(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物もしくはその立体異性体、またはそれらの薬学的に許容
される塩：
【化１】
0006636925.tif 000528
［式中、
Ｒ１は、
【化９２−１】
0006636925.tif 000529
であり；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
【化２】
0006636925.tif 000530
であり；
Ｒ４は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＬＲ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨ
Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＬＲ９、
【化３−１】
0006636925.tif 000531
であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、−（（ＣＨ２）ｍＯ）
ｎＲ１２、または−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２もしくは１〜５個のヒドロキシルにより任
意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は、ＨまたはＬＲ９であり；
各Ｌは、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ１から独立して選択され、
（ここで、
Ｌ１は、
−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
【化４】
0006636925.tif 000532
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、
【化５】
0006636925.tif 000533
−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、
−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、
−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、
−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、
−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、
−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、
−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、
−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、
−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、
−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、
−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、
−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、
−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、
−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｍ−、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、
−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、
−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、
−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、
−（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｘ４Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｘ４−、
−Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ１−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲａａＮＲ１２−、
−ＣＨＲａａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、
−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、
−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、
−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、
−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｓ）−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２ＮＲ１２−、
【化６−１】
0006636925.tif 000534
【化６−２】
0006636925.tif 000535
から選択される）；
Ｒ２０は、ＨまたはＭｅであり、Ｒ３０は、Ｈ、−ＣＨ３またはフェニルであり；
Ｒ２１は、
【化７】
0006636925.tif 000536
であり；
各Ｒ２５は、ＨまたはＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒａａは、グリシン、アラニン、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、ロイ
シン、イソロイシン、バリン、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン
酸、ヒスチジン、アルギニン、リシン、システイン、メチオニン、セリン、トレオニン、
フェニルグリシン、およびｔ−ブチルグリシンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；
Ｒ３２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ピリミジンおよびピリジンから独立して
選択され；
Ｒ３３は、
【化８】
0006636925.tif 000537
から独立して選択され；
Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから独立して選択され
；
Ｘ１は、
【化９】
0006636925.tif 000538
から選択される自壊的スペーサーであり；
Ｘ２は、
【化１０】
0006636925.tif 000539
から選択されるジペプチドであり；
Ｘ３は、
【化１１】
0006636925.tif 000540
であり；
Ｘ４は、
【化１２】
0006636925.tif 000541
であり；
Ｌ２は、結合およびＬ１からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ９は、
【化１３】
0006636925.tif 000542
−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ３、
【化１４】
0006636925.tif 000543
−ＳＨ、−ＳＳＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【化１５】
0006636925.tif 000544
−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、
【化１６】
0006636925.tif 000545
であり；
Ｒ１０は、
【化１７】
0006636925.tif 000546
であり；
各Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換さ
れているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、テトラゾリル、フェニルにより置換されているイミダゾリル、フェニルによ
り置換されているオキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、
【化１８−１】
0006636925.tif 000547
、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、または−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＬＲ９であり；
各Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、２−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
Ｒ１６は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＮ連結４員
〜８員ヘテロシクロアルキルであり、これは非置換であるか、または−ＬＲ９により置換
されており；
各Ｒ１９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
、１６、１７、および１８から独立して選択される］。
【請求項２】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）：
【化２１】
0006636925.tif 000548
【化２２】
0006636925.tif 000549
の構造を有する化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化９３】
0006636925.tif 000550
であり
Ｒ４が、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（
ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、
または
【化２３−１】
0006636925.tif 000551
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８が、Ｈであり；
Ｒ９が、
【化２４】
0006636925.tif 000552
、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ３、
【化２５】
0006636925.tif 000553
、−ＳＨ、−ＳＳＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【化２６】
0006636925.tif 000554
−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、
【化２７】
0006636925.tif 000555
であり；
Ｒ１０が、
【化２８】
0006636925.tif 000556
であり；
各Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換さ
れているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２が、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１３が、テトラゾリル、
【化２９】
0006636925.tif 000557
であり；
各Ｒ１４が、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５が、２−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
Ｒ１６が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む非置換Ｎ連
結４員〜８員ヘテロシクロアルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合
物。
【請求項５】
Ｒ１が、
【化９４−１】
0006636925.tif 000558
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１
２であり；
Ｒ８が、Ｌ１Ｒ９であり；
Ｒ９が、
【化３１】
0006636925.tif 000559
、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ３、
【化３２】
0006636925.tif 000560
、−ＳＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【化３３】
0006636925.tif 000561
、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、
【化３４】
0006636925.tif 000562
であり：
Ｒ１０が、
【化３５】
0006636925.tif 000563
であり；
各Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換さ
れているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２が、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１３が、
【化３６−１】
0006636925.tif 000564
であり；
各Ｒ１４が、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１６が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＮ連結４員
〜８員ヘテロシクロアルキルであり、これは−ＬＲ９により置換されており；
各ｍが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
、１６、１７、および１８から独立して選択される、請求項１から２および５のいずれか
一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、−Ｌ１Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｌ１Ｒ９、または
【化３９−１】
0006636925.tif 000565
である、請求項１から２および５から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１３が、
【化４０−１】
0006636925.tif 000566
である、請求項１から２および６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ９が、
【化４１】
0006636925.tif 000567
、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ
Ｈ２Ｉ、−ＯＮＨ２、Ｎ３、
【化４２】
0006636925.tif 000568
である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌが−Ｌ１−であり、−Ｌ１−が、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、および
−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−
から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、
【化９５−１】
0006636925.tif 000569
であり；
Ｒ２が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３が、
【化４４】
0006636925.tif 000570
であり；
Ｒ４が、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（
ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、
【化４５】
0006636925.tif 000571
であり；
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、−（（ＣＨ２）ｍＯ）
ｎＲ１２、または−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２もしくは１〜５個のヒドロキシルにより任
意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８が、Ｈであり；
各Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換さ
れているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２が、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１３が、テトラゾリル、フェニルにより置換されているイミダゾリル、フェニルによ
り置換されているオキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、
【化４６】
0006636925.tif 000572
または−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２であり；
各Ｒ１４が、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１６が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む非置換Ｎ連
結４員〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１９が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各ｍが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
、１６、１７、および１８から独立して選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、またはｓｅｃ−ブチルである、請求項１から
１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、
【化４８】
0006636925.tif 000573
であり；
Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、またはｓｅｃ−ブチルであり；
Ｒ３が、
【化４９】
0006636925.tif 000574
であり；
Ｒ４が、−ＯＨであり；
Ｒ９が、
【化５０】
0006636925.tif 000575
であり；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ
（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２
）ｍ−から選択され；
各ｍが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
、１６、１７、および１８から独立して選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１４】
【化５１−１】
0006636925.tif 000576
【化５１−２】
0006636925.tif 000577
【化５１−３】
0006636925.tif 000578
【化５１−４−１】
0006636925.tif 000579
【化５１−５】
0006636925.tif 000580
【化５１−６】
0006636925.tif 000581
【化５１−７】
0006636925.tif 000582
【化５１−８】
0006636925.tif 000583
【化５１−９】
0006636925.tif 000584
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＩ）の免疫抱合体：
【化５２】
0006636925.tif 000585
［式中、
Ａｂは、抗原結合部分を表し；
Ｌは、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ１から選択され、
ここで、
Ｌ１は、
−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
【化５３】
0006636925.tif 000586
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、
【化５４】
0006636925.tif 000587
−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、
−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、
−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、
−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、
−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、
−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、
−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、
−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、
−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、
−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、
−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、
−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、
−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、
−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、
−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、
−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｍ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、
−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、
−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、
−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、
−（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｘ４Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｘ４−、
−Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ１−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲａａＮＲ１２−、−ＣＨＲａａＣ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、
−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、
−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、
−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、
−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｓ）−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２ＮＲ１２−、
【化５５−１】
0006636925.tif 000588
【化５５−２】
0006636925.tif 000589
【化５５−３】
0006636925.tif 000590
から選択され；
Ｒ２０は、ＨまたはＭｅであり、Ｒ３０は、Ｈ、−ＣＨ３またはフェニルであり；
Ｒ２１は、
【化５６】
0006636925.tif 000591
であり；
各Ｒ２５は、ＨまたはＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒａａは、グリシン、アラニン、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、ロイ
シン、イソロイシン、バリン、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン
酸、ヒスチジン、アルギニン、リシン、システイン、メチオニン、セリン、トレオニン、
フェニルグリシン、およびｔ−ブチルグリシンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；
Ｒ３２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ピリミジンおよびピリジンから独立して
選択され；
Ｒ３３は、
【化５７】
0006636925.tif 000592
から独立して選択され；
Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから独立して選択され
；
Ｘ１は、
【化５８】
0006636925.tif 000593
から選択される自壊的スペーサーであり；
Ｘ２は、
【化５９】
0006636925.tif 000594
から選択されるジペプチドであり；
Ｘ３は、
【化６０】
0006636925.tif 000595
であり；
Ｘ４は、
【化６１】
0006636925.tif 000596
であり；
Ｌ２は、結合およびＬ１から選択され；
ｙは、１〜１６の整数であり；
Ｒ１０１は、
【化９６】
0006636925.tif 000597
であり（ここで、
【化９７】
0006636925.tif 000598
は、
【化６２】
0006636925.tif 000599
基にＣ連結し、かつＬ１にＮ連結している、）；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
【化６４】
0006636925.tif 000600
であり；
Ｒ４は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（
ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１４）２、もしくは−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２
Ｒ１１、または
【化６５】
0006636925.tif 000601
であり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換され
ているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、テトラゾリル、フェニルにより置換されているイミダゾリル、フェニルによ
り置換されているオキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、
【化６６−１】
0006636925.tif 000602
または−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２であり；
各Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１６は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＮ連結４員
〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
、１６、１７、および１８から独立して選択される］。
【請求項１６】
式（ＩＩ）の免疫抱合体が、式（ＩＩｂ）または式（ＩＩｃ）：
【化６７】
0006636925.tif 000603
【化６８】
0006636925.tif 000604
の免疫抱合体である、請求項１５に記載の免疫抱合体。
【請求項１７】
Ｒ３が、
【化７２】
0006636925.tif 000605
であり、Ｒ１９がＨである、請求項１５または１６に記載の免疫抱合体。
【請求項１８】
Ｒ４が、−ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項１５から１７のいずれか
一項に記載の免疫抱合体。
【請求項１９】
Ｒ１３が、テトラゾリル、
【化７３】
0006636925.tif 000606
である、請求項１５から１８のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項２０】
Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、またはｓｅｃ−ブチルである、請求項１５か
ら１９のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項２１】
Ｌ１が、
−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ＊−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、
−（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、
−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）＊−、
−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、
−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、
−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ＊−、
−（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、
−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ＊−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、
−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）＊−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）＊−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ＊−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ＊−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ＊−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）＊−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）＊−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）＊−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）＊−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）＊−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ＊−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ＊−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ＊−、
−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２＊−、
−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、または
−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２＊−
であり（ここで、＊は、Ｒ１０１への結合点を示す）；
Ｌ２が、結合、
【化７４】
0006636925.tif 000607
、−Ｓ−、−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ
２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）
２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、または
−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−である（ここで、＊は、Ｌ１への結合点を示す）；
請求項１５から２０のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項２２】
Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）
＊−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ
）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝
Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（
ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ
Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ＊−、および−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）
＊−からなる群より選択され（ここで、＊は、Ｒ１０１への結合点を示す）；
Ｌ２が、
【化９０】
0006636925.tif 000608
−Ｓ−、−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２
Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２
−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、および−
ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−からなる群より選択される（ここで、＊は、Ｌ１への
結合点を示す）；
請求項１５から２１のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項２３】
Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（Ｃ
Ｈ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ
２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝
Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（
ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ
Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ＊−、および−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）
＊−からなる群より選択され（ここで、＊は、Ｒ１０１への結合点を示す）；
Ｌ２が、
【化９１】
0006636925.tif 000609
である（ここで、＊は、Ｌ１への結合点を示す）；
請求項１５から２２のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項２４】
請求項１５から２３のいずれか一項に記載の免疫抱合体と、１つ以上の薬学的に許容さ
れる担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２５】
治療有効量の請求項１５から２３のいずれか一項に記載の免疫抱合体と、１つ以上の治
療活性併用剤とを含む、組合せ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる２０１３年１２月２７日出願の米国特許仮出願第６１／９１７２９３号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、抗有糸分裂細胞障害性ペプチドであり、細胞増殖性障害の治療に有用である化合物を提供する。本発明は、抗原結合部分に連結しているそのような細胞障害性ペプチドを含む抱合体、およびこれらの抱合体を含有する医薬組成物も含む。これらの化合物および抱合体を使用して、がんを含む細胞増殖性障害を治療する方法も含まれる。
【背景技術】
【０００３】
特定の細胞への細胞増殖阻害剤および／または細胞障害剤の標的送達のための抗体薬物抱合体（ＡＤＣ）の使用が、重要な研究の焦点になっている。Antibody-Drug Conjugate, Methods in Molecular Biology, Vol. 1045, Editor L. Ducry, Humana Press (2013)。ＡＤＣは、治療介入の標的になる細胞に結合する能力のために選択された、細胞増殖抑制または細胞障害活性のために選択された薬物に連結している抗体を含む。抗体が標的細胞に結合することによって、薬物を、その治療効果が必要な部位に送達する。
【０００４】
がん細胞のような標的細胞を認識し、それに選択的に結合する多くの抗体が、ＡＤＣに使用するために開示されており、抗体に細胞毒素などのペイロード（payload）（薬物）化合物を結合させる多くの方法が、記載されてきた。ＡＤＣにおける広範囲に及ぶ研究にもかかわらず、僅か数種類の細胞増殖阻害剤だけが、ＡＤＣのペイロードとして広範囲に使用されている。米国においてヒトにおける使用が最初に認可されたＡＤＣは２０００年に発売されたが（後に市場から回収された）、１０年後には、僅か数種類の化学物質クラスの薬物化合物（マイタンシノイド、オーリスタチン（auristatin）、カリケアマイシン（calicheamycin）およびデュオカルマイシン）だけが、ＡＤＣのペイロードとして臨床試験に到達している。Antibody-Drug Conjugates: the Next Generation of Moving Parts, A. Lash, Start-Up, Dec. 2011, 1-6。したがって、特にがんを治療する治療薬として広く認められているＡＤＣの価値を考えると、ＡＣＤのペイロードとして使用するために改善された特性を有する細胞障害性ペプチドが依然として求められている。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書において提供される発明は、細胞障害性ペプチド、および抗体薬物抱合体（ＡＤＣ）の薬物構成成分としてそのような細胞障害性ペプチドを使用する方法を含む。本発明は、新規の細胞障害性ペプチド、およびＡＤＣのペイロードとしてのそのような新規の細胞障害性ペプチドの使用を含む。本発明は、そのような新規の細胞障害性ペプチドをＡＤＣに組み込むのに有用な方法および中間体、ならびに細胞増殖性障害を治療するために新規の化合物および抱合体を使用する方法を更に含む。そのような細胞障害性ペプチドは、チューブリンの重合を遮断し、それにより核移動、ならびに核および細胞分裂を遮断することによって細胞分裂を阻害する、抗有糸分裂剤である。
【０００６】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の構造
【０００７】
【化１】
0006636925.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ１は、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり（ここで、それぞれは非置換であるか、またはそれぞれ、Ｒ７ならびにＲ５およびＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基により置換されているか、またはそれぞれ、Ｒ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
【０００８】
【化２】
0006636925.tif 000003
であり；
Ｒ４は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＬＲ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＬＲ９、
【０００９】
【化３】
0006636925.tif 000004
であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２もしくは１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６または−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ７は、ＬＲ９であり；
Ｒ８は、ＨまたはＬＲ９であり；
各Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ１から独立して選択され（ここで、−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、本明細書に定義されているとおりである）；
Ｒ９は、
【００１０】
【化４】
0006636925.tif 000005
、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ３、
【００１１】
【化５】
0006636925.tif 000006
、ＳＨ、−ＳＳＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【００１２】
【化６】
0006636925.tif 000007
、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、
【００１３】
【化７】
0006636925.tif 000008
であり；
Ｒ１０は、
【００１４】
【化８】
0006636925.tif 000009
であり；
各Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、テトラゾリル、フェニルにより置換されているイミダゾリル、フェニルにより置換されているオキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、
【００１５】
【化９】
0006636925.tif 000010
、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＬＲ９、−ＬＲ９、または−Ｘ４ＬＲ９であり；
各Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、２−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
Ｒ１６は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＮ連結４員〜８員ヘテロシクロアルキルであり、これは非置換であるか、または−ＬＲ９により置換されており；
各Ｒ１９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘ３は、
【００１６】
【化１０】
0006636925.tif 000011
であり、Ｘ４は、
【００１７】
【化１１】
0006636925.tif 000012
であり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１８から独立して選択される］
を有する細胞障害性ペプチド、またはその立体異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１８】
この前述の態様の実施形態において、
Ｒ１は、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ１は、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり（ここで、それぞれは非置換であるか、またはそれぞれ、Ｒ７ならびにＲ５およびＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基により置換されているか、またはそれぞれ、Ｒ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
【００１９】
【化１２】
0006636925.tif 000013
であり；
Ｒ４は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＬＲ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＬＲ９、
