(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としてのプレガバリンまたはその塩または水和物、ゲルマトリックス物質および膨潤物質を含有する経口用徐放性製剤であって、
該ゲルマトリックス物質がアルギン酸塩を含み、該膨潤物質がポリオキシエチレンおよび架橋ポリビニルピロリドンを含む、経口用徐放性製剤。
【請求項２】
１日１回経口投与される、請求項１に記載の経口用徐放性製剤。
【請求項３】
アルギン酸塩がアルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、およびアルギン酸アンモニウムの１以上から選択される、請求項１に記載の経口用徐放性製剤。
【請求項４】
ゲルマトリックス物質の量が徐放性製剤の全重量に対して重量で５％〜４５％である、請求項１に記載の経口用徐放性製剤。
【請求項５】
ゲルマトリックス物質の量が徐放性製剤の全重量に対して重量で２０％〜４０％である、請求項１に記載の経口用徐放性製剤。
【請求項６】
膨潤物質の量が徐放性錠剤の全重量に対して重量で、１０％〜７５％である、請求項１に記載の経口用徐放性製剤。
【請求項７】
膨潤物質の量が徐放性錠剤の全重量に対して重量で、３０％〜６０％である、請求項１に記載の経口用徐放性製剤。
【請求項８】
膨潤物質の量が徐放性錠剤の全重量に対して重量で、３５％〜６０％である、請求項１に記載の経口用徐放性製剤。
【請求項９】
アルギン酸塩の平均分子量が1×104  〜2×105である、請求項１に記載の経口用徐放性製剤。
【請求項１０】
アルギン酸塩の平均分子量が7×104 〜15×104である、請求項１に記載の経口用徐放性製剤。
【請求項１１】
ポリオキシエチレンの平均分子量が1×105 〜1×107である、請求項１に記載の経口用徐放性製剤。
【請求項１２】
ポリオキシエチレンの平均分子量が1×106 〜1×107である、請求項１に記載の経口用徐放性製剤。
【請求項１３】
ゲルマトリックス物質がリン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、炭酸カルシウムおよび塩化カルシウムの１以上から選択されるカルシウム塩を更に含有する、請求項１に記載の経口用徐放性製剤。
【請求項１４】
アルギン酸塩のカルシウム塩に対する重量比が1:1〜10:1である、請求項１３に記載の経口用徐放性製剤。
【請求項１５】
アルギン酸塩のカルシウム塩に対する重量比が2:1〜5:1である、請求項１３に記載の経口用徐放性製剤。
【請求項１６】
膨潤剤がポリオキシエチレンと架橋ポリビニルピロリドンから成る、請求項１に記載の経口用徐放性製剤。
【請求項１７】
ポリオキシエチレンが製剤の全重量に対して、重量で２５％〜５５％の量で存在し；架橋ポリビニルピロリドンが製剤の全重量に対して、重量で５％〜２０％の量で存在する、請求項１６に記載の経口用徐放性製剤。
【請求項１８】
ポリオキシエチレンが製剤の全重量に対して、重量で３０％〜５０％の量で存在し；架橋ポリビニルピロリドンが製剤の全重量に対して、重量で５％〜１０％の量で存在する、請求項１６に記載の経口用徐放性製剤。
【請求項１９】
徐放性製剤が水と接触したときに１３ｍｍ以上のサイズに膨張する、請求項１に記載の経口用徐放性製剤。
【請求項２０】
徐放性製剤が経口投与後３時間〜１４時間患者の胃に保持される、請求項１に記載の経口用徐放性製剤。
【請求項２１】
最大血漿中濃度までの時間（Tmax）が徐放性製剤の経口投与後８時間〜１２時間である、請求項１に記載の経口用徐放性製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬製剤の分野に関し、具体的には患者が有効な治療効果を得るために時間と場所で放出制御された薬物を供給するプレガバリン徐放性製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
