(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物：
【化１】
0006628805.tif 000046
または薬学的に許容できるその塩（式中、
Ｘは、１〜３個のヘテロ原子を含有する（５〜１４員）ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、化学的に容認できる場合、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよいチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、化学的に容認できる場合、各出現において、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよいチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から独立して選択されるか、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルを形成し、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよび前記（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、化学的に容認できる場合、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよいチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から各々独立して選択されるか、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成し、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、１〜３個のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各出現において、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよいチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から独立して選択されるか、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成し、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、１〜３個のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロゲン、シアノ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよいチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４および−ＯＲ９からなる群から各々独立して選択され、但し、Ｒ６およびＲ７は、両方ともヒドロキシになることはなく、
Ｒ８は、各出現において、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ９は、水素および置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
ｙは、１、２、３または４から選択される整数であり、
環Ｂは、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよいチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から独立して選択されるか、２個のＲ１０置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成し、
環Ｄは、１〜４個のＲ１１で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよいチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（４〜６員）ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から独立して選択され、
Ｒ４およびＲ５は、各出現において、水素または置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから各々独立して選択され、
但し、前記化合物は、７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンではない）。
【請求項２】
Ｘが、
Ｘｉ）１〜３個のヘテロ原子を含有する（５〜６員）ヘテロアリール、
Ｘｉｉ）１〜３個のヘテロ原子を含有する（６員）ヘテロアリール、または
Ｘｉｉｉ）１〜３個のヘテロ原子を含有する（５員）ヘテロアリール
によって表される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｘが、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサゾリルからなる群から選択される（５員）ヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｘが、イミダゾリルである、請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｘが、トリアゾリルである、請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、化学的に容認できる場合、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよいチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、化学的に容認できる場合、各出現において、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよいチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から独立して選択されるか、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルを形成し、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよび前記（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、化学的に容認できる場合、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよいチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から各々独立して選択されるか、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成し、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、１〜３個のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、各出現において、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよいチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から独立して選択されるか、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成し、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、１〜３個のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７が、水素、ハロゲン、シアノ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよいチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４および−ＯＲ９からなる群から各々独立して選択され、但し、Ｒ６およびＲ７は、両方ともヒドロキシになることはなく、
Ｒ８が、各出現において、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ９が、水素および置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
ｙが、１、２、３または４から選択される整数であり、
環Ｂが、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよいチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から独立して選択されるか、２個のＲ１０置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成し、
環Ｄが、１〜４個のＲ１１で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよいチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（４〜６員）ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から独立して選択され、
Ｒ４およびＲ５が、各出現において、水素または置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから各々独立して選択される、
請求項２から５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｒ１が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたは−ＳＦ５から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたは置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから各々独立して選択され、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＳＦ５、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から各々独立して選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたは−ＳＦ５から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７が、水素、シアノ、ハロゲン、−ＳＦ５、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から各々独立して選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたは−ＳＦ５から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ｙが、１であり、
環Ｂが、１〜２個のＲ１０で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立して選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたは−ＳＦ５から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
環Ｄが、１〜３個のＲ１１で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１１は、
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＳＦ５、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ニトロおよび置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５および置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ４およびＲ５は、水素または置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから各々独立して選択される、
請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ｒ１が、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたは−ＳＦ５から選択される１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、各々独立して、
ｉ）水素、または
ｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたは−ＳＦ５から選択される１〜３個の置換基で置換されている］
である、
請求項７に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、各々独立して、水素である、請求項８に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、各々独立して、水素であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方が、水素であり、他方が、メチルである、請求項８に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方が、水素であり、他方が、メチルであり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、各々独立して、水素である、請求項８に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
式ＩＩの構造を有する化合物：
【化２】
0006628805.tif 000047
または薬学的に許容できるその塩（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたは−ＳＦ５から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたは置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから各々独立して選択され、
環Ｂは、１〜２個のＲ１０で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１０は、ハロゲンまたは置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
環Ｄは、１〜３個のＲ１１で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１１は、ハロゲン、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立して選択され、
但し、前記化合物は、７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンではない）。
【請求項１３】
Ｒ１が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよく、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから各々独立して選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルであり、
環Ｂが、１〜２個のＲ１０で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１０は、
ｉ）フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、または
ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルである］
から選択され、
環Ｄが、１〜３個のＲ１１で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１１は、
ｉ）フルオロまたはクロロから選択されるハロゲン、
ｉｉ）フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびに
ｉｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ［ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシからなる群から選択される］
から選択される、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記アルキルは、メチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
式ＩＩＩの構造を有する化合物：
【化３】
0006628805.tif 000048
または薬学的に許容できるその塩（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたは−ＳＦ５から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたは置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから各々独立して選択され、
環Ｂは、１〜２個のＲ１０で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１０は、ハロゲンまたは置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
環Ｄは、１〜３個のＲ１１で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１１は、ハロゲン、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立して選択される）。
【請求項１６】
Ｒ１が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよく、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから各々独立して選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルであり、
環Ｂが、１〜２個のＲ１０で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１０は、
ｉ）フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、または
ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルである］
から選択され、
環Ｄが、１〜３個のＲ１１で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１１は、
ｉ）フルオロまたはクロロから選択されるハロゲン、
ｉｉ）フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびに
ｉｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ［ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される］
から選択される、
請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［３−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−３−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−３−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−４−クロロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−４−クロロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−５−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−５−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−３−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−３−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−３−クロロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−３−クロロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１８】
２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１９】
２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２０】
２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−３−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２１】
２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−３−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２２】
２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−４−クロロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２３】
２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−４−クロロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２４】
２−（（（１ａＳ，６ｂＳ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−６ｂ−イル）メチル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２５】
２−（（（１ａＲ，６ｂＲ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−６ｂ−イル）メチル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２６】
２−（（（１ａＳ，６ｂＳ）−３−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−６ｂ−イル）メチル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２７】
２−（（（１ａＲ，６ｂＲ）−３−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−６ｂ−イル）メチル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２８】
それを必要とする対象におけるアミロイドベータ（Ａβ）タンパク質の産生を低減させる際に使用するための、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２９】
請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルツハイマー病等の神経変性および／または神経学的障害の治療に有用な、式Ｉの新規シクロプロパベンゾフラニルピリドピラジンジオン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
認知症は、多種多様な独特の病理学的プロセスに起因する。認知症を引き起こす最も一般的な病理学的プロセスは、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管障害（ＣＭ）およびプリオン仲介性疾患である（例えば、Ｈａａｎら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．１９９０、９２（４）：３０５〜３１０；Ｇｌｅｎｎｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１９８９、９４：１〜２８を参照）。ＡＤは、米国人口のうちで最も急速に増加している８５歳を過ぎたすべての人のほぼ半数に影響を及ぼす。したがって、米国におけるＡＤ患者の数は、２０５０年までには約４００万人から約１４００万人に増加すると予想される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、アルツハイマー病およびダウン症候群などの神経変性障害および／または神経学的障害を治療するための有用な一群のγ−セクレターゼモジュレーターに関する（Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７、Ｏｌｓｅｎら、４２：２７〜４７を参照）。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式Ｉによって記載されているようなγ−セクレターゼモジュレーター：
【０００５】
【化１】
0006628805.tif 000002
または薬学的に許容できるその塩を対象とする（式中、
Ｘは、１〜３個のヘテロ原子を含有する（５〜１４員）ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、化学的に容認できる場合、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよいチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、化学的に容認できる場合、各出現において、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよいチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から独立して選択されるか、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよび（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、化学的に容認できる場合、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよいチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から各々独立して選択されるか、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成し、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、１〜３個のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各出現において、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよいチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から独立して選択されるか、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成し、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、１〜３個のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロゲン、シアノ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよいチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４および−ＯＲ９からなる群から各々独立して選択され、但し、Ｒ６およびＲ７は、両方ともヒドロキシになることはなく、
Ｒ８は、各出現において、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ９は、水素および置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
ｙは、１、２、３または４から選択される整数であり、
環Ｂは、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよいチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から独立して選択されるか、２個のＲ１０置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成し、
環Ｄは、１〜４個のＲ１１で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよいチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（４〜６員）ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から独立して選択され、
Ｒ４およびＲ５は、各出現において、水素または置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから各々独立して選択され、
但し、化合物は、７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンではない）。
【０００６】
本発明の化合物は、本明細書に記載されている実施例２〜２２、Ｃ２２、Ｃ３３、Ｃ４０およびＣ４４、または薬学的に許容できるその塩を包含する。
【０００７】
本明細書において、薬学的に有効な量の本明細書に記載されている化合物のうちの１個または複数および薬学的に許容できるビヒクル、担体または賦形剤を含む組成物も提供される。
【０００８】
式Ｉの化合物は、γ−セクレターゼモジュレーターである。γ−セクレターゼは、アルツハイマー病に関連しているアミロイドベータタンパク質（Ａβ）プラークの産生において役割を果たす。したがって、式Ｉの化合物は、Ａβ産生に関係する様々な神経変性および／または神経学的障害を治療するのに有用であると考えられる。
【０００９】
本発明の他の特色および利点は、本発明について記載している本明細書および添付の請求項から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
この文書内の見出しは、読者によるその見直しを円滑にするために利用されるにすぎない。それらは、本発明または請求項をいかようにも限定するものとして解釈されるべきではない。
【００１１】
定義および例示
請求項を包含する本願全体を通して使用されているように、下記の用語は、具体的に別段の指示がない限り、以下で定義する意味を有する。複数形および単数形は、数の指示以外、交換可能なものとして扱われるべきである。
【００１２】
「（Ｃ１〜６）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、水素の除去により炭化水素から得られる置換基）を指す。そのような置換基の例は、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを包含する）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを包含する）、ペンチル、およびヘキシルを包含する。
【００１３】
「置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、本明細書で使用されているように、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基によって置き換えられており、ここで、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素または置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記で定義されているような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを指す。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分は、１個または複数のハロゲン原子で置換されて、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」を形成することができる。ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等を包含するが、それらに限定されるものではない。
【００１４】
「（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」という用語は、１〜３個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から水素の除去により得られた置換基）を指す。そのような置換基の例は、メチル、エチルおよびプロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを包含する）を包含する。
【００１５】
「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を包含する、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、脂肪族炭化水素を指す。代表的な例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニルおよび２−ブテニルを包含するが、それらに限定されるものではない。本発明の化合物が（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基を含有する場合、化合物は、純粋なＥ（反対側）型、純粋なＺ（同じ側）型、またはそれらの任意の混合物として存在し得る。
【００１６】
「置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」という用語は、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基によって置き換えられており、ここで、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素または置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記で定義されているような（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルを指す。
【００１７】
「（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖基を包含する、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。アルキニルの代表的な例は、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００１８】
「置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」という用語は、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基によって置き換えられており、ここで、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素または置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記で定義されているような（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルを指す。
【００１９】
「ハロゲン」という用語は、フッ素（−Ｆとして示されることもある）、塩素（−Ｃｌとして示されることもある）、臭素（−Ｂｒとして示されることもある）、またはヨウ素（−Ｉとして示されることもある）を指す。
【００２０】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」という用語は、本明細書で使用されているように、酸素原子を介して親分子部分に接続している、上記で定義されているような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００２１】
「置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」という用語は、本明細書で使用されているように、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基によって置き換えられており、ここで、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素または置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記で定義されているような（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を指す。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、１個または複数のハロゲン原子で置換されて、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」を形成することができる。ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシの代表的な例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシおよびペンタフルオロエトキシ等を包含するが、それらに限定されるものではない。
【００２２】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、本明細書で使用されているように、上記で定義されているような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親部分に接続している、上記で定義されているような（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を意味する。例は、メトキシメチル、メトキシエチル等を包含するが、それらに限定されるものではない。
