(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006674027.tif 000009
で表されるＮ−（４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−７−（（７−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−６−イル）アクリルアミドの結晶形Ｉであって、ここで、結晶形Ｉは、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて決定した場合、６．７±０．２°、７．９±０．２°、８．６±０．２°、１２．０±０．２°、１３．９±０．２°、１５．９±０．２°、１７．３±０．２°、１８．３±０．２°、１８．７±０．２°、２１．０±０．２°、及び２３．０±０．２°の２θ位置に特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、上記結晶形Ｉ。
【請求項２】
Ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて決定した場合、１６．２±０．２°、２３．０±０．２°、２３．４±０．２°、２５．３±０．２°、２６．０±０．２°、２６．５±０．２°、２７．７±０．２°、及び２８．０±０．２°の２θ位置に特性ピークをさらに有する、請求項１に記載の結晶形Ｉ。
【請求項３】
Ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて決定した場合、１３．６±０．２°、２１．５±０．２°、２１．９±０．２°、及び３２．２±０．２°の２θ位置に特性ピークをさらに有する、請求項２に記載の結晶形Ｉ。
【請求項４】
７５〜１５０℃に吸熱転換ピーク、及び１１３〜１１４℃の最大吸熱転換ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す、請求項１に記載の結晶形Ｉ。
【請求項５】
２．５％〜４％の水分含有量を有する水和物である、請求項１に記載の結晶形Ｉ。
【請求項６】
一水和物である、請求項１に記載の結晶形Ｉ。
【請求項７】
以下の工程：キナゾリン誘導体であるＮ−（４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−７−（（７−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−６−イル）アクリルアミドを低級ニトリル有機溶媒に、又は低級エステル有機溶媒と低級アルコール有機溶媒との混合溶媒に溶解し、次に、貧溶媒の添加又は再結晶に供して、結晶を生成させた後、結晶を濾過し、乾燥させて結晶形Ｉを得る工程を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の結晶形Ｉを調製する方法。
【請求項８】
低級ニトリル有機溶媒が、アセトニトリルであり；低級エステル有機溶媒が、酢酸エチル又はギ酸エチルであり；低級アルコール有機溶媒が、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択され；貧溶媒が、水及び／又はｎ−ヘプタンから選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）：
【化２】
0006674027.tif 000010
で表されるキナゾリン誘導体Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−７−（（７−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−６−イル）アクリルアミドの結晶形ＩＩであって、ここで、結晶形ＩＩは、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて決定した場合、６．９±０．２°、８．５±０．２°、１１．６±０．２°、１４．０±０．２°、１４．８±０．２°、１５．６±０．２°、１６．０±０．２°、１６．７±０．２°、１７．１±０．２°、１７．３±０．２°、１７．９±０．２°、１８．７±０．２°、１９．１±０．２°、１９．７±０．２°、２０．６±０．２°、２１．５±０．２°、２２．１±０．２°、２２．４±０．２°、２３．５±０．２°、２４．５±０．２°、２５．７±０．２°、２６．１±０．２°、２８．３±０．２°、２８．６±０．２°、３１．７±０．２°、及び３４．６±０．２°の２θ位置に特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、上記結晶形ＩＩ。
【請求項１０】
７５〜１６９℃に吸熱転換ピーク、及び１２３〜１２４℃の最大吸熱転換ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す、請求項９に記載の結晶形ＩＩ。
【請求項１１】
３％〜４％の水分含有量を有する水和物である、請求項９に記載の結晶形ＩＩ。
【請求項１２】
一水和物である、請求項９に記載の結晶形ＩＩ。
【請求項１３】
以下の工程：Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−７−（（７−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−６−イル）アクリルアミドを低級エステル有機溶媒、芳香族炭化水素有機溶媒、又は低級エステル有機溶媒と低級アルコール有機溶媒との混合溶媒に溶解し、次に、貧溶媒の添加又は再結晶に供して、結晶を生成させた後、結晶を濾過し、乾燥させて結晶形ＩＩを得る工程を含み、
ここで、低級エステル有機溶媒は、酢酸エチル、ギ酸エチル、酢酸メチル及び酢酸イソプロピルからなる群から選択され；芳香族炭化水素有機溶媒が、トルエンであり；低級アルコール有機溶媒が、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択され；貧溶媒が、水である、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の結晶形ＩＩを調製する方法。
【請求項１４】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の結晶形Ｉ、又は請求項９〜１２のいずれか１項に記載の結晶形ＩＩ、ならびに１つ以上の医薬として許容される担体及び／又は希釈剤を含む医薬製剤。
【請求項１５】
過剰増殖性疾患及び慢性閉塞性肺疾患から選択される疾患の治療に使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の結晶形Ｉ、又は請求項９〜１２のいずれか１項に記載の結晶形ＩＩ。
【請求項１６】
過剰増殖性疾患は、癌及び非癌性疾患からなる群から選択され；癌は、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、膵臓癌、乳癌、頭頚部癌、子宮頸癌、子宮体癌、結腸直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌、非ホジキンリンパ腫、中枢神経系腫瘍、前立腺癌及び甲状腺癌からなる群から選択され；非癌性疾患は、皮膚又は前立腺の良性の過形成である、請求項１５に記載の結晶形Ｉ、又は請求項１５に記載の結晶形ＩＩ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−７−（（７−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−６−イル）アクリルアミドのキナゾリン誘導体の結晶、その調製方法及び使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、ＡＴＰからタンパク質基質のチロシン残基に触媒的にリン酸基を転移させることができ、正常細胞増殖において役割を果たす酵素の類である。多くの増殖因子受容体タンパク質は、チロシンキナーゼを介して作用し、このプロセスを通じてシグナル伝達経路に影響を与え、それにより細胞増殖を調節する。しかしながら、いくつかの条件下では、これらの受容体は、突然変異又は過剰発現のために異常になり、制御されない細胞増殖を引き起こし、腫瘍増殖をもたらし、最終的には周知の疾患−癌をもたらす。増殖因子受容体タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤は、前記リン酸化プロセスを阻害することにより、制御されていない又は異常な細胞増殖を特徴とする癌及び他の疾患の治療において役割を果たす。