(S)-(+)-3-アミノメチル-5-メチル-ヘキサン酸の化学名を持つプレガバリンは、電位依存性カルシウムチャンネルをブロックして神経伝達物質の放出を減らし、臨床的には主として末梢性神経障害性疼痛の治療および部分発作てんかんの補助的治療に用いられる新規のカルシウムチャンネル調節薬（非γ-ブタン酸（GABA）受容体アゴニストまたはアンタゴニスト）である。現在プレガバリンの剤形は、大部分は錠剤およびカプセル剤の即放性（IR）剤形であり、25, 50, 75, 100, 150, 200 および300 mg/カプセル（または錠剤）の規格を持ち、１日２−３回投与される。
【０００３】
１日１回で開発された徐放性製剤は、患者の服薬コンプライアンスを改善し、容量依存性の副作用を減少または防止（最大血中濃度Cmaxを減少させることにより）し、そして効力を改善（有効血中濃度の持続時間を増加させることにより）することができろ。しかしながら、１日１回投与用のプレガバリンの剤形の開発には幾つかの問題がある。プレガバリンはL-アミノ酸送達システムを通して吸収されるため、均一な消化管吸収を示さない。臨床研究では、プレガバリンは小腸と上行結腸でよく吸収されるが、右結腸曲以降は吸収が乏しいことを示している。このことは、プレガバリンの平均吸収時間帯は６時間以下であり、もし慣用の徐放性製剤として開発されても、それが投与約６時間後に右結腸曲へ転送されると薬剤が無駄になり、何の効果も発揮しないことを示唆している。明らかに、そのような吸収時間帯を有する薬剤に対し、コントロールされた速度で薬物を放出するのみならず、長時間上部消化管で薬物を保持する効果的な徐放性製剤をデザインすることが重要である。
【０００４】
天然化合物がその良い生体適合性および生分解性のためにますます注目を集めており、医薬や健康製品から食品添加物の種々の分野で用いられている。アルギン酸は褐藻類またはバクテリアに存在する天然ポリマーであり、β-D-マンヌロン酸とα-L-グルロン酸から成る。天然海洋資源は中国では豊富であり、アルギン酸塩の産出量は世界の最先端にある。アルギン酸塩は異なった化学的微小環境に適応させるカルボキシル基を有しているので、アルギン酸塩は医薬品科学の分野で広く用いられている。アルギン酸塩は低pH（即ち、胃液環境中）でゲル層を形成でき、膨潤ゲルを形成するアルギン酸塩の特性を用いて胃における薬物の滞留時間を延長することができる。それにより、特定の薬物の吸収時間帯を増加させ、該薬物のバイオアベイラビリティを改善できる。同時に錠剤中に水溶性アルギン酸塩とカルシウム塩が存在すると、錠剤が経口投与され胃液と接触した時に良い強度を持ったアルギン酸カルシウムの酸不溶性ゲルマトリックスが急速に形成されて、そこに含まれている薬物がゆっくりと放出される。同時に、胃に保持された薬物の送達システムも胃に薬物を保持することによって消化管の全長に沿って薬物の移動時間を延長することができ、それにより、薬物のバイオアベイラビリティを改善できる。
【０００５】
特許文献１は、プレガバリン、マトリックス形成剤および膨潤剤を含有する１日１回投与の徐放性製剤を開示している。この製剤は膨潤後のサイズ変化によりプレガバリンの胃保持を誘導している。しかしながら、該製剤は薬物のゆっくりとした、安定な放出をコントロールすることに貢献できない特定のバースト放出効果を有している；そして急速膨潤後の製剤のサイズはヒトの幽門の直径より著しく大きくはなく、従って幽門を通過する可能性は患者それぞれの胃腸管の状態により排除することができず、それにより徐放パターンを示すのが失敗に終わる。さらに、製剤のマトリックスの硬度は２４時間後には著しく減少している。特許文献２は、２相の放出コントロールシステムを持ったプレガバリン徐放性錠剤に関するが、製造方法でウェットの造粒過程を使用しているためスケールアップは容易ではなく、スケールアップ後の製品の一貫性に一定のリスクがある。特許文献３は、プレガバリンを含有する徐放性製剤とその製造方法を開示している。しかしながら、製剤は胃保持形態ではないため、小腸の上部（プレガバリンの主要吸収部位）のみならず、小腸の下部などの他の部位においてもプレガバリンの放出が起こる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】CN101330907A
【特許文献２】CN103702664A
【特許文献３】CN103585098A
