(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
高い精度で拡散強調磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を使用して組織内の鉄の堆積を定量化するための方法であって、
モノポーラ・パルス拡散勾配（ＭＰＧ）シーケンスをモノポーラ・パルス拡散勾配スピン・エコー・シーケンス（ＰＧＳＥ）として使用し、前記ＭＰＧシーケンスの拡散勾配パルスの組にのみ依存するプログラムされた勾配減衰係数ｂを第１の複数の値にわたって変化させて、生体組織の視野（ＦＯＶ）のＭＲＩ画像の第１のシリーズを取得するステップ（１２）と、
前記ＭＰＧシーケンスと同様の拡散時間を有する、交差項を含まないパルス拡散勾配スピン・エコー・シーケンスを、鉄により誘起される局所磁場勾配とそのＢＰＧシーケンス内の勾配パルスとの間の交差項が、エコー時間ＴＥの周期で０に等しくなるように準備された、拡散増感勾配及びＲＦパルスを有するバイポーラ・パルス拡散勾配（ＢＰＧ）シーケンスとして使用し、前記ＢＰＧシーケンスの拡散勾配パルスの組にのみ依存するプログラムされた勾配減衰係数ｂを第２の複数の値にわたって変化させて、前記生体組織の同じ視野ＦＯＶのＭＲＩ画像の第２のシリーズを取得するステップ（１４）と、
見かけのモデル拡散係数ＡＤＣと使用された前記プログラムされた勾配減衰係数ｂとの積に等しい変数ｘに依存するモデル関数ｆ（ｘ）として表現される、観察される組織を表す拡散ＭＲＩ減衰信号Ｓ／Ｓ０の減衰モデルを提供するステップ（１６）と、
一つ一つのボクセル毎に、またはボクセルのセットを含む所定の関心領域（ＲＯＩ）上において、
前記ＭＰＧシーケンスおよび前記第１の複数の値のプログラムされた勾配減衰係数ｂを使用して取得されたＭＲＩ画像を、前記モデル関数ｆ（ｂ・ＡＤＣ）にフィッティングすることによって第１の見かけの拡散係数ＡＤＣＭＰＧを推定するステップ（１８）と、
前記ＢＰＧシーケンスおよび前記第２の複数の値のプログラムされた勾配減衰係数ｂを使用して取得されたＭＲＩ画像を、前記モデル関数ｆ（ｂ・ＡＤＣ）にフィッティングすることによって第２の見かけの拡散係数ＡＤＣＢＰＧを推定するステップ（２０）と、
それぞれのボクセルまたはＲＯＩの鉄負荷を定量的に反映する局所勾配係数ξＦｅを前記第１の見かけの拡散係数ＡＤＣＭＰＧと前記第２の見かけの拡散係数ＡＤＣＢＰＧとの推定値から、
0006765972.tif 000026
の関係を通じて計算するステップ（２２）と、
を含む方法。
【請求項２】
前記ＲＯＩまたは前記組織のそれぞれのボクセルに蓄積された鉄の濃度［Ｆｅ］および／または量が、鉄の絶対的な定量を与える、鉄起因の局所勾配係数ξＦｅの所定の単調変換関数ｇ−１（ξＦｅ）を通じて、計算された鉄起因の局所勾配係数ξＦｅから決定される（２４）、請求項１に記載の組織内の鉄の堆積を定量化するための方法。
【請求項３】
前記単調変換関数ｇ−１（ξＦｅ）が、線形関数または二次関数の一部である、請求項２に記載の組織内の鉄の堆積を定量化するための方法。
【請求項４】
前記ＢＰＧシーケンスが、ＴＥを前記エコー時間として、二つのリフォーカス・パルス間の時間がＴＥ／２に等しく、前記拡散勾配によるフェージングおよびリフェージングが等しくなるよう、任意の拡散勾配の長さを許容する、２回リフォーカスされたスピン・エコー・シーケンスである、請求項１−３のいずれか一項に記載の組織内の鉄の堆積を定量化するための方法。
【請求項５】
前記モノポーラ・パルス拡散場勾配スピン・エコー・シーケンスが、１回リフォーカスＳｔｅｊｋａｌ−Ｔａｎｎｅｒスピン・エコー・シーケンスである、請求項１−４のいずれか一項に記載の組織内の鉄の堆積を定量化するための方法。
【請求項６】
前記推定するステップ（１８）、（２０）が一つ一つのボクセル毎に実行されたとき、前記観察される組織における、前記鉄起因の局所勾配係数ξＦｅまたは堆積した鉄の濃度［Ｆｅ］若しくは鉄の量の二次元マップまたは三次元マップを決定するステップ（２１２）をさらに含む、請求項２または請求項２を引用する請求項３−５のいずれか一項に記載の組織内の鉄の堆積を定量化するための方法。
【請求項７】
前記モデル関数ｆ（ｘ）が、単一指数関数であり、第１のモデル関数ｆ１（ｘ）によって
ｆ１（ｂ・ＡＤＣ）＝ｅｘｐ（−ｂ・ＡＤＣ）
と表される、請求項１−６のいずれか一項に記載の組織内の鉄の堆積を定量化するための方法。
【請求項８】
前記モデル関数ｆ（ｘ）が、尖度関数であり、第２のモデル関数ｆ２（ｘ）によって、Ｋを狭い勾配パルス領域での分子変位の４次モーメントに関する尖度として、
ｆ２（ｂ・ＡＤＣ）＝ｅｘｐ（−ｂ・ＡＤＣ＋Ｋ・（ｂ・ＡＤＣ）２／６）
と表される、請求項１−６のいずれか一項に記載の組織内の鉄の堆積を定量化するための方法。
【請求項９】
前記観察される組織は、脳組織、肝臓組織、心臓関節組織からなる組の組織である、請求項８に記載の組織内の鉄の堆積を定量化するための方法。
【請求項１０】
前記第１の見かけの拡散係数のＡＤＣＭＰＧの前記推定と前記第２の見かけの拡散係数ＡＤＣＢＰＧの前記推定とが、生のＭＲＩ信号を、前記モデル関数ｆ（ｘ）のパラメータであって、少なくとも前記プログラムされた勾配減衰係数ｂと見かけのモデル拡散係数ＡＤＣとを含むパラメータの組合せのすべての組を用いて一度に構築された、シミュレートされた信号のデータベースと比較することにより行われる、請求項１−９のいずれか一項に記載の組織内の鉄の堆積を定量化するための方法。
【請求項１１】
高い精度で拡散強調磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を使用して組織内の鉄の堆積を定量化するための方法であって、
モノポーラ・パルス拡散勾配（ＭＰＧ）シーケンスをモノポーラ・パルス拡散勾配スピン・エコー・シーケンス（ＰＧＳＥ）として使用し、前記ＭＰＧシーケンスの拡散勾配パルスの組にのみ依存するプログラムされた勾配減衰係数ｂを第１の複数の値にわたって変化させて、生体組織の視野（ＦＯＶ）のＭＲＩ画像の第１のシリーズを取得するステップ（１２）と、
前記ＭＰＧシーケンスと同様の拡散時間を有する、交差項を含まないパルス拡散勾配スピン・エコー・シーケンスをバイポーラ・パルス拡散勾配（ＢＰＧ）シーケンスとして使用し、前記ＢＰＧシーケンスの拡散勾配パルスの組にのみ依存するプログラムされた勾配減衰係数ｂを第２の複数の値にわたって変化させて、前記生体組織の同じ視野ＦＯＶのＭＲＩ画像の第２のシリーズを取得するステップ（１４）と、
観察される組織を表す拡散ＭＲＩ減衰信号Ｓ／Ｓ０の、
0006765972.tif 000027
と表され得る減衰モデルｆｎ，ｊ（ｂ・ＡＤＣ１，…，ｂ・ＡＤＣｎ）を提供するステップであって、ここで、ｎは、拡散する水の溜まりの総数を指し、２より大きいかまたはこれに等しく、ｉは、１からｎまで変化する、拡散する水の溜まりに割り当てられたインデックスであり、ｊは、１または２と等しい整数であって、ｆ１（ｂ・ＡＤＣｉ）を、
ｆ１（ｂ・ＡＤＣ）＝ｅｘｐ（−ｂ・ＡＤＣ）
と表される単一指数関数とし、ｆ２（ｂ・ＡＤＣｉ）を、
ｆ２（ｂ・ＡＤＣ）＝ｅｘｐ（−ｂ・ＡＤＣ＋Ｋ・（ｂ・ＡＤＣ）２／６）
と表される尖度関数とし、ＡＤＣ１、…、ＡＤＣｎは、別々の拡散する水の溜まりに対応するモデルの見かけのモデル拡散係数であり、ｒ１、…、ｒｎは、
0006765972.tif 000028
を満たす、前記別々の拡散する水の溜まりに対応する相対分率であるステップ（２５６）と、
一つ一つのボクセル毎に、またはボクセルのセットを含む所定の関心領域（ＲＯＩ）上において、
前記ＭＰＧシーケンスおよびプログラムされた勾配減衰係数ｂの第１の複数を使用して取得されたＭＲＩ画像を、前記モデル関数ｆｎ，ｊ（ｂ・ＡＤＣ１，…，ｂ・ＡＤＣｎ）にフィッティングすることによって見かけの拡散係数ＡＤＣｉ，ＭＰＧの第１のセットを同時に推定するステップ（２５８）と、
前記ＢＰＧシーケンスおよびプログラムされた勾配減衰係数ｂの第２の複数を使用して取得されたＭＲＩ画像を、前記モデル関数ｆｎ，ｊ（ｂ・ＡＤＣ１，…，ｂ・ＡＤＣｎ）にフィッティングすることによって見かけの拡散係数ＡＤＣｉ，ＢＰＧの第２のセットを同時に推定するステップ（２６０）と、
第１の見かけの拡散係数ＡＤＣＭＰＧと第２の見かけの拡散係数ＡＤＣＢＰＧとを、
0006765972.tif 000029
および
0006765972.tif 000030
の関係にしたがって計算するステップ（２７０）と、
それぞれのボクセルまたはＲＯＩの鉄負荷を定量的に反映する局所勾配係数ξＦｅを前記第１の見かけの拡散係数ＡＤＣＭＰＧと前記第２の見かけの拡散係数ＡＤＣＢＰＧとの計算値から、
0006765972.tif 000031
の関係を通じて計算するステップ（２２）と、
を含む方法。
【請求項１２】
