(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)：
【化１】
0006685307.tif 000314
（式中、
-  Yは、-CH2、-C(O)、-C(CH3)2、又はスピロシクロプロピルから選択され；
-  R1は、以下の基(1-1)から(1-12)：
【化２】
0006685307.tif 000315
から選択され；
-  R2、R3、R6は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、F、又は-CH3から選択され；
-  R4は、水素原子、アルキル、アルケン、アルキン、シクロアルキル、シクロアルケン、アラルキル、ヘテロアラルキル、又は以下の基(4-1)から(4-55)：
【化３Ａ】
0006685307.tif 000316
【化３Ｂ】
0006685307.tif 000317
【化３Ｃ】
0006685307.tif 000318
から選択され；
-  R5は、ハロゲン、アルキル、R13、R14、及び／又はR15で任意選択により置換されていてもよいシクロアルキル、アルケン、シクロアルケン、アルキン、エーテル、又は以下の基(5-1)から(5-5)：
【化４】
0006685307.tif 000319
から選択され、ここでHetは、芳香族環の6個の原子の中の1個から3個は窒素原子であることを表し、これらの窒素原子は、互いに独立して、酸素原子で置換されてN-オキシド基を形成してもよく；
-  R7は、以下の基(7-1)から(7-28)：
【化５】
0006685307.tif 000320
から選択され、ここでn = 0又は1であり；
-  R8、R9は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、F、又は-CH3から選択され；
-  R10は、水素原子、-OR11、-SR11、-NR11R12、-S(O)R11、-SO2R11、-OC(O)R11、-CO2R11、ハロゲン、-NO2、-CN、-C(O)NR11R12、-CF3、又は-OCF3から選択され；
-  R11、R12は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、C1〜C6アルキル、CF3、又はエーテルから選択され；
-  R13、R14、R15は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、-OR16、-NR16R17、ハロゲン、-OCF3、-CF3、-CN、-CO2R16、-CONR16R17、-NO2、-OCH2OR16、-SR16、-S(O)R16、-SO2R16、又はエーテルから選択され；
-  A、B、Dは、同一であっても異なっていてもよく、C原子、N原子、O原子、又はS原子から選択され；
-  R16及びR17は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、C1〜C6アルキル、又は-C(O)R18から選択され；
-  Zは、-CH2、O、又は-NR18から選択され；
-  R18は、水素原子、C1〜C3アルキルから選択される）
の化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩及びそれらのエナンチオマーから選択される複素環式化合物。
【請求項２】
-  Yが、-CH2又は-C(O)から選択され；
-  R1が、以下の基：
【化６】
0006685307.tif 000321
から選択され；
-  R2、R3、R6が、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、F、又は-CH3から選択され；
-  R4が、C1〜C4アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又は以下の基：
【化７Ａ】
0006685307.tif 000322
【化７Ｂ】
0006685307.tif 000323
から選択され；
-  R5が、Br、-CH3、シクロヘキセン、又は以下の基：
【化８】
0006685307.tif 000324
から選択され、ここでHetは、芳香族環の6個の原子の中の1個から2個は窒素原子であることを表し、これらの窒素原子は、互いに独立して、酸素原子で置換されてN-オキシド基を形成してもよく；
-  R7が、以下の基：
【化９】
0006685307.tif 000325
から選択され、ここでn = 1であり;
-  R8、R9が、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、F又は-CH3から選択され；
-  R10が、水素原子、-OR11、-SR11、-S(O)R11、-SO2R11、-CO2H、又はBr若しくはFから選択されるハロゲンから選択され；
-  R11、R12が、同一であっても異なっていてもよく、水素原子又はC1〜C3アルキルから選択され；
-  R13、R14、R15が、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、-CH3、-OR16、ハロゲン、-OCF3、-CN、-CO2R16、-SR16、-S(O)R16、又は-SO2R16から選択され；
-  A、B、Dが、同一であっても異なっていてもよく、C原子、N原子、又はS原子から選択され；
-  R16が、水素原子又はアルキルから選択され；
-  Zが、-CH2又はOから選択される、
請求項１に記載の一般式(I)の化合物。
【請求項３】
-  Yが、-CH2又は-C(O)から選択され；
-  R1が、以下の基：
【化１０】
0006685307.tif 000326
から選択され；
-  R2、R3、R6が、水素原子であり；
-  R4が、C1〜C4アルキル、式
【化１１】
0006685307.tif 000327
のヘテロアラルキル、又は以下の基：
【化１２】
0006685307.tif 000328
から選択され；
-  R5が、
【化１３】
0006685307.tif 000329
であり；
-  R7が、以下の基：
【化１４】
0006685307.tif 000330
から選択され；
-  R8、R9が、水素原子であり；
-  R10が、水素原子、-OR11、-SR11、-S(O)R11、-SO2R11、-CO2H、又はBr若しくはFから選択されるハロゲンから選択され；
-  R11、R12が、同一であっても異なっていてもよく、水素原子又はC1〜C2アルキルから選択され；
-  R13、R14、R15が、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、-CH3、-OR16、ハロゲン、又は-OCF3から選択され；
-  R16が、水素原子又はアルキルから選択される、
請求項１又は２に記載の一般式(I)の化合物。
【請求項４】
-  Yが、-C(O)であり；
-  R1が、以下の基：
【化１５】
0006685307.tif 000331
から選択され；
-  R2、R3、R6が、水素原子であり；
-  R4が、以下の基：
【化１６】
0006685307.tif 000332
から選択され；
-  R5が、
【化１７】
0006685307.tif 000333
であり；
-  R7が、
【化１８】
0006685307.tif 000334
であり；
-  R8、R9が、水素原子であり；
-  R10が、水素原子、-OR11、-SR11又はBrから選択され；
-  R11、R12が、同一であっても異なっていてもよく、水素原子又はC1〜C2アルキルから選択され；
-  R13、R14、R15が、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、-OR16、又はF及びClから選択されるハロゲンから選択され；
-  R16が、C1〜C3アルキルである、
請求項１から３のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物。
【請求項５】
-  Yが、-C(O)であり；
-  R1が、
【化１９】
0006685307.tif 000335
であり；
-  R2、R3、R6が、水素原子であり；
-  R4が、
【化２０】
0006685307.tif 000336
であり；
-  R5が、
【化２１】
0006685307.tif 000337
であり；
-  R7が、
【化２２】
0006685307.tif 000338
であり；
-  R8、R9が、水素原子であり；
-  R10が、-OR11であり；
-  R11、R12が、同一であっても異なっていてもよく、-CH3又は-CH2CH3から選択され；
-  R13、R14、R15が、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、-OR16、又はF及びClから選択されるハロゲンから選択され；
-  R16が、C1〜C3アルキルである、
請求項１から４のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物。
【請求項６】
医薬品として使用される、請求項１から５のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物。
【請求項７】
神経原性成分を伴う炎症性疾患の予防及び／又は治療における使用のための、請求項６に記載の一般式(I)の化合物。
【請求項８】
I型（紅斑性）酒さ及びII型（丘疹膿疱性）酒さ、アトピー性皮膚炎、手の慢性湿疹、様々な形態における乾癬（尋常性乾癬、頭皮の乾癬、乾癬性関節炎、膿疱性乾癬、滴状乾癬）、顔面紅斑、病理紅斑、じん麻疹（急性じん麻疹、老年性そう痒、結節性痒疹）並びにざ瘡から選択される、神経原性成分を伴う皮膚の炎症性疾患の予防及び/又は治療における使用のための、請求項７に記載の一般式(I)の化合物。
【請求項９】
I型（紅斑性）酒さ、アトピー性皮膚炎、尋常性乾癬及び頭皮の乾癬、並びに老年性そう痒型及び結節性痒疹型のじん麻疹の予防及び/又は治療における使用のための、請求項８に記載の一般式(I)の化合物。
【請求項１０】
I型（紅斑性）酒さの予防及び/又は治療における使用のための、請求項９に記載の一般式(I)の化合物。
【請求項１１】
片頭痛の治療における使用のための、請求項７に記載の一般式(I)の化合物。
【請求項１２】
請求項１から５のいずれか一項に定義されている通りの一般式(I)の少なくとも1種の化合物、及び薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項１３】
局所経路により投与するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１から５のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物の化粧品としての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式(I):
【化１】
0006685307.tif 000002
の新規な複素環式化合物に関する。
【０００２】
本発明は、とりわけ、神経原性成分を伴う炎症性疾患の予防及び/若しくは治療における医薬品として、又は化粧品としてのそれらの使用にも関する。本発明の化合物は、CGRP-R受容体のアンタゴニストとして作用する。
【背景技術】
【０００３】
カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)は、C末端アミド基と、N末端Cys-Cysジスルフィド架橋で形成された環構造とを含む37個のアミノ酸のニューロペプチドである(Poynerら、「The mammalian calcitonin gene-related peptides, adrenomedullin, amylin, and calcitonin receptors」、2002)。CGRPは、中枢及び末梢神経系において広く発現され、いくつかの生物学的機能に関与する(Edvinssonら、「CGRP antagonism and migraine」、2010)。CGRPが神経調節物質として重要な役割を果たすというますます多くの証拠があるが(Hoら、「CGRP and its receptors provide new insights into migraine pathophysiology」、2010)、CGRPは殊に、強力な血管拡張物質として知られている(Brainら、「Calcitonin gene-related peptide is a potent vasodilator」、1985)。
【０００４】
CGRPは、主に、クラスBのGタンパク質共役受容体(GPCR)(カルシトニン受容体(CLR又はカルシトニン様受容体))と、受容体の活性を修飾する膜貫通タンパク質(RAMP1又は受容体活性修飾タンパク質1)との会合によって形成されたヘテロ二量体である受容体(CGRP-R)を介してシグナル伝達する(McLatchieら、「RAMPs regulate the transport and ligand specificity of the calcitonin receptor-like receptor」、1998)。
【０００５】
CGRPの役割及びCGRP受容体の活性は、多数の研究の対象であった。
【０００６】
参考として、我々は、更に特に、片頭痛発作が三叉神経節の髄膜侵害受容器によるCGRPの放出と関係し、したがってCGRPは片頭痛において積極的役割を果たし得ることを示唆した研究を記述することができる(Edvinssonら、「Functional role of perivascular peptides in the control of cerebral circulation」、1985; Goadsbyら、「Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans during migraine headache」、1990; Lassenら、「CGRP may play a causative role in migraine」、2002)。
【０００７】
CGRPを片頭痛に結び付ける証拠が増えたことにより、このニューロペプチドの効果を遮断できる薬剤の開発への関心が高まっている。片頭痛を治療するための、直接CGRP受容体アンタゴニスト(「ゲパント」)であり、血管収縮を起こさない小分子の開発にとりわけ労力が費やされている。
【０００８】
これらの分子(オルセゲパント、テルカゲパント及びMK-3207)は、経口経路による使用について文献に記載されており、したがって、肝臓レベルで代謝安定性を呈している。
【０００９】
しかしながら、それらの開発は肝毒性の問題に直面している。
【００１０】
更に、片頭痛におけるCGRPの役割に加えて、顔面を神経支配する三叉神経によるCGRPの放出は、とりわけ1型酒さにおける永続的な紅斑の原因である神経原性炎症に関与し得る。この仮説は、血管作動性の現象を伴う神経原性成分、三叉神経系の活性化、及び神経炎症性ペプチド(CGRP、物質P等)の放出を含む、酒さと片頭痛との間の共通の特徴によって支持される。CGRPは、主に、皮下血管の平滑筋細胞及び内皮細胞に作用することによって、その血管拡張作用を発揮すると考えられる。
【００１１】
酒さは、血管弛緩と関係がある一般的な慢性及び進行性炎症性皮膚病である。酒さは、主に顔面の中心領域に影響を及ぼし、顔面の発赤又はほてり、顔面紅斑、丘疹、膿疱、毛細血管拡張症、及び時として眼酒さと呼ばれる眼病変を特徴とする。
【００１２】
更に、これらの一次性の特徴は、赤みの出現及びそう痒又はそう痒症型の主観的な感覚、灼熱感又は熱感、ピリピリ感、蟻走感、不快感、うずき等を特徴とする、二次性の神経原性成分、即ち、顔面及び頸部の皮膚の皮膚過敏症を伴う。
【００１３】
したがって、酒さは、従来、抗脂漏薬及び抗感染剤、例えば過酸化ベンゾイル、レチノイン酸、メトロニダゾール又はサイクリン等の活性物質で経口的に又は局所的に治療されている。
【００１４】
しかしながら、これらの治療は、感染症及び過脂漏症に作用するが、酒さに伴う症状の全ての有効な治療及び/又は予防、特にこの障害の神経原性成分、とりわけ皮膚の過敏症及び赤みの治療を提供するわけではない。
【００１５】
したがって、更に特に、神経原性の皮膚の赤み、とりわけ酒さ及び/又は病理紅斑(erythema pudicitiae)を治療するためのCGRPアンタゴニストの使用を開示している特許EP 0734729が知られている。
【００１６】
しかしながら、記載されている唯一のアンタゴニストは、抗CGRPペプチドであるCGRP8-37である。それは、カプサイシンによって誘発される血管拡張を減少させ、及び/又は感受性神経線維によってCGRP放出の阻害を引き起こし、及び/又はCGRPによって誘発される精管の平滑筋の収縮の阻害を引き起こすはずである。
【００１７】
前述のことを踏まえれば、長期間使用可能であり、副作用が可能な限り制限される、酒さ等の神経原性成分を伴う炎症性疾患の治療において有効である活性物質が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】WO2011/005731
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Poynerら、「The mammalian calcitonin gene-related peptides, adrenomedullin, amylin, and calcitonin receptors」、2002
【非特許文献２】Edvinssonら、「CGRP antagonism and migraine」、2010
【非特許文献３】Hoら、「CGRP and its receptors provide new insights into migraine pathophysiology」、2010
【非特許文献４】Brainら、「Calcitonin gene-related peptide is a potent vasodilator」、1985
【非特許文献５】McLatchieら、「RAMPs regulate the transport and ligand specificity of the calcitonin receptor-like receptor」、1998
【非特許文献６】Edvinssonら、「Functional role of perivascular peptides in the control of cerebral circulation」、1985
【非特許文献７】Goadsbyら、「Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans during migraine headache」、1990
【非特許文献８】Lassenら、「CGRP may play a causative role in migraine」、2002
【非特許文献９】Bergeら(J. Pharm. Sci. 1977、66(1)、1〜19)
【非特許文献１０】「Mechanistic analysis of the function of agonists and allosteric modulators: reconciling two-state and operational models」David Roche、British Journal of Pharmacology (2013) 169 1189〜1202
【非特許文献１１】「Quantitation in receptor pharmacology」Terry P. Kenakin、Receptors and Channels (2001) 7 371〜385
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明が解決しようとする1つの課題は、神経原性炎症を標的にするためにCGRP受容体の非ペプチドアンタゴニストを使用して、患者にとって副作用、特に肝毒性のリスクを制限しながら、この炎症を低減又は完全に除去して、治療停止後に持続する効果をもたらすための治療を提案することである。
【００２１】
したがって、本出願人は、生物学的活性に関して非常に良好な潜在性を有する、ヒト受容体に選択的なCGRP受容体アンタゴニストである新規な複素環式化合物を同定した。予想外にも、これらの新規な化合物は、肝臓レベルで代謝不安定性を呈し、従来技術から知られている多くのCGRPアンタゴニスト、例えばオルセゲパント、テルカゲパント及びMK-3207で直面した肝毒性のリスクを制限するはずである。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明は、一般式(I):
【化２】
0006685307.tif 000003
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びYは、下記の詳細な記載に定義されている通りである)
の化合物から選択される複素環式化合物、並びに一般式(I)の化合物の薬学的に許容される塩及び一般式(I)の化合物のエナンチオマーに関する。
【００２３】
本発明は、一般式(I)の少なくとも1種の化合物及び好ましくは局所経路による投与に適した薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物にも関する。
【００２４】
本発明は、一般式(I)の化合物の化粧品としての使用にも関する。
【００２５】
本発明は、医薬品として使用される一般式(I)の化合物にも関する。
【００２６】
本発明は特に、神経原性成分を伴う炎症性疾患の予防及び/又は治療における使用のための一般式(I)の化合物に関する。
【００２７】
本発明は更に、神経原性成分を伴う炎症性疾患を予防及び/又は治療することが意図される医薬品を調製するための一般式(I)の化合物の使用に関する。
【００２８】
本発明は更に、一般式(I)の少なくとも1種の化合物の投与を含む、神経原性成分を伴う炎症性疾患を予防及び/又は治療するための方法に関する。
【００２９】
本発明及びそれが提供する利点は、本明細書及び添付の図を参照して書かれた以下の非限定的な実施形態を読むことで、より良好に理解される。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】反応スキーム番号1に従って本発明による化合物の、従来の条件における合成の一般経路を示す図である;
【図２】反応スキーム番号2に従って本発明による化合物の、従来の条件における合成の一般経路を示す図であり、ここでP'は、ベンジル、4-メトキシベンジル、ベンズヒドリル、-COOtBu又は他の型の保護基を示す;
【図３】反応スキーム番号3に従って本発明による化合物の、従来の条件における合成の一般経路を示す図であり、ここでP'は、ベンジル、4-メトキシベンジル、ベンズヒドリル、-COOtBu又は他の型の保護基を示す;
【図４】反応スキーム番号4に従って本発明による化合物の、従来の条件における合成の一般経路を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本明細書の全体にわたって、別段に特定されていない限り、濃度の範囲が与えられている場合、それらには前記範囲の上限及び下限が含まれることが理解されるべきである。
【００３２】
本発明による化合物は、一般式(I):
【００３３】
【化３】
0006685307.tif 000004
【００３４】
(式中、
-  Yは、-CH2、-C(O)、-C(CH3)2又はスピロシクロプロピルから選択され;
-  R1は、以下の基(1-1)から(1-12):
【００３５】
【化４】
0006685307.tif 000005
【００３６】
から選択され;
-  R2、R3、R6は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、F又は-CH3から選択され;
-  R4は、水素原子、アルキル、アルケン、アルキン、シクロアルキル、シクロアルケン、アラルキル、ヘテロアラルキル、又は以下の基(4-1)から(4-55):
【００３７】
【化５Ａ】
0006685307.tif 000006
【００３８】
【化５Ｂ】
0006685307.tif 000007
【００３９】
【化５Ｃ】
0006685307.tif 000008
【００４０】
から選択され;
-  R5は、ハロゲン、アルキル、R13、R14及び/又はR15で任意選択により置換されているシクロアルキル、アルケン、シクロアルケン、アルキン、エーテル、又は以下の基(5-1)から(5-5):
【００４１】
【化６】
0006685307.tif 000009
【００４２】
から選択され、ここでHetは、芳香族環の6個の原子の中の1個から3個は窒素原子であることを表し、これらの窒素原子は、互いに独立して、酸素原子で置換されていてN-オキシド基を形成してもよく;
-  R7は、以下の基(7-1)から(7-28):
【００４３】
【化７】
0006685307.tif 000010
【００４４】
から選択され、ここでn=0又は1であり;
-  R8、R9は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、F又は-CH3から選択され;
-  R10は、水素原子、-OR11、-SR11、-NR11R12、-S(O)R11、-SO2R11、-OC(O)R11、-CO2R11、ハロゲン、-NO2、-CN、-C(O)NR11R12、-CF3又は-OCF3から選択され;
-  R11、R12は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、C1〜C6アルキル、CF3又はエーテルから選択され;
-  R13、R14、R15は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、-OR16、-NR16R17、ハロゲン、-OCF3、-CF3、-CN、-CO2R16、-CONR16R17、-NO2、-OCH2OR16、-SR16、-S(O)R16、-SO2R16又はエーテルから選択され;
-  A、B、Dは、同一であっても異なっていてもよく、C原子、N原子、O原子又はS原子から選択され;
-  R16及びR17は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、C1〜C6アルキル又は-C(O)R18から選択され;
-  Zは、-CH2、O又は-NR18から選択され;
-  R18は、水素原子、C1〜C3アルキルから選択される)
の化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、及びそれらのエナンチオマーから選択されるCGRP受容体アンタゴニストである新規な複素環式化合物である。
【００４５】
「薬学的に許容される塩」は、所望の生物学的活性を有する対象とする化合物の塩を示す。薬学的に許容される塩は、特定されている化合物に存在する酸基又は塩基性基の塩を含む。薬学的に許容される酸付加塩は、以下に限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びパモン酸(即ち1,1'-メチレン-ビス(2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸))塩を含む。適当な塩基性塩は、以下に限定されないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛及びジエタノールアミンの塩を含む。薬学的に許容される塩のリストは、とりわけ、Bergeら(J. Pharm. Sci. 1977、66(1)、1〜19)による概説に公開されている。
【００４６】
エナンチオマーという用語は、本発明による一般式(I)の化合物のR又はS立体配置を示す。
【００４７】
別段に明記されていない限り、下記に与えられている定義は、一般式(I)の化合物の構造を定義するために使用される基の全てに、既定により当てはまる。
【００４８】
置換基の特徴が、下記に与えられている定義に示されているものと異なる場合、この差異は明白に示されている。
【００４９】
例として、3個から7個の炭素原子のみを含むアルキルは、C3〜C7アルキルによって定義され;3個から7個の炭素原子のみを含み、直鎖状のみであるアルケンは、直鎖状C3〜C7アルケンによって定義され、全ての他の特徴は、更に、下記に与えられている各基について既定により定義されているものと同じである。
【００５０】
本発明によると:
アルキルは、特に、1個又は複数のフッ素原子で任意選択により置換されている、1個から8個の炭素原子を含む飽和の直鎖状又は分岐の炭化水素鎖を示す。
【００５１】
アルケンは、特に、1個又は複数のフッ素原子で任意選択により置換されている、2個から8個の炭素原子を含むとともに1個又は2個の二重結合を含む不飽和の直鎖状又は分岐の炭化水素鎖を示す。
【００５２】
アルキンは、特に、1個又は複数のフッ素原子で任意選択により置換されている、2個から8個の炭素原子を含むとともに1個又は2個の三重結合を含む不飽和の直鎖状又は分岐の炭化水素鎖を示す。
【００５３】
シクロアルキルは、特に、1個又は複数のフッ素原子で任意選択により置換されている、3個から7個の炭素原子を含む飽和の環式炭化水素鎖を示す。
【００５４】
シクロアルケンは、特に、1個又は複数のフッ素原子で任意選択により置換されている、4個から7個の炭素原子を含むとともに1個又は2個の二重結合を含む不飽和の環式炭化水素鎖を示す。
【００５５】
アリールは、特に、炭化水素含有芳香族環又は2つの融合炭化水素含有芳香族環を示す。好ましいアリール基は、アルキル、アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、硫化物、ペンタフルオロスルフィド、スルホキシド、スルホン、カルボン酸、エステル及びニトロから選択される原子の1個又は複数の基で任意選択により置換されているフェニル基及びナフチル基から選択される。
【００５６】
アラルキルは、特に、アリールで置換されているアルキルを示す。
【００５７】
ヘテロアリールは、特に、例えばアルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、硫化物、ペンタフルオロスルフィド、スルホキシド、スルホン、カルボン酸、エステル及びニトロから選択される原子の1つ又は複数の基で任意選択により置換されている、O、S及びNから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む芳香族複素環式基、即ち環式又は多環式の芳香族炭化水素鎖を示す。
【００５８】
ヘテロアラルキルは、特に、ヘテロアリールで置換されているアルキルを示す。
【００５９】
複素環は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、硫化物、ペンタフルオロスルフィド、スルホキシド、スルホン、カルボン酸、エステル及びニトロから選択される1つ又は複数の基で任意選択により置換されている、O、S及びNから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む環式又は二環式の飽和又は不飽和の炭化水素鎖を示す。
【００６０】
ハロゲンは、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子を示す。
【００６１】
アルコキシは、アルキル基で置換されている酸素原子を示す。
【００６２】
エーテルは、特に、1個から8個の炭素原子を含むとともに1個から3個の炭素原子が1個から3個の酸素原子によってそれぞれ置き換えられており、2個の酸素原子が、少なくとも1個の炭素原子によって常に分離されており、前記鎖が、1個又は複数のフッ素原子で任意選択により置換されている飽和の直鎖状又は分岐の炭化水素鎖を示す。
【００６３】
本発明による化合物は、好ましくは、
-  Yが、-CH2又は-C(O)から選択され;
-  R1が、以下の基:
【００６４】
【化８】
0006685307.tif 000011
【００６５】
から選択され;
-  R2、R3、R6が、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、F又は-CH3から選択され;
-  R4が、C1〜C4アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又は以下の基:
【００６６】
【化９Ａ】
0006685307.tif 000012
【００６７】
【化９Ｂ】
0006685307.tif 000013
【００６８】
から選択され;
-  R5が、Br、-CH3、aシクロヘキセン又は以下の基:
【００６９】
【化１０】
0006685307.tif 000014
【００７０】
から選択され、ここでHetは、芳香族環の6個の原子の中の1個から2個はN原子であることを表し、これらの窒素原子は、互いに独立して、酸素原子で置換されていてN-オキシド基を形成してもよく;
-  R7が、以下の基:
【００７１】
【化１１】
0006685307.tif 000015
【００７２】
から選択され、ここでn=1であり;
-  R8、R9が、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、F又は-CH3から選択され;
-  R10が、水素原子、-OR11、-SR11、-S(O)R11、-SO2R11、-CO2H、又はBr若しくはFから選択されるハロゲンから選択され;
-  R11、R12が、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、C1〜C3アルキル又はCF3から選択され;
-  R13、R14、R15が、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、-CH3、-OR16、ハロゲン、-OCF3、-CN、-CO2R16、-SR16、-S(O)R16、又は-SO2R16から選択され;
-  A、B、Dが、同一であっても異なっていてもよく、C原子、N原子又はS原子から選択され;
-  R16が、水素原子又はアルキルから選択され;
-  Zが、-CH2又はOから選択される、
一般式(I)の化合物から選択される。
【００７３】
この目的のため、本発明による一般式(I)の化合物は、より好ましくは、以下の化合物:
化合物1: 5-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物2: 5-(2-フルオロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物3: 5-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物4: 5-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物5: 3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-5-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物6: 5-(3-メトキシフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物7: 5-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物8: 5-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物9: 5-シクロヘキサ-1-エニル-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物10: 3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-5-フェニル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物11: 5-ブロモ-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物12: 5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-エチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物13: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物14: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物15: 5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-[1-メチル-2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物16: 5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物17: 5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物18: 5-(2-クロロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物19: 3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-5-(2-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物20: 3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-5-チオフェン-3-イル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物21: 5-(2-メトキシフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物22: 5-(3-クロロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物23: 5-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物24: 5-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物25: 5-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物26: 5-(3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物27: 5-(2,3-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物28: 5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物29: 5-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物30: 5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物31: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物32: 5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物33: 5-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物34: 5-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物35: 5-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物36: 4-(3-メチル-2,4-ジオキソ-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-ベンゾニトリル;
化合物37: 3-(3-メチル-2,4-ジオキソ-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-ベンゾニトリル;
化合物38: 2-(3-メチル-2,4-ジオキソ-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-ベンゾニトリル;
化合物39: 3-メチル-5-(3-メチル-ピリジン-4-イル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物40: 3-メチル-5-(2-メチル-ピリジン-3-イル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物41: 3-メチル-5-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物42: 3-メチル-5-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物43: 3-メチル-5-(6-メチル-1-オキシ-ピリジン-2-イル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物44: 3-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物45: 5-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物46: 5-ベンジル-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物47: 5-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物48: 5-(5-クロロ-2-メチルフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物49: 5-(4,5-ジメチル-ピリジン-3-イル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物50: 3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-5-フェノキシ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物51: 5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-エチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物52: 5-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-3-エチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物53: 5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-エチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物54: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-エチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物55: 5-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-エチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物56: 5-(2,3-ジメチルフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3-プロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物57: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3-プロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物58: 1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3-プロピル-5-ピリダジン-3-イル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物59: 5-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物60: 5-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物61: 5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物62: 5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物63: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物64: 3-イソプロピル-5-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物65: 5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物66: 5-(2-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物67: 5-(3,4-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物68: 5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物69: 5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物70: 5-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物71: 5-(2,3-ジフルオロベンジル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物72: (5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-アセトニトリル;
化合物73: 3-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロパン酸;
化合物74: メチル3-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-安息香酸アセテート;
化合物75: 3-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-安息香酸;
化合物76: 5-(2-クロロ-3-メチルスルファニル-フェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物77: 5-(2-クロロ-3-メタンスルフィニル-フェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物78: 5-(2-クロロ-3-メタンスルホニル-フェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物79: メチル2-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-安息香酸アセテート;
化合物80: 2-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-安息香酸;
化合物81: 5-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物82: 5-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物83: 5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-イソブチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物84: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソブチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物85: 5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-イソブチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物86: 5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-イソブチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物87: [2-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル;
化合物88: 3-(2-アミノエチル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物89: 3-(2-アミノエチル)-5-(2,3-ジクロロフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物90: 5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(2-メチルアミノエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物91: 3-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物92: 3-(3,4-ジヒドロキシブチル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物93: 5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物94: 5-(3,5-ジクロロフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物95: 5-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物96: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物97: 5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物98: 5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物99: 3-(2-ジメチルアミノエチル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物100: 5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(2-メトキシメトキシエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物101: N-[2-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]アセトアミド;
化合物102: 5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(2-メチルアミノエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物103: メチル(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-アセテート;
化合物104: (5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-酢酸;
化合物105: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-オキセタン-3-イルメチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物106: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物107: メチル(5-ブロモ-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-アセテート;
化合物108: 5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物109: 5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物110: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((R)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物111: メチル2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピオネート;
化合物112: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物113: 5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物114: メチル3-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピオネート;
化合物115: N-[(S)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]アセトアミド;
化合物116: N-[(S)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-5-メチル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]アセトアミド;
化合物117: N-[2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]アセトアミド;
化合物118: N-[2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]-N-メチル-アセトアミド;
化合物119: 3-((S)-2-アミノ-1-メチルエチル)-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物120: N-[(S)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]-メタンスルホンアミド;
化合物121: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3-[(S)-1-メチル-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルアミノ)-エチル]-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物122: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物123: (S)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピルアセテート;
化合物124: 5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物126: 5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物127: 5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-((R)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物128: 5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-((R)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物129: 5-(2,3-ジメトキシフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物130: 5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-((R)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物131: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((R)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物132: 5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物133: 5-(2,3-ジメトキシフェニル)-3-((R)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物134: 5-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3-((R)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物135: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物136: 5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物137: 5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物138: 5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物139: 5-(2,3-ジメトキシフェニル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物140: 5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物141: 3-(2-メタンスルホニル-エチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-5-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物142: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メタンスルホニル-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物143: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((R)-2-メタンスルホニル-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物144: 5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-((S)-2-メタンスルホニル-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物145: 5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-((R)-2-メタンスルホニル-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物146: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物147: 5-(2,3-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物148: 5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物149: 5-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物150: 3-イソプロピル-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-5-(2-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物151: 3-イソプロピル-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-5-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物152: 3-イソプロピル-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-5-(3-メトキシ-2-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物153: 5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物154: 5-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物155: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物156: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(3-メタンスルホニル-プロピル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物157: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-3-[2-(メチルスルホンイミドイル)エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物158: N-[(S)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]-プロピオンアミド;
化合物159: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-[4-(7-フルオロ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物160: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-[4-(7-フルオロ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物161: N-[(S)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-フルオロ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]アセトアミド;
化合物162: N-[(S)-2-(5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-{2-[4-(7-フルオロ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]アセトアミド;
化合物163: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-[4-(9-フルオロ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3-イソプロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物164: 5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物165: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド;
化合物166: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-ピリミジン-2,4-ジオン-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド;
化合物167: 5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエチル]-ピリミジン-2,4-ジオン-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド;
化合物168: 2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1H-ピリミジン-3-イル]酢酸-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド;
化合物169: 5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-(2-メチルスルホニルエチル)-ピリミジン-2,4-ジオン-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド;
化合物170: 5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(2-メチルスルホニルエチル)-ピリミジン-2,4-ジオン-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド;
化合物171: 5-(2,3-ジメトキシフェニル)-3-[(1R)-2-メトキシ-1-メチルエチル]-ピリミジン-2,4-ジオン-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド;
化合物172: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルホニルエチル)-ピリミジン-2,4-ジオン-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド;
化合物173: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(3-メチルスルホニルプロピル)-ピリミジン-2,4-ジオン-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド;
化合物174: 5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピリミジン-2,4-ジオン-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド;
化合物175: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[(1S)-1-メチル-2-メチルスルホニル-エチル]-ピリミジン-2,4-ジオン-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド;
化合物176: 5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エチル]-ピリミジン-2,4-ジオン-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド;
化合物177: 5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-[(1R)-2-メトキシ-1-メチルエチル]-ピリミジン-2,4-ジオン-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド;
化合物178: 5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエチル]-ピリミジン-2,4-ジオン-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド;
化合物179: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エチル]-ピリミジン-2,4-ジオン-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド;
化合物180: N-[2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-ピリミジン-3-イル]エチル]アセトアミド-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド;
化合物181: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[(1R)-2-メトキシ-1-メチルエチル]-ピリミジン-2,4-ジオン-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド;
化合物182: 5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エチル]-ピリミジン-2,4-ジオン-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド;
化合物183: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[(1R)-2-メトキシ-1-メチルエチル]-ピリミジン-2,4-ジオン-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド;
化合物184: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-1-{2-[4-(7-メタンスルホニル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物185: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-[4-(7-メタンスルホニル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物186: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-1-{2-[4-(7-メチルスルファニル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物187: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((R)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メチルスルファニル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物188: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-1-{2-[4-(7-メチルスルファニル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物189: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-[4-(7-メチルスルファニル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物190: 3-(1-{2-[5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-アセチル}-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン;
化合物191: 3-(1-{2-[5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-アセチル}-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン;
化合物192: 3-(1-{2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-アセチル}-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン;
化合物193: 3-(1-{2-[5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-アセチル}-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン;
化合物194: 3-(1-{2-[5-(2,3-ジクロロフェニル)-2-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-アセチル}-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン;
化合物195: 1'-[2-[5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-4H-ピリミジン-1-イル]アセチル]スピロ[1H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-4,4'-ピペリジン]-2-オン;
化合物196: 5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4-フェニル-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミジン-2-オン;
化合物197: 3-(1-{2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-アセチル}-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン;
化合物198: 3-(1-{2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-エチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-アセチル}-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン;
化合物199: 3-(1-{2-[5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-エチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-アセチル}-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン;
化合物200: 3-(1-{2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-アセチル}-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン;
化合物201: 3-(1-{2-[5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-アセチル}-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン;
化合物202: N-[2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]アセトアミド;
化合物203: N-[(R)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]アセトアミド;
化合物204: N-[(R)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド;
化合物205: N-[(S)-2-(5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]アセトアミド;
化合物206: N-[(S)-2-(5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]アセトアミド;
化合物207: N-[2-(5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]アセトアミド;
化合物208: 5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチル-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-5-フェニル-1H-イミダゾール-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物209: 2-[5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-ピリミジン-1-イル]-N-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]アセトアミド;
化合物210: 5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物211: 5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチル-1-[2-オキソ-2-(2-オキソスピロ[1H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-4,4'-ピペリジン]-1'-イル)エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物212: 2-[3-エチル-2,4-ジオキソ-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-5-イル]ベンゾニトリル;
化合物213: 5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチル-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物214: 5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-メチル-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-5-フェニル-1H-イミダゾール-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物215: 5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチル-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物216: 5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-イソプロピル-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物217: 5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-イソプロピル-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[3,2-d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物218: 5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-イソプロピル-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物219: 5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-メチル-1-[2-[4-(1-メチル-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物220: 5-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物221: 1-[2-[4-(7-ブロモ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物222: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-1-[2-[4-メチル-4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物223: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-1-[2-[(2S)-2-メチル-4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物224: 2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-1-イル]プロパン酸;
化合物225: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-1-[2-[4-(7-メチルスルフィニル-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物226: 2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-1-イル]アセトアミド;
化合物227: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルフィニルエチル)-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物228: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルホニルエチル)-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物229: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物230: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-1-[2-[4-(7-メトキシ-5,5-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物231: 5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エチル]-1-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物232: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エチル]-1-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物233: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエチル]-1-[2-[4-(7-メチルスルファニル-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物234: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物235: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]-3-(2H-テトラゾール-5-イルメチル)ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物236: 5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-(2-メチルスルホニルエチル)-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物237: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-3-[(1S)-1-メチルプロピル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物238: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-3-[(1R)-1-メチルプロピル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物239: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[1-(メトキシメチル)プロピル]-1-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物240: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)-1-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物241: 5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エチル]-1-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物242: 5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(2-メチルスルホニルエチル)-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物243: 5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-(2-メチルスルホニルエチル)-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物244: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[(1S)-1-メチル-2-メチルスルホニル-エチル]-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物245: 5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エチル]-1-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物246: 3-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-2,6-ジオキソ-ピリミジン-1-イル]プロパン酸;
化合物247: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-3-[2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物248: 2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-2,6-ジオキソ-ピリミジン-1-イル]酢酸;
化合物249: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[(1R)-1-メチル-2-メチルスルホニル-エチル]-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物250: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルホニルエチル)-1-[2-オキソ-2-[2-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物251: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-3-[2-(1,2,4-トリアゾール-4-イル)エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物252: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-[2-[4-(7-フルオロ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-3-[(1R)-1-メチル-2-メチルスルホニル-エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物253: 3-[1-[2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルホニルエチル)-2,4-ジオキソ-ピリミジン-1-イル]アセチル]-4-ピペリジル]-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-7-カルボン酸;
化合物254: S-[2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-2,6-ジオキソ-ピリミジン-1-イル]エチル]エタンチオエート;
化合物255: N-[(2S)-2-[5-(2,3-ジクロロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-1-イル]プロピル]アセトアミド;
化合物256: N-[(2S)-2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-1-イル]プロピル]アセトアミド;
化合物257: 2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-2,6-ジオキソ-ピリミジン-1-イル]エタンスルホン酸;
化合物258: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[(1S)-1-(メトキシメチル)-2-メチルスルホニル-エチル]-1-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物259: 5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-3-(2-メチル-2-メチルスルホニル-プロピル)ピリミジン-2,4-ジオン;
化合物260: N-[(2S)-2-[5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-2,6-ジオキソ-ピリミジン-1-イル]プロピル]プロパンアミド;
化合物261: N-[(2S)-2-[5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-2,6-ジオキソ-ピリミジン-1-イル]プロピル]プロパンアミド;
化合物262: N-[(2S)-2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-ピリミジン-1-イル]プロピル]アセトアミド;
化合物263: N-[(2S)-2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-2,6-ジオキソ-ピリミジン-1-イル]プロピル]-2-メチル-プロパンアミド;
化合物264: N-[(2S)-2-[5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-2,6-ジオキソ-ピリミジン-1-イル]プロピル]-2-メチル-プロパンアミド;
化合物265: 3-[1-[2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-4,4-ジメチル-2-オキソ-ピリミジン-1-イル]アセチル]-4-ピペリジル]-8-メトキシ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン;
化合物266: 3-[1-[2-[4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-8-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエチル]-7-オキソ-6,8-ジアザスピロ[2.5]オクタ-4-エン-6-イル]アセチル]-4-ピペリジル]-8-メトキシ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン;
化合物267: N-[(2S)-2-[5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-[2-[4-(8-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-6,6-ジメチル-2-オキソ-ピリミジン-1-イル]プロピル]アセトアミド;
化合物268: N-[(2S)-2-[4-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-6-[2-[4-(8-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-7-オキソ-6,8-ジアザスピロ[2.5]オクタ-4-エン-8-イル]プロピル]アセトアミド;
化合物269: N-[(2S)-2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[2-[4-(5,5-ジフルオロ-7-メトキシ-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-2,6-ジオキソ-ピリミジン-1-イル]プロピル]アセトアミド;
化合物270: N-[(2S)-2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[2-[4-(5-フルオロ-7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-2,6-ジオキソ-ピリミジン-1-イル]プロピル]アセトアミド;
化合物271: N-[(2S)-2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[2-[4-(4-フルオロ-7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-2,6-ジオキソ-ピリミジン-1-イル]プロピル]アセトアミド;
化合物272: N-[(2S)-2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[2-[2,6-ジメチル-4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-2,6-ジオキソ-ピリミジン-1-イル]プロピル]アセトアミド;
化合物273: N-[(2S)-2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[2-[3,5-ジメチル-4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-2,6-ジオキソ-ピリミジン-1-イル]プロピル]アセトアミド;
化合物274: N-[(S)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{1-フルオロ-2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]アセトアミド;
化合物275: N-[(S)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-4-フルオロ-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]アセトアミド;
化合物276: N-[(S)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[3-フルオロ-4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]アセトアミド;
化合物277: N-[(S)-2-(5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2,5-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]アセトアミドから選択される。
【００７４】
本発明による化合物は、いっそう好ましくは、
-  Yが、-CH2又は-C(O)から選択され;
-  R1が、以下の基:
【００７５】
【化１２】
0006685307.tif 000016
【００７６】
から選択され;
-  R2、R3、R6が、水素原子であり;
-  R4が、C1〜C4アルキル、式
【００７７】
【化１３】
0006685307.tif 000017
【００７８】
のヘテロアラルキル、又は以下の基:
【００７９】
【化１４】
0006685307.tif 000018
【００８０】
から選択され;
-  R5は
【００８１】
【化１５】
0006685307.tif 000019
【００８２】
であり;
-  R7が、以下の基:
【００８３】
【化１６】
0006685307.tif 000020
【００８４】
から選択され;
-  R8、R9が、水素原子であり;
-  R10が、水素原子、-OR11、-SR11、-S(O)R11、-SO2R11、-CO2H、又はBr若しくはFから選択されるハロゲンから選択され;
-  R11、R12が、同一であっても異なっていてもよく、水素原子又はC1〜C2アルキルから選択され;
-  R13、R14、R15が、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、-CH3、-OR16、ハロゲン又は-OCF3から選択され;
-  R16が、水素原子又はアルキルから選択される、
一般式(I)の化合物から選択される。
【００８５】
この目的のため、本発明による化合物は、いっそう好ましくは、下記の表Ｉに列挙されているとともに見かけのKd又はKdappによって定義されているCGRP受容体に対するアンタゴニスト活性が10nM未満である化合物（表ＩにおいてクラスAとして示されている）から選択される。
【００８６】
本発明による化合物の中で、Yが-C(O)である場合、本発明による化合物は、有利にはウラシル誘導体である。
【００８７】
本発明の特に好ましい実施形態によると、該化合物は、
-  Yが、-C(O)であり;
-  R1が、以下の基:
【００８８】
【化１７】
0006685307.tif 000021
【００８９】
から選択され;
-  R2、R3、R6が、水素原子であり;
-  R4が、以下の基:
【００９０】
【化１８】
0006685307.tif 000022
【００９１】
から選択され;
-  R5が、
【００９２】
【化１９】
0006685307.tif 000023
【００９３】
であり;
-  R7が、
【００９４】
【化２０】
0006685307.tif 000024
【００９５】
であり;
-  R8、R9が、水素原子であり;
-  R10が、水素原子、-OR11、-SR11又はBrから選択され;
-  R11、R12が、同一であっても異なっていてもよく、水素原子又はC1〜C2アルキルから選択され;
-  R13、R14、R15が、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、-OR16、又はF及びClから選択されるハロゲンから選択され;
-  R16が、C1〜C3アルキルである、
一般式(I)の化合物から選択される。
【００９６】
本発明のいっそう特に好ましい実施形態によると、該化合物は、
-  Yが、-C(O)であり;
-  R1が、
【００９７】
【化２１】
0006685307.tif 000025
【００９８】
であり;
-  R2、R3、R6が、水素原子であり;
-  R4が、
【００９９】
【化２２】
0006685307.tif 000026
【０１００】
であり;
-  R5が、
【０１０１】
【化２３】
0006685307.tif 000027
【０１０２】
であり;
-  R7が、
【０１０３】
【化２４】
0006685307.tif 000028
【０１０４】
であり;
-  R8、R9が、水素原子であり;
-  R10が、-OR11であり;
-  R11、R12が、同一であっても異なっていてもよく、-CH3又は-CH2CH3から選択され;
-  R13、R14、R15が、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、-OR16、又はF及びClから選択されるハロゲンから選択され;
-  R16が、C1〜C3アルキルである、
一般式(I)の化合物から選択される。
【０１０５】
本発明による化合物の調製の様々な例は、例示の目的であるとともに任意のやり方を限定することなく記載されている。
【０１０６】
本発明に対応する化合物は、非網羅的に、図1、図2、図3及び図4における反応スキーム番号1、2、3及び4にそれぞれ記載されている一般反応経路に従った有機合成における従来の条件を使用して得ることができる。各合成スキームに関する実験条件は、各場合においてそれらの調製のために従われるスキームを参照にする下記に与えられている実施例に開示されている。したがって、当業者は、これらのスキームに記載されている条件が所望の官能基を導入するのに適しているかどうかを判定することができ、任意選択により当業者は、反応条件において安定である適当な保護基を使用することによって合成経路を適応させる。我々の化合物において予想されるある特定の基R1の導入を可能にするある特定の中間体は、該文献にすでに記載されている又は下文の実施例に記載されている調製の方法に従って事前に得られる。
【０１０７】
更に特に、下記に与えられている実施例は、非網羅的に、合成スキーム番号1、2、3又は4に従って化合物を得るために従われる手順を記載する。各化合物は、主に、Bruker 400MHz核磁気共鳴分光計上に記録されるそれの1H NMRスペクトルを特徴とする。
【実施例】
【０１０８】
(実施例1)
5-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキーム1、化合物1)
【０１０９】
【化２５】
0006685307.tif 000029
【０１１０】
1.1:  [2-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-フェニル]-tert-ブチルカルバメート
8.9g(46.3mmol)の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を、120mlのジメチルホルムアミド中の10g(42.1mmol)の2-tert-ブトキシカルボニルアミノ安息香酸、10.3ml(50.6mmol)の1-ベンジル-ピペリジン-4-イルアミン、6.3g(46.3mmol)の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール及び17.6ml(126.3mmol)のトリエチルアミンの溶液に添加する。次いで、反応混合物を撹拌した後、を添加する。反応混合物を70℃で5時間加熱し、次いで炭酸水素ナトリウムの水溶液で加水分解し、酢酸エチルで希釈する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で2回洗浄し、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を真空下で濃縮する。17g(100%)の[2-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-フェニル]-tert-ブチルカルバメートをベージュ色固体の形態で得る。
【０１１１】
1.2:  2-アミノ-N-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド
30mL(415mmol)のトリフルオロ酢酸を、予め0℃に冷却した170mlのジクロロメタン中の17g(41.5mmol)の2-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-フェニル]-tert-ブチルカルバメートの溶液に滴下添加する。反応混合物を0℃から室温で20時間撹拌する。真空下で濃縮した後、残留物を炭酸水素ナトリウムの水溶液で加水分解し、次いで酢酸エチルで希釈する。生成物を酢酸エチルで2回抽出する。有機相を水で1回洗浄し、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。14g(100%)の2-アミノ-N-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミドをベージュ色固体の形態で得る。
【０１１２】
1.3:  (2-アミノベンジル)-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-アミン
72mlのジオキサンに希釈した12g(38.8mmol)の2-アミノ-N-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミドを、予め加熱還流した260mlのジオキサン中の5.2g(135.7mmol)の水素化アルミニウムリチウムの溶液に非常にゆっくりと添加する。次いで、反応混合物(灰色懸濁液)を撹拌し、3時間加熱還流する。混合物を0℃に冷却し、次いで5.2mlの15Mソーダ水溶液及び15.5mlの水でゆっくりと加水分解する。次いで、反応混合物を240mlのジエチルエーテルで希釈し、室温で55分間撹拌する。塩を濾過した後、濾液を真空下で濃縮して、10.7g(93%)の(2-アミノベンジル)-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-アミンを透明油状物の形態で得る。
【０１１３】
1.4:  3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン
0.9g(5.7mmol)のカルボニルジイミダゾールを、25mlのテトラヒドロフラン中の1.6g(5.2mmol)の(2-アミノベンジル)-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-アミンの溶液に添加する。反応混合物を室温で5時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、次いで反応混合物を加水分解し、酢酸エチルで希釈する。酢酸エチルで抽出した後、有機相を水で2回洗浄し、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。得られた粗固体を15mlのジエチルエーテル中ですり混ぜ、次いで濾過し、真空下で乾燥させて、1.2g(72%)の3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンを白色固体の形態で得る。
【０１１４】
1.5:  3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン
120mgの木炭上パラジウム(10wt%)を、予め窒素で脱気した30mlのメタノール中の1.2g(3.7mmol)の3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンの溶液に添加する。次いで、混合物を二水素雰囲気下に48時間置き、次いでセライト上で濾過する。濾液を真空下で濃縮して、0.9g(100%)の3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンを白色固体の形態で得る。
【０１１５】
1.6:  5-ブロモ-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
326mg(2.4mmol)の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール及び462mg(2.4mmol)の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を、12mlのジメチルホルムアミド中の500mg(2mmol)の(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-酢酸の溶液に添加する。室温で10分間撹拌した後、560mg(2.4mmol)の3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンを添加する。次いで、反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウムの水溶液で加水分解し、20mlの酢酸エチルで希釈する。生成物を酢酸エチルで、次いでn-ブタノールで抽出する。有機相を合わせ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で1回、塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗残留物をヘプタン/酢酸エチル混合物に溶かし、次いで濾過し、窒素下で乾燥させる。900mg(97%)の5-ブロモ-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンをオフホワイトの固体の形態で得る。
【０１１６】
1.7:  5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
143mg(1mmol)の炭酸カリウム及び0.1ml(1.3mmol)のヨウ化メチルを、12mlのジメチルホルムアミド中の400mg(0.9mmol)の5-ブロモ-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンの溶液に添加する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで加水分解し、酢酸エチルで希釈する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で1回洗浄し、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗残留物を、ジクロロメタン/メタノール  90/10混合物で溶出する分取薄層クロマトグラフィーにより精製する。160mg(39%)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを淡黄色固体の形態で得る。
【０１１７】
1.8:  5-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物1)
19mg(0.01mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)及び265mg(1.7mmol)の2,3-ジフルオロフェニルボロン酸を、予め窒素で脱気した12mlのジメチルホルムアミド及び2mlの水中の160mg(0.3mmol)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン及び0.5ml(1mmol)の炭酸カリウムの2M水溶液の溶液に添加する。反応混合物を90℃で2時間加熱する。反応混合物を、水を添加することによりにより処理し、次いで生成物を酢酸エチルで3回抽出する。有機相を水で、次いで塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。得られた粗残留物を、ジクロロメタン/メタノール  95/5混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。60mg(36%)の5-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、170℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.56-1.75 (m, 3H), 1.76-1.91 (m, 1H), 2.70 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.98 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.35-4.51 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07-7.17 (m, 2H), 7.18-7.32 (m, 2H), 7.40-7.53 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 9.27 (s, 1H).
