(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛、炎症、疾患またはそれらの組合せの治療を必要とする対象の関節において、関節の脂肪パッドにゲル懸濁剤を投与することによる、このような治療への使用のためのゲル懸濁剤であって、
ヒアルロン酸、及び
ゲル懸濁剤中約０．１％から約５０％（ｗｔ/ｗｔ）の濃度で存在するデキサメタゾンまたはその塩、
を含み、
関節への該デキサメタゾンまたはその塩の持続放出を実現する、ゲル懸濁剤。
【請求項２】
デキサメタゾンが、生体適合性および生分解性容器に取り込まれ、前記容器が、リポソーム、ミセルおよび重合ベシクルから選択され、前記容器がゲル懸濁剤に組み込まれている、請求項１に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
【請求項３】
ヒアルロン酸が、架橋されていない、請求項１に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
【請求項４】
ヒアルロン酸がヒアルロナンナトリウムである、請求項１に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
【請求項５】
ヒアルロン酸濃度が、ゲル懸濁剤の約１％〜約１０％（質量／質量）または約１％〜約５％（質量／質量）または約２％（質量／質量）である、請求項１、３または４に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
【請求項６】
麻酔剤をさらに含む、請求項１から５のいずれか１項に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
【請求項７】
麻酔剤がリドカインである、請求項６に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
【請求項８】
最大約６か月間、薬力学濃度のデキサメタゾンを送達する、請求項３から７のいずれか１項に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
【請求項９】
関節が、関節炎の関節、負傷した関節または手術により交換された関節である、請求項
１から８のいずれか１項に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
【請求項１０】
関節が滑膜関節である、請求項１から９のいずれか１項に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
【請求項１１】
関節が膝関節であり、脂肪パッドが膝蓋下脂肪パッドである、請求項１から１０のいずれか１項に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
【請求項１２】
疼痛、炎症または疾患が、骨関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、カルシウムピロリン酸結晶沈着症（ＣＰＰＤまたは擬痛風）、術後疼痛、関節交換手術による疼痛、またはそれらの組合せに関連する、請求項１から１１のいずれか１項に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
【請求項１３】
投与が、関節脂肪パッドへのゲル懸濁剤の注射、埋め込みまたはインプラントを含む、請求項１から１２のいずれか１項に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
【請求項１４】
持続放出が、
（ａ）脂肪パッドにゲル懸濁剤を投与した後、少なくとも約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月の期間、または
（ｂ）関節脂肪パッドにゲル懸濁剤を投与した後、最大約６か月、最大約１２か月、約１８か月もしくは約２４か月の期間、または
（ｃ）（ａ）または（ｂ）において列挙されている任意の単一の指定期間、または
（ｄ）（ｂ）において列挙されている単一期間と一緒に、（ａ）に列挙されている単一期間にわたり起こる、請求項１から７のいずれか１項に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
【請求項１５】
全身曝露の低減、副作用の低減、投薬精度の向上および投与頻度の低減のうちの少なくとも１つを実現し、低減または向上がそれぞれ、ルーチン治療用量などの治療用量の治療デキサメタゾンの全身投与または関節内投与に比べたものである、請求項１から１４のいずれか１項に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
【請求項１６】
関節脂肪パッドへのゲル懸濁剤の単回投与により、ルーチン治療用量などの治療用量のデキサメタゾンの単回全身投与または関節内投与に比べて、同等なもしくはそれより優れた、関節の疼痛、炎症または疾患の緩和が実現される、請求項１から１５のいずれか１項に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
【請求項１７】
関節脂肪パッドへのゲル懸濁剤の１回または複数の投与を含む、請求項１から１６のいずれか１項に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
【請求項１８】
関節脂肪パッドへのゲル懸濁剤の単回投与を含む、請求項１から１７のいずれか１項に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
【請求項１９】
ゲル懸濁剤が脂肪パッドに投与され、脂肪パッドまたは他の関節組織にゲル懸濁剤を固定するための部材を導入することなしに脂肪パッドに維持される、請求項１から１８のいずれか１項に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、それらのそれぞれの全体が、この具体的な参照により本明細書に組み込まれている、２０１５年１月２８日出願の、米国仮特許出願第６２／１０８，６９６号、および２０１５年１月２８日出願の米国仮特許出願第６２／１０８，７０９号の利益を主張する。
本発明は、一般に、対象における、疼痛、炎症または疾患を治療するための製剤に関する。より詳細には、本発明は、対象の関節脂肪パッドへの局所投与用製剤であって、関節腔および周辺組織への治療剤の持続放出をもたらす、製剤に関する。本発明はさらに、関節炎、自己免疫疾患、術後疼痛または手術により交換された関節を有する対象における、疼痛または炎症を治療する方法であって、対象の関節脂肪パッドに持続放出製剤を投与することによる、方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関節炎は、最も流行している慢性の健康問題の１つであり、米国において、４５００万人を超える成人が罹患している、障害の一般的な原因である。この数は、２０２０年までに、６０００万まで、または集団の１８％にまで上昇することが予期されている。関節炎財団は、関節、骨、筋肉および他の結合組織を破壊する、１００を超える様々な疾患または状態を含めた、身体の運動を妨げるまたは停止する、筋骨格系障害の複合ファミリーとして関節炎を説明している。骨関節炎（ＯＡ）は、関節炎の最も一般的な形態であり、６５歳を超える成人の間の障害の主要な原因となっている。「変性関節疾患」としても知られているＯＡは、関節の累積的な摩耗および分裂に起因し得る、または関節の外傷もしくは損傷に起因し得る。関節リウマチ（ＲＡ）は、一般に、２０歳を超える人の膝、手および肘の関節に影響を及ぼす、関節炎の自己免疫形態である。関節炎のタイプに関わらず、すべての関節性障害に関する一般的症状には、様々なレベルの疼痛、腫れ、機能制限および関節の硬直化が含まれる。
【０００３】
ＯＡおよびＲＡに加えて、強直性脊椎炎、カルシウムピロリン酸結晶沈着症（ＣＰＰＤ、または擬痛風）、エーラス−ダンロス症候群、線維筋痛症、第五病、巨細胞性動脈炎、痛風、若年性関節炎、ライム関節炎、筋炎、乾癬性関節炎、レイノー現象、反応性関節炎（ライター症候群）、反射交感神経ジストロフィー症候群、シェーグレン症候群、スティルス病、全身性ループスおよび腱炎を含めた、関節炎財団により定義されている、１００を超える関節性疾患および状態が存在する。一部の関節炎状態は、他の疾患または状態の二次的なものである。
【０００４】
ＯＡを含めた、関節炎に関する現在の治療の目標は、疼痛、および関連する関節炎に伴う他の症状を緩和することである。ＯＡ疼痛を管理する現在の治療法には、経口鎮痛剤またはコルチコステロイド、局所鎮痛剤（例えば、ＮＳＡＩＤ、カプサイシン）による局所治療、およびコルチコステロイドまたは関節内補充薬の関節内注射が含まれる。経口鎮痛剤は、十分な疼痛軽減をもたらさないことがあり、多くの場合、耐えがたい副作用、例えば、ＮＳＡＩＤ常用者の場合の消化管の出血および腎毒性、オピオイドに対する依存症または呼吸抑制、ならびに有害な薬物相互作用を生じる恐れがあるので、実質的な限界がある。局所コルチコステロイド注射は、疼痛を短期間（１〜３週間）、軽減し得るが、ボーラス注射を繰り返した後に、軟骨の破壊またはクッシング症候群を含めた、長期にわたる副作用を有する。さらに、注射は、糖尿病患者には、耐えがたいものである。ヒアルロン酸などの関節内補充薬の投与は、良好に耐容されるが、必ずしも有効とは限らない。
関節炎の慢性性質は、多くの場合、長期間の治療を必要とする。治療剤の局所投与は、全身曝露となる投与形式よりも利益をもたらすことができることが、一般に知られている。局所投与の利益には、局所効力の増強および／または薬剤への器官もしくは組織の曝露に伴う副作用の低減が含まれ、この薬剤は、利益をもたらさない、および／または害を引き起こすことがある。このように、薬剤の局所投与は、全身作用のリスクを緩和しながらも、薬剤の治療指数を改善することができる。これは、特に、ＯＡなどの慢性状態に有益である。
【０００５】
関節炎を罹患している患者は、一般に、疾患の進行中に、炎症および疼痛を管理するための、全身製剤および／または局所製剤を組み合わせて治療される。罹患している関節への薬物の局所送達を使用して、全身性副作用のリスクを緩和しながら、患者の炎症および疼痛を低減することができる。動物とヒトの対象の両方において、いくつかの化合物および送達方法が検討されて使用され、様々な程度の成功を伴って、局所的に疾患が治療されてきた（Larson et al, Intra-articular depot formulation principles: role in the management of postoperative pain and arthritic disorders, J Pharm Sci, 97(11), pp. 4622-4654, 2008）。効力を増強して、治療効果の期間を増加させ、これにより、注射の回数を最小限にする方法は、検討の主たる焦点であり、新規治療モダリティーに対する最優先事項である。
【０００６】
脂肪パッド（眼窩脂肪または「脂肪体」）は、封入された脂肪組織が集積したものを含む。脂肪組織は、緊密に包まれた脂肪細胞を含み、毛細管および神経終末が豊富に供給されている。関節内脂肪パッド（関節内に位置している脂肪パッド）は、多孔性滑膜によって囲まれている。脂肪パッドは、関節への滑膜潤滑液が広がる手助けとなり得る。位置、機能、および一部の場合、関節脂肪パッドの体積、脂肪パッドの病変的役割（例えば、ＯＡにおいて）および周囲滑膜の多孔性を考慮すると、脂肪パッドは、関節炎の対象における、持続放出薬物送達用製剤の注射のため、および脂肪バッドに埋め込まれた薬物送達系から関節腔への薬物の拡散を促進するための場所として働くことができる。薬物の局所送達は、全身曝露に関連する、望ましくない作用を最小化することができる。
【０００７】
関節内脂肪パッドは、以下に限定されないが、膝、足首（ケーガーの脂肪パッド）、足（例えば、足裏の脂肪パッド）、肘、手および腰（すなわち、寛骨）を含めた、関節に関連する。膝は３つの主な前部脂肪パッド：膝蓋下、膝蓋上および前大腿部（ｐｒｅｆｅｍｏｒａｌ）脂肪パッドを有する（図１）。膝蓋下脂肪パッド（ホッファの脂肪パッドとしても知られている）は、脛骨の上側、かつ膝蓋骨の下部表面下の右側、および膝蓋骨の靱帯の真下に位置している。膝蓋下脂肪パッドは、膝関節包内部にあり、滑膜の単層によって、関節腔から分離されている。この膝蓋下脂肪パッドは、ヨーロッパの人では、約２０グラムの重さがあり、その体積は約２２立方センチメートルである。脂肪パッドの体積は、膝のＯＡ患者では、年齢と正の関連性を有するが、正常な対照患者ではそうではない（Chuckpaiwong et al., Age-associated increases in the size of the infrapatellar fat pad in knee osteoarthritis as measured by 3T MRI. J Orthopaedic Research, 28, pp. 1149-1 154, 2010）。興味深いことに、膝のＯＡ患者の膝蓋下脂肪パッドは、対応する正常な皮下脂肪組織よりも、２倍のインターロイキン−６（ＩＬ−６）および３．６倍のＩＬ−６可溶性受容体を合成して放出する（Distel et al., The infrapatellar fat pad in knee osteoarthritis: an important source of interleukin-6 and its soluble receptor, Arthritis & Rheumatism, 60, pp. 3374-3377, 2009）。ＩＬ−６および他の炎症性サイトカインは、膝のＯＡおよび疼痛の病態形成において、重要な役割を果たすことが知られている。脂肪パッドは、とりわけ、膝の前領域では、敏感な神経線維が集まっているため、膝の疼痛の源になり得ると考えられる。さらに、膝腔から脂肪パッドを分離する滑膜は、内膜細胞およびマトリックスからなり、血管網および神経線維に富んでいる。滑膜は、タンパク質と同じくらい大きな溶質が大きな障害なく通過するのを可能にする、細孔を有する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、関節の脂肪パッドへの投与用持続放出製剤であって、対象の関節への治療剤の局所の送達をもたらす、製剤を提供する。本発明は、さらに、対象における疾患または状態を治療する方法であって、該疾患または状態が、関節炎、自己免疫疾患（関節リウマチを含む）、疼痛、炎症およびそれらの組合せである、方法を提供する。関節は、関節炎の関節、負傷した関節または手術により交換された関節であることができる。提供される方法は、対象の少なくとも１つの関節脂肪パッドに製剤を投与するステップを含み、該製剤は、鎮痛剤、抗炎症剤、免疫抑制剤およびそれらの組合せから選択される治療剤を含む。投与される製剤は、対象への全身曝露を最小限に抑えながら、治療を必要としている対象の関節腔、周辺組織またはそれらの両方への治療剤の持続放出を実現する。
関節炎、自己免疫疾患、疼痛、炎症およびそれらの組合せの治療を必要とする対象において、対象への全身曝露を最小限に抑えながら、このような治療を行うための製剤および方法が、本明細書において開示されている。
【０００９】
本開示の態様は、対象の関節脂肪パッドに投与するため、および関節炎、自己免疫疾患、疼痛および／または炎症などの様々な状態を治療する際に使用するための、持続放出製剤を提供する。本製剤は、１つまたは複数の治療剤を含む。本製剤は、対象の１つまたは複数の関節脂肪パッドに投与することができる。この投与は、１つまたは複数の関節脂肪パッドに、製剤を注射する、インプラントする、または埋め込むことにより行うことができる。本発明の製剤および方法によって治療され得る疼痛および炎症は、骨関節炎および関節リウマチ、術後疼痛、関節交換手術による疼痛などを含めた、関節炎に関わり得る。本発明はさらに、効力の改善および／または全身曝露の低減を伴い、関節または周辺組織への治療剤の持続放出を実現する。
本発明の一態様では、対象の関節脂肪パッドに投与するための製剤であって、鎮痛剤、抗炎症剤、免疫抑制剤およびそれらの組合せから選択される治療剤を含む、製剤が提供される。さらなる態様では、本製剤は、関節腔および周辺組織を含めた、関節への治療剤の持続放出を実現する。
【００１０】
本発明の別の態様では、対象の関節脂肪パッドに投与するための製剤であって、治療有効量の治療剤を供給し、これにより、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される、製剤が提供される。
本発明の他の態様では、関節炎の関節、負傷した関節または手術により交換された関節に投与するために製剤が提供される。
本発明のさらに他の態様では、膝関節の膝蓋下脂肪パッドに投与するための製剤が提供される。
本発明の他の態様では、脂肪パッドに投与するための製剤であって、デキサメタゾンなどの抗炎症剤を含む、製剤が提供される。
【００１１】
一部の態様では、本製剤は、ゲル懸濁剤として提供される。他の態様では、本製剤は、固体または半固体インプラントとして提供される。
他の態様では、本発明は、疼痛、炎症または疾患の治療を必要としている対象の関節における、このような治療を行う方法であって、対象の関節の脂肪パッドに、本明細書において開示されている持続放出製剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
他の態様では、本発明は、対象の膝関節の疼痛、炎症または疾患を治療する方法であって、対象の膝関節の膝蓋下脂肪パッドに製剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、対象における、関節炎の関節、負傷した関節または手術により交換された関節を治療する方法であって、対象の関節の脂肪パッドに、持続放出製剤を注射する、埋め込むまたはインプラントするステップを含む、方法を提供する。
一部の態様では、本発明は、対象における、骨関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、カルシウムピロリン酸結晶沈着症（ＣＰＰＤまたは擬痛風）、術後疼痛、関節交換手術による疼痛またはそれらの組合せに伴う、関節疼痛、炎症または疾患を治療する方法であって、対象の関節の脂肪パッドに製剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【００１２】
他の態様では、本発明は、関節脂肪パッドに持続放出製剤を投与するステップを含む、対象における関節疼痛、炎症または疾患を治療する方法であって、全身曝露の低減、副作用の低減、投薬精度の向上および投与頻度の低減のうちの少なくとも１つを実現し、低減または向上はそれぞれ、ルーチン治療用量などの治療用量の同一治療剤の全身投与または関節内投与に比べたものである、方法を提供する。
【００１３】
他の態様では、本発明は、関節脂肪パッドへの持続放出製剤の単回投与を含む、対象における、関節疼痛、炎症および／または疾患を治療する方法であって、関節脂肪パッドへの単回投与が、治療有効量の治療剤を関節に供給するのに十分であり、これにより、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される、方法を提供する。さらなる態様では、関節脂肪パッドへの製剤の単回投与により、ルーチン治療用量などの治療用量の同一治療剤の単回全身投与または単回関節内投与に比べて、全身曝露の低減および／または副作用の低減を伴い、治療有効量の治療剤が送達される。さらなる態様では、関節脂肪パッドへの製剤の単回投与により、ルーチン治療用量などの治療用量の治療剤の単回全身投与または関節内投与に比べて、同等なまたは優れた、関節の疼痛、炎症および／または疾患の軽減が実現される。
【００１４】
本発明の追加の態様および利点は、以下の説明および特許請求の範囲において、特に添付の図面と併せて考慮して説明される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】膝蓋下脂肪パッド、膝蓋上脂肪パッドおよび前大腿部脂肪パッドの位置を含めた、膝の解剖構造を示す図である。
【図２】震とうした水浴（５０ＲＰＭ）中、３７℃における、時間の関数としての、ゲル製剤から放出用媒体（リン酸緩衝生理食塩水）に放出されるインビトロでの累積的なデキサメタゾンの百分率を示すグラフである。このゲル製剤は、２％、１０％または２０％のデキサメタゾン（質量／質量）、２％のヒアルロン酸ナトリウム（質量／質量）を含む、１００μＬのヒアルロン酸のゲル懸濁剤である。
【図３】震とうした水浴（５０ＲＰＭ）中、３７℃における、ゲル製剤から放出用媒体（リン酸緩衝生理食塩水）に放出される、１日あたりのインビトロでのデキサメタゾンの量（マイクログラム）を示すグラフである。ゲル製剤は、２％、１０％または２０％のデキサメタゾン（質量／質量）、２％のヒアルロン酸ナトリウム（質量／質量）を含む、５０μＬのヒアルロン酸のゲル懸濁剤である。
【図４】滑膜関節ウサギモデルにおける、リン酸デキサメタゾンナトリウム注射剤（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅｓ；「Ｄｅｘ」）の注射に対する、デキサメタゾン持続放出製剤（Ｄｅｘ：ＨＡ）のインビボ送達、効力および薬物動態を決定するための、実験モデルの概要を示す図および表である。Ｎ＝３２。
【図５】リン酸デキサメタゾンナトリウム注射剤と比べた、持続放出デキサメタゾンゲル懸濁剤（デポ剤）の膝蓋下脂肪パッド送達の効力検討の結果を示すグラフである。図（５Ａ）：リン酸デキサメタゾンナトリウム注射剤（Ｄｅｘ）の関節内（ＩＡ）または脂肪パッド内（ＩＦ）注射に対する、２％、１０％または２０％のデキサメタゾン（質量／質量）を含有するデキサメタゾン：ヒアルロン酸（Ｄｅｘ：ＨＡ）ゲル懸濁剤のデポ剤５０μＬにより治療されていない、または治療された関節の滑膜における平均好中球（偽好酸球）数。図（５Ｂ）：未治療（片方の）関節の滑膜における平均好中球（偽好酸球）数。