【００２０】
【化１３】
0006636925.tif 000014
であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２または−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２であり；
Ｒ６は、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６または−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ７は、ＬＲ９であり；
Ｒ８は、ＨまたはＬＲ９であり；
各Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ１から独立して選択され（ここで、−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、本明細書に定義されているとおりである）；
Ｒ９は、
【００２１】
【化１４】
0006636925.tif 000015
、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ３、
【００２２】
【化１５】
0006636925.tif 000016
、ＳＨ、−ＳＳＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【００２３】
【化１６】
0006636925.tif 000017
、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、
【００２４】
【化１７】
0006636925.tif 000018
であり；
Ｒ１０は、
【００２５】
【化１８】
0006636925.tif 000019
であり；
各Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、テトラゾリル、
【００２６】
【化１９】
0006636925.tif 000020
、−ＬＲ９または−Ｘ４ＬＲ９であり；
各Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、２−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
Ｒ１６は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＮ連結４員〜８員ヘテロシクロアルキルであり、これは非置換であるか、または−ＬＲ９により置換されており；
Ｘ３は、
【００２７】
【化２０】
0006636925.tif 000021
であり、Ｘ４は、
【００２８】
【化２１】
0006636925.tif 000022
であり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１８から独立して選択される。
【００２９】
式（Ｉ）の構造を有する細胞障害性ペプチドのこの態様のある特定の実施形態において、
Ｒ１は、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ１は、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり（ここで、それぞれは非置換であるか、またはそれぞれ、Ｒ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
【００３０】
【化２２】
0006636925.tif 000023
であり；
Ｒ４は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、
【００３１】
【化２３】
0006636925.tif 000024
であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２であり；
Ｒ６は、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６または−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ８は、Ｈであり；
各Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、テトラゾリル、
【００３２】
【化２４】
0006636925.tif 000025
であり；
各Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、２−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
Ｒ１６は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む非置換Ｎ連結４員〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１８から独立して選択される。
【００３３】
式（Ｉ）の構造を有する細胞障害性ペプチドのこの態様のある特定の実施形態では、式（Ｉａ）
【００３４】
【化２５】
0006636925.tif 000026
の構造を有する細胞障害性ペプチドである。
【００３５】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の構造を有する細胞障害性ペプチドの態様の他の実施形態では、式（Ｉｂ）
【００３６】
【化２６】
0006636925.tif 000027
の構造を有する細胞障害性ペプチドである。
【００３７】
式（Ｉ）の構造を有する細胞障害性ペプチドの態様のある特定の実施形態では、式（Ｉｃ）
【００３８】
【化２７】
0006636925.tif 000028
の構造を有する細胞障害性ペプチドである。
【００３９】
式（Ｉ）または式（Ｉｃ）の構造を有する細胞障害性ペプチドの態様の他の実施形態では、式（Ｉｄ）
【００４０】
【化２８】
0006636925.tif 000029
の構造を有する細胞障害性ペプチドである。
【００４１】
式（Ｉ）の構造を有する細胞障害性ペプチドの態様のある特定の実施形態では、式（Ｉｅ）
【００４２】
【化２９】
0006636925.tif 000030
の構造を有する細胞障害性ペプチドである。
【００４３】
式（Ｉ）または式（Ｉｅ）の構造を有する細胞障害性ペプチドの態様の他の実施形態では、式（Ｉｆ）
【００４４】
【化３０】
0006636925.tif 000031
の構造を有する細胞障害性ペプチドである。
【００４５】
本発明は、抗体または抗体フラグメントなどの抗原結合部分に連結している細胞障害性ペプチドを含有する、本明細書においてＡＤＣとも呼ばれている免疫抱合体を提供する。細胞障害性ペプチドを含むこれらの抱合体は、特に、がん細胞を認識し、したがって攻撃の標的となった細胞への細胞障害性ペプチドの送達を促進する抗体に、細胞障害性ペプチドが連結している場合、細胞増殖性障害を治療することに有用である。免疫抱合体は、本明細書において更に詳述されるある特定のがんの治療にとりわけ有用である。本明細書において提供されるデータは、これらの免疫抱合体が、細胞増殖の有効な阻害剤であること実証しており、理論に束縛されることなく、これらの活性は、細胞中のチューブリンの重合を阻害することに起因すると考えられる。
【００４６】
本発明の免疫抱合体の１つの一態様では、式（ＩＩ）
【００４７】
【化３１】
0006636925.tif 000032
［式中、
Ａｂは、抗原結合部分を表し；
Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ１から選択され（ここで、−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、本明細書に定義されているとおりである）；
ｙは、１〜１６の整数であり；
Ｒ１０１は、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含む６員ヘテロシクロアルキル二価ラジカルであるか（ここで、６員ヘテロシクロアルキル二価ラジカルは、
【００４８】
【化３２】
0006636925.tif 000033
基にＣ連結し、かつＬ１にＮ連結しているか、またはＬ１にＣ連結しており、６員ヘテロシクロアルキル二価ラジカルは、非置換であるか、またはＲ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；あるいは
Ｒ１０１は、１〜２個のＮヘテロ原子を含む５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキル二価ラジカルであり（ここで、５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキル二価ラジカルは、
【００４９】
【化３３】
0006636925.tif 000034
基にＣ連結し、かつＬ１にＮ連結しているか、またはＬ１にＣ連結しており、５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキル二価ラジカルは、非置換であるか、またはＲ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
【００５０】
【化３４】
0006636925.tif 000035
であり；
Ｒ４は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１４）２、もしくは−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、または
【００５１】
【化３５】
0006636925.tif 000036
であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２もしくは１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６または−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、テトラゾリル、フェニルにより置換されているイミダゾリル、フェニルにより置換されているオキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、
【００５２】
【化３６】
0006636925.tif 000037
または−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２であり；
各Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１６は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＮ連結４員〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１８から独立して選択される］
の免疫抱合体を含む。
【００５３】
本発明の免疫抱合体の一態様では、式（ＩＩ）
【００５４】
【化３７】
0006636925.tif 000038
［式中、
Ａｂは、抗原結合部分を表し；
Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ１から選択され（ここで、−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、本明細書に定義されているとおりである）；
ｙは、１〜１６の整数であり；
Ｒ１０１は、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含む６員ヘテロシクロアルキル二価ラジカルであるか（ここで、６員ヘテロシクロアルキル二価ラジカルは、
【００５５】
【化３８】
0006636925.tif 000039
基にＣ連結し、かつＬ１にＮ連結しているか、またはＬ１にＣ連結しており、６員ヘテロシクロアルキル二価ラジカルは、非置換であるか、またはＲ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；あるいは
Ｒ１０１は、１〜２個のＮヘテロ原子を含む５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキル二価ラジカルであり（ここで、５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキル二価ラジカルは、
【００５６】
【化３９】
0006636925.tif 000040
基にＣ連結し、かつＬ１にＮ連結しているか、またはＬ１にＣ連結しており、５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキル二価ラジカルは、非置換であるか、またはＲ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
【００５７】
【化４０】
0006636925.tif 000041
であり；
Ｒ４は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１４）２、もしくは−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、または
【００５８】
【化４１】
0006636925.tif 000042
であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２であり；
Ｒ６は、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６または−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、テトラゾリル、
【００５９】
【化４２】
0006636925.tif 000043
であり；
各Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１６は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＮ連結４員〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１８から独立して選択される］
の免疫抱合体を含む。
【００６０】
本発明の免疫抱合体の別の態様では、式（ＩＩＩ）
【００６１】
【化４３】
0006636925.tif 000044
［式中、
Ａｂは、抗原結合部分を表し；
Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ１から選択され（ここで、−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、本明細書に定義されているとおりである）；
ｙは、１〜１６の整数であり；
Ｒ１は、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含む６員ヘテロシクロアルキルであるか（ここで。６員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；あるいは
Ｒ１は、１〜２個のＮヘテロ原子を含む５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり（ここで、５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
【００６２】
【化４４】
0006636925.tif 000045
であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２であり；
Ｒ６は、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６または−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１６は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＮ連結４員〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１７は、結合、−ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、
【００６３】
【化４５】
0006636925.tif 000046
であり；
Ｒ１８は、結合、
【００６４】
【化４６】
0006636925.tif 000047
または−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨであり；
Ｒ１９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１８から独立して選択される］
の構造を有する免疫抱合体である。
【００６５】
本発明の免疫抱合体の別の態様では、式（ＩＩＩ）
【００６６】
【化４７】
0006636925.tif 000048
［式中、
Ａｂは、抗原結合部分を表し；
Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ１から選択され（ここで、−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、本明細書に定義されているとおりである）；
ｙは、１〜１６の整数であり；
Ｒ１は、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含む６員ヘテロシクロアルキルであるか（ここで、６員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；あるいは
Ｒ１は、１〜２個のＮヘテロ原子を含む５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり（ここで、５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
【００６７】
【化４８】
0006636925.tif 000049
であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２であり；
Ｒ６は、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６または−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１６は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＮ連結４員〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１７は、結合、−ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、
【００６８】
【化４９】
0006636925.tif 000050
であり；
Ｒ１８は、結合、
【００６９】
【化５０】
0006636925.tif 000051
であり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１８から独立して選択される］
の構造を有する免疫抱合体である。
【００７０】
本発明は、送達されるペイロード（薬物）として式（Ｉ）の細胞障害性ペプチドを使用して、このようなＡＤＣを作製する方法を提供する。そのような細胞障害性ペプチドにおいて、細胞障害性ペプチドのＮ末端またはＣ末端は、反応性官能基および任意に１つまたは複数のリンカー構成成分を有するように修飾されており、細胞障害性ペプチドを、抗体または抗原結合フラグメントに直接的または間接的に接続することを推進し、例えば上に記載された式（Ｉ）の細胞障害性ペプチドの第２および第３の態様である。加えて、本発明は、これらのＡＤＣを使用して、細胞増殖性障害を治療する方法を提供する。
【００７１】
別の態様において、本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤と混合した、任意に２つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と混合した、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）またはこれらの下位式（subformula）の免疫抱合体を含む医薬組成物、およびこれらの組成物を使用して、細胞増殖性障害を治療する方法を提供する。
【００７２】
別の態様において、本発明は、過剰な、または望ましくない細胞増殖を特徴とする状態を治療する方法であって、有効量の式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の免疫抱合体を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。治療の対象は、哺乳動物であり得、好ましくはヒトである。本明細書に記載されている免疫抱合体および方法により治療可能な状態には、胃、骨髄、結腸、鼻咽頭、食道および前立腺の腫瘍、神経膠腫、神経芽細胞腫、乳がん、肺がん、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、白血病（例えば、骨髄性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｔ系統急性リンパ芽球性白血病またはＴ−ＡＬＬ慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、有毛細胞白血病）、リンパ腫（ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））、多発性骨髄腫、膀胱、腎臓、胃（例えば、胃腸管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ））、肝臓、黒色腫、および膵臓のがん、ならびに肉腫などの様々な形態のがんが含まれる。これらの方法および組成物により治療できる他の細胞増殖性障害には、糖尿病性網膜症、肝および肺線維症、シェーグレン症候群、ならびに全身性エリテマトーデスが含まれる。
【００７３】
本発明は、本明細書に記載されている式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）およびその下位式の組成物、全ての立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む）、互変異性体およびその同位体濃縮型（重水素置換を含む）、ならびにこれらの化合物の薬学的に許容される塩を含む。本発明は、式（Ｉ）（または、その下位式）の多形体およびその塩、特に薬学的に許容される塩も含む。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１−１】ＭＤＡ−ＭＢ−２３１クローン４０を用いた抗Ｈｅｒ２  Ｃｙｓ（Ａ）およびＡ１／ｙｂｂＲタグ（Ｂ）突然変異ＡＤＣ、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１クローン１６を用いた抗Ｈｅｒ２  Ｃｙｓ（Ｃ）およびＡ１／ｙｂｂＲタグ（Ｄ）突然変異ＡＤＣ、ＨＣＣ１９５４を用いた抗Ｈｅｒ２  Ｃｙｓ（Ｅ）およびＡ１／ｙｂｂＲタグ（Ｆ）突然変異ＡＤＣ、ならびにＪｉｍＴ−１細胞を用いた抗Ｈｅｒ２  Ｃｙｓ（Ｇ）およびＡ１／ｙｂｂＲタグ（Ｈ）突然変異ＡＤＣのインビトロ細胞増殖アッセイである。
【図１−２】ＭＤＡ−ＭＢ−２３１クローン４０を用いた抗Ｈｅｒ２  Ｃｙｓ（Ａ）およびＡ１／ｙｂｂＲタグ（Ｂ）突然変異ＡＤＣ、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１クローン１６を用いた抗Ｈｅｒ２  Ｃｙｓ（Ｃ）およびＡ１／ｙｂｂＲタグ（Ｄ）突然変異ＡＤＣ、ＨＣＣ１９５４を用いた抗Ｈｅｒ２  Ｃｙｓ（Ｅ）およびＡ１／ｙｂｂＲタグ（Ｆ）突然変異ＡＤＣ、ならびにＪｉｍＴ−１細胞を用いた抗Ｈｅｒ２  Ｃｙｓ（Ｇ）およびＡ１／ｙｂｂＲタグ（Ｈ）突然変異ＡＤＣのインビトロ細胞増殖アッセイである。
【図１−３】ＭＤＡ−ＭＢ−２３１クローン４０を用いた抗Ｈｅｒ２  Ｃｙｓ（Ａ）およびＡ１／ｙｂｂＲタグ（Ｂ）突然変異ＡＤＣ、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１クローン１６を用いた抗Ｈｅｒ２  Ｃｙｓ（Ｃ）およびＡ１／ｙｂｂＲタグ（Ｄ）突然変異ＡＤＣ、ＨＣＣ１９５４を用いた抗Ｈｅｒ２  Ｃｙｓ（Ｅ）およびＡ１／ｙｂｂＲタグ（Ｆ）突然変異ＡＤＣ、ならびにＪｉｍＴ−１細胞を用いた抗Ｈｅｒ２  Ｃｙｓ（Ｇ）およびＡ１／ｙｂｂＲタグ（Ｈ）突然変異ＡＤＣのインビトロ細胞増殖アッセイである。
【図２−１】抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−１０（Ａ）、抗体２０５０７−ＨＣ−Ｓ３７５Ｃ−４７（Ｂ）、抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−２０（Ｃ）、および抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９−２２（Ｄ）のＡＤＣのインビトロ細胞増殖アッセイである。
【図２−２】抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−１０（Ａ）、抗体２０５０７−ＨＣ−Ｓ３７５Ｃ−４７（Ｂ）、抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−２０（Ｃ）、および抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９−２２（Ｄ）のＡＤＣのインビトロ細胞増殖アッセイである。
【図３−１】未処置マウスにおける抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１０（Ａ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−４７（Ｂ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７７（Ｃ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−８０（Ｄ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７９（Ｅ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７８（Ｆ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１４（Ｇ）、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−Ｓ３７５Ｃ−１０（Ｈ）、および抗Ｈｅｒ２−１０（Ｉ）の薬物動態研究である。
【図３−２】未処置マウスにおける抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１０（Ａ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−４７（Ｂ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７７（Ｃ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−８０（Ｄ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７９（Ｅ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７８（Ｆ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１４（Ｇ）、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−Ｓ３７５Ｃ−１０（Ｈ）、および抗Ｈｅｒ２−１０（Ｉ）の薬物動態研究である。
【図３−３】未処置マウスにおける抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１０（Ａ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−４７（Ｂ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７７（Ｃ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−８０（Ｄ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７９（Ｅ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７８（Ｆ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１４（Ｇ）、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−Ｓ３７５Ｃ−１０（Ｈ）、および抗Ｈｅｒ２−１０（Ｉ）の薬物動態研究である。
【図４−１】１ｍｇ／ｋｇの用量での未処置マウスにおける抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−１０（Ａ）、抗体２０５０７−ＬＣ−Ｋ１０７Ｃ−４７（Ｂ）、抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−２０（Ｃ）、抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−Ｓ３７５Ｃ−１０（Ｄ）、抗体２０５０７−１０（Ｅ）、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−ｙｂｂＲ−２０（Ｇ）、抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９−２２（Ｈ）、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９−２２（Ｉ）、および抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−ｙｂｂＲ−（ｉ−１１）−７５（Ｊ）のＡＤＣの薬物動態研究である。抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−２０（Ｆ）の薬物動態研究は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で腫瘍担持マウスにおいて実施した。
【図４−２】１ｍｇ／ｋｇの用量での未処置マウスにおける抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−１０（Ａ）、抗体２０５０７−ＬＣ−Ｋ１０７Ｃ−４７（Ｂ）、抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−２０（Ｃ）、抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−Ｓ３７５Ｃ−１０（Ｄ）、抗体２０５０７−１０（Ｅ）、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−ｙｂｂＲ−２０（Ｇ）、抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９−２２（Ｈ）、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９−２２（Ｉ）、および抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−ｙｂｂＲ−（ｉ−１１）−７５（Ｊ）のＡＤＣの薬物動態研究である。抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−２０（Ｆ）の薬物動態研究は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で腫瘍担持マウスにおいて実施した。
【図４−３】１ｍｇ／ｋｇの用量での未処置マウスにおける抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−１０（Ａ）、抗体２０５０７−ＬＣ−Ｋ１０７Ｃ−４７（Ｂ）、抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−２０（Ｃ）、抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−Ｓ３７５Ｃ−１０（Ｄ）、抗体２０５０７−１０（Ｅ）、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−ｙｂｂＲ−２０（Ｇ）、抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９−２２（Ｈ）、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９−２２（Ｉ）、および抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−ｙｂｂＲ−（ｉ−１１）−７５（Ｊ）のＡＤＣの薬物動態研究である。抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−２０（Ｆ）の薬物動態研究は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で腫瘍担持マウスにおいて実施した。
【図４−４】１ｍｇ／ｋｇの用量での未処置マウスにおける抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−１０（Ａ）、抗体２０５０７−ＬＣ−Ｋ１０７Ｃ−４７（Ｂ）、抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−２０（Ｃ）、抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−Ｓ３７５Ｃ−１０（Ｄ）、抗体２０５０７−１０（Ｅ）、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−ｙｂｂＲ−２０（Ｇ）、抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９−２２（Ｈ）、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９−２２（Ｉ）、および抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−ｙｂｂＲ−（ｉ−１１）−７５（Ｊ）のＡＤＣの薬物動態研究である。抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−２０（Ｆ）の薬物動態研究は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で腫瘍担持マウスにおいて実施した。
【図５−１】ＡＤＣのインビトロ安定性研究である。３７℃で異なるｐＨの緩衝液中にインキュベートされた抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１０のペイロード保持の時間経過（Ａ）、３７℃で異なるｐＨの緩衝液中にインキュベートされた抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１０のスクシンイミド環の加水分解の時間経過（Ｂ）、３７℃で異なるｐＨの緩衝液中にインキュベートされた抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−４７のペイロード保持の時間経過（Ｃ）、３７℃で異なるｐＨの緩衝液中にインキュベートされた抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−４７のスクシンイミド環の加水分解の時間経過（Ｄ）、３７℃でｐＨ８．５の緩衝液中に２４時間インキュベートされた抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１０、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７７、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−８０、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７９、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７８および抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１４のペイロード保持率（Ｅ）、３７℃でｐＨ８．５の緩衝液中に２４時間インキュベートされた抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１０、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７７、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−８０、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７９、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７８および抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１４のスクシンイミド環の加水分解の程度（Ｆ）。
【図５−２】ＡＤＣのインビトロ安定性研究である。３７℃で異なるｐＨの緩衝液中にインキュベートされた抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１０のペイロード保持の時間経過（Ａ）、３７℃で異なるｐＨの緩衝液中にインキュベートされた抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１０のスクシンイミド環の加水分解の時間経過（Ｂ）、３７℃で異なるｐＨの緩衝液中にインキュベートされた抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−４７のペイロード保持の時間経過（Ｃ）、３７℃で異なるｐＨの緩衝液中にインキュベートされた抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−４７のスクシンイミド環の加水分解の時間経過（Ｄ）、３７℃でｐＨ８．５の緩衝液中に２４時間インキュベートされた抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１０、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７７、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−８０、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７９、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７８および抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１４のペイロード保持率（Ｅ）、３７℃でｐＨ８．５の緩衝液中に２４時間インキュベートされた抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１０、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７７、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−８０、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７９、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７８および抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１４のスクシンイミド環の加水分解の程度（Ｆ）。
【図６−１】Ｈ５２６腫瘍モデルにおける抗体２０５０７のＡＤＣのインビボ効力研究である。（Ａ）抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−１０および抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−ＭＭＡＦのＡＤＣ。（Ｂ）抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−１０、抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−２０および抗体２０５０７−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−ＭＭＡＦのＡＤＣ。（Ｃ）抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−Ｓ３７５Ｃ−１０および抗体２０５０７−１０。（Ｄ）抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−１０、抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９−２２および抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９−２２のＡＤＣ。
【図６−２】Ｈ５２６腫瘍モデルにおける抗体２０５０７のＡＤＣのインビボ効力研究である。（Ａ）抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−１０および抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−ＭＭＡＦのＡＤＣ。（Ｂ）抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−１０、抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−２０および抗体２０５０７−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−ＭＭＡＦのＡＤＣ。（Ｃ）抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−Ｓ３７５Ｃ−１０および抗体２０５０７−１０。（Ｄ）抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−１０、抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９−２２および抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９−２２のＡＤＣ。
【発明を実施するための形態】
【００７５】
特に明示されない限り、以下の定義が適用される。
【００７６】
用語「アミノ酸」は、標準、合成および非天然のアミノ酸、ならびに標準アミノ酸と類似した方法で機能するアミノ酸類似体およびアミノ酸模倣体を指す。標準アミノ酸は、遺伝子コードによりコードされたタンパク質生成アミノ酸であり、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ならびにセレノシステイン、ピロルリシンおよびピロリン−カルボキシ−リシンが含まれる。アミノ酸類似体は、標準アミノ酸と同じ基本化学構造、すなわち水素、カルボキシル基、アミノ基およびＲ基に結合しているα炭素を有する化合物を指し、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムである。そのような類似体は、修飾されたＲ基（例えば、ノルロイシン）または修飾されたペプチド主鎖を有するが、標準アミノ酸と同じ基本化学構造を保持する。
【００７７】
用語「抗原結合部分」は、本明細書で使用されるとき、抗原に特異的に結合することができる部分を指し、抗体および抗体フラグメントが含まれるが、これらに限定されない。
【００７８】
用語「抗体」は、本明細書で使用されるとき、対応する抗原と非共有的、可逆的、および特異的に結合することができる免疫グロブリンファミリーのポリペプチドを指す。例えば、天然に生じるＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合により相互接続している少なくとも２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む四量体である。各重鎖は、重鎖可変部領域（本明細書においてＶＨと略される）および重鎖定常部領域から構成される。重鎖定常部領域は、３つのドメインのＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変部領域（本明細書においてＶＬと略される）および軽鎖定常部領域から構成される。軽鎖定常部領域は、１つのドメインＣＬから構成される。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域に散在している、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる高度に可変性の領域に更に細分化され得る。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端まで、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４の順番で配置されている、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成される。重鎖および軽鎖の可変部領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常部領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）および伝統的な補体系の第１の構成成分（Ｃｌｑ）を含む、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介することができる。
【００７９】
