(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）：
P-E-I（I）
（式中、
Pは一般式（II）：
-(CH2)n-O-(CH2)k-X（II）
によって表される基であり、
ここで、
nは3〜8の整数であり、
kは0、1又は2であり、
Xは、CH2OH、CH2OAc、CH(O)、又は、
【化１】
0006636133.tif 000076
からなる群から選択される基を表し、
ここで、
R2は-NHR3；-NR20R21；-OR22；-(OCH2-CH2)i-R23；ヒドロキシル基、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、及びオキソからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換される-C3〜C10ヘテロシクリル；-(Xaa)O；
ここで、
R3は(SO2R30)；(OR31)；-C1〜C6アルカンジイル(SO2R32)；-C1〜C6アルカンジイル(CO2H)；アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を表し、
前記アリール基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及び-C(=O)OR51からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換され、
前記ヘテロアリール基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及び-C(=O)OR51からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換され、
前記シクロアルキル基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及び-C(=O)OR51からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換され、
前記ヘテロシクロアルキル基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及び-C(=O)OR51からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換されるものであり、
R30は、C1〜C6アルキル基又はアリール基であり、
前記C1〜C6アルキル基は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、1個、2個又は3個のフッ素原子又は塩素原子又はヒドロキシル基で任意に置換され、
前記アリール基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、及び-N(C1〜C6)ジアルキルからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換されるものであり、
R31は、1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換されるC1〜C6アルキル基、又は1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換されるC3〜C6シクロアルキル基であり、
R32は、1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換されるC1〜C6アルキル基、又は1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換されるC3〜C6シクロアルキル基であり、
R20及びR21は各々独立して水素原子；1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で置換されてもよいC1〜C6アルキル基；1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で置換されてもよいC3〜C6シクロアルキル基；-C1〜C6アルキルジイル(CO2H)を表すか、又は1個以上のC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、フッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で置換されてもよいC3〜C10ヘテロシクロアルキルを共に形成し、
R22は水素原子、C1〜C6アルキル基；又はC3〜C6シクロアルキル基であり、
ここで、前記C1〜C6アルキル基又は前記C3〜C6シクロアルキル基は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、--N(C1〜C6)ジアルキル、-NH(C1〜C6)アルキルジイル-C1〜C6アルコキシ、1個、2個若しくは3個のフッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシル、又はC1〜C6アルコキシ、アラルキル基、ヘテロアルキル基、又はヘテロアルキルシクロアルキル基で任意に置換されるものであり、
R23は、-OH、-O(C1〜C3)アルキル又は-N(C1〜C3)ジアルキルであり、
iは1〜10の整数であり、
Xaaは、Gly、従来のD,L-、D-若しくはL-アミノ酸、非従来のD,L-、D-若しくはL-アミノ酸、又は2 mer〜10 merのペプチドを表し、アミド結合によって-C(=O)に結合され、
-(Xaa)OにおけるOは1〜10の整数であり、
R5は水素原子；フッ素原子又は塩素原子；-CF3；-C(=O)OR51；-NHC(=O)R52；-C(=O)NR53R54；又は-S(O2)OHを表し、
R51は水素原子；C1〜C6アルキル基；又はC3〜C6シクロアルキル基を表し、ここで、前記C1〜C6アルキル基又は前記C3〜C6シクロアルキル基は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、-NH(C1〜C6)アルキルジイル-C1〜C6アルコキシ、1個、2個若しくは3個のフッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシル、又はC1〜C6アルコキシで任意に置換されるものであり、
R52、R53及びR54は、各々独立して1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されるC1〜C6アルキル基；1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されるC3〜C6シクロアルキル基；又はC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で任意に置換されるアリール基を表し、
R9はC1〜C6アルキル、又はアリールを表し、
ここで、前記C1〜C6アルキルは-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、-NH(C1〜C6)アルキルジイル-C1〜C6アルコキシ、1個、2個又は3個のフッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、-C(=O)-アリール、-C(=O)C1〜C6アルコキシで任意に置換され、
前記アリール基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換されるものであり、
gは1又は2であり、
X1は酸素原子；硫黄原子；又はNHを表し、
Eは一般式（III）又は一般式（IV）：
【化３】
0006636133.tif 000077
によって表わされる基であり、
ここで、
R12及びR13は好ましくはシス配置にあり、
式（III）において環Aは、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、及び-N(C1〜C6)ジアルキルからなる群から独立して選択される、1個〜3個又は1個〜4個の置換基で置換されてもよい、芳香族の炭素環又は複素環を含む、少なくとも1つの二重結合を含む5員又は6員の炭素環又は複素環を表し、
L及びTは、各々独立して環原子を表し、ここで、LとTとは互いに隣接し、
R12及びR13は、各々独立して、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル、-NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、-C(=O)-アリール、-C(=O)C1〜C6アルキル、又は-SO2(C1〜C6アルキル）；又は-SO2アリールを表し、
ここで、先述のC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ又はアリールのいずれかは、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノアルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で任意に置換され、又は、
R12及びR13は共に5員環若しくは6員環を形成し、
その環は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノアルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で任意に置換されるものであり、
Iは、-(CH2)m-Yであり、
ここで、
mは3〜6の整数であるが、但し、Eが一般式（III）による基である場合、mは3〜5の整数であるものとし、
Yは、
【化４】
0006636133.tif 000078
（Oxamide：オキサミド） 
からなる群から選択される基を表し、
ここで、
R40、R41、R43、R44、R46、R48及びR49は、各々独立して、水素原子、-C1〜C6アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6アルコキシ、-C(=O)アリール、又は-C(=O)C1〜C6アルキルを表し、
ここで、先述のC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はアリールのいずれかは、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換され、又は、
R40及びR41若しくはR43及びR44は共に5員環又は6員環を形成し、
その環は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されてもよく、
R42、R45、R47及びR50は各々独立して-C1〜C3アルキルを表し、
ここで、
前記C1〜C3アルキルは、-NH2、-NH(C1〜C3)アルキル、-N(C1〜C3)ジアルキル、C1〜C3アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C3アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C3アルキルカルボニルチオ-、C1〜C3アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C3)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されてもよく、又は、
R40及びR41；R43及びR44；R49及びR50は共に5員環又は6員環を形成し、
その環は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されてもよく、
fは0〜2の整数であるが、
但し、Xが一般式（II）中の酸素原子に対してアルファ位又はベータ位のカルボニル炭素を有する-C(=O)Oモチーフを含まない場合、Yはオキサミド、カルバメート又はカルバミドである）
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
R12及びR13の各々が水素原子であり、
Pが、
-(CH2)3-O-(CH2)-X81；-(CH2)5-O-(CH2)-X81
であり、
ここで、
X81が、
【化５】
0006636133.tif 000079
からなる群から選択される基を表し、
R2'が-NHR3'；-OR22'；-(OCH2-CH2)i-R23；
ここで、
R3'が(SO2R30)；(OR31)；-C1〜C6アルカンジイル(SO2R32)；又は-C2〜C6アルカンジイル(CO2H)を表し、
R22'が水素、又は-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、-NH(C1〜C6)アルキルジイル-C1〜C6アルコキシ、1個、2個若しくは3個のフッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシ、又はC1〜C6アルコキシで任意に置換されるC3〜C6シクロアルキル基であり、
R23及びiが請求項１に定義される通りであり、
R9'が上記R9に定義される通りであり、
R9''がC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換されるアリールを表すが、
但し、nが3又は5である場合、kが1であり、Eが一般式（III）又は一般式（IV）による基であるものとする、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Xが、
【化６】
0006636133.tif 000080
であり、
R2が-OR22；-(OCH2-CH2)i-R23；
R23及びiが請求項１に定義される通りであり、
R22が請求項1に定義される通りである、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
Xが-C(=O)OH、又はカルボン酸の好適な塩である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Yが請求項1によって定義されるオキサミドの1つである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Xが、
【化７】
0006636133.tif 000081
であり、
R2が-OR22；-(OCH2-CH2)i-R23；
R22、R23及びiが請求項1に定義される通りであり、
Yが請求項1によって定義されるオキサミドの1つである、請求項1〜3及び5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
XがC(=O)OHであり、Yが請求項1によって定義されるオキサミドの1つである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
下記式（V）：
【化８】
0006636133.tif 000082
（式中、
R55は-OH；-OR22；-(OCH2-CH2)i-R23を表し、
R22、R23及びiは請求項1に定義される通りであり、
Yは、
【化９】
0006636133.tif 000083
（oxamide:オキサミド）
からなる群から選択される基を表し、
ここで、R40〜R50は請求項1に定義される通りであり、
R57及びR58は水素であるか、又はC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個〜3個若しくは1個〜4個の置換基で任意に置換される、5員環若しくは6員環を共に形成し、
sは0、1、又は2であるが、但し、R57及びR58が共に5員環又は6員環を形成する場合、sは0であるものとし、
式（V）中の二重結合は、R57及びR58が水素である場合シス配置の炭素−炭素二重結合を表すか、又は、
この二重結合がR57及びR58によって共に形成された5員環又は6員環の一部である）を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
R55が-OH又は-(OCH2-CH2)i-R23を表し、
iが2〜4、
Yがオキサミド、カルバミド又はカルバメートであり、
R57及びR58がいずれもHであるか、又は置換若しくは非置換の5員若しくは6員の芳香環を共に形成し、
sが1であるか、又はR57及びR58が共に置換若しくは非置換の5員若しくは6員の芳香環を形成する場合、sが0である、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
【化１０−１】
0006636133.tif 000084
【化１０−２】
0006636133.tif 000085
【化１０−３】
0006636133.tif 000086
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
下記式（VI）：
【化１１】
0006636133.tif 000087
を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
生理学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
心血管疾患の治療における使用に対する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又は請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
心房細動、心室性不整脈、心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、不適応性心臓肥大、並びに心室性期外収縮、心室性頻脈、悪性心室性頻脈、心房性頻脈、心房粗動及び心房細動を含む心臓不整脈、拡張型心筋症、並びに高血圧性心疾患からなる群から選択される、心血管疾患の治療における使用に対する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又は請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
経口、局所、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、鼻腔内で投与される、請求項12に記載の組成物又は請求項13に記載の使用に対
する化合物。
【請求項１６】
スプレー、エアロゾル、フォーム、吸入剤、粉末、錠剤、カプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、茶、シロップ、顆粒、チュアブル錠、軟膏、クリーム、ゲル、坐剤、口内錠、リポソーム組成物、及び注射に適した溶液からなる群から選択される剤形である、請求項13〜15のいずれか一に記載の使用に対する組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オメガ-3多価不飽和脂肪酸（n-3 PUFA）に由来する生物活性脂質メディエーターの代謝的にロバストな（metabolically robust）類縁体である、一般式（I）による化合物に関する。本発明は、更に、これらの化合物の1以上を含む組成物、及び心血管疾患の治療又は予防に対するこれらの化合物又は組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
オメガ-6及びオメガ-3の多価不飽和脂肪酸（n-6及びn-3 PUFA）は、哺乳動物の食餌の必須構成要素である。生物学上最も重要なn-3PUFAは、エイコサペンタエン酸（EPA、20:5 n-3）及びドコサヘキサエン酸（DHA、22:6 n-3）である。食餌由来のn-3 PUFAは、血漿脂質レベルの調節、心血管機能及び免疫機能、炎症、インスリン作用、並びにニューロン発生及び視覚機能等の正常な健康状態及び慢性疾患に影響を与える多様な生理学的プロセスに対して効果を有する。
【０００３】
n-3 PUFAの摂取は、遺伝子発現調節と共に、膜組成及び機能、エイコサノイド合成、並びにシグナル伝達に対する効果を伴って、体内で実質的に全ての細胞へのそれらの分布をもたらす。
【０００４】
疫学的研究、臨床研究、及び実験研究は、魚油n-3 PUFA（EPA及びDHA）が心血管疾患を防ぐことを実証した。n-3 PUFAは、冠動脈性心疾患による死亡率及び心臓性突然死の割合を引き下げる。
【０００５】
心室性不整脈の防止は、心筋梗塞の後、及び心不全患者におけるn-3 PUFAによる心臓性突然死の予防を担う主な因子であると考えられる。また、心房細動に対するヒト研究においてn-3 PUFAの顕著な抗不整脈効果が観察された。n-3 PUFAによる可能性のある心臓の利益は、高い血漿レベルのトリグリセリド及び炎症促進性サイトカイン等の一般的なリスク因子の減少に加えて、更には鬱血性心不全及びアテローム性動脈硬化の予防及び治療にまで及ぶ。
【０００６】
さらに、疫学的研究及び実験研究は、n-3 PUFA摂取が黄斑変性のリスクの減少、並びに結腸癌、乳癌、前立腺癌、及び他の癌のより低い発生率と関連することを示した。黄斑変性及び癌の防止における主な共通機構は、病的血管新生を阻害するn-3 PUFAの能力で構成される。EPA及びDHAは、血管透過性及び炎症を阻害する。血管新生は、n-6 PUFA及びn-6 PUFA由来の代謝産物によって促進されるが、n-3 PUFA及びn-3 PUFA由来の代謝産物によって阻害される、腫瘍の成長及び転移において必須の段階である。
【０００７】
さらに、PUFAの最も重要な生物学的役割のうちの1つは、多くの機能を調節することができる生物学的活性脂肪酸代謝産物の産生のための前駆物質を供給することである。例えば、アラキドン酸（AA;20:4、n-6）は、シトクロムP450（CYP）酵素によって強力な生物学的活性を有する幾つかのクラスの酸化された代謝産物へと代謝される。主な代謝産物として、20-ヒドロキシエイコサテトラエン酸（20-HETE）、並びに一連の位置異性体及び立体異性体のエポキシエイコサトリエン酸（EET）が挙げられる。CYP4A及びCYP4Fのアイソフォームは、20-HETE、並びにCYP2C及びCYP2JのアイソフォームであるEETを生じる。
【０００８】
EPA（20:5、n-3）及びDHA（22:6、n-3）は、AAを代謝するCYPアイソフォームに対する代替基質としてはたらく場合があることが知られている（非特許文献1、非特許文献2）。AAをEETへとエポキシ化する（epoxidize）CYP2C及びCYP2Jのサブファミリーのメンバーは、EPAをエポキシエイコサテトラエン酸（EEQ）へ、またDHAをエポキシドコサペンタエン酸（EDP）へと代謝する。EPA及びDHAをAAと区別するω-3二重結合は、ほとんどのエポキシゲナーゼによる好ましい攻撃部位であり、主な代謝産物として17,18-EEQ及び19,20-EDPの形成をもたらす。AAを20-HETEへとヒドロキシル化するCYP4A及びCYP4Fのアイソフォームは、EPAを20-ヒドロキシエイコサペンタエン酸（20-HEPE）へ、またDHAを22-ヒドロキシドコサヘキサエン酸（22-HDHA）へと代謝する。AAを優占的に19-HETEへと転換するCYP1A1、CYP2E1及び他のアイソフォームは、EPA及びDHAとの明らかなω-3のエポキシゲナーゼ活性を示す。ヒトCYP1A1変異体は、差次的なエイコサペンタエン酸代謝産物パターンをもたらす。シトクロムP450依存性エイコサペンタエン酸代謝産物は、新規なBKチャネル活性因子である。CYP依存性n-3PUFA代謝の注目すべき特徴は、EPA及びDHAをAAと区別する、n-3二重結合の好ましいエポキシ化（epoxidation）である。得られた代謝産物、すなわちEPAに由来する17,18-EEQ及びDHAに由来する19,20-EDPは、一連のAA産物にホモログを有しない点で独特である。CYPアイソフォームの基質特異性と一致して、食餌によるEPA/DHAの補充は、ラット、またおそらくはヒトにおける全ての主要な臓器及び組織におけるAAからEPA由来及びDHA由来のエポキシ代謝産物、及びω-ヒドロキシ代謝産物への重大なシフトを引き起こす。
【０００９】
EET及び20-HETEは、様々な心血管機能の調節において重要な役割を果たす（非特許文献3）。Ang II誘導性高血圧症は、AngII誘導性高血圧症及び終末器官損傷の二重トランスジェニックラット（dTGR）モデルにおいて（非特許文献5）CYP依存性AA代謝の下方制御と関係することが示された（非特許文献4）。トランスジェニックラットは、ヒトのレニン及びアンジオテンシノーゲンの遺伝子を持ち、AngIIを局部的に産生して、顕著な高血圧症、心筋梗塞及びタンパク尿を発症する。動物は、8週齢を前に心筋不全及び腎不全で死亡する。該モデルは、Ang II誘導性炎症の重篤な特徴を示す。活性酸素種が生成され、転写因子であるNF-κB及びAP-1が活性化されて、これらの転写因子に対する結合部位を持つ遺伝子が活性化される。
【００１０】
最近、エイコサペンタエン酸（EPA）の補充がdTGRの死亡率を著しく引き下げたことが示された（非特許文献6）。さらに、dTGRはAng II誘導性の電気的リモデリングに基づく心室性不整脈を発症することが示された（非特許文献7）。PPAR-α活性因子によるdTGRラットの治療は、CYP2C23依存性EET産生を強力に誘導し、高血圧症及び終末器官の損傷を防いだ（非特許文献8）。
【００１１】
純粋なEPAエチルエステルとDHAエチルエステルの混合物（ドイツ国ハノーバーのSolvay Arzneimittel製Omacor）によるdTGR（4週齢〜7週齢）の長期的な給餌は、アンジオテンシンII誘導性高血圧症のこのモデルにおける心臓の電気的リモデリングを改善した。特に、EPA及びDHAは、死亡率を引き下げ、心臓不整脈の誘導性を抑え、コネキシン43-ギャップジャンクションのリモデリングを防いだ（非特許文献9）。一般に、CYP依存性エイコサノイドは、二次メッセンジャーとして考慮する必要があり、細胞外シグナルが膜リン脂質からのAAの放出を（ホスホリパーゼA2によって）誘導した後に、EET及び20-HETEはCYP酵素によって産生され、イオン輸送、細胞増殖及び炎症を調節するシグナル伝達経路に関してそれらの機能をはたらかせる。食餌によっては、n-3 PUFAが、リン脂質のsn2位で部分的にAAを置換し、したがって後のシグナル伝達経路における代替分子として関与するようになり得る。
【００１２】
心臓におけるCYP依存性エイコサノイドの生物学的活性に関する数少ない研究は、L型Ca2+並びに筋鞘及びミトコンドリアのATP感受性カリウム（KATP）チャネルの調節においてEET及び20-HETEに対する重要な役割を示す。心筋細胞では、L型Ca2+電流及び細胞短絡（cell shorting）はEET発生の阻害によって減少され、これらの効果を11,12-EETを添加することによって逆転することができる（非特許文献10）。また、EETは、心臓のKATPチャネルを活性化すると示された。この作用は高度に立体選択性であり、11,12-EETのS,R-エナンチオマーのみが有効であり、R,S-エナンチオマーは有効ではなかった（非特許文献11）。EETを生成するヒトCYP2J2の過剰発現は、KATPチャネルの活性化によってトランスジェニックマウス心臓の改善された虚血後の機能回復をもたらした（非特許文献12）。20-HETEは、内因性KATPチャネル遮断薬としてはたらくことにより反対の役割を果たすように見える（非特許文献13、非特許文献14）。
【００１３】
EPA由来及びDHA由来のCYP代謝産物の現在知られている生物学的活性は、部分的には、それらのAA由来相当物のものに類似し、一部分特有に見えるか、又は更には反対の効果をもたらす場合がある（非特許文献15）。3つの全てのPUFAのエポキシ代謝産物は、血管拡張特性を共有し、EEQ及びEDPの効力は、幾つかの血管床においてEETのものに勝る場合がある（非特許文献16）。抗炎症効果は、11,12-EET及び14,15-EETに対して最初に明らかにされたが、17,18-EEQによって例示されるEPAエポキシドによっても与えられる（非特許文献17）。17,18-EEQ及び19,20-EDPは、新生児心筋細胞のCa2+誘導性及びイソプロテレノール誘導性の収縮性の増加を阻害し、上に記載されるEPA及びDHAの抗不整脈効果の内因性のメディエーターとしてこれらの代謝産物が作用する可能性を示す（非特許文献1）。化学合成された化合物は、最近、新生児の心筋細胞において17,18-EEQの抗不整脈特性を共有し、心筋梗塞のラットモデルにおける心室性頻脈性不整脈を減少すると述べられた（非特許文献18、特許文献1、特許文献2としても公開される）。17,18-EEQ及び19,20-EDPの形成は、さらにn-3 PUFAの抗血栓効果に寄与し得る。（非特許文献19）。さらに、上に記載される病的血管新生のプロセスにおいてn-6及びn-3のPUFAの反対の効果を媒介する際のCYP依存性エポキシ代謝産物の重要な役割に関する証拠があることから、AA由来のEETは腫瘍の血管新生及び転移を促進する（非特許文献20）。対照的に、19,20-EDP及び他の位置異性体DHAエポキシドは、癌発生においてこれらの重大な事象を阻害する（非特許文献21）。
【００１４】
17,18-EEQ及び19,20-EDP等のn-3 PUFA由来CYP代謝産物は、哺乳動物体内でn-3 PUFAの有益な効果を媒介する際に重要な役割を果たすが、化学的及び代謝的な不安定性と並んで、制限されたバイオアベイラビリティーのため、治療薬として使用されていない。n-3 PUFAのこれらのエポキシ代謝産物（epoxymetabolites）は、自己酸化しやすく、可溶性エポキシド加水分解酵素によって急速に不活性化されやすく、またβ酸化によって分解しやすい。最後に、増殖、病的血管新生、高血圧症、凝固、免疫機能、心不全及び心臓不整脈と関連する状態及び疾患の治療又は予防に対する新たな薬剤は、これらの状態が患者における相当数の死亡原因を占め、現在使用されている多くの薬物の投与が複雑な薬物相互作用及び多くの有害な副作用と関係することから、かなり着目を集めている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第2010/081683号
【特許文献２】米国特許出願公開第2012/0122972号
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Arnold C. et al., J Biol Chem. 2010 Oct 22; 285(43):32720-33
【非特許文献２】Fischer R. et al., J Lipid Res. 2014 Mar 16; 55(6):1150-1164
【非特許文献３】Roman RJ., Physiol Rev. 2002; 82:131-85
【非特許文献４】Kaergel et l., Hypertension. 2002; 40:273-9
【非特許文献５】Luft et al., Hypertension. 1999; 33:212-8
【非特許文献６】Theuer et al., Kidney Int. 2005; 67:248-58
【非特許文献７】Fischer et sl. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007; 293:H1242-1253
【非特許文献８】Muller et al., Am J Pathol. 2004; 164:521-32
【非特許文献９】Fischer et al., Hypertension. 2008 Feb; 51(2):540-6
【非特許文献１０】Xiao et al., J Physiol. 1998; 508 (Pt 3):777-92
【非特許文献１１】Lu et al., Mol Pharmacol. 2002; 62:1076-83
【非特許文献１２】Seubert et al., Circ Res. 2004; 95:506-14
【非特許文献１３】Gross et al., J Mol Cell Cardiol. 2004; 37:1245-9
【非特許文献１４】Nithipatikom et al., Circ Res. 2004; 95:e65-71
【非特許文献１５】Westphal et al., Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2011; 96:99-108
【非特許文献１６】Lauterbach et al. Hypertension. 2002; 39:609-13
【非特許文献１７】Morin et al., Am J Respir Cell Mol Biol. 2010; 43:564-575
【非特許文献１８】Falck et al., J Med Chem. 2011 Jun 23; 54(12):4109-18
【非特許文献１９】Jung et al., Clin Hemorheol Microcirc. 2012; 52(2-4):403-16
【非特許文献２０】Panigrahy et al., J Clin Invest. 2012; 122:178-191
【非特許文献２１】Zhang et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2013; 110:6530-6535
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
したがって、本発明の根本的な課題は、新たな化合物、好ましくはn-3 PUFA代謝産物の新たな改善された類縁体を提供することである。本発明の根本的な課題の一つは、エポキシド加水分解酵素による不活性化に対して安定であり、自己酸化しにくく、好ましくは抗心房細動、抗心室性不整脈、又は抗心不全を有する、改善された化合物の提供である。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
第1の態様では、上記課題が一般式（I）：
P-E-I（I）
（式中、
Pは一般式（II）：
-(CH2)n-O-(CH2)k-X（II）
によって表される基であり、
ここで、
nは0又は3〜8の整数であり、
kは0、1又は2であるが、但し、好ましくはnが0である場合、kは1であり、最も好ましくは、kは1であるものとし、
Xは、CH2OH、CH2OAc、CH(O)、又は、
【化１】
0006636133.tif 000002
からなる群から選択される基を表し、好ましくは、Xは、
【化２】
0006636133.tif 000003
であり、
ここで、
R及びR'は各々独立して水素原子；又は1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基によって置換されてもよいC1〜C6アルキル基を表し、
R1はヒドロキシル基、C1〜C6アルコキシ、-NHCN、-NH(C1〜C6アルキル)、-NH(C3〜C6シクロアルキル)、-NH(アリール)、又は-O(C1〜C6アルキルジイル)O(C=O)R11を表し、
R11は1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されるC1〜C6アルキル基であるか、又は1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換されるC3〜C6シクロアルキル基であり、
R2は-NHR3；-NR20R21；-OR22；-(OCH2-CH2)i-R23；ヒドロキシル基、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、及びオキソからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換される-C3〜C10ヘテロシクリル；-(Xaa)O；サッカリドの1-O位、3-O位又は6-0位を介するエステル結合によって-C(O)に結合される、単糖若しくは二糖、又はそれらの誘導体を表すか、又は、
【化３】
0006636133.tif 000004
からなる群から選択され、
ここで、
R3は(SO2R30)；(OR31)；-C1〜C6アルカンジイル(SO2R32)；-C1〜C6アルカンジイル(CO2H)；アリール基、好ましくはフェニル；ヘテロアリール基、好ましくは1つの環と5個又は6個の環原子とを含有するヘテロアリール基；シクロアルキル基、好ましくはC3〜C6シクロアルキル；又はヘテロシクロアルキル基、好ましくは1個以上の二環系、より好ましくはC3〜C10ヘテロシクロアルキルを含有するヘテロシクロアルキル基を表し、
前記アリール基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及び-C(=O)OR51からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換され、
前記ヘテロアリール基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及び-C(=O)OR51からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換され、
前記シクロアルキル基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及び-C(=O)OR51からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換され、
前記ヘテロシクロアルキル基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及び-C(=O)OR51からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換されるものであり、
R30は、C1〜C6アルキル基又はアリール基であり、
前記C1〜C6アルキル基は、-NH2、-NH（C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、1個、2個又は3個のフッ素原子又は塩素原子又はヒドロキシル基で任意に置換され、
前記アリール基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、及び-N(C1〜C6)ジアルキルからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換されるものであり、
R31は、1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換されるC1〜C6アルキル基、又は1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換されるC3〜C6シクロアルキル基であり、
R32は、1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換されるC1〜C6アルキル基、又は1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換されるC3〜C6シクロアルキル基であり、
R20及びR21は各々独立して水素原子；1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で置換されてもよいC1〜C6アルキル基；1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で置換されてもよいC3〜C6シクロアルキル基；又は-C1〜C6アルキルジイル(CO2H)を表すか、又は1個以上のC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、フッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で置換されてもよいC3〜C10ヘテロシクロアルキル、好ましくはC5〜C6ヘテロシクロアルキルを共に形成し、
R22は水素原子、C1〜C6アルキル基；又はC3〜C6シクロアルキル基であり、
ここで、前記C1〜C6アルキル基又は前記C3〜C6シクロアルキル基は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、--N(C1〜C6)ジアルキル、-NH(C1〜C6)アルキルジイル-C1〜C6アルコキシ、1個、2個若しくは3個のフッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシル、又はC1〜C6アルコキシ、アラルキル基、ヘテロアルキル基、又はヘテロアルキルシクロアルキル基で任意に置換されるものであり、
R23は、-OH、-O(C1〜C3)アルキル又は-N(C1〜C3)ジアルキルであり、
iは1〜10の整数、すなわち1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10、好ましくは2〜4であり、
R24、R25及びR26は各々独立して水素原子；-C(=O)C11〜C21アルキル；又は-C(=O)C11〜C21アルケニルを表し、
R27は-OH；-O(CH2)2NH2、-OCH2-[CH(NH2)(CO2H)]、-O(CH2)2N(CH3)3；又は、
【化４】
0006636133.tif 000005
を表し、
Xaaは、Gly、従来のD,L-、D-若しくはL-アミノ酸、非従来の（non-conventional）D,L-、D-若しくはL-アミノ酸、又は2 mer〜10 merのペプチドを表し、アミド結合によって-C(=O)に結合され、
oは1〜10の整数、すなわち1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり、
R4は、
【化５】
0006636133.tif 000006
からなる群から選択され、
hは0、1、又は2であり、
R5は水素原子；フッ素原子又は塩素原子；-CF3；-C(=O)OR51；-NHC(=O)R52；-C(=O)NR53R54；又は-S(O2)OHを表し、
R51は水素原子；C1〜C6アルキル基；又はC3〜C6シクロアルキル基を表し、
ここで、前記C1〜C6アルキル基又は前記C3〜C6シクロアルキル基は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、-NH(C1〜C6)アルキルジイル-C1〜C6アルコキシ、1個、2個若しくは3個のフッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシル、又はC1〜C6アルコキシで任意に置換されるものであり、
R52、R53及びR54は、各々独立して1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されるC1〜C6アルキル基；1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されるC3〜C6シクロアルキル基；又はC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で任意に置換されるアリール基を表し、
R6及びR7は、各々独立して、ヒドロキシル基；-O(C1〜C6)アルキル基、-O(C2〜C6)アルケニル基、-O(C1〜C6)アルキルジイルO(C=O)(C1〜C6)アルキル基、又は-O(C1〜C6)アルキルジイルO(C=O)(C2〜C6)アルケニル基を表し、
ここで、前記C1〜C6アルキル基及び前記C2〜C6アルケニル基は、NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、又は1個、2個若しくは3個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されてもよく、又は、
R6はヒドロキシル基を表し、R7は、
【化６】
0006636133.tif 000007
の基を表し、
R9はC1〜C6アルキル、又はアリールを表し、
ここで、前記C1〜C6アルキルは-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、-NH(C1〜C6)アルキルジイル-C1〜C6アルコキシ、1個、2個又は3個のフッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、-C(=O)-アリール、-C(=O)C1〜C6アルコキシで任意に置換され、
前記アリール基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換されるものであり、
gは1又は2であり、
X1は酸素原子；硫黄原子；又はNHを表し、
X2は酸素原子；硫黄原子；NH；又はN(CH3)を表し、
X3は酸素原子；硫黄原子；窒素原子；炭素原子；又はC-OHを表し、点線は炭素−炭素結合又は炭素−炭素二重結合を表し、
Eは一般式（III）又は一般式（IV）：
【化７】
0006636133.tif 000008
によって表わされる基であり、
ここで、
R12及びR13は好ましくはシス配置にあり、
式（III）において環Aは、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、及び-N(C1〜C6)ジアルキルからなる群から独立して選択される、1個〜3個又は1個〜4個の置換基で置換されてもよい、芳香族の炭素環又は複素環を含む、少なくとも1つの二重結合を含む5員又は6員の炭素環又は複素環を表し、
L及びTは、各々独立して環原子を表し、ここで、LとTとは互いに隣接し、
R12及びR13は、各々独立して、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル、-NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、-C(=O)-アリール、-C(=O)C1〜C6アルキル、又は-SO2(C1〜C6アルキル)；又は-SO2アリールを表し、
ここで、先述のC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ又はアリールのいずれかは、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノアルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で任意に置換され、又は、
R12及びR13は共に5員環若しくは6員環を形成し、
その環は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノアルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で任意に置換されるものであり、
Iは、-(CH2)m-Yであり、
ここで、
mは3〜6の整数であるが、但し、Eが一般式（III）による基である場合、mは3〜5の整数であるものとし、
Yは-UV-W-(CH2)p-(CH3)qを表し、
ここで、
pは0〜6の整数であり、
qは0又は1であり、
Uは存在しないか、又はCH、CH2及びNR40からなる群から選択されるが、但し、UがV及びWと共にエポキシ基を形成する場合、UはCHのみであるものとし、
Vは、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-O-、及び-S-からなる群から選択され、
Wは、CH、CH2及びNR40からなる群から選択されるが、但し、WがU及びVと共にエポキシ基を形成する場合、WはCHのみであるものとし、
又は、
Yは、
【化８】
0006636133.tif 000009
（ozamide:オキサミド）
からなる群から選択される基を表し、
ここで、
R40、R41、R43、R44、R46、R48及びR49は、各々独立して、水素原子、-C1〜C6アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6アルコキシ、-C(=O)アリール、又は-C(=O)C1〜C6アルキルを表し、
ここで、先述のC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はアリールのいずれかは、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換され、又は、
R40及びR41若しくはR43及びR44は共に5員環又は6員環を形成し、
その環は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されてもよく、
R42、R45、R47及びR50は各々独立して-C1〜C3アルキルを表し、
ここで、
前記C1〜C3アルキルは、-NH2、-NH(C1〜C3)アルキル、-N(C1〜C3)ジアルキル、C1〜C3アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C3アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C3アルキルカルボニルチオ-、C1〜C3アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C3)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されてもよく、又は、
R40及びR41；R43及びR44；R49及びR50は共に5員環又は6員環を形成し、
その環は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されてもよく、
fは0〜2の整数であるが、
但し、Xが一般式（II）中の酸素原子に対してアルファ位又はベータ位のカルボニル炭素を有する-C(=O)Oモチーフを含まない場合、Yはオキサミド、カルバメート又はカルバミドであり、好ましくは、Yは上に定義されるオキサミドであるものとする）
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の提供によって解決される。
【００１９】
好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、R12及びR13の各々が水素原子であり、
Pが、
-(CH2)3-O-(CH2)-X81；-(CH2)5-O-(CH2)-X81
であり、
ここで、
X81が、
【化９】
0006636133.tif 000010
からなる群から選択される基を表し、
R1'が上記R1として定義され、
R2'が-NHR3'；-OR22'；-(OCH2-CH2)i-R23；サッカリドの1-O位、3-O位又は6-0位を介するエステル結合によって-C(=O)に結合される、単糖若しくは二糖、又はそれらの誘導体を表すか、又は、R2が、
【化１０】
0006636133.tif 000011
からなる群から選択され、
ここで、
R3'が(SO2R30)；(OR31)；-C1〜C6アルカンジイル(SO2R32)；又は-C2〜C6アルカンジイル(CO2H)を表し、
R22'が水素、又は-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、-NH(C1〜C6)アルキルジイル-C1〜C6アルコキシ、1個、2個若しくは3個のフッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシ、又はC1〜C6アルコキシで任意に置換されるC3〜C6シクロアルキル基であり、
R23及びiが上に定義される通りであり、
R24、R25、R26及びR27が上に定義される通りであり、
R4'が上記のR4に定義される通りであり、hが上に定義される通りであり、
R6'及びR7'が上記R6及びR7に定義される通りであり、
R8''及びR8''が上記R8及びR8'に定義される通りであり、
R9'が上記R9に定義される通りであり、
R9''がC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換されるアリールを表すが、
但し、nが3、5、6、7又は8である場合、kが1であり、Eが一般式（III）又は一般式（IV）による基であるものとする、上記の化合物である。
【００２０】
より好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、Xが、
【化１１】
0006636133.tif 000012
であり、
R2が-OR22；-(OCH2-CH2)i-R23；サッカリドの1-O位、3-O位又は6-0位を介するエステル結合によって-C(=O)に結合される、単糖若しくは二糖、又はそれらの誘導体であるか、又は、
R2が、
【化１２】
0006636133.tif 000013
からなる群から選択され、
R23及びiが上に定義される通りであり、好ましいiは3であり、
R22及びR23〜R27が請求項1に定義される通りであり、好ましくはR22が水素原子又はC1〜C6アルキル基、より好ましくは水素原子である化合物である。
【００２１】
一実施の形態では、R3は、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基ではない。
【００２２】
一実施の形態では、R20及びR21は、C3〜C10-ヘテロシクロアルキルを共に形成しない。
【００２３】
一実施の形態では、Xは、
【化１３】
0006636133.tif 000014
ではない。
【００２４】
一実施の形態では、R2は、-C3-C10-ヘテロシクリルではない。
【００２５】
更に好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、Xが、
【化１４】
0006636133.tif 000015
、より好ましくは、
【化１５】
0006636133.tif 000016
である化合物である。この実施の形態では、Yは、上に定義されるオキサミドの1つであることが更に好ましい。
【００２６】
更により好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、Xが-C(=O)OH、又はカルボン酸の好適な塩、好ましくは遊離カルボン酸である化合物である。
【００２７】
更により好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、Xが、
【化１６】
0006636133.tif 000017
である化合物である。この実施の形態では、gは2であることが特に好ましい。この好ましい実施の形態の別の好ましい実施の形態は、R9がC1〜C6アルキル、すなわちメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシル、好ましくはメチル、又はアリール、好ましくはフェニルを表す化合物であり、ここで、前記C1〜C6アルキルは、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、-NH(C1〜C6)アルキルジイル-C1〜C6アルコキシ、1個、2個若しくは3個のフッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、-C(=O)-アリール、-C(=O)C1〜C6アルコキシで任意に置換され、
前記アリール基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される、1個、2個又は3個の置換基で任意に置換される。この実施の形態では、kは、好ましくは1又は2であり、より好ましくは、kは1である。この場合、nは0であることが好ましい。この実施の形態では、Yは上に定義されるオキサミドの1つであることが更に好ましい。
【００２８】
更により好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、Xが、
【化１７】
0006636133.tif 000018
である化合物である。この実施の形態では、ヒドロキシ基は、パラ位、メタ位、又はオルト位にあってもよく、好ましくはパラ位である。また、この実施の形態では、R5が水素であることが（it is）好ましい。この実施の形態では、Yが上に定義されるオキサミドの1つであることが更に好ましい。
【００２９】
別のより好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、Yが上に定義されるオキサミドの1つである化合物である。
【００３０】
本発明の化合物は、Xが、
【化１８】
0006636133.tif 000019
であり、
ここで、
R2が、-OR22；-(OCH2-CH2)i-R23；サッカリドの1-O位、3-O位又は6-0位を介するエステル結合によって-C(=O)に結合される、単糖若しくは二糖、又はそれらの誘導体であるか、又は、
R2が、
【化１９】
0006636133.tif 000020
からなる群から選択され、
R22、R23〜R27及びiが上に定義される通りであり、好ましくは、R22は水素原子又はC1〜C6アルキル基、より好ましくは水素原子であり、好ましくはiが2〜4、好ましくは3であり、
Yが好ましくは上に定義されるオキサミドの1つである化合物であることが更に好ましい。
【００３１】
本発明の化合物は、Xが、
【化２０】
0006636133.tif 000021
であり、
ここで、
R2が、ヒドロキシル基、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、及びオキソからなる群から独立して選択される、1個、2個又は3個の置換基で任意に置換される-C3〜C10-ヘテロシクリルである化合物であることが更に好ましい。
【００３２】
より好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、XがC(=O)OH、好ましくは遊離カルボン酸であり、Yが好ましくは上に定義されるオキサミドの1つである化合物である。
【００３３】
別のより好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、下記式（V）：
【化２１】
0006636133.tif 000022
（式中、
R55は-OH；-OR22；-(OCH2-CH2)i-R23；サッカリドの1-O位、3-O位又は6-0位を介するエステル結合によって-C(=O)に結合される、単糖若しくは二糖、又はそれらの誘導体を表し、
R22、R23及びiが上に定義される通りであり、好ましくは、R22は水素原子又はC1〜C6アルキル基、より好ましくは水素原子であり、
iは好ましくは2〜4、より好ましくは3であり、
Yは、
【化２２】
0006636133.tif 000023
からなる群から選択される基を表し、
ここで、R40〜R50は上に定義される通りであり、好ましくは、R40は水素原子又はC1〜C6アルキル基、より好ましくは水素原子であり、
R57及びR58は水素であるか、又はC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個〜3個若しくは1個〜4個の置換基で任意に置換される、5員環若しくは6員環、好ましくは芳香環を共に形成し、
sは0、1、又は2であるが、但し、R57及びR58が共に5員環又は6員環を形成する場合、sは0であるものとし、
式（V）中の二重結合は、R57及びR58が水素である場合シス配置の炭素−炭素二重結合を表すか、又は、
この二重結合がR57及びR58によって共に形成された5員環又は6員環の一部である）
を有する化合物である。
【００３４】
更に最も好ましい実施の形態では、式（V）の化合物は、R55が-OH又は-(OCH2-CH2)i-R23を表し、
iが2〜4、好ましくはiが3であり、
R23が好ましくはOHであり、
Yがオキサミド、カルバミド又はカルバメート、好ましくはC1〜C6アルキルで置換されたオキサミド、カルバミド又はカルバメートであり、
R57及びR58がいずれもHであるか、又は置換若しくは非置換の5員若しくは6員の芳香環を共に形成し、好ましくは置換若しくは非置換のベンジル環を形成し、
sが1であるか、又はR57及びR58が共に置換若しくは非置換の5員若しくは6員の芳香環を形成する場合、sが0である化合物である。
【００３５】
本発明の最も好ましい具体的な化合物は、
【化２３−１】
0006636133.tif 000024
【化２３−２】
0006636133.tif 000025
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００３６】
これらの内、下記式（VI）：
【化２４】
0006636133.tif 000026
を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩が最も好ましい。
【発明の効果】
【００３７】
本発明の化合物は、実験セクションにおいて以下に実証されるように、心疾患の治療に有効であるという利点を有する。本発明の化合物は、同時に、薬学的製剤化及びそれを必要とする被験体への投与に対して代謝的にロバストである。
【００３８】
添付の図及び実施例は、本発明を説明する役割を果たし、添付の特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１−１】本発明の実施例である化合物1〜化合物5（Comp-01〜Comp-05）、及び他の関連する構造（Comp-06〜Comp-13）を、それらのNRCMの自発的な拍動を減少させる能力と共に示す縦棒グラフである（更なる詳細については下記実施例2を参照されたい）。
【図１−２】同上
【図１−３】同上
【図２】中程度の心肥大のマウスモデルにおいてAF負荷（A）及び心房細動の重症度（B）を改善する、17,18-EEQの合成アゴニストである化合物2（Comp-02）による治療を示す縦棒グラフである。
【図３】心筋梗塞のラットモデルにおいて心臓不整脈の持続時間（A）及び重症度（B）を改善する、17,18-EEQの合成アゴニストである化合物3（Comp-03）による治療を示す縦棒グラフである。
【図４】単離され灌流されたマウス心臓の虚血後の機能的回復を向上させる、17,18-EEQの合成アゴニストである化合物3（Comp-03）による治療を示す縦棒グラフである。
【図５】関連する類縁体（Comp-07、Comp-08、及びComp-10）と比較した本発明の化合物（Comp-01〜Comp-03）による可溶性エポキシド加水分解酵素（sEH）の阻害を示す縦棒グラフである。
【図６】Caco-2細胞において試験した本発明の各部分（all part of）のCYP-エイコサノイドの代謝的にロバストな類縁体（Comp-01〜Comp-04）の浸透能を示す縦棒グラフである。
【図７】本発明の化合物（Comp-02及びComp-04）及び他の関連する化合物の膜リン脂質への取り込みに関するデータをまとめた表である。
【図８】100 nMのComp-02の持続注入が何らの明らかな負の副作用も誘導しなかったことを示す図である。全虚血の後、対照の心臓（n=5）の収縮力は強く減少された。
【図９−１】図９Ａは、Comp-02が初代心筋細胞においてOGD誘導性損傷を部分的に防いだことを示す図である。図９Ｂは、Comp-02が初代心筋細胞においてOGD誘導性損傷を部分的に防いだことを示す図である。図９Ｃは、Comp-02及び17,18-EEQによるLDH放出を示す図である。
【図９−２】同上
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本明細書に記載される化合物は、通常、標準名称法を使用して記載される。不斉中心を有する化合物について、別段の定めがない限り、全ての光学異性体及びそれらの混合物が包含されることが理解される。また、2個以上の非対称の元素を有する化合物は、ジアステレオマーの混合物として存在し得る。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Z型及びE型で生じてもよく、別段の定めがない限り、本発明には、全ての異性体型の化合物が含まれる。化合物が様々な互変異性型で存在する場合、列挙される化合物は、任意の1つの具体的な互変異性体に限定されず、全ての互変異性型を包含することが意図される。列挙される化合物は、1個以上の原子が同位体、すなわち、同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子で置換される化合物を包含することを更に意図する。一般例として、また限定を伴わずに、水素の同位体として、トリチウム及び重水素が挙げられ、また炭素の同位体として11C、13C及び14Cが挙げられる。
【００４１】
1個以上の立体中心を有する本明細書で提供される式による化合物は、少なくとも50%の鏡像体過剰率を有する。例えば、かかる化合物は、少なくとも60%、70%、80%、85%、90%、95%又は98%の鏡像体過剰率を有する場合がある。化合物の幾つかの実施形態は、少なくとも99%の鏡像体過剰率を有する。不斉合成、光学的に純粋な前駆物質からの合成、例えば改変CYP102（CYP BM-3）を使用する生合成によって、又はラセミ化合物の分割、例えば酵素による分割、又は分割剤の存在下での結晶化、若しくは例えば、キラルHPLCカラムを使用するクロマトグラフィー等の従来の方法による分割によって、単一の鏡像異性体（光学活性型）を得ることができることは明らかであろう。
【００４２】
例えば、P、E、I、R1〜R50、X〜X81及びY等の変数を含む一般式を使用して、特定の化合物が本明細書に記載される。別段の定めがない限り、かかる式中の変数は、各々任意の他の変数から独立して定義され、式中に2回以上生じるいかなる変数はいずれもそれぞれ独立して定義される。したがって、例えば、或る基が0個〜2個のR*で置換されることが示される場合、その基は非置換であってもよく、又は最大2個のR*で置換されてもよく、R*はそれぞれ独立して、R*の定義から独立して選択される。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物、すなわち、単離可能であって特性評価が可能であり、生物学的活性に関して試験可能な化合物をもたらす場合のみ許容される。
【００４３】
本明細書に開示される化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、当該技術分野において一般的に、過剰な毒性又は発癌性を伴わない、好ましくは刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わない、ヒト又は動物の組織との接触における使用に適しているとされる酸性又は塩基性の塩である。かかる塩は、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩と共に、アミン等の塩基性残基の鉱物塩及び有機酸塩を含む。
【００４４】
好適な薬学的塩として、限定されないが、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸、HOOC(CH2)n-COOH（式中、nは、0〜6の任意の整数、すなわち0、1、2、3、4、5又は6である）等のアルカノン酸といった酸の塩が挙げられる。同様に、薬学的に許容可能な陽イオンとして、限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが挙げられる。当業者は、本明細書に提供される化合物について、更に薬学的に許容可能な塩を認識するであろう。一般に、薬学的に許容可能な酸又は塩基の塩を、任意の従来の化学的方法によって塩基性又は酸性の部分を含む親化合物から合成することができる。簡潔には、かかる塩を、水中若しくは有機溶媒中、又は両方の混合物中において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物と、化学量の適切な塩基又は酸とを反応させることにより作製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリル等の非水性媒体の使用が好ましい。
【００４５】
式（I）の各化合物は、水和物、溶媒和物又は非共有結合型錯体として存在してもよいが、必ずしもそうでなくてもよいことが明らかであろう。さらに、本明細書で提供される式（I）の化合物のプロドラッグとして、様々な結晶形態及び多形体が本発明の範囲に含まれる。
【００４６】
「プロドラッグ」は、本明細書に提供される化合物の構造上の要件を完全に満たさない場合があるが、被験体又は患者への投与の後にin vivoで改変されて本明細書で提供される式（I）の化合物を産生する化合物である。例えば、プロドラッグは、本明細書で提供される化合物のアシル化誘導体であってもよい。プロドラッグは、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミン基又はスルフヒドリル基が、哺乳動物の被験体に投与された場合に、遊離のヒドロキシ、カルボキシ、アミノ又はスルフヒドリル基へとそれぞれ切断する任意の基に結合される化合物を含む。プロドラッグの例として、限定されないが、アルコール、及び本明細書で提供される化合物内のアミン官能基の酢酸エステル、ギ酸エステル、リン酸エステル、及び安息香酸エステル誘導体が挙げられる。本明細書で提供される化合物のプロドラッグは、修飾がin vivoで切断されて親化合物を生成するような方法で化合物中に存在する官能基を修飾することによって作製され得る。
【００４７】
本明細書で使用される「置換基」は、目的の分子内の原子に共有結合される分子の部分を指す。例えば、「環置換基」は、環の成員である原子、好ましくは炭素原子又は窒素原子に共有結合される、本明細書に記載されるハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、又は他の置換基等の部分であってもよい。本明細書で使用される「置換される」の用語は、指定の原子の正常な原子価を超過しなければ、また、その置換が安定な化合物、すなわち、単離可能で特性評価が可能であり、生物学的活性について試験可能な化合物をもたらすのであれば、指定の原子上の任意の1個以上の水素が指示される置換基からの選択によって置換されることを意味する。置換基がオキソ、すなわち、＝Oであれば、原子上の2個の水素が置換される。芳香族の炭素原子の置換基であるオキソ基は、-CH-から-C(=O)-への転換及び芳香性の喪失をもたらす。例えば、オキソによって置換されたピリジル基はピリドンである。
【００４８】
「任意に置換された」の表現は、1個、2個、3個又はそれより多い水素原子が各置換基によって互いに独立して置換されていてもよい基を指す。
【００４９】
本明細書で使用される「アミノ酸」の用語は、1個以上のアミノ置換基を含む任意の有機酸、例えば、脂肪族カルボン酸のα-、β-又はγ-アミノ誘導体を指す。本明細書で使用されるポリペプチド表記、例えばXaa5、すなわち、Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5では、Xaa1〜Xaa5は、各々独立して、定義されるアミノ酸から選択され、標準的用法及び慣例に従って、左手方向はアミノ末端方向であり、右手方向はカルボキシ末端方向である。
【００５０】
「従来のアミノ酸」の用語は、20個の天然起源のアミノ酸を指し、全てのステレオメトリック（stereometric）なアイソフォーム、すなわち、それらのD,L-、D-及びL-アミノ酸を包含する。また、本明細書では、これらの従来のアミノ酸を、従来の3文字又は1文字の略語で呼んでもよく、それらの略語は、従来の用法に従う（例えば、Immunology-A Synthesis, 2nd Edition, E.S. Golub and D.R.Gren, Eds., Sinauer Associates, Sunderland Mass. (1991)を参照されたい）。
【００５１】
「非従来のアミノ酸」の用語は、非天然アミノ酸又は化学アミノ酸類縁体、例えばα,α-二置換アミノ酸、N-アルキルアミノ酸、ホモ−アミノ酸、デヒドロアミノ酸、芳香族アミノ酸（フェニルアラニン、チロシン及びトリプトファン以外）及びオルト−、メタ−、又はパラ−アミノ安息香酸を指す。また、非従来のアミノ酸は、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、Freidingerラクタム、二環式ジペプチド（BTD）、アミノメチル安息香酸、及び当該技術分野でよく知られているその他のもの等の1,3又はより大きな置換パターンで分離されたアミン及びカルボキシル官能基を有する化合物を含む。また、スタチン様等価体、ヒドロキシエチレン等価体、還元アミド結合等価体、チオアミド等価体、尿素等価体、カルバメート等価体、チオエーテル等価体、ビニル等価体、及び当該技術分野において知られている他のアミド結合等価体を使用してもよい。類縁体又は非従来のアミノ酸の使用は、それらが生理学的条件下での崩壊に対してより耐性であることから、付加されたペプチドの安定性及び生物学的半減期を改善し得る。当業者は、行われ得る類似する種類の置換に気づくであろう。ペプチド及びそれらの標準的な略語（括弧内）に対する好適な基本単位（building block）として使用され得る非従来のアミノ酸の非限定的な一覧は次の通りである：α-アミノ酪酸（Abu）、L-N-メチルアラニン（Nmala）、α-アミノ-α-メチルブチレート（Mgabu）、L-N-メチルアルギニン（Nmarg）、アミノシクロプロパン（Cpro）、L-N-メチルアスパラギン（Nmasn）、カルボキシレートL-N-メチルアスパラギン酸（Nmasp）、アミノイソ酪酸（Aib）、L-N-メチルシステイン（Nmcys）、アミノノルボルニル（Norb）、L-N-メチルグルタミン（Nmgln）、カルボキシレートL-N-メチルグルタミン酸（Nmglu）、シクロヘキシルアラニン（Chexa）、L-N-メチルヒスチジン（Nmhis）、シクロペンチルアラニン（Cpen）、L-N-メチルイソロイシン（Nmile）、L-N-メチルロイシン（Nmleu）、L-N-メチルリシン（Nmlys）、L-N-メチルメチオニン（Nmmet）、L-N-メチルノルロイシン（Nmnle）、L-N-メチルノルバリン（Nmnva）、L-N-メチルオルニチン（Nmorn）、L-N-メチルフェニルアラニン（Nmphe）、L-N-メチルプロリン（Nmpro）、L-N-メチルセリン（Nmser）、L-N-メチルトレオニン（Nmthr）、L-N-メチルトリプトファン（Nmtrp）、D-オルニチン（Dorn）、L-N-メチルチロシン（Nmtyr）、L-N-メチルバリン（Nmval）、L-N-メチルエチルグリシン（Nmetg）、L-N-メチル-t-ブチルグリシン（Nmtbug）、L-ノルロイシン（Nle）、L-ノルバリン（Nva）、α-メチル-アミノイソブチレート（Maib）、α-メチル-γ-アミノブチレート（Mgabu）、D-α-メチルアラニン（Dmala）、α-メチルシクロヘキシルアラニン（Mchexa）、D-α-メチルアルギニン（Dmarg）、α-メチルシクロペンチルアラニン（Mcpen）、D-α-メチルアスパラギン（Dmasn）、α-メチル-α-ナフチルアラニン（Manap）、D-α-メチルアスパルテート（Dmasp）、α-メチルペニシラミン（Mpen）、D-α-メチルシステイン（Dmcys）、N-(4-アミノブチル)グリシン（Nglu）、D-α-メチルグルタミン（Dmgln）、N-(2-アミノエチル)グリシン（Naeg）、D-α-メチルヒスチジン（Dmhis）、N-(3-アミノプロピル)グリシン（Norn）、D-α-メチルイソロイシン（Dmile）、N-アミノ-α-メチルブチレート（Nmaabu）、D-α-メチルロイシン（Dmleu）、α-ナフチルアラニン（Anap）、D-α-メ���ルリシン（Dmlys）、N-ベンジルグリシン（Nphe）、D-α-メチルメチオニン（Dmmet）、N-(2-カルバミルエチル)グリシン（Ngln）、D-α-メチルオルニチン（Dmorn）、N-(カルバミルメチル)グリシン（Nasn）、D-α-メチルフェニルアラニン（Dmphe）、N-(2-カルボキシエチル)グリシン（Nglu）、D-α-メチルプロリン（Dmpro）、N-(カルボキシメチル)グリシン（Nasp）、D-α-メチルセリン（Dmser）、N-シクロブチルグリシン（Ncbut）、D-α-メチルトレオニン（Dmthr）、N-シクロヘプチルグリシン（Nchep）、D-α-メチルトリプトファン（Dmtrp）、N-シクロヘキシルグリシン（Nchex）、D-α-メチルチロシン（Dmty）、N-シクロデシルグリシン（Ncdec）、D-α-メチルバリン（Dmval）、N-シクロドデシルグリシン（Ncdod）、D-N-メチルアラニン（Dnmala）、N-シクロオクチルグリシン（Ncoct）、D-N-メチルアルギニン（Dnmarg）、N-シクロプロピルグリシン（Ncpro）、D-N-メチルアスパラギン（Dnmasn）、N-シクロウンデシルグリシン（Ncund）、D-N-メチルアスパラギン酸（Dnmasp）、N-(2,2-ジフェニルエチル)グリシン（Nbhm）、D-N-メチルシステイン（Dnmcys）、N-(3,3-ジフェニルプロピル)グリシン（Nbhe）、D-N-メチルグルタミン（Dnmgln）、N-(3-グアニジノプロピル)グリシン（Narg）、D-N-メチルグルタメート（Dnmglu）、N-(1-ヒドロキシエチル)グリシン（Ntbx）、D-N-メチルヒスチジン（Dnmhis）、N-(ヒドロキシエチル))グリシン（Nser）、D-N-メチルイソロイシン（Dnmile）、N-(イミダゾリルエチル)グリシン（Nhis）、D-N-メチルロイシン（Dnmleu）、N-(3-インドリルエチル)グリシン（N-(3-indolylethyl)glycine）（Nhtrp）、D-N-メチルリシン（Dnnilys）、N-メチル-γ-アミノブチレート（Nmgabu）、N-メチルシクロヘキシルアラニン（Nmchexa）、D-N-メチルメチオニン（Dnmmet）、D-N-メチルオルニチン（Dnmorn）、N-メチルシクロペンチルアラニン（Nmcpen）、N-メチルグリシン（Nala）、D-N-メチルフェニルアラニン（Dnmphe）、N-メチルアミノイソブチレート（Nmaib）、D-N-メチルプロリン（Dnmpro）、N-(1-メチルプロピル)グリシン（Nile）、D-N-メチルセリン（Dnmser）、N-(2-メチルプロピル)グリシン（Nleu）、D-N-メチルトレオニン（Dnmthr）、D-N-メチルトリプトファン（Dnmtrp）、N-(1-メチルエチル)グリシン（Nval）、D-N-メチルチロシン（Dnmtyr）、N-メチル（methyl）-ナフチルアラニン（Nmanap）、D-N-メチルバリン（Dnmval）、N-メチルペニシラミン（Nmpen）、γ-アミノ酪酸（Gabu）、N-(p-ヒドロキシフェニル)グリシン（Nhtyr）、L-/-ブチルグリシン（Tbug）、N-(チオメチル)グリシン（Ncys）、L-エチルグリシン（Etg）、ペニシラミン（Pen）、L-ホモフェニルアラニン（Hphe）、L-α-メチルアラニン（Mala）、L-α-メチルアルギニン（Marg）、L-α-メチルアスパラギン（Masn）、L-α-メチルアスパルテート（Masp）、L-α-メチル-t-ブチルグリシン（Mtbug）、L-α-メチルシステイン（Mcys）、L-メチルエチルグリシン（Metg）、L-α-メチルグルタミン（Mgln）、L-α-メチルグルタメート（Mglu）、L-α-メチルヒスチジン（Mhis）、L-α-メチルホモフェニルアラニン（Mhphe）、L-α-メチルイソロイシン（Mile）、N-(2-メチルチオエチル)グリシン（Nmet）、L-α-メチルロイシン（Mleu）、L-α-メチルリシン（Mlys）、L-α-メチルメチオニン（Mmet）、L-α-メチルノルロイシン（Mnle）、L-α-メチルノルバリン（Mnva）、L-α-メチルオルニチン（Morn）、L-α-メチルフェニルアラニン（Mphe）、L-α-メチルプロリン（Mpro）、L-α-メチルセリン（Mser）、L-α-メチルトレオニン（Mthr）、L-α-メチルトリプトファン（Mtrp）、L-α-メチルチロシン（Mtyr）、L-α-メチルバリン（Mval）、L-N-メチルホモフェニルアラニン（Nmhphe）、N-(N-(2,2-ジフェニルエチル)カルバミルメチル)グリシン（Nnbhm）、N-(N-(3,3-ジフェニルプロピル)-カルバミルメチル)グリシン（Nnbhe）、1-カルボキシ-1-(2,2-ジフェニル-エチルアミノ)シクロプロパン（Nmbc）、L-O-メチルセリン（Omser）、L-O-メチルホモセリン（Omhser）。