【図６】脂肪パッド内または関節内に送達された、リン酸デキサメタゾンナトリウム注射剤（Ｄｅｘ）の注射に対する、デキサメタゾン（Ｄｅｘ：ＨＡ）を含有するゲル懸濁剤（デポ剤）製剤の局所および全身薬物動態を示す表である。Ｄｅｘ：ＨＡゲル懸濁剤またはＤｅｘにより治療されたウサギの脂肪パッド、血漿および滑液における薬物濃度（ＨＰＬＣにより決定）。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
一部の態様では、本開示は、対象の関節脂肪パッドに投与するための持続放出製剤を提供する。他の態様（ａｐｓｅｃｔ）では、本開示は、関節炎、自己免疫疾患、疼痛、炎症などを、このような治療を必要としている対象において、治療する方法を提供する。さらなる態様では、本開示は、ＯＡ、ＲＡ、術後疼痛、関節交換手術による疼痛などに伴う、疼痛および／または炎症を治療する方法を提供する。
【００１７】
前述の一般説明および以下の詳細説明の両方が、例示的かつ説明的なものに過ぎないこと、および特許請求されている本発明を限定するものではないことを理解されたい。本明細書で使用する場合、単数の使用は、特に具体的に明記されていない限り、複数を含む。本明細書で使用する場合、「または」は、特に明記しない限り、「および／または」を意味する。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的なものではない。本明細書において使用される項目の見出しは、構成上の目的に過ぎず、記載されている主題を制限するものとして解釈されるべきではない。
【００１８】
関節炎。関節炎は、１つまたは複数の関節の炎症を含む、関節障害の形態である。正常な関節軟骨は、広範囲に広がる潤いのある細胞外マトリックスからなる。このマトリックスは、主として、コラーゲンおよびプロテオグリカン（主に、アグリカン）からなり、このマトリックスは大きく、ヒアルロン酸と凝集する。軟骨細胞が、細胞外マトリックスに埋め込まれており、この軟骨細胞は、関節軟骨の合成および分解を調節する。正常な関節軟骨では、細胞外マトリックスは、分解と合成が常に行われている状態にある。コラーゲンおよび軟骨プロテオグリカンは、メタロプロテイナーゼおよびコラーゲナーゼを含む、様々なプロテイナーゼによって分解される。正常な状況下では、これらの分解酵素の活性化は、メタロプロテイナーゼ（ＴＩＭＰ）およびプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−７（ＰＡＩ−７）の組織阻害剤などの阻害剤によって抑制されている。メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）とメタロプロテイナーゼの阻害剤（ＴＩＭＰ）のバランスは、細胞外マトリックスの正常なターンオーバーを維持するのに重要である。例えば、ＯＡおよびＲＡ、機械的応力およびせん断応力などの、病理学的状態下では、炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６および腫瘍壊死因子−α）および／または増殖因子は、このバランスを撹乱し、ＭＭＰの合成を促進して、ＴＩＭＰの発現を阻害する。したがって、コラーゲンおよびアグリカンの分解は、軟骨細胞による合成および堆積より優先し、最終的に軟骨の欠損をもたらす。炎症は、骨関節炎と同様に構造的損傷に続発して起こる恐れがあり、または、関節リウマチと同様にその後の構造的損傷を伴う関節炎を引き起こす主な原因となる。
【００１９】
骨関節炎。ＯＡは、関節炎の最も一般的な形態であり、慢性障害の主要原因である。ＯＡは、手、足、背中、腰、膝および脊柱を含めた、身体のより大きな関節とより小さな関節の両方に影響を及ぼす恐れがある。ＯＡは、関節疼痛、敏感性、運動の制限、捻髪音、時々の浸出、軟骨の摩耗または分裂、半月板の摩耗または分裂、靱帯の摩耗または分裂、軟骨下骨の病変、関節包の損傷および／または滑膜の過形成を特徴とする多因子性疾患である。ＯＡの進行は、関節軟骨の破壊、下層の骨の硬化症またはシスト形成、関節空間の狭小化、および関節縁の骨棘の形成を特徴とする。
関節リウマチ。ＲＡは、多くの組織および器官に影響を及ぼす恐れがあるが、柔軟（滑膜）関節を主に攻撃する、慢性の全身性炎症性障害をもたらす、自己免疫疾患である。ＲＡは、障害性の痛みのある状態とすることができ、適切に治療されない場合、機能および可動性の大きな損失に至る恐れがある。関節軟骨の喪失および他の構造的な障害が、関与する関節における、炎症性応答に続く。一旦、軟骨病変が生じると、ＲＡは、一次炎症の後でさえも、ＯＡに類似した疾患進行を有し、原因は制御される。
【００２０】
定義
本明細書で使用する場合、以下に説明されている語または用語は、以下の定義を有する。
「約（ａｂｏｕｔ）」または「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、本明細書で使用する場合、当業者によって決定される特定の値に対する、許容される誤差範囲内にあることを意味し、その値がどのように測定されたか、または決定されたかに、一部、依存する（すなわち、測定システムの限界）。例えば、「約」は、当技術分野における慣例に従って、１以上の標準偏差内にあることを意味することができる。本出願および特許請求の範囲において、特定の値が記載されている場合、特に明記しない限り、用語「約」は、その特定の値に対する許容可能な誤差範囲内にあることを意味する。
【００２１】
「投与」または「投与する」は、ある対象、または治療剤を摂取している対象に、製剤を与える（すなわち、投与する）ことを意味する。本明細書で使用する場合、用語「投与する」は、本明細書において開示されている組成物を、臨床的、治療的または実験的に有益な結果を潜在的にもたらす、個体に提供する、任意の送達機構を意味する。本方法は、脂肪パッド内注射、関節内注射、関節外注射、関節周囲注射、ボーラス注射（例えば、ゲル懸濁剤の脂肪パッドへの）、インプラント（例えば、脂肪パッドへの遅延放出性ポリマーインプラントの）またはそれらの組合せを含めた、投与経路により行うことができる。
【００２２】
「緩和する」は、疼痛、炎症および／または疾患に関連する状態の低減を意味する。したがって、緩和には、一部の低減、かなりの低減、ほぼすべてに近い低減、および完全な低減を含む。
「前部の膝脂肪パッド」は、本明細書で使用する場合、膝蓋下脂肪パッド、膝蓋上脂肪パッドおよび／または前大腿部脂肪パッドを含む。膝蓋下脂肪パッド（ホッファの脂肪パッド）は、脛骨の上側、かつ膝蓋骨の下部表面下の右側、および膝蓋骨の靱帯の真下に位置している。膝蓋上脂肪パッドは、膝蓋骨のちょうど真上、および大腿四頭筋腱のちょうど後に位置しており、一般に、形状およびサイズは一定である。前大腿部脂肪パッドは、大腿骨のちょうど前方に位置しており、サイズおよび形状は様々であり、平坦から丸みのある範囲である。膝蓋骨上（ｓｕｒｐａｐａｔｅｌｌａｒ）滑液包は、膝蓋上脂肪パッドと前大腿部脂肪パッドとの間に伸びている。膝蓋骨上滑液包が流体をほとんど含有していない場合、この滑液包は、本質的に潜在的な空間でしかなく、膝蓋骨上脂肪パッドおよび前大腿部脂肪パッドは、５ｍｍ未満でしか分離されていない。膝蓋骨上の浸出が起こると、５ｍｍ以上の距離まで浸出することにより、２つの脂肪パッドが押し広げられ得る。
【００２３】
「生分解性ポリマー」および「生体浸食性ポリマー」は同等であり、本明細書において互換的に使用される。「生分解性ポリマー」とは、インビボで分解するポリマー（単数または複数）を指し、該ポリマー（単数または複数）の経時的な浸食が、治療剤の放出と同時に、またはその後で起こる。生分解性ポリマーは、ホモポリマー、コポリマー、または３種以上の異なるポリマー単位を含む、ポリマーとすることができる。
「関節外注射」とは、関節空間の外側の注射を指す。
「製剤」および「組成物」は、互換的に使用することができ、所与の目的のために、一緒に提供される、要素の組合せを指す。このような用語は、当業者に周知である。
「インプラント」は、制御放出（例えば、脈動または連続）組成物または薬物送達系を意味する。インプラントは、ヒト身体に、例えば関節脂肪パッドに、例えば、注射、挿入またはインプラントされ得る。
【００２４】
「関節内注射」は、関節または門脈への直接の注射を指す。
「脂肪パッド内注射」は、脂肪パッドへの直接の注射を指す。
「関節脂肪パッド」は、関節に関連する脂肪パッドを指す。例えば、膝脂肪パッドとは、膝に関連する、１つまたは複数の脂肪パッドを指す。
「リポソーム」は、脂質鎖と混合されている天然に由来するリン脂質から、または純粋な界面活性性構成成分から形成される、１つまたは複数の二層膜を構成するベシクルを指す。リポソームは、通常、定義によるものではないが、水溶液のコアを含有する。
【００２５】
「局所投与」は、非全身経路による、対象における罹患部位の周辺への治療剤の投与を意味する。したがって、局所投与は、静脈内または経口投与などの、全身投与経路を除外する。
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
「ミセル」は、液体コロイドに分散している界面活性剤分子の凝集体を指す。
「マイクロスフィア」および「ナノスフィア」はそれぞれ、通常、それぞれ、ミクロンまたはナノメートルの範囲の非常に小さな直径を有しており、かつ多くの場合、球状シェルが分解するにつれて放出するための治療剤が満たされている、生物分解性または再吸収性ポリマーから作製される、球状シェルを指す。
【００２６】
「患者」または「対象」は、ヒトおよび哺乳動物の両方を指す。
「関節周辺注射」は、関節周囲の領域への注射を指す。
「薬学的に許容される」とは、個々の対象に投与されると、有害な、アレルギー性の、または他の不都合な反応もしくは望ましくない反応を生じない、任意の分子構成体または組成物を意味する。
「ルーチン治療用量」とは、臨床医、医師、獣医または他の有資格開業医によって、決まった手順により決定される、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与される、治療用量を指す。ルーチン治療用量は、通常、患者の治療セッションあたり注射部位あたり、決まった手順により投与される量、最も一般的には、承認されたラベルに従って使用される量を指す。
「ステロイド系抗炎症剤」は、治療有効レベルで投与された場合に、炎症を軽減するステロイド系化合物または薬物を含む。
【００２７】
「持続期間」または「持続放出」にある「持続性の」は、特に明確に定義されない限り、少なくとも約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、または少なくとも約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、または少なくとも約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１２か月、または少なくとも約１年以上の期間を意味する。
「治療剤」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められた、それを必要とする対象の生物学的または医学的応答を誘発する物質を意味する。
「治療用量」は、所望の治療効果を達成するのに十分な量を指す。治療用量は、通常、特に示さない限り、患者の治療セッションあたり注射部位あたりに投与される量を指す。
「治療有効量」は、所望の治療効果を達成するのに十分な量を指す。治療有効量は、通常、特に示さない限り、患者の治療セッションあたり注射部位あたりに投与される量を指す。
「治療する」、「治療すること」または「治療」は、望ましくない状態、例えば、関節炎に関連する疼痛もしくは炎症、または術後疼痛を一時的または恒久的のどちらかで緩和する（または、なくす）ことを意味する。
本発明から理解され得る通り、持続放出製剤の治療剤は、製剤から放出することができ、ルーチン治療用量などの治療用量の同一治療剤の全身投与または関節内投与に比べて、全身曝露の低減、副作用の低減、投薬精度の向上および／または投与頻度の低減を伴うことができる。
【００２８】
さらに理解され得る通り、関節脂肪パッドへの持続放出製剤の単回投与により、ルーチン治療用量などの治療用量の同一治療剤の単回全身投与または関節内投与に比べて、同等なまたは優れた、関節の疼痛、炎症および／または疾患の軽減を実現することができる。関節脂肪パッドへの持続放出製剤の投与によってもたらされる優れた効力は、その高い局所治療薬の濃度を実現することができる能力、および／または持続的かつ一定の治療薬濃度を維持することができる能力に起因することができ、これらは、全身性のボーラス送達によって実現されないものである。さらなる態様では、関節脂肪パッドへの製剤の単回投与により、ルーチン治療用量などの治療用量の治療剤の単回全身投与または関節内投与に比べて、全身曝露の低減、および同等なまたは優れた、関節の疼痛、炎症および／または疾患の軽減を実現できることが理解され得る。
【００２９】
本発明の一態様では、対象の関節脂肪パッドに投与するための製剤であって、鎮痛剤、抗炎症剤、免疫抑制剤およびそれらの組合せから選択される治療剤を含む、製剤が提供される。本発明の製剤に組み込むことができる治療剤の非限定例は、以下に記載されている。
鎮痛剤。鎮痛剤は、末梢神経系または中枢神経系に作用することにより、疼痛の軽減をもたらす薬剤を指す。本発明の製剤において使用することができる鎮痛剤の主なクラスには、以下に限定されないが、アセトアミノフェン（パラセタモール）および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド系抗炎症薬、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ２阻害剤）、オピエート、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）の受容体アンタゴニスト、および神経障害性疼痛を治療するために使用される薬剤が含まれる。
【００３０】
抗炎症剤。本発明の製剤において使用することができる抗炎症剤には、以下に限定されないが、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、抗炎症性サイトカイン、代謝拮抗薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、およびそれらの組合せが含まれる。
抗炎症性サイトカイン。抗炎症性サイトカインは、炎症誘発性サイトカイン応答を調節する免疫制御分子である。サイトカインは、特定のサイトカイン阻害剤および可溶性サイトカイン受容体と一緒に作用し、免疫反応を調節する。本発明の製剤において使用することができる抗炎症性サイトカインには、以下に限定されないが、インターロイキン（ＩＬ）受容体であるＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１１およびＩＬ−１３のアンタゴニスト、ならびに腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）およびＩＬ−１８などの炎症誘発性サイトカイン阻害剤が含まれる。
【００３１】
代謝拮抗薬。代謝拮抗薬は、１種もしくは複数の酵素、またはＤＮＡ合成に必要なそのような酵素の反応を妨害する。代謝拮抗薬は、正常な代謝において使用されると思われる、実際の代謝産物の代わりとして作用することにより、ＤＮＡの合成に影響を及ぼす。代謝拮抗薬の非限定例は、葉酸拮抗薬を含み、これは、葉酸の使用を妨害する。
非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）およびＣＯＸ−２阻害剤。本発明の製剤において使用することができる非ステロイド系抗炎症薬には、以下に限定されないが、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサレート、スリンダク、トルメチン、およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を選択的に遮断する薬剤、すなわちセレコキシブ、バルデコキシブおよびロフェコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤が含まれる。
【００３２】
ステロイド系抗炎症剤。本発明の製剤において使用することができるステロイド系抗炎症剤の例には、以下に限定されないが、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、二プロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾール−１７−プロピオネート、クロベタゾン−１７−ブチレート、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルメタゾン、フルオシノニド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルニソリド、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン−１７−アセポネート、ヒドロコルチゾン−１７−ブテプレート、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノ−アセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チクソコルトール、ピバル酸チクソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、上記の誘導体、上記の塩および上記の混合物が含まれる。
【００３３】
オピエート。オピエートまたはオピオイドは、中枢神経系を直接、鎮静する麻薬鎮痛剤である。本発明の製剤において使用することができるオピエートの非限定例には、コデイン、モルフィネ、ジヒドロモルフィネ、フェンタニル、ヒドロコドン、オキシコドン、ペチジン、メタドン、デキストロプロポキシフェン、ブプレノルフィン、トラマドールおよびケトベミドンが含まれる。
【００３４】
免疫抑制剤。免疫系活性を阻害または阻止する免疫抑制剤は、以下に限定されないが、シクロスポリン（シクロスポリンＡ、およびその類似体など）、アザチオプリン（ＡＺＡ）、ミゾリビンおよびタクロリムスを含めて、本発明の製剤において使用することができる。
【００３５】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体の作用を阻害する麻酔剤のクラスである。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、カタレプシー、記憶喪失および無痛覚を特徴とする、解離性麻酔として公知の麻酔状態を引き起こす。４つのカテゴリーのＮＭＤＡアンタゴニストが存在し、それらは、競合的アンタゴニスト、非競合的アンタゴニスト、不競合的アンタゴニスト、およびグリシンアンタゴニストである。本発明の製剤において使用することができるＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの非限定例には、以下に限定されないが、ＡＰ５（ＡＰＶ、Ｒ−２−アミノ−５−ホスホノペンタノエート）、ＡＰ７（２−アミノ−７−ホスホノヘプタン酸）、ＣＰＰｅｎｅ（３−［（Ｒ）−２−カルボキシピペラジン−４−イル］−プロパ−２−エニル−１−ホスホン酸）、セルホテル、アマンタジン、アトモキセチン、ＡＺＤ６７６５、デキストラロルファン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、ジフェニジン、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１）、エチシクリジン、ガシクリジン、イボガイン、マグネシウム、メマンチン、メトキセタミン、ニトロメマンチン、一酸化二窒素、フェンシクリジン、ロリシクリジン、テノシクリジン、メトキシジン、チレタミン、キセノン、ネラメキサン（ｎｅｒａｍｅｘａｎｅｅ）、エトキサドロール、デキソキサドロール、ＷＭＳ−２５３９、ＮＥＦＡ、レマセミド、デルセミン、８Ａ−ＰＤＨＱ、アプチガネル、ＨＵ−２１１、レマセミド、リンコフィリン、ケタミン、ＧＬＹＸ−１３、ＴＫ−４０、１−アミノシクロプロパンカルボン酸、７−クロロキヌレン酸、ＤＣＫＡ（５，７−ジクロロキヌレン酸）、キヌレン酸、ラコスアミドおよびＬ−フェニルアラニンが含まれる。一部の合成オピオイドも、ペチジン、メタドン、デキストロプロポキシフェン、トラマドールおよびケトベミドンを含めて、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとして機能する。
【００３６】
本発明の他の態様では、対象の関節脂肪パッドに投与するための製剤であって、鎮痛剤、抗炎症剤、免疫抑制剤およびそれらの組合せから選択される治療剤を含み、ゲル溶液剤または懸濁剤、リポソーム、絹フィブロインヒドロゲル、インプラント、マイクロスフィアまたはナノスフィアとして提供される、製剤が提供される。
【００３７】
本発明の一部の実施形態では、本製剤は、ゲル剤、例えばゲル溶液剤またはゲル懸濁剤として提供される。ゲル剤は、ヒドロゲル剤とすることができる。ゲル剤は、１種または複数のポリマーを含有することができる。ポリマーの非限定例には、多糖およびポリペプチドまたはタンパク質が含まれる。一実施形態では、ポリマー構成成分は、グリコサミノグリカン（架橋されていてもよく、または架橋されてなくてもよい、ヒアルロナンとしても知られているヒアルロン酸など）、コラーゲン、コラーゲンと架橋されているヒアルロン酸、キトサン、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。さらに具体的な実施形態では、ポリマー構成成分は、熱的、イオン的、疎水的、ｐＨまたは触媒の誘導による、ゾル−ゲル変換を受けるヒドロゲルを含む。
【００３８】
