(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射性医薬品を調製する複数の合成プロセスを連続して行う方法であって、前記方法は、
ａ）１８Ｆを含んだ水を提供するステップと、
ｂ）ステップａ）において提供された前記水から前記１８Ｆを陰イオン交換物質（１８）上にトラップするステップと、
ｃ）前記トラップされた１８Ｆを前記陰イオン交換物質（１８）から第１の放射性医薬品合成カセット（５０’）の反応槽（５８）へ溶離するステップと、
ｄ）前記第１の放射性医薬品合成カセット（５０’）を用いて、前記溶離された１８Ｆを取り込んだ放射性医薬品を調製するステップと
を備える第１の合成運転を実施するステップを備え、
ステップａ）〜ｄ）は、別の放射性医薬品合成カセット（５０”、５０”’）を用いた少なくとも１つのその後の運転において繰り返され、
前記方法は、２つの連続した運転の間に前記陰イオン交換物質（１８）のリコンディショニング・ステップを備える、
方法。
【請求項２】
前記陰イオン交換物質（１８）は、第四級アンモニウム陰イオン交換物質である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記リコンディショニング・ステップは、炭酸塩溶液を用いて前記陰イオン交換物質を処理するステップを備える、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記炭酸塩溶液は、濃縮された炭酸塩溶液を水で希釈することによってその場で調製される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ステップｃ）において溶離剤が相間移動剤を含む、請求項１〜４のいずれか一項の記載の方法。
【請求項６】
前記放射性医薬品は、ＦＤＧ、ＦＭＩＳＯ、ＮａＦ、ＦＬＴ、ＦＥＴ、ＦＥＳ、ＦＣＨＯＬ、ＦＡＣＥＴＡＴＥ、ＦＤＧａｌ、ＦＤＯＰＡ、ＳＦＢの群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項の記載の方法。
【請求項７】
前記複数の合成プロセスのうちの少なくとも１つのプロセスは、１８ＦＤＧを調製するステップを備える、請求項１〜６のいずれか一項の記載の方法。
【請求項８】
特に請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法による、放射性医薬品を調製する複数の合成プロセスを連続して行うためのデバイス（４８）であって、前記デバイスは、
フレーム（４９）
１８Ｆを含んだ水を導入するための入口（１６ｊ）、
前記入口（１６ｊ）へ接続された、陰イオン交換物質を備える陰イオン交換器（１８）、
前記陰イオン交換器（１８）へ接続された、溶離剤を備える溶離剤容器（２６）、
前記陰イオン交換器（１８）へ接続された、リコンディショニング剤を備えるリコンディション容器（３２）、
溶離された１８Ｆを放射性医薬品合成カセット（５０）へ選択的に供給するための分配手段（１６ｆ、１６ｇ、１６ｈ）、
各カセット（５０’、５０”、５０”’）が前記分配手段（１６ｆ、１６ｇ、１６ｈ）へ接続された少なくとも２つの放射性医薬品合成カセット（５０’、５０”、５０”’）
を備える、デバイス（４８）。
【請求項９】
請求項８に記載のデバイスに用いるカセット（１０）であって、前記カセットは、
請求項８に記載のデバイスに接続可能であり、かつそれによって操作可能な複数のバルブ（１６）が設けられた少なくとも１つのマニホールド（１２，１４）、
陰イオン交換物質を備える陰イオン交換器（１８）、
溶離剤を備える溶離剤容器（２６）、
リコンディショニング剤を備えるリコンディション容器（３２）
を備えるカセット（１０）。
【請求項１０】
