(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
油溶性の有効成分を含む水中油型の乳化剤形の皮膚外用剤の製造方法であって、ノニオン性界面活性剤の曇点より高い温度で、該ノニオン性界面活性剤のみを乳化剤として用いて油溶性の有効成分を含む水中油乳化物を調製し、該ノニオン性界面活性剤の曇点以下の温度まで冷却した後、アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマーを加え、しかる後に該アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマーをアルカリ剤で中和し、平均乳化粒子径を１０μｍ以下に制御することを特徴とする、製造方法。
【請求項２】
前記平均乳化粒子径の標準偏差を５μｍ以下に制御することを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
油溶性の有効成分を含む水中油型の乳化剤形の皮膚外用剤における該有効成分の放出性を向上させる方法であって、
ノニオン性界面活性剤の曇点より高い温度で、該ノニオン性界面活性剤のみを乳化剤として用いて油溶性の有効成分を含む水中油乳化物を調製し、ノニオン性界面活性剤の曇点以下の温度まで冷却した後、アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマーを加え、しかる後に該アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマーをアルカリ剤で中和し、該皮膚外用剤の平均乳化粒子径を１０μｍ以下に制御することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、油溶性の有効成分を含む水中油型の乳化剤形の皮膚外用剤及びその製造方法、並びに前記有効成分の放出性の向上方法及び放出性の評価方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
例えばステロイド骨格を有する化合物のように、皮膚外用剤の有効成分として多くの油溶性の化合物が用いられている。このような油溶性の有効成分を皮膚外用剤に含有させる場合、該有効成分の安定性や作用機序などを考慮して、その剤形を水中油型の乳化剤形とする場合がある。
【０００３】
例えば特許文献１及び特許文献２には、油溶性の有効成分としてクロベタゾンの酪酸エステルを含む水中油型の乳化剤形をとる皮膚外用剤が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００９−１１４０８１号公報
【特許文献２】特表２００７−５００２３５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上述の通り、油溶性の有効成分を含む皮膚外用剤を水中油型の乳化剤型とすることがあるが、この場合、該有効成分は分散相である油相中に含まれる。分散相は連続相に比べ皮膚に接触する面積が圧倒的に小さいため、該有効成分の経皮吸収過程において、分散相から皮膚への該有効成分の放出過程が一つの律速段階となる。
このような事情に鑑み、本発明の解決しようとする課題は、油溶性の有効成分を含む皮膚外用剤における、該有効成分の放出性を向上する技術を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題を解決する本発明は、油溶性の有効成分を含む水中油型の乳化剤形の皮膚外用剤の製造方法であって、平均乳化粒子径を１０μｍ以下に制御することを特徴とする、製造方法である。
本発明の製造方法によれば、油溶性の有効成分の放出性に優れた水中油型の皮膚外用剤を容易に製造することができる。
【０００７】
本発明の製造方法においては、平均乳化粒子径の標準偏差を５μｍ以下に制御する形態とすることが好ましい。
このように乳化粒子径の均一性を制御することによって、より放出性に優れた水中油型の皮膚外用剤を製造することができる。
【０００８】
