(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＸＩ）：
【化１】
0006759514.tif 000521
（式中、Ｒ２ａは水素またはメチルであり；
Ｒ３ａは水素またはメチルであり；
Ｒ７は水素であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８ｂは、相互に独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｘ３およびＸ４は、相互に独立して、ＮおよびＣからなる群から選択され；
Ｘ４がＮである場合、Ｒ９ｂは存在しておらず、Ｘ４がＣである場合、Ｒ９ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｘ３がＮである場合、Ｒ１０ｂは存在しておらず、Ｘ３がＣである場合、Ｒ１０ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から選択され；Ｒ１１ｂは、水素、ハロゲン、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ２〜６アルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜６アルキニル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ２８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７および−ＯＲ３１からなる群から選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１、及びＲ２８は、相互に独立して、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ２〜６アルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜６アルキニル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルコキシ、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択され、または
Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１７およびＲ１８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルおよび無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される環を形成し；
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２６およびＲ２７は、相互に独立して、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ２〜６アルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜６アルキニル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルコキシ、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールから選択され、または
Ｒ２２およびＲ２３、Ｒ２６およびＲ２７は、これらが結合している原子と一緒になって、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルおよび無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される環を形成し；
Ｒ２０、Ｒ２４およびＲ２５は、相互に独立して、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ２〜６アルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜６アルキニル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルコキシ、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３１は、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ２〜６アルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜６アルキニル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルコキシ、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換ヘテロアリールから選択され；
ＡはＮであり；
ＲｘおよびＲｙは、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ２〜６アルケニル、置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシ、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０および−ＳＯ２Ｒ２５から選択され；または
ＲｘおよびＲｙは共に、Ａと一緒になって、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、および無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成し；ならびに
ＲｘおよびＲｙが、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ２〜６アルケニル、置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシ、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０および−ＳＯ２Ｒ２５から選択される場合は常に、Ｒ１１ｂは水素であることはできず；
１個または複数個のヘテロ原子が存在する場合は常に、前記１個または複数個のヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから選択される）
を有する、化合物。
【請求項２】
Ｒ１１ｂが、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルおよび無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１１ｂが：
【化２】
0006759514.tif 000522
【化３】
0006759514.tif 000523
、およびハロゲン
（式中、Ｒ８３ａおよびＲ８３ｂは、相互に独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、またはＲ８３ａおよびＲ８３ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキルを形成し；
Ｒ８０およびＲ８１は、相互に独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アミノアルキル、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５２Ｒ５３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２からなる群から選択され；
ｒおよびｓは０、１または２から選択される整数であり；
Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９およびＲ５０は、相互に独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ５２Ｒ５３、Ｃ１〜６アミノアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５５Ｒ５６からなる群から選択され；
Ｒ８２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲ８５Ｒ８６および−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ５２、Ｒ５３およびＲ５４は、相互に独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８２からなる群から選択され；
Ｒ５５およびＲ５６は、相互に独立して、Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ならびに
Ｒ８５およびＲ８６は、相互に独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、またはＲ８５およびＲ８６は窒素原子と一緒になって、無置換もしくは置換ヘテロアリシクリルから選択される環系を形成する）
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ８０およびＲ８１が水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキルが、無置換もしくは置換シクロプロピル、無置換もしくは置換シクロブチルおよび無置換もしくは置換シクロペンチルから選択され；
前記無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルが、無置換もしくは置換モルホリニル、無置換もしくは置換ピロリジニル、無置換もしくは置換ピロリジノニル、無置換もしくは置換ピペリジニル、無置換もしくは置換ピペラジニル、無置換もしくは置換アゼチジニル、無置換もしくは置換オキサゼパニルおよび無置換もしくは置換ジアゼパニルから選択され；
前記無置換もしくは置換アリールが無置換もしくは置換フェニルであり；ならびに
前記無置換もしくは置換ヘテロアリールが、無置換もしくは置換ピリジニル、無置換もしくは置換イミダゾリル、無置換もしくは置換イソオキサゾリル、無置換もしくは置換ピラゾリル、無置換もしくは置換フラニルおよび無置換もしくは置換テトラゾリルからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロアリールが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ５２Ｒ５３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８２およびＣ１〜４アミノアルキルからなる群から選択される置換基によって置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
ＲｘおよびＲｙが、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、ＲｘおよびＲｙの少なくとも一方が水素ではない、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｃ１〜６アルキルが、−ＯＨ、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される置換基によって置換されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＲｘおよびＲｙが、Ａと一緒になって：
【化４】
0006759514.tif 000524
からなる群から選択される環系を形成し、前記環系は、無置換であるか、または無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルコキシ、無置換もしくは置換Ｃ１〜６ハロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アミノアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル−Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＲ６４Ｒ６５）ｔＮＲ６２Ｒ６３、−ＮＲ６４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６５Ｒ６６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６７Ｒ６８および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６９からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており；
Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８およびＲ６９は、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；または
前記環系は二環系の一部であり；ならびにｔは、０、１、２および３から選択される整数から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、−ＣＨ２ＮＲ７０Ｒ７１、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、Ｒ７０およびＲ７１が、相互に独立して、水素またはＣ１〜４アルキルから選択され、ならびに；
前記無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルが無置換もしくは置換ピロリジニルおよび無置換もしくは置換ピロリジニル−２−オンから選択され；
前記無置換もしくは置換ヘテロアリールが、無置換もしくは置換イミダゾリル、無置換もしくは置換ピロリル、無置換もしくは置換ピラゾリル、無置換もしくは置換テトラゾリルおよび無置換もしくは置換ピリジルから選択され；ならびに
前記無置換もしくは置換アリールが無置換もしくは置換フェニルから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１１ｂが、ハロゲン、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＳＯ２Ｒ２５、および−ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７からなる群から選択され、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２６、およびＲ２７が、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルコキシ、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択され；またはＲ１２およびＲ１３、Ｒ２２およびＲ２３、Ｒ２６およびＲ２７が、これらが同時に結合している窒素原子と一緒になって、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、および無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（モルホリノメチル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−２−モルホリノ−ベンズアミド、
５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］スルホニル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド、
５−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］スルホニル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド、
５−（３−アミノアゼチジン−１−イル）スルホニル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド、
Ｎ３−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−４−モルホリノ−ベンゼン−１，３−ジカルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（メトキシメチル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
５−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
２−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ベンズアミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ベンズアミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ベンズアミド、
２−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ニトロ−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド、
５−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド、
５−［（２−アミノ−２−オキソ−エチル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５−（モルホリノメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（モルホリノメチル）−２−［２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−６−キノリル］−５−（モルホリノメチル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−５−（モルホリノメチル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
２−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（モルホリノメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）ベンズアミド、
２−［２−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（モルホリノメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（モルホリノメチル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
２−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−カルボキサミド、
２−アセチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−カルボキサミド、
２−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ４−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジカルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ピロリジン−１−イル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−カルボキサミド、
５−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（１−メトキシエチル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
２−［２−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（メトキシメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（メトキシメチル）−２−［２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（イソプロポキシメチル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
２−［２−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
５−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド、
５−［（２−アミノ−２−オキソ−エチル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド、
５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−５−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−５−モルホリノスルホニル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−５−スルファモイル−ベンズアミド、
５−アセタミド−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−モルホリノスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−２−モルホリノ−Ｎ−［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キノリン−６−イル］ベンズアミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）−２−モルホリノ−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ニトロ−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（モルホリノメチル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド、
２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−６−キノリル）−２−モルホリノ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−３−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド、
２−［２−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド、
５−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−モルホリノスルホニル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−５−モルホリノスルホニル−ベンズアミド、
５−（シアノメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（１−モルホリノシクロプロピル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
２−［２−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（１−モルホリノシクロプロピル）ベンズアミド、
２−シアノ−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−４−カルボキサミド、
２−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−モルホリノ−ピリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（３−メチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
２−［２−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド、
２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド、
２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド、
２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド、
２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−４−メチル−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−４−メチル−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド、
２−（３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド、
２−（２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
２−［３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド、
２−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド、
２−（６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−キノリル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ヨード−２−モルホリノ−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−イソキサゾール−４−イル−２−モルホリノ−ベンズアミド、
５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−５−ヨード−２−モルホリノ−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２−モルホリノ−ベンズアミド、
５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−６−キノリル）−５−ヨード−２−モルホリノ−ベンズアミド、
５−（３−フリル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２−モルホリノ−ベンズアミド、
５−（３−フリル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド、
５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド、
２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（３−フリル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−５−イソキサゾール−４−イル−２−モルホリノ−ベンズアミド、
２−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−５−モルホリノ−ピリジン−４−カルボキサミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２−モルホリノ−ベンズアミド、
５−（３−フリル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド、
５−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ベンズアミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ベンズアミド、
５−（３−フリル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−イソキサゾール−４−イル−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド、
５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド、
５−（３−フリル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
５−（３−フリル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−モルホリノ−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド、
３−［（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）カルバモイル］−４−モルホリノ−安息香酸、
５−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド、
５−ブロモ−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２，５−ジモルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド、
５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド、
５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド、
５−（３−フリル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド、
５−（３−フリル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド、
５−（３−フリル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド、
５−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド、
５−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−５−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−５−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド、
２−シアノ−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−４−カルボキサミド、
２−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−モルホリノ−ピリジン−４−カルボキサミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−５−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−モルホリノ−ベンズアミド、
Ｎ４−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２，４−ジカルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ピロリジン−１−イル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−カルボキサミド、
５−（シアノメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（１−モルホリノシクロプロピル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
５−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−［２−（２−ピリジル）ピロリジン−１−イル］ベンズアミド、
２−アセチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−モルホリノ−ピリジン−４−カルボキサミド、
２−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−モルホリノ−ピリジン−４−カルボキサミド、
２−アセチル−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−４−カルボキサミド、
５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−４−カルボキサミド、
２−シアノ−５−［２−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−４−カルボキサミド、
２−アセチル−５−［２−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−４−カルボキサミド、
５−［２−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−５−スルファモイル−ベンズアミド、
５−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド、
５−（ベンゼンスルホンアミド）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
５−（エチルスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−５−ニトロ−ベンズアミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−５−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−５−モルホリノスルホニル−ベンズアミド、
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ニトロ−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ニトロ−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）−２−モルホリノ−５−モルホリノスルホニル−ベンズアミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（３−メチルピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ベンズアミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
１−［４−（ジメチルスルファモイル）−２−［（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）カルバモイル］フェニル］ピロリジン−３−カルボキサミド、
２−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ベンズアミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（３−イソブチルピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
２−［３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イル］−５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ベンズアミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（３−ウレイドピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（３−ピロリジン−１−イルピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
２−［３−（２−アミノ−２−オキソ−エトキシ）ピロリジン−１−イル］−５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ベンズアミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（３−フェニルピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ベンズアミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）ベンズアミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（２−イソブチルピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
２−［２−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イル］−５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ベンズアミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−２−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ベンズアミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−［２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］ベンズアミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］ベンズアミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（４−メチル−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド、
１−［４−（ジメチルスルファモイル）−２−［（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）カルバモイル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピロリジン−２−カルボキサミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ベンズアミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−２−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−１−ピペリジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ベンズアミド、
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（２−フェニル−１−ピペリジル）ベンズアミド、
５−（ジエチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
５−（ジエチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（１−ピペリジル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（２−メチル−１−ピペリジル）−５−ニトロ−ピリジン−３−カルボキサミド、
５−［［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−５−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノ）メチル］ベンズアミド、
５−［［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−［［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−［（３−メトキシピロリジン−１−イル）メチル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
５−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−［［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］メチル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−［［３−（メトキシメチル）−１−ピペリジル］メチル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（モルホリノメチル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
２−（３−フルオロ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
２−（３−カルバモイルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（３−イソブチルピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
２−（２−カルバモイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（モルホリノメチル）−２−［２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（モルホリノメチル）−２−（３−ピロリジン−１−イルピロリジン−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
２−［２−（ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（モルホリノメチル）−２−［３−（４−ピリジル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
２−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
２−［２−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−モルホリン−４−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
２−［２−（ジメチルアミノメチル）モルホリン−４−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
２−［３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
５−［（２−フリルメチルアミノ）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−［（イソブチルアミノ）メチル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
５−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−［（３−ピリジルメチルアミノ）メチル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
５−［（シアノメチルアミノ）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−［［イソプロピル（メチル）アミノ］メチル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−５−［（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−［（３−メトキシ−１−ピペリジル）メチル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
５−［［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルアミノ）メチル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−５−［［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチルアミノ］メチル］ベンズアミド、
５−（ジメチルアミノメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−［［（２−メトキシ−４−ピリジル）メチルアミノ］メチル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
５−［（３−シアノ−１−ピペリジル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
１−［［３−［（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）カルバモイル］−４−ピロリジン−１−イル−フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−ピロリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−［［１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルアミノ］メチル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−５−［（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−［（イソキサゾール−４−イルアミノ）メチル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
５−［（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−［［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］メチル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（１，４−オキサアゼパン−４−イルメチル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、
２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、および
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、
からなる群から選択される、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形体、立体異性体および互変異性体。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、および少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学組成物。
【請求項１４】
全身性もしくは組織炎症、感染症もしくは低酸素症、細胞の活性化および増殖、脂質代謝、線維症に対する炎症反応に関連する疾病または状態の処置、ならびにウイルス感染症の予防および処置のための、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
関節リウマチ、骨関節炎、急性痛風、乾癬、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、炎症性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、大腸炎、喘息、慢性閉塞性気道疾患、間質性肺炎、心筋炎、心外膜炎、筋肉炎、湿疹、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー、強直性脊椎炎、紅斑性狼瘡、橋本病、膵臓炎、自己免疫性眼疾患、シェーグレン病、視神経炎、視神経脊髄炎、重症筋無力症、ギランバレー症候群、グレーブス病、脱毛症、白皮、水疱性皮膚疾患、腎炎、脈管炎、アテローム性動脈硬化、アルツハイマー病、うつ病、網膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、肝炎、膵臓炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、下垂体炎、甲状腺炎、アジソン病、Ｉ型糖尿病および移植臓器の急性拒絶反応から選択される疾病もしくは状態の処置；または
急性痛風、巨細胞性動脈炎、ループス腎炎を含む腎炎、糸球体腎炎から選択される臓器病変を伴う脈管炎、巨細胞性動脈炎を含む脈管炎、結節性多発動脈炎、ベーチェット病、ウェゲナー肉芽腫症、川崎病、高安動脈炎、移植臓器の臓器病変および急性拒絶反応を伴う脈管炎から選択される急性炎症性疾患もしくは状態の処置；または
敗血症、敗血症症候群、敗血症ショック、内毒血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器機能不全症候群、毒素ショック症候群、急性肺障害、ＡＲＤＳ（成人呼吸促迫症候群）、急性腎不全、劇症肝炎、火傷、急性膵臓炎、術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、嗜眠性脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、ならびにインフルエンザ、帯状疱疹、単純ヘルペスおよびコロナウイルスから選択されるウイルス感染症に関連するＳＩＲＳから選択される細菌、ウイルス、真菌、寄生虫もしくはこれらの毒素によって引き起こされる感染症に対する炎症反応の処置；または
心筋梗塞、脳血管虚血（脳卒中）、急性冠状動脈症候群、腎再灌流障害、臓器移植、冠動脈バイパス移植、心肺バイパス手術、肺栓塞症、腎栓塞症、肝栓塞症、胃腸栓塞症もしくは末梢肢塞栓症から選択される虚血再灌流障害の処置；または
高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化およびアルツハイマー病から選択される脂質代謝の障害もしくは状態の処置；または
特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症および心筋線維症から選択される線維性障害もしくは状態の処置；または
ヘルペスウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アデノウイルスおよびポックスウイルスから選択されるウイルス感染症の処置もしくは予防；または
血液癌、肺癌、乳癌および大腸癌を含む上皮癌、正中線癌腫、肉腫、間葉腫瘍、肝腫瘍、腎腫瘍ならびに神経学的腫瘍を含む癌；腺癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、乳癌、脳癌、バーキットリンパ腫、癌腫、骨髄性肉腫、子宮頚癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、食道癌、濾胞性リンパ腫、胃腸癌、多形グリア芽細胞腫、神経膠腫、胆嚢癌、胃癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、白血病、肺癌、リンパ腫、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、眼癌、視神経腫瘍、口腔癌、卵巣癌、下垂体腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、膵癌、咽頭癌、腎細胞癌、直腸癌、肉腫、皮膚癌、脊椎腫瘍、小腸癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、甲状腺癌、咽頭癌、泌尿生殖器の癌、尿路上皮性癌腫、子宮の癌、膣癌もしくはウィルムス腫瘍の処置；または
癌の処置に関連する肥満症または糖尿病および心肥大に関連する肥満症から選択される肥満症の処置
のための、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
少なくとも１種のブロモドメインの活性の調整のための、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
前記活性の調整が、前記ブロモドメインの阻害を含む、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ブロモドメインが、ＢＥＴ（ブロモドメインおよびエキストラターミナル）ファミリーのメンバーである、請求項１６または１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ブロモドメインがヒトタンパク質中に含有されている、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［分野］
本出願は、ブロモドメインに対して活性な化合物、この化合物を含む薬学組成物、およびこの化合物を用いて疾病または障害を処置する方法に関する。
【０００２】
［背景］
ブロモドメインは、例えば転写因子複合体の成分およびエピジェネティックメモリーの決定因子として、生物学的および薬学的に注目されているタンパク質ドメインである。ヒトゲノムは、４６種のヒトタンパク質中に存在すると共に、一次配列保存に基づいて８つの異なるブロモドメインファミリーに分類され得る６１のブロモドメインをコードする（Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２０１４  Ｍａｙ；１３（５）：３３７−５６）。このようなファミリーの１種である、ＢＥＴファミリー（またはブロモドメインおよびエキストラターミナルドメインファミリー）は、すべてヒトにおいて見出されるＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴを含む。ブロモドメインは、アセチル化ヒストンを認識可能である。ＢＥＴファミリーは、高レベルの配列保存を示す２つのアミノ末端ブロモドメインと、より多岐にわたるカルボキシ末端動員ドメインを特徴とする共通のドメイン構造を有する（Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，４６８，１０６７−１０７３）。ＢＲＤ２およびＢＲＤ３は、活発に転写された遺伝子に沿ったヒストンに関連し、転写伸長の促進に関与し得ると報告されている（Ｌｅｒｏｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．２００８，３０，５１−６０）。ＢＲＤ４またはＢＲＤ３は、ＮＵＴ（精巣中の核タンパク質）と融合して、ＮＵＴ−正中線癌腫と呼ばれる上皮性腫瘍症の高度悪性型で新規融合発癌遺伝子を形成し得ることもまた報告されている。ＢＲＤ−ＮＵＴ融合タンパク質が発癌の一因となることが示唆されている（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００８，２７，２２３７−２２４２）。ＢＲＤＴは、精巣および卵巣において専ら発現される。
【０００３】
すべてのＢＥＴファミリーメンバーが、細胞周期においていくらかの関与を示すことが報告されている。加えて、ある種のウイルスは、ウイルス複製プロセスの一部として、そのゲノムを宿主細胞のクロマチンに繋ぎ止めるためにこれらのタンパク質を活用する（Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  ２００４  １１７，３４９−６０）。ＢＲＤ４は、誘導性遺伝子へのｐＴＥＦ−Ｐ複合体の動員に関与して、ＲＮＡポリメラーゼのリン酸化および転写産物の増加をもたらすと見られる（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ  ２００９  １３８，１２９−１４５）。
【０００４】
近年ブロモドメインを含むタンパク質に関心が集まっており、ブロモドメイン結合剤が、国際公開第２００９０８４６９３号パンフレット、国際公開第２０１２０７５３８３号パンフレット、国際公開第２０１１０５４５５３号パンフレット、国際公開第２０１１０５４８４１号パンフレット、国際公開第２０１１０５４８４４号パンフレット、国際公開第２０１１０５４８４５号パンフレット、国際公開第２０１１０５４８４６号パンフレット、国際公開第２０１１０５４８４８号パンフレット、国際公開第２０１１１４３６６９号パンフレット、国際公開第２０１１１６１０３１号パンフレット、国際公開第２０１３０２７１６８号パンフレット、国際公開第２０１４０９５７７４号パンフレットおよび国際公開第２０１４０９５７７５号パンフレットにおいて報告されている。
【０００５】
従って、ブロモドメインを含むタンパク質が転写、ＤＮＡ修復、複製および染色体凝縮に関与していると報告されている。最近、Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ，Ｐ．らにより、近年、ブロモドメインを含むタンパク質に関連する多くの知見の概要を示すレビューが発行された（Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１４，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４２８６）。
【０００６】
ブロモドメインの機能調節分子の分野における進歩に関わらず、さらなるブロモドメイン阻害剤に対する必要性が存在している。
【０００７】
［概要]
本明細書に開示の態様は、式（Ｉ）
【化１】
0006759514.tif 000002
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体、立体異性体および互変異性体であって、式中、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、相互に独立して、ＮまたはＣからなる群から選択され、
Ｙ５はＣまたはＯから選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、相互に独立して、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＣからなる群から選択され；
ｎは０または１から選択される整数であり；
Ｒは、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換Ｃ１〜４アルキルの群から選択され；
Ｒ１は、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、相互に独立して、存在していないか、または水素、ハロゲン、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルケニル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキニル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−ＯＲ３１からなる群から選択され、またはＲ２ａおよびＲ２ｂはＹ４と一緒になって、および／またはＲ３ａおよびＲ３ｂはＹ５と一緒になって、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環を形成し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ３２は、相互に独立して、存在していないか、または水素、ハロゲン、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルケニル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキニル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ２８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７および−ＯＲ３１からなる群から選択され；または
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂは、隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ基と一緒になって、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成し；または
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＸ１；Ｒ９ａ、Ｒ９ｂおよびＸ４；Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＸ３；Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＸ２は一緒になって、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成し；
Ｒ７は、水素、−ＯＨ、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニルからなる群から選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２６およびＲ２７は、相互に独立して、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルケニル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキニル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルコキシ、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ１７およびＲ１８、Ｒ２２およびＲ２３、Ｒ２６およびＲ２７は、これらが結合している原子と一緒になって、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルおよび無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される環を形成し；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、相互に独立して、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルケニル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキニル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルコキシ、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールから選択され；
ＡはＣＲ３２またはＮから選択され；
ＲｘおよびＲｙは、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルケニル、置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシ、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０および−ＳＯ２Ｒ２５から選択され；または
ＲｘおよびＲｙは共に、Ａと一緒になって、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、および無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルまたは無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換アリールからなる群から選択される環系を形成し；または
ＲｘまたはＲｙの一方は、Ａと一緒になって、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、および無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルまたは無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換アリールからなる群から選択される環系を形成し；ならびに
ＲｘおよびＲｙが、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルケニル、置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシ、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、および無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０および−ＳＯ２Ｒ２５から選択される場合は常に、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは共に水素であることはできず；
１個または複数個のヘテロ原子が存在している場合は常に、その１個または複数個のヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから選択され；かつ
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
【化２】
0006759514.tif 000003
【化３】
0006759514.tif 000004
ではない、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体、立体異性体および互変異性体に関する。
【０００８】
一態様は、式（Ｉ）に係る化合物を含む薬学組成物に関する。
【０００９】
一態様は、少なくとも１種のブロモドメインの阻害などの調整のための式（Ｉ）に係る化合物または式（Ｉ）に係る化合物を含む薬学組成物に関する。一態様は、ＢＥＴファミリーのメンバーであるブロモドメインに関する。
【００１０】
一態様は、全身性もしくは組織炎症、感染症もしくは低酸素症、細胞の活性化ならびに増殖、脂質代謝、線維症に対する炎症反応に関連する疾病もしくは状態の処置、ならびにウイルス感染症の予防および処置；または関節リウマチ、骨関節炎、急性痛風、乾癬、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、炎症性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、大腸炎、喘息、慢性閉塞性気道疾患、間質性肺炎、心筋炎、心外膜炎、筋肉炎、湿疹、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー、強直性脊椎炎、紅斑性狼瘡、橋本病、膵臓炎、自己免疫性眼疾患、シェーグレン病、視神経炎、視神経脊髄炎、重症筋無力症、ギランバレー症候群、グレーブス病、脱毛症、白皮、水疱性皮膚疾患、腎炎、脈管炎、アテローム性動脈硬化、アルツハイマー病、うつ病、網膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、肝炎、膵臓炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、下垂体炎、甲状腺炎、アジソン病、Ｉ型糖尿病および移植臓器の急性拒絶反応などの慢性自己免疫性および炎症性疾病もしくは状態；または急性痛風、巨細胞性動脈炎、ループス腎炎を含む腎炎、糸球体腎炎などの臓器病変を伴う脈管炎、巨細胞性動脈炎を含む脈管炎、結節性多発動脈炎、ベーチェット病、ウェゲナー肉芽腫症、川崎病、高安動脈炎、移植臓器の臓器病変および急性拒絶反応を伴う脈管炎などの急性炎症性疾患または状態の処置；または敗血症、敗血症症候群、敗血症ショック、内毒血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器機能不全症候群、毒素ショック症候群、急性肺障害、ＡＲＤＳ（成人呼吸促迫症候群）、急性腎不全、劇症肝炎、火傷、急性膵臓炎、術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、嗜眠性脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、ならびにインフルエンザ、帯状疱疹、単純ヘルペスおよびコロナウイルスなどのウイルス感染症に関連するＳＩＲＳなどの細菌、ウイルス、真菌、寄生虫またはこれらの毒素によって引き起こされる感染症に対する炎症反応の処置；または心筋梗塞、脳血管虚血（脳卒中）、急性冠状動脈症候群、腎再灌流障害、臓器移植、冠動脈バイパス移植、心肺バイパス手術、肺栓塞症、腎栓塞症、肝栓塞症、胃腸栓塞症もしくは末梢肢塞栓症などの虚血再灌流障害の処置；または高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化およびアルツハイマー病などの脂質代謝の障害もしくは状態の処置；または特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症および心筋線維症などの線維性障害もしくは状態の処置；またはヘルペスウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アデノウイルスおよびポックスウイルスなどのウイルス感染症；または血液癌、肺癌、乳癌および大腸癌を含む上皮癌、正中線癌腫、肉腫、間葉腫瘍、肝腫瘍、腎腫瘍ならびに神経学的腫瘍を含む癌；例えば、腺癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、乳癌、脳癌、バーキットリンパ腫、癌腫、骨髄性肉腫、子宮頚癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、食道癌、濾胞性リンパ腫、胃腸癌、多形グリア芽細胞腫、神経膠腫、胆嚢癌、胃癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、白血病、肺癌、リンパ腫、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、眼癌、視神経腫瘍、口腔癌、卵巣癌、下垂体腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、膵癌、咽頭癌（ｐｈａｒｙｎｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、腎細胞癌、直腸癌、肉腫、皮膚癌、脊椎腫瘍、小腸癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、甲状腺癌、咽頭癌（ｔｈｒｏａｔ  ｃａｎｃｅｒ）、泌尿生殖器の癌、尿路上皮性癌腫、子宮の癌、膣癌もしくはウィルムス腫瘍などの処置；または癌の処置に関連する肥満症または糖尿病および心肥大に関連する肥満症などの肥満症の処置のための式（Ｉ）に係る化合物または式（Ｉ）に係る化合物を含む薬学組成物に関する。
【００１１】
さらに、種々の態様および実施形態の有利な特性が、従属請求項および以下の詳細な説明において定義されている。
【００１２】
［発明の詳細な説明］
［定義］
別段の定義がある場合を除き、本明細書において用いられているすべての技術用語および科学用語は当技術分野における当業者によって通例理解されるものと同一の意味を有する。本明細書において言及されるすべての特許、出願、公開された出願および他の刊行物については、参照によりそれらの全体が援用される。本明細書において１つの用語について複数の定義が存在している場合には、他に定めがある場合を除き、本節における定義が優先される。
【００１３】
本明細書において用いられるところ、特に限定されないが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０などのいずれかの「Ｒ」基は、明示されている原子に結合可能である置換基を表す。Ｒ基の非限定的な列挙としては、これらに限定されないが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリシクリルが挙げられる。同一の原子または隣接する原子に２個の「Ｒ」基が共有結合している場合、これらは、本明細書において定義されているとおり、「一緒になって」または「組み合わされて」、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリシクリル基を形成し得る。例えば、特に限定されないが、ＮＲａＲｂ基のＲａおよびＲｂが「一緒になって」または「組み合わされて」と記載されている場合、これは、これらがその末端原子で互いに共有結合して、窒素を含む環：
【化４】
0006759514.tif 000005
を形成していることを意味する。
【００１４】
基が「無置換もしくは置換」と記載されている場合においては常に、置換されている時には、この置換基（１、２、３または４回など１回以上存在し得る）は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ−カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、および一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、ならびにこれらの保護された誘導体から選択される。
【００１５】
置換基が「置換されている」とみなされる場合は、置換基自体が１個以上の明示されている置換基で置換されている。言及されている置換基が置換されている場合、これは、言及されている基における１個または複数個の水素原子が、個別に、および独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ−カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、および一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、ならびにこれらの保護された誘導体から選択される基で置換されていてもよいことを意味する。上記の置換基の保護された誘導体を形成し得る保護基は当業者に公知であり、本明細書においてその全体が参照により援用されている文献Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９において見出され得る。
【００１６】
本明細書において用いられるところ、「Ｃｍ〜Ｃｎ」、「Ｃｍ〜Ｃｎ」または「Ｃｍ〜ｎ」（ここで、「ｍ」および「ｎ」は整数である）は、関連する基における炭素原子の数を指す。換言すると、この基は、「ｍ」個以上「ｎ」個以下の炭素原子を含有することが可能である。従って、例えば「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−および（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。ある基に関して「ｍ」および「ｎ」が指定されていない場合には、これらの定義において記載されている最も広い範囲が想定されるべきである。
【００１７】
本明細書において用いられるところ、「アルキル」は、完全に飽和されている（二重結合または三重結合を有さない）直鎖または分岐炭化水素鎖基を指す。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有し得る（本明細書中に記載されている場合は常に、「１〜２０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し；本定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現にも対応するが、例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等〜２０個以下の炭素原子からなり得ることを意味する）。アルキル基はまた、「Ｃ１〜６」などの１〜１０個の炭素原子を有する中型のアルキルでもあり得る。アルキル基はまた、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルであることが可能である。化合物のアルキル基は、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」、「Ｃ１〜４アルキル」、または類似表記として表記され得る。単なる一例として、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または「Ｃ１〜４アルキル」は、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子が存在すること、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルからなる群から選択されることを表す。典型的なアルキル基としては、これらには限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。置換されている場合、置換基は、個別に、および独立して、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ−カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、および一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、ならびにこれらの保護された誘導体から選択される１個または複数個の基である。
【００１８】
本明細書において用いられるところ、「アルケニル」は、直鎖または分岐炭化水素鎖に１つまたは複数の二重結合を有するアルキル基を指す。２つ以上の二重結合が存在する場合には、これらの二重結合は共役していても共役していなくてもよい。アルケニル基は２〜２０個の炭素原子を有し得る（本明細書中に記載されている場合は常に、「２〜２０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し；本定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルケニル」の出現にも対応するが、例えば、「２〜２０個の炭素原子」は、アルケニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子等〜２０個以下の炭素原子からなり得ることを意味する）。置換されている場合、置換基は、個別に、および独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ−カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、および一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、ならびにこれらの保護された誘導体から選択される１個または複数個の基である。
【００１９】
本明細書において用いられるところ、「アルキニル」は、直鎖または分岐炭化水素鎖中に１つまたは複数の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニル基は２〜２０個の炭素原子を有し得る（本明細書中に記載されている場合は常に、「２〜２０」などの数値範囲は所与の範囲内の各整数を指し；本定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキニル」の出現にも対応するが、例えば、「２〜２０個の炭素原子」は、アルキニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子等〜２０個以下の炭素原子からなり得ることを意味する）。アルキニル基は無置換であっても置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、アルケニル基の置換に関して上記に開示されているものと同一の基から選択される。
【００２０】
本明細書において用いられるところ、「ヘテロ」は基に結合していてもよく、１個または複数個の炭素原子を指すと共に、結合している基における関連する水素原子は、独立して、窒素、酸素、リンおよび硫黄から選択される同一のまたは異なるヘテロ原子で置換されている。
【００２１】
本明細書において用いられるところ、「ヘテロアルキル」は、単独、または他の用語との組み合わせで、規定の数の炭素原子（ここで、１、２、３または４個の炭素原子などの１個または複数個の炭素原子）からなる直鎖または分岐アルキル基を指し、関連する水素原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される同一のまたは異なるヘテロ原子で置換されている。炭素原子は、アルキル基の途中または端部で置換され得る。ヘテロアルキルの例としては、これらに限定されないが、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ−アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル等が挙げられる。
【００２２】
本明細書において用いられるところ、「アリール」は、完全に非局在化されたπ電子系を有する炭素環式（すべての炭素）環または２つ以上の縮合環（２個の隣接する炭素原子を共有する環）を指す。アリール基の例としては、これらに限定されないが、ベンゼン、ナフタレンおよびアズレンが挙げられる。アリール基は置換されていてもよい。置換されている場合、水素原子が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ−カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、および一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、ならびにこれらの保護された誘導体から独立して選択される１個または複数個の基である置換基により置換されている。置換されている場合、アリール基における置換基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよびヘテロシクリルを含むアリール基に縮合した非芳香族環を形成し得る。
【００２３】
本明細書において用いられるところ、「ヘテロアリール」は、環系中の原子の少なくとも１個が、ヘテロ原子、すなわち、特にこれらに限定されないが、窒素、酸素および硫黄を含む炭素以外の元素である、単環式または多環式芳香族環系（完全に非局在化されたπ電子系を有する環系）を指す。「ヘテロアリール」の例としては、これらに限定されないが、フラン、チオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾールおよびトリアジンが挙げられる。ヘテロアリールは置換されていてもよい。置換されている場合、水素原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ−カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、および一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、ならびにこれらの保護された誘導体から独立して選択される１個または複数個の基である置換基により置換されている。置換されている場合、ヘテロアリール基上の置換基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよびヘテロシクリルを含むアリール基に縮合した非芳香族環を形成し得る。
【００２４】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、置換基として、アルキレン基を介して結合しているアリール基である。アラルキルのアルキレンおよびアリール基は置換されていてもよい。例としては、これらに限定されないが、ベンジル、置換ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよびナフチルアルキルが挙げられる。いくつかの場合において、アルキレン基は低級アルキレン基である。
【００２５】
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、置換基として、アルキレン基を介して結合しているヘテロアリール基である。ヘテロアラルキルのアルキレンおよびヘテロアリール基は置換されていてもよい。例としては、これらに限定されないが、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソキサゾリルアルキル、ピラゾリルアルキルおよびイミダゾリルアルキル、ならびにこれらの置換およびベンゾ−縮合類似体が挙げられる。いくつかの場合において、アルキレン基は低級アルキレン基である。
【００２６】
「アルキレン」は、その末端炭素原子を介して分子画分を結合する結合を形成する直鎖の連結基である。アルキレンは１〜２０個の炭素原子を有し得る。アルキレンはまた、「Ｃ１〜６」などの１〜１０個の炭素原子を有する中型のアルキレンであり得る。アルキレンはまた、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキレンであることも可能である。アルキレンは、「Ｃ１〜Ｃ４アルキレン」、「Ｃ１〜４アルキレン」、または類似表記として表記され得る。非限定的な例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびブチレン（−（ＣＨ２）４−）基が挙げられる。メチレンの場合、２個の結合された画分は、同一の炭素原子に結合している。低級アルキレン基は置換されていてもよい。
【００２７】
本明細書において用いられるところ、「ヘテロアルキレン」は、単独、または他の用語との組み合わせで、１、２、３または４個の炭素原子などの炭素原子の１個または複数個が、独立して、酸素、硫黄および窒素から選択される同一のまたは異なるヘテロ原子で置換されている、規定の数の炭素原子からなるアルキレン基を指す。ヘテロアルキレンの例としては、特にこれらに限定されないが、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−等が挙げられる。
【００２８】
本明細書において用いられるところ、「アルキリデン」は、二重結合を形成する、ＣＲ’Ｒ’’（他の基の１個の炭素に結合している）などの二価の基を指す。アルキリデン基としては、これらに限定されないが、メチリデン（＝ＣＨ２）およびエチリデン（＝ＣＨＣＨ３）が挙げられる。本明細書において用いられるところ、「アリールアルキリデン」は、Ｒ’またはＲ’’の一方がアリール基であるアルキリデン基を指す。アルキリデン基は置換されていてもよい。
【００２９】
本明細書において用いられるところ、「アルコキシ」は、Ｒが、アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、シクロプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、アモキシ、ｔ−アモキシ等である基−ＯＲを指す。アルコキシは置換されていてもよい。
【００３０】
本明細書において用いられるところ、「アルキルチオ」は、Ｒが、上記に定義されているアルキル、例えばメチルメルカプト、エチルメルカプト、ｎ−プロピルメルカプト、１−メチルエチルメルカプト（イソプロピルメルカプト）、ｎ−ブチルメルカプト、イソ−ブチルメルカプト、ｓｅｃ−ブチルメルカプト、ｔ−ブチルメルカプト等である、式−ＳＲを指す。アルキルチオは置換されていてもよい。
【００３１】
本明細書において用いられるところ、「アリールオキシ」および「アリールチオ」は、Ｒが、上記に定義されているアリール、例えば、フェノキシ、ナフタレニルオキシ、アズレニルオキシ、アントラセニルオキシ、ナフタレニルチオ、フェニルチオ等であるＲＯ−およびＲＳ−を指す。アリールオキシおよびアリールチオは共に置換されていてもよい。
【００３２】
本明細書において用いられるところ、「アルケニルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、上記に定義されているアルケニル、例えば、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ｎ−ブテニルオキシ、イソ−ブテニルオキシ、ｓｅｃ−ペンテニルオキシ、ｔ−ペンテニルオキシ等である）を指す。アルケニルオキシは置換されていてもよい。
【００３３】
本明細書において用いられるところ、「アシル」は、置換基として、カルボニル基を介して結合している水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールを指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイルおよびアクリルが挙げられる。アシルは置換されていてもよい。
【００３４】
本明細書において用いられるところ、「シクロアルキル」は、完全飽和（二重結合を含まない）単環式または多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環から組成される場合、これらの環は、縮合、架橋またはスピロ結合形態で一緒に連結していてもよい。シクロアルキル基はＣ３〜Ｃ１０の範囲であり得、他の実施形態においては、Ｃ３〜Ｃ６の範囲であり得る。シクロアルキル基は無置換であっても置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基としては、これらには限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。置換されている場合、置換基は、アルキル、または別段の定めがある場合を除き、アルキル基の置換に関して上記されているものから選択され得る。置換されている場合、シクロアルキル基上の置換基は、アリールおよびヘテロアリールを含むシクロアルキル基に縮合した芳香族環を形成し得る。
【００３５】
本明細書において用いられるところ、「シクロアルケニル」は、環中に１つまたは複数の二重結合を含有するシクロアルキル基を指すが、２つ以上が存在している場合、これらは、環中に完全に非局在化されたπ電子系を形成することはできない（そうでなければ、この基は本明細書において定義されている「アリール」となってしまう）。２つ以上の環から組成されている場合、これらの環は、縮合、架橋またはスピロ結合形態で一緒に連結していてもよい。シクロアルケニル基は無置換であっても置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、別段の定めがある場合を除き、アルキルであるか、またはアルキル基の置換に関して上記に開示されている基から選択され得る。置換されている場合、シクロアルケニル基上の置換基は、アリールおよびヘテロアリールを含むシクロアルケニル基に縮合した芳香族環を形成し得る。
【００３６】
本明細書において用いられるところ、「シクロアルキニル」は、環中に１つまたは複数の三重結合を含有するシクロアルキル基を指す。２つ以上の環から組成される場合、これらの環は、縮合、架橋またはスピロ結合形態で一緒に連結していてもよい。シクロアルキニル基はＣ８〜Ｃ１２の範囲であり得る。シクロアルキニル基は無置換であっても置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、別段の定めがある場合を除き、アルキルであるか、またはアルキル基の置換に関して上記に開示されている基から選択され得る。置換されている場合、シクロアルキニル基上の置換基は、アリールおよびヘテロアリールを含むシクロアルキニル基に縮合した芳香族環を形成し得る。
【００３７】
本明細書において用いられるところ、「ヘテロアリシクリル」または「ヘテロアリシクリル」は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子とから構成される３員〜１８員環を指す。ヘテロアリシクリルまたはヘテロアリシクリル基は、Ｃ２〜Ｃ１０を含む範囲であり得、他の実施形態においては、Ｃ２〜Ｃ９の範囲であり得、および他の実施形態においては、Ｃ２〜Ｃ８の範囲であり得る。「ヘテロアリシクリル」または「ヘテロアリシクリル」は単環系、二環系、三環系または四環系であり得、これらは、縮合、架橋またはスピロ結合形態で一緒に連結していてもよく；ならびに「ヘテロアリシクリル」または「ヘテロアリシクリル」中の窒素、炭素および硫黄原子は酸化されていてもよく；窒素は四級化されていてもよく；ならびにこれらの環は１つまたは複数の二重結合をも含有し得るが、ただし、これらは、すべての環全体にわたって完全に非局在化されたπ電子系を形成しない。ヘテロアリシクリル基は無置換であっても置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ−カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、および一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、ならびにこれらの保護された誘導体からなる群から独立して選択される１個または複数個の基であり得る。このような「ヘテロアリシクリル」または「ヘテロアリシクリル」の例としては、これらに限定されないが、アゼピニル、アゼチジニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリノリルモルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペリジニルＮ−オキシド、ピペリジニル（例えば１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジニル、（例えば１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピペラジニル、ピラニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリジニル、２−オキソピロリジニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシドおよびチアモルホリニルスルホンが挙げられる。置換されている場合、ヘテロアリシクリル基上の置換基は、アリールおよびヘテロアリールを含むヘテロアリシクリル基に縮合した芳香族環を形成し得る。
【００３８】
「（シクロアルキル）アルキル」は、置換基として、アルキレン基を介して結合しているシクロアルキル基である。（シクロアルキル）アルキルのアルキレンおよびシクロアルキルは置換されていてもよい。例としては、これらに限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルイソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル等が挙げられる。いくつかの場合において、アルキレン基は低級アルキレン基である。
【００３９】
「（シクロアルケニル）アルキル」は、置換基として、アルキレン基を介して結合しているシクロアルケニル基である。（シクロアルケニル）アルキルのアルキレンおよびシクロアルケニルは置換されていてもよい。いくつかの場合において、アルキレン基は低級アルキレン基である。
【００４０】
「（シクロアルキニル）アルキル」は、置換基として、アルキレン基を介して結合しているシクロアルキニル基である。（シクロアルキニル）アルキルのアルキレンおよびシクロアルキニルは置換されていてもよい。いくつかの場合において、アルキレン基は低級アルキレン基である。
【００４１】
本明細書において用いられるところ、「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ（フルオロ）、Ｃｌ（クロロ）、Ｂｒ（ブロモ）またはＩ（ヨード）を指す。
【００４２】
本明細書において用いられるところ、「ハロアルキル」は、水素原子の１個または複数個がハロゲンによって置換されているアルキル基を指す。このような基としては、これらに限定されないが、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１−クロロ−２−フルオロメチル、２−フルオロイソブチルが挙げられる。ハロアルキルは置換されていてもよい。
【００４３】
本明細書において用いられるところ、「ハロアルコキシ」は、Ｒがハロアルキル基であるＲＯ基を指す。このような基としては、これらに限定されないが、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび１−クロロ−２−フルオロメトキシ、２−フルオロイソブトキシが挙げられる。ハロアルコキシは置換されていてもよい。
【００４４】
「Ｏ−カルボキシ」基は、本明細書において定義されているとおり、Ｒが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであることが可能である「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を指す。Ｏ−カルボキシは置換されていてもよい。
【００４５】
「Ｃ−カルボキシ」基は、ＲがＯ−カルボキシと同じく定義されることが可能である「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指す。Ｃ−カルボキシは置換されていてもよい。
【００４６】
「トリハロメタンスルホニル」基は、Ｘがハロゲンである「Ｘ３ＣＳＯ２−」基を指す。
【００４７】
破線による結合
【化５】
0006759514.tif 000006
は、結合を形成している原子間の任意選択の不飽和を表す。この結合は、不飽和（例えばＣ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ）または飽和（例えばＣ−Ｃ、Ｃ−Ｎ、Ｃ−Ｏ）であり得る。破線による結合が環系に存在している場合、これは芳香族環系の一部を形成していてもよい。
【００４８】
「ニトロ」基は「−ＮＯ２」基を指す。
【００４９】
「シアノ」基は「−ＣＮ」基を指す。
【００５０】
「シアナト」基は「−ＯＣＮ」基を指す。
【００５１】
「イソシアナト」基は「−ＮＣＯ」基を指す。
【００５２】
「チオシアナト」基は「−ＳＣＮ」基を指す。
【００５３】
「カルボニル」基は「−Ｃ（＝Ｏ）−」基を指す。
【００５４】
「チオカルボニル」基は「−Ｃ（＝Ｓ）−」基を指す。
【００５５】
「オキソ」基は「＝Ｏ」基を指す。
【００５６】
「イソチオシアナト」基は「−ＮＣＳ」基を指す。
【００５７】
「スルフィニル」基は、ＲがＯ−カルボキシと同じく定義可能である「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基を指す。スルフィニルは置換されていてもよい。
【００５８】
「スルホニル」基は、Ｒが、Ｏ−カルボキシと同じく定義可能である「ＳＯ２Ｒ」基を指す。スルホニルは置換されていてもよい。
【００５９】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、ＲＡおよびＲＢが、相互に独立して、Ｏ−カルボキシについて定義されているＲ基と同じく定義可能であるか；または組み合わされて、置換または非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成することが可能である「−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ」基を指す。Ｓ−スルホンアミドは置換されていてもよい。
【００６０】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、ＲおよびＲＡが、相互に独立して、Ｏ−カルボキシについて定義されているＲ基と同じく定義可能である「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−スルホンアミドは置換されていてもよい。
【００６１】
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、Ｘがハロゲンであると共にＲがＯ−カルボキシと同じく定義可能である「Ｘ３ＣＳＯ２Ｎ（Ｒ）−」基を指す。トリハロメタンスルホンアミドは置換されていてもよい。
【００６２】
「Ｃ−アミド」基は、ＲＡおよびＲＢが、相互に独立して、Ｏ−カルボキシについて定義されているＲ基と同じく定義可能であるか；または組み合わされて、置換または非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成することが可能である「−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ」基を指す。Ｃ−アミドは置換されていてもよい。
【００６３】
「Ｎ−アミド」基は、ＲおよびＲＡが、相互に独立して、Ｏ−カルボキシについて定義されているＲ基と同じく定義可能である「ＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＡ−」基を指す。Ｎ−アミドは置換されていてもよい。
【００６４】
「エステル」は、Ｒが、Ｏ−カルボキシと同じく定義可能である「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指す。エステルは置換されていてもよい。
【００６５】
低級アルコキシアルキルは、低級アルキレン基を介して結合されているアルコキシ基を指す。低級アルコキシアルキルは置換されていてもよい。
【００６６】
「アミノ」とは、「ＲＮＨ２」（第一級アミン）、「Ｒ２ＮＨ」（第二級アミン）および「Ｒ３Ｎ」（第三級アミン）を指す。アミノ基は置換されていてもよい。
【００６７】
アミノアルキルは、アルキレン基を介して結合されているアミノ基を指す。アミノアルキルは置換されていてもよい。
【００６８】
本明細書における化合物上のいずれかの無置換または一置換アミン基はアミドに転換可能であり、いずれかのヒドロキシル基はエステルに転換可能であり、およびいずれかのカルボキシル基は当業者に周知の技術を用いてアミドまたはエステルに転換可能である（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９を参照のこと）。
【００６９】
本明細書において用いられるところ、いずれかの保護基、アミノ酸および他の化合物に係る略語は、他に明記されていない限りにおいて、一般的な使用法、認識されている略語、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２−９４４（１９７２）を参照のこと）に従っている。
【００７０】
本明細書において利用されているところ、以下の用語が、化学文献において公認された意味を有する。
【００７１】
【表１】
0006759514.tif 000007
【００７２】
【表２】
0006759514.tif 000008
【００７３】
１個または複数個のキラル中心を有する本明細書に開示のいずれかの化合物において、絶対立体化学が明示されていない場合には、中心の各々は、独立して、Ｒ配置もしくはＳ配置またはこれらの混合物であり得ることが理解される。従って、本明細書において提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であるか、または立体異性混合物であり得る。さらに、本明細書において提供される化合物は非ラセミ混合物であり得る。加えて、ＥまたはＺとして定義可能である幾何異性体を形成する１つまたは複数の二重結合中のいずれかの化合物において、二重結合の各々は、独立して、ＥもしくはＺまたはこれらの混合物であり得ることが理解される。同様に、すべての互変異形態もまた含まれることが意図されている。
【００７４】
「互変異性体」は、相互に変換可能な形態の特定の化合物構造を有する化合物を指し、これらは水素原子および電子の配置が異なっており、典型的な例は「エノール」−「ケト」形態である。
【化６】
0006759514.tif 000009
【００７５】
「エノール」−「ケト」互変異性は本出願に係る化合物１によって例示され得る。
【化７】
0006759514.tif 000010
【００７６】
互変異性体の追加の非限定的な例は、イミン−エナミン互変異性体（−ＣＨ２−ＣＨ＝ＮＨおよび−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ２）、またはピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールなどの、環−ＮＨ−部分および環＝Ｎ−部分の両方に結合している環原子を含有するヘテロアリール基の互変異形態を含む。
【００７７】
同位体は、本明細書に記載の化合物において存在し得ることが理解される。化合物構造において表記されている化学元素の各々は、前記元素のいずれかの同位体を含んでいてもよい。例えば、本明細書に記載の化合物において、水素原子は、特にこれらに限定されないが、水素−１（プロチウム）および水素−２（重水素）を含む、水素のいずれかの同位体であることが可能である。従って、本明細書における化合物への言及には、文脈において他に明記されていない限りにおいて、すべての可能性のある同位体形態が包含される。
【００７８】
本明細書において用いられるところ、「薬学的に許容可能な塩」は、生物学的活性および化合物の特性を妨げることのない化合物の塩を指す。薬学的塩は、本明細書に開示の化合物と酸または塩基との反応によって入手可能である。塩基により形成された塩としては、特に限定されないが、アンモニウム塩（ＮＨ４＋）；特に限定されないが、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩；特に限定されないが、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類塩；特に限定されないが、ジシクロヘキシルアミン、ピペリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基の塩；ならびに特に限定されないが、アルギニンおよびリシンなどのアミノ酸のアミノ基との塩が挙げられる。有用な酸による塩としては、特に限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カンシラート、クエン酸塩、デカン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、ヘキサン酸塩、ラウリン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、オクタン酸塩、プロピオン酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩が挙げられる。
