(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式１Ａ及び式１Ｂを有する群からなる、化合物
【化１】
0006695875.tif 000023
（式中、「Ｘ」は独立にＮＨ又はＯから選択され、
「Ｒ、Ｒ1」は、独立に、以下の基：非置換／置換Ｃ１アルキル、非置換／置換Ｃ２アシル、非置換／置換フェニル環のいずれかから選択され、前記置換Ｃ１アルキル、置換Ｃ２アシル又は置換フェニル環は、以下の原子：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで置換されている、
【化２】
0006695875.tif 000024
は、非置換／置換インドリル、又は非置換／置換ベンゾイミダゾリル（Ｎ−原子を介して環に結合している）から選択され、前記置換インドリル又は置換ベンゾイミダゾリルは、以下の基：ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆで置換されている、
「Ａｒ」は、非置換／置換フェニルから選択され、これはいずれかの可能な環の位置で結合しており、前記置換フェニルは、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３又は Ｃ１アルキル鎖で置換されている）。
【請求項２】
式１Ａ及び１Ｂの化合物が以下から選択される、請求項１に記載の化合物。
4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-メチル-6-モルホリノ-N-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-アミン (化合物 1A1 , 表１) 
4-(4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-メチル-6-モルホリノ-N-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-アミン (化合物 1A2, 表１) 
4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミン (化合物 1A3, 表１) 
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド (化合物 1A4, 表１) 
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-フルオロフェニル)-N-(4-モルホリノ-6-(4-フェノキシピペリジン- 1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アセトアミド (化合物 1A5, 表１) 
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-モルホリノ- 1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)アセトアミド (化合物 1A6, 表１) 
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド(化合物 1A7, 表１) 
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-(p-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)- 1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド (化合物 1A8, 表１) 
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド (化合物 1A9, 表１) 
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド(化合物 1A10, 表１) 
2,2,2-トリフルオロ-N-メチル-N-(4-モルホリノ-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)- 1,3,5-トリアジン-2-イル)アセトアミド (化合物 1A11 , 表２) 
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)- 1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アセトアミド (化合物 1A12, 表２) 
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アセトアミド (化合物 1A13, 表２) 
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-(4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アセトアミド (化合物 1A14, 表２) 
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-メチルアセトアミド (化合物 1A15, 表２) 
N,N-ジメチル-4-モルホリノ-6-(4-(p-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン (化合物 1A16, 表２) 
4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミン(化合物 1A17, 表２) 
4-モルホリノ-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)-N,N-ジフェニル-1,3,5-トリアジン-2-アミン (化合物 1A18, 表２) 
4-モルホリノ-N,N-ジフェニル-6-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン (化合物 1A19, 表２) 
4-モルホリノ-N,N-ジフェニル-6-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン (化合物 1A20, 表２) 
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B1, 表３)
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B2, 表３) 
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4- (トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B3, 表３) 
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B4, 表３) 
4-(4-(4-(4-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B5, 表３) 
4-(4-(4-(3-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B6, 表３) 
4-(4-(4-(2-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B7, 表３) 
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(3-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B8, 表３)
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B9, 表３)
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(p-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B10, 表３) 
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(m-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B11, 表４) 
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(o-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B12, 表４) 
4-(4-(5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(p-トリルオキシ)ピペリジン-l-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B13, 表４) 
4-(4-(5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B14, 表４) 
4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B15, 表４) 
4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B16, 表４) 
4-(4-( 1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5 -トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B17, 表４) 
4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B18, 表４) 
4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(2-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B19, 表４) 
4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B20, 表４) 
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B21 , 表５) 
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B22, 表５)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B23, 表５)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B24, 表５) 
N-(4-ブロモフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B25, 表５) 
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B26, 表５)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B27, 表５) 
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B28, 表５) 
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B29, 表５)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(p-トリル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B30, 表５) 
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B31 , 表５) 
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(o-トリル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B32, 表６) 
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(p-トリル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B33, 表６) 
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B34, 表６) 
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B35, 表６)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B36, 表６)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B37, 表６) 
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B38, 表６) 
N-(2-クロロフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B39, 表６)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B40, 表６)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N,N-ビス(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B41, 表７) 
N-(4-ブロモフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B42, 表７) 
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン(化合物 1B43, 表７) 
N-(4-クロロフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B44, 表７) 
N-(1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(化合物lB45, 表７) 
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B46, 表７) 
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B47, 表７) 
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-インドール- 1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B48, 表７) 
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)- 1H-インドール- 1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B49, 表７) 
N-(4-クロロフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B50, 表７) 。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物を含む、ＰＩ３Ｋ阻害剤。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物を含む、抗ガン剤。
【請求項５】
（i-a）式５の二置換トリアジン化合物
【化３】
0006695875.tif 000025
（式中、Ｇ１は、Ｐｈ、(４-Ｆ)-Ｐｈ、ＣＨ３、及びＣＯＣＦ３からなる群から選択され、Ｇ２は、ＣＨ３、ＣＯＣＦ３、及びＰｈからなる群から選択される）を、式６のアリールオキシピペリジン
【化４】
0006695875.tif 000026
（式中、ＦＧ３は、Ｈ、４-Ｆ、４-ＣＨ３、４-ＣＦ３、４-ＯＣＦ３、及び２-Ｆからなる群から選択される）と、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮからなる群から選択される（添加された）有機溶媒中で、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３からなる群から選択される（添加された）アルカリ金属炭酸塩の存在下、１０℃〜８０℃の範囲の温度にて、１〜２４時間の範囲の時間反応させて、式１Ａ（１−２０）の化合物
【化５】
0006695875.tif 000027
（式中、Ｇ１は、Ｐｈ、(４-Ｆ)-Ｐｈ、ＣＨ３、及びＣＯＣＦ３からなる群から選択され、Ｇ２は、ＣＨ３、及びＣＯＣＦ３からなる群から選択され、ＦＧは、４-Ｆ、２-Ｆ、Ｈ、４-ＣＦ３、４-ＣＨ３、及び４-ＯＣＦ３からなる群から選択される）
の化合物を得る工程を含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項６】
(i-b) 式８の化合物
【化６】
0006695875.tif 000028
（式中、ＦＧ１はＨ又はＦから選択され、ＦＧ２は２-ＣＨＦ２又はＨから選択される）を、式６のアリールオキシピペリジン
【化７】
0006695875.tif 000029
（式中、ＦＧ３は４-Ｆ、４-ＯＭｅ、４-ＯＣＦ３、２-ＣＦ３、４-Ｃｌ、３-Ｃｌ、２-Ｃｌ、４-ＣＮ、２-ＣＮ、４-ＣＨ３、３-ＣＨ３、２-ＣＨ３、４-ＣＦ３、４-Ｆ、２-Ｆ、２-ＣＦ３からなる群から選択される）と、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮからなる群から選択される（添加された）有機溶媒中で、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３からなる群から選択される（添加された）アルカリ金属炭酸塩の存在下、１０℃〜８０℃の範囲の温度にて、１〜２４時間の範囲の時間反応させて、式１Ｂ（１−２０）の化合物
【化８】
0006695875.tif 000030
（式中、ＦＧ１はＨ又は５-Ｆから選択され、ＦＧ２はＨ又は２-ＣＨＦ２から選択され、ＦＧ３は４-Ｆ、４-ＯＭｅ、４-ＯＣＦ３、２-ＣＦ３、３-Ｃｌ、２-Ｃｌ、４-ＣＮ、２-ＣＮ、４-ＣＨ３、３-ＣＨ３、２-ＣＨ３、４-ＣＦ３、４-Ｆ、２-Ｆ、４-Ｃｌ、２-ＣＦ３からなる群から選択される）を得る工程を含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項７】
