(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程：
（ｉ）５−アミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−
トリヨードイソフタルアミド（「化合物Ｂ」）を無水酢酸／酢酸の混合物と反応させて、
スラリーを形成する工程と、
（ｉｉ）スラリーを６０℃に加熱する工程と、
（ｉｉｉ）反応温度が６５〜８５℃の温度範囲で維持されるような速度で、一度にではなく、前記反応温度を制御することにより前記反応温度を６５〜８５℃の温度範囲に維持するのに十分な時間にわたって、酸触媒をスラリーに添加する工程と
を含む、５−アセトアミド−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４
，６−トリヨードイソフタルアミド（「化合物Ａ」）を合成する方法であって、
前記酸触媒が、メタンスルホン酸およびパラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）からなる群より選択されるスルホン酸であり、
前記酸触媒が、溶媒中の溶液の形態であり、前記溶媒が、酢酸、無水酢酸、および酢酸と無水酢酸との混合物からなる群より選択される、方法。
【請求項２】
工程（ｉｉｉ）の反応混合物に脱アセチル化剤を添加する工程（ｉｖ）をさらに含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｉｖ）の反応混合物を精製する工程（ｖ）をさらに含む、請求項２に記載の方法
。
【請求項４】
精製工程が結晶化工程である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
結晶化工程が５−アセトアミド−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−
２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（「化合物Ａ」）の添加によって達成される、
請求項４に記載の方法。
【請求項６】
酸触媒がパラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）である、請求項１乃至請求項５のいずれ
か１項に記載の方法。
【請求項７】
ＰＴＳＡが、少量の無水酢酸に溶解されたＰＴＳＡの溶液として触媒量で添加される、
請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、非イオン性Ｘ線造影剤の大規模合成に関する。本発明は、さらに、非イオン性Ｘ線造影剤の工業的製造における中間体である、５−アセトアミド−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（「化合物Ａ」）の合成のための代替アセチル化方法に関する。この方法は、化合物Ａを生成するために工業的規模で実施することができ、確立された方法と比較して純度及び収率が改善している。
【背景技術】
【０００２】
非イオン性Ｘ線造影剤は、大量生成される医薬化合物の非常に重要なクラスを構成している。５−［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アセトアミド］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（「イオヘキソール」）、５−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）アセトアミド］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド（「イオペントール」）及び１，３−ビス（アセトアミド）−Ｎ，Ｎ’−ビス［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードフェニル］−２−ヒドロキシプロパン（「イオジキサノール」）は、そのような化合物の重要な例である。これらは、一般的に、１個又は２個の三ヨウ素化ベンゼン環を含む。
【０００３】
例えば、商品名Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（登録商標）で市販されているイオジキサノールは、診断用Ｘ線手順の中で最も使用される薬剤の１つである。イオジキサノールは、ノルウェーのリンネスネスにあるＧＥヘルスケア社によって大量生産されている。以下のスキーム１に示すように、イオジキサノールの工業生産は、多段階の化学合成を含む。米国特許第６，９７４，８８２号も参照されたい。最終製品のコストを削減するために、各合成工程を最適化することが重要である。反応デザインが少しでも改善すると、大規模生産における大幅な節約につながり得る。
【０００４】
【化１】
0006783140.tif 000002
５−アセトアミド−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（「化合物Ａ」）は、このような非イオン性Ｘ線造影剤の両方の工業規模の合成における重要な中間体である。化合物Ａは、５−アミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（化合物Ｂ）のアセチル化によって調製される。アセチル化は、アセチル化試薬として無水酢酸と酢酸の混合物を使用することによって達成される。しかしながら、アセチル化の際に、化合物Ａが生成されるだけでなく、いくつかの副産物も形成される。
【０００５】
したがって、副産物のレベルを低下させ、化合物Ａの純度及び収率の両方を増加させて、化合物Ａを生成することができるアセチル化方法のニーズが当技術分野に存在する。このようなアセチル化方法は、実験室規模だけでなく工業的規模でも実施することができなければならない。以下に説明するように、本発明はこのようなニーズに応える。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】欧州特許第２２７７８５１号明細書
