(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体製剤を処理する方法であって、
第一のガラス主容器を設けるとともに、バリア層を用いて前記液体製剤に曝される前記第一のガラス主容器の内面をコーティングして、前記第一のガラス主容器の前記内面からの物質の任意の放出を防ぐ又は少なくとも制限する工程と、
前記第一のガラス主容器と異なる第二のガラス主容器を設けるとともに、バリア層を用いて前記液体製剤に曝される前記第二のガラス主容器の内面をコーティングして、前記第二のガラス主容器の前記内面からの物質の任意の放出を防ぐ又は少なくとも制限する工程と、
前記第二のガラス主容器の前記内面をコーティングする前記バリア層は、前記第一のガラス主容器の前記内面をコーティングする前記バリア層と同じ材料組成を有し、前記液体製剤が前記第一のガラス主容器と同じ相互作用を前記第二のガラス主容器で発揮するように、前記第一のガラス主容器内に充填された前記液体製剤を処理する第一の処理段階から、前記第二のガラス主容器内に充填された前記液体製剤を処理する第二の処理段階へ移行する工程と、を備え、
前記バリア層は、前記第一および第二のガラス主容器の前記内面上に接着プライマ層を形成し、次に前記接着プライマ層上にシリコーンオイル層を塗布し、次にアルゴンプラズマ処理によって前記シリコーンオイル層を架橋結合することによって形成される、液体製剤を処理する方法。
【請求項２】
タンパク質を含む液体製剤を処理する方法であって、
第一のガラス主容器を設けるとともに、バリア層を用いて前記液体製剤に曝される前記第一のガラス主容器の内面をコーティングして、前記第一のガラス主容器の前記内面からの物質の任意の放出を防ぐ又は少なくとも制限する工程と、
前記第一のガラス主容器と異なる第二のガラス主容器を設けるとともに、バリア層を用いて前記液体製剤に曝される前記第二のガラス主容器の内面をコーティングして、前記第二のガラス主容器の前記内面からの物質の任意の放出を防ぐ又は少なくとも制限する工程と、
前記第二のガラス主容器の前記内面をコーティングする前記バリア層は、前記第一のガラス主容器の前記内面をコーティングする前記バリア層と同じ材料組成を有し、前記液体製剤が前記第一のガラス主容器と同じ相互作用を前記第二のガラス主容器で発揮するように、前記第一のガラス主容器内に充填された前記液体製剤を処理する第一の処理段階から、前記第二のガラス主容器内に充填された前記液体製剤を処理する第二の処理段階へ移行する工程と、を備え、
前記バリア層は、前記第一および第二のガラス主容器の前記内面上に接着プライマ層を形成し、次に前記接着プライマ層上にシリコーンオイル層を塗布し、次にアルゴンプラズマ処理によって前記シリコーンオイル層を架橋結合することによって形成される、液体製剤を処理する方法。
【請求項３】
前記第一の主容器及び前記第二の主容器は、前記液体製剤に曝される内面が、同様の材料組成を有するバリア層を用いて被覆される各閉鎖要素を有する、請求項１に記載の液体製剤を処理する方法。
【請求項４】
前記第一の主容器及び前記第二の主容器をコーティングする前記バリア層は、対応する閉鎖要素をコーティングする前記バリア層と異なるか、又は同様である、請求項３に記載の液体製剤を処理する方法。
【請求項５】
前記第一の主容器及び前記第二の主容器は、ガラス製であり、前記対応する閉鎖要素は、ゴム製である、請求項３に記載の液体製剤を処理する方法。
【請求項６】
前記第一の主容器は、前記第二の主容器と異なる形状を有する、請求項１に記載の液体製剤を処理する方法。
【請求項７】
前記第一の主容器は、前記第二の主容器と異なる材料組成を有する、請求項１に記載の液体製剤を処理する方法。
【請求項８】
前記バリア層は、前記主容器の前記内面上に、接着プライマの層を、次に、ペルフルオロポリエーテルの層を塗布することによって、それから、前記ペルフルオロポリエーテル層の部分の架橋結合を達成するために、アルゴンプラズマを用いて、塗布された内面を処理することによって、適用される、請求項１に記載の液体製剤を処理する方法。
【請求項９】
前記バリア層は、前記主容器の前記内面上に、化学蒸着（ＣＶＤ）又は原子層堆積（ＡＬＤ）によって適用される、請求項１に記載の液体製剤を処理する方法。
【請求項１０】
前記バリア層は、前記主容器の前記内面に、固体ライナ又はホイルとして適用される、請求項１に記載の液体製剤を処理する方法。
【請求項１１】
前記主容器の前記内面は、架橋結合されたシリコーン製のバリア層を備えるコーティングを有する、請求項１に記載の液体製剤を処理する方法。
【請求項１２】
前記主容器の前記内面は、架橋結合されたペルフルオロポリエーテル製のバリア層を備えるコーティングを有する、請求項１に記載の液体製剤を処理する方法。
【請求項１３】
前記主容器の前記内面は、二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）製のバリア層を備えるコーティングを有する、請求項１に記載の液体製剤を処理する方法。
【請求項１４】
前記主容器の前記内面は、アルミナ（Ａｌ２Ｏ３）製のバリア層を備えるコーティングを有する、請求項１に記載の液体製剤を処理する方法。
【請求項１５】
前記主容器の前記内面は、窒化チタン（ＴｉＮ）製のバリア層を備えるコーティングを有する、請求項１に記載の液体製剤を処理する方法。
【請求項１６】
