００／９０、７．００／１００、１１．００／１００、１１．０１／１０  １２．００／１０；溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％アンモニア；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％アンモニア；注入体積１０μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎＭ；質量検出６０〜１０００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；周囲温度のカラム；流量１．０ｍＬ／分。
【０２１２】
ＬＣＭＳ方法Ｈ：
装置：Ｗａｔｅｒｓ２６９５、フォトダイオードアレイ、ＺＱ−２０００検出器；カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５ミクロン、１５０ｘ４．６ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．００／１００、７．００／５０、９．００／０、１１．００／０、１１．０１／１００、１２．００／１００；溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％アンモニア；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％アンモニア；注入体積１０μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎＭ；質量検出６０〜１０００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；周囲温度のカラム；流量１．０ｍＬ／分。
【０２１３】
ＬＣＭＳ方法Ｉ：
装置：Ｗａｔｅｒｓ２６９５、フォトダイオードアレイ、ＺＱ−２０００検出器；カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５ミクロン、１５０ｘ４．６ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．００／５、５．００／９０、５．８０／９５、１０／９５；溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％アンモニア；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％アンモニア；注入体積１０μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎＭ；質量検出６０〜１０００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；周囲温度のカラム；流量１．０ｍＬ／分。
【０２１４】
ＬＣＭＳ方法Ｊ：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０  ＩｎｆｉｎｉｔｙシリーズＵＨＰＬＣ、ＥＬＳＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０  ｉｎｆｉｎｉｔｙ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ−１８、５ミクロン、２．１ｘ５０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．００／２、０．５／２、１．００／２０、４．００／９２、５．００／９２、５．５０／５０、６．００／２；溶媒：Ａ＝水中５ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ＝アセトニトリル；注入体積１μＬ；ＥＬＳＤによる検出、カラム温度３５℃：流量０．６ｍＬ／分。
【０２１５】
ＬＣＭＳ方法Ｋ：
装置：Ｗａｔｅｒｓ２６９５、フォトダイオードアレイ、ＺＱ−２０００検出器；カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５ミクロン、５０ｘ４．６ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．０１／０、０．２０／０、５．００／９０、５．８０／９５、７．２０／９５、７．２１／１００、１０．００／１００；溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％アンモニア；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％アンモニア；注入体積１０μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎＭ；質量検出６０〜１０００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；周囲温度のカラム；流量１．０ｍＬ／分。
【０２１６】
ＬＣＭＳ方法Ｌ：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ３１００  ＰＤＡ検出器、ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ−Ｔ３、１．８ミクロン、２．１ｘ１００ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．００／１０、１．００／１０、２．００／１５、４．５０／５５、６．００／９０、８．００／９０、９．００／１０、１０．００／１０；溶媒：溶媒Ａ＝水中０．１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ＝アセトニトリル；注入体積１μＬ；検出波長２１４ｎｍ；カラム温度３０℃；流量０．３ｍＬ毎分。
【０２１７】
ＬＣＭＳ方法Ｐ：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０  ＩｎｆｉｎｉｔｙシリーズＵＨＰＬＣ、ＥＬＳＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０  ｉｎｆｉｎｉｔｙ、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ−１８、５ミクロン、２．１ｘ５０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．００／２、０．５／２、１．００／２０、４．００／９２、５．００／９２、５．５０／５０、６．００／２；溶媒：Ａ＝水中５ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ＝アセトニトリル；注入体積１μＬ；ＥＬＳＤによる検出、カラム温度３５℃：流量０．６ｍＬ／分。
【０２１８】
実験セクション中のＬＣＭＳデータは、質量イオン、保持時間、ＵＶ活性、というフォーマットで示している。
【０２１９】
略語
ｄ＝日（複数可）
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＥＡ＝ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソピルエチルアミン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド
ＥＳ＝エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｈ＝時間（複数可）
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ＝分（複数可）
ＭＳ＝質量分析
Ｎ２＝窒素
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｒｔ＝室温
ｓａｔ．＝飽和
ｓｏｌ．＝溶液
ＳＴＡＢ＝ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
【０２２０】
ｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−及びｔｅｒｔ−というプレフィックスは、ノルマル、第二級、イソ、及び第三級という通常の意味を有する。
【０２２１】
中間生成物の合成：
経路１
中間生成物３、１−エチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン．ＨＣｌの調製によって例示される、ピペリジン調製の典型的な手順
【化１５】
0006675415.tif 000020
鉱物油中の水素化ナトリウム（６０％、１１．９ｇ、２９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中に溶解し、メチル  ２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（５２．０ｇ、２８６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、次にＤＭＦ（１００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４５．５ｇ、２２８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次に氷水（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（４２．５ｇ、７２．９％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），２．４７分，ＵＶ活性
【０２２２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、次にＴＨＦ（２５．５ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）中１．０ＭのＴＢＡＦ、その後に１−ニトロプロパン（２．６２ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下添加し、反応混合物を７０℃に２４時間加熱した。反応混合物を氷冷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）によって抽出し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせ乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ヘキサン中０〜６％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−（１−ニトロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、４０．９％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ３４５ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），２．４３分，ＵＶ不活性
