(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化６】
0006783974.tif 000027
(式中、Ｒ１は、置換基としてＣ１−Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ３−Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１−Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１−Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ４は、水素原子、又はＣ１−Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ５は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
下記一般式（ＩＩ）
【化７】
0006783974.tif 000028
(式中、Ｒ１は、置換基としてＣ１−Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ３−Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１−Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１−Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ４は、水素原子、又はＣ１−Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ５は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ２が、置換基としてＣ１−Ｃ４アルコキシ基を１から５個有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ３が、置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１−Ｃ４アルキル基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ５が、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選択される置換基を１又は２個有してもよいフェニル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はシクロプロピル基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｒ２が、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、又はエトキシメチル基である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｒ３が、メチル基である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｒ４が、水素原子である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
Ｒ５が、フェニル基である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
化合物が、以下の（１）〜（３）から選択される化合物である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
（１）７−((３Ｒ,５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−６−(プロプ−１−イン−１−イル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
（２）７−((３Ｒ，５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−６−(シクロプロピルエチニル)−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
（３）７−((３Ｒ，５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−６−(３，３−ジメチルブチ−１−イン−１−イル)−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分とする経口投与用の抗腫瘍剤。
【請求項１５】
医薬組成物を製造するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１６】
抗腫瘍剤を製造するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１７】
経口投与用の抗腫瘍剤を製造するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＨＥＲ２阻害活性を有する新規なピリミジン化合物又はその塩、及びこれを有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２とも呼ばれる）は、ＥｒｂＢファミリーに属する受容体型チロシンキナーゼである。
ＨＥＲ２は、がん原因遺伝子として考えられ、ＨＥＲ２の遺伝子増幅や過剰発現、変異等が様々ながんで報告されている。非臨床・臨床研究データから、これらＨＥＲ２の遺伝子異常・過剰発現等を伴うがん細胞において、ＨＥＲ２及び下流シグナルの活性化が、がん細胞の生存・増殖等において重要な役割を担っていると考えられている（非特許文献１）。
従って、ＨＥＲ２のキナーゼ活性を制御できる阻害剤は、ＨＥＲ２の遺伝子増幅や過剰発現、変異を有するがん細胞において、ＨＥＲ２及び下流シグナル伝達を阻害することにより抗腫瘍効果を発揮することが想定されるため、がん患者の治療、延命やＱＯＬ向上に有用であると考えられる。【０００３】
肺癌では約２５−４０％、乳癌では約１５−３０％、その他複数のがんにおいても一定の割合で脳転移を生じるとの報告がある（非特許文献２、３）。実際に、ＨＥＲ２陽性の乳癌では、約２０−３０％が脳転移を生じるとの報告がある（非特許文献４）。【０００４】
ＨＥＲ２阻害活性を有する化合物としては、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ、ＮｅｒａｔｉｎｉｂなどがＨＥＲ２陽性乳癌に対する治療剤として承認されている。しかしながら、いずれもｐ−ｇｐ、Ｂｃｒｐの基質であることから、非臨床試験では脳移行性は限定的であるとの報告がある（非特許文献５）。実際に、ＬａｐａｔｉｎｉｂやＮｅｒａｔｉｎｉｂの臨床試験において、脳転移がんに対する十分な効果は得られていない（非特許文献６、７、８、９）。
脳転移巣も含めた病態のコントロールという観点から、ＨＥＲ２に対して阻害活性を持ち、かつ、脳移行性も有するＨＥＲ２阻害剤が望まれている。【０００５】
ＨＥＲ２変異の一つであるＨＥＲ２ｅｘ２０ｉｎｓ変異は、肺癌等で活性化変異として報告されており（非特許文献１０）、複数の治験が実施されているが、未だ治療法は確立されていない状況である。従って、ＨＥＲ２ｅｘ２０ｉｎｓ変異に対して阻害活性を持つＨＥＲ２阻害剤が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１７／１４６１１６号
【特許文献２】国際公開第２０１７／０３８８３８号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，４０，ｐ．７７０−７８０（２０１４）
【非特許文献２】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２５，ｐ．Ｓ１０３−Ｓ１１４（２０１８）
【非特許文献３】Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｃｈ，１８（１），８，ｐ．１−９（２０１６）
【非特許文献４】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２８，ｐ３２７１−３２７７（２０１０）
【非特許文献５】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５９，ｐ１００３０−１００６６（２０１６）
【非特許文献６】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６，ｐ２９９９−３００５（２００８）
【非特許文献７】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２６，ｐ１９９３−１９９９（２００８）
【非特許文献８】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２８，ｐ１３０１−１３０７（２０１０）
【非特許文献９】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３４，ｐ９４５−９５２（２０１６）
【非特許文献１０】Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．，１０６，ｐ４７４−４７９（２００９）
【発明の概要】
【０００８】
本発明の課題は、ＨＥＲ２活性を阻害し、脳移行性を示す新規なピリミジン化合物又はその塩、及びこれを含有する医薬組成物を提供することにある。
【０００９】
本発明者らは、鋭意探索した結果、ピリミジンを基本骨格とする下記式(Ｉ)で表される新規な化合物を見出した。これらの化合物は、ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンを基本骨格とし、その５位がカルボキサミドで置換され、そして６位がアルキンで置換され、さらに７位にはアクリルアミドで置換されたピロリジン基を有する構造を特徴とする新規な化合物である。
【００１０】
すなわち、本発明の一形態は、次の［１］〜［２５］を提供する。
［１］  下記一般式（Ｉ）
【化１】
0006783974.tif 000002
(式中、Ｒ１は、置換基としてＣ１−Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ３−Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１−Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１−Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ４は、水素原子、又はＣ１−Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ５は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表される化合物又はその塩。
［２］下記一般式（ＩＩ）
【化２】
0006783974.tif 000003
(式中、Ｒ１は、置換基としてＣ１−Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ３−Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１−Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１−Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ４は、水素原子、又はＣ１−Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ５は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表される、［１］に記載の化合物又はその塩。
［３］  Ｒ２が、置換基としてＣ１−Ｃ４アルコキシ基を１から５個有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基である、［１］又は［２］に記載の化合物又はその塩。
［４］  Ｒ３が、置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１−Ｃ４アルキル基である、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物又はその塩。
［５］  Ｒ５が、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選択される置換基を１又は２個有してもよいフェニル基である、［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物又はその塩。
［６］  Ｒ１が、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はシクロプロピル基である、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物又はその塩。
［７］  Ｒ２が、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、又はエトキシメチル基である、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物又はその塩。
［８］  Ｒ３が、メチル基である、［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物又はその塩。
［９］  Ｒ４が、水素原子である、［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物又はその塩。
［１０］  Ｒ５が、フェニル基である、［１］〜［９］のいずれかに記載の化合物又はその塩。
［１１］  化合物が、以下の（１）〜（３）から選択される化合物である、［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物又はその塩。
（１）７−((３Ｒ,５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−６−(プロプ−１−イン−１−イル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
（２）７−((３Ｒ，５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−６−(シクロプロピルエチニル)−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
（３）７−((３Ｒ，５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−６−(３，３−ジメチルブチ−１−イン−１−イル)−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
［１２］  ［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
［１３］  ［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
［１４］  ［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分とする経口投与用の抗腫瘍剤。
［１５］  医薬組成物を製造するための［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
［１６］  抗腫瘍剤を製造するための［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
［１７］  経口投与用の抗腫瘍剤を製造するための［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
［１８］  医薬として使用するための［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［１９］  腫瘍の予防及び/又は治療に使用するための［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［２０］  経口投与して腫瘍の予防及び/又は治療に使用するための［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［２１］  腫瘍の予防及び/又は治療方法であって、それを必要とする対象に、［１］〜［１２］のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを含む、方法。
［２２］  原発性脳腫瘍又は転移性脳腫瘍（例えば、肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、胆道癌、子宮癌、食道癌、頭頸部癌等の脳転移）の予防及び/又は治療に使用するための［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［２３］  原発性脳腫瘍又は転移性脳腫瘍（例えば、肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、胆道癌、子宮癌、食道癌、頭頸部癌等の脳転移）の予防及び/又は治療に用いる医薬組成物を製造するための［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
［２４］  原発性脳腫瘍又は転移性脳腫瘍（例えば、肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、胆道癌、子宮癌、食道癌、頭頸部癌等の脳転移）の予防又は治療に用いる医薬として使用するための［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［２５］  原発性脳腫瘍又は転移性脳腫瘍（例えば、肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、胆道癌、子宮癌、食道癌、頭頸部癌等の脳転移）の予防及び/又は治療方法であって、それを必要とする対象に、［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを含む、方法。
【００１１】
本発明は以下の一以上の効果を有する。
（１）本発明によれば、脳移行性を有するＨＥＲ２阻害剤として有用な上記一般式（Ｉ）で表される新規化合物、その塩、医薬組成物、抗腫瘍剤、又は経口投与用の抗腫瘍剤が提供される。