本発明の好ましい形態では、ノニオン性界面活性剤の曇点より高い温度で、該ノニオン性界面活性剤のみを乳化剤として用いて水中油乳化物を調製し、該ノニオン性界面活性剤の曇点以下の温度まで冷却した後、アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマーを加え、しかる後に該アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマーをアルカリ剤で中和する。
このような工程を含むことによって、油溶性の有効成分の放出性に優れた皮膚外用剤を容易に製造することができる。
【０００９】
また、本発明は、油溶性の有効成分を含む水中油型の乳化剤形の皮膚外用剤であって、平均乳化粒子径を１０μｍ以下に制御することにより製造された皮膚外用剤にも関する。
本発明の皮膚外用剤は、油溶性の有効成分の放出性に優れる。
【００１０】
本発明においては、平均乳化粒子径の標準偏差を５μｍ以下に制御することにより製造された形態とすることが好ましい。
このように乳化粒子径の均一性に優れた皮膚外用剤は、油溶性の有効成分の放出性に特に優れる。
【００１１】
本発明の好ましい形態では、ノニオン性界面活性剤と、アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマー及び／又はその塩を含み、
ノニオン性界面活性剤の曇点より高い温度で、水中油乳化物を調製し、ノニオン性界面活性剤の曇点以下の温度まで冷却した後、アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマーを加え、しかる後に該アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマーをアルカリ剤で中和することで製造される。
この工程により製造された皮膚外用剤は、特に有効成分の放出性に優れる。
【００１２】
また、本発明は、油溶性の有効成分を含む水中油型の乳化剤形の皮膚外用剤における該有効成分の放出性を向上させる方法であって、該皮膚外用剤の平均乳化粒子径を１０μｍ以下に制御することを特徴とする方法にも関する。
本発明の方法によれば、容易に水中油型の乳化剤形の皮膚外用剤における油溶性の有効成分の放出性を向上させることができる。
【００１３】
また、本発明は、油溶性の有効成分を含む水中油型の乳化剤形の皮膚外用剤の設計方法であって、平均乳化粒子径を１０μｍ以下に制御することにより、前記皮膚外用剤の塗布後２４時間までの前記有効成分の平均放出速度が０．３μｇ／ｃｍ２／ｈ０．５以上となるように調整する方法にも関する。
本発明の設計方法によれば、油溶性の有効成分の放出性に優れた皮膚外用剤を容易に設計することができる。
【００１４】
本発明の好ましい形態では、前記皮膚外用剤の塗布後２４時間までの前記有効成分の最低放出速度が０．０４μｇ／ｃｍ２／ｈ０．５以上となるように調整する。
このように最低放出速度を調整することによって、持続的に皮膚へ有効成分を放出することができる皮膚外用剤を容易に設計することができる。
【００１５】
また、本発明は、油溶性の有効成分を含む水中油型の乳化剤形の皮膚外用剤の評価方法であって、平均乳化粒子径を測定し、該平均乳化粒子径が１０μｍより小さい場合、前記有効成分の放出性に優れた皮膚外用剤であると判別することを特徴とする、乳化剤形の皮膚外用剤の評価方法にも関する。
本発明の評価方法によれば、水中油型の乳化剤形の皮膚外用剤における油溶性の有効成分の放出性を容易に評価することができる。
【発明の効果】
【００１６】
本発明は油溶性の有効成分を含む皮膚外用剤における、該有効成分の放出性を向上する技術を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】実施例１の皮膚外用剤の乳化状態を表す顕微鏡写真である。
【図２】比較例１の皮膚外用剤の乳化状態を表す顕微鏡写真である。
