(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
0006783424.tif 000094
[ただし、
R1は、H、OH、CN、NH2から選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のRで任意に置換された、C1-5アルキル、C1-5ヘテロアルキル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキルおよび3〜6員ヘテロシクロアルキル基から選択されるものであり、
R2は、H、ハロゲンから選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のRで任意に置換された、C1-3アルキルおよびC1-3ヘテロアルキルから選択されるものであり、
mは0、1、2、3、4および5から選択されるものであり、
Aは、1、2または3個のRで任意に置換された、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール、から選択されるものであり、
Rは、H、ハロゲン、OH、CN、NH2、=0、CH3、CH3CH2、CH3O、CF3、CHF2、CH2Fからなる群から選択されるものであり、
前記C1-5ヘテロアルキル基、3〜6員ヘテロシクロアルキル基、C1-3ヘテロアルキル基、および5〜6員ヘテロアリール基における「ヘテロ」は、それぞれ独立に：N、-O-、=O、-S-、-NH-、-（C=O）-、-（S=O）-、-（S=O）2-から選択され、
以上のいずれかの場合には、ヘテロ原子またはヘテロ原子の数は、それぞれ独立に1、2、または3から選択される。]
【請求項２】
Rは、H、F、Cl、Br、OH、CH3、CH3O、CF3、CHF2、CH2Fから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記R1は、H、OH、CN、NH2から選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のRで任意に置換された、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3CH2CH2CH2、CH3O、CH3CH2O、CH3S、CH3S（=O）、CH3S（=O）2、CH3SCH2、CH3CH2S、CH3NH、
【化２】
0006783424.tif 000095
ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、2-ピロリドン、3-ピロリドンから選択されることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
R1は、H、OH、CN、NH2から選択されるものであり、あるいは、1、2もしくは3個のRで置換された、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3CH2CH2CH2、CH3O、CH3CH2O、CH3S、CH3S（=O）、CH3S（=O）2、CH3SCH2、CH3CH2S、CH3NH、
【化３】
0006783424.tif 000096
から選択されるものであることを特徴とする請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
R1は、H、OH、CH3、CHF2、CH3O、
【化４】
0006783424.tif 000097
から選択されるものであることを特徴とする請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
R2は、H、F、Cl、Brから選択されるものであり、或いは、1、3または3個のRで任意に置換された、CH3、CH3CH2、CH3O、CH3CH2O、
【化５】
0006783424.tif 000098
から選択されるものであることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
R2は、ClおよびCH3Oから選択されるものであることを特徴とする請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Aは、1、2または3個のRで置換された、フェニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルから選択されるものであることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Aは、1、2または3個のRで置換された、
【化６】
0006783424.tif 000099
から選択されるものであることを特徴とする請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Aは、
【化７】
0006783424.tif 000100
から選択されるものであることを特徴とする請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Aは、
【化８】
0006783424.tif 000101
から選択されるものであることを特徴とする請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
ｍは3であることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
R2は、ClおよびCH3Oから選択されるものであることを特徴とする請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
R1はCH3Oであることを特徴とする請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
ｍは１であることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
R2はClであることを特徴とする請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
R1は
【化９】
0006783424.tif 000102
であることを特徴とする請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Aは、1、2または3個のRで任意に置換された、
【化１０】
0006783424.tif 000103
から選択されるものであることを特徴とする請求項１４または１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
以下の化合物から選択される請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化１１】
0006783424.tif 000104
[ただし、R1、R2、R、mは、請求項１〜１８で定義したとおりである。]
【請求項２０】
以下の化合物から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化１２】
0006783424.tif 000105
0006783424.tif 000106
0006783424.tif 000107
0006783424.tif 000108
【請求項２１】
以下の化合物から選択されることを特徴とする請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化１３】
0006783424.tif 000109
0006783424.tif 000110
【請求項２２】
治療有効量の請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および、薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
B型肝炎を治療における使用のための請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物または その薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
B型肝炎を治療における使用のための請求項２２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、2017年3月9日に出願された中国特許出願であるCN201710138275.5の優先権を主張する。この出願の全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、B型肝炎表面抗原阻害剤としての新規な10-オキソ-6,10-ジヒドロベンゾ[e]ピリド[1,2-c][1,3]オキサジン-9-カルボン酸誘導体に関し、具体的に、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびB型ウイルス性肝炎を治療するための医薬の製造における式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩およびその医薬組成物の応用に関する。
【背景技術】
【０００３】
B型ウイルス性肝炎は、B型肝炎と略称され、B型肝炎ウイルス（Hepatitis B Virus、HBVと略称される）が生体を感染することによって引き起こされる病気である。B型肝炎ウイルスは、主に肝細胞に存在し、肝細胞を損傷し、肝細胞の炎症、壊死および線維症を引き起こすヘパドナウイルスである。B型ウイルス性肝炎は急性と慢性に分けられる。急性B型肝炎にかかるほとんどの人に対して、自分の免疫機構を介して病気が治ることができる。しかし、慢性B型肝炎（CHB）は世界健康保健で臨まれる大きな挑戦になっており、慢性肝疾患、肝硬変（cirrhosis）および肝癌（HCC）の主な原因でもある（非特許文献１：Edward JGら、The oral toll-like receptor 7 agonist GS-9620 in patients with chronic hepatitis B virus infection. Journal of Hepatology (2015)）。世界中で20億人が慢性B型肝炎ウイルスに感染し、3億5千万人を超える人がB型肝炎を発症し、毎年60万人近くの人が慢性B型肝炎の合併症で死亡していることと推算される（非特許文献１：Edward J. G.ら,The oral toll-like receptor 7 agonist GS-9620 in patients with chronic hepatitis B virus infection. Journal of Hepatology(2015)）。中国はB型肝炎の高頻度発生地域であり、B型肝炎の累積患者が多く、危害が酷い。資料に基づき、目前、中国には約9300万人がB型肝炎ウイルスに感染しており、そのうち約2000万人の患者が慢性B型肝炎と診断されており、その中で、10％〜20％が肝硬変に発展、1％〜5％は肝臓がんに発展することがあり得る。（非特許文献２：張春紅、干擾素在乙型肝炎治療中的応用.中国医薬指南(2013)； 11: 475-476.）
【０００４】
B型肝炎の機能性治療の鍵は、HBsAg（B型肝炎ウイルス表面抗原）を除去し、表面抗体を産生させることである。HBsAgの定量化は、非常に重要な生物学的指標である。慢性感染患者では、HBsAgの減少とセロコンバージョンはめったに観察されずが、これは目前の治療終点である。
【０００５】
B型肝炎ウイルス（HBV）の表面抗原タンパク質は、肝細胞へHBVの侵入過程で非常に重要な役割を果たし、HBV感染の予防と治療に非常に重要である。表面抗原タンパク質には、共通のC末端S領域を共有する大（L）、中（M）、および小（S）の表面抗原タンパク質が含まれる。それらはオープンリーディングフレームから発現され、その異なる長さはリーディングフレームの3つのAUG開始コドンによって決定される。これら3つの表面抗原タンパク質には、pre-S1/pre-S2/S、pre-S2/S、およびSドメインが含まれる。HBV表面抗原タンパク質は、小胞体（ER）膜に組み込まれ、N末端シグナル配列によって開始される（Ebleら、1987、1990；Schmittら、2004）。それらは、ウイルス体の基本構造を構成するだけでなく、しかも、ER、ホストER、およびプレゴルジ体で凝集した球状および糸状のサブウイルス粒子（SVPs、HBsAg）も形成させ（Huovilaら、1992）、SVPは多数のS表面抗原タンパク質を含む（Chisariら、1986）。
【０００６】
Lタンパク質（Bruss、1997、2004）は、ウイルスの形態形成とヌクレオカプシドの相互作用に重要であるが、SVPの形成には必要ではない（Lunsdorfら、2011年）。上記SVPsは、ヌクレオカプシドが欠如しているため、非感染性である。SVPsは、疾患の進行に大きく関与しており、特にB型肝炎ウイルスへの免疫反応において、感染した人の血液では、SVPsは量がウイルスの数の少なくとも10,000倍であり（Brunsら、1998；Ganem and Prince、2004）、免疫系をトラップし、B型肝炎ウイルスに対する人体の免疫反応を弱める。HBsAgは、人間の自然免疫も阻害し、多糖類（LPS）およびIL-2により誘導されるサイトカインの産生を阻害し（Vanlandschootら、2002）、樹状細胞のDC機能および単球でERK-1/2およびc-Jun N末端干渉キナーゼ-1/2の活性へLPSの誘発に対して阻害する（Op den Brouwら、2009）。肝硬変および肝細胞癌における疾患進行は、HBsAgの持続的な分泌にも大きく関係していることは注目に値する（Chisariら、1989；Wangら、2004；Yangら、2009；Wuら、2014）。これらの研究結果に基づき、HBsAgが慢性肝炎の発症に重要な役割を果たすことが表れる。
【０００７】
現在承認されていた抗HBV薬は、主に免疫調節薬（インターフェロン-αおよびペグインターフェロン-α-2α）と抗ウイルス治療薬（ラミブジン（Lamivudine）、アデホビルジピボキシル（Adefovir dipivoxil）、エンテカビル（entecavir）、ビブジン（telbivudine）、テノホビル（tenofovir）、クラフィジン（clevudine）など）である。その中でも、抗ウイルス治療薬はヌクレオチド類薬に属し、その作用機序はHBV DNAの合成を阻害することであり、HBsAgのレベルを直接に低下させることはできない。長期治療のように、ヌクレオチド類薬は、HBsAgクリアランス速度が自然観察の速度に類似していることを示している（非特許文献３：Janssenら、Lancet（2005）、365、123-129；非特許文献４：Marcellinら、N. Engl.J.Med.（2004）、351、1206-1217；非特許文献５：Busterら、Hepatology（2007）、46、388-394）。
【０００８】
臨床的に既存の治療法は、HBsAgを低下させる効果が良くないため、HBsAgを効果的に低下させることができる小分子経口阻害剤の開発が現在臨床使用で早急に必要である。
【０００９】
特許文献１：WO2016128335A1は、B型肝炎ウイルス感染の治療または予防のための一連の2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン3-カルボン酸誘導体を開示しているが（一般的な構造は以下の通り）、この一連の縮合環化合物は依然として分子剛性が強く、溶解性が不十分で、および芳香化し易いとの問題がある。したがって、臨床応用で、ドラッガビリティー（druggability）がよりよい医薬品に対する需要は依然として存在する。
【化１】
0006783424.tif 000002
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】WO2016128335A1
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Edward JGら、The oral toll-like receptor 7 agonist GS-9620 in patients with chronic hepatitis B virus infection. Journal of Hepatology(2015)
【非特許文献２】張春紅、干擾素在乙型肝炎治療中的応用.中国医薬指南(2013)； 11: 475-476.）
【非特許文献３】Janssenら、Lancet（2005）、365、123-129
【非特許文献４】Marcellinら、N. Engl.J.Med.（2004）、351、1206-1217
【非特許文献５】Busterら、Hepatology（2007）、46、388-394）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、臨床応用で、ドラッガビリティー（druggability）がよりよい医薬品に対する需要は依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明内容）
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化２】
0006783424.tif 000003
ただし、
R1は、H、OH、CN、NH2から選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のRで任意に置換された、C1-5アルキル、C1-5ヘテロアルキル、C2-5アルキニル、C3-6アルキルおよび3〜6員ヘテロシクロアルキル基、から選択されるものであり、
R2は、H、ハロゲンから選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のRで任意に置換された、C1-3アルキルおよびC1-3ヘテロアルキル、から選択されるものであり、
mは0、1、2、3、4および5から選択されるものであり、
Aは、1、2または3個のRで任意に置換された、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール、から選択されるものであり、
Rは、H、ハロゲン、OH、CN、NH2、=0、CH3、CH3CH2、CH3O、CF3、CHF2、CH2Fからなる群から選択されるものであり、
上記C1-5ヘテロアルキル基、3〜6員ヘテロシクロアルキル基、C1-3ヘテロアルキル基、および5〜6員ヘテロアリール基における「ヘテロ」は、それぞれ独立に、N、-O-、=O、-S-、-NH-、-（C=O）-、-（S=O）-、-（S=O）2-から選択され、
以上のいずれかの場合には、ヘテロ原子またはヘテロ原子の数は、それぞれ独立に1、2、または3から選択される。
【００１４】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Rは、H、F、Cl、Br、OH、CH3、CH3O、CF3、CHF2、CH2Fから選択される。