【００５２】
アルキルの表現は、飽和、直鎖又は分岐鎖の1個〜20個の炭素原子、好ましくは1個〜10個の炭素原子を含む炭化水素基、例えばn-オクチル基、特に1個〜6個、すなわち1個、2個、3個、4個、5個、又は6個の炭素原子を含む炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ−ペンチル、n-ヘキシル又は2,2-ジメチルブチルを指す。
【００５３】
アルケニルの表現は、少なくとも部分的に不飽和の直鎖又は分岐鎖の2個〜21個の炭素原子、好ましくは2個〜6個の炭素原子、すなわち2個、3個、4個、5個若しくは6個の炭素原子を含む炭化水素基、例えば、エテニル（ビニル）、プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、ブテニル、イソプレニル、又はヘキサ-2-エニル基、又は11個〜21個の炭素原子、すなわち11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個若しくは21個の炭素原子を含む炭化水素基、例えばモノ不飽和脂肪酸に見られるような、1つの二重結合によって中断されたメチレン鎖を含む炭化水素基、又はメチレンが挿入された（methylene-interrupted）ポリエンを含む炭化水素基、例えば、多価不飽和脂肪酸に見られるような、2個以上の次の構造単位-[CH=CH-CH2]-を含む炭化水素基を指す。アルケニル基は、1個以上、好ましくは、1個、2個、3個、4個、5個、又は6個の二重結合を有する。
【００５４】
アルキニルの表現は、2個〜20個の炭素原子、好ましくは2個〜10個の炭素原子、特に2個〜6個、すなわち、2個、3個、4個、5個、又は6個の炭素原子を含む、少なくとも部分的に不飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、アセチレニル、又はプロパルギル基を指す。アルキニル基は、1個又は2個（特に好ましくは1個）の三重結合を有することが好ましい。
【００５５】
さらに、アルキル、アルケニル及びアルキニルの用語は、1個以上の水素原子が、例えば、ハロゲン原子、好ましくはF又はClによって置換された基、例えば2,2,2-トリクロロエチル基又はトリフルオロメチル基を指す。
【００５６】
ヘテロアルキルの表現は、1個以上、好ましくは1個、2個又は3個の炭素原子が互いに独立して、酸素、窒素、リン、ホウ素、セレン、ケイ素又は硫黄の原子によって、好ましくは酸素、硫黄又は窒素の原子によって置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルの基を指す。また、ヘテロアルキルの表現は、カルボン酸を指すか、又は例えば、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、カルボキシアルキルアミド若しくはアルコキシカルボニルオキシ等のカルボン酸に由来する基を指し得る。
【００５７】
ヘテロアルキル基は、1個〜10個の炭素原子と、酸素、窒素及び硫黄（特に酸素及び窒素）から選択される1個〜4個のヘテロ原子とを含むことが好ましい。ヘテロアルキル基は、1個〜6個、すなわち1個、2個、3個、4個、5個、又は6個の炭素原子と、1個、2個又は3個、特に1個又は2個の酸素、窒素及び硫黄、特に酸素及び窒素から選択されたヘテロ原子とを含むことが特に好ましい。
【００５８】
ヘテロアルキル基の例は、下記式：Ra-O-Ya-、Ra-S-Ya-、Ra-N(Rb)-Ya-、Ra-CO-Ya-、Ra-O-CO-Ya-、Ra-CO-O-Ya-、Ra-CO-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-Ya-、Ra-O-CO-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-O-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Ya-、Ra-O-CO-O-Ya-、Ra-N(Rb)-C(=NRd)-N(Rc)-Ya-、Ra-CS-Ya-、Ra-O-CS-Ya-、Ra-CS-O-Ya-、Ra-CS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-Ya-、Ra-O-CS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-O-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-、Ra-O-CS-O-Ya-、Ra-S-CO-Ya-、Ra-CO-S-Ya-、Ra-S-CO-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-、Ra-S-CO-O-Ya-、Ra-O-CO-S-Ya-、Ra-S-CO-S-Ya-、Ra-S-CS-Ya-、Ra-CS-S-Ya-、Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-、Ra-S-CS-O-Ya-、Ra-O-CS-S-Ya-
（式中、
Raは水素原子、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、又はC2〜C6アルキニルの基であり、
Rbは水素原子、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、又はC2〜C6アルキニルの基であり、
Rcは水素原子、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、又はC2〜C6アルキニルの基であり、
Rdは水素原子、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、又はC2〜C6アルキニルの基であり、
Yaは直接結合、C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、又はC2〜C6アルキニレンの基であり、
ヘテロアルキル基は、それぞれ少なくとも1個の炭素原子を含み、1個以上の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されてもよい）の基である。
【００５９】
ヘテロアルキル基の具体例は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、tert-ブチルオキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、-CH2CH2OH、-CH2OH、メトキシエチル、1-メトキシエチル、1-エトキシエチル、2-メトキシエチル又は2-エトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルエチルアミノ、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジイソプロピルアミノエチル、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、エノールエーテル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチル、プロピオニル、ブチリルオキシ、アセチルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピオニルオキシ、アセチルアミノ又はプロピオニルアミノ、カルボキシメチル、カルボキシエチル又はカルボキシプロピル、N-エチル-N-メチル-カルバモイル又はN-メチルカルバモイルである。ヘテロアルキル基の更なる例は、ニトリル基、イソニトリル基、シアネート基、チオシアネート基、イソシアネート基、イソチオシアネート基、及びアルキルニトリル基である。
【００６０】
アルコキシの表現は、酸素に単結合（singular bonded）したアルキル基を指す。
【００６１】
アルキルチオの表現は、硫黄に単結合したアルキル基を指す。
【００６２】
シクロアルキル及び炭素環の表現は、1個以上、好ましくは1個又は2個）の環を含み、3個〜14個の環炭素原子、好ましくは3個〜10個、特に3個、4個、5個、6個、又は7個の環炭素原子を含む、炭化水素の飽和環状基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、スピロ[4,5]デカニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、デカリニル、ビシクロ[4.3.0]ノニル、テトラリン、又はシクロペンチルシクロヘキシルの基を指す。さらに、シクロアルキルの表現は、1個以上の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子、又はOH基、=O基、SH基、NH2基、=NH基、N3基若しくはNO2基で置換された基、したがって、例えばシクロヘキサノン、2-シクロヘキセノン、又はシクロペンタノン等の環状ケトンを指す。シクロアルキル基の更なる具体例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、スピロ[4,5]デカニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、デカリニル、ビシクロ[4.3.0]ノニル、テトラリン、シクロペンチルシクロヘキシル、フルオロシクロヘキシル、又はシクロヘキサ-2-エニルの基である。
【００６３】
アリールの表現は、6個〜14個の環炭素原子、好ましくは6個〜10個、特に6個の環炭素原子を含む、1個以上の環を含む芳香族基を指す。
【００６４】
ヘテロアリールの表現は、5個〜14個の環原子、好ましくは5個〜10個、特に5個又は6個の環原子を含む1個以上の環を含み、1個以上、好ましくは1個、2個、3個又は4個の酸素、窒素、リン又は硫黄の環原子、好ましくはO、S又はNを含む、芳香族基を指す。例は、ピリジル基（例えば4-ピリジル基）、イミダゾリル基（例えば2-イミダゾリル基）、フェニルピロリル基（例えば3-フェニルピロリル基）、チアゾリル基、イソチアゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、1,2,4-トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、テトラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、インダゾリル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ピリダジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピロリル基、プリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、ピリミジニル基、2,3'-ビフリル基、ピラゾリル基（例えば3-ピラゾリル基）、及びイソキノリニル基である。ヘテロシクロアルキルの表現は、1個以上（好ましくは1個、2個又は3個）の環炭素原子が、各々独立して、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン又は硫黄の原子（好ましくは、酸素、硫黄、又は窒素の原子によって）置換された、上に定義されるシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、3個〜10個（特に3個、4個、5個、6個又は7個）の環原子（好ましくはC、O、N及びSから選択される）を含む1個又は2個の環を有することが好ましい。さらに、ヘテロシクロアルキルの表現は、1個以上の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子によって、又はOH基、=O基、SH基、=S基、NH2基、=NH基、N3基若しくはNO2基によって置換された基を指す。例は、ピペリジル、プロリニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ウロトロピニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、又は2-ピラゾリニルの基、またラクタム、ラクトン、環状イミド及び環状無水物である。
【００６５】
アルキルシクロアルキルの表現は、シクロアルキルと、上の定義によるアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基との両方を含む基、例えば、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルケニル基、アルケニルシクロアルキル基、及びアルキニルシクロアルキル基を指す。アルキルシクロアルキル基は、3個〜10個（特に3個、4個、5個、6個又は7個）の環炭素原子を有する1個又は2個の環構造と、1個又は2個〜6個の炭素原子を有する1個又は2個のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基とを含む、シクロアルキル基とを含むことが好ましい。アラルキルの表現は、アリールと、また上の定義によるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、及び／又はシクロアルキル基との両方を含む基、例えばアリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、アルキルアリールシクロアルキル、及びアルキルアリールシクロアルケニル等の基を指す。アラルキルの具体例は、トルエン、キシレン、メシチレン、スチレン、塩化ベンジル、o-フルオロトルエン、1H-インデン、テトラリン、ジヒドロナフタレン、インダノン、フェニルシクロペンチル、クメン、シクロヘキシルフェニル、フルオレン、及びインダンである。アラルキル基は、6個〜10個の炭素原子を含む1個又は2個の芳香族環構造（1個又は2個の環）と、1個又は2個〜6個の炭素原子を含む1個又は2個のアルキル基、アルケニル基、及び／又はアルキニル基、及び／又は5個又は6個の環炭素原子を含むシクロアルキル基とを含むことが好ましい。
【００６６】
ヘテロアルキルシクロアルキルの表現は、1個以上、好ましくは1個、2個又は3個の炭素原子が互いに独立して、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン又は硫黄の原子によって（好ましくは酸素、硫黄又は窒素の原子によって）置換された上に定義されるアルキルシクロアルキル基を指す。ヘテロアルキルシクロアルキル基は、3個〜10個（特に3個、4個、5個、6個又は7個）の環原子を有する1個又は2個の環構造と、1個又は2個〜6個の炭素原子を有する1個又は2個のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又はヘテロアルキル基とを含むことが好ましい。かかる基の例は、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルケニル、アルケニルヘテロシクロアルキル、アルキニルヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルヘテロシクロアルキル、及びヘテロアルキルヘテロシクロアルケニルであり、環状基は、飽和、又はモノ−、ジ−若しくはトリ−不飽和である。
【００６７】
複素環の表現は、上に定義されるヘテロアリール基に加えて、1個以上（好ましくは1個、2個又は3個）の環炭素原子が、各々独立して、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン、又は硫黄の原子によって、好ましくは酸素、硫黄又は窒素の原子によって置換された上に定義されるシクロアルキル基又は炭素環を指す。複素環は、3個〜10個、特に3個、4個、5個、6個、又は7個の好ましくは、C、O、N及びSから選択される環原子を含む、1個又は2個の環を有することが好ましい。例は、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジチエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ホスホラニル、シロラニル、アゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル（thiomorpholinyl）、チオキサニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ホモピペラジニル、又はウロトロピニルの基である。
【００６８】
ヘテロアラルキルの表現は、1個以上（好ましくは1個、2個、3個又は4個）の炭素原子が、各々独立して、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン、ホウ素、又は硫黄の原子（好ましくは酸素、硫黄又は窒素）で置換された上に定義されるアラルキル基を指し、すなわち、それぞれアリール又はヘテロアリールと、また、上の定義によるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、及び／又はヘテロアルキル基、及び／又はシクロアルキル基、及び／又はヘテロシクロアルキル基との両方を含む基を指す。ヘテロアラルキル基は、5個又は6個〜10個の環炭素原子を含む1個又は2個の芳香族環構造（単環又は二環）と、1個又は2個〜6個の炭素原子を含む1個又は2個のアルキル基、アルケニル基、及び／又はアルキニル基、及び／又は5個〜6個の環炭素原子を含み、これらの炭素原子の1個、2個、3個若しくは4個が酸素原子、硫黄原子、若しくは窒素原子によって置換されているシクロアルキル基とを含むことが好ましい。
【００６９】
例は、アリールヘテロアルキル基、アリールヘテロシクロアルキル基、アリールヘテロシクロアルケニル基、アリールアルキルヘテロシクロアルキル基、アリールアルケニルヘテロシクロアルキル基、アリールアルキニルヘテロシクロアルキル基、アリールアルキルヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、ヘテロアリールアルキニル基、ヘテロアリールヘテロアルキル基、ヘテロアリールシクロアルキル基、ヘテロアリールシクロアルケニル基、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリールアルキルシクロアルキル基、ヘテロアリールアルキルヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルケニル基、及びヘテロアリールヘテロアルキルヘテロシクロアルキル基であり、環状基は、飽和、又はモノ−、ジ−、若しくはトリ−不飽和である。具体例は、テトラヒドロイソキノリニル基、ベンゾイル基、2-又は3-エチルインドリル基、4-メチルピリジノ基、2-、3-又は4-メトキシフェニル基、4-エトキシフェニル基、2-、3-又は4-カルボキシフェニルアルキル基である。
【００７０】
すでに上に述べたように、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルの表現は、かかる基の1個以上の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、若しくはヨウ素原子によって、又はOH基、=O基、SH基、=S基、NH2基、=NH基、N3基、若しくはNO2基によって互いに独立して置換された基も指す。
【００７１】
本明細書で使用される総称である環は、別段の定義がない限り、シクロアルキル基又は炭素環、複素環、アリール基、及びヘテロアリール基を含む。
【００７２】
本明細書で使用される「ハロ」、「ハロゲン」、又は「ハロゲン原子」の表現は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、好ましくはフッ素及び／又は塩素を意味する。
【００７３】
本明細書で使用される単糖又は二糖、及びそれらの誘導体の表現は、炭水化物、又は単糖又は二糖の群に属する若しくはそれらに由来する糖を意味する。
【００７４】
単糖、二糖及び誘導体の例として、グルコース、3-O-メチル-グルコース、1-デオキシ-グルコース、6-デオキシ-グルコース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、キシロース、リボース、セロビオース、マルトース、ラクトース、ゲンチオビオース、サッカロース、トレハロース及びマンニトール、ソルビトール及びリビトールが挙げられる。サッカライドは、D型サッカライド、例えばD-グルコース、3-O-メチル-D-グルコース、1-デオキシ-D-グルコース、又は6-デオキシ-D-グルコース、D-ガラクトース、D-マンノースが好ましい。
【００７５】
本明細書で使用される、例えば、「1〜5」等の長さの範囲の限定を規定する言い回しは、1〜5の任意の整数、すなわち1、2、3、4、及び5を意味する。言いかえれば、明示的に言及される2つの整数によって規定される任意の範囲は、前記限定を規定する任意の整数、及び前記範囲に含まれる任意の整数を含み、開示することを意味する。
【００７６】
「-C(=O)O-モチーフ」の表現は、（i）任意の炭素原子又はヘテロ原子、及び（ii）さらには水素又は任意の他の化学原子に付着し得る酸素に付着した、sp2混成されたカルボニル炭素を含む基を明確に定義するために本明細書で使用される。「カルボキシル基」の用語は、カルボン酸のみの記載として誤解される可能性があるため、「-C(=O)O-モチーフ」の記載に関しては避けている。
【００７７】
「アルファ位」の用語は、直接隣接する位置を記載するために使用されるのに対し、「ベータ位」の用語は、1個の更なる原子又は基がAとBとの間に位置することを特徴とする、原子又は基Aと原子又は基Bの付近の位置を示す。
【００７８】
本明細書で使用される、オキサミドの用語は、2個のカルボニル炭素と2個の窒素とを含む任意に置換された有機化合物を指し、該化合物は、任意のシュウ酸に由来する任意に置換されたジアミドである。
【００７９】
当業者は、本発明の一般式（I）のn-3 PUFA類縁体のうちの幾つかが、オメガ-3（n-3）多価不飽和脂肪酸（PUFA）からシトクロムP450（CYP）酵素によって産生された天然起原のエポキシ代謝産物の「生物学的等価体（bioisostere）」を表すことを容易に認識するであろう。生物学的等価体は、原子又は原子団の代替的な大まかに類似する原子又は原子団による交換により得られる化合物であるため、親化合物と同様の生物学的特性を有する新たな化合物を作り出す。生物学的等価性（Bioisosterism）は、例えば、毒性を減ずる、活性を改変する、化合物の薬物動態及び／又は代謝を変更するため、化合物の所望の生物学的又は物理的な特性の改善のため、医薬品化学者によって使用されてきた。例えば、化合物中の代謝性酸化の部位における水素原子のフッ素への置換は、かかる代謝が起こることを阻止する場合がある。フッ素は水素原子とサイズが類似することから、分子の全体的なトポロジーは、著しく影響を受けることはなく、所望の生物学的活性に影響を及ぼさない。しかしながら、代謝に対する経路が遮断されることにより、上記化合物は、より長い半減期を有する場合がある。別の例は、カルボン酸基の生物学的等価置換であり、それはバイオアベイラビリティーの改善、血液脳関門浸透の増強、活性亢進、より良好な化学的安定性及び／又は標的に対する選択性を示す類縁体をもたらした（例えば、Camille Georges Wermuthによって編集されたテキストブック"Thepractice of medicinal chemistry", 3rd edition, Academic Press, 2008, 例えばp. 303-310；Ballatore C. et al. "CarboxylicAcid (Bio)Isosteres in Drug Design", ChemMedChem 8, 385-395 (2013)を参照されたい）。また、さらに生物学的等価性を使用して、化合物の「プロドラッグ」、すなわち、最初に不活性（又はより活性の低い）形態で被験体又は患者に投与された後、in vivoで変性されて身体の正常な代謝プロセスを通してその活性な形態となる化合物を提供することができる。例えば、化合物と脂質及び／又は糖の単位との複合化は、親化合物と比較して薬物送達の増大を示す類縁体（プロドラッグ）をもたらした（例えば、Wong A. and Toth I. "Lipid, Sugar and Liposaccharide BasedDelivery Systems", Current Medicinal Chemistry 8, 1123-1136 (2001)を参照されたい）。
【００８０】
本発明の一般式（I）のn-3 PUFA類縁体は、有機合成の分野の当業者によく知られている多くの方法で作製することがきる。例えば、本発明の化合物を、有機合成化学の分野で知られている合成方法を使用する、以下に示される一般的な反応スキーム、又は該分野の当業者によって理解されるそれに対する変形形態に従って合成することができる。別段の定めがない限り、全ての変数、例えばn、k、R2（R2とも呼ばれる）、R6、R7、R8、R41、R42、R44及びR45は、上に定義される意味を有する。開始材料として、標準的な市販グレードの試薬を更なる精製をせずに使用することができ、又は定型の方法によってかかる材料から容易に作製することができる。有機合成の分野の当業者は、開始材料及び反応条件は、本発明によって包含される化合物を産生するために使用される追加の工程を含めて、変更し得ることを認識するであろう。
【００８１】
第2の態様では、本発明は、式（I）による化合物と生理学的に許容可能な賦形剤とを組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００８２】
特に、任意の可能な方法において、式（I）の個々の総括的な基の好ましい実施形態を組み合わせることが好ましい。
【００８３】
更なる態様では、本発明は、心血管疾患、好ましくは心房細動、心室性不整脈及び心不全からなる群から選択される心血管疾患の治療における使用に対する、式（I）の化合物、又は式（I）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００８４】
更なる態様では、本発明は、心房細動、心室性不整脈、心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、不適応性心臓肥大、並びに心室性期外収縮、心室性頻脈、悪性心室性頻脈、心房性頻脈、心房粗動及び心房細動を含む心臓不整脈、拡張型心筋症、並びに高血圧性心疾患、好ましくは、心房細動、心房性頻脈、心室性不整脈、心不全からなる群から選択され、好ましくは、心房細動、心房性頻脈、心室性不整脈及び心不全からなる群から選択される心血管疾患の治療における使用に対する式（I）の化合物、又は式（I）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００８５】
好ましい実施形態では、本発明による使用に対する化合物又は組成物が、経口、局所、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内又は鼻腔内、好ましくは経口又は静脈内、より好ましくは経口で投与される。
【００８６】
本発明による使用に対する化合物又は組成物が、スプレー、エアロゾル、フォーム、吸入剤、粉末、錠剤、カプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、茶、シロップ、顆粒、チュアブル錠、軟膏、クリーム、ゲル、坐剤、口内錠、リポソーム組成物、及び注射に適した溶液からなる群から選択される剤形であることが更に好ましい。
【００８７】
本発明による医薬組成物は、少なくとも1つの式（I）の化合物と、任意に1以上の担体物質、例えば、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン等のシクロデキストリン、ミセル若しくはリポソーム、賦形剤及び／又はアジュバントとを含む。医薬組成物は、例えば、水、バッファー、例えば中性緩衝食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水等；エタノール；鉱物油；植物油；ジメチルスルホキシド；炭水化物、例えばグルコース、マンノース、スクロース、又はデキストラン等；マンニトール；タンパク質；アジュバント；ポリペプチド又はアミノ酸、例えばグリシン；抗酸化剤；キレート剤、例えばEDTA又はグルタチオン；及び／又は防腐剤の1種以上を更に含んでもよい。さらに、1以上の他の有効成分が本明細書で提供される医薬組成物に含まれてもよいが、必ずしもそうでなくてもよい。例えば、有利には、本発明の化合物を、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス剤、抗ヒスタミン剤、非ステロイド系抗炎症薬、疾患修飾抗リウマチ薬、自己免疫疾患を治療する抗炎症薬、細胞分裂阻害薬、平滑筋の活動を調節する活性を有する薬物、抗高血圧薬、ベータ遮断薬、抗不整脈薬、心不全を治療する薬物、抗血栓薬、血小板凝集阻害薬、又は前述のものの混合物と組み合わせて使用してもよい。
【００８８】
好ましくは、本発明は、少なくとも1つの本発明による化合物と、抗高血圧薬、ベータ遮断剤、抗不整脈薬、心不全を治療する薬物、抗血栓薬、血小板凝集阻害剤、抗リウマチ薬、及び／又は、自己免疫疾患を治療する抗炎症薬を含む群からの少なくとも1つの薬物とを含む、調合剤（combination preparation）又は部品キットに関する。
【００８９】
医薬組成物は、例えば、経皮的若しくは眼、経口、頬、鼻、腟、直腸等の局所投与、又は非経口投与を含む任意の適した投与経路に対して製剤化され得る。本明細書で使用される非経口の用語は、皮下、皮内、例えば静脈内等の血管内、筋肉内、脊髄、頭蓋内、髄腔内、眼内、眼周囲、眼窩内、滑液嚢内及び腹腔内の注射、また同様に、任意の類似する注射又は点滴の技術を含む。特定の実施形態では、経口用途に適した形態の組成物が好ましい。かかる形態として、例えば、錠剤、トローチ剤、口内錠、水性若しくは油性の懸濁液、分散性の粉末若しくは顆粒、エマルジョン、硬カプセル剤若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤が挙げられる。更に他の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、凍結乾燥体として製剤化されてもよい。局所投与に対する製剤は、例えば、熱傷又は痒み等の皮膚状態の治療等の特定の状態に対して好ましい場合がある。
【００９０】
経口用途が意図される組成物は、好みに合った及び味の良い調剤を提供するために甘味料、香料、着色剤、及び／又は防腐剤等の1以上の成分を更に含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した、生理学的に許容可能な賦形剤との混和剤中に有効成分を含む。かかる賦形剤として、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム等；造粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸等；結着剤、例えばデンプン、ゼラチン、又はアカシア等；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルク等が挙げられる。錠剤は、被覆されてなくてもよく、又は消化管における崩壊及び吸収を遅延するための既知の技術によって被覆されることによって長期に亘り持続した作用を提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質（time delay material）を使用してもよい。かかる組成物を作製する方法は知られている（例えば、H. C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)を参照されたい）。
【００９１】
また、経口用途に対する製剤を、有効成分が、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはカオリン等の不活性な固体希釈剤と混合される硬ゼラチンカプセルとして提示してもよく、又は有効成分が水、若しくは例えばピーナッツ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油等の油の媒質と混合される軟ゼラチンカプセルとして提示してもよい。
【００９２】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混和剤中に有効成分（複数の場合がある）を含む。かかる賦形剤として、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropylmethylcellulose）、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアラビアガム等（such as）の懸濁剤；並びに例えば、天然起源のリン脂質、例えばレシチン；アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート；エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール；エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート等の分散剤又は湿潤剤が挙げられる。また、水性懸濁液は、1以上の防腐剤、例えばエチル又はn-プロピルp-ヒドロキシベンゾエート、1以上の着色剤、1以上の香料、及び1以上の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含んでもよい。
【００９３】
油性懸濁液は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、又はココナツ油等；又は鉱物油、例えば流動パラフィンに有効成分を懸濁することによって製剤化されてもよい。油性懸濁液は、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコール等の増粘剤を含んでもよい。上に述べられるもの等の甘味料、及び／又は香料を味の良い経口調剤を提供するために添加してもよい。かかる懸濁液は、アスコルビン酸等の抗酸化剤の添加によって保存されてもよい。
【００９４】
水の添加による水性懸濁液の作製に適した分散性の粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び1以上の防腐剤との混和剤中に有効成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤は、上に既に言及されるものにより例示される。また、甘味料、香料及び着色剤等の追加の賦形剤が存在してもよい。
【００９５】
また、医薬組成物は水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油等の植物油、例えば流動パラフィン等の鉱物油、又はそれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤として、天然起源のガム、例えばアラビアガム又はトラガカントガム等；天然起源のリン脂質、例えばダイズレシチン等；並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート等；並びに脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等が挙げられる。また、エマルジョンは、1以上の甘味料及び／又は香料を含んでもよい。
【００９６】