【図３】実施例１と比較例１の皮膚外用剤の放出性試験の結果を表す折れ線グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、油溶性の有効成分を含む水中油型の乳化剤形の皮膚外用剤を製造する方法である。前記有効成分としては、アトピー性皮膚炎で使用されるものが好ましく、例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン等のステロイド類、インドメタシン、スプロフェン等の非ステロイド系抗炎症剤、ナルフラフィン等の抗掻痒剤、ヘパリン類似物質や尿素のような保湿剤、ビタミンＡ類、ビタミンＢ類、ビタミンＣ類などのビタミン類等が好適に例示できる。これらの含有量は、それぞれの有効量により異なるが、大凡、０．０００１〜１０質量％が好ましい。
【００１９】
本発明の特徴は、水中油型の乳化剤形の皮膚外用剤の平均乳化粒子径を１０μｍ以下、好ましくは１〜１０μｍ、より好ましくは３〜９μｍに制御する点にある。平均乳化粒子径をこのような数値範囲に制御することによって、油溶性の有効成分の放出性に優れた皮膚外用剤を製造することができる。
なお、本願において使用される「平均乳化粒子径」という用語は、乳化組成物の顕微鏡写真において任意に選ばれた２０個以上の乳化粒子の最大粒子径を測定し、該測定値から得られた乳化粒子径の平均値を表す。
【００２０】
平均乳化粒子径を制御する際に、その均一性が高くなるように行うことが好ましい。均一性が高い、つまり、乳化粒子径が１０μｍを越える乳化粒子の割合が小さいほど、有効成分の放出性は向上するからである。具体的には、平均乳化粒子径の標準偏差が、好ましくは１０μｍ以下、より好ましくは５μｍ以下、さらに好ましくは３μｍ以下になるように制御することにより、皮膚外用剤における有効成分の放出性を向上させることができる。
【００２１】
平均乳化粒子径の制御は例えば、油相成分と水相成分を撹拌混合し乳化する際の剪断力等の条件を制御することにより行うことができる。具体的には、高速回転式ホモジナイザーにより乳化を行う場合には、回転数を上げることで平均乳化粒子径を小さくすることができる。また、圧力式ホモジナイザーを用いて乳化を行う場合には、バルブの形状や圧力を調整することにより平均乳化粒子径を制御することができる。また、乳化膜を用いて乳化を行う場合には、乳化膜の孔径によって平均乳化粒子径の制御を行うことができる。
【００２２】
特に以下の製造方法によれば、所望の平均乳化粒子径及び均一性を備え、有効成分の放出性に優れた皮膚外用剤を容易に製造することができる。すなわち、構造を担うカルボキシビニルポリマー等の増粘性を有するポリマーを、乳化構造が固定した、乳化組成物に含有させ、中和して、架橋構造を形成せしめ、しっかりとした架橋構造を構築させる。具体的な方法は以下の通りである。
【００２３】
ノニオン性界面活性剤の曇点より高い温度で、該ノニオン性界面活性剤を用いて乳化を行い水中油乳化物を調製し、ノニオン性界面活性剤の曇点以下の温度まで冷却した後、カルボキシビニルポリマーを加え、しかる後に該カルボキシビニルポリマーをアルカリ剤で中和する。
【００２４】
ノニオン性界面活性剤の曇点より高い温度としては、複数のノニオン性界面活性剤が存在する場合は、これらの曇点温度のうち最も高い曇点温度を採用することが好ましく、大凡７５〜９０℃の温度が適用される。また、ノニオン性界面活性剤の曇点以下の温度としては、複数のノニオン性界面活性剤が存在する場合は、これらの曇点温度のうち最も低い曇点温度を採用することが好ましく、大凡２５〜３５℃であることが好ましい。
【００２５】
カルボキシビニルポリマーは流動性を示す、最低限度に近い水分添加量で溶解し加えることが好ましく、具体的には５〜６５質量％の水に溶解せしめて加えるのが好ましい。かかる水の量は、皮膚外用剤全体に対しては、３５〜６０質量％であることが望ましい。また、その後加えるアルカリ剤も分散を阻害しない程度に水で希釈して加えるのが好ましく、具体的には、１〜５質量％の水で希釈して加えることが好ましい。残余の水は、水中油乳化物を調製する水相として加えることが好ましい。以下、調製の手順を工程に分けて説明する。
【００２６】
＜工程１＞
あらかじめ、カルボキシビニルポリマーを少量の水で溶解させ、カルボキシビニルポリマー液を調製する。同様にアルカリ剤水溶液を調製する。この２種の液をそれぞれ添加すべきノニオン性界面活性剤の曇点以下の温度に調整しておく。
【００２７】
＜工程２＞
