(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的活性化合物を含有する制御放出性多層微小粒子であって、液体医薬組成物の形態での経口投与又は直接胃内投与を意図したものであり、
前記薬学的活性化合物を含有するコアと、
制御放出性中間コーティング層と、
前記制御放出性中間コーティング層を取り囲む最外部保護コーティング外層と
を含み、前記最外部保護コーティング外層は、
ａ）ｐＨ６．５〜７．５、有利にはｐＨ＞５で水性媒体に不溶である親水性胃溶性成分と、
ｂ）疎水性及び／又は不溶性成分と
の混合物を含み、
前記疎水性及び／又は不溶性成分は、グリセリド、ワックス、ステアリン酸マグネシウム、脂肪族アルコール、エチルセルロース、アクリル酸エチル及びメタクリル酸メチルに基づくコポリマー、及びステアリン酸からなる群から選択され、
前記最外部保護コーティング外層が胃液に可溶であり、さらに、制御放出性層をｐＨ＞６の液体媒体から保護することを特徴とする微小粒子。
【請求項２】
前記薬学的活性化合物は、プロトンポンプ阻害薬、抗レトロウイルス薬、ペプチド、タンパク質又は抗生物質などの酸不安定性薬学的活性化合物若しくは酸性条件で不安定な薬学的活性化合物；非ステロイド系抗炎症性薬学的活性化合物などの胃粘膜攻撃性薬学的活性化合物；抗生物質、降圧薬、抗不整脈薬、β遮断薬、利尿薬、心血管治療薬、抗炎症薬若しくは鎮痛薬などの治療有効性を持続放出性層で改善又は延長する必要がある薬学的活性化合物；又は、抗炎症薬若しくは経口副腎皮質ステロイドなどの腸疾患治療用又は結腸癌治療用化学療法剤などの胃以外の消化管部位を標的とする必要がある薬学的活性化合物であり、有利には、オメプラゾールである、請求項１に記載の微小粒子。
【請求項３】
前記制御放出性中間コーティング層は、腸溶コーティング層、結腸溶コーティング層若しくは不溶性コーティング層などの遅延放出性コーティング層又は持続放出性コーティング層であり、特に腸溶コーティング層である、請求項１又は２に記載の微小粒子。
【請求項４】
前記親水性胃溶性成分は、カチオン性合成又は天然ポリマーであり、特にメタクリル酸ジメチルアミノメチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルに基づくカチオン性ポリマー、キトサン及びキチンからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の微小粒子。
【請求項５】
前記疎水性及び／又は不溶性成分は、ステアリン酸マグネシウム及びモノステアリン酸グリセリルからなる群から選択され、より有利にはモノステアリン酸グリセリルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の微小粒子。
【請求項６】
前記親水性胃溶性成分／前記疎水性及び／又は不溶性成分の重量比は、２００／１〜１／１、特に５０／１〜５／１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の微小粒子。
【請求項７】
前記コア層と前記制御放出性中間コーティング層との間及び／又は前記制御放出性中間コーティング層と前記最外部保護外層との間に少なくとも別の中間層、特に中間保護コーティング層を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の微小粒子。
【請求項８】
遅延放出性又は長期放出性微小粒子である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の微小粒子。
【請求項９】
レーザー粒度計Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒにより測定した体積平均径が、８０μｍ〜２０００μｍ、有利には１００μｍ〜１０００μｍ、より有利には２００μｍ〜５００μｍである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の微小粒子。
【請求項１０】
経口投与又は直接胃内投与を意図した液体医薬組成物であって、ｐＨ＞６の液体媒体、有利には水性液体媒体中に均一に分散した請求項１〜９のいずれか一項に記載の微小粒子を含む液体医薬組成物。
【請求項１１】
懸濁液、エマルション、分散液、ゲル又はペースト、有利には懸濁液である、請求項１０に記載の液体医薬組成物。
【請求項１２】
前記微小粒子中に含有された前記薬学的活性化合物は、４℃、有利には室温で保管された場合に少なくとも１日、有利には少なくとも１週間、より有利には少なくとも１か月間化学的に安定である、請求項１０又は１１に記載の液体医薬組成物。
【請求項１３】
４℃、有利には室温で少なくとも１日、有利には少なくとも１週間、より有利には少なくとも１か月間保管された場合に、前記微小粒子中に含有された前記薬学的活性化合物の２０重量％未満、有利には１０重量％未満、より有利には５重量％未満が前記液体媒体中に放出される、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
【請求項１４】
前記液体媒体は、増粘剤、緩衝剤及び／又は浸透圧剤を含有し、有利には、前記増粘剤はポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びこれらの混合物からなる群から選択され、前記浸透圧剤はソルビトールであり、前記緩衝剤はグリシン又はホウ酸塩緩衝剤からなる群から選択される、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
【請求項１５】
経口投与又は直接胃内投与用液体医薬組成物の調製用キットであって、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の微小粒子と、
ｐＨ＞６の液体媒体、特に請求項１４に記載の液体媒体と
を含むキット。
【請求項１６】
経口投与又は直接胃内投与用液体組成物の形態に再構成されることを意図した固体医薬組成物であって、請求項１〜９のいずれか一項に記載の微小粒子を、場合によっては増粘剤、浸透圧剤及び／又は緩衝剤との混合物として含み、有利には、前記増粘剤、前記浸透圧剤及び前記緩衝剤は請求項１４に記載のものである、固体医薬組成物。
【請求項１７】
乾燥シロップ、粉末又は顆粒である請求項１６に記載の固体医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の経口投与又は直接胃内投与用液体医薬組成物の調製方法であって、請求項１６又は１７に記載の固体医薬組成物にｐＨ＞６の液体を添加し、有利には穏やかに撹拌して、混合する、調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的活性化合物制御放出性組成物の技術分野に関する。特に、本発明は、液体医薬組成物中の薬学的活性化合物放出性多層微小粒子に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬学的活性化合物の経口投与では、投与し易さを改善したり、患者コンプライアンス及び対費用効果の両方を高めたりすることなどによって、患者の生活の質を改善できる。さらに、広範な各種医薬組成物の設計に関して柔軟性があるため、経口投与は多種多様な活性成分の製剤化において魅力的である。
【０００３】
多くの薬学的活性化合物は、腸（すなわち近位又は遠位の腸領域）で医薬組成物から放出された場合、最大限の薬理効果を達成したり、望まれない副作用を制限したりすることができる。
【０００４】
特に、薬学的に活性な「壊れやすい」化合物の多くは、胃の酸性環境での安定性に欠けており、酸不安定性化合物と称される。酸不安定性化合物の例として、抗生物質（エリスロマイシンなど）や、オメプラゾール、ランソプラゾール、テナトプラゾール、エスオメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールなどのプロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）が挙げられる。胃の酸性環境に送達（経口投与又は胃内の直接輸注若しくは注射のいずれかによる）される酸不安定性化合物は、体循環に吸収される腸溶性領域に到達する前に分解されやすい。
【０００５】
他の経口送達性薬学的活性化合物は、胃粘膜の刺激を引き起こす恐れがあり、したがって、体循環に吸収される腸で放出（例えば腸及び結腸放出）されるまで胃環境から遮蔽されるのが好ましい。これは、非ステロイド系抗炎症性薬学的活性化合物（例えばジクロフェナク、アセクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、インドメタシン、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ナブメトン、ナプロキセン又はアスピリン）などの薬学的活性化合物の場合である。
【０００６】
他の経口送達性薬学的活性化合物では、結腸又は腸などの胃以外の消化管部位を特異的な標的とする必要がある。これは、（結腸）癌治療用化学療法剤（例えば、ヘキシルカルバモイル−５−フルオロウラシル（カルモフール）、ウラシル／テガフール、ウラシル／テガフール／ロイコボリン、カペシタビンなどのフッ素化ピリミジン）や、抗炎症薬（例えばメサラジン、スルファサラジン）又は経口副腎皮質ステロイド（例えばブデソニド、ベクロメタゾンジプロピオネート）などのクローン病又は潰瘍性大腸炎などの腸疾患治療用化学療法剤の場合である。
【０００７】
最後に、他の経口送達性薬学的活性化合物は、持続放出性医薬組成物を使用することによって治療有効性が改善又は延長されるが、例えば、抗生物質（アモキシシリン、セファドロキシル、セファゾリン、セフロキシム、セフォタキシム、メロペネム、アズトレオナム、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、クリンダマイシン、リンコマイシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スルファメタゾール＆トリメトプリム、イソニアジド、リファンピシン、エタンブトール、ゲンタマイシンなど）、降圧薬（ニフェジピン、アムロジピン、バルニジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、ジルチアゼムなど）、抗不整脈薬（フレカイニド、アミオダロン、シベンゾリン、ジソピラミド、ソタロールなど）、β遮断薬（メトプロロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、ラベタロール、ネビボロール、プロプラノロールなど）、利尿薬（フロセミド、トラセミド、スピロノラクトンなど）、抗炎症薬（イブプロフェン、ジクロフェナクなど）、鎮痛薬（トラマドール、オキシコドン、モルヒネ、フェンタニル、ブプレノルフィンなど）又はα−１遮断薬（アルフゾシン、タムスロシン、シロドシン、テラゾシンなど）などが挙げられる。
【０００８】
したがって、経口投与を使用する利点に加えて、薬学的活性化合物を胃環境から保護したり、部位特異的放出を標的としたり、その作用を延長したりしなければならないことを考えると、現在の経口医薬組成物が多くの場合、制御放出性（例えば遅延放出性、長期放出性、持続放出性など）を有することが理解できる。
【０００９】
しかしながら、薬学的活性化合物の場合のように、経口投与された医薬組成物もまた、消化管を通過する間中、非常に変動しやすい様々な条件に曝露される。食物摂取及び食事の種類（すなわちカロリー量、容積、粘度、物理的状態）が、胃の生理機能、したがって医薬組成物からの薬学的活性化合物の放出に影響を及ぼす。実際、胃内ｐＨは絶食状態では約ｐＨ１〜３、摂食状態ではｐＨ３〜７の範囲内を変動するが、腸内ｐＨは６〜８の範囲である。
【００１０】
経口医薬組成物は、液体医薬組成物（懸濁液、エマルション、液体中の固体の分散液、溶液、ペースト、ゲル）又は固体医薬組成物（錠剤、微小粒子（ペレットとも呼ばれる）、カプセル、粉末など）のいずれかとすることができる。
【００１１】
固体経口医薬組成物は、保管の際に組み込まれた薬学的活性化合物の安定性を高めることができるため、液体医薬組成物と比較して一般的に好ましい。実際、液体医薬組成物中に水又は他の溶媒が存在することによって、更には固体剤形中にかなりの量の水分が残留することによって、薬学的活性化合物の生物学的汚染及び物理化学的分解がいずれも増加することが知られている。固体経口医薬組成物には、錠剤、カプセル又は粉末などのシングルユニット型医薬組成物及び微小粒子（ペレット）などのマルチユニット型医薬組成物が含まれる。シングルユニット型及びマルチユニット型医薬組成物はいずれも、消化管で遭遇するｐＨ又は酵素活性及び微生物学的活性の変化などの生理学的問題を回避できるようにコーティングすることができる。投与前に開放又は分散させることができるカプセル又は錠剤（例えばＭＵＰＳ（Ｒ））中に含有されたマルチユニット型制御放出性医薬組成物（すなわち遅延放出性又は長期放出性又は持続放出性）は、薬学的活性化合物の吸収量の被験者間変動、低用量放出の可能性を低減し、より再現性のある胃内滞留時間を有し、且つ、消化管中ずっとより良好な分散を示すことができるため、制御放出性医薬組成物の開発において特に都合がよい。
【００１２】
マルチユニット型医薬組成物は、例えばＰＰＩなどの酸不安定性薬学的活性化合物の制御送達系の調製に特に都合がよい。微小粒子の腸溶コーティングの特性を改善するためのいくつかの手法が存在するが、それにより酸不安定性薬学的活性化合物の保護及び腸領域でのその放出の制御をいずれも最適化できる。
【００１３】
固体経口医薬組成物の使用は多くの利点を有するものの、錠剤又はカプセルのような大きいサイズの固体経口医薬組成物は、幼い患者（小児患者）や、他の嚥下が困難な又は全く嚥下することができない（危篤状態の患者など）患者に対して経口投与されることはほとんどない。固体医薬組成物の嚥下又は咀嚼が困難な小児患者及び老年患者；窒息する恐れから固体医薬組成物を摂取することを嫌がる患者；日用量の薬学的活性化合物を嚥下することができない恐れがある非常に高齢の患者又は日用量の治療薬を避けるために従来の錠剤を舌の下に隠そうとする恐れがある施設環境の統合失調症患者が挙げられる。幼児、高齢者又は重篤患者では、投薬スケジュールを単純化するために制御放出性医薬組成物を必要とすることが多い。
【００１４】
嚥下困難又は嚥下障害を有する患者にとって、カプセル又は錠剤（例えばＭＵＰＳ（Ｒ））に含有されたマルチユニット型制御放出性医薬組成物（すなわち遅延放出性又は持続放出性）の経口投与もまた問題を起こす。この場合、その投与前に、カプセル又は錠剤に含有された微小粒子が、水、ヨーグルト、果汁又はリンゴソースなどの適当な液体ビヒクル中に分散される場合がある。しかしながら、微小粒子が嚥下前に咀嚼されてしまい、摂取されると酸性胃環境で薬学的活性化合物（酸不安定性薬学的活性化合物など）が分解する可能性が生じ、したがって投与された用量が制御できないリスクがある。摂取前に液体ビヒクル中に微小粒子が分散することの他の不利益として、剤形を繰り返し扱うことによる操作ミス（例えば、不適切な分散、わずかな微小粒子の損失）や、不適切な投薬又は患者、特に幼い患者による拒絶を引き起こす不快な味（微小粒子を咀嚼した場合）及び不快な食味（すなわち微小粒子のサイズによるもの）が起こり得ることが挙げられる。
【００１５】
他の場合では、カプセル又は錠剤（例えばＭＵＰＳ（Ｒ））中に含有されたマルチユニット型制御放出性医薬組成物（すなわち遅延放出性又は持続放出性）は、水溶液（注射用滅菌水など）と混合され、経鼻胃管又は胃瘻管を使用して胃内に直接に投与される。しかしながら、この場合、微小粒子の凝集及び閉塞が起こる問題がある。
【００１６】
制御放出性微小粒子と液体ビヒクルの混合物（再構成された混合物）から摂取される用量は、コーティング（例えば腸溶コーティング）が６超のｐＨ（腸領域で見られるものなど）で溶解してしまい、薬学的活性化合物の分解が起こることが多いため、通常、患者に迅速に投与される。
