(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミン−ボラン複合体を、式（ＩＩ）の［α］−ヒドロキシフェニルアセトアミド、その溶媒和物、その立体異性体またはその塩と接触させることを含む
【化１】
0006759185.tif 000014
式（Ｉ）の化合物、その溶媒和物、その立体異性体またはその塩の合成方法であって、
【化２】
0006759185.tif 000015
ここで、Ｒ１は、水素であり；および
Ｒ２は、ＮＯ２であり；並びに
前記式（Ｉ）の化合物が、（Ｒ）−１−フェニル−２｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝エタノール塩酸塩であり、および前記式（ＩＩ）の［α］−ヒドロキシフェニルアセトアミドが、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−フェニルアセトアミドであり、
前記アミン−ボラン複合体のアミンは、式（ＩＩＩ）のアニリンであることを特徴とし、
【化３】
0006759185.tif 000016
ここで、Ｒ４およびＲ５が、独立して、直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル基から選択される、上記合成方法。
【請求項２】
Ｒ４およびＲ５が、独立して、直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ４アルキル基から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ４およびＲ５が、独立して、エチルおよびイソプロピル基から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記アミン−ボラン複合体が、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンボランまたはＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルアニリンボランであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記方法が、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２の−ＮＯ２が、水素および触媒の存在下で−ＮＨ２に変換されることをさらに含む、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記変換が、式（Ｉ）の化合物を単離することなく実施されることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝エチル）フェニル］アセトアミドに変換されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
（ａ）アミン−ボラン複合体を、式（ＩＩ）の［α］−ヒドロキシフェニルアセトアミド、その溶媒和物、その立体異性体またはその塩と接触させることを含む、
【化４】
0006759185.tif 000017
式（Ｉ）の化合物、その溶媒和物、その立体異性体またはその塩を調製するステップ
【化５】
0006759185.tif 000018
ここで、Ｒ１は、水素であり；および
Ｒ２は、ＮＯ２であり；並びに
前記式（Ｉ）の化合物が、（Ｒ）−１−フェニル−２｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝エタノール塩酸塩であり、および前記式（ＩＩ）の［α］−ヒドロキシフェニルアセトアミドが、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−フェニルアセトアミドであり、
前記アミン−ボラン複合体のアミンは、式（ＩＩＩ）のアニリンであり、
【化６】
0006759185.tif 000019
ここで、Ｒ４およびＲ５が、独立して、直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル基から選択される；
（ｂ）以下の変換（ｉ）を実施するステップ
（ｉ）Ｒ２の−ＮＯ２のアミンへの還元；
並びに
（ｃ）式（Ｉ）の前記化合物、その溶媒和物、その立体異性体またはその塩を、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩とカップリングさせるステップ
【化７】
0006759185.tif 000020
ここで、Ｘは、脱離基である；
を含む、
２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝エチル）フェニル］アセトアミドの合成方法。
【請求項９】