用語「抗体」には、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ抗体、キメラ抗体、および抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（例えば、本発明の抗体に対する抗Ｉｄ抗体を含む）が含まれるが、これらに限定されない。抗体は、任意のアイソタイプ／クラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＹ）またはサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）のものであり得る。
【００８０】
軽鎖および重鎖は、両方とも構造的および機能的に相同性の領域に分けられる。用語「定常部」および「可変部」は、機能的に使用される。この点において、軽（ＶＬ）および重（ＶＨ）鎖部分の両方の可変部ドメインは、抗原認識および特異性を決定することが理解される。逆に、軽鎖（ＣＬ）および重鎖（ＣＨ１、ＣＨ２またはＣＨ３）の定常部ドメインは、分泌、経胎盤移動性、Ｆｃ受容体結合、補体結合などの重要な生物学的特性を付与する。慣用的に、定常部領域ドメインの番号付けは、抗体の抗原結合部位またはアミノ末端から遠位になるほど増える。Ｎ末端は可変部領域であり、Ｃ末端では定常部領域であり、ＣＨ３およびＣＬドメインは、実際に、重鎖および軽鎖それぞれのカルボキシ末端ドメインを含む。
【００８１】
用語「抗原結合フラグメント」は、本明細書で使用されるとき、抗原のエピトープと特異的に（例えば、結合、立体障害、安定化／不安定化、空間分布により）相互作用する能力を保持する抗体の１つまたは複数の部分を指す。結合フラグメントの例には、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド連結Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、Ｆａｂフラグメント、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価フラグメントであるＦ（ａｂ’）フラグメント；ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結している２つのＦａｂフラグメントを含む二価フラグメントであるＦ（ａｂ）２フラグメント；ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメント；ＶＨドメインからなるｄＡｂフラグメント（Ward et al., Nature 341:544-546, 1989）；ならびに単離した相補性決定領域（ＣＤＲ）、または抗体の他のエピトープ結合フラグメントが含まれるが、これらに限定されない。
【００８２】
更に、Ｆｖフラグメントの２つのドメインＶＬおよびＶＨは別々の遺伝子によりコードされるが、これらを、ＶＬおよびＶＨ領域対が一価分子を形成する単一タンパク質鎖にすることができる合成リンカーによって、組み換え方法を使用して結合させることができる（単鎖Ｆｖ（「ｓｃＦｖ」）として公知であり、例えば、Bird et al., Science 242:423-426, 1988およびHuston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883, 1988を参照されたい）。そのような単鎖抗体も、用語「抗原結合フラグメント」の範囲内に包含されることが意図される。これらの抗原結合フラグメントは、当業者に公知の従来の技術を使用して得られ、フラグメントは、無傷の抗体と同じ方法によって有用性について選別される。
【００８３】
抗原結合フラグメントを、単一ドメイン抗体、マキシ抗体（maxibody）、ミニ抗体（minibody）、ナノ抗体（nanobody）、細胞内抗体（intrabody）、二特異性抗体（diabody）、三特異性抗体（triabody）、四特異性抗体（tetrabody）、ｖ−ＮＡＲおよびビスｓｃＦｖに組み込むこともできる（例えば、Hollinger and Hudson, Nature Biotechnology 23:1126-1136, 2005を参照されたい）。抗原結合フラグメントを、フィブロネクチンＩＩＩ型（Ｆｎ３）などのポリペプチドに基づいて足場にグラフトすることができる（フィブロネクチンポリペプチドモノ抗体（monobody）を記載する、米国特許第６，７０３，１９９号を参照されたい）。
【００８４】
相補的軽鎖ポリペプチドと一緒になって一対の抗原結合領域を形成する一対のタンデムＦｖセグメント（ＶＨ−ＣＨ１−ＶＨ−ＣＨ１）を含む単鎖分子に、抗原結合フラグメントを組み込むことができる（Zapata et al., Protein Eng. 8:1057-1062, 1995および米国特許第５，６４１，８７０号）。
【００８５】
用語「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」は、本明細書で使用されるとき、実質的に同一のアミノ酸配列を有する、または同じ遺伝源から誘導される抗体および抗原結合フラグメントを含む、ポリペプチドを指す。この用語は、単一分子組成物の抗体分子の調合剤も含む。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対して単一の結合特異性および親和性を示す。
【００８６】
用語「ヒト抗体」は、本明細書で使用されるとき、フレームワークとＣＤＲの両方の領域がヒト由来の配列から誘導される可変部領域を有する抗体を含む。更に、抗体が定常部領域を含有する場合、定常部領域も、そのようなヒト配列、例えばヒト生殖細胞株配列から、またはヒト生殖細胞株配列の突然変異型から、または例えばKnappik et al., J. Mol. Biol. 296:57-86, 2000に記載されているヒトフレームワーク配列分析から誘導されるコンセンサスフレームワーク配列を含有する抗体から誘導される。
【００８７】
本発明のヒト抗体は、ヒト配列によりコードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロにおけるランダムもしくは部位特異的突然変異誘発により、またはインビボにおける体細胞突然変異により導入された突然変異、あるいは安定性または製造を促進する置換）を含むことができる。
【００８８】
用語「ヒト化抗体」は、本明細書で使用されるとき、非ヒト抗体の反応性を保持し、一方でヒトにおいて免疫原性が少ない抗体を指す。これは、例えば、非ヒトＣＤＲ領域を保持し、抗体の残りの部分をヒト対応物で置き換えることによって、達成することができる。例えば、Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984); Morrison and Oi, Adv. Immunol., 44:65-92 (1988); Verhoeyen et al., Science, 239:1534-1536 (1988); Padlan, Molec. Immun., 28:489-498 (1991); Padlan, Molec. Immun., 31(3):169-217 (1994)を参照されたい。
【００８９】
用語「特異的に結合する」または「選択的に結合する」は、抗原（例えば、タンパク質またはグリカン）と、抗体、抗体フラグメントまたは抗体由来結合剤との相互作用を記載する文脈において使用される場合、例えば生物学的試料、例えば血液、血清、血漿または組織試料中のタンパク質および他の生物製剤の異種個体群における抗原の存在の決定因である結合反応を指す。したがって、ある特定の指定された免疫アッセイ条件下では、特定の結合特異性を有する抗体または結合剤は、特定の抗原に、バックグラウンドの少なくとも２倍結合し、試料に存在する他の抗原に有意な量で実質的に結合しない。一実施形態において、指定された免疫アッセイ条件下では、特定の結合特異性を有する抗体または結合剤は、特定の抗原に、バックグラウンドの少なくとも１０倍結合し、試料に存在する他の抗原に有意な量で実質的に結合しない。そのような条件下での抗体または結合剤の特異的結合は、抗体または作用物質が特定のタンパク質に対する特異性に関してすでに選択されていることが必要となり得る。望ましくは、または適切であれば、この選択は、他の種（例えば、マウスまたはラット）または他のサブタイプから分子と交差反応する抗体を差し引くことによって、達成することができる。あるいは、幾つかの実施形態では、ある特定の望ましい分子と交差反応する抗体または抗体フラグメントが選択される。
【００９０】
様々な免疫アッセイ様式を使用して、特定のタンパク質と特異的に免疫反応する抗体を選択することができる。例えば、固相ＥＬＩＳＡ免疫アッセイは、タンパク質と特異的に免疫反応する抗体を選択するために日常的に使用されている（例えば、特異的免疫反応性を決定するために使用できる免疫アッセイ様式および条件の記載については、Harlow & Lane, Using Antibodies, A Laboratory Manual (1998)を参照されたい）。典型的には、特異的または選択的結合反応は、バックグラウンドシグナルの少なくとも２倍、より典型的にはバックグラウンドの少なくとも１０〜１００倍のシグナルを生成する。
【００９１】
用語「親和性」は、本明細書で使用されるとき、単一抗原部位における抗体と抗原の相互作用の強さを指す。各抗原部位の範囲内において、抗体「アーム」の可変部領域は、多数の部位の抗原と弱い非共有結合力を介して相互作用し、相互作用の数が多いほど、親和性が強くなる。
【００９２】
用語「単離抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体から実質的に遊離している抗体を指す。しかし、１つの抗原に特異的に結合する単離抗体は、他の抗原との交差反応性を有し得る。更に、単離抗体は、他の細胞材料および／または化学物質から実質的に遊離し得る。
【００９３】
用語「ポリペプチド」および「タンパク質」は、本明細書において交換可能に使用され、アミノ酸残基のポリマーを指す。用語は、標準アミノ酸ポリマーにも、非標準アミノ酸ポリマーにも当てはまる。特に指定のない限り、特定のポリペプチド配列は、その修飾変異体も包含する。
【００９４】
用語「免疫抱合体」または「抗体薬物抱合体」は、本明細書で使用されるとき、抗体またはその抗原結合フラグメントなどの抗原結合部分と、式（Ｉ）の細胞障害性ペプチドとの連結を指す。連結は、共有結合または非共有相互作用であり得、キレート化が含まれ得る。免疫抱合体を形成するために、当技術分野で公知の様々なリンカーを用いることができる。
【００９５】
用語「細胞障害性」または「細胞障害剤」は、本明細書で使用されるとき、細胞の成長および増殖に有害であり、細胞または悪性腫瘍を低減、阻害または破壊するように作用し得る任意の作用物質を指す。
【００９６】
用語「抗がん剤」は、本明細書で使用されるとき、細胞障害剤、化学療法剤、放射線療法および放射線療法剤、標的化抗がん剤、ならびに免疫療法剤が含まれるが、これらに限定されない、がんなどの細胞増殖性障害の治療に使用され得る任意の作用物質を指す。
【００９７】
用語「薬物部分」または「ペイロード」は、本明細書で使用されるとき、抗体または抗原結合フラグメントと抱合して、免疫抱合体を形成する、またはすることができる化学部分を指し、抗体または抗原結合フラグメントへの結合に有用な任意の部分が含まれ得る。例えば、「薬物部分」または「ペイロード」には、本明細書に記載されている細胞障害性ペプチドが含まれるが、これに限定されない。本発明の免疫抱合体は、ペイロードとして本明細書に記載されている１つまたは複数の細胞障害性ペプチドを含むが、１つまたは複数の他のペイロードを含むこともできる。他のペイロードには、例えば薬物部分が含まれる、またはペイロードは、抗がん剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗菌剤、抗寄生虫剤、抗ウイルス剤、または麻酔剤であり得る。ある特定の実施形態において、薬物部分は、Ｅｇ５阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤、微小管安定剤、微小管不安定化剤、オーリスタチン（auristatin）、ドラスタチン、マイタンシノイド、ＭｅｔＡＰ（メチオニンアミノペプチダーゼ）、タンパク質ＣＲＭ１の核外輸送の阻害剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ミトコンドリアにおけるホスホリル転移反応の阻害剤、タンパク質合成阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＣＤＫ２阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、プロテアソーム阻害剤、キネシン阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡインターカレーター、ＤＮＡ副溝結合剤、およびＤＨＦＲ阻害剤から選択される。適切な例には、ガンマ−カリケアマイシンなどのカリケアマイシン、ならびにＤＭ１、ＤＭ３およびＤＭ４などのマイタンシノイドが含まれる。これらのうちのそれぞれを、抗体と適合性があるリンカーに結合する方法および本発明の方法は、当技術分野で公知である。例えば、Singh et al., (2009) Therapeutic Antibodies:  Methods and Protocols, vol. 525, 445-457を参照されたい。
【００９８】
「腫瘍」は、悪性または良性にかかわらず新生物細胞の成長および増殖、ならびに全ての前がん性およびがん性の細胞および組織を指す。
【００９９】
用語「抗腫瘍活性」は、腫瘍細胞増殖、生存度または転移活性の率の低減を意味する。抗腫瘍活性を示す可能な方法は、療法に際に生じる異常細胞の成長率の低下、または腫瘍サイズの安定もしくは低減を示すことである。そのような活性は、異種移植片モデル、同種移植片モデル、ＭＭＴＶモデルおよび抗腫瘍活性を調査する当技術分野で公知である他の公知のモデルが含まれるが、これらに限定されない、許容されているインビトロまたはインビボ腫瘍モデルを使用して評価することができる。
【０１００】
用語「悪性腫瘍」は、非良性腫瘍またはがんを指す。本明細書で使用されるとき、用語「がん」には、調節解除された、または制御不能な細胞成長を特徴とする悪性腫瘍が含まれる。例示的ながんには、癌腫、肉腫、白血病、およびリンパ腫が含まれる。
【０１０１】
用語「がん」には、原発性悪性腫瘍（例えば、細胞が最初の腫瘍部位以外の対象の身体部位に遊走しなかったもの）および二次性悪性腫瘍（例えば、最初の腫瘍部位と異なる二次部位に腫瘍細胞が遊走する転移から生じるもの）が含まれる。
【０１０２】
本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容される担体」には、任意および全ての溶媒、分散媒、被覆剤、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、色素など、ならびにこれらの組合せが含まれ、当業者には公知である（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329を参照されたい）。任意の従来の担体が活性成分と適合性がない場合を除いて、治療用または医薬組成物におけるその使用が考慮される。
【０１０３】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素もしくはタンパク質活性の低減もしくは阻害を誘発する、または症状を寛解させる、状態を緩和する、疾患の進行を緩徐もしくは遅延する、または疾患を予防するなどの本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態において、用語「治療有効量」は、対象に投与されたとき、状態、または障害、または疾患を少なくとも部分的に緩和する、阻害する、予防するおよび／または寛解させるために有効である、本発明の化合物の量を指す。
【０１０４】
本明細書で使用されるとき、用語「対象」は動物を指す。典型的には、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、男性または女性のヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、サカナ、トリなども指す。ある特定の実施形態において、対象は霊長類である。具体的な実施形態において、対象はヒトである。
【０１０５】
本明細書で使用されるとき、用語「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」は、所定の状態、症状、または障害、または疾患の低減または抑制、あるいは生物学的活性または過程のベースライン活性における有意な減少を指す。
【０１０６】
本明細書で使用されるとき、任意の疾患または障害における用語「治療する」、「治療すること」または「治療」は、一実施形態において、疾患または障害を寛解させること（すなわち、疾患またはその少なくとも１つの臨床症状の発生を緩徐、または阻止、または低減すること）を指す。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、患者により認識できないものを含む少なくとも１つの身体的パラメーターを緩和または寛解させることを指す。更に別の実施態様において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害の身体的（例えば、認識される症状の安定化）、生理学的（例えば、身体的パラメーターの安定化）のいずれか、または両方を調節することを指す。更に別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害の進行を予防または遅延することを指す。
【０１０７】
本明細書で使用されるとき、対象は、そのような対象がそのような治療から生物学的、医学的または生活の質に利益を得る場合、治療を「必要とする」。
【０１０８】
本明細書で使用されるとき、本発明の文脈（とりわけ、特許請求の範囲の文脈）において使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および類似の用語は、本明細書において特に指示のない限り、または文脈により明確に否定されない限り、単数および複数の両方を網羅すると解釈されるべきである。
【０１０９】
ある特定の実施形態において、本発明の修飾免疫抱合体は、例えば、１、２、３、４、５、６、７または８、または１２または１６の「細胞障害性ペプチドと抗体との」比に従って記載され、この比は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の「ｙ」に対応する。この比は、特定の抱合体分子ごとに整数値を有するが、免疫抱合体の試料内にある程度の不均等性があるので、典型的には、多くの分子を含有する試料を記載するために平均値が使用されることが理解される。免疫抱合体の試料への平均ローディングは、本明細書において「薬物抗体比」またはＤＡＲと呼ばれる。幾つかの実施形態において、ＤＡＲは、約１〜約１６、典型的には約１、２、３、４、５、６、７、または８である。幾つかの実施形態において、試料重量の少なくとも５０％が、平均ＤＡＲ±２を有する化合物であり、好ましくは試料の少なくとも５０％が、平均ＤＡＲ±１．５を含有する生成物である。好ましい実施形態は、ＤＡＲが約２〜約８の間、例えば、約２、約３、約４、約５、約６、約７、または約８である免疫抱合体を含む。これらの実施形態において、「約ｑ」のＤＡＲは、ＤＡＲの測定値がｑの±２０％以内であること、または好ましくはｑの±１０％以内であることを意味する。
【０１１０】
本明細書で使用されるとき、用語「光学異性体」または「立体異性体」は、本発明の所定の化合物に存在し得る様々な立体異性体配置のいずれかを指し、幾何異性体が含まれる。置換基が炭素原子のキラル中心に結合し得ることが理解される。用語「キラル」は、鏡像パートナーを重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」は、鏡像パートナーを重ね合わせることができる分子を指す。したがって、本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ化合物を含む。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。用語は、適切な場合にラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プレローグＲ−Ｓ系に従って特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素の立体化学をＲまたはＳのいずれかにより特定することができる。絶対配置が不明である分割された化合物を、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転する方向（右旋回または左旋回）に応じて（＋）または（−）と示すことができる。本明細書に記載されているある特定の化合物は、１つまたは複数の不斉中心または軸を含有し、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義され得る他の立体異性体形態を生じることができる。
【０１１１】
出発材料および手順の選択に応じて、化合物は、可能な異性体の１つの形態またはその混合物として、例えば純粋な光学異性体として、または不斉炭素原子の数に応じてラセミ化合物およびジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在することができる。本発明は、例えば特定の異性体が確認されないといった特に記述のない限り、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含むそのような全ての可能な異性体を含むことが意図される。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得る、または従来技術を使用して分割され得る。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、ＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基はシス−またはトランス配置を有することができる。全ての互変異性形態が含まれることも意図される。
【０１１２】
本明細書で使用されるとき、用語「塩」（複数可）は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」には、特に「薬学的に許容される塩」が含まれる。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的には生物学的か、そうでない理由で望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基または同様の基の存在によって、酸および／または塩基の塩を形成することができる。
【０１１３】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸により形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ショウノウスルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリネート（chlorotheophyllinate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ナフトエ酸塩、ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩である。
【０１１４】
塩が誘導され得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
【０１１５】
塩が誘導され得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基により形成することができる。
【０１１６】
塩が誘導され得る無機塩基には、例えば、アンモニウム塩および周期表のＩからＸＩＩの列の金属が含まれる。ある特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から誘導され、特に適した塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩が含まれる。
【０１１７】
塩が誘導され得る有機塩基には、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。ある特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが含まれる。
【０１１８】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的な方法により塩基性または酸性部分から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、化学量論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を、化学量論量の適切な酸と反応させることにより、調製することができる。そのような反応は、典型的には、水中もしくは有機溶媒中、またはこれらの２つの混合物中で実施される。一般に、実行可能である場合は、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。追加の適切な塩のリストは、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)において見出すことができる。
【０１１９】
本明細書に提示される任意の式は、化合物の非標識形態と共に同位体標識形態を表すことも意図される。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択される原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書に提示されている式により表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ  ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。本発明は、本明細書において定義される様々な同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃ）、反応動力学研究（例えば、２Ｈもしくは３Ｈ）、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単一光子放出型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出もしくは画像化技術、または患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究にとって特に望ましいことがある。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術により、または以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、添付の実施例および調製例に記載されているものと類似のプロセスにより調製することができる。
【０１２０】
更に、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加、または投与必要量の低減、または治療指数の改善による、ある特定の治療上の利点をもたらし得る。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義することができる。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書で使用されるとき、同位体存在度と特定の同位体の天然存在度との比を意味する。本発明の化合物における置換基が、示される重水素である場合、そのような化合物は、それぞれ指定された重水素原子の同位体濃縮係数の少なくとも３５００（それぞれ指定された重水素原子における５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）を有する。
【０１２１】
本発明の薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体により置換され得るもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ、ならびに非濃縮溶媒による溶媒和物が含まれる。
【０１２２】
本発明の化合物、すなわち、水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用することができる基を含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成する能力があり得る。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順により式（Ｉ）の化合物から調製することができる。そのような手順には、粉砕、加熱、同時昇華、同時溶融、または式（Ｉ）の化合物を結晶化条件下において共結晶形成剤と溶液中で接触させ、それにより形成された共結晶を単離することを含む。適切な共結晶形成剤には、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載されたものが含まれる。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を更に提供する。
【０１２３】
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ体に、または鏡像異性的に濃縮されて、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在することができる。ある特定の実施形態において、各不斉原子は、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置に有し、すなわち、光学的に活性な化合物では、一方の鏡像異性体を使用し、他方の鏡像異性体を実質的に除外することが多くの場合に好ましい。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−（Ｚ）−またはｔｒａｎｓ−（Ｅ）−形態で存在することができる。
【０１２４】
したがって、本明細書で使用されるとき、本発明の化合物は、例えば実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ化合物またはこれらの混合物として、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはこれらの混合物のうちの１つの形態であり得る。「実質的に純粋」または「他の異性体を実質的に含まない」は、本明細書で使用されるとき、生成物が、好ましい異性体の量に対して、他の異性体を、重量に基づいて５％未満、好ましくは２％未満含有することを意味する。
【０１２５】
異性体の得られる任意の混合物を、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶法により、構成成分の物理化学的な差に基づいて、純粋または実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物に分離することができる。
【０１２６】
最終生成物または中間体の得られる任意のラセミ化合物を、公知の方法により、例えば、光学的に活性な酸または塩基により得たそれらのジアステレオマー塩を分離し、光学的に活性な酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学的対掌体に分割することができる。特に、このように塩基性部分を用いて、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸により形成された塩の例えば分別結晶法により、本発明の化合物をこれらの光学的対掌体に分割することができる。ラセミ生成物を、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することもできる。
【０１２７】
更に、その塩が含まれる本発明の化合物は、水和物の形態で得ること、またはそれらの結晶化に使用される他の溶媒和物を含むこともできる。本発明の化合物は、本質的に、または設計により、薬学的に許容される溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成することができ、したがって、本発明は溶媒和と非溶媒和の両方の形態を包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）と、１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、薬学分野において一般的に使用されるものであり、これらは受容者に無害であることが知られており、例えば水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【０１２８】
その塩、水和物および溶媒和物が含まれる本発明の式（Ｉ）の化合物は、本質的に、または設計により多形体を形成することができる。
【０１２９】
用語「チオール−マレイミド」は、本明細書で使用されるとき、チオールとマレイミドとの反応により形成され、この一般式
【０１３０】
【化５１】
0006636925.tif 000052
［式中、ＹおよびＺは、チオール−マレイミド連結を介して接続される基である］を有する基を指し、リンカー構成成分、抗体またはペイロードを含むことができる。
【０１３１】
「切断可能」は、本明細書で使用されるとき、共有接続により２つの部分を接続するが、生理学的に関連する条件下で分解して、部分の間の共有接続を切断するリンカーまたはリンカー構成成分を指し、典型的には、切断可能なリンカーは、インビボにおいて、細胞の外側よりも細胞内環境で素早く切断され、ペイロードの放出を標的細胞の内側で優先的に生じさせる。切断は、酵素的または非酵素的であり得るが、一般に、ペイロードを、抗体を分解することなく抗体から放出させる。切断は、ペイロードに結合しているリンカーもしくはリンカー構成成分の一部を残すことがある、またはリンカーの残留部分または構成成分なしで、ペイロードを放出することができる。
【０１３２】
「Ｐｃｌ」は、本明細書で使用されるとき、ピロリンカルボキシリシンを指し、例えば、
【０１３３】
【化５２】
0006636925.tif 000053
であり、ここでＲ２０はＨであり、ペプチドに組み込まれたときには以下の式を有する。
【０１３４】
【化５３】
0006636925.tif 000054
【０１３５】
Ｒ２０がメチルである対応する化合物は、ピロリシンである。
【０１３６】
「非切断性」は、本明細書で使用されるとき、生理学的条件下での分解にとりわけ感受性があるわけではない、リンカーまたはリンカー構成成分を指し、例えば、少なくとも免疫抱合体の抗体または抗原結合フラグメント部分と同じほど安定している。そのようなリンカーは、時々、「安定している」と呼ばれ、それは、ペイロードを抗原結合部分Ａｂに、Ａｂがそれ自体少なくとも部分的に分解されるまで、すなわち、Ａｂの分解がインビボにおけるリンカーの切断に先行するまで接続させ続けるのに十分なほど分解に対して抵抗性があることを意味する。安定している、または非切断性リンカーを有するＡＤＣの抗体部分の分解は、インビボで送達されるペイロードまたは薬物部分に結合しているリンカーの一部または全て、および抗体の１つまたは複数のアミノ酸基を残すことがある。
【０１３７】
用語「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ３アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」および「Ｃ２〜Ｃ６アルキル」は、本明細書で使用されるとき、１〜３個の炭素原子、２〜３個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜５個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または２〜６個の炭素原子をそれぞれ含有する、完全に飽和されている分岐鎖または直鎖炭化水素を指す。「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルが含まれる。「Ｃ２〜Ｃ３アルキル」基の非限定的な例には、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルが含まれる。「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびイソペンチルが含まれる。「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびヘキシルが含まれる。「Ｃ２〜Ｃ６アルキル」基の非限定的な例には、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびヘキシルが含まれる。
【０１３８】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキレン」は、１〜１０個の炭素原子および他の特徴に結合するために２つの空原子価（open valence）を有する、二価アルキル基を指す。特に提示されない限り、アルキレンは、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する部分を指す。アルキレンの代表例には、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２，２−ジメチルペンチレン、２，３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３９】
用語「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ」、「Ｃ２〜Ｃ３アルコキシ」、「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」、「Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ」、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」および「Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、それぞれ、基−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキルを指し、ここで基「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ３アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」および「Ｃ２〜Ｃ６アルキル」は、本明細書に定義されているとおりである。「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ」基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシが含まれる。「Ｃ２〜Ｃ３アルコキシ」基の非限定的な例には、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシが含まれる。「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。「Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ」基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシおよびイソペンチルオキシが含まれる。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシおよびヘキシルオキシが含まれる。「Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ」基の非限定的な例には、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシおよびヘキシルオキシが含まれる。
【０１４０】
本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」（または、ハロ）は、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素または塩素を指す。ハロゲンにより置換されているアルキル（ハロアルキル）などのハロゲン置換基および部分は、モノ−、ポリ−またはペルハロゲン化され得る。
【０１４１】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロ原子」は、特に提示のない限り、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）原子、特に窒素または酸素を指す。
【０１４２】
用語「４員〜８員ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、飽和４員〜８員単環式炭化水素環構造を指し、ここで炭化水素環構造の１〜２個の環炭素は、１〜２つのＮＲ基で置き換えられており、Ｒは、水素、結合、本明細書に定義されているＲ５基、または本明細書に定義されているＲ７基である。４員〜８員ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例には、本明細書で使用されるとき、アゼタジニル、アゼタジン−１−イル、アゼタジン−２−イル、アゼタジン−３−イル、ピロリジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−４−イル、ピロリジン−５−イル、ピペリジニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−５−イル、ピペリジン−６−イル、ピペラジニル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、ピペラジン−４−イル、ピペラジン−５−イル、ピペラジン−６−イル、アゼパニル、アゼパン−１−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−４−イル、アゼパン−５−イル、アゼパン−６−イル、およびアゼパン−７−イルが含まれる。
【０１４３】
用語「６員ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、飽和６員単環式炭化水素環構造を指し、ここで炭化水素環構造の１〜２個の環炭素は、１〜２つのＮＲ基で置き換えられており、Ｒは、水素、結合、本明細書に定義されているＲ５基、または本明細書に定義されているＲ７基である。６員ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例には、本明細書で使用されるとき、ピペリジニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−５−イル、ピペリジン−６−イル、ピペラジニル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、ピペラジン−４−イル、ピペラジン−５−イル、およびピペラジン−６−イルが含まれる。
【０１４４】
用語「５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、飽和５員〜８員縮合二環式炭化水素環構造を指し、ここで炭化水素環構造の１〜２個の環炭素は、１〜２つのＮＲ基で置き換えられており、Ｒは、水素、結合、本明細書に定義されているＲ５基、または本明細書に定義されているＲ７基である。５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例には、本明細書で使用されるとき、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルおよび３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルが含まれる。
【０１４５】
本明細書に使用されている、免疫抱合体の命名規則は、抗体化合物番号であり、化合物番号は、特定の抗体に対する、抱合に使用される式（Ｉ）の化合物を指す。
【０１４６】
リンカー
ＡＤＣペイロードとして使用するため本明細書に提供される細胞障害性ペプチドを、リンカーＬに、または直接的に抗原結合部分に結合することができる。そのようなＡＤＣでの使用に適したリンカーは、当技術分野において周知であり、本発明の抱合体に使用することができる。リンカーＬを、抗原結合部分の任意の適した利用可能な位置で抗原結合部分に結合することができ、典型的には、Ｌは、利用可能なアミノ窒素原子（すなわち、アミドではなく第一級または二級アミン）またはヒドロキシル酸素原子、あるいはシステインなどの利用可能なスルフヒドリルに結合される。本明細書に提供される細胞障害性ペプチドへのリンカーＬの結合は、細胞障害性ペプチドのＮ末端、または細胞障害性ペプチドのＣ末端においてであり得る。ＡＤＣに使用される多種多様なリンカーが公知であり（例えば、Lash, Antibody-Drug Conjugates: the Next Generation of Moving Parts, Start-Up, Dec. 2011, 1-6を参照されたい）、本発明の範囲内の抱合体に使用することができる。
【０１４７】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）のリンカーＬは、１つまたは複数のリンカー構成成分Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６などを含む連結部分である。ある特定の実施形態において、リンカー構成成分は、隣接する基を一緒に接続する結合を表すことができる。ある特定の実施形態において、Ｌは、−＊Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−であり、ここで＊は、本発明の細胞障害性ペプチドへの結合部位を示す。ある特定の実施形態において、リンカー構成成分は、隣接する基を一緒に接続する結合を表すことができる。ある特定の実施形態において、Ｌは、−＊Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５−であり、ここで＊は、本発明の細胞障害性ペプチドへの結合部位を示す。ある特定の実施形態において、リンカー構成成分は、隣接する基を一緒に接続する結合を表すことができる。ある特定の実施形態において、Ｌは、−＊Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−であり、ここで＊は、本発明の細胞障害性ペプチドへの結合部位を示す。ある特定の実施形態において、リンカー構成成分は、隣接する基を一緒に接続する結合を表すことができる。ある特定の実施形態において、Ｌは、−＊Ｌ１Ｌ２Ｌ３−であり、ここで＊は、本発明の細胞障害性ペプチドへの結合部位を示す。好ましい実施形態において、Ｌは、−＊Ｌ１Ｌ２−であり、ここで＊は、本発明の細胞障害性ペプチドへの結合部位を示す。ある特定の実施形態において、Ｌは、−Ｌ１−である。幾つかの好ましいリンカーおよびリンカー構成成分が、本明細書に表される。
