(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
不透過性膜を含まない円筒状ルーメン（２１）を規定するブレイドフレームワーク（２０）からなる植込み型管腔内プロテーゼ（１）において、前記ブレイドフレームワーク（２０）が自己拡張型であり、生体適合性材料で作製されたワイヤー（２５）の複数の層（２２、２３、２４）を含み、各層がメッシュを形成し、前記メッシュが所与の層（２２、２３、２４）の複数のワイヤー（２）で格子を形成し、前記植込み型管腔内プロテーゼ（１）の壁に垂直に観察したときに前記格子が多角形開口ユニット（２６）を規定し、ワイヤー（２５）の直径（Φ２５）が少なくとも３０μｍかつ多くとも１５０μｍであり、前記多角形開口ユニット（２６）の内接円（２７）の平均直径（Φ２７）が完全拡張状態で少なくとも７５μｍかつ多くとも２００μｍであり、以下のこと、すなわち、
・前記ブレイドフレームワーク（２０）が少なくとも１２８本かつ多くとも５１２本のワイヤー（２５）からなり、
・前記植込み型管腔内プロテーゼ（１）の壁の厚さ（Ｔ１）とワイヤー（２５）の直径（Φ２５）との比（Ｔ１／Φ２５）が少なくとも３．０であり、
・完全拡張状態で、前記ブレイドフレームワーク（２０）の壁の全表面積に対するワイヤー（２０）により覆われる表面積の割合である前記ブレイドフレームワーク（２０）の表面カバレッジ比率（ＳＣＲ）が５０％超かつ９０％未満であり、
・上行大動脈の中点と下行大動脈の中点とを結ぶ直線の最大水平距離であるＷと、前記Ｗを通る直線と大動脈弓（３９）の最高中点との間で測定される最大垂直距離Ｈとの比であるＨ／Ｗが、０．５〜０．９である湾曲管腔内に前記植込み型管腔内プロテーゼ（１）を配置した場合、開口ユニットの内接円の平均直径（Φ２７）が少なくとも７５μｍかつ多くとも２００μｍであり、配置状態の前記植込み型管腔内プロテーゼ（１）の長さ（Ｌ１＿ｄｅｐ）を、拡張状態の前記植込み型管腔内プロテーゼ（１）の長さ（Ｌ１＿ｅｘｐ）で引いた長さを、拡張状態の前記植込み型管腔内プロテーゼ（１）の長さ（Ｌ１＿ｅｘｐ）で割った割合である長さ関連圧縮比（ＬＣＲ）が１５％〜４０％であり、かつ前記ブレイドフレームワーク（２０）の表面カバレッジ比率（ＳＣＲ）が外側湾曲面で５０％超である、
ことを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項２】
請求項１に記載の植込み型管腔内プロテーゼにおいて、前記メッシュがインターロックされて所与の層の複数のワイヤーで格子を形成し、前記フレームワークの近接層のメッシュが実質的にオフセットされるように前記ワイヤーが近接層の少なくとも１層のメッシュに組み込まれることを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項３】
請求項２に記載の植込み型管腔内プロテーゼにおいて、前記比（Ｔ１／Φ２５）が少なくとも３．５であることを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項４】
請求項２に記載の植込み型管腔内プロテーゼにおいて、前記比（Ｔ１／Φ２５）が少なくとも５．５であることを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項５】
請求項２に記載の植込み型管腔内プロテーゼにおいて、前記比（Ｔ１／Φ２５）が少なくとも６．５であることを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項６】
請求項２に記載の植込み型管腔内プロテーゼにおいて、前記比（Ｔ１／Φ２５）が少なくとも７．５であることを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項７】
請求項３乃至６のいずれか１項に記載の植込み型管腔内プロテーゼにおいて、前記ブレイドフレームワーク（２０）が少なくとも２５６本のワイヤーからなることを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項８】
請求項７に記載の植込み型管腔内プロテーゼにおいて、前記ワイヤーが生体適合性金属で作製され、前記ワイヤーの表面がｇｅｍ−ビスホスホネートで覆われ、前記ｇｅｍ−ビスホスホネート基が一般式（Ｉ）
0006674461.tif 000004
（式中、
Ｒ３は（ｉ）非置換の−Ｃ１〜１６アルキルまたは−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ピリジル、ピロリジル、もしくはＮＲ５Ｒ６で置換された−Ｃ１〜１６アルキル、（ｉｉ）−ＮＨＲ７、（ｉｉｉ）−ＳＲ８、あるいは（ｉｖ）−Ｃｌを表し、
Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｃｌを表し、
Ｒ５は−Ｈまたは−Ｃ１〜５アルキルを表し、
Ｒ６は−Ｃ１〜５アルキルを表し、
Ｒ７は−Ｃ１〜１０アルキルまたは−Ｃ３〜１０シクロアルキルを表し、
Ｒ８はフェニルを表し、
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、およびＭ４の少なくとも１つは、前記ワイヤー（２５）の外表面の任意の金属原子を表し、その結果、少なくとも１つのホスホネート部分は、前記ワイヤー（２５）の外表面に共有結合で直接結合され、前記ビスホスホネートは、単層としてかつ最外層として前記ワイヤー（２５）の外表面の少なくとも５０％を覆う）
を有することを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項９】
請求項８に記載の植込み型管腔内プロテーゼにおいて、前記ｇｅｍ−ビスホスホネートがエチドロン酸、アレンドロン酸、クロドロン酸、パミドロン酸、チルドロン酸、リセドロン酸、またはそれらの誘導体であることを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項１０】
請求項８に記載の植込み型管腔内プロテーゼにおいて、前記ワイヤーが、線状鎖として３〜１６個の炭素原子を含む炭化水素鎖を含有するホスホネートで被覆され、前記ホスホネートのリン原子が前記炭化水素鎖のα位に結合し、前記炭化水素鎖の末端位置がカルボン酸基、ホスホン酸基、またはヒドロキシル基によりさらに官能基化され、かつＭ１およびＭ２の少なくとも１つが前記植込み型メディカルデバイスの外表面の任意の金属原子を表し、前記ホスホネートが前記ワイヤー（２５）の外表面に共有結合で直接結合され、単層としてかつ最外層として前記植込み型メディカルデバイスの外表面の少なくとも５０％を覆うことを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項１１】
請求項１乃至１０の何れか１項に記載の植込み型管腔内プロテーゼにおいて、前記ブレイドフレームワーク（２０）の表面カバレッジ比率（ＳＣＲ）が完全拡張状態で少なくとも５５％であることを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項１２】
