(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の粒子を含む固形医薬組成物であって、前記複数の粒子は１０マイクロメータ〜５００マイクロメータの平均粒径を有し、前記複数の粒子は、少なくとも１つの水溶解度の低い医薬的に活性な成分（ＡＰＩ）、少なくとも１つの非イオン界面活性剤、および少なくとも１つの両性イオン性界面活性剤の組み合わせを含む界面活性剤系、及びセルロースエーテル以外の少なくとも１つの製剤添加物を含み、前記少なくとも１つのＡＰＩは、アセトアミノフェンであり、前記少なくとも１つの非イオン界面活性剤は、ソルビタンモノオレエート、ポリグリセロールモノオレエート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートまたはこれらの組み合わせであり、前記少なくとも１つの両性イオン性界面活性剤は、レシチンであり、前記少なくとも１つの製剤添加物は、Ｓｔａｒｃｈ  １５００、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはこれらの組み合わせである、固形医薬組成物。
【請求項２】
前記界面活性剤系が、約１から約１９の親水性‐親油性バランス（ＨＬＢ）値を有し、前記界面活性剤系のＨＬＢ値が低いときのほうが、前記界面活性剤系のＨＬＢ値が高いときよりも溶解速度が大きい、請求項１に記載の固形医薬組成物。
【請求項３】
前記ＡＰＩが、前記組成物の約５０重量％から約９５重量％の量存在し、前記界面活性剤系が、前記組成物の約０．０５重量％から約５重量％の量存在し、前記製剤添加物が、前記組成物の約１重量％から約５０重量％の量存在する、請求項１または２に記載の固形医薬組成物。
【請求項４】
前記界面活性剤系が、さらに、少なくとも１つのイオン性界面活性剤を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
【請求項５】
前記複数の粒子が、錠剤、カプレット、ジェルキャップ、ジェルタブ、カプセル、またはサッシェ剤から選択される固体剤形単位を形成する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
【請求項６】
前記非イオン界面活性剤がソルビタンモノオレエートを含み、前記製剤添加物が、Ｓｔａｒｃｈ  １５００、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸を含む、請求項１に記載の固形医薬組成物。
【請求項７】
前記非イオン界面活性剤がソルビタンモノオレエートまたはポリグリセロールモノオレエートおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートを含み、前記製剤添加物が、Ｓｔａｒｃｈ  １５００、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸および／またはステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１に記載の固形医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、異なる溶解プロファイルを有する組成物に関する。とりわけ、本開示は、該組成物の配合方法及び該組成物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
分散性または溶解は、医薬組成物の重要な特性である。例えば、いくつかの組成物は高速溶解または即時放出であり、他の組成物は持続溶解をもたらす。医薬組成物の溶解速度を変更するために様々な方策が用いられている。かかる試みは、崩壊剤、結合剤、もしくは不活性充填剤の種類及び／もしくは量の変更、並びに／または様々な材料による該組成物の被覆を含む。これらの試みの多くは、しかしながら、混合、造粒、圧縮、粉砕、被覆、等を含みうる複数の処理段階を必要とする。必要なのは、従って、複数の処理段階を必要としない、異なる溶解プロファイルを有する医薬組成物の簡素な調製方法である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本開示の様々な態様の１つは、固形医薬組成物の提供であって、少なくとも１つの水溶解度の低い医薬的に活性な成分（ＡＰＩ）、少なくとも１つの非イオン界面活性剤、少なくとも１つの両性イオン性界面活性剤、またはこれらの組合せを含む界面活性剤系、及びセルロースエーテル以外の少なくとも１つの製剤添加物を含む組成物の提供である。いくつかの実施形態では、該界面活性剤系は、親水性‐親油性バランス（ＨＬＢ）値が約１から約１９である。ある実施形態では、該組成物は、該界面活性剤系のＨＬＢ値が低いときのほうが、該界面活性剤系のＨＬＢ値が高いときより溶解速度が大きい。いくつかの反復では、該界面活性剤系は、ソルビタンエステル、ポリエトキシル化ソルビタンエステル、レシチン、脂肪酸のポリグリセロールエステル、またはこれらの組合せを含む。ある反復では、該ＡＰＩは、アセトアミノフェンまたは非ステロイド系抗炎症薬から選択される非オピオイド性鎮痛薬である。他の反復では、該ＡＰＩはオピオイド鎮痛薬である。いくつかの実施形態では、該製剤添加物は、デンプン、アルファ化デンプン、ポリビニルピロリジノン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール類  Ｃ１２−Ｃ１８脂肪酸アルコール、ポリオール、ゼラチン、セルロース、ラクトース、ペクチン、アルギネート、ガム、ワックス、またはこれらの組合せから選択される結合剤である。様々な実施形態において、該製剤添加物は、さらに、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの滑沢剤、またはこれらの組合せを含む。いくつかの例では、該界面活性剤系は、さらに、少なくとも１つのイオン性界面活性剤を含む。ある実施形態では、該ＡＰＩは、該組成物の約５０重量％から約９５重量％の量存在し、該界面活性剤系は、該組成物の約０．０５重量％から約５重量％の量存在し、該製剤添加物は、該組成物の約１重量％から約５０重量％の量存在する。様々な実施形態では、該固形医薬組成物は、複数の噴霧乾燥粒子を含む。ある反復では、該固形医薬組成物は、錠剤、カプレット、ジェルキャップ、ジェルタブ、カプセル、またはサッシェ剤から選択される形状を有する。いくつかの例では、該固形医薬組成物は、（ａ）水に、ｉ）該少なくとも１つの製剤添加物、ｉｉ）該少なくとも１つのＡＰＩ、及びｉｉｉ）該界面活性剤系を混合することによって水性スラリーを形成し、（ｂ）該水性スラリーを噴霧乾燥して該複数の噴霧乾燥粒子を形成し、（ｃ）該複数の噴霧乾燥粒子から、該医薬組成物の固体剤形単位を形成することを含む方法によって調製される。いくつかの実施形態では、該ＡＰＩはアセトアミノフェンであり、該界面活性剤系は、ソルビタンエステル、ポリエトキシル化ソルビタンエステル、レシチン、脂肪酸のポリグリセロールエステル、またはこれらの組合せを含み、該製剤添加物は、アルファ化デンプン及びポリビニルピロリジノンを含む結合剤、並びに、任意に、少なくとも１つの崩壊剤及び少なくとも１つの滑沢剤である。かかる例では、存在するアセトアミノフェンの量は、該組成物の約８５重量％から約９５重量％であり、存在する界面活性剤系の量は、該組成物の約０．１重量％から約３重量％であり、存在する結合剤の量は、該組成物の約１重量％から約１０重���％であり、存在する崩壊剤の量は、該組成物の約１重量％から約１０重量％であり、存在する滑沢剤の量は、該組成物の約１重量％以下である。
【０００４】
本開示の別の態様は、複数の噴霧乾燥粒子の調製方法を含む。本方法は、（ａ）水に、ｉ）少なくとも１つの製剤添加物、ｉｉ）水溶解度が低い少なくとも１つの医薬的に活性な成分（ＡＰＩ）、及びｉｉｉ）少なくとも１つの非イオン界面活性剤、少なくとも１つの両性イオン性界面活性剤、またはこれらの組合せを含む界面活性剤系を混合することによって水性スラリーを形成し；（ｂ）該水性スラリーを噴霧乾燥して該複数の噴霧乾燥粒子を形成することを含む。ある反復では、該ＡＰＩは、アセトアミノフェンまたは非ステロイド系抗炎症薬から選択される非オピオイド性鎮痛薬である。他の反復では、該ＡＰＩはオピオイド鎮痛薬である。いくつかの実施形態では、該界面活性剤系は、ソルビタンエステル、ポリエトキシル化ソルビタンエステル、レシチン、脂肪酸のポリグリセロールエステル、またはこれらの組合せを含む。ある実施形態では、該製剤添加物は、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、またはこれらの組合せである。いくつかの反復では、該結合剤は、デンプン、アルファ化デンプン、ポリビニルピロリジノン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール類  Ｃ１２−Ｃ１８脂肪酸アルコール、ポリオール、ゼラチン、セルロース、ラクトース、ペクチン、アルギネート、ガム、ワックス、またはこれらの組合せから選択される。ある反復では、該崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セルロース、微結晶セルロース、メチルセルロース、二酸化ケイ素、アルギネート、クレー、またはこれらの組合せから選択される。さらなる反復では、該滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、三ケイ酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアロイルフマル酸ナトリウム、ポラキサマー（ｐｏｌａｘａｍｅｒ）、ポリエチレングリコール、タルク、またはこれらの組合せから選択される。いくつかの実施形態では、該水性スラリーは、さらに、イオン性界面活性剤を含む。他の実施形態では、該水性スラリーは、該製剤添加物、該ＡＰＩ、及び該界面活性剤系を含む固体を約２０重量％から約８０重量％含み、該固体は、該製剤添加物を約１重量％から約５０重量％、該ＡＰＩを約５０重量％から約９５重量％、及び該界面活性剤系を約０．０５％から約５重量％含む。他の実施形態では、該製剤添加物は、少なくとも１つの結合剤、少なくとも１つの崩壊剤、及び少なくとも１つの滑沢剤の組合せを含み、該ＡＰＩはアセトアミノフェンであり、該水性スラリーは、該製剤添加物、該ＡＰＩ、及び該界面活性剤系を含む固体を約４０重量％から約６０重量％含む。さらなる実施形態では、該複数の噴霧乾燥粒子は、錠剤、カプレット、ジェルキャップ、ジェルタブ、カプセル、またはサッシェ剤から選択される固体剤形単位に形成される。
【０００５】
本開示の他の態様及び反復を以下で詳しく述べる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
少なくとも１つの水溶解度の低い医薬的に活性な成分（ＡＰＩ）、少なくとも１つの非イオン界面活性剤、少なくとも１つの両性イオン性界面活性剤、またはこれらの組合せを含む界面活性剤系、及びセルロースエーテル以外の少なくとも１つの製剤添加物を含む固形医薬組成物。
（項目２）
前記界面活性剤系が、約１から約１９の親水性‐親油性バランス（ＨＬＢ）値を有し、前記界面活性剤系のＨＬＢ値が低いときのほうが、前記界面活性剤系のＨＬＢ値が高いときよりも溶解速度が大きい、項目１に記載の固形医薬組成物。
（項目３）
前記界面活性剤系が、ソルビタンエステル、ポリエトキシル化ソルビタンエステル、レシチン、脂肪酸のポリグリセロールエステル、またはこれらの組合せを含む、先行項目のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
（項目４）
