(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（３）の化合物の製造方法であって、３級アルコール及び塩基を用いることにより、式（１）の化合物を式（２）の化合物と反応させることを含む、製造方法：
【化１】
0006765587.tif 000068
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである。）。
【請求項２】
請求項１に記載の製造方法であって、３級アルコール及び塩基をそれぞれ加えた後、式（１）の化合物と式（２）の化合物との反応を行う製造方法。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の製造方法であって、当量換算で塩基の使用量が３級アルコールの使用量より多い製造方法。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基が、アルカリ金属水素化物及びアルカリ金属アミドから選択される１種の化合物、又は第１の化合物としてのリチウム含有塩基と、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルコキシド、アルキル金属、アルカリ金属及び有機塩基から選択される第２の化合物とを含む複数の化合物である、製造方法。
【請求項５】
請求項１から３のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基が水素化ナトリウム、リチウムアミド、リチウムアミドと水素化ナトリウムとの２つ、リチウムアミドとナトリウムアミドとの２つ、又はリチウムアミドとナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとの２つである、製造方法。
【請求項６】
請求項４又は５に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．０当量〜４．０当量であり、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．３当量〜４．０当量である製造方法。
【請求項７】
請求項１から３のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基がアルカリ金属水素化物である製造方法。
【請求項８】
請求項１から３のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基が水素化ナトリウムである製造方法。
【請求項９】
請求項７又は８に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．０当量〜４．０当量であり、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．３当量〜４．０当量である製造方法。
【請求項１０】
請求項１から３のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基がアルカリ金属アミドである製造方法。
【請求項１１】
請求項１から３のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基がリチウムアミドである製造方法。
【請求項１２】
請求項１０又は１１に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．０当量〜４．０当量であり、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．３当量〜２．５当量である製造方法。
【請求項１３】
請求項１から３のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基が複数の化合物を含む製造方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の製造方法であって、複数の化合物が、第１の化合物としてのリチウム含有塩基と、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルコキシド、アルキル金属、アルカリ金属及び有機塩基から選択される第２の化合物とを含む製造方法。
【請求項１５】
請求項１３に記載の製造方法であって、複数の化合物が、リチウムアミドと水素化ナトリウムとの２つ、リチウムアミドとナトリウムアミドとの２つ、又はリチウムアミドとナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとの２つを含む製造方法。
【請求項１６】
請求項１３に記載の製造方法であって、複数の化合物がリチウムアミド及び水素化ナトリウムの２つを含む製造方法。
【請求項１７】
請求項１３から１６のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．０当量〜４．０当量であり、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．３当量〜２．５当量である製造方法。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールが式（６）の化合物である製造方法：
【化２】
0006765587.tif 000069
（ここで、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は同一又は異なっていてもよく、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５から選ばれる２つが互いに結合して環を形成してもよい。）。
【請求項１９】
請求項１から１７いずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールがｔｅｒｔ−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、２−メチル−３−ブテン−２−オール、及び２−メチル−１−フェニル−２−プロパノールから選択される製造方法。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が−５℃〜８０℃で行われる製造方法。
【請求項２１】
請求項１から１９のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が０℃〜５０℃で行われる製造方法。
【請求項２２】
請求項１から２１のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１が、水素原子又は塩素原子であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９が、水素原子であり；
Ｒ７が、水素原子又はメトキシである製造方法。
【請求項２３】
請求項１から２１のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１が、塩素原子であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９が、水素原子であり；
Ｒ７が、メトキシである製造方法。
【請求項２４】
式（５）：
【化３】
0006765587.tif 000070
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ１２は、水素原子、アルカリ金属原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。）
式（５）の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む製造方法；
工程（ｉ）  請求項１から２３のいずれか１項に記載の方法により、式（３）の化合物を得る：
【化４】
0006765587.tif 000071
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、上記で定義した通りである。）、
工程（ｉｉ）  式（３）の化合物を式（４）の化合物と反応させて、式（５）の化合物を得る：
【化５】
0006765587.tif 000072
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、上記で定義した通りである。）。
【請求項２５】
請求項２４に記載の製造方法であって、工程（ｉｉ）の反応がｐＨ８以上で行われる製造方法。
【請求項２６】
請求項２４に記載の製造方法であって、工程（ｉｉ）の反応がｐＨ８〜１４で行われる製造方法。
【請求項２７】
請求項２４から２６のいずれか１項に記載の製造方法であって、工程（ｉｉ）の反応が相間移動触媒の非存在下で行われる製造方法。
【請求項２８】
請求項２４から２６のいずれか１項に記載の製造方法であって、工程（ｉｉ）の反応が相間移動触媒の存在下で行われる製造方法。
【請求項２９】
請求項２４から２８のいずれか１項に記載の製造方法であって、工程（ｉｉ）の反応が水の存在下で行われる製造方法。
【請求項３０】
請求項２４から２９のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１０及びＲ１１が、メチル又はエチルであり；
Ｒ１２が、水素原子、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子、メチル又はエチルである製造方法。
【請求項３１】
請求項２４から２９のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１０及びＲ１１が、メチル又はエチルであり；
Ｒ１２が、水素原子である製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記式（３）の化合物、すなわちニトロソ化合物の製造方法に関する。【０００２】
【化１】
0006765587.tif 000002
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は後述の通りである。【０００３】
本発明はまた、下記式（５）の化合物、すなわちキノキサリン化合物の製造方法に関する。【０００４】
【化２】
0006765587.tif 000003
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１２は後述の通りである。
【背景技術】
【０００５】
式（３）のニトロソ化合物（以下、単に式（３）の化合物と称する）及び式（５）のキノキサリン化合物（以下、単に式（５）の化合物と称する）は、農薬及び医薬等の生理活性な有機化合物等の製造中間体として有用である。WO2009/016841（特許文献１）には、有用な除草剤が記載されている。その中でも、化合物Ｎｏ．ＩＩ−６２及び化合物Ｎｏ．ＩＩ−１９４は優れた除草剤である。特に、化合物Ｎｏ．ＩＩ−１９４、すなわちフェンキノトリオン（Fenquinotrione）は極めて優れた除草効果と水稲に対する高い安全性を有する除草剤として知られている。【０００６】
加えて、WO2009/016841（特許文献１）はまた、式（５）の化合物が除草剤の製造中間体として有用であることも開示する（具体的には、例えば、実施例６を参照）。【０００７】
WO2013/089002（特許文献２）は、下図に示すような製造方法を開示する（実施例１、３、１９、２０〜２３等を参照）。【０００８】
【化３】
0006765587.tif 000004
【０００９】
上図からわかるように、２，６−ジクロロニトロベンゼンから式（５）の化合物、具体的には式（５−３）の化合物を製造するために、WO2013/089002（特許文献２）に記載の方法は３工程（３ステップ）を必要とする。従って、工程数がより少ない製造方法が望まれていた。また、２，６−ジクロロニトロベンゼン及びケトマロン酸ジエステル（例えば、上図中のＤＥＭＯ）は入手が比較的容易ではなく、より入手が容易な原料が望まれていた。【００１０】
一方で、特開2018-70520（特許文献３）は、２−クロロニトロベンゼン（１−１）をｐ−アニシジン（２−１）と反応させることにより、３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（３−１）を製造できることを開示する。更に、この文献には、３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（３−１）から式（５−３）の化合物を製造できることが報告されている。この方法を下図に示す。【００１１】
【化４】
0006765587.tif 000005
【００１２】
WO2013/089002（特許文献２）の方法と比較して、特開2018-70520（特許文献３）の方法では、より入手が容易な原料を用いて、式（５−３）の化合物を製造できる。しかし、特開2018-70520（特許文献３）に記載の方法は２−クロロニトロベンゼン（１−１）に対して２当量から３当量のｐ−アニシジン（２−１）を必要とするため、ｐ−アニシジンの使用量を減少することが望まれていた。更に、この方法の実施例条件は、−７０℃から０℃の低温である。【００１３】
Synlett (2015), 1352-1356（非特許文献１）は、式（３）の化合物が高い収率で製造できることを開示する。しかし、この方法は−７０℃から−３０℃の低温を必要とする。具体的な例を下図に示す。【００１４】
【化５】
0006765587.tif 000006
【００１５】
更に、Tetrahedron(2016), 8252-8260（非特許文献２）は、式（３）の化合物が中程度の収率で製造できることを開示する。この文献では、−６５℃で反応を開始した後、室温まで昇温する方法が報告されている。しかし、この方法もまた、極端な低温を必要とする。具体的な例を下図に示す。【００１６】
【化６】
0006765587.tif 000007
【００１７】
上述のように、これらの先行技術の反応条件は極端な低温を含む。従って、特殊な製造設備が必要とされるため、これらの方法は工業的に好ましくない。従って、極端な低温を必要としない製造方法が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】WO2009/016841
【特許文献２】WO2013/089002
【特許文献３】特開2018-70520
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Synlett (2015), 1352-1356
【非特許文献２】Tetrahedron(2016), 8252-8260
【非特許文献３】Chemistry of Heterocyclic Compounds 2018, 54(9), 875-886
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明の目的は、工業的に好ましく、経済的であり、そして環境にも優しい、式（３）のニトロソ化合物及び式（５）のキノキサリン化合物の製造方法を提供することにある。【００２１】
本発明の具体的な目的は、上記した従来技術における１以上の欠点又は問題を解決することができる、式（３）の化合物及び式（５）の化合物の工業的に好ましい製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
上記のような状況に鑑み、本発明者らは式（３）の化合物及び式（５）の化合物の製造方法について鋭意研究した。その結果、意外にも、式（３）の化合物及び式（５）の化合物の以下の製造方法を提供することにより、前記課題が解決可能であることが見出された。この知見に基づき、本発明者らは本発明を完成するに至った。【００２３】
すなわち、本発明は以下の通りである。【００２４】
〔Ｉ−１〕  式（３）の化合物の製造方法であって、３級アルコール及び塩基を用いることにより、式（１）の化合物を式（２）の化合物と反応させることを含む、製造方法：
【化７】
0006765587.tif 000008
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである。）。【００２５】
〔Ｉ−２〕  〔Ｉ−１〕に記載の製造方法であって、３級アルコール及び塩基をそれぞれ加えた後、式（１）の化合物と式（２）の化合物との反応を行う製造方法。【００２６】
〔Ｉ−３〕  〔Ｉ−１〕又は〔Ｉ−２〕に記載の製造方法であって、当量換算で塩基の使用量が３級アルコールの使用量より多い製造方法。【００２７】
〔Ｉ−４〕  〔Ｉ−１〕から〔Ｉ−３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基が、アルカリ金属水素化物及びアルカリ金属アミドから選択される１種の化合物、又は第１の化合物としてのリチウム含有塩基と、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルコキシド、アルキル金属、アルカリ金属及び有機塩基から選択される他の化合物とを含む複数の化合物である、製造方法。【００２８】
〔Ｉ−５〕  〔Ｉ−１〕から〔Ｉ−３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基が、アルカリ金属水素化物及びアルカリ金属アミドから選択される１種の化合物、又は第１の化合物としてのリチウム含有塩基と、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド及びアルコキシドから選択される他の化合物とを含む複数の化合物である、製造方法。【００２９】
〔Ｉ−６〕  〔Ｉ−１〕から〔Ｉ−３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基が水素化ナトリウム、リチウムアミド、リチウムアミドと水素化ナトリウムとの２つ、リチウムアミドとナトリウムアミドとの２つ、又はリチウムアミドとナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとの２つである、製造方法。【００３０】
〔Ｉ−７〕  〔Ｉ−４〕から〔Ｉ−６〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．０当量〜４．０当量である製造方法。【００３１】
〔Ｉ−８〕  〔Ｉ−４〕から〔Ｉ−６〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．５当量〜３．５当量である製造方法。【００３２】
〔Ｉ−９〕  〔Ｉ−４〕から〔Ｉ−６〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．８当量〜３．５当量である製造方法。【００３３】
〔Ｉ−１０〕  〔Ｉ−４〕から〔Ｉ−９〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．３当量〜４．０当量である製造方法。【００３４】
〔Ｉ−１１〕  〔Ｉ−４〕から〔Ｉ−９〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．５当量〜２．０当量である製造方法。【００３５】
〔Ｉ−１２〕  〔Ｉ−４〕から〔Ｉ−９〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．５当量〜１．５当量である製造方法。【００３６】
〔Ｉ−１３〕  〔Ｉ−４〕から〔Ｉ−１２〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が−５℃〜８０℃（好ましくは−５℃〜５０℃）で行われる製造方法。【００３７】
〔Ｉ−１４〕  〔Ｉ−４〕から〔Ｉ−１２〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が−５℃〜５０℃で行われる製造方法。【００３８】
〔Ｉ−１５〕  〔Ｉ−４〕から〔Ｉ−１２〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が０℃〜５０℃で行われる製造方法。【００３９】
〔Ｉ−１６〕  〔Ｉ−４〕から〔Ｉ−１２〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が０℃〜４０℃で行われる製造方法。【００４０】
〔Ｉ−１７〕  〔Ｉ−１〕から〔Ｉ−３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基がアルカリ金属水素化物である製造方法。【００４１】
〔Ｉ−１８〕  〔Ｉ−１〕から〔Ｉ−３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基が水素化ナトリウムである製造方法。【００４２】
〔Ｉ−１９〕  〔Ｉ−１７〕又は〔Ｉ−１８〕に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．０当量〜４．０当量である製造方法。【００４３】
〔Ｉ−２０〕  〔Ｉ−１７〕又は〔Ｉ−１８〕に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．５当量〜３．５当量である製造方法。【００４４】
〔Ｉ−２１〕  〔Ｉ−１７〕又は〔Ｉ−１８〕に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．８当量〜３．５当量である製造方法。【００４５】
〔Ｉ−２２〕  〔Ｉ−１７〕から〔Ｉ−２１〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．３当量〜４．０当量である製造方法。【００４６】
〔Ｉ−２３〕  〔Ｉ−１７〕から〔Ｉ−２１〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．５当量〜２．０当量である製造方法。【００４７】
〔Ｉ−２４〕  〔Ｉ−１７〕から〔Ｉ−２１〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．５当量〜１．５当量である製造方法。【００４８】
〔Ｉ−２５〕  〔Ｉ−１７〕から〔Ｉ−２１〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．９当量〜２．１当量である製造方法。【００４９】
〔Ｉ−２６〕  〔Ｉ−１７〕から〔Ｉ−２５〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が−５℃〜８０℃（好ましくは−５℃〜５０℃）で行われる製造方法。【００５０】
〔Ｉ−２７〕  〔Ｉ−１７〕から〔Ｉ−２５〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が０℃〜５０℃で行われる製造方法。【００５１】
〔Ｉ−２８〕  〔Ｉ−１７〕から〔Ｉ−２５〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が２０℃〜７０℃で行われる製造方法。【００５２】
〔Ｉ−２９〕  〔Ｉ−１７〕から〔Ｉ−２５〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が２０℃〜４０℃で行われる製造方法。【００５３】
〔Ｉ−３０〕  〔Ｉ−１〕から〔Ｉ−３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基がアルカリ金属アミドである製造方法。【００５４】
〔Ｉ−３１〕  〔Ｉ−１〕から〔Ｉ−３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基がリチウムアミドである製造方法。【００５５】
〔Ｉ−３２〕  〔Ｉ−３０〕又は〔Ｉ−３１〕に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．０当量〜４．０当量である製造方法。【００５６】