前記ＲＯＩまたは前記組織のそれぞれのボクセルに蓄積された鉄の濃度［Ｆｅ］および／または量が、所定の単調変換関数ｇ−１（ξＦｅ）を通じて、計算された鉄起因の局所勾配係数ξＦｅから決定される（２４）、請求項１１に記載の組織内の鉄の堆積を定量化するための方法。
【請求項１３】
高い分解能と精度で拡散強調磁気共鳴イメージングを行うための磁気共鳴イメージング・スキャナ（３０４）と、前記スキャナ（３０４）を制御し、前記スキャナで取得された撮像データを処理するための手段（３０６）とを含む、組織内の鉄の堆積を定量化するための装置であって、
前記磁気共鳴イメージング・スキャナ（３０４）は、
ＭＰＧシーケンスをモノポーラ・パルス拡散勾配スピン・エコー（ＰＧＳＥ）シーケンスとして生成し、勾配パルスの組にのみ依存するプログラムされた勾配減衰係数ｂを第１の複数の値にわたって変化させ、
前記ＭＰＧシーケンスと同様の拡散時間を有する、交差項を含まないパルス拡散勾配スピン・エコー・シーケンスとして、イメージング勾配と局所勾配と増感勾配との間の交差項が、エコー時間ＴＥの周期で０に等しくなるように準備されたＢＰＧシーケンスを生成し、プログラムされた勾配減衰係数ｂを第２の複数の値にわたって変化させ、
前記第１の複数の値である、プログラムされた異なる勾配減衰係数ｂのそれぞれの値について前記ＭＰＧシーケンスを用いて、生体組織の視野（ＦＯＶ）のＭＲＩ画像の第１のシリーズを取得し、
前記第２の複数の値である、プログラムされた異なる勾配減衰係数ｂのそれぞれの値について前記ＢＰＧシーケンスを用いて、前記生体組織の同じ視野（ＦＯＶ）のＭＲＩ画像の第２のシリーズを取得する
よう構成され、
前記スキャナを制御し、前記スキャナで取得された前記撮像データを処理するための手段（３０６）は、
見かけのモデル拡散係数ＡＤＣと使用された前記プログラムされた勾配減衰係数ｂとの積に等しい変数ｘに依存するモデル関数ｆ（ｘ）として表現される、観察される組織を表す拡散ＭＲＩ減衰信号Ｓ／Ｓ０の減衰モデルを格納する手段（３０８）と、
処理手段（３１０）であって、一つ一つのボクセル毎に、またはボクセルのセットを含む所定の関心領域（ＲＯＩ）上で、
前記ＭＰＧシーケンスおよび前記第１の複数の値のプログラムされた勾配減衰係数を使用して取得されたＭＲＩ画像を、前記モデル関数ｆ（ｂ・ＡＤＣ）にフィッティングすることによって第１の見かけの拡散係数ＡＤＣＭＰＧを推定し、
前記ＢＰＧシーケンスおよび前記第２の複数の値のプログラムされた勾配減衰係数を使用して取得されたＭＲＩ画像を、前記モデル関数ｆ（ｂ・ＡＤＣ）にフィッティングすることによって第２の見かけの拡散係数ＡＤＣＢＰＧを推定し、
それぞれのボクセルまたはＲＯＩの鉄負荷を定量的に反映する局所勾配係数ξＦｅを前記第１の見かけの拡散係数ＡＤＣＭＰＧと前記第２の見かけの拡散係数ＡＤＣＢＰＧとの推定値から、
0006765972.tif 000032
の関係を通じて計算する 
ように構成された処理手段（３１０）と、
を備える
装置。
【請求項１４】
モデルを格納する前記手段（３０８）が、
単一指数関数であり、
ｆ１（ｂ・ＡＤＣ）＝ｅｘｐ（−ｂ・ＡＤＣ）
と表される第１のモデル関数ｆ１（ｘ）である、第１のモデル関数ｆ１（ｂ・ＡＤＣ）と、
尖度関数であり、Ｋを狭い勾配パルス領域での分子変位の４次モーメントに関する尖度として、
ｆ２（ｂ・ＡＤＣ）＝ｅｘｐ（−ｂ・ＡＤＣ＋Ｋ・（ｂ・ＡＤＣ）２／６）
と表される第２のモデル関数ｆ２（ｘ）である、第２のモデル関数ｆ２（ｂ・ＡＤＣ）と、
のうちの少なくとも一つの減衰モデル関数を格納する、請求項１３に記載の組織内の鉄の堆積を定量化するための装置。
【請求項１５】
高い分解能と精度で拡散強調磁気共鳴イメージングを行うための磁気共鳴イメージング・スキャナ（３０４）と、前記スキャナ（３０４）を制御し、前記スキャナで取得された撮像データを処理するための手段（３０６）とを含む、組織内の鉄の堆積を定量化するための装置であって、
前記磁気共鳴イメージング・スキャナ（３０４）は、
ＭＰＧシーケンスをモノポーラ・パルス拡散勾配スピン・エコー（ＰＧＳＥ）シーケンスとして生成し、勾配パルスの組にのみ依存するプログラムされた勾配減衰係数ｂを第一の複数の値にわたって変化させ、
前記ＭＰＧシーケンスと同様の拡散時間を有する、交差項を含まないパルス拡散勾配スピン・エコー・シーケンスとしてＢＰＧシーケンスを生成し、プログラムされた勾配減衰係数ｂを第２の複数の値にわたって変化させ、
前記第１の複数の値である、プログラムされた異なる勾配減衰係数ｂのそれぞれの値について前記ＭＰＧシーケンスを用いて、生体組織の視野（ＦＯＶ）のＭＲＩ画像の第１のシリーズを取得し、
前記第２の複数の値である、プログラムされた異なる勾配減衰係数ｂのそれぞれの値について前記ＢＰＧシーケンスを用いて、前記生体組織の同じ視野（ＦＯＶ）のＭＲＩ画像の第２のシリーズを取得し、
前記スキャナを制御し、前記スキャナで取得された前記撮像データを処理するための手段（３０６）は、
観察される組織を表す拡散ＭＲＩ減衰信号Ｓ／Ｓ０の、
0006765972.tif 000033
と表される減衰モデルｆｎ，ｊ（ｂ・ＡＤＣ１，…，ｂ・ＡＤＣｎ）を格納する手段（３０８）であって、ここで、ｎは、拡散する水の溜まりの総数を指し、２より大きいかまたはこれに等しく、ｉは、１からｎまで変化する、拡散する水の溜まりに割り当てられたインデックスであり、ｊは、１または２と等しい整数であって、ｆ１（ｂ・ＡＤＣｉ）を単一指数関数とし、ｆ２（ｂ・ＡＤＣｉ）を、
ｆ１（ｂ・ＡＤＣ）＝ｅｘｐ（−ｂ・ＡＤＣ）
と表わされる尖度関数とし、ＡＤＣ１、…、ＡＤＣｎは、別々の拡散する水の溜まりに対応するモデルの見かけのモデル拡散係数であり、ｒ１、…、ｒｎは、
0006765972.tif 000034
を満たす、別々の拡散する水の溜まりに対応する相対分率である手段と、
一つ一つのボクセル毎に、またはボクセルのセットを含む所定の関心領域（ＲＯＩ）上で、
前記ＭＰＧシーケンスおよび前記第１の複数の値のプログラムされた勾配減衰係数ｂを使用して取得されたＭＲＩ画像を、前記モデル関数ｆｎ，ｊ（ｂ・ＡＤＣ１，…，ｂ・ＡＤＣｎ）にフィッティングすることによって見かけの拡散係数ＡＤＣｉ，ＭＰＧの第１のセットを同時に推定し（２５８）、
前記ＢＰＧシーケンスおよび前記第２の複数の値である、プログラムされた異なる勾配減衰係数ｂを使用して取得されたＭＲＩ画像を、前記モデル関数ｆｎ，ｊ（ｂ・ＡＤＣ１，…，ｂ・ＡＤＣｎ）にフィッティングすることによって見かけの拡散係数ＡＤＣｉ，ＢＰＧの第２のセットを同時に推定し（２６０）、
第１の見かけの拡散係数ＡＤＣＭＰＧと第２の見かけの拡散係数ＡＤＣＢＰＧとを、
0006765972.tif 000035
および
0006765972.tif 000036
の関係にしたがって計算し（２７０）、
鉄負荷を定量的に反映する局所勾配係数ξＦｅを前記第１の見かけの拡散係数ＡＤＣＭＰＧと前記第２の見かけの拡散係数ＡＤＣＢＰＧとの推定値から、
0006765972.tif 000037
の関係を通じて計算する
ように構成された処理手段（３１０）と、
を備える
装置。
【請求項１６】
前記ＲＯＩまたは前記組織のそれぞれのボクセルに蓄積された鉄の濃度［Ｆｅ］および／または量が、鉄の絶対的な定量を与える、鉄起因の局所勾配係数ξＦｅの所定の単調変換関数ｇ−１（ξＦｅ）を通じて、前記計算された鉄起因の局所勾配係数ξＦｅから決定される、請求項１３および１５のいずれか一項に記載の組織内の鉄の堆積を定量化するための装置。
【請求項１７】
前記処理手段（３１０）は、前記推定（２５８）、（２６０）が一つ一つのボクセル毎に実行されたとき、前記観察される組織における、前記鉄起因の局所勾配係数ξＦｅまたは堆積した鉄の濃度［Ｆｅ］若しくは鉄の量の二次元マップまたは三次元マップを決定するように構成される、請求項１５を引用する請求項１６に記載の組織内の鉄の堆積を定量化するための装置。
【請求項１８】
請求項１−１０のいずれか一項に定義される方法の前記ステップ（１６）、（１８）、（２０）、（２２）、（２４）を実行するように構成されたスタンドアロン・コンピュータに格納され、鉄負荷を定量的に反映する局所勾配係数ξＦｅおよび／またはＲＯＩまたは生体組織のボクセルに蓄積された鉄の濃度［Ｆｅ］および／または量を決定するための前記ＭＲＩ画像の処理に関する命令のセットを含む、コンピュータ・ソフトウェア。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医学における磁気共鳴イメージングの使用の分野に関する。本発明は、様々な臓器の組織における鉄の蓄積を測定する方法に関し、特に、組織内の鉄の濃度または量を定量的かつ明確にインビボで測定する方法に関する。本発明はまた、そのような測定方法を実施するための装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
