(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、薬物誘発性運動障害、うつ病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知機能障害、統合失調症の認知機能障害、認知症、トゥレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤離脱症状、薬物嗜癖、脳血管疾患、卒中、うっ血性心疾患、高血圧、肺高血圧、性機能不全、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、自己免疫性疾患、炎症性疾患、女性性機能不全、運動性無月経、無排卵、閉経、更年期障害、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早期分娩、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘発子宮内膜増殖症または癌、緑内障、高眼圧、精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想性障害、躁病、外傷性脳損傷およびＰＤＥ１を発現する細胞における、低レベルのｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰまたはドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられるあらゆる疾患または状態またはプロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減され得るあらゆる疾患または状態のいずれかの処置または予防的処置のための医薬の製造における、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の
【化１】
0006638036.tif 000042
から選択される化合物の使用であって、該医薬が遊離形態または薬学的に許容される塩形態の該化合物の有効量を、これを必要とする患者に提供するために投与されるものである、使用。
【請求項２】
睫毛を長くするまたは成長を促進するための医薬の製造における、プロスタグランジンアナログの、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の
【化２】
0006638036.tif 000043
から選択される化合物の有効量と同時の、一緒のまたは逐次的な使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国仮出願番号６１／７８８,５５１(２０１３年３月１５日出願)に基づく優先権を主張し、その内容を引用により本明細書に包含させる。
【０００２】
技術分野
本発明は、下記式ＩのＰＤＥ１阻害化合物、その製造法、医薬としてのその使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。これらの化合物は、例えば、とりわけ、パーキンソン病、うつ病、ナルコレプシー、精神病および例えば、統合失調症における認知機能の損傷のようなドーパミンＤ１受容体細胞内経路の障害が関与する疾患またはプロゲステロンシグナル伝達経路の増強により軽減され得る障害、例えば、女性性機能不全の処置に有用である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ホスホジエステラーゼ群(ＰＤＥｓ)の１１ファミリーが同定されているが、Ｃａ２＋カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ群(ＣａＭ−ＰＤＥｓ)であるファミリーＩのＰＤＥｓのみが、カルシウムシグナル伝達経路および環状ヌクレオチド(例えばｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ)シグナル伝達経路の両者を介在することが示されている。ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１ＢおよびＰＤＥ１Ｃの３種の既知ＣａＭ−ＰＤＥ遺伝子は、全てヒト中枢神経系組織で発現する。ＰＤＥ１Ａは脳で発現され、海馬のＣＡ１〜ＣＡ３層および小脳で高レベルであり、線条体で低レベルである。ＰＤＥ１Ｂは主に線条体、歯状回、嗅索および前頭前野皮質でドーパミンＤ１受容体と共存して発現される。その発現は、一般にドーパミン作動性神経支配が高レベルである脳領域と相関する。ＰＤＥ１Ｂは主に中枢神経系で発現されるが、好中球に存在する。ＰＤＥ１Ｃは脳でより偏在性に発現され、心臓および血管平滑筋で発現される。
【０００４】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ群は、細胞内ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰシグナル伝達を、これらの環状ヌクレオチドを、それぞれの不活性５’−一リン酸(５’ＡＭＰおよび５’ＧＭＰ)に加水分解することにより減少させる。ＣａＭ−ＰＤＥｓは、特に脳の基底核または線条体として知られる領域における、脳細胞のシグナル伝達への介在に重要な役割を有する。例えば、ＮＭＤＡタイプグルタミン酸受容体活性化および／またはドーパミンＤ２受容体活性化は、細胞内カルシウム濃度を増加させ、カルモジュリン依存性キナーゼII(ＣａＭＫII)およびカルシニューリンのようなエフェクターの活性化およびＣａＭ−ＰＤＥｓの活性化をもたらし、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの濃度低下に至る。ドーパミンＤ１受容体活性化は、他方で、アデニレートシクラーゼ群の活性化をもたらし、ｃＡＭＰの増加に至る。この環状ヌクレオチドは、次に、タンパク質キナーゼＡ(ＰＫＡ；ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ)を活性化させる。ｃＧＭＰの産生は、高細胞内カルシウムレベルにより誘発される一酸化窒素のような種々の刺激を介して認知機能に関与する組織で起こり、続いてタンパク質キナーゼＧ(ＰＫＧ；ｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ)を活性化することが知られている。ＰＫＧおよびＰＫＡは、ＤＡＲＰＰ−３２(ドーパミンおよびｃＡＭＰ調節性リン酸化タンパク質)のような下流シグナル伝達経路要素およびｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質(ＣＲＥＢ)をリン酸化する。リン酸化ＤＡＲＰＰ−３２は、続いて、プロテインホスファターゼ１(ＰＰ−１)の活性を阻害し、それにより、プロゲステロン受容体(ＰＲ)のような基質タンパク質のリン酸化状態を高め、生理応答の誘発をもたらす。Ｄ１受容体シグナル伝達は統合失調症で乱されており、該疾患における認知機能障害に貢献する。認知機能におけるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの役割は、動物試験で十分に確立されている。齧歯類における試験はまた、ドーパミンＤ１またはプロゲステロン受容体の活性化によるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ合成の誘発は、ある齧歯類における、交尾のための受容性と関係するロードシス応答を含む、種々の生理応答と関係するプロゲステロンシグナル伝達を増強することも示唆する。Mani, et al., Science (2000) 287: 1053参照(その内容を引用により本明細書に包含させる)。
【０００５】
ＣａＭ−ＰＤＥｓは、それゆえに、ドーパミン調節性シグナル伝達経路ならびに一酸化窒素、ノルアドレナリン、ニューロテンシン、ＣＣＫ、ＶＩＰ、セロトニン、グルタミン酸(例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体)、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン(例えば、Ａ２Ａ受容体)、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド(例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ)、ＤＡＲＰＰ−３２およびエンドルフィン細胞内シグナル伝達経路を含むが、これらに限定されない基底核(線条体)における他の細胞内シグナル伝達経路に影響を与え得る。
【０００６】
ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)活性、特に、ホスホジエステラーゼ１(ＰＤＥ１)活性は、脳組織において自発運動活性ならびに学習および記憶のレギュレーターとして機能する。ＰＤＥ１は、ドーパミンＤ１受容体、ドーパミンＤ２受容体、一酸化窒素、ノルアドレナリン、ニューロテンシン、ＣＣＫ、ＶＩＰ、セロトニン、グルタミン酸(例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体)、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン(例えば、Ａ２Ａ受容体)、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド(例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ)、エンドルフィン細胞内シグナル伝達経路およびプロゲステロンシグナル伝達経路を含むが、これらに限定されない、好ましくは神経系における、細胞内シグナル伝達経路の制御のための治療標的である。例えば、ＰＤＥ１Ｂの阻害は、ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰを分解から保護することによりドーパミンＤ１アゴニストの作用を増強し、細胞内カルシウムのＤ２受容体介在増加の結果であるＰＤＥ１活性の阻害により、同様にドーパミンＤ２受容体シグナル伝達経路を阻害するはずである。慢性的細胞内カルシウムレベル上昇は、多くの障害、特にアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病のような神経変性疾患および卒中および心筋梗塞に至る循環器の障害における、種々の細胞死と関係する。ＰＤＥ１阻害剤は、それゆえに、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、うつ病、ナルコレプシーおよび統合失調症と関係する認知機能障害のような認知機能障害のような、ドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性の減少を特徴とする疾患に有用である可能性がある。ＰＤＥ１阻害剤はまた女性性機能不全のような、プロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減され得る疾患にも有用である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
それゆえに、ＰＤＥ１活性を選択的に阻害する化合物が必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要約
本発明は、遊離形態または塩形態の式Ｉ
【化１】
0006638036.tif 000002
〔式中、
(ｉ) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(ii) Ｒ２およびＲ３は独立してＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iii) Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iv) Ｒ５は場合により−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−６アルキル(例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３)およびＣ１−６−ヒドロキシアルキル(例えば、１−ヒドロキシエチル)から独立して選択される１個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)であり；
(ｖ) Ｒ６およびＲ７は独立してＨであるかまたは場合によりＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)およびハロゲン(例えば、ＦまたはＣｌ)から独立して選択される１個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)、例えば非置換フェニルまたは１個以上のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているフェニルまたは１個以上のＣ１−６アルキルと１個以上のハロゲンで置換されているフェニルまたは１個のＣ１−６アルキルと１個のハロゲンで置換されているフェニル、例えば４−フルオロフェニルまたは３,４−ジフルオロフェニルまたは４−フルオロ−３−メチルフェニルであり；
(vi) ｎは１、２、３または４である。〕
の化合物を提供する。
【０００９】
一つの態様において、上記式Ｉの化合物は、遊離形態または塩形態の式Ｉ(ｉ)
【化２】
0006638036.tif 000003
〔式中、
(ｉ) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(ii) Ｒ２およびＲ３は独立してＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iii) Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iv) Ｒ５は場合により−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−６アルキル(例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３)およびＣ１−６−ヒドロキシアルキル(例えば、１−ヒドロキシエチル)から独立して選択される１個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)であり；
(ｖ) Ｒ６およびＲ７は独立してＨであるかまたは場合によりＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)およびハロゲン(例えば、ＦまたはＣｌ)から独立して選択される１個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)、例えば非置換フェニルまたは１個以上のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているフェニルまたは１個以上のＣ１−６アルキルと１個以上のハロゲンで置換されているフェニルまたは１個のＣ１−６アルキルと１個のハロゲンで置換されているフェニル、例えば４−フルオロフェニルまたは３,４−ジフルオロフェニルまたは４−フルオロ−３−メチルフェニルであり；
(vi) ｎは１、２、３または４である。〕
の化合物である。
【００１０】
他の態様において、上記式Ｉの化合物は、遊離形態または塩形態の式Ｉ(ii)
【化３】
0006638036.tif 000004
〔式中、
(ｉ) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(ii) Ｒ２およびＲ３は独立してＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iii) Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iv) Ｒ５は場合により−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−６アルキル(例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３)およびＣ１−６−ヒドロキシアルキル(例えば、１−ヒドロキシエチル)から独立して選択される１個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)であり；
(ｖ) Ｒ６およびＲ７は独立してＨであるかまたは場合によりＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)およびハロゲン(例えば、ＦまたはＣｌ)から独立して選択される１個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)、例えば非置換フェニルまたは１個以上のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているフェニルまたは１個以上のＣ１−６アルキルと１個以上のハロゲンで置換されているフェニルまたは１個のＣ１−６アルキルと１個のハロゲンで置換されているフェニル、例えば４−フルオロフェニルまたは３,４−ジフルオロフェニルまたは４−フルオロ−３−メチルフェニルである。〕
の化合物である。
【００１１】
本発明は、さらに、次のとおりの遊離形態または塩形態の式Ｉ、Ｉ(ｉ)およびＩ(ii)の化合物を提供する。
１.１ ｎが１、２または３である、式ＩまたはＩ(ｉ)；
１.２ ｎが１または２である、式ＩまたはＩ(ｉ)；
１.３ ｎが１である、式Ｉ；
１.４ Ｒ１がＨまたはＣ１−３アルキル(例えば、メチル)である、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.３のいずれか；
１.５ Ｒ１がＨである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.３のいずれか；
１.６ Ｒ１がＣ１−４アルキルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.３のいずれか；
１.７ Ｒ１がメチルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.３のいずれか；
１.８ Ｒ２およびＲ３が独立してＨまたはＣ１−５アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.７のいずれか；