【００１７】
他の問題は、その調製に関連するものであり、例えば、利便性の欠如、したがってコンプライアンスの不足、投与された用量の再現性の欠如、摂取前にでさえ薬学的活性化合物の分解を引き起こす微小粒子の咀嚼のリスクなどが挙げられる。
【００１８】
したがって、薬学的活性化合物を４℃、有利には室温（すなわち２０〜２５℃）で長期間、例えば数日間（７日など）、特に数週間（２週間など）、より詳細には２８日間変化させずに（未分解、薬理学的に活性）維持し、且つ、各用量が実質的に同一濃度の薬学的活性化合物を含有する一定の用量を数回（例えば、１日当たり１〜２回の用量を２８日間）確実に摂取できる制御放出性多層微小粒子を含有する液体医薬組成物を開発することが求められている。
【００１９】
小児患者、高齢患者、危篤状態の患者及び身体障害者などの嚥下障害を有する患者に薬学的活性化合物を含有する制御放出性多層微小粒子を投与するというニーズに答えるために上記開発が真に切望されている。
【００２０】
特許文献１は、経口投与を意図したオメプラゾールを含有する微粒剤を記載しており、該微粒剤は、オメプラゾールを含有するコアの周りに２層を含む。しかしながら、最外部外層は腸溶層であり、したがって水性媒体中で安定ではない。逆に、この特許出願では、この腸溶層が、長期間保管中に剤形の良好な安定性を保てるように非常に低い水分含量を有することが推奨されている（４頁２５行目〜５頁２行目）。この腸溶コーティング層は、剤形を酸性媒体に不溶性にするが、中性又はアルカリ性媒体中で迅速に溶解又は崩壊する（８頁１４〜１８行目）。したがって、これらの微粒剤は、水性液体医薬組成物の形態で投与できない。
【００２１】
特許文献２は、プロトンポンプ阻害薬を含有する顆粒の調製方法を記載している。該顆粒は、錠剤、カプセル又はカプレットなどの固体状での経口投与を意図したものである。また、安定ではないため水性液体医薬組成物の形態で使用できない。実際、プロトンポンプ阻害薬を含有する前記顆粒中に含有されたペレットは、腸溶コーティングされているため、ｐＨが５より大きい水性媒体中では安定ではない。
【００２２】
特許文献３は、消化管で活性成分を低速放出するための固体医薬組成物を記載している。液体医薬組成物は記載されていない。
【００２３】
特許文献４は、酸不安定性活性成分の液体製剤を記載しており、ｐＨが６．０より低い酸性水相に腸溶コーティングされた微粒剤（サイズは１００〜９００μｍ）を分散させることからなり、したがって微粒剤が溶解するのを防いでいる。この発明者らは、安定性がより良好で、必要とされる液体容量が少なく、経鼻胃管又は胃瘻管による臨時投薬に適していることを主張している。公知の腸溶コーティング材料はいずれも、この発明での使用に好適である。フレーバー剤、界面活性剤、甘味料及び他の公知の賦形剤などの他の成分を添加できる。特許文献４はまた、一方は液体用、他方は微粒剤用の２つの容器を含み、液体製剤を使用前に調製することができるキットも開示している。
【００２４】
しかしながら、特許文献４は、主に、微粒剤の即時調製用水性懸濁液、特に経鼻胃管を使用した注射用のものの調製を意図している。したがって、該製剤は、微粒剤と液体ビヒクルを混合した後に短期間内に使用される（最大６０分）。したがって、この文献は、投与前に周囲温度で保管した場合に、数時間を超えて安定である液体医薬組成物は開示していない。
【００２５】
特許文献５は、ＰＰＩ（ランソプラゾール）と、ｐＨが６．５超であり且つ粘度が少なくとも５０ｃＰ（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）である液体ビヒクルとを含有する組成物を開示している。ＰＰＩ、金属塩緩衝剤及び増粘剤を含有し、少なくとも５０ｃＰの粘度を有する製剤が、製剤全体でＰＰＩの適当で均一な濃度を１５分間維持すると主張されている。該製剤は、嚥下が困難な患者に容易に投与できると主張されている。よって、特許文献４と同様に、この文献は、非常に短期間しか安定でない液体医薬組成物を調製することを意図したものである。したがって、特許文献５は、１５分を超えて安定である液体医薬組成物を調製するという課題に対する解決策は提供していない。
【００２６】
特許文献６は、多数の腸溶コーティングされたペレット中に分布した活性成分としてのＰＰＩ化合物と、懸濁調節顆粒とを含有する迅速ゲル化性固体経口医薬組成物に関する。特許文献６は、乾燥した懸濁調節顆粒の使用を記載し、ＰＰＩ含有腸溶コーティング粒子は水性ビヒクル中に溶解／懸濁して、経口投与用の粘稠性液体製剤を提供する。該懸濁調節顆粒は、水に懸濁されると、所望のｐＨ、安定した粘度及び粘弾性を有する水性ビヒクルを迅速且つ再現性のよく形成する。したがって、特許文献６の目標は、液体医薬組成物が投与（すなわち、例えば経鼻胃管を介する投与）前の短期間しか安定でないことを確保することである。特許文献６により提案された解決策は、そこに記載された懸濁調節顆粒を使用することであり、粘稠性液体の調製直後に正しい用量の薬学的活性化合物を確実に送達できる微小粒子用粘稠性液体環境を迅速且つ再現性よく形成することを可能にするのに適していると主張されている。微小粒子はそのままであり、改質されていない。特に、微小粒子の外層は腸溶コーティングであり、この文献の［００４５］段落で述べられるように、いかなる付加的なオーバーコートにも取り囲まれていない。特許文献６は、液体医薬組成物が調製されると、腸溶コーティングが長期間安定であると示すものは何も提供していない。加えて、薬理学的活性化合物の濃度が、長期間実質的に変化しないままであると示すものもない。
【００２７】
特許文献７は、腸溶コーティングされたオメプラゾール含有微粒剤の製剤を開示しており、該製剤は、オメプラゾールの安定性を高め（すなわち周囲水分（２５℃で４０〜７５％の水分）から保護することによって）、且つ、薬学的活性化合物の溶解プロファイルに到達するために選択された少なくとも１つの疎水性物質を含有する。前記疎水性物質（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、シリコーン）は、外部腸溶コーティング内など、多層アセンブリの各種層内に配置できる。該例の場合、特許文献７は、腸溶コーティングの調製に従来使用される成分と共にグリセリドなどの疎水剤の使用を開示する。したがって、そのようなコーティングは、依然として腸溶コーティングであり、ｐＨが６超の液体の水性環境で安定であるはずがない。また、そのように、特許文献７は、特許文献７の微小粒子が液相中で分散した場合に、その液相に含まれる水の加水分解作用に耐えられると示すものは何も提供していない。
【００２８】
特許文献８は、医薬組成物に含有される活性成分の制御放出性を改善するためのワックスの使用を開示する。この文献は、１）酸不安定性生理学的活性物質及び崩壊剤を含有するコアと、２）コアを覆い、水不溶性ポリマー、腸溶性ポリマー及び疎水性ワックスを含有する放出制御性コーティングとを含む制御放出性医薬組成物を開示する。特許文献７と同様に、該発明の目標は、適切な薬学的活性化合物溶解プロファイルに到達することであり、液体医薬組成物内での調節放出性多層微小粒子の安定性を高めることを意味するものではない。また、このようなコーティングは、腸溶コーティング層の機能を依然として有するため、ｐＨが６超の液体製剤中で長期間安定なはずはない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２９】
【特許文献１】欧州特許第０２４７９８３号明細書
【特許文献２】独国特許出願公開第１０２０１００５２８４７号明細書
【特許文献３】国際公開第００／４４３５３号
【特許文献４】国際公開第２００４／０４７１８号
【特許文献５】国際公開第２００４／０４７１９号
【特許文献６】欧州特許第１８３０８１６号明細書
【特許文献７】欧州特許第１０５１１７４号明細書
【特許文献８】欧州特許第１７２８５１２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３０】
したがって、先行技術に比べて長期間、特に周囲温度で数時間を超えて安定でなければならない経口投与を意図した液体医薬組成物の形態で制御放出性微小粒子を製剤化することが依然として求められている。
【００３１】
該製剤化は、酸不安定性又は胃粘膜攻撃性薬学的活性化合物など、薬学的活性化合物が胃内で放出されるべきではない、したがって摂取後の胃環境から保護されなければならない場合に特に求められている。また、胃以外の消化管部位を特異的な標的とする必要がある経口送達性薬学的活性化合物の場合、又は、持続放出性医薬組成物を使用して治療有効性が改善又は延長された経口送達性薬学的活性化合物の場合にも求められている。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
本発明者らは、驚くべきことに、このような組成物が、粒子を液体媒体の悪影響から保護することにより、薬学的活性化合物の有効性を維持しつつ摂取前の液体医薬組成物中の薬学的活性化合物の放出を防ぐ最外部コーティング層で微小粒子をコーティングすることによって製剤化でき、前記最外部コーティング層が、胃内に投与後、この層により遮蔽された制御放出性を粒子が回復できるように胃液に可溶であることを発見した。
【００３３】
したがって、このようにして得られた粒子は、同時に、
・４℃で保管されると、少なくとも数時間、好ましくは数日間、最も好ましくは数週間液体医薬組成物中で安定であり、
・摂取後に制御放出性、特に、粒子中に含有された薬学的活性化合物の胃内での放出を回避できるような、又は、胃内で放出を始めるだけで胃外部で放出を終了するような（長期放出）制御放出性を有する。
【００３４】
この機能を示すために、本発明者らは、最外部コーティング層は、
ａ）ｐＨ６．５〜７．５、有利にはｐＨ＞５で水性媒体に不溶である親水性胃溶性成分と、
ｂ）疎水性及び／又は不溶性成分と
の混合物を含むべきであることを発見した。
【００３５】
したがって、本発明は、薬学的活性化合物を含有する制御放出性多層微小粒子に関し、前記微小粒子は、液体医薬組成物の形態での経口投与又は直接胃内投与を意図したものであり、
前記薬学的活性化合物を含有するコアと、
制御放出性中間コーティング層と、
前記制御放出性中間コーティング層を取り囲む最外部保護コーティング外層と
を含み、前記最外部保護コーティング外層は、
ａ）ｐＨ６．５〜７．５、有利にはｐＨ＞６．５、より有利にはｐＨ＞６、特にｐＨ＞５．０で水性媒体に不溶である親水性胃溶性成分と、
ｂ）疎水性及び／又は不溶性成分と
の混合物を含む。
【００３６】
本発明における意味として、「制御放出性微小粒子」とは、微小粒子中に含有される薬学的活性化合物の放出が制御され、特に微小粒子中に含有される薬学的活性化合物の全量の放出が胃内で起こるべきではない（例えば、腸放出、結腸標的性又は持続放出性剤形）ことを意味することを意図する。したがって、即時放出性微小粒子ではない。場合によっては、薬学的活性化合物の放出が胃内で始まり（例えば長期放出性剤形）、その後消化管の他の部位で継続させてもよいが、放出が胃内では全く起こらないことが好ましい。
【００３７】
したがって、「制御放出性微小粒子」は、遅延放出性又は長期放出性微小粒子であってもよい。遅延放出の場合は、薬学的活性化合物の放出は、腸内又は更には結腸内で起こってもよい。
【００３８】
「薬学的活性化合物」とは、動物の有機体、特にヒトの有機体での薬学的活性を有する任意の化合物を意味することを意図する。
【００３９】
特に、薬学的活性化合物は、
・オメプラゾール、ランソプラゾール、テナトプラゾール、エスオメプラゾール、ラベプラゾール及びパントプラゾールからなる群から選択されるものなどのプロトンポンプ阻害薬、エリスロマイシンなどの抗生物質、抗レトロウイルス薬（ジダノシンなど）又はペプチド及びタンパク質（インスリン、パンクレアチンなど）などの酸不安定性薬学的活性化合物若しくは酸性条件で不安定な薬学的活性化合物；
・非ステロイド系抗炎症性薬学的活性化合物（例えばジクロフェナク、アセクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、インドメタシン、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ナブメトン、ナプロキセン又はアスピリン）などの胃粘膜攻撃性薬学的活性化合物；
・抗生物質（例えばアモキシシリン、セファドロキシル、セファゾリン、セフロキシム、セフォタキシム、メロペネム、アズトレオナム、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、クリンダマイシン、リンコマイシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スルファメタゾール＆トリメトプリム、イソニアジド、リファンピシン、エタンブトール、ゲンタマイシン）、降圧薬（例えばニフェジピン、アムロジピン、バルニジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、ジルチアゼム）、抗不整脈薬（例えばフレカイニド、アミオダロン、シベンゾリン、ジソピラミド、ソタロール）、β遮断薬（例えばメトプロロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、ラベタロール、ネビボロール、プロプラノロール）、利尿薬（例えばフロセミド、トラセミド、スピロノラクトン）、心血管治療薬（例えばドキサゾシン）、抗炎症薬（例えばイブプロフェン、ジクロフェナク）又は鎮痛薬（例えばトラマドール、オキシコドン、モルヒネ）などの治療有効性を持続放出性層で改善又は延長する必要がある薬学的活性化合物；
・（結腸）癌治療用化学療法剤（例えばヘキシルカルバモイル−５−フルオロウラシル（カルモフール）、ウラシル／テガフール、ウラシル／テガフール／ロイコボリン、カペシタビンなどのフッ素化ピリミジン）、又は、抗炎症薬（例えばメサラジン、スルファサラジン）若しくは経口副腎皮質ステロイド（例えばブデソニド、ベクロメタゾンジプロピオネート）、特にブデソニド、ベクロメタゾンジプロピオネート及びメサラジン、とりわけブデソニドなどのクローン病又は潰瘍性大腸炎などの腸疾患治療用化学療法剤などの胃以外の消化管部位を標的とする必要がある薬学的活性化合物
である。
【００４０】
有利には、薬学的活性化合物は、オメプラゾール、ランソプラゾール、テナトプラゾール、エスオメプラゾール、ラベプラゾール及びパントプラゾールからなる群から選択されるものなどのプロトンポンプ阻害薬、又は、エリスロマイシンなどの抗生物質などの酸不安定性薬学的活性化合物若しくは酸性条件で不安定な薬学的活性化合物である。より有利には、オメプラゾール、ランソプラゾール、テナトプラゾール、エスオメプラゾール（エスオメプラゾールマグネシウムなど）、ラベプラゾール及びパントプラゾールからなる群から選択されるものなどのプロトンポンプ阻害薬である。更により有利には、オメプラゾール又はエスオメプラゾール、特にオメプラゾールである。
【００４１】
別の特定の実施形態では、薬学的活性化合物は、ジクロフェナク、テノキシカム、フロセミド及びトラマドールからなる群、とりわけジクロフェナク及びテノキシカムからなる群から選択される。
【００４２】
本発明における意味として、「多層微小粒子」とは、そのコアを取り囲む少なくとも２層、特に３層以上を含む粒子を意味することを意図する。
【００４３】
実際に、本発明に係る微小粒子は、
・薬学的活性化合物を含有するコアと、
・制御放出性中間コーティング層と、
・制御放出性中間コーティング層を取り囲む最外部保護コーティング外層と
を含み、前記最外部保護コーティング外層は、
ａ）ｐＨ６．５〜７．５、有利にはｐＨ＞５．０で水性媒体に不溶である親水性胃溶性成分と、
ｂ）疎水性及び／又は不溶性成分と
の混合物を含む。
【００４４】