請求項１乃至１０の何れか１項に記載の植込み型管腔内プロテーゼにおいて、前記ブレイドフレームワーク（２０）の表面カバレッジ比率（ＳＣＲ）が完全拡張状態で少なくとも６０％であることを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項１３】
請求項１乃至１０の何れか１項に記載の植込み型管腔内プロテーゼにおいて、前記ブレイドフレームワーク（２０）の表面カバレッジ比率（ＳＣＲ）が完全拡張状態で少なくとも６５％であることを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項１４】
請求項１乃至１３の何れか１項に記載の植込み型管腔内プロテーゼにおいて、前記植込み型メディカルデバイス（１）が０．５〜０．９のＨ／Ｗ比を有する湾曲管腔内に配置された場合、湾曲の外側で、開口ユニット（２７）の内接円の平均直径（Φ２７）が少なくとも１００μｍかつ多くとも１５０μｍであり、長さ関連圧縮比（ＬＣＲ）が３０％〜４０％であることを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項１５】
請求項１４に記載の植込み型管腔内プロテーゼにおいて、前記ブレイドフレームワーク（２０）の表面カバレッジ比率（ＳＣＲ）が湾曲の外側で少なくとも５５％であることを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項１６】
請求項１４に記載の植込み型管腔内プロテーゼにおいて、前記ブレイドフレームワーク（２０）の表面カバレッジ比率（ＳＣＲ）が湾曲の外側で少なくとも６０％であることを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項１７】
請求項１４に記載の植込み型管腔内プロテーゼにおいて、前記ブレイドフレームワーク（２０）の表面カバレッジ比率（ＳＣＲ）が湾曲の外側で少なくとも６５％であることを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項１８】
請求項１乃至１７の何れか１項に記載の植込み型管腔内プロテーゼにおいて、前記ワイヤー（２５）の直径（Φ２５）が少なくとも５０μｍであることを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項１９】
請求項１乃至１７の何れか１項に記載の植込み型管腔内プロテーゼにおいて、前記ワイヤー（２５）の直径（Φ２５）が少なくとも７５μｍかつ多くとも１００μｍであることを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項２０】
請求項１乃至１９の何れか１項に記載の植込み型管腔内プロテーゼにおいて、前記多角形開口ユニット（２６）の内接円（２７）の平均直径（Φ２７）が完全拡張状態で少なくとも１００μｍかつ多くとも１５０μｍであることを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項２１】
請求項７に記載の植込み型管腔内プロテーゼにおいて、前記生体適合性材料がチタン、ニッケル−チタン合金たとえばニチノールおよびＮｉｔｉｎｏｌ−ＤＦＴ（登録商標）−Ｐｌａｔｉｎｕｍ、ステンレス鋼、またはコバルト−クロム−ニッケル合金たとえばＰｈｙｎｏｘ（登録商標）からなる群から選択される金属基材であることを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項２２】
請求項１乃至２１の何れか１項に記載の植込み型管腔内プロテーゼにおいて、脳に血液を運ぶ大動脈の前に前記植込み型管腔内プロテーゼを配置することにより、心房細動、リウマチ性心疾患、虚血性心筋症、鬱血性心不全、心筋梗塞、術後状態、もしくは隆起大動脈弓アテロームに罹患しているかまたは人工弁を有している患者で塞栓性脳卒中を防止するのに使用することを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項２３】
請求項１乃至１４の何れか１項に記載の植込み型管腔内プロテーゼにおいて、器官に血液を運ぶ動脈の入口を覆いつつ大動脈内に前記植込み型管腔内プロテーゼを配置することにより器官の灌流を改善するのに使用することを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、植込み型管腔内プロテーゼと、血餅の移動を予防して虚血性脳卒中を回避するためのかかるデバイスの使用方法と、に関する。より特定的には、本発明は、脳、腎臓、肝臓などの器官に血液を運ぶ枝に塞栓物質や血餅が入り込まないように大動脈内に配置されるデバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
大動脈は体内で最大の血管である。それは酸素化された血液を心臓の左心室からすべての器官に輸送する。大動脈は大動脈弁に接して心臓から延在し、大動脈弁に直接隣接して大動脈根があり、大動脈根に続いて上行大動脈、大動脈弓、下行大動脈、および胸腹部大動脈がある。大動脈の腹部は２つの総腸骨動脈を供給する。健常大動脈は動脈コンプライアンスを呈する。それは大動脈が破壊されることなく圧力や力に応じて曲がるように大動脈が血圧の増加に伴って伸展し体積を増加させる能力である。それは動脈硬化度の指標として使用される。
【０００３】
大動脈弓は頭および腕に至る分岐血管が起始する短いセグメントである。それは典型的には３つの枝、すなわち、酸化された血液を右腕、頭および脳の右側部分に運ぶ腕頭動脈と、左側の頭および脳に至る左頸動脈と、左腕に至る左鎖骨下動脈と、を有する。２つの分岐血管のみが大動脈弓から出るボバインアーチなど、大動脈弓には多くの奇形が存在する。心臓からの血流の約１５％はこれらの枝を介して脳に供給され、約２５％は腎臓に供給される。
【０００４】
脳卒中とは、血管で生じる病理学的変化により引き起こされる脳機能の急激な障害を意味する。脳に血液を供給する動脈が突然閉塞されると虚血性脳卒中が起こる。虚血は、腎臓や肝臓などのいずれの器官でも起こりうる。塞栓物質には２つのタイプの供給源が存在する。すなわち、大動脈のアテローム硬化プラークから剥がれた物質と、心臓からの凝固血餅と、がある。
【０００５】
虚血性脳卒中の約２０％は心塞栓により引き起こされる。それらは主に動脈壁または心室壁または左心臓弁の上に生じる血栓物質の塞栓により引き起こされる。これらの血栓は剥がれて動脈循環に沿って押し流される。心不整脈または構造異常が存在する場合、心塞栓が一般に予想される。心原性脳塞栓の症例で最もよく見られるのは、非リウマチ性心房細動（ＡＦ）、人工弁、リウマチ性心疾患（ＲＨＤ）、虚血性心筋症、鬱血性心不全、心筋梗塞、術後状態、および隆起大動脈弓アテロームである。
【０００６】
抗凝固剤は、脳卒中をもたらすおそれのある危険な血餅を血液に生じないように一般に使用される薬剤クラスである。抗凝固剤は、すでに脳卒中のリスクが高い患者で使用されることが多い。
【０００７】
