(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェンレチニドまたはその類似体及び少なくとも一つの基質ポリマーを含む、経口投薬処方物のための非晶質固体分散体であって、
(a) 前記非晶質固体分散体中の少なくとも５５％のフェンレチニドまたはその類似体が、非晶質形態である、
(b) 前記フェンレチニドまたはその類似体が、前記非晶質固体分散体中に約２０重量％から約６０重量％の範囲の量で存在する、
(c) 前記フェンレチニド類似体は、４−オキソ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチナミド  （４−ＭＰＲ）、４−ヒドロキシベンジルレチノン、４−（レチナミド）フェニル−Ｃ−グルクロニド、４−（レチナミド）フェニル−Ｃ−グルコシド、４−（レチナミド）ベンジル−Ｃ−キシロシド、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）レチナミド、１−（Ｄ−グルコピラノシルウロノシル）レチナミド若しくはベクサロテン、または式Iの化合物: 
【化１】
0006649378.tif 000054
(Ｒは、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＣＯＯＨであり、炭素ａ〜ｄ及びｆ〜ｉは、任意で、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ３）２及びＣＨ２ＯＨ、またはそれらの任意の組み合わせから選ばれる１つ以上の基で置換され、及び炭素ｅは、ＣＨ３及び／またはＯＨで任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル基で、任意で置換される)
である、
(d) 前記少なくとも一つの基質ポリマーが、少なくとも一つのポリビニルピロリドンポリマー、少なくとも一つのヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー、またはそれらの混合物である、
非晶質固体分散体。
【請求項２】
前記少なくとも１つの基質ポリマーが、少なくとも一つのポリビニルピロリドンポリマーである、請求項１に記載の非晶質固体分散体。
【請求項３】
前記少なくとも一つの基質ポリマーが、少なくとも一つのヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸-コハク酸ポリマーである、請求項１に記載の非晶質固体分散体。
【請求項４】
前記少なくとも一つのポリビニルピロリドンポリマーが、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドンＫ９０または任意のそれらの混合物である、請求項２に記載の非晶質固体分散体。
【請求項５】
前記少なくとも一つのポリビニルピロリドンポリマーが、ポリビニルピロリドンＫ３０である、請求項４に記載の非晶質固体分散体。
【請求項６】
前記フェンレチニドまたはその類似体が、前記非晶質固体分散体中に約３０重量％から約５０重量％の範囲の量で存在する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の非晶質固体分散体。
【請求項７】
前記フェンレチニドまたはその類似体が、前記非晶質固体分散体中に約４０％の量で存在する、請求項６に記載の非晶質固体分散体。
【請求項８】
フェンレチニドを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の非晶質固体分散体。
【請求項９】
酸化防止剤をさらに含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の非晶質固体分散体。
【請求項１０】
前記酸化防止剤が、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、アルファ−トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸またはそれらの任意の組合せである、請求項９に記載の非晶質固体分散体。
【請求項１１】
前記酸化防止剤が、ＢＨＡ及びＢＨＴの組合せである、請求項１０に記載の非晶質固体分散体。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の非晶質固体分散体の製造プロセスであって、
（ａ）フェンレチニドまたはその類似体、少なくとも１つの基質ポリマー、及び前記フェンレチニドまたはその類似体、ならびに少なくとも１つの前記基質ポリマーが共に可溶である溶媒を含む、溶液を形成すること、ならびに
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液を噴霧乾燥し、その結果、前記非晶質固体分散体を得ること、
を含み、
前記少なくとも５５％のフェンレチニドまたはその類似体が非晶質形態であり、前記フェンレチニドまたはその類似体が、前記非晶質固体分散体中に約２０重量％から約６０重量％の範囲の量で存在し、前記フェンレチニド類似体は、請求項1に定義されたものである、
プロセス。
【請求項１３】
前記溶媒が、ジクロロメタン、メタノール、エタノールまたはそれらの任意の組合せを含む、請求項１２に記載の前記プロセス。
【請求項１４】
請求項１から１１のいずれか１項に記載の非晶質固体分散体及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含む、経口投薬処方物。
【請求項１５】
前記非晶質固体分散体が、前記経口投薬処方物中に約２０重量％から約８０重量％の量で存在する、請求項１４に記載の経口投薬処方物。
【請求項１６】
前記フェンレチニドまたはその類似体が、投薬単位当たり、約１０ｍｇから約２５０ｍｇの量で存在する、請求項１４または１５に記載の経口投薬処方物。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの追加の医薬品賦形剤が、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、アルファ−トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸またはそれらの任意の組合せから選択される一つ以上の酸化防止剤を含む、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の経口投薬処方物。
【請求項１８】
対象者の嚢胞性線維症、または嚢胞性線維症に関連する症状を予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減するための薬剤の製造のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の非晶質固体分散体、または請求項１４から１７のいずれか一項に記載の経口投薬処方物の使用。
【請求項１９】
対象者の疾患を予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減するための薬剤の製造のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の非晶質固体分散体、または請求項１４から１７のいずれか一項に記載の経口投薬処方物の使用であって、ここでその疾患が、アレルギー性喘息、脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、肥満、黄斑変性症、ＡＩＤＳ、アレルギー性脳脊髄炎、魚鱗癬、フラビウイルスによって引き起こされるウイルス感染または癌である、使用。
【請求項２０】
対象者の嚢胞性線維症または嚢胞性線維症に関連する症状を予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減するために使用するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の非晶質固体分散体、または請求項１４から１７のいずれか一項に記載の経口投薬処方物。
【請求項２１】
アレルギー性喘息、脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、肥満、黄斑変性症、ＡＩＤＳ、アレルギー性脳脊髄炎、魚鱗癬、フラビウイルスによって引き起こされるウイルス感染または癌である、対象者の疾患を予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減するために使用するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の非晶質固体分散体、または請求項１４から１７のいずれか一項に記載の経口投薬処方物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年、７月２５日登録の、米国仮特許出願番号６２／０２９，１９９の優先利益を主張し、その全体を参照として本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は一般に、医薬処方物に関し、及びさらに具体的には、有効成分フェンレチニドまたはその類似体を含む経口医薬処方物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＣＡＳ登録番号６５６４６−６８−６を有するフェンレチニド（オールトランス−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド、または４−ＨＰＲを指す）は、合成レチノイドである。フェンレチニドは当初、低毒性で耐性が良好なレチノイン酸の誘導体として開発され、非小細胞肺がん、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、乳がん、及び神経膠腫を含む、様々な悪性細胞への使用について記述したその化学予防的及び抗腫瘍活性のために、盛んに研究されてきて（Ｃｈａｒｌｅｓ（ら）（２００１）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７：４４４−４５０、Ｇａｒａｖｅｎｔａ（ら）（２００３）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．９：２０３２−２０３９、Ｌｉｐｐｍａｎ（ら）（２００１）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９３：６０５−６１８、Ｐｏｎｔｈａｎ（ら）（２００３）Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．１０：１５８７−１５９２、Ｐｕｄｕｖａｌｌｉ（ら）（１９９９）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５：２２３０−２２３５、Ｒａｏ（ら）（１９９８）Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．４８：２６５−２７１）、及びがん患者の臨床試験が認められてきた。しかしながら、前臨床試験におけるその有望な抗がん作用にもかかわらず、制約された経口での生物学的利用能、特にその乏しい水への溶解性は、その臨床評価を得るうえで重要な課題となっている。
【０００４】
フェンレチニドは、コーン油を含むソフトゼラチンカプセルの中に処方されてきたが、そのような処方物は、変動し及び低率の全身暴露（すなわち、乏しい生物学的利用能）をもたらすことが示されてきた。また、それらの大きさのために、患者の応諾において、特に小児の対象者において、それらのコーン油含有カプセルに懸念が示されてきた。フェンレチニドはまた、脂質基質中に、Ｌｙｍ−Ｘ−Ｓｏｒｂ（ＬＸＳ）粉末剤、（Ｍａｕｒｅｒ  ＢＪ，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １３：３０７９−３０８６，２００７）として処方され、非乳脂肪含有食品に、及び特に非乳脂肪含有の、または大豆ベースの栄養補助食品中にスラリーとして投与されてきた。しかしながら、この処方物は、特に高用量において、重篤な消化管（ＧＩ）での副作用、同時にその薬の味及び質感のために、患者の著しい離脱との関連が示された（Ｋｕｍｍａｒ（ら）（２０１１）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３１（３）：９６１−９６６）。
【０００５】
このように、コーン油ベース処方物の乏しい経口での生物学的利用能を克服することができ、一方で、ハードゼラチンカプセル、錠剤、ストリップ包剤、カプセル型錠剤、懸濁液、または懸濁液用粉末などの、より患者の応諾に答える医薬処方物を可能する、フェンレチニドの新規医薬処方物に対する、特に経口投与に対する要求がある。
【０００６】
本発明の記述は、多数の資料を参照しており、その内容は、その全体を本明細書に参照として組み込まれている。
【発明の概要】
【０００７】
最初の態様において、本発明は、有効成分フェンレチニドまたはその類似体の非晶質状態を含む、経口処方物の調合に関する。そのような化学的及び／または物理的状態の処方物は、フェンレチニドまたはその類似体の１つを含む微粒子などの個体分散体を構成し（例えば、噴霧乾燥させた）、ここでその非晶質状態は、経時的に維持される。その非晶質状態は、結晶質フェンレチニドと比較した場合、経口投与における経口の生物学的利用能の改善と関連する。フェンレチニドの非晶質固体分散体は、ハードゼラチンカプセル、錠剤、ストリップ包剤、カプセル型錠剤、オブラート包薬、トローチ剤、懸濁液、または懸濁液用粉末などの、許容された医薬品形態で経口投与できる。
【０００８】
その他の態様において、本発明は、以下の２から１１６の条項に関する。
１．フェンレチニドまたはその類似体及び少なくとも１つの基質ポリマーを含む、経口送達に対応した非晶質固体分散体。
【０００９】
２．前記少なくとも１つの基質ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・ハイプロメロースフタル酸、ポリビニルピロリドン−ビニル酢酸、ハイプロメロース−酢酸−コハク酸エステル、または任意のそれらの混合物である、条項１に記載の前記非晶質固体分散体。
【００１０】
３．前記ポリビニルピロリドンのポリマーが、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドンＫ９０、または任意のそれらの混合物である、条項２に記載の前記非晶質固体分散体。
【００１１】
４．前記フェンレチニドまたはその類似体が、その重量で約２０％から約６０％の範囲の量で存在する、条項１から３のいずれか１項に記載の前記非晶質固体分散体。
【００１２】
５．前記フェンレチニドまたはその類似体が、その重量で約３０％から約５０％の範囲の量で存在する、条項４に記載の前記非晶質固体分散体。
【００１３】
６．前記フェンレチニドまたはその類似体が、その重量で約４０％の量で存在する、条項５に記載の前記非晶質固体分散体。
【００１４】
７．前記非晶質状態が、急速蒸発、噴霧乾燥、沈殿法または溶融押出成形により得られる、条項１から６のいずれか１項に記載の前記非晶質固体分散体。
【００１５】
８．前記非晶質状態が、噴霧乾燥により得られる、条項７に記載の前記非晶質固体分散体。
【００１６】
９．フェンレチニドを含む、条項１から８のいずれか１項に記載の前記非晶質固体分散体。
【００１７】
１０．酸化防止剤をさらに含む、条項１から９のいずれか１項に記載の前記非晶質固体分散体。
【００１８】
１１．前記酸化防止剤が、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、アルファ−トコフェロール、及び／またはＬ−アスコルビン酸である、条項１０に記載の前記非晶質固体分散体。
【００１９】
１２．前記酸化防止剤が、Ｌ−アスコルビン酸である、条項１１に記載の前記非晶質固体分散体。
【００２０】
１３．条項１から１２のいずれか１項における前記非晶質固体分散体の製造プロセスであって、そのプロセスが、
（ａ）前記フェンレチニドまたはその類似体、少なくとも１つの前記基質  ポリマー、及び前記フェンレチニドまたはその類似体、ならびに少なくとも１つの前記基質ポリマーが共に可溶である溶媒または溶媒混合物を含む、溶液を形成すること、及び
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液を噴霧乾燥し、その結果、前記非晶質固体分散体を得ること、
を含む、前記プロセス。
【００２１】
１４．前記溶媒または溶媒混合物が、ジクロロメタン、メタノール及び／またはエタノールを含む、条項１３に記載の前記プロセス。
【００２２】
１５．前記溶媒が、ジクロロメタン、メタノールまたはエタノールである、条項１４に記載の前記プロセス。
【００２３】
１６．前記溶媒がさらに、酸化防止剤を含む、条項１３から１５のいずれか１項に記載の前記プロセス。
【００２４】
１７．前記酸化防止剤が、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、及び／または  Ｌ−アスコルビン酸である、条項１６に記載の前記プロセス。
【００２５】
１８．前記酸化防止剤が、Ｌ−アスコルビン酸である、条項１７に記載の前記プロセス。
【００２６】
１９．条項１３から１８のいずれか１項に記載の前記プロセスによって得られる、噴霧乾燥した非晶質固体分散体。
【００２７】
２０．条項１から１２及び１９のいずれか１項に記載の前記非晶質固体分散体を含む、経口投薬処方物。
【００２８】
２１．前記非晶質固体分散体が、その重量で約２０から約８０％の量で存在する、条項２０に記載の前記経口投薬処方物。
【００２９】
２２．前記非晶質固体分散体が、その重量で３０から６０％の量で存在する、条項２１に記載の前記経口投薬処方物。
【００３０】
２３．前記非晶質固体分散体が、その重量で約４５から約５５％の量で存在する、条項２２に記載の前記経口投薬処方物。
【００３１】
２４．前記非晶質固体分散体が、その重量で約５０％の量で存在する、条項２３に記載の前記経口投薬処方物。
【００３２】
２５．前記フェンレチニドまたはその類似体が、投薬単位当たり、約１０から約２５０ｍｇの量で存在する、条項２０から２４のいずれか１項に記載の前記経口投薬処方物。