【０１４８】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）のリンカーＬは、二価であってもよく、それは、１つのリンカー毎に１つのペイロードだけを抗原結合部分への連結に使用できることを意味し、または三価であってもよく、１つのリンカー毎に２つのペイロードを抗原結合部分に連結することができ、または多価であってもよい。三価、四価および多価リンカーを使用して、抗原結合部分（例えば、抗体）へのペイロード（薬物）のローディングを増加させることでき、それによって、薬物抗体比（ＤＡＲ）を、複数のリンカーの結合のために抗体に追加の部位を必要とすることなく増加することができる。そのようなリンカーの例は、Bioconjugate Chem., 1999 Mar-Apr;10(2):279-88、ＵＳ６６３８４９９、Clin Cancer Res October 15, 2004 10; 7063およびＷＯ２０１２／１１３８４７Ａ１に提示されている。
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体に使用されるリンカーＬは、切断可能または非切断性であり得る。ヒドラゾン、ジスルフィド、ジペプチドＶａｌ−Ｃｉｔを含有しているもの、およびグルクロニダーゼ切断可能ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル部分を含有しているものなどの切断可能なリンカーは、当技術分野において周知であり、使用することができる。例えば、Ducry, et al., Bioconjugate Chem., vol. 21, 5-13 (2010)を参照されたい。切断可能なリンカーを含む免疫抱合体では、リンカーは、免疫抱合体が細胞に結合または侵入し、その時点で、細胞内酵素または細胞内の化学的条件（ｐＨ、還元能）のいずれかがリンカーを切断して、細胞障害性ペプチドを遊離させるまで、インビボにおいて実質的に安定している。
【０１５０】
あるいは、非切断性リンカーを、式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体に使用することができる。非切断性リンカーは、細胞内で分解するように設計された構造的構成成分を欠いており、したがってその構造は実質的に異なり得る。例えば、Ducry, et al., Bioconjugate Chem., vol. 21, 5-13 (2010)を参照されたい。これらの免疫抱合体は、標的細胞に侵入し、リンカーの分解ではなく抗体のタンパク質分解を受けるので、リンカーの少なくとも一部または全て、更には抗体または抗体フラグメントの一部もペイロードに結合したままであり得ると考えられる。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体のリンカーＬは、典型的には、一般に、２つ以上のリンカー構成成分を含有し、これらは抱合体の組み立てに好都合なように選択され得る、または抱合体の特性に影響を与えるように選択され得る。リンカーＬを形成するのに適したリンカー構成成分は、当技術分野において公知であり、リンカーＬを構築する方法も同様である。リンカー構成成分には、基をアミノ酸に結合するのに一般的に使用される基、アルキレン基およびエチレンオキシドオリゴマーなどのスペーサー、アミノ酸、および約４アミノ酸長さまでの短ペプチド；結合；ならびにカルボニル、カルバミン酸、炭酸、尿素、エステルおよびアミド連結などが含まれ得る。リンカー構成成分は、チオール−マレイミド基、チオエーテル、アミドおよびエステル；ジスルフィド、ヒドラゾン、Ｖａｌ−Ｃｉｔのようなジペプチド、置換ベンジルオキシカルボニル基などの、標的細胞において、またはそれに対する、またはその周囲に見出される条件下でインビボにおいて容易に切断される基；フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環およびアルキレン鎖などの、ペイロードを抗原結合部分に対して適切な位置に配向させるスペーサー；ならびに／あるいは１つまたは複数の極性基（カルボキシ、スルホネート、ヒドロキシル、アミン、アミノ酸、糖）により置換されているアルキレン、およびｐが１〜１０であるグリコールエーテル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）ｐなどのメチレン基の代わりに１つまたは複数の−ＮＨ−または−Ｏ−を含むアルキレン鎖などの、例えば可溶性を増強、または分子間凝集を低減し得る薬物動態特性増強基を含むことができる。
【０１５２】
加えて、リンカー構成成分は、２つの反応性基間の反応によって容易に形成される化学部分を含むことができる。そのような化学部分の非限定的な例は、表１に提示されている。
【０１５３】
【表１−１】
0006636925.tif 000055
【０１５４】
【表１−２】
0006636925.tif 000056
【０１５５】
【表１−３】
0006636925.tif 000057
【０１５６】
【表１−４】
0006636925.tif 000058
ここで、表１のＲ３２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ピリミジンまたはピリジンであり、表１のＲ３５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、または１〜３個の−ＯＨ基により置換されているＣ１〜４アルキルであり、表１の各Ｒ３６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨにより置換されているベンジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨにより置換されているベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨにより置換されているＣ１〜４アルコキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨにより置換されているＣ１〜４アルキルから独立して選択され、表１のＲ３７は、Ｈ、フェニルおよびピリジンから独立して選択され、表１の各Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキルから独立して選択され、表１のＲ１２は、Ｈ、−ＣＨ３またはフェニルであり、表１のＲ５０は、Ｈまたはニトロである。
【０１５７】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体のリンカーＬのリンカー構成成分は、反応性官能基と、抱合に一般的に使用されるアミノ酸側鎖のうちの１つとの反応により形成される基であり、例えば、システインのチオール、またはリシンの遊離−ＮＨ２、または抗体に組み込まれたＰｃｌもしくはＰｙｌ基である。例えば、Ou, et al., PNAS 108(26), 10437-42 (2011)を参照されたい。抗原結合部分のシステイン残基との反応により形成されるリンカー構成成分には、
【０１５８】
【化５４】
0006636925.tif 000059
が含まれるが、これらに限定されない。各ｐが１〜１０であり、各Ｒが独立してＨまたはＣ１〜４アルキル（好ましくは、メチル）である、抗原結合部分のリシン残基の−ＮＨ２との反応により形成されるリンカー構成成分には、
【０１５９】
【化５５】
0006636925.tif 000060
が含まれるが、これらに限定されない。ＰｃｌまたはＰｙｌ基との反応により形成されるリンカー構成成分には、
【０１６０】
【化５６】
0006636925.tif 000061
が含まれるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ２０は、ＨまたはＭｅであり、Ｒ３０は、Ｈ、Ｍｅまたはフェニルであり、連結すると、アシル基が示されているところが、改変抗体におけるＰｃｌまたはＰｙｌのリシン部分と結合する。Ａｂジスルフィド架橋、
【０１６１】
【化５７】
0006636925.tif 000062
と、ヒドロキシルアミンを含有する式（Ｉ）の化合物との反応により形成されるリンカー構成成分は、
【０１６２】
【化５８】
0006636925.tif 000063
である。Ａｂジスルフィド架橋、
【０１６３】
【化５９】
0006636925.tif 000064
と、ヒドロキシルアミンを含有する式（Ｉ）の化合物との反応により形成されるリンカー構成成分は、
【０１６４】
【化６０】
0006636925.tif 000065
である。
【０１６５】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体のリンカーＬのリンカー構成成分には、例えば、アルキレン基−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは、典型的には１〜１０または１〜６である）、エチレングリコール単位（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）ｎ（ここでｎは、１〜２０、典型的には１〜１０または１〜６である）、−Ｏ−、−Ｓ−、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、アミド−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、エステル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル（１，２−、１，３−および１，４−二置換フェニルを含む）、Ｃ５〜６ヘテロアリール、１，１−二置換シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルおよび１，４−二置換シクロヘキシルを含むＣ３〜８シクロアルキル、およびＣ４〜８ヘテロシクリル環から選択される二価環などの、２つの利用可能な結合点を有する環系、ならびに下記に表される具体例、アミノ酸−ＮＨ−ＣＨＲ＊−Ｃ＝Ｏ−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＲ＊−ＮＨ−、または式：［Ｎ］−ＣＨＲ＊−Ｃ（＝Ｏ）−を有する隣接構造のＮ（例えば、マレイミド窒素）に結合するアミノ酸から誘導される基が含まれ、ここでＲ＊は、公知のアミノ酸の側鎖（頻繁には、例えばｔｒｐ、ａｌａ、ａｓｐ、ｌｙｓ、ｇｌｙなどの標準アミノ酸のうちの１つであるが、例えばノルバリン、ノルロイシン、ホモセリン、ホモシステイン、フェニルグリシン、シトルリンおよび他の一般的な名称のアルファ−アミノ酸も含む）、公知のアミノ酸のポリペプチド（例えば、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチドなど）、チオール−マレイミド連結（マレイミドへの−ＳＨの付加による）、−Ｓ−ＣＲ２−、および−Ｓ−ＣＲ２−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ２−Ｓ−（式中Ｒは出現毎に独立してＨまたはＣ１〜４アルキルである）、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−などの他のチオールエーテル、およびジスルフィド（−Ｓ−Ｓ−）であり、ならびにこれらのうちのいずれかと、下記に記載されている他のリンカー構成成分との組合せ、例えば、結合、非酵素的に切断可能なリンカー、非切断性リンカー、酵素的に切断可能なリンカー、光安定性リンカー、光により切断可能なリンカー、または自壊的（self-immolative）スペーサーを含むリンカーが含まれる。
【０１６６】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体のリンカーＬは、−＊Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−であり、ここで＊は、本発明の細胞障害性ペプチドへの結合部位を示す。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体のリンカーＬは、−＊Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５−であり、ここで＊は、本発明の細胞障害性ペプチドへの結合部位を示す。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体のリンカーＬは、−＊Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−であり、ここで＊は、本発明の細胞障害性ペプチドへの結合部位を示す。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体のリンカーＬは、−＊Ｌ１Ｌ２Ｌ３−であり、ここで＊は、本発明の細胞障害性ペプチドへの結合部位を示す。好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体のリンカーＬは、−＊Ｌ１Ｌ２−であり、ここで＊は、本発明の細胞障害性ペプチドへの結合部位を示す。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のリンカーＬは、−Ｌ１−である。
【０１６７】
式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体のリンカー構成成分Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
【０１６８】
【化６１】
0006636925.tif 000066
、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、
【０１６９】
【化６２】
0006636925.tif 000067
、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｍ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｘ４Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｘ４−、−Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ１−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲａａＮＲ１２−、−ＣＨＲａａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２ＮＲ１２−、
【０１７０】
【化６３−１】
0006636925.tif 000068
【０１７１】
【化６３−２】
0006636925.tif 000069
【０１７２】
【化６３−３】
0006636925.tif 000070
から選択され、
ここで、
Ｒ２０は、ＨまたはＭｅであり、Ｒ３０は、Ｈ、−ＣＨ３またはフェニルであり；
Ｒ２１は、
【０１７３】
【化６４】
0006636925.tif 000071
であり；
各Ｒ２５は、ＨまたはＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒａａは、グリシン、アラニン、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸、ヒスチジン、アルギニン、リシン、システイン、メチオニン、セリン、トレオニン、フェニルグリシン、およびｔ−ブチルグリシンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；
Ｒ３２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ピリミジンおよびピリジンから独立して選択され；
Ｒ３３は、
【０１７４】
【化６５】
0006636925.tif 000072
から独立して選択され；
Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｘ１は、
【０１７５】
【化６６】
0006636925.tif 000073
から選択される自壊的スペーサーであり；
Ｘ２は、
【０１７６】
【化６７】
0006636925.tif 000074
から選択されるジペプチドであり；
Ｘ３は、
【０１７７】
【化６８】
0006636925.tif 000075
であり、Ｘ４は、
【０１７８】
【化６９】
0006636925.tif 000076
であり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１８から独立して選択される。
【０１７９】
式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体のリンカー構成成分Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、結合、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
【０１８０】
【化７０】
0006636925.tif 000077
、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、
【０１８１】
【化７１】
0006636925.tif 000078
、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｍ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｘ４Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｘ４−、−Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ１−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲａａＮＲ１２−、−ＣＨＲａａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２ＮＲ１２−、
【０１８２】
【化７２−１】
0006636925.tif 000079
【０１８３】
【化７２−２】
0006636925.tif 000080
【０１８４】
【化７２−３】
0006636925.tif 000081
；
からそれぞれ独立して選択され、
ここで、
Ｒ２０は、ＨまたはＭｅであり、Ｒ３０は、Ｈ、−ＣＨ３またはフェニルであり；
Ｒ２１は、
【０１８５】
【化７３】
0006636925.tif 000082
であり；
各Ｒ２５は、ＨまたはＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒａａは、グリシン、アラニン、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸、ヒスチジン、アルギニン、リシン、システイン、メチオニン、セリン、トレオニン、フェニルグリシン、およびｔ−ブチルグリシンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；
Ｒ３２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ピリミジンおよびピリジンから独立して選択され；
Ｒ３３は、
【０１８６】
【化７４】
0006636925.tif 000083
から独立して選択され；
Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｘ１は、
【０１８７】
【化７５】
0006636925.tif 000084
から選択される自壊的スペーサーであり；
Ｘ２は、
【０１８８】
【化７６】
0006636925.tif 000085
から選択されるジペプチドであり；
Ｘ３は、
【０１８９】
【化７７】
0006636925.tif 000086
であり、Ｘ４は、
【０１９０】
【化７８】
0006636925.tif 000087
であり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１８から独立して選択される。
【０１９１】
細胞障害性ペプチド
本発明の細胞障害性ペプチド、またはその立体異性体、およびその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）
【０１９２】
【化７９】
0006636925.tif 000088
［式中、
Ｒ１は、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ１は、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり（ここで、それぞれは非置換であるか、またはそれぞれ、Ｒ７ならびにＲ５およびＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基により置換されているか、またはそれぞれ、Ｒ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
【０１９３】
【化８０】
0006636925.tif 000089
であり；
Ｒ４は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＬＲ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＬＲ９、
【０１９４】
【化８１】
0006636925.tif 000090
であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２もしくは１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６または−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ７は、ＬＲ９であり；
Ｒ８は、ＨまたはＬＲ９であり；
各Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ１から独立して選択され（ここで、−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、本明細書に定義されているとおりである）；
Ｒ９は、
【０１９５】
【化８２】
0006636925.tif 000091
、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ３、
【０１９６】
【化８３】
0006636925.tif 000092
、ＳＨ、−ＳＳＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【０１９７】
【化８４】
0006636925.tif 000093
、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、
【０１９８】
【化８５】
0006636925.tif 000094
であり；
Ｒ１０は、
【０１９９】
【化８６】
0006636925.tif 000095
であり；
各Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、テトラゾリル、フェニルにより置換されているイミダゾリル、フェニルにより置換されているオキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、
【０２００】
【化８７】
0006636925.tif 000096
、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＬＲ９、−ＬＲ９、または−Ｘ４ＬＲ９であり；
各Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、２−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
Ｒ１６は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＮ連結４員〜８員ヘテロシクロアルキルであり、これは非置換であるか、または−ＬＲ９により置換されており；
各Ｒ１９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
Ｘ３は、
【０２０１】
【化８８】
0006636925.tif 000097
であり、Ｘ４は、
【０２０２】
【化８９】
0006636925.tif 000098
であり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１８から独立して選択される］
の構造を有する化合物である。
【０２０３】
本発明の一態様では、式（Ｉ）
【０２０４】
【化９０】
0006636925.tif 000099
［式中、
Ｒ１は、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ１は、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり（ここで、それぞれは非置換であるか、またはそれぞれ、Ｒ７ならびにＲ５およびＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基により置換されているか、またはそれぞれ、Ｒ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
【０２０５】
【化９１】
0006636925.tif 000100
であり；
Ｒ４は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＬＲ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＬＲ９、
【０２０６】
【化９２】
0006636925.tif 000101
であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２であり；
Ｒ６は、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６または−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ７は、ＬＲ９であり；
Ｒ８は、ＨまたはＬＲ９であり；
各Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ１から独立して選択されるリンカーであり（ここで、−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、本明細書に定義されているとおりである）；
Ｒ９は、
【０２０７】
【化９３】
0006636925.tif 000102
、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ３、
【０２０８】
【化９４】
0006636925.tif 000103
、ＳＨ、−ＳＳＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【０２０９】
【化９５】
0006636925.tif 000104
、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、
【０２１０】
【化９６】
0006636925.tif 000105
であり；
Ｒ１０は、
【０２１１】
【化９７】
0006636925.tif 000106
であり；
各Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、テトラゾリル、
【０２１２】
【化９８】
0006636925.tif 000107
、−ＬＲ９、または−Ｘ４ＬＲ９であり；
各Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、２−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
Ｒ１６は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＮ連結４員〜８員ヘテロシクロアルキルであり、これは非置換であるか、または−ＬＲ９により置換されており；
Ｘ３は、
【０２１３】
【化９９】
0006636925.tif 000108
であり、Ｘ４は、
【０２１４】
【化１００】
0006636925.tif 000109
であり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１８から独立して選択される］
の構造を有する細胞障害性ペプチド、またはその立体異性体、およびその薬学的に許容される塩である。
【０２１５】
合成方法
本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発材料、構成単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法により生成することができる（例えば、Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21を参照されたい）。更に、本発明の化合物は、以下の例を考慮して、当業者に公知の有機合成方法により生成することができる。
【０２１６】
式（Ｉ）およびその下位式の化合物への合成手法の説明例は、以下の一般的なスキームで提供される。以下のスキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＬは、本明細書に定義されているとおりである。一般的なスキームは、様々な合成ステップに使用される特定の試薬を示しているが、他の公知の試薬を使用して、そのような合成ステップを達成できることが理解される。
【０２１７】
Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ１が、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここでそれぞれが非置換であるか、またはそれぞれ、Ｒ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている、式（Ｉ）およびその下位式の化合物への合成手法が、下記のスキーム１〜３に示されている。
【０２１８】
【化１０１】
0006636925.tif 000110
【０２１９】
スキーム１において、Ｒ３は、アミド結合形成を介して短ペプチドにカップリングされ、その後に、アミド結合形成を介したＲ１のカップリングによる脱保護ステップが続く。スキーム１では、例として、
【０２２０】
【化１０２】
0006636925.tif 000111
は、
【０２２１】
【化１０３】
0006636925.tif 000112
であることができ、これらはカップリングの後に続いて脱保護される。スキーム１では、例として、
【０２２２】
【化１０４】
0006636925.tif 000113
は、
【０２２３】
【化１０５】
0006636925.tif 000114
でもあり得る。
【０２２４】
【化１０６】
0006636925.tif 000115
【０２２５】
スキーム２は、式（Ｉ）およびその下位式の化合物への１つの例示的な合成手法を説明し、ここで、Ｒ３は、
【０２２６】
【化１０７】
0006636925.tif 000116
であり、Ｒ４は、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である。スキーム２において、Ｒ３は、アミド結合形成を介して短ペプチドにカップリングされ、その後に、アミド結合形成を介したＲ１のカップリングによる脱保護ステップが続く。スキーム２では、例として、
【０２２７】
【化１０８】
0006636925.tif 000117
は、
【０２２８】
【化１０９】
0006636925.tif 000118
であることができ、これらはカップリングの後に続いて脱保護される。スキーム１では、例として、
【０２２９】
【化１１０】
0006636925.tif 000119
は、
【０２３０】
【化１１１】
0006636925.tif 000120
でもあり得る。
【０２３１】
【化１１２】
0006636925.tif 000121
【０２３２】
スキーム３は、式（Ｉ）およびその下位式の化合物への１つの例示的な合成手法を説明し、ここで、Ｒ３は、
【０２３３】
【化１１３】
0006636925.tif 000122
である。スキーム３において、Ｒ３は、アミド結合形成を介して短ペプチドにカップリングされ、その後に、アミド結合形成を介したＲ１のカップリングによる脱保護ステップが続く。スキーム３では、例として、
【０２３４】
【化１１４】
0006636925.tif 000123
は、
【０２３５】
【化１１５】
0006636925.tif 000124
であることができ、これらはカップリングの後に続いて脱保護される。スキーム１では、例として、
【０２３６】
【化１１６】
0006636925.tif 000125
は、
【０２３７】
【化１１７】
0006636925.tif 000126
でもあり得る。
【０２３８】
Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ１が、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここでそれぞれがＲ７ならびにＲ５およびＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基により置換されている、式（Ｉ）およびその下位式のＮ末端連結化合物への合成手法が、下記のスキーム４〜６に示されている。
【０２３９】
【化１１８】
0006636925.tif 000127
【０２４０】
スキーム４において、Ｒ３は、アミド結合形成を介して短ペプチドにカップリングされ、その後に、アミド結合形成を介したＲ１のカップリングによる脱保護ステップが続く。スキーム３では、例として、
【０２４１】
【化１１９】
0006636925.tif 000128
は、
【０２４２】
【化１２０】
0006636925.tif 000129
であり得る。
【０２４３】
【化１２１】
0006636925.tif 000130
【０２４４】
スキーム５において、Ｒ１は、最初に、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ１は、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここでそれぞれが非置換であるか、またはそれぞれ、Ｒ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されており（スキーム１〜３を参照されたい）、次にＲ７が後に結合されて、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘテロシクロアルキルを得るか、またはＲ１は、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、それぞれ、Ｒ７ならびにＲ５およびＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基により置換されている。説明例を下記のスキームに示す。
【０２４５】
【化１２２】
0006636925.tif 000131
【０２４６】
あるいは、Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここでそれぞれが非置換であるか、またはそれぞれ、Ｒ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されており（スキーム１〜３を参照されたい）、次にＲ７が後に結合されて、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘテロシクロアルキルを得るか、またはＲ１が、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、それぞれ、Ｒ７ならびにＲ５およびＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基により置換されている、式（Ｉ）およびその下位式の化合物は、スキーム６に見られる２ステッププロセスによって得られる。
【０２４７】
【化１２３】
0006636925.tif 000132
ここで、ＲＧ１およびＲＧ２は、表１に提示されているものなどの反応性基であり、Ｌ’は、１つまたは複数のリンカー構成成分である。
【０２４８】
説明例を下記のスキームに示す。
【０２４９】
【化１２４】
0006636925.tif 000133
【０２５０】
Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ１が、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここでそれぞれがＲ７ならびにＲ５およびＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基により置換されている、式（Ｉ）およびその下位式のＣ末端連結化合物への１つの合成手法が、下記のスキーム７に示されている。
【０２５１】
【化１２５】
0006636925.tif 000134
【０２５２】
スキーム８
Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ１が、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここでそれぞれがＲ７ならびにＲ５およびＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基により置換されている、式（Ｉ）およびその下位式のＣ末端連結化合物への代替的な合成手法が、下記のスキーム８に示されている。
【０２５３】
【化１２６】
0006636925.tif 000135
【０２５４】
Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ１が、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここでそれぞれがＲ７ならびにＲ５およびＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基により置換されている、式（Ｉ）およびその下位式のＣ末端連結化合物への代替的な合成手法が、下記のスキーム９に示されている。
【０２５５】
【化１２７】
0006636925.tif 000136
【０２５６】
Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ１が、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここでそれぞれがＲ７ならびにＲ５およびＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基により置換されている、式（Ｉ）およびその下位式のＣ末端連結化合物への代替的な合成手法が、下記のスキーム１０に示されている。
【０２５７】
【化１２８】
0006636925.tif 000137
【０２５８】
Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ１が、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここでそれぞれがＲ７ならびにＲ５およびＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基により置換されている、式（Ｉ）およびその下位式のＣ末端連結化合物への代替的な合成手法が、下記のスキーム１１に示されている。
【０２５９】
【化１２９】
0006636925.tif 000138
【０２６０】
Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ１が、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここでそれぞれがＲ７ならびにＲ５およびＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基により置換されている、式（Ｉ）およびその下位式のＣ末端連結化合物への代替的な合成手法が、下記のスキーム１２に示されている。
【０２６１】
【化１３０】
0006636925.tif 000139
【０２６２】
スキーム７〜１２では、例として、
【０２６３】
【化１３１】
0006636925.tif 000140
は、
【０２６４】
【化１３２】
0006636925.tif 000141
であることができ、これらはカップリングの後に続いて脱保護される。スキーム１では、例として、
【０２６５】
【化１３３】
0006636925.tif 000142
は、
【０２６６】
【化１３４】
0006636925.tif 000143
でもあり得る。あるいは、スキーム７〜１２において、Ｒ５を、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含む非置換Ｃ連結６員ヘテロシクロアルキルの脱保護の後に、または非置換Ｒ１が、１〜２個のヘテロ原子を含むＣ連結５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルである場合に、続く
【０２６７】
【化１３５】
0006636925.tif 000144
のいずれかとの反応によって、結合させることができる。
【０２６８】
本発明は、任意の段階で得られる中間生成物を出発材料として使用し、残りのステップを実施する、または出発材料を反応条件下においてその場で形成する、または反応構成成分を、塩もしくは光学的に純粋な材料の形態で使用する、本プロセスの任意の変形を更に含む。
【０２６９】
以下の実施例は、本発明を説明することが意図され、制限的であると解釈されるべきではない。温度は摂氏で提示される。特に記述のない場合、全ての蒸発は、減圧下、典型的には約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）の間で実施される。使用される略語は、当技術分野において慣用的なものである。全ての反応は、市販等級の溶媒を更に蒸留することなく使用して、窒素下で実施した。試薬は、市販等級のものを更に精製することなく使用した。薄層クロマトグラフィーは、ＴＬＣシリカゲルプレートを使用して実施した。カラムクロマトグラフィーは、フラッシュグレードプレパックド（flash grade prepacked）Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラムを使用するＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシステムを使用して、実施した。
【０２７０】
分取ＨＰＬＣは、以下の条件を使用して、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムにより実施した。Ｃｏｌｕｍｎ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３０×１００ｍｍ、５μｍ、３０ｍｌ／分での水＋０．０５％ＴＦＡ中ＣＨ３ＣＮ〜ＣＨ３ＣＮによる勾配溶出。
【０２７１】
分析方法
特に指示のない限り、以下のＨＰＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳ方法を、中間体および実施例の調製に使用した。
ＬＣ／ＭＳ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００ｓｌ／６１４０システムにより実施した。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  Ｃ１８、５０×２．０、１．８μｍ
移動相：Ａ）Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０．０３５％ＴＦＡ
【０２７２】
ポンプ法：
【０２７３】
【表２】
0006636925.tif 000145
【０２７４】
ＭＳパラメーター：
【０２７５】
【表３】
0006636925.tif 000146
【０２７６】
中間体の合成手順
（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタンアミン（ｉ−１）の合成
【０２７７】
【化１３６】
0006636925.tif 000147
【０２７８】
ステップ１：（Ｓ）−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパン酸（２００ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５．５ｍｌ）に０℃で加え、続いてカルボニルジイミダゾール（１２８ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、ベンゾヒドラジド（１０３ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で更に４５分後、四臭化炭素（４９７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１９８ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間、次に室温で１６時間撹拌した。水を混合物に加え、ＤＣＭ（５ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラム（ヘキサン中２０〜４０％の酢酸エチル）により精製して、ｔ−ブチル［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］カルバメートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．３５１分間。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.03 - 7.85 (m, 2H), 7.62 - 7.38 (m, 3H), 7.33 - 7.16 (m, 3H), 7.18 - 7.04 (m, 2H), 5.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H).