〔Ｉ−３３〕  〔Ｉ−３０〕又は〔Ｉ−３１〕に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．５当量〜３．５当量である製造方法。【００５７】
〔Ｉ−３４〕  〔Ｉ−３０〕又は〔Ｉ−３１〕に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．８当量〜３．５当量である製造方法。【００５８】
〔Ｉ−３５〕  〔Ｉ−３０〕から〔Ｉ−３４〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．３当量〜４．０当量である製造方法。【００５９】
〔Ｉ−３６〕  〔Ｉ−３０〕から〔Ｉ−３４〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．３当量〜２．５当量である製造方法。【００６０】
〔Ｉ−３７〕  〔Ｉ−３０〕から〔Ｉ−３４〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．５当量〜２．０当量である製造方法。【００６１】
〔Ｉ−３８〕  〔Ｉ−３０〕から〔Ｉ−３４〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．５当量〜１．５当量である製造方法。【００６２】
〔Ｉ−３９〕  〔Ｉ−３０〕から〔Ｉ−３４〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．４当量〜１．１当量である製造方法。【００６３】
〔Ｉ−４０〕  〔Ｉ−３０〕から〔Ｉ−３９〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が−５℃〜８０℃（好ましくは−５℃〜５０℃、より好ましくは−５℃〜１５℃）で行われる製造方法。【００６４】
〔Ｉ−４１〕  〔Ｉ−３０〕から〔Ｉ−３９〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が０℃〜５０℃で行われる製造方法。【００６５】
〔Ｉ−４２〕  〔Ｉ−３０〕から〔Ｉ−３９〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が０℃〜３０℃で行われる製造方法。【００６６】
〔Ｉ−４３〕  〔Ｉ−３０〕から〔Ｉ−３９〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が０℃〜１５℃で行われる製造方法。【００６７】
〔Ｉ−４４〕  〔Ｉ−１〕から〔Ｉ−３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基が複数の化合物を含む製造方法。【００６８】
〔Ｉ−４５〕  〔Ｉ−１〕から〔Ｉ−３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基が２種又は３種の化合物を含む製造方法。【００６９】
〔Ｉ−４６〕  〔Ｉ−１〕から〔Ｉ−３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基が２種の化合物からなる製造方法。【００７０】
〔Ｉ−４７〕  〔Ｉ−４４〕に記載の製造方法であって、複数の化合物が、第１の化合物としてのリチウム含有塩基（好ましくはリチウムアミド）と、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルコキシド、アルキル金属、アルカリ金属及び有機塩基から選択される他の化合物とを含む製造方法。【００７１】
〔Ｉ−４８〕  〔Ｉ−４５〕に記載の製造方法であって、２種又は３種の化合物が、第１の化合物としてのリチウム含有塩基（好ましくはリチウムアミド）と、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルコキシド、アルキル金属、アルカリ金属及び有機塩基から選択される１種又は２種の他の化合物とを含む製造方法。【００７２】
〔Ｉ−４９〕  〔Ｉ−４６〕に記載の製造方法であって、２種の化合物が、第１の化合物としてのリチウム含有塩基（好ましくはリチウムアミド）と、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルコキシド、アルキル金属、アルカリ金属及び有機塩基から選択される他の化合物である製造方法。【００７３】
〔Ｉ−５０〕  〔Ｉ−４４〕に記載の製造方法であって、複数の化合物が、第１の化合物としてのリチウム含有塩基と、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド及びアルコキシドから選択される他の化合物とを含む製造方法。【００７４】
〔Ｉ−５１〕  〔Ｉ−４５〕に記載の製造方法であって、２種又は３種の化合物が、第１の化合物としてのリチウム含有塩基と、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド及びアルコキシドから選択される１種又は２種の他の化合物とを含む製造方法。【００７５】
〔Ｉ−５２〕  〔Ｉ−４６〕に記載の製造方法であって、２種の化合物が、第１の化合物としてのリチウム含有塩基と、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド及びアルコキシドから選択される他の化合物である製造方法。【００７６】
〔Ｉ−５３〕  〔Ｉ−４４〕に記載の製造方法であって、複数の化合物が、第１の化合物としてのリチウムアミドと、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド及びアルコキシドから選択される他の化合物とを含む製造方法。【００７７】
〔Ｉ−５４〕  〔Ｉ−４５〕に記載の製造方法であって、２種又は３種の化合物が、第１の化合物としてのリチウムアミドと、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド及びアルコキシドから選択される１種又は２種の他の化合物とを含む製造方法。【００７８】
〔Ｉ−５５〕  〔Ｉ−４６〕に記載の製造方法であって、２種の化合物が、第１の化合物としてのリチウムアミドと、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド及びアルコキシドから選択される他の化合物である製造方法。【００７９】
〔Ｉ−５６〕  〔Ｉ−４４〕に記載の製造方法であって、複数の化合物が、リチウムアミドと水素化ナトリウムとの２つ、リチウムアミドとナトリウムアミドとの２つ、又はリチウムアミドとナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとの２つを含む製造方法。【００８０】
〔Ｉ−５７〕  〔Ｉ−４５〕に記載の製造方法であって、２種又は３種の化合物が、リチウムアミドと水素化ナトリウムとの２つ、リチウムアミドとナトリウムアミドとの２つ、又はリチウムアミドとナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとの２つを含む製造方法。【００８１】
〔Ｉ−５８〕  〔Ｉ−４６〕に記載の製造方法であって、２種の化合物が、リチウムアミドと水素化ナトリウムとの２つ、リチウムアミドとナトリウムアミドとの２つ、又はリチウムアミドとナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとの２つである製造方法。【００８２】
〔Ｉ−５９〕  〔Ｉ−４４〕に記載の製造方法であって、複数の化合物がリチウムアミド及び水素化ナトリウムの２つを含む製造方法。【００８３】
〔Ｉ−６０〕  〔Ｉ−４５〕に記載の製造方法であって、２種又は３種の化合物がリチウムアミド及び水素化ナトリウムの２つを含む製造方法。【００８４】
〔Ｉ−６１〕  〔Ｉ−４６〕に記載の製造方法であって、２種の化合物がリチウムアミド及び水素化ナトリウムである製造方法。【００８５】
〔Ｉ−６２〕  〔Ｉ−４４〕から〔Ｉ−６１〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．０当量〜４．０当量である製造方法。【００８６】
〔Ｉ−６３〕  〔Ｉ−４４〕から〔Ｉ−６１〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．５当量〜３．５当量である製造方法。【００８７】
〔Ｉ−６４〕  〔Ｉ−４４〕から〔Ｉ−６１〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．８当量〜３．５当量である製造方法。【００８８】
〔Ｉ−６５〕  〔Ｉ−４４〕から〔Ｉ−６４〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．３当量〜４．０当量である製造方法。【００８９】
〔Ｉ−６６〕  〔Ｉ−４４〕から〔Ｉ−６４〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．３当量〜２．５当量である製造方法。【００９０】
〔Ｉ−６７〕  〔Ｉ−４４〕から〔Ｉ−６４〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．５当量〜２．５当量である製造方法。【００９１】
〔Ｉ−６８〕  〔Ｉ−４４〕から〔Ｉ−６４〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．５当量〜２．０当量である製造方法。【００９２】
〔Ｉ−６９〕  〔Ｉ−４４〕から〔Ｉ−６４〕〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．５当量〜１．５当量である製造方法。【００９３】
〔Ｉ−７０〕  〔Ｉ−４７〕から〔Ｉ−６９〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、他の化合物の割合が、第１の化合物の１当量に対して、０当量より多く２．０当量以下である製造方法。【００９４】
〔Ｉ−７１〕  〔Ｉ−４７〕から〔Ｉ−６９〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、他の化合物の割合が、第１の化合物の１当量に対して、０（ゼロ）当量より多く０．５当量以下である製造方法。【００９５】
〔Ｉ−７２〕  〔Ｉ−４７〕から〔Ｉ−６９〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、他の化合物の割合が、第１の化合物の１当量に対して、０．２当量〜０．５当量である製造方法。【００９６】
〔Ｉ−７３〕  〔Ｉ−４４〕から〔Ｉ−７２〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が−５℃〜８０℃（好ましくは−５℃〜５０℃）で行われる製造方法。【００９７】
〔Ｉ−７４〕  〔Ｉ−４４〕から〔Ｉ−７２〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が０℃〜６０℃で行われる製造方法。【００９８】
〔Ｉ−７５〕  〔Ｉ−４４〕から〔Ｉ−７２〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が０℃〜５０℃で行われる製造方法。【００９９】
〔Ｉ−７６〕  〔Ｉ−４４〕から〔Ｉ−７２〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が０℃〜３０℃で行われる製造方法。【０１００】
〔Ｉ−７７〕  〔Ｉ−１〕から〔Ｉ−７６〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールが式（６）の化合物である製造方法：
【化８】
0006765587.tif 000009
（ここで、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は同一又は異なっていてもよく、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５から選ばれる２つが互いに結合して環を形成してもよい。）。【０１０１】
〔Ｉ−７８〕  〔Ｉ−７７〕に記載の製造方法であって、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は同一又は異なっていてもよく、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、ベンジル、及びフェニルから選択される製造方法。【０１０２】
〔Ｉ−７９〕  〔Ｉ−１〕から〔Ｉ−７６〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールがｔｅｒｔ−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、２−メチル−３−ブテン−２−オール、及び２−メチル−１−フェニル−２−プロパノールから選択される製造方法。【０１０３】
〔Ｉ−８０〕  〔Ｉ−１〕から〔Ｉ−７６〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールがｔｅｒｔ−ブタノールである製造方法。【０１０４】
〔Ｉ−８１〕  〔Ｉ−１〕から〔Ｉ−８０〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が溶媒の存在下で行われる製造方法。【０１０５】
〔Ｉ−８２〕  〔Ｉ−８１〕に記載の製造方法であって、溶媒中に３級アルコール及び塩基をそれぞれ加えた後、式（１）の化合物と式（２）の化合物との反応を行う製造方法。【０１０６】
〔Ｉ−８３〕  〔Ｉ−８１〕又は〔Ｉ−８２〕に記載の製造方法であって、溶媒が、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、又はそれらの混合物である製造方法。【０１０７】
〔Ｉ−８４〕  〔Ｉ−８１〕又は〔Ｉ−８２〕に記載の製造方法であって、溶媒が、トルエン、キシレン、又はそれらの混合物である製造方法。【０１０８】
〔Ｉ−８５〕  〔Ｉ−８１〕又は〔Ｉ−８２〕に記載の製造方法であって、溶媒がトルエンである製造方法。【０１０９】
〔Ｉ−８６〕  〔Ｉ−１〕から〔Ｉ−８５〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである製造方法。【０１１０】
〔Ｉ−８７〕  〔Ｉ−１〕から〔Ｉ−８５〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子又は塩素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立して、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである製造方法。【０１１１】
〔Ｉ−８８〕  〔Ｉ−１〕から〔Ｉ−８５〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１が、水素原子又は塩素原子であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９が、水素原子であり；
Ｒ７が、水素原子又はメトキシである製造方法。【０１１２】
〔Ｉ−８９〕  〔Ｉ−１〕から〔Ｉ−８５〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１が、水素原子又は塩素原子であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９が、水素原子であり；
Ｒ７が、メトキシである製造方法。【０１１３】
〔Ｉ−９０〕  〔Ｉ−１〕から〔Ｉ−８５〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１が、塩素原子であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９が、水素原子であり；
Ｒ７が、メトキシである製造方法。【０１１４】
〔ＩＩ−１〕  式（５）：
【化９】
0006765587.tif 000010
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ１２は、水素原子、アルカリ金属原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。）
式（５）の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む製造方法；
工程（ｉ）  ３級アルコール及び塩基を用いることにより、式（１）の化合物を式（２）の化合物と反応させて、式（３）の化合物を得る：
【化１０】
0006765587.tif 000011
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、上記で定義した通りである。）、
ここで、工程（ｉ）が、〔Ｉ−１〕から〔Ｉ−９０〕のいずれか１項に記載の方法であり、
工程（ｉｉ）  式（３）の化合物を式（４）の化合物と反応させて、式（５）の化合物を得る：
【化１１】
0006765587.tif 000012
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、上記で定義した通りであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ１２は、上記で定義した通りである。）。【０１１５】
〔ＩＩ−２〕  式（５）：
【化１２】
0006765587.tif 000013
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ１２は、水素原子、アルカリ金属原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。）
の化合物を、式（３）：
【化１３】
0006765587.tif 000014
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は上記で定義した通りである。）
の化合物を用いて製造する方法であって、
式（３）の化合物を〔Ｉ−１〕〜〔Ｉ−９０〕のいずれか1項に記載の方法により製造することを特徴とする、製造方法。【０１１６】
〔ＩＩ−３〕  式（５）：
【化１４】
0006765587.tif 000015
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ１２は、水素原子、アルカリ金属原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。）
の化合物を、式（３）：
【化１５】
0006765587.tif 000016
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は上記で定義した通りである。）
の化合物を用いて製造する方法であって、
式（３）の化合物として、〔Ｉ−１〕〜〔Ｉ−９０〕に記載のいずれか1項に方法により製造された式（３）の化合物を用いることを特徴とする、製造方法。【０１１７】
〔ＩＩ−４〕式（５）：
【化１６】
0006765587.tif 000017
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ１２は、水素原子、アルカリ金属原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。）
式（５）の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む製造方法；
工程（ｉ）  〔Ｉ−１〕〜〔Ｉ−９０〕のいずれか１項に記載の方法により式（３）の化合物を得る：
【化１７】
0006765587.tif 000018
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、上記で定義した通りである。）、
工程（ｉｉ）  式（３）の化合物を式（４）の化合物と反応させて、式（５）の化合物を得る：
【化１８】
0006765587.tif 000019
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、上記で定義した通りである。）。【０１１８】
〔ＩＩ−５〕  〔ＩＩ−１〕又は〔ＩＩ−４〕に記載の製造方法であって、式（４）の化合物がマロン酸ジメチル又はマロン酸ジエチルである製造方法。【０１１９】
〔ＩＩ−６〕  〔ＩＩ−１〕又は〔ＩＩ−４〕に記載の製造方法であって、工程（ｉｉ）の反応がｐＨ８以上で行われる製造方法。【０１２０】
〔ＩＩ−７〕  〔ＩＩ−１〕又は〔ＩＩ−４〕に記載の製造方法であって、工程（ｉｉ）の反応がｐＨ８〜１４で行われる製造方法。【０１２１】
〔ＩＩ−８〕  〔ＩＩ−１〕、〔ＩＩ−４〕から〔ＩＩ−７〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、工程（ｉｉ）の反応が相間移動触媒の非存在下で行われる製造方法。【０１２２】
〔ＩＩ−９〕  〔ＩＩ−１〕、〔ＩＩ−４〕から〔ＩＩ−７〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、工程（ｉｉ）の反応が相間移動触媒の存在下で行われる製造方法。【０１２３】
〔ＩＩ−１０〕  〔ＩＩ−１〕、〔ＩＩ−４〕から〔ＩＩ−９〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、工程（ｉｉ）の反応が水の存在下で行われる製造方法。【０１２４】
〔ＩＩ−１１〕  〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−１０〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである製造方法。【０１２５】
〔ＩＩ−１２〕  〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−１０〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子又は塩素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立して、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである製造方法。【０１２６】
〔ＩＩ−１３〕  〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−１０〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１が、水素原子又は塩素原子であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９が、水素原子であり；
Ｒ７が、水素原子又はメトキシである製造方法。【０１２７】
〔ＩＩ−１４〕  〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−１０〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１が、水素原子又は塩素原子であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９が、水素原子であり；
Ｒ７が、メトキシである製造方法。【０１２８】
〔ＩＩ−１５〕  〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−１０〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１が、塩素原子であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９が、水素原子であり；