【００１５】
本発明のいくつかの実施形態において、上記R1は、H、OH、CN、NH2から選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のRで任意に置換された、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3CH2CH2CH2、CH3O、CH3CH2O、CH3S、CH3S（=O）、CH3S（=O）2、CH3SCH2、CH3CH2S、CH3NH、
【化３】
0006783424.tif 000004
ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、2-ピロリドン、3-ピロリドン、から選択される。
【００１６】
本発明のいくつかの実施形態において、上記R1は、H、OH、CN、NH2から選択されるものであり、あるいは、1、2もしくは3個のRで置換された、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3CH2CH2CH2、CH3O、CH3CH2O、CH3S、CH3S（=O）、CH3S（=O）2、CH3SCH2、CH3CH2S、CH3NH、
【化４】
0006783424.tif 000005
から選択されるものである。
【００１７】
本発明のいくつかの実施形態において、上記R1は、H、OH、CH3、CHF2、CH3O、
【化５】
0006783424.tif 000006
から選択されるものである。
【００１８】
本発明のいくつかの実施形態において、上記R2は、H、F、Cl、Brから選択されるものであり、
或いは、1、2または3個のRで任意に置換された:CH3、CH3CH2、CH3O、CH3CH2O、
【化６】
0006783424.tif 000007
から選択されるものである。
【００１９】
本発明のいくつかの実施形態において、上記R2は、ClおよびCH3Oから選択されるものである。
【００２０】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Aは、1、2または3個のRで置換された、フェニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルから選択されるものである。
【００２１】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Aは、1、2または3個のRで置換された、
【化７】
0006783424.tif 000008
から選択されるものである。
【００２２】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Aは、
【化８】
0006783424.tif 000009
から選択されるものである。
【００２３】
本発明のいくつかの実施態様において、上記Aは、
【化９】
0006783424.tif 000010
から選択されるものである。
【００２４】
本発明のいくつかの実施態様において、上記ｍは3である。
【００２５】
本発明のいくつかの実施態様において、上記R2は、ClおよびCH3Oから選択されるものである。
【００２６】
本発明のいくつかの実施態様において、上記R1はCH3Oである。
【００２７】
本発明のいくつかの実施態様において、上記ｍは１である。
【００２８】
本発明のいくつかの実施態様において、上記R2はClである。
【００２９】
本発明のいくつかの実施態様において、上記R1は
【化１０】
0006783424.tif 000011
である。
【００３０】
本発明のいくつかの実施態様において、上記Aは、1、2または3個のRで任意に置換された
【化１１】
0006783424.tif 000012
から選択されるものである。
【００３１】
本発明のいくつかの実施形態において、上記化合物、またはその薬学的に許容される塩は、
【化１２】
0006783424.tif 000013
から選択されるものであり、ただし、R1、R2、A、R、mは上記で定義したとおりである。
【００３２】
本発明のいくつかの実施形態において、上記化合物またはその薬学的に許容される塩は、
【化１３】
0006783424.tif 000014
0006783424.tif 000015
0006783424.tif 000016
0006783424.tif 000017
から選択されるものである。
【００３３】
本発明は、また、以下からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩も提供する。
【化１４】
0006783424.tif 000018
0006783424.tif 000019
0006783424.tif 000020
0006783424.tif 000021
【００３４】
本発明のいくつかの実施形態において、上記化合物、またはその薬学的に許容される塩は、
【化１５】
0006783424.tif 000022
0006783424.tif 000023
から選択されるものである。
【００３５】
また、本発明は、治療有効量の請求項に記載の上記化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
【００３６】
また、本発明は、B型肝炎を治療するための薬剤の調製における上記化合物またはその医薬上許容される塩または上記医薬組成物の応用を提供する。
【００３７】
本発明のさらに他の実施態様は、上記変数を任意に組み合わせることにより得るものである。
【発明の効果】
【００３８】
技術的効果
本発明は、コア構造として6員窒素オキシアセタールを有する新規な一連の化合物を創造的に設計および合成した。巧妙な設計により、本発明の化合物は、6員環窒素オキシアセタールコア構造が体内の酸性環境で不安定であり、容易に加水分解されるという欠点を克服した。関連実験により、本発明の化合物が一定の温度範囲および酸性範囲で良好な安定性を有することが確認された。さらに、炭素原子を酸素原子で創造的に置き換えた後、本発明の一連の化合物は、先行技術と比較して活性を十分に維持することができる。これは、B型肝炎表面抗原活性のin vitro阻害実験で検証された。同時に、酸素原子で炭素原子を置き換えたという設計により、炭素原子の存在によって母核が脱水素および芳香族化されることを防ぎ、本発明の化合物の水溶性が改善され、より優れたドラッガビリティーを得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
定義と説明
別に説明しない限り、本明細書で使用される以下の用語およびフレーズは、以下の意味を有する。特定の用語またはフレーズは、特定の定義がない限り、未定義または不明瞭であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、それに対応する商品またはその有効成分を指すことを意図する。本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、それらの化合物、材料、組成物および/または剤形に対する言うことであり、信用できる医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応または他の問題または合併症が起きずに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用することに適しており、妥当な利益/リスク比に見合うものを意味する。
【００４０】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明で見出された特定の置換基を有する化合物と比較的非毒性の酸または塩基から調製された本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物に比較的酸性の官能基が含まれる場合には、純粋な溶液または適当な不活性溶媒中で、十分な量の塩基をこのような化合物の中性形態と接触させることにより塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニアまたはマグネシウム塩または類似な塩が含まれる。本発明の化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、純粋な溶液または適切な不活性溶媒中で、十分な量の酸を、このような化合物の中性形態と接触させることにより酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含む無機酸の塩；および、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの類似の酸と、アルギニンなどのアミノ酸とグルクロン酸などを含む有機酸の塩（Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19（1977）を参照）を含む。本発明のある特定の化合物は、塩基性および酸性官能基の両方を含むため、塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することができる。
【００４１】
好ましくは、塩を常法により塩基または酸と接触させ、親化合物を分離することによって、化合物の中性形態を再生する。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などの特定の物理的特性で、その様々な塩の形態と異なる。
【００４２】
本明細書中で使用される「薬学的に許容される塩」は、親化合物が酸または塩基と塩を形成することによって、修飾された本発明の化合物の誘導体に属する。薬学的に許容される塩の例としては、アミンのような塩基がある無機または有機酸塩、カルボン酸のような酸基があるアルカリ金属塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩には、通常の非毒性塩または親化合物の第四級アンモニウム塩、例えば非毒性無機酸または有機酸から形成される塩が含まれる。通常の非毒性塩としては、無機酸または有機酸から誘導される塩が含まれるが、これらに限定されない。前記無機酸または有機酸は2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸水素イオン、炭酸、クエン酸、エデトレメン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトース、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシ、ヒドロキシナフタレン、イセチオン酸、乳酸、ラクトース、ドデシルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクトースアルデヒド、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、アクリル酸、コハク酸、スルファミン酸、p-アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸およびp-トルエンスルホン酸から選択されるものである。
【００４３】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基を含む親化合物から通常の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、水または有機溶媒またはこれらの混合物中で、遊離酸または塩基形態にあるこれらの化合物と、化学量論量の適切な塩基または酸を反応させることによって調製される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。
【００４４】
塩の形態に加えて、本明細書で提供される化合物は、さらにプロドラッグの形態で存在する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化し、本発明の化合物に変換する。さらに、プロドラッグは、体内環境で化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換することができる。
【００４５】
本発明のある化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態（水和形態を含む）で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に含まれる。
【００４６】
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有していてもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体およびそれぞれの異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
【００４７】
別に説明しない限り、くさび形のキーと破線のキー
【化１６】
0006783424.tif 000024
で、ステレオセンターの絶対的な配置を示し、
【化１７】
0006783424.tif 000025
でステレオセンターの相対的な配置を表す。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何的非対称中心を含む場合、特に断らない限り、それらはEおよびZ幾何異性体を含む。同様に、全ての互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
【００４８】
本発明の化合物は、特定の幾何学的形態または立体異性形態で存在し得る。シスおよびトランス異性体、（-）-および（+）-エナンチオマー、（R）-および（S）-エナンチオマー、ジアステレオマー、（D）-異性体、（L）-異性体、およびそのラセミ混合物、ならびに例えばエナンチオマーまたはジアステレオマーに富む混合物のような他の混合物が含まれる本発明で想定されるすべての化合物は、本発明の範囲内にある。他の不斉炭素原子がアルキル基などのような置換基に存在してもよい。これらの全ての異性体、およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００４９】
光学活性な（R）-および（S）-異性体ならびにDおよびL異性体は、キラル合成またはキラル試薬または他の従来の技術によって調製することができる。本発明のある化合物の一種のエナンチオマーが所望される場合、それは、不斉合成によって、または不斉補助剤を具備する誘導体化することによって調製することができ、それにおいて、得られたジアステレオマーの混合物を分離し、補助基を切断して純粋な所望のエナンチオマーを得る。あるいは、分子が塩基性官能基（例えば、アミノ基）または酸性官能基（例えばカルボキシル基）を含む場合、適切な光学活性酸または塩基とジアステレオマー塩を形成し、続いて当該分野では周知の通常方法でジアステレオマーの分割を行い、純粋なエナンチオマーを回収する。さらに、エナンチオマーおよびジアステレオマーの分離は、一般に、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーの使用によって完成する。上記クロマトグラフィーにおいて、キラル固定相が用いられるが、任意に化学的誘導体化（例えば、アミンからのカルバメートの形成）相と組み合わせをしてもよい。
【００５０】
本発明の化合物は、化合物を構成する原子の1以上に不自然な割合の原子同位体を含むことができる。例えば、ヒドラジン（3H）、ヨウ素-125（125I）またはC-14（14C）などの放射性同位元素で化合物を標識することができる。放射性に関わらず、本発明の化合物の全ての同位体組成変化は、本発明の範囲内に含まれる。
【００５１】
「任意の」または「任意に」は、その後に記載される事象または状態が発生する可能性があるが、必ずしも起こらないことを意味し、当該記載は、その事象または状態が生じる例および事象または状態が生じない例を含むことを意味する。
【００５２】
「置換された」という用語は、特定の原子の原子価が正常であって置換された化合物が安定である限り、特定の原子上のいずれの1つまたは複数の水素原子が重水素および水素の変種を含む置換基で置き換えられていることを意味する。置換基がオキシ基（すなわち、=O）である場合は、2つの水素原子が置換されていることを意味する。オキシ置換はアリール基上には起こらない。「任意に置換された」という用語は、置換されていてもされていなくてもよいことを意味し、別に規定しない限り、化学上に実現することが可能であれば、置換基の種類および数は任意である。
【００５３】
変数のいずれか（例えば、R）が化合物の組成または構造中に1回以上現れる場合、それぞれの場合にその定義は独立している。したがって、例えば、基が0〜2個のRで置換されている場合、その基は、多くとも2個のRで任意に置換されていてもよく、且つ、それぞれの場合にRが独立する選択肢を有する。さらに、置換基および/またはその変異体の組み合わせは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００５４】
結合基の数が0である場合、例えば、-（CRR）0-の場合、当該結合基が単結合であることを示す。
【００５５】
変数の1つが単結合から選択される場合、それにより結合する2つの基が直接結合していることを意味する。例えば、A-L-Zにおいて、Lが単結合を表す場合、その構造は実際にはA-Zである。
【００５６】
一つの置換基が空きである場合、置換基が存在しないことを意味する。例えば、A-Xにおいて、Xが空きである場合、その構造は実際にAである。一つの置換基が一つの環における二つの原子に交差的に結合することができる場合、当該置換基は当該環の原子のいずれに結合してもよい。列挙された置換基が、どの原子を介して、一般式に含まれているが詳しく言及されていない化合物と結合しているかことを明示されていない場合、そのような置換基はその原子のいずれかを介して結合していてもよい。置換基および/またはその変形体の組み合わせは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。例えば、構造単位
【化１８】
0006783424.tif 000026
または
【化１９】
0006783424.tif 000027
は、シクロヘキシルまたはシクロヘキサジエンのいずれか1つ位置で、置換され得ることを示す。
【００５７】
別に規定しない限り、「ヘテロ」という用語は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（即ち、ヘテロ原子を含む原子団）を指し、炭素（C）および水素（H）以外の原子およびこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、例えば、酸素（O）、窒素（N）、硫黄（S）、シリコン（Si）、ゲルマニウム（Ge）、アルミニウム（Al）、ホウ素（B）、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)2-、および、任意に置換された-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2N(H)-または-S(=O)N(H)-が含まれる。