前記主容器の前記内面は、シリコーンのライナ又はホイル製のバリア層を備えるコーティングを有する、請求項１に記載の液体製剤を処理する方法。
【請求項１７】
前記主容器の前記内面は、テフロン（登録商標）様のポリマのライナ又はホイル製のバリア層を備えるコーティングを有する、請求項１に記載の液体製剤を処理する方法。
【請求項１８】
前記主容器の前記内面は、ポリテレフタレンポリマのライナ又はホイル製のバリア層を備えるコーティングを有する、請求項１に記載の液体製剤を処理する方法。
【請求項１９】
前記主容器の前記内面は、ポリビニルアルコールポリマのライナ又はホイル製のバリア層を備えるコーティングを有する、請求項１に記載の液体製剤を処理する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、予め充填された液体製剤を処理するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
液体医薬製剤が、例えば、注射、点滴又は吸入によって、患者に投与される場合、液体医薬製剤の安定性は、特に、貯蔵に亘って、製剤の有効性及び無毒性にとって中心的である。
【０００３】
任意の固形の主容器中に含まれる任意の液体は、主容器と相互作用して、主容器から成分を抽出し、それによって、改変されるだろう。製剤及び主容器が長く接触すればするほど、この相互作用は、その効果を生じるとともに、潜在的に予期されない問題を生じる時間が長くなる。医薬製剤の発展の間に生じる多くの安定性研究は、製剤とその主容器との間のこのレベルの相互作用が、目標とされる安全性及び有効性レベルに対して、受容可能かどうかを、単に決定することを目的としている。
【０００４】
このタイプの相互作用は、製剤の及び製剤中の有効成分の実際の性質に拘らず、生じ得る。しかし、特に、最小の安定性であると考える、化学薬品は、隔離されなければならないため、より少ない安定性の問題が、化学によって製造された製剤で、過去に生じていたという事実がある。
【０００５】
８０年代より、ますます多くの製剤が、バイオテクノロジーに、特に、組み換えタンパク質に、由来している。
【０００６】
組み換え治療タンパク質は、（長鎖アミノ酸、糖部分によって誘導体化され、複合機構によって折り畳まれた、修飾アミノ酸から構成される）複合性を有する。これらのタンパク質は、生きた細胞（細菌、酵母、動物又はヒト細胞株）内で製造される。組み換え治療タンパク質を含む製剤の最終的な特徴は、それらが製造されるプロセス：細胞タイプの選択、製造用に遺伝子改変された細胞の発達、製造プロセス、精製プロセス及び治療タンパク質の薬剤中への製剤化によって、大部分決定される。
【０００７】
承認された組み換え製剤（例えば、インスリン、ヒト成長ホルモン、インターフェロン、エリスロポイエチン、モノクローナル抗体（ｍＡｂｓ）、融合タンパク質等）の特許の満了の後、任意の他のバイオテクノロジー企業は、これらの生物製剤を「コピー」して、市場に出すことができる（それ故に、バイオシミラーと呼ばれる）。
【０００８】
生物製剤の重要な利点は、所定組の分子標的に対するそれらの強力な選択性であり、より良好な薬剤有効性を得る一方で、より少ない副作用を生じることを目的とする。これらの薬剤は、糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症、種々の癌等の慢性疾患の処置のために、重点的に研究されている。
【０００９】
生物製剤の他の共通点は、化学製剤に対するその脆弱性である。有機分子として、生物及び小化学製剤は、例えば、酸化、加水分解に対するそれらの官能基（一次構造）の、又は近接の官能基間のそれらの分子内結合（二次構造）の、固有の感受性を共通に有する。しかしながら、それらの大きい分子サイズに起因して、生物製剤は、スペース内に特異的な内部三次元配列、すなわち、それらの機能の源である、水素結合ネットワークによって保持される、所謂、三次構造を有する（通常の鍵とロッカーのイメージ）。時々、生物製剤分子は、自己形成する傾向にあり、イオン架橋又は水素架橋によって保持される四次構造を構築する。これらの三次及び四次構造は、生物製剤のまさにその機能にとって鍵であり、一次及び二次構造を保持する共有及び近接の水素結合より小さいエネルギーの結合によって保持される。これによって、全ての薬剤が、主容器との相互作用に際して不安定性を示し得るのに対して、生物製剤は、より高い固有の感受性を示し得ることが、説明される。
【００１０】
ますます多くの生物製剤が、特に高レベルの個別化医療の動向に応じて、製薬産業によって開発されているため、これによって、また、薬剤／容器の相互作用の問題が、現在、再調査されていることが、説明される。
【００１１】
製剤が所定の剤形において確認されたが、製剤が商品化される最終の主容器に適合するように改変を要する場合、生物製剤の開発における未解決の問題の一つは、後期の段階で生じる主容器の変更である。
【００１２】
初期の段階で、薬剤は、バイアル、すなわち、ゴムキャップ付き小ガラス容器中で製剤化されている。この容器形式は、それが、所謂、組み合わせアプローチを通じて、種々の初期の段階の製剤化の研究のために使用される種々の分析機器において使用される試料ホルダに適合するフォーマットであるため、現在、製薬産業において、標準となっている。この段階において、製剤は、それらの安定化のために「最適化」されている。種々の添加物が、製剤中に含まれ、例えば、溶液中に経時的に発生されるとともに、タンパク質の望まれない凝集体を示す粒子の量を測定することによって、又は、円二色性等によってタンパク質の三次及び四次構造を測定することによって、得られる製剤の安定性を最適化している。最適製剤は、試験製剤の数が最小化されるが、最適安定性を有する製剤を伝送する、所謂、「実験計画法」（ＤＯＥ）を通じて得られる。