Ｒ７が、メトキシである製造方法。【０１２９】
〔ＩＩ−１６〕  〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−１５〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１０及びＲ１１が、メチル又はエチルであり；
Ｒ１２が、水素原子、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子、メチル又はエチルである製造方法。【０１３０】
〔ＩＩ−１７〕  〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−１５〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１０及びＲ１１が、メチル又はエチルであり；
Ｒ１２が、水素原子、リチウム原子、ナトリウム原子、メチル又はエチルである製造方法。【０１３１】
〔ＩＩ−１８〕  〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−１５〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１０及びＲ１１が、メチル又はエチルであり；
Ｒ１２が、水素原子、リチウム原子又はナトリウム原子である製造方法。【０１３２】
〔ＩＩ−１９〕  〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−１５〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１０及びＲ１１が、メチル又はエチルであり；
Ｒ１２が、水素原子である製造方法。【０１３３】
〔ＩＩＩ−１〕  式（３）の化合物の製造方法であって、３級アルコール及び塩基を用いることにより、式（１）の化合物を式（２）の化合物と反応させることを含む、製造方法：
【化１９】
0006765587.tif 000020
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである。）。【０１３４】
〔ＩＩＩ−２〕  〔ＩＩＩ−１〕に記載の製造方法であって、３級アルコール及び塩基をそれぞれ加えた後、式（１）の化合物と式（２）の化合物との反応を行う製造方法。【０１３５】
〔ＩＩＩ−３〕  〔ＩＩＩ−１〕又は〔ＩＩＩ−２〕に記載の製造方法であって、当量換算で塩基の使用量が３級アルコールの使用量より多い製造方法。【０１３６】
〔ＩＩＩ−４〕  〔ＩＩＩ−１〕から〔ＩＩＩ−３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基が、アルカリ金属水素化物及びアルカリ金属アミドから選択される１種の化合物、又は第１の化合物としてのリチウム含有塩基と、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルコキシド、アルキル金属、アルカリ金属及び有機塩基から選択される第２の化合物とを含む複数の化合物である、製造方法。【０１３７】
〔ＩＩＩ−５〕  〔ＩＩＩ−１〕から〔ＩＩＩ−３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基が水素化ナトリウム、リチウムアミド、リチウムアミドと水素化ナトリウムとの２つ、リチウムアミドとナトリウムアミドとの２つ、又はリチウムアミドとナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとの２つである、製造方法。【０１３８】
〔ＩＩＩ−６〕  〔ＩＩＩ−４〕又は〔ＩＩＩ−５〕に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．０当量〜４．０当量であり、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．３当量〜４．０当量である製造方法。【０１３９】
〔ＩＩＩ−７〕  〔ＩＩＩ−１〕から〔ＩＩＩ−３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基がアルカリ金属水素化物である製造方法。【０１４０】
〔ＩＩＩ−８〕  〔ＩＩＩ−１〕から〔ＩＩＩ−３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基が水素化ナトリウムである製造方法。【０１４１】
〔ＩＩＩ−９〕  〔ＩＩＩ−７〕又は〔ＩＩＩ−８〕に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．０当量〜４．０当量であり、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．３当量〜４．０当量である製造方法。【０１４２】
〔ＩＩＩ−１０〕  〔ＩＩＩ−１〕から〔ＩＩＩ−３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基がアルカリ金属アミドである製造方法。【０１４３】
〔ＩＩＩ−１１〕  〔ＩＩＩ−１〕から〔ＩＩＩ−３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基がリチウムアミドである製造方法。【０１４４】
〔ＩＩＩ−１２〕  〔ＩＩＩ−１０〕又は〔ＩＩＩ−１１〕に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．０当量〜４．０当量であり、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．３当量〜２．５当量である製造方法。【０１４５】
〔ＩＩＩ−１３〕  〔ＩＩＩ−１〕から〔ＩＩＩ−３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基が複数の化合物を含む製造方法。【０１４６】
〔ＩＩＩ−１４〕  〔ＩＩＩ−１３〕に記載の製造方法であって、複数の化合物が、第１の化合物としてのリチウム含有塩基と、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルコキシド、アルキル金属、アルカリ金属及び有機塩基から選択される第２の化合物とを含む製造方法。【０１４７】
〔ＩＩＩ−１５〕  〔ＩＩＩ−１３〕に記載の製造方法であって、複数の化合物が、リチウムアミドと水素化ナトリウムとの２つ、リチウムアミドとナトリウムアミドとの２つ、又はリチウムアミドとナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとの２つを含む製造方法。【０１４８】
〔ＩＩＩ−１６〕  〔ＩＩＩ−１３〕に記載の製造方法であって、複数の化合物がリチウムアミド及び水素化ナトリウムの２つを含む製造方法。【０１４９】
〔ＩＩＩ−１７〕  〔ＩＩＩ−１３〕から〔ＩＩＩ−１６〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．０当量〜４．０当量であり、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．３当量〜２．５当量である製造方法。【０１５０】
〔ＩＩＩ−１８〕  〔ＩＩＩ−１〕から〔ＩＩＩ−１７〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールが式（６）の化合物である製造方法：
【化２０】
0006765587.tif 000021
（ここで、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は同一又は異なっていてもよく、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５から選ばれる２つが互いに結合して環を形成してもよい。）。【０１５１】
〔ＩＩＩ−１９〕  〔ＩＩＩ−１〕から〔ＩＩＩ−１７〕いずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールがｔｅｒｔ−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、２−メチル−３−ブテン−２−オール、及び２−メチル−１−フェニル−２−プロパノールから選択される製造方法。【０１５２】
〔ＩＩＩ−２０〕  〔ＩＩＩ−１〕から〔ＩＩＩ−１９〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が−５℃〜８０℃で行われる製造方法。【０１５３】
〔ＩＩＩ−２１〕  〔ＩＩＩ−１〕から〔ＩＩＩ−１９〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が０℃〜５０℃で行われる製造方法。【０１５４】
〔ＩＩＩ−２２〕  〔ＩＩＩ−１〕から〔ＩＩＩ−２１〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１が、水素原子又は塩素原子であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９が、水素原子であり；
Ｒ７が、水素原子又はメトキシである製造方法。【０１５５】
〔ＩＩＩ−２３〕  〔ＩＩＩ−１〕から〔ＩＩＩ−２１〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１が、塩素原子であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９が、水素原子であり；
Ｒ７が、メトキシである製造方法。【０１５６】
〔ＩＩＩ−２４〕  式（５）：
【化２１】
0006765587.tif 000022
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ１２は、水素原子、アルカリ金属原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。）
式（５）の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む製造方法；
工程（ｉ）  〔ＩＩＩ−１〕〜〔ＩＩＩ−２３〕のいずれか１項に記載の方法により、式（３）の化合物を得る：
【化２２】
0006765587.tif 000023
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、上記で定義した通りである。）、
工程（ｉｉ）  式（３）の化合物を式（４）の化合物と反応させて、式（５）の化合物を得る：
【化２３】
0006765587.tif 000024
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、上記で定義した通りである。）。【０１５７】
〔ＩＩＩ−２５〕  〔ＩＩＩ−２４〕に記載の製造方法であって、工程（ｉｉ）の反応がｐＨ８以上で行われる製造方法。【０１５８】
〔ＩＩＩ−２６〕  〔ＩＩＩ−２４〕に記載の製造方法であって、工程（ｉｉ）の反応がｐＨ８〜１４で行われる製造方法。【０１５９】
〔ＩＩＩ−２７〕  〔ＩＩＩ−２４〕から〔ＩＩＩ−２６〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、工程（ｉｉ）の反応が相間移動触媒の非存在下で行われる製造方法。【０１６０】
〔ＩＩＩ−２８〕  〔ＩＩＩ−２４〕から〔ＩＩＩ−２６〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、工程（ｉｉ）の反応が相間移動触媒の存在下で行われる製造方法。【０１６１】
〔ＩＩＩ−２９〕  〔ＩＩＩ−２４〕から〔ＩＩＩ−２８〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、工程（ｉｉ）の反応が水の存在下で行われる製造方法。【０１６２】
〔ＩＩＩ−３０〕  〔ＩＩＩ−２４〕から〔ＩＩＩ−２９〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１０及びＲ１１が、メチル又はエチルであり；
Ｒ１２が、水素原子、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子、メチル又はエチルである製造方法。【０１６３】
〔ＩＩＩ−３１〕  〔ＩＩＩ−２４〕から〔ＩＩＩ−２９〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１０及びＲ１１が、メチル又はエチルであり；
Ｒ１２が、水素原子である製造方法。
【発明の効果】
【０１６４】
本発明により、工業的に好ましく、経済的であり、そして環境にも優しい、式（３）の化合物及び式（５）の化合物の新規な製造方法が提供される。本発明によれば、上記した従来技術における１以上の欠点又は問題を解決することができる、式（３）の化合物及び式（５）の化合物の製造方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【０１６５】
以下、本発明について詳細に説明する。
【０１６６】
本明細書中、以下の略語及び接頭語が使用されることがあり、それらの意味は以下の通りである。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ、ｎ−Ｐｒ及びＰｒ−ｎ：プロピル（すなわち、ノルマルプロピル）
ｉ−Ｐｒ及びＰｒ−ｉ：イソプロピル
Ｂｕ、ｎ−Ｂｕ及びＢｕ−ｎ:ブチル（すなわち、ノルマルブチル）
ｓ−Ｂｕ及びＢｕ−ｓ：ｓｅｃ−ブチル（すなわち、セカンダリーブチル）
ｉ−Ｂｕ及びＢｕ−ｉ：イソブチル
ｔ−Ｂｕ及びＢｕ−ｔ：ｔｅｒｔ−ブチル（すなわち、ターシャリーブチル）
Ｐｈ：フェニル
ｎ−：ノルマル
ｓ−及びｓｅｃ−：セカンダリー
ｉ−及びｉｓｏ−：イソ
ｔ−及びｔｅｒｔ−：ターシャリー
ｎｅｏ−：ネオ
ｃ−及びｃｙｃ−：シクロ
ｏ−：オルソ
ｍ−：メタ
ｐ−：パラ
ｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブタノール  
【０１６７】
ハロゲン原子の例は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を含む。
【０１６８】
本明細書中、「アルキル」のような一般的用語は、ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖及び分枝鎖の両方を含むと解釈する。一方で、例えば、具体的用語「ブチル」は、直鎖の「ノルマルブチル」を意味し、分枝鎖の「ｔｅｒｔ−ブチル」を意味しない。そして「ｔｅｒｔ−ブチル」のような分枝鎖異性体は、意図した場合に具体的に言及される。
【０１６９】
(Ｃａ−Ｃｂ)は、炭素原子数がａ〜ｂ個であることを意味する。例えば、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」の「（Ｃ１−Ｃ４）」は、アルキルの炭素原子数が１〜４であることを意味する。
【０１７０】
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキルを意味する。（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含むが、これらに限定されない。
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキルを意味する。（Ｃ１−Ｃ４）アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１７１】
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
【０１７２】
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルケニルを意味する。（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルの例は、ビニル（すなわち、エテニル）、１−プロペニル、イソプロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル等を含むが、これらに限定されない。
【０１７３】
（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルは、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキニルを意味する。（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルの例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、１−ヘキシニル等を含むが、これらに限定されない。
【０１７４】
（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの例は、フェニル、１−ナフチル、及び２−ナフチルである。
【０１７５】
（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、（Ｃ６〜１０）アリールにより置換されている（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を意味する（ここで、Ｃ６〜１０アリール部分およびＣ１〜Ｃ４アルキル部分は上記の定義と同じ意味を有する。）。（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルの例は、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、ナフタレン−１−イルメチル、ナフタレン−２−イルメチル基等を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１７６】
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−を意味する（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル部分は上記の定義と同じ意味を有する。）。（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
【０１７７】
語句「２つが互いに結合して環を形成してもよい」における「環」の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン等を含むが、これらに限定されない。当該「環」は別の「環」と縮合していてもよい。
【０１７８】
本明細書中、非限定的な用語「含む（comprise(s)/comprising）」は、限定的な語句「からなる（consist(s) of/consisting of）」にそれぞれ任意に置き換えることができる。
本明細書中、語句「それぞれ加えた後」は語句「別々に加えた後」に置き換えることができる。
後述の実施例からわかるように、「３級アルコール及び塩基をそれぞれ加える」は、例えば、「反応系に３級アルコール及び塩基をそれぞれ加える」と理解するこができるが、これに限定されない。従って、本明細書中、語句「３級アルコール及び塩基をそれぞれ加えた後」は、例えば、語句「反応系に３級アルコール及び塩基をそれぞれ加えた後」に置き換えることができる。
本明細書中、語句「第２の化合物」は語句「他の化合物」に置き換えることができる。
【０１７９】
本発明の方法について説明する。
【０１８０】
（工程（ｉ））
【０１８１】
工程（ｉ）について説明する。
【０１８２】
工程（ｉ）は、３級アルコール及び塩基を用いることにより、式（１）の化合物を式（２）の化合物と反応させて、式（３）の化合物を製造する工程である。
【０１８３】
【化２４】
0006765587.tif 000025
【０１８４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、上記で定義した通りである。）
【０１８５】
（原料：式（１）の化合物、すなわちニトロ化合物）
工程（ｉ）の原料として、式（１）の化合物、すなわちニトロ化合物を用いる。式（１）の化合物は公知の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法に準じて製造することができる。
【０１８６】
式（１）の化合物の具体的な例は、以下を含むが、これらに限定されない；
ニトロベンゼン、２−クロロニトロベンゼン、３−クロロニトロベンゼン、４−クロロニトロベンゼン、２−フルオロニトロベンゼン、３−フルオロニトロベンゼン、４−フルオロニトロベンゼン等。
【０１８７】
収率、入手性、価格、生成物の有用性等の観点から、式（１）の化合物の好ましい具体的な例は、ニトロベンゼン、２−クロロニトロベンゼン、より好ましくは２−クロロニトロベンゼンを含む。
【０１８８】
式（１）の化合物の使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。しかしながら、収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、一つの態様では、式（１）の化合物（ニトロ化合物）の使用量は、例えば、式（２）の化合物（アニリン化合物）１当量に対して、０．７当量〜２．０当量、好ましくは０．９当量〜１．８当量、より好ましくは０．９当量〜１．６当量、更に好ましくは０．９当量〜１．５当量、特に好ましくは１．０〜１．５当量である。上記と同様の観点から、別の態様では、式（１）の化合物（ニトロ化合物）の使用量は、例えば、式（２）の化合物（アニリン化合物）１当量に対して、１．０当量〜２．０当量、好ましくは１．０当量〜１．８当量、より好ましくは１．０当量〜１．６当量、特に好ましくは１．０当量〜１．５当量である。
【０１８９】
本明細書中、「式（１）の化合物（ニトロ化合物）の当量」の定義は以下の通りであるか、又は用語「当量」は以下の例に準じて解釈される。例えば、「式（２）の化合物（アニリン化合物）１当量に対して、１当量の式（１）の化合物（ニトロ化合物）」は、「１モルの式（２）の化合物（アニリン化合物）に対して、１モルの式（１）の化合物（ニトロ化合物）」を意味する。例えば、「式（２）の化合物（アニリン化合物）１当量に対して、０．５当量の式（１）の化合物（ニトロ化合物）」は、「１モルの式（２）の化合物（アニリン化合物）に対して、０．５モルの式（１）の化合物（ニトロ化合物）」を意味する。
【０１９０】
（原料：一般式（２）の化合物、すなわちアニリン化合物）
工程（ｉ）の原料として、式（２）の化合物、すなわちアニリン化合物を用いる。式（２）の化合物は公知の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法に準じて製造することができる。
【０１９１】
式（２）の化合物の具体的な例は、以下を含むが、これらに限定されない；
アニリン、４−メトキシアニリン（すなわち、ｐ−アニシジン）、４−エトキシアニリン、４−ｎ−プロポキシアニリン、４−ｎ−ブトキシアニリン、４−メチルアニリン、４−エチルアニリン、４−ｎ−プロピルアニリン、４−ｎ−ブチルアニリン、４−ｔ−ブチルアニリン等。
【０１９２】
収率及び／又は生成物の有用性等の観点から、式（２）の化合物の好ましい具体的な例は、アニリン又は４−メトキシアニリンを含む。生成物の有用性等の観点から、式（２）の化合物のより好ましい具体的な例は４−メトキシアニリンである。
【０１９３】