【００３３】
２６．前記フェンレチニドまたはその類似体が、投薬単位当たり、約２５ｍｇから約２００ｍｇの量で存在する、条項２５に記載の前記経口投薬処方物。
【００３４】
２７．前記フェンレチニドまたはその類似体が、投薬単位当たり、約５０ｍｇから約１５０ｍｇの量で存在する、条項２６に記載の前記経口投薬処方物。
【００３５】
２８．前記フェンレチニドまたはその類似体が、投薬単位当たり、約１００ｍｇの量で存在する、条項２７に記載の前記経口投薬処方物。
【００３６】
２９．少なくとも１つの追加の医薬品賦形剤をさらに含む、条項２０から２８のいずれか１項に記載の前記経口投薬処方物。
【００３７】
３０．前記少なくとも１つの追加の医薬品賦形剤が、崩壊剤を含む、条項２９に記載の前記経口投薬処方物。
【００３８】
３１．前記崩壊剤が、架橋したカルボキシメチルセルロースナトリウムである、条項３０に記載の前記経口投薬処方物。
【００３９】
３２．前記崩壊剤が、その重量で約２から約１０％の量で存在する、条項３０または３１に記載の前記経口投薬処方物。
【００４０】
３３．前記崩壊剤が、その重量で約４から約６％の量で存在する、条項３２に記載の前記経口投薬処方物。
【００４１】
３４．前記少なくとも１つの追加の医薬品賦形剤が、潤滑剤を含む、条項２９から３２のいずれか１項に記載の前記経口投薬処方物。
【００４２】
３５．前記潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウムである、条項３４に記載の前記経口投薬処方物。
【００４３】
３６．前記潤滑剤が、その重量で約０．５から約２％の量で存在する、条項３４または３５に記載の前記経口投薬処方物。
【００４４】
３７．前記潤滑剤が、その重量で約１％の量で存在する、条項３６に記載の前記経口投薬処方物。
【００４５】
３８．前記少なくとも１つの追加の医薬品賦形剤が、充填剤または結合剤を含む、条項２９から３７のいずれか１項に記載の前記経口投薬処方物。
【００４６】
３９．前記充填剤または結合剤が、微結晶質セルロースを含む、条項３８に記載の前記経口投薬処方物。
【００４７】
４０．前記充填剤または結合剤が、リン酸水素カルシウム二水和物を含む、条項３８または３９に記載の前記経口投薬処方物。
【００４８】
４１．前記充填剤または結合剤が、その重量で約２０％から約４５％の量で存在する、条項３８から４０のいずれか１項に記載の前記経口投薬処方物。
【００４９】
４２．前記充填剤または結合剤が、その重量で約３０％から約４０％の量で存在する、条項４１に記載の前記経口投薬処方物。
【００５０】
４３．前記少なくとも１つの追加の医薬品賦形剤が、酸化防止剤を含む、条項２９から４２のいずれか１項に記載の前記経口投薬処方物。
【００５１】
４４．前記酸化防止剤が、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、アルファ−トコフェロール及び／または  Ｌ−アスコルビン酸である、条項４３に記載の前記非晶質固体分散体。
【００５２】
４５．前記酸化防止剤が、Ｌ−アスコルビン酸である、条項４４に記載の前記非晶質固体分散体。
【００５３】
４６．経口投与に対して許容される医薬品形態である、条項２０から４５のいずれか１項に記載の前記経口投薬処方物。
【００５４】
４７．前記許容される医薬品形態が、ハードゼラチンカプセル、錠剤、ストリップ包剤、カプセル型錠剤、小袋包薬、トローチ剤、懸濁液、または懸濁液用粉末である、条項４６に記載の前記経口投薬処方物。
【００５５】
４８．対象者のがんを予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減する方法であって、その方法が、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物を、効果的な量でそれらが必要な対象者に投与することを含む、前記方法。
【００５６】
４９．前記がんが、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、子宮頸がん、肺がん、腎がん、膀胱がん、神経膠腫、皮膚がん、頭頸部のがん、非ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、ユーイング肉腫またはカポジ肉腫である、条項４８に記載の前記方法。
【００５７】
５０．脂質不均衡に関連する疾患または症状を予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減する方法であって、その方法が、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物を、効果的な量でそれらが必要な対象者に投与することを含む、前記方法。
【００５８】
５１．前記脂質不均衡に関連する疾患または症状が、嚢胞性線維症である、条項５０に記載の前記方法。
【００５９】
５２．前記脂質不均衡に関連する疾患または症状が、呼吸器疾患、神経損傷、または神経変性疾患である、条項５０に記載の前記方法。
【００６０】
５３．嚢胞性線維症または嚢胞性線維症に関連する症状を予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減する方法であって、その方法が、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物を、効果的な量でそれらが必要な対象者に投与することを含む、前記方法。
【００６１】
５４．骨疾患または骨疾患に関連する症状を予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減する方法であって、その方法が、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物を、効果的な量でそれらが必要な対象者に投与することを含む、前記方法。
【００６２】
５５．前記対象者が、嚢胞性線維症を患っている、条項５４に記載の前記方法。
【００６３】
５６．炎症に関連する疾患または症状を予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減する方法であって、その方法が、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物を、効果的な量でそれらが必要な対象者に投与することを含む、前記方法。
【００６４】
５７．前記炎症に関連する疾患または症状が、呼吸器疾患、神経損傷、または神経変性疾患である、条項５６に記載の前記方法。
【００６５】
５８．前記炎症が、肺炎症であり、及び肺炎症に関連する疾患または症状が、嚢胞性線維症である、条項５６に記載の前記方法。
【００６６】
５９．前記神経損傷が、脊髄損傷（ＳＣＩ）である、条項５７に記載の前記方法。
【００６７】
６０．前記神経変性疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、条項５７に記載の前記方法。
【００６８】
６１．日和見感染症、または日和見感染症に関連する症状を予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減する方法であって、その方法が、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物を、効果的な量でそれらが必要な対象者に投与することを含む、前記方法。
【００６９】
６２．前記日和見感染症に関連する症状が、呼吸器疾患である、条項６１に記載の前記方法。
【００７０】
６３．前記呼吸器疾患が、嚢胞性線維症である、条項６２に記載の前記方法。
【００７１】
６４．対象者の疾患を予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減する方法であって、ここでその疾患が、アレルギー性喘息、脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、肥満、黄斑変性症、ＡＩＤＳ、アレルギー性脳脊髄炎、魚鱗癬、またはフラビウイルスによって引き起こされるウイルス感染であり、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物を、効果的な量でそれら必要な対象者に投与する、前記方法。
【００７２】
６５．対象者のがんを予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減するための、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物の使用法。
【００７３】
６６．対象者のがんを予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減するための薬剤の製造に対応した、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物の使用法。
【００７４】
６７．前記がんが、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、子宮頸がん、肺がん、腎がん、膀胱がん、神経膠腫、皮膚がん、頭頸部がん、非ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、ユーイング肉腫またはカポジ肉腫である、条項６５または６６に記載の前記使用法。
【００７５】
６８．対象者の脂質不均衡に関連する疾患または症状を予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減するための、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物の使用法。
【００７６】
６９．対象者の脂質不均衡に関連する疾患または症状を予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減するための薬剤の製造に対応した、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物の使用法。
【００７７】
７０．前記脂質不均衡に関連する疾患または症状が、嚢胞性線維症である、条項６８または６９に記載の前記使用法。
【００７８】
７１．前記脂質不均衡に関連する疾患または症状が、呼吸器疾患、神経損傷、または神経変性疾患である、条項６８または６９に記載の前記使用法。
【００７９】
７２．前記神経損傷が、脊髄損傷（ＳＣＩ）である、条項７１に記載の前記使用法。
【００８０】
７３．前記神経変性疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、条項７１に記載の前記使用法。
【００８１】
７４．対象者の嚢胞性線維症、または嚢胞性線維症に関連する症状を予防し、及び／または治療するための、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物の使用法。
【００８２】
７５．対象者の嚢胞性線維症、または嚢胞性線維症に関連する症状を予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減するための薬剤の製造に対応した、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物の使用法。
【００８３】
７６．対象者の骨疾患、または骨疾患に関連する症状を予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減するための、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物の使用法。
【００８４】
７７．対象者の骨疾患、または骨疾患に関連する症状を予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減するための薬剤の製造に対応した、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物の使用法。
【００８５】
７８．前記対象者が、嚢胞性線維症を患っている、条項７６または７７に記載の前記使用法。
【００８６】
７９．対象者の炎症に関連する疾患または症状を予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減するための、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物の使用法。
【００８７】
８０．対象者の炎症に関連する疾患または症状を予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減するための薬剤の製造に対応した、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物の使用法。
【００８８】
８１．前記炎症が、肺炎症であり、及び肺炎症に関連する疾患または症状が、嚢胞性線維症である、条項７９または８０に記載の前記使用法。
【００８９】
８２．前記炎症に関連する疾患または症状が、呼吸器疾患、神経損傷、または神経変性疾患である、条項７８または８０に記載の前記使用法。
【００９０】
８３．前記呼吸疾患が、アレルギー性喘息である、条項８２に記載の前記使用法。
【００９１】
８４．前記神経損傷が、脊髄損傷（ＳＣＩ）である、条項８２に記載の前記使用法。
【００９２】
８５．前記神経変性疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、条項８２に記載の前記使用法。
【００９３】
８６．対象者の日和見感染症に関連する疾患または症状を予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減するための、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物の使用法。
【００９４】
８７．対象者の日和見感染症に関連する疾患または症状を予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減するための薬剤の製造に対応した、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物の使用法。
【００９５】
８８．前記日和見感染症に関連する疾患または症状が、呼吸器疾患である、条項８６または８７に記載の前記使用法。
【００９６】
８９．前記呼吸器疾患が、嚢胞性線維症である、条項８８に記載の前記方法。
【００９７】
９０．対象者の疾患を予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減するための、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物の使用法であって、ここでその疾患が、アレルギー性喘息、脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、肥満、黄斑変性症、ＡＩＤＳ、アレルギー性脳脊髄炎、魚鱗癬、またはフラビウイルスによって引き起こされるウイルス感染である、前記方法。
【００９８】
９１．対象者の疾患を予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減するための薬剤の製造に対応した、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物の使用法であって、ここでその疾患が、アレルギー性喘息、脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、肥満、黄斑変性症、ＡＩＤＳ、アレルギー性脳脊髄炎、魚鱗癬、またはフラビウイルスによって引き起こされるウイルス感染である、前記方法。
【００９９】
９２．対象者のがんの予防及び／または治療において使用する、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物。
【０１００】
９３．対象者のがんの予防及び／または治療のための薬剤の製造に使用する、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物。
【０１０１】
９４．前記がんが、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、子宮頸がん、肺がん、腎がん、膀胱がん、神経膠腫、皮膚がん、頭頸部がん、非ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、ユーイング肉腫またはカポジ肉腫である、条項９２または９３において使用する、前記非晶質固体分散体または経口投薬処方物。
【０１０２】
９５．対象者の脂質不均衡に関連する疾患または症状を予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減するために使用する、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物。
【０１０３】
９６．対象者の脂質不均衡に関連する疾患または症状を予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減するための薬剤の製造に使用する、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物。
【０１０４】
９７．前記脂質不均衡に関連する疾患または症状が、嚢胞性線維症である、条項９５または９６において使用する、前記非晶質固体分散体または経口投薬処方物。
【０１０５】
９８．前記脂質不均衡に関連する疾患または症状が、呼吸器疾患、神経損傷、または神経変性疾患である、条項９５または９６において使用する、前記非晶質固体分散体または経口投薬処方物。
【０１０６】
９９．対象者の嚢胞性線維症または嚢胞性線維症に関連する症状を予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減するために使用する、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物。
【０１０７】