【０２２３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−（１−ニトロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、Ｒａｎｅｙ（登録商標）−Ｎｉｃｋｅｌ（１４０．０ｍｇ、２０％ｗ／ｗ）を添加した。反応混合物をＨ２ガスでパージし、次に室温で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空下で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル  １−エチル−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（０．２８ｇ、４８．０％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２８３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），１．９５分，ＵＶ不活性
【０２２４】
ｔｅｒｔ−ブチル  １−エチル−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（０．２７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中４．０ＭのＨＣｌに室温で溶解した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次に溶媒を真空下で除去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕して１−エチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン．ＨＣＬ、中間生成物３（０．１５ｇ、８４．７％）を白色の固体として得た。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２２５】
経路２
中間生成物６，６−フルオロ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン．ＨＣｌの調製によって例示される、ケトン調製の典型的な手順
【化１６】
0006675415.tif 000021
鉱物油中の水素化ナトリウム（６０％、０．１８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）中に懸濁し、メチル  ２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（０．８４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次にＴＨＦ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次に水（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、２５ｍＬ毎分、勾配イソヘキサン中０％〜３５％ＥｔＯＡｃ］）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９４ｇ、７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ９ Ｈ）， ２．２０ − ２．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７４ − ２．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ４．０２ − ４．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２２ − ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４７．５， ４．５， ３．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．９８ （ｓ， １ Ｈ）， ６．１９ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．３１ （ｓ， ０．５Ｈ）
【０２２６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びニトロメタン（０．３２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中１．０ＭのＴＢＡＦ中に溶解し、Ｎ２下で反応混合物を５０℃で２日間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、２５ｍＬ毎分、勾配イソヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ］）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−（ニトロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４７ｇ、４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １．３７ （ｓ， ９ Ｈ）， １．５９ − １．７４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６２ − ２．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７１ − ２．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９４ − ３．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１６ − ３．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ − ３．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９４ − ４．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．６４ − ４．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７１ − ４．８６ （ｍ， ２ Ｈ）
【０２２７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−（ニトロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４７ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ  ＣａｔＣａｒｔ（登録商標）触媒カートリッジシステム、７０ｍｍ  Ｒａｎｅｙニッケル（ＴＨＳ０１１３２）を装備したＨ−ｃｕｂｅに４０バール及び５０℃で３回通した。溶媒を真空下で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（０．３５ｇ、８５％）を白色の固体として得、これをさらなる精製をせずに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １．３７ （ｓ， ９ Ｈ）， １．４２ − １．５６ （ｍ， １ Ｈ）， １．５６ − １．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．８４ − ２．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９４ − ３．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０６ − ３．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７１ − ３．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８３ − ４．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４１ − ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ − ７．７０ （ｍ， １ Ｈ）
【０２２８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（０．３５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中４．０ＭのＨＣｌ中に懸濁させ、室温で１６時間攪拌した。Ｔ  溶媒を真空下で除去して、６−フルオロ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン．ＨＣｌ、中間生成物６（０．２７ｇ、推定１００％）を白色の固体として得、これをさらなる精製をせずに使用した。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２２９】
経路３
中間生成物１１、４，４−ジメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの調製によって例示される、ピペリジン調製の典型的な手順
【化１７】
0006675415.tif 000022
２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（１５．４ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２下で−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（９９ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中Ｎ−ベンジル−４−ピペリドン（１０ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を−６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、次に水（５００ｍＬ）で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル  ２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−メチルプロパノエート（１２．０ｇ、７４．３％）を黄色のガムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），１．７９分，ＵＶ活性
