(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式ＩＪのリゾホスファチジル化合物、一般式ＩＶのモノグリセリド及び一般式Ｖの遊離脂肪酸
【化１】
0006759203.tif 000022
を含む、薬剤を可溶化するための組成物であって、
式中、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうちの１つが、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり、前記Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の残りのものが、ＨまたはＲ８からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ７及びＲ９が、それぞれ独立に、１〜２１個の炭素の長さの飽和または不飽和の炭素鎖であり、
Ｒ８が、１〜１０個の炭素の長さの飽和または不飽和の炭素鎖である、前記組成物。
【請求項２】
前記薬剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ７及びＲ９が、それぞれ独立に、６〜１２個の炭素の長さの飽和炭素鎖、１３〜２１個の炭素の長さの飽和炭素鎖または２２個の炭素を越える長さの飽和炭素鎖である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
モノグリセリドが、一般式ＩＶＡを有し、
【化２】
0006759203.tif 000023

Ｒ７が１３〜２１個の炭素の長さの飽和炭素鎖である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
モノグリセリドが、一般式ＩＶＣを有する、
【化３】
0006759203.tif 000024
請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
遊離脂肪酸が、一般式ＶＡを有する、
【化４】
0006759203.tif 000025
請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ９が１３〜１５個の炭素の長さの飽和炭素鎖であり、かつ
Ｒ７が１３〜１５個の炭素の長さの飽和炭素鎖である、
請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記遊離脂肪酸及びモノグリセリドが、約２：１及び１：２の間のモル比で前記組成物中に存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記遊離脂肪酸及び前記モノグリセリドが前記組成物の約７０モルパーセント〜９９モルパーセント含まれ、前記式ＩＪの化合物が前記組成物の約３０モルパーセント〜１モルパーセント含まれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物の成分の比が１：４：２、１：３：３、２：４：２または１：２：４モルパーセント（式ＩＪの化合物：モノグリセリド：遊離脂肪酸）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記薬剤が、前記式ＩＪの化合物に対して１：１またはそれ以下のモル濃度で存在する、請求項２に記載の組成物。
【請求項１２】
前記モノグリセリドが、下記一般式ＩＶＣで表わされ、及び遊離脂肪酸が、下記一般式ＶＡで表わされる、
【化５】
0006759203.tif 000026
請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記遊離脂肪酸及びモノグリセリドが、約２：１及び１：２の間のモル比で前記組成物中に存在する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記遊離脂肪酸及び前記モノグリセリドが前記組成物の約７０モルパーセント〜９９モルパーセント含まれ、前記式ＩＪの化合物が前記組成物の約３０モルパーセント〜１モルパーセント含まれる、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物の成分の比が１：４：２、１：３：３、２：４：２または１：２：４モルパーセント（式ＩＪの化合物：モノグリセリド：遊離脂肪酸）である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記薬剤をさらに含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が共晶を形成する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記薬剤が、前記式ＩＪの化合物に対して１：１またはそれ以下のモル濃度で存在する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
一般式ＩＣの化合物、一般式ＩＶのモノグリセリド及び一般式Ｖの遊離脂肪酸
【化６】
0006759203.tif 000027
を含む、薬剤を可溶化するための組成物であって、
式中、
Ｒ１が１〜２１個の炭素の長さの、飽和または不飽和の炭素鎖であり、
リンカーが、非免疫原性の、直鎖状または分枝状のポリ（デキストラン）、直鎖状または分枝状のポリ（セルロース）、直鎖状及び分枝状のポリ（エチレングリコール）、直鎖状及び分枝状のポリ（アルキレンオキシド）、直鎖状及び分枝状のポリ（ビニルピロリドン）、直鎖状及び分枝状のポリ（ビニルアルコール）、直鎖状及び分枝状のポリオキサゾリン、及び直鎖状及び分枝状のポリ（アクリロイルモルホリン）から選択される親水性ポリマーであって、ポリマーは、１〜２５の反復単位を有し、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうちの１つが、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり、前記Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の残りのものが、ＨまたはＲ８からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ７及びＲ９が、それぞれ独立に、１〜２１個の炭素の長さの飽和または不飽和の炭素鎖であり、
Ｒ８が、１〜１０個の炭素の長さの飽和または不飽和の炭素鎖である、前記組成物。
【請求項２０】
前記薬剤をさらに含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
モノグリセリドが、一般式ＩＶＡを有し、Ｒ７が１３〜２１個の炭素の長さの飽和炭素鎖である、請求項１９に記載の組成物、
【化７】
0006759203.tif 000028

【請求項２２】
モノグリセリドが、一般式ＩＶＣを有する、請求項１９に記載の組成物
【化８】
0006759203.tif 000029
【請求項２３】
遊離脂肪酸が一般式ＶＡを有する、請求項２２に記載の組成物
【化９】
0006759203.tif 000030
【請求項２４】
Ｒ１が１３個の炭素の長さの飽和炭素鎖である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
遊離脂肪酸とモノグリセリドが、約２：１及び１：２の間のモル比で前記組成物中に存在する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記遊離脂肪酸及び前記モノグリセリドが前記組成物の約７０モルパーセント〜９９モルパーセント含まれ、前記式ＩＣの化合物が前記組成物の約３０モルパーセント〜１モルパーセント含まれる、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物の成分の比が１：４：２、１：３：３、２：４：２または１：２：４モルパーセント（式ＩＣの化合物：モノグリセリド：遊離脂肪酸）である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２８】
前記薬剤をさらに含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２９】