１.９ Ｒ２およびＲ３が独立してＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)である、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.７のいずれか；
１.１０ Ｒ２およびＲ３がいずれもＣ１−６アルキル(例えば、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル)である、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.７のいずれか；
【００１２】
１.１１ Ｒ２およびＲ３がいずれもＣ１−４アルキル(例えば、メチル)である、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.７のいずれか；
１.１２ Ｒ２およびＲ３がいずれもメチルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.７のいずれか；
１.１３ Ｒ４がＨまたはＣ１−３アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.１２のいずれか；
１.１４ Ｒ４がＨである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.１２のいずれか；
１.１５ Ｒ５が独立して−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−６アルキル(例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−４アルキル、例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３)およびＣ１−６−ヒドロキシアルキル(例えば、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、例えば、１−ヒドロキシエチル)から選択される１個以上の基で置換されている、例えば１個の−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−６アルキル(例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−４アルキル、例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３)または１個のＣ１−６−ヒドロキシアルキル(例えば、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、例えば、１−ヒドロキシエチル)で置換されているアリール(例えば、フェニル)である、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.１４のいずれか；
１.１６ Ｒ５が−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−４アルキル(例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３)およびＣ１−４−ヒドロキシアルキル(例えば、１−ヒドロキシエチル)から独立して選択される１個以上の基で置換されている、例えば１個の−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−４アルキル(例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３)または１個のＣ１−４−ヒドロキシアルキル(例えば、１−ヒドロキシエチル)で置換されているアリール(例えば、フェニル)である、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.１４のいずれか；
１.１７ Ｒ５が場合により−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−６アルキル(例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−４アルキル、例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３)およびＣ１−６−ヒドロキシアルキル(例えば、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、例えば、１−ヒドロキシエチル)から独立して選択される１個以上の基で置換されていてよいフェニルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.１４のいずれか；
１.１８ Ｒ５が−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−６アルキル(例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−４アルキル、例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３)およびＣ１−６−ヒドロキシアルキル(例えば、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、例えば、１−ヒドロキシエチル)、例えば１個の−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−６アルキル(例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−４アルキル、例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３)または１個のＣ１−６−ヒドロキシアルキル(例えば、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、例えば、１−ヒドロキシエチル)で置換されているフェニルである、例えばＲ５が４−アセチルフェニルまたは４−(１−ヒドロキシエチル)フェニルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.１４のいずれか；
１.１９ Ｒ５が−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−４アルキル(例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３)およびＣ１−４−ヒドロキシアルキル(例えば、１−ヒドロキシエチル)から選択される１個以上の基で置換されている、例えば１個の−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−４アルキル(例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３)または１個のＣ１−４−ヒドロキシアルキル(例えば、１−ヒドロキシエチル)で置換されているフェニルである、例えばＲ５が４−アセチルフェニルまたは４−(１−ヒドロキシエチル)フェニルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.１４のいずれか；
１.２０ Ｒ５が１個以上の−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−６アルキル(例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−４アルキル、例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３)で置換されているアリールである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.１４のいずれか；
【００１３】
１.２１ Ｒ５が１個以上の−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−４アルキル(例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３)で置換されているアリールである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.１４のいずれか；
１.２２ Ｒ５が１個の−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−６アルキル(例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−４アルキル、例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３)で置換されているアリールである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.１４のいずれか；
１.２３ Ｒ５が１個の−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−４アルキル(例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３)で置換されているアリールである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.１４のいずれか；
１.２４ Ｒ５が１個の−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３で置換されているアリールである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.１４のいずれか；
１.２５ Ｒ５が１個以上のＣ１−６−ヒドロキシアルキル(例えば、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、例えば、１−ヒドロキシエチル)で置換されているアリールである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.１４のいずれか；
１.２６ Ｒ５が１個以上のＣ１−４−ヒドロキシアルキル(例えば、１−ヒドロキシエチル)で置換されているアリールである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.１４のいずれか；
１.２７ Ｒ５が１個のＣ１−６−ヒドロキシアルキル(例えば、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、例えば、１−ヒドロキシエチル)で置換されているアリールである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.１４のいずれか；
１.２８ Ｒ５が１個のＣ１−４−ヒドロキシアルキル(例えば、１−ヒドロキシエチル)で置換されているアリールである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.１４のいずれか；
１.２９ Ｒ５が１−ヒドロキシエチルで置換されているアリールである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.１４のいずれか；
１.３０ Ｒ５が１個以上の−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−６アルキル(例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−４アルキル、例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３)で置換されているフェニルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.１４のいずれか；
【００１４】
１.３１ Ｒ５が１個以上の−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−４アルキル(例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３)で置換されているフェニルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.１４のいずれか；
１.３２ Ｒ５が１個の−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−６アルキル(例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−４アルキル、例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３)で置換されているフェニルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.１４のいずれか；
１.３３ Ｒ５が１個の−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−４アルキル(例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３)で置換されているフェニルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.１４のいずれか；
１.３４ Ｒ５が１個の−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３で置換されているフェニルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.１４のいずれか；
１.３５ Ｒ５が４−アセチルフェニルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.１４のいずれか；
１.３６ Ｒ５が１個以上のＣ１−６−ヒドロキシアルキル(例えば、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、例えば、１−ヒドロキシエチル)で置換されているフェニルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.１４のいずれか；
１.３７ Ｒ５が１個以上のＣ１−４−ヒドロキシアルキル(例えば、１−ヒドロキシエチル)で置換されているフェニルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.１４のいずれか；
１.３８ Ｒ５が１個のＣ１−６−ヒドロキシアルキル(例えば、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、例えば、１−ヒドロキシエチル)で置換されているフェニルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.１４のいずれか；
１.３９ Ｒ５が１個のＣ１−４−ヒドロキシアルキル(例えば、１−ヒドロキシエチル)で置換されているフェニルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.１４のいずれか；
１.４０ Ｒ５が１個の１−ヒドロキシエチルで置換されているフェニルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.１４のいずれか；
【００１５】
１.４１ Ｒ５が４−(１−ヒドロキシエチル)フェニルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.１４のいずれか；
１.４２ Ｒ６およびＲ７が独立してＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチルまたはエチル)およびハロゲン(例えば、ＦまたはＣｌ)から独立して選択される１個以上の基で置換されているアリール(例えば、フェニル)、例えば１個以上(例えば、２個)のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているフェニルまたは１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル)と１個以上のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているフェニルまたは１個のＣ１−６アルキル(例えば、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル)と１個のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているフェニル、例えば４−フルオロフェニルまたは３,４−ジフルオロフェニルまたは４−フルオロ−３−メチルフェニルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.４１のいずれか；
１.４３ Ｒ７がＨであり、Ｒ６がＣ１−６アルキル(例えば、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル)およびハロゲン(例えば、ＦまたはＣｌ)から独立して選択される１個以上の基で置換されているアリール(例えば、フェニル)である、例えばＲ６が１個以上(例えば、２個)のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているフェニルまたは１個のＣ１−６アルキル(例えば、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル)と１個のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているフェニルである、例えばＲ６が４−フルオロフェニルまたは３,４−ジフルオロフェニルまたは４−フルオロ−３−メチルフェニルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.４１のいずれか；
