(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
脊椎動物での自律神経支配を受ける効果器の活動を調節するためのシステムであって、
逆極性の電源端子間に直流電流を提供する第１のＤＣ電源を含む第１のハウジングと、
前記電源端子に結合された脊髄刺激回路を含み、前記第１のハウジングにある、識別された脊髄信号出力接続部と識別された脊髄参照接続部とを有し、前記自律神経支配を受ける効果器への遠心性神経出力に関連する脊髄位置に配置された第１の活性電極と、前記自律神経支配を受ける効果器の前記活動の調節のための直流電流脊髄刺激信号を印加する位置に配置された第２の戻り電極との間で一定の前記直流電流脊髄刺激信号を提供するように構成された第１の刺激構成要素と、
前記自律神経支配を受ける効果器外に関連する生理的状態における相対的変化を検出するように構成されたセンサと、
前記センサ及び前記第１の刺激構成要素に作動的に接続されており、検出された生理的状態が所定の状態である場合に刺激を開始し、前記検出された生理的状態が前記所定の状態でない場合に刺激を停止するように構成されている制御装置構成要素と、
を含むシステム。
【請求項２】
前記電源端子に結合され、前記第１のハウジングにある、識別された神経信号出力接続部と識別された神経参照接続部とを有する神経刺激回路を含む第２の刺激構成要素であって、前記自律神経支配を受ける効果器に関連する神経の部分にわたって取り付けられるように構成された第３の電極と第４の電極との間に一定の直流電流神経刺激信号を提供する第２の刺激構成要素と、
第１の極性での脊髄信号出力接続部と、逆極性での神経信号出力接続部とを同時に確立する、前記電源端子に関連する極性制御構成要素であって、前記第１の極性および逆極性に従って前記自律神経支配を受ける効果器の前記活動を刺激するための極性制御構成要素と
をさらに含み、
制御装置構成要素は、前記第２の刺激構成要素に作動的に接続されている、
請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
逆極性の電源端子間に直流電流を提供する第２のＤＣ電源を含む第２のハウジングと、
前記第２のＤＣ電源の前記電源端子に結合され、前記第２のハウジングにある、識別された神経信号出力接続部と識別された神経参照接続部とを有する神経刺激回路を含む第２の刺激構成要素であって、前記自律神経支配を受ける効果器に関連する神経の部分にわたって取り付けられるように構成された第３の電極と第４の電極との間に一定の直流電流神経刺激信号を提供する第２の刺激構成要素と
をさらに含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
中枢自律神経出力を調節するように構成された信号提供構成要素をさらに含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記電源端子に結合され、前記第１のハウジングにある、識別された神経信号出力接続部と識別された神経参照接続部とを有する神経刺激回路を含む第２の刺激構成要素であって、前記自律神経支配を受ける効果器に関連する神経の部分にわたって取り付けられるように構成された第３の電極と第４の電極との間に一定の直流電流神経刺激信号を提供する第２の刺激構成要素と、
第１の極性での脊髄信号出力接続部と、逆極性での神経信号出力接続部とを同時に確立する、前記電源端子に関連する極性制御構成要素であって、前記第１の極性および逆極性に従って前記自律神経支配を受ける効果器を刺激するための極性制御構成要素とをさらに含む、請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
逆極性の電源端子間に直流電流を提供する第２のＤＣ電源を含む第２のハウジングと、
前記第２のＤＣ電源の前記電源端子に結合され、前記第２のハウジングにある、識別された神経信号出力接続部と識別された神経参照接続部とを有する神経刺激回路を含む第２の刺激構成要素であって、前記自律神経支配を受ける効果器に関連する神経の部分にわたって取り付けられるように構成された第３の電極と第４の電極との間に一定の直流電流神経刺激信号を提供する第２の刺激構成要素と
をさらに含む、請求項４に記載のシステム。
【請求項７】
前記自律神経支配を受ける効果器が膀胱である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項８】
前記脊髄位置が脊髄レベルＳ２〜Ｓ４または脊髄レベルＴ１１〜Ｌ２である、請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
前記第１の刺激構成要素が、脊髄の不変の連続的な直流電流電気刺激を提供するように構成される、請求項１〜６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１０】
前記第１の電極が陽極電極であり、前記第２の電極が陰極電極である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１１】
前記第１の電極が陰極電極であり、前記第２の電極が陽極電極である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１２】
前記第２の電極が外腹部の位置または腸骨稜に位置決めされる、請求項１〜６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１３】
前記第１の電極および前記第２の電極の少なくとも一方が埋め込まれる、請求項１〜６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１４】
前記第２の電極が経尿道的に膀胱内に位置決めされる、請求項１に記載のシステム。
【請求項１５】
埋め込まれる、請求項１〜６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１６】
前記センサは、埋め込まれている、請求項１〜６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１７】
前記自律神経支配を受ける効果器が膀胱であり、前記センサが膀胱圧センサである、請求項１〜６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１８】
前記第２の刺激構成要素が、末梢神経の連続的な直流電流電気刺激を提供するように構成される、請求項２、３、５および６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１９】
前記第２の刺激構成要素が、不変の連続的な直流電流電気刺激を提供するように構成される、請求項２、３、５および６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２０】
前記第２の刺激構成要素が、パルス直流電流電気刺激を提供するように構成される、請求項２、３、５および６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２１】
前記制御装置構成要素は、前記第１および第２の刺激構成要素に印加される電流を同時に制御し、かつ前記第２の刺激構成要素での前記電流に対して前記第１の構成要素の電流を確立するように構成されている、請求項２または５に記載のシステム。
【請求項２２】
前記第１の電極、前記第２の電極、前記第３の電極、および前記第４の電極の少なくとも１つが埋め込まれる、請求項２、３、５および６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２３】
前記第１のＤＣ電源がウェアラブルハウジング内に配設される、請求項３または６に記載のシステム。
【請求項２４】
前記第２のＤＣ電源が埋め込まれる、請求項３または６に記載のシステム。
【請求項２５】
前記信号提供構成要素が経頭蓋直流電流刺激である、請求項４〜６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２６】
前記信号提供構成要素が経皮的迷走神経刺激である、請求項４〜６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２７】
前記信号提供構成要素が経頭蓋磁気刺激である、請求項４〜６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２８】
前記信号提供構成要素が温度刺激である、請求項４〜６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２９】
前記信号提供構成要素が薬理剤である、請求項４〜６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項３０】
前記第１のＤＣ電源が埋め込まれる、請求項５に記載のシステム。
【請求項３１】
前記第１のＤＣ電源および第２のＤＣ電源の少なくとも一方が埋め込まれる、請求項３または６に記載のシステム。
【請求項３２】
前記第１のＤＣ電源が前記第２のＤＣ電源と無線で通信する、請求項３または６に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本発明は、膀胱機能の調節および調整など、自律神経支配を受ける効果器を調節および調整するための方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
神経系には、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）が含まれ、末梢神経系（ＰＮＳ）には、体性神経系（ＳＮＳ）および自律神経系（ＡＮＳ）が含まれる。ＣＮＳは、脳と脊髄とを含む。脊髄は、身体と脳との間の信号のための主要な通信経路である。ＳＮＳおよびＡＮＳは、ＣＮＳおよびＰＮＳに重なる。頸椎（８）、胸椎（１２）、腰椎（５）、仙骨（５）、および尾骨（１）セグメントから生じる３１対の脊髄神経がある。脊髄神経は、知覚線維と運動線維との両方を含む。（求心性神経とは対照的に）遠心性神経は、中枢神経系から効果器につながる神経であり、遠心性神経信号は、脊髄経路を通って効果器に伝送される脳からの神経信号を表す。求心性神経は中枢神経系につながる神経であり、求心性神経信号は、脳に伝送される神経信号を表す。
【０００３】
ＡＮＳは、交感神経系と副交感神経系との２つの分類からなり（図１）、心拍数、呼吸、消化、膀胱緊張、性的応答、および他の機能を含めた身体機能の調整を担う。交感神経系の活性化は、ストレスの多い状況または緊急事態に対して身体を準備させ、一方、副交感神経系の活性化は、保存および修復をもたらし、通常の状況での身体プロセスを制御する。自律神経系によって神経支配を受ける特定の器官に関して、いずれの脊髄レベルが関与するかがよく知られている。図２は、様々な器官の部分的な交感神経および副交感神経の神経支配を示す。副交感神経支配は、迷走神経（脳神経Ｘ）を介するか、または仙骨レベル（Ｓ２〜Ｓ４）にある。交感神経節前ニューロンは、交感神経幹神経節でシナプス結合するか、または交感神経幹神経節を通って投射し、上腸間膜神経節または下腸間膜神経節などの様々な神経節でシナプス結合する。次いで、神経節後ニューロンは、それが神経支配する末端器官に投射する。副交感神経節後ニューロン（脳神経Ｘから下）は、それらが神経支配する器官に非常に近接して、通常、器官に付着した神経叢内でシナプス結合し、器官に投射を送る神経節後ニューロンとシナプス結合する。自律神経系には、感覚ニューロンと運動ニューロンとの両方が含まれる。
【０００４】
