(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物であって、
ａ．約１０ｐｐｍ〜約１０００ｐｐｍの、約１５０〜約１５，０００ダルトンの重量平均分子量を有するポリクオタニウム化合物と、
ｂ．約０．００１％〜約０．５％の、約２５０〜約４，０００，０００ダルトンの重量平均分子量を有するアニオン性ポリマーと、
ｃ．有効量の有機酸、これらの塩、又はこれらの混合物と、を含み、
前記組成物が、カチオン性オリゴマー化合物を実質的に含まず、
前記有効量が、前記有機酸、これらの塩、又はこれらの混合物対前記ポリクオタニウム化合物のモノマー単位のモル比で少なくとも６１：１であり、
前記ポリクオタニウム化合物が、ポリクオタニウム−１０、ポリクオタニウム−４２、及びこれらの混合物からなる群から選択され、
前記アニオン性ポリマーが、ジェランガム、ヒアルロン酸ナトリウム、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー、及びこれらの混合物からなる群から選択され、
前記有機酸が、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、酢酸、グルタル酸、及びこれらの混合物からなる群から選択される、組成物。
【請求項２】
前記ポリクオタニウム化合物が約２００〜約１３，５００ダルトンの重量平均分子量を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ポリクオタニウム化合物がポリクオタニウム−４２である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記アニオン性ポリマーがヒアルロン酸ナトリウムである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記アニオン性ポリマーがジェランガムである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記アニオン性ポリマーがメチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマーである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記アニオン性ポリマーがメチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマーの遊離酸である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記有機酸が、酢酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記有機酸が、グルタル酸、マレイン酸、酒石酸、及びこれらの混合物からなる群から選択されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記有機酸が酒石酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記有機酸がクエン酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
ポリクオタニウム化合物とアニオン性ポリマーとの沈殿を、このような化合物を含む組成物中で低減、抑制、又は防止する方法であって、
ｉ）約０．００１％〜約０．５％の、約２５０〜約４，０００，０００ダルトンの重量平均分子量を有するアニオン性ポリマーを提供する工程と、
ｉｉ）有効量の有機酸、これらの塩、又はこれらの混合物を添加する工程と、
ｉｉｉ）約１０ｐｐｍ〜約１０００ｐｐｍの、約１５０〜約１５，０００ダルトンの重量平均分子量を有するポリクオタニウム化合物を添加する工程と、を含み、
前記有効量が、前記有機酸、これらの塩、又はこれらの混合物対前記ポリクオタニウム化合物のモノマー単位のモル比で少なくとも６１：１であり、
前記ポリクオタニウム化合物が、ポリクオタニウム−１０、ポリクオタニウム−４２、及びこれらの混合物からなる群から選択され、
前記アニオン性ポリマーが、ジェランガム、ヒアルロン酸ナトリウム、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー、及びこれらの混合物からなる群から選択され、
前記有機酸が、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、酢酸、グルタル酸、及びこれらの混合物からなる群から選択され、
前記組成物がカチオン性オリゴマー化合物を実質的に含まない、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼における疾患の治療用の眼科用組成物に関する。より具体的には、本発明は、ポリクオタニウム化合物及びアニオン性ポリマーを含む眼科用組成物に関する。ポリクオタニウム化合物とアニオン性ポリマーとの不相溶性を低減及び／又は防止する方法も開示する。
【背景技術】
【０００２】
眼科用組成物は、眼に点眼するための、異物を含まない、無菌溶液である。いくつかの用途では、眼科用組成物は、組成物中に薬剤を有しておらず、単なる潤滑かつ涙液交換溶液又は洗眼剤である。他の用途では、眼科用組成物は、組成物中に有効成分を有しており、ドライアイ、アレルギー、はやり目若しくは結膜炎などの眼感染症、又は緑内障などの眼疾患のような疾患の治療に使用され得る。眼科用組成物はまた、検眼中に患者の瞳孔を広げるための散瞳組成物として眼鏡士により使用され得る。
【０００３】
ヒアルロン酸及びカルボキシビニルポリマーなどのアニオン性ポリマーは、ドライアイなどの眼疾患の治療用点眼液に有用であることが分かっている。
【０００４】
眼への感染体の導入を防ぐために、点眼液を使用の合間にその保存容器内で無菌のまま保つことが重要である。ポリクオタニウム化合物は、パーソナルケア業界で界面活性剤として使用されるポリカチオン性ポリマーである。一部のものは抗菌性を有し、コンタクトレンズ溶液中の防腐剤としての用途を提供することができる。
【０００５】
ポリクオタニウム化合物に伴う問題は、そのアニオン性物質と反応する傾向である。アニオン性ポリマーを含むアイケア溶液では、組成物中のポリクオタニウム濃度を上げる試みは沈殿物の形成を生じる。沈殿物は、アニオン性ポリマーとポリクオタニウムとの錯体生成物であると考えられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、沈殿物形成又は錯体生成が低減された、アニオン性ポリマーと共にポリクオタニウム化合物を含む組成物が必要である。
【０００７】
本発明は、少なくとも１：１のモル比でポリクオタニウムと結合するのに有効な有機酸の量が、ポリクオタニウム化合物とアニオン性ポリマーとの沈殿及び／又は錯体生成を抑制、低減、又は防止することを発見している。
【０００８】
したがって、ポリクオタニウム化合物及びアニオン性ポリマーを含み、ポリクオタニウム化合物とアニオン性ポリマーとの沈殿又は錯体生成が低減又は防止された組成物を提供することが、本発明の態様である。
【０００９】
本発明の更なる態様は、ポリクオタニウム化合物、アニオン性ポリマー、及び有効量の有機酸を含み、それによってポリクオタニウム化合物とアニオン性ポリマーとの沈殿及び／又は錯体生成が抑制、低減、又は防止された組成物に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、眼における疾患の治療用の眼科用組成物を対象とする。一実施形態では、組成物は、１０ｐｐｍ（又は約１０ｐｐｍ）〜１０００ｐｐｍ（又は約１０００ｐｐｍ）の、約１５０〜約１５，０００ダルトンの重量平均分子量を有するポリクオタニウムと、０．００１％（又は約０．００１％）〜０．５％（又は約０．５％）の、約２５０ダルトン〜約４，０００，０００ダルトンの重量平均分子量を有するアニオン性ポリマーと、少なくとも１：１のモル比でポリクオタニウムと結合するための、有効量の有機酸、これらの塩、又はこれらの混合物とを含み、特定の実施形態では、組成物は、カチオン性オリゴマー化合物、及び／又は約３０３．４ダルトンを超える重量平均分子量を有する両性界面活性剤などの沈殿抑制化合物を実質的に含まない。
【００１１】
本発明は更に、ポリクオタニウム化合物とアニオン性ポリマーとの沈殿を、このような化合物を含む組成物中で低減、抑制、又は防止する方法にも関し、この方法は、
ｉ）約０．００１％〜約０．５％の、約２５０〜約４，０００，０００ダルトンの重量平均分子量を有するアニオン性ポリマーを提供する工程と、
ｉｉ）有機酸がポリクオタニウム化合物と少なくとも１：１のモル比で結合するように、有効量の有機酸、これらの塩、又はこれらの混合物を添加する工程と、
ｉｉｉ）約１０ｐｐｍ〜約１０００ｐｐｍの、約１５０〜約１５，０００ダルトンの重量平均分子量を有するポリクオタニウム化合物を添加する工程と、を含み、
組成物は、カチオン性オリゴマー化合物及び沈殿抑制化合物を実質的に含まない。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
上記のように、本発明は、ポリクオタニウム−４２などのポリクオタニウム化合物と共に保持されるヒアルロン酸（ＨＡ）などのアニオン性ポリマーを含み、アニオン性ポリマーとポリクオタニウム化合物との沈殿物形成又は錯体生成が低減及び／又は防止された、眼科用組成物に関する。
【００１３】
本発明の組成物及び方法は、本明細書に記載される本発明のステップ／工程、必須要素及び限定事項、並びに本明細書にて述べるいずれかの、追加的若しくは任意選択的成分、構成要素、若しくは限定事項を、包含し得、それらからなり得、又はそれらから本質的になり得る。本明細書で使用するとき、用語「含む（comprising）」（及びその文法的変形）は、「有する（having）」又は「含む（including）」を包括する意味で用いられ、「のみからなる（consisting only of）」とする排他的な意味では用いられない。本明細書で使用するとき、用語「ａ」及び「ｔｈｅ」は、単数に加えて複数も包含すると理解される。
【００１４】
特に指示がない限り、引用する全ての文書の該当部分を参照により本明細書に援用する。あらゆる文書の引用は、それが本発明に関連する先行技術であることの容認と解釈されるべきではない。更にまた、参照により本明細書に援用される全ての文書は、これらが本明細書と矛盾しない範囲においてのみ本明細書に援用される。
【００１５】