シロップ剤及びエリキシル剤を、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース等の甘味料と共に製剤化してもよい。また、かかる製剤は、1以上の粘滑剤、防腐剤、香料、及び／又は着色剤を含んでもよい。
【００９７】
化合物は、皮膚、又は眼等の粘膜への局所塗布等の、局部（local）又は局所（topical）の投与に対して製剤化されてもよい。局所投与用製剤は、典型的には、追加の任意の成分と共に又はそれを含まずに、有効成分（複数の場合がある）と組み合わせた局所ビヒクルを含む。好適な局所ビヒクル及び追加の成分は、当該技術分野においてよく知られており、ビヒクルの選択は、特定の物理的形態及び送達様式に依存することが明らかであろう。局所ビヒクルとして、水；有機溶媒、例えばエタノール若しくはイソプロピルアルコール等のアルコール、又はグリセリン等；グリコール、例えばブチレン、イソプレン、又はプロピレングリコール等；脂肪族アルコール、例えばラノリン等；水と有機溶媒との混合物、及びアルコールとグリセリン等の有機溶媒との混合物；脂質系材料、例えば脂肪酸；例えば鉱物油等の油を含むアシルグリセロール、並びに天然起源及び合成起源の脂肪、ホスホグリセリド、スフィンゴ脂質、及びワックス等；タンパク質系材料、例えばコラーゲン及びゼラチン；不揮発性及び揮発性の両方のシリコーン系材料；並びに炭化水素系材料、例えばマイクロスポンジ及びポリマーマトリクスが挙げられる。組成物は、安定剤、懸濁化剤、乳化剤、粘度調節剤、ゲル化剤、防腐剤、抗酸化剤、皮膚浸透促進剤、保湿剤及び徐放性材料等の適用される製剤の安定性又は有効性を改善するように適合された1以上の成分を更に含んでもよい。かかる成分の例は、Martindale--The Extra Pharmacopoeia(Pharmaceutical Press, London 1993)及びMartin (ed.),Remington's Pharmaceutical Sciencesに記載される。製剤は、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンのマイクロカプセル等のマイクロカプセル、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、又はナノカプセルを含んでもよい。
【００９８】
局所製剤は、例えば、固体、ペースト、クリーム、フォーム、ローション、ゲル、粉末、水性液体、エマルジョン、スプレー、点眼薬、及び皮膚パッチを含む様々な物理的形態で作製され得る。かかる形態の物理的な外観及び粘性を、製剤の中に存在する乳化剤（複数の場合がある）及び粘度調節剤（複数の場合がある）の存在及び量によって管理することができる。固体は、一般的には固く、非流動性であり、一般にバー若しくはスティックとして、又は特定の形状に製剤化され、固体は不透明又は透明であってもよく、任意に、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、芳香剤、染料／着色剤、防腐剤、及び最終製品の効能を増大する又は増強する他の有効成分を含んでもよい。クリーム及びローションは、互いに類似することが多く、主にそれらの粘度において異なり、ローション及びクリームは、いずれも、不透明、半透明、又は透明であり、保湿剤、皮膚軟化剤、芳香剤、染料／着色剤、防腐剤、及び最終製品の効能を増大する又は増強する他の有効成分と共に、乳化剤、溶媒、及び粘度調節剤を含むことが多い。ゲルは、濃い又は高粘度から薄い又は低粘度の粘度範囲で作製することができる。また、ローション及びクリームのようなこれらの製剤は、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、芳香剤、染料／着色剤、防腐剤、及び最終製品の効能を増大する又は増強する他の有効成分を含んでもよい。液体は、クリーム、ローション又はゲルよりも薄く、乳化剤を含まないことが多い。液体局所製品は、しばしば、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、防腐剤、及び最終製品の効能を増大する又は増強する他の有効成分を含む。
【００９９】
局所製剤における使用に適した乳化剤として、限定されないが、イオン乳化剤であるセテアリルアルコール、非イオン乳化剤、例えばポリオキシエチレンオレイルエーテル、PEG-40ステアレート、セテアレス-12、セテアレス-20、セテアレス-30、セテアレスアルコール、PEG-100ステアレート及びグリセリルステアレートが挙げられる。好適な粘度調節剤として、限定されないが、保護コロイド又は非イオンガム、例えばヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、シリカ、マイクロクリスタリンワックス、ミツロウ、パラフィン、及びパルミチン酸セチル等が挙げられる。ゲル組成物は、ゲル化剤、例えばキトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、又はアンモニウム化グリチルリチン酸の添加によって形成され得る。好適な界面活性剤として、限定されないが、非イオン、両性、イオン及び陰イオンの界面活性剤が挙げられる。例えば、ジメチコーンコポリオール、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ラウラミドDEA、コカミドDEA及びコカミドMEA、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルPG-ジモニウムクロリド及びアンモニウムラウレスサルフェートの1以上を局所製剤内で使用してもよい。
【０１００】
好適な防腐剤として、限定されないが、抗菌剤、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸及びホルムアルデヒド、また同様に、身体的安定剤及び抗酸化剤、例えばビタミンE、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸及び没食子酸プロピルが挙げられる。好適な保湿剤として、限定されないが、乳酸及び他のヒドロキシ酸及びそれらの塩、グリセリン、プロピレングリコール、並びにブチレングリコールが挙げられる。好適な皮膚軟化剤として、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、イソステアリルネオペンタノエート、及び鉱物油が挙げられる。好適な芳香剤及び着色剤として、限定されないが、FD&C 赤40番、及びFD&C黄色5番が挙げられる。局所製剤に含まれ得る他の好適な追加の成分として、限定されないが、研磨剤、吸収剤、固化防止剤、消泡剤、静電防止剤、収斂剤（例えばアメリカマンサク（witch hazel）、アルコール、カモミール抽出物等のハーブエキス等）、結合剤／賦形剤、緩衝剤、キレート剤、皮膜剤、調湿剤、噴射剤、乳白剤、pH調節物質及び保護剤が挙げられる。
【０１０１】
ゲルの製剤に適した局所ビヒクルの例は次の通りである：ヒドロキシプロピルセルロース（2.1%）；70/30 イソプロピルアルコール／水（90.9%）；プロピレングリコール（5.1%）；及びポリソルベート80（1.9%）。フォームとしての製剤に適した局所ビヒクルの例は次の通りである：セチルアルコール（1.1%）；ステアリルアルコール（0.5%）；クオタニウム52（1.0%）；プロピレングリコール（2.0%）；エタノール95 PGF3（61.05%）；脱イオン水（30.05%）；P75炭化水素噴射剤（4.30%）。いずれも重量パーセントである。
【０１０２】
局所組成物に対して典型的な送達様式として、指を使った塗布；布、ティッシュ、綿球、スティック又はブラシ等の物理的アプリケータを使用する塗布；ミスト、エアロゾル、又はフォームの噴霧を含む噴霧；点滴アプリケーション；散布；浸漬；及びリンス（rinsing）が挙げられる。また、制御放出ビヒクルを使用することができ、組成物を経皮パッチとして経皮投与に対して製剤化してもよい。
【０１０３】
医薬組成物を、スプレー、ミスト又はエアロゾルを含む、吸入製剤として製剤化してもよい。かかる製剤は、喘息又は他の呼吸器系の状態の治療に対して特に有用である。吸入製剤について、本明細書で提供される化合物を、当業者に知られている任意の吸入法によって送達してもよい。かかる吸入法及びデバイスとして、限定されないが、CFC若しくはHFA等の噴射剤、又は生理学的に及び環境上許容可能な噴射剤による定量噴霧式吸入器が挙げられる。他の好適なデバイスは、吸気駆動性吸入器、複数回投与用（multidose）ドライパウダー吸入器及びエアロゾルネブライザーである。主題の方法で使用されるエアロゾル製剤は、典型的には噴射剤、界面活性剤及び共溶媒を含み、好適な調量弁によって閉じられる従来のエアロゾル容器に充填されてもよい。
【０１０４】
吸入組成物は、噴霧化及び気管支内の使用に適した有効成分を含む液体の若しくは粉末化された組成物を含んでもよく、又は計量された投薬量を投薬するエアロゾル単位によって投与されるエアロゾル組成物を含んでもよい。好適な液体組成物は、水性の薬学的に許容可能な吸入溶媒、例えば等張の生理食塩水又は静菌水中に有効成分を含む。ポンプ若しくは圧搾作動式（squeeze-actuated）噴霧スプレーディスペンサーを用いて、又は患者の肺へと吸入されるのに必要な投薬量の液体組成物をもたらす若しくはそれを可能とする任意の他の従来手段によって、溶液を投与する。例えば、鼻腔スプレー又は点鼻薬としての投与に適した、担体が液体である製剤は、有効成分の水性又は油性の溶液を含む。
【０１０５】
担体が固体である、経鼻投与に適した製剤又は組成物は、例えば20ミクロン〜500ミクロンの範囲の粒子径を有する粗粉末を含み、嗅剤が投与される方法で、すなわち、鼻の近くで保持される粉末の容器から鼻腔を通る急速な吸入によって、投与される。好適な粉末組成物は、実例として、ラクトース又は気管支内投与に許容可能な他の不活性な粉末と完全に混合された有効成分の粉末調剤を含む。粉末組成物は、エアロゾルディスペンサーによって投与され得るか、又はカプセル剤に穴を開けて吸入に適した一定の流れで粉末を噴出するデバイスに患者によって挿入され得る脆いカプセル剤に入れられてもよい。
【０１０６】
また、医薬組成物は、例えば、直腸投与等に対する坐剤の形態で作製されてもよい。かかる組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸で溶解して薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と共に薬物を混合することによって作製され得る。好適な添加剤として、例えば、カカオバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１０７】
医薬組成物は、徐放性製剤、すなわち、投与後にモジュレーターの遅い放出を作り出すカプセル等の製剤等として製剤化されてもよい。かかる製剤は、一般的には、よく知られている技術を使用して作製され、例えば経口、直腸若しくは皮下の埋め込みによって、又は所望の標的部位における埋め込みによって投与され得る。かかる製剤に使用される担体は生体適合性であり、また生分解性であってもよく、該製剤は、比較的一定レベルのモジュレーターの放出を提供することが好ましい。徐放性製剤に含まれるモジュレーターの量は、例えば、埋め込みの部位、放出速度及び放出の所要時間、並びに治療又は予防される状態の性質に依存する。
【０１０８】
心臓の損傷、特に心臓不整脈の治療に対し、本発明による生物学的に活性な化合物の投薬量は、幅広い範囲内で変化してもよく、個々の要件に対して調整され得る。本発明による活性な化合物は、一般的には、有効量、例えば治療的有効量で投与される。好ましい投薬量は、1日当たり体重1キログラム当たり約0.1mg〜約140 mg、1日当たり患者一人当たり約0.5 mg〜約7 gの範囲である。一日投薬量を単回又は複数回の投薬として投与してもよい。1つの剤形を生産するため担体材料と組み合わされ得る有効成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変化する。投薬単位形態は、一般的には約1 mg〜約500 mgの有効成分を含む。
【０１０９】
しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な投薬量レベルは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、及び排泄速度、複合薬、すなわち患者を治療するために使用される他の薬物、並びに治療を受ける特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に依存するであろうことが理解される。
【０１１０】
本発明の好ましい化合物は、特定の薬理学的特性を有する。かかる特性として、限定されないが、上で考察される好ましい経口剤形が治療的有効レベルの化合物をin vivoで提供することができるような、経口バイオアベイラビリティーが挙げられる。
【０１１１】
心血管疾患と関連し、本発明による使用に対する化合物で治療され得る状態及び疾患の例として、心房細動、心室性不整脈、心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、不適応性心臓肥大、並びに心室性期外収縮、心室性頻脈、悪性心室性頻脈、心房性頻脈、心房粗動及び心房細動を含む不整脈、拡張型心筋症、並びに高血圧性心疾患が挙げられ、好ましくは心房細動、心房性頻脈、心室性不整脈、心不全からなる群から選択される。
【０１１２】
本明細書で提供されるn-3 PUFA誘導体は、好ましくは、例えばヒト等の患者に経口的に又は非経口的に投与され、患者の少なくとも1つの体液又は組織内に存在する。
【０１１３】
更なる態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物又は組成物を、それを必要とする被験体、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに投与する工程を含む、心血管疾患、好ましくは上に列挙される心血管疾患の治療方法に関する。
【０１１４】
本明細書で使用される、「治療」の用語は、任意のタイプの疾患修飾治療（disease-modifying treatment）を含み、また対症療法、すなわち、症状の発症後の治療も包含する。いずれの治療も予防的であってもよく、すなわち、疾患。しかしながら、疾患修飾治療は、発症後に症状を予防する、少なくとも症状を遅延する、又はその重症度を軽減するため、症状の発症前に投与することを含んでもよい、又は。また、疾患修飾治療は、治療的であってもよく、すなわち、症状の重症度及び／又は持続期間を減少するため、症状の発症後であってもよい。また、症状の発症後の治療は、単に疾患の進行を停止すること（安定している疾患）を含んでもよい。特定の実施形態では、本明細書で提供されるn-3 PUFA誘導体は、疾患及び／又は症状を実際に予防するため、予防的に、すなわち、疾患及び／又は症状の発症前に投与されるのが理想的であるが、必ずしもそうでなくてもよい。本発明の文脈において予防（prophylaxis）及び予防的（prophylactic）の用語は、単に、本発明の化合物（複数の場合がある）が症状の発症の前に投与されることを説明することが理解される。予防的投与は、本明細書で検討される疾患と明らかに関連する症状の発症前に投与されてもよく、本明細で提供されるn-3 PUFA誘導体は、例えば、被験体が、本発明のn-3 PUFA誘導体の1つで治療することが可能な状態又は疾患の1つを発症する傾向を示し得る特定の状態を呈する場合に、被験体に予防的に投与されてもよい。かかる示唆的な状態は、例えば高血圧又は糖尿病である。かかる予防療法は一次予防と呼ばれる。別の実施形態では、被験体が、以前に本発明のn-3 PUFA誘導体で治療することが可能な状態又は疾患を経験しているが、現在は何らの症状も示していない場合も、本明細書で提供されるn-3 PUFA誘導体を被験体に予防的に投与してもよい。かかる予防的治療は、二次予防と呼ばれる。一次予防又は二次予防の目的でn-3 PUFA誘導体を受ける患者は、かかる治療を必要としているとされる。患者として、限定されないが、本明細書に記載される投薬量で、哺乳動物、特にヒト、飼いならされたコンパニオンアニマル、例えばイヌ、ネコ、ウマ等、及び家畜、例えばウシ、ブタ、ヒツジ等が挙げられる。
【０１１５】
当業者が十分に理解するように、様々な状態及び疾患、なかでも最も顕著には心血管疾患が、本発明のn-3PUFA誘導体の投与から利益を得るであろう。
【０１１６】
本発明によるn-3 PUFA類縁体の活性を、例えば、適切なin vitro及び／又はin vivoでのアッセイにおいて特定することができる。例えば、本発明によるn-3PUFA類縁体の生物学的活性は、当業者に知られているKang and Leaf（Proc Natl Acad Sci U S A, 1994. 91(21): p. 9886-90.）の樹立された細胞モデルを使用して特定されてもよい。
【実施例】
【０１１７】
実施例1  化合物の合成
以下に、選択した本発明の化合物の合成を説明する。
【０１１８】
化合物1（Comp-01）
化合物1（Comp-01）の合成は、化合物3（Comp-03）の合成と類似するが、特許文献1（実施例13）に記載される合成経路に従って尿素基を導入した。
【０１１９】
化合物2（Comp-02）
合成の概要
【化２５】
0006636133.tif 000027
eq.:当量
r.t.:室温
h:時間
2-methyl-2-butene:2-メチル-2-ブテン
toluene:トルエン
Comp:化合物
【０１２０】
基本方法
1H NMRに対してBrukerAvance 400 MHz、13C NMRに対して100 MHzでNMRスペクトルを記録した。ES（+）イオン化モードで作動するShimadzuLCMS 2010（カラム：sepax ODS 50×2.0mm、5 μm）又はAgilent 1200 HPLC,1956 MSD（カラム：Shim-pack XR-ODS 30×3.0 mm、2.2 μm）上の四重極質量分析計でLCMSを行った。クロマトグラフィー精製を、100メッシュ〜200メッシュのシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより行った。使用前に無水溶媒を3A MSカラムで予め処理した。別段の記載がない限り、全ての市販の試薬は手に入れた状態のまま使用した。
【０１２１】
化合物2の作製に対する基本手順
【化２６】
0006636133.tif 000028
eq.:当量
r.t.:室温
h:時間
【０１２２】
【表Ａ】
0006636133.tif 000029
【０１２３】
500 mLのTHF中のメタンアミン（64.29g、952.17 mmol、1.30当量）をEt3N（75 g、732.44 mmol）に添加し、該溶液を-10℃のTHF（1.5 L）中の化合物1（100.00g、732.44 mmol、1.00当量）、Et3N（111 g、1.1 mol）に添加した。さらに該混合物を25℃で16時間撹拌した。その後、該混合物を濾過し、濾液を2 NのHCl（500 mL）で洗浄し、EA（300 mLで4回）で抽出し、濃縮し、シリカゲル（PE:EA＝3:1→1:1）によって精製して黄色の油として、化合物2（70.00 g、533.82mmol、収率72.88%）を得た。
【０１２４】
TLC情報 (PE: EtOAc=2:1); Rf (Comp-02) = 0.39; LCMS: ET2662-1-P1A (M+H+):131.7; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 4.36~4.24 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.93~2.85 (d, J = 4 Hz, 3H), 1.38~1.30 (t, J= 8 Hz, 3H)
【０１２５】
化合物4の作製に対する基本手順
【化２７】
0006636133.tif 000030
eq.:当量
r.t.:室温
h:時間
【０１２６】
【表Ｂ】
0006636133.tif 000031
Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other  info.:その他の情報
Yeild:収率
【０１２７】
無水THF（50 mL）中の化合物3（47.50 g、484.00 mmol、1.00当量）及びDIAD（107.66 g、532.40mmol、1.10当量）の溶液を、無水THF（100 mL）中の化合物4（78.33g、532.40 mmol、1.10当量）及びPPh3（133.30 g、508.20 mmol、1.05当量）の0℃の溶液にカニューレによってゆっくりと添加した。十分な添加を保証するため、フラスコ及びカニューレを追加分の乾燥THF（30 mL）で洗浄した。該反応物（reaction）を徐々に25℃まで温め、18時間撹拌した。その後、H2O（1000 mL）を添加し、EA（500 mLで2回）で抽出し、濃縮してシリカゲル（PE:EA=0→10:1）によって精製し、白色の固体として化合物5（42.5 g、374.02 mmol、収率77.28%）を得た。
【０１２８】
TLC情報 (PE: EtOAc =5:1); Rf(Comp-03) = 0.2; Rf (Comp-05) = 0.5; 1H NMR (CDCl3,400 MHz) 7.86~7.79 (m, 2H), 7.72~7.67 (m, 2H), 3.73~3.66 (t, J= 8 Hz, 2H), 2.27~2.20 (m, 2H), 1.95~1.91 (t, J = 4 Hz, 1H), 1.85~1.75 (m, 2H),1.61~1.52 (m, 2H)
【０１２９】
化合物6の作製に対する基本手順
【化２８】
0006636133.tif 000032
r.t.:室温
h:時間
【０１３０】
【表Ｃ】
0006636133.tif 000033
Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other  info.:その他の情報
Yeild:収率
【０１３１】
25℃の無水THF（1600 mL）中の化合物5（88.00 g、387.22mmol、1.00当量）及びAgNO3（16.44 g、96.81 mmol、0.25当量）の溶液に、NIS（130.68 g、580.83mmol、1.50当量）を一度に添加した。反応ヘッドスペースにN2を流し、該反応混合物をアルミホイルで包んで光から保護し、16時間撹拌した。該混合物を水（1000 mL）に注ぎ、EA（600 mLで3回）で抽出し、濃縮してシリカ（PE:EA＝10:1→2:1）によって精製し、白色の固体として化合物6（118.6 g、1.01 mol、収率86.78%）を得た。
【０１３２】
TLC情報 (PE: EtOAc =20:1); Rf (Comp-05) = 0.22; Rf (Cpd6) = 0.21; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.87~7.82 (m, 2H),7.74~7.69 (m, 2H), 3.74~3.67(t, J = 8 Hz, 2H),2.45~2.39 (t, J = 8Hz, 2H), 1.84~1.74 (m, 2H), 1.61~1.52 (m, 2H)
【０１３３】
化合物7の作製に対する基本手順
【化２９】
0006636133.tif 000034
【０１３４】
【表Ｄ】
0006636133.tif 000035
Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other  info.:その他の情報
Yeild:収率
2-methyl-2-butene:2-メチル-2-ブテン
【０１３５】
THF（300 mL）中のBH3・Me2S（43.91 g、577.94 mmol、1.30当量）の0℃の溶液に2-メチルブタ-2-エン（87.30 g、1.24 mol、2.80当量）を30分間に亘って添加した。1時間後、該反応混合物を25℃まで温め、90分間撹拌した。0℃に再度冷却した後、THF（900 mL）中の化合物6（157.00 g、444.57 mmol、1.00当量）の溶液を1時間に亘りゆっくりと添加した。添加が完了したら、冷浴を除き、反応混合物を25℃で撹拌した。2時間後、氷AcOH（260 mL）を30分間に亘りゆっくりと添加しながら（ガス発生に注意）反応物を再び0℃に冷却し、25℃で16時間撹拌した。TLC（PE:EA＝10:1）は反応が完了したことを示し、該混合物を水（1 L）に注ぎ、EA（300 mLで2回）で抽出し、濃縮し、シリカゲル（PE:EA＝0→10:1）で精製して黄色の油として化合物7（135 g、380.1 mmol、収率85.50%）を得た。
【０１３６】
TLC情報 (PE: EtOAc =10:1); Rf (Cpd 6) = 0.5; Rf (Cpd7) = 0.55; 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz)7.88~7.80 (m, 2H), 7.75~7.67 (m, 2H),6.24~6.11 (m, 2H), 3.74~3.66 (t, J= 8 Hz, 2H), 2.24~2.15 (q, J= 8 Hz, 2H), 1.78~1.67 (m, 2H), 1.55~1.44 (m, 2H)
【０１３７】
化合物8の作製に対する基本手順
【化３０】
0006636133.tif 000036
【０１３８】
【表Ｅ】
0006636133.tif 000037
Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other  info.:その他の情報
Yeild:収率
【０１３９】
N2H4・H2O（97.25 g、1.94 mol、5.00当量）を、0℃の無水MeOH（2.00 L）中の化合物7（138.00 g、388.55 mmol、1.00当量）の溶液に添加し、25℃で18時間撹拌したところ、TLC（PE:EA＝10:1）は反応が完了したことを示し、該反応混合物を濃縮し、残渣をDCM（5000 mL）に注ぎ、30分間撹拌した。濾過し、濾過ケーキをDCM（1 Lで2回）で洗浄し、濾液を濃縮して黄色の油として化合物8（162.00 g、粗製）を得た。
【０１４０】
TLC情報 (PE: EtOAc =10:1); Rf (Cpd 7) = 0.5; Rf (Cpd8) = 0; TLC情報 (DCM: MeOH =10:1); Rf (Cpd 7)= 1; Rf (Cpd 8) = 0.2; 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz)6.19~6.07 (m, 2H), 2.73~2.59 (m, 2H),2.20~2.05 (m, 2H), 1.75~1.55 (m, 2H), 1.51~1.36 (m, 4H)
【０１４１】
化合物9の作製に対する基本手順
【化３１】
0006636133.tif 000038
【０１４２】
【表Ｆ】
0006636133.tif 000039
Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other  info.:その他の情報
Yeild:収率
【０１４３】
無水エタノール（1.5 L）中の化合物8（92.00 g、408.76 mmol、1.00当量）、化合物2（53.60 g、408.76 mmol、1.00当量）及びEt3N（49.64 g、490.51 mmol、1.20当量）を60℃で20時間加熱した。TLC（DCM:MeOH＝10:1）は反応が完了したことを示し、該混合物を約300 mLまで濃縮した。濾過し、濃縮して白色の固体として化合物9（90 g、232.16 mmol、収率57%）を得た。
【０１４４】
TLC情報 (DCM: MeOH =10:1); Rf (Cpd 8) = 0.2; Rf (Cpd9) = 0.5; 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz)7.57~7.37 (s, 2H), 6.25~6.20 (d, J= 8 Hz, 1H),6.18~6.11 (q, J = 8Hz, 1H), 3.37-3.30 (q, J =8 Hz , 2H), 2.93~2.88 (d, J =4 Hz, 3H), 2.21~2.13 (m, 2H), 1.66~1.56 (m, 2H), 1.53~1.43 (m, 2H)
【０１４５】
化合物12の作製に対する基本手順
【化３２】
0006636133.tif 000040
【０１４６】
【表Ｇ】
0006636133.tif 000041
Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other  info.:その他の情報
Yeild:収率
toluene:トルエン
【０１４７】
トルエン（75 mL）中の化合物10（25.00 g、197.20 mmol、1.00当量）を、トルエン（275 mL）中の化合物11（27.02g、236.63 mmol、1.20当量）、In(OTf)3（22.09 g、39.44mmol、0.20当量）の溶液に20分間に亘って添加した。その後、該混合物を25℃で48時間撹拌した。該混合物を濃縮し、シリカゲル（PE:EA＝20:1）によって精製して黄色の油としてエチル化合物12（35.00 g、139.81mmol、収率70.90%、純度80%）を得た。
【０１４８】
TLC情報 (PE: EtOAc =10:1); Rf(Cpd 11) = 0.21; Rf (Cpd 12) = 0.55; 1H NMR: (CDCl3,400 MHz) 5.86~5.72 (m, 1H), 5.03~5.86 (m,2H), 4.24~4.17 (q, J =8 Hz, 2H), 4.07~4.01 (s, 2H), 3.54~3.47 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.09~1.98 (m, 2H), 1.68~1.55 (m, 2H),1.45~1.32 (m, 4H), 1.30~1.25 (t, J= 8 Hz, 3H)
【０１４９】
化合物13の作製に対する基本手順
【化３３】
0006636133.tif 000042
【０１５０】
【表Ｈ】
0006636133.tif 000043
Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other  info.:その他の情報
Yeild:収率
【０１５１】
THF（540 mL）中の9-BBN（17.53 g、100.60 mmol、2.40当量）を含むオーブンで乾燥したフラスコにTHF（60 mL）中の化合物12（10.07 g、50.30 mmol、1.20当量）の0℃の溶液を添加した。25℃で16時間の撹拌の後、Na2CO3の水溶液（アルゴン散布したH2Oから作製した200 mLの2 M溶液）を添加した。2時間後、Pd(PPh3)2Cl2（1.47 g、2.10 mmol、0.05当量）を添加し、その後、THF（200 mL）に溶解した化合物9（13.00 g、41.92 mmol、1.00当量）を添加した。得られた赤色溶液を光から保護した。該反応物を50℃で5時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示す。25℃まで冷却した後、該反応混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲル（PE:EA＝10:1→3:1）によって精製して黄色の固体として化合物13（6.5 g、16.06 mmol、収率38.31%、純度95%）を得た。
【０１５２】
TLC情報 (PE: EtOAc =2:1); Rf (Cpd 12) = 0.3; Rf (Cpd13) = 0.3; LCMS: ET2662-38-P1D (M+H+): 385.1; 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 7.57~7.38 (s, 1H), 5.41~5.25 (m, 2H), 4.25~4.17 (q, J = 8 Hz, 2H), 4.07~4.02(s, 2H), 3.54~3.47 (t, J =8 Hz, 2H), 3.34~3.26 (q, J =8 Hz, 2H), 2.92~2.87 (d, J =8 Hz, 3H), 2.08~1.94 (m, 4H), 1.65~1.51 (m, 4H), 1.43~1.23 (m, 13H)
【０１５３】
Comp-02の作製に対する基本手順
【化３４】
0006636133.tif 000044
【０１５４】
【表Ｉ】
0006636133.tif 000045
Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other  info.:その他の情報
Yeild:収率
【０１５５】
THF（70.00 mL）中の化合物13（7.50 g、19.51 mmol、1.00当量）の溶液に0℃のH2O（40.00mL）中のLiOH（934.31 mg、39.02 mmol、2.00当量）を添加し、その後、該反応混合物を0℃〜25℃で1時間撹拌した。LCMSは該反応が完了したことを示す。その後、該反応混合物にH2O（60 mL）を添加し、水相を3 NのHCl（10 mL）でpH＝3〜4まで処理し、EA（100 mLで3回）で抽出し、乾燥し、有機相を濃縮して粗生成物を得た。残渣をゲル上のカラム（PE:EA＝5:1→EA）によって精製し、Comp-02（4.00g、10.72 mmol、収率54.95%、純度95.51%）を得た。
【０１５６】
TLC情報 (DCM: MeOH=10:1); Rf (Cpd 13) = 0.9; Rf (Comp-02) = 0.4; MS: ET2662-43-P1C (M+Na+): 379.2; 1H NMR (CDCl3,400 MHz) 7.84 (s, 1H), 7.74 (s, 1H),5.40~5.32 (m, 2H), 4.11 (s,2H), 3.59~3.55 (t, J =6.4 Hz, 2H), 3.35~3.32 (t, J =6.8 Hz, 2H), 2.92~2.91 (d, J =5.2 Hz, 3H), 2.07~2.00 (m, 4H), 1.64-1.59 (m, 4H), 1.42~1.32 (m, 10H); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 173.7, 160.7, 159.8, 130.5, 129.0, 72.0, 67.8, 39.7, 29.4, 29.3, 29.0,29.0, 28.6, 27.1, 26.8, 26.7, 25.8
【０１５７】
化合物3（Comp-03）
合成の概要
【化３５】
0006636133.tif 000046
2-methyl-2-butene:2-メチル-2-ブテン
two  steps:2段階
triethyleneglycol:トリエチレングリコール
【０１５８】
【化３６】
0006636133.tif 000047
2-(ヘキサ-5-イン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン（2）の合成：文献の先例1に従って、無水THF（30mL）中の5-ヘキシン-1-オール（1）（5 g、1当量）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（DIAD、10.5 g、1.02当量）の溶液を、無水THF（50 mL）中のフタルイミド（7.5g、51 mmol）及びトリフェニルホスフィン（TPP、13.4 g、1当量）の0℃の溶液にカニューレによってゆっくりと添加した。十分な添加を保証するため、フラスコ及びカニューレを追加分の乾燥THF（20 mL）で洗浄した。該反応物を室温まで一晩徐々に温めた。合計18時間後、全ての揮発物が蒸発し、残渣をTeledyne Isco Combiflash（商標） RFクロマトグラフィックシステム（ヘキサン、2分間；0%→20%のEtOAc／ヘキサン、12分間；20%のEtOAc／ヘキサン、6分間で溶出される80 gのSiO2カラム）を使用して精製し、スペクトル値が報告されるもの2と同一の白色の固体として2（8.3 g、72%）を得た。
【０１５９】
【化３７】
0006636133.tif 000048
2-(6-ヨードヘキサ-5-イン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン（3）の合成：文献の先例3に従って、N-ヨードスクシンイミド（NIS、7.4 g、1.5当量）を、無水THF（120 mL）中のアルキン2（5.0 g、22 mmol）及びAgNO3（0.93 mg、0.25当量）の室温の溶液に一度に添加した。反応ヘッドスペースにアルゴンを流し、該反応混合物をアルミホイルで包んで光から保護した。4時間後、該反応混合物をH2O（200 mL）に注ぎ、Et2O（50 mLで2回）で抽出した。エーテル抽出物をブライン（60 mLで3回）で洗浄した（注：2相性の混合物が褐色になった）。合わせた水相をEt2O（50 mLで2回）で再抽出した。合わせたエーテル抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残渣をTeledyne Isco Combiflash（商標） RFクロマトグラフィックシステム（ヘキサン、2分間；0%→40%のEtOAc／ヘキサン、8分間；40%のEtOAc／ヘキサン、10分間；40%→100%のEtOAc／ヘキサン、5分間；100%、EtOAc、3分間で溶出される80 gのSiO2カラム）を使用して精製し、融点132.5℃〜132.7℃の白色の固体として3（97%）を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.85 (ddd, J = 5.4, 3.0, 1.0 Hz, 2H), 7.72 (ddd,J = 5.5, 3.0, 1.0 Hz, 2H), 3.71(t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H),1.61-1.51 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.62, 134.14, 132.30, 123.44, 94.04, 37.60, 27.91,25.89, 20.60, -6.27.