前記リコンディション容器（３２）は、濃縮された炭酸塩溶液を含み、前記カセット（１０）は、水を備える水容器（３４）も設けられた、請求項９に記載のカセット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性医薬品を調製する複数の合成プロセスを連続して行う方法、この方法を行うためのデバイスおよびこの方法に用いるカセットに関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＥＴ（陽電子放射断層撮影：Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）のためのラジオアイソトープは、一般に、サイクロトロンを用いて生成される。サイクロトロンでは荷電粒子が加速され、それによってエネルギーを獲得する。サイクロトロンを出ると、加速された粒子がターゲットに当たり、それによって陽電子放出体を生成する。フッ素−１８（以下、１８Ｆ）は、酸素−１８水（Ｈ２１８Ｏ）の陽電子衝撃によって生成される。陽子が１８Ｏと相互作用して中性子および１８Ｆを生成する。このように生成された１８Ｆが適切な出発物質と反応することを許容され、それによって癌および脳障害などの診断目的のための然るべきトレーサー（放射性医薬品）を生成する。
【０００３】
ＰＥＴ放射性医薬品を調製するための多くの合成経路が最近の数十年間に開発された。大多数のＰＥＴトレーサーは、陽電子放出ラジオアイソトープ１１Ｃおよび１８Ｆ（放射性崩壊：それぞれ、２０および１１０分の半減期）によって標識される。１８Ｆベースの放射性医薬品の生成のために、２つの調製方法、求電子性および求核性１８Ｆフッ素付加が開発されて、世界中で用いられてきた。これらの反応は、通常、いわゆる合成装置において行われる。現在市販されている合成装置は、トレーサー生成のための高度に自動化されたデバイスであり、操作スタッフを放射線から保護するために、彼らの直接的な関与および放射線への暴露が低減される。
【０００４】
照射後に、１８Ｏ濃縮水溶液中に生成された１８Ｆは、通常、負イオン交換物質へ移されて、そこで１８Ｆがトラップされる。１８Ｏ水は、収集される。その後に典型的にＫ２ＣＯ３のような溶離剤を用いて１８Ｆが溶離される。Ｋ１８Ｆは、後続の求核性反応ステップを行うのに適した有機溶媒には溶けにくい。それゆえに、いわゆる相間移動剤も加えられる。その典型的な例は、テトラアルキルアンモニウム塩類、またはクリプトフィックス（登録商標）のようなアミノ・ポリエーテル類を含む。フッ化物は、無水媒質中においてのみ反応性が高いので、いずれの残留水も、通常、１つ以上の蒸発ステップで、典型的にヘリウムまたは窒素などの不活性ガスのフロー下で乾燥アセトニトリルを用いて除去される。相間移動剤の存在下で一旦乾燥かつ可溶化された１８Ｆは、主要な求核置換ステップの準備ができている。１８Ｆ−ＦＤＧ（Ｆ−１８フルオロ−２−ジオキシグルコース）の生成においては、典型的にマンノーストリフレートのような前駆体が加えられる。この化合物は、適切な脱離基としてトリフレート基を有し、一方ではフッ素付加がトリフレート基の位置においてのみ発生することをアセチル基が保証する。この反応ステップは、通常、８０〜９０℃のような昇温下で実施される。次のステップでは、加水分解によってアクリル保護基が除去される。典型的にＮａＯＨを用いた塩基性加水分解およびＨＣｌを用いた酸性加水分解の両方を採用できる。塩基性加水分解が室温において短時間で実施できるという利点を有するのに対して、酸性加水分解は、実質的により高温をしばしば必要とし、より長く続く。最後に、このように生成された１８Ｆ−ＦＤＧが精製され、精製は、通例、異なるクロマトグラフィ材料を用いたいくつかの精製ステップを用いて行われる。
【０００５】
用いられる合成装置は、２つのカテゴリに分類できる。第１のカテゴリは、取り外し可能な部品が何もない定常システムである。すべての接続、配管、バルブ、槽が永続的に設置される。製造運転の終了後には、部品がＣＩＰ（定置洗浄：Ｃｌｅａｎ−Ｉｎ−Ｐｌａｃｅ）操作ですすがれる。この種の合成装置は、その部品を再使用するため、コスト節減の利点を有すると言われるが、完全なクリーニングおよび殺菌を達成するのは難しいことがある。そのうえ、完全なＣＩＰ操作が長期にわたり、合成装置の重大なダウンタイムにつながることがある。加えて、ＣＩＰ操作の結果として生じる廃棄物量が比較的多いことがある。さらに、クリーニング操作が標識収率の低下につながることがある。典型的に、かかる定常システムは、その構成を他のトレーサーの生成を許容するように容易に適合させることができないため、単一の放射性医薬品の生成に専用される。