用語「有効量」は、有機酸とポリクオタニウム化合物とのモル比が少なくとも１：１になるように、有機酸とポリクオタニウム化合物との完全な結合を得るのに必要な有機酸の量を意味する。
【００１６】
用語「透明」は、目視検査で混濁及び／又は粒子がないことを意味する。
【００１７】
本明細書で使用するとき、用語「目視検査」は、約０．２５メートルの距離における標準７５ワットの白熱光を発する白熱電球の照度に少なくとも等しい照明において、観察するヒトが肉眼で（近視、遠視、若しくは乱視を補うように適応した標準的な補正レンズ、又は他の矯正視力を除く）粒子又は混濁の存在を視覚的に識別することができることを意味する。
【００１８】
特定の実施形態において、本明細書に述べる本発明は、本明細書に具体的に開示されていない何らかの化合物若しくは要素（又は、化合物群若しくは要素群）がなくとも実施し得るものである。
【００１９】
ポリクオタニウム化合物
本発明の組成物は、ポリクオタニウム化合物を含む。ポリクオタニウムは、パーソナルケア業界で使用されるいくつかのポリカチオン性ポリマーに関するＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｆｏｒ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓの名称である。これらのポリマーは、ポリマー内に四級アンモニウムの中心部を有する。ＩＮＣＩは、ポリクオタニウムの名称で少なくとも３７の異なるポリマーを承認している。それらはカチオン性分子である。一部のものは抗菌性を有し、コンディショナー、シャンプー、ヘアムース、ヘアスプレー、染毛剤、及びコンタクトレンズ溶液における特定用途を提供する。異なるポリマーは、「ポリクオタニウム」の単語に続く数値によって区別される。数字は、その化学構造によるものではなく、登録された順番で割り当てられる。より一般的な四級アンモニウム化合物のいくつかは、当該技術分野でポリクオタニウムと総称されるものを含む。
【００２０】
いくつかの実施形態では、組成物は、約１５０〜約１５，０００ダルトン、任意追加的に約２００〜約１３，５００ダルトン、又は任意追加的に約２５０〜約１２，０００ダルトンの重量平均分子量を有するポリクオタニウムを、約１０ｐｐｍ〜約１０００ｐｐｍ、又は約１２ｐｐｍ〜約２００ｐｐｍ、又は約１５ｐｐｍ〜約６５ｐｐｍのポリクオタニウムの濃度で含むであろう。
【００２１】
好適なポリクオタニウム化合物の例としては、ポリクオタニウム−１、ポリクオタニウム−１０、ポリクオタニウム−４２、又は混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の一実施形態では、ポリクオタニウム化合物はポリクオタニウム−４２である。
【００２２】
ポリクオタニウム−１は、エタノール、２，２’，２”−ニトリロトリス−、ポリマーに、１，４−ジクロロ−２−ブテン及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−２−ブテン−１，４−ジアミンを伴うものとしても知られている。ポリクオタニウム−１０は、四級化ヒドロキシエチルセルロースとしても知られている。ポリクオタニウム−４２は、ポリ［オキシエチレン（ジメチルイミノ）エチレン（ジメチルイミノ）エチレンジクロライド］としても知られている。
【００２３】
ポリクオタニウム化合物は、アニオン性ポリマーと沈殿物を形成することが一般的に知られている。場合によっては、アニオン性ポリマーと沈殿物形成及び／又は錯体生成を生じる濃度が組成物中に存在する。
【００２４】
アニオン性ポリマー
本発明の組成物は、約２５０〜約４，０００，０００、任意追加的に約５０，０００〜約３，０００，０００、任意追加的に約７５，０００〜約２，０００，０００、又は任意追加的に約１００，０００〜約１，５００，０００ダルトンの重量平均分子量を有するアニオン性ポリマーを含む。アニオン性ポリマーは、アニオン付加重合によって形成されたポリマーである。アニオン付加重合は、強陰性基を有するビニルモノマーの重合を伴う連鎖成長重合又は付加重合の形態である。上記のように、これらのポリマーは、カチオン性化合物とは不相溶性であるとして通常は片づけられるであろう（即ち、カチオン性化合物との組み合わせで沈殿物を形成するであろう）。
【００２５】
好適なアニオン性ポリマーの例としては、アルギン酸ナトリウム（アルギン酸塩）、食用紅藻類から抽出される線状硫酸化多糖類（カラギーナン）、カルボ−ベンゼン（カルボマー）、商品名ＣＡＲＢＯＰＯＬ（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｉｎｃ．Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨ）として販売されるポリアルケニルポリエーテルで架橋された高分子量の非線状ポリアクリル酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣナトリウム）、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、商品名ＫＥＬＣＯＧＥＬ（ＣＰ  Ｋｅｌｃｏ  Ｕ．Ｓ．，Ｉｎｃ．，Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ）として販売されるものなどのジェランガムとしても知られる細菌Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｅｌｏｄｅａにより生産される水溶性多糖類（特定の実施形態では、低アシル型ジェランガムが使用される）、ヒアルロナンとして知られるアニオン性非硫酸化グリコサミノグリカン（ヒアルロン酸又はヒアルロン酸塩又はＨＡとも呼ばれる）、ペクチンとして知られる構造ヘテロ多糖類、商品名ＫＥＬＴＲＯＬ（ＣＰ  Ｋｅｌｃｏ  Ｕ．Ｓ．，Ｉｎｃ．，Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ）として販売されるものなどのキサンタンガムとして知られる細菌Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ  ｃａｍｐｅｓｔｒｉｓにより分泌される多糖類、商品名Ｇａｎｔｒｅｚ（Ａｓｈｌａｎｄ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）として販売されるものなどのマレイン酸／アルキルビニルエーテルコポリマー、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
いくつかの実施形態では、組成物は、約０．００１〜約０．５％、又は約０．００５％〜約０．２５％、又は約０．０１％〜約０．２％のアニオン性ポリマーの濃度でアニオン性ポリマーを含むであろう。
【００２７】
ヒアルロン酸は、β（１−３）及びβ（１−４）グリコシド結合で結合されたＤ−グルクロン酸及びＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンからなる二糖類単位の繰り返しによって形成される線状多糖類（長鎖生体ポリマー）である。ヒアルロン酸は、タンパク質及びスルホン基に結合する共有結合を含まないため、他のグリコサミノグリカンとは区別される。ヒアルロン酸は動物内に遍在し、軟部結合組織で最も高濃度なことが分かっている。ヒアルロン酸は、体内において機械的な意味及び輸送の意味の両方で重量な役割を果たす。例えば、関節には弾性を与え、脊椎動物の視神経乳頭には剛性を与え、眼の硝子体の重要な構成成分でもある。
【００２８】
ヒアルロン酸は、生体組織又は細胞を圧縮力から保護することができる化合物として眼科団体により承認されている。したがって、ヒアルロン酸は、白内障手術用の粘弾性眼科用組成物の一成分として提案されている。ヒアルロン酸の粘弾特性、即ち、静的状態では硬弾性であるが小さな剪断力がかかると粘性が低下することにより、ヒアルロン酸は、基本的に細胞及び組織の緩衝材として働くことができる。ヒアルロン酸はまた、水分の吸収及び保持に比較的大きな能力を有する。ヒアルロン酸の上記の特性は、分子量、溶液濃度、及び生理的ｐＨに依存する。低濃度では、個々の鎖が溶液中で絡まって連続的な網状組織を形成し、低濃度の水溶性ポリマーに特有である顕著な粘弾性及び擬塑性などの興味深い特性を系に与える。
【００２９】
特定の実施形態では、本発明の実施形態に含まれるマレイン酸／アルキルビニルエーテルコポリマーは、約２００，０００ダルトン〜約１，５００，０００ダルトンの重量平均分子量及び／又は約２〜６の多分散指数を有し得る。マレイン酸及びアルキルビニルエーテルモノマーセグメントは、一実施形態ではランダムに配置されていてもよい。別の実施形態では、モノマーセグメントは、得られるマレイン酸／アルキルビニルエーテルコポリマーが、以下の一般的なマレイン酸メチルビニルエーテルコポリマーの構造で示したものと同様の構造を有するように、交互になっている。
【００３０】
【化１】
0006675397.tif 000002
【００３１】
特定の実施形態では、本発明の組成物は、約２００，０００ダルトン〜約１，５００，０００ダルトン、任意追加的に２００，０００ダルトン〜約７００，０００ダルトンの重量平均分子量を有するメチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマーの遊離酸を含む。一実施形態では、遊離酸のメチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマーは、約２１６，０００ダルトンの平均重量平均分子量を有するＧａｎｔｒｅｚ（登録商標）Ｓ−９５である。別の実施形態では、遊離酸のメチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマーは、約７００，０００ダルトンの重量平均分子量を有するＧａｎｔｒｅｚ（登録商標）Ｓ−９６である。
【００３２】
マレイン酸／アルキルビニルエーテルコポリマーの混合物も使用することができる。一実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも約１重量％（有効量）のマレイン酸／アルキルビニルエーテルコポリマー、より詳細には約１重量％〜１５重量％のマレイン酸／アルキルビニルエーテルコポリマー、更により詳細には約１重量％〜１０重量％のマレイン酸／アルキルビニルエーテルコポリマーを含み得る。
【００３３】