したがって、多層微小粒子は、「タマネギ状」構造を有し、特に、押出球形化、粉末積層、溶液積層、懸濁液積層などの積層法、球状化、凝結法又は噴霧凝結法などの当業者に公知の１つ又は複数のコーティング法を使用する段階的又は連続的コーティング工程に従って調製される。水及び／又は有機溶媒を使用するコーティングパン、コーティング、造粒機又は流動床コーティング装置などの好適な機器を用いてもよい。
【００４５】
本発明に係る微小粒子のコアは薬学的活性化合物を含有する。
【００４６】
したがって、薬学的活性化合物は、例えば、微小粒子のコアである中性ペレット（内部）内、及び／又は、多層微小粒子（例えばペレット上に噴霧される）の１つ若しくは複数の層（活性層）内に組み込まれてもよい。後者の場合、コアは多層コアからなる。
【００４７】
積層される微小粒子のコアは、連続的コーティング用支持体として使用されるペレットであってもよい。糖尿病患者に対して安定な液体医薬組成物の投与を可能にするためにラクトース及び糖は避けることが好ましい。
【００４８】
ペレットは、例えば、微結晶セルロース及びセルロース誘導体、マンニトール（Ｍ−Ｃｅｌｌ（Ｒ）など）、デンプン、シリカ若しくは各種酸化物、有機ポリマー、無機塩を単独若しくは混合物として使用してもよく、ノンパレイユ、脂質若しくはカルナバワックス（例えばＣ−Ｗａｘ  Ｐｅｌｌｅｔｓ（Ｒ））又はリン酸水素カルシウムであってもよく、有利には微結晶セルロースであり、特にＣｅｌｌｅｔｓ（Ｒ）１０００、７００、５００、３５０、２００、１００などの商品名Ｃｅｌｌｅｔｓ（Ｒ）で販売されるものである。
【００４９】
これらは、押出球形化、積層法、ホットメルト押出又は噴霧凝結法などの当該技術分野で公知のプロセスにより製造できる。
【００５０】
あるいは、コアは薬学的活性化合物を既に含有したものであってもよい（例えば、押出／球形化プロセスにより製造される場合）。コアは、凝集物、圧縮体などの形態で薬学的活性化合物を含有してもよい。
【００５１】
有利には、微小粒子のコアは、薬学的活性化合物を含有する層（活性層＝第１の層）が噴霧などの当該技術分野で公知の方法により適用された中性ペレットからなる積層コアである。より有利には、噴霧法で使用される溶媒は、エタノールなどのアルコールを、特に例えば３／１比の水／アルコール混合物、より有利には３／１の水／エタノール混合物などの水との混合物として使用してもよい。薬学的活性化合物を含有する層はまた、結合剤及び他の好適な賦形剤も含有してもよい。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、糖（好ましくはラクトースではない）、デンプンなど、特にＰＶＰが挙げられる。また、滑沢剤又はタルクなどの粘着防止剤又はパルミチン酸アスコルビルなどの抗酸化剤も含有してもよい。
【００５２】
薬学的活性化合物がオメプラゾール、エスオメプラゾール、ジクロフェナク又はテノキシカムである場合、コアを取り囲む前記薬学的活性化合物を含有する層はまた、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、パルミチン酸アスコルビル及びタルクを含有してもよい。
【００５３】
薬学的活性化合物がブデソニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、メサラジン、フロセミド又はタムスロシンである場合、コアを取り囲む前記薬学的活性化合物を含有する層はまた、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びタルクを含有してもよい。
【００５４】
本発明に係るコアは、界面活性剤、充填剤、崩壊剤、アルカリ性添加剤などの他の物質を単独又は混合物として含有してもよい。
【００５５】
界面活性剤は、例えば、ポリソルベート８０などの非イオン性界面活性剤又はラウリル硫酸ナトリウムなどのイオン性界面活性剤の群から選択される。
【００５６】
充填剤は、微小粒子のコアで使用できる。充填剤の例として、例えばマンニトール及びリン酸二カルシウムが挙げられる。
【００５７】
崩壊剤は、微小粒子のコアで使用できる。使用できる崩壊剤の例としは、例えば架橋ポリビニルピロリドン（すなわちクロスポビドン）、アルファ化デンプン、微結晶セルロース及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（すなわちクロスカルメロースナトリウム）が挙げられる。
【００５８】
本発明の一実施形態によれば、薬学的活性化合物はまた、アルカリ性の薬学的に許容される物質と混合されてもよい。このような物質は、重炭酸塩又は炭酸塩を除外して、リン酸水素二ナトリウム二水和物などのリン酸、クエン酸又は他の好適な無機若しくは有機の弱酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム塩などの物質；アルミニウム、カルシウム及びマグネシウムの水酸化物などの制酸薬の調製で通常使用される物質；酸化マグネシウム；トリヒドロキシメチルアミノメタン、塩基性アミン若しくはアミノ酸及びそれらの塩などの有機ｐＨ緩衝物質又は他の同様の薬学的に許容されるｐＨ緩衝物質から選択できるが、それらに限定されない。
【００５９】
特に、活性層は、リン酸水素二ナトリウム二水和物などのアルカリ性添加剤を含有し、有利には薬学的活性化合物、より有利にはオメプラゾールなどの酸不安定性薬学的活性化合物の分解を回避できる。
【００６０】
より有利には、この場合、ペレット上に噴霧される活性層の調製中に使用される溶媒は、エタノールなどのアルコールを、特に例えば３／１比の水／アルコール混合物、より有利には３／１の水／エタノール混合物などの水との混合物として使用してもよい。
【００６１】
有利な実施形態では、特に薬学的活性化合物がオメプラゾールなどの酸不安定性薬学的活性化合物である場合、特にアルカリ性添加剤がリン酸水素二ナトリウム二水和物である場合、アルカリ性添加剤／薬学的活性化合物の重量比は、３０〜９０の範囲内である。
【００６２】
別の特定の実施形態では、別の層が、コアと薬学的活性化合物を含有する層との間に含まれてもよい。このような層は、エチルセルロース（特にエトセルＥＰ）などの膜形成剤、タルク及び／又は二酸化チタンなどの充填剤、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）又はアセチルクエン酸トリエチル（ＡＴＥＣ）などの可塑剤、上述の結合剤及び／又は滑沢剤を含有してもよい。
【００６３】
前記層は、浸透圧効果からコアを保護することを意図したものである。
【００６４】
薬学的活性化合物がオメプラゾールである場合、前記層は、エチルセルロース（エトセルＥＰなど）、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、タルク及び二酸化チタンを含有してもよい。
【００６５】
本発明に係る微小粒子は、制御放出性中間コーティング層を含む。この層は、送達される医薬化合物に応じて、制御放出プロファイル（腸溶性、結腸溶性又は不溶性層を使用した遅延放出性、長期放出性又は持続放出性）を提供する。腸溶性（例えばオメプラゾール、エスオメプラゾール（特にエスオメプラゾールマグネシウム）、パントプラゾール、ランソプラゾール、テナトプラゾール、ラベプラゾールなどのＰＰＩ又はジクロフェナク、テノキシカムの場合）、結腸溶性（例えばメサラジン、ブデソニド、ベクロメタゾンジプロピオネートの場合）、不溶性（例えばトラマドールなどの鎮痛薬、フロセミドなどの利尿薬又はタムスロシンなどのα−１遮断薬の場合）のポリマーなどの膜形成ポリマーを含み、制御放出性を達成する。
【００６６】
腸溶性膜形成ポリマーとしては、ステアリン酸、パルミチン酸又はベヘン酸のポリマー、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、酢酸フタル酸セルロースのようなポリマー、メタクリル酸コポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｌ１００−５５及びＬ３０Ｄ−５５などのポリ（メタクリル酸−ｃｏ−アクリル酸エチル）１：１、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｌ−１００及びＳ−１００などのポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：１及び１：２）、酢酸トリメリト酸セルロース、カルボキシメチルセルロース、セラック又は他の好適な腸溶性ポリマーなどの薬学的に許容されるポリマーが挙げられる。
【００６７】
結腸溶性膜形成ポリマーとしては、アクリル酸誘導体コポリマー（例えばポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：１及び１：２（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｌ−１００及びＳ−１００）、ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸）７：３：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＦＳ３０Ｄ））又は近位腸内ミクロフローラの酵素活性により分解されるポリマー（例えばアゾポリマー、グアーガム、ペクチン、硫酸コンドロイチン、デキストラン、キトサンなどの多糖類）などの薬学的に許容されるポリマーが挙げられる。
【００６８】
不溶性膜形成ポリマーとしては、不溶性中性（ポリ（アクリル酸エチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル）２：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＮＥ３０Ｄ））又はわずかにカチオン性（ポリ（アクリル酸エチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．１及び１：２：０．２（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＲＳ及びＲＬ並びにＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＲＳ３０Ｄ及びＲＬ３０Ｄ））であるポリメタクリル酸エステル誘導体又はエチルセルロースなどの不溶性セルロース誘導体などの薬学的に許容されるポリマーが挙げられる。
【００６９】
したがって、有利には、制御放出性中間コーティング層は、腸溶コーティング層、結腸溶コーティング層若しくは不溶性コーティング層などの遅延放出性コーティング層又は持続放出性コーティング層であり、特に腸溶コーティング層である。
【００７０】
このような制御放出性層は、タルクなどの滑沢剤、二酸化チタンなどの充填剤、ポリソルベート８０などの非イオン性界面活性剤の群から選択されるものなどの界面活性剤及び／又はシリコーンオイルなどの消泡剤もまた含有してもよい。
【００７１】
また、腸溶コーティング層の可撓性及び硬度などの所望の機械的特性を得るために薬学的に許容される可塑剤も含有してもよい。このような可塑剤として、例えば、トリアセチン、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）又はアセチルクエン酸トリエチル（ＡＴＥＣ）などのクエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート又は他の可塑剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
制御放出性中間コーティング層は、コーティングプロセスにおいて水及び／又は有機溶媒を使用するコーティングパン、コーティング、造粒機又は流動床コーティング装置などの好適な機器を用いてコーティング又は積層手順によってコア材料に適用できる。代替として、制御放出性中間コーティング層は、粉末コーティング法を使用してコア材料に適用できる。
【００７３】
薬学的活性化合物がオメプラゾール、エスオメプラゾール、ジクロフェナク又はテノキシカムである場合、腸溶コーティング層は、メタクリル酸及びアクリル酸エチルに基づくアニオン性コポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｌ３０Ｄ５５）、タルク、ポリソルベート８０、シリコーンオイル並びにアセチルクエン酸トリエチル（ＡＴＥＣ）、特にメタクリル酸及びアクリル酸エチルに基づくアニオン性コポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｌ３０Ｄ５５）、タルク並びにアセチルクエン酸トリエチル（ＡＴＥＣ）を含有してもよい。
【００７４】
薬学的活性化合物がブデソニド、ベクロメタゾンジプロピオネート又はメサラジンである場合、結腸溶コーティング層は、アクリル酸誘導体コポリマー（例えばポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：１及び１：２（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｓ−１００））、タルク並びにクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を含有してもよい。
【００７５】
薬学的活性化合物がブデソニド、フロセミド又はタムスロシンである場合、持続放出性コーティング層は、不溶性中性（ポリ（アクリル酸エチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル）２：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＮＥ３０Ｄ）又はわずかにカチオン性（ポリ（アクリル酸エチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．１及び１：２：０．２（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＲＳ及びＲＬ並びにＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＲＳ３０Ｄ及びＲＬ３０Ｄ））であるポリメタクリル酸エステル誘導体又はこれらの混合物を含有してもよい。エチルセルロース、酢酸セルロースなどの不溶性セルロースエーテルポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの水溶性ポリマーと共に使用して、持続放出性コーティングを得ることもできる。
【００７６】
有利には、コアがアルカリ性添加剤を含有する活性層を含む場合、例えば薬学的活性化合物がオメプラゾール又はエスオメプラゾールなどの酸不安定性薬学的活性化合物、特にオメプラゾールである場合、本発明に係る最外部層を有さない本発明に係る微小粒子中の腸溶コーティング層の比率は、最外部層を有さない微小粒子の総重量を基準として少なくとも１０重量％である。この比率は、微小粒子のサイズ及び薬学的活性化合物の種類に依存し、サイズが大きくなると増加する。また、前記比率は、薬学的活性化合物が非常に感受性が高いため酸性環境で保護されるべき場合により高い。例えばオメプラゾールに関して、腸溶コーティング層の前記比率は、最外部層を有さない微小粒子の総重量を基準として少なくとも２５〜３０重量％である。
【００７７】
例えば、制御放出性層が結腸放出性層、薬学的活性化合物がブデソニド、ベクロメタゾンジプロピオネート又はメサラジンである場合、並びに、制御放出性層が持続放出性層、薬学的活性化合物がブデソニド、フロセミド又はタムスロシンである場合、制御放出性層はコア（前述の積層コアであってもよい）上に直接コーティングしてもよく、あるいは、例えば、制御放出性層が腸放出性層、薬学的活性化合物がオメプラゾール、エスオメプラゾール、ジクロフェナク又はテノキシカムである場合、他の中間層がコアと制御放出性中間コーティング層との間に含まれてもよい。
【００７８】