残余の水と、水性成分、例えば、多価アルコールや水溶性の添加物を合わせ、乳化温度である曇点より高い温度に調整しておく。同時に、ノニオン性界面活性剤を含む油性成分を合わせ、乳化温度である曇点より高い温度に調整しておく。
【００２８】
＜工程３＞
ノニオン性界面活性剤の曇点より高い温度に調整した水相に、同様に曇点より高い温度に調整した油相を攪拌下徐々に加え、水中油乳化物を調製し、これを攪拌、冷却し、曇点以下まで冷却する。曇点以下の温度になったら、攪拌下徐々にカルボキシビニルポリマー液を添加する。添加後、一様になるまで攪拌し、しかる後に、アルカリ剤水溶液を徐々に加えることで皮膚外用剤を得ることができる。
ここで、アルカリ剤水溶液の添加は、本発明の組成物のｐＨが、好ましくは４〜８となるように行うことができる。また、本発明の組成物のｐＨの下限値は、好ましくは４．３、さらに好ましくは、４．５である。また、本発明の組成物のｐＨの上限値は、好ましくは、６．５、さらに好ましくは６である。
【００２９】
かくして得られた皮膚外用剤は、カルボキシビニルポリマーの増粘架橋構造が、ノニオン性界面活性剤の曇点による界面活性作用の低下の影響を受けにくいため、粘度の温度勾配の少ない組成物となる。また、少量の増粘剤で高温でも安定な系となる。また、塗布して皮膜を形成させた場合、閉塞性が高く、ＴＥＷＬを抑制する作用に優れる皮膜となる。
【００３０】
本発明の製造方法においては、次のような成分を必須成分又は好ましい成分として添加してもよい。
【００３１】
本発明の製造方法においては、乳化剤としてノニオン性界面活性剤を用いることが好ましい。
ノニオン性界面活性剤としては、ステアリン酸モノグリセリド、オレイン酸モノグリセリドなどのモノグリセリド類、ソルビタンステアリン酸エステル、ソルビタンオレイン酸エステルなどのソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥステアリン酸エステル、ＰＯＥオレイン酸エステル等のエステル系ノニオン性界面活性剤類、ＰＯＥ硬化されていても良いヒマシ油類、ＰＯＥソルビタンオレイン酸エステル、ＰＯＥソルビタンステアリン酸エステルなどのＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥセチルエーテルなどのエーテル系ノニオン性界面活性剤類等が好適に例示でき、親水性ノニオン性界面活性剤としては、ＰＯＥ硬化ヒマシ油類及び／又はエーテル系ノニオン性界面活性剤類が好ましく例示でき、これらを両方含有する形態が特に好ましい。また、親油性界面活性剤としては、脂肪酸モノグリセリドが好ましく例示できる。本発明においては、界面活性剤は実質的にノニオン性界面活性剤のみを用いることが好ましい。これは、曇点が明確に推定できるためである。前記界面活性剤の含有量は、総量で好ましくは３〜７質量％、さらに好ましくは３〜５質量％である。
【００３２】
皮膚外用剤は、アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマーを含有することが好ましい。アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマーとしては、通常のカルボキシビニルポリマーに加え、「ペムレンＴＲ−１」、「ペムレンＴＲ−２」或いは「カーボポール１３８２」（何れも、ルーブリゾール・アドバンスド・マテリアル社製）等の長鎖アルキル基を導入したアルキル変性カルボキシビニルポリマーも使用できる。前記長鎖アルキル基としては、炭素数１０〜３０のものが好ましい。該カルボキシビニルポリマーは、中和されて増粘剤として働き、乳化系を安定化するとともに、皮膚外用剤が塗布された後に形成する皮膜を強化する作用を有する。このような効果を奏するためには、カルボキシビニルポリマーは、好ましくは０．３〜１．２質量％、更に好ましくは０．５〜１．０質量％含有される。また、前記カルボキシビニルポリマーは、２０℃、中性領域における０．２％水溶液の粘度が、１５００〜５００００ｍＰａ・ｓのカルボキシビニルポリマーを用いることが好ましい。
【００３３】