前記薬剤が、前記式ＩＣの化合物に対して１：１またはそれ以下のモル濃度で存在する、請求項２８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
治療剤などの活性薬剤の身体への送達は、問題となる可能性がある。経口的に投与される薬物に関しては、体循環に到達する薬剤の量は、投与された量よりもはるかに少ない可能性がある。さらに、経口的に送達される薬物は、様々な要因（例えば、腸での不十分な溶解度、分解など）が原因で、生物学的利用能が不十分であることが多い。この問題を回避しようとする多くの努力が試みられた。しかし、当技術分野は薬剤を経口送達するための改善された組成物を依然として必要としている。本開示は、活性薬剤を良好に可溶化するための、及び経口投与用に活性薬剤を製剤化するための、新規な組成物を提供する。
【発明の概要】
【０００２】
本開示は、薬剤を可溶化するための組成物を提供する。本開示は、薬剤を経口送達するための組成物も提供する。
【０００３】
一般的な態様では、本開示は、薬剤、リゾホスファチジル化合物ならびにモノグリセリド及び遊離脂肪酸の少なくとも１つを含む組成物を提供する。
【０００４】
第１の態様では、組成物は、式Ｉのリゾホスファチジル化合物及び少なくとも１つの一般式ＩＶのモノグリセリド、一般式Ｖの遊離脂肪酸、または一般式ＩＶのモノグリセリドと一般式Ｖの遊離脂肪酸の組み合わせを含む。
【０００５】
第２の態様では、組成物は、式Ｉのリゾホスファチジル化合物及び一般式ＩＶＡのモノグリセリド、一般式Ｖの遊離脂肪酸、または一般式ＩＶＡのモノグリセリドと一般式Ｖの遊離脂肪酸の組み合わせの少なくとも１つを含む。
【０００６】
第３の態様では、組成物は、式Ｉのリゾホスファチジル化合物及び一般式ＩＶＣのモノグリセリド、一般式ＶＡの遊離脂肪酸、または一般式ＩＶＣのモノグリセリドと一般式ＶＡの遊離脂肪酸の組み合わせの少なくとも１つを含む。
【０００７】
第４の態様では、組成物は、式ＩＩのリゾホスファチジル化合物及び少なくとも１つの一般式ＩＶのモノグリセリド、一般式Ｖの遊離脂肪酸、または一般式ＩＶのモノグリセリドと一般式Ｖの遊離脂肪酸の組み合わせを含む。
【０００８】
第５の態様では、組成物は、式ＩＩのリゾホスファチジル化合物及び一般式ＩＶＡのモノグリセリド、一般式Ｖの遊離脂肪酸、または一般式ＩＶＡのモノグリセリドと一般式Ｖの遊離脂肪酸の組み合わせの少なくとも１つを含む。
【０００９】
第６の態様では、組成物は、式ＩＩのリゾホスファチジル化合物及び一般式ＩＶＣのモノグリセリド、一般式ＶＡの遊離脂肪酸、または一般式ＩＶＣのモノグリセリドと一般式ＶＡの遊離脂肪酸の組み合わせの少なくとも１つを含む。
【００１０】
第７の態様では、組成物は、式ＩＩＩのリゾホスファチジル化合物及び少なくとも１つの一般式ＩＶのモノグリセリド、一般式Ｖの遊離脂肪酸、または一般式ＩＶのモノグリセリドと一般式Ｖの遊離脂肪酸の組み合わせを含む。
【００１１】
第８の態様では、組成物は、式ＩＩＩのリゾホスファチジル化合物及び一般式ＩＶＡのモノグリセリド、一般式Ｖの遊離脂肪酸、または一般式ＩＶＡのモノグリセリドと一般式Ｖの遊離脂肪酸の組み合わせの少なくとも１つを含む。
【００１２】
第９の態様では、組成物は、式ＩＩＩのリゾホスファチジル化合物及び一般式ＩＶＣのモノグリセリド、一般式ＶＡの遊離脂肪酸または一般式ＩＶＣのモノグリセリドと一般式ＶＡの遊離脂肪酸の組み合わせの少なくとも１つを含む。
【００１３】
第１０の態様では、組成物は、式Ｉのリゾホスファチジル化合物、少なくとも１つの式ＩＩまたはＩＩＩのリゾホスファチジル化合物、及び少なくとも１つの一般式ＩＶのモノグリセリド、一般式Ｖの遊離脂肪酸、または一般式ＩＶのモノグリセリドと一般式Ｖの遊離脂肪酸の組み合わせを含む。
【００１４】
第１１の態様では、組成物は、式Ｉのリゾホスファチジル化合物、少なくとも１つの式ＩＩまたはＩＩＩのリゾホスファチジル化合物、及び一般式ＩＶＡのモノグリセリド、一般式Ｖの遊離脂肪酸、または一般式ＩＶＡのモノグリセリドと一般式Ｖの遊離脂肪酸の組み合わせの少なくとも１つを含む。
【００１５】
第１２の態様では、組成物は、式Ｉのリゾホスファチジル化合物、少なくとも１つの式ＩＩまたはＩＩＩのリゾホスファチジル化合物、及び一般式ＩＶＣのモノグリセリド、一般式ＶＡの遊離脂肪酸、または一般式ＩＶＣのモノグリセリドと一般式ＶＡの遊離脂肪酸の組み合わせの少なくとも１つを含む。
【００１６】
第１３の態様では、組成物は、式ＩＪのリゾホスファチジル化合物、一般式ＩＶＣのモノグリセリド及び一般式ＶＡの遊離脂肪酸を含む。
【００１７】
第１４の態様では、組成物 は、式ＩＩＤのリゾホスファチジル化合物、一般式ＩＶＣのモノグリセリド及び一般式ＶＡの遊離脂肪酸を含む。
【００１８】
第１５の態様では、組成物は、式ＩＩＩＣのリゾホスファチジル化合物、一般式ＩＶＣのモノグリセリド及び一般式ＶＡの遊離脂肪酸を含む。
【００１９】
前述の態様のいずれかでは、組成物は共晶の形態である。
【００２０】
前述の態様のいずれかでは、組成物は薬剤を可溶化するのに有用である。一実施形態では、薬剤は、不十分な水溶解度を示すものである。別の実施形態では、薬剤は、対象の治療に必要とされる用量強度が、１〜７のｐＨ範囲にわたって１００ｍｌの水溶液に可溶性でないものである。別の実施形態では、薬剤は、対象の治療に必要とされる用量強度が、１〜７のｐＨ範囲にわたって２５０ｍｌの水溶液に可溶性でないものである。別の実施形態では、薬剤は、ＢＣＳクラスＩＩまたはＩＶの薬剤である。別の実施形態では、化合物はＢＣＳクラスＩＩＩの化合物である。
【００２１】
前述の態様のいずれかでは、組成物は薬剤をさらに含み、ここでは、薬剤は組成物中に溶解される。一実施形態では、組成物及び薬剤は共晶を形成する。一実施形態では、薬剤は、不十分な水溶解度を示すものである。別の実施形態では、薬剤は、対象の治療に必要とされる用量強度が、１〜７のｐＨ範囲にわたって１００ｍｌの水溶液に可溶性でないものである。別の実施形態では、薬剤は、対象の治療に必要とされる用量強度が、１〜７のｐＨ範囲にわたって２５０ｍｌの水溶液に可溶性でないものである。別の実施形態では、薬剤は、ＢＣＳクラスＩＩまたはＩＶの薬剤である。別の実施形態では、化合物はＢＣＳクラスＩＩＩの化合物である。
【００２２】
前述の態様のいずれかでは、組成物は薬剤をさらに含み、組成物は対象に薬剤を経口送達するのに使用される。一実施形態では、組成物及び薬剤は共晶を形成する。一実施形態では、薬剤は、不十分な水溶解度を示すものである。別の実施形態では、薬剤は、対象の治療に必要とされる用量強度が、１〜７のｐＨ範囲にわたって１００ｍｌの水溶液に可溶性でないものである。別の実施形態では、薬剤は、対象の治療に必要とされる用量強度が、１〜７のｐＨ範囲にわたって２５０ｍｌの水溶液に可溶性でないものである。別の実施形態では、薬剤は、ＢＣＳクラスＩＩまたはＩＶの薬剤である。別の実施形態では化合物はＢＣＳクラスＩＩＩの化合物である。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】クルクミン試料の示差走査熱量測定を示す図である。
【図２】リゾホスファチジルグリセロール（１４：０）、モノグリセリド（１４：０）及び脂肪酸（１４：０）を含む脂質混合物の示差走査熱量測定を示す図である。
【図３】クルクミンとリゾホスファチジルグリセロール（１４：０）、モノグリセリド（１４：０）及び脂肪酸（１４：０）を含む脂質混合物との混合物の示差走査熱量測定を示す図である。
【図４】リゾホスファチジルコリン（１４：０）、モノグリセリド（１４：０）及び脂肪酸（１４：０）を含む脂質混合物の示差走査熱量測定を示す図である。
【図５】クルクミンとリゾホスファチジルコリン（１４：０）、モノグリセリド（１４：０）及び脂肪酸（１４：０）を含む脂質混合物との混合物の示差走査熱量測定を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本明細書で定義する用語は、本発明に関連する分野の当業者に一般に理解される意味を有する。「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」などの用語は、単数の実態のみを指すことは意図されないが、例示のために特定例が使用され得る一般的なクラスを含む。本明細書における用語は、本発明の具体的な実施形態を記載するために用いられるが、その使用は、特許請求の範囲で記載されている場合を除き、本発明の範囲を限定しない。