例示的な多糖には、非限定的に、セルロース、アガロース、デキストラン、キシログルカン、キトサン、キチン、デンプン、グリコサミノグリカンまたはそれらの誘導体が含まれる。セルロース誘導体には、例えば、メチルセルロース（ＭＣ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＣ）が含まれる。例示的なポリペプチドには、非限定的に、弾性タンパク質、例えば、絹タンパク質、レシリン、レシリン様ポリペプチド（ＲＬＰ）、エラスチン、エラスチン様ポリペプチド（ＥＬＰ）、絹タンパク質−エラスチン様ポリペプチド（ＳＥＬＰ）、グルテン、アブダクチン（ａｂｄｕｃｔｉｎ）、バイサス、ケラチン、ゼラチン、ルブリシンまたはコラーゲンが含まれる。例示的なポリエステルには、非限定的に、Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸、ラセミ乳酸、グリコール酸およびカプロラクトンが含まれる。マトリックスポリマーの薬学的に許容される塩の非限定例には、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、およびそれらの組合せが含まれる。
【００３９】
本明細書の態様は、一部、グリコサミノグリカンを含む製剤を提供する。本明細書で使用する場合、用語「グリコサミノグリカン」は、ムコ多糖と同意語であり、二糖単位の繰り返しからなる、長鎖非分岐状多糖を指す。この繰り返し単位は、ヘキソサミン（窒素を含有する六炭糖）に連結している、ヘキソース（六炭糖）またはヘキスロン酸、および薬学的に許容されるそれらの塩からなる。グリコサミノグリカンファミリーのメンバーは、ヘキソサミン、ヘキソースまたはヘキスロン酸の単位のタイプで様々であり、それらは、例えば、グルクロン酸、イズロン酸、ガラクトース、ガラクトサミン、グルコサミンなどを含有し、グリコシド連結基の形状がはやり様々となり得る。グリコサミノグリカンの非限定例には、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸およびヒアルロナン（すなわち、ヒアルロン酸）が含まれる。グリコサミノグリカンの薬学的に許容される塩の非限定例には、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、およびそれらの組合せが含まれる。本明細書に開示されている方法において有用な、グリコサミノグリカンおよびそれらの得られるポリマーは、例えば、米国特許出願公開第２００３／０１４８９９５号（ＰｉｒｏｎおよびＴｈｏｌｉｎ、Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  Ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ，  Ｈｙｄｒｏｇｅｌ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，  Ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ  Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ（ｓ）  ａｎｄ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌ（ｓ），  ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ）、米国特許出願公開第２００６／０１９４７５８号および同第２０１０／０２２６９８８号（Ｌｅｂｒｅｔｏｎ、Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｉｎｇ  ｏｆ  Ｌｏｗ  ａｎｄ  Ｈｉｇｈ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｍｏｎｏｐｈａｓｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ａｎｄ  Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ｔｈｕｓ  Ｏｂｔａｉｎｅｄ）、米国特許出願公開第２００８／００８９９１８号（Ｌｅｂｒｅｔｏｎ、Ｖｉｓｃｏｅｌａｓｔｉｃ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ  ａｎｄ  Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  Ｍｅｔｈｙｌ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ，  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ）、米国特許出願公開第２０１０／００２８４３８号（Ｌｅｂｒｅｔｏｎ、Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ−Ｂａｓｅｄ  Ｇｅｌｓ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ）、および国際特許出願第２００４／０７３７５９号（Ｄｉ  Ｎａｐｏｌｉ、Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ  Ｓｏｆｔ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）に記載されている。
【００４０】
ヒアルロン酸などのグリコサミノグリカンポリマーの架橋は、通常、ヒドロゲルの形成をもたらす。グリコサミノグリカンポリマーは、一般に、非限定的に、多官能性ＰＥＧをベースとする架橋剤である、ジビニルスルホン、ジグリシジルエーテル、ビス−エポキシドおよびビスカルボジイミドを含めた、ジアルデヒドおよびジスルフィド架橋剤を使用して架橋することができる。グリコサミノグリカン架橋剤の非限定例には、ペンタエリスリトールテトラグリシジルエーテル（ＰＥＴＧＥ）、ジビニルスルホン（ＤＶＳ）、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）、１，２−ビス（２，３−エポキシプロポキシ）エチレン（ＥＧＤＧＥ）、１，２，７，８−ジエポキシオクタン（ＤＥＯ）、フェニレンビス−（エチル）−カルボジイミドおよび１，６ヘキサメチレンビス（エチルカルボジイミド）、アジピン酸ジヒドラジド（ＡＤＨ）、ビス（スルホスクシンイミジル）スベレート（ＢＳ）、ヘキサメチレンジアミン（ＨＭＤＡ）、１−（２，３−エポキシプロピル）−２，３−エポキシシクロヘキサン、またはそれらの組合せのような多官能性ＰＥＧをベースとする架橋剤が含まれる。他の有用な架橋剤は、その全体が参照により組み込まれている、２０１０年１０月２２日に出願され、米国特許出願公開第２０１１／００７７７３７号として公開された米国特許出願第１２／９１０，４６６号（ＳｔｒｏｕｍｐｏｕｌｉｓおよびＴｅｚｅｌ、Ｔｕｎａｂｌｙ  Ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄ  Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）に開示されている。グリコサミノグリカンポリマーを架橋する方法の非限定例は、例えば、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許出願公開第２００３／０１４８９９５号（ＰｉｒｏｎおよびＴｈｏｌｉｎ、Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  Ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ，Ｈｙｄｒｏｇｅｌ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，  Ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ  Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ（ｓ）  ａｎｄ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌ（ｓ），ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ）、米国特許出願公開第２００６／０１９４７５８号および同第２０１０／０２２６９８８号（Ｌｅｂｒｅｔｏｎ、Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｉｎｇ  ｏｆ  Ｌｏｗ  ａｎｄ  Ｈｉｇｈ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ，Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｍｏｎｏｐｈａｓｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ，Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  Ｏｂｔａｉｎｅｄ）、米国特許出願公開第２００８／００８９９１８号（Ｌｅｂｒｅｔｏｎ、Ｖｉｓｃｏｅｌａｓｔｉｃ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ  ａｎｄ  Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  Ｍｅｔｈｙｌ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ，Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ）、米国特許出願公開第２０１０／００２８４３８号（Ｌｅｂｒｅｔｏｎ、Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ−Ｂａｓｅｄ  Ｇｅｌｓ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ）、および国際特許公開第２００４／０７３７５９号（Ｄｉ  Ｎａｐｏｌｉ、Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ  Ｓｏｆｔ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）、米国特許出願公開第２０１３／００９６０８１号（Ｎｊｉｋａｎｇら、Ｄｅｒｍａｌ  Ｆｉｌｌｅｒ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）に記載されている。
【００４１】
本明細書の態様は、一部、ヒアルロナンポリマーを含む製剤を提供する。本明細書で使用する場合、用語「ヒアルロナンポリマー」は、「ヒアルロン酸ポリマー」および「ヒアルロネートポリマー」と同意語であり、二糖単位を含む、陰イオン性の非硫酸エステル化グリコサミノグリカンポリマーを指し、これは、それ自体、β−１，４グリコシド結合とβ−１，３グリコシド結合の交互結合により一緒に連結されているＤ−グルクロン酸およびＤ−Ｎ−アセチルグルコサミンモノマー、および薬学的に許容されるそれらの塩を含む。ヒアルロナンポリマーは、動物および非動物源から精製することができる。ヒアルロナンのポリマーは、約５，０００Ｄａ〜約２０，０００，０００Ｄａのサイズの範囲にあることができる。ヒアルロナンの薬学的に許容される塩の非限定例には、ヒアルロナンナトリウム、ヒアルロナンカリウム、ヒアルロナンマグネシウム、ヒアルロナンカルシウム、およびそれらの組合せが含まれる。ヒアルロン酸ポリマーは、架橋されていなくてもよく、または架橋されていてもよい。一部の実施形態では、ヒアルロン酸は、約２００，０００ダルトン〜約１０，０００，０００ダルトン、約５００，０００ダルトン〜約１０，０００，０００ダルトン、約１，０００，０００ダルトン〜約５，０００，０００ダルトンまたは約１，０００，０００ダルトン〜約３，０００，０００ダルトンの分子量を有することができる。ヒアルロン酸が、架橋反応を受けた場合、得られた架橋マクロ分子生成物は、この架橋反応において、ヒアルロン酸に由来するヒアルロン酸構成成分を有することができる。したがって、上で引用した範囲は、ヒアルロン酸構成成分の分子量、例えば、約２００，０００ダルトン〜約１０，０００，０００ダルトン、約５００，０００ダルトン〜約１０，０００，０００ダルトン、約１，０００，０００ダルトン〜約５，０００，０００ダルトンまたは約１，０００，０００ダルトン〜約３，０００，０００ダルトンに適用することもできる。
【００４２】
本明細書の態様は、一部、コンドロイチン硫酸ポリマーを含む製剤を提供する。本明細書で使用する場合、用語「コンドロイチン硫酸ポリマー」とは、Ｄ−グルクロン酸（ＧｌｃＡ）およびＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）の２つの交互単糖からなる二糖を含む、様々な長さの非分岐状硫酸エステル化ポリマー、およびその薬学的に許容されるその塩を指す。コンドロイチン硫酸ポリマーはまた、Ｌ−イズロン酸（ＩｄｏＡ）にエピメリ化する、Ｄ−グルクロン酸残基を含んでもよく、この場合、得られた二糖はデルマタン硫酸と呼ばれる。コンドロイチン硫酸ポリマーは、１００個を超える個々の糖の鎖を有することができ、この糖のそれぞれは、様々な位置および量で硫酸化され得る。コンドロイチン硫酸ポリマーは、軟骨の重要な構造上の構成成分であり、圧縮に対するその抵抗性をかなりもたらす。コンドロイチン硫酸の薬学的に許容される塩の非限定例には、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸カリウム、コンドロイチン硫酸マグネシウム、コンドロイチン硫酸カルシウムおよびそれらの組合せが含まれる。
【００４３】
本明細書の態様は、一部、ケラタン硫酸ポリマーを含む製剤を提供する。本明細書で使用する場合、用語「ケラタン硫酸ポリマー」とは、二糖単位を含む、様々な長さのポリマーを指し、それ自体、β−Ｄ−ガラクトースおよびＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）、および薬学的に許容されるそれらの塩を含む。ケラタン硫酸の繰り返し領域内の二糖は、フコシル化されていてもよく、Ｎ−アセチルノイラミン酸が鎖の末端をキャップしている。ケラタン硫酸の薬学的に許容される塩の非限定例には、ケラタン硫酸ナトリウム、ケラタン硫酸カリウム、ケラタン硫酸マグネシウム、ケラタン硫酸カルシウムおよびそれらの組合せが含まれる。
【００４４】
本明細書の態様は、一部、弾性タンパク質を含む製剤を提供する。本明細書で使用する場合、用語「弾性タンパク質」は、「バイオエラストマー」と同意語であり、ゴム様の弾性を有するポリペプチドを指す。弾性タンパク質は、破裂することなく高度な変形を受けて、変形に関与するエネルギーを保存することができ、次に、応力が除かれると、その元の状態に戻ることができる。後者の相は受動的であり、変形に使用されたエネルギーのすべて、またはほとんどすべてが戻る。こうして、弾性タンパク質は、ポリペプチドが、エネルギーの喪失がほとんどないままに、可逆的に変形することが可能であるという点で、高いレジリエンスを有する。さらに、弾性タンパク質は、ポリペプチドが伸縮され得るという点で、わずかな力で変形して大きく歪み、かつ／または低い剛性を有することができる。一般に、弾性タンパク質を特徴づけるのに有用な特性には、弾性率によって評価される剛性（Ｅｉｎｉｔ、Ｎｍ−２）、破壊における応力として評価される強度（ｏｍａｘ、Ｎｍ−２）、破壊の仕事を打ち破るためのエネルギーにより評価される靭性（Ｊｍ−３、Ｊｍ−２）、破壊における歪みにより評価される伸長性（εｍａｘ、単位なし）、レジリエンスによって評価されるバネ効率（％）、疲労寿命により評価される耐久性（ｓから破壊、または破壊のサイクル）、およびエネルギー保存容量によって評価されるバネ容量（Ｗｏｕｔ、Ｊｋｇ−１）が含まれる。例えば、エラスチンおよびレジリンのような弾性タンパク質は、弾性歪みエネルギーの保存において機能する、ゴム様タンパク質を特徴とする、高いレジリエンス、大きな歪みおよび低い剛性の組合せを有する。コラーゲンのような他の弾性タンパク質は、並外れたエネルギー保存容量をもたらすが、ほとんど伸縮性がない。ムラサキガイのバイサス糸およびクモのしおり絹糸もまた、かなりの強度、低いレジリエンスおよび剛性であるにもかかわらず、著しく伸縮性があるので、それらはやはり弾性タンパク質である。
【００４５】
弾性タンパク質の非限定例には、絹タンパク質、レジリン、レジリン様ポリペプチド（ＲＬＰ）、エラスチン（トロポエラスチン、フィブリリンおよびフィブリンを含む）、エラスチン様ポリペプチド（ＥＬＰ）、グルテン（グリアジンおよびグルテニンを含む）、アブダクチン、バイサスおよびコラーゲンが含まれる。一般に、弾性タンパク質は、弾性の繰り返し骨格および別の非弾性ドメインを含有する、少なくとも１つのドメインを有しており、この場所で架橋が形成され得る。例えば、その全体が参照により明細書に組み込まれている、Tatham and Shewry, Comparative Structures and Properties of Elastic Proteins, Phil. Trans. R. Soc. Lond. B 357: 229-234 (2002)を参照されたい。しかし、レジリンおよびアブダクチンのどちらも、架橋は弾性繰り返し骨格内に起こり得るので、例外である。
【００４６】
コラーゲンは、引張荷重を有するフィブリルおよびシートを形成するタンパク質である。コラーゲンはまた、細胞接着に対する特定のインテグリン−結合部位を有しており、細胞の付着、移動および増殖を促進することが知られている。コラーゲンのスーパーファミリーは、ＣＯＬ１Ａ１−ＣＯＬ２９Ａ１と表される、少なくとも２９の異なるタイプのコラーゲンを含有する。一部のコラーゲンは、例えば、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ４Ａ２、ＣＯＬ４Ａ３、ＣＯＬ４Ａ４、ＣＯＬ４Ａ５、ＣＯＬ４Ａ６、ＣＯＬ５Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＣＯＬ５Ａ３、ＣＯＬ６Ａ１、ＣＯＬ６Ａ２、ＣＯＬ６Ａ３、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＬ８Ａ２、ＣＯＬ９Ａ１、ＣＯＬ９Ａ２、ＣＯＬ９Ａ３、ＣＯＬ１１Ａ１およびＣＯＬ１１Ａ２などのいくつかのアイソフォームを有する。コラーゲンは、すべての結合組織において見いだされており、細胞外マトリックスの主な構成成分である。コラーゲンは、動物源、植物源から精製することができ、または組換えにより生成することができる。２９のタイプのコラーゲンは同定されているが、身体中のコラーゲンの９０％超が、タイプＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶである。コラーゲンは、アルギニン、リシンおよびヒドロキシリジンなどの塩基性アミノ酸残基を高く含有しているので、正に帯電することができる。特に明確に示されていない限り、コラーゲンと言う場合、本明細書では、帯電していないコラーゲン、およびコラーゲンの任意の陽イオン形態、陰イオン形態または塩を含むことができる。
【００４７】
本明細書において開示されている組成物および方法において有用な、他の弾性タンパク質には、例えば、米国特許第７，６６２，４０９号（Ｍａｓｔｅｒｓ、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｄｅｖｉｃｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｍａｋｉｎｇ  ａｎｄ  Ｕｓｉｎｇ  Ｔｈｅｒｅｏｆで）、および米国特許出願公開第２００８／０２９３９１９号（Ｋａｐｌａｎら、Ｆｉｂｒｏｕｓ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｆｕｓｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｔｈｅｒｅｏｆ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ／Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ）に記載されている。
【００４８】
本明細書の態様は、一部、粘弾性ヒドロゲルを含む製剤を提供する。本明細書で使用する場合、用語「粘弾性ヒドロゲル」とは、１種または複数の構成成分からなり、粘性特徴と弾性特徴の両方を有する、水和化ポリマーを指す。したがって、粘弾性ヒドロゲルは、弾性タンパク質と類似の（すなわち、エネルギー損失をほとんど生じずに可逆的に変形することができる）、粘性流体と類似の（すなわち、この応力が歪み率に依存し、エネルギーは経時的に散逸する）、または弾性タンパク質と粘性流体の組合せとして挙動をすることができる。振動応力を適用して得られた歪みを測定する、レオロジー分析を使用して、粘弾性材料を特徴づける。一般に、粘弾性材料を特徴づけるのに有用な特性には、せん断貯蔵弾性率によって評価される弾性（Ｇ’、Ｎｍ-2）に関連する尺度、損失弾性率によって評価される粘度（Ｇ”、Ｎｍ-2）に関連する尺度、および位相角によって評価される応力に関する歪みの位相遅れ（ｔａｎδ＝Ｇ”／Ｇ’）が含まれる。例えば、ヒドロゲルおよび軟骨のような粘弾性材料は、弾性歪みエネルギーの保存において機能する、弾性構成成分、および経時的にエネルギーを散逸させる粘性構成成分を有する。
【００４９】