【０００３】
上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）は、人体の様々な組織の細胞膜に広く分布している多機能性糖タンパク質であり、鳥類赤血球性白血病ウイルス（ｖ−ｅｒｂ−ｂ）癌遺伝子ホモログである。ヒトＥＧＦＲ／ＨＥＲ１／ＥｒｂＢ−１及びＨＥＲ２（ヒト上皮細胞増殖因子受容体−２）／ＥｒｂＢ−２／Ｔｅｕ／ｐ１８５、ＨＥＲ３／ＥｒｂＢ−３、ＨＥＲ４／ＥｒｂＢ−４などは、ＨＥＲ／ＥｒｂＢファミリーに分類され、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）に属する。臨床研究は、ＥＧＦＲなどが多くの腫瘍、例えば頭頸部の扁平上皮癌、乳癌、直腸癌、卵巣癌、前立腺癌及び非小細胞肺癌などの上皮由来腫瘍において過剰発現されていることを示す。Ｐａｎ−ＨＥＲチロシンキナーゼ阻害剤は、細胞内領域のキナーゼ触媒部位への結合についてＡＴＰと競合することにより、分子内のチロシンの自己リン酸化をブロックし、チロシンキナーゼの活性化をブロックし、ＨＥＲファミリーの活性化を阻害し、それにより、細胞周期進行を阻害し、細胞アポトーシスを加速し、治療作用を発揮する。
【０００４】
リガンドに結合した後、ＥＧＦＲはＨＥＲファミリーのサブグループと二量体を形成し、次いでＡＴＰに結合してＥＧＦＲ自体のチロシンキナーゼ活性を活性化し、細胞内キナーゼ領域のいくつかのチロシン部位で自己リン酸化を生じる。Ｐａｎ−ＨＥＲチロシンキナーゼ阻害剤は、ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２／４に同時に作用し、ＨＥＲファミリーの活性化を阻害することによって、腫瘍増殖を阻害する良好な効果を有する。
【０００５】
下記式（Ｉ）のキナゾリン誘導体、Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−７−（（７−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メトキシ（キナゾリン−６−イル）アクリルアミド（特許出願ＷＯ２０１２／０２７９６０Ａ１に開示されている）は、不可逆的なＰａｎ−ＨＥＲチロシンキナーゼ阻害剤であり、ＥＧＦＲを効果的に阻害することができ、ＨＥＲ２／４に対する阻害効果も有する。ＨＥＲ／ＥｒｂＢファミリーに不可逆的な阻害作用を有する薬剤は、薬物の活性を高めることができるだけでなく、薬物耐性の発生を減少させることができ、エルロチニブ耐性Ｈ１９７５細胞株に対して有意な阻害効果を有する。
【０００６】
【化１】
0006674027.tif 000002
【０００７】
結晶の開発は、薬物開発において非常に重要である。異なる形態の化合物は、異なる生物学的利用能及び溶解性を有する。結晶形態は、化合物の安定性、加工特性、生物学的利用能、溶解性、製剤、工業生産及び輸送に大きな影響を及ぼす。
【０００８】
発明の内容
本発明の目的は、式（Ｉ）で表されるＮ−（４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−７−（（７−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−６−イル）アクリルアミド、及びその製造方法及び使用に関する。
【０００９】
上記目的を達成するために、本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことに、式（Ｉ）で表されるＮ−（４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−７−（（７−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−６−イル）アクリルアミドの結晶の類が、優れた安定性と薬物動態特性を有していることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
特に、本発明は、以下の技術的解決手段に関する。
（１）式（Ｉ）で表されるＮ−（４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−７−（（７−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−６−イル）アクリルアミドの結晶形Ｉは、以下の結晶構造：Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて測定した場合、６．７±０．２°、７．９±０．２°、８．６±０．２°、１２．０±０．２°、１３．９±０．２°、１５．９±０．２°、１７．３±０．２°、１８．３±０．２°、１８．７±０．２°、２１．０±０．２°、及び２３．０±０．２°の２θ位置に特徴性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。
【００１１】
【化２】
0006674027.tif 000003
【００１２】
（２）項目（１）に記載の結晶形Ｉは、以下の結晶構造：Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて測定した場合、１６．２±０．２°、２３．０±０．２°、２３．４±０．２°、２５．３±０．２°、２６．０±０．２°、２６．５±０．２°、２７．７±０．２°、及び２８．０±０．２°の２θ位置に特性ピークをさらに有し、ならびに１３．６±０．２°、２１．５±０．２°、２１．９±０．２°、及び３２．２±０．２°の２θ位置に特性ピークをさらに有するＸ線粉末回折パターンを有する。
【００１３】
（３）項目（１）に記載の結晶形Ｉは、７５〜１５０℃に吸熱転換ピーク、１１３〜１１４℃の最大吸熱転換温度、好ましくは１１３．８５℃の最大吸熱転換温度を有するＤＳＣサーモグラムを有する。
【００１４】
（４）好ましくは、項目（１）に記載の結晶形Ｉは、水分含量が２．５％〜４％、好ましくは２．５％〜３％である水和物である。
【００１５】
（５）項目（１）に記載の結晶形Ｉは、好ましくは一水和物である。本発明はさらに、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ｉを調製する方法を提供し、式（Ｉ）で表される化合物は、国際特許出願ＷＯ２０１２／０２７９６０Ａ１に開示される方法によって合成され得る。式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ｉ（以下、結晶形Ｉと呼ぶ）は、以下の方法によって調製することができる。
【００１６】
（６）項目（１）〜（５）のいずれかに記載の結晶形Ｉを調製する方法は、以下の工程を含む：式（Ｉ）で表される化合物を低級ニトリル有機溶媒、又は低級エステル有機溶媒と低級アルコール有機溶媒との混合溶媒に溶解し、次に、貧溶媒を添加し、又は再結晶を行って、結晶化させた後、濾過、乾燥して結晶形Ｉを得る。
【００１７】