（ａ）前記アミン−ボラン複合体を、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−フェニルアセトアミド、その溶媒和物、その立体異性体またはその塩と接触させ、（Ｒ）−１−フェニル−２−｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝エタノール、その溶媒和物、その立体異性体またはその塩を提供するステップ、（ｂ）水素および触媒の存在下で、ニトロ基を還元して（Ｒ）−２−（４−アミノフェニルエチルアミン）−１−フェニルエタノール、その溶媒和物、その立体異性体またはその塩を与えるステップ、および（ｃ）前記（Ｒ）−２−（４−アミノフェニルエチルアミン）−１−フェニルエタノール、その溶媒和物、その立体異性体またはその塩を、式（ＶＩＩ）の前記化合物またはその塩とカップリングさせるステップを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｘが、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項８または９のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ミラベグロン（Ｍｉｒａｂｅｇｒｏｎ）の合成において重要な中間体の合成、およびミラベグロンの合成に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミラベグロン、２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝エチル）フェニル］アセトアミドの一般名、およびＹＭ−１７８としても通常、以前に知られており、［β］３受容体に作用する尿失禁の治療のために承認された活性物質である（現在、商品名Ｍｙｒｂｅｔｒｉｑ（登録商標）、Ｂｅｔａｎｉｓ（登録商標）およびＢｅｔｍｉｇａ（登録商標））。また、潜在的活性は、とりわけ、糖尿病、肥満または高トリグリセリド血症の治療において報告されている。
【化１】
0006759185.tif 000002
【０００３】
ミラベグロンについて記載された調製方法は、主に２つのアプローチを使用した。第１の戦略は、まず１−フェニル−２−｛［２−（４−［アミノ］フェニル）エチル］アミノ｝エタノールサブユニット、以下「ジアミノアルコールサブユニット」の調製を探索し（図１参照）、これに対してアミノチアゾールの酸性サブユニットが、最終段階でカップリングされる（図２の経路（ａ）参照）。この戦略では、アミン基が選択された順序および試薬に基づいて保護されているか、または遊離しており、多くの場合、芳香族窒素は、アミノチアゾールの酸サブユニットとのカップリング前にその還元までニトロ基の形態である。第２のアプローチは、Ｎ−（ｐ−エチルフェニル）−アミノチアゾリルアセトアミドサブユニットの調製のために最初に探索し、これが次に最終ステージで［β］‐ヒドロキシエチルアミンサブユニットとカップリングする（図２の経路（ｂ）参照）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ジアミノアルコールサブユニットについて、いくつかの方法が報告されている。注目されることは、ＷＯ９９／０２０６０７Ａ１（山之内製薬）のような多くの文献で、またはより最近では、ＣＮ１０３３８７５００Ａ（Ｓｈａｎｇａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）で、保護されたアミノ基とのバージョンで記載される（Ｒ）−スチレンオキシドの開環である。それは、ジアミノアルコールサブユニットを直接提供する魅力的なアプローチである。しかしながら、（Ｒ）−スチレンオキシドは、ＣＭＲ  １Ｂ化合物（発癌性、変異原性および生殖毒性）であり、これは、医薬品製造プロセスにおいて特別措置が必要である。またＣＮ １０３２３２３５２およびＣＮ １０３２６５４５７ Ａ (Ｓｕｚｈｏｕ Ｕｕｇｅｎｅ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ)のジアミノアルコールサブユニットの直接形成を調査すると、それは、（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノールとｐ−エチルアニリンサブユニットの対応するアルデヒドとの間の還元アミノ化を検討している。しかしながら、このプロセスは、費用の不利益および（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノールの安定供給を必要とする追加の問題を有する。間接的アプローチが、対応するアミドを調製するＷＯ２００３／０３７８８１Ａ１（山之内製薬）に記載され、これは、続いて、溶媒としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）を使用して、ボラン−ＴＨＦ（ＢＨ３・ＴＨＦ）複合体の存在下、アミンに還元される。同様の方法は、ＪＰ２０１１−１０５６８５（アステラス製薬株式会社）にも記載される。この方法は、いくつかの問題を有する。１つ目は、出発材料の変換であり、これは完全に変換されない。ＤＭＩの費用がまた、問題であり、主に皮膚との単純な接触によってさえ、その高い毒性であり、したがって、工業規模のための不適切な共溶媒となる。ＴＨＦとの反応は、完了されない。２番目には、主にＢＨ３の不安定性によるその結果のばらつきである。ボランＴＨＦ／ＤＭＩでは、ＷＯ２００３／０３７８８１に記載される方法は、−１８℃または−１２℃から乾留温度の範囲である２つの冷却および加熱サイクルを必要とする。操作上の観点から、これは著しくそのプロセスを複雑にし、再現性に影響を与える。
【０００５】
したがって、ミラベグロンの合成を開発する目的でジアミノアルコールサブユニットの形成へと導く別のプロセスを見出すことが必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