【０１６０】
【化３８】
0006636133.tif 000049
2-methyl-2-butene:2-メチル-2-ブテン
2-(6-ヨードヘキサ-5(Z)-エン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン（4）の合成：文献の先例4に従って、純粋な（neat）2-メチル-2-ブテン（4.2 mL、2.8当量）を、THF（3 mL）中のBH3・Me2S（THF中2.0 M、9.2 mL、1.3当量）の0℃の溶液に5分間に亘って添加した。1時間後、該反応混合物を室温に温め、90分間撹拌した。0℃に再度冷却した後、THF（30 mL）中のヨードアルキン3（5 g、1当量）の溶液を5分間に亘り徐々に添加した。添加が完了したら、冷浴を除き、該反応混合物を室温で撹拌した。2時間後、反応物を再び0℃に冷却し、氷AcOH（8.5 mL）を5分間に亘って徐々に添加した（ガス発生に注意）。一晩（14時間）撹拌した後、反応混合物をH2O（20 mL）で希釈し、その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（40 mL）へ撹拌しながら注意深く注いだ。該2相性混合物をエーテル（40 mLで2回）で抽出し、合わせたエーテル抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をTeledyneIsco Combiflash（商標） RFカラムクロマトグラフィックシステム（0%→20%のEtOAc／ヘキサン、8分間；20%のEtOAc／ヘキサン、6分間で溶出される40gのSiO2カラム）を使用して精製し、4とボラン副生成物との混合物（4.52 g）を得た。次の工程まで更なる精製を延期した。
【０１６１】
【化３９】
0006636133.tif 000050
2-steps:2段階
6-ヨードヘキサ-5(Z)-エン-1-アミン（5）の合成：文献の先例5に従って、H2O（15 mL）中の40重量%のMeNH2を、無水EtOH（20 mL）中の粗製4（4.52 g）の室温の溶液に添加した。一晩（18時間）撹拌した後、該反応混合物を氷水（100 mL）に注ぎ、Et2O（30 mLで2回）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を冷たい1 NのHCl溶液（20 mLで2回）で洗浄した。合わせた水性洗浄物を希釈水性NaOHでpH 8に調整した。該溶液をEt2O（30 mLで2回）で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、更に精製を行わずに次の工程で使用される褐色の油として粗製5（1.12 g）を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 6.29 - 6.08 (m,2H), 2.71 (tt, J = 7.0, 1.8 Hz,2H), 2.16 (app q, J = 6.5 Hz,2H), 1.78 - 1.52 (m, 2H).
【０１６２】
【化４０】
0006636133.tif 000051
N1-(6-ヨードヘキサ-5(Z)-エン-1-イル)-N2-メチルオキサルアミド（7）の合成：文献の先例6に従って、無水エタノール（10 mL）中のヨードアルケン5（1.12g、4.98 mmol）、エチル2-(メチルアミノ)-2-オキソアセテート（6）（0.62g、1.2当量）及びトリエチルアミン（0.83 mL、1.2当量）の溶液を60℃で加熱した。20時間後、褐色の溶液を室温に冷却し、真空で濃縮した。Teledyne Isco Combiflash（商標） RFクロマトグラフィックシステム（0%→50%のEtOAc／ヘキサン、10分間；50%のEtOAc／ヘキサン、10分間で溶出される25 gのSiO2カラム）を使用する残渣の精製は、99.7℃〜99.8℃で白色の固体として7（0.93 g、60%）をもたらした。1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.46 (br s, 2H),6.32 - 6.02 (m, 2H), 3.34 (app q, J= 6.9 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.3Hz, 3H), 2.18 (dt, J = 7.5, 7.0Hz, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 160.47, 159.70,140.43, 83.07, 39.40, 34.11, 28.61, 26.15, 25.11.
【０１６３】
【化４１】
0006636133.tif 000052
エチル2-(オクタ-7-エン-1-イルオキシ)アセテート（10）の合成：文献の先例7に従って、純粋な8（1.92g、1.2当量）を無水トルエン（20 mL）中のIn(OTf)3（1.57 g、20 mol%）の室温の懸濁液に添加した。ジアゾ酢酸エチル（9）（1.60 g、14 mmol）をアルゴン雰囲気下で5分間に亘ってゆっくりと添加し（発熱に注意）、黄色の溶液を得た。2日後、該反応混合物を真空で濃縮し、残渣をTeledyne Isco Combiflash（商標） RFクロマトグラフィックシステム（0%→10%のEtOAc／ヘキサン、5分間；10%のEtOAc／ヘキサン、8分間で溶出される25 gのSiO2カラム）を使用して精製し、無色の油として10（2.72 g、97%）を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 5.80 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.6 Hz, 1H), 5.08 -4.84 (m, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz,2H), 4.06 (s, 2H), 3.52 (t, J =6.7 Hz, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 2H), 1.48 - 1.33 (m, 4H),1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.70, 138.99, 114.48, 71.97, 68.48, 60.86, 33.84, 29.55, 28.84,25.63, 14.34.
【０１６４】
【化４２】
0006636133.tif 000053
2-steps:2段階
エチル2-((13-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセトアミド)トリデカ-8(Z)-エン-1-イル)オキシ)アセテート（11）の合成：エチル2-(オクタ-7-エン-1-イルオキシ)アセテート（10）（220 mg、1.2当量）を含むオーブンで乾燥したフラスコに、9-BBN（THF中0.5 M、2.4当量、4.40 mL）の溶液を添加した。室温で3時間撹拌した後、Na2CO3の水溶液（アルゴンを散布したH2Oから作製した1.5 mLの2 M溶液）を添加した。5分後、Pd(PPh3)2Cl2（33 mg、5 mol%）に続いてTHF（4 mL）中に溶解した7（284 mg、0.92 mmol）を添加した。得られた赤色の溶液を光から保護しながら、更に水性Na2CO3（0.5 mLの2 M溶液）を添加した。該反応物を室温で一晩（14時間）、その後50℃で4時間続けた。室温まで冷却した後、該反応混合物を真空で濃縮し、残渣をTeledyne Isco Combiflash（商標） RFクロマトグラフィックシステム（0%→40% EtOAc／ヘキサン、6分；40%EtOAc／ヘキサン、8分；40%→100%EtOAc／ヘキサン、4分で溶出される24 gのSiO2カラム）を使用して精製し、灰白色の固体としてエーテル11（330 mg、90%）を得た。分析試料を分取TLCによって精製し、白色で低融点の固体として11を得た。
【０１６５】
TLC: 50% EtOAc/ヘキサン, Rf ~ 0.49. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.45 (br s, 2H), 5.42 - 5.26 (m, 2H),4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06(s, 2H), 3.52 (t, J = 6.7 Hz,2H), 3.31 (dt, J = 7.0, 6.5 Hz,2H), 2.91 (d, J = 5.1 Hz, 3H),2.15 - 1.91 (m, 4H), 1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 12H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 170.62, 160.55,159.66, 130.58, 128.86, 71.96, 68.64, 39.55, 29.61, 29.51, 29.30, 29.19, 27.20,26.83, 26.67, 26.15, 25.93, 14.21.
【０１６６】
【化４３】
0006636133.tif 000054
2-((13-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセトアミド)トリデカ-8(Z)-エン-1-イル)オキシ)酢酸（12）の合成：THF（44 mL）中の11（720 mg、1.87 mmol）の室温の溶液にLiOH（9 mLの1.0 M水溶液）を添加した。48時間後、該反応物を4℃まで冷却し、2 Nの水性HClを使用してpH 4に酸性化した。該混合物をH2O（10 mL）で希釈し、EtOAc（15mLで3回）で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、フリット漏斗（fritted funnel）を通して濾過し、真空で濃縮した。粗材料をTeledyne IscoCombiflash（商標） RFクロマトグラフィックシステム（0%→80%のEtOAc／ヘキサン、15分；80%のEtOAc／ヘキサン、5分で溶出する12gのSiO2カラム）を使用して精製し、融点94.6℃〜94.7℃の白色の固体として12（232 mg、33%）を得た。
【０１６７】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.48 - 5.22 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.58 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.32 (dt, J =7.0, 6.5 Hz, 2H), 2.91 (d, J =5.2 Hz, 3H), 2.16 - 1.90 (m, 4H), 1.71- 1.48 (m, 4H), 1.45 - 1.18 (m, 10H);13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 176.96, 160.32, 160.12, 130.65, 129.99, 72.51, 69.84, 39.45, 29.82,29.58, 29.15, 27.71, 27.38, 27.24, 27.08, 26.83, 25.84, 25.03.
【０１６８】
【化４４】
0006636133.tif 000055
triethyleneglycol:トリエチレングリコール
Comp-03の合成：EDCI（275 mg、1.3当量）とトリエチレングリコール（1.5 mL、10当量）との混合物を高真空下で90分間乾燥した。反応フラスコにアルゴンを流し、CH2Cl2（20 mL）に溶解したDMAP（175mg、1.3当量）、アセトニトリル（50 mL）及び酸12（395 mg、1.1 mmol）を添加した。3日後、該反応混合物を真空で濃縮し、粗製残渣をEtOAc（20 mL）に溶解し、1 NのHCl（20 mL）及びブライン（20 mL）で洗浄した。水性洗浄液をEtOAc（20 mLで2回）で再度抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をTeledyne Isco Combiflash（商標） RFクロマトグラフィックシステム(0%→80%のEtOAc／ヘキサン、8分；80%のEtOAc／ヘキサン、4分；80%→100%のEtOAc／ヘキサン、3分；100%のEtOAc、15分；10%のMeOH/CH2Cl2、5分で溶出される12 gのSiO2カラム）を使用して精製し、融点65.3℃〜65.8℃の白色の固体として類縁体13（174 mg、32%）を得た。
【０１６９】
1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.46 (s, 2H), 5.41- 5.27 (m, 2H), 4.33 (t, J =4.7 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 4H), 3.70 - 3.64 (m, 4H), 3.61 (appt, J = 4.5 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.1 Hz, OH), 3.31 (dt, J = 7.0, 6.5 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.44 (s, 1H), 2.05(dt, J = 7.5, 7.0 Hz, 2H), 2.00(dt, J = 7.0, 6.5 Hz, 2H), 1.62- 1.50 (m, 4H), 1.45 - 1.21 (m, 10H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ 170.86, 160.83, 159.95, 130.76, 129.12, 72.76, 72.21,70.77, 70.52, 69.19, 68.34, 63.84, 61.92, 39.78, 29.84, 29.73, 29.54, 29.42,29.02, 27.44, 27.09, 26.92, 26.42, 26.15.
【０１７０】
化合物4（Comp-04）
化合物4（Comp-04）の合成は化合物2（Comp-02）の合成と類似したが、特許文献1（実施例6）に記載される合成経路に従って尿素基を導入した。
【０１７１】
化合物5（Comp-05）
合成の概要
【化４５】
0006636133.tif 000056
【０１７２】
化合物4-2の作製に対する基本手順
【化４６】
0006636133.tif 000057
【０１７３】
【表Ｊ】
0006636133.tif 000058
Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other  info.:その他の情報
Yeild:収率
【０１７４】
TEA（480 mL）中の化合物4-1（30.0 g、137 mmol、1.0当量）の混合物に、25℃、N2下で化合物1（13.4g、137 mmol、1.0当量）、CuI（522 mg、2.74 mmol、0.02当量）、Pd(PPh3)4（1.58 g、1.37 mmol、0.01当量）を添加し、25℃で16時間撹拌した。TLC（石油エーテル／酢酸エチル＝1/1、Rf＝0.5）は、反応が完了したことを示した。該溶液を水性NH4Cl（1.0 L）に注ぎ、DCM（200 mLで5回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。石油エーテル：EtOAc（10:1、1:1）で溶出されるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、黄色の油として化合物4-2（21.0 g、収率73%）を得た。
【０１７５】
1H NMR: ET5008-6-P1b1 400 MHz CDCl3; 7.30-7.24 (m, 1H),7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73-6.65 (m, 2H), 4.19 (br, 2H), 3.74 (m, 2H), 2.54(t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.87-1.68 (m, 4H), 1.50-1.45 (m, 1H).
【０１７６】
化合物4-3の作製に対する基本手順
【化４７】
0006636133.tif 000059
【０１７７】
【表Ｋ】
0006636133.tif 000060
Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other  info.:その他の情報
Yeild:収率
【０１７８】
MeOH（500 mL）中の化合物4-2（21.0 g、111 mmol、1.0当量）の混合物にPd/C（500 mg）を添加し、50 psiのH2のもと25℃で16時間撹拌した。LC-MS（ET5008-10-P1A5、生成物：RT＝1.10分）は反応が完了したことを示す。その後、溶液を濾過し、濃縮して黄色の油として化合物4-3（17.0 g、収率75%）を得た。
【０１７９】
1H NMR: ET5008-10-P1b1 400 MHz CDCl3;  7.08-7.03 (m, 2H), 6.78-6.69 (m, 2H),3.69-3.62 (m, 4H), 2.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.68-1.59 (m, 4H), 1.47-1.42 (m,4H), 1.31-1.27 (m, 1H).
【０１８０】
化合物4-4の作製に対する基本手順
【化４８】
0006636133.tif 000061
【０１８１】
【表Ｌ】
0006636133.tif 000062
ConH2SO4:濃H2SO4
Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other  info.:その他の情報
Yeild:収率
【０１８２】
濃H2SO4（30.2 g、308 mmol、3.5当量）を、0℃、N2のもとでH2O（500 mL）中の化合物4-3（17.0g、88.0 mmol、1.0当量）に添加した。H2O（30.0 mL）中のNaNO2（6.07 g、88.0 mmol、1.0当量）の溶液を0℃の上記溶液に添加し、0℃で15分間撹拌した。H2O（30.0 mL）中のKI（43.8 g、264 mmol、3.0当量）の溶液を0℃で添加し、得られた懸濁液を25℃まで温め、45分間撹拌した。TLC（石油エーテル／酢酸エチル＝1/1、Rf＝0.9）は、該反応が完了したことを示した。H2O（400 mL）を添加し、EtOAc（350 mLで3回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を石油エーテル：EtOAc（100:1、10:1）で溶出されるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、褐色の油として化合物4-4（17.0 g、収率57%）を得た。
【０１８３】
1H NMR: ET5008-22-P1b1 400 MHz CDCl3; 7.80 (d, J = 7.2 Hz,1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 3.65 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.71 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.61-1.50 (m, 4H), 1.45-1.40 (m, 4H), 1.31-1.28(m, 1H).
【０１８４】
化合物4-5'の作製に対する基本手順
【化４９】
0006636133.tif 000063
【０１８５】
【表Ｍ】
0006636133.tif 000064
Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other  info.:その他の情報
Yeild:収率
toluene：トルエン
【０１８６】
トルエン（50.0 mL）中のBrCH2CO2tBu（7.70 g、39.5 mmol、1.2当量）と化合物4-4（10.0 g、32.9 mmol、1.0当量）との混合物に0℃のH2O（50.0mL）中のBu4NHSO4（5.58 g、16.4 mmol、0.50当量）、KOH（33.0 g、588 mmol、17.9当量）を添加した後、該混合物を25℃で16時間撹拌した。TLC（石油エーテル／酢酸エチル＝10/1、Rf＝0.62）は40%のSMが残ったことを示した。H2O（200 mL）を添加し、DCM（200mLで2回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。石油エーテル：EtOAc（40:1）で溶出されるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、黄色の油として化合物4-5'（5.40 g、収率37%）を得た。
【０１８７】
1H NMR: ET5008-26-P1b1 400 MHz CDCl3; 7.82 (d, J = 7.2 Hz,1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 3.97 (s, 2H),3.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.69-1.59 (m, 4H),1.58-1.43 (m, 13H).
【０１８８】
化合物4-6の作製に対する基本手順
【化５０】
0006636133.tif 000065
【０１８９】
【表Ｎ】
0006636133.tif 000066
Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other  info.:その他の情報
Yeild:収率
【０１９０】
Et3N（110 mL）中の化合物4-5'（5.40 g、12.9mmol、1.0当量）と化合物2（2.18 g、12.9 mmol、1.0当量）との混合物に、N2のもと25℃でCuI（49.2 mg、258 μmol、0.02当量）、PdCl2(PPh3)2（181 mg、258 μmol、0.02当量）を添加し、25℃で16時間撹拌した。TLC（石油エーテル／酢酸エチル＝1/1、Rf＝0.3）は反応が完了したことを示す。次いで、水性NH4Cl（200 mL）を添加し、EtOAc（200 mLで3回）で抽出した後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。石油エーテル：EtOAc（10:1、1:1）で溶出されるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、黄色の油として化合物4-6（3.00 g、収率48%）を得た。
【０１９１】
1H NMR: ET5008-32-P1b1 400 MHz CDCl3; 7.41-7.34 (m, 1H),7.23-7.06 (m, 3H), 4.97-4.87 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H),3.43-3.33 (m, 2H), 2.72 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.64 (J = 8.0 Hz, 2H), 1.69-1.59(m, 4H), 1.55-1.43 (m, 22H).
【０１９２】
化合物4-7の作製に対する基本手順
【化５１】
0006636133.tif 000067
時間
【０１９３】
【表Ｏ】
0006636133.tif 000068
Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other  info.:その他の情報
Yeild:収率 
【０１９４】
MeOH（20.0 mL）中の化合物4-6（3.00 g、6.53 mmol、1.0当量）の混合物にPd/C（200 mg）を添加し、50 psiのH2のもと25℃で5時間に亘って撹拌した。LC-MS（ET5008-33-P1A4、生成物：RT＝1.04分）は反応が完了したことを示す。その後、該溶液を濾過し、濃縮して黄色の油として化合物4-7（2.50 g、収率75%）を得た。
【０１９５】
1H NMR:ET5008-33-P1b1 400 MHz CDCl3; δ7.13 (s, 4H), 4.54(s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.65-2.57(m, 4H), 1.75-1.54 (m, 10H), 1.53-1.37 (m, 20H).
【０１９６】
化合物4-10の作製に対する基本手順
【化５２】
0006636133.tif 000069
【０１９７】
【表Ｐ】
0006636133.tif 000070
Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other  info.:その他の情報
Yeild:収率
【０１９８】
50℃のHCL/EtOAc（30.0mL）中の化合物4-7（1.00 g、2.16 mmol、1.0当量）の混合物を（was）50℃で0.5時間撹拌した。LC-MS（ET5008-34-P1A4、生成物：RT＝0.698分）は、反応が完了したことを示す。該混合物を濃縮して、黄色の固体として粗製化合物4-10（800 mg）を得た。
【０１９９】
Comp-05の作製に対する基本手順
【化５３】
0006636133.tif 000071
【０２００】
【表Ｑ】
0006636133.tif 000072
Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other  info.:その他の情報
Yeild:収率
【０２０１】
EtOH（40.0 mL）中の化合物4-10（800 mg、2.33 mmol、1.0当量）の混合物に、25℃のEt3N（2.36 g、23.3 mmol、10.0当量）及び化合物R1（611 mg、4.66 mmol、2.0当量）を添加した。その後、該溶液を60℃で20時間撹拌した。LC-MS（ET5008-35-P1A1、生成物：RT＝0.81分）は、反応が完了したことを示す。該溶液を濃縮した。残渣を分取HPLC（TFA条件）によって精製し、白色の固体としてComp-05（370 mg、収率40%）を得た。
【０２０２】
HPLC分離法：
【０２０３】
カラム：Luna C18 100*30 5u
条件：0.05%HCl-ACN
開始B：30
終了B：60
グラジエント時間：12 min
100%B保持時間：4 min
流速：25 mL /min
注入：12
【０２０４】
1H NMR: ET5008-35-P1b1 400 MHz CDCl3; 10.46 (br, 1H), 8.35 (s,1H), 7.74 (s, 1H), 7.12 (s, 4H), 4.12 (s, 2H), 3.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H 2H),3.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.65-2.57 (m, 4H),1.68-1.44 (m, 14H).