前記カルボキシビニルポリマーを増粘させるために、皮膚外用剤においては、カルボキシビニルポリマーを中和すべきアルカリ剤を含有することが好ましい。前記アルカリ剤としては有機アミンが好ましく、例えば、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミンなどが好適に例示できる。中でも、ジイソプロパノールアミンが特に好ましい。かかる有機アミンは、皮膚外用剤中に、好ましくは０．０１〜１．５質量％、さらに好ましくは０．０１〜１．０質量％、より好ましくは０．０１〜０．８質量％、特に好ましくは０．０５〜０．６質量％含有される。有機アミンの含有量を上記範囲とすることにより、皮膚外用剤のｐＨを４．５〜６に調整することができる。また、上述した製造方法において、ｐＨの範囲を好ましい範囲に調整するために、有機アミン等の中和剤の量と種類を調整することができる。
【００３４】
皮膚外用剤では、前記成分以外に、通常皮膚外用剤に用いられる任意の成分を含有することが出来る。かかる任意の成分としては、例えば、スクワラン、ワセリンなどの炭化水素類、ホホバ油、セチルイソオクタネート、ミリスチル酸イソプロピルなどのようなエステル油剤、オリーブ油、中鎖脂肪酸トリグリセリドの様なトリグリセリド、１，３−ブタンジオール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコールの様な多価アルコール、アルキル変性されていても良い、キサンタンガムなどの増粘剤、ステアリン酸、ミリスチル酸、ミリスチン酸、ラウリン酸等の脂肪酸乃至はそれらの塩、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコールなどの高級アルコール等が好適に例示できる。これらの内、脂肪酸はカルボキシビニルポリマーの架橋構造を損なう場合があるので、実質的に含有しない形態が好ましい。
【００３５】
ここで、アルカリ剤水溶液の添加は、本発明の組成物のｐＨが、好ましくは４〜８となるように行うことができる。また、本発明の組成物のｐＨの下限値は、好ましくは４．３、さらに好ましくは、４．５である。また、本発明の組成物のｐＨの上限値は、好ましくは、６．５、さらに好ましくは６である。
【００３６】
本発明は、上述の製造方法により製造された皮膚外用剤にも関する。また、本発明は、皮膚外用剤の実施の形態については、上述した本発明の製造方法の実施の形態をそのまま適用することができる。
【００３７】
また、本発明の皮膚外用剤は、以下の物性を備える形態としてもよい。
３２℃の恒温条件下、コーンプレート型粘度計を用いて、剪断速度（Ｄ）に対する剪断応力（Ｓ）の関係式；√Ｓ＝ａ√Ｄ＋ｂ（ａ、ｂは係数）から算出される、残留粘度（傾きａの二乗）は２００ｍＰａ・ｓ以下、より好ましくは１９０ｍＰａ・ｓ以下であり、更に好ましくは、加えて、１００ｍＰａ・ｓ以上であり、１２０ｍＰａ・ｓ以上であって、且つ、キャッソン（Ｃａｓｓｏｎ）降伏値（切片ｂの二乗）は４００００ｍＰａ以上であり、より好ましくは、４２０００ｍＰａ以上であり、加えて、６００００ｍＰａ以下であり、より好ましくは５００００ｍＰａ以下である。
また、本発明の皮膚外用剤は、剪断速度の平方根が、１〜１５の変域において、良好な直線性を示すことが好ましい。すなわち、キャッソン（Ｃａｓｓｏｎ）プロットにおいて、剪断速度の平方根が１〜１５の変域での相関係数の二乗の値が０．９８以上であることが好ましい。
【００３８】
上述のような物性を備える場合、本発明の皮膚外用剤は、使用時においては、使用開始時から、使用終了時までの、延展性などの使用感の変化は極めて少ないという特徴を有する。これにより、敏感な皮膚に対しても与える物理刺激が低い皮膚外用剤となると推察される。
【００３９】
また、本発明の皮膚外用剤のコーンプレート型粘度計で測定した場合の２５℃における粘度は、好ましくは６００ｍＰａ・ｓ以上、より好ましくは８０００ｍＰａ・ｓ以上であり、更に好ましくは１０００ｍＰａ・ｓ以上、特に好ましくは１２００ｍＰａ・ｓ以上であり、加えて、好ましくは４０００ｍＰａ・ｓ以下であり、より好ましくは３０００ｍＰａ・ｓ以下であり、更に好ましくは２５００ｍＰａ・ｓ以下である。
このような粘度である本発明の皮膚外用剤は、閉塞性に優れた塗布膜を肌上に形成することができる。