１.４４ Ｒ７がＨであり、Ｒ６がＣ１−４アルキル(例えば、メチル)およびハロゲン(例えば、Ｆ)から独立して選択される１個以上の基で置換されているアリール(例えば、フェニル)である、例えばＲ６が１個以上(例えば、２個)のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているフェニルまたは１個のＣ１−４アルキル(例えば、メチル)と１個のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているフェニル、例えばＲ６が４−フルオロフェニルまたは３,４−ジフルオロフェニルまたは４−フルオロ−３−メチルフェニルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.４１のいずれか；
１.４５ Ｒ７がＨであり、Ｒ６が１個以上のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているアリール(例えば、フェニル)である、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.４１のいずれか；
１.４６ Ｒ７がＨであり、Ｒ６が２個のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているアリール(例えば、フェニル)である、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.４１のいずれか；
１.４７ Ｒ７がＨであり、Ｒ６が１個のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているアリール(例えば、フェニル)である、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.４１のいずれか；
１.４８ Ｒ７がＨであり、Ｒ６が２個のＦで置換されているアリール(例えば、フェニル)である、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.４１のいずれか；
１.４９ Ｒ７がＨであり、Ｒ６が１個のＦで置換されているアリール(例えば、フェニル)である、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.４１のいずれか；
１.５０ Ｒ７がＨであり、Ｒ６が１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル)と１個以上のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているアリール(例えば、フェニル)である、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.４１のいずれか；
【００１６】
１.５１ Ｒ７がＨであり、Ｒ６が１個以上のＣ１−４アルキル(例えば、メチルと１個以上のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているアリール(例えば、フェニル)である、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.４１のいずれか；
１.５２ Ｒ７がＨであり、Ｒ６が１個のＣ１−６アルキル(例えば、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル)と１個のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているアリール(例えば、フェニル)である、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.４１のいずれか；
１.５３ Ｒ７がＨであり、Ｒ６が１個のＣ１−４アルキル(例えば、メチル)と１個のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているアリール(例えば、フェニル)である、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.４１のいずれか；
１.５４ Ｒ７がＨであり、Ｒ６が１個のメチルと１個のＦで置換されているアリール(例えば、フェニル)である、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.４１のいずれか；
１.５５ Ｒ７がＨであり、Ｒ６が１個以上のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているフェニルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.４１のいずれか；
１.５６ Ｒ７がＨであり、Ｒ６が２個のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているフェニルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.４１のいずれか；
１.５７ Ｒ７がＨであり、Ｒ６が１個のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているフェニルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.４１のいずれか；
１.５８ Ｒ６が２個のＦで置換されているフェニルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.４１のいずれか；
１.５９ Ｒ７がＨであり、Ｒ６が１個のＦで置換されているフェニルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.４１のいずれか；
１.６０ Ｒ７がＨであり、Ｒ６が３,４−ジフルオロフェニルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.４１のいずれか；
【００１７】
１.６１ Ｒ７がＨであり、Ｒ６が４−フルオロフェニルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.４１のいずれか；
１.６２ Ｒ７がＨであり、Ｒ６が１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル)と１個以上のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているフェニルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.４１のいずれか；
１.６３ Ｒ７がＨであり、Ｒ６が１個以上のＣ１−４アルキル(例えば、メチル)と１個以上のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているフェニルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.４１のいずれか；
１.６４ Ｒ７がＨであり、Ｒ６が１個のＣ１−６アルキル(例えば、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル)と１個のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているフェニルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.４１のいずれか；
１.６５ Ｒ７がＨであり、Ｒ６が１個のＣ１−４アルキル(例えば、メチル)と１個のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているフェニルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.４１のいずれか；
１.６６ Ｒ７がＨであり、Ｒ６が１個のメチルと１個のＦで置換されているフェニルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.４１のいずれか；
１.６７ Ｒ７がＨであり、Ｒ６が４−フルオロ−３−メチルフェニルである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.４１のいずれか；
１.６８ Ｒ１がＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；Ｒ２およびＲ３が独立してＣ１−６アルキル(例えば、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル)であり；Ｒ４がＨであり；Ｒ５が独立して−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−６アルキル(例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−４アルキル、例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３)およびＣ１−６−ヒドロキシアルキル(例えば、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、例えば、１−ヒドロキシエチル)から選択される１個以上の基で置換されているアリール(例えば、フェニル)であり、例えばＲ５が１個の−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−６アルキル(例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−４アルキル、例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３)または１個のＣ１−６−ヒドロキシアルキル(例えば、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、例えば、１−ヒドロキシエチル)で置換されているアリール(例えば、フェニル)であり、例えばＲ５が４−アセチルフェニルまたは４−(１−ヒドロキシエチル)フェニルであり；Ｒ６がＣ１−６アルキル(例えば、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル)およびハロゲン(例えば、Ｆ)から選択される１個以上の基で置換されているアリール(例えば、フェニル)、例えば１個以上(例えば、２個)のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているフェニルまたは１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル)と１個以上のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているフェニルまたは１個のＣ１−６アルキル(例えば、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル)と１個のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているフェニルであり、例えばＲ６が４−フルオロフェニルまたは３,４−ジフルオロフェニルまたは４−フルオロ−３−メチルフェニルであり；Ｒ７がＨである、式Ｉ、Ｉ(ｉ)またはＩ(ii)のいずれか；
１.６９ Ｒ１がＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；Ｒ２およびＲ３が独立してＣ１−６アルキル(例えば、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル)であり；Ｒ４がＨであり；Ｒ５が独立して−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−６アルキル(例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−４アルキル、例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３)およびＣ１−６−ヒドロキシアルキル(例えば、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、例えば、１−ヒドロキシエチル)から選択される１個以上の基で置換されているアリール(例えば、フェニル)であり、例えばＲ５が１個の−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−６アルキル(例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−４アルキル、例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３)または１個のＣ１−６−ヒドロキシアルキル(例えば、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、例えば、１−ヒドロキシエチル)で置換されているアリール(例えば、フェニル)であり、例えばＲ５が４−アセチルフェニルまたは４−(１−ヒドロキシエチル)フェニルであり；Ｒ６がＣ１−６アルキル(例えば、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル)およびハロゲン(例えば、Ｆ)から選択される１個以上の基で置換されているアリール(例えば、フェニル)、例えば１個以上(例えば、２個)のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているフェニルまたは１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル)と１個以上のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているフェニルまたは１個のＣ１−６アルキル(例えば、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル)と１個のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているフェニルであり、例えばＲ６が４−フルオロフェニルまたは３,４−ジフルオロフェニルまたは４−フルオロ−３−メチルフェニルであり；Ｒ７がＨである、式Ｉ(ii)；
１.７０ Ｒ２およびＲ３が独立してＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；Ｒ５が−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−４アルキル(例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３)およびＣ１−４−ヒドロキシアルキル(例えば、１−ヒドロキシエチル)から独立して選択される１個以上の基で置換されているアリール(例えば、フェニル)、例えばＲ５が１個の−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−４アルキル(例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３)または１個のＣ１−４−ヒドロキシアルキル(例えば、１−ヒドロキシエチル)で置換されているアリール(例えば、フェニル)であり、例えばＲ５が４−アセチルフェニルまたは４−(１−ヒドロキシエチル)フェニルであり；Ｒ６がＣ１−４アルキル(例えば、メチル)およびハロゲン(例えば、Ｆ)から独立して選択される１個以上の基で置換されているアリール(例えば、フェニル)、例えば１個以上(例えば、２個)のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているフェニルまたは１個以上のＣ１−４アルキル(例えば、メチル)と１個以上のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているフェニルまたは１個のＣ１−４アルキル(例えば、メチル)と１個のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているフェニルであり、例えばＲ６が４−フルオロフェニルまたは３,４−ジフルオロフェニルまたは４−フルオロ−３−メチルフェニルであり；Ｒ７がＨである、１.６９；
【００１８】
１.７１ Ｒ５が４位のみを−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−６アルキル(例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−４アルキル、例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３)またはＣ１−６−ヒドロキシアルキル(例えば、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、例えば、１−ヒドロキシエチル)で置換されているアリール(例えば、フェニル)である、例えばＲ５が４−アセチルフェニルまたは４−(１−ヒドロキシエチル)フェニル)である、上記項目のいずれか；
１.７２ 化合物が
【化４】
0006638036.tif 000005
から選択される、上記項目のいずれか；
１.７３ 化合物が、例えば実施例５に記載のような、固定化金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイで、ｃＧＭＰのホスホジエステラーゼ介在(例えば、ＰＤＥ１介在)加水分解を、例えば、１μM未満、好ましくは５００nm未満、より好ましくは５０nM未満、さらに好ましくは１０nM未満、最も好ましくは５nM以下のＩＣ５０で阻害する、上記項目のいずれか。
【００１９】
他に特定しない限りまたは文脈から明らかではない限り、ここでの次の用語は、次の意味を有する。
(ａ) ここで使用する“アルキル”は、好ましくは飽和の、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、飽和または不飽和炭化水素基であり、これは直鎖でも分枝鎖でもよく、場合により、例えば、ハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)またはカルボキシで一、二または三置換されていてよい。
【００２０】
(ｂ) ここで使用する“ヒドロキシアルキル”は、好ましく１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する飽和炭化水素基であり、これは直鎖でも分枝鎖でもよく、ヒドロキシで一、二または三置換されている。
【００２１】