【０２０５】
Comp-14〜Comp-34の化合物の合成のため、一般的な基本単位を予め合成した。
【０２０６】
基本単位1（BB-1）
N'-[(5Z)-6-ヨードヘキサ-5-エン-1-イル]-Nメチルエタンジアミド
工程1：
PPh3（140 g）及びフタルイミド（82.5 g）を乾燥THF（500.0 mL）中に懸濁し、0℃に冷却した。その後、乾燥THF（100 mL）中の5-ヘキシン-1-オール（50.0 g）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（110 mL）の溶液を45分間に亘って滴加した。得られた混合物を0℃で1時間、その後室温で一晩撹拌した。
【０２０７】
THFを可能な限り真空で除去した。残渣をPE/EtOAc＝9:1（700 mL）に懸濁し、勢いよく（vigorously）撹拌した。沈澱したOPPh3から溶媒をデカントにより除去した。このプロセスの間、デカントした溶媒中に形成された白い針状体（生成物）を濾過により取り出し、取り置いた（F1）。
【０２０８】
その後、OPPh3沈澱物（precipitate）をPE/EtOAc＝9:1で更に数回洗浄した。その後、全ての濾液を合わせ、真空で蒸発させた（F2）。F1に由来する針状体をEtOAc（200 mL）に溶解し、1 NのNaOH（75 mLで2回）及びブライン（50mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO2のパッチ（溶出液CH2Cl2）を通して濾過した。溶媒を真空で除去し、油性残渣を週末の間冷蔵庫に置き、その後、白色の針状体が形成された。該混合物をPEで希釈し、その後、生成物を濾過により取り出し、PEで洗浄して真空で乾燥させて白色の針状体としてF1を得た。母液をF2と合わせた。
【０２０９】
F2の黄色の油をEtOAc（400 mL）に溶解し、1 NのNaOH（150 mLで3回）及びブライン（50 mL）で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO2上のカラムクロマトグラフィー（溶出液CH2Cl2）によって精製した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させた。PEを黄色の油性残渣に添加し、その後、沈澱物が形成された。該混合物を0℃に冷却した後、固体を濾過により取り出し、PEで洗浄して、白色の固体としてF2を得た。母液を蒸発させた。PEを油性残渣に添加し、その後、沈澱物が形成された。該混合物を2時間冷蔵庫に置き、その後、沈澱物を濾過により取り出し、PEで洗浄し、真空で乾燥させて淡黄色の固体としてF3を得た。
【０２１０】
工程2：
2-(ヘキサ-5-イン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン（46.3 g）、AgNO3（8.65 g）及びNIS（68.8 g）を1 Lのフラスコに入れた。乾燥THF（500mL）を添加し、フラスコにアルゴンを流し、光から反応物を保護するためにアルミホイルで包んだ。その後、該混合物をAr雰囲気下、室温で16時間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。
【０２１１】
反応混合物を形成された沈澱物からデカントによって取り出し、水（400 mL）で希釈し、EtOAc（200mLで3回）で抽出した。合わせた有機層を水（100 mL）、飽和Na2SO3（100 mLで3回）、及びブライン（100mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をEtOHから再結晶化させて白色の固体としてF1を得た。母液を蒸発させ、EtOHから再度、再結晶化させて黄色の固体としてF2を得た。
【０２１２】
工程3：
2-メチル-2-ブテン（29.4 mL）をBH3・SMe2（THF中2.00 M、64.4 mL）の0℃の冷たい溶液に滴加し、0℃で1時間、その後室温で1時間撹拌した。その後、該混合物を、THF（200 mL）中の2-(6-ヨードヘキサ-5-イン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン（17.5 g）の0℃の冷たい懸濁液に滴加した。添加後、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。LC／MSによる対照は、出発原料の十分な消費を示した。該反応混合物を0℃に冷却した後、HOAc（30.0mL）を滴加し、0℃で30分間、その後室温で一晩撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。
【０２１３】
THFを真空で可能な限り除去した。その後、残渣（residue）をH2O（200 mL）中のNaOH（15.0 g）の溶液にゆっくりと注ぎ、CH2Cl2（100 mLで3回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。該残渣を更なる変換のためそのまま使用した。
【０２１４】
工程4：
2-[(5Z)-6-ヨードヘキサ-5-エン-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン（17.6 g、粗製IK-0353/4）をMeOH（150 mL）に溶解した。ヒドラジン水和物（6.00 mL）を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。
【０２１５】
MeOHを真空で除去した。残渣をCH2Cl2（300 mL）に懸濁した。固体を濾過により取り出し、CH2Cl2（100 mLで2回）で洗浄した。その後、合わせた濾液を水（100 mLで2回）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮し、橙色の油として粗生成物を得て、それを更なる変換のためそのまま使用した。
【０２１６】
工程5：
エチルクロロホルミルホルメート（ethylchloroformylformate）（10.0 g）をTHF（50 mL）に溶解させ、0℃に冷却した。ピリジン（7.70 mL）を滴加し（added dropwise）、該混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、メチルアミン（THF中2.0 M、47.6 mL）を滴加した。0℃で3時間撹拌し続けた。TLC（PE/EtOAc＝1:3）による対照は生成物を示した。
【０２１７】
沈澱した塩を濾過により取り出し、濾液を蒸発させた。残渣をEtOAc（200 mL）に取り、1 NのHCl（50 mLで2回）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮して、褐色の油として十分な純度の生成物を得た。
【０２１８】
工程6：
(5Z)-6-ヨードヘキサ-5-エン-1-アミン（11.15 g）をEtOH（200 mL）に溶解した。エチル(メチルカルバモイル)ホルメート（6.50g）及びNEt3（8.26 mL）を添加し、得られた混合物を50℃で24時間撹拌した。LC／MSによる対照は不完全な転換を示した。追加の(メチルカルバモイル)ホルメート（1.00 g）及びNEt3（4.00 mL）を添加し、50℃で24時間撹拌し続けた。LC／MSによる対照は生成物を示した。
【０２１９】
EtOHを真空で除去した。残渣をSiO2上のカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH＝50:1→CH2Cl2/MeOH＝20:1）によって精製した。生成物を含む画分を合わせて、蒸発させた。EtOAc（30 mL）を一部固体の残渣に添加し、超音波で処理し、週末の間冷蔵庫に置いた。その後、沈澱物を濾過により取り出し、少量の氷冷EtOAcで洗浄し、真空で乾燥させた。
収率：10.3 g（67%）の淡黄色の固体。
【０２２０】
基本単位2（BB-2）
N'-[4-(2-ヨードフェニル)ブチル]-Nメチルエタンジアミド
工程1：
PPh3（95.5 g）、フタルイミド（56.1 g）及び3-ブテン-1-オール（25.0 g）を乾燥THF（250 mL）に懸濁し、0℃に冷却した。その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（75.1 mL）を20分間に亘って滴加した。得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で一晩撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。
【０２２１】
THFを真空で可能な限り除去した。油性残渣をPE/EtOAc＝9:1（400 mL）で希釈し、沈澱物が生じるまで勢いよく撹拌した。沈澱したOPPh3を濾過により取り出し、PE/EtOAc＝9:1で十分に洗浄した。合わせた濾液をSiO2のパッチを通して濾過した後、蒸発させた。残渣をPE（200 mL）で希釈し、勢いよく混合し、氷浴に置いた。その後、沈澱した生成物を濾過により取り出し、PEで洗浄して淡黄色の固体として十分な（sufficient）純度の生成物を得た。
【０２２２】
工程2：
2-(ブタ-3-エン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン（22.1 g）をAr雰囲気下で（under and）1 Lのフラスコに入れた。その後、9-BBN（THF中0.5 M、273 mL）を0℃で滴加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で一晩撹拌した。その後、水（250 mL）中のNa2CO3（48.4 g）の溶液を添加し、室温で30分間撹拌し続けた。その後、2-ヨード-フェニルアミン（20.0 g）及びPdCl2(PPh3)2（2.80 g）を添加し、該混合物を4時間に亘って50℃まで加熱した。LC／MSによる対照は生成物を示した。
【０２２３】
反応混合物をEtOAc（200 mL）で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc（300 mL）で抽出し、合わせた有機層をブライン（200 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。残渣をSiO2上のカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc＝6:4）によって精製した。
【０２２４】
工程3：
2-[4-(2-アミノフェニル)ブチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン（22.0）をアセトン（acetone）（100 mL）に溶解した。その後、水（200 mL）及び濃H2SO4（13.9 mL）を添加し、得られた懸濁液を0℃に冷却した。水（50 mL）中のNaNO2（5.23 g）の溶液を滴加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、水（50mL）中のKI（37.2 g）の溶液を滴加し、反応混合物を室温に温め、20時間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。
【０２２５】
反応混合物を飽和Na2SO3（200 mL）で希釈し、EtOAc（200mLで3回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（150 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO2上のカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc＝8:2）によって精製した。
【０２２６】
工程4：
2-[4-(2-ヨードフェニル)ブチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン（21.2g）をMeOH（300 mL）に懸濁した。ヒドラジン水和物（5.10 mL）を添加し、得られた混合物を室温で3日間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。
【０２２７】
MeOHを真空で除去した。残渣をCH2Cl2（200 mL）に懸濁した。固体を濾過により取り出し、CH2Cl2（100 mL）で洗浄した。その後、合わせた濾液を水（100 mLで2回）で洗浄した。合わせた水層をCH2Cl2（50 mL）で再度抽出し、その後、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空で濃縮し、黄色の油として十分な純度の生成物を得た。
【０２２８】
工程5：
エチルクロロホルミルホルメート（10.0 g）をTHF（50 mL）に溶解し、0℃に冷却した。ピリジン（7.70 mL）を滴加し、該混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、メチルアミン（THF中2.0 M、47.6 mL）を滴加した。0℃で3時間撹拌し続けた。TLC（PE/EtOAc＝1:3）による対照は生成物を示した。
【０２２９】
沈澱した塩を濾過により取り出し、濾液を蒸発させた。残渣をEtOAc（200 mL）に取り、1 NのHCl（50 mLで2回）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮して、褐色の油として十分な純度の生成物を得た。
【０２３０】
工程6：
4-(2-ヨードフェニル)ブタン-1-アミン（11.0 g、粗製IK-0355710）をEtOH（100 mL）に溶解した。エチル(メチルカルバモイル)ホルメート（5.76g）及びNEt3（6.67 mL）を添加し、得られた混合物を50℃で18時間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。
【０２３１】
反応混合物を室温に冷却し、EtOHを真空で除去した。残渣をSiO2のパッチ（CH2Cl2/MeOH＝98:2）を通して濾過した。EtOAcからの再結晶による更なる精製。
収率：7.76 g（54%）のベージュの固体。
【０２３２】
基本単位4（BB-4）
2-{[(8Z)-13-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]トリデカ-8-エン-1-イル]オキシ}酢酸
工程1
NaH（鉱物油中60%、771 mg）を乾燥THF（20.0 mL）に懸濁した。該混合物を0℃に冷却した後、6-ヘプテン-1-オール（1.18 mL）を添加した。0℃で30分間撹拌し続けた後、THF（10.0 mL）中のブロモ酢酸（1.34g）の溶液を滴加した。添加が完了した後、氷浴を除き、15分間撹拌した後、該混合物を70℃で1.5時間加熱した。TLC（PE/EtOAc＝1:1）による対照は生成物を示した。
【０２３３】
反応混合物を1 NのNaOH（50 mL）に注ぎ、EtOAc（30 mLで2回）で抽出した。合わせた有機層は生成物を含まず（contained）、廃棄された。水層を濃HClで注意深く酸性化した後、EtOAc（30 mLで3回）で再度抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空で濃縮して、無色の油として十分な純度の生成物を得た。
【０２３４】
工程2
1,1'-カルボニルジイミダゾール（15.6 g）をTHF（200 mL）に懸濁した。その後、THF（20 mL）中の2-(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)酢酸（15.1 g）の溶液を滴加し、得られた混合物を室温で6時間撹拌した。その後、THFを真空で除去し、MeOH（200mL）を残渣に添加した。該混合物を室温で3日間撹拌した。TLC（PE/EtOAc＝9:1）による対照は生成物を示した。
【０２３５】
MeOHを真空で除去した。PE（200mL）を残渣に添加し、5分間勢いよく撹拌した。その後、濃い油性残渣から溶媒をデカントにより取り出し、それをPE（100 mLで2回）で更に洗浄した後、廃棄した。合わせたPE画分を1 NのHCl（100 mL）及び1 NのNaOH（100 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮して、無色の液体として十分な純度の生成物を得た。
【０２３６】
工程3
メチル2-(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)アセテート（2.88 g）を100mLのフラスコに入れ、Ar雰囲気下で0℃に冷却した。その後、9-BBN（THF中0.5 M、38.7 mL）を滴加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で2時間撹拌した。その後、水（30.0 mL）中のNa2CO3（6.84 g）の溶液を添加し、室温で30分間撹拌し続けた。その後、N'-[(5Z)-6-ヨードヘキサ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド（BB-1、4.00 g）及びPdCl2(PPh3)2（453 mg）を添加し、該混合物を1.5時間に亘って50℃まで加熱した。LC／MSによる対照は生成物を示した。
【０２３７】
反応混合物を室温に冷却し、層を分離した。水層をEtOAc（100 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（50 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO2上のカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc 1:1）によって精製した。
【０２３８】
工程4
メチル2-{[(8Z)-13-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]トリデカ-8-エン-1-イル]オキシ}アセテート（400 mg）をMeOH（20.0 mL）に懸濁した。NaOH（3 N、5.00 mL）を添加し、得られた混合物を室温で15分間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。
【０２３９】
反応混合物を1 NのHCl（30 mL）に注いだ。沈澱した生成物を濾過により取り出し、水で洗浄し、真空で乾燥した。
収率：869 mg（86%）のベージュの固体。
【０２４０】
基本単位6（BB-6）
2-[3-(2-{4-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]ブチル}フェニル)プロポキシ]酢酸
工程1：
NaH（鉱物油中60%、15.2 g）を乾燥THF（250 mL）に懸濁した。該混合物を0℃に冷却した後、アリルアルコール（11.8 mL）を添加した。撹拌を0℃で30分間続けた後、THF（50.0 mL）中のブロモ酢酸（26.3 g）の溶液を滴加した。添加完了後、氷浴を除き、15分間撹拌し、その後、該混合物を70℃で3時間加熱し、室温で一晩撹拌した。
【０２４１】
反応混合物を水（250 mL）に注ぎ、EtOAc（100mLで2回）で抽出した。合わせた有機層は生成物を含まず、廃棄された。水層を濃HClで注意深く酸性化した後、EtOAc（100 mLで3回）で再度抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空で濃縮して、淡褐色の液体として十分な純度の生成物を得た。
【０２４２】
工程2：
1,1'-カルボニルジイミダゾール（30.7 g）をTHF（200 mL）に懸濁した。その後、2-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)酢酸（粗製IK-0352/9）を滴加し、得られた混合物を室温で7時間撹拌した。その後、THFを真空で除去し、MeOH（200 mL）を残渣に添加した。該混合物を室温で一晩撹拌した。TLC（PE/EtOAc＝8:2）による対照は生成物を示した。
【０２４３】
MeOHを真空で除去した。PE（200mL）を上記残渣に添加し、5分間勢いよく撹拌した。その後、溶媒を濃い油性の残渣からデカントにより取り出し、それをPE（100 mLで2回）で更に洗浄した。TLCによる対照は、油性残渣中に残った大半の生成物を示し、それをMTBE（100 mLで4回）で洗浄した。PE及びMTBEの層を合わせ、1 NのHCl（100 mLで3回）及びブライン（50mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮して淡黄色の液体として十分な純度の生成物を得た。
【０２４４】
工程3：
メチル2-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)アセテート（1.30 g）を100mLのフラスコに入れ、Ar雰囲気下で0℃に冷却した。その後、9-BBN（THF中0.5 M、25.0 mL）を滴加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で2時間撹拌した。その後、水（25.0 mL）中のNa2CO3（4.41 g）の溶液を添加し、室温で30分間撹拌し続けた。その後、N'-[4-(2-ヨードフェニル)ブチル]-N-メチルエタンジアミド（BB-2、3.00 g）及びPdCl2(PPh3)2（292 mg）を添加し、該混合物を4時間に亘って50℃まで加熱した後、室温で一晩撹拌した。LC／MSによる対照は不完全な転換を示した。追加のメチル2-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)アセテート（650 mg）をAr雰囲気下で別のフラスコに入れた。9-BBN（THF中0.5 M、12.5 mL）を室温で添加し、該混合物を室温で2時間撹拌した。Na2CO3（10 mL）の飽和溶液を添加し、室温で30分間撹拌し続けた。その後、該混合物を上の反応混合物に添加した。新たなPdCl2(PPh3)2（200 mg）を添加した後、該混合物を50℃で2時間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。
【０２４５】
反応混合物を室温に冷却し、層を分離した。水層をEtOAc（100 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（50 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO2上のカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc 3:7）によって精製した。
【０２４６】
工程4：
メチル2-[3-(2-{4-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]ブチル}フェニル)プロポキシ]アセテート（2.04 g）をTHF（30 mL）に溶解した。NaOH（3 N、30 mL）及びMeOH（20 mL）を添加し、得られた混合物を室温で5分間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。
【０２４７】
反応混合物を6 NのHClで酸性化し、EtOAc（40 mLで3回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（30 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO2上の短いカラム（CH2Cl2/MeOH＝9:1）によって精製した。
収率：1.56 g（80%）のベージュの固体。
【０２４８】
基本単位8（BB-8）
N'-[(5Z)-13-ヒドロキシトリデカ-5-エン-1-イル]-Nメチルエタンジアミド
工程1：
6-ヘプテン-1-オール（3.00 g）及びイミダゾール（3.57 g）はDMF（20.0 mL）に溶解した。TIPSCl（6.18 mL）を添加し、得られた混合物を60℃で6時間撹拌した。TLC（PE/EtOAc＝8:2）による対照はほぼ完全な転換を示した。
【０２４９】
反応混合物を水（100 mL）で希釈し、MTBE（40mLで3回）で抽出した。合わせた有機層を1 NのHCl（50 mLで2回）及びブライン（20 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO2上のカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc＝95:5）によって精製した。
【０２５０】
工程2：
(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)トリス(プロパン-2-イル)シラン（1.57 g）を100 mLのフラスコに入れ、Ar雰囲気下で0℃に冷却した。その後、9-BBN（THF中0.5 M、14.5 mL）を滴加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で2時間撹拌した。その後、水（15.00 mL）中のNa2CO3（2.56 g）の溶液を添加し、室温で30分間撹拌し続け、その後、N'-[(5Z)-6-ヨードヘキサ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド（BB-1、1.50 g）及びPdCl2(PPh3)2（170 mg）を添加し、該混合物を50℃で2時間加熱した。LC／MSによる対照は生成物を示した。
【０２５１】
反応混合物を室温に冷却し、層を分離した。水層をEtOAc（50 mLで2回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（30 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO2のパッチ（PE／EtOAc＝4:6）を通して濾過した。そのようにして得た粗生成物を更なる変換にそのまま使用した。
【０２５２】
工程3：
(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)トリス(プロパン-2-イル)シラン（2.20 g、粗製IK-0357/16）をTHF（50 mL）に溶解し、0℃に冷却した。TBAF・3H2O（2.29 g）を添加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で6時間撹拌した。TLC（PE/EtOAc＝1:1）及びLC／MSによる対照は、完全な転換を示した。
【０２５３】
反応混合物を水（100 mL）に注ぎ、EtOAc（40mLで3回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（20 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO2上の短いカラム（PE/EtOAc＝1:1→EtOAc）に通した。
収率：1.11 g（77%）のベージュの固体
【０２５４】
基本単位9（BB-9）
N'-{4-[2-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]ブチル}-Nメチルエタンジアミド
工程1：
2-プロペン-1-オール（3.00 g）及びイミダゾール（7.03 g）をDMF（20.0 mL）に溶解した。TIPSCl（14.4 mL）を添加し、得られた混合物を60℃で6時間撹拌した。TLC（PE/EtOAc＝8:2）による対照は、ほぼ完全な転換を示した。該反応混合物を水（100 mL）で希釈し、MTBE（40mLで3回）で抽出した。合わせた有機層を1 NのHCl（50 mLで2回）及びブライン（20 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO2上のカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc＝95:5）によって精製した。
【０２５５】
工程2：
(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)トリス(プロパン-2-イル)シラン（1.33 g）を100 mLのフラスコに入れ、Ar雰囲気下で0℃に冷却した。その後、9-BBN（THF中0.5 M、14.2 mL）を滴加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で2時間撹拌した。
【０２５６】
その後、水（15.0 mL）中のNa2CO3（2.21 g）の溶液を添加し、室温で30分間撹拌し続けた。その後、N'-[4-(2-ヨードフェニル)ブチル]-N-メチルエタンジアミド（1.50g）及びPdCl2(PPh3)2（146 mg）を添加し、該混合物を3時間に亘って50℃に加熱した。LC／MSによる対照は生成物を示した。該反応混合物を室温に冷却し、層を分離した。水層をEtOAc（100 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（50 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO2の短いカラム（PE/EtOAc 1:1）に通した。その後、まだ粗製の生成物を更なる変換にそのまま使用した。
【０２５７】
工程3：
N-メチル-N'-{4-[2-(3-{[トリス(プロパン-2-イル)シリル]オキシ}プロピル)フェニル]ブチル}エタンジアミド（1.87 g、粗製IK-0357/17）をTHF（50mL）に溶解し、0℃に冷却した。TBAF・3H2O（1.97 g）を添加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で16時間撹拌した。LC／MSによる対照は完全な転換を示した。反応混合物を水（100 mL）に注ぎ、EtOAc（40 mLで3回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（20 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO2上の短いカラム（PE/EtOAc＝1:1→EtOAc）に通した。
収率：911 mg（75%）のベージュ色の固体。
【０２５８】
基本単位11（BB-11）
N'-[(5Z)-13-(2-アミノエトキシ)トリデカ-5-エン-1-イル]-Nメチルエタンジアミド
工程1：
NaH（鉱物油中60%、7.71 g）を乾燥THF（200 mL）に懸濁した。該混合物を0℃に冷却した後、6-ヘプテン-1-オール（11.8 mL）を添加した。撹拌を0℃で30分間継続し、その後、THF（100 mL）中のブロモ酢酸（13.4g）の溶液を滴加した。添加の完了後、氷浴を除き、15分撹拌した後、該混合物を3時間に亘って70℃まで加熱した。TLC（PE/EtOAc＝1:1）による対照は生成物を示した。
【０２５９】
反応混合物を1 NのNaOH（300 mL）に注ぎ、EtOAc（100 mLで2回）で抽出した。合わせた有機層は生成物を含まず、廃棄された。水層を濃HClで注意深く酸化した後、EtOAc（100mLで3回）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空で濃縮し、淡褐色の油として十分な純度で生成物を得た。
【０２６０】
工程2：
1,1'-カルボニルジイミダゾール（15.6 g）をTHF（200 mL）に懸濁した。その後、THF（20 mL）中の2-(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)酢酸（15.1 g）の溶液を滴加し、得られた混合物を室温で6時間撹拌した。その後、THFを真空で除去し、MeOH（200mL）を残査に添加した。該混合物を室温で3日間撹拌した。TLC（PE/EtOAc＝9:1）による対照は生成物を示した。
【０２６１】
MeOHを真空で除去した。PE（200mL）を上記残渣に添加し、5分間勢いよく撹拌した。その後、溶媒を濃い油性の残渣からデカントにより取り出し、それをPE（100 mLで2回）で更に洗浄した後、廃棄した。合わせたPE画分を1 NのHCl（100 mL）及び1 NのNaOH（100 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮して、無色の液体として十分な純度の生成物を得た。
【０２６２】
工程3：
メチル2-(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)アセテート（5.00 g）をCH2Cl2（100 mL）に溶解し、0℃に冷却した。DIBALH（CH2Cl2中1.00 M、61.7 mL）を滴加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後、室温で一晩撹拌した。TLC（PE/EtOAc＝8:2）による対照は完全な転換を示した。
【０２６３】
反応混合物を0℃に冷却し、飽和水性Na2SO4で注意深くクエンチした。その後、該混合物をCH2Cl2（100 mL）で希釈し、20分間勢いよく撹拌した後、セライトにより濾過した。濾過ケーキをCH2Cl2で数回洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮して、無色の液体として十分な純度の生成物を得た。
【０２６４】
工程4：
PPh3（7.17 g）、フタルイミド（4.21 g）及び2-(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)エタン-1-オール（4.12 g）を乾燥THF（100 mL）に懸濁し、0℃に冷却した。その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（5.79 mL）を20分間に亘って滴加した。得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で一晩撹拌した。
【０２６５】
THFを真空で可能な限り除去した。油性残渣をPE/EtOAc＝9:1（200 mL）で希釈し、沈澱物が生じるまで勢いよく撹拌した。沈澱したOPPh3を濾過により取り出し、PE/EtOAc＝9:1で十分に（extensively）洗浄した。合わせた濾液をSiO2のパッチ（溶出液PE/EtOAc＝9:1）を通して濾過し、蒸発させた。残渣をSiO2上のカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc＝8:2）によって精製した。
【０２６６】
工程5：
2-[2-(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン（2.22 g）を100mLのフラスコに入れ、Ar雰囲気下で0℃に冷却した。その後、9-BBN（THF中0.5 M、19.3 mL）を滴加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で2時間撹拌した。その後、水（20.0 mL）中のNa2CO3（3.42 g）の溶液を添加し、室温で30分間撹拌し続けた後、N'-[(5Z)-6-ヨードヘキサ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド（BB-1、2.00 g）及びPdCl2(PPh3)2（226 mg）を添加し、該混合物を1.5時間に亘って50℃まで加熱した。LC／MSによる対照は生成物を示した。
【０２６７】
反応混合物を室温に冷却し、層を分離した。水層をEtOAc（30 mLで2回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（30 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO2上のカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc＝4:6）によって精製した。
【０２６８】
工程6：
N'-[(5Z)-13-[2-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)エトキシ]トリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド（2.36 g）をMeOH（100 mL）に懸濁した。ヒドラジン水和物（486 μL）を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。LC/MSによる対照は生成物を示した。
【０２６９】
MeOHを真空で除去した。残渣をMeOH中のCH2Cl2/7 NのNH3＝9:1（100 mL）に懸濁し、SiO2のパッチを通して濾過し、MeOH中のCH2Cl2/7 NのNH3＝9:1（300 mL）で更に溶出した。濾液を真空で濃縮し、1.68 gの粗生成物を得た。60 mgを分取TLC（MeOH中、CH2Cl2/7 NのNH3＝9:1）による精製に供した。粗材料の残りをそのまま更なる変換に使用した。
収率：41 mg（2%）の淡黄色固体（精製）。
【０２７０】
化合物14（Comp-14）
N-メチル-N'-[(5Z)-13-[(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)メトキシ]トリデカ-5-エン-1-イル]エタンジアミド
工程1
NaH（鉱物油中60%、7.71 g）を乾燥THF（200 mL）に懸濁した。該混合物を0℃に冷却した後、6-ヘプテン-1-オール（11.8 mL）を添加した。0℃で30分間撹拌し続けた後、THF（100 mL）中のブロモ酢酸（13.4g）の溶液を滴加した。添加の完了後、氷浴を除き、15分間撹拌した後、該混合物を3時間に亘って70℃まで加熱した。TLC（PE/EtOAc＝1:1）による対照は生成物を示した。上記反応混合物を1 NのNaOH（300 mL）に注ぎ、EtOAc（100 mLで2回）で抽出した。合わせた有機層は生成物を含まず、廃棄された。水層を濃HClで注意深く酸性化した後、EtOAc（100 mLで3回）で再度抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空で濃縮し、淡褐色の油として十分な純度の生成物を得た。
収率：14.1 g（93%）の淡褐色の油
【０２７１】
工程2
2-(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)酢酸（3.00 g）とSOCl2（15.00 mL）との混合物を1時間に亘って70℃まで加熱した。その後、過剰なSOCl2を真空で除去し、残渣をジクロロエタン（15.0 ml）に取った。その後、アンモニアを5分間に亘って該溶液に通気させた。該反応混合物を水（50 mL）で希釈し、CH2Cl2（30 mLで3回）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3（30 mL）及びブライン（10 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮して、白色の固体として十分な純度の生成物を得た。m＝2.16 g（y＝62%）。TLCではIK-0367/1と類似。
【０２７２】
工程3
2-(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)アセトアミド（2.61 g）をCH2Cl2（50 ml）に溶解した。NEt3（6.35 mL）を添加し、該混合物を0℃に冷却した。CH2Cl2（4 mL）中のPOCl3（1.54 mL）の溶液をゆっくりと添加した。その後、0℃で15分間撹拌し続けた。TLC（PE/EtOAc＝8:2）による対照は生成物を示した。
【０２７３】