低級ニトリル有機溶媒は、好ましくはアセトニトリルであり;低級エステル有機溶媒は、酢酸エチル又はギ酸エチルが好ましく、低級アルコール有機溶媒は、メタノール、エタノール又はイソプロパノールが好ましく、貧溶媒は、水、又はアルカン若しくはエーテルなどの低級極性溶媒であることが好ましい。
【００１８】
低級エステル有機溶媒及び低級アルコール有機溶媒からなる混合溶媒は、酢酸エチル／イソプロパノール（１０：１）であることがさらに好ましい。
【００１９】
（７）式（Ｉ）で表されるＮ−（４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−７−（（７−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−６−イル）アクリルアミドの結晶形ＩＩは、以下の結晶構造：Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて測定した場合、６．９±０．２°、８．５±０．２°、１４．８±０．２°、１５．６±０．２°、１６．７±０．２°、１７．１±０．２°、１７．９±０．２°、１８．７±０．２°、１９．１±０．２°、２１．５±０．２°、２３．５±０．２°、及び２５．７±０．２°の２θ位置に特性ピークをさらに有するＸ線粉末回折パターンを有する。
【００２０】
（８）項目（７）に記載の結晶形ＩＩは、以下の結晶構造：Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて測定した場合、１１．６±０．２°、１７．３±０．２°、２２．１±０．２°、２６．１±０．２°、及び２８．３±０．２°の２θ位置に特性ピークをさらに有し、１４．０±０．２°、１６．０±０．２°、１９．７±０．２°、２０．６±０．２°、２２．４±０．２°、２４．５±０．２°、２８．６±０．２°、３１．７±０．２°、及び３４．６±０．２°の２θ位置に特性ピークをさらに有するＸ線粉末回折パターンを有する。
【００２１】
（９）項目（７）に記載の結晶形ＩＩは、７５〜１６９℃に吸熱転換率ピークが、１２３〜１２４℃の最大吸熱転換温度、好ましくは１２３．５４℃の最大吸熱転換温度を有するＤＳＣサーモグラムを有する。
【００２２】
（１０）項目（７）に記載の結晶形ＩＩは、好ましくは、水分含量が３〜４％、好ましくは３．３〜３．４％である水和物である。
【００２３】
（１１）項目（７）に記載の結晶形ＩＩは好ましくは一水和物である。本発明はさらに、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＩＩを調製する方法を提供し、式（Ｉ）で表される化合物は、国際特許出願ＷＯ２０１２／０２７９６０Ａ１に開示される方法によって合成することができる。式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＩＩ（以下、結晶形ＩＩと呼ぶ）は、以下の方法によって調製することができる。
【００２４】
（１２）項目（７）〜（１１）のいずれか１つに記載の結晶形ＩＩを調製する方法は、以下の工程を含む：式（Ｉ）で表される化合物を低級エステル有機溶媒、芳香族炭化水素有機溶媒、又は低級エステル有機溶媒と低級アルコール有機溶媒との混合溶媒に溶解し、次に、貧溶媒の添加又は再結晶を行って結晶を生成させた後、濾過、乾燥してＩＩ型結晶を得る；好ましくは、結晶形ＩＩは、低級エステル有機溶媒による再結晶によって得られる。
【００２５】
低級エステル有機溶媒は、酢酸エチル、ギ酸エチル、酢酸メチル及び酢酸イソプロピルからなる群から選択され；芳香族炭化水素有機溶媒はトルエンであり；低級アルコール有機溶媒は、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択され；貧溶媒は、水、又はアルカン又はエーテルなどの低級極性溶媒であることが好ましい。
【００２６】
低級エステル有機溶媒と低級アルコール有機溶媒との混合溶媒としては、酢酸エチル／メタノール、酢酸イソプロピル／イソプロパノール、又は酢酸エチル／イソプロパノール（１５：１）が好ましい。
【００２７】
（１３）式（Ｉ）で表されるＮ−（４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−７−（（７−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−６−イル）アクリルアミドの結晶形ＩＩＩは、以下の結晶構造：Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて測定した場合、４．９±０．２°、６．１±０．２°、７．４±０．２°、１１．４±０．２°、１２．２±０．２°、１６．６±０．２°、及び１８．４±０．２°の２θ位置に特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。
【００２８】
（１４）項目（１３）に記載の結晶形ＩＩＩは、以下の結晶構造：Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて測定した場合、１．２±０．２°、１３．４±０．２°、１４．８±０．２°、１９．２±０．２°、２０．４±０．２°、２０．８±０．２°、２３．２±０．２°、２３．８±０．２°、２５．７±０．２°、及び２７．５±０．２°の２θ位置に特性ピークをさらに有し、９．２±０．２°、２２．４±０．２°、及び３０．１±０．２°の２θ位置に特性ピークをさらに有するＸ線粉末回折パターンを有する。
【００２９】
（１５）項目（１３）に記載の結晶形ＩＩＩは、５０〜１２５℃に吸熱転換ピークを有するＤＳＣサーモグラムを有し、最大吸熱転換温度が９６〜９７℃であり、好ましくは最大吸熱転換温度は９６．７９℃である。
【００３０】
（１６）項目（１３）に記載の結晶形ＩＩＩは、水分含量が２．５〜４％、好ましくは２．５〜３．５％、より好ましくは２．５〜３．０％、最も好ましくは２．６９％である水和物である。
【００３１】
（１７）項目（１３）に記載の結晶形ＩＩＩは、一水和物である。さらに、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形態ＩＩＩを調製する方法をさらに提供する。式（Ｉ）で表される化合物は、国際特許出願ＷＯ２０１２／０２７９６０Ａ１に開示されている方法によって合成することができる。式（Ｉ）で表される化合物の結晶形態ＩＩＩ（以下、結晶形態ＩＩＩと称する）は、以下の方法によって調製することができる。
【００３２】
（１８）項目（１３）〜（１７）のいずれか１つに記載の結晶形態ＩＩＩを調製する方法は、以下の工程を含む：式（Ｉ）で表される化合物を低級アルコール有機溶媒又は低級ハロ炭化水素有機溶媒を用いて再結晶化させて、固体を生成させた後、濾過し、乾燥させて結晶形ＩＩＩを得る。
【００３３】
低級アルコール有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノールが好ましく、低級ハロ炭化水素有機溶媒は、好ましくは、ジクロロメタン又はクロロホルムである。
【００３４】
（１９）項（１３）〜（１７）のいずれか１つに記載の結晶形ＩＩＩを調製する方法は、以下の工程を含む：式（Ｉ）で表される化合物を低級ケトン有機溶媒に溶解した後、脂環式炭化水素有機溶媒を滴下して固体を生成させた後、該固体を濾過し、乾燥してＩＩＩ型結晶を得る。低級ケトン有機溶媒は、好ましくはアセトン、ブタノン、メチルブタノン又はメチルイソブチルケトンであり；脂環式炭化水素有機溶媒としては、シクロペンタン又はシクロヘキサンが好ましい。
【００３５】
本発明の有益な効果