(ｃ) ここで使用する“ハロアルキル”は、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、飽和炭化水素基であり、これは直鎖でも分枝鎖でもよく、ハロゲンで一、二または三置換されている。二または三置換ハロアルキルに関して、ハロゲンは同一でも(例えば、ジクロロメチル)、異なっても(例えば、クロロフルオロメチル)よい。
【００２２】
(ｄ) ここで使用する“アリール”は、単環または二環式芳香族炭化水素、好ましくはフェニルであり、これは、場合により置換されていてよく、例えば、場合によりＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)、Ｃ１−６−ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシおよびカルボキシから独立して選択される１個以上の基で置換されていてよい。ある態様において、アリールは、ここに開示される基で置換されている以外に、アリールまたはヘテロアリールでさらに置換され、例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニルを形成する。
【００２３】
(ｅ) ここで使用する“ヘテロアリール”は、芳香環を形成する原子の１個以上が炭素ではなく、硫黄または窒素である芳香族基、例えば、ピリジルまたはチアジアゾリルであり、これは、場合により置換されていてよく、例えば、場合によりＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)、Ｃ１−６−ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシおよびカルボキシから独立して選択される１個以上の基で置換されていてよい。
【００２４】
(ｆ) ここで使用する“ヒドロキシ”は−ＯＨである。
(ｇ) ここで使用する“カルボキシ”は−ＣＯＯＨである。
(ｈ) ここで使用する“ハロゲン”はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【００２５】
本発明の化合物、例えば、式Ｉ、Ｉ(ｉ)またはＩ(ii)の化合物、例えば、１.１〜１.７３のいずれかは、遊離形態または塩形態で、例えば、酸付加塩類として存在し得る。本明細書では、特に断らない限り、“本発明の化合物”のような用語は、あらゆる形態の、例えば遊離形態もしくは酸付加塩形態の、または化合物が酸性置換基を含むとき、塩基付加塩形態の化合物を含むと解釈すべきである。本発明の化合物は医薬としての用途が意図され、それゆえに薬学的に許容される塩が好ましい。医薬用途に不適な塩類は、例えば、本発明の遊離化合物またはその薬学的に許容される塩類の単離または精製に有用である可能性があり、それゆえにまた包含される。
【００２６】
本発明の化合物は、ある場合、プロドラッグ形態でも存在し得る。プロドラッグ形態は、体内で本発明の化合物に変わる化合物である。例えば、本発明の化合物がヒドロキシ置換基またはカルボキシ置換基を含むとき、これらの置換基は生理学的に加水分解可能かつ許容されるエステル類を形成し得る。ここで使用する“生理学的に加水分解可能かつ許容されるエステル”は、生理的条件下で加水分解可能であり、投与される量でそれ自体生理学的に容認できる酸類(ヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物の場合)またはアルコール類(カルボキシ置換基を有する本発明の化合物の場合)を形成する、本発明の化合物のエステル類を意味する。それゆえに、本発明の化合物がヒドロキシ基を含むとき、例えば、化合物−ＯＨであるとき、このような化合物のアシルエステルプロドラッグ、すなわち、化合物−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキルは、体内で加水分解されて、一方で生理学的に加水分解可能なアルコール(化合物−ＯＨ)および他方で酸(例えば、ＨＯＣ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキル)を形成できる。あるいは、本発明の化合物がカルボン酸を含むとき、例えば、化合物−Ｃ(Ｏ)ＯＨであるとき、このような化合物の酸エステルプロドラッグ、すなわち、化合物−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−４アルキルは、体内で加水分解されて、化合物−Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびＨＯ−Ｃ１−４アルキルを形成できる。当然であるが、本用語は、それゆえに、慣用の医薬品プロドラッグ形態を包含する。
【００２７】
本発明はまた本発明の化合物の製造法および下に示す疾患および障害の処置のための本発明の化合物の使用法も提供する(特に、パーキンソン病、トゥレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、ＡＤＨＤ、下肢静止不能症候群、うつ病、認知機能障害、例えば、統合失調症の認知機能障害、ナルコレプシーのようなドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性減少により特徴付けられる疾患および女性性機能不全または疾患または精神病または緑内障のような障害のようなプロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減され得る疾患の処置)。この一覧は網羅的であることを意図せず、下記のような他の疾患および障害を含み得る。
【００２８】
他の態様において、本発明は、さらに、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
発明の詳細な記載
本発明の化合物の製造法
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、ここに記載し、例示する方法を使用して、およびそれに類似する方法によりおよび化学分野で知られる方法により製造できる。このような方法は、下記のものを含むが、これらに限定されない。これらの方法のための出発物質は、市販されていなければ、既知化合物の合成に類するまたは準ずる技術を使用して、化学技術から選択される方法により製造し得る。種々の出発物質、中間体および／または本発明の化合物を、ＷＯ２００６／１３３２６１、ＷＯ２００９／０７５７８４、ＷＯ２０１０／０６５１４８、ＷＯ２０１０／０６５１４９および／またはＷＯ２０１０／０６５１５１に記載する方法を使用して、またはこれらの記載と同様に、製造し得る。ここで引用する全ての引用文献は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
【００３０】
本発明の化合物は、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体、ならびにその多形、水和物、溶媒和物および複合体を含む。本発明の範囲内のある個々の化合物は、二重結合を含み得る。本発明における二重結合の描写は、二重結合のＥおよびＺ異性体の両者を含むことを意図する。さらに、本発明の範囲内のある化合物は、１箇所以上の不斉中心を含み得る。本発明は、光学的に純粋な立体異性体のいずれかならびに立体異性体のあらゆる組み合わせの使用を含む。
【００３１】
本発明の化合物は、その安定なおよび不安定な同位体を含むことも意図される。安定な同位体は、同じ種(すなわち、元素)の豊富な核種と比較して、１個の付加的中性子を含む、非放射性同位体である。このような同位体を含む化合物の活性は維持され、このような化合物はまた非同位体アナログの薬物動態の測定にも有用であることが期待される。例えば、本発明の化合物のある位置の水素原子を重水素(非放射性である安定な同位体)に置き換え得る。知られる安定な同位体の例は、重水素、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏを含むが、これらに限定されない。あるいは、同じ種(すなわち、元素)の豊富な核種と比較して、さらなる中性子を含む放射性同位体である不安定な同位体、例えば、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１１Ｃ、１８Ｆを、Ｉ、ＣおよびＦの対応する豊富な種と置き換え得る。本発明の化合物の有用な同位体の他の例は１１Ｃ同位体である。これらの放射性同位体は、本発明の化合物の放射線造影および／または薬物動態試験に有用である。ＷＯ２０１１／０４３８１６(その内容を、引用によりその全体を本明細書に包含させる)に開示されたＰＤＥ１阻害剤の同位体の製造法を、本発明の化合物の同位体の製造に使用し得る。
【００３２】
融点は未補正であり、(dec)は分解を示す。温度は摂氏度(℃)で示す；特に断らない限り、操作は室温または環境温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で行う。クロマトグラフィーはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを意図し；薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)はシリカゲルプレート上で行う。ＮＭＲデータは、主要な特徴的プロトンのデルタ値であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ppm)で示す。シグナル形の慣用の略語を使用する。カップリング定数(Ｊ)はHzで示す。マススペクトル(ＭＳ)に関して、同位体分離が複数マススペクトルピークをもたらすとき、分子について最低質量主イオンを記載する。溶媒混合物組成を体積パーセンテージまたは体積比で示す。ＮＭＲスペクトルが複雑であるとき、特徴的シグナルのみを記載する。
【００３３】
用語および略語：
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、
ＣＡＮ＝硝酸アンモニウムセリウム(IV)、
ＤＢＵ＝１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン、
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、
equiv.＝当量
ｈ＝時間、
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、
ＭｅＯＨ＝メタノール、
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド、
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド、
ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン、
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム、
ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム、
Ｐｄ２(ｄｂａ)３＝トリス[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム(０)
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル、
ＰＯＣｌ３＝オキシ塩化リン、
ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＴＦＭＳＡ＝トリフルオロメタンスルホン酸および
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００３４】
本発明の合成法を下に説明する。Ｒ基の意味は、特に断らない限り、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.７３のいずれかについて上に示すとおりである。
【００３５】
本発明の一つの面において、式IIｂの中間体化合物を、式IIａの化合物とマロン酸および酢酸無水物を、酢酸中、例えば、約９０℃に約３時間加熱し、続いて冷却することにより合成できる。
【化５】
0006638036.tif 000006
〔式中、Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル、例えば、メチルである。〕
【００３６】
中間体IIｃは、例えば中間体IIｂと例えばＰＯＣｌ３のような塩素化合物を、ある場合少量の水および加熱と共に、例えば、約８０℃で約４時間加熱して反応させ、次いで冷却することにより製造できる。
【化６】
0006638036.tif 000007
【００３７】
中間体IIｄは、中間体IIｃと例えばＰ１−Ｌを、ＤＭＦのような溶媒およびＫ２ＣＯ３、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのような塩基中、室温でまたは加熱しながら反応させることにより、形成させ得る。
【化７】
0006638036.tif 000008
〔式中、Ｐ１は保護基[例えば、ｐ−メトキシベンジル基(ＰＭＢ)またはＢＯＣ]であり；Ｌはハロゲン、メシレートまたはトシレートのような脱離基である。〕。好ましくは、Ｐ１はＰＭＢであり、塩基は炭酸カリウムである。
【００３８】
中間体IIｅは、中間体IIｄとヒドラジンまたはヒドラジン水和物を、メタノールのような溶媒中、加熱しながら、例えば約４時間還流して反応させ、次いで冷却することにより製造し得る。
【化８】
0006638036.tif 000009
【００３９】
中間体IVａは、例えば中間体IIｅとＰＯＣｌ３およびＤＭＦを反応させることにより形成させ得る。
【化９】
0006638036.tif 000010
〔式中、Ｒ１は、例えば、メチル基のような、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.７３のいずれかで先に定義したとおりである。〕
【００４０】
中間体IVｂを、中間体IVａと、例えばＦ１−Ｘを、ＤＭＦのような溶媒中、Ｋ２ＣＯ３のような塩基の存在下で、室温で反応させることにより形成させ得る(反応１)：
【化１０】
0006638036.tif 000011
〔式中、Ｆ１は、例えば４−ブロモベンジルのようなハロゲンで置換されたベンジルであり、Ｘはハロゲン(例えば、Ｂｒ)である。〕
【００４１】
中間体IVｃは、中間体IVｂから、保護基Ｐ１を、適当な方法で除去することにより合成できる。例えば、Ｐ１がＰＭＢ基であるならば、ＣＡＮまたはＴＦＡ／ＴＦＭＳＡを用いて室温で除去できる(反応２)。
【化１１】
0006638036.tif 000012
そして、Ｐ１がＢＯＣであるならば、化合物は、塩酸またはＴＦＡのような酸を使用して脱保護し得る。
【００４２】
中間体IVｄを、中間体IVｃと、例えばＰＯＣｌ３のような塩素化化合物を、所望により加熱して、例えば、約２日またはそれ以上還流してまたは１５０〜２００℃で約５〜１０分、密閉バイアル中、マイクロ波装置で加熱して反応させ、次いで冷却することにより製造できる(反応３)。
【化１２】
0006638036.tif 000013
【００４３】
中間体IVｅを、中間体IVｄとアミノアルコールを、塩基性条件下、ＤＭＦまたはＮＭＰのような溶媒中、加熱して反応させ、次いで冷却することにより形成させ得る(反応４Ａ)。
【化１３】
0006638036.tif 000014
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.７３のいずれかについて先に定義したとおりである。〕。
【００４４】
あるいは、中間体IVｅを、中間体IVｃから、アミノアルコールおよびＢＯＰのようなカップリング剤と、ＤＢＵのような塩基の存在下反応させることにより、直接合成できる(反応４Ｂ)。
【化１４】
0006638036.tif 000015
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.７３のいずれかについて先に定義したとおりである。〕。
【００４５】
中間体IVｆは、IVｅの化合物と、例えば、ＳＯＣｌ２のような脱水／ハロゲン化剤を、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中、室温でまたは３５℃に加熱して、数時間反応させ、次いで冷却することにより形成させ得る(反応５)。
【化１５】
0006638036.tif 000016
【００４６】
中間体IVｇは、中間体IVｆと、例えば、銅塩および２,２,６,６−テトラメチルヘプタン−３,５−ジオンのような触媒および炭酸セシウムのような塩基を、ＮＭＰのような溶媒中、加熱しながら数時間反応させることにより、形成させ得る(反応６)。
【化１６】
0006638036.tif 000017
〔式中、Ｆ２はジアリールエーテルである。〕。
【００４７】
中間体IVｈは、中間体IVｇと、例えば、ＴＦＡおよびＴＦＭＳＡを、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中、室温で反応させることにより、形成させ得る(反応７)。
【化１７】
0006638036.tif 000018
【００４８】
中間体IVｉを、中間体IVｈとＲ５−(ＣＨ２)ｎ−Ｌを、塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下、ＤＭＦのような溶媒中、室温で反応させることにより、形成させ得る(反応８)。
【化１８】
0006638036.tif 000019
〔式中、Ｒ５およびｎは、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.７３のいずれかについて先に定義したとおりであり、Ｌはハロゲン(例えば、Ｂｒ)のような脱離基である。〕。
【００４９】
Ｘがハロゲン(例えば、Ｃｌ)である中間体IVｊは、中間体IVｉと、例えば、ヘキサクロロエタン、ＮＣＳ、ＮＢＳ、Ｉ２のようなハロゲン化剤およびＬｉＨＭＤＳのような塩基を、ＴＨＦのような溶媒中、低温で反応させることにより、形成させ得る(反応９)。
【化１９】
0006638036.tif 000020
【００５０】
本発明の化合物は、Ｘがハロゲン(例えば、Ｃｌ)である中間体IVｊとＮＨＲ６Ｒ７および触媒を、加熱しながら反応することにより形成させ得る(反応１０)。
【化２０】
0006638036.tif 000021