（ii-a）式８の化合物
【化９】
0006695875.tif 000031
（式中、ＦＧ１はＨ又はＦから選択され、ＦＧ２は２-ＣＨＦ２又はＨから選択される）を、式９のピペリドン
【化１０】
0006695875.tif 000032
と、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮからなる群から選択される（添加された）有機溶媒中で、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３からなる群から選択される（添加された）アルカリ金属炭酸塩の存在下、１０℃〜８０℃の範囲の温度にて、１〜２４時間の範囲の時間反応させて、式１０の三置換トリアジン化合物
【化１１】
0006695875.tif 000033
（式中、ＦＧ１はＨ又は５-Ｆから選択され、ＦＧ２はＨ又は２-ＣＨＦ２から選択される）を得て、前記式１０の化合物を式１１の置換アリールアミン
【化１２】
0006695875.tif 000034
（式中、ＦＧ４は、４-Ｆ、２-Ｆ、４-Ｃｌ、４-Ｂｒ、３,４-ジＣｌ、４-ＣＦ３、４-ＯＣＦ３、４-ＯＣＨ３、２-ＯＣＨ３、２-ＣＦ３、３-ＯＣＨ３、４-ＣＨ３及び２-ＣＨ３からなる群から選択される）と、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨからなる群から選択される（添加された）有機溶媒中で、酢酸及び、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウムから選択される（添加された）還元剤の存在下、１０℃〜８０℃の範囲の温度において、１〜２４時間の範囲の時間反応させて、式１Ｂ（２１−４０）の化合物
【化１３】
0006695875.tif 000035
（式中、ＦＧ１はＨ又は５−Ｆから選択され、ＦＧ２は２-ＣＨＦ２又はＨから選択され、ＦＧ４は、４-Ｆ、２-Ｆ、４-Ｃｌ、４-Ｂｒ、３,４-ジＣｌ、４-ＣＦ３、４-ＯＣＦ３、４-ＯＣＨ３、２-ＯＣＨ３、２-ＣＦ３、３-ＯＣＨ３、４-ＣＨ３及び２-ＣＨ３からなる群から選択される）を得る工程を含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項８】
（ii-b）式１４の化合物
【化１４】
0006695875.tif 000036
（式中、ＦＧ１はＨであり、ＦＧ２は２-ＣＨＦ２である）を、ピペリドン９と、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮからなる群から選択される（添加された）有機溶媒中で、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３からなる群から選択される（添加された）アルカリ金属炭酸塩の存在下、１０℃〜８０℃の範囲の温度にて、１〜２４時間の範囲の時間反応させて、式１５の三置換トリアジン化合物
【化１５】
0006695875.tif 000037
（式中、ＦＧ１はＨであり、ＦＧ２は２-ＣＨＦ２である）を得て、前記式１５の化合物を、式１１の置換アリールアミン
【化１６】
0006695875.tif 000038
（式中、ＦＧ４は、４-Ｆ、４-Ｃｌ、４-ＣＦ３、４-ＯＣＨ３及び４-ＯＣＦ３からなる群から選択される）と、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨからなる群から選択される（添加された）有機溶媒中で、酢酸及び、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウムから選択される（添加された）還元剤の存在下、１０℃〜８０℃の範囲の温度において、１〜２４時間の範囲の時間反応させて、式１Ｂ（４６−５０）の化合物
【化１７】
0006695875.tif 000039
（式中、ＦＧ１はＨであり、ＦＧ２は、２-ＣＨＦ２であり、ＦＧ４は、４-Ｆ、４-ＯＣＨ３、４-ＯＣＦ３、４-ＣＦ３、及び４-Ｃｌからなる群から選択される）を得る工程を含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項９】
アリールオキシピペリジンが、4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン、4-(4-メトキシフェノキシ)ピペリジン、4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ) ピペリジン、4-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン、4-(4-クロロフェノキシ)ピペリジン、4-(3-クロロフェノキシ )ピペリジン、4-(2-クロロフェノキシ)ピペリジン、4-(p-トリルオキシ)ピペリジン、4-(m-トリルオキシ)ピペリジン、4-(o-トリルオキシ)ピペリジン、4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン、4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル、2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル、4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジンからなる群から選択される、請求項５又は６に記載の製造方法。
【請求項１０】
置換アリールアミンが、4-フルオロアニリン、4-トリフルオロメチルアニリン、4-トリフルオロメトキシアニリン、4-メトキシアニリン、4-ブロモアニリン、3,4-ジクロロアニリン、2-フルオロアニリン、2-メトキシアニリン、2-トリフルオロメチルアニリン、3-メトキシアニリン、2-メチルアニリン、3-メチルアニリン、4-メチルアニリンからなる群から選択される請求項７又は８に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）を阻害する、一般式１のヘテロ環化合物を含む新規な1,3,5-置換トリアジンに関する。本発明はまたそれらの製造方法及びがん治療のための薬剤又は医薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞レベルにおいて、ホスホイノシチド-3-キナーゼ（PI3K）シグナル伝達は、多くの重要な過程、例えば、細胞周期進行、細胞の増殖、生存、及び細胞遊走、細胞内小胞輸送に関与している。PI3Kは、構造及び基質特異性にしたがって３つのサブファミリー、すなわち、クラスI、クラスII、及びクラスIIIに分類することができる脂質キナーゼのファミリーを表している（Liuら, Nature review drug discovery, 2009, 8, 627; Courtenyら, J Clin Oncol, 2010, 28, 1075)。クラスI PI3Kは、脂質キナーゼのなかでも最も広範囲にわたって研究されており、ヘテロ二量体タンパク質であって、それぞれ、より小さな制御ドメインと、より大きな110 kDaの触媒ドメインを含み、p110α、p110β、p110γ、及びp110δとして区別される４つのアイソフォームを生じさせる（Walkerら, Mol. Cell 2000, 6, 909)。さらに、PI3Kシグナル伝達を弱めることができるアイソフォーム選択的阻害剤は、ガン、炎症（Barberら, Nat. Med. 2005, 11, 933）、心血管系疾患、及び自己免疫疾患の治療に顕著な治療有効性を有するはずである。ガンにおいて、証拠は、クラス1AのPI3Kキナーゼp110αの阻害が標的に対して最も適切であると思われることを示唆しており、なぜなら多くのガンにおいて、p110αアイソフォームが増幅され、活性化されているからである（Stephensら, Curr. Opin. Pharmacol. 2005, 5, 357）。
【０００３】
ここ１０年で、多くの小さな分子がPI3Kアイソフォーム阻害剤として発見されており、治療薬としての新しい機会を提示している。それら小分子のうちいくつかは、現在、様々なタイプのガンに対する第I相又は第II相臨床試験のいずれかにある。例には、Novartis社によって開発されたNVP-BEZ235（Garcia-Echeverriaら, WO2006/ 122806A2）、Novartis社によって開発されたNVP-BGT226（Kwangら, Clin cancer res. 2011, 17(22), 7114）、Exelixis社によって開発されたXL-147、XL-765（P. Wuら, Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 5540）、Genentech社によって開発されたGDC0941（Adrianら, J. Med. Chem. 2008, 51, 5522）、Pfizer社によって開発されたPKI-587（Mallonら, Clin cancer res. 2011, 17(10), 3194）、GSK社によって開発されたGSK1059615（Steven D. Knightら, ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1, 39）、Zenyaku kogyo社によって開発されたZSTK474（Yaguchiら, J. Natl. Cancer inst. 2006, 98, 545; Kongら, Cancer sci. 2007, 98, 1439; Gordonら, J. Med. Chem. 2011, 54, 7105-7126; Gordonら, WO2010/ 110686A1 ; Vladimirら, WO2011/ 135520A1; Gordonら, WO2010/ 110685A2 ; Venkatesanら, WO2009/ 143317A1）が含まれる。多くのPI3K阻害剤が臨床前の及び様々な臨床試験にあるにもかかわらず、なお、ガンの治療のための新しいPI3K阻害剤の発見に対する必要性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００６／１２２８０６号
【特許文献２】国際公開第２０１０／１１０６８６号
【特許文献３】国際公開第２０１１／１３５５２０号
【特許文献４】国際公開第２０１０／１１０６８５号
【特許文献５】国際公開第２００９／１４３３１７号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Liuら, Nature review drug discovery, 2009, 8, 627
【非特許文献２】Courtenyら, J Clin Oncol, 2010, 28, 1075
【非特許文献３】Walkerら, Mol. Cell 2000, 6, 909
【非特許文献４】Barberら, Nat. Med. 2005, 11, 933
【非特許文献５】Stephensら, Curr. Opin. Pharmacol. 2005, 5, 357
【非特許文献６】Kwangら, Clin cancer res. 2011, 17(22), 7114
【非特許文献７】P. Wuら, Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 5540
【非特許文献８】Adrianら, J. Med. Chem. 2008, 51, 5522
【非特許文献９】Mallonら, Clin cancer res. 2011, 17(10), 3194
【非特許文献１０】Steven D. Knightら, ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1, 39
【非特許文献１１】Yaguchiら, J. Natl. Cancer inst. 2006, 98, 545
【非特許文献１２】Kongら, Cancer sci. 2007, 98, 1439
【非特許文献１３】Gordonら, J. Med. Chem. 2011, 54, 7105-7126
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の主な目的は、抗がん剤として、1,3,5-置換トリアジンを含むヘテロ環化合物を提供することである。本発明のなお別の目的は、新規な1,3,5-トリアジン系化合物を調製する方法を提供することである。本発明のなお別の目的は、がん（癌）の治療のための治療法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、1,3,5-置換トリアジン含有へテロ環化合物、それらの調製方法、及びガンを治療するための薬剤としてのそれらの使用に関する。
【０００８】
第一の側面では、本発明は一般式１：
【化１】
0006695875.tif 000002
を有する化合物に関連する。
【０００９】
上記式中、「Ｓ１」は下記式Ｉａ又はＩｂ：
【化２】
0006695875.tif 000003
の１つから選択され、
かつ、置換基「Ｓ２」は下記式１ｃ：
【化３】
0006695875.tif 000004
からなる群から選択され、
式中、「Ｘ」は独立にＮＲ３、Ｏ、ＣＨ２のいずれかから選択され；
「Ｒ１、Ｒ２」は、独立に、非置換／置換アルキルＣ１〜Ｃ１４、非置換／置換アシルＣ２〜Ｃ１４、非置換／置換フェニル環のいずれかから選択され、さらなる置換基には、いずれかの可能な位置においてモノ又はジ又はポリ置換の、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどが含まれる；
Ｒ３は独立に、Ｈ、非置換／置換アルキルＣ１〜Ｃ１４、非置換／置換アシルＣ２〜Ｃ１４、非置換／置換フェニル環のいずれかから選択され、さらなる置換基には、いずれかの可能な位置においてモノ又はジ又はポリ置換の、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどが含まれる；
【化４】
0006695875.tif 000005
は、独立に、以下の非置換／置換Ｎ−ヘテロ環：インドリル、トリアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリルなど（これらはＮ−原子を介して又はいずれかの可能な環の位置で結合している）のいずれかから選択され、さらに置換ヘテロ環は、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどのいずれかを含む；
「Ａｒ」は、独立に、非置換／置換フェニル、非置換／置換ナフチルのいずれかから選択され、これはいずれかの可能な環の位置で結合しており、さらなる置換基は、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどから選択される；
「ヘテロ−Ａｒ」は、独立に、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリルなどの非置換／置換へテロ環から選択され、かつ環の任意の可能な位置で結合されており、さらに置換へテロ環は以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどのいずれかを含む；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１４、及びＲ１７は、独立に、以下の基：Ｈ、直鎖状アルキル鎖Ｃ１〜Ｃ１０、分岐状アルキル鎖Ｃ３〜Ｃ１０、非置換／置換フェニル環などのいずれかから選択される。
【００１０】
別の側面では、好ましいサブクラスは、一般式１に属する以下の式１Ａ又は１Ｂを有する。
【化５】
0006695875.tif 000006
【００１１】
上記式中、「Ｘ」は独立にＮＲ３、Ｏ、ＣＨ２のいずれかから選択され、
「Ｒ１、Ｒ２」は、独立に、以下の原子又は基：非置換／置換アルキルＣ１〜Ｃ１４、非置換／置換アシルＣ２〜Ｃ１４、非置換／置換フェニル環、非置換／置換へテロ環のいずれかから選択され、さらなる置換基には、いずれかの可能な位置においてモノ又はジ又はポリ置換の、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどが含まれる。
Ｒ３は独立に、Ｈ、非置換／置換アルキルＣ１〜Ｃ１４、非置換／置換アシルＣ２〜Ｃ１４、非置換／置換フェニル環のいずれかから選択され、さらなる置換基には、いずれかの可能な位置においてモノ又はジ又はポリ置換の、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどが含まれる。
【化６】
0006695875.tif 000007
は、独立に、以下の非置換／置換Ｎ−ヘテロ環：インドリル、トリアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリルなど（これらはＮ−原子を介して又はいずれかの可能な環の位置で結合している）などのいずれかから選択され、さらに置換ヘテロ環は、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどのいずれかを含む。
「Ａｒ」は、独立に、非置換／置換フェニル、非置換／置換ナフチルなどのいずれかから選択され、これはいずれかの可能な環の位置で結合しており、さらなる置換基は、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどから選択される。
「ヘテロ−Ａｒ」は、独立に、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリルなどの任意の非置換／置換へテロ環から選択され、環の任意の可能な位置で結合されており、さらに置換へテロ環は以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどのいずれかを含む。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１４、及びＲ１７は、独立に、以下の置換基：Ｈ、直鎖状アルキル鎖Ｃ１〜Ｃ１０、分岐状アルキル鎖Ｃ３〜Ｃ１０、非置換／置換フェニル環などのいずれかから選択される。
【００１２】
本発明のなお別の態様では、一般式１の化合物は、PI3K抗ガン剤として有用である。
【００１３】
本発明のさらに別の態様では、一般式１の化合物は、PI3Kαアイソフォームを阻害する。
【００１４】
本発明のなお別の態様では、一般式１の化合物は、インビトロでガン細胞株の活動を阻害する。