鉄過剰は、慢性肝疾患、関節炎、心臓血管疾患、癌などの多くの病気に関連している。ヘモクロマトーシス、サラセミア、鎌状赤血球症などの鉄負荷障害を患っている患者には影響は深刻であり得る。脳、特に基底核における鉄の蓄積は、長年にわたって自然に発生するが、パーキンソン病などの重度の神経変性疾患を引き起こす可能性がある（Griffithsら、１９９３年および１９９９年；Berg Dら、２００６年）。鉄の蓄積の信頼性の高い評価は、体の鉄過剰症に関する全般的な、しかし特定の組織においてではない情報を提供する侵襲的な処置である、肝臓生検試料の分析を通常、必要とする。したがって、組織における鉄負荷を推定することができる非侵襲的方法の必要性が存在する。鉄の堆積は磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）スキャナの磁場内で過渡的に磁化され（常磁性磁化）、バルク磁気感受性（ＢＭＳ）の局所的な変化を引き起こし、その結果、ボクセル間の脱位相（intravoxel dephasing）とＲ２＊緩和率（R2*relaxivity）の上昇による、勾配エコー・シーケンス（gradient-echo sequences）によって得られる画像における信号の消失を生じる（Miltonら、１９９１年；Antoniniら、１９９３年；Schenkerら、１９９３年；Gorellら、１９９５年；Brassら、２００６年）。この効果に基づいて鉄の検出／定量の方法が開発されており（Haackeら、２００５年；Hardyら、２００５年；Wallisら、２００８年；Peranら、２００９年；Aquinoら、２００９年；Deistungら、２０１３年；Sedlacikら、２０１４年）、健常な高齢者被検体の脳（Aquinoら、２００９年；Sedlacikら、２０１４年）や、パーキンソン病のような神経変性疾患を有する患者（Grahamら、２０００年；Wallisら、２００８年；Peranら、２００９年）における鉄の生物学的影響を調べるために適用されている。鉄に関連するＢＭＳ効果は、磁場相関（ＭＴＣ）イメージングを用いて多発性硬化症の患者の脳においても研究されている（Ge Yら、AJNR 第２８巻、ｐ．１６３９−１６４４、２００７年）が、鉄含有量とＭＴＣとの関係は直接的ではなく、実際の定量化は報告されていない。
【０００３】
これらの位相シフトおよびＴ２＊アプローチは、肝臓における鉄負荷を評価するために現在使用されている（Gandonら、２００４年；St. Pierreら、２００５年）。
【０００４】
しかしながら、この定量化法は、とりわけ、鉄起因のＢＭＳ効果が組織における信号位相シフトおよびＲ２＊の変化の唯一の源ではない（Deistungら、２０１３年；Sedlacikら、２０１４年）ことから、良く知られた落とし穴に苛まれている。２つの異なる場の強度で得られた測定値を組み合わせることにより特定性を高めることができるが、これは臨床現場においては明らかに非実用的である。理想的な方法は、正確かつ再現性のある結果を提供するのに加えて、組織内で局所的に鉄の蓄積を検出／定量化し、実施が容易で、患者にとって長い取得時間を必要としないものであるべきである。
【０００５】
一方で、鉄起因のＢＭＳ効果は、小さな局所磁場勾配の存在の原因でもある。拡散ＭＲＩの場合、このような局所勾配は、拡散符号化のために挿入されるプログラムされた勾配パルスと無視できない交差項を生じ、肝臓への超微小酸化鉄粒子（ＵＳＰＩＯ）の投与後（Zhongら、１９９１年；Doesら、１９９９年）または脳基底核における鉄の存在（Sener R.N.、J. Clinial Imaging、第２６巻、ｐ．３７１−３７４、２００２年）において観測されるＡＤＣの減少により証明されているように、測定された見かけの拡散係数（ＡＤＣ）の過小評価をもたらす。
【０００６】
反転できないＲ２＊効果とは対照的に、ＡＤＣに対するこの影響は、例えば反対称拡散増感勾配パルス・シーケンス（antisymmetric diffusion-sensitizing gradient pulse sequence）を用いて、局所磁場勾配の影響を受けない拡散ＭＲＩシーケンスを使用する場合、排除することができる（Hong X.ら、JMR、第９９巻、ｐ．５６１−５７０、１９９２年）。このようなＭＲＩシーケンスは、通常の「モノポーラ」勾配パルス（ＭＰＧ）の代わりに「バイポーラ」勾配パルス（ＢＰＧ）で作られている（Zhongら、１９９８年；Reeseら、２００３年）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＡＤＣへの鉄の影響はアーチファクトとして考慮されており、このアーチファクトを除去して、きれいな拡散ＭＲＩ測定値を得るための方法としてバイポーラ・シーケンスが考慮されている。例えば、ＢＰＧシーケンスは、血流中に注入された鉄含有トレーサーの存在にもかかわらず、ＭＰＧシーケンスを用いたときのパラメータの推定が誤っている一方で、霊長類の脳における水の拡散パラメータの正確な推定値を提供することが示されている（Le Bihanら、NeuroImage、第６２巻、ｐ．９−１６、２０１２年）。反対に、鉄含有コントラスト剤の注射後に得られる画像コントラストを高めるために、ＭＰＧシーケンスを用いて得られるＡＤＣに対する鉄のこのアーチファクトとしての効果が提案されている（米国特許出願公開第２００９／０２９９１７２号明細書）。しかしながら、これらの研究はすべて、鉄含有量を定量的に提供するためにそれらの「誤った」パラメータの推定を利用できる可能性があることを示唆していなかった。より一般的には、ＭＰＧシーケンスで測定されたＡＤＣへの鉄の影響が１９９１年には知られていたにもかかわらず、ＭＰＧとＢＰＧのシーケンスで得られたＡＤＣの比較が、鉄含有量の定量的情報を積極的に引き出すのに使用できることは、開示も、示唆さえもされていなかった。これとは対照的に、本発明は、組織内の鉄の堆積を定量的に評価するために、モノポーラのおよびバイポーラのパルス勾配シーケンス（pulsed gradient sequences）の特定の特徴を利用している。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この目的のために、本発明は、高い精度で拡散強調磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を使用して組織内の鉄の堆積を定量化する方法であって、
モノポーラ・パルス拡散勾配（ＭＰＧ）シーケンスをモノポーラ・パルス拡散勾配スピン・エコー・シーケンス（ＰＧＳＥ）として使用し、第１のシーケンスの拡散勾配パルスの組にのみ依存するプログラムされた勾配減衰係数ｂを第１の複数の値にわたって変化させて、生体組織の視野（ＦＯＶ）のＭＲＩ画像の第１のシリーズを取得するステップと、
局所的な背景勾配との交差項のない、ＭＰＧシーケンスと同様の拡散時間を有する、パルス拡散勾配スピン・エコー・シーケンスをバイポーラ・パルス拡散勾配（ＢＰＧ）シーケンスとして使用し、ＢＰＧシーケンスの拡散勾配パルスの組にのみ依存するプログラムされた勾配減衰係数ｂを第２の複数の値にわたって変化させて、生体組織の同じ視野ＦＯＶのＭＲＩ画像の第２のシリーズを取得するステップと、
見かけのモデル拡散係数ＡＤＣと使用されたプログラムされた勾配減衰係数ｂとの積に等しい変数ｘに依存するモデル関数ｆ（ｘ）として表現される、観測される組織を表す拡散ＭＲＩ減衰信号Ｓ／Ｓ０の減衰モデルを提供するステップと、
一つ一つのボクセル毎に、または所定の関心領域（ＲＯＩ）上に、ボクセルのセットを含むステップと、
ＭＰＧシーケンスおよびプログラムされた勾配減衰係数ｂの第１の複数を使用して取得されたＭＲＩ画像を、モデル関数ｆ（ｂ・ＡＤＣ）にフィッティングすることによって第１の見かけの拡散係数ＡＤＣＭＰＧを推定するステップと、
ＢＰＧシーケンスおよびプログラムされた勾配減衰係数ｂの第２の複数を使用して取得されたＭＲＩ画像を、モデル関数ｆ（ｂ・ＡＤＣ）にフィッティングすることによって第２の見かけの拡散係数ＡＤＣＢＰＧを推定するステップと、
鉄起因の局所勾配係数ξＦｅを第１の見かけの拡散係数ＡＤＣＭＰＧと第２の見かけの拡散係数ＡＤＣＢＰＧの推定値から、
0006765972.tif 000002
の関係を通じて計算するステップと、を含む方法の第１の主要な実施形態に関する。
【０００９】
特定の実施形態によれば、組織内の鉄の堆積を定量化するための方法の第１の主要な実施形態は、
ＲＯＩまたは組織のそれぞれのボクセルに蓄積された鉄の濃度［Ｆｅ］および／または量が、所定の単調変換関数ｇ−１（ξＦｅ）を通じて、計算された鉄起因の局所勾配係数ξＦｅから決定される、
変換関数ｇ−１（ξＦｅ）が、線形関数または二次関数の一部である、
ＢＰＧシーケンスが、ＴＥをエコー時間として、二つのリフォーカス・パルス間の時間がＴＥ／２に等しく、拡散勾配によるフェージングおよびリフェージングが等しくなるよう、任意の拡散勾配の長さを許容する、２回リフォーカスされたスピン・エコー・シーケンスである、