経済性の向上、環境負荷の低減などの観点から、過剰量の２−クロロニトロベンゼン又はニトロベンゼンの使用は許容される。しかしながら、過剰量のｐ−アニシジンの使用は避けることが好ましいが、これに限定されない。例えば、２−クロロニトロベンゼンとニトロベンゼンに比較して、ｐ−アニシジンははるかに高価であることが判明していた。特開2018-70520（特許文献３）の方法では、過剰に使用する原料として、２当量以上のｐ−アニシジンを必要とする。事実、特開2018-70520（特許文献３）の実施例では２当量から３当量ものｐ−アニシジンを使用している。一方で、本発明の方法では、過剰に使用する原料としては、２当量以下の２−クロロニトロベンゼン又はクロロニトロベンゼンで十分である。後述の実施例に示すように、１当量から１．５当量の２−クロロニトロベンゼン又はクロロニトロベンゼンでも満足な収率を与える。
【０１９４】
（工程（ｉ）の塩基）
工程（ｉ）の塩基の例は、以下を含むが、これらに限定されない；
アルカリ金属水素化物（例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等、好ましくは水素化ナトリウム、水素化カリウム、より好ましくは水素化ナトリウム）、
アルカリ土類金属水素化物（例えば、水素化カルシウム等）、
アルコキシド（例えば、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、等、好ましくはリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、より好ましくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、
アルキル金属（例えば、ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等、）、
アルカリ金属アミド（例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド等、好ましくはリチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、より好ましくはリチウムアミド、ナトリウムアミド、更に好ましくはリチウムアミド）、アルカリ金属（例えば、リチウム金属、ナトリウム金属、カリウム金属等）、
有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等）、及び
任意の割合のそれらの任意の組み合わせ。
【０１９５】
収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、工程（ｉ）の塩基の好ましい例は、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせを含む。工程（ｉ）の塩基の好ましい具体的な例は、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムアミド、ナトリウムアミド、及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせ、より好ましくは水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムアミド、更に好ましくは水素化ナトリウム、リチウムアミドを含む。
【０１９６】
工程（ｉ）の塩基は、複数の化合物を含んでもよい。第１の化合物は、好ましくはリチウム含有塩基である。第２の化合物（他の化合物とも称する）は、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルコキシド、アルキル金属、アルカリ金属及び有機塩基から選ぶことができる。
【０１９７】
リチウム含有塩基の例は、水素化リチウム、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウム金属、水酸化リチウム、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム等を含むが、これらに限定されない。リチウム含有塩基の好ましい例は、水素化リチウム、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウム金属、より好ましくは水素化リチウム及びリチウムアミド、特に好ましくはリチウムアミドである。
【０１９８】
第１の化合物と第２の化合物とは、任意の割合で用いることができる。適切な割合は、用いる化合物の種類に応じて選択される。一つの態様では、例えば、第１の化合物に対する第２の化合物の割合は、０（ゼロ）当量より多く３．０当量以下、０（ゼロ）当量より多く２．０当量以下、好ましくは０（ゼロ）当量より多く１．５当量以下、より好ましくは０（ゼロ）当量より多く１．０当量以下、更に好ましくは０（ゼロ）当量より多く０．５当量以下、である。別の態様では、例えば、第１の化合物に対する第２の化合物の割合は、第１の化合物の１当量に対して、好ましくは０．０５当量〜１．５当量、より好ましくは０．１当量〜１．０当量、更に好ましくは０．２当量〜０．５当量である。
【０１９９】
複数の化合物の組み合わせで好ましい具体的な例は、一つの態様では、リチウムアミドと水素化ナトリウムとの２つ、リチウムアミドとナトリウムアミドとの２つ、又はリチウムアミドとナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとの２つである。ここで、「複数の」とは、例えば、「２種以上」を意味し、好ましくは「２種又は３種」又は「２種」であり、より好ましくは「２種」である。別の態様では、第１の化合物としてのリチウムアミドと第２の化合物としての水素化ナトリウムとの２つ、第１の化合物としてのリチウムアミドと第２の化合物としてのナトリウムアミドとの２つ、第１の化合物としてのリチウムアミドと第２の化合物としてのナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとの２つである。
【０２００】
工程（ｉ）の塩基の形態は、反応が進行する限りは、いずれの形態でもよい。工程（ｉ）の塩基の形態は、当業者が適切に選択することができる。
【０２０１】
工程（ｉ）の塩基の使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。しかしながら、収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、塩基がアルカリ金属水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）の場合は、工程（ｉ）の塩基の使用量は、一つの態様では、例えば、式（２）の化合物（アニリン化合物）１当量に対して、通常２．０当量以上、好ましくは２．０当量〜４．０当量、より好ましくは２．５当量〜３．５当量、更に好ましくは２．５当量〜３．１当量であり、別の態様では、例えば、好ましくは２．８当量〜３．５当量である。
【０２０２】
上記と同様の観点から、塩基がアルカリ金属アミド（好ましくはリチウムアミド）の場合は、工程（ｉ）の塩基の使用量は、一つの態様では、例えば、式（２）の化合物（アニリン化合物）１当量に対して、通常２．０当量以上、好ましくは２．０当量〜４．０当量、より好ましくは２．５当量〜３．５当量であり、別の態様では、例えば、好ましくは２．８当量〜３．５当量である。
【０２０３】
塩基が複数の化合物を含む場合は、工程（ｉ）の塩基の使用量（化合物の総使用量）は、一つの態様では、例えば、式（２）の化合物（アニリン化合物）１当量に対して、通常２．０当量以上、好ましくは２．０当量〜４．０当量、より好ましくは２．５当量〜３．５当量であり、別の態様では、例えば、より好ましくは２．８当量〜３．５当量である。
【０２０４】
前述のように、本明細書中、「塩基の当量」の定義は以下の通りであるか、又は用語「当量」は以下の例に準じて解釈される。例えば、塩基が水素化ナトリウム（ＮａＨ）及びリチウムアミド（ＬｉＮＨ２）などの１価の塩基であるときは、「式（２）の化合物（アニリン化合物）１当量に対して、１当量の塩基」は、「１モルの式（２）の化合物（アニリン化合物）に対して、１モルの塩基」を意味し、「式（２）の化合物（アニリン化合物）１当量に対して、０．５当量の塩基」は、「１モルの式（２）の化合物（アニリン化合物）に対して、０．５モルの塩基」を意味する。別の例としては、塩基が水素化カルシウム（ＣａＨ２）などの２価の塩基であるときは、「式（２）の化合物（アニリン化合物）１当量に対して、１当量の塩基」は、「１モルの式（２）の化合物（アニリン化合物）に対して、０．５モルの塩基」を意味し、「式（２）の化合物（アニリン化合物）１当量に対して、０．５当量の塩基」は、「１モルの式（２）の化合物（アニリン化合物）に対して、０．２５モルの塩基」を意味する。
【０２０５】
塩基は、所定の使用量を一括で反応に加えることができる。あるいは、複数回に分割して加えてもよく、滴下で加えてもよい。
【０２０６】
（工程（ｉ）の３級アルコール）
工程（ｉ）の３級アルコールとしては、例えば、式（６）の化合物が挙げられる。
【化２５】
0006765587.tif 000026
【０２０７】
（ここで、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は同一又は異なっていてもよく、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５から選ばれる２つが互いに結合して環を形成してもよい。）
【０２０８】
工程（ｉ）の３級アルコールの例は、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、２−メチル−２−ペンタノール、３−メチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、２−メチル−３−ブテン−２−オール、２−メチル−３−ブチン−２−オール、１−メチルシクロペンタノール、１−エチルシクロペンタノール、１−プロピルシクロペンタノール、１−メチルシクロヘキサノール、１−エチルシクロヘキサノール、１−プロピルシクロペンタノール、２−メチルアダマンタノール、３−フェニル−３−ペンタノール、２−フェニル−２−ブタノール、２−メチル−１−フェニル−２−プロパノール、２−メチル−１−フェニル−２−ブタノール、３−ベンジル−３−ヘキサノール、２−α−ナフチル−２−プロパノール、２−メチル−１−β−ナフチル−２−プロパノール等、好ましくはｔｅｒｔ−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、２−メチル−２−ペンタノール、３−メチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、２−メチル−３−ブテン−２−オール、２−メチル−１−フェニル−２−プロパノール等、更に好ましくはｔｅｒｔ−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、２−メチル−３−ブテン−２−オール、２−メチル−１−フェニル−２−プロパノールを含むが、これらに限定されない。３級アルコールは単独で又は任意の割合の２種以上の組み合わせで使用してもよい。「ｔｅｒｔ−ブタノール」は「ｔｅｒｔ−ブチルアルコール」とも言う。
【０２０９】
工程（ｉ）の３級アルコールの使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。しかしながら、収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、塩基がアルカリ金属水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）の場合は、工程（ｉ）の３級アルコールの使用量は、一つの態様では、例えば、式（２）の化合物（アニリン化合物）１当量に対して、０．３当量以上、好ましくは０．３当量〜４．０当量、より好ましくは０．４当量〜２．１当量、更に好ましくは０．５当量〜２．０当量、更に好ましくは０．５当量〜１．５当量であり、別の態様では、好ましくは０．４当量〜３．２当量、更に好ましくは０．９当量〜２．１当量、更に好ましくは１．０当量〜２．０当量である。
【０２１０】
上記と同様の観点から、塩基がアルカリ金属アミド（好ましくはリチウムアミド）の場合は、工程（ｉ）の３級アルコールの使用量は、例えば、式（２）の化合物（アニリン化合物）１当量に対して、一つの態様では、０．３当量以上、好ましくは０．３当量〜４．０当量、より好ましくは０．３当量〜２．５当量、更に好ましくは０．５当量〜２．０当量、更に好ましくは０．５当量〜１．５当量、別の態様では、好ましくは０．４当量〜１．１当量である。
【０２１１】
塩基が複数の化合物を含む場合は、工程（ｉ）の３級アルコールの使用量は、一つの態様では、例えば、式（２）の化合物（アニリン化合物）１当量に対して、０．３当量以上、好ましくは０．３当量〜４．０当量、より好ましくは０．３当量〜２．５当量であり、別の態様では例えば、０．５当量〜２．５当量、好ましくは０．５当量〜２．０当量、更に好ましくは０．５当量〜１．５当量である。
【０２１２】
前述のように、本明細書中、「３級アルコールの当量」の定義は以下の通りであるか、又は用語「当量」は以下の例に準じて解釈される。例えば、「式（２）の化合物（アニリン化合物）１当量に対して、１当量のｔｅｒｔ−ブタノール」は、「１モルの式（２）の化合物（アニリン化合物）に対して、１モルのｔｅｒｔ−ブタノール」を意味する。例えば、「式（２）の化合物（アニリン化合物）１当量に対して、０．５当量のｔｅｒｔ−ブタノール」は、「１モルの式（２）の化合物（アニリン化合物）に対して、０．５モルのｔｅｒｔ−ブタノール」を意味する。
【０２１３】
３級アルコールは、所定の使用量を一括で反応に加えることができる。あるいは、複数回に分割して加えてもよく、滴下で加えてもよい。
【０２１４】
（工程（ｉ）の溶媒）
反応の円滑な進行等の観点から、工程（ｉ）の反応は溶媒の存在下で行うことが好ましい。工程（ｉ）の溶媒の例は、以下を含むが、これらに限定されない；芳香族炭化水素誘導体類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、ハロゲン化脂肪族炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、モノグライム、ジグライム等）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等）、及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせ。
【０２１５】
工程（ｉ）の溶媒は、工程（ｉ）の反応が進行する限りは、いずれの溶媒でもよい。しかしながら、収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、工程（ｉ）の溶媒の好ましい例としては、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせ、より好ましくはトルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、更に好ましくはトルエン、キシレン、更に好ましくはトルエンを含む。
【０２１６】
工程（ｉ）の溶媒の使用量は、反応系の撹拌が充分にできる限りは、いずれの量でもよい。収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、式（２）の化合物（アニリン化合物）１モルに対して、１０Ｌ（リットル）以下、好ましくは０．１〜１０Ｌ、より好ましくは０．１〜５Ｌ、更に好ましくは０．５〜５Ｌの範囲を例示することができる。
【０２１７】
（工程（ｉ）の反応温度）
収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、塩基がアルカリ金属水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）の場合は、工程（ｉ）の反応温度は、一つの態様では、例えば、−５℃（マイナス５℃）〜８０℃、好ましくは−５℃〜５０℃、より好ましくは０℃〜５０℃、更に好ましくは０℃〜４０℃、別の態様では、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜８０℃、より好ましくは２０℃〜７０℃、更に好ましくは２０℃〜４０℃、最も好ましくは２５℃〜３５℃である。
【０２１８】
上記と同様の観点から、塩基がアルカリ金属アミド（好ましくはリチウムアミド）の場合は、工程（ｉ）の反応温度は、一つの態様では、例えば、−５℃（マイナス５℃）〜８０℃、好ましくは−５℃〜５０℃、より好ましくは０℃〜５０℃、更に好ましくは０℃〜４０℃、別の態様では、例えば、−２０℃（マイナス２０℃）〜６０℃、好ましくは−１０℃〜４０℃、より好ましくは０℃〜３０℃、更に好ましくは０℃〜１５℃である。
【０２１９】
塩基が複数の化合物を含む場合は、一つの態様では、例えば、−５℃（マイナス５℃）〜８０℃、好ましくは−５℃〜５０℃、より好ましくは０℃〜５０℃、更に好ましくは０℃〜４０℃、別の態様では、例えば、０℃〜８０℃、より好ましくは０℃〜６０℃、更に好ましくは１０℃〜８０℃、更に好ましくは２０℃〜７０℃、更に好ましくは２０℃〜４０℃、最も好ましくは２５℃〜３５℃であり、更に別の態様では、例えば、−２０℃（マイナス２０℃）〜６０℃、好ましくは−１０℃〜４０℃、より好ましくは０℃〜３０℃、更に好ましくは０℃〜１５℃である。
【０２２０】
（工程（ｉ）の反応時間）
工程（ｉ）の反応時間は、特に制限されない。しかしながら、収率、副生物抑制、経済効率等の観点から、反応時間は、例えば、０．１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜４８時間、より好ましくは１時間〜３６時間、更に好ましくは１時間〜２４時間である。
【０２２１】
式（３）の化合物は、工程（ｉｉ）の原料として使用することができる。式（３）の化合物は、工程（ｉｉ）の反応が進行する限りは、単離して次工程に用いてもよく、更に精製して次工程に用いてもよく、又は単離することなく次工程に用いてもよい。加えて、工程（ｉ）の反応終了後、例えば、工程（ｉ）の後処理として、塩酸又は酢酸を使用してもよい。更に加えて、工程（ｉ）の反応終了後、（工程（ｉ）の後処理として、）窒素等の不活性ガスを溶液に吹き込んで副生物を除去してもよい。副生物の除去は、減圧下で行ってもよい。副生物の例としては、アンモニアが挙げられる。
【０２２２】
（工程（ｉ）の生成物；式（３）の化合物、すなわちニトロソ化合物）
【０２２３】
工程（ｉ）で得られる式（３）の化合物の具体的な例は、以下を含むが、これらに限定されない；
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン、
３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン。
【０２２４】
生成物の有用性等の観点から、式（３）の化合物の好ましい具体的な例は、以下を含む；
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン。
上記と同様の観点から、式（３）の化合物の好ましい具体的な例は、以下である；
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン。
【０２２５】
（工程（ｉｉ））
【０２２６】
工程（ｉｉ）について説明する。
【０２２７】
工程（ｉｉ）は、式（３）の化合物を式（４）の化合物と反応させて、式（５）の化合物を製造する工程である。
【０２２８】
【化２６】
0006765587.tif 000027
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、上記で定義した通りである。）
【０２２９】
（原料；マロン酸ジエステル化合物）
工程（ｉｉ）の原料として、式（４）の化合物、すなわちマロン酸ジエステル化合物を用いる。式（４）の化合物は公知の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法に準じて製造することができる。
【０２３０】
式（４）の化合物の例は、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジプロピル、マロン酸ジイソプロピル、マロン酸ジブチル、マロン酸ジイソブチル、マロン酸ジ−ｔ−ブチル等、好ましくはマロン酸ジメチル、マロン酸ジエチルを含むが、これらに限定されない。
【０２３１】
式（４）の化合物の使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。式（４）の化合物の使用量は、当業者が適切に調整することができる。しかしながら、収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、式（３）の化合物（ニトロソ化合物）１モルに対して、１．０モル〜３．０モル、好ましくは１．０モル〜２．０モル、より好ましくは１．０モル〜１．５モルである。
【０２３２】
（工程（ｉｉ）の条件）
工程（ｉｉ）の反応は、好ましくは塩基性条件下で行われる。一つの態様では、工程（ｉｉ）の反応は、通常ｐＨ９以上、好ましくはｐＨ９〜ｐＨ２０、より好ましくはｐＨ９〜ｐＨ１４で行われる。別の態様では、ｐＨ８以上、好ましくはｐＨ８〜ｐＨ２０、より好ましくはｐＨ８〜ｐＨ１４で行われる。更に別の態様では、ｐＨ８〜ｐＨ１２、好ましくはｐＨ９〜ｐＨ１２、より好ましくはｐＨ１０〜ｐＨ１２で行われる。従って、工程（ｉｉ）の反応の前に、ｐＨを調整してもよい。ｐＨの調整は酸性物質を使用し、例えば、酢酸や塩酸が使用できる。酸の使用量は、望みのｐＨを得られる量であればよい。従って、酸の使用量は、当業者が適切に調整することができる。加えて、工程（ｉｉ）の反応は、塩基の存在下で行ってもよい。工程（ｉｉ）で使用される塩基は、反応が進行する限りは、いずれの塩基でもよい。
【０２３３】
工程（ｉｉ）の塩基の例は、以下を含むが、これらに限定されない；
アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、
アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等）、
アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、
アルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等）、
アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム等）、
アルカリ土類金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素カルシウム等）、
有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン等）等。
収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、工程（ｉｉ）の塩基の好ましい具体的な例は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンを含む。
【０２３４】
工程（ｉｉ）の塩基は、単独で又は任意の割合の２種以上の組み合わせで使用してもよい。工程（ｉｉ）の塩基の形態は、反応が進行する限りは、いずれの形態でもよい。工程（ｉｉ）の塩基の形態は、当業者が適切に選択することができる。
【０２３５】
工程（ｉｉ）の塩基の使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。しかしながら、収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、工程（ｉｉ）の塩基の使用量は、例えば、式（３）の化合物（ニトロソ化合物）１当量に対して、通常１当量以上、好ましくは１当量〜２０当量、より好ましくは１当量〜１５当量、更に好ましくは１当量〜１０当量である。しかしながら、工程（ｉｉ）の塩基の使用量は、当業者が適切に調整することができる。
【０２３６】