〔式中、Ｒ６およびＲ７は、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.７３のいずれかについて先に定義したとおりである。〕。
【００５１】
本発明の他の面において、中間体IIｆを、中間体IIｃとヒドラジンまたはヒドラジン水和物を、メトキシエタノールのような溶媒中、約３０分還流させて反応させ、次いで冷却することにより製造し得る。
【化２１】
0006638036.tif 000022
【００５２】
中間体Ｖａは、式IIｅの化合物と例えばアリールイソチオシアネートまたはイソシアネートを、ＤＭＦのような溶媒中、１１０℃で約２日加熱して反応させ、次いで冷却することにより合成できる。
【化２２】
0006638036.tif 000023
〔式中、Ｒ６は、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.７３のいずれかについて先に定義したとおりである。〕。
【００５３】
中間体Ｖｂは、保護基Ｐ１を、適当な方法で除去することにより形成させ得る。例えば、Ｐ１がＰＭＢ基であるならば、ＡｌＣｌ３またはＴＦＡ／ＴＦＭＳＡを室温で用いて除去できる。中間体ＶｂはまたIIｆの化合物から類似の方法を使用しても直接製造できるが、収率はかなり低い。
【化２３】
0006638036.tif 000024
【００５４】
中間体Ｖｃを、例えば中間体Ｖｂと、例えばＰＯＣｌ３のような塩素化化合物を反応させることにより、製造できる。反応は大気圧で、約２日還流させても、１５０〜２００℃で約１０分、密閉バイアル中、マイクロ波装置で加熱してもよく、次いで冷却する(反応１１)。
0006638036.tif 000025
【００５５】
中間体Ｖｄを、中間体Ｖｃとアミノアルコールを、塩基性条件下、ＤＭＦのような溶媒中で反応させることにより製造できる。反応物を一夜加熱し、次いで冷却し得る(反応１２)。
【化２４】
0006638036.tif 000026
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.７３のいずれかについて先に定義したとおりである。〕。
【００５６】
中間体Ｖｅは、中間体Ｖｄと例えばＳＯＣｌ２のような脱水剤を、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中、室温で一夜または３５℃に加熱して約４時間反応させ、次いで冷却することにより形成できる(反応１３)。
【化２５】
0006638036.tif 000027
【００５７】
本発明の化合物を、中間体Ｖｅと例えばＲ５−(ＣＨ２)ｎ−Ｌを、ＤＭＦのような溶媒およびＫ２ＣＯ３のような塩基中、室温でまたは加熱して反応させることにより形成させ得る(反応１４)。
【化２６】
0006638036.tif 000028
〔式中、Ｒ５は、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.７３のいずれかについて先に定義したとおりであり、Ｌはハロゲン、メシレートまたはトシレートのような脱離基である。〕。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明の化合物の使用法
本発明の化合物は、例えば、ドーパミンおよび一酸化窒素(ＮＯ)のような環状ヌクレオチド合成の誘導因子の阻害またはレベル減少による、ＰＤＥ１発現増加またはｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ発現減少の結果としての、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ介在経路の崩壊または損傷により特徴付けられる疾患の処置に有用である。ＰＤＥ１によるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの分解を阻止し、それによりｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内レベルを上昇させることにより、本発明の化合物は、環状ヌクレオチド合成誘導因子の活性を増強する。
【００５９】
本発明は、次の状態
(ｉ) パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および薬物誘発性運動障害を含む神経変性疾患；
(ii) うつ病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、例えば、ナルコレプシー、認知機能障害、例えば、統合失調症の認知機能障害、認知症、トゥレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤離脱症状および薬物嗜癖を含む精神障害；
(iii) 国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／１６７４１(その内容を引用により本明細書に包含される)に記載された心血管疾患および関連障害を含む、脳血管疾患、卒中、うっ血性心疾患、高血圧、肺高血圧、例えば、肺動脈性高血圧および性機能不全を含む循環障害および心血管障害；
(iv) 喘息、慢性閉塞性肺疾患およびアレルギー性鼻炎を含む呼吸器障害および炎症性障害、ならびに自己免疫性および炎症性疾患；
(ｖ) 女性性機能不全のようなプロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減され得る疾患；
(vi) 精神病、緑内障または高眼圧のような疾患または障害；
(vii) 外傷性脳損傷；
(viii) ＰＤＥ１を発現する細胞における、低レベルのｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ(またはｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達経路の阻害)により特徴付けられるあらゆる疾患または状態；および／または
(ix) ドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられる、あらゆる疾患または状態
の一つ以上の処置方法であって、遊離形態もしくは薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の本発明の化合物、例えば、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.７３のいずれかの化合物の有効量を、これを必要とするヒトまたは動物患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００６０】
特に好ましい態様において、本発明は、ナルコレプシーを処置または予防する方法を提供する。この態様において、ＰＤＥ１阻害剤を唯一の治療剤として使用してよいが、他の活性剤との組み合わせまたは共投与のために使用してもよい。それゆえに、本発明は、さらに、ナルコレプシーの処置法であって、遊離形態もしくは薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の
(ｉ) ＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.７３のいずれかの化合物および
(ii) 例えば、(ａ)中枢神経系賦活剤−アンフェタミン類およびアンフェタミン様化合物、例えば、メチルフェニデート、右旋性アンフェタミン、メタンフェタミンおよびペモリン；(ｂ)モダフィニル、(ｃ)抗うつ剤、例えば、三環系薬物(イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミンおよびプロトリプチリンを含む)および選択的セロトニン再取り込み阻害剤(フルオキセチンおよびセルトラリンを含む)；および／または(ｄ)ガンマヒドロキシ酪酸(ＧＨＢ)から選択される、覚醒状態を促進するまたは睡眠を制御する化合物
の治療有効量を、同時的に、逐次的にまたは同時共治療的に、これを必要とするヒトまたは動物患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００６１】
他の態様において、本発明は、さらに、プロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減され得る状態を処置または予防する方法であって、遊離形態もしくは薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の本発明の化合物、例えば、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.７３のいずれかの化合物の有効量を、これを必要とするヒトまたは動物患者に投与することを含む、方法を提供する。プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善し得る疾患または状態は、女性性機能不全、続発性無月経(例えば、運動性無月経、無排卵、閉経、更年期障害、甲状腺機能低下症)、月経前緊張症、早期分娩、不妊症、例えば反復流産による不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、自己免疫疾患、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌および甲状腺機能低下症を含むが、これらに限定されない。例えば、プロゲステロンシグナル伝達の増強により、ＰＤＥ１阻害剤を、子宮内膜への作用による卵の着床の促進および妊娠に対する免疫応答または低プロゲステロン機能のために流産しやすい女性における妊娠維持の支援に使用し得る。例えば、ここに記載するような新規ＰＤＥ１阻害剤は、また、閉経後女性およびエストロゲン誘発子宮内膜増殖症および癌において、例えば、エストロゲン／エストラジオール／エストリオールおよび／またはプロゲステロン／プロゲスチン類と組み合わせて投与して、ホルモン補充療法の有効性の増強に有用であり得る。本発明の方法はまた、動物繁殖に、例えば、繁殖する非ヒト雌哺乳動物の性的受容性および／または発情の誘発にも有用である。
【００６２】
この態様において、ＰＤＥ１阻害剤を、唯一の治療剤として前記の処置または予防のための方法で使用し得るが、他の活性剤と組み合わせて使用しても、共投与のために使用しても、例えばホルモン補充療法と併せて使用してもよい。それゆえに、本発明は、さらに、プロゲステロンシグナル伝達経路の増強により軽減され得る障害の処置法であって、遊離形態もしくは薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の
(ｉ) ＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.７３のいずれかの化合物および
(ii) 例えば、エストロゲンおよびエストロゲンアナログ(例えば、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル類)およびプロゲステロンおよびプロゲステロンアナログ(例えば、プロゲスチン類)から選択されるホルモン
の治療有効量を、一緒に、逐次的にまたは同時に、これを必要とするヒトまたは動物患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００６３】
本発明はまた細胞または組織におけるドーパミンＤ１細胞内シグナル伝達活性を強化または増強する方法であって、該細胞または組織と、ＰＤＥ１活性の阻害に十分な量の、遊離形態もしくは薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の本発明の化合物、例えば、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.７３のいずれかの化合物を接触させることを含む、方法を提供する。
【００６４】
本発明はまた、処置を必要とする患者におけるＰＤＥ１関連障害、ドーパミンＤ１受容体細胞内シグナル伝達経路障害またはプロゲステロンシグナル伝達経路の増強により軽減され得る障害の処置法であって、該患者に、ＰＤＥ１を阻害する、有効量の、遊離形態もしくは薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の本発明の化合物、例えば、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.７３のいずれかの化合物を投与することを含み、ここで、ＰＤＥ１活性がＤＡＲＰＰ−３２および／またはＧｌｕＲ１  ＡＭＰＡ受容体のリン酸化を修飾する、方法も提供する。
【００６５】
他の面において、本発明はまた緑内障または高眼圧の処置法であって、眼科用適合性担体中の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.７３のいずれかの化合物の治療有効量を、これを必要とする患者の眼に局所投与することを含む、方法も提供する。しかしながら、本処置は、代替的に全身治療を含んでよい。全身治療は、例えば、血流に直接到達できる処置または経口投与法を含む。
【００６６】
本発明は、さらに、ＰＤＥ１阻害剤を含む局所眼用途のための医薬組成物；例えば、遊離形態または眼科的に許容される塩形態の、本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.７３のいずれかの化合物を、眼科的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは結合させて含む、点眼液、眼用懸濁液、眼クリームまたは眼軟膏を提供する。
【００６７】
所望により、ＰＤＥ１阻害剤を、緑内障または高眼圧の処置に有用な第二の薬物と逐次的にまたは同時に投与してよい。２種の活性剤を投与するとき、各薬物の治療有効量は、単剤療法としての活性に必要な量より少ないことがある。従って、閾値下量(すなわち、単剤療法としての効果のために必要なレベルより低い量)を治療的に有効と見なすことができ、また代替的に有効量と称し得る。実際、異なる作用機序および異なる副作用プロファイルを有する異なる薬物を投与する利点は、いずれかまたは両薬物の投与量および副作用の減少、ならびに単剤療法としてのそれらの活性の強化または増強であり得る。
【００６８】
本発明は、それゆえに、緑内障および高眼圧から選択される状態の処置法であって、これを必要とする患者に、眼圧を低下させることが知られる薬物の有効量、例えば、閾値下量を、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.７３のいずれかの化合物の有効量、例えば、閾値下量と同時に、一緒にまたは逐次的に、組み合わせた眼圧を低下させることが知られる薬物の量およびＰＤＥ１阻害剤の量が該状態の処置に有効であるように、投与することを含む方法を提供する。
【００６９】
一つの態様において、これらの薬物の一方または両方とも眼に局所的に投与する。それゆえに本発明は、眼圧を低下させることが知られる薬物の少ない用量を、ＰＤＥ１阻害剤の有効量と同時に、一緒にまたは逐次的に投与することによる、緑内障または高眼圧の処置の副作用を軽減する方法を提供する。しかしながら、全身治療的投与のような局所投与以外の方法も利用してよい。
【００７０】
ＰＤＥ１阻害剤と組み合わせて使用するための任意のさらなる１種以上の薬物は、例えば、典型的にプロスタグランジン、ピロカルピン、エピネフリンまたは局所βブロッカー処置の点眼薬と、例えばチモロール、ならびに全身投与される炭酸脱水酵素の阻害剤、例えばアセタゾラミドからなる既存薬物から選択し得る。フィゾスチグミンおよびエコチオパートのようなコリンエステラーゼ阻害剤も用いることができ、ピロカルピンと類似する効果を有する。緑内障の処置に現在使用されている薬物は、例えば、次のものを含む。
１. 房水のブドウ膜強膜流出を増加させる、ラタノプロスト(キサラタン)、ビマトプロスト(ルミガン)およびトラボプロスト(トラバタンズ)のようなプロスタグランジンアナログ。ビマトプロストはまた小柱流出も増加させる。
２. 毛様体による房水産生を減少させる、チモロール、レボブノロール(ベタガン)およびベタキソロールのような局所βアドレナリン受容体アンタゴニスト。
３. 水性産生減少およびブドウ膜強膜流出増加の２機構により作用する、ブリモニジン(アルファガン)のようなα２−アドレナリンアゴニスト。
４. エピネフリンおよびジピベフリン(プロピン)のような低選択性交感神経模倣剤は、恐らく、β２−アゴニスト作用により、線維柱帯網および恐らくブドウ膜強膜経路からの房水流出を増加させる。
５. ピロカルピンのような縮瞳剤(副交感神経模倣剤)は、毛様体筋肉の収縮、線維柱帯網の締め付けにより作用し、房水の流出を増加させる。
６. ドルゾラミド(トルソプト)、ブリンゾラミド(エイゾプト)、アセタゾラミド(ダイアモックス)のような炭酸脱水酵素阻害剤は、毛様体における炭酸脱水酵素の阻害により房水分泌を低下させる。
７. フィゾスチグミンはまた緑内障および胃排出遅延の処置にも使用される。
【００７１】
例えば、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.７３のいずれかの化合物および(ｉ)プロスタノイド類、ウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロストまたはビマトプロスト；(ii)ブリモニジン、アプラクロニジンまたはジピベフリンのようなαアドレナリンアゴニストおよび(iii)ピロカルピンのようなムスカリンアゴニストから選択される薬物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは共に含む、医薬組成物を提供する。例えば、本発明は、遊離形態または眼科的に許容される塩形態の、本発明のＰＤＥ−１阻害剤、例えば、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.７３のいずれかの化合物を、ビマトプロスト、ブリモニジン、ブリモニジン、チモロールまたはこれらの組み合わせと共に、眼科的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは共に含む、眼製剤を提供する。組み合わせの選択に加えて、いずれにしても、当業者は、適当な選択的受容体サブタイプアゴニストまたはアンタゴニストを選択できる。例えば、αアドレナリンアゴニストについて、例えば、α１アドレナリン受容体に選択的なアゴニストまたはブリモニジンのようなα２アドレナリン受容体に選択的なアゴニストを選択できる。βアドレナリン受容体アンタゴニストについて、適当な治療適用によって、β１またはβ２またはβ３のいずれかに選択的なアンタゴニストを選択できる。Ｍ１〜Ｍ５のような特定の受容体サブタイプに選択的なムスカリンアゴニストも選択できる。
