(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
大うつ病性障害（ＭＤＤ）と診断されたヒト対象者におけるＭＤＤを治療する方法において使用するための、式（１）の化合物を含む組成物であって、
【化１】
0006675330.tif 000007
該方法が、該対象者に、１日あたり１０ミリグラム〜１３０ミリグラム（ｍｇ／日）の量の式（１）の化合物を提供する量の該組成物を投与することを含んでなり、ここで、前記対象者が投与終了時とその少なくとも１ヶ月後に評価される、組成物。
【請求項２】
提供される化合物の量が３０〜１００ｍｇ／日である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
提供される化合物の量が４０〜９０ｍｇ／日である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
投与が、少なくとも２５日間にわたり毎日投与されることにより行われる、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記評価が、モンゴメリ・アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）、および／または、臨床全般印象−改善度（ＣＧＩ−Ｉ）、および／または、うつ病質問票による症状（ＳＤＱ）、および／または、認知・身体機能質問票（ＣＰＦＱ）を行い、その結果を評価することを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記評価が、定量的脳波検査（ｑＥＥＧ）を行い、その結果を評価することを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記評価が共分散分析を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が１日１回、１日２回、または１日３回投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が経口剤形である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年６月１６日に出願された米国仮出願第６２／０１２，８８０号からの優先権を主張するものである。該出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本発明は、うつ病、特に大うつ病性障害（Ｍａｊｏｒ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ：  ＭＤＤ）の治療に関する。この治療は、特に有効な量の特定のベンジルピペラジン−アミノピリジン化合物および同等の開鎖形態を約１ヶ月間にわたって投与することを含む。
【背景技術】
【０００３】
米国特許第８，３６２，２６２号は、ニューロンの成長を刺激することができる低分子化合物を記載した認可済みの米国特許のファミリーの代表例である。これらの特許における記載は、これらの化合物が有用となり得る適応症の１つは、うつ病の治療であることを示している。本開示は、うつ病が不十分なニューロン成長による症状であり得る、実際そうであるが、という理論に基づいている。しかしながら、ヒトにおける適切な投与量またはプロトコルの設計に関しては何の情報も提供されておらず、また、投与方法に関する具体的な推奨もない。
【発明の概要】
【０００４】
今回、特に２つの化合物が所定の用量範囲において経口投与によるＭＤＤ治療に有効であり、その効果は非常に劇的であって長期間持続するため、６人の被験者という小規模のコホートであるにもかかわらず、統計的に有意な結果として承認試験で測定された被験者のＭＤＤ状態を劇的な改善することを示した。
【０００５】
発明の開示
したがって、一態様において、本発明は、ヒト対象者における大うつ病性障害（ＭＤＤ）を治療する方法に関し、本方法は、該対象者に、式（１）または式（２）の化合物：
【化１】
0006675330.tif 000002
を１日あたり１０ミリグラム〜１３０ミリグラム（ｍｇ／日）の量で投与することを含む。これらの化合物は、ゼラチンカプセルで経口投与することができる。投与は少なくとも２５日間にわたって行われる。
【０００６】
別の態様において、本発明は、特定の用量を提供するように設計された経口製剤に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１Ａ、ＢおよびＣは、臨床全般印象−改善度（Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ−Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ：  ＣＧＩ−Ｉ）測定に関するコホート１（４０ｍｇ／日）、コホート２（８０ｍｇ／日）およびコホート３（１２０ｍｇ／日）を比較したものである。