【００１３】
上述のように、任意の液体が任意の固体容器と相互作用するため、この最適安定性を有する製剤は、また、主容器、すなわち、その段階でガラスバイアルから生じる任意の潜在的な不安定性を調和させることは、明らかではない。
【００１４】
このように最適化された製剤は、次に、それらの治療的関心を確立するために種々のレベルの試験を経験する。第一ステップである、前臨床期は、有望な薬剤を見つけることであり、疾患を理解する上でなされた進歩、すなわち、薬理学、コンピュータサイエンス、及び化学を利用するのに関連する。ヒトにおける臨床試験を試みる前の次のステップは、生きている動物に薬剤を試験することである。初期のインビボ試験の目的は、提案された薬物治療の安全性を示すことである。提案された薬物治療の安全性が示されると、その段階は、第１，２及び３相を含む臨床試験の第１相として設定される。第１相試験は、化合物の安全性及び薬理学に焦点を当てる。第２相試験は、化合物の有効性を評価する。第３相試験は、より大きい個体群における従前の知見を確認することである。薬剤が臨床試験を生き残ると、薬剤の市場への導入用の承認を得るために、試験相の間に得られる全ての臨床及び臨床情報を含む申請書が提出される。薬剤の承認は、最終送達モードの観点から、「フリージング（ｆｒｅｅｚｉｎｇ）ステップ」でもある、第３相において使用される製剤及び容器の構成に関してのみ与えられることに留意することが重要である。
【００１５】
通常、前臨床試験と第２相試験との間に行われる（含まれる）全ての試験は、研究レベルで最適化された容器形式と同様の容器形式、すなわち、医療用１型ガラス及びゴムキャップから製造されるバイアルを用いて行われる。製剤が第２相をうまく通過する場合、及び通過する場合のみ、これによって、薬剤が市場に出される形式が「凍結される」ため、薬剤開発チームは、第３相用の新規の主容器形式を考慮する。
【００１６】
投薬量の正確さ又は利便性から他社との差別化（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｖｅｒｓｕｓ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ）に亘る、多数のかなり上手く確立された理由のために、ますます多くの薬剤が、予め充填された形式で、すなわち、「すぐに使える」形式で、販売される。注射剤用に、薬剤は、予め充填されたシリンジ又は予め充填されたカートリッジの形態を取り得るのに対して、吸入剤用に、薬剤は、例えば、予め充填されたカートリッジの形態を取り得る。
【００１７】
第２相と第３相との間に生じる容器の変更は、新たな安定性問題の源になり得るため、製剤化の再最適化を要求する。
【００１８】
実際に、シリンジ及びカートリッジは、バイアルのように、今日実質的にガラスであるが、ゴムプランジャの滑走を可能にし、主容器から薬剤を排出することを許容するために、実際に潤滑油を有する。このことは、薬剤がバイアル内のガラス表面に実質的に接触しているのに対して、最終の予め充填された容器中に注入される場合、薬剤は、シリコーンオイル層の表面に急に「出会う」ことを意味する。
【００１９】
シリコーンオイル及びガラスは、例えば、主容器に接触する場合、製剤のｐＨの動向に極めて異なる影響を有し、製剤中におそらく使用されるｐＨ緩衝液の量及び強度は、バイアルと、例えば、予め充填されたシリンジとの間で、異なっていなければならないことを示唆している。
【００２０】
シリコーンオイルは、また、特に生物製剤で、全ての大きさの液滴又は「粒子」の外観を生じることが知られている。これらの製剤において、傾向は、特に、週又は月当たりの注射の数を低減させるとともに、患者の利便性及びアドヒアランスを改善するために、有効成分においてますます高い濃度に向けられている。多くの場合、薬剤は、その溶解度が危険なレベルまで濃縮されている。再沈殿を防ぐために、大量の界面活性剤が、製剤中に含まれている。シリンジ又はカートリッジのシリコーンオイルと接触すると、これらの界面活性剤は、シリコーンオイルを乳状にし、製剤中に種々の大きさのシリコーンオイル液滴を生成する。これらのシリコーンオイル液滴は、１００マイクロメートルより小さく目に見えないが、１００マイクロメートルより小さい大きさのシリコーンオイル液滴は、最終的に、より大きなサイズの液滴まで合体し、目に見える粒子の最終生成物は、容器内に混濁の形態を取り、医学的利用に適さない用量を形成することが、現在、十分に確立されている。
【００２１】
他の重要な差異は、ガラスの層間剥離傾向にある。ガラスバイアルは、特に、バイアルの底部は、シリンジ又はカートリッジよりはるかに高い温度を経験する。これは、バイアルの形成が、ガラスチューブを切断して、バイアルの底部を形成する必要があるためであり、これによって、シリンジにおける先端の又はカートリッジにおけるカラーの形成よりもはるかに高い熱収支が要求される。このより高い温度収支の一つの知られた結果は、ガラスの非混和相の部分偏析（ｄｅｍｉｘｉｏｎ）、及びＮａ＋等のアルカリイオンにおけるサブサーフェスの減少（ｓｕｂ‐ｓｕｒｆａｃｅ  ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ）である。そのような修飾を経験したガラスが、水ベースの製剤と接触して再水和されると、サブサーフェス（ｓｕｂ‐ｓｕｒｆａｃｅ）のストレスは、急激に改変され、ガラス粒子として表面から離れるガラスフレークの形成に結果的に通じるクラックを生じることが、また、知られている。層間剥離の程度は、さらに、例えば、製剤のｐＨ、及びクエン酸又はシュウ酸のような錯体形成剤の存在に依存している。２０１０年以来、層間剥離から生じるバイアル中のガラス粒子の検出に起因する、市販の薬剤の約１２件のリコールがあった。