著者らは、この重要なサブユニットの取得を可能にする代替方法を見出した。本発明の第１の側面は、アミン−ボラン複合体を式（ＩＩ）の［α］−ヒドロキシフェニルアセトアミド、その溶媒和物、その立体異性体またはその塩と接触させることを含む
【化２】
0006759185.tif 000003
式（Ｉ）の化合物、その溶媒和物、その立体異性体またはその塩の合成方法であって、
【化３】
0006759185.tif 000004
ここで、Ｒ１は、水素またはアミンまたはアミド保護基であり；および
Ｒ２は、ＮＯ２およびＮＨＲ３からなる群から選択され、Ｒ３は、水素またはアミン保護基であり；
前記アミン−ボラン複合体のアミンは、式（ＩＩＩ）のアニリンであることを特徴とし、
【化４】
0006759185.tif 000005
ここで、Ｒ４およびＲ５が、独立して、直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル基から選択される。
【０００７】
本発明の方法は、より強固である。より低い毒性の試薬を使用することに加え、優れた変換および収率の取得を可能にする。さらに、著者らは、結果物が驚くほど純粋であること、および変換がほとんど完了しており、その後の処理および単離を容易にすることを見出した。操作上の観点から、本発明の方法は利点を示し、医薬活性物質の製造で一般的に使用される設備で大きな温度変化を行う必要なく操作されることができる。
【０００８】
したがって、本発明の方法は、その非晶質または結晶質のいずれの形態のミラベグロン、およびその誘導体の合成に対する代替である。本発明の第２の側面は、式（Ｉ）の化合物、その溶媒和物、その立体異性体またはその塩を調製するステップ、
【化５】
0006759185.tif 000006
アミン−ボラン複合体を式（ＩＩ）の［α］−ヒドロキシフェニルアセトアミド、その溶媒和物、その立体異性体またはその塩と接触させるステップ、
【化６】
0006759185.tif 000007
ここで、Ｒ１は、水素またはアミンまたはアミド保護基であり；および
Ｒ２は、ＮＯ２およびＮＨＲ３からなる群から選択され、Ｒ３は、水素またはアミン保護基であり；
前記アミン−ボラン基のアミンは、式（ＩＩＩ）のアニリンであり、
【化７】
0006759185.tif 000008
ここで、Ｒ４およびＲ５が、独立して、直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル基から選択され；
任意に、以下の変換（ｉ）および（ｉｉ）の１つ以上を実施するステップ：
（ｉ）Ｒ２が−ＮＯ２である場合、ニトロ基のアミンへの還元；
（ｉｉ）アミン基の脱保護；および
式（Ｉ）の前記化合物、その溶媒和物、その立体異性体またはその塩を、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩とカップリングさせるステップ、
【化８】
0006759185.tif 000009
ここで、Ｘは、脱離基であり、
アミン基の脱保護は、式（ＶＩＩ）の前記化合物またはその塩とカップリング前または後に起こることができる、
を含む、２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝エチル）フェニル］アセトアミドの合成方法、である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、ミラベグロンの調製のために最も頻繁に使用されたサブユニット（切断）に分かれたミラベグロンの構造を表す。
【００１０】
【図２】図２は、ミラベグロンの合成のための２つの最も使用される戦略を示す。第１（経路（ａ））は、まず１−フェニル−２−｛［２−（４−［アミノ］フェニル）エチル］アミノ｝エタノールサブユニット（「ジアミノアルコールサブユニット」）を調製し、これを次に、アミノチアゾールの酸サブユニットとカップリングさせる。第２のアプローチ（経路（ｂ））は、まずＮ−（ｐ−エチルフェニル）−アミノチアゾリルアセトアミドサブユニットを調製し、次に、これを最終段階で［β］−ヒドロキシエチルアミンサブユニットとカップリングさせる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の詳細な説明
定義
当業者は、アミノ保護またはアミド保護基として役立つ基を知っている。本発明に従うと、「アミノ保護」基、「アミド保護」基または「アミンまたはアミド保護」基は、アミンおよび／またはアミド中の窒素化された官能基の反応性をブロックする能力を有する基と理解され、次にそのブロックする機能が発揮されると、制御された条件下で除去される。このタイプの基は、当業者によって通常知られており、いくつかの非限定的な例は、
例えば、ｔｅｒｃ−ブチルカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルなどの式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ'の基；
例えば、ベンジルなど式−ＣＨ２−Ａｒの基；または
とりわけ、ｐ−トルエンスルホニル基；であり、
ここで、Ｒ'は、直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ１２アルキル基であり、Ａｒは、芳香族炭化水素Ｃ６−Ｃ１２基である。