本明細書において開示されている製剤は、単一ポリマーまたは複数のポリマーを含むことができる。この実施形態の態様では、製剤は、例えば、２種のポリマー、３種のポリマー、４種のポリマー、５種のポリマーまたは６種のポリマーを含んでもよい。この実施形態の他の態様では、三次元マトリックスは、例えば、少なくとも２種のポリマー、少なくとも３種のポリマー、少なくとも４種のポリマー、少なくとも５種のポリマーまたは少なくとも６種のポリマーを含んでもよい。この実施形態のさらに他の態様では、三次元マトリックスは、例えば、１種から２種の間のポリマー、１種から３種の間のポリマー、１種から４種の間のポリマー、１種から５種の間のポリマー、１種から６種の間のポリマー、２種から３種の間のポリマー、２種から４種の間のポリマー、２種から５種の間のポリマー、２種から６種の間のポリマー、３種から４種の間のポリマー、３種から５種の間のポリマー、または３種から６種の間のポリマーを含んでもよい。単一ポリマーまたは複数のポリマーとして三次元マトリックス中に存在するかに関わらず、該ポリマーは、互いに合成により連結されていてもよい。
【００５０】
一実施形態では、ポリマー構成成分は、コラーゲンに架橋されているヒアルロン酸である。コラーゲンに架橋されているヒアルロン酸を含む三次元マトリックスの場合、ヒアルロン酸構成成分とコラーゲン構成成分の任意の好適な質量比を使用することができる。例えば、架橋されているマクロ分子マトリックスは、約１：２〜約１０：１、約１：１〜約７：１、約２：１〜約３：１、約１：１〜約３：１、約１：１〜約２：１、約１：１、約２：１、約３：１、約７：２、約４：１、約５：１、約１６：３、約６：１、約７：１、またはこれらの値のいずれかによって境界が設けられた範囲の任意の質量比、および／もしくはこれらの値のいずれかの間の任意の質量比のヒアルロン酸：コラーゲンの質量比を有することができる。一部の実施形態では、架橋されたマトリックス中のヒアルロン酸とコラーゲンの質量比は、約１２ｍｇ／ｍＬのヒアルロン酸対約６ｍｇ／ｍＬのコラーゲン、約１２ｍｇ／ｍＬのヒアルロン酸対約１２ｍｇ／ｍＬのコラーゲン、または約１６ｍｇ／ｍＬのヒアルロン酸対約８ｍｇ／ｍＬのコラーゲンとすることができる。一部の実施形態では、コラーゲンは、タイプＩのコラーゲンとすることができる。
【００５１】
一部の実施形態では、治療剤は、ゲルに直接取り込まれて、ゲル溶液剤またはゲル懸濁剤が得られる。
【００５２】
一部の実施形態では、治療剤は、生体適合性容器または生分解性容器に取り込まれる。このような容器は、リポソーム、ミセルおよび重合ベシクルなどの、非共有結合により、または共有結合により連結されている、自己集積分子からなり得る。治療剤は、容器（すなわち、リポソーム、ミセルおよび／または重合ベシクル）内に封入され得、治療剤の局所（注射部位）の持続性および制御放出を可能にする。この方法は、薬剤が、インビボにおいて遭遇する自然の分解機構を回避することが可能になることによって、生き残る組成物を提供する。リポソームは、混合脂質鎖を含む天然に由来するリン脂質（卵ホスファチジルエタノールアミンなど）から、またはジオレオイルファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）の様な純粋な界面活性構成成分から形成される、１つまたは複数の二層膜から構成されるベシクルである。リポソームは、通常、定義によるものではないが、水溶液のコアを含有する。水性物質を含まない脂質構造がミセルと呼ばれる。ミセルは、液体コロイドに分散している界面活性分子の凝集体を指す。水溶液中の典型的なミセルは、周囲の溶媒と接触している親水性「頭部」領域と脂肪族凝集体を形成し、ミセル中心の疎水性「尾部」領域を隔離している。このタイプのミセルは、正常な相ミセル（水中油型ミセル）として知られている。逆のミセルは、中心部に頭部基を有し、尾部が外側に広がる（油中水型ミセル）。ミセルは、多くの場合、ほぼ球状の形状であるが、楕円体、円筒体および二層などの形状を含めた他の形態も可能である。ミセルの形状およびサイズは、その界面活性剤分子の分子形状、ならびに界面活性剤の濃度、温度、ｐＨおよびイオン強度などの溶液条件の関数である。ミセルを形成する過程は、ミセル形成として知られており、それらの多形に従って、多くの脂質の相挙動の一部を形成する。
【００５３】
一部の実施形態では、治療剤を含む容器はさらに、ゲル組成物に取り込まれる。このような一実施形態では、治療剤を含むリポソーム容器は、ヒドロゲルなどのゲル組成物に取り込まれる。ヒドロゲルは、架橋されていてもよい、ヒアルロン酸を含んでもよい。
本発明の一部の実施形態では、本製剤は、絹フィブロインヒドロゲルとして提供される。持続放出薬物送達プラットフォームを含めた、薬物送達プラットフォームとしての絹フィブロインヒドロゲル組成物は、それらの各々の全内容が、この具体的な参照により本明細書に組み込まれている、例えば、米国特許出願公開第２０１１／０１１１０３１号、および米国特許出願公開第２０１１／００５２６９５号に記載されている。
【００５４】
本発明の一部の実施形態では、本製剤は、インプラントとして提供される。インプラントは、対象の関節脂肪パッドに置かれるよう、構造化および／または構成されている。ある種のインプラントは、関節脂肪パッドに投与することができ、関節骨の運動によって危険にさらされることなく、長期間の治療的利益をもたらし得る。
インプラントは、モノリシックなインプラント、すなわち、ポリマーマトリックスにより均一に分布されているか、または封入されている治療活性剤または薬剤を有する、インプラントであってもよく、活性剤のレザーバーは、ポリマーマトリックスによって封入されている。製造の容易さにより、モノリシックなインプラントは、封入形態よりも好ましいことがある。しかし、封入により、より大きな制御がもたらされるので、レザーバータイプのインプラントは、一部の状況において有益となり得、薬物の治療的レベルは、狭いウインドウ内に収まる。さらに、治療の構成成分は、マトリックス中の非均一的なパターンで分布され得る。例えば、インプラントは、該インプラントの第２の部分に比べて、より大きな濃度の治療剤を有する部分を含んでもよい。
【００５５】
インプラントは、繊維、シート、フィルム、球体、円板、プラークなどを含めた、任意の形状とすることができる。インプラントのサイズの上限値は、インプラントの容認性、挿入に対するサイズ制限、取り扱いの容易さなどの因子によって決定されよう。
本発明の他の実施形態では、本製剤は、マイクロスフィアまたはナノスフィアとして提供される。本発明のさらなる実施形態では、薬物粒子または、薬物含有マイクロスフィアもしくはナノスフィアは、架橋ヒドロゲルに懸濁している。
【００５６】
インプラント、マイクロスフィアまたはナノスフィアにおいて使用するのに好適なポリマー材料または組成物は、関節の機能または生理学に大きな妨害を引き起こさないよう、関節脂肪パッドおよび周辺組織と適合性（すなわち生体適合性）のある材料を含む。対象となるポリマーの中で、ポリエステル、例えばＤ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、ポリ（Ｄ，Ｌーラクチド）またはラセミラクチドポリマーのような脂肪族ポリエステルのホモポリマーまたはコポリマー（ＰＬＡポリマーとまとめて称される）、Ｄ−グリコリド、Ｌ−グリコリドまたはラセミグリコリドポリマー（ＰＧＡポリマーとまとめて称される）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）またはポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマー（ＰＬＧＡコポリマーとまとめて称される）、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）ポリマー（ポリ（ε−カプロラクトン）など）が含まれる。
【００５７】
同様に、ポリエーテル、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（オルト−エステル）、ポリホスファジン、ポリ無水物、ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（リン酸塩エステル）、ポリビニルアルコール、シリコーン、天然ポリマー（ラテックスなど）、多糖、タンパク質（ゼラチンまたはコラーゲンなど）、またはポリマーブレンド、および上記の組合せが対象となる。有用な多糖の中で、非限定的に、アルギン酸カルシウムおよび官能基化セルロース、特に水不溶性であることを特徴とするカルボキシメチルセルロースエステルがある。ホモポリマーまたはコポリマーのどちらかのヒドロキシ脂肪族カルボン酸のポリマーがさらなる対象となる。
【００５８】
一部の実施形態（ｅｍｂｏｄｍｅｎｔ）では、ポリマー材料は、少なくとも一部、より好ましくは実質的に、完全な生分解性または生体浸食生である。有用なポリマー材料の例には、非限定的に、有機物エステルおよび有機物エーテルに由来する、および／またはこれらを含めた、このような材料が含まれ、これらは、分解すると、モノマーを含めた、生理学的に許容される分解生成物となる。同様に、無水物、アミド、オルトエステルなどに由来する、および／またはそれらを含めたポリマー材料も、それら自体、または他のモノマーと組み合わせて、やはり使用することができる。これらのポリマー材料は、付加ポリマーまたは縮合ポリマー、有利には、縮合ポリマーとすることができる。これらのポリマー材料は、架橋されていてもよく、または架橋されていなくてもよく、例えば、架橋されているポリマー材料の約５％未満または約１％未満など、軽度以下に架橋されていてもよい。大部分は、ポリマーは、炭素および水素の他に、少なくとも１個の酸素および窒素、有利には、酸素を含むであろう。酸素は、オキシ、例えばヒドロキシまたはエーテル、カルボニル、例えばカルボン酸エステルなどの非オキソカルボニルなどとして存在することができる。窒素は、アミド、シアノおよびアミノとして存在することができる。薬物送達を制御するための封入を記載している、Heller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, In: CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 1, CRC Press, Boca Raton, FL 1987, pp 39-90に説明されているポリマーは、本発明のインプラントに使用することができる。
ポリマーマトリックスを形成するために含まれる生分解性ポリマー材料は、酵素または加水分解によって不安定になり易いことが望ましい。安定性の程度は、モノマーの選択、ホモポリマーまたはコポリマーのどちらが使用されるか、ポリマー混合物の使用、および該ポリマーが末端酸性基を含むかどうかに依存して、幅広く、変わり得る。生分解性ポリマーマトリックスは、２種以上の生分解性ポリマーの混合物を含んでもよい。例えば、マトリックスは、第１の生分解性ポリマーと、異なる第２の生分解性ポリマーとの混合物を含むことができる。１種または複数の生分解性ポリマーが、末端酸性基を有してもよい。
【００５９】
グリコール酸および乳酸のコポリマーが使用される場合、生分解の速度は、グリコール酸対乳酸の比によって制御され得る。最も急速に分解されるコポリマーは、グリコール酸と乳酸をほぼ等しい量で有する。ホモポリマー、等量を以外の比を有するコポリマーが、分解に対してより抵抗性となる。グリコール酸対乳酸の比は、インプラントの脆弱性にも影響し、この場合、より大きな形状の場合、より可撓性のインプラントが望ましい。ＰＬＧＡコポリマー中のポリ乳酸の割合は、０〜１００％、好ましくは約１５〜８５％、より好ましくは約３５〜６５％とすることができる。一部のマトリックスでは、５０／５０のＰＬＧＡコポリマーが使用される。
【００６０】
ポリマーの生分解の制御、したがって治療剤の持続放出プロファイルに等しく重要であるのは、マトリックスにおいて使用されたポリマー組成物の相対平均分子量である。同一または異なるポリマー組成物の様々な分子量が、放出プロファイルを調節するよう、マトリックスに含まれ得る。例えば、ある種のインプラントでは、ポリマーの相対平均分子量は、約９〜約６４ｋＤ、典型的には約１０〜約５４ｋＤ、より典型的には約１２〜約４５ｋＤの範囲となろう。
侵食可能なポリマーからの薬物放出は、いくつかの機構または機構の組合せの結果である。これらの機構の一部は、ポリマーマトリックスの表面からの脱着、溶出、水和化ポリマーの多孔性チャンネルへの拡散、および浸食を含む。浸食は、バルク浸食（ｂｕｌｋ  ｅｒｏｓｉｏｎ）もしくは表面浸食、またはそれらの両方の組合せとすることができる。持続放出製剤は、脂肪パッドにインプラントした後、１週間以上、ある量の治療剤を持続放出するのに有効な速度で薬物を放出することができる。ある種の持続放出製剤では、有効量の治療剤は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、または少なくとも３週間、放出される。例えば、このマトリックスは、約６か月間、約１２か月間、約１８か月間または約２４か月間などの３０日または４０日を超えて、有効量の治療剤の放出を持続するのに有効な速度で分解することができる。
【００６１】
生分解性ポリマーマトリックスを含む製剤からの治療剤の放出は、最初に急速に放出され、次いで、放出される治療剤の量が徐々に増加することを含むことができるか、またはこの放出は、初期には治療剤の放出は遅く、次いで、放出量が増加することを含むことができる。製剤が実質的に完全に分解された場合、放出された治療剤の割合は、ほぼ１００となる。
【００６２】
本発明の製剤は、分解阻害剤をさらに含むことができる。分解阻害剤は、以下に限定されないが、グリコサミノグリカン（例えば、ヘパリン、ヘパリン硫酸、デルマタン硫酸、コンドロイチン（ｃｈｒｏｎｄｒｏｉｔｉｎ）硫酸、ｏ−硫酸化ヒアルロン酸、イナマリン（ｉｎａｍａｒｉｎ）、およびアミグダリン）、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、メラトニン、ビタミンＣ、またはＤ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）などのビタミンＥ）、タンパク質（例えば、血清ヒアルロニダーゼ阻害剤）、および脂肪酸（例えば、飽和Ｃ10〜Ｃ22脂肪酸）を含む。
本発明により使用するための薬学的に許容される賦形剤には、以下に限定されないが、保存剤、緩衝剤、酸化防止剤、脂溶性ビヒクル、親水性ビヒクル、等張剤、電解質、増粘剤、中和剤、乳化剤、分散剤、粘滑剤、可塑剤、閉塞剤、および皮膜形成剤、ならびにそれらの組合せが含まれる。ある種の組成物は、製剤、例えば、ポリ（エチレングリコール）、短鎖脂肪酸、ワックス、共溶媒または他の化合物の疎水性を調節するための賦形剤を含むことができる。
【００６３】
有効量の治療剤および治療用量は、当業者によって決定され得るが、使用される治療剤、投与形式、投与頻度、製剤からの放出速度、ならびに製剤の物理的および化学的組成に応じて様々であろう。任意の所与の症例において投与されることになる治療剤の実際の用量は、治療される状態、状態の重症度、患者の年齢および体重、患者の一般的な身体状態、状態の原因、ならびに所望の結果などの、関連する状況を考慮する医師によって決定されるであろう。
持続放出製剤中の治療剤の量は、一般に、全組成物の質量基準で、該組成物の約０．０００１質量％〜約７０質量％、約０．０１質量％〜約７０質量％、好ましくは、該組成物の約０．１質量％〜約５０質量％の範囲になろう。ある種の実施形態では、治療剤は、組成物の約２質量％、約１０質量％、または約２０質量％である。
【００６４】
本発明の製剤は、脂肪パッドにインプラントした後、１週間以上、ある量の治療剤を持続放出するのに有効な速度で治療剤を放出することができる。一部の実施形態では、有効量の治療剤は、投与後、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約１か月間、または少なくとも約３０〜３５日間、放出される。一部の実施形態では、有効量の治療剤は、投与後、約３０〜３５日間を超えて放出される。一部の実施形態では、有効量の治療剤は、最大約６か月間、約１２か月間、約１８か月間または約２４か月間、放出される。一部の実施形態では、持続放出は、最大約６〜２４か月、約６〜１８か月、約６〜１２か月、または約１２〜１８か月の期間にわたり、起こる。
さらに、本製剤は、所与の期間にわたり、化合物の放出を遅延させるよう、または治療の経過中、所与の時間に放出される化合物の量を慎重に制御するよう、設計され得る。
【００６５】
製剤組成物は、所望の結果を達成するのに必要な頻度で、および期間で投与され得る。投与は、１か月ごとまたは２か月ごとを基準にすることができる。投与は、１、２、３、４、５または６か月ごとに１回とすることができる。投与は、６、１２、１８または２４か月ごとに１回とすることができる。ある種の実施形態では、本組成物は、所望の結果を維持するよう、現在進行中のものを基準に投与することができる。
一部の態様では、本明細書に記載されている持続放出製剤を対象の関節の脂肪パッドに投与するステップを含む、対象を治療する方法により、関節脂肪パッドに製剤が投与された後、少なくとも約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月または約６か月の期間、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される。さらなる態様では、本方法により、最大約６か月、約１２か月、約１８か月または約２４か月の期間、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される。
【００６６】
本明細書の態様は、一部、本明細書において開示されている製剤組成物を投与するステップを提供する。個体に組成物を投与するために使用される実際の送達機構は、当業者により、非限定的に、状態のタイプ、状態の場所、状態の原因、状態の重症度、所望の緩和の程度、所望の緩和の期間、使用される特定の組成物、使用される特定の組成物の排出速度、使用される特定の組成物の薬力学、使用される特定の組成物に含まれる他の化合物の性質、特定の投与経路、特定の特徴、例えば、年齢、体重、総合的な健康などの個体の病歴およびリスク因子、またはそれらの任意の組合せを含めた因子を考慮することによって決定することができる。
以下は、本発明の非限定的な実施形態である。本明細書において開示されている本発明の実施形態は、本発明の原理を例示していることを理解されたい。使用され得る他の修正は、本発明の範囲内にある。したがって、例として、制限するものではないが、本発明の代替構成は、本明細書における教示に従って利用することができる。したがって、本発明は、示され、かつ記載されている通りの厳密なものに限定されない。
【００６７】
本明細書に記載されているあらゆる特徴、およびこのような特徴の２つ以上のあらゆる組合せが、本発明の範囲内に含まれるが、但し、このような組合せに含まれる特徴は、相互に、矛盾がない条件とする。
以下に列挙されている実施形態では、別の「親」の実施形態への相互参照には、その一層狭く、かつ従属した「子」の実施形態のすべての参照を含む。例えば、実施形態（１２１）による使用のための製剤を言う場合、親実施形態（１２１）、およびその子の実施形態（１２１ａ）から（１２１ｈ）までのそれぞれを含む。
【００６８】
実施形態（１）では、対象の関節脂肪パッドに投与するための製剤であって、
鎮痛剤、抗炎症剤、免疫抑制剤およびそれらの組合せから選択される治療剤を含み、
関節への該治療剤の持続放出を実現する、
製剤が提供される。
実施形態（２）では、実施形態（１）の製剤であって、治療有効量の治療剤を供給し、これにより、関節の疼痛、炎症または疾患を緩和する、製剤が提供される。
実施形態（３）では、実施形態（１）または（２）の製剤であって、関節が、関節炎の関節、負傷した関節または手術により交換された関節である、製剤が提供される。
【００６９】
実施形態（４）では、実施形態（１）、（２）または（３）のいずれか１つの製剤であって、関節が滑膜関節である、製剤が提供される。
実施形態（５）では、実施形態（１）から（４）のいずれか１つの製剤であって、関節が膝関節であり、脂肪パッドが、膝蓋下脂肪パッド、膝蓋上脂肪パッドまたは前大腿部脂肪パッドである、製剤が提供される。
実施形態（６）では、実施形態（１）から（５）のいずれか１つの製剤であって、治療剤が、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、抗炎症性サイトカイン、代謝拮抗薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストおよびそれらの組合せからなる群から選択される抗炎症剤である、製剤が提供される。
【００７０】
実施形態（７）では、実施形態（１）から（６）のいずれか１つの製剤であって、治療剤が、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルメタゾン、フルオシノニド、フルオシノロン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノ−アセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チクソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、上記の誘導体、およびそれらの組合せからなる群から選択されるステロイド系抗炎症剤である、製剤が提供される。
実施形態（８）では、実施形態（１）〜（５）のいずれか１つの製剤であって、治療剤が、アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡなど）、ミゾリビン、タクロリムス、上記の誘導体、およびそれらの組合せからなる群から選択される免疫抑制剤である、製剤が提供される。
【００７１】
実施形態（９）では、実施形態（１）から（５）のいずれか１つの製剤であって、治療剤が、アセトアミノフェン（パラセタモール）、オピエート、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド系抗炎症剤、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ２）阻害剤、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）の受容体アンタゴニスト、上記の誘導体、およびそれらの組合せから選択される鎮痛剤である、製剤が提供される。