【図２】図２Ａ、ＢおよびＣは、コホート１、２および３についてのモンゴメリ・アスベルグうつ病評価尺度（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Ａｓｂｅｒｇ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ：  ＭＡＤＲＳ）の結果を比較したものである。
【図３】図３Ａ、ＢおよびＣは、コホート１、２および３についてのうつ病質問票による症状（Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ：  ＳＤＱ）の結果を比較したものである。
【図４】図４Ａ、ＢおよびＣは、うつ病の認知・身体機能質問票（Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ：  ＣＰＦＱ）測定に関するコホート１、２および３の結果を示す。
【図５Ａ】図５Ａは、ＣＧＩ−Ｉ測定に関して、プラセボに対する集合的コホートの共分散分析を示す。
【図５Ｂ】図５Ｂは、ＭＡＤＲＳ測定に関して、プラセボに対する集合的コホートの共分散分析を示す。
【図５Ｃ】図５Ｃは、ＳＤＱ測定に関して、プラセボに対する集合的コホートの共分散分析を示す。
【図５Ｄ】図５Ｄは、ＣＰＦＱ測定に関して、プラセボに対する集合的コホートの共分散分析を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、ヒトにおけるＭＤＤを経口的投与により治療するための、優れた成果を収めるプロトコルを提供するものであり、例えば、１０ｍｇ／日〜１３０ｍｇ／日、好ましくは３０ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の投与量範囲で、１日１回、１日２回または１日３回投与する。好ましくは、前記投与量範囲は４０ｍｇ／日〜８０ｍｇ／日である。１日１回または１日２回の投与が好適であるが、製剤中の化合物の量を減らすことによって、投与回数を増やすことができる；したがって、合計８７ｍｇ／日を投与する場合は、各回２９ｍｇの投与量を１日３回投与するために使用する；総投与量が１日あたり４８ｍｇである場合は、１日３回投与するための各投与量は１６ｍｇとなる。一般的に、投与回数は少ない方が好ましいが、１日３回の投与レジメンは食事と投与を関連づけることができるという点で時には有用である。
【０００９】
記載されたパラメーターの範囲内で多様な具体的プロトコルが実施できる。基本的には、１日あたり１０ｍｇ〜１３０ｍｇ、好ましくは４０ｍｇ〜９０ｍｇの範囲の総投与量を、１日１〜３回、経口製剤により投与される。当然のことながら、より多い量を投与する場合、１回あたりの投与量をより少なくして、１日あたりの投与回数をより多くすることが好適でありうる。よって、１日あたり９０ｍｇを投与する場合、９０ｍｇの単回ボーラス投与を採用するのではなく、１回につき３０ｍｇを１日３回投与するか、または１回につき４５ｍｇを１日２回投与することが好ましい。一般的には、１回あたりの投与量を５０ｍｇ以下、好ましくは４０ｍｇ以下、または３０ｍｇ以下に制限することが好ましい。
【００１０】
筋肉内または静脈内注射を含む種々の投与経路を利用することができるが、可能な限り経口投与することが明らかに好適である。本発明は、経口投与が実際に可能であり、経口投与が可能であるならば、それが明らかに望ましい。遅延放出製剤を含む経口投与用の多様な製剤を、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤などの種々の形態で使用することができる。製剤はゼラチンカプセルが好都合であるが、飲み込むのが困難な患者は液体製剤を好み、こうした液体製剤も本発明の化合物を投与するのに適している。以下の実施例は、入院患者が参加する臨床試験を例示しているが、一般的には、本発明の化合物は、ヒト対象者によって自宅または職場などのそれぞれの環境で自己投与され得る。
【００１１】
前記製剤は、カプセル剤、錠剤、シロップ剤などの経口投与に適したどのような製剤をも含むことができる。標準的な充填剤を使用してもよく、または活性化合物の即座のアベイラビリティ（利用能）をもたらす製剤を使用してもよい。
【００１２】
１日に複数回投与する場合には、投与量を均等に分割することが好都合であるが、これは必要条件ではなく、投与される化合物の１日量の範囲となる限り、それぞれの投与毎に異なる量を投与することができる。同様に、毎日同じ投与量で投与する必要はない。
【００１３】
典型的には、プロトコルの期間は、およそ１ヶ月、好ましくは２５〜３５日またはその間の任意の日数である。より長い投与期間、例えば１２週または３ヶ月も本発明の範囲内である。あるプロトコルでは、３ヶ月投与（オン）、３ヶ月非投与（オフ）の投与レジメンが用いられる。投与レジメンの一般的なパラメーターが維持される限り、全期間中に１日または２日の間をあけるプロトコルを策定することが可能である。
【００１４】