本発明で調製される式（Ｉ）ので表される合物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ及び結晶形ＩＩＩは、水、緩衝剤又は有機溶媒中で良好な溶解性を有し、粉砕及び錠剤化に対して良好な安定性を有し、医薬の製造における使用に好ましい。本発明で調製された式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ及び結晶形ＩＩＩは、その非晶質形態と比較して、インビボにおいて良好な薬物動態、より長い半減期及びより高い薬物曝露を有する。
【００３６】
本発明で調製される式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ及び結晶形ＩＩＩは、良好な安定性を有し、簡単な方法で調製することができ、安定した品質を有し、良好な物理化学的特性を有することができ、産業的に大スケールで製造され得る。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図１は、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを表し、縦軸は回折強度（ＣＰＳ）を表し、横軸は回折角（２θ）を表す。
【図２】図２は、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＩのＴＧＡサーモグラムを表し、縦軸は質量パーセント（％）を表し、横軸は複合座標時間−温度（℃）を表す。
【図３】図３は、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＩのＤＳＣサーモグラムを表し、縦軸は熱流量（Ｗ／ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。
【図４】図４は、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを表し、縦軸は回折強度（ＣＰＳ）を表し、横軸は回折角（２θ）を表す。
【図５】図５は、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＩＩのＤＳＣサーモグラムを表し、縦軸は熱流量（Ｗ／ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。
【図６】図６は、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＩＩのＴＧＡサーモグラムを表し、縦軸は質量パーセント（％）を表し、横軸は複合座標時間−温度（℃）を表す。
【図７】図７は、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形態ＩＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを表し、縦軸は回折強度（ＣＰＳ）を表し、横軸は回折角（２θ）を表す。
【図８】図８は、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＩＩＩのＴＧＡサーモグラムを示し、縦軸は質量パーセント（％）を示し、横軸は複合座標時間（分）−温度（℃）を表す。
【図９】図９は、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを表し、縦軸は熱流量（Ｗ／ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
発明を実施するための特定の態様
本出願の説明及び特許請求の範囲において、化合物はその化学構造式に基づいて命名される。本明細書で使用する化合物の名称が化学構造式と一致しない場合、化学構造式又は化学式が優先される。
【００３９】
本出願において、他に特定しない限り、本明細書で使用される科学用語及び技術用語は、当業者によって一般に理解される意味を有する。しかしながら、本発明をより良く理解するために、関連する用語の一部についての定義及び説明が提供される。さらに、本出願で提供される用語の定義及び説明が、当業者によって一般に理解される意味と異なる場合、本出願で提供される用語の定義及び説明が優先する。
【００４０】
本発明に用いられる「低級ニトリル有機溶媒」、「低級エステル有機溶媒」、「低級ハロ炭化水素有機溶媒」、及び「低級アルコール有機溶媒」の表現において、用語「低級」とは、有機溶媒が分子中に１〜６個の炭素原子を有し、好ましくは有機溶媒が１〜４個の炭素原子を有することを意味する。本発明で使用される「貧溶媒」という用語は、式（Ｉ）で表される化合物が水、及びアルカン又はエーテルなどの低級極性溶媒からなる群から選択される低溶解度を有する溶媒を指す。
【００４１】
本発明で使用される用語「有機溶媒」は、市販されている任意の有機溶媒又は混合溶媒を指してもよい。混合溶媒とは、所定の体積比で２種以上の有機溶媒からなる混合した溶媒、又は所定の体積比で有機溶媒と水からなる混合した溶媒を指し、好ましくは、任意の体積比である、水と低級アルコール有機溶媒、低級環状エーテル有機溶媒、低級ケトン有機溶媒又は低級ニトリル有機溶媒の混合溶媒であり、限定されないが、以下の混合溶媒系及び比が含まれる：メタノール／水（１０：１）、エタノール／水（１０：１）、アセトニトリル／水（１０：１）、テトラヒドロフラン／水（１０：１）、アセトン／水（１０：１，３：１〜４：１）、１，４−ジオキサン／水（１０：１）等：メタノール／アセトニトリル、メタノール／テトラヒドロフラン、メタノール／ジクロロメタン、メタノール／酢酸エチル、メタノール／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メタノール／ｎ−ヘキサン、メタノール／トルエン、エタノール／アセトニトリル、エタノール／テトラヒドロフラン、エタノール／ジクロロメタン、エタノール／酢酸エチル、エタノール／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エタノール／ｎ−ヘキサン、エタノール／トルエン、イソプロパノール／アセトニトリル、イソプロパノール／テトラヒドロフラン、イソプロパノール／ジクロロメタン、酢酸エチル／イソプロパノール、イソプロパノール／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロパノール／ｎ−ヘキサン、イソプロパノール／トルエン、アセトニトリル／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル／酢酸エチル、アセトニトリル／ジクロロメタン、アセトニトリル／テトラヒドロフラン、アセトニトリル／ｎ−ヘキサン、アセトニトリル／トルエン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ジクロロメタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ｎ−ヘキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／トルエン、酢酸エチル／ジクロロメタン、酢酸エチル／テトラヒドロフラン、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、酢酸エチル／トルエン、ジクロロメタン／テトラヒドロフラン、ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン、ジクロロメタン／トルエン、テトラヒドロフラン／ｎ−ヘキサン、テトラヒドロフラン／トルエン、ｎ−ヘキサン／トルエン（上記混合溶媒の体積比は１：１であることが好ましい）、酢酸エチル／イソプロパノール（１０：１，１５：１）など；好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する有機溶媒又は水と１〜４個の炭素原子を有する有機溶媒との混合溶媒からなるが好ましい。
【００４２】