ワルファリンは、血液凝固プロセスに関与するビタミンＫの通常の作用を妨害することを意味するビタミンＫアンタゴニスト（ＶＫＡ）と呼ばれる薬剤クラスに属する。臨床使用される主要な抗凝固剤であるワルファリンはＡＦ関連脳卒中を６４％低減するが、この低減は出血性合併症という特有のリスクを伴い、中でもとくに重篤なのは脳出血である。したがって、ＡＦ患者の４０％までは抗凝固療法に対する相対禁忌または絶対禁忌を有する。ＶＫＡは狭い治療ウィンドウを有するので、国際標準比（ＩＮＲ）の頻繁な実験室モニタリングおよび後続の用量調整により目標ＩＮＲ内に患者を維持することが必要である。
【０００８】
ワルファリンの薬動学的プロファイルが複雑であり、薬剤、ハーブ、アルコール、および食品との相互作用により治療量未満（不適正な脳卒中予防）の薬剤レベルまたは治療量超（出血性イベント）の薬剤レベルを生じるおそれがあることから、定期的なモニタリングが必要とされる。ワルファリンによる出血性合併症の４４％は治療量超のＩＮＲに関連し、血栓塞栓性イベントの４８％は治療量未満のレベルで起こることが明らかにされた（Ｏａｋｅ  Ｎ，Ｆｅｒｇｕｓｓｏｎ  ＤＡ，Ｆｏｒｓｔｅｒ  ＡＪ，ｖａｎ  Ｗａｌｒａｖｅｎ  Ｃ．Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｏｆ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｖｅｎｔｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｏｏｒ  ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ：ａ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ．ＣＭＡＪ．２００７；１７６（１１）：１５８９−９４）。ＶＫＡによる脳卒中予防のための根拠に基づく推奨にもかかわらず、適格ＡＦ患者で過少処方される状態が続いている。ＡＦ患者の約５５％は適正な脳卒中予防を受けていないので、結果として脳卒中の発生率が増加した。さらに、ワルファリンで実際に治療を受けている患者では、治療時間の半分までが治療域外である。このことは、脳卒中のリスクを減らすワルファリンの全潜在能力が十分な認識されておらず達成もされていないことを意味する。
【０００９】
新しい経口抗凝固剤（ＮＯＡ）が認可されているかまたは開発段階にあり、いくつかは臨床研究の進行段階にある。ＮＯＡは、１つの凝固因子を直接的かつ不可逆的に阻害することにより特異的に作用する。ＮＯＡには２つのクラスが存在する。すなわち、酵素トロンビンを阻害する「直接トロンビン（ＩＩａ）阻害剤」と、凝固の伝播の中核をなす「直接第Ｘａ因子阻害剤」と、である。一定した投与を可能にする予測可能な抗凝固作用、作用の迅速な開始および消失、ならびに薬剤と食物とのわずかな相互作用をはじめとして、ＮＯＡにはＶＫＡよりも優れた潜在的利点がある。そのほかに、それらはＶＫＡと比較してかなり大きい治療指数を有するので、ルーチンの実験室モニタリングの必要性が回避される。しかしながら、いかなる出血が起こっても、ＮＯＡには特異的な解毒剤がない。
【００１０】
先行技術のフィルターデバイスは完全に成功しているわけではない。たとえば、米国特許第６６７３０８９号明細書および同第６７４０１１２号明細書には、総頸動脈（ＣＣＡ）から外頸動脈（ＥＣＡ）への二分岐ゾーンに位置決めするように設計された「自己拡張型単層ワイヤーブレイドメッシュ」が開示されている。理論上、このブレイドメッシュは、塞栓をＥＣＡ（顔に血液を送り込む）に逸脱させて内頸動脈（ＩＣＡ）を介して脳に運ばれないように考えられている。外頸動脈（ＥＣＡ）中への塞栓の経路変更効率は、Ｃａｒｄｉｏｖａｓ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔ  Ｒａｄｉｏｌ（２０１２）３５：４０６−４１２でＳｉｅｖｅｒｔらにより臨床評価され、「塞栓分流用の新規な頸動脈デバイス」は３名の患者で６〜１４ヶ月間の追跡時にＩＣＡ口の前でフィルター閉塞を起こすリスクが高いことが観測されている。
【００１１】
米国特許第５０６１２７５号明細書に開示されるように、ブレイド自己拡張型単層プロテーゼは、生体管腔内に配置されたときに適正なフープ力を得るためにワイヤーの数およびワイヤーの直径に限界がある。プロテーゼの直径が大きくなると、この限界は決定的になる。たとえば、プロテーゼの直径が３０ｍｍの場合、ワイヤーの直径は２２０〜３００μｍかつワイヤーは３６〜６４本でなければならず、さもなければプロテーゼの壁は血管の壁に対して十分なフープ力を発揮することができない。また、かかるデバイスは大きい送達システムサイズを必要としうるので、大腿アクセスができなくなる可能性がある。
【００１２】
米国特許出願公開第２００３／０１００９４０号明細書には、上流源に由来する塞栓を濾過し、脳に血液を運ぶ大動脈弓の側枝に入らないようにするためのステント状プロテクターデバイスが開示されている。前記濾過デバイスは、５０〜１００μｍの直径を有する１００〜１６０本のフィラメントで作製された４００〜１０００μｍのメッシュ開口幅のブレイド構造の形態の単層メッシュ状チューブからなる。それは剛性が高く可撓性が劣るので、大動脈弓領域にデバイスを適正に位置決めすることが困難であることが明らかにされている。すなわち、それは大動脈「弓」が明らかに湾曲しているにもかかわらず線形状態を維持する傾向がある。実際には、大動脈領域用に設計された大きいデバイス直径たとえば２５〜４５ｍｍを有する濾過デバイスの微細なメッシュ開口を得るために、それは（ｉ）小さい直径を有する多数のワイヤーまたは（ｉｉ）ブレイドワイヤー間で１５０度超の角度を形成する長尺状ワイヤーのいずれかで構成しなければならない。
【００１３】
しかしながら、以上に説明するように、かかる構成は、ワイヤーサイズが小さいため低いフープ強度を呈するので大動脈弓内に配置したときに潰れるおそれがある。また、ワイヤー間でかかる角度形状をブレイドするには技術的限界がある。高角度形状は、弓内にデバイスの広範にわたる縮小および誤配置をもたらす。
【００１４】
さらに、かかるウィンドウサイズ（すなわち４００〜１０００μｍ）の単層ブレイドは、Ｊ．Ｅｎｄｏｖａｓｃ．Ｔｈｅｒ．（２００４）１１：２１１−２１８にＯｒｄｅｒらにより報告されたように、とくに弓の湾曲の外側レベルで粒子の捕獲が不足するおそれがある。たとえば、単層メッシュ状チューブを湾曲管腔内に配置した場合、図１ａおよび１ｂに示されるように湾曲の外側のメッシュ開口は直線状構成のメッシュ開口よりもかなり広い。
【００１５】
他の問題として、先行技術のフィルターデバイスは、整合性が不足しているので、大動脈弓の曲率に一致する湾曲に合わせて変形したり曲げたりしたときにキンキングのリスクが大きくなる可能性がある。かかるキンキングによりデバイスの配置がさらに厄介になる。
【００１６】
したがって、コンプライアンスが高く大動脈弓内などの湾曲管腔内に配置したときに厄介な問題を伴うことなく改善された塞栓経路変更効率を呈する植込み型管腔内プロテーゼに対する必要性が存在する。