【００７９】
薬学的に許容可能な溶媒和物および水和物は、化合物と、１個もしくは複数個の溶剤または水分子、または１〜約１００、または１〜約１０、または１〜約２、３もしくは４個の溶剤または水分子との複合体である。
【００８０】
本明細書において用いられるところ、「プロドラッグ」は、薬学的に活性ではないが、インビボ投与で活性な薬物に変換され得る化合物を指す。プロドラッグは、薬物の代謝安定性もしくは送達特徴を変え、副作用もしくは毒性をマスキングし、薬物の香味を向上させ、または薬物の他の特徴もしくは特性を変えるよう設計され得る。プロドラッグは、親薬物よりも投与が容易であり得るために度々有用である。例えば、プロドラッグが経口投与により生物学的に利用可能であっても、親薬物はそうではない場合がある。プロドラッグはまた、活性な親薬物よりも薬学組成物中における溶解度が良好であり得る。特に限定されないが、プロドラッグの一例は本明細書に開示の化合物であり、これは、細胞膜を介した吸収（水溶解度が易動性に対して障害となる）が促進されるようエステル（「プロドラッグ」）として投与され、次いで、一度細胞内（水溶解度は有益である）に入ったらカルボン酸（活性な種）に代謝的に加水分解される。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドがインビボで代謝されて活性な親化合物が遊離される、酸基に結合した短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。インビボでの薬力学的プロセスおよび薬物新陳代謝に関する知識により、薬学的に有効な化合物が既知になると、当業者はその化合物のプロドラッグを設計することが可能である（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ  ３８８−３９２を参照のこと）。
【００８１】
「アンチドラッグ」は、違法薬物もしくはそれらの使用に対して作用するか、または対抗する化合物または組成物を指す。本出願の化合物はアンチドラッグとして作用し得る。
【００８２】
本明細書において用いられるところ、ブロモドメインまたはブロモドメイン含有タンパク質の機能を「調整する」とは、ブロモドメインもしくはブロモドメイン含有タンパク質が見いだされる特定の環境中において計測されたベースレベルを超えて細胞機能を高めること、またはブロモドメインもしくはブロモドメイン含有タンパク質が見いだされる環境において計測されたベースレベルを下回るようその細胞機能を低下させること、および／またはその細胞機能を完全に発揮不可能とすることを意味する。
【００８３】
「アゴニスト」は、受容体の基礎活性を高める（すなわち、受容体によって媒介されるシグナル形質導入）化合物として定義される。
【００８４】
本明細書において用いられるところ、「部分アゴニスト」は、受容体に対する親和性を有するが、アゴニストとは異なり、受容体に結合した場合に、多数の受容体に化合物が結合している場合でも、受容体に通常付随する薬理学的応答をごくわずかな程度のみ誘起する化合物を指す。
【００８５】
「インバースアゴニスト」は、化合物が技術的にはアンタゴニストではなく、むしろ、負の固有活性を有するアゴニストであるよう、受容体の基礎活性を低減もしくは抑制する化合物として定義される。
【００８６】
本明細書において用いられるところ、「アンタゴニスト」は、受容体に結合して、受容体が結合していないかのように、いかなる応答も生じさせない複合体を形成する化合物を指す。アンタゴニストは受容体におけるアゴニストの作用を低減させる。アンタゴニストは、可逆的または非可逆的に結合し得、これにより、持続的に、または少なくともアンタゴニストが代謝されるかもしくは分離されるか、もしくは、そうでなければ物理的もしくは生物学的プロセスによって除去されるまで、受容体の活性を効果的に消失させる。
【００８７】
本明細書において用いられるところ、「被検体」は、処置、観察または実験の対象である動物を指す。「動物」は、鳥類、魚類、甲殻類、は虫類、および特に哺乳動物などの冷血および温血脊椎動物および無脊椎動物を含む。「哺乳動物」としては、特に限定されないが、マウス；ラット；ウサギ；モルモット；イヌ；ネコ；ヒツジ；ヤギ；雌ウシ；ウマ；サル、チンパンジーおよび類人猿、および特にヒトなどの霊長類が挙げられる。
【００８８】
本明細書において用いられるところ、「患者」は、Ｍ．Ｄ．またはＤ．Ｖ．Ｍ．などの医学的専門家によって処置されて、特定の疾病もしくは障害による影響の治癒もしくは少なくとも寛解、または最初の時点における疾病もしくは障害の発生の予防が試みられる被検体を指す。
【００８９】
本明細書において用いられるところ、「キャリア」は、細胞または組織への化合物の取り込みを促進させる化合物を指す。例えば、特に限定されないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、多くの有機化合物の被検体の細胞または組織中への摂取を促進させる、通例利用されるキャリアである。
【００９０】
本明細書において用いられるところ、「希釈剤」は、薬理学的活性は有さないが、薬学的に必要であるか、または所望され得る薬学組成物中における処方成分を指す。例えば、希釈剤は、効力が大きいために生産または投与のためには質量が小さくなりすぎてしまう有効薬物のかさを増やすために用いられ得る。希釈剤は、注射、経口摂取または吸入によって投与される薬物を溶解するための液体でもあり得る。当技術分野における希釈剤の一般的な形態は、特に限定されないが、ヒト血液の組成を模したリン酸緩衝生理食塩水などの緩衝水溶液である。
【００９１】
本明細書において用いられるところ、「賦形剤」は、特に限定されないが、かさ、コンシステンシー、安定性、結合能、潤滑性、崩壊能等を組成物にもたらすために薬学組成物に加えられる不活性物質を指す。「希釈剤」は賦形剤の一種である。
【００９２】
「受容体」は、リガンドによって阻害または刺激された場合に細胞生理学に影響を及ぼし得る細胞の内部または表面上に存在するいずれかの分子を含むことが意図される。典型的には、受容体は、リガンド−結合特性を有する細胞外ドメイン、受容体を細胞膜中に固定する膜貫通ドメイン、およびリガンドの結合（「シグナル形質導入」）に応じて細胞シグナルを生成する細胞質ドメインを含む。受容体はまた、連結反応に応答してシグナルを生成するいずれかの細胞内分子を含む。受容体はまた、受容体の特徴的な構造を有するが識別可能なリガンドを有さないいずれかの分子を含む。加えて、受容体は、切断型、修飾型、変位型受容体、または受容体配列の一部分もしくはすべてを含むいずれかの分子を含む。「リガンド」は、ブロモドメインまたはブロモドメイン含有タンパク質と結合または相互作用するいずれかの物質を含むことが意図されている。
【００９３】
「選択的」または「選択性」は、他のタンパク質または他のドメインよりも特定のタンパク質またはタンパク質の特定のドメインに対して優先的に結合または阻害を示す化合物の能力と定義される。ブロモドメイン結合化合物または阻害剤の「選択的」または「選択性」は、非ＢＥＴファミリーブロモドメイン含有タンパク質よりもＢＥＴファミリーのブロモドメインに優先的に結合可能である化合物を指していてもよい。これはまた、Ｃ−末端ブロモドメインよりもＢＥＴファミリータンパク質のＮ−末端ブロモドメインに優先的に結合可能である化合物、またはＮ−末端ドメインよりもＣ−末端ブロモドメインに優先的に結合可能である化合物を指し得る。
【００９４】
本明細書において用いられるところ、薬理学的に有効な化合物の「同時投与」は、インビトロまたはインビボでの２種以上の別々の化学成分の送達を指す。同時投与は、別々の薬剤の同時の送達；薬剤の混合物の同時の送達；ならびに１つの薬剤の送達と、これに続く、第２の薬剤または追加の薬剤の送達を意味する。同時投与される薬剤は、典型的には、相互に連係して作用することが意図される。
【００９５】
本明細書において用いられるところ、「有効量」という用語は、組織、系、動物またはヒトにおいて、処置される疾病の症状の緩和または一時的な緩和を含む、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が求める生物学的応答または薬剤応答を誘起する有効な化合物または医薬品の量を意味する。
【００９６】
本明細書において用いられる場合、「予防／予防する」は、予防を達成するために本明細書に開示の実施形態に係る化合物または薬学組成物を使用した後に、状態および／または疾病が二度と生じ得ないことを意味すると解釈されるべきではない。さらに、この用語は、前記状態を予防するためのこのような使用の後に、少なくともある程度状態が生じることがないことを意味すると解釈されるべきではない。むしろ、「予防／予防する」は、予防されるべき状態が、このような使用にもかかわらず生じたとしても、使用されなかった場合よりも重篤性が低いであろうことを意味することが意図されている。
【００９７】
化合物
本明細書に開示の態様は、式（Ｉ）
【化８】
0006759514.tif 000011
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体、立体異性体および互変異性体であって、式中、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、相互に独立して、ＮまたはＣからなる群から選択され；
Ｙ５はＣまたはＯから選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、相互に独立して、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＣからなる群から選択され；
ｎは０または１から選択される整数であり；
Ｒは、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換Ｃ１〜４アルキルの群から選択され；
Ｒ１は、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、相互に独立して、存在していないか、または水素、ハロゲン、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルケニル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキニル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−ＯＲ３１からなる群から選択され、またはＲ２ａおよびＲ２ｂはＹ４と一緒になって、および／またはＲ３ａおよびＲ３ｂはＹ５と一緒になって、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環を形成し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ３２は、相互に独立して、存在していないか、または水素、ハロゲン、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルケニル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキニル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ２８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７および−ＯＲ３１からなる群から選択され；または
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂは、隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ基と一緒になって、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成し；または
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＸ１；Ｒ９ａ、Ｒ９ｂおよびＸ４；Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＸ３；Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＸ２は一緒になって、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成し；
Ｒ７は、水素、−ＯＨ、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニルからなる群から選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２６およびＲ２７は、相互に独立して、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルケニル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキニル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルコキシ、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ１７およびＲ１８、Ｒ２２およびＲ２３、Ｒ２６およびＲ２７は、これらが結合している原子と一緒になって、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルおよび無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される環を形成し；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、相互に独立して、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルケニル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキニル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルコキシ、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールから選択され；
ＡはＣＲ３２またはＮから選択され；
ＲｘおよびＲｙは、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルケニル、置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシ、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０および−ＳＯ２Ｒ２５から選択され；または
ＲｘおよびＲｙは共に、Ａと一緒になって、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、および無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルまたは無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換アリールからなる群から選択される環系を形成し；または
ＲｘまたはＲｙの一方は、Ａと一緒になって、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、および無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルまたは無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換アリールからなる群から選択される環系を形成し；ならびに
ＲｘおよびＲｙが、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルケニル、置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシ、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、および無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０および−ＳＯ２Ｒ２５から選択される場合は常に、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは共に水素であることはできず；
１個または複数個のヘテロ原子が存在している場合は常に、その１個または複数個のヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから選択され；かつ
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
【化９】
0006759514.tif 000012
【化１０】
0006759514.tif 000013
ではない、化合物、または薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体、立体異性体およびこれらの互変異性体に関する。
【００９８】
本明細書に開示の態様は、式（Ｉ）
【化１１】
0006759514.tif 000014
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体、立体異性体および互変異性体であって、式中、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、相互に独立して、ＮまたはＣからなる群から選択され；
Ｙ５はＣまたはＯから選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、相互に独立して、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＣからなる群から選択され；
ｎは０または１から選択される整数であり；
Ｒは、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換Ｃ１〜４アルキルの群から選択され；
Ｒ１は、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、相互に独立して、存在していないか、または水素、ハロゲン、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルケニル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキニル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−ＯＲ３１からなる群から選択され、またはＲ２ａおよびＲ２ｂはＹ４と一緒になって、および／またはＲ３ａおよびＲ３ｂはＹ５と一緒になって、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環を形成し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ３２は、相互に独立して、存在していないか、または水素、ハロゲン、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルケニル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキニル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ２８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７および−ＯＲ３１からなる群から選択され；または
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂは、隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ基と一緒になって、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成し；または
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＸ１；Ｒ９ａ、Ｒ９ｂおよびＸ４；Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＸ３；Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＸ２は一緒になって、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成し；
Ｒ７は、水素、−ＯＨ、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニルからなる群から選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２６およびＲ２７は、相互に独立して、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルケニル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキニル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルコキシ、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ１７およびＲ１８、Ｒ２２およびＲ２３、Ｒ２６およびＲ２７は、これらが結合している原子と一緒になって、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルおよび無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される環を形成し；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、相互に独立して、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルケニル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキニル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルコキシ、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールから選択され；
ＡはＣＲ３２またはＮから選択され；
ＲｘおよびＲｙは、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルケニル、置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシ、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０および−ＳＯ２Ｒ２５から選択され；または
ＲｘおよびＲｙは共に、Ａと一緒になって、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、および無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルまたは無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換アリールからなる群から選択される環系を形成し；または
ＲｘまたはＲｙの一方は、Ａと一緒になって、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、および無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルまたは無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換アリールからなる群から選択される環系を形成し；ならびに
ＲｘおよびＲｙが、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルケニル、置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシ、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、および無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０および−ＳＯ２Ｒ２５から選択される場合は常に、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは共に水素であることはできず；
１個または複数個のヘテロ原子が存在している場合は常に、その１個または複数個のヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから選択され；かつ
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
【化１２】
0006759514.tif 000015
【化１３】
0006759514.tif 000016
ではない、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体、立体異性体および互変異性体に関する。
【００９９】
いくつかの実施形態は本明細書に提示されている式のいずれかに係る化合物に関し、式中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、相互に独立して、存在していないか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、相互に独立して、水素、ハロゲン、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜６シクロアルキルおよび無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルコキシからなる群から選択される。
【０１００】
いくつかの実施形態は本明細書に提示されている式のいずれかに係る化合物に関し、式中、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、相互に独立して、存在していないか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、相互に独立して、水素、ハロゲン、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜６シクロアルキルおよび無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルコキシからなる群から選択される。
【０１０１】
例えばＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよび／またはＲ３ｂといった表記されている置換基が存在していないとみなされる場合は常に、これは、二重結合が形成されていることを意味し得る（Ｒ２ｂおよびＲ３ｂが存在しておらず、二重結合が存在している式（ＩＩＩ）によって例示されているとおり）。
【０１０２】
いくつかの態様は、式（ＩＩ）〜（ＶＩ）
【化１４】
0006759514.tif 000017
【化１５】
0006759514.tif 000018
に係る化合物に関する。
【０１０３】
いくつかの態様は、式（ＩＩｂ）〜（ＶＩｂ）
【化１６】
0006759514.tif 000019
【化１７】
0006759514.tif 000020
に係る化合物に関する。
【０１０４】
いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）または（ＩＶｂ）のいずれかに係る化合物から選択される化合物に関する。
【０１０５】
整数「ｎ」が０である実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５を含む環は５員環である。
【０１０６】
いくつかの実施形態は本明細書に記載の化合物に関し、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、相互に独立して、ＮまたはＣからなる群から選択され、Ｘ５はＣである。
【０１０７】
いくつかの実施形態は、整数「ｎ」が１であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５を含み、従って、窒素原子を含んでいてもいなくてもよい６員環である環に関する。その一例は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、相互に独立して、ＮまたはＣからなる群から選択され、およびＸ５がＣである場合である。さらに、例は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５を含む環中に存在する１個の窒素原子を含み、すなわち、このような実施形態においては、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１つがＮ（窒素）であり得、他のものがＣ（炭素）であり得る。他の例は、すべてがＣである（すなわちフェニル環である）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５を含む環に関する。
【０１０８】
いくつかの実施形態は、Ｒ８ｂ、Ｒ１１ｂ、Ｘ１およびＸ２；Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｂ、Ｘ２およびＸ３；ならびに／またはＲ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｘ３およびＸ４が、一緒になって、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換シクロアルキルおよび無置換もしくは置換シクロアルケニルからなる群から選択される縮合環系を形成するものに関する。このような実施形態は、一緒になって縮合環系を形成する置換基を有するＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５を含む環、すなわち、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５を含む環が縮合環系の一部であるものに関する。
【０１０９】
いくつかの実施形態によれば、式ＩＩｂ、ＩＩＩｂ、ＩＶｂ、ＶｂおよびＶＩｂの化合物は、Ｘ５がＣ（炭素原子）である化合物から選択される。
【０１１０】
いくつかの実施形態は本明細書に記載の化合物に関し、式中、ＡはＣＲ３２またはＮから選択され、ならびにＲｘおよびＲｙは、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルケニル、置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシ、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０および−ＳＯ２Ｒ２５から選択される。これらの実施形態によれば、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの両方が水素であることは可能ではない。これらの実施形態によれば、Ｒ１１ａは存在しておらず、Ｒ１１ｂは、ハロゲン、無置換もしくは置換Ｃ１〜６ハロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アミノアルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６シアノアルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルコキシ、無置換もしくは置換Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７、−ＮＲ３３（ＣＲ３４Ｒ３５）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３７、−（ＣＲ３８Ｒ３９）ｍＮＲ４０Ｒ４１および−（ＣＲ４２Ｒ４３）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５からなる群から選択され、式中、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４４、Ｒ４５は、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルコキシ、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択され；またはＲ１２、Ｒ１３；Ｒ２２、Ｒ２３；Ｒ２６、Ｒ２７；Ｒ３６、Ｒ３７；Ｒ４０、Ｒ４１；およびＲ４４、Ｒ４５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される環を形成し、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４２およびＲ４３は、独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、ならびにｍは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である。いくつかの実施形態は、Ｒ１１ａが存在しておらず、およびＲ１１ｂが
【化１８】
0006759514.tif 000021
【化１９】
0006759514.tif 000022
（式中、Ｒ８３ａおよびＲ８３ｂは、相互に独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、またはＲ８３ａおよびＲ８３ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキルを形成し；Ｒ８０およびＲ８１は、相互に独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アミノアルキル、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５２Ｒ５３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２からなる群から選択され；ｒおよびｓは０、１または２から選択される整数であり；Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９およびＲ５０およびＲ８２は、相互に独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、−−ＮＲ５２Ｒ５３、Ｃ１〜６アミノアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５５Ｒ５６からなる群から選択され；Ｒ８２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲ８５Ｒ８６および−ＯＨからなる群から選択され；Ｒ５２、Ｒ５３およびＲ５４は、相互に独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８２からなる群から選択され；Ｒ５５およびＲ５６は、相互に独立して、Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ならびにＲ８５およびＲ８６は、相互に独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、またはＲ８５およびＲ８６は窒素原子と一緒になって、無置換もしくは置換ヘテロアリシクリルから選択される環系を形成する）
に従って選択されるものに関する。
【０１１１】
アスタリスクは、一般式、例えばこの特定の例においては、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５を含む環系に対する結合を形成するラジカルを示す。アスタリスクをさらに例示するために、以下の例は、−ＣＲ４４ａＲ４４ｂ−モルホリニルによるＲ１１ｂの置換を構造的に開示するものである。
【化２０】
0006759514.tif 000023
【０１１２】
いくつかの実施形態は、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニルおよび無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルまたは無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換アリールからなる群から選択される環系を形成するＡＲｘＲｙに関する。いくつかの関連する実施形態において、ＲｘまたはＲｙは、Ａと一緒になって、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニルおよび無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルまたは無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換アリールからなる群から選択される環系を形成する。従って、これらの実施形態によれば、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５を含む環は、ＡおよびＲｘおよびＲｙの少なくとも一方を含む環系によって２位で置換されている。いくつかの実施形態は、Ａを含むと共に、ＲｘおよびＲｙの少なくとも一方が無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニルおよび無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルまたは無置換もしくは置換ヘテロアリールから選択される環系である環系に関する。いくつかの実施形態は、Ａが窒素原子であり、従って、形成される環系が無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルまたは無置換もしくは置換ヘテロアリールから選択されるものに関する。環系が置換されていると記載されているいくつかの実施形態において、置換基は、特に限定されないことが意図されており、および存在する場合、１、２、３または４回存在し得、および環系に異なる置換基が存在していてもよく、すべて、当業者による合成技能の範囲内である。環系における置換基の例は、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−ＮＲ６２Ｒ６３、−ＮＲ６４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６５Ｒ６６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６７Ｒ６８および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６９であり、ここで、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８およびＲ６９は、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される。無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、−ＣＨ２ＮＲ７０Ｒ７１、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ７０およびＲ７１は、相互に独立して、水素またはＣ１〜４アルキルから選択される。無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルの例は、無置換もしくは置換ピロリジニルおよび無置換もしくは置換ピロリジニル−２−オンである。無置換もしくは置換ヘテロアリールの例は、無置換もしくは置換イミダゾリル、無置換もしくは置換ピロリル、無置換もしくは置換ピラゾリル、無置換もしくは置換テトラゾリル、および無置換もしくは置換ピリジルである。無置換もしくは置換アリールの例は無置換もしくは置換フェニルである。
【０１１３】
いくつかの実施形態は、上記に開示されている環系を形成するＡＲｘＲｙに関し、ここで、Ｒ１１ａは存在しておらず、およびＲ１１ｂは非水素置換基から上記に開示されているとおり選択される。
【０１１４】
いくつかの実施形態は、上記に開示されている環系を形成するＡＲｘＲｙに関し、ここで、Ｒ１１ｂは非水素置換基から上記に開示されているとおり選択され、ならびにＲ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは存在しておらず、ならびにＲ８ｂ、Ｒ９ｂおよびＲ１０ｂは水素である。
【０１１５】
いくつかの実施形態は、上記に開示されている環系を形成するＡＲｘＲｙに関し、ここで、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは存在しておらず、ならびにＲ８ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂは水素である。
【０１１６】
環系を形成するＡＲｘＲｙの数例が式（ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸ）：
【化２１】
0006759514.tif 000024
【化２２】
0006759514.tif 000025
に示されており、式中、置換基は本明細書において上記に記載されているとおり選択される。
【０１１７】
いくつかの実施形態によれば、式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸの化合物は、Ｘ５がＣ（炭素原子）である化合物から選択される。
【０１１８】
環系ＥおよびＦの例は：
【化２３】
0006759514.tif 000026
【化２４】
0006759514.tif 000027
であり、これらは、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−ＮＲ６２Ｒ６３、−ＮＲ６４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６５Ｒ６６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６７Ｒ６８および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６９からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていても無置換であってもよく、ここで、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８およびＲ６９は、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される。
【０１１９】
上記の実施形態のいくつかにおいては、例えばシクロアルキル、ヘテロアリシクリル、アリールまたはヘテロアリールといった環系が置換されているとみなされている場合は常に、好適な置換基の例は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ５２Ｒ５３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８２およびＣ１〜４アミノアルキルであり、ここで、Ｒ８２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲ８５Ｒ８６および−ＯＨからなる群から選択され；Ｒ５２、Ｒ５３およびＲ５４は、相互に独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８２からなる群から選択され；Ｒ５５およびＲ５６は、相互に独立して、Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ならびにＲ８５およびＲ８６は、相互に独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、またはＲ８５およびＲ８６は窒素原子と一緒になって、無置換もしくは置換ヘテロアリシクリルから選択される環系を形成する。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、ハロゲンが置換基であると特定されている場合は常に、このハロゲンはフルオロまたはクロロから選択される。
【０１２１】
いくつかの実施形態は、式ＸＩ
【化２５】
0006759514.tif 000028
（式中、Ｒ２ａは水素またはメチルであり；Ｒ３ａは水素またはメチルであり；Ｒ７は水素であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８ｂは、相互に独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｘ３およびＸ４は、相互に独立して、ＮおよびＣからなる群から選択され；
Ｘ４がＮである場合、Ｒ９ｂは存在しておらず、Ｘ４がＣである場合、Ｒ９ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｘ３がＮである場合、Ｒ１０ｂは存在しておらず、Ｘ３がＣである場合、Ｒ１０ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１１ｂは、水素、ハロゲン、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルケニル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキニル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ２８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７および−ＯＲ３１からなる群から選択され；
ＡはＣＲ３２またはＮから選択され；
ＲｘおよびＲｙは、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルケニル、置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシ、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０および−ＳＯ２Ｒ２５から選択され；または
ＲｘおよびＲｙは共に、Ａと一緒になって、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、および無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルまたは無置換もしくは置換ヘテロアリールおよび無置換もしくは置換アリールからなる群から選択される環系を形成し；または
ＲｘまたはＲｙの一方は、Ａと一緒になって、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニルおよび無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルまたは無置換もしくは置換ヘテロアリールおよび無置換もしくは置換アリールからなる群から選択される環系を形成し；ならびに
ＲｘおよびＲｙが、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルケニル、置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシ、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、および無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０および−ＳＯ２Ｒ２５から選択される場合は常に、Ｒ１１ｂが水素であることはできず；
１個または複数個のヘテロ原子が存在する場合は常に、その１個または複数個のヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから選択される）
の化合物に関する。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、式（ＸＩ）の化合物は、ＲｘおよびＲｙが共に、Ａと一緒になって、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換ヘテロアリールおよび無置換もしくは置換アリールからなる群から選択される環系を形成し；またはＲ１１ｂが、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルおよび無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、または：
【化２６】
0006759514.tif 000029
【化２７】
0006759514.tif 000030
（式中、Ｒ８３ａおよびＲ８３ｂは、相互に独立して、水素、フルオロ、およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、またはＲ８３ａおよびＲ８３ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキルを形成し；
Ｒ８０およびＲ８１は、相互に独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アミノアルキル、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５２Ｒ５３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５２からなる群から選択され；
ｒおよびｓは０、１または２から選択される整数であり；
Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９およびＲ５０は、相互に独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ５２Ｒ５３、Ｃ１〜６アミノアルキル、−ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５５Ｒ５６からなる群から選択され；
Ｒ８２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲ８５Ｒ８６および−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ５２、Ｒ５３およびＲ５４は、相互に独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８２からなる群から選択され；
Ｒ５５およびＲ５６は、相互に独立して、Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリールおよび無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択され；ならびに
Ｒ８５およびＲ８６は、相互に独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、またはＲ８５およびＲ８６は窒素原子と一緒になって、無置換もしくは置換ヘテロアリシクリルから選択される環系を形成する）
からなる群から選択される化合物から選択される。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、式（ＸＩ）の化合物は、ＲｘおよびＲｙがＡと一緒になって、
【化２８】
0006759514.tif 000031
からなる群から選択される環系を形成する化合物から選択され、この環系は、無置換であるか、または無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルコキシ、無置換もしくは置換Ｃ１〜６ハロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、無置換もしくは置換Ｃ１〜６アミノアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル−Ｃ１〜６アルキル、無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＲ６４Ｒ６５）ｔＮＲ６２Ｒ６３、−ＮＲ６４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６５Ｒ６６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６７Ｒ６８および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６９からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており；
Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８およびＲ６９は、相互に独立して、水素および無置換もしくは置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；または
環系は二環系の一部であり；ならびにｔは、０、１、２および３から選択される整数から選択される。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、式（ＸＩ）の化合物は、Ｒ２ａが水素またはメチルであり；Ｒ３ａが水素またはメチルであり；Ｒ７が水素であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が、相互に独立して、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択され；
Ｘ３およびＸ４が、相互に独立して、ＮおよびＣからなる群から選択され、ここで、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂおよびＲ１０ｂが水素であり、またはＸ３もしくはＸ４がＮである場合にはＲ９ｂおよびＲ１０ｂは不在である、化合物から選択される。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、式（ＸＩ）の化合物は、ＲｘおよびＲｙが、Ａと一緒になって、
【化２９】
0006759514.tif 000032
からなる群から選択される環系を形成し、；ならびにＲ１１ｂが
【化３０】
0006759514.tif 000033
（式中、ｓは０、１または２から選択され、およびＲ５３は存在する場合メチルであり；Ｒ５４は水素およびメチルから選択される）
からなる群から選択される化合物から選択される。
【０１２６】
追加の態様および実施形態が添付の特許請求の範囲に包含されている。
【０１２７】
本明細書に開示されている関連する態様および実施形態においては、本明細書に記載の式（Ｉ）〜（ＸＩ）または（Ｉｂ）〜（ＩＶｂ）の化合物のプロドラッグが提供されている。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物は、非ＢＥＴファミリーのブロモドメインと比してＢＥＴファミリータンパク質におけるブロモドメインのいずれか１つに対して選択的に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物は、ＢＥＴファミリータンパク質のいずれかにおいて、Ｃ−末端ブロモドメイン（ＢＤ２）よりもＮ−末端ブロモドメイン（ＢＤ１）に対して選択的に結合する。
【０１２９】
［薬学組成物］
他の態様において、本開示は、生理学的に許容可能な表面活性剤、キャリア、希釈剤、賦形物、スムージング剤（ｓｍｏｏｔｈｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、懸濁剤、膜形成物質およびコーティング助剤、またはこれらの組み合わせ；ならびに本明細書に開示の式（Ｉ）〜（ＸＩ）または（Ｉｂ）〜（ＶＩＩＩｂ）のいずれか１つの化合物を含む薬学組成物に関する。薬学組成物に含まれる式（Ｉ）の化合物はまた、上記の好ましい実施形態のいずれかの化合物であり得る。他の態様において、本開示は、生理学的に許容可能な表面活性剤、キャリア、希釈剤、賦形物、スムージング剤（ｓｍｏｏｔｈｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、懸濁剤、膜形成物質およびコーティング助剤、またはこれらの組み合わせ；ならびに本明細書に開示の式Ｉ〜ＸＩまたはＩｂ〜ＶＩｂのいずれか１つの化合物を含む薬学組成物に関する。治療用途に許容可能なキャリアまたは希釈剤は薬学の技術分野において周知であり、例えば、本明細書において参照によりその全体が援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９０）に記載されている。防腐剤、安定化剤、染料、甘味料、芳香剤、香味剤等が薬学組成物中に添加され得る。例えば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが防腐剤として添加され得る。加えて、酸化防止剤および懸濁剤が用いられ得る。種々の実施形態において、アルコール、エステル、硫酸化脂肪族アルコール等が表面活性剤として用いられ得；スクロース、グルコース、ラクトース、デンプン、結晶化セルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸、アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム等が賦形物として用いられ得；ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油等がスムージング剤（ｓｍｏｏｔｈｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）として用いられ得；ヤシ油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、ダイズ油が懸濁剤または潤滑剤として用いられ得；セルロースもしくは糖質などの炭水化物の誘導体としての酢酸フタル酸セルロース、またはポリビニルの誘導体としての酢酸メチル−メタクリレートコポリマーが懸濁剤として用いられ得；ならびにフタル酸エステル等などの可塑剤が懸濁剤として用いられ得る。
【０１３０】
「薬学組成物」という用語は、本明細書に開示の化合物と希釈剤またはキャリアなどの他の化学成分との混合物を指す。薬学組成物は生体への化合物の投与を容易とする。複数の化合物の投与技術が当技術分野において存在しており、特にこれらに限定されないが、経口、注射、エアロゾル、非経口投与および局部投与が含まれる。薬学組成物はまた、化合物と塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等などの無機または有機酸とを反応させることにより入手可能である。
【０１３１】
「キャリア」という用語は、細胞または組織への化合物の取り込みを促進する化学化合物を定義する。例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が、多くの有機化合物の生体の細胞または組織中への摂取を促進させるために通例利用されるキャリアである。
【０１３２】
「希釈剤」という用語は、対象となる化合物を溶解すると共に、化合物の生物学的に活性な形態を安定化する、水中で希釈された化学化合物を定義する。緩衝溶液中に溶解された塩が当技術分野において希釈剤として用いられる。通例用いられる緩衝溶液の１種は、ヒト血液の塩条件に似ているためにリン酸緩衝生理食塩水である。緩衝塩は溶液のｐＨを低濃度で制御することが可能であるために、緩衝希釈剤が化合物の生物学的活性を変性することはほとんどない。
【０１３３】
「生理学的に許容可能な」という用語は、生物学的活性および化合物の特性を妨げることのないキャリアまたは希釈剤を定義する。
【０１３４】
本明細書に記載の薬学組成物は、それ自体で、または他の活性処方成分（複合療法の場合）または好適なキャリアもしくは賦形剤と混合されて薬学組成物でヒト患者に投与可能である。本出願の化合物の配合および投与に係る技術は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９０に見いだされ得る。
【０１３５】
好適な投与経路は、例えば、経口投与、直腸投与、経粘膜投与、局部投与または腸投与；筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射、ならびに髄腔内、直接脳室内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射または眼内注射を含む非経口送達を含み得る。これらの化合物はまた、持効性製剤注射、浸透圧ポンプ、丸剤、経皮パッチ（エレクトロトランスポート（ｅｌｅｃｔｒｏｔｒａｎｓｐｏｒｔ）を含む）等を含む持効性または徐放性剤形で、長期にわたって、および／または時限的に、所定の速度でのパルス投与で投与可能である。
【０１３６】
薬学組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣剤形成、研和、乳化、カプセル化、封入または錠剤化プロセスによって、それ自体公知である方法で生産され得る。
【０１３７】
本明細書に記載のとおり用いられる薬学組成物は、有効な化合物の薬学的に使用可能である調製剤への加工を容易とする賦形物および助剤を含む、１種または複数種の生理学的に許容可能なキャリアを用いて従来の方法で配合され得る。適切な配合は選択される投与経路に応じる。当技術分野で周知の技術、キャリアおよび賦形物のいずれかが、例えば上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて好適であると共に理解されるとおり用いられ得る。
【０１３８】
注射液は、液体の溶液もしくは懸濁液、注射に先立つ液体中への溶解もしくは懸濁に好適な固体形態、またはエマルジョンとして従来の形態で調製可能である。好適な賦形物は、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、システイン塩酸塩等である。加えて、必要に応じて、注射用薬学組成物は、湿潤剤、ｐＨ緩衝剤等などの無毒な補助剤を微量に含有し得る。生理学的に適合性である緩衝剤としては、これらに限定されないが、ハンクス溶液、リンゲル溶液または生理食塩水緩衝剤が挙げられる。必要に応じて、吸収促進調製剤（例えば、リポソーム）が利用され得る。
【０１３９】
経粘膜投与に関して、浸透されるバリアに対する適切な浸透液が、配合物において用いられ得る。
【０１４０】
例えばボーラス注射または連続点滴によるものといった非経口投与のための薬学的配合物は、水溶性形態での有効な化合物の水溶液を含む。さらに、有効な化合物の懸濁液が適切な油性注射懸濁液として調製され得る。好適な親油性溶剤またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはダイズ、グレープフルーツもしくはアーモンド油などの他の有機油、またはエチルオレアートもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの懸濁液の粘度を高める物質を含有していてもよい。任意選択により、これらの懸濁液はまた、好適な安定化剤、または化合物の溶解度を高めて高濃度の溶液の調製を可能とする薬剤を含有していてもよい。注射用配合物は、例えば、防腐剤が添加されたアンプルまたはマルチドーズコンテナといったユニット剤形を呈していてもよい。組成物は油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態であってもよく、また、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤用剤を含有し得る。あるいは、活性処方成分は、使用前に例えば無菌パイロジェンフリー水といった好適なビヒクルと共に利用される粉末形態であり得る。
【０１４１】
経口投与に関して、これらの化合物は、有効な化合物を当技術分野において周知である薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせることにより容易に配合可能である。このようなキャリアによって、本明細書に開示の化合物は、処置されるべき患者による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁液等としての配合が可能とされる。経口用途のための薬学的調製剤は、有効な化合物と固体賦形剤とを組み合わせ、任意選択により、得られる混合物を粉砕し、好適な助剤を加えた後に顆粒の混合物に加工し、必要に応じて、錠剤または糖衣剤コアを得ることにより入手可能である。好適な賦形物は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖質；例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、イネデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製剤、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの充填剤である。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤が添加され得る。糖衣剤コアは好適なコーティングと共に提供される。この目的のために、濃縮された糖質溶液が用いられ、これは、任意選択により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶剤もしくは溶剤混合物を含有し得る。色素または顔料が、識別のため、または有効な化合物投与量の異なる組み合わせを表示するために、錠剤もしくは糖衣剤コーティングに添加され得る。この目的のために、濃縮された糖質溶液が用いられ、これは、任意選択により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶剤もしくは溶剤混合物を含有し得る。色素または顔料が、識別のため、または有効な化合物投与量の異なる組み合わせを表示するために、錠剤もしくは糖衣剤コーティングに添加され得る。
【０１４２】
経口的に使用可能である薬学的調製剤としては、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）、ならびにゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とから形成される軟質の密封型カプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどのバインダ、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤ならびに任意選択により安定化剤との混和物で活性処方成分を含有していることが可能である。軟カプセルにおいては、有効な化合物が、脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に溶解または懸濁され得る。加えて、安定化剤が添加されてもよい。すべての経口投与配合物は、このような投与について好適な投与量であるべきである。
【０１４３】
口腔内投与に関して、組成物は従来の様式で配合された錠剤または舐剤の形態であり得る。
【０１４４】
吸入による投与に関して、本明細書に記載のとおり使用される化合物は、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスといった好適な噴射剤を用いる加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾル噴霧を呈する形態で簡便に送達される。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達するためのバルブを設けることにより決定され得る。吸入器または注入器において用いられる例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジは、化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有して配合され得る。
【０１４５】
眼内、鼻腔内および耳介内送達を含む薬学の技術分野における使用に周知である種々の薬学組成物が本明細書にさらに開示されている。これらの用途に係る好適な浸透液は一般に当技術分野において公知である。局部的眼用組成物は、５．０〜８．０のｐＨで緩衝された水溶液として配合され得る。眼用調製剤における使用に望まれ得る他の処方成分としては、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、Ｐｕｒｉｔｅ（商標）として市販されている安定化オキシクロロ錯体、または安定化二酸化塩素など）、共溶剤（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０、６０および８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−６８、Ｆ−８４およびＰ−１０３、シクロデキストリンまたはＳｏｌｕｔｏｌなど）、および粘度上昇剤（ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなど）が挙げられる。本明細書に開示の化合物はまた、参照により本明細書において援用される米国特許第７，９３１，９０９号明細書に記載されている眼内レンズにおいて使用され得る。眼内送達用薬学組成物としては、点眼剤などの水溶性形態、またはゲランガム（Ｓｈｅｄｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．，２３（３）：４４０−５０（２００１））、またはヒドロゲル（Ｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ，２１０（２）：１０１−３（１９９６））の有効な化合物の水性点眼溶液；眼軟膏剤；液体キャリア媒体中に懸濁される微小粒子、薬物含有小径高分子粒子（Ｊｏｓｈｉ，Ａ．，Ｊ．Ｏｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０（１）：２９−４５（１９９４））、脂溶性配合物（Ａｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．，３１２：４４７−５８（１９８９））および微小球（Ｍｏｒｄｅｎｔｉ，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．，５２（１）：１０１−６（１９９９））などの点眼懸濁液；ならびに眼球インサートが挙げられる。上記の文献はすべて、その全体が参照により本明細書において援用される。このような好適な薬学的配合物は、ほとんどの場合に、無菌、等張性であると共に、安定性および快適性のために緩衝されて配合されることが好ましい。鼻腔内送達用の薬学組成物はまた、多くの場合、正常な毛様体作用を確実に維持するために多くの点で鼻汁を模するように調製された液滴および噴霧を含み得る。本明細書において参照によりその全体が援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９０）に開示されているとおり、また、当業者に周知であるとおり、好適な配合物は、ほとんどの場合、等張性であり、５．５〜６．５のｐＨが保持されるようわずかに緩衝されていることが好ましく、また、ほとんどの場合、抗菌性防腐剤および適切な薬物安定化剤を含んでいることが好ましい。耳介内送達用の薬学的配合物は、耳内における局部用途のための懸濁液および軟膏剤を含む。このような耳配合物のための一般的な溶剤としては、グリセリンおよび水が挙げられる。
【０１４６】
本明細書に開示の化合物はまた、例えばカカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の座薬基剤を含有する座薬または保留浣腸などの直腸用組成物で配合され得る。
【０１４７】
既述の配合物に追加して、これらの化合物はまた、持効性製剤調製物として配合され得る。このような長時間作用型の配合物は、移植（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与され得る。従って、例えば、これらの化合物は、好適な高分子または疎水性材料（例えば許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂または例えば難溶性塩としての難溶性誘導体と共に配合され得る。
【０１４８】
疎水性化合物に関して、好適な薬学的キャリアは、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水和性の有機ポリマーおよび水性相を含む共溶剤系であり得る。一般的に用いられる共溶剤系は、無水エタノールで体積が調整される、３％  ｗ／ｖベンジルアルコール、８％  ｗ／ｖの非極性界面活性剤Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（商標）および６５％  ｗ／ｖポリエチレングリコール３００の溶液であるＶＰＤ共溶剤系である。当然ながら、共溶剤系の割合は、その溶解度および毒性特徴を損なわせることなく顕著に様々であり得る。さらに、共溶剤成分のアイデンティティも様々であり得：例えば、他の低毒性非極性界面活性剤がＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（商標）の代わりに用いられ得；ポリエチレングリコールの割合が様々であり得；例えばポリビニルピロリドンといった他の生体適合性ポリマーによってポリエチレングリコールが置き換えられていてもよく；および他の糖質または多糖類がブドウ糖を置き換えていてもよい。
【０１４９】
あるいは、疎水性薬学的化合物のための他の送達系が利用されてもよい。リポソームおよびエマルジョンが、疎水性薬物のための送達ビヒクルまたはキャリアの周知の例である。ジメチルスルホキシドなどの一定の有機溶剤もまた利用し得るが、通常は、毒性が増加する代償が伴ってしまう。さらに、これらの化合物は、治療薬を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持効性の系を用いて送達され得る。種々の持効性材料が確立されており、当業者に周知である。持効性カプセルは、その化学的性質に応じて、数週間〜１００日間超にわたって化合物を放出し得る。治療薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質の安定化に係る追加のストラテジーが採用され得る。
【０１５０】
細胞内への投与が意図される薬剤は、当業者に周知である技術を用いて投与され得る。例えば、このような薬剤は、リポソーム中にカプセル化され得る。リポソームの形成時に水溶液中に存在するすべての分子が水性の内部に取り込まれる。リポソームの内容物は共に外部の微環境から保護されると共に、リポソームは細胞膜と融合するため、細胞原形質中に効果的に送達される。リポソームは組織特異的抗体で被覆されていてもよい。リポソームは所望の器官に標的されると共に、選択的に吸収されることとなる。あるいは、微小疎水性有機分子が細胞内に直接投与され得る。
【０１５１】
追加の治療薬または診断薬が薬学組成物に組み込まれ得る。代替的または追加的に、薬学組成物は、他の治療薬または診断薬を含有する他の組成物と組み合わされ得る。
【０１５２】
使用
本明細書に記載の化合物または薬学組成物は、少なくとも１種のブロモドメインの機能を阻害するなど、調整するために用いられ得る。少なくとも１種のブロモドメインは、ＢＡＺ２Ａ、ＢＡＺ２Ｂ、ＣＥＣＲ２、ＢＡＺ１Ａ、ＴＲＩＭ６６、ＴＲＩＭ２４、ＴＲＩＭ３３−１、ＴＲＩＭ３３−２、ＴＲＩＭ２８、ＳＰ１００、ＳＰ１４０、ＳＰ１４０Ｌ、ＳＰ１１０−１、ＳＰ１１０−６、ＢＡＺ１Ｂ、ＢＲＤ８（２）、ＢＲＤ８（１）、ＢＲＷＤ１（２）、ＢＲＷＤ３（２）、ＰＨＩＰ（２）、ＭＬＬ、ＥＰ３００、ＣＲＥＢＢＰ、ＡＴＡＤ２、ＡＴＡＤ２Ｂ、ＢＲＤ７、ＢＲＤ９、ＢＲＰＦ３、ＢＲＤ１、ＢＲＰＦ１−１、ＢＲＰＦ１−２、ＳＭＡＲＣＡ２−２、ＳＭＡＲＣＡ２−１、ＳＭＡＲＣＡ４、ＰＢＲＭ１（６）、ＰＢＲＭ１（４）、ＰＢＲＭ１（５）、ＰＢＲＭ１（３）、ＰＢＲＭ１（１）、ＡＳＨ１Ｌ、ＰＢＲＭ１（２）、ＴＡＦ１Ｌ（２）、ＴＡＦ１（２）、ＴＡＦ１Ｌ（１）、ＴＡＦ１（１）、ＺＭＹＮＤ１１、ＺＭＹＮＤ８、ＫＡＴ２Ｂ、ＫＡＴ２Ａ、ＢＰＴＦ、ＢＲＤ３（２）、ＢＲＤ２（２）、ＢＲＤ４（２）、ＢＲＤＴ（２）、ＢＲＷＤ１（１）、ＢＲＷＤ３（１）、ＰＨＩＰ（１）、ＢＲＤＴ（１）、ＢＲＤ３（１）、ＢＲＤ２（１）、ＢＲＤ４（１）からなる群から選択され得る。これらのブロモドメインは、ＢＥＴ（ブロモドメインおよびエキストラターミナルドメイン）ファミリーのメンバーであり得る。本明細書に記載の化合物または薬学組成物はＢＲＤ４の機能を阻害するために用いられ得る。本明細書に記載の化合物または薬学組成物は、２つ以上のブロモドメインを同時に調整（阻害など）し得る。ブロモドメインはヒトタンパク質中に含有され得る。
【０１５３】
本明細書に記載の化合物または薬学組成物は、少なくとも１種のブロモドメインに関連する疾病または状態を処置、予防または寛解するために用いられ得る。
【０１５４】
本明細書に記載の化合物または薬学組成物は、ヒトタンパク質に含有される少なくとも１種のブロモドメインに関連する疾病または状態を処置、予防または寛解するために用いられ得る。
【０１５５】
本明細書および上記に記載の化合物または薬学組成物はまた、例えば全身性もしくは組織炎症、感染症もしくは低酸素症、細胞の活性化および増殖、脂質代謝、線維症に対する炎症反応に関連する多様な疾病もしくは状態の治療に用いられ得、またはこれらの処置、予防もしくは寛解に用いられ得、ならびにウイルス感染症の予防、例えば予防処置、および処置に用いられ得る。
【０１５６】
本明細書に開示の化合物によって処置、予防または寛解され得る疾病、障害または状態のより特定的な例としては、慢性自己免疫性および／もしくは炎症性疾病、または関節リウマチ、骨関節炎、急性痛風、乾癬、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、炎症性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、大腸炎、喘息、慢性閉塞性気道疾患、間質性肺炎、心筋炎、心外膜炎、筋肉炎、湿疹、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー、強直性脊椎炎、紅斑性狼瘡、橋本病、膵臓炎、自己免疫性眼疾患、シェーグレン病、視神経炎、視神経脊髄炎、重症筋無力症、ギランバレー症候群、グレーブス病、脱毛症、白皮、水疱性皮膚疾患、喘息、慢性閉塞性気道疾患、間質性肺炎、心筋炎、心外膜炎、筋肉炎、湿疹、皮膚炎、脱毛症、白皮、水疱性皮膚疾患、腎炎、脈管炎、アテローム性動脈硬化、アルツハイマー病、うつ病、網膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、肝炎、膵臓炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、下垂体炎、甲状腺炎、アジソン病、Ｉ型糖尿病および移植臓器の急性拒絶反応などの慢性自己免疫性および／もしくは炎症性疾病に関連する疾病もしくは状態が挙げられる。
【０１５７】
疾病、障害または状態の追加の例としては、急性痛風、巨細胞性動脈炎、ループス腎炎を含む腎炎、糸球体腎炎などの臓器病変を伴う脈管炎、巨細胞性動脈炎を含む脈管炎、結節性多発動脈炎、ベーチェット病、ウェゲナー肉芽腫症、川崎病、高安動脈炎、移植臓器の臓器病変および急性拒絶反応を伴う脈管炎などの急性炎症性疾病もしくは状態が挙げられる。
【０１５８】
疾病、障害または状態の追加の例としては、敗血症、敗血症症候群、敗血症ショック、内毒血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器機能不全症候群、毒素ショック症候群、急性肺障害、ＡＲＤＳ（成人呼吸促迫症候群）、急性腎不全、劇症肝炎、火傷、急性膵臓炎、術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、嗜眠性脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、ならびにインフルエンザ、帯状疱疹、単純ヘルペスおよびコロナウイルスなどのウイルス感染症に関連するＳＩＲＳなどの、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫またはこれらの毒素によって引き起こされる感染症に対する炎症反応が挙げられる。
【０１５９】
疾病、障害または状態の追加の例としては、心筋梗塞、脳血管虚血（脳卒中）、急性冠状動脈症候群、腎再灌流障害、臓器移植、冠動脈バイパス移植、心肺バイパス手術、心不全、心肥大、肺栓塞症、腎栓塞症、肝栓塞症、胃腸栓塞症または末梢肢塞栓症などの虚血再灌流障害が挙げられる。
【０１６０】
疾病、障害または状態の追加の例は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化およびアルツハイマー病などの脂質代謝の障害もしくは状態の処置を含む。
【０１６１】
疾病、障害または状態の追加の例は、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症および心筋線維症などの線維性障害もしくは状態を含む。
【０１６２】
疾病、障害または状態の追加の例は、ヘルペスウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アデノウイルスおよびポックスウイルスなどのウイルス感染症を含む。
【０１６３】
疾病、障害または状態の追加の例は、血液癌、肺癌、乳癌および大腸癌を含む上皮癌、正中線癌腫、肉腫、間葉腫瘍、肝腫瘍、腎腫瘍ならびに神経学的腫瘍を含む癌；例えば、腺癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、乳癌、脳癌、バーキットリンパ腫、癌腫、骨髄性肉腫、子宮頚癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、食道癌、濾胞性リンパ腫、胃腸癌、多形グリア芽細胞腫、神経膠腫、胆嚢癌、胃癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、白血病、肺癌、リンパ腫、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、眼癌、視神経腫瘍、口腔癌、卵巣癌、下垂体腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、膵癌、咽頭癌（ｐｈａｒｙｎｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、腎細胞癌、直腸癌、肉腫、皮膚癌、脊椎腫瘍、小腸癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、甲状腺癌、咽頭癌（ｔｈｒｏａｔ  ｃａｎｃｅｒ）、泌尿生殖器の癌、尿路上皮性癌腫、子宮の癌、膣癌またはウィルムス腫瘍などを含む。
【０１６４】
疾病、障害または状態の追加の例としては、癌の処置に関連する肥満症または糖尿病および心肥大に関連する肥満症などの肥満症が挙げられる。
【０１６５】
投与方法
化合物または薬学組成物は、いずれかの好適な手段により患者に投与され得る。投与方法の非限定的な例としては、本明細書に開示の化合物を生組織に接触させるために当業者により適切であるとみなされるとおり、とりわけ、（ａ）経口経路を介した投与であって、この投与は、カプセル、錠剤、顆粒、噴霧、シロップ剤または他のこのような形態での投与を含み；（ｂ）直腸内、膣内、尿道内、眼内、鼻腔内または耳介内などの非経口経路による投与であって、水性懸濁液、油性調製物等として、または点滴、噴霧、座薬、軟膏、軟膏剤等としての投与を含む投与；（ｃ）点滴ポンプ送達を含む、注射、皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮内、眼窩内、嚢内、脊髄内、大槽内等を介した投与；（ｄ）例えば、腫瘍内注射による持効性製剤の埋め込み、またはリンパ節内注射といった、腎領域または心臓領域における直接注射などによる局所投与；ならびに（ｅ）局所投与が挙げられる。
【０１６６】
投与に好適な薬学組成物は、活性処方成分が意図されている目的の達成に効果的な量で含有されている組成物を含む。投与量として必要とされる本明細書に開示の化合物の治療的有効量は、投与経路、ヒトを含む処置される動物の種類、および考慮されている特定の動物の物理的特徴に応じることとなる。投与量は所望の効果を達成するために調整が可能であるが、重量、食事制限、併用される投薬、および医学分野における当業者が認識するであろう他の要因などの要因に応じることとなる。より具体的には、治療的有効量は、疾病の症状の予防、緩和もしくは寛解、または処置されている被検体の生存期間の延長を実現するための化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、特に本明細書において提供されている詳細な開示に照らして十分に当業者の技能の範囲内である。
【０１６７】
当業者には直ちに明白であるとおり、投与される有用なインビボ投与量および特定の投与形態は、年齢、重量および処置される哺乳類種、採用される特定の化合物、ならびにこれらの化合物が採用される特定の用途に応じて様々となる。効果的な投与レベル（すなわち、所望される結果を達成するために必要な投与量レベル）の決定は、慣習的な薬理学的方法を用いて当業者によって達成が可能である。典型的には、生成物のヒト臨床用途は、低投与量レベルで開始され、所望される効果が達成されるまで投与量レベルが増加される。あるいは、許容可能なインビトロ研究を使用して、確立された薬理学的方法を用いて本方法によって同定される組成物の有用な投与量および投与経路を確立させることが可能である。
【０１６８】
非ヒト動物研究においては、有望な生成物の適用は、より高い投与量レベルで開始され、所望される効果が達成されなくなるか、または有害な副作用が消失するまで投与量が低減される。ヒトまたは非ヒト被検体に投与される投与量は、所望される効果および治療的指標に応じて幅広い範囲であり得る。典型的には、投与量は、約１０マイクログラム／体重１ｋｇ〜１０００ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは約１００マイクログラム／体重１ｋｇ〜１０ｍｇ／体重１ｋｇであり得る。あるいは、当業者に理解されるであろうとおり、投与量は、患者の表面積を基準にして算出され得る。
【０１６９】
本明細書に開示の薬学組成物に係る正確な配合、投与経路および投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選択されることが可能である（例えば、本明細書において参照によりその全体が援用されるＦｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．１９７５，“Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”、特にＣｈ．１，ｐ．１を参照のこと）。典型的には、患者に投与される組成物の投与量範囲は、約０．５〜１０００ｍｇ／患者の体重１ｋｇであることが可能である。患者に必要とされるとおり、投与量は、１日間または数日間の経過中において、単数または２つ以上の一連の投与形態であり得る。化合物に係るヒトへの投与量が少なくともいくらかの状態について確立された事例においては、同一の投与量が用いられてもよく、または確立されたヒトへの投与量の約０．１％〜５００％、より好ましくは約２５％〜２５０％である投与量で用いられてもよい。ヒトへの投与量が確立されていない場合には、新規に発見された薬学化合物の場合と同様に、好適なヒトへの投与量は、動物における毒性研究および効力研究によって認定された、ＥＤ５０もしくはＩＤ５０値、またはインビトロもしくはインビボ研究からもたらされた他の適切な値から推定されることが可能である。
【０１７０】
主治医は、どのように、および何時、毒性または器官機能不全により投与を終結させ、中断させ、または調整するかを知っているであろうことに留意すべきである。反対に、主治医はまた、臨床応答が十分ではなかった（毒性を除く）場合におけるより高いレベルへの処置の調整を知っているであろう。対象の障害の管理における投与された投与量の程度は、処置される状態の重症度および投与経路により様々であろう。状態の重症度は、例えば、部分的に、標準的な予後評価方法によって評価され得る。さらに、投与量、およびおそらくは投与頻度はまた、年齢、体重および個々の患者の応答に従って様々であろう。上記のものに匹敵するプログラムを獣医学的製剤において用い得る。
【０１７１】
正確な投与量は薬物毎に決定されることとなるが、ほとんどの事例においては、投与量に関するいくらかの一般化を行うことが可能である。成人のヒト患者に係る日用量投与計画は、例えば、０．１ｍｇ〜２０００ｍｇの各活性処方成分、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば５〜２００ｍｇの経口投与量であり得る。眼球用点眼薬は、０．００５〜５パーセントの濃度範囲内であり得る。一実施形態においては、点眼薬は、他の実施形態において、０．０１〜１パーセント、または０．０１〜０．３パーセントの範囲であり得る。他の実施形態において、０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜６０ｍｇ、例えば１〜４０ｍｇの各活性処方成分の静脈内、皮下または筋肉内投与量が用いられる。薬学的に許容可能な塩の投与事例においては、投与量は遊離塩基として算出され得る。いくつかの実施形態において、組成物は１〜４回／日投与される。あるいは、本明細書に開示の組成物は、連続静脈内点滴により、好ましくは１０００ｍｇ／日以下の各活性処方成分の投与量で投与され得る。当業者によって理解されるであろうとおり、特定の状況においては、または多くの場合、特に悪性度の高い疾病または感染症を効果的、かつ、積極的に処置するために、本明細書に開示の化合物を上記の好ましい投与量範囲を超える量もしくは大きく超える量で投与する必要性があり得る。いくつかの実施形態において、これらの化合物は、例えば１週間もしくはそれ以上、または数ヶ月もしくは数年間といった連続した治療期間にわたって投与されることとなる。
【０１７２】
投与量および投与間隔は、調整効果または最小有効濃度（ＭＥＣ）を保持するのに十分な活性部分に係る血漿または組織レベルがもたらされるよう、個々に調整され得る。ＭＥＣは各化合物について様々であるが、インビトロデータから推定可能である。ＭＥＣを達成するために必要とされる投与量は個体の特徴および投与経路に応じることとなる。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを用いて血漿濃度を決定することが可能である。
【０１７３】
投与間隔はまたＭＥＣ値を用いて決定することも可能である。組成物は、１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、および最も好ましくは５０〜９０％の時間、ＭＥＣよりも血漿レベルを高く維持するような投与計画を用いて投与されるべきである。
【０１７４】
局所的投与または選択的摂取の場合、薬物の有効な局所的濃度は血漿濃度と関連していない場合がある。
【０１７５】
投与される組成物の量は、処置されている被検体、被検体の重量、病気の重症度、投与様式、および処方医師の判断に応じ得る。
【０１７６】
本明細書に開示の化合物は、既知の方法を用いて効力および毒性の評価が可能である。例えば、特定の化合物の毒物学、または一定の化学部分が共通である化合物のサブセットの毒物学は、好ましくはヒトといった哺乳類の株細胞などの株細胞に対するインビトロ毒性を測定することにより確立され得る。このような研究の結果は度々、哺乳動物またはより具体的にはヒトなどの動物における毒性を予測するものである。あるいは、マウス、ラット、ウサギまたはサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性は、既知の方法を用いて測定され得る。特定の化合物の効力は、インビトロ法、動物モデルまたはヒト臨床治験などの数々の広く知られている方法を用いて確立され得る。広く知られているインビトロモデルが、特にこれらに限定されないが、癌、心血管系疾病および種々の免疫機能不全を含む状態の分類のほとんどすべてについて存在している。同様に、容認されている動物モデルを用いて、このような状態を処置するための化学物質の効力を確立し得る。効力の測定に用いるモデルを選択する際、当業者は、最先端の技術により手引きされて適切なモデル、投与量および投与経路、ならびにレジメンを選択することが可能である。当然のように、ヒト臨床治験を用いてヒトにおける化合物の効力を測定することも可能である。
【０１７７】
組成物は、必要に応じて、活性処方成分を含有する１種または複数種のユニット剤形を含み得るパックまたはディスペンサデバイスを呈していても良い。パックは、例えばブリスターパックなどの金属フォイルまたは塑性フォイルを含んでいてもよい。パックまたはディスペンサデバイスには、投与説明書が添付されていてもよい。パックまたはディスペンサにはまた、薬物の生産、使用または販売を規制する行政機関によって規定された形態の容器に付された注意書きが添付されていてもよく、この注意書きは、このような機関によるヒトまたは獣医学的投与に係る薬物の形態の承認を反映している。このような注意書きは、例えば、処方薬、または認証された生成物の埋め込みについて米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）により承認されたラベルであり得る。適合性の薬学的キャリア中に配合された本明細書に開示の化合物を含む組成物はまた、表示された状態の処置のために、調製され、適切な容器に入れられ、ラベルが付され得る。
【０１７８】
追加の用途、配合物および投与方法が、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２０１４  Ｍａｙ；１３（５）：３３７−５６、Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，４６８，１０６７−１０７３、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．２００８，３０，５１−６０、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００８，２７，２２３７−２２４２、Ｃｅｌｌ  ２００４  １１７，３４９−６０、Ｃｅｌｌ  ２００９  １３８，１２９−１４５、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１４，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４２８６、国際公開第２００９０８４６９３号パンフレット、国際公開第２０１２０７５３８３号パンフレット、国際公開第２０１１０５４５５３号パンフレット、国際公開第２０１１０５４８４１号パンフレット、国際公開第２０１１０５４８４４号パンフレット、国際公開第２０１１０５４８４５号パンフレット、国際公開第２０１１０５４８４６号パンフレット、国際公開第２０１１０５４８４８号パンフレット、国際公開第２０１１１４３６６９号パンフレット、国際公開第２０１１１６１０３１号パンフレット、国際公開第２０１３０２７１６８号パンフレット、国際公開第２０１４０９５７７４号パンフレット、および国際公開第２０１４０９５７７５号パンフレットに開示され得、これらのすべては、その全体が参照によって本明細書において援用されている。
【０１７９】
［概論］
特定の例示的な実施形態を参照して上述したとおり、本明細書において記載されている特定の形態に限定されることは意図されていない。上述の実施形態の任意の組み合わせが本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。むしろ、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定され、上記の特定の記載以外の実施形態も、これらの添付の特許請求の範囲に係る範囲内において同様に実施可能である。
【０１８０】
特許請求の範囲において、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）／を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、他の種またはステップの存在を排除するものではない。さらに、個々の特徴は異なる特許請求の範囲に包含され得るが、これらは有利に組み合わされることが可能であり得、異なる特許請求の範囲に包含されていることは、ある特徴の組み合わせが実施不可能および／または不利であることを示唆するものではない。加えて、単数の表記は複数表記を排除するものではない。「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「第１の」、「第２の」等といった用語は複数形を排除するものではない。
【０１８１】
「少なくとも１つ」および「１つまたは複数」という句は、１、または１を超える数であって、１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０などを指す。
【０１８２】
［実施例］
［実験］
以下の実施例は単なる例であって、本発明の範囲を限定するものとしては決して解釈されるべきではない。むしろ、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【０１８３】
明記されていない限りにおいて、以下に記載の化合物は市販されている出発材料を用いて調製された。以下は、本明細書において調製されている化合物の合成に用いられた出発材料の非包括的なリストである。
【０１８４】
【表３】
0006759514.tif 000034
【０１８５】
【表４】
0006759514.tif 000035
【０１８６】
【表５】
0006759514.tif 000036
【０１８７】
【表６】
0006759514.tif 000037
【０１８８】
【表７】
0006759514.tif 000038
【０１８９】
【表８】
0006759514.tif 000039
【０１９０】
【表９】
0006759514.tif 000040
【０１９１】
【表１０】
0006759514.tif 000041
【０１９２】
【表１１】
0006759514.tif 000042
【０１９３】
【表１２】
0006759514.tif 000043
【０１９４】
式（Ｉ）に係る個々の化合物の調製の詳細な説明が本明細書において以下に記載されている。
【０１９５】
化合物名はＡｃｃｅｌｒｙｓ  Ｄｒａｗ  ４．１またはＣｈｅｍｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １１．０．１を用いて生成した。
【０１９６】
化合物はＬＣ−ＭＳ分析および／または１Ｈ−核磁気共嗚（ＮＭＲ）を用いて特徴付けると共に、すべての事例において、提示の構造と一致していた。ＮＭＲに関連する化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で報告されており、非重水素化溶剤残渣を基準としている。例えばｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、幅広といった、主なピークの表記に係る従来の略語を用いた。一般的な溶剤に係る略語は：クロロホルム−ｄまたはＣＤＣｌ３、重クロロホルム；ＤＭＳＯ−ｄ６、ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド；ＣＤ３ＣＯＯＤ、ジュウテロ酢酸；およびＣＤ３ＯＤ、ジュウテロメタノールである。
【０１９７】
［化合物−１、化合物−２、化合物−３および化合物−４の合成］
【化３１】
0006759514.tif 000044
【０１９８】
［化合物−１の合成：］
【化３２】
0006759514.tif 000045
【０１９９】
５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチルの調製：５−ホルミル−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（６００ｍｇ、２．５７５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、室温で、分子ふるい粉末（１００ｍｇ）、１−メチルピペラジン（２５７ｍｇ、２．５７５ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸（０．３ｍｌ）、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０８ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、セライトパッドを通してこの反応混合物をろ過し、ろ液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍｌ）、塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）で溶離する、（ＳｉＯ２）を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（４５０ｍｇ、５５％）をオフホワイトの固体として得た。
【化３３】
0006759514.tif 000046
【０２００】
５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸の調製：５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（４５０ｍｇ、１．４１９ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（３：１、１０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＮａＯＨ（１７０ｍｇ、４．２５８ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、６０℃で５時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化し、溶剤を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、不溶性の無機物質をろ過し、ろ液を蒸発させて、５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸２８０ｍｇ（６５％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ分析は、９７．９５％の所望の生成物を示した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．９８−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝５６．３Ｈｚ，８Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３０（ｍ，４Ｈ）．
【０２０１】
【化３４】
0006759514.tif 000047
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−１）の調製：５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸（１５０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡＴ（６７．３ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣ（９４．５ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍｌ、０．９９ｍｍｏｌ、２当量）および６−アミノ−４−メチルキノリン−２−オール（８６．１ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、粗化合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−１）（１０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ分析は、９７．３６％の所望の生成物を示した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５４（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．４４−２．２３（ｍ，１１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ）．
【０２０２】
化合物−３を、ステップ−１において１−メチルピペラジンの代わりにモルホリンを用い、上記の手法に従って形成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５５（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．２６−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．３０（ｍ，７Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，４Ｈ）．
【０２０３】
化合物−２を、ステップ−１においてｔ−ブトキシカルボニルピペラジンを用い、以下のステップ−３に続く脱保護ステップを用いて形成した。
５−［（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）メチル］−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．３２−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），１．９０（ｐ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
【０２０４】
【化３５】
0006759514.tif 000048