（２）本発明の化合物又はその塩は、優れたＨＥＲ２選択的阻害活性を有し、且つがん細胞株に対する増殖抑制効果を示す。
（３）本発明の化合物又はその塩は、脳移行性が期待できる。
（４）本発明の化合物又はその塩は、重篤な副作用がなく、かつ薬効が期待できる。
（５）本発明の化合物又はその塩は、変異型ＨＥＲ２（例えばエクソン２０のＹＶＭＡ挿入変異を有するＨＥＲ２）に対して優れた阻害活性を示す。
（６）本発明の化合物又はその塩は、腫瘍の予防及び／又は治療剤として有用である。
（７）本発明の化合物又はその塩は、癌患者を治療するために有用な上記一般式（Ｉ）で表される新規化合物、その塩、医薬組成物、抗腫瘍剤、又は経口投与用の抗腫瘍剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例２の化合物のＬｕｓｉｆｅｒａｓｅ遺伝子導入ＨＥＲ２発現細胞株（ＮＣＩ−Ｎ８７−ｌｕｃ）の脳直接移植モデルに対する抗腫瘍効果を示す。
【図２】実施例１１の化合物のＬｕｓｉｆｅｒａｓｅ遺伝子導入ＨＥＲ２発現細胞株（ＮＣＩ−Ｎ８７−ｌｕｃ）の脳直接移植モデルに対する抗腫瘍効果を示す。
【図３】実施例１２の化合物のＬｕｓｉｆｅｒａｓｅ遺伝子導入ＨＥＲ２発現細胞株（ＮＣＩ−Ｎ８７−ｌｕｃ）の脳直接移植モデルに対する抗腫瘍効果を示す。
【図４】実施例２の化合物のＬｕｓｉｆｅｒａｓｅ遺伝子導入ＨＥＲ２発現細胞株（ＮＣＩ−Ｎ８７−ｌｕｃ）の脳直接移植モデルに対する体重増減率を示す。
【図５】実施例１１の化合物のＬｕｓｉｆｅｒａｓｅ遺伝子導入ＨＥＲ２発現細胞株（ＮＣＩ−Ｎ８７−ｌｕｃ）の脳直接移植モデルに対する体重増減率を示す。
【図６】実施例１２の化合物のＬｕｓｉｆｅｒａｓｅ遺伝子導入ＨＥＲ２発現細胞株（ＮＣＩ−Ｎ８７−ｌｕｃ）の脳直接移植モデルに対する体重増減率を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の一形態は、下記一般式（Ｉ）
【化３】
0006783974.tif 000004
で表される化合物又はその塩に関する。
本発明の好ましい一形態は、下記一般式（ＩＩ）
【化４】
0006783974.tif 000005
で表される化合物又はその塩に関する。
【００１４】
本発明の上記一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表される化合物は、ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンを基本構造とする化合物であり、前記のいずれの先行技術文献等にも記載されていない新規な化合物である。
【００１５】
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、具体的には塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子、フッ素原子であり、より好ましくはフッ素原子である。
【００１６】
本明細書において、「アルキル基」とは、直鎖状若しくは分枝状の飽和炭化水素基を示し、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基であり、より好ましくはメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００１７】
本明細書において、「ハロアルキル基」とは、直鎖状若しくは分枝状の飽和炭化水素基のうち、１個〜全ての水素原子が前記のハロゲン原子で置換された基を示し、具体的にはモノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、１，１−ジクロロエチル基等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状の飽和炭化水素基のうち、１個〜３個の水素原子が前記のハロゲン原子で置換された基であり、より好ましくはモノフルオロメチル基である。
【００１８】
本明細書において、「シクロアルキル基」とは、炭素数３〜７の単環式若しくは多環式の飽和炭化水素基を示し、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基である。
【００１９】
本明細書において、「芳香族炭化水素基」とは、不飽和結合を有する炭素及び水素からなる環状の置換基であって、環状のπ電子系に４e＋２個（eは１以上の整数）の電子が含まれる置換基を示す。
【００２０】
本明細書において、「Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基」とは、炭素数６〜１４の単環式若しくは多環式の芳香族炭化水素基を示し、具体的にはフェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、アントラセニル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。
【００２１】
本明細書において、「アラルキル基」とは、前記芳香族炭化水素基で置換された前記アルキル基を示し、具体的にはベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等のＣ７−Ｃ１６アラルキル基が挙げられ、好ましくはベンジル基である。
【００２２】
本明細書において、「不飽和炭化水素基」とは、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合若しくは三重結合を含む炭素数２〜６の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基を示し、具体的にはビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、エチニル基、２−プロピニル基等が挙げられ、好ましくはビニル基、アリル基、１−プロペニル基である。
【００２３】
本明細書において、「アルケニル基」とは、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む炭素数２〜６の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基を示し、具体的にはビニル基、アリル基２−メチル−２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−、２−若しくは３−ブテニル基、２−、３−若しくは４−ペンテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、５−ヘキセニル基等のＣ２−Ｃ６アルケニル基が挙げられ、好ましくはビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基である。
【００２４】
本明細書において「アルキニル基」としては、三重結合を少なくとも１個（例えば、１〜２個、好ましくは１個）有する、直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基を示し、具体的にはエチニル基、１−若しくは２−プロピニル基、１−、２−若しくは３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基等のＣ２−Ｃ６アルキニル基が挙げられ、好ましくはエチニル基、２−プロピニル基である。
【００２５】
本明細書において、「Ｃ３−Ｃ１０環状不飽和炭化水素基」とは、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む炭素数３〜１０の単環式若しくは多環式の炭化水素基を示し、具体的にはシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基、シクロノニル基等が挙げられ、好ましくは少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む炭素数３〜７の単環式若しくは多環式の炭化水素基であり、より好ましくはシクロプロペニル基である。
【００２６】
本明細書において、「アルコキシ基」とは、前記アルキル基を有するオキシ基を示し、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基及びヘキシルオキシ基等のＣ１−Ｃ６アルコキシ基が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。
【００２７】
本明細書において「ハロアルコキシ基」としては、ハロゲン原子を少なくとも１個（好ましくは１〜１３個、より好ましくは１〜３個）有する前記アルコキシ基を示し、具体的にはフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、フルオロエトキシ基、１，１，１−トリフルオロエトキシ基、モノフルオロ−ｎ−プロポキシ基、パーフルオロ−ｎ−プロポキシ基、パーフルオロ−イソプロポキシ基等のＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基が挙げられる。
【００２８】
本明細書において「シクロアルコキシ基」としては、前記シクロアルキル基を有するオキシ基を示し、具体的にはシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基及びシクロヘプチルオキシ基等のＣ３−Ｃ７シクロアルコキシ基が挙げられ、好ましくはシクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基である。
【００２９】
本明細書において「アラルキルオキシ基」としては、前記アラルキル基を有するオキシ基を示し、具体的にはベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フルオレニルメチルオキシ基等のＣ７−Ｃ２０アラルキルオキシ基が挙げられ、好ましくはベンジルオキシ基である。
【００３０】
本明細書において「アルキルチオ基」としては、前記アルキル基を有するチオキシ基を示し、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等のＣ１−Ｃ６アルキルチオ基が挙げられ、好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基である。
【００３１】
本明細書において「アルコキシアルキル基」としては、前記アルコキシ基を少なくとも１個有する前記アルキル基を示し、具体的にはメトキシメチル基、エトキシエチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基等のＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基が挙げられる。
【００３２】
本明細書において、「アルキルアミノ基」とは、１個又は２個の水素原子の代わりに炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換されたアミノ基を示し、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられ、好ましくは１個又は２個の水素原子の代わりに炭素数１〜３の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換されたアミノ基で置換されたアミノ基である。
【００３３】
本明細書において、「モノアルキルアミノ基」とは、１個の水素原子の代わりに直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換されたアミノ基を示し、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基等が挙げられ、好ましくは１個の水素原子の代わりに炭素数１〜３の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換されたアミノ基である。
【００３４】
本明細書において、「ジアルキルアミノ基」とは、２個の水素原子の代わりに炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換したアミノ基を示し、具体的にはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられ、好ましくは２個の水素原子の代わりに炭素数１〜３の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換されたアミノ基であり、より好ましくはジメチルアミノ基である。
【００３５】
本明細書において、「アシル基」とは、水素原子の代わりに直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換されたホルミル基を示し、具体的にはアセチル基、ｎ−プロパノイル基、イソプロパノイル基、ｎ−ブチロイル基、ｔｅｒｔ−ブチロイル基等が挙げられ、好ましくはホルミル基の水素原子の代わりに炭素数１〜３の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換された基であり、より好ましくはアセチル基である。
【００３６】
本明細書において「アシルオキシ基」は、前記アシル基を有するオキシ基を示し、具体的にはアルキルカルボニルオキシ基又はアリールカルボニルオキシ基が挙げられ、好ましくはホルミル基の水素原子の代わりに炭素数１〜３の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換されたオキシ基であり、好ましくはアルキルカルボニルオキシ基である。
【００３７】
本明細書において「アルコキシカルボニル基」としては、前記アルコキシ基を有するカルボニル基を示し、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基及びヘキシルオキシカルボニル基等の（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基が挙げられ、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００３８】
本明細書において「アラルキルオキシカルボニル基」としては、前記アラルキルオキシを有するカルボニル基を示し、具体的にはベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基等の（Ｃ６−Ｃ２０アラルキル）オキシカルボニル基が挙げられ、好ましくはベンジルオキシカルボニル基である。
【００３９】
本明細書において「飽和複素環基」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個（好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個）有する単環式若しくは多環式の飽和の複素環基を示し、具体的にはアジリジニル基、アゼチジニル基、イミダゾリジニル基、モルホリノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、チアゾリジニル基、オキサゾリジニル基等が挙げられ、好ましくはアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基であり、より好ましくはアゼチジニル基、ピロリジニル基である。
【００４０】
本明細書において「不飽和複素環基」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個（好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個）有する単環式若しくは多環式の完全不飽和又は部分不飽和の複素環基を示し、具体的にはイミダゾリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基等が挙げられ、好ましくはイミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、フラニル基であり、より好ましくはイミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基であり、最も好ましくはイミダゾリル基である。
【００４１】
本明細書において「飽和複素環オキシ基」としては、前記飽和複素環基を有するオキシ基を示し、具体的にはモルホリニルオキシ基、１−ピロリジニルオキシ基、ピペリジノオキシ基、ピペラジニルオキシ基、４−メチル−１−ピペラジニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロチオフェニルオキシ基、チアゾリジニルオキシ基、オキサゾリジニルオキシ基等が挙げられ、好ましくは１−ピロリジニルオキシ基、ピペリジノオキシ基、ピペラジニルオキシ基である。
【００４２】
本発明の一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｒ１は、置換基としてＣ１−Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ３−Ｃ４シクロアルキル基である。
【００４３】
Ｒ１で示される「置換基としてＣ１−Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１−Ｃ４アルキル基」における「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」としては、好ましくはメトキシ基、又はエトキシ基であり、最も好ましくはメトキシ基である。ここで置換基の個数は、好ましくは１から３個であり、最も好ましくは１個である。置換基が２個以上の場合、置換基は同一又は異なっていても良い。
【００４４】
Ｒ１で示される「置換基としてＣ１−Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１−Ｃ４アルキル基」における「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」としては、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、最も好ましくはメチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００４５】