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
薬物の長時間持続する放出と吸収を達成し、胃での滞留時間を延長することにより薬物のバイオアベイラビリティを改善するためにゲルマトリックスとしてアルギン酸塩を含有するプレガバリン徐放性製剤を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明により提供される徐放性錠剤は、活性な医薬成分と賦形剤を含有する。該活性な医薬成分としては、プレガバリン、または薬剤的に許容される錯体、塩、溶媒和物またはそれらの水和物が挙げられ、賦形剤としてはゲルマトリックス物質および膨潤物質が挙げられる。該ゲルマトリックス物質はアルギン酸塩が挙げられ、該膨潤物質はポリオキシエチレンが挙げられる。
【０００９】
本発明で使用するアルギン酸塩は、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、およびアルギン酸アンモニウムの１以上であり、アルギン酸塩の平均分子量は1×104 〜2×105、好ましくは7×104 〜15×104である。ゲルマトリックス物質の量は、徐放性錠剤の全重量に対して約５重量％〜４５重量％、好ましくは約２０重量％〜４０重量％である。
【００１０】
経口固形製剤に対して、ゲルマトリックス物質は構造の完全性を与え、薬物放出速度や他の機能をコントロールまたは延長することを助ける。アルギン酸塩は低pH（即ち、胃環境中）でゲル層を形成でき、膨潤ゲルを形成するアルギン酸塩の特性を用いることにより胃における薬物の滞留時間を延長することができる。それにより、特定の薬物の吸収時間帯を増加させ、該薬物のバイオアベイラビリティを改善できる。
膨潤物質は胃液から水を吸収し、元の容積の数倍に膨潤して、サイズ排除のため徐放性錠剤の胃保持をもたらし、そして親水性コロイドを形成することによって薬物放出速度にも影響する。膨潤物質は水に溶解性でも不溶性でもよい。膨潤物質の量は、徐放性錠剤の全重量に対して、重量で約１０％〜７５％、好ましくは約３０％〜６０％、より好ましくは約３５％〜６０％である。本発明の膨潤物質としては、ポリエチレンオキシドやポリエチレングリコールとしても知られるポリオキシエチレンが挙げられる。ポリオキシエチレンの分子量は1×105 〜1×107、好ましくは1×106 〜1×107である。
【００１１】
本発明の好ましい実施態様において、アルギン酸塩に加え、該ゲルマトリックス物質はさらにカルシウム塩を含有している。水溶性アルギン酸塩はカルシウムイオンと反応して良いゲル強度を持った熱的に不可逆性のゲルマトリックスを急速に形成する。本発明で用いるカルシウム塩は、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸水素カルシウム、亜硫酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、炭酸カルシウムおよび塩化カルシウムの１以上である。ゲルマトリックス物質において、アルギン酸塩のカルシウム塩に対する重量比は1: 1〜10: 1、好ましくは2: 1〜5: 1である。本発明の好ましい実施態様において、ゲルマトリックス物質はアルギン酸塩とカルシウム塩から成る。
【００１２】
本発明の好ましい実施態様において、ポリオキシエチレンに加え、膨潤物質はさらにクロスポビドンとしても知られる架橋ポリビニルピロリドンを含有してもよい。架橋ポリビニルピロリドンの分子量は約1×103〜1×107、好ましくは約1×104 〜約1×105である。ポリオキシエチレンを架橋ポリビニルピロリドンと組み合わせて使用する場合、徐放性製剤は、一般的には、製剤の全重量に対して、重量で約２５％〜５５％の量で存在するポリオキシエチレンと製剤の全重量に対して、重量で約５％〜２０％の量で存在する架橋ポリビニルピロリドン、好ましくは製剤の全重量に対して、３０％〜５０％の量で存在するポリオキシエチレンと製剤の全重量に対して、重量で５％〜１０％の量で存在する架橋ポリビニルピロリドンを含有する。
【００１３】