工程（ｉｉ）の反応は、相間移動触媒の存在下又は非存在下で行うことができる。相間移動触媒を用いるか否かは、当業者が適切に決定することができる。相間移動触媒の例は、四級アンモニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、トリメチルベンジルアンモニウムクロリド等）、四級ホスホニウム塩（例えば、テトラブチルホスホニウムブロミド、テトラオクチルホスホニウムブロミド、テトラフェニルホスホニウムブロミド等）、クラウンエーテル類（例えば、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６等）等を含むが、これらに限定されない。
【０２３７】
工程（ｉｉ）において相間移動触媒を使用するとき、工程（ｉｉ）の相間移動触媒の使用量は、例えば、式（３）の化合物（ニトロソ化合物）１モルに対して、通常０．００１モル〜０．５モル、好ましくは０．００５モル〜０．３モルである。
【０２３８】
（工程（ｉｉ）の水）
工程（ｉｉ）の反応は、水の存在下又は非存在下で行うことができる。しかしながら、工程（ｉｉ）の反応は、好ましくは水の存在下で行われる。工程（ｉｉ）の水の使用量は、例えば、式（３）の化合物（ニトロソ化合物）１モルに対して、通常０．５モル〜１０．０モル、好ましくは１．０モル〜５．０モルである。水は単独で加えてもよく、又は上記ｐＨ調整において用いる塩酸由来であってもよい。
【０２３９】
（工程（ｉｉ）の溶媒）
反応の円滑な進行等の観点から、工程（ｉ）の反応は、溶媒の存在下で行うことが好ましい。工程（ｉｉ）の溶媒、その使用量等は、工程（ｉｉ）のそれらと同じであってもよい。加えて、水が存在してもよい。
【０２４０】
（工程（ｉｉ）の反応温度）
工程（ｉｉ）の反応温度は、特に制限されない。しかしながら、収率、副生物抑制、経済効率等の観点から、反応温度は、例えば、−１０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜６０℃、より好ましくは０℃〜３０℃、更に好ましくは０℃〜２０℃である。
【０２４１】
（工程（ｉｉ）の反応時間）
工程（ｉｉ）の反応時間は、特に制限されない。収率、副生物抑制、経済効率等の観点から、反応時間は、例えば、０．１時間〜４８時間、好ましくは０．１時間〜２４時間、より好ましくは０．５時間〜１５時間である。
【０２４２】
（後処理及び精製）
塩基又は塩によるカルボン酸塩の生成及び／又は酸による遊離のカルボン酸の生成を行うことができる。例えば、生成物の水による抽出、生成物の有機溶媒による抽出、酸による結晶析出、塩基による結晶析出などの操作を行ってもよい。例えば、目的物のカルボン酸ナトリウム塩又はカルボン酸リチウム塩を含む水溶液等を酸により処理して、目的物の遊離のカルボン酸の結晶を析出させてもよい。目的物のカルボン酸ナトリウム塩又はカルボン酸リチウム塩を、水により抽出してもよい。目的物の遊離のカルボン酸を含む有機溶媒溶液等を塩基で処理して、目的物のカルボン酸ナトリウム塩又はカルボン酸リチウム塩の結晶を析出させてもよい。目的物のカルボン酸ナトリウム塩又はカルボン酸リチウム塩を含む水溶液等をカリウム塩又はカルシウム塩で処理して、カルボン酸カリウム塩又はカルボン酸カルシウム塩の結晶を析出させてもよい。目的物の遊離のカルボン酸を有機溶媒により抽出してもよい。
更には、場合により、目的物のカルボン酸ナトリウム塩又はカルボン酸リチウム塩若しくは目的物の遊離のカルボン酸、又はそれらの水溶液若しくは有機溶媒溶液を、適切に選択される水若しくは有機溶媒又は任意の割合のそれらの任意の混合溶媒で洗浄してもよい。更には、場合により、溶媒の回収を行ってもよい。例えば、反応に用いた溶媒を回収してもよく、後処理及び精製において用いた溶媒を回収してもよい。
【０２４３】
（工程（ｉｉ）の生成物；式（５）の化合物、すなわちキノキサリン化合物）
【０２４４】
工程（ｉｉ）で得られる式（５）の化合物の具体的な例は、以下を含むが、これらに限定されない；
５−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸、
５−クロロ−１−（４−エトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸、
５−クロロ−１−（４−プロポキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸、
５−クロロ−１−（４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸、
５−クロロ−１−（４−ブトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸、
５−クロロ−１−（４−ｔ−ブトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸、
５−クロロ−１−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸、
５−クロロ−１−（４−エチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸、
５−クロロ−１−（４−プロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸、
５−クロロ−１−（４−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸、
５−クロロ−１−（４−ブチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸、
５−クロロ−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸、
５−クロロ−１−フェニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸、
１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸、
１−（４−エトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸、
１−（４−プロポキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸、
１−（４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸、
１−（４−ブトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸、
１−（４−ｔ−ブトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸、
１−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸、
１−（４−エチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸、
１−（４−プロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸、
１−（４−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸、
１−（４−ブチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸、
１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸、
１−フェニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸、
及び
それらのカリウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、メチルエステル及びエチルエステル等。
【０２４５】
生成物の有用性等の観点から、式（５）の化合物の好ましい具体的な例は、以下を含む；
５−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸、
１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸、
より好ましくは５−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸。
【実施例】
【０２４６】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は、これら実施例によって何ら限定されるものではない。【０２４７】
本明細書中、室温は１０℃から３５℃である。【０２４８】
本明細書中、実施例及び比較例の各物性と収率の測定には次の機器を用いることができる。加えて、本発明で得られた生成物は公知化合物であり、当業者に知られた常法により同定され且つ定量された。
ｐＨの測定；ガラス電極式水素イオン濃度指示計として、形式：ＨＭ−２０Ｐ又はＨＭ−３０Ｐ（東亜ディーケーケー株式会社製）、及び電気化学計として、型式：３２００Ｉ（アジレント・テクノロジー株式会社製）。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析；形式：ＬＣ−２０１０Ａ  ＨＴ（株式会社島津製作所製）。【０２４９】
「ＯＣＮＢ」は、下記に示すような、「２−クロロニトロベンゼン」を意味する。
【化２７】
0006765587.tif 000028
【０２５０】
「ｐ−Ａ」は、下記に示すような、「ｐ−アニシジン」を意味する。
【化２８】
0006765587.tif 000029
【０２５１】
「ＭＮＡ」は、下記に示すような、「Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロアニリン」を意味する。
【化２９】
0006765587.tif 000030
【０２５２】
「ＣＭＮＡ」は、下記に示すような、「３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロアニリン」を意味する。
【化３０】
0006765587.tif 000031
【０２５３】
「ＤＭＭ」は、下記に示すような、「マロン酸ジメチル」を意味する。
【化３１】
0006765587.tif 000032
【０２５４】
「ＤＥＭ」は、下記に示すような、「マロン酸ジエチル」を意味する。
【化３２】
0006765587.tif 000033
【０２５５】
「ＣＡＱ」は、下記に示すような、「５−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸」を意味する。
【化３３】
0006765587.tif 000034
【０２５６】
実施例１
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンの製造【０２５７】
【化３４】
0006765587.tif 000035
【０２５８】
窒素気流下、水素化ナトリウム（純度：６５．１％、流動パラフィン分散、５．５ｇ、１４９．２ｍｍｏｌ、２９６ｍｏｌ％）をトルエン（２８．０ｇ、０．６４Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ−ブタノール（３．７１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、９９ｍｏｌ％）のトルエン（１４．０ｇ、０．３２Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温５５〜６０℃で３０分間かけて滴下し、続いて同温度で３０分間撹拌した。内温を２５〜３０℃まで冷却し、そこにｐ−アニシジン（６．２ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）及び２−クロロニトロベンゼン（７．９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（１４．０ｇ、０．３２Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を１時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。【０２５９】
反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：５０．７％、
ＯＣＮＢ（原料）：０．６％、
ｐ−アニシジン（原料）：０．１％
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：３１．１％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：２．４％、【０２６０】
ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：５３．５％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：０．８％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：２５．０％。【０２６１】
実施例２〜４
ｔｅｒｔ−ブタノールの量を表１に示すように変更した以外は、実施例１と同じように反応と分析を行った。結果を表１に示す。加えて、実施例１の結果も表１に要約する。【０２６２】
【表１】
0006765587.tif 000036
【０２６３】
実施例５
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンの製造【０２６４】
【化３５】
0006765587.tif 000037
【０２６５】
窒素気流下、リチウムアミド（純度：９５．０％、３．７２ｇ、１５３．９ｍｍｏｌ、３０６ｍｏｌ％）をトルエン（２８．０ｇ、０．６４Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ−ブタノール（３．７ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、９９ｍｏｌ％）のトルエン（１４．０ｇ、０．３２Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０〜１０℃で３０分間かけて滴下し、続いて同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこにｐ−アニシジン（６．２ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）及び２−クロロニトロベンゼン（７．９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（１４．０ｇ、０．３２Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を１時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。【０２６６】
反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：６７．６％、
ＯＣＮＢ（原料）：１１．２％、
ｐ−アニシジン（原料）：１．７％
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：６．６％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：３．０％、【０２６７】
ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：７４．９％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：４．３％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：２．８％。【０２６８】
実施例６〜１０
リチウムアミドの量及びｔｅｒｔ−ブタノールの量を表２に示すように変更した以外は、実施例５と同様に反応と分析を行った。結果を表２に示す。加えて、実施例５の結果も表２に要約する。塩基とｔｅｒｔ−ブタノールの使用量を適切に調整することで、収率が増加することがわかる。【０２６９】
【表２】
0006765587.tif 000038
【０２７０】
実施例１１
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンの製造【０２７１】
【化３６】
0006765587.tif 000039
【０２７２】
窒素気流下、リチウムアミド（純度：９５．０％、３．７２ｇ、１５３．９ｍｍｏｌ、３０６ｍｏｌ％）をトルエン（１０．０ｇ、０．２３Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ−ブタノール（３．７ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、９９ｍｏｌ％）のトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０〜１０℃で３０分間かけて滴下し、続いて同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこに２−クロロニトロベンゼン（７．９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加え、その後ｐ−アニシジン（６．２ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（４２．０ｇ、０．９６Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を３時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。【０２７３】
反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：８０．９％、
ＯＣＮＢ（原料）：１．１％、
ｐ−アニシジン（原料）：０．２％
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：５．２％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：３．４％、【０２７４】
ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：７５．０％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：ｔｒａｃｅ（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：１．９％。【０２７５】
実施例１２
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンの製造【０２７６】
【化３７】
0006765587.tif 000040
【０２７７】
窒素気流下、リチウムアミド（純度：９５．０％、３．７２ｇ、１５３．９ｍｍｏｌ、３０６ｍｏｌ％）をトルエン（１０．０ｇ、０．２３Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ−ブタノール（３．７ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、９９ｍｏｌ％）のトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０〜１０℃で３０分間かけて滴下し、続いて同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこに２−クロロニトロベンゼン（１１．８ｇ、７４．９ｍｍｏｌ、１４９ｍｏｌ％）をトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加え、その後ｐ−アニシジン（６．２ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（４２．０ｇ、０．９６Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を1時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。【０２７８】
反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：７３．５％、
ＯＣＮＢ（原料）：１４．４％、
ｐ−アニシジン（原料）：０．３％
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：３．３％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：２．１％、【０２７９】
ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：８４．１％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：４８．０％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：１．１％。【０２８０】
実施例１３
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンの製造【０２８１】
【化３８】
0006765587.tif 000041
【０２８２】
窒素気流下、水素化ナトリウム（純度：６５．１％、流動パラフィン分散、５．５ｇ、１４９．２ｍｍｏｌ、２９８ｍｏｌ％）をトルエン（２８．０ｇ、０．６５Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ−ブタノール（３．７ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のトルエン（１４．０ｇ、０．３２Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温５５℃〜６０℃で３０分間かけて滴下し、続いて同温度で３０分間撹拌した。内温を２５〜３０℃まで冷却し、そこにｐ−アニシジン（６．２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）及びニトロベンゼン（６．２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（１４．０ｇ、０．３２Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を１時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。【０２８３】
反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：５６．１％、
ニトロベンゼン（原料）：２０．８％、
ｐ−アニシジン（原料）：０．７％、【０２８４】
ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：５１．３％（収率）、
ニトロベンゼン（原料）：１８．４％（回収率）。【０２８５】
実施例１４
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンの製造【０２８６】
【化３９】
0006765587.tif 000042
【０２８７】