Ｒ１で示される「置換基としてＣ１−Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１−Ｃ４アルキル基」としては、好ましくは置換基としてメトキシ基を１から３個有しても良いＣ１−Ｃ４アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又は１−メチル−１−メトキシエチル基であり、最も好ましくはメチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００４６】
Ｒ１で示される「Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基」としては、好ましくはシクロプロピル基、又はシクロブチル基であり、最も好ましくはシクロプロピル基である。
【００４７】
Ｒ１は、好ましくは、置換基としてＣ１−Ｃ４アルコキシ基を１から３個有しても良いＣ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ３−Ｃ４シクロアルキル基である。
【００４８】
Ｒ１は、より好ましくは、置換基としてメトキシ基を１から３個有しても良いＣ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ３−Ｃ４シクロアルキル基である。
【００４９】
Ｒ１は、より好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチル−１−メトキシエチル基、又はシクロプロピル基である。
【００５０】
Ｒ１は、最も好ましくは、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はシクロプロピル基である。
【００５１】
本発明の一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１−Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基である。
【００５２】
Ｒ２で示される「ハロゲン原子」としては、好ましくはフッ素原子又は塩素原子である。
【００５３】
Ｒ２で示される「置換基としてＣ１−Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」の「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」としては、好ましくはメトキシ基、エトキシ基であり、最も好ましくはメトキシ基である。
【００５４】
Ｒ２で示される「置換基としてＣ１−Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、最も好ましくはメチル基である。
【００５５】
Ｒ２で示される「置換基としてＣ１−Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」としては、好ましくは置換基としてメトキシ基、エトキシ基又はフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基（具体的には、メチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等）であり、より好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、最も好ましくはメチル基である。
【００５６】
Ｒ２で示される「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」としては、好ましくはメトキシ基、又はエトキシ基であり、最も好ましくはメトキシ基である。
【００５７】
Ｒ２は、好ましくは置換基としてＣ１−Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基である。一実施形態において、Ｒ２は、置換基としてメトキシ基、エトキシ基又はフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基である。さらなる実施形態において、Ｒ２は、置換基としてメトキシ基、エトキシ基又はフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基（好ましくは、メチル基又はエチル基、より好ましくはメチル基）である。
【００５８】
Ｒ２は、より好ましくは置換基としてＣ１−Ｃ４アルコキシ基を１から５個有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基である。一実施形態において、Ｒ２は、置換基としてメトキシ基、エトキシ基をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基である。さらなる実施形態において、Ｒ２は、置換基としてメトキシ基又はエトキシ基をそれぞれ１から５個有しても良いメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基（好ましくは、メチル基又はエチル基、より好ましくはメチル基）である。さらなる実施形態において、Ｒ２は、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、又はエトキシメチル基である。
【００５９】
Ｒ２は、より一層好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基である。
【００６０】
Ｒ２は、さらに好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基である。
Ｒ２は、特に好ましくはメチル基又はエチル基である。
Ｒ２は、最も好ましくはメチル基である。
【００６１】
本発明の一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｒ３は、水素原子、置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１−Ｃ４アルキル基である。
【００６２】
Ｒ３で示される「置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１−Ｃ４アルキル基」の「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」としては、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、より好ましくはメチル基、又はエチル基であり、最も好ましくはメチル基である。
【００６３】
Ｒ３で示される「置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１−Ｃ４アルキル基」としては、好ましくはメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、又はエチル基であり、より好ましくはメチル基、トリフルオロメチル基、又はエチル基であり、最も好ましくはメチル基である。
【００６４】
Ｒ３は、好ましくは、置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１−Ｃ４アルキル基である。
【００６５】
Ｒ３は、より好ましくは、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００６６】
Ｒ３は、より好ましくは、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、又はエチル基である。
【００６７】
Ｒ３は、さらに好ましくは、メチル基、トリフルオロメチル基、又はエチル基である。
Ｒ３は、特に好ましくは、メチル基、又はエチル基である。
Ｒ３は、最も好ましくは、メチル基である。
【００６８】
本発明の一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｒ４は水素原子、又はＣ１−Ｃ４アルキル基である。
【００６９】
Ｒ４で示される「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」としては、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、より好ましくはメチル基、又はエチル基であり、最も好ましくはメチル基である。
【００７０】
Ｒ４は、好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００７１】
Ｒ４は、より好ましくは水素原子、メチル基、又はエチル基である。
【００７２】
Ｒ４は、さらに好ましくは水素原子、又はメチル基である。
Ｒ４は、最も好ましくは水素原子である。
【００７３】
本発明の一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｒ５は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基である。
【００７４】
Ｒ５は、好ましくは、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選択される置換基を１又は２個有してもよいフェニル基である。
【００７５】
Ｒ５は、さらに好ましくはフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、又は３，５−ジフルオロフェニル基である。
【００７６】
Ｒ５は、最も好ましくはフェニル基である。
【００７７】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）中、Ｒ１は、置換基としてＣ１−Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ３−Ｃ４シクロアルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ３は、置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ４は、水素原子、又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ５は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選択される置換基を１又は２個有してもよいフェニル基である、化合物又はその塩が好ましい。
【００７８】
より好ましくは、一般式(Ｉ)または一般式（ＩＩ）中、Ｒ１は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチル−１−メトキシエチル基、シクロプロピル基、又はシクロブチル基であり、
Ｒ２は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、
Ｒ３は、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、
Ｒ４は、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、
Ｒ５は、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、又は３，５−ジクロロフェニル基である、化合物又はその塩である。
【００７９】
より好ましくは、一般式(ＩＩ)中、Ｒ１は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチル−１−メトキシエチル基、又はシクロプロピル基であり、
Ｒ２は、メチル基であり、
Ｒ３は、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、又はエチル基であり、
Ｒ４は、水素原子、メチル基、又はエチル基であり、
Ｒ５は、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、又は３，５−ジフルオロフェニル基である、化合物又はその塩である。
【００８０】
さらに好ましくは、一般式(ＩＩ)中、Ｒ１は、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はシクロプロピル基であり、
Ｒ２は、メチル基であり、
Ｒ３は、メチル基、トリフルオロメチル基、又はエチル基であり、
Ｒ４は、水素原子、又はメチル基であり、
Ｒ５は、フェニル基である、化合物又はその塩である。
【００８１】
特に好ましくは、一般式(ＩＩ)中、Ｒ１は、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はシクロプロピル基であり、
Ｒ２は、メチル基であり、
Ｒ３は、メチル基であり、
Ｒ４は、水素原子であり、
Ｒ５は、フェニル基である、化合物又はその塩である。
【００８２】
具体的な本発明の化合物としては、以下の実施例にて製造される化合物が例示できるが、これらには限定されない。
本発明の一実施形態は、以下の（１）〜（１８）から選択される化合物、又はその塩である。本発明の一実施形態は、下記の（１）〜（１５）から選択される化合物、又はその塩である。
（１）７−((３Ｒ,５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−６−(プロプ−１−イン−１−イル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
（２）７−((３Ｒ，５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−６−(シクロプロピルエチニル)−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
（３）７−((３Ｒ，５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−６−(３，３−ジメチルブチ−１−イン−１−イル)−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
（４）７−（Ｒ）−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（プロプ−１−イン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
（５）７−((３Ｒ,５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−Ｎ−(２−フェニルプロパン−２−イル)−６−(プロプ−１−イン−１−イル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
（６）７−((３Ｒ，５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルプロピル)−６−(プロプ−１−イン−１−イル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
（７）７−((３Ｒ,５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−Ｎ−(２−(２−フルオロフェニル)プロパン−２−イル)−６−(プロプ−１−イン−１−イル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
（８）７−((３Ｒ,５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−クロロフェニル)エチル)−６−(プロプ−１−イン−１−イル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
（９）７−((３Ｒ,５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−Ｎ−((Ｒ)−１−(２，４−ジフルオロフェニル)エチル)−６−(プロプ−１−イン−１−イル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
（１０）７−((３Ｒ,５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−６−(プロプ−１−イン−１−イル)−Ｎ−((Ｓ)−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
（１１）７−((３Ｒ,５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−６−(シクロプロピルエチニル)−Ｎ−(２−フェニルプロパン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
（１２）７−((３Ｒ,５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−６−(シクロプロピルエチニル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(２，３−ジフルオロフェニル)エチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
（１３）７−((３Ｒ,５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−６−(３−メトキシ−３−メチルブチ−１−イン−１−イル)−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
（１４）７−((３Ｒ,５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−６−(ブチ−１−イン−１−イル)−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
（１５）７−((３Ｒ,５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−Ｎ−(２−(２−フルオロフェニル)プロパン−２−イル)−６−(３−メチルブチ−１−イン−１−イル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
（１６）７−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−アクリロイル−５−エチルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−６−（プロプ−１−イン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
（１７）７−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−アクリロイル−５−エチルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−６−（シクロプロピルエチニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