飽和NaHCO3（5.00 mL）を0℃で添加し、その温度で30分間撹拌した。該混合物を室温にして、水（15.0 mL）で希釈し、CH2Cl2（20 mLで3回）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3（10.0 mL）及びブライン（10.0 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した後、SiO2のパッド（溶出液CH2Cl2）を通して濾過した。蒸発後、無色の油として十分な純度の生成物を得た。m＝2.08 g、y＝89%。
【０２７４】
工程4
2-(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)アセトニトリルを10 mLのフラスコに入れ、Ar雰囲気下で0℃に冷却した。その後、9-BBN（THF中0.5 M、1.63 mL）を滴加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で2時間撹拌した。その後、脱気（degazed）した水（1 mL）中のNa2CO3（288 mg）の溶液を添加し、室温で30分間撹拌し続けた。その後、N'-[(5Z)-6-ヨードヘキサ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド（168 mg）及びPdCl2(PPh3)2（19 mg）を添加し、該混合物を50℃まで一晩加熱した。水を添加し、混合物をDCMで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。混合物を分取TLC（DCM/MeOH 95／5）によって精製した。m＝70 mg、y＝38%。
【０２７５】
工程5
N'-[(5Z)-13-(シアノメトキシ)トリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド、ナトリウムアジド及びトリエチルアミン塩酸塩をTHFに溶解し、該反応混合物を70℃で一晩撹拌した。
【０２７６】
水及び酢酸エチルを添加した。該混合物をHCl3Nで酸性化した。その後、水層（酸性pH）を酢酸エチルで抽出し（3回）、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で溶媒を除去した。m＝82 mg。生成物を分取TLC（DCM/MeOH 95／5）によって精製した。
収率：白色粉末として8 mg（10%）。
【０２７７】
化合物15（Comp-15）
N'-(4-{2-[3-(カルバモイルメトキシ)プロピル]フェニル}ブチル)-N-メチルエタンジアミド
250 mg（0.72 ol）の2-[3-(2-{4-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]ブチル}フェニル)プロポキシ]酢酸（BB-6）及び164.1 mg（0.86 mmol）のEDCIを20 mlのDCMに溶解した。36.5mg（2.14 mmol、5.35 ml）のアンモニア（THF中0.4 M）を添加し、該混合物を週末の間室温で撹拌した。
【０２７８】
混合物を50 mlの水に注ぎ、DCM（50 mlで3回）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。
収率：50 mg（20%）、白色の固体。
【０２７９】
化合物16（Comp-16）
N-メチル-N'-[(5Z)-13-[(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メトキシ]トリデカ-5-エン-1-イル]エタンジアミド
工程1：
NaH（鉱物油中60%、7.71 g）を乾燥THF（200 mL）に懸濁した。該混合物を0℃に冷却した後、6-ヘプテン-1-オール（11.8 mL）を添加した。0℃で30分間撹拌し続けた後、THF（100 mL）中のブロモ酢酸（13.4g）の溶液を滴加した。添加の完了後、氷浴を除き、15分間撹拌した後、該混合物を3時間に亘って70℃まで加熱した。TLC（PE/EtOAc＝1:1）による対照は生成物を示した。該反応混合物を1 NのNaOH（300 mL）に注ぎ、EtOAc（100 mLで2回）で抽出した。合わせた有機層は生成物を含まず、廃棄された。水（aqueous）層を濃HClで注意深く酸性化した後、EtAOc（100 mLで3回）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空で濃縮して、淡褐色の油として十分な純度の生成物を得た。
【０２８０】
工程2：
1,1'-カルボニルジイミダゾール（15.6 g）をTHF（200 mL）に懸濁した。その後、THF（20 mL）中の2-(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)酢酸（15.1 g）の溶液を滴加し、得られた混合物を室温で6時間撹拌した。その後、THFを真空で除去し、MeOH（200mL）を残渣に添加した。該混合物を室温で3日間撹拌した。TLC（PE/EtOAc＝9:1）による対照は生成物を示した。MeOHを真空で除去した。PE（200mL）を残渣に添加し、5分間勢いよく撹拌した。その後、溶媒を濃い油性残渣からデカントにより取り出し、それをPE（100 mLで2回）で更に洗浄した後、廃棄した。合わせたPE画分を1 NのHCl（100 mL）及び1 NのNaOH（100 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮して、無色の液体として十分な純度の生成物を得た。
【０２８１】
工程3：
500 mg（2.68 mmol）及び1.34g（26.9 mmol、1.30 ml）のヒドラジン水和物を5 mlのEtOHに溶解し70℃で4.5時間撹拌した（→清澄溶液）。
→Lc／MS：GH-0513／1-1
→TLC（Ea/PE 1:1）：出発原料の完全な消費。
混合物を蒸発乾固させた。
【０２８２】
工程4：
500 mg（2.68 mmol）の2-(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)アセトヒドラジド（GH-0513/1）を3 mlのAcOHに溶解した。3 mlの水に溶解した653.3 mg（8.05mmol）のシアン酸カリウムを添加し、該混合物を室温で1.5時間撹拌した（黄色溶液）。該混合物を蒸発乾固させた。
【０２８３】
工程5：
油性残渣を10 mlの2 M NaOHに溶解し、加熱して2時間還流させた。→Lc/MS：GH-0515/1-2：中間体1の完全な消費。濃HClを使用して該混合物を酸性化し、EA（20 mlで3回）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。粗製固体をACNから再結晶化した。
【０２８４】
工程6：
アルゴン雰囲気下において、2 mlの無水THFに溶解した92.0mg（0.44 mmol）の3-[(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-オン（GH-0515/1）を88.5mg（0.73 mmol、1.45 ml）の9BBN（THF中0.5 M）の溶液に添加し、該混合物を室温で一晩撹拌した。水1 ml中153.8 mg（1.45mmol）のNa2CO3の溶液を添加し、室温で15分間撹拌し続けた。その後、2 mlのTHFに溶解した90.0 mg（0.29 mmol）のN'-[(5Z)-6-ヨードヘキサ-5-エン-1-イル]-メチルエタンジアミド（IK-0356/2）及び10.2 mg（14.5μmol）のPdCl2(PPh3)2を添加し、該混合物を4時間に亘って50℃まで加熱した（黄色の二相性混合物）。
→Lc／MS：GH-0516/1-1：生成物を検出した。
【０２８５】
有機層をピペットによって分離し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（DCM/MeOH 20:1→9:1、可能性のある生成物のRf:0.62）によって精製した。
CANからの再結晶。
収率：51 mg（0.13 mmol、45%）。
【０２８６】
化合物17（Comp-17）
N-メチル-N'-[(5Z)-13-[(フェニルカルバモイル)メトキシ]トリデカ-5-エン-1-イル]エタンジアミド
2-{[(8Z)-13-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]トリデカ-8-エン-1-イル]オキシ}酢酸（BB-4、50.0 mg、140.3 μmol）、アニリン（26 μl、280.5 μmol）、HBTU（53.4 mg、140.3 μmol）及びDMAP（1.7 mg、14.0 μmol）をG16バイアルに入れた。DMF（2.00ml）及びNEt3（78.0 μl、561.1 μmol）を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。
【０２８７】
反応混合物を水（20 ml）で希釈し、Et2O（20 mlで3回）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3（20 ml）及びブライン（10 ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。生成物を凍結乾燥した。
収率：52 mg（87%）、白色の固体。
【０２８８】
化合物18（Comp-18）
N-メチル-N'-[(5Z)-13-{[(オキサン-4-イル)カルバモイル]メトキシ}トリデカ-5-エン-1-イル]エタンジアミド
2-{[(8Z)-13-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]トリデカ-8-エン-1-イル]オキシ}酢酸（BB-4、50.0 mg、140.3 μmol）、4-アミノテトラヒドロピラン（29 μl、280.5 μmol）、HBTU（53.4 mg、140.3 μmol）及びDMAP（1.7 mg、14.0 μmol）をG16バイアルに入れた。DMF（2.00 ml）及びNEt3（78.0 μl、561.1 μmol）を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。該反応混合物を水（20 ml）で希釈し、Et2O（20 mlで3回）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3（20 ml）及びブライン（10 ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。生成物を凍結乾燥した。
収率：m＝58 mg（94%）の白色の固体。
【０２８９】
化合物19（Comp-19）
N-メチル-N'-[(5Z)-13-{[(1,3-オキサゾール-2-イル)カルバモイル]メトキシ}トリデカ-5-エン-1-イル]エタンジアミド
2-{[(8Z)-13-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]トリデカ-8-エン-1-イル]オキシ}酢酸（BB-4、50.0 mg、140.3 μmol）、1,3-オキサゾール-2-アミン（24mg、280.5 μmol）、HBTU（53.4 mg、140.3 μmol）、及びDMAP（1.7 mg、14.0 μmol）をG16バイアルに入れた。DMF（2.00 ml）及びNEt3（78.0 μl、561.1 μmol）を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。
【０２９０】
反応混合物を水（20 ml）で希釈し、Et2O（20 mlで3回）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3（20 ml）及びブライン（10 ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を分取TLC（DCM/MeOH＝95:5）によって精製した。
収率：11 mg（19%）、白色の固体。
【０２９１】
化合物20（Comp-20）
N'-[(5Z)-13-{[(4-メトキシフェニル)カルバモイル]メトキシ}トリデカ-5-エン-1-イル]-Nメチルエタンジアミド
2-{[(8Z)-13-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]トリデカ-8-エン-1-イル]オキシ}酢酸（BB-4、50.0 mg、140.3 μmol）、p-アニシジン（35 mg、280.5 μmol）、HBTU（53.4 mg、140.3 μmol）及びDMAP（1.7 mg、14.0 μmol）をG16バイアルに入れた。DMF（2.00ml）及びNEt3（78.0 μl、561.1 μmol）を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。
【０２９２】
反応混合物を水（20 ml）で希釈し、Et2O（20 mlで3回）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3（20 ml）及びブライン（10 ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を分取TLC（DCM/MeOH＝98:2）によって精製した。
収率：18 mg（28%）、ベージュの固体。
【０２９３】
化合物21（Comp-21）
N-メチル-N'-[4-(2-{3-[(フェニルカルバモイル)メトキシ]プロピル}フェニル)ブチル]エタンジアミド
40 mg（0.11 mmol）の2-[3-(2-{4-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]ブチル}フェニル)プロポキシ]酢酸（BB-6）、26.3 mg（0.14 mmol）のEDCI及び11.7 mg（0.13 mmol、11.5μl）のアニリンを3 mlのDCMに溶解し、週末の間室温で撹拌した（清澄溶液）。
【０２９４】
混合物を蒸発乾固し、pTLC（1 mm、DCM/MeOH 20:1、可能性のある生成物のRf:0.54）によって精製した。
収率：24 mg（51%）、白色の固体。
【０２９５】
化合物22（Comp-22）
N-メチル-N'-[4-(2-{3-[2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]プロピル}フェニル)ブチル]エタンジアミド
50 mg（0.14 mmol）の2-[3-(2-{4-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]ブチル}フェニル)プロポキシ]酢酸（BB-6）、32.8 mg（0.17 mmol）のEDCI及び20.3 mg（0.29 mmol、23.4μl）のピロリジンを3 mlのDCMに溶解し、室温で1.5時間撹拌した（清澄溶液）。
【０２９６】
混合物を蒸発乾固し、pTLC（1 mm、DCM/MeOH10:1、可能性のある生成物のRf:0.46）によって精製した。
収率：20 mg（35%）、白色の固体。
【０２９７】
化合物23（Comp-23）
N-メチル-N'-[4-(2-{3-[2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ]プロピル}フェニル)ブチル]エタンジアミド
50 mg（0.14 mmol）の2-[3-(2-{4-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]ブチル}フェニル)プロポキシ]酢酸（BB-6、IK-0358/6）、32.8 mg（0.17mmol）のEDCI及び24.9 mg（0.29 mmol、24.9 μl）のモルホリンを、3 mlのDCMに溶解し、室温で週末の間撹拌した（清澄溶液）。
【０２９８】
混合物を蒸発乾固し、pTLC（1 mm、DCM/MeOH10:1、可能性のある生成物のRf:0.48）によって精製した。
収率：34 mg（58%）、白色の固体。
【０２９９】
化合物24（Comp-24）
N'-[(5Z)-13-{[(ベンゼンスルホニル)カルバモイル]メトキシ}トリデカ-5-エン-1-イル]-Nメチルエタンジアミド
2-{[(8Z)-13-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]トリデカ-8-エン-1-イル]オキシ}酢酸（BB-4、50.0 mg）をTHF（2.00 mL）に溶解した。1,1'-カルボニルジイミダゾール（29.6 mg）を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。その後、DBU（52.9μL）及びベンゼンスルホンアミド（33.1 mg）を添加し、室温で25時間撹拌し続けた。LC／MSによる対照はOMT-121を示した。
【０３００】
反応混合物を水（30 mL）で希釈し、CH2Cl2（20 mLで3回）で抽出した。合わせた有機層を1 NのHCl（20 mL）及びブライン（10mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を分取TLC（CH2Cl2/MeOH＝95:5）によって精製した。
収率：44 mg（63%）、白色の固体。
【０３０１】
化合物25（Comp-25）
4-{2-[3-(2-{4-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]ブチル}フェニル)プロポキシ]アセトアミド}安息香酸
工程1：
50 mg（0.14 mmol）の2-[3-(2-{4-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]ブチル}フェニル)プロポキシ]酢酸（BB-6、IK-0358/6）、32.8 mg（0.17mmol）のEDCI、及び43.1 mg（0.29 mmol）のメチル4-アミノベンゾエートを3 mlのDCMに溶解し、室温で1.5時間撹拌した（清澄溶液）。
【０３０２】
混合物を蒸発乾固し、pTLC（1 mm、EA/PE 4:1、可能性のある生成物のRf:0.31）によって精製した。
【０３０３】
工程2：
2 mlのTHF中、48 mg（0.10 mmol）のN-メチル-N'-{4-[2-(3-{[(ピリジン-2-イル)カルバモイル]メトキシ}プロピル)フェニル]ブチル}エタンジアミド（GH-0498/1）の溶液に0.5 mlの水に溶解した16.7 mg（0.40 mmol）のLiOH一水和物を添加し、該混合物を室温で一晩撹拌した（二相性混合物）。
【０３０４】
混合物を1 NのHCl溶液（10 ml）に注ぎ、DCM（20 mlで3回）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をpTLC（DCM/MeOH/FA 100:10:1、可能性のある生成物のRf:0.43）によって精製した。
収率：10 mg（21%）、白色の固体。
【０３０５】
化合物26（Comp-26）
N'-[(5Z)-13-[2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-イル)-2-オキソエトキシ]トリデカ-5-エン-1-イル]-Nメチルエタンジアミド
2-{[(8Z)-13-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]トリデカ-8-エン-1-イル]オキシ}酢酸（BB-4、50 mg）、DCC（34.7 mg）、DMAP（22.3 mg）、2,4(3H,5H)-フランジオン（15.4 mg）をG16バイアルに入れた。CH2Cl2（3.00 mL）を添加し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。
【０３０６】
反応混合物を水（30 mL）で希釈し、CH2Cl2（20 mLで3回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（10 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を分取TLC（CH2Cl2/MeOH＝9:1）によって精製した。
収率：20 mg（33%）、ベージュの固体。
【０３０７】
化合物27（Comp-27）
N'-[4-(2-(3-[2-(ヒドロキシメチル)フェノキシル]プロピル)フェニル)ブチル]-N-メチルエタンジアミド
工程1：
サリチルアルデヒド（2.00 g）及びイミダゾール（2.79 g）をDMF（20.0 mL）に溶解した。TIPSCl（5.96 mL）を添加し、得られた混合物を60℃で2日間撹拌した。TLC（PE/EtOAc＝95:5）及びLC／MSによる対照は不完全な転換を示した。追加のTIPSCl（2.00 mL）を添加し、60℃で3日間撹拌し続けた。TLC（PE/EtOAc＝95:5）及びLC/MSによる対照はほぼ完全な転換を示した。該反応混合物を水（100 mL）で希釈し、MTBE（40mLで3回）で抽出した。合わせた有機層を1 NのNaOH（30 mL）及びブライン（20mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO2上のカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc＝95:5）によって精製した。
収率：3.54 g（78%）の淡黄色の液体
【０３０８】
工程2：
2-{[トリス(プロパン-2-イル)シリル]オキシ}ベンズアルデヒド（3.54 g）をEtOH（30.0 mL）に溶解し、0℃に冷却した。NaBH4（481 mg）を添加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で18時間撹拌した。TLC（PE/EtOAc＝8:2）及びLC／MSによる対照は生成物を示した。該反応混合物を水（100 mL）で希釈し、EtOAc（40mLで3回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（30 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO2上のカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc＝8:2）によって精製した。
収率：2.73 g（77%）の黄色の油
【０３０９】
工程3：
(2-{[トリス(プロパン-2-イル)シリル]オキシ}フェニル)メタノール（400 mg）を乾燥THF（15 mL）に溶解した。NaH（鉱物油中60%、85.6 mg）を添加し、該混合物を室温で15分間撹拌した。その後、臭化アリル（309 μL）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。該反応混合物を水（50 mL）で希釈し、CH2Cl2（30 mLで3回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（20 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。そのように得た粗生成物をそのまま更なる変換に使用した。
収率：480 mg（粗製）の黄色の油
【０３１０】
工程4：
{2-[(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)メチル]フェノキシ}トリス(プロパン-2-イル)シラン（178 mg）を10 mLのフラスコに入れ、Ar雰囲気下で0℃に冷却した。その後、9-BBN（THF中0.5 M、1.38 mL）を滴加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で2時間撹拌した。その後、水（1.50 mL）中のNa2CO3（147 mg）の溶液を添加し、室温で30分間撹拌し続けた。その後、N'-[4-(2-ヨードフェニル)ブチル]-N-メチルエタンジアミド（BB-2、100 mg）及びPdCl2(PPh3)2（9.7 mg）を添加し、該混合物を50℃で3時間加熱した。LC／MSによる対照は生成物を示した。該反応混合物を室温に冷却し、水（20 mL）で希釈して層を分離した。水層をEtAOc（15 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（10 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO2の短いカラム（PE／EtOAc 1:1）に通した。その後、まだ粗製の生成物をそのまま更なる変換に使用した。
収率：235 mg（粗製）の黄色の油。
【０３１１】
工程5：
N-メチル-N'-[4-(2-{3-[(2-{[トリス(プロパン-2-イル)シリル]オキシ}フェニル)メトキシ]プロピル}フェニル)ブチル]エタンジアミド（154 mg、粗製IK-0357/19）をTHF（5.00 mL）に溶解した。TBAF・3H2O（87.0 mg）を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。LC／MSによる対照は完全な転換を示した。該反応混合物を水（20 mL）に注ぎ、EtOAc（10mLで3回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（10 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を分取TLC（CH2Cl2/MeOH＝95:5）によって精製した。
収率：75 mg（66%）の白色の固体。
【０３１２】
化合物28（Comp-28）
N'-[(5Z)-13-(2-ベンゼンスルホンアミドエトキシ)トリデカ-5-エン-1-イル]-Nメチルエタンジアミド
N'-[(5Z)-13-(2-アミノエトキシ)トリデカ-5-エン-1-イル]-Nメチルエタンジアミド（BB-11、50.0 mg、粗製IK-0355/8）をCH2Cl2（3.00 mL）に懸濁した。ベンゼンスルホニルクロリド（37.5 μL）及びNEt3（61.1 μL）を添加し、該反応混合物を室温で2時間撹拌（stirred）した。LC/MSによる対照は生成物を示した。LC/MSによる対照は生成物を示した。LC/MSによる対照は生成物を示した。
【０３１３】
反応混合物を水（20 mL）及び飽和NaHCO3（20 mL）で希釈した後、CH2Cl2（20 mLで3回）で抽出した。合わせた有機層を1 NのHCl（20 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を分取TLC（CH2Cl2/MeOH＝95:5）によって精製した。
収率：42 mg（60%）、白色の固体。
【０３１４】
化合物29（Comp-29）
N'-[(5Z)-13-(2-ヒドロキシフェノキシ)トリデカ-5-エン-1-イル]-Nメチルエタンジアミド
工程1：
N'-[(5Z)-13-ヒドロキシトリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド（BB-8、400 mg）をCH2Cl2（20 mL）に懸濁した。PPh3（598 mg）及びCBr4（756 mg）を添加し、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。TLC（PE/EtOAc＝1:1）及びLC／MSによる対照は、完全な転換を示した。
【０３１５】
反応混合物を真空で濃縮し、残渣を分取TLC（PE/EtOAc＝1:1）によって精製した。
【０３１６】
工程2：
N'-[(5Z)-13-ブロモトリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド（50mg）、ピロカテコール（76.2 mg）及びK2CO3（57.4 mg）をG16バイアルに入れた。DMF（3.00 mL）を添加し、得られた混合物を60℃で2.5時間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。
【０３１７】
反応混合物を水（40 mL）で希釈し、MTBE（20mLで3回）で抽出した。合わせた有機層を水（20 mL）及びブライン（10 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を分取TLC（CH2Cl2/MeOH＝95:5）によって精製した。
収率：43 mg（80%）、白色の固体。
【０３１８】
化合物30（Comp-30）
N-メチル-N'-[4-(2-{3-[2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ]プロピル}フェニル)ブチル]エタンジアミド
50 mg（0.14 mmol）の2-[3-(2-{4-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]ブチル}フェニル)プロポキシ］酢酸（BB-8、IK-0358/6）、32.8 mg（0.17 mmol）のEDCI及び24.9 mg（0.29 mmol、24.9μl）のモルホリンを3 mlのDCMに溶解し、週末の間室温で撹拌した（清澄溶液）。
【０３１９】
混合物を蒸発乾固させ、pTLC（1 mm、DCM/MeOH10:1、可能性のある生成物のRf:0.48）によって精製された。
収率：34 mg（58%）、白色の固体。
【０３２０】
化合物31（Comp-31）
N'-(4-{2-[3-(3-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]フェニル}ブチル)-Nメチルエタンジアミド
工程1：
N'-{4-[2-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]ブチル}-N-メチルエタンジアミド（BB-9、400 mg）をCH2Cl2（20 mL）に懸濁した。PPh3（610 mg）及びCBr4（771 mg）を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。TLC（PE/EtOAc＝1:1）及びLC／MSによる対照は、完全な転換を示した。該反応混合物を真空で濃縮し、残渣を分取TLC（PE/EtOAc＝1:1）によって精製した。
【０３２１】
工程2：
N'-{4-[2-(3-ブロモプロピル)フェニル]ブチル}-N-メチルエタンジアミド（50mg）、1,3-ベンゼンジオール（77.5 mg）及びK2CO3（58.4 mg）をG16バイアルに入れた。DMF（3.00 mL）を添加し、得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。
【０３２２】
反応混合物を水（40 mL）で希釈し、MTBE（20mLで3回）で抽出した。合わせた有機層を水（20 mL）及びブライン（10 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を分取TLC（CH2Cl2/MeOH＝95:5）によって精製した。
収率：40 mg（74%）、白色の固体。
【０３２３】
化合物32（Comp-32）
N'-[(5Z)-13-(4-ヒドロキシフェノキシ)トリデカ-5-エン-1-イル]-Nメチルエタンジアミド
工程1：
N'-[(5Z)-13-ヒドロキシトリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド（BB-8、400 mg）をCH2Cl2（20 mL）に懸濁した。PPh3（598 mg）及びCBr4（756 mg）を添加し、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。TLC（PE/EtOAc＝1:1）及びLC／MSによる対照は、完全な転換を示した。
【０３２４】
反応混合物を真空で濃縮し、残渣を分取TLC（PE/EtOAc＝1:1）によって精製した。
【０３２５】
工程2：
N'-[(5Z)-13-ブロモトリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド（50mg）、ヒドロキノン（76.2 mg）及びK2CO3（57.4 mg）をG16バイアルに入れた。DMF（3.00 mL）を添加し、得られた混合物を60℃で2.5時間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。
【０３２６】
反応混合物を水（40 mL）で希釈し、MTBE（20mLで3回）で抽出した。合わせた有機層を水（20 mL）及びブライン（10 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を分取TLC（CH2Cl2/MeOH＝95:5）によって精製した。
収率：43 mg（80%）、白色の固体
【０３２７】
化合物33（Comp-33）
N'-(4-{2-[3-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]フェニル)}ブチル-Nメチルエタンジアミド
工程1：
N'-{4-[2-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]ブチル}-N-メチルエタンジアミド（BB-9、400 mg）をCH2Cl2（20 mL）に懸濁した。PPh3（610 mg）及びCBr4（771 mg）を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。TLC（PE/EtOAc＝1:1）及びLC／MSによる対照は完全な転換を示した。
【０３２８】
反応混合物を真空で濃縮し、残渣を分取TLC（PE/EtOAc＝1:1）によって精製した。
【０３２９】
工程2：
N'-{4-[2-(3-ブロモプロピル)フェニル]ブチル}-N-メチルエタンジアミド（50mg）、ヒドロキノン（77.5 mg）及びK2CO3（58.4 mg）をG16バイアルに入れた。DMF（3.00 mL）を添加し、得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。
【０３３０】
反応混合物を水（40 mL）で希釈し、MTBE（20mLで3回）で抽出した。合わせた有機層を水（20 mL）及びブライン（10 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を分取TLC（CH2Cl2/MeOH＝95:5）によって精製した。
収率：39 mg（72%）、白色の固体
【０３３１】
化合物34（Comp-34）
N'-[4-(2-{3-[(4-ヒドロキシフェニル)メトキシ]プロピル}フェニル)ブチル]-N-メチルエタンジアミド
工程1
4-ヒドロキシベンズアルデヒド（2.00 g）及びイミダゾール（2.79 g）をDMF（20.0 mL）に溶解した。TIPSCl（5.96 mL）を添加し、得られた混合物を60℃で2日間撹拌した。
【０３３２】
TLC（PE/EtOAc＝95:5）及びLC／MSによる対照は完全な転換を示した。
【０３３３】
反応混合物を水（100 mL）で希釈し、MTBE（40mLで3回）で抽出した。合わせた有機層を1 NのNaOH（30 mL）及びブライン（20mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO2上のカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc＝95:5）によって精製した。
収率：3.94 g（86%）の淡黄色の油
【０３３４】
工程2
4-{[トリス(プロパン-2-イル)シリル]オキシ}ベンズアルデヒド（3.94 g）をEtOH（30.0 mL）に溶解し、0℃に冷却した。NaBH4（535 mg）を添加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で18時間撹拌した。
【０３３５】
TLC（PE/EtOAc＝8:2）及びLC／MSによる対照は生成物を示した。
【０３３６】
反応混合物を水（100 mL）で希釈し、EtOAc（40mLで3回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（30 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO2上のカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc＝8:2）によって精製した。
【０３３７】
工程3
(4-{[トリス(プロパン-2-イル)シリル]オキシ}フェニル)メタノール（300 mg）を乾燥THF（5.00 mL）に溶解した。NaH（鉱物油中60%、64.2 mg）を添加し、該混合物を室温で15分間撹拌した。その後、臭化アリル（231 μL）を添加し、得られた混合物を室温で2.5時間撹拌した。LC／MSによる対照は完全な転換を示した。
【０３３８】
反応混合物を水（30 mL）に注ぎ、EtOAc（10mLで3回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を更なる変換にそのまま使用した。
収率：372 mg（粗製）の黄色の油
【０３３９】
工程4
{4-[(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)メチル]フェノキシ}トリス(プロパン-2-イル)シラン（356 mg）を10 mLのフラスコに入れ、Ar雰囲気下で0℃に冷却した。その後、9-BBN（THF中0.5 M、3.33 mL）を滴加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で2時間撹拌した。
【０３４０】
その後、水（3.00 mL）中のNa2CO3（147 mg）の溶液を添加し、室温で30分間撹拌し続けた。その後、N'-[4-(2-ヨードフェニル)ブチル]-N-メチルエタンジアミド（BB-2、100 mg）及びPdCl2(PPh3)2（9.7 mg）を添加し、該混合物を50℃で2時間加熱した。LC／MSによる対照は生成物を示した。該反応混合物を室温に冷却し、水（20 mL）で希釈して、層を分離した。水層をEtOAc（15 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（10 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO2の短いカラム（PE／EtOAc 1:1）に通した。その後、まだ粗製の生成物を更なる変換にそのまま使用した。
収率：248 mg（粗製）の黄色の油。
【０３４１】
工程5
N-メチル-N'-[4-(2-{3-[(4-{[トリス(プロパン-2-イル)シリル]オキシ}フェニル)メトキシ]プロピル}フェニル)ブチル]エタンジアミド（154 mg、粗製IK-0357/20）をTHF（5.00 mL）に溶解した。TBAF・3H2O（131 mg）を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。LC／MSによる対照は完全な転換を示した。
【０３４２】
反応混合物を水（40 mL）に注ぎ、EtOAc（20mLで3回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（10 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を分取TLC（CH2Cl2/MeOH＝95:5）によって精製した。
収率：76 mg（68%）、白色の固体。
【０３４３】
化合物35（Comp-35）
N'-[(5Z)-13-[(メタンスルホニルカルバモイル)メトキシ]トリデカ-5-エン-1-イル]-Nメチルエタンジアミド