したがって、特定の実施形態では、本発明に係る微小粒子は、コアと制御放出性中間コーティング層との間に少なくとも別の中間層、特に中間保護コーティング層を含む。
【００７９】
したがって、この後者の場合、場合によっては、１つ又は複数の保護層（有利には１層）を加えてもよく、該層は、コア（又は積層コアの場合はコアを取り囲む層）に組み込まれた薬物を他の層（例えば隣接層）に含有される成分による早期分解の恐れから保護できる１つ又は複数の中性親水性ポリマーから構成してもよい。例示として、これは、例えばオメプラゾール又はエスオメプラゾールなどの酸不安定性薬物が、化学構造に酸性基を含む隣の層に含まれる腸溶性ポリマーと接触することによって、該薬物の不活性化が充分に起こり得る場合に該当する。ポリマー（膜形成ポリマーなど）と隣接層の構成成分との望ましくない相互作用／不適合の恐れを回避するために１つ又は複数の分離層を使用してもよい。例示として、これは、隣の層のアルカリ性基含有胃溶性ポリマーと相互作用する第１の層の酸性基を含有する腸溶性ポリマーの場合に該当する。
【００８０】
保護層又は分離層用材料は当業者に公知であり、例えば糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、酢酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などが挙げられ、単独又は混合物で使用される。
【００８１】
例えばステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、ヒュームドシリカ、タルク及び他の添加剤などの可塑剤、着色剤、顔料、充填剤、粘着防止剤及び帯電防止剤などの添加剤もまた、分離層又は保護層に含有されてもよい。
【００８２】
分離層は、拡散バリアとして機能してもよく、ｐＨ緩衝域として作用してもよい。分離層のｐＨ緩衝性は、重炭酸塩若しくは炭酸塩を除外して、マグネシウム酸化物、水酸化物、アルミニウム若しくはカルシウム水酸化物若しくはケイ酸塩などの制酸性製剤で通常使用される化合物；ＭｇＯ・Ａｌ２Ｏ３・２ＳｉＯ２・ｎＨ２Ｏなどのアルミニウム／マグネシウム複合化合物、又は、リン酸、クエン酸若しくは他の好適な無機若しくは有機弱酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム塩などの他の薬学的に許容されるｐＨ緩衝化合物；又は、塩基性アミノ酸若しくはアミンなどの好適な有機塩基及びそれらの塩の群から選択されるｐＨ調整物質若しくは緩衝物質を層中に導入することによって更に強化できる。タルク又は他の化合物を添加して、層の厚さを増加させ、それにより拡散バリアを強化してもよい。
【００８３】
分離層又は保護層は、コーティングプロセスにおいて水及び／又は有機溶媒を使用するコーティングパン、コーティング、造粒機又は流動床コーティング装置などの好適な機器を用いてコーティング又は積層手順によってコア材料に適用できる。代替として、分離層又は保護層は、粉末コーティング法を使用してコア材料に適用できる。
【００８４】
薬学的活性化合物がオメプラゾール、エスオメプラゾール、ジクロフェナク又はテノキシカムである場合、本発明に係る微小粒子は中間分離層を少なくとも１つ、有利には１つのみ含んでもよい。前記保護層は、二酸化チタン、タルク及びＰＶＰを含有してもよい。
【００８５】
本発明に係る微小粒子はまた、制御放出性中間コーティング層を取り囲む最外部保護コーティング外層も含む。
【００８６】
この最外部保護コーティング外層は、制御放出性中間コーティング層と最外部保護外層との間に中間層を有さないで、制御放出性中間コーティング層の真上に配置してもよい。
【００８７】
有利なやり方では、特に薬学的活性化合物がプロトンポンプ阻害薬である場合には、最外部保護コーティング外層と制御放出性中間コーティング層との間に少なくとも１つの中間層がある。中間コーティング層は、上述の中間保護層である。薬学的活性化合物がオメプラゾール、エスオメプラゾール、ジクロフェナク、テノキシカム、ブデソニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、メサラジン、フロセミド又はタムスロシンである場合、本発明に係る微小粒子は中間保護層を少なくとも１つ、有利には１つのみ含んでもよい。前記保護層は、タルク及びＰＶＰを含有してもよい。
【００８８】
いずれの場合も、前記最外部保護コーティング外層は、微小粒子が液体医薬組成物を形成するためにｐＨ＞６の液体媒体中に分散している場合は、前記液体媒体と直接接触する微小粒子の唯一の層となる。
【００８９】
前記最外部保護外層はバリア性を有し、すなわち、組み込まれた薬学的活性化合物を、微小粒子が分散している液体医薬組成物のｐＨ＞６の液体媒体による水、溶媒又は他の液相成分により媒介される分解から保護し、保管中、したがって投与前に薬学的活性化合物が微小粒子から液体媒体中へ早期拡散／放出されることを回避する。
【００９０】
前記最外部保護外層はまた、制御放出性層を、微小粒子が分散している液体医薬組成物のｐＨ＞６の液体媒体から保護する。したがって、前記液体中の該層の溶解及び／又は分解を防ぐ。
【００９１】
前記最外部保護外層はまた、胃／腸領域の酸性環境で分解され易く、したがって胃環境と接触した後、胃内で迅速に、有利には３時間未満で、より有利には２時間で、更により有利には直ちに（すなわち＜４５分）消失（分解又は溶解）する。したがって、微小粒子は、胃環境に到達するとすぐに、最外部保護外層が全く存在しないかのようになり、制御放出性を回復する。したがって、本発明に係る微小粒子は、最外部保護コーティング外層を有さない多層微小粒子が固体経口医薬組成物として経口投与される場合（ＭＵＰなどの微小粒子含有錠剤又はカプセルの摂取）と同様の特性（例えば薬学的活性化合物放出プロファイルなど）を回復する。
【００９２】
最後に、最外部保護外層はまた、粒子が分散しているｐＨ＞６の液体媒体中に粒子が懸濁した状態で留まるのを促進する。したがって、その凝集及び沈殿を回避する。
【００９３】
これらの特性を得るために、最外部保護層は以下の２つの成分：
ａ）ｐＨ６．５〜７．５、有利にはｐＨ＞５．０で水性媒体に不溶である親水性胃溶性成分と、
ｂ）疎水性及び／又は不溶性成分と
の混合物を含む必要がある。
【００９４】
化合物ａ）は、胃内での微小粒子の分解に関与し、微小粒子が分散しているｐＨ＞６の液体媒体中に微小粒子が懸濁した状態で留まるのを促進するのに関与する。
【００９５】
化合物ｂ）は、粒子のコアに対する液体媒体からの液体バリア効果に関与する。
【００９６】
本発明における意味として、「親水性成分」とは、水に引き付けられ、水によって溶解される傾向がある任意の成分を意味することを意図する。
【００９７】
本発明における意味として、「不溶性」とは、成分の一部（重量）を溶解するのに１００００部超（体積）の溶媒が必要であることを意味することを意図する。
【００９８】
本発明における意味として、「疎水性成分」とは、水に親和性を示さない成分を意味することを意図する。
【００９９】
分子の親水性挙動及び疎水性挙動はいずれも、その親水親油バランス（ＨＬＢ）値により特徴付けることができる。現在グリフィン法により測定した場合、ＨＬＢ値０は完全に親油性／疎水性である分子に相当し、ＨＬＢ値２０は完全に親水性／疎油性である分子に相当する。
【０１００】
したがって、親水性胃溶性成分（ａ）は、ｐＨ６．５〜７．５、有利にはｐＨ＞６、特にｐＨ＞５で水性媒体に不溶である。その一方で、胃環境で、すなわちｐＨ＜６、より有利にはｐＨ＜５．５、特にｐＨ≦５で少なくとも可溶であることを意味することを意図した胃溶性成分である。
【０１０１】
本発明における意味として、「胃環境で可溶」とは、１０〜３０部（体積）の胃液が１部（重量）の成分を溶解することを意味することを意図する。
【０１０２】
有利な実施形態では、親水性胃溶性成分は、カチオン性合成又は天然ポリマーであり、特に、メタクリル酸ジメチルアミノメチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルに基づくポリマーなどのカチオン性ポリマー、キトサン及びキチンからなる群から選択される。特に、メタクリル酸ジメチルアミノメチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルに基づくカチオン性ポリマーであり、より詳細にはメタクリル酸ジメチルアミノメチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸メチルの比が２／１／１であり、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ（Ｒ）（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｅ１２、５及びＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｅ  ＰＯ）などが挙げられる。そのようなポリマーは以下の式を有し、ＳＥＣ法による重量平均分子量（Ｍｗ）が約４７０００ｇ／ｍｏｌである。
【０１０３】
【化１】
0006796132.tif 000002
【０１０４】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ（Ｒ）は、ｐＨ５．０までの水性液に可溶である。しかしながら、また、ｐＨ５．０超で膨潤性且つ浸透性でもあり、そのため、実施例１に例示したように、最外部コーティング外層で単独で使用される場合、長期間液体中でバリアとして作用させるには不適切である。
【０１０５】
有利な実施形態では、疎水性及び／又は不溶性成分（ｂ）は、モノステアリン酸グリセリル又はジベヘン酸グリセリル（例えばＣｏｍｐｒｉｔｏｌ（Ｒ）８８８ＡＴＯ）などのグリセリド、ワックス、ステアリン酸マグネシウム、脂肪族アルコール、エチルセルロース、アクリル酸エチル及びメタクリル酸メチルに基づくコポリマー、特にアクリル酸エチル、メタクリル酸メチル及び低含有量の第４級アンモニウム基含有メタクリル酸エステルのコポリマー（アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸トリメチルアンモニオエチルのモル比が例えば約１：２：０．１であり、より有利には、ＳＥＣ法による重量平均モル質量Ｍｗが３２０００ｇ／ｍｏｌであるもの、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＲＳ１００）、シリコーン、ステアリン酸からなる群、特にグリセリド、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムからなる群、より有利にはステアリン酸マグネシウム及びモノステアリン酸グリセリルからなる群から選択され、更により有利にはモノステアリン酸グリセリルである。
【０１０６】
有利な実施形態では、最外部保護コーティング外層中の親水性胃溶性成分／疎水性及び／又は不溶性成分の重量比は、２００／１〜１／１、特に５０／１〜５／１、より有利には１０／１〜３０／１、更により有利には約２０／１である。
【０１０７】
別の有利な実施形態では、最外部保護コーティング外層は、微小粒子の総重量の８〜４０重量％、特に１５〜３５重量％、とりわけ２５〜３３重量％に相当する。４０％超の比率のコーティング層も考えられるが、加工性の観点から不適切である（すなわち製造工程が長すぎる）。
【０１０８】
更に別の有利な実施形態では、疎水性及び／又は不溶性成分の重量比率は、胃溶性成分＋疎水性及び／又は不溶性成分の混合物の総重量を基準として１〜２０％である。
【０１０９】
更に有利な実施形態では、本発明に係る微小粒子の最外部保護コーティング外層は、別の賦形剤、特にタルクなどの滑沢剤を含有する。
【０１１０】
有利には、本発明に係る微小粒子は、レーザー粒度計Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ３０００によって乾燥分散ユニットＡｅｒｏ  Ｓ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＫ）を用いて測定した体積平均径Ｄ５０が、８０μｍ〜２０００μｍ、有利には１００μｍ〜１０００μｍ、より有利には２００μｍ〜５００μｍである。前記寸法によって、食味の不快感及び嚥下前の最外部保護コーティング又は微小粒子の意図しない咀嚼のリスクを回避することができる。
【０１１１】
本発明に係る微小粒子は、液体医薬組成物、特にｐＨ＞６、有利にはｐＨ＞６．５、特にｐＨ６．５〜７．５の液体医薬組成物、とりわけ水性液体医薬組成物の形態での経口投与又は直接胃内投与を意図したものである。
【０１１２】
したがって、経口投与又は直接胃内投与前に、前記微小粒子は、液体媒体、特にｐＨ＞６、有利にはｐＨ＞６．５、特にｐＨ６．５〜７．５の液体媒体に添加される。液体媒体は、有機又は水性液体媒体であってもよい。有利には、水性液体媒体である。
【０１１３】
本発明はまた、経口投与又は直接胃内投与を意図した液体医薬組成物にも関し、前記液体医薬組成物は、ｐＨ＞６、有利にはｐＨ＞６．５、特にｐＨ６．５〜７．５の液体媒体中に均一に分散した本発明に係る微小粒子を含む。液体媒体は、有機又は水性液体媒体であってもよい。有利には、水性液体媒体である。
【０１１４】
本発明における意味として、「均一に分布」（又は均等な分布）とは、本発明に係る液体医薬組成物から最初に採取した用量及び該本発明に係る液体医薬組成物からその後採取した用量が最後の用量まで同様である本発明に係る制御放出性多層微小粒子の分布を有する（すなわち、公称用量の８５％〜１１５％、有利には公称用量の９０〜１１０％からなる）ことを意味する。
【０１１５】
液体媒体は、液相として水を含んでもよい。また、微小粒子及び液体に加えて、増粘剤、浸透圧剤及び／又は緩衝剤などの当業者に公知の他の成分を含有していてもよく、特に増粘剤、浸透圧剤及び緩衝剤を含有する。また、甘味料、ガム、セルロース又はアクリル酸誘導体、チキソ剤又は擬塑性剤、安定剤、防腐剤などの当業者に公知の他の賦形剤も含有してもよい。
【０１１６】
有利には、増粘剤は、微結晶セルロース、デンプン、ヒアルロン酸、ペクチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン及びこれらの混合物からなる群から選択される。より有利には、ＰＶＰであるか、又は、水性媒体中に、好ましくは室温及び穏やかな分散下で、容易に分散できる微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物、特にＡｖｉｃｅｌ（Ｒ）ＲＣ−９５１又はＡｖｉｃｅｌ（Ｒ）ＣＬ−６１１などの噴霧乾燥したブレンドの形態のものである。更により有利には、ＰＶＰであり、特に組成物の総重量を基準として１６％ｗ／ｗの量である。
【０１１７】
有利には、浸透圧剤は、マンニトール、ソルビトール又はキシリトールなどのポリオールであり、より有利にはソルビトールであり、更により有利には混合物の総重量を基準として３０重量％の量である。
【０１１８】
有利には、緩衝剤は、グリシン又はホウ酸塩緩衝剤からなる群から選択され、特にホウ酸塩である。有利には、ホウ酸塩緩衝剤の濃度は０．０１Ｍである。有利には、グリシン緩衝剤の濃度は０．１Ｍ〜０．２Ｍであり、より有利には０．１Ｍである。
【０１１９】
液体組成物は、例えば懸濁液、ミクロエマルションなどのエマルション、分散液、ゲル又はペーストであってもよく、更により有利には懸濁液、例えば、緩衝溶液などの水性媒体、シロップ又は油状媒体中の懸濁液である。特に、液体組成物は、チキソ性又は擬塑性挙動を示す。
【０１２０】
有利な実施形態では、本発明に係る液体医薬組成物の微小粒子中に含有された薬学的活性化合物は、４℃で、有利には室温（約２０〜２５℃）で保管された場合に少なくとも１日、有利には少なくとも１週間、より有利には少なくとも１か月間化学的に安定である。
【０１２１】