【００２５】
その最も一般的な実施形態では、本開示は、一般式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのリゾホスファチジル化合物、式ＩＶのモノグリセリド及び式Ｖの遊離脂肪酸を含む、薬剤を可溶化するのに適した組成物を提供する。
【００２６】
リゾホスファチジル（Ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ）化合物
前述の組成物の一実施形態では、リゾホスファチジル化合物は一般式Ｉ：
【化１】
0006759203.tif 000002
を有し、
式中、
Ｒ１は飽和または不飽和の炭素鎖であり、
Ｒ２はＨ、置換若しくは無置換のアシル、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のアルケン、置換若しくは無置換のアルキンまたはアミノ酸部分であり、
リンカーは連結部である。
【００２７】
上で述べたように、Ｒ１は飽和または不飽和の炭素鎖である。一実施形態では、Ｒ１は飽和炭素鎖である。別の実施形態では、Ｒ１は不飽和炭素鎖であり、Ｒ１が不飽和炭素鎖である場合は、炭素鎖は、１〜６個、１〜４個または１〜３個の二重または三重結合を含み得る。一実施形態では、Ｒ１は不飽和炭素鎖であり、１〜６個、１〜４個または１〜３個の二重結合を含む。そのような不飽和炭素鎖は、シスまたはトランス配置で存在してもよいし、シス及びトランス配置の混合で存在してもよい。
【００２８】
別の実施形態では、Ｒ１は、５個の炭素までの長さの炭素鎖、６〜１２個の炭素の長さの炭素鎖、１３〜２１個の炭素の長さの炭素鎖及び２２個の炭素を越える長さの炭素鎖である。特定の態様では、Ｒ１は１３〜２１個の炭素の長さの炭素鎖である。そのような炭素鎖は、長さにかかわらず、偶数鎖長と奇数鎖長の両方を含み、飽和または不飽和であり得、一実施形態では、炭素鎖は飽和している。別の実施形態では、Ｒ１は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０個またはそれ以上の炭素の炭素鎖であり、これらは、飽和または不飽和である。別の実施形態では、Ｒ１は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０または２１個の炭素の炭素鎖であり、これらは、飽和または不飽和である。別の実施形態では、Ｒ１は、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０または２１個の炭素の炭素鎖であり、これらは、飽和または不飽和である。別の実施形態では、Ｒ１は、１２、１３、１４、１５または１６個の炭素の炭素鎖であり、これらは、飽和または不飽和である。別の実施形態では、Ｒ１は、１３個の炭素の炭素鎖であり、これは飽和している。
【００２９】
本発明とともに使用するための非限定的な例示的リゾホスファチジル化合物としては、ラウロイル−リゾホスファチジル化合物、ミリストイルリゾホスファチジル化合物、パルミトイル−リゾホスファチジル化合物、ステアロイル−リゾホスファチジル化合物、アラキドイル−リゾホスファチジル化合物、オレオイル−リゾホスファチジル化合物、リノレオイルリゾホスファチジル化合物、リノレノイル−リゾホスファチジル化合物及びエルコイルリゾホスファチジル化合物が挙げられる。
【００３０】
一実施形態では、Ｒ２は置換されたアルキル鎖である。一実施形態では、Ｒ２は１〜１０個の炭素の置換されたアルキル鎖である。一実施形態では、Ｒ２は置換されたアルキル鎖、例えば、１〜１０個の炭素の置換されたアルキル鎖であり、ここでは、アルキル鎖は、１個または複数の、１〜５個のまたは１〜２個のヒドロキシ基、置換されたＮ基またはＮＨ３基によって置換される。特定の実施形態では、置換されたＮ基は、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基によって置換される。別の実施形態では、Ｒ２は、−（ＣＨ２）２−（Ｎ）（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）または（ＣＨ２）２−ＮＨ３である。一実施形態では、Ｒ２はＮ基を含まない。一実施形態では、Ｒ２は−（ＣＨ２）２−（Ｎ）（ＣＨ３）３ではない。
【００３１】
一実施形態では、Ｒ２基は式−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ３）−Ｃ＝Ｏ（Ｏ−）のアミノ酸部分であり、式中、Ｒ３は天然に存在するまたは天然に存在しないアミノ酸の側鎖である。特定の実施形態では、Ｒ３は−ＮＨ３である。
【００３２】
前述の一態様では、リンカーは非免疫原性の、親水性ポリマーである。代表的な親水性ポリマーとしては、限定されないが、直鎖状または分枝状のポリ（デキストラン）、直鎖状または分枝状のポリ（セルロース）、直鎖状及び分枝状のポリ（エチレングリコール）、直鎖状及び分枝状のポリ（アルキレンオキシド）、直鎖状及び分枝状のポリ（ビニルピロリドン）、直鎖状及び分枝状のポリ（ビニルアルコール）、直鎖状及び分枝状のポリオキサゾリン、直鎖状及び分枝状のポリ（アクリロイルモルホリン）ならびにそれらの誘導体が挙げられる。前述の一態様では、リンカーは直鎖状のポリ（エチレングリコール）である。前述のうちのいずれかでは、ポリマーの反復単位は、１〜５０、より詳細には１〜２５、１〜１５、１〜８または１〜３まで変動し得る。
【００３３】
前述の一態様では、リンカーはグリセロール部分または置換若しくは無置換のアルキル鎖であり、リゾホスファチジル化合物は一般式ＩＡまたはＩＢの構造を有する。
【化２】
0006759203.tif 000003
式中、Ｒ１及びＲ２は上記で定義された通りであり、ｎは１〜２０、１〜１０または１〜６である。特定の態様では、ｎは１〜６、１〜４または１〜２であり、アルキル鎖は無置換のアルキル鎖である。
【００３４】
一実施形態では、リゾホスファチジル化合物はリゾホスファチジルグリセロールである。別の態様では、リゾホスファチジルグリセロールは１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール）である。代表的なリゾホスファチジルグリセロール化合物としては、以下のＩＣ〜ＩＥに示すものが挙げられ、式中、Ｒ１及びｎは上記で定義された通りである。
【化３】
0006759203.tif 000004
0006759203.tif 000005
【００３５】
特定の実施形態では、Ｒ１は１３個の炭素の長さの飽和炭素鎖である。
【００３６】
特定の実施形態では、リゾホスファチジル化合物は構造ＩＪ：
【化４】
0006759203.tif 000006
を有する。
【００３７】
一実施形態では、リゾホスファチジル化合物はリゾホスファチジルコリンである。別の態様では、リゾホスファチジルコリンはｌ−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンである。代表的なリゾホスファチジルコリン化合物としては、以下のＩＦ及びＩＨに示すものが挙げられ、式中、Ｒ１及びｎは上記で定義された通りである。
【化５】
0006759203.tif 000007
【００３８】
特定の実施形態では、Ｒ１は１３個の炭素の長さの飽和炭素鎖であり、化合物は構造ＩＫを有する。
【化６】
0006759203.tif 000008
【００３９】
前述の組成物の別の実施形態では、リゾホスファチジル化合物は一般式ＩＩ：
【化７】
0006759203.tif 000009
を有し、
式中、
Ｒ２は一般式Ｉにおいて上記で定義された通りであり、
Ｒ１１は飽和または不飽和の炭素鎖であり、
リンカーは連結部である。
【００４０】
上で述べたように、Ｒ１１は飽和または不飽和の炭素鎖である。一実施形態では、
Ｒ１１は飽和炭素鎖である。別の実施形態では、Ｒ１１は不飽和炭素鎖であり、Ｒ１１が不飽和炭素鎖である場合は、炭素鎖は、１〜６個、１〜４個または１〜３個の二重または三重結合を含み得る。一実施形態では、Ｒ１１は不飽和炭素鎖であり、１〜６個、１〜４個または１〜３個の二重結合を含む。そのような不飽和炭素鎖は、シスまたはトランス配置で存在してもよいし、シス及びトランス配置の混合で存在してもよい。