【０１１８】
(実施例2)
5-(2-フルオロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキーム2、化合物2)
【０１１９】
【化２６】
0006685307.tif 000030
【０１２０】
2.1:  1-ベンズヒドリル-5-ブロモ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
6.4mL(26.2mmol)のN,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミドを、40mlのアセトニトリル中の2g(10.5mmol)の5-ブロモ-1H-ピリミジン-2,4-ジオンの溶液に添加する。反応混合物を、透明溶液が得られるまで撹拌し、次いで3.9g(15.8mmol)のベンズヒドリルブロミド及び267mg(1.1mmol)のヨウ素を添加する。反応混合物を5時間加熱還流し、次いで室温で18時間放置する。溶媒を真空下で濃縮し、次いで残留物を50mlの酢酸エチル及び50mlの水に溶かす。有機相を水で1回洗浄し、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチル混合物、70/30、次いで50/50で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける。2.5g(67%)の1-ベンズヒドリル-5-ブロモ-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを黄色固体の形態で得る。
【０１２１】
2.2:  1-ベンズヒドリル-5-ブロモ-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
290mg(2.1mmol)の炭酸カリウム及び0.1ml(2.1mmol)のヨウ化メチルを、10mlのジメチルホルムアミド中の500mg(1.4mmol)の1-ベンズヒドリル-5-ブロモ-1H-ピリミジン-2,4-ジオンの溶液に添加する。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで加水分解し、酢酸エチルで希釈する。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で1回、塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。490mg(94%)の1-ベンズヒドリル-5-ブロモ-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを黄色固体の形態で得る。
【０１２２】
2.3:  5-ブロモ-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
490mg(1.3mmol)の1-ベンズヒドリル-5-ブロモ-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、2mlのメタンスルホン酸及び4.9mlのトリフルオロ酢酸を含有する0℃に冷却した溶液に添加する。反応混合物を0℃で、次いで室温で43時間撹拌する。これを50gの氷上にゆっくりと注ぎ、次いで150mlの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加する。生成物を酢酸エチルで3回抽出する。有機相を水で1回洗浄し、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、真空下で濃縮する。粗残留物を、ジクロロメタン/メタノール  97/3混合物で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける。195mg(72%)の5-ブロモ-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを淡黄色固体の形態で得る。
【０１２３】
2.4:  3-[1-(2-ヒドロキシアセチル)-ピペリジン-4-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン
212mg(1.6mmol)の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール及び307mg(1.6mmol)の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を、10mlのジメチルホルムアミド中の100mg(1.3mmol)のヒドロキシ酢酸の溶液に添加する。反応混合物を室温で5分間撹拌し、304mg(1.6mmol)の3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン(実施例1.5に記載した通りに調製)を添加する。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で加水分解し、酢酸エチルで希釈する。生成物を酢酸エチルで2回、n-ブタノールで1回抽出する。有機相を合わせ、水で1回、塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄する。これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗残留物を、ジクロロメタン/メタノール  97/3混合物で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける。140mg(35%)の3-[1-(2-ヒドロキシアセチル)-ピペリジン-4-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンを白色固体の形態で得る。
【０１２４】
2.5:  5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
0.2ml(1.2mmol)のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、10mlのテトラヒドロフラン中の100mg(0.5mmol)の5-ブロモ-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン、140mg(0.5mmol)の3-[1-(2-ヒドロキシアセチル)-ピペリジン-4-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン及び321mg(1.2mmol)のトリフェニルホスフィンの溶液に添加する。反応混合物を室温で18時間撹拌する。15mlのジエチルエーテルを添加し、懸濁液を10分間撹拌し、次いで濾過する。得られた固体をジエチルエーテルで1回すすぎ、次いで真空下の乾燥室内で3時間乾燥させる。160mg(74%)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを白色固体の形態で得る。
【０１２５】
2.6:  5-(2-フルオロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物2)
62mg(0.4mmol)の2-フルオロフェニルボロン酸及び140mg(0.3mmol)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンから出発し、実施例1.8と同様にして、70mg(50%)の5-(2-フルオロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.57-1.70 (m, 3H), 1.83 (q, J = 12.4 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.97 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.37-4.51 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.77 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06-7.16 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 2H), 7.36-7.48 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 9.26 (s, 1H).
【０１２６】
(実施例3)
5-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキーム1、化合物3)
【０１２７】
【化２７】
0006685307.tif 000031
【０１２８】
249mg(1.6mmol)の2,4-ジフルオロフェニルボロン酸及び150mg(0.3mmol)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例2.5に記載した通りに調製)から出発し、実施例1.8と同様にして、80mg(51%)の5-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、170℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.54-1.72 (m, 3H), 1.83 (q, J = 13.7 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.97 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.42 (m, 2 H), 4.79 (s, 2H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04-7.23 (m, 3H), 7.33 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 7.43 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 9.26 (s, 1H).
【０１２９】
(実施例4)
5-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキーム1、化合物4)
【０１３０】
【化２８】
0006685307.tif 000032
【０１３１】
66mg(0.5mmol)の3-フルオロフェニルボロン酸及び150mg(0.3mmol)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例2.5に記載した通りに調製)から出発し、実施例1.8と同様にして、30mg(20%)の5-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、240℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.54-1.73 (m, 3H), 1.77-1.92 (m, 1H), 2.70 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.99 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.37-4.52 (m, 2H), 4.82 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05-7.23 (m, 3H), 7.39-7.51 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 9.27 (s, 1H).
【０１３２】
(実施例5)
3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-5-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキーム1、化合物5)
【０１３３】
【化２９】
0006685307.tif 000033
【０１３４】
70mg(0.6mmol)の1H-ピラゾール-3-イルボロン酸、150mg(0.3mmol)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例2.5に記載した通りに調製)、131mg(1.2mmol)の炭酸ナトリウム及び13mg(0.02mmol)の1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体から出発し、実施例1.8と同様にして、10mg(7%)の3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-5-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを白色固体の形態で得る。
HPLC分析(Kinetex C18カラム、150×3mm、2.6μm、溶離液:水/0.1%ギ酸含有アセトニトリル、30分間実行):tr=12.64分。
【０１３５】
(実施例6)
5-(3-メトキシフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキーム1、化合物6)
【０１３６】
【化３０】
0006685307.tif 000034
【０１３７】
71mg(0.5mmol)の3-メトキシフェニルボロン酸及び150mg(0.3mmol)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例2.5に記載した通りに調製)から出発し、実施例1.8と同様にして、120mg(77%)の5-(3-メトキシフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、251℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.55-1.74 (m, 3H), 1.84 (q, J = 12.3 Hz, 1H), 2.62-2.76 (m, 1H), 3.19 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.93-4.03 (m, 1H), 4.31 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.42-4.46 (m, 2 H), 4.81 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82-6.94 (m, 2H), 7.06-7.20 (m, 4H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 9.27 (s, 1H).
【０１３８】
(実施例7)
5-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキーム1、化合物7)
【０１３９】
【化３１】
0006685307.tif 000035
【０１４０】
217mg(1.6mmol)の3-ヒドロキシフェニルボロン酸及び150mg(0.3mmol)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例2.5に記載した通りに調製)から出発し、実施例1.8と同様にして、30mg(20%)の5-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを灰色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.56-1.72 (m, 3H), 1.77-1.89 (m, 1H), 2.64-2.75 (m, 1H), 3.12-3.23 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.98 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.38-4.49 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.69-6.80 (m, 2H), 6.87 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08-7.24 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.44 (s, 1H).
【０１４１】
(実施例8)
5-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキーム1、化合物8)
【０１４２】
【化３２】
0006685307.tif 000036
【０１４３】
245mg(1.6mmol)の3,4-ジフルオロフェニルボロン酸及び150mg(0.3mmol)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例2.5に記載した通りに調製)から出発し、実施例1.8と同様にする。ヘプタン/酢酸エチル  70/30混合物中で結晶化させ、濾過し、真空下で24時間乾燥させた後、40mg(25%)の5-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、153℃の融点を有するベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.55-1.74 (m, 3H), 1.77-1.90 (m, 1H), 2.64-2.77 (m, 1H), 3.19 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.99 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.36-4.52 (m, 2H), 4.81 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40-7.56 (m, 2H), 7.60-7.74 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 9.27 (s, 1H).
【０１４４】
(実施例9)
5-シクロヘキサ-1-エニル-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキーム2、化合物9)
【０１４５】
【化３３】
0006685307.tif 000037
【０１４６】
50mg(0.1mmol)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例2.5に記載した通りに調製)、33.9μl(0.16mmol)のピナコール1-シクロヘキセニル-ボロネート、30.1μl(0.2mmol)のナトリウムメトキシドの5.2M溶液及び3.7mg(0.01mmol)のビス(トリフェニルホスフィンパラジウム(II)クロリドを、3mlのメタノールに溶解し、マイクロ波により密封管内70℃で5分間加熱する。反応混合物を加水分解し、次いで酢酸エチルで希釈する。有機相を合わせ、水で1回、塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物を、ジクロロメタン/メタノール  99/1混合物で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、次いでヘプタン/酢酸エチル  80/20混合物に溶かし、濾過する。得られた固体を真空下で72時間乾燥させて、35mg(65%)の5-シクロヘキサ-1-エニル-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンをベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.56-1.68 (m, 7H), 1.75-1.90 (m, 1H), 2.10-2.18 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H), 3.15-3.17 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.30 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.35-4.48 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.17 (m, 1H), 6.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 9.26 (s, 1H).
【０１４７】
(実施例10)
3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-5-フェニル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキーム1、化合物10)
【０１４８】
【化３４】
0006685307.tif 000038
【０１４９】
61mg(0.5mmol)のフェニルボロン酸及び160mg(0.3mmol)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例2.5に記載した通りに調製)から出発し、実施例1.8と同様にして、110mg(70%)の3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-5-フェニル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、220℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.57-1.73 (m, 3H), 1.77-1.90 (m, 1H), 2.70 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.99 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.37-4.49 (m, 2H), 4.82 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 9.27 (s, 1H).
【０１５０】
(実施例11)
5-(2,3-フルオロフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキーム1、化合物11)
【０１５１】
【化３５】
0006685307.tif 000039
【０１５２】
11.1:  5-ブロモ-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
230mg(0.5mmol)の5-ブロモ-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例1.6に記載した通りに調製)及び0.1ml(0.8mmol)の1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタンから出発し、実施例1.7と同様にして、140mg(51%)の5-ブロモ-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを白色固体の形態で得る。
【０１５３】
11.2:  5-(2,3-フルオロフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物11)
203mg(1.3mmol)の2,3-ジフルオロフェニルボロン酸及び140mg(0.3mmol)の5-ブロモ-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンから出発し、実施例1.8と同様にして、75mg(50%)の5-(2,3-フルオロフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンをオフホワイトの固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.55-1.75 (m, 3H), 1.76-1.92 (m, 1H), 2.71 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 4.37-4.52 (m, 2H), 4.74 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07-7.17 (m, 2H), 7.20-7.34 (m, 2H), 7.43-7.55 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 9.26 (s, 1H).
【０１５４】
(実施例12)
5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-エチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキーム1、化合物12)
【０１５５】
【化３６】
0006685307.tif 000040
【０１５６】
12.1:  5-ブロモ-3-エチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
240mg(0.5mmol)の5-ブロモ-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例1.6に記載した通りに調製)及び86μL(1.1mmol)のヨードエタンから出発し、実施例1.7と同様にして、150mg(59%)の5-ブロモ-3-エチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを白色固体の形態で得る。
【０１５７】
12.2:  5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-エチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物12)
241mg(1.5mmol)の2,3-ジフルオロフェニルボロン酸及び150mg(0.3mmol)の5-ブロモ-3-エチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンから出発し、実施例1.8と同様にして、75mg(48%)の5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-エチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンをオフホワイトの固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.54-1.75 (m, 3H), 1.75-1.93 (m, 1H), 2.70 (t, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 3.82-4.02 (m, 3H), 4.30 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.37-4.53 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05-7.19 (m, 2H), 7.18-7.35 (m, 2H), 7.39-7.51 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 9.27 (s, 1H).
【０１５８】
(実施例13)
5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.1、化合物13)
【０１５９】
【化３７】
0006685307.tif 000041
【０１６０】
13.1:  2-(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート
12ml(128mmol)のブロモ酢酸メチルを、441mlのジメチルホルムアミド中の25g(128mmol)の5-ブロモウラシル及び17.7g(128mmol)の炭酸カリウムの溶液に添加する。反応混合物を室温で3時間撹拌する。これを加水分解し、酢酸エチルで希釈する。水性相をクエン酸の5%水溶液で中和し、次いで生成物を酢酸エチルで1回、n-ブタノールで3回抽出する。有機相を合わせ、水で2回洗浄し、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、真空下で濃縮する。得られた粗生成物を150mLの酢酸エチルに溶かし、80℃で10分間加熱する。これを室温に戻した後、懸濁液を濾過し、得られた固体をジエチルエーテルですすぎ、次いで真空下の乾燥室内で20時間乾燥させる。17g(50%)の(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテートを白色固体の形態で得る。
【０１６１】
13.2:  (5-ブロモ-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート
1g(30mmol)の水素化ナトリウムを、130mlのジメチルホルムアミド中の6.5g(24.7mmol)の(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテートの0℃に冷却した溶液に少量ずつ添加する。反応混合物を5分間撹拌し、次いで3.5ml(37mmol)の2-ブロモプロパンを添加する。室温で30分間、次いで50℃で4時間撹拌した後、2.8ml(30mmol)の2-ブロモプロパンを添加し、反応混合物を50℃で更に2時間加熱し、20時間室温にする。反応混合物を加水分解し、次いで酢酸エチルで希釈する。有機相を水で1回、塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗残留物を、ヘプタン/酢酸エチル  50/50混合物で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける。3.5g(46%)の2-(5-ブロモ-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテートをオフホワイトの固体の形態で得る。
【０１６２】
13.3:  [5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
80mg(0.1mmol)の1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体を、60mlの1,4-ジオキサン及び6mlの水中の600mg(2mmol)の2-(5-ブロモ-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート、625mg(5.9mmol)の炭酸ナトリウム及び411mg(2.4mmol)の2-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸を含有する予め窒素で5分間脱気した溶液に添加する。反応混合物を100℃で30分間加熱し、次いで343mg(2mmol)の2-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸を添加する。混合物を100℃で更に1時間加熱する。3ml(3mmol)の水酸化リチウムの1M水溶液及び3mlの水を添加する。反応混合物を室温に戻し、1時間撹拌する。これを加水分解し、次いで酢酸エチルで希釈する。水性相を塩酸の1N水溶液で酸性pHに調整する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で1回、塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。生成物をジエチルエーテルに溶かし、真空下で濃縮する。680mg(100%)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸をベージュ色固体の形態で得る。
【０１６３】
13.4:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物13)
112mg(0.5mmol)の3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン(実施例1.5に記載した通りに調製)及び0.1ml(0.5mmol)のトリエチルアミンを、6mlのジメチルホルムアミド中の150mg(0.4mmol)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸、70mg(0.5mmol)の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール及び101.3mg(0.5mmol)の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を含有する予め5分間撹拌した溶液に添加する。反応混合物を室温で14時間撹拌する。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で加水分解し、次いで酢酸エチルで希釈する。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で1回、水で1回、塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過し、真空下で濃縮する。粗残留物を、ジクロロメタン/メタノール  95/5混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いで酢酸エチルから再結晶する。39mg(16%)の5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンをオフホワイトの固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 6 H); 1.64-1.68 (m, 3 H); 1.82-1.85 (m, 1 H); 2.67-2.73 (m, 1 H); 3.17 (t, J = 13.1 Hz, 1 H); 3.96 (d, J = 13.6 Hz, 1 H); 4.30 (d, J = 3.3 Hz, 2 H); 4.39-4.48 (m, 2 H); 4.76 (s, 2 H); 5.07-5.14 (m, 1 H); 6.77-6.79 (m, 1 H); 6.84-6.88 (m, 1 H); 7.09-7.15 (m, 2 H); 7.21-7.23 (m, 1 H); 7.43-7.46 (m, 2 H); 7.79 (s, 1 H); 9.24 (s, 1 H).
【０１６４】
(実施例14)
5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.1、化合物14)
【０１６５】
【化３８】
0006685307.tif 000042
【０１６６】
14.1:  [5-ブロモ-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
1g(3.8mmol)の(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート及び0.4ml(4mmol)の(R)-1-メトキシ-プロパン-2-オールから出発し、実施例2.5と同様にして、ヘプタン/酢酸エチル  60/40混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、1.2g(78%)の[5-ブロモ-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを無色油状物の形態で得る。
【０１６７】
14.2:  [5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
250mg(1.4mmol)の2-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸及び400mg(1.2mmol)の[5-ブロモ-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートから出発し、実施例1.8と同様にして、345mg(78%)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を褐色油状物の形態で得る。
【０１６８】
14.3:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物14)
345mg(0.9mmol)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸から出発し、実施例13.4と同様にして、170mg(30%)の5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 1.66 (m, 3H); 1.82-1.85 (m, 1H); 2.68-2.74 (m, 1H); 3.17 (t, J = 13.0 Hz, 1H); 3.24 (s, 3H); 3.53-3.57 (m, 1H); 3.90-3.98 (m, 2H); 4.29-4.30 (m, 2H); 4.42-4.48 (m, 2H); 4.76 (s, 2H); 5.14-5.16 (m, 1H); 6.77-6.79 (m, 1H); 6.84-6.88 (m, 1H); 7.09-7.15 (m, 2H); 7.21-7.23 (m, 1H); 7.44-7.47 (m, 2H); 7.81 (s, 1H); 9.24 (s, 1H).
【０１６９】
(実施例15)
5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-[1-メチル-2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.2、化合物15)
【０１７０】
【化３９】
0006685307.tif 000043
【０１７１】
15.1:  1-ベンズヒドリル-5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
4.3g(27mmol)の2,3-ジフルオロフェニルボロン酸及び2g(5.4mmol)の1-ベンズヒドリル-5-ブロモ-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例2.2に記載した通りに調製)から出発し、実施例1.8と同様にして、1.6g(73%)の1-ベンズヒドリル-5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを白色固体の形態で得る。
【０１７２】
15.2:  5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
1.6g(4mmol)の1-ベンズヒドリル-5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンから出発し、実施例2.3と同様にして、900mg(96%)の5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンをクリーム色固体の形態で得る。
【０１７３】
15.3:  3-[1-(2-ブロモ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン
0.2ml(2.7mmol)の2-ブロモプロピオン酸及び300mg(1.2mmol)の3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン(実施例1.5に記載した通りに調製)から出発し、実施例2.4と同様にして、400mg(94%)の3-[1-(2-ブロモ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンをオフホワイトの固体の形態で得る。
【０１７４】
15.4:  5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-[1-メチル-2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン(化合物15)
50mg(0.2mmol)の5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン及び72mg(0.2mmol)の3-[1-(2-ブロモ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンから出発し、実施例2.2と同様にして、粗残留物を、ジクロロメタン/メタノール  98/2混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、20mg(18%)の5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-[1-メチル-2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオンを白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.43-1.73 (m, 7H), 2.62-2.78 (m, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.29 (s, 3H); 4.06-4.21 (m, 1H), 4.22-4.36 (m, 2H), 4.36-4.51 (m, 2H), 5.64-5.76 (m, 1H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02-7.17 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 2H), 7.38-7.51 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 9.26 (s, 1H).
【０１７５】
(実施例16)
5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物16)
【０１７６】
【化４０】
0006685307.tif 000044
【０１７７】
16.1:  (1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-[2-(2-ニトロフェニル)-エチル]-アミン
8ml(40mmol)の1-ベンジル-ピペリジン-4-イルアミンを4g(17.4mmol)の1-(2-ブロモエチル)-2-ニトロベンゼンに添加し、混合物を100℃で18時間加熱する。冷却した後、ジエチルエーテルを添加し、混合物を濾過し、濾液を濃縮する。粗残留物を、酢酸エチル/ヘプタン混合物、60/40、次いでジクロロメタン/メタノール/アンモニア、95/3/2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。4.9g(82%)の(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-[2-(2-ニトロフェニル)-エチル]-アミンを橙色油状物の形態で得る。
【０１７８】
16.2:  [2-(2-アミノフェニル)-エチル]-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-アミン
4.8g(14mmol)の(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-[2-(2-ニトロフェニル)-エチル]-アミン、140mgの酸化白金(10mol%)から出発し、実施例1.5と同様にして、残留物を、90/8/2  ジクロロメタン/メタノール/アンモニア混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、4.6g(100%)の[2-(2-アミノフェニル)-エチル]-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-アミンを褐色油状物の形態で得る。
【０１７９】
16.3:  3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
1g(6.5mmol)の[2-(2-アミノフェニル)-エチル]-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-アミンから出発し、実施例1.4と同様にして、3.9g(78%)の3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンを白色粉末の形態で得る。
【０１８０】
16.4:  3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
3.7g(11mmol)の3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンから出発し、実施例1.5と同様にして、反応混合物を5barの二水素下に置いて、2.6g(96%)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンを白色粉末の形態で得る。
【０１８１】
16.5:  1-ベンズヒドリル-5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
2g(5.4mmol)の1-ベンズヒドリル-5-ブロモ-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例2.2に記載した通りに調製)及び4.3g(27mmol)の2,3-ジフルオロフェニルボロン酸から出発し、実施例1.8と同様にして、ヘプタン/酢酸エチル  80/20混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、1.6g(73%)の1-ベンズヒドリル-5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを白色固体の形態で得る。
【０１８２】
16.6:  5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
1.6g(4mmol)の1-ベンズヒドリル-5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンから出発し、実施例2.3と同様にして、粗残留物をジエチルエーテル中ですり混ぜ、濾過し、窒素下で乾燥させた後、900mg(96%)の5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンをベージュ色固体の形態で得る。
【０１８３】
16.7:  [5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
450mg(1.9mmol)の5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン及び0.2ml(2.1mmol)のクロロ酢酸メチルから出発し、実施例13.1と同様にして、475mg(81%)の[5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを白色固体の形態で得る。
【０１８４】
16.8:  [5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
2.3ml(2.3mmol)の水酸化リチウムの1N水溶液を、15mlのテトラヒドロフラン及び3mLの水中の475mg(1.5mmol)の[5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートの溶液に添加する。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで4mlの酢酸の1N水溶液を添加することによりによりpH6に調整する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。400mg(88%)の[5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を白色固体の形態で得る。
【０１８５】
16.9:  5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物16)
100mg(0.3mmol)の[5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び100mg(0.4mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例1.6と同様にして、ヘプタン/酢酸エチル混合物、70/30中で結晶化させた後、120mg(67%)の5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、160℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.46-1.62 (m, 1H), 1.62-1.82 (m, 3H), 2.67 (t, J = 16 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 16 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.33-3.41 (m, 2H), 3.95 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.27-4.37 (m, 1H), 4.41 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 6.73-6.85 (m, 1H), 6.96-7.10 (m, 3H), 7.16-7.34 (m, 2H), 7.38-7.55 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).
【０１８６】
(実施例17)
5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物17)
【０１８７】
【化４１】
0006685307.tif 000045
【０１８８】
17.1:  (5-ブロモ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート
1.5g(7.1mmol)の5-ブロモ-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例2.3に記載した通りに調製)及び0.7ml(7.8mmol)のクロロ酢酸メチルから出発し、実施例13.1と同様にして、1.6g(79%)の(5-ブロモ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテートを白色固体の形態で得る。
【０１８９】
17.2:  (5-ブロモ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-酢酸
1.6g(5.6mmol)の(5-ブロモ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテートから出発し、実施例16.8と同様にして、1.1g(76%)の(5-ブロモ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-酢酸を白色固体の形態で得る。
【０１９０】
17.3:  5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
960mg(3.7mmol)の(5-ブロモ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-酢酸及び895mg(3.7mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例1.6と同様にして、1.7g(95%)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを白色固体の形態で得る。
【０１９１】
17.4:  5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物17)
100mg(0.2mmol)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン及び58mg(0.3mmol)の2,3-ジクロロフェニルボロン酸から出発し、実施例9と同様にして、ジクロロメタン/メタノール  99/1混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、40mg(35%)の5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、170℃の融点を有するベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.39-1.53 (m, 1H), 1.55-1.72 (m, 3H), 2.61 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.77-2.88 (m, 2H), 3.08 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.27-3.34 (m, 2H), 3.87 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.24-4.34 (m, 1H), 4.35 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 6.66-6.80 (m, 1H), 6.89-7.04 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.48 (s, 1H).
【０１９２】
(実施例18)
5-(2-クロロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物18)
【０１９３】
【化４２】
0006685307.tif 000046
【０１９４】
100mg(0.2mmol)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例17.3に記載した通りに調製)及び48mg(0.3mmol)の2-クロロフェニルボロン酸から出発し、実施例9と同様にして、40mg(38%)の5-(2-クロロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4.5テトラヒドロベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、175℃の融点を有するベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.40-1.55 (m, 1H), 1.58-1.70 (m, 3H), 2.55-2.68 (m, 1H), 2.82 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.05-3.12 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.30 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.88 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.70 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 6.72-6.75 (m, 1H), 6.95-6.98 (m, 3H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.47 (s, 1H).
【０１９５】
(実施例19)
3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-5-(2-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物19)
【０１９６】
【化４３】
0006685307.tif 000047
【０１９７】
100mg(0.2mmol)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例17.3に記載した通りに調製)及び63mg(0.3mmol)の2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンボロン酸から出発し、実施例9と同様にして、40mg(34%)の3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-5-(2-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、235℃の融点を有する桃色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.40-1.55 (m, 1H), 1.58-1.72 (m, 3H), 2.55-2.68 (m, 1H), 2.82 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.30 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 6.71-6.75 (m, 1H), 6.95-6.98 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 3H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.47 (s, 1H).
【０１９８】
(実施例20)
3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-5-チオフェン-3-イル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物20)
【０１９９】
【化４４】
0006685307.tif 000048
【０２００】
150mg(0.3mmol)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例17.3に記載した通りに調製)及び59mg(0.5mmol)のチオフェン-3-ボロン酸から出発し、実施例9と同様にして、70mg(46%)の3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-5-チオフェン-3-イル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、283℃の融点を有する桃色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.40-1.55 (m, 1H), 1.58-1.70 (m, 3H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.83 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.32 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.85-3.95 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.35-4.40 (m, 1H), 4.72 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 6.72-6.76 (m, 1H), 6.95-6.98 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 1.2-5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 3.0-5.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 1.2-3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.48 (s, 1H).
【０２０１】
(実施例21)
5-(2-メトキシフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物21)
【０２０２】
【化４５】
0006685307.tif 000049
【０２０３】
100mg(0.2mmol)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例17.3に記載した通りに調製)及び47mg(0.3mmol)の2-メトキシフェニルボロン酸から出発し、実施例9と同様にして、25mg(24%)の5-(2-メトキシフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、250℃の融点を有するベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.40-1.55 (m, 1H), 1.56-1.72 (m, 3H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.82 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.05-3.14 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.29 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.88 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.68 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.70-6.78 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.95-7.00 (m, 4H), 7.10 (dd, J = 1.72-7.4 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.47 (s, 1H).
【０２０４】
(実施例22)
5-(3-クロロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物22)
【０２０５】
【化４６】
0006685307.tif 000050
【０２０６】
100mg(0.2mmol)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例17.3に記載した通りに調製)及び48mg(0.3mmol)の3-クロロフェニルボロン酸から出発し、実施例1.8と同様にして、55mg(52%)の5-(3-クロロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、220℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.50-1.60 (m, 1H), 1.62-1.70 (m, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.90 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.38 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 6.79-6.82 (m, 1H), 7.03-7.05 (m, 3H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55-7.65 (m, 1H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).
【０２０７】
(実施例23)
5-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物23)
【０２０８】
【化４７】
0006685307.tif 000051
【０２０９】
150mg(0.3mmol)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例17.3に記載した通りに調製)及び78mg(0.5mmol)の3-クロロ-2-メチルフェニルボロン酸から出発し、実施例9と同様にして、75mg(46%)の5-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、190℃の融点を有する灰色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.45-1.60 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.89 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.37 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.76 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 6.78-6.85 (m, 1H), 7.02-7.05 (m, 3H), 7.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).
【０２１０】
(実施例24)
5-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物24)
【０２１１】
【化４８】
0006685307.tif 000052
【０２１２】
150mg(0.3mmol)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例17.3に記載した通りに調製)及び86mg(0.5mmol)の3-クロロ-2-メトキシフェニルボロン酸から出発し、実施例9と同様にして、60mg(36%)の5-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、260℃の融点を有するベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.50-1.60 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.89 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.37 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.78 (d, J = 2.44 Hz, 2H), 6.78-6.85 (m, 1H), 7.02-7.05 (m, 3H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 1.7-7.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.7-8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).
【０２１３】
(実施例25)
5-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物25)
【０２１４】
【化４９】
0006685307.tif 000053
【０２１５】
100mg(0.2mmol)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例17.3に記載した通りに調製)及び51mg(0.3mmol)の2-メトキシ-3-メチルフェニルボロン酸から出発し、実施例9と同様にして、20mg(17%)の5-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、148℃の融点を有するベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.48-1.60 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.77 (d, J = 3.92 Hz, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 4H), 7.10 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).
【０２１６】
(実施例26)
5-(3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物26)
【０２１７】
【化５０】
0006685307.tif 000054
【０２１８】
100mg(0.2mmol)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例17.3に記載した通りに調製)及び53mg(0.3mmol)の3-クロロ-2-ヒドロキシフェニルボロン酸から出発し、実施例9と同様にして、45mg(41%)の5-(3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、270℃の融点を有する灰色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.45-1.58 (m, 1H), 1.65-1.76 (m, 3H), 2.68 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 3.12-3.18 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.36 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.30-4.35 (m, 1H), 4.42 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.71-4.83 (m, 2H), 6.52-6.78 (m, 1H), 6.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02-7.09 (m, 4H), 7.37 (dd, J = 1.2-7.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.34 (s, 1H).
【０２１９】
(実施例27)
5-(2,3-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物27)
【０２２０】
【化５１】
0006685307.tif 000055
【０２２１】
100mg(0.2mmol)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例17.3に記載した通りに調製)及び56mg(0.3mmol)の2,3-ジメトキシフェニルボロン酸から出発し、実施例9と同様にして、54mg(60%)の5-(2,3-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、236℃の融点を有する灰色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.51-1.55 (m, 1H), 1.64-1.76 (m, 3H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.89 (t, J = 3.5 Hz, 2H), 3.14-3.19 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.37 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.94 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.30-4.35 (m, 1H), 4.42 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 6.78-6.82 (m, 2H), 7.02-7.08 (m, 5H), 7.64 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).
【０２２２】
(実施例28)
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物28)
【０２２３】
【化５２】
0006685307.tif 000056
【０２２４】
100mg(0.2mmol)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例17.3に記載した通りに調製)及び47mg(0.3mmol)の3-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸から出発し、実施例9と同様にして、50mg(47%)の5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、160℃の融点を有する灰色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.50-1.60 (m, 1H), 1.55-1.74 (m, 3H), 2.08 (d, J = 2 Hz, 3H), 2.55-2.70 (m, 1H), 2.89 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.37 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.42 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 2 Hz, 2H), 6.78-6.82 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 4H), 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).
【０２２５】
(実施例29)
5-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物29)
【０２２６】
【化５３】
0006685307.tif 000057
【０２２７】
100mg(0.2mmol)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例17.3に記載した通りに調製)及び53mg(0.3mmol)の3-クロロ-2-フルオロフェニルボロン酸から出発し、実施例9と同様にして、65mg(57%)の5-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、206℃の融点を有する灰色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.50-1.60 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 3H), 2.69 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.16 (t, J = 10 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.95 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.42 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 6.81 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.03-7.04 (m, 3H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).
【０２２８】
(実施例30)
5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物30)
【０２２９】
【化５４】
0006685307.tif 000058
【０２３０】
100mg(0.2mmol)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例17.3に記載した通りに調製)及び46mg(0.3mmol)の2,3-ジメチルフェニルボロン酸から出発し、実施例9と同様にして、50mg(48%)の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、253℃の融点を有するオフホワイトの固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.50-1.60 (m, 1H), 1.55-1.80 (m, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.68 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 4 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.39 (t, J = 4 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.44 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 4 Hz, 2H), 6.79-6.83 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.02-7.05 (m, 3H), 7.11 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H).
【０２３１】
(実施例31)
5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物31)
【０２３２】
【化５５】
0006685307.tif 000059
【０２３３】
100mg(0.2mmol)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例17.3に記載した通りに調製)及び53mg(0.3mmol)の2-クロロ-3-フルオロフェニル-フェニルボロン酸から出発し、実施例9と同様にして、75mg(68%)の5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、162℃の融点を有する灰色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.50-1.60 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 3H), 2.68 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.37 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.31-4.34 (m, 1H), 4.42 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 1.96 Hz, 2H), 6.78-6.82 (m, 1H), 7.02-7.05 (m, 3H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).
【０２３４】
(実施例32)
5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物32)
【０２３５】
【化５６】
0006685307.tif 000060
【０２３６】
930mg(3.5mmol)の(5-ブロモ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-酢酸(実施例17.2に記載した通りに調製)及び1g(4.2mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例1.6と同様にして、1.4g(80%)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.50-1.60 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 3H), 2.70 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 4 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.40 (t, J = 4 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.30-4.38 (m, 1H), 4.40 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 6.80-6.85 (m, 1H), 7.04 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).
【０２３７】
(実施例33)
5-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物33)
【０２３８】
【化５７】
0006685307.tif 000061
【０２３９】
100mg(0.2mmol)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例17.3に記載した通りに調製)及び52mg(0.3mmol)の3-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸から出発し、実施例9と同様にして、75mg(68%)の5-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、152℃の融点を有する灰色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.50-1.60 (m, 1H), 1.55-1.80 (m, 3H), 2.68 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 4 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.37 (t, J = 4 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.94 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.42 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.78-6.82 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 4H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).
【０２４０】
(実施例34)
5-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物34)
【０２４１】
【化５８】
0006685307.tif 000062
【０２４２】
2.3mg(0.01mmol)の酢酸パラジウム(II)、7.2mg(0.02mmol)の2-ジシクロヘキシルホスフィンビフェニル及び164.3mg(1mmol)の2,6-ジフルオロフェニルボロン酸を、予め窒素で脱気した5mlのジメチルホルムアミド中の100mg(0.2mmol)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例17.3に記載した通りに調製)及び0.5ml(1mmol)のリン酸三カリウムの2M水溶液の溶液に添加する。反応混合物を90℃で2時間加熱する。反応混合物を、水を添加することによりにより処理し、次いで生成物を酢酸エチルで3回抽出する。有機相を水で、次いで塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。得られた粗残留物を、96/4  ジクロロメタン/メタノール混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。8mg(6%)の5-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.55-1.65 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 3H), 2.74 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.24 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.99 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.47 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 6.84-6.88 (m, 1H), 7.08-7.10 (m, 3H), 7.25 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.59 (s, 1H).
【０２４３】
(実施例35)
5-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物35)
【０２４４】
【化５９】
0006685307.tif 000063
【０２４５】
100mg(0.2mmol)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例17.3に記載した通りに調製)及び78mg(0.4mmol)の3,5-ジクロロフェニルボロン酸から出発し、実施例9と同様にして、70/30  ヘプタン/酢酸エチル混合物中で結晶化させた後、50mg(44%)の5-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、170℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.40-1.55 (m, 1H), 1.58-1.70 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.83 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.31 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 6.71-6.76 (m, 1H), 6.96-6.98 (m, 3H), 7.49-7.63 (m, 3H), 8.11 (s, 1H), 8.47 (s, 1H).
【０２４６】
(実施例36)
4-(3-メチル-2,4-ジオキソ-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-ベンゾニトリル(反応スキームNo.3、化合物36)
【０２４７】
【化６０】
0006685307.tif 000064
【０２４８】
100mg(0.2mmol)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例17.3に記載した通りに調製)及び45mg(0.3mmol)の4-(シアノフェニル)-ボロン酸から出発し、実施例9と同様にして、13mg(11%)の4-(3-メチル-2,4-ジオキソ-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-ベンゾニトリルを白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.50-1.60 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 3H), 2.7 (m, 1H), 2.90 (t, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.95 (d, 1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 6.80 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 3H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).
【０２４９】
(実施例37)
3-(3-メチル-2,4-ジオキソ-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-ベンゾニトリル(反応スキームNo.3、化合物37)
【０２５０】
【化６１】
0006685307.tif 000065
【０２５１】
100mg(0.2mmol)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例17.3に記載した通りに調製)及び45mg(0.3mmol)の3-(シアノフェニル)-ボロン酸から出発し、実施例9と同様にして、50mg(46%)の3-(3-メチル-2,4-ジオキソ-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-ベンゾニトリルを、258℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.50-1.60 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 3H), 2.7 (m, 1H), 2.90 (t, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.95 (d, 1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 6.80 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 3H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.13 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).
【０２５２】
(実施例38)
2-(3-メチル-2,4-ジオキソ-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-ベンゾニトリル(反応スキームNo.3、化合物38)
【０２５３】
【化６２】
0006685307.tif 000066
【０２５４】
100mg(0.2mmol)の5-ブロモ-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例17.3に記載した通りに調製)及び45mg(0.3mmol)の2-(シアノフェニル)-ボロン酸から出発し、実施例9と同様にして、60mg(57%)の2-(3-メチル-2,4-ジオキソ-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-ベンゾニトリルを、196℃の融点を有するベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.50-1.60 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 3H), 2.70 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.37 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.42 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 7.02-7.05 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, J = 0.6-7.8 Hz, 3H), 7.50 (dd, J = 06-7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.2-7.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 1.4-7.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 0.9-7.7 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.53 (s, 1H).
【０２５５】
(実施例39)
3-メチル-5-(3-メチル-ピリジン-4-イル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物39)
【０２５６】
【化６３】
0006685307.tif 000067
【０２５７】
39.1:  3-[1-(2-クロロアセチル)-ピペリジン-4-イル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
300mg(1.2mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)及び254mg(2.7mmol)のクロロ酢酸から出発し、実施例2.4と同様にして、350mg(89%)の3-[1-(2-クロロアセチル)-ピペリジン-4-イル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンを白色固体の形態で得る。
【０２５８】
39.2:  1-ベンズヒドリル-3-メチル-5-(3-メチル-ピリジン-4-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
280mg(0.8mmol)の1-ベンズヒドリル-5-ブロモ-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例2.2に記載した通りに調製)及び207mg(1.5mmol)の3-メチルピリジン-4-ボロン酸から出発し、実施例1.8と同様にして、250mg(86%)の1-ベンズヒドリル-3-メチル-5-(3-メチル-ピリジン-4-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを無色油状物の形態で得る。
【０２５９】
39.3:  3-メチル-5-(3-メチル-ピリジン-4-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
250mg(0.7mmol)の1-ベンズヒドリル-3-メチル-5-(3-メチル-ピリジン-4-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンから出発し、実施例2.3と同様にして、50mg(35%)の3-メチル-5-(3-メチル-ピリジン-4-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを白色固体の形態で得る。
【０２６０】
39.4:  3-メチル-5-(3-メチル-ピリジン-4-イル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物39)
82mg(0.3mmol)の3-[1-(2-クロロアセチル)-ピペリジン-4-イル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例39.1に記載した通りに調製)及び50mg(0.2mmol)の3-メチル-5-(3-メチル-ピリジン-4-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンから出発し、実施例13.1と同様にして、ジクロロメタン/メタノール  97/3混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、60mg(52%)の3-メチル-5-(3-メチル-ピリジン-4-イル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、178℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.40-1.55 (m, 1H), 1.58-1.70 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.61 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.30 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.35 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 6.71-6.75 (m, 1H), 6.95-6.98 (m, 3H), 7.10 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).
【０２６１】
(実施例40)
3-メチル-5-(2-メチル-ピリジン-3-イル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物40)
【０２６２】
【化６４】
0006685307.tif 000068
【０２６３】
40.1:  1-ベンズヒドリル-3-メチル-5-(2-メチル-ピリジン-3-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
280mg(0.8mmol)の1-ベンズヒドリル-5-ブロモ-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例2.2に記載した通りに調製)及び207mg(1.5mmol)の2-メチルピリジン-3-ボロン酸から出発し、実施例1.8と同様にして、40mg(14%)の1-ベンズヒドリル-3-メチル-5-(2-メチル-ピリジン-3-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを無色油状物の形態で得る。
【０２６４】
40.2:  3-メチル-5-(2-メチル-ピリジン-3-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
40mg(0.1mmol)の1-ベンズヒドリル-3-メチル-5-(2-メチル-ピリジン-3-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンから出発し、実施例2.3と同様にして、23mg(100%)の3-メチル-5-(2-メチル-ピリジン-3-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを黄色固体の形態で得る。
【０２６５】
40.3:  3-メチル-5-(2-メチル-ピリジン-3-イル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物40)
37mg(0.1mmol)の3-[1-(2-クロロアセチル)-ピペリジン-4-イル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例39.1に記載した通りに調製)及び23mg(0.1mmol)の3-メチル-5-(2-メチル-ピリジン-3-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンから出発し、実施例13.1と同様にして、15mg(28%)の3-メチル-5-(2-メチル-ピリジン-3-イル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、163℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.48-1.60 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.70 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.37 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.28-4.38 (m, 1H), 4.42 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 6.78-6.83 (m, 1H), 7.02-7.04 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 1.7-7.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.45 (q, J = 1.7 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H).
【０２６６】
(実施例41)
3-メチル-5-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物41)
【０２６７】
【化６５】
0006685307.tif 000069
【０２６８】
41.1:  1-ベンズヒドリル-3-メチル-5-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
280mg(0.8mmol)の1-ベンズヒドリル-5-ブロモ-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例2.2に記載した通りに調製)及び207mg(1.5mmol)の4-メチルピリジン-3-ボロン酸から出発し、実施例1.8と同様にして、270mg(93%)の1-ベンズヒドリル-3-メチル-5-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを橙色油状物の形態で得る。
【０２６９】
41.2:  3-メチル-5-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
270mg(0.7mmol)の1-ベンズヒドリル-3-メチル-5-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンから出発し、実施例2.3と同様にして、153mg(100%)の3-メチル-5-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを黄色固体の形態で得る。
【０２７０】
41.3:  3-メチル-5-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物41)
140mg(0.4mmol)の3-[1-(2-クロロアセチル)-ピペリジン-4-イル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例39.1に記載した通りに調製)及び86mg(0.4mmol)の3-メチル-5-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンから出発し、実施例13.1と同様にして、20mg(10%)の3-メチル-5-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、170℃の融点を有するベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.48-1.60 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.7 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.36 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.28-4.38 (m, 1H), 4.45 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 6.78-6.82 (m, 1H), 7.01-7.04 (m, 3H), 7.31 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H).
【０２７１】
(実施例42)
3-メチル-5-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物42)
【０２７２】
【化６６】
0006685307.tif 000070
【０２７３】
42.1:  1-ベンズヒドリル-3-メチル-5-(6-メチル-1-オキシ-ピリジン-2-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
15mg(0.1mmol)の酢酸パラジウム(II)及び20mg(0.1mmol)のトリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレートを、予め窒素で10分間脱気した10mlのトルエン中の500mg(1.4mmol)の1-ベンズヒドリル-5-ブロモ-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例2.2に記載した通りに調製)、294mg(2.7mmol)の2-ピコリン-N-オキシド及び279mg(2mmol)の炭酸カリウムの溶液に添加する。反応混合物を密封管内110℃で40時間加熱する。これをセライト上で濾過し、濾液を真空下で濃縮する。粗残留物を、70/30  ジクロロメタン/アセトン混合物で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける。220mg(41%)の1-ベンズヒドリル-3-メチル-5-(6-メチル-1-オキシ-ピリジン-2-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンをオフホワイトの固体の形態で得る。
【０２７４】
42.2:  1-ベンズヒドリル-3-メチル-5-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
87mg(2mmol)の鉄を、9.4mlの酢酸中の125mg(0.3mmol)の1-ベンズヒドリル-3-メチル-5-(6-メチル-1-オキシ-ピリジン-2-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンの溶液に添加する。反応混合物を密封管内70℃で4時間加熱する。これをセライト上で濾過し、次いで濾液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で加水分解する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で、次いで水及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。120mg(100%)の1-ベンズヒドリル-3-メチル-5-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンをベージュ色固体の形態で得る。
【０２７５】
42.3:  3-メチル-5-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
135mg(0.4mmol)の1-ベンズヒドリル-3-メチル-5-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンから出発し、実施例2.3と同様にして、76mg(100%)の3-メチル-5-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを黄色固体の形態で得る。
【０２７６】
42.4:  3-メチル-5-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物42)
136mg(0.4mmol)の3-[1-(2-クロロアセチル)-ピペリジン-4-イル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例39.1に記載した通りに調製)及び66mg(0.4mmol)の3-メチル-5-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンから出発し、実施例13.1と同様にして、105mg(59%)の3-メチル-5-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、248℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.65-1.71 (m, 4 H); 2.50 (s, 3 H); 2.69 (t, J = 12.3 Hz, 1 H); 2.88-2.93 (m, 2 H); 3.18 (t, J = 13.1 Hz, 1 H); 3.28 (s, 3 H); 3.38-3.41 (m, 2 H); 3.95 (d, J = 13.6 Hz, 1 H); 4.29-4.36 (m, 1 H); 4.43 (d, J = 13.0 Hz, 1 H); 4.94 (s, 2 H); 6.80-6.82 (m, 1 H); 7.03-7.05 (m, 3 H); 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1 H); 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1 H); 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 8.45 (s, 1 H); 8.54 (s, 1 H).
【０２７７】
(実施例43)
3-メチル-5-(6-メチル-1-オキシ-ピリジン-2-イル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物43)
【０２７８】
【化６７】
0006685307.tif 000071
【０２７９】
43.1:  3-メチル-5-(6-メチル-1-オキシ-ピリジン-2-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
63mg(0.2mmol)の1-ベンズヒドリル-3-メチル-5-(6-メチル-1-オキシ-ピリジン-2-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例42.1に記載した通りに調製)から出発し、実施例2.3と同様にして、37mg(100%)の3-メチル-5-(6-メチル-1-オキシ-ピリジン-2-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを白色固体の形態で得る。
【０２８０】
43.2:  3-メチル-5-(6-メチル-1-オキシ-ピリジン-2-イル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物43)
61mg(0.2mmol)の3-[1-(2-クロロアセチル)-ピペリジン-4-イル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例39.1に記載した通りに調製)及び37mg(0.2mmol)の3-メチル-5-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンから出発し、実施例13.1と同様にして、15mg(18%)の3-メチル-5-(6-メチル-1-オキシ-ピリジン-2-イル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.62-1.69 (m, 4H); 2.38 (s, 3H); 2.68 (m, 1H); 2.88-2.90 (m, 2H); 3.15 (m, 1H); 3.24 (s, 3 H); 3.36-3.38 (m, 2H); 3.94 (d, J = 13.7 Hz, 1H); 4.32 (m, 1H); 4.42 (d, J = 13.0 Hz, 1H); 4.81 (s, 2H); 6.80-6.82 (m, 1H); 7.03-7.05 (m, 3H); 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 7.47-7.50 (m, 2H); 8.29 (s, 1H); 8.54 (s, 1H).