本発明における意味として、「化学的に安定な薬学的活性化合物」とは、薬学的活性化合物の物理化学的安定性（例えば、化学構造、溶解プロファイル、結晶化度／非晶質構造、薬理学的活性）が、保管中に本発明に係る液体医薬組成物中で変化しないままであることを意味することを意図する。結果として、微小粒子中に組み込まれた未分解の薬学的活性化合物の量は、液体媒体との混合前の同微小粒子中に含有された薬学的活性化合物の量と比較して７０重量％未満に減少することはなく、好ましくは８０重量％以上、更により好ましくは８５重量％以上である。
【０１２２】
別の有利な実施形態では、組成物が４℃、有利には室温で少なくとも１日、有利には少なくとも１週間、より有利には少なくとも１か月間保管された場合に、微小粒子中に含有された薬学的活性化合物の２０重量％未満、有利には１０重量％未満、より有利には５重量％未満しか、本発明に係る液体組成物の液体媒体中に放出されない。
【０１２３】
有利な実施形態では、本発明に係る液体医薬組成物の微小粒子中に含有された薬学的活性化合物は、患者により摂取される前に穏やかに混合して均質化した後に少なくとも１０秒、好ましくは２０秒、更により好ましくは３０秒間物理的に安定である。本発明における意味として、「物理的に安定」とは、微小粒子が、穏やかに混合して均質化した後に少なくとも１０秒、好ましくは２０秒、更により好ましくは３０秒間、液体媒体の全容積にわたって均等又は均一に分布したままであり、沈降、相分離、凝集、凝集微小粒子の層構造の形成などが回避されることを意味することを意図する。
【０１２４】
本発明はまた、本発明に係る経口投与又は直接胃内投与用液体医薬組成物の調製用キットに関し、前記キットは、
本発明に係る微小粒子と、
ｐＨ＞６、有利にはｐＨ＞６．５、より有利にはｐＨ６．５〜７．５の液体媒体、特に上述のものと
を含む。
【０１２５】
微小粒子及び液体媒体は、別々の容器に含まれてもよく、使用前に共に混合されなければならない。したがって、該キットは、粒子と液体媒体とを混合するための適当な説明書が付属されてもよい。
【０１２６】
別の有利な実施形態では、甘味料、ガム、セルロース又はアクリル酸誘導体、チキソ剤、擬塑性剤、安定剤、防腐剤などの当業者に公知の他の賦形剤並びに特に緩衝剤、浸透圧剤及び／又は増粘剤、有利には上述したものが、微小粒子と共に添加されてもよく、したがって、前記キットは、微小粒子と、前記賦形剤及び／又は増粘剤及び／又は緩衝剤及び／又は浸透圧剤並びに液体媒体との混合物を含み、該混合物は、投与前又は薬学的活性化合物による治療開始前に患者又は適格者（例えば薬剤師、看護師など）によって混合されなければならない。
【０１２７】
本発明はまた、経口投与又は直接胃内投与用液体医薬組成物の形態に再構成されることを意図した固体医薬組成物にも関し、前記固体組成物は、本発明に係る微小粒子を、場合によっては増粘剤及び／又は緩衝剤及び／又は浸透圧剤との混合物として含む。有利には、増粘剤は上述の通りである。より有利には、緩衝剤は上述の通りである。更により有利には、浸透圧剤は上述の通りである。
【０１２８】
本発明に係る固体医薬組成物は、乾燥シロップ、粉末又は顆粒、更には速分散性錠剤の形態であってもよい。
【０１２９】
粉末又は顆粒の形態である場合、小袋内に包装してもよい。
【０１３０】
本発明に係る液体医薬組成を調製するために、ｐＨ＞６、有利にはｐＨ＞６．５、特にｐＨ６．５〜７．５の液体媒体を本発明に係る固体医薬組成物に添加し、特に穏やかに撹拌して、共に混合しさえすればよい。液体媒体は上述の通りであってもよく、単に精製水、ミネラルウォーター若しくは水道水であってもよい。
【０１３１】
したがって、本発明はまた、本発明に係る経口投与又は直接胃内投与用液体組成物の調製方法にも関し、該調製方法は、本発明に係る固体医薬組成物におけるｐＨ＞６、有利にはｐＨ＞６．５、特にｐＨ６．５〜７．５の液体の添加を含む。次に得られた組成物を、有利には穏やかに撹拌して、混合するが、該混合は、特に患者又は適格者（例えば薬剤師、看護師など）によって投与前又は薬学的活性化合物による治療開始前に行われる。
【０１３２】
このようにして再構成された液体医薬組成物は、単回投薬（単回投与）又は複数回投薬（慢性投与）として投与できる。
【０１３３】
本発明に係る液体医薬組成物は、必要とする患者に対して経口的に又は経鼻胃管若しくは胃瘻管若しくは当業者に公知の任意の他の好適な装置などの任意の適当な輸注装置を用いて直接胃内に投与できる。
【０１３４】
本発明に係る液体医薬組成物は、固体医薬組成物の嚥下又は咀嚼が困難な小児患者及び老年患者；窒息する恐れから固体医薬組成物を摂取することを嫌がる患者；日用量の薬学的活性化合物を嚥下することができない恐れがある非常に高齢の患者又は日用量の治療薬を避けるために従来の錠剤を舌の下に隠そうとする恐れがある施設環境の精神疾患患者にとって特に適切である。
【０１３５】
薬学的活性化合物がオメプラゾールである場合、本発明に係る液体医薬組成物は、消化管障害を予防及び／又は治療するため、特に哺乳動物及びヒトの胃酸分泌を阻害するための薬物として使用されることを意図する。より一般的な意味では、例えば逆流性食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍などの哺乳動物及びヒトの胃酸関連疾患の予防及び治療に使用できる。また、ＮＳＡＩＤ治療中の患者、非潰瘍性消化不良患者、症候性胃食道逆流症患者及びガストリノーマ患者など、胃酸抑制効果が望まれる他の消化管障害の治療に使用できる。また、集中治療状態の患者、急性上部消化管出血患者において術前及び術後の胃酸の酸誤嚥を防いだり、ストレス性潰瘍を予防及び治療したりするのにも使用できる。さらには、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、喘息、喉頭炎、バレット症候群、睡眠時無呼吸、睡眠障害、乾癬の予防及び治療に有用な場合があり、加えて、ヘリコバクター感染症及びそれに関連する疾患の予防及び治療に有用な場合がある。
【０１３６】
本発明は、非限定的なものとして示す図及び実施例の記載を考慮してより良く理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１３７】
【図１】水性媒体中での溶解試験（１Ｌ、３７℃、パドル法、１００ｒｐｍ）中に実施例１に記載の微小粒子（製剤１）及び参照物質である市販のオメプラゾール含有微小粒子（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製Ｌｏｓｅｃ４０ｍｇ）からｐＨ条件に応じて放出されるオメプラゾールの量（重量％）の変化を表す。微小粒子をリン酸緩衝剤（ｐＨ７．０）中に２時間、次に酸性媒体（ｐＨ１．２）中に２時間、最後にリン酸緩衝剤ｐＨ６．８中に置いた（実施例１）。
【図２】腸溶性剤形に関するヨーロッパ薬局方第ＶＩＩＩ版推奨（酸性媒体中に２時間、続いてリン酸緩衝剤ｐＨ６．８中に４５分間（１Ｌ、３７℃、パドル法、１００ｒｐｍ））を用いた本発明に係る微小粒子（製剤２）の溶解プロファイル（実施例１）を表す（実施例１）。
【図３】冷蔵庫（４〜８℃）内で７日間保管後の保持されたオメプラゾール（微小粒子（ペレット）内）及び放出されたオメプラゾール（水性媒体（上澄み）中）について、水中に懸濁した３つのオメプラゾール含有微小粒子（本発明に係る２種の微小粒子である製剤３及び製剤４並びに市販の腸溶コーティング微小粒子であるＯｍｅｐｒａｚｏｌｅ  Ｓａｎｄｏｚ４０ｍｇ）の比較を表す（実施例３）。
【図４】３工程の溶解試験、すなわち工程１（０〜４時間；ｐＨ７．０のシロップ様保管条件）、工程２（酸性媒体ｐＨ１．２（胃内条件）中に４時間〜６時間）及び工程３（リン酸緩衝剤ｐＨ６．８（腸内条件）中に４５分間）後の本発明に係る微小粒子（製剤３）及び参照物質である市販のオメプラゾール含有微小粒子（Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ  Ｓａｎｄｏｚ）を取り囲む水性媒体中に放出されたオメプラゾールの量（重量％）の変化を表す（実施例４）。
【図５】周囲温度、１→２→２．５→５→１０→３０→４０→５０→７５→１００ｒｐｍ（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ、ＵＳＡ）でのＰＶＰ１６％ｗ／ｗ＋ソルビトール３０％ｗ／ｗ＋０．０１Ｍホウ酸塩緩衝剤ｐＨ７．４を含有する水溶液のレオロジープロファイル（粘度（ｃｐ）対剪断応力（ｒｐｍ））を表す。
【図６】腸溶性剤形に関するヨーロッパ薬局方第ＶＩＩＩ版推奨（酸性媒体中に２時間、続いてリン酸緩衝剤ｐＨ６．８中に４５分間（１Ｌ、３７℃、パドル法、１００ｒｐｍ））を用いた本発明に係る最外部層を有さない微小粒子（製剤９）の溶解プロファイルを表す。
【図７】腸溶性剤形に関するヨーロッパ薬局方第ＶＩＩＩ版推奨（酸性媒体中に２時間、続いてリン酸緩衝剤ｐＨ６．８中に４５分間（１Ｌ、３７℃、パドル法、１００ｒｐｍ））を用いた本発明に係る最外部層を有さない微小粒子（製剤９）及びＦａｇｒｏｎから市販される再構成液体シロップ製品Ｓｙｒｓｐｅｎｄ（Ｒ）ＳＦ  Ａｌｋａキットオメプラゾールの溶解プロファイルを表す。
【図８】腸溶性剤形に関するヨーロッパ薬局方第ＶＩＩＩ版推奨（酸性媒体中に２時間、続いてリン酸緩衝剤ｐＨ６．８中に４５分間（１Ｌ、３７℃、パドル法、１００ｒｐｍ））を用いた本発明に係る５層コーティング微小粒子（製剤１０）のバッチの溶解プロファイルを表す。
【図９】Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｓ１００を主体とした結腸溶コーティングを有するブデソニド含有微小粒子の製剤１４（２４％ｗ／ｗの結腸溶コーティング）及び製剤１５（３３％ｗ／ｗの結腸溶コーティング）の両方の溶解プロファイルを表す（７５０ｍＬの酸性媒体ｐＨ１．２中に２時間及び１０００ｍＬのリン酸緩衝剤ｐＨ７．５中に４時間（３７℃、パドル法、１００ｒｐｍ））。
【図１０】腸溶性剤形に関するヨーロッパ薬局方第ＶＩＩＩ版推奨（酸性媒体中に２時間、続いてリン酸緩衝剤ｐＨ６．８中に４５分間（１Ｌ、３７℃、パドル法、１００ｒｐｍ））を用いた本発明に係る最外部層を有さないエスオメプラゾール含有微小粒子（製剤１１）の溶解プロファイルを表す。
【図１１】Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ３０００（Ｍａｌｖｅｒｎ（Ｒ）Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、ＵＫ）の乾燥試料用粒径評価法（圧力：２バール、振動：５０％）を用いた製剤１０の粒度分布を表す。
【図１２】１０００ｍＬのリン酸緩衝剤ｐＨ７．５中で２４時間処理（３７℃、パドル法、１００ｒｐｍ）した際のＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＲＳ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＲＬタイプを主体とした持続放出性コーティングを有するブデソニド含有微小粒子の製剤１８（１２％ｗ／ｗの持続放出性コーティング）及び製剤１９（１０％ｗ／ｗの持続放出性コーティング）の両方の溶解プロファイルを表す。
【発明を実施するための形態】
【０１３８】
材料及び方法
以下の実施例に従って開発したコーティングされた製剤の不活性コアとして使用した微小粒子は、異なる粒度分布（レーザー回折により測定したｄ（０．５））を特徴とするＣｅｌｌｅｔｓ（Ｒ）という名称の微結晶セルロース微粒子から作製した。
Ｃｅｌｌｅｔｓ（Ｒ）１０００：１０００〜１４００μｍ
Ｃｅｌｌｅｔｓ（Ｒ）７００：７００〜１０００μｍ
Ｃｅｌｌｅｔｓ（Ｒ）５００：５００〜７１０μｍ
Ｃｅｌｌｅｔｓ（Ｒ）３５０：３５０〜５００μｍ
Ｃｅｌｌｅｔｓ（Ｒ）２００：２００〜３５５μｍ
Ｃｅｌｌｅｔｓ（Ｒ）１００：１００〜２００μｍ
【０１３９】
コーティング前にホットメルト押出を用いて多量の薬物（例えばメサラジン）を組み込む際に、ホッパーを通した押出機の供給、混合、混錬、ダイを通した流動及びダイからの押出並びに更なる下流加工を含む従来の手順を実施した。球形化プロセスによって押出物を粉砕し球状にした後に、乾燥させて最終生成物を得た。
【０１４０】
原料のオメプラゾールをＡｕｒｏｂｉｎｄｏ  Ｐｈａｒｍａ（インド）から購入し、原料のエスオメプラゾールＭｇをＭｉｎａｋｅｍ（フランス）から購入し、原料のブデソニドをＳｔｅｒｌｉｎｇ  Ｓ．Ｐ．Ａ．（イタリア）から購入し、原料のジクロフェナクナトリウムをＣｈｉｎａ  Ｍｅｈｅｃｏ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（中国）から購入し、原料のテノキシカムをＳｉｆａｖｉｔｏｒ（イタリア）から購入し、原料のベクロメタゾンジプロピオネート及びメサラジンをいずれもＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ＵＫ）から購入し、原料のフロセミドをＡｃｅｆ  ｓ．ｐ．ａ．（イタリア）から購入し、原料のタムスロシンＨＣｌをＡｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（インド）から購入し、膜形成用アクリル酸誘導体ポリマーのＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）（例えばＬ、Ｅ、ＲＳ、ＲＬ、ＮＥ、ＦＳ、Ｓタイプ）をＥｖｏｎｉｋ（ＵＫ）から購入し、他の全ての賦形剤は医薬品グレードであった。
【０１４１】
参照物質として使用した市販製品は、Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ製のＬｏｓｅｃ  ＭＵＰＳ４０ｍｇ胃耐性錠剤、Ｆａｇｒｏｎ製のＯｍｅｐｒａｚｏｌｅ  Ｓａｎｄｏｚ４０ｍｇ胃耐性カプセル及びＳｙｒｓｐｅｎｄ（Ｒ）ＳＦ  Ａｌｋａ（乾燥）（酸不安定性薬物のためにｐＨ＞７に緩衝化した懸濁液作製用事前秤量済み粉末）であった。
【０１４２】
コーティングパラメータ
コーティングは実験室規模の流動床乾燥機において実施した（流動床コーティング装置Ａｅｒｏｍａｔｉｃ、ＧＥＡ（スイス）及び流動床装置ＳＬＦＬＬ−５、ＬＬｅａｌ（スペイン））。
【０１４３】
簡潔に述べると、使用した物質の性質に応じて、溶媒中に溶液／懸濁液を溶解又は分散させた。溶液／懸濁液を高剪断ホモジナイザーＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（Ｒ）を用いて調製した。溶液／懸濁液を連続的に磁気撹拌して、プロセス中の不溶性粒子の沈降を防いだ。５００〜１５００ｇのＣｅｌｌｅｔｓ（Ｒ）（実施例で特定したタイプ）を流動床装置内に導入した。乾燥空気温度は、有機及び水性溶液／懸濁液に対してそれぞれ４０〜４５℃及び５０〜６５℃に設定した。空気圧は、０．５〜３．０バールの範囲であった。微小粒子の最適な運動性を得るために乾燥空気流を固定し、流速は５〜５０ｇ／分の範囲であった。
【０１４４】
コーティング後の定量プロセス
約１ｇの微小粒子を粉砕し、約５５ｍｇの正確な量を２００ｍＬの０．２Ｍリン酸緩衝剤ｐＨ６．８を含むフラスコに入れた。２０分間の超音波処理した後、体積を２００ｍＬとした。１０ｍＬの各試料を取り出し、２ｍＬの０．２５Ｎ  ＮａＯＨを含むＦａｌｃｏｎチューブに入れた。混合後、最終懸濁液をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルター０．４５μｍを使用して濾過した。少量の各濾過溶液をバイアルに入れ、ＨＰＬＣシステムにロードした。試験は５回行った。
【０１４５】
オメプラゾール以外の薬物を使用した場合、０．２５Ｎ  ＮａＯＨの使用は関係ない。
【０１４６】
シロップ中のオメプラゾールの放出
通常、オメプラゾールのコーティングされた微小粒子の一定量を精製水が入った１００ｍｌフラスコ内で分散させ、５℃で保管した。しかしながら、実施例２では、精製水が入った１００ｍｌフラスコ内で１００ｍｇのみを分散させた。実施例で特定した必要とされる時間が経過した後、シロップ中でＵｌｔｒａＴｕｒｒａｘ（Ｒ）を用いて懸濁したコーティング微粒子を破砕することにより、溶液中（上澄み中の放出の評価）及び微小粒子内（剤形に保持される能力の評価）の両方においてオメプラゾール量をＨＰＬＣで定量化した。