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−２）の調製：ｔ−ブチル４−（３−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イルカルバモイル）−４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０４５８ｍｍｏｌ、１当量）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン（２ｍｌ）中のＨＣｌを添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させた。この粗化合物をジエチルエーテルで洗浄して、ＨＣｌ塩としてのＮ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−２）（１８ｍｇ、９０％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），１１．３９（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，４Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．３２−３．０９（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ）．
【０２０５】
［化合物−３および化合物−４の合成：］
【化３６】
0006759514.tif 000049
５−ホルミル−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸の調製：５−ホルミル−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（１．１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中の溶液に、室温で、４Ｎ  ＮａＯＨ（３７７ｍｇ、９．４２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、７５℃で１６時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨを酸性に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、５−ホルミル−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸（９００ｍｇ、８７．３％）を薄い黄色の固体として得た。
【０２０６】
【化３７】
0006759514.tif 000050
５−ホルミル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミドの調製：５−ホルミル−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸（９００ｍｇ、４．１０９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（９ｍｌ）中の溶液に、ＨＯＡｔ（５５８．８ｍｇ、４．１０９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（１．５９ｇ、１２．３２７ｍｍｏｌ、３当量）、モルホリン（７１５ｍｇ、４．１０９ｍｍｏｌ、１当量）およびＥＤＣ（７８４．８ｍｇ、４．１０９ｍｍｏｌ、１当量）を室温で添加し、９０℃で４８時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ過により分離した。この粗化合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−ホルミル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（３５０ｍｇ、２２．７％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ分析は、９８．１％の所望の生成物を示した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５７（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，４Ｈ）．
【０２０７】
【化３８】
0006759514.tif 000051
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（モルホリノメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−３）の調製：５−ホルミル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（９５ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（０．９５ｍＬ）中の溶液に、モルホリン（２２．０４ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０７．２ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ、２当量）、分子ふるい粉末およびＡｃＯＨ（触媒量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、セライトパッドを通して不要な塩をろ過することにより分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１ｍＬ）。組み合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（モルホリノメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−３）（３５ｍｇ、３１．５％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ分析は、９９．７％の所望の生成物を示した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５５（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．２６−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．３０（ｍ，７Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，４Ｈ）．
【０２０８】
化合物−４を、ステップ−２においてアセチルピペラジンを用いて形成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５５（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，６Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４３−２．２６（ｍ，７Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ）．
【０２０９】
［化合物−５、化合物−６、化合物−７および化合物−８の合成：］
【化３９】
0006759514.tif 000052
［スキーム：］
【化４０】
0006759514.tif 000053
２−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）安息香酸メチルの調製：５−（クロロスルホニル）−２−フルオロ安息香酸メチル（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（３０４ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、次いで、Ｎ−メチルピペラジン（５９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した（２×１５ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（１５ｍＬ）、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、（４：６）（ＥｔＯＡｃ：ＰＥＴエーテル）で溶離する、（ＳｉＯ２）を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、２−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）安息香酸メチル（１５０ｍｇ、７９．７％）を得た。
【０２１０】
【化４１】
0006759514.tif 000054
５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−モルホリノ安息香酸メチルの調製：
２−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）安息香酸メチル（１４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、３当量）およびモルホリン（３８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、室温で３時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２×１５ｍＬ）、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−モルホリノ安息香酸メチル（１３０ｍｇ、７６％）を得た。
【０２１１】
【化４２】
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５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−モルホリノ安息香酸の調製：５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−モルホリノ安息香酸メチル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０．９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、固体残渣を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に注ぎ入れ、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中のＨＣｌを添加し、室温で３０分間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させて、５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−モルホリノ安息香酸（４０ｍｇ）をＨＣｌ塩として得た。
【０２１２】
【化４３】
0006759514.tif 000056
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−モルホリノベンズアミド（化合物−５）の調製：５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−モルホリノ安息香酸（３０ｍｇ、０．０８１３ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３１．４ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、３当量）、ＨＯＡｔ（１１ｍｇ、０．０８１３ｍｍｏｌ、１当量）、（１４ｍｇ、０．０８１３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、次いで、ＥＤＣ（１５ｍｇ、０．０８１３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、室温で４８時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２×１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−モルホリノベンズアミド（化合物−５）（１３ｍｇ、３０．９％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ分析は、９３．７％の所望の生成物を示した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．２０−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｓ，４Ｈ），２．４３−２．３０（ｍ，７Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）．
【０２１３】
化合物−６を、ステップ−１においてＮ−メチルピペラジンの代わりに３−ジメチルアミノピロリジンを用い、上記の手法に従って形成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＯＤ）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．０７−３．９２（ｍ，５Ｈ），３．７７−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．２５（ｍ，５Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．２２（ｍ，２Ｈ）．
【０２１４】
化合物−７をステップ−１においてジメチルアミノアゼチジンを用いて形成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｑ，Ｊ＝５．２，４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９１（ｓ，６Ｈ）．
【０２１５】
化合物−８を、ステップ−１においてｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメートを用い、続いて、脱保護ステップにより形成した：
【化４４】
0006759514.tif 000057
１−（３−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イルカルバモイル）−４−モルホリノフェニルスルホニル）アゼチジン−３−アミニウム２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物−８）の調製：ｔ−ブチル１−（３−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イルカルバモイル）−４−モルホリノフェニルスルホニル）アゼチジン−３−イルカルバメート（２５ｍｇ、０．０４１８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＴＦＡ（１９ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させた。固体残渣をＥｔ２Ｏで倍散し、乾燥させて、１−（３−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イルカルバモイル）−４−モルホリノフェニルスルホニル）アゼチジン−３−アミニウム２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物−８）（２１ｍｇ、８２．３％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ分析で９９．０７％の所望の生成物が示された。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．１６（ｍ，４Ｈ），７．９０−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．９７−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
【０２１６】
［化合物−９、化合物−１１、化合物−１０、化合物−１２の合成：］
【化４５】
0006759514.tif 000058
［スキーム：］
【化４６】
0006759514.tif 000059
２−フルオロ−５−ホルミル安息香酸メチルの調製：３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１０ｇ、４９．２６ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）および乾燥ＤＭＦ（４５ｍｌ）中の溶液に、室温で、ｄｐｐｆ（１．３６ｇ、２．４６３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、酢酸パラジウム（０．３１ｇ、１．３７９ｍｍｏｌ、０．０２８当量）を添加し、続いて、トリエチルアミン（９．９５ｇ、９８．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）を鋼製の圧力反応器（オートクレーブ）中において添加し、８０ＰｓｉのＣＯガス雰囲気下とし、８０℃で２４時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させた。この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（１Ｌ）、塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＥｔＯＡｃ：ＰＥＴエーテル（６：９４）で溶離する、（ＳｉＯ２）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、２−フルオロ−５−ホルミル安息香酸メチル（６ｇ、６６．９％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ分析は、９８％の所望の生成物を示した。
【０２１７】
【化４７】
0006759514.tif 000060
４−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）安息香酸の調製：２−フルオロ−５−ホルミル安息香酸メチル（６ｇ、３２．９６ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、オキソン（２０．２３ｇ、３２．９６ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、室温で３時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（３×１００ｍＬ）、塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、４−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）安息香酸（６ｇ、９２％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ分析は、９９％の所望の生成物を示した。
【０２１８】
【化４８】
0006759514.tif 000061
２−フルオロ−５−（モルホリン−４−カルボニル）安息香酸メチルの調製：４−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）安息香酸（５００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｔ（６８５ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣ（９６６ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．８６ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ、２当量）、モルホリン（２６３ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＥｔＯＡｃ：ＰＥＴエーテル（２５：７５）で溶離する、（ＳｉＯ２）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、２−フルオロ−５−（モルホリン−４−カルボニル）安息香酸メチル（４００ｍｇ、５９％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ分析は、９５％の所望の生成物を示した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｂｒｓ，８Ｈ）．
【０２１９】
【化４９】
0006759514.tif 000062
５−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ安息香酸メチルの調製：２−フルオロ−５−（モルホリン−４−カルボニル）安息香酸塩（４００ｍｇ、１．８７２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（１０ｖｏｌ）中の溶液に、モルホリン（２４５ｍｇ、２．８０８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（０．９６ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、８０℃で１８時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＥｔＯＡｃ：ＰＥＴエーテル（５０：５０）で溶離する、（ＳｉＯ２）を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、５−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ安息香酸メチル（３００ｍｇ、６０％）を薄い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ分析は、９５％の所望の生成物を示した。
【０２２０】
【化５０】
0006759514.tif 000063
５−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ安息香酸の調製：５−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ安息香酸メチル（３００ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１）（９ｍｌ）中の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ（１４２．９ｍｇ、３．４０８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、室温で５時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させた。粗生成物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、５−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ安息香酸（２００ｍｇ、６９％）を茶色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに移した。
【０２２１】
【化５１】
0006759514.tif 000064
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノベンズアミド（化合物−１１）の調製：５−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ安息香酸（２００ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、室温で、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（１０８．８ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（８５ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣ（１１９．８ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（３２２．５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、得られた固体をろ過し、ＤＭＳＯおよびエーテルで洗浄して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノベンズアミド（化合物−１１）（４５ｍｇ、２２．５％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ分析は、９６．９％の所望の生成物を示した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２５．０，８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），３．５１（ｓ，４Ｈ），３．０４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
【０２２２】
化合物−９、化合物−１０、化合物−１２を、以下の中間体を用い、化合物−１１の合成に用いた上記の手法に従って形成した。
【０２２３】
【表１３】
0006759514.tif 000065
【０２２４】
【表１４】
0006759514.tif 000066
【０２２５】
［化合物−１３および化合物−１４の合成：］
【化５２】
0006759514.tif 000067
５−（ヒドロキシメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチルの調製：５−ホルミル−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（４８０ｍｇ、１２．８６ｍｍｏｌ、３当量）を１０分間かけて添加し、室温で１時間撹拌した。完了した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で失活させ、溶剤を蒸発させた。この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、５−（ヒドロキシメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（１ｇ）を薄い黄色の液体として得た。この粗化合物をさらに精製することなく次のステップに移した。ＬＣＭＳ分析は、９８％の所望の生成物を示した。
【０２２６】
【化５３】
0006759514.tif 000068
５−（メトキシメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチルの調製：５−（ヒドロキシメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ中の溶液に、ＮａＨ（０．０３６ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で１０分間添加し、次いで、ＭｅＩ（０．９０６ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、反応混合物を氷冷水で失活させ、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製して、５−（メトキシメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（８００ｍｇ、７５．５％）を薄い黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ分析は、７９％の所望の生成物を示した。
【０２２７】
【化５４】
0006759514.tif 000069
５−（メトキシメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸の調製：５−（メトキシメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（８００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（０．３８ｇ、９．６ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、６０℃で１６時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、水中に注ぎ入れ、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＝２以下）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、５−（メトキシメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸（６００ｍｇ、８０％）を薄い茶色の液体として得た。ＬＣＭＳ分析は、８１％の所望の生成物を示した。
【０２２８】
【化５５】
0006759514.tif 000070
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（メトキシメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−１３）の調製：５−（メトキシメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸（６００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ中の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．９７５ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＡｔ（０．６９４ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＰＥＡ（４当量）を添加し、室温で１５分間撹拌し、６−アミノ−４−メチルキノリン−２−オール（０．５３３ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、室温で４８時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（メトキシメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−１３）（６００ｍｇ、６０％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ分析は、９７％の所望の生成物を示した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５４（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，７Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．７９（ｍ，４Ｈ）．
【０２２９】
【化５６】
0006759514.tif 000071
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−１４）の調製：Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（メトキシメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−１３）（６００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ中の溶液に、ＢＢｒ３を０℃で添加し、室温で３時間撹拌した。完了した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で失活させ、１時間撹拌し、析出した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、全粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−１４）（１６０ｍｇ、２８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ分析は、９６．２％の所望の生成物を示した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５４（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．３９（Ｓ，３Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，４Ｈ）．
【０２３０】
［化合物−１５、化合物−１６、化合物−１７、化合物−１８、化合物−１９、化合物−２０の合成］
【化５７】
0006759514.tif 000072
［スキーム：］
【化５８】
0006759514.tif 000073
５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）ベンズアミドの調製：６−アミノ−４−メチルキノリン−２−オール（７０．２ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ安息香酸（１００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を添加し、ＤＩＰＥＡ（１０４ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（５４．９ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、１当量）、続いて、ＥＤＣ（７７ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した（２×１５ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（１５ｍＬ）、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ：ＰＥＴエーテル（４：６）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）ベンズアミド（１１０ｍｇ、４９．７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６３（ｓ，１Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｓ，６Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２３１】
【化５９】
0006759514.tif 000074
５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−１５）の調製：５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３１．９ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、２当量）および１−メチルピペラジン（１２．２ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、室温で２４時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２×１５ｍＬ）、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−１５）（４５ｍｇ、８３．４８％）を得た。ＬＣＭＳ分析は、９６．９％の所望の生成物を示した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６１（ｓ，１Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．６２（ｓ，６Ｈ），２．４１（ｓ，７Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．
【０２３２】
化合物化合物−１６、化合物−１７、化合物−１８、化合物−１９および化合物−２０を同一の手法に従って形成した。
【０２３３】
［化合物−２０：］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１９−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ）．
【０２３４】
［化合物−１６：］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＯＤ）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０６−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２３５】
［化合物−１７：］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＯＤ）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），３．８７−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，６Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２３６】
［化合物−１８：］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６１（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．２９−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，６Ｈ），２．４９（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ）．
【０２３７】
［化合物−１９：］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＯＤ）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，６Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）．
【０２３８】
［化合物−２１の合成：］
【化６０】
0006759514.tif 000075
４−メチル−６−（メチルアミノ）キノリン−２−オールの調製：６−アミノ−４−メチルキノリン−２−オール（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルオルトホルメート（８．５ｇ、５７．４７ｍｍｏｌ、２０当量）の混合物を１３０℃で４８時間撹拌した。次いで、溶剤を蒸発させ、残渣をエタノール（５ｍＬ）中に溶解し、ＮａＢＨ４（５３１ｍｇ、１４．３６ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で少量ずつ溶解し、室温で２時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させた。この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、４−メチル−６−（メチルアミノ）キノリン−２−オール（４５０ｍｇ）を薄い黄色の固体として得た。
【０２３９】
【化６１】
0006759514.tif 000076
５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−Ｎ−メチルベンズアミドの調製：５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ安息香酸（１４２ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、室温で、４−メチル−６−（メチルアミノ）キノリン−２−オール（１００ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（７８．０６ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣ（１０９．６ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（７４．０４ｍｇ、１．７２４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を冷水（２×５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（６６ｍｇ）を薄い黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．
【０２４０】
【化６２】
0006759514.tif 000077
５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−２１）の調製：５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（６６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（１０ｖｏｌ）中の溶液に、１−メチルピペラジン（１５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（４０．７ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、１３０℃で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２×５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＤＣＭ：メタノール（９５：５）で溶離する、（ＳｉＯ２）を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−２１）（１６ｍｇ）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５２（Ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，４Ｈ），２．４７（ｓ，６Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．
【０２４１】
［化合物−２２の合成：］
【化６３】
0006759514.tif 000078
２−フルオロ−５−（モルホリノスルホニル）安息香酸メチルの調製：５−（クロロスルホニル）−２−フルオロ安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中の溶液に、室温で、ＤＩＰＥＡ（６４１．７ｍｇ、４．９７５ｍｍｏｌ、２．５当量）、続いて、モルホリン（２０７．７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、室温で４時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、２−フルオロ−５−（モルホリノスルホニル）安息香酸塩（５８０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０２４２】
【化６４】
0006759514.tif 000079
２−フルオロ−５−（モルホリノスルホニル）安息香酸の調製：２−フルオロ−５−（モルホリノスルホニル）安息香酸メチル（５８０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１）（６ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（３０６ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で添加し、室温で４時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで酸性に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、２−フルオロ−５−（モルホリノスルホニル）安息香酸（４００ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０２４３】
【化６５】
0006759514.tif 000080
２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−５−（モルホリノスルホニル）ベンズアミドの調製：２−フルオロ−５−（モルホリノスルホニル）安息香酸（３８０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、室温で、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（２４７．１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（１７８．１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣ（２５０．２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（５０６．９ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を冷水（２×５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をＤＣＭ：メタノール（９５：４）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−５−（モルホリノスルホニル）ベンズアミド（８５ｍｇ）を薄い黄色の固体として得た。
【０２４４】
【化６６】
0006759514.tif 000081
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−５−（モルホリノスルホニル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−２２）の調製：２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−５−（モルホリノスルホニル）ベンズアミド（８５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（１０ｖｏｌ）中の溶液に、ピロリジン（１３．１ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（７１．５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、１２０℃で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を冷水（２×５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をＤＣＭ：メタノール（９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−５−（モルホリノスルホニル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−２２）（１３ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５２（Ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，４Ｈ），２．４７（ｓ，６Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．
【０２４５】
［化合物−２３および化合物−２４の合成］
【化６７】
0006759514.tif 000082
５−ニトロ−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボン酸の調製：
【化６８】
0006759514.tif 000083
２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン−３−カルボン酸（１．０１８ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）を１５ｍＬ  ＮＭＰ中に溶解する。炭酸カリウム（１．３８２ｇ、１０ｍｍｏｌ、２．０当量）を溶液に添加する。ピロリジン（６３０μＬ、７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加する。この反応混合物を８０℃で６０分間加熱する。粗生成物をろ過し、溶剤を空気流により除去する。水：ＥｔＯＡｃでワークアップする。溶剤をロータリーエバポレータにより除去する。５−ニトロ−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボン酸（０．８６１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、０．６６当量）が得られる。ＬＣＭＳ：９７％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４９（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．４７（ｍ，４Ｈ），１．９９−１．８４（ｍ，４Ｈ）．
【０２４６】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ニトロ−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−２３）の調製
【化６９】
0006759514.tif 000084
５−ニトロ−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボン酸（０．８６１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１当量）を１００ｍＬフラスコ中に計量する。ＥＤＣ（（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド）（０．７６７ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＨＯＡｔ（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール）を１９００μＬ  ＤＩＰＥＡを含む１０ｍＬ  ＤＭＦ中に溶解する。溶液をフラスコに入れる。６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（０．６９７ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加する。ＤＭＦの総体積は２５ｍＬである。反応を室温で一晩撹拌する。析出物をろ出し、溶剤をロータリーエバポレータにより除去する。Ｈ２Ｏ：ＥｔＯＡｃでワークアップする。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶剤をロータリーエバポレータにより除去する。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ勾配０％→１０％ＭｅＯＨにより精製する。単離した生成物を一晩乾燥させる。Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ニトロ−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド（０．９５１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ、０．６７当量）が得られる。ＬＣＭＳ：９９％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６１（ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．６３−３．４７（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．２０（ｍ，１Ｈ）．
【０２４７】
５−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−２４）の調製：
【化７０】
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Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ニトロ−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド（０．２０３ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を５ｍＬの乾燥ＭｅＯＨ中に溶解／懸濁させる。Ｐｄ／Ｃ（約５ｍｇ）を添加する。フラスコを排気し、アルゴンで３回充填する。Ｈ２ガスを風船で加える。反応を室温で一晩撹拌する。粗生成物を２２μｍフィルタによりろ過する。溶剤をロータリーエバポレータにより除去して、５−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド（０．１１１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．５９当量）を形成する。分取ＨＰＬＣにより精製する。関連する画分を回収し、溶剤をロータリーエバポレータにより除去する。ＬＣＭＳで９３％純度。
【０２４８】
［化合物−２５の合成］
【化７１】
0006759514.tif 000086
５−［（２−アミノ−２−オキソ−エチル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−２５）の調製：
【化７２】
0006759514.tif 000087
【０２４９】
樹脂（ＳｐｈｅｒｉＴｉｄｅアミド、０．０６０ｍｍｏｌ／ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をオイルポンプで一晩乾燥させる。樹脂を乾燥ＤＭＦで２回洗浄する。樹脂を乾燥ＤＭＦ中で１５分間膨潤させ、ドレーンする。乾燥ＤＭＦ中の約２ｍＬの２０％ピペリジン溶液を樹脂に加え、樹脂を２０分間振盪する。溶剤をドレーンし、樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、ＤＭＦ（３×）、ＤＣＭ（３×）で洗浄する。
【０２５０】
樹脂を乾燥ＤＭＦで２回洗浄し、乾燥ＤＭＦ中で１５分間膨潤させる。２−クロロ酢酸（０．０３８２ｇ、０．４ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（１４０μＬ、０．８ｍｍｏｌ、８．０当量）を約１ｍＬの乾燥ＤＭＦ中に溶解し、溶液を樹脂に加える。ＤＭＴＭＭ（４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリン−４−イウムテトラフルオロボレート）（０．１３０４ｇ、０．４ｍｍｏｌ、４．０当量）を約１ｍＬの乾燥ＤＭＦ中に溶解し、樹脂に加える。反応を室温で一晩振盪する。溶剤をドレーンし、樹脂をＤＭＦ（３×）、ＤＭＦ（３×）、ＤＣＭ（３×）で洗浄する。
【０２５１】
樹脂を乾燥ＤＭＳＯで２回洗浄する。５−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド（０．０７２９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）を約１ｍＬの乾燥ＤＭＳＯ中に溶解し、樹脂に加える。ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（７０μＬ、０．４ｍｍｏｌ、４．０当量）を樹脂に加える。混合物を８０℃で一晩振盪する。樹脂をドレーンし、ＤＭＦ（３×）、ＩＰＡ（２×）、ＤＭＦ（３×）、ＤＣＭ（３×）で洗浄する。５−［（２−アミノ−２−オキソ−エチル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド（０．０３８８ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、０．９２当量）をＤＣＭ中の８０Ｗ／Ｗ％ＴＦＡで樹脂から分割する。溶剤をロータリーエバポレータにより除去する。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ勾配０％→１０％ＭｅＯＨにより精製する。関連する画分を回収し、溶剤をロータリーエバポレータにより除去して、５−［（２−アミノ−２−オキソ−エチル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−２５、０．０１７ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、０．４１当量）を形成する。ＬＣＭＳ：８２％純度。
【０２５２】
【化７３】
0006759514.tif 000088
［化合物−２６の合成］
５−ホルミル−２−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）安息香酸メチルの調製：２−フルオロ−５−ホルミル安息香酸メチル（２００ｍｇ、１．０９８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（１０ｖｏｌ）中の溶液に、２−（メトキシメチル）ピロリジン（１２６．４６ｍｇ、１．０９８ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（３０３．０４ｍｇ、２．１９６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、１２０℃で１８時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をＥｔＯＡｃ：ＰＥＴエーテル（２０：８０）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、５−ホルミル−２−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（２２０ｍｇ）を薄い黄色の固体として得た。
【０２５３】
【化７４】
0006759514.tif 000089
２−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）安息香酸メチルの調製：５−ホルミル−２−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（２２０ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、モルホリン（６９．１７ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎａ（ＯＡＣ）３ＢＨ（３３６．６５ｍｇ、１．５８８ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ３ＣＯＯＨ（触媒量）および分子ふるいを添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した（３×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、２−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）安息香酸メチル（２１５ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０２５４】
【化７５】
0006759514.tif 000090
２−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）安息香酸の調製：２−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）安息香酸メチル（２１５ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１）（９ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ（７７．６ｍｇ、１．８５１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、５時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、粗生成物を水中に注ぎ入れ、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、蒸発させて、２−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）安息香酸（化合物−５）（１８０ｍｇ）を茶色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに移した。
【０２５５】
【化７６】
0006759514.tif 000091
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）ベンズアミド（化合物−２６）の調製：２−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）安息香酸（１８０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、室温で、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（８４．３９ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（６５．９６ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣ（９２．９７ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（１８７．６ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、粗化合物をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３：９７）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）ベンズアミド（化合物−２６）（４５ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＯＤ）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，４Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ）．
【０２５６】
［化合物−２７の合成］
【化７７】
0006759514.tif 000092
２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）安息香酸メチルの調製：２−フルオロ−５−ホルミル安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（１０ｖｏｌ）中の溶液に、（３７６．８３ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（７０８．７２ｍｇ、５．４９４ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、１２０℃で１８時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をＥｔＯＡｃ：ＰＥＴエーテル（５０：５０）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）安息香酸メチル（４８０ｍｇ）を薄い黄色の固体として得た。
【０２５７】
【化７８】
0006759514.tif 000093
２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）安息香酸メチルの調製：２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル）−５−ホルミル安息香酸メチル（２４０ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、モルホリン（６９．８ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎａ（ＯＡＣ）３ＢＨ（３４０．０４ｍｇ、１．６０４ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ３ＣＯＯＨ（触媒量）および分子ふるいを添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した（３×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）安息香酸メチル（２２５ｍｇ）を茶色の液体として得た。
【０２５８】
【化７９】
0006759514.tif 000094
２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）安息香酸の調製：２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）安息香酸メチル（２１５ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１）（９ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ（７６．５ｍｇ、１．８２４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、室温で５時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、粗生成物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、蒸発させて、２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）安息香酸（１７０ｍｇ）を茶色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに移した。
【０２５９】
【化８０】
0006759514.tif 000095
２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（モルホリノメチル）ベンズアミド（化合物−２７）の調製：２−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）安息香酸（９０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、室温で、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（４３．８ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（３４．２７ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣ（４８．３０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（９７．５ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）で抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５：９５）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（モルホリノメチル）ベンズアミド（化合物−２７）（３０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＦ３ＣＯＯＤ）δ８．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３３−８．０５（ｍ，４Ｈ），８．０４−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．４８−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．４７（ｍ，６Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．１６（ｍ，３Ｈ）．
【０２６０】
［化合物−２８および化合物−２９の合成：］
【化８１】
0006759514.tif 000096
５−（モルホリノメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチルの調製：５−ホルミル−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（１．７ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液に、モルホリン（０．６３ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、１当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０３ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、室温で２時間撹拌した。完了した後、この反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２×４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をＥｔＯＡｃ：ＰＥＴエーテル（４０：６０）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、５−（モルホリノメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（１．５ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０２６１】
【化８２】
0006759514.tif 000097
５−（モルホリノメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸の調製：５−（モルホリノメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（１．５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１）（１５ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＮａＯＨ（０．７９ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、室温で５時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、粗生成物を水中に注ぎ入れ、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化、蒸発させて、５−（モルホリノメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸（９００ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，６Ｈ），３．１０−２．９２（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８１（ｍ，４Ｈ）
【０２６２】
【化８３】
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Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）−５−（モルホリノメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−２８）の調製：５−（モルホリノメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、室温で、６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（７９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（７１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ（９９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（１３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０：９０）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）−５−（モルホリノメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−２８）（３１ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５５（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，６Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４３−２．２６（ｍ，７Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ）．
【０２６３】
【化８４】
0006759514.tif 000099
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチルキノリン−６−イル）−５−（モルホリノメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−２９）の調製：５−（モルホリノメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、室温で、６−アミノ−４，７−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（７１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ（９９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（１３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０：９０）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチルキノリン−６−イル）−５−（モルホリノメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−２９）（１３ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１１．５２（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．３１（ｍ，９Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，４Ｈ）．
【０２６４】
［化合物−３０の合成］
【化８５】
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２−フルオロ−５−（モルホリノメチル）安息香酸メチルの調製：２−フルオロ−５−ホルミル安息香酸メチル（１ｇ、５．４９４ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、モルホリン（４７８．６３ｍｇ、５．４９４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎａ（ＯＡＣ）３ＢＨ（２．３２ｇ、１０．９８８ｍｍｏｌ、２当量）、ＣＨ３ＣＯＯＨ（触媒量）および分子ふるいを添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、２−フルオロ−５−（モルホリノメチル）安息香酸メチル（１．１ｇ）を薄い黄色の液体として得た。
【０２６５】
【化８６】
0006759514.tif 000101
２−フルオロ−５−（モルホリノメチル）安息香酸の調製：２−フルオロ−５−（モルホリノメチル）安息香酸メチル（１．１ｇ、４．３４７ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１）（９ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ（５４７．２ｍｇ、１３．０４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、室温で５時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、粗生成物を水中に注ぎ入れ、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、２−フルオロ−５−（モルホリノメチル）安息香酸（８５０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０２６６】
【化８７】
0006759514.tif 000102
２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（モルホリノメチル）ベンズアミドの調製：
２−フルオロ−５−（モルホリノメチル）安息香酸（８５０ｍｇ、３．５５６ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、室温で、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（６１８．７ｍｇ、３．５５６ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（４８３．６ｍｇ、３．５５６ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣ（６８１．６ｍｇ、３．５５６ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（１．３７ｇ、１０．６６８ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）で抽出した（２×５０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３：９７）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（モルホリノメチル）ベンズアミド（６４０ｍｇ）を薄い黄色の固体として得た。
【０２６７】
【化８８】
0006759514.tif 000103
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）ベンズアミド（化合物−３０）の調製：２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（モルホリノメチル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（１０ｖｏｌ）中の溶液に、ピロリジン−２−イル−メタノール（５０．５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＫｏｔＢｕ（２８１．５５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、マイクロ波中にて１３０℃で２時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）で抽出した（２×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５：９５）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）ベンズアミド（化合物−３０）（２０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５５（ｓ，１Ｈ），１１．３４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．９０−４．８４（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．４９−３．３５（ｍ，５Ｈ），２．９９−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３０（ｍ，７Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７１（ｍ，２Ｈ）．
【０２６８】
［化合物−３１の合成］
【化８９】
0006759514.tif 000104
２−フルオロ−５−ホルミル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ベンズアミドの調製：２−フルオロ−５−ホルミル−安息香酸（１．０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｔ（８１０ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣ（１．１４ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（２．０７ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、続いて、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（１．０３６ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＤＭＦ中に７０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣで出発材料の完全な転換が示された。
【０２６９】
反応混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２０ｍＬの水で希釈し、抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下で蒸発させて、２００ｍｇの２−フルオロ−５−ホルミル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ベンズアミドを得た。水性抽出物中に残留していた沈殿物をろ出し、水で洗浄し、乾燥させて追加で１．１７ｇの表題の生成物を混合物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６３（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．０８（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２７０】
【化９０】
0006759514.tif 000105
５−ホルミル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンズアミドの調製：２−フルオロ−５−ホルミル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（５ｍＬ）中の溶液に、ピロリジン−３−オール（２１５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、反応混合物を、攪拌しながらマイクロ波反応器中において１２０℃で４０分間加熱した。
【０２７１】
ＨＰＬＣ−ＭＳでは完全な転換が示された。反応混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２０ｍＬの水で希釈し、抽出した。有機層を水で洗浄し、蒸発させて１３２ｍｇの５−ホルミル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンズアミドを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３９２１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．６５−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．７５（ｍ，２Ｈ）．
【０２７２】
【化９１】
0006759514.tif 000106
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）ベンズアミド（化合物−３１）の調製：５−ホルミル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンズアミド（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、モルホリン（２９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２当量）シアノボロハイドライド（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、０．５１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ、３当量）および酢酸（１滴、触媒量）を添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２０ｍＬの水で希釈し、抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮して、２５ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ勾配０％→１０％ＭｅＯＨにより精製した。関連する画分を回収し、溶剤を減圧中で除去して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）ベンズアミドを形成した（化合物−３１、２８ｍｇ、３６％収率）。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４６３．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５５（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），３．６１−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．３０（ｍ，７Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ）．
【０２７３】
［化合物−３２の合成］
【化９２】
0006759514.tif 000107
２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−ホルミル安息香酸メチルの調製：２−フルオロ−５−ホルミル安息香酸メチル（２００ｍｇ、１．０９８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（１０ｖｏｌ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピロリジン−２−イル−メタンアミン（２２１．０２ｍｇ、１．０９８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（３０３．０４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、１２０℃で１８時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２：９８）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−ホルミル安息香酸メチル（１８０ｍｇ）を茶色の液体として得た。
【０２７４】
【化９３】
0006759514.tif 000108
２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）安息香酸メチルの調製：２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−ピロリジン−１−イル）−５−ホルミル安息香酸メチル（１８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、モルホリン（５４．０１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎａ（ＯＡＣ）３ＢＨ（２６２．８ｍｇ、１．６０４ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ３ＣＯＯＨ（触媒量）および分子ふるいを添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した（３×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）安息香酸メチル（１７０ｍｇ）を薄い黄色の液体として得た。
【０２７５】
【化９４】
0006759514.tif 000109
２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）安息香酸の調製：２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）安息香酸メチル（１７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１）（６ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ（５９．１６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、５時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、粗生成物を水中に注ぎ入れ、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、蒸発させて、２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）安息香酸（１３０ｍｇ）を茶色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに移した。
【０２７６】
【化９５】
0006759514.tif 000110
２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（モルホリノメチル）ベンズアミド（化合物−３２）の調製：２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）安息香酸（１３０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、室温で、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（６４．９ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（５０．７２ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣ（７１．５ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（１４４．３ｍｇ、１．１１９ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＭｅｏＨ：ＤＣＭ（１：９）で抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５：９５）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（モルホリノメチル）ベンズアミド（化合物−３２）（２０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１１．５６（ｓ，１Ｈ），１１．３０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，７Ｈ），２．０９（ｓ，７Ｈ），１．９４−１．７３（ｍ，３Ｈ）
【０２７７】
［化合物−３３の合成：］
【化９６】
0006759514.tif 000111
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピコリンアミド（化合物−３３）の調製：６−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド（化合物−３５）（４０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、１当量）のＩＰＡ：Ｈ２Ｏ（１０ｖｏｌ）中の溶液に、ＮａＮ３（３当量）、ＺｎＢｒ２（１当量）を添加し、１００℃で２０時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ過した。粗生成物をジエチルエーテルおよびペンタンで倍散して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピコリンアミド（化合物−３３、２２ｍｇ）を薄い黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６．６６（ｓ，１Ｈ），１１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｓ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，４Ｈ）．
【０２７８】
［化合物−３４の合成］
【化９７】
0006759514.tif 000112
２−アジド−５−ホルミル安息香酸メチルの調製：２−フルオロ−５−ホルミル安息香酸メチル（５ｇ、２７．４７ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の溶液に、８０℃で、ＮａＮ３（１．７８ｇ、２７．４７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、７０℃で５時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させた。この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＥｔＯＡｃ：ＰＥＴエーテル（１０：９０）で溶離する、（ＳｉＯ２）を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、２−アジド−５−ホルミル安息香酸メチル（４ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０２７９】
【化９８】
0006759514.tif 000113
２−アミノ−５−ホルミル安息香酸メチルの調製：２−アジド−５−ホルミル安息香酸メチル（４ｇ、１９．４１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１）（４０ｍＬ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（５ｇ、１９．４１ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、室温で２時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２×５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をＥｔＯＡｃ：ＰＥＴエーテル（１５：８５）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、２−アミノ−５−ホルミル安息香酸メチル（３ｇ）を薄い黄色の固体として得た。
【０２８０】
【化９９】
0006759514.tif 000114
２−（４−ブロモブタンアミド）−５−ホルミル安息香酸メチルの調製：２−アミノ−５−ホルミル安息香酸メチル（３ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、４−ブロモブチリルクロリド（９．２ｇ、５０．２７ｍｍｏｌ、３当量）、ピリジン（１．３ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、室温で５時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した（２×５０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＥｔＯＡｃ：ＰＥＴエーテル（１２：８７）で溶離する、（ＳｉＯ２）を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、２−（４−ブロモブタンアミド）−５−ホルミル安息香酸メチル（２．８ｇ）を薄い黄色の固体として得た。
【０２８１】
【化１００】
0006759514.tif 000115
５−ホルミル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸メチルの調製：２−（４−ブロモブタンアミド）−５−ホルミル安息香酸メチル（２．８ｇ、８．５６ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（１０ｖｏｌ）中の溶液に、６０％ＮａＨ（２４６ｍｇ、１０．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、室温で２時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をＥｔＯＡｃ：ＰＥＴエーテル（２５：７５）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、５−ホルミル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（９１０ｍｇ）を薄い黄色の液体として得た。
【０２８２】
【化１０１】
0006759514.tif 000116
５−（モルホリノメチル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸メチルの調製：５−ホルミル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（９１０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、モルホリン（３２０．６ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎａ（ＯＡＣ）３ＢＨ（１．５５ｇ、７．３６ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ３ＣＯＯＨ（触媒量）を分子ふるいと共に添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物に水を添加し、ＤＣＭで抽出した（３×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（３×２０ｍＬ）、塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４：９６）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、５−（モルホリノメチル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（８００ｍｇ）を薄い黄色の液体として得た。
【０２８３】
【化１０２】
0006759514.tif 000117
５−（モルホリノメチル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸の調製：５−（モルホリノメチル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（８００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１）（１２ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ（２１０ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、室温で５時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させた。粗残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、５−（モルホリノメチル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸をＬｉ塩（６００ｍｇ）としてオフホワイトの固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに移した。
【０２８４】
【化１０３】
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Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（モルホリノメチル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−３４）の調製：５−（モルホリノメチル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（６００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、室温で、化合物−７ａ（３４２．７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（２６７．９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣ（３７７．６ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（７６２．３ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）で抽出した（３×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（３×２０ｍＬ）、塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５：９５）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（モルホリノメチル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−３４）（７５ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５６（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５９−３．５２（ｍ，６Ｈ），２．４６−２．２３（ｍ，１０Ｈ），２．１３−２．００（ｍ，２Ｈ）．
【０２８５】
［化合物−３５、化合物−３６、化合物−３７、化合物−３８、化合物−３９および化合物−４０の合成：］
【化１０４】
0006759514.tif 000119
６−クロロ−３−（ピロリジン−１−イル）ピコリン酸メチルの調製：
３−アミノ−６−クロロピコリン酸メチル（２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１）（８０ｍＬ）、４Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）中の溶液に、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（４．１９ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＢＨ４（１．２ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で３０分間かけて添加し、室温で４８時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、続いて、塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５：９５））により精製して、６−クロロ−３−（ピロリジン−１−イル）ピコリネート（７６０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０２８６】
【化１０５】
0006759514.tif 000120
６−シアノ−３（ピロリジン−１−イル）ピコリン酸メチルの調製：
６−クロロ−３−（ピロリジン−１−イル）ピコリネート（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の溶液に、ＺｎＣＮ２（３５１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、Ｎ２ガスで１５分間脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、１２０℃で１６時間加熱した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュ、シリカ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６））により精製して、６−シアノ−３（ピロリジン−１−イル）ピコリン酸メチル（５００ｍｇ）を薄い黄色の固体として得た。
【０２８７】
【化１０６】
0006759514.tif 000121