【０２８１】
(実施例44)
3-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物44)
【０２８２】
【化６８】
0006685307.tif 000072
【０２８３】
44.1:  [3-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
44.2mg(50μmol)の1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体を、予め窒素で5分間脱気した30mlの1,4-ジオキサン及び3mlの水中の300mg(1.1mmol)の(5-ブロモ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例17.1に記載した通りに調製)、338mg(1.6mmol)の1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール及び344mg(3.3mmol)の炭酸ナトリウムを含有する溶液に添加する。次いで、反応混合物を100℃で1時間加熱する。これを加水分解し、次いで酢酸エチルで希釈する。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で1回、塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗残留物を、ジクロロメタン/メタノール  97/3混合物で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける。60mg(20%)の[3-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートをベージュ色固体の形態で得る。
【０２８４】
44.2:  [3-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
60mg(0.2mmol)の[3-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートから出発し、実施例16.8と同様にして、57mg(100%)の[3-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸をベージュ色固体の形態で得る。
【０２８５】
44.3:  3-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物44)
67mg(0.2mmol)の[3-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び58mg(0.2mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例1.6と同様にして、エタノールから再結晶した後、45mg(42%)の3-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、290℃の融点を有するベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.61-1.70 (m, 4H); 2.69 (t, J = 12.8 Hz, 1H); 2.91 (m, 2H); 3.10-3.26 (m, 2H); 3.25 (s, 3H); 3.36-3.41 (m, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.98 (d, J = 13.6 Hz, 1H); 4.28-4.38 (m, 1H); 4.43 (d, J = 13.0 Hz, 1H); 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 6.80-6.82 (m, 1H); 7.04-7.05 (m, 3H); 7.74 (s, 1H); 8.03 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.55 (s, 1H).
【０２８６】
(実施例45)
5-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物45)
【０２８７】
【化６９】
0006685307.tif 000073
【０２８８】
45.1:  1-ベンズヒドリル-5-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
191mg(1.2mmol)の5-クロロピリジン-3-ボロン酸及び300mg(0.8mmol)の1-ベンズヒドリル-5-ブロモ-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例2.2に記載した通りに調製)から出発し、実施例44.1と同様にして、340mg(96%)の1-ベンズヒドリル-5-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを白色固体の形態で得る。
【０２８９】
45.2:  5-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
326mg(0.8mmol)の1-ベンズヒドリル-5-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンから出発し、実施例2.3と同様にして、190mg(99%)の5-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを白色固体の形態で得る。
【０２９０】
45.3:  5-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物45)
190mg(0.8mmol)の5-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン及び283mg(0.9mmol)の3-[1-(2-クロロアセチル)-ピペリジン-4-イル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例39.1に記載した通りに調製)から出発し、実施例13.1と同様にして、80℃で1.5時間加熱し、95/5  ジクロロメタン/メタノール混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、180mg(43%)の5-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、250℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.56-1.65 (m, 4H); 2.69 (t, J = 12.2 Hz, 1H); 2.87-2.92 (m, 2H); 3.16-3.21 (m, 1H); 3.27 (s, 3H); 3.36-3.39 (m, 2H); 3.97 (d, J = 13.6 Hz, 1H); 4.27-4.40 (m, 1H); 4.42 (d, J = 13.1 Hz, 1H); 4.81 (s, 2H); 6.80-6.81 (m, 1H); 7.02-7.05 (m, 3H); 8.14 (t, J = 2.1 Hz, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 8.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
【０２９１】
(実施例46)
5-ベンジル-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物46)
【０２９２】
【化７０】
0006685307.tif 000074
【０２９３】
46.1:  5-ベンジル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
20mlのベンゼンを、40mlのトリフルオロ酢酸中の2g(14mmol)の5-ヒドロキシメチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンの溶液に添加する。混合物を密封管内130℃で20分間加熱する。冷却した後、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶かす。生成物が沈殿し、これを濾過し、真空下で乾燥させる。2.4g(84%)の5-ベンジル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを白色固体の形態で得る。
【０２９４】
46.2:  (5-ベンジル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート
200mg(1mmol)の5-ベンジル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンから出発し、実施例13.1と同様にして、105mg(39%)の(5-ベンジル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテートを白色固体の形態で得る。
【０２９５】
46.3:  (5-ベンジル-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-酢酸
75.6mg(0.6mmol)の炭酸カリウム及び27μl(0.4mmol)のヨードメタンを、5mlのジメチルホルムアミド中の(5-ベンジル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテートの溶液に添加する。反応混合物を50℃で1.5時間加熱する。0.6ml(0.6mmol)の水酸化リチウムの1M水溶液を、1mlの水及び2.5mlのテトラヒドロフランと共に添加する。室温で20時間撹拌した後、混合物を塩酸の1N水溶液で加水分解し、次いで酢酸エチルで希釈する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、水で2回、塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。100mg(100%)の(5-ベンジル-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-酢酸を無色油状物の形態で得る。
【０２９６】
46.4:  5-ベンジル-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物46)
100mg(0.4mmol)の(5-ベンジル-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-酢酸及び107mg(0.4mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例1.6と同様にして、150mg(79%)の5-ベンジル-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、266℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.56-1.68 (m, 4H); 2.67 (t, J = 12.6 Hz, 1H); 2.87-2.92 (m, 2H); 3.11-3.14 (m, 1H); 3.18 (m, 3H); 3.36-3.39 (m, 2H); 3.59 (s, 2H); 3.93 (d, J = 13.6 Hz, 1H); 4.32 (m, 1H); 4.42 (d, J = 13.0 Hz, 1H); 4.71 (d, J = 2.6 Hz, 2H); 6.80-6.81 (m, 1H); 7.04-7.05 (m, 3H); 7.24-7.26 (m, 5H); 7.53 (s, 1H); 8.54 (s, 1H).
【０２９７】
(実施例47)
5-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物47)
【０２９８】
【化７１】
0006685307.tif 000075
【０２９９】
47.1:  [5-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
450mg(1.6mmol)の(5-ブロモ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例17.1に記載した通りに調製)及び620mg(3.3mmol)の3,4-ジクロロフェニルボロン酸から出発し、実施例44.1と同様にして、5mlの1Nソーダ水溶液を添加し、100℃で1時間加熱した後、520mg(97%)の[5-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸をベージュ色固体の形態で得る。
【０３００】
47.2:  5-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物47)
400mg(1.2mmol)の[5-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び358mg(1.5mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例1.6と同様にして、320mg(47%)の5-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.52-1.61 (m, 4 H). 2.63 (t, J = 10.6 Hz, 1 H); 2.84 (m, 2 H); 3.10 (m, 1 H); 3.19 (s, 3 H), 3.30-3.33 (m, 2 H); 3.90 (d, J = 13.6 Hz, 1 H); 4.26 (m, 1 H); 4.35 (d, J = 12.5 Hz, 1 H); 4.74 (s, 2 H); 6.73-6.74 (m, 1 H); 6.96-6.97 (m, 3 H); 7.55 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H); 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1 H); 8.05 (s, 1 H); 8.47 (s, 1 H).
【０３０１】
(実施例48)
5-(5-クロロ-2-メチルフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物48)
【０３０２】
【化７２】
0006685307.tif 000076
【０３０３】
48.1:  [5-(5-クロロ-2-メチルフェニル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
400mg(1.4mmol)の(5-ブロモ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例17.1に記載した通りに調製)及び492mg(2.9mmol)の(5-クロロ-2-メチルフェニル)ボロン酸から出発し、実施例47.1と同様にして、5mlの1Nソーダ水溶液を添加し、100℃で1時間加熱した後、440mg(99%)の[5-(5-クロロ-2-メチルフェニル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸をベージュ色固体の形態で得る。
【０３０４】
48.2:  5-(5-クロロ-2-メチルフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物48)
445mg(1.4mmol)の[5-(5-クロロ-2-メチルフェニル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び424mg(1.7mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例1.6と同様にして、162mg(19%)の5-(5-クロロ-2-メチルフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.57-1.66 (m, 4 H); 2.16 (s, 3 H); 2.68 (t, J = 12.6 Hz, 1 H); 2.89 (d, J = 6.7 Hz, 2 H); 3.15 (t, J = 12.3 Hz, 1 H); 3.24 (s, 3 H); 3.35-3.38 (m, 2 H); 3.94 (d, J = 13.7 Hz, 1 H); 4.26-4.39 (m, 1 H); 4.42 (d, J = 12.9 Hz, 1 H); 4.76 (d, J = 2.6 Hz, 2 H); 6.79-6.80 (m, 1 H); 7.03-7.05 (m, 3 H); 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1 H); 7.34 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1 H); 7.73 (s, 1 H); 8.52 (s, 1 H).
【０３０５】
(実施例49)
5-(4,5-ジメチル-ピリジン-3-イル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物49)
【０３０６】
【化７３】
0006685307.tif 000077
【０３０７】
49.1:  1-ベンズヒドリル-5-(4,5-ジメチル-ピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
244mg(1.6mmol)の4,5-ジメチル-ピリジンボロン酸及び400mg(1.1mmol)の1-ベンズヒドリル-5-ブロモ-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例2.2に記載した通りに調製)から出発し、実施例44.1と同様にして、290mg(68%)の1-ベンズヒドリル-5-(4,5-ジメチル-ピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを透明黄色油状物の形態で得る。
【０３０８】
49.2:  5-(4,5-ジメチル-ピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
290mg(0.7mmol)の1-ベンズヒドリル-5-(4,5-ジメチル-ピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンから出発し、実施例2.3と同様にして、120mg(71%)の5-(4,5-ジメチル-ピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを白色固体の形態で得る。
【０３０９】
49.3:  5-(4,5-ジメチル-ピリジン-3-イル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物49)
120mg(0.5mmol)の5-(4,5-ジメチル-ピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン及び184mg(0.6mmol)の3-[1-(2-クロロアセチル)-ピペリジン-4-イル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例39.1に記載した通りに調製)から出発し、実施例13.1と同様にして、50℃で18時間加熱し、エタノール中での結晶化により精製した後、120mg(45%)の5-(4,5-ジメチル-ピリジン-3-イル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、225℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.58-1.70 (m, 4H); 2.10 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 2.69 (t, J = 12.5 Hz, 1H); 2.87-2.92 (m, 2H); 3.16 (t, J = 12.2 Hz, 1H); 3.26 (s, 3H); 3.36-3.39 (m, 2H); 3.96 (d, J = 13.6 Hz, 1H); 4.33 (m, 1H); 4.43 (d, J = 13.0 Hz, 1H); 4.78 (s, 2H); 6.80-6.81 (m, 1H); 7.03-7.04 (m, 3H); 7.75 (s, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.54 (s, 1H).
【０３１０】
(実施例50)
3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-5-フェノキシ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物50)
【０３１１】
【化７４】
0006685307.tif 000078
【０３１２】
50.1:  1-ベンズヒドリル-3-メチル-5-フェノキシ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
254mg(2.7mmol)のフェノール、67mg(0.7mmol)の塩化銅、25mg(0.1mmol)の2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオン及び878mg(2.7mmol)の炭酸セシウムを、予め窒素で脱気した2.5mlの1-メチル-2-ピロリジノン中の500mg(1.4mmol)の1-ベンズヒドリル-5-ブロモ-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンの溶液に添加する。反応混合物を120℃で22時間加熱し、次いで6mlの酢酸エチルに希釈し、セライト上で濾過する。溶媒を蒸発させ、残留物を塩酸の1N水溶液で1回洗浄し、次いで水酸化ナトリウムの1N水溶液及び水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗残留物を、ヘプタン/酢酸エチル  80/20混合物で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける。105mg(20%)の1-ベンズヒドリル-3-メチル-5-フェノキシ-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを黄色固体の形態で得る。
【０３１３】
50.2:  3-メチル-5-フェノキシ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
145mg(0.4mmol)の1-ベンズヒドリル-3-メチル-5-フェノキシ-1H-ピリミジン-2,4-ジオンから出発し、実施例2.3と同様にして、85mg(100%)の3-メチル-5-フェノキシ-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを黄色油状物の形態で得る。
【０３１４】
50.3:  3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-5-フェノキシ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物50)
85mg(0.4mmol)の3-メチル-5-フェノキシ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン、125mg(0.4mmol)の3-[1-(2-クロロアセチル)-ピペリジン-4-イル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例39.1に記載した通りに調製)から出発し、実施例13.1と同様にして、50℃で18時間加熱した後、65mg(32%)の3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-5-フェノキシ-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、163℃の融点を有する淡黄色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.55-1.68 (m, 4H); 2.69 (t, J = 12.5 Hz, 1H); 2.90 (m, 2H); 3.15 (m, 1H); 3.21 (s, 3H); 3.38 (m, 2H); 3.94 (d, J = 13.6 Hz, 1H); 4.33 (m, 1H); 4.44 (d, J = 13.0 Hz, 1H); 4.74 (s, 2H); 6.80-6.83 (m, 1H); 7.01-7.03 (m, 6H); 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 7.92 (s, 1H); 8.54 (s, 1H).
【０３１５】
(実施例51)
5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-エチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物51)
【０３１６】
【化７５】
0006685307.tif 000079
【０３１７】
51.1:  (5-ブロモ-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート
2.4g(17mmol)の炭酸カリウム及び1.4ml(17mmol)のヨードエタンを、60mlのジメチルホルムアミド中の3g(11mmol)の(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例13.1に記載した通りに調製)の溶液に添加する。反応混合物を50℃で2時間加熱し、次いで加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で1回、塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗残留物をジエチルエーテルに溶かし、次いで濾過し、窒素下で乾燥させる。1.7g(50%)の(5-ブロモ-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテートをクリーム色固体の形態で得る。
【０３１８】
51.2:  [5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
350mg(1.2mmol)の(5-ブロモ-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート及び289mg(1.9mmol)の2,3-ジメチルフェニルボロン酸から出発し、実施例44.1と同様にして、70/30  ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、255mg(67%)の[5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを白色固体の形態で得る。
【０３１９】
51.3:  [5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
255mg(0.8mmol)の[5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートから出発し、実施例16.8と同様にして、220mg(90%)の[5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を白色固体の形態で得る。
【０３２０】
51.4:  5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-エチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物51)
220mg(0.7mmol)の[5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸、196mg(0.8mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)及び0.1ml(0.9mmol)のトリエチルアミンから出発し、実施例1.6と同様にして、ジクロロメタン/メタノール  97/3混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、続いて70/30  ヘプタン/酢酸エチル混合物中での結晶化により精製した後、280mg(72%)の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-エチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、170℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.13 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.48-1.60 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 3H), 2.05 (t, 3H), 2.30 (t, 3H), 2.68 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.88-3.95 (m, 3H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.43 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.77-6.83 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.02-7.06 (m, 3H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.52 (s, 1H).
【０３２１】
(実施例52)
5-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-3-エチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物52)
【０３２２】
【化７６】
0006685307.tif 000080
【０３２３】
52.1:  [5-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
350mg(1.2mmol)の(5-ブロモ-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例51.1に記載した通りに調製)及び328mg(1.9mmol)の3-クロロ-2-メチルフェニルボロン酸から出発し、実施例13.3と同様にして、330mg(85%)の[5-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸をベージュ色固体の形態で得る。
【０３２４】
52.2:  5-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-3-エチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物52)
330mg(1mmol)の[5-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び276mg(1.1mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例51.4と同様にして、290mg(51%)の5-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-3-エチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、247℃の融点を有するベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.13 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.52-1.80 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.68 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 3.88-3.96 (m, 3H), 4.29-4.35 (m, 1H), 4.43 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 6.78-6.83 (m, 1H), 7.02-7.05 (m, 3H), 7.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.52 (s, 1H).
【０３２５】
(実施例53)
5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-エチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物53)
【０３２６】
【化７７】
0006685307.tif 000081
【０３２７】
53.1:  [5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
350mg(1.2mmol)の(5-ブロモ-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例51.1に記載した通りに調製)及び367mg(1.9mmol)の2,3-ジクロロフェニルボロン酸から出発し、実施例13.3と同様にして、120mg(29%)の[5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸をベージュ色固体の形態で得る。
【０３２８】
53.2:  5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-エチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物53)
120mg(0.4mmol)の[5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び94mg(0.4mmol)3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例51.4と同様にして、130mg(63%)の5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-エチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、170℃の融点を有するベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.48-1.60 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 3H), 2.68 (t, J = 11 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 11 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.89-3.91 (m, 2H), 3.95 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.28-4.38 (m, 1H), 4.45 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.75-6.83 (m, 1H), 7.02-7.04 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 1.6-7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 1.6-8.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).
【０３２９】
(実施例54)
5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-エチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物54)
【０３３０】
【化７８】
0006685307.tif 000082
【０３３１】
54.1:  [5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
300mg(1mmol)の(5-ブロモ-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例51.1に記載した通りに調製)及び270mg(1.6mmol)の2-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸から出発し、実施例13.3と同様にして、255mg(76%)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を褐色固体の形態で得る。
【０３３２】
54.2:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-エチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物54)
255mg(0.8mmol)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び211mg(0.9mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例51.4と同様にして、190mg(44%)の5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-エチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、248℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.45-1.60 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 3H), 2.68 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.88-3.95 (m, 3H), 4.3-4.35 (m, 1H), 4.43 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.78-6.82 (m, 1H), 7.02-7.05 (m, 3H), 7.21-7.23 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).
【０３３３】
(実施例55)
5-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-エチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物55)
【０３３４】
【化７９】
0006685307.tif 000083
【０３３５】
55.1:  [5-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
400mg(1.4mmol)の(5-ブロモ-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例51.1に記載した通りに調製)及び410mg(2.2mmol)の3-クロロ-2-メトキシフェニルボロン酸から出発し、実施例13.3と同様にして、307mg(65%)の[5-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を白色固体の形態で得る。
【０３３６】
55.2:  5-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-エチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物55)
300mg(0.9mmol)の[5-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び239mg(1mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例51.4と同様にして、395mg(78%)の5-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-エチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、219℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.45-1.80 (m, 4H); 2.68 (t, J = 12.5 Hz, 1H); 2.86-2.91 (m, 2H); 3.15 (t, J = 12.5 Hz, 1H); 3.34-3.39 (m, 2H); 3.67 (s, 3H); 3.90-3.93 (m, 3H); 4.28-4.35 (m, 1H); 4.43 (d, J = 13.0 Hz, 1H); 4.77-4.79 (m, 2H); 6.79-6.80 (m, 1H); 7.03-7.05 (m, 3H); 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 7.27 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H); 7.49 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H); 7.77 (s, 1H); 8.54 (s, 1H).
【０３３７】
(実施例56)
5-(2,3-ジメチルフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3-プロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物56)
【０３３８】
【化８０】
0006685307.tif 000084
【０３３９】
56.1:  (5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート
4g(20mmol)の(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例13.1に記載した通りに調製)及び2.1ml(20mmol)の1-ブロモプロパンから出発し、実施例51.1と同様にして、2.9g(61%)の(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテートを白色固体の形態で得る。
【０３４０】
56.2:  [5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
300mg(1mmol)の(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート及び221mg(1.5mmol)の2,3-ジメチルフェニルボロン酸から出発し、実施例44.1と同様にして、260mg(80%)の[5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを白色固体の形態で得る。
【０３４１】
56.3:  [5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
260mg(0.8mmol)の[5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートから出発し、実施例16.8と同様にして、230mg(92%)の[5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を白色固体の形態で得る。
【０３４２】
56.4:  5-(2,3-ジメチルフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3-プロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物56)
230mg(0.7mmol)の[5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び196mg(0.8mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例51.4と同様にして、250mg(63%)の5-(2,3-ジメチルフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3-プロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、194℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 0.86 (t, J = 3.7 Hz, 3H), 1.52-1.60 (m, 3H), 1.62-1.80 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.67 (t, J = 11 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 11 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.28-4.38 (m, 1H), 4.43 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.78-6.82 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01-7.05 (m, 3H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).
【０３４３】
(実施例57)
5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3-プロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物57)
【０３４４】
【化８１】
0006685307.tif 000085
【０３４５】
57.1:  [5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
300mg(1mmol)の(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例56.1に記載した通りに調製)及び257mg(1.5mmol)の2-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸から出発し、実施例13.3と同様にして、200mg(60%)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸をベージュ色固体の形態で得る。
【０３４６】
57.2:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3-プロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物57)
200mg(0.6mmol)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び158mg(0.7mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例51.4と同様にして、エタノールから再結晶した後、240mg(71%)の5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3-プロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、242℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3 H); 1.54-1.85 (m, 6 H); 2.68 (t, J = 12.6 Hz, 1 H); 2.89 (m, 2 H); 3.15 (t, J = 12.6 Hz, 1 H); 3.35-3.38 (m, 2 H); 3.84 (t, J = 7.3 Hz, 2 H); 3.94 (d, J = 13.6 Hz, 1 H); 4.28-4.36 (m, 1 H); 4.42 (d, J = 13.6 Hz, 1 H); 4.77 (d, J = 3.5 Hz, 2 H); 6.79-6.81 (m, 1 H); 7.02-7.05 (m, 3 H); 7.21 (dd, J = 6.6, 2.5 Hz, 1 H); 7.43-7.47 (m, 2 H); 7.82 (s, 1 H); 8.54 (s, 1 H).
【０３４７】
(実施例58)
1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3-プロピル-5-ピリダジン-3-イル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物58)
【０３４８】
【化８２】
0006685307.tif 000086
【０３４９】
58.1:  1-ベンズヒドリル-5-ブロモ-3-プロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
3g(8.4mmol)の1-ベンズヒドリル-5-ブロモ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例2.1に記載した通りに調製)及び1.2ml(12.6mmol)の1-ブロモプロパンから出発し、実施例2.2と同様にして、2.5g(73%)の1-ベンズヒドリル-5-ブロモ-3-プロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンをベージュ色固体の形態で得る。
【０３５０】
58.2:  1-ベンズヒドリル-5-(2-オキシ-ピリダジン-3-イル)-3-プロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
5mlのジオキサン中の500mg(1.3mmol)の1-ベンズヒドリル-5-ブロモ-3-プロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン及び241mg(2.5mmol)のN-オキシド-ピリダジンから出発し、実施例42.1と同様にして、250mg(48%)の1-ベンズヒドリル-5-(2-オキシ-ピリダジン-3-イル)-3-プロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンをベージュ色固体の形態で得る。
【０３５１】
58.3:  1-ベンズヒドリル-3-プロピル-5-ピリダジン-3-イル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
250mg(0.6mmol)の1-ベンズヒドリル-5-(2-オキシ-ピリダジン-3-イル)-3-プロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンから出発し、実施例42.2と同様にして、120mg(50%)の1-ベンズヒドリル-3-プロピル-5-ピリダジン-3-イル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンをベージュ色固体の形態で得る。
【０３５２】
58.4:  3-プロピル-5-ピリダジン-3-イル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
120mg(0.3mmol)の1-ベンズヒドリル-3-プロピル-5-ピリダジン-3-イル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンから出発し、実施例42.3と同様にして、70mg(100%)の3-プロピル-5-ピリダジン-3-イル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを黄色固体の形態で得る。
【０３５３】
58.5:  1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3-プロピル-5-ピリダジン-3-イル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物58)
70mg(0.3mmol)の3-プロピル-5-ピリダジン-3-イル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン及び107mg(0.3mmol)の3-[1-(2-クロロアセチル)-ピペリジン-4-イル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例39.1に記載した通りに調製)から出発し、実施例13.1と同様にして、95/5  ジクロロメタン/メタノール混合物で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、エタノールから再結晶した後、60mg(38%)の1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3-プロピル-5-ピリダジン-3-イル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、210℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 1.50-1.90 (m, 6H); 2.70 (t, J = 11.7 Hz, 1H); 2.91 (m, 2H); 3.17 (t, J = 12.8 Hz, 1H); 3.38-3.41 (m, 2H); 3.89-3.92 (m, 3H); 4.30-4.37 (m, 1H); 4.43 (d, J = 13.0 Hz, 1H); 4.96 (d, J = 4.5 Hz, 2H); 6.80-6.82 (m, 1H); 7.03-7.05 (m, 3H); 7.73 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H); 8.37 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.75 (s, 1H); 9.16 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H).
【０３５４】
(実施例59)
5-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物59)
【０３５５】
【化８３】
0006685307.tif 000087
【０３５６】
59.1:  (5-ブロモ-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート
5g(19mmol)の(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例13.1に記載した通りに調製)及び2.7ml(29mmol)の2-ブロモプロパンから出発し、実施例51.1と同様にして、3.4g(59%)の(5-ブロモ-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテートを白色固体の形態で得る。
【０３５７】
59.2:  [5-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
300mg(1mmol)の(5-ブロモ-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート及び275mg(1.5mmol)の3-クロロ-2-メチルフェニルボロン酸から出発し、実施例44.1と同様にして、190mg(55%)の[5-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを白色固体の形態で得る。
【０３５８】
59.3:  [5-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
190mg(0.5mmol)の[5-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートから出発し、実施例16.8と同様にして、180mg(99%)の[5-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を白色固体の形態で得る。
【０３５９】
59.4:  5-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物59)
180mg(0.5mmol)の[5-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び144mg(0.6mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例51.4と同様にして、250mg(83%)の5-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、166℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.51-1.59 (m, 1H), 1.68-1.79 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.68 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.29-4.36 (m, 1H), 4.43 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 16.3-20.2 Hz, 2H), 5.08-5.15 (m, 1H), 7.78-6.84 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 1-7.7 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.50 (s, 1H).
【０３６０】
(実施例60)
5-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物60)
【０３６１】
【化８４】
0006685307.tif 000088
【０３６２】
60.1:  [5-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
300mg(1mmol)の(5-ブロモ-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例59.1に記載した通りに調製)及び293mg(1.6mmol)の3-クロロ-2-メトキシフェニルボロン酸から出発し、実施例44.1と同様にして、325mg(90%)の[5-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを白色固体の形態で得る。
【０３６３】
60.2:  [5-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
325mg(0.9mmol)の[5-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートから出発し、実施例16.8と同様にして、300mg(96%)の[5-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を白色固体の形態で得る。
【０３６４】
60.3:  5-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物60)
180mg(0.5mmol)の[5-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び230mg(0.9mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例51.4と同様にして、400mg(81%)の5-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、155℃の融点を有するベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.40 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.53-1.60 (m, 1H), 1.65-1.78 (m, 3H), 2.67 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.94 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.29-4.35 (m, 1H), 4.43 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 16.2-19.6 Hz, 2H), 5.09-5.16 (m, 1H), 6.79-6.83 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 3H), 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 1.6-7.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.6-8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.50 (s, 1H).
【０３６５】
(実施例61)
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物61)
【０３６６】
【化８５】
0006685307.tif 000089
【０３６７】
61.1:  [5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
200mg(0.7mmol)の(5-ブロモ-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例59.1に記載した通りに調製)及び161mg(1.1mmol)の3-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸から出発し、実施例44.1と同様にして、0.1%の酢酸含有の94/6  ジクロロメタン/メタノール混合物で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、175mg(83%)の[5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸をベージュ色固体の形態で得る。
【０３６８】
61.2:  5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物61)
180mg(0.5mmol)の[5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び134mg(0.6mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例51.4と同様にして、240mg(79%)の5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、244℃の融点を有するベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.52-1.57 (m, 1H), 1.64-1.73 (m, 3H), 2.06 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.68 (d, J = 11 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.31-4.33 (m, 1H), 4.43 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.11 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 4H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).
【０３６９】
(実施例62)
5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物62)
【０３７０】
【化８６】
0006685307.tif 000090
【０３７１】
62.1:  [5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
200mg(0.7mmol)の(5-ブロモ-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例59.1に記載した通りに調製)及び422mg(2.6mmol)の2,3-ジフルオロフェニルボロン酸から出発し、実施例44.1と同様にして、110mg(50%)の[5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを無色油状物の形態で得る。
【０３７２】
62.2:  [5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
135mg(0.4mmol)の[5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートから出発し、実施例16.8と同様にして、130mg(100%)の[5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を無色油状物の形態で得る。
【０３７３】
62.3:  5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物62)
130mg(0.4mmol)の[5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び98mg(0.4mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例51.4と同様にして、160mg(72%)の5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、242℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.45-1.60 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 3H), 2.68 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.45 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 2 Hz, 2H), 5.11 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 7.02-7.04 (m, 3H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 1.9-10.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).
【０３７４】
(実施例63)
5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物63)
【０３７５】
【化８７】
0006685307.tif 000091
【０３７６】
63.1:  [5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
200mg(0.7mmol)の(5-ブロモ-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例59.1に記載した通りに調製)及び183mg(1.1mmol)の2-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸から出発し、実施例44.1と同様にして、130mg(56%)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートをベージュ色固体の形態で得る。
【０３７７】
63.2:  [5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
165mg(0.5mmol)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートから出発し、実施例16.8と同様にして、160mg(100%)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を褐色油状物の形態で得る。
【０３７８】
63.3:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物63)
160mg(0.5mmol)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び115mg(0.5mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例51.4と同様にして、170mg(63%)の5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、254℃の融点を有するベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.48-1.60 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 3H), 2.68 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.28-4.38 (m, 1H), 4.43 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.10 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 7.02-7.04 (m, 3H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).
【０３７９】
(実施例64)
3-イソプロピル-5-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物64)
【０３８０】
【化８８】
0006685307.tif 000092
【０３８１】
64.1:  [3-イソプロピル-5-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
500mg(1.6mmol)の(5-ブロモ-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例59.1に記載した通りに調製)及び408mg(2.5mmol)の2-メトキシ-3-メチルフェニルボロン酸から出発し、実施例13.3と同様にして、495mg(91%)の[3-イソプロピル-5-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸をベージュ色固体の形態で得る。
【０３８２】
64.2:  3-イソプロピル-5-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物64)
495mg(1.5mmol)の[3-イソプロピル-5-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び384mg(1.6mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例51.4と同様にして、n-ブタノールから再結晶した後、285mg(34%)の3-イソプロピル-5-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、260℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 1.52-1.59 (m, 4H); 2.19 (s, 3H); 2.60 (t, J = 12.6 Hz, 1H); 2.79-2.84 (m, 2H); 3.07 (t, J = 12.7 Hz, 1H); 3.29-3.32 (m, 2H); 3.47 (s, 3H); 3.86 (d, J = 13.5 Hz, 1H); 4.24-4.28 (m, 1H); 4.36 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 4.66 (d, J = 7.7 Hz, 2H); 5.05-5.07 (m, 1H); 6.72-6.74 (m, 1H); 6.94-7.02 (m, 5H); 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.56 (s, 1H); 8.47 (s, 1H).
【０３８３】
(実施例65)
5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物65)
【０３８４】
【化８９】
0006685307.tif 000093
【０３８５】
65.1:  [5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
300mg(1mmol)の(5-ブロモ-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例59.1に記載した通りに調製)及び367mg(2mmol)の3-クロロ-4-メトキシフェニルボロン酸から出発し、実施例13.3と同様にして、160mg(46%)の[5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を黄色固体の形態で得る。
【０３８６】
65.2:  5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物65)
150mg(0.4mmol)の[5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び125mg(0.5mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例51.4と同様にして、138mg(55%)の5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、250℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 6 H); 1.57 (d, J = 13.0 Hz, 1 H); 1.63-1.76 (m, 3 H); 2.69 (t, J = 12.5 Hz, 1 H); 2.91 (s, 2 H); 3.16 (t, J = 12.1 Hz, 1 H); 3.40 (d, J = 6.6 Hz, 2 H); 3.89 (s, 3 H); 3.96 (d, J = 13.5 Hz, 1 H); 4.33 (m, 1 H); 4.44 (d, J = 12.9 Hz, 1 H); 4.76 (s, 2 H); 5.14-5.16 (m, 1 H); 6.80-6.82 (m, 1 H); 7.04-7.06 (m, 3 H); 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1 H); 7.51 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1 H); 7.62 (d, J = 2.2 Hz, 1 H); 7.89 (s, 1 H); 8.54 (s, 1 H).
【０３８７】
(実施例66)
5-(2-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物66)
【０３８８】
【化９０】
0006685307.tif 000094
【０３８９】
66.1:  [5-(2-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
100mg(0.3mmol)の(5-ブロモ-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例59.1に記載した通りに調製)及び186mg(0.8mmol)の2-フルオロ-ベンジルピナコールボロン酸のエステルから出発し、実施例44.1と同様にして、35mg(33%)の[5-(2-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸をベージュ色固体の形態で得る。
【０３９０】
66.2:  5-(2-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物66)
35mg(0.1mmol)の[5-(2-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び32mg(0.1mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例51.4と同様にして、20mg(29%)の5-(2-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 1.54-1.69 (m, 4H); 2.60-2.73 (m, 1H); 2.90 (m, 2H); 3.13 (t, J = 12.6 Hz, 1H); 3.33 (m, 2H); 3.59 (m, 2H); 3.91 (d, J = 13.8 Hz, 1H); 4.31 (m, 1H); 4.42 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 4.68 (s, 2H); 5.05-5.08 (m, 1H); 6.80-6.83 (m, 1H); 7.02-7.05 (m, 3H); 7.15-7.17 (m, 2H); 7.29 (m, 2H); 7.36 (s, 1H); 8.53 (s, 1H).
【０３９１】
(実施例67)
5-(3,4-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物67)
【０３９２】
【化９１】
0006685307.tif 000095
【０３９３】
67.1:  [5-(3,4-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
650mg(2mmol)の(5-ブロモ-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例59.1に記載した通りに調製)及び691mg(3.6mmol)の3,4-ジクロロ-フェニルボロン酸から出発し、実施例13.3と同様にして、700mg(92%)の[5-(3,4-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸をベージュ色固体の形態で得る。
【０３９４】
67.2:  5-(3,4-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物67)
760mg(2mmol)の[5-(3,4-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び627mg(2.6mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例51.4と同様にして、イソプロパノール中で結晶化させた後、1g(88%)の5-(3,4-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、237℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 6 H); 1.71-1.60 (m, 4 H); 2.69 (t, J = 12.5 Hz, 1 H); 2.89-2.92 (m, 2 H); 3.24-3.11 (m, 1 H); 3.96 (d, J = 13.6 Hz, 2 H); 4.27-4.38 (m, 1 H); 4.29-4.45 (m, J = 12.9 Hz, 1 H); 4.78 (s, 2 H); 5.14-5.15 (m, 1 H); 6.80-6.81 (m, 1 H); 7.04-7.05 (m, 3 H); 7.59 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H); 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); 7.85 (d, J = 2.1 Hz, 1 H); 8.54 (s, 1 H); 8.05 (s, 1 H).
【０３９５】
(実施例68)
5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物68)
【０３９６】
【化９２】
0006685307.tif 000096
【０３９７】
68.1:  [5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
300mg(1mmol)の(5-ブロモ-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例59.1に記載した通りに調製)及び236mg(1.6mmol)の2,3-ジメチルフェニルボロン酸から出発し、実施例44.1と同様にして、200mg(62%)の[5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを無色油状物の形態で得る。
【０３９８】
68.2:  [5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
200mg(0.6mmol)の[5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートから出発し、実施例16.8と同様にして、190mg(99%)の[5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を白色固体の形態で得る。
【０３９９】
68.3:  5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物68)
190mg(0.6mmol)の[5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び162mg(0.7mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例51.4と同様にして、200mg(61%)の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、269℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.52-1.56 (m, 1H), 1.64-1.76 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.67 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.31-4.33 (m, 1H), 4.43 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.09-5.13 (m, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.01-7.05 (m, 3H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.53 (s, 1H).
【０４００】
(実施例69)
5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物69)
【０４０１】
【化９３】
0006685307.tif 000097
【０４０２】
69.1:  [5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
300mg(1mmol)の(5-ブロモ-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例59.1に記載した通りに調製)及び275mg(1.5mmol)の2-クロロ-3-メトキシフェニルボロン酸から出発し、実施例13.3と同様にして、115mg(33%)の[5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を褐色油状物の形態で得る。
【０４０３】
69.2:  5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物69)
105mg(0.3mmol)の[5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び88mg(0.4mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例51.4と同様にして、85mg(48%)の5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 6 H); 1.53-1.56 (m, 1H); 1.65-1.70 (m, 3H); 2.60-2.75 (m, 1H); 2.90 (m, 2H); 3.10-3.20 (m, 1H); 3.38 (m, 2 H); 3.89 (s, 3 H); 3.90 (m, 1H); 4.20-4.40 (m, 1H); 4.40-4.50 (m, 1H); 4.73 (d, J = 6.0 Hz, 2 H); 5.10 (t, J = 6.9 Hz, 1 H); 6.80-6.82 (m, 1 H); 6.91 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1 H); 7.04-7.06 (m, 3 H); 7.17-7.18 (m, 1 H); 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1 H); 7.67 (s, 1 H); 8.53 (s, 1 H).
【０４０４】
(実施例70)
5-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物70)
【０４０５】
【化９４】
0006685307.tif 000098
【０４０６】
70.1:  [5-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
500mg(1.6mmol)の(5-ブロモ-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例59.1に記載した通りに調製)及び458mg(2.5mmol)の5-クロロ-2-メトキシフェニルボロン酸から出発し、実施例44.1と同様にして、275mg(46%)の[5-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを褐色油状物の形態で得る。
【０４０７】
70.2:  [5-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
270mg(0.7mmol)の[5-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートから出発し、実施例16.8と同様にして、241mg(93%)の[5-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を白色固体の形態で得る。
【０４０８】
70.3:  5-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物70)
230mg(0.7mmol)の[5-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び192mg(0.8mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例51.4と同様にして、308mg(81%)の5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 6 H); 1.59-1.71 (m, 4 H); 2.66 (d, J = 12.7 Hz, 1 H); 2.90 (s, 2 H); 3.13 (d, J = 12.8 Hz, 1 H); 3.38 (t, J = 4.7 Hz, 2H); 3.75 (s, 3 H); 3.94 (d, J = 13.3 Hz, 1 H); 4.33 (t, J = 9.9 Hz, 1 H); 4.43 (d, J = 13.0 Hz, 1 H); 4.72 (d, J = 5.1 Hz, 2 H); 5.09-5.10 (m, 1 H); 6.80-6.81 (m, 1 H); 7.05-7.06 (m, 4 H); 7.25 (d, J = 2.7 Hz, 1 H); 7.39 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1 H); 7.68 (s, 1 H); 8.53 (s, 1 H).
【０４０９】
(実施例71)
5-(2,3-ジフルオロベンジル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物71)
【０４１０】
【化９５】
0006685307.tif 000099
【０４１１】
71.1:  2-(2,3-ジフルオロベンジル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン
2ml(16mmol)の2,3-ジフルオロベンジルブロミド及び4.8g(19mmol)のビスピナコールボランから出発し、実施例1.8と同様にして、2.5g(62%)の2-(2,3-ジフルオロベンジル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロランを無色油状物の形態で得る。
【０４１２】
71.2:  [5-(2,3-ジフルオロベンジル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
300mg(1mmol)の(5-ブロモ-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例59.1に記載した通りに調製)及び1g(4mmol)の2-(2,3-ジフルオロベンジル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロランから出発し、実施例44.1と同様にして、270mg(32%)の[5-(2,3-ジフルオロベンジル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を褐色油状物の形態で得る。
【０４１３】
71.3:  5-(2,3-ジフルオロベンジル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物71)
270mg(0.8mmol)の[5-(2,3-ジフルオロベンジル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び235mg(1mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例51.4と同様にして、60mg(13%)の5-(2,3-ジフルオロベンジル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、230℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 1.50-1.80 (m, 4H); 2.67 (t, J = 12.5 Hz, 1H); 2.90 (m, 2H); 3.13 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 3.39 (m, 2H); 3.63 (s, 2H); 3.92 (d, J = 13.6 Hz, 1H); 4.31 (m, 1H); 4.42 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 4.68 (d, J = 2.9 Hz, 2H); 5.05-5.06 (m, 1H); 6.80-6.82 (m, 1H); 7.03-7.05 (m, 3H); 7.12-7.14 (m, 2H); 7.28-7.31 (m, 1H); 7.42 (s, 1H); 8.54 (s, 1H).
【０４１４】
市販されている又は予め調製した適切な試薬を使用し、実施例70と同様にして、以下の化合物を得る:
【０４１５】
化合物72:  (5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-アセトニトリル
【０４１６】
【化９６】
0006685307.tif 000100
【０４１７】
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm) 1.56 (d, J = 13.8 Hz, 1H); 1.65-1.77 (m, 3H); 2.70 (t, J = 12.5 Hz, 1H); 2.90 (t, J = 4.9 Hz, 2H); 3.17 (t, J= 12.6 Hz, 1H); 3.38 (s, 2H); 3.93-3.96 (m, 1H); 4.33 (t, J = 11.4 Hz, 1H); 4.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 4.85 (s, 2H); 4.94 (s, 2H); 6.79-6.83 (m, 1H); 7.04 (t, J = 4.5 Hz, 3H); 7.24-7.29 (m, 4H); 7.44-7.49 (m, 2H); 7.98 (s, 1H); 8.53 (s, 1H).
【０４１８】
化合物73:  3-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロパン酸
【０４１９】
【化９７】
0006685307.tif 000101
【０４２０】
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm) 1.55 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 1.72 (t, J = 21.2 Hz, 3H); 2.50 (m, 2H); 2.69 (t, J = 12.4 Hz, 1H); 2.90 (m, 2H); 3.16 (m, 1H); 3.38 (m, 2H); 3.95 (d, J = 13.6 Hz, 1H); 4.09 (t, J = 7.7 Hz, 2H); 4.33 (s, 1H); 4.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H); 4.78 (s, 2H); 6.81 (dt, J = 7.8, 4.2 Hz, 1H); 7.04 (t, J = 4.0 Hz, 3H); 7.22 (dd, J = 6.3, 2.8 Hz, 1H); 7.43-7.46 (m, 2H); 7.84 (s, 1H); 8.53 (s, 1H).
【０４２１】
(実施例74)
3-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-メチル安息香酸アセテート(反応スキームNo.3、化合物74)
【０４２２】
【化９８】
0006685307.tif 000102
【０４２３】
74.1:  (5-ブロモ-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-酢酸
1.9g(10mmol)の(5-ブロモ-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例59.1に記載した通りに調製)から出発し、実施例16.8と同様にして、1.8g(100%)の(5-ブロモ-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-酢酸を白色固体の形態で得る。
【０４２４】
74.2:  5-ブロモ-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
1g(3mmol)の(5-ブロモ-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-酢酸及び1g(4mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例1.6と同様にして、1.8g(100%)の5-ブロモ-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンをベージュ色固体の形態で得る。
【０４２５】
74.3:  3-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-メチル安息香酸アセテート(化合物74)
300mg(0.6mmol)の5-ブロモ-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン及び146mg(0.8mmol)の3-メトキシカルボニルフェニルボロン酸から出発し、実施例44.1と同様にして、51mg(15%)の3-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-メチル安息香酸アセテートを白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 6 H); 1.55-1.61 (m, 1 H); 1.62-1.82 (m, 3H); 2.68 (m, 1 H); 2.91 (m, 2 H); 3.17 (t, J = 12Hz, 1 H); 3.41 (m, 2 H); 3.89 (s, 3 H); 4.03 (d, J = 8 Hz; 1 H); 4.34 (m, 1 H); 4.45 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4.80 (s, 2 H); 5.15-5.18 (m, 1 H); 6.81-6.83 (m, 1 H); 7.04-7.06 (m, 3 H); 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1 H); 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1 H); 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 7.95 (s, 1 H); 8.12 (s, 1 H); 8.53 (s, 1 H).
【０４２６】
(実施例75)
3-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-安息香酸(反応スキームNo.3、化合物75)
【０４２７】
【化９９】
0006685307.tif 000103
【０４２８】
300mg(0.6mmol)の5-ブロモ-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン及び146mg(0.8mmol)の3-メトキシカルボニルフェニルボロン酸から出発し、実施例44.1と同様にして、分取高速液体クロマトグラフィー(Xbridge C18カラム、定組成、水中41%アセトニトリル)により精製した後、92mg(28%)の3-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-安息香酸を白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 6 H); 1.55-1.61 (m, 1 H); 1.62-1.82 (m, 3H); 2.68 (m, 1 H); 2.91 (m, 2 H); 3.17 (t, J = 12Hz, 1 H); 3.41 (m, 1 H); 3.96 (d, J = 12 Hz; 1 H); 4.03 (s, 1 H); 4.34 (m, 1 H); 4.45 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4.80 (s, 2 H); 5.15-5.18 (m, 1 H); 6.81-6.83 (m, 1 H); 7.04-7.06 (m, 3 H); 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1 H); 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1 H); 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 7.95 (s, 1 H); 8.12 (s, 1 H); 8.53 (s, 1 H).
【０４２９】
(実施例76)
5-(2-クロロ-3-メチルスルファニル-フェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物76)
【０４３０】
【化１００】
0006685307.tif 000104
【０４３１】
76.1:  1-ブロモ-2-クロロ-3-メチルスルファニル-ベンゼン
1.6ml(4mmol)のヘキサン中n-ブチルリチウムの2.5M溶液を、20mlのジエチルエーテル中の1g(3.7mmol)の1,3-ジブロモ-2-クロロベンゼンの-78℃に冷却した溶液に添加する。混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで0.4ml(4mmol)のジメチルジスルフィドを滴下添加する。反応混合物を-78℃で15分間、次いで室温で30分撹拌する。これをゆっくりと加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を水で1回、塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗残留物を、純粋なヘプタンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける。0.4g(43%)の1-ブロモ-2-クロロ-3-メチルスルファニル-ベンゼンを無色油状物の形態で得る。
【０４３２】
76.2:  [5-(2-クロロ-3-メチルスルファニル-フェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
65mg(0.1mmol)の1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体を、15mlのジメチルホルムアミド中の380mg(1.6mmol)の1-ブロモ-2-クロロ-3-メチルスルファニル-ベンゼン、447mg(1.8mmol)のビスピナコールボラン及び471mg(4.8mmol)の酢酸カリウムの予め窒素で脱気した溶液に添加する。反応混合物を90℃で2時間加熱する。冷却した後、565mg(5.3mmol)の炭酸ナトリウム、488mg(1.6mmol)の(5-ブロモ-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例59.1に記載した通りに調製)、65mg(0.1mmol)の1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体及び1.5mlの水を添加する。90℃で4時間加熱した後、反応混合物を加水分解し、次いで酢酸エチルで希釈する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、水で、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗残留物を、70/30  ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける。80mg(13%)の[5-(2-クロロ-3-メチルスルファニル-フェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを無色油状物の形態で得る。
【０４３３】
76.3:  [5-(2-クロロ-3-メチルスルファニル-フェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
80mg(0.2mmol)の[5-(2-クロロ-3-メチルスルファニル-フェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートから出発し、実施例16.8と同様にして、70mg(91%)の[5-(2-クロロ-3-メチルスルファニル-フェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を黄色固体の形態で得る。
【０４３４】
76.4:  5-(2-クロロ-3-メチルスルファニル-フェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物76)
64mg(0.3mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)及び40μl(0.3mmol)のトリエチルアミンを、3.2mlのジメチルホルムアミド中の80mg(0.2mmol)の[5-(2-クロロ-3-メチルスルファニル-フェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸、29mg(0.3mmol)の1-オキシ-ピリジン-2-オール及び50mg(0.3mmol)の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドクロリドの溶液に添加する。反応混合物を室温で18時間撹拌する。これを炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で加水分解し、次いで酢酸エチルで希釈する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、水、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗残留物を、ジクロロメタン/メタノール  97/3混合物で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける。生成物を酢酸エチル中で結晶化させる。70mg(54%)の5-(2-クロロ-3-メチルスルファニル-フェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、261℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 1.50-1.80 (m, 4H); 2.55 (s, 3H); 2.68 (t, J = 12.4 Hz, 1H); 2.90 (m, 2H); 3.15 (t, J = 12.3 Hz, 1H); 3.38 (m, 2H); 3.94 (d, J = 13.5 Hz, 1H); 4.33 (m, 1H); 4.44 (d, J = 12.8 Hz, 1H); 4.73 (d, J = 5.4 Hz, 2H); 5.08-5.11 (m, 1H); 6.79-6.83 (m, 1H); 7.02-7.05 (m, 3H); 7.11 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H); 7.31-7.33 (m, 1H); 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H); 7.70 (s, 1H); 8.53 (s, 1H).