【０２３０】
エチル  ２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−メチルプロパノエート（１２．０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）及び８５％のヒドラジン水和物（８０ｍＬ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を１００℃で１２０時間還流した。溶媒を真空下で除去して、２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−メチルプロパンヒドラジド（１５．０ｇ、１３１％）を黄色のガムとして得、これを粗製のまま次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），１．３７分，ＵＶ活性
【０２３１】
２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−メチルプロパンヒドラジド（１５ｇ、推定３９．３ｍｍｏｌ）を水（６０ｍＬ）中に溶解し、次に濃ＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化し、反応混合物を５℃に冷却した。水（８ｍＬ）中ＮａＮＯ２（４．２ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を６０℃に１時間加温した。反応混合物を２０％のＮａＯＨ溶液で塩基性化し、水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）によって精製して、８−ベンジル−４，４−ジメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（５．０ｇ、４６．４％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），１．５０分，ＵＶ活性
【０２３２】
８−ベンジル−４，４−ジメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（５．０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解した。１０％のＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）を添加し、反応混合物をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕して、４，４−ジメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、中間生成物１２（１．５ｇ、４５．４％）を黄色の固体として得た。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２３３】
経路４
中間生成物１３、１−エチル−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−オン．ＨＣｌの調製によって例示される、ピペリジン調製の典型的な手順
【化１８】
0006675415.tif 000023
鉱物油中の水素化ナトリウム（６０％、１１．９ｇ、２９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中に溶解し、メチル  ２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（５２．０ｇ、２８６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、次にＤＭＦ（１００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４５．５ｇ、２２８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次に氷水（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（４２．５ｇ、７２．９％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），２．４７分，ＵＶ活性
【０２３４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、ヒドラジン水和物（８５％溶液、１．１ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で８時間攪拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１２０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相シリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、ＤＣＭ中４．０％〜１０．０％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソ−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１．７８ｇ、５９．３％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２５６ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），１．７０分，ＵＶ不活性
【０２３５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソ−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、アセトアルデヒド（０．０３ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。ＮａＣＮＢＨ３（１８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を室温で７時間攪拌した。反応混合物を真空下で除去し、残渣をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空下で除去し、残渣をヘキサン（３ｘ３ｍＬ）で粉砕することによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  １−エチル−３−オキソ−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、中間生成物８６（０．０９ｇ、８０．９％）を無色のガムとして得た。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２３６】
ｔｅｒｔ−ブチル  １−エチル−３−オキソ−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（０．２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中に溶解し、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中４．０ＭのＨＣｌを滴下添加し、反応混合物を３０℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（３ｘ３ｍＬ）で粉砕することによって精製して、１−エチル−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−オン．ＨＣｌ、中間生成物１３（０．１４ｇ、９０．３％）を黄色の固体として得た。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２３７】
経路５
中間生成物４４、エチル  ６−オキソ−２−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートの調製によって例示される、ケトン調製の典型的な手順
【化１９】
0006675415.tif 000024
２−Ｂｏｃ−６−オキソ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン（０．６５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３．１ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）中４．０ＭのＨＣｌに少しずつ添加した。２４時間後、反応物を真空下で濃縮し、残渣固体をＮＥｔ３（０．８６ｍｌ、６．１５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１３．５ｍｌ）の混合物中に溶解した。溶解が完了したら、溶液を直ちに０℃に冷却し、次にクロロギ酸エチル（０．３２ｍｌ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）及びＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）中に注ぎ、抽出した（２ｘ５０ｍｌ）。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、５０ｍｌ毎分、勾配ＤＭＣ中１％〜１０％ＭｅＯＨ］）によって精製して、エチル  ６−オキソ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．１７ｇ、３０％）を無色の油として得、これは放置すると針状に凝固した。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２３８】
経路６
中間生成物４８、４−（ピリジン−２−イルメチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの調製によって例示される、ピペリジン調製の典型的な手順
【化２０】
0006675415.tif 000025
ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中ＮａＨの溶液（８．９６ｇ、鉱物油中５０％、１８６．９ｍｍｏｌ）に、トリエチルホスホノアセテート（２０．５ｍＬ、１０２．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１時間０℃で攪拌した後、ピコリンアルデヒド（１０．００ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００〜２００メッシュ、勾配ヘキサン中１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）］によって精製して、エチル  （Ｅ）−３（ピリジン−２−イル）アクリレート（７．９０ｇ、４９％）を液体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： １７８ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３９】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中エチル  （Ｅ）−３（ピリジン−２−イル）アクリレート（７．９ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）に１０％のＰｄ／Ｃ（０．８０ｇ、５０％湿潤）を添加し、反応混合物をＨ２下（１ａｔｍ）、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨで徹底的に洗浄し、溶媒を真空下で除去して、エチル  ３−（ピリジン−２−イル）プロパノエート（７．８ｇ、９８％）を液体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： １７９ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４０】
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中エチル  ３−（ピリジン−２−イル）プロパノエート（２．９０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、４８．６ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり添加し３０分間攪拌し、それから１−ベンジルピペリジン−４−オン（３．１０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、反応混合物を−７８℃で４時間攪拌した。完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００〜２００メッシュ、勾配ヘキサン中１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）］によって精製して、エチル  ２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−２−イル）プロパノエート（２．８０ｇ、５０％）を液体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ３６９ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４１】
ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１、３０ｍＬ）中エチル  ２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−２−イル）プロパノエート（２．８０ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）に水（１０ｍＬ）中ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．２８ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間攪拌した。反応混合物を氷酢酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸（２．１６ｇ、８４％）を淡黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ３３９ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４２】
トルエン（３０ｍＬ）中２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸（１．７０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）に、ＤＰＰＡ（１．３２ｍＬ、６．１３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．８４ｍＬ、６．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００〜２００メッシュ、勾配ヘキサン中１％〜３０％ＥｔＯＡｃ）］によって精製して、８−ベンジル−４−（ピリジン−２−イルメチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１．２５ｇ、５６％）を白色の固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ３３８ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４３】
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中８−ベンジル−４−（ピリジン−２−イルメチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（０．８０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下で脱気後、木炭上の１０％のＰｄ（ＯＨ）２（０．１５ｇ、５０％湿潤）を添加した。反応混合物をＨ２下（１ａｔｍ）、室温で１６時間攪拌した。完了後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨで徹底的に洗浄し、溶媒を真空下で除去して、４−（ピリジン−２−イルメチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、中間生成物４８（０．５８ｇ、９８％）を液体として得た。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２４４】
経路７
中間生成物６０、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの調製によって例示される、ピペリジン調製の典型的な手順
【化２１】
0006675415.tif 000026
ジイソプロピルアミン（１２．８ｇ、１２６．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、窒素下で−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（７９．３ｍＬ、１２６．９８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．６Ｍ）を滴下添加し、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。エチル  ４，４，４−トリフルオロブタノエート（１６．２ｇ、９５．２３ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加し、次に反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。Ｎ−ベンジルピペリドン（１５ｇ、７９．３６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）の飽和溶液でクエンチし、水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル  ２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−４，４，４−トリフルオロブタノエート（２４．０ｇ、８４．２％）を黄色のガムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），１．７５分，ＵＶ活性
【０２４５】
エチル  ２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−４，４，４−トリフルオロブタノエート（２４．０ｇ、６６．８５ｍｍｏｌ）及び８５％のヒドラジン水和物（２００ｍＬ）をエタノール（１００ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を還流し、１００℃で７２時間攪拌させた。反応混合物を真空下で濃縮して、２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−４，４，４−トリフルオロブタンヒドラジド（２８．０ｇ）の粗生成物を黄色のガムとして得た。この粗生成物を、いかなる精製もせずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），１．４１分，ＵＶ活性
【０２４６】
粗製の２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−４，４，４−トリフルオロブタンヒドラジド（２８ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）を水（２００ｍＬ）中に溶解し、濃ＨＣｌで酸性化し０℃に冷却した。水（５０ｍＬ）中ＮａＮＯ２（１６．７ｇ、２４３．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を６０℃で１時間攪拌させた。反応物を２０％のＮａＯＨ溶液で塩基性化し、水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ジクロロメタン中０〜３．０％ＭｅＯＨ）によって精製して、８−ベンジル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１．２ｇ、４．５％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），１．４８分，ＵＶ活性
【０２４７】
８−ベンジル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１．２ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）中に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ  ５０％水分）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗残渣をジエチルエーテルで粉砕して、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、中間生成物６０（０．７５ｇ、８８．２％）を黄色の固体として得た。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２４８】