【００５８】
別に規定しない限り、「環」は、置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリールを意味する。いわゆる環には、シングルリング、インターロックリング、スパイラルリング、パラレルリングまたはブリッジリングがある。環における原子数は、通常、環員数として定義され、例えば、「5〜7員環」とは、5〜7個の原子が環状配置されていることを意味する。別に規定しない限り、当該環は任意に1〜3個のヘテロ原子を含む。したがって、「5〜7員環」には、例えば、フェニル基、ピリジル基、およびピペリジニル基が含まれ、一方、「5〜7員ヘテロシクロアルキル環」には、ピリジル基およびピペリジニル基が含まれるが、フェニルは含まれない。「環」という用語は、さらに少なくとも1つの環を含有する環系を含み、ここで、それぞれの環は、上記定義に独立的に適合する。
【００５９】
別に規定しない限り、「複素環」、「複素環基」または「ヘテロシクロ」という用語は、飽和、部分不飽和または不飽和（芳香族）であってもよい、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む単環式、二環式または三環式環を意味し、それらは炭素原子と、N、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個の環ヘテロ原子とを含み、前記複素環のいずれかは一つのフェニル環に縮合して二環式環を形成してもよい。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい（すなわち、NOおよびS（O）p、ｐは1または2である）。窒素原子は、置換されても置換されなくてもよい（すなわち、NまたはNR、ここでRは、Hまたは本明細書で既に定義した他の置換基である）。当該複素環は、いずれのヘテロ原子または炭素原子のペンダント基に結合し安定な構造を形成することができる。得られる化合物が安定である場合、本明細書に記載の複素環は、炭素または窒素部位で置換されることができる。複素環中の窒素原子は、任意に四級化されてもよい。好ましい実施形態は、複素環中のSおよびO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子が互いに隣接しないことである。別の好ましい実施形態は、複素環中のSおよびO原子の総数が1を超えないことである。
【００６０】
本明細書で使用する「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール」という用語は、安定な5、6または7員単環式または二環式複素環基の芳香環或いは7、8、9または10員二環式複素環基の芳香環を意味し、これは、炭素原子と、N、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個の環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換されても置換されなくてもよい（すなわち、NまたはNR、ここでRは、Hまたは本明細書で既に定義した他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい（すなわち、NOおよびS（O）p、pは1または2である）。芳香族複素環におけるSおよびO原子の総数が1を超えないことは留意すべきである。架橋環も複素環の定義に含まれる。1つまたは複数の原子（すなわち、C、O、NまたはS）が2つの隣接しない炭素原子または窒素原子に結合すると、架橋環が形成される。好ましい架橋環には、1個の炭素原子、2個の炭素原子、1個の窒素原子、2個の窒素原子、および1個の炭素-窒素基が含まれるが、これらに限定されない。一つのブリッジが常に単一の環を3つの環に変換することは留意すべきである。架橋環において、環における置換基もブリッジに存在することができる。
【００６１】
複素環式化合物の例には、アクリジニル、アゾシニル（azocinyl）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾメルカプトフリル、ベンゾメルカプトフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメン、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H、6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インド-ルアルケニル、ジヒドロインドリル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソジヒドロインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、インドキシル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジン、フェノチアジン、ベンゾキサンチル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、イソチアゾリルチエニル、チエノオキサゾリル、チエノチアゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、トリアジニル、1,2,3-トリスアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリルおよびキサンテニルが含まれるが、これらに限らなく、縮合環化合物およびスピロ化合物も含まれる。
【００６２】
別に規定しない限り、用語である「炭化水素基」またはその下位概念（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルなど）は、それ自体または別の置換基の一部として直鎖状、分枝状または環状炭化水素原子団またはそれらの組み合わせを意味し、完全飽和（例えば、アルキル）、一価または多価不飽和（例えば、アルケニル、アルキニル、アリールなど）であってもよく、一置換または多置換されていてもよく、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）または多価（例えば、メチン）であってもよく、二価または多価原子団を含んでもよく、特定数量の炭素原子（例えば、C1-C12が1乃至12個炭素原子を表し、C1-C12は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11およびC12から選択され、C3-12は、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11およびC12から選択される）を有する。「炭化水素基」として、脂肪族炭化水素基と芳香族炭化水素基が含まれるが、これらに限らない。前記脂肪族炭化水素基として、鎖状と環状であるものが含まれ、具体的にはアルキル、アルケニル、アルキニル基が含まれるが、これらに限らない。前記芳香族炭化水素基として、6〜12員の芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、ナフタレン等）が含まれるが、これらに限らない、ある実施例において、「アルキル」という用語は、完全飽和、一価または多価不飽和であってもよく、二価および多価原子団を含んでもよい、直鎖または分枝鎖の原子またはそれらの組み合わせを指す。飽和炭化水素基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、およびn-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどの原子団の同族体または異性体が含まれるが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は、1つまたは複数の二重または三重結合を有し、例として、例えば、ビニル基、2-プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、2-イソペンテニル基、2-（ブタジエニル基）、2,4-ペンタジエニル、3-（1,4-ペンタジエニル）、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニル、および更なる高次の同族体および異性体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
特に規定しない限り、用語である「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリールなど）は、それ自体、または別の用語と組み合わせて安定な直鎖状、分枝状または環状炭化水素原子団またはそれらの組み合わせを意味し、一定の数目の炭素原子および少なくとも1個のヘテロ原子から構成される。ある実施例において、「ヘテロ炭化水素基」という用語は、それ自体または別の用語と組み合わせて直鎖状、分枝鎖状炭化水素原子団またはその組成物を意味し、一定の数目の炭素原子および少なくとも1個のヘテロ原子から構成される。一つの典型的な実施例では、ヘテロ原子はB、O、NおよびSから選択され、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されてもよい。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、ヘテロ炭化水素基の内部位置のいずれ（炭化水素基における分子と繋がった位置の他の位置を含む）に位置することができるが、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は慣用表現に該当し、一つの酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残り部分にそれぞれ結合しているアルキルを意味する。例としては、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-CH2-CH=N-OCH3および-CH=CH-N(CH3)-CH3が挙げられるが、これらに限らない。-CH2-NH-OCH3のように、多くとも2個のヘテロ原子が連続していてもよい。
【００６４】
別に規定しない限り、用語である「環式炭化水素基」、「複素環式炭化水素基」またはその下位概念（例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル等）は、それ自体、または他の用語と組み合わせて、環化された「炭化水素基」または「ヘテロ炭化水素基」をそれぞれ意味する。さらに、ヘテロ炭化水素基または複素環式炭化水素基（例えば、ヘテロアルキルまたは複素環式炭化水素基）の場合、ヘテロ原子は、当該ヘテロ環における分子と繋がった位置の他の位置を占めることができる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。複素環式基の非限定的な例には、1-（1,2,5,6-テトラヒドロピリジル）、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフランインドール-3-イル、テトラヒドロチオフェン-2-イル、テトラヒドロチオフェン-3-イル、1-ピペラジニルおよび2-ピペラジニルが含まれる。
【００６５】
別に規定しない限り、「アルキル」という用語は、一置換（例えば、-CH2F）または多置換（例えば-CF3）されていてもよく、一価（例えば、メチル）、二価（例えばメチレン）または多価（例えばメチン）であってもよい直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を示す。アルキルの例には、メチル（Me）、エチル（Et）、プロピル（例えば、n-プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）、ペンチル（例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが含まれる。
【００６６】
別に規定しない限り、「アルキニル」は、鎖の位置のいずれに、1つまたは複数の炭素-炭素三重結合を有するアルキルを指し、一置換または多置換されていてもよく、一価、二価または多価であってもよい。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。
【００６７】
別に規定しない限り、シクロアルキルは、安定な環式または多環式炭化水素基のいずれを含み、炭素原子のいずれも飽和であり、一置換または多置換されていてもよく、一価、二価または多価であってもよい。このようなシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、ノルボルニル、[2.2.2]ビシクロオクタン、[4.4.0]ビシクロノナンなどが挙げられるが、これらに限らない。
【００６８】
別に規定しない限り、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルの両方を含むことが意図される。例えば、「ハロ（C1〜C4）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどを含むことが意図される。別に規定しない限り、ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルおよびペンタクロロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した特定数量の炭素原子数を有する前記アルキルを表し、別に規定しない限り、C1〜C6のアルコキシにはC1、C2、C3、C4、C5、C6のアルコキシが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペンチルオキシおよびS-ペンチルオキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００７０】
別に規定しない限り、「アリール」という用語は、一置換、二置換または多置換されていてもよく、一価、二価または多価であってもよい多価不飽和芳香族炭化水素置換基を示し、単環式または多環式（例えば、1乃至3個環、そのうち少なく一つは芳香族環である）を意味し、これらは一緒に縮合しているかまたは共有結合している。「ヘテロアリール」という用語は、1〜4個のヘテロ原子を含むアリール（または環）を指す。例示的な例では、ヘテロ原子はB、N、OおよびSから選択され、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に四級化されてもよい。ヘテロアリールは、ヘテロ原子を介して分子の残りに結合することができる。アリールまたはヘテロアリールの非限定的な例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、フェニル-オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリニル、5-イソキノリニル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリニルおよび6-キノリニルが含まれる。前記のアリールおよびヘテロアリール環系のいずれかの置換基は、下記する受け入れられる置換基の群から選択される。
【００７１】
別に規定しない限り、アリールは、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオ、アラルキル）と共に使用される場合、前記に定義したアリールおよびヘテロアリール環を含む。したがって、「アラルキル」という用語は、アリールがアルキル基に結合している基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことを意味し、炭素原子（例えば、メチレン）が例えば酸素原子で置換されたアルキル基を含み、例えば、フェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-（1-ナフチルオキシ）プロピルなどである。
【００７２】
「脱離基」という用語は、置換反応（例えば、親和性置換反応）によって別の官能基または原子で置換されることができる官能基または原子を意味する。例えば、代表的な脱離基としては、塩素、臭素、トルエンスルホネート、p-トルエンスルホネートなどのスルホネート基等が挙げられる。
【００７３】
「保護基」という用語には、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」が含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
「ヒドロキシ保護基」という用語は、ヒドロキシル基の副反応を防止することに適した保護基を意味する。代表的なヒドロキシ保護基には、限定されないが、メチル基のようなアルキル基；ベンジル（Bn）のようなアリールメチル基などが挙げられる。
【００７５】
本発明の化合物は、以下に列挙される特定の実施形態、それらと他の化学合成方法と組み合わせにより得た実施形態、および当業者に周知のものに同等する置換形態を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって調製することができる。好ましい実施形態には、本発明の実施例が含まれるが、これに限定されない。
【００７６】
本発明に用いられる溶媒は市販で購入できる。本発明は、以下の略語を用いる。HATUはO-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表す。
【００７７】
化合物は、手作業またはChemDraw（登録商標）ソフトウェアによって命名され、市販の化合物について、サプライヤのカタログ名を用いる。
【実施例】
【００７８】
具体的な実施形態
本発明は、以下の実施例により詳細に記載されるが、本発明の範囲をこれらに限定することを意図するものではない。本明細書に、本発明を詳細に説明し、本発明の実施形態も開示したが、当業者にとって、本発明の実施形態に対して本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で種々の変形、変更を行えることは明らかである。
【００７９】
実施例１
【化２０】
0006783424.tif 000028
【化２１】
0006783424.tif 000029
【００８０】
ステップA：1-1（50.00g、274.47mmol）をジクロロメタン（250mL）に溶解し、攪拌しながら塩化スルフリル（44.45g、329.36mmol）を添加し、温度を25〜30℃に制御した。反応系を25〜30℃で48時間撹拌した。反応完了後、反応系に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液300mLを加え、酢酸エチル（50mL×3）での抽出を行い、合わせた有機相を飽和食塩水（40mL×3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して（溶離液：石油エーテル/酢酸エチル=10/1から2/1）、1-2を得た。