【発明の概要】
【００１７】
本発明の目的は、脳を酸素化する血管のように小さい血管に血液を供給する枝の前の湾曲血管内たとえば大動脈弓内に配置するのに好適であり、しかも大動脈弓枝に流入する可能性のある塞栓物質を下行大動脈内に効果的に偏向させることにより頭蓋外塞栓が脳内で頭蓋内小動脈を閉塞しないようにするのにも好適である、植込み型管腔内プロテーゼを提供することである。
【００１８】
本発明の他の目的は、大動脈弓内の塞栓物質の通過を選択的に閉塞して大動脈弓枝から逸脱させることにより塞栓性疾患に罹患していることが分かっている患者を治療する方法を提供することである。
【００１９】
本発明の他の目的は、湾曲管腔内に配置したときに拡張状態のものと実質的に同一の最大メッシュ開口サイズを提供可能であり、したがって、十分な塞栓経路変更効率が得られるように湾曲の外側で適正な表面カバレッジ比率およびメッシュ開口サイズを保持しつつ大動脈弓内に位置決めするのに好適である、植込み型濾過メディカルデバイスを提供することである。
【００２０】
本発明のさらに他の目的は、植込み型メディカルデバイスと、器官に至る枝の入口を植込み型メディカルデバイスで覆って脳、腎臓、肝臓などの前記器官の灌流を改善する方法と、を提供することである。
【００２１】
本発明の主題は添付の独立請求項に規定される。好ましい実施形態は従属請求項に規定される。
【００２２】
本発明の主題は、円筒状管腔を規定するブレイドフレームワークからなりかつ不透過性膜を含まない植込み型管腔内プロテーゼである。前記ブレイドフレームワークは自己拡張型であり、かつ生体適合性材料で作製された複数のワイヤー層を含む。有利には、生体適合性材料は、チタン、ニッケル−チタン合金たとえばニチノールおよびＮｉｔｉｎｏｌ−ＤＦＴ（登録商標）−Ｐｌａｔｉｎｕｍ、任意のタイプのステンレス鋼、またはコバルト−クロム−ニッケル合金たとえばＰｈｙｎｏｘ（登録商標）からなる群から選択される金属基材である。各層はメッシュを形成する。メッシュは、所与の層の複数のワイヤーで格子を形成することにより、植込み型管腔内プロテーゼの壁に垂直に観察したときに多角形開口ユニットを規定する。多角形開口ユニットは好ましくは四辺形の形状、より好ましくは平行四辺形の形状を有する。ワイヤーの直径（Φ２５）は、少なくとも３０μｍかつ多くとも２２０μｍ、好ましくは少なくとも５０μｍかつ多くとも１５０μｍ、より好ましくは少なくとも７５μｍかつ多くとも１００μｍである。ブレイドフレームワークは、少なくとも９６本かつ多くとも５１２本、好ましくは少なくとも１２８本かつ多くとも３２０本、より好ましくは少なくとも１６０本、さらにより好ましくは少なくとも２５６本のワイヤーで構成される。前記植込み型管腔内プロテーゼの壁の厚さ（Ｔ１）とワイヤーの直径（Φ２５）との比（Ｔ１／Φ２５）は、少なくとも２．５、好ましくは少なくとも３．０、より好ましくは少なくとも３．５、さらにより好ましくは少なくとも５．５、さらにより好ましくは少なくとも６．５、さらにより好ましくは少なくとも７．５である。有利には、メッシュは、所与の層の複数のワイヤーで格子を形成するようにインターロックされ、ワイヤーは、フレームワークの近接層のメッシュが実質的にオフセットされるように少なくとも１つの近接層のメッシュに組み込まれる。
【００２３】
完全拡張状態では、多角形開口ユニットの内接円（ＩＣ）の平均直径（ΦＩＣ）は、少なくとも５０μｍかつ多くとも２５０μｍ、好ましくは少なくとも７５μｍ多くとも２００μｍ、より好ましくは少なくとも１００μｍ多くとも１５０μｍであり、かつ前記ブレイドフレームワーク（２０）の表面カバレッジ比率（ＳＣＲ）は、５０％超かつ９０％未満、好ましくは少なくとも５５％、さらにより好ましくは少なくとも６０％、それよりさらに好ましくは少なくとも６５％以上である。有利には、内接円の最大直径は、完全拡張状態で少なくとも５０μｍかつ多くとも２５０μｍ、好ましくは少なくとも７５μｍ多くとも２００μｍ、より好ましくは少なくとも１００μｍ多くとも１５０μｍである。
【００２４】
０．５〜０．９のＨ／Ｗ比を有する湾曲管腔内に植込み型管腔内プロテーゼを配置する場合、多角形開口ユニットの内接円（ＩＣ）の平均直径（ΦＩＣ）は、少なくとも５０μｍかつ多くとも２５０μｍ、好ましくは少なくとも７５μｍかつ多くとも２００μｍ、より好ましくは少なくとも１００μｍ多くとも１５０μｍである。長さ関連圧縮比（ＬＣＲ）は１５％〜４０％、好ましくは３０％〜４０％である。ブレイドフレームワークの表面カバレッジ比率（ＳＣＲ）は、外側湾曲面で５０％超、好ましくは少なくとも５５％、さらにより好ましくは少なくとも６０％、それよりさらに好ましくは少なくとも６５％である。有利には、内接円の最大直径は、０．５〜０．９のＨ／Ｗ比を有する湾曲管腔内に配置した場合、少なくとも５０μｍかつ多くとも２５０μｍ、好ましくは少なくとも７５μｍ多くとも２００μｍ、より好ましくは少なくとも１００μｍ多くとも１５０μｍである。
【００２５】
好ましい実施形態によれば、ワイヤーは生体適合性金属で作製され、かつ前記ワイヤーの表面はホスホネート、好ましくはｇｅｍ−ビスホスホネートで覆われる。前記ｇｅｍ−ビスホスホネートは一般式（Ｉ）を有し、Ｒ３は（ｉ）非置換の−Ｃ１〜１６アルキルまたは−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ピリジル、ピロリジル、もしくはＮＲ５Ｒ６で置換された−Ｃ１〜１６アルキル、（ｉｉ）−ＮＨＲ７、（ｉｉｉ）−ＳＲ８、あるいは（ｉｖ）−Ｃｌを表し、Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｃｌを表し、Ｒ５は−Ｈまたは−Ｃ１〜５アルキルを表し、Ｒ６は−Ｃ１〜５アルキルを表し、Ｒ７は−Ｃ１〜１０アルキルまたは−Ｃ３〜１０シクロアルキルを表し、Ｒ８はフェニルを表し、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、およびＭ４の少なくとも１つは、少なくとも１つのホスホネート部分がワイヤーの外表面に共有結合で直接結合されるようにワイヤーの外表面の任意の金属原子を表す。ビスホスホネートは、単層としてかつ最外層としてワイヤーの外表面の少なくとも５０％を覆う。有利には、前記ｇｅｍ−ビスホスホネートは、エチドロン酸、アレンドロン酸、クロドロン酸、パミドロン酸、チルドロン酸、リセドロン酸、またはそれらの誘導体からなる群から選択される。他の実施形態として、Ｒ３は末端位置が−ＣＯＯＨまたは−ＯＨでアルキル置換された−Ｃ１〜１６を表し、かつＲ４は−ＯＨを表す。
0006674461.tif 000002
【００２６】
他の好ましい実施形態によれば、前記ワイヤーは、線状鎖として３〜１６個の炭素原子を含む炭化水素鎖を含有するホスホネートで被覆される。ホスホネートのリン原子は、炭化水素鎖のα位に結合する。炭化水素鎖は、その末端位置がカルボン酸基、ホスホン酸基、またはヒドロキシル基によりさらに官能基化される。ホスホネートは、ワイヤーの外表面に共有結合で直接結合され、単層としてかつ最外層として、生体適合性金属で作製されたワイヤーの外表面の少なくとも５０％を覆う。