モノポーラ・パルス拡散場勾配スピン・エコー・シーケンスが、１回リフォーカスＳｔｅｊｋａｌ−Ｔａｎｎｅｒスピン・エコー・シーケンスである、
この方法が、推定ステップが一つ一つのボクセル毎に実行されたとき、観察された組織における、鉄起因の局所勾配係数ξＦｅまたは堆積した鉄の濃度［Ｆｅ］若しくは鉄の量の二次元マップまたは三次元マップを決定するステップをさらに含む、
モデル関数ｆ（ｘ）が、単一指数関数であり、第１のモデル関数ｆ１によって
ｆ１（ｂ・ＡＤＣ）＝ｅｘｐ（−ｂ・ＡＤＣ）
と表される、
モデル関数ｆ（ｘ）が、尖度関数であり、第２のモデル関数ｆ２によって、Ｋを狭い勾配パルス領域での分子変位の４次モーメントに関する尖度として、
ｆ２（ｂ・ＡＤＣ）＝ｅｘｐ（−ｂ・ＡＤＣ＋Ｋ・（ｂ・ＡＤＣ）２／６）
と表される、
観察された組織は、脳組織、肝臓組織、心臓関節組織からなる組の組織である、
第１の見かけの拡散係数ＡＤＣＭＰＧの推定と第２の見かけの拡散係数ＡＤＣＢＰＧの推定とが、生のＭＲＩ信号データを、モデル関数ｆ（ｘ）のものであるパラメータであって、少なくともプログラムされた勾配減衰係数ｂと見かけのモデル拡散係数ＡＤＣとを含むパラメータの組合せのすべての組を用いて一度に構築された、シミュレートされた信号のデータベースと比較することにより行われる、
という特徴の１つ以上を含む。
【００１０】
本発明はまた、高い精度で拡散強調磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を使用して組織内の鉄の堆積を定量化するための方法であって、
モノポーラ・パルス拡散勾配（ＭＰＧ）シーケンスをモノポーラ・パルス拡散勾配スピン・エコー・シーケンス（ＰＧＳＥ）として使用し、第１のシーケンスの拡散勾配パルスの組にのみ依存するプログラムされた勾配減衰係数ｂを第１の複数の値にわたって変化させて、生体組織の視野（ＦＯＶ）のＭＲＩ画像の第１のシリーズを取得するステップと、
ＭＰＧシーケンスと同様の拡散時間を有する、交差項を含まないパルス拡散勾配スピン・エコー・シーケンスをバイポーラ・パルス拡散勾配（ＢＰＧ）シーケンスとして使用し、ＢＰＧシーケンスの拡散勾配パルスの組にのみ依存するプログラムされた勾配減衰係数ｂを第２の複数の値にわたって変化させて、生体組織の同じ視野ＦＯＶのＭＲＩ画像の第２のシリーズを取得するステップと、
観察される組織を表す拡散ＭＲＩ減衰信号Ｓ／Ｓ０の、
0006765972.tif 000003
と表され得る減衰モデルｆｎ，ｊ（ｂ・ＡＤＣ１，…，ｂ・ＡＤＣｎ）を提供するステップであって、ここで、ｎは、拡散する水の溜まりの総数を指し、２より大きいかこれに等しく、ｉは、１からｎまで変化する、拡散する水の溜まりに割り当てられたインデックスであり、ｊは、１または２に等しい整数であって、ｆ１（ｂ・ＡＤＣｉ）を請求項７に定義された単一指数関数とし、ｆ２（ｂ・ＡＤＣｉ）を上記で定義された尖度関数とし、ＡＤＣ１、…、ＡＤＣｎは、別々の拡散する水の溜まりに対応するモデルの見かけのモデル拡散係数であり、ｒ１、…、ｒｎは、
0006765972.tif 000004
を満たす、別々の拡散する水の溜まりに対応する相対分率であるステップと、
一つ一つのボクセル毎に、または所定の関心領域（ＲＯＩ）上に、ボクセルのセットを含むステップと、
ＭＰＧシーケンスおよびプログラムされた勾配減衰係数ｂの第１の複数を使用して取得されたＭＲＩ画像を、モデル関数ｆｎ，ｊ（ｂ・ＡＤＣ１，…，ｂ・ＡＤＣｎ）にフィッティングすることによって見かけの拡散係数ＡＤＣｉ，ＭＰＧの第１のセットを一緒に推定するステップと、
ＢＰＧシーケンスおよびプログラムされた勾配減衰係数ｂの第２の複数を使用して取得されたＭＲＩ画像を、モデル関数ｆｎ，ｊ（ｂ・ＡＤＣ１，…，ｂ・ＡＤＣｎ）にフィッティングすることによって見かけの拡散係数ＡＤＣｉ，ＢＰＧの第２のセットを一緒に推定するステップと、
第１の見かけの拡散係数ＡＤＣＭＰＧと第２の見かけの拡散係数ＡＤＣＢＰＧとを、
0006765972.tif 000005
および
0006765972.tif 000006
の関係にしたがって計算するステップと、
鉄負荷を定量的に反映する局所勾配係数ξＦｅを第１の見かけの拡散係数ＡＤＣＭＰＧと第２の見かけの拡散係数ＡＤＣＢＰＧとの計算値から、
0006765972.tif 000007
の関係を通じて計算するステップ（２２）と、
を含む方法の第２の主要な実施形態に関する。
【００１１】
特定の実施形態によれば、組織内の鉄の堆積を定量化するための方法の第２の主要な実施形態は、
ＲＯＩまたは組織のそれぞれのボクセルに蓄積された鉄の濃度［Ｆｅ］および／または量が、所定の単調変換関数ｇ−１（ξＦｅ）を通じて、計算された鉄起因の局所勾配係数ξＦｅから決定される、
という特徴の１つ以上を含む。
【００１２】
本発明はまた、高い分解能と精度で拡散強調磁気共鳴イメージングを行うための磁気共鳴イメージング・スキャナと、スキャナを制御し、スキャナで取得された撮像データを処理するための手段とを含む、組織内の鉄の堆積を定量化するための装置の第１の主要な実施形態に関し、
磁気共鳴イメージング・スキャナは、
ＭＰＧシーケンスをモノポーラ・パルス拡散勾配スピン・エコー（ＰＧＳＥ）シーケンスとして生成し、勾配パルスの組にのみ依存するプログラムされた勾配減衰係数ｂを第１の複数の値にわたって変化させ、
ＭＰＧシーケンスと同様の拡散時間を有する、交差項を含まないパルス拡散勾配スピン・エコー・シーケンスとしてＢＰＧシーケンスを生成し、プログラムされた勾配減衰係数ｂを第２の複数の値にわたって変化させ、
第１の複数の異なるプログラムされた勾配減衰係数ｂの値についてＭＰＧシーケンスを用いて生体組織の視野（ＦＯＶ）のＭＲＩ画像の第１のシリーズを取得し、
第２の複数の異なるプログラムされた勾配減衰係数ｂの値についてＢＰＧシーケンスを用いて生体組織の同じ視野（ＦＯＶ）のＭＲＩ画像の第２のシリーズを取得する
よう構成され、
スキャナを制御し、スキャナで取得された撮像データを処理するための手段は、
見かけのモデル拡散係数ＡＤＣと使用されたプログラムされた勾配減衰係数ｂとの積に等しい変数ｘに依存するモデル関数ｆ（ｘ）として表現される、観測された組織を表す拡散ＭＲＩ減衰信号Ｓ／Ｓ０の減衰モデルを格納する手段と、
処理手段であって、一つ一つのボクセル毎に、またはボクセルのセットを含む所定の関心領域（ＲＯＩ）上で、
ＭＰＧシーケンスおよびプログラムされた勾配減衰係数の第１の複数を使用して取得されたＭＲＩ画像を、モデル関数ｆ（ｂ・ＡＤＣ）にフィッティングすることによって第１の見かけの拡散係数ＡＤＣＭＰＧを推定し、
ＢＰＧシーケンスおよびプログラムされた勾配減衰係数の第２の複数を使用して取得されたＭＲＩ画像を、モデル関数ｆ（ｂ・ＡＤＣ）にフィッティングすることによって第２の見かけの拡散係数ＡＤＣＢＰＧを推定し、
鉄起因の局所勾配係数ξＦｅを第１の見かけの拡散係数ＡＤＣＭＰＧと第２の見かけの拡散係数ＡＤＣＢＰＧとの推定値から、
0006765972.tif 000008
の関係を通じて計算する
ように構成された処理手段と、
を備える。
【００１３】
特定の実施形態によれば、組織内の鉄の堆積を定量化するための装置の第１の主要な実施形態は、
モデルを格納する手段が、
単一指数関数であり、
ｆ１（ｂ・ＡＤＣ）＝ｅｘｐ（−ｂ・ＡＤＣ）
と表される第１のモデル関数ｆ１（ｘ）である、第１のモデル関数ｆ１（ｂ・ＡＤＣ）と、
尖度関数であり、Ｋを狭い勾配パルス領域での分子変位の４次モーメントに関する尖度として、
ｆ２（ｂ・ＡＤＣ）＝ｅｘｐ（−ｂ・ＡＤＣ＋Ｋ・（ｂ・ＡＤＣ）２／６）
と表される第２のモデル関数ｆ２（ｘ）である、第２のモデル関数ｆ２（ｂ・ＡＤＣ）と、
のうちの少なくとも一つの減衰モデル関数を格納する、
という特徴の１つ以上を含む。
【００１４】
本発明はまた、高い分解能と精度で拡散強調磁気共鳴イメージングを行うための磁気共鳴イメージング・スキャナと、スキャナを制御し、スキャナで取得された撮像データを処理するための手段とを含む、組織内の鉄の堆積を定量化するための装置の第２の主要な実施形態に関し、
磁気共鳴イメージング・スキャナは、
ＭＰＧシーケンスをモノポーラ・パルス拡散勾配スピン・エコー（ＰＧＳＥ）シーケンスとして生成し、勾配パルスの組にのみ依存するプログラムされた勾配減衰係数ｂを第１の複数の値にわたって変化させ、
ＭＰＧシーケンスと同様の拡散時間を有する、交差項を含まないパルス拡散勾配スピン・エコー・シーケンスとしてＢＰＧシーケンスを生成し、プログラムされた勾配減衰係数ｂを第２の複数の値にわたって変化させ、
第１の複数の異なるプログラムされた勾配減衰係数ｂの値についてＭＰＧシーケンスを用いて生体組織の視野（ＦＯＶ）のＭＲＩ画像の第１のシリーズを取得し、