１００．対象者の嚢胞性線維症または嚢胞性線維症に関連する症状を予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減するための薬剤の製造に使用する、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物。
【０１０８】
１０１．対象者の骨疾患または骨疾患に関連する症状を予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減するために使用する、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物。
【０１０９】
１０２．対象者の骨疾患または骨疾患に関連する症状を予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減するための薬剤の製造に使用する、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物。
【０１１０】
１０３．前記骨疾患または骨疾患に関連する症状が、嚢胞性線維症である、条項１０２または１０３において使用する、前記非晶質固体分散体または経口投薬処方物。
【０１１１】
１０４．対象者の炎症に関連する疾患または症状を予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減するために使用する、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物。
【０１１２】
１０５．対象者の炎症に関連する疾患または症状を予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減するための薬剤の製造に使用する、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物。
【０１１３】
１０６．前記炎症が肺炎症であり、及び肺炎症に関連する疾患または症状が、嚢胞性線維症である、条項１０４または１０５において使用する、前記非晶質固体分散体または経口投薬処方物。
【０１１４】
１０７．前記炎症に関連する疾患または症状が、呼吸器疾患、神経損傷、または神経変性疾患である、条項１０４または１０５において使用する、前記非晶質固体分散体または経口投薬処方物。
【０１１５】
１０８．前記呼吸器疾患が、アレルギー性喘息である、条項１０７において使用する、前記非晶質固体分散体または経口投薬処方物。
【０１１６】
１０９．前記神経損傷が、脊髄損傷（ＳＣＩ）である、条項１０７において使用する、前記非晶質固体分散体または経口投薬処方物。
【０１１７】
１１０．前記神経変性疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、条項１０７において使用する、前記非晶質固体分散体または経口投薬処方物。
【０１１８】
１１１．対象者の日和見感染症に関連する疾患または症状を予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減するために使用する、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物。
【０１１９】
１１２．対象者の日和見感染症に関連する疾患または症状を予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減するための薬剤の製造に使用する、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物。
【０１２０】
１１３．前記日和見感染症に関連する疾患または症状が、呼吸器疾患である、条項１１１または１１２において使用する、前記非晶質固体分散体または経口投薬処方物。
【０１２１】
１１４．前記呼吸器疾患が、嚢胞性線維症である、条項１１３において使用する、前記非晶質固体分散体または経口投薬処方物。
【０１２２】
１１５．前記疾患が、アレルギー性喘息、脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、肥満、黄斑変性症、ＡＩＤＳ、アレルギー性脳脊髄炎、魚鱗癬、またはフラビウイルスによって引き起こされるウイルス感染である、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物。
【０１２３】
１１６．前記疾患が、アレルギー性喘息、脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、肥満、黄斑変性症、ＡＩＤＳ、アレルギー性脳脊髄炎、魚鱗癬、またはフラビウイルスによって引き起こされるウイルス感染であり、対象者の疾患を予防し、治療し、及び／またはその重症度を軽減するための薬剤の製造に使用する、条項１から１２及び１９のいずれか１項における前記非晶質固体分散体、または条項２０から４７のいずれか１項における前記経口投薬処方物。
【０１２４】
本発明のその他の目的、利点及び特徴は、添付図面の参照だけを伴った例示の方法によって与えられる、それらの特定の実施形態の非限定的な以下の記述を読むことによって、より明確になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１２５】
当該添付図面において、
【図１】フェンレチニドの噴霧乾燥した中間体（ＳＤＩ）のロットＬ２１５−０１００５ａ、ｂ及びｃにおける、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）のフーリエ変換図形（ディフラクトグラム）を示す。フェンレチニドのロットＣ００３２４（受領時の状態でのフェンレチニド）を、参照サンプルとして使用した。
【図２】１０ｍｇの経口投与後のラットにける、６つの試作品処方物の薬物動態プロファイルを示す。
【図３】ラットにおける単一経口投与後の、６処方物の４−ＨＲＰ（フェンレチニド）の血漿プロファイルを示す。
【図４】ラットにおける４−ＨＰＲの単一経口投与後の、６処方物の４−ＭＰＲ（Ｎ−［４−メトキシフェニル］レチナミド）の血漿プロファイルを示す。
【図５】ラットにおける単一経口投与後の、６処方物（グループ７から１２）の４−ＨＰＲ及び４−ＭＰＲの血漿中暴露（ＡＵＣ０−４８）を示す。
【図６】Ａ）フェンレチニド、ロットＣ００３２４（受領時のまま、参照サンプル）、フェンレチニド／ＰＫＶ  Ｋ３０、４０／６０％ｗ／ｗ、Ｂ）ロットＬ２１５−０１００９Ａ、Ｃ）ロットＬ２１５−０１００９Ｂ、Ｄ）ロットＬ２１５−０１００９Ｃ、Ｅ）ロットＬ２１５−０１０１０、及びＦ）ロットＬ２１５−０１０１１、の５００倍でのＳＥＭ顕微鏡写真。
【図７】フェンレチニド／ＰＶＰ  Ｋ３０、４０／６０％ｗ／ｗ  ＳＤＩのロットＬ２１５−０１００９からＬ２１５−０１０１１の、ＸＲＰＤのディフラクトグラムを示す。フェンレチニド、ロットＣ００３２４（受領時のまま）参照サンプル。
【図８】フェンレチニド／ＰＶＰ  Ｋ３０、４０／６０％ｗ／ｗ  ＳＤＩのロットＬ２１５−０１００９からＬ２１５−０１０１１の、ＤＳＣサーモグラムを示す。フェンレチニド、ロットＣ００３２４（受領時のまま）参照サンプル。
【図９】フェンレチニド／ＰＶＰ  Ｋ３０、４０／６０％ｗ／ｗ  ＳＤＩのロットＬ２１５−０１００９からＬ２１５−０１０１１の、ＴＧＡサーモグラムを示す。フェンレチニド、ロットＣ００３２４（受領時のまま）参照サンプル。
【図１０】５℃、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで最大１か月まで蓋を密閉して養生した、Ｌ２１５−０１０１２Ｂカプセル処方物の溶解プロファイルを示す。
【図１１】５℃、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで１か月間蓋を密閉して養生した、フェンレチニド／ＰＫＶ  Ｋ３０、４０／６０％ｗ／ｗ  ＳＤＩのロットＬ２１５−０１０１１の、ＸＲＰＤのディフラクトグラムを示す。フェンレチニド、ロットＣ００３２４（受領時のまま）参照サンプル。
【図１２】５℃、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで１か月間蓋を密閉して養生した、フェンレチニド、１００ｍｇ  ＨＧＣのロットＬ２１５−０１０１２Ｂの、ＸＲＰＤのディフラクトグラムを示す。フェンレチニド、ロットＣ００３２４（受領時のまま）及びプラセボカプセルロットＬ２１５−０１０１３Ｐ参照サンプル。
【図１３】製造後（Ｔ＝０）及び５℃での保管３．５ヶ月後（アンバー色のガラス瓶中の粉体塊）の、フェンレチニドのＳＤＩのＸＲＰＤのディフラクトグラムを示す。
【図１４】５℃、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで養生した、フェンレチニド／ＰＶＰ  Ｋ３０、４０／６０％ｗ／ｗ  ＳＤＩのロットＬ２１５−０１０１１の、ＸＲＰＤのディフラクトグラムを示す。フェンレチニド、ロットＣ００３２４（受領時のまま）参照サンプル。
【図１５】フェンレチニド、ＳＤＩのロットＬ２１５−０１０１６からＬ２１５−０１０２０の、ＸＲＰＤのディフラクトグラムを示す。
【図１６】フェンレチニド、ＳＤＩのロットＬ２１５−０１０２３からＬ２１５−０１０２７の、ＸＲＰＤのディフラクトグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【０１２６】
本明細書に記述した研究において、本発明者らは、現状のフェンレチニドのコーン油液体懸濁液と比べて、ラットモデルにおいて、改善された生態学的利用能、及びより具体的には、フェンレチニド血漿中におけるより高いＡＵＣ（０−４８）及びＣｍａｘ値を示す、フェンレチニドの噴霧乾燥した非晶質固体分散体を開発した。
【０１２７】
その結果、１つの態様において、本発明は、フェンレチニドまたはその類似体及び少なくとも１つの基質ポリマーを含む、非晶質固体分散体を提供する。
【０１２８】
本明細書で使用する「固体分散体」は、薬剤（フェンレチニドまたはその類似体）が、その固体基質ポリマーに分散された、固形物質を指す。そのような固体分散体はまた、当技術分野においては、そのポリマーにおける当該薬剤の「分子分散体」または「固溶体」とも呼ばれる。固体分散体は、例えば、急速蒸発、噴霧乾燥、沈殿法または溶融押出成形（例えば、ホットメルト押出、ＨＭＥ）などの、多様な技術により取得されて良い。１つの実施形態において、当該固体分散体は、噴霧乾燥（噴霧乾燥された固体分散体）により取得される。
【０１２９】
本明細書で使用する「噴霧乾燥された固体分散体」または「噴霧乾燥された分散体」（ＳＤＤ）は、噴霧乾燥技術を使用して生産された固体分散体を意味する。用語「噴霧乾燥」は、従来から使用されており、及び液体混合物を小さな液滴に分割し（微粒子化）、及びその液滴から溶媒を蒸発させるための強力な推進力を持つ装置（噴霧乾燥装置）内で、その混合物から溶媒を急速に除去させるプロセスを指す。噴霧乾燥のプロセス及び噴霧乾燥装備または装置は一般に、例えば、ペリーの化学エンジニアのハンドブック（Ｐｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’Ｈａｎｄｂｏｏｋ（第８版、２００７年））に記載されている。噴霧乾燥のプロセス及び装備に関しては、“Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ”，５０  Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．Ｓｅｒｉｅｓ２（１９５４）、及び  Ｍａｓｔｅｒｓ，Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（第５版、１９９１）において、より詳細に考察されている。溶媒蒸発の強力な推進力は一般に、その乾燥液滴の温度で、十分にその溶媒の蒸気圧を下回るように、その噴霧乾燥装置内で、溶媒の分圧を維持することにより与えられる。このプロセスは、（１）部分的に真空にした（例えば、０．０１から０．５０ａｔｍ）、その噴霧乾燥装置内の圧力を維持する、または（２）その液滴に温めた乾燥ガスを混合する、若しくは（３）（１）及び（２）の両方によって、達成される。さらに、少なくとも溶媒の蒸発に必要な加熱部分は、そのスプレー溶液を加熱することにより、与えられて良い。本発明で使用するのに適切な噴霧乾燥のプロセス及び装置には、米国特許第７，７８０，９８８号及び第７，８８７，８４０号に開示されているものを含む。
【０１３０】
１つの実施形態において、少なくとも当該分散体中のフェンレチニドまたはその類似体の大部分は、非晶質である。本明細書で使用する用語の、フェンレチニドまたはその類似体の「大部分」とは、当該分散体中のフェンレチニドまたはその類似体（の重量で）の５０％を超える量が、結晶質形態とは反対の、非晶質形態であることを意味する。複数の実施形態において、フェンレチニドまたはその類似体（の重量で）の少なくとも５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％が、非晶質形態である。「非晶質」により、当該フェンレチニドまたはその類似体が、非結晶質形態であることを意味する。好ましくは、当該分散体中のフェンレチニドまたはその類似体は、「実質的に非晶質」であり、結晶質形態における当該フェンレチニドまたはその類似体の量が、約２５％を超えておらず、さらなる実施形態において、約２０％、１５％または１０％を超えていないことを意味する。より好ましくは、当該分散体中のフェンレチニドまたはその類似体は、「ほぼ完全に非晶質」であり、その結晶質形態における当該フェンレチニドまたはその類似体の量が、約１０％を超えていないことを意味する。さらなる実施形態において、その物質の粉末Ｘ線回折パターンに、認識可能なほど特徴的な結晶質フェンレチニドまたはフェンレチニド類似体のピークが存在しない。結晶質薬剤の量は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）分析、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、または当技術分野で公知のその他の標準的な定量的測定法により測定されて良い。
【０１３１】
本発明での使用に適しており、「濃度増進ポリマー」または「分散ポリマー」として本技術分野でまた参照される「基質ポリマー」の例示は、例えば、米国特許第７，７８０，９８８号  及び第７，８８７，８４０号に、詳細に考察されている。当該基質ポリマーは、一旦フェンレチニドまたはその類似体と共に加工され、非晶質形態中に、そのフェンレチニド／フェンレチニド類似体を維持するように機能している、任意の薬学的に許容されるポリマーであり得る。
【０１３２】
本発明での使用に適しているポリマーの例示には、非イオン性（中性）非セルロースポリマーを含む。例示的なポリマーには、ヒドロキシル、アルキルアクリロキシ及び環状アミドから選択された、少なくとも１つの置換基を有するビニルポリマー及び共重合体、非加水分解性（酢酸ビニル）形態に、少なくとも繰り返し単位の部分を有するポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・酢酸ビニル共重合体、ポリビニルのピロリドン、及びポリエチレン・ポリビニルアルコール共重合体、ならびにポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体を含む。
【０１３３】
本発明での使用に適しているポリマーのその他の例示には、イオン性非セルロースポリマーを含む。例示的なポリマーには、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）シリーズなどの、カルボン酸官能性ポリメタクリレート及びカルボン酸官能性ポリアクリレートなどであるカルボン酸官能性ビニルポリマー、アミン官能性ポリアクリレート及びポリメタクリレート、ゼラチン及びアルブミンなどのタンパク質、ならびにデンプングリコール酸などのカルボン酸官能性デンプンを含む。
【０１３４】
本発明での使用に適しているその他の例示的ポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース・アセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース等を含む、ポリマーとして使用されて良い非イオン性セルロースポリマーを含む。
【０１３５】
特定のポリマーを、本発明により形成可能な分散体における使用に適切であるとして考察してきたが、  その一方で、そのようなポリマーのブンレンドもまた、適切であって良い。したがって、用語「基質ポリマー」は、ポリマーの単一種に加えて、ポリマーのブレンドを含むことを意図している。
【０１３６】
１つの実施形態において、当該基質ポリマーには、ポリビニルピロリドンを含む。他の実施形態において、当該基質ポリマーは、例えば、商標名Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）（ポビドン）で販売されているポリマーである、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルピロリドンＫ３０、またはポリビニルピロリドンＫ９０などの、ポリビニルピロリドンである。
【０１３７】
１つの実施形態において、フェンレチニドまたはその類似体／基質ポリマーの比率は、重量で約１対５から約５対１であり、さらなる実施形態において、約１対４から約４対１、約１対３から約３対１、約１対２から約２対１または約１．５対１から約１対１．５である。１つの実施形態において、当該固体分散体は、約３０から約５０％の間のフェンレチニドまたはその類似体、及び約５０から約７０％の間の基質ポリマーを含む。他の実施形態において、当該固体分散体は、重量で約４０％のフェンレチニドまたはその類似体、及び約６０％の基質ポリマーを含む。
【０１３８】