治療の成功は、いくつかの方法、例えば定量的脳波検査（ｑＥＥＧ）により測定することができ、ｑＥＥＧでは、本発明の化合物を用いて治療された個人は、高周波数のα波（ＨＦα波）が増加することによる改善を示す。
【００１５】
その他の測定法としては、モンゴメリ・アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）、および／または、臨床全般印象−改善度（ＣＧＩ−Ｉ）、および／または、うつ病質問票による症状（ＳＤＱ）、および／または、認知・身体機能質問票（ＣＰＦＱ）を挙げることができる。
【００１６】
対象者が本発明で要求する範囲内の投与量で投与された場合、これらの測定法の１種類以上または全てにおいて、投与期間中に改善を示すか、投与の最終日である終点（ｅｎｄ−ｐｏｉｎｔ）に改善を示すか、またはその後に改善を示す結果が得られた。この改善は、プロトコル終了の例えば１ヶ月後、またはそれ以降に行われた評価によって示されるように、持続するものである。評価は、投与終了に続いて少なくとも１ヶ月後に行うべきである。より後の時点での評価も考えられる。
【００１７】
以下の実施例では、式（１）の化合物を第１Ｂ相無作為化二重盲検プラセボ対照複数回投与用量漸増試験に用いた。例示された各種用量が投与されたうつ病患者は、プラセボに対して、全ての測定にわたって抑うつ・認知システムの臨床的に意義のある軽減を示した。これらの改善は、投与終了後さらに１ヶ月半にわたる追跡調査期間を通して持続した。
【００１８】
以下の実施例は、本発明を例示するために提供され、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００１９】
実施例１
ｑＥＥＧにより測定された応答
式（１）の化合物を用いた二重盲検プラセボ対照複数回投与漸増用量試験を症候性ＭＤＤの患者において行った。マサチューセッツ総合病院（Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ：  ＭＧＨ）のＣｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  ａｎｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＴＮＩ）の評価者から、独立した遠隔ＳＡＦＥＲインタビュー（Ｔａｒｇｕｍ，  Ｓ．  Ｄ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｔｈｅｒ．  （２００８）  １４：２−９）により、診断と病気の重症度が確認された２４人の被験者が集められた。各患者は適格性についてのスクリーニングを受け（−３７日目から−６または−３日目まで）、適格患者は、−５日目に病棟に入院してウォッシュアウトを完了し、適格性およびベースライン評価について再確認された。１日目に開始して２８日間、毎日、式（１）の化合物またはプラセボを患者に投与し、退院するまで安全性、薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）について患者を追跡した。院内投薬の終了時（２８日目）に、患者は、精神科医の判断で、病棟内にさらに最大３日間とどまった。３５（±３）日目、４２（±３）日目、４９（±３）日目、および７０（±３）日目に、外来患者の追跡調査来院が行われた。患者は、５６（±３）日目と８４（±３）日目（試験終了時）に更なる追跡調査のために病棟に戻った。
【００２０】
被験者を６人ずつの４グループに無作為に分けて、各グループに１回につき４０ｍｇの式（１）の化合物をゼラチンカプセルで１日１回、１日２回、または１日３回経口投与して、１日あたり４０ｍｇ、８０ｍｇまたは１２０ｍｇの式（１）の化合物を投与するか、またはプラセボを２８日間与えた。各コホートには少なくとも３人の女性被験者が含まれていた。この実施例では、薬力学的効果を特徴づけるためにｑＥＥＧが使用された。
【００２１】
実施例２に記載される安全性、薬物動態および行動評価尺度に加えて、ｑＥＥＧ測定は、１４日目と２８日目の投与の６時間後に、２０分間安静状態で行った。ＥＥＧは、筋電図検査（ＥＭＧ）と眼球運動モニタリングをプラスして、１９箇所の標準的な国際１０／２０法（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  １０／２０  Ｓｙｓｔｅｍ）頭皮位置を用いて記録した。Ｃａｄｗｅｌｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社の計測器を用いて記録されたデジタルＥＥＧは、解析前に生理的計測の存在を確認するためにチェックされた。経験豊かな技術者が手動によってＥＥＧファイルから人工物を取り除いた。ＥＥＧデータのエポック（ｅｐｏｃｈ）は、Ｂｒａｉｎ  Ｖｉｓｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒソフトウェアを用いてパワースペクトル解析に供される。
【００２２】