【００４１】
別の実施形態では、Ｒ１１は５個の炭素までの長さの炭素鎖、６〜１２個の炭素の長さの炭素鎖、１３〜２１個の炭素の長さの炭素鎖及び２２個の炭素を越える長さの炭素鎖である。特定の態様では、Ｒ１１は１３〜２１個の炭素の長さの炭素鎖であり、そのような炭素鎖は、長さにかかわらず、偶数鎖長と奇数鎖長の両方を含み、飽和または不飽和であり得、一実施形態では、炭素鎖は飽和している。別の実施形態では、Ｒ１１は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０個またはそれ以上の炭素の炭素鎖であり、これらは、飽和または不飽和である。別の実施形態では、Ｒ１１は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０または２１個の炭素の炭素鎖であり、これらは、飽和または不飽和である。別の実施形態では、Ｒ１１は、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０または２１個の炭素の炭素鎖であり、これらは、飽和または不飽和である。別の実施形態では、Ｒ１１は、１２、１３、１４、１５または１６個の炭素の炭素鎖であり、これらは、飽和または不飽和である。別の実施形態では、Ｒ１１は１４個の炭素の炭素鎖であり、これは飽和している。
【００４２】
前述の一態様では、リンカーは非免疫原性の、親水性ポリマーである。代表的な親水性ポリマーとしては、限定されないが、直鎖状または分枝状のポリ（デキストラン）、直鎖状または分枝状のポリ（セルロース）、直鎖状及び分枝状ポリ（エチレングリコール）、直鎖状及び分枝状のポリ（アルキレンオキシド）、直鎖状及び分枝状のポリ（ビニルピロリドン）、直鎖状及び分枝状のポリ（ビニルアルコール）、直鎖状及び分枝状のポリオキサゾリン、直鎖状及び分枝状のポリ（アクリロイルモルホリン）、ならびにそれらの誘導体が挙げられる。前述の一態様では、リンカーは直鎖状のポリ（エチレングリコール）である。前述のうちのいずれかでは、ポリマーの反復単位は、１〜５０、より詳細には１〜２５、１〜１５、１〜８または１〜３まで変動し得る。
【００４３】
前述の一態様では、リンカーはアルキル鎖であり、リゾホスファチジル化合物は一般式ＩＩＡの構造を有する。
【化８】
0006759203.tif 000010
式中、Ｒ１１及びＲ２は上記で定義された通りであり、ｎは１〜２０、１〜１０または１〜６である。
【００４４】
特定の態様では、ｎは１〜６、１〜４または１〜２である。式ＩＩＡの化合物は、ヒト対象を含めた対象に投与される場合、（一般式Ｉの化合物と比較して）リゾホスファチジル化合物が加水分解性でない、または加水分解されることに対して抵抗性であるという利点を有する。
【００４５】
一般構造ＩＩＡによって表される代表的なリゾホスファチジル化合物としては、ＩＩＢ及びＩＩＣとして以下に示すものが挙げられ、式中、Ｒ１１及びｎは上記で定義された通りである。
【化９】
0006759203.tif 000011
【００４６】
特定の実施形態では、Ｒ１１は１４個の炭素の長さの飽和炭素鎖であり、化合物は構造ＩＩＤまたはＩＩＥ：
【化１０】
0006759203.tif 000012
を有する。
【００４７】
前述の組成物の別の実施形態では、リゾホスファチジル化合物は一般式ＩＩＩ：
【化１１】
0006759203.tif 000013
を有し、
式中、
Ｒ２は一般式Ｉにおいて上記で定義された通りであり、
Ｒ１０は飽和または不飽和の炭素鎖である。
【００４８】
上で述べたように、Ｒ１０は飽和または不飽和の炭素鎖である。一実施形態では、Ｒ１０は飽和炭素鎖である。別の実施形態では、Ｒ１０は不飽和炭素鎖であり、Ｒ１０が不飽和炭素鎖である場合は、炭素鎖は、１〜６個、１〜４個または１〜３個の二重または三重結合を含み得る。一実施形態では、Ｒ１０は不飽和炭素鎖であり、１〜６個、１〜４個または１〜３個の二重結合を含む。そのような不飽和炭素鎖は、シスまたはトランス配置で存在してもよいし、シス及びトランス配置の混合で存在してもよい。
【００４９】
別の実施形態では、Ｒ１０は５個の炭素までの長さの炭素鎖、６〜１２個の炭素の長さの炭素鎖、１３〜２１個の炭素の長さの炭素鎖及び２２個の炭素を越える長さの炭素鎖である。特定の態様では、Ｒ１０は１３〜２１個の炭素の長さの炭素鎖である。そのような炭素鎖は、長さにかかわらず、偶数鎖長と奇数鎖長の両方を含み、飽和または不飽和であり得、一実施形態では、炭素鎖は飽和している。別の実施形態では、Ｒ１０は３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０個またはそれ以上の炭素の炭素鎖であり、これらは、飽和または不飽和である。別の実施形態では、Ｒ１０は３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０または２１個の炭素の炭素鎖であり、これらは、飽和または不飽和である。別の実施形態では、Ｒ１０は１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０または２１個の炭素の炭素鎖であり、これらは、飽和または不飽和である。別の実施形態では、Ｒ１０は１２、１３、１４、１５または１６個の炭素の炭素鎖であり、これらは、飽和または不飽和である。別の実施形態では、Ｒ１０は１４個の炭素の炭素鎖であり、これは飽和している。
【００５０】
一般構造ＩＩＩによって表される代表的なリゾホスファチジル化合物としては、以下のＩＩＩＡ及びＩＩＩＢに示すものが挙げられ、式中、Ｒ１０は上記で定義された通りである。
【化１２】
0006759203.tif 000014
【００５１】
特定の実施形態では、Ｒ１０は１４個の炭素の長さの飽和炭素鎖であり、化合物は、構造ＩＩＩＣまたはＩＩＩＤ：
【化１３】
0006759203.tif 000015
を有する。
【００５２】
モノグリセリド
モノグリセリドは、正確に１つの脂肪酸分子とエステル結合を形成したグリセロール分子から構成される。モノグリセリドは、アシルグリセロール及びモノアシルグリセロールとも呼ばれる。本開示で使用するためのモノグリセリドは、一般式ＩＶ：
【化１４】
0006759203.tif 000016
を有し、
式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうちの１つは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり、残りのものはＨまたはＲ８からそれぞれ独立に選択され、ここでは、Ｒ７は飽和または不飽和の炭素鎖であり、Ｒ８は１〜１０個の炭素の長さの飽和または不飽和の炭素鎖である。
【００５３】
上で述べたように、Ｒ７は飽和または不飽和の炭素鎖である。一実施形態では、Ｒ７は飽和炭素鎖である。別の実施形態では、Ｒ７は不飽和炭素であり、Ｒ７が不飽和炭素鎖である場合は、炭素鎖は、１〜６個、１〜４個または１〜３個の二重または三重結合を含み得る。一実施形態では、Ｒ７は不飽和炭素鎖であり、１〜６個、１〜４個または１〜３個の二重結合を含む。そのような不飽和の炭素鎖は、シスまたはトランス配置で存在してもよいし、シス及びトランス配置の混合で存在してもよい。
【００５４】
別の実施形態では、Ｒ７は５個の炭素までの長さの炭素鎖、６〜１２個の炭素の長さの炭素鎖、１３〜２１個の炭素の長さの炭素鎖及び２２個の炭素を越える長さの炭素鎖である。特定の態様では、Ｒ７は１３〜２１個の炭素の長さの炭素鎖である。そのような炭素鎖は、長さにかかわらず、偶数鎖長と奇数鎖長の両方を含み、飽和または不飽和であり得、一実施形態では、炭素鎖は飽和している。別の実施形態では、Ｒ７は３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０個またはそれ以上の炭素の炭素鎖であり、これらは、飽和または不飽和である。別の実施形態では、Ｒ７は３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０または２１個の炭素の炭素鎖であり、これらは、飽和または不飽和である。別の実施形態では、Ｒ７は１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０または２１個の炭素の炭素鎖であり、これらは、飽和または不飽和である。別の実施形態では、Ｒ７は１２、１３、１４、１５または１６個の炭素の炭素鎖であり、これらは、飽和または不飽和である。別の実施形態では、Ｒ７は１３個の炭素の炭素鎖であり、これは飽和している。