本発明で使用される「２θ角」という用語は、Ｘ線回折分析がブラッグの法則（ブラッグの法則は２ｄｓｉｎθ＝ｎλである）に基づくことを意味し、ここで、「θ」は視線角又はブラッグ角、すなわち入射角の余角であり、２θは回折角である；「ｄ」は、結晶格子内の隣接する格子面間の面間隔であり、Åで表される；「λ」は、Ｘ線の波長である；「ｎ」、は任意の正の整数、すなわち回折の「次数」である。ＸＲＰＤパターンにおいて、粉末回折ピークの横軸は２θ角であり、ピークの２θ位置は±０．３°、好ましくは±０．２°の偏差を有する。本発明の結晶形がＸ線回折によって決定される場合、時には測定装置又は条件に起因して測定ピークに偏差が存在する。したがって、結晶構造を決定する際には、その偏差を考慮しなければならない。このように、２θの度を決定する場合、±０．２の偏差が本出願人によって採用される。
【００４３】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、熱分析技術である。プログラムされた温度範囲内で、試料及び基準に必要な電力入力の差（熱量など）が温度の関数として測定される。示差走査熱量計で記録した曲線はまたＤＳＣ曲線と呼ばれ、これは、縦軸に熱吸収率又は熱放出率（熱流量ｄＨ／ｄｔ（単位：ｍＪ／ｓ））を用い、横軸に温度Ｔ又は時間ｔを用いる。さらにこれは、多くの熱力学的及び動力学的パラメータ、例えば、比熱容量、反応熱、転移熱、相図、反応速度、結晶化速度、ポリマー結晶化度、試料純度などを決定するために使用することができる。この方法は、広い温度範囲（−１７５〜７２５℃）で適用でき、高分解能であり、少量の試料が必要である。
【００４４】
熱重量分析（ＴＧＡ）は、プログラムされた温度範囲内で温度が変化するにつれて、試験試料の質量を測定する熱分析技術である。これは、物質の熱安定性及び組成を試験するために使用される。ＴＧＡは、プログラムされた温度範囲内で温度（又は時間）が変化するにつれて試料の質量を測定する。試験物質が加熱中に昇華し、蒸発し、分解し又は結晶水を失うと、試験物質の質量が変化する。この場合、熱重量曲線は直線ではなく、ある程度まで下がる。熱重量曲線を分析することにより、試験物質が変化する温度を決定することができ；失われた重量に基づいて、結晶水などの損失物質を計算によって決定することができる。ＴＧＡ実験を行うことにより、結晶の性質の変化、例えば、融解、蒸発、昇華及び吸着などの物質の物理現象の試験に役立つ；また、解離、酸化、還元、熱安定性、分解プロセス、成分の定量分析、添加剤と充填剤の影響、水分及び揮発性物質、反応速度論などの物質の化学現象の試験に役立つ。熱重量分析は、一般的に、２つのタイプ：動的ＴＧＡ（温度上昇）と静的ＴＧＡ（等温）に分類することができる。熱重量測定によって得られた曲線を熱重量曲線（ＴＧ曲線）と呼ぶ。ＴＧ曲線は、縦軸に質量（上から下に質量が減少）、横軸に温度（又は時間）（温度（又は時間）が左から右に増加する）を使用する。
【００４５】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）は、Ｘ線のビームが物体に到達すると、物体内の原子によって散乱され、各原子が散乱波を生成し、これらの波が互いに干渉して回折をもたらすことを意味する。散乱波の重ね合わせの結果として、Ｘ線は、強度がある方向に強められ、他の方向に弱くなる。結晶構造は、回折結果の分析によって得ることができる。Ｘ線回折装置は、物質の結晶構造、テクスチャ、応力を正確に決定し、回折理論を利用して位相解析、定性解析、定量解析を正確に行うことができる。結晶材料の場合、測定される結晶が入射ビームに対して異なる角度にあるとき、ＸＲＤパターンにおいて異なる回折強度を有する回折ピークによって示される、ブラッグ回折を満たす結晶面を検出することができる。非結晶材料は、結晶構造中の原子の長距離秩序配置の代わりに、それらの構造中に数個の原子の短距離秩序配列しか有していない。したがって、非結晶材料は、ＸＲＤパターンにおいていくらかの拡散散乱ピークのみを有する。
【００４６】
本発明はさらに、過剰増殖性疾患及び慢性閉塞性肺疾患を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ又は結晶形ＩＩＩの使用を提供する。
【００４７】
本発明に係る過剰増殖性疾患は、癌及び非癌性疾患からなる群から選択され；癌は、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、膵臓癌、乳癌、頭頚部癌、子宮頸癌、子宮体癌、結腸直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌、非ホジキンリンパ腫、中枢神経系腫瘍、前立腺癌及び甲状腺癌からなる群から選択され；非癌性疾患は、皮膚又は前立腺の良性の過形成である。
【００４８】
本発明はさらに、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ又は結晶形ＩＩＩ、ならびに１つ以上の医薬として許容される担体及び／希釈剤を含む医薬製剤を提供され、これは、経口製剤及び注射などの任意の医薬として許容される剤型であり得る。経口製剤に調製する場合、適切な充填剤、適切な結合剤、適切な崩壊剤又は適切な潤滑剤などを添加してもよい。
【００４９】
本発明をさらに説明するが、以下の実施形態によって限定されるものではない。本発明の教示に基づいて、当業者は、本発明の基本的な精神及び範囲から逸脱することなく、様々な修正又は改良を行うことができる。
【００５０】
実験的解法
例示された実験的解法は、本発明による化合物の好ましい活性及び有益な技術的効果を示すために、本発明による化合物の一部について提供される。しかしながら、以下の実験的解法は、本発明の範囲を限定するのではなく、本発明を説明する目的でのみ提供されることを理解されたい。本明細書に含まれる教示に基づいて、当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の技術的解法を適切に修飾又は変更することができる。
【００５１】
実験例１：結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ及び結晶形ＩＩＩの安定性に関する試験
結晶形Ｉを試験するための条件（影響因子）：結晶形Ｉを６０℃−非被覆、６０℃−被覆、４０℃−ＲＨ  ７５％−非被覆、４０℃−ＲＨ  ７５％−被覆、ＲＨ  ９２．５％−非被覆、ＲＨ  ７５％−被覆、光（ＵＶ）−非被覆、光（可視）−非被覆の実験条件下で１０日間、別々に保持した。試料を５日及び１０日に採取し、０日目の試料と比較した。試料は、特徴、関連物質、水分含量、ＸＲＰＤパターンなどについて試験した。
【００５２】
結晶形ＩＩを試験するための条件：結晶形ＩＩを高温（６０℃  非被覆及び被覆）、高湿度（２５℃、ＲＨ７５％）及び（２５℃、ＲＨ９２．５％）非被覆、４０℃−ＲＨ７５℃非被覆、４０℃−ＲＨ７５℃被覆、及び光の条件下で別々に保持した；試料を５日及び１０日に採取し、０日目の試料と比較した。試料を、関連物質、含有量、水分含量、ＸＲＰＤパターンなどについて試験した。試験の間、非被覆の実験試料を空気中で培養皿で保持した。
【００５３】
結晶形ＩＩＩを試験するための条件：（ｉ）結晶形ＩＩＩは、高温（６０℃）で非被覆及び被覆、高湿度（２５℃、ＲＨ７５％及び２５℃、ＲＨ９２．５％）で非被覆の条件下で別々に保持され、試料を５日目及び１０日目に採取した；（ｉｉ）結晶形ＩＩＩは、４０℃、ＲＨ７５％で非被覆及び被覆の条件下で別々に保持され、試料を５日目及び１０日目に採取した；（ｉｉｉ）結晶形ＩＩＩは、５日間、光の条件下で保持され、１０日間、ＵＶ光下で非被覆で保持され、試料を採取した。試料を０日目の試料と比較し、関連する物質、特徴、水分含量、結晶特性などを試験した。試験の間に、非被覆の実験試料を空気中の培養皿で保持した。
【００５４】