実施形態（１０）では、実施形態（１）から（９）のいずれか１つの製剤であって、ゲル剤、インプラント、絹フィブロインヒドロゲル、マイクロスフィア、ナノスフィアまたはリポソームとして提供される、製剤が提供される。
【００７２】
実施形態（１１）では、実施形態（１）から（１０）のいずれか１つの製剤であって、該製剤は、マイクロスフィア、ナノスフィア、または固体インプラントであってもよいインプラントとして提供され、マイクロスフィア、ナノスフィアまたはインプラントが、生分解性（ｂｉｏｄｅｇｒａｄｅａｂｌｅ）ポリマーであってもよいポリマーを含み、一部の態様では、ポリマーが、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ無水物、ポリホスファゼン、多糖、タンパク質、およびそれらの組合せからなる群から選択される、製剤が提供される。
実施形態（１２）では、実施形態（１１）の製剤であって、多糖が、アガロース、アルギネート（アルギン酸カルシウムなど）、キトサン、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸およびそれらの組合せから選択される、製剤が提供される。
実施形態（１３）では、実施形態（１１）の製剤であって、タンパク質が、コラーゲン、ゼラチン、フィブリンまたはそれらの組合せである、製剤が提供される。
【００７３】
実施形態（１４）では、実施形態（１）から（１０）のいずれか１つの製剤であって、製剤がゲル溶液剤またはゲル懸濁剤として提供され、ゲル剤がヒドロゲル剤であってもよい、製剤が提供される。
実施形態（１５）では、実施形態（１４）の製剤であって、ゲル剤が、多糖、タンパク質またはそれらの組合せを含む、製剤が提供される。
実施形態（１６）では、実施形態（１５）の製剤であって、多糖が、架橋されていてもよい、または架橋されていなくてもよい、ヒアルロン酸である、製剤が提供される。
実施形態（１７）では、実施形態（１５）の製剤であって、タンパク質が、コラーゲン、ゼラチン、フィブリンおよびそれらの組合せから選択される、製剤が提供される。
【００７４】
実施形態（１８）では、実施形態（１５）の製剤であって、ヒドロゲルが、タンパク質に架橋されている多糖を含む、製剤が提供される。
実施形態（１９）では、実施形態（１８）の製剤であって、多糖がヒアルロン酸であり、タンパク質がコラーゲンである、製剤が提供される。
実施形態（２０）では、実施形態（１）から（１９）のいずれか１つの製剤であって、持続放出が、（ａ）脂肪パッドに製剤を投与した後、少なくとも約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、または（ｂ）関節脂肪パッドに製剤を投与した後、最大約６か月、最大約１２か月、約１８か月もしくは約２４か月、または（ｃ）（ａ）または（ｂ）において指定されている任意の期間、例えば、少なくとも約６か月、または（ｄ）（ａ）および（ｂ）において指定されている各期間、例えば、少なくとも約１か月、および最大約１８か月間の任意の組合せの期間にわたり起こる、製剤が提供される。
【００７５】
実施形態（２１）では、実施形態（１）から（２０）のいずれか１つの製剤であって、持続放出が、最大約６〜約２４か月、約６〜約１８か月、約６〜１２か月、約１２〜約２４か月、約１２〜約１８か月、または少なくとも約１２か月の期間にわたり起こる、製剤が提供される。
実施形態（２２）では、実施形態（１）から（２１）のいずれか１つの製剤であって、該製剤が、全身曝露の低減、副作用の低減、投薬精度の向上および投与頻度の低減のうちの少なくとも１つを実現し、低減または向上がそれぞれ、ルーチン治療用量などの治療用量の治療剤の全身投与または関節内投与に比べたものである、製剤が提供される。
実施形態（２３）では、実施形態（２）から（２２）のいずれか１つの製剤であって、関節脂肪パッドへの製剤の単回投与により、ルーチン治療用量などの治療用量の治療剤の単回全身投与または関節内投与に比べて、同等なもしくはそれより優れた、関節の疼痛、炎症または疾患の緩和が実現される、製剤が提供される。
【００７６】
実施形態（２４）では、対象の関節における疼痛、炎症または疾患を治療する方法であって、関節の脂肪パッドに実施形態（１）から（２３）のいずれか１つの製剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
実施形態（２５）では、実施形態（２４）の方法であって、治療有効量の治療剤を供給し、これにより、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される、方法が提供される。
実施形態（２６）では、実施形態（２４）または（２５）の方法であって、関節が、関節炎の関節、負傷した関節または手術により交換された関節である、方法が提供される。
【００７７】
実施形態（２７）では、実施形態（２４）から（２６）のいずれか１つの方法であって、関節が滑膜関節である、方法が提供される。
実施形態（２８）では、実施形態（２４）から（２７）のいずれか１つの方法であって、関節が膝関節であり、脂肪パッドが、膝関節の、膝蓋下脂肪パッド、膝蓋上脂肪パッドまたは前大腿部脂肪パッドである、方法が提供される。
実施形態（２９）では、実施形態（２４）から（２８）のいずれか１つの方法であって、投与するステップが、脂肪パッドに製剤を、注射する、埋め込むまたはインプラントすることを含む、方法が提供される。
実施形態（３０）では、実施形態（２４）から（２９）のいずれか１つの方法であって、疼痛、炎症または疾患が、骨関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、カルシウムピロリン酸結晶沈着症（ＣＰＰＤまたは擬痛風）、術後疼痛、関節交換手術による疼痛、またはそれらの組合せに関連する、方法が提供される。
【００７８】
実施形態（３１）では、実施形態（２４）から（３０）のいずれか１つの方法であって、（ａ）脂肪パッドに製剤を投与した後、少なくとも約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、または（ｂ）関節脂肪パッドに製剤を投与した後、最大約６か月、最大約１２か月、約１８か月もしくは約２４か月、または（ｃ）（ａ）または（ｂ）において指定されている任意の期間、例えば、少なくとも約６か月、または（ｄ）（ａ）および（ｂ）において指定されている各期間、例えば、少なくとも約１か月、および最大約１８か月間の任意の組合せの期間、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される、方法が提供される。
実施形態（３２）では、実施形態（２４）から（３１）のいずれか１つの方法であって、該方法が、全身曝露の低減、副作用の低減、投薬精度の向上および投与頻度の低減のうちの少なくとも１つを実現し、低減または向上がそれぞれ、ルーチン治療用量としての、治療用量の治療剤の全身投与または関節内投与に比べたものである、方法が提供される。
実施形態（３３）では、実施形態（２４）から（３２）のいずれか１つの方法であって、治療するステップが、関節脂肪パッドに製剤を、１回または複数回投与することを含む、方法が提供される。
【００７９】
実施形態（３４）では、実施形態（２４）から（３３）のいずれか１つの方法であって、治療するステップが、関節脂肪パッドに製剤を、単回投与することを含む、方法が提供される。
実施形態（３５）では、実施形態（３４）の方法であって、単回投与が治療有効量の治療剤を関節に供給し、これにより、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される、方法が提供される。
実施形態（３６）では、実施形態（３４）または（３５）の方法であって、関節脂肪パッドへの製剤の単回投与により、（ａ）脂肪パッドに製剤を投与した後、少なくとも約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、または（ｂ）関節脂肪パッドに製剤を投与した後、最大約６か月、最大約１２か月、約１８か月もしくは約２４か月、または（ｃ）（ａ）または（ｂ）において指定されている任意の期間、例えば、少なくとも約６か月、または（ｄ）（ａ）および（ｂ）において指定されている各期間、例えば、少なくとも約１か月、および最大約１８か月間の任意の組合せの期間、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される、方法が提供される。
【００８０】
実施形態（３７）では、実施形態（３４）から（３６）のいずれか１つの方法であって、関節脂肪パッドへの製剤の単回投与により、ルーチン治療用量などの治療用量の治療剤の単回全身投与または単回関節内投与に比べて、全身曝露の低減または副作用の低減を伴って、治療有効量の治療剤が送達される、方法が提供される。
実施形態（３８）では、実施形態（３４）から（３７）のいずれか１つの方法であって、関節脂肪パッドへの製剤の単回投与により、ルーチン治療用量などの治療用量の治療剤の単回全身投与または関節内投与に比べて、同等なもしくはそれより優れた、関節の疼痛、炎症または疾患の緩和が実現される、方法が提供される。
【００８１】
実施形態（３９）では、実施形態（１）から（７）、（９）から（１０）、（１４）から（１６）および（２０）から（２３）のいずれか１つの製剤であって、治療剤がデキサメタゾンであり、製剤がゲル剤として提供される、製剤が提供される。
実施形態（４０）では、実施形態（３９）のゲル製剤であって、ゲル懸濁剤として提供される、製剤が提供される。
実施形態（４１）では、実施形態（３９）または（４０）のゲル製剤であって、ゲル剤がヒアルロン酸を含む、ゲル製剤が提供される。
実施形態（４２）では、実施形態（３９）から（４１）のいずれか１つのゲル製剤であって、デキサメタゾンが、製剤の、約０．１％〜約５０％（質量／質量）、約０．５％〜約３０％（質量／質量）、約１％〜約２５％（質量／質量）または約２％〜約２０％（質量／質量）の範囲の濃度で供給される、ゲル製剤が提供される。
【００８２】
実施形態（４３）では、実施形態（３９）から（４２）のいずれか１つのゲル製剤であって、デキサメタゾンが、製剤の、約２％、約１０％または約２０％（質量／質量）の濃度で供給される、ゲル製剤が提供される。
実施形態（４４）では、実施形態（３９）から（４３）のいずれか１つのゲル製剤であって、デキサメタゾンの濃度が、製剤の、約２％、約１０％または約２０％（質量／質量）である、ゲル製剤が提供される。
実施形態（４５）では、実施形態（４１）から（４４）のいずれか１つのゲル製剤であって、ヒアルロン酸濃度が、製剤の約１％〜約１０％（質量／質量）または約１％〜約５％（質量／質量）または約２％（質量／質量）である、ゲル製剤が提供される。
実施形態（４５）では、実施形態（３９）から（４４）のいずれか１つのゲル製剤であって、最大約６か月間、最大約１２か月間、最大約１８か月間、または最大約２４か月間、治療有効量の濃度のデキサメタゾンを供給する、ゲル製剤が提供される。
実施形態（４６）では、実施形態（３９）から（４５）のいずれか１つのゲル製剤であって、持続放出が、（ａ）脂肪パッドに製剤を投与した後、少なくとも約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、または（ｂ）関節脂肪パッドに製剤を投与した後、最大約６か月、最大約１２か月、約１８か月もしくは約２４か月、または（ｃ）（ａ）または（ｂ）において指定されている任意の期間、例えば、少なくとも約６か月、または（ｄ）（ａ）および（ｂ）において指定されている各期間、例えば、少なくとも約１か月、および最大約１８か月間の任意の組合せの期間にわたり起こる、ゲル製剤が提供される。
【００８３】
実施形態（４７）では、実施形態（３９）から（４６）のいずれか１つの製剤であって、該製剤が、全身曝露の低減、副作用の低減、投薬精度の向上および投与頻度の低減のうちの少なくとも１つを実現し、低減または向上がそれぞれ、ルーチン治療用量などの治療用量のデキサメタゾンの全身投与または関節内投与に比べたものである、製剤が提供される。
実施形態（４８）では、実施形態（３９）から（４７）のいずれか１つの製剤であって、関節脂肪パッドへの製剤の単回投与により、ルーチン治療用量などの治療用量のデキサメタゾンの単回全身投与または関節内投与に比べて、同等なもしくはそれより優れた、関節の疼痛、炎症または疾患の緩和が実現される、製剤が提供される。
【００８４】
実施形態（４９）では、実施形態（３９）から（４８）のいずれか１つの製剤であって、関節脂肪パッドへの製剤の単回投与により、ルーチン治療用量などの治療用量のデキサメタゾンの単回全身投与または関節内投与に比べて、全身曝露の低減、および同等なもしくはそれより優れた、関節の疼痛、炎症または疾患の緩和が実現される、製剤が提供される。
実施形態（５０）では、対象の関節における疼痛、炎症または疾患を治療する方法であって、関節の脂肪パッドに実施形態（３９）から（４９）のいずれか１つの製剤を投与するステップを含む、方法が提供される。
実施形態（５１）では、実施形態（５０）の方法であって、治療有効量のデキサメタゾンを供給し、これにより、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される、方法が提供される。
【００８５】
実施形態（５２）では、実施形態（５０）または（５１）の方法であって、関節が、関節炎の関節、負傷した関節または手術により交換された関節である、方法が提供される。
実施形態（５３）では、実施形態（５０）から（５２）のいずれか１つの方法であって、関節が滑膜関節である、方法が提供される。
実施形態（５４）では、実施形態（５０）から（５３）のいずれか１つの方法であって、関節が膝関節であり、脂肪パッドが、膝関節の、膝蓋下脂肪パッド、膝蓋上脂肪パッドまたは前大腿部脂肪パッドである、方法が提供される。
実施形態（５５）では、実施形態（５０）から（５４）のいずれか１つの方法であって、投与するステップが、脂肪パッドにゲル製剤を、注射する、埋め込むまたはインプラントすることを含む、方法が提供される。
【００８６】
実施形態（５６）では、実施形態（５０）から（５５）のいずれか１つの方法であって、疼痛、炎症または疾患が、骨関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、カルシウムピロリン酸結晶沈着症（ＣＰＰＤまたは擬痛風）、術後疼痛、関節交換手術による疼痛、またはそれらの組合せに関連する、方法が提供される。
実施形態（５７）では、実施形態（５０）から（５６）のいずれか１つの方法であって、（ａ）脂肪パッドに製剤を投与した後、少なくとも約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、または（ｂ）関節脂肪パッドに製剤を投与した後、最大約６か月、最大約１２か月、約１８か月もしくは約２４か月、または（ｃ）（ａ）または（ｂ）において指定されている任意の期間、例えば、少なくとも約６か月、または（ｄ）（ａ）および（ｂ）において指定されている各期間、例えば、少なくとも約１か月、および最大約１８か月間の任意の組合せの期間、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される、方法が提供される。
【００８７】
実施形態（５８）では、実施形態（５０）から（５７）のいずれか１つの方法であって、該方法が、全身曝露の低減、副作用の低減、投薬精度の向上および投与頻度の低減のうちの少なくとも１つを実現し、低減または向上がそれぞれ、ルーチン治療用量などの治療用量のデキサメタゾンの全身投与または関節内投与に比べたものである、方法が提供される。
実施形態（５９）では、実施形態（５０）から（５８）のいずれか１つの方法であって、治療するステップが、関節脂肪パッドにゲル製剤を、１回または複数回、投与することを含む、方法が提供される。
実施形態（６０）では、実施形態（５０）から（５９）のいずれか１つの方法であって、治療するステップが、関節脂肪パッドにゲル製剤を単回投与することを含む、方法が提供される。
実施形態（６１）では、実施形態（６０）の方法であって、単回投与が治療有効量のデキサメタゾンを関節に供給し、これにより、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される、方法が提供される。
【００８８】
実施形態（６２）では、実施形態（６０）または（６１）の方法であって、ゲル製剤の関節脂肪パッドへの単回投与により、（ａ）脂肪パッドに製剤を投与した後、少なくとも約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、または（ｂ）関節脂肪パッドに製剤を投与した後、最大約６か月、最大約１２か月、約１８か月もしくは約２４か月、または（ｃ）（ａ）または（ｂ）において指定されている任意の期間、例えば、少なくとも約６か月、または（ｄ）（ａ）および（ｂ）において指定されている各期間、例えば、少なくとも約１か月、および最大約１８か月間の任意の組合せの期間、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される、方法が提供される。
実施形態（６３）では、実施形態（６０）から（６２）のいずれか１つの方法であって、関節脂肪パッドへのゲル製剤の単回投与により、ルーチン治療用量などの治療用量のデキサメタゾンの単回全身投与または単回関節内投与に比べて、全身曝露の低減または副作用の低減を伴って、治療有効量のデキサメタゾンが送達される、方法が提供される。
【００８９】
実施形態（６４）では、実施形態（６０）から（６３）のいずれか１つの方法であって、関節脂肪パッドへのゲル製剤の単回投与が、ルーチン治療用量などの治療用量のデキサメタゾンの単回全身投与または関節内投与に比べて、同等なもしくはそれより優れた、関節の疼痛、炎症または疾患の緩和を実現する、方法が提供される。
実施形態（６５）では、実施形態（６０）から（６４）のいずれか１つの方法であって、関節脂肪パッドへのゲル製剤の単回投与が、ルーチン治療用量などの治療用量のデキサメタゾンの単回全身投与または関節内投与に比べて、全身曝露の低減、および同等なもしくはそれより優れた、関節の疼痛、炎症または疾患の緩和を実現する、方法が提供される。
実施形態（６６）では、実施形態（３９）から（４９）のいずれか１つの製剤であって、ゲル剤がヒアルロン酸、および水または緩衝剤を含む、製剤が提供される。
【００９０】
実施形態（６７）では、実施形態（６６）の製剤であって、ゲル剤がヒアルロン酸およびリン酸緩衝生理食塩水を含む、製剤が提供される。
実施形態（６８）では、実施形態（１）から（７）および（９）から（１１）のいずれか１つの製剤であって、治療剤がデキサメタゾンであり、製剤がインプラントとして提供される、製剤が提供される。
実施形態（６９）では、実施形態（６８）の製剤であって、インプラントが、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ無水物、ポリホスファゼン、多糖、タンパク質、およびそれらの組合せからなる群から選択されるポリマーを含む、製剤が提供される。
実施形態（７０）では、実施形態（６８）または（６９）の製剤であって、インプラントが、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、およびそれらの組合せから選択されるポリマーを含み、さらなる実施形態（７０ａ）では、ポリマーが、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）である、製剤が提供される。
【００９１】
実施形態（７１）では、実施形態（６８）から（７０）のいずれか１つの製剤であって、デキサメタゾンが、インプラントの、約０．１％〜約７０％（質量／質量）、約０．１％〜約６０％（質量／質量）、約０．５％〜約５０％（質量／質量）、約１％〜約３０％（質量／質量）、約１％〜約２５％（質量／質量）、約１％〜約２０％（質量／質量）、約２％〜約７０％（質量／質量）、約５％〜約７０％（質量／質量）、約５％〜約６０％（質量／質量）または約５％〜約５０％（質量／質量）に相当する、製剤が提供される。
実施形態（７２）では、実施形態（６８）から（７１）のいずれか１つの製剤であって、最大約６か月間、最大約１２か月間、最大約１８か月間、または最大約２４か月間、治療有効量の濃度のデキサメタゾンを供給する、製剤が提供される。
【００９２】
実施形態（７３）では、実施形態（６８）から（７２）のいずれか１つの製剤であって、持続放出が、（ａ）脂肪パッドにインプラントを投与した後、少なくとも約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、または（ｂ）関節脂肪パッドにインプラントを投与した後、最大約６か月、最大約１２か月、約１８か月もしくは約２４か月、または（ｃ）（ａ）または（ｂ）において指定されている任意の期間、例えば、少なくとも約６か月、または（ｄ）（ａ）および（ｂ）において指定されている各期間、例えば、少なくとも約１か月、および最大約１８か月間の任意の組合せの期間にわたり起こる、製剤が提供される。
実施形態（７４）では、実施形態（６８）から（７３）のいずれか１つの製剤であって、該製剤が、全身曝露の低減、副作用の低減、投薬精度の向上および投与頻度の低減のうちの少なくとも１つを実現し、低減または向上がそれぞれ、ルーチン治療用量などの治療用量のデキサメタゾンの全身投与または関節内投与に比べたものである、製剤が提供される。
【００９３】
実施形態（７５）では、実施形態（６８）から（７４）のいずれか１つの製剤であって、関節脂肪パッドへの製剤の単回投与により、ルーチン治療用量などの治療用量のデキサメタゾンの単回全身投与または関節内投与に比べて、同等なもしくはそれより優れた、関節の疼痛、炎症または疾患の緩和が実現される、製剤が提供される。