６−シアノ−３（ピロリジン−１−イル）ピコリン酸および６−カルバモイル−３−（ピロリジン−１−イル）ピコリン酸の調製：６−シアノ−３（ピロリジン−１−イル）ピコリン酸メチル（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（２５９ｍｇ、６．４９ｍｇ、３当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水中に注ぎ入れ（１５ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、６−シアノ−３（ピロリジン−１−イル）ピコリン酸および６−カルバモイル−３−（ピロリジン−１−イル）ピコリン酸（３５０ｍｇ）の混合物を得た。
【０２８８】
【化１０７】
0006759514.tif 000122
６−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド（化合物−３５）およびＮ２−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２，６−ジカルボキサミド（化合物−４０）の調製：６−シアノ−３−（ピロリジン−１−イル）ピコリン酸および６−カルバモイル−３−（ピロリジン−１−イル）ピコリン酸（３５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ中の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（５７８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＡｔ（４１２ｇ、３．０ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＰＥＡ（３当量）を添加し、室温で１５分間撹拌した。次いで、６−アミノ−４−メチルキノリン−２−オール（３１６ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ過した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４：９６））により精製して、６−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド（化合物−３５）（２５０ｍｇ）を薄い黄色の固体として得、およびＮ２−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２，６−ジカルボキサミド（化合物−４０）（２３ｍｇ）を薄い黄色の固体として得た。
【０２８９】
［化合物−４０：］
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．２７（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，４Ｈ）．
【０２９０】
［化合物−３５：］
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），１０．７４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，４Ｈ）．
【０２９１】
【化１０８】
0006759514.tif 000123
６−（アミノメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド（化合物−３６）の調製：６−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド（化合物−３５）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ：濃ＨＣｌ（１０：１）（１０ｖｏｌ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加し、室温で８時間水素化（５０ｐｓｉ）した。完了した後、セライトパッドを通してこの反応混合物をろ過し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせたろ液を蒸発させ、ジエチルエーテルで洗浄して、６−（アミノメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド（化合物−３６）（８０ｍｇ）を茶色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｂｒｓ，３Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．２１（ｍ，４Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，４Ｈ）．
【０２９２】
【化１０９】
0006759514.tif 000124
６−（（ジメチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド（化合物−３７）の調製：６−（アミノメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド（化合物−３６）（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）のＡＣＮ中の溶液に、３７％のホルムアルデヒド（５ｍＬ）、酢酸（触媒量）を添加し、室温で１５分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（２４．１８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水で失活させ、溶剤を乾燥するまで蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して６−（（ジメチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド（化合物−３７）（８ｍｇ）をオフホワイトの粘性の液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．００（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．３０（ｍ，５Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２９３】
【化１１０】
0006759514.tif 000125
６−アセチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−３（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド（化合物−３８）の調製：６−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド（化合物−３７）（６０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（１０ｖｏｌ）中の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（５当量）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニタし、完了後、反応混合物を氷水（１５ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５：９５）を用いるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、６−アセチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−３（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド（化合物−３８）（４５ｍｇ）を薄い黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２２．１，８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９６−１．８６（ｍ，４Ｈ）．
【０２９４】
【化１１１】
0006759514.tif 000126
Ｎ−（２−ヒドロキシ４−メチルキノリン−６−イル）−６−（１−ヒドロキシメチル）−３−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド（化合物−３９）の調製：６−アセチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−３（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド（化合物−３８）（４５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｖｏｌ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（１３．１５ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９２：８）を用いるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ４−メチルキノリン−６−イル）−６−（１−ヒドロキシメチル）−３−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド（化合物−３９）（２２ｍｇ）を薄い黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．２９（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２９５】
［化合物−４１、化合物−４２、化合物−４３、化合物−４４および化合物−４５の合成：］
【化１１２】
0006759514.tif 000127
２−クロロ−５−（ピロリジン−１−イル）イソニコチン酸メチルの調製：５−アミノ−２−クロロイソニコチン酸メチル（２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１）（８０ｍＬ）、４Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）中の溶液に、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（４．１９ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＢＨ４（１．２ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で、３０分間かけて添加し、室温で４８時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１０：９０））により精製して、２−クロロ−５−（ピロリジン−１−イル）イソニコチン酸（１ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０２９６】
【化１１３】
0006759514.tif 000128
２−シアノ−５（ピロリジン−１−イル）イソニコチン酸メチルの調製：２−クロロ−５−（ピロリジン−１−イル）イソニコチン酸（２ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ中の溶液に、ＺｎＣＮ２（２．９２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、懸濁液を１５分間脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．８７ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加し、１２０℃で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュ、シリカＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６））により精製して、２−シアノ−５（ピロリジン−１−イル）イソニコチン酸メチル（１．３ｇ）を薄い黄色の液体として得た。
【０２９７】
【化１１４】
0006759514.tif 000129
２−シアノ−５（ピロリジン−１−イル）イソニコチン酸および２−カルバモイル−５−（ピロリジン−１−イル）イソニコチン酸の調製：２−シアノ−３（ピロリジン−１−イル）イソニコチン酸メチル（８００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（２５９ｍｇ、６．４９ｍｇ、３当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ（１５ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、２−シアノ−５（ピロリジン−１−イル）イソニコチン酸および２−カルバモイル−５−（ピロリジン−１−イル）イソニコチン酸（７００ｍｇ）の混合物を得た。
【０２９８】
【化１１５】
0006759514.tif 000130
２−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）イソニコチンアミド（化合物−４１）の調製：２−シアノ−５（ピロリジン−１−イル）イソニコチン酸および２−カルバモイル−５−（ピロリジン−１−イル）イソニコチン酸（７００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（７ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（５７８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＡＴ（４１２ｇ、３．０ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＰＥＡ（３当量）を添加し、続いて、６−アミノ−４−メチルキノリン−２−オール（３１６ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ過した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４：９６））により精製して、２−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）イソニコチンアミド（化合物−４１）（１２０ｍｇ）を薄い黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，４Ｈ）．
【０２９９】
【化１１６】
0006759514.tif 000131
２−アセチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５（ピロリジン−１−イル）イソニコチンアミド（化合物−４２）の調製：２−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）イソニコチンアミド（化合物−４１）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（５当量）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニタした。完了した後、この反応混合物を氷水（１５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、２−アセチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５（ピロリジン−１−イル）イソニコチンアミド（化合物−４２）（７０ｍｇ）を薄い黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９２（ｓ，４Ｈ）．
【０３００】
【化１１７】
0006759514.tif 000132
Ｎ−（２−ヒドロキシ４−メチルキノリン−６−イル）−２−（１−ヒドロキシメチル）−５−（ピロリジン−１−イル）イソニコチンアミド（化合物−４３）の調製：
６−アセチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−３（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド（化合物−４２）（４０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（３当量）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−６−（１−ヒドロキシメチル）−３−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド（化合物−４３）（１６ｍｇ）を薄い黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，５Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３０１】
【化１１８】
0006759514.tif 000133
Ｎ４−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２，４−ジカルボキサミド（化合物−４４）の調製：２−カルバモイル−５−（ピロリジン−１−イル）イソニコチン酸（１００ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１６２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＡＴ（１１５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）を添加し、続いて、６−アミノ−４−メチルキノリン−２−オール（８８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ過した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４：９６））により精製して、Ｎ４−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２，４−ジカルボキサミド（化合物−４４）（２４ｍｇ）を薄い黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．４９−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，４Ｈ）．
【０３０２】
【化１１９】
0006759514.tif 000134
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）イソニコチンアミド（化合物−４５）の調製：
２−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）イソニコチンアミド、化合物−４１（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）のＩＰＡ：Ｈ２Ｏ（１０ｖｏｌ）中の溶液に、ＮａＮ３（３当量）、ＺｎＢｒ２（１当量）を添加し、１００℃で２０時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ過した。粗残渣をジエチルエーテルおよびペンタンで倍散して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピコリンアミド（化合物−４５）（２２ｍｇ）を薄い黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．７４（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．２６−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，４Ｈ）．
【０３０３】
［化合物−４６および化合物−４７の合成：］
【化１２０】
0006759514.tif 000135
５−（１−ヒドロキシエチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチルの調製：
５−ホルミル−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、ＭｅＭｇＢｒ（５１０．３ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ：ＰＥＴエーテル（１５：８５）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、５−（１−ヒドロキシエチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（６００ｍｇ）を薄い黄色の液体として得た。
【０３０４】
【化１２１】
0006759514.tif 000136
５−（１−メトキシエチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチルの調製：５−（１−ヒドロキシエチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、５０％ＮａＨ（１７２．８ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ、３当量）ＭｅＩ（５１１．２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、室温で４時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（３×３０ｍＬ）、塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、５−（１−メトキシエチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（５１０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０３０５】
【化１２２】
0006759514.tif 000137
５−（１−メトキシエチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸および５−（１−メトキシエチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸の調製：５−（１−メトキシエチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（５１０ｍｇ、１．９３９ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１）（９ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ（２４４ｍｇ、５．８１７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、室温で５時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させた。粗生成物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、水層を蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨ中に溶解し、無機塩をろ過し、ろ液を蒸発させて、５−（１−メトキシエチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸および５−（１−メトキシエチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸（３５０ｍｇ）を茶色の固体として得た。
【０３０６】
【化１２３】
0006759514.tif 000138
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（１−メトキシエチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−４６）およびＮ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−４７）の調製：５−（１−メトキシエチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸および５−（１−メトキシエチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸（３５０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、室温で、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（３３５．８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（２６２．４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣ（３６９．９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（７４６．９ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２×３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３：９７）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（１−メトキシエチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−４７）（１００ｍｇ）をオフホワイトの固体として得、およびＮ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−４６）（２２ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０３０７】
［化合物−４６：］
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５４（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３０８】
［化合物−４７：］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５５（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３０９】
［化合物−４８の合成：］
【化１２４】
0006759514.tif 000139
２−フルオロ−５−ホルミル安息香酸メチルの調製：３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（２０ｇ、９８．５２ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、室温で、ｄｐｐｆ（２．７３ｇ、４．９２６ｍｍｏｌ、０．０５当量）、酢酸パラジウム（１．８５ｇ、２．７５８ｍｍｏｌ、０．０２８当量）を添加し、続いて、トリエチルアミン（１９．９ｇ、１９７．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）を、鋼製の反応器中において、８０ｐｓｉのＣＯガスと共に添加し、８０℃で２４時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（５００ｍＬ）、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＥｔＯＡｃ：ＰＥＴエーテル（５：９５）で溶離する、（ＳｉＯ２）を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、２−フルオロ−５−ホルミル安息香酸メチル（１２ｇ、６７％）をオフホワイトの固体として得た。
【０３１０】
【化１２５】
0006759514.tif 000140
２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチルの調製：２−フルオロ−５−ホルミル安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．７４７ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（２０７．３ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、室温で１時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（３×５０ｍＬ）、塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（４５０ｍｇ、８９％）を薄い黄色の液体として得た。
【０３１１】
【化１２６】
0006759514.tif 000141
２−フルオロ−５−（メトキシメチル）安息香酸メチルの調製：２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（４５０ｍｇ、２．４４５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１０ｖｏｌ）中の溶液に、ＮａＨ（１７６．０４ｍｇ、７．３３５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、０℃〜室温で４時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をＥｔＯＡｃ：ＰＥＴエーテル（１：１）を用いるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィにより精製して、２−フルオロ−５−（メトキシメチル）安息香酸メチル（１６０ｍｇ、３３％）を茶色の液体として得た。
【０３１２】
【化１２７】
0006759514.tif 000142
２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）安息香酸メチルの調製：２−フルオロ−５−（メトキシメチル）安息香酸メチル（１６０ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（１０ｖｏｌ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピロリジン−２−イル−メタンアミン（１６２．５ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５２５．２ｍｇ、１．６１６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、マイクロ波中にて１３０℃で２時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３：９７）を用いるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィにより精製して、２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）安息香酸メチル（２０ｍｇ）を茶色の液体として得た。
【０３１３】
【化１２８】
0006759514.tif 000143
２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）安息香酸の調製：２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）安息香酸メチル（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１）（９ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ（８．１８ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、室温で５時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、粗生成物をジオキサンＨＣｌで酸性化し、蒸発させて、２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）安息香酸ヒドロクロリド（１５ｍｇ）を茶色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに移した。
【０３１４】
【化１２９】
0006759514.tif 000144
２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（メトキシメチル）ベンズアミド（化合物−４８）の調製：２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）安息香酸（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、室温で、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（８．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（６．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣ（９．５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（１９．３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで抽出した（４×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３：９７）を用いるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（メトキシメチル）ベンズアミド（化合物−４８）（２ｍｇ）を茶色の固体として得た。
【０３１５】
［化合物−４９の合成：］
【化１３０】
0006759514.tif 000145
２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチルの調製：２−フルオロ−５−ホルミル安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．７４７ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（２０７．３ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、室温で１時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（３×５０ｍＬ）、塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（４９０ｍｇ）を薄い黄色の液体として得た。
【０３１６】
【化１３１】
0006759514.tif 000146
２−フルオロ−５−（メトキシメチル）安息香酸の調製：２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（４９０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１０ｖｏｌ）中の溶液に、ＮａＨ（１９１．７３ｍｇ、７．９８９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、０℃で１時間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（５６７．７３ｍｇ、３．９９４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、０℃〜室温で４時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、２−フルオロ−５−（メトキシメチル）安息香酸（２００ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０３１７】
【化１３２】
0006759514.tif 000147
２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（メトキシメチル）ベンズアミドの調製：２−フルオロ−５−（メトキシメチル）安息香酸（２００ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、室温で、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（１８８．９ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（１４７．６９ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣ（２０８．１ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（２８０．１ｍｇ、２．１７２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、形成された固体をろ過した。粗固体を水およびジエチルエーテルで洗浄して、２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（メトキシメチル）ベンズアミド（１５０ｍｇ）を薄い黄色の固体として得た。
【０３１８】
【化１３３】
0006759514.tif 000148
２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（メトキシメチル）ベンズアミド（化合物−４９）の調製：２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（メトキシメチル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（１０ｖｏｌ）中の溶液に、３−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール（４０．３３ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９１．５７ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、マイクロ波中にて１３０℃で２時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）で抽出した（２×５０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３：９７）で溶離する、（ＳｉＯ２）を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（メトキシメチル）ベンズアミド（化合物−４９）（８ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０３１９】
［化合物−５０の合成：］
【化１３４】
0006759514.tif 000149
５−（ヒドロキシメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチルの調製：５−ホルミル−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（２．０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（０．４９ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２×４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＥｔＯＡｃ：ＰＥＴエーテル（４０：６０）で溶離する、（ＳｉＯ２）を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、５−（ヒドロキシメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（２ｇ）を薄い黄色の液体として得た。
【０３２０】
【化１３５】
0006759514.tif 000150
５−（イソプロポキシメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチルの調製：５−（ヒドロキシメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＮａＨ（１４７ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ、３．０当量）、イソプロピルブロマイド（５２３ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、室温で２４時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２×４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＥｔＯＡｃ：ＰＥＴエーテル（４０：６０）で溶離する、（ＳｉＯ２）を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、５−（イソプロポキシメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（２００ｍｇ）を薄い黄色の液体として得た。
【０３２１】
【化１３６】
0006759514.tif 000151
５−（イソプロポキシメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸の調製：５−（イソプロポキシメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１）（８ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＮａＯＨ（１１５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、室温で２４時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を蒸発させて、５−（イソプロポキシメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸ナトリウム塩（１５０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０３２２】
【化１３７】
0006759514.tif 000152
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（イソプロポキシメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−５０）の調製：５−（イソプロポキシメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸ナトリウム塩（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、室温で、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（１１７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ（１６３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（２２０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２×４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０：９０）で溶離する、（ＳｉＯ２）を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（イソプロポキシメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−５０）（９ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１１．５８−１１．５２（ｍ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３２３】
［２−フルオロ−５−ホルミル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）ベンズアミドの合成：］
【化１３８】
0006759514.tif 000153
２−フルオロ−５−ホルミル安息香酸メチルの調製：３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（２０ｇ、９８．５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）および乾燥ＤＭＦ（８０ｍｌ）中の溶液に、ｄｐｐｆ（２．７２ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、酢酸パラジウム（１．３２ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、０．０２８当量）を添加し、続いて、トリエチルアミン（１９．８９ｇ、１９７ｍｍｏｌ、２．０当量）を圧力反応器中において添加し、８０℃、８０ＰｓｉのＣＯガス雰囲気下で２４時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させた。この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（１Ｌ）、塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をＥｔＯＡｃ：ＰＥＴエーテル（６：９４）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、２−フルオロ−５−ホルミル安息香酸メチル（１２ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０３２４】
【化１３９】
0006759514.tif 000154
２−フルオロ−５−ホルミル安息香酸の調製：５−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ安息香酸メチル（１０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１）（１００ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ（６．９１ｇ、１６４．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、室温で５時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させた。この粗化合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（２００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、２−フルオロ−５−ホルミル安息香酸（６ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０３２５】
【化１４０】
0006759514.tif 000155
２−フルオロ−５−ホルミル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）ベンズアミドの調製：２−フルオロ−５−ホルミル安息香酸（６ｇ、３５．７１ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、室温で、６−アミノ−４−メチルキノリン−２−オール（６．２１ｇ、３５．７１ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（４．８５ｇ、３５．７１ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣ（６．８４ｇ、３５．７１ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（１３．８１ｇ、１０７．１３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、得られた固体をろ過した。この粗化合物を４Ｎ  ＨＣｌ（８０ｍＬ）中に注ぎ入れ、室温で４時間撹拌し、ろ過し、エーテルで洗浄して、２−フルオロ−５−ホルミル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）ベンズアミド（５．２ｇ）を薄い黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６５（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８−６．４３（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３２６】
［化合物−５１の合成］
【化１４１】
0006759514.tif 000156
２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチルの調製：２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（１ｇ、４．４６４ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ：トルエン（１：１）（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳジアゾメタン（ヘキサン中に２Ｍ）（２．６３ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加し、室温で３時間撹拌した。完了した後、溶剤を減圧下で蒸発させて、２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（１ｇ粗）を薄い黄色の液体として得た。
【０３２７】
【化１４２】
0006759514.tif 000157
２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチルの調製：２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８７０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ、３当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ピロリジン−２−イル）メタンアミン（５０７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ（１０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣をｎ−ペンタンで洗浄することにより精製して、２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（４５０ｍｇ）を得た。
【０３２８】
【化１４３】
0006759514.tif 000158
２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸の調製：２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（４５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）（１０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６３ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水（１５ｍＬ）中に注ぎ入れ、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）で抽出した（３×１５ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、表題の化合物である、２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（３２０ｍｇ）を薄い黄色の液体として得た。
【０３２９】
【化１４４】
0006759514.tif 000159
２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（化合物−５１）の調製：
２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（３２０ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ中の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３６７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＡｔ（２６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）を添加し、続いて、６−アミノ−４−メチルキノリン−２−オール（２０１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ過した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４：９６））により精製して、２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（化合物−５１）（９０ｍｇ）を薄い黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．４３−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，７Ｈ），１．９４−１．６８（ｍ，３Ｈ）．
【０３３０】
［化合物−５４および化合物−５５の合成］
【化１４５】
0006759514.tif 000160
５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−モルホリノ−安息香酸の調製：５−アミノ−２−モルホリン−４−イル−安息香酸（３９０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１当量）およびジ−ｔ−ブチル重炭酸塩（５７４ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）のジオキサン（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のスラリーに、炭酸水素ナトリウム（５８８ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この粗化合物をジエチルエーテル中で３０分間撹拌し、ろ過し、フィルタ上で乾燥させて、５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−モルホリノ−安息香酸（４００ｍｇ、７０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３２３，ＵＶ＝８５％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．１９−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）．
【０３３１】
【化１４６】
0006759514.tif 000161
ｔ−ブチルＮ−［３−［（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）カルバモイル］−４−モルホリノ−フェニル］カルバメートの調製：５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−モルホリノ−安息香酸（３５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（３２２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．７当量）、ＨＯＡｔ（２５２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．７当量）、ＥＤＣ（３５５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．７当量）、ＤＭＡＰ（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＰＥＡ（５６８μＬ、３．２７ｍＬ、３当量）を添加した。この反応混合物を室温で７２時間撹拌した。完了した後、反応混合物に水を添加した。析出した生成物をろ出し、水およびＤＣＭで洗浄した。この粗化合物をＭｅＯＨから再結晶化して、ｔ−ブチルＮ−［３−［（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）カルバモイル］−４−モルホリノ−フェニル］カルバメート（２８５ｍｇ、５５％収率）を灰色がかった固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４７９，ＵＶ＝９８％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７２（ｓ，１Ｈ），１１．６３（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．８６−３．６３（ｍ，４Ｈ），２．９９−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
【０３３２】
【化１４７】
0006759514.tif 000162
５−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−５４）の調製：ｔ−ブチルＮ−［３−［（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）カルバモイル］−４−モルホリノ−フェニル］カルバメート（２８５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡのＤＣＭ（５０％）（３ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をトルエンから２回蒸発させて水を除去した。ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加し、蒸発させて、塩酸塩を得た。残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中で撹拌し、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、５−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−５４）（２８１ｍｇ、９８％収率）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３７９，ＵＶ＝９３％．
δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６９（１Ｈ，ｓ），１１．２０（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ），７．４２−７．２８（２Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｓ），３．８５−３．６１（４Ｈ，ｍ），３．０９−２．９４（４Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ）
【０３３３】
【化１４８】
0006759514.tif 000163
５−［（２−アミノ−２−オキソ−エチル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−５５）の調製：５−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した。２−ブロモアセタミド（１５μＬ、０．５５ｍｍｏｌ、５当量）およびＴＥＡ（４５μＬ、０．３３ｍｍｏｌ、６当量）を添加し、混合物をマイクロ波オーブン中において８０℃で６０分間加熱した。混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５×２ｍＬ）。組み合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０％／ＮＨ３−ａｑ  １％）により精製して、５−［（２−アミノ−２−オキソ−エチル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−５５）（２．７ｍｇ、６％収率）をピンク色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４３６，ＵＶ＝９５％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δＨ  ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ），７．４８−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），３．９４−３．８８（４Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．０８−２．９９（４Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ）
【０３３４】
［化合物−６６の合成］
【化１４９】
0006759514.tif 000164
５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−６６）の調製：５−フルオロ−２−モルホリノ−安息香酸（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液に、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（５７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＨＯＡｔ（４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＥＤＣ（６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．４当量）およびＤＩＰＥＡ（７３μＬ、０．３９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、析出した生成物をろ過により回収した。粗生成物をＭｅＯＨ中で５分間加熱還流し、ろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−６６）（２４ｍｇ、４８％収率）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３８２，ＵＶ＝９８％．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δＨ  １１．６１（１Ｈ，ｓ），１１．５４（１Ｈ，ｓ），８．３９−８．１８（１Ｈ，ｍ），７．９２−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．２４（３Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｓ），３．８７−３．６３（４Ｈ，ｍ），３．０６−２．８９（４Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ）
【０３３５】
［化合物−６７の合成］
【化１５０】
0006759514.tif 000165
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−５−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド（化合物−６７）の調製：２−モルホリノ−５−（１−ピペリジルスルホニル）安息香酸（４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（０．５ｍｌ）中の溶液に、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（５７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＨＯＡｔ（４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＥＤＣ（６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．４当量）およびＤＩＰＥＡ（７３μＬ、０．３９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出し（４×１．５ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０％／ＮＨ３−ａｑ  １％）により精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−５−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド（化合物−６７）（３２ｍｇ、４８％収率）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５１１，ＵＶ＝９８％純度。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δＨ  １２．７０（１Ｈ，ｓ），１０．９３（１Ｈ，ｓ），８．５２−８．２１（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３３−７．２０（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｓ），４．０３−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．２５−３．１１（４Ｈ，ｍ），３．０６−２．９４（４Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），１．７４−１．５６（４Ｈ，ｍ），１．５２−１．２９（２Ｈ，ｍ）．
【０３３６】
［化合物−６８の合成］
【化１５１】
0006759514.tif 000166
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−５−モルホリノスルホニル−ベンズアミド（化合物−６８）の調製：２−モルホリノ−５−モルホリノスルホニル−安息香酸（４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液に、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（５７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＨＯＡｔ（４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＥＤＣ（６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．４当量）およびＤＩＰＥＡ（７３μＬ、０．３９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物を４５℃で一晩加熱した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出し（４×２ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０％／ＮＨ３−ａｑ  １％）により精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−５−モルホリノスルホニル−ベンズアミド（化合物−６８）（２０ｍｇ、３０％収率）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５１３，９８％純度。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δＨ  １２．６０（１Ｈ，ｓ），１０．９９（１Ｈ，ｓ），８．６４−８．２３（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｓ），４．０２−３．８６（４Ｈ，ｍ），３．８２−３．６８（４Ｈ，ｍ），３．２５−３．１１（４Ｈ，ｍ），３．１０−２．９８（４Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ）．
【０３３７】
［化合物−６９の合成（比較例）］
【化１５２】
0006759514.tif 000167
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−メトキシ−ベンズアミド（化合物−６９）の調製：２−メトキシ安息香酸（３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液に、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＯＡｔ（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．３当量）およびＤＩＰＥＡ（１１０μＬ、０．６３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出し（４×５ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０％／ＮＨ３−ａｑ  １％）により精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−メトキシ−ベンズアミド（化合物−６９）（３９ｍｇ、６１％収率）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３０９，ＵＶ＝９８％．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δＨ  １１．５７（１Ｈ，ｓ），１０．２０（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９，７，２Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７，１Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ）
【０３３８】
［化合物−７０の合成］
【化１５３】
0006759514.tif 000168
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−５−スルファモイル−ベンズアミド（化合物−７０）の調製：２−モルホリノ−５−スルファモイル−安息香酸（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）および６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ／ＤＭＦ（５０：５０、１．０ｍＬ）中のスラリーに、ＨＯＡｔ（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＣ（２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）（３×５ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で５分間加熱還流し、室温で冷却し、ろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−５−スルファモイル−ベンズアミド（１８ｍｇ、２６％収率）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４４３，ＵＶ＝９８％純度。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δＨ  １１．６０（１Ｈ，ｓ），１０．７５（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．９０−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．２５（３Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｓ），３．７３−３．６３（４Ｈ，ｍ），３．１３−３．０２（４Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ）
【０３３９】
［化合物−７１の合成］
【化１５４】
0006759514.tif 000169
【化１５５】
0006759514.tif 000170
５−アセタミド−２−モルホリノ−安息香酸の調製：５−アミノ−２−モルホリノ−安息香酸（１０５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中のスラリーに、塩化アセチル（４１μＬ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（１９６μＬ、１．４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０％／ＮＨ３−ａｑ  １％）により精製して、５−アセタミド−２−モルホリノ−安息香酸（１０９ｍｇ、８８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２６５，ＵＶ＝９８％．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δＨ  １０．１８（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．８６−３．７３（４Ｈ，ｍ），３．１１−２．９６（４Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ）．
【０３４０】
【化１５６】
0006759514.tif 000171
５−アセタミド−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−７１）の調製：５−アセタミド−２−モルホリノ−安息香酸（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）および６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２ｍｌ）中の混合物に、ＨＯＢｔ（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣ（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．４当量）およびＤＩＰＥＡ（１９６μＬ、１．１４ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、析出した固体をろ出し、水で洗浄した。粗生成物をＤＣＭ（２ｍＬ）中で撹拌し、ろ過し、乾燥させて、５−アセタミド−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−７１）（２３ｍｇ、２９％収率）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４２１，ＵＶ＝９８％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δＨ  １１．６５（１Ｈ，ｓ），１１．５９（１Ｈ，ｓ），１０．０５（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），７．９４−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．２２（２Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｓ），４．０９−３．５８（４Ｈ，ｍ），３．１７−２．７３（４Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ）．
【０３４１】
［化合物−７２の合成］
【化１５７】
0006759514.tif 000172
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド（化合物−７２）の調製：５−（ジメチルスルファモイル）−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）および６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（４４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ／ＤＭＦ  ５０：５０（１ｍＬ）中のスラリーに、ＨＯＡｔ（３７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＣ（５２μｌ、０．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＰＥＡ（９０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この反応混合物を８０℃で５時間加熱し、水中に注ぎ入れた（１０ｍＬ）。析出した固体をろ出し、水で洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１０％／ＮＨ３−ａｑ  １％）により精製して、５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド（化合物−７２）（５６ｍｇ、５０％収率）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４５５，ＵＶ＝９８％純度。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δＨ  １１．５９（１Ｈ，ｓ），１０．５８（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ），７．６８−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｓ），３．４６−３．３３（４Ｈ，ｍ），２．５９（６Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），１．９５−１．８４（４Ｈ，ｍ）
【０３４２】
［化合物−７３の合成］
【化１５８】
0006759514.tif 000173
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−７３）の調製：５−（ジメチルスルファモイル）−２−モルホリノ−安息香酸（９４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）および６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（５２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｔ（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＣ（５１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物を室温で７２時間撹拌し、水中に注ぎ入れた（１０ｍＬ）。析出した固体をろ出し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をＴＨＦ（１ｍＬ）に添加し、スラリーを一晩撹拌し、ろ過し、ＴＨＦで洗浄し、乾燥させて、５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−７３）（４５ｍｇ、３２％）を灰色がかった固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４７１，ＵＶ＝９９％．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δＨ  １１．６１（１Ｈ，ｓ），１０．６８（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），７．９２−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｓ），３．７２−３．６３（４Ｈ，ｍ），３．１９−３．０３（４Ｈ，ｍ），２．６２（６Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ）
【０３４３】
［化合物−７４の合成］
【化１５９】
0006759514.tif 000174
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−モルホリノスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド（化合物−７４）の調製：５−モルホリノスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸（１０３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）および６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（５２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｔ（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＣ（５１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物を室温で７２時間撹拌し、水中に注ぎ入れた（１０ｍＬ）。析出した固体をろ出し、フラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０％／ＮＨ３−ａｑ  １％）により精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−モルホリノスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド（化合物−７４）（６７ｍｇ、４５％）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４９７，ＵＶ＝９９％．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δＨ  １１．５９（１Ｈ，ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ），７．６３−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｓ），３．７５−３．５７（４Ｈ，ｍ），３．４０−３．３３（４Ｈ，ｍ），２．９３−２．７８（４Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），１．９８−１．６６（４Ｈ，ｍ）
【０３４４】
［化合物−７６および化合物−７７の合成（比較例）］
【化１６０】
0006759514.tif 000175
２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの調製：２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド（３２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（２３９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（７００μＬ、３．９９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を８０℃で５時間加熱した、水中に注ぎ入れ（１５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０％／ＮＨ３−ａｑ  １％）により精製して、２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（７４ｍｇ、１５％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３７９，ＵＶ＝９９％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δＨ  １１．５９（１Ｈ，ｓ），１０．９０（１Ｈ，ｓ），８．６８−８．３１（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ）
【０３４５】
【化１６１】
0006759514.tif 000176
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物−７６）（比較例）の調製：２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（７４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮＭＰ（１ｍＬ）中の溶液に、モルホリン（２６μｌ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）および炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を８０℃で４０分間加熱した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５×３ｍＬ）。組み合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を水（３ｍＬ）に添加し、１時間撹拌し、ろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物−７６）（２３ｍｇ、２６％収率）を黄色味がかった固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４４５，ＵＶ＝９１％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δＨ  １１．５４（１Ｈ，ｓ），１０．２４（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．２１−７．０９（２Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｓ），３．８４−３．７１（４Ｈ，ｍ），３．１８−３．０２（４Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ）．
【０３４６】
【化１６２】
0006759514.tif 000177
５−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンゼンスルホンアミド（化合物−７７）（比較例）の調製：ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のＮ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１当量）をＰｄ／Ｃ５％（５ｍｇ）に添加した。混合物を水素雰囲気下に室温で２時間撹拌し、セライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。この粗化合物をフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０％／ＮＨ３−ａｑ  １％）により精製して、５−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンゼンスルホンアミド（化合物−７７）（７．２ｍｇ、３１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４１５，ＵＶ＝９６％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δＨ  １１．４９（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．０６（４Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），３．９１−３．６８（４Ｈ，ｍ），２．８０−２．６３（４Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ）．
【０３４７】
［化合物−７９の合成］
【化１６３】
0006759514.tif 000178
５−（ジメチルスルファモイル）−２−モルホリノ−Ｎ−［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キノリン−６−イル］ベンズアミド（化合物−７９）の調製：５−（ジメチルスルファモイル）−２−モルホリノ−安息香酸（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（１ｍＬ）中の混合物に、６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（８３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＡｔ（７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２．４当量）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２．４当量）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．４当量）、ＤＩＰＥＡ（７３μＬ、０．６６ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、水中に注ぎ入れた。析出した化合物をろ出し、水で洗浄した。残渣をジエチルエーテル中で撹拌し、ろ過し、乾燥させて、５−（ジメチルスルファモイル）−２−モルホリノ−Ｎ−［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キノリン−６−イル］ベンズアミド（化合物−７９）（９２ｍｇ、８０％収率）を黄色味がかった固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５２５，ＵＶ＝９８％．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δＨ  １２．３４（１Ｈ，ｓ），１０．８２（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ），７．９０−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），３．８６−３．５１（４Ｈ，ｍ），３．２３−２．９１（４Ｈ，ｍ），２．６２（６Ｈ，ｓ）．
【０３４８】
［化合物−８０の合成］
【化１６４】
0006759514.tif 000179
４−クロロ−Ｎ３−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ベンゼン−１，３−ジスルホンアミドの調製：２−クロロ−５−スルファモイル−ベンゼンスルホニルクロリド（２９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（１７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（５２１μＬ、３．０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を７０℃で４時間加熱し、水中に注ぎ入れ（１０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×４ｍＬ）。組み合わせた抽出物を０．４Ｍ  ＨＣｌ（２×４ｍＬ）、水（４ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）および塩水（４ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０％／ＮＨ３−ａｑ  １％）により精製して、４−クロロ−Ｎ３−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ベンゼン−１，３−ジスルホンアミド（５０ｍｇ、１２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４２８，ＵＶ＝９９％．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δＨ  ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ）．
【０３４９】
【化１６５】
0006759514.tif 000180
Ｎ３−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−４−モルホリノ−ベンゼン−１，３−ジスルホンアミド（化合物−８０）（比較例）の調製：４−クロロ−Ｎ３−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ベンゼン−１，３−ジスルホンアミド（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の溶液に、モルホリン（１２μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、４当量）およびＤＩＰＥＡ（１８μＬ）、０．１０５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物をマイクロ波オーブン中において１２０℃で５時間加熱した。水を添加し（２ｍｌ）、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（４×２ｍＬ）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０％／ＮＨ３−ａｑ  １％）により精製して、Ｎ３−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−４−モルホリノ−ベンゼン−１，３−ジスルホンアミド（化合物−８０）（５．３ｍｇ、３２％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４７９，ＵＶ＝９７％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δＨ  ８．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｓ），４．０５−３．８８（４Ｈ，ｍ），３．１５−２．９９（４Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ）．
【０３５０】
［化合物−８１の合成］
【化１６６】
0006759514.tif 000181
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−８１）の調製：６−アミノ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）および５−（ジメチルスルファモイル）−２−モルホリノ−安息香酸（７６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）のＮＭＰ（１ｍＬ）中の混合物に、ＨＯＡｔ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＥＤＣ（３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＰＥＡ（１０４μＬ、０．６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物を５０℃で２時間加熱し、水中に注ぎ入れた。水性相をＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０％／ＮＨ３−ａｑ  １％）により精製して、５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−８１）（１２ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４７３，ＵＶ＝９５％．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δＨ  １１．３６（１Ｈ，ｓ），１１．１７（１Ｈ，ｓ），１０．６３（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．９６−７．６１（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．７４（１Ｈ，ｓ），３．８５−３．４８（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．０７（４Ｈ，ｍ），２．６２（６Ｈ，ｓ）．
【０３５１】
［化合物−８２の合成］
【化１６７】
0006759514.tif 000182
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ニトロ−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド（化合物−８２）の調製：ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３９３，ＵＶ＝９５％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δＨ  ７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｓ），２．８７−２．６１（４Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．３７−１．０７（４Ｈ，ｍ）．
【０３５２】
［化合物−８３および化合物−８４の合成］
【化１６８】
0006759514.tif 000183
メチル１−（オキサゾール−２−イルメチル）−５−ピロリジン−１−イル−インドール−６−カルボキシレートの調製：メチル５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解した。ＮａＨ６０％（１６３ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、混合物を室温で９０分間撹拌した。２−（クロロメチル）オキサゾール（１８６μＬ、２．０５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。追加のＮａＨ（９８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。２時間後、追加の２−（クロロメチル）オキサゾール（９０μＬ、０．９８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、水で失活させ（３ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出し（４×３ｍＬ）、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０％／ＮＨ３−ａｑ  １％）により精製して、メチル１−（オキサゾール−２−イルメチル）−５−ピロリジン−１−イル−インドール−６−カルボキシレート（１２４ｍｇ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３２６．
１Ｈ−ＮＭＲ  δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δＨ  ８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１Ｈｚ），５．５７（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．２２−２．９３（５Ｈ，ｍ），１．９４−１．７１（２Ｈ，ｍ）．
【０３５３】
【化１６９】
0006759514.tif 000184
１−（オキサゾール−２−イルメチル）−５−ピロリジン−１−イル−インドール−６−カルボン酸の調製：１Ｍ  ＬｉＯＨ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ、５当量）中のメチル１−（オキサゾール−２−イルメチル）−５−ピロリジン−１−イル−インドール−６−カルボキシレート（１２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）を１００℃で一晩撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌで中和し、減圧下で蒸発させて、１−（オキサゾール−２−イルメチル）−５−ピロリジン−１−イル−インドール−６−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３１２，ＵＶ＝６０％．粗生成物を精製することなく次のステップにおいて用いた。
【０３５４】
【化１７０】
0006759514.tif 000185
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−１−（オキサゾール−２−イルメチル）−５−ピロリジン−１−イル−インドール−６−カルボキサミド（化合物−８３）の調製：１−（オキサゾール−２−イルメチル）−５−ピロリジン−１−イル−インドール−６−カルボン酸（粗生成物）（０．３８ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（２ｍｌ）中の溶液に、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（１３２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＡｔ（１５５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、３当量）、ＥＤＣ（２１９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、３当量）、ＤＭＡＰ（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．４当量）およびＤＩＰＥＡ（３３０μＬ、１．９ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。この反応混合物を８０℃で９０分間加熱し、水中に注ぎ入れた。析出した固体をろ出した。粗生成物をＭｅＯＨ中でスラリー化し、加熱還流した。冷却した後、固体をろ出し、乾燥させて、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−１−（オキサゾール−２−イルメチル）−５−ピロリジン−１−イル−インドール−６−カルボキサミド（化合物−８３）（３０ｍｇ、１７％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４６８，ＵＶ＝９５％．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δＨ  １２．３９（１Ｈ，ｓ），１１．５９（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｓ），５．６６（２Ｈ，ｓ），３．２１−３．０７（４Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．０７−１．８９（４Ｈ，ｍ）．
【０３５５】
【化１７１】
0006759514.tif 000186
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−１−（オキサゾリジン−２−イルメチル）−５−ピロリジン−１−イル−インドール−６−カルボキサミド（化合物−８４）の調製：Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−１−（オキサゾール−２−イルメチル）−５−ピロリジン−１−イル−インドール−６−カルボキサミド（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のスラリーに、ＰｔＯ２（２ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下に４８時間撹拌した。セライトを通してろ過し、蒸発させて、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−１−（オキサゾリジン−２−イルメチル）−５−ピロリジン−１−イル−インドール−６−カルボキサミド（化合物−８４）（５ｍｇ、５０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４７２，ＵＶ＝６４％．
【０３５６】
［化合物−８５の合成］
【化１７２】
0006759514.tif 000187
５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の調製：メチル５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートのＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を１Ｍ  ＬｉＯＨ（０．７５ｍＬ）に添加し、１００℃で６時間加熱した。混合物を水中に注ぎ入れ、未反応の出発材料をＥｔＯＡｃによる抽出で除去した。水性相を減圧下で蒸発させて、５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を得た。粗生成物を精製することなく次のステップにおいて用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２３１