【００２３】
「置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、本明細書で使用されているように、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基によって置き換えられており、ここで、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素または置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記で定義されているような（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。
【００２４】
「チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、本明細書で使用されているように、硫黄原子を介して親分子部分に付加された、上記で定義されているような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオの代表的な例は、チオメチル、チオエチル、チオ（ｔｅｒｔ−ブチル）およびチオヘキシルを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００２５】
「置換されていてもよいチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、本明細書で使用されているように、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基によって置き換えられており、ここで、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素または置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記で定義されているようなチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を指す。
【００２６】
「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を有する飽和炭素環式分子から水素を除去することにより得られる炭素環式置換基を指す。「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する飽和炭素環式分子から水素を除去することにより得られる炭素環式置換基を指す。「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル」は、単環式環であってよく、その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含する。あるいは、シクロアルキルは、（Ｃ４〜Ｃ８）ビシクロアルキルなどの複数の環を含有し得る。「（Ｃ４〜Ｃ８）ビシクロアルキル」という用語は、４〜８個の炭素原子を含有する二環系を指す。ビシクロアルキルは、ビシクロ［１．１．０］ブタン、ビシクロ［２．１．０］ペンタン、ビシクロ［２．２．０］ヘキサン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタンおよびビシクロ［３．３．０］オクタンなど、縮合していてよい。「ビシクロアルキル」という用語は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよびビシクロ［１．１．１］ペンタンなどであるがそれらに限定されるものではない架橋ビシクロアルキル系も包含する。
【００２７】
「置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル」という用語は、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基によって置き換えられており、ここで、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素または置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記で定義されているような（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを指す。
【００２８】
「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」という用語は、１個の環または２個の縮合環からなる、６〜１０個の炭素原子を含有する芳香族置換基を指す。そのようなアリール置換基の例は、フェニルおよびナフチルを包含するが、それらに限定されるものではない。（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールは、本明細書で定義されているような（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル環（例えば、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエニル）または（５〜６員）ヘテロシクロアルキル環（例えば、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリルおよびオキソイソインドリニル）と縮合していてもよいフェニルおよびナフチル置換基を包含してもよく、ここで、そのような縮合アリール基を置換基として有する基は、アリールの炭素原子に接続している。アリールがフェニルである場合、本明細書では、「置換されていてもよいフェニル」とも称する。
【００２９】
「置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」という用語は、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基によって置き換えられており、ここで、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素または置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記で定義されているような（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールを指す。
【００３０】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用されているように、環炭素原子の少なくとも１個が、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられている、上記で定義されているようなシクロアルキルを指す。「（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル」は、合計４〜１０個の環原子を含有する上記で定義されているようなヘテロシクロアルキル置換基を指し、環原子のうちの少なくとも１個は、酸素、窒素、または硫黄から選択されるヘテロ原子である。ヘテロシクロアルキルは、合計最大１０員を持つ単環であってよい。あるいは、上記で定義されているようなヘテロシクロアルキルは、一緒に縮合した２または３個の環を含むことがあり、少なくとも１個のそのような環は、環原子としてのヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素、または硫黄）を含有する。ヘテロシクロアルキル置換基を有するある基において、その基と結合しているヘテロシクロアルキル置換基の環原子は、ヘテロ原子が適切な原子価を有する窒素である場合に少なくとも１個のヘテロ原子であってよいか、環炭素原子であってよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環内にあってよいか、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環内にあってよい。同様に、このヘテロシクロアルキル置換基がまた、ある基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、ヘテロ原子が適切な原子価を有する窒素である場合に少なくとも１個のヘテロ原子と結合していてよいか、環炭素原子と結合していてよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環内にあってよいか、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環内にあってよい。
【００３１】
（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族環または（５〜１０員）芳香族複素環式環と縮合しているヘテロシクロアルキルも、「ヘテロシクロアルキル」の定義に包含される。そのような縮合ヘテロシクロアルキル基が１個または複数の置換基で置換されている場合、この１個または複数の置換基は、別段の定めがない限り、ヘテロ原子が適切な原子価を有する窒素である場合にはヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子と、またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子とそれぞれ結合している。ヘテロシクロアルキル環の例は、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリミジニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル、オクタヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、テトラヒドロ−オキサゾリル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリル、イソクロミル、ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル等を包含するが、それらに限定されるものではない。ヘテロシクロアルキル環のさらなる例は、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−チアジナン−３−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−４−イル、オキサゾリジノニル、２−オキソ−ピペリジニル（例えば、２−オキソ−ピペリジン−１−イル）等を包含する。
【００３２】
「置換されていてもよいヘテロシクロアルキル」［例えば、置換されていてもよい（４〜６員）ヘテロシクロアルキル］という用語は、１個または複数の水素原子が、化学的に容認できる場合、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基によって置き換えられており、ここで、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素または置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記で定義されているようなヘテロシクロアルキルを指す。
【００３３】
「（５〜１４員）ヘテロアリール」という用語は、環原子のうちの少なくとも１個が、ヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立して選択される、５〜１４個の環原子を有するヘテロアリール環を指す。「（５〜６員）ヘテロアリール」は、環原子の少なくとも１個が、ヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立して選択される、５〜６個の環原子を有するヘテロアリール環を指す。「（６員）ヘテロアリール」は、６個の環原子を有するヘテロアリール（ｈｅｔｒｏａｒｙｌ）環を指す。「（５員）ヘテロアリール」は、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子である、５個の環原子を有するヘテロアリール環を指す。ヘテロアリールは、単環または２もしくは３つの縮合環からなり得る。ヘテロアリールの例は、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニル等の６員環置換基；トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−、１，２，４、１，２，５−または１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリルおよびピラゾリル等の５員ヘテロアリール；インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、フラノピリジニル、プリニル、イミダゾピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、チエノピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリジニル（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）およびアントラニリル等の６／５員縮合環置換基；ならびに、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、オキソクロメニルおよび１，４−ベンズオキサジニル等の６／６員縮合環置換基を包含するが、それらに限定されるものではない。ヘテロアリール置換基を有するある基において、その基と結合しているヘテロアリール置換基の環原子は、ヘテロ原子が適切な原子価を有する窒素である場合に少なくとも１個のヘテロ原子であってよいか、環炭素原子であってよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環内にあってよいか、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環内にあってよい。同様に、このヘテロアリール置換基がまた、ある基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、ヘテロ原子が適切な原子価を有する窒素である場合に少なくとも１個のヘテロ原子と結合していてよいか、環炭素原子と結合していてよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環内にあってよいか、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環内にあってよい。
【００３４】
「（５〜１４員）ヘテロアリール」は、本明細書で定義されているような（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基または（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル基と縮合していてよいことを理解されたい。そのような縮合ヘテロアリール基を置換基として有する基は、ヘテロアリール基の芳香族炭素に、またはヘテロ原子が適切な原子価を有する窒素である場合にはヘテロアリール基のヘテロ原子に接続している。そのような縮合ヘテロアリール基は、最大４個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、別段の定めがない限り、ヘテロアリール基の芳香族炭素と、またはヘテロ原子が適切な原子価を有する窒素である場合にはヘテロアリール基のヘテロ原子とそれぞれ結合している。
【００３５】
「置換されていてもよい（５〜１４員）ヘテロアリール」、「置換されていてもよい（５〜６員）ヘテロアリール」および「置換されていてもよい（５〜６員）窒素含有ヘテロアリール」という用語は、１個または複数の水素原子が、化学的に容認できる場合、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基によって置き換えられており、ここで、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素または置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記で定義されているような（５〜１４員）ヘテロアリール、（５〜６員）ヘテロアリールおよび（５〜６員）窒素含有ヘテロアリールを指す。置換基は、任意の利用可能な炭素原子におけるヘテロアリール部分と、またはヘテロ原子が適切な原子価を有する窒素である場合にヘテロ原子と結合していてよい。
【００３６】
「水素」という用語は、水素置換基を指し、−Ｈとして示されることもある。
【００３７】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを指す。別の用語（複数可）と組み合わせて使用される場合、「ヒドロキシ」という接頭語は、接頭語が接続している置換基が、１個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。１個または複数のヒドロキシ置換基が接続している炭素を持つ化合物は、例えば、アルコール、エノールおよびフェノールを包含する。
【００３８】
「シアノ」（「ニトリル」とも呼ばれる）という用語は、−ＣＮを意味し、
【００３９】
【化２】
0006628805.tif 000003
と示されることもある。
【００４０】
「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を意味する。
【００４１】
ある置換基が、「置換されている」と記載されている場合、非水素置換基は、その置換基の炭素または窒素上の水素置換基の代わりである。したがって、例えば、置換されているアルキル置換基は、少なくとも１個の非水素置換基が、アルキル置換基上の水素置換基の代わりであるアルキル置換基である。例示のために、モノフルオロアルキルは、フルオロ置換基で置換されているアルキルであり、ジフルオロアルキルは、２個のフルオロ置換基で置換されているアルキルである。置換基上に２個以上の置換がある場合、各非水素置換基は、同一か異なっていてよい（特に指定のない限り）ことが認識されるべきである。
【００４２】
ある置換基が、「置換されていてもよい」と記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていなくてよいか、または（２）置換されていてよい。置換基のある炭素が、置換基のリストのうちの１個または複数で置換されていてもよいと記載されている場合、その炭素上の水素のうちの１個または複数は（存在する程度まで）、独立して選択される任意選択の置換基で別個におよび／または一緒に置き換えられていてよい。置換基のある窒素が、置換基のリストのうちの１個または複数で置換されていてもよいと記載されている場合、その窒素上の水素のうちの１個または複数は（存在する程度まで）、独立して選択される任意選択の置換基で各々置き換えられていてよい。さらなる例として、存在し得る任意選択の置換基、例えばＲ１０またはＲ１１がある場合、それらの置換基は本明細書において特定されており、存在しない場合、その任意選択の置換基が接続し得る原子（すなわち、ＣまたはＮ）には、必要な数の水素が接続しているであろう。
【００４３】
本明細書は、「置換基」、「ラジカル」、および「基」という用語を互換的に使用する。
【００４４】
ある置換基が、特定数までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていなくてよいか、または（２）その特定数までの非水素置換基もしくはその置換基上の最大数までの置換可能な位置のどちらか少ない方により置換されていてよい。したがって、例えば、ある置換基が、３個までの非水素置換基で置換されていてもよいヘテロアリールとして記載されている場合、３個未満の置換可能な位置を持つ任意のヘテロアリールは、そのヘテロアリールが、置換可能な位置を有するのと同数までの非水素置換基によってのみ置換されていてもよいであろう。例示のために、テトラゾリル（１個だけの置換可能な位置を有する）は、１個までの非水素置換基で置換されていてもよいであろう。さらに例示のために、あるアミノ窒素が、２個までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載されている場合、窒素は、そのアミノ窒素が、第一級窒素である場合に、２個までの非水素置換基で置換されていてもよいことになり、一方、そのアミノ窒素は、そのアミノ窒素が、第二級窒素である場合に、１個だけまでの非水素置換基で置換されていてもよいことになる。
【００４５】
置換基が、ある群から「独立して選択される」と記載される場合、各置換基は、他のもの（複数可）と無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基（複数可）と同一か異なっていてよい。
【００４６】
本明細書で使用されているように、定めがない限り、置換基の接続点はその置換基の任意の適当な位置からのものであってよい。
【００４７】
置換基との結合が環中の２つの原子を繋ぐ結合と交差するように示されている場合、そのような置換基は、置換可能なその環中の環形成原子のいずれかと結合していてよい。
【００４８】
「患者」は、例えば、ブタ、雌ウシ、ニワトリ、ウマ、モルモット、マウス、ラット、スナネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジーおよびヒトなどの温血動物を指す。
【００４９】
「治療すること」または「治療」という用語は、本明細書で使用されているように、他に指示がない限り、そのような用語が当てはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状の、進行を逆転、緩和、阻害するか、またはそれらを予防することを意味する。「治療」という用語は、本明細書で使用されているように、他に指示がない限り、「治療すること」が直ぐ上で定義されているように、治療する行為を指す。「治療すること」という用語は、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療も包含する。
【００５０】
「薬学的に許容できる」は、物質または組成物が、製剤を構成する他の原料、および／またはそれにより治療されている哺乳動物と、化学的にかつ／または毒物学的に適合するものでなくてはならないことを示す。
【００５１】
「異性体」は、以下で定義されるような「立体異性体」および「幾何異性体」を意味する。
【００５２】
「立体異性体」は、ＲまたはＳ配置で各々存在していてよい１つまたは複数のキラル中心を保有する化合物を指す。立体異性体は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマー形態、ならびにそれらのラセミ体および混合物を包含する。
【００５３】
「幾何異性体」は、シス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）、アンチ（ａｎｔｉ）、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）およびツザンメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）形態で存在し得る化合物、ならびにそれらの混合物を指す。
【００５４】
本明細書で使用されているように、「式Ｉ」、「式ＩＩ」、および「式ＩＩＩ」という用語は、本明細書で後に「本発明の化合物（複数可）」と呼ばれることがある。そのような用語は、水和物、溶媒和物、異性体、結晶形態および非結晶形態、同形体、多形体、およびそれらの代謝産物を包含する式Ｉ〜ＩＩＩの化合物のすべての形態を包含するためにも定義される。例えば、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和形態でも、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒との溶媒和形態でも存在し得る。溶媒または水が、強固に結合している場合、複合体は、湿度と無関係に明確な化学量論を有するであろう。しかしながら、溶媒または水が、弱く結合している場合、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物の場合のように、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に依存するであろう。そのような場合、非化学量論が基準となる。概して、溶媒和形態は、本発明の目的のために非溶媒和形態と同等とみなされる。
【００５５】
本発明の化合物は、クラスレートまたは他の複合体として存在してもよい。クラスレートなどの複合体、薬物−ホスト包接複合体は、本発明の範囲内に包含され、薬物およびホストは、化学量論的量または非化学量論的量で存在する。化学量論的量または非化学量論的量であってよい２個以上の有機成分および／または無機成分を含有する本発明の化合物の複合体も包含される。得られる複合体は、イオン化、部分的イオン化、または非イオン化であってよい。そのような複合体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００５６】
本発明の化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を保有していてよく、それ故に、２つ以上の立体異性形態として存在し得る。本発明は、本発明の化合物のすべての個々の立体異性体および幾何異性体ならびにそれらの混合物を包含する。個々のエナンチオマーは、分割、キラルクロマトグラフィー、もしくは当業者によく知られている他の方法によって、または合成において関連のエナンチオマー反応物質もしくは試薬を使用することによって得ることができる。
【００５７】
本発明の化合物の炭素−炭素結合は、本明細書において、実線（
【００５８】
【化３】
0006628805.tif 000004
）、中実楔（
【００５９】
【化４】
0006628805.tif 000005
）、または破線楔（
【００６０】
【化５】
0006628805.tif 000006
）を使用して示されることもある。不斉炭素原子との結合を示すための実線の使用は、その炭素原子におけるすべての可能な立体異性体（例えば、具体的なエナンチオマー、ラセミ混合物など）が包含されることを示すことを意味する。不斉炭素原子との結合を示すための中実楔か、または破線楔の使用は、示されている立体異性体が存在することを示すことを意味する。ラセミ化合物中に存在する場合、中実楔および破線楔は、絶対立体化学よりもむしろ相対立体化学を定義するために使用される。そのような示されている相対立体化学を保有するラセミ化合物には、（＋／−）が付けられている。例えば、別段の定めがない限り、本発明の化合物は、シスおよびトランス異性体、ＲおよびＳエナンチオマーなどの光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、アトロプ異性体、ならびにそれらの混合物を包含する、立体異性体として存在し得ることが意図されている。本発明の化合物は、２種以上のタイプの異性を呈し、それらの混合物（ラセメートおよびジアステレオマー対など）からなり得る。対イオンが、光学活性の、例えば、Ｄ−ラクテートまたはＬ−リシン、またはラセミの、例えば、ＤＬ−タルトレートまたはＤＬ−アルギニンである酸付加塩または塩基付加塩も包含される。
【００６１】
任意のラセメートが結晶化する場合、２種の異なるタイプの結晶が可能である。第一のタイプは、等モル量で両エナンチオマーを含有する１つの均質な形態の結晶が生成される上で言及されているラセミ化合物（真のラセメート）である。第二のタイプは、各々が単一のエナンチオマーを含む２種の形態の結晶が等モル量で生成されるラセミ混合物またはコングロメレートである。
【００６２】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が自然界で優勢な原子質量または質量数とは異なる原子によって置き換えられていることを除き、式Ｉ〜ＩＩＩにおいて列挙されているものと同一である、すべての薬学的に許容できる同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物への包含に適している同位体の例は、２Ｈ、３Ｈなどの水素；１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素；３６Ｃｌなどの塩素；１８Ｆなどのフッ素；１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素；１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素；１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素；３２Ｐなどのリン；ならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体を包含するが、それらに限定されるものではない。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布研究（例えば、アッセイ）において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易性および即時の検出手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または用量要件の低減によるある種の治療上の利点を提供することがあり、それ故に、一部の環境において好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放射同位体による置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。本発明の同位体標識化合物は、一般的に、先に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用することによって、当業者に知られている従来の技術により、または添付のスキームにおいてならびに／または実施例および調製において記載されているものに類似するプロセスにより調製することができる。本発明に従う薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体で置換されていてもよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、アセトン−ｄ６またはＤＭＳＯ−ｄ６を包含する。本発明の化合物、および以下に記載する実施例１〜２２において例示されている化合物は、重水素化およびトリチウム化同位体ならびに上記で論じられているすべての他の同位体などであるがそれらに限定されるものではない、これらの化合物の同位体標識型を包含する。
【００６３】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩の形態で使用されてもよい。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、異なる温度および湿度における医薬安定性の強化、または水もしくは油中での望ましい溶解性などの、塩の物理的特性のうちの１つまたは複数によって有利であることがある。一部の場合に、化合物の塩は、化合物の単離、精製、および／または分割における助剤として使用されることもある。
【００６４】
ある塩が、患者に投与されることが意図されている場合（例えば、インビトロの状況で使用されるのではなく）、その塩は、薬学的に許容できることが好ましい。「薬学的に許容できる塩」という用語は、本発明の化合物を、そのアニオンまたはそのカチオンがヒト消費に適していると一般的に見なされる酸または塩基と組み合わせることにより調製される塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物と比べてより大きいそれらの水溶解性のため、本発明の方法の生成物として特に有用である。
【００６５】
本発明の化合物の適当な薬学的に許容できる酸付加塩は、可能な場合に、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、ホウフッ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸などの無機酸、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸から誘導されるものを包含する。適当な有機酸は、一般的に、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、ヘテロ環式、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸を包含するが、それらに限定されるものではない。
【００６６】
適当な有機酸の具体例は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、二グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、チオシアン酸、およびウンデカン酸を包含するが、それらに限定されるものではない。
【００６７】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、適当な薬学的に許容できるそれらの塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩、ならびに適当な有機配位子と形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩を包含し得る。別の実施形態において、塩基塩は、無毒性の塩を形成する塩基から形成され、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、オラミン、トロメタミンおよび亜鉛塩を包含する。
【００６８】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、およびプロカインなどの第二級、第三級または第四級アミン塩から製造することができる。塩基性の窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）（例えば、塩化メチル、エチル、プロピル、およびブチル、臭化メチル、エチル、プロピル、およびブチル、ならびにヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル、臭化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル、ならびにヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル）、ハロゲン化アリールアルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの試剤で第四級化することができる。
【００６９】
一実施形態において、酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成させることができる。
【００７０】
本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。それ故に、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全く有し得ない本発明の化合物のある特定の誘導体は、体内または体表面に投与されると、例えば加水分解開裂によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換され得る。そのような誘導体を、「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見ることができる。本発明に従うプロドラッグは、例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）において記載されているような、「プロ部分」として当業者に知られているある特定の部分で置き換えることによって生成することができる。
【００７１】
本発明は、保護基を含有する本発明の化合物も網羅する。当業者であれば、本発明の化合物を、精製または保存に有用なある特定の保護基を用いて調製することもでき、患者への投与前に除去することができると分かるであろう。官能基の保護および脱保護は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）において記載されている。
【００７２】
典型的には、本発明の化合物は、本明細書に記載されている状態を治療するのに有効な量で投与される。本発明の化合物は、任意の適当な経路により、そのような経路に適合する医薬組成物の形態で、および意図される治療に有効な投与量で投与される。医学的状態の進行を治療するのに必要とされる化合物の治療に有効な投与量は、医薬技術分野でよく知られている前臨床的アプローチおよび臨床的アプローチを使用して当業者により容易に確認される。本明細書で使用されているような「治療に有効な量」という用語は、治療されている障害の症状のうちの１つまたは複数をある程度まで軽減する投与されている化合物の量を指す。
【００７３】
化合物
上記で示されているような式Ｉの化合物は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンによって表される縮合二環式コアを有する。コアの左側では、ピリジノン環が、Ｒ６、Ｒ７、およびＸによって表される（５〜１４員）ヘテロアリール部分で置換されており、ここで、Ｘは、Ｒ１でさらに置換されており、コアの右側では、ピラジノン環が、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよび以下の構造：
【００７４】
【化６】
0006628805.tif 000007
によって表される懸垂シクロプロパベンゾフラニル部分で置換されている。
【００７５】
ある特定の実施形態において、上記で示されているような式Ｉ中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１およびｙは、上記で定義されているようなものであり、Ｘは：
Ｘｉ）１〜３個のヘテロ原子を含有する（５〜６員）ヘテロアリール、
Ｘｉｉ）１〜３個のヘテロ原子を含有する（６員）ヘテロアリール、または
Ｘｉｉｉ）１〜３個のヘテロ原子を含有する（５員）ヘテロアリール
によって表される。
【００７６】
ある特定の他の実施形態において、（５〜６員）ヘテロアリールは、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される。
【００７７】
ある特定の実施形態において、（６員）ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される。
【００７８】
ある特定の他の実施形態において、（５員）ヘテロアリールは、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサゾリルからなる群から選択される。
【００７９】