１つの実施形態において、当該固体分散体は、１つ以上の添加剤を含む。本発明での使用に適切な添加剤には、酸化防止剤を含む。例示的な酸化防止剤には、Ｌ−アスコルビン酸（ビタミンＣ）、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオグリセロール、チオグリコール酸、トコフェロール及びトコトリエノール、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、またはそれらの任意の組み合わせを含む。１つの実施形態において、当該基質ポリマーまたは固体分散体は、酸化防止剤としてＢＨＡ及び／またはＢＨＴを含む。１つの実施形態において、当該基質ポリマーまたは固体分散体は、酸化防止剤としてＢＨＡとＢＨＴを含む。１つの実施形態において、当該基質ポリマーは、酸化防止剤としてＬ−アスコルビン酸を含む。１つの実施形態において、当該酸化防止剤は、約０．０１％から約５％の量で存在し、さらなる実施形態において、約０．１％から約５％、約０．２％から約４％、０．５％から約３％、または０．５％から約２％の量で存在する。
【０１３９】
ＣＡＳ登録番号が６５６４６−６８−６である、フェンレチニド（ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド、または４−ＨＰＲ、レチノイン酸ｐ−ヒドロキシアニリドを指す）は、以下の構造式の合成レチノイドである。
【化１】
0006649378.tif 000002
【０１４０】
フェンレチニドの官能性類似体（及び／または代謝物）（すなわち、フェンレチニドと同じ生物学的活性を示す）もまた、本発明に使用して良い。本明細書で使用する「フェンレチニド類似体」または「フェンレチニド類似体／代謝物」は、特定の化学構造的特徴をフェンレチニドと共有するが、同時に１つ以上のその変更を含み、フェンレチニドと同じ生物学的活性を示す（しかし異なる度合いでそのような活性を示してよい）、化合物を指す。使用して良いフェンレチニドの類似体または類似体／代謝物の例示には、非限定的に、４−オキソ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド（４−オキソ−４−ＨＰＲ）、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチナミド  （４−ＭＰＲ）、４−ヒドロキシベンジルレチノイン、非限定的に４−（レチナミド）フェニル−Ｃ−グルクロニド、４−（レチナミド）フェニル−Ｃ−グルコシド、４−（レチナミド）ベンジル−Ｃ−キシロシドを含む、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド−Ｏ−グルクロニドのＣ−グリコシド及びアリルアミド類似体、及び、例えば、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）レチナミド、１−（Ｄ−グルコピラノシルウロノシル）レチナミドならびにベクサロテンなどのレチノイルβ−グルクロニド類似体を含み、それらは、ＷＯ  ０７／１３６６３６、  米国特許出願番号２００６／０２６４５１４、  米国特許第  ５，５１６，７９２号、第５，６６３，３７７号、第５，５９９，９５３号、第５，５７４，１７７号、Ａｎｄｉｎｇ（ら）（２００７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６７：６２７０−６２７７及びＢｈａｔｎａｇａｒ（ら）（１９９１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：１４７１−７に記述されている。１つの実施形態において、当該フェンレチニド／フェンレチニド類似体は、式Iにより表される。
【化２】
0006649378.tif 000003
Ｒは、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＣＯＯＨであり、炭素ａ〜ｄ及びｆ〜ｉは、任意で、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ３）２及びＣＨ２ＯＨ、またはそれらの任意の組み合わせから選ばれる１つ以上の基で置換され、及び炭素ｅは、ＣＨ３及び／またはＯＨで任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル基で、任意で置換される。
【０１４１】
１つの実施形態において、当該固体分散体は、フェンレチニドまたは薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態において、当該固体分散体は、フェンレチニドを含む。
【０１４２】
固体分散体の調合
当該フェンレチニドまたはその類似体及び基質ポリマーの分散体は、当該フェンレチニドまたはその類似体が（好ましくは、少なくとも大部分が、すなわち、５０％を超えて）、そのフェンレチニドの非晶質状態またはその類似体の非晶質状態をもたらす、任意のプロセス／技術を通して製造されて良い。そのようなプロセスの例示には、急速蒸発、噴霧乾燥、沈殿法または溶融押出成形（例えば、ホットメルト押出、ＨＭＥ）を含む。１つの実施形態において、当該固体分散体は、噴霧乾燥で製造される。  
【０１４３】
噴霧乾燥のプロセス及び噴霧乾燥装置は、一般に、例えば、Ｐｅｒｒｙ‘ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’Ｈａｎｄｂｏｏｋ（８版、２００７）、Ｍａｒｓｈａｌｌ，“Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ，”５０  Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．Ｓｅｒｉｅｓ  ２（１９５４）、及びＭａｓｔｅｒｓ，Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（５版，１９９１）に、記載されている。
【０１４４】
当該分散体は一般に、当該薬剤（フェンレチニドまたはその類似体）が、その基質ポリマーに分散され、そのため実質的に非晶質であり、及び実質的にそのポリマー中に均質に分散されている場合に、その最大生物学的利用能及び安定性を有する。一般に、分散体の均質度が増すほど、当該フェンレチニドまたはその類似体の水中濃度の度合い及び相対的な生物学的利用能は、同様に増加する。したがって、最も好ましい状態は、分散体が、単一のガラス転位点温度を有し、高い均質度を示すことである。
【０１４５】
噴霧乾燥のプロセスにおいて、当該フェンレチニドまたはその類似体及び１つ以上の基質ポリマーは、一般的な溶媒に溶解される。ここで使用する「一般的な」は、化合物を混合できる溶媒が、当該フェンレチニドまたはその類似体及び当該ポリマーを溶解できることを意味する。Ｌ−アスコルビン酸、ＢＨＡ及びＢＨＴなどの、酸化防止剤またはそれらの組み合わせは、例えば、酸化による分解に対して、フェンレチニドの化学的統合性を安定化するために、その混合物に添加されて良い。当該フェンレチニドまたはその類似体及び当該ポリマーの両方が溶解された後、その溶媒は、噴霧乾燥装置内で蒸発により急速に除去され、実質的に均質な、非晶質固体分散体の形成をもたらす。そのような実質的に均質な分散体において、当該フェンレチニドまたはその類似体は、そのポリマー中に可能な限り均質に分散され、及びそのポリマー中に分散されたフェンレチニドまたはその類似体の固溶体であると考えられる。
【０１４６】
当該溶媒は、噴霧乾燥のプロセスによって取り除かれる。用語の噴霧乾燥は、液体混合物の小さな液滴への分割を伴い（微粒子化）、及びその液滴からの溶媒蒸発に対する強力な推進力がある噴霧乾燥装置内で、その混合物から溶媒を急速に除去するプロセスを指して、従来から使用されている。そのような溶媒蒸発に対する強力な推進力は一般に、乾燥する液滴の温度に対して、十分にその溶媒の蒸気圧を下回るように、その噴霧乾燥装置内で、溶媒の分圧を維持することにより与えられる。このプロセスは、（１）部分的に真空にした（例えば、０．０１から０．５０気圧）、その噴霧乾燥装置内の圧力を維持する、（２）その液滴に温めた乾燥ガスを混合する、若しくは（３）（１）及び（２）の両方によって、達成される。さらに、少なくとも溶媒の蒸発に必要な加熱部分は、そのスプレー溶液を加熱することにより、与えられて良い。
【０１４７】
噴霧乾燥に適した溶媒は、当該フェンレチニドまたはその類似体及び基質ポリマーが、相溶する、任意の有機化合物であり得る。好ましくは、この溶媒はまた、沸点が１５０℃以下の揮発性である。さらに、当該溶媒は好ましくは、相対的に低毒性であって、及び医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）の規制基準に沿って許容されるレベルまで、その分散体から取り除かれるものでなければならない。このレベルまでの溶媒の除去は、その噴霧乾燥に続くトレイ乾燥または二次乾燥などの加工ステップに要求されて良い。溶媒の例示には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、酢酸エチル、酢酸プロピルなどのエステル類、ジクロロメタン、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、１，１，１トリクロロエタンなどその他の各種溶媒を含む。ジメチルアセトアミド、またはジメチルスルホキシドなどの低揮発性溶媒もまた、使用できる。溶媒の混合物もまた使用でき、フェンレチニドまたはその類似体が、当該噴霧乾燥のプロセスを実行できるように適切に溶解するまで、水と混合できる。１つの実施形態において、当該溶媒は、ジクロロメタンを含み、さらなる実施形態において、当該溶媒は、１００％のジクロロメタンである。
【０１４８】
当該溶媒含有組成物の供給体は、その溶媒中の当該フェンレチニドまたはその類似体及びポリマーの分散性及び溶解性における、薬剤対ポリマーの望ましい比率に依存するであろう。一般に、その溶媒含有供給体においては、可能な限り、組み合わされた薬剤及びポリマーの濃度高めるように使用するのが望ましく、供給される薬剤及びポリマーは、当該非晶質固体分散体を形成するために除去されるべき溶媒の総量を減らすように、その溶媒に溶解される。したがって、当該溶媒含有供給体は一般に、少なくとも約０．１ｗｔ％、好ましくは少なくとも約１ｗｔ％、及びより好ましくは少なくとも約１０ｗｔ％の、薬剤及びポリマー複合濃度を有するであろう。しかしながら、より低い薬剤及びポリマー複合濃度を伴う溶媒含有供給体が、適切な非晶質固体分散体の形成に使用できる。
【０１４９】
当該薬剤及びポリマーを含む溶媒含有供給体は、圧力ノズルを通して、微粒子化される。「圧力ノズル」により、平均粒径が５０μｍ以上の液滴を、約１０μｍを下回るサイズを有する液滴の約１０ｖｏｌ％を下回る量で生産する、ことを意味する。一般に、そのスプレー溶液が、望ましい速度で、そのノズルから噴出される場合、おおよそのサイズで設計された圧力ノズルが、このサイズ範囲内で液滴を生産する。
【０１５０】
本明細書に記述する研究において、１．２ｍｍ口径ノズル、約９−１５ｇ／分の供給速度、１．５ｋｇ／ｃｍ２の微粒子化エアー圧、及び０．３５〜０．５５ｍ３／分のエアー流速の操作パラメーターを伴った、モデルＧＡ３２  Ｙａｍａｔｏ（商標）実験用スプレードライヤを使用して、溶媒を蒸発させた。入口温度は、出口温度を５０〜６５℃に維持するために、その溶媒システムに従って調整した。したがって、ロットＬ２１５−０１００９Ａ、００９Ｂ及び００９Ｃの各々に対して、１００、８５及び７０℃の入口温度を使用した。
【０１５１】
多くのケースにおいて、当該溶媒含有供給体は、圧力のかかった微粒子化手段へ送達される。必要な圧力は、その微粒子装置の設計、ノズル口径のサイズ、溶媒含有供給体の粘度及びその他の特徴、ならびに必要な液滴サイズ及び粒径分布により決定される。一般に、供給圧力は、１から２００ａｔｍ（約０．１から約２０ＭＰａ）以上の範囲であって良い。
【０１５２】
当該乾燥ガスの温度及び供給速度は、その溶媒含有供給体を乾燥するのに十分な熱量が、その乾燥チャンバーに送達され、一方で、その噴霧乾燥装置の壁面に、それらが衝突する前に固形化するように、液滴に対して十分な滞留時間が与えられるように選ばれる。一般に、当該溶媒含有供給体の供給速度が速いほど、その乾燥ガスの温度は高く及び／または流速は速くなる。通常は、当該噴霧乾燥器の入口における乾燥ガスの温度は、少なくとも約６０℃、及び約３００℃を下回り、例えば、約６０℃から約１００℃の間であろう。１つの実施形態において、当該入口温度は、出口温度を約３０℃から約８０℃、例えば、約５０〜６５℃の間に維持するために、その溶媒システムに沿って調整されて良い。１つの実施形態において、当該供給速度は、通常は、少なくとも約０．１ｍｌ／分、例えば、約１ｍｌ／分から約３０ｍｌ／分、または約５ｍｌ／分から約２０ｍｌ／分である。
【０１５３】
固形化処理に次いで、当該固体粉末は、通常、その噴霧乾燥チャンバー内に、約５秒から６０秒間とどまり、さらにその固体粉末から溶媒を蒸発させる。その乾燥器を出た当該固体分散体の最終溶媒濃度は、低くなくてはならない。一般に、噴霧乾燥チャンバーを離れた当該分散体の溶媒濃度は、約１０ｗｔ％を下回り、及び好ましくは約３ｗｔ％を下回り、ならびにより好ましくは約１ｗｔ％を下回るはずである。前述のように、トレイ乾燥などの後工程の乾燥ステップは、当該溶媒をこのレベルまで除去するために利用されて良い。
【０１５４】
１つの実施形態において、当該噴霧乾燥のプロセスは、１．２ｍｍ口径ノズル、約９〜１５ｇ／分の供給速度、約１．５ｋｇ／ｃｍ２の微粒子化エアー圧、及び約０．３５〜０．５５ｍ３／分のエアー流速の操作パラメーターの下で実施され、その入口温度は、出口温度を約５０〜６５℃に維持するように調整される。
【０１５５】
他の実施形態において、当該噴霧乾燥のプロセスは、１．２ｍｍ口径ノズル、約１１〜１５ｇ／分の供給速度、約０．１〜０．３ＭＰａの微粒子化エアー圧、及び約０．４０ｍ３／分のエアー流速、約７５℃の入口温度、約４５℃から約４８℃の出口温度の操作パラメーターの下で実施される。
【０１５６】
他の実施形態において、当該噴霧乾燥のプロセスは、１．２ｍｍ口径ノズル、約２０ｇ／分の供給速度、約０．１５ＭＰａの微粒子化エアー圧、及び約０．４５〜０．４８ｍ３／分のエアー流速、約８０℃の入口温度、約５０℃から約５４℃の出口温度の操作パラメーターの下で実施される。
【０１５７】
特定の実施形態において、当該材料は、二次乾燥ステップを通して加工される。いくつかの実施形態において、トレイ乾燥器は、二次乾燥のために使用される。例えば、いくつかの実施形態において、当該乾燥器は、従来の乾燥器である。この二次乾燥は、製品仕様に合致する適切な時間をかけて実施される。例えば、いくつかの実施形態において、二次乾燥は、約３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、または５０℃で行われる。特定の実施形態において、この乾燥時間は、少なくとも約１、２、３、５、６、７、８、９、または１０時間である。特定の実施形態において、当該乾燥時間は、約２時間である。他の実施形態において、当該二次乾燥は、真空下で、例えば、約−４０から約−６０ｋＰａ、例えば、約―５０ｋＰａの圧力で実施される。
【０１５８】
投薬処方物
本明細書で使用する「投薬形態」または「投薬処方物」は、活性薬剤の投与単位を意味する。投薬処方物の例示には、錠剤、顆粒、カプセル、注射、懸濁液、液体、エマルジョン、クリーム、軟膏、坐剤、吸入処方物、経皮吸収型処方物などを含む。「経口投与処方物」は、経口投与に対応した単一の投与形態を含んでいることを意味する。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、本発明の非晶質固体分散体は、その分散体を、錠剤、カプセル  （例えば、ハードゼラチンカプセル）、ストリップ包剤、カプセル型錠剤、懸濁液、懸濁液用粉末、クリーム、経皮吸収パッチ、デポ剤などの適切な投薬処方物に処方するために、１つ以上の任意の賦形剤と組み合わされる。
【０１６０】
当該分散体はまた、当該フェンレチニドまたはその類似体の活性を有利に、実質的に変化させない方法で、その他の投薬形態成分に添加できる。
【０１６１】
一般に、界面活性剤、ｐＨ調整剤、充填剤、基質材料、錯化剤、可溶化剤、潤滑剤、滑剤、酸化防止剤などの賦形剤は、当該組成物の特性に悪影響を与えずに、通常の目的に対して及び通常の用量で使用されて良い。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８版、１９９０）を参照のこと。
【０１６２】
酸、塩基、または緩衝液などのｐＨ調整剤の添加は、当該組成物の分解を遅らせ（例えば、その基質ポリマーが、陰イオン性の場合には、クエン酸またはコハク酸などの酸）または、別の方法として、当該組成物の分解を高める（例えば、その基質ポリマーが、陽イオン性の場合には、酢酸ナトリウムまたはアミンなどの塩基）、のに有利であろう。
【０１６３】
従来の基質材料、錯化剤、可溶化剤、充填剤、希釈剤、錠剤の破壊剤（崩壊剤）、防腐剤、懸濁剤または増粘剤、固結防止剤、または結合剤はまた、それ自体が当該組成物の一部として添加されて良く、または湿式若しくは機械式またはその他の手段で粒子化されて添加されて良い。これらの材料は、当該組成物に、８０または９０ｗｔ％まで含まれて良い。
【０１６４】
基質材料、充填剤、または希釈剤の例示には、非限定的に、乳糖、マンニトール、キシリトール、微結晶質セルロース、リン酸水素カルシウム  （無水及び二水和物）、デンプン、及びそれらの任意の組み合わせを含む。
【０１６５】
崩壊剤の例示には、非限定的に、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、及びクロスカルメロースナトリウム、ならびにＣＲＯＳＰＯＶＩＤＯＮＥ（登録商標）（ＢＡＳＦ  社から入手可能）の商品名で販売されているものなどの、架橋形態のポリビニルピロリドン、及びそれらの任意の組み合わせを含む。
【０１６６】
結合剤の例示には、非限定的に、メチルセルロース、微結晶質セルロース、デンプン、及びグアーガム、トラガントなどのガム、ならびにそれらの任意の組み合わせを含む。
【０１６７】
潤滑剤の例示には、非限定的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、及びそれらの任意の組み合わせを含む。
【０１６８】
滑剤の例示には、非限定的に、金属ケイ酸塩、二酸化ケイ素、高脂肪酸金属塩、金属酸化物、アルカリ土類金属塩、及び金属水酸化物を含む。防腐剤の例示には、非限定的に、亜硫酸塩  （酸化防止剤）、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、安息香酸ナトリウム、及びそれらの任意の組み合わせを含む。