経路８
中間生成物７６、テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，１’−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール］−３’−オンの調製によって例示される、ピペリジン調製の典型的な手順
【化２２】
0006675415.tif 000027
ｔｅｒｔ−ブチル  ピロリジン−１−カルボキシレート（２．９１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。シクロヘキサン（１４．２９ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）中１．４Ｍのｓ−ＢｕＬｉを滴下添加し、−７８℃で３時間攪拌させた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中ベンジル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３．９６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を３０分かけて−７８℃で添加し、次に−７８℃で５時間攪拌した。反応物を冷水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ベンジル  ４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、２３％）を黄色の液体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），２．４１分，ＵＶ活性
【０２４９】
ベンジル  ４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中４．０ＭのＨＣｌを添加し、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で粉砕して、ベンジル  ４−ヒドロキシ−４−（ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート．ＨＣｌ（１７８ｍｇ、１７．６％）を黄色のガムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），１．５８分，ＵＶ活性
【０２５０】
ベンジル  ４−ヒドロキシ−４−（ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート．ＨＣｌ（１７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、０．２２ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。トリホスゲン（８３．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、中性アルミナ、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ベンジル  ３’−オキソテトラヒドロ−３’Ｈ−スピロ［ピペリジン４，１’−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール］−１−カルボキシレート（１７５ｍｇ、９４．５％）を黄色のガムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），１．９９分，ＵＶ活性
【０２５１】
ベンジル  ３’−オキソテトラヒドロ−３’Ｈ−スピロ［ピペリジン４，１’−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール］−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（５０％水分）（５０ｍｇ）を添加し、反応混合物を５０℃で１時間、１ａｔｍの水素下で攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空下で除去して、粗製のテトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，１’−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール］−３’−オン、中間生成物７６（６０ｍｇ、５９．４％）を黄色のガムとして得た。この粗生成物を、精製することなく直接使用した。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２５２】
経路９
中間生成物６２、４−ベンジル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの調製によって例示される、ピペリジン調製の典型的な手順
【化２３】
0006675415.tif 000028
エチル  ３−フェニルプロピオネート（５．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（４０ｍＬ）中に溶解し、窒素下で−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２６．３ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。Ｎ−ベンジルピペリドン（３．５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を−６０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）（２００ｍＬ）でクエンチし水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ヘキサン中０〜１５％ＥｔｏＡｃ）によって精製して、エチル  ２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−フェニルプロパノエート（６００ｍｇ、９．０％）を黄色のガムとして得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ３６８ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５３】
エチル  ２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−フェニルプロパノエート（６００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及び８５％のヒドラジン水和物（１０ｍＬ）をエタノール（２ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を１００℃に１２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去して、２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−フェニルプロパンヒドラジド（３５０ｍｇ）を白色の固体として得た。この粗生成物を、次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｍ／ｚ ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），３．９０分，ＵＶ活性。
【０２５４】
２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−フェニルプロパンヒドラジド（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌで酸性化した。水（２ｍＬ）中ＮａＮＯ２（１０３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を２０％のＮａＯＨ溶液で塩基性化し、水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をヘキサンで粉砕することによって精製して、４，８−ジベンジル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２３５ｍｇ、７０．５％）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｋ）：ｍ／ｚ ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），４．７８分，ＵＶ活性。
【０２５５】
４，８−ジベンジル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２３０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）中に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）を添加し、反応混合物を水素雰囲気（１ａｔｍ）下、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕して、４−ベンジル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、中間生成物６２（１４５ｍｇ、８６．３％）を白色の固体として得た。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２５６】
経路１０
中間生成物８３、３−シクロプロピル−４−エチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの調製によって例示される、ピペリジン調製の典型的な手順
【化２４】
0006675415.tif 000029
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）に、トリフェニル（プロピル）ホスホニウムブロミド（９．６ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（鉱物油中６０％、７．５ｇ、１５０．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間攪拌した。完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ヘキサン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（順相、シリカゲル、１００〜２００メッシュ、勾配ヘキサン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−プロピリデンピペリジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、２１％）を無色の液体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ２２６