【０４３５】
(実施例77)
5-(2-クロロ-3-メタンスルフィニル-フェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物77)
【０４３６】
【化１０１】
0006685307.tif 000105
【０４３７】
0.2mlのジクロロメタン中の7.5mg(0.03mmol)の3-クロロ過安息香酸を、0.2mlのジクロロメタン中の20mg(0.03mmol)の5-(2-クロロ-3-メチルスルファニル-フェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例76.4に記載した通りに調製)の溶液に添加する。反応混合物を室温で30分間撹拌する。これをジクロロメタンで希釈する。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で1回、チオ硫酸ナトリウムの10%水溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗残留物を、ジクロロメタン/メタノール  97/3混合物で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける。12mg(58%)の5-(2-クロロ-3-メタンスルフィニル-フェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 1.53-1.76 (m, 4H); 2.66-2.72 (m, 1H); 2.83 (s, 3H); 2.90 (m, 2H); 3.15 (t, J = 11.9 Hz, 1H); 3.38 (m, 2H); 3.94 (d, J = 13.6 Hz, 1H); 4.33 (m, 1H); 4.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 4.75 (m, 2H); 5.07-5.14 (m, 1H); 6.79-6.83 (m, 1H); 7.02-7.05 (m, 3H); 7.56 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H); 7.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.87 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H); 8.53 (s, 1H).
【０４３８】
(実施例78)
5-(2-クロロ-3-メタンスルホニル-フェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物78)
【０４３９】
【化１０２】
0006685307.tif 000106
【０４４０】
76μl(0.7mmol)の過酸化水素中の2mg(2μmol)のモリブデン酸アンモニウム四水和物を含有する溶液を、0.9mlのエタノール中の22mg(40μmol)の5-(2-クロロ-3-メチルスルファニル-フェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例76.4に記載した通りに調製)に添加する。反応混合物を室温で2時間撹拌し、これを炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相をチオ硫酸ナトリウムの10%水溶液で2回、水で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。生成物をジエチルエーテル中で沈殿させ、次いで溶媒を窒素下で除去し、得られた白色固体を真空下で乾燥させる。18mg(76%)の5-(2-クロロ-3-メタンスルホニル-フェニル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 1.51-1.74 (m, 4H); 2.69 (t, J = 12.4 Hz, 1H); 2.89-2.91 (m, 2H); 3.15 (t, J = 12.3 Hz, 1H); 3.37-3.39 (m, 2H); 3.42 (s, 3H); 3.94 (d, J = 13.6 Hz, 1H); 4.30-4.35 (m, 1H); 4.44 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 4.71-4.81 (m, 2H); 5.08-5.15 (m, 1H); 6.79-6.83 (m, 1H); 7.02-7.05 (m, 3H); 7.65-7.74 (m, 2H); 7.81 (s, 1H); 8.11 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H); 8.53 (s, 1H).
【０４４１】
(実施例79)
2-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-メチル安息香酸アセテート(反応スキームNo.3、化合物79)
【０４４２】
【化１０３】
0006685307.tif 000107
【０４４３】
400mg(0.8mmol)の5-ブロモ-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例74.2に記載した通りに調製)及び278mg(1.5mmol)の2-メトキシカルボニルフェニルボロン酸から出発し、実施例44.1と同様にして、分取高速液体クロマトグラフィー(Xbridge C18カラム、定組成、水中46%アセトニトリル)により精製した後、150mg(33%)の2-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-メチル安息香酸アセテートを白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6 H); 1.62-1.51 (m, 1 H); 1.80-1.63 (m, 3 H); 2.70 (t, J = 12.1 Hz, 1 H); 2.90 (m, 2 H); 3.16 (t, J = 12.6 Hz, 1 H); 3.39 (m, 2 H); 3.68 (s, 3 H); 3.96 (d, J = 13.5 Hz, 1 H); 4.34 (m, 1 H); 4.46 (d, J = 12.9 Hz, 1 H); 4.77 (s, 2 H); 5.11-5.04 (m, 1 H); 6.83-6.79 (m, 1 H); 7.05 (t, J = 3.6 Hz, 3 H); 7.32-7.30 (m, 1 H); 7.49 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1 H); 7.63 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1 H); 7.74 (s, 1 H); 7.80 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1 H); 8.54 (s, 1 H).
【０４４４】
(実施例80)
2-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-安息香酸(反応スキームNo.3、化合物80)
【０４４５】
【化１０４】
0006685307.tif 000108
【０４４６】
371mg(1.2mmol)の水酸化バリウム八水和物を、2mlのメタノール中の45mg(78μmol)の2-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-メチル安息香酸アセテートの溶液に添加する。混合物を室温で25時間撹拌する。水を混合物に添加する。水性相を塩酸の1N水溶液でpH5に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、濃縮乾固する。粗残留物を、分取高速液体クロマトグラフィー(Xbridge C18カラム、定組成、水中37%アセトニトリル)により精製する。12mg(27%)の2-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-安息香酸を白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 0.67 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.86-1.20 (m, 4H), 1.96 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.14-2.23 (m, 2H), 2.41-2.44 (m, 1H), 2.63-2.79 (m, 3H), 3.25 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.54-3.69 (m, 1H), 3.79-3.96 (m, 2H), 4.32-4.45 (m, 1H), 6.00-6.16 (m, 2H), 6.26 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.59-6.70 (m, 2H), 6.74 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
【０４４７】
(実施例81)
5-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物81)
【０４４８】
【化１０５】
0006685307.tif 000109
【０４４９】
81.1:  5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
2.6g(20mmol)のtert-ブチル-ジメチル-クロロシランを、20mlのジメチルホルムアミド中の2g(10mmol)の5-ヒドロキシメチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン及び2.4g(40mmol)のイミダゾールの溶液に添加する。反応混合物を60℃で1.5時間加熱する。これを加水分解し、次いで酢酸エチルで希釈する。有機相を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。得られた白色ペーストを10mlのメタノール及び100mlのジエチルエーテルに溶かす。懸濁液を濾過して、2.8g(78%)の5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを白色固体の形態で得る。
【０４５０】
81.2:  [5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
2.8g(11mmol)の5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン及び1ml(11mmol)のブロモ酢酸メチルから出発し、実施例13.1と同様にして、3.5g(96%)の[5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを白色固体の形態で得る。
【０４５１】
81.3:  [5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
3.5g(11mmol)の[5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート及び2ml(21mmol)の2-ブロモプロパンから出発し、実施例1.7と同様にして、ヘプタン/酢酸エチル  80/20混合物で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、2.7g(68%)の[5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを無色油状物の形態で得る。
【０４５２】
81.4:  (5-ヒドロキシメチル-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート
6.1ml(6mmol)のテトラブチルアンモニウムフルオリドの1M溶液を、0℃に冷却した15mlのテトラヒドロフラン中の1.5g(4mmol)の[5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートの溶液に添加する。反応混合物を室温で45分間撹拌する。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で加水分解し、次いで酢酸エチルで希釈する。有機相を水で、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗残留物を、ジクロロメタン/メタノール  98/2混合物で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける。0.75g(72%)の(5-ヒドロキシメチル-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテートを無色油状物の形態で得る。
【０４５３】
81.5:  (5-ブロモメチル-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート
4mlのジクロロメタン中の三臭化リンの溶液の0.2ml(2.5mmol)を、0℃に冷却した12mlのジクロロメタン中の0.6g(2.3mmol)の(5-ヒドロキシメチル-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテートの溶液に添加する。混合物を0℃で30分間撹拌する。室温に戻した後、混合物を水で、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で加水分解する。生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を水で1回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗残留物を、ジクロロメタン/メタノール  99/1混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。0.41g(29%)の(5-ブロモメチル-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテートを白色固体の形態で得る。
【０４５４】
81.6:  [5-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
210mg(0.7mmol)の(5-ブロモメチル-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート及び156mg(1mmol)の3,4-ジフルオロフェニルボロン酸から出発し、実施例34と同様にして、45mg(20%)の[5-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を黄色油状物の形態で得る。
【０４５５】
81.7:  5-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物81)
45mg(0.1mmol)の[5-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び39mg(0.2mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例13.4と同様にして、ジクロロメタン/メタノール  97/3混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、35mg(46%)の5-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、224℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 1.56-1.68 (m, 4H); 2.67 (t, J = 12.6 Hz, 1H); 2.90 (m, 2H); 3.09-3.15 (m, 1H); 3.36-3.41 (m, 2H); 3.56 (s, 2H); 3.92 (d, J = 13.5 Hz, 1H); 4.31 (m, 1H); 4.43 (d, J = 13.0 Hz, 1H); 4.67 (d, J = 3.5 Hz, 2H); 5.05-5.06 (m, 1H); 6.80-6.81 (m, 1H); 7.04-7.05 (m, 4H); 7.32-7.33 (m, 2H); 7.44 (s, 1H); 8.54 (s, 1H).
【０４５６】
(実施例82)
5-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物82)
【０４５７】
【化１０６】
0006685307.tif 000110
【０４５８】
82.1:  [5-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
200mg(0.6mmol)の(5-ブロモメチル-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例81.5に記載した通りに調製)及び158mg(1mmol)の3,5-ジフルオロフェニルボロン酸から出発し、実施例34と同様にして、0.9ml(0.9mmol)の水酸化リチウムの1M水溶液を添加した後、60mg(28%)の[5-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を白色固体の形態で得る。
【０４５９】
82.2:  5-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物82)
60mg(0.2mmol)の[5-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び52mg(0.2mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例13.4と同様にして、ジクロロメタン/メタノール  97/3混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物をジエチルエーテル中で沈殿させ、濾過し、乾燥させた後、55mg(54%)の5-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-イソプロピル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、238℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 1.50-1.80 (m, 4H); 2.68 (m, 1H); 2.90 (m, 2H); 3.14 (m, 1H); 3.39 (m, 2H); 3.59 (s, 2H); 3.93 (d, J = 13.6 Hz, 1H); 4.32 (m, 1H); 4.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 4.68 (d, J = 3.4 Hz, 2H); 5.05-5.06 (m, 1H); 6.80-6.81 (m, 1H); 6.96-6.99 (m, 2H); 7.04-7.06 (m, 4H); 7.49 (s, 1H); 8.54 (s, 1H).
【０４６０】
(実施例83)
5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-イソブチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物83)
【０４６１】
【化１０７】
0006685307.tif 000111
【０４６２】
83.1:  (5-ブロモ-3-イソブチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート
2g(8mmol)の(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例13.1に記載した通りに調製)及び1.2ml(11mmol)の1-ブロモ-2-メチルプロパンから出発し、実施例1.7と同様にして、混合物を50℃で4時間加熱した後、1.8g(74%)の(5-ブロモ-3-イソブチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテートを白色固体の形態で得る。
【０４６３】
83.2:  [5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-イソブチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
400mg(1.3mmol)の(5-ブロモ-3-イソブチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート及び717mg(3.8mmol)の2,3-ジクロロフェニルボロン酸から出発し、実施例44.1と同様にして、ヘプタン/酢酸エチル  80/20混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、260mg(54%)の[5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-イソブチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを淡黄色固体の形態で得る。
【０４６４】
83.3:  [5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-イソブチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
260mg(0.7mmol)の[5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-イソブチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートから出発し、実施例16.8と同様にして、250mg(100%)の[5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-イソブチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸をベージュ色固体の形態で得る。
【０４６５】
83.4:  5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-イソブチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物83)
250mg(0.7mmol)の[5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び192mg(0.7mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例13.4と同様にして、酢酸エチル中で結晶化させた後、290mg(71%)の5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-イソブチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、248℃の融点を有するベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.48-1.60 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 3H), 2.03 (m, 1H), 2.67 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.28-4.38 (m, 1H), 4.42 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.75-6.82 (m, 1H), 7.01-7.04 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 1.5-7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 1.48 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.53 (s, 1H).
【０４６６】
(実施例84)
5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソブチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物84)
【０４６７】
【化１０８】
0006685307.tif 000112
【０４６８】
84.1:  [5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソブチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
300mg(0.9mmol)の(5-ブロモ-3-イソブチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例83.1に記載した通りに調製)及び246mg(1.4mmol)の2-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸から出発し、実施例13.3と同様にして、215mg(64%)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソブチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を黄色油状物の形態で得る。
【０４６９】
84.2:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソブチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物84)
215mg(0.6mmol)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び164mg(0.7mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例13.4と同様にして、アセトンから再結晶した後、140mg(38%)の5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソブチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、248℃の融点を有するベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.48-1.60 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 3H), 2.04 (m, 1H), 2.68 (t, J = 11 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 11 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.42 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.78-6.82 (m, 1H), 7.02-7.05 (m, 3H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).
【０４７０】
(実施例85)
5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-イソブチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物85)
【０４７１】
【化１０９】
0006685307.tif 000113
【０４７２】
85.1:  [5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-イソブチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
300mg(0.9mmol)の(5-ブロモ-3-イソブチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例83.1に記載した通りに調製)及び211mg(1.4mmol)の2,3-ジメチルフェニルボロン酸から出発し、実施例44.1と同様にして、255mg(79%)の[5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-イソブチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを黄色油状物の形態で得る。
【０４７３】
85.2:  [5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-イソブチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
255mg(0.7mmol)の[5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-イソブチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートから出発し、実施例16.8と同様にして、230mg(94%)の[5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-イソブチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を白色固体の形態で得る。
【０４７４】
85.3:  5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-イソブチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物85)
230mg(0.7mmol)の[5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び188mg(0.8mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例13.4と同様にして、アセトン/ヘプタン  50/50混合物から再結晶した後、170mg(43%)の[5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-イソブチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、270℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.48-1.60 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.67 (t, J = 11 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 11 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.28-4.38 (m, 1H), 3.95 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.80-6.82 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.04 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).
【０４７５】
(実施例86)
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-イソブチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物86)
【０４７６】
【化１１０】
0006685307.tif 000114
【０４７７】
86.1:  [5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-イソブチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
500mg(1.6mmol)の(5-ブロモ-3-イソブチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例83.1に記載した通りに調製)及び386mg(2.5mmol)の3-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸から出発し、実施例44.1と同様にして、ヘプタン/酢酸エチル  80/20混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、620mg(100%)の[5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-イソブチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを黄色油状物の形態で得る。
【０４７８】
86.2:  [5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-イソブチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
545mg(1.6mmol)の[5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-イソブチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートから出発し、実施例16.8と同様にして、440mg(84%)の[5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-イソブチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸をベージュ色固体の形態で得る。
【０４７９】
86.3:  5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-イソブチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物86)
440mg(1.3mmol)の[5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び355mg(1.5mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例13.4と同様にして、エタノールから再結晶した後、530mg(71%)の[5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-イソブチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、251℃の融点を有するベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 6H); 1.52-1.73 (m, 4H); 2.01-2.07 (m, 4H); 2.68 (t, J = 12.6 Hz, 1H); 2.86-2.91 (m, 2H); 3.15 (t, J = 12.4 Hz, 1H); 3.34-3.39 (m, 2H); 3.73 (d, J = 7.3 Hz, 2H); 3.94 (d, J = 13.7 Hz, 1H); 4.28-4.35 (m, 1H); 4.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 4.77 (d, J = 3.2 Hz, 2H); 6.79-6.80 (m, 1H); 7.00-7.05 (m, 4H); 7.16-7.27 (m, 2H); 7.72 (s, 1H); 8.54 (s, 1H).
【０４８０】
(実施例87)
[2-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(反応スキームNo.3、化合物87)
【０４８１】
【化１１１】
0006685307.tif 000115
【０４８２】
87.1:  [5-ブロモ-3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
0.5g(2mmol)の(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例13.1に記載した通りに調製)及び511mg(2mmol)のtert-ブチル-N-(2-ブロモエチル)カルバメートから出発し、実施例1.7と同様にして、混合物を50℃で3時間加熱した後、0.63mg(82%)の[5-ブロモ-3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを無色油状物の形態で得る。
【０４８３】
87.2:  [3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
632mg(1.6mmol)の[5-ブロモ-3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート及び350mg(2.3mmol)の2,3-ジメチルフェニルボロン酸から出発し、実施例44.1と同様にして、380mg(59%)の[3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸をベージュ色固体の形態で得る。
【０４８４】
87.3:  [2-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]-tert-ブチルカルバメート(化合物87)
380mg(0.9mmol)の[3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び246mg(1mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例13.4と同様にして、70/30  ヘプタン/酢酸エチル混合物中で結晶化させた後、325mg(55%)の[2-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]-tert-ブチルカルバメートを、169℃の融点を有するベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.36 (s, 9H); 1.55-1.67 (m, 4H); 2.07 (s, 3H); 2.27 (s, 3H); 2.68 (t, J = 12.5 Hz, 1H); 2.89 (m, 2H); 3.11-3.19 (m, 3H); 3.35-3.40 (m, 2H); 3.94 (m, 3H); 4.30 (m, 1H); 4.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 4.74 (s, 2H); 6.80-6.83 (m, 2H); 6.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.02-7.04 (m, 3H); 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.57 (s, 1H); 8.53 (s, 1H).
【０４８５】
(実施例88)
3-(2-アミノエチル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物88)
【０４８６】
【化１１２】
0006685307.tif 000116
【０４８７】
2ml(5mmol)のエタノール中塩酸の2.5M溶液を、100mg(0.2mmol)の[2-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]-tert-ブチルカルバメート(実施例87.3に記載した通りに調製)に添加する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで真空下で濃縮する。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で加水分解し、次いで酢酸エチルで希釈する。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で、次いで水及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。得られた白色固体をジエチルエーテルに溶かし、次いで濾過し、真空下で乾燥させる。80mg(93%)の3-(2-アミノエチル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、230℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.55-1.80 (m, 6H); 2.05 (s, 3H); 2.27 (s, 3H); 2.64-2.71 (m, 3H); 2.89 (m, 2H); 3.14 (t, J = 12.5 Hz, 1H); 3.37 (m, 2H); 3.87 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 3.94 (d, J = 13.5 Hz, 1H); 4.32 (m, 1H); 4.43 (d, J = 13.0 Hz, 1H); 4.75 (d, J = 6.1 Hz, 2H); 6.79-6.81 (m, 1H); 6.95-7.04 (m, 4H); 7.08-7.18 (m, 2H); 7.58 (s, 1H); 8.54 (s, 1H).
【０４８８】
(実施例89)
3-(2-アミノエチル)-5-(2,3-ジクロロフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物89)
【０４８９】
【化１１３】
0006685307.tif 000117
【０４９０】
89.1:  [3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-5-(2,3-ジクロロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
700mg(1.7mmol)の[5-ブロモ-3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート(実施例87.1に記載した通りに調製)及び526mg(2.8mmol)の2,3-ジクロロフェニルボロン酸から出発し、実施例44.1と同様にして、210mg(27%)の[3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-5-(2,3-ジクロロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を橙色油状物の形態で得る。
【０４９１】
89.2:  [2-(5-(2,3-ジクロロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]-tert-ブチルカルバメート
210mg(0.5mmol)の[3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-5-(2,3-ジクロロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び112mg(0.5mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例13.4と同様にして、190mg(60%)の[2-(5-(2,3-ジクロロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]-tert-ブチル-カルバメートを白色固体の形態で得る。
【０４９２】
89.3:  3-(2-アミノエチル)-5-(2,3-ジクロロフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物89)
190mg(0.3mmol)の[2-(5-(2,3-ジクロロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]-tert-ブチル-カルバメートから出発し、実施例88と同様にして、145mg(88%)の3-(2-アミノエチル)-5-(2,3-ジクロロフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、250℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.48-1.85 (m, 4H); 2.65-2.73 (m, 3H); 2.89 (m, 2H); 3.11-3.16 (m, 1H); 3.35-3.50 (m, 2H); 3.89-3.93 (m, 3H); 4.32 (m, 1H); 4.42 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 4.79 (s, 2H); 6.79-6.81 (m, 1H); 7.02-7.04 (m, 3H); 7.34 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H); 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.69 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H); 7.85 (s, 1H); 8.55 (s, 1H).
【０４９３】
(実施例90)
5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(2-メチルアミノエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物90)
【０４９４】
【化１１４】
0006685307.tif 000118
【０４９５】
90.1:  [3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-5-(2,3-ジクロロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
700mg(1.7mmol)の[5-ブロモ-3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート(実施例87.1に記載した通りに調製)及び526mg(2.8mmol)の2,3-ジクロロフェニルボロン酸から出発し、実施例44.1と同様にして、130mg(16%)の[3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-5-(2,3-ジクロロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートをベージュ色固体の形態で得る。
【０４９６】
90.2:  [3-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチルアミノ)-エチル]-5-(2,3-ジクロロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
130mg(0.3mmol)の[3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-5-(2,3-ジクロロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート及び26μl(0.4mmol)のヨードメタンから出発し、実施例13.2と同様にして、100mg(77%)の[3-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチルアミノ)-エチル]-5-(2,3-ジクロロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を淡黄色固体の形態で得る。
【０４９７】
90.3:  [2-(5-(2,3-ジクロロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]-メチル-tert-ブチルカルバメート
100mg(0.2mmol)の[3-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチルアミノ)-エチル]-5-(2,3-ジクロロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び52mg(0.2mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例13.4と同様にして、95mg(64%)の[2-(5-(2,3-ジクロロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]-メチル-tert-ブチルカルバメートを白色固体の形態で得る。
【０４９８】
90.4:  5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(2-メチルアミノエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物90)
95mg(0.1mmol)[2-(5-(2,3-ジクロロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]-メチル-tert-ブチルカルバメートから出発し、実施例88と同様にして、エタノールから再結晶した後、55mg(66%)の5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(2-メチルアミノエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、225℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.45-1.69 (m, 4H); 2.29 (s, 3H); 2.65-2.71 (m, 3H); 2.90 (m, 2H); 3.14-3.20 (m, 1H); 3.38 (m, 2H); 3.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 4.33 (m, 1H); 4.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 4.77 (d, J = 2.9 Hz, 2H); 6.80-6.81 (m, 1H); 7.03-7.05 (m, 3H); 7.34 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H); 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.69 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H); 7.81 (s, 1H); 8.53 (s, 1H).
【０４９９】
(実施例91)
3-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物91)
【０５００】
【化１１５】
0006685307.tif 000119
【０５０１】
91.1:  [5-ブロモ-3-((R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
0.8g(5.7mmol)の炭酸カリウム及び0.6ml(4.6mmol)の(S)-(-)-4-(クロロメチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソランを、25mlのジメチルホルムアミド中の1g(3.8mmol)の(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例13.1に記載した通りに調製)の溶液に添加する。反応混合物を70℃で2.5時間加熱する。1.5g(4mmol)のテトラブチルアンモニウムヨージド、並びに0.5ml(4mmol)の(S)-(-)-4-(クロロメチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソランを添加する。130℃で20時間加熱した後、反応混合物を加水分解し、次いで酢酸エチルで希釈する。水性相を塩酸の1N水溶液でpH=5に調整する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗残留物を、ジクロロメタン/メタノール  97/3混合物で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける。115mg(8%)の[5-ブロモ-3-((R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を橙色油状物の形態で得る。
【０５０２】
91.2:  5-ブロモ-3-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
115mg(0.3mmol)の[5-ブロモ-3-((R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び82mg(0.3mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例13.4と同様にして、16mg(9%)の5-ブロモ-3-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンをベージュ色固体の形態で得る。
【０５０３】
91.3:  3-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物91)
16mg(30μmol)の5-ブロモ-3-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン及び7mg(40μmol)の2,3-ジメチルフェニルボロン酸から出発し、実施例44.1と同様にして、4mg(20%)の3-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを薄黄色固体の形態で得る。
HPLC分析(Kinetex C18カラム、150×2.1mm、1.7μm、溶離液:水/0.1%ギ酸含有アセトニトリル、30分間実行):tr=9.37分。
【０５０４】
(実施例92)
3-(3,4-ジヒドロキシブチル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物92)
【０５０５】
【化１１６】
0006685307.tif 000120
【０５０６】
92.1:  [5-ブロモ-3-((S)-2-オキシラニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
1g(3.8mmol)の(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例13.1に記載した通りに調製)及び0.6g(3.8mmol)の(S)-2-(2-ブロモエチル)-オキシランから出発し、実施例83.1と同様にして、0.8g(66%)の[5-ブロモ-3-((S)-2-オキシラニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを白色固体の形態で得る。
【０５０７】
92.2:  [3-(3,4-ジヒドロキシブチル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
400mg(1.2mmol)の[5-ブロモ-3-((S)-2-オキシラニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート及び270mg(1.8mmol)の2,3-ジメチルフェニルボロン酸から出発し、実施例13.3と同様にして、280mg(64%)の[3-(3,4-ジヒドロキシブチル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を桃色固体の形態で得る。
【０５０８】
92.3:  3-(3,4-ジヒドロキシブチル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物92)
280mg(0.8mmol)の[3-(3,4-ジヒドロキシブチル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び227mg(0.9mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例13.4と同様にして、75mg(16%)の3-(3,4-ジヒドロキシブチル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、175℃の融点を有する桃色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.49-1.80 (m, 6H); 2.04 (s, 3H); 2.27 (s, 3H); 2.68 (t, J = 12.4 Hz, 1H); 2.89 (m, 2H); 3.14 (t, J = 12.4 Hz, 1H); 3.22-3.24 (m, 1H); 3.30-3.32 (m, 1H); 3.35-3.39 (m, 2H); 3.45-3.48 (m, 1H); 3.83-3.88 (m, 1H); 3.94 (d, J = 13.7 Hz, 1H); 4.05-4.08 (m, 1H); 4.28-4.36 (m, 1H); 4.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 4.53-4.54 (m, 2H); 4.75 (d, J = 3.5 Hz, 2H); 6.79-6.80 (m, 1H); 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.03-7.05 (m, 3H); 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.59 (s, 1H); 8.55 (s, 1H).
【０５０９】
(実施例93)
5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物93)
【０５１０】
【化１１７】
0006685307.tif 000121
【０５１１】
93.1:  [5-ブロモ-3-(2-メトキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
1g(3.8mmol)の(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例13.1に記載した通りに調製)及び0.8g(5.7mmol)の2-ブロモエチルメチルエーテルから出発し、実施例83.1と同様にして、0.8g(62%)の[5-ブロモ-3-(2-メトキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを白色固体の形態で得る。
【０５１２】
93.2:  [5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
400mg(1.3mmol)の[5-ブロモ-3-(2-メトキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート及び280mg(1.9mmol)の2,3-ジメチルフェニルボロン酸から出発し、実施例13.3と同様にして、410mg(99%)の[5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を橙色油状物の形態で得る。
【０５１３】
93.3:  5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物93)
410mg(1.2mmol)の[5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び363mg(1.5mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例13.4と同様にして、エタノールから再結晶した後、400mg(57%)の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、227℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.50-1.80 (m, 4H); 2.05 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 2.68 (t, J = 12.6 Hz, 1H); 2.86-2.91 (m, 2H); 3.15 (t, J = 12.5 Hz, 1H); 3.26 (s, 3H); 3.36-3.39 (m, 2H); 3.52 (t, J = 6.1 Hz, 2H); 3.94 (d, J = 13.6 Hz, 1H); 4.07 (t, J = 6.1 Hz, 2H); 4.33 (m, 1H); 4.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 4.76 (d, J = 4.9 Hz, 2H); 6.80-6.81 (m, 1H); 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.04-7.06 (m, 3H); 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.60 (s, 1H); 8.53 (s, 1H).
【０５１４】
(実施例94)
5-(3,5-ジクロロフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物94)
【０５１５】
【化１１８】
0006685307.tif 000122
【０５１６】
94.1:  [5-(3,5-ジクロロフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
430mg(1.3mmol)の[5-ブロモ-3-(2-メトキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート(実施例93.1に記載した通りに調製)及び383mg(2mmol)の3,5-ジクロロフェニルボロン酸から出発し、実施例13.3と同様にして、580mg(100%)の[5-(3,5-ジクロロフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸をベージュ色固体の形態で得る。
【０５１７】
94.2:  5-(3,5-ジクロロフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物94)
500mg(1.3mmol)の[5-(3,5-ジクロロフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び394mg(1.6mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例13.4と同様にして、エタノールから再結晶した後、350mg(43%)の5-(3,5-ジクロロフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、148℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.56-1.65 (m, 4H); 2.67-2.71 (m, 1H); 2.87-2.92 (m, 2H); 3.13-3.20 (m, 1H); 3.25 (s, 3H); 3.36-3.39 (m, 2H); 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 3.95 (d, J= 12.9Hz, 1H); 4.08 (t, J = 6.1 Hz, 2H); 4.28-4.40 (m, 1H); 4.42 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 4.81 (s, 2H); 6.79-6.80 (m, 1H); 7.03-7.05 (m, 3H); 7.57 (s, 1H); 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 2H); 8.17 (s, 1H); 8.55 (s, 1H).
【０５１８】
(実施例95)
5-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物95)
【０５１９】
【化１１９】
0006685307.tif 000123
【０５２０】
95.1:  [5-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
300mg(0.9mmol)の[5-ブロモ-3-(2-メトキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート(実施例93.1に記載した通りに調製)及び261mg(1.4mmol)の3-クロロ-2-メトキシフェニルボロン酸から出発し、実施例13.3と同様にして、340mg(98%)の[5-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を褐色油状物の形態で得る。
【０５２１】
95.2:  5-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物95)
340mg(0.9mmol)の[5-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び271mg(1.1mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例13.4と同様にして、エタノールから再結晶した後、360mg(63%)の5-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、206℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.61-1.69 (m, 4H); 2.68 (t, J = 12.6 Hz, 1H); 2.90 (m, 2H); 3.15 (t, J = 12.6 Hz, 1H); 3.26 (s, 3H); 3.36-3.39 (m, 2H); 3.53 (t, J = 6.1 Hz, 2H); 3.67 (s, 3H); 3.95 (d, J = 13.6 Hz, 1H); 4.08 (t, J = 6.1 Hz, 2H); 4.29-4.36 (m, 1H); 4.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 4.79 (s, 2H); 6.80-6.81 (m, 1H); 7.03-7.05 (m, 3H); 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 7.27 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H); 7.50 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H); 7.78 (s, 1H); 8.53 (s, 1H).
【０５２２】
(実施例96)
5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物96)
【０５２３】
【化１２０】
0006685307.tif 000124
【０５２４】
96.1:  [5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
300mg(0.9mmol)の[5-ブロモ-3-(2-メトキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート(実施例93.1に記載した通りに調製)及び244mg(1.4mmol)の2-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸から出発し、実施例13.3と同様にして、300mg(90%)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を褐色油状物の形態で得る。
【０５２５】
96.2:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物96)
300mg(0.8mmol)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び248mg(1mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例13.4と同様にして、n-ブタノール/エタノール混合物から再結晶した後、140mg(27%)の5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、232℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.59-1.71 (m, 4H); 2.69 (t, J = 12.6 Hz, 1H); 2.90 (m, 2H); 3.15 (t, J = 12.3 Hz, 1H); 3.26 (s, 3H); 3.36-3.39 (m, 2H); 3.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 3.95 (d, J = 13.6 Hz, 1H); 4.07 (t, J = 6.1 Hz, 2H); 4.26-4.37 (m, 1H); 4.43 (d, J = 13.0 Hz, 1H); 4.78 (d, J = 2.7 Hz, 2H); 6.80-6.81 (m, 1H); 7.03-7.05 (m, 3H); 7.21-7.22 (m, 1H); 7.45-7.46 (m, 2H); 7.84 (s, 1H); 8.54 (s, 1H).
【０５２６】
(実施例97)
5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物97)
【０５２７】
【化１２１】
0006685307.tif 000125
【０５２８】
97.1:  [5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
200mg(0.6mmol)の[5-ブロモ-3-(2-メトキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート(実施例93.1に記載した通りに調製)及び232mg(1.3mmol)の2-クロロ-3-メトキシフェニルボロン酸から出発し、実施例13.3と同様にして、158mg(69%)の[5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を黄色油状物の形態で得る。
【０５２９】
97.2:  5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物97)
150mg(0.4mmol)の[5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び120mg(0.5mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例13.4と同様にして、180mg(72%)の5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.55 (m, 1 H); 1.71 (m, 3 H); 2.68-2.70 (m, 1 H); 2.90 (m, 2 H); 3.13-3.17 (m, 1 H); 3.26 (s, 3 H); 3.38 (m, 2 H); 3.51 (t, J = 6.1 Hz, 2 H); 3.89 (s, 3 H); 3.94 (d, J = 14.0 Hz, 1 H); 4.06 (t, J = 6.1 Hz, 2 H); 4.31-4.33 (m, 1 H); 4.43 (d, J = 12.8 Hz, 1 H); 4.76-4.78 (m, 2 H); 6.80-6.81 (m, 1 H); 6.92 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1 H); 7.04-7.06 (m, 3 H); 7.19 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1 H); 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1 H); 7.73 (s, 1 H); 8.54 (s, 1 H).
【０５３０】
(実施例98)
5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物98)
【０５３１】
【化１２２】
0006685307.tif 000126
【０５３２】
98.1:  [3-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
1g(3.8mmol)の(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例13.1に記載した通りに調製)及び0.7ml(4.2mmol)のベンジル-2-ブロモエチルエーテルから出発し、実施例83.1と同様にして、0.9g(60%)の[3-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートをベージュ色固体の形態で得る。
【０５３３】
98.2:  [3-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
400mg(1mmol)の[3-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート及び242mg(1.6mmol)の2,3-ジメチルフェニルボロン酸から出発し、実施例13.3と同様にして、410mg(100%)の[3-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を橙色油状物の形態で得る。
【０５３４】
98.3:  3-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
410mg(1mmol)の[3-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び296mg(1.2mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例13.4と同様にして、320mg(50%)の3-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを淡桃色固体の形態で得る。
【０５３５】
98.4:  5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物98)
320mg(0.5mmol)の3-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン及び256mg(0.1mmol)の木炭上10%パラジウムから出発し、実施例1.5と同様にして、反応混合物を3barの二水素下に24時間置いて、180mg(66%)の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、237℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.58-1.70 (m, 4H); 2.05 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 2.68 (t, J = 12.5 Hz, 1H); 2.89 (m, 2H); 3.15 (t, J = 12.3 Hz, 1H); 3.36-3.39 (m, 2H); 3.53 (q, J = 6.4 Hz, 2H); 3.94-3.97 (m, 3H); 4.33-4.34 (m, 1H); 4.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 4.70-4.85 (m, 3H); 6.80-6.81 (m, 1H); 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.04-7.06 (m, 3H); 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.59 (s, 1H); 8.53 (s, 1H).
【０５３６】
(実施例99)
3-(2-ジメチルアミノエチル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物99)
【０５３７】
【化１２３】
0006685307.tif 000127
【０５３８】
99.1:  [5-ブロモ-3-(2-ジメチルアミノエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
1g(3.8mmol)の(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例13.1に記載した通りに調製)、0.7g(4.6mmol)の2-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩及び0.6ml(4.6mmol)のトリエチルアミンから出発し、実施例83.1と同様にして、0.7g(55%)の[5-ブロモ-3-(2-ジメチルアミノエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを白色固体の形態で得る。
【０５３９】
99.2:  3-(2-ジメチルアミノエチル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
400mg(1.2mmol)の[5-ブロモ-3-(2-ジメチルアミノエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート及び269mg(1.8mmol)の2,3-ジメチルフェニルボロン酸から出発し、実施例13.3と同様にして、60mg(15%)の3-(2-ジメチルアミノエチル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を白色固体の形態で得る。
【０５４０】
99.3:  3-(2-ジメチルアミノエチル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物99)
60mg(0.2mmol)の3-(2-ジメチルアミノエチル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び51mg(0.2mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例13.4と同様にして、50mg(50%)の3-(2-ジメチルアミノエチル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、170℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.55-1.68 (m, 4H); 2.05 (s, 3H); 2.23 (s, 6H); 2.28 (s, 3H); 2.49-2.51 (m, 2H); 2.68 (m, 1H); 2.89 (m, 2H); 3.15 (t, J = 9.7 Hz, 1H); 3.38 (m, 2H); 3.96-4.00 (m, 3H); 4.33 (m, 1H); 4.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 4.76 (d, J = 4.2 Hz, 2H); 6.81 (m, 1H); 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.04-7.06 (m, 3H); 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.60 (s, 1H); 8.53 (s, 1H).
【０５４１】
(実施例100)
5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(2-メトキシメトキシエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物100)
【０５４２】
【化１２４】
0006685307.tif 000128
【０５４３】
100.1:  [5-ブロモ-3-(2-メトキシメトキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
1g(3.8mmol)の(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例13.1に記載した通りに調製)及び0.5ml(4.6mmol)の1-ブロモ-2-メトキシメトキシエタンから出発し、実施例83.1と同様にして、0.6g(43%)の[5-ブロモ-3-(2-メトキシメトキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを白色固体の形態で得る。
【０５４４】
100.2:  [5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(2-メトキシメトキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
300mg(0.9mmol)の[5-ブロモ-3-(2-メトキシメトキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート及び205mg(1.4mmol)の2,3-ジメチルフェニルボロン酸から出発し、実施例13.3と同様にして、250mg(81%)の[5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(2-メトキシメトキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を褐色油状物の形態で得る。
【０５４５】
100.3:  5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(2-メトキシメトキシエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物100)
250mg(0.7mmol)の[5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(2-メトキシメトキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び203mg(0.8mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例13.4と同様にして、ヘプタン/アセトン  50/50混合物から再結晶した後、200mg(49%)の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(2-メトキシメトキシエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、160℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.50-1.80 (m, 4H); 2.05 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 2.68 (m, 1H); 2.89 (m, 2H); 3.16 (m, 1H); 3.23 (s, 3H); 3.38 (m, 2H); 3.65 (t, J = 6.1 Hz, 2H); 4.95 (d, J=12.9 Hz, 1H); 4.10 (t, J = 6.2 Hz, 2H); 4.33 (m, 1H); 4.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 4.54 (s, 2H); 4.76 (d, J = 3.8 Hz, 2H); 6.80-6.81 (m, 1H); 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.03-7.05 (m, 3H); 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.61 (s, 1H); 8.53 (s, 1H).
【０５４６】
(実施例101)
N-[2-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]アセトアミド(反応スキームNo.3、化合物101)
【０５４７】
【化１２５】
0006685307.tif 000129
【０５４８】
101.1:  [3-(2-アセチルアミノエチル)-5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
1g(3.8mmol)の(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例13.1に記載した通りに調製)及び0.4ml(3.8mmol)のN-(2-クロロ-エチル)-アセトアミドから出発し、実施例83.1と同様にして、170mg(13%)の[3-(2-アセチルアミノエチル)-5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを淡黄色固体の形態で得る。
【０５４９】
101.2:  [3-(2-アセチルアミノエチル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
170mg(0.5mmol)の[3-(2-アセチルアミノエチル)-5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート及び117mg(0.8mmol)の2,3-ジメチルフェニルボロン酸から出発し、実施例44.1と同様にして、35mg(20%)の[3-(2-アセチルアミノエチル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を桃色固体の形態で得る。
【０５５０】
101.3:  N-[2-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]アセトアミド(化合物101)
35mg(0.1mmol)の[3-(2-アセチルアミノエチル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び29mg(0.1mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例13.4と同様にして、酢酸エチル中で結晶化させた後、8mg(14%)のN-[2-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]アセトアミドを、267℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.56-1.68 (m, 4 H), 1.76 (s, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.68-2.72 (m, 1 H), 2.90 (m, 2 H), 3.14 (t, 1 H), 3.25-3.28 (m, 2 H), 3.36-3.38 (m, 2 H), 3.95 (m, 3 H), 4.32 (m, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 6.81 (m, 1 H), 6.96 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.05 (m, 3 H), 7.11 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.92 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H).
【０５５１】
(実施例102)
5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(2-メチルアミノエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物102)
【０５５２】
【化１２６】
0006685307.tif 000130
【０５５３】
102.1:  [3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
500mg(1.2mmol)の[5-ブロモ-3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート(実施例87.1に記載した通りに調製)及び295mg(2mmol)の2,3-ジメチルフェニルボロン酸から出発し、実施例44.1と同様にして、460mg(90%)の[3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸をベージュ色固体の形態で得る。
【０５５４】
102.2:  [3-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチルアミノ)-エチル]-5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
100mg(0.2mmol)の[3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び93μl(1.5mmol)のヨードメタンから出発し、実施例90.2と同様にして、5mlのテトラヒドロフラン中で4時間撹拌した後、85mg(82%)の[3-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチルアミノ)-エチル]-5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を無色油状物の形態で得る。
【０５５５】
102.3:  [2-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]-メチル-tert-ブチルカルバメート
85mg(0.2mmol)の[3-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチルアミノ)-エチル]-5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び58mg(0.2mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例13.4と同様にして、110mg(85%)の[2-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]-メチル-tert-ブチルカルバメートを白色固体の形態で得る。
【０５５６】
102.4:  5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(2-メチルアミノエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物102)
110mg(0.2mmol)の[2-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]-メチル-tert-ブチルカルバメートから出発し、実施例88と同様にして、アセトン/ヘプタン  50/50混合物から再結晶した後、50mg(48%)の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(2-メチルアミノエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、203℃の融点を有するベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.53-1.67 (m, 4H); 2.04 (s, 3H); 2.26-2.27 (m, 6H); 2.63-2.66 (m, 3H); 2.88 (m, 2H); 3.14 (t, J = 12.4 Hz, 1H); 3.36 (m, 2H); 3.92-3.96 (m, 3H); 4.32 (m, 1H); 4.42 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 4.74 (d, J = 6.4 Hz, 2H); 6.80 (m, 1H); 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.03-7.05 (m, 3H); 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.58 (s, 1H); 8.54 (s, 1H).
【０５５７】
(実施例103)
(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(反応スキームNo.3、化合物103)
【０５５８】
【化１２７】
0006685307.tif 000131
【０５５９】
103.1:  (3-ベンズヒドリル-5-ブロモ-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート
1g(2.8mmol)の1-ベンズヒドリル-5-ブロモ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例2.1に記載した通りに調製)及び346μl(3.6mmol)のブロモ酢酸メチルから出発し、実施例2.2と同様にして、960mg(80%)の(3-ベンズヒドリル-5-ブロモ-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテートを白色ペーストの形態で得る。
【０５６０】
103.2:  [3-ベンズヒドリル-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
500mg(1.2mmol)の(3-ベンズヒドリル-5-ブロモ-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート及び305mg(1.8mmol)の2-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸から出発し、実施例44.1と同様にして、ヘプタン/酢酸エチル  80/20混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、208mg(37%)の[3-ベンズヒドリル-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートをベージュ色固体の形態で得る。
【０５６１】
103.3:  [5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
200mg(0.4mmol)の[3-ベンズヒドリル-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートから出発し、実施例2.3と同様にして、室温で10日間撹拌した後、75mg(57%)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを褐色油状物の形態で得る。
【０５６２】
103.4:  (5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(化合物103)
74mg(0.2mmol)の3-[1-(2-クロロアセチル)-ピペリジン-4-イル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例39.1に記載した通りに調製)及び65mg(0.2mmol)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートから出発し、実施例39.4と同様にして、72mg(57%)の(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテートを白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.51-1.59 (m, 1 H); 1.65-1.75 (m, J = 22.0 Hz, 3 H); 2.69 (t, J = 12.6 Hz, 1 H); 2.88-2.90 (m, 2 H); 3.15 (t, J = 12.0 Hz, 1 H); 3.36-3.38 (m, 2 H); 3.69 (s, 3 H); 3.95 (d, J = 13.5 Hz, 1 H); 4.30-4.33 (m, 1 H); 4.43 (d, J = 12.9 Hz, 1 H); 4.66 (s, 2 H); 4.82 (s, 2 H); 6.81 (dt, J = 7.7, 4.2 Hz, 1 H); 7.06-7.04 (m, 3 H); 7.24 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1 H); 7.48-7.46 (m, 2 H); 7.93 (s, 1 H); 8.53 (s, 1 H).
【０５６３】
(実施例104)
(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-酢酸(反応スキームNo.3、化合物104)
【０５６４】
【化１２８】
0006685307.tif 000132
【０５６５】
50mg(80μmol)の(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテートから出発し、実施例16.8と同様にして、ジクロロメタン/メタノール  98/2混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、10mg(20%)の(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-酢酸を白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.51-1.59 (m, 1 H); 1.65-1.75 (m, J = 22.0 Hz, 3 H); 2.69 (t, J = 12.6 Hz, 1 H); 2.88-2.90 (m, 2 H); 3.15 (t, J = 12.0 Hz, 1 H); 3.36-3.38 (m, 2 H); 3.95 (d, J = 13.5 Hz, 1 H); 4.30-4.33 (m, 1 H); 4.43 (d, J = 12.9 Hz, 1 H); 4.66 (s, 2 H); 4.82 (s, 2 H); 6.81 (dt, J = 7.7, 4.2 Hz, 1 H); 7.06-7.04 (m, 3 H); 7.24 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1 H); 7.48-7.46 (m, 2 H); 7.93 (s, 1 H); 8.53 (s, 1 H).
【０５６６】
(実施例105)
5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-オキセタン-3-イルメチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物105)
【０５６７】
【化１２９】
0006685307.tif 000133
【０５６８】
105.1:  (5-ブロモ-3-オキセタン-3-イルメチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート
500mg(1.9mmol)の(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例13.1に記載した通りに調製)及び0.15ml(2.9mmol)の3-ブロモメチル-オキセタンから出発し、実施例13.2と同様にして、310mg(49%)の(5-ブロモ-3-オキセタン-3-イルメチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテートを白色固体の形態で得る。
【０５６９】
105.2:  [5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-オキセタン-3-イルメチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
310mg(0.9mmol)の(5-ブロモ-3-オキセタン-3-イルメチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート及び243mg(1.4mmol)の2-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸から出発し、実施例44.1と同様にして、80mg(23%)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-オキセタン-3-イルメチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を褐色油状物の形態で得る。
【０５７０】
105.3:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-オキセタン-3-イルメチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物105)
80mg(0.2mmol)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-オキセタン-3-イルメチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び59mg(0.2mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例13.4と同様にして、30mg(22%)の5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-オキセタン-3-イルメチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、244℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.53-1.56 (m, 1 H); 1.66-1.72 (m, 3 H); 2.69 (t, J = 12.3 Hz, 1 H); 2.90 (m, 2 H); 3.15 (t, J = 12.2 Hz, 1 H); 3.25-3.30 (m, 1 H); 3.37-3.39 (m, 2 H); 3.92-3.95 (m, 1 H); 4.19 (d, J = 6.7 Hz, 2 H); 4.33 (m, 1 H); 4.40-4.43 (m, 3 H); 4.60 (dd, J = 7.9, 6.0 Hz, 2 H); 4.78 (s, 2 H); 6.79-6.83 (m, 1 H); 7.02-7.05 (m, 3 H); 7.21-7.23 (m, 1 H); 7.44-7.48 (m, 2 H); 7.85 (s, 1 H); 8.53 (s, 1 H).
【０５７１】
(実施例106)
5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物106)
【０５７２】
【化１３０】
0006685307.tif 000134
【０５７３】
106.1:  [5-ブロモ-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
0℃で添加した1g(3.8mmol)の(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例13.1に記載した通りに調製)、0.8ml(7.8mmol)の(R)-1-メトキシ-プロパン-2-オール及び1.2ml(7.6mmol)のアゾジカルボン酸ジエチルから出発し、実施例2.5と同様にして、ヘプタン/酢酸エチル  60/40混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、1.2g(78%)の[5-ブロモ-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを無色油状物の形態で得る。
【０５７４】
106.2:  [5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
8mlのトルエン中の300mg(0.9mmol)の[5-ブロモ-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート、234mg(1.3mmol)の2-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸及び1.3ml(2.7mmol)の炭酸カリウムの2M水溶液から出発し、実施例44.1と同様にして、130mg(38%)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを無色油状物の形態で得る。
【０５７５】
106.3:  [5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
130mg(0.3mmol)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートから出発し、実施例16.8と同様にして、125mg(100%)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を無色油状物の形態で得る。
【０５７６】
106.4:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物106)
125mg(0.3mmol)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び99mg(0.4mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例13.4と同様にして、酢酸エチル中で結晶化させた後、150mg(73%)の5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、228℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 1.50-1.80 (m, 4H); 2.68 (t, J = 12.5 Hz, 1H); 2.90 (m, 2H); 3.15 (m, 1H); 3.33 (s, 3H); 3.38 (m, 2H); 3.54 (dd, J = 9.9, 5.9 Hz, 1H); 3.90-3.95 (m, 2H); 4.33 (m, 1H); 4.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 4.75 (m, 2H); 5.15 (m, 1H); 6.80-6.81 (m, 1H); 7.04-7.06 (m, 3H); 7.20-7.21 (m, 1H); 7.44-7.45 (m, 2H); 7.80 (s, 1H); 8.53 (s, 1H).