【００１２】
さらなる例は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成にける保護基）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ, Ｉｎｃ., Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ, 第４版, ２００７年などの参考文献に見出されることができる。
【００１３】
本発明に係る用語「溶媒和物」は、非共有結合を介して別の分子（おそらくは極性溶媒）に結合される、任意の形態が言及されている化合物のその任意の形態を意味すると理解されなければならない。本発明で記載される化合物と溶媒和物を形成し得る分子の非限定的な例は、水（水和物）、アルコール、例えば、メタノールまたはイソプロパノール；酢酸エチルなどのエステル；アセトンまたはメチルイソブチルケトンなどのケトン；およびアセトニトリルなどのニトリル類である。特定の態様によると、前記溶媒は、水和物である。
【００１４】
この特許出願における「立体異性体」は、結合の同じ順序によって結合される同じ原子によって形成される化合物を指すが、これは、互換性でない異なる３次元構造を有する。
【００１５】
用語「塩」は、イオン形態をとるか、または対イオン（カチオンまたはアニオン）で荷電され及びカップリングされる、または溶解している、任意の形態が言及されている化合物のその任意の形態を指す。例えば、本明細書に記載される化合物の塩は、酸付加塩、塩基付加塩または金属塩であることができ、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含む元の化合物から合成されることができる。そのような塩は、一般的に、例えば、これらの化合物の遊離塩基または酸形態を、水中または有機溶媒中または両方の混合物中で、化学両論量の適切な酸または塩基と反応させることによって調製される。エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が、一般的に好ましい。酸付加塩の例は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの鉱酸付加塩、および、例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、りんご酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸付加塩などが含まれる。塩基付加塩の例は、例えば、アンモニウムなどの無機塩、および例えば、エチレンジアミド、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルカミンおよび塩基性アミノ酸塩などの有機アルカリ塩を含む。金属塩の例は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウウ塩およびリチウム塩を含む。
【００１６】
「アルキル」は、不飽和を含まない炭素原子および水素原子からなる直鎖または分枝炭化水素鎖基を指し、これは、指示された数の炭素原子を有し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等の単結合によって分子の残りに結合される。
【００１７】
「複合体」は、その中で供与体が自由電子の一対を供与しようとし、受容体は、電子の前記一対を受容する能力を有する分子と理解される。
【００１８】
「脱離基」は、本発明において、カルボニル炭素原子−（Ｃ＝Ｏ）に結合され、反応において置換される任意の基であると理解される。したがって、これらは、それらが結合されるカルボニル炭素原子−（Ｃ＝Ｏ）と一緒に、本発明の式（ＶＩＩ）の化合物において酸または酸誘導体を形成し、式（Ｉ）の化合物とのカップリングを促進する基である。当業者は、カップリングを行うのに適切なこれらの基の広い範囲を自由に使用することができる。異なる基は、当該技術の状態で使用されている。例えば、ＷＯ９９／０２０６０７ Ａ１またはＷＯ ２００３／０３７８８１ Ａ１の酸、エステルまたは酸ハロゲン化物である。酸の場合、反応は、一般的に、例えば、カルボジイミドなどの活性化剤の使用を必要とする。本発明の好ましい態様において、基Ｘは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびハロゲンからなる群から選択される。
【００１９】
アミド基の還元
本発明は、式（Ｉ）の任意の化合物を調製することを可能にする。ミラベグロンの調製の最も効率的な経路は、先験的にＲ２がニトロ基であるが、式（ＩＩ）の［α］−ヒドロキシフェニルアセトアミドに対して本発明の反応を実施することができ、ここで、Ｒ２は、アミン基またはアミン保護基で保護されるアミン基である。上記の観点で、本発明の好ましい態様において、Ｒ２はＮＯ２である。別の好ましい態様によると、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＮＯ２である。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−１−フェニル−２−｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝エタノール塩酸塩である。別の好ましい態様によると、式（ＩＩ）の［α］−ヒドロキシフェニルアセトアミドは、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−フェニルアセトアミドである。