【０２７９】
ステップ２：ＤＣＭ（５ｍｌ）中のステップ１で得た化合物（５４８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１．５ｍｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、次に濃縮して、（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタンアミン（ｉ−１）のＴＦＡ塩を得た。これを更に精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６６（Ｍ＋Ｈ）。保持時間０．８５８分間。
【０２８０】
２−フェニル−１−（ピリミジン−２−イル）エタンアミン（ｉ−２）の合成
ベンジルマグネシウムクロリド（１．２ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中２Ｍ）を、トルエン（１０ｍｌ）中の２−シアノピリミジン（２１０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）に０℃で滴下添加した。反応物をこの温度で１時間撹拌した。次に２−ブタノール（１０ｍｌ）、続いて水素化ホウ素ナトリウム（１０６ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次にＭｅＯＨ（３ｍｌ）および水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡを有する水中１０〜３０％のアセトニトリル）により精製して、２−フェニル−１−（ピリミジン−２−イル）エタンアミン（ｉ−２）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２００．２（Ｍ＋Ｈ）。保持時間０．６３７分間。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.75 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 4.84 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 14.1, 6.3 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H).
【０２８１】
（Ｓ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタンアミン（ｉ−３）の合成
【０２８２】
【化１３７】
0006636925.tif 000148
【０２８３】
ステップ１：ヒドラジン一水和物（０．０３４ｍｌ、０．６９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の（Ｓ，Ｅ）−ｔ−ブチル（５−（ジエチルアミノ）−３−オキソ−１−フェニルペンタ−４−エン−２−イル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を７０℃で２時間、次に５０℃で３日間加熱した。反応混合物を濃縮し、水に溶解し、ＤＣＭ（５ｍｌ×２）で抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中４％のＭｅＯＨ）により精製して、（Ｓ）−ｔ−ブチル（２−フェニル−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）カルバメートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８．２（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．３１０分間。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.53 - 7.35 (m, 1H), 7.28 - 6.90 (m, 5H), 6.01 (s, 1H), 5.47 - 5.25 (m, 0.3 H), 5.15 - 4.84 (m, 0.7H), 3.40 (s, 1H), 3.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 31.2 Hz, 9H).
【０２８４】
ステップ２：ＤＣＭ（２ｍｌ）中のステップ１で得た化合物（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）により室温で２時間処理し、次に濃縮して、（Ｓ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタンアミンのＴＦＡ塩（ｉ−３）を得た。生成物を更に精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １８８．２（Ｍ＋Ｈ）。保持時間０．６１６分間。
【０２８５】
（Ｓ）−ｔ−ブチル（３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）フェニル）カルバメート（ｉ−４）の合成
【０２８６】
【化１３８】
0006636925.tif 000149
【０２８７】
ステップ１：ＴＨＦ（１Ｍ、１０ｍｌ）中のＢＨ３を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−ニトロフェニル）プロパン酸（５６２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）に、０℃で撹拌しながら加えた。次に反応物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃で冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラム（３０〜７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−ｔ−ブチル（１−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）カルバメートを白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９．１（Ｍ＋Ｎａ）。保持時間１．１８３分間。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 8.13 - 8.04 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9, 7.6 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.87 (dq, J = 8.0, 4.6, 4.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 10.8, 4.7 Hz, 1H), 2.97 (td, J = 13.1, 12.5, 7.3 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).
【０２８８】
ステップ２：アセトニトリル（５ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔ−ブチル（１−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）カルバメート（０．３１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、１０％塩酸（５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次に濃縮して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ニトロフェニル）プロパン−１−オールをＨＣｌ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９７．２（Ｍ＋Ｈ）。保持時間０．７７５分間。
【０２８９】
ステップ３：（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ニトロフェニル）プロパン−１−オールのＨＣｌ塩（０．２４３ｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム担持炭（５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。２Ｌの水素バルーンを取り付けた。反応物をＨ２で３回フラッシュし、次に室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をセライトパッドを通して濾過し、濃縮して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−アミノフェニル）プロパン−１−オールをＨＣｌ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １６７．２（Ｍ＋Ｈ）。保持時間０．３７３分間。
【０２９０】
ステップ４：（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−アミノフェニル）プロパン−１−オールのＨＣｌ塩（０．２１２ｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２２８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびジオキサン−水−ＡｃＯＨ（１０：９：１、２０ｍｌ）を合わせ、室温で３日間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が７５％完了したことを示した。追加のＢｏｃ２Ｏ（１５０ｍｇ）を加え、反応物を更に６時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡを有する水中１０〜４０％のアセトニトリル）により精製して、（Ｓ）−ｔ−ブチル（３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）フェニル）カルバメート（ｉ−４）を油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６７．２（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．０１１分間。
【０２９１】
（Ｓ）−ｔ−ブチル（４−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）フェニル）カルバメート（ｉ−５）の合成
【０２９２】
【化１３９】
0006636925.tif 000150
【０２９３】
ステップ１：ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−ニトロフェニル）プロパン酸（０．８０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）に、ボランジメチルスルフィド錯体（１．００ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を０℃で１０分間、次に室温で５時間撹拌した。次に反応物を水により０℃でクエンチした。クエンチした混合物を、ＤＣＭと１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液に分配した。ＤＣＭ層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−ｔ−ブチル（１−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）カルバメートを白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９．１（Ｍ＋Ｎａ）。保持時間１．０３１分間。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.73 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 1H), 3.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H).
【０２９４】
ステップ２：アセトニトリル（５ｍｌ）および１０％塩酸（５ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔ−ブチル（１−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）カルバメート（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、室温で４時間撹拌し、次に濃縮した。残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、ＣＤＭ−ｉＰｒＯＨ（１０：１、１０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロパン−１−オールを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９７．２（Ｍ＋Ｈ）。保持時間０．５１２分間。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.32 - 7.92 (m, 2H), 7.41 - 7.21 (m, 2H), 4.18 - 4.00 (m, 1H), 3.66 - 3.49 (m, 2H), 3.49-3.36 (m, 1H), 3.25-3.00 (m, 1H), 3.01 - 2.74 (m, 2H), 2.70-2.65 (m, 1H).
【０２９５】
ステップ３：（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロパン−１−オール（２００ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。２Ｌの水素バルーンを取り付けた。反応物をＨ２で３回フラッシュし、次に室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、次に濃縮して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−アミノフェニル）プロパン−１−オールを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １６７．２（Ｍ＋Ｈ）。保持時間０．２４０分間。
【０２９６】
ステップ４：（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−アミノフェニル）プロパン−１−オール（１６８ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍｌ）−水（９ｍｌ）−ＡｃＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、ｔ−ブチルジカーボネート（０．２８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）と合わせ、室温で１６時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮し、０．０５％ＴＦＡを有する水中１０〜４０％のアセトニトリルで溶出する、Ｃ１８カラムを使用するＩＳＣＯにより精製して、（Ｓ）−ｔ−ブチル（４−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）フェニル）カルバメートＴＦＡ（ｉ−５）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６７．２（Ｍ＋Ｈ）。保持時間０．７６４分間。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ7.59 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.14 (s, 3H), 3.69 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.36 (m, 2H), 2.86 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).
【０２９７】
（Ｓ）−ｔ−ブチル（３−（２−アミノ−３−メトキシプロピル）フェニル）カルバメート（ｉ−６）の合成
【０２９８】
【化１４０】
0006636925.tif 000151
【０２９９】
ステップ１：ボランジメチルスルフィド錯体（３．００ｍｌ、３１．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−ニトロフェニル）プロパン酸（１．５ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。反応物を０℃で１０分間、次に室温で６時間撹拌した。次に反応物を水により０℃でクエンチした。クエンチした反応混合物を、ＤＣＭと１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液に分配した。ＤＣＭ層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−ｔ−ブチル（１−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）カルバメートを白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９．１（Ｍ＋Ｎａ）。保持時間１．０３１分間。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ8.14 - 7.97 (m, 2H), 7.57 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.69 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 10.9, 4.7 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).
【０３００】
ステップ２：ＴＨＦ／ＤＭＦ  ４：１（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔ−ブチル（１−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）カルバメート（０．２００ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．０４８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、続いてヨウ化メチル（０．１９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、泡立ち（Ｈ２）が観察されなくなるまで、水のゆっくりとした添加によって注意深くクエンチした。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、０．０５％ＴＦＡを有する水中３０〜６７％のＡＣＮで溶出する、Ｃ１８カラムを使用するＩＳＣＯにより精製して、（Ｓ）−ｔ−ブチル（１−メトキシ−３−（３−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）カルバメートを白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３．１（Ｍ＋Ｎａ）。保持時間１．２０５分間。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d 8.10 (dd, J = 4.5, 2.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.88 (m, 1H), 3.43 - 3.28 (m, 5H), 2.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
【０３０１】
ステップ３：アセトニトリル（３ｍｌ）および１０％塩酸（３ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔ−ブチル（１−メトキシ−３−（３−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）カルバメート（１２４ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を、室温で４時間撹拌し、次に濃縮した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を残留物に加え、得られた混合物をＣＤＭ−ｉＰｒＯＨ（１０：１、１０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮して、（Ｓ）−１−メトキシ−３−（３−ニトロフェニル）プロパン−２−アミンを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１１．２（Ｍ＋Ｈ）。保持時間０．６２２分間。
【０３０２】
ステップ４：（Ｓ）−１−メトキシ−３−（３−ニトロフェニル）プロパン−２−アミンをＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。２Ｌの水素バルーンを取り付けた。反応物をＨ２で３回フラッシュし、次に室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、次に濃縮して、（Ｓ）−３−（２−アミノ−３−メトキシプロピル）アニリンを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １８１．２（Ｍ＋Ｈ）。保持時間０．２８２分間。
【０３０３】
ステップ５：ジオキサン（３ｍｌ）−水（３ｍｌ）−ＡｃＯＨ（０．６ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（２−アミノ−３−メトキシプロピル）アニリン（６２．６ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）と、ｔ−ブチルジカーボネート（０．０９３ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）とを合わせ、室温で１６時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮し、０．０５％ＴＦＡを有する水中１０〜４０％のアセトニトリルで溶出する、Ｃ１８カラムを使用するＩＳＣＯにより精製して、（Ｓ）−ｔ−ブチル（３−（２−アミノ−３−メトキシプロピル）フェニル）カルバメートのＴＦＡ塩（ｉ−６）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１．２（Ｍ＋Ｈ）。保持時間０．８５６分間。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) d 7.61 (s, 1H), 7.40 - 7.12 (m, 3H), 6.89 (dt, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 10.6, 3.4 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 10.6, 6.9 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.90 (d, J=7.5 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H).
【０３０４】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸（ｉ−７）の合成
【０３０５】
【化１４１】
0006636925.tif 000152
【０３０６】
ステップ１：Ｄｉｌ−ＯｔＢｕ  ＨＣｌ塩（３８８ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（２８７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．４２ｍｌ、２．３８ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（５ｍｌ）とを合わせ、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＲＰ−Ｃ１８  ＩＳＣＯにより精製して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ｔ−ブチル４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノエートを得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝５８２．５、ＨＰＬＣピーク保持時間＝１．５４２分間。
【０３０７】
ステップ２：１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の、４Ｍ  ＨＣｌ中のステップ１で得た生成物（５４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸を得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝４２６．２、ＨＰＬＣピーク保持時間＝０．７３６分間。
【０３０８】
ステップ３：ステップ２で得た生成物（４３０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド溶液（０．３８ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２７ｍｌ、４．６５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（５８５ｍｇ、９．３１ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を合わせ、室温で３０分間撹拌し、次に濃縮した。残留物をＲＰ−Ｃ１８  ＩＳＣＯにより精製して、４５０ｍｇの（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸をＴＦＡ塩として得た。ＴＦＡ塩を、１０ｍｌの１２Ｎ  ＨＣｌ溶液で処理し、２回濃縮して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸のＨＣｌ塩（ｉ−７）を得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝４４０．２、ＨＰＬＣピーク保持時間＝０．７５４分間。
【０３０９】
Ｂｏｃ−Ｄａｐ−ＯＭｅ：（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１，３−ジメトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート）（ｉ−８）の合成
【０３１０】
【化１４２】
0006636925.tif 000153
【０３１１】
Ｂｏｃ−Ｄａｐ−ＯＨ（Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  Ｉｎｃ．、３．１１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．９９ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（２．９５ｇ）、およびアセトン（５５ｍＬ）を合わせた。反応を２０℃で２時間撹拌した。追加のヨウ化メチル（２．２８ｇ）を反応物に加え、反応物を４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃと１００ｍＬのＨ２Ｏに分配した。有機層を分離し、５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、Ｂｏｃ−Ｄａｐ−ＯＭｅ（ｉ−８）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  計算値３２４．２、実測値３２４．２（Ｍ＋２３）。保持時間１．２４５分間。
【０３１２】
Ｄａｐ−ＯＭｅ：（（２Ｒ，３Ｒ）−メチル３−メトキシ−２−メチル−３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）プロパノエート）（ｉ−９）の合成
【０３１３】
【化１４３】
0006636925.tif 000154
【０３１４】
Ｂｏｃ−Ｄａｐ−ＯＭｅ（３．１０７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（２Ｍ、１０ｍＬ）と合わせ、濃縮した。この操作を繰り返した。反応は、７回目の処理の後に完了した。Ｄａｐ−ＯＭｅ（ｉ−９）のＨＣｌ塩を、濃縮した後に白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  計算値２０２．１、実測値２０２．２（Ｍ＋１）。保持時間０．４８６分間。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.065-4.041 (m, 1H), 3.732 (br.s, 1H), 3.706 (s, 3H), 3.615 (s, 3H), 3.368 (br.s, 1H), 3.314 (br.s, 1H), 2.795 (q, 1H, J=6.8Hz), 2.085-1.900 (m, 4H), 1.287 (d, 3H, J=7.2Hz).
【０３１５】
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−オキソ−３−（（２−オキソプロピル）アミノ）プロピル）ブタンアミド（ｉ−１０）の合成
【０３１６】
【化１４４】
0006636925.tif 000155
【０３１７】
ステップ１：パントテン酸（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド（９８μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）および２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エタンアミン（４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（７９μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に室温で２４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）、０．１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−（（（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ブタンアミドを得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３１９．２、ＨＰＬＣピーク保持時間＝０．４６６分間。
【０３１８】
ステップ２：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−（（（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ブタンアミド（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）および３Ｎ  ＨＣｌ溶液（３ｍＬ）に溶解し、室温で４時間撹拌した。０℃に冷却した後、反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で中和し、真空中で半分の体積に濃縮した。反応混合物をＩＳＣＯ  ＲＰ−Ｃ１８により精製し、凍結乾燥して、（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−オキソ−３−（（２−オキソプロピル）アミノ）プロピル）ブタンアミド（ｉ−１０）を得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝２７５．２、ＨＰＬＣピーク保持時間＝０．３３７分間、1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 3.99 (s, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.42〜4.47 (m, 2H), 3.42 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.34 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 2.45 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.10 (s, 3H), 0.87 (s, 6H).
【０３１９】
（Ｒ）−Ｎ−（３−（（２−アジドエチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド（ｉ−１１）の合成
【０３２０】
【化１４５】
0006636925.tif 000156
【０３２１】
パントテン酸（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド（９８μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）および２−アジドエタンアミン（３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（７９μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に室温で２４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）、０．１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、（Ｒ）−Ｎ−（３−（（２−アジドエチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド（ｉ−１１）を得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝２８８．２、ＨＰＬＣピーク保持時間＝０．５０４分間、1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 3.84 (s, 1H), 3.41〜4.47 (m, 3H), 3.31〜3.35 (m, 5H), 2.40 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 0.87 (s, 6H).
【０３２２】
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−オキソ−３−（（３−オキソブチル）アミノ）プロピル）ブタンアミド（ｉ−１２）の合成
【０３２３】
【化１４６】
0006636925.tif 000157
【０３２４】
ステップ１：パントテン酸ヘミカルシウム塩（hemicalcium salt）（１００ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、硫酸樹脂を使用して、パントテン酸に交換した。パントテン酸（１０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド（２０μＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）および２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エタンアミン（７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１６μＬ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に室温で２４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）、０．１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−（（２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ブタンアミドを得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３３３．２、ＨＰＬＣピーク保持時間＝０．５１２分間。
【０３２５】
ステップ２：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−（（２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ブタンアミド（６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）および３Ｎ  ＨＣｌ溶液（１ｍＬ）に溶解し、室温で４時間撹拌した。０℃に冷却した後、反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で中和し、真空中で半分の体積に濃縮した。反応混合物をＩＳＣＯ  ＲＰ−Ｃ１８により精製し、凍結乾燥して、（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−オキソ−３−（（３−オキソブチル）アミノ）プロピル）ブタンアミド（ｉ−１２）を得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝２８９．２、ＨＰＬＣピーク保持時間＝０．３６２分間、1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 3.83 (s, 1H), 3.37〜4.45 (m, 3H), 3.34 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.32 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 2.65 (t, 2H, J = 6.4Hz), 2.34 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.10 (s, 3H), 0.87 (s, 6H).
【０３２６】
２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−オキソブチル）ブタンアミド（ｉ−１３）の合成
【０３２７】
【化１４７】
0006636925.tif 000158
【０３２８】
ステップ１：水素化アルミニウムリチウム（５８３ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（±）−パントラクトン（１ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に、無水硫酸ナトリウムをゆっくりと加え、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を短セライトパッドによって濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＩＳＣＯ（ＣＨ２Ｃｌ２中５％〜２０％のＭｅＯＨ）により精製して、３，３−ジメチルブタン−１，２，４−トリオールを得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.71〜3.74 (m, 1H), 3.65 (dd, 1H, J = 4.8および7.6 Hz), 3.57 (dd, 1H, J = 2.4および4.8 Hz),  3.54 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 3.48 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 0.95 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).
【０３２９】
ステップ２：３，３−ジメチルブタン−１，２，４−トリオール（５７０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および１−（ジメトキシメチル）−４−メトキシベンゼン（１．１６ｇ、６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホン酸（９９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、トリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。遠心分離した後、残留物をＩＳＣＯ（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）メタノールを得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.44 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 6.0 Hz),  5.47 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.59〜3.70 (m, 5H), 1.14 (s, 3H), 0.84 (s, 3H).
【０３３０】
ステップ３：ＤＭＳＯ（０．２７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（０．２５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の２−（４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）メタノール（４８５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、トリエチルアミン（１．３４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に分配し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯ（ｎ−ヘキサン中２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−カルバルデヒドを得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝２５１．２、ＨＰＬＣピーク保持時間＝１．１０５分間。
【０３３１】
ステップ４：２−（４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−カルバルデヒド（２８９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２（３：１、２０ｍＬ）に溶解し、新たに調製した水（５ｍＬ）中のＮａＨ２ＰＯ４．Ｈ２Ｏ（１５９３ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＮａＣｌ２Ｏ（５２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯ（Ｃ１８）により精製して、２−（４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−カルボン酸を得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝２６７．２、ＨＰＬＣピーク保持時間＝０．９５７分間。
【０３３２】
ステップ５：２−（４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エタンアミン（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−（４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−Ｎ−（２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−１，３−ジオキサン−４−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３８０．２、ＨＰＬＣピーク保持時間＝１．１０２分間。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.44 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 7.33 (bs, 1H), 6.90 (d, 2H, J = 5.2 Hz),  5.46 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.82〜3.88 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.68 (dd, 2H, J = 7.6および16.0 Hz),3.38 (m, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.31 (s, 3H), 1.11(s, 3H), 1.09 (s, 3H).
【０３３３】
ステップ５：２−（４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−Ｎ−（２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−１，３−ジオキサン−４−カルボキサミド（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の３Ｍ  ＨＣｌに溶解し、水（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を真空中で濃縮し、ＩＳＣＯ（Ｃ１８）により精製して、２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−オキソブチル）ブタンアミド（ｉ−１３）を得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝２１８．２、ＨＰＬＣピーク保持時間＝０．４００分間。1H-NMR (MeOD-d4, 400 MHz) δ 3.84 (s, 1H), 3.31〜3.44 (m, 4H), 2.70 (t, 2H, J = 4.0 Hz),2.12 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).
【０３３４】
非連結ペプチドの合成手順
【実施例１】
【０３３５】
（Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエート（１）
【０３３６】
【化１４８】
0006636925.tif 000159
【０３３７】
ステップ１：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２０．０ｍＬ）中のＢｏｃＶａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＯＨ（１．００ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．６７７ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．７３１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。次に得られた溶液を５分間撹拌し、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のＬ−フェニルアラニンメチルエステルのＨＣＬ塩（０．３７７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２２６ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温に加温し、更に３０分間撹拌し、次に濃縮した。残留物を、２０〜９０％のアセトニトリル−水で溶出するＣ１８カラムのＩＳＣＯシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、ＢｏｃＶａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＰｈｅＯＭｅを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７３３．４（Ｍ＋１）、保持時間１．４７分間。
【０３３８】
ステップ２：メタノール（２０ｍＬ）中のステップ１で得たＢｏｃＶａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＰｈｅＯＭｅ（０．６８３ｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、１６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で７時間撹拌し、濃縮した。残留物をジオキサンに溶解し、凍結乾燥して、Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＰｈｅＯＭｅのＨＣｌ塩を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３３．４（Ｍ＋１）、保持時間０．９６分間。
【０３３９】
ステップ３：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（１２．６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌの丸底フラスコ中のＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（１２．３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＶａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＰｈｅＯＭｅのＨＣｌ塩（３０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。粗物質を、２０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用する、逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、濃縮して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−（（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８５６．６（Ｍ＋１）、保持時間１．６７分間。
【０３４０】
ステップ４：ステップ３で得た生成物をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物をロータリーエバポレーターにより濃縮して、化合物１をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５６．６（Ｍ＋１）、保持時間１．２２分間。
【実施例２】
【０３４１】
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（２）
【０３４２】
【化１４９】
0006636925.tif 000160
【０３４３】
２５ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエートのＴＦＡ塩（１）（３８．４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ一水和物（５０．０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏの溶媒混合物（２：１、４．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で６０時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、アセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ（１０〜７０％）で溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、化合物２をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４２．５（Ｍ＋１）。保持時間１．１５分間。
【実施例３】
【０３４４】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（３）
【０３４５】
【化１５０】
0006636925.tif 000161
【０３４６】
ステップ１：１５ｍＬの丸底フラスコの中のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＯＨ（２０．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（９．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１３．３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オール（６．４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加える前に、反応混合物を１０分間撹拌した。反応物を１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。粗物質を、２０〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７０５．４（Ｍ＋１）。保持時間１．３９分間。
【０３４７】
ステップ２：ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（２４．７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮して、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０５．４（Ｍ＋１））、保持時間０．９６分間と、そのＴＦＡエステル（ＭＳ  ｍ／ｚ  ７０１．４（Ｍ＋１））、保持時間１．１７分間との混合物を得た。混合物を更に精製することなく次のステップに使用した。
【０３４８】
ステップ３：ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（８．４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０２４ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１３．３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のステップ２で得た生成物の混合物（２５．２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）（ＴＦＡエステルを含有する）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間保持し、次に粗物質を３０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（ＭＳ  ｍ／ｚ  ８２８．５（Ｍ＋１））、保持時間１．４２分間と、そのＴＦＡエステル（ＭＳ  ｍ／ｚ  ９２４．４（Ｍ＋１））、保持時間１．６１分間との混合物を得た。
【０３４９】
ステップ４：ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のステップ３で得た混合物の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２８．４（Ｍ＋１））、保持時間０．９９分間と、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−１−フェニルプロピル２，２，２−トリフルオロアセテート（ＭＳ  ｍ／ｚ  ８２４．５（Ｍ＋１））、保持時間１．３１分間との混合物を得た。この混合物を更に精製することなく次のステップに使用した。
【０３５０】
ステップ５：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１、３．０ｍＬ）中のステップ４で得た混合物の溶液に、ＬｉＯＨ（１０．０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に濃縮して、総体積をおよそ１ｍＬにした。粗混合物を、２０〜３５％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、濃縮して、化合物３を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２８．４（Ｍ＋１）。保持時間０．９９分間。
【実施例４】
【０３５１】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−Ｎ−１−（メチルスルホンアミド）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（４）
【０３５２】
【化１５１】
0006636925.tif 000162
【０３５３】
ステップ１：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパン酸（１３２．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（０．５２３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、メタンスルホンアミド（１４３ｍｇ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。生成物を、２０〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、白色の固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４３．１（Ｍ＋１）。保持時間１．０２３分間。生成物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。脱保護生成物も、１０〜４０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、白色の固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４３．１（Ｍ＋１）。保持時間０．４０３分間。NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.41-7.30 (m, 5H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.12-3.07 (m, 1H).