【００２７】
本発明の他の主題は、脳に血液を運ぶ大動脈の前に前記植込み型管腔内プロテーゼを配置することにより、心房細動、リウマチ性心疾患、虚血性心筋症、鬱血性心不全、心筋梗塞、術後状態、もしくは隆起大動脈弓アテロームに罹患しているかまたは人工弁を有している患者で塞栓性脳卒中を防止するのに使用される以上に記載の植込み型管腔内プロテーゼに関する。
【００２８】
本発明のさらに他の主題は、器官に血液を運ぶ動脈の入口を覆いつつ大動脈内に前記植込み型管腔内プロテーゼを配置することにより器官の灌流を改善するのに使用される以上に記載の植込み型管腔内プロテーゼに関する。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１ａは、完全拡張状態の従来の単層ブレイドフィルターデバイスと、フィルターデバイスの一部分の拡大図と、を示している。図１ｂは、湾曲管腔内に配置された従来の単層ブレイドフィルターデバイスと、湾曲の外側のフィルターデバイスの一部分の拡大図と、を示している。
【図２】図２は、大動脈弓内に配置された本発明に係る管腔内プロテーゼを示す大動脈の部分断面図である。
【図３】図３は、本発明に係る（いずれかの）管腔内プロテーゼの一部分の模式拡大図である。
【図４】図４ａ〜４ｃは、第１の層、第１および第２の層、第１、第２、および第３の層を有する管腔内プロテーゼの一部分の模式立面図であり、それぞれ、大動脈枝入口の前で管腔内プロテーゼの壁を通過しようとしている塞栓物質をいかにブロックするかを示している。
【図５】図５ａ〜５ｃは、それぞれ、図４ａ〜４ｃに示される管腔内プロテーゼの一部分の模式斜視図である。
【図６】図６は、拡張状態の管腔内プロテーゼの側面図である。図６ａは、図６に例示される管腔内プロテーゼの一部分の模式拡大図である。
【図７】図７は、大動脈弓の大動脈枝口の部分模式拡大断面図であり、本発明に係る配置された管腔内プロテーゼを示している。図７ａおよび７ｂは、図７に例示される模式拡大図であり、大動脈口の前に一時的に位置する塞栓物質が心周期時にいかにフラッシュ除去されるかを示している。
【図８】図８は、大動脈の模式断面図であり、大動脈弓の幅および高さをいかに測定するかを示している。
【図９】図９は、Ｃ形湾曲管腔の斜視図であり、その中に配置された管腔内プロテーゼを示している。
【図１０】図１０は、拡張状態の本発明に係る管腔内プロテーゼの斜視図である。図１０ａは、図１０に例示される管腔内プロテーゼの一部分の拡大図である。
【図１１】図１１は、図９に例示されるＣ形湾曲管腔内に配置された本発明に係る管腔内プロテーゼの斜視図である。図１１ａは、図１１に例示される管腔内プロテーゼの湾曲の外側の一部分の拡大図である。
【図１２】図１２は、（ｘ）本発明に係る管腔内プロテーゼが配置された湾曲管腔のＨ／Ｗ比と、（ｙ）管腔内プロテーゼの湾曲の外側のメッシュ開口の内接円の平均直径と、の関係を表すグラフである。
【図１３】図１３は、（ｘ）本発明に係る管腔内プロテーゼが配置された湾曲管腔のＨ／Ｗ比と、（ｙ）湾曲の外側のメッシュ開口の内接円の平均直径と、（ｚ）長さ関連圧縮比と、の関係を表すグラフである。
【図１４】図１４は、（ｘ）本発明に係る管腔内プロテーゼが配置された湾曲管腔のＨ／Ｗ比と、（ｙ）管腔内プロテーゼの湾曲の外側のメッシュ開口の内接円の平均直径と、の関係を表すグラフである。
【図１５】図１５は、（ｘ）本発明に係る管腔内プロテーゼが配置された湾曲管腔のＨ／Ｗ比と、（ｙ）湾曲の外側のメッシュ開口の内接円の平均直径と、（ｚ）長さ関連圧縮比と、の関係を表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本明細書で用いられる場合、「植込み型」という用語は、メディカルデバイスを生体血管内位置に位置決め可能であることを意味する。植込み型メディカルデバイスは、医学的介入時に生体血管内に一時的に配置するように（たとえば、数秒間、数分間、数時間）または生体血管内に永久的に残留させるように構成可能である。「管腔内」プロテーゼまたは「経管腔」プロテーゼという用語は、プロテーゼを生体血管の管腔内に通して離れた位置から生体血管内の標的部位に前進させる手順により湾曲したまたは直線状の生体血管内に配置するように適合化されたデバイスを意味する。血管手順では、メディカルデバイスは、典型的には、蛍光透視ガイダンス下でカテーテルをワイヤーガイド上で用いて「血管内」に導入可能である。カテーテルおよびワイヤーガイドは、従来のアクセス部位を介して血管系に導入しうる。「カテーテル」という用語は、標的部位にアクセスするために血管内に挿入されるチューブを意味する。本明細書では、「カテーテル」とは、カテーテル自体またはカテーテルとその付属品（つまり、ニードル、ガイドワイヤー、イントロデューサシース、および当業者に公知の他の通常の好適なメディカルデバイス）のいずれかを意味する。「予防」という用語は、塞栓物質が分岐血管などの特定の血管に入るのを阻止または阻害することを含む。混乱を避けるために、以下の説明では、「開口」、「細孔」、および「ウィンドウ」という用語は、それらの通常の意味を有するとともに、メディカルデバイスの一方の面または表面からその他方の面または表面に至るオープンチャネルまたは開放通路を意味するように互換的にも用いられる。同様に、「入口」、「接続口」、および「口」という用語は、少なくとも１つの分岐血管が主要血管から分かれる血管系の領域を意味する。
【００３１】
「内皮化」という用語は、デバイス上での内皮細胞の内部成長をもたらす細胞プロセスを意味する。「永久的」という用語は、血管内に配置しうるとともに長期間にわたり（たとえば、数ヶ月間、数年間）、できれば患者の寿命の残りの部分にわたり血管内に残留するメディカルデバイスを意味する。
【００３２】
「塞栓」、「塞栓物質」、および「フィルトレート」という用語は、血流によりその沈積部位に運ばれた血餅または他の生物学的物質を意味する。閉塞物質は血餅（すなわち血栓）であることが最も多いが、脂肪グロビュール（アテローム硬化症による）、組織片、またはは細菌塊のこともある。本発明に係る植込み型管腔内プロテーゼ１は、円筒状ルーメン２１を規定するブレイドフレームワーク２０からなる。デバイスは不透過性膜を含まない。ブレイドフレームワーク２０は、送達システム内に配設したときに比較的小さくかつ比較的均一な直径を有する（すなわち「圧縮状態」の）圧縮形状をとるようにしかも図２および１１に示されるように生体管腔などの送達位置内では半径方向に拡張した直径を有する（すなわち「配置状態」の）配置形状を自然にとるように構成される。本明細書で用いられる場合、「拡張形状」または「拡張状態」という用語は、図１０に示されるように外部圧縮力をなんら伴うことなく（すなわち非束縛状態で）拡張したときに自己スプリングバック物体（たとえばブレイドフレームワーク２０）の自己拡張性により生じる形状または状態をそれぞれ意味する。これらの定義のほかに、「公称直径」という用語は、標的血管内に配置したときのステントフィルターの直径を意味する。一般に、生体管腔内に永久的に配置するように設計された自己拡張型デバイスの公称直径（Φｎｏｒ）は、外部圧縮力がない状態で配置したときの前記デバイスの外径（Φｅｘｐ）よりも１０〜２５％小さい。大動脈３９の直径（Φ３９）は一般に２０ｍｍ〜４０ｍｍであるので、それに応じて、本発明に係る管腔内プロテーゼ１は、拡張状態で２２ｍｍ〜５０ｍｍの直径（Φ１＿ｅｘｐ）を有するように設計および／または製造される。一方、プロテーゼの直径の変形はその長さに影響を及ぼす。したがって、配置状態の本発明に係る管腔内プロテーゼ１の長さ（Ｌ１＿ｄｅｐ）は、拡張状態のその長さ（Ｌ１＿ｅｘｐ）よりも長い。プロテーゼ１の長さ関連圧縮比（ＬＣＲ）は、関係式：