【０５７７】
(実施例107)
(5-ブロモ-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(反応スキームNo.3、化合物107)
【０５７８】
【化１３１】
0006685307.tif 000135
【０５７９】
107.1:  (5-ブロモ-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート
400mg(0.9mmol)の(3-ベンズヒドリル-5-ブロモ-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例103.1に記載した通りに調製)から出発し、実施例2.3と同様にして、172mg(70%)の(5-ブロモ-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテートを白色固体の形態で得る。
【０５８０】
107.2:  (5-ブロモ-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(化合物107)
160mg(0.6mmol)の(5-ブロモ-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート及び215mg(0.7mmol)の3-[1-(2-クロロアセチル)-ピペリジン-4-イル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例39.1に記載した通りに調製)から出発し、実施例83.1と同様にして、300mg(89%)の(5-ブロモ-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテートを白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.54 (m, 1H); 1.71 (m, 3 H); 2.69 (m, 1 H); 2.91 (s, 2 H); 3.15 (m, 1 H); 3.39 (s, 2 H); 3.69 (s, 3 H); 3.90 (m, 1H); 4.33 (m, 1 H); 4.42 (m, 1 H); 4.64 (s, 2 H); 4.78 (s, 2 H); 6.82 (s, 1 H); 7.06-7.04 (m, 3 H); 8.29 (s, 1 H); 8.53 (s, 1 H).
【０５８１】
(実施例108)
5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物108)
【０５８２】
【化１３２】
0006685307.tif 000136
【０５８３】
108.1:  [5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
800mg(2.4mmol)の[5-ブロモ-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート(実施例106.1に記載した通りに調製)及び534mg(2.9mmol)の2-クロロ-3-メトキシフェニルボロン酸から出発し、実施例13.3と同様にして、912mg(100%)の[5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を褐色油状物の形態で得る。
【０５８４】
108.2:  5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物108)
450mg(1.2mmol)の[5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び346mg(1.4mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例13.4と同様にして、酢酸エチル中で結晶化させた後、250mg(35%)の5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、274℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 1.53-1.56 (m, 1H); 1.65-1.70 (m, 3H); 2.68 (t, J = 12.4 Hz, 1H); 2.88-2.90 (m, 2H); 3.14 (t, J = 12.5 Hz, 1H); 3.23 (s, 3H); 3.37-3.39 (m, 2H); 3.54 (dd, J = 9.9, 5.9 Hz, 1H); 3.89 (s, 3H); 3.91-3.95 (m, 2H); 4.26-4.36 (m, 1H); 4.42-4.45 (m, 1H); 4.73-4.77 (m, 2H); 5.09-5.19 (m, 1H); 6.79-6.83 (m, 1H); 6.91 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H); 7.02-7.05 (m, 3H); 7.18 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H); 7.33-7.37 (m, 1H); 7.69 (s, 1H); 8.53 (s, 1H).
【０５８５】
(実施例109)
5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物109)
【０５８６】
【化１３３】
0006685307.tif 000137
【０５８７】
109.1:  [5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
1.4g(4.2mmol)の[5-ブロモ-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート(実施例106.1に記載した通りに調製)及び2.7g(16.7mmol)の2,3-ジフルオロフェニルボロン酸から出発し、実施例44.1と同様にして、ヘプタン/酢酸エチル  60/40混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、0.9g(60%)の[5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを無色油状物の形態で得る。
【０５８８】
109.2:  [5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
920mg(2.5mmol)の[5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートから出発し、実施例16.8と同様にして、840mg(95%)の[5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を白色固体の形態で得る。
【０５８９】
109.3:  5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物109)
150mg(0.4mmol)の[5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び125mg(0.5mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例76.4と同様にして、150mg(59%)の5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、234℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 1.53-1.80 (m, 4H); 2.69 (t, J = 12.4 Hz, 1H); 2.90 (m, 2H); 3.15 (t, J = 12.3 Hz, 1H); 3.23 (s, 3H); 3.38-3.40 (m, 2H); 3.54 (dd, J = 9.9, 5.9 Hz, 1H); 3.90-3.95 (m, 2H); 4.28-4.38 (m, 1H); 4.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 4.77 (s, 2H); 5.15-5.17 (m, 1H); 6.79-6.83 (m, 1H); 7.02-7.05 (m, 3H); 7.19-7.29 (m, 2H); 7.42-7.49 (m, 1H); 7.89 (s, 1H); 8.53 (s, 1H).
【０５９０】
(実施例110)
5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((R)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物110)
【０５９１】
【化１３４】
0006685307.tif 000138
【０５９２】
110.1:  [5-ブロモ-3-((R)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
1g(3.8mmol)の(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例13.1に記載した通りに調製)及び0.4ml(4.2mmol)の(S)-1-メトキシ-プロパン-2-オールから出発し、実施例106.1と同様にして、0.8g(63%)の[5-ブロモ-3-((R)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを無色油状物の形態で得る。
【０５９３】
110.2:  [5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((R)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
300mg(0.9mmol)の[5-ブロモ-3-((R)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート及び156mg(0.9mmol)の2-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸から出発し、実施例13.3と同様にして、180mg(54%)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((R)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を褐色油状物の形態で得る。
【０５９４】
110.3:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((R)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物110)
180mg(0.5mmol)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((R)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び143mg(0.6mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例13.4と同様にして、酢酸エチル中で結晶化させた後、105mg(36%)の5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((R)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、225℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 1.50-1.80 (m, 4H); 2.68 (t, J = 12.5 Hz, 1H); 2.90 (m, 2H); 3.15 (m, 1H); 3.33 (s, 3H); 3.38 (m, 2H); 3.54 (dd, J = 9.9, 5.9 Hz, 1H); 3.90-3.95 (m, 2H); 4.33 (m, 1H); 4.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 4.75 (m, 2H); 5.15 (m, 1H); 6.80-6.81 (m, 1H); 7.04-7.06 (m, 3H); 7.20-7.21 (m, 1H); 7.44-7.45 (m, 2H); 7.80 (s, 1H); 8.53 (s, 1H).
【０５９５】
(実施例111)
2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルプロピオネート(反応スキームNo.3、化合物111)
【０５９６】
【化１３５】
0006685307.tif 000139
【０５９７】
111.1:  (3-ベンズヒドリル-5-ブロモ-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート
10g(30mmol)の1-ベンズヒドリル-5-ブロモ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例2.1の通りに調製)及び3.5ml(40mmol)のブロモ酢酸メチルから出発し、実施例2.2と同様にして、11.1g(92%)の(3-ベンズヒドリル-5-ブロモ-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテートを白色固体の形態で得る。
【０５９８】
111.2:  2-(3-ベンズヒドリル-5-ブロモ-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルプロピオネート
3.7g(20mmol)のカリウムビス(トリメチルシリル)アミド及び1.7ml(20mmol)のヨードメタンを、予め-78℃に冷却した20mlのテトラヒドロフラン中の1g(2mmol)の(3-ベンズヒドリル-5-ブロモ-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテートを含有する溶液に添加する。混合物を-78℃で2時間撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、濃縮乾固する。640mg(62%)2-(3-ベンズヒドリル-5-ブロモ-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルプロピオネートを黄色固体の形態で得る。
【０５９９】
111.3:  2-[3-ベンズヒドリル-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルプロピオネート
450mg(1mmol)の2-(3-ベンズヒドリル-5-ブロモ-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルプロピオネート及び354mg(2mmol)の2-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸から出発し、実施例44.1と同様にして、極性勾配(ヘプタン中5%から30%の酢酸エチル)に従うヘプタン中酢酸エチルの混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、150mg(30%)の2-[3-ベンズヒドリル-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルプロピオネートを黄色固体の形態で得る。
【０６００】
111.4:  2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルプロピオネート
150mg(0.3mmol)の2-[3-ベンズヒドリル-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルプロピオネートから出発し、実施例2.3と同様にして、125mg(126%)の2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルプロピオネートを褐色油状物の形態で得る。
【０６０１】
111.5:  3-[1-(2-クロロアセチル)-ピペリジン-4-イル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
5g(20mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4の通りに調製)及び4.2g(44.8mmol)のクロロ酢酸から出発し、実施例2.4と同様にして、7g(107%)の3-[1-(2-クロロアセチル)-ピペリジン-4-イル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンを白色固体の形態で得る。
【０６０２】
111.6:  2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルプロピオネート(化合物111)
2.5mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の125mg(0.4mmol)の2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルプロピオネートを含有する溶液を、148mg(0.5mmol)の3-[1-(2-クロロアセチル)-ピペリジン-4-イル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン、63mg(0.5mmol)の炭酸カリウム及び13mg(0.1mmol)のヨウ化カリウムに添加する。混合物を50℃で45分間撹拌する。これを加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。得られた黄色油状物を分取HPLCにより精製する。蒸発させた後、95mg(40%)の2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルプロピオネートを白色固体の形態で得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 1.59 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.68-2.02 (m, 4H), 2.79 (m, 1H), 2.95-3.08 (m, 2H), 3.19-3.31 (m, 1H), 3.48-3.62 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.36-4.51 (m, 1H), 4.56-4.69 (m, 1H), 4.71-5.03 (m, 2H), 5.55 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.86-6.97 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.71 (s, 1H);NHはメタノール中で観察されず。
【０６０３】
(実施例112)
5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物112)
【０６０４】
【化１３６】
0006685307.tif 000140
【０６０５】
112.1:  [5-ブロモ-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
0.5g(1.9mmol)の5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例13.1の通りに調製)及び420mg(3.8mmol)の2-クロロエチルメチルスルフィドから出発し、実施例1.7と同様にして、混合物を50℃で5時間加熱した後、520mg(81%)の[5-ブロモ-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを白色固体の形態で得る。
【０６０６】
112.2:  [5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
520mg(1.5mmol)の[5-ブロモ-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート及び296mg(1.7mmol)の2-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸から出発し、実施例13.3と同様にして、490mg(85%)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸をベージュ色固体の形態で得る。
【０６０７】
112.3:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物112)
490mg(1.3mmol)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び387mg(1.6mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例13.4と同様にして、n-ブタノールから再結晶した後、470mg(58%)の5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、207℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.50-1.80 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.69 (t, 3H, J = 7.19 Hz), 2.90 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.95 (d, 1H, J = 13.66 Hz), 4.08 (t, 2H, J = 7.21 Hz), 4.33 (m, 1H), 4.43 (d, 1H, J = 12.91 Hz), 4.79 (s, 2H), 6.79-6.83 (m, 1H), 7.02-7.05 (m, 3H), 7.21-7.23 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.52 (s, 1H).
【０６０８】
(実施例113)
5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物113)
【０６０９】
【化１３７】
0006685307.tif 000141
【０６１０】
113.1:  (5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート
23ml(0.2mmol)の1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エンを、294mlのアセトニトリル中の30g(0.2mmol)の5-ブロモウラシルを含有する溶液に添加する。混合物が溶解し、次いで5分後に元に戻る。次いで、これを、氷/アセトン浴を用いて-5℃に冷却し、次いで16ml(0.2mmol)のブロモ酢酸メチルを添加する。中間物を室温で45分間撹拌し、150mlの水を注ぎ入れることにより処理し、次いで濾過する。白色沈殿物を少量のメチルtert-ブチルエーテルですすぎ、真空下40℃で乾燥させる。25.5g(63%)の(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテートを白色固体の形態で得る。
【０６１１】
113.2:  [5-ブロモ-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
1.2g(4.6mmol)の(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート及び1.4ml(13.7mmol)の2-クロロエチルメチルスルフィドから出発し、実施例1.7と同様にして、混合物を50℃で終夜加熱した後、850mg(55%)の[5-ブロモ-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを無色油状物の形態で得、これは結晶化する。
【０６１２】
113.3:  [5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
550mg(1.6mmol)の[5-ブロモ-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート及び1.1g(6.5mmol)の2,3-ジフルオロフェニルボロン酸から出発し、実施例44.1と同様にして、450mg(75%)の[5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを白色固体の形態で得る。
【０６１３】
113.4:  [5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
450mg(1.2mmol)の[5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートから出発し、実施例16.8と同様にして、430mg(99%)の[5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸をベージュ色固体の形態で得る。
【０６１４】
113.5:  5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物113)
200mg(0.6mmol)の[5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び165mg(0.7mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンから出発し、実施例13.4と同様にして、ヘプタン/酢酸エチル  50/50混合物中で結晶化させた後、230mg(65%)の5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、220℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.50-1.63 (m, 1H), 1.69 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.69 (m, 3H), 2.82-2.97 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.35-3.48 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.03-4.15 (m, 2H), 4.28-4.38 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 6.73-6.88 (m, 1H), 6.96-7.10 (m, 3H), 7.17-7.35 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.53 (s, 1H).
【０６１５】
(実施例114)
3-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルプロピオネート(反応スキームNo.3、化合物114)
【０６１６】
【化１３８】
0006685307.tif 000142
【０６１７】
114.1:  3-(3-ベンズヒドリル-5-ブロモ-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルプロピオネート
1g(2.8mmol)の1-ベンズヒドリル-5-ブロモ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例2.1の通りに調製)及び608mg(3.6mmol)の3-ブロモプロピオン酸メチルから出発し、実施例2.2と同様にして、1.1g(85%)の3-(3-ベンズヒドリル-5-ブロモ-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルプロピオネートを白色固体の形態で得る。
【０６１８】
114.2:  3-[3-ベンズヒドリル-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルプロピオネート
1.1g(2.4mmol)の3-(3-ベンズヒドリル-5-ブロモ-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルプロピオネート及び620mg(3.6mmol)の2-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸から出発し、実施例44.1と同様にして、ヘプタン/酢酸エチル  80/20混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、660mg(57%)の3-[3-ベンズヒドリル-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルプロピオネートを黄色固体の形態で得る。
【０６１９】
114.3:  3-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルプロピオネート
500mg(1.0mmol)の3-[3-ベンズヒドリル-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルプロピオネートから出発し、実施例2.3と同様にして、310mg(94%)の3-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルプロピオネートを黄色がかった固体の形態で得る。
【０６２０】
114.4:  3-[1-(2-クロロアセチル)-ピペリジン-4-イル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
6g(24.5mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4の通りに調製)及び5g(53.8mmol)のクロロ酢酸から出発し、実施例2.4と同様にして、6.4g(81%)の3-[1-(2-クロロアセチル)-ピペリジン-4-イル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンを白色固体の形態で得る。
【０６２１】
114.5:  3-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルプロピオネート(化合物114)
150mg(0.5mmol)の3-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルプロピオネート及び163mg(0.5mmol)の3-[1-(2-クロロアセチル)-ピペリジン-4-イル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンから出発し、実施例111.6と同様にして、酢酸エチル、次いでヘプタン中で結晶化させた後、230mg(80%)の3-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルプロピオネートをオフホワイトの固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.55 (d, J = 13.8 Hz, 1H); 1.69 (d, J = 23.0 Hz, 3H); 2.59 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 2.69 (t, 1H); 2.90 (m, 2H); 3.16 (br s, 1H); 3.38 (m, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.95 (d, J = 13.5 Hz, 1H); 4.13 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 4.33 (br s, 1H); 4.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 4.78 (s, 2H); 6.81 (dt, J = 7.8, 4.3 Hz, 1H); 7.04 (t, J = 3.8 Hz, 3H); 7.21-7.23 (m, 1H); 7.44-7.47 (m, 2H); 7.85 (s, 1H); 8.52 (s, 1H).
【０６２２】
市販されている又は予め調製した適切な試薬を使用し、同様の手順に従って、別の化合物を合成する:
【０６２３】
化合物202:  N-[2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]アセトアミド
【０６２４】
【化１３９】
0006685307.tif 000143
【０６２５】
1H NMR (δ, DMSO): 1.47-1.83 (m, 4H), 1.76 (s, 3H), 2.62 -2.77 (m, 1H), 2.81-2.97 (m, 2H), 3.07-3.20 (m, 1H), 3.26 (q, J = 6.43 Hz, 2H), 3.34-3.44 (m, 2H), 3.84-4.04 (m, 3H), 4.25-4.38 (m, 1H), 4.43 (d, J = 13.11 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 6.68-6.87 (m, 1H), 6.90-7.10 (m, 3H), 7.14-7.31 (m, 1H), 7.34-7.56 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.92 (t, J = 5.91 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H).
【０６２６】
(実施例115)
N-[(S)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]アセトアミド(反応スキーム3又は4、化合物115)
【０６２７】
【化１４０】
0006685307.tif 000144
【０６２８】
115.1:  (5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-アセトニトリル
305mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の30.5g(199mmol)の4-ニトロアニソール及び40g(239mmol)の(4-クロロフェノキシ)-アセトニトリルを含有する溶液を、610mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の53.6g(478mmol)のカリウムtert-ブチレートを含有する溶液に窒素下-20℃で添加する。反応混合物を放置して0℃に戻し、この温度に維持する。1時間後、反応混合物を-50℃に冷却し、1000mlの6N塩酸の氷冷水溶液でゆっくりと加水分解し、次いで1000mlの酢酸エチル及び500mlの水を添加する。水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化アンモニウムの飽和水溶液で、次いで水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残留物をトルエンに溶かし、蒸発させる。このようにして得られた油状物を250mlの酢酸エチル/ヘプタン混合物(50/50)に終夜撹拌しながら溶かし、次いで混合物を氷浴中で冷却し、濾過する。ヘプタンですすいだ後、26.7g(68%)の(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-アセトニトリルを橙色固体の形態で得る。
【０６２９】
115.2:  2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-エチルアミン
200ml(200mmol)のボラン-テトラヒドロフランの錯体溶液を、130mlの2-メチルテトラヒドロフラン中の26g(136mmol)の(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-アセトニトリルを含有する溶液に60℃で添加する。3時間後、加熱を停止し、35ml(863mmol)のメタノール、並びに200mlの水酸化ナトリウムの1N水溶液をゆっくりと添加する。次いで、水性相を250mlのメチル-テトラヒドロフランで抽出する。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、部分的に濃縮する。400mlのtert-ブチルエーテル及び10ml(175mmol)の酢酸を添加する。混合物を冷却し、終夜撹拌しながら放置し、次いで濃縮し、トルエンと共蒸発させる。40.6g(100%)の2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-エチルアミンアセテートを褐色油状物の形態で得る。
【０６３０】
115.3:  4-[2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-メチルカルボキシレート
44.5g(210mmol)のトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウムを、360mlの2-メチルテトラヒドロフラン中の40.6g(136mmol)の2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-エチルアミン酢酸、35.9g(180mmol)のN-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリドンを含有する窒素下の溶液に添加する。2時間後、反応混合物を水酸化ナトリウムの2N水溶液で加水分解する。水性相をメチルテトラヒドロフランで抽出する。有機相をpH=6に調整するために水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。69.2g(100%)の4-[2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-メチルカルボキシレートを暗色油状物の形態で得る。
【０６３１】
115.4:  4-[2-(2-アミノ-5-メトキシフェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレート
3.7g(70mmol)の塩化アンモニウム及び31.3g(560mmol)の鉄を、130mlの2-メチルテトラヒドロフラン、130mlのメタノール及び130mlの水中の69.2g(137mmol)の4-[2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-メチルカルボキシレートを含有する溶液に添加する。反応混合物を4時間加熱還流し、次いで放置して室温に戻す。16時間後、反応混合物をセライト上で濾過し、濾液をメタノールが蒸発するまで濃縮する。メチルテトラヒドロフラン、並びにエチレンジアミン四酢酸の10%溶液を添加する。有機相を水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。53.2g(100%)の4-[2-(2-アミノ-5-メトキシフェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレートを橙色油状物の形態で得る。
【０６３２】
115.5:  4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレート
27.2g(168mmol)のN,N'-カルボニルジイミダゾールを、1000mlのトルエン中90%で53.2g(137mmol)の4-[2-(2-アミノ-5-メトキシフェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレートを含有する溶液に少量ずつ添加する。1時間後、形成された沈殿物を濾過し、濾液を部分的に濃縮する。残留物を塩化アンモニウムの水溶液で2回洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。58gの橙色油状物を得る。極性勾配(ヘプタン中20%から70%の酢酸エチル)に従うヘプタン中酢酸エチルの混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、35gの黄色固体を得、これを還流下の200mlのイソプロピルエーテル、100mlのイソプロピルエーテル、100mlのテトラヒドロフラン、80mlのエタノール及び300mlのメタノールに溶かす。混合物を濾過し、次いで濃縮する。極性勾配(ヘプタン中20%から100%の酢酸エチル)に従うヘプタン中酢酸エチルの混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、21.1g(34%)の4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレートをベージュ色固体の形態で得る。
【０６３３】
115.6:  7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
35ml(380mmol)のトリフルオロ酢酸を、300mlのジクロロメタン中83%の4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレートを含有する溶液に0℃で添加する。15時間後、反応混合物をロータリーエバポレーター中でゆっくりと濃縮する。残留物をトルエンと共蒸発させ、250mlのジクロロメタンに溶かし、次いで混合物を水酸化ナトリウムの1N水溶液でpH=10に調整する。水性相をジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。12.7g(96%)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンをベージュ色固体の形態で得る。
【０６３４】
115.7:  [5-ブロモ-3-((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
3.3g(12.6mmol)の(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例13.1の通りに調製)及び2g(11.4mmol)の((R)-2-ヒドロキシプロピル)-tert-ブチルカルバメートから出発し、実施例2.5と同様にして、極性勾配(ヘプタン中20%から50%の酢酸エチル)に従うヘプタン中酢酸エチルの混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、4.1g(85%)の[5-ブロモ-3-((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを粘性油状物の形態で得る。
【０６３５】
115.8:  [3-((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
1.9g(11.1mmol)の2-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸及び3.1g(7.4mmol)の[5-ブロモ-3-((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートから出発し、実施例44.1と同様にして、2.4g(68%)の[3-((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートをメレンゲ状物の形態で得る。
【０６３６】
115.9:  [3-((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
1g(2.1mmol)の[3-((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートから出発し、実施例16.8と同様にして、983mg(101%)の[3-((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸をベージュ色固体の形態で得る。
【０６３７】
115.10:  [(S)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]-tert-ブチルカルバメート
490mg(2.6mmol)の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩及び284mg(2.6mmol)の1-オキシ-ピリジン-2-オールを、5mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の971mg(2.1mmol)の[3-((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を含有する溶液に添加する。反応混合物を5分間撹拌し、次いで645mg(2.3mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン及び0.4ml(2.6mmol)のトリエチルアミンを添加する。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いで酢酸エチル及び水で希釈する。水性相を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を炭酸ナトリウムの飽和溶液で、次いで塩酸の1N水溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶液を濾過し、真空下で濃縮する。極性勾配(ジクロロメタン中0%から5%のメタノール)に従うジクロロメタン中メタノールの混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、1.2g(79%)の[(S)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]-tert-ブチルカルバメートをベージュ色固体の形態で得る。
【０６３８】
115.11:  3-((S)-2-アミノ-1-メチルエチル)-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
0.8ml(7.8mmol)のトリフルオロ酢酸を、7mlのジクロロメタン中の800mg(1.1mmol)の[(S)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]-tert-ブチルカルバメートを含有する溶液に添加する。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで2当量のトリフルオロ酢酸を添加する。混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、水酸化ナトリウムの1N水溶液で処理する。水性相をジクロロメタンで3回抽出し、有機相を水で、次いでブラインで洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。646mg(94%)の3-((S)-2-アミノ-1-メチルエチル)-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンをオフホワイトの固体の形態で得る。
【０６３９】
115.12:  N-[(S)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]アセトアミド(化合物115)
0.1ml(0.8mmol)のトリエチルアミン及び68mg(0.7mmol)の無水酢酸を、3.2mlのテトラヒドロフラン中の391mg(0.6mmol)の3-((S)-2-アミノ-1-メチルエチル)-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを含有する溶液に-10℃で添加する。5分後、混合物を-10℃にて水で加水分解し、酢酸エチルで希釈する。水性相を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を1Nソーダで、次いでブラインで洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶液を濾過し、次いで濃縮する。沈殿物を酢酸エチルに溶かし、室温で24時間撹拌する。190mg(44%)のN-[(S)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]アセトアミドを、200℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.42-1.75 (m, 4H), 1.77 (s, 3H), 2.60-2.75 (m, 1H), 2.82-2.93 (m, 2H), 3.14 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.40-3.61 (m, 2H),3,67 (s, 3H), 3.94 (bt d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.18-4.38 (m, 1H), 4.43 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.58-4.90 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 6.62 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.9, 8.8Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13-7.31 (m, 1H), 7.35-7.57 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 7.88-8.02 (m, 1H), 8.32 (s, 1H).
【０６４０】
市販されている又は予め調製した適切な試薬を使用し、同様の手順に従って、以下の化合物を合成した:
【０６４１】
化合物203:  N-[(R)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]アセトアミド
【０６４２】
【化１４１】
0006685307.tif 000145
【０６４３】
1H NMR (δ, DMSO): 1.34 (dd, J = 6.8, 1.4, 3H), 1.45-1.75 (m, 4H), 1.67-1.87 (m, 3H), 2.62-2.78 (m, 1H), 2.81-2.94 (m, 2H), 3.14 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.32-3.43 (m, 2H), 3.39-3.62 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.87-3.99 (m, 1H), 4.17-4.35 (m, 1H), 4.44 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.60-4.86 (m, 2H), 4.99 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.44-6.76 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.7, 3.3 Hz, 1H), 7.39-7.58 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.93 (t, J=6.1, 1H), 8.32 (s, 1H).
【０６４４】
化合物204:  N-[(R)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド
【０６４５】
【化１４２】
0006685307.tif 000146
【０６４６】
1H NMR (δ, DMSO): 1.39 (dd, J = 7.0 Hz, 2.3, 3H), 1.47-1.83 (m, 4H), 2.63-2.76 (m, 1H), 2.87 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.04-3.26 (m, 1H), 3.36 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.56-3.66 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.22-4.37 (m, 1H), 4.44 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.98-5.33 (m, 1H), 6.45-6.80 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12-7.26 (m, 1H), 7.37-7.58 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.58 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
【０６４７】
化合物205:  N-[(S)-2-(5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]アセトアミド
【０６４８】
【化１４３】
0006685307.tif 000147
【０６４９】
1H NMR (δ, DMSO): 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 1.56-1.71 (m, 4H); 1.77 (s, 3H); 2.68 (t, J = 12.3 Hz, 1H); 2.88 (m, 2H); 3.15 (m, 1H); 3.36 (m, 2H); 3.46-3.58 (m, 2H); 3.67 (s, 3H); 3.95 (d, J = 13.6 Hz, 1H); 4.28 (m, 1H); 4.44 (d, J = 12.8 Hz, 1H); 4.67-4.81 (m, 2H); 4.99 (m, 1H); 6.63-6.68 (m, 2H); 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.68 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.93 (t, J = 5.9 Hz, 1H); 8.32 (s, 1H).
【０６５０】
化合物206:  N-[(S)-2-(5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]アセトアミド
【０６５１】
【化１４４】
0006685307.tif 000148
【０６５２】
1H NMR (δ, DMSO): 1.33 (d; J = 6.91 Hz; 3 H); 1.56 (m; 1 H); 1.68 (m; J = 20.83 Hz; 3 H); 1.77 (s; 3 H); 2.68 (t; J = 12.42 Hz; 1 H); 2.88 (d; J = 6.51 Hz; 2 H); 3.14 (t; J = 12.32 Hz; 1 H); 3.36 (d; J = 6.38 Hz; 2 H); 3.46-3.41 (m; 1 H); 3.59-3.54 (m; 1 H); 3.67 (s; 3 H); 3.89 (s; 3 H); 3.94 (d; J = 13.73 Hz; 1 H); 4.28 (m; 1 H); 4.44 (d; J = 12.77 Hz; 1 H); 4.80-4.66 (m; 2 H); 4.99-4.97 (m; 1 H); 6.69-6.63 (m; 2 H); 6.91 (d; J = 7.64 Hz; 1 H); 6.98 (d; J = 8.79 Hz; 1 H); 7.18 (dd; J = 8.37; 1.40 Hz; 1 H); 7.34 (t; J = 7.96 Hz; 1 H); 7.68 (s; 1 H); 7.92 (t; J = 5.78 Hz; 1 H); 8.32 (s; 1 H).
【０６５３】
(実施例116)
N-[(S)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-5-メチル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]アセトアミド(反応スキームNo.4、化合物116)
【０６５４】
【化１４５】
0006685307.tif 000149
【０６５５】
116.1:  2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-プロピオニトリル
5mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の1g(5.2mmol)の(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-アセトニトリル(実施例115.1の通りに調製)及び0.6ml(8.9mmol)のヨードメタンを含有する溶液を、7ml(91mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド中の208mg(5.2mmol)の水素化ナトリウムを含有する溶液に0℃で添加する。1時間後、混合物を酢酸エチルで、次いで水で希釈する。水性相を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を水、次いでブラインで洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶液を濾過し、次いで真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、663mg(62%)の2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-プロピオニトリルを透明油状物の形態で得る。
【０６５６】
116.2:  2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-プロピルアミン
663mg(3.2mmol)の2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-プロピオニトリルから出発し、実施例115.2と同様にして、900mg(104%)の2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-プロピルアミンを油状物の形態で得る。
【０６５７】
116.3:  4-[2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-プロピルアミノ]-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレート
677mg(3.2mmol)の2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-プロピルアミンから出発し、実施例115.3と同様にして、1.2g(95%)の4-[2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-プロピルアミノ]-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレートを橙色油状物の形態で得る。
【０６５８】
116.4:  4-[2-(2-アミノ-5-メトキシフェニル)-プロピルアミノ]-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレート
1.2g(3.2mmol)の4-[2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-プロピルアミノ]-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレートから出発し、実施例115.4と同様にして、1.2g(103%)の4-[2-(2-アミノ-5-メトキシフェニル)-プロピルアミノ]-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレートを橙色固体の形態で得る。
【０６５９】
116.5:  4-(7-メトキシ-5-メチル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレート
1.2g(3.2mmol)の4-[2-(2-アミノ-5-メトキシフェニル)-プロピルアミノ]-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレートから出発し、実施例115.5と同様にして、455mg(36%)の4-(7-メトキシ-5-メチル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレートをベージュ色固体の形態で得る。
【０６６０】
116.6:  7-メトキシ-5-メチル-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
455mg(1.2mmol)の4-(7-メトキシ-5-メチル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレートから出発し、実施例115.6と同様にして、335mg(99%)の7-メトキシ-5-メチル-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンをベージュ色固体の形態で得る。
【０６６１】
116.7:  [(S)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-5-メチル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]-tert-ブチルカルバメート
549mg(1.2mmol)の[3-((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸(実施例115.9の通りに調製)及び332mg(1.2mmol)の7-メトキシ-5-メチル-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンから出発し、実施例115.10と同様にして、832mg(100%)の[(S)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-5-メチル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]-tert-ブチルカルバメートを得る。
【０６６２】
116.8:  3-((S)-2-アミノ-1-メチルエチル)-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-5-メチル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
836mg(1.2mmol)の[(S)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-5-メチル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]-]-tert-ブチルカルバメートから出発し、実施例115.11と同様にして、メタノール中の412mg(1.2mmol)の(+)-o,o-ジベンゾイル-D-酒石酸を添加し、加熱し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、492mg(68%)の3-((S)-2-アミノ-1-メチルエチル)-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-5-メチル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを得る。
【０６６３】
116.9:  N-[(S)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-5-メチル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]アセトアミド(化合物116)
100mg(0.2mmol)の3-((S)-2-アミノ-1-メチルエチル)-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-5-メチル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンから出発し、実施例115.12と同様にして、7mg(6%)のN-[(S)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-5-メチル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]アセトアミドをベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.18 (m, 3H), 1.34 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 3H), 1.68 (m, 4H), 1.76 (s, 3H), 2.59-2.73 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.57-4.86 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 6.57-6.73 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.36-7.52 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.95 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H).
【０６６４】
(実施例117)
N-[2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]アセトアミド(反応スキームNo.3、化合物117)
【０６６５】
【化１４６】
0006685307.tif 000150
【０６６６】
117.1:  [5-ブロモ-3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
2.4g(17.1mmol)の炭酸カリウム及び3.1g(13.7mmol)のN-(2-ブロモエチル)tert-ブチルカルバメートを、60mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の3g(11.4mmol)の(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例13.1の通りに調製)を含有する溶液に添加する。反応混合物を50℃で2時間加熱し、次いで加水分解し、酢酸エチルで希釈する。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で2回、塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。生成物を100mlのジエチルエーテル中に沈殿させ、次いで濾過し、真空下で2時間乾燥させる。3.5g(76%)の[5-ブロモ-3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを白色固体の形態で得る。
【０６６７】
117.2:  [3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
429mg(2.5mmol)の2-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸及び500mg(1.2mmol)の[5-ブロモ-3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートから出発し、実施例115.8と同様にして、極性勾配(ヘプタン中40%から80%の酢酸エチル)に従うヘプタン中酢酸エチルの混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、370mg(66%)の[3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートをベージュ色固体の形態で得る。
【０６６８】
117.3:  [3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
370mg(0.8mmol)の[3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートから出発し、実施例115.9と同様にして、353mg(98%)の[3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を黄色固体の形態で得る。
【０６６９】
117.4:  [2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]-tert-ブチルカルバメート
353mg(0.8mmol)の[3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び242mg(0.9mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例115.6の通りに調製)から出発し、実施例115.10と同様にして、270mg(48%)の[2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]-tert-ブチルカルバメートを無色ペーストの形態で得る。
【０６７０】
117.5:  3-(2-アミノエチル)-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
270mg(13.1mmol)の[2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]-tert-ブチルカルバメートから出発し、実施例115.11と同様にして、240mg(104%)の3-(2-アミノエチル)-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンをベージュ色固体の形態で得る。
【０６７１】
117.6:  N-[2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]アセトアミド(化合物117)
240mg(0.4mmol)の3-(2-アミノエチル)-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン及び2.5mg(0.02mmol)の4-ジメチルアミノピリジンから出発し、実施例115.12と同様にして、202mg(76%)のN-[2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]アセトアミドを、266℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.56-1.51 (1 H, m), 1.73-1.65 (3 H, m), 1.76 (3 H, s), 2.68 (1 H, t, J = 12.29 Hz), 2.88 (2 H, m), 3.15 (1 H, t, J = 11.94 Hz), 3.28-3.23 (2 H, m), 3.40-3.30 (2 H, m), 3.67 (3 H, s), 3.95 (3 H, t, J = 6.79 Hz), 4.28 (1 H, m), 4.43 (1 H, d, J = 12.86 Hz), 4.78 (2 H, s), 6.68-6.62 (2 H, m), 6.98 (1 H, d, J = 8.78 Hz), 7.22-7.20 (1 H, m), 7.47-7.44 (2 H, m), 7.82 (1 H, s), 7.93 (1 H, t, J = 5.87 Hz), 8.33 (1 H, s).
【０６７２】
適切な試薬を使用し、同様の手順に従って、別の化合物を合成し、又は予め調製する:
【０６７３】
化合物207:  N-[2-(5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]アセトアミド
【０６７４】
【化１４７】
0006685307.tif 000151
【０６７５】
質量=657
【０６７６】
(実施例118)
N-[2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]-N-メチル-アセトアミド(反応スキームNo.3、化合物118)
【０６７７】
【化１４８】
0006685307.tif 000152
【０６７８】
118.1:  (2-クロロ-エチル)-メチル-tert-ブチルカルバメート
1.2g(5.6mmol)の二炭酸ジ-tert-ブチルを、10mlのジクロロメタン中の0.5g(5.3mmol)の(2-クロロ-エチル)-メチルアミンを含有する溶液に添加する。混合物を室温で2時間撹拌し、水を添加し、次いで生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、濃縮乾固する。1g(97%)の(2-クロロ-エチル)-メチル-tert-ブチルカルバメートを無色油状物の形態で得る。
【０６７９】
118.2:  [5-ブロモ-3-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチルアミノ)-エチル]-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
0.6g(4.2mmol)の炭酸カリウム及び0.8g(4.2mmol)の(2-クロロ-エチル)-メチル-tert-ブチルカルバメートを、13mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の1g(3.8mmol)の(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例13.1の通りに調製)を含有する溶液に添加する。混合物を70℃で3時間加熱し、次いで水を添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、300mg(19%)の[5-ブロモ-3-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチルアミノ)-エチル]-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを無色油状物の形態で得る。
【０６８０】
118.3:  [3-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチルアミノ)-エチル]-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
300mg(0.7mmol)の[5-ブロモ-3-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチルアミノ)-エチル]-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート及び249mg(1.4mmol)の2-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸から出発し、実施例115.8と同様にして、極性勾配(ヘプタン中40%から70%の酢酸エチル)に従うヘプタン中酢酸エチルの混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、140mg(42%)の[3-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチルアミノ)-エチル]-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートをベージュ色固体の形態で得る。
【０６８１】
118.4:  [3-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチルアミノ)-エチル]-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
140mg(0.3mmol)の[3-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチルアミノ)-エチル]-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートから出発し、実施例115.9と同様にして、160mg(118%)の[3-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチルアミノ)-エチル]-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を無色油状物の形態で得る。
【０６８２】
118.5:  [2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]-メチル-tert-ブチルカルバメート
160mg(0.4mmol)の[3-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチルアミノ)-エチル]-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び106mg(0.4mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例115.6の通りに調製)から出発し、実施例115.10と同様にして、120mg(48%)の[2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]-メチル-tert-ブチルカルバメートを無色油状物の形態で得る。
【０６８３】
118.6:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3-(2-メチルアミノエチル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
120mg(0.2mmol)の[2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]-メチル-tert-ブチルカルバメートから出発し、実施例115.11と同様にして、120mg(116%)の5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3-(2-メチルアミノエチル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを白色固体の形態で得る。
【０６８４】
118.7:  N-[2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]-N-メチル-アセトアミド(化合物118)
0.03ml(0.2mmol)のトリエチルアミン及び1mg(0.01mmol)の4-ジメチルアミノピリジンを、6mlのテトラヒドロフラン中の120mg(0.2mmol)の5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3-(2-メチルアミノエチル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを含有する溶液に添加する。混合物を-10℃に冷却し、次いで0.01ml(0.2mmol)の塩化アセチルを添加する。-10℃で30分間撹拌した後、混合物を炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ入れ、次いで酢酸エチルで2回抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、濃縮乾固する。得られた固体を、極性勾配(ジクロロメタン中0%から5%のメタノール)に従うジクロロメタン中メタノールの混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタン及びヘプタンに溶かし、沈殿させ、濃縮乾固した後、58mg(45%)のN-[2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-エチル]-N-メチル-アセトアミドを白色固体の形態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.46-1.61 (m, 1H), 1.61-1.82 (m, 3H), 1.89 (s, 1.5H), 1.95 (s, 1.5H), 2.67 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.82 (s, 1.5H), 2.95 (s, 1.5H), 3.14 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.01-4.18 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.42 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.84 (d, J = 28 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H).
【０６８５】
(実施例119)
3-((S)-2-アミノ-1-メチルエチル)-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物119)
【０６８６】
【化１４９】
0006685307.tif 000153
【０６８７】
280mg(0.5mmol)の[(S)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]-tert-ブチルカルバメート(実施例115.10の通りに調製)から出発し、実施例115.10と同様にして、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、265mg(95%)の3-((S)-2-アミノ-1-メチルエチル)-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、206℃の融点を有するオフホワイトの固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.38-1.58 (m, 3H), 1.67 (m, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.80-2.94 (m, 3H), 3.04 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.93 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.19-4.35 (m, 1H), 4.43 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 6.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.36-7.53 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
【０６８８】
(実施例120)
N-[(S)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]-メタンスルホンアミド(反応スキームNo.3又は4、化合物120)
【０６８９】
【化１５０】
0006685307.tif 000154
【０６９０】
0.3ml(3.7mmol)のメタンスルホニルクロリド及び0.5ml(3.7mmol)のトリエチルアミンを、15mlのジクロロメタン中の1.5g(2.5mmol)の3-((S)-2-アミノ-1-メチルエチル)-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例119の通りに調製)を含有する溶液に0℃で添加する。30分後、ジクロロメタンを添加し、反応混合物を塩酸の1N水溶液で加水分解する。水性相をジクロロメタンで再度抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィーにより精製し、ペンタンに溶かし、濾過した後、0.8g(45%)のN-[(S)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]-メタンスルホンアミドを白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.36 (dd, J = 2.1, 7.0 Hz, 3H), 1.43-1.80 (m, 4H), 2.59-2.72 (m, 1H), 2.86 (br s, 3+2H), 3.13 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.34-3.40 (m, 2H), 3.46-3.63 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.94 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.18-4.35 (m, 1H), 4.42 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.66-4.82 (m, 2H), 4.88-5.16 (m, 1H), 6.61 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3.0, 8.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15-7.30 (m, 2H), 7.38-7.51 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
【０６９１】
(実施例121)
5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3-[(S)-1-メチル-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルアミノ)-エチル]-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物121)
【０６９２】
【化１５１】
0006685307.tif 000155
【０６９３】
121.1:  [5-ブロモ-3-((S)-2-クロロ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
1.3g(5.7mmol)のアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチルを、20mlのテトラヒドロフラン中の1g(3.8mmol)の(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例13.1の通りに調製)、0.4ml(4.6mmol)の(R)-1-クロロ-プロパン-2-オール及び1.5g(5.7mmol)のトリフェニルホスフィンを含有する予め0℃に冷却した溶液にゆっくりと添加する。室温で4時間撹拌した後、テトラヒドロフランを真空下で除去し、次いで残留物を酢酸エチルに溶かす。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で1回、水で1回洗浄し、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。極性勾配(ヘプタン中2%から50%の酢酸エチル)に従うヘプタン中酢酸エチルの混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、1.2g(93%)の[5-ブロモ-3-((S)-2-クロロ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを無色油状物の形態で得る。
【０６９４】
121.2:  [5-ブロモ-3-((S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
1ml(7.1mmol)のトリエチルアミン及び3.6mlのメタノールを、12mlのテトラヒドロフラン及び2.7ml(151mmol)の水中の1.2g(3.5mmol)の[5-ブロモ-3-((S)-2-クロロ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを含有する溶液に添加する。反応混合物を70℃で22時間加熱し、次いで溶媒を真空下で濃縮する。440mg(39%)の[5-ブロモ-3-((S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを透明油状物の形態で得る。
【０６９５】
121.3:  [5-ブロモ-3-((S)-1-メチル-2-オキソ-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
697mg(1.6mmol)のデス-マーチンペルヨージナンを、13mlのジクロロメタン中の440mg(1.4mmol)の[5-ブロモ-3-((S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを含有する溶液に室温で添加する。20時間後、水及びジクロロメタンを添加する。有機相を回収し、次いで真空下で濃縮する。440mgの[5-ブロモ-3-((S)-1-メチル-2-オキソ-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを得る。
【０６９６】
121.4:  [5-ブロモ-3-[(S)-1-メチル-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルアミノ)-エチル]-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
440mg(1.4mmol)の[5-ブロモ-3-((S)-1-メチル-2-オキソ-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート、0.1ml(1.4mmol)の酢酸及び0.1ml(1.4mmol)の3-メチルオキセタン-3-アミンを、8.8mlのジクロロメタンに希釈する。次いで、409mg(1.9mmol)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び87mg(1.4mmol)のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加する。室温での撹拌を20時間維持する。次いで、混合物を水酸化ナトリウムの1N水溶液に注ぎ入れ、次いでジクロロメタンで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、濃縮乾固する。220mg(41%)の[5-ブロモ-3-[(S)-1-メチル-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルアミノ)-エチル]-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-メチルアセテートを無色油状物の形態で得る。
【０６９７】
121.5:  [5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[(S)-1-メチル-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルアミノ)-エチル]-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
2.2mlのトルエン及び1.4mlの炭酸カリウム中の220mg(0.6mmol)の[5-ブロモ-3-[(S)-1-メチル-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルアミノ)-エチル]-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-メチルアセテートを含有する溶液から出発し、実施例115.8と同様にして、極性勾配(ジクロロメタン中0%から5%のメタノール)に従うジクロロメタン中メタノールの混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、30mg(12%)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[(S)-1-メチル-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルアミノ)-エチル]-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを黄色油状物の形態で得る。
【０６９８】
121.6:  [5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[(S)-1-メチル-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルアミノ)-エチル]-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-酢酸
30mg(0.1mmol)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[(S)-1-メチル-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルアミノ)-エチル]-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートから出発し、実施例115.9と同様にして、29mg(100%)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[(S)-1-メチル-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルアミノ)-エチル]-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-酢酸を褐色油状物の形態で得る。
【０６９９】
121.7:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3-[(S)-1-メチル-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルアミノ)-エチル]-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物121)
10mg(0.1mmol)の1-オキシ-ピリジン-2-オール及び21mg(0.1mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例115.6の通りに調製)を、0.6mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の30mg(0.1mmol)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[(S)-1-メチル-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルアミノ)-エチル]-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を含有する溶液に添加する。17.6mg(0.1mmol)の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を添加し、撹拌を室温で20時間維持する。混合物を水に注ぎ入れ、次いでジクロロメタンで抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、次いで水ですすぎ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、濃縮乾固する。極性勾配(ジクロロメタン中0%から10%のメタノール)に従うジクロロメタン中メタノールの混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、18mg(37%)の5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-3-[(S)-1-メチル-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルアミノ)-エチル]-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.33 (s; 3 H); 1.36-1.39 (m; 4 H); 1.53-1.56 (m; 1 H); 1.65-1.75 (m; 3 H); 2.68 (m; 1 H); 2.87-2.92 (m; 3 H); 3.02-3.07 (m; 1 H); 3.12-3.22 (m; 1 H); 3.36 (m; 2H); 3.67 (s; 3 H); 3.94 (d; J = 13.50 Hz; 1 H); 4.16 (t; J = 5.37 Hz; 2 H); 4.28 (m; 1 H); 4.39 (d; J = 5.31 Hz; 2 H); 4.43 (d; J = 12.35 Hz; 1 H); 4.74 (m; 2 H); 4.89 (m; 1 H); 6.62 (d; J = 2.75 Hz; 1 H); 6.67 (dd; J = 8.79; 2.92 Hz; 1 H); 6.98 (d; J = 8.79 Hz; 1 H); 7.20-7.22 (m; 1 H); 7.43-7.46 (m; 2 H); 7.78 (s; 1 H); 8.32 (s; 1 H).
【０７００】
(実施例122)
5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3又は4、化合物122)
【０７０１】
【化１５２】
0006685307.tif 000156
【０７０２】
122.1:  [5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
366mg(2.1mmol)の2-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸及び450mg(1.4mmol)の[5-ブロモ-3-((S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート(実施例121.2の通りに調製)から出発し、実施例115.8と同様にして、500mg(100%)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を得る。
【０７０３】
122.2:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物122)
110mg(0.3mmol)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び93mg(0.3mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例115.6の通りに調製)から出発し、実施例115.10と同様にして、150mg(78%)の5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、138℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.32 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.61-1.83 (m, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.82-2.92 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.34-3.41 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.94 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.43 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.79 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.96 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.35-7.52 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
【０７０４】
(実施例123)
(S)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピルアセテート(反応スキームNo.3、化合物123)
【０７０５】
【化１５３】
0006685307.tif 000157
【０７０６】
80mg(0.1mmol)の5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(実施例122.2の通りに調製)から出発し、実施例115.12と同様にして、62mg(71%)の(S)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピルアセテートを、193℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.70 (m, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.78-2.93 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.93 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.18-4.38 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.66-4.85 (m, 2H), 5.18 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.37-7.55 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
【０７０７】
(実施例124)
5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物124)
【０７０８】
【化１５４】
0006685307.tif 000158
【０７０９】
124.1:  [5-ブロモ-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
3g(11.4mmol)の(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例13.1の通りに調製)及び1.2ml(12.6mmol)の(R)-1-メトキシ-プロパン-2-オールから出発し、実施例2.5と同様にして、極性勾配(ヘプタン中30%から50%の酢酸エチル)に従うヘプタン中酢酸エチルの混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、2.6g(67%)の[5-ブロモ-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを無色油状物の形態で得る。
【０７１０】
124.2:  [5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
759mg(7.2mmol)の炭酸ナトリウム及び979mg(5.3mmol)の2-クロロ-3-メトキシフェニルボロン酸を、80mlの1,4-ジオキサン及び8mlの水中の800mg(2.4mmol)の[5-ブロモ-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを含有する溶液に添加する。混合物を窒素で15分間脱気し、次いで194mg(0.2mmol)の1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体を添加し、混合物を100℃で2時間加熱する。冷却した後、3.6mlの水酸化リチウム一水和物及び16mlの水を反応混合物に添加し、これを終夜放置する。水及び酢酸エチルを反応混合物に添加する。水性相を塩酸の1N水溶液でpH4に酸性化する。この相を酢酸エチルで2回抽出する。有機相を水で、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。912mg(100%)の[5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を褐色油状物の形態で得る。
【０７１１】
124.3:  5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物124)
415mg(1.1mmol)の[5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び328mg(1.2mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例115.6の通りに調製)から出発し、実施例115.10と同様にして、180mg(26%)の5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、269℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 1.55-1.69 (m, 4H); 2.67-2.68 (m, 1H); 2.87 (m, 2H); 3.13 (m, 1H); 3.23 (s, 3H); 3.35-3.37 (m, 2H); 3.52-3.56 (m, 1H); 3.67 (s, 3H); 3.89 (s, 3H), 3.91 (m, 2H); 4.28 (m, 1H); 4.41-4.44 (m, 1H); 4.73 (m, 2H); 5.14 (m, 1H); 6.62 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 6.67 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H); 6.91 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H); 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.18 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H); 7.35 (m, 1H); 7.69 (s, 1H); 8.33 (s, 1H).