【００１５】
本発明の別の態様では、一般式１の化合物の製造方法は、以下の工程を含む。
（i）式５又は８の二置換トリアジン化合物を、アリールオキシピペリジン又はピペリドン類と、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮからなる群から選択される（添加された）有機溶媒中で、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３（添加された）からなる群から選択されるアルカリ金属炭酸塩の存在下、１０℃〜８０℃の範囲の温度にて、１〜２４時間の範囲の時間反応させて、式１Ａ（１−２０）又は式１Ｂ（１−２０）又は三置換トリアジン化合物１０若しくは１５の化合物を得る工程；
（ii）三置換トリアジン化合物１０又は１５を、式１１の（添加された）置換アリールアミン（式中、ＦＧ４は、４-Ｆ、４-ＣＦ３、４-ＯＣＨ３、４-Ｂｒ、３,４-ジＣｌ、２-Ｆ、２-ＯＣＨ３、２-ＣＦ３、３-ＯＣＨ３、２-ＣＨ３、４-ＣＨ３からなる群から選択される）と、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨからなる群から選択される（添加された）有機溶媒中で、酢酸及び、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される（添加された）還元剤の存在下、１０℃〜８０℃の範囲の温度において、１〜２４時間の範囲の時間反応させて、化合物１Ｂ（２１−４０）又は化合物１Ｂ（４６−５０）をそれぞれ得る工程；
（iii）三置換トリアジン化合物１Ｂ２１を、式１２の置換アリールボロン酸（式中、ＦＧ５はハロゲン又はＣＦ３からなる群から選択される）と、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＭｅＯＨ、ＣＨ３ＣＮ（添加された）からなる群から選択される有機溶媒中、トリエチルアミン及び酢酸銅の存在下で、１０℃〜８０℃の範囲の温度にて、１〜２４時間の範囲の時間反応させて、式１Ｂ（４１−４５）の化合物を得る工程。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
式１Ａ及び１Ｂは、表１、２、３、４、５、６、及び７において言及されている代表的化合物の一般的構造を示している。
【図１】図１は、化合物１Ａ（１−２０）の合成のための合成方法（スキーム１）を示している。
【図２】図２は、化合物１Ｂ（１−２０）の合成のための合成方法（スキーム２）を示している。
【図３】図３は、化合物１Ｂ（２１−４０）の合成のための合成方法（スキーム３）を示している。
【図４】図４は、化合物１Ｂ（４１−４５）の合成のための合成方法（スキーム４）を示している。
【図５】図５は、化合物１Ｂ（４５−５０）の合成のための合成方法（スキーム５）を示している
【００１７】
［表の説明］
［表１］表１は、式１Ａに属し、（図１）に示したスキーム１の通り合成された代表的化合物１Ａ（１−１０）の構造を示している。
［表２］表２は、式１Ａに属し、（図１）に示したスキーム１の通り合成された代表的化合物１Ａ（１１−２０）の構造を示している。
［表３］表３は、式１Ｂに属し、（図２）に示したスキーム２の通り合成された代表的化合物１Ｂ（１−１０）の構造を示している。
［表４］表４は、式１Ｂに属し、（図２）に示したスキーム２の通り合成された代表的化合物１Ｂ（１１−２０）の構造を示している。
［表５］表５は、式１Ｂに属し、（図３）に示したスキーム３の通り合成された代表的化合物１Ｂ（２１−３０）の構造を示している。
［表６］表６は、式１Ｂに属し、（図３）に示したスキーム３の通り合成された代表的化合物１Ｂ（３１−４０）の構造を示している。
［表７］表７は、式１Ｂに属し、（図４及び図５）に示したスキーム４及びスキーム５の通り合成された代表的化合物１Ｂ（４１−５０）の構造を示している。
［表８］表８は、酵素に基づくアッセイ（PI3Kα）による一般式１の化合物の阻害結果を示している。
＊500 nmにおける、インビトロPI3Kαキナーゼ阻害；＋は50%より大きく70%までの阻害を示す、そして＋＋は70%より大きな阻害を示す。
［表９］は、ガン細胞株での、MTTアッセイによる、一般式１の化合物の阻害結果を示している。
＊10μMでのインビトロ細胞株阻害：＋は30%〜50%の阻害を示す、そして＋＋は50%より大きな阻害を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
［本発明の詳細な説明］
本発明は、より新しい世代のトリアジン系化合物、それらの調製方法、及びガンを治療するための薬剤としてそれらの使用に関する。
【００１９】
第一の側面では、本発明は、一般式１：
【化７】
0006695875.tif 000008
を有する化合物に関する。
【００２０】
上記式中、置換基「Ｓ１」は下記式１ａ又は１ｂ：
【化８】
0006695875.tif 000009
の１つから選択され、
かつ、置換基「Ｓ２」は下記式１ｃ：
【化９】
0006695875.tif 000010
からなる群から選択される。
式中、「Ｘ」は独立にＮＲ３、Ｏ、ＣＨ２のいずれかから選択される。
「Ｒ１、Ｒ２」は、独立に、非置換／置換アルキルＣ１〜Ｃ１４、非置換／置換アシルＣ２〜Ｃ１４、非置換／置換フェニル環のいずれかから選択され、さらなる置換基には、いずれかの可能な位置におけるモノ又はジ又はポリ置換の、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどが含まれる。
Ｒ３は独立に、Ｈ、非置換／置換アルキルＣ１〜Ｃ１４、非置換／置換アシルＣ２〜Ｃ１４、非置換／置換フェニル環のいずれかから選択され、さらなる置換基には、いずれかの可能な位置におけるモノ又はジ又はポリ置換の、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどが含まれる。
【化１０】
0006695875.tif 000011
は、独立に、以下の非置換／置換Ｎ−ヘテロ環：インドリル、トリアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリルなど（これらはＮ−原子を介して又はいずれかの可能な環の位置で結合している）のいずれかから選択され、さらに置換ヘテロ環は、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどのいずれかを含む。
「Ａｒ」は、独立に、非置換／置換フェニル、非置換／置換ナフチルなどのいずれかから選択され、これはいずれかの可能な環の位置で結合しており、さらなる置換基は、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどから選択される。
「ヘテロ−Ａｒ」は、独立に、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリルなどの非置換／置換へテロ環から選択され、かつ環の任意の可能な位置で結合されており、さらに置換へテロ環は以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどのいずれかを含む。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１７は、独立に、以下の基：Ｈ、直鎖状アルキル鎖Ｃ１〜Ｃ１０、分岐状アルキル鎖Ｃ３〜Ｃ１０、非置換／置換フェニル環などのいずれかから選択される。
【００２１】
別の側面では、好ましいサブクラスは、一般式１に属する以下の式１Ａ又は１Ｂを有する。
【化１１】
0006695875.tif 000012
【００２２】
上記式中、「Ｘ」は独立にＮＲ３、Ｏ、ＣＨ２のいずれかから選択される。
「Ｒ１、Ｒ２」は、独立に、以下の原子又は基：非置換／置換アルキルＣ１〜Ｃ１４、非置換／置換アシルＣ２〜Ｃ１４、非置換／置換フェニル環、非置換／置換へテロ環のいずれかから選択され、さらなる置換基には、いずれかの可能な位置におけるモノ又はジ又はポリ置換の、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどが含まれる。
Ｒ３は独立に、Ｈ、非置換／置換アルキルＣ１〜Ｃ１４、非置換／置換アシルＣ２〜Ｃ１４、非置換／置換フェニル環、非置換／置換へテロ環のいずれかから選択され、さらなる置換基には、いずれかの可能な位置においてモノ又はジ又はポリ置換の、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどが含まれる。
【化１２】
0006695875.tif 000013
は、独立に、以下の非置換／置換Ｎ-ヘテロ環：インドリル、トリアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリルなど（これらはＮ-原子を介して又はいずれかの可能な環の位置で結合している）のいずれかから選択され、さらに置換ヘテロ環は、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどのいずれかを含む。
「Ａｒ」は、独立に、非置換／置換フェニル、非置換／置換ナフチルのいずれかから選択され、これはいずれかの可能な環の位置で結合しており、さらなる置換基は、以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどから選択される。
「ヘテロ-Ａｒ」は、独立に、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリルなどの非置換／置換へテロ環から選択され、環の任意の可能な位置で結合されており、さらに置換へテロ環は以下の原子又は基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキル鎖、ＣＯＯＲ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ１０、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１７、シクロアルキルなどのいずれかを含む。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１４、及びＲ１７は、独立に、以下の置換基：Ｈ、直鎖状アルキル鎖Ｃ１〜Ｃ１０、分岐状アルキル鎖Ｃ３〜Ｃ１０、非置換／置換フェニル環などのいずれかから選択される。
【００２３】
一般式１の化合物は、抗ガン剤として有用である。
【００２４】
一般式１にしたがう式１Ａ及び１Ｂの化合物はPI3Kαアイソフォームを阻害する。
【００２５】
一般式１にしたがう式１Ａ及び１Ｂの化合物は、インビトロでのガン細胞株への活性を示す。
【００２６】
一般式１にしたがう式１Ａの化合物、この化合物は、式（５）の二置換トリアジン化合物を、置換アリールオキシピペリジン（６）と、有機溶媒N,N-ジメチルホルミアミド中で、塩基である炭酸カリウムの存在下、室温で、２４時間反応させて、一般式１にしたがう式１Ａ（１−２０）の化合物を得ることによって調製される。
【００２７】
一般式１にしたがう式１Ｂの化合物、この化合物は、式（８）の二置換トリアジン化合物を、置換アリールオキシピペリジン（６）と、有機溶媒N,N-ジメチルホルミアミド中で、塩基である炭酸カリウムの存在下、室温で、２４時間反応させて、一般式１にしたがう式１Ｂ（１−２０）の化合物を得ることによって調製される。
【００２８】
これらの化合物、並びにその混合物、その異性体、生理学的に機能する塩誘導体、及び薬剤は、ガンの予防又はガンを治療するための療法に有用である。医薬として許容可能な塩の調製のために適した酸は、以下のものに限定されないが、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸
クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、及びメタンスルホン酸、ホウ酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸（glucoheptoic acid）、Ｄ-グルコン酸、Ｄ-グルクロン酸、グリコール酸、馬尿酸である。
【００２９】
医薬として許容可能な塩を調製するために適した塩基は、以下にものに限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化アンモニウム、アンモニア、トリエチルアミン、ベネタミン（benethamine）、ベンザチン（benzathine）、コリン、デアノール（deanol）、イソプロピルアミン、Ｌ-リシン、Ｌ-アルギニン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、トリエタノールアミンである。
【００３０】
様々な比率及び用量にて、適切な医薬組成及び配合での、一般式１をもつ新規な1,3,5-置換トリアジン骨格の類縁体と、抗ガン治療のために現在処方されている標準薬剤との組み合わせ物。様々な比率及び用量にて、適切な医薬組成及び配合での、一般式１をもつ新規な1,3,5-置換トリアジン骨格の類縁体と、天然由来、すなわち海洋又は陸地に由来するものから誘導されうる又は合成分子でありうる抗ガン剤として報告されている分子との組み合わせ物。
【００３１】
一般式１にしたがう式１Ｂの化合物、この化合物は、式（１０）の二置換トリアジン化合物を、置換アリールアミン（１１）と、有機溶媒DCM中で、酸である酢酸とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下、室温で２４時間反応させて、一般式１の１Ｂ（２０−４０）の化合物を得ることによって調製される。
【００３２】
一般式１にしたがう式１Ｂの化合物は、式（１Ｂ２１）の三置換トリアジン化合物を、式（１２）の置換アリールボロン酸化合物と、有機溶媒DCM中で、トリエチルアミン及び酢酸銅の存在下、室温で２４時間反応させて、一般式１の１Ｂ（４１−４５）の化合物を得ることによって調製される。
【００３３】
一般式１にしたがう式１Ｂの化合物は、式（１５）の三置換トリアジン化合物を、式（１１）の置換アリールアミンと、有機溶媒DCM中で、酢酸及び還元剤トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、室温で２４時間反応させて、一般式１の１Ｂ（４５−５０）の化合物を得ることによって調製される。
【００３４】
式１Ａ及び１Ｂの化合物のうち最も好ましいもは、以下のものを含む。
4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-メチル-6-モルホリノ-N-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-アミン (化合物 1A1 , 表１) 
4-(4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-メチル-6-モルホリノ-N-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-アミン (化合物 1A2, 表１) 
4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミン (化合物 1A3, 表１) 
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド (化合物 1A4, 表１) 
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-フルオロフェニル)-N-(4-モルホリノ-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アセトアミド (化合物 1A5, 表１) 
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-モルホリノ- 1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)アセトアミド (化合物 1A6, 表１) 
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド(化合物 1A7, 表１) 
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-(p-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)- 1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド (化合物 1A8, 表１) 
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド (化合物 1A9, 表１) 
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド(化合物 1A10, 表１) 
2,2,2-トリフルオロ-N-メチル-N-(4-モルホリノ-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アセトアミド (化合物 1A11 , 表２) 
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)- 1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アセトアミド (化合物 1A12, 表２) 
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アセトアミド (化合物 1A13, 表２) 
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-(4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アセトアミド (化合物 1A14, 表２) 
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-メチルアセトアミド (化合物 1A15, 表２) 
N,N-ジメチル-4-モルホリノ-6-(4-(p-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン (化合物 1A16, 表２) 
4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミン (化合物 1A12, 表２) (化合物 1A17, 表２) 