【０２５７】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル  ４−プロピリデンピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）にｍＣＰＢＡ（２．９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。完了後、反応混合物を氷冷水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％のＮａＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（２ｇ、９３％）を無色の液体として得た。これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ２４２
【０２５８】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中シクロプロパンアミン（０．８ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）にＡｌＭｅ３（トルエン６．２ｍＬ中２Ｍの溶液、１２．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。完了後、反応混合物を０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（順相、シリカゲル、１００〜２００メッシュ、勾配ＤＣＭ中２％〜５％メタノール）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（シクロプロピルアミノ）プロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５１０ｍｇ、６３％）を淡黄色の液体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ２９９
【０２５９】
ジオキサン（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（シクロプロピルアミノ）プロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、混合物を同じ温度で２０分間攪拌した。トリホスゲン（２４８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、反応混合物を閉管中で、１１０℃で１６時間攪拌した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（順相、シリカゲル、１００〜２００メッシュ、勾配ＤＣＭ中２％〜５％メタノール）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−シクロプロピル−４−エチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４５０ｍｇ、８２％）を淡黄色の液体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ３２５
【０２６０】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル  ３−シクロプロピル−４−エチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）にジオキサン（４Ｍ、６ｍＬ）中ＨＣｌを０℃で添加し、混合物を室温で５時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で塩基性化し、溶媒を真空下で除去した。粗反応塊に５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。溶媒を真空下で除去して、３−シクロプロピル−４−エチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、中間生成物８３（３００ｍｇ、９６％）を褐色の粘着性液体として得、これをさらなる精製をせずに使用した。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２６１】
経路１１
中間生成物８７、１−エチル−２−（メチル−ｄ３）−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−オン．ＨＣｌの調製によって例示される、アルキル化を介したピペリジン調製の典型的な手順。
【化２５】
0006675415.tif 000030
アセトニトリル（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル  １−エチル−３−オキソ−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（９２０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）及びメチル−ｄ３ヨージド（２０４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で８時間攪拌し、次にＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ８０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（通常の塩基性活性化アルミナ、ヘキサン中１５％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  １−エチル−２−（メチル−ｄ３）−３−オキソ−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２１０ｍｇ、４９．５％）を黄色のガムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｍ／ｚ ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），３．７０分，ＵＶ活性。
【０２６２】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル  １−エチル−２−（メチル−ｄ３）−３−オキソ−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中４．０ＭのＨＣｌを添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテル（３ｘ２ｍＬ）で粉砕することによって精製して、１−エチル−２−（メチル−ｄ３）−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−オン．ＨＣｌ、中間生成物８７（１４０ｍｇ、８５．０％）を黄色の固体として得た。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２６３】
一般合成手順：
経路ａ
実施例３−２、エチル  ２−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される、ＮａＣＮＢＨ３還元的アミノ化を介したピペリジン調製の典型的な手順
【化２６】
0006675415.tif 000031
２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．５１ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及びエチル  ２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．６５０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、塩化亜鉛（１．３５ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（０．４２ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、有機溶媒を真空下で除去し、水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒカートリッジに通すことによって乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、２５ｍＬ毎分、勾配ＤＣＭ中０％〜４０％ＭｅＯＨ］）によって精製して、分離不可能なジアステレオマーの混合物を得た。この混合物を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ  Ａｘｉａカラム、１００ｘ３０ｍｍ、２０〜５０％ＭｅＣＮ／溶媒Ｂにより１４．４分かけて３０ｍＬ／分で溶出させ［溶媒Ｂは、Ｈ２Ｏ中０．２％の（２８％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ）である］、２０５ｎｍにてモニターすることによって画分を収集する）によって精製して、エチル  ２−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例３−２の異性体１（０．１０１ｍｇ、９．０％）を白色の固体として、及びエチル  ２−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例３−２の異性体２（０．０９９ｇ、８．９％）を無色の固体として得た。
異性体２のデータは、表３にある。
【０２６４】
この反応シーケンスでピペリジンの塩酸塩を使用した場合には、還元的アミノ化を経る前にこれを水／メタノール中Ｋ２ＣＯ３で脱塩した。
【０２６５】
経路ｂ
実施例４−７、エチル  ２−（４−エチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される、ＮａＣＮＢＨ３還元的アミノ化を介したピペリジン調製の典型的な手順
【化２７】
0006675415.tif 000032