【００５５】
一実施形態では、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうちの１つは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり、残りのものはＨである。一実施形態では、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうちの１つは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり、残りのものは、独立に、Ｈまたは１〜４個若しくは１〜２個の炭素の長さの飽和炭素鎖である。
【００５６】
モノアシルグリセロールは、グリセロール部分のエステル結合の位置に応じて、１−モノアシルグリセロールまたは２−モノアシルグリセロールのいずれかである。一実施形態では、モノグリセリドは１−モノアシルグリセロールである。それぞれ一般式ＩＶＡ及びＩＶＢを有する、代表的な１−モノアシルグリセロール及び２−モノアシルグリセロールを以下に示し、式中、Ｒ７は上記で定義された通りである。
【化１５】
0006759203.tif 000017
0006759203.tif 000018
【００５７】
特定の実施形態では、Ｒ７は１３個の炭素の長さの飽和炭素鎖である。特定の実施形態では、モノグリセリド化合物は構造ＩＶＣを有する。
【化１６】
0006759203.tif 000019
【００５８】
本発明とともに使用するための非限定的な例示的モノグリセリド化合物としては、限定されないが、エステル型脂肪酸がラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、ステアリドン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、γ−リノレン酸及びα−リノレン酸であるモノグリセリドが挙げられる。
【００５９】
遊離脂肪酸
本開示で使用するための遊離脂肪酸は、一般式Ｖ
【化１７】
0006759203.tif 000020
を有し、
式中、Ｒ９は飽和または不飽和の炭素鎖である。
【００６０】
上で述べたように、Ｒ９は飽和または不飽和の炭素鎖である。一実施形態では、Ｒ９は飽和炭素鎖である。別の実施形態では、Ｒ９は不飽和炭素鎖であり、Ｒ９が不飽和炭素鎖である場合は、炭素鎖は、１〜６個、１〜４個または１〜３個の二重または三重結合を含み得る。一実施形態では、Ｒ９は不飽和炭素鎖であり、１〜６個、１〜４個または１〜３個の二重結合を含む。そのような不飽和炭素鎖は、シスまたはトランス配置で存在してもよいし、シス及びトランス配置の混合で存在してもよい。
【００６１】
別の実施形態では、Ｒ９は５個の炭素までの長さの炭素鎖、６〜１２個の炭素の長さの炭素鎖、１３〜２１個の炭素の長さの炭素鎖及び２２個の炭素を越える長さの炭素鎖である。特定の態様では、Ｒ９は１３〜２１個の炭素の長さの炭素鎖である。そのような炭素鎖は、長さにかかわらず、偶数鎖長と奇数鎖長の両方を含み、飽和または不飽和であり得、一実施形態では、炭素鎖は飽和している。別の実施形態では、Ｒ９は３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０個またはそれ以上の炭素の炭素鎖であり、これらは、飽和または不飽和である。別の実施形態では、Ｒ９は３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０または２１個の炭素の炭素鎖であり、これらは、飽和または不飽和である。別の実施形態では、Ｒ９は１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０または２１個の炭素の炭素鎖であり、これらは、飽和または不飽和である。別の実施形態では、Ｒ９は１２、１３、１４、１５または１６個の炭素の炭素鎖であり、これらは、飽和または不飽和である。別の実施形態では、Ｒ９は１３個の炭素の炭素鎖であり、これは飽和している。
【００６２】
特定の実施形態では、Ｒ９は１３個の炭素の長さの飽和炭素鎖である。一実施形態では、脂肪酸化合物は構造ＶＡを有する。
【化１８】
0006759203.tif 000021
【００６３】
本開示とともに使用するための非限定的な例示的遊離脂肪酸としては、限定されないが、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、ステアリドン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、γ−リノレン酸及びα−リノレン酸が挙げられる。
【００６４】
組成物
第１の実施形態では、組成物は、式Ｉのリゾホスファチジル化合物及び少なくとも１つの一般式ＩＶのモノグリセリド、一般式Ｖの遊離脂肪酸、または一般式ＩＶのモノグリセリドと一般式Ｖの遊離脂肪酸の組み合わせを含む。
【００６５】
第２の実施形態では、組成物は、式Ｉのリゾホスファチジル化合物及び一般式ＩＶＡのモノグリセリド、一般式Ｖの遊離脂肪酸、または一般式ＩＶＡのモノグリセリドと一般式Ｖの遊離脂肪酸の組み合わせの少なくとも１つを含む。
【００６６】
第３の実施形態では、組成物は、式Ｉのリゾホスファチジル化合物及び一般式ＩＶＣのモノグリセリド、一般式ＶＡの遊離脂肪酸、または一般式ＩＶＣのモノグリセリドと一般式ＶＡの遊離脂肪酸の組み合わせの少なくとも１つを含む。
【００６７】
前述の第１から第３の実施形態では、式Ｉのリゾホスファチジル化合物は、式ＩＡ若しくはＩＢの化合物またはこれらの組み合わせでもよい。前述の第１から第３の実施形態では、式Ｉのリゾホスファチジル化合物は、式ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＪの化合物、またはこれらの組み合わせでもよい。さらに、前述の第１から第３の実施形態では、式Ｉのリゾホスファチジル化合物は、式ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＫの化合物またはこれらの組み合わせでもよい。さらに、前述の第１から第３の実施形態では、式Ｉのリゾホスファチジル化合物は、式ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＪ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＫの化合物またはこれらの組み合わせでもよい。さらに、前述の第１から第３の実施形態では、式Ｉのリゾホスファチジル化合物は、式ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＪ、ＩＨの化合物またはこれらの組み合わせでもよい。さらにまた、前述の第１から第３の実施形態では、式Ｉのリゾホスファチジル化合物は式ＩＪの化合物でもよい。
【００６８】
前述の第１から第３の実施形態では、組成物は、リゾホスファチジル化合物、モノグリセリド及び遊離脂肪酸を含む。前述の第１から第３の実施形態では、リゾホスファチジル化合物のアルキル鎖（Ｒ１）は、遊離脂肪酸のアルキル鎖（Ｒ９）及びモノグリセリドのアルキル鎖（Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうちの１つ）と等しい長さのものである。
【００６９】
第４の実施形態では、組成物は、式ＩＩのリゾホスファチジル化合物及び少なくとも１つの一般式ＩＶのモノグリセリド、一般式Ｖの遊離脂肪酸、または一般式ＩＶのモノグリセリドと一般式Ｖの遊離脂肪酸の組み合わせを含む。
【００７０】
第５の実施形態では、組成物は、式ＩＩのリゾホスファチジル化合物及び一般式ＩＶＡのモノグリセリド、一般式Ｖの遊離脂肪酸、または一般式ＩＶＡのモノグリセリドと一般式Ｖの遊離脂肪酸の組み合わせの少なくとも１つを含む。
【００７１】
第６の実施形態では、組成物は、式ＩＩのリゾホスファチジル化合物及び一般式ＩＶＣのモノグリセリド、一般式ＶＡの遊離脂肪酸、または一般式ＩＶＣのモノグリセリドと一般式ＶＡの遊離脂肪酸の組み合わせの少なくとも１つを含む。