いくつかの実施形態では、アニオン性ポリマーは、ヒアルロン酸（ＨＡ）、ジェランガム、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー（任意追加的に、これらの遊離酸）、又はこれらの混合物からなる群から選択される。
【００３４】
有機酸
本発明の組成物は、有機酸、これらの塩（有機酸のナトリウム又はカリウム塩など）、及び前記成分のいずれかの混合物を含む。特定の実施形態では、有機酸は、２５℃で少なくとも１０（又は約１０）ｇ／水１００ｍｌ、任意追加的に２５℃で少なくとも２０（又は約２０）ｇ／水１００ｍｌ、任意追加的に２５℃で少なくとも３０（又は約３０）ｇ／水１００ｍｌ、任意追加的に２５℃で少なくとも４０（又は約４０）ｇ／水１００ｍｌ、任意追加的に２５℃で少なくとも５０（又は約５０）ｇ／水１００ｍｌ、又は任意追加的に２５℃で少なくとも６０（又は約６０）ｇ／水１００ｍｌ、及び任意追加的に２５℃で１５０（又は約１５０）ｇ／水１００ｍｌ以下の溶解性を有する。表１は、有機酸の選択リストと、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，Ｔｗｅｌｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ  １９９６に記載されたその溶解性とを示す。
【００３５】
【表１】
0006675397.tif 000003
【００３６】
本発明の好適な有機酸としては、カルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸、これらの塩、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
カルボン酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、これらの塩、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
ジカルボン酸の例としては、グルタル酸（即ち、ペンタン二酸）、マレイン酸、酒石酸、これらの塩、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
トリカルボン酸の例としては、クエン酸、イソクエン酸、これらの塩、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
トリカルボン酸のクエン酸は、Ｃ６Ｈ８Ｏ７の式を有する弱有機酸である。クエン酸は、柑橘類果実に天然に存在する天然の防腐剤／保存剤であり、食物及び飲料に酸味又は酸っぱさを加えるためにも使用される。生化学において、クエン酸の共役塩基であるクエン酸塩は、全ての好気性生物の代謝で生じる、クエン酸回路の中間体として重要である。これは３つのカルボキシル（Ｒ−ＣＯＯＨ）基で構成される。
【００４１】
特定の実施形態では、有機酸は、カルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸、これらの塩、及びこれらの混合物からなる群から選択される。一実施形態では、有機酸はクエン酸である。別の実施形態では、有機酸は酒石酸である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１：１（又は約１：１）、任意追加的に少なくとも１０：１（又は約１０：１）、任意追加的に少なくとも１００：１（又は約１００：１）、任意追加的に少なくとも２５０：１（又は約２５０：１）、任意追加的に少なくとも３５０：１（又は約３５０：１）、又は任意追加的に少なくとも１０００：１（又は約１０００：１）の有機酸対ポリクオタニウム化合物のモノマー単位のモル比を含むであろう。任意追加的に、有機酸対ポリクオタニウム化合物のモノマー単位のモル比は、５０００：１（又は約５０００：１）以下、又は任意追加的に１０，０００：１（又は約１０，０００：１）以下である。
【００４３】
特定の実施形態では、ポリクオタニウム化合物とアニオン性ポリマーとの混合前に、本発明のポリクオタニウム化合物と有機酸とのプレミックス、又は本発明のアニオン性ポリマーと有機酸とのプレミックスを形成する。
【００４４】
本発明の組成物は、カチオン性オリゴマー化合物及び沈殿抑制化合物を実質的に含まない。用語「沈殿抑制化合物」は、ポリクオタニウム化合物とアニオン性ポリマーとの沈殿を抑制、低減、又は防止する、本発明の有機酸以外の化合物を意味する。沈殿抑制化合物の例としては、３０３（又は約３０３）ダルトンを超える重量平均分子量を有する両性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。両性界面活性剤は、以下の一般式Ｉを有する。
【００４５】
【化２】
0006675397.tif 000004
式中、Ｒ１は、Ｒ又は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒであり、ここでＲは、任意追加的に水素基で置換されたＣ８〜Ｃ３０アルキルであり、ｎは、２、３、又は４であり；Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；Ｒ４は、任意追加的に水素基で置換されたＣ２〜Ｃ８アルキレンであり；ＳＯ３−は、更にＣＯ２−で置換されていてもよい。本発明はまた、アルキルアミドプロピルベタイン、ココアミドプロピルベタイン、及びラウロイルアミドプロピルジメチルベタインなどの、アルキルアミドベタインも含まないであろう。このような両性界面活性剤は、タンパク質及び脂質の除去に有用であり、したがって涙膜の蒸発を防ぐのに不可欠な眼中の涙液脂質を阻害することがある。したがって、これらは、眼に点眼することを意図した本発明の組成物に望ましくない。
【００４６】
上記のように、本発明の組成物は、５００ダルトン〜１５，０００ダルトンの数平均分子量（ＭＮＯ）を有するカチオン性オリゴマー又は窒素／アミンオリゴマー（以後、カチオン性オリゴマー化合物と呼ぶ）も実質的に含まず、カチオン性オリゴマー又は窒素／アミンオリゴマーは組成物中に０．０１重量％〜１．０重量％存在し、組成物は５：１〜１：５のＭＮＯ：ＭＮＡの比を含む。コンタクトレンズ溶液中のカチオン性オリゴマー化合物は、カチオン性化合物がコンタクトレンズに吸着するのを最小限に抑えるために、カチオン性抗菌成分と競合するように意図される。しかしながら、理論に制限されるものではないが、このような競合は、本発明の組成物中のポリクオタニウム化合物の活性を損ない得ると考えられる。
【００４７】
用語「実質的に含まない」は、カチオン性オリゴマー化合物及び沈殿抑制化合物に関するとき、オリゴマー化合物及び／又は沈殿抑制化合物が、５％（又は約５％）未満、任意追加的に２．５％（又は約２．５％）未満、任意追加的に１％（又は約１％）未満、任意追加的に０．１％（又は約０．１％）未満、又は任意追加的に０．０１％（又は約０．０１％）未満の濃度で本発明の組成物中に存在することを意味する。任意追加的に、本発明の組成物は、カチオン性オリゴマー化合物及び沈殿抑制化合物を含まない。
【００４８】
任意成分
本発明の組成物は、任意追加的に、１つ又は２つ以上の追加の賦形剤及び／又は１つ又は２つ以上の追加の有効成分を含み得る。眼科用組成物に一般的に使用される賦形剤としては、粘滑剤、等張化剤、防腐剤、キレート剤、緩衝剤（本発明の有機酸以外でこれらに追加して）、及び界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。他の賦形剤には、可溶化剤、安定剤、快適性向上剤（comfort-enhancing agents）、ポリマー、緩和剤、ｐＨ調整剤（本発明の有機酸以外でこれらに追加して）、及び／又は潤滑剤が含まれる。任意の種々の賦形剤を本発明の組成物に使用することができ、これには、水、水と水混和性溶媒との混合物、例えば、０．５％〜５％の非毒性水溶性ポリマーを含む植物油又は鉱油、天然物、例えば、寒天及びアカシア、デンプン誘導体、例えば、酢酸デンプン及びヒドロキシプロピルデンプン、並びに他の合成品、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、及び好ましくは架橋したポリアクリル酸、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００４９】
本発明の実施形態に使用される粘滑剤又は無痛化剤としては、セルロース誘導体（ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒプロメロース、又はこれらの混合物など）、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、及びポリアクリル酸が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール４００が粘滑剤である。
【００５０】
好適な等張化剤としては、マンニトール、塩化ナトリウム、グリセリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。好適な緩衝剤としては、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩など、及び２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（ＡＭＰ）などのアミノアルコール、上記のいずれかの塩、及び上記のいずれかの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適な界面活性剤としては、イオン性及び非イオン性界面活性剤（ただし、非イオン性界面活性剤が好ましい）、ＲＬＭ  １００、ＰＯＥ  ２０セチルステアリルエーテル、例えば、Ｐｒｏｃｏｌ（登録商標）ＣＳ２０、ポロキサマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８、及びブロックコポリマー、例えば、２００７年１２月１０日に出願された米国特許出願公開第２００８／０１３８３１０号「Ｕｓｅ  ｏｆ  ＰＥＯ−ＰＢＯ  Ｂｌｏｃｋ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｉｎ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」に記載されているポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシブチレン）化合物（この特許出願公開は参照により本明細書に組み込まれる）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