【００２２】
最後に、任意の容器の表面の各及び全ての部分は、医薬製剤と接触すると、化学物質を放出し得る。どのタイプの化合物が「遊離可能」であるかを予期するために、主容器の製造者は、しばしば、「抽出物」の研究を実行する。彼らは、種々の溶剤及び実験条件を使用し、主容器の表面の材料から抽出されることができる任意の化学物質を抽出し、その化学物質の分子構造を決定し、そのソースを何とか見つけ出し、必要に応じてそれを除去する。主容器を受け取ると、製薬会社は、「浸出物」の、すなわち、それらの単独の製剤が主容器に接触する場合に実際に抽出される化合物の研究を実行する。原則として、浸出物は、抽出物のリスト内にあるが、逆は当てはまらない。
【００２３】
異なるプロセスに従って、時には異なる材料に基づいて、製造されて、一方でバイアル、及び他方でシリンジ又はカートリッジ、一方でゴムキャップ及び他方でシリンジ又はカートリッジプランジャは、異なる抽出物及び／又は浸出物を有し得る。
【００２４】
一方でバイアルと、他方でシリンジ又はカートリッジとの間のこの差異の包括的でないリストは、第２相と第３相との間で主容器を変更する場合に、不安定性が出現し得る理由を示す。製剤と容器との間の相互関係に起因して、主容器は、製剤における単に他の、非流動性の、添加物であり、第２相の終わりに主容器を変更することは、製剤における一つの添加物を変更することに等しいと考える人もいるかもしれない。この製剤が所定の添加物のリストを備えるＤＯＥを通じて最適化される場合、一つの添加物を変更することは、その液剤がその最適な安定成分ではないことを意味する。
【００２５】
それ故に、ガラス主容器から異なる材料組成を有する他のガラス主容器への移行の後、製剤の再最適化は、最後に使用されたガラス主容器中の製剤安定性を確保するために要求される。
【００２６】
製剤の再最適化を解決することは、コスト及び重要かつ長い再作業を伴う。１年及び時にはより長い予め充填された製剤の貯蔵寿命は、頻繁である。このことは、バイアル中で最適化された製剤の安定性は、任意の結論が、再製剤化に対する必要性に関して引き出され得る前に、この期間の間、シリンジ又はカートリッジ内で評価されなければならないことを意味する。最良の場合において、より短い時間でこの情報を与える加速劣化プロトコル（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ａｇｉｎｇ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ）が設計されることができるが、安定性の最終的な確認は、規制承認（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ａｐｐｒｏｖａｌ）のためにリアルタイムで行われなければならないだろう。ますます多くの薬剤開発チームは、第１相と同様に早く又は第２相の間に、製剤安定性を研究することによって、このオーバーヘッド時間を予期しようとしている。このことは、平行に行われているかに拘らず、幾らか時間を稼いでいる一方で、再製剤化及び予め充填された容器内の新規製剤の安定性を再証明する必要性に対する努力、並びに、この再製剤化に関連したさらなる費用を変更しない。概して、バイアルから予め充填された形式への移行は、１２ヶ月と２４ヶ月との間を要し、費用は、５０万ユーロと３百万ユーロとの間を要するとされている。
【００２７】
幾つかの例において、製剤は、バイアルから予め充填された形式へ移行する際に、それが曝される新規の物質に対して感受性が高いため、満足な解決が見出せないことが分かっている。予め充填された容器への移動に対する努力は、最終的に放棄され、製剤は第３相に入り、次に、市場に出されることがあるとすれば、バイアルで市場に出される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
このバイアルから予め充填された形式への移行の問題に対する系統的な解決策はない。従来技術の欠点を解決することが、本発明の目的である。
【００２９】
この技術的問題の範囲内で、本発明の課題は、バイアルから予め充填された形成へ移行する際に、製剤のさらなる再最適化の必要性が全くない、又は再最適化の必要性が極めて限られた、製剤の安定性を保証する予め充填された製剤を処理するための方法を提供することである。
【００３０】
本発明の他の課題は、タンパク質製剤の変性を防ぐ予め充填された製剤を処理するための方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