【００７２】
前述の第４から第６の実施形態では、式ＩＩのリゾホスファチジル化合物は、式ＩＩＡの化合物でもよい。さらに、前述の第４から第６の実施形態では、式ＩＩのリゾホスファチジル化合物は、式ＩＩＢ、ＩＩＣの化合物またはこれらの組み合わせでもよい。さらにまた、前述の第４から第６の実施形態では、式ＩＩのリゾホスファチジル化合物は、式ＩＩＤまたはＩＩＥの化合物でもよい。さらにまた、前述の第４から第６の実施形態では、式ＩＩのリゾホスファチジル化合物は、式ＩＩＤの化合物でもよい。さらにまた、前述の第４から第６の実施形態では、式ＩＩのリゾホスファチジル化合物は式ＩＩＥの化合物でもよい。
【００７３】
前述の第４から第６の実施形態では、組成物は、リゾホスファチジル化合物、モノグリセリド及び遊離脂肪酸を含む。前述の第４から第６の実施形態では、リゾホスファチジル化合物のアルキル鎖（Ｒ１１）は、遊離脂肪酸のアルキル鎖（Ｒ９）及びモノグリセリドのアルキル鎖（Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうちの１つ）と等しい長さである。
【００７４】
第７の実施形態では、組成物は、式ＩＩＩのリゾホスファチジル化合物及び少なくとも１つの一般式ＩＶのモノグリセリド、一般式Ｖの遊離脂肪酸、または一般式ＩＶのモノグリセリドと一般式Ｖの遊離脂肪酸の組み合わせを含む。
【００７５】
第８の実施形態では、組成物は、式ＩＩＩのリゾホスファチジル化合物及び一般式ＩＶＡのモノグリセリド、一般式Ｖの遊離脂肪酸、または一般式ＩＶＡのモノグリセリドと一般式Ｖの遊離脂肪酸の組み合わせの少なくとも１つを含む。
【００７６】
第９の実施形態では、組成物は、式ＩＩＩのリゾホスファチジル化合物及び一般式ＩＶＣのモノグリセリド、一般式ＶＡの遊離脂肪酸、または一般式ＩＶＣのモノグリセリドと一般式ＶＡの遊離脂肪酸の組み合わせの少なくとも１つを含む。
【００７７】
前述の第７から第９の実施形態では、式ＩＩＩのリゾホスファチジル化合物は、式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢの化合物またはこれらの組み合わせでもよい。さらに、前述の第７から第９の実施形態では、式ＩＩＩのリゾホスファチジル化合物は、式ＩＩＩＣまたはＩＩＩＤの化合物でもよい。さらに、前述の第７から第９の実施形態では、式ＩＩＩのリゾホスファチジル化合物は、式ＩＩＩＣの化合物でもよい。さらに、前述の第７から第９の実施形態では、式ＩＩＩのリゾホスファチジル化合物は、式ＩＩＩＤの化合物でもよい。
【００７８】
前述の第７から第９の実施形態では、組成物は、リゾホスファチジル化合物、モノグリセリド及び遊離脂肪酸を含む。前述の第７から第９の実施形態では、リゾホスファチジル化合物のアルキル鎖（Ｒ１０）は、遊離脂肪酸のアルキル鎖（Ｒ９）及びモノグリセリドのアルキル鎖（Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうちの１つ）と等しい長さである。
【００７９】
第１０の実施形態では、組成物は、式Ｉのリゾホスファチジル化合物、少なくとも１つの式ＩＩまたはＩＩＩのリゾホスファチジル化合物、及び少なくとも１つの一般式ＩＶのモノグリセリド、一般式Ｖの遊離脂肪酸、または一般式ＩＶのモノグリセリドと一般式Ｖの遊離脂肪酸の組み合わせを含む。
【００８０】
第１１の実施形態では、組成物は、式Ｉのリゾホスファチジル化合物、少なくとも１つの式ＩＩまたはＩＩＩのリゾホスファチジル化合物、及び一般式ＩＶＡのモノグリセリド、一般式Ｖの遊離脂肪酸、または一般式ＩＶＡのモノグリセリドと一般式Ｖの遊離脂肪酸の組み合わせの少なくとも１つを含む。
【００８１】
第１２の実施形態では、組成物は、式Ｉのリゾホスファチジル化合物、少なくとも１つの式ＩＩまたはＩＩＩのリゾホスファチジル化合物、及び一般式ＩＶＣのモノグリセリド、一般式ＶＡの遊離脂肪酸、または一般式ＩＶＣのモノグリセリドと一般式ＶＡの遊離脂肪酸の組み合わせの少なくとも１つを含む。
【００８２】
前述の第１０から第１２の実施形態では、組成物は、式Ｉのリゾホスファチジル化合物及び式ＩＩのリゾホスファチジル化合物、式Ｉのリゾホスファチジル化合物及び式ＩＩＩのリゾホスファチジル化合物、または式Ｉのリゾホスファチジル化合物及び式ＩＩ及びＩＩＩのリゾホスファチジル化合物を含むことができる。
【００８３】
前述の第１０から第１２の実施形態では、式Ｉのリゾホスファチジル化合物は、（ｉ）式ＩＡ若しくはＩＢの化合物またはこれらの組み合わせ、（ｉｉ）式ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＪ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＫの化合物またはこれらの組み合わせ、（ｉｉｉ）式ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＪの化合物またはこれらの組み合わせ、（ｉｖ）式ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＫの化合物またはこれらの組み合わせ、または（ｖ）式ＩＪの化合物でもよい。
【００８４】
前述の第１０から第１２の実施形態では、式ＩＩのリゾホスファチジル化合物は、（ｉ）式ＩＩＡの化合物、（ｉｉ）式ＩＩＢ、ＩＩＣの化合物またはこれらの組み合わせ、（ｉｉｉ）式ＩＩＤまたはＩＩＥの化合物、（ｉｖ）式ＩＩＤの化合物、または（ｖ）式ＩＩＥの化合物でもよい。
【００８５】
前述の第１０から第１２の実施形態では、式ＩＩＩのリゾホスファチジル化合物は、（ｉ）式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢの化合物またはこれらの組み合わせ、（ｉｉ）式ＩＩＩＣまたはＩＩＩＤの化合物、（ｉｉｉ）式ＩＩＩＣの化合物、または（ｉｖ）式ＩＩＩＤの化合物でもよい。
【００８６】
前述の第１０から第１２の実施形態では、組成物は、式ＩＪのリゾホスファチジル化合物及び式ＩＩＤのリゾホスファチジル化合物、式ＩＪのリゾホスファチジル化合物及び式ＩＩＩＣのリゾホスファチジル化合物、または式ＩＪのリゾホスファチジル化合物、式ＩＩＤのリゾホスファチジル化合物及び式ＩＩＩＣのリゾホスファチジル化合物を含む。
【００８７】
前述の第１０から第１２の実施形態では、組成物は、上記の組み合わせでの少なくとも１つのリゾホスファチジル化合物、モノグリセリド及び遊離脂肪酸を含む。前述の第１０から第１２の実施形態では、リゾホスファチジル化合物のアルキル鎖（Ｒ１、Ｒ１０またはＲ１１）は、遊離脂肪酸のアルキル鎖（Ｒ９）及びモノグリセリドのアルキル鎖（Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうちの１つ）と等しい長さのものである。
【００８８】
第１３の実施形態では、組成物は、式ＩＪのリゾホスファチジル化合物、一般式ＩＶＣのモノグリセリド及び一般式ＶＡの遊離脂肪酸を含む。
【００８９】
第１４の実施形態では、組成物は、式ＩＩＤのリゾホスファチジル化合物、一般式ＩＶＣのモノグリセリド及び一般式ＶＡの遊離脂肪酸を含む。
【００９０】
第１５の実施形態では、組成物は、式ＩＩＩＣのリゾホスファチジル化合物、一般式ＩＶＣのモノグリセリド及び一般式ＶＡの遊離脂肪酸を含む。
【００９１】
第１６の実施形態では、組成物は、式ＩＪのリゾホスファチジル化合物及び式ＩＩＤまたはＩＩＩＣの少なくとも１つのリゾホスファチジル化合物、一般式ＩＶＣのモノグリセリド及び一般式ＶＡの遊離脂肪酸を含む。
【００９２】
第１７の実施形態では、組成物は、式ＩＪのリゾホスファチジル化合物及び式ＩＩＤのリゾホスファチジル化合物、一般式ＩＶＣのモノグリセリド及びに一般式ＶＡの遊離脂肪酸を含む。
【００９３】
第１８の実施形態では、組成物は、式ＩＪのリゾホスファチジル化合物及び式ＩＩＩＣのリゾホスファチジル化合物、一般式ＩＶＣのモノグリセリド及び一般式ＶＡの遊離脂肪酸を含む。
【００９４】
第１９の実施形態では、組成物は、式ＩＪのリゾホスファチジル化合物ならびに式ＩＩＤ及びＩＩＩＣのリゾホスファチジル化合物、一般式ＩＶＣのモノグリセリド及び一般式ＶＡの遊離脂肪酸を含む。
【００９５】
前述の第１から第１９の実施形態では、組成物は共晶を形成することができる。