【０３５４】
ステップ２：Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ（６５．５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（５９．２ｍｇ、８０ｕＬ）およびＨＡＴＵ（２７．７ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（メチルスルホニル）−３−フェニルプロパンアミド（１８．５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。生成物を、１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、白色の固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７９６．４（Ｍ＋１）。保持時間１．３８８分間。生成物を、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（３Ｍ、３ｍＬ）に溶解した。溶媒をゆっくりと除去した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６９６．３（Ｍ＋１）。保持時間１．０４６分間。
【０３５５】
ステップ３：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（１４．２３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（２２．９ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２０．１９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、前のステップの生成物（２１．６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。生成物を、１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、白色の固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９１９．５（Ｍ＋１）。保持時間１．３７０分間。生成物を、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（３Ｍ、３ｍＬ）に溶解した。溶媒をゆっくりと除去した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８１９．５（Ｍ＋１）。保持時間１．０９６分間。
【実施例５】
【０３５６】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−Ｎ−１−（メチルスルホンアミド）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（５）
【０３５７】
【化１５２】
0006636925.tif 000163
【０３５８】
化合物４（５ｍｇ、０．００５８４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解した。パラホルムアルデヒド（５．９７ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）および酢酸（６．０ｕＬ）を加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２．５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に加熱し、１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。生成物を、１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、白色の固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８３３．５（Ｍ＋１）。保持時間０．９８３分間。
【実施例６】
【０３５９】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（６）
【０３６０】
【化１５３】
0006636925.tif 000164
【０３６１】
ステップ１：Ｎ−Ｂｏｃアミノニトリル（０．５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．２６４ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、および臭化亜鉛（０．２２９ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール−水溶媒混合物の混合物（１：１、６０ｍｌ）に溶解し、反応混合物を還流状態で１６時間撹拌した。反応が完了した後、５ｍｌの１０％クエン酸および３０ｍｌの酢酸エチルを加え、撹拌を、固体が残らなくなるまで続けた。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、残留物を、ＤＣＭ中１０％のメタノールで溶出するシリカゲルカラムにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−フェニル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）カルバメートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９０．２（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.24 (m, 3H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 5.22 - 5.02 (m, 2H), 3.49 - 3.24 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
【０３６２】
ステップ２：１５ｍｌの丸底フラスコに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−フェニル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）カルバメート（３０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍｌ）、およびＤＣＭ（４ｍｌ）を加えて、明澄な溶液を得て、これを室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、Ｂｏｃ基が切断されたことを示した。溶液を濃縮して、粗（Ｓ）−２−フェニル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エタンアミンをＴＦＡ塩（Ｍ＋１  １９０．２）として得て、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
【０３６３】
ステップ３：１５ｍｌの丸底フラスコに、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＯＨ（５９．３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０７２ｍｌ、０．４１５ｍｍｏｌ）を加えて、明澄な溶液を得た。ＨＡＴＵ（４３．４ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加え、次に反応混合物を５分間撹拌し、次にステップ２で得た（Ｓ）−２−フェニル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エタンアミンのＴＦＡ塩（０．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で７２時間撹拌した。粗物質を、１０〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４３．５（Ｍ＋１）。保持時間１．３２５分間。
【０３６４】
ステップ４：１５ｍｌの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（４６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍｌ）、およびＤＣＭ（４ｍｌ）を加えて、明澄な溶液を得て、これを室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、Ｂｏｃ基が切断されたことを示した。溶液を濃縮して、粗（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミドのＴＦＡ塩を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４３．５（Ｍ＋１）。保持時間０．９４７分間。これを更に精製することなく次のステップに使用した。
【０３６５】
ステップ５：ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（７．６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０１４ｍｌ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、次にこれを、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミドのＴＦＡ塩（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に粗物質を３０〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８６６．６（Ｍ＋１）。保持時間１．４０７分間。
【０３６６】
ステップ６：ＤＣＭ（２ｍｌ）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートのＴＦＡ塩（１０．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（６）をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６６．６（Ｍ＋１）。保持時間０．９８５分間。
【実施例７】
【０３６７】
（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスホン酸（７）
【０３６８】
【化１５４】
0006636925.tif 000165
【０３６９】
ステップ１：（（Ｒ）−１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ホスフィン酸（１００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）（J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1984, 2845に記載されている手順に従って合成）を、ピリジン（５ｍｌ）に溶解し、ｎ−ＢｕＯＨ（３５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、続いて塩化ピバロイル（７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳが、反応が不完全であったことを示したので、全てのホスフィン酸が消費されるまで、追加のｎ−ＢｕＯＨおよび塩化ピバロイルを３回に分けて加えた。次に、２ｍｌのピリジン−Ｈ２Ｏ（水１０％）中のヨウ素（１６０ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を２０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。ピリジンを真空により除去した。チオ硫酸塩水溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次にＥｔＯＡｃ層を乾燥し、濃縮し、０．５％ＴＦＡを有する水中１０％〜６０％のアセトニトリルで溶出するＩＳＣＯ（５．５ｇ、Ｃ１８カラム）により精製して、ベンジル（（１Ｒ）−１−（ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル）−２−フェニルエチル）カルバメートを白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２．１（Ｍ＋１）。保持時間１．１７９分間。1H NMR (400 MHz, CD3CN) d 7.42 - 7.18 (m, 8H), 7.18 - 7.00 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.07 - 4.59 (m, 2H), 4.20-4.35 (m, 1H), 4.13 - 3.93 (m, 2H), 3.15-3.30 (m, 1H), 2.85-2.75 (s, 1H), 1.71 - 1.47 (m, 2H), 1.47 - 1.23 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０３７０】
ステップ２：ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のベンジル（（１Ｒ）−１−（ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル）−２−フェニルエチル）カルバメート（８４．７ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ）を加えた。水素バルーンを取り付け、反応混合物を室温で２時間撹拌した。触媒を、セライトを介する濾過により除去し、濾液を蒸発乾固して、ブチル水素（（Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルエチル）ホスホネートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５８．１（Ｍ＋１）。保持時間０．７８９分間。これを精製することなく次のステップに使用した。
【０３７１】
ステップ３：１５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＯＨ（８０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６２．９ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を加えて、明澄な溶液を得た。ＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５分間撹拌し、次にブチル水素（（Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルエチル）ホスホネート（４１．９ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌した。粗物質を、４０〜６０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｒ）−１−（ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル）−２−フェニルエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメートとした。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８１１．４（Ｍ＋１）。保持時間１．３７６分間。
【０３７２】
ステップ４：ＤＣＭ（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｒ）−１−（ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル）−２−フェニルエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（１０６ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮した。約２／３が、ホスホン酸（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスホン酸に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５５．３（Ｍ＋１）。保持時間０．９５７分間。他の１／３は、ブチル水素（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスホネートであった。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１１．４（Ｍ＋１）。保持時間１．０３８分間。混合物を分離することなく次のステップに使用した。
【０３７３】
ステップ５：ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（３．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６．１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、次にＨＡＴＵ（５．９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次に主にホスホン酸を含有するステップ４のアミンの混合物（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗物質を、０．０５％ＴＦＡを有する水中の１０〜７０％のアセトニトリルで溶出する４．５ｇのＣ１８カラムを使用するＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスホン酸、ＭＳ  ｍ／ｚ  ８７８．５（Ｍ＋１）、保持時間１．３０７分間、および（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｒ）−１−（ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル）−２−フェニルエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、ＭＳ  ｍ／ｚ  ９３４．５（Ｍ＋１）、保持時間１．４４７分間、を得た。
【０３７４】
ステップ６：ＤＣＭ（２ｍｌ）中の（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスホン酸（１１．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮して、（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスホン酸（７）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７８．４（Ｍ＋１）。保持時間０．９７３分間。
【実施例８】
【０３７５】
（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスフィン酸（８）
【０３７６】
【化１５５】
0006636925.tif 000166
【０３７７】
ステップ１：１５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＯＨ（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３３．９ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加えて、明澄な溶液を得た。ＨＡＴＵ（３３．３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、次に反応混合物を５分間撹拌し、（（Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルエチル）ホスフィン酸（４１ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）（J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1984, 2845に記載された手順に従って合成）に加えた。溶液を室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。粗物質を、３０〜５０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスフィン酸を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７３９．４（Ｍ＋１）。保持時間１．２４８分間。
【０３７８】
ステップ２：ＤＣＭ（２ｍｌ）中の（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスフィン酸（６９．１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮して、（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスフィン酸（ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３９．３（Ｍ＋１）、保持時間０．８５１分間）を得て、これを更に精製することなく次にステップに使用した。
【０３７９】
ステップ３：ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（１１．３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０３３ｍｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１７．９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次にＤＭＦ（１ｍｌ）中の（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスフィン酸（３５．４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ＬＣＭＳは、反応が１０分間で完了したことを示した。粗物質を、３０〜５５％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスフィン酸を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８６２．５（Ｍ＋１）。保持時間１．３７２分間。
【０３８０】
ステップ４：ＤＣＭ（２ｍｌ）中の（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスフィン酸（６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮して、（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスフィン酸（８）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６２．５（Ｍ＋１）。保持時間１．２２０分間。
【実施例９】
【０３８１】
（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスフィン酸（９）
【０３８２】
【化１５６】
0006636925.tif 000167
【０３８３】
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスフィン酸（８）（２０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１９ｍｌ、０．３３３ｍｍｏｌ）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間、次に室温で２日間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をセライトを通して濾過して、不溶性残留物を除去し、粗物質を、１０〜５０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスフィン酸（９）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７６．４（Ｍ＋１）。保持時間０．９４４分間。
【実施例１０】
【０３８４】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（５０）
【０３８５】
【化１５７】
0006636925.tif 000168
【０３８６】
ステップ１：ＤＩＥＡ（０．０１３ｍｌ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８．５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（９．８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次にＤＭＦ中のＶａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＯＨ（１７．７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。次に粗物質を、分取ＨＰＬＣ（３０〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６９５．４（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．３７６分間。
【０３８７】
ステップ２：ＤＭＦ（１ｍｌ）中のステップ１で得た生成物（５．９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（１．１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間撹拌した後、ＤＭＦ中の（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オール（１．９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（２０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８２８．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．３８８分間。
【０３８８】
ステップ３：ＤＣＭ（３ｍｌ）中のステップ２で得た生成物（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１ｍｌ）により室温で１時間処理し、次に濃縮して、化合物（５０）をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２８．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．００８分間。
【実施例１１】
【０３８９】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（５１）
【０３９０】
【化１５８】
0006636925.tif 000169
【０３９１】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（５０）（６．１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）、酢酸（０．００５ｍｌ、０．０９ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温で合わせ、次に５０℃で１時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（２０〜４０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、化合物（５１）をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４２．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．００８分間。
【実施例１２】
【０３９２】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（５２）
【０３９３】
【化１５９】
0006636925.tif 000170
【０３９４】
ステップ１：ＤＩＥＡ（０．１０５ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４５．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸（ｉ−７）（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次にＤＭＦ（１ｍｌ）中のＤａｐＯＭｅ（ｉ−９）（２８．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に分取ＨＰＬＣ（１０〜５０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノエートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２３．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．２２５分間。
【０３９５】
ステップ２：ＬｉＯＨ（３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１、４ｍｌ）中のステップ１で得た生成物（４３．２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮し、ＨＣｌ（１Ｎ、１ｍｌ）で酸性化した。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（１０〜３８％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０９．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間０．９６２分間。
【０３９６】
ステップ３：ＤＭＦ（１ｍｌ）中のステップ２で得た生成物（４５．７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．０５５ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次にＤＭＦ（１ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔ−ブチル（３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）フェニル）カルバメートのＴＦＡ塩（ｉ−４）（２４．１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮した。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（２０〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、ｔ−ブチル（３−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）フェニル）カルバメートをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８５７．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．１４５分間。
【０３９７】
ステップ４：アセトニトリル−水（１：１、４ｍｌ）中のステップ３で得た生成物（６１．４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液を、５％ＨＣｌと共の室温で２４時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１０〜３０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、化合物（５２）をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５７．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間０．７４４分間。
【実施例１３】
【０３９８】
（Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエート（５３）
【０３９９】
【化１６０】
0006636925.tif 000171
【０４００】
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエートのＴＦＡ塩（１）（５５．４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）に、酢酸（０．００９ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（２４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１０〜４５％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有水）により精製して、化合物（５３）をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７０．３（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．１００分間。
【実施例１４】
【０４０１】
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（９ｄ）
【０４０２】
【化１６１】
0006636925.tif 000172
【０４０３】
化合物（５３）のＴＦＡ塩（５０．８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１、５ｍｌ）に溶解し、ＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４０℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発により除去した。水を残留物に加え、ＡｃＯＨ（０．０４０ｍｌ）で酸性化した。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（２７〜３３％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、化合物（５４）をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５６．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間０．９８５分間。
【実施例１５】
【０４０４】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−１−フェニル−３−スルファモイルプロパン−２−イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（５５）
【０４０５】
【化１６２】
0006636925.tif 000173
【０４０６】
ＤＩＥＡ（１０．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７．７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸のＴＦＡ塩（実施例１２、ステップ２）（１２．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を１５分間撹拌し、次にＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−スルホンアミド（４．３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で更に１時間撹拌した。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（２０〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、化合物（５５）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８０５．５（Ｍ＋１）。保持時間０．９６５分間。
【実施例１６】
【０４０７】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−１−フェニル−３−スルファモイルプロパン−２−イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（５６）
【０４０８】
【化１６３】
0006636925.tif 000174
【０４０９】
ステップ１：ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｄａｐ−ＯＨ（２１．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（４８．５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２６．２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間撹拌し、次に（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−スルホンアミド（１３．４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に分取ＨＰＬＣ（２０〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、（Ｓ）−ｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−１−フェニル−３−スルファモイルプロパン−２−イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８４．２（Ｍ＋１）。保持時間１．１３０分間。
【０４１０】
ステップ２：（Ｓ）−ｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−１−フェニル−３−スルファモイルプロパン−２−イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２８．５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を、メタノールＨＣｌ（３Ｍ、３ｍｌ）に溶解した。溶媒をＮ２流下でゆっくりと除去し、続いて減圧下に一晩置いて、（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−３−スルファモイルプロパン−２−イル）−３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）プロパンアミドをＨＣｌ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．２（Ｍ＋１）。保持時間０．６３０分間。
【０４１１】
ステップ３：ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＣｂｚ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯＨ（２８．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．０４８ｍｌ）およびＨＡＴＵ（２２．９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間撹拌し、次にＤＭＦ（１ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−３−スルファモイルプロパン−２−イル）−３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）プロパンアミド（２３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（２０〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、ベンジル（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−１−フェニル−３−スルファモイルプロパン−２−イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８０２．４（Ｍ＋１）。保持時間１．２９８分間。
【０４１２】
ステップ４：ステップ３で得た生成物（２４．６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（３２．７ｍｇ）、およびＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）を合わせ、水素下において室温で８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−１−フェニル−３−スルファモイルプロパン−２−イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミドを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６８．４（Ｍ＋１）。保持時間０．８８８分間。
【０４１３】
ステップ５：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（７．０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍｌ）、ＤＩＥＡ（０．０２１ｍｌ）、およびＨＡＴＵ（１０．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を合わせ、室温で１５分間撹拌し、次にＤＭＦ（１ｍｌ）中のステップ４で得た生成物（１６．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（３０〜６０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−１−フェニル−３−スルファモイルプロパン−２−イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８９１．５（Ｍ＋１）。保持時間１．３１９分間。
【０４１４】
ステップ６：ステップ５で得た生成物（１３．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、メタノールＨＣｌ（３Ｍ、３ｍｌ）に溶解した。溶媒をＮ２流下でゆっくりと除去し、続いて減圧下に一晩置いて、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−１−フェニル−３−スルファモイルプロパン−２−イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（５６）をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７９１．５（Ｍ＋１）。保持時間０．９２３分間。
【実施例１７】
【０４１５】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（５７）
【０４１６】
【化１６４】
0006636925.tif 000175
【０４１７】
ＤＩＥＡ（３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（４０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を室温で１５分間撹拌し、次に（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミン（２２．４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（２０〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９４０．５（Ｍ＋１）。保持時間１．３３３分間。この生成物（１３．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、メタノールＨＣｌ（３Ｍ、３ｍｌ）に溶解した。溶媒をＮ２流下でゆっくりと除去し、続いて減圧下に一晩置いて、化合物（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（５７）をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８４０．５（Ｍ＋１）。保持時間０．９３６分間。
【実施例１８】
【０４１８】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−（（（Ｓ）−１−メトキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（５８）
【０４１９】
【化１６５】
0006636925.tif 000176
【０４２０】
化合物（５８）は、（Ｓ）−１−メトキシ−３−フェニルプロパン−２−アミンのＨＣｌ塩を（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミンの代わりに使用して、化合物（５７）について記載された手順により調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４２．５（Ｍ＋１）。保持時間０．９９７分間。
【実施例１９】
【０４２１】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（５９）
【０４２２】
【化１６６】
0006636925.tif 000177
【０４２３】
化合物（５９）は、（Ｓ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタンアミンのＨＣｌ塩を（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミンの代わりに使用して、化合物（５７）について記載された手順により調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６４．５（Ｍ＋１）。保持時間０．９５９分間。
【実施例２０】
【０４２４】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（６０）および（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（６１）
【０４２５】
【化１６７】
0006636925.tif 000178
【０４２６】
化合物（６０）および（６１）は、２−フェニル−１−（ピリミジン−２−イル）エタンアミンを（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミンの代わりに使用して、化合物（５７）について記載された手順により調製した。Ｂｏｃ保護（６０）および（６１）を、分取ＨＰＬＣ（３０〜６５％アセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により分離した。Ｂｏｃ保護（６０）および（６１）からＢｏｃ基を除去することによって、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（６０）および（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（６１）を、それぞれＨＣｌ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７６．５（Ｍ＋１）。保持時間１．００１分間（６０）および１．０１６分間（６１）。
【実施例２１】
【０４２７】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（６２）
【０４２８】
【化１６８】
0006636925.tif 000179
【０４２９】
化合物（６２）は、ステップ１において（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタンアミンを（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミンの代わりに使用して、化合物（５７）について記載された手順により調製した。Ｂｏｃ基を除去した後、化合物（６２）をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８４２．５（Ｍ＋１）。保持時間１．１１２分間。
【実施例２２】
【０４３０】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（シアノメチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（６３）
【０４３１】
【化１６９】
0006636925.tif 000180
【０４３２】
ステップ１：ＤＩＥＡ（１０４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（７８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次にＤＭＦ（２ｍｌ）中のＶａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＯＭｅ（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に加えた。次に反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）を残留物に加え、生成物をＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１，３−ジメトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを得た。生成物を更に精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１０．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．４４０分間。
【０４３３】
ステップ２：ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のステップ１で得た生成物（１９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２ｍｌ）により室温で３時間処理し、次に濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノエートをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１０．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．００３分間。生成物を更に精製することなく次のステップに使用した。
【０４３４】
ステップ３：ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のステップ２で得た生成物（１９３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、酢酸（０．０１５ｍｌ、０．２７ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、およそ９０％がシアノメチル化化合物に変換し、約１０％がメチル化化合物に変換したことを示した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（２０〜６０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製した。シアノ付加物を含有する画分を集め、濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（シアノメチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノエートをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４８．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．２６１分間。
【０４３５】
ステップ４：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１、５ｍＬ）中のステップ３で得た生成物（０．１２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に０．２ｍｌの１０％ＨＣｌで酸性化した。シアノ基を部分的に加水分解して、カルバモイルメチル化生成物を、シアノメチル生成物のほかに形成した。反応物を濃縮し、２つの生成物を分取ＨＰＬＣ（２０〜５０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により単離して、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（シアノメチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸、ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３４．４（Ｍ＋Ｈ）、保持時間１．１３８分間、および（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸を、ＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／  ｚ６５２．４（Ｍ＋Ｈ）。保持時間０．８８８分間。
【０４３６】
ステップ５：ＤＭＦ中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（シアノメチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸のＴＦＡ塩（６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（３．１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．７ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５分間撹拌し、次に（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オール（２．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（１０〜６０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、化合物（６３）をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６７．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．１８９分間。
【実施例２３】
【０４３７】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（６４）
【０４３８】
【化１７０】
0006636925.tif 000181
【０４３９】
ＤＭＦ中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸のＴＦＡ塩（実施例２２、ステップ４）（６．１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（３．１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．７ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５分間撹拌し、次に（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オール（２．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（１０〜６０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、化合物（６４）をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７８５．５５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間０．９５１分間。
【実施例２４】
【０４４０】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アセチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（６５）
【０４４１】
【化１７１】
0006636925.tif 000182
【０４４２】
ステップ１：ＤＣＭ（２ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノエート（実施例６３、ステップ２）（１３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ塩に、ＤＩＥＡ（０．０１４ｍｌ、０．０８２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．００３９ｍｌ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ）水溶液を加え、反応混合物をＤＣＭ（５ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次に濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノエートを得た。生成物を更に精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５１．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．１８８分間。
【０４４３】
ステップ２：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１、２ｍｌ）中のステップ１で得た生成物に、ＬｉＯＨ（１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、０．０４０ｍｌのＨＯＡｃを加えた。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（１０〜５０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３７．４（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．１５８分間。
【０４４４】
ステップ３：ＤＭＦ（１ｍｌ）中のステップ２で得た生成物（５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．９ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５分間撹拌し、次に（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オール（１．６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次に粗物質を、分取ＨＰＬＣ（１０〜６０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、化合物（６５）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７０．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．１２１分間。
【実施例２５】
【０４４５】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（６６）
【０４４６】
【化１７２】
0006636925.tif 000183
【０４４７】
ＤＩＥＡ（０．００９７ｍｌ）およびＨＡＴＵ（３．２ｍｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸のＴＦＡ塩（実施例１２、ステップ２）（４．０ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を室温で１５分間撹拌し、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の（Ｓ）−２−フェニル−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミン（２．９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に分取ＨＰＬＣ（２０〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、（６６）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８５４．５（Ｍ＋１）。保持時間０．９８０分間。
【実施例２６】
【０４４８】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−（（（Ｓ）−１−メトキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（６７）
【０４４９】
【化１７３】
0006636925.tif 000184
【０４５０】
化合物（６７）は、（Ｓ）−１−メトキシ−３−フェニルプロパン−２−アミンのＨＣｌ塩を（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミンの代わりに使用して、化合物（６６）について記載された方法により得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５６．５（Ｍ＋１）。保持時間１．０４６分間。
【実施例２７】
【０４５１】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（６８）
【０４５２】
【化１７４】
0006636925.tif 000185
【０４５３】
化合物（６８）は、（Ｓ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタンアミンのＨＣｌ塩を（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミンの代わりに使用して、化合物（６６）について記載された方法により得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７８．５（Ｍ＋１）。保持時間０．９９８分間。
【実施例２８】
【０４５４】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（６９）および（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（７０）
【０４５５】
【化１７５】
0006636925.tif 000186
【０４５６】
化合物（６９）および（７０）は、２−フェニル−１−（ピリミジン−２−イル）エタンアミンを（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミンの代わりに使用して、化合物（６６）について記載された方法により、２つのジアステレオマーの分取ＨＰＬＣ分離（３０〜５５％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）の後に得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７９０．５（Ｍ＋１）。（６９）および（７０）それぞれの保持時間１．０１６分間および１．０３４分間。
【実施例２９】
【０４５７】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（７１）
【０４５８】
【化１７６】
0006636925.tif 000187
【０４５９】
化合物（７１）は、（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタンアミンを（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミンの代わりに使用して、化合物（６６）について記載された方法により得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８５６．５（Ｍ＋１）。保持時間１．１２０分間。
【実施例３０】
【０４６０】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−３−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（７２）
【０４６１】
【化１７７】
0006636925.tif 000188
【０４６２】
ＤＩＥＡ（０．０１２ｍｌ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７．８９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（実施例１２、ステップ２）（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を室温で５分間撹拌し、次に（Ｓ）−ｔ−ブチル（３−（２−アミノ−３−メトキシプロピル）フェニル）カルバメートのＴＦＡ塩（１０．９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次に粗物質を、分取ＨＰＬＣ（２０〜６０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、ｔ−ブチル（３−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−メトキシプロピル）フェニル）カルバメートをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８７１．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．１５７分間。アセトニトリル（２ｍｌ）中のこの生成物（１３．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）に、１０％塩酸（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に濃縮して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−３−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（７２）をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７１．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間０．８８３分間。
【実施例３１】
【０４６３】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（４−アミノフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（７３）
【０４６４】
【化１７８】
0006636925.tif 000189
【０４６５】
化合物（７３）は、（Ｓ）−ｔ−ブチル（４−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）フェニル）カルバメートのＴＦＡ塩を（Ｓ）−ｔ−ブチル（３−（２−アミノ−３−メトキシプロピル）フェニル）カルバメートのＴＦＡ塩の代わりに使用して、化合物（７２）について記載された方法により調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５７．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間０．７８７分間。
【実施例３２】
【０４６６】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（７４）
【０４６７】
【化１７９】
0006636925.tif 000190
【０４６８】
ＤＩＥＡ（０．００６ｍｌ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を室温で５分間撹拌し、次に（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリン（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に分取ＨＰＬＣ（２０〜５０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、１０％塩酸を加えた。濃縮することにより、化合物（７４）をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４２．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．００５分間。
【０４６９】
式（Ｉ）のＮ末端連結化合物の例の合成手順
【実施例３３】
【０４７０】
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（１０）
【０４７１】
【化１８０】
0006636925.tif 000191
【０４７２】
１５ｍＬの丸底フラスコの中のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン酸（ＥＭＣＡ）（１．２ｍｇ、０．００５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２．７ｍｇ、０．００７０ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸のＴＦＡ塩（２）（５．０ｍｇ、０．００５８ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加える前に、反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。粗物質を、２０〜８０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、化合物１０を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９３５．６（Ｍ＋１）。保持時間１．１７分間。
【実施例３４】
【０４７３】
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（１１）
【０４７４】
【化１８１】
0006636925.tif 000192
【０４７５】
ステップ１：１００ｍＬの丸底フラスコに、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２．０ｍＬ）中の６−アミノ−１−ヘキサノール（１．００ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で冷却し、Ｎ−メトキシカルボニルマレイミド（０．７５０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。次に反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌにより０℃でｐＨ１に酸性化した。酸性化した反応混合物を酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）で抽出した。有機層を濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカゲルカラムにローディングし、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜４％）で溶出して、１−（６−ヒドロキシヘキシル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９８．２（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.68 (s, 2H), 3.63 (t, d = 6.4 Hz, 2H), 3.52 (t, d = 7.2 Hz, 2H), 1.63-1.52 (m, 4H), 1.43-1.28 (m, 4H).