【００２０】
本発明で使用される還元剤は、ボランおよび式（ＩＩＩ）のアニリンによって形成される複合体であって、
【化９】
0006759185.tif 000010
ここで、Ｒ４およびＲ５は、独立して、直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル基から選択される。
【００２１】
これらのものは、優れた変換と収率を提供しながら、より確実にプロセスを実施することを可能にする。式（ＩＩＩ）のこれらのアニリンは、商業的に入手可能であり、それらの取り扱いは、特別な安全対策が必要でない。好ましい態様によると、Ｒ４およびＲ５は、独立して、直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ４アルキル基から選択され、好ましくは、エチルまたはイソプロピルである。特定の態様によると、アミン−ボラン複合体は、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンボランまたはＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルアニリンボランである。より好ましくは、アミン−ボラン複合体は、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンボランである。
【００２２】
特定の態様によると、本発明の方法は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−フェニルアセトアミドをボランおよび式（ＩＩＩ）のアニリンによって形成される複合体と反応させて、（Ｒ）−１−フェニル−２−｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝エタノールを得ることを含む（スキーム１参照）。
【化１０】
0006759185.tif 000011
【００２３】
反応条件は、本発明の利益を維持しながら広い範囲で変え得る。例えば、温度の広い範囲、例えば、０と１００℃の間で操作することができ、特定の態様によると、４０℃と７０℃の間の温度が、使用されることができる。特定の態様によると、成分は、０℃と６０℃の間の温度で混合され、次に反応混合物は、初期より高い温度、例えば、テトラヒドロフランの還流温度で加熱される。反応はまた、様々な溶媒を許容するが、最も一般的に使用されるものは、直鎖または環状エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロフランまたは脂肪族または芳香族炭化水素、例えば、トルエン、キシレン、シクロヘキサンまたはそれらの混合物、例えば、トルエンおよびテトラヒドロフランの混合物である。
【００２４】
したがって、本発明は、大きな温度変化の必要なしに、容易に操作することを可能にする。成分を混合し、反応は、必要な場合、加熱しながら進行させることができる。この反応の代替を探索する際、本発明者らは、上記の特許出願ＷＯ２００３／０３７８８１Ａ１のほかには、直鎖［α］−ヒドロキシアミドの反応性に対する、特にボランまたはアミン−ボランによる還元について文献中の証拠を何ら見出しておらず、式（ＩＩＩ）のアミン−ボランで得られる結果は、ミラベグロンの工業的合成のための優れた、より効率的な代替を提供する。
【００２５】
したがって、式（Ｉ）の化合物からミラベグロンまたは任意のその誘導体を得るために、式（ＶＩＩ）の化合物とのカップリングに加えて、アミン（Ｒ１＝−Ｈ；Ｒ２＝−ＮＨ２）基（複数可）を脱保護するステップのみおよび／または必要な場合、ニトロ基のアミンまたは保護アミンへの変換が必要とされる。
これらの変換は、当該技術の状態で知られている方法によって実施される。
【００２６】
窒素保護基の除去によるアミン基の脱保護は、選択される保護基に依存して変化する条件下で実施され、条件は、広く知られており、例えば、上記ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ, Ｉｎｃ., Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ, 第４版, ２００７年など、参考文献に記載される。そのような脱保護は、例えば、窒素保護基の性質または他の続く反応条件に基づいて、異なる時間で行うことができる。したがって、特定の態様によると、続く反応の順序は、まず、アミド基のアミンへの還元であり、式（Ｉ）の化合物を得ることであり、ここで、Ｒ１は、保護基であり、その後式（Ｉ）の化合物を得るための脱保護へと続き、ここで、Ｒ１は、水素であり、最終的に式（ＶＩＩ）の化合物とのカップリングを実施する。本発明の別の可能な態様において、脱保護およびカップリングの順序を逆にして、最初にアミド基のアミンへの還元を実施して、式（Ｉ）の化合物を得、ここで、Ｒ１は、保護基であり、次にカップリングが、式（ＶＩＩ）の化合物と実施され、最終的にアミンを脱保護する。