これらの課題は、液体製剤を処理する方法を提供する本発明によって解決される。液体製剤を処理する方法は、第一の主容器を設けるとともに、バリア層を用いて液体製剤に曝される第一の主容器の内面をコーティングして、第一の主容器の内面からの物質の任意の放出を防ぐ又は少なくとも制限する工程と、第二の主容器を設けるとともに、バリア層を用いて製剤に曝される第二の主容器の内面をコーティングして、第二の主容器の内面からの物質の任意の放出を防ぐ又は少なくとも制限する工程と、第二の主容器の内面をコーティングするバリア層は、第一の主容器の内面をコーティングするバリア層と同様の材料組成を有し、製剤が、第一の主容器との同様の相互作用を、第二の主容器で発揮するように、第一の処理段階で第一の主容器内に充填された製剤の処理から、それに続く処理段階で第二の主容器内に充填された製剤の処理への移行の工程と、を備える。
【００３２】
バリア層は、主容器の内面を全体的に覆う。
【００３３】
主容器の内面に塗布された同様の材料組成を有するバリア層を用いたコーティングのために、製剤中の汚染物質粒子のレベルは、除去されるか、少なくとも有意に低減され、タンパク質製剤の安定性は、承認された薬剤になるための化合物の全検証過程の間、同様に確保されることができる。
【００３４】
本発明において、薬剤の剤形に「添加物」として作用するバリア層は、薬剤検証過程の間に使用される全てのガラス主容器に対して、常に同じであるため、薬剤検証過程の初期段階において使用される一つのガラス主容器であるバイアル中で安定性を示す製剤は、薬剤検証過程の次の段階において、予め充填されたタイプの容器中で、同様に安定性を示すだろう。
【００３５】
従って、提案は、バイアル、好ましくは、初期の実験計画法（ＤＯＥ）が、研究レベルの製剤最適化において行われる場合、主容器としてそのようなバリア層を用いて塗布された内面を有する、ガラスバイアルを使用すること、次に、第２相の終わりまで、主容器としてそのようなバイアルを維持すること、それから、そのようなバイアルの代わりに、薬剤のための主容器として使用するとともに、そのようなバイアルの内面をコーティングする材料組成と同様の材料組成を有するバリア層を用いて塗布された内面を有するカートリッジ又はシリンジを用いて、第２相から第３相への移行を生じさせること、である。
【００３６】
より具体的には、製剤と本発明の容器の材料との適合性は、ＤＯＥの間の研究レベルで予め確保される。この段階は、何れにしても、種々の試験を受ける製剤を製造するために行われ、これらのコーティングされた容器の使用は、薬剤開発工程において余分な遅れを付与しない。薬剤が、第１相及び第２相を上手く通過したことを想像してみよう。第３相に入るために、予め充填されたカートリッジ又はシリンジに薬剤を移動させる時期が来ると、薬剤が「見ている」材料はバイアル中の材料と同様であるため、製剤は、それがバイアル形式中で安定であったのと同様に、予め充填された形式中で安定であろうことが予想される。規制目的のために、このことは、明確に検証される必要がある。安定性研究は、新規の容器において行われる必要があるが、このことは、第２相と平行して行われることができる。しかしながら、新規の容器における安定性は、同等物によって評価され得、それによって、安定性評価の陽的時間（ｅｘｐｌｉｃｉｔ  ｔｉｍｅ）及びコストを回避することが除外されることができない。
【００３７】
結果として、１２〜２４ヶ月が、第３相の初めにおいて得られる。好ましい結果の場合、このことは、バイアルから予め充填された容器への移行を欠く危険性がなく、本発明を用いない場合より１２〜２４か月早く市場に出され得ることを意味する。このことは、また、製薬会社にとって、１２〜２４ヶ月以上の特許収益を意味する。今日、第２相及びそれ以前におけるパイプライン内に、約９０００の生物製剤があると推定される。これらの製剤の約３分の一（３２００）は、結局、予め充填された形式用に調剤されると予想され、最終的に、約４３５の薬剤（１４％）が、上手く市場まで到達するだろう。これらの薬剤に対する本発明の解決策の仮説適用を考慮するとともに、本発明が、この解決策を用いない場合より１年早く発売を可能にすることを考慮して、その収益を促進する際の製薬産業のための利益は、これらのパイプライン薬剤の存続期間に亘って、（９％の公定歩合で）４０億ドルの正味現在価値を有する。本発明が余分な薬剤開発作業を要しないため、これは純粋な価値創造である。
【００３８】
主容器及び予め充填された薬剤に曝される各キャップを備える組立体の内面は、通常、例えば、ガラス及びゴム部分を含む混成物であるため、幾つかのタイプのバリア層は、同様の表面全体が薬剤に曝されるように、該表面を被覆する必要があり得る。また、異なるバリア層は、バリアをもたらすための材料の性質に依存して、内面の異なる部分上に適用され得ることに、留意されるべきである。例えば、第一のバリア層は、バイアルの内側のガラス部分に適用されるのに対して、第二の、異なるバリア層は、製剤に曝されるゴムキャップ表面の部分に適用され得る。
【００３９】
最終的に、本発明の付加された層は、種々の主容器のバルクからの物質の抽出に対するバリア効果を有するとともに、その表面又は下方の容器が何であれ、同様である表面を、製剤に曝すことを意図されているため、本発明の範囲は、ガラスの主容器に限定されないことに、留意されるべきである。本発明は、例えば、プラスチック容器に適用されることができる。
【００４０】
本発明のこれらの及び他の特徴は、以下の好ましい実施形態の考慮の後に、より明らかになろう。
【００４１】
本発明の好ましい態様によれば、第一の主容器は、第二の主容器と少なくとも異なる形状を有する。
【００４２】
本発明の好ましい態様によれば、第一のガラス主容器は、第二の主容器と異なる材料組成を有する。