試験試料：式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ及び結晶形ＩＩＩ。その調製方法は、以下の実施例に見出すことができる。
【００５５】
実験条件：
関連物質に関しては、中華人民共和国薬局方の付録Ｖ  Ｄの高速液体クロマトグラフィー（２０１０年）に準拠して、試料を面積正規化法により測定した。
【００５６】
操作条件
装置：高速液体クロマトグラフィ装置（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００／１２６０シリーズ）
クロマトグラフィーカラム：充填剤としてのオクチルシラン化学結合シリカ（ＨＣ−Ｃ８，４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）を用いたクロマトグラフィーカラム。
カラム温度：３０℃
検出波長：２３０ｎｍ
移動相：０．０３ｍｏｌ／Ｌリン酸水素二アンモニウム／０．０３ｍｏｌ／Ｌ過塩素酸ナトリウム−アセトニトリルからなる移動相、逆相勾配溶出を用いた。
流速：１．０ｍＬ／分
注入量：１０μＬ。
【００５７】
水分含量の測定方法：中華人民共和国薬局方の付録ＶＩＩＩ  Ｍ（水分含量を測定するための第１の方法）（２０１０年）に従って含水率を測定した。
【００５８】
実験結果
【００５９】
【表１】
0006674027.tif 000004
【００６０】
表１のデータから分かるように、１０日間の影響因子条件下での式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ｉを試験した結果は、高湿度ＲＨ−７５％、ＲＨ−９２．５％の条件下で、水分含量はそれぞれ０．７％及び０．８％増加した；６０℃−非被覆、ＵＶ光の条件下、不純物はそれぞれある程度増加した。他の試験した項目ではほぼ変化がなかった。結晶形はまた十分に保持され、すなわち試料はそれぞれ安定であった。
【００６１】
【表２】
0006674027.tif 000005
【００６２】
表２のデータから分かるように、１０日間、影響因子条件の下での式（Ｉ）で表される化合物の結晶形態ＩＩを研究した結果は、不純物に有意な変化はなかったことを示した。ＸＲＰＤパターン試験は、結晶形に変化がなく、他の項目研究においてほとんど変化がない、すなわち試料が比較的安定であることを示した。
【００６３】
【表３】
0006674027.tif 000006
【００６４】
表３のデータからわかるように、高温、高湿度、及び光などの種々の試験条件下で、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＩＩＩのみかけの特徴及び水分含量にほとんど変化がなく、すなわち、結晶形ＩＩＩは良好に安定であった。結晶形ＩＩＩを５日間及び１０日間、６０℃の高温で被覆せずに保持した後、関連物質はそれぞれ０．２８％及び０．４４％増加した。変化はわずかであった。被覆された６０℃の条件及び他の試験条件下では、関連物質の総量にほとんど変化がなく、安定性が良好であった。
【００６５】
実験例２：ＳＤラットにおける結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ及び非晶質化合物の薬物動態の評価
試験試料：結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ及び結晶形ＩＩＩ。その調製方法は、以下の実施例に見出すことができた。式（Ｉ）で表される化合物の非晶質形。その調製方法は、国際特許出願（公開番号ＷＯ２０１２／０２７９６０Ａ１）に開示されているような特定の実施例に見ることができる。
【００６６】
試験動物：オス性ＳＤラット１９０〜２５０ｇ、各結晶形について６匹、北京バイタルリバーラボラトリー動物科学研究所から購入した。
【００６７】
実験方法：
薬物調製：結晶形Ｉについて、化合物（１５．００ｍｇ）を正確に秤量し、注射用滅菌水（２７．２７３ｍＬ）を添加した；この化合物を超音波不溶性であり、混合物をボルテックスして均一に混合して懸濁液（０．５ｍｇ／ｍＬ）を調製した。結晶形ＩＩについて、化合物（１２．９３ｍｇ）を正確に秤量し、注射用滅菌水（２４．１６８ｍＬ）を加えた。この化合物を超音波不溶性であり、混合物をボルテックスして均一に混合して懸濁液（０．５ｍｇ／ｍＬ）を調製した。結晶形ＩＩＩについて、化合物（１３．３４ｍｇ）を正確に秤量し、注射用滅菌水（２４．０３６ｍＬ）を加えた。この化合物を超音波不溶性であり、混合物をボルテックスして均一に混合して懸濁液（０．５ｍｇ／ｍＬ）を調製した。非晶質形について、化合物（１０．７４ｍｇ）を正確に秤量し、注射用滅菌水（２１．２４４ｍＬ）を添加した。この化合物を超音波で不溶性であり、粉砕し、壁に粘着させ、加熱し、超音波処理し、ボルテックスして均質に混合して乳白色の懸濁液を調製した。
【００６８】
投与経路：胃内投与、５ｍｇ／ｋｇの投与量、及び１０ｍＬ／ｋｇの投与量。
【００６９】
採血：投与後１０分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間及び２４時間後に尾静脈から全血（約１００μＬ）を採取し、Ｋ2ＥＤＴＡ含有抗凝固試験管に加えた。全血試料を高速遠心機で４℃、８０００ｒｐｍで６分間遠心分離し、血漿を分離した。血漿は、採血後３０分以内に調製する必要があり、冷蔵庫で−８０℃にて保存した。
【００７０】
血漿試料分析：血漿試料をタンパク質沈殿によって分析した：血漿（２０μＬ）に内部標準ゲフィチニブ（２００μＬ、５０ｎｇ／ｍＬアセトニトリル溶液）を添加した。得られた混合物を５００ｒｐｍで５分間ボルテックスし、高速遠心分離機で４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。上清（１００μＬ）に水（１００μＬ）を加えた。得られた混合物をボルテックスして均一に混合し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより血中濃度を分析した。
【００７１】
ＰＫパラメータの計算：Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｐｈｏｅｎｉｘ  ６．２ソフトウェアを使用してＰＫパラメータを計算した。
【００７２】
実験結果：
【００７３】
【表４】
0006674027.tif 000007
【００７４】
Ｔ1/2は薬剤排出半減期を表し、Ｔmaxは最大血中濃度までの時間を表し、Ｃmaxは最大血中濃度を表し、ＡＵＣlastは０→ｔまでの濃度−時間曲線下面積を表し、ＡＵＣinfは０→∞までの濃度−時間曲線下面積を表す。
【００７５】
実験の結論：
表４の実験結果から分かるように、式（Ｉ）で表される化合物の非晶質試料は、ＳＤラットにおいて結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ及び結晶形ＩＩＩよりも有意に低いＣmax及び暴露量（ＡＵＣ）を有し、非晶質形態のインビボ半減期も、ＳＤラットにおける結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ及び結晶形ＩＩＩのインビボ半減期よりも短かった。すなわち、結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ及び結晶形ＩＩＩは良好な薬物動態特性を有していた。
【００７６】
実験例３：式（Ｉ）で表される化合物の結晶形と非晶質形の間の安定性の比較
試験条件：式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ及び非晶質形を６０℃で１０日間、非被覆で保持し、試料をそれぞれ５日目及び１０日目に採取し、特徴について観察し、関連物質について決定した。
【００７７】