【０１４７】
溶解試験
記載した体積の溶解媒体（±１Ｌ）を装置２、１００ｒｐｍ、ｎ＝３（Ｄｉｓｔｅｋ溶解システム２１００Ｃ、Ｍａｌｖｅｒｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、ＵＫ）の各容器に入れた。溶解媒体を３７℃に平衡化し、適量の微小粒子を各容器に入れた。オメプラゾール及び考えられる他の光感受性薬物のついては、全試験中に容器を光から保護した。特定した回数で、１０ｍＬの各試料（オメプラゾール、エスオメプラゾール）を取り出し、２ｍＬの０．２５Ｎ  ＮａＯＨで希釈した。最終溶液をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルター０．４５μｍを使用して濾過した。少量の各濾過溶液をバイアルに入れ、薬物の放出を評価するためにＨＰＬＣシステムにロードした。試料採取時に試料をフィルター０．４５μｍを使用して直ちに濾過した。溶解試験に使用した媒体は、
・酢酸：３．０ｇ、
・Ｋ２ＨＰＯ４：８．７ｇ、
・ポリソルベート２０：１．０ｇ、
・水：１．０Ｌ
を用いて調製した緩衝剤であった。
【０１４８】
酸段階では、１Ｎ  ＨＣｌの添加によって、上述の緩衝剤をｐＨ１．２とした。微小粒子の試料をこの媒体中に２時間保持した。緩衝剤段階では、８Ｎ  ＮａＯＨの添加によって、同緩衝剤をｐＨ６．８（腸放出）又はｐＨ７．５（結腸放出及び持続放出の両方）とした。微小粒子の試料を腸放出の場合は４５分間、結腸放出の場合は４時間、持続放出の場合は２４時間この媒体中に保持した。溶解試験の最後に、未放出の薬学的活性化合物の量を定量化した。必要な場合は、微小粒子を酸性媒体に入れる前にリン酸緩衝剤ｐＨ７．０中に２時間予め分散させた。
【０１４９】
熱重量分析
微小粒子の最終バッチの残留溶媒を評価するためにＴＧＡ分析を実施した。この目的のためにＴＧＡ．Ｑ５００Ｈｉｇ．Ｒｅｓ．装置（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳＡ）を使用した。分析ラン（約１０ｍｇの試料）は、プラチナ製パンを使用し、２５℃から２００℃まで加熱速度１０℃／分、高分解能で設定した。２５℃〜１６０℃で得られた重量損失から水分量を決定した。
【０１５０】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
ＨＰＬＣシステムは、単一ポンプ、オートサンプラー及びダイオードアレイＵＶ検出器を装備した高速液体クロマトグラフィーシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）から構成されたものであった。
【０１５１】
オメプラゾール及びエスオメプラゾールＭｇの定量化ではいずれも、カラムはＮｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ８  １２５ｍｍ×４．６ｍｍ（５μｍ）Ｌｏｔ  ｎ°：２１００７０２３（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ）であった。移動相は、０．０５Ｍ酢酸アンモニウム緩衝剤ｐＨ７．６であり、希釈相は０．２Ｍリン酸緩衝剤ｐＨ６．８であった。波長は３０５ｎｍ、流速は１ｍＬ／分、温度は２５℃、注入体積は２０μＬに設定し、ランタイムは２０分であった。該方法の有効性を両薬物の標準溶液を使用して確認した。
【０１５２】
ブデソニドエピマーＡ＆Ｂの定量化では、カラムはＰｕｒｏｓｐｈｅｒ  ＲＰ１８ｅ５５×４ｍｍ（３μｍ）（Ｍｅｒｃｋ）であり、移動相はリン酸緩衝剤ｐＨ５．２／アセトニトリルの６８：３２混合物であり、波長は２２５ｎｍ、流速は１．５ｍＬ／分、温度は３０℃、注入体積は５０μＬに設定し、ランタイムは１０分であった。
【０１５３】
特定していない場合、ヨーロッパ薬局方第ＶＩＩＩ版の有効な方法を用いて記載された薬物の定量化を実施した。
【実施例】
【０１５４】
実施例１：本発明に係る５層コーティング微小粒子の開発
５００ｇのＣｅｌｌｅｔｓ（Ｒ）１０００を流動床装置に注入した。
【０１５５】
第１の層は、モデル薬物としてオメプラゾール（本発明に係る薬学的活性化合物）、抗酸化剤としてパルミチン酸アスコルビル、結合剤としてＰＶＰ、増量剤としてタルクを含有する。材料をエタノール中に分散させた。したがって、第１の層でコーティングされたＣｅｌｌｅｔｓ（Ｒ）は、本発明に係る薬学的活性化合物を含有するコアに相当する。
【０１５６】
第２の層は、膜ポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）タイプＬから薬物を隔離することを目的とした。該層は、隔離及び結合ポリマーの両方としてＰＶＰ、乳白剤として二酸化チタン、増量剤としてタルクを含有するものとした。材料をエタノール中に分散させた。この第２の層は、本発明に係る保護中間コーティング層に相当する。
【０１５７】
第３の層は、生成物の最終的な放出特性を提供する有効層であった。つまり、本発明に係る制御放出性中間コーティング層である。水性分散液は、腸溶膜形成ポリマーとしてＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｌ３０Ｄ５５、可塑剤としてアセチルクエン酸トリエチル（ＡＴＥＣ）、界面活性剤としてポリソルベート８０、消泡剤としてシリコーン、増量剤としてタルクを含有するものとした。第４の層は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）タイプＬ及びタイプＥの両アクリル酸誘導体を互いに隔離することを目的とした。エタノール性溶液は、隔離剤としてＰＶＰ、増量剤としてタルクを含有するものとした。第４の層は、本発明に係る別の保護中間コーティング層に相当する。最外部外層は、胃溶膜形成ポリマーとしてＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｅ１００、消泡剤としてシリコーン、増量剤としてタルクを含有するものとした。
【０１５８】
微小粒子（製剤１）の各層の組成を以下の表１．１に示す。
【０１５９】
【表１．１】
0006796132.tif 000003
【０１６０】
調製方法（コア及びそれに続く各層のコーティング）は、材料及び方法のコーティングパラメータのセクションで上述した通りである。
【０１６１】
材料及び方法において上述した溶解試験法を用いた溶解試験の結果、最外部外コーティングが、リン酸緩衝剤ｐＨ７．０中で２時間耐性を示すように思われた（図１）。実際、新しく開発した５層コーティング系が、緩衝剤ｐＨ７．０中で２時間、オメプラゾールの早期放出を回避できることが示された。これは、最外部外層がバリアとして作用したことを意味する。次に、オメプラゾールは酸性媒体中で２時間放出されなかった。腸溶コーティングは、６．０より低いｐＨで耐性を示した。最終的に、腸溶コーティングが溶解したため、緩衝剤ｐＨ６．８で薬物は効果的に放出された。対照的に、市販製品Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ（Ｌｏｓｅｃ４０ｍｇ）は、酸性条件で既に部分的に分解されたオメプラゾールを放出した。
【０１６２】
しかしながら、微小粒子は４℃での保管で安定ではなかった。実際、５ｇの製剤１は、１００ｍＬの水中で１日分散させた。オメプラゾールの放出は、材料及び方法において上述した方法に従ってＨＰＬＣで定量化した。コーティングされた微小粒子は、冷蔵庫（４℃）及び周囲温度に置いた場合いずれも安定ではないことが分かった。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｅから構成された最外部外層は劇的に膨潤して、微小粒子を多孔質にした。したがって、６０％超のオメプラゾールが外部媒体中に放出された。
【０１６３】
したがって、最外部外層に親水性胃溶性成分のみを使用しても、必要とされる特性を得るには充分でない。実際、溶解プロファイルが満足なものであるように思われても、微小粒子は水性媒体中の４℃での保管中に安定ではない。
【０１６４】
この問題を解決するために、ステアリン酸マグネシウムを最外部コーティング外層用製剤２に添加した（表１．２）。
【０１６５】
【表１．２】
0006796132.tif 000004
【０１６６】
驚くべきことに、材料及び方法の水中のオメプラゾールの放出のセクションにおいて上述した方法に従って５ｇの製剤２を１００ｍＬの水中に３日間分散させると、コーティングされた微粒子が、冷蔵庫（４℃）及び周囲温度に置いた場合いずれも安定なようであることが分かった。実際、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｅの膨潤は回避されたように思われた。より驚くべきことに、ステアリン酸マグネシウムを添加しても、材料及び方法において上述した溶解試験によれば、微小粒子の溶解プロファイルは変化しなかった（図２）。実際、この図に示されるように、５層コーティング微小粒子は、酸性媒体中のオメプラゾールの放出を回避することができた。その後、薬物の全量がリン酸緩衝剤ｐＨ６．８中で４５分以内に放出された。
【０１６７】
したがって、保管中のコーティング微粒子の安定性を高めるために、胃溶膜形成ポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｅとステアリン酸マグネシウムなどの疎水性剤とを組み合わせることによって、第５のコーティングを最適化することを決定した。
【０１６８】
実施例２：本発明に係る最外部外層の調製に好適な組成物
最外部外層組成物のバリア性を試験するために、胃溶性ポリマー及び疎水性剤を含有する各種組成物が堆積されたオメプラゾール含有微小粒子を調製した。
【０１６９】
微小粒子は以下のように調製した。第１の工程では、５００ｇのＣｅｌｌｅｔｓ（Ｒ）１０００（微結晶セルロースペレット）をＦｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｃｏａｔｅｒ（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ、ＳＴＲＥＡ−１ＴＭ；実験室規模）内に注入し、エタノール中にオメプラゾール、ＰＶＰ、パルミチン酸アスコルビルを含有する溶液／懸濁液を蠕動ポンプを用いて流量８ｇ／分で噴霧した。次に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｅ（本発明に係るポリカチオン性胃溶性ポリマー（ａ））と、本発明に係る疎水性及び／又は不溶性成分（ｂ）としてエチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＲＳ、ステアリン酸、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（Ｒ）８８８ＡＴＯ、ステアリン酸マグネシウム又はＧＭＳ（モノステアリン酸グリセリル）のいずれかとの組成物を含む溶液を噴霧して最外部外層を堆積させた。
【０１７０】
表２．１は、最外部外層をコーティングする前のオメプラゾール含有微小粒子の組成を表す。
【０１７１】
【表２．１】
0006796132.tif 000005
【０１７２】
表２．２は、オメプラゾール含有微小粒子上に堆積させた最外部外層の組成を表す。
【０１７３】
【表２．２】
0006796132.tif 000006
【０１７４】
微小粒子は以下のように特徴付けられた。
・５℃で３日間保管後の放出されたオメプラゾール及び未放出のオメプラゾール
未放出のオメプラゾール／放出されたオメプラゾールの量を１０バッチのそれぞれで測定した。
【０１７５】
水溶液中の多層微小粒子から放出されたオメプラゾールの量を測定するために、１００ｍｇのバッチ１〜１０を１００ｍｌの精製水中に分散させ、５℃で保管した。２４時間間隔で、１０ｍＬの濾過試料を取り出し、２ｍｌの０．２５Ｎ  ＮａＯＨを含むＦａｌｃｏｎチューブに入れた。混合後、該溶液を濾過し（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルター０．４５μｍ）、オメプラゾールのＨＰＬＣ定量化を施した。３日間保管後の放出されたオメプラゾールの量を表２．３に示す。
【０１７６】
５℃で３日間保管後の未放出のオメプラゾールの量を表２．３に示す。
【０１７７】
・保管による周囲水性媒体のｐＨの変化
ｐＨの変化による最外部外層の可溶化の可能性を評価するための簡単な方法として、５℃での保管と同時にｐＨを規則的に測定した。５℃で３日間保管後の１０バッチの微小粒子を取り囲む水性媒体のｐＨ値を表２．３に示す。
【０１７８】
【表２．３】
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【０１７９】
結論：
試験した全てのＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｅ（カチオン性ポリマー）と疎水性化合物（エチルセルロース、ステアリン酸、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（Ｒ）８８８ＡＴＯ、ステアリン酸Ｍｇ及びモノステアリン酸グリセリルなど）との混合物は、本発明に係る微小粒子に水バリア性を付与する。ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリル及びステアリン酸Ｍｇを用いると最良の結果が得られる（水性媒体中で最少量の薬物及びＣｅｌｌｅｔｓ（Ｒ）内で最大量の薬物）。ステアリン酸は取扱いが容易でないため、モノステアリン酸グリセリル及びステアリン酸Ｍｇが、最外部保護外層の疎水性成分（ｂ）として最良の選択である。水中でのオメプラゾールの放出が０．５重量％未満である結果から、特にモノステアリン酸グリセリル（ＧＭＳ）が好ましい選択である。
【０１８０】
実施例３：ＧＭＳ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｅを含有する最外部外層を有するオメプラゾール含有多層微小粒子（製剤３及び製剤４）
本発明に係るＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｅ及びＧＭＳの両方を含有する最外部外層がコーティングされたオメプラゾール含有多層微小粒子の２つのバッチを調製した（製剤３及び製剤４）。試料の違いは、製剤４の試料では、周囲水性媒体から微小粒子のコアへの水拡散の抑制を更に助長するために、微結晶セルロースペレット（Ｃｅｌｌｅｔｓ（Ｒ））の表面に直接堆積させたエチルセルロースの付加層が存在することである。
【０１８１】
調製：
製剤３のコア及び層ｎ°１の調製は、実施例２におけるコア及び第１の層の調製と同じであり、材料及び方法のコーティングパラメータに記載した通りである。実際、５００ｇのＣｅｌｌｅｔｓ（Ｒ）１０００を流動床装置（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ、スイス）内に入れた。コーティングパラメータは、材料及び方法のセクションに記載されている。
【０１８２】
製剤３の組成を表３．１に示す。
【０１８３】
【表３．１】
0006796132.tif 000008
【０１８４】
製剤４の組成を表３．２に示す。
【０１８５】
【表３．２】
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【０１８６】