【００４３】
本発明の好ましい態様によれば、第二の主容器の材料組成は、シリコーンオイルの潤滑油を含む。
【００４４】
本発明の好ましい態様によれば、第一の主容器は、キャップを設けられたバイアルである。
【００４５】
本発明の好ましい態様によれば、第二の主容器は、内側円錐面をもつプランジャを有する予め充填可能なシリンジのバレルである。
【００４６】
本発明の好ましい態様によれば、第二の主容器は、内側円錐面をもつプランジャを有する予め充填可能なカートリッジのバレルである。
【００４７】
本発明の好ましい態様によれば、バリア層は、疎水性を有する。
【００４８】
本発明の好ましい態様によれば、バリア層は、滑走特性を有する。
【００４９】
本発明の好ましい態様によれば、バリア層は、製剤のタンパク質安定性を向上させるために、親水性を有する。
【００５０】
本発明の好ましい態様によれば、バリア層は、初めに接着プライマの層を、次に、予め充填可能な容器の内面の全て又は部分上にシリコーンオイルの層を塗布することによって、それから、シリコーンオイル層の部分の架橋結合を達成するために、アルゴンプラズマを用いて、塗布された表面を処理することによって、適用される。
【００５１】
本発明の好ましい態様によれば、バリア層は、初めに接着プライマの層を、次に、予め充填可能な容器の内面の全て又は部分上にペルフルオロポリエーテルの層を塗布することによって、それから、ペルフルオロポリエーテル層の部分の架橋結合を達成するために、アルゴンプラズマを用いて、全ての塗布された表面を処理することによって、適用される。
【００５２】
本発明の好ましい態様によれば、バリア層は、予め充填可能な容器の内面の全て又は部分上に化学蒸着（ＣＶＤ）又は原子層堆積（ＡＬＤ）によって適用される。
【００５３】
本発明の好ましい態様によれば、バリア層は、予め充填可能な容器の内面の全て又は部分に固体ライナ又はホイルとして適用される。
【００５４】
本発明の好ましい態様によれば、主容器の内面の全て又は部分は、架橋結合されたシリコーン製のバリア層を備えるコーティングを有する。
【００５５】
本発明の好ましい態様によれば、主容器の内面の全て又は部分は、架橋結合されたペルフルオロポリエーテル製のバリア層を備えるコーティングを有する。
【００５６】
本発明の好ましい態様によれば、主容器の内面の全て又は部分は、二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）製のバリア層を備えるコーティングを有する。
【００５７】
本発明の好ましい態様によれば、主容器の内面の全て又は部分は、アルミナ（Ａｌ２Ｏ３）製のバリア層を備えるコーティングを有する。
【００５８】
本発明の好ましい態様によれば、主容器の内面の全て又は部分は、窒化チタン（ＴｉＮ）製のバリア層を備えるコーティングを有する。
【００５９】
本発明の好ましい態様によれば、主容器の内面の全て又は部分は、シリコーンのライナ又はホイル製のバリア層を備えるコーティングを有する。
【００６０】
本発明の好ましい態様によれば、主容器の内面の全て又は部分は、テフロン様のポリマのライナ又はホイル製のバリア層を備えるコーティングを有する。
【００６１】
本発明の好ましい態様によれば、主容器の内面の全て又は部分は、ポリテレフタレンポリマのライナ又はホイル製のバリア層を備えるコーティングを有する。
【００６２】
本発明の好ましい態様によれば、主容器の内面の全て又は部分は、ポリビニルアルコールポリマのライナ又はホイル製のバリア層を備えるコーティングを有する。
【００６３】
さらに、本発明について、添付図面を参照して以下の実施例において、より詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】実施例１のコーティング工程を示す図である。
【図２】実施例１のシリンジにおける前処理層の及びシリコーンオイル層のコーティングを示す図である。
【図３】実施例３のＷＦＩ内に含まれる粒子の数の分析結果を示すグラフである。
【図４】実施例３のコーティングのバリア効果を示すグラフである。
【図５】実施例３の各タンパク質に対する被覆されたバイアル及び被覆されたシリンジのＣＤスペクトルを示すグラフである。
【図６】実施例４のコーティング工程を実行するための設備を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００６５】
＜実施例＞
【００６６】
実施例１：シリンジ及びバイアル上へのプラズマ処理差されたシリコーン層の適用の工程
【００６７】
容器の内面を被覆するために使用される全工程について、図１に示す。
【００６８】
主容器の表面の内側に、イソプロパノール中の［（ビシクロヘプテニル）エチル］トリメトキシシランの２重量％溶液を、均等に噴霧することによって、接着プライマを、ガラス表面上に適用する。これは、噴霧が行われている間、主容器を移動させることによって、主容器の内面全体に噴霧するために、ノズルが固定され、主容器がノズルに対して相対的に移動可能な試料保持器を用いて行うことができる。１０マイクロリットルの容積は、通常、１秒当たり１０マイクロリットルの流速で、１ミリリットルシリンジの内面を被覆するのに十分である。
【００６９】