【０００６】
第２のカテゴリは、取り外し可能なキットまたはカセットの使用に基づく合成装置を備える。いくつかのカセットでは、使用前に試薬を活性化させる必要がある。他のカセットは、使用準備済みであり、挿入されるだけでよい。事前の検査シーケンスを含むすべてのプロセス・ステップならびに関連するプロセス・パラメータおよび他のデータが予め決定されて、適切なプログラマブルロジックコントローラ（ＰＬＣ：ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ  ｌｏｇｉｃａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ）、サーバまたはＰＣにインストールされたソフトウェアの一部である。各合成装置がそれ自体のＰＣ、ルータおよびＰＬＣ、またはカスタマイズされた電子ボードを有する。選択されたカセットに依存して、試薬キットおよびソフトウェアが異なる放射性医薬品を生成することがあり、その後の合成を行うためには主としてカセットベースの合成装置が有用である。
【０００７】
放射線保護（放射線保安）の観点から、合成装置は、いわゆる、ホットセル、典型的に鉛から作られた保護遮蔽体中に設置される。遮蔽体のサイズおよび量は、主として合成装置の寸法および構成に依存する。従って、合成装置のコンパクトさが遮蔽体のコストおよび重量の点から見て非常に望ましい。製造運転後に、デバイスは、放射性残渣を依然として含み、従って、合成装置を手作業で取り扱うのは危険である。使用済みカセット上の残留放射能がある一定の限度未満に低下して合成装置に安全にアクセスできる前に、１２時間超の崩壊寿命が観測されると思われる。一日の間に複数のバッチを製造すべき場合には、これは重大な欠点である。
【０００８】
これらの課題を解決するためのいくつかのアプローチが先行技術から知られている。
【０００９】
例えば、特許文献１は、フルシクラチドの２つの相次ぐ合成運転を２つの異なるカセット上で迅速に連続して行うことが、使用済みカセットの取り外し手順の間に操作者が被曝するであろう残留放射能に起因して、技術的に難しいことを開示する。この取り外し手順に必要とされる短い時間中に操作スタッフをカセット上のこの残留放射能から遮蔽するために、この文献は、合成カセット上で用いる分離カートリッジに特有の遮蔽カラーを設けることを提案する。
【００１０】
特許文献２は、放射性医薬品を作るための装置および方法を開示し、その合成装置は、ディスポーザブル・キットのインタ−フェース平面構造、このインタ−フェースから突き出る複数の回転アクチュエータおよびプッシュオン流体コネクタ、ディスポーザブル・キットをアクチュエータおよびコネクタへ開放可能にインターフェースするための構造、ならびに関連するディスポーザブル・キットを有する定常処理装置を備える。キットが適切な容器に入ることができるように、リニアアクチュエータがキットを処理装置上のサポートの方へ、そして処理後にはそのサポートから並行移動させる。
【００１１】
同じかまたは異なってもよい、放射性医薬品の複数のバッチを調製する１つの方法は、各合成装置が、廃棄物容器を含めて、それ自体の専用コンピュータ、ＰＬＣなどを用いて制御される、いくつか、例えば４つの合成装置を１つ以上のホットセル中に設けることである。かかるセットアップは、遮蔽体および機器の点から見て大きな空間を占め、かつ費用がかかる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２０１２／０８３０９４  Ａ１号
【特許文献２】国際公開第２００６／１１９２２６  Ａ２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、１つ以上の放射性医薬品のバッチを調製する複数の合成プロセスを連続して行い、機器の費用を削減し、一方では操作スタッフの最小限の関与および比較的短いダウンタイムを保証するための方法およびデバイスを提供することを目指す。