前記少なくとも１つのＡＰＩが、非オピオイド性鎮痛薬またはオピオイド鎮痛薬である、先行項目のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
（項目５）
前記製剤添加物が、デンプン、アルファ化デンプン、ポリビニルピロリジノン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール類  Ｃ１２−Ｃ１８脂肪酸アルコール、ポリオール、ゼラチン、セルロース、ラクトース、ペクチン、アルギネート、ガム、ワックス、またはこれらの組合せから選択される結合剤である、先行項目のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
（項目６）
前記ＡＰＩが、前記組成物の約５０重量％から約９５重量％の量存在し、前記界面活性剤系が、前記組成物の約０．０５重量％から約５重量％の量存在し、前記製剤添加物が、前記組成物の約１重量％から約５０重量％の量存在する、先行項目のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
（項目７）
前記製剤添加物が、さらに、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの滑沢剤、またはこれらの組合せを含み、前記界面活性剤系が、さらに、少なくとも１つのイオン性界面活性剤を含む、先行項目のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
（項目８）
前記ＡＰＩがアセトアミノフェンであり；前記界面活性剤系が、ソルビタンエステル、ポリエトキシル化ソルビタンエステル、レシチン、脂肪酸のポリグリセロールエステル、またはこれらの組合せを含み；前記製剤添加物がアルファ化デンプン及びポリビニルピロリジノンを含む結合剤である、項目１に記載の固形医薬組成物。
（項目９）
さらに、少なくとも１つの崩壊剤及び少なくとも１つの滑沢剤を含む、項目８に記載の固形医薬組成物。
（項目１０）
アセトアミノフェンが前記組成物の約８５重量％から約９５重量％の量存在し；前記界面活性剤系が前記組成物の約０．１重量％から約３重量％の量存在し；前記結合剤が前記組成物の約１重量％から約１０重量％の量存在し；前記崩壊剤が前記組成物の約１重量％から約１０重量％の量存在し；前記滑沢剤が前記組成物の約１重量％以下の量存在する、項目９に記載の固形医薬組成物。
（項目１１）
複数の噴霧乾燥粒子を含み、前記複数の噴霧乾燥粒子が、錠剤、カプレット、ジェルキャップ、ジェルタブ、カプセル、またはサッシェ剤から選択される固体剤形単位を形成する、先行項目のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
（項目１２）
項目１１に記載の固形医薬組成物であって：
ａ）水に、ｉ）前記少なくとも１つの製剤添加物、ｉｉ）前記少なくとも１つのＡＰＩ、及びｉｉｉ）前記界面活性剤系を混合することによって水性スラリーを形成し；
ｂ）前記水性スラリーを噴霧乾燥して前記複数の噴霧乾燥粒子を形成し；
ｃ）前記複数の噴霧乾燥粒子から、前記固体剤形単位を形成することを含む方法によって調製される、前記固形医薬組成物。
（項目１３）
複数の噴霧乾燥粒子の調製方法であって：
ａ）水に、ｉ）少なくとも１つの製剤添加物、ｉｉ）少なくとも１つの水溶解度の低い医薬的に活性な成分（ＡＰＩ）、及びｉｉｉ）少なくとも１つの非イオン界面活性剤、少なくとも１つの両性イオン性界面活性剤、またはこれらの組合せを含む界面活性剤系を混合することによって水性スラリーを形成し；
ｂ）前記水性スラリーを噴霧乾燥して前記複数の噴霧乾燥粒子を形成することを含む前記方法。
（項目１４）
前記ＡＰＩが非オピオイド性鎮痛薬またはオピオイド鎮痛薬であり；前記界面活性剤系が、ソルビタンエステル、ポリエトキシル化ソルビタンエステル、レシチン、脂肪酸のポリグリセロールエステル、またはこれらの組合せを含み；前記製剤添加物が結合剤、崩壊剤、滑沢剤、またはこれらの組合せである、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記水性スラリーが、前記製剤添加物、前記ＡＰＩ、及び前記界面活性剤系を含む固体を、約２０重量％から約８０重量％、より好ましくは、４０重量％から約６０重量％含む、項目１３または１４に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】表示の処方の溶解プロファイルを示す。標準ＵＳＰインビトロ溶解手順を用いた疑似胃液（ＳＧＦ）中での６０分間にわたるアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）の放出パーセントのプロットである。
【図２】高速溶解ＡＰＡＰの数処方の溶解プロファイルを示す。表示の試験処方及び市販のＡＰＡＰ処方についてのＳＧＦ中での６０分間にわたるＡＰＡＰの放出パーセントのプロットである。
【図３】持続放出性ＡＰＡＰの数試験処方の溶解プロファイルを示す。表示の試験処方についてのＳＧＦ中での１８０分間にわたるＡＰＡＰの放出パーセントのプロットである。ＵＳＰ持続放出製剤試験１の上側及び下側規格も示す。
【図４】持続放出性ＡＰＡＰの数試験処方の溶解プロファイルを示す。表示の試験処方についての試験の最初の６０分間のＡＰＡＰの放出パーセントのプロットである。ＵＳＰ持続放出製剤試験１の上側及び下側規格も示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本開示は、様々な製剤添加物の種類及び／または量を調整することによって処方される、異なる溶解プロファイルを有する医薬組成物であって、少なくとも１つの非イオン界面活性剤、少なくとも１つの両性イオン性界面活性剤、またはこれらの組合せを含む界面活性剤系を具備する医薬組成物を提供する。本明細書に開示の医薬組成物は、概して水溶解度が低い活性成分を含み、該組成物は、噴霧乾燥技術を用いて調製される。意外にも、高親水性‐親油性バランス（ＨＬＢ）値の（すなわち、より親水性が大きい）界面活性剤系を含む組成物は、該活性成分の放出速度の遅延または持続を示すことが分かった。対照的に、低ＨＬＢ値の界面活性剤系を含む組成物は、高速または即時の溶解速度を示した。本明細書に開示の医薬組成物の調製方法もまた本明細書に提供する。
【０００８】
（Ｉ）組成物
本開示の一態様は、少なくとも１つの水溶解度が低い医薬的に活性な成分（ＡＰＩ）、少なくとも１つの非イオン界面活性剤、少なくとも１つの両性イオン性界面活性剤、またはこれらの組合せを含む界面活性剤系、及び少なくとも１つの製剤添加物を含む組成物である。
【０００９】
（ａ）ＡＰＩ
本明細書に開示の組成物は、少なくとも１つの水溶解度が低いＡＰＩ（すなわち、換言すれば、水に溶解しにくいＡＰＩ）を含む。化合物の溶解度は、一般に、所与の溶媒に所与の温度及び圧力で完全に溶解しうる物質（すなわち、溶質）の最大濃度として定義される。米国薬局方（ＵＳＰ）は、通常、特定温度で溶質１グラムを溶解するのに必要な溶媒の体積を単位として溶解度を表す。例えば、ＵＳＰでは、「やや溶けにくい」ＡＰＩを、１部の溶質を溶解するのに３０〜１００部の溶媒を必要とするもの、「溶けにくい」ＡＰＩを、１部の溶質を溶解するのに１００〜１０００部の溶媒を必要とするもの、「極めて溶けにくい」ＡＰＩを、１部の溶質を溶解するのに１０００〜１０，０００部の溶媒を必要とするもの、及び、「ほとんど溶けない」ＡＰＩを、１部の溶質を溶解するのに１０，０００部を超える溶媒を必要とするものと定義する。本明細書で使用される、「水溶解度が低い」ＡＰＩとは、ＵＳＰの定義「やや溶けにくい」、「溶けにくい」、「極めて溶けにくい」、または「ほとんど溶けない」を満たすＡＰＩを指す。
【００１０】
水溶解度が低い様々なＡＰＩが該組成物に含まれうる。適切なＡＰＩとしては、制限なく、アセトアミノフェン、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナメート、メフェナム酸、エトドラク、ケトロラク、またはブロムフェナク；ＣＯＸ−２阻害薬、例えば、セレコキシブまたはロフェコキシブ；オピオイド鎮痛薬、例えば、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、オキシコドン、オキシモルフォン、コデイン、モルヒネ、アルフェンタニル、フェンタニル、メペリジン、またはスフェンタニル；ジフェニルヘプタン類、例えば、レボメタジル、メタドン、またはプロポキシフェン；アニリドピペリジン類、例えば、レミフェンタニル；抗不安薬、例えば、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、またはクロラゼペート；選択的セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、セルトラリン、パロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、シタロプラム、ベンラファキシン、またはネファゾドン；三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、ドキセピン、ノルトリプチリン、イミプラミン、トリミプラミン、アモキサピン、デシプラミン、プロトリプチリン、クロミプラミン、ミルタザピン、またはマプロチリン；抗うつ薬、例えば、トラゾドン、ブスピロン、及びブプロピオン；統合失調症治療薬、例えば、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、プロメタジン、プロマジン、チオリダジン、メソリダジン、ペルフェナジン、アセトフェナジン、クロザピン、フルフェナジン、クロルプロチキセン、チオチキセン、ハロペリドール、ドロペリドール、モリンドン、ロキサピン、リスペリドン、ピモジド、またはドネベジル；注意欠陥障害及び注意欠陥多動性障害薬、例えば、メチルフェニデートまたはペモリン；抗片頭痛薬、例えば、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、スマトリプタン、リザトリプタン、メチセルギド、麦角アルカロイド、またはイソメテプテン；心血管治療薬、例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、利尿剤、前負荷及び後負荷軽減薬；強心配糖体、例えば、ジゴキシン、またはジギトキシン；変力物質、例えば、アムリノンまたはミルリノン；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ベラパミル、ニフェジピン、ニカルジペン（ｎｉｃａｒｄｉｐｅｎｅ）、フェロジピン、イスラジピン、ニモジピン、ベプリジル、アムロジピン、またはジルチアゼム；ベータ遮断薬、例えば、ピンドロール、プロパフェノン、プロプラノロール、エスモロール、ソタロール、及びアセブトロール；抗不整脈薬、例えば、モリシジン、イブチリド、プロカインアミド、キニジン、ジソピラミド、リドカイン、フェニトイン、トカイニド、メキシレチン、フレカイニド、エンカイニド、ブレチリウム、またはアミオダロン；心保護薬、例えば、デクスラゾキサンまたはロイコボリン；末梢血管拡張薬、例えば、シクランデレート、イソクスプリン、またはパパベリン；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を含む抗高脂血症薬、例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、またはセリバスタチンナトリウム、及び他の高脂血症治療薬、例えば、クロフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、またはタクリン；代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、メルカプトプリン、またはリン酸フルダラビン；免疫抑制剤、例えば６−チオグアニン、６−アザグアニン、アザチオプリン、シクロスポリン、またはメトトレキサート；抗関節炎薬、例えば、ヒドロキシクロロキン、金系化合物、例えば、オーラノフィン、アウロチオグルコース、または金チオリンゴ酸塩；呼吸器薬、例えば、テオフィリン、オキシトリフィリン（ｏｘｙｔｒｉｐｈｙｌｌｉｎｅ）、アミノフィリン、または他のキサンチン誘導体；ロイコトリエン阻害薬、例えばザフィルルカスト、ジロイトン、またはモンテルカストナトリウム；抗生物質（抗悪性腫瘍抗生物質を含む）、例えば、バンコマイシン、ブレオマイシン、ペントスタチン、ミトキサントロン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、またはアミカシン；抗がん剤（抗悪性腫瘍薬を含む）、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトテシンまたはその類似体及び誘導体（例えば、９−アミノカンプトテシン、９−ニトロカンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、２０−Ｏ−β−グルコピラノシルカンプトテシン）、タキサン類（例えば、バッカチン類、セファロマンニン、またはこれらの誘導体）、カルボプラチン、シスプラチン、インターフェロン−ｏｃ２Ａ、インターフェロン−２Ｂ、インターフェロン−αＮ３、及びインターフェロンファミリーの他の薬剤、レバミゾール、アルトレタミン、クラドリビン、ウシカルメットゲラン（ＢＣＧ）、アルデスロイキン、トレチノイン、プロカルバジン、ダカルバジン、ゲムシタビン、ミトタン、アスパラギナーゼ、ポルフィマー、メスナ、アミフォスチン、ポドフィロトキシン誘導体を含む有糸分裂阻害剤、例えば、テニポシドまたはエトポシド、ビンカアルカロイド、例えば、ビノレルビン、ビンクリスチン、またはビンブラスチン；トポイソメラーゼ阻害薬、例えば、カンプトテシン、アントラキノン類、アントラサイクリン類、テニポシド、エトポシド、トポテカン、またはイリノテカン；アロマターゼ阻害薬、例えば、アナストロゾールまたはレトロゾール；ＧｎＲＨ阻害薬及び他の抗ホルモン薬（ｈｏｒｍｏｎｏｌｙｔｉｃ）、例えば、ロイプロリド、ゴセレリン、クロロトリアニセン、ジエネストロール、またはジエチルスチルベストロール；抗エストロゲン薬、例えば、タモキシフェン、クロミフェン、またはラロキシフェン；抗アンドロゲン薬、例えば、ビカルタミド、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ザノテロン、またはニルタミド；プロゲストーゲンを含むステロイド、例えば、酢酸フルロゲストン、ヒドロキシプロゲステロン、酢酸ヒドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルエチノドレル、デソゲストレル、３−ケトデソゲストレル、ゲスタ��ン（ｇｅｓｔａｄｅｎｅ）、またはレボノルゲストレル；エストロゲン、例えば、エストラジオール及びそのエステル（例えば、エストラジオールの安息香酸エステル、吉草酸エステル、シピオン酸エステル、デカン酸エステル、及び酢酸エステル）、エチニルエストラジオール、エストリオール、エストロン、メストラノール、またはリン酸ポリエストラジオール；コルチコステロイド、例えば、ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コルチコステロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルチカゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、またはトリアムシノロン；アンドロゲン及び同化剤、例えば、アルドステロン、アンドロステロン、テストステロン、またはメチルテストステロン；抗真菌薬、例えばアムホテリシンＢ、イミダゾール類、トリアゾール類、またはグリセオフルビン；ハーブ薬、例えば、メラトニン；脂溶性ビタミン、例えば、トコフェロール類、またはレチノール類；並びに、ペプチド薬、例えば、ロイプロリド、ソマトスタチン、オキシトシン、カルシトニン、またはインスリンが挙げられる。
【００１１】
ある実施形態では、該少なくとも１つのＡＰＩは、非オピオイド性鎮痛薬、例えば、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナメート、メフェナム酸、エトドラク、ケトロラク、ブロムフェナク、セレコキシブ、またはロフェコキシブである。他の実施形態では、該少なくとも１つのＡＰＩは、オピオイド鎮痛薬、例えば、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、オキシコドン、オキシモルフォン、コデイン、モルヒネ、アルフェンタニル、フェンタニル、メペリジン、またはスフェンタニルである。特定の実施形態では、該ＡＰＩはアセトアミノフェンである。
【００１２】
該組成物中に存在する該ＡＰＩの量は、該ＡＰＩの固有性及び該ＡＰＩの所望の投与量に応じて異なってよいし、異なるであろう。一般に、該組成物中に存在する該ＡＰＩの量は、該組成物の約５０重量％から約９５重量％に及ぶ。いくつかの実施形態では、該組成物中に存在する該ＡＰＩの量は、該組成物の約４０重量％から約４５重量％、約４５重量％から約５０重量％、約５０重量％から約５５重量％、約５５重量％から約６０重量％、約６０重量％から約６５重量％、約６５％から約７０重量％、約７０重量％から約７５重量％、約７５重量％から約８０重量％、約８０重量％から約８５重量％、約８５重量％から約９０重量％、または約９０重量％から約９５重量％に及びうる。ある実施形態では、該組成物中に存在する該ＡＰＩの量は、該組成物の約８５重量％から約９５重量％に及びうる。特定の実施形態では、該組成物中に存在する該ＡＰＩの量は、該組成物の約９０重量％でありうる。
【００１３】
（ｂ）界面活性剤系
該組成物は、少なくとも１つの非イオン界面活性剤、少なくとも１つの両性イオン性界面活性剤、またはこれらの組合せを含む界面活性剤系も含む。該界面活性剤系は、非イオン性及び／または両性イオン性界面活性剤の様々な組合せを含んでよい。いくつかの実施形態では、該界面活性剤系は１つ以上の非イオン界面活性剤を含みうる。他の実施形態では、該界面活性剤系は、１つ以上の両性イオン性界面活性剤を含みうる。さらなる実施形態では、該界面活性剤系は、１つ以上の非イオン界面活性剤と１つ以上の両性イオン性界面活性剤の組合せを含みうる。
【００１４】
様々な非イオン性及び／または両性イオン性界面活性剤が該界面活性剤系に含まれうる。適切な非イオン界面活性剤の限定されない例としては、ソルビタンエステル、例えば、ソルビタン（Ｓｐａｎ  ２０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ  ４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ  ６０）、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ  ８０）、ソルビタンセスキオレエート（Ｓｐａｎ  ８３）、ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ  ８５）、ソルビタンイソステアレート（Ｓｐａｎ  １２０）、またはこれらの組合せ；ポリエトキシル化ソルビタンエステル、例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ  ２０）、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ  ２１）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ  ４０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ  ６０）、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ  ６１）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート（Ｔｗｅｅｎ  ６５）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ  ８０）、またはこれらの組合せ；脂肪酸のポリグリセロールエステル、例えば、トリグリセロールモノラウレート、トリグリセロールモノオレエート、トリグリセロールモノステアレート、ポリグリセロールオレエート、ポリグリセロールラウレート、ポリグリセロールステアレート、ポリグリセロールポリリシノレート、等；並びに他の非イオン界面活性剤、例えば、グリセリルモノラウレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリコールジステアレート、グリコールステアレート、セテアレス−２０、セテアリルグリコシド、セテス−２、セテス−１０、セテス−２０、コカミドＭＥＡ、イソセテス−２０、イソステアレス−２０、ラウレス−４、ラウレス−２３、メチルグルコースセスキステアレート、オレス−２、オレス−１０、オレス−２０、ＰＥＧ−１００ステアレート、ＰＥＧ−２０アーモンドグリセリド、ＰＥＧ−６０アーモンドグリセリド、ＰＥＧ−２０メチルグルコースセスキステアレート、ＰＥＧ−７硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−２５硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−３５硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−２００硬化グリセリルパルミテート、ＰＥＧ−３０ジポリヒドロキシステアレート、ＰＥＧ−４ジラウレート、ＰＥＧ−４０ソルビタンパーオレエート、ＰＥＧ−７オリーブ油脂肪酸、ＰＥＧ−７グリセリルココエート、ＰＥＧ−８ジオレエート、ＰＥＧ−８ラウレート、ＰＥＧ−８オレエート、ＰＥＧ−８０ソルビタンラウレート、ＰＥＧ−４０ステアレート、プロピレングリコールイソステアレート、ステアラミドＭＥＡ、ステアレス−２、ステアレス−２０、ステアレス−２１、ステアレス１００、ポリオキシエチレン（７−８）ｐ−ｔ−オクチルフェノール（Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１１４）、ポリオキシエチレン（９−１０）ｐ−ｔ−オクチルフェノール（Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）、ポリオキシエチレン（９−１０）ノニルフェノール（Ｔｒｉｔｏｎ  Ｎ−１０１）、ポリオキシエチレン（９）ｐ−��−オクチルフェノール（Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ−４０）、ポリオキシエチレン（１０）セチルエーテル（Ｂｒｉｊ  ５６）、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル（Ｂｒｉｊ  ５８）、ポリオキシエチレングリコールドデシルエーテル（Ｂｒｉｊ  ３５）、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７、等）、ジメチルデシルホスフィンオキシド（ＡＰＯ−１０）、ジメチルドデシルホスフィンオキシド（ＡＰＯ−１２）、シクロへキシル−ｎ−エチル−β−Ｄ−マルトシド、シクロへキシル−ｎ−へキシル−β−Ｄ−マルトシド、シクロへキシル−ｎ−メチル−β−マルトシド、ｎ−デカノイルスクロース、ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシル−β−マルトピラノシド、ｎ−デシル−β−Ｄ−チオマルトシド、ｎ−ドデカノイルスクロース、デカエチレングリコールモノドデシルエーテル、Ｎ−デカノイル−Ｎ−メチルグルカミン、ｎ−ドデシルα−Ｄ−グルコピラノシド、デシルβ−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ドデシルα−Ｄ−マルトシド、ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド、ヘプタン−１，２，３−トリオール、ヘプタエチレングリコールモノデシルエーテル、ヘプタエチレングリコールモノドデシルエーテル、ヘプタエチレングリコールモノテトラデシルエーテル、ｎ−ヘキサデシルβ−Ｄ−マルトシド、ヘキサエチレングリコールモノドデシルエーテル、ヘキサエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル、ヘキサエチレングリコールモノオクタデシルエーテル、ヘキサエチレングリコールモノテトラデシルエーテル、メチル−６−Ｏ−（Ｎ−ヘプチルカルバモイル）−α−Ｄ−グルコピラノシド、ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル、Ｎ−ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ−ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミン、オクタエチレングリコールモノデシルエーテル、オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、オクタエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル、オクタエチレングリコールモノオクタデシルエーテル、オクタエチレングリコールモノテトラデシルエーテル、オクチル−β−グルコシド、オクチル−β−チオグルコシド、オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクチル−β−Ｄ−１−チオグルコピラノシド、ペンタエチレングリコールモノデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノヘキシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノオクタデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノオクチルエーテル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールエーテル、ポリオキシエチレン（１０）トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン（１００）ステアレート、ポリオキシエチレン（２０）イソヘキサデシルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（４０）ステアレート、ポリオキシエチレン（５０）ステアレート、ポリオキシエチレン（８）ステアレート、ポリオキシエチレンビス（イミダゾリルカルボニル）、ポリオキシエチレン（２５）プロピレングリコールステアレート、キラヤ樹皮由来サポニン、テトラデシル−β−Ｄ−マルトシド、テトラエチレングリコールモノデシルエーテル、テトラエチレングリコールモノドデシルエーテル、テトラエチレングリコールモノテトラデシルエーテル、トリエチレングリコールモノデシルエーテル、トリエチレングリコールモノドデシルエーテル、トリエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル、トリエチレングリコールモノオクチルエーテル、トリエチレングリコールモノテトラデシルエーテル、チロキサポール、ｎ−ウンデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール（ＩＧＥＰＡＬ  ＣＡ−６３０）、ポリオキシエチレン（５）ノニルフェニルエーテル（ＩＧＥＰＡＬ  ＣＯ−５２０）、ポリオキシエチレン（１５０）ジノニルフェニルエーテル（ＩＧＥＰＡＬ  ＤＭ−９７０）、またはこれらの組合せが挙げられる。特定の実施形態では、該非イオン界面活性剤は、ソルビタンエステル、ポリエトキシル化ソルビタンエステル、脂肪酸のポリグリセロールエステル、またはこれらの組合せでありうる。
【００１５】
適切な両性イオン性界面活性剤の例としては、制限なく、レシチン類（例えば、大豆、卵、乳、海洋源、ナタネ、綿実、ヒマワリ、等から抽出したレシチン）、加水分解レシチン、水添レシチン、アセチル化レシチン、３‐［（３‐コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］‐２‐ヒドロキシ‐１‐プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳＯ）、３［（３‐コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］‐１‐プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ）、３‐（４‐へプチル）フェニル‐３‐ヒドロキシプロピル）ジメチルアンモニオプロパンスルホネート（Ｃ７ＢｚＯ）、３‐（Ｎ，Ｎ−ジメチルオクチルアンモニオ）プロパンスルホネートインナーソルト（ＳＢ３−８）、３‐（ドデシルジメチルアンモニオ）プロパンスルホネートインナーソルト（ＳＢ３−１０）、３‐（ドデシルジメチルアンモニオ）プロパンスルホネートインナーソルト（ＳＢ３−１２）、３‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルテトラデシルアンモニオ）プロパンスルホネート（ＳＢ３−１４）、３‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルパルミチルアンモニオ）プロパンスルホネート（ＳＢ３−１６）、３‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルオクタデシルアンモニオ）プロパンスルホネート（ＳＢ３−１８）、３‐［Ｎ，Ｎ‐ジメチル（３‐ミリストイルアミノプロピル）アンモニオ］プロパンスルホネート（ＡＳＢ−１４）、カプリリルスルホベタイン、カプリン酸アミドプロピルベタイン、カプリロアミドプロピルベタイン、セチルベタイン、コカミドプロピルベタイン、Ｃ１２−１４アルキルジメチルベタイン、コカミドプロピルジメチルアミノヒドロキシプロピル加水分解コラーゲン、Ｎ‐［３‐コカミド）プロピル］‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルベタイン、コカミドプロピルヒドロキシスルタイン、コカミドプロピルスルホベタイン、コカミノ酪酸、コカミノプロピオン酸、ココアンホジプロピオン酸、ココベタイン、ココジメチルアンモニウム‐３‐スルホプロピルベタイン、ココイミノジグリシネート、ココイミノジプロピオネート、ココ／オレアミドプロピルベタイン、ココイルサルコシンアミドＤＥＡ、ＤＥＡ−ココアンホジプロピオン酸、ジヒドロキシエチルタロウグリシネート、ジメチコンプロピルＰＧ−ベタイン、Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐Ｎ‐ラウリン酸アミドプロピル‐Ｎ‐(３‐スルホプロピル)アンモニウムベタイン、Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐Ｎ‐ミリスチル‐Ｎ‐(３‐スルホプロピル)アンモニウムベタイン、Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐Ｎ‐パルミチル‐Ｎ‐(３‐スルホプロピル)アンモニウムベタイン、Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐Ｎ‐ステアラミドプロピル‐Ｎ‐(３‐スルホプロピル)アンモニウムベタイン、Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐Ｎ‐ステアリル‐Ｎ‐(３‐スルホプロピル)アンモニウムベタイン、Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐Ｎ‐タロウ‐Ｎ‐(３‐スルホプロピル)アンモニウムベタイン、カプロアンホ二酢酸二ナトリウム、カプロアンホジプロピオン酸二ナトリウム、カプリロアンホ二酢酸二ナトリウム、カプリロアンホジプロピオン酸二ナトリウム、ココアンホ二酢酸二ナトリウム、ココアンホジプロピオン酸二ナトリウム、イソステアロアンホジプロピオン酸二ナトリウム、ラウレス−５カルボキシアンホ二酢酸二ナトリウム、ラウリミノジプロピオン酸二ナトリウム、ラウロアンホ二酢酸二ナトリウム、ラウロアンホジプロピオン酸二ナトリウム、オクチルｂ‐イミノジプロピオン酸二ナトリウム、オレオアンホ二酢酸二ナトリウム、オレオアンホジプロピオン酸二ナトリウム、ＰＰＧ−２‐イソデセス‐７カルボキシアンホ二酢酸二ナトリウム、ステアロアンホ二酢酸二ナトリウム、Ｎ，Ｎ‐ジステアリル‐Ｎ‐メチル‐Ｎ‐(３‐スルホプロピル)アンモニウムベタイン、エチルへキシルジプロピオネート、エチルヒドロキシメチルオレイルオキサゾリン、エチルＰＥＧ−１５コカミンスルフェート、イソステアラミドプロピルベタイン、ラウラミドプロピルベタイン、ラウラミドプロピルジメチルベタイン、ラウラミドプロピオン酸、ラウロアンホジプロピオン酸、ラウロイルリジン、ラウリルベタイン、ラウリルヒドロキシスルタイン、ラウリルスルタイン；リノールアミドプロピルベタイン、リゾレシチン、ミリスタミドプロピルベタイン、オクチルジプロピオネート、オクチルイミノジプロピオネート、オレアミドプロピルベタイン、オレイルベタイン、４，４（５Ｈ）‐オキサゾールジメタノール、パルミタミドプロピルベタイン、パルミタミンオキシド、リシノールアミドプロピルベタイン、リシノールアミドプロピルベタイン／ＩＰＤＩコポリマー、セサミドプロピルベタイン、Ｃ１２−Ｃ１５アルコキシプロピルイミノジプロピオン酸ナトリウム、カプロアンホ酢酸ナトリウム、カプリロアンホ酢酸ナトリウム、カプリロアンホヒドロキシプロピルスルホン酸ナトリウム、カプリロアンホプロピオン酸ナトリウム、コカミノプロピオン酸ナトリウム、ココアンホ酢酸ナトリウム、ココアンホヒドロキシプロピルスルホン酸ナトリウム、ココアンホプロピオン酸ナトリウム、ジカルボキシエチルココホスホエチルイミダゾリンナトリウム、イソステアロアンホプロピオン酸ナトリウム、ラウリミノジプロピオン酸ナトリウム、ラウロアンホ酢酸ナトリウム、オレオアンホヒドロキシプロピルスルホン酸ナトリウム、オレオアンホプロピオン酸ナトリウム、ステアロアンホ酢酸ナトリウム、トールアンホプロピオン酸ナトリウム、ソヤミドプロピルベタイン、ステアリルベタイン、ラウロアンホＰＧ−酢酸リン酸クロリド三ナトリウム、ウンデシレナミドプロピルベタイン、またはこれらの組合せが挙げられる。ある実施形態では、該両性イオン性界面活性剤は、レシチンでありうる。
【００１６】