（１８）７−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アクリロイル−５−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル）−４−アミノ−６−（シクロプロピルエチニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
（１９）７−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アクリロイル−５−（エトキシメチル）ピロリジン−３−イル）−４−アミノ−６−（シクロプロピルエチニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【００８３】
好適な本発明の化合物としては以下の（１）〜（３）から選択される化合物、又はその塩が例示できる。
（１）７−((３Ｒ,５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−６−(プロプ−１−イン−１−イル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
（２）７−((３Ｒ，５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−６−(シクロプロピルエチニル)−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
（３）７−((３Ｒ，５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−６−(３，３−ジメチルブチ−１−イン−１−イル)−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
【００８４】
＜式（Ｉ）で表される化合物の製造方法＞
本発明に係わる化合物は、例えば下記の製造方法又は実施例に示す方法により製造することができる。ただし、本発明に係わる化合物の製造方法はこれらの例に限定されるものではない。
本発明の化合物（Ｉ）は、例えば下記製造方法を用いて製造することができる。
＜製造方法＞
【化５】
0006783974.tif 000006
[式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３は、同一または異なって脱離基を示し、Ｐ１、Ｐ２は同一または異なって保護基を示し、その他の記号は前記と同義である]
【００８５】
＜第１工程＞
本工程は、式１で表される化合物と、市販または、公知の方法によって製造できる式２で表される化合物との光延反応により、式３で表される化合物を得る方法である。光延反応は、通常、光延試薬およびホスフィン試薬の存在下で行われる。
式２で表される化合物（式２中Ｐ１はアミノ基の保護基を表す）の使用量は、式１で表される化合物(１モル)に対して、１〜１０当量用いることができ、好ましくは１〜３当量である。
「アミノ基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、クミル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基等の低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基等；例えばｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基等の低級アルキルスルフィニル基等；例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等、例えばフタルイミド基等のイミド基が挙げられ、特にトリフルオロアセチル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、又はクミル基が好ましい。
【００８６】
光延試薬としては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等が用いられる。光延試薬の使用量は、式１で表される化合物(１モル)に対して、通常約１〜１００モル、好ましくは約１〜１０モル程度である。
ホスフィン試薬としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフリルホスフィン等が用いられる。ホスフィン試薬の使用量は、式１で表される化合物(１モル)に対して、通常約１〜１００モル、好ましくは約１〜１０モル程度である。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、エーテル類(例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等)、アルコール類(例、メタノール、エタノール等)、非プロトン性極性溶媒(例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等)、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃〜１００℃である。
このようにして得られる式３で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００８７】
＜第２工程＞
本工程は、式３で表される化合物を、アンモニア又はその塩と反応させることにより、式４で表される化合物を得る方法である。
アンモニア又はその塩としては、その使用量は、式３で表される化合物(１モル)に対して、１〜１０００当量用いることができ、好ましくは１〜１００当量である。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、エーテル類(例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等)、アルコール類(例、メタノール、エタノール等)、非プロトン性極性溶媒(例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等)、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃〜１５０℃である。
このようにして得られる式４で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００８８】
＜第３工程＞
本工程は、式４で表される化合物を一酸化炭素雰囲気下、例えば、遷移金属触媒、塩基及びアルコール存在下、式５で表される化合物を得る方法である。
本工程に於いて、一酸化炭素の圧力は、通常、１気圧から２０気圧であり、好ましくは１気圧から１０気圧である。
アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ジエチルアミノエタノール、イソブタノール、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、３−モルホリノプロパノール、ジエチルアミノプロパノール等が挙げられる。
アルコールの使用量は、式４で表される化合物（１モル）対して、通常１〜１００モル、好ましくは約１〜５０モル程度である。
【００８９】
遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、パラジウム炭素等）等が用いられ、必要に応じて、リガンド（例、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）を添加して用いても良い。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、化合物４（１モル）に対して、通常約０．０００１〜１モル、好ましくは約０．０１〜０．５モル程度、リガンドの使用量は、式４で表される化合物（１モル）に対して、通常約０．０００１〜４モル、好ましくは約０．０１〜２モル程度である。
【００９０】
塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザピシクロ[５，４，０]ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例；リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属塩、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類等が好適である。塩基の使用量は、式４で表される化合物（１モル）対して、通常０．１〜５０モル、好ましくは約１〜２０モル程度である。
【００９１】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ−メチルピロリドン等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃〜１５０℃である。
【００９２】
この反応後に、使用したアルコールに対応したエステル体、又は、エステル体と式５で表される化合物との混合物に対して加水分解反応を行うことにより式５で表される化合物に変換処理を行う事ができる。
塩基としては炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等用いることが好ましく、使用量は、式４で表される化合物(１モル)に対して、通常０．５〜１００モル、好ましくは約１〜１０モル程度である。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを単一又は混合して用いることができる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃〜１００℃である。
このようにして得られる式５で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００９３】
＜第４工程＞
本工程は、式５で表される化合物のカルボキシル基に保護基を導入して、式６で表される化合物（式６中Ｐ２がカルボキシル基の保護基を表す）を得る方法である。保護の方法としては、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。
「カルボキシル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，２−トリクロロエチル基等のハロ低級アルキル基；例えばアリル基等の低級アルケニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、又はトリメチルシリルエトキシメチル基が好ましい。
本反応においては、例えばｔｅｒｔ−ブチルエステル基、メチルエステル基、エチルエステル基等の保護基を導入することが好ましい。
本反応の保護基化剤は、例えば、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジイソプロピルイソウレア等が挙げられる。これらの保護基化剤の使用量は、式５で表される化合物(１モル)に対して、通常１〜５０モル、好ましくは約１〜１０モル程度である。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃〜１００℃である。
このようにして得られる式６で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００９４】
＜第５工程＞
本工程は、式６で表される化合物をハロゲン化し、式７で表される化合物（式７中Ｌ３がハロゲン原子を表す）を得る方法である。ハロゲン化は、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を用いる方法、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等を用いる方法により行うことができる。本反応においては、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等を用いる方法が好ましい。
Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等は式６で表される化合物(１モル)に対して１〜１０当量用いることができ、好ましくは１〜３当量である。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃〜１００℃である。
このようにして得られる式７で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００９５】
＜第６工程＞
本工程は、式７で表される化合物のアミノ基の保護基（式７中のＰ１）を脱保護して式８で表される化合物を得る方法である。脱保護の方法としては、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。
保護基としてはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等が例示される。例えば、保護基としてｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を用いた場合、酸性条件下での脱保護が好ましく、酸としては塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、トシル酸等が挙げられる。
酸の使用量は、式７で表される化合物(１モル)に対して、好ましくは約１〜１００当量である。
反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例、メタノール等）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドなど）、あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０〜１００℃であり、好ましくは０〜５０℃である。
このようにして得られる式８で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００９６】
＜第７工程＞
本工程は、式８で表される化合物のアミノ基とアクリル酸ハライド、又はアクリル酸無水物とのアミド化反応により、式９で表される化合物を得る方法である。
アクリル酸ハライド又はアクリル酸無水物を用いる場合、式８で表される化合物（１モル）に対して、アクリル酸ハライド又はアクリル酸無水物を通常０．５〜１０モル、好ましくは約１〜５モル程度である。なお、当該アクリル酸ハライド又はアクリル酸無水物は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
また、必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、イロプロピルエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザピシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等）等が挙げられる。塩基の使用量は、式８で表される化合物（１モル）対して、通常１〜１００モル、好ましくは約１〜１０モル程度である。
反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例、メタノール等）炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど)、ニトリル類(例えば、アセトニトリルなど)、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど)、非プロトン性極性溶媒(例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、など)あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃〜１００℃である。
このようにして得られる式９で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００９７】
＜第８工程＞
本工程は、式９で表される化合物を、市販品または、公知の方法によって製造できるアセチレン誘導体と薗頭反応させることにより、式１０で表される化合物を得る方法である。
アセチレン誘導体としては、その使用量は、式９で表される化合物(１モル)に対して、１〜５０当量用いることができ、好ましくは１〜１０当量である。
遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒(例、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ジパラジウム等)、ニッケル触媒(例、塩化ニッケル等)等が用いられ、必要に応じて、リガンド(例、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等)を添加し、銅触媒(例、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅)等を共触媒として用いても良い。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、式９で表される化合物（１モル)に対して、通常約０．０００１〜１モル、好ましくは約０．０１〜０．５モル程度、リガンドの使用量は、式９で表される化合物(１モル)に対して、通常約０．０００１〜４モル、好ましくは約０．０１〜２モル程度、銅触媒の使用量は、式９で表される化合物(１モル)に対して、通常約０．０００１〜４モル、好ましくは約０．０１０〜２モル程度である。
【００９８】
塩基としては、例えば、有機アミン類(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザピシクロ[５，４，０]ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド、（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属塩、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類等が好適である。塩基の使用量は、式９で表される化合物（１モル）対して、通常０．１〜１０モル、好ましくは約１〜５モル程度である。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃〜１５０℃である。