窒素気流下、リチウムアミド（純度：９５．０％、３．７５ｇ、１５５．２ｍｍｏｌ、３１０ｍｏｌ％）をトルエン（２８．１ｇ、０．６５Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ−ブタノール（３．７１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のトルエン（１４．０ｇ、０．３２Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０〜１０℃で３０分間かけて滴下し、続いて同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこにｐ−アニシジン（６．２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）及びニトロベンゼン（６．２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（１４．０ｇ、０．３２Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を１時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。
反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：５５．１％、
ニトロベンゼン（原料）：１２．７％、
ｐ−アニシジン（原料）：０．５％、【０２８８】
ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：４４．６％（収率）、
ニトロベンゼン（原料）：３０．３％（回収率）。【０２８９】
実施例１〜１４によれば、極端な低温を必要とせずに目的のニトロソ化合物を得ることができる。また、実施例１〜１４によれば、原料であるアニリン化合物の使用量を低減することができる。【０２９０】
実施例１５
５−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸の製造【０２９１】
【化４０】
0006765587.tif 000043
【０２９２】
工程（ｉ）
窒素気流下、リチウムアミド（純度：９５．０％、７．５０ｇ、３１０．３ｍｍｏｌ、３１１ｍｏｌ％）をトルエン（５６．１ｇ、０．６５Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ−ブタノール（７．４ｇ、９９．８ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のトルエン（２８．０ｇ、０．３２Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０〜１０℃で３０分間かけて滴下し、続いて同温度で３０分間撹拌した。そこにｐ−アニシジン（１２．３ｇ、９９．９ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）及び２−クロロニトロベンゼン（１５．８ｇ、１００．３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（２８．０ｇ、０．３２Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を１時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。目的中間体の３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンを含む反応混合物を得た。【０２９３】
工程（ｉｉ）
上記工程（ｉ）で得られた反応混合物に水（１．８ｇ、９９．９ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％（ｐ−アニシジンに対して））を内温０〜１０℃で滴下した後、マロン酸ジエチル（１６．０ｇ、９９．９ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％（ｐ−アニシジンに対して））を同温度で１時間かけて滴下し、混合物を同温度で２時間撹拌した。そこに水（０．２ｇ）を加え、さらに２時間撹拌した。【０２９４】
そこに４％塩酸（２３１．８ｇ）を滴下し、溶液のｐＨを９．５に調整した。内温を３５〜４０℃に昇温し、混合物をトルエンと水に分配した。トルエン相を除去した。得られた水相をトルエン（４３．５ｇ×２回）で洗浄した後、内温２５〜３０℃で３５％塩酸（３１．９ｇ）を水相に滴下した。３０分間撹拌した後、結晶をろ過した。結晶をトルエン（１９．８ｇ）及び水（２５．０ｇ）で洗浄した。得られた結晶を乾燥させ、目的生成物として５−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸（２１．１ｇ、純度９６．４％、収率６１．４％）を得た。【０２９５】
実施例１６
５−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸の製造【０２９６】
【化４１】
0006765587.tif 000044
【０２９７】
工程（ｉ）
窒素気流下、リチウムアミド（純度：９５．０％、３．７ｇ、１５３．１ｍｍｏｌ、３０６ｍｏｌ％）をトルエン（２８．０ｇ、０．６５Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ−ブタノール（３．７ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のトルエン（１１．０ｇ、０．２５Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０〜１０℃で３０分間かけて滴下し、続いて同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこに２−クロロニトロベンゼン（７．９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（３．０ｇ、０．１Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加え、続いてｐ−アニシジン（６．２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（１４．０ｇ、０．３Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を1時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。目的中間体の３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンを含む反応混合物を得た。【０２９８】
工程（ｉｉ）
内温を０〜１０℃で保持し、上記工程（ｉ）で得られた反応混合物に水（２．８ｇ、１５５．４ｍｍｏｌ、３１１ｍｏｌ％（ｐ−アニシジンに対して））を１５分かけて滴下した後、マロン酸ジエチル（８．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％（ｐ−アニシジンに対して））を同温度で１時間かけて滴下し、混合物を同温度で１時間撹拌した。【０２９９】
そこに、４％塩酸（９４．０ｇ）を１時間かけて滴下し、ｐＨを８．３に調整した。内温を３５〜４０℃に昇温し、水（５．０ｇ）を加えた後、混合物をトルエンと水に分配した。トルエン相を除去した。得られた水相をトルエン（２１．８ｇ×２回）で洗浄した後、内温２０〜３０℃で３５％塩酸（１０．４ｇ）を１時間かけて水相に滴下した。３０分間撹拌した後、結晶をろ過した。結晶をトルエン（９．９ｇ）及び水（１２．５ｇ）で順次洗浄した。得られた結晶を乾燥させ、目的生成物として５−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸（１１．０ｇ、純度９５．７％、収率６６．５％）を得た。【０３００】
実施例１７
５−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸の製造【０３０１】
【化４２】
0006765587.tif 000045
【０３０２】
工程（ｉ）
窒素気流下、リチウムアミド（純度：９５．０％、７．５ｇ、３１０．３ｍｍｏｌ、３１１ｍｏｌ％）をトルエン（２０．０ｇ、０．２３Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ−ブタノール（７．４ｇ、９９．８ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のトルエン（４．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０〜１０℃で３０分間かけて滴下し、続いて同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこに２−クロロニトロベンゼン（２３．６ｇ、１４９．８ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）をトルエン（４．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加えた後、ｐ−アニシジン（１２．３ｇ、９９．９ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（８４．４ｇ、０．９７Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を３時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。その後、反応溶液に８時間窒素をバブリングしアンモニアを除去した。目的中間体の３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンを含む反応混合物を得た。【０３０３】
工程（ｉｉ）
内温を０〜１０℃で保持し、上記工程（ｉ）で得られた反応混合物に水（２．３ｇ、１４９．９ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％（ｐ−アニシジンに対して））を加えた後、マロン酸ジエチル（１６．０ｇ、９９．９ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％（ｐ−アニシジンに対して））を同温度で１時間かけて滴下し、混合物を同温度で７時間撹拌した。そこに、４％塩酸を１時間かけて滴下し、ｐＨを８．１に調整した。内温を３５〜４０℃に昇温し、水（５．０ｇ）を加えた後、混合物をトルエンと水に分配した。トルエン相を除去した。得られた水相をトルエン（４３．５ｇ×２回）で洗浄した後、内温２０〜３０℃で３５％塩酸（２０．８ｇ）を１時間かけて水相に滴下した。３０分間撹拌した後、結晶をろ過した。結晶をトルエン（１９．８ｇ）及び水（２５．０ｇ）で順次洗浄した。得られた結晶を乾燥させ、目的生成物として５−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸（２５．４０ｇ、純度９８．０％、収率７５．３％）を得た。【０３０４】
実施例１８
５−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸の製造【０３０５】
【化４３】
0006765587.tif 000046
【０３０６】
窒素気流下、水素化ナトリウム（純度：６５．１％、流動パラフィン分散、１０．９ｇ、２９５．７ｍｍｏｌ、２９６ｍｏｌ％）をトルエン（５６．１ｇ、０．６５Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ−ブタノール（７．４ｇ、９９．８ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のトルエン（２７．０ｇ、０．３１Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温５５〜６０℃で３０分間かけて滴下し、続いて同温度で３０分間撹拌した。内温を２５〜３０℃まで冷却し、そこに２−クロロニトロベンゼン（１６．５ｇ、１０４．７ｍｍｏｌ、１０５ｍｏｌ％）及びｐ−アニシジン（１２．３ｇ、９９．９ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（２７．０ｇ、０．３１Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を１時間かけて滴下した。混合物を同温度で２時間撹拌した。目的中間体の３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンを含む反応混合物を得た。【０３０７】
工程（ｉｉ）
内温を０℃〜１０℃まで冷却した後、ｐＨが９．７になるまで３５％塩酸（２６．０ｇ）を滴下した。ＴＢＡＢ（３．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％（ｐ−アニシジンに対して））及びマロン酸ジメチル（９．９ｇ、７４．９ｍｍｏｌ、７５ｍｏｌ％（ｐ−アニシジンに対して））を加えた。混合物を同温度で３０分間撹拌した後、ｐＨが１３．３になるまで、４８％ＫＯＨ水溶液（４．３ｇ）を２時間かけて滴下した。混合物を２時間撹拌させた後、４８％ＫＯＨ水溶液（１９．１ｇ）を３時間かけて滴下した。混合物を１７時間撹拌した。【０３０８】
４％塩酸（８７．０ｇ）を同温度で１時間かけて滴下し、ｐＨを７．７に調整した。内温を３５〜４０℃に昇温し、混合物をトルエンと水に分配した。トルエン相を除去した。得られた水相をトルエン（４３．５ｇ×２回）で洗浄した後、内温２５〜３０℃で３５％塩酸（１０．４ｇ）を２時間かけて水相に滴下した。３０分間撹拌した後、結晶をろ過した。結晶をトルエン（１９．８ｇ）及び水（２５．０ｇ）で順次洗浄した。得られた結晶を乾燥させ、目的生成物として５−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸（１３．９ｇ、純度９５．２％、収率３９．９％）を得た。【０３０９】
実施例１９
５−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸の製造【０３１０】
【化４４】
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【０３１１】
工程（ｉ）
反応容器中、窒素気流下、リチウムアミド（純度：９８．０％、７．５０ｇ、３２０．１ｍｍｏｌ、３２０ｍｏｌ％）をトルエン（２０．０ｇ、０．２３Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ−ブタノール（７．４ｇ、９９．８ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のトルエン（４．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０〜１０℃で３０分間かけて滴下し、続いて同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこに２−クロロニトロベンゼン（２３．６ｇ、１４９．８ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）をトルエン（４．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加え、続いてｐ−アニシジン（１２．３ｇ、９９．９ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（１２６．２ｇ、１．４６Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を３時間かけて滴下した。混合物を同温度で１時間撹拌した。目的中間体の３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンを含む反応混合物を得た。【０３１２】
工程（ｉｉ）
内温を０〜１０℃で保持し、上記工程（ｉ）で得られた反応混合物に水（２．７ｇ、１４９．８ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％（ｐ−アニシジンに対して））を３０分かけて滴下した。滴下後、減圧下アンモニアを除去した。続いて、マロン酸ジエチル（１６．０ｇ、９９．９ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％（ｐ−アニシジンに対して））を同温度で２時間かけて滴下し、混合物を同温度で１時間（終点は分析で決定）撹拌した。【０３１３】
別の反応容器に、ｔｅｒｔ−ブタノール（７．４ｇ、９９．８ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）及び水（７５ｍＬ、０．８Ｌ／ｍｏｌ）の混合溶液を添加し、内温を０〜１０℃まで冷却した。そこに先に反応させた反応混合物及び３５％塩酸（２３．７ｇ）を３０分間かけて同時に滴下し、ｐＨを７．８に調整した。内温を２５〜３０℃に昇温し、３５％塩酸（２０．８ｇ）を約１時間で滴下し、同温度で３０分撹拌した後、結晶をろ過した。結晶をトルエン（３９．６ｇ）及び水（２５．０ｇ）で順次洗浄した。得られた結晶を乾燥させ、目的生成物として５−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−３−カルボン酸（２４．３７ｇ、純度９９．３３％、収率７３．２％）を得た。【０３１４】
実施例１５〜１９によれば、極端な低温を必要とせずに目的の式（５）のキノキサリン化合物を得ることができる。また、実施例１５〜１９によれば、原料であるアニリン化合物の使用量を低減することができる。【０３１５】
実施例２０
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンの製造【０３１６】
【化４５】
0006765587.tif 000048
【０３１７】
窒素気流下、リチウムアミド（純度：９５．０％、２．５４ｇ、１０５．１ｍｍｏｌ、２１０ｍｏｌ％）及び水素化ナトリウム（純度：６６．３％、流動パラフィン分散、１．８５ｇ、５１．１ｍｍｏｌ、１０２ｍｏｌ％）をトルエン（１０．０ｇ、０．２３Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ−ブタノール（３．７１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０〜１０℃で３０分間かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこに２−クロロニトロベンゼン（１１．８ｇ、７４．９ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）をトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加えた後、内温を２５℃〜３０℃まで昇温した。内温を同温度で保持し、ｐ−アニシジン（６．１６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（４２．１ｇ、０．９７Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を３時間かけて滴下した。混合物を同温度で１時間撹拌した。【０３１８】
反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：６８．２％、
ＯＣＮＢ（原料）：１４．８％、
ｐ−アニシジン（原料）：０．１％、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：８．７％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：２．１％、【０３１９】
ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：８１．０％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：４５．９％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：６．９％。【０３２０】
実施例２１
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンの製造【０３２１】
【化４６】
0006765587.tif 000049
【０３２２】
窒素気流下、リチウムアミド（純度：９５．０％、１．８７ｇ、７７．４ｍｍｏｌ、１５５ｍｏｌ％）及び水素化ナトリウム（純度：６６．３％、流動パラフィン分散、２．８１ｇ、７７．６ｍｍｏｌ、１５５ｍｏｌ％）をトルエン（１０．０ｇ、０．２３Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ−ブタノール（３．７１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０〜１０℃で３０分間かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこに２−クロロニトロベンゼン（１１．８ｇ、７４．９ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）をトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加えた後、内温を２５℃〜３０℃まで昇温した。内温を同温度で保持し、ｐ−アニシジン（６．１６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（４２．１ｇ、０．９７Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を３時間かけて滴下した。混合物を同温度で１時間撹拌した。【０３２３】
反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：５１．０％、
ＯＣＮＢ（原料）：１３．２％、
ｐ−アニシジン（原料）：０．２％、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：２３．０％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：３．５％、【０３２４】
ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：５７．９％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：４５．４％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：２０．０％。【０３２５】
実施例２２
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンの製造【０３２６】
【化４７】
0006765587.tif 000050
【０３２７】
窒素気流下、リチウムアミド（純度：９５．０％、１．２ｇ、４９．７ｍｍｏｌ、９９ｍｏｌ％）及び水素化ナトリウム（純度：６６．３％、流動パラフィン分散、３．８ｇ、１０５．０ｍｍｏｌ、２１０ｍｏｌ％）をトルエン（１０．０ｇ、０．２３Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ−ブタノール（３．７１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０〜１０℃で３０分間かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこに２−クロロニトロベンゼン（１１．８ｇ、７４．９ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）をトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加えた後、内温を２５℃〜３０℃まで昇温した。内温を同温度で保持し、ｐ−アニシジン（６．１６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（４２．１ｇ、０．９７Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を３時間かけて滴下した。混合物を同温度で１時間撹拌した。【０３２８】