特定の実施形態では、該界面活性剤系は、ソルビタンエステル（すなわち、Ｓｐａｎ）、ポリエトキシル化ソルビタンエステル（すなわち、Ｔｗｅｅｎ）、脂肪酸のポリグリセロールエステル、レシチン、またはこれらの組合せを含みうる。１つの反復では、該界面活性剤系は、ソルビタンエステル及びレシチンを含みうる。別の反復では、該界面活性剤系は、ソルビタンエステル、ポリエトキシル化ソルビタンエステル、及びレシチンを含みうる。さらに別の反復では、該界面活性剤系は、ポリエトキシル化ソルビタンエステル、脂肪酸のポリグリセロールエステル、及びレシチンを含みうる。
【００１７】
非イオン性及び両性イオン性界面活性剤は、当該化合物の親水性部分の、当該化合物の親油性部分に対する関係（バランス）に応じて分類できる。この関係は、親水性‐親油性バランスまたはＨＬＢと呼ばれる。ＨＬＢ値は、０〜２０に及ぶ。このＨＬＢ値が低いほど、当該界面活性剤はより親油性であるか、より油溶性であり、このＨＬＢ値が高いほど、当該界面活性剤はより親水性であるか、より水溶性である。
【００１８】
該組成物に含まれる界面活性剤系は、当該界面活性剤系が特定のＨＬＢ値を有するように選択される１つ以上の界面活性剤を含む。概して、該界面活性剤系は、約１．０から約１９．０に及ぶＨＬＢ値を有する。ある実施形態では、該界面活性剤系のＨＬＢ値は、約１．０から約２．０、約２．０から約３．０、約３．０から約４．０、約４．０から約５．０、約５．０から約６．０、約６．０から約７．０、約７．０から約８．０、約８．０から約９．０、約９．０から約１０．０、約１０．０から約１１．０、約１１．０から約１２．０、約１２．０から約１３．０、約１３．０から約１４．０、約１４．０から約１５．０、約１５．０から約１６．０、約１６．０から約１７．０、約１７．０から約１８．０、または、約１８．０から約１９．０に及びうる。特定の実施形態では、該界面活性剤系のＨＬＢ値は、約４から約１２に及びうる。
【００１９】
通常、該界面活性剤系は、２つ以上の界面活性剤を含みうる。該界面活性剤系のＨＬＢ値は、各界面活性剤のＨＬＢ値及び当該界面活性剤系における各界面活性剤の濃度に依存する。例えば、ＨＬＢ値が約５．５の界面活性剤系は、Ｓｐａｎ  ８０（ＨＬＢ＝４．３）７５％とレシチン（ＨＬＢ＝９．１）２５％を含みうる。または、ＨＬＢ値が約１０の界面活性剤系は、Ｓｐａｎ  ８０（ＨＬＢ＝４．３）４６％とＴｗｅｅｎ  ８０（ＨＬＢ＝１５．０）５４％を含みうる。当業者であれば、所望のＨＬＢ値に達する多くの組合せが可能であることが分かる。
【００２０】
該組成物中に存在する該界面活性剤系の量は、例えば、該ＡＰＩの固有性、存在する（１つまたは複数の）製剤添加物の固有性及び／もしくは量、並びに／または所望の溶解プロファイルに応じて異なってよいし、異なるであろう。一般に、該組成物中に存在する該界面活性剤系の量は、該組成物の約０．０５重量％から約５．０重量％に及ぶ。様々な実施形態では、該組成物中に存在する該界面活性剤系の量は、該組成物の約０．０５重量％から約０．５重量％、約０．５重量％から約１．０重量％、約１．０重量％から約１．５重量％、約１．５重量％から約２．０重量％、約２．０重量％から約２．５重量％、約２．５重量％から約３．０重量％、約３．０重量％から約３．５重量％、約３．５重量％から約４．０重量％、約４．０重量％から約４．５重量％、または約４．５重量％から約５．０重量％に及びうる。ある実施形態では、該組成物中に存在する該界面活性剤系の量は、約０．１％から約３．０％に及びうる。特定の実施形態では、該組成物中に存在する該界面活性剤系の量は、該組成物の約０．１重量％から約１．０重量％、該組成物の約１．０重量％から約２．０重量％、または該組成物の約２．０重量％から約３．０重量％に及びうる。
【００２１】
（ｃ）製剤添加物
該組成物は、少なくとも１つの製剤添加物も含む。適切な製剤添加物としては、制限なく、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、充填剤または希釈剤、緩衝剤またはｐＨ調節剤、保存料、着色剤、及び香味剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、該少なくとも１つの製剤添加物は、少なくとも１つの結合剤、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの滑沢剤、またはこれらの組合せを含む。他の実施形態では、該少なくとも１つの製剤添加物は、少なくとも１つの結合剤、少なくとも１つの崩壊剤、及び少なくとも１つの滑沢剤の組合せを含む。さらに別の実施形態では、該少なくとも１つの製剤添加物は、少なくとも１つの結合剤、少なくとも１つの崩壊剤、及び少なくとも１つの滑沢剤の組合せからなる。
【００２２】
適切な結合剤の限定されない例としては、デンプン類（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、等）、アルファ化デンプン、加水分解デンプン、ポリビニルピロリジノン（コポビドンとも呼ばれる）、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール類、Ｃ１２−Ｃ１８脂肪酸アルコール、ポリオール（例えば、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、ポリエチレングリコール、等）、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ラクトース、ペクチン、アルギネート類（例えば、アルギン酸、アルギネート、アルギン酸ナトリウム、等）、ガム類（例えば、アラビアゴム、グアーガム、ジェランガム、キサンタンガム、等）、ワックス類（例えば、キャンデリラワックス、カルナバワックス、蜜ろう、等）、または前述のものの任意の組合せが挙げられる。特定の実施形態では、該結合剤は、アルファ化デンプン、ポリビニルピロリジノン（ＰＶＰ）、またはこれらの組合せでありうる。
【００２３】
いくつかの実施形態では、該組成物中に存在する該結合剤は、セルロースエーテル以外である。セルロースエーテルは、水酸基の一部がアルコシ基に変換されたセルロース誘導体である。かかる実施形態では、例えば、該結合剤は、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース以外である。
【００２４】
適切な崩壊剤の例としては、制限なく、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロース、微結晶セルロース、メチルセルロース、二酸化ケイ素（コロイド状二酸化ケイ素とも呼ばれる）、アルギネート類（例えば、アルギン酸、アルギネート、アルギン酸ナトリウム、等）、クレー（例えば、ベントナイト）、または前述のものの任意の組合せが挙げられる。特定の実施形態では、該崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、またはこれらの組合せでありうる。１つの実施形態では、該崩壊剤はクロスポビドンでありうる。別の実施形態では、該崩壊剤は、クロスポビドンとクロスカルメロースナトリウムの組合せでありうる。さらに別の実施形態では、該崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムでありうる。
【００２５】
適切な滑沢剤の限定されない例としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、三ケイ酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアロイルフマル酸ナトリウム、ポラキサマー、ポリエチレングリコール、タルク、またはこれらの組合せが挙げられる。ある実施形態では、該滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの組合せでありうる。１つの実施形態では、該滑沢剤はステアリン酸でありうる。別の実施形態では、該滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの組合せでありうる。
【００２６】
いくつかの実施形態では、該組成物は、少なくとも１つの結合剤、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの滑沢剤、及び、さらに少なくとも１つの追加の製剤添加物を含む。該少なくとも１つの追加の製剤添加物は、充填剤もしくは希釈剤、緩衝剤もしくはｐＨ調節剤、保存料、着色剤、香味剤、またはこれらの組合せでありうる。
【００２７】
適切な充填剤または希釈剤の限定されない例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、塩化ナトリウム、デンプン、変性デンプン、セルロース、微結晶セルロース、スクロース、ラクトース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、タルク、またはこれらの組合せが挙げられる。適切な緩衝剤またはｐＨ調節剤の例としては、制限なく、リン酸水素二ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、トリス緩衝生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、クエン酸、リン酸、コハク酸、またはこれらの組合せが挙げられる。適切な保存料の限定されない例としては、抗菌剤（例えば、ベンジルアルコール、セチルピリジンクロリド、グリセリン、パラベン類、プロピレングリコール、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、プロピオン酸ナトリウム、等）、酸化防止剤（例えば、アルファ‐トコフェロール、アスコルベート、ブチル化ヒドロキシトルエン、等）、またはこれらの組合せが挙げられる。適切な着色剤としては、限定されないが、食品医薬品化粧品着色剤（ＦＤ＆Ｃ）、医薬品化粧品着色剤（Ｄ＆Ｃ）、または外用薬化粧品着色剤（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）が挙げられる。適切な香味料の例としては、合成香味油及び香味用芳香族化合物並びに／または天然油、すなわち、植物、葉、花、果実からの抽出物；甘味料（例えば、グルコース（コーンシロップ）、デキストロース、転化糖、果糖、糖アルコール、アスパルテーム、ステビア由来の甘味料、スクラロース、アセスルファム‐Ｋ、等）、矯味剤（例えば、セルロースエーテル、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールのコポリマー、モノグリセリドもしくはトリグリセリド、ポリエチレングリコール、アクリルポリマー、アクリルポリマーとセルロースエーテルの混合物、セルロースアセテートフタレート、等）、またはこれらの組合せが挙げられる。
【００２８】
該組成物中に存在する該１つ以上の製剤添加物の量は、例えば、該ＡＰＩの固有性及び該組成物の所望の溶解プロファイルに応じて異なってよいし、異なるであろう。一般に、該組成物中に存在する（１つまたは複数の）該製剤添加物の量は、該組成物の約１重量％から約５０重量％に及ぶ。様々な実施形態では、該組成物中に存在する（１つまたは複数の）該製剤添加物の量は、該組成物の約１重量％から約５重量％、約５重量％から約１０重量％、約１０重量％から約１５重量％、約１５重量％から約２０重量％、約２０重量％から約３０重量％、約３０重量％から約４０重量％、または約４０重量％から約５０重量％に及びうる。特定の実施形態では、該組成物中に存在する（１つまたは複数の）該製剤添加物の量は、該組成物の約２重量％から約２５重量％、または該組成物の約３重量％から約１５重量％に及びうる。