【０１６９】
懸濁剤または増粘剤の例示には、非限定的に、キサンタンガム、デンプン、グアーガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、シリカゲル、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、二酸化チタン、及びそれらの任意の組み合わせを含む。
【０１７０】
固結防止剤または充填剤の例示には、非限定的に、酸化ケイ素、乳糖、及びそれらの任意の組み合わせを含む。
【０１７１】
可溶化剤の例示には、非限定的に、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びそれらの任意の組み合わせを含む。
【０１７２】
酸化防止剤の例示には、非限定的に、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、４−ヒドロキシメチル−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（ＨＭＢＰ）、２，４，５−トリヒドロキシ−ブチロフェノン（ＴＨＢＰ）、没食子酸プロピル（ＰＧ）、没食子酸トリアミル、没食子酸（ＧＡ）、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、酢酸トコフェロールなどのフェノール系酸化防止剤、Ｌ−アスコルビン酸  （ビタミンＣ）、Ｌ−アスコルビン酸パルミチン酸、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸、チオグリコール酸（ＴＧＡ）、パルミチン酸アスコルビル（ＡＳＰ）などの還元剤、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及び  チオグリセロールなどの亜硫酸系酸化防止剤、ならびにエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）二ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、メチオニン、エリソルビン酸及びレシチン、ならびにそれらの任意の組み合わせなどのその他の薬剤を含む。１つの実施形態において、当該処方物は、酸化防止剤の組み合わせを含む。１つの実施形態において、当該処方物は、ＢＨＡとＢＨＴの組み合わせを含む。１つの実施形態において、当該処方物は、アスコルビン酸を含む。
【０１７３】
賦形剤のその他１つの分類は、任意で、約０から約１０ｗｔ％の量で存在する、界面活性剤である。適切な界面活性剤には、非限定的に、脂肪酸及びスルホン酸アルキル、塩化ベンザルコニウム（ＨＹＡＭＩＮＥ（登録商標）１６２２、Ｌｏｎｚａ，Ｉｎｃ．，Ｆａｉｒｌａｗｎ，Ｎ．Ｊ．から入手可能）、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ＤＯＣＵＳＡＴＥ  ＳＯＤＩＵＭ、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｓｐｅｃ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．から入手可能）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ  Ｉｎｃ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌ．から入手可能、ＬＩＰＯＳＯＲＢ（登録商標）Ｏ−２０、Ｌｉｐｏｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．，Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  Ｎ．Ｊ．から入手可能、ＣＡＰＭＵＬ．ＴＭ．ＰＯＥ−０、Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．，Ｊａｎｅｓｖｉｌｌｅ，Ｗｉｓ．から入手可能）などの市販の界面活性剤、及びタウロコール酸ナトリウム、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、レシチン、及びその他のリン脂質ならびにモノ−及びジグリセリドなどの天然界面活性剤、ならびにそれらの任意の組み合わせを含む。そのような材料は、例えば、濡れ性を促進することによって溶解速度を高め、あるいは、当該投薬形態からの薬剤放出速度高めるために、採用されて良い。
【０１７４】
顔料、潤滑剤、香料剤、保湿剤、溶解遅延剤、吸収加速剤、湿潤剤、吸収剤、及びその他の当技術分野で公知のものを含む、その他の従来からの賦形剤が、本発明の組成物に採用されて良い。例えば、顔料、潤滑剤、香料剤などの賦形剤は、当該組成物の特性に悪影響を与えずに、通常の目的に対して及び通常の用量で使用されて良い。
【０１７５】
医薬組成物に一般的に添加されるその他の成分には、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩、及びクエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウムなどの有機塩を含む。
【０１７６】
１つの実施形態において、本発明の非晶質固体分散体は、崩壊剤、例えば、クロスカルメローセ  （Ｓｏｌｕｔａｂ（登録商標））などのナトリウム架橋カルボキシメチルセルロースと組み合わされる。崩壊剤のその他の例示には、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、及びそれらの任意の組み合わせを含む。１つの実施形態において、当該崩壊剤は、重量で約２から約１０％、例えば、約３から約８％、または約４から約６％の量で存在する。
【０１７７】
１つの実施形態において、本発明の非晶質固体分散体は、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムと組み合わされる。潤滑剤その他の例示には、タルク、二酸化ケイ素、ステアリン酸、及びフマル酸ステアリルナトリウムを含む。１つの実施形態において、当該潤滑剤は、重量で約０．５から約２％、例えば、約０．８から約１．２％または約１％の量で存在する。
【０１７８】
１つの実施形態において、本発明の非晶質固体分散体は、充填剤または希釈剤、例えば、微結晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−１０２など）、及び／または無水リン酸水素カルシウム（Ｅｎｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標））と組み合わされる。充填剤または希釈剤のその他の例示には、結晶質セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプン、乳糖、マンニトール、糖、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ゼラチン、おびそれらの任意の組み合わせを含む。１つの実施形態において、当該充填剤または希釈剤は、重量で約２０から約４５％、例えば、約３０から約４０％、例えば約３５％の量で存在する。
【０１７９】
本発明の非晶質固体分散体は、非限定的に経口、鼻腔内、直腸、膣内、経皮、口腔、皮下、静脈内、及び経肺を含む、多様な経路による投与に対して、多様な投薬形態で使用されて良い。
【０１８０】
特定の実施形態において、本明細書に開示の当該非晶質固体分散体は、経口投薬処方物として処方される。経口投与に適した処方物は、各々が所定量の有効成分を含み、カプセル、オブラート包剤、丸薬、錠剤、トローチ剤（通常ショ糖及びアカシアまたはトラガントである香料基剤を使用）、粉末、顆粒、または水溶液または非水溶液での溶液または懸濁液として、または万能薬若しくはシロップとして、またはのど飴（ゼラチン及びグリセリン、またはショ糖及びアカシアなどの不活性基材を使用）などの形態であって良い。組成物はまた、ボーラス投与で、舐剤で、またはペースト状で投与されて良い。
【０１８１】
１つの実施形態において、本発明の経口投薬形態は、錠剤である。錠剤は、任意で１つ以上の副成分と共に、圧縮成形または型成形で製造されて良い。圧縮成形錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤、界面活性または分散剤を使用して調合されて良い。型成形錠剤は、不活性希釈剤で湿らせた粉体の阻害薬の混合物を、適切な機械で成形することにより製造されて良い。
【０１８２】
糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒などの、錠剤及びその他の固形投薬形態は、医薬処方分野では公知の腸溶性コーティング及びその他のコーティングなどの、コーティング剤及びシェル剤と共に、任意で切れ目を入れまたは調合されて良い。それらはまた、例えば、望ましい放出プロファイルを与えるために、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、その他のポリマー基質、リポソーム、及び／または微粒子を変動した比率で使用して、低速のまたは制御された有効成分の放出を与えるように処方されて良い。それらは、例えば、細菌−固定フィルターなどで、または使用の直前に、滅菌水またはいくつかのその他の殺菌注入媒体中で溶解が可能な、滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより、滅菌されて良い。これら組成物はまた、任意で不透明剤を含んで良く、及び有効成分のみを放出する、または好ましくは、任意で、遅れて消化管の特定部位で放出する、組成物であって良い。
【０１８３】
本明細書に開示する経口投薬処方物のいくつかの実施形態において、当該非晶質固体分散体は、重量で約１０から約９０％、約２０から約８０％、約３０から約６０％、または約４５から約５５％の量で、または本明細書に提供される値内の他の範囲で存在する。
【０１８４】
１つの実施形態において、本発明の非晶質固体分散体またはその投薬処方物は、対応するフェンレチニドのコーン油懸濁液、例えば、ラットなどの動物モデルで測定されたＡＵＣ（０−４８）及び／またはＣｍａｘ値によって示される、正規化されたフェンレチニドの血漿ＡＵＣ（０−４８）及び／またはＣｍａｘ値と比べて、少なくとも１．５倍（さらなる実施形態においては、少なくとも２、２．５、３、または４倍）のフェンレチニド（またはその類似体）の血漿ＡＵＣ（０−４８）及び／またはＣｍａｘ値をもたらす。
【０１８５】
当該非晶質固体分散体及びその投薬処方物の使用
本明明細書に開示の非晶質固体分散体及びその投薬処方物は、フェンレチニドまたはフェンレチニド類似体の投与によって予防または治療に供せられる、任意の疾患／症状の１つ以上の兆候及び／または重症度の予防または治療（例えば、緩和）に対して使用されて良い。例えば、本発明の分散体または投薬形態によって予防または治療されて良い症状には、ＷＯ  ２００２／０５８６８９に開示されるものなどの、過剰増殖性障害、悪性腫瘍及び腫瘍（例えば、固形腫瘍、がん）を含む。そのような過剰増殖性障害、悪性腫瘍及び腫瘍には、非限定的に、乳がんなどの悪性疾患、骨肉腫、血管肉腫、線維肉腫及びその他の肉腫  （例えば、ユーイング肉腫、カポジ肉腫）、白血病、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）、副鼻腔腫瘍、卵巣、尿管、膀胱、前立腺などの泌尿生殖器がん、大腸、食道及び胃がんならびにその他の消化器がん、肺がん（非小細胞肺がん）、骨髄腫、膵臓がん、肝臓がん、腎臓がん、内分泌がん、皮膚がん（悪性黒色腫、基底細胞がんなど）、頭頸部がん及び脳または中枢及び末梢神経  （ＣＮＳ）系腫瘍、神経膠腫及び神経芽細胞腫を含む、悪性または良性の腫瘍を含む。
【０１８６】
フェンレチニドの投与により予防または治療に供される疾患／症状の例にはまた、前がん病変及び骨髄異形成疾患などの非腫瘍性または非悪性の過剰増殖性障害、子宮頸上皮内がん、ガードナー症候群などの家族性の腸ポリポーシス、口腔白板症、組織球症、ケロイド、血管腫、過剰増殖性動脈狭窄、炎症性関節炎、角化亢進、及び関節炎を含む丘疹鱗屑性発疹を含む。いぼなどのウイルス性過剰増殖性障害、及びエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）−誘発疾患（すなわち、伝染性単核症）、瘢痕形成などもまた含まれる。
【０１８７】
本発明の非晶質固体分散体または投薬形態によって予防または治療されて良いその他の疾患／症状には、国際特許公開番号ＷＯ  ２００５／０８４６５７、ＷＯ  ２００７／０６８１１６及びＷＯ  ２００９／１０３１０６で考察されているもの、例えば、嚢胞性線維症、アレルギー性喘息などの上気道の炎症に関連する症状、脂質や脂肪酸不均衡  （ＤＨＡ／ＡＡ不均衡）  に関連する疾患または症状、上気道の感染症（例えば、日和見感染症）を含み（例えば、インフルエンザ菌、緑膿菌、肺炎球菌、化膿連鎖球菌、結核菌、カンジダ・アルビカンスまたはアスペルギルス・フミガーツス）、及び骨疾患  （骨減少症、または骨粗鬆症）、同時に、神経障害（例えば、脊髄損傷）及び神経変性疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、及びハンチントン病）などの、神経炎症及び／または小膠細胞の活性化に関連する神経疾患または症状を含む。本発明の噴霧乾燥した非晶質固体分散体または投薬形態によって予防または治療されて良いその他の疾患／症状には、国際特許公開番号ＷＯ  ２００９／１１４１３６で考察されているもの、例えば、ＨＩＶ／ＡＩＤＳに関連する症状、アレルギー性脳脊髄炎、魚鱗癬、及び糖尿病及び肥満などの代謝症状、同時に、非限定的に、乾燥型で加齢に伴う黄斑変性症（ＡＭＤ）、シュタルガルト病を含む、各種の加齢黄斑変性及びジストロフィなどの、国際特許公開番号ＷＯ  ２０１２０７８５２５に記載されている眼の症状を含む。
【０１８８】
本発明の非晶質固体分散体または投薬形態によって予防または治療されて良いその他の疾患／症状には、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、西ナイルウイルスまたは日本脳炎ウイルスなど、フラビウイルスによって引き起こされるウイルス感染症、若しくはチクングニアウイルス（ＣＨＩＫＶ）によって引き起こされる感染症などの、国際特許公開番号ＷＯ  ２０１４／１６９３５５で考察されているものを含む。
【０１８９】
本発明の固体分散体及びその投薬処方物（またはそれらの組み合わせ）は、単独でまたは前述の疾患及び／または症状（例えば、がん、嚢胞性線維症、脊髄損傷または神経変性疾患／症状、代謝疾患／症状、眼症状）またはそれらに関連する影響（例えば、痛み）の、予防及び／または治療に現在使用されている、その他の治療薬及び／または栄養補給食品及び／または栄養補助食品と組み合わせて（すなわち、投与前に、その後に、または同時に）使用されて良いことが意図されている。
【実施例】
【０１９０】
以下の非限定的な実施例によって、本発明をさらに詳細に説明する。
【０１９１】
実施例１：材料と方法
処方のアプローチ
試薬
表１に、本研究に使用した材料の説明を提供する。全ての材料を、室温（ＲＴ）で保管した。
【表１】
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【０１９２】
処方物のアプローチ
乾式ブレンド：Ｌ２１５−０１００１及び００２（表２）は、フェンレチニドの乾式ブレンド粉末処方物（４０％）である。最初に、全ての成分を、３０メッシュのふるいにかけ、潤滑剤無しで、Ｖ−ブレンダーを使用して、２５ｒｐｍで３分間混合した。潤滑剤を添加し、２分間混合した。その最終混合品を、カプセル当たりフェンレチニドの５及び１００ｍｇ相当量にして封入した。
【表２】
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【０１９３】
溶融造粒：Ｌ２１５−０１００３（表３）を、溶融造粒法で調合した。粉末化した成分を、３０メッシュのふるいにかけ、乳鉢／乳棒を使用して２分間混合し、約５０℃で、溶融Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）に分散させた。その混合物を、乳鉢と乳棒を使用して均質化した。その混合塊を、２０メッシュのふるいにかけて、均一なサイズの粒子を得た。潤滑剤を添加し、２分間混合した。その最終混合品を、カプセル当たりフェンレチニドの５ｍｇ（ラットの薬物動態試験用として）及び１００ｍｇ相当量にして封入した。
【表３】
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【０１９４】
脂質ベース分散体：脂質ベース処方物（ロットＬ２１５−０１００４ａから００４ｃ）を、表４に提供する。６０℃で、溶融キャリアーに、フェンレチニド（４０％）を分散した。その混合物を、精力的に混合し、カプセル当たりフェンレチニドの５ｍｇ及び１００ｍｇ相当量にして封入した。
【表４】
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【０１９５】
固体分散体：フェンレチニド（活性医薬成分、ＡＰＩ）の固体分散体を、噴霧乾燥で得た。４００ｍｌのメタノール／ジクロロメタン（５０／５０  ％ｖ／ｖ）系溶媒にＡＰＩ／ポリマー（８ｇ／１２ｇ）を溶解して、この噴霧乾燥の溶液を調合した。１．２ｍｍ口径ノズル、約１８ｍｌ／分の供給速度、７０℃の入口温度、３１〜４０℃の出口温度、１．５ｋｇ／ｃｍ２の微粒子化エアー圧、及び０．４０ｍ３／分のエアー流速の操作パラメーターを伴う、モデルＧＡ３２  Ｙａｍａｔｏ（商標）実験用スプレードライヤを使用して、その溶媒を蒸発させた。その噴霧乾燥した材料を、Ｉｓｏｔｅｍｐ（登録商標）真空オーブン、モデル２８１Ａ中で、４０℃及び−５０ｋＰａにおいて２時間、二次乾燥を行った。この噴霧乾燥した中間体（ＳＤＩ）（ロットＬ２１５−０１００５ａから００５ｃ、表５）を、カプセル当たりフェンレチニドの５及び１００ｍｇ相当量にして封入した。