【発明の概要】
【０００７】
本発明によれば、化合物Ｂのアセチル化反応中に反応温度を大幅に低下させることにより、生成される副産物のレベルを低下させることができ、したがって、化合物Ａをより高収率及び高純度で生成できることが見出された。工業的規模での化合物Ｂのアセチル化工程中に、このような低い反応温度を達成するための方法も見出された。具体的には、本明細書に記載されるように、数時間にわたって酸触媒（例えば、パラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ））の触媒量を化合物Ｂのアセチル化反応混合物に慎重に添加することによって、より低いアセチル化温度が達成できることが見出された。順に、アセチル化で形成された副産物のレベルが低下することで、化合物Ａの純度が改善され、その結果として、その後の精製工程における化合物Ａの収率が増加する。本発明は、実験室規模及び／又は工業的規模の両方で実施することができる化合物Ａの生成のための代替アセチル化方法を提供する。本発明の好ましい実施形態では、この方法は、バッチ方法として実施される。本発明は、バッチ方法又は連続方法のいずれかとして実施することができる化合物Ａの生成のための代替アセチル化方法を提供する。本発明の好ましい実施形態では、この方法は、バッチ方法として実施される。
【０００８】
本発明は、
（ｉ）５−アミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（「化合物Ｂ」）を無水酢酸／酢酸の混合物と反応させて、スラリーを形成する工程と、
（ｉｉ）スラリーを約６０℃に加熱する工程と、
（ｉｉｉ）反応温度が約６５〜８５℃の温度範囲で維持されるような速度で、スラリーに酸触媒（好ましくは、パラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ））を添加する工程と
を含む方法を提供する。
【０００９】
本発明はまた、
（ｉ）５−アミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（「化合物Ｂ」）を無水酢酸／酢酸の混合物と反応させて、スラリーを形成する工程と、
（ｉｉ）スラリーを約６０℃に加熱する工程と、
（ｉｉｉ）反応温度が約６５〜８５℃の温度範囲で維持されるような速度で、スラリーに酸触媒（好ましくは、パラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ））を添加し、過剰アセチル化化合物Ａを形成する工程と、
（ｉｖ）過剰アセチル化化合物Ａを脱アセチル化し、化合物Ａを形成する工程と
を含む工業的規模の方法も提供する。
【００１０】
本発明はまた、
（ｉ）５−アミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（「化合物Ｂ」）を無水酢酸／酢酸の混合物と反応させて、スラリーを形成する工程と、
（ｉｉ）スラリーを約６０℃に加熱する工程と、
（ｉｉｉ）反応温度が約６５〜８５℃の温度範囲で維持されるような速度で、スラリーに酸触媒（好ましくは、パラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ））を添加し、過剰アセチル化化合物Ａを形成する工程と、
（ｉｖ）過剰アセチル化化合物Ａを脱アセチル化し、化合物Ａを形成する工程と、
（ｖ）化合物Ａを分離する工程と
を含む工業的規模の方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
確立された工業的規模の方法では、化合物Ｂを無水酢酸と酢酸の混合物に添加する。次いで、得られたスラリーを約６０℃に加熱する。その温度に達した時に、酸触媒（例えば、パラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）（複数可））を一度に、触媒量で添加する。反応器ジャケットにおける最大冷却にもかかわらず、反応混合物の温度が発熱アセチル化反応により約１２０〜１２５℃に急速に上昇する。それに応じて、アセチル化反応の主要部分が１２０〜１２５℃で起きる。高い反応温度により、化合物Ａに加えて、かなりのレベルの以下の副産物Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩが形成される。
【００１２】
【化２】
0006783140.tif 000003
本発明によれば、代替アセチル化方法を提供する。本発明によれば、化合物Ｂを無水酢
酸と酢酸の混合物に添加する。次いで、得られたスラリーを約６０℃に加熱する。この温
度で、酸触媒の触媒量を添加する。適切な酸触媒の例としては、例えば、メタンスルホン
酸、パラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）などのスルホン酸、及び硫酸が挙げられる。これらのうち、パラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）が好ましい。本発明によれば、酸触媒は、固体として、又は溶液として添加することができる。そのような溶液を形成するのに適する溶媒の例としては、酢酸、無水酢酸又は酢酸と無水酢酸の混合物が挙げられる。温度を制御しながら、添加を慎重に行う。一実施形態では、ＰＴＳＡを数回に分けて固体として添加する。一実施形態では、ＰＴＳＡを少量の酢酸に溶解した溶液として添加する。一実施形態では、ＰＴＳＡを少量の無水酢酸に溶解した溶液として添加する。一実施形態では、ＰＴＳＡを酢酸と無水酢酸の少量の混合物に溶解した溶液として添加する。酸触媒、好ましくはＰＴＳＡの添加の速度／スピードは、最大反応温度が約６５〜８５℃に維持されるようなものである。一般に、添加時間は、発熱反応を制御するために数時間にわたる。
【００１３】