第２の複数の異なるプログラムされた勾配減衰係数ｂの値についてＢＰＧシーケンスを用いて生体組織の同じ視野（ＦＯＶ）のＭＲＩ画像の第２のシリーズを取得し、
スキャナを制御し、スキャナで取得された撮像データを処理するための手段は、
観察される組織を表す拡散ＭＲＩ減衰信号Ｓ／Ｓ０の、
0006765972.tif 000009
と表される減衰モデルｆｎ，ｊ（ｂ・ＡＤＣ１，…，ｂ・ＡＤＣｎ）を格納するための手段であって、ここで、ｎは、拡散する水の溜まりの総数を指し、２より大きいかまたはこれに等しく、ｉは、１からｎまで変化する、拡散する水の溜まりに割り当てられたインデックスであり、ｊは、１または２に等しい整数であって、ｆ１（ｂ・ＡＤＣｉ）を単一指数関数とし、ｆ２（ｂ・ＡＤＣｉ）を請求項１４で定義された尖度関数とし、ＡＤＣ１、…、ＡＤＣｎは、別々の拡散する水の溜まりに対応するモデルの見かけのモデル拡散係数であり、ｒ１、…、ｒｎは、
0006765972.tif 000010
を満たす、別々の拡散する水の溜まりに対応する相対分率である手段と、
一つ一つのボクセル毎に、またはボクセルのセットを含む所定の関心領域（ＲＯＩ）上で、
ＭＰＧシーケンスおよびプログラムされた勾配減衰係数ｂの第１の複数を使用して取得されたＭＲＩ画像を、モデル関数ｆｎ，ｊ（ｂ・ＡＤＣ１，…，ｂ・ＡＤＣｎ）にフィッティングすることによって見かけの拡散係数ＡＤＣｉ，ＭＰＧの第１のセットを一緒に推定し、
ＢＰＧシーケンスおよびプログラムされた勾配減衰係数ｂの第２の複数を使用して取得されたＭＲＩ画像を、モデル関数ｆｎ，ｊ（ｂ・ＡＤＣ１，…，ｂ・ＡＤＣｎ）にフィッティングすることによって見かけの拡散係数ＡＤＣｉ，ＢＰＧの第２のセットを一緒に推定し、
第１の見かけの拡散係数ＡＤＣＭＰＧと第２の見かけの拡散係数ＡＤＣＢＰＧとを、
0006765972.tif 000011
および
0006765972.tif 000012
の関係にしたがって計算し、
鉄起因の局所勾配係数ξＦｅを第１の見かけの拡散係数ＡＤＣＭＰＧと第２の見かけの拡散係数ＡＤＣＢＰＧとの推定値から
0006765972.tif 000013
の関係を通じて計算する
ように構成された処理手段と、
を備える。
【００１５】
特定の実施形態によれば、組織内の鉄の堆積を定量化するための装置の第１の主要な実施形態および第２の主要な実施形態は、
ＲＯＩまたは組織のそれぞれのボクセルに蓄積された鉄の濃度［Ｆｅ］および／または量が、所定の単調変換関数ｇ−１（ξＦｅ）を通じて、計算された鉄起因の局所勾配係数ξＦｅから決定される、
処理手段が、推定ステップが一つ一つのボクセル毎に実行されたとき、観察された組織における、鉄起因の局所勾配係数ξＦｅまたは堆積した鉄の濃度［Ｆｅ］若しくは鉄の量の二次元マップまたは三次元マップを決定するように構成される、
という特徴の１つ以上を含む。
【００１６】
本発明はまた、上記に定義されるような装置に格納され、装置によって実行されるとき、上記の請求項のいずれか一つに定義されるような方法のステップを実行するように構成された命令セットを含む、コンピュータ・ソフトウェアに関する。
【００１７】
本発明はまた、上記に定義されるような方法のステップを実行するように構成されたスタンドアロン・コンピュータに格納され、鉄起因の局所勾配係数ξＦｅおよび／またはＲＯＩまたは生体組織のボクセルに蓄積された鉄の濃度［Ｆｅ］および／または量を決定するためのＭＲＩ画像の処理に関連する命令セットを含む、コンピュータ・ソフトウェアに関する。
【００１８】
本発明は、純粋に例として、図面を参照して与えられる、以下のいくつかの実施形態の説明を読むことにより、よりよく理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】組織内の鉄の堆積を定量化するための、本発明の第１の主要な実施形態による方法のフローチャート。
【図２】図２Ａ、２Ｂ、２Ｃは、それぞれ、プログラムされたモノポーラのＰＧＳＥシーケンスの例の第１の図、実効的なｂ−ｅｆｆの値が、基準の（プログラムされた）ｂの値よりも小さい場合に対応する、すべての重ね合わせられた実際の勾配の、第１の極端な場合の構成の第２の概略図、実効的なｂ＋ｅｆｆの値が、基準のプログラムされたｂの値よりも大きい場合に対応する、すべての重ね合わせられた実際の勾配の、第２の極端な場合の構成の第３の概略図。
【図３】局所磁場勾配の拡散信号減衰プロファイルとランダム分布との非線形性の、全体にわたる実効的なｂの値ｂｅｆｆへの影響を示す図。
【図４】図４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、４Ｄ、４Ｅは、それぞれ、プログラムされたバイポーラＰＧＳＥシーケンスの例の第１の図、印加された勾配、局所的な勾配、及び背景勾配が共線的である場合に対応する、すべての重ね合わされた実際の勾配の、第１の極端な場合の構成の第２の概略図、第２の概略図に相当する第３の概略図、印加された勾配、局所的な勾配、及び背景勾配が反線形（anti-linear）である場合に対応する、すべての重ね合わされた実際の勾配の、第２の極端な場合の構成の第４の概略図。
【図５】ボクセルの所定のセットの鉄の濃度のマップが構築される、図１の方法の変形例のフローチャート。
【図６】組織中の鉄の堆積を定量化するための、本発明の第２の主要な実施形態による方法のフローチャート。
【図７】図１及び５に記載の方法を実現する、本発明による装置の図。
【図８】図８Ａ、８Ｂは、それぞれ、ファントム上のＲＯＩ位置の図、サルＢの黒質、淡蒼球、視床、及び大脳皮質についてのＲＯＩ位置の図。
【図９】ＭＰＧシーケンス及びＢＰＧシーケンスの使用に対応する、ファントムでの研究においてＲＯＩで測定された信号のｂ値に対する正規化された信号強度の進化と、適応型データベース信号から得られる、対応する、選択され、シミュレートされた信号ｄｂＢＰＧ及びｄｂＭＰＧの比較図と、鉄の分布を示さないＡＤＣＭＰＧとＡＤＣＢＰＧから計算されたξＦｅのマップの図。
【図１０】解剖学的Ｔ１強調画像の比較のセットと、４匹のサルＢ、Ｙ、Ｔ、Ｎにおける、黒質と淡蒼球を含むξＦｅのマップの図であり、ξＦｅの高い値の領域が鉄濃度が高いことを示す。
【図１１】本発明の方法によって決定された鉄に誘導された局所勾配係数ξＦｅと、Hardy P.A.らの実験データから導出された推定された鉄濃度との線形関係を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
図１に示すように、本発明の第１の主要な実施形態によれば、拡散強調磁気共鳴イメージングを用いて組織内の鉄の堆積を定量化する方法は、ステップ１２、１４、１６、１８、２０、２２、及び２４のセット２を含む。
【００２１】
第１のステップ１２において、生体組織の視野（ＦＯＶ）の第１のＭＲＩ画像のシリーズが、第１のシーケンスとして、ＭＰＧ（Mono-Polar Gradient）シーケンスとしても示される、モノポーラのパルス拡散勾配スピン・エコー（ＰＧＳＥ）シーケンスを使用することによって取得される。このシーケンスは、これらの勾配とパルス勾配との間の交差項を介して鉄によって誘起される局所的な背景磁場勾配に敏感である。画像は、第１の複数の値にわたって、勾配パルスの組にのみ依存する勾配減衰係数ｂを変化させることによって取得される。
【００２２】
第２のステップ１４では、生体組織の同じ視野（ＦＯＶ）の第２のＭＲＩ画像のシリーズが、ＢＰＧ（Bi-Polar Gradient）とも示される、バイポーラ・パルス拡散勾配スピン・エコー・シーケンスを使用することによって取得される。画像は、ここでは特定の場合として第１の複数のものと同じであろう第２の複数の値にわたって、勾配減衰係数ｂを変化させることによって取得される。第２のステップ１４は、第１のステップ１２の後またはその前に実行することができる。第１および第２のシリーズのＭＲＩ画像の取得は、インターリーブさえされ得る。
【００２３】
ステップ１４で使用されるＢＰＧシーケンスとしては、「非対称増感勾配を用いたイメージング・モードでの拡散の測定（Measuring Diffusion in Imaging Mode Using Antisymmetric Sensitizing Gradients）」、Journal of Magnetic Resonance、第９９巻、ｐ．５６１−５７０（１９９２年）という名称のHong X.らの論文に記載されている、いわゆる「交差項のないパルス拡散勾配スピン・エコー・シーケンス」を使用することができる。そのようなＢＰＧシーケンスは、撮像勾配、局所勾配、増感勾配の間の交差項がエコー時間ＴＥの周期でゼロに等しくなるように配置された拡散増感勾配およびＲＦパルスを有する。
【００２４】
第３のステップ１６において、観測される組織を表す、拡散ＭＲＩ減衰信号の減衰モデルＳ／Ｓ０が、第１及び第２のステップ１２、１４の後で、提供される。そのようなＭＲＩ減衰モデルは、見かけの拡散係数ＡＤＣと使用されるプログラムされた勾配減衰係数ｂとの積に等しい変数ｘに依存するモデル関数ｆとして表現される。