4-モルホリノ-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)-N,N-ジフェニル-1,3,5-トリアジン-2-アミン (化合物 1A18, 表２) 
4-モルホリノ-N,N-ジフェニル-6-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン (化合物 1A19, 表２) 
4-モルホリノ-N,N-ジフェニル-6-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン (化合物 1A20, 表２) 
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B1, 表３)
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B2, 表３) 
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4- (トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B3, 表３) 
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B4, 表３) 
4-(4-(4-(4-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B5, 表３) 
4-(4-(4-(3-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B6, 表３) 
4-(4-(4-(2-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B7, 表３) 
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(3-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B8, 表３)
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B9, 表３)
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(p-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B10, 表３) 
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(m-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B11, 表４) 
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(o-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B12, 表４) 
4-(4-(5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(p-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B13, 表４) 
4-(4-(5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B14, 表４) 
4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B15, 表４) 
4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B16, 表４) 
4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B17, 表４) 
4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B18, 表４) 
4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(2-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B19, 表４) 
4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン (化合物 1B20, 表４) 
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B21, 表５) 
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B22, 表５)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B23, 表５)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B24, 表５) 
N-(4-ブロモフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B25, 表５) 
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B26, 表５)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B27, 表５) 
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B28, 表５) 
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B29, 表５)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(p-トリル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B30, 表５) 
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B31 , 表５) 
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(o-トリル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B32, 表６) 
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(p-トリル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B33, 表６) 
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B34, 表６) 
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B35, 表６)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B36, 表６)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B37, 表６) 
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B38, 表６) 
N-(2-クロロフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B39, 表６)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B40, 表６)
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N,N-ビス(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B41, 表７) 
N-(4-ブロモフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B42, 表７) 
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン(化合物 1B43, 表７) 
N-(4-クロロフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B44, 表７) 
N-(1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(化合物lB45, 表７) 
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B46, 表７) 
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B47, 表７) 
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-インドール- 1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B48, 表７) 
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B49, 表７) 
N-(4-クロロフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン (化合物 1B50, 表７) 。
【００３５】
説明することが意図され、本発明の範囲を限定することを意図されていない以下の例を参照して本発明をさらに説明する。
【実施例】
【００３６】
例１：
化合物（１Ａ１−２０）の調製のための一般的方法
シアヌル酸クロリド（１）（10 g, 54.2 mmol, 1.0当量）を、塩化メチレン（60 ml）中で、-50℃にて、20分間、モルホリン（７）（4.72 ml, 5.42 mmol, 1.0当量）で置換反応をして、中間体（３）を得た。中間体（３）（5 g, 1.0当量）をK2CO3（1.44当量）の存在下、DMF（20 ml）中で-5℃において30分間、次に室温で4時間、二置換アミン（４）でさらに処理して、中間体（５）に導く。DMF（3 ml）中の中間体（５）（100 mg, 1.0当量）の溶液に、K2CO3（1.4当量）及び置換アリールオキシピペリジン（６）（1.44当量）を添加した。この生じた反応混合物を室温で24時間撹拌した。そうして得られた混合物を水（30 ml）に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、2N HCl溶液で洗い、減圧下で乾燥させた。この未精製生成物を、溶媒として酢酸エチル及びヘキサンの混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、式１Ａ（１−２０）の化合物を得た。
【００３７】
例２：
化合物（１Ｂ１−２０）の調製のための一般的方法
シアヌル酸クロリド（１）（10 g, 54.2 mmol, 1.0当量）を、塩化メチレン（60 ml）中で、-50℃にて、20分間、モルホリン（７）（4.72 ml, 5.42 mmol, 1.0当量）で置換反応をして、中間体（３）を得た。中間体（３）（5 g, 1.0当量）をK2CO3（1.44当量）の存在下、DMF（20 ml）中で-5℃において30分間、次に室温で4時間、二置換ベンゾイミダゾール（７）（1.4当量）でさらに処理して、中間体（８）に導いた。DMF（3 ml）中の中間体（８）（100 mg, 1.0当量）の溶液に、K2CO3（1.4当量）及び置換アリールオキシピペリジン（６）（1.44当量）を添加した。この生じた反応混合物を室温で24時間撹拌した。そうして得られた混合物を水（30 ml）に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、2N HCl溶液で洗い、減圧下で乾燥させた。この未精製生成物を、溶媒として酢酸エチル及びヘキサンの混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、式１Ｂ（１−２０）の化合物を得た。
【００３８】
例３：
化合物（１Ｂ２１−４０）の調製のための一般的方法
DMF（20 ml）中、K2CO3（1.44当量）の存在下で、室温において24時間、中間体（８）（5 g, 1.0当量）をピペリドン（９）と反応させて、中間体（１０）の形成をもたらした。ジクロロメタン（3 ml）中の中間体（１０）（100 mg, 1.0当量）の溶液に、酢酸（1当量）及び置換一級芳香族アミン（１１）（1当量）を添加する。この生成した反応混合物を室温で6時間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Na(OAc)3BH）（1当量）を添加した。この生成した反応混合物を再び室温で24時間撹拌した。そうして得られた混合物を水（30 ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、減圧下で乾燥させた。この未精製生成物を、溶媒として酢酸エチル及びヘキサンの混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、式（１Ｂ２１−４０）の化合物を得た。
【００３９】
例４：
化合物（１Ｂ４１−４５）の調製のための一般的方法
ジクロロメタン溶媒中、室温において、（１Ｂ２１）（100 mg, 1.0当量）を置換アリールボロン酸（１２）（2当量）及び酢酸銅（20モル%）と反応させる。この反応混合物に、トリエチルアミン（1当量）を添加した。生じる混合物を室温で24時間撹拌した。そうして得られた混合物を水（30 ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、減圧下で乾燥させた。この未精製生成物を、溶媒として酢酸エチル及びヘキサンの混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、式（１Ｂ４１−４５）の化合物を得た。
【００４０】
例５：
化合物（１Ｂ４６−５０）の調製のための一般的方法
シアヌル酸クロリド（１）（10 g, 54.2 mmol, 1.0当量）を、塩化メチレン（60 ml）中で、-50℃にて、20分間、モルホリン（７）（4.72 ml, 5.42 mmol, 1.0当量）で置換反応をして、中間体（３）を得た。中間体（３）（5 g, 1.0当量）をK2CO3（1.44当量）の存在下、DMF（20 ml）中で-5℃において30分間、置換インドール（１３）（1.4当量）でさらに処理し、室温で4時間さらに撹拌して、中間体（１４）に導いた。DMF（20 ml）中、K2CO3（1.44当量）の存在下で、室温において24時間、中間体（１４）（5 g, 1.0当量）をピペリドン（９）（1.4当量）と反応させて、中間体（１５）へと導いた。ジクロロメタン（3 ml）中の中間体（１５）（100 mg, 1.0当量）の溶液に、酢酸（1当量）及び置換一級芳香族アミン（１１）（1当量）を添加する。この生成した反応混合物を室温で6時間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Na(OAc)3BH）（1当量）を添加した。この生成した反応混合物を再び室温で24時間撹拌した。そうして得られた混合物を水（30 ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、減圧下で乾燥させた。この未精製生成物を、溶媒として酢酸エチル及びヘキサンの混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、式（１Ｂ４６−５０）の化合物を得た。
【００４１】
4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-メチル-6-モルホリノ-N-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-アミン (化合物1A1, 表, 図１)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.26 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.08 - 6.91 (m, 7H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 3.77 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.52- 3.42 (m, 4H), 3.40 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.32 (dt, J = 12.3, 5.3 Hz, 2H), 2.15 (dqd, J = 12.7, 5.4, 2.3 Hz, 2H), 1.88 (dqd, J = 12.8, 5.4, 2.2 Hz, 2H) Mass: ESI [M+1] : 465。
【００４２】
4-(4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-メチル-6-モルホリノ-N-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-アミン （化合物1A2, 表１, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.26 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.09 - 6.84 (m, 7H), 4.31 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.39 (ddq, J = 64.5, 12.3, 6.1 Hz, 6H), 2.34 - 2.20 (m, 2H), 1.92 (qd, J = 12.4, 6.1 Hz, 2H) Mass: ESI [M+1] : 465。
【００４３】
4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミン （化合物1A3, 表１, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.09 - 6.87 (m, 8H), 4.54 - 4.40 (m, 1H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.52 - 3.24 (m, 8H), 3.01 (s, 3H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 2H) Mass: ESI [M+l] : 483。