【００８１】
ステップB：1-2（20.00g、92.33mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（60mL）に溶解し、臭化ベンジル（14.26mL、120.03mmol）および炭酸カリウム（33.18g、240.06mmol）を攪拌しながら添加し、温度が25〜30℃に制御された。反応系を25〜30℃で48時間撹拌した。反応完了後、反応系に酢酸エチル（200mL）と水（500mL）を加え、分液し有機相を得た。有機層を水（50mL×2）と食塩水（60mL×2）で洗浄させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過を行い、且つ減圧下で濃縮して、1-3を得た。
【００８２】
ステップC：1〜3(36g、117.36mmol)をテトラヒドロフラン(40mL)および水(40mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物（29.55g、704.18mmol)を加えた。反応系を30℃で48時間攪拌した。反応完了後、反応系に水（200mL）を加え、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。水相をpH=1-2に調整し、酢酸エチル(50mL×3）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し且つ減圧下で濃縮して、1-4を得た。
【００８３】
ステップD：1-4（15g、51.25mmol）をジクロロメタン（150mL）に溶解し、窒素ガスの保護で、塩化オキサリル（9.76g、76.88mmol）およびN,N-ジメチルアミド（394.26μL、5.13mmol）を加えた。当該反応系を25℃で2時間撹拌した。減圧下で濃縮し溶媒を除去して、1-5を得た。
【００８４】
ステップE：-70℃でリチウムヘキサメチルジシラジド（1mol/L、101.06mL）を、1-5（15.72g、50.53mmol）および2-アセチル-3-ジメチルアミノアクリル酸エチル（7.8g、42.11mmol）のテトラヒドロフラン（93mL）溶液中に滴下した。ドライアイスアセトン浴を取り外し、反応系に酢酸（84.22mL、1.47mol）および酢酸アンモニウム（4.22g、54.74mmol）を加え、混合物を減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去し、60℃〜65℃で1.5時間撹拌した。減圧下で濃縮回転乾燥を行って得た残渣を、メチルtert-ブチルエーテル（150mL）および石油エーテル（200mL）で洗浄し、ろ過して得たろ過ケーキを減圧下で乾燥して、1-6を得た。
【００８５】
ステップF：1−6(5g、12.08mmol)をテトラヒドロフラン(1.25L)に溶解し、窒素ガスの保護で、パラジウム炭素(10%、500mg)を添加し、反応系を真空中に水素で数回置換した後、25℃で、水素雰囲気（15Psi）の保護で15分間攪拌した。ろ過後、残渣をジクロロメタン/メタノール=10/1（1500mL）の混合溶液に溶解し、パラジウム炭素をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮して1-7を得た。
1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ8.54（s，1H），7.72（s，1H），6.78（s，1H），6.51（s，1H），4.23（q，J=7.1Hz，2H），3.83（s，3H），1.30（t，J=7.1Hz，3H)。
【００８６】
ステップG：1−7（3g、9.27mmol）をN,N−ジメチルホルムアミド（60mL）に溶解し、炭酸カリウム（10.25g、74.16mmol）およびジブロモトルエン（6.59g、27.81mmol）を加え、反応系を100℃で32時間攪拌した。反応溶液に水（300mL）を入れ、反応をクエンチさせ、酢酸エチル（300mL×2）で抽出した。有機相を合わせて水（300mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（溶離液：石油エーテル/酢酸エチル=10：1〜1：0）で精製し、1-8を得た。
1H NMR（400MHz，CDCl3)δ7.96（s，1H），7.63（s，1H），7.51-7.44（m，3H），7.34（dd，J=1.9，7.5Hz，2H），6.83（s，1H），6.63（s，1H），6.59（s，1H），4.31（q，J=7.1Hz，2H），3.92（s，3H），1.33（t，J=7.1Hz，3H)。
【００８７】
ステップH：1-8（100.00mg、242.81μmol）をメタノール（2mL）および水（1mL）に溶解し、水酸化ナトリウム（19.42mg、485.62μmol）を加え、25℃で16時間攪拌した。反応溶液を1mol/Lの塩酸でpH3に調整し、ジクロロメタン（15mL×2）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル/酢酸エチル=5/1で洗浄し、濾過して得たろ過ケーキを減圧下で乾燥して、実施例１を得た。
1H NMR（400MHz，DMSO-d6)δ16.12（s，1H），8.72（s，1H），8.26（s，1H），7.54（s，1H），7.51（s，1H），7.47-7.43（m，3H），7.27（dd，J=2.6，6.4Hz，2H），7.11（s，1H），3.92（s，3H)。
【００８８】
実施例2
【化２２】
0006783424.tif 000030
【化２３】
0006783424.tif 000031
【００８９】
ステップA：1-8（1.60g、3.89mmol）をジクロロメタン（160mL）に溶解し、-70℃で三臭化ホウ素（2.25mL、23.34mmol）を滴下し、25℃で16時間攪拌した。0℃でメタノール（60ｍL）で反応溶液をクエンチさせ、減圧下で濃縮回転乾燥を行い、そして水（50mL）とジクロロメタン（30mL）を加え、ろ過して得た固体を減圧下で乾燥させて、2-2を得た。
1H NMR（400MHz，DMSO-d6)δ11.53（br s，1H），8.73（s，1H），8.18（s，1H），7.51（s，1H），7.46-7.41（m，5H），7.21（dt，J=2.4，3.5Hz，2H），6.75（s，1H)。
【００９０】
ステップB：2-2（1.20g、3.25mmol）をメタノール（30mL）に溶解し、塩化チオニル（2.36mL、32.50mmol）を0℃で加え、反応溶液を50℃で16時間攪拌した。反応系を減圧下で濃縮回転乾燥を行って得た固体を石油エーテル/酢酸エチル=3/1(12mL)で、ろ過して得たろ過ケーキを減圧下で乾燥して、2-3を得た。
【００９１】
ステップC：2-3（100.00mg、260.57μmol）、3-ブロモ-2,2-ジメチル-1-プロパノール（65.29mg、390.86μmol）、ヨウ化ナトリウム（7.81mg、52.11μmol）、炭酸カリウムをN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）中に混合し、120℃で16時間攪拌した。反応溶液を1mol/L塩酸でpH3〜4に調整し、ジクロロメタン（15mL×2）で抽出し、合わせた有機相を水（20mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して得た固体を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Boston Green ODS 150×30 5μm；移動相：[水（0.225％ギ酸）-アセトニトリル]；溶出勾配：35％-65％、12分間）で精製して、実施例2が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO-d6)δ8.74（br s，1H），8.35（s，1H），8.21（br d，J=0.7Hz，1H），7.55（s，1H），7.45-7.41（m，3H），7.21（br s，2H），7.05（s，1H），3.83（s，2H），3.28（s，2H），0.93（s，6H)。
【００９２】
実施例3〜9は、実施例2の製造方法を参照することにより得ることができる。
【００９３】
実施例3
【化２４】
0006783424.tif 000032
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ8.24(s,1H),7.72(s,1H),7.60-7.45(m,3H),7.33(dd,J=1.3,7.9Hz,2H),7.02(s,1H),6.72(s,1H),6.64(s,1H),4.22(d,J=4.6Hz,2H),3.91-3.73(m,2H),3.49(s,3H)。
【００９４】
実施例4
【化２５】
0006783424.tif 000033
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ8.25(s,1H),7.76(s,1H),7.57-7.51(m,3H),7.33(br d,J=6.5Hz,2H),7.05(s,1H),6.70(s,1H),6.65(s,1H),6.32(s,0.25H),6.19(s,0.45H),6.05(s,0.3H),4.29(dt,J=3.8,12.6Hz,2H)。
【００９５】
実施例5
【化２６】
0006783424.tif 000034
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ8.35(s,1H),7.54(s,2H),7.46-7.43(m,4H),7.24(br s,1H),7.14(s,1H),7.13-7.13(m,1H),4.25(br t,J=5.3Hz,3H),3.61-3.53(m,6H),2.73(t,J=5.6Hz,3H)。
【００９６】
実施例6
【化２７】
0006783424.tif 000035
1H NMR（400MHz,MeOH-d4）δ8.51(br s,1H),8.35(s,1H),7.99(br s,1H),7.49(br s,3H),7.37(br s,2H),7.19(br s,2H),6.96(s,1H),4.23(br t,J=6.0Hz,2H),3.79(t,J=6.1Hz,2H),2.05(br t,J=6.1Hz,3H)。
【００９７】
実施例7
【化２８】
0006783424.tif 000036
1H NMR（400MHz,MeOH-d4）δ8.55-8.41(m,2H),7.98(br s,1H),7.48(br s,3H),7.37(br s,2H),7.19(br s,2H),6.97(br s,1H),4.20(br s,2H),3.94(br s,2H)。
【００９８】
実施例8
【化２９】
0006783424.tif 000037
1H NMR（400MHz,MeOH-d4）δ8.50(br s,1H),7.99(br s,1H),7.54-7.32(m,6H),7.22(br s,1H),6.93(br s,1H),5.13-5.06(m,1H),4.19-4.07(m,1H),4.13(br s,1H),3.60(br t,J=5.8Hz,2H),1.88(br s,2H),1.61(br s,5H)。
【００９９】
実施例9
【化３０】
0006783424.tif 000038
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ8.22(s,1H),7.75(s,1H),7.61-7.48(m,3H),7.37(d,J=6.5Hz,2H),7.04(s,1H),6.88(s,1H),6.63(s,1H),4.85(t,J=2.4Hz,2H),2.63(t,J=2.4Hz,1H)。
【０１００】
実施例10
【化３１】
0006783424.tif 000039
【化３２】
0006783424.tif 000040
【０１０１】
ステップA：2-3（50.00mg、130.28μmol）をDMF（2mL）に溶解し、炭酸カリウム（36.01mg、260.56μmol）、（2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-プロピル）4-ｐ-トルエンスルホン酸（34.69mg、130.28μmol）を加え、反応系を100℃で12時間攪拌した。反応溶液を1mol/L塩酸でpH3〜4に調整し、ジクロロメタン（15mL×2）で抽出し、合わせた有機層を水（20mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。シリカゲルプレート（シリカ、ジクロロメタン：メタノール=15：1）で精製して、10-2が得られた。
【０１０２】
ステップB：10-2（40.00mg、26.79μmol）をテトラヒドロフラン（1mL）、メタノール（1mL）および水（1mL）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（1.12mg、26.79μmol）を加え、反応系を25℃で1時間攪拌した。反応溶液をpH3-4に調整し、高速液体調製型クロマトグラフィー（カラム：Boston Green ODS 150×30 5μm；移動相：[水（0.225％ギ酸）-アセトニトリル]；溶出勾配：30％-54％、10分）によって精製して実施例10を得た。
1H NMR（400MHz，METHANOL-d4)δ8.51（s，1H），8.08（s，1H），7.50（br d，J=3.3Hz，3H），7.38（br d，J=4.4Hz，2H），7.24（br d，J=18.3Hz，2H），7.07（s，1H），4.45（br t，J=11.4Hz，2H），3.91（t，J=13.1Hz，2H)。
【０１０３】
実施例11〜12は、実施例10の調製方法を参照することにより得ることができる。
【０１０４】
実施例11
【化３３】
0006783424.tif 000041
1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ8.73（s，1H），8.27（s，1H），7.54（s，1H），7.52（s，1H），7.47-7.43（m，3H），7.26（dd，J=2.6，6.5Hz，2H），7.13（s，1H），4.26（t，J=6.1Hz，2H），3.28-3.24（m，2H），3.03（s，3H），2.23-2.13（m，2H)。
【０１０５】
実施例12
【化３４】
0006783424.tif 000042
1H NMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.35（br s，1H），7.91（s，1H），7.38（br s，3H），7.27（br s，2H），7.09（br d，J=17.0Hz，2H），6.86-6.81（m，1H），4.04（br s，2H），3.45-3.37（m，5H），2.29-2.21（m，2H），2.02-1.97（m，2H），1.96-1.92（m，2H)。
【０１０６】
実施例13（13_Aおよび13_B）
【化３５】
0006783424.tif 000043
【化３６】
0006783424.tif 000044
【０１０７】
ステップA：13-1（10.00g、59.5mmol）を0℃でジクロロメタン（500mL）に溶解し、次に塩化スルフリル（10.77g、79.77mmol、7.98mL）を加えた。混合溶液を35℃で38時間撹拌した。次に、溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液300mLに注ぎ、撹拌した。水相を酢酸エチル（150mL×3回）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（40mL×3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸留して、白色残渣を得た。そして、白色残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル/酢酸エチル=30/1〜20/1）により精製して、化合物13-2を得た。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ10.75(s,1H),7.74(s,1H),6.54(s,1H),5.98(s,1H),3.85(s,3H)。
【０１０８】
ステップB：13-2（8.00g、39.49mmol）、1-ブロモ-3-メトキシ-プロパン（7.25g、47.39mmol）をジメチルホルムアミド（100.00mL）に溶解し、0℃まで冷却させた後、炭酸カリウム（10.92g、78.98mmol）を加えた。混合溶液をさらに25℃に加熱し、10時間撹拌した。次に、酢酸エチル（300mL）と水（50mL）を溶液に加え、25℃で10分間撹拌した。有機相を分離し、飽和食塩水（40mL×3）で洗浄し、そして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し黄色液体を得た。黄色液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル/酢酸エチル=30/1〜20/1）で精製して、化合物13-3を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.90(s,1H),7.82(s,1H),6.52(s,1H),4.16(t,J=6.0Hz,2H),3.94(s,3H),3.60(t,J=6.0Hz,2H),3.38(s,3H),2.13(t,J=6.0Hz,2H)。
【０１０９】
ステップC：13-3（3.64g、13.25mmol）、塩化ベンジル（2.18g、17.23mmol、1.98mL）のジメチルホルムアミド（10.00mL）に炭酸カリウム（4.76g、34.45mmol）を入れた。混合溶液を25℃で20時間撹拌した。酢酸エチル（150mL）と水（30mL）を溶液に加え、溶液を20℃で10分間さらに撹拌した。次に、有機相を分離し、水（30mL×2）での洗浄と飽和食塩水（30mL×2）での洗浄を経ってから、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、化合物13-4を得た。
【０１１０】