本発明の組成物は、被検眼に適用するために眼科用に好適である。用語「水性」は、典型的には、賦形剤が＞約５０重量％、より好ましくは＞約７５重量％、特に＞約９０重量％の水である水性製剤を意味する。これらの滴剤は、好ましくは無菌であり得る単回投与アンプルから供給され、したがって製剤の静菌成分を不要にすることができる。あるいは、滴剤は、供給時に組成物から任意の防腐剤を抽出する装置を好ましくは備え得る多回投与ボトルから供給されてもよく、このような装置は当該技術分野において周知である。
【００５２】
特定の実施形態では、本発明の組成物は、蒸発及び／又は疾患によって生じる涙液の高張性をいずれも抑制するために、等張性又はわずかに低張性である。これは、製剤の浸透圧を２１０〜３２０ミリオスモル／キログラム（ｍＯｓｍ／ｋｇ）の値又はその近似値にするために等張化剤を要することがある。本発明の組成物は、一般的に２２０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の浸透圧を有し、又は任意追加的に２３５〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の浸透圧を有する。眼科用組成物は、一般的に無菌水溶液として処方されるであろう。
【００５３】
本発明の組成物はまた、薬学的に活性な化合物を投与するために使用され得る。このような化合物としては、緑内障治療剤、鎮痛剤、抗炎症及び抗アレルギー薬、並びに抗菌剤が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に活性な化合物のより具体的な例としては、ベタキソロール、チモロール、ピロカルピン、炭酸脱水酵素阻害薬、及びプロスタグランジン；ドーパミン遮断薬；術後用降圧薬、例えば、パラアミノクロニジン（アプラクロニジン）；抗感染薬、例えば、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、及びトブラマイシン；非ステロイド性及びステロイド性抗炎症薬、例えば、ナプロキセン、ジクロフェナク、ネパフェナク、スプロフェン、ケトロラク、テトラヒドロコルチゾール、及びデキサメタゾン；ドライアイ治療剤、例えば、ＰＤＥ４阻害剤；並びに抗アレルギー薬、例えば、Ｈ１／Ｈ４阻害剤、Ｈ４阻害剤、オロパタジン、又はこれらの混合物が挙げられる。
【００５４】
本発明の製剤を構成する成分の濃度は、変化し得ることも意図される。当業者は、所与の製剤における成分の追加、置換、及び／又は削除によって濃度が変化し得ることを理解するであろう。
【００５５】
特定の実施形態では、本発明の組成物は、組成物がｐＨ約５．０〜ｐＨ約８．０、任意追加的にｐＨ約６．５〜ｐＨ約８．０のｐＨを維持するように、緩衝剤を使用して調節される。製剤が適用又は送達される組織と一致する生理的ｐＨを有する局所製剤（特に、上記のような局所眼科用製剤）が好ましい。
【００５６】
特定の実施形態では、本発明の組成物は、点眼液、洗眼液、コンタクトレンズの潤滑及び／又は再湿潤液、スプレー、ミスト、又はいずれか他の組成物を眼に投与する様式の形態である。
【００５７】
特定の実施形態では、本発明の組成物は、１週間に１回、５日毎に１回、３日毎に１回、２日毎に１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日８回、１時間毎、又はそれより多い回数などの、任意の投与回数で投与されるように処方される。このような投与回数はまた、使用者の治療の必要性によって異なる期間で維持される。特定の治療計画の期間は、１回の投与から何ヶ月又は何年にもわたる投与計画まで異なっていてもよい。当業者は、特定の適応症に対する治療計画の決定に精通しているであろう。
【実施例】
【００５８】
以下の実施例で示される本発明の組成物は、本発明の組成物の特定の実施形態を示すものであって、本発明を限定するものではない。その他の変更は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、当業者によって実行される。
【００５９】
実施例１：アニオン性ポリマー及びポリクオタニウム化合物を含む溶液
アニオン性ポリマー（ジェランガム）及びポリクオタニウム化合物（ＰＱ４２）を共に含む溶液を調製した。表２は、成分のリストを示す。
【００６０】
【表２】
0006675397.tif 000005
【００６１】
ヒプロメロースは、ＤＯＷ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ（ＭＩＤＬＡＮＤ，ＭＩ）より供給されたＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ４Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍであった。ジェランガムは、ＣＰ  ＫＥＬＣＯ（ＡＴＬＡＮＴＡ，ＧＡ）より供給されたＫｅｌｃｏｇｅｌ  ＣＧ−ＬＡ（低アシル型）であった。ポリクオタニウム４２は、ＤＳＭ  ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ（ＢＥＲＫＥＬＥＹ，ＣＡ）よりポリクオタニウム４２（３３％水溶液）として供給された。クエン酸ナトリウム二水和物は、ＭＥＲＣＫ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）より供給されたクエン酸三ナトリウム二水和物粉末であった。
【００６２】
溶液を調製する方法は次の通りであった。
１．容器内の４５グラムの精製水（ＵＳＰ）に１．３１６グラムのクエン酸ナトリウム二水和物を添加した。クエン酸ナトリウム二水和物が溶解するまで溶液を混合した。
２．上記の溶液にポリクオタニウム４２の１％水溶液の０．２２５グラムを添加した。ポリクオタニウム４２が溶解するまで溶液を混合した。
３．更に３．４６グラムの水を添加し、溶液が均一になるまで混合した。
４．別の容器で、以下のように１リットルの０．０６％ジェランガム及び０．６０％ヒプロメロース溶液を調製した：４０℃を超える温度まで加熱した９５０ｇの水に０．６０グラムのジェランガムを徐々に添加した。混合しながら溶液の温度を７５℃に上昇させた。７５℃の温度に達したら、７５℃の一定温度を保ちながら溶液を１５分間混合した。その後、溶液の温度を８０℃〜８５℃に上昇させた。次に、この溶液に６グラムのヒプロメロースを徐々に添加した。ヒプロメロースを添加し終えたら、温度を８０℃〜８５℃で１５分間一定に維持した。周囲温度になるまで溶液を混合し、水を加えて既定量にし、更に１５分間混合した。
５．ステップ３の溶液に、ステップ４の０．０６％ジェランガム及び０．６０％ヒプロメロース溶液の２５グラムを徐々に添加した。
【００６３】
全成分の添加完了時に、有機酸としてクエン酸ナトリウムを含む溶液は、ジェランガム及びポリクオタニウム４２を共に含む溶液にもかかわらず透明であることが示された。この実施例で使用したクエン酸ナトリウム二水和物は、表１の約７７ｇ／水１００ｍｌ（２５℃）の溶解性−即ち、本発明に有用な有機酸の閾値の溶解性（２５℃）である１０ｇ／１００ｍｌを超える溶解性を有した。
【００６４】
実施例２：アニオン性ポリマー及びポリクオタニウム化合物を含む溶液
アニオン性ポリマー（ジェランガム）及びポリクオタニウム化合物（ＰＱ４２）を共に含む溶液を調製した。表３は、成分のリストを示す。
【００６５】
【表３】
0006675397.tif 000006
【００６６】
ヒプロメロースは、ＤＯＷ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ（ＭＩＤＬＡＮＤ，ＭＩ）より供給されたＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ４Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍであった。ジェランガムは、ＣＰ  ＫＥＬＣＯ（ＡＴＬＡＮＴＡ，ＧＡ）より供給されたＫｅｌｃｏｇｅｌ  ＣＧ−ＬＡ（低アシル型）であった。ポリクオタニウム４２は、ＤＳＭ  ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ（ＢＥＲＫＥＬＥＹ，ＣＡ）よりポリクオタニウム４２（３３％水溶液）として供給された。クエン酸ナトリウム二水和物は、ＭＥＲＣＫ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）より供給されたクエン酸三ナトリウム二水和物粉末であった。
【００６７】
溶液を調製する方法は次の通りであった。
１．４５グラムの精製水（ＵＳＰ）にクエン酸ナトリウム二水和物を添加した。クエン酸ナトリウム二水和物が溶解するまで溶液を混合した。
２．上記の溶液にポリクオタニウム４２の１％水溶液の０．２２５グラムを添加した。ポリクオタニウム４２が溶解するまで溶液を混合した。
３．追加の水を添加し、溶液が均一になるまで混合した。
４．ステップ３の溶液に、実施例１のステップ４で調製した０．０６％ジェランガム及び０．６０％ヒプロメロース溶液の２５グラムを徐々に添加した。
【００６８】
全成分の添加完了時に、クエン酸ナトリウム対ポリクオタニウム４２のモノマー単位のモル比が約４０：１である溶液２Ａは、均一にもかかわらずわずかに混濁していることが示され、ジェランガム及びポリクオタニウム４２の不相溶性を防止するのに使用可能なクエン酸塩が不十分であったことを示した。クエン酸ナトリウム対ポリクオタニウム４２のモノマー単位のモル比が約４００：１である溶液２Ｂは、ジェランガム及びポリクオタニウム４２を共に含む溶液にもかかわらず透明であった。この実施例で使用したクエン酸ナトリウム二水和物は、表１の約７７ｇ／水１００ｍｌ（２５℃）の溶解性−即ち、本発明に有用な有機酸の閾値の溶解性（２５℃）である１０ｇ／１００ｍｌを超える溶解性を有した。この実施例は、アニオン性ポリマーとの不相溶性を克服するのに必要なカチオン性ポリクオタニウムに対するクエン酸塩の有限比があることを示す。
【００６９】
実施例３：アニオン性ポリマー及びポリクオタニウム化合物を含む溶液
アニオン性ポリマー（ヒアルロン酸ナトリウム）及びポリクオタニウム化合物（ＰＱ４２）を共に含む溶液を調製した。表４は、成分のリストを示す。
【００７０】
【表４】
0006675397.tif 000007
【００７１】