【０７１２】
市販されている又は予め調製した適切な試薬から出発し、同様の手順に従って、以下の化合物を合成した:
【０７１３】
化合物125:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
【０７１４】
【化１５５】
0006685307.tif 000159
【０７１５】
1H NMR (δ, DMSO): 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 1.52-1.80 (m, 4H); 2.68 (t, J = 12.4 Hz, 1H); 2.88 (m, 2H); 3.14 (t, J = 12.4 Hz, 1H); 3.24 (s, 3H); 3.35-3.37 (m, 2H); 3.52-3.56 (m, 1H); 3.67 (s, 3H); 3.92 (m, 2H); 4.28 (m, 1H); 4.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H); 4.75 (s, 2H); 5.15 (m, 1H); 6.62-6.68 (m, 2H); 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.20-7.22 (m, 1H); 7.43-7.47 (m, 2H); 7.80 (s, 1H); 8.33 (s, 1H).
【０７１６】
化合物126:  5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
【０７１７】
【化１５６】
0006685307.tif 000160
【０７１８】
1H NMR (δ, DMSO): 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 1.52-1.70 (m, 4H); 2.68 (t, J = 12.5 Hz, 1H); 2.88 (m, 2H); 3.15 (t, J = 12.4 Hz, 1H); 3.23 (s, 3H); 3.36-3.38 (m, 2H); 3.54 (dd, J = 9.9, 5.9 Hz, 1H); 3.67 (s, 3H); 3.90-3.95 (m, 2H); 4.28 (m, 1H); 4.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 4.77 (s, 2H); 5.16 (m, 1H); 6.63-6.69 (m, 2H); 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.19-7.29 (m, 2H); 7.42-7.49 (m, 1H); 7.88 (s, 1H); 8.33 (s, 1H).
【０７１９】
化合物127:  5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-((R)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
【０７２０】
【化１５７】
0006685307.tif 000161
【０７２１】
1H NMR (δ, DMSO): 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 1.54 (d, J = 14.1 Hz, 1H); 1.67 (d, J = 21.3 Hz, 3H); 2.68 (t, J = 12.4 Hz, 1H); 2.87 (m, 2H); 3.15 (d, J = 13.4 Hz, 1H); 3.23 (s, 3H); 3.36 (d, J = 6.2 Hz, 2H); 3.54 (dd, J = 9.9, 5.9 Hz, 1H); 3.67 (s, 3H); 3.90-3.95 (m, 2H); 4.28 (m, 1H); 4.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H); 4.74 (d, J = 4.4 Hz, 2H); 5.14 (m, 1H); 6.62 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 6.67 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H); 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.33 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H); 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.69 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H); 7.79 (s, 1H); 8.34 (s, 1H).
【０７２２】
化合物128:  5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-((R)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
【０７２３】
【化１５８】
0006685307.tif 000162
【０７２４】
1H NMR (δ, DMSO): 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 1.53-1.56 (m, 1H); 1.65-1.71 (m, 3H); 2.68 (t, J = 12.5 Hz, 1H); 2.88 (d, J = 6.5 Hz, 2H); 3.14 (t, J = 10.2 Hz, 1H); 3.23 (s, 3H); 3.37 (m, 2H); 3.54 (dd, J = 9.9, 5.9 Hz, 1H); 3.67 (s, 3H); 3.94 (d, J = 11.6 Hz, 2H); 4.28 (m, 1H); 4.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H); 4.77 (s, 2H); 5.17 (m, 1H); 6.63-6.68 (m, 2H); 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.19-7.29 (m, 2H); 7.46 (q, J = 8.9 Hz, 1H); 7.89 (s, 1H); 8.33 (s, 1H).
【０７２５】
化合物129:  5-(2,3-ジメトキシフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
【０７２６】
【化１５９】
0006685307.tif 000163
【０７２７】
1H NMR (δ, DMSO): 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 1.49-1.58 (m, 1H); 1.62-1.79 (m, 3H); 2.64-2.70 (m, 1H); 2.86-2.88 (m, 2H); 3.13 (t, J = 12.5 Hz, 1H); 3.24 (s, 3H); 3.35-3.37 (m, 2H); 3.55 (dd, J = 9.9, 5.9 Hz, 1H); 3.68 (d, J = 4.4 Hz, 6H); 3.83 (s, 3H); 3.91-3.95 (m, 2H); 4.24-4.32 (m, 1H); 4.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H); 4.73 (d, J = 3.6 Hz, 2H); 5.12-5.17 (m, 1H); 6.62 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 6.67 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H); 6.79 (t, J = 4.6 Hz, 1H); 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.06-7.07 (m, 2H); 7.57 (s, 1H); 8.32 (s, 1H).
【０７２８】
化合物130:  5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-((R)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
【０７２９】
【化１６０】
0006685307.tif 000164
【０７３０】
1H NMR (δ, DMSO): 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 1.55 (m, 1H); 1.70 (m, 3H); 2.67 (t, J = 11.9 Hz, 1H); 2.88 (d, J = 6.9 Hz, 2H); 3.13 (m, 1H); 3.23 (s, 3H); 3.36 (d, J = 6.6 Hz, 2H); 3.54 (dd, J = 9.9, 5.9 Hz, 1H); 3.67 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 3.93 (m, 2H); 4.28 (m, 1H); 4.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H); 4.73 (m, 2H); 5.14 (m, 1H); 6.62-6.68 (m, 2H); 6.91 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H); 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.18 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H); 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 7.69 (s, 1H); 8.33 (s, 1H).
【０７３１】
化合物131:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((R)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
【０７３２】
【化１６１】
0006685307.tif 000165
【０７３３】
1H NMR (δ, DMSO): 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 1.53-1.56 (m, 1H); 1.65-1.70 (m, 3H); 2.68 (t, J = 12.5 Hz, 1H); 2.88 (m, 2H); 3.14 (m, 1H); 3.24 (s, 3H); 3.36 (d, J = 6.5 Hz, 2H); 3.54 (dd, J = 9.9, 5.9 Hz, 1H); 3.67 (s, 3H); 3.92 (t, J = 10.3 Hz, 2H); 4.28 (m, 1H); 4.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H); 4.75 (s, 2H); 5.15 (m, 1H); 6.62-6.68 (m, 2H); 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.20-7.22 (m, 1H); 7.44-7.47 (m, 2H); 7.80 (s, 1H); 8.33 (s, 1H).
【０７３４】
化合物132:  5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
【０７３５】
【化１６２】
0006685307.tif 000166
【０７３６】
1H NMR (δ, DMSO): 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 1.49-1.58 (m, 1H); 1.63-1.74 (m, 3H); 2.64-2.70 (m, 1H); 2.85-2.87 (m, 2H); 3.10-3.16 (m, 1H); 3.22 (s, 3H); 3.34-3.36 (m, 2H); 3.53 (dd, J = 9.9, 5.9 Hz, 1H); 3.66 (s, 3H); 3.89-3.95 (m, 2H); 4.22-4.29 (m, 1H); 4.42 (d, J = 12.8 Hz, 1H); 4.72-4.73 (m, 2H); 5.08-5.15 (m, 1H); 6.61 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 6.66 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H); 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.32 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H); 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.68 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H); 7.77 (s, 1H); 8.32 (s, 1H).
【０７３７】
化合物133:  5-(2,3-ジメトキシフェニル)-3-((R)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
【０７３８】
【化１６３】
0006685307.tif 000167
【０７３９】
1H NMR (δ, DMSO): 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 1.54 (d, J = 13.8 Hz, 1H); 1.67 (br d, J = 19.0 Hz, 3H); 2.68 (m, 1H); 2.87 (m, 2H); 3.13 (t, J = 12.5 Hz, 1H); 3.24 (s, 3H); 3.36 (d, J = 6.3 Hz, 2H); 3.55 (dd, J = 9.9, 5.9 Hz, 1H); 3.68 (d, J = 4.4 Hz, 6H); 3.83 (s, 3H); 3.93 (t, J = 9.3 Hz, 2H); 4.28 (m, 1H); 4.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H); 4.73 (s, 2H); 5.15 (m, 1H); 6.62-6.68 (m, 2H); 6.79 (t, J = 4.6 Hz, 1H); 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.07 (d, J = 4.7 Hz, 2H); 7.57 (s, 1H); 8.33 (s, 1H).
【０７４０】
化合物134:  5-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3-((R)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
【０７４１】
【化１６４】
0006685307.tif 000168
【０７４２】
1H NMR (δ, DMSO): 1.21-1.46 (m, 3H), 1.48-1.81 (m, 4H), 2.63-2.74 (m, 1H), 2.83-2.95 (m, 2H), 3.14 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.34-3.47 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 9.9, 5.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.85-3.99 (m, 2H), 4.20-4.34 (m, 1H), 4.43 (d, J = 12.9, 1H), 4.76 (s, 2H), 5.07-5.27 (m, 1H), 6.53-6.77 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J=8.2, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J=8.2, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
【０７４３】
(実施例135)
5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物135)
【０７４４】
【化１６５】
0006685307.tif 000169
【０７４５】
135.1:  [5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
300mg(0.9mmol)の[5-ブロモ-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート(実施例112.1の通りに調製)及び171mg(1.0mmol)の2-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸から出発し、実施例115.8と同様にして、320mg(96%)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を褐色固体の形態で得る。
【０７４６】
135.2:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
284mg(1.0mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例115.6の通りに調製)及び320mg(0.9mmol)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸から出発し、実施例115.10と同様にして、97/3  ジクロロメタン/メタノール混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、325mg(60%)の5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを白色固体の形態で得る。
【０７４７】
135.3:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物135)
311mg(9.2mmol)の過酸化水素中の71mg(0.06mmol)のモリブデン酸アンモニウム四水和物を含有する混合物を、4.8mlのエタノール中の240mg(0.4mmol)の5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを含有する溶液に添加する。室温で46時間撹拌した後、5mlのジクロロメタンを添加し、反応混合物を室温で更に48時間撹拌する。次いで、これを炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で加水分解し、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相をチオ硫酸ナトリウムの10%水溶液で2回、水で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物を、97/3  ジクロロメタン/メタノール混合物で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、得られた白色固体を2mlの酢酸エチルに溶かし、室温で16時間ゆっくりと撹拌する。得られた懸濁液を濾過し、2mlのジエチルエーテルで1回すすぎ、次いで真空下で乾燥させる。150mg(59%)の5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、212℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.45-1.61 (m, 1H), 1.70 (m, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.80-2.93 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.95 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.31 (m, 3H), 4.42 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.80 (m, 2H), 6.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15-7.28 (m, 1H), 7.37-7.54 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
【０７４８】
市販されている又は予め調製した適切な試薬を使用し、同様の手順に従って、以下の化合物を合成した:
【０７４９】
化合物136: 5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
【０７５０】
【化１６６】
0006685307.tif 000170
【０７５１】
1H NMR (δ, DMSO): 1.51-1.70 (m, 4H); 2.68 (t, J = 12.4 Hz, 1H); 2.88 (m, 2H); 3.09 (s, 3H); 3.15 (t, J = 12.5 Hz, 1H); 3.36-3.44 (m, 4H); 3.67 (s, 3H); 3.96 (d, J = 13.5 Hz, 1H); 4.31 (m, 3H); 4.42 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 4.81 (s, 2H); 6.63-6.69 (m, 2H); 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.22-7.31 (m, 2H); 7.44-7.51 (m, 1H); 7.97 (s, 1H); 8.35 (s, 1H).
【０７５２】
化合物137:  5-(2,3-ジクロロフェニル)-1-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-3-(2-メチルスルホニルエチル)ピリミジン-2,4-ジオン
【０７５３】
【化１６７】
0006685307.tif 000171
【０７５４】
1H NMR (δ, DMSO): 1.52-1.70 (m, 4H); 2.68 (t, J = 12.2 Hz, 1H); 2.88 (m, 2H); 3.08 (s, 3H); 3.15 (m, 1H); 3.36 (m, 2H); 3.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 3.67 (s, 3H); 3.95 (d, J = 13.4 Hz, 1H); 4.29-4.33 (m, 3H); 4.43 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 4.79 (s, 2H); 6.62-6.68 (m, 2H); 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.33 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H); 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.70 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H); 7.87 (s, 1H); 8.33 (s, 1H).
【０７５５】
化合物138:  5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
【０７５６】
【化１６８】
0006685307.tif 000172
【０７５７】
1H NMR (δ, DMSO): 1.56 (m, 1H), 1.70 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 3.34-3.38 (m, 2H), 3.41 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.95 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.29 (m, 3H), 4.43 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 6.62 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
【０７５８】
化合物139:  5-(2,3-ジメトキシフェニル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
【０７５９】
【化１６９】
0006685307.tif 000173
【０７６０】
1H NMR (δ, DMSO): 1.50-1.80 (m, 4H); 2.68 (m, 1H); 2.88 (m, 2H); 3.08 (s, 3H); 3.14 (t, J = 13.0 Hz, 1H); 3.36 (m, 2H); 3.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 3.68 (d, J = 3.5 Hz, 6H); 3.84 (s, 3H); 3.95 (d, J = 13.4 Hz, 1H); 4.29-4.33 (m, 3H); 4.43 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 4.78 (s, 2H); 6.62 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 6.67 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H); 6.81 (dd, J = 5.3, 3.9 Hz, 1H); 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.08-7.09 (m, 2H); 7.67 (s, 1H); 8.32 (s, 1H).
【０７６１】
化合物140:  5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
【０７６２】
【化１７０】
0006685307.tif 000174
【０７６３】
1H NMR (δ, DMSO): 1.55 (1 H, m), 1.68 (3 H, m), 2.68 (1 H, t, J = 12.29 Hz), 2.88 (2 H, m), 3.08 (3 H, s), 3.15 (1 H, t, J = 12Hz), 3.42-3.33 (4 H, m), 3.67 (3 H, s), 3.90 (3 H, s), 3.95 (1 H, d, J = 14.37 Hz), 4.30 (3 H, t, J = 7.38 Hz), 4.43 (1 H, d, J = 12.88 Hz), 4.78 (2 H, s), 6.68-6.62 (2 H, m), 6.93-6.91 (1 H, m), 6.98 (1 H, d, J = 8.78 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 8.34 Hz), 7.36 (1 H, t, J = 7.98 Hz), 7.77 (1 H, s), 8.33 (1 H, s).
【０７６４】
(実施例141)
3-(2-メタンスルホニル-エチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-5-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物141)
【０７６５】
【化１７１】
0006685307.tif 000175
【０７６６】
141.1:  [5-ブロモ-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
2.4g(7.1mmol)の[5-ブロモ-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート(実施例112.1の通りに調製)から出発し、実施例135.3と同様にして、2.2g(82%)の[5-ブロモ-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを白色固体の形態で得る。
【０７６７】
141.2:  [3-(2-メタンスルホニル-エチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
500mg(1.4mmol)の[5-ブロモ-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート、562mg(4.1mmol)の炭酸カリウム及び0.2ml(1.4mmol)のトリメチルボロキシンを、5mlのジオキサンに溶解する。混合物を窒素で5分間脱気し、次いで111mg(0.1mmol)の1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体を添加する。反応混合物を100℃で1時間加熱する。混合物を水に注ぎ入れ、次いで酢酸エチルで2回抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、濃縮乾固する。極性勾配(ジクロロメタン中0%から10%のメタノール)に従うジクロロメタン中メタノールの混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、170mg(41%)の[3-(2-メタンスルホニル-エチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを褐色油状物の形態で得る。
【０７６８】
141.3:  [3-(2-メタンスルホニル-エチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
170mg(0.6mmol)の[3-(2-メタンスルホニル-エチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートから出発し、実施例115.9と同様にして、130mg(80%)の[3-(2-メタンスルホニル-エチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を褐色油状物の形態で得る。
【０７６９】
141.4:  3-(2-メタンスルホニル-エチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-5-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物141)
136mg(0.5mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例115.6の通りに調製)及び130mg(0.5mmol)の[3-(2-メタンスルホニル-エチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸から出発し、実施例115.10と同様にして、24/76  アセトニトリル/水混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、11mg(4%)の3-(2-メタンスルホニル-エチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-5-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを褐色油状物の形態で得る。
1H NMR (δ, クロロホルム): 1.87 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 2.73 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.27 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.93 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.71 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.66-6.77 (m, 3H), 7.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
【０７７０】
(実施例142)
5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メタンスルホニル-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物142)
【０７７１】
【化１７２】
0006685307.tif 000176
【０７７２】
142.1:  (R)-1-メチルスルファニル-プロパン-2-オール
4.8ml(69mmol)の(R)-(+)-プロピレン-1,2オキシドを、32mlのアセトニトリル中の7.2g(103.3mmol)のナトリウムメタンチオレートを含有する溶液に滴下添加する。混合物を密封管内80℃で4時間撹拌し、次いで水及びジクロロメタンで希釈する。水性相をジクロロメタンで3回抽出し、有機相を水で、次いでブラインで洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶液を濾過し、次いで真空下で濃縮する。3.5g(48%)の(R)-1-メチルスルファニル-プロパン-2-オールをコハク色油状物の形態で得る。
【０７７３】
142.2:  [5-ブロモ-3-((S)-1-メチル-2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
3.7g(14.1mmol)の(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例13.1の通りに調製)及び1.5g(14.1mmol)の(R)-1-メチルスルファニル-プロパン-2-オールから出発し、実施例121.1と同様にして、1.6g(32%)の[5-ブロモ-3-((S)-1-メチル-2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを粘性油状物の形態で得る。
【０７７４】
142.3:  [5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-1-メチル-2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
1.6g(4.6mmol)の[5-ブロモ-3-((S)-1-メチル-2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート及び1.6g(9.1mmol)の2-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸から出発し、実施例115.8と同様にして、1.7g(93%)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-1-メチル-2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを褐色固体の形態で得る。
【０７７５】
142.4:  [5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メタンスルホニル-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
1.7g(4.2mmol)の5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-1-メチル-2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを、4.3ml(42.4mmol)の過酸化水素の30%水溶液中の262mg(0.2mmol)のモリブデン酸アンモニウム四水和物を含有する混合物に0℃で添加する。室温で2時間撹拌した後、混合物を30mlの水で加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムの水溶液、水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。1.8g(96%)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メタンスルホニル-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを固体の形態で得る。
【０７７６】
142.5:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メタンスルホニル-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
1.8g(4.2mmol)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((R)-2-メタンスルホニル-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを、20mlのテトラヒドロフラン及び2.8ml(5.5mmol)の水酸化ナトリウムの1N水溶液に添加する。2時間後、混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、水性相を塩酸の1N水溶液でpH3に調整する。次いで、この相を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を水、次いでブラインで洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶液を濾過し、次いで真空下で濃縮する。1.4g(80%)の5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メタンスルホニル-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を油状物の形態で得る。
【０７７７】
142.6:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メタンスルホニル-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物142)
1.4g(3.3mmol)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メタンスルホニル-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び1g(3.7mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例115.6の通りに調製)から出発し、実施例115.10と同様にして、720mg(31%)の5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メタンスルホニル-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.44-1.83 (m, 4H), 2.67 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.09-3.21 (m, 1H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.52 (br s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.12-4.35 (m, 3H), 4.42 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 6.54-6.73 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15-7.26 (m, 1H), 7.41-7.51 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.31 (s, 1H).
【０７７８】
市販されている又は予め調製した適切な試薬を使用し、同様の手順に従って、以下の化合物を合成した:
【０７７９】
化合物143:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((R)-2-メタンスルホニル-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
【０７８０】
【化１７３】
0006685307.tif 000177
【０７８１】
1H NMR (δ, DMSO): 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.55 (m, 1 H); 1.80-1.60 (m, 3 H); 2.68 (t, J = 12.5 Hz, 1 H); 2.88 (m, 2 H); 3.06 (s, 3 H); 3.15 (t, J = 12.5 Hz, 1 H); 3.40-3.32 (m, 2 H); 3.53 (m, 1 H); 3.67 (s, 3 H); 3.94 (d, J = 13.5 Hz, 1 H); 4.28-4.22 (m, 3 H); 4.43 (d, J = 12.8 Hz, 1 H); 4.80 (s, 2 H); 6.68-6.62 (m, 2 H); 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1 H); 7.23 (dd, J = 6.3, 2.8 Hz, 1 H); 7.48-7.45 (m, 2 H); 7.90 (s, 1 H); 8.32 (s, 1 H).
【０７８２】
化合物144:  5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-((S)-2-メタンスルホニル-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
【０７８３】
【化１７４】
0006685307.tif 000178
【０７８４】
1H NMR (δ, DMSO): 1.24 (d, J = 7.02 Hz, 3H), 1.42-1.83 (m, 4H), 2.62-2.77 (m, 1H), 2.83-2.96 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.10-3.23 (m, 1H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.52 (dt, J = 7.17, 11.03 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.94 (d, J = 13.53 Hz, 1H), 4.13-4.38 (m, 3H), 4.43 (d, J = 12.91 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 6.62 (d, J = 2.91 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.97, 8.78 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 1.59, 7.68 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.85 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.61, 8.03 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.33 (s, 1H).
【０７８５】
化合物145:  5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-((R)-2-メタンスルホニル-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
【０７８６】
【化１７５】
0006685307.tif 000179
【０７８７】
1H NMR (δ, DMSO): 1.23 (d, J = 7.02 Hz, 3H), 1.40-1.81 (m, 4H), 2.61-2.75 (m, 1H), 2.77-2.96 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.09-3.28 (m, 1H), 3.32-3.41 (m, 2H), 3.45-3.61 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.94 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.12-4.35 (m, 3H), 4.42 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.79 (br s, 2H), 6.42-6.78 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.57, 8.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
【０７８８】
(実施例146)
5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物146)
【０７８９】
【化１７６】
0006685307.tif 000180
【０７９０】
146.1:  (5-ブロモ-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート
1.2g(29.7mmol)の水素化ナトリウムを、130mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の6.5g(24.7mmol)の(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例13.1の通りに調製)の予め0℃に冷却した溶液に少量ずつ添加する。反応混合物を5分間撹拌し、次いで6.3ml(66.7mmol)の2-ブロモプロパンを添加する。反応混合物を50℃で6時間加熱し、次いで室温で終夜撹拌する。混合物を加水分解し、次いで酢酸エチルで希釈する。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で1回、塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。ヘプタン/酢酸エチル  50/50混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、3.5g(46%)の(5-ブロモ-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテートをオフホワイトの固体の形態で得る。
【０７９１】
146.2:  [5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
3.4g(19.7mmol)の2-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸及び3.0g(9.8mmol)の5-ブロモ-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテートから出発し、実施例115.8と同様にして、1.4g(34%)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートをベージュ色固体の形態で得る。
【０７９２】
146.3:  [5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
500mg(1.4mmol)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートから出発し、実施例142.5と同様にして、470mg(98%)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を油状物の形態で得る。
【０７９３】
146.4:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物146)
427mg(1.6mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例115.6の通りに調製)及び480mg(1.4mmol)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸から出発し、実施例115.10と同様にして、684mg(81%)の5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、230℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6 H); 1.51-1.69 (m, 4 H); 2.66 (m, 1 H); 2.85 (d, J = 6.7 Hz, 2 H); 3.12 (t, J = 11.9 Hz, 1 H); 3.36-3.33 (m, 2 H); 3.66 (s, 3 H); 3.89-3.93 (m, 1 H); 4.24-4.30 (m, 1 H); 4.41 (d, J = 12.8 Hz, 1 H); 4.72 (d, J = 6.4 Hz, 2 H); 5.05-5.12 (m, 1 H); 6.60 (d, J = 2.9 Hz, 1 H); 6.63-6.66 (m, 1 H); 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H); 7.20 (d, J = 2.6 Hz, 1 H); 7.41-7.45 (m, 2 H); 7.76 (s, 1 H); 8.33 (s, 1 H).
【０７９４】
市販されている又は予め調製した適切な試薬を使用し、同様の手順に従って、以下の化合物を合成した:
【０７９５】
化合物147:  5-(2,3-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
【０７９６】
【化１７７】
0006685307.tif 000181
【０７９７】
1H NMR (δ, DMSO): 1.39 (6 H, d, J = 6.9 Hz); 1.56-1.47 (1 H, m); 1.74-1.62 (3 H, m); 2.65 (1 H, br t, J = 12.4 Hz); 2.86-2.84 (2 H, m); 3.11 (1 H, br t, J = 12.6 Hz); 3.35-3.32 (2 H, m); 3.65 (3 H, s); 3.67 (3 H, s); 3.81 (3 H, s); 3.91 (1 H, Br d, J = 13.4 Hz); 4.26 (1 H, tt, J = 11.6, 4.2 Hz); 4.41 (1 H, d, J = 12.9 Hz); 4.70-4.69 (2 H, m); 5.13-5.06 (1 H, m); 6.60 (1 H, d, J = 2.9 Hz); 6.65 (1 H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz); 6.77 (1 H, t, J = 4.6 Hz); 6.96 (1 H, d, J = 8.8 Hz); 7.05 (2 H, d, J = 4.7 Hz); 7.54 (1 H, s); 8.30 (1 H, s).
【０７９８】
化合物148:  5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
【０７９９】
【化１７８】
0006685307.tif 000182
【０８００】
1H NMR (δ, DMSO): 1.38 (6 H, d, J = 6.89 Hz); 1.55-1.68 (4 H, m); 2.69-2.63 (1 H, m); 2.85 (2 H, s); 3.12 (1 H, br t, J = 12.3 Hz); 3.35-3.33 (2 H, m); 3.65 (3 H, s); 3.87 (3 H, s); 3.92 (1 H, m); 4.30-4.22 (1 H, m); 4.41 (1 H, d, J = 12.9 Hz); 4.76-4.66 (2 H, m); 5.11-5.04 (1 H, m); 6.66-6.60 (2 H, m); 6.89 (1 H, dd, J = 7.6,1,4 Hz); 6.96 (1 H, d, J = 8.8 Hz); 7.16 (1 H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz); 7.32 (1 H, t, J = 8.0 Hz); 7.65 (1 H, s); 8.30 (1 H, s).
【０８０１】
化合物149:  5-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
【０８０２】
【化１７９】
0006685307.tif 000183
【０８０３】
1H NMR (δ, DMSO): 1.38 (6 H, d, J = 6.89 Hz); 1.57-1.48 (1 H, m); 1.69-1.63 (3 H, m); 2.65 (1 H, br t, J = 12.5 Hz); 2.87-2.85 (2 H, m); 3.12 (1 H, br t, J = 12.4 Hz); 3.36-3.34 (2 H, m); 3.65 (3 H, s); 3.85 (3 H, s); 3.91 (1 H, Br d, J = 13.6 Hz); 4.26 (1 H, tt, J = 11.5, 4.3 Hz); 4.41 (1 H, d, J = 12.9 Hz); 4.72 (2 H, d, J = 3.0 Hz); 5.13-5.06 (1 H, m); 6.61 (1 H, d, J = 2.9 Hz); 6.65 (1 H, dd, J = 8.8, 3.0 Hz); 6.89-6.84 (1 H, m); 6.96 (1 H, d, J = 8.8 Hz); 7.18-7.11 (2 H, m); 7.74 (1 H, s); 8.30 (1 H, s).
【０８０４】
化合物150:  3-イソプロピル-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-5-(2-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
【０８０５】
【化１８０】
0006685307.tif 000184
【０８０６】
1H NMR (δ, DMSO): 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 1.50-1.73 (m, 4H); 2.65 (t, J = 12.5 Hz, 1H); 2.86 (br s, 2H); 3.12 (t, J = 12.2 Hz, 1H); 3.33-3.35 (m, 2H); 3.65 (s, 3H); 3.92 (d, J = 13.6 Hz, 1H); 4.24-4.27 (m, 1H); 4.41 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 4.72 (d, J = 2.6 Hz, 2H); 5.04-5.11 (m, 1H); 6.60-6.66 (m, 2H); 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.38-7.48 (m, 4H); 7.73 (s, 1H); 8.31 (s, 1H).
【０８０７】
化合物151:  3-イソプロピル-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-5-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
【０８０８】
【化１８１】
0006685307.tif 000185
【０８０９】
1H NMR (δ, DMSO): 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 1.50-1.68 (m, 4H); 2.63-2.69 (m, 1H); 2.87 (br s, 2H); 3.10-3.17 (m, 1H); 3.35-3.37 (m, 2H); 3.65 (s, 3H); 3.94 (d, J = 13.5 Hz, 1H); 4.23-4.31 (m, 1H); 4.41 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 4.76 (br s, 2H); 5.10-5.17 (m, 1H); 6.61-6.67 (m, 2H); 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.51-7.59 (m, 3H); 7.99 (s, 1H); 8.32 (s, 1H).
【０８１０】
化合物152:  3-イソプロピル-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-5-(3-メトキシ-2-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
【０８１１】
【化１８２】
0006685307.tif 000186
【０８１２】
1H NMR (δ, DMSO): 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 6 H); 1.49-1.72 (m, 4 H); 2.62-2.68 (m, 1 H); 2.85-2.87 (m, 2 H); 3.06-3.14 (m, 1 H); 3.33-3.35 (m, 2 H); 3.65 (s, 3 H); 3.86 (s, 3 H); 3.92 (d, J = 13.3 Hz, 1 H); 4.24 (d, J = 11.7 Hz, 1 H); 4.41 (d, J = 13.0 Hz, 1 H); 4.71 (d, J = 3.3 Hz, 2 H); 5.04-5.11 (m, 1 H); 6.60-6.66 (m, 2 H); 6.89-6.96 (m, 2 H); 7.24 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1 H); 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1 H); 7.71 (s, 1 H); 8.31 (s, 1 H).
【０８１３】
化合物153:  5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
【０８１４】
【化１８３】
0006685307.tif 000187
【０８１５】
1H NMR (δ, DMSO): 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6 H); 1.50-1.73 (m, 4 H); 2.66 (t, J = 12.4 Hz, 1 H); 2.86 (br s, 2 H); 3.13 (t, J = 12.1 Hz, 1 H); 3.34-3.36 (m, 2 H); 3.65 (s, 3 H); 3.92 (d, J = 13.5 Hz, 1 H); 4.21-4.27 (m, 1 H); 4.41 (d, J = 12.9 Hz, 1 H); 4.74 (s, 2 H); 5.06-5.13 (m, 1 H); 6.61-6.67 (m, 2 H); 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H); 7.17-7.27 (m, 2 H); 7.40-7.48 (m, 1 H); 7.85 (s, 1 H); 8.31 (s, 1 H).
【０８１６】
化合物154:  5-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
【０８１７】
【化１８４】
0006685307.tif 000188
【０８１８】
1H NMR (δ, DMSO): 1.36-1.41 (m, 9H); 1.53-1.68 (m, 4H); 2.67-2.68 (m, 1H); 2.87 (m, 2H); 3.14 (m, 1H); 3.37 (m, 2H); 3.67 (s, 3H); 3.93 (d, J = 13.4 Hz, 1H); 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 4.28 (m, 1H); 4.43 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 4.71-4.73 (m, 2H); 5.08-5.11 (m, 1H); 6.62-6.68 (m, 2H); 6.89 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H); 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.16 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H); 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 7.66 (s, 1H); 8.33 (s, 1H).
【０８１９】
(実施例155)
5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物155)
【０８２０】
【化１８５】
0006685307.tif 000189
【０８２１】
284mg(1mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例115.6の通りに調製)及び320mg(0.9mmol)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸(実施例125.1の通りに調製)から出発し、実施例115.10と同様にして、325mg(60%)の5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、230℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.50-1.80 (m, 4H); 2.12 (s, 3H); 2.65-2.71 (m, 3H); 2.88 (m, 2H); 3.15 (t, J = 12.1 Hz, 1H); 3.35-3.37 (m, 2H); 3.67 (s, 3H); 3.94 (d, J = 13.6 Hz, 1H); 4.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 4.22-4.32 (m, 1H); 4.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H); 4.79 (s, 2H); 6.62 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 6.67 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H); 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.21-7.23 (m, 1H); 7.40-7.50 (m, 2H); 7.85 (s, 1H); 8.33 (s, 1H).
【０８２２】
(実施例156)
5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(3-メタンスルホニル-プロピル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物156)
【０８２３】
【化１８６】
0006685307.tif 000190
【０８２４】
156.1:  [5-ブロモ-3-(3-メチルスルファニル-プロピル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
3g(11.4mmol)の(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート(実施例13.1の通りに調製)及び1.4ml(13.7mmol)の3-メチルチオプロパノールから出発し、実施例121.1と同様にして、3.5g(87%)の[5-ブロモ-3-(3-メチルスルファニル-プロピル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを白色固体の形態で得る。
【０８２５】
156.2:  [5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(3-メチルスルファニル-プロピル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
695mg(4mmol)の2-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸及び1g(2.9mmol)の[5-ブロモ-3-(3-メチルスルファニル-プロピル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートから出発し、実施例115.8と同様にして、750mg(66%)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(3-メチルスルファニル-プロピル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを無色油状物の形態で得る。
【０８２６】
156.3:  [5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(3-メタンスルホニル-プロピル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
750mg(1.9mmol)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(3-メチルスルファニル-プロピル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートから出発し、実施例125.3と同様にして、810mg(100%)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(3-メタンスルホニル-プロピル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートをベージュ色メレンゲ状物の形態で得る。
【０８２７】
156.4:  [5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(3-メタンスルホニル-プロピル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
810mg(1.9mmol)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(3-メタンスルホニル-プロピル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートから出発し、実施例115.9と同様にして、750mg(96%)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(3-メタンスルホニル-プロピル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸をベージュ色メレンゲ状物の形態で得る。
【０８２８】
156.5:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(3-メタンスルホニル-プロピル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物156)
226mg(0.9mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例115.6の通りに調製)及び343mg(0.8mmol)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(3-メタンスルホニル-プロピル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸から出発し、実施例115.10と同様にして、400mg(72%)の5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(3-メタンスルホニル-プロピル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを、189℃の融点を有する白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.53-1.70 (m, 4H); 1.96-2.04 (m, 2H); 2.68 (t, J = 12.4 Hz, 1H); 2.88 (m, 2H); 2.98 (s, 3H); 3.15-3.19 (m, 3H); 3.35-3.37 (m, 2H); 3.67 (s, 3H); 3.94 (d, J = 13.7 Hz, 1H); 4.01 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 4.28 (m, 1H); 4.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 4.79 (s, 2H); 6.63 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 6.67 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H); 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.23-7.25 (m, 1H); 7.44-7.47 (m, 2H); 7.86 (s, 1H); 8.33 (s, 1H).
【０８２９】
(実施例157)
5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-3-[2-(メチルスルホンイミドイル)エチル]ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物157)
【０８３０】
【化１８７】
0006685307.tif 000191
【０８３１】
157.1:  [5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
1.9g(11.1mmol)の2-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸及び2.5g(7.4mmol)の[5-ブロモ-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート(実施例112.1の通りに調製)から出発し、実施例115.8と同様にして、2.2g(77%)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートをオフホワイトの固体の形態で得る。
【０８３２】
157.2:  [5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メタンスルフィニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
0.9g(4.1mmol)の3-クロロ過安息香酸を、30mlのジクロロメタン中の1.5g(3.9mmol)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを含有する0℃に冷却した溶液に添加する。次いで、混合物を放置して室温にゆっくりと戻す。20mlの水酸化ナトリウムの1N水溶液を20mlの水に10℃で滴下添加し、次いで反応混合物をデカントする。水性相をジクロロメタンで2回抽出する。有機相をチオ硫酸ナトリウムの水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。得られた油状物をジクロロメタン及びヘプタンで沈殿させる。固体を濾過し、ヘプタンですすぎ、乾燥させる。1.4g(90%)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メタンスルフィニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを白色固体の形態で得る。
【０８３３】
157.3:  2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[2-(メチルスルホンイミドイル)エチル]-2,4-ジオキソ-ピリミジン-1-イル]メチルアセテート
1.7g(5.2mmol)のヨードベンゼンジアセテートを、42mlのジクロロメタン中の1.4g(3.5mmol)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メタンスルフィニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート、786mg(7mmol)の2,2,2-トリフルオロアセトアミド、560mg(13.9mmol)の酸化マグネシウム及び184mg(0.4mmol)のジロジウムテトラアセテートを含有する溶液に添加する。混合物を室温で4時間撹拌し、次いで濾過し、蒸発させる。残留物を42mlのメタノールに溶かし、次いで2.4g(17.4mmol)の炭酸カリウムを添加する。混合物を室温で30分間撹拌し、次いでメタノールを蒸発させ、残留物を酢酸エチル、次いで水に溶かす。水性相を酢酸エチルで2回抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。酢酸エチルで、次いで10%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、460mg(32%)の2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[2-(メチルスルホンイミドイル)エチル]-2,4-ジオキソ-ピリミジン-1-イル]メチルアセテートを淡黄色固体の形態で得る。
【０８３４】
157.4:  2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[2-(メチルスルホンイミドイル)エチル]-2,4-ジオキソ-ピリミジン-1-イル]酢酸
180mg(0.4mmol)の2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[2-(メチルスルホンイミドイル)エチル]-2,4-ジオキソ-ピリミジン-1-イル]メチルアセテートから出発し、実施例115.9と同様にして、一定量の2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[2-(メチルスルホンイミドイル)エチル]-2,4-ジオキソ-ピリミジン-1-イル]酢酸を淡黄色固体の形態で得る。
【０８３５】
157.5:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-3-[2-(メチルスルホンイミドイル)エチル]ピリミジン-2,4-ジオン(化合物157)
113mg(0.4mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例115.6の通りに調製)及び150mg(0.4mmol)の2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[2-(メチルスルホンイミドイル)エチル]-2,4-ジオキソ-ピリミジン-1-イル]酢酸から出発し、実施例115.10と同様にして、溶出されるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した後、23mg(9%)の5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-3-[2-(メチルスルホンイミドイル)エチル]ピリミジン-2,4-ジオンを、197℃の融点を有する淡桃色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.55 (m, 1H), 1.61-1.83 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.07-3.22 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.84 (s, 1H), 3.95 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.28 (m, 3H), 4.43 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.79 (m, 2H), 6.62 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.37-7.56 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.32 (s, 1H). 4個の不明のプロトンは水のピーク及び/又はDMSOのピークに隠れている。
【０８３６】
(実施例158)
N-[(S)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]-プロピオンアミド(反応スキームNo.3、化合物158)
【０８３７】
【化１８８】
0006685307.tif 000192
【０８３８】
156μL(1.8mmol)の塩化プロパノイルを、20mLのジクロロメタン中の1g(1.6mmol)の実施例119に記載した通りに調製した3-((S)-2-アミノ-1-メチルエチル)-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン及び0.25mL(1.8mmol)のトリエチルアミンの溶液に添加する。反応混合物を室温で1時間撹拌し、加水分解し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、水で1回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。得られた粗生成物を、96/4  ジクロロメタン/メタノール混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。0.7g(64%)のN-[(S)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]-プロピオンアミドを白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 0.96 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 3H), 1.24-1.41 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.60-1.84 (m, 3H), 2.03 (qd, J = 9.0, 8.3, 2.6 Hz, 2H), 2.60-2.76 (m, 1H), 2.80-2.96 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.95 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.44 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.57-4.88 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 6.60-6.70 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.36-7.54 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.34 (s, 1H).
【０８３９】
(実施例159)
5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-[4-(7-フルオロ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.3、化合物159)
【０８４０】
【化１８９】
0006685307.tif 000193
【０８４１】
159.1:  7-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
1g(5.5mmol)の2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)アセトニトリルから出発し、実施例115(115.1から115.9)に記載した一連の工程と同様にして、315mgの7-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンを得る。
【０８４２】
159.2:  N-[(S)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]-プロピオンアミド
150mg(0.6mmol)の7-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン及び176mg(0.5mmol)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸(実施例106.3に記載した通りに調製)から出発し、実施例115.10と同様にして、60mg(21%)のN-[(S)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]-プロピオンアミド[を得る]。
【０８４３】
市販されている又は予め調製した適切な試薬を使用し、同様の手順に従って、以下の化合物を合成した:
【０８４４】
化合物160:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-[4-(7-フルオロ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
【０８４５】
【化１９０】
0006685307.tif 000194
【０８４６】
1H NMR (δ, DMSO): 1.56 (m, 1H), 1.68 (m, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.84-2.94 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.35-3.47 (m, 4H), 3.96 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.31 (m, 3H), 4.43 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.80 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 7.03-7.13 (m, 1H), 7.16-7.29 (m, 1H), 7.37-7.55 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.56 (s, 1H).
【０８４７】
化合物161:  N-[(S)-2-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-{2-[4-(7-フルオロ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]アセトアミド
【０８４８】
【化１９１】
0006685307.tif 000195
【０８４９】
1H NMR (δ, DMSO): 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.68 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.84-2.94 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.41-3.63 (m, 2H), 3.95 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.44 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.58-4.87 (m, 2H), 4.91-5.12 (m, 1H), 6.81-6.99 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.34-7.51 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.93 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H).
【０８５０】
化合物162:  N-[(S)-2-(5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-{2-[4-(7-フルオロ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-プロピル]アセトアミド
【０８５１】
【化１９２】
0006685307.tif 000196
【０８５２】
1H NMR (δ, DMSO): 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.71 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.82-2.97 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.95 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.44 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.61-4.86 (m, 2H), 5.06-4.89 (m, 1H), 6.81-7.00 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.92 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H).
【０８５３】
化合物163:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-{2-[4-(9-フルオロ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-3-イソプロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
【０８５４】
【化１９３】
0006685307.tif 000197
【０８５５】
1H NMR (δ, DMSO): 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.59 (m, 1H), 1.73 (m, 3H), 2.62-2.77 (m, 1H), 2.87-3.04 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.37-3.52 (m, 2H), 3.94 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.44 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H), 5.11 (七重線, J = 6.7 Hz, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00-7.12 (m, 1H), 7.15-7.27 (m, 1H), 7.35-7.50 (m, 3H), 7.77 (s, 1H).
【０８５６】
(実施例164)
5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.4、化合物164)
【０８５７】
【化１９４】
0006685307.tif 000198
【０８５８】
164.1:  4-(2-クロロ-ピリジン-3-イルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル
5分後、23mL(311mmol)のトリフルオロ酢酸を、250mLの酢酸イソプロピル中の20g(156mmol)の3-アミノ-2-クロロピリジン及び26mL(171mmol)の4-オキソ-1-ピペリジンエチルカルボキシレートの溶液に添加する。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで40g(19mmol)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加する。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで23mLの水酸化ナトリウムの10%溶液を添加してpH8〜9にし、混合物を50℃に加熱する。冷却した後、反応混合物をデカントし、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残留物を、ヘプタン/酢酸エチル  60/40混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。43.2g(98%)の4-(2-クロロ-ピリジン-3-イルアミノ)-ピペリジン-1-エチルカルボキシレートを無色油状物の形態で得る。
【０８５９】
164.2:  4-[1-(2-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-ピペリジン-1-エチルカルボキシレート
200mLのテトラヒドロフラン/酢酸イソプロピル  1/1混合物に溶解した43.3g(42.3mmol)の4-(2-クロロ-ピリジン-3-イルアミノ)-ピペリジン-1-エチルカルボキシレートを、100mLのテトラヒドロフラン中の15.8mL(51mmol)のクロロスルホニルイソシアネートの溶液に添加する。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで15mLの水で加水分解する。室温で18時間撹拌した後、水酸化ナトリウムの10%溶液をpH8〜9まで添加することにより反応を停止させ、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、次いで残留物をエーテルに溶かし、ドレインする。32g(74%)の4-[1-(2-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-ピペリジン-1-エチルカルボキシレートを白色粉末の形態で得る。
【０８６０】
164.3:  4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-エチルカルボキシレート
13.7mg(0.06mmol)のパラジウムジアセテート及び52mg(0.12mmol)のジフェニルホスフィノブタンを、10mLのイソプロパノール中の1g(3.1mmol)の4-[1-(2-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-ピペリジン-1-エチルカルボキシレート及び1.3g(9.2mmol)の炭酸カリウムの予め窒素で1時間脱気した溶液に添加する。反応混合物を83℃で3時間撹拌し、イソプロパノールを濃縮し、20mLの水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、次いで残留物を酢酸イソプロピルに溶かし、次いでドレインする。797mg(90%)の4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-エチルカルボキシレートを白色粉末の形態で得る。
【０８６１】
164.4:  1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンジクロリド
1.8mL(34.5mmol)の水酸化ナトリウムの50%溶液及び1.7mLの水を、1.4mLのエタノール中の667mg(2.3mmol)の4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-エチルカルボキシレートの溶液に添加する。反応混合物を80℃で18時間撹拌する。10mLの水を添加することによりにより反応を停止させ、次いで室温で放置し、酢酸エチルで洗浄する。水性相をイソプロパノールとの共沸蒸発により濃縮乾固する。粗残留物を5mLのイソプロパノールに溶かし、次いで濾過して、塩を除去する。イソプロパノール中塩酸の6N溶液を添加する。生成物が沈殿する。50℃で10分間加熱し、次いで室温に戻した後、沈殿物をドレインし、イソプロパノールですすぐ。502mg(75%)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンジクロリドを白色粉末の形態で得る。
【０８６２】
164.5:  5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン(化合物164)
100mg(0.34mmol)の2-[5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-ピリミジン-1-イル]酢酸及び197mg(0.7mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンジクロリドから出発し、上記の実施例と同様にして、100mg(59%)の5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン[を得る]。
1H NMR (δ, DMSO): 1.69-1.91 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.70-2.87 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 3.35 (d, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.87 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 7.8, 5.2 Hz, 1H), 7.14-7.36 (m, 2H), 7.46 (dtd, J = 10.1, 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 5.2, 1.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 11.60 (s, 1H).
【０８６３】
(実施例165)
5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド(反応スキーム4、化合物165)
【０８６４】
【化１９５】
0006685307.tif 000199
【０８６５】
165.1:  5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル-メチルアセテート
21.3g(150mmol)の炭酸カリウム及び14.5mL(150mmol)のブロモ酢酸メチルを、294mLのN,N-ジメチルホルムアミド中の30g(150mmol)の5-ブロモウラシルの溶液に添加する。反応混合物を室温で50分間撹拌し、次いで加水分解し(250mLの水及び50mLの1N NaOH水溶液)、ジクロロメタン(300mL)で抽出する。水性相を合わせ、100mLのジクロロメタンで1回洗浄する。水性相は所望の生成物を含有する。水性相のpHを、300mLの塩酸の水溶液  C=1N及び8mLの濃塩酸でpH=6〜7に調整する(過度の容量の水を有することを避けるため)。生成物が沈殿する。懸濁液を2時間撹拌し、次いで濾過する。得られた固体を水及びジエチルエーテルですすぎ、次いで真空下50℃で24時間乾燥させて、22g(54%)の(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテートを白色固体の形態で得る。
【０８６６】
165.2:  [5-ブロモ-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
2.7mL(11.4mmol)のアゾジカルボン酸ジエチルを、20mLのテトラヒドロフラン中の1g(3.8mmol)の5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテート、0.8mL(8mmol)の(R)-1-メトキシ-プロパン-2-オール及び2g(7.6mmol)のトリフェニルホスフィンの0℃に冷却した溶液に滴下添加する。反応混合物(白色懸濁液)を室温で48時間撹拌する。テトラヒドロフランを真空下で除去し、次いで残留物を酢酸エチルに溶かす。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で1回、水で1回洗浄し、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチル  60/40混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。1.2g(78%)の[5-ブロモ-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを無色油状物の形態で得る。
【０８６７】
165.3:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
ジクロロメタンと錯体形成した1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド54mg(70μmol)を、予め5分間脱気した44mLの1,4-ジオキサン及び4mLの水中の400mg(1.3mmol)の[5-ブロモ-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート、417mg(4mmol)の炭酸ナトリウム及び571mg(3.3mmol)の2-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸の溶液に添加する。次いで、反応混合物を100℃で2時間加熱する。次いで、2mLの水酸化リチウム一水和物の1M水溶液及び2.2mLの水を添加し、反応混合物を1時間撹拌する。反応混合物を加水分解し、次いで酢酸エチルで希釈する。第1の有機相を廃棄し(不純物)、水性相を濃度1Nの塩酸の水溶液で酸性pHに調整する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、水で1回、塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物を、ジクロロメタン/メタノール  95/5混合物+0.1%の酢酸で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。240mg(49%)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を黄色油状物の形態で得る。
【０８６８】
165.4:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド(化合物165)
特許WO2011/005731に記載されている通りに調製した162mg(0.65mmol)の(R)-5-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b)ピリジン]-2'(1'H)-オンを、5mLのN,N-ジメチルホルムアミド中の240mg(0.65mmol)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸、114mg(0.8mmol)の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール及び161mg(0.8mmol)の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩の予め5分間撹拌した溶液に添加する。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈する。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で1回、水で1回、塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物を、96/4  ジクロロメタン/メタノール混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(HP15)により精製する。155mg(39%)の5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミドを白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 3.04-3.11 (m, 2H); 3.23 (s, 3H); 3.33-3.37 (m, 2H); 3.54 (dd, J = 9.9, 5.9 Hz, 1H); 3.92 (dd, J = 9.9, 8.2 Hz, 1H); 4.65 (s, 2H); 5.13-5.15 (m, 1H); 6.87 (dd, J = 7.3, 5.3 Hz, 1H); 7.18 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H); 7.21-7.24 (m, 2H); 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.43-7.46 (m, 2H); 7.62 (s, 1H); 7.93 (s, 1H); 8.07 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H); 10.35 (s, 1H); 11.09 (s, 1H).