【００４４】
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド （化合物1A4, 表１, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.41 - 7.14 (m, 6H), 7.14 - 6.80 (m, 4H), 4.39 (tt, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.54 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.47 - 3.20 (m, 6H), 2.30 - 2.12 (m, 2H), 1.90 (dqd, J = 11.1, 5.4, 1.9 Hz, 2H) Mass: ESI [M+1]: 529。
【００４５】
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-フルオロフェニル)-N-(4-モルホリノ-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アセトアミド （化合物1A5, 表１, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.34 - 7.14 (m, 4H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.99- 6.82 (m, 3H), 4.38 (tt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.59 - 3.37 (m, 6H), 3.29 (dt, J = 12.3, 5.3 Hz, 2H), 2.27 - 2.10 (m, 2H), 1.91 (tdd, J = 11.4, 5.4, 1.8 Hz, 2H) Mass: ESI [ M+1] : 547。
【００４６】
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)アセトアミド （化合物1A6, 表１, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.04 (dt, J = 49.3, 7.8 Hz, 4H), 6.94 - 6.79 (m, 2H), 4.09 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.57 - 3.37 (m, 6H), 3.21 (dt, J = 12.2, 5.5 Hz, 2H), 2.14 (ddt, J = 12.9, 7.5, 5.5 Hz, 2H), 1.92 (ddt, J = 12.8, 7.5, 5.5 Hz, 2H) Mass: ESI [M+1] : 565。
【００４７】
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド （化合物1A7, 表１, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.50 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.42 - 7.21 (m, 4H), 7.14- 7.04 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.40 (tt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.54 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.45 - 3.18 (m, 6H), 2.32 - 2.10 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 2H) Mass: ESI [M+1] : 597。
【００４８】
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-(p-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド （化合物1A8, 表１, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.42 - 7.21 (m, 4H), 7.17 - 7.02 (m, 3H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.08 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.59 - 3.39 (m, 6H), 3.19 (dt, J = 12.4, 5.5 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (ddt, J = 12.9, 7.5, 5.5 Hz, 2H), 1.95 (ddt, J = 12.9, 7.5, 5.6 Hz, 2H) Mass: ESI [M+1]: 543。
【００４９】
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド （化合物1A9, 表１, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.39 - 7.21 (m, 4H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 39.7, 7.5 Hz, 4H), 4.38 (tt, J = 8.0, 4.1 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.57 - 3.36 (m, 6H), 3.29 (dt, J = 12.3, 5.4 Hz, 2H), 2.30- 2.10 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 2H) Mass: ESI [M+1]: 613。
【００５０】
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド （化合物1A10, 表１, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.56 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 33.5, 7.5, 1.4 Hz, 5H), 7.17 - 6.89 (m, 3H), 4.68 (p, J = 3.1 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.59- 3.32 (m, 6H), 3.18 (dt, J = 12.4, 5.6 Hz, 2H), 2.22 (dtd, J = 12.2, 5.6, 2.9 Hz, 2H), 2.00 (dtd, J = 12.4, 5.6, 2.9 Hz, 2H) Mass: ESI [M+1] : 597。
【００５１】
2,2,2-トリフルオロ-N-メチル-N-(4-モルホリノ-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アセトアミド （化合物1A11, 表２, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.26 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.06 - 6.86 (m, 3H), 4.14 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.57 - 3.39 (m, 6H), 3.32 (s, 3H), 3.20 (dt, J = 12.4, 5.7 Hz, 2H), 2.22 - 2.05 (m, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 2H) Mass: ESI [M+1] : 467。
【００５２】
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-モルホリノ-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アセトアミド （化合物1A12, 表２, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.23 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.99 - 6.79 (m, 3H), 4.38 (tt, J = 7.6, 3.7 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.55 - 3.34 (m, 6H), 3.29 (dt, J = 12.4, 5.3 Hz, 2H), 2.28 - 2.05 (m, 2H), 2.00- 1.77 (m, 2H) Mass: ESI [M+1] : 549。
【００５３】
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アセトアミド （化合物1A13, 表２, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.11 - 6.84 (m, 4H), 4.12 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.54 - 3.34 (m, 6H), 3.21 (dt, J = 12.3, 5.6 Hz, 2H), 2.14 (ddt, J = 13.0, 7.6, 5.5 Hz, 2H), 1.95 (ddt, J = 13.0, 7.6, 5.6 Hz, 2H) Mass: ESI [M+l] : 567。
【００５４】
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-(4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アセトアミド （化合物1A14, 表２, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.14 - 6.82 (m, 4H), 4.26 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.60 - 3.34 (m, 6H), 3.18 (dt, J = 12.4, 5.5 Hz, 2H), 2.17 (ddt, J = 12.9, 7.5, 5.5 Hz, 2H), 2.00 (ddt, J = 12.8, 7.5, 5.5 Hz, 2H) Mass: ESI [M+l] : 567。
【００５５】
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-メチルアセトアミド （化合物1A15, 表１, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.01 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 4.61 - 4.52 (m, 1H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.56 - 3.41 (m, 6H), 3.39 - 3.31 (m, 5H), 2.22 (dqd, J = 12.9, 5.4, 2.3 Hz, 2H), 1.94 (dqd, J = 12.9, 5.4, 2.3 Hz, 2H) Mass: ESI [M+1] : 485。
【００５６】
N,N-ジメチル-4-モルホリノ-6-(4-(p-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン （化合物1A16, 表１, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.52 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 4H), 3.30 (dt, J = 12.4, 5.3 Hz, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 1.89 (dqd, J = 12.8, 5.4, 2.0 Hz, 2H) Mass: ESI [M+1] : 399。
【００５７】
4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミン （化合物1A17, 表２, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.52 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 4H), 3.30 (dt, J = 12.4, 5.3 Hz, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 1.89 (dqd, J = 12.8, 5.4, 2.0 Hz Mass: ESI [M+1] : 403。
【００５８】
4-モルホリノ-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)-N,N-ジフェニル-1,3,5-トリアジン-2-アミン （化合物1A18, 表２, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 6H), 7.04 - 6.86 (m, 9H), 4.50- 4.41 (m, 1H), 3.44 (ddd, J = 14.0, 10.1, 5.0 Hz, 4H), 3.32 (dt, J = 12.3, 5.3 Hz, 2H), 3.98 - 2.00 (m, 14H), 3.51 - 2.00 (m, 8H), 2.17 (dqd, J = 12.9, 5.4, 2.2 Hz, 2H), 1.91 (dqd, J = 12.8, 5.4, 2.2 Hz, 2H) Mass: ESI [M+1]: 509。
【００５９】
4-モルホリノ-N,N-ジフェニル-6-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン （化合物1A19, 表２, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.51 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 5H), 7.05 - 6.86 (m, 8H), 4.10 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.58 - 3.49 (m, 4H), 3.40 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.20 (dt, J = 12.3, 5.4 Hz, 2H), 2.19 (ddt, J = 12.8, 7.4, 5.5 Hz, 2H), 1.94 (ddt, J = 12.8, 7.4, 5.5 Hz, 2H) Mass: ESI [M+1] : 577。
【００６０】
4-モルホリノ-N,N-ジフェニル-6-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン （化合物1A20, 表２, 図１）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.26 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.05 - 6.94 (m, 6H), 6.89 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 4.48 (p, J = 2.7 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.56 - 3.41 (m, 6H), 3.30 (dt, J = 12.4, 5.4 Hz, 2H), 2.13 (dtd, J = 12.4, 5.4, 2.8 Hz, 2H), 1.87 (dtd, J = 12.4, 5.4, 2.8 Hz, 2H) Mass: ESI [M+l] : 593。
【００６１】
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B1, 表３, 図２)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.35 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 53.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 2H), 7.07 - 6.83 (m, 4H), 4.53 (tt, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 33.6, 4.7 Hz, 10H), 1.95 (d, J = 40.2 Hz, 4H)。Mass: ESI [M+1] : 526。
【００６２】
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B2, 表３, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 54, 1H),7.45 (m, 2H), 6.92 (m, 4H), 4.50 (m, 1H), 4.08 (d, J = 4 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 6 Hz, J = 39 Hz, 13H,), 1.99 (dd, J = 1 Hz, J = 31 Hz, 4H)。Mass: ESI [M+1] : 538。