【００７２】
ＰＤＥ１阻害剤を、点眼液、眼クリームまたは眼軟膏を含む眼組成物の形で投与し得る。眼組成物は、さらに眼圧低下剤を含み得る。
【００７３】
さらに他の例において、開示するＰＤＥ１阻害剤を、閾値下量のビマトプロスト点眼液、酒石酸ブリモニジン点眼液または酒石酸ブリモニジン／マレイン酸チモロール点眼液であり得る眼圧低下剤と組み合わせ得る。
【００７４】
上記方法に加えて、ＰＤＥ１阻害剤が精神病、例えば、幻覚、偏執症または奇異な妄想または解体した会話および思考、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想性障害および急性躁病エピソードおよび双極性障害におけるような躁病のような精神病性症状により特徴付けられるあらゆる状態の処置に有用であることも、驚くべきことに判明した。いかなる理論にも縛られることを意図しないが、クロザピンのような定型および非定型抗精神病剤は、主にドーパミンＤ２受容体でその拮抗的活性を有すると考えられる。しかしながら、ＰＤＥ１阻害剤は、主にドーパミンＤ１受容体でシグナル伝達を増強するよう作用する。Ｄ１受容体シグナル伝達の増強により、ＰＤＥ１阻害剤は、種々の脳領域、例えば側坐核ニューロンおよび前頭前皮質でＮＭＤＡ受容体機能を増大できる。この機能の増大は、例えばＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体で見ることができ、例えば、キナーゼ群のＳｒｃおよびタンパク質キナーゼＡファミリーの活性化を経て生じ得る。
【００７５】
それゆえに、本発明は、精神病、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想性障害および急性躁病エピソードおよび双極性障害におけるような躁病の新規処置法であって、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明のホスホジエステラーゼ−１(ＰＤＥ１)阻害剤、例えば、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.７３のいずれかの化合物の治療有効量を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００７６】
この態様において、ＰＤＥ１阻害剤を、唯一の治療剤として前記処置法で使用し得るが、他の活性剤と組み合わせて使用しても、共投与のために使用してもよい。それゆえに、本発明は、さらに、精神病、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想性障害または躁病の処置法であって、
(ｉ)遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤；および
(ii)遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
抗精神病剤、例えば、
定型抗精神病剤、例えば、
ブチロフェノン類、例えばハロペリドール(ハルドール、セレネース)、ドロペリドール(ドロレプタン)；
フェノチアジン類、例えば、クロルプロマジン(ソラジン、ラーガクティル)、フルフェナジン(プロリキシン)、ペルフェナジン(トリラホン)、プロクロルペラジン(コンパジン)、チオリダジン(メラリル、メレリル)、トリフロペラジン(ステラジン)、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン(ベスプリン)、レボメプロマジン(ノジナン)、プロメタジン(フェネルガン)、ピモジド(オーラップ)；
チオキサンテン類、例えば、クロルプロチキセン、フルペンチキソール(Depixol、フルアンキソール)、チオチキセン(ナーベン)、ズクロペンチキソール(Clopixol、Acuphase)；
非定型抗精神病剤、例えば、
クロザピン(クロザリル)、オランザピン(ジプレキサ)、リスペリドン(リスパダール)、クエチアピン(セロクエル)、ジプラシドン(Geodon)、アミスルプリド(Solian)、パリペリドン(インヴェガ)、アリピプラゾール(エビリファイ)、ビフェプルノックス；ノルクロザピン
の治療有効量を、一緒に、逐次的にまたは同時に、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００７７】
特定の態様において、本発明の化合物は、統合失調症の処置または予防に特に有用である。
【００７８】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物は、パーキンソン病、統合失調症、ナルコレプシー、緑内障および女性性機能不全の処置に特に有用である。
【００７９】
さらに他の面において、本発明は、睫毛を長くするまたは成長を促進する方法であって、プロスタグランジンアナログ、例えば、ビマトプロストの有効量を、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤の有効量と同時に、一緒にまたは逐次的に、これを必要とする患者の眼に投与することを含む、方法を提供する。
【００８０】
さらに別の面において、本発明は、外傷性脳損傷の処置または予防のための方法であって、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.７３のいずれかの化合物の治療有効量を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。外傷性脳損傷(ＴＢＩ)は、限局性および汎発性脳損傷の両者を含む、一次損傷ならびに二次損傷を含む。二次損傷は、初期(一次)損傷後の炎症性応答および進行が原因のまたはそれにより悪化する、別々の細胞内プロセス(例えば、活性酸素種による毒性、グルタミン酸受容体の過剰刺激、カルシウムの過剰流入および炎症性上方制御)に起因する、複数の、並行した、相互作用するおよび相互依存的な生物学的反応のカスケードである。
【００８１】
本発明はまた
(ｉ) 例えば上に示した方法のいずれか疾患または状態のいずれかの処置において使用するための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、前記本発明の化合物、例えば、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.７３のいずれかの化合物、
(ii) 上に示した疾患または状態のいずれかの処置のための(医薬の製造における)、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、前記本発明の化合物、例えば、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.７３のいずれかの化合物の使用、
(iii) 遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、前記本発明の化合物、例えば、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.７３のいずれかの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは共に含む、医薬組成物および
(iv) 上に示した疾患または状態のいずれかの処置に使用するための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、前記本発明の化合物、例えば、式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.７３のいずれかの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは共に含む、医薬組成物
も提供する。
【００８２】
それゆえに、本発明は、次の疾患の任意の一つ以上の処置または予防のための(医薬の製造における)、遊離形態もしくは薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物、例えば、前記式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.７３のいずれかの化合物または医薬組成物形態の本発明の化合物の使用を提供する：パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および／または薬物誘発性運動障害；うつ病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知機能障害、例えば、統合失調症の認知機能障害、認知症、トゥレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤離脱症状および／または薬物嗜癖；脳血管疾患、卒中、うっ血性心疾患、高血圧、肺高血圧、例えば、肺動脈性高血圧および／または性機能不全；喘息、慢性閉塞性肺疾患および／またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患；および／または女性性機能不全、運動性無月経、無排卵、閉経、更年期障害、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早期分娩、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症および／またはエストロゲン誘発子宮内膜増殖症および／または癌；および／またはＰＤＥ１を発現する細胞における、低レベルのｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ(またはｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達経路の阻害)および／またはドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性の低下により特徴付けられるあらゆる疾患または状態；および／またはプロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減され得るあらゆる疾患または状態。
【００８３】
本発明はまた、
ａ) 緑内障、高眼圧、
ｂ) 精神病、例えば、幻覚、偏執症または奇異な妄想または解体した会話および思考、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想性障害および急性躁病エピソードおよび双極性障害におけるような躁病のような精神病症状により特徴付けられるあらゆる状態、
ｃ) 外傷性脳損傷および／または
ｄ) 中枢および末梢変性障害、特に炎症要素を伴うもの
の一つ以上の処置または予防的処置のための(医薬の製造における)、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物の使用も提供する。
【００８４】
用語“本発明の化合物”または“本発明のＰＤＥ１阻害剤”は、遊離形態または塩形態の、ここに開示する任意かつ全ての化合物、例えば、前記式Ｉ、Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)または１.１〜１.７３の化合物を包含する。
【００８５】
用語“処置”および“処置する”は、適宜、疾患の症状の予防および処置または改善ならびに疾患原因の処置を含むと解釈すべきである。一つの態様において、本発明は、ここに開示する疾患または障害の処置法を提供する。他の態様において、本発明は、ここに開示する疾患または障害の予防法を提供する。
【００８６】
処置法に関して、用語“有効量”は、特定の疾患または障害を処置するための治療有効量を包含することを意図する。
用語“肺高血圧”は、肺動脈性高血圧を包含することを意図する。
【００８７】
用語“患者”はヒトまたは非ヒト(すなわち、動物)患者を含む。一つの態様において、本発明はヒトおよび非ヒトの両者を含む。他の態様において、本発明は非ヒトを含む。他の態様において、本用語はヒトを含む。
【００８８】
本明細書で使用する用語“含む”は、開放端であることを意図し、付加的な、非列挙要素または方法工程を除外しない。
【００８９】
本発明の化合物は、パーキンソン病、ナルコレプシーおよび女性性機能不全の処置に特に有用である。
【００９０】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を唯一の治療剤として使用してよいが、他の活性剤と組み合わせて使用しても、共投与のために使用してもよい。例えば、本発明の化合物がドーパミンのようなＤ１アゴニストの活性を増強するため、例えば、パーキンソン病を有する患者の処置において、レボドパおよびレボドパ補助剤(カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤)、ドーパミンアゴニストおよび抗コリン剤のような慣用のドーパミン作動剤と一緒に、逐次的にまたは同時に投与し得る。さらに、例えば、ここに記載するような新規ＰＤＥ１阻害剤はまた、ホルモン補充療法またはエストロゲン誘発子宮内膜増殖症または癌の処置の有効性を高めるために、エストロゲン／エストラジオール／エストリオールおよび／またはプロゲステロン／プロゲスチン類と組み合わせて投与してもよい。
【００９１】
本発明の実施に際して使用する投与量は、当然、例えば処置する特定の疾患または状態、使用する特定の本発明の化合物、投与法および所望の治療により変わる。本発明の化合物を、経口的、非経腸的、経皮的または吸入を含む、任意の適切な経路で投与してよいが、好ましくは経口的に投与する。一般に、例えば、前記疾患の処置について満足いく結果が、約０.０１〜２.０mg／kgの程度の投与量の経口投与で得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、経口投与の指示される１日投与量は、従って約０.７５〜１５０mgの範囲であり、好都合には１日１回または２〜４回の分割投与量でまたは徐放形態で投与する。経口投与のための単位投与形態は、それゆえに、例えば約０.２〜７５または１５０mg、例えば約０.２mgまたは２.０〜５０mg、７５mgまたは１００mgの本発明の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含み得る。
【００９２】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、ガレヌス分野で知られる慣用の希釈剤または添加物および技術を使用して製造し得る。それゆえに、経口投与形態は錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁液剤などを含み得る。
【実施例】
【００９３】
種々の本発明の化合物の合成法を下に説明する。本発明の化合物の中間体ならびに他の本発明の化合物(例えば、１.７３の化合物)およびそれらの塩を、下に記載するものに類似する方法を使用しておよび／または一般に詳細な説明に記載されているものに類似する方法および化学分野で知られる方法により製造し得る。
【００９４】
実施例１
７,８−ジヒドロ−２−(４−アセチルベンジル)−３−(４−フルオロフェニルアミノ)−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
【化２７】
0006638036.tif 000029
【００９５】
(ａ) ２−(４−ブロモベンジル)−７−(４−メトキシベンジル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
７−(４−メトキシベンジル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン(１６１ｇ、５６２mmol)、１−ブロモ−４−(ブロモメチル)ベンゼン(１５７ｇ、６２８mmol)およびＫ２ＣＯ３(９３.２ｇ、６７４mmol)のＤＭＦ(８００mL)懸濁液を、室温で反応が完了するまで撹拌する。反応混合物を水(５Ｌ)に注加する。濾過後、フィルターケーキを水およびエタノールで連続的に洗浄し、減圧下乾燥して、２２６ｇの生成物を得る(収率：８８％)。MS (ESI) m/z 455.1 [M+H]+
【００９６】
(ｂ) ２−(４−ブロモベンジル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
ＴＦＡ(５００mL)を、２−(４−ブロモベンジル)−７−(４−メトキシベンジル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン(２２６ｇ、４９６mmol)の塩化メチレン(３２０mL)懸濁液にゆっくり添加し、ＴＦＭＳＡ(１６０mL)をゆっくり添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧下除去する。得られた残渣を水(４Ｌ)および酢酸エチル(２Ｌ)で処理し、室温で３０分撹拌し、濾過する。フィルターケーキを水で徹底的に洗浄して、残存する酸を除去し、酢酸エチルで洗浄する。得られた白色固体を加熱オーブンで乾燥して、１５９ｇの生成物を得る(収率：９６％)。MS (ESI) m/z 335.0 [M+H]+
【００９７】
(ｃ) ６−クロロ−５−メチル−２−(４−ブロモベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
２−(４−ブロモベンジル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン(１５９ｇ、４７５mmol)をＰＯＣｌ３(３００mL)に懸濁し、ゆっくり加熱還流する。混合物を６０時間還流後、ＰＯＣｌ３を減圧下除去する。得られた残渣を塩化メチレン(５Ｌ)に溶解し、０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ８〜９に調節する。濾過後、得られた固体を水で２回洗浄し、減圧下乾燥して、１５７ｇの生成物を得る(収率：９４％)。MS (ESI) m/z 353.0 [M+H]+
【００９８】
(ｄ) ６−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルアミノ)−５−メチル−２−(４−ブロモベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