実施形態（７６）では、実施形態（６８）から（７５）のいずれか１つの製剤であって、関節脂肪パッドへの製剤の単回投与により、ルーチン治療用量などの治療用量のデキサメタゾンの単回全身投与または関節内投与に比べて、全身曝露の低減、および同等なもしくはそれより優れた、関節の疼痛、炎症または疾患の緩和が実現される、製剤が提供される。
【００９４】
実施形態（７７）では、対象の関節における疼痛、炎症または疾患を治療する方法であって、関節の脂肪パッドに実施形態（６８）から（７６）のいずれか１つの製剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
実施形態（７８）では、実施形態（７７）の方法であって、治療有効量のデキサメタゾンを供給し、これにより、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される、方法が提供される。
実施形態（７９）では、実施形態（７７）または（７８）の方法であって、関節が、関節炎の関節、負傷した関節または手術により交換された関節である、方法が提供される。
実施形態（８０）では、実施形態（７７）から（７９）のいずれか１つの方法であって、関節が滑膜関節である、方法が提供される。
実施形態（８１）では、実施形態（７７）から（８０）のいずれか１つの方法であって、関節が膝関節であり、脂肪パッドが、膝関節の、膝蓋下脂肪パッド、膝蓋上脂肪パッドまたは前大腿部脂肪パッドである、方法が提供される。
実施形態（８２）では、実施形態（７７）から（８１）のいずれか１つの方法であって、投与するステップが、脂肪パッドにインプラントを、注射する、埋め込むまたはインプラントすることを含む、方法が提供される。
【００９５】
実施形態（８３）では、実施形態（７７）から（８２）のいずれか１つの方法であって、疼痛、炎症または疾患が、骨関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、カルシウムピロリン酸結晶沈着症（ＣＰＰＤまたは擬痛風）、術後疼痛、関節交換手術による疼痛、またはそれらの組合せに関連する、方法が提供される。
実施形態（８４）では、実施形態（７７）から（８３）のいずれか１つの方法であって、（ａ）脂肪パッドにインプラントを投与した後、少なくとも約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、または（ｂ）関節脂肪パッドにインプラントを投与した後、最大約６か月、最大約１２か月、約１８か月もしくは約２４か月、または（ｃ）（ａ）または（ｂ）において指定されている任意の期間、例えば、少なくとも約６か月、または（ｄ）（ａ）および（ｂ）において指定されている各期間、例えば、少なくとも約１か月、および最大約１８か月間の任意の組合せの期間、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される、方法が提供される。
【００９６】
実施形態（８５）では、実施形態（７７）から（８４）のいずれか１つの方法であって、該方法が、全身曝露の低減、副作用の低減、投薬精度の向上および投与頻度の低減のうちの少なくとも１つを実現し、低減または向上がそれぞれ、ルーチン治療用量などの治療用量のデキサメタゾンの全身投与または関節内投与に比べたものである、方法が提供される。
実施形態（８６）では、実施形態（７７）から（８５）のいずれか１つの方法であって、治療するステップが、関節脂肪パッドにインプラントを、１回または複数回投与することを含む、方法が提供される。
実施形態（８７）では、実施形態（７７）から（８６）のいずれか１つの方法であって、治療するステップが、関節脂肪パッドにインプラントを、単回投与することを含む、方法が提供される。
【００９７】
実施形態（８８）では、実施形態（８７）の方法であって、単回投与が、治療有効量のデキサメタゾンを関節に供給し、これにより、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される、方法が提供される。
実施形態（８９）では、実施形態（８７）または（８８）の方法であって、インプラントの関節脂肪パッドへの単回投与により、（ａ）脂肪パッドにインプラントを投与した後、少なくとも約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、または（ｂ）関節脂肪パッドにインプラントを投与した後、最大約６か月、最大約１２か月、約１８か月もしくは約２４か月、または（ｃ）（ａ）または（ｂ）において指定されている任意の期間、例えば、少なくとも約６か月、または（ｄ）（ａ）および（ｂ）において指定されている各期間、例えば、少なくとも約１か月、および最大約１８か月間の任意の組合せの期間、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される、方法が提供される。
【００９８】
実施形態（９０）では、実施形態（８７）から（８９）のいずれか１つの方法であって、関節脂肪パッドへのインプラントの単回投与により、ルーチン治療用量などの治療用量のデキサメタゾンの単回全身投与または単回関節内投与に比べて、全身曝露の低減または副作用の低減を伴って、治療有効量のデキサメタゾンが送達される、方法が提供される。
実施形態（９１）では、実施形態（８７）から（９０）のいずれか１つの方法であって、関節脂肪パッドへのインプラントの単回投与が、ルーチン治療用量などの治療用量のデキサメタゾンの単回全身投与または関節内投与に比べて、同等なもしくはそれより優れた、関節の疼痛、炎症または疾患の緩和を実現する、方法が提供される。
実施形態（９２）では、実施形態（８７）から（９１）のいずれか１つの方法であって、関節脂肪パッドへのインプラントの単回投与が、ルーチン治療用量などの治療用量のデキサメタゾンの単回全身投与または関節内投与に比べて、全身曝露の低減、および同等なもしくはそれより優れた、関節の疼痛、炎症または疾患の緩和を実現する、方法が提供される。
【００９９】
実施形態（９３）では、実施形態（１）から（２３）、（３９）から（４９）および（６６）から（７６）のいずれか１つの製剤であって、麻酔剤をさらに含む、製剤が提供される。
【０１００】
実施形態（９４）では、実施形態（９３）の製剤であって、麻酔剤が、リドカイン、アンブカイン、アモラノン、アミロカイン、ベノキシネート、ベンゾカイン、ベトキシカイン、ビフェナミン、ブピバカイン、ブタカイン、ブタンベン、ブタニリカイン、ビュテサミン、ブトキシカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、コカエチレン、コカイン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペロドン、ジシクロミン、エクゴニジン、エクゴニン、塩化エチル、エチドカイン、ベータ−オイカイン、ユープロシン、フェナルコミン、フォルモカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシテトラカイン、ｐ−アミノ安息香酸イソブチル、メシル酸ロイシノカイン、レボキサドロール、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、塩化メチル、ミルテカイン、ナエパイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセサゼイン、パレトキシカイン、フェナカイン、フェノール、ピペロカイン、ピリドカイン、ポリドカノール、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、プロポキシカイン、プソイドコカイン、ピロカイン、ロピバカイン、サリチルアルコール、テトラカイン、トリカイン、トリメカイン、ゾラミン、それらの組合せ、およびそれらの塩から選択される、製剤が提供される。
【０１０１】
実施形態（９５）では、実施形態（１）から（２３）、（３９）から（４９）および（６６）から（７６）、および（９４）のいずれか１つの製剤であって、麻酔剤がリドカインである、製剤が提供される。
実施形態（９６）では、実施形態（１）から（２３）、（３９）から（４９）、（６６）から（７６）および（９３）から（９５）による製剤であって、関節腔および周辺組織への治療剤の持続放出をもたらす、製剤が提供される。
実施形態（９７）では、実施形態（１）から（２３）、（３９）から（４９）、（６６）から（７６）および（９３）から（９６）のいずれか１つの製剤であって、該製剤が投与され、脂肪パッドまたは他の関節組織に製剤を固定するための部材なしに脂肪パッドに維持される、製剤が提供される。
【０１０２】
実施形態（９８）では、実施形態（２４）から（３８）、（５０）から（６５）および（７７）から（９４）の１つの方法であって、製剤が脂肪パッドに投与され、脂肪パッドまたは他の関節組織に製剤を固定するための部材を導入することなしに脂肪パッドに維持される、方法が提供される。
実施形態（９９）では、実施形態（９８）による方法であって、他の関節組織が、関節の滑液包、滑膜、溝（ｇｕｔｔｅｒ）、軟骨および第２の脂肪パッドから選択される、方法が提供される。
実施形態（１００）では、実施形態（９９）による方法であって、前記部材が、ステープル、スティッチ（ｓｔｉｃｈ）、縫合糸、返し（ｂａｒｂ）、ホック、軸、テザー、クリップ、テープ、ワイヤ、拡張可能な記憶合金、接着剤またはそれらの組合せを含む、方法が提供される。
実施形態（１０１）では、以下が提供される：疼痛、炎症、疾患またはそれらの組合せの治療を必要とする対象の関節において、該対象の関節の脂肪パッドに製剤を投与することによる、このような治療に使用するための製剤であって、
鎮痛剤、抗炎症剤、免疫抑制剤およびそれらの組合せから選択される治療剤
を含み、
関節への治療剤の持続放出をもたらす、製剤。
【０１０３】
実施形態（１０２）では、以下が提供される：実施形態（１０１）による使用のための製剤であって、治療有効量の治療剤を供給し、これにより、関節の疼痛、炎症、疾患またはそれらの組合せが緩和される、製剤。
実施形態（１０３）では、以下が提供される：実施形態（１０１）または（１０２）による使用のための製剤であって、治療剤が抗炎症剤である、製剤。
実施形態（１０４）では、以下が提供される：実施形態（１０１）から（１０３）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、抗炎症剤が、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、抗炎症性サイトカイン、代謝拮抗薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストおよびそれらの組合せからなる群から選択される、製剤。
【０１０４】
実施形態（１０５）では、以下が提供される：実施形態（１０１）から（１０４）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、治療剤が、インターロイキン（ＩＬ）受容体ＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１１およびＩＬ−１３のアンタゴニスト、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）およびＩＬ−１８などの炎症誘発性サイトカイン阻害剤、および葉酸拮抗薬などの代謝拮抗薬から選択される、製剤。
実施形態（１０６）では、以下が提供される：実施形態（１０１）または（１０２）による使用のための製剤であって、治療剤が免疫抑制剤である、製剤。
【０１０５】
実施形態（１０７）では、以下が提供される：実施形態（１０１）、（１０２）および（１０６）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、治療剤が、アザチオプリン、シクロスポリン、ミゾリビン、タクロリムス、上記の誘導体およびそれらの組合せからなる群から選択される免疫抑制剤であり、実施形態（１０７ａ）では、治療剤がシクロスポリンＡである、製剤。
実施形態（１０８）では、以下が提供される：実施形態（１０１）または（１０２）による使用のための製剤であって、治療剤が鎮痛剤である、製剤。
実施形態（１０９）では、以下が提供される：実施形態（１０１）、（１０２）および（１０８）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、治療剤が、アセトアミノフェン（パラセタモール）、オピエート、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド系抗炎症剤、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ２）阻害剤、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）の受容体アンタゴニスト、上記の誘導体、およびそれらの組合せから選択される鎮痛剤である、製剤。
【０１０６】
実施形態（１１０）では、以下が提供される：実施形態（１０１）、（１０２）、（１０８）および（１０９）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、治療剤が、アセトアミノフェン（パラセタモール）である鎮痛剤である、製剤。
実施形態（１１１）では、以下が提供される：実施形態（１０１）、（１０２）、（１０８）および（１０９）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、治療剤が、オピエートである鎮痛剤である、製剤。
実施形態（１１２）では、以下が提供される：実施形態（１０１）、（１０２）、（１０８）、（１０９）および（１１１）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、治療剤が、コデイン、モルフィネ、ジヒドロモルフィネ、フェンタニル、ヒドロコドン、オキシコドン、ペチジン、メタドン、デキストロプロポキシフェン、ブプレノルフィン、トラマドールおよびケトベミドンから選択される、オピエートである鎮痛剤である、製剤。
実施形態（１１３）では、以下が提供される：実施形態（１０１）から（１０４）、（１０８）および（１０９）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、治療剤がＮＳＡＩＤである、製剤。
【０１０７】
実施形態（１１４）では、以下が提供される：実施形態（１０１）から（１０４）、（１０８）、（１０９）および（１１３）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、治療剤が、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサレート、スリンダク、トルメチン、およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を選択的に遮断する薬剤から選択されるＮＳＡＩＤであり、さらなる実施形態（１１４ａ）では、治療剤は、セレコキシブ、バルデコキシブおよびロフェコキシブから選択されるＣＯＸ−２阻害剤である、製剤。
実施形態（１１５）では、以下が提供される：実施形態（１０１）から（１０４）、（１０８）および（１０９）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、治療剤がＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）の受容体アンタゴニストある、製剤。
【０１０８】
実施形態（１１６）では、以下が提供される：実施形態（１０１）から（１０４）、（１０８）、（１０９）および（１１５）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、治療剤が、ＡＰ５（ＡＰＶ、Ｒ−２−アミノ−５−ホスホノペンタノエート）、ＡＰ７（２−アミノ−７−ホスホノヘプタン酸）、ＣＰＰｅｎｅ（３−［（Ｒ）−２−カルボキシピペラジン−４−イル］−プロパ−２−エニル−１−ホスホン酸）、セルホテル、アマンタジン、アトモキセチン、ＡＺＤ６７６５、デキストラロルファン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、ジフェニジン、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１）、エチシクリジン、ガシクリジン、イボガイン、マグネシウム、メマンチン、メトキセタミン、ニトロメマンチン、一酸化二窒素、フェンシクリジン、ロリシクリジン、テノシクリジン、メトキシジン、チレタミン、キセノン、ネラメキサン（ｎｅｒａｍｅｘａｎｅｅ）、エトキサドロール、デキソキサドロール、ＷＭＳ−２５３９、ＮＥＦＡ、レマセミド、デルセミン、８Ａ−ＰＤＨＱ、アプチガネル、ＨＵ−２１１、レマセミド、リンコフィリン、ケタミン、ＧＬＹＸ−１３、ＴＫ−４０、１−アミノシクロプロパンカルボン酸、７−クロロキヌレン酸、ＤＣＫＡ（５，７−ジクロロキヌレン酸）、キヌレン酸、ラコスアミドおよびＬ−フェニルアラニンから選択される、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩受容体（ＮＭＤＡ）の受容体アンタゴニストである、製剤。
【０１０９】
実施形態（１１７）では、以下が提供される：実施形態（１０１）から（１０４）、（１０８）および（１０９）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、治療剤がステロイド系抗炎症剤である、製剤。
【０１１０】
実施形態（１１８）では、以下が提供される：実施形態（１０１）から（１０４）、（１０８）、（１０９）および（１１７）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、治療剤が、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、二プロキオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾール−１７−プロピオネート、クロベタゾン−１７−ブチレート、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルメタゾン、フルオシノニド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルニソリド、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン−１７−アセポネート、ヒドロコルチゾン−１７−ブテプレート、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノ−アセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チクソコルトール、ピバル酸チクソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、上記の誘導体、上記の塩および上記の混合物から選択されるステロイド系抗炎症剤である、製剤。
【０１１１】
実施形態（１１９）では、以下が提供される：実施形態（１０１）から（１０４）、（１０８）、（１０９）、（１１７）および（１１８）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、治療剤がデキサメタゾンである、製剤。
【０１１２】
実施形態（１２０）では、以下が提供される：実施形態（１０１）から（１１９）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、ゲル剤、インプラント、絹フィブロインヒドロゲル、マイクロスフィア、ナノスフィアまたはリポソームとして提供される、製剤。
【０１１３】
実施形態（１２１）では、以下が提供される：実施形態（１０１）から（１２０）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、製剤がマイクロスフィア、ナノスフィアまたはインプラントとして提供され、実施形態（１２１ａ）では、マイクロスフィア、ナノスフィアまたはインプラントがポリマーを含み、実施形態（１２１ｂ）では、ポリマーが生分解性ポリマーであり、実施形態（１２１ｃ）では、ポリマーが、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ無水物、ポリホスファゼン、多糖、タンパク質、およびそれらの組合せからなる群から選択され、実施形態（１２１ｄ）では、製剤が、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（カプロラクトン）およびそれらの組合せからなる群から選択される、生分解性ポリマーを含む、マイクロスフィアとして提供され、実施形態（１２１ｅ）では、製剤が、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（カプロラクトン）およびそれらの組合せからなる群から選択される、生分解性ポリマーを含む、ナノスフィアとして提供され、実施形態（１２１ｆ）では、製剤が、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（カプロラクトン）およびそれらの組合せからなる群から選択される、生分解性ポリマーを含む、インプラントとして提供され、実施形態（１２１ｇ）では、製剤が、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（カプロラクトン）およびそれらの組合せからなる群から選択される、生分解性ポリマーを含む、固体インプラントとして提供され、実施形態（１２１ｈ）では、製剤は、ポリマーがポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）であるインプラントとして提供される、製剤。
【０１１４】