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物中の基Ｒ２は、−ＮＨＲ３であってもよく、Ｒ３は保護基であり、したがって、ミラベグロンを得るために脱保護する必要がある。前記脱保護はまた、プロセスの異なる時間で実施されることができる。例えば、Ｒ２がＮＨＲ３であり、Ｒ３が保護基である式（Ｉ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物をカップリングさせて、そのカップリングが実施されると、前記アミン基を脱保護することが可能である。あるいは、Ｒ２がＮＨＲ３であり、Ｒ３が保護基である式（Ｉ）の化合物が存在する場合、それは最初に脱保護されて、Ｒ２＝−ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物を得ることができ、次に、式（ＶＩＩ）の化合物とカップリングを実施することができる。
【００２７】
また、必要な場合、上記の順序の一部として、保護および続く脱保護の追加のステージは、式（Ｉ）の化合物に存在する任意の反応基、例えば、ヒドロキシルまたはアミン（Ｒ１＝Ｈ）基から実施されることができる。例えば、ＩＰ.ＣＯＭ０００２２８５６１Ｄに記載されるように、式（ＶＩＩ）の化合物との式（Ｉ）の化合物のカップリング反応前に、式（Ｉ）のヒドロキシル基およびアミン基は、オキサゾリジノンの形成によって、同時に保護されることができ、これは一旦、反応が進行すると加水分解される。
【００２８】
ニトロ基のアミン基への還元は、当該技術の状態で知られる異なる条件を許容している。ミラベグロンの合成のためにすでに試験されている条件は、ＷＯ９９／２０６０７Ａ１、ＷＯ２００３／０３７８８１Ａ１、またはＣＮ１０３３８７５００ Ａに記載され、パラジウム触媒の存在下での触媒水素化を含む。例えば、適切な溶媒、典型的には、メタノール中で炭素上パラジウムを使用する。ニトロ基のアミンへの変換について知られる他の条件もまた可能である。例えば、酸性媒体中の亜鉛またはスズとの処理。さらなる反応条件については、例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： ｒｅａｃｔｉｏｎｓ, ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ（高度な有機化学：反応、メカニズムおよび構造）」、Ｍａｒｃｈ, Ｊ., 第４版, Ｗｉｌｅｙ−ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅのセクション９〜４７を参照されたい。好ましい態様によると、ニトロ基のアミンへの還元は、触媒水素化によって実施される。還元のための他の条件は可能であり、当業者は、本発明に係る試薬および条件を変更することができる。
【００２９】
したがって、好ましい態様において、本発明の方法に従って得られる式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ２は、−ＮＯ２である）は、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ２は、−ＮＨ２である）に、水素および触媒、好ましくは、パラジウウ触媒の存在下で変換される。
【００３０】
アミドおよびニトロ基のワンポット還元
また、本発明の条件下で、式（ＩＩ）の［α］−ヒドロキシフェニルアセトアミドの還元ステージ後で式（Ｉ）の化合物が得られる純度は、中間体生成物を単離する（「ワンポット」）必要性なしに、ニトロ基の還元と前記ステージを結合することができる。本発明者らは、この結合されたプロセスが、驚くべきことに、出発材料の総変換をもたらすことを発見した。したがって、上記方法に従って、Ｒ２が−ＮＯ２である式（ＩＩ）の［α］−ヒドロキシフェニルアセトアミドを、アミンが、式（ＩＩＩ）のアニリンであるアミン−ボラン複合体で処理して、Ｒ２が−ＮＯ２である式（Ｉ）の化合物を与えることができ、次に、式（Ｉ）の前記化合物を単離することなく、ニトロ基の還元を実施して、式（Ｉ）の化合物、その溶媒和物、その立体異性体またはその塩、ここで、Ｒ２は−ＮＨ２である、を得ることができる。
【００３１】
この態様によれば、ニトロ基をアミンに還元する条件は、通常この種の変換において、好ましくは、水素およびパラジウム触媒の存在下で、採用されるものであることができる。
【００３２】
特定の態様において、ワンポット方法は、パールマン触媒（Ｐｄ（ＯＨ）２）、アルコールおよびアミン−ボラン複合体の存在下、ニトロ基を還元することを含み、ここで、アミンは、式（ＩＩＩ）のアニリンである。これらの条件は、水素のその場での形成を可能にし、これは操作上の観点から多くの利点を伴い、ワンポット方法で、式（ＩＩ）の［α］−ヒドロキシフェニルアセトアミドの還元に結合できるという事実と組み合わせで、本発明のプロセスを特に有利にする。操作上の理由により、式（ＩＩＩ）のアニリンは、好ましくは、前のステージで使用されたものと同じである。特定の態様において、アルコールは、１〜６個の炭素原子、好ましくは、１〜４個の炭素である。非限定的な例は、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールである。
【００３３】
特定の態様において、Ｒ１は水素であり、ニトロ基の還元は、以下のスキーム２で示されるように、パールマンの触媒、メタノール、および式（ＩＩ）の［α］−ヒドロキシフェニルアセトアミドの還元ステージで使用される同じアミン−ボラン複合体の存在下で実施される。