精製水中５℃で８日間保管後の製剤３及び製剤４の本発明に係る微小粒子内の未分解のオメプラゾールの保持率を、市販の腸溶コーティングオメプラゾールユニット（すなわち、市販のオメプラゾール微粒子Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ−Ｓａｎｄｏｚ４０ｍｇの微小粒子）内の同一条件のオメプラゾールの保持率と比較した。後者の微小粒子は、小腸の高ｐＨで溶解して、オメプラゾールを放出して吸収させるが、胃の酸性ｐＨ環境では変化しないままであるように設計されている。したがって、このような市販の微小粒子の腸溶外層は、該市販の微小粒子が水中に保管された場合、短期間でさえも、水バリア能力を付与することはできない。
【０１８７】
材料及び方法の水中のオメプラゾールの放出のセクションにおいて上述した方法を用いて、水中のオメプラゾールの放出をＨＰＬＣで定量化した。
【０１８８】
したがって、３試料をそれぞれ５ｇの量で体積１００ｍｌの精製水中に分散させ、５℃で保管した。８日間保管後、（ｉ）水性媒体中及び（ｉｉ）微小粒子内のオメプラゾールをＨＰＬＣで測定した。
【０１８９】
結果を図３に示す。
【０１９０】
市販の微小粒子（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｅ及びＧＭＳを含有する本発明の最外部外層が存在しない）と比較して、水中（５℃）での８日間の保管期間後の本発明に係る製剤３及び製剤４の両試料における未放出のオメプラゾールの量は、約３５％（市販試料）からそれぞれ７３％及び８５％に増加した。したがって、水性媒体中に既に放出されたオメプラゾールの最大量は、Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ  Ｓａｎｄｏｚ（Ｒ）を使用した場合に得られ、保管中の薬物の早期放出を回避することができなかった。対照的に、製剤３及び製剤４はいずれも、保管中のオメプラゾールの放出を低減することができた。結果として、剤形内に保持されたオメプラゾールの量は、市販のオメプラゾール含有微小粒子よりも本発明に係る微小粒子において高かった。
【０１９１】
７３％（製剤３）から８５％（製剤４）への増加は、微小粒子内の未分解のオメプラゾールの量を増加させる最外部外層の役割を強化するという、Ｃｅｌｌｅｔｓ（Ｒ）上に堆積させたエチルセルロースの任意付加層の効果を示している。
【０１９２】
本発明に係る製剤３及び市販のオメプラゾール含有微小粒子（Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ−Ｓａｎｄｏｚ４０ｍｇ）の溶解試験を実施して、以下の３つの連続工程後のオメプラゾールの放出量を比較した。
工程１：精製水中３７℃で４時間保管（５０ｒｐｍ；６５０ｍｇの微小粒子を含有する７５０ｍｌ）。工程１は、中性ｐＨのシロップ様条件で微小粒子の保管条件を模倣する。実施例３と比較して、加速有効期間条件をシミュレーションするためにより短い期間（４時間）、より高い温度（３７℃）で保管を実施した。
工程２：酸性水溶液中３７℃で２時間保管（ｐＨ１．２、０．１Ｎ  ＨＣｌ；１００ｒｐｍ；工程１の微小粒子６５０ｍｇを含有する１０００ｍｌ）。工程２は、胃環境を模倣する。
工程３：中性水溶液中３７℃で４５分間保管（ｐＨ６．８；０．０５Ｍリン酸緩衝剤；１００ｒｐｍ；工程２の微小粒子を同じく６５０ｍｇ含有する１０００ｍｌ）。工程３は、腸内薬物放出相の条件を模倣する（従来の推奨では、これらの条件で７５％以上のオメプラゾールが放出されるべきだと記載されている）。
【０１９３】
工程１、２及び３の各工程の最後に、体積１０ｍｌの水溶液を取り出し、２ｍｌの０．２５Ｎ  ＮａＯＨで希釈した。オメプラゾール量をＨＰＬＣで測定した。各投薬は３回実施した。
【０１９４】
図４は、Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ  Ｓａｎｄｏｚ（Ｒ）の腸溶コーティングが溶解したため、緩衝剤ｐＨ７．０中で４時間後にオメプラゾールが既に部分的に放出されたことを示す。胃内条件では薬物は分解される。したがって、腸内条件（リン酸緩衝剤６．８）では、水性媒体中に保持されたオメプラゾールの量は３１％にしか達しない。対照的に、本発明に係る製剤３の微小粒子を用いた工程１及び２ではいずれも、オメプラゾールは放出されない。したがって、腸内条件では、薬物の全量が適切に放出される。
【０１９５】
したがって、市販のオメプラゾール含有微小粒子と比較して、本発明に係るＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ及びＧＭＳを含有する最外部外層がコーティングされた多層微小粒子（製剤３）は、３７℃で４時間保管中に微小粒子の内部から水性媒体へのオメプラゾールの放出を抑制することができる。この条件は、室温又は４〜５℃のいずれかでのシロップ様条件下の前記微小粒子のより長い期間の保管を模倣したものである。酸性条件に２時間置いた場合（胃環境）、同一の微小粒子（水中３７℃で４時間保管後）の挙動は、オメプラゾール含有市販微小粒子と比較して同じであり、これは、本発明の微小粒子が、現状技術の胃耐性ペレットの胃耐性を回復させることによって、酸性条件に耐えられることを意味する。同一の微小粒子が中性ｐＨ腸内条件に遭遇した場合、期待されるオメプラゾール量（７５％以上）が４５分以内に放出される。
【０１９６】
実施例４：本発明に係る液体医薬組成物中の増粘剤としてのＡＶＩＣＥＬ（Ｒ）ＲＣ−５９１及びＳＯＲＢＩＴＯＬの混合物の使用
ＦＤＡに認可された様々な経口用増粘剤を使用して実施例３に開示した本発明に係る微小粒子（製剤３）を水中に懸濁させて、本発明に係る液体医薬組成物を調製した。これらは以下を含んでいた：１〜２０％ｗ／ｗのＰＶＰ；１〜４％ｗ／ｗのＡｖｉｃｅｌ（Ｒ）ＲＣ−９５１；浸透圧剤として１０〜６０％ｗ／ｗの範囲のソルビトールと組み合わせて使用。浸透圧剤と組み合わせた場合に、分散し易いため、好適な粘度を有する最終水性系が得られる最良の増粘剤を選択することが目的であった。
【０１９７】
ソルビトールと組み合わせた増粘剤を含有する粘稠性水溶液を満たした１００ｍＬシリンダーに１ｇの中性Ｃｅｌｌｅｔｓ（Ｒ）３５０を入れた。手で振盪して分散させた後、沈降時間を評価した。以下の２種の混合物は、３０秒を超えて安定性を保存することが可能であった。
・ＰＶＰ１６％ｗ／ｗ＋ソルビトール３０％ｗ／ｗ
・Ａｖｉｃｅｌ（Ｒ）ＲＣ−９５１  ２％ｗ／ｗ＋ソルビトール３０％ｗ／ｗ
【０１９８】
Ｃｅｌｌｅｔｓ（Ｒ）３５０の代わりにＣｅｌｌｅｔｓ（Ｒ）２００を使用した場合、同様のデータが見られ、安定性の保存は６０秒さえ超えた。
【０１９９】
次に、事前に選択した粘稠性水性系が入った１００ｍＬフラスコ内で５ｇの微小粒子（製剤３）を分散させ、４℃に置いた。１週間後、ＰＶＰ１６％ｗ／ｗ＋ソルビトール３０％ｗ／ｗ及びＡｖｉｃｅｌ（Ｒ）ＲＣ−９５１＋３０％ｗ／ｗのソルビトールから構成される２つの水性系は、コーティングされた微小粒子を安定化することが可能であった。実際、オメプラゾールの分解に相当する目立つ紫色は現れなかった。
【０２００】
実施例５：本発明に係る液体医薬組成物での緩衝剤の使用
緩衝剤が入った１００ｍｌフラスコ内で実施例３に開示された本発明に係るオメプラゾールの微小粒子（製剤３）５ｇを分散させ、４℃で保管した。選択した緩衝剤は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｅと相互作用してしまうため、リン酸塩を使用して作製しない。
【０２０１】
選択した緩衝剤のｐＨ範囲は６．５〜７．５である。
【０２０２】
１週間後、オメプラゾール量を溶液中（放出の評価）及びコーティングされた微小粒子内（剤形中に保持される能力の評価）の両方において定量化した。
【０２０３】
試験した緩衝剤は以下である。
・ホウ酸塩（０．１Ｍ、０．０５Ｍ、０．０１Ｍ）
・グリシン（０．２Ｍ、０．１Ｍ）
【０２０４】
水中の試料もまた参照として分析する。
【０２０５】
以下の表５．１に、緩衝剤又は水道水中４℃で７日間後、フラスコ内に放出されたオメプラゾール及び微小粒子（製剤３）内に保持されたオメプラゾールの重量比率に関して得られた結果を示す。
【０２０６】
【表５．１】
0006796132.tif 000010
【０２０７】
実験中にｐＨ値を決定した。実際に、各種製剤内に存在する化合物によって、フラスコ内の媒体のｐＨが変わる可能性があり、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｅのバリアとしての耐性、結果的にオメプラゾールの放出性に影響が及ぼされ得る。
【０２０８】
以下の表５．２に、様々な緩衝剤又は水のみを含有する本発明に係る各種液体医薬組成物の保管前及び５℃で７日間保管後のｐＨ値を示す。
【０２０９】
【表５．２】
0006796132.tif 000011
【０２１０】
この試験は、緩衝剤によって本発明に係る液体医薬組成物のｐＨを安定に維持することができることを示す。
【０２１１】
４℃で１週間後に微小粒子内に依然として保持されたオメプラゾールの量に基づく最も好適な緩衝剤は、０．０１Ｍホウ酸塩緩衝剤のように思われた。
【０２１２】
次に、コーティングされた微小粒子内に依然として保持されたオメプラゾールの量を評価するために、ＰＶＰ１６％ｗ／ｗ又はＡｖｉｃｅｌ（Ｒ）ＲＣ−９５１＋ソルビトール３０％ｗ／ｗ＋０．０１Ｍホウ酸塩緩衝剤ｐＨ７．４を含有する水溶液が入った１００ｍｌフラスコ内で５ｇの微小粒子（製剤３）を分散させた。
【０２１３】
１週間後、増粘剤としてＰＶＰ又はＡｖｉｃｅｌ（Ｒ）ＲＣ−９５１を含有する水性媒体中に分散させると、それぞれ８６％ｗ／ｗ、７２％ｗ／ｗのオメプラゾールが微小粒子（製剤３）中に保持された。２週間後、増粘剤としてＰＶＰ又はＡｖｉｃｅｌ（Ｒ）ＲＣ−９５１を含有する水性媒体中に分散させると、それぞれ８０％ｗ／ｗ、たったの３４％ｗ／ｗのオメプラゾールが微小粒子（製剤３）中に保持された。
【０２１４】
したがって、ＰＶＰ１６％ｗ／ｗ＋ソルビトール３０％ｗ／ｗ＋０．０１Ｍホウ酸塩緩衝剤ｐＨ７．４を含有する水溶液のレオロジー評価（図５）を周囲温度でＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄレオメータを用いて実施した。該系は、擬塑性挙動を特徴とすることが分かった。実際、粘度は、最低値の剪断応力（１〜２．５ｒｐｍ）で急速に減少した。これは、シロップが、低剪断応力（例えば投与前の手動撹拌）後に適切に流動するようであったため、投与するのに好適なレオロジー特性を呈することを意味する。
【０２１５】
実施例６：微小粒子の平均径を減少させつつ、酸不安定性薬学的活性化合物の安定性を高めるための薬学的活性化合物を含有する第１のコーティング（活性層）でのアルカリ性剤の使用
微小粒子の体積平均径Ｄ５０（レーザー粒度計Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（Ｒ）３０００により測定）が１０００から５００μｍに減少すると、コア（例えばＣｅｌｌｅｔｓ（Ｒ）微粒子）の表面積／体積比の増加に起因して同様のオメプラゾール量に達するためのプロセス時間が増加した。
【０２１６】
したがって、オメプラゾール（酸不安定性薬学的活性化合物）は、光及び酸素などの環境的不安定性にさらされ、コーティング時により分解され易い。この問題は、微小粒子のコアの調製時に、ペレット上に第１のコーティング層１（すなわち活性層）を得るために使用される酸不安定性薬学的活性化合物を含有する分散液の白色から褐色への呈色変化により目視で確認できる。したがって、コーティングされた微小粒子も褐色に呈色し、その色の強さは、薬物の分解率に依存して淡褐色から暗褐色に変化する。
【０２１７】
第１のコーティング時のオメプラゾールの安定性に対する活性層中のアルカリ性添加剤（例えばリン酸水素二ナトリウム二水和物）の影響をＣｅｌｌｅｔｓ（Ｒ）５００を使用して評価した（表６．１）。
【０２１８】
【表６．１】
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【０２１９】
同様のプロセス時間を維持するために、コーティング量を約１５％（ｗ／ｗ）に一定に保った。活性層の製剤にアルカリ性添加剤（リン酸水素二ナトリウム二水和物：２ＮａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）を添加しなかった場合、プロセスの収率は７３％にしか達しなかったことが分かった。リン酸水素二ナトリウム二水和物（アルカリ性添加剤）の添加によって、プロセス中のオメプラゾールが安定化した。薬学的活性化合物／アルカリ性添加剤比が８．７である場合、プロセスの収率は８２％まで増加した。
【０２２０】
次に、体積平均径（レーザー粒度計Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（Ｒ）３０００により測定）Ｄ５０＝２６３μｍを特徴とする微小粒子（Ｃｅｌｌｅｔｓ（Ｒ）２００）に活性層の同様の製剤を適用した（表６．２）。
【０２２１】
【表６．２】
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【０２２２】
活性層後の定量化から、未分解のオメプラゾールの比率が８５％に達したため、Ｃｅｌｌｅｔｓ（Ｒ）５００を使用した場合（製剤６）と同様の収率が示された。
【０２２３】
また、活性層の調製プロセス中にエタノールと共に水を添加することによって、アルカリ性添加剤の可溶化に起因してプロセス中のオメプラゾールの安定性が増加したことが確認された。実際、製剤７（製剤８）と同様に、３／１の比の水／エタノールを使用すると、活性層コーティング後の未分解の薬学的活性化合物の量は９３％に達した。
【０２２４】
実施例７：最外部保護コーティング外層を有さない本発明に係る適切な胃耐性を得るのに好適な組成物
本発明に係る微小粒子の遅延放出性、より詳細には腸放出性層の理論的根拠として、胃粘膜の保護、酸性胃内媒体の影響に対する薬学的活性化合物の保護又は局所的治療のための消化管の所定区域での薬学的活性化合物の意図された放出が挙げられる。
【０２２５】
このように、ヨーロッパ薬局方第８版の腸溶性製品に関するガイドラインは、胃耐性製品のインビトロ溶解に関して少なくとも以下の２つのポイントが仕様に含まれるべきであると推奨している：酸性媒体中の放出を除外する早期ポイント（２時間後に１０％未満の溶解）及び大部分の活性物質（８０％）が中性（に近い）媒体中に放出されたことを確保するポイント。
【０２２６】
アルカリ性添加剤／オメプラゾール及び溶媒の水／エタノールの比の両方を活性コーティング層中でそれぞれ３０．５及び３．０に固定して、コーティングプロセス中及び酸性媒体での溶解試験中のいずれでも、薬学的活性化合物のより良好な安定性を得た。第１のコーティング（活性層）及び第２のコーティング（中間保護層）の量をそれぞれ３５．０％及び４．８５％ｗ／ｗに設定した。また、プロセスの収率は９０％超に保持された。
【０２２７】
【表７．１】
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【０２２８】
本発明によれば、第３の層の比率が少なくとも３０％、とりわけ約３５％（ｗ／ｗ）であれば、ヨーロッパ及び米国薬局方の腸溶性製品に関する推奨をいずれも満たすように思われる（図６）。実際、リン酸緩衝剤ｐＨ６．８中に放出されたオメプラゾールの比率は８０％（ｗ／ｗ）より高くなり、９３％（ｗ／ｗ）に達した。この結果は、第３の層の溶解が４５分後に完結し、このような比率の腸溶コーティングにおいて特に驚くべきことであることを意味する。
【０２２９】
アルカリ性剤の使用は、オメプラゾールの代わりにエスオメプラゾールマグネシウムを使用する場合、回避できる。したがって、アルカリ性剤を溶解させるために添加した、コーティング分散液の組成物中の水の使用が回避できる。
【０２３０】
【表７．２】
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【０２３１】
オメプラゾールで確認されたように、アルカリ性剤が存在しないにも関わらず、プロセスの収率は９０％ｗ／ｗ超であった。酸性媒体ｐＨ１．２中で２時間後、エスオメプラゾールＭｇの放出は２％ｗ／ｗに達したが、ヨーロッパ薬局方（第８版）の腸溶性製品に関する推奨ガイドラインよりは低かった。リン酸緩衝剤ｐＨ６．８中で４５分後、腸溶層の溶解後に薬物は溶解媒体中に放出された（図１０）。