実施形態（１２２）では、以下が提供される：実施形態（１２１）による使用のための製剤であって、ポリマーが、アガロース、アルギネート（アルギン酸カルシウムなど）、キトサン、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸およびそれらの組合せから選択される多糖を含み、実施形態（１２２ａ）では、多糖がヒアルロン酸であり、実施形態（１２２ｂ）では、ヒアルロン酸が架橋されており、実施形態（１２２ｃ）では、ヒアルロン酸が架橋されていない、製剤。
実施形態（１２３）では、以下が提供される：実施形態（１２１）による使用のための製剤であって、ポリマーが、コラーゲン、ゼラチン、フィブリン、およびそれらの組合せから選択されるタンパク質を含み、実施形態（１２３ａ）では、タンパク質がコラーゲンである、製剤。
【０１１５】
実施形態（１２４）では、以下が提供される：実施形態（１０１）から（１２０）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、製剤がゲル剤として提供され、さらなる実施形態（１２４ａ）では、ゲル剤が、ゲル溶液剤またはゲル懸濁剤であり、実施形態（１２４ｂ）では、ゲル剤がヒドロゲルであり、実施形態（１２４ｃ）では、ゲル剤が、絹フィブロインヒドロゲルである、製剤。
実施形態（１２５）では、以下が提供される：実施形態（１２４）による使用のための製剤であって、ゲル剤が、多糖、タンパク質またはそれらの組合せを含む、製剤。
実施形態（１２６）では、以下が提供される：実施形態（１２５）による使用のための製剤であって、ゲル剤がヒアルロン酸を含み、実施形態（１２６ａ）では、ヒアルロン酸が架橋されており、実施形態（１２６ｂ）では、ヒアルロン酸が架橋されていない、製剤。
【０１１６】
実施形態（１２７）では、以下が提供される：実施形態（１２５）による使用のための製剤であって、ゲル剤が、コラーゲン、ゼラチン、フィブリン、およびそれらの組合せから選択されるタンパク質を含む、製剤。
実施形態（１２８）では、以下が提供される：実施形態（１２５）による使用のための製剤であって、ゲル剤が、多糖およびタンパク質を含み、実施形態１２８（ａ）では、多糖がタンパク質に架橋されている、製剤。
実施形態（１２９）では、以下が提供される：実施形態（１２８）による使用のための製剤であって、多糖がヒアルロン酸であり、タンパク質がコラーゲンである、製剤。
【０１１７】
実施形態（１３０）では、以下が提供される：実施形態（１２４）から（１２９）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、治療剤が、生体適合性および生分解性容器に取り込まれており、前記容器が、リポソーム、ミセルおよび重合ベシクルから選択され、前記容器がゲル剤に組み込まれている、製剤。
実施形態（１３１）では、以下が提供される：実施形態（１０１）から（１３０）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、関節が関節炎の関節、負傷した関節または手術により交換された関節である、製剤。
実施形態（１３２）では、以下が提供される：実施形態（１０１）から（１３１）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、関節が滑膜関節である、製剤。
【０１１８】
実施形態（１３３）では、以下が提供される：実施形態（１０１）から（１３２）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、関節が膝関節であり、実施形態（１３３ａ）では、脂肪パッドが、膝蓋下脂肪パッド、膝蓋上脂肪パッドまたは前大腿部脂肪パッドである、製剤。
実施形態（１３４）では、以下が提供される：実施形態（１０１）から（１３３）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、関節が膝関節であり、脂肪パッドが膝蓋下脂肪パッドである、製剤。
実施形態（１３５）では、以下が提供される：実施形態（１０１）から（１３４）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、持続放出が、脂肪パッドに製剤が投与された後、少なくとも約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月の期間にわたって起こる、製剤。
実施形態（１３６）では、以下が提供される：実施形態（１０１）から（１３５）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、持続放出が、関節脂肪パッドに製剤が投与された後、最大約６か月、約１２か月、約１８か月または約２４か月の期間にわたり起こり、実施形態（１３６ａ）では、持続放出が、最大約６か月の期間にわたり起こる、製剤。
実施形態（１３７）では、以下が提供される：実施形態（１０１）から（１３４）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、持続放出が、最大約６〜約２４か月、約６〜約１８か月、約６〜１２か月、約１２〜約２４か月、約１２〜約１８か月、または少なくとも約１２か月の期間にわたり起こる、製剤。
【０１１９】
実施形態（１３８）では、以下が提供される：全身曝露の低減、副作用の低減、投薬精度の向上および投与頻度の低減のうちの少なくとも１つを実現する、実施形態（１０１）から（１３７）のいずれか１つの使用による製剤であって、低減または向上がそれぞれ、ルーチン治療用量などの治療用量の治療剤の全身投与または関節内投与に比べたものである、製剤。
実施形態（１３９）では、以下が提供される：実施形態（１０１）から（１３８）のいずれか１つの使用のための製剤であって、関節脂肪パッドへの製剤の単回投与により、ルーチン治療用量などの治療用量の治療剤の単回全身投与または関節内投与に比べて、同等なもしくはそれより優れた、関節の疼痛、炎症または疾患の緩和が実現される、製剤。
【０１２０】
実施形態（１４０）では、以下が提供される：実施形態（１０１）から（１３９）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、関節脂肪パッドに製剤を１回または複数回、投与することを含む、製剤。
実施形態（１４１）では、以下が提供される：実施形態（１０１）から（１４０）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、関節脂肪パッドへの製剤の単回投与を含む、製剤。
【０１２１】
実施形態（１４２）では、以下が提供される：実施形態（１０１）から（１４１）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、投与が、関節脂肪パッドへの製剤の注射する、埋め込みまたはインプラントを含む、製剤。
実施形態（１４３）では、以下が提供される：実施形態（１０１）から（１４２）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、疼痛、炎症または疾患が、骨関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、カルシウムピロリン酸結晶沈着症（ＣＰＰＤまたは擬痛風）、術後疼痛、関節交換手術による疼痛、またはそれらの組合せに関連する、製剤。
実施形態（１４４）では、以下が提供される：実施形態（１０１）から（１４３）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、疼痛、炎症または疾患が、骨関節炎に関連する、製剤。
【０１２２】
実施形態（１４５）では、以下が提供される：実施形態（１０１）から（１４４）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、麻酔剤をさらに含む、製剤。
実施形態（１４６）では、以下が提供される：実施形態（１０１）から（１４５）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、リドカイン、アンブカイン、アモラノン、アミロカイン、ベノキシネート、ベンゾカイン、ベトキシカイン、ビフェナミン、ブピバカイン、ブタカイン、ブタンベン、ブタニリカイン、ビュテサミン、ブトキシカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、コカエチレン、コカイン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペロドン、ジシクロミン、エクゴニジン、エクゴニン、塩化エチル、エチドカイン、ベータ−オイカイン、ユープロシン、フェナルコミン、フォルモカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシテトラカイン、ｐ−アミノ安息香酸イソブチル、メシル酸ロイシノカイン、レボキサドロール、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、塩化メチル、ミルテカイン、ナエパイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセサゼイン、パレトキシカイン、フェナカイン、フェノール、ピペロカイン、ピリドカイン、ポリドカノール、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、プロポキシカイン、プソイドコカイン、ピロカイン、ロピバカイン、サリチルアルコール、テトラカイン、トリカイン、トリメカイン、ゾラミン、それらの組合せ、およびそれらの塩から選択される麻酔剤をさらに含む、製剤。
【０１２３】
実施形態（１４７）では、以下が提供される：実施形態（１０１）から（１４６）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、リドカインを含有する、製剤。
実施形態（１４８）では、以下が提供される：実施形態（１１９）による使用のための製剤であって、治療剤がステロイド系抗炎症剤であり、治療剤がデキサメタゾンであり、製剤がゲル剤として提供される、製剤。
実施形態（１４９）では、以下が提供される：実施形態（１４８）による使用のための製剤であって、製剤がゲル懸濁剤として提供される、製剤。
実施形態（１５０）では、以下が提供される：実施形態（１４８）または（１４９）による使用のための製剤であって、ゲル剤がヒアルロン酸を含む、製剤。
実施形態（１５１）では、以下が提供される：実施形態（１４８）から（１５０）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、麻酔剤をさらに含む、製剤。
【０１２４】
実施形態（１５２）では、以下が提供される：実施形態（１４８）から（１５１）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、リドカイン、アンブカイン、アモラノン、アミロカイン、ベノキシネート、ベンゾカイン、ベトキシカイン、ビフェナミン、ブピバカイン、ブタカイン、ブタンベン、ブタニリカイン、ビュテサミン、ブトキシカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、コカエチレン、コカイン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペロドン、ジシクロミン、エクゴニジン、エクゴニン、塩化エチル、エチドカイン、ベータ−オイカイン、ユープロシン、フェナルコミン、フォルモカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシテトラカイン、ｐ−アミノ安息香酸イソブチル、メシル酸ロイシノカイン、レボキサドロール、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、塩化メチル、ミルテカイン、ナエパイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセサゼイン、パレトキシカイン、フェナカイン、フェノール、ピペロカイン、ピリドカイン、ポリドカノール、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、プロポキシカイン、プソイドコカイン、ピロカイン、ロピバカイン、サリチルアルコール、テトラカイン、トリカイン、トリメカイン、ゾラミン、それらの組合せ、およびそれらの塩から選択される麻酔剤をさらに含む、製剤。
【０１２５】
実施形態（１５３）では、以下が提供される：実施形態（１４８）から（１５２）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、リドカインを含有する、製剤。
実施形態（１５４）では、以下が提供される：実施形態（１４８）から（１５３）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、デキサメタゾンが、製剤の、約０．１％〜約５０％（質量／質量）、約０．５％〜約３０％（質量／質量）、約１％〜約２５％（質量／質量）または約２％〜約２０％（質量／質量）の範囲の濃度で供給される、製剤。
【０１２６】
実施形態（１５５）では、以下が提供される：実施形態（１４８）から（１５４）のいずれか１つの使用のための製剤であって、デキサメタゾンが、製剤の、約２％、約１０％または約２０％（質量／質量）の濃度で供給され、実施形態（１５５ａ）では、デキサメタゾンが、製剤の、約２％、約１０％または約２０％（質量／質量）の濃度で供給される、製剤。
実施形態（１５６）では、以下が提供される：実施形態（１４８）から（１５５）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、ヒアルロン酸がヒアルロナンナトリウムである、製剤。
実施形態（１５７）では、以下が提供される：実施形態（１５０）から（１５６）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、ヒアルロン酸濃度が、製剤の約１％〜約１０％（質量／質量）または約１％〜約５％（質量／質量）または約２％（質量／質量）であり、実施形態（１５７ａ）では、製剤がゲル懸濁剤である、製剤。
【０１２７】
実施形態（１５８）では、以下が提供される：実施形態（１４８）から（１５７）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、関節が関節炎の関節、負傷した関節または手術により交換された関節である、製剤。
実施形態（１５９）では、以下が提供される：実施形態（１４８）から（１５８）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、関節が滑膜関節である、製剤。
実施形態（１６０）では、以下が提供される：実施形態（１４８）から（１５９）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、関節が膝関節であり、実施形態（１６０ａ）では、脂肪パッドが膝蓋下脂肪パッド、膝蓋上脂肪パッド、または前大腿部脂肪パッドである、製剤。
【０１２８】
実施形態（１６１）では、以下が提供される：実施形態（１６０）による使用のための製剤であって、関節が膝関節であり、脂肪パッドが膝蓋下脂肪パッドである、製剤。
実施形態（１６２）では、以下が提供される：実施形態（１４８）から（１６１）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、持続放出が、脂肪パッドに製剤が投与された後、少なくとも約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月の期間にわたり起こる、製剤。
実施形態（１６３）では、以下が提供される：実施形態（１４８）から（１６２）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、持続放出が、関節脂肪パッドに製剤が投与された後、最大約６か月、約１２か月、約１８か月または約２４か月の期間にわたり起こり、実施形態（１３６ａ）では、持続放出が、最大約６か月の期間にわたり起こる、製剤。
【０１２９】
実施形態（１６４）では、以下が提供される：実施形態（１４８）から（１６３）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、持続放出が、最大約６〜約２４か月、約６〜約１８か月、約６〜１２か月、約１２〜約２４か月、約１２〜約１８か月、または少なくとも約１２か月の期間にわたり起こる、製剤。
実施形態（１６５）では、以下が提供される：実施形態（１４８）から（１６４）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、最大約６か月間、薬力学濃度のデキサメタゾンを送達する、製剤。
実施形態（１６６）では、以下が提供される：全身曝露の低減、副作用の低減、投薬精度の向上および投与頻度の低減のうちの少なくとも１つを実現する、実施形態（１４８）から（１６５）のいずれか１つの使用のための製剤であって、低減または向上がそれぞれ、ルーチン治療用量などの治療用量の治療剤の全身投与または関節内投与に比べたものである、製剤。
【０１３０】
実施形態（１６７）では、以下が提供される：実施形態（１４８）から（１６６）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、関節脂肪パッドへの製剤の単回投与により、ルーチン治療用量などの治療用量の治療剤の単回全身投与または関節内投与に比べて、同等なもしくはそれより優れた、関節の疼痛、炎症または疾患の緩和が実現される、製剤。
実施形態（１６８）では、以下が提供される：実施形態（１４８）から（１６７）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、関節脂肪パッドに製剤を１回または複数回、投与することを含む、製剤。
実施形態（１６９）では、以下が提供される：実施形態（１４８）から（１６８）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、関節脂肪パッドへの製剤の単回投与を含む、製剤。
実施形態（１７０）では、以下が提供される：実施形態（１４８）から（１６９）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、投与するステップが、関節脂肪パッドに製剤を、注射する、埋め込むまたはインプラントすることを含む、製剤。
【０１３１】
実施形態（１７１）では、以下が提供される：実施形態（１４８）から（１７０）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、疼痛、炎症または疾患が、骨関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、カルシウムピロリン酸結晶沈着症（ＣＰＰＤまたは擬痛風）、術後疼痛、関節交換手術による疼痛、またはそれらの組合せに関連する、製剤。
実施形態（１７２）では、以下が提供される：実施形態（１４８）から（１７１）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、疼痛、炎症または疾患が、骨関節炎に関連する、製剤。
実施形態（１７３）では、実施形態（１０１）から（１７２）による製剤であって、関節腔および周辺組織への治療剤の持続放出をもたらす、製剤。
【０１３２】
実施形態（１７４）では、以下が提供される：実施形態（１０１）から（１７３）のいずれか１つによる使用のための製剤であって、製剤が脂肪パッドに投与され、脂肪パッドまたは他の関節組織に製剤を固定するための部材を導入することなしに脂肪パッドに維持される、製剤。
実施形態（１７５）では、以下が提供される：実施形態（１７４）による使用のための製剤であって、他の関節組織が、関節の滑液包、滑膜、溝、軟骨および第２の脂肪パッドから選択される、製剤。
実施形態（１７６）では、以下が提供される：実施形態（１７５）による使用のための製剤であって、前記部材が、ステープル、スティッチ、縫合糸、返し、ホック、軸、テザー、クリップ、テープ、ワイヤ、拡張可能な記憶合金、接着剤またはそれらの組合せを含む、製剤。
【０１３３】
他の態様では、本発明は、以下を含む：
１．対象の関節脂肪パッドに投与するための製剤であって、
鎮痛剤、抗炎症剤、免疫抑制剤およびそれらの組合せから選択される治療剤
を含み、
関節への該治療剤の持続放出を実現する、
製剤。
２．製剤１であって、治療有効量の治療剤を供給し、これにより、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される、製剤。
３．製剤１であって、関節が関節炎の関節、負傷した関節または手術により交換された関節である、製剤。
４．製剤１であって、関節が滑膜関節である、製剤。
【０１３４】
５．製剤１であって、関節が膝関節であり、脂肪パッドが、膝蓋下脂肪パッド、膝蓋上脂肪パッドまたは前大腿部脂肪パッドである、製剤。
６．製剤１であって、治療剤が、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、抗炎症性サイトカイン、代謝拮抗薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストおよびそれらの組合せからなる群から選択される抗炎症剤である、製剤。
７．製剤１であって、抗炎症剤が、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルメタゾン、フルオシノニド、フルオシノロン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノ−アセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チクソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、上記の誘導体、およびそれらの組合せからなる群から選択されるステロイド系抗炎症剤である、製剤。