ＬＣＲ＝（Ｌ１＿ｄｅｐ−Ｌ１＿ｅｘｐ）／Ｌ１＿ｅｘｐ
により定義可能である。
【００３３】
図９に示されるように管腔内プロテーゼ１を湾曲管腔３０内に配置する場合、配置状態のその長さ（Ｌ１＿ｄｅｐ）は、図１１に示されるように湾曲の中点３１に沿って測定される。
【００３４】
大動脈弓３９の湾曲は、Ｊ．Ｔｈｒａｃ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．２００６；１３２：１１０５−１１１１にＯｕらにより記載されたように湾曲の幅（Ｗ３９）および高さ（Ｈ３９）を測定することにより一般に規定される。幅（Ｗ３９）は、右肺動脈（ＲＰＡ）を通り抜ける軸平面の近傍の上行大動脈および下行大動脈３９の中点３１間の最大水平距離として測定され、かつ大動脈弓の高さ（Ｈ３９）は、図８に示されるように（Ｗ３９）と大動脈弓３９の最高中点３１との間で測定される最大垂直距離である。比Ｈ３９／Ｗ３９は一般に０．５〜０．９の範囲内である。たとえば、値が０．９である場合、大動脈弓は、図９に最悪のシナリオとして示されるようにかなり尖った形になる。このため、以上に記載したように、不十分なフープ力を有するとともに、健常大動脈で通常観察される約０．６のＨ／Ｗ比を有する湾曲内に配置したものと比較して直線形状と配置形状との間のメッシュ開口差がより大きい従来のフィルターでは、キンキングを引き起こす可能性がある。本発明に係る管腔内プロテーゼの利点の１つは、層が組み合わされているため、このかなり尖った形の湾曲によりメッシュウィンドウが損なわれることがないことである。
【００３５】
ブレイドフレームワーク２０は、生体適合性材料で作製されたワイヤー２５の複数の層２２、２３、２４を含む。ワイヤーは、少なくとも３０μｍかつ多くとも２２０μｍ、好ましくは少なくとも５０μｍかつ多くとも１５０μｍ、より好ましくは少なくとも７５μｍかつ多くとも１００μｍの直径（Φ２５）を有する。ブレイドフレームワーク２０の各層はメッシュを形成する。植込み型管腔内プロテーゼ１の壁に垂直に観察した場合、ブレイドフレーム２０のメッシュは、複数のレベルのワイヤー２５で格子を形成する。好ましくは、メッシュは、インターロック多層構造を形成するように互いにインターロックされる。「インターロック多層」という用語は、ブレイディング時にプライが離れていない多層２２、２３、２４を含むフレームワークを意味する。たとえば、第１の層２２のプライ２２ａの所与の数のワイヤーを第２の層２３のプライ２３ａおよび／または他の層２４とインターロックさせる。前記インターロック多層は、たとえば、欧州特許第１２４８３７２号明細書に記載のブレイディングマシンにより形成可能である。管腔内プロテーゼ１のブレイドフレームワーク２０は、少なくとも９６本かつ多くとも５１２本、好ましくは少なくとも１２８本超かつ多くとも３２０本、より好ましくは少なくとも１６０本超、さらにより好ましくは少なくとも２５６本のワイヤー２５で構成される。
【００３６】
格子は、辺（すなわちワイヤーセグメント）により規定される多角形の形状を有する開口ユニット２６を規定する。多角形の形状は、好ましくは四角形、より好ましくは平行四辺形である。「平行四辺形」とは、２対の平行な辺を有する単純な四辺形を意味し、平行四辺形の対辺は等しい長さであり平行四辺形の対角は等しい大きさであり、かつ対角線は互いを二等分する。平行四辺形は正方形、長方形、および菱形を含む。本明細書で用いられる場合、「内接円」２７とは、図１ａ、１ｂ、３、１０ａ、および１１ａに示されるように、多角形開口ユニット２６内で最大数のその辺（すなわちワイヤーセグメント２５）に接して描きうる最大の円を意味する。
【００３７】
内接円２７のサイズは、塞栓物質３５、とくに大動脈枝内に流入するおそれのある微小塞栓を下行大動脈に直接偏向させる効率を反映する。「微小塞栓」とは、顕微鏡的サイズの塞栓、たとえば、小さい血餅または少量の細菌塊を意味する。微小塞栓は気体または固体の塞栓物質である。気体の微小塞栓は、人工心臓弁により形成される機械的誘導キャビテーションに由来しうる。それらは４μｍの近似直径を有し、通常は脳に有害作用を引き起こさない。これとは対照的に、固体の微小塞栓は、気体の微小塞栓よりかなり大きく１００μｍの近似直径を有する。毛細血管のサイズ（直径７〜１０μｍ）と比較して固体の微小塞栓のサイズはより大きいので、微小循環の遮断を引き起こす可能性がある。Ｃｈａｒａｌａｍｂｏｕｓらにより発表されたＪ．Ｅｎｄｏｖａｓｃ．Ｔｈｅｒ，２００９；１６；１６１−１６７，“Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｅｍｂｏｌｉｘａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃａｒｏｔｉｄ  ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ：Ａｎ  ｉｎ−ｖｉｔｒｏ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ  ｃｏｍｐａｒｉｎｇ  ２  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｄｅｖｉｃｅｓ”では、気体の塞栓または２００μｍ未満の直径を有する小さな塞栓は、臨床的に認められない脳虚血を引き起こすにすぎない。
【００３８】
したがって、２００μｍ超の塞栓物質を経路変更するために、多角形開口２６の内接円２７（ＩＣ）の平均直径（Φ２７）は、大動脈弓ジオメトリーに適合する湾曲配置構成で好ましくは多くとも２００μｍ、好ましくは多くとも１５０μｍ、より好ましくは多くとも１００μｍである。同時に、開口は血液成分がプロテーゼ１の壁を通り抜けて適正な灌流を維持するのに十分な程度に大きくすべきであるので、平均ＩＣは少なくとも５０μｍ、好ましくは少なくとも７５μｍにすべきである。多角形開口２６の内接円２７（ＩＣ）の平均直径（Φ２７）とは、内接円２７の直径をすべて一緒に加算してその合計を開口２６の全数で除算することにより見いだされる値を意味する。
【００３９】