【０３５７】
【化１７３】
0006759514.tif 000188
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの調製：５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（粗生成物）（０．２１ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の混合物に、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（５２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ（５８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＰＥＡ（１０４μＬ、０．６３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物を６０℃で４時間加熱し、水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０％／ＮＨ３−ａｑ  １％）により精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（６．２ｍｇ、７％、２ステップで）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３８７，ＵＶ＝９８％．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δＨ  １２．７８（１Ｈ，ｓ），１１．５８（１Ｈ，ｓ），１１．３１（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．４３（２Ｈ，ｓ），３．２３−３．０７（４Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．１０−１．８７（４Ｈ，ｍ）．
【０３５８】
【化１７４】
0006759514.tif 000189
３−（ジメチルアミノメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（化合物−８５）の調製：（Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド）のジオキサン（１ｍＬ）中の粗生成物を、ジメチル（メチレン）塩化アンモニウム（１３．５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、３．３当量）に添加し、反応混合物を７５℃で１０時間加熱した。水を添加し、混合物を４Ｍ  ＮａＯＨを添加することによりわずかに塩基性とした。析出した化合物をろ出し、ＭｅＯＨで洗浄して、３−（ジメチルアミノメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（化合物−８５）（４．２ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４４４，ＵＶ＝８０％．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δＨ  １２．７６（１Ｈ，ｓ），１１．５８（１Ｈ，ｓ），１１．１５（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），３．２０−３．０９（４Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．１５（６Ｈ，ｓ），２．０８−１．９６（４Ｈ，ｍ）．
【０３５９】
［化合物−８６の合成］
【化１７５】
0006759514.tif 000190
メチル１−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）−５−ピロリジン−１−イル−インドール−６−カルボキシレートの調製：メチル５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液を水素化ナトリウム（６０％）（２４５ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ、５当量）に少量ずつ添加した。室温で５０分間攪拌した後、２−ブロモアセタミドを添加し、反応混合物を２時間撹拌した。水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０％／ＮＨ３−ａｑ  １％）により精製して、メチル１−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）−５−ピロリジン−１−イル−インドール−６−カルボキシレート（２５２ｍｇ、６９％）を黄色味がかった固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３０２，ＵＶ＝９５％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．１１−１．８７（ｍ，４Ｈ）．
【０３６０】
【化１７６】
0006759514.tif 000191
１−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）−５−ピロリジン−１−イル−インドール−６−カルボン酸の調製：メチル１−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）−５−ピロリジン−１−イル−インドール−６−カルボキシレート（１３８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）、ＬｉＩ（６１３ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、１０当量）のピリジン（２ｍＬ）中の混合物をマイクロ波オーブン中において１５０℃で１時間加熱した。減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０％／ＮＨ３−ａｑ  １％）により精製して、１−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）−５−ピロリジン−１−イル−インドール−６−カルボン酸（１０７ｍｇ、８１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２８８，ＵＶ＝９５％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝３．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．３２−３．２２（ｍ，４Ｈ），２．１９−１．９８（ｍ，４Ｈ）．
【０３６１】
【化１７７】
0006759514.tif 000192
１−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ピロリジン−１−イル−インドール−６−カルボキサミド（化合物−８６）の調製：１−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）−５−ピロリジン−１−イル−インドール−６−カルボン酸（１０７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（２ｍＬ）中の混合物に、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（１２９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＡｔ（１５１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、３当量）、ＥＤＣ（２１３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、３当量）、ＤＭＡＰ（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．４当量）およびＤＩＰＥＡ（３２１μＬ、１．８５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。この反応混合物を８０℃で２時間加熱し、水中に注ぎ入れた。析出した生成物をろ過して、１−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ピロリジン−１−イル−インドール−６−カルボキサミド（化合物−８６）（８ｍｇ、５％）を茶色がかった固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４４４，ＵＶ＝９８％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６４（ｓ，１Ｈ），１１．５９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．４８−６．３５（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．２４−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．０８−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，４Ｈ）．
【０３６２】
［化合物−８７の合成］
【化１７８】
0006759514.tif 000193
メチル２−クロロ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキシレートの調製：メチル２−クロロ−５−ホルミル−ピリジン−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、分子ふるい（４０ｍｇ）、モルホリン（８７μｌ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸（１２０μＬ、２．１ｍｍｏｌ、２．１当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４２３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液をＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、メチル２−クロロ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキシレート（１２９ｍｇ、４８％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２７０，ＵＶ＝９５％．
１Ｈ−ＮＭＲ  δＨ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．７２−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），２．４９−２．２５（４Ｈ，ｍ）．
【０３６３】
【化１７９】
0006759514.tif 000194
２−クロロ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボン酸の調製：メチル２−クロロ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキシレート（１２９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）の１Ｍ  ＬｉＯＨ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ、４当量）中の混合物を８０℃で１時間撹拌した。減圧下で蒸発させ、トルエン中でスラリー化し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を精製することなく次のステップにおいて用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２５７，ＵＶ＝９５％．
【０３６４】
【化１８０】
0006759514.tif 000195
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミドの調製：２−クロロ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボン酸（０．４８ｍｍｏｌ、１当量）（ＬｉＯＨを含有する粗生成物）のＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の溶液に、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（９３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．１当量）、（ＨＯＡｔ  ９８ｍｇ、０，７２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ（１３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＰＥＡ（２５１μＬ、１．４４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し（８×１５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミド（１２３ｍｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２５７，ＵＶ＝９５％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６３（ｓ，１Ｈ），１０．７４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．６８−３．４８（ｍ，６Ｈ），２．４５−２．３１（ｍ，７Ｈ）．
【０３６５】
【化１８１】
0006759514.tif 000196
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（モルホリノメチル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−８７）の調製：２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（０．３ｍＬ）中の溶液に、ピロリジン（３０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ、３当量）およびＤＩＰＥＡ（６３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物を９５℃で一晩加熱し、水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し（５×１５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ＋（ＭｅＯＨ／ＮＨ３−ａｑ  ９／１））により精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（モルホリノメチル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−８７）（３．９ｍｇ、７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４４８，ＵＶ＝９５％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．４３（ｍ，６Ｈ），２．６４−２．４４（ｍ，７Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，４Ｈ）．
【０３６６】
［化合物−８８の合成］
【化１８２】
0006759514.tif 000197
２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−８８）の調製：２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）のピリジン（５００μＬ）中の溶液に、３−フルオロピロリジンヒドロクロリド（４５ｍｇ、０，３６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物をマイクロ波オーブン中において１５０℃で５時間加熱し、乾燥するまで蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ＋（ＭｅＯＨ／ＮＨ３−ａｑ  ９／１））精製し、ＭｅＯＨから再結晶化して、２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−８８）（７．０ｍｇ、１２％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４６６，ＵＶ＝９５％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．１，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．５４−５．１９（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．４３（ｍ，７Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．４５−２．３０（ｍ，７Ｈ），２．２５−１．９３（ｍ，２Ｈ）．
【０３６７】
［化合物−８９の合成］
【化１８３】
0006759514.tif 000198
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−８９）の調製：２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（１ｍＬ）中の溶液に、モルホリン−３−イルメタノール（４８ｍｇ、０，５４ｍｍｏｌ、３当量）およびＤＩＰＥＡ（９４μＬ、０．５４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。水を反応混合物に添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出し（５×１５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ＋（ＭｅＯＨ／ＮＨ３−ａｑ  ９／１））により精製し、ＭｅＯＨから再結晶化して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−８９）（２３ｍｇ、２８％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４６４，９８％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），３．６３−３．３９（ｍ，６Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．２９（ｍ，７Ｈ），２．００−１．７０（ｍ，２Ｈ）．
【０３６８】
［化合物−９０および化合物−９１の合成］
【化１８４】
0006759514.tif 000199
メチル２−モルホリノ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキシレートの調製：メチル２−クロロ−５−ホルミル−ピリジン−３−カルボキシレート（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液に、分子ふるい（３００ｍｇ）、モルホリン（０．６４ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸（１ｍＬ）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を室温で３日間撹拌し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３−ａｑ）により精製して、メチル２−モルホリノ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキシレート（０．１５ｍｇ、７．５％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３２２，ＵＶ＝１００％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．３３（ｍ，６Ｈ），２．６０−２．３２（ｍ，４Ｈ）．
【０３６９】
【化１８５】
0006759514.tif 000200
２−モルホリノ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボン酸の調製：１Ｍ  ＬｉＯＨ（２ｍｌ、２ｍｍｏｌ、４当量）中のメチル２−モルホリノ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）を８０℃で１時間撹拌した。減圧下で蒸発させた。粗生成物をトルエン中でスラリー化し、乾燥するまで蒸発させた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３０８，ＵＶ＝９５％．
【０３７０】
粗生成物を化合物−９０および化合物−９１の合成において精製することなく用いた。
【化１８６】
0006759514.tif 000201
（Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミド）（化合物−９０）の調製：２−モルホリノ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボン酸（０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）（ＬｉＯＨを含有する粗生成物）のＮＭＰ（０．５ｍｌ）中の懸濁液に、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（８２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＡｔ（７１ｍｇ、０，７１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ（１３５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＰＥＡ（２４５μＬ、１．４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し（８×１５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ＋（ＭｅＯＨ／ＮＨ３−ａｑ  ９／１））により精製して、（Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミド）（化合物−９０）（４８ｍｇ、２２％）を紫色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４６４，ＵＶ＝１００％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）．
【０３７１】
【化１８７】
0006759514.tif 000202
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−６−キノリル）−２−モルホリノ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−９１）の調製：２−モルホリノ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボン酸（０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）（ＬｉＯＨを含有する粗生成物）のＮＭＰ（２ｍＬ）懸濁液に、６−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．４当量）、ＨＯＡｔ（４５ｍｇ、０，３ｍｍｏｌ、３当量）、ＥＤＣ（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、３当量）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．４当量）およびＤＩＰＥＡ（１１５μＬ、０．６６ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。この反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、室温で一晩静置させた。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ＋（ＭｅＯＨ／ＮＨ３−ａｑ  ９／１））により精製して、Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−６−キノリル）−２−モルホリノ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−９１）（３．６ｍｇ、６．８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４８４，ＵＶ＝９８％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０４（ｓ，１Ｈ），１０．７４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），３．６９−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．２９−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．３３（ｍ，４Ｈ）．
【０３７２】
［化合物−９２の合成］
【化１８８】
0006759514.tif 000203
メチル２−クロロ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキシレートの調製：
化合物−８７の合成におけるステップ１において用いた手法に従って合成を行った。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２７１，ＵＶ＝９８％．
１Ｈ−ＮＭＲ  δＨ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．７２−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），２．４９−２．２５（４Ｈ，ｍ）
【０３７３】
【化１８９】
0006759514.tif 000204
メチル５−（モルホリノメチル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキシレートの調製：メチル２−クロロ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ピロリジン（１８２μｌ、２．２２ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＰＥＡ（５７９μＬ、３．３３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物を７０℃で一晩加熱した。水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ＋（ＭｅＯＨ／ＮＨ３−ａｑ  ９／１））により精製して、メチル５−（モルホリノメチル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキシレート（２２５ｍｇ、６７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３０６，ＵＶ＝９８％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．３９（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．００−１．８７（ｍ，４Ｈ）．
【０３７４】
【化１９０】
0006759514.tif 000205
５−（モルホリノメチル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボン酸の調製：メチル５−（モルホリノメチル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキシレート（２２５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）の１Ｍ  ＬｉＯＨ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ、２．７当量）中の混合物を９０℃で３時間加熱した。減圧下で蒸発させ、トルエン中でスラリー化し、乾燥するまで蒸発させた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２９２，ＵＶ＝９３％．粗生成物を精製することなく次のステップに移した。
【０３７５】
【化１９１】
0006759514.tif 000206
５−（モルホリノメチル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−塩化カルボニルおよび５−（モルホリノメチル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミドの調製：５−（モルホリノメチル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボン酸（０．７４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、二塩化オキサリル（３７５μＬ、４．４４ｍｍｏｌ、６当量）および２滴のＤＭＦをゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。少量のサンプルをＭｅＯＨおよびＬＣＭＳに添加したところ、５−（モルホリノメチル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−塩化カルボニルへの完全な転換を示すエステルメチル５−（モルホリノメチル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキシレートへの完全な転換が見られた。ジオキサン中のアンモニア（１５ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ＋（ＭｅＯＨ／ＮＨ３−ａｑ  ９／１））により精製して、５−（モルホリノメチル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド（８８ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２９１，ＵＶ＝９０％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），２．５１−２．３７（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，４Ｈ）．
【０３７６】
【化１９２】
0006759514.tif 000207
Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−５−（モルホリノメチル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−９２）の調製：５−（モルホリノメチル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）、７−ブロモ−４−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−オン（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸セシウム（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．４当量）のｔｅｒｔブタノール／水（２ｍＬ／２滴）中の懸濁液を蒸発させ、アルゴンで３回充填した。ＴｒｉｘｉｅＰｈｏｓ（６ｍｇ、０．１５当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ、０．０７当量）を添加し、反応混合物を９０℃で一晩加熱し、乾燥するまで蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ＋（ＭｅＯＨ／ＮＨ３−ａｑ  ９／１））により精製して、Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−５−（モルホリノメチル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−９２）（４．０ｍｇ、９％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４４９，ＵＶ＝１００％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．８０−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．４２（ｍ，６Ｈ），２．５６−２．３８（ｍ，７Ｈ），２．０２−１．８４（ｍ，４Ｈ）．
【０３７７】
［化合物−９３の合成］
【化１９３】
0006759514.tif 000208
Ｎ−（８−メチル−６−オキソ−５Ｈ−１，５−ナフチリジン−２−イル）−５−（モルホリノメチル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−９３）の調製：５−（モルホリノメチル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド（５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）、６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−１，５−ナフチリジン−２−オン（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（７３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．４当量）をｔ−ＢｕＯＨ／水（２ｍＬ／２滴）中に懸濁させた。反応を９０℃で２日間加熱し、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、Ｎ−（８−メチル−６−オキソ−５Ｈ−１，５−ナフチリジン−２−イル）−５−（モルホリノメチル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−９３）（４．６ｍｇ、６．４％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４４９，ＵＶ＝９５％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６９（ｓ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．７５−３．００（ｍ，１３Ｈ），２．４６−２．１６（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．７３（ｍ，４Ｈ）．
【０３７８】
［化合物−９４の合成］
【化１９４】
0006759514.tif 000209
Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）−２−メチル−プロプ−２−エンアミドの調製：２，６−ジクロロピリジン−３−アミン（１ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１当量）をピリジン（５ｍＬ）中に溶解し、氷浴で０℃で冷却した。２−メチルプロプ−２−エノイルクロリド（６１０μＬ、６．１ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。さらなる分量の２−メチルプロプ−２−エノイルクロリド（４００μＬ、４．０ｍｍｏｌ、０．７４当量）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １／１）により精製して、Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）−２−メチル−プロプ−２−エンアミド（６３３ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２３１，ＵＶ＝１００％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｑ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３７９】
【化１９５】
0006759514.tif 000210
６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−１，５−ナフチリジン−２−オンの調製：Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）−２−メチル−プロプ−２−エンアミド（６３３ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（６ｍＬ）中に溶解した。ｔＢｕｔ−Ｐｈｏｓ−Ｐｄ（０）（３×６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．１３当量）を三分割し、２時間毎に添加した。フラスコをスズ箔で包み、１１０℃で８時間加熱し、水中に注ぎ入れた（１００ｍＬ）。析出した粗生成物をろ過により回収し、フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３−ａｑ）により精製して、６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−１，５−ナフチリジン−２−オン（１２９ｍｇ、２４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝１９５，ＵＶ＝９０％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３８０】
【化１９６】
0006759514.tif 000211
５−モルホリノスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−塩化ベンゾイルおよび５−モルホリノスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミドの調製：５−モルホリノスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１ｍｌ）中の溶液に、二塩化オキサリル（６２μｌ、０．７３５ｍｍｏｌ、２．５当量）および２滴のＤＭＦを添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。すべての出発材料が５−モルホリノスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−塩化ベンゾイルに転換されたら、ジオキサン中のアンモニア（５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、８．５当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、５−モルホリノスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド（５０ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３４０，ＵＶ＝９５％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．７７（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．７７（ｍ，４Ｈ）．
【０３８１】
【化１９７】
0006759514.tif 000212
Ｎ−（８−メチル−６−オキソ−５Ｈ−１，５−ナフチリジン−２−イル）−５−モルホリノスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド（化合物−９４）の調製：５−モルホリノスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド（６２ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、１当量）、６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−１，５−ナフチリジン−２−オン（３６ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸セシウム（５９ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、１．４当量）のｔｅｒｔブタノール／水（２ｍＬ／２滴）中の懸濁液を蒸発させ、アルゴンで充填した。Ｂｒｅｔｔ  Ｐｈｏｓ（１５ｍｇ、０．１５当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ、０．０７当量）を添加し、反応混合物を９５℃で３日間加熱し、乾燥するまで蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３−ａｑ）により精製して、Ｎ−（８−メチル−６−オキソ−５Ｈ−１，５−ナフチリジン−２−イル）−５−モルホリノスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド（化合物−９４）（４．５ｍｇ、５％）を黄色味がかった固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４９８，ＵＶ＝８０％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．２７（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），３．８３−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．１１−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，４Ｈ）．
【０３８２】
［化合物−９５の合成］
【化１９８】
0006759514.tif 000213
３−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−４−カルボキサミドの調製：３−ブロモピリジン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（２ｍＬ）中の溶液に、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（１２８ｍｇ、０．７４、１．０当量）、ＨＯＡｔ（１５１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ（２１３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＰＥＡ（３８６μＬ、２．２２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を８０℃で１時間加熱した。水（７５ｍＬ）を反応混合物に添加し、析出した固体をろ出し、水およびＥｔＯＡｃで洗浄した。生成物をフィルタ上で乾燥させて、３−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−４−カルボキサミド（２００ｍｇ、７８％）を灰色／ピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３５８，ＵＶ＝１００％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６３（ｓ，１Ｈ），１０．７７（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３８３】
【化１９９】
0006759514.tif 000214
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−３−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−カルボキサミド（化合物−９５）の調製：３−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（１ｍＬ）中の溶液を、ピロリジン（１００μＬ、１．４ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＩＰＥＡ（１４６μＬ、０．８４ｍｍｏｌ、３当量）に添加した。この反応混合物をマイクロ波オーブン中において１５０℃で１時間加熱した。この反応混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ出し、フラッシュクロマトグラフィにより精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−３−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−カルボキサミド（化合物−９５）（１９ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３４９，ＵＶ＝９７％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５７（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９５−１．７２（ｍ，４Ｈ）．
【０３８４】
［化合物−９６の合成］
【化２００】
0006759514.tif 000215
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミドの調製：２−ブロモピリジン−３−カルボン酸（１２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（１ｍＬ）中の溶液に、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（１１３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＯＡｔ（１２７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ（１７９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＰＥＡ（３２３μＬ、１．８６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を室温で４日間撹拌した。水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（１４８ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３５９，ＵＶ＝９５％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６１（ｓ，１Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３８５】
【化２０１】
0006759514.tif 000216
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−９６）の調製：２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（１ｍＬ）中の溶液に、ピロリジン（１００μＬ、１．４ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＩＰＥＡ（１４６μＬ、０．８４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物をマイクロ波オーブン中において１５０℃で１時間加熱し、水中に注ぎ入れた。析出した固体をろ出し、乾燥させて、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−９６）（９０ｍｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３４９，ＵＶ＝１００％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５５（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，４Ｈ）．
【０３８６】
［化合物−９７の合成］
【化２０２】
0006759514.tif 000217
２−［２−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−９７）の調製：２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピロリジン−２−イル−メタンアミンジヒドロクロリド（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａＯｔＢｕ（３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、３．６当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の混合物を排気し、Ｎ２で充填した。Ｒｕｐｈｏｓ（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物をＮ２雰囲気下で一晩加熱還流した。水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ＋（ＭｅＯＨ／ＮＨ３−ａｑ  １０／１））により精製して、２−［２−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−９７）（２０ｍｇ、４９％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４０６，ＵＶ＝９６％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．４２（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．８４（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１９−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，１Ｈ）．
【０３８７】
［化合物−９８の合成］
【化２０３】
0006759514.tif 000218
４−メトキシ−６−ニトロ−キノリン−２−オールの調製：４−クロロ−６−ニトロ−キノリン−２−オール（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（１ｍＬ）、炭酸セシウム（１０７ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、１．５当量）のトルエン（１ｍＬ）中の混合物を排気し、フラスコをＮ２で充填した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０６当量）およびＢｒｅｔｔ  Ｐｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０８当量）を添加し、混合物を７５℃で一晩、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ＋（ＭｅＯＨ／ＮＨ３−ａｑ  ９／１））により精製して、４−メトキシ−６−ニトロ−キノリン−２−オール（５１ｍｇ、３９％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２２１，ＵＶ＝９５％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）．
【０３８８】
【化２０４】
0006759514.tif 000219
６−アミノ−４−メトキシ−キノリン−２−オールの調製：４−メトキシ−６−ニトロ−キノリン−２−オール（５１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）、エタノール（１．５ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（１．５ｍＬ）の混合物を加熱還流した。鉄粉末（３９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、蒸発させた。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出して、６−アミノ−４−メトキシ−キノリン−２−オール（１５ｍｇ、３４％）を得た。これを、化合物−９８の合成において精製することなく用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝１９１．
【０３８９】
【化２０５】
0006759514.tif 000220
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−キノリル）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド（化合物−９８）の調製：５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸（２４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１当量）および６−アミノ−４−メトキシ−キノリン−２−オール（１５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（１ｍＬ）中の混合物に、ＨＯＡｔ（１ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ（２３ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＰＥＡ（４１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ＋（ＭｅＯＨ／ＮＨ３−ａｑ  ９／１）により精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−キノリル）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド（化合物−９８）（１４ｍｇ、３７％）を茶色がかった固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４７６，ＵＶ＝９０％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．７８（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．２３−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，９Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．４Ｈｚ，５Ｈ）．
【０３９０】
［化合物−９９の合成］
【化２０６】
0006759514.tif 000221
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−９９）の調製：５−（ジメチルスルファモイル）−２−モルホリノ−安息香酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）および６−アミノ−４，７−ジメチル−キノリン−２−オール（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）をＮＭＰ（１．５ｍｌ）中に懸濁させた。ＨＯＡｔ（６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＰＥＡ（１６６μＬ、０．９６ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応混合物を８０℃で９０分間加熱した。水（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。析出した化合物をろ出し、水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、フィルタ上で乾燥させて、（５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−９９）（１１３ｍｇ、７３％）をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＤＭＳＯ）：（Ｍ＋Ｈ）＝４８５，ＵＶ＝１００％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５７（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．８３−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．
【０３９１】
［化合物−１００の合成］
【化２０７】
0006759514.tif 000222
５−モルホリノスルホニル−Ｎ−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−６−イル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド（化合物−１００）の調製：５−モルホリノスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸（５４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｔ（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣ×ＨＣｌ（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（５６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、続いて、６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、この反応をＤＭＦ中において室温で１６時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２０ｍＬの水で希釈し、抽出した。有機層を水で洗浄し、蒸発させて、６６ｍｇの粗生成物を得た。これは主にＨＯＡｔとの付加物から構成されていることがＬＣ−ＭＳにより示された。さらなる等量のＨＯＡｔ（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ×ＨＣｌ（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）および６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた混合物を、溶剤系ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１〜１０％ＭｅＯＨによるシリカゲルカラムにおけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。最も純粋な画分を組み合わせ、溶剤を減圧中で蒸発させて、１５ｍｇの純粋な５−モルホリノスルホニル−Ｎ−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−６−イル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド（化合物−１００）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４８５；ＵＶ  ９６％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９５（１Ｈ  ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．６９−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．７５（４Ｈ，ｍ），３．５２−３．３８（４Ｈ，ｍ），３．１０−２．８９（ｍ，６Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，４Ｈ）
【０３９２】
［化合物−１０１の合成］
【化２０８】
0006759514.tif 000223
４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製：２ｍＬのポリリン酸に３−メチルインダン−１−オン（５００ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、機械的攪拌機で１０分間撹拌した。アジ化ナトリウム（２３４ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を少量ずつ、攪拌しながら２０分間かけて添加した。混合物を攪拌しながら５０℃で一晩加熱した。少量の氷冷水を反応混合物に添加し、すべてのポリリン酸が溶解するまで撹拌した。次いで、混合物を、２０ｍＬの水／氷に注ぎ入れ、ｐＨを２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とした。２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧中で濃縮した。粗生成物を、溶剤系ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、０〜３５％ＥｔＯＡｃ中におけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。最も純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて、３１３ｍｇの４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを白色の固体（収率５７％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋１６２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０７（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．０７（ｍ，２Ｈ），）６．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３９３】
【化２０９】
0006759514.tif 000224
４−メチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製：４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３１０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１当量）を濃硫酸（５ｍＬ）中に溶解した。氷で冷却しながら水（１．５ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を氷上で１０分間撹拌し、次いで、発煙硝酸（１６０μＬ、３．８４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加し、この反応を氷上で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）は出発材料の完全な転換を示した。反応混合物を水／氷（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ）。有機抽出物を水で洗浄し、減圧下で濃縮して、３７０ｍｇの４−メチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを黄色の固体として得た（収率９４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｔ，Ｊ＝９．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３９４】
【化２１０】
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６−アミノ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製：４−メチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３６８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１当量）を５ｍＬのＥｔＯＨおよび５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ中に懸濁させ、加熱還流した。３０分後、鉄粉末（２９９ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ、３当量）を少量ずつ１０分間かけて添加した。さらに２時間還流させた後、反応混合物を冷却し、ろ過し、水およびＤＣＭで洗浄した。ろ液層を分離し、有機抽出物を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮して、２６５ｍｇの６−アミノ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを収率８５％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６７（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），２．９４−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３９５】
【化２１１】
0006759514.tif 000226
Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−６−イル）−５−（モルホリノメチル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド（化合物−１０１）の調製：５−（モルホリノメチル）−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸（４６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｔ（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣ×ＨＣｌ（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（５６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、続いて、６−アミノ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応をＤＭＦ中において７０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２０ｍＬの水で希釈し、抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶剤系ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、０〜１０％ＭｅＯＨ中におけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。最も純粋な画分を組み合わせ、溶剤を減圧下で蒸発させて、１７ｍｇのＮ−（４−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−６−イル）−５−（モルホリノメチル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミドを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９；９８％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２４（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．７１（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．２６−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３９６】
［化合物−１０２の合成］
【化２１２】
0006759514.tif 000227
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−６−イル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド（化合物−１０２）の調製：化合物を、５−（ジメチルスルファモイル）−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸（４８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）および６−アミノ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）から、化合物−１０１に係るものと同一の手法に従って調製した。２８ｍｇの５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−６−イル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド（化合物−１０２）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５７，９７％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３６（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．７９（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，６Ｈ），２．５７−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）．
【０３９７】
［化合物−１０３の合成］
【化２１３】
0006759514.tif 000228
４，４−ジメチル−１，３−ジヒドロキノリン−２−オンの調製：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３−メチルブタ−２−エノイルクロリド（５９０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、１当量）に、アニリン（０．４５６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（１．７４１ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加して反応を失活させた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。得られた溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ液を蒸発させて、粗生成物を茶色の固体として得た。生成物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＡｌＣｌ３（１．３３３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、次いで、水／氷で失活させた。層を分離し、有機抽出物を５０ｍＬの水でさらに洗浄した。ＤＣＭを減圧下で蒸発させて、９７７ｍｇの４，４−ジメチル−１，３−ジヒドロキノリン−２−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）．
【０３９８】
【化２１４】
0006759514.tif 000229
４，４−ジメチル−６−ニトロ−１，３−ジヒドロキノリン−２−オンの調製：４，４−ジメチル−１，３−ジヒドロキノリン−２−オン（９７６ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ、１当量）を濃硫酸（５ｍＬ）中に溶解した。氷で冷却しながら水（１．５ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を氷上で１０分間撹拌し、次いで、発煙硝酸（４６５μＬ、１１．１４ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、この反応を氷上で１時間撹拌したところ、濃い茶色に変色した。反応混合物を水／氷（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。有機層を水で洗浄し、減圧下で蒸発させて、３７０ｍｇの４，４−ジメチル−６−ニトロ−１，３−ジヒドロキノリン−２−オンを黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）．
【０３９９】
【化２１５】
0006759514.tif 000230
６−アミノ−４，４−ジメチル−１，３−ジヒドロキノリン−２−オンの調製：４，４−ジメチル−６−ニトロ−１，３−ジヒドロキノリン−２−オン（１２００ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ、１当量）を１５ｍＬのＥｔＯＨおよび１５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ中に懸濁させ、加熱還流した。３０分後、鉄粉末（９１３ｍｇ、１６．３５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。さらに４５分間還流させた後、反応混合物を冷却し、ろ過し、ろ液をＤＣＭで２回抽出した。有機抽出物を組み合わせ、塩水で洗浄し、減圧下で蒸発させて、５８３ｍｇの６−アミノ−４，４−ジメチル−１，３−ジヒドロキノリン−２−オンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋１９１．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７１（ｓ，１Ｈ），６．６０−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，２Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）．
【０４００】
【化２１６】
0006759514.tif 000231
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−ジヒドロキノリン−６−イル）−５−（モルホリノメチル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド（化合物−１０３）の調製：５−（モルホリノメチル）−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｔ（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣ×ＨＣｌ（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（５６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、続いて、６−アミノ−４，４−ジメチル−１，３−ジヒドロキノリン−２−オン（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応をＤＭＦ中において７０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２０ｍＬの水で希釈し、抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を溶剤系ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、０〜１０％ＭｅＯＨ中におけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。最も純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて、２２ｍｇのＮ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−ジヒドロキノリン−６−イル）−５−（モルホリノメチル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミドを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６３；９７％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．２７−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．２８（ｍ，６Ｈ），１．９２−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）．
【０４０１】
［化合物−１０４の合成］
【化２１７】
0006759514.tif 000232
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−ジヒドロキノリン−６−イル）−５−（ジメチルスルファモイル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド（化合物−１０４）：化合物を、５−（ジメチルスルファモイル）−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）および６−アミノ−４，４−ジメチル−１，３−ジヒドロキノリン−２−オン（３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）から、化合物−１０３に係るものと同一の手法に従って調製した。３５ｍｇのＮ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−ジヒドロキノリン−６−イル）−５−（ジメチルスルファモイル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド（化合物−１０４）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１；９７％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３７（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．４７（ｍ，３Ｈ），６．９４−６．７６（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，６Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），１．９８−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）．
【０４０２】
［化合物−１０５の合成］
【化２１８】
0006759514.tif 000233
５−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド（化合物−１０５）の調製：５−（９Ｈ−フローレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−ピラゾール−１−イル−安息香酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｔ（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣ×ＨＣｌ（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（８０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、続いて、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応を、ＤＭＦ中において、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２０ｍＬの水で希釈し、抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １０：１）によって、生成物はＦｍｏｃ脱保護されていることが示された。粗混合物を、溶剤系ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、０〜１０％ＭｅＯＨ中におけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。最も純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて、１０ｍｇの５−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド（化合物−１０５）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３６０；９４．５％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５１（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），８．００−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４７−６．３５（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．
【０４０３】
［化合物−１０６の合成］
【化２１９】
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８−フルオロ−４，４−ジメチル−１，３−ジヒドロキノリン−２−オンの調製：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の塩化クロトノイル（５９０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、１当量）に、２−フルオロアニリン（４８３μＬ、５．０ｍｍｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（１．７４１ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。また、飽和ＮａＨＣＯ３を添加して反応を失活させた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。得られた溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ液を蒸発させて、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−ブタ−２−エンアミドを黄色−茶色の固体として得た。生成物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＡｌＣｌ３（１．３３３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応をＤＣＭ／水から抽出した。有機抽出物を組み合わせ、塩水で洗浄し、減圧下で濃縮して、９４９ｍｇの８−フルオロ−４，４−ジメチル−１，３−ジヒドロキノリン−２−オンを茶色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），７．１８−６．９３（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｓ，２Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）．
【０４０４】
【化２２０】
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８−フルオロ−４，４−ジメチル−６−ニトロ−１，３−ジヒドロキノリン−２−オンの調製：８−フルオロ−４，４−ジメチル−１，３−ジヒドロキノリン−２−オン（９４５ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ、１当量）を濃硫酸（５ｍＬ）中に溶解した。氷で冷却しながら水（１．５ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を氷上で１０分間撹拌し、次いで、発煙硝酸（４０８μＬ、９．７９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応を氷上で２時間撹拌した。反応混合物を水／氷（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。有機抽出物を組み合わせ、水で洗浄し、無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、９５１ｍｇの８−フルオロ−４，４−ジメチル−６−ニトロ−１，３−ジヒドロキノリン−２−オンを茶色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−７．９５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）．
【０４０５】
【化２２１】
0006759514.tif 000236
６−アミノ−８−フルオロ−４，４−ジメチル−１，３−ジヒドロキノリン−２−オンの調製：８−フルオロ−４，４−ジメチル−６−ニトロ−１，３−ジヒドロキノリン−２−オン（９５０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ、１当量）を１５ｍＬのＥｔＯＨおよび１５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ中に懸濁させ、３０分間加熱還流した。鉄粉末（６６８ｍｇ、１１．９７ｍｍｏｌ、３当量）を少量ずつ添加した。さらに４５分間還流させた後、反応混合物を冷却し、ろ過し、ろ液をＤＣＭで３回抽出した。有機抽出物を組み合わせ、塩水で洗浄し、減圧下で濃縮して、５３３ｍｇの６−アミノ−８−フルオロ−４，４−ジメチル−１，３−ジヒドロキノリン−２−オンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２０９．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６３（ｓ，１Ｈ），６．４０−６．３２（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）．
【０４０６】
【化２２２】
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５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（８−フルオロ−４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−ジヒドロキノリン−６−イル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド（化合物−１０６）の調製：５−（ジメチルスルファモイル）−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｔ（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣ×ＨＣｌ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、続いて、６−アミノ−８−フルオロ−４，４−ジメチル−１，３−ジヒドロキノリン−２−オン（４１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応を、ＤＭＦ中において、７０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２０ｍＬの水で希釈し、抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、溶剤系ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、０〜１０％ＭｅＯＨ中におけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。最も純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて、５ｍｇの５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（８−フルオロ−４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−ジヒドロキノリン−６−イル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミドを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４８９；９９％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，６Ｈ），２．３９（ｓ，２Ｈ），１．９５−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）．
【０４０７】
［化合物−１０７の合成］
【化２２３】
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４，８−ジメチル−６−ニトロ−キノリン−２−オンの調製：４，８−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（３００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１当量）を無水酢酸（５ｍＬ）中に溶解した。混合物を氷上で１０分間撹拌し、次いで、硝酸（１４５μＬ、３．４６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、この反応を氷上で２時間撹拌した。反応混合物を水／氷（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。有機層を水で洗浄し、減圧下で蒸発させて、２６１ｍｇの４，８−ジメチル−６−ニトロ−キノリン−２−オンを茶色の固体として得た。
【０４０８】
【化２２４】
0006759514.tif 000239
６，６−アミノ−４，８−ジメチル−キノリン−２−オンの調製：４，８−ジメチル−６−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２６０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１当量）を１５ｍＬのＥｔＯＨおよび１５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ中に懸濁させ、加熱還流した。３０分後、鉄粉末（２００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。さらに４５分間還流させた後、反応混合物を冷却し、ろ過し、水およびＤＣＭで洗浄した。層を分離し、有機抽出物を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮して、１５２ｍｇの６−アミノ−４，８−ジメチル−キノリン−２−オンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋１８９．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），２．３６−２．２８（ｍ，６Ｈ）．
【０４０９】
【化２２５】
0006759514.tif 000240
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド（化合物−１０７）の調製：５−（ジメチルスルファモイル）−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｔ（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣ×ＨＣｌ（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（１１５μＬ、０．６６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、続いて、６−アミノ−４，８−ジメチル−キノリン−２−オン（６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応を、ＤＭＦ中において、７０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２０ｍＬの水で希釈し、抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、溶剤系ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、０〜１０％ＭｅＯＨ中におけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。最も純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて、１５ｍｇの５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミドを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４９６；９４％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７３（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．４７（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．７９（ｍ，４Ｈ）．
【０４１０】
［化合物−１０８の合成］
【化２２６】
0006759514.tif 000241
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−ブタンアミドの調製：３−オキソ酪酸メチル（８７０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）のトルエン／ピリジン（５ｍＬ／１ｍＬ）中の溶液を、３０分間穏やかに加熱還流した。次いで、２−メトキシアニリン（６１５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１当量）を反応混合物に滴下し、これを１６時間還流した。溶液を２５℃に冷まし、２Ｍ  ＮａＯＨで抽出した。水性層を分離し、濃ＨＣｌで弱酸性とした。次いで、これをＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。有機抽出物を減圧下で濃縮して、１．２５１ｇの粗Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−ブタンアミドを得た。生成物をさらに精製することなくそのまま用いた。
【０４１１】
【化２２７】
0006759514.tif 000242
８−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製：５ｍＬのポリリン酸に、Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−ブタンアミド（１．０３５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２０時間撹拌した。室温に冷却した後、少量の氷冷水を反応混合物に添加し、すべてのポリリン酸が溶解するまで撹拌した。次いで、混合物を２０ｍＬの水／氷に注ぎ入れ、ｐＨを２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とした。これを２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧中で濃縮して、６５０ｍｇの８−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４１２】
【化２２８】
0006759514.tif 000243
８−メトキシ−４−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製：８−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（６４７ｍｇ、３．４２ｍｍｏ、１当量）を無水酢酸（５ｍＬ）中に溶解した。混合物を氷上で１０分間撹拌し、次いで、硝酸（２８５μＬ、６．８４ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、この反応を氷上で２時間撹拌した。反応混合物を水／氷（５０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を水で洗浄し、乾燥させて、４１２ｍｇの８−メトキシ−４−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４１３】
【化２２９】
0006759514.tif 000244
６−アミノ−８−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製：８−メトキシ−４−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４１０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１当量）を１５ｍＬのＥｔＯＨおよび１５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ中に懸濁させ、加熱還流した。３０分後、鉄粉末（２９３ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。さらに２時間還流させた後、反応混合物を冷却し、ろ過し、水およびＤＣＭで洗浄した。ろ液層を分離し、有機抽出物を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮して、１５２ｍｇの６−アミノ−４，８−ジメチル−キノリン−２−オンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２０５．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０９（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４１４】
【化２３０】
0006759514.tif 000245
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド（化合物−１０８）の調製：５−（ジメチルスルファモイル）−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｔ（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣ×ＨＣｌ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、続いて、６−アミノ−８−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（４１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応を、ＤＭＦ中において、７０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２０ｍＬの水で希釈し、抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を溶剤系ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、０〜１０％ＭｅＯＨ中におけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。最も純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて、３６ｍｇの５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド（化合物−１０８）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４８５；９６％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６２（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｓ，６Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０１−１．８０（ｍ，４Ｈ）．
【０４１５】
［化合物−１０９の合成］
【化２３１】
0006759514.tif 000246
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製：２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｔ（１０９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣ×ＨＣｌ（１２８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（２３３μＬ、１．３４ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、続いて、６−アミノ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オール（１１７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応を、ＤＭＦ中において、７０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２０ｍＬの水で希釈し、抽出した。一部の生成物をＥｔＯＡｃ中で析出させた。これをろ出し、水／ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、４３ｍｇの純粋な２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た。ろ液層を分離し、有機抽出物を水で洗浄し、減圧下で濃縮して、さらなる１４７ｍｇの表題の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６２（ｓ，１Ｈ），１０．７４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４１６】
【化２３２】
0006759514.tif 000247
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物−１０９）の調製：２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０５μＬ、０．６０ｍｍｏｌ、３当量）およびピロリジン（２８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応を１００℃で３日間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２０ｍＬの水で希釈し、抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧中で濃縮した。粗生成物を、溶剤系ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、０〜１０％ＭｅＯＨ中におけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。最も純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて、１６ｍｇの純粋なＮ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物−１０９）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４１６，純度９３．４％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５７（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．３１−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９８−１．７９（ｍ，４Ｈ）．