【００１４】
本発明の別の目的は、経済的な廃棄物管理を許容するかかる方法および合成装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明によれば、放射性医薬品を調製する複数の合成プロセスを連続して行う方法は、
ａ）１８Ｆを含んだ水を提供するステップと、
ｂ）ステップａ）において提供された水から１８Ｆを陰イオン交換物質上にトラップするステップと、
ｃ）トラップされた１８Ｆを陰イオン交換物質から第１の放射性医薬品合成カセットの反応槽へ溶離するステップと、
ｄ）第１の放射性医薬品合成カセットを用いて、溶離された１８Ｆを取り込んだ放射性医薬品を調製するステップと
を備える第１の合成運転を実施するステップを備え、
ステップａ）〜ｄ）は、別の放射性医薬品合成カセットを用いた少なくとも１つのその後の運転において繰り返され、
本方法は、２つの連続した運転の間に前記陰イオン交換物質のリコンディショニング・ステップを備える。
【００１６】
本発明による方法では、ターゲットから供給された１８Ｆの負イオン交換器上のトラッピングおよびその後のその溶離を除いて、放射性医薬品を調製する一連の連続したバッチ式合成プロセスが異なる放射性医薬品合成カセットを用いて行われる。一連の各合成に対して、これらのトラッピングおよび溶離ステップは、同じ陰イオン交換器物質および関連する機器を用いて実施される。その後の運転の間に、陰イオン交換器のリコンディショニングが行われる。陰イオン交換器のリコンディショニングは、そのトラッピング性能を維持しながらかなり容易に行うことができて、クロスコンタミネーションを生じないことが見出された。本発明による方法は、トラッピング、溶離およびリコンディショニングのための装置および化学物質を、好ましくは１つのカセットとして、設置し、ならびに同じかまたは異なってもよい複数の合成運転のための様々なカセットを設置して、ホットセルにアクセスする必要なく様々なその後の合成運転を行うことを許容し、それによって操作者が残留放射能に被曝することを回避する。従って、その後の運転は、独立しており、完全なＣＩＰ操作または使用済みカセットのクリーニングを必要としない。主要な利点は、この一連のプロセスを単一のサーバ、ルータおよびＰＬＣを用いて制御できることである。別の重要な利点は、廃棄物管理に関係する。１８Ｏ水には単一の回収ボトルで、同じく陰イオン交換器のリコンディショニングに用いるリコンディショニング溶液には単一の廃棄ボトルで十分である。その後の合成運転の結果として生じる廃液も同様に単一の廃棄ボトルで回収できる。完全なＣＩＰ操作の際に生成される廃棄物の量と比べて、本発明による方法では使用済みリコンディショニング液の体積が小さい。これは、廃棄物管理の点から見て有益である。そのうえ、実際の１８Ｆ標識化合成自体がその度に新しいカセット上で実施されるので、標識収率がクリーニングの繰り返しに起因する劣化に見舞われることはない。加えて、陰イオン交換用物質の再使用がこの一連の合成反応のコストを削減する。
【００１７】
本出願の文脈では、カセットは、放射性医薬品合成プロセス固有のハードウェア部品とそれぞれの合成を行うために必要とされる化学物質とを備える。例えば、かかる放射性医薬品合成カセットは、合成装置によって操作できる適切なバルブが設けられた、ルアーコネクタなどの複数の接続、配管を有する１つ以上のマニホールドと、１つ以上の反応槽（単数または複数）と、必要な試薬および他の液体を含むバイアルと、随意的に、分離および／または精製カートリッジとを備える。適宜に、必要な試薬および他の液体を含むバイアルが化学物質の別個のキットとして取得されてもよく、一方ではカセットの他のハードウェア部品が予め搭載されたアッセンブリとして取得される。
【００１８】
本方法の設計は、コンパクトな合成装置を用いることも許容する。例えば、１８Ｆ−ＦＤＧの３つの後続バッチを製造する、本発明による方法を行うための合成装置を５６０ｍｍ×４２０ｍｍ×３６０ｍｍの寸法（幅×高さ×奥行き）を有する小さい空間に設置することができる。