ヒアルロン酸ナトリウムは、ＬＩＦＥＣＯＲＥ（ＣＨＡＳＫＡ，ＭＮ）より供給された。ポリクオタニウム４２は、ＤＳＭ  ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ（ＢＥＲＫＥＬＥＹ，ＣＡ）よりポリクオタニウム４２（３３％水溶液）として供給された。クエン酸ナトリウム二水和物は、ＭＥＲＣＫ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）より供給されたクエン酸三ナトリウム二水和物粉末であった。無水クエン酸は、ＶＷＲ／ＢＤＨ（ＷＥＳＴ  ＣＨＥＳＴＥＲ，ＰＡ）より供給された。
【００７２】
溶液３Ａを調製する方法は次の通りであった。
１．以下のように調製した０．６％ヒアルロン酸ナトリウム溶液の１６．６７グラムをビーカーに注いだ：１５０グラムの水を別の容器に加え、１グラムのヒアルロン酸ナトリウムを水に徐々に添加した。溶液を周囲温度で２時間混合し、ヒアルロン酸ナトリウムを分散した。溶液の全量が１６６グラムになるように追加の水を加え、溶液を更に１０分間混合した。
２．次に、ビーカーに混合しながら３２．３３グラムの精製水（ＵＳＰ）を加え、分散及び可溶化した。
３．１０グラムの精製水（ＵＳ）に０．０１５グラムのポリクオタニウム４２を加えた溶液の１グラムを、上記の溶液に混合しながら添加した。
【００７３】
溶液３Ｂを調製する方法は次の通りであった。
１．溶液３Ａの調製のステップ１で調製した０．６％ヒアルロン酸ナトリウム溶液の１６．６７グラムをビーカーに注いだ。
２．次に、最初のビーカーに混合しながら２２．２８グラムの精製水（ＵＳＰ）を加え、分散及び可溶化した。
３．第２のビーカーに８．９４８５グラムの精製水（ＵＳＰ）を注いだ。
４．次に、第２のビーカーに混合しながら０．０１５グラムのポリクオタニウム４２を添加した。
５．第２のビーカーに混合しながら１グラムのクエン酸ナトリウム二水和物及び０．０５０グラムのクエン酸を添加し、ポリクオタニウム４２のプレミックスに分散した。
６．第２のビーカーの溶液を、混合しながら第１のビーカーの溶液に添加した。
【００７４】
溶液３Ｃを調製する方法は次の通りであった。
１．溶液３Ａの調製のステップ１で調製した０．６％ヒアルロン酸ナトリウム溶液の１６．６７グラムをビーカーに注いだ。
２．次に、ビーカーに混合しながら２３．２８グラムの精製水（ＵＳＰ）を加え、分散及び可溶化した。
３．ビーカーに混合しながら１グラムのクエン酸ナトリウム二水和物を添加した。
４．次に、ビーカーに混合しながら０．０５０グラムのクエン酸を添加した。
５．最後に、ビーカーに混合しながら３３％ポリクオタニウム４２溶液の０．００４５グラムを添加した。
【００７５】
溶液３Ａは、極度に混濁しており、ヒアルロン酸ナトリウムとポリクオタニウム４２との不相溶性を示す局所的沈殿物の形跡があった。有機酸としてクエン酸ナトリウム二水和物／クエン酸の組み合わせを含む溶液３Ｂ及び３Ｃは、アニオン性ポリマーのヒアルロン酸ナトリウムをポリクオタニウム４２と混合した事実にもかかわらず透明であった。この実施例で使用したクエン酸ナトリウム二水和物及びクエン酸は、それぞれ表１の約７７ｇ及び５９．２ｇ／水１００ｍｌ（２５℃）の溶解性−即ち、本発明に有用な有機酸の閾値の溶解性（２５℃）である１０ｇ／１００ｍｌを超える溶解性を有した。
【００７６】
溶液３Ｂ及び３Ｃでは、クエン酸塩を最初にポリクオタニウム４２に添加及び溶解してからアニオン性ポリマーと混合し、又は最初にアニオン性ポリマーに添加及び溶解してからポリクオタニウム４２と混合したことに注目することが重要である。
【００７７】
実施例４：アニオン性ポリマー及びポリクオタニウム化合物を含む溶液
アニオン性ポリマー（ジェランガム）及びポリクオタニウム化合物（ＰＱ４２）を共に含む溶液を調製した。表５は、成分のリストを示す。
【００７８】
【表５】
0006675397.tif 000008
【００７９】
ヒプロメロースは、ＤＯＷ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ（ＭＩＤＬＡＮＤ，ＭＩ）より供給されたＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ４Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍであった。ジェランガムは、ＣＰ  ＫＥＬＣＯ（ＡＴＬＡＮＴＡ，ＧＡ）より供給されたＫｅｌｃｏｇｅｌ  ＣＧ−ＬＡ（低アシル型）であった。ポリエチレングリコール４００は、ＣＬＡＲＩＡＮＴ  ＰＲＯＤＵＫＴＥ（ＢＵＲＧＫＩＲＣＨＥＮ，ＧＥＲＭＡＮＹ）より供給されたＰｏｌｙｇｌｙｋｏｌ  ４００であった。グリセリンは、ＥＭＥＲＹ  ＯＬＥＯＣＨＥＭＩＣＡＬＳ（ＤＵＳＳＥＬＤＯＲＦ，ＧＥＲＭＡＮＹ）より供給されたＥｄｅｎｏｒ  Ｇ  ９９．８であった。ポリクオタニウム４２は、ＤＳＭ  ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ（ＢＥＲＫＥＬＥＹ，ＣＡ）よりポリクオタニウム４２（３３％水溶液）として供給された。クエン酸ナトリウム二水和物は、ＭＥＲＣＫ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）より供給されたクエン酸三ナトリウム二水和物粉末であった。無水クエン酸は、ＶＷＲ／ＢＤＨ（ＷＥＳＴ  ＣＨＥＳＴＥＲ，ＰＡ）より供給された。エデト酸二ナトリウムは、ＭＥＲＣＫ（ＭＯＬＬＥＴ  ＤＥＬ  ＶＡＬＬＥＳ，ＳＰＡＩＮ）より供給されたＴｉｔｒｉｐｌｅｘ  ＩＩＩであった。
【００８０】
溶液４Ａを調製する方法は次の通りであった。
１．実施例１のステップ４で調製した０．６％ジェランガム及び０．０６％ヒプロメロース溶液の１６．６７グラムをビーカーに添加した。
２．ビーカーに混合しながら３２．２６５５グラムの精製水（ＵＳＰ）を加え、ジェランガム及びヒプロメロースを分散及び溶解した。
３．クエン酸ナトリウム二水和物及びクエン酸を順次添加し、クエン酸ナトリウム二水和物が溶解する時間をおいてからクエン酸を添加した。
４．ビーカーに混合しながら３３％ポリクオタニウム４２溶液の０．００４５グラムを添加した。
【００８１】
溶液４Ｂを調製する方法は次の通りであった。
１．実施例１のステップ４で調製した０．６％ジェランガム及び０．０６％ヒプロメロース溶液の１６６．７グラムをビーカーに注いだ。
２．次に、ビーカーに混合しながら３２２．２５５グラムの精製水（ＵＳＰ）を加え、ジェランガム及びヒプロメロースを分散及び溶解した。
３．１０グラムのクエン酸ナトリウム二水和物及び０．５グラムのクエン酸を順次添加し、クエン酸ナトリウム二水和物が溶解する時間をおいてからクエン酸を添加した。
４．混合しながら、３３％ポリクオタニウム４２溶液の０．０４５グラムをビーカーに添加した。
５．０．５グラムのエデト酸二ナトリウムを添加し、溶解するまでバッチを混合した。
【００８２】
溶液４Ｃを調製する方法は次の通りであった。
１．実施例１のステップ４で調製した０．６％ジェランガム及び０．０６％ヒプロメロース溶液の１６６．７グラムをビーカーに注いだ。
２．次に、ビーカーに混合しながら３１５．３４６グラムの精製水（ＵＳＰ）を加え、ジェランガム及びヒプロメロースを分散及び溶解した。
３．５．６４５ｇのポリエチレングリコール４００及び１．２６４ｇのグリセリンを順次添加し、それぞれが溶解する時間をおいてから次に進んだ。
４．１０グラムのクエン酸ナトリウム二水和物及び０．５グラムのクエン酸を順次添加し、クエン酸ナトリウム二水和物が溶解する時間をおいてからクエン酸を添加した。
５．混合しながら、３３％ポリクオタニウム４２溶液の０．０４５グラムをビーカーに添加した。
６．０．５グラムのエデト酸二ナトリウムを添加し、溶解するまでバッチを混合した。
【００８３】
有機酸としてクエン酸ナトリウム二水和物／クエン酸の組み合わせを含む３つの溶液は全て透明であった。この実施例で使用したクエン酸ナトリウム二水和物及びクエン酸は、それぞれ表１の約７７ｇ及び５９．２ｇ／水１００ｍｌ（２５℃）の溶解性−即ち、本発明に有用な有機酸の閾値の溶解性（２５℃）である１０ｇ／１００ｍｌを超える溶解性を有した。溶液４Ａ及び４Ｃの張性を、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｎｏｒｗｏｏｄ，Ｍａ．）より供給された校正済みのＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｏｓｍｏｍｅｔｅｒ（型式３３２０）を使用して測定した。溶液４Ａの張性は２１５ｍＯｓｍ／Ｋｇであった。これは低張点眼液に好適である。溶液４Ｃの張性は２９２ｍＯｓｍ／Ｋｇであった。これは等張点眼液に好適である。
【００８４】
実施例５：アニオン性ポリマー及びポリクオタニウムを含む溶液
アニオン性ポリマー（ジェランガム）及びポリクオタニウム（ＰＱ４２）を共に含む溶液を調製した。表６は、成分のリストを示す。
【００８５】
【表６】
0006675397.tif 000009
【００８６】
ヒプロメロースは、ＤＯＷ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ（ＭＩＤＬＡＮＤ，ＭＩ）より供給されたＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ４Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍであった。ジェランガムは、ＣＰ  ＫＥＬＣＯ（ＡＴＬＡＮＴＡ，ＧＡ）より供給されたＫｅｌｃｏｇｅｌ  ＣＧ−ＬＡ（低アシル型）であった。ポリエチレングリコール４００は、ＣＬＡＲＩＡＮＴ  ＰＲＯＤＵＫＴＥ（ＢＵＲＧＫＩＲＣＨＥＮ，ＧＥＲＭＡＮＹ）より供給されたＰｏｌｙｇｌｙｋｏｌ  ４００であった。グリセリンは、ＥＭＥＲＹ  ＯＬＥＯＣＨＥＭＩＣＡＬＳ（ＤＵＳＳＥＬＤＯＲＦ，ＧＥＲＭＡＮＹ）より供給されたＥｄｅｎｏｒ  Ｇ  ９９．８であった。ホウ酸は、ＭＥＲＣＫ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）より供給された。ポリクオタニウム４２は、ＤＳＭ  ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ（ＢＥＲＫＥＬＥＹ，ＣＡ）よりポリクオタニウム４２（３３％水溶液）として供給された。クエン酸ナトリウム二水和物は、ＭＥＲＣＫ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）より供給されたクエン酸三ナトリウム二水和物粉末であった。無水クエン酸は、ＶＷＲ／ＢＤＨ（ＷＥＳＴ  ＣＨＥＳＴＥＲ，ＰＡ）より供給された。エデト酸二ナトリウムは、ＭＥＲＣＫ（ＭＯＬＬＥＴ  ＤＥＬ  ＶＡＬＬＥＳ，ＳＰＡＩＮ）より供給されたＴｉｔｒｉｐｌｅｘ  ＩＩＩであった。