【表５】
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【０１９６】
スラッギングによる乾式造粒（ＤＧ）：試作品の調合の前に、ロットＬ００５ｂで使用したのと同じプロセスで、ＳＤＩの新規バッチを製造した（ロットＬ２１５−０１００６ｂ、表６）。Ｌ２１５−０１００６ｂ（表６）：噴霧乾燥のプロセスを、ロットＬ２１５−０１００５ｂで記述したように実施した。
【表６】
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【０１９７】
ロットＬ２１５−０１００６ｂからの噴霧乾燥中間体（ＳＤＩ）材料を使用したスラッギングにより、フェンレチニドの試作処方物を調合した。
【０１９８】
Ｌ２１５−０１００７（表７）：そのスラッグ（３５０−４５０ｍｇ／１２ｍｍ／４−６ｋｐ）を、１２ｍｍの丸形の標準的な凹型治具で、Ｃａｒｖｅｒ（登録商標）（モデルＣ）油圧ハンドプレスを使用して圧縮した。２０メッシュのふるいにかけて、当該顆粒を得た。その特上の顆粒成分と顆粒化材料を、２５ｒｐｍで２分間混合した。潤滑剤を添加し、及びさらに２分間混合した。その粉体を、カプセル当たりフェンレチニドの２．５及び１００ｍｇ相当量にして封入した。
【表７】
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【０１９９】
Ｌ２１５−０１００８（表８）：そのスラッグ（約５００ｍｇ／９．０×２１．５ｍｍ／２−６ｋｐ）を、９．００×２１．５０ｍｍのカプセル型治具で、ロータリー錠剤機ＳＶＩＡＣ  ＰＲ６を使用して圧縮した。２０メッシュのふるいにかけて、当該顆粒を得た。その特上の顆粒成分と顆粒化材料を、２５ｒｐｍで２分間混合した。潤滑剤を添加し、さらに２分間混合した。その最終ブレンド品を、カプセル当たりフェンレチニドの１００ｍｇ相当量にして封入した。これらのカプセルを、プラスチック瓶に封入し、及び将来の使用に備えて５℃で保管した。プラセボをドライブレンドで調合し（Ｌ２１５−０１００８Ｐ）、粉末形態で保管した。
【表８】
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【０２００】
固体分散体の改良／最適化
溶媒系の最適化
フェンレチニド／ＰＶＰ  Ｋ３０の４０／６０％ｗ／ｗ混合物の溶解性を、最初に様々な割合のエタノール／ジクロロメタン中で、目視で評価した。その後、１５ｇの合計バッチサイズに対して、エタノール／ジクロロメタンの９０／１０  ｖ／ｖ（Ｌ２１５−０１００９Ａ）、５０／５０  ｖ／ｖ（Ｌ２１５−０１００９Ｂ）及び１０／９０  ｖ／ｖ（Ｌ２１５−０１００９Ｃ）系中に、７．５％で溶解したフェンレチニド／ＰＶＰ  Ｋ３０の４０／６０％ｗ／ｗ混合物から、噴霧乾燥中間体（ＳＤＩ）を生産した。１．２ｍｍ口径ノズル、約９〜１５ｍｌ／分の供給速度、１．５ｋｇ／ｃｍ２の微粒子化エアー圧、及び０．３５〜０．５５ｍ３／分のエアー流速の操作パラメーターを伴う、モデルＧＡ３２  Ｙａｍａｔｏ（商標）実験用スプレードライヤを使用して、その溶媒を蒸発させた。出口温度を５０〜６５℃に維持するために、その溶媒系に従って入口温度を調節した。したがって、ロットＬ２１５−０１００９Ａ、００９Ｂ及び００９Ｃの各々に対して、１００、８５、及び７０℃の入口温度を使用した。
【０２０１】
溶媒系の最適化
フェンレチニド及びＰＶＰ  Ｋ３０の４０／６０％ｗ／ｗの量を、２００ｍｌのジクロロメタンに、その溶液が飽和するまで、連続して添加した。その溶液粘度が増加したため、２０％ｗ／ｖ（４０ｇ）の合計固体量で、フェンレチニド及びＰＶＰ  Ｋ３０の添加を止めた。その溶液を、１１〜１５ｇ／分の供給速度、７５℃の入口温度、４５〜４８℃の出口温度、０．１〜０．３ＭＰａの微粒子化エアー圧、及び０．４０ｍ３／分のエアー流速の加工パラメーターで、噴霧乾燥した（ロットＬ２１５−０１０１０）。
【０２０２】
スケールアップ
１００ｇのフェンレチニド及び１５０ｇのＰＶＰ  Ｋ３０を、２０００ｍｌのジクロロメタンに溶解して、ロットＬ２１５−０１０１１を調合した。その溶液を、２０ｇ／分の供給速度、８０℃の入口温度、５０〜５４℃の出口温度、０．１５ＭＰａの微粒子化エアー圧、及び０．４５〜０．４８ｍ３／分のエアー流速の加工パラメーターで、噴霧乾燥した。各約１０００ｇのスプレー溶液で、その噴霧乾燥プロセスを止め、その製品容器中のＳＤＩを収集した。当該噴霧乾燥材料を、Ｉｓｏｔｅｍｐ（登録商標）真空オーブン、モデル２８１Ａ中で、室温で及び−１５ｉｎＨｇにおいて１６時間、二次乾燥を行った。
【０２０３】
ＳＤＩ／賦形剤の直接封入
ＳＤＩ／賦形剤のブンレンド品のロットＬ２１５−０１０１２Ａ及びＢ（１２５及び１５０カプセルのバッチサイズ、表９）を、半自動Ｓｃｈａｅｆｅｒ（登録商標）ＳＴＩ−１０カプセル充填機を使用して、００ＨＧＣに直接封入した。このＳＤＩ、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）−１０２及びＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）を、１．０ｑｔのＶ−ブレンダー中で、２５ｒｐｍで５分間混合した。そのブレンド品を、６００μｍのふるいにかけ、及びＶ−ブレンダーに戻した。事前に６００μｍのふるいにかけたクロスカルメロースを、そのＶ−ブレンダーに添加し、及び２５ｒｐｍで５分間混合した。最後に、事前に６００μｍのふるいにかけたステアリン酸マグネシウムを、そのＶ−ブレンダーに添加し、２５ｒｐｍで２分間混合した。そのカプセル体に、手で充填した。分析のために、プラセボ処方物のロットＬ２１５−０１０１３Ｐ（表１０）を、ロットＬ２１５−０１０１２で前述したように調合した。
【表９】
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【表１０】
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【０２０４】
短期安定性の研究
サンプルを、５℃、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで、ＨＤＰＥ容器に入れて蓋を密閉し、処方物ロットＬ２１５−０１０１２Ｂの短期間の安定性試験を開始した。各測定時間（０．５及び１ヶ月）で、試料はアッセイ及び関連物質、水分量（カールフィッシャー法）、結晶状態（ＸＲＰＤ）及び溶解プロファイルに関して評価した。
【０２０５】
ＡＰＩ、ＳＤＩ及び試作品の特徴評価
この研究で産出したＡＰＩ、ＳＤＩ及び試作品を、以下の適切な性質を評価して、特徴付けた。
・アッセイ及び関連物質
・結晶状態（粉末Ｘ線回折、ＸＲＰＤ）
・示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
・溶解度
・残留溶媒
・走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）
・熱重量分析（ＴＧＡ）、及び
・粘度。
【０２０６】
アッセイ及び関連物質
フェンレチニドのアッセイ及び関連物質を、以下のシステムを使用したＨＰＬＣで定量した。
ＨＰＬＣシステム：
ＨＰＬＣカラムは、そのカラムを使用する前に、少なくとも３０分は平衡化する。
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）ＯＤＳ−２，２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、  
カラム温度：２５℃、  
トレイ温度（Ｔｒａｙ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）：２０℃、
注入容積：５μＬ、
移動相：Ａ：ＴＦＡ／Ｈ２０緩衝液  ｐＨ３．０対ＡＣＮが２０：８０、Ｂ：ＣＡＮ（勾配を参照）、
流量：２．０ｍＬ／分、
検出器の波長：３６０ｎｍ、
作動時間：３５分、
保持時間：〜８分（フェンレチニド）、
サンプル希釈剤：水に８０％のアセトニトリル、
【表Ａ】
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【０２０７】
結晶状態（粉末Ｘ線回折、ＸＲＰＤ）（ＵＳＰ規定＜９４１＞、米国薬局方３４版。米国薬局方協会。Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ．ＭＤ．２０１１）
その結晶状態を、Ｂｒｕｋｅｒ（登録商標）Ｄ２  ＰｈａｓｅｒＸ線回折装置を使用して、Ｌｙｎｘｅｙｅ（登録商標）検出器、２θの範囲が５〜４０°にわたり、２θが、０．１秒のステップ時間で０．０４°の増加（２θのスキャン速度が、２４°／分）でのＣｕ  Ｋα照射（λ＝１．５４０６Å）、１．０ｍｍスリット開口部及び８ｍｍ検出口を伴う条件下で、Ｘ線回折（ＸＲＤ）により考察した。そのサンプルを、その分析の間、１５ｒｐｍの一定回転速度を保った、低容量サンプルホルダーを使用して、分析した。
【０２０８】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）（ＵＳＰ規定＜８９１＞、米国薬局方３４版。米国薬局方。Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ．ＭＤ．２０１１）
ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社のＱ２０  ＤＳＣを使用して、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を実施した。最初にそのサンプルを、２０℃で５分間平衡化し、５０ｍｌ／分の窒素パージの下で、１０℃／分の速度で２５０℃まで加熱した。そのサンプルを、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社のＴｚｅｒｏ（登録商標）密封アルミニウム容器を使用して、分析した。
【０２０９】
溶解
フェンレチニド溶解プロファイル形態の試作品を、ＵＳＰ適合II 型（パドル型、１００ｒｐｍ、３７℃）及び以下のシステムを用いるＨＰＬＣを使用して、特徴を評価した。６０分で２００ｒｐｍの傾斜回転を、１５分間適用した。その溶解溶媒（９００ｍＬ）は、２％ＳＤＳを含む０．１ＮのＨＣｌ、２％ＳＤＳを含むｐＨ６．８のリン酸緩衝液または２％ＳＤＳを含むｐＨ８．０のリン酸緩衝液であった。
溶解システム：
６つの容器をもつ、これらの条件に設定された調整済み温浴槽を使用。
媒体：９００ｍｌ、
浴槽温度：３７℃±０．５℃、
装置：ＵＳＰ適合ＩＩ型装置（パドル型）、
スピード：１００ｒｐｍ、
サンプリング時間：１０、２０、３０、６０分＋２００ｒｐｍ傾斜回転で１５分間、
サンプリング容積：１ｍｌ、
フィルター：４５μｍのポリエチレン、
ＨＰＬＣシステム：
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）ＯＤＳ−２、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、
カラム温度：２５℃、
トレー温度（Ｔｒａｖ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）：２０℃、
注入容積：５μＬ、
移動相：  均一溶媒３０％の移動相Ａ／７０％の移動相Ｂ、
流量：２．０ｍＬ／分、
検出器の波長：３６０ｎｍ、
作動時間：６分、
保持時間：〜４分（フェンレチニド）
【０２１０】
残留溶媒
フェンレチニドＳＤＩまたは試作品中の残留溶媒量は、以下のシステム（ＵＳＰ規定＜４６７＞残留溶媒に基づく）を使用してガスクロマトグラフィーで定量した。
装置：
カラム：ＤＢ−６２４、３０ｍ×０．３２ｍｍ、膜厚１．８μｍ、モード：定流量、カラム流量：３．０ｍＬ／分（線形速度４４ｃｍ／ｓ）。
オーブンプログラム：初期温度：３５℃、初期の保持温度：５．０分、傾斜プログラム＃１：２６０℃まで３０℃／分、保持時間１５分。
検出器（ＦＩＤ）：温度：２６０℃、水素流量：３０ｍＬ／分、エアー流量：３００ｍＬ／分、補給：３０ｍＬ／分の窒素。
入口（スプリット有／スプリット無）：モード：スプリット無、２２４ｍＬ／分のベント流量＠０．１０分、温度：２６０℃、キャリアーガス：ヘリウム、ガス制御パラメーター：２分後で１５．０ｍＬ／分。
注入器のパラメーター：リンス溶媒：Ａ＝ＤＭＳＯ、Ｂ＝メチルピロリドン、予備注入洗浄：溶媒Ｂで３回及びサンプルで２回、サンプル注入：シリンジ押出しで３回、次いで１μＬの注入容積、後注入洗浄：溶媒Ａで１０回及び溶媒Ｂで１０回。
【０２１１】
走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）
後方散乱電子（ＢＳＥ）または二次電子（ＳＥＩ）検出器を使用した、ＪＥＯＬ  ＪＳＭ−６０１０ＬＶ  ＩｎＴｏｕｃｈＳｃｏｐｅ（登録商標）走査型電子顕微鏡により、様々な倍率で、粒子の形態及び表面特性を調べた。６０から７０Ｐａの圧力下で、１．５から２０．０ｋＶ間の加速電圧で、画像を得た。サンプルを、両面に炭素の導電性テープを使用した金属スタブ（ｓｔｕｂｓ）上に置いた。
【０２１２】
熱重量分析（ＴＧＡ）（ＵＳＰ規定＜８９１＞。米国薬局方３４。米国薬局方協会。Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ．ＭＤ．２０１１）
ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社のＱ５０熱重量分析機を使用して、２０℃から５００℃の範囲にわたって、１０℃／分のスキャン速度で、熱重量分析を実施した。そのサンプルを、窒素雰囲気下（６０ｍｌ／分）で、開口型のプラチナるつぼ中で加熱し、温度の関数として、その重量減少を記録した。
【０２１３】
粘度
その溶液粘度を、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ（登録商標）ＤＶ−ＩＩ＋粘度計を使用して、室温の１００ｒｐｍで決定した。
【０２１４】
実施例２：カプセル封入
フェンレチニドの２．５及び５．０ｍｇの試作処方物を、動物を使った薬物動態（ＰＫ）研究に使用した。充填漏斗／スタンドを使って、９号カプセルに手で詰めて、カプセルを作成した。００号のカプセルに封入したロット００５ａから００５ｃ及び００７ａから００７ｃを除いて、１号カプセルに、１００ｍｇのフェンレチニドを手で詰めた。観測された重量変動が、３％ＲＳＤ以下だったので、十分な薬剤含有量の均一性が期待された。
【０２１５】
実施例３：分析試験
フェンレチニドの１００ｍｇの試作処方物を、アッセイ、関連物質、及び溶解速度について試験した。サンプル調合と共に得られた結果を以下に示す。
【０２１６】
ストレートなＡＰＩに対して得られた結果によると、不純物の総量は、製造及び分析試験の間のそのサンプルの調合に関連しているように思われる（表１１）。異なるレベルの不純物が、抽出溶媒によってＡＰＩの同じロットから、及び同じ溶媒のＡＰＩの２ロットからのサンプルに観察された。最も少ない関連物質は、溶媒としてメタノールを使用したＡＰＩのロット１に観察された。
【表１１】
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【０２１７】
処方物ロットＬ２１５−０１００１から００５ｃ
２つの異なるサンプル調合法を使用して、アッセイ及び関連物質の結果を得た。
【０２１８】
処方物００１から００４について得られた結果は、サンプル調合によって著しい差異を示した。全てのカプセル処方物に対して、溶媒系として水２０％対ＡＣＮ８０％を使用したものが、より良い結果となった（表１２）。さらに、処方物及びＡＰＩ（表１１）は、類似した不純物のプロファイルを示した。
【０２１９】
全てのＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４含有処方物（ロット００３及び００４ａ、ｂならびにｃ）に対して、ＮＭＴが５０％の試料結果を得た。溶媒系として水２０％対ＡＣＮ８０％を使用した場合、関連物質の総量は、０．６８から０．８５％の間であった（表１３及び１４）。
【０２２０】
固体分散体処方物（ロット００５ａ、ｂ及びｃ（表１７））に対して、抽出溶媒系として水２０％対ＡＣＮ８０％を使用して、約９８％のアッセイ及び約１％の関連物質が得られた。水２０％対ＡＣＮ８０％での調合品は、試験しなかった。
【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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そのカプセルを溶解するのに水を使用しサンプル調合、次いで、最終比率が水２０％対ＭｅＯＨ８０％になるように、メタノールの容積で調整し完了。
【０２２１】
処方物ロットＬ２１５−００７ａから００７ｃ
フェンレチニドの（４０％）／Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ−２９／３２（６０％）の噴霧乾燥中間体（ＳＤＩ）材料の乾式造粒により、ＳＤＩ−ＤＧ処方物のロット００７ａから００７ｃを得た。
【０２２２】
そのカプセルを溶解するのに水を使用し、次いで、最終比率が水２０％対ＡＣＮ８０％になるように、アセトニトリルの容積で調整して、それらのサンプル調合を完了した。いくつかの重複サンプルにおいて、その賦形剤が、そのサンプル溶液中で凝集体を形成したが、その再現アッセイサンプルのばらつきとして考慮されて良い。
【０２２３】
ストレートＡＰＩ（表１１）との比較で、約１％の不純物の増加を伴う３処方物のすべてにおいて、アッセイ値及び関連物質の総量を比較して、その結果を示した（表１８）。さらに、これらの処方物を、ストレートＡＰＩ及びＳＤＩ処方物のロット００５ａ、００５ｂ及び００５ｃと比較した場合、異なる関連物質プロファイルを示した。
【０２２４】
異なる溶解媒体を使用した、溶解試験を行った。酸性溶媒中において、１時間では、放出が記録されなかった。ｐＨ６．８において、６７から７８％の間の当該薬剤が、６０分以内に放出された。この溶解速度は、ほとんどその充填剤（乳糖または無水リン酸水素カルシウム）の水溶性に基づいており、崩壊剤としてのクロスカルメロースの存在によるものではなかった。
【表１８】
0006649378.tif 000023
0006649378.tif 000024
【０２２５】