交感神経系または副交感神経系のいずれかを活性化または抑制する機能は、多数の身体機能の調整を可能にし、交感神経系または副交感神経系のいずれかの機能不全に関係する特定の障害の治療を可能にする。交感神経または副交感神経活動の調節によって調整され得る正常な機能としては、気道における気管支拡張の調節、皮膚および器官における血管収縮の調節、肝臓からの糖新生およびグルコース放出の刺激、副腎によるエピネフリンおよびノルエピネフリンの分泌の刺激、発汗の調節、心拍およびポンピング効率の低下または上昇、一回換気量および呼吸数の調節、消化に関わる腸のプロセスの低速化または増加、尿生成の調節、膀胱収縮の調節、括約筋制御の調節、勃起および性的興奮の刺激、ならびにその他の多くのものが挙げられる。正常な機能の調節の他にＡＮＳの多数の疾患があり、これらは既に報告されており、自律神経失調症と呼ばれ、ＡＮＳの交感神経部または副交感神経部のいずれかの障害または破壊によるものである。特定のそのような疾患としては、自己免疫自律神経節障害、先天性中枢性低換気症候群、家族性自律神経障害、ホームズ・アディ症候群、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、神経調節性失神、起立性低血圧、姿勢性頻脈症候群、線条体黒質変性症、および血管迷走神経性失神が挙げられる。交感神経性緊張の亢進は、心不全、高血圧、肥満、閉塞性睡眠時無呼吸、糖尿病、片頭痛、パーキンソン症候群、敗血症性ショック、原発性多汗症、複合性局所疼痛症候群、およびその他の多くのものなどの疾患に関連している。
【０００５】
自律神経支配を受ける効果器の異常調整に関連する多くの疾患および機能不全があるため、自律神経系を調整できる機能は、重要な新規の療法戦略を可能にする。本発明者らは、脊髄直流電流刺激（ｔｓＤＣＳ）の様々な実施により、自律神経系を調節するための新規の手法を開発した。
【０００６】
膀胱は、自律神経制御される器官の一例である。膀胱は貯蔵部として機能し、血液から代謝産物および過剰の水分をなくすプロセスで腎臓によって形成された尿を貯蔵する役割を担う。貯蔵された尿は、排尿過程で尿道を通して放出される。
【０００７】
膀胱機能の神経制御を媒介する経路はよく確立されており、交感神経、副交感神経、および身体経路を含む。図３を参照すると、膀胱の交感神経制御は、交感神経幹および内臓神経を介して下腸間膜神経節に延びるＴ１１〜Ｌ２からの交感神経遠心性神経からのものである。節後線維は、下腹神経叢に寄与して膀胱に達し、膀胱で排尿筋にシナプス結合し、また膀胱頸部で膀胱括約筋にシナプス結合する。副交感神経制御は副交感神経線維からのものであり、副交感神経線維はＳ２〜Ｓ４から生じ、骨盤内臓神経を通って進み、膀胱壁の排尿筋平滑筋細胞のうちの高密度神経叢に位置する神経節後ニューロンにシナプス結合する。副交感神経節後線維は、膀胱排尿筋の収縮および膀胱括約筋の弛緩を引き起こす。外尿道括約筋（ＥＵＳ）は、横紋筋からなり、Ｓ２〜Ｓ４の腹側角でのオヌフ核にあるα運動ニューロンによる随意制御下にある。膀胱伸展受容体からの求心性応答は、Ｔ１１〜Ｌ２およびまたＳ２〜Ｓ４で脊髄に入り、そこで脳幹領域まで上る。尿道壁の知覚線維は、脊髄後角にあるニューロンにシナプス結合する後根神経節に位置する細胞体の発火を引き起こすことによって尿流に応答する。これらの知覚線維は、陰部神経を通って脊髄に進み、この感覚神経の離断により、膀胱収縮強度および排尿効率が低下する。
【０００８】
閉尿とは、膀胱を完全に空にすることができないことであり、急性または慢性であり得る。貯留は、便秘、前立腺肥大、尿道狭窄、尿路結石、腫瘍、および神経伝導の問題を含めた多くの問題に起因する可能性がある。このような神経伝導の問題は、脳および脊髄の損傷、糖尿病、多発性硬化症、脳卒中、骨盤手術、重金属中毒、老化においておよび特発性で見られる。これらにより、膀胱収縮が弱くなり、および／または括約筋の活性化が過剰になる。したがって、膀胱をより良く空にすることを可能にする調節戦略が療法として関心を持たれている。
【０００９】
尿失禁は、膀胱制御の喪失であり、軽度の漏れから制御不能な漏れまでをもたらす。これは、弱い括約筋、過活動膀胱筋、多発性硬化症などの病気による膀胱を制御する神経への損傷、およびパーキンソン病に起因し、また前立腺手術後に起こることもある。したがって、尿失禁を治療する調節戦略が療法として関心を持たれている。
【００１０】
神経因性膀胱とは、脳卒中、多発性硬化症、脊髄損傷、末梢神経病変、および他の多くの状態を含むことがある任意のタイプの神経疾患による膀胱機能不全を表す。脳卒中後、脳はしばしば脳ショック段階に入り、膀胱は貯留状態になる（または排尿無反射）。脳卒中患者の約２５％が急性閉尿を発症する。脳ショック段階後、膀胱はしばしば排尿筋反射亢進を示し、患者は頻尿、緊急失禁および切迫失禁になる。多発性硬化症では、最も一般的な泌尿器機能不全は排尿筋反射亢進であり、ＭＳを患う患者の５０〜９０％で生じる。排尿筋無反射が患者の２０〜３０％で見られ、したがって、治療は尿水力学的所見に基づいて個別化されなければならない。自動車またはダイビングの事故により生じた脊髄損傷では、脊髄ショックの初期反応が見られ、患者は怪我レベル未満の弛緩性麻痺になり、排尿筋無反射に対応する閉尿を発症する。脊髄ショック段階は、通常、６〜１２週間続くが、より長引くこともある。この期間中、しばしば間欠的カテーテル法または留置カテーテルで膀胱からの排出が行われなければならない。しかし、脊髄ショック段階後、膀胱機能は興奮性の上昇と共に元に戻り、排尿筋反射亢進をもたらす。末梢神経病変は、真性糖尿病、帯状疱疹、神経梅毒、椎間板ヘルニア、骨盤手術、および他の状態によるものであり、排尿筋無反射の原因となり得る。目標効果器の挙動に対して有益な制御を施すことができる機能の改善の必要性が引き続きあり、満たされていない。本発明の実施形態は、様々にそのような必要性を満たすことを対象とする。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
自律神経支配を受ける効果器の異常調整に関連するものなど、神経系に関係する多くの疾患および機能不全があるため、自律神経系などの神経系の関連部分を調整できる機能は、新規の療法戦略および介入を可能にする。本発明者らは、経脊髄直流電流刺激（ｔｓＤＣＳ）の様々な実施形態を使用して神経系の部分を調節するための新規のシステム、デバイス、装置、および方法を開示し、経脊髄直流電流刺激を使用する膀胱および他の器官の調節のための新規の療法戦略および介入を提供する。
【００１２】
したがって、本発明は、標的効果器の調節のために経脊髄直流電流刺激を利用する方法およびシステムに関する。本開示の例示的実施形態は、自律神経系（ＡＮＳ）の効果器成分の調節へのｔｓＤＣＳの適用を対象とし、例示的実施形態は、膀胱機能不全を治療するための方法および装置を含む。そのような開示は例示であり、本発明の範囲を他の器官に限定するものではない。
【００１３】
本発明者らは、様々な構成でｔｓＤＣＳを適用する。いくつかの実施形態では、ｔｓＤＣＳを単独で使用する。他の実施形態では、神経軸に沿った他の部位での刺激と共にｔｓＤＣＳを組み込む協調的多点神経刺激を使用する。
【００１４】
二重刺激構成では、第２の刺激と共に同時の脊髄ｔｓＤＣＳ刺激を提供する。一実施形態では、標的の効果器につながる神経の直流電流末梢刺激と組み合わされたｔｓＤＣＳ脊髄刺激を提供する。代替の二重刺激構成では、中枢自律神経出力を調節する第２の刺激と共に同時の脊髄刺激を提供する。
【００１５】
三重刺激構成では、標的効果器、例えば膀胱または外尿道括約筋（ＥＵＳ）などの器官に作用する大脳、脊髄、および末梢部位の同時刺激を提供する。そのような協調的多点神経刺激により、下行性皮質信号が脊髄レベルｔｓＤＣＳによって増幅され、標的効果器でより強い応答を導出する。この手法は、神経経路を効果的に刺激し、より強力な効果器応答を導出するためのより強い皮質信号の送達を可能にする。
【００１６】
一実施形態では、中枢自律神経出力を開始する一次刺激構成要素と、脊髄のレベルで下行性自律神経経路を調節する第２の刺激構成要素とを含む、脊椎動物での自律神経系の機能を調節するための方法およびシステムが提供される。さらなる実施形態は、経頭蓋直流電流刺激、経皮的迷走神経刺激、経頭蓋磁気刺激、寒冷／温熱昇圧、経口または経皮医薬剤、視覚刺激、聴覚刺激、嗅覚刺激、または他の形態の刺激を含めた一次刺激構成要素を含む。いくつかの実施形態では、二次刺激構成要素は、経脊髄直流電流刺激を含み、自律神経出力は、交感神経出力または副交感神経出力のいずれかである。
【００１７】
脊椎動物での自律神経系の機能を調節するためのさらなる方法およびシステムであって、中枢自律神経出力を開始する一次刺激構成要素と、脊髄のレベルで下行性自律神経経路を調整する第２の刺激構成要素と、標的効果器につながる神経を刺激する第３の末梢刺激構成要素とを含む方法およびシステムが提供される。
【００１８】
本発明の実施形態では、脊髄を横切る下行性自律信号を調節するウェアラブルｔｓＤＣＳ制御装置が組み込まれる。いくつかの実施形態では、これは、標的の効果器への神経を直接刺激する埋め込まれた電極と組み合わされる。埋め込まれた電極は、ウェアラブルｔｓＤＣＳ制御装置と無線通信する。この刺激は、本発明の実装では、興奮性または抑制性のいずれかとして選択される。
【００１９】
いくつかの用途では、この手法で十分である。他の用途では、ｔｓＤＣＳによる脊髄レベル調節前に中枢自律神経出力を直接調節することが有益である。本発明のいくつかの実践では、交感神経出力を増加もしくは減少させるか、または副交感神経出力を増加もしくは減少させる。さらに、特定の実施形態では、自律神経に関連する機能および障害の制御および治療のための自律神経出力の非侵襲性および非薬理学的調節を提供する。他の実施形態では、自律神経に関連する機能および疾患の制御および治療のための自律神経出力の薬理学的調節を提供する。
【００２０】
本発明者らは、様々な構成でｔｓＤＣＳを適用する。本発明の実施形態では、脊髄に印加される刺激は、連続的な一定の電流直流電流信号である。実用上の理由から、この一定のｔｓＤＣＳ信号は、印加の開始時および終了時、誘発される局所的な刺激アーチファクトを低減するために傾斜を付けられる。いくつかの実施形態では、これは、均等な連続的な一定の電流信号を刺激部位に送達するパルス信号である。
【００２１】
様々な実施形態において、脊髄にある活性電極が陽極または陰極のいずれかとして駆動され、その相補的な戻り電極と協働して脊髄回路を画定した状態で、ｔｓＤＣＳ脊髄刺激が印加される。標的効果器への神経にある遠位活性電極が活性脊髄電極の逆極性で陽極または陰極のいずれかとして駆動され、また相補的な遠位戻り電極と協働して、これらの電極間に遠位末梢回路を画定した状態で、ときに末梢直流電流刺激（ｐＤＣＳ）と呼ばれる遠位神経刺激が印加される。これらの脊髄および末梢刺激回路は通電され、そのような通電状態中、活性脊髄電極と活性神経電極との間に結果的な回路を作成する。これは、結果的な活性陽極−陰極対を形成し、刺激期間中に通電されたこの対間の結果的な電流が、標的効果器での神経に下る接続神経経路を好適に分極する。そのような刺激を印加した結果、脊髄から標的効果器への神経伝達が調節され、標的効果器での機能の調節が得られる。
【００２２】
図面の簡単な説明
以下の図面に関連して、上記の例示的な実施形態およびさらなる実施形態を以下に述べる。特に番号を付された構成要素について述べ、したがって本開示の全ての図について述べられているものと理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】自律神経系の２つの分類、すなわち交感神経系および副交感神経系を示す。
【図２】様々な器官の部分的な交感神経および副交感神経の神経支配を示す。
【図３】膀胱機能の神経制御を媒介するよく知られている経路を示す。
【図４Ａ】本発明の実施形態の実践における例示的な刺激装置デバイスを示す。
【図４Ｂ】本発明の実施形態の実践における、八の字プローブを有する一般的なＴＭＳ磁気刺激装置を示す。