ある特定の他の実施形態において、Ｘは（５員）ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、イミダゾリルである。
【００８０】
ある特定の他の実施形態において、Ｘは、（５員）ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、トリアゾリルである。
【００８１】
ある特定の他の実施形態において、上記で示されているような式Ｉ中、Ｘは、先ほど上述したような実施形態の１つによって表される（式中、
Ｒ１は、化学的に容認できる場合、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよいチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、化学的に容認できる場合、各出現において、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよいチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から独立して選択されるか、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよび（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、化学的に容認できる場合、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよいチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から各々独立して選択されるか、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成し、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、１〜３個のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各出現において、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよいチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から独立して選択されるか、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成し、前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、１〜３個のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロゲン、シアノ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよいチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４および−ＯＲ９からなる群から各々独立して選択され、但し、Ｒ６およびＲ７は、両方ともヒドロキシになることはなく、
Ｒ８は、各出現において、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ９は、水素および置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
ｙは、１、２、３または４から選択される整数であり、
環Ｂは、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよいチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から独立して選択されるか、２個のＲ１０置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成し、
環Ｄは、１〜４個のＲ１１で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよいチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（４〜６員）ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から独立して選択され、
Ｒ４およびＲ５は、各出現において、水素または置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから各々独立して選択され、
但し、化合物は、７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンではない）。
【００８２】
ある特定の他の実施形態において、上記で示されているような式Ｉ中、Ｘは、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサゾリルからなる群から選択される（５員）ヘテロアリールである（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたは−ＳＦ５から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたは置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから各々独立して選択され、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＳＦ５、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から各々独立して選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたは−ＳＦ５から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、水素、シアノ、ハロゲン、−ＳＦ５、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から各々独立して選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたは−ＳＦ５から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ｙは、１であり、
環Ｂは、１〜２個のＲ１０で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立して選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたは−ＳＦ５から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
環Ｄは、１〜３個のＲ１１で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＳＦ５、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ニトロおよび置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５および置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ４およびＲ５は、水素または置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから各々独立して選択され、
但し、化合物は、７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンではない）。
【００８３】
ある特定の実施形態において、先ほど上述したような式Ｉ中：
Ｒ１は、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたは−ＳＦ５から選択される１〜３個の置換基で置換されている］であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各々独立して、
ｉ）水素、または
ｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたは−ＳＦ５から選択される１〜３個の置換基で置換されている］
である。
【００８４】
ある特定の他の実施形態において、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各々独立して、水素である。
【００８５】
ある特定の他の実施形態において、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各々独立して、水素であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方は、水素であり、他方は、メチルである。
【００８６】
別の実施形態において、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方は、水素であり、他方は、メチルであり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各々独立して、水素である。
【００８７】
本発明の化合物［式中、Ｘは、（５員）ヘテロアリール環であり、（５員）ヘテロアリール環は、イミダゾリルまたはトリアゾリルである］をさらに解明するために、下記の亜属を以下に記載する：
【００８８】
以下で示されているような式ＩＩは、上記で示されているような式Ｉのサブセットであり、式中、Ｘは、（５員）ヘテロアリール［ここで、ヘテロアリールは、イミダゾリルである］であり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルである］であり、Ｒ６およびＲ７は、各々水素であり、ｙは、１であり、シクロプロパベンゾフラニル部分は、シクロプロパベンゾフラニル部分のベンジル位を介して結合している：
【００８９】
【化７】
0006628805.tif 000008
【００９０】
ある特定の実施形態において、上記で示されているような式ＩＩ、または薬学的に許容できるその塩中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたは−ＳＦ５から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたは置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから各々独立して選択され、
環Ｂは、１〜２個のＲ１０で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１０は、ハロゲンまたは置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
環Ｄは、１〜３個のＲ１１で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１１は、ハロゲン、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立して選択され、
但し、化合物は、７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンではない。
【００９１】
ある特定の実施形態において、式ＩＩは、先ほど上述したようなものであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよく、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから各々独立して選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルであり、
環Ｂは、１〜２個のＲ１０で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１０は、
ｉ）フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、または
ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルである］
から選択され、
環Ｄは、１〜３個のＲ１１で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１１は、
ｉ）フルオロまたはクロロから選択されるハロゲン、
ｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルであり、メチルは、１〜３個のフルオロ（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル）で置換されていてもよい］、および
ｉｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、メトキシであり、メトキシは、１〜３個のフルオロ（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ）で置換されていてもよい］
から選択される。
【００９２】
式ＩＩについて上記で言及した実施形態のいずれかにおいて、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、アルキルは、メチルである］である。ある特定の実施形態において、Ｒ１がメチルである場合、式ＩのＲ１−Ｘ部分は、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルである。
【００９３】
以下で示されているような式ＩＩＩは、上記で示されているような式Ｉのサブセットであり、式中、Ｘは、（５員）ヘテロアリール［ここで、ヘテロアリールは、トリアゾリルである］であり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルである］であり、Ｒ６およびＲ７は、各々水素であり、ｙは、１であり、シクロプロパベンゾフラニル部分は、シクロプロパベンゾフラニル部分のベンジル位を介して結合している：
【００９４】
【化８】
0006628805.tif 000009
【００９５】
ある特定の実施形態において、上記で示されているような式ＩＩＩ、または薬学的に許容できるその塩中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたは−ＳＦ５から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたは置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから各々独立して選択され、
環Ｂは、１〜２個のＲ１０で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１０は、ハロゲンまたは置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
環Ｄは、１〜３個のＲ１１で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１１は、ハロゲン、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立して選択される。
【００９６】
ある特定の実施形態において、式ＩＩＩは、先ほど上述したようなものであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよく、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから各々独立して選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルであり、
環Ｂは、１〜２個のＲ１０で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１０は、
ｉ）フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、または
ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルである］
から選択され、
環Ｄは、１〜３個のＲ１１で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１１は、
ｉ）フルオロまたはクロロから選択されるハロゲン、
ｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルであり、メチルは、１〜３個のフルオロ（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル）で置換されていてもよい］、および
ｉｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、メトキシであり、メトキシは、１〜３個のフルオロ（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ）で置換されていてもよい］
から選択される。
【００９７】
式ＩＩＩについて上記で言及した実施形態のいずれかにおいて、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、アルキルは、メチルである］である。ある特定の実施形態において、Ｒ１がメチルである場合、Ｒ１−Ｘ部分は、３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルである。
【００９８】
ある特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［３−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−３−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−３−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−４−クロロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−４−クロロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−５−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−５−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−３−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−３−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−３−クロロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；および
２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−３−クロロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
からなる群から選択されるか、または薬学的に許容できるその塩である。
【００９９】
別の実施形態において、選択された本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、アルツハイマー病またはニーマンピック病Ｃ型を含む神経変性および精神医学的障害の治療に有用となり得る。
【０１００】
ある特定の実施形態において、選択された本発明の化合物は、それを必要とする対象におけるアミロイドベータ（Ａβ）タンパク質の産生を低減させる際に使用するために有用となり得る。
【０１０１】
ある特定の実施形態において、選択された本発明の化合物は、患者におけるアルツハイマー病またはニーマンピック病Ｃ型を治療するために有用となり得、方法は、治療有効量の、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。
【０１０２】
ある特定の実施形態において、本発明は、選択された本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む、医薬組成物を対象とする。
【０１０３】
ある特定の実施形態において、本発明は、それを必要とする対象におけるアミロイドベータ（Ａβ）タンパク質の産生を低減させるための方法であって、前記対象に、治療有効量の、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法を対象とする。
【０１０４】
ある特定の他の実施形態において、本発明は、それを必要とする対象におけるアルツハイマー病を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法を対象とする。
【０１０５】
薬理学
アルツハイマー病（ＡＤ）研究は、疾患が脳内における可変形状およびサイズでのプラークの構築に関連していることを示している。ＡＤに関連している主なプラークは、アミロイドベータペプチド（Ａβ）からなる。Ａβは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）がアスパルチルプロテアーゼβ−およびγ−セクレターゼによる連続的なタンパク質分解を受ける際に産生される（Ｈａａｓら、「Ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  ＡＰＰ．」Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｍｅｄ．、２０１１）。γ−セクレターゼは、少なくとも４つの異なる内在性タンパク質からなる巨大複合体であり、４つのうちの１つが、プレセニリンであり、触媒アスパルテートを担持する触媒成分として同定されている（Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒ、Ｂａｒｔら、「Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎｓ  ａｎｄ  γ−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｍｅｄ．２０１２；２：ａ００６３０４）。プレセニリン１および２は、早期発症型のアルツハイマー病を司るミスセンス変異の部位として最初に発見された。コードされたマルチパス膜タンパク質は、その後、アミロイドタンパク質前駆体からアミロイドベータタンパク質のカルボキシル末端を生成することを司る、γ−セクレターゼの触媒成分、膜に埋め込まれたアスパルチルプロテアーゼ複合体であることが分かった（Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒ、Ｂａｒｔら、２０１２）。したがって、創薬のためにγ−セクレターゼ複合体を標的化することは、アルツハイマー病研究の主な焦点となった。
【０１０６】
本発明の化合物は、γ−セクレターゼモジュレーターであると考えられ、これは、より長い病原性Ａβペプチド（すなわち、Ａβ４２）が低減され、より短いＡβ種（すなわち、Ａβ３７および／またはＡβ３８）が増大されるようにγ−セクレターゼ複合体を調節する。γ−セクレターゼモジュレーターは、哺乳動物、好ましくは、ヒトにおいてニーマンピック病Ｃ型；神経学的障害（片頭痛；癲癇；アルツハイマー病；パーキンソン病；脳傷害；脳卒中；脳血管疾患（脳動脈硬化症、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、および脳低酸素症−虚血を包含する）など）；認知障害（健忘症、老年性認知症、ＨＩＶに伴う認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、レヴィー小体認知症、血管性認知症、薬物関連認知症、ミオクローヌス、ジストニア、譫妄、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病、ＨＩＶ疾患、ジルドラトゥレット症候群、癲癇、ならびに軽度認知機能障害を包含する）；遅発性ジスキネジー；筋肉痙攣および振戦を包含する筋肉の痙直または脱力に伴う障害；精神欠陥（痙直、ダウン症候群および脆弱性Ｘ症候群を包含する）；睡眠障害（過眠症、概日リズム睡眠障害、不眠症、睡眠時随伴症、および睡眠遮断を包含する）および不安症などの精神医学的障害（急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、広場恐怖症、および強迫性障害を包含する）；虚偽性障害（急性幻覚性躁病を包含する）；衝動制御障害（強迫性賭博および間欠性爆発性障害を包含する）；気分障害（双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、躁病、混合感情状態、大鬱病、慢性鬱病、季節性鬱病、精神病性鬱病、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不機嫌性障害（ＰＤＤ）、および分娩後鬱病を包含する）；精神運動障害；精神病性障害（統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様、および妄想性障害を包含する）；薬物依存症（麻酔薬依存症、アルコール依存症、アンフェタミン依存、コカイン常用癖、ニコチン依存症、および薬物離脱症候群を包含する）；摂食障害（拒食症、多食症、過食障害、過食症、肥満症、強迫性摂食障害および氷食症を包含する）；性機能不全障害；尿失禁；ニューロン損傷障害（眼損傷、眼の網膜症または黄斑変性；耳鳴；聴力の障害および損失；ならびに脳浮腫を包含する）および小児の精神医学的障害（注意欠陥障害、注意欠陥／多動性障害、行為障害、および自閉症を包含する）などの、γ−セクレターゼ複合体を含む中枢神経系の状態または疾患を治療するために使用することができ、治療に有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を前記哺乳動物に投与するステップを含む。
【０１０７】
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、哺乳動物、好ましくは、ヒトにおいて神経学的障害（片頭痛；癲癇；アルツハイマー病；パーキンソン病；ニーマンピックＣ型；脳傷害；脳卒中；脳血管疾患；認知障害；睡眠障害など）または精神医学的障害（不安症；虚偽性障害；衝動制御障害；気分障害；精神運動障害；精神病性障害；薬物依存症；摂食障害；および小児の精神医学的障害など）を治療するために利用することができ、治療に有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を前記哺乳動物に投与するステップを含む。
【０１０８】
本発明の化合物は、記憶（短期と長期の両方）および学習能力を改善するのにも有用であり得る。
【０１０９】
Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版のテキスト改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．）は、本明細書に記載されている障害の多くを特定するための診断ツールを提供する。当業者は、ＤＭＳ−ＩＶに記載されているようなものを包含する本明細書に記載されている障害の代わりとなる命名法、疾病分類法（ｎｏｓｏｌｏｇｉｅｓ）、および分類システムがあり、用語法および分類システムが、医科学的進歩と共に進化することを認識しているであろう。
【０１１０】
製剤
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下するものであってよく、または、化合物が口から直接血流に入る口腔もしくは舌下投与が用いられてもよい。
【０１１１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与されてもよい。非経口投与に適している手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を包含する。非経口投与に適しているデバイスは、針（極微針を包含する）注射器、無針注射器および注入技法を包含する。
【０１１２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ局所的に、すなわち、皮膚にまたは経皮的に投与されてもよい。別の実施形態において、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入により投与することもできる。別の実施形態において、本発明の化合物は、経直腸的または経膣的に投与されてもよい。別の実施形態において、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与されてもよい。
【０１１３】
化合物および／または化合物を含有する組成物のための用量レジメンは、患者のタイプ、年齢、体重、性別および医学的状態；状態の重症度；投与の経路；ならびに用いられる特定の化合物の活性を包含する様々な要因に基づく。したがって、用量レジメンは、幅広く変わることがある。１日当たり体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度の用量レベルが、上に示されている状態の治療において有用である。一実施形態において、本発明の化合物の１日総投与量（単一投与量または分割投与量で投与される）は、典型的には、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、本発明の化合物の１日総投与量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、別の実施形態において、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当たり本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態において、投与は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態において、投与は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。用量単位組成物は、１日投与量を構成するためにそのような量またはそれらの約数を含有し得る。多くの場合において、化合物の投与は、１日に複数回（典型的には、４回以下）繰り返されることになる。１日当たり複数の投与量は、典型的には、望ましい場合に、１日総投与量を増やすために使用されてもよい。
【０１１４】
経口投与について、組成物は、患者への用量の症状調整のために、活性成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０および５００ミリグラムを含有する錠剤の形態で提供されることがある。医薬は、典型的には、活性成分約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または、別の実施形態において、活性成分約１ｍｇ〜約１００ｍｇを含有する。静脈内には、投与量は、定速注入中に約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であってよい。
【０１１５】
本発明による適当な対象は、哺乳動物対象を包含する。本発明による哺乳動物は、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、齧歯類、ウサギ、霊長類などを包含するが、それらに限定されるものではなく、子宮内の哺乳動物を包含する。一実施形態において、ヒトは、適当な対象である。ヒト対象は、どちらの性別およびいずれの発育段階であってもよい。
【０１１６】
別の実施形態において、本発明は、本明細書に列挙されている状態を治療するための医薬を調製するための本発明の１つまたは複数の化合物の使用を含む。
【０１１７】
上で言及されている状態の治療について、本発明の化合物は、化合物自体として投与することができる。あるいは、薬学的に許容できる塩は、親化合物と比べてそれらのより大きい水溶解性のため、医学的応用に適している。
【０１１８】
別の実施形態において、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と共に提示される本発明の化合物を含む。担体は、固体、液体、または両方であってよく、単位投与量組成物、例えば、活性化合物０．０５重量％〜９５重量％を含有することができる錠剤として化合物と共に製剤化することができる。本発明の化合物は、標的にすることができる薬物担体としての適当なポリマーとカップリングさせることができる。他の薬理学的に活性な物質も存在することができる。
【０１１９】
本発明の化合物は、任意の適当な経路により、好ましくは、そのような経路に適合する医薬組成物の形態で、および意図される治療に有効な投与量で投与することができる。活性な化合物および組成物は、例えば、経口的に、経直腸的に、非経口的に、または局所的に投与することができる。
【０１２０】
固体投与形態の経口投与は、例えば、各々が、所定量の本発明の少なくとも１個の化合物を含有する、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、または錠剤などの分離した単位で提示されることがある。別の実施形態において、経口投与は、粉末または顆粒形態であってよい。別の実施形態において、経口投与形態は、例えば、ロゼンジ剤などの舌下である。そのような固体剤形において、本発明の化合物は、通常、１つまたは複数の補助剤と組み合わせられる。そのようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含有してもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよく、または腸溶コーティングと共に調製されてもよい。
【０１２１】
別の実施形態において、経口投与は、液体投与形態であってよい。経口投与のための液体剤形は、例えば、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤（すなわち、水）を含有する薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を包含する。そのような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、矯味剤（例えば、甘味剤）、および／または芳香剤などの補助剤を含んでもよい。
【０１２２】
別の実施形態において、本発明は、非経口投与形態を含む。「非経口投与」は、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射用調製物（すなわち、無菌注射用の水性または油性の懸濁剤）は、適当な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用して知られている技術に従って製剤化することができる。
【０１２３】
別の実施形態において、本発明は、局所投与形態を含む。「局所投与」は、例えば、経皮パッチ剤またはイオントフォレーシスデバイスを介するなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与のための組成物は、例えば、局所ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤、およびクリーム剤も包含する。局所製剤は、皮膚または他の罹患領域を通じて活性成分の吸収または透過を亢進する化合物を包含し得る。本発明の組成物が、経皮デバイスにより投与される場合、投与は、レザバーおよび多孔質膜タイプか、または固体マトリックス種のパッチを使用して達成されることになる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤を包含する。リポソーム剤も使用することができる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。透過促進剤を組み入れることができ、例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９）を参照されたい。
【０１２４】
眼への局所投与に適している製剤は、例えば、本発明の化合物が、適当な担体に溶解または懸濁されている点眼剤を包含する。眼および耳投与に適している典型的な製剤は、等張性のｐＨ調整された無菌塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態であってよい。眼および耳投与に適している他の製剤は、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント剤、ウエハー剤、レンズ剤およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞系を包含する。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。そのような製剤は、イオントフォレーシスにより送達することもできる。
【０１２５】
鼻腔内投与または吸入による投与については、本発明の活性化合物は、患者により搾り出されるまたはポンプで排出されるポンプスプレー容器からの溶液もしくは懸濁液の形態で、または適当な噴射剤を使用する加圧容器またはネブライザーからのエアゾールスプレー提供物として好都合に送達される。鼻腔内投与に適している製剤は、典型的には、乾燥粉末インヘイラーから乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物としてか、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザー）、もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして投与される。鼻腔内使用について、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０１２６】
別の実施形態において、本発明は、直腸投与形態を含む。そのような直腸投与形態は、例えば、坐剤の形態であってよい。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。
【０１２７】
製薬技術分野において知られている他の担体材料および投与の様式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤化手順および投与手順などの、製薬学のよく知られている技法のうちのいずれかにより調製することができる。有効な製剤化手順および投与手順に関する上の考慮事項は、当技術分野においてよく知られており、標準的な教科書に記載されている。薬物の製剤化は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら、編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０；およびＫｉｂｂｅら、編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９９で議論されている。
【０１２８】