【０２３２】
実施例８：Ｆａｒｇｏｎから販売された市販製品と比較した本発明に係る最外部層を有さない３層コーティング微小粒子の胃耐性の評価
市販製品Ｓｙｒｓｐｅｎｄ（Ｒ）ＳＦ  Ａｌｋａは、Ｆａｒｇｏｎから発売されており、酸性ｐＨで不安定な薬物に好適な中性懸濁液を得るために再構成される使用準備済粉末混合物と見なされる。Ｓｙｒｓｐｅｎｄ（Ｒ）ＳＦ  Ａｌｋａは、固体医薬組成物の嚥下又は咀嚼が困難な小児患者及び老年患者用に設計されたと主張されている。したがって、このような調製剤は、オメプラゾールを含有する従来の固体状製品の代替物と見なされる。
【０２３３】
ヨーロッパ薬局方第８版の腸溶性製品のインビトロ溶解試験に関するガイダンスに従って、本発明に係る３層コーティング微小粒子（製剤９）及び市販製品Ｓｙｒｓｐｅｎｄ（Ｒ）ＳＦ  Ａｌｋａの両方を評価した。両製品を酸性媒体ｐＨ１．２中に２時間、続いてリン酸緩衝剤ｐＨ６．８中に４５分間置いた（図７）。
【０２３４】
Ｓｙｒｓｐｅｎｄ（Ｒ）ＳＦ  Ａｌｋａでは、オメプラゾールは、いかなる物理的保護も用いないで、アルカリ性分散液でのみ分散させる。したがって、薬物は酸性媒体ｐＨ１．２中で２時間以内に分解し、未分解のオメプラゾールはリン酸緩衝剤ｐＨ６．８中で見られなかった。対照的に、製剤９は酸性媒体ｐＨ１．２中で２時間オメプラゾールの安定性を保護し、ヨーロッパ薬局方第８版の腸溶性製品のインビトロ溶解試験に関するガイダンスにより推奨されるように、リン酸緩衝剤ｐＨ６．８中で４５分後に９０％の薬物が放出された。
【０２３５】
実施例９：本発明に係る５層コーティング微小粒子（Ｃｅｌｌｅｔｓ（Ｒ）２００）の有効性の評価
Ｃｅｌｌｅｔｓ（Ｒ）２００を使用して、ヨーロッパ及び米国薬局方の腸溶性製品に関する推奨をいずれも満たすように、定性的及び定量的な組成の両方並びに第３の層の比率を最適化した後、５層コーティング微小粒子の有効性を本発明に従って評価した。
【０２３６】
第３及び第５の層の比率は、それぞれ３４％（ｗ／ｗ）及び３０％（ｗ／ｗ）に達した（表９．１）。酸化アルミニウムを添加して、コーティング時の粘着問題を回避した。
【０２３７】
【表９．１】
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【０２３８】
プロセス終了時（第５の層後）の定量化から、未分解のオメプラゾールの比率が９２％であることが示され、全コーティングプロセス中の薬物の安定性が確認された。
【０２３９】
また、粒度分布は、凝集が見られず均一で単峰性のままであり、平均径はコーティングプロセス中に大幅に増加することはなかった（図１１）。
【０２４０】
溶解試験を実施して、開発した製剤がリン酸緩衝剤媒体ｐＨ６．８中でのみオメプラゾールを放出する能力を評価した（図８）。オメプラゾールは酸性媒体ｐＨ１．２中で２時間放出されなかった。次に、９０．５％ｗ／ｗの薬剤がリン酸緩衝剤ｐＨ６．８中で４５分以内に放出された。したがって、第５の層がその高比率（３０％ｗ／ｗ）にも関わらず、ｐＨ１．２で２時間以内に効果的に溶解し、第３の層（腸溶コーティング）によって、酸性環境でのオメプラゾールの早期放出及び分解が回避されたと評価できる。また、腸溶コーティングはｐＨ６．８で適切に溶解したため、腸内ｐＨを模倣したリン酸緩衝溶液でのみオメプラゾールの放出が可能となった。
【０２４１】
また、製剤１０から得た５層コーティング微小粒子を一定量で１００ｍＬの本発明に係るシロップ（例えば２％ｗ／ｗのＡｖｉｃｅｌ（Ｒ）ＲＣ−９５１及び３０％ｗ／ｗのソルビトール）中に分散させて、時間の関数としてその安定性を評価した。冷蔵庫（４℃）内で７日後、オメプラゾールはシロップの外相（すなわち上澄み、＜２％）に放出されず、全シロップ（すなわちペレット内＋上澄み）中のオメプラゾール含有量は一定のままであり、第５のコーティングが剤形内に薬物を保持し、冷蔵庫内での保管中に薬物を保護する能力が確認された。安定性又はシロップ中の薬物放出の非発生に関する許容できる結果も、冷蔵庫内で１か月間保管後に得られた。
【０２４２】
また、再構成後の沈降時間は５分より長く、これにより、オメプラゾールの目標量（２０又は４０ｍｇ）に関わらず、摂取用量の再現が可能になる（１％未満の標準偏差）。
【０２４３】
これらの実施例全てにおいて、温度、ｐＨ及び光酸化に対する感受性が高いことから、プロトンポンプ阻害薬オメプラゾールを主に最悪の場合のモデルとして使用した。このような不安定な薬物を使用して概念実証を行うことによって、例えばジクロフェナク、フロセミド又はトラマドールなどの他のより安定な化合物について同様の開発が可能となる。
【０２４４】
実施例１０及び１１：ジクロフェナク（製剤１２）及びテノキシカム（製剤１３）をモデル薬物として使用した本発明に係る５層コーティング微小粒子（Ｃｅｌｌｅｔｓ（Ｒ）２００）の有効性の評価
ジクロフェナク及びテノキシカムなどの他の薬物を使用して、腸溶コーティング及び保護外層を含む本発明に係る同様の製品を得ることができる。実際、５回のコーティング後のコーティングプロセスの収率は９０％（ｗ／ｗ）超のままであった。また、本発明によれば、５層コーティング微小粒子は、組み込まれた薬物に関わらず、Ｃｅｌｌｅｔｓ（Ｒ）２００を使用して、ヨーロッパ及び米国薬局方の腸溶性製品に関する推奨をいずれも満たす。
【０２４５】
【表１０．１】
0006796132.tif 000017
【０２４６】
【表１１．１】
0006796132.tif 000018
【０２４７】
実施例１２：本発明に係る結腸送達用ブデソニド含有コーティング微小粒子（Ｃｅｌｌｅｔｓ（Ｒ）２００）の有効性の評価
保管中にシロップ中のオメプラゾール（最悪の場合のモデル）の分解及び放出をいずれも回避する能力、並びに、ヨーロッパ及び米国薬局方の腸溶性製品に関する推奨をいずれも満たす能力を５層コーティング微粒子を用いて評価し、薬物を含有する第１の層及び結腸溶性ポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｓ１００を含有する第２の層の２層についてのみ、本発明に係るコーティング微粒子からのブデソニドの結腸放出性を評価した。
【０２４８】
ブデソニドは結腸溶性ポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｓ１００と非相溶性ではないため、活性層と結腸溶層との間の隔離層は回避することができた。したがって、結腸溶性剤形は以下の４層を含んでいた：薬物を含有する第１の層、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｓ１００を結腸溶性ポリマーとして含有する第２の層、第３の層は結腸溶コーティングと最外部保護コーティング外層との間の隔離層であり、最後の層は本発明に係るＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｅ誘導体及びＧＳＭを主体としたものであった。層３及び層４の組成は、それぞれ表９．１の層４及び層５に記載したものと同様であった。
【０２４９】
以下の２つの比率の第２の層を評価した：製剤１４及び製剤１５においてそれぞれ２４％（ｗ／ｗ）及び３３％（ｗ／ｗ）（表１０．１）。層３及び層４の比率は、表９．１の層４及び層５に記載したものと同様であり、それぞれ約６及び３０％（ｗ／ｗ）に達した。
【０２５０】
【表１２．１】
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【０２５１】
プロセス終了時の定量化から、約９０％の収率が示され、コーティングプロセス中の薬物の安定性が確認された。
【０２５２】
溶解試験を実施して、開発した製剤がリン酸緩衝剤媒体ｐＨ７．５中でのみブデソニドを放出する能力を評価した（図９）。ブデソニドは酸性媒体ｐＨ１．２中で２時間放出されなかった。次に、９０％ｗ／ｗ超のブデソニドがリン酸緩衝剤ｐＨ７．５中で１時間以内に放出された。したがって、第２の層（結腸溶コーティング）によって、酸性環境でのブデソニドの早期放出が回避されたと評価できる。結腸溶性ポリマーとしてＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｓ１００を選択したことによって、７．０より高いｐＨでの放出が可能となったため、腸の下部（例えば結腸）を標的とした放出が可能となる。また、ｐＨ７．５で適切に溶解したため、結腸内ｐＨを模倣したリン酸緩衝溶液でのみ薬物の放出が可能となった。
【０２５３】
実施例１３及び１４：ベクロメタゾンジプロピオネート（製剤１６）及びメサラジン（製剤１７）の本発明に係る結腸送達用ブデソニド含有コーティング微小粒子（Ｃｅｌｌｅｔｓ（Ｒ）２００）の有効性の評価
ベクロメタゾンジプロピオネート又はメサラジンなどの他の薬物を使用して、同様のデータを得ることができる。実際、連続的コーティング後の収率は９０％（ｗ／ｗ）超のままであった。また、本発明によれば、組み込まれた薬物は酸性媒体ｐＨ１．２中で２時間放出されなかった。次に、９０％ｗ／ｗ超の薬物がリン酸緩衝剤ｐＨ７．５中で１時間以内に放出された（結腸放出性）。
【０２５４】
【表１３．１】
0006796132.tif 000020
【０２５５】
治療活性（２５０〜５００ｍｇ）に到達するために高用量のメサラジンを使用するべきであることから、微粒子のコアはホットメルト押出により得た（製剤１７）。第２から第５までの他の層の組成は、ベクロメタゾンジプロピオネートを使用した場合と同様であった。
【０２５６】
実施例１５：本発明に係る持続送達用ブデソニド含有コーティング微小粒子（Ｃｅｌｌｅｔｓ（Ｒ）２００）の有効性の評価
腸放出性及び結腸放出性の両方を提供する能力を本発明に従って評価し、薬物を含有する第１の層及び持続放出性ポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＲＳ、ＲＬタイプ又はこれらの混合物を含有する第２の層の２層についてのみ、本発明に係るコーティング微粒子からのブデソニドの持続放出性も評価した。また、持続放出性ポリマーの有機溶液及び水性分散液の両方を使用して、持続放出性を提供する能力を評価した。
【０２５７】
ブデソニドは持続放出性ポリマーと非相溶性ではないため、活性層と持続放出性層との間の隔離層は回避することができ、同様に、持続放出性ポリマーは保護ポリマーと非相溶性ではないため、持続放出性ポリマーと最外部保護コーティング外層との間の隔離層も回避することができた。
【０２５８】
したがって、長期放出性剤形は以下の３層を含んでいた：薬物を含有する第１の層、持続放出性ポリマーとしてＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＲＳ  ＰＯか又はＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＲＳ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＲＬ３０Ｄの混合物（ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ  ＰＯ及びＲＬ  ＰＯの混合物により同様の結果を得ることができた）を含有する第２の層並びに本発明に係るＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｅ誘導体及びＧＳＭを主体とした最外部保護コーティング外層。最外部保護コーティング外層の組成は、表９．１の層５に記載したものと同様であった。
【０２５９】
以下の２つの比率の第２の層を評価した：製剤１８及び製剤１９においてそれぞれ１２％（ｗ／ｗ）及び１０％（ｗ／ｗ）（表１５．１）。最外部保護コーティング外層の比率は、表９．１の層５に記載したものと同様であり、約１５〜３０％（ｗ／ｗ）に達する。
【０２６０】
【表１５．１】
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【０２６１】
プロセス終了時の定量化から、製剤及びコーティングパラメータに関わらず、９０％より高い収率が示され、コーティングプロセス中の薬物の安定性が確認された。
【０２６２】
溶解試験をリン酸緩衝剤ｐＨ７．５中で２４時間実施して、開発した製剤が投与直後のブデソニド放出を持続する潜在能力を評価した（図１２）。
【０２６３】
ブデソニドは水にわずかに可溶であるため、ラクトースを第１の層の組成物に添加して、溶解媒体中でのその放出を可能にした。製剤１８では、有機溶液中でＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＲＳを使用して、非常に粘着性のバリア層を得た。製剤１９では、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＲＳ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＲＬ３０Ｄの混合物の水性分散液を使用して、ブデソニドの放出を調節した（ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ  ＰＯ及びＲＬ  ＰＯの混合物を使用することにより同様の持続放出効果を得ることができる）。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＲＬタイプは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＲＳタイプよりも浸透性が高いため、製剤１８の場合よりも速い放出を達成することができた。
【０２６４】
図１２から分かるように、ブデソニドの放出は、本発明に係る製剤１８では２４時間超、製剤１９では８時間超延長された。したがって、第２の層の組成に応じて、薬物の持続放出性を調節することが可能である。
【０２６５】
実施例９と同様に、製剤１９から得た持続放出性３層コーティング微小粒子を一定量で１００ｍＬの本発明に係るシロップ（例えば２％ｗ／ｗのＡｖｉｃｅｌ（Ｒ）ＲＣ−９５１及び３０％ｗ／ｗのソルビトール）中に分散させて、時間の関数としてその安定性を評価することもできる。冷蔵庫（４℃）内で７日後、ブデソニドはシロップの外相に放出されず（すなわち上澄み、＜２％）、全シロップ（すなわちペレット内＋上澄み）中のブデソニド含有量は一定のままであり、第３の保護コーティングが剤形内に薬物を保持し、冷蔵庫内での保管中に薬物を保護する能力が確認された。安定性又はシロップ中の薬物放出の非発生に関する許容できる結果も、冷蔵庫内で１か月間保管後に得られた。
【０２６６】
また、再構成後の沈降時間は実施例９と同様であり（すなわち５分より長い）、これにより、摂取用量の再現が可能になる（５％未満の標準偏差）。
【０２６７】
実施例１６及び１７：フロセミド（製剤２０）及びタムスロシンＨＣｌ（製剤２１）の本発明に係る持続送達用コーティング含有微小粒子（Ｃｅｌｌｅｔｓ（Ｒ）２００）の有効性の評価
フロセミド又はタムスロシンなどの他の薬物を使用して、同様のデータを得ることができる。実際、連続的コーティング後の収率は９０％（ｗ／ｗ）超のままであった。また、本発明によれば、組み込まれた薬物の放出は、リン酸緩衝剤ｐＨ７．５中で８時間〜２４時間超の間持続した。
【０２６８】
【表１６．１】
0006796132.tif 000022
【０２６９】
【表１７．１】
0006796132.tif 000023
【図１】
0006796132.tif 000024
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
0006796132.tif 000033
【図１１】
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【図１２】
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