【図５Ａ】本発明の実施形態の実践における、閉ループシステムを含む例示的なウェアラブルおよび埋込型構成要素および構成を示す。
【図５Ｂ】本発明の実施形態の実践における、閉ループシステムを含む例示的なウェアラブルおよび埋込型構成要素および構成を示す。
【図５Ｃ】本発明の実施形態の実践における、閉ループシステムを含む例示的なウェアラブルおよび埋込型構成要素および構成を示す。
【図５Ｄ】本発明の実施形態の実践における、閉ループシステムを含む例示的なウェアラブルおよび埋込型構成要素および構成を示す。
【図６】本発明の実施形態の実践における、膀胱圧および尿排出量の測定を可能にするための膀胱内への膀胱瘻チューブの外科的配置を示す。
【図７Ａ】本発明の実施形態の実践における、陰極性ｔｓＤＣＳで刺激する前のベースラインで測定された膀胱圧と排尿および非排尿収縮の頻度とを示す。
【図７Ｂ】本発明の実施形態の実践における、重度の慢性脊髄損傷がある脊椎動物における膀胱貯留および排尿反射を開始した脊髄−膀胱ｔｓＤＣＳ刺激を示す。
【図７Ｃ】本発明の実施形態の実践における、急性完全脊髄損傷がある対象における膀胱反射およびｔｓＤＣＳの効果を示す。
【図８】本発明の実施形態の実践における、副交感神経性緊張を低下させる構成でのｔｓＤＣＳの印加によって治療される排尿筋反射亢進を伴う尿失禁の症状がある患者の治療を示す。
【図９】本発明の実施形態の実践において、戻り電極が経尿道的に膀胱内に位置決めされることを示す。
【図１０】本発明の実施形態の実践において、陽極性戻り電極が前側で腹側に位置決めされた状態で、交感神経性緊張を亢進させる構成でのｔｓＤＣＳの印加によって治療される尿失禁の症状がある対象を示す。
【図１１】戻り電極が膀胱内に経尿道的に位置決めされた状態で、交感神経性緊張を亢進させる構成でのｔｓＤＣＳの印加によって治療される尿失禁の症状がある対象を示す。
【図１２】本発明の実施形態の実践において、骨盤神経における副交感神経節前線維の電気刺激と組み合わされた、膀胱への副交感神経出力を増加させる脊髄刺激を示し、陰極性ｔｓＤＣＳがＳ２〜Ｓ４で印加される。
【図１３】本発明の実施形態の実践において、埋め込まれた電極を使用したＥＵＳを神経支配する陰部神経の電気的抑制と組み合わせて膀胱への副交感神経出力を増加させる脊髄刺激を示し、陰極性ｔｓＤＣＳがＳ２〜Ｓ４に印加される。
【図１４】本発明の別の実施形態の実践において、埋め込まれた電極を使用した陰部神経の電気刺激と組み合わせて膀胱への副交感神経出力を増加させる脊髄刺激を示し、陰極性ｔｓＤＣＳがＳ２〜Ｓ４に印加される。
【図１５】本発明の実施形態の実践において、陰部神経を刺激する埋め込まれた微小刺激装置電極と組み合わせて膀胱への交感神経出力を増加させる陰極性脊髄刺激を示し、陰極性脊髄刺激がＴ１１〜Ｌ２に印加される。
【図１６】本発明の実施形態の実践において、骨盤内臓神経の副交感神経節前線維を抑制するために適用される埋め込まれた電極と組み合わされた、膀胱への交感神経出力を増加させる陰極性脊髄刺激を示し、陰極性脊髄刺激がＴ１１〜Ｌ２に印加される。
【図１７】本発明の実施形態の実践において、自律神経出力を調節するために関連の脊髄レベルでのｔｓＤＣＳと結合された非侵襲性ｔＤＣＳを示し、脳からの交感神経出力が一次運動野上の陽極性ｔＤＣＳによって増加され、かつ高い胸部レベルでの陰極性ｔｓＤＣＳによって標的の効果器の脊髄レベルでさらに増加される。
【図１８Ａ】本発明の実施形態の実践における経皮迷走神経刺激（ｔＶＮＳ）と、耳介刺激がウェアラブルｔｓＤＣＳ制御装置と組み合わされた実施形態とを示す。
【図１８Ｂ】本発明の実施形態の実践における経皮迷走神経刺激（ｔＶＮＳ）と、耳介刺激がウェアラブルｔｓＤＣＳ制御装置と組み合わされた実施形態とを示す。
【図１９】本発明の実施形態の実践における薬理学的自律神経調節剤を示す。
【図２０】本発明の実施形態の実装における、これらの教示の実施形態の実践における三重刺激手法を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
発明の詳細な説明
本教示の範囲は添付の特許請求の範囲によって最も良く定義されるため、本明細書は、限定として解釈されるべきではなく、本教示の一般的な原理を例示する目的のものに過ぎない。
【００２５】
本明細書で使用するとき、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」、および「その（the）」は、文脈上明確に指示されていない限り複数も含む。
【００２６】
以下の定義が本開示に関連する。これらの定義は、使用の文脈によって変更され得ることを理解されたい。本教示の教示のために以下を定義する。
【００２７】
「神経」という用語は、本明細書では、神経、ニューロン、運動ニューロン、および介在ニューロンなどを含むものとして表されることがあり、本明細書では概して「神経」または「ニューロン」と呼ぶ。
【００２８】
「神経刺激」および「神経性刺激」という用語または概念は、本教示の刺激の印加を表すために自由にかつ交換可能に使用される。
【００２９】
「神経調節」、「調節」、「刺激」、および「調整」という用語は、本開示では均等な表現として交換可能に使用され、本教示の実践において標的に課される効果を示す。
【００３０】
「機能不全」、「障害」、「欠陥」、および「異常」という用語は、本開示では均等な表現として交換可能に使用され、医学的介入に適した医学的に認識される状態の概念を示す。
【００３１】
「効果器」という用語は、神経刺激に応答して効果をもたらす、神経支配を受ける器官を表す。本開示では、筋肉もそのような定義の範囲内に含まれる。効果器または筋肉に対する本教示の刺激の効果は、本教示の包括的な論述において交換可能に論じられ得る。
【００３２】
「刺激」という用語は、本明細書で使用するとき、神経線維の興奮または抑制のいずれかを表し、これらはアップレギュレーションまたはダウンレギュレーションとも呼ばれる。
【００３３】
「電気刺激」という用語は、本明細書で使用するとき、電圧の印加によるかまたは電流の磁気的な誘導によるかに関わらず、脊髄神経、ニューロン、回路、または経路への電流の生成または導入を表す。
【００３４】
効果器の神経調節および調整のための改良された方法および装置を本明細書で以下に開示する。
【００３５】
本発明の実施形態の実践では、効果器を含む神経系の構成要素を調節するためのベンチトップ、ウェアラブル、または埋込型システムを提供する。ｔｓＤＣＳによる脊髄刺激（単刺激）、ｔｓＤＣＳによる脊髄刺激と末梢刺激または中枢自律神経出力の刺激との組合せ（二重刺激）、ならびにｔｓＤＣＳによる脊髄刺激と、末梢刺激および皮質（例えば、運動野）の刺激または中枢自律神経出力との組合せ（三重刺激）を提供する戦略を開示する。本明細書における例示的実施形態では、自律神経系を調節し、膀胱などの自律神経支配を受ける効果器を調整するためにこれらの戦略を適用する方法および装置を開示する。これらの戦略は、膀胱失禁および膀胱貯留を含めた神経系の症状を治療する。
【００３６】
本発明の実施形態の実践では、効果器を含めた神経系の構成要素を調節するためのベンチトップ、ウェアラブル、または埋込型システムを提供する。単独でのｔｓＤＣＳ（単刺激）、ｔｓＤＣＳ脊髄刺激と末梢刺激との組合せ（二重刺激）、ｔｓＤＣＳ脊髄刺激と脳刺激との組合せ（二重刺激）、またはｔｓＤＣＳ脊髄刺激と、末梢刺激および脳刺激を含むことがある２つの他の刺激との組合せ（三重刺激）を印加することによって脊髄刺激を提供する戦略を開示する。本明細書における例示的実施形態では、自律神経系を調節し、限定しないが、膀胱などの自律神経支配を受ける効果器を調整するためにこれらの戦略を適用する方法および装置を開示する。これらの戦略は、膀胱失禁および膀胱貯留を含めた神経系の症状を治療する。
【００３７】
図４Ａは、本発明の様々な実践において利用され得る例示的な刺激装置デバイス１０、１２、１４を示す。これらのデバイスはｔｓＤＣＳ刺激デバイス１０を含み、ｔｓＤＣＳ刺激デバイス１０は、本発明のいくつかの実施形態では、単独で使用されてｔｓＤＣＳ単刺激治療を送達することがあり、または追加の刺激デバイス１２および／または１４と組み合わせて使用されて、様々な二重および三重刺激治療を提供することがある。
【００３８】
ｔｓＤＣＳ刺激装置デバイス１０は、対象の遠位効果器に神経的に関連する脊髄位置、より具体的には膀胱などの標的効果器の機能に関連する脊髄位置に経脊髄直流電流刺激を送達する。様々な実施形態において、刺激装置デバイス１０によって供給される刺激は単極であり、選択された極性を有する本質的にまたは実質的に連続的であり一定であり不変の直流電流刺激を０．５〜５または６ｍＡ、典型的には１〜４．５ｍＡの範囲内で提供する。刺激装置デバイス１０は、本発明の実施形態ではｔｓＤＣＳ構成要素を示す。この例示では、デバイス１０は、システム制御機能を提供するための計算および同期ユニット１６を含み、また信号極性および機能制御装置１８を含み、またシステムメモリ１９を有する。第２の刺激装置デバイス１２は、パルスまたは一定の直流電流刺激の既知の経頭蓋直流電流（ｔＤＣＳ）刺激源を皮質領域Ｃに提供し、常駐メモリ１９と一体化された信号計算および同期のため、ならびに信号極性および機能の制御のための回路２０を有する。当業者には理解されるように、代替実施形態では、図４Ｂに示されるように、八の字プローブ２２を使用するＴＭＳ磁気刺激装置１４Ａによって反復パルス磁気刺激（ｒＴＭＳ）が皮質領域Ｃに提供される。
【００３９】
例示的実施形態では、成人における運動野のパルス電気刺激は１００〜４００ｍＡ、典型的には約２００ｍＡの範囲であり、パルス幅は１００〜３００マイクロ秒、典型的には約２００ｍｓであり、反復速度は０．５〜３Ｈｚであり、動作電圧は４００〜８００である。子供の場合、１００マイクロ秒で７０〜１００ミリアンペアが目標である。当業者には理解されるように、代替として磁気刺激が印加され、例示的なパルスＴＭＳ実施形態では、磁気刺激は、０．５〜３Ｈｚの速度および２００マイクロ秒のパルス幅で送達され、電気刺激と均等な刺激電流レベルに達する。本発明の１つのＴＭＳ実践では、ｒＴＭＳは、１．０〜１．５テスラの磁束密度で印加される。
【００４０】
第３の刺激装置デバイス１４は、典型的には、膀胱などの対象の標的効果器につながる神経の刺激のために、対象の末梢位置を刺激するための直流電流刺激源であり、これは、不変またはパルス直流電流刺激を含むことがある。この刺激装置デバイス１４は、常駐メモリと共に、信号計算および同期のため、ならびに信号極性および機能の制御のための回路２３を含む。例示的な末梢の一定の直流電流刺激は、二重刺激に関して１〜５ｍＡのレベルで印加され、三重刺激に関して典型的には５〜４０ｍＡの範囲のパルス末梢強度で印加される。本発明の膀胱治療では、連続するｔｓＤＣＳが脊髄の仙骨領域のオヌフ核に印加され、典型的な強度は１〜４．５ｍＡの範囲内である。
【００４１】
３つのデバイス１０、１２、１４の全ては、それぞれ電極２４、２６、３０、３２、および３４、３６などとの外部信号接続用のＩ／Ｏ構成要素を有するものとして示されており、電極接続用の＋／−端子を提供する。各ユニットは通信構成要素４０も含み、通信構成要素４０は、デバイス間または他の外部デバイスとの有線または無線通信のためのデータリンク４２を実現する。この例示では、３つのデバイス１０、１２、１４の全てが、マイクロプロセッサユニット４４、および充電式バッテリなどの電源Ｐとのユーザインターフェースを有する。
【００４２】
ｔｓＤＣＳ単刺激が提供されるとき、ｔｓＤＣＳ刺激装置デバイス１０は単独で採用される。二重刺激の場合、ｔｓＤＣＳ刺激装置デバイス１０は、例えば１つの実践では皮質刺激装置デバイス１２によって提供され、または本発明の別の実践では末梢刺激装置デバイス１４によって提供される別の刺激源と共に採用される。１つの実践では、二重刺激は、同一のまたは対になった刺激デバイスを有する２つの独立したまたは絶縁された回路によって提供される。
【００４３】