本発明の化合物は、様々な状態または疾患状態の治療において、単独か他の治療剤と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物（複数可）および他の治療剤（複数可）は、同時に（同じ剤形でか、または別々の剤形で）または逐次的に投与することができる。例示的治療剤は、例えば、代謝調節型グルタミン酸受容体作動薬であってよい。
【０１２９】
「組み合わせた」２個以上の化合物の投与は、２個の化合物が、一方の存在が他方の生物学的効果を変えるのに十分な時間内に近接して投与されることを意味する。２個以上の化合物は、同時に、並行してまたは逐次的に投与することができる。加えて、同時投与は、投与より前に化合物を混合することにより、または異なる解剖学的部位においてか異なる投与経路を使用するが、同じ時点で化合物を投与することにより行うことができる。
【０１３０】
「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与された」という語句は、化合物が、組み合わせて投与されることを意味する。
【０１３１】
本発明は、本発明の化合物によって提供されるようなγ−セクレターゼモジュレーター化合物と１つまたは複数の追加の薬学的に活性な薬剤（複数可）との組合せの使用を包含する。活性な薬剤の組合せが投与される場合、それらは、別々の剤形で、逐次的にもしくは同時に投与されるか、単一剤形中で組み合わされてもよい。したがって、本発明は、ある量の（ａ）本発明の化合物または化合物の薬学的に許容できる塩を含む第一の薬剤；（ｂ）第二の薬学的に活性な薬剤；および（ｃ）薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物も包含する。
【０１３２】
様々な薬学的に活性な薬剤は、治療されることになる疾患、障害、または状態に応じて、本発明の化合物と併せて使用するために選択することができる。本発明の組成物と組み合わせて使用することができる薬学的に活性な薬剤は、
（ｉ）塩酸ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ、ＭＥＭＡＣ）、サリチル酸フィゾスチグミン（ＡＮＴＩＬＩＲＩＵＭ）、硫酸フィゾスチグミン（ＥＳＥＲＩＮＥ）、メトリホナート、ネオスチグミン、ガンスチグミン、ピリドスチグミン（ＭＥＳＴＩＮＯＮ）、アンベノニウム（ＭＹＴＥＬＡＳＥ）、デマルカリウム（ｄｅｍａｒｃａｒｉｕｍ）、Ｄｅｂｉｏ  ９９０２（ＺＴ−１としても知られている；Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ）、ラドスチギル、ＮＰ−０３６１、臭化水素酸ガランタミン（ＲＡＺＡＤＹＮＥ、ＲＩＭＩＮＹＬ、ＮＩＶＡＬＩＮ）、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ）、トルセリン、マレイン酸ベルナクリン、メモキン（ｍｅｍｏｑｕｉｎ）、ヒューペルジンＡ（ＨＵＰ−Ａ；ＮｅｕｒｏＨｉｔｅｃｈ）、フェンセリン、エドロホニウム（ＥＮＬＯＮ、ＴＥＮＳＩＬＯＮ）、およびＩＮＭ−１７６などのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬；
（ｉｉ）汎ＨＬＡ  ＤＲ結合エピトープとコンジュゲートしているＡβ１〜１５（ＰＡＤＲＥ）、ＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）、ＡＣＩ−０１、ＡＣＩ−２４、ＡＮ−１７９２、Ａｆｆｉｔｏｐｅ  ＡＤ−０１、ＣＡＤ１０６、およびＶ−９５０などのアミロイド−β（または、そのフラグメント）；
（ｉｉｉ）ポネズマブ、ソラネズマブ、バピネオズマブ（ＡＡＢ−００１としても知られている）、ＡＡＢ−００２（Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）、ＡＣＩ−０１−Ａｂ７、ＢＡＮ−２４０１、静脈内Ｉｇ（ＧＡＭＭＡＧＡＲＤ）、ＬＹ２０６２４３０（ヒト化ｍ２６６；Ｌｉｌｌｙ）、Ｒ１４５０（Ｒｏｃｈｅ）、ＡＣＵ−５Ａ５、ｈｕＣ０９１、および国際特許公開第ＷＯ０４／０３２８６８号、第ＷＯ０５／０２５６１６号、第ＷＯ０６／０３６２９１号、第ＷＯ０６／０６９０８１号、第ＷＯ０６／１１８９５９号に、米国特許公開第ＵＳ２００３／００７３６５５号、第ＵＳ２００４／０１９２８９８号、第ＵＳ２００５／００４８０４９号、第ＵＳ２００５／００１９３２８号に、欧州特許公開第ＥＰ０９９４７２８号および１２５７５８４号に、ならびに米国特許第５，７５０，３４９号に開示されているものなどのアミロイド−βに対する抗体（または、それらのフラグメント）；
（ｉｖ）ディメボン、ダブネチド、エプロジセート、ロイプロリド、ＳＫ−ＰＣ−Ｂ７０Ｍ、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス（ａｎａｐｓｏｓ）、オキシラセタム、プラミラセタム、バレニクリン、ニセルゴリン、コロストリニン、ビスノルシムセリン（ｂｉｓｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ）（ＢＮＣとしても知られている）、ＮＩＣ５−１５（Ｈｕｍａｎｅｔｉｃｓ）、Ｅ−２０１２（Ｅｉｓａｉ）、ピオグリタゾン、クリオキノール（ＰＢＴ１としても知られている）、ＰＢＴ２（Ｐｒａｎａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ、ＦＲＯＢＥＮ）およびそのＲ−エナンチオマータレンフルルビル（ＦＬＵＲＩＺＡＮ）、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン（ＦＥＮＯＰＲＯＮ、ＮＡＬＦＯＮ）、イブプロフェン（ＡＤＶＩＬ、ＭＯＴＲＩＮ、ＮＵＲＯＦＥＮ）、イブプロフェンリシネート、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム（ＭＥＣＬＯＭＥＮ）、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ）、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ）、ジクロフェナクカリウム、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ）、スリンダクスルフィド、ジフルニサル（ＤＯＬＯＢＩＤ）、ナプロキセン（ＮＡＰＲＯＳＹＮ）、ナプロキセンナトリウム（ＡＮＡＰＲＯＸ、ＡＬＥＶＥ）、ＡＲＣ０３１（Ａｒｃｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＡＤ−１０６（Ｃｙｔｏｓ）、ＬＹ４５０１３９（Ｌｉｌｌｙ）、インスリン分解酵素（インスリシン（ｉｎｓｕｌｙｓｉｎ）としても知られている）、イチョウ葉エキスＥＧｂ−７６１（ＲＯＫＡＮ、ＴＥＢＯＮＩＮ）、トラミプロセート（ＣＥＲＥＢＲＩＬ、ＡＬＺＨＥＭＥＤ）、エプロジセート（ＦＩＢＲＩＬＬＥＸ、ＫＩＡＣＴＡ）、化合物Ｗ（３，５−ビス（４−ニトロフェノキシ）安息香酸）、ＮＧＸ−９６９９２、ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）としても知られている）、シロ−イノシトール（シリトールとしても知られている）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ）、ＫＬＶＦＦ−（ＥＥＸ）３、ＳＫＦ−７４６５２、メシル酸イブタモレン、ＡＳＰ−１７０２、ＳＣＨ−７４５９６６、ＪＮＪ−７１５７５４、ＡＭＧ−０６８３、ＡＺ−１２３０４１４６、ＢＭＳ−７８２４５０、ＧＳＫ−１８８９０９、ＮＢ−５３３、Ｅ２６０９およびＴＴＰ−８５４などのＢＡＣＥ阻害薬；ＥＬＮＤ−００７などのガンマセクレターゼモジュレーター；ならびにＴＴＰ４８８（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）とＴＴＰ４０００（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）、およびＰＴＩ−７７７を包含する米国特許第７，２８５，２９３号に開示されているものなどのＲＡＧＥ（最終糖化産物受容体）阻害薬などのアミロイド低下剤またはアミロイド阻害剤（アミロイド産生、蓄積および線維化を低減するものを包含する）；
（ｖ）グアンファシン（ＩＮＴＵＮＩＶ、ＴＥＮＥＸ）、クロニジン（ＣＡＴＡＰＲＥＳ）、メタラミノール（ＡＲＡＭＩＮＥ）、メチルドパ（ＡＬＤＯＭＥＴ、ＤＯＰＡＭＥＴ、ＮＯＶＯＭＥＤＯＰＡ）、チザニジン（ＺＡＮＡＦＬＥＸ）、フェニレフリン（ネオシネフリンとしても知られている）、メトキサミン、シラゾリン、グアンファシン（ＩＮＴＵＮＩＶ）、ロフェキシジン、キシラジン、モダフィニル（ＰＲＯＶＩＧＩＬ）、アドラフィニル、およびアルモダフィニル（ＮＵＶＩＧＩＬ）などのアルファ−アドレナリン受容体作動薬；
（ｖｉ）カルテオロール、エスモロール（ＢＲＥＶＩＢＬＯＣ）、ラベタロール（ＮＯＲＭＯＤＹＮＥ、ＴＲＡＮＤＡＴＥ）、オクスプレノロール（ＬＡＲＡＣＯＲ、ＴＲＡＳＡＣＯＲ）、ピンドロール（ＶＩＳＫＥＮ）、プロプラノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）（ＩＮＤＥＲＡＬ）、ソタロール（ＢＥＴＡＰＡＣＥ、ＳＯＴＡＬＥＸ、ＳＯＴＡＣＯＲ）、チモロール（ＢＬＯＣＡＤＲＥＮ、ＴＩＭＯＰＴＩＣ）、アセブトロール（ＳＥＣＴＲＡＬ、ＰＲＥＮＴ）、ナドロール（ＣＯＲＧＡＲＤ）、酒石酸メトプロロール（ＬＯＰＲＥＳＳＯＲ）、コハク酸メトプロロール（ＴＯＰＲＯＬ−ＸＬ）、アテノロール（ＴＥＮＯＲＭＩＮ）、ブトキサミン、およびＳＲ  ５９２３０Ａ（Ｓａｎｏｆｉ）などのベータ−アドレナリン受容体遮断剤（ベータ遮断薬）；
（ｖｉｉ）アミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ、ＥＮＤＥＰ）、ブトリプチリン、メシル酸ベンズトロピン（ＣＯＧＥＮＴＩＮ）、トリヘキシフェニジル（ＡＲＴＡＮＥ）、ジフェンヒドラミン（ＢＥＮＡＤＲＹＬ）、オルフェナドリン（ＮＯＲＦＬＥＸ）、ヒヨスチアミン、アトロピン（ＡＴＲＯＰＥＮ）、スコポラミン（ＴＲＡＮＳＤＥＲＭ−ＳＣＯＰ）、臭化メチルスコポラミン（ＰＡＲＭＩＮＥ）、ジシクロベリン（ＢＥＮＴＹＬ、ＢＹＣＬＯＭＩＮＥ、ＤＩＢＥＮＴ、ＤＩＬＯＭＩＮＥ）、トルテロジン（ＤＥＴＲＯＬ）、オキシブチニン（ＤＩＴＲＯＰＡＮ、ＬＹＲＩＮＥＬ  ＸＬ、ＯＸＹＴＲＯＬ）、臭化ペンチエネート、プロパンテリン（ＰＲＯ−ＢＡＮＴＨＩＮＥ）、シクリジン、塩酸イミプラミン（ＴＯＦＲＡＮＩＬ）、マレイン酸イミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、ロフェプラミン、デシプラミン（ＮＯＲＰＲＡＭＩＮ）、ドキセピン（ＳＩＮＥＱＵＡＮ、ＺＯＮＡＬＯＮ）、トリミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、およびグリコピロレート（ＲＯＢＩＮＵＬ）などの抗コリン薬；
（ｖｉｉｉ）カルバマゼピン（ＴＥＧＲＥＴＯＬ、ＣＡＲＢＡＴＲＯＬ）、オクスカルバゼピン（ＴＲＩＬＥＰＴＡＬ）、フェニトインナトリウム（ＰＨＥＮＹＴＥＫ）、フォスフェニトイン（ＣＥＲＥＢＹＸ、ＰＲＯＤＩＬＡＮＴＩＮ）、ジバルプロエクスナトリウム（ＤＥＰＡＫＯＴＥ）、ガバペンチン（ＮＥＵＲＯＮＴＩＮ）、プレガバリン（ＬＹＲＩＣＡ）、トピラマート（ｔｏｐｉｒｉｍａｔｅ）（ＴＯＰＡＭＡＸ）、バルプロ酸（ＤＥＰＡＫＥＮＥ）、バルプロ酸ナトリウム（ＤＥＰＡＣＯＮ）、１−ベンジル−５−ブロモウラシル、プロガビド、ベクラミド、ゾニサミド（ＴＲＥＲＩＥＦ、ＥＸＣＥＧＲＡＮ）、ＣＰ−４６５０２２、レチガバイン、タランパネル、およびプリミドン（ＭＹＳＯＬＩＮＥ）などの抗痙攣薬；
（ｉｘ）ルラシドン（ＬＡＴＵＤＡ、ＳＭ−１３４９６としても知られている；Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ  Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、アリピプラゾール（ＡＢＩＬＩＦＹ）、クロルプロマジン（ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ）、ハロペリドール（ＨＡＬＤＯＬ）、イロペリドン（ＦＡＮＡＰＴＡ）、デカン酸フルペンチキソール（ＤＥＰＩＸＯＬ、ＦＬＵＡＮＸＯＬ）、レセルピン（ＳＥＲＰＬＡＮ）、ピモジド（ＯＲＡＰ）、デカン酸フルフェナジン、塩酸フルフェナジン、プロクロルペラジン（ＣＯＭＰＲＯ）、アセナピン（ＳＡＰＨＲＩＳ）、ロキサピン（ＬＯＸＩＴＡＮＥ）、モリンドン（ＭＯＢＡＮ）、ペルフェナジン、チオリダジン、チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ）、ラメルテオン、クロザピン（ＣＬＯＺＡＲＩＬ）、ノルクロザピン（ＡＣＰ−１０４）、リスペリドン（ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ）、パリペリドン（ＩＮＶＥＧＡ）、メルペロン、オランザピン（ＺＹＰＲＥＸＡ）、クエチアピン（ＳＥＲＯＱＵＥＬ）、タルネタント、アミスルプリド、ジプラシドン（ＧＥＯＤＯＮ）、ブロナンセリン（ＬＯＮＡＳＥＮ）、およびＡＣＰ−１０３（Ａｃａｄｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）などの抗精神病薬；
（ｘ）ロメリジン、ジコノチド、ニルバジピン（ＥＳＣＯＲ、ＮＩＶＡＤＩＬ）、ジペルジピン、アムロジピン（ＮＯＲＶＡＳＣ、ＩＳＴＩＮ、ＡＭＬＯＤＩＮ）、フェロジピン（ＰＬＥＮＤＩＬ）、ニカルジピン（ＣＡＲＤＥＮＥ）、ニフェジピン（ＡＤＡＬＡＴ、ＰＲＯＣＡＲＤＩＡ）、ＭＥＭ  １００３およびその親化合物ニモジピン（ＮＩＭＯＴＯＰ）、ニソルジピン（ＳＵＬＡＲ）、ニトレンジピン、ラシジピン（ＬＡＣＩＰＩＬ、ＭＯＴＥＮＳ）、レルカニジピン（ＺＡＮＩＤＩＰ）、リファリジン、ジルチアゼム（ＣＡＲＤＩＺＥＭ）、ベラパミル（ＣＡＬＡＮ、ＶＥＲＥＬＡＮ）、ＡＲ−Ｒ  １８５６５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ならびにエネカジンなどのカルシウムチャネル遮断薬；
（ｘｉ）ニテカポン、トルカポン（ＴＡＳＭＡＲ）、エンタカポン（ＣＯＭＴＡＮ）、およびトロポロンなどのカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬；
（ｘｉｉ）アトモキセチン、レボキセチン、ヨヒンビン、カフェイン、フェンメトラジン、フェンジメトラジン、ペモリン、フェンカムファミン（ＧＬＵＣＯＥＮＥＲＧＡＮ、ＲＥＡＣＴＩＶＡＮ）、フェネチリン（ＣＡＰＴＡＧＯＮ）、ピプラドール（ＭＥＲＥＴＲＡＮ）、デアノール（ジメチルアミノエタノールとしても知られている）、メチルフェニデート（ＤＡＹＴＲＡＮＡ）、塩酸メチルフェニデート（ＲＩＴＡＬＩＮ）、デクスメチルフェニデート（ＦＯＣＡＬＩＮ）、アンフェタミン（単独で、または他のＣＮＳ刺激薬、例えば、ＡＤＤＥＲＡＬＬ（アスパラギン酸アンフェタミン、硫酸アンフェタミン、デキストロアンフェタミンサッカレート、および硫酸デキストロアンフェタミン）と組み合わせて）、硫酸デキストロアンフェタミン（ＤＥＸＥＤＲＩＮＥ、ＤＥＸＴＲＯＳＴＡＴ）、メタンフェタミン（ＤＥＳＯＸＹＮ）、リスデクスアンフェタミン（ＶＹＶＡＮＳＥ）、およびベンズフェタミン（ＤＩＤＲＥＸ）などの中枢神経系刺激薬；
（ｘｉｉｉ）プレドニゾン（ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ）、プレドニゾロン（ＰＲＥＬＯＮＥ）、酢酸プレドニゾロン（ｐｒｅｄｉｓｏｌｏｎｅ）（ＯＭＮＩＰＲＥＤ、ＰＲＥＤ  ＭＩＬＤ、ＰＲＥＤ  ＦＯＲＴＥ）、リン酸プレドニゾロンナトリウム（ＯＲＡＰＲＥＤ  ＯＤＴ）、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ）；酢酸メチルプレドニゾロン（ＤＥＰＯ−ＭＥＤＲＯＬ）、およびコハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（Ａ−ＭＥＴＨＡＰＲＥＤ、ＳＯＬＵ−ＭＥＤＲＯＬ）などのコルチコステロイド；
（ｘｉｖ）アポモルヒネ（ＡＰＯＫＹＮ）、ブロモクリプチン（ＰＡＲＬＯＤＥＬ）、カベルゴリン（ＤＯＳＴＩＮＥＸ）、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、フェノルドパム（ＣＯＲＬＯＰＡＭ）、リスリド（ＤＯＰＥＲＧＩＮ）、テルグリド  ペルゴリド（ｓｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）（ＰＥＲＭＡＸ）、ピリベジル（ＴＲＩＶＡＳＴＡＬ、ＴＲＡＳＴＡＬ）、プラミペキソール（ＭＩＲＡＰＥＸ）、キンピロール、ロピニロール（ＲＥＱＵＩＰ）、ロチゴチン（ＮＥＵＰＲＯ）、ＳＫＦ−８２９５８（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カリプラジン、パルドプルノクスおよびサリゾタンなどのドーパミン受容体作動薬；
（ｘｖ）クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、リスペリドン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、テトラベナジン（ＮＩＴＯＭＡＮ、ＸＥＮＡＺＩＮＥ）、７−ヒドロキシアモキサピン、ドロペリドール（ＩＮＡＰＳＩＮＥ、ＤＲＩＤＯＬ、ＤＲＯＰＬＥＴＡＮ）、ドンペリドン（ＭＯＴＩＬＩＵＭ）、Ｌ−７４１７４２、Ｌ−７４５８７０、ラクロプリド、ＳＢ−２７７０１１Ａ、ＳＣＨ−２３３９０、エコピパム、ＳＫＦ−８３５６６、およびメトクロプラミド（ＲＥＧＬＡＮ）などのドーパミン受容体拮抗薬；
（ｘｖｉ）ブプロピオン、サフィナミド、マレイン酸ノミフェンシン（ＭＥＲＩＴＡＬ）、バノキセリン（ＧＢＲ−１２９０９としても知られている）およびそのデカン酸エステルＤＢＬ−５８３、ならびにアミネプチンなどのドーパミン再取り込み阻害薬；
（ｘｖｉｉ）バクロフェン（ＬＩＯＲＥＳＡＬ、ＫＥＭＳＴＲＯ）、サクロフェン（ｓｉｃｌｏｆｅｎ）、ペントバルビタール（ＮＥＭＢＵＴＡＬ）、プロガビド（ＧＡＢＲＥＮＥ）、およびクロメチアゾールなどのガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体作動薬；
（ｘｖｉｉｉ）シプロキシファン、チプロリサント（ｔｉｐｒｏｌｉｓａｎｔ）、Ｓ−３８０９３、イルダビサント、ピトリサント、ＧＳＫ−２３９５１２、ＧＳＫ−２０７０４０、ＪＮＪ−５２０７８５２、ＪＮＪ−１７２１６４９８、ＨＰＰ−４０４、ＳＡＲ−１１０８９４、トランス−Ｎ−エチル−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−シクロブタンカルボキサミド（ＰＦ−３６５４７４６および米国特許公開第ＵＳ２００５−００４３３５４号、第ＵＳ２００５−０２６７０９５号、第ＵＳ２００５−０２５６１３５号、第ＵＳ２００８−００９６９５５号、第２００７−１０７９１７５号、および第ＵＳ２００８−０１７６９２５号；国際特許公開第ＷＯ２００６／１３６９２４号、第ＷＯ２００７／０６３３８５号、第ＷＯ２００７／０６９０５３号、第ＷＯ２００７／０８８４５０号、第ＷＯ２００７／０９９４２３号、第ＷＯ２００７／１０５０５３号、第ＷＯ２００７／１３８４３１号、および第ＷＯ２００７／０８８４６２号；ならびに米国特許第７，１１５，６００号に記載されているもの）などのヒスタミン３（Ｈ３）拮抗薬；
（ｘｉｘ）酢酸グラチラマー（コポリマー−１としても知られている；ＣＯＰＡＸＯＮＥ）、ＭＢＰ−８２９８（合成ミエリン塩基性タンパク質ペプチド）、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド（ＦＴＹ７２０としても知られている）、ロキニメクス（ＬＩＮＯＭＩＤＥ）、ラキニモド（ＡＢＲ−２１５０６２およびＳＡＩＫ−ＭＳとしても知られている）、ＡＢＴ−８７４（ヒト抗−ＩＬ−１２抗体；Ａｂｂｏｔｔ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ）、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ）、およびナタリズマブ（ＴＹＳＡＢＲＩ）などの免疫調節薬；
（ｘｘ）メトトレキサート（ＴＲＥＸＡＬＬ、ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、ミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ）、ミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ）、ミコフェノール酸ナトリウム（ＭＹＦＯＲＴＩＣ）、アザチオプリン（ＡＺＡＳＡＮ、ＩＭＵＲＡＮ）、メルカプトプリン（ＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ）、シクロホスファミド（ＮＥＯＳＡＲ、ＣＹＴＯＸＡＮ）、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、クラドリビン（ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ、ＭＹＬＩＮＡＸ）、アルファ−フェトプロテイン、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ）、および４−（ベンジルオキシ）−５−［（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−１Ｈ，１'Ｈ−２，２’−ビピロール（ＰＮＵ−１５６８０４としても知られている）などの免疫抑制薬；
（ｘｘｉ）インターフェロンベータ−１ａ（ＡＶＯＮＥＸ、ＲＥＢＩＦ）およびインターフェロンベータ−１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ、ＢＥＴＡＦＥＲＯＮ）を包含するインターフェロン；
（ｘｘｉｉ）単独か、またはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害薬（例えば、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ、ＣＡＲＢＩＬＥＶ、ＰＡＲＣＯＰＡ）、ベンセラジド（ＭＡＤＯＰＡＲ）、α−メチルドパ、モノフルオロメチルドーパ、ジフルオロメチルドパ、ブロクレシン、またはｍ−ヒドロキシベンジルヒドラジン）と組み合わせたレボドパ（または、そのメチルもしくはエチルエステル）；
（ｘｘｉｉｉ）メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ）、アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）、アカンプロセート（ＣＡＭＰＲＡＬ）、ベソンプロジル、ケタミン（ＫＥＴＡＬＡＲ）、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、ＣＰ−２８３０９７、ヒマンタン（ｈｉｍａｎｔａｎｅ）、インダンタドール（ｉｄａｎｔａｄｏｌ）、イペノキサゾン、Ｌ−７０１２５２（Ｍｅｒｃｋ）、ランシセミン（ｌａｎｃｉｃｅｍｉｎｅ）、レボルファノール（ＤＲＯＭＯＲＡＮ）、ＬＹ−２３３５３６およびＬＹ−２３５９５９（共にＬｉｌｌｙ）、メタドン、（ＤＯＬＯＰＨＩＮＥ）、ネラメキサン、ペルジンホテル、フェンシクリジン、チアネプチン（ＳＴＡＢＬＯＮ）、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１としても知られている）、ＥＡＢ−３１８（Ｗｙｅｔｈ）、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール（ＲＩＬＵＴＥＫ）、アプチガネル（ＣＥＲＥＳ０ＴＡＴ）、ガベスチネル、ならびにレマセミド（ｒｅｍａｃｉｍｉｄｅ）などのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬；
（ｘｘｉｖ）セレギリン（ＥＭＳＡＭ）、塩酸セレギリン（Ｌ−デプレニル、ＥＬＤＥＰＲＹＬ、ＺＥＬＡＰＡＲ）、デスメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ）、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ）、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ、ＭＡＮＥＲＩＸ）、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ）、ニアラミド（ＮＩＡＭＩＤ）、ラサギリン（ＡＺＩＬＥＣＴ）、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ、ＩＰＲＯＺＩＤ、ＩＰＲＯＮＩＤ）、ＣＨＦ−３３８１（Ｃｈｉｅｓｉ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ）、イプロクロジド、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ、ＰＥＲＥＮＵＭ）、ビフェメラン、デソキシペガニン（ｄｅｓｏｘｙｐｅｇａｎｉｎｅ）、ハルミン（テレパシンまたはバナステリン（ｂａｎａｓｔｅｒｉｎｅ）としても知られている）、ハルマリン、リネゾリド（ＺＹＶＯＸ、ＺＹＶＯＸＩＤ）、およびパージリン（ＥＵＤＡＴＩＮ、ＳＵＰＩＲＤＹＬ）などのモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬；
（ｘｘｖ）セビメリン、レベチラセタム、塩化ベタネコール（ＤＵＶＯＩＤ、ＵＲＥＣＨＯＬＩＮＥ）、イタメリン、ピロカルピン（ＳＡＬＡＧＥＮ）、ＮＧＸ２６７、アレコリン、Ｌ−６８７３０６（Ｍｅｒｃｋ）、Ｌ−６８９６６０（Ｍｅｒｃｋ）、ヨウ化フルトレトニウム（ＦＵＲＡＭＯＮ、ＦＵＲＡＮＯＬ）、ベンゼンスルホン酸フルトレトニウム、ｐ−トルエンスルホン酸フルトレトニウム、ＭｃＮ−Ａ−３４３、オキソトレモリン、サブコメリン、ＡＣ−９０２２２（Ａｃａｄｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびカルバコール（ＣＡＲＢＡＳＴＡＴ、ＭＩＯＳＴＡＴ、ＣＡＲＢＯＰＴＩＣ）などのムスカリン様受容体（特に、Ｍ１サブタイプ）作動薬；
（ｘｘｖｉ）ボスチニブ、コンドリアーゼ、アリモクロモール（ａｉｒｍｏｃｌｏｍｏｌ）、ラモトリジン、ペランパネル、アニラセタム、ミナプリム（ｍｉｎａｐｒｉｍｅ）、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−オンオキシム、デスモテプラーゼ、アナチバント、アスタキサンチン、ニューロペプチドＮＡＰ（例えば、ＡＬ−１０８およびＡＬ−２０８；共にＡｌｌｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ニューロストロール（ｎｅｕｒｏｓｔｒｏｌ）、ペランパネル（ｐｅｒａｍｐｅｎｅｌ）、イスプロニクリン、ビス（４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンジル）−２−β−Ｄ−グルコピラノシル−２−イソブチルタルトレート（ダクチロリン（ｄａｃｔｙｌｏｒｈｉｎ）ＢまたはＤＨＢとしても知られている）、ホルモバクチン、キサリプロデン（ＸＡＰＲＩＬＡ）、ラクタシスチン、塩酸ジメボリン（ｄｉｍｅｂｏｌｉｎｅ）（ＤＩＭＥＢＯＮ）、ジスフェントン（ＣＥＲＯＶＩＶＥ）、アルンジン酸（ＯＮＯ−２５０６、ＰＲＯＧＬＩＡ、ＣＥＲＥＡＣＴ）、シチコリン（シチジン５’−ジホスホコリンとしても知られている）、エダラボン（ＲＡＤＩＣＵＴ）、ＡＥＯＬ−１０１１３およびＡＥＯＬ−１０１５０（共にＡｅｏｌｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＧＹ−９４８０６（ＳＡ−４５０およびＭｓｃ−１としても知られている）、顆粒球コロニー刺激因子（ＡＸ−２００としても知られている）、ＢＡＹ−３８−７２７１（ＫＮ−３８７２７１としても知られている；Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）、アンクロド（ＶＩＰＲＩＮＥＸ、ＡＲＷＩＮ）、ＤＰ−ｂ９９（Ｄ−Ｐｈａｒｍ  Ｌｔｄ）、ＨＦ−０２２０（１７−β−ヒドロキシエピアンドロステロン；Ｎｅｗｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＦ−０４２０（オリゴトロピン（ｏｌｉｇｏｔｒｏｐｉｎ）としても知られている）、ピリドキサール５’−リン酸（ＭＣ−１としても知られている）、マイクロプラスミン、Ｓ−１８９８６、ピクロゾタン、ＮＰ０３１１１２、タクロリムス、Ｌ−セリル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−リシル−Ｌ−グルタミル−グリシル−Ｌ−バリン、ＡＣ−１８４８９７（Ａｃａｄｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＤＮＦ−１４（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）、スチルバズレニル（ｓｔｉｌｂａｚｕｌｅｎｙｌ）ニトロン、ＳＵＮ−Ｎ８０７５（Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｕｎｔｏｒｙ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ならびにゾナンパネル（ｚｏｎａｍｐａｎｅｌ）などの神経保護薬；
（ｘｘｖｉｉ）エピバチジン、ブプロピオン、ＣＰ−６０１９２７、バレニクリン、ＡＢＴ−０８９（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−５９４、ＡＺＤ−０３２８（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＥＶＰ−６１２４、Ｒ３４８７（ＭＥＭ３４５４としても知られている；Ｒｏｃｈｅ／Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｒ４９９６（ＭＥＭ６３９０８としても知られている；Ｒｏｃｈｅ／Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＣ−４９５９およびＴＣ−５６１９（共にＴａｒｇａｃｅｐｔ）、ならびにＲＪＲ−２４０３などのニコチン様受容体作動薬；
（ｘｘｖｉｉｉ）アトモキセチン（ＳＴＲＡＴＴＥＲＡ）、ドキセピン（ＡＰＯＮＡＬ、ＡＤＡＰＩＮ、ＳＩＮＥＱＵＡＮ）、ノルトリプチリン（ＡＶＥＮＴＹＬ、ＰＡＭＥＬＯＲ、ＮＯＲＴＲＩＬＥＮ）、アモキサピン（ＡＳＥＮＤＩＮ、ＤＥＭＯＬＯＸ、ＭＯＸＩＤＩＬ）、レボキセチン（ＥＤＲＯＮＡＸ、ＶＥＳＴＲＡ）、ビロキサジン（ＶＩＶＡＬＡＮ）、マプロチリン（ＤＥＰＲＩＬＥＰＴ、ＬＵＤＩＯＭＩＬ、ＰＳＹＭＩＯＮ）、ブプロピオン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ）、およびラダキサフィン（ｒａｄａｘａｆｉｎｅ）などのノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取り込み阻害薬；
（ｘｘｉｘ）（ａ）ＰＤＥ１阻害薬（例えば、ビンポセチン（ＣＡＶＩＮＴＯＮ、ＣＥＲＡＣＴＩＮ、ＩＮＴＥＬＥＣＴＯＬ）および米国特許第６，２３５，７４２号に開示されているもの）、（ｂ）ＰＤＥ２阻害薬（例えば、エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン（ＥＨＮＡ）、ＢＡＹ  ６０−７５５０、および米国特許第６，１７４，８８４号に開示されているもの）、（ｃ）ＰＤＥ３阻害薬（例えば、アナグレリド、シロスタゾール、ミルリノン、オルプリノン、パログレリル、およびピモベンダン）、（ｄ）ＰＤＥ４阻害薬（例えば、アプレミラスト、イブジラスト、ロフルミラスト、ロリプラム、Ｒｏ２０−１７２４、イブジラスト（ＫＥＴＡＳ）、ピクラミラスト（ＲＰ７３４０１としても知られている）、ＣＤＰ８４０、シロミラスト（ＡＲＩＦＬＯ）、ロフルミラスト、トフィミラスト、オグレミラスト（ＧＲＣ３８８６としても知られている）、テトミラスト（ＯＰＣ−６５３５としても知られている）、リリミラスト（ｌｉｒｉｍｉｆａｓｔ）、テオフィリン（ＵＮＩＰＨＹＬ、ＴＨＥＯＬＡＩＲ）、アロフィリン（ＬＡＳ−３１０２５としても知られている）、ドキソフィリン、ＲＰＲ−１２２８１８、またはメセンブリン）、および（ｅ）ＰＤＥ５阻害薬（例えば、シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ、ＲＥＶＡＴＩＯ）、タダラフィル（ＣＩＡＬＩＳ）、バルデナフィル（ＬＥＶＩＴＲＡ、ＶＩＶＡＮＺＡ）、ウデナフィル、アバナフィル、ジピリダモール（ＰＥＲＳＡＮＴＩＮＥ）、Ｅ−４０１０、Ｅ−４０２１、Ｅ−８０１０、ザプリナスト、ロデナフィル（ｉｏｄｅｎａｆｉｌ）、ミロデナフィル、ＤＡ−８１５９、ならびに国際特許出願ＷＯ２００２／０２０５２１、ＷＯ２００５／０４９６１６、ＷＯ２００６／１２０５５２、ＷＯ２００６／１２６０８１、ＷＯ２００６／１２６０８２、ＷＯ２００６／１２６０８３、およびＷＯ２００７／１２２４６６に開示されているもの）、（ｆ）ＰＤＥ７阻害薬；（ｇ）ＰＤＥ８阻害薬；（ｈ）ＰＤＥ９阻害薬（例えば、ＢＡＹ  ７３−６６９１（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）ならびに米国特許公開第ＵＳ２００３／０１９５２０５号、第ＵＳ２００４／０２２０１８６号、第ＵＳ２００６／０１１１３７２号、第ＵＳ２００６／０１０６０３５号、およびＵＳＳＮ  １２／１１８，０６２（２００８年５月９日出願）に開示されているもの）、（ｉ）２−（｛４−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノキシ｝メチル）キノリン（ＰＦ−２５４５９２０）、およびＳＣＨ−１５１８２９１などのＰＤＥ１０阻害薬、ならびに（ｊ）ＰＤＥ１１阻害薬を包含するが、それらに限定されるものではないホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬；
（ｘｘｘ）キニーネ（その塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩およびグルコン酸塩を包含する）、クロロキン、ソントキン（ｓｏｎｔｏｑｕｉｎｅ）、ヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ）、メフロキン（ＬＡＲＩＡＭ）、およびアモジアキン（ＣＡＭＯＱＵＩＮ、ＦＬＡＶＯＱＵＩＮＥ）などのキノリン；
（ｘｘｘｉ）ＡＳＰ−１７０２、ＳＣＨ−７４５９６６、ＪＮＪ−７１５７５４、ＡＭＧ−０６８３、ＡＺ−１２３０４１４６、ＢＭＳ−７８２４５０、ＧＳＫ−１８８９０９、ＮＢ−５３３、ＬＹ−２８８６７２１、Ｅ−２６０９、ＨＰＰ−８５４、（＋）−酒石酸フェンセリン（ＰＯＳＩＰＨＥＮ）、ＬＳＮ−２４３４０７４（ＬＹ−２４３４０７４としても知られている）、ＫＭＩ−５７４、ＳＣＨ−７４５９６６、Ａｃ−ｒＥＲ（Ｎ２−アセチル−Ｄ−アルギニル−Ｌ−アルギニン）、アロキシスタチン（ｌｏｘｉｓｔａｔｉｎ）（Ｅ６４ｄとしても知られている）、およびＣＡ０７４Ｍｅなどのβ−セクレターゼ阻害薬；
（ｘｘｘｉｉ）ＢＭＳ−７０８１６３（Ａｖａｇａｃｅｓｔ）、ＷＯ２００６０４３００６４（Ｍｅｒｃｋ）、ＤＳＰ８６５８（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）、ＩＴＩ−００９、Ｌ−６８５４５８（Ｍｅｒｃｋ）、ＥＬＡＮ−Ｇ、ＥＬＡＮ−Ｚ、４−クロロ−Ｎ−［２−エチル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）ブチル］ベンゼンスルホンアミドなどのγ−セクレターゼ阻害薬およびモジュレーター；
（ｘｘｘｉｉｉ）スピペロン、レボ−ピンドロール、ＢＭＹ  ７３７８、ＮＡＤ−２９９、Ｓ（−）−ＵＨ−３０１、ＮＡＮ１９０、レコゾタンなどのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体拮抗薬；
（ｘｘｘｉｖ）バビカセリン、およびジクロナピンなどのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）２Ｃ（５−ＨＴ２ｃ）受容体作動薬；
（ｘｘｘｖ）ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ）などのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）４（５−ＨＴ４）受容体作動薬；
（ｘｘｘｖｉ）Ａ−９６４３２４、ＡＶＩ−１０１、ＡＶＮ−２１１、ミアンセリン（ＴＯＲＶＯＬ、ＢＯＬＶＩＤＯＮ、ＮＯＲＶＡＬ）、メチオテピン（メチテピンとしても知られている）、リタンセリン、ＡＬＸ−１１６１、ＡＬＸ−１１７５、ＭＳ−２４５、ＬＹ−４８３５１８（ＳＧＳ５１８としても知られている；Ｌｉｌｌｙ）、ＭＳ−２４５、Ｒｏ  ０４−６７９０、Ｒｏ  ４３−６８５４４、Ｒｏ  ６３−０５６３、Ｒｏ  ６５−７１９９、Ｒｏ  ６５−７６７４、ＳＢ−３９９８８５、ＳＢ−２１４１１１、ＳＢ−２５８５１０、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−３５７１３４、ＳＢ−６９９９２９、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−７４２４５７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｌｕ  ＡＥ５８０５４（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ａ／Ｓ）、およびＰＲＸ−０７０３４（Ｅｐｉｘ）などのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）６（５−ＨＴ６）受容体拮抗薬；