第二の工程として、次に、ダウコーニング  ３６０（１０００ｃｔｓ）シリコーンオイルを用いて、依然として噴霧によって、その表面を被覆する。これを、ノズルが５５ｍｍ／ｓの速度で、容器に対して移動することができる同様の構成を用いて行う。我々が使用した流量調整器の温度は、２５ｐｓｉであり、タンクの圧力は、９ｐｓｉであった。ノズルの温度は、華氏１５０度（摂氏６５．５６度）であり、１秒の噴霧時間で、容器の内側全体を均一なシリコーンを可能にした。
【００７０】
第三及び最終工程として、プラズマ処理を施す。プラズマ処理のパラメータを、以下の表１に示す。
【００７１】
【表１】
0006685897.tif 000002
【００７２】
以下の表２に、１ミリリットルシリンジのシリコーン層を処理するための典型的なプラズマ時間を示す
【００７３】
【表２】
0006685897.tif 000003
【００７４】
ＥＰ（欧州薬局方）のオートクレーブプロトコルを適用後に得られる層の、ｒａｐＩＤを用いて測定された厚みを、以下の表３に示す。
【００７５】
【表３】
0006685897.tif 000004
【００７６】
ＥＰオートクレーブ後に、マイクロフローイメージングシリーズ  ５２００ツール（ＭＦＩ）によって測定された、粒子サイズの関数として、粒子、実質的にシリコーンオイル液滴の得られる数を、以下の表４に示す。
【００７７】
【表４】
0006685897.tif 000005
【００７８】
見られるように、全てのサイズの粒子の数は、対象シリンジに比し、有意に減少されている。
【００７９】
実施例２：プランジャの表面上へのバリア層の構築の工程
【００８０】
供給者から受けるゴム成分は、（プランジャの脱型及び分離を容易にするために）すでに、シリコーン層を含む。それらを、実施例１のゴム成分と同様のパラメータを用いて、アルゴンプラズマで直接処理する。
【００８１】
【表５】
0006685897.tif 000006
【００８２】
次に、これらのプランジャを、実施例１に記載されたように被覆されたシリンジ中で試験する。上記表は、各場合における破損力及び最大滑走力、並びにオートクレーブ後の粒子数を示す。
【００８３】
本明細書中で使用されるオートクレーブプロトコルを、以下に示す。
１．粒子フリーのチューブに、３．９ミリリットルのろ過水を充填し、内部に３つのプランジャを置く（シリンジに対して、充填量は、各シリンジ当り１．３ミリリットルである）
２．アルミニウム箔でチューブを覆う。
３．ＥＰ（欧州薬局方）のオートクレーブサイクル
４．ＭＦＩを用いた測定の前に試料を洗浄
【００８４】
上記表は、プラズマ処理されたシリコーン層によってもたらされた粒子数における大幅な減少を示し、それによって、バリア層を示す一方で、シリンジ内のプランジャの良好な滑走特性を維持している。
【００８５】
実施例３：同じバリア層が適用されるバイアル及びシリンジの比較
【００８６】
同じガラスタイプ及び品質から製造されたガラスバイアル及びガラスシリンジのバレルを、実施例１に従って処理する。
【００８７】
同じゴムタイプ及び品質から製造されたゴムキャップ及びプランジャを、実施例２に従って処理する。
【００８８】
バイアル及びシリンジに、注射用水（ＷＦＩ）を充填し、それらの各ゴム部分と一緒に組み立てられ、ＥＰ（欧州薬局方）のオートクレーブプロトコルを、それぞれに適用する。
【００８９】
注射用水（ＷＦＩ）中に含まれる粒子の数を、ＭＦＩツールを用いて分析する。図３のグラフに、得られた結果を示す。
【００９０】
図３のグラフは、バイアル及びシリンジは、異なる工程を通して製造されるが、それらは、極めて類似の粒子分布プロファイルを有することを示す。１〜２μｍの粒子サイズの差異は、実際に、クリーンルーム内で実行されなかった測定のための分析法の偏差内にあることに、留意する必要がある。
【００９１】
また、各容器中に含まれる溶液を、ＩＣＰ‐ＯＥＳ（誘導結合プラズマ発光分光分析法、Ｖａｒｉａｎ  ７１０）によって分析し、水と接触する全表面によって放出される種々の化学元素を決定する。以下のグラフに、欧州薬局方ガイドラインに従って提示される結果を示す。
【００９２】
表４のグラフは、被覆されたバイアル及び被覆されたシリンジが、背全ての元素において極めて低いレベルを有することを示し、コーティングのバリア効果を示している。特に、Ｎａ２Ｏのレベルは、ＥＰ（欧州薬局方）の閾値の３．２０ｐｐｍより十分に低く、これらの容器は、容器が含む製剤のｐＨに低い影響を有することを示唆していることに、留意する必要がある。ＥＰ（欧州薬局方）値、すなわち、容器に当接されるｐＨ＝６．８溶液を再調整するのに必要な０．１Ｎ塩酸の、ミリリットル中の容積の直接測定は、上面でのイオン交換の直接の指標であり、被覆されたバイアル及び被覆されたシリンジの両方に対して、ＥＰ＝０．３を与える。これは、極めて低い値であり、ＥＰ（欧州薬局方）の閾値の１．３０ｐｐｍより十分に低い。
【００９３】
製剤中に錯化剤のない場合、そのような低いＥＰ値は、また、ガラスの層間剥離のための極めて低い傾向の指標であり、さらに、ＳｉＯ２値によって示され、両容器における架橋結合されたシリコーンオイル層の存在にも拘らず、バイアルの場合において、バイアルにおけるＩＣＰ‐ＯＥＳによって測定されたＳｉＯ２のほとんどは、通常、ガラスの層間剥離に起因しているため、このことは、ガラスの層間剥離が、また、コーティングのバリア効果のおかげで、極めて低いことを意味する。比較として、同様のプロトコルを用いるＩＣＰ‐ＯＥＳによって測定されたＳｉＯ２レベルを、以下の表６に示す。
【００９４】
【表６】
0006685897.tif 000007
【００９５】