ステップD：13-4（2.00g、5.48mmol）と水酸化リチウム一水和物（1.38g、32.89mmol）のテトラヒドロフラン（20mL）および水（10mL）溶液を10〜20℃で10時間攪拌した。そして、溶液を酢酸エチル/石油エーテル1/1（5mL×3）で洗浄した。水相を1〜2のpHに酸性化した。溶液を塩化メチレン（50mL×3）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、白色固体化合物である2-ベンジルオキシ-5-クロロ-4-（3-メトキシプロパン）安息香酸（1.30g、3.71mmol、67.63％）を得た。2-ベンジルオキシ-5-クロロ-4-（3-メトキシプロパン）安息香酸ギ酸（1.00g、2.85mmol）のジクロロメタン（10.00mL）溶液に、塩化チオニル（508.60mg、4.28mmol、310.12μL）を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。次に、溶液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をトルエンに溶解し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣13-5を窒素雰囲気下で保存した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87-12.22(m,1H),7.74(s,1H),7.53(br d,J=7.2Hz,2H),7.40(t,J=7.6Hz,2H),7.36-7.30(m,1H),6.94(s,1H),5.27(s,2H),4.20(s,2H),3.50(s,2H),3.26(s,3H),1.98(t,J=6.4Hz,2H)。
【０１１１】
ステップE：-70℃でリチウムヘキサメチルジシラジド（1mol/L、23.88mL）のテトラヒドロフラン（20mL）溶液に、13-5（2.94g、7.96mmol）とエチル2-（ジメチルアミノメチレン）-3-オキソブタノエート（1.62g、8.76mmol、1.10eq）のテトラヒドロフラン溶液（20mL）を滴下（5分間かかり）した。次に冷却浴を取り外し、混合物を5分間続けて撹拌した。そして、酢酸アンモニウム（3.23g、41.95mmol）および酢酸（67.85g、1.13mmol）を混合物に加え、テトラヒドロフランの大部分を60℃でロータリーエバポレーターにより除去した。残渣を60〜65℃で1.5時間加熱した。反応混合物を冷却した後、その中に水（40mL）およびジクロロメタン（200mL）を加えた。混合物を10分間撹拌した後、有機相を水の洗浄（50mL×3）と炭酸水素ナトリウム水溶液の洗浄を経ってから乾燥させ、そして、濃縮して黄色残渣を得た。残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル/酢酸エチル=10/1）で精製して、化合物13-6を得た。
【０１１２】
ステップF：13-6（3.00g、6.36mmol）のテトラヒドロフラン溶液（20mL）に、活性化湿潤パラジウム炭素（500mg）を加え、溶液を、水素（15psi）雰囲気中、25℃で2時間撹拌した。次に、茶色懸濁液をろ過して黄色液体を得、これを減圧下で濃縮して黄色残渣を得た。そして、黄色残渣を石油エーテル/酢酸エチル（4/1）で叩解（2回）し、ろ過して薄い黄色固体化合物13-7を得た。
【０１１３】
ステップG：100℃で13-7（800.00mg、2.10mmol）、炭酸カリウム（580.48mg、4.20mmol）およびジブロモトルエン（551.10mg、2.21mmol）のDMF（20.00mL）溶液を100℃で10時間攪拌した。次に、酢酸エチル（60mL）と水（10mL）を反応溶液に加え、さらに、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（20mL×3）で抽出し、すべての有機相を合わせて、水（10）ML×3）と飽和食塩水（10mL×3）で洗浄し、減圧下で濃縮して黄色液体を得た。黄色液体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜5/1）により精製して白色固体を得た。さらに、固体をキラルカラムクロマトグラフィー（分離カラム：AD（250mm×30mm、10μm）；移動相：[0.1％アンモニア水-メタノール]、溶出勾配：50％-50％、5.9min；800min）での調製分離により精製して、実施例13-7A（保持時間=3.831min）および実施例13-7B（保持時間=4.552min）。
【０１１４】
ステップH：13-7A（240.00mg、510.74mmol）のメタノール（9mL）と水（3mL）溶液に、水酸化リチウム一水和物（107.15mg、2.55mmol）を加えた。次に、溶液を25℃で19時間撹拌した。さらに、溶液を酢酸エチル/石油エーテル（1/4）（5mL）で洗浄し、希塩酸水溶液（1mol/L）でpHを2-3に調整した。ジクロロメタン（40mL×3）で溶液を抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮して黄色液体を得た。黄色液体を高性能クロマトグラフィーカラム（分離カラム：Agela ASB 150×25mm×5μm；移動相：[水（0.1％トリフルオロ酢酸）-アセトニトリル]、溶出勾配：42％-72％、10min）を経って精製して、実施例13_Aを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.46(br s,1H),8.15(s,1H),7.62(s,1H),7.49-7.37(m,3H),7.24(br d,J=7.0Hz,2H),6.93(s,1H),6.61(s,1H),6.55(s,1H),4.67(br s,3H),4.08(t,J=6.2Hz,2H),3.51(t,J=5.9Hz,2H),3.28(s,3H),2.08-1.93(m,2H)。
【０１１５】
ステップI：13-7B（290.00mg、617.14mmol）のメタノール（9mL）と水（3mL）溶液に、水酸化リチウム一水和物（129.48mg、3.09mmol）を加えた。次に、溶液を25℃で19時間撹拌した。さらに、溶液を酢酸エチル/石油エーテル（1/4）（5mL）で洗浄し、希塩酸水溶液（1mol/L）でpHを2-3に調整した。ジクロロメタン（40mL×3）で溶液を抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮して液体を得た。液体を高性能クロマトグラフィーカラム（分離カラム：Agela ASB 150×25mm×5μm；移動相：[水（0.1％トリフルオロ酢酸）-アセトニトリル]、溶出勾配：42％-72％、CO2、11min）を経って精製して、実施例13_Bを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.62(s,1H),7.50-7.36(m,3H),7.24(br d,J=7.0Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),6.93(s,1H),6.61(s,1H),6.54(s,1H),4.08(t,J=6.2Hz,2H),3.51(t,J=5.9Hz,2H),3.28(s,3H),2.04(t,J=6.1Hz,2H)。
【０１１６】
実施例14
【化３７】
0006783424.tif 000045
【化３８】
0006783424.tif 000046
【０１１７】
ステップA：14-1（1.00g、10.09mmol）およびブロモスクシンイミド（3.77g、21.19mmol）の四塩化炭素（10.00mL）溶液に、過酸化ベンゾイル（122.21mg、504.50mmol）を加え、得られた混合溶液が80℃で光の照射を受け、16時間攪拌した。反応完了後、混合溶液中の溶媒を除去し、混合物を水60mLに溶解し、酢酸エチル（50mL×3）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水60mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル/酢酸エチル=1/0〜10/1）により精製して、化合物14-2を得た。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.50(d,J=7.6Hz1H),6.66(s,1H)。
【０１１８】
実施例14は、実施例１３におけるステップB、Cの製造方法に従って調製した。
【０１１９】
実施例14：1H NMR（400MHz,CDCl3）δ15.44(br s,1H),8.60(br s,1H),7.76(br d,J=2.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.47(br d,J=2.4Hz,1H),7.11(br s,1H),6.97(s,1H),6.76(s,1H),4.19(br t,J=6.0Hz,2H),3.60(br t,J=5.2Hz,2H),3.37(s,3H),2.17-2.10(m,2H)。
【０１２０】
実施例15〜24は、実施例14の調製方法を参照することにより得ることができる。
【０１２１】
実施例15
【化３９】
0006783424.tif 000047
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ15.47(s,1H),8.00(s,1H),7.78(s,1H),7.63-7.52(m,2H),7.50-7.39(m,2H),7.02(s,1H),6.84(s,1H),6.70(s,1H),4.16(t,J=6.2Hz,2H),3.59(t,J=5.9Hz,2H),3.39-3.31(m,3H),2.12(quin,J=6.1Hz,2H)。
【０１２２】
実施例16
【化４０】
0006783424.tif 000048
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ15.46(br s,1H),8.28(s,1H),7.69(s,1H),7.52-7.46(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.32(s,1H),7.12(br d,J=7.2Hz,1H),7.01(s,1H),6.73-6.62(m,2H),4.16(t,J=6.0Hz,2H),3.59(t,J=6.0Hz,2H),3.36(s,3H),2.13(t,J=6.4Hz,2H)。
【０１２３】
実施例17
【化４１】
0006783424.tif 000049
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ15.49(br s,1H),8.26(s,1H),7.68(s,1H),7.46(br d,J=8.0Hz,2H),7.23(br d,J=8.0Hz,2H),7.00(s,1H),6.75-6.58(m,2H),4.15(t,J=6.0Hz,2H),3.59(t,J=6.0Hz,2H),3.36(s,3H),2.12(br t, J=6.0Hz, 2H)。
【０１２４】
実施例18
【化４２】
0006783424.tif 000050
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ8.21(s,1H),7.70(s,1H),7.37-7.29(m,2H),7.23-7.15(m,2H),7.00(s,1H),6.68(s,1H),6.62(s,1H),4.16(br t,J=6.0Hz,2H),3.59(t,J=6.0Hz,2H),3.36(s,3H),2.17-2.09(m,2H)。
【０１２５】
実施例19
【化４３】
0006783424.tif 000051
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ15.46(br s,1H),8.14(s,1H),7.76(s,1H),7.63-7.56(m,1H),7.32-7.29(m,2H),7.28(br s,1H),7.02(s,1H),6.81(s,1H),6.69(s,1H),4.15(t,J=6.0Hz,2H),3.58(t,J=6.0Hz,2H),3.35(s,3H),2.12(t,J=6.0Hz,2H)。
【０１２６】
実施例20
【化４４】
0006783424.tif 000052
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ15.46(brs,1H),8.29(s,1H),7.68(s,1H),7.49-7.42(m,1H),7.24-7.18(m,1H),7.05(br d,J=9.2Hz,1H),7.03-6.99(m,2H),6.71-6.64(m,2H),4.16(t,J=6.0Hz,2H),3.59(t,J=6.0Hz,2H),3.36(s,3H),2.13(quin,J=6.0Hz,2H)。
【０１２７】
実施例21
【化４５】
0006783424.tif 000053
1H NMR（400MHz,MeOH-d4）δ15.55(br s,1H),8.05(s,1H),7.76(s,1H),7.47(t,J=7.0Hz,1H),7.37(d,J=7.5Hz,1H),7.33(t,J=7.6Hz,1H),7.21(d,J=7.7Hz,1H),7.02(s,1H),6.68-6.61(m,2H),4.15(t,J=6.2Hz,2H),3.58(t,J=5.9Hz,2H),3.35(s,3H),2.44(s,3H),2.12(t,J=6.0Hz,2H)。
【０１２８】
実施例22
【化４６】
0006783424.tif 000054
1H NMR（400MHz,MeOH-d4）δ15.58(br s,1H),8.19(s,1H),7.71(s,1H),7.43-7.30(m,2H),7.16-7.10(m,2H),7.00(s,1H),6.69(s,1H),6.54(s,1H),4.15(t,J=6.0Hz,2H),3.59(t,J=6.0Hz,2H),3.36(s,3H),2.40(s,3H),2.12(t,J=6.0Hz,2H)。
【０１２９】
実施例23
【化４７】
0006783424.tif 000055
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.59(br s,1H),8.19(s,1H),7.70(s,1H),7.33-7.28(m,2H),7.25-7.19(m,2H),6.99(s,1H),6.68(s,1H),6.55(s,1H),4.15(br t,J=6.1Hz,2H),3.58(t,J=5.8Hz,2H),3.35(s,3H),2.41(s,3H),2.14-2.09(m,2H) 。
【０１３０】
実施例24
【化４８】
0006783424.tif 000056
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ15.49(br s,1H),8.29(s,1H),7.70(s,1H),7.01(s,1H),6.77-6.67(m,2H),6.65-6.56(m,3H),4.18(t,J=6.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.60(t,J=5.9Hz,2H),3.38(s,3H),2.14(quin,J=6.1Hz,2H)。
【０１３１】
実施例25〜34は、実施例35の調製方法を参照することにより得ることができる。
【０１３２】
実施例25
【化４９】
0006783424.tif 000057
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.59(br s,1H),8.01(s,1H),7.79(s,1H),7.34-7.29(m,1H),7.27(s,1H),7.07(dd,J=4.0,9.0Hz,1H),7.00(s,1H),6.75(s,1H),6.70(s,1H),4.19(t,J=6.2Hz,2H),3.90(s,3H),3.61(t,J=5.9Hz,2H),3.38(s,3H),2.15(quin,J=6.1Hz,2H)。
【０１３３】
実施例26
【化５０】
0006783424.tif 000058
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.59(br s,1H),8.01(s,1H),7.79(s,1H),7.34-7.29(m,1H),7.27(s,1H),7.07(dd,J=4.0,9.0Hz,1H),7.00(s,1H),6.75(s,1H),6.70(s,1H),4.19(t,J=6.2Hz,2H),3.90(s,3H),3.61(t,J=5.9Hz,2H),3.38(s,3H),2.15(quin,J=6.1Hz,2H)。
【０１３４】
実施例27
【化５１】
0006783424.tif 000059
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.70(s,1H),7.54(dt,J=5.9,8.3Hz,1H),7.38(d,J=8.2Hz,1H),7.19-7.13(m,1H),6.95(s,1H),6.87(s,1H),6.63(s,1H),4.14-4.04(m,2H),3.51(t,J=5.8Hz,2H),3.28(s,3H),2.05(quin,J=6.0Hz,2H)。
【０１３５】
実施例28
【化５２】
0006783424.tif 000060
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=15.51(br s,1H),8.53(s,1H),7.68(s,1H),6.98-6.89(m,2H),6.75(s,1H),4.24-4.15(m,2H),3.66-3.57(m,2H),3.39(s,3H),2.33(s,3H),2.25(s,3H),2.15(quin,J=6.1Hz,2H).
【０１３６】
実施例29
【化５３】
0006783424.tif 000061
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.79(s,1H),7.71-7.63(m,1H),7.16(t,J=8.6Hz,2H),7.03(s,1H),6.83(s,1H),6.71(s,1H),4.22-4.12(m,2H),3.63-3.62(m,1H),3.60(t,J=5.9Hz,1H),3.37(s,3H),2.14(quin,J=6.1Hz,2H)。
【０１３７】
実施例30
【化５４】
0006783424.tif 000062
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.38(br s,1H),8.35(s,1H),7.69(s,1H),7.02(s,1H),6.95(br t,J=8.3Hz,1H),6.79(br d,J=5.0Hz,2H),6.71(s,2H),4.19(t,J=6.0Hz,2H),3.61(t,J=6.0Hz,2H),3.38(s,3H),2.15(t,J=6.0Hz,2H)。