【００１９】
好ましい陰イオン交換物質は、第四級アンモニウム陰イオン交換物質、特に、ＱＭＡが担持されたシリカ・ベースのイオン交換器カートリッジ、例えば、ウォーターズ社から入手可能なＳｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ａｃｃｅｌｌ  Ｐｌｕｓ  ＱＭＡ  Ｐｌｕｓ  Ｌｉｇｈｔカートリッジ、または、マッハライ・ナーゲル社から入手可能なＣｈｒｏｍａｆｉｘ（登録商標）ＰＳ−ＨＣＯ３などの第四級メチルアンモニウム（ＱＭＡ：ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ｍｅｔｈｙｌ  ａｍｍｏｎｉｕｍ）を備える。これらのＱＭＡカートリッジは、炭酸塩溶液を用いて容易にリコンディショニングを行うことができる。炭酸塩濃度は、あまり重要でないように思われた。適切な濃度は、０．０１〜５Ｍの範囲内にある。例えば、１Ｍおよび０．０５Ｍの両方のＫ２ＣＯ３溶液が良好な結果のリコンディショニングを可能にすることが証明されている。ある好ましい実施形態では、濃縮された炭酸塩溶液を水で希釈することによって炭酸塩溶液をその場で調製して、炭酸塩溶液のための容器（ボトル）の寸法を縮小することを許容する。例えば、トラッピング、溶離およびリコンディショニング・カセットに注入するために１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液を適切な操作によって容易に希釈できる。
【００２０】
陰イオン交換物質としてのＱＭＡのリコンディショニングを行うために、純水のみによる１つ以上のすすぎステップを備えるすすぎ操作を用いることができる。しかしながら、ターゲットに由来し、さらにＱＭＡ上にトラップされた金属不純物を純水が除去することにはならず、次の溶離ステップにおいてこれらの不純物が溶離剤によって放出されることがある。結果として、純水を用いることがその後の運転間のクロスコンタミネーションをもたらすことがある。
【００２１】
（以下に考察される）好ましい溶離剤混合物自体を用いて陰イオン交換物質を再生することも可能であるが、その低炭酸塩濃度に起因して、リコンディショニングを行うために必要とされる体積が先に例示されたより高濃度を有する炭酸塩溶液を用いるのに比べて大きくなるであろう。陰イオン交換物質のリコンディショニングのためのリコンディショニング剤としての好ましい溶離剤混合物の使用は、さらに、高価なクラウンエーテル（＝相間移動剤）の浪費につながるであろう。
【００２２】
トラップされた１８Ｆを炭酸塩水溶液のみを用いて陰イオン交換器から溶離することが可能である。水中のアンモニアも同様に機能する。適宜に、これらのケースでは、相間移動剤が合成カセット中の反応槽へ加えられる。好ましくは、相間移動剤は、クリプトフィックス（登録商標）２．２．２．のようなクラウンエーテル、またはテトラアルキルアンモニウム塩である。より好ましくは、溶離剤は、炭酸塩、相間移動剤、水およびアセトニトリルを備える混合物である。
【００２３】
適切な例は、０．７〜７ｍｇのＫ２ＣＯ３、０．３〜１ｍＬのＣＨ３ＣＮ、０．１〜０．５ｍＬのＨ２Ｏ中の５〜３０ｍｇのクリプトフィックス（登録商標）２．２．２．の混合物を備える。本明細書では炭酸カリウム塩の量をＭｅｘＨｙＣＯ３で置き換えることができて、ここでＭｅはアルカリ金属を表し、ｘは１〜２およびｘ＋ｙ＝２であり、例えば、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３である。別の適切な混合物は、７５ｍＭ  ｎＢＵ４ＮＨＣＯ３、７５０μＬ  Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ（安定剤）からなる。
【００２４】
このように、相間移動剤およびアセトニトリルのような乾燥のための有機溶媒が問題の放射性医薬品の実際の生成に用いられる合成カセットの一部である必要はない。