【００６３】
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B3, 表３, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 54, 1H ), 7.45 (m, 2H), 6.92 (m, 4H), 4.50 (m, 1H), 4.08 (d, J = 4 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 6 Hz, J = 39 Hz, 13H,), 1.99 (dd, J = 1 Hz, J = 31 Hz, 4H)。Mass: ESI [M+1] :592。
【００６４】
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B4, 表３, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 41.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.35 (m, 3H), 7.01 (dd, J = 15.2, 8.7 Hz, 2H), 4.91 - 4.71 (m, 1H), 4.22 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 35.7 Hz, 9H), 2.00 (dd, J = 25.l, 14.4 Hz, 4H)。Mass: ESI [M+1] :576。
【００６５】
4-(4-(4-(4-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B5, 表３, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 6.6, 2.3 Hz, 2H), 4.62 - 4.52 (m, 1H), 4.05 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 36.6 Hz, 9H), 1.96 (d, J = 39.3 Hz, 4H)。Mass: ESI [M+1] :542。
【００６６】
4-(4-(4-(3-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(2-(ジフルオロメチル)- 1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B6, 表３, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 6.l, 3.0 Hz, 1H), 4.15 - 3.97 (m, 2H), 3.89 (ddd, J = 37.4, 19.6, 4.2 Hz, 10H), 1.97 (d, J = 34.7 Hz, 4H)。Mass: ESI [M+l] : 542。
【００６７】
4-(4-(4-(2-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B7, 表３, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.36 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 53.6 Hz, 2H), 7.50- 7.28 (m, 7H), 7.22 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 7.06 - 6.84 (m, 4H), 4.80-4.61 (m, 2H), 4.03 (d, J = 24.4 Hz, 8H), 3.83 (d, J = 34.1 Hz, 15H), 1.99 (s, 8H). Mass: ESI [M+1]: 542。
【００６８】
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-( 4-(3-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B8, 表３, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 6.l, 3.0 Hz, 1H), 4.15 - 3.97 (m, 2H), 3.89 (ddd, J = 37.4, 19.6, 4.2 Hz, 10H), 1.97 (d, J = 34.7 Hz, 4H)。Mass: ESI [M+1] : 526。
【００６９】
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B9, 表３, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ8.36 (d, J=8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8 Hz, 1H), 7.73 (t, J=54, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.21 (d, J=3Hz, 1H), 7.01 (d, J=3Hz, 1H), 6.96 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.08 (d, J=4 Hz, 2H), 3.89 (dd, J=6 Hz, J=39 Hz, 10H), 1.99 (dd, J=1 Hz, J=31 Hz, 4H)。Mass: ESI [M+1] :526。
【００７０】
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-( 4-(p-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B10, 表３, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.65 - 4.48 (m, 1H), 4.15 - 3.98 (m, 2H), 3.87 (t, J = 25.4 Hz, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.05 - 1.87 (m, 4H)。Mass: ESI [M+1] : 522。
【００７１】
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-( 4-(m-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B11, 表４, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 13.9, 8.3 Hz, 3H), 4.60 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 2H), 3.88 (ddd, J = 35.9, 18.7, 4.2 Hz, 10H), 2.34 (s, 3H), 1.96 (d, J = 30.2 Hz, 4H)．Mass: ESI [M+1] :522。
【００７２】
4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-( 4-( o-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B12, 表４, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.57 (dq, J = 9.3, 3.2 Hz, 1H), 4.15 - 3.97 (m, 2H), 3.86 (ddd, J = 37.4, 7.5, 4.1 Hz, 10H), 2.29 (d, J = 14.1 Hz, 3H), 1.96 (dd, J = 29.1, 3.9 Hz, 4H)。Mass: ESI [M+1] : 522。
【００７３】
4-(4-(5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(p-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B13, 表４, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.19 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 3H), 6.82 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.42 (tt, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.55 - 3.41 (m, 6H), 3.32 (dt, J = 12.4, 5.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 490。
【００７４】
4-(4-(5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-( 4-( 4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B14, 表４, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.48 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 3H), 7.07 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.41 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.58 - 3.41 (m, 6H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 2.29 (td, J = 12.8, 6.0 Hz, 2H), 1.95 (td, J = 12.8, 6.0 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 544。
【００７５】
4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B15, 表４, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.46 (s, 1H), 8.14 - 7.76 (m, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.37 - 7.23 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.41 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.58 - 3.41 (m, 6H), 3.33 (dt, J = 12.1, 5.9 Hz, 2H), 2.29 (td, J = 12.7, 5.9 Hz, 2H), 1.95 (td, J = 12.6, 5.9 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 526。
【００７６】
4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B16, 表４, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.46 (s, 1H), 8.15 - 7.76 (m, 1H), 7.74 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 6.95 - 6.83 (m, 4H), 4.41 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.58 - 3.41 (m, 6H), 3.33 (dt, J = 12.2, 5.9 Hz, 2H), 2.29 (td, J = 12.7, 5.9 Hz, 2H), 1.95 (td, J = 12.7, 5.9 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1]: 542。
【００７７】
4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B17, 表４, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.14 (s, 1H), 8.13 - 7.73 (m, 1H), 7.69 - 7.52 (m, 1H), 7.29 (dtd, J = 20.1, 7.4, 1.6 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 4.45 (tt, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H), 3.78 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.57 - 3.40 (m, 6H), 3.33 (dt, J= 12.4, 5.3 Hz, 2H), 2.28 (dqd, J= 11.1, 5.4, 1.9 Hz, 2H), 1.97 (dqd, J = 11.2, 5.5, 1.9 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 476。
【００７８】
4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B18, 表４, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.55 - 7.71 (m, 2H), 7.68 - 7.52 (m, 1H), 7.29 (dtd, J = 19.3, 7.4, 1.6 Hz, 2H), 7.03 - 6.81 (m, 4H), 4.83 (tt, J = 7.8, 3.9 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.56 - 3.40 (m, 6H), 3.32 (dt, J = 12.4, 5.3 Hz, 2H), 2.28 (dqd, J = 11.1, 5.4, 1.8 Hz, 2H), 1.94 (dqd, J = 11.1, 5.4, 1.8 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 476。
【００７９】
4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(2-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B19, 表４, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.15 (s, 1H), 7.90 - 7.73 (m, 1H), 7.69 - 7.52 (m, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 3H), 7.14 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.09 - 6.31 (m, 2H), 4.71 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.57 - 3.40 (m, 6H), 3.33 (dt, J = 12.2, 6.0 Hz, 2H), 2.28 (ddd, J = 18.6, 10.1, 6.0 Hz, 2H), 1.96 (ddd, J = 12.3, 10.1, 6.0 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1]: 492。
【００８０】
4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン （化合物1B20, 表４, 図２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.47 (s, 1H), 8.14 - 7.76 (m, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 3H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 4.25 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.58 - 3.42 (m, 6H), 3.20 (dt, J = 12.3, 5.4 Hz, 2H), 2.36 (ddt, J = 12.8, 7.4, 5.4 Hz, 2H), 2.00 (ddt, J = 12.9, 7.5, 5.5 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 526。
【００８１】
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン（化合物1B21, 表５, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 53.7 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 13.7, 5.8 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 - 6.50 (m, 2H), 4.69 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.84 (m, 8H), 3.64 - 3.44 (m, 1H), 3.33 - 3.03 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 12.2, 9.5 Hz, 2H), 1.45 (dd, J = 21.1, 9.9 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 525。