（ｘｘｘｖｉｉ）アラプロクレート（ａｌａｐｒｏｃｌａｔｅ）、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ、ＣＩＰＲＡＬＥＸ）、クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ）、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）、フェモキセチン（ＭＡＬＥＸＩＬ）、フェンフルラミン（ＰＯＮＤＩＭＩＮ）、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、フルボキサミン（ＬＵＶＯＸ）、インダルピン、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ、ＳＥＲＯＸＡＴ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ、ＬＵＳＴＲＡＬ）、トラゾドン（ＤＥＳＹＲＥＬ、ＭＯＬＩＰＡＸＩＮ）、ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ）、ジメリジン（ＮＯＲＭＵＤ、ＺＥＬＭＩＤ）、ビシファジン、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ）、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジン、ニューラルステム（ｎｅｕｒａｌｓｔｅｍ）およびテソフェンシンなどのセロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害薬；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）神経成長因子（ＮＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ；ＥＲＳＯＦＥＲＭＩＮ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、カルディオトロフィン−１、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューブラスチン（ｎｅｕｂｌａｓｔｉｎ）、メテオリン（ｍｅｔｅｏｒｉｎ）、およびグリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）などの栄養因子ならびにプロペントフィリン、イデベノン、ＰＹＭ５００２８（ＣＯＧＡＮＥ；Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）、およびＡＩＴ−０８２（ＮＥＯＴＲＯＦＩＮ）などの栄養因子の産生を刺激する薬剤；
（ｘｘｘｉｘ）パリフルチン（ｐａｌｉｆｌｕｔｉｎｅ）、ＯＲＧ−２５９３５、ＪＮＪ−１７３０５６００、およびＯＲＧ−２６０４１などのグリシン輸送体−１阻害薬；
（ｘｌ）ペランパネル、ミバンパトル（ｍｉｂａｍｐａｔｏｒ）、セルランパネル（ｓｅｌｕｒａｍｐａｎｅｌ）、ＧＳＫ−７２９３２７、およびＮ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノチオフェン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドなどのＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体モジュレーター；
などを包含するが、それらに限定されるものではない。
【０１３３】
本発明は、上に記載されている治療の方法を行う際に使用するのに適しているキットをさらに含む。一実施形態において、キットは、本発明の方法を行うのに十分な量で、本発明の化合物のうちの１個または複数を含む第一の剤形および用量のための容器を含有する。
【０１３４】
別の実施形態において、本発明のキットは、本発明の１つまたは複数の化合物を含む。
【０１３５】
本発明の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩は、有機化学の技術分野において知られている合成方法と一緒に、下に記載されている方法により、または当業者によく知られている改変および誘導体化により調製することができる。本明細書で使用されている出発材料は、市販されているか、当技術分野において知られている常法［Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｖｏｌ．Ｉ〜ＸＩＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより出版された）などの標準参考図書に開示されている方法など］により調製することができる。好ましい方法は、下に記載されているものを包含するが、それらに限定されるものではない。
【０１３６】
下記の合成シーケンスのうちのいずれかの間に、関係する分子のいずれかにおける感受性基または反応性基を保護することが必要でありかつ／または望ましいことがある。このことは、参照により本明細書に組み込まれているＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９に記載されているものなどの従来の保護基によって達成することができる。
【０１３７】
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容できる塩は、本明細書で後で議論されている反応スキームに従って調製することができる。他に指示がない限り、スキーム中の置換基は、上のように定義される。生成物の単離および精製は、通常の化学者に知られている標準的手順により達成される。
【０１３８】
スキーム、方法および実施例において使用される様々な記号、上付き文字および下付き文字が、提示の利便性のためにかつ／またはそれらがスキームに導入される順序を反映するために使用され、添付の特許請求の範囲における記号、上付き文字または下付き文字に必ずしも対応することが意図されていないことは当業者により理解されるであろう。スキームは、本発明の化合物を合成する際に有用な方法を代表するものである。それらは、決して本発明の範囲を制約するものではない。
【０１３９】
スキーム
本発明の化合物を合成するために使用される中間体が、塩基性中心を組み入れている場合、それらの適当な酸付加塩を、合成経路において用いることができる。そのような適当な付加塩は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、ホウ酸、ホウフッ化水素酸、リン酸、硝酸、炭酸、および硫酸などの無機酸、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、エタンスルホン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸から誘導されるものを包含するが、それらに限定されるものではない。適当な有機酸は、一般的に、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、ヘテロ環式、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸を包含するが、それらに限定されるものではない。
【０１４０】
適当な有機酸の具体例は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、アジピン酸、酪酸、ショウノウ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、３−フェニルプロピオン酸、ピバリン酸、およびウンデカン酸を包含するが、それらに限定されるものではない。
【０１４１】
さらに、本発明の化合物を調製するために使用される中間体が、酸性部分を保有する場合、それらの適当な塩を、合成のために用いることができる。そのような塩は、アルカリ金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩、ならびにアミンまたは第四級アンモニウムカチオンなどの適当な有機配位子と形成される塩を包含する。そのような酸性中間体の有機塩は、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミンまたはトリメチルアミンなどの第一級、第二級または第三級アミンから製造することができる。第四級アミンは、第三級アミンの、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）（例えば、塩化メチル、エチル、プロピル、およびブチル、臭化メチル、エチル、プロピル、およびブチル、ならびにヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、ハロゲン化アリールアルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの試剤との反応により調製することができる。
【０１４２】
【化９】
0006628805.tif 000010
【０１４３】
上記のスキーム１は、式Ｉで示される化合物の調製のための１つの合成シーケンスを図示している。示されているような合成の最初のステップにおいて、式１．１の化合物［式中、Ｒ１は、典型的には、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］の適切なエステルを、塩酸などの酸水溶液の存在下で加熱して、式１．２の対応するピリジノン酸を生み出す。この最初のステップ中に、式１．１のＲ１−Ｘ、Ｒ６およびＲ７置換基は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表されるはずである。例えば、実施例１の最終生成物は、反応スキーム１を利用して調製することができ、式中、Ｒ１は、メチルによって表され、Ｘは、イミダゾリルによって表され、式１．１のＲ６およびＲ７は、各々水素によって表される。
【０１４４】
次に、式１．２の酸中間体を、アミドカップリング、およびＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］などの適切なアミドカップリング試薬を使用して式１．３のアミノアルコールとのインサイチュ環化反応に供する。反応は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基の存在下で、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で行う。このステップ中に、式１．３のｙは、最終生成物中で望ましいような整数によって表されるはずであり、Ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ置換基は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表されるはずである。例えば、実施例１の最終生成物は、反応スキーム１を利用して調製することができ、式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各々水素であり、ｙは１であり、Ａは、５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イルを表す。
【０１４５】
【化１０】
0006628805.tif 000011
【０１４６】
スキーム２は、式Ｉの化合物の調製のための別の合成シーケンスを図示している。当業者に知られている多くの還元的アミノ化プロトコルのうちの１つを使用する式２．１のクロロアルデヒドおよび式２．２のアミンの反応は、式２．３のクロロアルキルアミンを提供する。例えば、この反応は、メタノールなどの適当な溶媒中でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用することにより行うことができる。このステップ中に、式２．２のアミンのｙは、最終生成物中で望ましいような整数によって表されるはずである。式２．１のＲ５ａおよびＲ５ｂ置換基ならびに式２．２のアミンのＡ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂ置換基も、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表されるはずである。
【０１４７】
精製に続いて、得られる式２．３のクロロアルキルアミンを単離し、その塩酸塩として保存することができる。次いで、式Ｉの最終化合物は、式２．３のクロロアルキルアミン、式１．２の酸（スキーム１）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の混合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中で、ＢＯＰ−Ｃｌ［ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド］、Ｔ３Ｐ［２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィネート２，４，６−三酸化物］またはＨＡＴＵなどの適当なアミドカップリング試薬（好ましくはＨＡＴＵ）で処理することにより調製することができる。このステップ中に、式１．２のＲ１−Ｘ、Ｒ６およびＲ７置換基は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表されるはずである。
【０１４８】
【化１１】
0006628805.tif 000012
【０１４９】
スキーム３は、当業者が容易に想定し開発することができる、式１．３のアミノアルコールの調製のためのいくつかの合成シーケンスを表す。例えば、式１．３のアミノアルコールは、当業者によく知られている多くの手順のうちの１つを使用して式３．１のケトンの式２．２のアミンとの還元アミノ化を行うことにより調製することができる。
【０１５０】
別の方法は、式３．２のアルデヒドの、式２．２のアミンとの還元アミノ化と、続く、メタノール性塩化水素またはフッ化テトラブチルアンモニウムでの処理を包含する適当な手順を使用することによるｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル（ＴＢＳ）保護基の除去を含む。
【０１５１】
式１．３のアミノアルコールを合成するための別の方法は、式３．３のアミンの、式３．４のハライドまたはメシレートでのアルキル化を含む。
【０１５２】
さらに別の方法は、式２．２のアミンの、式３．５のブロモアルコールでのアルキル化を含む。種々の式２．２のアミンのための合成方法、および式１．３のアミノアルコールの代替的な調製方法は、実験の項において例示されている。
【０１５３】
当業者は、これらの開示を当技術分野において一般に知られているものと組み合わせて利用して、それらの合成を、変形形態を包含するが、それらに限定されるものではない、多種多様な式２．２のアミンおよび式１．３のアミノアルコールへのアクセスを可能にするようにさらに一般化することができ、ここで、ｙは、最終生成物中で望ましいような整数によって表され、Ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂ置換基は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表される。
【０１５４】
【化１２】
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【０１５５】
スキーム４は、Ｒ１−Ｘ＝４−メチルイミダゾール−１−イルまたは３−メチルトリアゾール−１−イルである式１．１の化合物を調製するための１つの合成シーケンスを図示している。式４．１の３−アミノピリジン化合物を、ＤＭＳＯと水の混合物などの溶媒中でＮ−ブロモスクシンアミド（ＮＢＳ）を使用して臭素化する。この最初のステップ中に、Ｒ６およびＲ７置換基は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表される。次いで、得られる式４．２の中間体を、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中でナトリウムメトキシドと共に加熱すると、式４．３のメトキシ化合物が得られる。次いで、式４．３の中間体を、無水酢酸とギ酸の混合物で処理すると、式４．４のホルムアミドが得られ、これを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中でヨウ化カリウムおよび炭酸セシウムなどの塩基の存在下、クロロアセトンでアルキル化する。次いで、得られる式４．５の中間体を、酢酸中、ＮＨ４ＯＡｃの存在下で加熱すると、式４．６のイミダゾール誘導体が得られる。最後に、式１．１の化合物は、式４．６の中間体をカルボニル化／エステル化反応に供することにより調製することができる。この変換は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン｛［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体｝などの適当なパラジウム触媒の存在下でＣＯ雰囲気下、メチルまたはエチルなどの適切なアルコール溶媒（「ＲＯＨ」）［ここで、Ｒは典型的には（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］中で式４．６のブロモ化合物およびトリエチルアミンなどの塩基の溶液を加熱して、式１．１のエステルを提供することにより行うことができる。
【０１５６】
【化１３】
0006628805.tif 000014
【０１５７】
スキーム５は、式１．１の化合物の調製のための代替的な合成シーケンスを示している。第一のステップにおいて、式５．１のピリジル誘導体を、ジクロロエタンなどの適当な溶媒中、ｍＣＰＢＡ［３−クロロ過安息香酸］などの酸化剤で酸化すると、式５．２の対応するＮ−オキシドが得られる。この最初のステップ中に、式５．１のＲ６およびＲ７置換基は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表される。次いで、式５．２のＮ−オキシドを、アセトニトリルなどの溶媒中、ＴＭＳＣＮ［シアン化トリメチルシリル］およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下で加熱すると、式５．３のニトリル中間体が得られる。次いで、対応するエステルは、式５．３をＴＨＦなどの溶媒中でナトリウムメトキシドに供し、続いて、適切なアルコール溶媒（「ＲＯＨ」）［ここで、Ｒは、典型的には、メチル、エチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］および塩酸などの酸で処理することにより２ステップで式５．３から調製することができる。式５．５のエステルは、様々なヘテロ環Ｒ１−Ｘの導入を可能にする用途の広い中間体である。例えば、式５．５を、当業者によく知られている方法を使用してヘテロアリールボロン酸との鈴木カップリングに供することができる［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００２、５８、９６３３〜９６９５を参照］。あるいは、式５．５の化合物を、直接アリール化アプローチを使用してヘテロ環Ｘとカップリングさせることができる［Ｄ．Ｌａｐｏｉｎｔｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１１、７６、７４９−７５９、およびその中の参考文献を参照］。例えば、式５．５の化合物を、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、アリルパラジウムクロリド二量体などの適当なパラジウム触媒および炭酸カリウムなどの塩基の存在下で加熱することにより２−メチル−１，３−オキサゾール［Ｒ１＝Ｍｅである式５．７］とカップリングさせ、Ｒ１−Ｘ＝２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イルである式１．１の中間体を得ることができる。
【０１５８】
あるいは、式５．５の化合物を、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で酢酸カリウムおよびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタンなどのパラジウム触媒の存在下、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナンなどのジボロン試薬でのパラジウムを触媒とするクロスカップリングを使用し、対応する式５．６のボロネートへ変換することができる。次いで、得られる式５．６のボロネート中間体を、ハロゲン化ヘテロアリールでの鈴木カップリングに供すると、式１．１の最終化合物を得ることができる。ヘテロ環Ｘを導入するための別の方法は、チャン−ラムカップリングの使用を含む［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００３、４４，３８６３〜３８６５、およびＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００８、５、７９５〜７９９を参照］。例えば、式５．６のボロネートを、空気の存在下でメタノールなどの溶媒中、酸化銅（Ｉ）または酢酸銅（ＩＩ）などの適当な銅源と共に加熱することにより、式５．８の置換イミダゾールとまたは式５．９の置換トリアゾールとカップリングさせ、Ｘ＝イミダゾール−１−イルまたはトリアゾール−１−イルである式１．１の中間体を得ることができる。
【０１５９】
【化１４】
0006628805.tif 000015
【０１６０】
スキーム６は、式Ｉの化合物の調製のための合成シーケンスのまた別のセットを図示している。式６．１の中間体を、塩酸などの酸中で加熱することにより、式６．２のピリジノン酸中間体が得られる。この最初のステップ中に、式６．１のＲ６およびＲ７置換基は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表される。次に、式６．２の酸を、スキーム１に記載されている化学反応を使用して式１．３のアミノアルコールとのカップリング／環化反応（スキーム１）に供すると、式６．３の中間体を得ることができる。このステップ中に、式１．３のｙは、最終生成物中で望ましいような整数によって表されるはずであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ１０、およびＲ１１置換基は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表されるはずである。
【０１６１】
式６．３の中間体の代替的な合成は、式６．２の中間体、ジブロモエタン、および炭酸セシウムなどの塩基の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で加熱して、式６．４のラクトンを得ることを含む。この最初のステップ中に、式６．１のＲ６およびＲ７置換基は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表される。次いで、得られる式６．３の中間体を、式２．２のアミンとのアミド化反応に供することができる（スキーム２）。この変換は、いくつかの異なる条件を使用して行うことができる。例えば、式６．２のラクトンおよび式２．２のアミンを、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（ＴＢＤ）などの塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で加熱し、続いて、トリフルオロ酢酸エチルを添加して、Ｒ４ａ＝Ｒ４ｂ＝Ｒ５ａ＝Ｒ５ｂ＝Ｈである式６．３のラクタムを得ることができる。アミド化ステップ中に、式２．２のｙは、最終生成物において望ましい整数によって表されるはずである。
【０１６２】
次いで、最終化合物、式Ｉを、スキーム５において議論されている戦略を使用して式６．３から直接または式６．５のボロネートを介して形成することができる。あるいは、ヘテロ環Ｘが、Ｃ−Ｎ結合を介してピリジノン環と連結している式Ｉの化合物は、パラジウム触媒クロスカップリングにより形成することができる。例えば、式６．６のトリアゾールを、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファンなどの適当な配位子およびリン酸カリウムなどの塩基の存在下、トルエンなどの溶媒中で加熱することにより、式６．３とカップリングして、Ｘ＝１，２，４−トリアゾール−１−イルである式Ｉの最終化合物を得ることができる。
【０１６３】
【化１５】
0006628805.tif 000016
【０１６４】
スキーム７は、Ｒ４ａ＝Ｒ４ｂ＝Ｒ５ａ＝Ｒ５ｂ＝Ｈである式Ｉの化合物の調製のための別の合成シーケンスを図示している。この方法は、式１．２の化合物（スキーム１）、ジブロモエタン、および炭酸セシウムなどの塩基の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で加熱して、式７．１のラクトン中間体を得ることを含む。この最初のステップ中に、式１．２のＲ１−Ｘ、Ｒ６およびＲ７置換基は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表される。式７．１のラクトンを、次いで、式２．２のアミン（スキーム２の）と、ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）またはビス（トリメチルアルミニウム）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン付加物などの試薬の存在下、ＴＨＦなどの溶媒中で反応させて、式７．２のアミドアルコールを得ることができる。このステップ中に、式２．２のｙは、最終生成物中で望ましいような整数によって表されるはずであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０、およびＲ１１置換基は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表されるはずである。式７．２の中間体を、塩化メタンスルホニルと、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ＴＨＦなどの溶媒中で反応させ、続く、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（ＴＢＤ）などの塩基による処理により、式Ｉの化合物（式中、Ｒ４ａ＝Ｒ４ｂ＝Ｒ５ａ＝Ｒ５ｂ＝Ｈである）を得ることができる。あるいは、閉環は、最初に式７．２のアルコールを塩化チオニルで処理することにより対応する塩化物に変換すること、続く、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの適当な塩基でアミドＮＨを脱プロトン化することにより段階的に行われ、式Ｉの最終化合物を得ることができる。あるいは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のラクタム７．１およびアミン２．２の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（ＴＢＤ）で処理して、中間体７．２を形成してよく、次いで、これを、トリフルオロ酢酸エチルの添加によって同じポット中で式Ｉに直接変換する。
【０１６５】
【化１６】
0006628805.tif 000017
【０１６６】
Ｘがイミダゾリルであり、Ｒ１がヒドロキシメチルである式Ｉの化合物は、Ｘがイミダゾリルであり、Ｒ１がメチルである式Ｉの対応する化合物から、１ステップで調製することができる。この変換は、塩化マグネシウムおよびニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）の存在下、リン酸カリウム（ｐＨ７．４）などの適当な緩衝液中、サルなどの適当な種由来のミクロソームとのインキュベーションを介して行うことができる。
【０１６７】
【化１７】
0006628805.tif 000018
【０１６８】
式２．２の中間体［式中、Ｒ２ａ＝Ｒ２ｂ＝Ｈであり、Ｒ１０＝メチルであり、ｙ＝１であり、Ｒ１０は、ベンゾフラン酸素原子に隣接する第四級炭素原子と結合しており、アミノメチル置換基は、ベンジル位と結合している］にアクセスするためのいくつかの経路を想定することができる。１つのアプローチは、Ｎ−ブロモスクシンアミド（ＮＢＳ）またはＮ−ヨードスクシンアミド（ＮＩＳ）などの適当なハロゲン化試薬を使用する式９．１のフェノールの臭素化またはヨウ素化から始まる。このステップ中に、Ｒ１１置換基は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表されるはずである。次いで、得られる式９．２のフェノール中間体を、ベンジルクロロメチルエーテルと、炭酸カリウムなどの適当な塩基の存在下、アセトニトリルなどの溶媒中で反応させると、式９．３の中間体が得られる。次いで、この化合物を、トリエチルアミン中のヨウ化銅（Ｉ）などの銅源およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒を使用するトリメチル（プロパ−２−イン−１−イル）シランとの薗頭カップリングに供する。その後、テトラヒドロフランなどの溶媒中、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）などのフッ化物源を使用し、トリメチルシリル保護基を除去すると、式９．５の中間体が得られる。次いで、この化合物を、ジ−μ−クロロ−ジクロロビス（エチレン）二白金（ＩＩＩ）などの白金触媒の存在下、トルエンなどの溶媒中で加熱して、ベンゾフラン中間体９．６を得ることができる。次いで、シクロヘキセン中の水酸化パラジウム炭素を使用する水素化分解を介して、ベンジル保護基を除去する。ベンゾフラン２，３−二重結合のシクロプロパン化は、シモンズ・スミス反応などのいくつかの条件下で行うことができる。例えば、式９．７の中間体を、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、ジエチル亜鉛およびジヨードメタンで処理すると、式９．８のシクロプロピルベンゾフランアルコール中間体が得られる。次いで、式９．８の中間体中の第一級アルコールを、当業者によく知られているいくつかの手順を使用して、対応する第一級アミンに変換することができる。例えば、この官能基相互変換は、フタルイミドとの光延反応、続いて、ジクロロメタンおよびメタノールなどの溶媒中、ヒドラジン一水和物などの試薬を使用する脱保護を介して式２．２の望ましいアミンを得ることによって遂行することができる。
【０１６９】
【化１８】
0006628805.tif 000019
【０１７０】
スキーム１０は、式２．２の中間体［式中、Ｒ２ａ＝Ｒ２ｂ＝Ｈであり、ｙ＝１であり、Ｒ１０は、ベンゾフラン酸素原子に隣接する第四級炭素原子と結合しており、アミノメチル置換基は、ベンジル位と結合している］への代替的な合成経路を表示する。このアプローチにおいて、式９．２のフェノールは、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、アセトニトリルなどの溶媒中での、式１０．１のアルキン誘導体への１，４−付加を受ける。このステップ中に、Ｒ１０およびＲ１１置換基は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表されるはずである。次いで、得られる式１０．２の化合物を、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、アセトニトリルなどの溶媒中、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）などの適当なパラジウム触媒を使用する分子内ヘック反応に供する。次いで、得られる式１０．３のベンゾフラン中間体を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、ジメチルスルホキシド中のヨウ化トリメチルスルホキソニウムを使用するシクロプロパン化に供する。エステルを、水酸化カリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適当な塩基を使用して、式１０．４の対応する酸に直ちに加水分解する。シーケンスにおける最終ステップは、式１０．４のカルボン酸から式２．２のアミンへの変換を含む。この官能基相互変換は、当業者に知られているいくつかの異なる条件下で行うことができる。例えば、水酸化アンモニウムおよび１，１’−カルボニルジイミダゾールなどのカップリング試薬との酸１０．４のアミドカップリングは、式１０．５の第一級アミドを送達し、これを、その後、トルエンなどの溶媒中、ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドなどの適当な還元剤を使用して還元する。
【０１７１】
実験手順および実施例
下記は、本発明の様々な化合物の合成を例示している。本発明の範囲内にある追加の化合物は、単独でか、または当技術分野において一般的に知られている技法と組み合わせて、これらの実施例に例示されている方法を使用して調製することができる。
【０１７２】
実験は、一般的に、特に、酸素または水分に敏感な試薬または中間体が用いられる場合、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。市販の溶媒および試薬は、一般的に、さらなる精製なしに使用した。適切な場合には、無水溶媒、概してＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ製のＡｃｒｏＳｅａｌ（登録商標）製品またはＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ製のＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）製品を用いた。他の事例では、市販の溶媒を、４Å分子ふるいを詰めたカラムに、水について下記のＱＣ標準に到達するまで通過させた：ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランについては１００ｐｐｍ未満；ｂ）メタノール、エタノール、１，４−ジオキサンおよびジイソプロピルアミンについては１８０ｐｐｍ未満。非常に感受性が高い反応では、溶媒を、金属ナトリウム、水素化カルシウムまたは分子ふるいでさらに処理し、使用直前に蒸留した。生成物は、一般的に、さらなる反応に続けるか生物学的試験に供する前に真空下で乾燥した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣＭＳ）計測器から報告される。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データについての化学シフトは、用いられる重水素化溶媒からの残留ピークを基準とした百万分率（ｐｐｍ、δ）で表される。いくつかの例において、キラル分離を行って、本発明のある特定の化合物のエナンチオマーを分離した（いくつかの例において、分離されたエナンチオマーを、それらの溶離順序に従ってＥＮＴ−１およびＥＮＴ−２と指定する）。いくつかの例において、エナンチオマーの旋光度は、旋光計を使用して測定した。その観察された回転データ（またはその特異的な回転データ）によれば、時計回りのエナンチオマーは（＋）−エナンチオマーとして指定され、反時計回りのエナンチオマーは（−）−エナンチオマーとして指定された。ラセミ化合物は、構造に隣接する（＋／−）の存在によって示され、これらの事例において、示されている立体化学は、化合物の置換基の（絶対ではなく）相対配置を表す。
【０１７３】
検出可能な中間体を介して進行する反応には、概して、ＬＣＭＳが続き、その後の試薬の添加前に完全変換まで進行する。他の実施例または方法において手順を参照する合成について、反応条件（反応時間および温度）は、変わることがある。一般に、反応は、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析により追跡し、適切な場合に後処理に供した。精製は、実験間で変わることがあり、一般に、溶媒および溶離液／グラジエントのために使用される溶媒比は、適切なＲｆまたは保持時間を提供するために選択した。
【実施例】
【０１７４】
（実施例１）
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１）
（実施例１の化合物は、２０１４年４月１日に出願された米国仮特許出願第６１／９７３，４３６号において実施例１９として先に開示された。この化合物は、本出願の特許請求の範囲によって包含されないが、追加の合成法を提供するために本明細書において例示されている）。
【０１７５】
【化１９】
0006628805.tif 000020
ステップ１。４−｛［２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（Ｃ１）の合成。
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８．２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（５．５ｇ、４２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１０．９ｇ、４２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、滴下方式でゆっくり加えた。２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェノール（８．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）を、０℃反応混合物にゆっくり加え、次いで、これを、６時間にわたって室温において撹拌させた。真空での溶媒の除去後、残渣を、水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中１０％酢酸エチル）により、薄い黄色の液体として生成物が得られた。収量: 6.5 g, 16 mmol, 57%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (br s, 1H), 7.58 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 1H),
4.48-4.56 (m, 1H), 4.23 (dd, J=8.4, 6.2 Hz, 1H), 4.18 (dd, ABXパターンの半分, J=9.5, 4.2 Hz, 1H), 4.04-4.11 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
【０１７６】
ステップ２。３−［２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン−１，２−ジオール（Ｃ２）の合成。
酢酸（３．２ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）および水（０．２９ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）中のＣ１（６．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液を、１８時間にわたって室温において撹拌したら直ぐに、それを減圧下で濃縮した。残渣を、ペンタンで洗浄し、得られた固体を、さらなる精製なしに後続のステップに持ち込んだ。収量: 5.25 g, 14.5 mmol, 91%. GCMS m/z 362 [M+].1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01-8.04 (m, 1H),
7.60 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.13-4.23 (m, 3H), 3.83-3.97
(m, 2H), 2.71 (d, J=4.5 Hz, 1H), 2.05 (dd, J=6.2, 6.0 Hz, 1H).