【０１３５】
８．製剤１であって、治療剤が、アザチオプリン、シクロスポリン、ミゾリビン、タクロリムス、上記の誘導体およびそれらの組合せからなる群から選択される免疫抑制剤である、製剤。
９．製剤１であって、治療剤が、アセトアミノフェン（パラセタモール）、オピエート、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド系抗炎症剤、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ２）阻害剤、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）の受容体アンタゴニスト、上記の誘導体、およびそれらの組合せから選択される鎮痛剤である、製剤。
【０１３６】
１０．製剤１であって、ゲル剤、インプラント、絹フィブロインヒドロゲル、マイクロスフィア、ナノスフィアまたはリポソームとして提供される、製剤。
１１．製剤１０であって、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ無水物、ポリホスファゼン、多糖、タンパク質およびそれらの組合せからなる群から選択される、生分解性ポリマーを含む固体インプラントとして提供される、製剤。
【０１３７】
１２．製剤１０であって、ヒアルロン酸を含むゲル懸濁剤として提供される、製剤。
１３．製剤１０であって、持続放出が、脂肪パッドへの製剤の投与後、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月または少なくとも約６か月の期間にわたり起こる、製剤。
１４．製剤１０であって、持続放出が、最大約６〜２４か月、約６〜１８か月、または約１２〜１８か月の期間にわたり起こる、製剤。
１５．全身曝露の低減、副作用の低減、投薬精度の向上および投与頻度の低減のうちの少なくとも１つをもたらす、製剤１であって、低減または向上がそれぞれ、治療用量の治療剤の全身投与または関節内投与に比べたものである、製剤。
【０１３８】
１６．製剤２であって、関節脂肪パッドへの製剤の単回投与により、治療用量の治療剤の単回全身投与または関節内投与に比べて、同等なもしくはそれより優れた、関節の疼痛、炎症または疾患の緩和が実現される、製剤。
１７．対象の関節における疼痛、炎症または疾患を治療する方法であって、関節の脂肪パッドに製剤１を投与するステップを含む、方法。
１８．方法１７であって、治療有効量の治療剤を供給し、これにより、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される、方法。
１９．方法１７であって、関節が関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｃ）、負傷した関節または手術により交換された関節である、方法。
２０．方法１７であって、関節が滑膜関節である、方法。
２１．方法１７であって、関節が膝関節であり、脂肪パッドが、膝関節の、膝蓋下脂肪パッド、膝蓋上脂肪パッドまたは前大腿部脂肪パッドである、方法。
２２．方法１７であって、投与するステップが、脂肪パッドに製剤を注射する、埋め込むまたはインプラントすることを含む、方法。
【０１３９】
２３．方法１８であって、疼痛、炎症または疾患が、骨関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、カルシウムピロリン酸結晶沈着症（ＣＰＰＤまたは擬痛風）、術後疼痛、関節交換手術による疼痛、またはそれらの組合せに関連する、方法。
２４．方法１８であって、（ａ）関節脂肪パッドに製剤を投与した後、少なくとも約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月もしくは約６か月、または（ｂ）関節脂肪パッドに製剤を投与した後、最大約１２か月、約１８か月もしくは約２４か月の期間、またはその両方の期間、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される、方法。
【０１４０】
２５．全身曝露の低減、副作用の低減、投薬精度の向上および投与頻度の低減のうちの少なくとも１つをもたらす、方法１７であって、低減または向上がそれぞれ、治療用量の治療剤の全身投与または関節内投与に比べたものである、方法。
２６．方法１７であって、治療するステップが、関節脂肪パッドへの製剤の１つまたは複数の投与を含む、方法。
２７．方法１７であって、治療するステップが、関節脂肪パッドへの製剤の単回投与を含む、方法。
２８．方法１７であって、関節脂肪パッドへの単回投与が、関節に治療有効量の治療剤を供給するのに十分であり、これにより、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される、方法。
【０１４１】
２９．方法２７であって関節脂肪パッドへの単回投与により、（ａ）関節脂肪パッドに製剤を投与した後、少なくとも約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月もしくは約６か月、または（ｂ）関節脂肪パッドに製剤を投与した後、最大約１２か月、約１８か月もしくは約２４か月の期間、またはその両方の期間、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される、方法。
３０．方法２７であって、関節脂肪パッドへの単回投与により、治療用量の治療剤の単回全身投与または単回関節内投与に比べて、全身曝露の低減または副作用の低減を伴い、治療有効量の治療剤が送達される、方法。
３１．方法２７であって、関節脂肪パッドへの単回投与により、治療用量の治療剤の単回全身投与または関節内投与に比べて、同等なもしくはそれより優れた、関節の疼痛、炎症または疾患の緩和が実現される、方法。
【実施例】
【０１４２】
（例Ａ）
一製剤では、ステロイド（粉末）を生分解性ポリマー（粉末）と、粉末の乾式ブレンドによって合わせる。次に、この粉末ブレンドを、軟化する（しかし、ステロイドが分解するほど高くない）温度まで加熱し、ホットメルト押出成形、射出成形または他の熱形成手段により、インプラントを形成させる。次に、ステロイドインプラントを裁断してサイズをそろえ、最後に滅菌して、標的脂肪パッドにインプラントする。ステロイドは、数日間、数週間また数か月間、周辺領域に連続的に放出される。このインプラントは、質量基準で０．１％〜７０％のステロイドを含有し得る。
（例Ｂ）
別の製剤では、ステロイドを緩衝滅菌水と混合してスラリーを形成する。この滅菌スラリーを、緩衝剤などの懸濁化剤と合わせ、このスラリーが均一に分散するまで、この製剤を混合する。懸濁液は、単位用量のシリンジまたは滅菌バイアルに無菌充填される。この製剤を標的脂肪パッドに注射し、数日間、数週間または数か月間、ステロイドがゆっくりと放出される。懸濁液は、質量基準で０．１％〜５０％のステロイドを含有し得る。
【０１４３】
（例Ｃ）
別の製剤では、ステロイド、生分解性ポリマーおよび他の賦形剤を生体適合性溶媒に溶解または懸濁する。製剤は、殺菌のため、滅菌ろ過され、オートクレーブ処理されるかまたは放射線照射する。この溶液を滅菌バイアルまたは単位用量シリンジに充填する。脂肪パッドに注射した後、生体適合性溶媒はデポ剤から出ていき、堅いステロイド充填インプラントが残される。デポ剤は、数日間、数週間または数か月間、ポリマーが生体浸食されるにつれて、ステロイドを放出する。溶液中の薬物搭載量は、０．１％〜５０％の範囲とすることができる。溶液中のポリマー搭載量は、１５％〜５０％の範囲とすることができる。賦形剤は、ポリ（エチレングリコール）、短鎖脂肪酸、ワックス、共溶媒、またはデポ剤の疎水性を調節する他の化合物を含んでもよい。
【０１４４】
（例Ｄ）
別の製剤では、ステロイド薬物粒子もしくはステロイド含有マイクロスフィアまたはナノスフィアを架橋ヒドロゲルに懸濁させる。このヒドロゲル懸濁液を標的位置に注射する。架橋ヒドロゲルの密着性により、標的脂肪パッド中の薬物の位置が維持される。薬物は、架橋ヒドロゲルから徐々に放出される。薬物が放出された後、このヒドロゲルは、最終的に生体分解し、標的脂肪パッドからなくなる。
（例Ｅ）
別の製剤では、デキサメタゾンを、ポリＤ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリドと合わせて押出成形し、生体浸食性インプラントを得る。このインプラントは、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第８，０３４，３６６号に記載されている通り、本質的に調製することができる。
【０１４５】
（例１）
製剤の調製
リン酸緩衝液生理食塩水（ＰＢＳ）中のスラリー（Ｉを参照されたい）としてデキサメタゾンを調製し、以下に記載されている通り、このスラリーを使用して、２％のヒアルロン酸ナトリウム中に、２％、１０％および２０％のデキサメタゾンを含有するヒアルロン酸（質量／質量）（ＩＩＡからＣを参照されたい）中でゲル懸濁剤を調製した。
【０１４６】
Ｉ．デキサメタゾンのスラリー（２５％デキサメタゾン、７５％ＰＢＳ）の調製。
１）  Ｔｈｉｎｋｙ混合容器に、デキサメタゾン２４．９２３ｇおよび１ｘＰＢＳ７７．１４６ｇを加える。
２）  Ｔｈｉｎｋｙミキサーを使用して、２０００ｒｐｍで５分間、混合する。
３）  得られたスラリーを２５０ｍＬのフラスコに移し、スラリーを１２１℃で１５分間、オートクレーブ処理する。
ＩＩ．デキサメタゾン−ヒアルロン酸（Ｄｅｘ：ＨＡ）製剤の調製
Ａ．  製剤１０６８０−１８６−１：２０％デキサメタゾン、２％ヒアルロン酸（ＨＡ）
１）  Ｔｈｉｎｋｙ混合容器に、デキサメタゾンのスラリー４０．１８ｇおよび１ｘＰＢＳ９．２８ｇおよびヒアルロン酸１．０１ｇを加える。
２）  Ｔｈｉｎｋｙミキサーを使用して、２０００ＲＰＭで２０分間、混合する。
３）  滅菌シリンジに移し、冷却して保管する。
Ｂ．  製剤１０６８０−１８６−２：１０％デキサメタゾン、２％ＨＡ
１）  Ｔｈｉｎｋｙ混合容器に、デキサメタゾンのスラリー２０．１３ｇおよび１ｘＰＢＳ２９．０９ｇおよびヒアルロン酸１．０７ｇを加える。
２）  Ｔｈｉｎｋｙミキサーを使用して、２０００ＲＰＭで２０分間、混合する。
３）  滅菌シリンジに移し、冷却して保管する。
Ｃ．  製剤１０６８０−１８６−３：２％デキサメタゾン、２％ＨＡ
１）  Ｔｈｉｎｋｙ混合容器に、デキサメタゾンのスラリー４．００ｇおよび１ｘＰＢＳ４５．０２ｇおよびヒアルロン酸１．０８ｇを加える。
２）  Ｔｈｉｎｋｙミキサーを使用して、２０００ＲＰＭで２０分間、混合する。
３）  滅菌シリンジに移し、冷却して保管する。
【０１４７】
（例２）
デポ製剤からのデキサメタゾンのインビトロ放出
３種のＤｅｘ：ＨＡゲル懸濁剤（例１で調製したもの）からのデキサメタゾンのインビトロでの累積放出プロファイルが、図２（時間の関数としての％放出）および図３（時間の関数として１日あたりに放出されたマイクログラム数）に示されている。ヒアルロン酸中に製剤化されたデキサメタゾン（Ｄｅｘ：ＨＡ製剤）は、長期持続性送達をインビトロで示した。図２および図３のデータに基づくと、１０％および２０％のデキサメタゾン（質量／質量）を含有している製剤は、最大６か月間、薬力学濃度を送達することができる。
【０１４８】
（例３）
滑膜関節の炎症のリポ多糖（ＬＰＳ）誘発モデルにおける、デキサメタゾン−ヒアルロン酸のゲル剤を含む製剤のインビボ送達および効力
Ｄｅｘ：ＨＡゲル懸濁製剤のインビボ送達および効力を、関節炎の病態形成を模倣する、滑膜関節の炎症のリポ多糖（ＬＰＳ）誘発モデルにおいて試験した。例１に記載されている、滅菌ヒアルロン酸ゲル剤中で、２％、１０％および２０％（質量／質量）でデキサメタゾンを製剤化した。リン酸デキサメタゾンナトリウム注射剤（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅｓ；「Ｄｅｘ」）をポジティブ対照として使用した。
【０１４９】
インビボ検討（検討設計の全体は図４を参照されたい）は、３２匹の雌ニュージーランドシロウサギ（それぞれ、約３ｋｇ）で実施した。２匹のウサギはナイーブ対照とした。他の３０匹ウサギには、５０μｌのデキサメタゾン：ヒアルロン酸ゲル剤の注射（Ｄｅｘ：ＨＡ；２％、１０％および２０％（それぞれ、１ｍｇ、５ｍｇおよび１０ｍｇ）を、詳細には、−７日目に左膝関節の膝蓋下脂肪パッド内に送達した。比較対照薬として、−１日目に、ポジティブ対照（Ｄｅｘ）５０μｌ（０．５ｍｇ）を膝蓋下脂肪パッド（Ｄｅｘ−ＩＦ）に、または関節内注射（Ｄｅｘ−ＩＡ）によって送達した。
疾患の重症度および薬物動態は、Ｄｅｘ：ＨＡゲル懸濁剤の注射の７日後、またはＤｅｘ（ポジティブ対照）注射の２４時間後に評価した。その時点の前に、両方の膝関節の滑膜腔に、ＬＰＳを注射することにより、０日目に炎症を誘発させて、続いて、炎症を１日後に評価した。ウサギを屠殺し、滑液中の炎症性細胞（偽好酸球＝好中球）を定量することにより炎症を評価した。さらに、相対的な薬物組織レベルを決定するために、薬物動態分析用に、血液、脂肪パッドおよび滑液を採集した。
【０１５０】
図５に示されている通り、持続放出デキサメタゾンのゲル懸濁剤（Ｄｅｘ：ＨＡ）の膝蓋下脂肪パッド送達（ＩＦ）は、滑膜関節の炎症の局所的な軽減をもたらした。−７日目のＤｅｘ：ＨＡゲル剤による治療により、滑膜腔内に浸潤した好中球（偽好酸球）の平均数が用量依存的に減少した（図５Ａ）。ＬＰＳ注射（−７日目）の７日前に送達された２０％Ｄｅｘ：ＨＡの懸濁剤は、ＬＰＳ注射（−１日目）の１日前に、脂肪パッドまたは関節腔内に注射されたＤｅｘ（ポジティブ対照）と同様の効力を示した。
持続放出したＤｅｘ：ＨＡゲル懸濁剤は、治療した関節だけに局所作用を発揮し、反対側（未治療）の膝関節の炎症を軽減しなかった（図５Ｂ）。これらのデータは、膝蓋下脂肪パッドへのＤｅｘ：ＨＡゲル懸濁剤の投与が、治療有効範囲内では、全身曝露を引き起こさないことを示している。しかし、−１日目にＤｅｘ（ポジティブ対照）を膝蓋下脂肪パッド（ｐａｔ）注射（ＩＦ）または関節内注射（ＩＡ）すると、炎症は両側で軽減した（図５Ｂ）。この知見は、この標準治療製剤（Ｄｅｘ）が、治療有効範囲の全身レベルに達したことを示している。
【０１５１】
図６において示されている通り、膝蓋下脂肪パッドは、滑液膜に持続放出薬物を送達するため好都合な部位である。血液、滑液および脂肪パッドの薬物動態分析により、Ｄｅｘ：ＨＡゲル懸濁剤の膝蓋下脂肪パッド送達は、少なくとも８日間、関節の炎症を有するウサギの滑膜組織への薬物の持続レベルを送達するのに十分であること、および注射の２日後には滑液において検出不能なＤｅｘの単回注射よりも、かなり長く続くことが示された。最も重要なことに、滑液中の薬物濃度は、血漿および反対側の関節中の濃度よりも約２０〜数百倍高かった。これは、全身曝露を最小限に抑えながら、疾患部位に薬物が局所富化していることを示している（図６）。
【０１５２】
まとめると、これらの結果は、持続放出Ｄｅｘ：ＨＡの局所的な脂肪パッド注射は、滑膜関節の炎症の重症度を軽減するのに有効であること、および全身曝露を最小限に抑えながら、持続可能な、Ｄｅｘの関節内注射と同様の効力をもたらすことを実証している。
締めくくりに、本明細書の態様は、様々な実施形態を参照しながら記載されているが、当業者には、開示されている具体例が、本明細書において開示されている主題の原理を例示しているに過ぎないことを容易に認識されるであろうことを理解されたい。したがって、開示された主題は、本明細書に記載されている、特定の方法、プロトコル、および／または試薬などに決して限定されないことを理解すべきである。したがって、当業者は、本明細書の趣旨から逸脱することなく、本明細書における教示に従い、多数のかつ様々な修正を行うことができるか、または開示されている主題に対する変更または代替構成を行うことができるであろう。詳細な変更は、添付の特許請求の範囲において定義されている本発明の趣旨から逸脱することなく行うことができる。最後に、本明細書において使用されている用語は、特定の実施形態を説明する目的に過ぎず、特許請求の範囲によって単に定義されている、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。さらに、上記の説明に含まれる、または添付の図面において示されているすべての事項は、例示に過ぎず、限定的でないものと理解するものとする。したがって、本発明は、示されて、記載されている通りの厳密なものに限定されない。
【０１５３】
本発明のある種の実施形態は、本発明を実施するために、本発明者らに公知の最良形式を含めて、本明細書に記載されている。当然ながら、これらの記載されている実施形態に関する変形は、上記の説明を一読すれば、当業者には明白になろう。本発明者らは、当業者が必要に応じて、このような変形を用いることを予期しており、本明細書において具体的に記載されている以外の方法で発明が実施されることを意図している。したがって、本発明は準拠法によって許されている通り、本明細書に添付されている特許請求の範囲において列挙されている主題の修正および均等物をすべて含む。さらに、特に指摘がない限り、または明確に文脈と矛盾しない限り、それらのすべての可能な変形において、上記の要素の任意の組合せが本発明によって包含される。
【０１５４】
特に示さない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用されている、成分の量を表す数値、分子量などの特性、反応条件などはすべて、すべての場合において、用語「約」によって修飾されているものと理解すべきである。本明細書で使用する場合、用語「約」は、そのように修飾された項目、パラメータまたは期間が、明記されている項目、パラメータまたは期間の値の上または下のプラスまたはマイナス１０パーセントの範囲を包含する。したがって、特に反対の記載がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に説明されている、数値パラメータは、本発明により得られるよう探求されている所望の特性に応じて変わり得る、概数である。少なくとも、および特許請求の範囲への均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数値パラメータは、報告されている有効桁数に照らして、および通常の四捨五入技法を適用することによって、少なくとも解釈されるべきである。本発明の広い範囲を説明する数値範囲およびパラメータは概数であるにも関わらず、具体例において説明されている数値は、できる限り正確に報告されている。しかし、いかなる数値も、個々の試験測定値において見いだされる標準偏差に起因する、ある種の誤差を内在的に必ず含有している。
【０１５５】
本発明を説明する文脈において（とりわけ、以下の特許請求の範囲の文脈において）使用される、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語および類似の指示物は、本明細書中において特に指摘がない限り、または明確に文脈と矛盾しない限り、単数および複数の両方に及ぶものと解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、この範囲内に収まる個別のそれぞれの値を個々に指す、略記法として役立つよう、単に意図されているに過ぎない。本明細書において特に示さない限り、個々の値のそれぞれは、あたかもそれが本明細書において個々に引用されているかのごとく、本明細書に組み込まれている。本明細書中において記載されているすべての方法は、本明細書において特に指摘がない限り、または文脈と明確に矛盾しない限り、いかなる適切な順序で行うこともできる。本明細書において提示されているありとあらゆる例、または例示的な言い回し（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をよりよく説明することが意図され、その他に請求される本発明の範囲に限定を設けるものではない。本明細書中におけるいかなる言い回しも、本発明の実施に必須な、特許請求されていないいかなる要素をも示すものとして解釈されるべきではない。
【０１５６】
本明細書において開示されている具体的な実施形態は、言語からなるまたは言語から本質的になる特許請求の範囲においてさらに限定され得る。出願時または補正により追加されるかに関わらず、特許請求の範囲において使用される場合、移行用語「からなる」は、特許請求の範囲において指定されていない、いかなる要素、ステップまたは成分も除外する。移行用語「から本質的になる」は、指定された材料またはステップ、および基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を及ぼさないものに請求項の範囲を制限する。そのように特許請求される本発明の実施形態は、本質的または明示的に記述されており、本明細書において有効なものとなる。
【０１５７】
本明細書において参照および特定されている特許、特許公開および他の刊行物は、例えば、本発明に関連して使用され得るこのような刊行物に記載されている組成物および方法体系を記載かつ開示するために、その全体が参照により本明細書に個別かつ明確に組み込まれている。これらの刊行物は、本出願の出願日以前にそれらが開示されていることを単に提示しているに過ぎない。この点において、本発明者らは、先行発明のために、または他のいかなる理由のためにも、このような開示に先行する資格が与えられないことを承認するものと解釈されるべきではない。これら文献の内容に関する日付または表示に関するすべての記述は、本出願人らが入手可能な情報に基づいており、これら文献の日付または内容の正確性に関するいかなる承認も構成するものではない。
【図１】
0006759220.tif 000002
【図２】
0006759220.tif 000003
【図３】
0006759220.tif 000004
【図４】
0006759220.tif 000005
【図５】
0006759220.tif 000006
【図６】
0006759220.tif 000007