【００８７】
溶液５Ａを調製する方法は次の通りであった。
１．実施例１のステップ４で調製した０．６％ジェランガム及び０．０６％ヒプロメロース溶液の１６６．７グラムをビーカーに注いだ。
２．次に、ビーカーに混合しながら３０８．３グラムの精製水（ＵＳＰ）を加え、ジェランガム及びヒプロメロースを分散及び溶解した。
３．５．６４５ｇのポリエチレングリコール４００及び１．２６４ｇのグリセリンを順次添加し、それぞれが溶解する時間をおいてから次に進んだ。
４．次に、４グラムのクエン酸ナトリウム二水和物を添加し、溶解するまで混合した。
５．混合しながら、３３％ポリクオタニウム４２溶液の０．０４５グラムをビーカーに添加した。
６．０．５グラムのエデト酸二ナトリウムを添加し、溶解するまでバッチを混合した。
７．以下の成分を順次添加して溶解し、最終溶液のｐＨを調整する：
１．６ｇのホウ酸、２ｇのクエン酸ナトリウム二水和物、０．５ｇのホウ酸、１ｇのクエン酸ナトリウム二水和物、及び０．４ｇのホウ酸。
【００８８】
溶液５Ｂを調製する方法は次の通りであった。
１．実施例１のステップ４で調製した０．６％ジェランガム及び０．０６％ヒプロメロース溶液の１６６．７グラムをビーカーに注いだ。
２．次に、ビーカーに混合しながら３０８．３グラムの精製水（ＵＳＰ）を加え、ジェランガム及びヒプロメロースを分散及び溶解した。
３．５．６４５ｇのポリエチレングリコール４００及び１．２６４ｇのグリセリンを順次添加し、それぞれが溶解する時間をおいてから次に進んだ。
４．次に、８グラムのクエン酸ナトリウム二水和物を添加し、溶解するまで混合した。
５．混合しながら、３３％ポリクオタニウム４２溶液の０．０４５グラムをビーカーに添加した。
６．０．５グラムのエデト酸二ナトリウムを添加し、溶解するまでバッチを混合した。
７．２．９グラムのホウ酸を添加し、溶解するまでバッチを混合した。
８．十分な水を加えてバッチを合計５００グラムにした。
【００８９】
有機酸としてクエン酸ナトリウム二水和物を含む溶液は共に透明であった。この実施例で有機酸として使用したクエン酸ナトリウム二水和物は、表１の約７７ｇ／水１００ｍｌ（２５℃）の溶解性−即ち、本発明に有用な有機酸の閾値の溶解性（２５℃）である１０ｇ／１００ｍｌを超える溶解性を有した。上記の実施例４に記載したように、溶液５Ａの張性を測定した。溶液５Ａの張性は２９０ｍＯｓｍ／Ｋｇであった。これは等張点眼液に好適である。溶液５ＡのｐＨは６．８であり、自然涙のｐＨの範囲内であった。溶液５ＢのｐＨは７．０であった。
【００９０】
実施例６：アニオン性ポリマー及びポリクオタニウムを含む溶液
アニオン性ポリマー（ヒアルロン酸ナトリウム）及びポリクオタニウム（ＰＱ４２）を共に含む溶液を調製した。表７は、成分のリストを示す。
【００９１】
【表７】
0006675397.tif 000010
＊ｐＨ調整用
【００９２】
ヒアルロン酸ナトリウムは、ＬＩＦＥＣＯＲＥ（ＣＨＡＳＫＡ，ＭＮ）より供給された。ポリクオタニウム４２は、ＤＳＭ  ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ（ＢＥＲＫＥＬＥＹ，ＣＡ）よりポリクオタニウム４２（３３％水溶液）として供給された。クエン酸ナトリウム二水和物は、ＭＥＲＣＫ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）より供給されたクエン酸三ナトリウム二水和物粉末であった。無水クエン酸は、ＶＷＲ／ＢＤＨ（ＷＥＳＴ  ＣＨＥＳＴＥＲ，ＰＡ）より供給された。
【００９３】
溶液６Ａを調製する方法は次の通りであった。
１．以下のように調製した０．２％ヒアルロン酸ナトリウム溶液の９９グラムをビーカーに注いだ：９８８グラムの水を別の容器に加え、２グラムのヒアルロン酸ナトリウムを水に徐々に添加した。溶液を周囲温度で２時間混合し、ヒアルロン酸ナトリウムを分散した。溶液の全量が９９０グラムになるように追加の水を加え、溶液を更に１０分間混合した。
２．次に、ビーカーに混合しながら０．００９グラムのクエン酸を添加した。
３．１Ｎ水酸化ナトリウム又は１Ｎ塩酸を使用してｐＨを７．３５に調整した。
４．混合しながら、３３％ポリクオタニウム４２溶液の０．０１５グラムをビーカーに添加した。
５．最後に、０．３５グラムのクエン酸ナトリウム二水和物を添加し、溶解するまで混合した。
【００９４】
溶液６Ｂを調製する方法は次の通りであった。
１．溶液６Ａの調製のステップ１で調製した０．２％ヒアルロン酸ナトリウム溶液の９９グラムをビーカーに注いだ。
２．次に、０．３５グラムのクエン酸ナトリウム二水和物を添加し、溶解するまで混合した。
３．ｐＨは７．６と測定された。
４．混合しながら、３３％ポリクオタニウム４２溶液の０．０１５グラムをビーカーに添加した。
【００９５】
有機酸としてそれぞれクエン酸ナトリウム二水和物又はクエン酸ナトリウム二水和物／クエン酸の組み合わせを含む溶液は、共に透明であった。この実施例で使用したクエン酸ナトリウム二水和物及びクエン酸は、それぞれ表１の約７７ｇ及び５９．２ｇ／水１００ｍｌ（２５℃）の溶解性−即ち、本発明に有用な有機酸の閾値の溶解性（２５℃）である１０ｇ／１００ｍｌを超える溶解性を有した。
【００９６】
実施例７：アニオン性ポリマー及びポリクオタニウムを含む溶液
アニオン性ポリマー（ヒアルロン酸ナトリウム）及びポリクオタニウム（ＰＱ４２）を共に含む溶液を調製した。表８は、成分のリストを示す。
【００９７】
【表８】
0006675397.tif 000011
【００９８】
ヒアルロン酸ナトリウムは、ＬＩＦＥＣＯＲＥ（ＣＨＡＳＫＡ，ＭＮ）より供給された。ポリクオタニウム４２は、ＤＳＭ  ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ（ＢＥＲＫＥＬＥＹ，ＣＡ）よりポリクオタニウム４２（３３％水溶液）として供給された。Ｌ−酒石酸は、ＡＭＲＥＳＣＯ（ＳＯＬＯＮ，ＯＨ）より供給された。
【００９９】
溶液７を調製する方法は次の通りであった。
１．以下のように調製した０．４％ヒアルロン酸ナトリウム溶液の５０グラムをビーカーに注いだ：２９５８グラムの水を別の容器に加え、１２グラムのヒアルロン酸ナトリウムを水に徐々に添加した。溶液を周囲温度で３時間混合し、ヒアルロン酸ナトリウムを分散した。溶液の全量が３０００グラムになるように追加の水を加え、溶液を更に１０分間混合した。
２．上記の０．４％ヒアルロン酸ナトリウム溶液の５０グラムに４４グラムの水を加え、溶液を５分間混合し、ポリマーを均一に分散した。
３．混合を続けながら、上記の溶液に５グラムのＬ−酒石酸を添加した。溶液を更に５分間混合した。
４．次に、３３％ポリクオタニウム４２の０．００１５グラムとして供給されるポリクオタニウム４２の上記の量を溶液に添加した。
５．溶液を１００グラムにし、更に５分間混合した。
【０１００】
有機酸としてＬ−酒石酸を含む溶液は、ポリクオタニウム４２を添加する間も透明であり、その後も透明のままであった。この実施例で使用したＬ−酒石酸は、表１の＞１００ｇ／水１００ｍｌ（２５℃）の溶解性−即ち、本発明に有用な有機酸の閾値の溶解性（２５℃）である１０ｇ／１００ｍｌを超える溶解性を有した。
【０１０１】
実施例８：アニオン性ポリマー及びポリクオタニウムを含む溶液
アニオン性ポリマー（ヒアルロン酸ナトリウム）及びポリクオタニウム（ＰＱ４２）を共に含む溶液を調製した。表９は、成分のリストを示す。
【０１０２】
【表９】
0006675397.tif 000012
【０１０３】
Ｇａｎｔｒｅｚ  Ｓ−９５は、ＡＳＨＬＡＮＤ（ＷＩＬＭＩＮＧＴＯＮ，ＤＥ）より供給された。ポリクオタニウム４２は、ＤＳＭ  ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ（ＢＥＲＫＥＬＥＹ，ＣＡ）よりポリクオタニウム４２（３３％水溶液）として供給された。クエン酸ナトリウム二水和物は、ＭＥＲＣＫ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）より供給されたクエン酸三ナトリウムであった。
【０１０４】
溶液８を調製する方法は次の通りであった。
１．ビーカーに４８．９３グラムの精製水（ＵＳＰ）を注いだ。
２．上記の溶液に、３５％水溶液として供給されるＧａｎｔｒｅｚ  Ｓ−９５の０．７１５グラムを混合しながら添加して分散した。
３．上記の溶液にポリクオタニウム４２（３３％水溶液）の０．００４５グラムを添加した。
４．上記の混濁した分散液に、混合しながら０．３５グラムのクエン酸ナトリウム二水和物を添加した。
【０１０５】
溶液は、クエン酸ナトリウム二水和物を添加する前は混濁していた。クエン酸ナトリウム二水和物を添加すると、溶液は透明になった。この実施例で有機酸として使用したクエン酸ナトリウム二水和物は、表１の約７７ｇ／水１００ｍｌ（２５℃）の溶解性−即ち、本発明に有用な有機酸の閾値の溶解性（２５℃）である１０ｇ／１００ｍｌを超える溶解性を有した。
【０１０６】
実施例９：アニオン性ポリマー及びポリクオタニウムを含む溶液
アニオン性ポリマー（ヒアルロン酸ナトリウム又はＧａｎｔｒｅｚ  Ｓ−９６）及びポリクオタニウム（ＰＱ４２又はＰＱ１０）を共に含む溶液を調製した。表１０は、溶液９Ａ〜９Ｄの成分のリストを示す。
【０１０７】
【表１０】
0006675397.tif 000013
【０１０８】
ヒアルロン酸ナトリウムは、ＬＩＦＥＣＯＲＥ（ＣＨＡＳＫＡ，ＭＮ）より供給された。Ｇａｎｔｒｅｚ  Ｓ−９６は、ＡＳＨＬＡＮＤ（ＷＩＬＭＩＮＧＴＯＮ，ＤＥ）より供給された。ポリクオタニウム４２は、ＤＳＭ  ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ（ＢＥＲＫＥＬＥＹ，ＣＡ）よりポリクオタニウム４２（３３％水溶液）として供給された。ポリクオタニウム１０は、ＡＬＤＲＩＣＨ  ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ（ＳＴ．ＬＯＵＩＳ，ＭＯ）より供給された。マレイン酸は、ＡＬＦＡ  ＡＥＳＡＲ（ＨＥＹＳＨＡＭ，ＥＮＧＬＡＮＤ）より供給された。
【０１０９】
溶液９Ａ及び９Ｃを調製する方法は次の通りであった。