当業者には理解されるように、一定の電流刺激が患者に送達されるいくつかの実施形態では、デバイス１０および１４など、２つの協働する刺激源が共通の接地を共有し、割り当てられた信号レベルを患者内の電流経路の抵抗変化の存在下で経時的に維持することを回路が試みるときに、効率的な制御機能を可能にする。
【００４４】
いくつかの実施形態では、ｔｓＤＣＳ刺激装置デバイス１０は、皮質刺激装置デバイス１２および末梢刺激装置デバイス１４などの他の２つの刺激源と協働して、三重刺激実施形態でｔｓＤＣＳを提供するように採用される。例示的実施形態では、ｔｓＤＣＳ三重刺激は、皮質でのパルス刺激、脊髄での一定の刺激、および末梢位置でのパルス刺激を含む。
【００４５】
図４Ａを参照すると、治療対象の人が背側から示されている。本発明の例示的な三重刺激実践中に使用される３組の電極接続が示されている。電極は、以下に論じる位置に貼付される。
【００４６】
単に例示として、ｔｓＤＣＳ三重刺激実施形態では、皮質刺激装置１２は、活性皮質電極３４および戻り（「参照」とも呼ばれる）電極３６を介して、局所皮質領域Ｃへの直流電流源として経皮直流電流（ｔＤＣＳ）を提供する。刺激経路３４〜３６が２つの電極間に画定されて、膀胱２１（点線で示される）などの対象の標的効果器の所期の刺激に関連する局所皮質領域Ｃを刺激する。当業者には理解されるように、代替実施形態では、既知のパルス皮質刺激の印加のために、図４Ｂに示されるＴＭＳ磁気刺激装置１４Ａのプローブ２２によって反復パルス磁気刺激（ｒＴＭＳ）が皮質領域Ｃに供給される。
【００４７】
ｔｓＤＣＳ刺激装置１０は、膀胱などの標的効果器に関連する神経出力に関連する脊髄位置１５に経脊髄直流電流単刺激を送達する。脊髄活性電極２４が脊髄位置１５に貼付され、戻り電極２６が、脊髄領域の遠位に、例えば身体の前面に配置される。この実施形態では、これらの２つの電極間に脊髄刺激回路１７が画定され、刺激電流は、対象の刺激経路としてその位置での棘突起を横切る。
【００４８】
第３の刺激装置１４は、膀胱２１などの標的効果器につながる神経または標的効果器の神経を刺激するために末梢直流電流刺激を提供する。一実施形態では、刺激信号は単極であり、パルスである。別の実施形態では、刺激信号は単極であり、一定である。
【００４９】
本発明の例示的実施形態は、単一のｔｓＤＣＳ刺激回路を有する方法およびシステムを含み、そのｔｓＤＣＳ刺激回路は、脊髄の単刺激のためのものであり、対象の脊髄位置に電極を配置し、身体の前面に戻り電極を配置することによって画定され、それにより、これらの電極間に対象の経路を画定する。本発明の様々な実践において、これらの電極は、陽極または陰極のいずれかとして割り当てられ、それにより、ｔｓＤＣＳ刺激回路が、電極間に電流を印加し、脊髄興奮性を調節するように作成される。印加された電流は、所望の信号特性およびレベルを有して送達される。本発明のさらなる実施形態では、これらの教示をウェアラブルおよび埋込型実施形態に適用する。
【００５０】
本発明のさらなる実施形態では、ウェアラブル単刺激デバイスが提供される。この実践では、皮膚表面タイプの２つの電極があり、活性脊髄電極および脊髄回路戻り電極としての役割を果たす。一実施形態では、ウェアラブルデバイスの表面が脊髄電極を提供し、このデバイスはまた、脊髄の反対側にある戻り電極に接続し、戻り電極は、腹部または腸骨稜などの皮膚表面に配置される。別の実施形態では、参照電極が、例えば尿道カテーテル挿入によってまたは外科的に膀胱の内部に配置される。対象の脊髄位置は、標的効果器への脊髄出力に基づいて選択される。本発明の別の埋込型単刺激デバイスでは、２つの電極があり、これらの電極は埋込型電極であり、活性脊髄電極および戻り電極としての役割を果たす。一実施形態では、単刺激デバイスは完全に埋込型であり、デバイスから背側脊髄位置および腹側位置への電極リード線が皮下にトンネルされる。対象の脊髄位置は、標的効果器への脊髄出力に基づいて選択される。
【００５１】
本発明の完全に埋込型の皮下二重刺激実施形態では、２つの回路が、制御装置デバイスから出る４本のリード線によって電力供給される。この実施形態は、標的効果器の神経に印加される２つの同時刺激、すなわち脊髄刺激と末梢刺激とを送達する。これらの２つの回路と共に２つの別個の刺激電流経路がある。しかしまた、これらの回路が相互作用して、脊髄回路の脊髄にある活性電極と、標的効果器の神経に位置決めされた逆極性の電極との間に結果的な刺激電流経路を形成する。これは、上述した２つの電極間の神経経路に沿って下る分極流を提供する。この二重刺激実施形態では、第１の電流経路は、対象の脊髄位置に活性脊髄電極を配置し、非脊髄位置に戻り電極を配置することによって画定されるｔｓＤＣＳ脊髄回路であり、これらの電極間に印加電流が流れる。第２の電流経路は、標的効果器の神経またはその近傍に活性電極および戻り電極を配置することによって画定される末梢回路である。
【００５２】
さらなる実施形態では、二部品の半埋込型刺激デバイスが提供される。第１の構成要素は、皮膚付着によって貼付される活性脊髄電極と、戻り電極とを含むウェアラブル単刺激デバイスである。第２の構成要素は、それ自体の電源を有する２本のリード線を有する埋め込まれた末梢刺激装置または微小刺激装置である。第２の構成要素の両方のリード線が標的効果器の神経に接触するか、または近接している。ウェアラブル構成要素は、埋め込まれた構成要素と無線で通信することができる。ウェアラブル構成要素がオンになり、その刺激信号を発出すると、埋め込まれた刺激装置が応答し、標的効果器に刺激信号を発出し、この刺激信号は、興奮性または抑制性のいずれかであり得る。
【００５３】
ウェアラブル二重刺激デバイスのさらなる実施形態では、２つの回路が、制御装置デバイスから出る４本のリード線によって供給される。この実施形態は、２つの同時刺激を送達する。第１の刺激は、皮膚付着によって貼付された活性脊髄電極と、戻り電極とを介して送達される脊髄刺激である。第２の刺激は、中枢自律神経出力を調節し、経頭蓋直流電流刺激（ｔＤＣＳ）または経皮迷走神経刺激（ｔＶＮＳ）のいずれかであり得る。これらの２つの回路と共に２つの別個の刺激電流経路があるが、それらは互いに電気的に絶縁されている。
【００５４】
さらなる実施形態では、二部品の半埋込型刺激デバイスが提供される。第１の構成要素は、脊髄刺激である第１の刺激と、中枢自律神経出力を調節する第２の刺激とを提供するウェアラブル二重刺激デバイスである。第２の構成要素は、それ自体の電源を有する２本のリード線を有する埋め込まれた末梢刺激装置または微小刺激装置である。第２の構成要素の両方のリード線が標的効果器の神経に接触するか、または近接している。ウェアラブル構成要素は、埋め込まれた構成要素と無線で通信することができる。ウェアラブル構成要素がオンになり、その刺激信号を発出すると、埋め込まれた刺激装置が応答し、標的効果器に刺激信号を発出し、この刺激信号は、興奮性または抑制性のいずれかであり得る。
【００５５】
本発明の例示的実施形態が図５Ａ〜Ｃに示されており、ウェアラブルおよび埋込型構成要素を特徴とする。
【００５６】
図５Ａで、ディスク状のウェアラブルシステム１００が開示されている。図５Ａ〜Ｂに示されるように、システム１００は、ウェアラブルｔｓＤＣＳ制御装置１０２を含み、これは、任意選択で電極表面１１を提供するその皮膚側１０４で患者に付着される。制御装置１０２との外的対話は、ユーザ介入のためのボタンもしくはタッチスクリーンによるもの、またはポータブルデバイスもしくは携帯電話１０３との無線対話によるものである。制御装置１０２は、埋め込まれた制御ユニット１０６の動作を指示する。
【００５７】
制御装置１０２は、システム制御の提供のために、小型の計算および同期ユニット１６をメモリ１９と共に含み、さらに信号極性および機能制御装置１８を含む、デバイス１０の同種回路（図４Ａ）を組み込み、ロードされた適切な命令が、埋め込まれた制御ユニット１０６の命令のためにメモリ１９にセットされている。制御ユニット１０６は、充電式電源（図示せず）を含み、制御装置１０２からの命令に従って、膀胱などの標的効果器を神経支配する局部末梢神経１０８に電気刺激を印加する。刺激は、必要に応じて調整することができ、本発明の様々な実践では、一定の連続的な不変の直流電流刺激として提供されるか、またはパルス直流電流刺激でもよい。
【００５８】
一実施形態では、埋め込まれた制御ユニット１０６は、神経１０８に付着されたカフ電極１１０として図示される適切な電極に刺激信号を送達するための電気リード線１０９を提供する。一実施形態では、制御装置１０２は、患者にデバイスを付着するためのデバイスの皮膚側に電極表面１１１を提供する。この電極の表面は、患者への付着を補助するために導電性接着剤を含むことがあり、その位置でのｔｓＤＣＳ刺激の印加を可能にする。本発明のさらなる実施形態では、システム１００は、埋め込まれた制御ユニット１０６をさらに含み、埋め込まれた制御ユニット１０６と協働し、埋め込まれた制御ユニット１０６は、リード線１０９を介してカフ電極１０８などの単一または複数の埋め込まれた電極をさらに駆動する。カフ電極１０８は、対象の末梢神経または自律神経１１０の周りに配置され、神経線維を刺激して膀胱などの効果器の興奮または抑制のいずれかを実現する。カフ電極は、シリコーンなどの柔軟な可撓性材料から形成され、これは、電極を可撓性にして、一般的な電極よりも末梢神経を損傷しにくくする。代替として、陽極および陰極となる２つの電極リード線は、神経に接触してまたは神経に近接して位置決めされる。
【００５９】
本教示の別の実施形態では、埋め込まれた刺激装置を無線で制御するウェアラブルｔｓＤＣＳユニットが関連の生理学的状態を検出するセンサと組み合わされて、閉ループシステムを形成する。ウェアラブルｔｓＤＣＳユニットは、埋め込まれるかまたはウェアラブルのいずれかであり得るセンサと無線通信し、センサが関連の状態を検出したとき、埋め込まれた刺激装置を介するｔｓＤＣＳ脊髄刺激および効果器の刺激を活性化する。センサは、血圧、心拍数、体温、呼吸数、皮膚緊張度、皮膚伝導度、酸素化状態、膀胱圧、尿浸透圧、血行動態パラメータ、ＥＫＧによる特定の心律動、尿道圧、肛門括約筋圧、ＥＭＧによる筋収縮状態、ＥＥＧによる特定の脳波、電解質、特定の組織区画内の特定のタンパク質および信号伝達分子、血中グルコース濃度、胃酸ｐＨ、消化管運動音、環境因子、例えば特定の視力、音、および信号、ならびに所期の用途に応じた他のパラメータを検出するように構成することができる。したがって、神経調節システムは、特定の状態を感知すると作動され、その状態がなくなると作動停止される。本教示の一実施形態では、システムはまた、本明細書で上に列挙したものなどの所定のパラメータを検出するように構成され、所定のパラメータの感知値を制御装置構成要素に提供するように構成されたセンサも含む。制御装置構成要素は、刺激を開始するようにさらに構成され、刺激の開始は、感知値が特定の状態を示す所定値未満であるか、それとも所定値を超えているかによって決定される。
【００６０】
本発明の閉ループシステム２００は、図５Ｃに示されており、より少ないユーザ対話でバックグラウンドにおいて自律的に動作するように構成される。当業者には理解されるように、システムは、埋め込まれた医療システムに利用可能である図示されるような現代の無線通信を利用する。システム２００は、ｔｓＤＣＳ制御装置１０２と、神経１１０において埋め込まれた電極１０８を含む、埋め込まれた制御ユニット１０６とを含み、また埋め込まれたフィードバックデバイス１１２を含む。フィードバックデバイス１１２は、制御装置１０２と無線通信し、制御装置１０２は、次いでそれに応答して、必要に応じて刺激機能を調整または開始もしくは停止するように制御ユニット１０６に命令する。埋め込まれた刺激装置の制御ユニット１０６は、制御装置１０２からの命令に従って、リード線１０９および電極１０８を介して神経１１０を刺激する。
【００６１】