【００２９】
該製剤添加物が少なくとも１つの結合剤を含む実施形態では、該組成物中に存在する結合剤の量は、該組成物の約１重量％から約２０重量％に及びうる。ある実施形態では、該組成物中に存在する結合剤の量は、該組成物の約１重量％から約２重量％、約２重量％から約４重量％、約４重量％から約６重量％、約６重量％から約８重量％、約８重量％から約１０重量％、約１０重量％から約１５重量％、または約１５重量％から約２０重量％に及びうる。特定の実施形態では、該組成物中に存在する結合剤の量は、該組成物の約１重量％から約１０重量％に及びうる。
【００３０】
該製剤添加物が少なくとも１つの崩壊剤を含む実施形態では、該組成物中に存在する崩壊剤の量は、該組成物の約１重量％から約２０重量％に及びうる。ある実施形態では、該組成物中に存在する崩壊剤の量は、該組成物の約１重量％から約２重量％、約２重量％から約４重量％、約４重量％から約６重量％、約６重量％から約８重量％、約８重量％から約１０重量％、約１０重量％から約１５重量％、または約１５重量％から約２０重量％に及びうる。特定の実施形態では、該組成物中に存在する崩壊剤の量は、該組成物の約１重量％から約１０重量％に及びうる。
【００３１】
該製剤添加物が少なくとも１つの滑沢剤を含む実施形態では、該組成物中に存在する滑沢剤の量は、該組成物の約０．１重量％から約５重量％に及びうる。ある実施形態では、該組成物中に存在する滑沢剤の量は、該組成物の約０．１重量％から約０．５重量％、約０．５重量％から約１．０重量％、約１．０重量％から約１．５重量％、約１．５重量％から約２．０重量％、約２重量％から約３重量％、約３重量％から約４重量％、または約４重量％から約５重量％に及びうる。特定の実施形態では、該組成物中に存在する滑沢剤の量は、該組成物の約１．０重量％以下でありうる。
【００３２】
（ｄ）任意成分のイオン性界面活性剤
いくつかの実施形態では、該組成物は、さらに少なくとも１つのイオン性界面活性剤を含みうる。該任意成分のイオン性界面活性剤は、アニオン界面活性剤またはカチオン界面活性剤でありうる。
【００３３】
適切なアニオン界面活性剤の限定されない例としては、ドデシルベンゼンスルホン酸アミン；カプリレス硫酸アンモニウム；クメンスルホン酸アンモニウム；ジヒドロキシステアリン酸アンモニウム；ドデシルベンゼンスルホン酸アンモニウム；ラウレス硫酸アンモニウム；ラウレス−１２硫酸アンモニウム；ラウレス−３０硫酸アンモニウム；ラウリルサルコシンアンモニウム；ラウリル硫酸アンモニウム；ラウリルスルホコハク酸アンモニウム；リグノスルホン酸アンモニウム；ミレス硫酸アンモニウム；ナフタレンスルホン酸アンモニウム；ノノキシノール−２０硫酸アンモニウム；ノノキシノール−３０硫酸アンモニウム；ノノキシノール−４硫酸アンモニウム；ノノキシノール−６硫酸アンモニウム；ノノキシノール−９硫酸アンモニウム；オレイン硫酸アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｏｌｅｉｃ  ｓｕｌｆａｔｅ）；パーフルオロオクタン酸アンモニウム；ステアリン酸アンモニウム；キシレンスルホン酸アンモニウム；ナフタレンスルホン酸ブチル；リン酸ブチル；ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム；ステアロイル乳酸カルシウム；テトラプロピレンベンゼンスルホン酸カルシウム；カプリレス−９カルボン酸；リン酸セチル；クメンスルホン酸；ＤＥＡ−リン酸セチル；ＤＥＡ−ドデシルベンゼンスルホン酸；ＤＥＡ−ラウリル硫酸；リン酸デセス−４；ラウリルスルホコハク酸ジアンモニウム；ステアリルスルホスクシンアミド酸ジアンモニウム；ジアミルスルホコハク酸ナトリウム；ジシクロヘキシルスルホコハク酸ナトリウム；ジヘキシルスルホコハク酸ナトリウム；ジイソブチルスルホコハク酸ナトリウム；クエン酸ジラウレス−７；ジメチコノール；リン酸ジノノキシノール−４；ジオクチルスルホコハク酸アンモニウム；ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；セテアリルスルホスクシンアミド酸二ナトリウム；コカミドＭＥＡ−スルホコハク酸二ナトリウム；コカミドＰＥＧ−３スルホコハク酸二ナトリウム；デセス−６スルホコハク酸二ナトリウム；デシルジエチルエーテルジスルホン酸二ナトリウム；ドデシルオキシプロピルスルホスクシンアミド酸二ナトリウム；イソデシルスルホコハク酸二ナトリウム；ラネス−５スルホコハク酸二ナトリウム；ラウラミドＤＥＡ−スルホコハク酸二ナトリウム；ラウラミドＭＥＡ−スルホコハク酸二ナトリウム；ラウレススルホコハク酸二ナトリウム；ラウリルスルホコハク酸二ナトリウム；ミリスタミドＭＥＡ−スルホコハク酸二ナトリウム；オレアミドＭＥＡ−スルホコハク酸二ナトリウム；オレアミドＰＥＧ−２スルホコハク酸二ナトリウム；オレス−３スルホコハク酸二ナトリウム；ＰＥＧ−４コカミドＭＩＰＡスルホコハク酸二ナトリウム；リシノールアミドＭＥＡ−スルホコハク酸二ナトリウム；ステアリルスルホスクシンアミド酸二ナトリウム；ウンデシレナミドＭＥＡ−スルホコハク酸二ナトリウム；ジトリデシルスルホコハク酸ナトリウム；ドデセニルコハク酸無水物；ドデシルジフェニルエーテルジスルホン酸；ドデシルジフェニルオキシドジスルホン酸；ドデシルベンゼンスルホン酸；グリセリルジオレエートＳＥ；グリセリルジステアレートＳＥ；グリセリルリシノレエートＳＥ；グリセリルステアレートシトレート；��リセリルステアレートＳＥ；グリコールステアレートＳＥ；リン酸へキシル；リン酸イソプロピル；ドデシルベンゼンスルホン酸イソプロピルアミン；リン酸イソステアレス−２；リン酸イソトリデセス−３；リン酸イソトリデセス−６；リン酸ラウレス−１；ラウレス−１２カルボン酸；リン酸ラウレス−３；リン酸ラウレス−４；リン酸ラウレス−６；クエン酸ラウレス−７；リン酸ラウレス−９；リン酸ラウリル；ラウリル硫酸リチウム；ラウレス硫酸マグネシウム；ＰＥＧ−３コカミド硫酸マグネシウム；ＭＥＡ−ラウレスリン酸；ＭＥＡ−ラウリル硫酸；ＭＩＰＡ−ラウレス硫酸；ＭＩＰＡ−ラウリル硫酸；ミリストイルサルコシン；ナフタレン−ホルムアルデヒドスルホネート；リン酸ノノキシノール−１０；リン酸ノノキシノール−１２；リン酸ノノキシノール−３；リン酸ノノキシノール−４；硫酸ノノキシノール−４；リン酸ノノキシノール−６；リン酸ノノキシノール−７；リン酸ノノキシノール−８；リン酸ノノキシノール−９；リン酸ノニルノノキシノール−１０；リン酸ノニルノノキシノール−１５；リン酸ノニルノノキシノール−７；オレス−１０カルボン酸；リン酸オレス−１０；オレス−３カルボン酸；リン酸オレス−４；リン酸オレス−５；オレス−６カルボン酸；リン酸オレス−７；ＰＥＧ−９ステアラミドカルボン酸；セチルリン酸カリウム；デセス−４リン酸カリウム；ドデシルベンゼンスルホン酸カリウム；イソステアレス−２リン酸カリウム；ラウロイルサルコシンカリウム；ラウリル硫酸カリウム；オレイン酸カリウム；オレイン硫酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｏｌｅｉｃ  ｓｕｌｆａｔｅ）；パーフルオロオクタン酸カリウム；リシノール硫酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｒｉｃｉｎｏｌｅｉｃ  ｓｕｌｆａｔｅ）；２‐エチルへキシルリン酸ナトリウム；２‐エチルへキシル硫酸ナトリウム；オレフィンスルホン酸ナトリウム；アリロキシヒドロキシプロピルスルホン酸ナトリウム；ベヘノイル乳酸ナトリウム；ブトキシエトキシ酢酸ナトリウム；ブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム；オレイン酸ブチル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｌ  ｏｌｅａｔｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）；オレイン酸ブチルスルホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｌ  ｏｌｅａｔｅ  ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）；ブチルリン酸ナトリウム；カプロイル乳酸ナトリウム；カプリリルスルホン酸ナトリウム；セチル硫酸ナトリウム；コール酸ナトリウム；クメンスルホン酸ナトリウム；デセス硫酸ナトリウム；デシルジフェニルエーテルスルホン酸ナトリウム；デシル硫酸ナトリウム；デオキシコール酸ナトリウム；ジブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム；ジドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム；ジイソオクチルスルホコハク酸ナトリウム；ジイソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；ジラウレス−７クエン酸ナトリウム；ジノニルスルホコハク酸ナトリウム；ドデシルジフェニルエーテルジスルホン酸ナトリウム；ドデシルジフェニルオキシドジスルホン酸ナトリウム；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム；トリオレイン酸グリセリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｔｒｉｏｌｅａｔｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ヘキサデシルジフェニルジスルホン酸ナトリウム；ヘキサデシルジフェニルオキシドジスルホン酸ナトリウム；へキシルジフェニルオキシドジスルホン酸ナトリウム；イソチオン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）；イソデシル硫酸ナトリウム；イソオクチル硫酸ナトリウム；イソステアロイル乳酸ナトリウム；イソトリデセス−１５硫酸ナトリウム；乳酸ナトリウム；ラウラミドＤＥＡ−スルホコハク酸ナトリウム；ラウレスリン酸ナトリウム；ラウレス硫酸ナトリウム；ラウレススルホコハク酸ナトリウム；ラウレス−１０リン酸ナトリウム；ラウレス−１１カルボン酸ナトリウム；ラウレス−１２硫酸ナトリウム；ラウレス−１３酢酸ナトリウム；ラウレス−１３カルボン酸ナトリウム；ラウレス−３カルボン酸ナトリウム；ラウレス−４カルボン酸ナトリウム；ラウレス−４リン酸ナトリウム；ラウレス−６カルボン酸ナトリウム；ラウレス−７カルボン酸ナトリウム；ラウレス−７硫酸ナトリウム；ラウレス−８硫酸ナトリウム；ラウロイルグルタミン酸ナトリウム；ラウロイル乳酸ナトリウム；ラウロイル乳酸ナトリウム；ラウロイルメチルアミノプロピオン酸ナトリウム；ラウロイルサルコシンナトリウム；ラウリルリン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；ラウリルスルホ酢酸ナトリウム；ナトリウムリグネート（ｓｏｄｉｕｍ  