試験試料：式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ及び結晶形ＩＩＩ。その調製方法は、以下の実施例に見出すことができる。式（Ｉ）で表される化合物の非晶質形。その調製方法は、国際特許出願（公開番号ＷＯ２０１２０２７９６０Ａ１）に開示されているような特定の実施例に見ることができる。
【００７８】
関連物質を決定する方法：中華人民共和国薬局方一般規則０５１２の高速液体クロマトグラフィー（２０１５年）に準拠して、地域正規化法により測定した。
【００７９】
操作条件
装置：高速液体クロマトグラフィ装置（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０シリーズ）
クロマトグラフィーカラム：充填剤としてのオクチルシラン化学結合シリカ（ＨＣ−Ｃ8、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）を用いたクロマトグラフィーカラム
カラム温度：３０℃
検出波長：２３０ｎｍ
移動相：０．０６ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素ナトリウム／０．０６ｍｏｌ／Ｌ過塩素酸ナトリウム溶液−アセトニトリルからなる移動相、逆相勾配溶出を用いた
流速：１．０ｍＬ／分
注入量：１０μＬ。
【００８０】
実験結果
【００８１】
【表５】
0006674027.tif 000008
【００８２】
表５のデータから分かるように、５日目及び１０日目に６０℃で非被覆で保持された後、結晶形Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩは、関連物質全体の増加がほとんどなく、すなわち良好な安定性を有していた。しかしながら、同じ試験条件下では、式（Ｉ）で表される化合物の非晶質形は、関連物質の総量が急激に増加し、０日目の初期状態と比較して、関連物質は５日間保持した後に１．３％増加し、１０日間保持した後に２．１％増加した。したがって、結晶形Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの安定性は、「６０℃、非被覆」条件で非晶質形より有意に優れていた。
【実施例】
【００８３】
本発明の上記内容は、以下の実施例を参照してさらに詳細に説明される。しかしながら、本発明は以下の実施例に限定されるべきではない。いずれの技術も、本発明の内容に基づいて達成され得る限り、本発明の範囲に属する。以下の実施例に具体的な条件が示されていない実験方法は、従来の方法及び条件、又は製品の説明書に従って選択される。
【００８４】
実施例１：式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ｉの調製Ｉ
式（Ｉ）で表される化合物（３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、アセトニトリル（４５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を加熱還流した。溶液が透明になった後、自然に室温まで冷却し、固体を沈殿させた。濾過後、固体を真空中で乾燥させ、真空下５０℃で１６時間乾燥させ、固体をＸＲＰＤ試験により結晶形Ｉと同定した。
【００８５】
（ｉ）Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤパターン、図１参照）：
ＸＲＰＤ試験の条件（Ｃｕ−Ｋα放射線、Ｄ２ＰＡＳＥＲ型Ｘ線回折計で測定した１．５４Å（モノクロメーター））
Ｃｕ−Ｋα放射線を使用して決定したように、ＸＲＰＤパターンは、以下の２θ位置に特性ピークを有していた：６．７、７．９、８．６、１２．０、１３．９、１５．９、１７．３、１８．３、１８．７、２１．０及び２３．０の２θ位置での相対的に強い特性ピーク；２３．０、２３．４、２５．３、２６．０、２６．５、２７．７、及び２８．０の２θ位置での特性ピーク；１３．６、２１．５、２１．９、及び３２．２の２θ位置での特性ピーク。
【００８６】
（ｉｉ）ＤＳＣ試験（図３参照）：
ＤＳＣ試験条件（装置タイプ：Ｑ２０００ＴＡ示差走査熱量計、窒素保護下、昇温速度５℃／分）
ＤＳＣサーモグラムは、７５〜１５０℃に吸熱転換ピークを有し、最大吸熱転換温度は１１３．８５℃であった。
【００８７】
（ｉｉｉ）ＴＧＡ試験（結晶水の測定、図２参照）：
ＴＧＡ試験のための条件（装置タイプＱ５０ＴＡ、加熱速度１０℃／分で３５０℃まで加熱）
ＴＧＡサーモグラムは、結晶形Ｉが１０１．９１℃で２．９０１％の脱水率、１４９．２℃で０．３１２％の脱水率、及び理論で３．４％の水分含量に近い３．２１３％の総脱水率を有することを示した。
【００８８】
実施例２：式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ｉの調製ＩＩ
式（Ｉ）で表される化合物（３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、アセトニトリル（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を加熱還流した。溶液が透明になった後、水（１．５ｍＬ）を加え、直ちに固体を沈殿させた。得られた混合物を冷却し、次いで濾過した。固体は、ＸＲＰＤ試験によって結晶形態Ｉとして同定された。
【００８９】
実施例３：式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ｉの調製ＩＩＩ
式（Ｉ）で表される化合物（１５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、酢酸エチルとイソプロパノールの混合溶媒（ＥＡ／ＩＰＡ＝１０：１、９０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を加熱還流した。溶液が透明になった後、７０℃に冷却した。水（１８ｍＬ）を加え、撹拌しながら多くの固体を沈殿させた。６０〜６５℃で３時間さらに撹拌した後、２５℃に冷却し、１２時間撹拌した。濾過し、５０℃で真空乾燥した後、固形物（１１．６ｇ、収率７７％）が得られ、これはＸＲＰＤ試験によって結晶形Ｉと同定された。
【００９０】
実施例４：式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ｉの調製ＩＶ
式（Ｉ）で表される化合物（１５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加え、酢酸エチルとイソプロパノールの混合溶媒（ＥＡ／ＩＰＡ＝１０：１、９０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を加熱還流した。溶液が透明になった後、水（０．７５ｍＬ、試料量５％）を添加した。６０〜７０℃に冷却後、ｎ−ヘプタン（９０ｍＬ）を滴下した。撹拌を４０〜４５℃で４時間行い、２５℃で１２時間撹拌して結晶を沈殿させた。吸引濾過し、５０℃で真空乾燥した後、固形物（１３．５ｇ、収率９０％）が得られ、ＸＲＰＤ試験により結晶形Ｉと同定された。
【００９１】
実施例５：式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＩＩの調製Ｉ
式（Ｉ）で表される化合物（３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、酢酸エチル（３５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を加熱還流した。溶液が透明になった後、自然に室温まで冷却し、固体を沈殿させた。濾過し、真空中、５０℃で１６時間乾燥した後、固形物が得られ、ＸＲＰＤ試験により結晶形ＩＩと同定された。実施例１では溶媒酢酸エチルの代わりにギ酸エチル、酢酸イソプロピル又は酢酸メチルを用い、同様の方法で結晶形ＩＩを得ることもできた。