６−クロロ−５−メチル−２−(４−ブロモベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン(１５７ｇ、４４４mmol)および２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール(２３６ｇ、２.６５mol)のＮＭＰ(１.３Ｌ)中の混合物を１２０〜１２５℃で２時間加熱し、冷水に注加する。濾過後、フィルターケーキを水で２回洗浄し、減圧下乾燥して、１３４ｇの生成物を得る(収率：７４％)。MS (ESI) m/z 406.1 [M+H]+
【００９９】
(ｅ) ２−(４−ブロモベンジル)−７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
塩化チオニル(６７mL、９２２mmol)を、６−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルアミノ)−５−メチル−２−(４−ブロモベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン(１３４ｇ、３３０mmol)のＤＭＦ(８００mL)溶液に滴下する。反応混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌する。混合物を冷水に注加し、水酸化アンモニウム水溶液でｐＨ８〜９に調節する。濾過後、得られた固体を水で洗浄し、減圧下乾燥して、１１８ｇの生成物を得る(収率：９２％)。MS (ESI) 388.1 [M+H]+
【０１００】
(ｆ) ２−(４−フェノキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
２−(４−ブロモベンジル)−７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン(１１８ｇ、３０４mmol)を、フェノール(５７ｇ、６０６mmol)および炭酸セシウム(２００ｇ、６１４mmol)のＮＭＰ(９００mL)懸濁液に添加し、２,２,６,６−テトラメチルヘプタン−３,５−ジオン(７mL、３３.５mmol)およびＣｕＣｌ(１５ｇ、１５２mmol)を添加する。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で１０時間加熱する。反応完了後、混合物を水(４Ｌ)で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を蒸発乾固する。得られた粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１０３ｇの生成物を得る(収率：８４％)。MS (ESI) m/z 402.2 [M+H]+
【０１０１】
(ｇ) ７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
ＴＦＡ(６００mL)を、２−(４−フェノキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン(１０３ｇ、２５７mmol)の塩化メチレン(２１０mL)懸濁液に添加し、黄褐色溶液を得て、ＴＦＭＳＡ(１６８mL)を添加する。反応混合物を、出発物質が消失するまで室温で撹拌する。混合物を冷水(３Ｌ)に注加する。濾過後、フィルターケーキを水で２回洗浄し、水酸化アンモニウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルを撹拌しながら添加する。沈殿した固体を濾過し、水で３回、酢酸エチルで２回およびメタノールで１回連続的に洗浄し、減圧下乾燥して、４５ｇの生成物を得る(収率：８０％)。MS (ESI) m/z 220.2 [M+H]+
【０１０２】
(ｈ) ７,８−ジヒドロ−２−(４−アセチルベンジル)−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン(４３８mg、２.０mmol)、１−(４−(ブロモメチル)フェニル)エタノン(５２０mg、２.４mmol)およびＫ２ＣＯ３(８２８mg、６.０mmol)のＤＭＦ(１８mL)懸濁液を、週末の間室温で撹拌する。溶媒を減圧下除去する。得られた残渣を塩基性酸化アルミナカラムで精製して、６３４mgの生成物を得る(収率：９０％)。MS (ESI) m/z 352.2 [M+H]+
【０１０３】
(ｉ) ７,８−ジヒドロ−２−(４−アセチルベンジル)−３−クロロ−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
ＴＨＦ中１.０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ(２.５mL、２.５mmol)を、７,８−ジヒドロ−２−(４−アセチルベンジル)−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン(５８０mg、１.６５mmol)およびヘキサクロロエタン(７８２mg、３.３２mmol)の塩化メチレン(８mL)溶液に−２０℃で滴下する。反応混合物を−２０℃で３０分撹拌し、酢酸(６０μL)で反応停止させる。溶媒を減圧下除去し、得られた残渣を塩基性酸化アルミナカラムで精製して、２７３mgの生成物を得る(収率：４３％)。MS(ESI) m/z 386.2 [M+H]+
【０１０４】
(ｊ) ７,８−ジヒドロ−２−(４−アセチルベンジル)−３−(４−フルオロフェニルアミノ)−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
７,８−ジヒドロ−２−(４−アセチルベンジル)−３−クロロ−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン(１５０mg、０.３８９mmol)、４−フルオロベンズエナミン(４１μL、０.４２８mmol)および炭酸カリウム(１０７mg、０.７７５mmol)のｔｅｒｔ−アミルアルコール(１.３mL)溶液をアルゴンで脱気し、キサントホス(９.０mg、０.０１６mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(７.１３mg、０.００７８mmol)を添加する。懸濁液を再び脱気し、１１０℃に加熱する。反応混合物を、アルゴン下、１１０℃で２４時間撹拌する。日常的後処理後、粗製の混合物を半分取ＨＰＬＣで精製して、１０７mgの最終生成物をギ酸塩として得る(ＨＰＬＣ純度：９６％；収率：５４％)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.20 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 3H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.48 (s, 6H). MS(ESI) m/z 461.2 [M+H]+
【０１０５】
実施例２
７,８−ジヒドロ−２−(４−(１−ヒドロキシエチル)ベンジル)−３−(４−フルオロフェニルアミノ)−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
【化２８】
0006638036.tif 000030
ＮａＢＨ４(１８mg、０.４８mmol)を、７,８−ジヒドロ−２−(４−アセチルベンジル)−３−(４−フルオロフェニルアミノ)−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン(２２mg、０.０４８mmol)のメタノール(１mL)溶液に、−２０℃でゆっくり添加する。反応混合物を−１０℃で３時間撹拌し、水(０.５mL)で反応停止させる。濾過後、得られた粗製の生成物を半分取ＨＰＬＣで精製して、２０mgの精製済生成物をギ酸塩として得る(ＨＰＬＣ純度：９８％；収率：８２％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.82 - 6.73 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.66 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.34 - 1.19 (m, 9H). MS(ESI) m/z 463.2 [M+H]+
【０１０６】
実施例３
７,８−ジヒドロ−２−(４−アセチルベンジル)−３−(３,４−ジフルオロフェニルアミノ)−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
【化２９】
0006638036.tif 000031
合成法は実施例１に準じ、工程(ｊ)で４−フルオロベンズエナミンの代わりに３,４−ジフルオロベンズエナミンを添加する。最終生成物をギ酸塩として得る(ＨＰＬＣ純度：９９％)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.32 - 7.12 (m, 3H), 6.72 (ddd, J=12.8, 6.9, 2.7 Hz, 1H), 6.57 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.26 (s, 6H). MS(ESI) m/z 479.2 [M+H]+
【０１０７】
実施例４
７,８−ジヒドロ−２−(４−アセチルベンジル)−３−(４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ)−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
【化３０】
0006638036.tif 000032
合成法は実施例１に準じ、工程(ｊ)において４−フルオロベンズエナミンの代わりに４−フルオロ−３−メチルベンズエナミンを添加する。最終生成物をギ酸塩として得る(ＨＰＬＣ純度：９８％)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.15 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 6.79 - 6.66 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.11 (d, J=1.8 Hz, 3H), 1.47 (s, 6H). MS(ESI) m/z 475.2 [M+H]+
【０１０８】
実施例５
ＩＭＡＰホスホジエステラーゼアッセイキットを使用するインビトロＰＤＥ１阻害測定
ホスホジエステラーゼ１(ＰＤＥ１)は、環状グアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)を５’−グアノシン一リン酸(５’−ＧＭＰ)に変換するカルシウム／カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。ＰＤＥ１はまた蛍光分子ｃＧＭＰ−フルオレセインのようなｃＧＭＰ基質を、対応するＧＭＰ−フルオレセインに変換もできる。ｃＧＭＰ−フルオレセインからのＧＭＰ−フルオレセインの産生を、例えば、ＩＭＡＰ(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)固定化金属親和性粒子試薬を使用して定量できる。
【０１０９】
要約すれば、ＩＭＡＰ試薬は遊離５’−ホスフェートに高親和性で結合し、これはＧＭＰ−フルオレセインでおこるが、ｃＧＭＰ−フルオレセインではおこらない。得られたＧＭＰ−フルオレセイン−ＩＭＡＰ複合体はｃＧＭＰ−フルオレセインに比して大きい。大きな、ゆっくり回転する複合体に結合した小さいフルオロフォアは、蛍光を発するときに放出される光子が、蛍光の励起に使用した光子と同じ偏光を維持するため、未結合フルオロフォアと区別できる。
【０１１０】
ホスホジエステラーゼアッセイにおいて、ＩＭＡＰと結合できず、それゆえにほとんど蛍光偏光を保持しないｃＧＭＰ−フルオレセインは、ＩＭＡＰと結合したとき、蛍光偏光が大きく増大(Δｍｐ)するＧＭＰ−フルオレセインに変換される。ホスホジエステラーゼの阻害は、それゆえに、Δｍｐの低下として検出される。
【０１１１】
酵素アッセイ
材料：Molecular Devices(Sunnyvale, CA)から入手可能なＩＭＡＰ試薬(反応緩衝液、結合緩衝液、ＦＬ−ＧＭＰおよびＩＭＡＰビーズ)以外、全ての化学物質はSigma-Aldrich(St. Louis, MO)から入手可能である。
アッセイ：次のホスホジエステラーゼ酵素群を使用し得る：当業者により、例えば、ＨＥＫまたはＳＦ９細胞で産生され得る、３’,５’−環状−ヌクレオチド−特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ(Sigma, St. Louis, MO)および組み換え完全長ヒトＰＤＥ１ＡおよびＰＤＥ１Ｂ(それぞれｒ−ｈＰＤＥ１Ａおよびｒ−ｈＰＤＥ１Ｂ)。ＰＤＥ１酵素を、５０％グリセロールで２.５Ｕ／mlに再構成する。１単位の酵素は、ｐＨ７.５で、３０℃で、１分あたり１.０μmoleの３’,５’−ｃＡＭＰを、５’−ＡＭＰに加水分解する。１部の酵素を１９９９部の反応緩衝液(３０μM  ＣａＣｌ２、１０Ｕ／mlのカルモジュリン(Sigma P2277)、１０mM  トリス−ＨＣｌ  ｐＨ７.２、１０mM  ＭｇＣｌ２、０.１％ＢＳＡ、０.０５％ＮａＮ３)に添加し、１.２５mU／mlの最終濃度とする。９９μlの希釈酵素溶液を、平底９６ウェルポリスチレンプレートの各ウェルに添加し、そこに１００％ＤＭＳＯに溶解した１μlの試験化合物を添加する。試験化合物を混合し、酵素と、１０分、室温でプレインキュベートする。
【０１１２】
ＦＬ−ＧＭＰ変換反応を、３８４ウェルマイクロタイタープレート中、４部の酵素および阻害剤ミックスと１部の基質溶液(０.２２５μM)を合わせることにより開始する。反応物を、暗所で、室温で１５分インキュベートする。３８４ウェルプレートの各ウェルへの６０μlの結合試薬(１：１８００希釈の消泡剤を添加した結合緩衝液中の１：４００希釈のＩＭＡＰビーズ)の添加により反応を停止させる。プレートを、室温で１時間インキュベートして、ＩＭＡＰ結合を最後まで進行させ、Envisionマルチモードマイクロプレートリーダー(PerkinElmer, Shelton, CT)に入れて、蛍光偏光(Δｍｐ)を測定する。
【０１１３】
Δｍｐの低下として測定されるＧＭＰ濃度減少が、ＰＤＥ活性阻害の指標である。ＩＣ５０値を、非線形回帰ソフトウェア(XLFit; IDBS, Cambridge, MA)を使用したＩＣ５０値の概算を可能とする、０.００３７nM〜８０,０００nMの範囲の８〜１６濃度の化合物の存在下の酵素活性を測定し、薬物濃度対Δｍｐをプロットすることにより決定する。
【０１１４】
本発明の化合物を、選択し、ＰＤＥ１阻害活性について記載のとおりまたはここに記載のものに類してアッセイし得る。本発明の例示化合物(例えば、実施例１、２、３および４の化合物)は、５nM以下のＩＣ５０値を有する。本発明の例示化合物のＫｉ値を、下記表１に示す。
【表１】
0006638036.tif 000033
【０１１５】
実施例６
新奇物体認識アッセイ
本発明の化合物の認知増強作用を測定するために、候補化合物を、新奇物体認識(ＮＯＲ)アッセイで評価し得る。このアッセイプロトコルは、Ennaceur et al., Behav. Brain Res. (1988) 31:47-59およびPrickaerts et al., Eur. J. Pharmacol. (1997) 337:125-136に記載され、これら各々の内容を、その全体を引用により本明細書に包含させる。このプロトコルにおいて、ラットを、Ｔ１時にチャンバーに入れ、二つの同一の“慣れた物体”を６分間調べさせる。２４時間後、再びこのチャンバーに入れ、そこでは慣れた物体の一方が、新奇物体と置き換わっている。慣れた物体以上に新奇物体に接近して過ごす時間の指標である“識別指数”を測定し得る。齧歯類は、Ｔ１時の元の経験を４時間以内に忘れるため、２４時間間隔のこの試験は、強い認知増強の測定となる。
【０１１６】
このアッセイプロトコルを、記憶の異なる相を評価するために修飾できる。記憶には一般に３つの相、すなわち、獲得、強化および想起がある。この修飾プロトコルにおいて、ラットに候補化合物をＴ１の２時間前に投与し、追加投与せずに２４時間後に試験する。これは、獲得過程の試験である。さらに、Ｔ１試験後の種々の時間での投与を、記憶強化および想起における化合物の有効性を理解するために実施し得る。具体的に、これらの投与時間は、獲得(Ｔ１−２時間)、初期強化(Ｔ１＋０.１時間)、後期強化(Ｔ１＋３時間)および想起(Ｔ２−２時間)に対応する。
【０１１７】
上記のまたは上記に類似するプロトコルを使用して、実施例１の化合物は、Ｔ１の２時間にラットに投与したとき、最小有効量が０.１mg／kg  ＰＯであることが示された。
【０１１８】
実施例７
雌ラットにおける性応答に対するＰＤＥ１阻害剤作用
雌ラットにおけるロードシス応答に対するＰＤＥ１阻害剤の作用を、Mani, et al., Science (2000) 287: 1053(その内容を引用により本明細書に包含させる)に記載のように測定し得る。卵巣切除およびカニューレ処置野生型ラットを、２μg  エストロゲンで刺激し、２４時間後、プロゲステロン(２μg)、本発明のＰＤＥ１阻害剤(０.１mg、１.０mgまたは２.５mg)またはゴマ油媒体(対照)を脳室内(ｉｃｖ)注射する。ラットを、雄ラットの存在下、ロードシス応答について試験し得る。ロードシス応答を、ロードシス商(ＬＱ＝ロードシスの回数／１０マウント×１００)により定量する。
【０１１９】
実施例８
ハロペリドール誘発カタレプシーモデル
定型および非定型抗精神病剤で処置している統合失調症患者およびパーキンソン病患者に存在する運動異常に対する有益な効果の可能性を評価するために、本発明の化合物を、すくみまたはカタレプシーを、ハロペリドールまたはリスペリドンのような強力なドーパミンＤ２受容体アンタゴニストにより誘発したカタレプシーモデルの回復において試験し得る。本方法は、マウスの前足を、３mm直径の、釣り下げた木の棒を握るように置く、“バーグリップ試験”を使用する。“ステップダウン潜時”を、マウスが、足を木の棒から床面に動かすまでの時間を記録することにより測定する。カタレプシーは、マウスを棒から動けなくする、筋系のすくみである。このモデルにおいて誘発されたカタレプシーの現象は、本化合物が、錐体外路副作用が頻繁である統合失調症およびパーキンソン病の両者における有益な効果を有することを示す。