ｌｉｇｎａｔｅ）；リグノスルホン酸ナトリウム；メタリルスルホン酸ナトリウム；メチルラウロイルタウリンナトリウム；メチルミリストイルタウリンナトリウム；メチルオレイルタウリンナトリウム；メチルパルミトイルタウリンナトリウム；メチルステアロイルタウリンナトリウム；メチルナフタレンスルホン酸ナトリウム；ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム；ミレス硫酸ナトリウム；ミリストイルグルタミン酸ナトリウム；ミリストイルサルコシンナトリウム；ミリスチル硫酸ナトリウム；ノノキシノール硫酸ナトリウム；ノノキシノール−１０硫酸ナトリウム；ノノキシノール−１０スルホコハク酸ナトリウム；ノノキシノール−１５硫酸ナトリウム；ノノキシノール−４硫酸ナトリウム；ノノキシノール−５硫酸ナトリウム；ノノキシノール−６リン酸ナトリウム；ノノキシノール−６硫酸ナトリウム；ノノキシノール−８硫酸ナトリウム；ノノキシノール−９リン酸ナトリウム；ノノキシノール−９硫酸ナトリウム；オクトキシノール−２エタンスルホン酸ナトリウム；オクトキシノール−３硫酸ナトリウム；オクチル硫酸ナトリウム；オクチルフェノキシエトキシエチルスルホン酸ナトリウム；オレイン硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｏｌｅｉｃ  ｓｕｌｆａｔｅ）；オレス−７リン酸ナトリウム；オレイルリン酸ナトリウム；オレイル硫酸ナトリウム；オレイルスルホスクシンアミド酸ナトリウム；パルミトイルサルコシンナトリウム；フェニルスルホン酸ナトリウム；オレイン酸プロピル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｐｒｏｐｙｌ  ｏｌｅａｔｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）；ステアロイル乳酸ナトリウム；ステアリルスルホスクシンアミド酸ナトリウム；トリデセス硫酸ナトリウム；トリデセス−３カルボン酸ナトリウム；トリデセス−６カルボン酸ナトリウム；トリデセス−７カルボン酸ナトリウム；トリデシル硫酸ナトリウム；トリデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム���キシレンスルホン酸ナトリウム；ステアロイルサルコシン；ＴＥＡ−ラウロイルグルタミン酸；ＴＥＡ−ラウリル硫酸；ジカルボキシエチルステアリルスルホスクシンアミド酸４ナトリウム；ＴＩＰＡ−ラウレス硫酸；リン酸トリセテアレス−４；リン酸トリセテス−５；リン酸トリデセス−２；リン酸トリデセス−３；リン酸トリデセス−５；リン酸トリデシル；リン酸トリラウレス−４；リン酸トリオクチル；またはこれらの組合せが挙げられる。
【００３４】
適切なカチオン界面活性剤の例としては、制限なく、アルキルトリメチルアンモニウムブロミド；ベンザルコニウムクロリド；ベンザルコニウムクロリド；ベンジルジメチルヘキサデシルアンモニウムクロリド；ベンジルジメチルテトラデシルアンモニウムクロリド；ベンジルドデシルジメチルアンモニウムブロミド；ベンジルトリメチルアンモニウムテトラクロロヨウ素酸塩；セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）；ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド；ドデシルエチルジメチルアンモニウムブロミド；ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド；ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド；ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド；エチルヘキサデシルジメチルアンモニウムブロミド；ジラール試薬Ｔ；ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド；ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド；Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐ポリオキシエチレン（１０）‐Ｎ‐タロウ‐１，３‐ジアミノプロパン；トンゾニウムブロミド；トリメチル（テトラデシル）アンモニウムブロミド、またはこれらの組合せが挙げられる。
【００３５】
該組成物中に存在する該任意成分の少なくとも１つのイオン性界面活性剤の量は、例えば、該ＡＰＩの固有性等の様々な理由によって異なりうるし、異なるであろう。一般に、該任意成分のイオン性界面活性剤の量は、約０．０１％から約３％に及ぶ。ある実施形態では、該組成物中に存在する任意成分のイオン性界面活性剤の量は、該組成物の約０．０１重量％から約０．０３重量％、約０．０３重量％から約０．１重量％、約０．１重量％から約０．３重量％、約０．３重量％から約１．０重量％、約１．０重量％から約２．０重量％、または約２．０重量％から約３．０重量％に及びうる。
【００３６】
（ｅ）物理的形状
本明細書に開示の組成物は、通常、乾燥した固形組成物である。下記（ＩＩ）節で詳しく述べるように、該組成物は噴霧乾燥技術を用いて調製されうる。従って、該組成物は複数の噴霧乾燥粒子を含む。該複数の噴霧乾燥粒子は、様々な剤形単位に形成されうる。いくつかの実施形態では、該複数の噴霧乾燥粒子は、錠剤、カプレット、コンパクト、ペレット、または丸薬等の固体剤形単位に圧縮されうる。ある反復では、錠剤またはカプレットは、ゼラチンカプセル／被膜内に包み込まれて、それぞれジェルタブまたはジェルキャップに形成されうる。他の反復では、カプレットは、ゼラチンカプセルで半分末端キャップされうる。他の実施形態では、該複数の噴霧乾燥粒子は、カプセル、例えば硬カプセル剤に含まれうる。該カプセルのシェルは、ゼラチン、加水分解デンプン、またはポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含みうる。さらなる実施形態では、該複数の噴霧乾燥粒子は、サッシェ剤に含まれうる。
【００３７】
該剤形単位が、錠剤、カプレット等の固体剤形単位である実施形態では、該固体剤形単位は、約１０Ｎから約３００Ｎに及ぶ硬度を有しうる。特定の実施形態では、該固体剤形単位は、約２０Ｎから約２００Ｎに及ぶ硬度を有しうる。さらに、該固体剤形単位は、約１．０％以下の摩損度を有しうる。特定の実施形態では、該固体剤形単位は、約０．５％以下の摩損度を有しうる。
【００３８】
ある実施形態では、該錠剤、カプレット、コンパクト、ペレット、または丸薬は被膜を含みうる。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプレットは、（部分的にまたは完全に）ゼラチンカプセルに含まれ、またはゼラチン被膜で被覆され、それぞれジェルタブまたはジェルキャップに形成されうる。他の実施形態では、該錠剤またはカプレット等は、フィルム被膜で被覆され、被覆錠剤、カプレット等に形成されうる。通常、フィルム被膜は、少なくとも１つの水溶性ポリマー及び少なくとも１つの可塑剤を含む。適切なポリマーの限定されない例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、微結晶セルロース及びカラギーナン、アクリルポリマー、ポリビニルアルコール、メタクリル酸のアニオン及びカチオンポリマー、メタクリレートコポリマー、アクリレートとメタクリレートのコポリマー、エタクリレートとメタクリル酸メチルのコポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、及びシェラックが挙げられる。適切な可塑剤の例としては、制限なく、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、アセチルクエン酸トリエチル（ＡＴＥＣ）、アセチルクエン酸トリ‐ｎ‐ブチル（ＡＴＢＣ）、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、及びトリアセチンが挙げられる。さらに別の実施形態では、該被膜は、水不溶性被膜、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、または別の水不溶性ポリマーを含む被膜でありうる。
【００３９】
（ｆ）溶解プロファイル
本明細書に開示の組成物は、異なる溶解プロファイルを有する。該溶解プロファイルは、当該組成物に含まれる（１つもしくは複数の）該製剤添加物及び該界面活性剤系の種類並びに／または量を調整することによって変更される。溶解プロファイルまたは溶解速度は、周知の標準ＵＳＰインビトロ溶解試験を用いて測定されうる。いくつかの実施形態では、該組成物は、該ＡＰＩの高速または即時放出を示す場合があり、ここでは、該ＡＰＩの少なくとも約７０％が約１０分以内に放出される。他の実施形態では、該組成物は、該ＡＰＩの遅延または持続放出を示す場合があり、ここでは、該ＡＰＩの約８０％以下が約３０分以内に放出される。
【００４０】
一般に、ＨＬＢ値の高い界面活性剤系を含む組成物は、ＨＬＢ値の低い界面活性剤系を含む組成物より溶解速度が遅い。例えば、ＨＬＢの計算値が約１０の界面活性剤系を含む組成物は、ＨＬＢの計算値が約５．５の界面活性剤系を含む組成物より溶解速度が遅い（実施例１及び図１参照；処方ＯとＵの比較）。溶解速度は、しかしながら、当該組成物中の製剤添加物の固有性及び／または量にも影響される。例えば、崩壊剤の固有性（例えば、クロスポビドン対デンプングリコール酸ナトリウム）以外はすべての組成が同一の組成物は、異なる溶解プロファイルを有する（実施例１及び図１参照；処方ＯとＭの比較）。従って、該組成物の溶解プロファイルは、該界面活性剤系のＨＬＢ値の操作並びに／または（１つもしくは複数の）該製剤添加物の固有性及び／もしくは量の変更によって変更されうる。
【００４１】
該組成物が該ＡＰＩの高速または即時放出を示す実施形態では、該組成物は、非活性成分の高速分散性または崩壊も示しうる。すなわち、該組成物は、インビトロ溶解試験の際、短時間に完全に溶解、分散、または崩壊する。いくつかの実施形態では、該組成物は、約１０分、約２０分、約３０分、または約６０分以内に完全に溶解、分散、または崩壊する（目に見える残渣を残さない）。
【００４２】
（ｇ）特定の組成物
特定の組成物は、アセトアミノフェンを該ＡＰＩとして、少なくとも１つのソルビタンエステル、少なくとも１つのポリエトキシル化ソルビタンエステル、少なくとも１つのレシチン、少なくとも１つの脂肪酸のポリグリセロールエステル、またはこれらの組合せを含む界面活性剤系を含んでよく；該少なくとも１つの製剤添加物は、アルファ化デンプン及びポリビニルピロリジノンを含む結合剤、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、またはこれらの組合せを含む崩壊剤、並びにステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの組合せを含む滑沢剤を含みうる。該組成物中に存在するアセトアミノフェンの量は、該組成物の約８０重量％から約９５重量％に及んでよく、該組成物中に存在する該界面活性剤系の量は、該組成物の約０．１重量％から約３重量％に及んでよく、該組成物中に存在する結合剤の量は、該組成物の約１重量％から約１０重量％に及んでよく、該組成物中に存在する崩壊剤の量は、該組成物の約１重量％から約１０重量％に及んでよく、該組成物中に存在する滑沢剤の量は、該組成物の約１重量％以下でよい。該特定の組成物は、複数の噴霧乾燥粒子を含んでよく、錠剤、カプレット、ジェルキャップ、ジェルタブ、カプセル、またはサッシェ剤から選択される形状を有してよい。さらに、該特定の組成物は、該組成物中に存在する該界面活性剤系及び／もしくは該少なくとも１つの製剤添加物の固有性並びに／または量に応じて異なる溶解プロファイルを有する。例として、該アセトアミノフェンは、概して、該界面活性剤系のＨＬＢ値が約４〜６の場合に、該界面活性剤系のＨＬＢ値が約９〜１１の場合より溶解速度が大きい。
【００４３】
（ＩＩ）組成物の調製方法