【０１３８】
実施例31
【化５５】
0006783424.tif 000063
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.37(br s,1H),8.19(s,1H),7.74(s,1H),7.45-7.35(m,1H),7.25-7.19(m,1H),7.03(s,1H),6.94(br t,J=6.9Hz,1H),6.87(s,1H),6.68(s,1H),4.16(t,J=6.2Hz,2H),3.58(t,J=5.9Hz,2H),3.35(s,3H),2.12(t,J=6.1Hz,2H)。
【０１３９】
実施例32
【化５６】
0006783424.tif 000064
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.38(br s,1H),8.14(s,1H),7.76(s,1H),7.29(br s,1H),7.09-6.93(m,3H),6.78(s,1H),6.70(s,1H),4.17(t,J=6.0Hz,2H),3.59(t,J=6.0Hz,2H),3.36(s,3H),2.13(t,J=6.0Hz,2H)。
【０１４０】
実施例33
【化５７】
0006783424.tif 000065
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.41(br s,1H),8.13(s,1H),7.75(s,1H),7.30(br d,J=6.1Hz,1H),7.07-7.00(m,3H),6.77(s,1H),6.69(s,1H),4.16(t,J=6.2Hz,2H),3.59(t,J=5.9Hz,2H),3.35(s,3H),2.13(quin,J=6.1Hz,2H)。
【０１４１】
実施例34
【化５８】
0006783424.tif 000066
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.51(br s,1H),8.13(s,1H),7.78(s,1H),7.25-7.19(m,1H),7.10(td,J=3.8,8.8Hz,1H),7.02(s,1H),6.84(dd,J=3.1,5.3Hz,1H),6.75-6.71(m,1H),6.73(d,J=2.5Hz,1H),4.18(t,J=6.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.60(t,J=5.9Hz,2H),3.37(s,3H),2.14(quin,J=6.1Hz,2H)。
【０１４２】
実施例35
【化５９】
0006783424.tif 000067
【化６０】
0006783424.tif 000068
【０１４３】
ステップA：35-1（20.00g、139.7mmol）とHATU（79.68g、209.55mmol）の混合物をジクロロメタン（250.00mL）に溶解し、次にトリエチルアミン（49.48g、488.95mmol、67.78mL）を加えた。混合物を25℃で10分間撹拌した後、N-メトキシメチルアミン塩酸塩（27.25g、279.40mmol）を加えた。添加終了後、反応系を窒素で3回置換した後、窒素ガスの保護で25℃で3時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタン（150mL×3）で抽出した。有機相を水（250mL×3）、飽和食塩水（200mL×2）で、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル/酢酸エチル=1/0〜1/1）で精製し、化合物35-2を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H),3.47(s,3H),3.30(s,3H),2.55(s,3H)。
【０１４４】
ステップB：35-2(1.70g、9.13mmol)をジクロロメタン（20.00mL）に溶解してから、−78℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（1mol、27.39mL）を−78℃で一滴ずつ添加した。混合物を2時間撹拌した。反応混合物に、−78℃でメタノール（2.2mL）を一滴ずつ添加し、反応をクエンチさせ、10分間撹拌した後、ドライアイスアセトン浴を取り外した。混合物に、水（1.2mL）、水酸化ナトリウム（4mol、1.2mL）、水（3mL）を添加した後、混合物を25℃で15分間撹拌し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得た。化合物35-3が得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.05(s,1H),9.18-9.28(m,1H),2.67(s,3H)。
【０１４５】
ステップC：亜リン酸トリフェニル（2.93g、9.44mmol、2.48mL）の溶液をジクロロメタン（20.00mL）に溶解し、液体臭素（1.51g）およびトリエチルアミン（1.00g、9.91mmol、1.37ml）を−60℃で反応系に加えた。−60℃で35-3（600.00mg、4.72mmol）を加えた。混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を、25℃で5mLの飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチさせた後、酢酸エチル60mL（20mL×3）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液90mL(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル/酢酸エチル=1/0）で精製し、化合物35-4を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s，1H),6.73(s，1H)，2.58-2.68(m，3H)。
【０１４６】
実施例13におけるステップD、Eの調製方法を参照して実施例35を調製した。
【０１４７】
実施例35：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.45(br s,1H),8.20-8.54(m,2H),7.74(s,1H),7.05(s,1H),6.91(br s,1H),6.63(s,1H),4.16(t,J=6.15Hz,2H),3.59(t,J=5.90Hz,2H),3.37(s,3H),2.67(br s,3H),2.13(quin,J=5.99Hz,2H)。
【０１４８】
実施例35の調製方法を参照することにより、実施例36〜40を得ることができた。
【０１４９】
実施例36
【化６１】
0006783424.tif 000069
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.20(s,1H),8.02(s,1H),6.68(s,1H),6.53(s,1H),4.03-4.11(m,2H),3.44-3.57(m,2H),3.24(s,3H),2.32-2.35(m,3H),2.11(s,3H),1.94(t,J=6.24Hz,2H)。
【０１５０】
実施例37
【化６２】
0006783424.tif 000070
1H NMR（400MHz，CDCl3)δ15.36（br s，1H），8.60-8.41（m，3H），7.70（s，1H），7.02（s，1H），6.70（s，1H），4.18（br t，J=6.1Hz，2H），3.60（br t，J=5.6Hz，2H），3.51（s，3H），2.17-2.13（m，2H）。
【０１５１】
実施例38
【化６３】
0006783424.tif 000071
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.34(br s,1H),8.89(br s,1H),8.50(br s,1H),7.81(br s,1H),7.70(s,1H),7.14(br s,1H),7.00(s,1H),6.67(br s,1H),4.16(br t,J=5.77Hz,2H),3.58(br t,J=5.83Hz,2H),3.35(s,3H),2.09-2.14(m,2H)
【０１５２】
実施例39（39_Aおよび39_B）
【化６４】
0006783424.tif 000072
【０１５３】
実施例39
加水分解前の化合物を、キラルHPLCカラム（分離カラム：AD（250mm×30mm、10μm）；移動相：[0.1％アンモニア水-エタノール]、溶出勾配：60％-60％、4.12min；220min）で分離し2つの配置の異性体が得られ、ぞれぞれに、加水分解されて、実施例39_A（保持時間=1.594min）、ee値（エナンチオマー過剰）：100％および実施例39_B（保持時間=2.593min）、ee値（エナンチオマー過剰）98％が得られた。SFC（超臨界流体クロマトグラフィー）方法：AD-3S_4_40_3ML分離カラム：Chiralpak AD-3 100×4.6mm ID.、3μm移動相：40％イソプロパノール（0.05％ジエチルアミン）CO2流速：3mL/min波長：220nm。
【０１５４】
実施例39_A：
1H MR(400MHz,CDCl3)δ15.48(s,1H),8.82(d,J=1.88Hz,1H),8.48(s,1H),7.66(s,1H),7.39(d,J=1.63Hz,1H),6.95(s,1H),6.92(s,1H),6.73(s,1H),4.17(t,J=6.21Hz,2H),3.59(dt,J=2.20,5.87Hz,2H),3.36(s,3H),2.13(quin,J=6.05Hz,2H)。
【０１５５】
実施例39_B：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.50(br s,1H),8.81(d,J=1.51Hz,1H),8.49(s,1H),7.66(s,1H),7.39(s,1H),6.88-7.00(m,2H),6.73(s,1H),4.17(br t,J=6.21Hz,2H),3.53-3.66(m,2H),3.36(s,3H),2.13(quin,J=5.99Hz,2H)。
【０１５６】
実施例40（40_Aおよび40_B）
【化６５】
0006783424.tif 000073
【０１５７】
実施例40
キラルHPLCカラム（分離カラム：AD（250mm×30mm、10μm）；移動相：[0.1％アンモニア水-イソプロパノール]：45％-CO2 in 45％、2min；1000min）で分離し、2つの配置の異性体を得た。実施例40_A（保持時間=1.540min）、ee値（エナンチオマー過剰）：96.4％および実施例40_B（保持時間=2.067min）、ee値（エナンチオマー過剰）：93.5％。
【０１５８】
実施例40_A：
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ9.02(s,1H),8.65(br s,1H),8.41(s,1H),8.08(br s,1H),7.67(s,1H),7.17(br s,1H),6.95(s,1H),4.58(brs,3H),4.21(br t,J=5.9Hz,2H),3.61(t,J=6.1Hz,2H),2.12-2.07(m,2H)。
【０１５９】
実施例40_B：
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ9.02(s,1H),8.66(s,1H),8.42(s,1H),8.09(br s,1H),7.67(s,1H),7.20(br s,1H),6.97-6.93(m,1H),6.95(s,1H),4.58(br s,3H),4.21(br t,J=6.2Hz,2H),3.61(t,J=6.0Hz,2H),2.10(br t,J=6.1Hz,2H)。
【０１６０】
実施例41
【化６６】
0006783424.tif 000074
【化６７】
0006783424.tif 000075
【０１６１】
ステップA：41-1（2.00g、11.23mmol）をテトラヒドロフラン（120mL）に溶解し、-60℃に冷却した。ｎ-ブチルリチウム（2.5mol/L、4.72mL）を-60℃でゆっくり滴下し、次にN,N-ジメチルホルムアミド（1.30mL、16.85mmol）を添加し、反応を-60℃で1時間攪拌し、次に25℃で3時間撹拌した。水で反応をクエンチさせ、次に、ジクロロメタン（50mL×3）で抽出し、有機相を飽和食塩水（35mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、真空で濃縮した。化合物41−2が得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.78(s,1H),7.68(s,1H),2.49(d,J=1.0Hz,3H)。
【０１６２】
ステップB：亜リン酸トリフェニル（52.22g、168.3mmol）をジクロロメタン（300mL）に溶解した後、−60℃に冷却した。0℃で臭素（8.67mL、168.3mmol）を反応溶液にゆっくりと滴下し、トリエチルアミン（18.73g、185.13mmol、25.66mL）および41-2（10.7g、84.15mmol）を順次に添加し、反応溶液を−60℃で1時間撹拌し、その後冷却浴を取り外し、反応物を25℃で3時間さらに撹拌した。水で反応をクエンチさせ、次に、ジクロロメタン（500mL×3）で抽出し、有機相を飽和食塩水（350mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して得た生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル=100：0）で精製し、化合物41-3を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(s,1H),6.85(s,1H),2.49(s,3H)。
【０１６３】
ステップC：41-3（3.52g、9.23mmol）および41-3（5.00g、18.45mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）に溶解し、炭酸カリウム（7.01g、50.74mmol）を加え、混合溶液を100℃で16時間撹拌した。水で反応をクエンチさせ、次に、ジクロロメタン（50.00mL×3）で抽出し、有機相を飽和食塩水（35.00mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して得た生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル=0：100）で精製し、化合物41-4を得た。
【０１６４】
ステップD：41-4（300.00mg、611.05μmol）をメタノール（6.00mL）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（4.00mol/L、611.05μL）を添加し、混合溶液を25℃で0.5時間攪拌した。反応溶液を真空で濃縮し、N,N-ジメチルホルムアミド（2.00mL）を加えた後、ギ酸でpHを3〜4に調整し、残渣を分取HPLCで精製して、実施例41を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ15.45(br s,1H),8.55(s,1H),7.67(s,1H),7.39(s,1H),6.98(s,2H),6.75(s,1H),4.25-4.16(m,2H),3.66-3.57(m,2H),3.39(s,3H),2.47(s,3H),2.16(quin,J=6.1Hz,2H)。
【０１６５】
実施例41の調製方法を参照することにより、実施例42と43を得ることができた。
【０１６６】
実施例42
【化６８】
0006783424.tif 000076
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.46(br s,1H),8.55(s,1H),7.68(s,1H),7.01-6.96(m,3H),6.71(s,1H),3.97(d,J=6.8Hz,2H),2.38(s,3H),1.41-1.30(m,1H),0.77-0.71(m,2H),0.47-0.42(m,2H)。
【０１６７】
実施例43
【化６９】
0006783424.tif 000077
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ15.62(br s,1H),8.83(br s,1H),8.45(br s,1H),7.40(br s,1H),7.01(br s,1H),6.95(br s,1H),6.87(br s,1H),6.70(br s,1H),4.16(br s,2H),3.88(br s,3H),3.56(br s,2H),3.35(br s,3H),2.13(br s,2H).
【０１６８】
実施例44
【化７０】
0006783424.tif 000078
【化７１】
0006783424.tif 000079
【０１６９】
ステップA：44−1（25.00g、220.97mmol）をトルエン（250.00mL）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（12.61g、66.29mmol）およびエチレングリコール（41.15g、662.91mmol）を加えた。ウォータートラップを使用して130℃で16時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液50mLとメチルtert-ブチルエーテル450mL（150mL×3）を使用した。有機相を飽和食塩水300mL（100mL×3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、44-2を得た。
1HNMR（400 MHz,CDCl3）δ7.76(d,J=3.2Hz,1H),7.31(d,J=3.2Hz,1H),6.10(s,1H),4.11-4.00(m,4H)。
【０１７０】
ステップB：44-2（24.60g、156.50mmol）をテトラヒドロフラン（615.00mL）に溶解し、-78℃に冷却し、そこにn-ブチルリチウム（2.5mol、75.12mL）をゆっくりと滴下した。滴下完了後、30分間撹拌し、四塩化炭素（75.40mL）を加え、反応溶液を0℃で1時間撹拌した。100mLの飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチさせ、100mLの水と600mLの酢酸エチル（200mL×3）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル=1/0：10/1）で精製し、化合物44-3を得た。