【００８２】
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B22, 表５, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 53.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.28 (m, 4H), 6.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.78 - 4.58 (m, 2H), 3.84 (dd, J = 34.4, 4.2 Hz, 8H), 3.71 - 3.58 (m, 1H), 3.36 - 3.12 (m, 2H), 2.22 (td, J = 10.7, 5.4 Hz, 2H), 1.51 - 1.35 (m, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 575。
【００８３】
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-( 4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B23, 表５, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 53.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 34.0, 3.7 Hz, 8H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 3.23 (dt, J = 17.6, 7.5 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.45 (dd, J = 22.7, 11.7 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 591。
【００８４】
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B24, 表５, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.79 - 4.53 (m, 2H), 3.88 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 3.80 (d, J = 4.1 Hz, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.21 (dt, J = 23.5, 11.7 Hz, 2H), 2.18 (dd, J = 14.8, 9.0 Hz, 2H), 1.46 - 1.37 (m, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 537。
【００８５】
N-(4-ブロモフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B25, 表５, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 7.49- 7.34 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 33.5, 3.9 Hz, 8H), 3.64 - 3.50 (m, 1H), 3.34 - 3.07 (m, 2H), 2.28 - 2.08 (m, 2H), 1.44 (dd, J = 21.4, 10.4 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 585。
【００８６】
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B26, 表５, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 36.2 Hz, 8H), 3.55 (ddd, J = 14.0, 9.9, 4.2 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 14.7, 9.4 Hz, 2H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 1.47 - 1.38 (m, 2H)。Mass: ESI [M+1]: 575。
【００８７】
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B27, 表５, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.4, 7.1, 3.5 Hz, 2H), 7.06 - 6.94 (m, 2H), 6.77 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 - 6.59 (m, 1H), 4.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 33.4, 4.4 Hz, 8H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 3.36 - 3.15 (m, 2H), 2.21 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 10.5 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 525。
【００８８】
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B28, 表５, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 6.89 (td, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 10.1, 3.7 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 3.68 - 3.55 (m, 1H), 3.29 (dt, J = 23.5, 11.6 Hz, 2H), 2.30 - 2.09 (m, 2H), 1.58 - 1.44 (m, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 537。
【００８９】
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B29, 表５, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.4, 7.1, 3.5 Hz, 2H), 7.06 - 6.94 (m, 2H), 6.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 - 6.59 (m, 1H), 4.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 33.4, 4.4 Hz, 8H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 3.36 - 3.15 (m, 2H), 2.21 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 10.5 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 575。
【００９０】
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(p-トリル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B30, 表５, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ8.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 53.7 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 34.0, 3.7 Hz, 8H), 3.58 (m, 1H), 3.35 - 3.09 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.30 - 2.11 (m, 2H), 1.45 (dd, J = 22.0, 9.8 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 522。
【００９１】
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B31, 表６, 図３)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ8.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 53.7 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 34.0, 3.7 Hz, 8H), 3.58 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.35 - 3.09 (m, 2H), 2.30 - 2.11 (m, 2H), 1.45 (dd, J = 22.0, 9.8 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1]: 537。
【００９２】
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(o-トリル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B32, 表６, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 53.7 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 34.0, 3.7 Hz, 8H), 3.58 (m, 1H), 3.35 - 3.09 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.30- 2.11 (m, 2H), 1.45 (dd, J = 22.0, 9.8 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1]: 521。
【００９３】
1-(4-(5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(p-トリル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B33, 表６, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.48 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.11 - 6.96 (m, 3H), 6.50 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 13.9, 9.2 Hz, 5H), 3.53 (dddd, J = 20.4, 14.8, 7.8, 3.9 Hz, 7H), 3.29 (dt, J = 12.3, 5.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.92 (dtd, J = 12.2, 5.6, 3.1 Hz, 2H), 1.79 (dtd, J = 12.4, 5.6, 3.1 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 489。
【００９４】
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B34, 表６, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.47 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 3H), 7.07 (td, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.63 - 3.41 (m, 7H), 3.13 (dt, J = 12.3, 5.6 Hz, 2H), 1.90 (dtd, J = 12.3, 5.6, 3.9 Hz, 2H), 1.78 (dtd, J = 12.4, 5.6, 3.9 Hz, 2H), 0.36 (s, 1H)。Mass: ESI [M+1] : 543。
【００９５】
1-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-( 4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B35, 表６, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.45 (s, 1H), 8.18 - 7.75 (m, 1H), 7.74 - 7.48 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (pd, J = 7.5, 1.7 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.63 - 3.41 (m, 7H), 3.13 (dt, J = 12.4, 5.6 Hz, 2H), 1.90 (dtd, J = 12.3, 5.6, 3.9 Hz, 2H), 1.78 (dtd, J = 12.3, 5.6, 3.8 Hz, 2H), 0.37 (s, 1H)。Mass: ESI [M+1] : 525。
【００９６】
1-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B36, 表６, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.18 (s, 1H), 8.15 - 7.72 (m, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 1H), 7.29 (dtd, J = 19.6, 7.4, 1.7 Hz, 2H), 6.77 (d, J=7.4Hz, 2H), 6.50 (d,1=7.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.79 (t, J=4.9 Hz, 4H), 3.61 - 3.42 (m, 7H), 3.29 (dt, J = 12.5, 6.3 Hz, 2H), 1.97 - 1.74 (m, 4H)。Mass: ESI [M+1] : 541。
【００９７】
1-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-( 4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B37, 表６, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.14 (s, 1H), 8.14 - 7.73 (m, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 1H), 7.29 (dtd, J = 19.5, 7.4, 1.6 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.58 - 6.46 (m, 2H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.58 -3.27 (m, 10H), 1.97 (ddt, J = 12.2, 7.4, 6.0 Hz, 2H), 1.81 (ddt, J = 12.3, 7.5, 6.1 Hz, 2H)。Mass: ESI [M+1]: 475。
【００９８】
1-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B38, 表６, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.17 (s, 1H), 8.15 - 7.71 (m, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 1H), 7.29 (dtd, J = 19.5, 7.4, 1.6 Hz, 2H), 6.93 - 6.80 (m, 2H), 6.69 - 6.51 (m, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.79 (t, J=4.9Hz,4H), 3.57 - 3.38 (m, 7H), 3.36 - 3.25 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 475。
【００９９】
1-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2-クロロフェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B39, 表６, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.60 - 7.71 (m, 2H), 7.68 - 7.52 (m, 1H), 7.29 (dtd, J = 19.5, 7.4, 1.6 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.51 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 3.79 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.57 - 3.41 (m, 7H), 3.36 - 3.25 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 2H) Mass: ESI [M+1] : 491。