安全性についての投与前と投与後のＥＥＧ記録は、目視検査で新たな所見を示さなかった。１４日目および２８日目の投与前と投与６時間後に、振幅およびコヒーレンス測定を用いてｑＥＥＧ解析した結果、積極的治療でＨＦαが増加することを示し、プラセボではより低いＨＦαを示す。この効果は、薬物投与を受けた患者の左後側頭部と頭頂部において特に顕著であり、ベースラインを１４日目または２８日目と比較した場合に似ている。積極的治療グループ内の変化についてのみ、ベースラインからの振幅と安全性とを比較した有意な単変量効果が見られる。これらの測定においてプラセボグループ内の変化は有意でなかった。
【００２３】
これらの所見は、薬物がＭＤＤ患者のｑＥＥＧに測定可能な影響を及ぼすことを実証している。積極的治療グループで見られた最大の効果は、左後側頭部におけるＨＦαであった。この所見は左側頭葉機能の改善と一致しており、また、左側頭葉内側および海馬の活動の変化をも反映し得る。これらの変化の神経心理学的相関は、情動および臨床応答（すなわちフルオキセチン）の状況調節（ｃｏｎｔｅｘｔ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）をモジュレートすることを含む可能性があり、後頭部でのアルファ活動の増加が臨床応答と関連づけられた。
【００２４】
実施例２
標準テストによる評価
この実施例では、実施例１の試験結果が、モンゴメリ・アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）、臨床全般印象−改善度（ＣＧＩ−Ｉ）、うつ病質問票による症状（ＳＤＱ）、および認知・身体機能質問票（ＣＰＦＱ）を含む有効性評価により評価された。２８日目にプラセボ処置患者の間で最小限の改善が観察されたにもかかわらず、有効性の測定値は、２つのより低い用量（４０ｍｇ／日および８０ｍｇ／日）では、全ての測定においてうつ症状と認知症状の臨床的に意義のある減少を示すが、最高用量（１２０ｍｇ／日）では示さないようであった。しかし、さらなる解析から、最高用量（１２０ｍｇ／日）もまた、これらの患者の状態を改善するのに有効であることが示された。こうした改善は、ＭＡＤＲＳ、ＳＤＱおよびＣＰＦＱについての追跡調査期間中、持続した。
【００２５】
具体的には、図１Ａ、ＢおよびＣに示すように、２８日目に、４０ｍｇ／日の式（１）の化合物を投与された患者は、プラセボを含むグループの３．５と比較して、約２．５のＣＧＩ−Ｉ値を示した。８０ｍｇ／日（４０ｍｇを１日２回）の投与を受けた患者はＣＧＩ−Ｉで３の値を示したが、１２０ｍｇ／日を投与された患者では対照と差がなかった。このデータ図では、各試験グループ（ｎ＝６）をプラセボグループのサブセット（ｎ＝２）と比較した。
【００２６】
図２Ａ、ＢおよびＣに示すＭＡＤＲＳ測定では、４０ｍｇ／日の投与を受けた患者は、このテストで１２．５の値を示したのに対して、対照では２３．５であった。８０ｍｇ／日を投与されたグループでは、このテストで１５の値が観察されたのに対して、対照では１８であった。１２０ｍｇ／日を投与された患者の場合には、ＭＡＤＲＳ値は、対照の場合の１８と比較して、１６であった。このデータ図においても、各試験グループ（ｎ＝６）をプラセボグループのサブセット（ｎ＝２）と比較した。
【００２７】
図３Ａ、ＢおよびＣに示すＳＤＱでは、４０ｍｇ／日の投与を受けた患者は、プラセボを受け取った患者の３．１と比較して、２．５のスコアであった；８０ｍｇ／日を受け取った患者は、対照の３．５と比較して、２．７の値を示した；１２０ｍｇ／日を２８日投与された患者では、そのスコアは実際に対照よりも少し高かった。このデータ図においても、各試験グループ（ｎ＝６）をプラセボグループのサブセット（ｎ＝２）と比較した。
【００２８】
図４Ａ、ＢおよびＣに示すＣＰＦＱでは、４０ｍｇ／日グループは、３．７５の対照グループと比較して、２．８の値を示した；８０ｍｇ／日を受け取った患者は、４．６の対照と比較して、２．６の値を示したが、１２０ｍｇ／日を投与された患者は、対照の場合の３．３と比較して、２．６のスコアであった。このデータ図でも、各試験グループ（ｎ＝６）をプラセボグループのサブセット（ｎ＝２）と比較した。
【００２９】
これらの結果を、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）によってさらに解析した。ベースライン値を初期差について調整し、プラセボグループ（ｎ＝６）および試験グループ（ｎ＝１８）の結果を分解（ｃｏｌｌａｐｓｅ）した。効果の大きさ（効果量）は、コーエン（Ｃｏｈｅｎ）のｄグループの平均値の差として推定され、その場合に、ｄ＝０．２０はわずかな差を示し、ｄ＝０．５０は中位の差を示し、ｄ＝０．８０は大きな差を示す。コーエンのｄ値は、Ｃｏｈｅｎ，  Ｊ．  （１９８８）  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｐｏｗｅｒ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （第２版），  Ｌａｗｒｅｎｃｅ  Ｅｒｌｂａｕｍ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓに記載されている。ｄ値は、従属変数のスケールが本質的に意味を持たない場合に使用され、平均値間の差は標準化された単位で考えられる。つまり、効果量は、標準偏差（平均値は標準偏差によって異なる）の数値の観点から測定される。よく使用される２つの尺度は、ヘッジのｇ  （Ｈｅｄｇｅｓ’  ｇ）とコーエンのｄ  （Ｃｏｈｅｎ’ｓ  ｄ）である。これらの尺度は両方とも、平均値間の差を標準偏差で割ったものである。それらは、ヘッジのｇがＮ−１で除算される標準偏差式のバージョンを使用する一方で、コーエンのｄがＮで除算されるバージョンを使用するという点でのみ相違する。