膀胱管理実施形態では、埋め込まれたフィードバックデバイス１１２は、膀胱圧センサ１１２Ａである。センサ１１２Ａからの膀胱データは制御装置１０２に無線で提供され、制御装置１０２は、埋め込まれた制御ユニット１０６に無線で命令するか、または制御ユニット１０６に直接命令して、電極１１による膀胱神経１０８の刺激を制御し、例えば失禁を低減させるかまたは尿閉を低減させる。
【００６２】
制御装置ユニット１０２は、制御ユニット１０６へのその制御命令を実行するために、ヒューマンインターフェース、一般的な命令メモリ記憶装置および論理回路、ならびに／またはマイクロプロセッサを有する。さらに、制御ユニットは、それに応じて電極に電力供給する電源を有する。好ましくは、電源は無線充電式である。
【００６３】
埋め込まれたセンサ１１２Ａは、システム２００内のデバイス制御装置回路１０２と共にループを閉じ、それにより、記憶されたプロファイルに従って、ユーザの介入なしでシステムが自動的に調整を行う。膀胱調節の一実施形態では、埋め込まれたセンサ１１２Ａは、膀胱圧センサなどの膀胱機能センサであり、これは、膀胱内の尿量によって及ぼされる膀胱圧を検出し、制御装置１０２から発出される所要の神経刺激命令を使用可能にして、制御ユニット１０６に無線で通知して刺激を開始し、排尿の制御などの所望の結果を得る。一実施形態では、膀胱センサ１１２Ａからのデータは、制御ユニット１０６によって直接作用を及ぼされる。
【００６４】
図５Ｃの閉ループシステム２００のさらなる用途では、中枢自律神経出力を調節する刺激（一次刺激が自律神経系の交感神経枝または副交感神経枝のいずれかを調節する）がループシステム２００と組み合わされる。したがって、脳および脊髄刺激は、ウェアラブルｔｓＤＣＳ制御装置の制御下にある埋め込まれた刺激装置と組み合わされる。
【００６５】
本教示の実施形態はｔｓＤＣＳ脊髄刺激を特徴とすることが理解されるであろう。多くの実施形態では、このｔｓＤＣＳ刺激は、標的効果器につながる末梢神経の刺激によって増強される。これらの教示の実践において、末梢直流電流刺激（ｐＤＣＳ）は、連続的であり不変である定常状態の直流電流刺激であり、他の実施形態では、効果器に関連する末梢神経または自律神経線維の刺激は、パルス電気刺激、連続ＤＣＳ、パルスＤＣＳ、または他の交流信号を含むことがある。本教示は、当技術分野で知られているような無線微小刺激装置で実践されることもある。
【００６６】
本発明の実践では、ｔｓＤＣＳを様々な構成で適用する。ｔｓＤＣＳ刺激システムはｔｓＤＣＳ刺激を提供し、ｔｓＤＣＳ刺激は、様々な実施形態において単独で印加されて、対象の標的神経経路を好ましくは分極する。他の実施形態では、神経軸に沿った他の部位での刺激と共にｔｓＤＣＳ分極刺激を組み込む協調的多点神経刺激が使用される。本発明者らは、ｔｓＤＣＳ刺激と、脳刺激および／または末梢刺激を含む少なくとも１つの他の刺激との組合せにより、この多点刺激を提供する。
【００６７】
本教示の一実施形態では、末梢刺激は、連続的な定常状態であり、不変である。本発明の別の実施形態では、刺激される自律神経線維の興奮または抑制は、印加される電気刺激の周波数に応じて決まる。例示的であるが非限定的な本発明の１つの実践では、副交感神経線維の抑制は高周波単極電気刺激で実現され（約５０〜１００Ｈｚよりも大きい）、副交感神経線維の興奮は低周波単極電気刺激で実現される（約５０〜１００Ｈｚ未満）。同様に、交感神経線維の抑制は高周波電気刺激で実現され（約５０〜１００Ｈｚよりも大きい）、交感神経線維の興奮は低周波電気刺激で実現される（約５０〜１００Ｈｚ未満）。様々な実施形態において、約１〜６ｍＡまでの範囲内またはより多くの場合には１〜４．５ｍＡで、皮膚表面電極を介して刺激が印加される。
【００６８】
本教示の実施形態では、ｔｓＤＣＳデバイスは完全に埋込型であり、デバイスから背側脊髄位置および腹側位置への電極リード線が皮下にトンネルされている。末梢刺激のために機能するｔｓＤＣＳデバイスからの電極リード線も皮下にトンネルされ、調節される効果器の適切な神経に電極が埋め込まれる。別の実施形態では、ｔｓＤＣＳデバイスは、体外に留まりウェアラブルであるが、表面に実装されたまたは埋め込まれた末梢刺激のための電極リード線を有する。
【００６９】
例示的な単刺激実施形態
単刺激プロセスは、単一の一定の電流刺激源を適用することを含み、典型的には、ｔｓＤＣＳ刺激装置のみによって送達されることを理解されたい。本発明の実践では、ｔｓＤＣＳを採用して脊髄内の神経活性化の増加または減少領域を誘発する。
【００７０】
本発明は、効果器などの身体機能を調節するために経脊髄直流電流刺激を利用する方法およびシステムを教示する。本開示の例示的実施形態は、自律神経系（ＡＮＳ）の効果器成分を調節するためにそのようなｔｓＤＣＳを適用することを対象とする。例示的実施形態は、膀胱機能不全を治療するための方法および装置を含む。本開示は、本発明の範囲の例示に過ぎず、限定ではない。
【００７１】
ここで、本発明の様々な実践において、ｔｓＤＣＳ刺激が脊髄位置に印加されることが理解されるであろう。末梢部位（または経皮的迷走神経刺激の場合には脳部位）では、刺激は、本発明の範囲内でより多様であり得る。本発明のいくつかの実践では、単極直流電流刺激が神経軸に沿った特定の点に印加される。単極直流電流電気刺激が印加され、陽極性または陰極性として特徴付けられる。本発明の一実施形態では、この特徴付けは、対象の脊髄位置と戻り位置との間に印加される電流源の極性を示す。所望の結果に応じて、回路は、対象の位置では陽極性、正として、戻り位置では陰極性、負として、またはその逆に適用されることがある。
【００７２】
様々な実施形態で単一および／または複数の単極直流電流刺激回路が採用される。これらの単極刺激は、陽極性または陰極性として特徴付けられ、刺激された経路にわたる分極効果を有する。この分極は、対象の神経経路にわたって流れる神経信号の伝達効率に対する有意な好ましい調節効果を有する。神経経路に印加される単極刺激は、分極および調節効果の可能性を有する。本発明の様々な実践において、本発明者らは、それに従ってこれらの効果に関与しかつそれらを利用する。
【００７３】
覚醒している健常マウスにおける本発明の例示的実施形態では、腰仙脊髄（Ｌ６〜Ｓ３）にある活性陰極電極と腹部にある戻り陽極電極とを用いた刺激装置を採用して、ｔｓＤＣＳの二電極単刺激構成を利用した。膀胱機能の測定を可能にするために、膀胱内に膀胱瘻チューブ（ＰＥ５０チューブ）を外科的に配置して、膀胱圧および尿排出量の測定を可能にした（図６）。膀胱圧、ならびに排尿および非排尿収縮の頻度を、陰極性ｔｓＤＣＳで刺激する前にベースラインで測定した（図７Ａ）。刺激を提供する陰極性ｔｓＤＣＳを用いたそのような実施形態では、基底圧の低下、膀胱収縮の振幅の増加、排尿収縮間の間隔の増加、および非排尿収縮の回数および振幅の増加がある。一連の実験において、２０分の陰極性ｔｓＤＣＳ後、これらの効果は依然として明瞭であった。そのような刺激により、膀胱はより完全に収縮することができる。
【００７４】
また、同じ刺激パラダイムを、刺激試験の３０日前にＴ１０レベルで脊髄病変を生じさせた、慢性脊髄損傷がある覚醒しているマウスでも評価した。これらの対象では、過剰な膀胱活動および非排尿収縮があり、健康な対象と比較して膀胱圧が高く、排尿筋反射亢進の症状である。これらの対象でベースライン測定を行い、続いて、陰極性ｔｓＤＣＳ中および２０分の陰極性ｔｓＤＣＳの２時間後に測定を行った。慢性脊髄損傷を有する覚醒している対象では、基底圧が低下し、非排尿収縮が大きくなり、排尿収縮の頻度が減少する。覚醒している健常対象と同様に、陰極性ｔｓＤＣＳは、慢性脊髄損傷がある対象の膀胱がより完全に収縮できるようにする。
【００７５】
マウスでの慢性的な脊髄損傷の治療に関する別の実施形態では、腰仙脊髄（Ｌ６〜Ｓ３）にある陽極性電極と、一実施形態では対象の腹部の前面にある戻り電極、別の実施形態では経尿道的挿入によって膀胱壁にある戻り電極とを用いて、ｔｓＤＣＳの二電極構成を利用した。図７Ｂは、重度の慢性脊髄損傷がある脊椎動物における膀胱貯留および排尿反射を開始した脊髄−膀胱ｔｓＤＣＳ刺激を示す。対象は、尿を貯留できないことにより過剰な排尿によって引き起こされた皮膚炎を示した。上のトレースは、脊髄にある陽極と膀胱内にある陽極とを用いた刺激前、刺激中および刺激後の膀胱内圧を示す膀胱内圧トレースを提供する。刺激前または刺激後に反射がなかったことに留意されたい。右側のトレースは、反射の構造を示すために時間スケールを拡大したものである。下のトレースは、刺激１（膀胱内の陽極）および刺激２（膀胱内の陰極）の前、その間およびその後を示す、同じ対象からの膀胱内圧トレースを示す。刺激がオフにされた後でさえ、尿を貯留する機能の改善が見られる。
【００７６】
急性脊髄損傷があるマウスのさらなる研究では、ｔｓＤＣＳの同じ二電極構成を利用した。急性脊髄損傷では、脊髄ショックおよび排尿筋無反射があり、その期間中、高い、場合により危険な圧力まで膀胱が満たされ、健常な対象または慢性脊髄損傷がある対象よりも排尿圧が有意に高くなる。これは、膀胱への伸展損傷、および上部尿路の合併症を引き起こす可能性があるため、重大な健康上の問題である。
【００７７】
図７Ｃは、急性完全脊髄損傷がある対象での膀胱反射およびｔｓＤＣＳの効果を示す。ベースライン反射は非常に高い排尿圧を示し、この排尿圧は、膀胱配置での脊髄陽極／陰極によってさらに増加された。この効果は、電流がオフにされてから少なくとも１０分間維持された。膀胱内の脊髄陰極および陽極を用いて極性が切り替えられると、この構成は排尿圧を直ちに低下させ、排尿収縮間の間隔を減少させ、急性脊髄損傷後に排尿筋無反射となった対象にこの構成が療法的に有用な効果を有することを示す。
【００７８】
これらの結果は、健常な哺乳動物および脊髄損傷した哺乳動物のいずれにも当てはまる。小サイズまたは中サイズの脊髄ニューロンの興奮性は、陰極性ｔｓＤＣＳによって増加され、陽極性のｔｓＤＣＳによって低減する。自律神経節前ニューロンはサイズがより小さいため、この原理に従う。本発明者らは、腰仙領域での陰極性ｔｓＤＣＳが脊髄副交感神経節前ニューロンの興奮性を高め、したがって蓄尿反射を減少させ、排尿反射を増加させることを見出した。極性の反転は、逆の調節を誘発し、すなわち尿貯蔵反射を増加させ、排尿反射を減少させる。そのような実践では、本発明者らは、膀胱の内部または周囲への戻り電極の配置が調節効果を高めることを見出した。
【００７９】
上記の陽極性脊髄／陰極性膀胱配置は、充填時間をより長くできるように膀胱排尿反射を遅延させるのに有効である。さらに、同じ構成が効率的な排尿をもたらし、これは、各排尿サイクル後の基底圧の低下で明らかになる。本発明の例示的実施形態では、この陽極性脊髄／陰極性膀胱配置は、膀胱への副交感神経入力に対する抑制効果を有する。副交感神経入力の抑制は、膀胱排尿筋の弛緩および膀胱括約筋の収縮を引き起こす。これは、排尿収縮間の間隔をより長くする。さらに、この構成は、副交感神経よりも交感神経の影響を増大させることができる。この治療は、低圧貯蔵および効率的な膀胱排尿の条件を実現するために有益である。本発明のさらなる実践では、脊髄位置および膀胱位置に貼付される電極の極性を切り替えることにより、排尿筋無反射の症状が治療される。
【００８０】
本発明の実践では、排尿筋反射亢進を伴う尿失禁の症状がある患者は、副交感神経性緊張を低下させる構成でのｔｓＤＣＳの適用によって治療される（図８）。副交感神経性緊張のそのような低下は、排尿筋収縮の弛緩および膀胱括約筋の収縮の増大をもたらす。一実施形態では、これは、Ｓ２〜Ｓ４のレベルでの陽極性ｔｓＤＣＳによって非侵襲性で実現され、陰極性戻り電極は、腸骨よりも上の皮膚などの腹部位置で前側に位置決めされる。別の実施形態では、戻り電極は、経尿道的に膀胱内に位置決めされる（図９）。本発明のさらなる実践では、これらの極性（すなわち、陽極性および陰極性の割当て）は、閉尿の症状の治療のために逆にされる。この実施形態では、この構成は、副交感神経性緊張の亢進をもたらす。