【化１１】
0006759185.tif 000012
【００３４】
ミラベグロンの合成
したがって、ジアミノアルコールサブユニットは、ミラベグロンの合成における重要な中間体であり、それについての合成の異なる方法は、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩のカップリング（すなわち、アミノチアゾールの酸サブユニット−図２）を本質的に伴う文献に記載されている。
【化１２】
0006759185.tif 000013
ここで、Ｘは脱離基である。
【００３５】
例えば、ＷＯ９９／２０６０７Ａ１において、ミラベグロンは、参照例５で記載されるものと同様に、Ｒ１は、保護基であり、Ｒ２は、アミン基である式（Ｉ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物とカップリングさせることによって得られる。得られた化合物を、ミラベグロンを提供するために、脱保護する。別の例は、ＷＯ２００３／０３７８８１  Ａ１に見出されることができ、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がアミノ基である式（Ｉ）の化合物に対する塩酸塩を、Ｘが−ＯＨである式（ＶＩＩ）の化合物とカップリングさせて、ミラベグロンの［β］型を与える類似の方法が記載される。同様の反応はまた、ＣＮ１０３３８７５００ＡおよびＣＮ１０３２３２３５２Ａに再現されている。
【００３６】
特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［４−（２−｛［（２Ｒ）−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］アミノ｝エチル）フェニル］アセトアミド（ミラベグロン）に変換される。
【００３７】
別の特定の態様によると、本発明に係るミラベグロンを得るための方法は、（ａ）前記アミン−ボラン複合体を、Ｒ２が−ＮＯ２である式（ＩＩ）の前記［α］−ヒドロキシフェニルアセトアミド、その溶媒和物、その立体異性体またはその塩と接触させて、Ｒ２が−ＮＯ２である式（Ｉ）の対応する化合物、その溶媒和物、その立体異性体またはその塩を提供すること；（ｂ）水素および触媒の存在下で前記−ＮＯ２基を−ＮＨ２に還元すること、および（ｃ）式（Ｉ）の得られた化合物、その溶媒和物、その立体異性体またはその塩を、（ＶＩＩ）のこの化合物またはその塩とカップリングさせることを含む。
【００３８】
別の特定の態様によると、本発明に係るミラベグロンを得るための方法は、（ａ）前記アミン−ボラン複合体を、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−フェニルアセトアミド、その溶媒和物、その立体異性体またはその塩と接触させて、（Ｒ）−１−フェニル−２−｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝エタノール、その溶媒和物、その立体異性体またはその塩を提供すること；（ｂ）触媒水素化によってニトロ基を還元して（Ｒ）−２−（４−アミノフェニルエチルアミン）−１−フェニルエタノール、その溶媒和物、その立体異性体またはその塩を与えること、および（ｃ）前記（Ｒ）−２−（４−アミノフェニルエチルアミン）−１−フェニルエタノール、その溶媒和物、その立体異性体またはその塩を、式（ＶＩＩ）の前記化合物またはその塩とカップリングさせることを含む。
【００３９】
当業者は、式（ＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換に関連する選択は、個々に考えられるこの変換の場合および他の変換に関連するプロセス、例えば、ミラベグロンの合成の両方に適用可能であることを理解するだろう。
【実施例】
【００４０】
例１：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−フェニルアセトアミドから（Ｒ）−１−フェニル−２−｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝エタノール塩酸塩の調製
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンボラン（ＤＥＡＮＢ、２当量）複合体を、テトラヒドロフラン（５Ｌ／Ｋｇ）中で、５０℃で、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（参照）の溶液に加え、その混合物を、６時間、還流温度に加熱した。この後、未反応の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−フェニルアセトアミドの含有量を、ＨＰＬＣによって確認したところ、０．７４％のみであった。
【００４１】
メタノール（２Ｌ／Ｋｇ）および濃塩酸（２Ｌ／Ｋｇ）を、室温で冷却後に加え、反応混合物を１時間加熱した。脱イオン水を加え（７Ｌ／Ｋｇ）、有機溶媒を蒸留した。蒸留物の残留物に酢酸エチル（１０Ｌ／Ｋｇ）を加えた後、サンプルのｐＨを、８．５〜９．５に調整し、その後、相を分離した。有機相を、脱イオン水（５Ｌ／Ｋｇ）で洗浄し、減圧濃縮した。残渣を、イソプロパノール（４Ｌ／Ｋｇ）に溶解し、４０℃で濃塩酸（０．２Ｌ／Ｋｇ）で処理した。得られた懸濁液を、室温で一晩撹拌し、ろ過し、イソプロパノール（２×２．５Ｌ／Ｋｇ）で洗浄した。固体を、４０〜４５℃で、真空中で乾燥させた。純度：９９．２％（ＨＰＬＣ）。