【００４０】
さらに本発明の皮膚外用剤は、チキソトロピー性を備えていることが好ましい。
チキソトロピーとは、粘度が時間経過とともに変化する性質のことを言う。具体的には、剪断応力を受け続けると粘度が次第に低下し液状になり、また静止すると粘度が次第に上昇し最終的に固体状になる性質のことを言う。したがって、チキソトロピー性のある皮膚外用剤は、肌へ塗布する過程（剪断力を受けている状態）では肌へ広げやすく滑らかであるが、塗布の終了後に肌上に形成される被膜（剪断力を受けていない状態）はたれにくい性質を有する。チキソトロピー性の指標としては、以下の式で表されるチキソトロピー値を用いることができる。一般的にチキソトロピー値は、回転速度を１：１０に変化させて、その粘度の比で示すことができる。
【００４１】
【数１】
0006721960.tif 000002
【００４２】
チキソトロピー値の算出において、見かけ粘度の測定は、３２℃の恒温条件下、コーンプレート型粘度計で計測することができる。
本発明においてチキソトロピー値は、好ましくは４．０より大きく、より好ましくは４．５以上であり、さらに好ましくは４．５〜６．５とすることが好ましい。一般に、皮膚の表面温度は３２℃前後であるため、前記温度でチキソトロピー値を測定することが好ましい。
チキソトロピー値を前記数値範囲とすることにより、塗り広げやすくたれにくいという特徴を有する。そして、驚くべきことに前記数値範囲のチキソトロピー値を有する本発明の皮膚外用剤は、皮膚になじみやすく、耐汗性に優れており、有効成分であるクロベタゾン及び／又はそのエステルの経皮吸収効率に優れ、また、容器充填性に優れている。
【００４３】
皮膚外用剤のチキソトロピー値は、増粘剤の含有量を調整することによって任意に調節することができる。すなわち、増粘剤の含有量を増減することによってチキソトロピー値を変化させることができる。
また、乳化粒子径を小さくすることによってチキソトロピー値を変化させることができる。乳化粒子径は油相と水相を撹拌し乳化を行う際の応力を調整することによって任意に調節することができる。
【００４４】
また、本発明は油溶性の有効成分を含む水中油型の乳化剤形の皮膚外用剤の設計方法にも関する。具体的には、平均乳化粒子径を１０μｍ以下に制御することにより、前記皮膚外用剤の塗布後２４時間までの前記有効成分の平均放出速度が０．３μｇ／ｃｍ２／ｈ０．５以上となるように調整することを特徴とする。
本発明の設計方法によれば、油溶性の有効成分の放出性に優れた皮膚外用剤を容易に設計することができる。
【００４５】
なお、本発明において「皮膚外用剤の塗布後２４時間までの有効成分の平均放出速度」とは、皮膚外用剤をドナーとしたフランツ型拡散セルによる試験を開始してから２４時間までの間、複数時点においてレセプター液に放出された単位面積当たりの有効成分の総量を測定し、測定時点における試験開始からの経過時間の平方根に対して当該測定値をプロットしたときの、線形最小二乗法により作成した線形近似曲線の傾きのことをいう。
フランツ型拡散セルによる平均放出速度の測定は、具体的には実施例に記載する方法により行うことができる。
【００４６】
本発明の好ましい形態では、前記皮膚外用剤の塗布後２４時間までの前記有効成分の最低放出速度が０．０４μｇ／ｃｍ２／ｈ０．５以上となるように調整する。
このように最低放出速度を調整することによって、持続的に皮膚へ有効成分を放出することができる皮膚外用剤を容易に設計することができる。
【００４７】
なお、「最低放出速度」とは、レセプター液に放出された有効成分の量が最も少なかった一定の時間内における平均放出速度のことをいう。
【００４８】
さらに、本発明は調製した水中油型の乳化剤形の皮膚外用剤が、前記の本発明の皮膚外用剤の効果を備えているか否かを判別、評価する方法にも関する。具体的には、本発明は、平均乳化粒子径を計測し、該平均乳化粒子径が１０μｍ以下であった場合、油溶性の有効成分の放出性に優れる水中油型の乳化剤形の皮膚外用剤であると判別することを特徴とする。
【実施例】
【００４９】