【０４１７】
［化合物−１１０および化合物−１１１の合成］
【化２３３】
0006759514.tif 000248
【０４１８】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−モルホリノ−スルホニル−ベンズアミド（化合物−１１０）の調製：
【化２３４】
0006759514.tif 000249
２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−モルホリノスルホニル−ベンズアミド（０．０５０２ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１当量）を１ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解する。ピロリジン−３−オール（０．０１１３ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、１．１ｅｇ）およびＤＩＰＥＡ（４４μＬ、０．３３６ｍｍｏｌ、３当量）をこの溶液に添加する。反応を攪拌しながら４０℃で３時間加熱する。溶剤を一晩空気流により除去する。粗生成物をメタノールで２回、およびエーテルで２回洗浄する。化合物をオイルポンプで一晩乾燥させる。Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−５−モルホリノスルホニル−ベンズアミド（化合物−１１０）（３８．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）が得られる。ＬＣＭＳ：９８％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．５９−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０７−１．７８（ｍ，２Ｈ）．
【０４１９】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−５−モルホリノ−スルホニル−ベンズアミド（化合物−１１１）の調製：
【化２３５】
0006759514.tif 000250
２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−モルホリノスルホニル−ベンズアミド（０．０５１１ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１当量）を１ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解する。３−メトキシ−ピロリジン（０．０１７１ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、１．１ｅｇ）およびＤＩＰＥＡ（７３μＬ、０．５６ｍｍｏｌ、５当量）をこの溶液に添加する。反応を攪拌しながら４０℃で３時間加熱する。さらなる３−メトキシ−ピロリジン（０．０１５４ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｇ）およびＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ、２．６当量）を添加した。反応を攪拌しながら４０℃でさらに２時間加熱する。溶剤を一晩空気流により除去する。粗生成物を分取−ＬＣＭＳにより精製する。関連する画分を回収し、溶剤をロータリーエバポレータにより除去する。化合物をオイルポンプで一晩乾燥させる。Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−５−モルホリノ−スルホニル−ベンズアミド（化合物−１１１）（３２．４ｍｇ、０．０６１５ｍｍｏｌ）が得られる。ＬＣＭＳ：１００％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｔｔ，Ｊ＝４．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１５−１．８４（ｍ，２Ｈ）．
【０４２０】
［化合物−１１２の合成］
【化２３６】
0006759514.tif 000251
２−フルオロ−５−ホルミル安息香酸メチルの調製：２−フルオロ−５−ホルミル安息香酸メチル（７ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の溶液にＮａＢＨ４（２．８４ｇ、７６．９２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、室温で１時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（５ｇ）を薄い黄色の液体として得た。
【０４２１】
【化２３７】
0006759514.tif 000252
５−（ブロモメチル）−２−フルオロ安息香酸メチルの調製：２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（５ｇ、２７．１７ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＰＢｒ３（２．１９ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加し、室温で３時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で失活させ、ＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、５−（ブロモメチル）−２−フルオロ安息香酸メチル（４．８ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０４２２】
【化２３８】
0006759514.tif 000253
５−（シアノメチル）−２−フルオロ安息香酸メチルおよび５−（シアノメチル）−２−フルオロ安息香酸エチルの調製：５−（ブロモメチル）−２−フルオロ安息香酸メチル（化合物−３）（４．８ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＣＮ（１．９１ｇ、３９．０２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＥｔＯＡｃ：ＰＥＴエーテル（１５：８５）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、５−（シアノメチル）−２−フルオロ安息香酸メチルおよび５−（シアノメチル）−２−フルオロ安息香酸エチル（化合物−４および４Ａ）（２．３ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０４２３】
【化２３９】
0006759514.tif 000254
５−（シアノメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチルおよび５−（シアノメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸エチルの調製：５−（シアノメチル）−２−フルオロ安息香酸メチルおよび５−（シアノメチル）−２−フルオロ安息香酸エチル（化合物−４および４Ａ）（２．３ｇ、１１．９１７ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＳＯ（２３ｍＬ）中の溶液に、室温で、ピロリジン（０．８４７ｇ、１１．９１７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（４．６１ｇ、３５．７５１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で４８時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＥｔＯＡｃ：ＰＥＴエーテル（１５：８５）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、５−（シアノメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチルおよび５−（シアノメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸エチル（化合物−５および５Ａ）（２．１ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０４２４】
【化２４０】
0006759514.tif 000255
５−（シアノメチル）−Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−１１２）の調製：５−（シアノメチル）−２−フルオロ安息香酸メチルおよび５−（シアノメチル）−２−フルオロ安息香酸エチル（化合物−５および５Ａ）（５０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、室温で、化合物−６（３５．４９ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、１当量）、トルエン中のトリメチルアルミニウム２Ｍ溶液（２９．４ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、室温で４８時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３（１：９）で抽出した（３×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３（５：９５）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノベンズアミド（化合物−１１２）（２５ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５６（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．２８−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，４Ｈ）．
【０４２５】
［化合物−１１３の合成］
【化２４１】
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１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロプロパンアミンの調製：３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥エーテル（４００ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、チタン酸イソプロポキシド（１５．６３ｍＬ、５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、ＥｔＭｇＢｒ（３６．６ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ、２．２当量）を滴下し、得られた黄色の懸濁液を１時間かけて室温に温めた。さらに３０分間攪拌した後、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１２．３４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、２当量）を反応混合物に室温で添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）で失活させ、次いで、５Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化した。水性層をジエチルエーテルで抽出した（２×２００ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロプロパンアミン（８ｇ）を茶色の液体として得た。
【０４２６】
【化２４２】
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４−（１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロプロピル）モルホリンの調製：１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロプロパンアミン（８ｇ、３４．７８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２４ｇ、１７３．９ｍｍｏｌ、５当量）および１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（９．６７ｇ、４１．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、８０℃で５時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ（１００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２００ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９））により精製して、４−（１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロプロピル）モルホリン（５．１ｇ）を薄い黄色の液体として得た。
【０４２７】
【化２４３】
0006759514.tif 000258
２−フルオロ−５−（１−モルホリノシクロプロピル）安息香酸メチルの調製：４−（１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロプロピル）モルホリン（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ：ＤＭＦ（ＤＭＦ（２．５ｖｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｖｏｌ））中の溶液に、ＴＥＡ（２ｇ、２０ｍｍｏｌ、２当量）、ｄｐｐｆ（０．５５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、１５分間脱気し、次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３３６ｍｇ、５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。この反応混合物をＣＯ加圧下（１００ｐｓｉ）において８０℃で２４時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ；粗生成物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２００ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（１００ｍＬ）、塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、粗残渣をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１５：８５））により精製して、２−フルオロ−５−（１−モルホリノシクロプロピル）安息香酸メチル（化合物−４）（２．０ｇｍ）をオフホワイトの固体として得た。
【０４２８】
【化２４４】
0006759514.tif 000259
５−（１−モルホリノシクロプロピル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチルの調製：２−フルオロ−５−（１−モルホリノシクロプロピル）安息香酸メチル（１．０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、ピロリジン（０．５０８ｇｍ、７．１６ｍｍｏｌ、２当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇｍ、１７．９ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、５０℃で１６時間撹拌した。完了した後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を（１００〜２００メッシュシリカ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９））を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、５−（１−モルホリノシクロプロピル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（１．１ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０４２９】
【化２４５】
0006759514.tif 000260
５−（１−モルホリノシクロプロピル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸の調製：５−（１−モルホリノシクロプロピル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（１．１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ（４１９ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、８０℃で１６時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、１Ｎ  ＨＣｌで中和した。形成された固体をろ過し、エーテルで洗浄して、５−（１−モルホリノシクロプロピル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸（０．７ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），１．９０（ｑ，Ｊ＝４．６，３．３Ｈｚ，４Ｈ），０．８４（ｑ，Ｊ＝３．８，３．３Ｈｚ，２Ｈ），０．６８（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４３０】
【化２４６】
0006759514.tif 000261
Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−５−（１−モルホリノシクロプロピル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−１１３）の調製：５−（１−モルホリノシクロプロピル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸（２００ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２４１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＡＴ（１７１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＰＥＡ（３当量）を添加し、室温で１５分間撹拌し、次いで、６−アミノ−４−メチルキノリン−２−オール（化合物−７）（１３２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ過した。この粗化合物をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４：９６））により精製して、Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−５−（１−モルホリノシクロプロピル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−１１３）（２１０ｍｇ）を薄い黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５５（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．２８−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．３７（ｍ，７Ｈ），１．９３−１．６５（ｍ，４Ｈ），０．８６−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｍ，２Ｈ）．
【０４３１】
［化合物−１１４の合成］
【化２４７】
0006759514.tif 000262
２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−（１−モルホリノシクロプロピル）安息香酸メチルの調製：２−フルオロ−５−（１−モルホリノシクロプロピル）安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．７９２ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピロリジン−２−イル−メタンアミン（３６０．４ｍｇ、１．７９２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（７４１．８ｍｇ、５．３７６ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で４８時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３：９７）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−（１−モルホリノシクロプロピル）安息香酸メチル（１００ｍｇ）を茶色の液体として得た。
【０４３２】
【化２４８】
0006759514.tif 000263
２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−（１−モルホリノシクロプロピル）安息香酸の調製：２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−（１−モルホリノシクロプロピル）安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ（３２．４７ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、８０℃で１６時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させて、２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−（１−モルホリノシクロプロピル）安息香酸をＬｉ塩（化合物−３）（１００ｍｇ粗）として、オフホワイトの固体として得た。粗生成物を精製することなく次のステップに移した。
【０４３３】
【化２４９】
0006759514.tif 000264
２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（１−モルホリノシクロプロピル）ベンズアミド（化合物−１１４）の調製：２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−（１−モルホリノシクロプロピル）安息香酸Ｌｉ塩（１００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、室温で、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（４６．６３ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（７２．８ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣ（１０２．７ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（２０７．４ｍｇ、０．１．６０８ｍｍｏｌ、６当量）を添加し、４８時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３（１：９）で抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３（５：９５）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（１−モルホリノシクロプロピル）ベンズアミド（化合物−１１４）（２５ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＯＤ）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０８−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．０６−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．２０（ｍ，７Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ＝２７．０，１７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４３４】
［化合物−１１５の合成：］
【化２５０】
0006759514.tif 000265
２−クロロ−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イソニコチン酸メチルの調製：メチル−２−クロロ−５−フルオロイソニコチネート（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ中の溶液に、３−フルオロピロリジン（０．７３ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１５：８５））により精製して、２−クロロ−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イソニコチン酸メチル（８００ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０４３５】
【化２５１】
0006759514.tif 000266
２−クロロ−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イソニコチン酸の調製：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）（１０ｖｏｌ）中の２−クロロ−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イソニコチン酸メチル（８００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１当量）に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３９１ｍｇ、９．３３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、２−クロロ−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イソニコチン酸（７００ｍｇ）を得た。
【０４３６】
【化２５２】
0006759514.tif 000267
２−クロロ−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）イソニコチンアミドの調製：２−クロロ−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イソニコチン酸（７００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ中の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．０４ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＡＴ（７４２ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＥＡ（３当量）、続いて、６−アミノ−４−メチルキノリン−２−オール（５７０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ過した。この粗化合物をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５：９５））により精製して、２−クロロ−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）イソニコチンアミド（５５０ｍｇ）を得た。
【０４３７】
【化２５３】
0006759514.tif 000268
２−シアノ−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）イソニコチンアミド（化合物−１１５）の調製：２−クロロ−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）イソニコチンアミド（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ中の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１７．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、Ｎ２で１５分間脱気し、次いで、ＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆ（１０．２０ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加した。この反応混合物をマイクロ波の照射下において１５０℃で１時間加熱した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）で抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を氷水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（６：９４））により精製して、２−シアノ−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）イソニコチンアミド（化合物−１１５）（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６１（ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｓ，２Ｈ）．
【０４３８】
［化合物−１１６の合成］
【化２５４】
0006759514.tif 000269
２−クロロ−５−モルホリノイソニコチン酸メチルの調製：２−クロロ−５−フルオロイソニコチン酸メチル（２ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ中の溶液に、モルホリン（１．１ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１５：８５））により精製して、２−クロロ−５−モルホリノイソニコチン酸メチル（２ｇ）を得た。
【０４３９】
【化２５５】
0006759514.tif 000270
２−クロロ−５−モルホリノイソニコチン酸の調製：２−クロロ−５−モルホリノイソニコチン酸メチル（１．５ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）（１０ｖｏｌ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．７３７ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。析出した固体をろ過し、乾燥させて、２−クロロ−５−モルホリノイソニコチン酸（１ｇ）を白色の固体として得た。
【０４４０】
【化２５６】
0006759514.tif 000271
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−モルホリノイソニコチンアミドの調製：２−クロロ−５−モルホリノイソニコチン酸（１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ中の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．５７ｇ、８．２６ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＡｔ（１．１２ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＰＥＡ（３当量）を添加し、続いて、６−アミノ−４−メチルキノリン−２−オール（０．８６２ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−モルホリノイソニコチンアミド（６５０ｍｇ）を薄い黄色の固体として得た。
【０４４１】
【化２５７】
0006759514.tif 000272
２−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−モルホリノイソニコチンアミド（化合物−１１６）の調製：２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−モルホリノイソニコチンアミド（６５０ｍｇ、１．６２５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ中の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（３８０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、Ｎ２で１５分間脱気し、次いで、ＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆ（１３２ｍｇ、０．１６２５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この反応混合物をマイクロ波の照射下で１５０℃で１時間加熱した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を氷水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（６：９４））により精製して、２−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−モルホリノイソニコチンアミド（化合物−１１６）（１６０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６２（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．３２（ｓ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．
【０４４２】
［化合物−１１７の合成］
【化２５８】
0006759514.tif 000273
４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミドの調製：４−ブロモピリジン−３−カルボン酸（１２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏ、１当量）のＮＭＰ（２ｍＬ）中の溶液に、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（１１８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＯＡｔ、（１２６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ（１８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＰＥＡ（３２３μｌ、１．８６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水を反応混合物に添加したところ析出が生じ、これをろ過し、乾燥させて、４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、４５％）を紫色の固体として得た。粗生成物を、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−４−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミドの合成において精製することなく用いた。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３５８，ＵＶ＝５７％
【０４４３】
【化２５９】
0006759514.tif 000274
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−４−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１１７）の調製：４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１当量）をＮＭＰ（０．５ｍＬ）中に溶解した。ピロリジン（５９μＬ、０．８４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。水を添加した（２５ｍｌ）。析出した化合物を遠心分離にて遠心沈殿させ、水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−４−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド（１４ｍｇ、４８％）を明るい茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３４９，ＵＶ＝９４％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５６（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．３３−３．２２（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９７−１．７９（ｍ，４Ｈ）．
【０４４４】
［化合物−１１８の合成］
【化２６０】
0006759514.tif 000275
４−メトキシ−６−ニトロ−キノリン−２−オールの調製：４−クロロ−６−ニトロ−キノリン−２−オール（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１０７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の混合物を排気し、Ｎ２で充填した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０８当量）およびＢｒｅｔｔ  Ｐｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０６当量）を添加し、混合物を７５℃で一晩撹拌した。セライト上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィにより精製して、（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）４−メトキシ−６−ニトロ−キノリン−２−オール（５１ｍｇ、３９％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２２１，ＵＶ＝９２％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）．
【０４４５】
【化２６１】
0006759514.tif 000276
６−アミノ−４−メトキシ−キノリン−２−オールの調製：
４−メトキシ−６−ニトロ−キノリン−２−オール（１６８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１当量）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（４ｍＬ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の懸濁液を加熱還流した。鉄粉末（３９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。還流で４５分間後、混合物を冷却し、水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、６−アミノ−４−メトキシ−キノリン−２−オール（７４ｍｇ、５１％）をベージュ色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝１９１，ＵＶ＝９５％．
【０４４６】
【化２６２】
0006759514.tif 000277
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−キノリル）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド（化合物−１１８）の調製：４−メトキシ−６−ニトロ−キノリン−２−オール（１５ｍｇ、０．０７９、１当量）のＮＭＰ（１ｍＬ）中の懸濁液に、５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸（２４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＰＥＡ（４１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３−ａｑ）により精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−キノリル）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド（化合物１１８）（１４ｍｇ、３７％）を明るい茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７６、ＵＶ＝９０％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．７８（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．２３−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，９Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．４Ｈｚ，５Ｈ）．
【０４４７】
［化合物−１１９、化合物−１２０および化合物−１２１の合成］
【化２６３】
0006759514.tif 000278
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミドの調製：２−ブロモピリジン−３−カルボン酸（１２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（１ｍＬ）中の溶液に、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（１０７ｍｇ、１０．６２ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡＴ（１２７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ（１７９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＰＥＡ（３２３μＬ、１．８６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を室温で４日間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３−ａｑ）により精製して、２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（１４８ｍｇ、６７％）を赤味がかった固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３５８，ＵＶ＝１００％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６１（ｓ，１Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４４８】
【化２６４】
0006759514.tif 000279
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１１９）の調製：２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（１ｍＬ）中の溶液に、ピロリジン（１００μｌ、１．４ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＩＰＥＡ（１４６μｌ、０．８４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物をマイクロ波オーブン中において１５０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を水中に注ぎ入れた。析出した化合物をろ過し、乾燥させて、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１１９）（９０ｍｇ、９８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３４９，ＵＶ＝１００％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５５（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，４Ｈ）．
【０４４９】
【化２６５】
0006759514.tif 000280
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（３−メチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１２０）の調製：Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１１９）の合成において用いた手法に従って合成した。収率：２８ｍｇ、５３％。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７９、ＵＶ＝１００％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６１（ｓ，１Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．６，７．３，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｔ，Ｊ＝７．８，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４５０】
【化２６６】
0006759514.tif 000281
２−［２−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１２１）の調製：２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピロリジン−２−イル−メタンアミン塩酸（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびカリウムｔｅｒｔブトキシド（３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、３．６当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の混合物を蒸発させ、Ｎ２で３回充填した。Ｒｕｐｈｏｓおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）を添加した。混合物を７５℃で一晩加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３−ａｑ）により精製して、２−［２−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１２１）（２０ｍｇ、４９％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４０６、ＵＶ＝９６％純度
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．４２（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．８４（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１９−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，１Ｈ）．
【０４５１】
［化合物−１２２の合成］
【化２６７】
0006759514.tif 000282
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−１２２）の調製：（５−（ジメチルスルファモイル）−２−モルホリノ−安息香酸）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）および（６−アミノ−４，７−ジメチル−キノリン−２−オール）（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（１．５ｍｌ）中の懸濁液に、ＨＯＡｔ（６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＰＥＡ（１６６μｌ、０．９６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物を８０℃で９０分間加熱した。水（５０ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。析出した化合物をろ出し、水およびＥｔＯＡｃで洗浄した。粗生成物をフィルタ上で乾燥させて、（５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド）（化合物−１２２）（１１３ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４８５，ＵＶ＝１００％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５７（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．８３−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．
【０４５２】
［化合物−１２３および化合物−１２４の合成］
【化２６８】
0006759514.tif 000283
４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミドおよびＮ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−４−（トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−カルボキサミドの調製：４−ブロモピリジン−３−カルボン酸（１２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（２ｍＬ）中の溶液に、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（１１８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＯＡＴ（１２６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ（１８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＰＥＡ（３２３μＬ、１．８６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、析出した固体をろ過により回収して、４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミドおよびＮ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−４−（トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ）を灰色がかった固体として得た。混合物を次のステップにおいて用いた。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３５８，ＵＶ＝６０％  ４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミドおよび（Ｍ＋Ｈ）＝４１４，ＵＶ＝４０％  Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−４−（トリアゾロ［４，５−ｂ］ピロジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
【０４５３】
【化２６９】
0006759514.tif 000284
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−４−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１２３）の調製：４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミドおよびＮ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−４−（トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の混合物の溶液に、モルホリン（０．３ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、３０当量）を添加した。この反応混合物を１２０℃で３０分間加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３−ａｑ）により精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−４−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１２３）（６ｍｇ、１４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３６５，ＵＶ＝９３％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４５４】
【化２７０】
0006759514.tif 000285
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−４−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１２４）の調製：４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミドおよびＮ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−４−（トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（１ｍＬ）中の溶液に、ピロリジン（５９μＬ、０．８４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。水を添加し、析出した固体を単離して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−４−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１２４）（１４ｍｇ、４８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３４９，ＵＶ＝９４％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５６（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．３３−３．２２（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９７−１．７９（ｍ，４Ｈ）．
【０４５５】
［化合物−１２５、化合物−１２６および化合物−１２７の合成］
【化２７１】
0006759514.tif 000286
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミドの調製：２−ブロモピリジン−３−カルボン酸（１２５ｍｇ．０．６２ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の溶液に、６−アミノ−４，７−ジメチル−キノリン−２−オール（１１６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡＴ（１２６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ（１８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＰＥＡ（３２３μＬ、１．８６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。水を添加し、析出した固体をろ過により回収した。この粗化合物を３ｍＬのＭｅＯＨ中で撹拌し、ろ過し、乾燥させて、２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（１０５ｍｇ、４６％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３７３，ＵＶ  ８６％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
【０４５６】
【化２７２】
0006759514.tif 000287
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１２５）の調製：２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の溶液に、モルホリン（１１７μＬ、１．３４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ出し、水で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１２５）（３２ｍｇ、７３％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３７９，ＵＶ＝９８％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５６（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．３９−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
【０４５７】
【化２７３】
0006759514.tif 000288
２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１２６）の調製：２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の溶液に、３−フルオロピロリジンヒドロクロリド（７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、４当量）およびＤＩＰＥＡ（９７μＬ、０．５６ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。この反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３−ａｑ）により精製して、２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１２６）（９．２ｍｇ、１７％）を明るい茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３８１，ＵＶ＝９４％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５５（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８３−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３１−１．９４（ｍ，２Ｈ）．
【０４５８】
【化２７４】
0006759514.tif 000289
２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１２７）の調製：２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の溶液に、３，３−ジフルオロピロリジンヒドロクロリド（９６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＩＰＥＡ（２３３μＬ、１．４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１２７）（５ｍｇ、１０％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３９９，ＵＶ＝９６％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５６（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄｔ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．
【０４５９】
［化合物−１２８、化合物−１２９、化合物−１３０および化合物−１３１の合成］
【化２７５】
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【化２７６】
0006759514.tif 000291
２−モルホリノピリジン−３−カルボン酸の調製：２−ブロモピリジン−３−カルボン酸のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の溶液に、モルホリン（３．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。混合物を７０℃で２時間加熱し、次いで、水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、２−モルホリノピリジン−３−カルボン酸（２９０ｍｇ、５０％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２０９，ＵＶ＝１００％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．２６（ｍ，４Ｈ）．
【０４６０】
【化２７７】
0006759514.tif 000292
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１２８）の調製：２−モルホリノピリジン−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．３６ｍｇ、１当量）のＮＭＰ（１ｍＬ）中の溶液に、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（６３ｍｇ．０．３６ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡＴ（７３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ（１０６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＰＥＡ（３７５ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、析出した固体をろ過により回収し、フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１２８）（７０ｍｇ、５３％）に精製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３６５，ＵＶ＝１００％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．７１−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４６１】
【化２７８】
0006759514.tif 000293
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−ｓｅｃ−ブチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１２９）の調製：２−モルホリノピリジン−３−カルボン酸（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の溶液に、６−アミノ−４−イソプロピル−キノリン−２−オール（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡＴ（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＰＥＡ（１７７μＬ、１．０４ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、析出した固体をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−ｓｅｃ−ブチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１２９）（２９ｍｇ、４３％）を明るい茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３９３，ＵＶ＝９５％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６１（ｓ，１Ｈ），１０．５７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔｄ，Ｊ＝８．５，７．９，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．７４−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．１９（ｍ，５Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０４６２】
【化２７９】
0006759514.tif 000294
Ｎ−（３−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１３０）の調製：２−モルホリノピリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の溶液に、６−アミノ−３−メチル−１，４−ジヒドロキナゾリン−２−オン（４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡＴ（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＰＥＡ（２５０μＬ、１．４４ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、析出した固体をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（３−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１３０）（５６ｍｇ、６４％）を明るい茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３６８，ＵＶ＝１００％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３６（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）．
【０４６３】
【化２８０】
0006759514.tif 000295
Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−イル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１３１）の調製：２−モルホリノピリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の溶液に、６−アミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡＴ（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＰＥＡ（２５５μＬ、１．０４ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製した。精製した化合物をヘプタン中で撹拌し、ろ過し、乾燥させて、Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−イル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１３１）（１１ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３６７，ＵＶ＝１００％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ）．
【０４６４】
［化合物−１３２および化合物−１３３の合成］
【化２８１】
0006759514.tif 000296
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミドの調製：２−ブロモピリジン−３−カルボン酸（１２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）の１ｍＬ（ＮＭＰ）中の溶液に、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（１０８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡＴ（１２７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ（１９７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＰＥＡ（３２３μＬ、１．８６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。水を添加し、析出した化合物をろ過した。上澄を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。抽出した化合物およびろ過により回収した化合物を保存し、フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（１８５ｍｇ、８３％）を紫色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３５８，ＵＶ＝９７％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６２（ｓ，１Ｈ），１０．７３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４６５】
【化２８２】
0006759514.tif 000297
２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１３２）の調製：２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の溶液に、３−フルオロピロリジンヒドロクロリド７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、４当量）およびＤＩＰＥＡ（９７μＬ、０．５６ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。この反応混合物を１００℃で一晩撹拌し、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１３２）（１４ｍｇ、２７％）を明るい茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３６７，ＵＶ＝９７％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｔ，１Ｈ），７．６９（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２９−１．８９（ｍ，２Ｈ）．
【０４６６】
【化２８３】
0006759514.tif 000298
２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１３３）の調製：２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の溶液に、３，３−ジフルオロピロリジンヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＩＰＥＡ（１２２μＬ、０．６９ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌し、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、ＭｅＯＨ中で再結晶化して、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１３３）（１２ｍｇ、２２％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３８５，ＵＶ＝９５％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６１（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
【０４６７】
［化合物−１３４および化合物−１３５の合成］
【化２８４】
0006759514.tif 000299
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミドおよびＮ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミドの調製：２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（１ｍＬ）中の溶液に、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（７８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡＴ（１２７ｍｇ、９３ｍｍｏｌ、２．１当量）、ＥＤＣ（１７９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、２．１当量）、ＤＭＡＰ（１９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＰＥＡ（２２９μＬ、１．３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。水を添加し、析出した固体をろ過により回収して、２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミドおよびＮ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ）の混合物を得た。混合物を次のステップにおいて用いた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３８２、ＵＶ＝２５％２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミドおよび（Ｍ＋Ｈ）＝４８２、ＵＶ＝７５％Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド
【０４６８】
【化２８５】
0006759514.tif 000300
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１３４）の調製：２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミドおよびＮ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の混合物の溶液に、ピロリジン（８２μＬ、１．０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を１００℃で９０分間加熱した。加熱を停止し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、水中に注ぎ入れた。析出した固体をろ過により回収し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物中で撹拌し、ろ過し、乾燥させて、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１３４）（２６ｍｇ、６３％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４１７，ＵＶ＝１００％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．７４（ｍ，４Ｈ）．
【０４６９】
【化２８６】
0006759514.tif 000301
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１３５）の調製：２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミドおよびＮ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の混合物の溶液に、モルホリン（８７μＬ、１．０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１時間撹拌し、水中に注ぎ入れた。析出した化合物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１３５）（２０ｍｇ、４７％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４３３，ＵＶ＝１００％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７０（ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．８７−３．６５（ｍ，４Ｈ），２．６９−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．
【０４７０】
［化合物−１３６の合成］
【化２８７】
0006759514.tif 000302
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミドおよびＮ−（２−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−６−キノリル）−２−（トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−カルボキサミドの調製：２−ブロモピリジン−３−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（０．６ｍＬ）中の溶液に、２−ブロモピリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡＴ（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣ（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．１当量、ＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＰＥＡ（１４０μＬ、０．８１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を６０℃で一晩加熱し、水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この粗化合物をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミドおよびＮ−（２−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−６−キノリル）−２−（トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−カルボキサミド（６６ｍｇ）の混合物を得た。混合物を次のステップにおいて用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３７２，ＵＶ＝６７％  ２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミドおよび（Ｍ＋Ｈ）＝４２８、ＵＶ＝３３％Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−６−キノリル）−２−（トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−カルボキサミド。
【０４７１】
【化２８８】
0006759514.tif 000303
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１３６）の調製：２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（６７％）およびＮ−（２−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−６−キノリル）−２−（トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−カルボキサミド（３３％）（６６ｍｇ、約０．１８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の混合物の溶液に、モルホリン（１５４μＬ、１．８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応混合物を１００℃で一晩加熱した。水を添加し、析出した固体をろ過により回収した。この粗化合物をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１３６）（９ｍｇ、１３％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３７９，ＵＶ＝９８％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７４（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．１７−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．８７−３．５４（ｍ，５Ｈ），３．３１−３．２２（ｍ，５Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４７２】
［化合物−１３７および化合物−１３８の合成］
【化２８９】
0006759514.tif 000304
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−４−メチル−ピリジン−３−カルボキサミドの調製：２−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）中の溶液に、６−アミノ−４，７−ジメチル−キノリン−２−オール（２２０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡＴ（１９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＥＤＣ（２７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＰＥＡ（６１０μＬ、３．５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を７０℃で２時間加熱し、水中に注ぎ入れた。析出した固体をろ過により回収し、フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−４−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、２５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３４２，ＵＶ＝１００％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４７３】
【化２９０】
0006759514.tif 000305
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−４−メチル−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１３７）の調製：２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−４−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（０．３ｍＬ）中の溶液に、モルホリン（６４０μＬ、７．５ｍｍｏｌ、５０当量）を添加した。この反応混合物を１００℃で３日間加熱した。水を添加し、析出した化合物をろ過により回収して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−４−メチル−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１３７）（２３ｍｇ、３９％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３９３，ＵＶ＝１００％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．７５−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．２３（ｍ，５Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．
【０４７４】
【化２９１】
0006759514.tif 000306
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−４−メチル−ピリジン−３−カルボキサミドの調製：化合物を２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−４−メチル−ピリジン−３−カルボキサミドの合成において用いた手法に従って行った。収率：２４９ｍｇ、６５％。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３２７，ＵＶ＝８２％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６３（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．
【０４７５】
【化２９２】
0006759514.tif 000307
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−４−メチル−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１３８）の調製：化合物をＮ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−４−メチル−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１３８）の合成において用いた手法に従って行った。収率：３８ｍｇ、６７％。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３７９，ＵＶ＝１００％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．３４−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４９−６．３３（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．
【０４７６】
［化合物−１３９の合成］
【化２９３】
0006759514.tif 000308
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミドの調製：２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸（１６６ｍｇ、０．７４、１当量）のＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の溶液に、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（１２９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（１２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ．１．２当量）、ＥＤＣ（１７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＭＡＰ（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＰＥＡ（３８５μＬ、２．２２ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、この反応混合物を７０℃で一晩加熱した。混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ過により回収し、フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、３５％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４８２，ＵＶ＝１００％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６８（ｓ，１Ｈ），１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６９−８．６３（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，３Ｈ）．
【０４７７】
【化２９４】
0006759514.tif 000309
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１３９）の調製：Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の溶液に、モルホリン（２００μＬ、２．３ｍｍｏｌ、２３当量）を添加した。この反応混合物を室温で週末にかけて撹拌し、水中に注ぎ入れた。析出した固体をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１３９）（３４ｇ、７９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４３３，ＵＶ＝１００％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．７２−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４７８】
［化合物−１４０の合成］
【化２９５】
0006759514.tif 000310
５−クロロ−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボン酸の調製：２，５−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（３００μＬ）中の溶液に、モルホリン（２５０μＬ、２．６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、１Ｍ  ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出して、５−クロロ−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボン酸を得た。この粗化合物はＮＭＰを含有しており、精製することなく次のステップにおいて用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２４３，ＵＶ＝９６％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．８Ｈｚ，４Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，４Ｈ）．
【０４７９】
【化２９６】
0006759514.tif 000311
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１４０）の調製：５−クロロ−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボン酸（０．２６ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（１ｍＬ）中の溶液に、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（４５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡＴ（４２ｍｇ、３１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．５）、ＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＰＥＡ（１３６μＬ、０．７８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を７０℃で１時間加熱した。水を添加し、析出した固体をろ過により回収した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１４０）（４１ｍｇ、３９％）を紫色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３９９，ＵＶ＝１００％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．７１−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．２９（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４８０】
［化合物−１４１、化合物−１４２、化合物−１４３、化合物−１４４、化合物−１４５、化合物−１４６、化合物−１４７および化合物−１４８の合成］
【化２９７】
0006759514.tif 000312
【化２９８】
0006759514.tif 000313
【化２９９】
0006759514.tif 000314
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミドの調製：２−クロロピリジン−３−カルボン酸（４００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（４ｍＬ）中の溶液に、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（４４０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡＴ（５１８ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ（７３０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（６２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＰＥＡ（２．６４ｍＬ、１５．２４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、析出した固体をろ過により回収した。粗生成物を水で洗浄し、乾燥させて、２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（４３７ｍｇ、６２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３１４，ＵＶ＝９７％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６３（ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），２．４５−２．３３（ｍ，３Ｈ）．
【０４８１】
【化３００】
0006759514.tif 000315
ｔ−ブチル４−［３−［（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）カルバモイル］−２−ピリジル］−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（化合物−１４１）の調製：２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（１ｍＬ）中の溶液に、ｔ−ブチル３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（２３６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、４当量）およびＤＩＰＥＡ（２７２μＬ、１．５６ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。この反応混合物をマイクロ波オーブン中において１５０℃で４時間加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、ｔ−ブチル４−［３−［（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）カルバモイル］−２−ピリジル］−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（化合物−１４１）（６５ｍｇ、５０％）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５０６，ＵＶ＝８８％純度。
【０４８２】
【化３０１】
0006759514.tif 000316
２−（３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１４２）の調製：
トリフルオロ酢酸（２５０μＬ）を、ｔ−ブチル４−［３−［（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）カルバモイル］−２−ピリジル］−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液に添加した。室温で４５分間撹拌した。蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３−ａｑ）により精製して、２−（３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１４２）（１５ｍｇ、２３％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４０６，ＵＶ＝１００％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｔｄ，Ｊ＝１０．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１８−２．９９（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）．
【０４８３】
【化３０２】
0006759514.tif 000317
２−（２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１４３）の調製：
ｔ−ブチル４−［３−［（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）カルバモイル］−２−ピリジル］−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（化合物−１４１）の合成において用いた手法に従って合成した。収率：３０ｍｇ、２３％。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４０７，ＵＶ＝１００％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，５．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｔｄ，Ｊ＝９．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．６４（ｍ，５Ｈ），３．４９（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４８４】
【化３０３】
0006759514.tif 000318
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１４４）の調製：
ｔ−ブチル４−［３−［（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）カルバモイル］−２−ピリジル］−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（化合物−１４１）の合成において用いた手法に従って合成した。収率：１６ｍｇ、２６％。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３９１，ＵＶ＝１００％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５，５．３，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９３−１．６２（ｍ，４Ｈ）．
【０４８５】
【化３０４】
0006759514.tif 000319
２−［３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１４５）の調製：
ｔ−ブチル４−［３−［（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）カルバモイル］−２−ピリジル］−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（化合物−１４１）の合成において用いた手法に従って合成した。収率：５ｍｇ、８％
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３９５，ＵＶ＝９５％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．１，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８４−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４８６】
【化３０５】
0006759514.tif 000320
２−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１４６）の調製：
ｔ−ブチル４−［３−［（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）カルバモイル］−２−ピリジル］−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（化合物−１４１）の合成において用いた手法に従って合成した。収率：５０ｍｇ、７９％。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３９９，ＵＶ＝１００％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６１（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．５２−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１４−１．８８（ｍ，４Ｈ）．
【０４８７】
【化３０６】
0006759514.tif 000321
２−（６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１４７）の調製：