【００２５】
変形例として、減衰モデルは、第１及び第２のステップ１２、１４の前に提供され得る。
【００２６】
次に、第１、第２、及び第３のステップ１２、１４、１６を実行した後、一つ一つのボクセル毎に、またはボクセルの集合として定義された所定の関心領域（ＲＯＩ）において、それぞれ１８、２０、２２、２４と符号がつけられる、以下に説明される第４、第５、第６、及び第７のステップが実行される。
【００２７】
第４のステップ１８において、第１の見かけの拡散係数ＡＤＣＭＰＧを、ＭＰＧシーケンスとＭＰＧシーケンスのプログラムされた勾配減衰係数ｂとを用いて取得されたＭＲＩ画像及びモデル関数ｆ（ｂ・ＡＤＣＭＰＧ）から推定する。
【００２８】
第５のステップ２０において、第２の見かけの拡散係数ＡＤＣＢＰＧを、ＢＰＧシーケンスとＢＰＧシーケンスのプログラムされた勾配減衰係数ｂとを用いて取得されたＭＲＩ画像及びモデル関数ｆ（ｂ・ＡＤＣＢＰＧ）から推定する。
【００２９】
第６のステップ２２では、鉄起因の局所勾配係数ξＦｅが、第１の見かけの拡散係数ＡＤＣＭＰＧと第２の見かけの拡散係数ＡＤＣＢＰＧとの推定値から
0006765972.tif 000014
の関係を介して計算される。
【００３０】
ξＦｅの推定および／またはマッピングは、組織および／または状態（例えば、正常または疾患）の間の鉄の含有量についての相対的な定量的情報を与えるという、いくらかの実用的な価値をすでに有している。
【００３１】
鉄の絶対的な定量化が必要な場合、第７のステップ２４において、組織のＲＯＩまたはそれぞれのボクセルに蓄積された鉄の濃度［Ｆｅ］および／または鉄の量が、鉄起因の局所勾配係数ξＦｅの単調関数である所定の変換関数ｇ−１を介して計算される、鉄起因の局所勾配係数ξＦｅを介して、
［Ｆｅ］＝ｇ−１（ξＦｅ）    （式２）
のように決定される。
【００３２】
この関数は、物理モデルから決定することができるが、好ましくは、既知の量の鉄を含有するファントムを用いて得られる較正方法を通して経験的に決定することができる。
【００３３】
したがって、鉄の堆積の存在下において、ＢＰＧおよびＭＰＧシーケンスで得られた拡散画像を直接比較すると、局所的な場の勾配の存在、したがって鉄の存在が明らかになる。ＢＰＧとＭＰＧシーケンスで得られた拡散像の比較と、拡散ＭＲＩ減衰信号の適切な減衰モデルの使用とから、したがって、組織、特に脳組織の局所領域に堆積した鉄の量を正確に決定することが可能である。
【００３４】
図２Ａによれば、モノポーラ・パルス拡散場勾配スピン・エコー・シーケンスの一例は、一対のモノポーラ拡散勾配パルスを有する単一リフォーカスStejkal-Tanner型スピン・エコー・シーケンスである。
【００３５】
変形例として、モノポーラ・パルス拡散場勾配スピン・エコー・シーケンスは、少なくとも二対のモノポーラ・拡散勾配パルスを有する多重リフォーカス・スピン・エコー・シーケンスである。
【００３６】
鉄粒子は、静的スピン・ディフェージング（勾配エコー・シーケンス）と拡散（勾配エコーおよびスピン・エコー・シーケンス）を通じて組織内の信号減少を引き起こす局所磁場勾配を生成する。
【００３７】
図２Ｂ、２Ｃ、３に示されるように、通常のモノポーラ拡散ＭＲＩシーケンスを使用したとき、このような局所勾配の存在下では、測定されるＡＤＣＭＰＧは人為的に減少され得る（Doesら、１９９９年；Kennanら、１９９５年；Zhongら、１９９１年；Kiselevら、２００４年も参照）。図２Ｂ、２Ｃに示されるように、この効果は、誘起される局所的な背景勾配と印加された拡散符号化パルス勾配との間の交差項の存在に起因する。図２Ｂに示されるような第１の極端な構成では、鉄により誘起される局所的な背景勾配、他の源によって誘起される背景勾配Ｇｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ、及び印加される勾配は共線的になり、一方、図２Ｃに示されるような第２の極端な構成では、図２Ｃの局所的な背景に示すように、同一直線上にある鉄により誘起される局所的な背景勾配と、その他の源によって誘起される背景勾配Ｇｂａｃｋｇｒｏｕｎｄとは、印加される拡散勾配と反線形になる。
【００３８】
このＡＤＣの減少は直感とは逆に見えるかもしれないが、図３に示すように、拡散信号の減衰とｂの値との間の非線形な関係によって、良く説明できる。負の交差項は、正の交差項が信号レベルを減少（局所的な実効的ｂ＋ｅｆｆの値を増加）させるよう寄与するよりも大きく、信号レベルを増加（局所的な実効的ｂ−ｅｆｆの値を減少）させるよう寄与する。負と正の交差項の分布がほぼ等しくなると、信号レベルへの影響におけるこの非対称性によって、全体のｂｅｆｆの実効的なｂの値が減少し、または、一方で、ＡＤＣＭＰＧと呼んでいる、人為的に減少したＡＤＣの値の結果となる。この効果は、ｂの値に対する鉄起因の局所勾配係数ξＦｅによって定量化することができ、これは測定（拡散）時間と局所勾配の分散に依存し（Zhongら、１９９１年）、鉄粒子固有の緩和能と濃度［Ｆｅ］とともに増加するので、ｂの値とともに、拡散信号の減衰Ｓ／Ｓ０は、
Ｓ／Ｓ０＝ｅｘｐ｛−ｂ（１−ξＦｅ）・ＡＤＣ｝≡ｅｘｐ｛−ｂ・ＡＤＣＭＰＧ｝    （式３）
ただし、ＡＤＣＭＰＧ＝（１−ξＦｅ）・ＡＤＣであり、Ｓ０はｂ＝０での信号、となる。
【００３９】
言い換えれば、鉄の効果を無視すれば、式３で拡散ＭＲＩのデータをフィッティングすることにより、ＡＤＣＭＰＧ＜ＡＤＣでのＡＤＣＭＰＧを得る。
【００４０】
図４Ａによれば、バイポーラ・パルス拡散場勾配スピン・エコー・シーケンスの一例が示されている。ＢＰＧは、任意の拡散勾配の長さについて、ＴＥをエコー時間として、２つのリフォーカス・パルスの間の時間がＴＥ／２に等しく、拡散勾配に起因するフェージング及びリフェージングが等しくなるような、二回リフォーカス・スピン・エコー・シーケンスである。ここでは、拡散勾配パルスは同じ持続時間を有する。
【００４１】
バイポーラ勾配パルス（ＢＰＧ）または、上記で引用したHong X.らの論文に定義されているような任意の第２のシーケンスを使用した場合、交差項の影響が消え（ξを０に設定することにより、式３に直される）、ＡＤＣは、ＡＤＣＢＰＧとして正しく推定される。緩和能Ｒ２＊へのバルクの帯磁率に関連する影響はＳ０に含まれ、式３において独立のパラメータとして推定されるＡＤＣＢＰＧやＡＤＣＭＰＧに影響を与えない。
【００４２】
交差項が大きい構成に対応している図４Ｂ−４Ｃ及び図４Ｄ−４Ｅに示されるように、局所勾配と印加勾配との間の交差項の効果は、バイポーラＰＧＳＥシーケンスを使用して除去され、ξＦｅ＝０となる。したがって、ＡＤＣＢＰＧ＝ＡＤＣとなる。
【００４３】
鉄に関連する局所勾配パラメータは
ξＦｅ＝１−ＡＤＣＭＰＧ／ＡＤＣＢＰＧ    （式４）
として得られる。
【００４４】
式３は、単一指数関数であり、第１のモデル関数ｆ１（ｘ）によって
ｆ１（ｂ・ＡＤＣ）＝ｅｘｐ（−ｂ・ＡＤＣ）  （式５）
と表されるモデル関数ｆに対応することに留意すべきである。
【００４５】
しかし、そのような第１のモデルを使用することにより、すべての組織内での水の拡散の挙動を十分に反映しない、単一のＡＤＣによって水の拡散が記述されることになる。ほとんどの組織、特に脳組織での拡散は自由ではないので、分子の変位はガウス分布に従わない。その結果、ｌｎをネーパーの対数関数として、ｂの値に対するｌｎ（Ｓ）の信号減衰プロットは、式５から予想されるように、ＢＭＳの効果がない場合であっても湾曲し、直線に従わない。
【００４６】
この曲率効果を説明するために、いくつかのモデルが提案されている。この曲率（及びガウス拡散からの偏差）を記述するための、一つの経験的な方法は、キュムラント展開（テイラー級数）として信号の減衰を展開することである（Chabertら、２００４年；JensenとHelpern、２０１０年）。すると、式３は、その展開を２次の項までに制限することにより、再びＡＤＣＭＰＧ＝（１−ξＦｅ）・ＡＤＣとして、
Ｓ／Ｓ０＝ｅｘｐ［−ｂ（１−ξＦｅ）・ＡＤＣ＋Ｋ・（ｂ（１−ξＦｅ）・ＡＤＣ）２／６］
Ｓ／Ｓ０≡ｅｘｐ［−ｂ・ＡＤＣＭＰＧ＋Ｋ・（ｂ・ＡＤＣＭＰＧ）２／６］    （式６）
となるが、ＡＤＣはここでは、ξＦｅが０に達するときの固有拡散係数であり、Ｋは（狭い勾配パルス領域における分子変位の４次モーメントに関する）尖度と呼ばれる。ＡＤＣは、鉄に関連する局所的な勾配のパラメータを再び式４から得られるように、ξＦｅを０と等しく設定し、ＢＰＧシーケンスを用いて式６から直接、推定することができる。
【００４７】
式６は、尖度関数であるモデル関数に対応し、Ｋを狭い勾配パルス領域での分子変位の４次モーメントに関する尖度として
0006765972.tif 000015
で定義される第２のモデル関数ｆ２（ｘ）によって表される。