【００４２】
ＷＯ２００３／０３７８８１Ａ１（比較）の参考例２：
５ｇの（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−フェニルアセトアミド、１５ｍＬの無水１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよび１５ｍＬの無水テトラヒドロフランの混合物に、−１８℃で、温度が−７℃を超えることなく、ボラン−テトラヒドロフランの１Ｍ溶液の３３．０ｇを滴下して加えた。添加が完了したら、混合物を７０℃で加熱し、５時間保持した。この時間が経過した後、未反応の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−フェニルアセトアミドの含量を、ＨＰＬＣによって確認したところ、５．１％であった。
【００４３】
例２：水素化による（Ｒ）−１−フェニル−２−｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝エタノール塩酸塩から（Ｒ）−２−（４−アミノフェニルエチルアミン）−１−フェニルエタノール塩酸塩の調製
（Ｒ）−１−フェニル−２−｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝エタノール塩酸塩（参考）、メタノール（１０Ｌ／Ｋｇ）および５％Ｐｄ／Ｃ（２０重量％）の混合物を、水素雰囲気下で３時間撹拌した。反応混合物のＨＰＬＣ分析は、完全な変換を示した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮して、固体を得た。
【００４４】
例３：Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンボラン複合体のメタノリシスによる水素発生による（Ｒ）−１−フェニル−２−｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミン｝エタノールから（Ｒ）−２−（４−アミノフェニルエチルアミン）−１−フェニルエタノールの調製：
（Ｒ）−１−フェニル−２−｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミン｝エタノール（参照）、メタノール（５Ｌ／Ｋｇ）、およびパールマンの触媒（１０重量％）の混合物を、室温で、ＤＥＡＮＢ（２当量）で処理した。反応混合物のＨＰＬＣ分析は、変換を示した。
【００４５】
例４：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−フェニルアセトアミドから（Ｒ）−２−（４−アミノフェニルエチルアミン）−１−フェニルエタノールのワンポット調製：
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンボラン複合体（ＤＥＡＮＢ、２当量）を、テトラヒドロフラン（５Ｌ／Ｋｇ）中で、５０℃で、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（参照）の溶液に加え、次に、混合物を、還流温度で、６時間加熱した。メタノール（２Ｌ／Ｋｇ）および濃塩酸（２Ｌ／Ｋｇ）を室温で冷却後に加え、反応混合物を、１時間加熱した。脱イオン水（７Ｌ／Ｋｇ）を加え、有機溶媒を蒸留した。酢酸エチル（１０Ｌ／Ｋｇ）を蒸留残渣に添加後、サンプルのｐＨを８．５〜９．５に調整し、その後、相を分離した。有機相を、脱イオン水（５Ｌ／Ｋｇ）で洗浄し、減圧濃縮した。残渣を、メタノール（５Ｌ／Ｋｇ）に溶解し、その後パールマン触媒（Ｐｄ(ＯＨ)２／Ｃ−１０重量％）を添加した。ＤＥＡＮＢ（１．５当量）を、室温で、３０分間、滴下で加えた。反応混合物のＨＰＬＣ分析は、全変換を示した。
【００４６】
例５：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−フェニルアセトアミドから（Ｒ）−２−（４−アミノフェニルエチルアミン）−１−フェニルエタノールのワンポット調製：
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンボラン複合体（ＤＥＡＮＢ、３当量）を、テトラヒドロフラン（５Ｌ／Ｋｇ）中で、５０℃で、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（参照）の溶液に加え、混合物を３時間、還流温度で加熱した。トルエン（４Ｌ／Ｋｇ）を加え、テトラヒドロフランを、反応混合物から蒸留した。得られた残渣を、室温で、メタノール（４Ｌ／Ｋｇ）中で、パールマンの試薬（Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ−１０重量％）の懸濁液に徐々に添加した。４７％変換をＨＰＬＣで確認後、ＤＥＡＮＢの１当量を加え、混合物を、全変換に達するまで、室温で撹拌した。
【図１】
0006759185.tif 000021
【図２】
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