1HNMR（400MHz,CDCl3）δ=7.62(s,1H),6.03(s,1H),4.16-4.07(m,4H)。
【０１７１】
ステップC：44-3（13.30g、69.40mmol）をテトラヒドロフラン（37.00mL）に溶解し、塩酸（1mol、36.78mL）を加えた。75℃で3時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、水50mLと酢酸エチル600mL（200mL×3）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル/酢酸エチル=30/1〜20/1）で精製し、化合物44-4を得た。
【０１７２】
実施例13におけるステップD、E、Fの調製方法を参照することにより、実施例44を得ることができた。
【０１７３】
実施例44：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(br s,1H),8.32(s,1H),8.30-8.24(m, 1H),8.27(br s,1H),7.94(s,1H),7.82(s,1H),7.48(br s,1H),7.12(s,1H),4.04(br dd,J=7.2,11.6Hz,2H),1.25(br d,J=8.4Hz,1H),0.61(br d,J=7.9Hz,2H),0.38(br s, 2H),。
【０１７４】
実施例45（45_Aおよび45_B）
【化７２】
0006783424.tif 000080
【化７３】
0006783424.tif 000081
【０１７５】
ステップA：45-1（18.12mL、170.53mmol）をジクロロメタン（425.00mL）に溶解し、ピリジン（2.76mL、34.11mmol）を-10℃で加え、五塩化リン（35.51g、170.53mmol）を一度に加えた。反応溶液を-10℃で1時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム（42.98g、511.59mmol）を加えた。-10℃で0.25時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して得たろ液を減圧下で濃縮して、回転乾燥させ、化合物45-2を得た。
1H NMR（400MHz，CDCl3）δ7.02（d，J=3.9Hz，1H），6.87（s，1H），6.80（d，J=4.0Hz，1H）。
【０１７６】
ステップB：45-3（50.00g、297.35mmol）と炭酸カリウム（41.10g、297.35mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（250.00mL）に溶解し、1-ブロモ-3-メトキシプロパン（45.50g、297.35mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（150.00mL）に溶解し、90℃で上記反応系に滴下し、1時間内滴下を完了した。反応溶液を90℃で0.5時間撹拌した。水（500mL）を加えた後、酢酸エチル（500mL×2）で抽出し、合わせた有機相を水（1000mL×3）と食塩水（500mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶離液：石油エーテル/酢酸エチル=1/0）により精製し、45-4を得た。
【０１７７】
ステップC：液体臭素（9.44mL、183.14mmol）をクロロホルム（150mL）に溶解した後、45-4（40.00g、166.49mmol）のクロロホルム（570mL）溶液に0℃で加え、反応系を25℃で0.5時間攪拌した。減圧下で濃縮し、回転乾燥させ、残渣をシリカゲルカラム（溶離液：石油エーテル/酢酸エチル=1/0-50/1）により精製し、45-5を得た。
【０１７８】
ステップD：せん断されたナトリウム金属（10.50g、456.84mmol）を窒素雰囲気下で無水メタノール（250.00mL）にバッチに加え、反応系を50℃で3時間撹拌した。当該反応系を25℃で45-5（45.00g、114.21mmol）および塩化銅（7.68g、57.10mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（225.00mL）の系に一括に注ぎ、窒素ガスの保護で、当該反応溶液を110℃で16時間撹拌した。反応溶液に6mol/L塩酸（180mL）に入れ、反応をクエンチさせ、酢酸エチル（500mL×2）で抽出し、合わせた有機相を水（500mL×2）と食塩水（400mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶離液：石油エーテル/酢酸エチル=50/1-10/1）で精製して、化合物45-6を得た。
【０１７９】
ステップE：45−6（17.00g、62.90mmol）をN,N−ジメチルホルムアミド（100.00mL）に溶解し、炭酸カリウム（13.04g、94.35mmol）および臭化ベンジル（11.83g、69.19mmol、8.22mL）を加えた。反応系を25℃で16時間撹拌した。水（200mL×3）を加えた後、酢酸エチル（200mL×2）で抽出し、合わせた有機相を水（200mL×2）、食塩水（200mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物45-7が得られた。
【０１８０】
ステップF：45-7（22.79g、63.24mmol）をメタノール（60.00mL）およびテトラヒドロフラン（60.00mL）に溶解した後、水酸化カリウム水溶液（6mol/L、61.55mL）を添加し、45℃、2時間撹拌した。反応溶液を1mol/L塩酸でpH3〜4に調整し、懸濁液をろ過してろ過ケーキを得た。残渣を石油エーテル/酢酸エチル＝10/1（50ｍL）で洗浄し、ろ過し、減圧下で濃縮し、乾燥させ、化合物45-8を得た。
1H NMR（400MHz，CDCl3）δ10.85（br s，1H），7.64（s，1H），7.48-7.39（m，5H），6.71（s，1H），5.27（s，2H），4.17（t，J=6.5Hz，2H），3.89（s，3H），3.58（t，J=5.9Hz，2H），3.38（s，3H），2.13（quin，J=6.2Hz，2H）。
【０１８１】
ステップG：45-8（20.00g、57.74mmol）をジクロロメタン（200.00mL）に溶解し、それに、塩化オキサリル（7.58mL、86.61mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミド（4.44μL、57.74μmol）を加えた。反応系を25℃で2時間撹拌した。減圧下で濃縮し、回転乾燥させ、化合物45-9を得た。
【０１８２】
ステップH：45-9（21.06g、57.73mmol）および2-アセチル-3-ジメチルアミノアクリル酸エチル（13.90g、75.05mmol）をテトラヒドロフラン（200.00mL）に溶解し、これを-70℃〜-60℃でヘキサメチルジシラジドリチウム（1mol/L、150.09mL）に滴下した。滴下完了後、酢酸（115.55mL、2.02mol/L）と酢酸アンモニウム（5.78g、75.05mmol）を加えた。反応系を65℃で1時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（1000mL）を加えた後、酢酸エチル（200mL）で抽出し、有機相を水（200mL）および食塩水（100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、回転乾燥させた。残渣をメチルtert-ブチルエーテルMTBE（50ｍL）で洗浄し、ろ過して化合物45-10を得た。
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ11.03（s，1H），9.02（s，1H），7.71（s，1H），7.64（s，1H），7.46-7.31（m，5H），6.69（s，1H），5.11（s，2H），4.48（q，J=7.2Hz，2H），4.14（t，J=6.6Hz，2H），3.93（s，3H），3.58（t，J=5.9Hz，2H），3.38（s，3H），2.11（quin，J=6.3Hz，2H），1.46（t，J=7.1Hz，3H）。
【０１８３】
ステップI：45-10（20.00g、42.78mmol）をテトラヒドロフラン（250.00mL）に溶解した。窒素ガスの保護でパラジウム炭素（10％、1g）を添加した。反応系を真空中に水素ガスで3回置換した後、25℃で水素雰囲気（15psi）の保護で、16時間撹拌した。ろ過して得たろ液を減圧下で濃縮して、化合物45-11を得た。
1H NMR（400MHz，CDCl3）δ14.24（br s，1H），11.27（s，1H），8.86（s，1H），7.23（s，1H），7.16（s，1H），6.56（s，1H），4.49（q，J=7.1Hz，2H），4.17（t，J=6.5Hz，2H），3.90（s，3H），3.59（t，J=6.1Hz，2H），3.38（s，3H），2.15（quin，J=6.3Hz，2H），1.47（t，J=7.2Hz，3H）。
【０１８４】
ステップJ：45-11（5.00g、13.25mmol）をジメチルスルホキシド（50.00mL）に加え、これに、炭酸セシウム（17.27g、53.00mmol）および2-クロロ-5-（ジクロロメチル）チオフェン（13.35g、66.25mmol）を加えた。反応系を100℃で16時間攪拌した。反応溶液を水（100ｍL）で希釈し、ジクロロメタン（100ｍL）で抽出し、有機相を水（100ｍL×2）と飽和食塩水（100ｍL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、回転乾燥させた。残渣をシリカゲルカラム（溶離液：石油エーテル/酢酸エチル=10/1-1/1から塩化メチレン/エタノール=100/1-30/1まで）で精製し、化合物45-12を得た。
【０１８５】
ステップK：45-12（200.00mg、395.28μmol）をキラルHPLC（分離カラム：OJ（250mm×30mm、10μm）；移動相：[0.1％アンモニア水-メタノール]；溶出勾配：30％-30％、2.3min、90min）により精製して、実施例45-12A（保持時間=2.194min）および45-12B（保持時間=2.544min）を得た。
【０１８６】
ステップL：実施例45−12A（71.00mg、140.32μmol）をテトラヒドロフラン（2.00mL）およびメタノール（2.00mL）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（4mol/L、1.00mL）を加え、反応系を25℃で0.5時間撹拌した。反応溶液を1mol/L塩酸でpH=3に調整し、ジクロロメタン（20ｍL×2）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、実施例45_13Aを得た。
【０１８７】
ステップM：実施例45_13A（65.00mg、136.01μmol）をテトラヒドロフラン（15.00mL）に溶解し、パラジウム炭素（10％、30mg）を窒素雰囲気下で加え、懸濁液を真空中に水素で数回置換した。反応系を水素ガス雰囲気（15Psi）で25℃で16時間撹拌した。反応溶液を濾過した後、減圧下で濃縮し、回転乾燥させた。残渣をシリカゲルプレート（シリカ、塩化メチレン/メタノール=15：1）で精製し、実施例45_Aを得た。（保持時間=1.941min）、ee値（エナンチオマー過剰）：100％。
【０１８８】
ee値（エナンチオマー過剰）の測定方法：OD-3S_3_40_3ML分離カラム：Chiralcel OD-3 100×4.6mm ID、3μm移動相：40％メタノール（0.05％ジエチルアミン）CO2流速：3mL/min波長：220nm。
【０１８９】
実施例45_B、（保持時間=3.040min）、ee値（エナンチオマー過剰）：100％。
【０１９０】
実施例45_A：
1H NMR（400MHz，CDCl3）δ15.66（br s，1H），8.41（br s，1H），7.48（d，J=4.9Hz，1H），7.09-7.03（m，3H），7.01（s，1H），6.97-6.93（m，1H），6.67（s，1H），4.16（t，J=6.5Hz，2H），3.92（s，3H），3.57（t，J=5.9Hz，2H），3.37（s，3H），2.14（quin，J=6.2Hz，1H），2.18-2.11（m，1H）。
【０１９１】
実施例45_B：1H NMR（400MHz，CDCl3）δ15.63（br s，1H），8.37（br s，1H），7.49（br d，J=4.4Hz，1H），7.06（br s，3H），7.00（s，1H），6.91（br s，1H），6.68（s，1H），4.16（t，J=6.5Hz，2H），3.93（s，3H），3.57（t，J=5.9Hz，2H），3.37（s，3H），2.15（quin，J=6.2Hz，2H）。
【０１９２】
実施例45の調製方法を参照することにより、実施例46〜実施例48を得ることができた。
【０１９３】
実施例46（46_Aおよび46_B）
【化７４】
0006783424.tif 000082
【０１９４】
実施例46
加水分解前の化合物を、キラルHPLCカラム（分離カラム：OJ（250mm×30mm、10μm）；移動相：[0.1％アンモニア水-メタノール]；溶出勾配：30％-30％、3min；40min）で分離して2つの配置の異性体（時間=2.592minおよび時間=2.829min）が得られ、ぞれぞれに、加水分解されて、実施例46_A（保持時間=2.396min）、ee値（エナンチオマー過剰）：95.7％および実施例46_B（保持時間=2.887min）、ee値（エナンチオマー過剰）：100％が得られた。ee値（エナンチオマー過剰）の測定方法：OD-3S_3_40_3ML分離カラム：Chiralcel OD-3 100×4.6mm ID、3μm移動相：40％メタノール（0.05％ジエチルアミン）in CO2流速：3mL/min波長：220nm。
【０１９５】
実施例46_A:
1H NMR（400MHz，CDCl3）δ15.42（br s，1H），8.50-8.44（m，1H），7.62（s，1H），6.91（s，2H），6.74（d，J=3.8Hz，1H），6.69（d，J=3.5Hz，1H），6.61（s，1H），4.10（br t，J=6.0Hz，2H），3.52（t，J=5.8Hz，2H），3.29（s，3H），2.06（quin，J=6.0Hz，2H）。
【０１９６】
実施例46_B:
1H NMR（400MHz，CDCl3）δ15.44（br s，1H），8.49（s，1H），7.62（s，1H），6.93（s，1H），6.91（s，1H），6.75-6.72（m，1H），6.70（d，J=3.8Hz，1H），6.61（s，1H），4.14-4.07（m，2H），3.52（t，J=5.9Hz，2H），3.29（s，3H），2.06（quin，J=6.1Hz，2H）。
【０１９７】
実施例47（47_Aおよび47_B）
【化７５】
0006783424.tif 000083
【０１９８】
実施例47
加水分解前の化合物を、キラルHPLCカラム（分離カラム：AS（250mm×30mm、10μm）；移動相：[0.1％アンモニア水-メタノール]；溶出勾配：45％-45％、2.3min；90min）で分離して2つの配置の異性体（保持時間=2.110minおよび保持時間=2.574min）が得られ、ぞれぞれに、加水分解されて、実施例47_A（保持時間=2.705min）、ee値（エナンチオマー過剰）：99％および例47_B（保持時間=1.818min）、ee値（エナンチオマー過剰）：100％が得られた。ee値（エナンチオマー過剰）の測定方法：OD-3S_3_40_3ML分離カラム：Chiralcel OD-3 100×4.6mm ID、3μm移動相：40％メタノール（0.05％ジエチルアミン）CO2流速：3mL/min波長：220nm。
【０１９９】
実施例48
【化７６】
0006783424.tif 000084
【０２００】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(br s，1H)，8.29(br d，J=7.8Hz，1H)，7.62-7.44(m，2H)，7.25(s，1H)，6.91(s，1H)，4.15(br t，J=6.1Hz，2H)，3.48(br s，2H)，3.23(s, 3H)，1.96(quin，J=6.2Hz，2H)。
【０２０１】
実施例49（49_Aおよび49_B）
【化７７】
0006783424.tif 000085
【化７８】
0006783424.tif 000086
【０２０２】
ステップA：49−（50.01g、297.41mmol）をジメチルホルムアミド（300mL）に溶解し、0℃に冷却した。次に、それに、炭酸カリウム（41.10g、297.41mmol）を加えた。混合物を90℃に加熱した後、ブロモメチルシクロプロパン（40.15g、297.41mmol）を１時間かけてゆっくり滴下し、その後、混合物を90℃で１時間撹拌した。溶液を水（200mL）に注ぎ、酢酸エチル（400ｍL×3）で抽出し、合わせた有機相が水（150mL）での洗浄と飽和食塩水（100ｍL×3）での洗浄を経た後、減圧下で濃縮して、白色固体を得た。さらに、白色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル/酢酸エチル=30/1〜20/1）で精製して、化合物49-2を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.87(s,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),6.40-6.34(m,2H),3.83(s,3H),3.74(d,J=6.9Hz,2H),1.23-1.15(m,1H),0.62-0.55(m,2H),0.28(q,J=5.0Hz,2H)。
【０２０３】
ステップB：49−2（47.00g、211.48mmol）をアセトニトリル（200.00mL）に溶解し、0℃に冷却し、次いでＮ−クロロスクシンイミド（28.52g、213.59mmol）を加えた。混合物を90℃に加熱し、2時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して黄色残渣を得、さらにその黄色固体を酢酸エチル（400mL）に溶解し、且つ、その中に水を入れて（300mL）、溶液を25℃で2分間を撹拌した。有機相を分離し、飽和食塩水（100ｍL×3）で洗浄し、さらに、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、石油エーテル/ジクロロメタン（30/1）で叩解し、化合物49-3を得た。