【００９６】
化合物における薬剤の可溶化
本開示の組成物は薬剤の可溶化に適している。
【００９７】
第２０の実施形態では、組成物は薬剤をさらに含み、ここでは、薬剤は上記の実施形態１〜１９の組成物のいずれか１つに可溶化される。
【００９８】
第２１の実施形態では、組成物は薬剤をさらに含み、ここでは、薬剤は上記の実施形態１３の組成物に可溶化される。
【００９９】
第２２の実施形態では、組成物は薬剤をさらに含み、ここでは、薬剤は上記の実施形態１４の組成物に可溶化される。
【０１００】
第２３の実施形態では、組成物は薬剤をさらに含み、ここでは、薬剤は上記の実施形態１５の組成物に可溶化される。
【０１０１】
第２４の実施形態では、組成物は薬剤をさらに含み、ここでは、薬剤は上記の実施形態１６の組成物に可溶化される。
【０１０２】
第２５の実施形態では、組成物は薬剤をさらに含み、ここでは、薬剤は上記の実施形態１７の組成物に可溶化される。
【０１０３】
第２６の実施形態では、組成物は薬剤をさらに含み、ここでは、薬剤は上記の実施形態１８の組成物に可溶化される。
【０１０４】
第２７の実施形態では、組成物は薬剤をさらに含み、ここでは、薬剤は上記の実施形態１９の組成物に可溶化される。
【０１０５】
前述の第２０から第２７の実施形態では、薬剤は、不十分な水溶解度を示すものでもよい。前述の第２０から第２７の実施形態では、薬剤は、対象の治療に必要とされる用量強度が、１〜７のｐＨ範囲にわたって１００ｍｌの水溶液に可溶性でないものでもよい。
【０１０６】
前述の第２０から第２７の実施形態では、薬剤は、対象の治療に必要とされる用量強度が、１〜７のｐＨ範囲にわたって２５０ｍｌの水溶液に可溶性でないものでもよい。前述の第２０から第２７の実施形態では、薬剤はＢＣＳクラスＩＩまたはＩＶの薬剤でもよい。前述の第２０から第２７の実施形態では、薬剤はＢＣＳクラスＩＩＩの化合物でもよい。前述の第２０から第２７の実施形態では、組成物及び薬剤は共晶を形成することができる。
【０１０７】
薬剤の経口投与用化合物
本開示の組成物は薬剤の経口送達に適している。
【０１０８】
第２８の実施形態では、組成物は薬剤をさらに含み、ここでは、薬剤は上記の実施形態１〜１９の組成物のいずれか１つに可溶化され、組成物は対象に薬剤を経口送達するのに使用される。
【０１０９】
第２９の実施形態では、組成物は薬剤をさらに含み、ここでは、薬剤は上記の実施形態１３の組成物中に溶解され、組成物は対象に薬剤を経口送達するのに使用される。
【０１１０】
第３０の実施形態では、組成物は薬剤をさらに含み、ここでは、薬剤は上記の実施形態１４の組成物中に溶解され、組成物は対象に薬剤を経口送達するのに使用される。
【０１１１】
第３１の実施形態では、組成物は薬剤をさらに含み、ここでは、薬剤は上記の実施形態１５の組成物中に溶解され、組成物は対象に薬剤を経口送達するのに使用される。
【０１１２】
第３２の実施形態では、組成物は薬剤をさらに含み、ここでは、薬剤は上記の実施形態１６の組成物中に溶解され、組成物は対象に薬剤を経口送達するのに使用される。
【０１１３】
第３３の実施形態では、組成物は薬剤をさらに含み、ここでは、薬剤は上記の実施形態１７の組成物中に溶解され、組成物は対象に薬剤を経口送達するのに使用される。
【０１１４】
第３４の実施形態では、組成物は薬剤をさらに含み、ここでは、薬剤は上記の実施形態１８の組成物中に溶解され、組成物は対象に薬剤を経口送達するのに使用される。
【０１１５】
第３５の実施形態では、組成物は薬剤をさらに含み、ここでは、薬剤は上記の実施形態１９の組成物中に溶解され、組成物は対象に薬剤を経口送達するのに使用される。
【０１１６】
前述の第２８から第３５の実施形態では、薬剤は、不十分な水溶解度を示すものでもよい。前述の第２８から第３５の実施形態では、薬剤は、対象の治療に必要とされる用量強度が、１〜７のｐＨ範囲にわたって１００ｍｌの水溶液に可溶性でないものでもよい。前述の第２８から第３５の実施形態では、薬剤は、対象の治療に必要とされる用量強度が、１〜７のｐＨ範囲にわたって２５０ｍｌの水溶液に可溶性でないものでもよい。前述の第２８から第３５の実施形態では、薬剤はＢＣＳクラスＩＩまたはＩＶの薬剤でもよい。前述の第２８から第３５の実施形態では、薬剤はＢＣＳクラスＩＩＩの化合物でもよい。前述の第２８から第３５の実施形態では、組成物及び薬剤は共晶を形成することができる。
【０１１７】
薬剤を経口送達するための組成物は、組成物及び／または薬剤の生物学的利用能を改善する補助的な薬剤と組み合わせて使用することができる。一実施形態では、補助的な薬剤は小腸排出トランスポーターの阻害剤（すなわち、小腸排出阻害剤）である。代表的な小腸排出トランスポーターとしては、限定されないが、ＭＤＲ１（Ｐ−糖タンパク質、Ｐ−ｇｐ、ＡＢＣＢ１）、ＢＣＲＰ（ＡＢＣＧ２）、及びＭＲＰ２（ＡＢＣＣ２）などのＡＢＣファミリーのトランスポーターが挙げられる。一実施形態では、小腸排出阻害剤は、ベラパミル、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＤ、エリスロマイシン、キニーネ、フルフェナジン、レセルピン、プロゲステロン、タモキシフェン、ミトタン、アナマイシン、ビリコダル、エラクリダール、タリキダル及びゾスキダルからなる群から選択される。補助的な薬剤は、組成物の一部でも良い。補助的な薬剤は、組成物から分離していてもよい。一実施形態では、補助的な薬剤は、本開示の組成物の前に投与される。一実施形態では、補助的な薬剤は本開示の組成物と同時にまたは本開示の組成物の後に投与される。
【０１１８】
したがって、第２８から第３５の実施形態では、組成物は補助的な薬剤とともに投与され得る。
【０１１９】
成分比
上述したように、モノグリセリドの遊離（非エステル型の）脂肪酸及びエステル型脂肪酸ならびにリゾホスファチジル成分は、飽和または不飽和であり得る。組成物の遊離脂肪酸が飽和している場合は、脂肪酸塩を形成するために、十分な量の一価の及び二価の陽イオンを場合により加えることができる。一実施形態では、陽イオンは、脂肪酸のモル量のおよそ２分の１のモル濃度で存在する。適切な陽イオンとしては、ナトリウムイオン及びカルシウムイオンが挙げられる。さらに、本開示のリゾホスファチジル化合物及びモノグリセリド化合物は塩としても存在可能である。
【０１２０】
一実施形態では、遊離脂肪酸及びモノグリセリドは、約２：１〜１：２の間（１：１などのそれらの間のいかなる部分範囲も含める）のモル比で組成物中に存在する。一実施形態では、遊離脂肪酸及びモノグリセリドは組成物の約７０モル〜９９モルパーセント含まれ、リゾホスファチジル化合物は組成物の約３０モルパーセント〜１モルパーセント含まれる。上記のモルパーセンテージは、組成物の脂質成分に関して表される。
【０１２１】
組成物の例示的実施形態では、遊離脂肪酸及びモノグリセリドは、約２：１のモル比で組成物中に存在し、リゾホスファチジル化合物は約５〜２０モルパーセント含まれる。組成物の別の例示的実施形態では、遊離脂肪酸及びモノグリセリドは、約２：１のモル比で組成物中に存在し、リゾホスファチジル化合物は約１０〜１８モルパーセント含まれる。組成物の例示的実施形態では、遊離脂肪酸及びモノグリセリドは、それぞれ一般式ＶＡ及びＩＶＣのものであり、約２：１のモル比で組成物中に存在し、一般式ＩＪのリゾホスファチジル化合物は約５〜２０または１０〜１８モルパーセント含まれる。
【０１２２】
一実施形態では、組成物の成分比は約１：４：２（リゾホスファチジル化合物：モノグリセリド：遊離脂肪酸）である。別の実施形態では、組成物の成分比は約１：３：３（リゾホスファチジル化合物：モノグリセリド：遊離脂肪酸）である。さらに別の実施形態では、組成物の成分比は約１：２：４     （リゾホスファチジル化合物：モノグリセリド：遊離脂肪酸）である。別の実施形態では、組成物の成分比は約２：４：２（リゾホスファチジル化合物：モノグリセリド：遊離脂肪酸）である。
【０１２３】