【００２５】
本発明による方法を１８Ｆに基づく様々な放射性医薬品に用いることができる。
【００２６】
例は、以下を含む。
１８Ｆ−ＦＤＧ  （［１８Ｆ］−フルオロ−２−ジオキシグルコース）、
ＦＭＩＳＯ  （１−（２−ニトロ−イミダゾリル）−３−［１８Ｆ］−フルオロ−２−プロパノール）；１Ｈ−１−（３−［１８Ｆ］−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２−ニトロイミダゾール）、
ＮａＦ  （ナトリウム［１８Ｆ］−フルオリド）、
１８Ｆ−ＦＬＴ  （３’−ジオキシ−３’−［１８Ｆ］フルオロチミジン）：
１８Ｆ−ＦＥＴ  （Ｏ−（２−［１８Ｆ］−フルオロエチル）−Ｌ−チロシン）
１８Ｆ−ＦＥＳ  （１６α−［１８Ｆ］フルオロ−１７  β−エストラジオール）、
ＦＣＨＯＬ  （［１８Ｆ］フルオロコリン）
ＦＡＣＥＴＡＴＥ  （［１８Ｆ］フルオロアセタート）
ＦＤＧａｌ  （［１８Ｆ］フルオロデオキシガラクトース）
Ｆ  ＤＯＰＡ  （Ｌ−６−［１８Ｆ］フルオロ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン）
１８ＳＦＢ  （Ｎ−スクシンイミジル４−［１８Ｆ］フルオロベンゾアート）。
【００２７】
１８Ｆ−ＦＤＧの生成は、好ましい合成プロセスである。
【００２８】
以上に記載されたように、その後の合成運転を同じかまたは異なってもよい、放射性医薬品の調製に向けることができる。ある好ましい実施形態では、すべてのその後の合成運転が同じ放射性医薬品を生成する。
【００２９】
第２の態様によれば、本発明は、特に先に記載されたように、放射性医薬品を調製する複数の合成プロセスを連続して行うためのデバイスを提供し、このデバイスは、
フレームまたは筺体
１８Ｆを含んだ水を導入するための入口、
前記入口へ接続された、陰イオン交換物質を備える陰イオン交換器、
前記陰イオン交換器へ接続された、溶離剤を備える溶離剤容器、
前記陰イオン交換器へ接続された、リコンディショニング剤を備えるリコンディション容器、
溶離された１８Ｆを放射性医薬品合成カセットへ選択的に供給するための分配手段、
各カセットが前記分配手段へ接続された、少なくとも２つの放射性医薬品合成カセット
を備える。
【００３０】
フレームまたは筐体は、他の部品、特に、バルブおよびそれらのアクチュエータを含む必要な配管ならびに他のコンジット、試薬および廃棄物容器ならびにカセットを搭載するための構造を提供する機能を有する。放射性医薬品合成カセットは、上記の通りである。
【００３１】
本発明によるデバイスにおけるその好ましい実施形態では、１８Ｆのトラッピング、その溶離および陰イオン交換物質のリコンディショニングのために必要な部品、試薬が使用準備済みのカセットに含まれる。
【００３２】
本発明によるデバイスは、プロセスを入力し、選択して、デバイスを制御するための適切なソフトウェアがロードされた単一のサーバ、ルータおよびＰＬＣを備えることが好都合である。
【００３３】
第３の態様によれば、本発明は、本発明によるデバイスに用いるカセットも提供し、そのカセットは、
本発明によるデバイスへ接続可能であり、かつそれによって操作可能な複数のバルブが設けられた少なくとも１つのマニホールド
陰イオン交換物質を備える陰イオン交換器、
溶離剤を備える溶離剤容器
リコンディショニング剤を備えるリコンディション容器
を備える。
【００３４】
陰イオン交換器、溶離剤容器およびリコンディション容器は、少なくとも１つのマニホールドへ接続可能である。
【００３５】
その好ましい実施形態では、リコンディション容器は、濃縮された炭酸塩溶液を含み、カセットは、水を備える容器も設けられる。
【００３６】
本発明による方法に関して先に説明された利点は、本発明によるデバイスおよびカセットにも同様に当てはまる。
【００３７】
添付図面を参照することによって本発明が説明される。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】合成装置の一部、特に、１８Ｆのトラッピング、溶離およびリコンディショニングに適したカセットの線図を示す。