【０２０４】
ステップC：49-3（53.00g、206.48mmol）、臭化ベンジル（38.85g、227.13mmol）のジメチルホルムアミド（400.00mmol）溶液に炭酸カリウム（62.78g、454.26mmol）を加えた。次に、混合溶液を25℃で1時間撹拌した。酢酸エチル（800mL）および水（150mL）を溶液に加え、溶液を20℃で10分間撹拌し、有機相を分離し、水（130mL×2）で洗浄し、飽和食塩水（130mL×2）で洗浄し、そして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で乾燥させて、化合物49-4を得た。
【０２０５】
ステップD：49-4（60.00g、173.01mmol）のメタノール（300.00mL）と水（100.00mL）の混合溶液に、水酸化カリウム（74.07g、1.32mol）を加えた。溶液を50℃で2時間攪拌した。溶液を減圧下で100mLに濃縮し、酢酸エチル/石油エーテル（4/1 100mL）で洗浄した。水相を分離し、希塩酸1mol/LでpHを3〜4に調整して懸濁液を得た。懸濁液を濾過して、固体を得た。得られた固体を水（100mL）で叩解し、濾過し、次いでn-ヘプタン/酢酸エチルの混合溶媒から再結晶して化合物49-5を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18-8.16(m,1H),7.48-7.43(m,5H),6.58(s,1H),5.29(s,2H),3.92(d,J=6.8Hz,2H),1.29(brs,1H),0.72-0.68(m,2H),0.44-0.39(m,2H)。
【０２０６】
ステップE：49-5（26.00g、78.13mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液に、塩化オキサリル（19.83g、156.26mmol）を滴下した。滴下完了後、混合溶液を28℃で2時間撹拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮して、化合物49-6を得た。
【０２０７】
ステップF：-70℃で、リチウムヘキサメチルジシラジド（1mol/L、195.75mL）のテトラヒドロフラン（20mL）溶液に、化合物49-6（27.00g、76.87mmol）および（2Z）−2−（ジメチルアミノメチレン）−３−オキソブタノエート（14.50g、78.30mmol）のテトラヒドロフラン（300mL）溶液を滴下した（5分間以上かかり）。滴下完了後、冷却浴を取り外し、混合溶液をさらに5分間撹拌した。さらに、酢酸アンモニウム（9.05g、117.45mmol）および酢酸（164.09g、2.73mol）を混合溶液に加えた後、テトラヒドロフランの大部分を60℃でロータリーエバポレーターにより除去した。残渣を60〜65℃で1.5時間加熱した。反応混合物を冷却した後、それに、水（100mL）および酢酸エチル（300mL）を加えた。次いで、混合物をさらに10分間撹拌し、且つ分離を行った。有機相を水での洗浄（100mL×3）と飽和炭酸水素ナトリウム（100mL）水溶液での洗浄を経た後、乾燥させ、濃縮して黄色残渣を得た。黄色残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル/酢酸エチル=10/1）で精製して、化合物49-7を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.06(br s,1H),9.00(s,1H),8.06(s,1H),7.62(s,1H),7.41-7.32(m,5H),6.58(s,1H),5.19-5.15(m,2H),4.47(q,J=7.1Hz,2H),3.87(d,J=6.7Hz,2H),1.46(t,J=7.2Hz,3H),1.32-1.22(m,1H),0.69-0.62(m,2H),0.41-0.35(m,2H)。
【０２０８】
ステップG:49-7（26.00g、57.28mmol）のテトラヒドロフラン（500.00mL）溶液に、パラジウム炭素（1.00g、10％）（先に、反応系をN2で置換）を加えた。次に、溶液を25℃で、水素雰囲気下（30psi）で2時間撹拌した。茶色懸濁液をろ過して黄色液体を得た。さらに、溶液を減圧下で濃縮して黄色残渣を得、且つ、石油エーテル/酢酸エチル（4/1 60mL）の混合溶媒で二回叩解し、濾過し、化合物49-8を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.48(s,1H),11.18(s,1H),8.78(s,1H),7.64(s,1H),7.19(s,1H),6.43(s,1H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),3.84(d,J=6.7Hz,2H),1.38(t,J=7.2Hz,3H),1.35-1.20(m,1H),0.64-0.54(m,2H),0.37-0.31(m,2H)。
【０２０９】
ステップH、Iは、実施例13の調製方法を参照することにより、調製することができる。
【０２１０】
実施例49
加水分解前の化合物を、キラルHPLCカラム（分離カラム：AS（250mm×30mm、10μm）；移動相：[0.1％アンモニア水-メタノール]；溶出勾配：30％-30％、4.4min；600min）で分離して、2つの配置の異性体（49-9Aおよび49-9B）が得られ、それぞれ加水分解されて、実施例49_A（保持時間=3.858min）、ee（エナンチオマー過剰）：100％および実施例49_B（保持時間=4.831min）、ee（エナンチオマー過剰）：100％が得られた。ee値（エナンチオマー過剰）の測定方法：AD-3S_3_40_3ML_8MIN分離カラム：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,、3μm移動相：40％メタノール（0.05％ジエチルアミン）CO2流速：3mL/min波長：220nm。
【０２１１】
実施例49_A：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.16(s,1H),9.08(d,J=1.96Hz,1H),8.97(s,1H),8.24(s,1H),7.82(d,J=0.86Hz,1H),7.79(s,1H),7.47(s,1H),7.07(s,1H),3.95-4.08(m,2H),1.22-1.31(m,1H),0.58-0.65(m,2H),0.32-0.40(m,2H)。
【０２１２】
実施例49_B：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.14(br s,1H),9.07(d,J=1.83Hz,1H),8.96(s,1H),8.23(s,1H),7.80(br d,J=15.89Hz,2H),7.45(s,1H),7.06(s,1H),3.98-4.07(m,2H),1.23-1.32(m,1H),0.58-0.68(m,2H),0.32-0.44(m,2H)。
【０２１３】
実施例50（50_Aおよび50_B）
【化７９】
0006783424.tif 000087
【０２１４】
実施例13の調製方法を参考することにより、実施例50の調製方法を行うことができた。
【０２１５】
実施例50
加水分解前の化合物を、キラルHPLCカラム（分離カラム：OJ（250mm×30mm、10μm）；移動相：[0.1％アンモニア水-メタノール]；溶出勾配：40％-40％、3min；700min）で分離して2つの配置の異性体（保持時間=3.277minおよび保持時間=3.598min）が得られ、加水分解されて、実施例50_A（保持時間=4.408min）、ee値（エナンチオマー過剰）：95.5％および実装例50_B（保持時間=4.145min）、ee値（エナンチオマー過剰）：84.9％が得られた。ee値（エナンチオマー過剰）の測定方法：OD-3S_3_5_40_3ML分離カラム：Chiralcel OD-3 100×4.6mm ID、3μm移動相：メタノール（0.05％ジエチルアミン）5％-40％、CO2、流速：3mL/min波長：220nm。
【０２１６】
実施例50_A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.88(br s,1H),8.38(s,1H),7.96(s,1H),7.54(br s,1H),7.01(s,1H),4.06-3.94(m,2H),1.28-1.20(m,1H),0.62-0.56(m,2H),0.38-0.32(m,2H)。
【０２１７】
実施例50_B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ15.86(br s,1H),9.11(s,1H),8.89(s,1H),8.39(s,1H),7.96(s,1H),7.55(s,1H),7.01(s,1H),4.06-3.94(m,2H),1.24(br t,J=7.0Hz,1H),0.63-0.56(m,2H),0.63-0.56(m,1H),0.38-0.33(m,2H)。
【０２１８】
実施例51（51_Aおよび51_B）
【化８０】
0006783424.tif 000088
【化８１】
0006783424.tif 000089
【０２１９】
ステップA：-10℃で51-1（20.00g、178.33mmol）のジクロロメタン（150.00mL）溶液に、ピリジン（2.82g、35.67mmol）を加え、次いで、五塩化リン（37.14g、178.33mmol）をさらに加え、得られた混合物を-10℃で0.5時間反応させた。反応完了後、炭酸水素ナトリウム（44.94g、534.99mmol）を反応系に加えた。反応物を0.5時間撹拌した後、セライトでろ過し、ジクロロメタン（20mL×3）で洗浄し、ろ液を濃縮して残渣51-2を得た。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.68(d,J=3.91Hz,1H),7.35-7.44(m,5H),7.22(d,J=3.67Hz,1H),6.91(s,1H),5.34(s,2H)。
【０２２０】
ステップB：51-3（10.00g、26.19mmol）、炭酸セシウム（38.40g、117.86mmol）および51-2（21.88g、130.95mmol）のジメチルスルホキシド（100.00mL）の溶液を100℃で16時間攪拌した。反応完了後、水50mLで反応をクエンチさせ、さらに、混合溶液を水150mLで希釈し、ジクロロメタン（100mL×3）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（100mL×3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジ塩化メチレン/エタノール=100/1から8/1）により精製し、化合物51-4を得た。さらに、固体をキラルカラムクロマトグラフィー（分離カラム：AS（250mm×30mm、10μm）；移動相：[0.1％アンモニア水-エタノール]；溶出勾配：40％-40％、4.3min；120min）での調製精製により精製し、51-4_A（保持時間=2.516min）および51-4_B（保持時間=5.098min）を得た。
【０２２１】
ステップCの加水分解法は、実施例13の調製方法を参照することにより行うことができた。
51-4_Aを加水分解して化合物51_A（保持時間=3.842min）、ee値（エナンチオマー過剰）：100％、および51-4_Bを加水分解して、化合物51_B（保持時間=2.682min）、ee（エナンチオマー過剰）：100％が得られた。ee値（エナンチオマー過剰）の測定方法：OD-3S_3_40_3ML分離カラム：Chiralcel OD-3 100×4.6mm ID、3μm移動相：40％メタノール（0.05％ジエチルアミン）CO2流速：3mL/min波長：220nm。
【０２２２】
化合物51_A：
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ15.40(s,1H),8.32(s,1H),7.62(s,1H),7.41(dd,J=1.28,4.83Hz,1H),6.93-6.98(m,2H),6.91(s,1H),6.88(s,1H),6.62(s,1H),4.09(t,J=6.24Hz,2H),3.51(t,J=5.87Hz,2H),3.28(s,3H),2.05(quin,J=6.08Hz,2H)
【０２２３】
化合物51_B：
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ15.46(s,1H),8.38(s,1H),7.69(s,1H),7.48(dd,J=1.47,4.89Hz,1H),7.00-7.04(m,2H),6.98(s,1H),6.93(s,1H),6.69(s,1H),4.16(t,J=6.24Hz,2H),3.58(t,J=5.93Hz,2H),3.35(s,3H),2.12(quin,J=6.05Hz,2H).
【０２２４】
実験例1：HBV in vitroテスト
1.実験目的：
HepG2.2.15細胞培養上清のHBV DNA含有量は、リアルタイム定量qPCRアッセイ（リアルタイム-qPCR）によって検出され、HBV表面抗原含有量は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）によって検出され、化合物のEC50値を指標として、化合物のHBVに対する阻害作用が評価される。
【０２２５】
2.実験材料：
2.1細胞系：HepG2.2.15細胞
HepG2.2.15細胞培養培地（DMEM/F12、Invitrogen-11330032；10％血清、Invitrogen-10099141；100units/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシン、ウシ胎児血清-SV30010；1%非必須アミノ酸、Invitrogen-11140050；2mM L-グルタミン、Invitrogen-25030081；300μg/mLジェネテシン、Invitrogen-10131027）
【０２２６】
2.2試薬：
トリプシン（Invitrogen-25300062）
DPBS（Corning-21031CVR）
DMSO（Sigma-D2650-100ML）
ハイスループットDNA精製キット（QIAamp 96 DNA Blood Kit、Qiagen-51162）
定量的クイックスタートユニバーサルプローブ試薬（FastStart Universal Probe Master、Roche-04914058001）
B型肝炎表面抗原定量検出キット（Antu Bio、CL 0310）
【０２２７】
2.3消耗品と機器：
96ウェル細胞培養プレート（Corning-3599）
CO2インキュベーター（HERA-CELL-240）
光学封止フィルム（ABI-4311971）
定量PCR 96ウェルプレート（Applied Biosystems-4306737）リアルタイムPCR（Applied Biosystems-7500 real time PCR system）
【０２２８】
3.実験手順と方法：
3.1
HepG2.2.15細胞（4×104細胞/ウェル）を96ウェルプレートに播種し、37℃、5％CO2で一晩インキュベートした。
【０２２９】
3.2
翌日、化合物を3倍勾配で合計8種類の濃度に希釈した。異なる濃度の化合物を二重複製ウェルで培養ウェル中に加え、培養液中のDMSOの最終濃度は0.5％である。10μMエンテカビルは100％抑制コントロールとして、0.5％DMSOは0％抑制コントロールとした。
【０２３０】
3.3
5日目に、化合物を含む新鮮な培地を交換した。
【０２３１】
3.4
8日目に、培養ウェル内の培養液を収集し、サンプルの一部を採取してELISAでB型肝炎ウイルスS抗原の含有量を測定した。サンプルの一部を採取して、ハイスループットDNA精製キット（Qiagen-51162）を使用してDNAを抽出した。
【０２３２】
3.5
PCR反応溶液の調製を表1に示す。
【０２３３】
表1：PCR反応溶液の調製
【０２３４】
【表１】
0006783424.tif 000090
【０２３５】
プリプライマー配列：GTGTCTGCGGCGTTTTATCA
ポストプライマー配列：GACAAACGGGCAACATACCTT
プローブ配列：5'+ FAM + CCTCTKCATCCTGCTGCTATGCCTCATC + TAMRA-3'
【０２３６】
3.6
15μLの反応混合物を96ウェルPCRプレートの各ウェルに加え、そして、各ウェルに10μLのサンプルDNAまたはHBV DNAの標準品を加えた。
【０２３７】
3.7
qPCRプレートを光学封止フィルムで密封し、1500rpmで2分間遠心分離した後、各サンプルのHBVコピー数を蛍光定量qPCR装置で検出した。qPCR実行プログラムは次のとおりである。
【０２３８】
【表２】
0006783424.tif 000091
【０２３９】
3.8
データ分析：
阻害の百分比を計算した。
阻害率（％）=（1-サンプルの値/DMSOコントロール値）×100％。
【０２４０】
GraphPad Prismソフトウェアを使用して、各化合物のHBVに対する阻害百分比を用量反応曲線に適合させ、HBVに対する化合物の50％阻害濃度（EC50）値を計算した。
【０２４１】
3.9
ELISAにより、B型肝炎ウイルスS抗原の含有量を測定した。
具体的なステップは製品マニュアルを参照しており、ステップについて次のとおり略述する。
50μLのサンプルと標準品をそれぞれに反応プレートに加え、さらに、各ウェルに50μLの酵素コンジュゲートを加え、振ってよく混ぜ、37℃の温浴に60分間保持し、次に、洗浄液でプレートを5回洗浄し、さらに、50μLの発光基質を各ウェルに加え、混合し、暗所で室温で10分間反応させ、最後にマイクロプレートリーダーで化学発光強度を測定した。各化合物の阻害率は、次の式で計算した。阻害率（％）=（1-サンプルの値/DMSO対照値）×100％。GraphPad Prismソフトウェアを使用して用量反応曲線を適合させ、HBVに対する化合物の50％阻害濃度（EC50）値を計算した。
【０２４２】
4.実験結果：
表3および表4を参照する。
【０２４３】
表3：HBV-DNA実験結果
【０２４４】
【表３】
0006783424.tif 000092
【０２４５】
結論：
本発明の代表的な化合物は、HBV-DNA含有量を効果的に減少させることができ、HBVに対して有意な阻害効果を有する。
【０２４６】
表4：HBsAgテスト結果
【０２４７】
【表４】
0006783424.tif 000093
【０２４８】
結論：
本発明の化合物は、HBV（HBsAg）の表面抗原含有量を効果的に減少させることができ、HBVに対する有意な阻害効果を有する。
【配列表】
0006783424000001.app