本来のガラス容器は、極めて異なるかつ高い値を有するが、これらの結果は、本発明が、バイアル及びシリンジに、どれほど、同様かつ極めて低いレベルのＳｉＯ２放出をもたらしているかを示す。
【００９６】
最終的に、我々は、二つのタンパク質が受ける立体構造変化に関して、被覆されたバイアルの及び被覆されたシリンジの表面上への二つのタンパク質の吸着の影響を試験した。このようにして、我々は、タンパク質のそれらの予め充填された剤形における安定性を調べることができる。
【００９７】
この目的のために、我々は、リゾチーム及びウシα‐ラクトアルブミンを使用した。これらの二つのタンパク質は、同等の分子量を有するが、異なる挙動を示す傾向にあり、リゾチームは、全表面上に吸着するのに対して、ウシα‐ラクトアルブミンは、疎水性表面上に実質的に吸着する。
【００９８】
【表７】
0006685897.tif 000008
【００９９】
全ての波長走査測定を、遠紫外線ＣＤ（円二色性）用の１．０×０．１ｃｍ石英キュベット及び近紫外線ＣＤ（円二色性）用の０．５×１．０ｃｍ石英キュベットを用いて、２５℃で行った。遠紫外線の円二色性スペクトルを、０．１ｍｇ／ｍｌ溶液の試料を用いて、１６秒の応答時間で、２０ｎｍ／ｍｉｎで、２１０から２５０ｎｍまで得た。近紫外線の円二色性スペクトルを、インキュベートされたバイアルから回収されたタンパク質溶液を用いて、１６秒の応答時間で、２０ｎｍ／ｍｉｎで、３２０から２５０ｎｍまで得た。得られたスペクトルを、タンパク質の吸光度及び質量に基づいて、経験的に決定された濃度のために標準化した。
【０１００】
図５において、被覆されたバイアル及び被覆されたシリンジのＣＤスペクトルを、４０℃で７日間インキュベートの後、二つの波長範囲において、各タンパク質に対して同様のグラフで示した。
【０１０１】
図５の曲線からの顕著な結果は、それらが、全て正確に重畳されることであり、タンパク質が被覆されたバイアル中にある場合と、タンパク質が被覆されたシリンジ中にある場合とで、タンパク質の立体構造変化における差異が明示されることができないことを示す。
【０１０２】
全体的に、これらの結果は、シリンジのバレルに加えて、バイアルのバレルに適用されたプラズマ処理されたシリコーン層及びこれらの各容器を閉じるために使用されるゴム部分のプラズマ処理は、異なる容器上であっても、ガラスの層間剥離、粒子レベル、抽出物及びｐＨドリフト傾向の観点から、極めて類似の挙動を有する内面を構築することを示す。
【０１０３】
実施例４：バイアル上のＭＯＣＶＤ  ＳｉＯ２蒸着
【０１０４】
ＳｉＯ２の金属有機化学蒸着を、バイアル上で実行した。
【０１０５】
試薬：
【０１０６】
前駆体は、［トリス（ジメチルアミノ）］シラン（（ＣＨ３）２Ｎ）３ＳｉＨ）（ＳＴＲＥＭ  ｃｈｅｍｉｃａｌ社製及びＡｌｄｒｉｃｈ社製）である。
【０１０７】
使用したガスは、無水窒素及び酸素である。
【０１０８】
窒素は、バイパスを介して直接あるいは前駆体バブラ（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｂｕｂｂｌｅｒ）を介した成長の間に路内に入る。窒素は、液体表面を通過し、その内部でバブリングを生じない。
【０１０９】
酸素は、ウォータバブラ（ｗａｔｅｒ  ｂｕｂｂｌｅｒ）を介して路内に入る。酸素は、液体表面を通過し、その内部でバブリングを生じない。
【０１１０】
（流量）
窒素  ５０ｓｃｃｍ
酸素  １５０ｓｃｃｍ
【０１１１】
（温度）
【０１１２】
前駆体を、３０℃で温度調整するとともに、次の輸送ラインに置いた。
【０１１３】
水を、３５℃で温度調整するとともに、次の輸送ラインに置いた。
【０１１４】
炉を、５７０℃に制御した。
【０１１５】
（圧力）
大気圧
【０１１６】
（時間）
５０秒の予備蒸着
２分３０秒の蒸着時間
【０１１７】
表面処理を施さなかった。バイアルを、（熱ショックを避けるために）炉の内部に１５分以内で次第に挿入した。バイアル内部で、窒素及びウエット酸素の均一の雰囲気を有するために、両方のガスを、５０秒間開放した。次に、前駆体バブラ（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｂｕｂｂｌｅｒ）を開放し、バイパスを、２分３０秒間閉鎖した（ウォータバブラ（ｗａｔｅｒ  ｂｕｂｂｌｅｒ）は、常に開放される）。蒸着の終わりに、バブラ弁（ｂｕｂｂｌｅｒ  ｖａｌｖｅ）を閉じ、次に、両方のガスも閉じた。次に、バイアルを、熱ショックを避けるために、１５分以内で炉から抽出した。蒸着後処理を施さなかった。図６に、この工程を実行するためのプラントを示す。
【０１１８】
この実施例は、バイアル用のコーティング工程を記載しているが、実施例は、シリンジ又はカートリッジ用に同様に適用可能であり、したがって、これにより、全ての容器において同様であるコーティングを構築することができる。
【図１】
0006685897.tif 000009
【図２】
0006685897.tif 000010
【図３】
0006685897.tif 000011
【図４】
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【図５】
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【図６】
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