【００４８】
ＭＰＧシーケンスによる第１の見かけの拡散係数ＡＤＣＭＰＧとＢＰＧシーケンスによる第２の見かけの拡散係数ＡＤＣＢＰＧとを推定するために、ＭＲＩ画像を、例えば式５、７で説明される拡散ＭＲＩからのモデルのような、所与の非線形信号モデルに応じてパラメータの推定値を提供するフィッティング・アルゴリズムを用いて定量的に処理する。第１のアプローチとして、ＭＲＩ拡散モデルによる信号データのフィッティングは、例えばレーベンバーグ・マルカート・アルゴリズムのような、標準的な反復フィッティング検索アプローチを使用する。
【００４９】
第２のアプローチとして、ＭＲＩ拡散モデルのパラメータは、全てのｂの値において取得された生のＭＲＩ信号データを、すべてのパラメータの組み合わせの網羅的なセットを使用して一度に構築されたシミュレートされた信号のデータベースのものと比較することによって導出される。この第２のアプローチは、ノイズの影響を受けにくく、より高い安定性を有しており、真の値からやや遠く、フィッティング・プロセスを起動するために必要な初期パラメータ値の選択に依存し得るパラメータの推定値に帰結する局所的な極小値を回避する。
【００５０】
変形例として、および堅牢性を高めるために、ＡＤＣＢＰＧとＫのパラメータがまずＢＰＧのデータを用いて推定され、その後ＢＰＧデータを用いて得られた値にＫを固定し、ＭＰＧのデータを用いてＡＤＣＭＰＧが推定される。このようなパラメータは、ξＦｅをもたらし、また、ボクセル単位でξＦｅのパラメータマップを取得するために、選択されたＲＯＩで推定されることができる。
【００５１】
図１で説明される一般的方法の第１の主要な実施形態の特定の場合として、図５に示すように、組織内の鉄の堆積を定量化するための方法２０２は、方法２の同一のステップ１２、１４、１６、１８、２０、２２、２２、２４を含み、所定のＲＯＩのボクセルまたはピクセルのセットにわたって、ボクセルまたはピクセル毎に、鉄濃度の決定を実現するためのループの更なるステップ２０４、２０６、２０８を含み、観察される組織に堆積した鉄の密度または鉄の量の二次元マップまたは三次元マップを決定するための更なるステップを含む。例として、ステップ２０４は、カウンタ・インデックスｉを初期化するためのステップであり、ここで、インデックスｉの値はセットの１つのボクセル又はピクセルに割り当てられている。ステップ２０６において、現在のインデックスｉによって識別されるボクセルまたはピクセルについてステップ２０、２２、２４を実行した後、現在のインデックスの値は、マッピングされるべきセットのボクセルまたはピクセルの総数Ｎと比較される。インデックスｉがＮよりも小さい場合は、インデックスの値がステップ２０８で１だけ増分され、インデックスｉの更新された値でステップ２０、２２、２４が再び実行される。インデックスｉがＮに等しい場合、ステップ２１２が実行される。セットのボクセルの幾何学的な座標とその計算された対応する鉄濃度（以前にステップ２４の中で格納されている）とから、ＲＯＩに関して、鉄濃度のマップが構築される。一例として、マップは、鉄濃度の異なるレベルが異なる色でコード化された着色マップである。
【００５２】
図６に示され、本発明の第２の主要な実施形態に係るように、拡散強調磁気共鳴イメージングを用いて組織内の鉄の堆積を定量化するための方法は、ステップ１２、１４、２５６、２５８、２６０、２７０、２２、２４のセット２５２を含み、ここで、関数ｆ１が組織内に存在する２つの水の溜まりに適用され、その結果、Niendorf Tらの論文（Niendorf Tら、１９９６年）に記載されたモデルのような双指数関数モデルを得る。
【００５３】
生体組織の視野（ＦＯＶ）のＭＲＩ画像の第１のシリーズと第２のシリーズとを取得するための第１および第２のステップ１２、１４は、図１で説明したものと同じである。
【００５４】
第３のステップ２５６では、拡散ＭＲＩ減衰信号Ｓ／Ｓ０の双指数関数的減衰モデル関数ｆ３（ｂ・ＡＤＣｓ，ｂ・ＡＤＣｆ）が与えられ、
0006765972.tif 000016
と表されており、ここで、ＡＤＣｓとＡＤＣｆはそれぞれ、低速で拡散する水の溜まりに関する低速見かけモデル拡散係数と高速で拡散する水の溜まりに関する高速見かけモデル拡散係数を示し、ｂは使用されたプログラムされた勾配減衰係数を示し、ｒｓとｒｆはそれぞれ、低速で拡散する水の溜まりの相対的な分率と高速で拡散する水の溜まりの相対的な分率であって、ｒｓ＋ｒｆ＝１である。
【００５５】
次に、第１、第２および第３のステップ１２、１４、２５６を実行した後、一つ一つのボクセル毎に、またはボクセルのセットを含む所定の関心領域（ＲＯＩ）について、２５８、２６０、２７０、２２、２４として参照され、以下に説明されるステップが実行される。
【００５６】
第４のステップ２５８において、第１の低速見かけ拡散係数ＡＤＣｓ，ＭＰＧと第１の高速見かけ拡散係数ＡＤＣｆ，ＭＰＧが、ＭＰＧシーケンス及びプログラムされた勾配減衰係数ｂの第１の複数を用いて取得されたＭＲＩ画像をモデル関数ｆ３（ｂ・ＡＤＣｓ，ｂ・ＡＤＣｆ）でフィッティングすることにより、一緒に推定される。
【００５７】
第５のステップ２６０において、第２の低速見かけ拡散係数ＡＤＣｓ，ＢＰＧと第２の高速見かけ拡散係数ＡＤＣｆ，ＢＰＧが、ＢＰＧシーケンス及びプログラムされた勾配減衰係数ｂの第２の複数を用いて取得されたＭＲＩ画像をモデル関数ｆ３（ｂ・ＡＤＣｓ，ｂ・ＡＤＣｆ）でフィッティングすることにより、一緒に推定される。
【００５８】
次に、第６のステップ２７０で、第１の見かけの拡散係数ＡＤＣＭＰＧと第２の見かけの拡散係数ＡＤＣＢＰＧが
0006765972.tif 000017
および
0006765972.tif 000018
の関係にしたがって計算される。
【００５９】
そして、図１に記載のものと同じステップ２２で、鉄起因の局所勾配係数ξＦｅが、第１の見かけの拡散係数ＡＤＣＭＰＧと第２の見かけの拡散係数ＡＤＣＢＰＧの計算値から
0006765972.tif 000019
の関係式によって計算される。
【００６０】
必要に応じて、図１で説明したものと同じステップ２４で、ＲＯＩまたは組織のそれぞれのボクセルに蓄積された鉄の濃度［Ｆｅ］および／または量が、算出された鉄起因の局所勾配係数ξＦｅから、所定の単調変換関数ｇ−１（ξＦｅ）を通じて決定される。
【００６１】
本発明の第２の主要な実施形態は、
0006765972.tif 000020
で表される、観察される組織を表す拡散ＭＲＩ減衰信号のＳ／Ｓ０の任意の減衰モデル関数ｆｎ，ｊ（ｂ・ＡＤＣ１，…，ｂ・ＡＤＣｎ）を用いて一般化されることができ、ここで、ｎは拡散する水の溜まりの総数を示し、２より大きいかまたはこれに等しく、ｉは１からｎまで変化する、拡散する水の溜まりに割り当てられたインデックスであり、ｊはｆ１（ｂ・ＡＤＣｉ）が単一指数関数であり、ｆ２（ｂ・ＡＤＣｉ）がこれまでで定義された尖度関数であるような１または２と等しい整数であり、ＡＤＣ１、…、ＡＤＣｎは、異なる拡散する水の溜まりに対応するモデルの見かけのモデル拡散係数であり、ｒ１、…、ｒｎは、
0006765972.tif 000021
を満たす、それらの異なる拡散する水の溜まりに対応する相対分率である。
【００６２】
このような場合には、一つ一つのボクセル毎に、またはボクセルのセットを含む所定の関心領域（ＲＯＩ）について、
第１のセットの見かけの拡散係数ＡＤＣｉ，ＭＰＧが、ＭＰＧシーケンスおよびプログラムされた勾配減衰係数ｂの第１の複数を用いて取得されたＭＲＩ画像をモデル関数ｆｎ，ｊ（ｂ・ＡＤＣ１，…，ｂ・ＡＤＣｎ）にフィッティングすることにより併せて推定され、
第２のセットの見かけの拡散係数ＡＤＣｉ，ＢＰＧが、ＢＰＧシーケンスおよびプログラムされた勾配減衰係数ｂの第２の複数を用いて取得されたＭＲＩ画像をモデル関数ｆｎ，ｊ（ｂ・ＡＤＣ１， …，ｂ・ＡＤＣｎ）にフィッティングすることにより併せて推定され、
第１の見かけの拡散係数ＡＤＣＭＰＧと第２の見かけの拡散係数ＡＤＣＢＰＧが、
0006765972.tif 000022
および
0006765972.tif 000023
の関係式にしたがって計算される。次に、鉄起因の局所勾配係数ξＦｅが、第１の見かけの拡散係数ＡＤＣＭＰＧと第２の見かけの拡散係数ＡＤＣＢＰＧとの計算値から、
0006765972.tif 000024
の関係式を通じて計算される。
【００６３】
図７によれば、組織内の鉄の堆積を定量化するための装置３０２は、高い空間分解能と精度とを有する拡散強調磁気共鳴イメージングを操作するための磁気共鳴イメージング・スキャナ３０４と、スキャナ３０４を制御し、スキャナで取得されたＭＲＩ撮像データを処理するための手段３０６とを備える。
【００６４】
磁気共鳴イメージング・スキャナ３０４は、
ＭＰＧシーケンスをモノポーラ・パルス拡散勾配スピン・エコー（ＰＧＳＥ）シーケンスとして生成し、勾配のパルスの組にのみ依存するプログラムされた勾配減衰係数ｂを第１の複数の値にわたって変化させ、