本発明に係る植込み型管腔内プロテーゼの利点の１つは、図４ａ〜４ｃ、５ａ〜５ｃ、および６ａに示されるように、２．０未満のＴ１／Φ２５を有する従来のフィルターと比較してより高いＴ１／Φ２５値を有するプロテーゼ１により塞栓物質３５がその壁を通り抜けるのを効果的に予防可能であることである。管腔内プロテーゼの壁厚さ（Ｔ１）とワイヤー直径（Φ２５）との比（Ｔ１／Φ２５）が少なくとも２．０であることから、ブレイドフレームワークが単層よりも多いメッシュ層を有することが特徴付けられる。比Ｔ１／Φ２５が大きいほど、ブレイドフレームワーク２０はより多くの層を含むであろう。図６に示されるように、各ワイヤーにより壁内で実質的に平行にアライメントされた多層が形成されるので、図４ａ〜４ｃおよび５ａ〜５ｃに模式的に説明されるように管腔内プロテーゼ１の壁を通り抜けようとする塞栓物質を逸脱またはブロックする可能性が得られ、したがって、本構造は塞栓経路変更効率を増加させることが可能である。
【００４０】
さらに、２．５超のＴ１／Φ２５を有するインターロック多層構成は重要な技術的性質を提供する。すなわち、０．５〜０．９のＨ／Ｗ比を有する湾曲管腔内に配置した場合、開口ユニットの内接円の平均直径（Φ２７）は、図１２および１４にそれぞれ規定されるように、湾曲２９の外側で少なくとも５０μｍかつ多くとも２５０μｍ、好ましくは少なくとも７５μｍかつ多くとも２００μｍ、より好ましくは少なくとも１００μｍかつ多くとも１５０μｍである。大動脈枝口は弓の外側に位置するので、濾過効率を改善するために大動脈弓ジオメトリーで配置したときに外側に最適開口サイズを設定することが最も重要である。本発明に係るインターロック多層構成のワイヤーを湾曲配置状態で近接平行ワイヤー間が規則的距離を有するようにシフトさせると、平均内接直径（Φ２７）は、図１０ａおよび１１ａに示されるように、その拡張状態の直線状構成のものとほとんど同じになる。
【００４１】
上述したように、大動脈は動脈コンプライアンスを呈する。大動脈用の管腔内プロテーゼは、動脈コンプライアンスに対処するのに十分なフープ力を有するべきであり、さもなければ、デバイス移動やキンキングなどの厄介な問題を引き起こすおそれがある。デバイス移動は、植込み後のデバイスの望ましくない変位であり、キンキングは、湾曲血管内へのステントの配置時に起こる当業者に周知の現象である。十分なフープ力を得るために、長さ関連圧縮比（ＬＣＲ）も、１５％〜４０％、好ましくは３０％〜４０％の範囲内にすべきである。本発明に係るＬＣＲとＨ／Ｗ比との関係および内接円の平均直径は図１３および１５に示されている。
【００４２】
ブレイドフレームワーク２０の表面カバレッジ比率（ＳＣＲ）は、関係式：
ＳＣＲ＝Ｓｗ／Ｓｔ
により定義される。式中、「Ｓｗ」は、ブレイドフレームワーク２０を構成するワイヤー２５により覆われる実際の表面積であり、「Ｓｔ」は、ブレイドフレームワーク２０の壁の全表面積である。完全拡張状態では、管腔内プロテーゼ１のＳＣＲは、５０％超、好ましくは少なくとも５５％、さらにより好ましくは少なくとも６０％、それよりさらに好ましくは少なくとも６５％である。管腔内プロテーゼ１の公称直径および０．５〜０．９のＨ３０／Ｗ３０比を有するＣ形湾曲管腔３０内に配置した場合、少なくとも３．５（好ましくは５．５、より好ましくは少なくとも６．５、さらにより好ましくは少なくとも７．５）のＴ１／Φ２５比を有するブレイドフレームワーク２０は、その外側湾曲２９に沿ってその直線状構成のものとほとんど同一の表面カバレッジ比率（ＳＣＲ）（すなわち５０％超）を提供可能である。塞栓経路変更効率の改善をもたらすことは本発明の他の利点である。
【００４３】
当技術分野で公知の濾過デバイスは目詰まり状態になり、洗浄さらには交換が必要である。永久的に血管内に位置決めするように設計された管腔内プロテーゼは、医師による定期的な洗浄または血管からのデバイスのか除去を回避するために、自己洗浄するかまたは内因性の力もしくは作用により洗浄する固有の能力を有するべきである。
【００４４】
開口２６のサイズすなわち内接円の直径（Φ２７）に対して十分な壁厚さ（Ｔ１）を有する管腔内プロテーゼ１は、従来のフィルターデバイスと比較して高い自己洗浄性を付与する。図７、７ａ、および７ｂに示されるように、大動脈枝３７の口３６の近傍を流れるいくつかの塞栓物質３５は、心周期の心室収縮期および弛緩期に壁を通る血液流入の結果として、大動脈枝３７の前で植込み型管腔内プロテーゼ１の内側表面４２に一時的に押し付けられる。ブレイドフレームワーク２６の十分な壁厚さＴ１のおかげで、これらの塞栓物質３５は壁を通り抜ける代わりに内側表面４２上にトラップされた状態で保持され、次いで、フラッシュ排出力の結果として心房収縮期にフラッシュ除去されて大動脈血流３８に戻る。「フラッシュ排出力」という用語は、植込み型管腔内プロテーゼの固有の性質を意味する。具体的には、それはそれが接触する流動大動脈血液３８により塞栓物質３５に付与される力である。
【００４５】
本発明者により行われた研究および実験から驚くべき予想外の結論がもたらされた。従来のフィルターのように比Ｔ１／Φ２５が２．０未満である場合、塞栓物質３５は、メッシュ開口を介してフラッシュされて動脈枝に入り込むか、または枝口で血流をブロックするまで蓄積されるか、のいずれかである。比Ｔ１／Φ２５が大きいほど、管腔内プロテーゼ１が呈するフラッシュ排出力は大きい。
【００４６】
したがって、本管腔内プロテーゼ１はそれにより覆われた枝口の閉塞リスクを低減するので、使用時の安全性の増加をもたらす。比Ｔ１／Φ２５は、デバイスの安全性を改善するために、少なくとも２．５、好ましくは少なくとも３．０、より好ましくは３．５、さらにより好ましくは５．５、さらにより好ましくは少なくとも６．５、さらにより好ましくは少なくとも７．５にすべきである。
【００４７】
生体適合性材料は、好ましくは、ステンレス鋼（たとえば、３１６、３１６Ｌ、または３０４）、形状記憶型または超弾性型を含むニッケル−チタン合金（たとえば、ニチノール、Ｎｉｔｉｎｏｌ−ＤＦＴ（登録商標）−Ｐｌａｔｉｎｕｍ）、コバルト−クロム合金（たとえば、エルジロイ）、コバルト−クロム−ニッケル合金（たとえば、ｐｈｙｎｏｘ）、コバルトとニッケルとクロムとモリブデンとの合金（たとえば、ＭＰ３５ＮまたはＭＰ２０Ｎ）、コバルト−クロム−バナジウム合金、コバルト−クロム−タングステン合金、マグネシウム合金、チタン合金（たとえば、ＴｉＣ、ＴｉＮ）、タンタル合金（たとえば、ＴａＣ、ＴａＮ）、Ｌ６０５からなる群から選択される金属基材である。前記金属基材は、好ましくは、チタン、ニッケル−チタン合金たとえばニチノールおよびＮｉｔｉｎｏｌ−ＤＦＴ（登録商標）−Ｐｌａｔｉｎｕｍ、任意のタイプのステンレス鋼、またはコバルト−クロム−ニッケル合金たとえばＰｈｙｎｏｘ（登録商標）からなる群から選択される。
【００４８】
さらなる驚くべき効果として、Ｔ１／Φ２５値の増加に伴って枝内の灌流が改善される。「灌流」とは、生理学では、血液を生体組織の毛細血管床に送達する生体のプロセスのことである。「低灌流」および「過灌流」という用語は、代謝必要量を満たす組織の流動必要量を基準にした灌流レベルの尺度である。本発明に係る植込み型メディカルデバイスはそれにより覆われた大動脈枝内の灌流を増加させるので、大動脈枝により血液が運ばれる器官の機能が改善される。
【００４９】
米国特許出願公開第２００６／００１５１３８号明細書に示されるように、フィルター手段の好ましいコーティングは、血液とデバイス表面との間の摩擦度を減少して枝への血液流入を促進するために、ポリテトラエチルフルオリン（ＰＴＦＥ）、ポリビニルフルオリデン（ＰＶＤＦ）、ポリアリレンなどの高疎水性のものにすべきであることが知られている。