【０８６９】
市販されている又は予め調製した適切な試薬から出発し、同様の手順に従って、以下の化合物を合成した:
【０８７０】
化合物166:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-ピリミジン-2,4-ジオン-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド
【０８７１】
【化１９６】
0006685307.tif 000200
【０８７２】
1H NMR (δ, DMSO): 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 3.08 (m, 2H); 3.33 (m, 2H); 4.65 (m, 2H); 5.10-5.11 (m, 1H); 6.87 (dd, J = 7.3, 5.3 Hz, 1H); 7.18 (m, 1H), 7.23 (m, 2H); 7.38 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.63 (m, 1H); 7.91 (s, 1H); 8.07 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H); 10.35 (s, 1H); 11.09 (s, 1H).
【０８７３】
化合物167:  5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエチル]-ピリミジン-2,4-ジオン-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド
【０８７４】
【化１９７】
0006685307.tif 000201
【０８７５】
1H NMR (δ, DMSO): 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.08 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.66 (m, 2H), 5.16 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.3, 5.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.20-7.31 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 10.35 (s, 1H), 11.09 (s, 1H).
【０８７６】
化合物168:  2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1H-ピリミジン-3-イル]酢酸-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1.3ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド
【０８７７】
【化１９８】
0006685307.tif 000202
【０８７８】
1H NMR (δ, DMSO): 3.08 (dd, J = 16.1, 12.1 Hz, 2H), 3.36 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.87 (dd, J = 7.3, 5.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 13.02 (br-s, 1H).
【０８７９】
化合物169:  5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-(2-メチルスルホニルエチル)-ピリミジン-2,4-ジオン-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド
【０８８０】
【化１９９】
0006685307.tif 000203
【０８８１】
1H NMR (δ, DMSO): 3.08-3.12 (m, 5H); 3.33-3.42 (m, 4H); 3.90 (s, 3H); 4.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 4.69 (m, 2H); 6.87 (dd, J = 7.3, 5.3 Hz, 1H); 6.93 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H); 7.16-7.24 (m, 3H); 7.34-7.39 (m, 2H); 7.61 (m, 1H); 7.90 (s, 1H); 8.07 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H); 10.35 (s, 1H); 11.08 (s, 1H).
【０８８２】
化合物170:  5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(2-メチルスルホニルエチル)-ピリミジン-2,4-ジオン-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド
【０８８３】
【化２００】
0006685307.tif 000204
【０８８４】
1H NMR (δ, DMSO): 3.03-3.15 (m, 5H), 3.33-3.46 (m, 4H), 4.31 (dd, J = 8.4, 6.1 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.87 (dd, J = 7.3, 5.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 10.36 (s, 1H), 11.08 (br-s, 1H).
【０８８５】
化合物171:  5-(2,3-ジメトキシフェニル)-3-[(1R)-2-メトキシ-1-メチルエチル]-ピリミジン-2,4-ジオン-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド
【０８８６】
【化２０１】
0006685307.tif 000205
【０８８７】
1H NMR (δ, DMSO): 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.08 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 5.15 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.07 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 10.32 (s, 1H), 11.08 (s, 1H).
【０８８８】
化合物172:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルホニルエチル)-ピリミジン-2,4-ジオン-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド
【０８８９】
【化２０２】
0006685307.tif 000206
【０８９０】
1H NMR (δ, DMSO): 3.09 (m, 5H), 3.28-3.39 (m, 2H), 3.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.87 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 10.36 (s, 1H), 11.08 (s, 1H).
【０８９１】
化合物173:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(3-メチルスルホニルプロピル)-ピリミジン-2,4-ジオン-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド
【０８９２】
【化２０３】
0006685307.tif 000207
【０８９３】
1H NMR (δ, DMSO): 1.96-2.04 (m, 2H); 2.98 (s, 3H); 3.09 (m, 2H); 3.18 m, 2H); 3.33-3.37 (m, 2H); 4.01 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 4.69 (s, 2H); 6.87 (dd, J = 7.3, 5.3 Hz, 1H); 7.18 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H); 7.22-7.25 (m, 2H); 7.39 (m, 1H); 7.44-7.47 (m, 2H); 7.61 (m, 1H); 7.99 (s, 1H); 8.07 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H); 10.36 (s, 1H); 11.08 (s, 1H).
【０８９４】
化合物174:  5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピリミジン-2,4-ジオン-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド
【０８９５】
【化２０４】
0006685307.tif 000208
【０８９６】
1H NMR (δ, DMSO): 3.09 (dd, J = 16.1, 11.9 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.28-3.40 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.87 (dd, J = 7.3, 5.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 10.35 (s, 1H), 11.09 (s, 1H).
【０８９７】
化合物175:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[(1S)-1-メチル-2-メチルスルホニル-エチル]-ピリミジン-2,4-ジオン-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド
【０８９８】
【化２０５】
0006685307.tif 000209
【０８９９】
1H NMR (δ, DMSO): 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.05 (s, 6H), 3.33-3.40 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 4.16-4.36 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.87 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 1H), 10.35 (s, 1H), 11.08 (s, 1H).
【０９００】
化合物176:  5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エチル]-ピリミジン-2,4-ジオン-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド
【０９０１】
【化２０６】
0006685307.tif 000210
【０９０２】
1H NMR (δ, DMSO): 3.04-3.11 (m, 2H); 3.23 (s, 6H); 3.33-3.37 (m, 2H); 3.60 (m, 2H); 3.84 (m, 2H); 3.89 (s, 3H); 4.65 (s, 2H); 5.26 (br s, 1H); 6.87 (m, 1H); 6.93 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H); 7.16-7.19 (m, 2H); 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.33-7.39 (m, 2H); 7.62 (m, 1H); 7.84 (s, 1H); 8.07 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H); 10.34 (s, 1H); 11.08 (s, 1H).
【０９０３】
化合物177:  5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-[(1R)-2-メトキシ-1-メチルエチル]--ピリミジン-2,4-ジオン-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド
【０９０４】
【化２０７】
0006685307.tif 000211
【０９０５】
1H NMR (δ, DMSO): 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.08 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.33-3.40 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 5.14 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 10.35 (s, 1H), 11.08 (s, 1H).
【０９０６】
化合物178:  5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエチル]-ピリミジン-2,4-ジオン-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド
【０９０７】
【化２０８】
0006685307.tif 000212
【０９０８】
1H NMR (δ, DMSO): 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.01-3.14 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.40 (m, 2 H), 3.54 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 5.14 (m, 1H), 6.87 m, 1H), 7.18 (dd, J = 1.7, 7.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30-7.47 (m, 3H), 7.62 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 1.6, 8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.6, 5.3 Hz, 1H), 10.34 (s, 1H), 11.08 (s, 1H).
【０９０９】
化合物179:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エチル]-ピリミジン-2,4-ジオン-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド
【０９１０】
【化２０９】
0006685307.tif 000213
【０９１１】
1H NMR (δ, DMSO): 3.02-3.14 (m, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 5.27 (br-s, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.32-7.43 (m, 1H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.7, 5.4 Hz, 1H), 10.34 (s, 1H), 11.08 (s, 1H).
【０９１２】
化合物180:  N-[2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-ピリミジン-3-イル]エチル]アセトアミド-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド
【０９１３】
【化２１０】
0006685307.tif 000214
【０９１４】
1H NMR (δ, DMSO): 1.75 (s, 3H), 2.98-3.15 (m, 2H), 3.27-3.40 (m, 4H), 3.95 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.87 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 10.32 (s, 1H), 11.08 (s, 1H).
【０９１５】
化合物181:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[(1R)-2-メトキシ-1-メチルエチル]-ピリミジン-2,4-ジオン-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド
【０９１６】
【化２１１】
0006685307.tif 000215
【０９１７】
1H NMR (δ, DMSO): 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 3.08 (m, 2H); 3.23 (s, 3H); 3.36 (m, 2H); 3.54 (m, 1H); 3.89-3.91 (m, 4H); 4.64 (s, 2H); 5.13 (m, 1H); 6.87 (m, 1H); 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.18 (m, 2H); 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.33-7.39 (m, 2H); 7.63 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 8.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 10.33 (s, 1H); 11.08 (s, 1H).
【０９１８】
化合物182:  5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エチル]-ピリミジン-2,4-ジオン-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド
【０９１９】
【化２１２】
0006685307.tif 000216
【０９２０】
1H NMR (δ, DMSO): 3.04-3.11 (m, 2H); 3.24 (s, 6H); 3.33-3.34 (m, 2H); 3.60 (m, 2H); 3.85 (m, 2H); 4.66 (s, 2H); 5.22-5.29 (br-s, 1H); 6.87 (dd, J = 7.3, 5.3 Hz, 1H); 7.18 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H); 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.33-7.44 (m, 3H); 7.62 (m, 1H); 7.69 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H); 7.94 (s, 1H); 8.07 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H); 10.35 (s, 1H); 11.08 (s, 1H).
【０９２１】
化合物183:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[(1R)-2-メトキシ-1-メチルエチル]-ピリミジン-2,4-ジオン-1-[(2R)-2'-オキソスピロ[1,3-ジヒドロインデン-2,3'-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル]アセトアミド
【０９２２】
【化２１３】
0006685307.tif 000217
【０９２３】
1H NMR (δ, DMSO): 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.08 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 5.14 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 10.34 (s, 1H), 11.08 (s, 1H).
【０９２４】
(実施例184)
5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-1-{2-[4-(7-メタンスルホニル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.4、化合物184)
【０９２５】
【化２１４】
0006685307.tif 000218
【０９２６】
184.1:  2-(5-メチルスルファニル-2-ニトロフェニル)アセトニトリル
60mLのN,N-ジメチルホルムアミド中の6g(47mmol)の(4-クロロフェノキシ)-アセトニトリル及び6g(40mmol)の1-メチルスルファニル-4-ニトロベンゼンの溶液を、120mLのN,N-ジメチルホルムアミド中の10.6g(94mmol)のカリウムtert-ブトキシドの予め-10℃に冷却した溶液に滴下添加する。反応物を-10℃で45分間撹拌した後、濃塩酸の氷冷溶液で加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を水で、次いで塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮する。粗反応生成物を1:1  ヘプタン:EtOAc溶液に溶かし、1時間すり混ぜた後、混合物を濾過し、固体を1:1  ヘプタンEtOAc溶液で洗浄して、2.9gの2-(5-メチルスルファニル-2-ニトロフェニル)アセトニトリル(58%)を固体の形態で得る。
【０９２７】
184.2:  2-(5-メチルスルファニル-2-ニトロフェニル)エタンアミン
テトラヒドロフランと錯体形成したボランのテトラヒドロフラン中1M溶液28mLを、18mLのテトラヒドロフラン中の2.9g(14mmol)の2-(5-メチルスルファニル-2-ニトロフェニル)アセトニトリルの溶液に室温で滴下添加する。次いで、混合物を3時間加熱還流する。次いで、混合物を室温に冷却し、6mLのメタノールをゆっくりと添加する。10分間の撹拌及びボランのメタノリシスの後、混合物を真空下で濃縮する。残留物を2-メチル-テトラヒドロフランに溶かし、有機相を水酸化ナトリウムの1N水溶液で洗浄する。水性相を2-メチル-テトラヒドロフランで3回抽出し、有機相を合わせ、部分的に濃縮する。1mLの酢酸を徐々に添加し、混合物をゆっくりと撹拌しながら放置して室温に戻す。次いで、混合物を真空下で濃縮する。3g(79%)の2-(5-メチルスルファニル-2-ニトロフェニル)エタンアミンを油状物の形態で得る。
【０９２８】
184.3:  4-[2-(5-メチルスルファニル-2-ニトロフェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレート
3g(14mmol)の2-(5-メチルスルファニル-2-ニトロフェニル)エタンアミン及び3.1g(15.4mmol)の1-Boc-4-ピペリドンを、40mLの2-メチルテトラヒドロフランに添加する。反応混合物は溶解性が低いが、4.5g(21mmol)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつゆっくりと添加する。混合物を室温で12時間撹拌し、次いで15mLの濃度2Nの水酸化ナトリウムの水溶液で加水分解し、2-メチル-テトラヒドロフランで抽出する。有機相をpH=6になるまで再度水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濃縮する。6.2g(100%)の4-[2-(5-メチルスルファニル-2-ニトロフェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレートを橙色油状物の形態で得る。
【０９２９】
184.4:  4-[2-(2-アミノ-5-メチルスルファニル-フェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレート
3.1g(56mmol)の鉄及び0.4g(7mmol)の塩化アンモニウムを、14mLのメタノール、14mLの2-メチル-テトラヒドロフラン(14.00ml)及び14mLの水中の5.5g(14mmol)の4-[2-(5-メチルスルファニル-2-ニトロフェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレートの溶液に添加する。不均質な反応混合物を3時間加熱還流する。反応が終了したら、混合物をセライト上で濾過し、沈殿物をメタノールですすぐ。濾液を、メタノールが完全に除去されるまで濃縮し、次いで2-メチル-テトラヒドロフランに溶かし、10mLのEDTAの10%溶液で加水分解する。得られた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。4-[2-(2-アミノ-5-メチルスルファニル-フェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレートの6.1g(100%)の粗残留物を橙色固体の形態で得る。
【０９３０】
184.5:  4-(7-メチルスルファニル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレート
2.5g(20mmol)のN,N'-カルボニルジイミダゾールを、77mLのアセトニトリル中の5.1g(14mmol)の4-[2-(2-アミノ-5-メチルスルファニル-フェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレートの溶液に少量ずつ添加する。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で加水分解する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、水で1回、塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗残留物を、7/3から5/5に極性が増大するヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。2.4g(44%)の4-[2-(2-アミノ-5-メチルスルファニル-フェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレートを得る。
【０９３１】
184.5:  7-メチルスルファニル-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
0.8mL(8mmol)のトリフルオロ酢酸を、7mLのジクロロメタン中の1.2g(3mmol)の4-(7-メチルスルファニル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレートの溶液に添加する。混合物を室温で12時間撹拌し、次いで真空下で濃縮する。粗反応生成物をトルエンに溶かし、数回共蒸発させる。0.8g(90%)の7-メチルスルファニル-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンを得、更に精製することなく工程184.9において使用する。
【０９３２】
184.6:  [5-ブロモ-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
11.8g(85.5mmol)の炭酸カリウム、次いで10.7mL(109mmol)の2-クロロエチルメチルスルフィドを、250mLのN,N-ジメチルホルムアミド中の15g(57mmol)の2-(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-メチルアセテートの溶液に添加する。反応混合物を60℃で9時間加熱し、次いで加水分解し、酢酸エチルで希釈する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、水で2回、塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチル  60/40混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。13.3g(69%)の[5-ブロモ-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを白色固体の形態で得る。
【０９３３】
184.7:  [5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
ジクロロメタンと錯体形成した1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド267mg(0.3mmol)を、予め真空/窒素下で5分間脱気した220mLの1,4-ジオキサン及び22mLの水中の2.2g(6.5mmol)の[5-ブロモ-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート、2.1g(19.6mmol)の炭酸ナトリウム及び2.5g(8.5mmol)の2-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸の溶液に添加する。次いで、反応混合物を100℃で1.5時間加熱し、次いで加水分解し、酢酸エチルで希釈する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、水で1回、塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。
粗生成物を、70/30  ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーHP15により精製する。1.4g(55%)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートをクリーム色固体の形態で得る。
【０９３４】
184.8:  [5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
5.4mL(5.4mmol)の水酸化リチウム一水和物及び2.8mLの水を、28mLのテトラヒドロフラン中の1.4g(3.6mmol)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートの溶液に添加する。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで加水分解し、酢酸エチルで希釈する。水性相のpHを濃度1Nの塩酸の水溶液で酸性pHに調整する。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で1回、塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮する。1.3g(98%)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸をクリーム色固体の形態で得る。
【０９３５】
184.9:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-1-{2-[4-(7-メチルスルファニル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
185mg(1mmol)の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩及び107mg(1mmol)の1-オキシ-ピリジン-2-オールを、2mLのN,N-ジメチルホルムアミド中の0.3g(0.8mmol)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸に添加する。反応混合物を5分間撹拌し、次いで281mg(1mmol)の7-メチルスルファニル-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(184.4に記載した通りに調製)及び0.15mL(1mmol)のトリエチルアミンを添加する。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いでジクロロメタン及び水で希釈する。水性相をジクロロメタンで3回抽出し、有機相を合わせ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶液を濾過し、次いで真空下で濃縮する。得られた粗残留物を、7/3  ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。520mg(100%)の5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-1-{2-[4-(7-メチルスルファニル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを白色固体の形態で得る。
【０９３６】
184.10:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-1-{2-[4-(7-メタンスルホニル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物184)
50mg(0.04mmol)のモリブデン酸アンモニウム四水和物及び146μL(24mmol)の過酸化水素の30%水溶液を、予め0℃に冷却した3mLのエタノール中の517mg(0.8mmol)の5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-1-{2-[4-(7-メチルスルファニル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンに添加する。反応物を室温で2時間撹拌し、次いで水(30mL)で加水分解し、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出する。有機相を合わせ、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液(30mL×4)、水(20mL×2)及び塩化ナトリウムの飽和水溶液(20mL×2)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗残留物を酢酸エチル中で12時間すり混ぜ、濾過した後、210mg(35%)の5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-1-{2-[4-(7-メタンスルホニル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm) 1.52-1.75 (m, 4 H); 2.68 (t, J = 11.7 Hz, 1 H); 2.98 (br t, 2 H); 3.06 (s, 3 H); 3.10 (s, 3 H); 3.14-3.18 (br m, 1 H); 3.40 (br m, 4 H); 3.95 (d, J = 13.5 Hz, 1 H); 4.27-4.43 (m, 4 H); 4.79 (s, 2 H); 7.18-7.23 (m, 2 H); 7.42-7.45 (m, 2 H); 7.54-7.58 (m, 2 H); 7.86 (s, 1 H); 9.13 (s, 1 H).
【０９３７】
適切な試薬を使用し、同様の手順に従って、別の化合物を合成し、又は予め調製する:
【０９３８】
化合物185:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-[4-(7-メタンスルホニル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
【０９３９】
【化２１５】
0006685307.tif 000219
【０９４０】
1H NMR (δ, DMSO): 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.57 (m, 1H), 1.70 (m, 3H), 2.64-2.77 (m, 1H), 2.93-3.05 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.37-3.48 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.28-4.50 (m, 2H), 4.64-4.84 (m, 2H), 5.10 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 9.15 (s, 1H).
【０９４１】
(実施例186)
5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-1-{2-[4-(7-メチルスルファニル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(反応スキームNo.4、化合物186)
【０９４２】
【化２１６】
0006685307.tif 000220
【０９４３】
186.1:  [5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
50mg(0.04mmol)のモリブデン酸アンモニウム四水和物及び146μL(24mmol)の過酸化水素の30%水溶液の溶液を、[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルファニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸(184.8に記載した通りに調製)の溶液に添加する。反応物を室温で2時間撹拌し、水(30mL)で加水分解し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出する。有機相を合わせ、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液、水、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濾過した後、320mg(98%)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を得、精製することなく次の工程において使用する。
【０９４４】
186.2:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-1-{2-[4-(7-メチルスルファニル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物186)
182mg(1mmol)の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩及び105mg(1mmol)の1-オキシ-ピリジン-2-オールを、2mL N,N-ジメチルホルムアミド中の320mg(0.8mmol)の[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸の溶液に添加する。反応混合物を5分間撹拌し、次いで253mg(0.9mmol)の7-メチルスルファニル-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン及び0.15mL(1mmol)のトリエチルアミンを添加する。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いでジクロロメタン及び水で希釈する。水性相をジクロロメタンで3回抽出し、有機相を合わせ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、水、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶液を濾過し、次いで真空下で濃縮する。
粗残留物を酢酸エチル中で12時間すり混ぜ、濾過した後、210mg(36%)の5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-1-{2-[4-(7-メチルスルファニル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオンを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm) 1.50-1.73 (m, 4 H); 2.38 (s, 3 H); 2.67 (t, J = 12.4 Hz, 1 H); 2.86 (d, J = 6.8 Hz, 2 H); 3.06 (s, 3 H); 3.13 (t, J = 12.4 Hz, 1 H); 3.33-3.41 (m.4 H); 3.94 (d, J = 13.6 Hz, 1 H); 4.29 (t, J = 7.4 Hz, 3 H); 4.41 (d, J = 12.9 Hz, 1 H); 4.78 (s, 2 H); 6.99 (d, J = 10.8 Hz, 3 H); 7.19-7.21 (m, 1 H); 7.43-7.46 (m, 2 H); 7.86 (s, 1 H); 8.55 (s, 1 H).
【０９４５】
市販されている又は予め調製した適切な試薬を使用し、同様の手順に従って、以下の化合物を合成した:
【０９４６】
化合物187:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((R)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メチルスルファニル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
【０９４７】
【化２１７】
0006685307.tif 000221
【０９４８】
1H NMR (δ, DMSO): 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.67 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.83-4.04 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 4.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 7.01 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.57 (s, 1H).
【０９４９】
化合物188:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-1-{2-[4-(7-メチルスルファニル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
【０９５０】
【化２１８】
0006685307.tif 000222
【０９５１】
1H NMR (δ, DMSO): 1.45-1.61 (m, 1H), 1.70 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.61-2.75 (m, 1H), 2.82-2.93 (m, 2H), 3.09-3.21 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.52 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.43 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.78 (m, 2H), 6.91-7.09 (m, 3H), 7.17-7.29 (m, 1H), 7.36-7.54 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.57 (s, 1H).
【０９５２】
化合物189:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-1-{2-[4-(7-メチルスルファニル-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
【０９５３】
【化２１９】
0006685307.tif 000223
【０９５４】
1H NMR (δ, DMSO): 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.56 (m, 1H), 1.63-1.86 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.78-2.95 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.33-3.45 (m, 2H), 3.94 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H), 5.11 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 7.01 (m, 3H), 7.15-7.27 (m, 1H), 7.35-7.52 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.56 (s, 1H).
【０９５５】
(実施例190)
3-(1-{2-[5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-アセチル}-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(反応スキームNo.3、化合物190)
【０９５６】
【化２２０】
0006685307.tif 000224
【０９５７】
190.1:  5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピリミジン-2-オン
4mL(30mmol)のトリエチルアミン、次いで4.3mLの4-メトキシベンジルクロリドを、150mLのジクロロメタン中の5g(30mmol)の5-ブロモ-2-ヒドロキシピリミジンの溶液に添加する。反応混合物を室温で48時間撹拌し、次いで加水分解し、ジクロロメタンで希釈する。生成物をジクロロメタンで、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、真空下で濃縮する。得られた粗生成物を60mLの酢酸エチルに溶かし、次いで濾過する。得られた固体を窒素で2時間乾燥させて、4.9g(46%)の5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピリミジン-2-オンをオフホワイトの固体の形態で得る。
【０９５８】
190.2:  5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミジン-2-オン
2.5mL(5.5mmol)の濃度2Mのヘプタン中ジルコニウムイソプロポキシドの溶液を、392mLのイソプロパノール中の4.9g(16.6mmol)の5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピリミジン-2-オンに添加する。反応混合物(初めは白色懸濁液)を90℃で48時間加熱する。溶媒を真空下で濃縮する。残留物をジクロロメタン及び水に溶かす。生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、水で3回洗浄し、次いで濾過して不溶性物質(ジルコニウム塩)を除去する。濾液を真空下で濃縮する。粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチル  50/50混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3.45g(70%)の5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミジン-2-オンを白色固体の形態で得る。
【０９５９】
190.3:  5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミジン-2-オン
242mg(6.1mmol)の水素化ナトリウムを、23mLのテトラヒドロフラン中の1.5g(5.1mmol)の5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミジン-2-オンの溶液に少量ずつ添加する。反応混合物を室温で10分間撹拌した後、0.5mL(7.6mmol)のヨードメタンを添加する。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで加水分解し、酢酸エチルで希釈する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、水で1回、塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、1.6g(100%)の5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミジン-2-オンを黄色油状物の形態で得る。生成物を精製することなく次の工程において使用する。
【０９６０】
190.4:  5-(2,3-ジフルオロフェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミジン-2-オン
297mg(0.3mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、次いで4g(25.7mmol)の2,3-ジフルオロフェニルボロン酸を、予め脱気した48mLのN,N-ジメチルホルムアミド及び16mLの水中の1.6g(5.1mmol)の5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミジン-2-オン及び12.9mL(25.7mmol)の濃度2Mの炭酸カリウムの水溶液の溶液に添加する。反応混合物を90℃で1.5時間加熱する。冷却した後、反応混合物を加水分解し、次いで酢酸エチルで希釈する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、水で1回、塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物を、80/20  ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、0.7g(41%)の5-(2,3-ジフルオロフェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミジン-2-オンを黄色油状物の形態で得る。
【０９６１】
190.5:  5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミジン-2-オン
640mg(1.9mmol)の5-(2,3-ジフルオロフェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミジン-2-オンを、5mLのトリフルオロ酢酸に溶解する。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで真空下で濃縮乾固し、ジクロロメタンで希釈し、最後に炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で加水分解する。生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、水で1回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。得られた粗生成物を、80/20  ジクロロメタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。85mg(20%)の5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミジン-2-オンを得る。
【０９６２】
190.6:  [5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテート
18.2mg(0.45mmol)の水素化ナトリウムを、4.5mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した85mg(0.4mmol)の5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミジン-2-オンに少量ずつ添加する。室温で2分間撹拌した後、40μL(0.45mmol)のクロロ酢酸メチルを添加する。反応混合物を室温で40分間撹拌し、次いで加水分解し、酢酸エチルで希釈する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、水で1回、塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。100mg(89%)の[5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを白色固体の形態で得る。
【０９６３】
190.7:  5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸
100mg(0.3mmol)の[5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-メチルアセテートを5mLのテトラヒドロフラン及び0.5mLの水に溶解し、次いで0.5mLの水酸化リチウム一水和物の1M水溶液を添加する。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、加水分解し、次いで酢酸エチルで希釈する。この第1の酢酸エチル相を廃棄する。水性相を濃度C=1Mの酢酸の水溶液でpH=5〜6に酸性化する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、水で1回、塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。80mg(84%)の[5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸を白色固体の形態で得る。
【０９６４】
190.8:  3-(1-{2-[5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-アセチル}-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(化合物190)
80mg(0.3mmol)の[5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-酢酸及び70mg(0.3mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)から出発し、実施例51.4と同様にして、80mg(55%)の3-(1-{2-[5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-アセチル}-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm): 1.59-1.40 (m, 1H), 1.65 (m, 3H), 2.70-2.56 (m, 1H), 2.88 (m, 5H), 3.07 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.90 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.34-4.17 (m, 3H), 4.39 (s, 2H), 4.44 (d, 1H), 6.86-6.69 (m, 2H), 7.13-6.91 (m, 4H), 7.36-7.15 (m, 2H), 8.54 (s, 1H).
【０９６５】
市販されている又は予め調製した適切な試薬を使用し、同様の手順に従って、以下の化合物を合成した:
【０９６６】
化合物191:  3-(1-{2-[5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-アセチル}-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【０９６７】
【化２２１】
0006685307.tif 000225
【０９６８】
1H NMR (δ, DMSO): 1.45-1.60 (m, 1H), 1.61-1.75 (m, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.21 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 4.25-4.35 (m, 3H), 4.43 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 7.01-7.04 (m, 3H), 7.30 (dd, J = 1.7-7.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.7-7.9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H).
【０９６９】
化合物192:  3-(1-{2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-アセチル}-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【０９７０】
【化２２２】
0006685307.tif 000226
【０９７１】
1H NMR (δ, DMSO): 1.53 (m, 1 H); 1.67 (m, 3 H); 2.59-2.64 (m, 1 H); 2.89 (m, 2 H); 3.08 (m, 1 H); 3.27 (s, 3 H); 3.35-3.38 (m, 2 H); 3.46-3.50 (m, 4 H); 3.91 (d, J = 13.5 Hz, 1 H); 4.35 (m, 5 H); 4.44 (d, J = 13.0 Hz, 1 H); 6.46 (s, 1 H); 6.80-6.82 (m, 1 H); 7.04-7.06 (m, 3 H); 7.18 (m, 1 H); 7.35-7.36 (m, 2 H); 8.52 (s, 1 H).
【０９７２】
化合物193:  3-(1-{2-[5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-イソプロピル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-アセチル}-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【０９７３】
【化２２３】
0006685307.tif 000227
【０９７４】
1H NMR (δ, DMSO): 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.65-2.00 (m, 4H), 2.67-2.82 (m, 1H), 2.94-3.07 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.04 (d, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.34 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.55 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.60-4.73 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.86-6.99 (m, 3H), 7.04 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
【０９７５】
化合物194:  3-(1-{2-[5-(2,3-ジクロロフェニル)-2-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-アセチル}-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【０９７６】
【化２２４】
0006685307.tif 000228
【０９７７】
1H NMR (δ, DMSO): 1.53 (m, 1H), 1.65 (m, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.79-2.97 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 2H), 3.90 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.24-4.52 (m, 6H), 6.45 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.03 (m, 3H), 7.25-7.51 (m, 2H), 7.56-7.72 (m, 1H), 8.53 (s, 1H).
【０９７８】
化合物195:  1'-[2-[5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-4H-ピリミジン-1-イル]アセチル]スピロ[1H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-4,4'-ピペリジン]-2-オン
【０９７９】
【化２２５】
0006685307.tif 000229
【０９８０】
1H NMR (δ, DMSO): 2.00 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.85 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.37 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.22-7.45 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 10.86 (s, 1H).
【０９８１】
化合物196:  5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4-フェニル-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミジン-2-オン
【０９８２】
【化２２６】
0006685307.tif 000230
【０９８３】
1H NMR (δ, DMSO): 1.54-1.93 (m, 4H), 2.70 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.95 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.48 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.54-7.61 (m, 1H), 10.71 (br-s, 1H).
【０９８４】
化合物197:  3-(1-{2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-アセチル}-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【０９８５】
【化２２７】
0006685307.tif 000231
【０９８６】
1H NMR (δ, DMSO): 1.52 (m, 1H), 1.65 (m, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.90 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.11-4.55 (m, 6H), 6.48 (s, 1H), 6.71-6.88 (m, 1H), 7.03 (m, 3H), 7.19 (dt, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 8.52 (s, 1H).
【０９８７】
化合物198:  3-(1-{2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-エチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-アセチル}-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【０９８８】
【化２２８】
0006685307.tif 000232
【０９８９】
1H NMR (δ, DMSO): 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41-1.59 (m, 1H), 1.66 (m, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.80-2.93 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.34-3.45 (m, 3H), 3.90 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.16-4.38 (m, 5H), 4.42 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.73-6.88 (m, 1H), 7.03 (m, 3H), 7.13-7.23 (m, 1H), 7.27-7.47 (m, 2H), 8.53 (s, 1H).
【０９９０】
化合物199:  3-(1-{2-[5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-エチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-アセチル}-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【０９９１】
【化２２９】
0006685307.tif 000233
【０９９２】
1H NMR (δ, DMSO): 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.64 (m, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.36 (m, 4H), 3.90 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.12-4.56 (m, 6H), 6.40 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.03 (m, 3H), 7.22-7.45 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H).
【０９９３】
化合物200:  3-(1-{2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-アセチル}-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【０９９４】
【化２３０】
0006685307.tif 000234
【０９９５】
1H NMR (δ, DMSO): 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.40-1.57 (m, 1H), 1.67 (m, 3H), 2.53-2.71 (m, 1H), 2.79-2.96 (m, 2H), 2.98-3.16 (m, 1H), 3.34-3.41 (m, 2H), 3.91 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.09 (m, 2H), 4.21-4.60 (m, 5H), 6.46 (s, 1H), 6.70-6.88 (m, 1H), 6.93-7.10 (m, 3H), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.27-7.44 (m, 2H), 8.53 (s, 1H).
【０９９６】
化合物201:  3-(1-{2-[5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-アセチル}-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【０９９７】
【化２３１】
0006685307.tif 000235
【０９９８】
1H NMR (δ, DMSO): 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.58 (m, 1H), 1.71 (m, 3H),2,56- 2.73 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.41-3.51 (m, 2H), 3.97 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.33-4.44 (m, 3H), 4.46-4.62 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.09 (m, 3H), 7.33-7.47 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H).
【０９９９】
市販されている又は有機合成における従来の方法に従って予め調製した適切な試薬を使用し、実験セクション全体を通じて上記した手順と同様の手順に従って、下記の化合物も調製する:
【１０００】
化合物208:  5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチル-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-5-フェニル-1H-イミダゾール-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１００１】
【化２３２】
0006685307.tif 000236
【１００２】
1H NMR (δ, DMSO): 1.54-1.94 (m, 4H), 2.69-2.84 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 4.01 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.09-4.26 (m, 1H), 4.46 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.66-4.95 (m, 2H), 7.11-7.22 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 10.74 (m, 1H).
【１００３】
化合物209:  2-[5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-ピリミジン-1-イル]-N-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]アセトアミド
【１００４】
【化２３３】
0006685307.tif 000237
【１００５】
1H NMR (δ, DMSO): 1.48-1.74 (m, 2H), 1.75-1.96 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.99 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.07 (m, 1H), 8.97 (br-s, 1H), 3.24 (m, 3H), 3.40 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 6.68-6.90 (m, 1H), 7.04 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 7.32 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.50 (m, 1H).
【１００６】
化合物210:  5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１００７】
【化２３４】
0006685307.tif 000238
【１００８】
1H NMR (δ, DMSO): 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.48-1.60 (m, 1H), 1.64-1.80 (m, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.91 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.25-4.38 (m, 1H), 4.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.73 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 7.01-7.04 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 1.6-7.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 1.6-8.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).
【１００９】
化合物211:  5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチル-1-[2-オキソ-2-(2-オキソスピロ[1H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-4,4'-ピペリジン]-1'-イル)エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１０１０】
【化２３５】
0006685307.tif 000239
【１０１１】
1H NMR (δ, DMSO): 1.90-2.15 (m, 4H), 2.99 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.90 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.82 (m, 2H), 7.08-7.11 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 1.6-7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 1.6-4.9 Hz, 1H), 10.88 (br-s, 1H).
【１０１２】
化合物213:  5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチル-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１０１３】
【化２３６】
0006685307.tif 000240
【１０１４】
1H NMR (δ, DMSO): 1.56 (m, 1H), 1.71 (m, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.84-2.93 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.39-3.46 (m, 2H), 3.95 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.43 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H).
【１０１５】
化合物214:  5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-メチル-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-5-フェニル-1H-イミダゾール-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１０１６】
【化２３７】
0006685307.tif 000241
【１０１７】
1H NMR (δ, DMSO): 1.54-1.95 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.77 (m, 1H), 3.25 (m, 4H), 3.86-4.06 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.47 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.79 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 (m, 4H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 10.72 (s, 1H).
【１０１８】
化合物215:  5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチル-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１０１９】
【化２３８】
0006685307.tif 000242
【１０２０】
1H NMR (δ, DMSO): 1.36-1.66 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.66-2.82 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 4.00 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 7.10-7.19 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 11.80 (s, 1H).
【１０２１】
化合物216:  5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-イソプロピル-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１０２２】
【化２３９】
0006685307.tif 000243
【１０２３】
1H NMR (δ, DMSO): 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.63-1.80 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.45 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 6.93-6.98 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.11 (s, 1H).
【１０２４】
化合物217:  5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-イソプロピル-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[3,2-d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１０２５】
【化２４０】
0006685307.tif 000244
【１０２６】
1H NMR (δ, DMSO): 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.5-1.62 (m, 1H), 1.65-1.85 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.93 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.25-4.48 (m, 1H), 4.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.72 (m, 2H), 5.11 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 1.3-8.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.67 (s, 1H).
【１０２７】
化合物218:  5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-イソプロピル-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１０２８】
【化２４１】
0006685307.tif 000245
【１０２９】
1H NMR (δ, DMSO): 1.40 (d, 6H), 1.5-1.62 (m, 1H), 1.63-1.80 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.95 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.28-4.38 (m, 1H, 4.45 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.72 (m, 2H), 5.11 (m, 1H), 6.89-6.92 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.31 (s, 1H).
【１０３０】
化合物219:  5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチル-1-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-[1,3]ジアゼパン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
【１０３１】
【化２４２】
0006685307.tif 000246
【１０３２】
1H NMR (δ, DMSO): 1.33-1.57 (m, 5H), 1.57-1.75 (m, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.82-4.06 (m, 2H), 4.39 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.65-4.87 (m, 2H), 5.93 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H).
【１０３３】
化合物220:  5-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１０３４】
【化２４３】
0006685307.tif 000247
【１０３５】
1H NMR (δ, DMSO): 1.39-1.56 (m, 1H), 1.56-1.75 (m, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.79-2.88 (m, 2H), 3.03-3.16 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.17-4.32 (m, 1H), 4.35 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H), 6.67-6.83 (m, 1H), 6.90-7.06 (m, 3H), 7.54 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.46 (s, 1H).
【１０３６】
化合物221:  1-[2-[4-(7-ブロモ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-ピリミジン-2,4-ジオン
【１０３７】
【化２４４】
0006685307.tif 000248
【１０３８】
1H NMR (δ, DMSO): 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.55 (m, 1H), 1.61-1.82 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.84-2.94 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.84-4.03 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.38-4.51 (m, 1H), 4.64-4.84 (m, 2H), 5.11 (七重線, J = 7.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16-7.30 (m, 3H), 7.35-7.52 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.71 (s, 1H).
【１０３９】
化合物222:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-1-[2-[4-メチル-4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１０４０】
【化２４５】
0006685307.tif 000249
【１０４１】
1H NMR (δ, DMSO): 1.47-1.50 (m, 9 H); 1.91-1.93 (m, 1 H); 2.05-2.09 (m, 1 H); 2.22-2.29 (m, 1 H); 2.41-2.46 (m, 1 H); 3.09 (m, 2H); 3.34 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 2H); 3.53-3.60 (m, 2 H); 3.63-3.69 (m, 2 H); 4.68 (d, J = 16.5 Hz, 1H); 4.79 (d, J = 16.4 Hz, 1H); 5.16-5.23 (m, 1 H); 6.99-6.88 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.35 (m, 1H); 7.54 (s, 1H).
【１０４２】
化合物223:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-1-[2-[(2S)-2-メチル-4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１０４３】
【化２４６】
0006685307.tif 000250
【１０４４】
1H NMR (δ, DMSO): 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.61 (m, 1H), 1.72-1.92 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.88-2.97 (m, 2H), 3.41-3.50 (m, 2H), 3.77 (br-s, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.54-4.86 (m, 2H), 5.10 (七重線, J = 6.9 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.95-7.10 (m, 3H), 7.16-7.29 (m, 1H), 7.35-7.52 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.52 (s, 1H).
【１０４５】
化合物224:  2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-1-イル]プロパン酸
【１０４６】
【化２４７】
0006685307.tif 000251
【１０４７】
質量 = 598
【１０４８】
化合物225:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-1-[2-[4-(7-メチルスルフィニル-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１０４９】
【化２４８】
0006685307.tif 000252
【１０５０】
1H NMR (δ, DMSO): 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.48-1.63 (m, 1H), 1.63-1.86 (m, 3H), 2.67 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.36-3.49 (m, 2H), 3.94 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.44 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 5.11 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.90 (s, 1H).
【１０５１】
化合物226:  2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-1-イル]アセトアミド
【１０５２】
【化２４９】
0006685307.tif 000253
【１０５３】
1H NMR (δ, DMSO): 1.55 (m, 1H), 1.71 (m, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.83-2.95 (m, 2H), 3.08-3.23 (m, 1H), 3.34-3.44 (m, 2H), 3.96 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.44 (m, 3H), 4.79 (s, 2H), 6.72-6.91 (m, 1H), 6.99-7.07 (m, 3H), 7.11 (br-s, 1H), 7.19-7.29 (m, 1H), 7.40-7.52 (m, 2H), 7.56 (br-s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H).
【１０５４】
化合物227:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルフィニルエチル)-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１０５５】
【化２５０】
0006685307.tif 000254
【１０５６】
1H NMR (δ, DMSO): 1.47-1.62 (m, 1H), 1.69 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.34-3.47 (m, 2H), 3.95 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.23 (m, 3H), 4.43 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 6.73-6.89 (m, 1H), 6.96-7.10 (m, 3H), 7.16-7.29 (m, 1H), 7.38-7.54 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.53 (s, 1H).
【１０５７】
化合物228:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルホニルエチル)-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１０５８】
【化２５１】
0006685307.tif 000255
【１０５９】
1H NMR (δ, DMSO): 1.55 (m, 1H), 1.71 (m, 3H); 2.69 (m, 1H); 2.90 (m, 2H); 3.09 (s, 3H); 3.16 (m, 1H); 3.36-3.43 (m, 4H); 3.96 (d, J = 13.6 Hz, 1H); 4.29-4.33 (m, 3H); 4.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 4.80 (s, 2H); 6.79-6.83 (m, 1H); 7.02-7.05 (m, 3H); 7.21-7.23 (m, 1H); 7.45-7.49 (m, 2H); 7.88 (s, 1H); 8.55 (s, 1H).
【１０６０】
化合物229:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
【１０６１】
【化２５２】
0006685307.tif 000256
【１０６２】
1H NMR (δ, DMSO): 1.33 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 3H); 1.55 (m, 1H), 1.70 (m, 3H), 2.68 (m, 1H); 2.88 (m, 2H); 3.14 (m, 1H); 3.24 (s, 3H); 3.35-3.37 (m, 2H); 3.52-3.56 (m, 1H); 3.67 (s, 3H); 3.92 (m, 2H); 4.28 (m, 1H); 4.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H); 4.75 (m, 2H); 5.15 (m, 1H); 6.62 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.20-7.22 (m, 1H); 7.43-7.47 (m, 2H); 7.80 (s, 1H); 8.33 (s, 1H).
【１０６３】
化合物230:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-1-[2-[4-(7-メトキシ-5,5-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１０６４】
【化２５３】
0006685307.tif 000257
【１０６５】
1H NMR (δ, DMSO): 1.27 (d, 6H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.72 (m, 3H), 1.87 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.94 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.44 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H), 5.11 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.15-7.28 (m, 1H), 7.37-7.52 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.23 (s, 1H).
【１０６６】
化合物231:  5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エチル]-1-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１０６７】
【化２５４】
0006685307.tif 000258
【１０６８】
1H NMR (δ, DMSO): 1.44-1.61 (m, 1H), 1.70 (m, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.24 (s, 6H), 3.35-3.44 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.77-3.90 (m, 2H), 3.94 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.78 (m, 2H), 5.29 (br-s, 1H), 6.63 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12-7.34 (m, 2H), 7.39-7.54 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.33 (s, 1H).
【１０６９】
化合物232:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エチル]-1-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１０７０】
【化２５５】
0006685307.tif 000259
【１０７１】
1H NMR (δ, DMSO): 1.55 (m, 1 H); 1.68 (m, 3 H); 2.68 (m, 1 H); 2.88 (m, 2 H); 3.14 (m, 1 H); 3.24 (s, 6H), 3.37 (m, 2 H); 3.60 (m, 2 H); 3.67 (s, 3 H); 3.86 (m, 2 H); 3.94 (d, J = 13.5 Hz, 1 H); 4.28 (m, 1 H); 4.43 (d, J = 12.9 Hz, 1 H); 4.78 (m, 2 H); 5.30 (br-s, 1 H); 6.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 6.67 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1 H); 7.21-7.23 (m, 1 H); 7.43-7.46 (m, 2 H); 7.82 (s, 1 H); 8.33 (s, 1 H).
【１０７２】
化合物233:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエチル]-1-[2-[4-(7-メチルスルファニル-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１０７３】
【化２５６】
0006685307.tif 000260
【１０７４】
1H NMR (δ, DMSO): 1.33 (m, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.70 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.82-2.93 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.82-3.99 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.43 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 5.14 (m, 1H), 7.01 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.36-7.55 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.57 (s, 1H).
【１０７５】
化合物234:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１０７６】
【化２５７】
0006685307.tif 000261
【１０７７】
1H NMR (δ, DMSO): 1.10 (s, 6H), 1.55 (m, 1H), 1.68 (m, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.83-2.96 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.96 (m, 3H), 4.33 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.78 (m, 2H), 6.69-6.89 (m, 1H), 6.96-7.10 (m, 3H), 7.15-7.26 (m, 1H), 7.38-7.54 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.53 (s, 1H).
【１０７８】
化合物235:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]-3-(2H-テトラゾール-5-イルメチル)ピリミジン-2,4-ジオン
【１０７９】
【化２５８】
0006685307.tif 000262
【１０８０】
1H NMR (δ, DMSO): 1.55 (m, 1H), 1.68 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.95 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.43 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 5.36 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 7.04 (m, 3H), 7.17-7.31 (m, 1H), 7.37-7.56 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.53 (s, 1H).
【１０８１】
化合物236:  5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-(2-メチルスルホニルエチル)-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１０８２】
【化２５９】
0006685307.tif 000263
【１０８３】
1H NMR (δ, DMSO): 1.55 (m, 1H), 1.71 (m, 3H); 2.70 (m, 1H); 2.90 (m, 2H); 3.08 (s, 3H); 3.16 (m, 1H); 3.36-3.43 (m, 4H); 3.97 (d, J = 13.5 Hz, 1H); 4.32 (m, 3H); 4.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 4.82 (s, 2H); 6.79-6.83 (m, 1H); 7.02-7.05 (m, 3H); 7.21-7.30 (m, 2H); 7.44-7.51 (m, 1H); 7.97 (s, 1H); 8.54 (s, 1H).
【１０８４】
化合物237:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-3-[(1S)-1-メチルプロピル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１０８５】
【化２６０】
0006685307.tif 000264
【１０８６】
1H NMR (δ, DMSO): 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.70 (m, 3H), 2.00-2.14 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.93 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.43 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.65-4.84 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 6.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14-7.28 (m, 1H), 7.36-7.52 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
【１０８７】
化合物238:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-3-[(1R)-1-メチルプロピル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１０８８】
【化２６１】
0006685307.tif 000265
【１０８９】
1H NMR (δ, DMSO): 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.67 (m, 3H), 2.05 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.36 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.93 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.65-4.83 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 6.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.37-7.55 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.33 (s, 1H).
【１０９０】
化合物239:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[1-(メトキシメチル)プロピル]-1-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１０９１】
【化２６２】
0006685307.tif 000266
【１０９２】
1H NMR (δ, DMSO): 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 1.55 (m, 1H); 1.65-1.75 (m, 3H); 1.97 (m, 1H); 2.53 (m, 2H), 2.67 (m, 1H); 2.88 (m, 2H); 3.14 (m, 1H); 3.23 (s, 3H); 3.36-3.36 (m, 2H); 3.56 (m, 1H); 3.67 (s, 3H); 3.92 (m, 2H); 4.28 (m, 1H); 4.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H); 4.76 (br s, 1H); 5.02 (br s, 1H); 6.62 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 6.67 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.21-7.23 (m, 1H); 7.43-7.46 (m, 2H); 7.81 (s, 1H); 8.33 (s, 1H).