本発明の徐放性製剤は、成分を混合し錠剤化を補助するための１以上の滑沢剤を含有してもよい。滑沢剤の量は、徐放性製剤の全重量に対して、重量で約０．５％〜２％である。該滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、硬化植物油、コロイド状二酸化ケイ素などが挙げられる。
【００１４】
本発明の徐放性製剤は、徐放性錠剤の重量に対して、重量で約０％〜２０％の量で存在する希釈剤などの他の賦形剤を含有してもよい。該希釈剤は医薬組成物の流動性を改善し、成分を混合して錠剤化する行程における錠剤の圧縮強度または硬度を高める。該希釈剤としては、乳糖、マンニトール、デンプン、アルファ化デンプン、結晶セルロースなどが挙げられる。
【００１５】
本発明の好ましい実施態様において、徐放性製剤は錠剤である。
【００１６】
本発明によれば、薬物をゲルマトリックス物質、膨潤物質、滑沢剤、および他の賦形剤と共にドライミックスすることにより医薬組成物を調製し、次いで医薬組成物を錠剤に直接圧縮成型する。あるいは、製品の均一性を改善するために、成分を組み合わせて段階的に混合してもよい。例えば、薬物をまず１以上のゲルマトリックス物質とドライミックスし、一方、膨潤物質、希釈剤、滑沢剤等の他の賦形剤を１以上の混合操作で引き続いて混合してもよい。必要なら、１以上の成分の粒子径を、混合前に篩をかけるか粉砕するか、またはその両者によってコントロールしてもよい。圧縮成形した錠剤は慣用のコーターでコーティングしてもよい。
【００１７】
本発明の徐放性製剤のin vitro溶出試験を実施すると、活性成分（即ち、プレガバリン）の放出量は、１時間以内で１５％以下であり、放出量（累積溶出率）は４〜８時間で５０〜７０％であり；そして、放出量（累積溶出率）は１６時間で８０％以上である。経口投与した場合、本発明の徐放性錠剤は初期のバースト放出効果を示すことなく、コントロールされて延長した放出プロフィールを示すとともに、プレガバリンの放出コントロールに効果的である。
【００１８】
本発明の徐放性製剤はヒトの胃液に存在する水と接触して１３ｍｍ以上に膨潤または膨張する。さらに、製剤の形状および硬度は水との接触後も十分に維持され、それにより、より優れた胃での保持を示した。徐放性錠剤は、食事との投与、就寝前の投与、またはこれらの方法の組み合わせでサイズ排除により数時間胃内に保持される。患者の胃における本発明の徐放性錠剤の滞留時間は、通常約３時間〜１１時間、約６時間〜１４時間、または約８時間〜１４時間であり、それにより小腸上部におけるプレガバリンの吸収を最大化する。
【００１９】
最大血漿中濃度までの時間（Tmax）は、本願の徐放性製剤の経口投与後、８時間〜１２時間である。本発明の徐放性製剤において、プレガバリンの放出はゲルマトリックス物質と膨潤物質によってコントロールされる。放出時間と胃保持特性はゲルマトリックス物質と膨潤物質の量の変化によりコントロールされた。従って、本発明の徐放性製剤は限られた吸収時間帯を持つプレガバリンの放出マトリックスをコントロールすることにより１日１回で投与できる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】市販品のLyrica（登録商標）即放性カプセルとの比較における本発明（実施例１４）により調製した徐放性錠剤に対する平均血漿中濃度対時間を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明を以下の実施例および試験例によってより詳細に説明する。これらの実施例および試験例は説明するためだけのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１〜２０
【００２２】
徐放性錠剤は、表１〜３に示した成分と量により調製した。表１〜３の量は、各錠剤における各成分の重量（ｍｇ）を表している。各実施例について、ステアリン酸マグネシウムを除く全ての錠剤成分は物質混合機中で約１５分間混合し、次いで２０メッシュの篩を通過したステアリン酸マグネシウムと更に５分間混合して最終ブレンド物を得た。最終ブレンド物は、次いで錠剤プレスで圧縮して重量１．１２５ｇまたは１ｇの錠剤を得た。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【比較例１】