１．以下のように調製した０．４％ヒアルロン酸ナトリウム溶液の１００．００グラムをビーカーに注いだ：２９８８グラムの水を別の容器に加え、１２グラムのヒアルロン酸ナトリウムを水に徐々に添加した。溶液を周囲温度で２時間混合し、ヒアルロン酸ナトリウムを分散した。溶液の全量が１６６グラムになるように追加の水を加え、溶液を更に１０分間混合した。
２．次に、ビーカーに混合しながら２０グラムの精製水（ＵＳＰ）を加え、分散及び可溶化した。
３．次に、７６グラムのマレイン酸を添加して混合した。得られた冷たい不溶解混合物の温度は１１．９℃であり、溶液を２５℃まで加熱して酸を完全に溶解した。
４．ステップ７に記載する用途のために、上記の溶液の半分を分離した。
５．ステップ４の残りの半分の溶液に、混合しながら合計０．０１５グラムのポリクオタニウム４２を添加した。
６．精製水を使用して溶液を１００ｇにし、５分間混合した。
７．ステップ４で分離した溶液に、混合しながら０．１０グラムのポリクオタニウム１０を添加した。
８．ステップ７で調製した溶液を、精製水を使用して１００ｇにし、１０分間混合した。
【０１１０】
溶液９Ｂ及び９Ｄを調製する方法は次の通りであった。
１．１１０．００グラムの水を含むビーカーに、供給されるようなＧａｎｔｒｅｚ  Ｓ−９６の１３％溶液の７．７グラムを徐々に添加した。
２．溶液を５分間混合し、Ｇａｎｔｒｅｚ  Ｓ−９６を均一に溶解した。
３．上記の溶液に７６．０グラムのマレイン酸を添加し、温度が１０．７℃の冷たい不溶解混合物を得た。
４．溶液を２５℃まで加熱し、混合して溶解した。
５．ステップ８に記載する用途のために、上記の溶液の半分を分離した。
６．ステップ５の残りの溶液に、混合しながら０．０１５グラムのポリクオタニウム４２を添加した。
７．精製水を使用して溶液を１００ｇにし、１０分間混合した。
８．ステップ５で分離した溶液に、混合しながら０．１０グラムのポリクオタニウム１０を添加した。
９．精製水を使用してステップ８の溶液を１００ｇにし、１０分間混合した。
【０１１１】
有機酸としてマレイン酸を含む溶液９Ａ、９Ｂ、９Ｃ、及び９Ｄは、無色透明であり、沈殿は見られなかった。この実施例で使用したマレイン酸は、表１の７８ｇ／水１００ｍｌ（２５℃）の溶解性−即ち、本発明に有用な有機酸の閾値の溶解性（２５℃）である１０ｇ／１００ｍｌを超える溶解性を有した。
【０１１２】
実施例１０：アニオン性ポリマー及びポリクオタニウムを含む溶液
アニオン性ポリマー（ヒアルロン酸ナトリウム又はＧａｎｔｒｅｚ  Ｓ−９６）及びポリクオタニウム（ＰＱ４２又はＰＱ１０）を共に含む溶液を調製した。表１１は、溶液１０Ａ〜１０Ｄの成分のリストを示す。
【０１１３】
【表１１】
0006675397.tif 000014
【０１１４】
ヒアルロン酸ナトリウムは、ＬＩＦＥＣＯＲＥ（ＣＨＡＳＫＡ，ＭＮ）より供給された。Ｇａｎｔｒｅｚ  Ｓ−９６は、ＡＳＨＬＡＮＤ（ＷＩＬＭＩＮＧＴＯＮ，ＤＥ）より供給された。ポリクオタニウム４２は、ＤＳＭ  ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ（ＢＥＲＫＥＬＥＹ，ＣＡ）よりポリクオタニウム４２（３３％水溶液）として供給された。ポリクオタニウム１０は、ＡＬＤＲＩＣＨ  ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ（ＳＴ．ＬＯＵＩＳ，ＭＯ）より供給された。酒石酸は、ＡＭＲＥＳＣＯ（ＳＯＬＯＮ，ＯＨＩＯ）より供給された。
【０１１５】
溶液１０Ａ及び１０Ｃを調製する方法は次の通りであった。
１．以下のように調製した０．４％ヒアルロン酸ナトリウム溶液の５０．００グラムをそれぞれ２つのビーカーに注いだ：２４９グラムの水を別の容器に加え、１グラムのヒアルロン酸ナトリウムを水に徐々に添加した。溶液を周囲温度で２時間混合し、ヒアルロン酸ナトリウムを分散した。溶液の全量が９４グラムになるように追加の水を加え、溶液を更に１０分間混合した。
２．各ビーカーの溶液に５グラムの酒石酸を添加し、５分間混合して酸を完全に溶解した。
３．上記の一方のビーカーの溶液に、混合しながら合計０．０１５グラムのポリクオタニウム４２を添加した。
４．精製水を使用してステップ３の溶液を１００ｇにし、５分間混合した。
５．残りのビーカーの溶液に、混合しながら０．０１グラムのポリクオタニウム１０を添加した。
６．ステップ５で調製した溶液を、精製水を使用して１００ｇにし、１０分間混合した。
【０１１６】
溶液１０Ｂ及び１０Ｄを調製する方法は次の通りであった。
１．１１０．００グラムの水を含むビーカーに、供給されるようなＧａｎｔｒｅｚ  Ｓ−９６の１３％溶液の７．７グラムを徐々に添加した。
２．溶液を５分間混合して均一に溶解した。
３．ステップ２の溶液に１０．０グラムの酒石酸を添加し、混合して溶解した。
４．ステップ１０に記載する用途のために、ステップ３の溶液の半分を分離した。
５．ステップ３の残りの溶液に、混合しながら０．０１５グラムのポリクオタニウム４２を添加した。
９．精製水を使用してステップ５の溶液を１００ｇにし、５分間混合した。
１０．ステップ４の分離した溶液に、混合しながら０．０１グラムのポリクオタニウム１０を添加した。
１１．精製水を使用して溶液を１００ｇにし、１０分間混合した。
【０１１７】
有機酸としてＬ−酒石酸を含む溶液１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ、及び１０Ｄは、無色透明であり、沈殿は見られなかった。この実施例で使用したＬ−酒石酸は、表１の＞１００ｇ／水１００ｍｌ（２５℃）の溶解性−即ち、本発明に有用な有機酸の閾値の溶解性（２５℃）である１０ｇ／１００ｍｌを超える溶解性を有した。
【０１１８】
実施例１１：アニオン性ポリマー及びポリクオタニウムを含む溶液
アニオン性ポリマー（ヒアルロン酸ナトリウム又はＧａｎｔｒｅｚ  Ｓ−９６）及びポリクオタニウム（ＰＱ４２又はＰＱ１０）を共に含む溶液を調製した。表１２は、溶液１１Ａ〜１１Ｄの成分のリストを示す。
【０１１９】
【表１２】
0006675397.tif 000015
【０１２０】
ヒアルロン酸ナトリウムは、ＬＩＦＥＣＯＲＥ（ＣＨＡＳＫＡ，ＭＮ）より供給された。Ｇａｎｔｒｅｚ  Ｓ−９６は、ＡＳＨＬＡＮＤ（ＷＩＬＭＩＮＧＴＯＮ，ＤＥ）より供給された。ポリクオタニウム４２は、ＤＳＭ  ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ（ＢＥＲＫＥＬＥＹ，ＣＡ）よりポリクオタニウム４２（３３％水溶液）として供給された。ポリクオタニウム１０は、ＡＬＤＲＩＣＨ  ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ（ＳＴ．ＬＯＵＩＳ，ＭＯ）より供給された。酢酸は、ＡＶＡＮＴＯＲ（ＰＨＩＬＬＩＰＳＢＵＲＧ，ＮＪ）より供給された。グルタル酸は、ＡＬＦＡ  ＡＥＳＡＲ（ＷＡＲＤ  ＨＩＬＬ，ＭＡ）より供給された。
【０１２１】
溶液１１Ａを調製する方法は次の通りであった。
１．以下のように調製した０．４％ヒアルロン酸ナトリウム溶液の５０．００グラムをビーカーに注いだ：２９８８グラムの水を別の容器に加え、１２グラムのヒアルロン酸ナトリウムを水に徐々に添加した。溶液を周囲温度で２時間混合し、ヒアルロン酸ナトリウムを分散した。
２．次に、ビーカーに混合しながら４５グラムの酢酸を加え、分散及び可溶化した。
３．次に、０．１０グラムのポリクオタニウム１０を添加し、５分間混合して溶解した。
４．ステップ３で調製した溶液を、精製水を使用して１００ｇにし、１０分間混合した。
【０１２２】
溶液１１Ｃを調製する方法は次の通りであった。
１．以下のように調製した０．４％ヒアルロン酸ナトリウム溶液の１００．００グラムをビーカーに注いだ：２９８８グラムの水を別の容器に加え、１２グラムのヒアルロン酸ナトリウムを水に徐々に添加した。溶液を周囲温度で２時間混合し、ヒアルロン酸ナトリウムを分散した。
２．次に、ビーカーに混合しながら６４グラムのグルタル酸を加え、分散及び可溶化した。
３．溶液の温度は１０．１℃であり（ステップ２の吸熱反応のため）、溶液を混合しながら２５℃まで加熱した。
４．ステップ３の溶液の半分に、０．１０グラムのポリクオタニウム１０を添加した。
５．精製水を使用して溶液を１００グラムの重量にし、１０分間混合した。
【０１２３】
溶液１１Ｂを調製する方法は次の通りであった。
１．４６．１５グラムの水を含むビーカーに、供給されるようなＧａｎｔｒｅｚ  Ｓ−９６の１３％溶液の３．８５グラムを徐々に添加した。
２．溶液を５分間混合して溶解した。
３．ステップ２の溶液に、混合しながら４５．０グラムの酢酸を添加した。
４．ステップ３の溶液に、混合しながら０．０１５グラムのポリクオタニウム４２を添加した。
５．精製水を使用してステップ４の溶液を１００グラムにし、１０分間混合した。
【０１２４】
溶液１１Ｄを調製する方法は次の通りであった。
１．１１０．００グラムの精製水を含むビーカーに、供給されるようなＧａｎｔｒｅｚ  Ｓ−９６の１３％溶液の７．７グラムを徐々に添加した。
２．溶液を５分間混合して均一に溶解した。
３．ステップ２の溶液に６４．０グラムのグルタル酸を添加し、温度が２０℃の冷たい不溶解混合物を得た。
４．溶液を２５℃まで加熱し、混合して溶解した。
５．上記の溶液の半分を除去した。
６．ステップ４の残りの溶液に、混合しながら０．０１５グラムのポリクオタニウム４２を添加して溶解した。
７．精製水を使用して溶液を１００グラムにし、１０分間混合して溶解した。
【０１２５】
有機酸としてグルタル酸又は酢酸のいずれかを含む溶液１１Ａ、１１Ｂ、１１Ｃ、及び１１Ｄは、無色透明であり、沈殿は見られなかった。この実施例で使用したグルタル酸又は酢酸は、それぞれ表１の６３．９ｇ及び＞１００ｇ／水１００ｍｌ（２５℃）の溶解性−即ち、本発明に有用な有機酸の閾値の溶解性（２５℃）である１０ｇ／１００ｍｌを超える溶解性を有した。
【０１２６】
実施例１２：アニオン性ポリマー及びポリクオタニウムを含む溶液
アニオン性ポリマー（ヒアルロン酸ナトリウム又はＧａｎｔｒｅｚ  Ｓ−９６）及びポリクオタニウム（ＰＱ４２又はＰＱ１０）を共に含む溶液を調製した。表１３は、溶液１２Ａ〜１２Ｄの成分のリストを示す。
【０１２７】
【表１３】
0006675397.tif 000016
【０１２８】