好ましい実施形態では、酸触媒、好ましくはＰＴＳＡの添加の速度／スピードは、最大反応温度が約７０〜８０℃に維持されるようなものである。
【００１４】
本発明によれば、酸触媒、好ましくはＰＴＳＡの添加により、確立されたアセチル化方法と比較して、低いレベルの副産物と共に過剰アセチル化化合物Ａを含む反応混合物が生成される。次いで、過剰アセチル化化合物Ａを含む反応混合物を、脱アセチル化剤を使用して脱アセチル化することができる。使用される脱アセチル化剤の性質には特に制限はなく、従来の反応において一般に使用される任意の脱アセチル化剤を、同様にここで使用してよい。適切な脱アシル化剤の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムなどのアルカリ金属炭酸塩、及び水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物を含む水性の無機塩基が挙げられる。これらの中で、アルカリ金属水酸化物、特に水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、最も好ましくは水酸化ナトリウムが好ましい。例えば、過剰アセチル化化合物Ａを含む反応混合物を水酸化ナトリウムなどの塩基の添加により脱アセチル化して化合物Ａを形成し、次いで、順に当技術分野において公知の技術により精製（例えば、結晶化）し、分離することができる。
【００１５】
本発明は、以下の実施例によってさらに例示されるが、以下の実施例は、その中に記載される特定の手順の範囲に本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【００１６】
例１及び例２（確立されたアセチル化）：
アセチル化：例１及び例２の両方について、化合物Ｂ（２００ｇ）を無水酢酸（１９１．８ｍＬ）及び酢酸（１０３．３ｍＬ）の混合物に添加した。スラリーを約６０℃に加熱し、ＰＴＳＡ粉末（１．０ｇ）を一度に添加した。発熱反応により、温度が約１２０〜１２５℃に急激に上昇した。
【００１７】
例１では、温度を約２時間、約１２０℃に保ち、過剰アセチル化化合物Ａを形成し、その後、化合物Ａを形成するための次の脱アセチル化方法の工程に進んだ。
【００１８】
例２では、約１２０〜１２５℃の最高温度に達した直後に、溶液を反応器ジャケット内で７０℃に冷却した。冷却速度は約１℃／分であり、この溶液を７０℃で一晩保持し、過剰アセチル化化合物Ａを形成し、その後、化合物Ａを形成するための次の脱アセチル化方法の工程に進んだ。
【００１９】
脱アセチル化：アセチル化後、過剰アセチル化化合物Ａを含む反応溶液を減圧下で濃縮し、その後、脱アセチル化工程前に、メタノール及び水を添加した。次いで、水酸化ナトリウムをメタノール−水反応混合物に添加し、脱アセチル化を行った。次いで、結晶化前に、得られた反応混合物をさらに水で希釈した。
【００２０】
結晶化：結晶化を達成するために、最初に、反応混合物がわずかに濁るまで塩酸を添加し、次いで、この反応混合物を化合物Ａに加えた。得られたスラリーを４５分間撹拌し、その後、ｐＨが約７になるまで、さらに塩酸を添加した。次いで、このスラリーを一晩１５℃に冷却した。翌日、このスラリーを濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄し、次いで、真空オーブン中で乾燥させた。
【００２１】
この反応混合物を結晶化工程の前にＨＰＬＣによって分析すると、アセチル化合成中に形成された副産物の総レベルは、例１では１．３８％であり、例２では１．３４％であった。副産物の大部分はアセチル化工程中に形成された。
【００２２】
両方の実験により、結晶化後の濾過工程で分離された母液中の化合物Ａ及び副産物の総濃度は、１．１ｇ／１００ｍＬであった。
【００２３】
比較例３及び例４（代替アセチル化）：
アセチル化：例３及び例４のそれぞれについて、化合物Ｂ（２００ｇ）を無水酢酸（１５０．４ｍＬ）及び酢酸（１４１．６ｍＬ）の混合物に添加し、スラリーを形成した。ＰＴＳＡ（１．６ｇ）を少量の無水酢酸（３．０ｍＬ）に別々に溶解した。このスラリーを、約６０℃まで加熱し、約２時間かけてＰＴＳＡ溶液を添加し、過剰アセチル化化合物Ａを形成し、その後、化合物Ａを形成するための次の脱アセチル化方法の工程に進んだ。
【００２４】
例３では、温度を８０〜８５℃に保ち、ＰＴＳＡ溶液を添加して、一晩８０℃で保持した。
【００２５】
例４では、温度を６５〜７０℃に保ち、ＰＴＳＡ溶液を添加して、一晩６５℃で保持した。
【００２６】
脱アセチル化：アセチル化後、過剰アセチル化化合物Ａを含む反応混合物を減圧下で濃縮し、その後、脱アセチル化工程前に、メタノール及び水を添加した。次いで、水酸化ナトリウムをメタノール−水反応混合物に添加し、脱アセチル化を行った。次いで、結晶化前に、得られた反応混合物をさらに水で希釈した。
【００２７】
結晶化：結晶化を達成するために、最初に、反応混合物がわずかに濁るまで塩酸を添加し、次いで、この反応混合物を化合物Ａに加えた。得られたスラリーを４５分間撹拌し、その後、ｐＨが約７になるまで、さらに塩酸を添加した。次いで、このスラリーを一晩１５℃に冷却した。翌日、このスラリーを濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄し、次いで、真空オーブン中で乾燥させた。
【００２８】
この反応混合物を結晶化工程の前にＨＰＬＣによって分析すると、アセチル化合成中に形成された副産物の総レベルは、例３では０．１１％であり、例４では０．１０％であった。
【００２９】
両方の実験により、濾過工程で分離された母液中の化合物Ａ及び副産物の総濃度は、０．６ｇ／１００ｍＬであった。確立された方法と比較して、代替アセチル化によって、ＨＰＬＣにより分析した結晶化後のＡの総純度は約０．２％ポイント増加した。
【００３０】
上記で考察及び／又は引用した全ての特許、学術論文、刊行物及び他の文書は、参照により本明細書に組み込まれる。