実施例４：ＳＤＩ−処方物ロットＬ２１５−０１００５ａ、Ｌ２１５−０１００５ｂ及びＬ２１５−０１００５ｃの結晶状態
図１は、共沈殿物として使用したポリマーとは関係なく、非晶質ＳＤＩが産出されたことを示している。当該噴霧乾燥の非晶質固体分散体処方物（噴霧乾燥中間体）の物理的安定性を、ＸＲＰＤで評価した。製造後（Ｔ＝０）及び５℃での保管（アンバー色ガラス瓶中の粉末塊）の３．５ヶ月後に、ロットＬ２１５−０１００５ａ、００５ｂ及び００５ｃを試験した。図１３に示すように、その非晶質形態は、保管の間、安定的に保持されていた。冷蔵条件での５０日後に、ロットＬ２１５−０１００６ｂの試験を行い、及び当該薬剤が、非晶質状態を維持していることを示す。
【０２２６】
実施例５：ラットにおける、処方物ロットＬ２１５−０１００２、Ｌ２１５−０１００３、Ｌ２１５−０１００４ｂ、Ｌ２１５−０１００４ｃ、Ｌ２１５−０１００５ｂ及びＬ２１５−０１００５ｃの薬物動態研究
本研究の目的は、さらなる最適化のために、最良の試作品を選択する目的で、ラットに経口投与した後の、フェンレチニドの６試作処方物の薬物動態プロファイルを決定することであった。
研究手順
・動物：Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ社、雄ラット、各処方物に対してｎ＝３、
・投与法：経口カプセル投与（２×５ｍｇ）、
・ＰＫ測定時間：０、０．５、１、２、７、１４及び２４時間（０．５ｍｌ／測定時間を、Ｋ２ＥＤＴＡに採取）
【０２２７】
この研究は、ｔｈｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｎａｔｉｏｎａｌｅ  ｄｅ  Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｑｕｅ（ＩＮＲＳ）の、ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｒｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  ｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｅ（ＣＮＢＥ）  で実施した。フェンレチニドの経口処方物の６つの異なる試作品を、９号セルロースカプセル（６カプセル／処方物）にて調合した。各処方物毎（重量３２６〜３６５．７ｇ）に３匹のラットに、一晩の断食後、特殊な送達シリンジを使用して、２カプセルずつを投与した。  
【表Ｂ】
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【０２２８】
血液サンプルを、頸静脈の穿刺サンプル（０．５ｍｌ／サンプル）で採取し、及び得られた血漿を、ラバルにあるＭｓＰｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．，によって（ＨＰＬＣで）分析した。その分析法の詳細は、以下の通りである。
ＨＰＬＣ−ＵＶによる、血漿サンプル中のフェンレチニド含有量の分析
原則：
この原則は、Ｃ１８逆相及び３６０ｎｍでのＵＶ検出機能をもつＨＰＬＣを使用して、当該処方物を保持することである。
定義：
ＭＰ＝移動相、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＨＣｌ＝塩酸、ＲＴ＝室温、％ＲＳＤ＝相対標準偏差％、％ＲＤ＝相対偏差％、
Ｃまたは［］＝ｐｇ／ｍｌでの濃度、ｗｓ＝サンプル重量、Ｖ＝サンプル調合の容量、Ａｅ＝サンプルの応答、Ａｓ＝標準の応答、Ｄ＝希釈要因、Ｓ／Ｎ＝シグナル対ノイズ比、
４−ＨＰＲ＝フェンレチニド、４−ＭＰＲ＝Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチナミド、
材料：
Ｃ１８のＩｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３を備えるＨＰＬＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、ＭｅＯＨ、水、シリンジフィルターＰＶＤＦ  ０．４５ｐｍ、４−ＨＰＲ及び４−ＭＰＲ、
手順：
血漿サンプル分析に対するＨＰＬＣの条件は：
【表Ｃ】
0006649378.tif 000026
【０２２９】
各サンプルの濃度を、内部標準ピーク（Ｎ−（４−エトキシフェニル）レチナミド、４−ＥＰＲ）から面積比のゼロまで外挿した校正曲線及びその濃度（μｇ／ｍＬ）を使用して決定した。
計算
【数１】
0006649378.tif 000027
【０２３０】
この結果を、図２及び以下の表１９ならびに２０に解説する。得られた血漿中濃度は、相対的に遅いフェンレチニドの吸収を示す（投与後１〜２時間後を表示している）。試験した全種類の処方物に対して、４から７時間の間にＴｍａｘが観察され、主にその吸収が、小腸下部で発生したことを示している。グループ１〜４において、Ｃｍａｘ（１４．４〜２１ｎｇ／ｍＬ）及びＡＵＣ（０〜２４時間）（８６〜１９６ｎｇ−ｈ／ｍＬ）は、グループ５及び６と比較して、より低かった。グループ５及び６に対してのみ、その消失半減期を決定したところ、ラットにおけるフェンレチニド（７〜１０時間）の文献データと一致していた。最高のフェンレチニド血漿中暴露を、グループ５（４１８８．７ｎｇ−ｈ／ｍＬ）において、次いでグループ６（３１４６．２ｎｇ−ｈ／ｍＬ）において観察した。
【表１９】
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【０２３１】
臨床所見：
・グループ２−１／３のラットは、完全な投薬を受けなかった（第二カプセルが、部分的に送達された）。
・すべてのグループ−投与後２時間で、すべてのラットに水消費の増加が観察された。
【表２０】
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【０２３２】
実施例６：ラットにおける、処方物ロットＬ２１５−０１００５ａ、Ｌ２１５−０１００５ｃ、Ｌ２１５−  ０１００７ａ、Ｌ２１５−０１００７ｂ及びＬ２１５−０１００７ｃの薬物動態研究
本研究の目的は、ラットにおける前述の薬物動態研究で考察された、最も有望な試作品の最適化を継続することであった。一連の新たな最適化試作品を産出し（Ｌ２１５−０１００７ａ、Ｌ２１５−０１００７ｂ及びＬ２１５−０１００７ｃ）、及び前述の試作品のいくつか（Ｌ２１５−０１００５ａ及びＬ２１５−０１００５ｃ）ならびに元来のフェンレチニドのコーン油処方物と比較した。ヒト対象者の治療に適した処方物の開発に対して、最も好ましい薬物動態プロファイルを伴う処方物を、さらなる研究に備えて選択した。
研究手順
・動物：Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ社、雌ラット、各処方物に対してｎ＝３
・投薬計画：強制経口投与による単一投薬
・ＰＫ測定時間：０、１、２、４、５、７、１４、２４及び４８時間（０．５ｍｌ／測定時間）
【０２３３】
この研究は、ｔｈｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｎａｔｉｏｎａｌｅ  ｄｅ  Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｑｕｅ（ＩＮＲＳ）の、ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｒｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  ｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｅ（ＣＮＢＥ）  で実施した。６つの異なるフェンレチニドの経口処方物を研究した；９号ゼラチンカプセルに収納された５つの固体処方物（最小６カプセル／処方物、表２１）及び１つのコーン油中の液体懸濁処方物。
【表２１】
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【０２３４】
各１００ｍｇの４−ＨＰＲ（米国国立がん研究所、国立衛生研究所、ベセスダ、ＭＤ、ＵＳＡから取得）を含む３つのマクニールソフトカプセルの含有物の抽出により、当該懸濁処方物を調合した。その３カプセルの含有物を混合し、コーン油を添加し次いで４分間よく混合して、最終濃度が３５〜４０ｍｇ／ｍｌになるように希釈した。動物投薬に対応した、その最終コーン油処方物中の４−ＨＰＲ濃度を、動物への強制投与に先立ってＨＰＬＣ分析（ＭｓＰｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．）により確認したところ、３８．０２ｍｇ／ｍｌの４−ＨＰＲを含んでいた。
【０２３５】
グループ当たり３匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ社の雌ラット（体重３３７．１〜３９０．３ｇ）には、特性のカプセル送達シリンジを使用して経口で２カプセルを与えた。グループ８、９及び１０には、当該最適化処方物（Ｌ２１５−０１００７ａ、Ｌ２１５−０１００７ｂ及びＬ２１５−０１００７ｃ）を、及びグループ１１ならびに１２には、当該試作処方物（Ｌ２１５−０１００５ａ及びＬ２１５−０１００５ｃ）を与えた。当該コーン油ベースの処方物を、ステンレス製の強制注射針を使用して、ラット当たり３００μＬの容積で、グループ７の３匹のラットに投与した。この薬剤処方物の投与後に、その研究の最終時点である４８時間までに、いずれのグループにおいても臨床所見はなく、その時点で動物を安楽死させた。
【０２３６】
左右の頚静脈部に、交互に、頚静脈穿刺（〜０．５ｍＬ／サンプル）によって、あらかじめ決められた時点で、Ｋ２ＥＤＴＡ管に血液を採取した。この血液サンプルを、遠心分離するまで、直射日光を避けた濡れた氷上に静置した。得られた血漿を即座にアンバー色のエッペンチューブに移し、分析まで−２０°で保管した。対象動物を、投与前に一晩断食させ（水を自由採取させる）、及び投与後に約２時間、与えた。
【０２３７】
得られた血漿を、前述の生物分析法を使用して、４−ＨＰＲ及び４−ＭＰＲ、４−ＨＰＲの主要な代謝産物について、ＭｓＰｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．（Ｌａｖａｌ、ＱＣ）にてＨＰＬＣで分析した。ピーク面積を統合した後、データを、エクセル（登録商標）（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標））のスプレッドシートに転送した。このエクセルのスプレッドシートを、ラットの血漿中４−ＨＰＲ及び４−ＭＰＲの濃度計算及び記述統計に使用した。各測定時間での平均濃度−時間データを、ＰＣ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ２．０ＴＭ（Ｓｕｍｍｉｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｍｏｎｔｒｏｓｅ，ＣＯ，ＵＳＡ）を使用して、予定のサンプル時間で分析した。観察データの検査により、Ｃｍａｘ及びＴｍａｘを確認した。当該血漿中平均濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を、線形台形則を使用しＡＵＣ（０−４８）で記述したように推定した。可能な場合は、見掛けの終末相半減期（ｔ１／２）を、その平均濃度時間−曲線の終末排せつ相において明確な、３つの濃度の線形回帰分析により決定した。４−ＨＰＲ及び４−ＭＰＲの生物分析データ及び結果を、図３〜５及び表２２〜２７に提供する。
【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【０２３８】
全ての当該処方物の４−ＨＰＲ血漿濃度プロファイルは、類似のパターンを示した（図３）：投薬後１時間での非常に低い血漿レベル及び７時間（Ｔｍａｘ）で到達する１５６．１〜３４０ｎｇ／ｍＬの最大濃度（Ｃｍａｘ）（表２２及び２３）は、おそらく小腸下部で発生していると思われる相対的に遅い吸収を示した。４−ＨＰＲは、身体組織に高率で分散しているように思われた。排泄が一次動態に続き、半減期（ｔ１／２）は、８．６時間から１０．１時間の間であった。血漿中暴露ＡＵＣ（０−４８ｈ）は、異なる処方物の間で著しく変動した（１６９６．３−３９７７．４ｎｇ．ｈ／ｍＬ）。２０ｍｇ／ｋｇ（表２４）に対して正規化された４−ＨＰＲ暴露データは、３つ全ての最適化処方物（グループ８、９及び１０）が、その４−ＨＰＲコーン油処方物に比べて２．４〜４倍相対的に高い暴露を達成した一方で、当該試作処方物（グループ１１及び１２）が、そのコーン油処方物と類似した暴露になったことを示す。最も高いフェンレチニドの血漿中暴露は、クループ９に観察された（５９１１．４ｎｇ．ｈ／ｍＬ）。
【０２３９】
ペアワイズ多重比較法（Ａｌｌ  Ｐａｉｒｗｉｓｅ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）（スチューデント−ニューマン−コイルス法）に続く２ウェイＡＮＯＶＡ分析を使用した、３つの当該最適化処方物の元の血漿中濃度の統計分析で、異なるレベルのグループ及び測定時間での平均値における差異は、偶然に期待される値より大きい（Ｐ＝０．００４）ことが示された。試験した全ての一回ごとの測定時間において、動物が受け取った最適化処方物の３グループ間における血漿中濃度の統計的な差異はなかった。唯一、５時間後の測定時間において、グループ９と１０の間に統計的に著しい差異（ｐ＝０．０３６）があった。
【０２４０】
４−ＭＰＲ（４−ＨＰＲの主要な代謝産物）の血漿プロファイルは一般に、４−ＨＰＲのプロファイルに従う（図４）。４−ＭＰＲは、投薬の２〜４時間後に、血漿中に現れて、４〜７時間のＴｍａｘで、相対的に低いＣｍａｘ（９．５〜１５．７ｎｇ／ｍＬ）に到達した。親の４−ＨＰＲに比べた４−ＭＰＲの血漿中暴露は、４．３％（グループ１２）から７．３％（グループ１０）の間で変動した。２０ｍｇ／ｋｇの４−ＨＰＲ投薬に対して正規化した４−ＭＰＲの暴露データ（表２７）は、コーン油処方物と比べて、当該最適化処方物においては、４−ＨＰＲの血漿中暴露における場合とほぼ同等の増加になる、２．５〜６．１倍高い４−ＭＰＲレベルを示した。
【０２４１】
上記データは、ラットモデルでの単一経口投薬後に、３つ全ての最適化処方物が、そのコーン油処方物との比較で、より高い４−ＨＰＲの血漿中暴露（２．４〜４倍）になったことを示す。グループ９（ロットＬ２１５−０１００７ｂ）に投薬された処方物で、最も高い見掛け暴露が達成された。
【０２４２】
実施例７：固体分散体の最適化
溶媒系の最適化、固体負荷の最大化及びスケールアップ
前述の動物における薬物動態研究の結果を基に、フェンレチニドの臨床試験材料（ＣＭＴ）製造に対応した、当該固体分散体のアプローチ（ロットＬ２１５−０１００５からＬ２１５−０１００８）を選択した。
【０２４３】
当該最適化の最初のステップは、高い毒性の可能性がある複数の溶媒の使用を避けて、メタノールをエタノールで置き換える事であった。実際に、メタノールは、濃度上限が３０００ｐｐｍの医薬品において、クラス２溶媒（制限のある溶媒）であり、一方でエタノールは、濃度上限が５０００ｐｐｍのクラス３溶媒（低毒性の可能性がある溶媒）である（米国保健社会福祉省、食品医薬品局、薬物評価研究所（ＣＤＥＲ）、産業Ｑ３Ｃ  の不純物に関する指針：残留溶媒、１９９７年１２  月）。情報として、ジクロロメタン（ＤＣＭ）もまた、濃度上限が６００ｐｐｍのクラス２溶媒である。
【０２４４】
４０／６０  ｗ／ｗの比率で、ＰＶＰ  Ｋ３０と溶解した場合、エタノール１００％におけるフェンレチニドの可溶性は、約３４ｍｇ／ｍｌであり、及びＤＣＭ１００％またはエタノール／ＤＣＭが５０／５０  ｖ／ｖの混合物においては、５０ｍｇ／ｍｌを超えていた。エタノールを伴う溶媒系は、似たような粘度値を有し、及びＤＣＭの増量でより高い固体負荷限界になることを示唆している、ＤＭＣのみから成る系（表２８）と比べて、より高い粘度を有していた。
【表２８】
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【０２４５】
より低い固体負荷では（７．５％  ｗ／ｗ）、ロットＬ２１５−０１００９Ａ、Ｂ及びＣで示すように、溶媒の粘度へのＤＣＭの影響は、より低かった（表２９）。これらのロットに対して、その噴霧乾燥プロセスの収率は、溶媒中のＤＣＭの比率を上げると増加することを見出した。そのＳＤＩ中には、かなりの量の揮発性化合物（３．１３から４．２４％の間）が存在した（図９）。全てのサンプルにおいて、揮発性化合物中には、エタノール及びＤＣＭが存在することを、ＧＣ分析が示した。残りの揮発性化合物は、ほぼ水であった。当該ＳＤＩ中のＤＣＭの残留量はまた、エタノール／ＤＣＭ比と共に変動し、溶媒中のより高いＤＣＭ率は、そのＳＤＩ中のより高いＤＣＭ量をもたらした。ロットＬ２１５−０１００９の全てのＳＤＩにおいて、高レベルのエタノールが見出された（表２９）。ロットＬ２１５−０１００９Ａと比較して、ロットＬ２１５−０１００９Ｂ及びＣに見出されたより高いエタノール量は、ロットＬ２１５−０１００９Ｂ及びＣのＳＤＩ生産で使用した低い入口温度からもたらされたと思われる。図６Ｂ〜Ｄは、ＤＣＭ／エタノール比は、そのＳＤＩ粒子形態には限定的な影響しかもたらさないことを示す。ほとんどの粒子は、不規則な形状であり、球形が崩壊して現れているが、滑らかな表面を持つ、僅かなより球状の粒子が、ロットＬ２１５−０１００９ＣのＳＤＩに観察された。そのＳＤＩの結晶状態に、ＤＣＭ／エタノール比は、影響しておらず、ロットＬ２１５−０１００９Ａ、Ｂ及びＣに対応した非晶質材料を生産した（図７）。ロットＬ２１５−０１００９Ａ、Ｂ及びＣのＳＤＩのＤＳＣサーモグラムで、１５０℃以前には、熱的事象はなく、特にガラス転移はないことを確認し、乾式造粒及び封入プロセスで使用した正常な温度条件下では、当該非晶質状態の安定性が示された（図８）。これらの結果に基づいて、さらなる開発での噴霧乾燥溶液には、ＤＣＭだけを使用することを選択した。
【０２４６】