【図２】本発明によるいくつかの合成プロセスを行うためのプロセス体系の例を示す。
【図３】本発明によるいくつかの合成プロセスを行うための合成装置の線図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
図１では、１８Ｆの陰イオン交換物質上のトラッピング、その後の溶離および陰イオン交換物質のリコンディショニングのための、本発明によるディスポーザブル・リコンディショニング・カセットの実施形態である合成装置の一部が図式的に示される。示される実施形態では、参照数字１０によってその全体が図示されるカセットが第１のマニホールド１２および第２のマニホールド１４を備える。各マニホールド１２、１４は、それぞれ１６ａ〜１６ｅ、および１６ｆ〜１６ｊと個々に示された、５つの３方バルブ１６を備える。これらの参照数字は、それぞれの位置を図示するためにも用いられる。バルブ１６は、参照により組み込まれる、国際公開第２０１３／１２７４３９  Ａ１号に開示されるように、好ましくは圧縮空気によって操作される。典型的に、配管との接続は、ルアーロック・コネクタ１７によって生じ、一方で（試薬）バイアルおよび他のボトルは、スパイクの付いた適切なセプタム１９によって通常は閉じられている。
【００４０】
１８Ｆを含んだ水がサイクロトロン（示されない）から導き出されて、１６ｊにおいて導入され、配管２４を経由してマニホールド１２および１４の右側端部２０、２２へ接続された、ウォーターズ社から入手可能なＳｅｐ−Ｐａｋ  Ａｃｃｅｌｌ  Ｐｌｕｓ  ＱＭＡ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅ  Ｐｌｕｓ  Ｌｉｇｈｔカートリッジなどの陰イオン交換器１８上にトラップされる。水は、１６ｅで除去されて、（示されない）ボトルまたは他の容器中へ収集される。１８Ｆが陰イオン交換器１８によって一旦トラップされると、バイアル２６からの溶離剤、典型的に（カリウム）炭酸塩、クリプトフィックスのような相間移動剤、水およびアセトニトリルの混合物が、バルブ１６ｄ、１６ａを経由してシリンジ２８中で計られ、次に陰イオン交換器１８を通過して、それにより１８Ｆを抽出し、それをバルブ１６ｆ〜ｈにおいて合成カセット（図３を参照）のうちの１つの反応槽へ送る。マニホールド１２の左端部３０は、窒素またはヘリウムのような不活性ガスの供給源へ接続される。
【００４１】
陰イオン交換器１８のリコンディショニングには、リコンディショニング剤、典型的に炭酸塩水溶液が用いられる。図１に示される実施形態では、位置１６ｃにおけるバイアル３２中の高モル濃度Ｋ２ＣＯ３溶液および位置１６ｂにおけるボトル３４からの水からこの溶液がシリンジ２８中においてその場で調製される。バイアル２６、３２、３４を任意の順序で配置できることがわかるであろう。次に、このように調製された希釈Ｋ２ＣＯ３溶液がシリンジ２８から陰イオン交換器１８を通じてマニホールド１４の位置１６ｆにおいて左側端部３６へ接続された廃棄ボトル（示されない）へ排出される。その後にシリンジ２８を用いて１つ以上のすすぎステップがボトル３４からの水によって実施される。使用済みの水は、３６において同じ廃棄ボトル中に収集される。陰イオン交換器１８が３０において導入された不活性ガスを用いて乾燥される。水を必要とする合成ステップごとに１６ｉにおける水が用いられ、すなわち、その後の合成運転のために１６ｉから水がサンプリングされる。異なる運転では水が１６ｆｇｈから到着するため、クロスコンタミネーションの可能性はない。
【００４２】
図２は、複数の反応を連続して行うためのプロセス体系の例を示す。
【００４３】
一連の反応は、ターゲットからの水中１８Ｆの供給および陰イオン交換器上のそのトラッピングによって開始する。次に、トラップされた１８Ｆが放射性医薬品合成プロセス１へ溶離される。陰イオン交換器のリコンディショニングが行われる。その後に同じ陰イオン交換器を用いて一連のステップＡ）〜Ｄ）が繰り返されるが、溶離された１８Ｆは、今や第２の合成プロセス２へ導かれる。この合成プロセスを終了すると、陰イオン交換器のリコンディショニングがもう一度行われて、一連のステップＡ）〜Ｄ）が最後に繰り返される。