反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：４２．８％、
ＯＣＮＢ（原料）：１２．２％、
ｐ−アニシジン（原料）：０．３％、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：２８．１％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：５．４％、【０３２９】
ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：５１．７％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：４４．８％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：２６．０％。【０３３０】
実施例２３
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンの製造【０３３１】
【化４８】
0006765587.tif 000051
【０３３２】
窒素気流下、リチウムアミド（純度：９８．０％、２．４６ｇ、１０５．０ｍｍｏｌ、２１０ｍｏｌ％）をトルエン（１０．０ｇ、０．２３Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ−ブタノール（３．７１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０〜１０℃で３０分間かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこに２−クロロニトロベンゼン（１１．８ｇ、７４．９ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）をトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加えた後、ナトリウムアミド（純度：９０．０％、１．９５ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、９０ｍｏｌ％）を加え、ｐ−アニシジン（６．１６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（４２．０ｇ、０．９７Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を４時間かけて滴下した。混合物を同温度で１７時間撹拌した。【０３３３】
反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：５３．９％、
ＯＣＮＢ（原料）：１４．２％、
ｐ−アニシジン（原料）：０．２％、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：１８．８％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：３．５％、【０３３４】
ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：６１．６％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：４８．１％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：１６．２％。【０３３５】
実施例２４
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンの製造【０３３６】
【化４９】
0006765587.tif 000052
【０３３７】
窒素気流下、リチウムアミド（純度：９８．０％、２．４６ｇ、１０５．０ｍｍｏｌ、２１０ｍｏｌ％）をトルエン（１０．０ｇ、０．２３Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ−ブタノール（３．７１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０〜１０℃で３０分間かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこに２−クロロニトロベンゼン（１１．８ｇ、７５．０ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）をトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加えた後、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（純度：９８．０％、４．９１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を加え、ｐ−アニシジン（６．１６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（４２．０ｇ、０．９７Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を４時間かけて滴下した。混合物を同温度で１７時間撹拌した。【０３３８】
反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：４７．５％、
ＯＣＮＢ（原料）：２１．８％、
ｐ−アニシジン（原料）：０．１％、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：１８．７％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：１．９％、【０３３９】
ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：５４．９％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：７０．４％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：１５．２％。【０３４０】
実施例２５
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンの製造【０３４１】
【化５０】
0006765587.tif 000053
【０３４２】
窒素気流下、水素化カリウム（純度：３０．０％、２０．７２ｇ、１５５．０ｍｍｏｌ、３１０ｍｏｌ％）をトルエン（１０．０ｇ、０．２３Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ−ブタノール（３．７１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０〜１０℃で３０分間かけて滴下し、続いて同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこに２−クロロニトロベンゼン（１１．８２ｇ、７５．０ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）をトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加えた。内温を２０℃まで昇温し、ｐ−アニシジン（６．１６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（４２．０ｇ、０．９７Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を３時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。【０３４３】
反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：４２．６％、
ＯＣＮＢ（原料）：１１．３％、
ｐ−アニシジン（原料）：Ｎ．Ｄ、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：２８．３％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：６．７％、【０３４４】
ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：５２．０％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：４１．７％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：２６．４％。【０３４５】
実施例２６
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンの製造【０３４６】
【化５１】
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【０３４７】
窒素気流下、リチウムアミド（純度：９９．０％、３．７ｇ、１６０．０ｍｍｏｌ、３１７ｍｏｌ％）をトルエン（１０．０ｇ、０．２３Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこに２−メチル−２−ブタノール（４．４ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、９９ｍｏｌ％）のトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０〜１０℃で３０分間かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこに２−クロロニトロベンゼン（７．９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加えた後、ｐ−アニシジン（６．２ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（４２．０ｇ、０．９６Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を３時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。【０３４８】
反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：７８．２％、
ＯＣＮＢ（原料）：０．２％、
ｐ−アニシジン（原料）：０．１％、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：４．１％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：１．７％、【０３４９】
ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：７４．０％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：ｔｒａｃｅ、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：３．０％。【０３５０】
実施例２７
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンの製造【０３５１】
【化５２】
0006765587.tif 000055
【０３５２】
窒素気流下、リチウムアミド（純度：９９．０％、３．７ｇ、１６０．０ｍｍｏｌ、３１７ｍｏｌ％）をトルエン（１０．０ｇ、０．２３Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこに２−メチル−１−フェニル−２−プロパノール（７．５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、９９ｍｏｌ％）のトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０〜１０℃で３０分間かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこに２−クロロニトロベンゼン（７．９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加えた後、ｐ−アニシジン（６．２ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（４２．０ｇ、０．９６Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を３時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。【０３５３】
反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：６６．８％、
ＯＣＮＢ（原料）：０．４％、
ｐ−アニシジン（原料）：０．１％、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：７．９％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：０．３％、【０３５４】
ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：６５．７％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：１．３％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：５．９％。【０３５５】
実施例２８
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンの製造【０３５６】
【化５３】
0006765587.tif 000056
【０３５７】
窒素気流下、リチウムアミド（純度：９９．０％、３．７ｇ、１６０．０ｍｍｏｌ、３１７ｍｏｌ％）をトルエン（１０．０ｇ、０．２３Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこに２−メチル−３−ブテン−２−オール（４．３ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、９９ｍｏｌ％）のトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０〜１０℃で３０分間かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこに２−クロロニトロベンゼン（７．９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加えた後、ｐ−アニシジン（６．２ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（４２．０ｇ、０．９６Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を３時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。【０３５８】
反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：７１．９％、
ＯＣＮＢ（原料）：２．５％、
ｐ−アニシジン（原料）：０．１％、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：５．８％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：１．８％、【０３５９】
ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：７８．８％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：３．０％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：４．８％。【０３６０】
実施例２９
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンの製造（２−メチル−３−フェニル−１−プロパノール）【０３６１】
【化５４】
0006765587.tif 000057
【０３６２】
窒素気流下、水素化ナトリウム（純度：６６．３％、流動パラフィン分散、５．４ｇ、１４９．２ｍｍｏｌ、２９６ｍｏｌ％）をトルエン（２８．０ｇ、０．６４Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこに２−メチル−３−ブテン−２−オール（４．３ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、９９ｍｏｌ％）のトルエン（１４．０ｇ、０．３２Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温５５〜６０℃で３０分間かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌した。内温を２５〜３０℃まで冷却し、そこにｐ−アニシジン（６．２ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）及び２−クロロニトロベンゼン（７．９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（１４．０ｇ、０．３２Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を１時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。【０３６３】
反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：５５．０％、
ＯＣＮＢ（原料）：２．５％、
ｐ−アニシジン（原料）：０．４％、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：２８．８％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：３．５％、【０３６４】
ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：４５．０％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：６．２％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：１８．０％。【０３６５】
実施例３０
３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリンの製造【０３６６】
【化５５】
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【０３６７】
窒素気流下、リチウムアミド（純度：９９．０％、３．７ｇ、１６０．０ｍｍｏｌ、３２０ｍｏｌ％）をトルエン（１０．０ｇ、０．２３Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ−ブタノール（３．７１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０〜１０℃で３０分間かけて滴下し、続いて同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこに２−クロロニトロベンゼン（７．９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加えた後、アニリン（４．６５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（４２．１ｇ、０．９７Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を３０分かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。【０３６８】
反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン（目的生成物）：８９．５％、
アニリン（原料）：Ｎ．Ｄ、
ＯＣＮＢ（原料）：１．６％、【０３６９】
ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン（目的生成物）：９１．５％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：５．０％（回収率）。【０３７０】
実施例３１
３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリンの製造【０３７１】
【化５６】
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【０３７２】
窒素気流下、水素化ナトリウム（純度：６６．３％、流動パラフィン分散、５．４４ｇ、１５０．３ｍｍｏｌ、３００ｍｏｌ％）をトルエン（２８．０ｇ、０．６５Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ−ブタノール（３．７１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のトルエン（１４．０ｇ、０．３２Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温５５〜６０℃で３０分間かけて滴下し、続いて同温度で３０分間撹拌した。内温を２５〜３０℃まで冷却し、そこにアニリン（４．６６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）及び２−クロロニトロベンゼン（７．９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（１４．０ｇ、０．３２Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を１時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。【０３７３】
反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン（目的生成物）：５４．９％、
ＯＣＮＢ（原料）：２．２％、
アニリン（原料）：Ｎ．Ｄ、【０３７４】
ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３−クロロ−２−ニトロソ−Ｎ−フェニルアニリン（目的生成物）：５５．０％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：６．８％（回収率）。【０３７５】
実施例２０〜３１によれば、極端な低温を必要とせずに目的のニトロソ化合物を得ることができる。また、実施例２０〜３１によれば、原料であるアニリン化合物の使用量を低減することができる。【０３７６】
比較例１
ｔｅｒｔ−ブタノール（ｔ−ＢｕＯＨ）を用いない以外は実施例１と同様に反応と分析を行った。【０３７７】
反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：０．５％、
ＯＣＮＢ（原料）：８２．６％、
ｐ−アニシジン（原料）：１１．６％、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：２．７％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：０．３％、【０３７８】
ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：ｔｒａｃｅ（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：９４．６％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：ｔｒａｃｅ。【０３７９】
比較例２
ｔ−ＢｕＯＨを用いない以外は実施例５と同様に反応と分析を行った。【０３８０】
反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：Ｎ．Ｄ、
ＯＣＮＢ（原料）：８７．４％、
ｐ−アニシジン（原料）：１２．６％
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：Ｎ．Ｄ、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：Ｎ．Ｄ、【０３８１】
ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：Ｎ．Ｄ（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：１００％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：Ｎ．Ｄ。【０３８２】
比較例３
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンの製造【０３８３】
【化５７】
0006765587.tif 000060
【０３８４】
窒素気流下、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（純度：９８．０％、５．９６ｇ、６０．８ｍｍｏｌ、３０４ｍｏｌ％）をトルエン（１６．８ｇ、０．９７Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。内温０〜１０℃で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこにｐ−アニシジン（２．４６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）及び２−クロロニトロベンゼン（３．１５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（５．６ｇ、０．３２Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を１時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。【０３８５】
反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：３６．７％、
ＯＣＮＢ（原料）：１７．６％、
ｐ−アニシジン（原料）：２．４％
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：２９．７％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：５．７％、【０３８６】
ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：３０．６％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：４３．３％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：１７．０％。【０３８７】
比較例４
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンの製造【０３８８】
【化５８】
0006765587.tif 000061
窒素気流下、ｔｅｒｔ−ブトキシリチウム（純度：９７．０％、１２．８ｇ、１５５．１ｍｍｏｌ、３０８ｍｏｌ％）をトルエン（４２．０ｇ、０．９６Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁し、内温０℃〜１０℃で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこにｐ−アニシジン（６．２ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）及び２−クロロニトロベンゼン（７．９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（１４．０ｇ、０．３２Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を１時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。実施例１と同様に分析を行ったところ、目的とするニトロソ化合物はわずかに生成し、大部分の未反応の原料が残存していた。【０３８９】
反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：０．６％、
ＯＣＮＢ（原料）：７６．９％、
ｐ−アニシジン（原料）：２２．０％、【０３９０】
ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：ｔｒａｃｅ（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：１００．０％（回収率）。【０３９１】
比較例５
Tetrahedron（2016）8252-8260（非特許文献２）に記載の方法
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンの製造【０３９２】
【化５９】
0006765587.tif 000062
窒素気流下、内温を−６５℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（純度：９７．０％、３．４ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、２９４ｍｏｌ％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６０．０ｍｌ、６．０Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁したところ、混合物が凍った。内温を同温度で保持し、そこにｐ−アニシジン（１．２３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍｌ、１．０Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加え、その後、２−クロロニトロベンゼン（１．５８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍｌ、１．０Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を滴下した。混合物を同温度で３０分撹拌した後、冷却バスを取り除き３０分掛けて室温まで昇温した。室温で５０分撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０．０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００．０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を水（５０．０ｍｌ）及び飽和食塩水（５０．０ｍｌ）で順次洗浄して、目的生成物を含む酢酸エチル溶液を得た。【０３９３】
得られた酢酸エチル溶液のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、主な成分は以下の通りであった；
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：２９．３％、
ＯＣＮＢ（原料）：０．７％、
ｐ−アニシジン（原料）：０．９％、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：１５．０％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：０．１％、【０３９４】
得られた酢酸エチル溶液をＨＰＬＣ絶対検量線法により分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：３０．５％、
ＯＣＮＢ（原料）：０．７％、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：１１．３％。【０３９５】
比較例６
反応温度を室温に変更した以外は、Tetrahedron（2016）8252-8260（非特許文献２）に記載の方法と同様に反応と後処理を実施した。
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンの製造【０３９６】
【化６０】
0006765587.tif 000063
【０３９７】
窒素気流下、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（純度：９７．０％、３．４ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、３０２ｍｏｌ％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０．０ｍｌ、６．０１Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｐ−アニシジン（１．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍｌ、１．００Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を室温で加え、その後、２−クロロニトロベンゼン（１．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ、９８ｍｏｌ％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍｌ、１．００Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を室温で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０．０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００．０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を水（５０．０ｍｌ）及び飽和食塩水（５０．０ｍｌ）で順次洗浄して、目的生成物を含む酢酸エチル溶液を得た。【０３９８】
得られた酢酸エチル溶液のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、主な成分は以下の通りであった；
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：７．３％、
ＯＣＮＢ（原料）：３．６％、
ｐ−アニシジン（原料）：１．４％、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：１．６％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：０．１％、【０３９９】
得られた酢酸エチル溶液をＨＰＬＣ絶対検量線法により分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：０．５％、
ＯＣＮＢ（原料）：１０．８％、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：１．２％。【０４００】
比較例７
Synlett（2015）1352-1356（非特許文献１）に記載の方法
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンの製造【０４０１】
【化６１】
0006765587.tif 000064
窒素気流下、内温を−６０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（純度：９７．０％、３．４ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、３０２ｍｏｌ％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０．０ｍｌ、５．１３Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｐ−アニシジン（１．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ、０．３１Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加えた後、２−クロロニトロベンゼン（１．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ、９８ｍｏｌ％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍｌ、０．８２Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を滴下した。内温を同温度で保持し、混合物を３０分撹拌した。内温を−３０℃に昇温し、１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０．０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００．０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を水（５０．０ｍｌ）及び飽和食塩水（５０．０ｍｌ）で順次洗浄して、目的生成物を含む酢酸エチル溶液を得た。【０４０２】
得られた酢酸エチル溶液のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、主な成分は以下の通りであった；
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：２２．２％、
ＯＣＮＢ（原料）：７．０％、
ｐ−アニシジン（原料）：０．９％、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：３１．１％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：０．２％、【０４０３】
得られた酢酸エチル溶液をＨＰＬＣ絶対検量線法により分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：１８．２％、
ＯＣＮＢ（原料）：１６．１％、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：４．２％。【０４０４】
比較例８
Chemistry of Heterocyclic Compounds 2018, 54(9), 875-886（非特許文献３）に記載の方法
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンの製造【０４０５】
【化６２】
0006765587.tif 000065
【０４０６】
窒素気流下、ｐ−アニシジン（１．２３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１９９ｍｏｌ％）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２０．０ｍｌ、４．００Ｌ／ｍｏｌ）に溶解させた。そこに水素化ナトリウム（６６．３％、流動パラフィン分散、０．３６ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、１９８ｍｏｌ％）を室温で加えた後、２−クロロニトロベンゼン（０．７９ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を加えた。内温を室温で保持し、混合物を１時間撹拌した。混合物を氷水で冷やされた飽和食塩水に注ぎ、析出した結晶をろ過した。得られた結晶をトルエンに溶解させ、目的生成物を含むトルエン溶液を得た。
反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：０．５％、
ＯＣＮＢ（原料）：２７．５％、
ｐ−アニシジン（原料）：１．５％
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：１５．５％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：０．３％、【０４０７】
ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：０．８％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：５６．５％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：８．０％。【０４０８】
比較例９
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンの製造
前述のように、特開2018-70520（特許文献３）の方法においては、２−クロロニトロベンゼンの反応は低温を必要としている。比較例９では、そのような低温を避けて、当該反応の温度を２５〜３０℃に変更して、特開2018-70520（特許文献３）の方法を行った。その結果、下記のように低い収率を与えた。特開2018-70520（特許文献３）の方法では、そのような低温を回避できなかった。【０４０９】
【化６３】
0006765587.tif 000066
【０４１０】
水素化ナトリウム（６６．３％、流動パラフィン分散、０．３６ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、３１３ｍｏｌ％）をＴＨＦ（５ｍｌ、１．５８Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁させた。窒素気流下、内温を５５〜６０℃に保ちながら、ｐ−アニシジン（１．１７ｇ、９．５０ｍｍｏｌ、２９９ｍｏｌ％）をＴＨＦ（５ｍｌ、１．５８Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加え、混合物を同温度で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。一方で、窒素気流下、２−クロロニトロベンゼン（０．５０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をＴＨＦ（５ｍｌ、１．５８Ｌ／ｍｏｌ）に溶解させた。そこにｐ−アニシジンと水素化ナトリウムを用いて先に調製した混合物を内温２５〜３０℃で加え、得られた混合物を同温度で２時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。その後、混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄して、目的生成物を含む酢酸エチル溶液を得た。
反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：２３．４％、
ＯＣＮＢ（原料）：０．９％、
ｐ−アニシジン（原料）：Ｎ．Ｄ
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：３４．５％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：２．１％、【０４１１】
ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリン（目的生成物）：３１．０％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：３．８％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：３４．８％。【０４１２】
比較例１０
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロソアニリンの製造
３級アルコール（ｔｅｒｔ−ブタノール）の代わりに２級アルコール（２−プロパノール、すなわち、２−プロパノール）を用いた以外は、実施例５と同様にして反応と分析を行った。【０４１３】
【化６４】
0006765587.tif 000067
【０４１４】
窒素気流下、リチウムアミド（純度：９５．０％、３．７２ｇ、１５３．９ｍｍｏｌ、３０６ｍｏｌ％）をトルエン（１０．０ｇ、０．２３Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこに２−プロパノール（２．９９ｇ、４９．８ｍｍｏｌ、９９ｍｏｌ％）のトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０〜１０℃で３０分間かけて滴下し、続いて同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこに２−クロロニトロベンゼン（７．９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加え、その後ｐ−アニシジン（６．２ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（３７．０ｇ、０．８５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を滴下した。滴下後、温度が５０℃以上に上昇し、黒煙が発生したため反応を停止した。【０４１５】
比較例１〜４及び９〜１０に示すように、３級アルコール及び塩基のいずれか一方が用いられない場合には、目的の式（３）のニトロソ化合物を得ることができない、又は、低収率となることがわかる。
比較例５〜８に示すように、先行技術の方法を除草剤フェンキノトリオンの置換基の組み合わせを有する原料に適用しても、反応は十分には進行しなかった。要するに、先行技術は、除草剤フェンキノトリオンの製造に適用できないことが確認された。
例えば、比較例８に示すように、極端な低温を必要とせずにニトロソ化合物を製造できる先行技術は、除草剤フェンキノトリオンの製造に適用したときに、満足な収率を与えなかった。
【産業上の利用可能性】
【０４１６】
本発明によれば、式（３）の化合物及び式（５）の化合物の工業的に好ましい製造方法が提供される。本発明の方法により製造できる式（３）の化合物及び式（５）の化合物は、農薬中間体及び医薬中間体、とりわけ除草剤中間体として有用である。更に、本発明の方法はパイロットプラント又は工業的な生産のような大きなスケールでの製造に適している。言い換えれば、本発明の方法は経済的であり、環境にも優しく、高い工業的な利用価値を有する。要するに、本発明は高い産業上の利用可能性を有する。
【要約】
下記式（３）のニトロソ化合物の製造方法であって、３級アルコール及び塩基を用いることにより、下記式（１）の化合物を下記式（２）の化合物と反応させることを含む製造方法。
【化１】
0006765587.tif 000073
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである。）