４−エチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（０．５０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、エチル  ２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．５４ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．８２ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（０．０６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（０．５１ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物をＮ２下、６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を真空下で除去し、残渣を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせブラインで洗浄し、次に乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ（２５０Ｘ１９ｍｍ）５μ、Ｃ１８、１５ｍＬ毎分、勾配２５％〜１００％（２５分かけて）、次に１００％（５分）  ＭｅＣＮ／水中０．１％ＮＨ３）で精製して、エチル  ２−（４−エチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートを２つの別々の、異性体のジアステレオマーラセミ混合物として得た。各混合物をキラル分取逆相ＨＰＬＣ［ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０Ｘ２０ｍｍ）５μ、Ｃ１８、２０ｍＬ毎分、勾配２０％（２０分かけて）  ｎ−ヘキサン／ＭｅＯＨ：ＩＰＡ（５０：５０）中０．１％ＤＥＡ］によってさらに精製して、エチル  ２−（４−エチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例４−７の異性体１（０．０９１ｇ、９．１％）を白色の固体として、エチル  ２−（４−エチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例４−７の異性体２（０．０８８ｇ、８．８％）を白色の固体として、エチル  ２−（４−エチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例４−７の異性体３（０．０８５ｇ、８．６％）を白色の固体として、及びエチル  ２−（４−エチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例４−７の異性体４（０．０８７ｇ、８．８％）を白色の固体として得た。
全ての異性体のデータは、表３にある。
【０２６６】
経路ｃ
実施例４−１０、エチル  ２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド還元的アミノ化を介したピペリジン調製の典型的な手順
【化２８】
0006675415.tif 000033
４，４−ジメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（３．６０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）及びエチル  ２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（４．０５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１９６ｍＬ）中に室温で溶解し、ＡｃＯＨ（２．５２ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で１６時間加熱還流し、次に室温に冷却した。ＳＴＡＢ（８．４８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間、再び加熱還流し、次に室温に冷却した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、水層が塩基性であることを確実にするために固体のＮａ２ＣＯ３を添加し、反応混合物をＤＣＭ（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせブラインで洗浄し、次に乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ５０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、２７ｍＬ毎分、勾配ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ］）によって精製して、分離不可能なジアステレオマーの混合物を得た。この混合物を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ  Ａｘｉａカラム、１００ｘ３０ｍｍ、１０〜３０％ＭｅＣＮ／溶媒Ｂにより１４．４分かけて３０ｍＬ／分で溶出させ［溶媒Ｂは、Ｈ２Ｏ中０．２％の（２８％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ）である］、２０５ｎｍにてモニターすることによって画分を収集する）によって精製して、エチル  ２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート実施例４−１０の異性体１  １．５７ｇ、２２．０％）を無色の固体として、及びエチル  ２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート実施例４−１０の異性体２（１．５０ｇ、２１．０％）を無色の固体として得た。
異性体２のデータは、表３にある。
【０２６７】
実施例３−４などのキラル異性体を含有する実施例については、キラル分取逆相ＨＰＬＣ［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５０ｘ２０ｍｍ、５ｕｍ、２０ｍＬ毎分、勾配２５．０％（２８．０分かけて）、ヘキサン／ＭｅＯＨ：ＩＰＡ（５０：５０）中０．１％ＤＥＡ］によってさらに精製した。
【０２６８】
経路ｄ
実施例４−２、トリジューテロメチル  ２−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される、カルバメート形成介したピペリジン調製の典型的な手順
【化２９】
0006675415.tif 000034
ＣＤ３ＯＤ（０．０６７ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解し、溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。鉱物油中水素化ナトリウム（６０％、０．０７８ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を注意しながら添加し、混合物を０℃で１時間攪拌した。４−ニトロフェニル  ２−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．２０５ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液として０℃で滴下添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。
【０２６９】
反応混合物を水（８ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ８ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、次に乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ１０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、１２ｍＬ毎分、勾配ＤＣＭ中２％〜１０％ＭｅＯＨ］）によって精製して、分離不可能なジアステレオマーの混合物を得た。この混合物を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ  Ａｘｉａカラム、１００ｘ３０ｍｍ、２０〜５０％ＭｅＣＮ／溶媒Ｂにより１４．４分かけて３０ｍＬ／分で溶出させ［溶媒Ｂは、Ｈ２Ｏ中０．２％の（２８％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ）である］、２０５ｎｍにてモニターすることによって画分を収集する）によって精製して、トリジューテロメチル  ２−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例４−２の異性体１（０．０７ｇ、５％）を無色の油として、及びトリジューテロメチル  ２−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例４−２の異性体２（０．０７ｇ、５％）を無色の油として得た。
異性体２のデータは、表３にある。
【０２７０】
経路ｅ
実施例８−２、エチル  ６−（３，４−ジエチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートの調製によって例示される、Ｎ−アルキル化を介したピペリジン調製の典型的な手順
【化３０】
0006675415.tif 000035
エチル  ６−（４−エチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に溶解した。ＮａＨ（６０％）（０．０２３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で５分間攪拌した。ヨウ化エチル（０．０７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）の添加によってクエンチしＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせブラインで洗浄し、次に乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ［Ｘ−  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ  （１５０Ｘ１９ｍｍ）５μ、Ｃ１８、２０ｍＬ毎分、勾配３０％〜１００％（１２分かけて）次に１００％（３分）、水中０．０２％ＮＨ３及びアセトニトリル中１００％］で精製して、エチル  ６−（３，４−ジエチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート、実施例８−２（０．０４ｇ、３７．１％）を無色の固体として得た。