【００８１】
本発明のさらなる実施形態では、尿失禁の症状がある対象は、交感神経性緊張を亢進する構成でのｔｓＤＣＳの印加によって治療される（図１０）。交感神経性緊張のそのような亢進は、排尿筋の弛緩および膨張、膀胱括約筋の収縮、ならびに膀胱収縮を引き起こす副交感神経の抑制をもたらす。これは、Ｔ１１〜Ｌ２脊髄レベルでの陰極性ｔｓＤＣＳによって非侵襲性で実現され、陽極性戻り電極が腹部位置で前側に位置決めされる。この実施形態の変形形態（図１１）では、戻り電極は、経尿道的に膀胱内に位置決めされる。本発明のさらなる実践では、これらの極性（すなわち、陽極性および陰極性の割当て）は、尿閉の症状の治療のために逆にされ、交感神経性緊張の低下を実現する。
【００８２】
本発明の実施形態は、単一のｔｓＤＣＳ刺激回路を有する方法およびシステムを含み、このｔｓＤＣＳ刺激回路は、脊髄の単刺激のためのものであり、対象の脊髄位置に電極を配置し、身体の前面に戻り電極を配置することによって画定され、それにより、これらの電極間に対象の経路を画定する。本発明の様々な実践において、これらの電極は、陽極または陰極のいずれかとして割り当てられ、それにより、ｔｓＤＣＳ刺激回路が、電極間に電流を印加し、脊髄興奮性を調節するように作成される。印加された電流は、所望の信号特性およびレベルを有して送達される。
【００８３】
本発明のウェアラブル単刺激デバイス実施形態では、皮膚表面タイプの２つの電極があり、活性脊髄電極および戻り電極としての役割を果たす。一実施形態では、ウェアラブルデバイスの表面が脊髄電極を提供し、このデバイスはまた、脊髄の反対側にある戻り電極に接続し、戻り電極は、腹部または腸骨稜などの皮膚表面に配置される。別の実施形態では、参照電極が、例えば尿道カテーテル挿入によってまたは外科的に膀胱の内部に配置される。対象の脊髄位置は、標的効果器への脊髄出力に基づいて選択される。
【００８４】
本発明の埋込型単刺激デバイスでは、２つの電極があり、これらの電極は埋込型電極であり、活性脊髄電極および戻り電極としての役割を果たす。一実施形態では、単刺激デバイスは完全に埋込型であり、デバイスから背側脊髄位置および腹側位置への電極リード線が皮下にトンネルされる。対象の脊髄位置は、標的効果器への脊髄出力に基づいて選択される。
【００８５】
例示的な二重刺激実施形態
単独でのｔｓＤＣＳによる脊髄刺激を利用する戦略の他に、ｔｓＤＣＳによる脊髄刺激と追加の刺激とを組み合わせる戦略も開示する。
【００８６】
様々な実施形態において二重刺激を教示する。例示的実施形態は、重大な神経経路を分極するためのシステムとして電気的につながれた２つの刺激装置；埋め込まれた微小刺激装置と無線で通信するウェアラブル単刺激デバイス；およびｔｓＤＣＳを使用する脊髄刺激と組み合わされたｔＤＣＳを使用する皮質刺激があるときなどには、電気的に隔離された２つの別個の刺激装置を含む。本開示に従ってさらに他の構成が生じ、それらも本発明の範囲内にある。
【００８７】
本発明の１つの二重刺激実施形態では、標的の効果器につながる神経のパルス末梢直流電流刺激（ｐＤＣＳ）と共に、同時のｔｓＤＣＳ脊髄刺激が提供される。１つの特定の実施形態では、得られる分極回路は、活性脊髄ｔｓＤＣＳ刺激回路と活性パルスｐＤＣＳ末梢刺激回路との間に画定される。
【００８８】
本発明の一実施形態では、膀胱への副交感神経出力を増加させる上述の脊髄刺激が骨盤神経における副交感神経節前線維の電気刺激と組み合わされ（図１２）、陰極性ｔｓＤＣＳはＳ２〜Ｓ４に印加される。骨盤内臓神経の刺激は、膀胱排尿筋の収縮および膀胱括約筋の弛緩をもたらし、それにより閉尿の症状をさらに治療する。本発明のさらなる実践では、これらの極性（すなわち、陽極性および陰極性の割当て）は、尿失禁の症状の治療のために逆にされ、副交感神経性緊張の低下をもたらす。
【００８９】
外尿道括約筋（ＥＵＳ）の横紋筋を神経支配する体性遠心性神経の過活動は、括約筋の収縮をもたらす。本発明の別の実施形態では、膀胱への副交感神経出力を増加させる上述の脊髄刺激は、埋め込まれた電極を使用したＥＵＳを神経支配する陰部神経の電気的抑制と組み合わされ（図１３）、陰極性ｔｓＤＣＳはＳ２〜Ｓ４に印加される。この組合せは、膀胱排尿筋の収縮、膀胱括約筋の弛緩およびＥＵＳの弛緩をもたらし、それにより閉尿の症状をさらに治療する。本発明のさらなる実践では、これらの極性（すなわち、陽極性および陰極性の割当て）は、尿失禁の症状の治療のために逆にされ、ＥＵＳを神経支配する陰部神経が、埋め込まれた電極を使用して電気的に刺激される。
【００９０】
尿道を通る尿の流れに応答して発火する感覚求心性神経の刺激は、膀胱収縮の強さおよび排尿効率を高める。本発明の別の実施形態では、膀胱への副交感神経出力を増加させる上述の脊髄刺激は、埋め込まれた電極を使用した陰部神経の電気的刺激と組み合わされ（図１４）、陰極性ｔｓＤＣＳはＳ２〜Ｓ４に印加される。
【００９１】
さらなる実施形態では、膀胱への交感神経出力を増加させる陰極性脊髄刺激が、陰部神経を刺激する埋め込まれた微小刺激装置電極と組み合わされ（図１５）、陰極性脊髄刺激がＴ１１〜Ｌ２に印加される。交感神経性緊張の亢進は、膀胱排尿筋の弛緩および膀胱括約筋の収縮をもたらし、陰部神経の刺激は、外尿道括約筋の収縮をもたらし、それにより尿失禁の症状をさらに治療する。本発明のさらなる実践では、これらの極性（すなわち、陽極性および陰極性の割当て）は、閉尿の症状の治療のために逆にされ、ＥＵＳを神経支配する陰部神経が、埋め込まれた電極を使用して電気的に抑制される。そのような実施形態では、埋め込まれた微小刺激装置はｔｓＤＣＳ制御装置と通信し、ｔｓＤＣＳ制御装置によって制御され、このｔｓＤＣＳ制御装置は脊髄刺激を提供し、ウェアラブルデバイスでも埋め込まれた皮下デバイスでもよい。
【００９２】
さらなる実施形態では、膀胱への交感神経出力を増加させる陰極性脊髄刺激が、骨盤内臓神経の副交感神経節前線維を抑制するために適用される埋め込まれた電極と組み合わされ（図１６）、陰極性脊髄刺激がＴ１１〜Ｌ２でのものである。交感神経性緊張の亢進は、膀胱排尿筋の弛緩および膀胱括約筋の収縮をもたらし、骨盤内臓神経の抑制は、膀胱排尿筋のさらなる弛緩をもたらし、それにより尿失禁の症状をさらに治療する。本発明のさらなる実践では、これらの極性（すなわち、陽極性および陰極性の割当て）は、閉尿の症状の治療のために逆転される。
【００９３】
本発明の完全に埋込型の皮下二重刺激実施形態では、２つの回路が、制御装置デバイスから出る４本のリード線によって電力供給される。この実施形態は、標的効果器の神経に印加される２つの同時刺激、すなわち脊髄刺激と末梢刺激とを送達する。これらの２つの回路と共に２つの別個の刺激電流経路がある。しかしまた、これらの回路が相互作用して、１つの回路の陽極（すなわち、脊髄回路の脊髄における活性電極）と神経回路の神経での活性陰極との間に結果的な刺激電流経路を形成する。これは、上述した２つの活性電極間の神経経路に沿って下る分極流を提供する。この二重刺激実施形態では、第１の電流経路は、対象の脊髄位置に活性脊髄電極を配置し、非脊髄位置に戻り電極を配置することによって画定されるｔｓＤＣＳ脊髄回路であり、これらの電極間の組織にわたって印加電流が流れる。第２の電流経路は、標的効果器の神経またはその近傍に活性陰極および陽極電極を配置することによって画定される末梢回路である。
【００９４】
さらなる実施形態では、二部品の半埋込型刺激デバイスが提供される。第１の構成要素は、皮膚付着によって貼付される活性脊髄電極と、戻り電極とを含むウェアラブル単刺激デバイスである。第２の構成要素は、それ自体の電源を有する２本のリード線を有する埋め込まれた末梢刺激装置または微小刺激装置である。第２の構成要素の両方のリード線が標的効果器の神経に接触するか、または近接している。ウェアラブル構成要素は、埋め込まれた構成要素と無線で通信することができる。ウェアラブル構成要素がオンになり、その刺激信号を発出すると、埋め込まれた刺激装置が応答し、標的効果器に刺激信号を発出し、この刺激信号は、興奮性または抑制性のいずれかであり得る。
【００９５】
ウェアラブル二重刺激デバイスのさらなる実施形態では、２つの回路が、制御装置デバイスから出る４本のリード線によって供給される。この実施形態は、２つの同時刺激を送達する。第１の刺激は、皮膚付着によって貼付された活性脊髄電極と、戻り電極とを介して送達される脊髄刺激である。第２の刺激は、中枢自律神経出力を調節し、経頭蓋直流電流刺激（ｔＤＣＳ）または経皮迷走神経刺激（ｔＶＮＳ）のいずれかであり得る。これらの２つの回路と共に２つの別個の刺激電流経路があり、それらは互いに電気的に絶縁されている。
【００９６】
三重刺激の実施形態
本明細書ではまた、脊髄刺激、末梢刺激、および中枢自律神経出力の刺激を組み合わせて自律機能を調節する戦略を述べる。いくつかの用途では、前に開示した単刺激および二重刺激に基づく戦略で十分であり得る。他の用途では、ｔｓＤＣＳおよび場合により末梢刺激による脊髄レベル調節前に中枢自律神経出力を直接調節することが必要または有益であろう。中枢自律神経出力を調節するための非侵襲性の方法は、様々な手法を使用して他の刺激部位と組み合わされる。
【００９７】
経頭蓋直流電流刺激（ｔＤＣＳ）  −  いくつかの異なるｔＤＣＳモンタージュが自律神経系を調節するために利用されている。一次運動野上の陽極性ｔＤＣＳと、対側性眼窩上野領域上の陰極戻り電極とが交感神経活動を増加させることが報告されている（Clancy et al., Brain Stim., 2014, 7:97-104）。左背外側前頭前野（ＤＬＰＦＣ）の陽極性刺激は副交感神経活動を増加させると報告されており、右ＤＬＰＦＣの陽極性刺激は交感神経活動を増加させると報告されている（Brunoni et al., Psychoneuroendocrinology, 2012）。他の研究では、側頭葉上の陽極性ｔＤＣＳが副交感神経活動の増加をもたらすことが報告されている。したがって、自律神経出力を調節するために、非侵襲性のｔＤＣＳを関連の脊髄レベルでのｔｓＤＣＳと結合させることができる。一実施形態では、脳からの交感神経出力は、一次運動野上の陽極性ｔＤＣＳによって増加され、高い胸部レベルでの陰極性ｔｓＤＣＳによって標的の効果器の脊髄レベルでさらに増加される。この実施形態は図１７に示されており、皮質電極がウェアラブルｔｓＤＣＳ制御装置と組み合わされて示されている。別の実施形態では、脳からの交感神経出力は、右ＤＬＰＦＣの陽極性ｔＤＣＳによって増加され、陰極性ｔｓＤＣＳによって標的の効果器の脊髄レベルでさらに増加される。さらに別の実施形態では、脳からの副交感神経出力は、側頭葉上の陽極性ｔＤＣＳによって増加され、陰極性ｔｓＤＣＳにより、標的の効果器のＳ２〜Ｓ４脊髄レベルまたはＤＭＶの脳幹レベルのいずれかでさらに増加される。
【００９８】
経皮迷走神経刺激（ｔＶＮＳ）  −  迷走神経の耳介枝は、耳介、外耳道、および鼓膜の後側部分に感覚を供給する（図１８Ａ）。神経細胞体が迷走神経の上（頸静脈）神経節に位置し、脳幹内の孤束核（ＮＴＳ）の核に投射する。耳甲介の電気刺激（ｔＶＮＳ）は、ＮＴＳの活性化およびその既知の投射（腕傍核、側坐核、視床下部、扁桃）を引き起こす。脳幹内の迷走神経の背側運動核（ＤＭＶ）は、節前遠心性線維として迷走神経を下って投射する副交感神経ニューロンの細胞体を含む。ＮＴＳとＤＭＶとの直接の関連性が述べられており、ＮＴＳがＤＭＶに投射を送ることが確認されている。電気刺激（１０〜５０ｍＡ、３０Ｈｚパルス周波数、２００マイクロ秒パルス幅）を使用する外耳の耳珠の刺激は、交感神経放電の減少をもたらす（Clancy et al., Brain Stim., 2014, 7:817-877）。本発明の実践では、交感神経性緊張を低下させ、それを脊髄レベルでの陽極性ｔｓＤＣＳと組み合わせるためにこの非侵襲性の方法を利用する。脳からの交感神経出力は、ｔＶＮＳによって減少され、印加される陽極性ｔｓＤＣＳによって標的の効果器の脊髄レベルでさらに減少される。この実施形態は図１８Ｂに示されており、耳介刺激がウェアラブルｔｓＤＣＳ制御装置と組み合わされている。