ヒアルロン酸ナトリウムは、ＬＩＦＥＣＯＲＥ（ＣＨＡＳＫＡ，ＭＮ）より供給された。Ｇａｎｔｒｅｚ  Ｓ−９６は、ＡＳＨＬＡＮＤ（ＷＩＬＭＩＮＧＴＯＮ，ＤＥ）より供給された。ポリクオタニウム４２は、ＤＳＭ  ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ（ＢＥＲＫＥＬＥＹ，ＣＡ）よりポリクオタニウム４２（３３％水溶液）として供給された。ポリクオタニウム１０は、ＡＬＤＲＩＣＨ  ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ（ＳＴ．ＬＯＵＩＳ，ＭＯ）より供給された。無水クエン酸は、ＶＷＲ／ＢＤＨ（ＷＥＳＴ  ＣＨＥＳＴＥＲ，ＰＡ）より供給された。
【０１２９】
溶液１２Ａ及び１２Ｃを調製する方法は次の通りであった。
１．以下のように予め調製した０．４％ヒアルロン酸ナトリウム溶液の５０．００グラムをそれぞれ２つのビーカーに注いだ：２４９グラムの精製水を別の容器に加え、１グラムのヒアルロン酸ナトリウムを水に徐々に添加し、周囲温度で２時間混合し、ヒアルロン酸ナトリウムを分散した。
２．一方のビーカーの溶液に３０グラムのクエン酸を添加し、混合して酸を完全に溶解した。
３．上記のステップ２の溶液に混合しながら合計０．０１５グラムのポリクオタニウム４２を添加した。
４．精製水を使用してステップ３の溶液を１００ｇにし、５分間混合した。
５．残りのビーカーの溶液に２０グラムのクエン酸を添加し、混合して酸を完全に溶解した。
６．ステップ５の溶液に混合しながら０．０１グラムのポリクオタニウム１０を添加した。
７．ステップ６で調製した溶液を、精製水を使用して１００ｇにし、１０分間混合した。
【０１３０】
溶液１２Ｂ及び１２Ｄを調製する方法は次の通りであった。
１．７０．００グラムの水を含む２つのビーカーのそれぞれに、供給されるようなＧａｎｔｒｅｚ  Ｓ−９６の１３％溶液の３．８５グラムを徐々に添加した。
２．溶液を５分間混合して均一に溶解した。
３．２つのビーカーのそれぞれに１５．０グラムのクエン酸を添加し、それぞれ混合して溶解した。
４．ステップ３の一方のビーカーの溶液に、混合しながら０．０１５グラムのポリクオタニウム４２を添加した。
５．精製水を使用して溶液を１００ｇにし、５分間混合した。
６．ステップ３の残りのビーカーの溶液に、混合しながら０．０１グラムのポリクオタニウム１０を添加した。
７．精製水を使用して溶液を１００ｇにし、１０分間混合した。
【０１３１】
有機酸としてクエン酸を含む溶液１２Ａ、１２Ｂ、１２Ｃ、及び１２Ｄは、無色透明であり、沈殿は見られなかった。この実施例で使用したクエン酸は、表１の５９．２ｇ／水１００ｍｌ（２５℃）の溶解性−即ち、本発明に有用な有機酸の閾値の溶解性（２５℃）である１０ｇ／１００ｍｌを超える溶解性を有した。
【０１３２】
実施例１３：アニオン性ポリマー及びポリクオタニウムを含む溶液
アニオン性ポリマー（ヒアルロン酸ナトリウム又はＧａｎｔｒｅｚ  Ｓ−９６）及びポリクオタニウム（ＰＱ４２又はＰＱ１０）を共に含む溶液を調製した。表１４は、溶液１３Ａ〜１３Ｄの成分のリストを示す。
【０１３３】
【表１４】
0006675397.tif 000017
【０１３４】
ヒアルロン酸ナトリウムは、ＬＩＦＥＣＯＲＥ（ＣＨＡＳＫＡ，ＭＮ）より供給された。Ｇａｎｔｒｅｚ  Ｓ−９６は、ＡＳＨＬＡＮＤ（ＷＩＬＭＩＮＧＴＯＮ，ＤＥ）より供給された。ポリクオタニウム４２は、ＤＳＭ  ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ（ＢＥＲＫＥＬＥＹ，ＣＡ）よりポリクオタニウム４２（３３％水溶液）として供給された。ポリクオタニウム１０は、ＡＬＤＲＩＣＨ  ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ（ＳＴ．ＬＯＵＩＳ，ＭＯ）より供給された。コハク酸は、ＡＭＲＥＳＣＯ（ＳＯＬＯＮ，ＯＨＩＯ）より供給された。
【０１３５】
溶液１３Ａ及び１３Ｃを調製する方法は次の通りであった。
１．以下のように予め調製した０．４％ヒアルロン酸ナトリウム溶液の５０．００グラムをそれぞれ２つのビーカーに注いだ：２４９グラムの精製水を別の容器に加え、１グラムのヒアルロン酸ナトリウムを水に徐々に添加し、周囲温度で２時間混合し、ヒアルロン酸ナトリウムを分散した。
２．一方のビーカーの溶液に３グラムのコハク酸を添加し、混合して酸を完全に溶解した。
３．上記のステップ２の溶液に混合しながら合計０．０１５グラムのポリクオタニウム４２を添加した。
４．精製水を使用して溶液を１００ｇにし、５分間混合した。
５．ステップ１の残りのビーカーの溶液に４グラムのコハク酸を添加し、混合して酸を完全に溶解した。
６．ステップ５の溶液に混合しながら０．０１グラムのポリクオタニウム１０を添加した。
７．ステップ６で調製した溶液を、精製水を使用して１００ｇにし、１０分間混合した。
【０１３６】
溶液１３Ｂ及び１３Ｄを調製する方法は次の通りであった。
１．８６．１５グラムの精製水を含む２つのビーカーのそれぞれに、供給されるようなＧａｎｔｒｅｚ  Ｓ−９６の１３％溶液の３．８５グラムを徐々に添加した。
２．ステップ１の各溶液を５分間混合して均一に溶解した。
３．ステップ２の一方のビーカーの溶液に４．０グラムのコハク酸を添加し、混合して溶解した。
４．上記のステップ３の溶液に、混合しながら０．０１５グラムのポリクオタニウム４２を添加した。
５．精製水を使用してステップ４の溶液を１００ｇにし、５分間混合した。
６．ステップ２の残りのビーカーの溶液に、混合しながら０．０１グラムのポリクオタニウム１０を添加した。
７．精製水を使用してステップ６の溶液を１００ｇにし、１０分間混合した。
【０１３７】
有機酸としてコハク酸を含む溶液１３Ａ、１３Ｂ、１３Ｃ、及び１３Ｄを目視観察し、沈殿を有することが認められた。この実施例で使用したコハク酸は、表１の８ｇ／水１００ｍｌ（２５℃）の溶解性−即ち、本発明に有用な有機酸の閾値の溶解性（２５℃）である１０ｇ／１００ｍｌより低い溶解性を有した。
【０１３８】
〔実施の態様〕
（１）  ａ．約１０ｐｐｍ〜約１０００ｐｐｍの、約１５０〜約１５，０００ダルトンの重量平均分子量を有するポリクオタニウム化合物と、
ｂ．約０．００１％〜約０．５％の、約２５０〜約４，０００，０００ダルトンの重量平均分子量を有するアニオン性ポリマーと、
ｃ．有機酸が前記ポリクオタニウム化合物と少なくとも１：１のモル比で結合するように、有効量の有機酸、これらの塩、又はこれらの混合物と、を含み、
カチオン性オリゴマー化合物及び沈殿抑制化合物を実質的に含まない、組成物。
（２）  前記ポリクオタニウム化合物が約２００〜約１３，５００ダルトンの重量平均分子量を有する、実施態様１に記載の組成物。
（３）  前記ポリクオタニウム化合物が、ポリクオタニウム−１、ポリクオタニウム−１０、ポリクオタニウム−４２、又はこれらの混合物からなる群から選択されている、実施態様２に記載の組成物。
（４）  前記ポリクオタニウム化合物がポリクオタニウム−４２である、実施態様３に記載の組成物。
（５）  前記アニオン性ポリマーが約１００，０００〜約３，０００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する、実施態様１に記載の組成物。
【０１３９】
（６）  前記アニオン性ポリマーが、アルギン酸塩、カラギーナン、カルボマー、ポリアルケニルポリエーテルで架橋された高分子量の非線状ポリアクリル酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ジェランガム、ヒアルロン酸、ペクチン、キサンタンガム、アルキルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー、及びこれらの混合物からなる群から選択されている、実施態様５に記載の組成物。
（７）  前記アニオン性ポリマーが、ヒアルロン酸、ジェランガム、アルキルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー、及びこれらの混合物からなる群から選択されている、実施態様６に記載の組成物。
（８）  前記アニオン性ポリマーがヒアルロン酸である、実施態様７に記載の組成物。
（９）  前記アニオン性ポリマーがジェランガムである、実施態様７に記載の組成物。
（１０）  前記アニオン性ポリマーがアルキルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマーである、実施態様７に記載の組成物。
【０１４０】
（１１）  前記アニオン性ポリマーがアルキルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマーの遊離酸である、実施態様１０に記載の組成物。
（１２）  前記有機酸が、カルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸、及びこれらの混合物からなる群から選択されている、実施態様１に記載の組成物。
（１３）  前記有機酸がカルボン酸である、実施態様１２に記載の組成物。
（１４）  前記カルボン酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、これらの塩、及びこれらの混合物からなる群から選択されている、実施態様１３に記載の組成物。
（１５）  前記有機酸がジカルボン酸である、実施態様１２に記載の組成物。
【０１４１】
（１６）  前記ジカルボン酸が、グルタル酸、マレイン酸、酒石酸、これらの塩、及びこれらの混合物からなる群から選択されている、実施態様１５に記載の組成物。
（１７）  前記ジカルボン酸が酒石酸である、実施態様１６に記載の組成物。
（１８）  前記有機酸がトリカルボン酸である、実施態様１２に記載の組成物。
（１９）  前記トリカルボン酸が、クエン酸、イソクエン酸、アコニット酸、トリメシン酸、プロパン−１，２，３−トリカルボン酸、及びこれらの混合物からなる群から選択されている、実施態様１８に記載の組成物。
（２０）  前記トリカルボン酸がクエン酸である、実施態様１９に記載の組成物。
【０１４２】
（２１）  ポリクオタニウム化合物とアニオン性ポリマーとの沈殿を、このような化合物を含む組成物中で低減、抑制、又は防止する方法であって、
ｉ）約０．００１％〜約０．５％の、約２５０〜約４，０００，０００ダルトンの重量平均分子量を有するアニオン性ポリマーを提供する工程と、
ｉｉ）有機酸が前記ポリクオタニウム化合物のモノマー単位と少なくとも１：１のモル比で結合するように、有効量の有機酸、これらの塩、又はこれらの混合物を添加する工程と、
ｉｉｉ）約１０ｐｐｍ〜約１０００ｐｐｍの、約１５０〜約１５，０００ダルトンの重量平均分子量を有するポリクオタニウム化合物を添加する工程と、を含み、
前記組成物がカチオン性オリゴマー化合物及び沈殿抑制化合物を実質的に含まない、方法。