成分の特定の範囲に関する前述の議論は、本明細書に記載の実施形態のすべてに適用される。具体的な実施形態では、成分の特定の範囲に関する議論は上記の第１から第１９の実施形態に適用される。具体的な実施形態では、成分の特定の範囲に関する議論は上記の第１３から第１９の実施形態に適用される。具体的な実施形態では、成分の特定の範囲に関する議論は上記の第１３の実施形態に適用される。具体的な実施形態では、成分の特定の範囲に関する議論は上記の第１４の実施形態に適用される。具体的な実施形態では、成分の特定の範囲に関する議論は上記の第１５の実施形態に適用される。具体的な実施形態では、成分の特定の範囲に関する議論は上記の第１６の実施形態に適用される。具体的な実施形態では、成分の特定の範囲に関する議論は上記の第１７の実施形態に適用される。具体的な実施形態では、成分の特定の範囲に関する議論は上記の第１８の実施形態に適用される。具体的な実施形態では、成分の特定の範囲に関する議論は上記の第１９の実施形態に適用される。
【０１２４】
薬剤
本開示の組成物は、任意の薬剤の経口送達を提供するのに使用することができる。一実施形態では、薬剤は治療剤である。そのような治療剤は、様々な疾患または状態、例えば、限定されないが、心臓、アレルギー、感染または癌関連疾患または状態を治療及び／または予防するのに使用することができる。
【０１２５】
一実施形態では、薬剤は脂溶性である。一実施形態では、薬剤は、低溶解度、低透過性またはこれらの組み合わせを有するものである。一実施形態では、薬剤は、ＢＣＳクラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶの化合物である。代表的なＢＣＳクラスＩＩ、クラスＩＩＩ及びＩＶの化合物としては、限定されないが、アシクロビル、アミロライド、アモキシシリン、アテノロール、アトロピン、ビスホスホネート、ビジソミド、カプトプリル、セファゾリン、セチリジン、シメチジン、シプロフロキサシン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、エリスロマイシン、ファモチジン、アンホテリシン、クロルタリドン  クロロチアジド、コリスチン、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、メベンダゾール、メトトレキサート及びネオマイシンが挙げられる。一実施形態では、薬剤はクルクミンである。
【０１２６】
一実施形態では、薬剤は、不十分な水溶解度を示すものでもよい。一実施形態では、薬剤は、対象の治療に必要とされる用量強度が、１〜７のｐＨ範囲にわたって１００ｍｌの水溶液に可溶性でないものでもよい。一実施形態では、薬剤は、対象の治療に必要とされる用量強度が、１〜７のｐＨ範囲にわたって２５０ｍｌの水溶液に可溶性でないものでもよい。
【０１２７】
一実施形態では、組成物及び薬剤は共晶を形成する。
【０１２８】
一実施形態では、薬剤は、リゾホスファチジル化合物に対して１：１のモル濃度（１：１（薬剤：リゾホスファチジル化合物））で存在する。別の実施形態では、薬剤は、リゾホスファチジル化合物に対して１：１未満のモル濃度で存在する。さらに別の実施形態では、薬剤は、リゾホスファチジル化合物に対して０．８：１のモル濃度で存在する。さらに別の実施形態では、薬剤は、リゾホスファチジル化合物に対して０．５：１のモル濃度で存在する。さらに別の実施形態では、薬剤は、リゾホスファチジル化合物に対して０．１：１のモル濃度で存在する。
【０１２９】
例示的製剤としては、成分が１：４：２：１（リゾホスファチジル化合物：モノグリセリド：遊離脂肪酸：薬剤）のモル比で存在する組成物が挙げられる。追加的な例示的製剤としては、成分が１：４：２：０．８（リゾホスファチジル化合物：モノグリセリド：遊離脂肪酸：薬剤）のモル比で存在する組成物が挙げられる。さらに追加的な例示的製剤としては、成分が１：４：２：０．５（リゾホスファチジル化合物：モノグリセリド：遊離脂肪酸：薬剤）のモル比で存在する組成物が挙げられる。
【０１３０】
一実施形態では、薬剤は、リゾホスファチジル化合物に対して１：１を越えるモル濃度（薬剤：リゾホスファチジル化合物）で存在する。さらに別の実施形態では、薬剤は、リゾホスファチジル化合物に対して２：１のモル濃度で存在する。さらに別の実施形態では、薬剤は、リゾホスファチジル化合物に対して５：１のモル濃度で存在する。さらに別の実施形態では、薬剤は、リゾホスファチジル化合物に対して１０：１のモル濃度で存在する。
【０１３１】
組成物は本明細書に記載のいかなる組成物でもよい。一実施形態では、組成物は、上記の第１から第１９の実施形態の組成物である。別の実施形態では、組成物は、上記の第１３から第１９の実施形態の組成物である。具体的な実施形態では、組成物は、上記の第１３の実施形態の組成物である。具体的な実施形態では、組成物は、上記の第１４の実施形態の組成物である。具体的な実施形態では、組成物は、上記の第１５の実施形態の組成物である。具体的な実施形態では、組成物は、上記の第１６の実施形態の組成物である。具体的な実施形態では、組成物は、上記の第１７の実施形態の組成物である。具体的な実施形態では、組成物は、上記の第１８の実施形態の組成物である。具体的な実施形態では、組成物は、上記の第１９の実施形態の組成物である。
【０１３２】
組成物の調製方法
本開示の組成物は、当技術分野において知られている様々な方法によって調製することができる。一実施形態では、本開示の組成物は、適切な量の粉末状の個々の成分を秤量すること、成分を一緒に混合すること、成分を水性緩衝液に溶解すること、成分を超音波処理すること、及び混合物を凍結乾燥することによって調製される。一実施形態では、混合物の脂質成分は、１：４：２モルパーセント（リゾホスファチジル化合物：モノグリセリド：遊離脂肪酸）の比で存在する。一実施形態では、超音波処理ステップは、５０〜７０度の温度で３０分〜５時間行われる。
【０１３３】
得られた凍結乾燥粉末を、マトリックス（例えば、食用ワックスなどの中にニート粉末として施ことができ、または液体若しくは食品物質と混合することができる。さらに、組成物を食料品、例えば、限定されないが、バー、粉末、クッキーなどに形成することができる。
【実施例】
【０１３４】
リゾホスファチジルグリセロールを含む本開示の組成物（図２〜３）を、クルクミンとともに、適切な量の粉末状の個々の成分（式ＩＪのリゾホスファチジル化合物、式ＩＶＣのモノグリセリド、及び式ＶＡの遊離脂肪酸）を秤量し、これらの成分を一緒に混合することによって調製した。得られた組成物を水に溶解し、６０度で６０分間超音波処理した。得られた混合物を凍結乾燥して粉末状にした。
【０１３５】
リゾホスファチジルコリン含有組成物（式ＩＫのリゾホスファチジル化合物、式ＩＶＣのモノグリセリド、及び式ＶＡの遊離脂肪酸）（図４及び５）を同じ方法で調製した。
【０１３６】
以下の実施例では、混合物の成分は、１：４：２：０．８のモルパーセント比（リゾホスファチジル化合物：モノグリセリド：遊離脂肪酸：クルクミン）で存在する。
【０１３７】
組成物を示差走査熱量測定にかけた。結果を図１〜５に示す。
【０１３８】
図１はクルクミン試料の示差走査熱量測定を示し、これは、１８５．１２セルシウス度での相転移を示す。図２は、リゾホスファチジルグリセロール（１４：０）、モノグリセリド（１４：０）及び脂肪酸（１４：０）（モル比１：４：２）を含む脂質混合物の示差走査熱量測定を示し、これは、５５．７１セルシウス度での相転移を示す。図３は、クルクミンとリゾホスファチジルグリセロール（１４：０）、モノグリセリド（１４：０）及び脂肪酸（１４：０）（モル比１：４：２）を含む脂質混合物との混合物の示差走査熱量測定を示し、これは、５６．２７セルシウス度での単一相転移を示す。混合物の単一相転移は、組成物が共晶であることを示す。
【０１３９】
図４は、リゾホスファチジルコリン（１４：０）、モノグリセリド（１４：０）及び脂肪酸（１４：０）（モル比１：４：２）を含む脂質混合物の示差走査熱量測定を示し、これは、２６．７４セルシウス度での相転移を示す。図５は、クルクミンとリゾホスファチジルコリン（１４：０）、モノグリセリド（１４：０）及び脂肪酸（１４：０）（モル比１：４：２）を含む脂質混合物との混合物示差走査熱量測定を示す。クルクミンを含むリゾホスファチジルグリセロール含有組成物を使用する先の結果と異なり、リクルクミンを含むゾホスファチジルコリン含有組成物は２６．３５及び１５２．８６セルシウス度での相転移を示し、これは、組成物が共晶でなかったことを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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