2-{[(8Z)-13-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]トリデカ-8-エン-1-イル]オキシ}酢酸（BB-4、50.0 mg）をTHF（2.00 mL）に溶解した。1,1'-カルボニルジイミダゾール（25.0 mg）を添加し、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。その後、DBU（50.0μL）及びメタンスルホンアミド（16.0 mg）を添加し、室温で18時間撹拌し続けた。LC／MSによる対照は生成物を示した。該反応混合物を水（30 mL）で希釈し、CH2Cl2（20 mLで3回）で抽出した。合わせた有機層を1 NのHCl（20 mL）及びブライン（10mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を分取TLC（CH2Cl2/MeOH＝95:5）によって精製した。
収率：27 mg（44%）白色の固体
【０３４４】
Comp-14〜Comp-34を分析するため使用した分析装置
分析LC／ESI-MS：Waters2700 Autosampler。Waters 1525 Multisolvent DeliverySystem。5 μLサンプルループ。カラム、ステンレス鋼の2 μmプリフィルターを備えたPhenomenexOnyx Monolythic C18 50×2 mm。溶出液A、H2O+0.1%HCOOH；溶出液B、MeCN。濃度勾配、3.80分以内に5% B→100% B、その後0.20分の無勾配、その後0.07分以内に5% Bに戻し、その後0.23分の無勾配；フロー、0.6 ml／分及び1.2 ml／分。
【０３４５】
エレクトロスプレーソースを備えるWaters Micromass ZQ 4000 シングル四重極（quadrupole）質量分析計。MS法、MS4_15minPM-80-800-35V；陽／陰イオンモードスキャン、0.5秒中m/z 80〜800；キャピラリー電圧、3.50 kV；コーン電圧、50 V；倍増管電圧、650 V；ソースブロック温度及び脱溶媒ガス温度、それぞれ120℃及び300℃。Waters 2487 Dual λ吸光度検出器、254 nmに設定。ソフトウェア、Waters Masslynx V 4.0。
【０３４６】
エレクトロスプレーソースを備えるWaters Micromass LCZ Platform 4000シングル四重極質量分析計。MS法、MS4_15minPM-80-800-35V；陽／陰イオンモードスキャン、1秒中m/z 80〜800；キャピラリー電圧、4.0kV；コーン電圧、30 V；倍増管電圧、900 V；ソースブロック温度及び脱溶媒ガス温度、それぞれ120℃及び300℃。Waters 996光ダイオードアレイ検出器、200 nm〜400 nmに設定。ソフトウェア、Waters Masslynx V4.0。
【０３４７】
実施例において与えられる[M+H]+に対する値は、各化合物に対して対応するLC/MSクロマトグラムに見られる値である。これらの値は、化合物のプロトン付加に対する計算された正確な質量と比較して、いずれも+/-0.3単位の許容可能なマージン内に見られた。
【０３４８】
分取薄層クロマトグラフィー（分取TLC）：Merck PLCプレート、シリカゲル60 F254、0.5 mm、1.0mm、又は2.0 mm。
【０３４９】
カラムクロマトグラフィー：Acrosシリカゲル60A、0.035mm〜0.070 mm。
【０３５０】
分取HPLC-MS：Waters 2767 Autosampler、分析ポンプヘッド（100 μL）を備えるWaters600 Multisolvent Delivery System；Waters 600 Controller；分取ポンプヘッド（500 μL）を備えるWaters2525 Binary Gradient Modul。カラムにおける希釈：溶媒1、MeCN:H2O70:30（体積／体積）、溶媒2、MeCN:MeOH:DMF80:15:5（体積／体積／体積）；流速、5 mL／分。10mLシリンジ及び10 mLサンプルループを備えるAutosampler2767。X-Terra RP18ガードカートリッジ5 μm、19×10 mmを備える、Waters X-Terra RP18、5 μm、19×150 mmを備える、Column 6-position valve Flom 401、流速20 mL／分で使用。SunFire RP18ガードカートリッジ5 μm、19×10 mmを備える、Waters SunFire Prep OBD 5 μm、30×50 mm、流速25 mL／分で使用。Atlantisガードカートリッジを備える、Waters Atlantis PrepT3 OBD 5 μm、30×50 mm、流速50 mL／分で使用。X-BridgeRP18ガードカートリッジ5 μm、19×10 mmを備える、WatersX-Bridge Prep OBD 5 μm、19×150 mm、流速20 mL／分で使用。Atlantisガードカートリッジを備える、Waters Atlantis Prep T3 OBD 5 μm、19×50 mm、流速25 mL／分で使用、及びActusガードカートリッジを備える、YMC-Actus Hydrosphere C185 μm、20×50 mm、流速20 mL／分で使用。溶出液A、0.1%（体積／体積）HCO2Hを含むH2O、又は0.1%（体積／体積）NEt3を含むH2O；溶出液B、MeCN。種々の直線濃度勾配、試料に対して個別に適応。注入量、9 mL、試料に依存する。メイクアップ溶媒、MeOH-MeCN-H2O-HCO2H 80:15:4.95:0.05（体積／体積／体積／体積）。メイクアップポンプ、Waters Reagent Manager、流速0.5 mL／分。エレクトロスプレーソースを備える、Waters ZQシングル四重極質量分析計。陽又は陰イオンモードスキャン、1秒中m/z 105〜950；キャピラリー電圧、3.6 kV；コーン電圧、45 V；倍増管電圧、700 V；プローブ温度及び脱溶媒ガス温度、それぞれ120℃及び250℃。質量又はUV誘発フラクションコレクションを備える、Waters FractionCollector 2767。Waters 2487 Dual λ吸光度検出器、254 nmに設定。ソフトウェア、Waters Masslynx V 4.0 SP4。
【０３５１】
1H NMRスペクトルを室温でBruker Supraleitendes FourierNMR Spektrometer、Avance（商標） 300MHzにて記録した。化学シフトδをppmで報告する。特定のシグナル（一重項、二重項、三重項、四重項、多重項）の多重度をそれぞれの略語（それぞれ、s、d、t、q、m）によって示す。「br s」は広い一重項を示し、「mC」は中心多重項（centered multiplet）を示す。溶媒残留シグナルを内部標準として使用した：δ（CDCl3）＝7.26、δ（d6-DMSO）＝2.50、δ（CD3OD）＝3.31、δ（d6-アセトン）＝2.05。
【０３５２】
表xxx：Comp-14〜Comp-34の計算精密質量
【表Ｒ】
0006636133.tif 000073
Compound  IUPAC  name:化合物IUPAC名
Caluculated  exat  mass:計算精密質量
以下順次化合物名
N-メチル-N'-[(5Z)-13-[(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)メトキシ]トリデカ-5-エン-1-イル]エタンジアミド
N'-(4-{2-[3-(カルバモイルメトキシ)プロピル]フェニル}ブチル)-N-メチルエタンジアミド
N-メチル-N'-[(5Z)-13-[(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メトキシ]トリデカ-5-エン-1-イル]エタンジアミド
N-メチル-N'-[(5Z)-13-[(フェニルカルバモイル)メトキシ]トリデカ-5-エン-1-イル]エタンジアミド
N-メチル-N'-[(5Z)-13-{[(オキサン-4-イル)カルバモイル]メトキシ}トリデカ-5-エン-1-イル]エタンジアミド
N-メチル-N'-[(5Z)-13-{[(1,3-オキサゾール-2-イル)カルバモイル]メトキシ}トリデカ-5-エン-1-イル]エタンジアミド
N'-[(5Z)-13-{[(4-メトキシフェニル)カルバモイル]メトキシ}トリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド
N-メチル-N'-[4-(2-{3-[(フェニルカルバモイル)メトキシ]プロピル}フェニル)ブチル]エタンジアミド
N-メチル-N'-[4-(2-{3-[2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]プロピル}フェニル)ブチル]エタンジアミド
N-メチル-N'-[4-(2-{3-[2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ]プロピル}フェニル)ブチル]エタンジアミド
N'-[(5Z)-13-{[(ベンゼンスルホニル)カルバモイル]メトキシ}トリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド
4-{2-[3-(2-{4-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]ブチル}フェニル)プロポキシ]アセトアミド}安息香酸
N'-[(5Z)-13-[2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-イル)-2-オキソエトキシ]トリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド
N'-[4-(2-{3-[2-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]プロピル}フェニル)ブチル]-N-メチルエタンジアミド
N'-[(5Z)-13-(2-ベンゼンスルホンアミドエトキシ)トリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド
N'-[(5Z)-13-(2-ヒドロキシフェノキシ)トリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド
N'-[(5Z)-13-(3-ヒドロキシフェノキシ)トリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド
N'-(4-{2-[3-(3-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]フェニル}ブチル)-N-メチルエタンジアミド
N'-[(5Z)-13-(4-ヒドロキシフェノキシ)トリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド
N'-(4-{2-[3-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]フェニル}ブチル)-N-メチルエタンジアミド
N'-[4-(2-{3-[(4-ヒドロキシフェニル)メトキシ]プロピル}フェニル)ブチル]-N-メチルエタンジアミド
N'-[(5Z)-13-[(メタンスルホニルカルバモイル)メトキシ]トリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド
【０３５３】
実施例2：NRCMに対する17,18-EEQの代謝的にロバストな類縁体の抗不整脈効果
材料及び方法
試験した全ての化合物の構造を図1に示す。化合物は、実施例1に記載される通り合成された本発明の一部である類縁体（Comp-01〜Comp-05）、及び追加の関連化合物（Comp-06〜Comp-13）を含んでいる。試験化合物のエタノール中の1000倍ストック溶液を使用前に作製した。
【０３５４】
CYP-エイコサノイドの代謝的にロバストな類縁体の生物学的活性を測定するため、樹立された細胞モデルを使用した（Kang, J.X. et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 1994. 91(21): p.9886-90）。自発的に拍動する新生児ラット心筋細胞（NRCM）は、試験化合物の抗不整脈効果を調べるためのモデル系である。試験化合物の抗不整脈の能力を示すことにより、試験化合物は、これらの細胞の自発的な拍動数を減少し、不整脈物質に呼応した不規則で非同期性の収縮を妨げた。
【０３５５】
以前に記載されたように（Wallukat, G et al., J Clin Invest. 1999;103: 945-952、非特許文献18）、NRCMの単離及び培養を行った。単離した細胞を、加湿空気で平衡化された2.5 mlのHalle SM 20-I培地中、Falconフラスコの底（12.5 cm2）で単層として培養した。培地は、10%の熱不活性化したFCS及び2 μmol/lのフルオロ−デオキシウリジン（ドイツ国ハイデルベルグのServa）を含み、後者は非筋細胞の増殖を妨げるためのものであった。NRCM（2.4×106細胞／フラスコ）をインキュベーターにおいて37℃で培養した。5日間〜7日間の後、NRCMは自発的に拍動する細胞クラスタを形成した。各クラスタ中の細胞は、1分当たり120拍〜140拍の拍動数の同調した収縮を示した。実験の日、培養培地を2.0 mlの新鮮な血清含有培地で置き換えた。4時間のインキュベーションの後、細胞を31℃に10分間適応させ、また、CCDカメラを備え、IonOptix（ソフトウェア：IonWizard6、IonOptix）に連結した倒立顕微鏡（Leica DM IRB）を使用して拍動を記録した。基本拍動数（basal rate）を決定するため、6個〜8個の別々のクラスタを選択し、収縮の回数を15秒間数えた。その後、試験される化合物を培養物に添加し、同じクラスタの拍動数を5分後に再びモニターした。個々のクラスタの基本の拍動数と化合物で誘導された拍動数との差に基づいて、変時作用（Δ拍／分）を計算し、平均+/-SE値として与えた。Nは、一般に、少なくとも3つの独立したNRCM培養物を起源とする、モニターしたクラスタの数を指す。化合物のストック溶液をエタノール中に用意し、NRCMに対して20 nM又は30 nMのいずれかの最終濃度を与えるように適用した（1つの化合物当たりn＝6）。ビヒクル対照（0.1%）は基本拍動数に対して何らの効果も示さなかった。
【０３５６】
結果
結果を図1に提示する。17,18-EEQ類縁体の自発的な拍動数を減少させる能力は、明らかな構造的特徴に従って、-1.3+/-1.0デルタbpmから最大-38.0+/-3.3デルタbpmの範囲であった。遊離カルボン酸誘導体は、カルボキシ基がポリアルコキシアルキル又はアミノ酸にエステル化された類縁体よりも大きな減少を示した（Comp-10 vs. Comp-07及びComp-08、並びにComp-06 vs. Comp-09）。また、結果は、大きな活性の喪失を伴わずに11,12位の二重結合をフェニル環で置換することが可能であることを示した（Comp-06及びComp-05）。しかしながら、11,12-二重結合を14,15位にシフトさせることは、NRCMに対する負の変時作用を著しく減少した（Comp-06 vs. Comp-11）。さらに、3-オキサ基を含む類縁体は、拍動数を減らす同等の能力を示すか（Comp-06 vs.Comp-02及びComp-03、又はComp-10 vs.Comp-01）、又は負の変時作用を増加した（Comp-10 vs. Comp-04）。オキサミド基については、オキサミド基の2つの分解産物が不活性であったことから、それがin vitroでの有効性に必須であったことが示された（Comp-06 vs. Comp-12及びComp-13）。図1に示されるように、3-オキサ基及びオキサミド基の両方を持つ続く更なる化合物は、良好な活性を示した（Comp-14〜Comp-35）。
【０３５７】
実施例3：心房細動に対する17,18-EEQアゴニストであるComp-02の抗不整脈効果
本実施例は、アゴニスト類縁体であるComp-02が心房細動を改善することを示す。
【０３５８】
材料及び方法
研究計画：合成17,18-EEQアゴニストのin-vivo効果に対する見識を得るため、Westphal, C. et al., PLoS ONE. 2013, 8(8): e73490に記載される通り雄性B16マウスにおいて心房細動研究を行った。簡潔には、2週間、40 mg/kg/日の速度で皮下に埋め込まれた浸透圧ミニポンプ（Alzet）を介するイソプロテレノールの持続注入によって、中程度の心臓肥大を誘導した。2週間の処理の後、ECG及び電気生理学的データを記録した。不応期及び不整脈誘導性を判定するため、デジタル電気生理学ラボ（digital electrophysiology lab）（EP Tracer;CardioTek）を使用して、プログラム化した電気刺激（PES）を右心房又は右心室において行った。心房性不整脈を、正常洞調律と異なるECG P波、及び後の速いが生理学的な心室の活性化（正常洞調律に類似するECG R波及び右心室の電位図）を伴う、右心房の電位図の速い（800 bpm超）電気活動として定義した。心房細動を、心室への不規則な伝導（R-R間隔の高い変動）を伴う、右心房の電位図における速い、不規則な活動として定義した。心室性不整脈は、心室の心筋から起こる速い（800 bpm超）活動によって定義される（正常洞調律と比較したECG R波及び局所の右心室の電位図の形態変化）。イソフルランによる吸入麻酔中（360 ml／分の空気フローで2%；Univentor400麻酔単位）、直腸温管理と共に、恒温ブランケット制御ユニット（Hugo Sachs Elektronik,Harvard Apparatus）を使用して動物の体温を37℃で一定に保持した。右頚静脈の準備の後、2本のフレンチ8極（octapolar）電気生理学カテーテル（CIB'ERマウスカテーテル；NuMed）を、心房及び心室を含む右心に留置した。一連の、5ミリ秒の段階的に減少する連結間隔で伝えられる10回の基本刺激（S1）に続く最大3回の追加の刺激（S2〜S4）を含む標準化されたプロトコルを使用して、心室又は心房が不応状態に達するまでPESを行った。刺激手順を、各動物で3つの異なる基本的なサイクル長（100ミリ秒、90ミリ秒、80ミリ秒）で繰り返した。誘導性不整脈の発生及び期間を立証した。心室において5回の持続的な拍動よりも長い再現可能な不整脈、及び心房において350ミリ秒より長いエピソードを含む刺激プロトコルのみを陽性とした。「不整脈誘導性」を、適用した全体のプロトコルから有効（陽性）のパーセンテージとして計算した。したがって、個々の動物の不整脈誘導性は、0%、33%、66%又は100%の値をとることができた。統計学的評価のため、所与の群の個々の動物について得られたデータを平均し、平均±SEMとして与える。誘導された不整脈の重症度の採点のため、持続性（少なくとも1つのプロトコルにおいて、10以上の連続する心室性期外収縮、VES又は心房細動のエピソード30秒以上）、非持続性（少なくとも1つのプロトコルにおいて10未満のVES又は心房細動エピソード30秒未満）、及び3つのプロトコル全てにおいて不整脈がないとする3つの応答カテゴリーを定義した。データは、これらのカテゴリーに割り当てられた所与の群の動物のパーセンテージとして与えられる。
【０３５９】
結果
結果を図2に提示する。合成17,18-EEQアゴニスト（Comp-02）のボーラス注射は、何らの明らかな負の副作用も誘導しなかった。プログラム化された電気刺激は、ビヒクル処理マウス（n＝12）の大半において心房細動を誘導した。合成17,18-EEQアゴニストであるComp-02の単回のi.v.注射（2 mg/体重kg）は、誘導性心房細動エピソード（心房細動負荷）の総合計を著しく減少した（n＝14）；図2A。さらに、誘導性心房細動エピソードの重症度は著しく減少された。特に、持続性不整脈エピソードの誘導性は、62%と著しく減少した；図2B。
【０３６０】
実施例4：急性心筋梗塞における自発的な心室性頻脈に対する17,18-EEQアゴニストの抗不整脈効果
本実施例は、アゴニスト類縁体であるComp-03が心筋梗塞によって誘導される不整脈を改善することを示す。
【０３６１】
材料及び方法
研究計画：合成17,18-EEQアゴニストのin-vivo効果の見識を得るため、雄性Wisterラットにおいて心筋梗塞の研究を行った。簡潔には、体重220 g〜250 gのラットを、心筋梗塞の誘導の10分前に、Comp-03のi.v.ボーラス（300μlの0.9% NaCl中100 μg）、又はビヒクル対照として300μlの0.9% NaClのみを与えるように無作為化した。安全なボーラス適用のため、イソフルラン（isoflurane）を使用して動物を軽く麻酔にかけた。体表面心電図（surface-ECG）の継続モニタリング（オランダ国、EPTracer）を開始し、研究の終了まで維持した（心筋梗塞の誘導後45分）。基礎ECGの記録後、心筋梗塞を左前下行枝動脈（LAD）の結紮によって誘導した。心筋梗塞の45分後、動物を屠殺し、臓器を採取した。尿、血液、肝臓、腎臓、及び心臓からの試料を更なる分析のため保存した。
【０３６２】
不整脈の分析方法：心筋梗塞の誘導から1時間以内に観察された心室筋から生じる全ての不整脈事象の合計として、心室性頻脈の負荷を計算した。心室性不整脈の頻度のみならず重症度も定量するため、不整脈−重症度スコアを計算した。このスコアを、種々の不整脈事象の回数の合計（PVC、二連発、三連発、VT 1.5秒未満、VT 1.5秒以上)として計算し、重症度インデックス1〜5の増加によって各クラスを分類した（factorized）（例えば、PVC×1、二連発×2、三連発1.5秒×3、VT 1.5秒以上×5）。
【０３６３】
結果
結果を図3に提示する。合成17,18-EEQアゴニスト（Comp-03）のボーラス注射は何らの明らかな負の副作用も誘導しなかった。心室性不整脈は冠状動脈結紮の後に起こり、単一の心室性期外収縮（PVC）、短時間の非持続性心室性頻脈（VT）及び心室性頻脈／心室細動として観察された。合成17,18-EEQアゴニストで処理したラット（n＝10）は、対照（n＝9）と比較して著しく減少した心室性頻脈の持続期間を示した；図3A。さらに、不整脈の重症度スコアは著しく減少した。図3B。
【０３６４】
実施例5：心臓の虚血／再灌流傷害における17,18-EEQの心臓保護効果
本実施例は、アゴニスト類縁体Comp-03が所定期間の虚血によって誘導される虚血後の回復を改善することを示す。
【０３６５】
材料及び方法：
研究計画：合成17,18-EEQアゴニストの心臓保護効果に対する見識を得るため、単離したマウス心臓において虚血再灌流研究を行った。簡潔には、非特許文献12に記載されるランゲンドルフ様式で心臓を灌流した。心臓を10分間の安定化期間の間バッファーで灌流した後、アゴニスト類縁体Comp-03（1 μM）又はビヒクルのいずれかで10分間灌流し、その後、35分間のノーフロー（no-flow）全虚血に続く40分間の再灌流に供した。虚血及び再灌流の間、アゴニスト類縁体Comp-03又はビヒクルのいずれかの注入を一定に保持した。虚血前LVDPのパーセンテージとして表される再灌流の終わりの最大左心室圧（LVDP）として、収縮機能の回復を得た。
【０３６６】
結果
結果を図4に提示する。1 μMの合成17,18-EEQアゴニスト（Comp-03）の持続注入は、いかなる負の副作用も誘導しなかった。35分間の全虚血のエピソードの直後、最大左心室圧（LVdP）によって表される対照心臓（n＝14）の収縮力は著しく減少され、その後、再灌流相において虚血前の値の約50%まで徐々に戻った。合成17,18-EEQアゴニストであるComp-03（n＝14）で処理した心臓は、顕著な収縮力回復の改善を示した。
【０３６７】
実施例6：in vitroでの組み換え体ヒト可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害
材料及び方法
化合物のセレクションをヒト可溶性エポキシド（epoxide）加水分解酵素（sEH）を阻害する能力について試験した。代謝的にロバストな17,18-EEQ類縁体自体は、sEHによって代謝されやすいものではないが、この酵素の阻害剤として作用する可能性がある。簡潔には、基質として50 μMの14,15-EETを含む最終容量100 μLのリン酸カリウムバッファー（0.1M、pH 7.2）中、37℃で20分間アッセイを行った。反応を酵素（1反応当たり107.5 ng、12.06 U/mlの活性、Cayman Chemicals）を添加することによって開始し、300 μlの酢酸エチルで終了した。残りの基質及びその生成物（14,15-DHET）を抽出し、逆相高速液体クロマトグラフィー（RP-HPLC）によって分析した（Muller, D.N. et al.,Biochem J 2007. 403(1): p. 109-118）。図5に示される代謝的にロバストな類縁体を、最終濃度10 μMにて、ビヒクル対照（1%DMSO）、n＝2〜4と比較して、sEH阻害の有効性に関して試験した。
【０３６８】
結果
図5は、試験した17,18-EEQ類縁体の幾つかは、ヒトsEHを最大76.6%阻害したことを示す。これらの化合物は、尿素基を含む1つの構造的特徴を共有する（Comp-01、Comp-07、Comp-08及びComp-10）。対照的に、オキサミド基を含む試験したいずれの化合物もsEH阻害を示さなかった（Comp-02及びComp-03）。
【０３６９】
実施例7：Caco-2細胞において試験したCYP-エイコサノイドの代謝的にロバストな類縁体の透過性能力
材料及び方法
化合物のバイオアベイラビリティーに影響するパラメーターであるヒト腸管透過性を予測するため（van Breemen RB & Li Y., Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2005Aug;1(2):175-85.）、Caco-2細胞（ヒト結腸腺癌細胞株）のコンフルエント単層を通って浸透する能力について、代謝的にロバストな17,18-EEQ類縁体のセレクションを試験した。化合物のストック溶液をDMSO（1 mM）中に作製し、化合物を1 μMの最終濃度で試験した。試験化合物の溶液（2時間のインキュベーション時間）をCaco-2細胞単層の頂端側に置き、細胞の基底側に試験化合物が出現する速度を測定し、単層の透過性を評価し、また試験した化合物に対するcm/秒単位のAからBへの透過性として与えた（図6）。
【０３７０】
結果
図6に提示される結果は、尿素基を有する化合物（Comp-01及びComp-04）が、オキサミド基を含む化合物（Comp-02及びComp-03）よりも低い透過性を示したことを示す。カルボン酸基に対してエステル化された更なるポリアルコキシアルキルは、透過性を更に改善した（Comp-02 vs. Comp-03）。
【０３７１】
実施例8：CYP-エイコサノイドの代謝的にロバストな類縁体のリン脂質膜取り込み能力
材料及び方法
改変された構造（選択されたCYP-エイコサノイドの代謝的にロバストな類縁体、表1）がリン脂質膜に取り込まれることが可能かどうかを調べるため、心筋細胞株（H9c2、ラット）を最終濃度1 μMの試験化合物と共に4時間インキュベートした（n＝2）。インキュベーション後、細胞脂質をクロロホルム／メタノール 1:2の混合物で抽出した。遊離している化合物と取り込まれた化合物とを区別するため、試料のアリコートをアルカリ加水分解に供した。いずれの抽出物もLC-MS/MSを使用して試験化合物について分析した。17,18-EEQ及び20-HETE（Kaduce TL et al., J Biol Chem. 2004(Jan 23);279(4):2648-56.）は膜取込みの陽性対照としての役割を果たした。
【０３７２】
結果
図7は、陽性対照（17,18-EEQ及び20-HETE）とは対照的に、本発明の化合物（Comp-02及びComp-04）が、オキサミド含有化合物（Comp-06）と同様に、リン脂質膜への取り込みを示さなかったことを示す。3-オキサ基の無い尿素Comp-10は弱い取り込みを示した。
【０３７３】
実施例9：17,18-EEQの代謝的にロバストな類縁体の溶解度評価
材料及び方法
Comp-06及びComp-02の水溶解度を37℃の脱イオン水中で判定した。既知量の化合物を24時間の撹拌によって懸濁した。濾液を単離し、適切な化合物の含有量をHPLC分析によって特定した。
【０３７４】
結果
表1において、構造中への3-オキサ基の導入は溶解度を改善したことが示される。脱イオン水中で溶解度を比較すると、Comp-02の溶解度は、Comp-06よりもおよそ10倍大きかった。
【０３７５】
【表１】
0006636133.tif 000074
表1
Aqueous  media：水性媒質0.1 M
Deionised  water：脱イオン水
表題左から順次
37℃における最高及び最低OMT-02溶解度値、mg/ml
37℃における平均OMT-02溶解度、mg/ml
37℃における最高及び最低OMT-06溶解度値、mg/ml
37℃における平均OMT-06溶解度、mg/ml
【０３７６】
実施例10：17,18-EEQの代謝的にロバストな類縁体の薬物動態学的特性
材料及び方法
研究計画：合成17,18-EEQアゴニストの薬理学的特性に対する見識を得るため、2つの選択された化合物（Comp-02及びComp-06）を用いて薬物動態研究を行った。単回の静脈内投与又は経口投与の後、これらの化合物を薬物動態学的に評価した。そのため、雄性C57BL/6マウス（Janvier Labs（フランス）、1群当たりn＝12）に、それぞれ2 mg/kg（i.v.）及び8mg/kg（p.o.）の用量の試験物品を与えた。Comp-02（等張塩溶液中のナトリウム塩）及びComp-06（DMSO/PEG400 20:80中の遊離酸）の静脈内適用を、尾静脈を介して行い、経口投与については強制投与によって行った。Comp-06がナトリウム塩として溶解度の低下を示したため、同等の溶解度を保証するためにComp-06をDMSO/PEG400 20:80中に製剤化した。100 μlの血液試料（bloodsampling of 100 μl）を各マウスについて異なる2つの時間点で得た（0.083／2時間、0.25／4時間、0.5／8時間及び1／24時間）。生物学的試料を抽出処置（40 μlのアセトニトリル＋22.4 μlの試料、振盪、室温で6000×gで10分間の遠心分離、水による50 μlの上清の1:1の希釈）に供した。分析のため、LC-MSのAccela 1250 UHPLCシステム、Accela OpenAutosampler、Q-Exactive質量分析計（ThermoFisher Scientific）に20 μlの試料を注入した。ゼロ試料、検量基準、及びQC試料の適切な試料を対照として使用した。Kinetica 5.0ソフトウェア（米国、ウォルサムのThermo Scientific）を使用する非コンパートメントモデルを適用して薬物動態学的分析を行った。所与のパラメーターはいずれも、台形面積の計算によって得られた。
【０３７７】
Cmax (ng/ml)  観察される最高血漿濃度
tmax (h)  観察される最高血漿濃度の時間
AUC0-∞(ng*h/ml)  無限大まで外挿される濃度時間曲線下面積
F (%)  パーセンテージとして表される経口バイオアベイラビリティー
【０３７８】
結果
表2に提示される結果は、Comp-06と比較したComp-02の薬物動態学的パラメーターにおいて改善された特性を示す。本発明の化合物（Comp-02）は、Comp-06には無い追加の3-オキサ基の点でのみ異なるものである。この構造的特徴は、経口バイオアベイラビリティーを大幅に改善した（87% vs 5.3%）。さらに、観察された最高濃度はComp-06（24.4 ng/ml及び0.5時間）よりもComp-02（903.3 ng/ml及び0.3時間）の方がより一層高く、より速くに到達した。さらに、経時的な全化合物曝露に対する評価基準であるAUC0-∞は、Comp-06（31ng*h/ml）と比較してComp-02（1818 ng*h/ml）の方が高かった。
【０３７９】
【表２】
0006636133.tif 000075
【０３８０】
実施例11：心臓の虚血／再灌流における合成17,18-EEQアゴニストの心臓保護効果
実施例5に加えて、本実施例は、本発明の別のアゴニスト類縁体、すなわちComp-02が、所定期間の虚血によって誘導される虚血後の回復を改善することを示す。
【０３８１】
材料及び方法
研究計画：合成17,18-EEQアゴニストの心臓保護効果に対する見識を得るため、虚血再灌流研究は、12週齢〜14週齢の雄性C57BL6/n動物の単離したマウス心臓において行った。簡潔には、マウスを腹腔内注射したペントバルビタール／ヘパリンで麻酔し、迅速に心臓を摘除し、ランゲンドルフ装置において灌流した。切除した心臓を氷冷Krebs-Henseleitバッファーに入れ、カニューレを大動脈に挿入した。逆行性灌流用の改変Krebs-Henseleitバッファーは、118 mM NaCl、3.5 mM KCl、1.3 mM MgSO4、2.5 mM CaCl2、24.7 mM NaHCO3、1.4 mM KH2PO4、及び11 mMグルコースを含み、95% O2−5%CO2で通気し、37℃の一定温度、pH 7.3で維持した。灌流圧を80 mmHgに調整し、圧力変換器に接続したラテックスバルーンを、左心房を通して左心室に挿入した。心臓を15分間の安定化期間の間バッファーで灌流し、その後、アゴニスト類縁体Comp-02（100 nM）又はビヒクル（水中0.9% NaCl）のいずれかで10分間灌流した。その後、35分間のノーフロー全虚血に続いて、40分間の再灌流に供した。再灌流時間の間、化合物又はビヒクルの灌流を一定に保持した。収縮機能の回復を分析するため、再灌流中の種々の時間点における最大左心室圧（LVdP）を測定し、虚血前のLVdPのパーセンテージとして表した。心臓に対する除外基準は以下の通りであった：（i）安定化相（ベースライン測定）の終わりの60 mmHg未満のLVdP、（ii）260 bpm未満の心拍数、（iii）1.5 ml／分未満又は4 ml／分超の冠血流量、また最後に、（iv）安定化相の間の重度の持続する不整脈。結果を図1に提示し、虚血前のLVdPの平均±SEMパーセンテージとして表す。データを両側独立2群スチューデントt検定によって分析し、p<0.05*である場合に有意とした。
【０３８２】
結果
図8は、100 nMのComp-02の持続注入が何らの明白な負の副作用も誘導しなかったことを示す。全虚血の後、対照心臓（n＝5）の収縮力は著しく減少された。10分間の再灌流時間の後、虚血前LVdP値は1%であった（were）が、40分間の再灌流の後、約18%まで徐々に戻った。対照的に、Comp-02で処理した心臓（n＝5）は、対照群と比較して虚血後の収縮機能の回復の著しい改善を示した。再灌流相の間の初期時間点（10分）及び後期時間点（40分）は、それぞれ虚血前LVdP値の18%及び59%の良好な機能回復を示した。
【０３８３】
実施例12：単離した初代心筋細胞に対する17,18-EEQのロバストな類縁体の心臓保護効果
材料及び方法
5%CO2/95%空気の加湿インキュベーターにおいて、18時間の酸素−グルコース除去、及び24時間の再酸素負荷期間により、マウス新生児初代心筋細胞培養においてin vitroの虚血傷害を誘導した。酸素グルコース除去（OGD）誘導に先立って、4時間の間、試験化合物と共に心筋細胞をインキュベートした。試験化合物は、OGD損傷の間、及び24時間の再酸素負荷の間も存在した。再酸素負荷期間の後、細胞数をHoechst 33342染色によって評価し、アポトーシスをカスパーゼ3／7活性化を判定することによって測定し、細胞膜完全性又はネクローシスをLDH放出として測定した。
【０３８４】
3個の別々のウェルの平均±SDとしてデータを表し、スチューデントのt検定（SigmaPlot 9.0 program）により個々の比較を行った。結果を酸素正常状態に処理した細胞に対して正規化した。（*）酸素正常状態／DMSO処理細胞及び（§）低酸素状態／DMSO処理細胞と比較した統計的有意差pは0.05未満である。
【０３８５】
結果
図9A及び図9Bは、Comp-02が初代心筋細胞においてOGD誘導性損傷を部分的に防いだことを示す。Comp-02は、細胞数の喪失を改善し（30 nMで35%、又は10 μMで44%）、OGD誘導性のアポトーシス及びネクローシスを減少する（それぞれ、43%及び29%）。本発明の化合物の天然の前駆体である17,18-EEQは、細胞数に明白な影響を及ぼさず（30 nM及び10 μM）、試験した低濃度（30 nM）ではなく高濃度（10 μM、43%）でのみアポトーシスを減少させたことから、より効果が小さいようであった。しかしながら、LDH放出によって試験されるOGD再酸素負荷によって誘導される細胞ネクローシスを阻止するためには、Comp-02及び17,18-EEQは同様に有効のようであった。Comp-02は、細胞ネクローシスを、それぞれ43%（30 nM）及び45%（10 μM）減少させた。17,18-EEQは同等に、LDH放出を、それぞれ41%（30 nM）及び37%（10 μM）減少させた。図9Cを参照されたい。
【符号の説明】
【０３８６】
図面訳
図1
Delta beats/min  デルタビート／分
図2
AF burden  AF負荷
Vehicle  ビヒクル
AF severity  AF重症度
no AF  AFなし
non-sustained AF  非持続性AF
sustained AF(>30s)  持続性AF（30秒超）
図3
Total relativetime in ventricular tachycardia  心室性頻脈における合計相対時間
Arrhythmiaduration  不整脈の持続時間
MI+Vehicle  MI+ビヒクル
Arrhythmiaseverity score  不整脈重症度スコア
Severity Score  重症度スコア
図4
% to baseline  ベースラインに対する%
min  分
Vehicle  ビヒクル
図5
sEH-inhibition  sEH阻害
図6
Permeability ratefrom A to B  AからBへの透過速度
図7
Compound  化合物
Structure  構造
Membraneincorporation  膜取り込み
図8
% to baseline  ベースラインに対する%
Baseline  ベースライン
Ischemia  虚血
min  分
Reperfusion  再灌流
Vehicle  ビヒクル
図9A
% to baseline  ベースラインに対する%
Baseline  ベースライン
Ischemia  虚血
min  分
Reperfusion  再灌流
Vehicle  ビヒクル
図9B
Caspase 3/7activation  カスパーゼ3/7活性化
Number apoptoticcells/nuclei  アポトーシス細胞数／核
Normoxia  酸素正常状態
Hypoxia  低酸素状態
図9C
LDH release  LDH放出
% compared tocontrol cells  対照細胞と比較した%
Normoxia  酸素正常状態
Hypoxia  低酸素状態
【図１−１】
0006636133.tif 000088
【図１−２】
0006636133.tif 000089
【図１−３】
0006636133.tif 000090
【図２】
0006636133.tif 000091
【図３】
0006636133.tif 000092
【図４】
0006636133.tif 000093
【図５】
0006636133.tif 000094
【図６】
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【図７】
0006636133.tif 000096
【図８】
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【図９−１】
0006636133.tif 000098
【図９−２】
0006636133.tif 000099