【００５０】
驚くべきことに、ブレイドフレームワーク２０の上述した構造と、管腔内プロテーゼ１上に形成されたリン系酸のコーティングと、を組み合わせることにより、大動脈枝口上の部分でブレイドフレームワーク２０の適正な透過率を保持しつつ改善された塞栓経路変更効率を提供することが可能である。使用されるリン系酸は、式Ｈ２Ｒ１ＰＯ３（式中、Ｒ１はα位の炭素原子がリンに直接結合した有機リガンドである）を有する有機ホスホン酸から選択可能である。コーティング中のホスホネートの少なくとも１つのホスホネート部分は、金属基材の外表面に共有結合で直接結合される。
【００５１】
好ましい一実施形態では、前記有機リガンドは３〜１６個の炭素原子を有する炭化水素鎖を含む。有機リガンドは、コーティングと大動脈内を流れる塞栓物質３５との間の相互作用を増大させるためにその末端炭素（すなわちα位の反対側の末端）がさらに官能基化される。前記官能基は、ヒドロキシル基、カルボン酸基、アミノ基、チオール基、ホスホン酸基、またはそれらの化学的誘導体でありうる。好ましくは、置換基は、カルボン酸基、ホスホン酸基、またはヒドロキシル基である。前記コーティングは、枝口を覆う部分以外で動脈壁を覆う植込み型メディカルデバイスの内壁上で内皮形成を促進しつつ、かつ動脈枝の前の部分でブレイドフレームワークの適正な透過率を維持しつつ、改善された塞栓経路変更効率を提供する。好ましくは、有機リガンドに含まれる炭素原子の数は、線状鎖として少なくとも６かつ多くとも１６、より好ましくは少なくとも８かつ多くとも１２である。前記ホスホン酸は、６−ホスホノヘキサン酸、１１−ホスホノウンデカン酸、１６−ホスホノヘキサデカン酸、１，８−オクタンジホスホン酸、１，１０−デシルジホスホン酸、および（１２−ホスホノドデシル）ホスホン酸からなる群から選択しうる。有機リガンドの炭素原子の１つ−（ＣＨ２）−は、第３級アミノ基−Ｎ（Ｒ２Ｙ）−により置換しうる。第３級アミノ基の置換基はアルキル基−Ｒ２Ｙであり、その末端炭素はカルボン酸、ホスホン酸、またはそれらの誘導体により官能基化される。第３級アミノ基を含む前記ホスホン酸は、好ましくは、Ｎ−（ホスホノメチル）イミノ二酢酸およびＮ，Ｎ−ビス（ホスホノメチル）グリシン）からなる群から選択される。他の好ましい実施形態では、ホスホン酸は、５−ヒドロキシ−５，５’−ビス（ホスホノ）ペンタン酸）などの追加のホスホン酸および／またはヒドロキシル基により有機リガンドのα位をさらに官能基化しうる。他の好ましい実施形態では、コーティングは、Ｐ−Ｃ−Ｐ構造を規定する同一の炭素原子上に位置する２つのＣ−Ｐ結合により特徴付けられるジェミナルビスホスホネートから形成される。前記ｇｅｍ−ビスホスホネート基は一般式（Ｉ）
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を有し、Ｒ３は（ｉ）非置換の−Ｃ１〜１６アルキルまたは−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ピリジル、ピロリジル、もしくはＮＲ５Ｒ６で置換された−Ｃ１〜１６アルキル、（ｉｉ）−ＮＨＲ７、（ｉｉｉ）−ＳＲ８、あるいは（ｉｖ）−Ｃｌを表し、Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｃｌを表し、Ｒ５は−Ｈまたは−Ｃ１〜５アルキルを表し、Ｒ６は−Ｃ１〜５アルキルを表し、Ｒ７は−Ｃ１〜１０アルキルまたは−Ｃ３〜１０シクロアルキルを表し、Ｒ８はフェニルを表す。Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、およびＭ４の少なくとも１つは、植込み型メディカルデバイスの外表面の任意の金属原子を表す。このことは、コーティング中のビスホスホネートの少なくとも１つのホスホネート部分が金属基材の外表面に共有結合で直接結合されることを意味する。ビスホスホネートは、単層としてかつ最外層として金属基材の外表面の少なくとも５０％を覆う。好ましくは、Ｒ３は、末端位置が−ＣＯＯＨまたは−ＯＨで置換された−Ｃ１〜１６アルキルを表し、かつＲ４は−ＯＨを表す。好ましくは、前記ｇｅｍ−ビスホスホネートは、エチドロン酸、アレンドロン酸、クロドロン酸、パミドロン酸、チルドロン酸、リセドロン酸、またはそれらの誘導体である。
【００５２】
配置方法
好ましい一実施形態によれば、本発明に係る管腔内プロテーゼ１は管腔内プロテーゼ送達装置を用いて配置される。この装置は、装置の先端部を植込み部位に近づけることができるように血管系を介してオペレーターが基端部位から駆動するように設計され、装置の先端部からプロテーゼ１をアンロードすることが可能である。送達装置は、プロテーゼ１と、プロテーゼが導入されたプロテーゼ収容領域と、中心内側シャフトと、リトラクトシースと、を含む。好ましくは、装置は、シース内に圧縮された自己拡張型保持手段をさらに含み、その先端部分はプロテーゼの基端部分を取り囲み、その基端部は、部分的にシースされていないプロテーゼをリトラクトシース内に再シースする機能を装置に持たせるためにジョイントで内側シャフトに永久的に連結される。大動脈内の所望の位置にプロテーゼ１を配置するために、リトラクトシースの先端部をその位置まで移動させ、リトラクトシースを送達装置の基端部の方向にプロテーゼ１の上から徐々に引き戻す。シースが保持手段の基端部に近接したら、プロテーゼ１を配置形状に部分的に自己拡張させる。シースを基端方向に連続的にリトラクトすることにより、保持手段をシースから開放して生体の体温の作用下でおよび／または固有の弾性により配置する。植込みの後のプロテーゼの移動を予防するために、「公称」拡張状態の直径が植込み部位の生体管腔の直径よりも１０〜４０％大きいオーバーサイズのプロテーゼ１が一般に選択される。かかるプロテーゼ１は生体管腔の内壁に十分な半径方向力を発揮するので、植え込まれた位置にしっかりと固定される。配置されるとプロテーゼ１の配置された部分により大動脈の壁上に提供される半径方向力が配置状態の配置された保持手段の把持力よりも大きくなるので、シースと共に内側シャフトを基端方向にリトラクトする際に望ましくない長手方向変位を伴うことなく、保持手段は配置位置でプロテーゼを放出することが可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図５ｃ】
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【図６−６ａ】
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【図７】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０−１１ａ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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