このようにして得られる式１０で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００９９】
＜第９工程＞
本工程は、式１０で表される化合物のカルボキシル基の保護基（式１０中のＰ２）を脱保護して式１１で表される化合物を得る方法である。脱保護の方法としては、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。
保護基としてはｔｅｒｔ−ブチルエステル等が例示される。例えば、保護基としてｔｅｒｔ−ブチルエステル基を用いた場合、酸性条件下での脱保護が好ましく、酸としては塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、トシル酸等が挙げられる。
酸の使用量は、式１０で表される化合物(１モル)に対して、好ましくは約１〜１００当量である。
反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例、メタノール等）、炭化水素類(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど)、ニトリル類(例えば、アセトニトリルなど)、エーテル類(例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど)、非プロトン性極性溶媒(例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、など)あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０〜１００℃であり、好ましくは０〜５０℃である。
このようにして得られる式１１で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【０１００】
＜第１０工程＞
本工程は、式１１で表される化合物のカルボキシル基と、市販品または、公知の方法によって製造できるアミンとのアミド化反応により、式（Ｉ）で表される化合物を得る方法である。
アミド化の方法は、従来公知の方法によって行うことが可能であり、縮合剤の存在下で反応させる方法、又カルボン酸部分を従来公知の方法により活性化させ反応性誘導体とし、次いで該誘導体とアミンとをアミド化する方法、が例示される（いずれの方法も、「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、１９８３年）を参照のこと）。
縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒｏＰ）、クロロトリス（ピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＣｒｏＰ）、３−（ジエトキシホスホリロキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、Ｏ−（アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、４−（５，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン塩酸塩（ＤＭＴＭＭ）などが挙げられ、そのときの添加剤として１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）等が挙げられる。これらの使用量は、式１１で表される化合物（１モル）対して、通常１〜１００モル、好ましくは約１〜１０モル程度である。
【０１０１】
また、必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、有機アミン類(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザピシクロ[５，４，０]ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、金属水素化物(例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等)等が挙げられる。塩基の使用量は、式１１で表される化合物(１モル)対して、通常１〜１００モル、好ましくは約１〜１０モル程度である。
反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例、メタノール等）炭化水素類(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど)、ニトリル類(例えば、アセトニトリルなど)、エーテル類(例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど)、非プロトン性極性溶媒(例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、など)あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃〜１００℃である。
このようにして得られる化合物(Ｉ)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
上記製造方法では、「式５で表される化合物のカルボキシル基に保護基を導入」（第４工程）から「式１１で表される化合物のカルボキシル基と、市販品または、公知の方法によって製造できるアミンとのアミド化反応」（第１０工程）を順番に行っているが、この順番を入れ替えることができる。また、「式５で表される化合物のカルボキシル基に保護基を導入」（第４工程）および「式１０で表される化合物のカルボキシル基の保護基の脱保護」（第９工程）を省略することができる。
【０１０２】
具体的には、「式１１で表される化合物のカルボキシル基と、市販品または、公知の方法によって製造できるアミンとのアミド化反応」（第１０工程）、「式６で表される化合物をハロゲン化」（第５工程）、「式７で表される化合物のアミノ基の保護基の脱保護」（第６工程）、「式８で表される化合物のアミノ基とアクリル酸ハライド、又はアクリル酸無水物とのアミド化反応」（第７工程）、「式９で表される化合物のＬ３がハロゲン等の脱離基を有する場合、市販品または、公知の方法によって製造できるアセチレン誘導体との薗頭反応」（第８工程）の順序で各工程を経て、式（Ｉ）で表される化合物へと導くことができる。各工程の条件は前記の条件と同じである。
【０１０３】
本発明の化合物が、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体等の異性体を有する場合には、特に明記しない限り、いずれの異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。例えば、本発明の化合物に光学異性体が存在する場合には、特に明記しない限り、ラセミ体及びラセミ体から分割された光学異性体も本発明の化合物に包含される。
【０１０４】
本発明の化合物の塩とは、薬学的に許容される塩を意味し、塩基付加塩又は酸付加塩を挙げることができる。
【０１０５】
本発明の化合物又はその塩には、そのプロドラッグも含まれる。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の化合物又はその塩に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明の化合物又はその塩に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明の化合物又はその塩に変化する化合物をいう。また、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明の化合物又はその塩に変化するものであってもよい。
【０１０６】
本発明の化合物又はその塩は、アモルファスであっても、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても多形混合物であっても本発明の化合物又はその塩に包含される。結晶は、公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明の化合物又はその塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明の化合物又はその塩に包含される。同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、本発明の化合物又はその塩に包含される。
【０１０７】
本発明の化合物又はその塩は、優れたＨＥＲ２阻害活性を有する。また、ＨＥＲ２に対する優れた選択性を有している。したがって、本発明の化合物又はその塩は、ＨＥＲ２過剰発現、ＨＥＲ２遺伝子増幅、又はＨＥＲ２変異等を有する悪性腫瘍に対し、抗腫瘍剤として有用であり、またマウスの顕著な体重減少が見られなかったことから副作用が少ないという利点を有する。
本明細書において「ＨＥＲ２」とは、ヒトまたは非ヒト哺乳動物のＨＥＲ２を含み、好ましくはヒトＨＥＲ２である。また、「ＨＥＲ２」の語にはアイソフォームが含まれる。
【０１０８】
本発明の化合物又はその塩は、その優れたＨＥＲ２阻害活性により、ＨＥＲ２が関与する疾患の予防または治療のための医薬として有用である。
「ＨＥＲ２が関与する疾患」とは、ＨＥＲ２の機能を欠失、抑制及び／又は阻害することによって、発症率の低下、症状の寛解、緩和、及び／又は完治する疾患が挙げられる。このような疾患として、例えば、悪性腫瘍等が挙げられるがこれに限定はされない。好ましくは、ＨＥＲ２過剰発現、ＨＥＲ２遺伝子増幅、又はＨＥＲ２変異を有する悪性腫瘍である。
本発明の一実施形態は、本発明の化合物又はその塩を含むＨＥＲ２に対する阻害剤を提供する。また、本発明の一実施形態は、ＨＥＲ２に対する阻害方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物又はその塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。また、本発明の一実施形態は、ＨＥＲ２に対する阻害剤を製造するための本発明の化合物またはその塩の使用が提供される。また、本発明の一実施形態は、ＨＥＲ２に対する阻害剤として使用するための本発明の化合物またはその塩が提供される。また、本発明の一実施形態は、ＨＥＲ２を阻害するための本発明の化合物またはその塩の使用が提供される。本発明の別の実施形態において、本発明は、ＨＥＲ２が関与する疾患を予防または治療するための、本発明の化合物又はその塩の使用を提供する。
本発明の別の実施形態は、本発明の化合物又はその塩を含む抗腫瘍剤を提供する。また、本発明の一実施形態は、腫瘍の予防及び/又は治療方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物又はその塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。本発明の一実施形態は、抗腫瘍剤を製造するための本発明の化合物またはその塩の使用が提供される。
また、本発明の一実施形態は、腫瘍の予防及び/又は治療に使用するための本発明の化合物またはその塩が提供される。
【０１０９】
本発明の一形態の化合物又はその塩は、野生型ＨＥＲ２、及びエクソン２０挿入変異などのＨＥＲ２ドメイン内に１つ以上の挿入変異、点変異、または欠失変異などを有する変異型ＨＥＲ２を選択的に阻害する。本発明の一実施形態は、野生型ＨＥＲ２、及びエクソン２０挿入変異の一つであるＹＶＭＡ挿入変異を有するＨＥＲ２などを含む変異型ＨＥＲ２に対する阻害活性を有する化合物またはその塩、またはこれを含む医薬もしくは医薬組成物を提供する。本発明の一実施形態は、本発明の化合物又はその塩を含む、野生型ＨＥＲ２、及びＹＶＭＡ挿入変異を有するＨＥＲ２などを含む変異型ＨＥＲ２に対する阻害剤を提供する。また、本発明の一実施形態は、野生型ＨＥＲ２、及びＹＶＭＡ挿入変異を有するＨＥＲ２などを含む変異型ＨＥＲ２に対する阻害方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物又はその塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。また、本発明の一実施形態は、野生型ＨＥＲ２、及びＹＶＭＡ挿入変異を有するＨＥＲ２などを含む変異型ＨＥＲ２に対する阻害剤を製造するための本発明の化合物またはその塩の使用が提供される。また、本発明の一実施形態は、野生型ＨＥＲ２、及びＹＶＭＡ挿入変異を有するＨＥＲ２などを含む変異型ＨＥＲ２に対する阻害剤として使用するための本発明の化合物またはその塩が提供される。また、本発明の一実施形態は、野生型ＨＥＲ２、及びＹＶＭＡ挿入変異を有するＨＥＲ２などを含む変異型ＨＥＲ２を阻害するための本発明の化合物またはその塩の使用が提供される。本発明の別の実施形態において、本発明は、野生型ＨＥＲ２、及びＹＶＭＡ挿入変異を有するＨＥＲ２などを含む変異型ＨＥＲ２が関与する疾患を予防または治療するための、本発明の化合物又はその塩の使用を提供する。
【０１１０】
ヒトＨＥＲ２遺伝子は、例えば配列番号１、配列番号３、または配列番号５に示されるものであり、野生型ＨＥＲ２タンパク質は、例えば配列番号２、配列番号４、または配列番号６に示されるアミノ酸配列からなる。ヒトＨＥＲ２遺伝子の塩基配列情報および野生型ＨＥＲ２タンパク質のアミノ酸配列情報は、例えばアクセッション番号ＮＭ＿００４４４８、またはＮＭ＿００１２８９９３６、またはＮＭ＿００１００５８６２などにより得ることができる。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、本発明の一形態の化合物又はその塩は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を基準として、Ｇ３０９Ａ、Ｓ３１０Ｆ、Ｒ６７８Ｑ、Ｌ７５５Ｓ、Ｌ７５５＿Ｔ７５９ｄｅｌ、Ｄ７６９Ｈ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｖ７７７Ｌ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８９６Ｃのうちの１つ以上の変異を含む変異型ＨＥＲ２に対する阻害活性を示す。他の実施形態では、本発明の一形態の化合物又はその塩は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を基準として、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡを含む変異型ＨＥＲ２に対する阻害活性を示す。
いくつかの実施形態において、本発明の一形態の化合物又はその塩は、配列番号４に示されるアミノ酸配列を基準として、Ｇ２９４Ａ、Ｓ２９５Ｆ、Ｒ６６３Ｑ、Ｌ７４０Ｓ、Ｌ７４０＿Ｔ７４４ｄｅｌ、Ｄ７５４Ｈ、Ａ７６０＿Ｇ７６１ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｖ７６２Ｌ、Ｖ８２７Ｉ、Ｒ８８１Ｃのうちの１つ以上の変異を含む変異型ＨＥＲ２に対する阻害活性を示す。他の実施形態では、本発明の一形態の化合物又はその塩は、配列番号４に示されるアミノ酸配列を基準として、Ａ７６０＿Ｇ７６１ｉｎｓＹＶＭＡを含む変異型ＨＥＲ２に対する阻害活性を示す。
いくつかの実施形態において、本発明の一形態の化合物又はその塩は、配列番号６に示されるアミノ酸配列を基準として、Ｇ２７９Ａ、Ｓ２８０Ｆ、Ｒ６４８Ｑ、Ｌ７２５Ｓ、Ｌ７２５＿Ｔ７２９ｄｅｌ、Ｄ７３９Ｈ、Ａ７４５＿Ｇ７４６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｖ７４７Ｌ、Ｖ８１２Ｉ、Ｒ８６６Ｃのうちの１つ以上の変異を含む変異型ＨＥＲ２に対する阻害活性を示す。他の実施形態では、本発明の一形態の化合物又はその塩は、配列番号６に示されるアミノ酸配列を基準として、Ａ７４５＿Ｇ７４６ｉｎｓＹＶＭＡを含む変異型ＨＥＲ２に対する阻害活性を示す。
【０１１２】
また、いくつかの実施形態において、あるＨＥＲ２アイソフォームにおける変異において、アミノ酸の欠失や挿入によって、配列番号２で示されるアミノ酸の位置とは異なる場合であっても配列番号２で示されるアミノ酸の位置に相当する位置の変異と同様であると解される。そのため、例えば、配列番号２で表されるＨＥＲ２における３０９番目のグリシンは、配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＨＥＲ２においては、２９４番目のグリシンに相当する。そのため、例えば、「Ｇ３０９Ａ」は、配列番号２で表されるＨＥＲ２の３０９番目のグリシンがアラニンに変異していることを意味するが、配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＨＥＲ２においては、２９４番目のアミノ酸に相当する位置であるため、配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＨＥＲ２における「Ｇ２９４Ａ」は配列番号２で表されるＨＥＲ２における「Ｇ３０９Ａ」に相当する。なお、あるＨＥＲ２アイソフォームのあるアミノ酸が、配列番号２で示されるアミノ酸のどの位置に相当するアミノ酸であるかどうかは、例えば、ＢＬＡＳＴのＭｕｌｔｉｐｌｅ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔにより確認することができる。
【０１１３】
配列リスト
【表Ａ−１】
0006783974.tif 000007
【表Ａ−２】
0006783974.tif 000008
【表Ａ−３】
0006783974.tif 000009
【表Ａ−４】
0006783974.tif 000010
【表Ａ−５】
0006783974.tif 000011
【表Ａ−６】
0006783974.tif 000012
【表Ａ−７】
0006783974.tif 000013
【表Ａ−８】
0006783974.tif 000014
【表Ａ−９】
0006783974.tif 000015
【表Ａ−１０】
0006783974.tif 000016
【表Ａ−１１】
0006783974.tif 000017
【０１１４】
本明細書において、本発明の化合物の「有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素やタンパク質活性の減少もしくは阻害を引き起こし、または症状を改善し、状態を緩和し、疾患の進行を遅くもしくは遅延させ、または疾患を予防する、などの、本発明の化合物の量（治療有効量）を指す。