【００９２】
（ｉ）Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤパターン、図４参照）：
ＸＲＰＤ試験のための条件（Ｃｕ−Ｋα放射線、Ｄ２ＰＡＳＥＲ型Ｘ線回折計で測定した１．５４Å（モノクロメーター））。Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて決定した場合、ＸＲＰＤパターンは、以下の２θ位置に特性ピークを有していた：Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて測定した場合、６．９、８．５、１４．８、１５．６、１６．７、１７．１、１７．９、１８．７、１９．１、２１．５、２３．５、及び２５．７の２θ位置での相対的に強い特性ピーク；１１．６、１７．３、２２．１、２６．１、及び２８．３の２θ位置での特性ピーク；１４．０、１６．０、１９．７、２０．６、２２．４、２４．５、２８．６、３１．７及び３４．６の２θ位置での特性ピーク。
【００９３】
（ｉｉ）ＤＳＣ試験（図５参照）：
ＤＳＣ試験のための条件（装置タイプ：Ｑ２０００ＴＡ示差走査熱量計、窒素保護下、昇温速度５℃／分）
ＤＳＣサーモグラムは、７５〜１６９℃に吸熱変転換ピークを有し、最大吸熱転換温度は１２３．５４℃であった。
【００９４】
（ｉｉｉ）ＴＧＡ試験（結晶水の測定、図６参照）：
ＴＧＡ試験のための条件（装置タイプ：Ｑ５０ＴＡ、加熱速度１０℃／分で３５０℃まで加熱）。ＴＧＡサーモグラムは、結晶形ＩＩが１２１℃で２．３８９％の脱水率、１７０℃で０．９１６４％の脱水率、及び３．３％の総脱水率を有し、これは理論上３．４％の水分に近いことを示した。
【００９５】
実施例６：式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＩＩの調製ＩＩ
式（Ｉ）で表される化合物（３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、酢酸エチルとメタノールの混合溶媒（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝２０：１、１４ｍＬ）を加えた。７０℃に加熱した後、水（０．１５ｍＬ、試料量５％）を添加した。溶液を４０℃に冷却すると、溶液が濁り、固体がゆっくりと沈殿した。さらに室温まで冷却後、濾過し、５０℃で１６時間、真空中で乾燥して固体（１．３５７ｇ、収率４５．２％）を得た。これはＸＲＰＤ試験により結晶形ＩＩと同定された。
【００９６】
実施例７：式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＩＩの調製ＩＩＩ
式（Ｉ）で表される化合物（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、トルエン（３０ｍＬ）を加えた。９０℃に加熱した後、溶液は透明になった。冷却後、固体を沈殿させ、濾過し、５０℃で真空乾燥した。固体は、ＸＲＰＤ試験によって結晶形態ＩＩとして同定された。
【００９７】
実施例８：式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＩＩの調製ＩＶ
式（Ｉ）で表される化合物（４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）に、酢酸エチルとイソプロパノールの混合溶媒（ＥＡ／ＩＰＡ＝１５：１、３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を加熱還流した。溶液が透明になった後、水（０．２ｍＬ、試料量５％）を添加した。４５〜５０℃にゆっくりと冷却した後、結晶を４時間沈殿させた。さらに１２時間撹拌しながら２５℃までゆっくりと冷却した後、吸引濾過し、５０℃で真空乾燥して、生成物２．８ｇ（収率７０％）を得た。ＸＲＰＤ試験で結晶形ＩＩと同定した。
【００９８】
実施例９：式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＩＩの調製Ｖ
丸底フラスコに式（Ｉ）の化合物（５．８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を入れ、酢酸イソプロピル（９０ｍＬ）とイソプロパノール（２０ｍＬ）の混合溶媒を加えた。得られた混合物を加熱還流し、溶液が透明になり、４５〜５０℃の温度までゆっくりと冷却した。結晶を４時間沈殿させた後、得られた混合物をさらに２５℃にゆっくりと冷却した。１２時間撹拌した後、吸引濾過し、５０℃で真空乾燥して、生成物２．７ｇ（収率４６．６％）を得た。これをＸＲＰＤ試験で結晶形ＩＩと同定した。
【００９９】
実施例１０：式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＩＩＩの調製Ｉ
すぐに６０℃でイソプロパノール（３０ｍＬ）に式（Ｉ）で表される化合物（３．０ｇ）を溶解し、得られた溶液は透明であった。３０分後、室温まで冷却した。２時間撹拌した後、固体を沈殿させ、真空中５０℃で１６時間乾燥させた。固体は、ＸＲＰＤ試験によって結晶形態ＩＩＩとして同定された。
【０１００】
（ｉ）結晶形ＩＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ試験の条件：Ｄ２−ＰＨＡＳＥＲ型Ｘ線回折装置で測定したＣｕ−Ｋα放射線、１．５４Å（モノクロメーター）。
ＸＲＰＤ：ＸＲＰＤパターンは、４．９、６．１、７．４、１１．４、１２．２、１６．６及び１８．４の２θ位置で比較的強い特性ピークを有した；１１．２、１３．４、１４．８、１９．２、２０．４、２０．８、２３．２、２３．８、２５．７及び２７．５の２θ位置に特性ピークを有した。；９．２、２２．４及び３０．１の２θ位置に特性ピークを有していた。その結果を図７に示した。
【０１０１】
（ｉｉ）結晶形ＩＩＩのＤＳＣ試験
ＤＳＣ試験の条件：装置タイプ：Ｑ２０００ＴＡ示差走査熱量計、窒素の保護下、５℃／分の加熱速度。
ＤＳＣサーモグラム解析：５０〜１２５℃に吸熱転換率ピーク、９６．７９℃に最大吸熱転換率を示した。その結果を図９に示した。
【０１０２】
（ｉｉｉ）ＴＧＡによる結晶形ＩＩＩの水分含量の測定
ＴＧＡ試験の条件：Ｑ５０ＴＡ熱重量分析器、最初に４０℃で１０分間平衡化し、続いて１０℃／分の加熱速度で２４０℃に加熱する。
ＴＧＡによって決定された水分含量：ＴＧＡサーモグラムは、結晶形態ＩＩＩが５０〜１００℃で２．６８６％の脱水率を有し、損失水が結晶水である３．４％の理論含水率に近いことを示した。  その結果を図８に示した。
【０１０３】
実施例１１：式（Ｉ）で表される化合物の結晶形態ＩＩＩの調製ＩＩ
式（Ｉ）で表される化合物（２．０ｇ）をアセトン（５０ｍＬ）に室温で溶解し、シクロヘキサン（４００ｍＬ）を滴加し、固体を沈殿させた。３時間撹拌した後、吸引濾過を行った。固体を真空中で４５℃で１６時間乾燥し、これをＸＲＰＤ試験により結晶形態ＩＩＩと同定した。
【０１０４】
実施例１２：式（Ｉ）で表される化合物の結晶形態ＩＩＩの調製ＩＩＩ
式（Ｉ）で表される化合物（３．０ｇ）を丸底フラスコに入れ、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を加熱還流した。溶液が透明になった後、自然に室温に冷却した。固体を沈殿させ、濾過した。得られた固体を真空下５０℃で１６時間乾燥させ、これをＸＲＰＤ試験により結晶形態ＩＩＩと同定した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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