本開示の別の態様は、上記（Ｉ）節に詳しく述べた該組成物の調製方法を含む。具体的には、本明細書に開示の組成物の噴霧乾燥粒子の調製方法を提供する。本方法は、水に、ｉ）少なくとも１つの製剤添加物、ｉｉ）水溶解度が低い医薬的に活性な成分（ＡＰＩ）、及びｉｉｉ）少なくとも１つの非イオン界面活性剤、及び／または少なくとも１つの両性イオン性界面活性剤を含む界面活性剤系を混合することによって水性スラリーを形成することを含む。本方法はさらに、該水性スラリーを噴霧乾燥して該噴霧乾燥粒子を形成することを含む。該噴霧乾燥粒子は、様々な剤形単位に形成されうる。
【００４４】
（ａ）水性スラリーの形成
本方法の第一段階は、該組成物の成分を水に混合することによって水性スラリーを形成することを含む。従って、本方法で使用される唯一の溶媒は水である。他の溶媒は使用しない。
【００４５】
本方法は、該ＡＰＩ、該１つ以上の製剤添加物、及び該界面活性剤系を、適切な体積の水に添加することによって混合物（すなわち、水性スラリー）を形成することを含む。該ＡＰＩ、該製剤添加物、及び該界面活性剤系は、任意の順序で添加してよい。さらに、該ＡＰＩ、該製剤添加物、及び該界面活性剤系は、個々に、２つ１組で、または様々な組合せで添加してよい。該界面活性剤系を、水の一部とあらかじめ混合し、界面活性剤分散液を形成してもよい。例えば、該界面活性剤分散液は、該界面活性剤または界面活性剤の組合せを、本方法に用いられる水の総体積の約１％から約２０％に及ぶ体積の水と混合することによって調製されうる。該界面活性剤分散液は、約３０℃から約９５℃に及ぶ温度に、混ぜながら、または混ぜることなく加熱してもよい。該界面活性剤分散液は、該水性混合物（該ＡＰＩ及び／または該製剤添加物を含みうる）に添加されうる。特定の実施形態では、該１つ以上の製剤添加物を水に添加して混合物を形成し、次に該ＡＰＩを該混合物に添加し、最後に界面活性剤分散液を該混合物に添加して、該水性スラリーを形成する。
【００４６】
該水性スラリー中の水に対する固体（すなわち、製剤添加物、ＡＰＩ、及び界面活性剤）の比は、様々な要因に応じて異なりうるし、異なるであろう。一般に、該水性スラリーは、約０．２５重量部から約４重量部の固体を水約１重量部に対して含みうる。様々な実施形態では、該水性スラリーは、約０．５重量部から約１．５重量部の固体を水約１重量部に対して含みうる。特定の実施形態では、水性スラリーは、約１重量部の固体を水約１重量部に対して含みうる。換言すれば、該水性スラリーは、約２０重量％から約８０重量％の固体を含みうる。ある実施形態では、該水性スラリーは、約４０重量％から約６０重量％の固体を含みうる。他の実施形態では、該水性スラリーは、約５０重量％の固体を含みうる。
【００４７】
一般に、水の分量は、該組成物の該成分がこの水に添加されると同時に混合される。混合手段は、オーバーヘッドミキサー、高せん断ミキサー、高せん断ロータステータミキサー、高粘度ミキサー、リボンブレンダー、連続処理装置、コーンスクリューブレンダー、プラネタリーミキサー、ダブルプラネタリーミキサー、異方向ミキサー、二軸または三軸ミキサー、パドルミキサー、またはジェットミキサーでよい。
【００４８】
該ミキサーまたは混合装置の速度は、該混合物の粘度に応じて異なってよい。一般に、該混合物は、該成分を個別に、またはまとめて添加した後、均一な混合物の形成を確保するために十分な時間混合される。通常、該混合は、常温または室温（及び大気圧）で行われる。
【００４９】
（ｂ）噴霧乾燥
本方法の第二段階は、該水溶液を噴霧乾燥して該噴霧乾燥粒子を形成することを含む。噴霧乾燥は、当業者には周知である。一般に、処理パラメータを変更して特定の平均粒径及び特定の含水率を有する粒子を製造する。処理変数に関するさらなる案内は、例えば、Ｋ．  Ｍａｓｔｅｒｓ，  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，第４版，  Ｈａｌｓｔｅｄ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８５に見出すことができる。
【００５０】
一般に、該噴霧乾燥粒子の平均粒径は約１０マイクロメータ（μｍ）から約５００μｍに及びうる。いくつかの実施形態では、該噴霧乾燥粒子の平均粒径は、約２０μｍから約４００μｍに及びうる。特定の実施形態では、該粒子の平均粒径は、約５０μｍから約２５０μｍに及びうる。一般に、該噴霧乾燥粒子は、自由流動粉体を形成する。
【００５１】
該噴霧乾燥粒子の目標含水率は、約０．２％から約２．０％に及びうる。ある実施形態では、該噴霧乾燥粒子の含水率は、約０．５％から約１．５％に及びうる。特定の実施形態では、該噴霧乾燥粒子の含水率は、約０．７％から約１．３％に及びうる。
【００５２】
（ｃ）剤形単位の形成
該噴霧乾燥粒子が形成された後、上記（Ｉ）（ｅ）節で述べた通り、これらを用いて、標準的な手順で剤形単位を形成してもよい。有利には、該噴霧乾燥粒子は、錠剤、カプレット等に、中間段階なしで直接圧縮されうる。すなわち、該噴霧乾燥粒子からの錠剤、カプレット等の形成に先立って、混合、造粒、圧縮、粉砕、または被覆段階は必要ない。従って、本明細書に開示の組成物の調製方法は、「ドラム‐トゥ‐ホッパー（ｄｒｕｍ−ｔｏ−ｈｏｐｐｅｒ）」法として説明されうる。
【００５３】
錠剤、カプレット等を形成するための圧縮力は、様々な要因、例えば、該組成物の該成分及び所望の溶解速度に応じて異なりうるし、異なるであろう。一般に、該圧縮力（ｋＮ）は、約５ｋＮから約８０ｋＮまで様々でありうる。様々な実施形態では、該圧縮力は約５から約２０ｋＮ、約２０から約４０ｋＮ、または約４０から約８０ｋＮに及びうる。特定の実施形態では、該圧縮力は、約１５ｋＮから約２５ｋＮに及びうる。
【００５４】
定義
該組成物及び方法に有用な化合物としては、該当する場合、本明細書に記載の化合物のジアステレオマー及びエナンチオマー等の異性体、塩、溶媒和物、及び多形、並びにラセミ混合物及び純異性体を含めた、医薬的に許容される形のいずれかでの本明細書に記載の化合物が挙げられる。
【００５５】
本発明または（１つもしくは複数の）その好適な実施形態の要素の導入の際、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、及び「ｓａｉｄ」は、１つ以上の該要素があることを意味することを意図する。「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」、及び「ｈａｖｉｎｇ」という用語は、包括的であることを意図し、記載された要素の他にさらなる要素がありうることを意味する。
【００５６】
特に所与の量に関連する「約」という用語は、プラスマイナス５％の偏差を包含することを意図する。
【００５７】
本明細書で用いられる、「水溶解度が低い」ＡＰＩとは、ＵＳＰの定義「やや溶けにくい」、「溶けにくい」、「極めて溶けにくい」、または「ほとんど溶けない」を満たすＡＰＩを指す。
【００５８】
親水性‐親油性バランス（ＨＬＢ）値は、非イオン性または両性イオン性界面活性剤の親水性部分の、該界面活性剤の親油性部分に対するバランスを反映する。ＨＬＢ値は、０（完全に親油性）から２０（完全に親水性）に及びうる。
【００５９】
本明細書で用いられる、「固形医薬組成物」とは、液体または乳剤以外の組成物を指す。固形組成物の限定されない例としては、粉体、粒子、顆粒、ビーズ、ペレット、錠剤、カプレット、ジェルタブ、ジェルキャップ、コンパクト、丸薬、カプセル、及びサッシェ剤が挙げられる。
【００６０】
本発明の範囲から逸脱することなく、様々な変更が上述した組成物及び方法においてなされうるため、上記の説明及び下記実施例に含まれるすべての事柄は、例示として解釈されるものとし、限定の意味ではないと解釈されるものとすることを意図する。
【実施例】
【００６１】
実施例１．アセトアミノフェン処方の調製
溶解プロファイルが界面活性剤及び製剤添加物の種類並びに／または量を変えることによって変化されうるかどうかを調べるため、５つの異なる処方を調製した。これら処方を表１に示す。各処方は錠剤またはカプレット当たり、５００ｍｇのアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）を包含した。
【表１】
0006636952.tif 000002
【００６２】
これら界面活性剤の分散液を、Ｓｐａｎ  ８０またはＳｐａｎ  ８０とＴｗｅｅｎ  ８０を、水性スラリーを作製するのに用いられる水の総体積の約５分の１に混合することによって調製した。このＳｐａｎ／Ｔｗｅｅｎ／水混合物にレシチンを添加した。この混合物を緩やかに攪拌しながら約８０〜９０℃に加熱した。この混合物を滑らかな分散液が形成されるまで攪拌した。
【００６３】
残りの水を混合容器に添加した（最終的なスラリーは固形分約５０〜６０重量％であった）。高せん断ミキサーを用い、各製剤添加物をこの混合容器に添加し、均一なスラリーになるまで混合した。次に、ＡＰＡＰをこの混合容器に添加し、ミキサーの速度を必要に応じて上げ、均一性を維持した。最後に、この界面活性剤分散液をこの容器に添加し、均一なスラリー形成を確実にするために十分な時間混合を継続した。このスラリーを噴霧乾燥し、噴霧乾燥粉体を形成した。打錠機を用い、この噴霧乾燥粉体から錠剤を形成した。
【００６４】
実施例２．インビトロ溶解試験
実施例１で調製した処方からのＡＰＡＰのインビトロ溶解を、承認ＵＳＰ及び／またはＥＰ法を用いて測定した。具体的には、ＵＳＰ承認２型パドル装置を用い、パドル速度５０ｒｐｍまたは１００ｒｐｍ、３７±０．５℃の一定温度、疑似胃液（ＳＧＦ）（すなわち、緩衝０．１Ｎ  ＨＣｌ）中で溶解を測定した。この溶解液中のＡＰＡＰ量は、一定間隔でＵＶ吸収によって測定した。これら５処方の溶解プロファイルを図１に示す。ＨＬＢ５．５を有する界面活性剤の組合せを含む処方Ｕの溶解速度が最も大きく、１０．１の界面活性剤の組合せを含む処方Ｏが、放出速度が最も小さかった。界面活性剤の組合せは同じまま、一部の製剤添加物の固有性及び／または量を変えることで、溶解速度が変化した（処方ＯとＭ、及び、処方ＬとＵの比較）。
【００６５】
実施例３．高速溶解処方の変更
高速放出処方である処方Ｕにおける成分比を変更し、表２に示すように新たな３処方を作製した。これら処方は基本的に実施例１に記載の通りに調製した。
【表２】
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【００６６】
これら錠剤の溶解を、基本的に上記実施例２で詳しく述べた通りに測定し、市販の高速放出ＡＰＡＰ（５００ｍｇ）ジェルキャップの溶解と比較した。これらの結果を図２に示す。これら試験処方は、市販の処方よりもより高速の溶解プロファイルを有していた。例えば、５分では、ＡＰＡＰの約７０％が市販の処方から放出された一方、約７５％以上のＡＰＡＰがこれら試験処方から放出された。
【００６７】
実施例４．持続放出処方の変更
持続放出処方であるＭ及びＯの成分を、表３に示す通り変更し、新たな３処方を作製した。これら処方は基本的に実施例１に記載の通りに調製した。
【表３】
0006636952.tif 000004
【００６８】
これら処方のインビトロ溶解を、基本的に実施例２に記載の通りに試験した。１８０分間にわたるこれら溶解プロファイルを図３に示し、この試験の最初の５０分間の溶解プロファイルを図４に示す。一部の処方は、早期の間にＵＳＰ持続放出製剤試験１の上側及び下側規格の範囲内に入ったが、他の処方は、後期の時点でＵＳＰ持続放出製剤試験１のこれら規定制限内に入った。
【図１】
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【図２】
0006636952.tif 000006
【図３】
0006636952.tif 000007
【図４】
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