【０４７６】
ステップ２：ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の１−（６−ヒドロキシヘキシル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２３７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（６１８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間後、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、ＩＳＣＯ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜２０％）により精製して、６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサナールを無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９６．２（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.76 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 3.52 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.43 (td, J = 7.2 Hz, 1.6 Hz, 2H), 1.70-1.56 (m, 4H), 1.36-1.28 (m, 2H).
【０４７７】
ステップ３：化合物２（５．０ｍｇ、０．００６７ｍｍｏｌ）および６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサナール（６．６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。粗物質を、１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸１１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９２１．６（Ｍ＋１）。保持時間１．０７分間。
【実施例３５】
【０４７８】
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（１２）
【０４７９】
【化１８２】
0006636925.tif 000193
【０４８０】
１５ｍＬの丸底フラスコに、室温で、ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＰＮＰ（５．２ｍｇ、０．００７０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸のＴＦＡ塩（２）（５．０ｍｇ、０．００５８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）（０．６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、続いてピリジン−ＤＭＦ（１：４、１．２５ｍＬ）を加えた。得られた溶液に、ＤＩＥＡ（２．３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７２時間撹拌し、その時点で化合物２が消費された。反応混合物を濃縮し、残留物を、２０〜８０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、化合物１２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １３４０．７（Ｍ＋１）。保持時間１．１５分間。
【実施例３６】
【０４８１】
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）プロパノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（１３）
【０４８２】
【化１８３】
0006636925.tif 000194
【０４８３】
ステップ１：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）プロパン酸（６．６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．０１１ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、化合物１（８．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。粗物質を、１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、（Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）プロパノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエートを得た（ＭＳ  ｍ／ｚ  ９４１．３（Ｍ＋１））。保持時間１．３０分間。
【０４８４】
ステップ２：ステップ１のエステル生成物を、アセトニトリル（０．３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｎ、０．１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。粗物質を、１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、化合物１３（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）プロパノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９２７．５（Ｍ＋１）。保持時間１．２１分間。
【実施例３７】
【０４８５】
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（２−（２−（４−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（１４）
【０４８６】
【化１８４】
0006636925.tif 000195
【０４８７】
ＤＭＦ（１．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）プロパノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（１３）（５．４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、１−（プロパ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４（０．７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム塩（２．６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。粗物質を、１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（２−（２−（４−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸１４を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １０６２．５（Ｍ＋１）。保持時間１．１５分間。
【実施例３８】
【０４８８】
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−（ビニルスルホニル）エトキシ）エトキシ）エチル）スルホニル）エチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（１５）
【０４８９】
【化１８５】
0006636925.tif 000196
【０４９０】
ステップ１：ｔ−ＢｕＯＫ（１１９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のジビニルスルホン（１．６０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（３３０ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗物質を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの２：１〜３：１）により精製して、（（２−（２−（２−ビニルスルホニルエトキシ）エトキシ）エチル）スルホニル）エテンを無色のシロップ状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 6.75 (dd, J = 9.9 Hz, 16.6 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 6.09 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.61 (s, 4H), 3.24 (t, J = 5.7 Hz, 4H).
【０４９１】
ステップ２：ＤＣＭ−ｉ−ＰｒＯＨ（２：１）中の（（２−（２−（２−ビニルスルホニルエトキシ）エトキシ）エチル）スルホニル）エテン（１３．３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸のＴＦＡ塩（２）（１０．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．００２０ｍＬ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に１８時間加熱し、その時点でＬＣＭＳ分析は、反応が７０〜８０％完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を、１０〜５０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、濃縮して、化合物１５をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １０４０．４（Ｍ＋１）。保持時間１．０３分間。
【実施例３９】
【０４９２】
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（メチル（２−（ビニルスルホニル）エチル）アミノ）プロパノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（１６）
【０４９３】
【化１８６】
0006636925.tif 000197
【０４９４】
ステップ１：ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパン酸（５．４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．００７０ｍＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９．１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸のＴＦＡ塩（２）（１１．４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応は、ＬＣＭＳ分析により判断して、１時間以内に完了した。粗物質を、１０〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、濃縮して、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９２７．５（Ｍ＋１）。保持時間１．２８分間。
【０４９５】
ステップ２：ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のステップ１で得た生成物（６．４ｍｇ、０．００６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮して、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（メチルアミノ）プロパノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸のＴＦＡ塩を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８２７．４（Ｍ＋１）。保持時間０．９９分間。この生成物を更に精製することなく次のステップに使用した。
【０４９６】
ステップ３：ｉ−ＰｒＯＨ（２．０ｍＬ）中のステップ２で得た生成物のＴＦＡ塩（６．５ｍｇ、０．００６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジビニルスルホン（２０．０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０１０ｍＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、その時点で反応は、ＬＣＭＳ分析により判断して完了しており、反応混合物を濃縮した。残留物を、１０〜６０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、濃縮して、化合物１６を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９４５．４（Ｍ＋１）。保持時間０．９９分間。
【実施例４０】
【０４９７】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（１７）
【０４９８】
【化１８７】
0006636925.tif 000198
【０４９９】
この化合物は、ＥＭＣＡ（５．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１０．０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（９．８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミドのＴＦＡ塩（３）（２１．８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）から、化合物（４）（実施例４）について記載されたものと同じ方法を使用して合成した。化合物１７を、逆相ＨＰＬＣにより精製した後に得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９２１．５（Ｍ＋１）。保持時間１．２５分間。
【実施例４１】
【０５００】
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−メルカプトヘキシル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（１８）
【０５０１】
【化１８８】
0006636925.tif 000199
【０５０２】
ステップ１：ＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）中のＳ−（６−オキソヘキシル）エタンチオエート（４．２８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸のＴＦＡ塩（２）（７．０ｍｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．００５０ｍＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．５７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間加熱し、粗物質を２０〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（アセチルチオ）ヘキシル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９００．５（Ｍ＋１）。保持時間１．１７分間。
【０５０３】
ステップ２：ステップ１で得た生成物を、ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（２：１、３．０ｍＬ）に溶解した。溶液に、水酸化リチウム（５．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次におよそ１．５ｍＬに濃縮した。粗物質を、２０〜６０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、濃縮して、化合物１８を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８５８．５（Ｍ＋１）。保持時間１．１６分間。
【実施例４２】
【０５０４】
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（３−アミノ−４−ホルミルフェノキシ）ヘキシル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（１９）
【０５０５】
【化１８９】
0006636925.tif 000200
【０５０６】
ステップ１：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）の２−ニトロ−４−（（６−オキソヘキシル）オキシ）ベンズアルデヒド（２０．１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエート（１）（１６．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．００７６ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１．９ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間加熱し、粗物質を２０〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のアルデヒドを含有する画分（ＭＳ  ｍ／ｚ  １００５．５（Ｍ＋１）、保持時間１．２７分間）および所望のアルコールを含有する画分（ＭＳ  ｍ／ｚ  １００７．５（Ｍ＋１）、保持時間１．２１分間）の中間体を合わせ、濃縮して、次のステップに使用した。
【０５０７】
ステップ２：アルデヒドおよびアルコールを含有するステップ１で得た混合物を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４．０ｍｇ、０．００９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗物質を、２０〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、濃縮して、（Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（４−ホルミル−３−ニトロフェノキシ）ヘキシル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエートのＴＦＡ塩を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １００５．５（Ｍ＋１）。保持時間１．２７分間。生成物は、いくらかの加水分解された酸も含有した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９９１．５（Ｍ＋１）。保持時間１．２２分間。
【０５０８】
ステップ３：水中７０％ＥｔＯＨ中のステップ２で得た生成物（１６．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉末（０．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（０．１Ｎ、０．１５ｍＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間激しく撹拌した。褐色の沈殿物が形成された。混合物をセライトプラグを通して濾過し、濾液を濃縮した。粗物質を、３０〜１００％のアセトニトリル−Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムのＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、濃縮して、（Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（３−アミノ−４−ホルミルフェノキシ）ヘキシル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９７５．５（Ｍ＋１）。保持時間１．２３分間。
【０５０９】
ステップ４：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（１．５：１、２．５ｍＬ）中のステップ３で得た生成物（４．６ｍｇ、０．００４７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１０．０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を約５０％の体積に濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ５に酸性化した。粗物質を、３０〜７５％のアセトニトリル−Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムのＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、０．３ｍｇのＬｉＯＨで中和し、凍結乾燥して、化合物１９を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９６１．５（Ｍ＋１）。保持時間１．１５分間。
【実施例４３】
【０５１０】
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸の補酵素Ａ付加物（２０）
【０５１１】
【化１９０】
0006636925.tif 000201
【０５１２】
５ｍＭのＥＤＴＡを含有するｐＨ７．５の１００ｍＭのリン酸緩衝液中の補酵素Ａ（ＣｏＡ）トリリチウム塩（７．６ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＳＯ（０．０４８ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（１７）（９．０ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間放置し、その時点で反応は、ＬＣＭＳ分析により判断して完了していた。試料を、２０〜６０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、濃縮して、ＣｏＡ付加物２０を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８５２（Ｍ／２＋１）。保持時間０．９８分間。
【実施例４４】
【０５１３】
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（２−ブロモアセトアミド）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（２１）
【０５１４】
【化１９１】
0006636925.tif 000202
【０５１５】
ステップ１：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン酸（１２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（２）（４０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加える前に、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応は、３０分以内に完了した。粗物質を、２０〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、濃縮して、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９５５．５（Ｍ＋１）。保持時間１．３２分間。
【０５１６】
ステップ２：ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のステップ１で得た化合物（１５．６ｍｇ、０．００１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮して、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−アミノヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸のＴＦＡ塩を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８５５．５（Ｍ＋１）。保持時間１．０１分間。
【０５１７】
ステップ３：（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−アミノヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸のＴＦＡ塩（２０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、ＤＩＥＡ（１２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却した。次に反応混合物に、ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の２−ブロモアセチルブロミド（９．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、ＬＣＭＳ分析は、アミン出発材料が消費されたことを示した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、反応物をクエンチした。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。粗物質を、３０〜４５％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。画分を集め、濃縮して、化合物２１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９７５．３（Ｍ＋１）。保持時間１．１９分間。
【実施例４５】
【０５１８】
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（アミノオキシ）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（２２）
【０５１９】
【化１９２】
0006636925.tif 000203
【０５２０】
ステップ１：ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のリチウム６−（（（１−エトキシエチリデン）アミノ）オキシ）ヘキサノエート（６．３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（８．９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物全体を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエートのＴＦＡ塩（１）（２０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に加える前に、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を、４０〜８０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、濃縮した。ＬＣＭＳ分析は、アルコキシルアミン部分の保護基が除去されて、（Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（アミノオキシ）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエートのＴＦＡ塩を得たことを明らかにした。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８８５．５（Ｍ＋１）。保持時間１．１０分間。
【０５２１】
ステップ２：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１、２．０ｍＬ）中のステップ１で得た化合物（２４．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応をＬＣＭＳによりモニターした。完了すると、粗物質を、２０〜４０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、化合物２２のＴＦＡ塩を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８７１．５（Ｍ＋１）。保持時間１．０３分間。
【実施例４６】
【０５２２】
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（（Ｓ）−アジリジン−２−カルボキサミド））ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（２３）
【０５２３】
【化１９３】
0006636925.tif 000204
【０５２４】
ステップ１：７ｍＬのバイアル中において、６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン酸（１６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（０．０３６ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。（Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエート（１、ＨＣｌ塩、３０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加える前に、反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。粗物質を、１０〜９０％のＡＣＮ−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、（Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９６９．６（Ｍ＋１）。保持時間１．４２分間。このようにして得た生成物（２１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（３Ｍ、２ｍＬ）に溶解した。溶媒を減圧下でゆっくりと除去した。残留物のＬＣＭＳ分析は、Ｂｏｃ基が完全に除去されたことを示した。残留物をアセトニトリルおよび水に溶解し、凍結乾燥して、（Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−アミノヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエートをＨＣｌ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８６９．５（Ｍ＋１）。保持時間１．０１分間。
【０５２５】
ステップ２：前のステップの生成物（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（４．８３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、０．１Ｎ塩酸を使用して中和し、アセトニトリルおよびＨ２Ｏに溶解し、凍結乾燥して、いくらかのＬｉＣｌを含有する、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−アミノヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８５５．６（Ｍ＋１）。保持時間０．９８分間。
【０５２６】
ステップ３：７ｍＬのバイアル中において、（Ｓ）−１−トリチルアジリジン−２−カルボン酸（７．６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（０．０１０ｍＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７．９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−アミノヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の前に、反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、１０〜１００％のアセトニトリル−Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８ａｑカラム（５．５ｇ）を使用する逆相ＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（（Ｓ）−１−トリチルアジリジン−２−カルボキサミド）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １１６６．５（Ｍ＋１）。保持時間１．４９分間。
【０５２７】
ステップ４：ステップ３の生成物（４．０ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１：１、１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．００４０ｍＬ、０．０５１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応がおよそ６０％完了したことを示した。ＴＦＡ（０．００４０ｍＬ、０．０５１ｍｍｏｌ）を再び加えた。室温で更に１時間後、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＭｅＯＨに溶解し、１０〜１００％のアセトニトリル−Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８ａｑカラム（５．５ｇ）を使用する逆相ＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（（Ｓ）−アジリジン−２−カルボキサミド）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（２３）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９２４．６（Ｍ＋１）。保持時間１．０１２分間。
【実施例４７】
【０５２８】
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（４−（４−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（２４）
【０５２９】
【化１９４】
0006636925.tif 000205
【０５３０】
ステップ１：ＤＭＦ１００ｍＬ）中のエチル４−ブロモブタノエート（３．４ｇ、０．０１７４ｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（１．７ｇ、０．０２６２ｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで３回抽出した。有機相を水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを更に精製することなく次にステップに直接使用した。
【０５３１】
ステップ２：エチル４−アジドブタノエート（１５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）に溶解した。次にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応を停止させ、ｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌの使用により２〜３に調整し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗生成物を得て、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.36 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.39 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.89-1.82 (m, 2H).
【０５３２】
ステップ３：ＤＭＦ（３．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．７５ｍＬ）中の４−アジドブタン酸（１９ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、１−（プロパ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（３９．８ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、およびＣｕＳＯ４（１７．６２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム塩（７２．９ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、２０〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、白色の固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５．１（Ｍ＋１）。保持時間０．６４２分間。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.94 (s, 1H), 6.86 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.43 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.31 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.17-2.13 (m, 2H).
【０５３３】
ステップ４：４−（４−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタン酸（４．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（９．９ｕＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５．６１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、２（９．７２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の添加の前に１０分間撹拌した。次に反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。生成物を、２０〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物２４を含有する画分を集め、凍結乾燥して、白色の固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９８８．５．１（Ｍ＋１）。保持時間１．０７４分間。
【実施例４８】
【０５３４】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−Ｎ−１−（メチルスルホンアミド）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（２５）
【０５３５】
【化１９５】
0006636925.tif 000206
【０５３６】
ＥＭＣＡ（４．１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（８．３１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５．８７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、１０分後、化合物４（１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。生成物を、３０〜５０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、所望の生成物２５を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １０１２．５（Ｍ＋１）。保持時間１．２２２分間。
【実施例４９】
【０５３７】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（２６）
【０５３８】
【化１９６】
0006636925.tif 000207
【０５３９】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＥＭＣＡ（２．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６．２ｕｌ、０．０３５ｍｍｏｌ）、次にＨＡＴＵ（４．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次に（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミドのＴＦＡ塩（６．７ｍｇ、０．００７６ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で１時間保持し、粗物質を、２０〜６０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、化合物２６を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９５９．５（Ｍ＋１）。保持時間１．２２０分間。
【実施例５０】
【０５４０】
（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスホン酸（２７）
【０５４１】
【化１９７】
0006636925.tif 000208
【０５４２】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＥＭＣＡ（３．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．７ｕｌ、０．０１６ｍｍｏｌ）、次にＨＡＴＵ（５．９３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次にＤＭＦ中の（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスホン酸７（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗物質を、３０〜６０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスホン酸２７とした。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９７１．５（Ｍ＋１）。保持時間１．１８１分間。
【実施例５１】
【０５４３】
（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスフィン酸（２８）
【０５４４】
【化１９８】
0006636925.tif 000209
【０５４５】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＥＭＣＡ（２．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６．６ｕｌ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．０ｍｇ、１０．４２μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次にＤＭＦ（１ｍｌ）中の（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスフィン酸８（８．３ｍｇ、０．００９５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物は１０分間で完了し、粗物質を、３０〜５５％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスフィン酸２８を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９５５．５（Ｍ＋１）。保持時間１．１５１分間。
【実施例５２】
【０５４６】
ブチル水素（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスホネート（２９）
【０５４７】
【化１９９】
0006636925.tif 000210
【０５４８】
ピリジン（１ｍｌ）中の（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスフィン酸８（４．２ｍｇ、０．００４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＯＨ（３．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、次に塩化ピバロイル（３．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、全ての亜リン酸がエステルに変換されるまでＬＣＭＳによりモニターした。次に、湿潤ピリジン−水（１０：１、１ｍｌ）中のヨウ素（１１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の新たに調製した溶液を加えた。反応を、完了するまでＬＣＭＳによりモニターした。ピリジンを真空により除去し、粗物質を、３０〜５５％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、ブチル水素（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスホネート２９を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １０２７．５（Ｍ＋１）。保持時間１．３００分間。エステルは、酸性条件下で加水分解する傾向がある。
【実施例５３】
【０５４９】
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（（（（１Ｒ，８Ｓ，９Ｓ）−ビシクロ［６．１．０］ノナ−４−イン−９−イルメトキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（７５）
【０５５０】
【化２００】
0006636925.tif 000211
【０５５１】
ＤＭＦ−ＴＨＦ（１：１、２ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−アミノヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（実施例４４、ステップ２）（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）に、（１Ｒ，８Ｓ，９Ｓ）−ビシクロ［６．１．０］ノナ−４−イン−９−イルメチル（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カーボネート（１．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．００２５ｍｌ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に分取ＨＰＬＣ（４０〜６５％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、化合物（７５）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １０３１．６（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．３３７分間。
【実施例５４】
【０５５２】
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（７６）
【０５５３】
【化２０１】
0006636925.tif 000212
【０５５４】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＮＰ（１．９ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ）、化合物（５０）のＴＦＡ塩（１．８ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．２５ｍｌ）、ＨＯＡＴ（０．２９ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．００５４ｍｌ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４０℃で２時間、次に３０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（２０〜６０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、化合物（７６）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６４．０（Ｍ／２＋Ｈ）。保持時間１．１６５分間。
【実施例５５】
【０５５５】
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）プロパノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（７７）
【０５５６】
【化２０２】
0006636925.tif 000213
【０５５７】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の３−（２−（マレイミド）エトキシ）プロパン酸（２．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３．７ｍｇ、０．００９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．６ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間撹拌し、次にＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（８ｍｇ、０．００９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮した。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（１０〜６０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、化合物（７７）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９３７．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．１３８分間。
【実施例５６】
【０５５８】
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（７８）
【０５５９】
【化２０３】
0006636925.tif 000214
【０５６０】
化合物（７８）は、３−（２−（２−（マレイミド）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（２．６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を３−（２−（マレイミド）エトキシ）プロパン酸の代わりに使用して、化合物（７７）について記載された方法により調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９８１．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．１４０分間。
【実施例５７】
【０５６１】
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（２−（２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（７９）
【０５６２】
【化２０４】
0006636925.tif 000215
【０５６３】
化合物（７９）は、３−（２−（２−（２−（マレイミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（３．１ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を３−（２−（マレイミド）エトキシ）プロパン酸の代わりに使用して、化合物（７７）について記載された方法により調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １０２５．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．１４３分間。
【実施例５８】
【０５６４】
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（８０）
【０５６５】
【化２０５】
0006636925.tif 000216
【０５６６】
化合物（８０）は、１−（マレイミド）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−酸（３．６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を３−（２−（マレイミド）エトキシ）プロパン酸の代わりに使用して、化合物（７７）について記載された方法により調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １０６９．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．１４４分間。
【実施例５９】
【０５６７】
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（４−（１−（２−（２−（２−（２−（４−（５−（メチルスルホニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（８１）
【０５６８】
【化２０６】
0006636925.tif 000217
【０５６９】
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエート（１）（６３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（０．７５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）に溶解した。ＮａＯＨ（１Ｍ、０．３５ｍｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌによりおよそｐＨ５に中和した後、反応混合物を水で希釈し、凍結乾燥して、粗（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４２．４（Ｍ＋１）。保持時間１．０１０分間。生成物を更に精製することなく次のステップに使用した。
【０５７０】
ステップ２：ＤＭＦ（２ｍｌ）中のヘキサ−５−イン酸（５．４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２６．１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６．９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１５分間撹拌した。次にステップ１で得た生成物（３０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ヘキサ−５−イノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８３６．５（Ｍ＋１）。保持時間１．２２４分間。
【０５７１】
ステップ３：（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ヘキサ−５−イノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（７ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）および２−（４−（２−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）−５−（メチルスルホニル）−１，３，４−オキサジアゾール（３．７ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）に懸濁した。０．３ｍｌのＨ２Ｏ中のＬ−アスコルビン酸ナトリウム（１．７ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）および０．３ｍｌのＨ２Ｏ中のＣｕＳＯ４（０．３ｍｇ、０．００１７ｍｍｏｌ）を、シリンジの使用により逐次的に加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、分取（１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、化合物（８１）を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３９．４（Ｍ／２＋１）。保持時間１．１９６分間。
【実施例６０】
【０５７２】
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−１−フェニル−３−スルファモイルプロパン−２−イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシート（８２）
【０５７３】
【化２０７】
0006636925.tif 000218
【０５７４】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−１−フェニル−３−スルファモイルプロパン−２−イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（（５６）、８．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＰＮＰ（９．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０１３ｍｌ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．５ｍｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）中で合わせた。反応物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（１０〜６０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、化合物（８２）を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６９５．５（Ｍ／２＋１）。保持時間１．１３９分間。
【実施例６１】
【０５７５】
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（８３）
【０５７６】
【化２０８】
0006636925.tif 000219
【０５７７】
化合物（８３）は、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（５７）を化合物（５６）の代わりに使用して、化合物（８２）について記載された方法により調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２０．０（Ｍ／２＋１）。保持時間１．１６９分間。
【実施例６２】
【０５７８】
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−（（（Ｓ）−１−メトキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（８４）
【０５７９】
【化２０９】
0006636925.tif 000220
【０５８０】
化合物（８４）は、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−（（（Ｓ）−１−メトキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（５８）を化合物（５６）の代わりに使用して、化合物（８２）について記載された方法により調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７１．０（Ｍ／２＋１）。保持時間１．２３６分間。
【実施例６３】
【０５８１】
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（８５）
【０５８２】
【化２１０】
0006636925.tif 000221
【０５８３】
化合物（８５）は、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（５９）を化合物（５６）の代わりに使用して、化合物（８２）について記載された方法により調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８２．１（Ｍ／２＋１）。保持時間１．１７２分間。
【実施例６４】
【０５８４】
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（８６）
【０５８５】
【化２１１】
0006636925.tif 000222
【０５８６】
化合物（８６）は、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（６２）を化合物（５６）の代わりに使用して、化合物（８３）について記載された方法により調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２１．１（Ｍ／２＋１）。保持時間１．２８０分間。
【実施例６５】
【０５８７】
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（８７）
【０５８８】
【化２１２】
0006636925.tif 000223
【０５８９】
化合物（８７）は、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（６０）を化合物（５６）の代わりに使用して、化合物（８２）について記載された方法により調製した。保持時間１．２０４分間。