ｔ−ブチル４−［３−［（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）カルバモイル］−２−ピリジル］−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（化合物−１４１）の合成において用いた手法に従って合成した。収率：１１ｍｇ、１７％。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４０１，ＵＶ＝１００％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６１（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４８８】
【化３０７】
0006759514.tif 000322
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−（２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１４８）の調製：
ｔ−ブチル４−［３−［（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）カルバモイル］−２−ピリジル］−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（化合物−１４１）の合成において用いた手法に従って合成した。収率：４９ｍｇ、８１％。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３７８，ＵＶ＝１００％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．１，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
【０４８９】
［化合物−１４９の合成］
【化３０８】
0006759514.tif 000323
２−モルホリノピリジン−３−カルボン酸の調製
２−ブロモピリジン−３−カルボン酸（７００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１当量）をモルホリン（２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、６当量）と混合し、７０℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、水を添加し、混合物を、４Ｍ  ＨＣｌを滴下することによりわずかに酸性とした。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃで８回抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させて、２−モルホリノピリジン−３−カルボン酸（６４９、９０％）をベージュ色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２０９，ＵＶ＝１００％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．２０（ｍ，４Ｈ）．
【０４９０】
【化３０９】
0006759514.tif 000324
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−キノリル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１４９）の調製：２−モルホリノピリジン−３−カルボン酸（８２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ１当量）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の溶液に、６−アミノ−４−メトキシ−キノリン−２−オール（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡＴ（８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ（１１２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＰＥＡ（４０７μＬ、２．３４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、水中に注ぎ入れた。析出した固体をろ過により回収し、フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３−ａｑ）により精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−キノリル）−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１４９）（２６ｍｇ、１８％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３８１，ＵＶ＝９５％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３５（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）．
【０４９１】
［化合物−１５０、化合物−１５１および化合物−１５２の合成］
【化３１０】
0006759514.tif 000325
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ヨード−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−１５０）の調製：５−ヨード−２−モルホリノ−安息香酸（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、６−アミノ−４−メチル−キノリン−２−オール（３１４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡＴ（２９４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＥＤＣ（４１４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．２当量、ＤＭＡＰ（４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＰＥＡ（９３９μＬ、５．４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物を７０℃で１時間撹拌し、水中に注ぎ入れた。析出した固体をろ過により回収した。粗生成物をＥｔＯＡｃ中で撹拌し、ろ過し、乾燥させて、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ヨード−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−１５０）（７７１ｍｇ、８８％）をベージュ色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４９０，ＵＶ＝９８％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．
【０４９２】
【化３１１】
0006759514.tif 000326
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−イソキサゾール−４−イル−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−１５１）の調製：
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ヨード−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−１５０）（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（化合物４）（３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２当量）のジオキサン（２．５ｍＬ）中の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３当量）の水（０．５ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物をアルゴンでパージし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）（１５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加した。反応混合物を７０℃で１時間加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−イソキサゾール−４−イル−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−１５１）（４ｍｇ、９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４３１，ＵＶ＝９５％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ＋メタノール−ｄ４）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．０６−３．８３（ｍ，６Ｈ），３．２３−２．９７（ｍ，６Ｈ），２．５２（ｓ，４Ｈ）．
【０４９３】
【化３１２】
0006759514.tif 000327
５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−１５２）の調製：
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−イソキサゾール−４−イル−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−１５１）の合成において用いた手法に従って合成した：収率：３０ｍｇ、茶色の固体として３３％。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４５９，ＵＶ＝９５％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６１（ｓ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，３．５Ｈｚ，４Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，６Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．
【０４９４】
［化合物−１５３、化合物−１５４および化合物−１５５の合成］
【化３１３】
0006759514.tif 000328
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−５−ヨード−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−１５３）の調製：
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ヨード−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−１５０）の合成において用いた手法に従って合成した。収率：２３３ｍｇ、８７％。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５０４，ＵＶ＝９５％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５７（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．６Ｈｚ，４Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．
【０４９５】
【化３１４】
0006759514.tif 000329
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−１５４）の調製：Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−イソキサゾール−４−イル−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−１５１）収率：１５ｍｇ（１６％）の合成において用いた手法に従って合成した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４５８，ＵＶ＝９７％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．１１−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ）．
【０４９６】
【化３１５】
0006759514.tif 000330
５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−１５５）の調製：
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−イソキサゾール−４−イル−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−１５１）の合成において用いた手法に従って合成した。収率：３４ｍｇ、６０％。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４７３，ＵＶ＝９４％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５７（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），３．８８−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．２１−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．
【０４９７】
［化合物−１５６および化合物−１５７の合成］
【化３１６】
0006759514.tif 000331
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−６−キノリル）−５−ヨード−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−１５６）の調製：
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ヨード−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−１５０）の合成において用いた手法に従って合成した。収率：１６２ｍｇ、７７％。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５０４，ＵＶ＝９８％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８８（ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．２Ｈｚ，４Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．５Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４９８】
【化３１７】
0006759514.tif 000332
５−（３−フリル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−１５７）の調製：Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−イソキサゾール−４−イル−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−１５１）の合成において用いた手法に従って合成した。収率：４９ｍｇ、５５％。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４４４，ＵＶ＝９５％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０６（ｓ，１Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４９９】
［化合物−１５８、化合物−１５９、化合物−１６０および化合物−１６１の合成］
【化３１８】
0006759514.tif 000333
Ｎ−（２−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ヨード−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−１５８）の調製：
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−イソキサゾール−４−イル−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−１５０）の合成において用いた手法に従って合成した。収率：１６４ｍｇ、３２％。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５２０，ＵＶ＝１００％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５３（ｓ，１Ｈ），１１．４０（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５００】
【化３１９】
0006759514.tif 000334
Ｎ−（２−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−１５９）の調製：
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−イソキサゾール−４−イル−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−１５１）の合成において用いた手法に従って合成した。収率：４０ｍｇ、５６％。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４７４，ＵＶ＝９６％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６６（ｓ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５０１】
【化３２０】
0006759514.tif 000335
５−（３−フリル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−１６０）の調製：
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−イソキサゾール−４−イル−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−１５１）の合成において用いた手法に従って合成した。収率：７０ｍｇ、７３％。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４６０，ＵＶ＝９５％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９２−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．１２−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，４Ｈ）．
【０５０２】
【化３２１】
0006759514.tif 000336
５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−１６１）の調製：
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−イソキサゾール−４−イル−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物３６）の合成において用いた手法に従って合成した。収率：１０ｍｇ、１７％。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４８９，ＵＶ＝９４％純度。
【０５０３】
［化合物−１６２の合成］
【化３２２】
0006759514.tif 000337
２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（３−フリル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−８，８ａ−ジヒドロキノリン−６−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物−１６２）の調製：
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−イソキサゾール−４−イル−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−１５１）の合成において用いた手法に従って合成した。収率：２６ｍｇ、２６％。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４３３，ＵＶ＝９４％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．５３−５．２４（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．４６（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２９−１．９３（ｍ，２Ｈ）．
【０５０４】
［化合物−１６３の合成］
【化３２３】
0006759514.tif 000338
５−イソキサゾール−４−イル−２−モルホリノ−安息香酸の調製：５−ヨード−２−モルホリノ−安息香酸（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１当量）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（２３４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２当量）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２５４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、４当量）の水（２ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物をアルゴンでパージし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を６０℃で２０分間加熱した。水を添加し、混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、５−イソキサゾール−４−イル−２−モルホリノ−安息香酸（８２ｍｇ、５０％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２７５，ＵＶ＝１００％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５．９５（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．０３（ｍ，４Ｈ）．
【０５０５】
【化３２４】
0006759514.tif 000339
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−５−イソキサゾール−４−イル−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−１６３）の調製：５−イソキサゾール−４−イル−２−モルホリノ−安息香酸（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）および６−アミノ−４，７−ジメチル−キノリン−２−オール（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）中の溶液に、ＨＯＡＴ（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．２当量）および７８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、水中に注ぎ入れた。析出した固体をろ過により回収し、フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−６−キノリル）−５−イソキサゾール−４−イル−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−１６３）（１３ｍｇ、２０％）を黄色味がかった固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４４５，ＵＶ＝９４％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ９．１４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．９７−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）．
【０５０６】
［化合物−１６４の合成］
【化３２５】
0006759514.tif 000340
２−シアノ−５−モルホリノ−ピリジン−４−カルボン酸（５３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｔ（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ×ＨＣｌ（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、６−アミノ−４，７−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（４１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２０ｍＬの水で希釈し、抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を溶剤系ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、０〜１０％ＭｅＯＨ中におけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。最も純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて、５ｍｇの２−シアノ−Ｎ−（４，７−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）−５−モルホリノ−ピリジン−４−カルボキサミド（化合物−１６４）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４０４；９９％純度。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５７（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．２９（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．
【０５０７】
［化合物−１６５の合成］
【化３２６】
0006759514.tif 000341
４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−ペンタンアミド（３）の調製
エチル４−メチル−３−オキソ−ペンタノエート（１０８６ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）のトルエン／ピリジン（５ｍＬ／１ｍＬ）中の溶液を、３０分間穏やかに加熱還流した。次いで、アニリン（４６５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を上記の反応混合物に滴下し、これを１６時間還流した。溶液を２５℃に冷まし、２Ｍ  ＮａＯＨで抽出した。水性層を分離し、濃ＨＣｌで弱酸性とした。次いで、これをＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。有機層を減圧下で濃縮して、１．０４８ｇの粗４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−ペンタンアミドを得た。生成物をさらに精製することなくそのまま用いた。
【０５０８】
４−イソプロピル−１Ｈ−キノリン−２−オン（４）の調製
５ｍＬのポリリン酸に、４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−ペンタンアミド（１０２６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２０時間撹拌した。
室温に冷却した後、少量の氷冷水を反応混合物に添加し、すべてのポリリン酸が溶解するまで撹拌した。次いで、混合物を２０ｍＬの水／氷に注ぎ入れ、ｐＨを２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とした。生成物が析出し、これをろ出し、水で洗浄し、乾燥させて、４４８ｍｇの４−イソプロピル−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋１８８，純度９９％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），３．５０−３．４３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０５０９】
４−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５）の調製
４−イソプロピル−１Ｈ−キノリン−２−オン（４４８ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５ｍＬ）中に溶解した。混合物を氷上で１０分間撹拌し、次いで、硝酸（２００μＬ、４．７９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応を氷上で２時間撹拌した。反応混合物を水／氷（５０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を水で洗浄し、乾燥させて、２３５ｍｇの４−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０５１０】
６−アミノ−４−イソプロピル−１Ｈ−キノリン−２−オン（６）の調製
４−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＥｔＯＨおよび１５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ中に懸濁させ、加熱還流した。鉄粉末（１６８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。さらに４５分間還流させた後、反応混合物を冷却し、ろ過し、水およびＤＣＭで洗浄した。層を分離し、有機抽出物を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮して、１６１ｍｇの６−アミノ−４−イソプロピル−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２０３，純度７７．２％  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０５１１】
５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド（化合物−１６５）の調製
５−（ジメチルスルファモイル）−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸酸（９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｔ（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ×ＨＣｌ（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１１μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、６−アミノ−４−エチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（６５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を、ＤＭＦ中において、７０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、溶剤系ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、０〜１０％ＭｅＯＨにおける１２ｇのシリカゲルカラムによるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。最も純粋な画分を組み合わせ、水で洗浄した。次いで、有機溶剤を減圧下で蒸発させて、７３ｍｇの純粋な５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−６−キノリル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド（化合物−１６５）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４８３  純度９５％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６１（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．４７−３．２９（ｍ，５Ｈ），２．５９（ｓ，６Ｈ），１．９９−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０５１２】
［化合物−１６６の合成］
【化３２７】
0006759514.tif 000342
水（１ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ヨード−２−モルホリノ−ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の混合物に、１０ｍＬのマイクロ波バイアル中において添加し、アルゴンでパージし、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応を、マイクロ波反応器中において、１４０℃で４５分間撹拌した。混合物を３０ｍＬの水および３０ｍＬのＤＣＭに注ぎ入れ、抽出した。ＤＣＭ層を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、勾配０〜１０％ＭｅＯＨ、２０ＣＶによる４ｇのシリカゲルカラムにおけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。溶剤を蒸発させた後、８ｍｇのＮ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−１６６）を単離した。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４４４，純度９９％．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６２（ｓ，１Ｈ），１１．３１（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．８７−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．０３−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５１３】
［化合物−１６７の合成］
【化３２８】
0006759514.tif 000343
水（１ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−５−ヨード−２−モルホリノ−ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２−（３−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の混合物に、１０ｍＬのマイクロ波バイアル中において添加し、アルゴンでパージし、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応をマイクロ波反応器中において、１４０℃で４５分間撹拌した。混合物をＤＣＭおよび水で希釈したところ、生成物が析出した。水層を傾瀉し、有機層をろ出した。得られた沈殿物をＤＣＭおよび水で洗浄し、乾燥させて、４３ｍｇの純粋な生成物５−（３−フリル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−キノリル）−２−モルホリノ−ベンズアミド（化合物−１６７）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３０．０６，純度９９％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．８２−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．０９−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，３Ｈ）．
【０５１４】
［化合物−１６８の合成］
【化３２９】
0006759514.tif 000344
５−アセチル−２−モルホリノ安息香酸メチル（２）の調製：５−アセチル−２−フルオロ安息香酸メチル（１）（２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、室温で、モルホリン（１．０６ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（３．９５ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で３時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２×４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＥｔＯＡｃ：ＰＥＴエーテル（５０：５０）で溶離する、（ＳｉＯ２）を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、５−アセチル−２−モルホリノ安息香酸メチル（２）（２．２ｇ、８２％）を黄色の固体として得た。
【０５１５】
【化３３０】
0006759514.tif 000345
５−アセチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノベンズアミド（３）の調製：５−アセチル−２−モルホリノ安息香酸メチル（２）（２ｇ、７．６ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥トルエン（２０ｍＬ）中の溶液に、室温で、６−アミノ−４−メチルキノリン−２−オール（２．６４ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ、２当量）、トリメチルアルミニウム（１．６４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、１００℃で３時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を塩化アンモニウム溶液で失活させ、ろ過し、固体を得た。この固体を水で洗浄し、化合物を逆相法により精製（水中の０．０５％ギ酸：アセトニトリル中の０．０５％ギ酸）して、５−アセチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノベンズアミド（３）（４５０ｍｇ、１５％）を黄色の固体として得た。
【０５１６】
【化３３１】
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Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−２−モルホリノベンズアミド（化合物−１６８）の調製：５−アセチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノベンズアミド（３）（４５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムボロハイドライドを０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水で失活させ、固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−２−モルホリノベンズアミド（化合物−１６８）（４３０ｍｇ、９８％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），１１．４０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５１７】
［化合物−１６９、化合物−１７０および化合物−１７１の合成：］
【化３３２】
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５−ブロモ−２−モルホリノニコチン酸メチル（２）の調製：５−ブロモ−２−モルホリノニコチン酸（１）（３ｇ、１０．４５２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（０．６ｍＬ）を添加し、７０℃で１８時間撹拌した。反応が完了した後、この反応混合物を固体ＮａＨＣＯ３で失活させ、水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、５−ブロモ−２−モルホリノニコチン酸メチル（２）（２．３ｇ、７３％）をオフホワイトの固体として得た。
【０５１８】
【化３３３】
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５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−モルホリノニコチン酸メチル（３）の調製：５−ブロモ−２−モルホリノニコチン酸メチル（２）（１．２ｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン：Ｈ２Ｏ（２：１）（１０ｖｏｌ）中の溶液に、２Ａ（１ｇ、８ｍｍｏｌ、２当量）およびＮａ２ＣＯ３（１．２７ｇ、１２ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、溶剤を蒸発させ、粗化合物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５：９５）で溶離する、（ＳｉＯ２）を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−モルホリノニコチン酸メチル（３）（７００ｍｇ、５８％）をオフホワイトの固体として得た。
【０５１９】
【化３３４】
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５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−モルホリノニコチン酸（４）の調製：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−モルホリノニコチン酸メチル（３）（７００ｍｇ、２．３１７ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール：Ｈ２Ｏ（５：１）（１０ｖｏｌ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（２９１．６ｍｇ、６．９５１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、溶剤を蒸発させ、水（２０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸溶液を用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−モルホリノニコチン酸（４）（３６０ｍｇ、５４％）をオフホワイトの固体として得た。
【０５２０】
【化３３５】
0006759514.tif 000350
Ｎ−（２−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１６９）の調製：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−モルホリノニコチン酸（４）（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｔ（９４．３８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣ（１３３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（１７９．０５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、４当量）、６−アミノ−８−メトキシ−４−メチルキノリン−２−オール（７０．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れた。固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（２−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１６９）（１１２ｍｇ、６８％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
【０５２１】
【化３３６】
0006759514.tif 000351
Ｎ−（２−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１７０）の調製：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−モルホリノニコチン酸（４）（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｔ（９４．３８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣ（１３３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（１７９．０５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、４当量）および６−アミノ−７−メトキシ−４−メチルキノリン−２−オール（７０．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れた。固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。この粗化合物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４：９６）で溶離する、（ＳｉＯ２）を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１７０）（３６ｍｇ、２１％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５２（ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
【０５２２】
【化３３７】
0006759514.tif 000352
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチルキノリン−６−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１７１）の調製：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−モルホリノニコチン酸（化合物−４）（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｔ（９４．３８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣ（１３３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（１７９．０５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、４当量）および６−アミノ−４，７−ジメチルキノリン−２−オール（６５．２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れた。固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。この粗化合物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４：９６）で溶離する、（ＳｉＯ２）を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチルキノリン−６−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１７１）（４５ｍｇ、２８％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５６（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０５２３】
［化合物−１７２および化合物−１７３の合成：］
【化３３８】
0006759514.tif 000353
５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンズアミド（２）の調製：５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ安息香酸（１）（２００ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、室温で、１Ａ（１４０．７ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（２２０ｍｇ、１．６１７ｍｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３１０．１４ｍｇ、１．６１７ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（０．５９ｍＬ、４１７．４ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、得られた固体をろ過し、乾燥させて、５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンズアミド（２）（１９０ｍｇ、５８．２％）を薄い黄色の固体として得た。
【０５２４】
【化３３９】
0006759514.tif 000354
（Ｒ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンズアミド（化合物−１７２）の調製：５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンズアミド（２）（７０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｒ）−３−フルオロピロリジンヒドロクロリド（２ａ）（２１．８ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、８９．６ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、得られた固体をろ過した。粗生成物をＤＣＭおよびｎ−ペンタンで倍散して、（Ｒ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンズアミド（化合物−１７２）（４２ｍｇ、５１．２％）を薄い黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．６４−５．１２（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３３−１．９６（ｍ，２Ｈ）．
【０５２５】
【化３４０】
0006759514.tif 000355
（Ｓ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンズアミド（化合物−１７３）の調製：５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンズアミド（２）（７０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｓ）−３−フルオロピロリジンヒドロクロリド（２ｂ）（２１．８ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（１０ｖｏｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、８９．６ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、得られた固体をろ過し、乾燥させた。粗生成物をＤＣＭ−ｎ−ペンタンで倍散して、（Ｓ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンズアミド（化合物−１７３）（３９ｍｇ、４７．６％）を薄い黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．５３−５．２６（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．３６（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．１５（ｍ，２Ｈ）．
【０５２６】
［化合物−１７４、化合物−１７５、化合物−１７６および化合物−１７７の合成：］
【化３４１】
0006759514.tif 000356
５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（２）の調製：５−ブロモ−２−モルホリノニコチン酸（１）（５００ｍｇ、１．７４２ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、室温で、６−アミノ−４−メチルキノリン−２−オール（３０３ｍｇ、１．７４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＡｔ（４７３ｍｇ、３．４８４ｍｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣ（６６５ｍｇ、３．４８４ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（８９８ｍｇ、６．９６８ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、室温で３時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、次いで、得られた固体をろ過した。固体を水で洗浄し、乾燥させて、５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（２）（５５０ｍｇ、７１％）を黄色の固体として得た。
【０５２７】
【化３４２】
0006759514.tif 000357
５−（フラン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１７４）の調製：５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（２）（２００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ、１当量）、フラン−４−ボロン酸（１７５ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ、２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１４４ｍｇ、１．３５７ｍｍｏｌ、３当量）のジオキサン（５ｍＬ）中の懸濁液を１５分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２×４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０：９０）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、５−（フラン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１７４）（１０ｍｇ、４％）を薄い黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．
【０５２８】
【化３４３】
0006759514.tif 000358
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（イソキサゾール−４−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１７６）の調製：５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（２）（３００ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ、１当量）、イソオキサゾール−４−ボロン酸（１５４ｍｇ、１．３５７ｍｍｏｌ、２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２１５ｍｇ、２．０３４ｍｍｏｌ、３当量）のジオキサン（５ｍＬ）中の懸濁液を１５分間脱気した。次いで、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２×４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０：９０）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（イソキサゾール−４−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１７６）（６ｍｇ、２％）を薄い黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５７（ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４１−８．２７（ｍ，２Ｈ），８．２６−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｍ，６Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，５Ｈ）．
【０５２９】
【化３４４】
0006759514.tif 000359
５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１７７）の調製：５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（２）（２００ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、１当量）、３，５ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸（１１５ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ、２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４３０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、３当量）のジオキサン（５ｍＬ）中の懸濁液を１５分間脱気した。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、１００℃で１５分間、マイクロ波中において撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２×４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０：９０）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１７７）（９０ｍｇ、４５％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．１１（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｔ，Ｊ＝２．２，１０．４Ｈｚ，３Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．０３−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．
【０５３０】
【化３４５】
0006759514.tif 000360
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１７５）の調製：５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（２）（１００ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、１当量）１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸（４３ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎａ２ＣＯ３（７２ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ、３当量）のジオキサン（５ｍＬ）中の懸濁液を１５分間脱気した。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、１００℃で１５時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２×４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０：９０）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１７５）（３０ｍｇ、３１％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
【０５３１】
［化合物−１７８の合成］
【化３４６】
0006759514.tif 000361
５−ブロモ−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ニコチン酸（２）の調製：５−ブロモ−２−フルオロニコチン酸（１）（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１Ａ）（３２６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（８７８ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で３時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、固体をろ過して、５−ブロモ−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ニコチン酸（２）（４００ｍｇ、８２％）を黄色の固体として得た。
【０５３２】
【化３４７】
0006759514.tif 000362
５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ニコチンアミド（３）の調製：５−ブロモ−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ニコチン酸（２）（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、６−アミノ−４−メチルキノリン−２−オール（２Ａ）（２３３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＡｔ（３６５ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣ（５１２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（６９２ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、室温で３時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れた。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ニコチンアミド（３）（３５０ｍｇ、３５％）を黄色の固体として得た。
【０５３３】
【化３４８】
0006759514.tif 000363
５−（フラン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ニコチンアミド（化合物−１７８）の調製：５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ニコチンアミド（３）（２００ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、１当量）、フラン−４−ボロン酸（１７１ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ、２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１８７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、３当量）のジオキサン（３ｍＬ）中の懸濁液を１５分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２×４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０：９０）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、５−（フラン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ニコチンアミド（化合物−１７８）（６９ｍｇ、３５％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，４Ｈ），４．１４（ｓ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
【０５３４】
［化合物−１７９の合成：］
【化３４９】
0006759514.tif 000364
５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，８−ジメチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（２）の調製：５−ブロモ−２−モルホリノニコチン酸（１）（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、１Ａ（６３．９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（９２．４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１３０．３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（１７５．４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、室温で１８時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、得られた固体をろ過した。固体をペンタンで洗浄し、乾燥させて、５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，８−ジメチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（２）（１１５ｍｇ、７２％）をオフホワイトの固体として得た。
【０５３５】
【化３５０】
0006759514.tif 000365
５−（フラン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，８−ジメチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１７９）の調製：５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，８−ジメチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（２）（１１５ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン：Ｈ２Ｏ（２：１）（１０ｖｏｌ）中の溶液に、２Ａ（９７．３ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ、２当量）およびＮａ２ＣＯ３（７９．８１ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を１５分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８．９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、８０℃で１６時間加熱した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３：９７）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、５−（フラン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，８−ジメチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１７９）（５０ｍｇ、４５％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７４（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
【０５３６】
［化合物−１８０の合成］
【化３５１】
0006759514.tif 000366
５−シアノ−２−モルホリノ安息香酸メチル（２）の調製：
５−シアノ−２−フルオロ安息香酸メチル（１）（４５０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、モルホリン（２６２ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（９７２ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で３時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、次いで、化合物をろ過して、５−シアノ−２−モルホリノ安息香酸メチル（２）（７００ｍｇ、９９％）をオフホワイトの固体として得た。
【０５３７】
【化３５２】
0006759514.tif 000367
５−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノベンズアミド（３）の調製：５−シアノ−２−モルホリノ安息香酸メチル（２）（６００ｍｇ、２．４３６ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の溶液に、６−アミノ−４−メチルキノリン−２−オール（２Ａ）（４２３ｍｇ、２．４３６ｍｍｏｌ、１当量）、トリメチルアルミニウム溶液（５２６ｍｇ、７．３０８ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、粗固体をろ過した。粗生成物を逆相クロマトグラフィ（水中の０．１％酢酸アンモニウム：アセトニトリル）により精製して、５−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノベンズアミド（３）（２００ｍｇ、２１％）を黄色の固体として得た。
【０５３８】
【化３５３】
0006759514.tif 000368
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド（４）の調製：５−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノベンズアミド（３）（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、１当量）のＩＰＡ（５ｍＬ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（５０ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ、３当量）、ＺｎＢｒ２（８６ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（４×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド（４）（３０ｍｇ、２７％）を黄色の固体として得た。
【０５３９】
【化３５４】
0006759514.tif 000369
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−モルホリノベンズアミド（化合物−１８０）の調製：Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド（４）（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１当量）の無水酢酸（２ｍＬ）中の溶液を１４０℃で１６時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（４×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ＰＥＴエーテル（７：３）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−モルホリノベンズアミド（化合物−１８０）（５ｍｇ、６％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），１０．７７（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０６−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
【０５４０】
［化合物−１８１および化合物−１８２の合成：］
【化３５５】
0006759514.tif 000370
５−シアノ−２−モルホリノ安息香酸メチル（２）の調製：５−シアノ−２−フルオロ安息香酸メチル（１）（４５０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、モルホリン（２６２ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（９７２ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で３時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、次いで、化合物をろ過して、５−シアノ−２−モルホリノ安息香酸メチル（２）（７００ｍｇ、９９％）をオフホワイトの固体として得た。
【０５４１】
【化３５６】
0006759514.tif 000371
５−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノベンズアミド（３）の調製：５−シアノ−２−モルホリノ安息香酸メチル（２）（６００ｍｇ、２．４３６ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の溶液に、６−アミノ−４−メチルキノリン−２−オール（２Ａ）（４２３ｍｇ、２．４３６ｍｍｏｌ、１当量）、トリメチルアルミニウム溶液（５２６ｍｇ、７．３０８ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、粗固体をろ過した。粗生成物を、逆相クロマトグラフィ（水中の０．１％酢酸アンモニウム：アセトニトリル）により精製して、５−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノベンズアミド（３）（２００ｍｇ、２１％）を黄色の固体として得た。
【０５４２】
【化３５７】
0006759514.tif 000372
３−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イルカルバモイル）−４−モルホリノ安息香酸（化合物−１８２）の調製：５−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノベンズアミド（３）（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＮａＯＨ（２０ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、７０℃で１６時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、１Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化した。固体をろ過し、乾燥させて、３−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イルカルバモイル）−４−モルホリノ安息香酸（化合物−１８２）（６５ｍｇ、６２％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．９１−１２．７４（ｍ，１Ｈ），１１．５９（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），３．０９（ｓ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
【０５４３】
【化３５８】
0006759514.tif 000373
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド（化合物−１８１）の調製：５−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノベンズアミド（３）（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、１当量）のＩＰＡ（５ｍＬ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（５０ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ、３当量）、ＺｎＢｒ２（８６ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（４×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド（化合物−１８１）（３０ｍｇ、２７％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．５８（ｓ，１Ｈ），１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，４Ｈ），３．０２（ｓ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
【０５４４】
［化合物−１８３の合成］
【０５４５】
【化３５９】
0006759514.tif 000374
５−ブロモ−２−モルホリノニコチン酸（２）の調製：５−ブロモ−２−フルオロニコチン酸（１）（１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１当量）およびモルホリン（１Ａ）（３９７．８ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で２時間撹拌した。完了した後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、得られた固体をろ過して、５−ブロモ−２−モルホリノニコチン酸（２）（６００ｍｇ、４５．８％）をオフホワイトの固体として得た。
【０５４６】
【化３６０】
0006759514.tif 000375
５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（３）の調製：５−ブロモ−２−モルホリノニコチン酸（２）（７００ｍｇ、２．４３９ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（１０ｖｏｌ）中の溶液に、室温で、２Ａ（４２４．３ｍｇ、２．４３９ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（６６３．４ｍｇ、４．８７８ｍｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣ（９３５．１ｍｇ、４．８７８ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（１．２５８ｇ、９．７５６ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、室温で４８時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、得られた固体をろ過して、５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（３）（７００ｍｇ、６４％）を薄い黄色の固体として得た。
【０５４７】
【化３６１】
0006759514.tif 000376
５−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１８３）の調製：５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（３）（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）Ｋ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］．３Ｈ２Ｏ（５７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．３当量）およびＮａ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＡ（１０ｖｏｌ）中の脱気した溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．５６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０１５当量）を添加し、密閉したチューブ中において１２０℃で４８時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。組み合わせた抽出物を冷水（７ｍＬ）塩水溶液（７ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この粗化合物を、ＥｔＯＡｃ：ＰＥＴエーテル（２０：８０）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、５−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１８３）（４０ｍｇ、２２．８％）を薄い黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．６４−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５４８】
［化合物−１８４の合成］
【化３６２】
0006759514.tif 000377
５−ブロモ−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ニコチン酸（２）の調製：５−ブロモ−２−フルオロニコチン酸（１）（４ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ、１当量）および３−フルオロピロリジンヒドロクロリド（１Ａ）（２．３ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（１０．０８ｇ、７３．０６ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、６０℃で４８時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、得られた固体をろ過した。この粗化合物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５：９５）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、５−ブロモ−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ニコチン酸（２）（３．５ｇ、９２％）をオフホワイトの固体として得た。
【０５４９】
【化３６３】
0006759514.tif 000378
５−ブロモ−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）ニコチンアミド（化合物−１８４）の調製：５−ブロモ−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ニコチン酸（２）（２．１ｇ、７．２６６ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２１ｍＬ）中の溶液に、室温で、２Ａ（１．２６ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（１．９８ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２．７８５ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（３．７４９ｇ、２９．０６５ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、得られた固体をろ過した。この粗化合物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４：９６）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、５−ブロモ−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）ニコチンアミド（化合物−１８４）（２．２ｇ、６８％）を薄い黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．４４−５．３０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５１（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ）．
【０５５０】
［化合物−１８５、化合物−１８６および化合物−１８７の合成］
【化３６４】
0006759514.tif 000379
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１８５）の調製：５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（１）（２００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ−メチルピペラジン（４５ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ、１当量）ＮａｔＯＢｕ（１３０ｍｇ、１．３５６ｍｍｏｌ、３当量）の１，４ジオキサン（１０Ｖｏｌ）中の懸濁液を１０分間脱気した。次いで、Ｒｕｐｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０４５２ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｒｕｐｈｏｓプレ触媒（３２ｍｇ、０．０４５２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、密閉したチューブ中において９０℃で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）で抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を、水（４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（６：９４）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１８５）（８２ｍｇ、４０％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），１１．２１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．７８−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．１２−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．
【０５５１】
【化３６５】
0006759514.tif 000380
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２，５−ジモルホリノニコチンアミド（化合物−１８６）の調製：５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（１）（２００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ、１当量）、モルホリン（３９ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ、１当量）ＮａｔＯＢｕ（１３０ｍｇ、１．３５６ｍｍｏｌ、３当量）の１，４ジオキサン（１０Ｖｏｌ）中の懸濁液を１０分間脱気した。次いで、Ｒｕｐｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０４５２ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｒｕｐｈｏｓプレ触媒（３２ｍｇ、０．０４５２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、密閉したチューブ中において９０℃で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）で抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（６：９４）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２，５−ジモルホリノニコチンアミド（化合物−１８６）（５５ｍｇ、２７％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｔｄ，Ｊ＝４．２，１８．０Ｈｚ，８Ｈ），３．１２（ｔｄ，Ｊ＝４．４，１７．１Ｈｚ，８Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
【０５５２】
【化３６６】
0006759514.tif 000381
５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１８７）の調製：５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（１）（１００ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、１当量）、４−ジメチルアミノピペリジン（２９ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、１当量）ＮａｔＯＢｕ（６３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、３当量）の１，４ジオキサン（１０Ｖｏｌ）中の懸濁液を１０分間脱気した。次いで、Ｒｕｐｈｏｓ（１０ｍｇ、０．０２２６ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｒｕｐｈｏｓプレ触媒（１６ｍｇ、０．０２２６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、密閉したチューブ中において９０℃で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）で抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（６：９４）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１８７）（１０ｍｇ、９％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），１１．２４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｍ，６Ｈ），３．０８（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｍ，６Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ）．
【０５５３】
［化合物−１８８の合成］
【化３６７】
0006759514.tif 000382
５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−モルホリノニコチン酸（２）の調製：５−ブロモ−２−モルホリノニコチン酸（１）（１ｇ、３．４８４ｍｍｏｌ、１当量）、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルボロン酸（９７５．５ｍｇ、６．９６８ｍｍｏｌ、２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３．３９ｇ、１０．４５２ｍｍｏｌ、３当量）のジオキサン：Ｈ２Ｏ（２：１）（１０ｖｏｌ）中の懸濁液を１５分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８３．９ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、８０℃で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３：９７）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−モルホリノニコチン酸（１）（３００ｍｇ、２８％）をオフホワイトの固体として得た。
【０５５４】
【化３６８】
0006759514.tif 000383
５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１８８）の調製：５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−モルホリノニコチン酸（化合物−２）（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、室温で、２Ａ（９３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（１３５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣ（１９０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＰＥＡ（２５５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２×４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０：９０）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１８８）（８０ｍｇ、３４％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．５５（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，６Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．
【０５５５】
［化合物−１８９、化合物−１９０および化合物−１９１の合成］
【化３６９】
0006759514.tif 000384
５−（フラン−３−イル）−２−モルホリノニコチン酸（２）の調製：５−ブロモ−２−モルホリノニコチン酸（１）（１．０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１当量）、２−（フラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１Ａ）（１．３６ｇ、６．９９ｍｍｏｌ、２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１．４８ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ、４当量）のジオキサン（２０ｍＬ）中の懸濁液を１０分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（６０ｍＬ）、塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０：９０）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、５−（フラン−３−イル）−２−モルホリノニコチン酸（２）（５００ｍｇ、５１％）を黄色の固体として得た。
【０５５６】
【化３７０】
0006759514.tif 000385
５−（フラン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１８９）の調製：５−（フラン−３−イル）−２−モルホリノニコチン酸（２）（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、室温で、６−アミノ−８−メトキシ−４−メチルキノリン−２−オール（２Ａ）（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣ（１４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（１８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２×３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０：９０）で溶離する、（ＳｉＯ２）を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、５−（フラン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１８９）（７５ｍｇ、４５％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
【０５５７】
【化３７１】
0006759514.tif 000386
５−（フラン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１９１）の調製：５−（フラン−３−イル）−２−モルホリノニコチン酸（２）（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、室温で、６−アミノ−４，７−ジメチルキノリン−２−オール（２Ｂ）（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣ（１４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（１８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２×３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０：９０）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、５−（フラン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１９１）（４６ｍｇ、２７％）を薄い黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５５（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．７７−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０５５８】
【化３７２】
0006759514.tif 000387
５−（フラン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１９０）の調製：５−（フラン−３−イル）−２−モルホリノニコチン酸（２）（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、室温で、６−アミノ−７−メトキシ−４−メチルキノリン−２−オール（２Ｃ）（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣ（１４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（１８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２×３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０：９０）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、５−（フラン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１９０）（４５ｍｇ、２９％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５２（ｓ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
【０５５９】
［化合物−１９２、化合物−１９３および化合物−１９４の合成］
【化３７３】
0006759514.tif 000388
５−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２モルホリノニコチンアミド（化合物−１９２）の調製：５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（１）（２００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ、１当量）、アゼチジン（２６ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ、１当量）ＮａｔＯＢｕ（１３０ｍｇ、１．３５６ｍｍｏｌ、３当量）の１，４ジオキサン（１０Ｖｏｌ）中の懸濁液を１０分間脱気した。次いで、Ｒｕｐｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０４５２ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｒｕｐｈｏｓプレ触媒（３２ｍｇ、０．０４５２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、密閉したチューブ中において９０℃で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）で抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２モルホリノニコチンアミド（化合物−１９２）（２ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，２Ｈ）．
【０５６０】
【化３７４】
0006759514.tif 000389