【００２３】
比較例は、特許文献１に従って調製した。表４に示したように、プレガバリン(300 g)、Kollidon SR (250 g)、Plasdone XL (280 g)、Polyox N60K NF (225 g)およびCarbopol 71 G (56.5 g)を１５分間混合した。上記混合物をステアリン酸マグネシウム(11.5 g)と更に５分間混合し、次いで圧縮成形して錠剤を得た。
【表４】
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【試験例１】
【００２４】
in vitro溶出試験
実施例１〜２１および比較例１で調製した錠剤を中国薬局方（２０１０年版）第II巻の付録に開示の溶出試験の第２法（パドル法）により溶出試験に付した。0.06 N HCl溶液1000 mlを溶出媒体として用い、溶出試験を37±0.5°Cおよびパドルスピード50 rpmで行った。少量のサンプルを、それぞれ0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 16, 20および24時間で溶出媒体から採取した。各サンプルはHPLC（210 nmで）分析し、溶出率を計算した。結果は表５〜７に示した。
表５〜７に示したように、本発明に従って調製したプレガバリン製剤は優れた徐放性放出パターンを示した。徐放性製剤の成分と比率を調節することにより、プレガバリン徐放性製剤は本質的に１時間でバースト放出効果は持たず、８時間で溶出量は５０％〜７０％、そして１６時間で放出量は８０％以上であった。比較例１で調製した錠剤は１時間で約２０％の累積溶出率を持ち、一定のバースト放出効果を示したが、一方本発明に従って調製した錠剤はこのバースト放出効果は著しく弱められ、それによりプレガバリンがより穏やかに放出されて、薬物の安全性が増していた。
【表５】
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【表６】
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【表７】
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【試験例２】
【００２５】
膨潤サイズの測定
上記実施例および比較例で調製した錠剤を中国薬局方（２０１０年版）第II巻の付録に開示の溶出試験の第２法（パドル法）により溶出試験に付した。0.06 N HCl溶液1000 mlを溶出媒体として用い、溶出試験を37±0.5°Cおよびパドルスピード50 rpmで行った。薬剤サンプルを溶出試験の開始から1, 2, 6, 8および24時間で溶出媒体から採取し、次いでそれらのサイズを測定した。結果は表８および９に示した。本発明により調製した錠剤のサイズは、１時間で１３ｍｍ以上に膨潤した（「サイズ」は剤形の最も小さな面積を持つ断面の最も長い直線サイズに相当する）。徐放性錠剤の胃での滞留時間は、大きさによる機械的な遅延によって効果的に延長できている。比較例１で調製した錠剤のサイズは１時間で１１．４ｍｍに膨潤しただけで、幽門を通過する可能性は患者の消化管の状態により排除できなかった。
【表８】
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【表９】
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【試験例３】
【００２６】
錠剤のサイズの変化と水分含量の比較
実施例６，７および比較例１で調製した錠剤を中国薬局方（２０１０年版）第II巻の付録に開示の溶出試験の第２法（パドル法）により溶出試験に付した。0.06 N HCl溶液1000 mlを溶出媒体として用い、溶出試験を37±0.5°Cおよびパドルスピード50 rpmで行った。薬剤サンプルを溶出試験の開始から1, 2, 6, 8および24時間で溶出媒体から採取した；それらのサイズを測定し、各錠剤の重量変化をその水分含量を測定することにより得た。結果は表１０に示した。