【００３０】
共分散は、２つの変数がどれだけ一緒に変化し、それらの間の関係がどれほど強いかの尺度である（Ｌｅｎｔｈ，  Ｒ．  Ｖ．，  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｉａｎ  （２００１）  ５５：１８７‐１９３）。共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）は、分散分析（ＡＮＯＶＡ）と回帰を組み合わせた一般線形モデルである。ＡＮＣＯＶＡは、共変量（ＣＶ）として知られる主な関心対象ではない他の連続変数の影響を統計的にコントロールしながら、従属変数（ＤＶ）の母平均がカテゴリー独立変数のレベル間で等しいかどうかを評価する。したがって、ＡＮＣＯＶＡを行う場合、全てのグループがＣＶにおいて等しい場合、ＤＶ平均値は、そのように調整される。ＣＧＩ−１アッセイでは、７日目をベースライン値として使用した；残りのアッセイでは、０日目をベースラインとして使用した。
【００３１】
ＡＮＯＶＡ分析の結果を図５Ａ〜５Ｄに示す。これらの図では、異なる用量を投与された６人の３つのグループの全１８人からの結果を編集したものとプラセボグループの全員とを比較した。
【００３２】
図５Ａに示すように、ＣＧＩ−Ｉテストでの試験グループについてまとめると、ＡＮＣＯＶＡ分析は、３０日目に０．５７のｄ値が得られ、７０日目にも１．１３のｄ値が得られたことを示した。表１は、ＣＧＩ−Ｉアッセイにおける平均と標準誤差の数値を示す。
【００３３】
【表１】
0006675330.tif 000003
【００３４】
図５Ｂに示すＭＡＤＲＳ測定では、３０日目のｄ値は０．９５であり、８５日目のｄ値は０．８４であった。表２は、ＭＡＤＲＳアッセイにおける平均と標準誤差の数値を示す。
【００３５】
【表２】
0006675330.tif 000004
【００３６】
図５Ｃは、３０日目に０．９０のｄ値および８５日目に１．１０のｄ値を与えるＳＤＱ測定の結果を示す。表３は、ＳＤＱアッセイにおける平均と標準誤差の数値を示す。
【００３７】
【表３】
0006675330.tif 000005
【００３８】
図５Ｄに示すＣＰＦＱ測定では、３０日でのｄ値は０．９４であり、８５日目のｄ値は１．２０であった。表４は、ＣＰＦＱアッセイにおける平均と標準誤差の数値を示す。
【００３９】
【表４】
0006675330.tif 000006
【００４０】
高度に有意なｄ値は、前記化合物の成功を示す。この特定の臨床試験において式（１）の化合物のみを試験したが、式（１）の化合物と式（２）の化合物の構造の明確な類似性の観点から、式（２）の化合物を活性化合物として使用する同等の試験についても同様の結果が容易に予測可能である。
【００４１】
深刻な有害事象は発生せず、この薬物は良好な忍容性を示した。この試験の主な限界は、各コホートのサンプルサイズが比較的小さいことと、有効性分析が主目的ではなく、単に記述的な性質のものであったという事実である。このような小さなサンプルサイズで観察された劇的かつ統計的に有意な結果は、驚くべきことであり、期待を大きく上回っている。
【００４２】
要約すると、式（１）の神経性化合物は、３つの用量漸増コホートを用いた第１Ｂ相二重盲検無作為化プラセボ対照複数回投与試験において、ＭＤＤの治療として成功を収めた。脳機能の認知テストと他の関連テストの改善を評価することに加えて、海馬の容積を、例えばＭＲＩで、測定することができ、神経発生ベースのプラットフォームがＭＤＤの有望な新しい治療法を特定できるという見解（Ｆａｖａ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．  Ｒｅｓ．  （２０１２）  ４６：１５５３−１５６３）に沿って、海馬容積は、プラセボと比較して被験者において増えている可能性がある。
【図１】
0006675330.tif 000008
【図２】
0006675330.tif 000009
【図３】
0006675330.tif 000010
【図４】
0006675330.tif 000011
【図５Ａ】
0006675330.tif 000012
【図５Ｂ】
0006675330.tif 000013
【図５Ｃ】
0006675330.tif 000014
【図５Ｄ】
0006675330.tif 000015