【００４４】
図３は、カセットの挿入を許容するフレームまたは筐体４９を有する合成装置４８の実施形態を示し、１８Ｆ−ＦＤＧの３つの連続したバッチが（この実施形態では）同一の放射性医薬品合成カセット５０（破線で図式的に示される）を用いて調製される。各カセットは、２つのマニホールド５２および５４を備え、各マニホールドは、それぞれ５６ａ〜ｅ、および５６ｆ〜ｊと番号付けされた、５つの３方バルブ５６（または位置）を有する。合成装置の左上部分では、図１を参照して先に説明されたように１８Ｆを含んだ溶離剤混合物が調製される。この溶離剤混合物が１８Ｆ−ＦＤＧの第１の合成プロセスに用いられる。この溶離剤混合物が位置５６ｃにおいてカセット５０’に導入されて、加熱手段（示されない）によって加熱できる反応槽５８中に収集される。その中では１８Ｆを備える溶離剤混合物がボトル６０からのアセトニトリルを用いて乾燥される。廃棄物は、マニホールド５４の左側端部６２において収集される。位置５６ｄにおいて前駆体がバイアル６４から加えられる。反応後に、このように生成された中間生成物は、１６ｉ中でサンプリングされた水での希釈後に、位置５６ｊにおける適切な固相抽出カートリッジ６６上で分離されて、位置５６ｉにおけるバイアル６８からのＥｔＯＨなどの適切な溶離剤を用いて溶離され、反応槽５８中へ戻る。化学的に許容されるならば、水容器またはバッグが放射性医薬品合成カセット５０、５０’または５０”に組み込まれてもよい。中間生成物の保護基は、位置５６ｇにおけるシリンジ７０に含まれるＮａＯＨを用いた塩基性加水分解によって除去される。位置５６ｆにおけるバイアル７２からの緩衝剤を用いた緩衝化後の最終生成物がその後の製剤および品質管理のためにバルブ５６ｈを経由して取り出される。承認後にそれを診断目的に用いることができる。位置５６ａ上のシリンジは、バイアル６０、６４、７２、６８の加圧のため、化学物質溶液のサンプリングのため、反応性の高いバルク混合物の希釈、および分離カートリッジの装填のために用いられる。
【００４５】
この第１の製造運転後に、陰イオン交換器１８のリコンディショニングが図１に関して先に略述されたように行われる。このようにリコンディショニングが行われた陰イオン交換器１８上に新鮮な１８Ｆ含有水が再びトラップされ、その後に第２の合成プロセス・カセット５０”へ溶離されて、そこではカセット５０’に関して記載されたのと同じ方法で１８Ｆ−ＦＤＧが生成される。この第２の製造運転後にも、陰イオン交換器のリコンディショニングが生じる。次に、１８Ｆを含んだ溶離剤混合物の第３のバッチが調製されて、カセット５０”’における合成プロセス３に用いられる。
【００４６】
合成装置４８は、ＰＬＣ、ルータおよびサーバ（ＰＣ）を備える単一の制御システム８０によって操作される。
【００４７】
合成装置４８の実施形態では、カセット１０ならびにカセット５０’、５０”および５０”’がフレームまたは筐体４９の固定された直立前面プレート上に開放可能に搭載され、一方では共通ポンプ、ドライバおよび他の電子機器などが着脱可能な直立背面プレート（図３には示されない）上に搭載される。例えば、背面プレートは、底部に水平に配置された、取り外し可能なヒンジを用いてフレームまたは筺体４９へ接続される。背面パネル上の部品へのアクセスのために、部品の点検、整備およびメンテナンスを許容するある角度にわたって背面プレートが後方へ回転され、一方では留め金または他の接続要素が背面プレートをこの傾斜した位置で保持する。これらの留め金を取り外した際に、背面プレートは、基本的に水平位置に至るまでさらに回転できる。背面パレートをモジュールとしてこの位置で合成装置から取り外すことができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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