表１０に見られるように、実施例１および７で調製した錠剤は、比較例１の錠剤に比べ、サイズ変化と水分含量でより優れた特性を示した。これらの結果は、本発明の錠剤は胃での滞留時間をより効果的に増大させ、それにより薬物の長く続く放出と吸収を達成して、薬剤のバイオアベイラビリティを改善することを示した。
【表１０】
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【試験例４】
【００２７】
薬剤の硬度の比較
実施例７および比較例１で調製した錠剤を中国薬局方（２０１０年版）第II巻の付録に開示の溶出試験の第２法（パドル法）により溶出試験に付した。0.06 N HCl溶液1000 mlを溶出媒体として用い、溶出試験を37±0.5°Cおよびパドルスピード50 rpmで行った。薬剤サンプルを溶出試験の開始から1, 2, 6, 8および24時間で溶出媒体から採取し、それらの硬度をTA-Plusテクスチャーアナライザーを用いて以下：5 kg load unit; P/0.5 cylindrical probe; 1.0 g trigger force; 1.0 mm/s test speed; 15 mm distanceのセッティング条件下で測定した。結果を表１１に示した。
表１１に見られるように、本発明（実施例１および７）により調製した錠剤は、比較例１の錠剤に比べ、より優れた硬度を持ち、さらに８時間および２４時間の膨潤後も良い硬度を示した。優れた硬度はその良い胃保持特性を示し、一方でプレガバリンの放出のコントロールに効果的であった。
【表１１】
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【試験例５】
【００２８】
パドル速度による溶出率の測定
実施例１、７および比較例１で調製した錠剤を中国薬局方（２０１０年版）第II巻の付録に開示の溶出試験の第２法（パドル法）により溶出試験に付した。0.06 N HCl溶液1000 mlを溶出媒体として用い、溶出試験を37±0.5°Cおよびそれぞれ50 rpmおよび100 rpmのパドルスピードで行った。少量のサンプルを、それぞれ0.5, 1, 2, 4および8時間で溶出媒体から採取した。各サンプルはHPLC（210 nmで）分析して、溶出率を計算した。結果は表１２に示した。
【表１２】
0006664080.tif 000013
表１２に見られるように、実施例１および７の錠剤は、パドル速度が増加したとき、溶出率に比較的小さな差が見られた。これに対し、比較例１の錠剤の溶出率、特に初期の溶出率は、パドル速度が増加したとき、著しく増加した。これらの結果は、本発明の錠剤はパドルプレートの回転速度による影響が少ない；従って、本発明の錠剤は消化管の運動による影響が少なく、それにより個体差を最小限にできることを示している。
【試験例６】
【００２９】
薬物動態試験
実施例１４で調製した錠剤の薬物動態試験はビーグル犬を用いて行った。市販のLyrica（登録商標） カプセル300 mg (Pfizer Pharmaceutical Co., Ltd.)を対照製剤として用いた。血漿中プレガバリン濃度は液体クロマトグラフィー‐タンデム質量分析法により測定した。血漿濃度曲線は図１に示した；薬物動態パラメータは表１３に示した。
【表１３】
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実施例１４の徐放性錠剤は、対照製剤の即放性錠剤に比べ、遅延性の吸収を示した。実施例１４では、イヌにおけるプロトタイプ薬物プレガバリンの最大血漿濃度までの平均のピーク時間Tmaxは１０．５時間であったが、これは対照製剤群のもの（１．９時間）より著しく遅かった；ピーク濃度（Cmax）は投与後の対照製剤のものの約６０％であった；そして相対的バイオアベイラビリティは９９．２％であった。プレガバリンは小腸の上部で吸収されるので、本発明の徐放性錠剤はより長い時間胃に留まることができ、その一方で、プレガバリンの放出を有効にコントロールするのに効果的である。
【図１】
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