【０１００】
1-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B40, 表６, 図３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.47 (s, 5H), 8.18 - 7.76 (m, 5H), 7.74 - 7.33 (m, 11H), 7.33 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 10H), 7.18 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 5H), 6.65 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 5H), 6.56 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 5H), 4.82 (s, 5H), 3.78 (t, J = 4.5 Hz, 20H), 3.59 - 3.29 (m, 45H), 2.11 - 1.98 (m, 10H), 1.77 - 1.63 (m, 10H) Mass: ESI [M+1] : 525。
【０１０１】
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N,N-ビス(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B41, 表７, 図４)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.78 (dt, J = 14.5, 7.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.33 -7.20 (m, 2H), 7.07 (d, J = 40.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.87 (m, 8H), 4.02 (tt, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.54 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.49 - 3.37 (m, 4H), 3.31 (dt, J = 12.4, 5.3 Hz, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 2H)。Mass: ESI [M+1] : 619。
【０１０２】
N-(4-ブロモフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B42, 表７, 図４）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.80 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 6.9, 2.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 3H), 6.96 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.19 (p, J = 3.7 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.52 (ddt, J = 22.l, 9.5, 5.2 Hz, 6H), 3.21 - 3.07 (m, 2H), 2.09 (dtdd, J = 18.2, 12.3, 5.7, 3.7 Hz, 4H) Mass: ESI [M+1] : 679。
【０１０３】
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B43, 表７, 図４）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.85 - 7.74 (m, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 7.7, 4.1 Hz, 5H), 7.02 - 6.89 (m, 2H), 4.14 (p, J = 3.1 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.64 - 3.47 (m, 4H), 3.41 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.25 (dt, J = 12.4, 5.3 Hz, 2H), 1.98 (dtd, J = 12.4, 5.3, 3.1 Hz, 2H), 1.83 (dtd, J = 12.4, 5.3, 3.1 Hz, 2H)。ESI [M+1]: 669。
【０１０４】
N-(4-クロロフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B44, 表７, 図４）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.76 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (dqd, J = 14.5, 7.4, 1.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 12, 2H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.96 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.98 (tt, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.51 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 4H), 3.30 (dt, J = 12.4, 5.4 Hz, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 2H)。ESI [ M+1] : 635。
【０１０５】
N-(1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン （化合物1B45, 表７, 図４）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.24 (s, 4H), 8.80 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 7.89 - 7.77 (m, 4H), 7.65 (ddd, J = 20.2, 14.0, 6.4 Hz, 8H), 7.36- 7.21 (m, 9H), 7.12 (s, 2H), 6.96 (ddd, l= 26.8, 11.5, 6.4 Hz, 17H), 4.41 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 3.78 (t, J = 4.5 Hz, 14H), 3.62 (t, J = 4.5 Hz, 8H), 3.40 (tdt, J = 24.2, 12.2, 6.0 Hz, 24H), 2.22 (ddt, J = 12.2, 7.4, 6.0 Hz, 8H), 2.10 - 1.92 (m, 8H)。ESI [M+1]: 670。
【０１０６】
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B46, 表７, 図５）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 29.4, 28.0 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.57 - 6.47 (m, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.78 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.59 - 3.46 (m, 5H), 3.42 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.19 (dt, J = 12.4, 5.4 Hz, 2H), 1.99 (dtd, J = 12.4, 5.4, 3.2 Hz, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.4, 5.5, 3.2 Hz, 2H)。ESI [M+1]: 524。
【０１０７】
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-( 4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B47, 表７, 図５）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.48 - 7.37 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 29.4, 28.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.79 (dd, J = 9.3, 4.8 Hz, 7H), 3.64 (s, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 5H), 3.42 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.25 (dt, J = 12.4, 5.5 Hz, 2H), 1.90 (dtd, J = 12.3, 5.4, 3.2 Hz, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.4, 5.5, 3.2 Hz, 2H)。ESI [M+1]: 536。
【０１０８】
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B48, 表７, 図５）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.18 (ddd, J = 14.9, 7.2, 1.7 Hz, 2H), 7.13 - 6.96 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.58 - 3.40 (m, 7H), 3.31 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 3.20 (dt, J = 12.3, 5.5 Hz, 2H), 2.00 (ddt, J = 13.0, 7.6, 5.6 Hz, 2H), 1.81 (ddt, J = 13.0, 7.5, 5.5 Hz, 2H)。ESI [M+1]: 590。
【０１０９】
1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミン （化合物1B49, 表７, 図５）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.27 - 7.13 (m, 3H), 7.07 (dd, J = 44.8, 14.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.61 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.52 - 3.39 (m, 5H), 3.32 (dt, J = 12.3, 5.3 Hz, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H)。ESI [M+1]: 574。
【０１１０】
N-(4-クロロフェニル)-1-(4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン （化合物lB50, 表７, 図５）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.45 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.18 (ddt, J = 7.8, 5.7, 1.6 Hz, 4H), 7.06 (dd, J = 29.4, 28.0 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.78 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.59 - 3.46 (m, 5H), 3.42 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.24 (dt, J = 12.4, 5.4 Hz, 2H), 1.89 (dtd, J = 12.4, 5.4, 3.2 Hz, 2H), 1.70 (dtd, J = 12.4, 5.4, 3.2 Hz, 2H)。ESI [M+1]: 540。
【０１１１】
【表１】
0006695875.tif 000014
【０１１２】
【表２】
0006695875.tif 000015
【０１１３】
【表３】
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【０１１４】
【表４】
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【０１１５】
【表５】
0006695875.tif 000018
【０１１６】
【表６】
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【０１１７】
【表７】
0006695875.tif 000020
【０１１８】
パートＢ：生物学的評価
生物化学アッセイ(PI3K阻害アッセイ)
下に示すクラスI PI3キナーゼ酵素αを阻害するその能力について、化合物を評価した。
【０１１９】
PI3K-αアッセイ：PI3Kα（12.5mM グリシン-NaOH (pH 8.5), 50 mM KCl, 2.5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.05% CHAPS中に希釈したもの）を、12.5 mM グリシン-NaOH (pH 8.5), 50 mM KCl, 2.5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.05% CHAPS, 0.01 mM ATP、及び0.05 mM diC8 PIP2を含む20μlの合計体積中で試験する。上記酵素を、80分間試験し、その後、20μlのADP-Glo試薬を添加する。40分間のさらなるインキュベートの後、キナーゼ検出緩衝液（Kinase Detection Buffer）40μlを添加する。その試験液を40分間インキュベートし、次にPerkin Elmer社のEnVisionで、１秒／ウェルで読み取る。
【０１２０】
結果：薬剤のPI3Kαの%阻害値は、生物学的又は生化学的機能を阻害することにおける化合物の有効性を測定する。酵素に基づく阻害値%の測定は、さらなる試験の目的のために薬剤候補を絞りこむために、薬剤の活性の早期の分析及び評価に役立つ。標準的薬剤であるZSTK474は、PI3Kαに対して500 nmにおいて70%より大きな阻害を示し、３０個の化合物、すなわち、1A3、1A5、1A6、1A8、1A9、1A10、1A14、1A15、1A19、1B1、1B4、1B8、1B11、1B12、1B15、1B18、1B19、1B23、1B24、1B25、1B26、1B28、1B31、1B34、1B37、1B41、1B42、1B43、1B47、及び1B49は、PI3Kαに対して500 nmにおいて70%より大きな阻害を示した。全てのスクリーニングの結果を表８に示す。
【０１２１】
インビトロ細胞株活性：
細胞培養、増殖条件、及び処理：ヒト乳ガン細胞株MDAMB231、MFC-7、及びヒト前立腺ガン細胞株PC-3を欧州培養細胞収集機関（European Collection of Cell Cultures (ECACC)）から入手した。細胞は、10%ウシ胎仔血清（FBS）、ペニシリン（100単位/ml）、ストレプトマイシン（100μg/ml）、L-グルタミン（0.3 mg/ml）、ピルビン酸ナトリウム（550mg/ml）、及びNaHCO3 (2 mg/ml)を補充したRPMI-1440培地中で増殖させた。CO2インキュベーター（Thermocon Electron Corporation, USA）中で、37℃において、95%の空気及び5%のCO2の雰囲気中で、98%の湿度で、細胞を増殖させた。さまざまな分子をDMSOに溶かし、完全培地中の細胞培養液に送達した。
【０１２２】
細胞増殖アッセイ：細胞の生存能力を測定するためにMTTアッセイを行い、それは以前記述されたようにして行った（kumarら, 2013）。手短にいえば、6×103個を96ウェルプレートに播き、様々な濃度の様々な分子で5日間処理した。MTT染料20μl（2.5 mg/ml）を、試験の終了の3時間前に添加した。ホルマザン結晶（Formazen crystal）を150μlのDMSOに溶かし、ODを570 nmにて測定した。
【０１２３】
結果：いくつかの合成した化合物も、２種の乳ガン細胞株MDAMB231、MCF-7、及び１つの前立腺ガン細胞株PC-3に対するそれらの抗増殖活性について調べた。多くの分子が、インビトロでのガン細胞株アッセイにおいて強い抗増殖活性を示し、その全ての結果は表９に示されている。標準的薬剤であるZSTK474を参照基準とした。
【０１２４】
【表８】
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【０１２５】
【表９】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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