第１の配列と同様の拡散時間を有する、交差項を含まないパルス拡散勾配スピン・エコー・シーケンスとしてＢＰＧシーケンスを生成し、プログラムされた勾配減衰係数ｂを第２の複数の値にわたって変化させ、
第１の複数の異なるプログラムされた勾配減衰係数ｂについて第２のシーケンスを用いて、生体組織の視野（ＦＯＶ）のＭＲＩ画像の第１のシリーズを取得し、
第２の複数の異なるプログラムされた勾配減衰係数ｂについて第２のシーケンスを用いて、生体組織の同じ視野（ＦＯＶ）のＭＲＩ画像の第２のシリーズを取得する
よう構成される。
【００６５】
スキャナを制御し、スキャナで取得された撮像データを処理するための手段３０６は、観測される組織を表す拡散ＭＲＩ減衰信号の減衰モデルを格納する手段３０８と、処理手段３１０を備える。
【００６６】
観測された組織を表す拡散ＭＲＩ減衰信号は、図１で説明したのと同じように表現される。
【００６７】
処理手段３１０は、一つ一つのボクセル毎に、またはボクセルのセットを含む所定の関心領域（ＲＯＩ）上で、
第１のシーケンスおよびプログラムされた勾配減衰係数の第１の複数を使用して取得されたＭＲＩ画像を、モデル関数ｆ（ｂ・ＡＤＣ）にフィッティングすることによって第１の見かけの拡散係数ＡＤＣＭＰＧを推定し、
第２のシーケンスおよびプログラムされた勾配減衰係数の第２の複数を使用して取得されたＭＲＩ画像を、モデル関数ｆ（ｂ・ＡＤＣ）にフィッティングすることによって第２の見かけの拡散係数ＡＤＣＢＰＧを推定し、
組織間および／または状態間（例えば、正常または疾患）の相対的な鉄含有量に関する情報を提供する鉄起因の局所勾配係数ξＦｅを第１の見かけの拡散係数ＡＤＣＭＰＧと第２の見かけの拡散係数ＡＤＣＢＰＧとの推定値から、
0006765972.tif 000025
の関係を通じて計算し、
必要に応じて、算出された補正係数ξＦｅから、所定の変換関数ｇ−１（ξＦｅ）を通じて、ＲＯＩまたは組織のそれぞれのボクセルに蓄積された鉄の絶対濃度［Ｆｅ］および／または量を決定する
よう構成される。
【００６８】
変形例として、観察される組織を表す拡散ＭＲＩ減衰信号の減衰モデルを記憶する手段３０８と処理手段３１０はそれぞれ、図６の方法２５２によって使用される双指数減衰モデルまたはｆｎ，ｊモデル関数を用いる任意のモデルを格納し、図６で説明したように処理ステップ２５８、２６０、２７０、２２、２４を処理する、またはｆｎ，ｊモデル関数を用いた処理に適した同様のステップを処理するように構成される。
【００６９】
コンピュータ・ソフトウェアは、データを制御し処理するための手段３０６にロードされた後に、図１または図５または図６に記載したように、部分的または完全にステップを実行するために実行される命令のセットを含む。
【００７０】
ＭＲＩデータを処理するためのステップは、専用のコンピュータ・ソフトウェアを介して、ＭＲＩスキャナ・コンソールとは異なるスタンドアロンのコンソール上で行うことができることに留意すべきである。
【００７１】
ここからは、サルの脳組織内の鉄の測定の場合について、本発明の方法を検証し、変換関数ｇ−１を決定するための較正を確立するために、文字Ｂ、Ｙ、Ｔ、Ｎによってそれぞれ指示された様々な年齢の４頭の非ヒト霊長類（アカゲザル）の脳において行われたＭＲＩ測定に関するいくつかの結果を提示する。
【００７２】
ＭＲＩ測定値を得るために、より具体的に使用された材料および方法は、ここで以下に記載するとおりである。
【００７３】
ＭＲＩの取得に関して、画像のシリーズは、拡散強調エコー・プラナー・イメージング（ＥＰＩ）シーケンスで４チャンネル・フェーズド・アレイ・コイルを用いた全身用３３Ｔ型ＭＲＩスキャナ（ドイツ国エルランゲン市シーメンス社製）を用いて取得された。ＭＰＧシーケンスのパラメータは、ＴＥ／ＴＲ＝８９／３０００ｍｓ、ＦＯＶ＝１２８ｍｍ、マトリックス＝６４×６４、軸方向に２ｍｍの厚さの１５スライス、ｂ＝０、２００、６００、１０００、１４００、１８００、２２００、２６００、３０００ｓ／ｍｍ２であった。バイポーラ勾配パルスを除き、同じパラメータがＢＰＧシーケンス（２回リフォーカスされたスピン・エコー・シーケンス）のために使用された（Songら、１９９９年；リースら、２００３年）。すべてのＢＰＧパルスが、交差項を完全にキャンセルするために等しい持続時間（９．４ｍｓ間隔によって分離された９．４ｍｓ）を有し、２つの勾配の対を１６ｍｓの間隔だけ離した。ＭＰＧとＢＰＧのシーケンスに関しては、拡散の異方性の効果は、この研究に関連していなかったので、勾配パルスが、Ｘ、Ｙ、Ｚ軸上に同時に印加された（勾配ベクトル＝［１，１，１］）。各取得は信号対雑音比（ＳＮＲ）を増加させるために平均化のため、６回繰り返された。Ｔ１強調された参照解剖学的画像を得るために、３次元ＭＰＲＡＧＥ（ＴＲ／ＴＥ＝２２００／３．２ｍｓ、ＦＯＶ＝１５４ｍｍ、マトリックス＝１９２×１９２、０．８ｍｍの等方性の解像度が得られる正中線方向に０．８ｍｍの厚さの１０４スライス）も使用された。
【００７４】
ＭＲＩ画像は尖度関数モデルにしたがってパラメータの推定値を提供するフィッティング・アルゴリズムを用いて定量的に処理され、ここで、推定されたパラメータは、尖度Ｋ、第１の見かけの拡散係数ＡＤＣＭＰＧと第２の見かけの拡散係数ＡＤＣＢＰＧである。
【００７５】
図８Ａと８Ｂは、左から右に、それぞれファントム上と黒質（ＳＮ）、淡蒼球（ＧＰ）、視床、及び大脳皮質についてのサルＢにおけるＲＯＩの位置を示している。
【００７６】
この方法の全体的な取得方法は、まず、室温（２０−２２℃）でファントムを用いて検証された。ファントム（直径２ｃｍのプラスチック製シリンジ）は、シクロヘキサンが充填されていた（フランス国リヨン市シグマ・アルドリッチ・シミ社製）。図８Ａに示すように、測定の関心領域（ＲＯＩ）は、注射器の中央に５スライスに配置された。
【００７７】
図１０に示すような、アカゲザルＢ、Ｙ、Ｔ、Ｎの大脳皮質と大脳基底核における内因性鉄濃度のＭＲＩ測定が、Hardy PAらによって構築されたモデルから推定された大脳皮質と大脳基底核（黒質および淡蒼球）における内因性鉄濃度と比較された。このモデルでは、アカゲザルでの組織学的測定から推定された、年齢と鉄濃度との関係を用いて、黒質（ＳＮ）と淡蒼球（ＧＰ）で鉄濃度が、［Ｆｅ］を鉄濃度（μｇ／ｇ−ｗｗ）として、［Ｆｅ］ＳＮ＝１１．１×年齢（年）−１８．５、［Ｆｅ］ＧＰ＝１３．１×年齢（年）＋１０６と推定されている（ハーディPAら、２００５年）。ξＦｅと推定された鉄濃度［Ｆｅ］との関係が、MedCalc（ベルギー国オステンド市メドカルク・ソフトウェア社製）を用いて行われた線形回帰を用いて試験され、［Ｆｅ］の進化対ξＦｅを記述するために、線形モデルを使用することができることが示されている。
【００７８】
ξＦｅとＤとＫの間に有意な相関はなかった（それぞれ、Ｒ２＝０．０４６７５と０．００６１９６、ｐ＝０．６０７と０．８５３）のに対し、図１１に示すように、ξＦｅと推定された鉄濃度との全体的な関係（すべての動物からのＳＮとＧＰの領域を考慮して）は、［Ｆｅ］［ｍｇ／ｇ−ｗｗ］＝５１９７．３×ξＦｅ−３７１．５（Ｒ２＝０．７９４９、ｐ＝０．００３）で、明らかに線形である。
【００７９】
拡散ＭＲＩは、組織の微細構造、特に脳内（Le Bihanら、２０１２年）に生じる微妙な変化に対して非常に敏感であることがここに示されている。本発明の方法によれば、拡散ＭＲＩは、見かけ上、数十μｇ／ｇ−ｗｗしかない濃度での鉄の堆積を定量化するために使用することができる。組織内、特に脳基底核での鉄負荷の非侵襲的な推定の可能性は、重要な成果である。
【００８０】
拡散ＭＲＩは、組織内の鉄の堆積の存在に敏感であり、鉄を定量化し、精度良く脳組織における鉄含有量のマップを取得するために使用することができる。このような方法は、肝臓や、鉄の堆積が、パーキンソン病のような神経変性疾患を誘導することが示されている脳などの特定の組織における、組織系統の鉄過負荷の影響に関する臨床研究の利益になるであろう。
【００８１】
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【図１】
0006765972.tif 000038
【図２】
0006765972.tif 000039
【図３】
0006765972.tif 000040
【図４】
0006765972.tif 000041
【図５】
0006765972.tif 000042
【図６】
0006765972.tif 000043
【図７】
0006765972.tif 000044
【図８】
0006765972.tif 000045
【図９】
0006765972.tif 000046
【図１０】
0006765972.tif 000047
【図１１】
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