本明細書において、「対象」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、限定されないが、ヒト、チンパンジー、類人猿、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、モルモット、ハリネズミ、カンガルー、モグラ、イノシシ、クマ、トラ、ライオンなどが挙げられる。非哺乳動物の例としては、限定されないが、鳥類、魚類、は虫類などが挙げられる。一実施形態において、対象はヒトであり、本明細書で開示される症状、状態、または疾患のための処置を必要とすると診断されたヒトであってもよい。
【０１１５】
本発明の化合物又はその塩は医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的に許容される担体を配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよく、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
本発明の一実施形態は、本発明の化合物又はその塩を有効成分とする経口投与用の抗腫瘍剤を提供する。また、本発明の一実施形態は、腫瘍の予防及び/又は治療方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物又はその塩の有効量を経口投与することを含む方法を提供する。また、本発明の一実施形態は、経口投与用の抗腫瘍剤を製造するための本発明の化合物またはその塩の使用が提供される。また、本発明の一実施形態は、経口投与して腫瘍の予防及び/又は治療に使用するための本発明の化合物またはその塩が提供される。
【０１１６】
本発明の一形態は、本発明の化合物又はその塩を含む医薬組成物が提供される。本発明の一実施形態の医薬組成物は、本発明の化合物又はその塩、および薬学的に許容される担体を含む。また、本発明の一実施形態は、医薬組成物を製造するための本発明の化合物またはその塩の使用が提供される。本発明の別の一実施形態は、医薬として使用するための本発明の化合物またはその塩が提供される。
【０１１７】
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
【０１１８】
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明の化合物に賦形剤、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
注射剤を調製する場合は、本発明の化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
【０１１９】
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明の化合物の量は、これを適用すべき対象の症状、その剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では０．０５〜１０００ｍｇ、注射剤では０．０１〜５００ｍｇ、坐剤では１〜１０００ｍｇとするのが好ましい。
また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、対象の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、本発明の化合物として通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇとすればよい。
【０１２０】
本発明の対象となる腫瘍は特に制限はされないが、例えば、脳腫瘍、頭頚部癌、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌等）、膵臓癌、結腸直腸癌（結腸癌、直腸癌等）等）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌、中皮腫等）、乳癌、生殖器癌（卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌等）等）、泌尿器癌（腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍等）、造血器腫瘍（白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等）、骨・軟部腫瘍、皮膚癌等が挙げられ、好ましくは肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、胆道癌、又は子宮癌であり、より好ましくは肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、又は胆道癌である。
【０１２１】
一実施態様において、腫瘍は脳腫瘍である。本発明の化合物は、血液脳関門の通過を必要とする脳の症状の治療に有用であり得る。一実施態様の化合物は、脳への送達のための血液脳関門の好ましい通過性、すなわち優れた脳移行性を有する。化合物の脳への移行性の指標としては、脳内の化合物濃度、Ｋｐ値(脳対血漿中薬物濃度比)がある。
本発明の化合物で治療される脳腫瘍は、転移性脳腫瘍及び原発性脳腫瘍を含む。
脳腫瘍は特に制限はないが、例えば、転移性脳腫瘍（例えば、肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、胆道癌、子宮癌等（好ましくは肺癌、乳癌又は胃癌）の脳転移）、毛様細胞性星状細胞腫、びまん性星細胞腫、乏突起膠腫・乏突起星細胞腫、退形成性星細胞腫・退形成性乏突起膠腫、退形成性乏突起星細胞腫、膠芽腫、上衣腫、退形成性上衣腫、神経節膠腫、中枢性神経細胞腫、髄芽腫、胚腫（ｇｅｒｍｉｎｏｍａ）、中枢神経系悪性リンパ腫、髄膜腫、神経鞘腫、ＧＨ産生下垂体腺腫、ＰＲＬ産生下垂体腺腫、ＡＣＴＨ産生下垂体腺腫、非機能性下垂体腺腫、頭蓋咽頭腫、脊索腫、血管芽腫、類上皮腫等が挙げられる。
【実施例】
【０１２２】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
本明細書において、「室温」は通常約１０℃から約３５℃を示す。また以下の化合物の実施例において、％は特記しない限り重量パーセントを示す。
実施例で用いた各種試薬は、特に記載のない限り市販品を使用した。シリカゲルクロマトグラフィーには、バイオタージ社製バイオタージＳＮＡＰカートリッジＵｌｔｒａまたは塩基性シリカゲルクロマトグラフィーにはバイオタージ社製バイオタージＳＮＡＰカートリッジIｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ−ＮＨ２を用いた。
分取用薄層クロマトグラフィーにはメルク社製ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４または和光社製ＮＨ２シリカゲル６０Ｆ２５４プレートワコーを用いた。
１Ｈ−ＮＭＲはＪＥＯＬ社製ＡＬ４００（４００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ社製Ｍｅｒｃｕｒｙ（４００ＭＨｚ）またはＶａｒｉａｎ社製Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）を使用し、テトラメチルシランを標準物質として測定した。またマススペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ社製ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱまたはＳＱＤを使用し、エレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）もしくは大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）で測定した。マイクロウェーブ反応は、バイオタージ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いて行った。
略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｄｄ：ダブル  ダブレット
ｄｔ：ダブル  トリプレット
ｔｄ：トリプル  ダブレット
ｔｔ：トリプル  トリプレット
ｄｄｄ：ダブル  ダブル  ダブレット
ｄｄｔ：ダブル  ダブル  トリプレット
ｄｔｄ：ダブル  トリプル  ダブレット
ｔｄｄ：トリプル  ダブル  ダブレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＰＭＣ：ヒプロメロース
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２：ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）【０１２３】
参考例１
参考例１（１）  ｔｅｒｔ−ブチル (２Ｓ,４Ｒ)−４−(４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−２−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル (２Ｓ,４Ｓ)−4−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（１９．０ｇ）と４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（１３．１ｇ）をＴＨＦ（１９０ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却後、トリフェニルホスフィン（３７．２ｇ）とジイソプロピルアソジカルボキシラート（２８．１ｍL）を加え、室温に昇温して１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、対応するカップリング体を得た。得られた化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。
耐圧管中に、得られたカップリング体とＴＨＦ（１１４ｍL）とアンモニア水（１１４ｍL）を加え、１００℃にて１４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水（２８５ｍＬ）に注ぎ込み、室温にて５時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、乾燥することで目的物（３４．５ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ８．２７（ｓ，１Ｈ）  ７．１５（ｓ，１Ｈ）  ５．５５−５．７３（ｍ，２Ｈ）  ５．１２−５．２５（ｍ，１Ｈ）  ３．８６−４．１８（ｍ，２Ｈ）  ３．４３−３．５７（ｍ，１Ｈ）  ２．５９−２．６９（ｍ，１Ｈ）  １．９２−２．０３（ｍ，１Ｈ）  １．４８（ｓ，９Ｈ）  １．３０−１．４０(ｍ，３Ｈ)
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４（ＭＨ+）【０１２４】
参考例１（２）  ４−アミノ−７−((３Ｒ,５Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸
耐圧管に、参考例１（１）の化合物（２８．０ｇ）、１０％パラジウム炭素触媒（７２０ｍｇ）、ＮＭＰ（８４ｍＬ）、メタノール（２６ｍＬ）、トリエチルアミン（１７．６ｍＬ）を加えた後、一酸化炭素置換して、１００℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７９ｍL）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトろ過し、メタノールで洗浄し、ろ液のメタノールを減圧濃縮した。さらに水を加えた後、水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。水層に１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液を加えｐＨを約３に調整し、析出した固体をろ取し、水で洗浄し、乾燥することで目的物（２３．４ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ８．１４(ｓ，１Ｈ)  ８．０８(ｓ，１Ｈ)  ５．１６−４．９３(ｍ，１Ｈ)  ４．０７−３．７９(ｍ，２Ｈ)  ３．６１−３．４５(ｍ，１Ｈ)  ２．５３（ｍ，１Ｈ）  ２．３３−２．０２(ｍ，１Ｈ)  １．４２（ｓ，９Ｈ）  １．２９(ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ) ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２（ＭＨ+）【０１２５】
実施例
実施例１（１）ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノ−６−ブロモ−７−((３Ｒ,５Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−５−メチルピロリジン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキシラート
窒素雰囲気下、参考例１（２）の化合物（１５．０ｇ）をクロロホルム（１５０ｍＬ）に溶解し、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジイソプロピルイソウレア（２５ｍL）を加え６０℃に昇温して２時間撹拌した。さらに２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジイソプロピルイソウレア（２５ｍＬ）を加え２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、減圧濃縮した。得られた残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。さらにろ液を減圧濃縮し、得られた残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチルエステル体を得た。得られた化合物はさらに精製することなく次のハロゲン化反応に用いた。
得られたｔｅｒｔ−ブチルエステル体をクロロホルム（１４０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１．８ｇ）を加え、室温にて２４時間撹拌した。反応混合物に順次クロロホルム、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（１３．８ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ８．０２(ｓ，１Ｈ)  ５．７４−５．１３(ｍ，２Ｈ)  ４．０７−３．６４(ｍ，２Ｈ)  ２．４３−２．２９(ｍ，１Ｈ)  ２．０７−１．９７(ｍ，１Ｈ)  １．６３（ｓ，９Ｈ）  １．４８(ｍ，１２Ｈ)
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９６，４９８（ＭＨ+）【０１２６】
実施例１（２）ｔｅｒｔ−ブチル−７−((３Ｒ，５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−６−ブロモ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキシラート
実施例１（１）の化合物（１１．４ｇ）をＴＨＦ（５７ｍL）に溶解し、０℃に冷却した後、４Ｍ塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（１１４ｍL）を加え、０℃にて１０時間攪拌した。反応混合物に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（９２ｍL）、アセトニトリル（５７ｍL）、ジイソプロピルエチルアミン（２０ｍL）、塩化アクリル（２．０ｍＬ）を加え３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、目的物（７．７２ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ８．２６−８．１６(ｍ，１Ｈ)  ６．６２−６．３０(ｍ，２Ｈ)  ５．８１−５．６４(ｍ，１Ｈ)  ５．３３−５．１４(ｍ，１Ｈ)  ４．８１−３．７５(ｍ，３Ｈ)  ３．０７−２．８６(ｍ，１Ｈ)  ２．６７−２．３３(ｍ，１Ｈ)  １．６９−１．６１（ｍ，９Ｈ）  １．６０−１．５１(ｍ，３Ｈ)
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０，４５２（ＭＨ+）【０１２７】
実施例１（３）ｔｅｒｔ−ブチル−７−((３Ｒ，５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−６−(プロプ−１−イン−１−イル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキシラート
実施例１（２）の化合物（７．７２ｇ）、アセトニトリル（１５４ｍL）、トリエチルアミン（７．２ｍL）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．２ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３３０ｍｇ）に１．０ＭプロピンのＤＭＦ溶液（８５．７ｍＬ）を加え、窒素置換した後、７０℃にて４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、目的物（４．０６ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ８．２９−８．１７（ｍ，１Ｈ）  ６．６３−６．３０（ｍ，２Ｈ）  ５．８１−５．６３（ｍ，１Ｈ）  ５．４２−５．１５（ｍ，１Ｈ）  ４．６６−３．８１(ｍ，３Ｈ)  ３．０１−２．８２(ｍ，１Ｈ)  ２．６５−２．３２(ｍ，１Ｈ)  ２．９２−２．１３(ｍ，３Ｈ)  １．６５−１．５９（ｍ，９Ｈ）  １．５７−１．４９(ｍ，３Ｈ)
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０（ＭＨ+）【０１２８】
実施例１（４）７−((３Ｒ，５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−６−(プロプ−１−イン−１−イル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸
実施例１（３）の化合物（１．５２ｇ）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解した後、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌し、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、再度減圧濃縮した。残渣を減圧乾燥することによって目的物（１．２５ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４（ＭＨ+）【０１２９】
実施例１（５）７−（Ｒ）−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（プロプ−１−イン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例１（４）の化合物（１００ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍL）溶液に、（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（８９．０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２１５ｍｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ８．５１(ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ)  ８．１６(ｓ，１Ｈ)  ７．２５−７．０７(ｍ，３Ｈ)  ６．７４−６．４７(ｍ，１Ｈ)  ６．２５−６．０８(ｍ，１Ｈ)  ５．７８−５．５８(ｍ，１Ｈ)  ５．４１−５．２１(ｍ，１Ｈ)  ５．２１−５．０６(ｍ，１Ｈ)  ４．４５−４．２９（ｍ，１Ｈ）  ４．２４−３．９１（ｍ，２Ｈ）  ２．７８−２．５８（ｍ，１Ｈ）  ２．５２−２．４１（ｍ，１Ｈ）  ２．２３（ｓ，３Ｈ）  １．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）  １．３９(ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ)
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３（ＭＨ+）【０１３０】
実施例２  ７−((３Ｒ,５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−６−(プロプ−１−イン−１−イル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例１（５）において、(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エタン−１−アミンに代えて、(Ｒ)−１−フェニルエタン−１−アミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ８．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１７−８．１３（ｍ，１Ｈ）  ７．４８−７．２３（ｍ，５Ｈ）  ６．７６−６．４６（ｍ，１Ｈ）  ６．２８−６．０６（ｍ，１Ｈ）  ５．８１−５．５８（ｍ，１Ｈ）  ５．４３−５．０２（ｍ，２Ｈ）  ４．４２−４．２８（ｍ，１Ｈ）  ４．２１−３．９６（ｍ，２Ｈ）  ２．７４−２．５９（ｍ，１Ｈ）  ２．５４−２．４１（ｍ，１Ｈ）  ２．１７（ｓ，３Ｈ）  １．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）  １．４２−１．３３(ｍ，３Ｈ)
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７（ＭＨ+）【０１３１】
実施例３  ７−((３Ｒ,５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−Ｎ−(２−フェニルプロパン−２−イル)−６−(プロプ−１−イン−１−イル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例１（５）において、(Ｒ)−１−(３．５−ジフルオロフェニル)エタン−１−アミンに代えて、２−フェニルプロパン−２−アミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ８．２６（ｓ，１Ｈ）  ８．１６−８．０８（ｍ，１Ｈ）  ７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，２Ｈ）  ７．３８−７．２８（ｍ，２Ｈ）  ７．２１（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．２７Ｈｚ，１Ｈ）  ６．７６−６．５０（ｍ，１Ｈ）  ６．２５−６．１０(ｍ，１Ｈ)  ５．７９−５．６２(ｍ，１Ｈ)  ５．４５−５．１９(ｍ，１Ｈ)  ４．４５−４．３０(ｍ，１Ｈ)  ４．２６−４．０１（ｍ，２Ｈ）  ２．７９−２．４２（ｍ，２Ｈ）  ２．２９−２．２２（ｍ，３Ｈ）  １．７１（ｓ，６Ｈ）  １．４３−１．３６（ｍ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１（ＭＨ+）【０１３２】
実施例４  ７−((３Ｒ，５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルプロピル)−６−(プロプ−１−イン−１−イル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例１（５）において、(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エタン−１−アミンに代えて、(Ｒ)−１−フェニルプロパン−１−アミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ８．３５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１７−８．１１（ｍ，１Ｈ）  ７．４６−７．２２（ｍ，５Ｈ）  ６．７４−６．５０（ｍ，１Ｈ）  ６．２６−６．０８（ｍ，１Ｈ）  ５．７９−５．６０（ｍ，１Ｈ）  ５．４０−５．２１（ｍ，１Ｈ）  ４．９９−４．８７（ｍ，１Ｈ）  ４．４３−４．３０（ｍ，１Ｈ）  ４．２３−３．９４（ｍ，２Ｈ）  ２．７６−２．４２（ｍ，２Ｈ）  ２．２１（ｓ，３Ｈ）  １．９５−１．７４（ｍ，２Ｈ）  １．４４−１．３４（ｍ，３Ｈ）  ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１（ＭＨ+）【０１３３】
実施例５  ７−((３Ｒ,５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−Ｎ−(２−(２−フルオロフェニル)プロパン−２−イル)−６−(プロプ−１−イン−１−イル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例１（５）において、(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エタン−１−アミンに代えて、２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−アミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ８．２８（ｓ，１Ｈ）  ８．１１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）  ８．０２（ｓ，１Ｈ）  ７．４７−７．４２（ｍ，１Ｈ）  ７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ)  ７．１５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）  ６．５８−６．３５(ｍ，２Ｈ)  ５．７９−５．７０(ｍ，１Ｈ)  ５．３０−５．１９(ｍ，１Ｈ)  ４．５３（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，０．７Ｈ）  ４．３８−４．２５(ｍ，１．６Ｈ)  ３．９２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．７Ｈ）  ２．９１−２．７８（ｍ，１Ｈ）  ２．７０−２．６０（ｍ，０．３Ｈ）  ２．５４−２．４３（ｍ，０．７Ｈ）  ２．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）  １．８８（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，５．０Ｈｚ，６Ｈ）  １．５３(ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ)
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９（ＭＨ+）【０１３４】
実施例６  ７−((３Ｒ,５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−クロロフェニル)エチル)−６−(プロプ−１−イン−１−イル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例１（５）において、(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エタン−１−アミンに代えて、（Ｒ）−（＋）−１−（３−クロロフェニル）エチルアミン塩酸塩を用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ８．２２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ)  ７．３８（ｓ，１Ｈ）  ７．３５−７．２７（ｍ，３Ｈ）  ６．５８−６．３３（ｍ，２Ｈ）  ５．７８−５．６６(ｍ，１Ｈ)  ５．２９−５．１９(ｍ，２Ｈ)  ４．５６（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，０．７Ｈ）  ４．３９−４．２０（ｍ，１．６Ｈ）  ３．８９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．７Ｈ）  ２．９４−２．８２(ｍ，１Ｈ)  ２．６６−２．５８(ｍ，０．３Ｈ)  ２．４６(ｄｔ，Ｊ＝１４．５，６．１Ｈｚ，０．７Ｈ)  ２．１８(ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ)  １．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）  １．５５−１．５１(ｍ，３Ｈ)
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９１，４９３（ＭＨ+）【０１３５】
実施例７  ７−((３Ｒ,５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−Ｎ−((Ｒ)−１−(２，４−ジフルオロフェニル)エチル)−６−(プロプ−１−イン−１−イル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例１（５）において、(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エタン−１−アミンに代えて、（Ｒ）−（＋）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミン塩酸塩を用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ８．２０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ)  ７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ）  ６．９０−６．８１（ｍ，２Ｈ）    ６．５８−６．３５（ｍ，２Ｈ）  ５．７８−５．６５(ｍ，１Ｈ)  ５．４４−５．３７（ｍ，１Ｈ）  ５．３０−５．１９(ｍ，１Ｈ)  ４．５６（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，０．７Ｈ）  ４．３８−４．２３(ｍ，１．６Ｈ)  ３．８８(ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．７Ｈ)  ２．９４−２．８３(ｍ，１Ｈ)  ２．６６−２．５７(ｍ，０．３Ｈ)  ２．５１−２．４２（ｍ，０．７Ｈ）  ２．２７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ）  １．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）  １．５６−１．５１(ｍ，３Ｈ)
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３（ＭＨ+）【０１３６】
実施例８  ７−((３Ｒ,５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−６−(プロプ−１−イン−１−イル)−Ｎ−((Ｓ)−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例１（５）において、(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エタン−１−アミンに代えて、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタン−１−アミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ８．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１６（ｓ，１Ｈ）  ７．４４（ｓ，５Ｈ）  ６．５８−６．３８（ｍ，２Ｈ）  ５．９２−５．８４(ｍ，１Ｈ)    ５．８１−５．６９（ｍ，１Ｈ）  ５．２９−５．１９(ｍ，１Ｈ)  ４．５５（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，０．７Ｈ）  ４．４１−４．２４（ｍ，１．６Ｈ）  ３．９１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．７Ｈ）  ２．９２−２．８０(ｍ，１Ｈ)  ２．７０−２．６１(ｍ，０．３Ｈ)  ２．５４−２．４６(ｍ，０．７Ｈ)  ２．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ）  １．５４(ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ)
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１１（ＭＨ+）【０１３７】
実施例９  ７−((３Ｒ,５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−６−(シクロプロピルエチニル)−Ｎ−(２−フェニルプロパン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例１（３）において、１．０ＭプロピンのＤＭＦ溶液に代えて、シクロプロピルアセチレンを用い、実施例１（５）において、(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エタン−１−アミンに代えて、２−フェニルプロパン−２−アミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ８．１５（ｓ，１Ｈ）  ８．００（ｓ，１Ｈ）  ７．４４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ)  ７．３７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）  ７．３２−７．２７（ｍ，  １Ｈ）  ６．６６−６．３０（ｍ，２Ｈ）  ５．８１−５．６９(ｍ，１Ｈ)  ５．３８−５．２４(ｍ，１Ｈ)  ４．４８（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，０．７Ｈ）  ４．４２−４．２９(ｍ，１．６Ｈ)  ４．２２（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，０．７Ｈ）  ２．７７−２．６８(ｍ，１Ｈ)  ２．６７−２．６０(ｍ，０．３Ｈ)  ２．５９−２．５２（ｍ，０．７Ｈ）  １．８３（ｓ，６Ｈ）  １．６０−１．５２(ｍ，４Ｈ)  １．０８−１．０１（ｍ，２Ｈ）  ０．９２−０．８８(ｍ，２Ｈ)
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９７（ＭＨ+）【０１３８】
実施例１０  ７−((３Ｒ,５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−６−(シクロプロピルエチニル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(２，３−ジフルオロフェニル)エチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例１（３）において、１．０ＭプロピンのＤＭＦ溶液に代えて、シクロプロピルアセチレンを用い、実施例１（５）において、(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エタン−１−アミンに代えて、（Ｒ）−（＋）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）エチルアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ８．１７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）  ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１５−７．０５（ｍ，３Ｈ）  ６．５８−６．３６（ｍ，２Ｈ）５．８０−５．６８(ｍ，１Ｈ)  ５．４９−５．４２（ｍ，１Ｈ）  ５．３４−５．２４（ｍ，１Ｈ）  ４．５２（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，０．７Ｈ）  ４．３７−４．２３（ｍ，１．６Ｈ）  ３．９２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．７Ｈ）  ２．８６−２．７６（ｍ，１Ｈ）  ２．６９−２．６３(ｍ，０．３Ｈ)  ２．５２−２．４６（ｍ，０．７Ｈ）  １．７３−１．６３(ｍ，４Ｈ)  １．５５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ）  １．１４−１．０７(ｍ，２Ｈ)  １．０１−０．９２（ｍ，２Ｈ） 