【０１７７】
ステップ３。１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−［２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン−２−オール（Ｃ３）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のＣ２（５．２５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルクロリド（２．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。室温において６時間後、反応混合物を、氷水で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中５％酢酸エチル）により、薄い黄色の液体として生成物が得られた。収量: 4.12 g, 8.65 mmol, 60%.NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01-8.03 (m, 1H), 7.58 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.6 Hz,
1H), 4.05-4.17 (m, 3H), 3.84-3.92 (m, 2H), 2.58 (d, J=5.8 Hz, 1H), 0.91 (s,
9H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H).
【０１７８】
ステップ４。１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−［２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン−２−オン（Ｃ４）の合成。
デス・マーチンペルヨージナン［１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン、１１．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ］を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のＣ３（４．１２ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に加え、反応混合物を、１４時間にわたって撹拌した。過剰なオキシダントを、珪藻土のパッドに通す濾過を介して除去し、濾液を、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、真空で濃縮し、粗製の生成物を、追加の精製なしに後続のステップにおいて使用した。収量: 3.7 g, 7.8 mmol, 90%.1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.05-8.07 (m, 1H), 7.57 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.70
(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.15 (s, 6H).
【０１７９】
ステップ５。３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール（Ｃ５）の合成。
メチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ溶液、９．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のＣ４（３．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液にゆっくり加え、反応混合物を、５時間にわたってこの温度において撹拌した。次いで、塩化アンモニウム水溶液をゆっくり加え、得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、粗製の生成物（２．１ｇ）が得られ、これを、次のステップにおいて直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 7.62-7.65 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H),
6.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.84 (AB 四重線, JAB=9.8
Hz, ΔνAB=11.3 Hz,
2H), 0.94 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.10 (s, 3H).
【０１８０】
ステップ６。［５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾフラン−３−イル］メタノール（Ｃ６）の合成。
ｐ−トルエンスルホン酸の水溶液（１０％、１１ｍＬ）を、アセトン（２０ｍＬ）中のＣ５（前ステップから、２．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ以下）の溶液にゆっくり加え、反応混合物を、１４時間にわたって室温において撹拌させた。アセトンを、真空での濃縮を介して除去し、水性残渣を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中５％酢酸エチル）により、薄い黄色の液体として生成物（４３５ｍｇ）が得られた。Ｃ６のｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル−保護誘導体も単離され、これを、同様の方式でｐ−トルエンスルホン酸に供すると、追加で１５０ｍｇの生成物が得られた。全収量: 585 mg, 2.71 mmol, 2ステップで37%. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (br s, 1H), 7.73
(br s, 1H), 7.56-7.63 (m, 2H), 4.90 (br d, J=5.3 Hz, 2H), 1.68 (t, J=5.6 Hz,
1H).
【０１８１】
ステップ７。［５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メタノール（Ｃ７）の合成。
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ６（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ジヨードメタン（７４４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ溶液、１．３９ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を同じ温度においてゆっくり添加した。反応混合物を、室温までゆっくり温めたら直ぐに、それを３時間にわたって撹拌した。次いで、それを、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液の添加によってクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘキサン中０％〜３０％酢酸エチル）により、黄色の油として生成物が得られた。収量: 50 mg, 0.22 mmol, 48%. GCMS m/z 230 [M+].1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75-7.78 (m, 1H),
7.47 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.98 (dd, J=5.9, 5.4 Hz,
1H), 4.93 (dd, J=5.5, 1.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, ABXパターンの半分,
J=11.8, 5.9 Hz, 1H), 3.73 (dd, ABXパターンの半分, J=11.9, 5.3
Hz, 1H), 1.26 (dd, J=6.2, 5.8 Hz, 1H), 0.40 (dd, J=6.5, 1.8 Hz, 1H).
【０１８２】
ステップ８。［５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチルメタンスルホネート（Ｃ８）の合成。
トリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（６１μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ７（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に加え、反応混合物を、室温までゆっくり温めさせた。それを６時間にわたって撹拌した後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、生成物（１２０ｍｇ）が得られた。この材料を、後続のステップにおいて直接使用した。
【０１８３】
ステップ９。１−［５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メタンアミン（Ｃ９）の合成。
メタノール（１ｍＬ）中のＣ８（前ステップから、１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ以下）の０℃溶液に、メタノール性アンモニア（５ｍＬ）を加え、反応混合物を、密封管中、１６時間にわたって７０℃において加熱した。次いで、それを、蒸発乾固させ、残渣を、水と混合し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン中１０％メタノール）により、薄い黄色のガムとして生成物が得られた。収量: 50 mg, 0.22 mmol, 2ステップで34%.
【０１８４】
ステップ１０。１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−Ｎ−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ１１）の合成。
テトラヒドロフラン（１Ｌ）中のＣ９（１１５ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（トリメチルアルミニウム）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン付加物（２７０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、４５分にわたって４０℃まで加熱したら直ぐに、それを７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，６−ジオン（Ｃ１０、Ｃ．Ｗ．ａｍＥｎｄｅら、ＰＣＴ国際出願第ＷＯ２０１２１３１５３９号、２０１２年１０月４日の方法によって調製され得る）（１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）で処理し、５時間にわたって６５℃まで加熱した。反応物を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加によってクエンチし、得られたスラリーを、水で希釈し、ジクロロメタン中５％メタノールで抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。ヘキサン中１０％酢酸エチルによるトリチュレーションにより、オフホワイトの固体（１００ｍｇ）として生成物が得られ、これを、追加の精製なしに次のステップにおいて使用した。LCMS m/z 475.0 [M+H]+.
【０１８５】
ステップ１１。１−（２−クロロエチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−Ｎ−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ１２）の合成。
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ１１（前ステップから、１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ以下）の−１０℃溶液に、トリエチルアミン（９０μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化メタンスルホニル（７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、反応混合物を、室温まで温めさせ、２時間にわたって撹拌させたら直ぐに、それをジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させた。粘着性の褐色の固体（１００ｍｇ）として生成物が得られ、これを、追加の精製なしに次のステップにおいて使用した。
【０１８６】
ステップ１２。７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１）の合成。
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＣ１２（前ステップから、１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ以下）の溶液に、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（９９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌させた。氷水を加え、混合物を、減圧下で蒸発乾固させ、残渣を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中２０ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：１０％〜５５％Ｂ）により、オフホワイトの固体として生成物が得られた。収量: 18 mg, 39μmol, 3ステップで8%. LCMS m/z 457.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H),
7.43 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.24-7.3 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.09-7.13 (m, 1H), 6.91
(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.90-4.94 (m, 1H), 4.86 (d, J=14.7 Hz, 1H), 4.26-4.35 (m,
1H), 4.11-4.20 (m, 1H), 3.54-3.64 (m, 2H), 3.43 (d, J=14.8 Hz, 1H), 2.28 (s,
3H), 1.25 (dd, J=6.7, 5.8 Hz, 1H), 0.62 (dd, J=7, 2 Hz, 1H).
【０１８７】
（実施例２および３）
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（２）および７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（３）
【０１８８】
【化２０】
0006628805.tif 000021
ステップ１。２−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（Ｃ１３）の合成。
４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（４．０ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を、酢酸（２．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）中のＮ−ヨードスクシンイミド（９５％、６．９５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を、５分にわたって撹拌した。硫酸（９８％、０．５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を導入し、撹拌を、４８時間にわたって室温において続けたら直ぐに、反応混合物を、水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、脱色炭で処理し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。混合物を、珪藻土およびシリカゲルのパッドに通して濾過した後、濾液を、真空で濃縮すると、油（１３．２ｇ）として生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ分析により、この生成物は、有意な分量の酢酸エチルを含有していた。収量, 酢酸エチルに対して補正: 8.5 g, 28 mmol, 96%.1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (br d, J=2.6 Hz,
1H), 7.15 (br dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.9 Hz, 1H).
【０１８９】
ステップ２。１−［（ベンジルオキシ）メトキシ］−２−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（Ｃ１４）の合成。
アセトニトリル（１００ｍＬ）中のＣ１３（９．３０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（８．４６ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）、続いて、ベンジルクロロメチルエーテル（６．３８ｍＬ、４５．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、一晩にわたって室温において撹拌させたら直ぐに、それを水とジエチルエーテルとの間で分配した。合わせた有機層を、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜５％酢酸エチル）を介して精製すると、油として生成物が得られた。収量: 10.8 g, 25.5 mmol, 83%.1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.67 (br d, J=2.2 Hz, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.19
(br dd, ABXパターンの半分, J=9, 2 Hz, 1H), 7.14 (d, AB四重線の半分, J=9.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.76 (s, 2H).
【０１９０】
ステップ３。（３−｛２−［（ベンジルオキシ）メトキシ］−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝プロパ−２−イン−１−イル）（トリメチル）シラン（Ｃ１５）の合成。
トリエチルアミン（２０ｍＬ）中の、Ｃ１４（２．８０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２５４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９９％、４６８ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）の混合物を、５分にわたって撹拌したら直ぐに、トリメチル（プロパ−２−イン−１−イル）シラン（８０％、１．８５ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、５０℃まで加熱した。５時間後、それを室温まで冷却し、ジエチルエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。有機層を、１Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。濃厚な油として生成物が得られ、これを、追加の精製なしに使用した。収量: 2.69 g, 6.58 mmol, 定量的. GCMS m/z 408.2 [M+].
【０１９１】
ステップ４。１−［（ベンジルオキシ）メトキシ］−２−（プロパ−１−イン−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（Ｃ１６）の合成。
フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のＣ１５（２．６０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を、室温において撹拌した。２時間後、それを水とジエチルエーテルとの間で分配し、有機層を、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜５％酢酸エチル）により、油として生成物が得られた。収量: 1.99 g, 5.92 mmol, 93%.1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.29-7.40 (m, 5H), 7.24-7.27 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.17 (d, AB四重線の半分, J=9.0 Hz, 1H), 7.08 (br d, AB四重線の半分, J=9
Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 2.12 (s, 3H).
【０１９２】
ステップ５。３−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン（Ｃ１７）の合成。
化合物Ｃ１６（１．９９ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）およびジ−ｍｕ−クロロ−ジクロロビス（エチレン）二白金（ＩＩ）（ツァイゼ塩の二量体、１９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中で合わせ、３時間にわたって３５℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜５％酢酸エチル）により、固体として生成物が得られた。収量: 1.50 g, 4.46 mmol, 75%.1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.29-7.42 (m, 7H), 7.09 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 4.61
(s, 2H), 4.57 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
【０１９３】
ステップ６。［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−３−イル］メタノール（Ｃ１８）の合成。
エタノール（２５ｍＬ）中のＣ１７（１．８０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化パラジウム炭素（２０％、１．０ｇ）で処理した。シクロヘキセン（６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、５時間にわたって還流状態で加熱したら直ぐに、それを冷却し、追加の水酸化パラジウム炭素（１．０ｇ）およびシクロヘキセン（６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）で処理した。一晩にわたって還流状態で加熱した後、反応混合物を、珪藻土に通して濾過し、濾液を、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜５０％酢酸エチル）により、白色固体として生成物が得られた。収量: 787 mg, 3.20 mmol, 60%. GCMS m/z 246.1 [M+].1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (br s, 1H), 7.38
(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.10 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.48 (s, 3H).
【０１９４】
ステップ７。［１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メタノール（Ｃ１９）の合成。
ジエチル亜鉛（ヘキサン中１．０Ｍ溶液、１０．４ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のジヨードメタン（１．６７ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。５分後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ１８（５１０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、撹拌を、５分にわたって０℃において続けた。次いで、反応混合物を、室温まで温めさせ、４時間にわたって撹拌させたら直ぐに、それを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中５％〜３０％酢酸エチル）を介して精製した。固体として生成物が得られた。収量: 500 mg, 1.9 mmol, 92%. GCMS m/z 260.1 [M+].1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.30 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより大きく不明確), 6.98 (br d, J=8.8 Hz,
1H), 6.79 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.14 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J=12.0 Hz, 1H),
1.76 (s, 3H), 1.07 (d, J=6.2 Hz, 1H), 0.62 (d, J=6.2 Hz, 1H).
【０１９５】
ステップ８。２−｛［１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（Ｃ２０）の合成。
１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．６４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．８９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＣ１９（２．４０ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（９５％、２．０７ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を、２時間にわたって室温において撹拌させた。次いで、それをジエチルエーテルと飽和塩化ナトリウム水溶液との間で分配し、有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中５％〜５０％酢酸エチル）により、濃厚な油として生成物が得られた。収量: 1.6 g, 4.1 mmol, 44%. LCMS m/z 389.8 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.90 (m, 2H),
7.73-7.77 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 1H), 6.94 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.7
Hz, 1H), 4.24 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.98 (d, J=15.3 Hz, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.12
(d, J=6.3 Hz, 1H), 0.52 (d, J=6.3 Hz, 1H).
【０１９６】
ステップ９。１−［１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メタンアミン（Ｃ２１）の合成。
ヒドラジン一水和物（２．０ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中のＣ２０（１．６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、一晩にわたって室温において撹拌したら直ぐに、それを１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液とジエチルエーテルとの間で分配した。水層を、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、濃厚な油として生成物が得られた。収量: 1.0 g, 3.9 mmol, 95%.1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.20-7.24 (m, 1H), 6.97 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 6.78
(d, J=8.7 Hz, 1H), 3.39 (d, J=14.2 Hz, 1H), 2.86 (d, J=14.0 Hz, 1H), 1.75 (s,
3H), 0.95 (d, J=6.2 Hz, 1H), 0.55 (d, J=6.2 Hz, 1H).
【０１９７】
ステップ１０。７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｃ２２）の合成。
１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（９７％、８３０ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のＣ２１（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）およびＣ１０（１．２６ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温において３時間後、反応混合物を、トリフルオロ酢酸エチル（１．１ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）で処理し、一晩にわたって撹拌させた。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１５分にわたって室温において撹拌した。固体を、濾過を介して集め、水でおよびジエチルエーテルですすぎ、トルエンと３回共沸させると、オフホワイトの固体として生成物が得られた。収量: 1.68 g, 3.45 mmol, 89%. LCMS m/z 487.4 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 8.21 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 6.98 (br
d, J=9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.05 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.23 (ddd,
ABXYパターンの半分, J=14, 8, 4 Hz, 1H), 4.15 (ddd, ABXYパターンの半分, J=14, 7, 4 Hz, 1H), 3.56 (ddd, ABXYパターンの半分,
J=13, 7, 4 Hz, 1H), 3.46 (ddd, ABXYパターンの半分, J=13, 8, 4
Hz, 1H), 3.18 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.5
Hz, 1H), 0.68 (d, J=6.4 Hz, 1H).
【０１９８】
ステップ１１。７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（２）および７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（３）の単離。
【０１９９】
化合物Ｃ２２（１．６８ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：二酸化炭素中３０％［メタノール中０．２％水酸化アンモニウム］）を介して、その成分エナンチオマーに分離した。次いで、各エナンチオマーを酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、シリンジフィルターに通過させ、真空で濃縮した。第一溶離エナンチオマーを、ジエチルエーテルでトリチュレートすると、固体として３が得られた。第二溶離エナンチオマーを、酢酸エチル／ヘプタンから再結晶させると、固体として２が得られた。
【０２００】
３：収量: 435 mg,
0.894 mmol, 26%. LCMS m/z 487.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 8.28 (br s, 1H), 7.77 (d, J=7.8 Hz,
1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.28 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H), 6.83 (d,
J=8.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.13-4.25 (m, 2H), 3.72 (ddd, J=13, 6,
5 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J=13, 8, 5 Hz, 1H), 3.39 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.23 (d,
J=0.9 Hz, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 1H), 0.57 (d, J=6.5 Hz, 1H).
【０２０１】
２：収量: 447 mg,
0.919 mmol, 27%. LCMS m/z 487.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 8.28 (br s, 1H), 7.77 (d, J=7.8 Hz,
1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.28 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H), 6.83 (d,
J=8.8 Hz, 1H), 4.93 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.13-4.25 (m, 2H), 3.72 (ddd, J=13, 6,
5 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J=13, 8, 5 Hz, 1H), 3.39 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.23 (d,
J=0.8 Hz, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 1H), 0.57 (d, J=6.4 Hz, 1H).化合物２を、Ｘ線構造解析（以下を参照）に供し、これにより、その絶対立体化学を確立した。化合物２は、そのエナンチオマー３よりも強力であり（表７を参照）、この強度差は、これらの実施例における分離されたエナンチオマーのすべてについて観察され、２および３との直接類推で、すべての事例において絶対立体化学を割り当てるために使用した。
【０２０２】
化合物２の単結晶Ｘ線解析
データ収集は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ回折計で室温において実施した。データ収集は、オメガおよびファイ走査からなるものであった。
【０２０３】
空間群Ｐ１においてＳＨＥＬＸソフトウェア一式を使用する直接的方法によって、構造を解明した。その後、完全行列最小二乗法によって構造を精密化した。すべての非水素原子を見つけ、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。
【０２０４】
非対称ユニットにおける２個の分子の配座は、互いにわずかに異なる。いずれの分子も、同じ立体化学を有する。
【０２０５】
すべての水素原子を算出された位置に入れ、それらの担体原子に乗せた。最終精密化は、すべての水素原子についての等方性変位パラメーターを包含していた。
【０２０６】
尤度法（Ｈｏｏｆｔ  ２００８）を使用する絶対構造の解析は、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ  ２０１０）を使用して実施した。結果は、絶対構造が正確に割り当てられたことを示している。方法は、構造が正確である可能性が１００．０％であることを算出している。ホーフトパラメーターは０．０７であり、ｅｓｄは０．０６として報告されている。
【０２０７】
最終Ｒ指数は５％であった。最終差フーリエは、欠落も間違った位置の電子密度もないことを明らかにした。
【０２０８】
適正な結晶、データ収集および精密化情報を、表１にまとめる。原子座標、結合距離、結合角および変位パラメーターを、表２〜５に収載する。
【０２０９】
ソフトウェアおよび参考文献
ＳＨＥＬＸＴＬ、バージョン５．１、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ、１９９７。
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Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.
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Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. HowardおよびH. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
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Cryst. 1983, A39, 867-881.
【０２１０】
【表１】
0006628805.tif 000022
【０２１１】
【表２−１】
0006628805.tif 000023
【０２１２】
【表２−２】
0006628805.tif 000024
【０２１３】
【表３−１】
0006628805.tif 000025
【０２１４】
【表３−２】
0006628805.tif 000026
【０２１５】
【表３−３】
0006628805.tif 000027
【０２１６】
【表３−４】
0006628805.tif 000028
【０２１７】
【表４−１】
0006628805.tif 000029
【０２１８】
【表４−２】
0006628805.tif 000030
【０２１９】
【表４−３】
0006628805.tif 000031
【０２２０】
【表５−１】
0006628805.tif 000032
【０２２１】
【表５−２】
0006628805.tif 000033
【０２２２】
（実施例４および５）
２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−３−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（４）および２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−３−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（５）
【０２２３】
【化２１】
0006628805.tif 000034
ステップ１。［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（Ｃ２３）の合成。
トリプロパン−２−イルボレート（４３．６ｇ、２３２ｍｍｏｌ）を、トルエン（４００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロフェニルトリフルオロメチルエーテル（５０．０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を、−７８℃まで冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ溶液、９２．７ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ）を、反応温度を−６０℃未満に維持する速度で滴加し、反応混合物を、４時間にわたって−７０℃において撹拌した。反応混合物を−２０℃まで温めた後、それを塩酸水溶液（２Ｍ、２００ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、４０分にわたって室温（２０℃）において撹拌した。水層を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、白色固体として生成物（４３ｇ）が得られ、これを、次のステップに直接持ち込んだ。
【０２２４】
ステップ２。２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（Ｃ２４）の合成。
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中のＣ２３（前ステップから、４３ｇ、１９３ｍｍｏｌ以下）の２０℃溶液に、過酸化水素（３０％溶液、９９ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を加え、反応混合物を、２時間にわたって２０℃において撹拌した。次いで、それを水（２００ｍＬ）とジクロロメタン（２００ｍＬ）との間で分配し、水層を、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中１０％酢酸エチル）により、黄色の油として生成物（３０ｇ、これは、１Ｈ  ＮＭＲ分析により、１：０．３モル比の生成物および酢酸エチルからなるものであった）が得られた。補正された収量: 26 g, 130 mol, 2ステップで67%. LCMS m/z 195.0
[M-H+].1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 6.98-7.05 (m, 2H), 6.94 (br d, AB四重線の半分, J=9 Hz, 1H) 5.54 (br d, J=3.3 Hz, 1H).
【０２２５】
ステップ３。２−フルオロ−６−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（Ｃ２５）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のＣ２４（９．５ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（１２ｇ、５３ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間にわたって２５℃において撹拌したら直ぐに、それを水（３００ｍＬ）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（グラジエント：石油エーテル中０％〜２０％酢酸エチル）により、黄色の油として生成物が得られた。収量: 12.0 g, 37.3 mmol, 78%. LCMS m/z 320.9 [M-H+].1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (br s, 1H), 7.06
(dd, J=10.2, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (br s, 1H).
【０２２６】
ステップ４。２−［（ベンジルオキシ）メトキシ］−１−フルオロ−３−ヨード−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（Ｃ２６）の合成。
ベンジルクロロメチルエーテル（７．６６ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中のＣ２５（１０．５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．０１ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、得られた懸濁液を、２時間にわたって２５℃において撹拌した。次いで、反応混合物を、水（４００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：石油エーテル中０％〜２０％酢酸エチル）により、無色油として生成物が得られた。収量: 12.3 g, 27.8 mmol, 85%.1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.46-7.51 (m, 1H), 7.30-7.41 (m, 5H), 7.06 (ddq,
J=10.9, 2.8, 0.7 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.93 (s, 2H).
【０２２７】
ステップ５。２−［（ベンジルオキシ）メトキシ］−１−フルオロ−３−（プロパ−１−イン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（Ｃ２７）の合成。
トルエン（２００ｍＬ）中の、Ｃ２６（１２．０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）、ブタ−２−イン酸（４．５６ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３．３ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、アリルパラジウムクロリド二量体（４９７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７８５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、窒素で２回脱気したら直ぐに、それを１６時間にわたって８０℃まで加熱し、次いで、珪藻土に通して濾過した。濾液を、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：石油エーテル中０％〜３０％酢酸エチル）によって精製すると、黄色の油として生成物が得られた。収量: 9.2 g, 26 mmol, 96%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.40 (m, 5H), 7.05-7.09 (m, 1H), 6.96 (br dd, J=10.7, 2.6 Hz,
1H), 5.35 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 2.07 (s, 3H).