表１に示す処方に従って、実施例１の皮膚外用剤を調製した。すなわち、（イ）、（ロ）、（ハ）及び（ニ）の成分を秤量し、これらの内、（ハ）と（ニ）は室温で撹拌混合溶解し、（イ）と（ロ）は７５℃で撹拌混合溶解し、各々の溶解温度で保持した。攪拌下（ロ）に（イ）を徐々に加え乳化し、攪拌冷却し、３０℃まで冷却したところで、攪拌下（ハ）を徐々に加えて、一様に混合したところで、更に、（ニ）を徐々に加えて中和し、本発明の皮膚外用剤を得た。実施例１の皮膚外用剤のｐＨも表１に示す。尚、表中の各処方成分は、組成物全量に対する重量％で表示している。
【００５０】
【表１】
0006721960.tif 000003
【００５１】
処方成分は実施例の皮膚外用剤と変わらず、製造方法のみを変えて比較例１の皮膚外用剤を製造した。すなわち、表２に示す（イ）、（ロ）、（ハ）を秤量し、これらの内、（イ）と（ロ）は７５℃で撹拌混合溶解し（ハ）は室温で撹拌混合溶解し、各々の溶解温度で保持した。攪拌下（ロ）に（イ）を徐々に加え乳化し、一様になったところで、撹拌冷却し、３０℃まで冷却したところで、更に、（ハ）を徐々に加えて中和し、比較例１の皮膚外用剤を得た。比較例１のｐＨを表２に示す。尚、表中の各処方成分は、組成物全量に対する重量％で表示している。
【００５２】
【表２】
0006721960.tif 000004
【００５３】
このようにして調製した実施例１と比較例１の皮膚外用剤を顕微鏡観察し、任意の２０個の乳化粒子についてその最大径を計測し、その平均値と標準偏差を算出した。顕微鏡写真を図１及び２に示し、平均乳化粒子径と標準偏差の算出結果を表３に示す。
【００５４】
【表３】
0006721960.tif 000005
【００５５】
また、実施例１及び比較例１の皮膚外用剤をコーンプレート型粘度計（装置機種名：ＲＥ−８０Ｒ、製造会社名：東機産業、条件：ローター：３°×Ｒ１４、測定温度：３２℃、回転数：１０及び１００ｒｐｍ、測定時間：３分）を用いて、見かけ粘度を求め、関係式；（１０ｒｐｍの見かけ粘度）／（１００ｒｐｍの見かけ粘度）からチキソトロピー値（ＴＩ値）を算出した。結果を表４に示す。
【００５６】
【表４】
0006721960.tif 000006
【００５７】
実施例１及び比較例２の皮膚外用剤をドナーとして以下の条件でフランツ型拡散セル（製造会社名：Ｈａｎｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を用いて実験を行い、実験開始から１２時間、１６時間、２０時間、２４時間の時点におけるレセプター液に溶出されたクロベタゾン酪酸エステルの量をＨＰＬＣにより測定した。実験は実施例１については３回、比較例１については２回行い、皮膚外用剤からレセプター液に放出された単位面積当たりのクロベタゾン酪酸エステルの量を算出し、その平均値を計算した。結果を図３と表５に示す。また、上述の方法により算出した平均放出速度と最低放出速度を表５に示す。
・皮膚外用剤の投与量：約１００ｍｇ
・膜：ポリビニリデンフロライド膜（製造会社名：日本ミリポア、厚さ：１２５μｍ、孔径：０．４５μｍ）
・温度：３２℃
・レセプター液：１％ポリソルベート８０水溶液
・スターラー回転数：５００ｒｐｍ
【００５８】
【表５】
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【００５９】
図３に示すように平均乳化粒子径が６．１μｍ（標準偏差２．７μｍ）である実施例１の皮膚外用剤は、平均乳化粒子径が１９．９μｍ（標準偏差１１．３μｍ）である比較例１の皮膚外用剤に比して、クロベタゾン酪酸エステルがレセプター液へ溶出される速度も量も大きい。
この結果は、油溶性の有効成分を含む水中油型の乳化剤形の皮膚外用剤の平均乳化粒子径を１０μｍ以下に制御することによって、該有効成分の放出性に優れた皮膚外用剤を製造することができることを示している。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
本発明は、医薬品の調製に応用できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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