標題化合物のデータは、表３にある。
【０２７１】
経路ｇ
実施例４−１９、エチル  ２−［２−オキソ−４−（ピリジン−２−イルメチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド還元的アミノ化を介したピペリジン調製の典型的な手順
【化３１】
0006675415.tif 000036
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中４−（ピリジン−２−イルメチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びエチル  ２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１８５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）にＴｉ（ＯｉＰｒ）４（０．９ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で４０分間攪拌した。ＳＴＡＢ（６４０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）（１０ｍＬ）でクエンチした。水層をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ［Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ、Ｃ−１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μ、イソクラティック勾配２２％〜７８％（２５分かけて）次に１００％（５分）５ｍＭ重炭酸アンモニウム含有水中ＭｅＣＮ］で精製して、エチル  ２−［２−オキソ−４−（ピリジン−２−イルメチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例４−１９の異性体１（２５ｍｇ、６％）を黄色の固体として、及びエチル  ２−［２−オキソ−４−（ピリジン−２−イルメチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例４−１９の異性体２（３６ｍｇ、９％）を黄色の固体として得た。
標題化合物のデータは、表３にある。
【０２７２】
【表２−１】
0006675415.tif 000037
【表２−２】
0006675415.tif 000038
【表２−３】
0006675415.tif 000039
【表２−４】
0006675415.tif 000040
【表２−５】
0006675415.tif 000041
【表２−６】
0006675415.tif 000042
【０２７３】
【表３−１】
0006675415.tif 000043
【表３−２】
0006675415.tif 000044
【表３−３】
0006675415.tif 000045
【表３−４】
0006675415.tif 000046
【表３−５】
0006675415.tif 000047
【表３−６】
0006675415.tif 000048
【表３−７】
0006675415.tif 000049
【表３−８】
0006675415.tif 000050
【表３−９】
0006675415.tif 000051
【表３−１０】
0006675415.tif 000052
【表３−１１】
0006675415.tif 000053
【表３−１２】
0006675415.tif 000054
【表３−１３】
0006675415.tif 000055
【表３−１４】
0006675415.tif 000056
【表３−１５】
0006675415.tif 000057
【表３−１６】
0006675415.tif 000058
【表３−１７】
0006675415.tif 000059
【表３−１８】
0006675415.tif 000060
【表３−１９】
0006675415.tif 000061
【表３−２０】
0006675415.tif 000062
【表３−２１】
0006675415.tif 000063
【表３−２２】
0006675415.tif 000064
【表３−２３】
0006675415.tif 000065
【表３−２４】
0006675415.tif 000066
【表３−２５】
0006675415.tif 000067
【表３−２６】
0006675415.tif 000068
【表３−２７】
0006675415.tif 000069
【０２７４】
生物活性
実施例Ａ
ホスホ−ＥＲＫ１／２アッセイ
Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ  Ｓｕｒｅｆｉｒｅホスホ−ＥＲＫ１／２アッセイ（Ｃｒｏｕｃｈ＆Ｏｓｍｏｎｄ，Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎ，２００８）を用いて機能アッセイを行った。ＥＲＫ１／２リン酸化は、Ｇｑ／１１及びＧｉ／ｏタンパク質共役受容体活性化の両方による下流事象であることから、Ｍ１、Ｍ３（Ｇｑ／１１共役）及びＭ２、Ｍ４受容体（Ｇｉ／ｏ共役）の評価をする上で、異なる受容体サブタイプ用の異なるアッセイ形式を使用するよりも、はるかに好適となる。ヒトムスカリンＭ１、Ｍ２、Ｍ３またはＭ４受容体を安定して発現するＣＨＯ細胞を、９６ウェル組織培養プレート上に蒔き（２５Ｋ／ウェル）ＭＥＭ−アルファ＋１０％透析ＦＢＳで培養した。細胞を接着させたら、終夜血清飢餓状態にした。５μＬのアゴニストを細胞に５分間（３７℃）添加することによってアゴニスト刺激を実施した。培地を除去し、５０μＬの溶解緩衝液を添加した。１５分後、４μＬの試料を３８４ウェルプレートに移し、７μＬの検出混合物を添加した。プレートを暗中穏やかに攪拌しながら２時間インキュベートし、次にＰＨＥＲＡｓｔａｒプレートリーダーで読み取った。
【０２７５】
各受容体サブタイプについて得られたデータから、ｐＥＣ５０及びＥｍａｘの数値を算出した。
【０２７６】
一部の実施例については、分離され、別段の記載がない限り、ＬＣＭＳ分析トレース上の保持時間に基づいて割り当てられた、２つ以上のジアステレオマーが存在する。ほとんどの実施例では、異性体１は活性ではない。活性異性体の分析データを表３で報告する。絶対的立体化学の優先を協調するために、いくつかの活性の弱い化合物のデータが表３及び４に含まれている。
【０２７７】
結果を、下の表４で詳述する。
【表４−１】
0006675415.tif 000070
【表４−２】
0006675415.tif 000071
【表４−３】
0006675415.tif 000072
【０２７８】
実施例Ｂ
受動的回避
研究は、Ｆｏｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００４）  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙによって以前記載された通りに行われた。受動的回避課題では、訓練の６時間後にスコポラミンを投与（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）することによって、動物のパラダイムの記憶を消失させた。経口胃管栄養を介して訓練期間の９０分前に投与した、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇ（経口）の用量範囲の遊離塩基について検討した。
【０２７９】
実施例３−２の異性体２、同４−３の異性体２、同４−１２の異性体３及び同４−２７の異性体２のデータを図１に示す。
【０２８０】
実施例Ｃ
ラットのｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進に及ぼす新規試験化合物及びキサノメリンの効果
本研究の目的は、ラットのｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進に及ぼす新規化合物の効果を検討することである。統合失調症は、単一の実験手順によって説明することができない複雑な多因子性疾患である、ラットにおける抗精神病様行動を、ｄ−アンフェタミンによって引き出される運動亢進（または過剰自発運動）の阻害によって評価した。この手順は、臨床的に関連性のあるドーパミン受容体アンタゴニストに感受性であり、そのためドーパミン作動性シグナル伝達に影響するムスカリンアゴニストの比較に好適であると考えられる。ｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進を有意に低減させることがあらかじめ観察された、ある用量のキサノメリンを陽性対照として用いた。典型的には、統計学的解析は３元配置共分散分析またはロバスト回帰を伴い、治療、日及びラックを因子として、処置の前３０分間の活性を共変数とし、その後に適切な多重比較試験を行った。Ｐ値＜０．０５を統計学的に有意であるとみなし、それに応じて全てのその後の数値に印を付す。
【０２８１】
実施例４−１２の異性体３及び同４−２７の異性体２を図２に示す。
【０２８２】
実施例Ｄ
医薬製剤
（ｉ）錠剤製剤
式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の化合物を含有する錠剤組成物は、化合物５０ｍｇを、希釈剤としてのラクトース（ＢＰ）１９７ｍｇ及び滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム３ｍｇと混合し、公知の様式で圧縮して錠剤を形成することによって、調製する。
【０２８３】
（ｉｉ）カプセル製剤
カプセル製剤は、式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の化合物１００ｍｇを、ラクトース１００ｍｇ及び、任意選択により１重量％のステアリン酸マグネシウムと混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬質ゼラチンカプセルに充填することによって、調製する。
【０２８４】
等価物
先述の実施例は、本発明を例示する目的で示すものであり、本発明の範囲に何らかの限定を加えるものと解釈するべきではない。上述し、実施例で例示した本発明の特定の実施形態に対し、本発明の根底にある原理から逸脱することなく、多くの修正及び変更を施され得ることは、容易に明らかとなろう。このような修正及び変更の全ては本出願に包含されることが意図されている。
【図１】
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【図２】
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