（Ｒ）−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１９３）の調製：５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（１）（２００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン（５７ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ、１当量）ＮａｔＯＢｕ（１３０ｍｇ、１．３５６ｍｍｏｌ、３当量）の１，４−ジオキサン（１０Ｖｏｌ）中の懸濁液を１０分間脱気した。次いで、Ｒｕｐｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０４５２ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｒｕｐｈｏｓプレ触媒（３２ｍｇ、０．０４５２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、密閉したチューブ中において９０℃で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）で抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１９３）（３ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．７３（ｓ，１Ｈ），１１．６１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．６３−５．３３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，３Ｈ），３．６７−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｓ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．１８（ｍ，２Ｈ）．
【０５６１】
【化３７５】
0006759514.tif 000390
（Ｓ）−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１９４）の調製：５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（１）（２００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン（５７ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ、１当量）ＮａｔＯＢｕ（１３０ｍｇ、１．３５６ｍｍｏｌ、３当量）の１，４ジオキサン（１０Ｖｏｌ）中の懸濁液を１０分間脱気した。次いで、Ｒｕｐｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０４５２ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｒｕｐｈｏｓプレ触媒（３２ｍｇ、０．０４５２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、密閉したチューブ中において９０℃で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）で抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１９４）（１７ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．７３（ｓ，１Ｈ），１１．６１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．６１−５．３４（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．１０−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ）．
【０５６２】
［化合物−１９５および化合物−１９６の合成］
【化３７６】
0006759514.tif 000391
５−ブロモ−２−モルホリノニコチン酸メチル（２）の調製：５−ブロモ−２−モルホリノニコチン酸（１）（１ｇ、３．４９６ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１０ｖｏｌ）中の溶液に、硫酸（０．１ｍｌ、触媒量）を室温で添加し、８０℃で１６時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３：９７）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、５−ブロモ−２−モルホリノニコチン酸メチル（２）（１ｇ、９６％）をオフホワイトの固体として得た。
【０５６３】
【化３７７】
0006759514.tif 000392
５−シアノ−２−モルホリノニコチン酸メチル（３）の調製：５−ブロモ−２−モルホリノニコチン酸メチル（２）（９００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］．３Ｈ２Ｏ（３８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、０．３当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３１８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の懸濁液を１５分間脱気した。次いで、酢酸パラジウム（３０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、０．０１５当量）を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×４０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２×５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０：９０）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、５−シアノ−２−モルホリノニコチン酸メチル（３）（７００ｍｇ、８８％）を黄色の固体として得た。
【０５６４】
【化３７８】
0006759514.tif 000393
２−モルホリノ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ニコチン酸メチル（４）の調製：５−シアノ−２−モルホリノニコチン酸メチル（３）（７００ｍｇ、２．８３４ｍｍｏｌ、１当量）のＩＰＡ（８ｍＬ）中の溶液に、室温で、アジ化ナトリウム（５５３ｍｇ、８．５０２ｍｍｏｌ、３当量）、ＺｎＢｒ２（９５７ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、２−モルホリノ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ニコチン酸メチル（４）（７５０ｍｇ、粗）を黄色の固体として得た。
【０５６５】
【化３７９】
0006759514.tif 000394
５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−モルホリノニコチン酸メチル（５Ａ）および５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−モルホリノニコチン酸メチル（５Ｂ）の調製：２−モルホリノ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ニコチン酸メチル（４）（３５０ｍｇ、１．２０６ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（８４ｍｇ、３．６２０ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（２５５ｍｇ、１．８０９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２×４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＥｔＯＡｃ：ＰＥＴエーテル（５０：５０）で溶離する、（ＳｉＯ２）を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−モルホリノニコチン酸メチル（５Ａ）（７０ｍｇ、１９％）を黄色の固体として、および５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−モルホリノニコチン酸メチル（５Ｂ）（４０ｍｇ、１０％）を黄色の固体として得た。
【０５６６】
【化３８０】
0006759514.tif 000395
５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−モルホリノニコチン酸（６）の調製：５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−モルホリノニコチン酸メチル（５Ａ）（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２当量）溶液を添加し、室温で３時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させた。粗生成物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、固体をろ過して、５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−モルホリノニコチン酸（６）（３０ｍｇ、４５％）を黄色の固体として得た。
【０５６７】
【化３８１】
0006759514.tif 000396
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチルキノリン−６−イル）−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１９５）の調製：５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−モルホリノニコチン酸（６）（３０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、室温で、６−アミノ−４，７−ジメチルキノリン−２−オール（６Ａ）（１８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（２７ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣ（３８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、固体をろ過し、ペンタンで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチルキノリン−６−イル）−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１９５）（７ｍｇ、１４％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５７（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，４Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
【０５６８】
【化３８２】
0006759514.tif 000397
５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−モルホリノニコチン酸（６Ｂ）の調製：５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−モルホリノニコチン酸メチル（５Ｂ）（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ（１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２当量）溶液を添加し、室温で３時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させた。粗生成物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、固体をろ過して、５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−モルホリノニコチン酸（６Ｂ）（３０ｍｇ、５３％）を黄色の固体として得た。
【０５６９】
【化３８３】
0006759514.tif 000398
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチルキノリン−６−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１９６）の調製：５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−モルホリノニコチン酸（６Ｂ）（３０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、室温で、６−アミノ−４，７−ジメチルキノリン−２−オール（６Ａ）（１８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（２７ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣ（３８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、固体をろ過し、ペンタンで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチルキノリン−６−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−１９６）（３ｍｇ、８％）を黄色の固体として得た。
【０５７０】
［化合物−１９７の合成］
【化３８４】
0006759514.tif 000399
メチル２−クロロ−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イソニコチン酸（３）の調製：メチル−２−クロロ−５−フルオロイソニコチネート（２）（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ中の溶液に、２Ａ（０．７３ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣を、カラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１５：８５））により精製して、メチル２−クロロ−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イソニコチン酸（３）（８００ｍｇ、７０％）を白色の固体として得た。
【０５７１】
【化３８５】
0006759514.tif 000400
２−クロロ−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イソニコチン酸（４）の調製：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）（１０ｖｏｌ）中のメチル２−クロロ−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イソニコチン酸（３）（８００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１当量）を、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３９１ｍｇ、９．３３ｍｍｏｌ、３当量）に添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、２−クロロ−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イソニコチン酸（４）（７００ｍｇ、９２％）を得た。
【０５７２】
【化３８６】
0006759514.tif 000401
２−クロロ−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）イソニコチンアミド（５）の調製：２−クロロ−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イソニコチン酸（４）（７００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ中の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．０４ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＡＴ（７４２ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）を添加し、続いて、６−アミノ−４−メチルキノリン−２−オール（４Ａ）（５７０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ過した。この粗化合物をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５：９５））により精製して、２−クロロ−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）イソニコチンアミド（５）（５５０ｍｇ、５５％）を得た。
【０５７３】
【化３８７】
0006759514.tif 000402
２−シアノ−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）イソニコチンアミド（化合物−１９７）の調製：２−クロロ−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）イソニコチンアミド（５）（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ中の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１７．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、Ｎ２で１５分間脱気し、次いで、ＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆ（１０．２０ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加した。この反応混合物をマイクロ波の照射下で１５０℃で１時間加熱した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）で抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を氷水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（６：９４））により精製して、２−シアノ−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）イソニコチンアミド（化合物−１９７）（２０ｍｇ、４１．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６１（ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｓ，２Ｈ）．
【０５７４】
【化３８８】
0006759514.tif 000403
メチル２−シアノ−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イソニコチン酸（３Ａ）の調製：メチル２−クロロ−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イソニコチン酸（３）（６００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ中の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（３２６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、Ｎ２で１５分間脱気し、次いで、ＰｄＣｌ２．ｄｐｆ（１８９．４ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加した。この反応混合物をマイクロ波の照射下で１５０℃で１時間加熱した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）で抽出した（３×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を氷冷水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（６：９４））により精製して、メチル２−シアノ−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イソニコチン酸（３Ａ）（２７０ｍｇ、４６．７％）を得た。
【０５７５】
【化３８９】
0006759514.tif 000404
２−シアノ−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イソニコチン酸（４Ａ）の調製：メチル２−シアノ−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イソニコチン酸（化合物−３Ａ）（２７０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１）（１０ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ（．９１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）で抽出した（３×５０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルで倍散して、２−シアノ−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イソニコチン酸（４Ａ）（８５ｍｇ、３３．５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．１９（ｍ，２Ｈ）．
【０５７６】
［化合物−１９８の合成］
【化３９０】
0006759514.tif 000405
２−クロロ−５−モルホリノイソニコチン酸メチル（６）の調製：２−クロロ−５−フルオロイソニコチン酸メチル（２）（２ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ中の溶液に、（２Ａ）（１．１ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１５：８５））により精製して、２−クロロ−５−モルホリノイソニコチン酸メチル（６）（２ｇ、７４％）を得た。
【０５７７】
【化３９１】
0006759514.tif 000406
２−クロロ−５−モルホリノイソニコチン酸（７）の調製：２−クロロ−５−モルホリノイソニコチン酸メチル（６）（１．５ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）（１０ｖｏｌ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．７３７ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。析出した固体をろ過し、乾燥させて、２−クロロ−５−モルホリノイソニコチン酸（７）（１ｇ、７１％）を白色の固体として得た。
【０５７８】
【化３９２】
0006759514.tif 000407
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−モルホリノイソニコチンアミド（９）の調製：２−クロロ−５−モルホリノイソニコチン酸（７）（１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ中の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．５７ｇ、８．２６ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＡＴ（１．１２ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＰＥＡ（３当量）を添加し、続いて、６−アミノ−４−メチルキノリン−２−オール（８）（０．８６２ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−モルホリノイソニコチンアミド（９）（６５０ｍｇ、４０．６％）を薄い黄色の固体として得た。
【０５７９】
【化３９３】
0006759514.tif 000408
２−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−モルホリノイソニコチンアミド（化合物−１９８）の調製：２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−モルホリノイソニコチンアミド（９）（６５０ｍｇ、１．６２５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ中の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（３８０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、Ｎ２で１５分間脱気し、次いで、ＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆ（１３２ｍｇ、０．１６２５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この反応混合物をマイクロ波の照射下で１５０℃で１時間加熱した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を氷水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（６：９４））により精製して、２−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−モルホリノイソニコチンアミド（化合物−１９８）（１６０ｍｇ、２５．３％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６２（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．３２（ｓ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．
【０５８０】
【化３９４】
0006759514.tif 000409
２−シアノ−５−モルホリノイソニコチン酸メチル（６Ａ）の調製：２−クロロ−５−モルホリノイソニコチン酸メチル（６）（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ中の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（３６５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、Ｎ２で１５分間脱気し、次いで、ＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆ（１２７．３ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この反応混合物をマイクロ波の照射下で１５０℃で１時間加熱した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。組み合わせた抽出物を氷水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、カラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４：９６））により精製して、２−シアノ−５−モルホリノイソニコチン酸メチル（６Ａ）（２００ｍｇ、５１．９％）を白色の固体として得た。
【０５８１】
【化３９５】
0006759514.tif 000410
２−シアノ−５−モルホリノイソニコチン酸（７Ａ）の調製：
２−シアノ−５−モルホリノイソニコチン酸メチル（６Ａ））（１８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１）（１０ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ（．６１．２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して中和し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をジエチルエーテルで倍散することにより精製して、２−シアノ−５−モルホリノイソニコチン酸（７Ａ）（１１０ｍｇ、６５．４７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，４Ｈ）．
【０５８２】
［化合物−１９９の合成：］
【化３９６】
0006759514.tif 000411
５−（クロロスルホニル）−２−ヒドロキシニコチン酸（２）の調製：２−ヒドロキシニコチン酸（１）（１５ｇ、１０７．９１ｍｍｏｌ、１当量）のＣｌＳＯ３Ｈ（３８ｍＬ）中の溶液を１６０℃で１時間加熱した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、固体をろ過し、乾燥させて、５−（クロロスルホニル）−２−ヒドロキシニコチン酸（２）（５ｇ、１９％）をオフホワイトの固体として得た。
【０５８３】
【化３９７】
0006759514.tif 000412
５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−ヒドロキシニコチン酸（３）の調製：５−（クロロスルホニル）−２−ヒドロキシニコチン酸（２）（２．８ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ジメチルアミン（８００ｍｇ、１７．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、１０℃で６時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。得られた固体をろ過し、乾燥させて、５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−ヒドロキシニコチン酸（３）（２ｇ、６０％）をオフホワイトの固体として得た。
【０５８４】
【化３９８】
0006759514.tif 000413
２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ニコチン酸（４）の調製：５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−ヒドロキシニコチン酸（３）（２ｇ、８．１３ｍｍｏｌ、１当量）のＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中の溶液を１３０℃で１時間加熱した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、固体をろ過し、乾燥させて、２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ニコチン酸（４）（７００ｍｇ、３３％）をオフホワイトの固体として得た。
【０５８５】
【化３９９】
0006759514.tif 000414
２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ニコチン酸メチル（５）の調製：２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ニコチン酸（４）（７００ｍｇ、２．６５１ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳ−ＣＨＮ２（１．５当量）を０℃で添加し、６時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させた。この粗化合物を、ＥｔＯＡｃ：ＰＥＴエーテル（７０：３０）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ニコチン酸メチル（５）（６００ｍｇ、８１％）をオフホワイトの固体として得た。
【０５８６】
【化４００】
0006759514.tif 000415
５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ニコチン酸メチル（６）の調製：２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ニコチン酸メチル（５）（２５０ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、室温で、３−フルオロピロリジン（１７０ｍｇ、１．３４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（３４８ｍｇ、２．６９７ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で３時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、固体をろ過し、乾燥させて、５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ニコチン酸メチル（６）（２５０ｍｇ、８８％）をオフホワイトの固体として得た。
【０５８７】
【化４０１】
0006759514.tif 000416
５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ニコチン酸（７）の調製：５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ニコチン酸メチル（６）（３００ｍｇ、０．９０６３ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（７６ｍｇ、１．８１２６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、室温で３時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させた。残渣を水中に注ぎ入れ、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。得られた固体をろ過し、乾燥させて、５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ニコチン酸（７）（３００ｍｇ、９９％）をオフホワイトの固体として得た。
【０５８８】
【化４０２】
0006759514.tif 000417
５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）ニコチンアミド（化合物−１９９）の調製：５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ニコチン酸（７）（２００ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、室温で、６−アミノ−４−メチルキノリン−２−オール（１３２ｍｇ、０．７５７０ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＡｔ（１２９ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣ（１８０ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（２４４ｍｇ、１．８９２ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、室温で３時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、固体をろ過し、水で洗浄した。この粗化合物を、逆相クロマトグラフィ（水中の０．０５％ギ酸：アセトニトリル中の０．０５％ギ酸）により精製して、５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）ニコチンアミド（化合物−１９９）（５０ｍｇ、１７％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．７４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．５７（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，６Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ）．
【０５８９】
［化合物−２００の合成］
【化４０３】
0006759514.tif 000418
５−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−２−モルホリノニコチン酸（２）の調製：５−ブロモ−２−モルホリノニコチン酸（１）（２００ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ、１当量）、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（２９２．１８ｍｇ、１．３９８ｍｍｏｌ、２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（６８０．５ｍｇ、２．０９４ｍｍｏｌ、３当量）のジオキサン：Ｈ２Ｏ（２：１）（１０ｖｏｌ）中の懸濁液を１５分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７．０８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、マイクロ波中にて８０℃で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物をセライトパッドでろ過し、酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５：９５）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、５−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−２−モルホリノニコチン酸（２）（８０ｍｇ、３９％）を茶色の固体として得た。
【０５９０】
【化４０４】
0006759514.tif 000419
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチルキノリン−６−イル）−５−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−２００）の調製：５−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−２−モルホリノニコチン酸（化合物−２）（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、化合物−２Ａ（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（６５．８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（９２．７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（１２４．８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、室温で１８時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、得られた固体をろ過した。この粗化合物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４：９６）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，７−ジメチルキノリン−６−イル）−５−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−２−モルホリノニコチンアミド（化合物−２００）（２０ｍｇ、１５％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．７６−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．
【０５９１】
［化合物−２０１の合成］
【化４０５】
0006759514.tif 000420
５−シアノ−２−モルホリノ安息香酸メチル（２）の調製：５−シアノ−２−フルオロ安息香酸メチル（２）（４５０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、室温で、モルホリン（２６２ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（９７２ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で３時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、次いで、化合物をろ過して、５−シアノ−２−モルホリノ安息香酸メチル（２）（７００ｍｇ、９９％）をオフホワイトの固体として得た。
【０５９２】
【化４０６】
0006759514.tif 000421
２−モルホリノ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸メチル（３）の調製：５−シアノ−２−モルホリノ安息香酸メチル（２）（２５０ｍｇ、１．０１６ｍｍｏｌ、１当量）のＩＰＡ（５ｍＬ）中の溶液に、室温で、アジ化ナトリウム（２００ｍｇ、３．０４８ｍｍｏｌ、３当量）、ＺｎＢｒ２（３４３ｍｇ、１．５２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（４×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、２−モルホリノ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸メチル（３）（１５０ｍｇ、６２％）を黄色の固体として得た。
【０５９３】
【化４０７】
0006759514.tif 000422
５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−モルホリノ安息香酸メチル（４）の調製：２−モルホリノ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸メチル（３）（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）の無水酢酸（５ｍＬ）中の溶液を１４０℃で１６時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（４×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ：ＰＥＴエーテル（７０：３０）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−モルホリノ安息香酸メチル（４）（８０ｍｇ、４９％）を茶色の粘着性の固体として得た。
【０５９４】
【化４０８】
0006759514.tif 000423
５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−モルホリノ安息香酸（５）の調製：５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−モルホリノ安息香酸メチル（４）（８０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、室温で、水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１７ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、室温で３時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。形成された固体をろ過し、乾燥させて、５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−モルホリノ安息香酸（５）（７０ｍｇ、９２％）を薄い黄色の固体として得た。
【０５９５】
【化４０９】
0006759514.tif 000424
Ｎ−（２−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−モルホリノベンズアミド（化合物−２０１）の調製：５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−モルホリノ安息香酸（化合物−５）（７０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、室温で、６−アミノ−７−メトキシ−４−メチルキノリン−２−オール（４４ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、０．９当量）、ＨＯＡｔ（６６ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣ（９３ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（１２４ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、室温で３時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（２−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−モルホリノベンズアミド（化合物−２０１）（４０ｍｇ、３４％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．５２（ｓ，１Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，４Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
【０５９６】
［化合物−２０２および化合物−２０３の合成］
【化４１０】
0006759514.tif 000425
Ｎ４−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２，４−ジカルボキサミド（化合物−２０２）の調製：２−カルボニル−５−（ピロリジン−１−イル）イソニコチン酸（化合物−５Ａ）（１００ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１６２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＡＴ（１１５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＥＡ（３当量）を添加し、続いて、６−アミノ−４−メチルキノリン−２−オール（６）（８８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ過した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４：９６））により精製して、Ｎ４−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２，４−ジカルボキサミド（化合物−２０２）（２４ｍｇ）を薄い黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．４９−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，４Ｈ）．
【０５９７】
【化４１１】
0006759514.tif 000426
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）イソニコチンアミド（化合物−２０３）の調製：２−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）イソニコチンアミド（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）のＩＰＡ：Ｈ２Ｏ（１０ｖｏｌ）中の溶液に、ＮａＮ３（３当量）、ＺｎＢｒ２（１当量）を添加し、１００℃で２０時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ過した。粗残渣をジエチルエーテルおよびペンタンで倍散して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピコリンアミド（化合物−２０３）（２２ｍｇ）を薄い黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．７４（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．２６−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，４Ｈ）．
【０５９８】
［化合物−２０４の合成］
【化４１２】
0006759514.tif 000427
２−フルオロ−５−ホルミル安息香酸メチル（２）の調製：
２−フルオロ−５−ホルミル安息香酸メチル（１）（７ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（２．８４ｇ、７６．９２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、室温で１時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（２）（５ｇ、７０％）を薄い黄色の液体として得た。
【０５９９】
【化４１３】
0006759514.tif 000428
５−（ブロモメチル）−２−フルオロ安息香酸メチル（３）の調製：２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（２）（５ｇ、２７．１７ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＰＢｒ３（２．１９ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加し、室温で３時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で失活させ、ＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（３×３０ｍＬ）、塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、５−（ブロモメチル）−２−フルオロ安息香酸メチル（３）（４．８ｇ、７１％）をオフホワイトの固体として得た。
【０６００】
【化４１４】
0006759514.tif 000429
５−（シアノメチル）−２−フルオロ安息香酸メチルおよび５−（シアノメチル）−２−フルオロ安息香酸エチル（４および４Ａ）の調製：５−（ブロモメチル）−２−フルオロ安息香酸メチル（３）（４．８ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＣＮ（１．９１ｇ、３９．０２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＥｔＯＡｃ：ＰＥＴエーテル（１５：８５）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、５−（シアノメチル）−２−フルオロ安息香酸メチルおよび５−（シアノメチル）−２−フルオロ安息香酸エチル（４および４Ａ）（２．３ｇ、６１％）をオフホワイトの固体として得た。
【０６０１】
【化４１５】
0006759514.tif 000430
５−（シアノメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチルおよび５−（シアノメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸エチル（５および５Ａ）の調製：５−（シアノメチル）−２−フルオロ安息香酸メチルおよび５−（シアノメチル）−２−フルオロ安息香酸エチル（４および４Ａ）（２．３ｇ、１１．９１７ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＳＯ（２３ｍＬ）中の溶液に、室温で、ピロリジン（０．８４７ｇ、１１．９１７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（４．６１ｇ、３５．７５ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で４８時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＥｔＯＡｃ：ＰＥＴエーテル（１５：８５）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、５−（シアノメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチルおよび５−（シアノメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸エチル（５および５Ａ）（２．１ｇ、７２％）をオフホワイトの固体として得た。
【０６０２】
【化４１６】
0006759514.tif 000431
５−（シアノメチル）−Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−２０４）の調製：５−（シアノメチル）−２−フルオロ安息香酸メチルおよび５−（シアノメチル）−２−フルオロ安息香酸エチル（５および５Ａ）（５０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、室温で、６（３５．４９ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、１当量）、トルエン中のトリメチルアルミニウム２Ｍ溶液（２９．４ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、室温で４８時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、１０％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３で抽出した（３×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３（５：９５）で溶離する、（ＳｉＯ２）を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノベンズアミド（化合物−２０４）（２５ｍｇ、３０％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５６（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．２８−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，４Ｈ）．
【０６０３】
［化合物−２０５の合成］
【化４１７】
0006759514.tif 000432
１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロプロパンアミンの調製：３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（１）（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥エーテル（４００ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、チタン酸イソプロポキシド（１５．６３ｍＬ、５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥｔＭｇＢｒ（３６．６ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ、２．２当量）を滴下し、得られた黄色の懸濁液を１時間かけて室温に温めた。さらに３０分間攪拌した後、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１２．３４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、２当量）を反応混合物に室温で添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）で失活させ、次いで、５Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化した。水性層をジエチルエーテルで抽出した（２×２００ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロプロパンアミン（２）（８ｇ、７２％）を茶色の液体として得た。
【０６０４】
【化４１８】
0006759514.tif 000433
４−（１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロプロピル）モルホリン（３）の調製：１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロプロパンアミン（２）（８ｇ、３４．７８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２４ｇ、１７３．９ｍｍｏｌ、５当量）および１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（９．６７ｇ、４１．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、８０℃で５時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ（１００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２００ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９））により精製して、４−（１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロプロピル）モルホリン（３）（５．１ｇ、５３％）を薄い黄色の液体として得た。
【０６０５】
【化４１９】
0006759514.tif 000434
２−フルオロ−５−（１−モルホリノシクロプロピル）安息香酸メチル（４）の調製：４−（１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロプロピル）モルホリン（３）（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ：ＤＭＦ（ＤＭＦ（２．５ｖｏｌｓ）およびＭｅＯＨ（４ｖｏｌｓ））中の溶液に、ＴＥＡ（２ｇ、２０ｍｍｏｌ、２当量）、ｄｐｐｆ（０．５５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、１５分間脱気し、次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３３６ｍｇ、５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。この反応混合物をＣＯ加圧下（１００ｐｓｉ）において８０℃で２４時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ；粗生成物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２００ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（１００ｍＬ）、塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、粗残渣をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１５：８５））により精製して、２−フルオロ−５−（１−モルホリノシクロプロピル）安息香酸メチル（４）（２．０ｇ、９８．７％）をオフホワイトの固体として得た。
【０６０６】
【化４２０】
0006759514.tif 000435
５−（１−モルホリノシクロプロピル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（５）の調製：２−フルオロ−５−（１−モルホリノシクロプロピル）安息香酸メチル（４）（１．０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、ピロリジン（０．５０８ｇｍ、７．１６ｍｍｏｌ、２当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇｍ、１７．９ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、５０℃で１６時間撹拌した。完了した後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、（１００〜２００メッシュシリカ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９））を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、５−（１−モルホリノシクロプロピル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（５）（１．１ｇ、９０％）をオフホワイトの固体として得た。
【０６０７】
【化４２１】
0006759514.tif 000436
５−（１−モルホリノシクロプロピル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸（６）の調製：５−（１−モルホリノシクロプロピル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（５）（１．１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ（４１９ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、８０℃で１６時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、１Ｎ  ＨＣｌで中和した。形成された固体をろ過し、エーテルで洗浄して、５−（１−モルホリノシクロプロピル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸（６）（０．７ｇ、７０％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），１．９０（ｑ，Ｊ＝４．６，３．３Ｈｚ，４Ｈ），０．８４（ｑ，Ｊ＝３．８，３．３Ｈｚ，２Ｈ），０．６８（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）．
【０６０８】
【化４２２】
0006759514.tif 000437
Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−５−（１−モルホリノシクロプロピル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−２０５）の調製：５−（１−モルホリノシクロプロピル）−２−（ピロリジン−１−イル）安息香酸（６）（２００ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２４１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＡＴ（１７１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（３当量）を添加し、室温で１５分間撹拌し、次いで、６−アミノ−４−メチルキノリン−２−オール（化合物−７）（１３２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ過した。この粗化合物をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４：９６））により精製して、Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−５−（１−モルホリノシクロプロピル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−２０５）（２１０ｍｇ、７０％）を薄い黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５５（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．２８−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．３７（ｍ，７Ｈ），１．９３−１．６５（ｍ，４Ｈ），０．８６−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｍ，２Ｈ）．
【０６０９】
［化合物−２０６の合成］
【化４２３】
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５−アセチル−２−フルオロ安息香酸メチル（２）の調製：オートクレーブ中の１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタノン（１）（２ｇ、９．２４ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の溶液に、ｄｐｐｆ（２５６ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、酢酸パラジウム（５８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、０．０２８当量）およびトリエチルアミン（１．８６ｇ、１８．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、８０ＰｓｉのＣＯガス雰囲気下および８０℃で２４時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させた。この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＥｔＯＡｃ：ＰＥＴエーテル（６：９４）で溶離する、（ＳｉＯ２）を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、５−アセチル−２−フルオロベンゾエート（２）（１．２ｇ、６６％）をオフホワイトの固体として得た。
【０６１０】
【化４２４】
0006759514.tif 000439
５−アセチル−２−（２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（３）の調製：５−アセチル−２−フルオロ安息香酸メチル（２）（１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、室温で、２−（ピロリジン−２−イル）ピリジン（４５２ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（９８６ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で３時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２×４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＥｔＯＡｃ：ＰＥＴエーテル（５０：５０）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、５−アセチル−２−（２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（３）（３００ｍｇ、３６％）をオフホワイトの固体として得た。
【０６１１】
【化４２５】
0006759514.tif 000440
５−アセチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（４）の調製：５−アセチル−２−（２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（３）（３００ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥トルエン（２０ｍＬ）中の溶液に、室温で、６−アミノ−４−メチルキノリン−２−オール（３２３ｍｇ、１．８５１ｍｍｏｌ、２当量）、トリメチルアルミニウム（２００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、１００℃で３時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を塩化アンモニウム溶液中に注ぎ入れ、固体をろ過した。この粗化合物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９０：１０）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）で精製して、５−アセチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（４）（１００ｍｇ、２３％）をオフホワイト固体として得た。
【０６１２】
【化４２６】
0006759514.tif 000441
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−２０６）の調製：５−アセチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（４）（１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムボロハイドライド（１６ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水で失活させ、次いで、固体をろ過した。固体を水、ペンタンで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物−２０６）（６０ｍｇ、６０％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），１１．３０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７０−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６１３】
［化合物−２０７および化合物−２０８の合成］
【化４２７】
0006759514.tif 000442
２−アセチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−モルホリノイソニコチンアミド（化合物−２０７）の調製：２−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−モルホリノイソニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ中の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中に３Ｍ）（０．２５ｍｌ、０．７７１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、粗化合物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１５：８５）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、２−アセチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−モルホリノイソニコチンアミド（化合物−２０７）（３０ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．
【０６１４】
【化４２８】
0006759514.tif 000443
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−モルホリノイソニコチンアミド（化合物−２０８）の調製：ＭｅＯＨ（１０ｖｏｌ）中の２−アセチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−５−モルホリノイソニコチンアミド（化合物−２０７）（２００ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、１当量）に、ＮａＢＨ４（３７．４ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、室温で２時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−モルホリノイソニコチンアミド（化合物−２０８）（９０ｍｇ、４５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．０９−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６１５】
［化合物−２０９および化合物−２１０の合成：］
【化４２９】
0006759514.tif 000444
２−アセチル−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イルイソニコチンアミド（化合物−２０９）の調製：２−シアノ−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）イソニコチンアミド（３００ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ中の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ）（０．７６９ｍｌ、２．３０７ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、溶剤を水中に注ぎ入れ（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５：９５）により精製して、２−アセチル−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イルイソニコチンアミド（化合物−２０９）（２００ｍｇ、６３．８９％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），１０．７４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．６７−５．１５（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ）．
【０６１６】
【化４３０】
0006759514.tif 000445
５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−（１−ヒドロキシエチル）イソニコチンアミド（化合物−２１０）の調製：２−アセチル−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イルイソニコチンアミド（化合物−２０９）（１６０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｖｏｌ）中の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（２９．８ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、室温で２時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−（１−ヒドロキシエチル）イソニコチンアミド（化合物−２１０）（３０ｍｇ、１８．７５％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８５−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），５．３２−５．１７（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．３７（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３４（ｍ，３Ｈ）．
【０６１７】
［化合物−２１１、化合物−２１２および化合物−２１３の合成］
【化４３１】
0006759514.tif 000446
メチル−２−クロロ−５−（２−（（ジメチルアミノ）メチルピロリジン−１−イル）イソニコチン酸（２）の調製：メチル−２−クロロ−５−フルオロイソニコチネート（１）（２ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ中の溶液に、１Ａ（２．１２ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（５．５１ｍＬ、３１．７４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１５：８５）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、メチル−２−クロロ−５−（２−（（ジメチルアミノ）メチルピロリジン−１−イル）イソニコチン酸（２）（１．５ｇ、４７．６１％）を薄い黄色の液体として得た。
【０６１８】
【化４３２】
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２−クロロ−５−（２−（（ジメチルアミノ）メチルピロリジン−１−イル）イソニコチン酸（３）の調製：メチル−２−クロロ−５−（２−（（ジメチルアミノ）メチルピロリジン−１−イル）イソニコチネート（化合物−２）（１．１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）（１０ｖｏｌ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３８０ｍｇ、１０．１０ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させて、２−クロロ−５−（２−（（ジメチルアミノ）メチルピロリジン−１−イル）イソニコチン酸（３）をＬｉ塩（１ｇ）として、薄い黄色の固体として得た。
【０６１９】
【化４３３】
0006759514.tif 000448
２−クロロ−５−（２−（（ジメチルアミノ）メチルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）イソニコチンアミド（４）の調製：Ｌｉ塩としての２−クロロ−５−（２−（（ジメチルアミノ）メチルピロリジン−１−イル）イソニコチン酸（３）（１ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ中の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．３ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＡＴ（９６１ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（１．８９ｍＬ、１０．５９ｍｍｏｌ、３当量）および６−アミノ−４−メチルキノリン−２−オール（３Ａ）（６１０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）で抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を氷水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５：９５）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、２−クロロ−５−（２−（（ジメチルアミノ）メチルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）イソニコチンアミド（４）（３５０ｍｇ、２３．３％）を薄い黄色の固体として得た。
【０６２０】
【化４３４】
0006759514.tif 000449
２−シアノ−５−（２−（（ジメチルアミノ）メチルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）イソニコチンアミド（化合物−２１１）の調製：２−クロロ−５−（２−（（ジメチルアミノ）メチルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）イソニコチンアミド（４）（３５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１１１．９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（１０ｖｏｌｓ）中の懸濁液を１０分間脱気した。次いで、ＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆ（１９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加し、マイクロ波中にて１５０℃で１時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）で抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を氷水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（８：９２）を用いるカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製して、２−シアノ−５−（２−（（ジメチルアミノ）メチルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）イソニコチンアミド（化合物−２１１）（２３０ｍｇ、６７％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６１（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．４９−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），２．３９−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．０７−１．７５（ｍ，４Ｈ）．
【０６２１】
【化４３５】
0006759514.tif 000450
２−アセチル−５−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）イソニコチンアミド（化合物−２１２）の調製：２−シアノ−５−（２−（（ジメチルアミノ）メチルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）イソニコチンアミド（化合物−２１１）（２２５ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（１０ｖｏｌ）中の溶液に、０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（０．８５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（８：９２）を用いるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、２−アセチル−５−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）イソニコチンアミド（化合物−２１２）（１４０ｍｇ、５３．２％）を薄い黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．６０−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），２．０４−１．８０（ｍ，４Ｈ）．
【０６２２】
【化４３６】
0006759514.tif 000451
５−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）−２−（１−ヒドロキシエチル）イソニコチンアミド（化合物−２１３）の調製：２−アセチル−５−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−イル）イソニコチンアミド（化合物−２１２）（１００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｖｏｌ）中の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（２６．１７ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了した後、反応をＮＨ４Ｃｌ溶液で失活させ、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（８：９２）を用いるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ４−メチルキノリン−６−イル）−６−（１−ヒドロキシメチル）−３−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド（化合物−２１３）（４０ｍｇ、４０％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），１０．８７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．５７−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），２．４６−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｓ，７Ｈ），１．８４（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．３１（ｍ，４Ｈ）．
【０６２３】
追加の化合物は以下に記載の基本手順に従って調製する。
基本手順１（アシル化）：
１．２μｍｏｌの酸構築ブロック（ＢＢ１）および１．２μｍｏｌのアミン構築ブロック（ＢＢ２）を、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｔｗｉｎ．Ｔｅｃプレート中において、乾燥ＤＭＦ中の６μｌの２００ｍＭ  ＨＯＡｔ中に溶解させた。乾燥ＤＭＦ中の２００ｍＭ  ＥＤＣおよび４００ｍＭ  ＤＩＰＥＡである溶液６μＬを添加し、この混合物を室温で一晩振盪した。混合物を精製のためにフィルタプレートに移した。１００μＬの乾燥ＴＨＦをウェルに追加し、洗浄し、フィルタプレートに移した。蒸発させ、ＣＬＮＤにより分析した。
【０６２４】
基本手順２（求核性芳香族置換）：
２．４μｍｏｌの求電子剤ＮＡＳ構築ブロック（ＢＢ１）および２．４μｍｏｌのアミン（ＢＢ２）を、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｔｗｉｎ．Ｔｅｃプレート中の４８μＬの乾燥ＤＭＳＯに溶解した。９．６μｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３を添加し、混合物を８０℃で振盪し、次いで、１００℃で４時間振盪し、冷却し、遠心沈殿した。１００μＬの乾燥ＴＨＦをウェルに添加し、遠心沈殿し、上澄を回収した。この沈殿物を１００μＬのＴＨＦで洗浄し、遠心沈殿し、上澄を回収した。組み合わせた上澄を濃縮し、ＣＬＮＤにより分析した。
【０６２５】
基本手順３（還元的アミノ化）：
２．４μｍｏｌのアミン（ＢＢ２）を、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｔｗｉｎ．Ｔｅｃプレート中において、アルデヒド（ＢＢ１）の乾燥ＴＨＦ中の２４μＬの３００ｍＭ溶液に溶解させた。６．０μｍｏｌのＳｉｌｉａＢｏｎｄシアノ水素化ホウ素をフィルタプレートに入れ、上記の溶液を添加した。Ｔｗｉｎ．Ｔｅｃプレートを乾燥ＴＨＦ中の１２μＬの３００ｍＭ酢酸で洗浄し、溶液をフィルタプレートに移した。室温で一晩振盪し、次いで、１００μＬのＴＨＦをウェルに添加した。ドレーンし、反応混合物を回収し、１００μＬのアセトニトリルで洗浄し、組み合わせた溶剤を蒸発させる。
【０６２６】
以下の表に、追加の化合物、これらの出発材料、これらのＭＳ、ならびにこれらの調製に用いた基本手順が開示されている。数字：表中の最後の欄中の１、２および３はそれぞれ、基本手順１、２または３に関連している。
【０６２７】
【表１５】
0006759514.tif 000452
【０６２８】
【表１６】
0006759514.tif 000453
【０６２９】
【表１７】
0006759514.tif 000454
【０６３０】
【表１８】
0006759514.tif 000455
【０６３１】
【表１９】
0006759514.tif 000456
【０６３２】
【表２０】
0006759514.tif 000457
【０６３３】
【表２１】
0006759514.tif 000458
【０６３４】
【表２２】
0006759514.tif 000459
【０６３５】
【表２３】
0006759514.tif 000460
【０６３６】
【表２４】
0006759514.tif 000461
【０６３７】
【表２５】
0006759514.tif 000462
【０６３８】
【表２６】
0006759514.tif 000463
【０６３９】
【表２７】
0006759514.tif 000464
【０６４０】
【表２８】
0006759514.tif 000465
【０６４１】
【表２９】
0006759514.tif 000466
【０６４２】
【表３０】
0006759514.tif 000467
【０６４３】
【表３１】
0006759514.tif 000468
【０６４４】
【表３２】
0006759514.tif 000469
【０６４５】
【表３３】
0006759514.tif 000470
【０６４６】
【表３４】
0006759514.tif 000471
【０６４７】
【表３５】
0006759514.tif 000472
【０６４８】
【表３６】
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【０６４９】
【表３７】
0006759514.tif 000474
【０６５０】
【表３８】
0006759514.tif 000475
【０６５１】
【表３９】
0006759514.tif 000476
【０６５２】
【表４０】
0006759514.tif 000477
【０６５３】
【表４１】
0006759514.tif 000478
【０６５４】
【表４２】
0006759514.tif 000479
【０６５５】
【表４３】
0006759514.tif 000480
【０６５６】
【表４４】
0006759514.tif 000481
【０６５７】
【表４５】
0006759514.tif 000482
【０６５８】
【表４６】
0006759514.tif 000483
【０６５９】
【表４７】
0006759514.tif 000484
【０６６０】
【表４８】
0006759514.tif 000485
【０６６１】
【表４９】
0006759514.tif 000486
【０６６２】
【表５０】
0006759514.tif 000487
【０６６３】
【表５１】
0006759514.tif 000488
【０６６４】
【表５２】
0006759514.tif 000489
【０６６５】
【表５３】
0006759514.tif 000490
【０６６６】
【表５４】
0006759514.tif 000491
【０６６７】
【表５５】
0006759514.tif 000492
【０６６８】
【表５６】
0006759514.tif 000493
【０６６９】
【表５７】
0006759514.tif 000494
【０６７０】
【表５８】
0006759514.tif 000495
【０６７１】
【表５９】
0006759514.tif 000496
【０６７２】
【表６０】
0006759514.tif 000497
【０６７３】
【表６１】
0006759514.tif 000498
【０６７４】
【表６２】
0006759514.tif 000499
【０６７５】
【表６３】
0006759514.tif 000500
【０６７６】
［生物学的評価］
化合物を、ＦＲＥＴアッセイによって最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）を測定することにより生物学的に評価した。ＩＣ５０は、特定の生物学的または生化学的機能を阻害する物質の有効性の尺度である。
【０６７７】
ＩＣ５０の測定に関して、１２．５％ＤＭＳＯ中の５０μＭ化合物の最高濃度、続いて、１２．５％ＤＭＳＯ中における１０倍希釈を用いて投与量−応答曲線を生成した。反応緩衝剤の組成は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５；１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％ＣＨＡＰＳであった。
【０６７８】
この反応を２５μｌの最終体積で実施した。白色の３８４ｗ  Ｏｐｔｉｐｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）のウェル（５０ｎＭの最終濃度）およびＤＭＳＯ対照の１μｌ化合物希釈物に、ＢＲＤ４タンパク質（１６．５μｌ）を添加した。インキュベーション時間は室温で３０分間であった。次のステップにおいて、２．５μｌのビオチン−Ｈ４ＫＡｃ４ペプチド（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  １３−３７９）をウェル（最終濃度は１２．５ｎＭであった）に添加し、プレートを室温で３０分間インキュベートした。０．４ＭのＫＦおよび０．０５％のＢＳＡを含む反応緩衝剤中におけるｍＡｂ  ＧＳＴ−ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ  ６１ＧＳＴＸＬＢ）（１０ｎＭの最終濃度）およびストレプトアビジンクリプテート（Ｃｉｓｂｉｏ  ６１０ＳＡＫＬＢ）（２．４ｎＭの最終濃度）の混合物５μｌを添加することにより検出を行った。Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取る前に、プレートを１時間インキュベートした。
【０６７９】
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いてデータを分析し、ＩＣ５０データを、ｌｏｇ（阻害剤）対応答（可変勾配）を用いる非リニア回帰曲線適合を利用して得た。以下のように分類されるが（ＦＲＥＴアッセイによる最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）に従う）、すべての化合物が活性であるとみなされた。
【０６８０】
【表６４】
0006759514.tif 000501
【０６８１】
【表６５】
0006759514.tif 000502
【０６８２】
【表６６】
0006759514.tif 000503
【０６８３】
【表６７】
0006759514.tif 000504
【０６８４】
【表６８】
0006759514.tif 000505
【０６８５】
【表６９】
0006759514.tif 000506
【０６８６】
【表７０】
0006759514.tif 000507
【０６８７】
【表７１】
0006759514.tif 000508
【０６８８】
【表７２】
0006759514.tif 000509
【０６８９】
【表７３】
0006759514.tif 000510
【０６９０】
【表７４】
0006759514.tif 000511
【０６９１】
【表７５】
0006759514.tif 000512
【０６９２】
【表７６】
0006759514.tif 000513
【０６９３】
【表７７】
0006759514.tif 000514
【０６９４】
【表７８】
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【０６９５】
【表７９】
0006759514.tif 000516
【０６９６】
【表８０】
0006759514.tif 000517
【０６９７】
【表８１】
0006759514.tif 000518
【０６９８】
上記の表から見ることが可能であるとおり、化合物は有益な活性を示すことが見出された。
【０６９９】
化合物を、ＦＲＥＴアッセイまたはＢｒｏｍｏｓｃａｎアッセイを用いて結合親和性についてアッセイし、また、細胞生存率アッセイまたはサイトカイン放出阻害アッセイを用いて細胞効力についてアッセイした。アッセイは本明細書に記載されており、結果については以下の表に報告する。
【０７００】
いくつかの実施形態によれば、本明細書に開示の化合物は、例えば１μＭ〜１０μＭといった≦１０μＭ；例えば０．５μＭ〜１μＭといった≦１μＭなど；例えば０．２μＭ〜０．５μＭといった≦０．５μＭなど；≦０．２μＭなどのＦＲＥＴ阻害を示す。
【０７０１】
Ｂｒｏｍｏｓｃａｎアッセイは、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより行った。関連するアッセイ名は、ＢＲＤ４の第１のブロモドメインに対するＢＲＤ４（１）、およびＢＲＤ４の第２のブロモドメインに対するＢＲＤ４（２）である。他のブロモドメインを網羅するさらなるＢｒｏｍｏｓｃａｎアッセイを採用して、対象となる化合物の選択性プロファイルを確立させることが可能であった。Ｂｒｏｍｏｓｃａｎアッセイを行うために、関連するブロモドメインを示すＴ７ファージ菌株を、並行して、２４−ウェルブロック中において、ＢＬ２１菌株由来の大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）宿主中に増殖させた。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）を対数期まで増殖させ、冷凍ストック由来のＴ７ファージを感染させ（感染効率＝０．４）、３２℃で振盪しながら溶解するまで（９０〜１５０分間）インキュベートした。ライセートを遠心分離し（５，０００×ｇ）、ろ過して（０．２μｍ）細胞片を除去した。ストレプトアビジンで被覆した磁気ビーズをビオチン化微小分子またはアセチル化ペプチドリガンドで、室温で３０分間処理して、ブロモドメインアッセイ用の親和性樹脂を生成した。リガンド結合ビーズを過剰量のビオチンでブロックし、ブロッキングバッファ（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０、１ｍＭ  ＤＴＴ（ジチオスレイトール）で洗浄して未結合のリガンドを除去すると共に非特異的ファージ結合を低減させた。結合反応を、ブロモドメイン、リガンド結合親和性ビーズおよびテスト化合物を１×結合緩衝剤（１７％ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．３３×ＰＢＳ、０．０４％  Ｔｗｅｅｎ  ２０、０．０２％ＢＳＡ、０．００４％アジ化ナトリウム、７．４ｍＭ  ＤＴＴ）中で組み合わせることによりアセンブルした。テスト化合物は１００％ＤＭＳＯ中の１０００×ストックとして調製し、その後、モノエチレングリコール（ＭＥＧ）中で１：１０に希釈して、１００×スクリーニング濃度のストックを形成した（得られるストック溶液は１０％  ＤＭＳＯ／９０％  ＭＥＧである）。次いで、化合物を、ＤＭＳＯおよびＭＥＧの最終濃度がそれぞれ０．１％および０．９％となるようアッセイ中に直接希釈した。すべての反応を、ポリスチレン製の９６−ウェルプレートにおいて０．１３５ｍｌの最終体積で行った。アッセイプレートを１時間振盪しながら室温でインキュベートし、親和性ビーズを洗浄緩衝剤（１×ＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０）で洗浄した。次いで、このビーズを溶離緩衝剤（１×ＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０、２μＭ非ビオチン化親和性リガンド）中において再懸濁させ、室温で振盪しながら３０分間インキュベートした。溶離液中のブロモドメイン濃度はｑＰＣＲ（定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応）により計測した。
【０７０２】
［細胞生存率アッセイ］
懸濁液中のＭＶ−４−１１腫瘍細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−９５９１）を３７℃、加湿雰囲気中において増殖させる（５％ＣＯ２、９５％空気、１０％ＦＢＳ（ウシ胎孔血清）を補足したＩＭＤＭ培地（イスコフ改変ダルベッコ培地））。平底の９６ウェルプレートにおいて、５０μＬの培地で、１０．０００細胞／ウェルの密度で細胞を播種する。２４時間後、予め生成しておいた一連の化合物の希釈物由来の５０μＬのテスト化合物またはＤＭＳＯ対照を培地中に添加する。さらに７２時間後、１００μＬの予め混合しておいたＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｇ７５７０）を各ウェルに加え、２分間振盪して細胞を溶解させ、続いて、振盪せずに室温で１０分間インキュベーションする。Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）でルミネッセンスを読み取る。細胞バイアビリティ（ＩＣ）の阻害は以下の通り表記することが可能である。
【数１】
0006759514.tif 000519
【０７０３】
ＩＣデータはＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて分析が可能であり、ＩＣ５０データは、ｌｏｇ（化合物）対応答（可変勾配）を用いる非リニア回帰曲線適合を利用して得ることが可能である。他の株細胞のバイアビリティに対する化合物の効果は、個々の株細胞の増殖に係る要件を考慮して、同様の条件下でアッセイすることが可能である。
【０７０４】
サイトカイン放出阻害アッセイ：ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）由来のＬＰＳ−誘起サイトカイン放出
９６−ウェルプレートの各ウェルにおいて１６０μＬの培地中に２００，０００個のＰＢＭＣを播種した。その後、化合物またはＤＭＳＯ対照の２０μＬの１０倍濃縮の操作用希釈物を各ウェルに添加した。３７℃、５％  ＣＯ２、湿度９５％で１時間、細胞を化合物で予めインキュベートし、２０μＬの１０倍濃縮ＬＰＳを細胞に添加した（Ｓｉｇｍａ  Ｌ４３９１、最終濃度１ｎｇ／ｍＬ）。３７℃、５％  ＣＯ２、湿度９５％で１８時間インキュベーションした後、プレートを３００×ｇで１０分間遠心分離した。１５０μＬの上澄をＩＬ−１２ｐ４０測定のために回収した。上澄中のＩＬ−１２ｐ４０の濃度は、製造業者の説明書に従って捕捉抗体および検出抗体を用いるサンドイッチＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＤＹ１２４０）により測定した。データはＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて分析が可能であり、ＩＣ５０データはｌｏｇ（化合物）対応答（可変勾配）を用いる非リニア回帰曲線適合を利用して得ることが可能である。
【０７０５】
【表８２】
0006759514.tif 000520
【０７０６】
表は、本明細書に開示の化合物が、ＢＲＤ４＿２よりもＢＲＤ４＿１に対して３０倍未満の選択性、３０〜１００倍選択性および１００倍を超える選択性を有する化合物などの選択的化合物であり得ることを示す。本明細書に開示の化合物は非選択的であってもよい。
【０７０７】
細胞生存率アッセイは、癌細胞を死滅させる化合物の能力を実証するために用いられる。
【０７０８】
ＬＰＳ誘起サイトカイン放出アッセイは炎症性刺激（ＬＰＳ）後のＩＬ１２ｐ４０の産生を阻害する化合物の能力を実証するものであり、ここから分かるとおり、本明細書に開示の化合物はＩＬ１２ｐ４０の産生を阻害することが可能である。
【０７０９】
要約すると、本明細書に開示の化合物は、ブロモドメインに結合する傾向を示し、これにより、ブロモドメインの機能を調整または阻害することが見いだされた。本明細書に開示の化合物は選択的であっても非選択的であってもよく、例えば細胞生存率アッセイおよびＬＰＳ誘起サイトカイン放出アッセイによって、広範囲の疾病、障害または状態を処置する有用性が実証されている。