【００９９】
経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）  −  ＴＭＳ（反復および一回パルスの両方）は、自律神経系を調節する研究で利用されている。標的の部位には左頭側頭頂皮質（Lai et al., 2010）および一次運動野Ｍｌ（Vernieri et al., 2009およびYozbatiran et al, 2009）が含まれる。これらおよび他の研究において、ＴＭＳは、自律神経制御に対する変化を及ぼすことが判明した。それに従って、さらなる実施形態ではＴＭＳを脊髄レベルでのｔｓＤＣＳと組み合わせる。図１７は、ｔＤＣＳによる皮質刺激を示すものとして例示されているが、ＴＭＳが本発明の実践における皮質刺激の代替源となることが理解されるであろう。
【０１００】
寒冷／温熱昇圧  −  氷水のバケツに対象の手を浸けると、心拍数および脈圧が増加することが知られており、感覚求心性神経によって活性化される交感神経性緊張の亢進に起因すると考えられている。したがって、本発明の実践では、この手法を、自律神経出力の調節を開始するための方法として利用する。氷水のバケツは実用的ではないため、この効果を実現するための代替法を利用する。より具体的には、一実施形態では、この効果は、上背などの皮膚の感熱性領域に付着された冷却／加熱パッドとして送達されるか、または別の実施形態では、冷却／加熱要素を含むベストまたは手袋として提供される。このデバイスは、「冷刺激」または「温刺激」に切り替えられて、その感覚を皮膚に提供する。特定の効果器への交感神経性緊張を亢進するために、対象の皮膚に対する「冷刺激」の活性化を関連の脊髄レベルでの陰極性ｔｓＤＣＳと組み合わせる。特定の効果器への副交感神経性緊張を亢進するために、対象の皮膚に対する「温刺激」の活性化をＳ２〜Ｓ４レベル（またはＤＭＶ脳幹レベル）での陰極性ｔｓＤＣＳと組み合わせる。このようにして、使用される温度「設定」に応じて、交感神経系または副交感神経系のいずれかを通る遠心性神経出力が活性化され、陰極性ｔｓＤＣＳは、脊髄の自律神経ニューロンに向かう信号を増幅する。
【０１０１】
薬理学的自律神経調節剤  −  いくつかの薬理剤は、自律神経系に対する調節効果を有する。交感神経興奮薬は、交感神経性緊張を亢進し、アンフェタミンおよびフェニレフリンが挙げられる。交感神経遮断薬は、交感神経性緊張を低下させ、プラゾシンおよびヨヒンビンが挙げられる。副交感神経興奮薬は、副交感神経性緊張を亢進し、ムスカリン、ピロカルピンおよびコリンエステルが挙げられる。副交感神経遮断薬は、交感神経性緊張を低下させ、スコパラミンおよびアトロピンが挙げられる。交感神経興奮薬は、副交感神経遮断薬と併用して投与することができ、副交感神経興奮薬は、交感神経遮断薬と併用して投与することができる。特定の分子特性に応じて、これらの薬理剤は、経口で、皮下に、筋肉内に、経皮的に、静脈内に、または蓄積注射として投与することができる。薬理学的自律神経調節剤が図１９に示されている。
【０１０２】
当業者には理解されるように、本発明の実践では、自律神経出力を調節し、効果を監視するための様々な戦略を使用する。例えば、様々な実施形態において、心拍数、心拍変動、筋交感神経活動を記録する微小神経電図、血圧、脈圧、瞳孔サイズ、皮膚コンダクタンス、交感神経皮膚反応、呼吸数、脳血管反応性、および体温を含む読取値を監視し、それらの有用性は当業者には理解されるであろう。
【０１０３】
別の実施形態では、中枢自律神経出力を調節する上述した様々な手法は、脊髄刺激と組み合わせられ、標的効果器につながる神経のレベルで送達される第３の末梢刺激とさらに組み合わせられて、有用な療法効果をもたらす。この三重刺激手法が図２０に示されている。
【０１０４】
さらなる実施形態では、二部品の半埋込型刺激デバイスが提供される。第１の構成要素は、脊髄刺激である第１の刺激と、中枢自律神経出力を調節する第２の刺激とを提供するウェアラブル二重刺激デバイスである。第２の構成要素は、それ自体の電源を有する２本のリード線を有する埋め込まれた末梢刺激装置または微小刺激装置である。第２の構成要素の両方のリード線が標的効果器の神経に接触するか、または近接している。ウェアラブル構成要素は、埋め込まれた構成要素と無線で通信することができる。ウェアラブル構成要素がオンになり、その刺激信号を発出すると、埋め込まれた刺激装置が応答し、標的効果器に刺激信号を発出し、この刺激信号は、興奮性または抑制性のいずれかであり得る。
【０１０５】
様々な実施形態では、効果器につながる神経を介する効果器刺激は、電気刺激、磁気刺激、および音響刺激などを含めたエネルギーモダリティを使用して実現される。いくつかの場合、電気刺激を使用してそのような神経を直接刺激することが望ましい。本発明のいくつかの実施形態では、電気刺激は、平滑筋もしくは骨格筋につながる神経に印加されるか、または標的の効果器に関連する神経節もしくは神経叢に印加される。自律神経系に適用されるいくつかの実施形態では、刺激は、交感神経幹もしくは神経節、腹腔神経節、上腸間膜神経節、下腸間膜神経節に直接印加されるか、または節後神経で刺激される。副交感神経系は、神経支配を受ける器官に近接した、またはその器官内に配置される神経節を有し、いくつかの実施形態では、電極は、これらの副交感神経節に近接して配置されて標的効果器で所望の模擬効果を実現する。
【０１０６】
末梢パルス強度は、典型的には５〜４０ｍＡの範囲である。１つの三重刺激膀胱実施形態では、連続的なｔｓＤＣＳが脊髄の仙骨領域内のオヌフ核に印加される。ｔｓＤＣＳは、２〜５ｍＡの範囲内の典型的な強度で印加される。
【０１０７】
末梢パルス強度は、典型的には５〜４０ｍＡの範囲である。１つの三重刺激膀胱実施形態では、連続的なｔｓＤＣＳが脊髄の仙骨領域内のオヌフ核に印加される。ｔｓＤＣＳは、２〜５ｍＡの範囲内の典型的な強度で印加される。
【０１０８】
膀胱機能不全の治療において、所望の閾値以下の脊髄ｔＳＤＣＳおよび閾値以下のｐＤＣＳは、効果器が電気刺激に応答するレベルを考慮して確立され、このレベルは、閾値インジケータおよびメリット値としての役割を果たす。一実施形態では、このレベルは２〜５ｍＡの範囲内である。例示的実施形態では、脊髄での３〜４．５ｍＡの刺激と、カテーテル式の活性末梢電極を介する２〜３ｍＡの刺激、または腹側表面電極を介して印加されるときには２．５〜３．５ｍＡの刺激とは、戻り電極が骨の位置に配置されると仮定して所望の閾値以下の末梢刺激を送達する。末梢戻り電極が、例えば膀胱の近くまたは膀胱内への配置によって膀胱と密接に関連して配置される場合、閾値は、それに従って典型的には同じ範囲内で検出および調整される。
【０１０９】
本明細書で述べる実施形態は、上記の刺激を送達する外部デバイス、ウェアラブルデバイス、または埋め込まれたデバイスを用いて排尿筋反射亢進または排尿筋無反射をもたらす神経原性膀胱状態を治療するための基礎となる。本明細書で述べられ、ｔｓＤＣＳベースの手法を使用した膀胱調節のための実践につながる知見は、腎臓、肺、心臓、膵臓、胃腸系、胃、肛門括約筋、および他の自律神経制御される効果器を制御するのに直接適用可能であり、それに従って本明細書に開示される原理の下で実践され得ることを当業者は理解するであろう。ここで、本発明の実施形態の実践における単刺激、二重刺激、および三重刺激の構成および方法を図示してきたことを理解されたい。
【０１１０】
上記の手法のいくつかは、自律神経系の交感神経枝または副交感神経枝のいずれかを調節する一次刺激と、誘発反応を増幅する脊髄刺激とを組み合わせる。いくつかの状況では、標的効果器に影響を及ぼす単一の一定のｔｓＤＣＳ刺激が有用であり、成功している。他の状況では、二重刺激手法は、脊髄レベルでの自律神経出力の増幅が療法効果に十分なものとなる状況において有用である。他の状況では、一次刺激および脊髄刺激は、第３の刺激と組み合わせられ、第３の刺激は、標的の効果器につながる神経のレベルで送達されて、有用な療法効果をもたらす。効果器につながる神経を介する効果器刺激は、電気刺激、磁気刺激、および音響刺激などを含めた選択されたエネルギーモダリティを使用して実現される。いくつかの場合、電気刺激を使用してそのような神経を直接刺激することが望ましい。電気刺激は、平滑筋もしくは骨格筋につながる神経を対象とするか、またはＡＮＳに関連する神経節もしくは神経叢に印加される。これは、交感神経幹もしくは神経節、腹腔神経節、上腸間膜神経節、下腸間膜神経節に直接印加されるか、または節後神経で刺激される。副交感神経系は、神経支配を受ける器官に近接した、またはその器官内に配置される神経節を有し、いくつかの例では、電極は、これらの副交感神経節に近接して配置され得る。
【０１１１】
別の実施形態では、ＴＭＳまたはｔＤＣＳを使用する運動野の刺激は、ｔｓＤＣＳを使用する脊髄刺激、および随意制御下にある横紋筋につながる神経の末梢刺激と組み合わされる。それが膀胱機能不全に関係するため、この手法は、随意制御下にある横紋筋である外尿道括約筋（ＥＵＳ）を強化するために利用することができる。好ましい実施形態では、ＴＭＳは、ＥＵＳに関連する運動野領域に印加され、陰極性ｔｓＤＣＳは、ＥＵＳに対応する脊髄レベルで印加され、末梢刺激は、埋め込まれた電極を使用してＥＵＳにつながる陰部神経に印加される。遠位効果器（例えば、尿括約筋）の神経機能不全が治療対象であるこの実施形態の１つの実践では、ｔｓＤＣＳ脊髄刺激は、脊髄位置での脊髄への治療期間（「セッション」）にわたって印加され、その効果器の神経制御に関連する神経経路に影響を及ぼし、末梢刺激および皮質刺激は、その効果器に関連する位置に印加されて、その標的効果器への神経連絡を改良する。別の実施形態では、この手法は、外肛門括約筋に適用される。
【０１１２】
本発明の例示的な三重刺激実施形態では、パルス刺激および皮質刺激が、対象の脊髄位置（神経脊髄接合部）での（すなわち、膀胱などの対象の標的末梢器官の皮質制御に関連する神経脊髄接合部での）ｔｓＤＣＳの存在下で印加される。皮質、脊髄、および末梢刺激部位は、共通の神経経路によって接続される。神経経路に印加されるとき、末梢刺激装置デバイス（例えば、デバイス１４）からの印加された末梢刺激パルスは、皮質刺激装置１２または１２Ａからの印加された皮質刺激パルスと同期され、それにより、任意の１サイクルでタイミング的に末梢パルスが皮質パルスに先行する。典型的な刺激サイクルでは、対象の末梢位置、例えば膀胱括約筋制御に関連する神経に印加される少なくとも１つの末梢パルス、好ましくは２つの末梢パルスが後続の皮質パルスに先行し、そのような皮質電気または磁気刺激パルスが、対象の皮質位置、例えば標的器官の制御（例えば、膀胱括約筋の制御）に関連する皮質部位に印加される。誘発された末梢および皮質パルスの潜時が最大誘発反応（ＭＥＰ）を与えるように同期され、ここで、潜時は典型的には２０〜４５ｍｓの範囲であり、したがって、当業者には理解されるように、印加されるパルスのタイミングは、これらの潜時に鑑みて調整されて、対象の神経経路での皮質およびパルス神経信号を誘発し、それらの信号は、脊髄接合部に流れ、印加されたｔｓＤＣＳ刺激の存在下において脊髄接合部で重畳して、所望の三重刺激を実現する。末梢パルス強度は、典型的には５〜４０ｍＡの範囲である。１つの三重刺激膀胱実施形態では、ｔｓＤＣＳが脊髄の仙骨領域内のオヌフ核に印加される。ｔｓＤＣＳは、２〜５ｍＡの範囲内の典型的な強度で印加される。
【０１１３】