【１０９３】
化合物240:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)-1-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１０９４】
【化２６３】
0006685307.tif 000267
【１０９５】
1H NMR (δ, DMSO): 1.12 (s, 6H); 1.55 (m, 1H); 1.68 (m, 3H); 2.68 (m, 1H); 2.88 (m, 2H); 3.16 (m, 4H); 3.36 (m, 2H); 3.67 (s, 3H); 3.94 (d, J = 13.9 Hz, 1H); 4.01 (m, 2H); 4.28 (m, 1H); 4.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H); 4.77 (m, 2H); 6.62 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 6.67 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H); 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.19-7.21 (m, 1H); 7.44-7.47 (m, 2H); 7.82 (s, 1H); 8.33 (s, 1H).
【１０９６】
化合物241:  5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エチル]-1-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１０９７】
【化２６４】
0006685307.tif 000268
【１０９８】
1H NMR (δ, DMSO): 1.44-1.62 (m, 1H), 1.67 (m, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.83-2.92 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 3.24 (s, 6H), 3.36 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.93 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H), 5.26 (br-s, 1H), 6.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
【１０９９】
化合物242:  5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(2-メチルスルホニルエチル)-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１１００】
【化２６５】
0006685307.tif 000269
【１１０１】
1H NMR (δ, DMSO): 1.55 (m, 1H), 1.72 (m, 3H); 2.69 (m, 1H); 2.90 (m, 2H); 3.08 (s, 3H); 3.20 (m, 1H); 3.43-3.39 (m, 4H); 3.95 (d, J = 11.9 Hz, 1H) 4.31 (m, 3H); 4.44 (d, J = 11.9 Hz, 1H); 4.79 (s, 2H); 6.83-6.79 (m, 1H); 7.04 (m, 3H); 7.33 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H); 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.70 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H); 7.87 (s, 1H); 8.53 (s, 1H).
【１１０２】
化合物243:  5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-(2-メチルスルホニルエチル)-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１１０３】
【化２６６】
0006685307.tif 000270
【１１０４】
1H NMR (δ, DMSO): 1.55 (m, 1H), 1.71 (m, 3H); 2.53 (m, 2H), 2.68 (m, 1H); 2.90 (m, 2H); 3.08 (s, 3H); 3.15 (m, 1H); 3.38 (m, 2H), 3.90 (s, 3H); 3.95 (d, J = 13.6 Hz, 1H); 4.28-4.32 (m, 3H); 4.43 (d, J = 13.0 Hz, 1H); 4.79 (s, 2H); 6.79-6.83 (m, 1H); 6.92 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H); 7.02-7.05 (m, 3H); 7.19-7.21 (m, 1H); 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 7.78 (s, 1H); 8.53 (s, 1H).
【１１０５】
化合物244:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[(1S)-1-メチル-2-メチルスルホニル-エチル]-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１１０６】
【化２６７】
0006685307.tif 000271
【１１０７】
1H NMR (δ, DMSO): 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.69 (m, 3H), 2.70 (s, 1H), 2.84-2.95 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.16 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.95 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.11-4.39 (m, 3H), 4.43 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 6.81 (m, 1H), 7.04 (m, 3H), 7.23 (m, 1H), 7.38-7.54 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.52 (s, 1H).
【１１０８】
化合物245:  5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エチル]-1-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１１０９】
【化２６８】
0006685307.tif 000272
【１１１０】
1H NMR (δ, DMSO): 1.50-1.58 (m, 1H); 1.65-1.77 (m, 3H); 2.64-2.70 (m, 1H); 2.85-2.87 (m, 2H); 3.10-3.16 (m, 1H); 3.23 (s, 6H); 3.34-3.36 (m, 2H); 3.59 (m, 2H); 3.66 (s, 3H); 3.80-3.85 (m, 2H); 3.91-3.94 (m, 1H); 4.24-4.30 (m, 1H); 4.40-4.43 (m, 1H); 4.74 (m, 2H); 5.26 (br s, 1H); 6.61 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 6.66 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H); 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.33 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H); 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.68 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H); 7.79 (s, 1H); 8.31 (s, 1H).
【１１１１】
化合物246:  3-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-2,6-ジオキソ-ピリミジン-1-イル]プロパン酸
【１１１２】
【化２６９】
0006685307.tif 000273
【１１１３】
1H NMR (δ, DMSO): 1.55 (m, 1H), 1.70 (m, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.68 (m, 1H), 2.80-2.95 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.94 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.02-4.17 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 6.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10-7.30 (m, 1H), 7.37-7.54 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 12.45 (br-s, 1H).
【１１１４】
化合物247:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-3-[2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１１１５】
【化２７０】
0006685307.tif 000274
【１１１６】
1H NMR (δ, DMSO): 1.54 (m, 1H); 1.68 (m, 3H); 2.68 (m, 1H); 2.88 (m, 2H); 3.19 (m, 3H); 3.36 (m, 2H); 3.67 (s, 3H); 3.94 (d, J = 13.5 Hz, 1H); 4.25 (m, 3H); 4.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H); 4.77 (s, 2H); 6.63 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 6.67 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H); 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.18 (m, 1H); 7.46 (m, 2H); 7.86 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 9.13 (s, 1H).
【１１１７】
化合物248:  2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-2,6-ジオキソ-ピリミジン-1-イル]酢酸
【１１１８】
【化２７１】
0006685307.tif 000275
【１１１９】
1H NMR (δ, DMSO): 1.49-1.58 (m, 1H); 1.61-1.74 (m, 3H); 2.68 (m, 1H); 2.87-2.89 (m, 2H); 3.12-3.18 (m, 1H); 3.36 (m, 2H), 3.67 (s, 3H); 3.95 (d, J = 13.6 Hz, 1H); 4.25-4.31 (m, 1H); 4.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 4.52 (m, 2H); 4.81 (s, 2H); 6.62 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 6.67 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H); 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.22-7.24 (m, 1H); 7.44-7.48 (m, 2H); 7.90 (s, 1H); 8.32 (s, 1H); 13.05 (br-s, 1H).
【１１２０】
化合物249:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[(1R)-1-メチル-2-メチルスルホニル-エチル]-1-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１１２１】
【化２７２】
0006685307.tif 000276
【１１２２】
1H NMR (δ, DMSO): 1.24 (d; J = 7.03 Hz; 3 H); 1.53-1.56 (m; 1 H); 1.66-1.72 (m; 3 H); 2.69 (m; 1 H); 2.89-2.91 (m; 2 H); 3.06 (s; 3 H); 3.16 (m; 1 H); 3.38 (m; 2 H); 3.53 (m; 1 H); 3.95 (d; J = 13.62 Hz; 1 H); 4.17-4.24 (m; 1 H); 4.27-4.32 (m; 2 H); 4.43 (d; J = 12.93 Hz; 1 H); 4.81 (m; 2 H); 6.81 (m; 1 H); 7.04 (m; 3 H); 7.22-7.24 (m; 1 H); 7.45-7.49 (m; 2 H); 7.90 (s; 1 H); 8.53 (s; 1 H).
【１１２３】
化合物250:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルホニルエチル)-1-[2-オキソ-2-[2-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル]エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１１２４】
【化２７３】
0006685307.tif 000277
【１１２５】
1H NMR (δ, DMSO): 2.32-2.38 (m, 4H); 2.91-2.93 (m, 2H); 3.07 (s, 3H); 3.40-3.43 (m, 4H); 3.88 (s, 1H); 4.01 (s, 1H); 4.18 (s, 1H); 4.29-4.31 (m, 3H); 4.46-4.51 (m, 3H); 6.81-6.85 (m, 1H); 7.04-7.08 (m, 3H); 7.19-7.21 (m, 1H); 7.44-7.47 (m, 2H); 7.88 (m, 1H); 8.53 (m, 1H).
【１１２６】
化合物251:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-3-[2-(1,2,4-トリアゾール-4-イル)エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１１２７】
【化２７４】
0006685307.tif 000278
【１１２８】
質量 = 651
【１１２９】
化合物252:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-[2-[4-(7-フルオロ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-3-[(1R)-1-メチル-2-メチルスルホニル-エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１１３０】
【化２７５】
0006685307.tif 000279
【１１３１】
1H NMR (δ, DMSO): 1.14-1.36 (m, 5H), 1.55 (m, 1H), 1.71 (m, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.34-3.41 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.94 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.15-4.33 (m, 3H), 4.43 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.80 (m, 2H), 6.87-6.96 (m, 2H), 7.02-7.11 (m, 1H), 7.19-7.27 (m, 1H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).
【１１３２】
化合物253:  3-[1-[2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(2-メチルスルホニルエチル)-2,4-ジオキソ-ピリミジン-1-イル]アセチル]-4-ピペリジル]-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-7-カルボン酸
【１１３３】
【化２７６】
0006685307.tif 000280
【１１３４】
1H NMR (δ, DMSO): 1.56 (m, 1H), 1.69 (m, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.16 (m, 1H), 3.36-3.48 (m, 4H), 3.96 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.35-4.51 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17-7.27 (m, 1H), 7.40-7.54 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 12.35 (br-s, 1H).
【１１３５】
化合物254:  S-[2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-2,6-ジオキソ-ピリミジン-1-イル]エチル]エタンチオエート
【１１３６】
【化２７７】
0006685307.tif 000281
【１１３７】
1H NMR (δ, DMSO): 1.56 (m, 1H), 1.68 (m, 3H), 2.33 (m, 4H), 2.81-2.94 (m, 2H), 3.12 (m, 3H), 3.34-3.40 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.95 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.43 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 6.63 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17-7.29 (m, 1H), 7.37-7.55 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.33 (s, 1H).
【１１３８】
化合物255:  N-[(2S)-2-[5-(2,3-ジクロロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-1-イル]プロピル]アセトアミド
【１１３９】
【化２７８】
0006685307.tif 000282
【１１４０】
1H NMR (δ, DMSO): 1.34 (3 H, d, J = 6.91 Hz), 1.57 (1 H, m), 1.69 (3 H, m), 1.77 (3 H, s), 2.68-2.72 (1 H, m), 2.90 (2 H, m), 3.15 (1 H, m), 3.38 (2 H, m), 3.44-3.57 (2 H, m), 3.95 (1 H, d, J = 13.54 Hz), 4.33 (1 H, m), 4.44 (1 H, d, J = 12.82 Hz), 4.67-4.81 (2 H, m), 4.99 (1 H, m), 6.81 (1 H, m), 7.04 (3 H, m), 7.33 (1 H, m), 7.43 (1 H, t, J = 7.87 Hz), 7.68 (1 H, dd, J = 8.04, 1.58 Hz), 7.78 (1 H, s), 7.93 (1 H, m), 8.52 (1 H, s).
【１１４１】
化合物256:  N-[(2S)-2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2,6-ジオキソ-3-[2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]ピリミジン-1-イル]プロピル]アセトアミド
【１１４２】
【化２７９】
0006685307.tif 000283
【１１４３】
1H NMR (δ, DMSO): 1.35 (d; J = 6.85 Hz; 3 H); 1.57 (m; 1 H); 1.70 (m; 3 H); 1.77 (s; 3 H); 2.69-2.72 (m; 1 H); 2.90 (m; 2 H); 3.16 (m; 1 H); 3.39 (m; 2 H); 3.49-3.57 (m; 2 H); 3.96 (d; J = 13.24 Hz; 1 H); 4.33 (m; 1 H); 4.45 (d; J = 12.80 Hz; 1 H); 4.75 (m; 2 H); 4.99 (m; 1 H); 6.82 (m; 1 H); 7.03-7.05 (m; 3 H); 7.22 (m; 1 H); 7.45 (m; 2 H); 7.79 (s; 1 H); 7.93 (m; 1 H); 8.53 (s; 1 H).
【１１４４】
化合物257:  2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-2,6-ジオキソ-ピリミジン-1-イル]エタンスルホン酸
【１１４５】
【化２８０】
0006685307.tif 000284
【１１４６】
1H NMR (δ, DMSO): 1.56 (m, 1H), 1.62-1.84 (m, 3H), 2.59-2.74 (m, 3H), 2.83-2.95 (m, 2H), 3.06-3.16 (m, 1H), 3.18 (s, 2H), 3.28-3.43 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.95 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.06-4.19 (m, 2H), 4.21-4.35 (m, 1H), 4.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 6.63 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.39-7.50 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.31 (s, 1H).
【１１４７】
化合物258:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[(1S)-1-(メトキシメチル)-2-メチルスルホニル-エチル]-1-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]ピリミジン-2,4-ジオン
【１１４８】
【化２８１】
0006685307.tif 000285
【１１４９】
1H NMR (δ, DMSO): 1.54 (m, 1H), 1.71 (m, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.55-3.76 (m, 5H), 3.95 (m, 1H), 4.36 (m, 8.2 Hz, 4H), 4.80 (s, 2H), 6.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15-7.28 (m, 1H), 7.38-7.53 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
【１１５０】
化合物259:  5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-[2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-3-(2-メチル-2-メチルスルホニル-プロピル)ピリミジン-2,4-ジオン
【１１５１】
【化２８２】
0006685307.tif 000286
【１１５２】
1H NMR (δ, DMSO): 1.30 (s, 6 H); 1.52-1.58 (m, 1 H); 1.64-1.77 (m, 3 H); 2.68 (t, J = 12.5 Hz, 1 H); 2.88 (m, 2 H); 3.06 (s, 3 H); 3.15 (t, J = 13.0 Hz, 1 H); 3.36 (m, 2 H); 3.67 (s, 3 H); 3.94 (d, J = 13.5 Hz, 1 H); 4.25-4.35 (m, 3 H); 4.43 (d, J = 13.7 Hz, 1 H); 4.80 (s, 2 H); 6.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1 H); 7.22-7.24 (m, 1 H); 7.45-7.48 (m, 2 H); 7.89 (s, 1 H); 8.33 (s, 1 H).
【１１５３】
更に、例示の目的のために、下記の実施例は、本発明による化合物のR1基を得るために従う手順を非網羅的に記載する。
【１１５４】
1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩:
【１１５５】
【化２８３】
0006685307.tif 000287
【１１５６】
4-(2-クロロ-ピリジン-3-イルアミノ)-ピペリジン-1-エチルカルボキシレート:
トリフルオロ酢酸を、酢酸イソプロピル中の2-クロロ-ピリジン-3-イルアミン及び4-オキソ-ピペリジン-1-エチルカルボキシレートの溶液にゆっくりと添加する。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ添加する。室温で2時間撹拌した後、ソーダの10%水溶液を添加し、混合物を酢酸イソプロピルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濾過し、次いで濃縮乾固する。4-(2-クロロ-ピリジン-3-イルアミノ)-ピペリジン-1-エチルカルボキシレートを橙色油状物の形態で得る。
【１１５７】
4-[1-(2-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-ピペリジン-1-エチルカルボキシレート:
テトラヒドロフランに溶解した4-(2-クロロ-ピリジン-3-イルアミノ)-ピペリジン-1-エチルカルボキシレートを含有する溶液を、窒素気流下で-10℃に冷却したテトラヒドロフラン中のクロロスルホニルイソシアネートの溶液に添加する。酢酸イソプロピルを添加し、混合物を-10℃で1時間撹拌する。水、続いてソーダの10%水溶液を添加する。有機相を回収し、次いで濃縮する。ベージュ色固体が沈殿し、これを濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄し、次いで真空下60℃で乾燥させる。4-[1-(2-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-ピペリジン-1-エチルカルボキシレートを白色固体の形態で得る。
【１１５８】
4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-エチルカルボキシレート:
炭酸カリウム、酢酸パラジウム三量体及び1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)-ブタンを、窒素下で脱気したイソプロパノール中の4-[1-(2-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-ピペリジン-1-エチルカルボキシレートの懸濁液に添加する。混合物を21時間撹拌還流する。水及び酢酸エチルを添加する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濾過し、次いで濃縮乾固する。粗生成物を、95/5  ジクロロメタン/メタノール混合物で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-エチルカルボキシレートを淡黄色固体の形態で得る。
【１１５９】
1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩:
ソーダの水溶液を、エタノール及び水中の4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-エチルカルボキシレートの溶液に添加する。反応混合物を12時間撹拌還流し、次いで濃縮し、イソプロパノールに溶かす。塩酸の5N水溶液を添加する。生成物が沈殿し、これを濾過し、イソプロパノールですすぎ、次いで真空下60℃で乾燥させる。1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩をベージュ色固体の形態で得る。
【１１６０】
1-(4-ピペリジル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン:
【１１６１】
【化２８４】
0006685307.tif 000288
【１１６２】
2-クロロ-フェニルアミンから出発し、上記の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの合成と同様にして、1-(4-ピペリジル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンを白色固体の形態で得る。
【１１６３】
3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン:
【１１６４】
【化２８５】
0006685307.tif 000289
【１１６５】
[2-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-フェニル]-tert-ブチルカルバメート:
8.9g(46.3mmol)の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を、120mlのジメチルホルムアミド中の10g(42.1mmol)の2-tert-ブトキシカルボニルアミノ安息香酸、10.3ml(50.6mmol)の1-ベンジル-ピペリジン-4-イルアミン、6.3g(46.3mmol)の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール及び17.6ml(126.3mmol)のトリエチルアミンの溶液に添加する。次いで、反応混合物を撹拌した後、を添加する。反応混合物を70℃で5時間加熱し、次いで炭酸水素ナトリウムの水溶液で加水分解し、酢酸エチルで希釈する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で2回洗浄し、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を真空下で濃縮する。17g(100%)の[2-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-フェニル]-tert-ブチルカルバメートをベージュ色固体の形態で得る。
【１１６６】
2-アミノ-N-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド:
30mL(415mmol)のトリフルオロ酢酸を、予め0℃に冷却した170mlのジクロロメタン中の17g(41.5mmol)の2-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-フェニル]-tert-ブチルカルバメートの溶液に滴下添加する。反応混合物を0℃から室温で20時間撹拌する。真空下で濃縮した後、残留物を炭酸水素ナトリウムの水溶液で加水分解し、次いで酢酸エチルで希釈する。生成物を酢酸エチルで2回抽出する。有機相を水で1回洗浄し、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。14g(100%)の2-アミノ-N-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミドをベージュ色固体の形態で得る。
【１１６７】
(2-アミノベンジル)-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-アミン:
72mlのジオキサンに希釈した12g(38.8mmol)の2-アミノ-N-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミドを、予め加熱還流した260mlのジオキサン中の5.2g(135.7mmol)の水素化アルミニウムリチウムの溶液に非常にゆっくりと添加する。次いで、反応混合物(灰色懸濁液)を撹拌し、3時間加熱還流する。混合物を0℃に冷却し、次いで5.2mlの15Mソーダ水溶液及び15.5mlの水でゆっくりと加水分解する。次いで、反応混合物を240mlのジエチルエーテルで希釈し、室温で55分間撹拌する。塩を濾過した後、濾液を真空下で濃縮して、10.7g(93%)の(2-アミノベンジル)-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-アミンを透明油状物の形態で得る。
【１１６８】
3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン:
0.9g(5.7mmol)のカルボニルジイミダゾールを、25mlのテトラヒドロフラン中の1.6g(5.2mmol)の(2-アミノベンジル)-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-アミンの溶液に添加する。反応混合物を室温で5時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、次いで反応混合物を加水分解し、酢酸エチルで希釈する。酢酸エチルで抽出した後、有機相を水で2回洗浄し、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。得られた粗固体を15mlのジエチルエーテル中ですり混ぜ、次いで濾過し、真空下で乾燥させて、1.2g(72%)の3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンを白色固体の形態で得る。
【１１６９】
3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン:
120mgの木炭上パラジウム(10wt%)を、予め窒素で脱気した30mlのメタノール中の1.2g(3.7mmol)の3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンの溶液に添加する。次いで、混合物を二水素雰囲気下に48時間置き、次いでセライト上で濾過する。濾液を真空下で濃縮して、0.9g(100%)の3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンを白色固体の形態で得る。
【１１７０】
3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン:
【１１７１】
【化２８６】
0006685307.tif 000290
【１１７２】
(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-[2-(2-ニトロフェニル)-エチル]-アミン:
8ml(40mmol)の1-ベンジル-ピペリジン-4-イルアミンを4g(17.4mmol)の1-(2-ブロモエチル)-2-ニトロベンゼンに添加し、混合物を100℃で18時間加熱する。冷却した後、ジエチルエーテルを添加し、混合物を濾過し、濾液を濃縮する。粗残留物を、酢酸エチル/ヘプタン混合物、60/40、次いでジクロロメタン/メタノール/アンモニア、95/3/2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。4.9g(82%)の(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-[2-(2-ニトロフェニル)-エチル]-アミンを橙色油状物の形態で得る。
【１１７３】
[2-(2-アミノフェニル)-エチル]-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-アミン:
4.8g(14mmol)の(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-[2-(2-ニトロフェニル)-エチル]-アミン、140mgの酸化白金(10mol%)から出発し、実施例1.5と同様にして、残留物を、90/8/2  ジクロロメタン/メタノール/アンモニア混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、4.6g(100%)の[2-(2-アミノフェニル)-エチル]-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-アミンを褐色油状物の形態で得る。
【１１７４】
3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン:
1g(6.5mmol)の[2-(2-アミノフェニル)-エチル]-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-アミンから出発し、実施例1.4と同様にして、3.9g(78%)の3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンを白色粉末の形態で得る。
【１１７５】
3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン:
3.7g(11mmol)の3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンから出発し、実施例1.5と同様にして、反応混合物を5barの二水素下に置いて、2.6g(96%)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンを白色粉末の形態で得る。
【１１７６】
7-ブロモ-3-(4-ピペリジル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン:
【１１７７】
【化２８７】
0006685307.tif 000291
【１１７８】
N-ブロモスクシンイミドを、ジメチルホルムアミド中の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(実施例16.4に記載した通りに調製)の溶液に添加する。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水及び酢酸エチルを添加する。酢酸エチルで抽出した後、有機相を合わせ、水で、次いで塩酸ナトリウム(sodium hydrochloride)の飽和溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた後、粗生成物を相反転(phase inversion)により精製する。7-ブロモ-3-(4-ピペリジル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンをベージュ色固体の形態で得る。
【１１７９】
7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン:
【１１８０】
【化２８８】
0006685307.tif 000292
【１１８１】
(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-アセトニトリル:
305mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の30.5g(199mmol)の4-ニトロアニソール及び40g(239mmol)の(4-クロロフェノキシ)-アセトニトリルを含有する溶液を、610mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の53.6g(478mmol)のカリウムtert-ブチレートを含有する溶液に窒素下-20℃で添加する。反応混合物を放置して0℃に戻し、この温度に維持する。1時間後、反応混合物を-50℃に冷却し、1000mlの塩酸の氷冷6N水溶液でゆっくりと加水分解し、次いで1000mlの酢酸エチル及び500mlの水を添加する。水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化アンモニウムの飽和水溶液で、次いで水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残留物をトルエンに溶かし、蒸発させる。このようにして得られた油状物を250mlの酢酸エチル/ヘプタン混合物(50/50)に終夜撹拌しながら溶かし、次いで混合物を氷浴中で冷却し、濾過する。ヘプタンですすいだ後、26.7g(68%)の(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-アセトニトリルを橙色固体の形態で得る。
【１１８２】
2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-エチルアミン:
200ml(200mmol)のボラン-テトラヒドロフランの錯体溶液を、130mlの2-メチルテトラヒドロフラン中の26g(136mmol)の(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-アセトニトリルを含有する溶液に60℃で添加する。3時間後、加熱を停止し、35ml(863mmol)のメタノール、並びに200mlの水酸化ナトリウムの1N水溶液をゆっくりと添加する。次いで、水性相を250mlのメチル-テトラヒドロフランで抽出する。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、部分的に濃縮する。400mlのtert-ブチルエーテル及び10ml(175mmol)の酢酸を添加する。混合物を冷却し、終夜撹拌し、次いで濃縮し、トルエンと共蒸発させる。40.6g(100%)の2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-エチルアミンアセテートを褐色油状物の形態で得る。
【１１８３】
4-[2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-メチルカルボキシレート:
44.5g(210mmol)のトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウムを、360mlの2-メチルテトラヒドロフラン中の40.6g(136mmol)の2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-エチルアミン酢酸、35.9g(180mmol)のN-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリドンを含有する窒素下の溶液に添加する。2時間後、反応混合物を水酸化ナトリウムの2N水溶液で加水分解する。水性相をメチルテトラヒドロフランで抽出する。有機相をpH=6に調整するために水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。69.2g(100%)の4-[2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-メチルカルボキシレートを暗色油状物の形態で得る。
【１１８４】
4-[2-(2-アミノ-5-メトキシフェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレート:
3.7g(70mmol)の塩化アンモニウム及び31.3g(560mmol)の鉄を、130mlの2-メチルテトラヒドロフラン、130mlのメタノール及び130mlの水中の69.2g(137mmol)の4-[2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-メチルカルボキシレートを含有する溶液に添加する。反応混合物を4時間加熱還流し、次いで放置して室温に戻す。16時間後、反応混合物をセライト上で濾過し、濾液をメタノールが蒸発するまで濃縮する。メチルテトラヒドロフラン、並びにエチレンジアミン四酢酸の10%溶液を添加する。有機相を水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。53.2g(100%)の4-[2-(2-アミノ-5-メトキシフェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレートを橙色油状物の形態で得る。
【１１８５】
4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレート:
27.2g(168mmol)のN,N'-カルボニルジイミダゾールを、1000mlのトルエン中90%で53.2g(137mmol)の4-[2-(2-アミノ-5-メトキシフェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレートを含有する溶液に少量ずつ添加する。1時間後、形成された沈殿物を濾過し、濾液を部分的に濃縮する。残留物を塩化アンモニウムの水溶液で2回洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。58gの橙色油状物を得る。極性勾配(ヘプタン中20%から70%の酢酸エチル)に従うヘプタン中酢酸エチルの混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、35gの黄色固体を得、これを還流下の200mlのイソプロピルエーテル、100mlのイソプロピルエーテル、100mlのテトラヒドロフラン、80mlのエタノール及び300mlのメタノールに溶かす。混合物を濾過し、次いで濃縮する。極性勾配(ヘプタン中20%から100%の酢酸エチル)に従うヘプタン中酢酸エチルの混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、21.1g(34%)の4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレートをベージュ色固体の形態で得る。
【１１８６】
7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン:
35ml(380mmol)のトリフルオロ酢酸を、300mlのジクロロメタン中83%の4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレートを含有する溶液に0℃で添加する。15時間後、反応混合物をロータリーエバポレーター中でゆっくりと濃縮する。残留物をトルエンと共蒸発させ、250mlのジクロロメタンに溶かし、次いで混合物を水酸化ナトリウムの1N水溶液でpH=10に調整する。水性相をジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。12.7g(96%)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンをベージュ色固体の形態で得る。
【１１８７】
3-(4-メチル-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン:
【１１８８】
【化２８９】
0006685307.tif 000293
【１１８９】
4-メチル-4-[2-(2-ニトロフェニル)-アセチルアミノ]-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレート:
2-ニトロフェニル酢酸及び4-アミノ-4-メチル-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレートから出発し、実施例1.6と同様にして、4-メチル-4-[2-(2-ニトロフェニル)-アセチルアミノ]-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレートを白色固体の形態で得る。
【１１９０】
4-メチル-4-[2-(2-ニトロフェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレート:
4-メチル-4-[2-(2-ニトロフェニル)-アセチルアミノ]-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレート及びボランメチルスルフィド錯体から出発し、実施例115.2と同様にして、4-メチル-4-[2-(2-ニトロフェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレートを白色ペーストの形態で得る。
【１１９１】
4-[2-(2-アミノフェニル)-エチルアミノ]-4-メチル-ピペリジン-1-tert-ブチル-カルボキシレート:
4-メチル-4-[2-(2-ニトロフェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレートから出発し、実施例115.4と同様にして、4-[2-(2-アミノフェニル)-エチルアミノ]-4-メチル-ピペリジン-1-tert-ブチル-カルボキシレートを無色油状物の形態で得る。
【１１９２】
4-メチル-4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-tert-ブチル-カルボキシレート:
4-[2-(2-アミノフェニル)-エチルアミノ]-4-メチル-ピペリジン-1-tert-ブチル-カルボキシレートから出発し、実施例1.4と同様にして、4-メチル-4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-tert-ブチル-カルボキシレートを白色固体の形態で得る。
【１１９３】
3-(4-メチル-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン:
4-メチル-4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-tert-ブチル-カルボキシレートから出発し、実施例115.11と同様にして、3-(4-メチル-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンを無色油状物の形態で得る。
【１１９４】
9-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン:
【１１９５】
【化２９０】
0006685307.tif 000294
【１１９６】
N-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-2-(3-フルオロ-2-ニトロフェニル)-アセトアミド:
4-アミノ-1-ベンジルピペリジン及び2-(3-フルオロ-2-ニトロフェニル)酢酸から出発し、実施例1.6と同様にして、N-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-2-(3-フルオロ-2-ニトロフェニル)-アセトアミドを黄色固体の形態で得る。
【１１９７】
[2-(2-アミノ-3-フルオロフェニル)-エチル]-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-アミン:
N-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-2-(3-フルオロ-2-ニトロフェニル)-アセトアミドから出発し、実施例1.3と同様にして、[2-(2-アミノ-3-フルオロフェニル)-エチル]-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-アミンを褐色油状物の形態で得る。
【１１９８】
3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-9-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン:
[2-(2-アミノ-3-フルオロフェニル)-エチル]-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-アミンから出発し、実施例1.4と同様にして、3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-9-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンを黄色油状物の形態で得る。
【１１９９】
9-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン:
3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-9-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンから出発し、実施例1.5と同様にして、9-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンを黄色油状物の形態で得る。
【１２００】
7-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン:
【１２０１】
【化２９１】
0006685307.tif 000295
【１２０２】
2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-エチルアミン及び1-Boc-4-ピペリドンから出発し、9-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンの合成と同様にして、7-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンを黄色固体の形態で得る。
【１２０３】
7-ピペリジン-4-イル-5,6,7,9-テトラヒドロ-1,7,9-トリアザ-ベンゾシクロヘプテン-8-オン:
【１２０４】
【化２９２】
0006685307.tif 000296
【１２０５】
(2-アミノ-ピリジン-3-イル)-酢酸及び4-アミノ-1-ベンジルピペリジンから出発し、9-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンの合成と同様にして、7-ピペリジン-4-イル-5,6,7,9-テトラヒドロ-1,7,9-トリアザ-ベンゾシクロヘプテン-8-オンを白色固体の形態で得る。
【１２０６】
7-ピペリジン-4-イル-5,6,7,9-テトラヒドロ-2,7,9-トリアザ-ベンゾシクロヘプテン-8-オン:
【１２０７】
【化２９３】
0006685307.tif 000297
【１２０８】
(3-アミノ-ピリジン-4-イル)-酢酸及び4-アミノ-1-ベンジルピペリジンから出発し、7-ピペリジン-4-イル-5,6,7,9-テトラヒドロ-1,7,9-トリアザ-ベンゾシクロヘプテン-8-オンの合成と同様にして、7-ピペリジン-4-イル-5,6,7,9-テトラヒドロ-2,7,9-トリアザ-ベンゾシクロヘプテン-8-オンを白色固体の形態で得る。
【１２０９】
7-ピペリジン-4-イル-5,7,8,9-テトラヒドロ-2,5,7-トリアザ-ベンゾシクロヘプテン-6-オン:
【１２１０】
【化２９４】
0006685307.tif 000298
【１２１１】
(4-アミノ-ピリジン-3-イル)-酢酸及び4-アミノ-1-ベンジルピペリジンから出発し、7-ピペリジン-4-イル-5,6,7,9-テトラヒドロ-1,7,9-トリアザ-ベンゾシクロヘプテン-8-オンの合成と同様にして、7-ピペリジン-4-イル-5,7,8,9-テトラヒドロ-2,5,7-トリアザ-ベンゾシクロヘプテン-6-オンを白色固体の形態で得る。
【１２１２】
7-ピペリジン-4-イル-5,7,8,9-テトラヒドロ-1,5,7-トリアザ-ベンゾシクロヘプテン-6-オン:
【１２１３】
【化２９５】
0006685307.tif 000299
【１２１４】
(5-アミノ-ピリジン-3-イル)-酢酸及び4-アミノ-1-ベンジルピペリジンから出発し、7-ピペリジン-4-イル-5,6,7,9-テトラヒドロ-1,7,9-トリアザ-ベンゾシクロヘプテン-8-オンの合成と同様にして、7-ピペリジン-4-イル-5,7,8,9-テトラヒドロ-1,5,7-トリアザ-ベンゾシクロヘプテン-6-オンを白色固体の形態で得る。
【１２１５】
3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-オン:
【１２１６】
【化２９６】
0006685307.tif 000300
【１２１７】
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ニコチン酸から出発し、3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンの合成(実施例1.5に記載)と同様にして、3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-オンをベージュ色固体の形態で得る。
【１２１８】
7-メチルスルファニル-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン:
【１２１９】
【化２９７】
0006685307.tif 000301
【１２２０】
1-Boc-4-ピペリドン及び2-(5-メチルスルファニル-2-ニトロフェニル)-エチルアミンから出発し、7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンの合成(実施例115.6に記載)と同様にして、7-メチルスルファニル-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンを白色固体の形態で得る。
【１２２１】
7-メチルスルフィニル-3-(4-ピペリジル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン:
【１２２２】
【化２９８】
0006685307.tif 000302
【１２２３】
7-メチルスルファニル-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンの合成と同様にして、3-クロロ過安息香酸により酸化した後、7-メチルスルフィニル-3-(4-ピペリジル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンを白色固体の形態で得る。
【１２２４】
7-メチルスルホニル-3-(4-ピペリジル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン:
【１２２５】
【化２９９】
0006685307.tif 000303
【１２２６】
7-メチルスルファニル-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンの合成と同様にして、モリブデン酸アンモニウム四水和物、3-クロロ過安息香酸の存在下で過酸化水素により酸化した後、7-メチルスルホニル-3-(4-ピペリジル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンを白色固体の形態で得る。
【１２２７】
3-ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-7-カルボン酸:
【１２２８】
【化３００】
0006685307.tif 000304
【１２２９】
7-ブロモ-3-(4-ピペリジル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンから出発して、水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム及び二酸化炭素でカルボキシル化した後、3-ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-7-カルボン酸を白色固体の形態で得る。
【１２３０】
5,5-ジメチル-3-(4-ピペリジル)-1,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン:
【１２３１】
【化３０１】
0006685307.tif 000305
【１２３２】
1-Boc-4-ピペリドン及び2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-2-メチル-プロピルアミンから出発し、7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンの合成(実施例115.6に記載)と同様にして、5,5-ジメチル-3-(4-ピペリジル)-1,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンをベージュ色固体の形態で得る。
【１２３３】
5-メチル-3-(4-ピペリジル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン:
【１２３４】
【化３０２】
0006685307.tif 000306
【１２３５】
1-Boc-4-ピペリドン及び2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-プロピルアミンから出発し、7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンの合成(実施例115.6に記載)と同様にして、5-メチル-3-(4-ピペリジル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンを白色固体の形態で得る。
【１２３６】
4-メチル-3-(4-ピペリジル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン:
【１２３７】
【化３０３】
0006685307.tif 000307
【１２３８】
1-Boc-4-ピペリドン及び2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-1-メチル-エチルアミンから出発し、7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンの合成(実施例115.6に記載)と同様にして、4-メチル-3-(4-ピペリジル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンを白色固体の形態で得る。
【１２３９】
3-(6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン:
【１２４０】
【化３０４】
0006685307.tif 000308
【１２４１】
1-(2-ブロモエチル)-2-ニトロベンゼン及び6-アミノ-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-tert-ブチルカルボキシレートから出発し、7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンの合成(実施例115.6に記載)と同様にして、3-(6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンを白色固体の形態で得る。
【１２４２】
4-フェニル-1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-オン:
【１２４３】
【化３０５】
0006685307.tif 000309
【１２４４】
4-(2-オキソ-4-フェニル-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル)-ピペリジン-1-tert-ブチル-カルボキシレート:
ジクロロメタンに溶解したN-Boc-4-アミノ-ピペリジン及びN,N-ジイソプロピルエチルアミンを、ジクロロメタン中の2-ブロモアセトフェノンの溶液に添加する。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いでシアン酸ナトリウム、並びに氷酢酸を添加する。水及びジクロロメタンで抽出した後、有機相を乾燥させ、次いで濾過し、濃縮乾固する。4-(2-オキソ-4-フェニル-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル)-ピペリジン-1-tert-ブチル-カルボキシレートをクリーム色固体の形態で得る。
【１２４５】
4-フェニル-1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-オン:
4-(2-オキソ-4-フェニル-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル)-ピペリジン-1-tert-ブチル-カルボキシレートから出発し、実施例1.2と同様にして、4-フェニル-1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-オンを橙色固体の形態で得る。
【１２４６】
スピロ[1H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-4,4'-ピペリジン]-2-オン:
【１２４７】
【化３０６】
0006685307.tif 000310
【１２４８】
(6-クロロ-ピリジン-2-イル)-tert-ブチルカルバメート:
2-アミノ-6-クロロピリジン及びナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドをテトラヒドロフランに溶解する。テトラヒドロフラン中の二炭酸ジ-tert-ブチルの溶液を滴下添加する。反応混合物を室温で20時間撹拌する。水及び酢酸エチルを添加し、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、水で1回、塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。(6-クロロ-ピリジン-2-イル)-tert-ブチルカルバメートを褐色固体の形態で得る。
【１２４９】
7'-クロロ-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-1-ベンジルカルボキシレート:
n-ブチルリチウムを、テトラヒドロフラン中のN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミンの-20℃の溶液に滴下添加する。30分間撹拌した後、混合物を-78℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の(6-クロロ-ピリジン-2-イル)-tert-ブチルカルバメートの溶液を添加する。反応物を-50℃に2時間維持し、次いでテトラヒドロフラン中の4-オキソ-ピペリジン-1-ベンジルカルボキシレートの溶液を滴下添加する。反応混合物をゆっくりと室温に戻し、次いで40℃で18時間加熱する。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で加水分解し、次いでジクロロメタンで希釈する。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、水で1回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチル混合物、70/30、次いで50/50で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける。7'-クロロ-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-1-ベンジルカルボキシレートを黄色固体の形態で得る。
【１２５０】
スピロ[1H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-4,4'-ピペリジン]-2-オン:
7'-クロロ-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-1-ベンジルカルボキシレートから出発し、実施例98.4と同様にして、スピロ[1H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-4,4'-ピペリジン]-2-オンを黄色固体の形態で得る。
【１２５１】
本発明は更に、医薬品としてのその使用のための、本発明による化合物に関する。
【１２５２】
好ましくは、本発明による化合物は、神経原性成分を伴う炎症性疾患の予防及び/又は治療において使用される。
【１２５３】
神経原性成分を伴う炎症性疾患「の予防」又は「を予防する」という用語は、これらの疾患の症状の出現を低減及び/又は回避することを表す。
【１２５４】
神経原性成分を伴う炎症性疾患「の治療」又は「を治療する」という用語は、これらの疾患及び/又はそれらの症状の発症を低減及び/又は阻害することを表す。
【１２５５】
「神経原性成分を伴う炎症性疾患」は、好ましくは、I型(紅斑性)及びII型(丘疹膿疱性)の酒さ、アトピー性皮膚炎、手の慢性湿疹、様々な形態における乾癬(頭皮の尋常性乾癬、乾癬性関節炎、膿疱性乾癬、滴状乾癬)、顔面紅斑、病理紅斑、じん麻疹(急性じん麻疹、老年性そう痒、結節性痒疹)及びざ瘡、又は片頭痛等の神経原性炎症を伴う頭痛から選択される、神経原性成分を伴う皮膚の炎症性疾患を意味する。
【１２５６】
神経原性成分を伴う皮膚の炎症性疾患は、好ましくは、I型(紅斑性)酒さ、アトピー性皮膚炎、頭皮の尋常性乾癬及び乾癬、並びに老年性そう痒型及び結節性痒疹型のじん麻疹、いっそう好ましくはI型(紅斑性)酒さから選択される。
【１２５７】
本発明による化合物は、乳児血管腫又は老人性紫斑等血管成分を有する炎症性疾患の予防及び/又は治療において使用することもできる。
【１２５８】
神経原性成分を伴う炎症性疾患の治療における本発明による新規なCGRP受容体アンタゴニスト複素環式化合物への関心は、とりわけ酒さと片頭痛との間の類似点を強調する臨床的要素に基づく:
-  酒さを有する患者における病変部の顔面局在化は、片頭痛にも関わる三叉神経による神経支配のゾーンと同様である;
-  酒さを有する患者の中で片頭痛を患う者の有病率は、疫学的研究によって実証される(一般人口において≧27%対13%)。
【１２５９】
それは、実験データにも基づく:
-  皮膚血管に対するCGRPの血管拡張効果は臨床的に実証された: CGRPの低用量の皮下注射は、数時間続く紅斑を誘発する;
-  カプサイシンの局所適用は、皮膚血管拡張において反映される、CGRPを含めたニューロペプチドの放出を誘発する;
-  マウスにおけるαCGRPの静脈内注射は、動物の顔面のレベルで主に測定可能である潮紅の出現を引き起こす。mRamp1遺伝子ノックアウトマウスにおいて、CGRPでのこの潮紅に対する血管拡張薬応答は観察されない。更に、これらのマウスにおいて、浮腫は、TRPV1アゴニストの局所適用によって誘発される局在性神経原性炎症のモデルに出現しない。これらの結果は、神経原性炎症及び潮紅におけるCGRP放出の主要な役割を確証すると思われる。
【１２６０】
この目的のため、一般に、本発明による化合物は、CGRP受容体に対する良好な親和性及びしたがってCGRP受容体に対する良好なアンタゴニスト活性を呈する。
【１２６１】
この活性は、更に特に、候補医薬品に対する細胞応答をモニタリングするための均一方法を供給するGPCR GeneBLAzer(登録商標)細胞投与量アッセイによって例示される。
【１２６２】
Invitrogen社(Lifetechnologies)によって供給されるGeneBLAzer(登録商標)GPCR細胞ベースのアッセイモデルにおいて、CALCLR:RAMP1受容体の活性化は、レポーター遺伝子(ベータ-ラクタマーゼ)の発現に至る。ベータ-ラクタマーゼの活性は、蛍光性基質の存在下でのFRET (蛍光共鳴エネルギー移動)によって定量化され、受容体の活性化に正比例する。
【１２６３】
GeneBLAzer(登録商標)CALCRL:RAMP CRE-bla HEK293F系統は、CALCRL及びRAMP1受容体、並びにcAMP応答エレメント(CRE)の制御下でベータ-ラクタマーゼのレポーター遺伝子を安定して過剰発現させるHEK293F細胞である。
【１２６４】
ベータ-ラクタマーゼの基質は、ベータ-ラクタム核によって一緒に連結されている2つのフルオロフォア(フルオレセイン及びクマリン)を含有する。ベータ-ラクタマーゼの非存在下で、及びそれがλ=409nmで励起される場合、該基質は依然としてインタクトであり、クマリンからの蛍光の発光の波長(λ=460nm)はフルオレセインを励起させ、フルオレセインが次に発光する(λ=530nm)。しかしながら、ベータ-ラクタマーゼが発現される場合、該基質は開裂されて、2つのフルオロフォアを分離させ、FRETを妨げる。クマリンからの発光は、次いで、受容体の活性化に比例する。
【１２６５】
細胞を、1ウェル当たり10000細胞の率で384ウェルマイクロプレートに播種され、18時間の間37℃でインキュベートする。アゴニスト(RAMP1についてはα-カルシトニン遺伝子関連ペプチド)の垂直系列希釈を、試験されるべきアンタゴニストの水平系列希釈との競合で添加する。3時間の間の37℃でのインキュベーション後、ベータ-ラクタマーゼの基質を各ウェルに添加し、マイクロプレートを2時間の間室温でインキュベートする。蛍光を次いで、マイクロプレートリーダー(λ励起=409nm、λ発光1=460nm、λ発光2=530nm)を使用して測定する。
【１２６６】
以下の表は、使用される異なる系列に適用される異なる条件を詳述している:
【１２６７】
【表１】
0006685307.tif 000311
【１２６８】
陰性対照(刺激されない細胞)及び陽性対照(飽和濃度でのアゴニスト)を使用して、蛍光データを正規化する。
【１２６９】
受容体の各状態についての解離定数[「Mechanistic analysis of the function of agonists and allosteric modulators: reconciling two-state and operational models」David Roche、British Journal of Pharmacology (2013) 169 1189〜1202] (KdR=静止状態についての親和性、及びKdA=活性化状態についての親和性)を算出し、KdR/KdA比は、試験されたリガンドの固有効力を表す: KdR=KdAであるならば、試験されたリガンドは中性アンタゴニストである。
【１２７０】
試験されたアンタゴニストの各濃度で得られたアゴニストの異なるEC50を線形化することで(Schild回帰[「Quantitation in receptor pharmacology」Terry P. Kenakin、Receptors and Channels (2001) 7 371〜385]、アンタゴニストの見かけの親和性(Kdapp)を決定する。この値は見かけと呼ばれ、なぜならば、それは受容体の恒常的活性化及び発現の関数として変動することがあり、中性アンタゴニストの場合においてKbに匹敵するからである。
【１２７１】
試験された本発明による化合物の各々についてこうして得られた親和性結果は、下記の表Ｉに表されており、ここで:
Kdappは、CGRP受容体に対する該化合物の親和性を表し;
Aは、Kdapp<10nMを表し;
Bは、10nMから100nMの間のKdappを表し;
Cは、101nMから500nMの間のKdappを表し;
Dは、501nMから5000nMの間のKdappを表す。
【１２７２】
【表２】
0006685307.tif 000312
【１２７３】
上記の表に列挙されている結果を考慮すると、Aに分類されるKdappを呈する本発明による化合物は、CGRP受容体に対して非常に強い親和性を有する。更に、これらの化合物は、KdR/KdA比=1を有し、そのためCGRP受容体のアンタゴニスト活性を有する。
【１２７４】
神経原性炎症が、とりわけ酒さ及び片頭痛の生理病理学において重要な役割を果たす限り、本発明によるCGRP受容体に対するアンタゴニストは、したがって、この炎症を低減する又は完全に除去するのを可能にして、治療停止後に持続する効果をもたらすはずである。
【１２７５】
ヒトCGRP-Rの強力及び選択的アンタゴニストとして生物学的活性に関するそれらの潜在性に加えて、これらの化合物、有利にはウラシル誘導体は、肝臓レベルで代謝不安定性を呈し、したがって肝毒性のリスクの制限を表すはずである。
【１２７６】
これは、更に特に、下記に表されるヒト肝ミクロソームの存在下での代謝安定性の試験によって例示される。
【１２７７】
ヒト肝ミクロソーム(Becton Dickinson社)は、反応混合物中0.5mg/mLのタンパク質濃度でインキュベートされる。
【１２７８】
ミクロソームの反応混合物は、100mMのリン酸緩衝液pH:7.4、100mMのMgCl2(50/50)、ATPを発生させる系(ニコチンアミドアデニン二リン酸(NADP)、1mg/mLのグルコース-6-ホスフェート(G6P)及び4U/mLのグルコース-6-ホスフェートデヒドロゲナーゼ(G6PDH)の混合物からなる)からなる。該化合物は1μM (DMSO 0.1%)で試験される。
【１２７９】
試料は、ミクロソームを添加した後、15分の時にインキュベーション培地から採取される。代謝反応は、メタノールを添加することによって停止される(1体積のインキュベーション培地/メタノール3体積)。15分後に残留している親生成物の百分率は、LC/MS/MS分析によって測定される。
【１２８０】
得られた結果は、下記の表２に列挙されている。
【１２８１】
【表３】
0006685307.tif 000313
【１２８２】
得られた結果によると、本発明による式(I)の化合物は、試験された従来技術から知られている化合物に相対して、肝臓レベルで代謝不安定性を呈し、したがって、肝毒性のリスクの制限を表す。
【１２８３】
本発明による化合物は、ヒト使用のための医薬組成物中に配合することもできる。前記組成物は、薬学的に許容されるビヒクル中に、本発明による一般式(I)の少なくとも1種の化合物を含む。
【１２８４】
「薬学的に許容されるビヒクル」は、皮膚、粘膜及び付属器と適合性があり、毒性、刺激性、過度のアレルギー応答がなく、及び妥当な利益/リスク比で釣り合っている、ヒト細胞との接触における使用に適したビヒクルを意味する。
【１２８５】
好ましくは、本発明による一般式(I)の化合物は、肝臓レベルでかなり任意の副作用を低減する、局所適用のための医薬組成物に存在する。
【図１】
0006685307.tif 000339
【図２】
0006685307.tif 000340
【図３】
0006685307.tif 000341
【図４】
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