溶媒としてＤＣＭのみを使用した場合、固体負荷を２０％まで増加することが可能となった。この固体負荷において、ロットＬ２１５−０１０１０の溶液粘度は高く（表２９）、及びスプレー化がより困難であった。溶媒の微粒子化が不完全で、乾燥チャンバーの内壁に、材料及び粒子状の繊維状の付着を起こした（図６Ｅ）。これらの事実にもかかわらず、当該ロットＬ２１５−０１０１０の噴霧乾燥収率は、ロットＬ２１５−０１００９Ｃに匹敵した。ロットＬ２１５−のＳＤＩはまた、非晶質状態であって（図７）、そのＤＳＣサーモグラムでは、１５０℃以前の熱的事象は観察されず（図８）、及び１２５℃までの加熱で、そのＳＤＩから約２．５％の揮発性化合物が、放出された（図９）。
【０２４７】
当該ＳＤＩの粒子形態を改善するために、ロットＬ２１５−０１０１１に対して、その溶媒中の固体負荷を、１２．５％まで減らした。図６Ｆは、この固体負荷において、ロットＬ２１５−０１００９と類似の形態を持つ粒子を得たことを示す。前述のように、ロットＬ２１５−０１０１１のＳＤＩは、非晶質状態であって（図７）、ロットＬ２１５−０１００９及びＬ２１５−０１０１０と類似の熱的特徴を有していた（図８及び９）。２５０ｇに増加したバッチサイズに伴って、その噴霧乾燥試作間での最大の噴霧乾燥収率を、ロットＬ２１５−０１０１１で達成した（表２９）。増加したバッチサイズは、そのＳＤＩ中のジクロロメタンの残留量の増加と関連していたが、ＲＴ及び１６時間後の−１５ｉｎＨｇ真空での二次乾燥で容易に除去され、ＤＣＭの総量のほとんどを除去した（表２９）。この二次乾燥で、当該ＳＤＩの非晶質所状態に変化はなかった（図７）。当該ＳＤＩロットＬ２１５−０１０１１を、９６．３％のアッセイ値及び低レベルの関連物質（０．４３％）であるとして、特徴づけた（表３１）。ロットＬ２１５−０１０１１の組成物及びその生産に使用した加工パラメーターは、フェンレチニドのＣＴＭ生産に対して推奨される。
【表２９】
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【０２４８】
ＳＤＩの直接封入
ロットＬ２１５−０１０１２Ａ及びＬ２１５−０１０１２Ｂに対して、均一な最終ブレンド品を得た。ステンレス製の突きピンを備えたカプセル体の内部に、望ましいカプセル重量に達するまで、当該最終ブレンド品を、適度な圧力をかけて、両ロットの封入を行った。ロットＬ２１５−０１０１２Ｂのカプセル充填重量は、目的重量をわずかに上回り（表３０）、１０１％のアッセイ値となった（表３２）。ロットＬ２１５−０１００７との比較で（表１９）、ｐＨ６．８＋２％ＳＤＳ中での、ロットＬ２１５−０１０１２Ｂのカプセルからのフェンレチニドの溶解は、緩慢であったが、より高い停滞域値に達した（表３３及び図１０）。これらの結果は、乾式造粒ステップは、フェンレチニド／ＰＶＰ  Ｋ３０  ４０／６０  ％ｗ／ｗのＳＤＩに基づく、フェンレチニドの１００ｍｇカプセルの製造には必要がない、ことを示していた。当該ＳＤＩへのストレスを軽減し、プロセスを簡素化し及びプロセスの処理能力を最大化するために、ＣＴＭ製造には、直接封入が望ましい。
【表３０】
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【０２４９】
短期安定性研究
表３１及び３２に、密閉蓋をして、５℃、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで、１か月及び９か月間養生した、ＳＤＩロットＬ２１５−０１０１１及びフェンレチニドの１００ｍｇＨＧＣのロットＬ２１５−０１０１２Ｂの、外観、水分量、アッセイ及び合計関連物質を提供する。ロットＬ２１５−０１０１２Ｂの溶解プロファイルを、表３３及び図１０に提供する。
【０２５０】
１か月後では、サンプルの外観に変化は見られなかった。各測定時間において、その水分量は、その養生条件に関わらずすべてのサンプルで、５％以下と類似しており、密閉のＨＤＰＥ容器に保管された場合、その製品への追加の水分保護は必要がないことを示唆している。非晶質形態の安定性は、３温度条件の全てにおいて１か月間保たれており、５℃の養生では９か月間でさえも安定して維持されていた（図１４）。
【０２５１】
非冷蔵サンプル（２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ）は、経時的な関連物質量の増加に伴って、そのアッセイ値の減少を示した。５℃で保管したサンプルに対しては、アッセイは９６％で、前の測定時間でも維持されており、関連物質の総量は、０．２４％まで増加した。しかしながら、その後の保管（９か月）の間にさらなる分解が起き、８．３６面積％の関連物質の総量及び２．８５面積％の最大不純物が発生した。
【０２５２】
図１１及び１２は、フェンレチニドの非晶質形態が、４０℃／７５％ＲＨの１か月養生後も、安定性を維持していたことを示す。Ｌ２１５−０１０１２Ｂサンプルの溶解プロファイルの傾きで示されるように（図１０）、フェンレチニドの溶解速度は、直接封入アプローチに対して、あるレベルの堅牢性を示唆するようなアッセイ値の減少により、影響を受けているようには思われなかった。
【表３１】
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【表３２】
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【表３３】
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【０２５３】
実施例８：当該フェンレチニドの固体分散体のさらなる最適化
表３４に、本研究に使用した材料品目を提供する。
【表３４】
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【０２５４】
フェンレチニドの固体分散体または噴霧乾燥中間体を、噴霧乾燥技術によって得た（表３５及び３６）。
【０２５５】
溶液の調合：当該粉体を、固形分５％で４００ｍｌの溶媒系（メタノール／ジクロロメタンの５０／５０％  ｖ／ｖ）に溶解して、その溶液を調合した。その混合物を、全ての粒子が溶解するまで攪拌した。
【０２５６】
噴霧乾燥：その溶液を、内部ノズル口径７１１μｍ、１５−２０ｍｌ／分の供給速度、６５℃の入口温度、３５〜４０℃の出口温度、１．５ｋｇ／ｃｍ２の微粒子化エアー圧、及び０．４５ｍ３／分のエアー流速の操作パラメーターを伴った、モデルＧＡ３２  Ｙａｍａｔｏ（商標）実験用スプレードライヤを使用して、加工した。噴霧後、加熱を停止し、４５℃を下回る出口温度で、乾燥をさらに３分間続けた。そのＳＤＩを、収納フラスコに集めたところ、（サイクロン後に）収率は６２〜７１％であった。また、そのサンプルを、処方物開発の全ステップの間、光から保護し、使用まで−２０℃で保管した。
【表３５】
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【０２５７】
一連の新規のフェンレチニドＳＤＩ（表３６）を、酸化防止剤及びポリマーとしてのポビドン（ＰＶＰＫ３０及びＫ１２）の異なる２グレードを増量して使用し、調合した。この変更は、ロットＬ２１５−０１０１８に対して得られた安定性の改善結果に基づいた。
【０２５８】
溶液の調合：当該粉体を、固形分５％で４００ｍｌの単一溶媒（ジクロロメタン）に溶解して、その溶液を調合した。その混合物を、全ての粒子が溶解するまで攪拌した。
【０２５９】
噴霧乾燥：その溶液を、内部ノズル口径７１１μｍ、約１０ｍｌ／分の供給速度、６０℃の入口温度、３１〜４０℃の出口温度、１．５ｋｇ／ｃｍ２の微粒子化エアー圧、及び０．５ｍ３／分のエアー流速の操作パラメーターを伴った、モデルＧＡ３２  Ｙａｍａｔｏ（商標）実験用スプレードライヤを使用して、加工した。収納フラスコに集めたそのＳＤＩの収率（サイクロン後に）は、７６〜８３％と改善した。
【表３６】
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【０２６０】
薬剤産物（ＤＰ）
改善した純度結果に基づいて、フェンレチニドの１００ｍｇカプセル及び錠剤の調合に、ＳＤＩのロットＬ２１５−０１０２３及び０２７を選定した（表３７及び３８）。錠剤を、１０％重量載せでポリビニルアルコール（ＰＶＡ）ベースの防湿膜コーティング剤（Ｏｐａｄｒｙ（商標）ＡＭＢ II ８８Ａ１８００４０ホワイト）でコートした。
【表３７】
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【表３８】
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【０２６１】
乾式造粒−スラッギング法により、最終ブレンド品を得た。最初の粉体を、３０メッシュのふるいにかけ、及びＰＫ  Ｖ−ブレンダーを使用して、２５ＲＰＭで５分間混合し、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム）を添加の後、さらに２分間混合した。Ｃａｒｖｅｒ製の、１２ミリダイ備える単一打ち抜き及び２〜３ｋＰの硬度の打ち抜きを組み合わせた実験プレスを使用して、小型錠剤（小塊）を生産した。小型錠剤を粉砕し、８５０μｍ（２０メッシュ）のふるいにかけて、顆粒を形成した。
【０２６２】
Ｃｏｏｐｅｒ製のカプセル充填装置を使用して、００号のカプセルに、その顆粒を充填して、４７５ｍｇの投薬体を得た。６．０５×１７．７５ｍｍのカプセル型錠剤形成治具を使用したＧｌｏｂｅ  Ｐｈａｒｍａ（商標）ロータリープレスで、錠剤を圧縮成形した。その核となる錠剤の半分の量を、ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）カラム及びボトムスプレーノズルシステムを備えた、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｓｔｒｅａ（商標）流動床を使用した、Ｏｐａｄｒｙ（商標）ＡＭＢ水溶性防湿膜コーティングシステム（２０％固形分）の１０％重量載せでコートした。入口温度５０〜６０℃、出口温度４５〜５０℃、スプレー速度３〜５ｇ／分、微粒子化圧１．４〜１．６バール、エアー流量１１０〜１３０ｍ３／時間の条件で、そのコーティングを実施した。
【０２６３】
前述のように、特徴評価（ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、安定性）を実施した。
【０２６４】
安定性−結晶質ＡＰＩ（ロットＣ００３２４）及び非晶質ＳＤＩ。
当該結晶質ＡＰＩ（ロットＣ００３２４）及び非晶質ＳＤＩの粉体、ロットＬ２１５−０１０１６から０２０を、アンバー色の密閉及び開口瓶に入れて、５℃、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで保管した。この密閉瓶を、二重のＰＥ袋にしっかり閉じ込めて、及び脱酸素剤（ＳｔａｂｉｌＯｘ（登録商標））（１単位）ならびに乾燥剤（ＭｉｎｉＰａｘ（登録商標）Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｐａｃｋｅｔｓ、２単位）を入れ、次いでアルミニウム袋でシールして、静置した。
【０２６５】
安定性−非晶質ＳＤＩ対薬剤産物。ＳＤＩ粉体（約０．６グラム）、ロットＬ２１５−０１０２３から０２７及び１００ｍｇのフェンレチニド薬剤産物の処方物、ロットＬ２１５−０１０２８から０３３を、Ｕｌｉｎｅ  Ｐｏｌｙ袋にしっかり閉じ込め、乾燥剤（ＭｉｎｉＰａｘ（登録商標）Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｐａｃｋｅｔｓ、２単位）を入れ、次いでアルミニウム袋（２重の窒素パージしたＳｔａｔｓｈｉｅｌｄ（登録商標）防湿袋）でシールして、静置した。
【０２６６】
フェンレチニド、ＰＶＰ、ＢＨＡ及びＢＨＴは、純粋なジクロロメタンと同様に、メタノール／ジクロロメタン混合液（１対１）に、全てが良好な可溶性である。その結果、ＡＰＩ（ロットＬ２１５−０１０１６）、及びＡＰＩ／ＰＶＰサンプル（ロットＬ２１５−０１０１７）、ならびにＡＰＩ／ＰＶＰ／ＢＨＡ／ＢＨＴ（Ｌ２１５−０１０１８及び０２３から０２７）の透明溶液が、すぐに得られた。ＨＰＭＣＡＳを含む処方物は、濁ったやや粘性の液体になった。その処方とは無関係に、噴霧乾燥で生産したフェンレチニドの非晶質形態は、そのすべてのロットが、典型的なＸＲＰＤ回折の非晶質ハロパターンを有していた（図１５及び１６）。
【０２６７】
揮発性成分（噴霧乾燥プロセスからの残留ジクロロメタン及びメタノール）の量を、ＴＧＡにて決定した。非晶質ＡＰＩ（ロットＬ２１５−０１０１６）及びＡＰＩ／ＨＰＭＣＡＳのＳＤＩ（ロットＬ２１５−０１０１９及び０２０）は、１％未満の揮発性成分含量を示した。ＰＶＰ含有ＳＤＩ（ロットＬ２１５−０１０１７及び０１８）は、ＰＶＰに親和性の水分含有量または残量溶媒の結果であり得る、４．２％と増加した揮発成分含有量を示した。揮発性化合物の特定及び定量は、ガスクロマトグラフィーで得られた。ロットＬ２１５−０１０２３から０２７の噴霧乾燥に対して、溶媒として純粋のジクロロメタンを使用し、乾燥温度は６０〜６５℃、噴霧速度は約１０ｍｌ／分、及び噴霧後の乾燥時間は、５〜７分であった。これらの条件下で、ＴＧＡは、ジクロロメタン／メタノール溶媒で調合したＰＶＰ含有ＳＤＩ（ロットＬ２１５−０１０１７及び０１８）と比べてより低い、ＲＴから１００℃の間で１．７７〜３．６５％の重量損失を示した。
【０２６８】
安定性＃１（ＡＰＩ対ＳＤＩ）−ロットＬ２１５−０１０１６から０２０
アッセイ及び関連物質に対して、ＳＤＩを試験し、及び非晶質と結晶質ＡＰＩを比較した。得られた初期の結果を、表３９に示す。当該非晶質ＡＰＩ（ロットＬ２１５−０１０１６）は、非加工の結晶質形態（各々９９．２％及び０．２５％）と比べた場合、より低いアッセイ及び増加した関連物質の量を示した。しかしながら、安定化ポリマーを使用した場合、ＳＤＩのロットＬ２１５−０１０１７及びＬ２１５−０１０１９に対する関連物質の量は、純粋なＡＰＩ非晶質形態を比べて、より低かった。そのＳＤＩ（ロットＬ２１５−０１０１８及びＬ２１５−０１０２０）への酸化防止剤の添加で、安定性がさらに増した。５℃、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ（開口及び密閉蓋のアンバー色ガラス瓶）での１か月及び３か月後の、安定性を検討した。その結果をまた、表３９に示す。酸化防止剤は、５℃及び２５℃／６０％ＲＨ下で保管された開口瓶サンプルに対しては、分解を防ぎまたは遅らせたことを示す。Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）に基づくＳＤＩのロットＬ２１５−０１０１７及びＬ２１５−０１０１８は、ＨＰＭＣＡＳを使用したＳＤＩロットに比べてより少ない分解性を示した。
【表３９】
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【０２６９】
安定性＃２（ＳＤＩ対ＤＰ）−ロットＬ２１５−０１０２３から０３３
最も安定なロットＬ２１５−０１０１８（ポリマーとしてＡＰＩ、ＰＶＰ及び酸化防止剤としてＢＨＡ＋ＢＨＴ）に基づき、しかし単一溶媒としてジクロロメタンを使用して、５つの新規フェンレチニドＳＤＩ処方物を産出した。３０から５０％の薬剤負荷及びＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）の２グレード、Ｋ１２及びＫ３０の使用を評価した。初期の試験結果（表４０）は、ＳＤＩ間及び元の結晶質ＡＰＩとの比較においても、主要な差異を示さなかった。しかしながら、ロットＬ２１５−０１０２３及び０２６は、最高のアッセイ値及び収率、ならびに最小の水分含有量及び総関連物質量を示した。これらの結果で、酸化防止剤のＢＨＡ及びＢＨＴと共に、ＰＶＰ  Ｋ３０及びＰＶＰ  Ｋ１２両者を使用した、４０％薬剤負荷の安定性を確認した。
【表４０】
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【０２７０】
密閉容器中の、５℃、２５℃／６０％ＲＨ下で１及び３ヶ月、ならびに５℃下での６ヶ月における、ロットＬ２１５−０１０２３から２７の安定性を検討した。その結果を、表４１に示す。同じ条件下で、処方物ロットＬ２１５−０１０２８から３３の安定性を評価した。その結果を、表４２に示す。
【表４１】
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【表４２】
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【０２７１】
本発明を、その特定の実施形態の方法で先行の明細書に記述してきたが、添付の本請求項に定義されるように発明主題の特徴及び性質から逸脱すること無しに、変更され得る。本請求項の範囲は、当該実施例における好ましい実施形態の説明に限定されるべきではなく、しかし全体としてその記述に合致する幅広い解釈が与えられるべきである。本請求項において、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、制約のない用語として使用され、実質的に、フレーズ「非限定的に、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」と同意義である。単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、その文脈が明確に指示しない限り、対応する複数参照を含む。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ）】
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【図６Ｂ）】
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【図６Ｃ）】
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【図６Ｄ）】
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【図６Ｅ）】
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【図６Ｆ）】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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