【０２２８】
ステップ６。３−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−フルオロ−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン（Ｃ２８）の合成。
ジ−ｍｕ−クロロ−ジクロロビス（エチレン）二白金（ＩＩ）（８４０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、トルエン（２００ｍＬ）中のＣ２７（９．２ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を、１６時間にわたって３５℃において撹拌し、次いで、２日間にわたって２５℃において静置させた。反応混合物を、真空で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：石油エーテル中０％〜２０％酢酸エチル）を介して精製すると、黄色の油として生成物が得られた。収量: 6.5 g, 18 mmol, 69%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.41 (m, 5H), 7.19-7.23 (m, 1H), 6.91 (br d, J=10.5 Hz, 1H),
4.59 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
【０２２９】
ステップ７。［７−フルオロ−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−３−イル］メタノール（Ｃ２９）の合成。
エタノール（１５０ｍＬ）中のＣ２８（３．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化パラジウム炭素（３００ｍｇ）を加え、反応混合物を、水素で３回脱気した。得られた黒色の懸濁液を、５０ｐｓｉの水素下、１６時間にわたって６０℃において撹拌したら直ぐに、それを珪藻土に通して濾過した。濾液を、真空で濃縮し、残渣を、第二の反応からの材料（３．０ｇのＣ２８に対して行った、８．５ｍｍｏｌ）と合わせ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（グラジエント：石油エーテル中０％〜５０％酢酸エチル）に供すると、白色固体として生成物が得られた。収量: 3.60 g, 13.6 mmol, 80%.1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.28-7.31 (m, 1H), 6.92 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 4.77
(br s, 2H), 2.52 (s, 3H).
【０２３０】
ステップ８。［３−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メタノール（Ｃ３０）の合成。
ジヨードメタン（４３．８ｇ、１６４ｍｍｏｌ）およびジエチル亜鉛（トルエン中１Ｍ溶液、８１．８ｍｍｏｌ、８１．８ｍＬ）を、トルエン（２００ｍＬ）中のＣ２９（２．７０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を、１６時間にわたって３０℃において撹拌した。次いで、それを０℃において水（２００ｍＬ）に滴加し、得られた混合物を、１０分にわたって撹拌したら直ぐに、それを珪藻土に通して濾過した。水層を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（グラジエント：石油エーテル中０％〜３０％酢酸エチル）により、黄色の油として生成物が得られた。収量: 2.0 g, 7.2 mmol, 71%. LCMS m/z 261.0 [M-OH]+.1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.12 (m, 1H),
6.85 (br d, J=10.5 Hz, 1H), 4.12 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J=12.0 Hz, 1H),
1.80 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.5 Hz, 1H), 0.70 (d, J=6.5 Hz, 1H).
【０２３１】
ステップ９。２−｛［３−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（Ｃ３１）の合成。
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６４０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の、Ｃ３０（８００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４６５ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８３０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。反応混合物を、２０時間にわたって２５℃において撹拌したら直ぐに、それを真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：石油エーテル中０％〜２０％酢酸エチル）により、無色油として生成物が得られた。収量: 880 mg, 2.16 mmol, 75%.1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.86-7.91 (m, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.46-7.49 (m,
1H), 6.81 (br d, J=10.3 Hz, 1H), 4.24 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J=15.3 Hz,
1H), 1.96 (s, 3H), 1.19 (d, J=6.6 Hz, 1H), 0.61 (d, J=6.8 Hz, 1H).
【０２３２】
ステップ１０。１−［３−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メタンアミン（Ｃ３２）の合成。
メタノール（３０ｍＬ）中のＣ３１（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（５０％水溶液、５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１６時間にわたって２５℃において撹拌した。溶媒を真空で除去した後、残渣を、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮すると、無色油として生成物が得られた。収量: 300 mg, 1.1 mmol, 92%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 7.39-7.43 (m, 1H), 7.21 (br d, J=10.9 Hz, 1H), 3.15
(d, J=13.8 Hz, 1H), 2.80 (d, J=13.9 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.3 Hz,
1H), 0.50 (d, J=6.3 Hz, 1H).
【０２３３】
ステップ１１。２−｛［３−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｃ３３）の合成。
１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（１９１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＣ１０（２５２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＣ３２（１９０ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、反応混合物を、３０分にわたって２５℃において撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸エチル（３８６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を、２５℃において５分かけて滴加したら直ぐに、反応混合物を、１時間にわたって６０℃において撹拌し、冷却し、第二の反応に由来する同様の材料（４２．２ｍｇのＣ３２に対して行った、０．１５２ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）を介して精製すると、黄色のガムとしてラセミ生成物が得られた。収量: 180 mg, 0.357 mmol, 43%. LCMS m/z 505.2 [M+H]+.1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (br s, 1H), 7.45
(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H),
6.85 (br d, J=10 Hz, 1H), 5.06 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=5.9, 5.6 Hz,
2H), 3.57 (ddd, ABXYパターンの半分, J=13, 6, 5 Hz, 1H), 3.48
(ddd, ABXYパターンの半分, J=13, 6, 6 Hz, 1H), 3.16 (d, J=15.2
Hz, 1H), 2.28 (d, J=1 Hz, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.07 (d, J=6.8 Hz, 1H), 0.76 (d,
J=6.6 Hz, 1H).
【０２３４】
ステップ１２。２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−３−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（４）および２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−３−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（５）の単離。
ラセメートＣ３３（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１０μｍ；移動相：二酸化炭素中３０％（０．１％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］を使用して、その成分エナンチオマーに分離した。第二溶離エナンチオマーは、４であり、白色固体として単離された。収量: 71 mg, 0.14μmol, 44%. LCMS m/z 505.1 [M+H]+.
保持時間：７．６８分（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．０５％ジエチルアミンを含有するメタノール；グラジエント：５％〜４０％Ｂ；流速：２．５ｍＬ／分）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (br s, 1H), 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1H),
7.12 (br s, 1H), 7.05-7.08 (m, 1H), 6.85 (br d, J=10.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J=15.2
Hz, 1H), 4.23 (dd, J=6.2, 5.5 Hz, 2H), 3.57 (ddd, ABXYパターンの半分, J=13, 5.5, 5.5 Hz, 1H), 3.48 (ddd, ABXYパターンの半分, J=13, 6, 6 Hz, 1H), 3.17 (d, J=15.3 Hz, 1H), 2.28 (br s, 3H), 1.89
(s, 3H), 1.07 (d, J=6.8 Hz, 1H), 0.76 (d, J=6.6 Hz, 1H).
【０２３５】
第一溶離エナンチオマー、５も、白色固体として得られた。収量: 73 mg, 0.14μmol, 44%. LCMS m/z 505.2 [M+H]+.
保持時間：４について上記で報告されているものと同じ分析条件を使用して、６．４２分。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (br
s, 1H), 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H),
7.04-7.08 (m, 1H), 6.85 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.23
(dd, J=6.0, 5.6 Hz, 2H), 3.57 (ddd, ABXYパターンの半分, J=13,
5.5, 5.5 Hz, 1H), 3.48 (ddd, ABXYパターンの半分, J=13, 6, 6
Hz, 1H), 3.16 (d, J=15.3 Hz, 1H), 2.28 (d, J=0.8 Hz, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.07
(d, J=6.8 Hz, 1H), 0.76 (d, J=6.8 Hz, 1H).
【０２３６】
（実施例６および７）
２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（６）および２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（７）
【０２３７】
【化２２】
0006628805.tif 000035
ステップ１。５−フルオロ−２−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（Ｃ３４）の合成。
酢酸（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（７．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（９５％、８．４５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、５分にわたって室温において撹拌し、次いで、濃硫酸（１８Ｍ、０．５８ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩にわたって撹拌した後、それを水とジエチルエーテルとの間で分配した。有機層を、水でおよび２Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、活性炭で処理し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。混合物を、珪藻土およびシリカゲルのパッドに通して濾過し、濾液を、真空で濃縮すると、油（１１．０ｇ）として生成物が得られ、これは、１Ｈ  ＮＭＲ分析により、２モル当量の酢酸を含有していた。収量, 酢酸に対して補正: 8.0 g, 25 mmol, 70%. GCMS m/z
322.0 [M+].1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J=10.9 Hz, 1H).
【０２３８】
ステップ２。エチル（２Ｅ）−３−［５−フルオロ−２−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ブタ−２−エノエート（Ｃ３５）の合成。
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の、Ｃ３４［前ステップから、１１．０ｇ（酢酸に対して補正、８．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）］、エチルブタ−２−イノエート（４．０ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の混合物を、６時間にわたって還流状態で加熱し、次いで、一晩にわたって室温において撹拌させた。反応混合物を水とジエチルエーテルとの間で分配した後、有機層を、水でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜５％酢酸エチル）により、油として生成物が得られた。収量: 8.60 g, 19.8 mmol, 79%. GCMS m/z 434.1 [M+].1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (br d, J=8.0 Hz,
1H), 6.98 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.53 (s,
3H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H).
【０２３９】
ステップ３。エチル６−フルオロ−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−３−カルボキシレート（Ｃ３６）の合成。
窒素流を、１０分にわたってアセトニトリル（５ｍＬ）中のＣ３５（２５０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）の溶液に吹き込んで発泡させたら直ぐに、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）、続いて、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１４．９ｍｇ、２９．２μｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を、２０時間にわたって９０℃まで加熱し、室温まで冷却し、ジエチルエーテルと水との間で分配した。有機層を、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜５％酢酸エチル）により、白色固体として生成物が得られた。収量: 148 mg, 0.483 mmol, 84%.1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.91 (dq, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J=9.3 Hz, 1H),
4.43 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.1 Hz, 3H).
【０２４０】
ステップ４。４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−カルボン酸（Ｃ３７）の合成。
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（９８％、１．３５ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６４５ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）で処理し、３０分にわたって室温において撹拌した。ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のＣ３６（１．６０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を、２時間にわたって撹拌したら直ぐに、それを追加のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（９８％、３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、水酸化カリウム（８５％、７００ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２時間にわたって続けた。水（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、次いで、これを、１Ｍ塩酸水溶液の添加によって４〜５のｐＨに調整した。混合物を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、水でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得られた濃厚な油を、ヘプタン（１００ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルに溶解し、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。固体として生成物が得られた。収量: 1.40 g, 4.79 mmol, 92%.1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 7.57 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J=10.4 Hz, 1H),
1.98 (d, J=6.2 Hz, 1H), 1.83 (s, 3H), 0.92 (d, J=6.3 Hz, 1H).
【０２４１】
ステップ５。４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−カルボキサミド（Ｃ３８）の合成。
１，１’−カルボニルジイミダゾール（２６６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＣ３７（４００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を、３０分にわたって室温において撹拌した。濃水酸化アンモニウム溶液（０．７ｍＬ）を加え、撹拌を１時間にわたって続けたら直ぐに、反応混合物を、水とジエチルエーテルとの間で分配した。有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、ペースト状の固体として生成物が得られた。収量: 390 mg, 1.34 mmol, 98%. GCMS m/z 291.2 [M+].1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (br d, J=7.9
Hz, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.15 (d, J=10.9 Hz, 1H), 1.96 (d,
J=6.6 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 0.75 (d, J=6.6 Hz, 1H).
【０２４２】
ステップ６。１−［４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メタンアミン（Ｃ３９）の合成。
ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド（トルエン中３．３Ｍ溶液、７．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）中のＣ３８（１．７０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、２時間にわたって室温において撹拌したら直ぐに、それを氷浴中で冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ジクロロメタン中０％〜５％メタノール）により、濃厚な油として生成物が得られた。収量: 1.2 g, 4.3 mmol, 74%. GCMS m/z 260.2 [M-NH3]+.1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.31 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 6.66 (d, J=10.2 Hz, 1H),
3.34 (d, J=14.0 Hz, 1H), 2.87 (d, J=14.0 Hz, 1H), 1.75 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.3
Hz, 1H), 0.56 (d, J=6.3 Hz, 1H).
【０２４３】
ステップ７。２−｛［４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｃ４０）の合成。
Ｃ３９から生成物への変換は、実施例２および３におけるＣ２１からのＣ２２の合成について記載された方法を使用して行った。白色固体として生成物が得られた。収量: 560 mg, 1.11 mmol, 97%. LCMS m/z 505.1 [M+H]+.1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J=1.2 Hz,
1H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.11-7.14 (m, 1H), 6.68 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.06 (d, J=15.1 Hz,
1H), 4.26 (ddd, ABXYパターンの半分, J=14.2, 6.3, 4.7 Hz, 1H),
4.20 (ddd, ABXYパターンの半分, J=14.3, 8.0, 4.4 Hz, 1H), 3.56
(ddd, ABXYパターンの半分, J=13.2, 6.3, 4.5 Hz, 1H), 3.46 (ddd,
ABXYパターンの半分, J=13.2, 7.9, 4.5 Hz, 1H), 3.12 (d, J=15.2
Hz, 1H), 2.29 (br s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 1H), 0.68 (d, J=6.6
Hz, 1H).
【０２４４】
ステップ８。２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（６）および２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（７）の単離。
Ｃ４０（５６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、その成分エナンチオマーへの分離は、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：二酸化炭素中３０％（メタノール中０．２％水酸化アンモニウム）］を介して行った。次いで、各エナンチオマーを、酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、濾過し、真空で濃縮し、ジエチルエーテルへの懸濁、続いて、濾過により、いずれも固体として生成物が得られた。化合物６は、第二溶離エナンチオマーであった。収量: 160 mg, 0.317 mg, 28%. LCMS m/z 505.1 [M+H]+.1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.45
(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.13 (br s, 1H), 6.68 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.06 (d, J=15.2 Hz,
1H), 4.26 (ddd, ABXYパターンの半分, J=14, 6, 5 Hz, 1H), 4.20
(ddd, ABXYパターンの半分, J=14, 8, 4 Hz, 1H), 3.56 (ddd, ABXYパターンの半分, J=13, 6, 5 Hz, 1H), 3.46 (ddd, ABXYパターンの半分,
J=13, 8, 5 Hz, 1H), 3.12 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.00
(d, J=6.6 Hz, 1H), 0.68 (d, J=6.6 Hz, 1H).
【０２４５】
化合物７は、第一溶離エナンチオマーであった。収量: 180 mg, 0.357 mmol, 31%. LCMS m/z 505.2 [M+H]+.1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.45
(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.13 (br s, 1H), 6.68 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.06 (d, J=15.2 Hz,
1H), 4.26 (ddd, ABXYパターンの半分, J=14.5, 6, 5 Hz, 1H), 4.20
(ddd, ABXYパターンの半分, J=14.3, 7.8, 4.3 Hz, 1H), 3.56 (ddd,
ABXYパターンの半分, J=13, 6, 4.5 Hz, 1H), 3.46 (ddd, ABXYパターンの半分, J=13, 8, 5 Hz, 1H), 3.12 (d, J=15.1 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.84
(s, 3H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 1H), 0.68 (d, J=6.6 Hz, 1H).
【０２４６】
（実施例８および９）
２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（８）および２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（９）
【０２４７】
【化２３】
0006628805.tif 000036
ステップ１。５−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（Ｃ４１）の合成。
臭素（１１５ｇ、７２０ｍｍｏｌ）を、酢酸（４００ｍＬ）中の６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（２５ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。反応混合物を、１６時間にわたって８０℃まで加熱したら直ぐに、それを減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、濾過ケーキを、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄すると、灰色の固体として生成物が得られた。収量: 39.0 g, 179 mmol, 99%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 8.03 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.3 Hz, 1H).
【０２４８】
ステップ２。７−ブロモ−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，６−ジオン（Ｃ４２）の合成。
この変換は、４つの同一のバッチで行った。１，２−ジブロモエタン（９．４８ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のＣ４１（１０．０ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３７．４ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を、２時間にわたって９５℃において撹拌したら直ぐに、それを約３０℃まで冷却し、他３つのバッチと合わせた。この材料を、ジクロロメタン（６００ｍＬ）中に注ぎ、１０分にわたって室温において撹拌し、次いで、濾過した。濾過ケーキを、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）と混合し、２０分にわたって２５℃において撹拌し、次いで、濾過した。集めた固体を、ジクロロメタン（５００ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）の混合物に溶解し、シリカゲル（１０ｇ）に通して濾過した。この濾液を、真空で濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）の混合物でトリチュレートすると、淡い黄色の固体として生成物が得られた。収量: 13 g, 53 mmol, 29%. LCMS m/z 245.8 [M+H]+.1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J=7.5 Hz,
1H), 7.14 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=5.3, 5.1 Hz, 2H), 4.36 (dd, J=5.3, 5.1
Hz, 2H).
【０２４９】
ステップ３。７−ブロモ−２−｛［４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｃ４３）の合成。
１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（９７％、９３２ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＣ３９（１．２０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）およびＣ４２（１．３７ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を、２時間にわたって室温において撹拌し、次いで、トリフルオロ酢酸エチル（１．３ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）を加え、撹拌を、１５分にわたって続けた。次いで、混合物を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中３０％〜１００％酢酸エチル）により、油として生成物が得られた。収量: 1.76 g, 3.50 mmol, 81%. LCMS m/z 503.3, 505.3 [M+H]+.1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J=7.6 Hz,
1H), 7.24-7.28 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.07 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.01 (d, J=15.2
Hz, 1H), 4.18 (dd, J=6.0, 5.8 Hz, 2H), 3.52 (ddd, ABXYパターンの半分, J=13, 5.5, 5.5 Hz, 1H), 3.42 (ddd, ABXYパターンの半分, J=13, 6, 6 Hz, 1H), 3.11 (d, J=15.2 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 0.98
(d, J=6.6 Hz, 1H), 0.67 (d, J=6.6 Hz, 1H).
【０２５０】
ステップ４。２−｛［４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｃ４４）の合成。
トルエン（１０ｍＬ）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９８％、９４．７ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（９５％、１０３ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）の混合物を、５分にわたって窒素で脱気し、次いで、３分にわたって１２５℃において加熱した。別個のフラスコ内、トルエン（１０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、Ｃ４３（１．７０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５６１ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１．４８ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分にわたって窒素で脱気した。触媒溶液を、シリンジによって反応フラスコに移し、反応混合物を、２時間にわたって１２５℃において加熱したら直ぐに、それを水と酢酸エチルとに分配した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中５０％〜１００％酢酸エチル）により、オフホワイトの固体として生成物が得られた。収量: 1.3 g, 2.6 mmol, 77%. LCMS m/z 506.4 [M+H]+.1H
NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 9.52 (br s, 1H), 8.21 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H),
7.25-7.31 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 6.68 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.20-4.32 (m,
2H), 3.53-3.62 (m, 1H), 3.14 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.84 (s, 3H),
1.00 (d, J=6.6 Hz, 1H), 0.69 (d, J=6.5 Hz, 1H).
【０２５１】
ステップ５。２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（８）および２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（９）の単離。
化合物Ｃ４４（１．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、５μｍ；移動相：二酸化炭素中３０％（１：１  アセトニトリル／メタノール）］を介して、その成分エナンチオマーに分離した。分離からの個々のエナンチオマーを、酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、シリンジフィルターに通過させ、真空で濃縮し、次いで、ジエチルエーテルで沈殿させ、いずれのエナンチオマーも固体として得られた。実施例８は、第二溶離エナンチオマーであった。収量: 415 mg, 0.821 mmol, 32%. LCMS m/z 506.4 [M+H]+.1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (br s, 1H), 8.21
(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (dq, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.68
(d, J=10.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.20-4.32 (m, 2H), 3.57 (ddd, ABXYパターンの半分, J=13.2, 6.0, 4.9 Hz, 1H), 3.44-3.51 (m, 1H), 3.14 (d, J=15.2 Hz,
1H), 2.48 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 1H), 0.69 (d, J=6.6 Hz,
1H).
【０２５２】
第一溶離エナンチオマーは、化合物９であった。収量: 412 mg, 0.815 mmol, 31%. LCMS m/z 506.4 [M+H]+.1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52 (br s, 1H), 8.21
(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.28 (dq, J=7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.68
(d, J=10.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.20-4.32 (m, 2H), 3.57 (ddd, ABXYパターンの半分, J=13.2, 6.0, 4.9 Hz, 1H), 3.44-3.51 (m, 1H), 3.14 (d, J=15.2 Hz,
1H), 2.49 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 1H), 0.69 (d, J=6.7 Hz,
1H).
【０２５３】
（実施例１０および１１）
２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−４−クロロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１０）および２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−４−クロロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１１）
【０２５４】
【化２４】
0006628805.tif 000037
ステップ１。５−クロロ−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェノール（Ｃ４５）の合成。
酢酸（１０ｍＬ）中の３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（３．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（９５％、３．６１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の混合物を、５分にわたって撹拌したら直ぐに、硫酸（１８Ｍ、０．２５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２日間にわたって室温において撹拌した後、それをジエチルエーテルと水との間で分配した。有機層を、水でおよび２Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、活性炭で処理し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。混合物を、珪藻土およびシリカゲルのパッドに通して濾過し、濾液を、真空で濃縮すると、生成物、酢酸および溶媒を含有する油（４．９ｇ）が得られた。この材料を、追加の精製なしに後続のステップに持ち込んだ。GCMS m/z 322.0 [M+].1H NMR (400 MHz, CDCl3),
生成物のピークのみ: δ 7.95 (s, 1H), 7.12
(s, 1H).
【０２５５】
ステップ２。エチル（２Ｅ）−３−［５−クロロ−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブタ−２−エノエート（Ｃ４６）の合成。
アセトニトリル（１００ｍＬ）中のＣ４５（前ステップから、４．９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ以下）および炭酸カリウム（１０．５ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分にわたって撹拌した。エチルブタ−２−イノエート（２．０ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、一晩にわたって還流状態で加熱し、ＧＣＭＳ分析は、生成物への部分的変換を示した。反応混合物を、１Ｍ塩酸水溶液とジエチルエーテルおよびヘプタンの１：１混合物との間で分配した。有機層を、水でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜２５％酢酸エチル）により、回収されたＣ４５（２．８４ｇ）ならびに生成物およびデス−ヨード類似体の混合物（０．８８ｇ）が得られた。回収されたＣ４５を、反応条件に再度供し、同じ方式でワークアップすると、濃厚な油として生成物（１．２ｇ）が得られ、これを、ゆっくり固化し、Ｃ４５（１．６ｇ）を回収した。このＣ４５の一部（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）に溶解し、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４１１ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、続いて、エチルブタ−２−イノエート（１ｍＬ、９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、１８時間にわたって１００℃において加熱し、次いで、室温まで冷却し、０．８８ｇの上記で単離された材料と合わせた。この混合物を、ジエチルエーテルと１Ｍ塩酸水溶液との間で分配し、有機層を、１Ｍ塩酸水溶液でおよび水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜５％酢酸エチル）により、油として追加の生成物（２．０ｇ）が得られた。合わせた収量: 3.2 g, 7.4 mmol, 2ステップで48%. GCMS m/z 434.1
[M+].1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 4.80-4.82 (m, 1H), 4.14 (q, J=7.1
Hz, 2H), 2.54 (d, J=0.6 Hz, 3H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H).