【実施例６６】
【０５９０】
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（８８）
【０５９１】
【化２１３】
0006636925.tif 000224
【０５９２】
化合物（８８）は、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（６１）を化合物（５６）の代わりに使用して、化合物（８２）について記載された方法により調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８８．０（Ｍ／２＋１）。保持時間１．２２１分間。
【実施例６７】
【０５９３】
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（５−（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）−５−オキソペンタンアミド）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（８９）
【０５９４】
【化２１４】
0006636925.tif 000225
【０５９５】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−アミノヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（（実施例４４、ステップ２）、２０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０１８ｍｌ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中のビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）グルタレート（１０．１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０１８ｍｌ）に加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（２０〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（５−（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）−５−オキソペンタンアミド）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（８９）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １０６６．５（Ｍ＋１）。保持時間１．１０３分間。
【０５９６】
式（Ｉ）のＣ末端連結化合物の例の合成手順
【実施例６８】
【０５９７】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（３０）
【０５９８】
【化２１５】
0006636925.tif 000226
【０５９９】
ステップ１：１５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（１２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０３２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５分間撹拌した。次にＮ−（４−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ベンジル）−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミドのＴＦＡ塩（４８．５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗物質を、１０〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、濃縮して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １１３９．６（Ｍ＋１）。保持時間１．３９分間。
【０６００】
ステップ２：１５ｍＬの丸底フラスコに、ステップ１で得た生成物（４２．６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）、およびＤＣＭ（４．０ｍＬ）を加えて、明澄な溶液をもたらした。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳ分析は、Ｂｏｃが完全に除去されたことを示した。反応混合物を濃縮して、化合物３０をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １０３９．６（Ｍ＋１）。保持時間１．０６分間。
【実施例６９】
【０６０１】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（３１）
【０６０２】
【化２１６】
0006636925.tif 000227
【０６０３】
１５ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミドのＴＦＡ塩（３０）（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（５．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．００２９ｍＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液に、ＮａＣＮＢＨ３（６．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。追加のホルムアルデヒドおよびＮａＣＮＢＨ３を加え、反応混合物を５０℃に１時間加熱して、反応を完了させた。粗物質を、１０〜５０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、濃縮して、化合物３１をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １０５３．７（Ｍ＋１）。保持時間１．０７分間。
【実施例７０】
【０６０４】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アセチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（３２）
【０６０５】
【化２１７】
0006636925.tif 000228
【０６０６】
１５ｍＬの丸底フラスコに、酢酸（０．７９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）、続いてＨＢＴＵ（２．２ｍｇ、０．００５８ｍｍｏｌ）を加えた。（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルピロリジン−２−カルボキサミドのＴＦＡ塩（３０）（５．５ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ）を加える前に、反応混合物を５分間撹拌した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗物質を、２０〜５０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、濃縮して、化合物３２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １０８１．３（Ｍ＋１）。保持時間１．２２分間。
【実施例７１】
【０６０７】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−（６−ヒドロキシヘキシル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（３３）
【０６０８】
【化２１８】
0006636925.tif 000229
【０６０９】
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の化合物３０（３．０ｍｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）に、６−ヒドロキシヘキサナール（６．７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（９．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、追加のＮａＢＨ３ＣＮ（９．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。更に３０分後、ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−（６−ヒドロキシヘキシル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド３３を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １１３９．６（Ｍ＋１）。保持時間１．１０分間。
【実施例７２】
【０６１０】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−（６−ヒドロキシヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（３４）
【０６１１】
【化２１９】
0006636925.tif 000230
【０６１２】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中６−ヒドロキシヘキサン酸（３．８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（７．５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（９．１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、化合物３０（１０ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、化合物３４を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １１５３．５（Ｍ＋１）。保持時間１．２０分間。
【実施例７３】
【０６１３】
（２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（３５）
【０６１４】
【化２２０】
0006636925.tif 000231
【０６１５】
この化合物は、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（１２．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２８．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、およびＮ−（４−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ベンジル）−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミドのＴＦＡ塩（１１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を使用し、化合物３０について記載されたものと同じ方法を使用して合成した。精製した後、Ｂｏｃ保護中間体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １１２５．５（Ｍ＋１）。保持時間１．３４分間。このようにして得た生成物（１０ｍｇ、０．００８９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中のＴＦＡ（２．０ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＬＣＭＳ分析は、Ｂｏｃが完全に除去されたことを示した。溶液を濃縮して、化合物３５をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １０２５．５（Ｍ＋１）。保持時間１．０６分間。
【実施例７４】
【０６１６】
（２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（３６）
【０６１７】
【化２２１】
0006636925.tif 000232
【０６１８】
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の（２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミドのＴＦＡ塩（３５）（７．９ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（２．７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）にＮａＣＮＢＨ３（１１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。粗物質を、２０〜５０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、濃縮して、化合物３６をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １０３９．５（Ｍ＋１）。保持時間１．０７分間。
【実施例７５】
【０６１９】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−オイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（３７）
【０６２０】
【化２２２】
0006636925.tif 000233
【０６２１】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−酸（１７．０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（７．５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、化合物３０（１０．０ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、化合物３７を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８０５．６（（Ｍ＋２）／２）。保持時間１．２５分間。
【実施例７６】
【０６２２】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサヘキサコサン−２６−オイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（３８）
【０６２３】
【化２２３】
0006636925.tif 000234
【０６２４】
化合物３８は、化合物３０（１０ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）および２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサヘキサコサン−２６−酸（１１．９１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を使用し、化合物３７について記載されたものと同じ方法により合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１７．５（（Ｍ＋２）／２）。保持時間１．２５分間。
【実施例７７】
【０６２５】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−（１−ヒドロキシ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（３９）
【０６２６】
【化２２４】
0006636925.tif 000235
【０６２７】
化合物３９は、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３０（１０ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−酸（７．７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７．４６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（９．１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を使用し、化合物３７について記載されたものと同じ方法により合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １２８７．６（Ｍ＋１）。保持時間１．１８分間。
【実施例７８】
【０６２８】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（４−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（４０）
【０６２９】
【化２２５】
0006636925.tif 000236
【０６３０】
ステップ１：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパン酸（９６４ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（１．２７ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．１３ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ベンジル４−アミノベンジルカルバメート（３８８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を反応物に加えた。次に反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（５×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）で処理した。室温で１時間後、ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ＤＣＭ中２Ｍアンモニアを有する０〜８％のＭｅＯＨを使用するＩＳＣＯにより精製して、（Ｓ）−ベンジル４−（２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）ベンジルカルバメートを白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４．２（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.44-7.23 (m, 14H), 5.10 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H).
【０６３１】
ステップ２：（Ｓ）−ベンジル４−（２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）ベンジルカルバメート（２０１．７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（４２９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した。次にＤＩＥＡ（３２３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３４２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、ベンジル４−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ベンジルカルバメートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９５７．５（Ｍ＋１）。保持時間１．５４分間。Ｂｏｃ保護生成物（３９３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、メタノールＨＣｌ（３Ｍ、１５ｍＬ）に溶解した。溶媒を減圧下でゆっくりと蒸発させた。ＬＣＭＳ分析は、脱保護反応が完了したことを示した。アセトニトリルおよび水を加え、得られた溶液を凍結乾燥して、ベンジル４−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ベンジルカルバメートをＨＣｌ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８５７．５（Ｍ＋１）。保持時間１．１６分間。
【０６３２】
ステップ３：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（１９０ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（２５４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２７０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、ベンジル４−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ベンジルカルバメート（３３６ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １０８０．５（Ｍ＋１）。保持時間１．５６分間。
Ｂｏｃ保護生成物（８８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を、メタノールＨＣｌ（３Ｍ、６．０ｍＬ）に溶解した。溶媒を減圧下でゆっくりと蒸発させた。ＬＣＭＳ分析は、脱保護反応が完了したことを示した。アセトニトリルおよび水を加え、得られた溶液を凍結乾燥して、ベンジル４−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ベンジルカルバメートをＨＣｌ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９８０．５（Ｍ＋１）。
【０６３３】
ステップ４：ベンジル４−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ベンジルカルバメート（６５．８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。パラホルムアルデヒド（２２．８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０２３ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４７．７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌しながら５０℃に１時間加熱した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。粗物質を、１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、ベンジル４−（（Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ベンジルカルバメートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９９４．５（Ｍ＋１）。保持時間１．２１分間。
【０６３４】
ステップ５：ベンジル４−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ベンジルカルバメート（４８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下でフラッシュした。Ｐｄ／Ｃ（２０．５ｍｇ、１０％Ｐｄ）を加えた。反応容器を排気し、Ｈ２を戻し充填した。この操作を５回繰り返して、反応雰囲気をＨ２に置き換えた。反応混合物をＨ２下において室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濃縮して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（アミノメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミドを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８６０．５（Ｍ＋１）。保持時間０．８６分間。このようにして得た生成物を、更に精製することなく次のステップに使用した。
【０６３５】
ステップ６：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（アミノメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシレート（５．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（１０．８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。粗物質を、１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、化合物４０を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １０７９．５（Ｍ＋１）。保持時間１．１２分間。
【実施例７９】
【０６３６】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（３−（２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）プロパンアミド）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（４１）
【０６３７】
【化２２６】
0006636925.tif 000237
【０６３８】
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の３−（２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（７．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（１０．８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（アミノメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗物質を、１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、化合物４１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １０９９．５（Ｍ＋１）。保持時間１．０７分間。
【実施例８０】
【０６３９】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（４２）
【０６４０】
【化２２７】
0006636925.tif 000238
【０６４１】
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３．０ｍＬ）に、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（アミノメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（２０．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を０℃に冷却し、メチル２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１４．４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。粗物質を、１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、化合物４２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９４０．５（Ｍ＋１）。保持時間１．１３分間。
【実施例８１】
【０６４２】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（３−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル）ウレイド）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（４３）
【０６４３】
【化２２８】
0006636925.tif 000239
【０６４４】
ステップ１：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２１１ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（４１．６ｍｇ、１０％Ｐｄ）を加えた。反応容器を排気し、Ｈ２を戻し充填した。この操作を５回繰り返して、反応雰囲気をＨ２に置き換えた。反応混合物をＨ２下において室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濃縮して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（アミノメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９４６．６（Ｍ＋１）。これを更に精製することなく次のステップに使用した。
【０６４５】
ステップ２：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（アミノメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した。次にＤＩＥＡ（２０．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（１２．８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。粗物質を、１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １１１１．５（Ｍ＋１）。保持時間１．５４分間。
【０６４６】
ステップ３：ＤＭＦ（１．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解した（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１３．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）に、１−（６−アミノヘキシル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１４．５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３１．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。粗物質を、１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（３−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル）ウレイド）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １１６８．６（Ｍ＋１）。このようにして得たＢｏｃ保護生成物を、メタノールＨＣｌ（３Ｍ、２．０ｍＬ）に溶解した。溶媒を減圧下でゆっくりと除去した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。残留物をアセトニトリルおよび水に溶解し、凍結乾燥して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（３−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル）ウレイド）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミドをＨＣｌ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １０６８．６（Ｍ＋１）。保持時間１．０９分間。
【０６４７】
ステップ４：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（３−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル）ウレイド）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（８．４ｍｇ、０．００７９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した。パラホルムアルデヒド（２．７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．００２７ｍＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌しながら５０℃に１時間加熱した。粗物質を、１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、化合物４３を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １０８２．６（Ｍ＋１）。保持時間１．１１分間。
【実施例８２】
【０６４８】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）メチル）フェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（４４）
【０６４９】
【化２２９】
0006636925.tif 000240
【０６５０】
ステップ１：６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン酸（３４９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。次に、ＤＩＥＡ（８２０ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５７９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次にｔｅｒｔ−ブチル（４−（アミノメチル）フェニル）（メチル）カルバメート（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を反応物に加えた。次に反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（５×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、ＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０〜８０％）により精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４．２（Ｍ＋１−ｔＢｕ）、保持時間１．１５６分間の所望の生成物を、黄色の油状物として得た。生成物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。室温で１時間後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリルおよび水に溶解し、凍結乾燥して、６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（４−（メチルアミノ）ベンジル）ヘキサンアミドを黄色の固体として得た（ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０．２（Ｍ＋１）、保持時間０．６１分間）。
【０６５１】
ステップ２：ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパン酸（２１９ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（３５６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２８８ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（４−（メチルアミノ）ベンジル）ヘキサンアミド（２２７ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を反応物に加えた。次に反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（５×１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、ＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０〜７５％）により精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７７．３（Ｍ＋１）。保持時間１．１９分間。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.00 (s, 1H), 8.24 (t, J = 6.0 Hz, 1h), 7.52 (d, j = 8.4 Hz, 2H), 7.32-7.09 (m, 7H), 7.01 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.19 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.17 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.10 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.54-1.44 (m, 4H), 1.31 (s, 9H), 1.22-1.15 (m, 4H).生成物を、ＭｅＯＨ中の３Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解した。溶媒を減圧下でゆっくりと除去した。残留物をアセトニトリルおよび水に溶解し、凍結乾燥して、（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−アミノ−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパンアミド）ベンジル）−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミドをＨＣｌ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７．２（Ｍ＋１）。保持時間０．８３分間。
【０６５２】
ステップ３：ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解したＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＯＨ（３７４ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（２６１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２８２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−アミノ−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパンアミド）ベンジル）−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド（１９３ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物のＮ−（４−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパンアミド）ベンジル）−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミドを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １０３０．５（Ｍ＋１）。保持時間１．４３０分間。生成物を３ＭメタノールＨＣｌ（３ｍＬ）に溶解した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリルおよびＨ２Ｏに溶解し、凍結乾燥して、所望の生成物のＮ−（４−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパンアミド）ベンジル）−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミドをＨＣｌ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９３０．５（Ｍ＋１）。保持時間１．０７分間。
【０６５３】
ステップ４〜５：化合物３０および化合物３１の調製について記載されたものと同じ手順に従って、化合物４４を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １０６７．６（Ｍ＋１）。保持時間１．１０分間。
【実施例８３】
【０６５４】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−Ｎ−１−（３−アジドプロピルスルホンアミド）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（４５）
【０６５５】
【化２３０】
0006636925.tif 000241
【０６５６】
ステップ１：水（２５ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（３．５０ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アセトン（２５ｍＬ）中の１，３−プロパンスルホン（６．１０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、濃縮乾固した。得られた固体をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に懸濁し、還流状態で１時間撹拌した。懸濁液を室温に冷却し、固体を濾過により収集し、アセトンおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、３−アジド−１−プロパンスルホン酸を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １８８．１（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H).
【０６５７】
ステップ２：３−アジド−１−プロパンスルホン酸（２．０７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）をトルエンに懸濁した。ＰＣｌ５（２．６１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して、不溶性物質を除去した。フィルターケーキをＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、３−アジドプロパン−１−スルホニルクロリドを暗黄色の油状物として得て、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
【０６５８】
ステップ３：  ０℃に冷却したＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）に、３−アジドプロパン−１−スルホニルクロリド（１．７５ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応混合物を室温に加温し、同じ温度で３時間撹拌した。油状混合物は明澄になった。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留溶媒を高真空下で１８時間更に除去して、３−アジドプロパン−１−スルホンアミドを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １８７．１（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.83 (s, 2H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H).
【０６５９】
ステップ４：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパン酸（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、続いてＤＩＥＡ（０．３９５ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３５８ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、３−アジドプロパン−１−スルホンアミド（１８６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。粗物質を、１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−アジドプロピルスルホンアミド）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバメートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２．１（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）。保持時間１．１５分間。このようにして得た生成物（７２．４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を３ＭメタノールＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリルおよびＨ２Ｏに溶解し、凍結乾燥して、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−アジドプロピル）スルホニル）−３−フェニルプロパンアミドをピンク色がかった黄色を帯びた固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２．１（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.42-7.31 (m, 5H), 4.16-4.13 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 4H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 2H).
【０６６０】
ステップ５：ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解したＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＯＨ（１９５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（１３２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−アジドプロピル）スルホニル）−３−フェニルプロパンアミド（５９．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加える前に、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。粗物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（９５ｍｇ、収率６５％、ＭＳ  ｍ／ｚ  ８６５．４（Ｍ＋１）、保持時間１．４３分間）を得た。生成物を、ＭｅＯＨ中の３Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）に溶解した。溶媒を真空下で除去した。アセトニトリルおよびＨ２Ｏを残留物に加え、溶液を凍結乾燥して、所望の生成物の（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−Ｎ−１−（３−アジドプロピルスルホンアミド）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブタンを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６５．４（Ｍ＋１）。保持時間１．볯钼裥鎖胣ં䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯醼볯貼볯뎼볯钼볯覼裢銼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯隼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯ꮁ胣꒼볯ꖼ볯袼볯鞼볯隼뷯螽胣邼볯醼볯鞼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꆼ볯떼볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣袼볯覼裢醼裢袼볯袼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯銈볯鎼裢ꊂ苣覃菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼裢醼裢ꪂ苣붂裢鎼裢閃苣讃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢ꪂ苣붂菣궃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣覼裢銼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢ꪂ苣붂菣뾂菣袼볯邼뷯螽胣뒼볯ꆼꇥ膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣讂觥ꮁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁胣鶁臣芙苧ꞁ볯ꎼ볯뎼裥邞臣膀迥鲿臣貮뫤鞁臣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀닧ꦉ돨銂胣醼볯鲀볯邼볯꺁볯ꎼ볯銈볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ郥覜볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣뚺蟥馁苣ꎼ볯颼苣ꦃ菣銂뷤ꢔ臣讂胩뢛볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀触鮜臣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂鯩膂胣��趇뗧뺹蟧鞁臣膀볯醼볯貼볯뎼볯钼볯覼裢꺼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯鎼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢醼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銼볯覼裢鎼裢袼볯袼볯覼裢꺼裢醼裢袼볯銈苣뢂菣鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼裢醼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣鞃菣钃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢ꪂ苣붂菣鞃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣隃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣銂뻥龁胣궼볯₳趽볯骽†볯颼볯躼볯袼볯讼볯覼胣鶿賦芙雩醼볯閼볯蚈雩芀臣꺁苣蚁臣鞁臣鞾臣龔裦ꦉ볯馼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣ꆃ苣躃菣ꮃ볯ꎼ뷯袼볯궼胣銼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ苣ꎁ臣誂臣꒙軥鞁臣芀껦馕觧銂苣뮂菣讃菣ꪃ菣誁苣뎁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣뚺꟨鞁胣趇뗧뺹蟧鞁臣膀賥袐觧钼볯銂볯ꎼ뷯ꦡ臣鞁臣鞾臣芀볯뎼†뷯込뷯ₚ颼볯颼볯閼볯궼볯醼볯芀뿤膌駦鎖볯躼볯邼裥鎖胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀껥붖뻤颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯袼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯銈볯鎼裢ꊂ苣覃菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼裢醼裢ꪂ苣붂裢鎼裢閃苣讃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢ꪂ苣붂菣궃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢ꪂ苣붂菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯隼볯ઉ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌶㤶㔲琮晩㸢〰㘰㌶㤶㔲琮晩ꃂ〰㈰㈴⼼㹡⼼䥄㹖ਊਠ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯醼볯貼볯뎼볯钼볯覼裢꺼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯鎼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢醼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銼볯覼裢鎼裢袼볯袼볯覼裢꺼裢醼裢袼볯銈苣뢂菣鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼裢醼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣鞃菣钃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯��苣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢ꪂ苣붂菣鞃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣隃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯钼볯覼볯颼볯颼뷯螽胣邼볯邼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣궼뷯꾼볯袼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁臣芀菣ꦃ菣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꊅ藩袼볯躼볯醼볯銼뷯겼볯膀뛧蒁臣랂苣躃냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣袃菣Ꚃ菣袼볯醼볯銼뷯螽胣邼볯鎼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂鋦貋臣ꪁ臣覂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀鯦ꪁ苣醃菣鮃菣ꂃ苣ꮃ菣銃菣袼볯邼볯醼뷯螽胣邼볯鎼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀藩뢅볯邼볯邼볯邼볯趽볯覼臣袂臣랂苣躃냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣袃菣Ꚃ菣袼볯醼볯銼뷯螽胣邼볯鎼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀볯邼蓢ꞁ볯芙雩貾胣겼볯궼볯蚈黦꾁胣趏뿥貁껥蚺臣龁臣ꢁ苣몤臣龁胣鞲觧ꪳ苣膀볯邼胣馼볯薼臣ꆼ볯꺼裢邼볯邼볯薼볯ꚼ볯ꮐ鳦ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ뫦몇臣讂볯醼볯ꮂ菣ꂃ苣뾽铧馁苣蚀鯧ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣肉鳦꺁铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣蚛苣膀蟥邵매ꖇ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯隼苣鞾臣芀볯뎼†뷯込뷯ₚ馼볯銼볯閼볯궼볯醼볯芀뿤膌駦鎖볯躼볯銼裥鎖胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀껥붖뻤颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯袼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼裢醼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣鞃菣钃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢ꪂ苣붂菣鞃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣隃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯钼볯覼㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㘶㘳㈹⸵楴≦〾〰㘶㘳㈹⸵楴쉦゠〰㐲㰳愯㰾䐯噉ਾ 㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꒼볯ꚼ볯銼볯邼뷯겼볯誁苣뎁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯閼뷯겼볯궸臣袼��늼볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯袼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯銈볯鎼裢ꊂ苣覃菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼裢醼裢ꪂ苣붂裢鎼裢閃苣讃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢ꪂ苣붂菣궃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢ꪂ苣붂菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯隼볯袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯膀볯銈볯鞃菣醃裢銼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ菣袼볯躼볯隼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯閽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯邼볯鞼뷯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣膀볯銈苣릂苣ꮃ菣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃꇥ袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀鯦ꪁ苣ꎼ뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣겼裢ꊂ苣뎂菣鎃菣뢅菣袃菣Ꚃ菣ꦡ볯銼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀껥ꦸ臣뒛臣銼駦鎖뻥膀볯ꎼ볯뎼裥邞臣膀迥鲿臣貮뫤鞁臣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀닧ꦉ돨銂胣醼볯鲀볯邼볯꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣銈볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ郥覜볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣뚺蟥馁苣ꎼ볯颼苣ꦃ菣銂뷤ꢔ臣讂胩뢛볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀触鮜臣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂鯩膂胣趇뗧뺹蟧鞁臣膀賥袐觧钼볯銂뻥龁胣궼볯₳趽볯骽†볯邼볯鞼볯钼볯궼볯醼볯芀뿤膌駦鎖볯躼볯邼裥鎖胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀껥붖뻤颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣랂菣뒰듧袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯늼볯鎼볯覼裢鎼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢꺼볯鎼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣覼菣뾂菣ꊂ菣覃볯銈볯銈菣袃苣랂裢閼裢ꆃ菣ꮃ菣鞃苣躃苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣膃菣覼菣릂菣趃菣袃볯钼볯覼㰊䥄㹖胣邼볯隼볯��⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㘶㘳㈹⸵楴≦〾〰㘶㘳㈹⸵楴쉦゠〰㐲㰴愯㰾䐯噉ਾ 㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 钃菣뢂菣袼볯趽뷯覼룤꺁볯袼볯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