【０１２０】
計１７匹の８週齢、雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス(Jackson Laboratories)を、実施例１の化合物の作用を試験する典型的実験で使用する。マウスを、次の処置を受ける６群(媒体群ではＮ＝２；Ｎ＝３マウス／薬物処置群)に分ける：媒体単独、ハロペリドール単独(３mg／Kg  ＰＯ)、実施例１の化合物単独(０.３mg／Kg  ＰＯ)、ハロペリドール(３mg／Kg  ＰＯ)＋実施例１の化合物(０.１mg／Kg  ＰＯ)、ハロペリドール(３mg／Kg  ＰＯ)＋実施例１の化合物(０.３mg／Kg  ＰＯ)またはハロペリドール(３mg／Kg  ＰＯ)＋実施例１の化合物(１mg／Kg  ＰＯ)。カタレプシースコアを、各マウスで、薬物投与２時間、３時間、４時間および６時間後に記録する。カタレプシーの測定に使用するチャンバーは、ケージの床から４cm上に水平に固定した３mm直径の木製の棒を備えたPlexiglasケージからなる。各試験セッションについて、マウスの両前肢を棒に乗せ、後脚はPlexiglas床に置いく。マウスが両前肢を棒から床表面に下ろすまでの潜時(すなわち、ステップダウン潜時)を、１２０秒まで記録する。マウスが直ぐに(前肢を置いて１０秒以内)降りたら、最大１０回までさらなる試験をする。１０回の試験のいずれも１０秒を超えなかったら、記録された最長時間をカタレプシースコアとして使用する。それ以外は、最初のカタレプシー時間(＞１０秒)を、１２０秒の試験時間中記録する。平均ステップダウン潜時を、各処置群で計算する。ハロペリドール処置後のステップダウン潜時に対する実施例１の化合物の作用を、試験した全ての投与量の全域で、各時点で、分散分析(ＡＮＯＶＡ、Ｆ５,１６)と、続くニューマン＝コイルス多重事後比較検定により群差異を比較することにより統計的に評価する。
【０１２１】
本実施例に記載するまたは類似するプロトコルを使用して、実施例１の化合物は、カタレプシーモデルで、最小有効量０.１mg／Kgで活性であることが示される。
【０１２２】
実施例９
ヒト肝臓ミクロソームにおける代謝速度の測定
安定性プロトコル
貯留ヒト肝臓ミクロソーム(最終タンパク質濃度０.５mg／ml)を、試験化合物(最終濃度１μM)と、ＮＡＤＰＨ再生系の存在下でインキュベートする。最終緩衝液組成は１mM  ＥＤＴＡ、１００mM  リン酸カリウム、ｐＨ７.５である。補因子ＮＡＤＰＨの添加により反応を開始させ、３７℃で０分、１５分、３０分、４５分および６０分インキュベーション後、内部分析標準を含む冷アセトニトリルの添加により停止させる。４０００rpmで２０分、４℃で遠心分離後、上清を、試験化合物の消失を測定するためのＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用する分析に使用する。経時的に残存する試験化合物の量を、０時点と比較して計算する。固有のクリアランス速度を、１５〜６０分時点で残存する化合物のパーセンテージに基づき、計算した。
【０１２３】
本実施例に記載するまたは類似するプロトコルを使用して、実施例１の化合物は１７１分のＴ１／２を有し、実施例３の化合物は７８分のＴ１／２を有し、実施例４の化合物は６７分のＴ１／２を有することが示された。
さらに、本発明は次の態様を包含する。
１. 遊離形態または塩形態の式Ｉ
【化３１】
0006638036.tif 000034
〔式中、
(ｉ) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(ii) Ｒ２およびＲ３は独立してＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iii) Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iv) Ｒ５は場合により−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−６アルキル(例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３)およびＣ１−６−ヒドロキシアルキル(例えば、１−ヒドロキシエチル)から独立して選択される１個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)であり；
(ｖ) Ｒ６およびＲ７は独立してＨであるかまたは場合によりＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)およびハロゲン(例えば、ＦまたはＣｌ)から独立して選択される１個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)、例えば非置換フェニルまたは１個以上のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているフェニルまたは１個以上のＣ１−６アルキルと１個以上のハロゲンで置換されているフェニルまたは１個のＣ１−６アルキルと１個のハロゲンで置換されているフェニル、例えば４−フルオロフェニルまたは３,４−ジフルオロフェニルまたは４−フルオロ−３−メチルフェニル；および
(vi) ｎは１、２、３または４である。〕
の化合物。
２. 遊離形態または塩形態の式Ｉ(ｉ)
【化３２】
0006638036.tif 000035
〔式中、
(ｉ) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(ii) Ｒ２およびＲ３は独立してＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iii) Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iv) Ｒ５は場合により−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−６アルキル(例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３)およびＣ１−６−ヒドロキシアルキル(例えば、１−ヒドロキシエチル)から独立して選択される１個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)であり；
(ｖ) Ｒ６およびＲ７は独立してＨであるかまたは場合によりＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)およびハロゲン(例えば、ＦまたはＣｌ)から独立して選択される１個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)、例えば非置換フェニルまたは１個以上のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているフェニルまたは１個以上のＣ１−６アルキルと１個以上のハロゲンで置換されているフェニルまたは１個のＣ１−６アルキルと１個のハロゲンで置換されているフェニル、例えば４−フルオロフェニルまたは３,４−ジフルオロフェニルまたは４−フルオロ−３−メチルフェニルであり；
(vi) ｎは１、２、３または４である。〕
の化合物である、項１に記載の化合物。
３. 遊離形態または塩形態の式Ｉ(ii)
【化３３】
0006638036.tif 000036
〔式中、
(ｉ) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(ii) Ｒ２およびＲ３は独立してＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iii) Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iv) Ｒ５は場合により−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−６アルキル(例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３)およびＣ１−６−ヒドロキシアルキル(例えば、１−ヒドロキシエチル)から独立して選択される１個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)であり；
(ｖ) Ｒ６およびＲ７は独立してＨであるかまたは場合によりＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)およびハロゲン(例えば、ＦまたはＣｌ)から独立して選択される１個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)、例えば非置換フェニルまたは１個以上のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているフェニルまたは１個以上のＣ１−６アルキルと１個以上のハロゲンで置換されているフェニルまたは１個のＣ１−６アルキルと１個のハロゲンで置換されているフェニル、例えば４−フルオロフェニルまたは３,４−ジフルオロフェニルまたは４−フルオロ−３−メチルフェニルである。〕
の化合物である、項１または２に記載の化合物。
４.
(ｉ) Ｒ１がＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
(ii) Ｒ２およびＲ３が独立してＣ１−６アルキル(例えば、メチル)であり；
(iii) Ｒ４がＨであり；
(iv) Ｒ５が−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−６アルキル(例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３)およびＣ１−６−ヒドロキシアルキル(例えば、１−ヒドロキシエチル)から独立して選択される１個以上の基で置換されているアリール(例えば、フェニル)であり；
(ｖ) Ｒ６がＣ１−６アルキル(例えば、メチル)およびハロゲン(例えば、ＦまたはＣｌ)から独立して選択される１個以上の基で置換されているアリール(例えば、フェニル)、例えば１個以上のハロゲン(例えば、Ｆ)で置換されているフェニルまたは１個以上のＣ１−６アルキルと１個以上のハロゲンで置換されているフェニルまたは１個のＣ１−６アルキルと１個のハロゲンで置換されているフェニル、例えば４−フルオロフェニルまたは３,４−ジフルオロフェニルまたは４−フルオロ−３−メチルフェニルであり；
(vi) Ｒ７がＨである、
遊離形態または塩形態の、項１〜３のいずれかに記載の化合物。
５. 化合物が、遊離形態または塩形態の
【化３４】
0006638036.tif 000037
から選択される、項１〜４のいずれかに記載の化合物。
６. 遊離形態または薬学的に許容される塩形態の項１〜５のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
７. 次のパーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、薬物誘発性運動障害、うつ病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知機能障害、例えば、統合失調症の認知機能障害、認知症、トゥレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤離脱症状、薬物嗜癖、脳血管疾患、卒中、うっ血性心疾患、高血圧、肺高血圧、性機能不全、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、自己免疫性疾患、炎症性疾患、女性性機能不全、運動性無月経、無排卵、閉経、更年期障害、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早期分娩、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘発子宮内膜増殖症または癌、緑内障、高眼圧、精神病、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想性障害および急性躁病エピソードおよび双極性障害におけるような躁病、外傷性脳損傷および／またはＰＤＥ１を発現する細胞における、低レベルのｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ(またはｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達経路の阻害)および／またはドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられるあらゆる疾患または状態および／またはプロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減され得るあらゆる疾患または状態のいずれかの処置方法であって、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の項１〜５のいずれかに記載の化合物または項６に記載の医薬組成物の有効量を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法。
８. 状態がパーキンソン病である、項７に記載の方法。
９. 状態が認知機能障害である、項７に記載の方法。
１０. 状態が統合失調症の認知機能障害である、項７に記載の方法。
１１. 状態がナルコレプシーである、項７に記載の方法。
１２. さらに中枢神経系賦活剤、モダフィニル、抗うつ剤およびガンマヒドロキシ酪酸から選択される１種以上の化合物を、これを必要とする患者に投与することを含む、項１１に記載の方法。
１３. 状態が女性性機能不全である、項７に記載の方法。
１４. さらにエストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル類、プロゲステロンおよびプロゲスチン類から選択される１種以上の化合物をこれを必要とする患者に投与することを含む、項１３に記載の方法。
１５. 緑内障または高眼圧の処置法であって、眼科用適合性担体中の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の項１〜５のいずれかに記載の化合物の有効量を、これを必要とする患者の眼に局所投与することを含む、方法。
１６. 外傷性脳損傷の処置法であって、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の項１〜５のいずれかに記載の化合物の有効量を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法。
１７. 睫毛を長くするまたは成長を促進する方法であって、プロスタグランジンアナログ、例えば、ビマトプロスト有効量を、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の項１〜５のいずれかに記載の化合物の有効量と同時に、一緒にまたは逐次的に投与することを含む、方法。
１８. 項７〜１７に記載の状態のいずれかの処置または予防的処置のための(医薬の製造における)、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の項１〜５のいずれかに記載の化合物または項６に記載の医薬組成物の使用。
１９. 睫毛を長くするまたは成長を促進するための、プロスタグランジンアナログ、例えば、ビマトプロストの、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の項１〜５のいずれかに記載の化合物の有効量と同時の、一緒のまたは逐次的な使用。
２０. 項７〜１７に記載の状態のいずれかの処置または予防的処置のための(医薬の製造における)、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の項１〜５のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは共に含む、医薬組成物。
２１. 医薬として使用するための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の項１〜５のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
２２. 遊離形態または塩形態の
【化３５】
0006638036.tif 000038
である、項１〜４のいずれかに記載の化合物。
２３. 遊離形態または塩形態の
【化３６】
0006638036.tif 000039
である、項１〜４のいずれかに記載の化合物。
２４. 遊離形態または塩形態の
【化３７】
0006638036.tif 000040
である、項１〜４のいずれかに記載の化合物。
２５. 遊離形態または塩形態の
【化３８】
0006638036.tif 000041
である、項１〜４のいずれかに記載の化合物。
２６. 遊離形態または薬学的に許容される塩形態の項２２〜２５のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体とともに含む、医薬組成物。
２７. 遊離形態または薬学的に許容される塩形態の項２２〜２５のいずれかに記載の化合物または項２６に記載の医薬組成物の有効量を、これを必要とする患者に投与することを含む、項７〜１７に記載の状態のいずれかの処置法。
２８. 項７〜１７に記載の状態のいずれかの処置または予防的処置のための(医薬の製造における)、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の項２２〜２５のいずれかに記載の化合物または項２６に記載の医薬組成物の使用。
２９. 項７〜１７に記載の状態のいずれかの処置または予防的処置のための(医薬の製造における)、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の項２２〜２５のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは共に含む、医薬組成物。
３０. 医薬として使用するための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の項２２〜２５のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。