【０２５６】
ステップ３。エチル６−クロロ−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾフラン−３−カルボキシレート（Ｃ４７）の合成。
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＣ４６（３．１０ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分にわたって窒素でパージし、次いで、トリエチルアミン（５．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）、続いて、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１８４ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、１時間にわたって９０℃において加熱したら直ぐに、それをジエチルエーテルと１Ｍ塩酸水溶液との間で分配した。有機層を、水でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、活性炭で処理した。混合物を、珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜５％酢酸エチル）により、オフホワイト／黄褐色の固体として生成物が得られた。収量: 1.00 g, 3.26 mmol, 46%. GCMS m/z 306.1 [M+].1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.60
(s, 1H), 4.44 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.46 (t, J=7.1 Hz, 3H).
【０２５７】
ステップ４。４−クロロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−カルボン酸（Ｃ４８）の合成。
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（９８％、８２０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、３．５９ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）で処理し、２０分にわたって室温において撹拌させた。ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のＣ４７（１．００ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、撹拌を、１．５時間にわたって続けた。この時点で、追加のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（９８％、１２５ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を導入し、反応を、１．５時間にわたって進行させた。砕いた水酸化カリウムペレット（８５％、５４０ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、２時間にわたって撹拌し、次いで、それを、１Ｍ塩酸水溶液の添加によって４〜５のｐＨに調整した。混合物を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、水でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、ペースト状の固体（１．１６ｇ）として生成物が得られ、この材料は、１Ｈ  ＮＭＲ分析によると純粋ではなく、さらなる精製なしに後続のステップにおいて使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 生成物のピークのみ: δ 13.2-13.4 (v br s, 1H), 7.94 (s, 1H),
7.35 (s, 1H), 1.97 (d, J=6.4 Hz, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.07 (d, J=6.4 Hz, 1H).
【０２５８】
ステップ５。４−クロロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−カルボキサミド（Ｃ４９）の合成。
Ｃ４８（前ステップから、１．１０ｇ、３．１ｍｍｏｌ以下）から生成物への変換は、実施例６および７におけるＣ３７からのＣ３８の合成について記載された方法に従って行った。濃厚な油（１．１ｇ）として生成物が単離され、これは、１Ｈ  ＮＭＲ分析によると純粋ではなかった。この材料を、追加の精製なしに次のステップに持ち込んだ。GCMS m/z 291.1 [M+].1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
生成物のピークのみ: δ 7.76 (s, 1H), 7.33
(s, 1H), 2.03 (d, J=6.6 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 0.79 (d, J=6.6 Hz, 1H).
【０２５９】
ステップ６。１−［４−クロロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メタンアミン（Ｃ５０）の合成。
ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド（トルエン中３．３Ｍ溶液、４．２ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＣ４９（前ステップから、１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ以下）の溶液に加えた。室温において２時間後、反応混合物を、氷浴中で冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、濃厚なガム（８６５ｍｇ）として生成物が得られた。この材料は１Ｈ  ＮＭＲ分析によると純粋ではなかった。これを、追加の精製なしに後続のステップにおいて使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 7.66 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.39 (d,
J=14.0 Hz, 1H), 2.89 (d, J=14.1 Hz, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.01 (d, J=6.4 Hz, 1H),
0.54 (d, J=6.3 Hz, 1H).
【０２６０】
ステップ７。２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−４−クロロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１０）および２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−４−クロロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１１）の合成。
１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（９７％、６７１ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＣ５０（前ステップから、８６５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ以下）およびＣ１０（９９３ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。２時間後、トリフルオロ酢酸エチル（０．９３ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、撹拌を、１時間にわたって続けた。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１５分にわたって撹拌したら直ぐに、それを水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（グラジエント：酢酸エチル中０％〜１０％メタノール）を介して精製した後、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、得られた固体（４７０ｍｇ）を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：二酸化炭素中２０％（１：１  アセトニトリル／メタノール）］を介して、その成分エナンチオマーに分離した。次いで、各エナンチオマーを、酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、シリンジフィルターに通過させた。溶離液を、真空で濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートすると、固体として各生成物が得られた。
【０２６１】
化合物１０は、第二溶離エナンチオマーであった。収量: 114 mg, 0.226 mmol, 4ステップで8%. LCMS m/z
505.4, 507.4 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (br s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.31 (br s,
1H), 7.27 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.85 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.33 (ddd,
ABXYパターンの半分, J=14, 6, 4 Hz, 1H), 4.19 (ddd, ABXYパターンの半分, J=14, 9, 4 Hz, 1H), 3.73 (ddd, ABXYパターンの半分,
J=13, 6, 4 Hz, 1H), 3.5-3.58 (m, 1H), 3.50 (d, J=15.3 Hz, 1H), 2.23 (br s, 3H),
1.87 (s, 3H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 1H), 0.63 (d, J=6.7 Hz, 1H).
【０２６２】
第一溶離エナンチオマーは、１１であった。収量: 122 mg, 0.242 mmol, 4ステップで9%. LCMS m/z
505.4, 507.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (br s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.30 (br s,
1H), 7.27 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.85 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.33 (ddd,
ABXYパターンの半分, J=14, 6, 4 Hz, 1H), 4.19 (ddd, ABXYパターンの半分, J=14, 9, 4 Hz, 1H), 3.73 (ddd, ABXYパターンの半分,
J=13, 6, 4 Hz, 1H), 3.54 (ddd, ABXYパターンの半分, J=13, 9, 4
Hz, 1H), 3.50 (d, J=15.3 Hz, 1H), 2.23 (d, J=0.8 Hz, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.23
(d, J=6.8 Hz, 1H), 0.63 (d, J=6.6 Hz, 1H).
【０２６３】
（実施例１２および１３）
２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−５−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１２）および２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−５−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１３）
【０２６４】
【化２５】
0006628805.tif 000038
ステップ１。４−ブロモ−１−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンゼン（Ｃ５１）の合成。
４−ブロモ−２−フルオロフェノール（２．７８ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（９７％、１２．８ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物に、７０℃において加えた。次いで、クロロ（ジフルオロ）酢酸ナトリウム（９．６９ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）を、３０分かけて小分けにして導入した。反応混合物を、一晩にわたって７０℃において撹拌させたら直ぐに、それを室温まで冷却し、水中に注いだ。得られた混合物を、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜２０％酢酸エチル）により、無色油として生成物が得られた。収量: 1.50 g, 6.22 mmol, 24%.1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.36 (dd, J=9.7, 2.3 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J=8.7, 2.2,
1.6 Hz, 1H), 7.14 (br dd, J=8.6, 8.4 Hz, 1H), 6.54 (t, JHF=73.0 Hz,
1H).
【０２６５】
ステップ２。４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェノール（Ｃ５２）の合成。
水（３ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の混合物を、１５分にわたって窒素でパージしたら直ぐに、水酸化カリウム（８５％、１．６４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５７ｍｇ、６２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（９７％、１２３ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加えた。Ｃ５１（１．５０ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を、１時間にわたって１００℃において加熱し、次いで、室温まで冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）で処理した。得られた混合物を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、濃塩酸の添加によって酸性ｐＨに調整し、ジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。これらの抽出物を合わせ、脱色炭で処理し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、油として生成物（１．３６ｇ）が得られた。この材料は、１Ｈ  ＮＭＲ分析により、有意な溶媒を含有しており、追加の操作なしに後続のステップに持ち込んだ。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 7.08 (br dd, J=8.9, 8.9 Hz, 1H), 6.65
(dd, J=11.6, 2.9 Hz, 1H), 6.56 (ddd, J=8.9, 2.9, 1.5 Hz, 1H), 6.45 (t, JHF=73.9
Hz, 1H).
【０２６６】
ステップ３。２−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノール（Ｃ５３）の合成。
ジクロロメタン（２３ｍＬ）中のＣ５２（前ステップから、１．３６ｇ、６．２２ｍｍｏｌ以下、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの分析から、約４．６ｍｍｏｌのＣ５２を含有すると推測される）の溶液を、氷浴中で冷却し、臭素（０．２４ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）により滴下方式で処理した。反応混合物を、一晩にわたって室温までゆっくり温めさせたら直ぐに、それをチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。油（１．４ｇ）として生成物が得られ、これは、１Ｈ  ＮＭＲ分析によって判断されるように、溶媒を含有しており、この材料を、後続のステップにおいて直接使用した。GCMS m/z 256.0 [M+].1H NMR (400 MHz, CDCl3),
生成物のピークのみ: δ 7.40 (br d, J=7.9
Hz, 1H), 6.88 (d, J=11.0 Hz, 1H), 6.47 (t, JHF =73.2 Hz, 1H),
5.67-5.78 (br s, 1H).
【０２６７】
ステップ４。エチル（２Ｅ）−３−［２−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェノキシ］ブタ−２−エノエート（Ｃ５４）の合成。
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（５８９ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を、トルエン（１３ｍＬ）中のＣ５３（前ステップから、１．４ｇ、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの分析から、約４．３ｍｍｏｌのＣ５３を含有すると推測される）およびエチルブタ−２−イノエート（０．９０ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、６時間にわたって９０℃において加熱したら直ぐに、それを室温まで冷却し、１Ｍ塩酸水溶液とジエチルエーテルとの間で分配した。有機層を、１Ｍ塩酸水溶液、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でおよび水で連続的に洗浄した。次いで、それを、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜５％酢酸エチル）により、濃厚な油として生成物が得られた。収量: 1.23 g, 3.33 mmol, 3ステップで54%. GCMS m/z
323, 325 [M-(OEt)]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.56 (t, JHF=72.5
Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.1 Hz,
3H).
【０２６８】
ステップ５。エチル５−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−３−カルボキシレート（Ｃ５５）の合成。
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＣ５４（１．２３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分にわたって窒素でパージした。ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を導入し、反応混合物を、２時間にわたって９０℃において加熱したら直ぐに、それを室温まで冷却し、ヘプタンと１Ｍ塩酸水溶液との間で分配した。有機層を、１Ｍ塩酸水溶液でおよび水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得られた固体を、メタノール（３０ｍＬ）に溶解し、脱色炭で処理し、１０分にわたって撹拌し、珪藻土に通して濾過した。減圧下で溶媒を除去すると、オフホワイトの固体として生成物が得られた。収量: 510 mg, 1.77 mmol, 53%. GCMS m/z 288.1 [M+].1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J=7.8 Hz,
1H), 7.27 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.57 (t, JHF=73.8 Hz, 1H), 4.42 (q,
J=7.2 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.1 Hz, 3H).
【０２６９】
ステップ６。５−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−カルボン酸（Ｃ５６）の合成。
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ溶液、２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（４．５ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（９８％、０．４７７ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を、３０分にわたって室温において撹拌させた。次いで、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中のＣ５５（５１０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分かけて滴下方式で導入し、反応混合物を、１時間にわたって室温において撹拌した。砕いた水酸化カリウムペレット（８５％、０．２９２ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を、１時間にわたって続けたら直ぐに、反応混合物を、氷浴中で冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を、氷浴中で冷却し、濃塩酸の添加によって４〜５のｐＨに調整した。混合物を、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を、水でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。濃厚な油として生成物が得られ、これを静置すると固化して黄色〜橙色の固体となった。収量: 214 mg, 0.780 mmol, 44%. LCMS m/z 273.4 [M-H+].1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J=7.9 Hz,
1H), 6.68 (d, J=10 Hz, 1H), 6.48 (t, JHF=73.9 Hz, 1H), 2.04 (d,
J=6.2 Hz, 1H), 1.88 (s, 3H), 0.99 (d, J=6.2 Hz, 1H).
【０２７０】
ステップ７。５−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−カルボキサミド（Ｃ５７）の合成。
化合物Ｃ５６（２１４ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）は、実施例６および７におけるＣ３７からのＣ３８の合成について記載された方法を使用して、生成物に変換した。濃厚な油（２００ｍｇ）として生成物が得られ、これは、１Ｈ  ＮＭＲ分析により、有意な溶媒を含有しており、この材料を後続のステップに直接持ち込んだ。GCMS m/z 273.1 [M+].1H NMR (400 MHz, CDCl3),
生成物のピークのみ: δ 7.33 (d, J=7.6 Hz,
1H), 6.73 (d, J=10.2 Hz, 1H), 6.49 (t, JHF=73.5 Hz, 1H), 5.77-5.99
(br m, 2H), 2.11 (d, J=6.3 Hz, 1H), 1.74 (s, 3H), 0.77 (d, J=6.3 Hz, 1H).
【０２７１】
ステップ８。１−［５−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メタンアミン（Ｃ５８）の合成。
トルエン（２ｍＬ）中のＣ５７（前ステップから、２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ未満）の溶液を、氷浴中で冷却し、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド（トルエン中３．３Ｍ溶液、０．５６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）でゆっくり処理し、その間、内部反応温度を１５℃未満に保った。添加が完了したら、氷浴を除去し、反応混合物を、室温まで温めさせ、一晩にわたって撹拌させた。ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド（トルエン中３．３Ｍ溶液、２．２ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を再度加え、撹拌を、２４時間にわたって室温において続けたら直ぐに、追加のナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド（トルエン中３．３Ｍ溶液、２．７ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を２４時間にわたって室温において撹拌した後、それを２４時間にわたって５０℃において加熱した。次いで、それを、室温まで冷却させ、氷浴中でさらに冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）をゆっくり添加することによりクエンチし、その間、内部温度を３０℃未満に維持した。この混合物を、１５分にわたって撹拌したら直ぐに、それをジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、濃厚な油（１０５ｍｇ）として生成物が得られ、これは、１Ｈ  ＮＭＲ分析によると実質的に純粋ではなかった。この材料を、後続のステップにおいて直接使用した。GCMS m/z 242.1 [M-NH3]+. 
【０２７２】
ステップ９。２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−５−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１２）および２−｛［（１ａＲ，６ｂＲ）−５−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１３）の合成。
１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（９７％、９４．７ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のＣ５８（前ステップから、１０５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ未満）およびＣ１０（１２９ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応混合物を、２時間にわたって室温において撹拌した。トリフルオロ酢酸エチル（０．１２ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、もう１時間撹拌した後、反応混合物を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１．５ｍＬ）で処理し、３０分にわたって撹拌させたら直ぐに、それを酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（グラジエント：ジクロロメタン中０％〜３％メタノール）、続いて、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：二酸化炭素中３０％（０．６％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］を使用する精製に供した。
【０２７３】
化合物１２は、第二溶離エナンチオマーであった。収量: 4.4 mg, 9.0μmol, 3ステップで1.2%. LCMS m/z 487.3 [M+H]+. 保持時間：３．８６分｛超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ、ＡＤ−Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：二酸化炭素中４０％（０．６％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；流速：１．５ｍＬ／分］による分析｝。
【０２７４】
第一溶離エナンチオマーは、１３であった。収量: 4.4 mg, 9.0μmol, 3ステップで1.2%. LCMS m/z 487.3 [M+H]+. 保持時間：１２に用いたものと同一の分析システムを使用して、２．８１分。
【０２７５】
（実施例１４）
２−｛［（１ａＳ，６ｂＳ）−４−フルオロ−１ａ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ−ジヒドロ−６ｂＨ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−６ｂ−イル］メチル｝−７−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１４）
【０２７６】
【化２６】
0006628805.tif 000039
化合物６（０．４ｍｇ、８００ｎｍｏｌ）を、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４、インキュベーション溶液の全体積、４０ｍＬ）中、肝ミクロソーム（雄ザル由来、１．５ｍｇ／ｍＬ）、塩化マグネシウム（３．３ｍＭ）およびＮＡＤＰＨ（１．３ｍＭ）とともにインキュベートした。反応混合物を、水浴中、６７分にわたって３７℃において振とうしたら直ぐに、アセトニトリル（４０ｍＬ）を加え、混合物を、５分にわたって１７００ｇで回転させた。上清を、真空遠心分離に供して、およそ１５ｍＬの体積にし、これに、ギ酸（０．５ｍＬ）、アセトニトリル（０．５ｍＬ）および水（５０ｍＬの全体積に達するために十分）を加えた。この混合物を、３０分にわたって４００００ｇで回転させた。上清を、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：１％〜９０％Ｂ）を介して精製すると、生成物が得られた。収量: 17μg, 32 nmol, 4%. LCMS m/z 521.1 [M+H]+.1H
NMR (600 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 8.25 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.8
Hz, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 4.58 (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.16-4.22
(m, 1H), 4.13 (ddd, ABXYパターンの半分, J=14, 8, 4 Hz, 1H),
3.68-3.74 (m, 1H), 3.54 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J=13, 8, 4 Hz, 1H), 1.80
(s, 3H), 0.59 (d, J=6.4 Hz, 1H).
【０２７７】
【表６−１】
0006628805.tif 000040
【０２７８】
【表６−２】
0006628805.tif 000041
【０２７９】
【表６−３】
0006628805.tif 000042
【０２８０】
１。実施例１５および１６は、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３、３μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．０５％ジエチルアミンを含有するメタノール；グラジエント：５％〜４０％  Ｂ）を介してラセミ混合物から単離された。分析的超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．０５％ジエチルアミンを含有するメタノール；グラジエント：５．５分かけて５％〜４０％Ｂ、次いで、２分にわたって４０％Ｂ；流速：２．５ｍＬ／分）により、実施例１５について５．６９分の保持時間、および実施例１６について５．４２分の保持時間が得られた。
【０２８１】
２。必要な５−フルオロ−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェノールは、酢酸中の３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノールの溶液を、Ｎ−ヨードスクシンイミドおよび硫酸で処理することによって合成した。
【０２８２】
３。実施例１７および１８は、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  ＰＰＵ、５μｍ；移動相：二酸化炭素中３０％（エタノール中０．２％水酸化アンモニウム）］を介してラセミ混合物から単離された。実施例１７は、このシステムにおいて第二溶離エナンチオマーであり、実施例１８が最初に溶離した。
【０２８３】
４。実施例１９および２０は、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１０μｍ；移動相：二酸化炭素中３５％（０．１％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］を介してラセミ混合物から単離された。実施例１９は、このシステムにおいて第二溶離エナンチオマーであり、実施例２０が最初に溶離した。
【０２８４】
５。この場合、ベンジルエーテルの開裂は、水素化によって行われず、代わりに、ジクロロメタン中の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンで処理することにより、対応するアルデヒドが得られ、これを、水素化ホウ素ナトリウムを使用して還元した。
【０２８５】
６。実施例２１および２２は、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、５μｍ、移動相：二酸化炭素中４０％（０．０５％ジエチルアミンを含有するメタノール）］を介してラセミ混合物から単離された。実施例２１は、このシステムにおいて第二溶離エナンチオマーであり、実施例２２が最初に溶離した。
【０２８６】
ＥＬＩＳＡ読み出しによる細胞ベースのγ−セクレターゼアッセイ
アミロイドベータタンパク質Ａβ（１〜４２）の産生を調節する化合物の能力を、ヒトＷＴ−ＡＰＰ過剰発現ＣＨＯ細胞を使用して決定した。細胞を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２ベースの培地において９６ウェルの組織培養処理した透明プレート（Ｆａｌｃｏｎ）中に２２，０００細胞／１００μＬウェルにてプレートし、３７℃において２４時間にわたってインキュベートした。試験するための化合物を、１００％ＤＭＳＯ中で希釈し、ＩＣ５０決定のための１１点半対数用量応答を達成した。化合物を、新鮮な培地に添加し、１％最終ＤＭＳＯを達成した。適切なビヒクルまたは阻害薬対照を、アッセイシグナルウィンドウについて、それぞれ、最小阻害値または最大阻害値を得るために対照ウェル中に個別に添加した後、プレートを、３７℃において約２４時間にわたってインキュベートした。この手順は、次に記載されているＥＬＩＳＡ検出ステップにおいてＡβ（１〜４２）レベルについて試験される各ウェル中の馴化培地を生成する。各ウェル中の残りの細胞培養物も、下に記載されているように細胞毒性について試験される。
【０２８７】
ＥＬＩＳＡアッセイプレートのコーティングを、黒色３８４−ウェルＭａｘｉｓｏｒｐ（登録商標）プレート（Ｎｕｎｃ）への０．１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（ｐＨ９．０）中の自社製のＡβ（１〜４２）特異抗体（３μｇ／ｍＬ）５０μＬ／ウェルの添加により開始させ、４℃において一晩にわたってインキュベートを行った。次いで、捕捉抗体を、ＥＬＩＳＡアッセイプレートから吸引し、プレートを、Ｍａｔｒｉｃａｌ  Ｓｑｕｉｒｔプレート洗浄機により２×１００μＬ、またはＴｈｅｒｍｏ  Ｃｏｍｂｉにより３×９０μＬのいずれかで、洗浄緩衝液（ダルベッコのＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０）を使用して洗浄した。次いで、ブロッキング緩衝液（ダルベッコのＰＢＳ、１．０％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａ７０３０））９０μＬ／ウェルを、プレートに添加した。周囲温度インキュベーションを、最低限２時間にわたって続けた。次いで、ブロッキング緩衝液を除去し、次いで、アッセイ緩衝液（ダルベッコのＰＢＳ、１．０％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａ７０３０）、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）２０μＬ／ウェルを添加した。この時点で、実験的馴化培地（上に記載されている）３５μＬ（２０１２年８月以前は４０μＬ）を（二つ組で）、捕捉抗体を含有するブロックされたＥＬＩＳＡプレートのウェル内に移し、続いて、４℃において一晩にわたってインキュベートした。細胞毒性も、製造者の使用説明書に従って比色細胞増殖アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ、Ｐｒｏｍｅｇａ）により、Ａβ（１〜４２）アッセイのための馴化培地の除去後に、対応する残りの細胞において測定した。
【０２８８】
４℃におけるＥＬＩＳＡアッセイプレートの一晩にわたるインキュベーション後、非結合Ａβペプチドを、洗浄緩衝液を使用する、Ｍａｔｒｉｃａｌ  Ｓｑｕｉｒｔプレート洗浄機による洗浄（２×１００μＬ）、またはＴｈｅｒｍｏ  Ｃｏｍｂｉによる洗浄（３×９０μＬ）のいずれかを介して除去した。ユーロピウム（Ｅｕ）標識した（カスタム標識、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）Ａβ（１〜１６）６ｅ１０モノクローナル抗体（Ｃｏｖａｎｃｅ  ＃ＳＩＧ−３９３２０）を、アッセイ緩衝液に添加した（１：１０，０００、２０μＭ  ＥＤＴＡにてＥｕ−６ｅ１０  ５０μＬ／ウェル）。最低限２時間にわたる周囲温度におけるインキュベーションと、続く、洗浄緩衝液を使用する、Ｍａｔｒｉｃａｌ  Ｓｑｕｉｒｔプレート洗浄機による洗浄（２×１００μＬ）、またはＴｈｅｒｍｏ  Ｃｏｍｂｉによる洗浄（３×９０μＬ）のいずれかの後、Ｄｅｌｆｉａ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）３０μＬ／ウェルを添加した。３０〜６０分の周囲温度インキュベーション後、プレートを、標準ＤＥＬＦＩＡ  ＴＲＦセッティングを使用してＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読んだ。阻害ＩＣ５０決定を包含するデータ分析は、非線形回帰フィット分析（自社製ソフトウェア）および最大阻害対照および最小阻害対照についての適切なプレート平均値を使用して行った。
【０２８９】
実施例１〜２２、Ｃ２２、Ｃ３３、Ｃ４０、およびＣ４４の化合物についての生物学的データは以下の表７において見られる：
【０２９０】
【表７−１】
0006628805.tif 000043
【０２９１】
【表７−２】
0006628805.tif 000044
【０２９２】
【表７−３】
0006628805.tif 000045