本発明の実施形態の実践では、脊髄刺激位置と末梢刺激位置との両方について、２つの同時の皮膚表面ＤＣ刺激を用いた二重刺激に関する最大電流出力が５ｍＡまたは約５ｍＡに制限されることが理解されるであろう。一実施形態では、例示的なスポンジゴム電極は９ｃｍ２の皮膚接触面積を有し、０．５６ｍＡ／ｃｍ２の最大電流密度をもたらす。当業者には理解されるように、これは、以下の文献で引用されている１４．２９ｍＡ／ｃｍ２の電流密度に関する安全上の上限を十分に下回る：Nitsche MA, Liebetanz D, Lang N, Tergau F, Paulus W., in Safety Criteria For Transcranial Direct Current Stimulation (TDCS) In Humans. Clin Neurophysiol 2003; 114(11):2220e2。
【０１１４】
ＴＭＳにおけるような皮質刺激（直接的な電気的直流電流刺激または磁気的刺激）を利用する本発明の刺激ルーチンは、現在付与されている米国特許第９，０１１，３１０号の継続出願である２０１５年３月２３日出願の「Method and System for Treatment of Neuromotor Dysfunction」という名称の本願と同時係属中の米国特許出願第１４／６６５，２２０号の三重刺激の教示に従うことを理解されたい。上記の特許文献は全て発明者が共通であり、共通の所有者に譲渡されており、全てあらゆる目的で参照により本明細書に援用される。
【０１１５】
二重刺激を利用する本発明の刺激の教示は、現在付与されている米国特許第９，２８３，３９１号の継続出願である２０１６年２月１８日出願の「Trans-Spinal Direct Current Modulation Systems」という名称の本願と同時係属中の米国特許出願第１５／０４６，７９７号の教示の適応であることが理解されるであろう。上記の特許文献は全て発明者が共通であり、共通の所有者に譲渡されており、全てあらゆる目的で参照により本明細書に援用される。本発明のさらなる代替の例示的実施形態では、他のパルス末梢用途に関する技術分野で知られているように、パルス注入刺激が提供される。そのような刺激は、１４Ｈｚ、０．３％のデューティサイクルで２４０マイクロ秒までのパルスに関して最大１０．５Ｖの出力に設定することができ、設定された電圧振幅を提供し、設定された振幅を維持するように電流を調整し、パルス電流は最大で１０ｍＡである。当業者には理解されるように、電圧設定は、患者が許容できる程度に応じて設定される。電流は、電極抵抗、（おそらく感知可能である）電極組織界面、および組織自体のインピーダンス（例示的には約１ｋΩ）に依存する。
【０１１６】
本発明のさらなる実施形態では、脊髄を横切る下行性自律信号を調節するウェアラブルｔｓＤＣＳ制御装置が組み込まれる。いくつかの実施形態では、これは、標的の効果器への神経を直接刺激する埋め込まれた電極と組み合わされる。この刺激は、興奮性または抑制性のいずれかとして選択され、さらなる実施形態では、刺激周波数ならびにパルス振幅および持続時間に依存する。埋め込まれた電極は、ウェアラブルｔｓＤＣＳ制御装置と無線通信する。
【０１１７】
いくつかの用途では、この手法で十分である。他の用途では、ｔｓＤＣＳによる脊髄レベル調節前に中枢自律神経出力を直接調節することが有益である。本発明の実践では、当業者には理解されるように、交感神経出力を増加もしくは減少させるか、または副交感神経出力を増加もしくは減少させる。さらに、特定の実施形態では、自律神経に関連する機能および障害の制御および治療のための自律神経出力の非侵襲性および非薬理学的調節を提供する。
【０１１８】
コンピュータ
本開示は、本明細書で開示される主題と共に使用され得る機能を実行するように構成されたデバイス（本明細書では以後、コンピューティングデバイスと呼ぶ）の例示的な記載を含む。コンピューティングデバイスの様々な構成要素の説明は、構成要素を相互接続する任意の特定のアーキテクチャまたは様式を表すことを意図するものではない。より少数またはより多数の構成要素を有する他のシステムが、開示される主題と共に使用されることもある。通信デバイスは、コンピューティングデバイスの一形態を構成することがあり、少なくともコンピューティングデバイスを含むことがある。コンピューティングデバイスは、コンピューティングデバイスのそのような構成要素を、例えば、プロセッサもしくはマイクロプロセッサ、または他の形態の部分的もしくは完全にプログラム可能なもしくは予めプログラムされたデバイス（例えば、ハードワイヤド）、および／または特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）カスタマイズ論理回路、例えば制御装置もしくはマイクロコントローラ、デジタル信号処理装置、または任意の他の形態のデバイスであって、命令をフェッチし、予めロード／予めプログラミングされた命令を操作し、および／またはハードワイヤドもしくはカスタマイズされた回路内で見出される命令に従って本開示で述べられるプロセスおよび機能のステップおよび全体を一体となって行う論理操作を実施することができるデバイスなどのデータ処理デバイスに相互接続することができる相互接続要素（例えば、バスおよびシステムコア論理）を含むことがある。
【０１１９】
本明細書では、説明を単純化するために、ソフトウェアプログラムコードによって実施されるか、またはソフトウェアプログラムコードによって引き起こされるものとして様々な機能、機能性、および／または動作を述べることがある。しかし、そのような表現が、例えばマイクロプロセッサなどのプロセッサ、マイクロコントローラ、または論理回路などを含めた上述したようなコンピューティングデバイスによるプログラムコード／命令の実行から機能が得られることを意味していることを当業者は理解するであろう。代替としてまたは組み合わせて、ソフトウェア命令を伴うことも伴わないこともある専用回路を使用して、例えば特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）またはフィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）（プログラマブル、一部プログラマブル、またはハードワイヤドであり得る）を使用して機能および動作を実装することができる。特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）論理は、ベースゲートアレイＡＳＩＣアーキテクチャのメタライゼーション相互接続によってカスタマイズされた論理を実装するか、または製造業者の機能ブロックライブラリに含まれる標準セル機能ブロック間のメタライゼーション相互接続を選択して提供するゲートアレイまたは標準のセルなどであり得る。したがって、実施形態は、プログラムソフトウェアコード／命令を有さないハードワイヤド回路を使用して、またはプログラムされたソフトウェアコード／命令を使用する回路と組み合わせて実装することができる。
【０１２０】
したがって、この技法は、ハードウェア回路とソフトウェアとの任意の特定の組合せにも、コンピューティングデバイス内のデータプロセッサによって実行される命令に関する任意の特定の有形の提供源にも限定されない。いくつかの実施形態は、完全に機能するコンピュータおよびコンピュータシステムで実装することができるが、様々な実施形態は、例えば様々な形態を含むコンピューティングデバイスとして分散することができ、機能および動作の実施、および／または機能、機能性、および／または動作の実施の分散を実際に行うために使用される特定のタイプの機械もしくは有形のコンピュータ可読媒体によらずに適用することができる。
【０１２１】
相互接続部は、メモリを含む論理回路を定義するためにデータ処理デバイスを接続することがある。相互接続部は、データ処理デバイスの内部にあってよく、例えば、マイクロプロセッサをオンボードのキャッシュメモリ、もしくはメインメモリなどの（マイクロプロセッサに対して）外部メモリ、またはディスクドライブ、もしくはコンピューティングデバイスの外部、例えば遠隔メモリ、ディスクファーム、または他のマスストレージデバイスなどに結合する。市販されているマイクロプロセッサ（それらの１つまたは複数は、コンピューティングデバイスまたはコンピューティングデバイスの一部であり得る）は、例として、Hewlett-Packard CompanyのPA-RISCシリーズマイクロプロセッサ、Intel Corporationの80x86もしくはPentiumシリーズマイクロプロセッサ、IBMのPowerPCマイクロプロセッサ、Sun Microsystems,IncのSparcマイクロプロセッサ、またはMotorola Corporationの68xxxシリーズマイクロプロセッサを含む。
【０１２２】
相互接続部は、マイクロプロセッサおよびメモリなどを相互接続することに加えて、そのような要素をディスプレイ制御装置およびディスプレイデバイス、および／または入力／出力（Ｉ／Ｏ）デバイスなどの他の周辺デバイスに、例えば入力／出力制御装置を介して相互接続することもある。典型的なＩ／Ｏデバイスは、マウス、キーボード、モデム、ネットワークインターフェース、プリンタ、スキャナ、ビデオカメラ、および当技術分野でよく知られている他のデバイスを含むことができる。相互接続部は、様々なブリッジ、制御装置、および／またはアダプタを介して互いに接続された１つまたは複数のバスを含むこともある。一実施形態では、Ｉ／Ｏ制御装置は、ＵＳＢ（ユニバーサルシリアルバス）周辺機器を制御するためのＵＳＢアダプタ、および／またはＩＥＥＥ−１３９４周辺機器を制御するためのＩＥＥＥ−１３９４バスアダプタを含む。
【０１２３】
メモリは、任意の有形のコンピュータ可読媒体を含むことがある。そのようなコンピュータ可読媒体は、限定しないが、揮発性および不揮発性メモリデバイスなどの記録可能および非記録可能タイプの媒体、例えば、典型的にはメモリ内のデータをリフレッシュまたは維持するために連続的に電力を必要とするダイナミックＲＡＭ（ＤＲＡＭ）として実装される揮発性ＲＡＭ（ランダムアクセスメモリ）、および不揮発性ＲＡＭ（読み出し専用メモリ）、ならびに他のタイプの不揮発性メモリ、例えばハードドライブ、フラッシュメモリ、着脱可能なメモリスティックなどを含むことがある。不揮発性メモリは、典型的には、磁気ハードドライブ、磁気光ドライブ、もしくは光ドライブ（例えば、ＤＶＤ  ＲＡＭ、ＣＤ  ＲＡＭ、ＤＶＤ、もしくはＣＤ）、またはシステムから電力が除去された後でさえデータを維持する他のタイプのメモリシステムを含むことがある。
【０１２４】
本教示を説明および定義する目的で、「実質的に」という用語は、本明細書では、任意の定量的な比較、値、測定、または他の表現に起因することがある固有の不確かさの度合いを表すために利用されることに留意されたい。また、「実質的に」という用語は、本明細書では、対象の主題の基本的な機能を変えることなく、定量的表現が記載の基準から変動し得る度合いを表すためにも利用される。
【０１２５】
これらの教示を特定の実施形態に関して述べてきたが、前述の説明に鑑みて、多くの代替形態、変更形態および変形形態が当業者に明らかになることが明白である。したがって、これらの教示は、本教示ならびに添付の特許請求の範囲および趣旨に含まれるそのような代替形態、変更形態および変形形態の全てを包含するものとして意図されている。前述の説明は、本発明の例示的な実証である。ここで、本発明の実施形態によるｔｓＤＣＳ刺激は、脊髄ニューロンを調節するために直流電流刺激を使用して非侵襲性または侵襲性で実践することができることが明らかであろう。これらの教示を特定の実施形態に関して述べてきたが、前述の説明に鑑みて、多くの代替形態、変更形態および変形形態が当業者に明らかになることが明白である。したがって、これらの教示は、本教示ならびに添付の特許請求の範囲および趣旨に含まれるそのような代替形態、変更形態および変形形態の全てを包含するものとして意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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