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９（ＭＨ+）【０１３９】
実施例１１  
実施例１１（１）  ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ,４Ｒ)−４−(４−アミノ−６−ブロモ−５−(((Ｒ)−１−フェニルエチル)カルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−２−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
参考例１（２）の化合物（１．００ｇ）、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（０．５０３ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．７９ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加え、続いてＨＡＴＵ（１．５８ｇ）を加えて室温にて終夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、アミド体（１．５３ｇ）を得た。得られた化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。
アミド体（１．５３ｇ）にクロロホルム（１５ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．８８ｇ）を加え、０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（１．３９ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ８．２１(ｓ，１Ｈ)  ７．４２−７．２８（ｍ，５Ｈ）  ６．９７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ） ５．３６−５．２９(ｍ，１Ｈ)  ５．２０−５．０７(ｍ，１Ｈ)  ４．３０（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）  ４．０４−３．７２(ｍ，２Ｈ)  ３．００−２．８６(ｍ，１Ｈ)  ２．３８（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ）  １．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）  １．５３−１．４３(ｍ，１２Ｈ)  
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４３，５４５（ＭＨ+）【０１４０】
実施例１１（２）  ７−((３Ｒ,５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例１１（１）の化合物（６００ｍｇ）にクロロホルム（３ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸（４．４４ｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にアセトニトリル（５ｍＬ）を加えて再度減圧濃縮し、アミン体を得た。得られた化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。
得られたアミン体にアセトニトリル（３ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、塩化アクリル（９９．９ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（７１３ｍｇ）を加え、０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール）にて精製し、目的物（２８１ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ８．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ)  ７．４２−７．３６(ｍ，４Ｈ)  ７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ）  ７．００−６．９４（ｍ，１Ｈ）  ６．５７−６．３３（ｍ，２Ｈ）  ５．７６−５．６６(ｍ，１Ｈ)  ５．３６−５．２９（ｍ，  １Ｈ）  ５．１４−５．０８(ｍ，１Ｈ)  ４，７１（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，０．７Ｈ）  ４．４２−４．２３(ｍ，１．６Ｈ)  ３．８３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．７Ｈ）  ３．０３−２．９２(ｍ，１Ｈ)  ２．６０−２．５７(ｍ，０．３Ｈ)  ２．４４−２．４０（ｍ，  ０．７Ｈ）  １．６４(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ)  １．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９７，４９９（ＭＨ+）【０１４１】
実施例１１（３）  ７−((３Ｒ,５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−６−(シクロプロピルエチニル)−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例１１（２）の化合物（６５ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ジパラジウム（９．２ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．０ｍｇ）、シクロプロピルアセチレン（１３．０ｍｇ）、トリエチルアミン（３９．７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）を加え、系内を窒素置換した後、７０℃にて２．５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、目的物（５０ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ８．２２(ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ)  ７．８２(ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ)  ７．４３−７．３５（ｍ，４Ｈ）  ７．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）  ６．５８−６．３４（ｍ，２Ｈ）  ５．７７−５．６６(ｍ，１Ｈ)  ５．３５−５．２０(ｍ，２Ｈ)  ４．５４（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，０．７Ｈ）  ４．３５−４．２５（ｍ，１．６Ｈ）  ３．８８(ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．７Ｈ)  ２．９０−２．７８（ｍ，１Ｈ）  ２．６５−２．５６（ｍ，０．３Ｈ）  ２．４９−２．４０(ｍ，０．７Ｈ)  １．６３(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ)  １．５６−１．４５(ｍ，４Ｈ)  １．０３−０．９１（ｍ，２Ｈ）  ０．８４−０．６９(ｍ，２Ｈ)
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３（ＭＨ+）【０１４２】
実施例１２  ７−((３Ｒ,５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−６−(３，３−ジメチルブチ−１−イン−１−イル)−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例１１（３）において、シクロプロピルアセチレンに代えて、３，３−ジメチル−１−ブチンを用いたこと以外は実施例１１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ８．２２(ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ)  ７．７５(ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ)  ７．３８（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，７．１Ｈｚ，４Ｈ） ７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ）  ６．５７−６．３４（ｍ，２Ｈ）  ５．７７−５．６５(ｍ，１Ｈ)  ５．４４−５．３５（ｍ，１Ｈ）  ５．３３−５．１５(ｍ，１Ｈ)  ４．６３（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，０．７Ｈ）  ４．４０−４．２０（ｍ，１．６Ｈ）  ３．８９(ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．７Ｈ)  ２．９０−２．７６（ｍ，１Ｈ）  ２．６５−２．５５（ｍ，０．３Ｈ）  ２．４９−２．４０(ｍ，０．７Ｈ)  １．８５（ｓ，１Ｈ）  １．６４(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ)  １．５５(ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ)  １．２６（ｓ，９Ｈ）  
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９（ＭＨ+）【０１４３】
実施例１３  ７−((３Ｒ,５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−６−(３−メトキシ−３−メチルブチ−１−イン−１−イル)−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例１１（３）において、シクロプロピルアセチレンに代えて、３−メトキシ−３−メチル−１−ブチンを用いたこと以外は実施例１１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ８．１７(ｓ，１Ｈ)  ７．６１(ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ)  ７．４３−７．３５（ｍ，４Ｈ）  ７．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）  ６．５７−６．３３（ｍ，２Ｈ）  ５．８１−５．６８(ｍ，１Ｈ)  ５．４３−５．３３(ｍ，１Ｈ)  ５．２９−５．１２（ｍ，１Ｈ）  ４．５９（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，０．７Ｈ）  ４．３８−４．２２（ｍ，１．６Ｈ）  ３．９２(ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．７Ｈ)  ３．３０（ｓ，３Ｈ）  ２．８６−２．７２（ｍ，１Ｈ）  ２．７０−２．６０（ｍ，１．３Ｈ）  ２．５２−２．４４(ｍ，０．７Ｈ)  １．６４(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ)  １．５５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）  １．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６Ｈ）  
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１５（ＭＨ+）【０１４４】
実施例１４  ７−((３Ｒ,５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−６−(ブチ−１−イン−１−イル)−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例１１（３）において、シクロプロピルアセチレンに代えて、１−トリメチルシリル−１−ブチン、およびフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを用いたこと以外は実施例１１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ８．２６−８．２５(ｍ，１Ｈ)  ７．７９(ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ)  ７．４２−７．３６（ｍ，４Ｈ）  ７．３２−７．３０（ｍ，１Ｈ）  ６．５７−６．３７（ｍ，２Ｈ）  ５．７６−５．６６(ｍ，１Ｈ)  ５．３３−５．２０(ｍ，２Ｈ)  ４．５７（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，０．７Ｈ）  ４．３６−４．２２（ｍ，１．６Ｈ）  ３．８８(ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．７Ｈ)  ２．９２−２．８１（ｍ，１Ｈ）  ２．６５−２．５７（ｍ，０．３Ｈ）  ２．４８−２．３８(ｍ，２．７Ｈ)  １．６３(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ)  １．５４−１．５１(ｍ，３Ｈ)  １．１７−１．１２（ｍ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１（ＭＨ+）【０１４５】
実施例１５  ７−((３Ｒ,５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−Ｎ−(２−(２−フルオロフェニル)プロパン−２−イル)−６−(３−メチルブチ−１−イン−１−イル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例１１（１）において、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンに代えて、２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−アミンを用い、実施例１１（３）において、シクロプロピルアセチレンに代えて、３−メチル−１−ブチンを用いたこと以外は実施例１１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ７．９２(ｓ，１Ｈ)  ７．４４(ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ)  ７．３０−７．２３（ｍ，１Ｈ）  ７．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ）  ６．５８−６．３５（ｍ，２Ｈ）  ５．８０−５．６９(ｍ，１Ｈ)  ５．３３−５．１６(ｍ，１Ｈ)  ４．５８（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，０．７Ｈ）  ４．３８−４．２３（ｍ，１．６Ｈ）  ３．９１(ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．７Ｈ)  ３．０３−２．９３（ｍ，１Ｈ）  ２．８９−２．７５（ｍ，１Ｈ）  ２．６９−２．６０（ｍ，０．３Ｈ）  ２．５３−２．４３(ｍ，０．７Ｈ)  １．８８（ｓ，６Ｈ）  １．５５(ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ)  １．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７（ＭＨ+）【０１４６】
実施例１６
実施例１６（１）ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（（トシロキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２．０ｇ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却後、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２．２ｇ）と塩化トシラート（１．９ｇ）を加え、室温に昇温して４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（４．３２ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．２９（ｍ，７Ｈ），４．５７−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３９−３．９６（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３１（ｍ，９Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２（ＭＨ＋）【０１４７】
実施例１６（２）ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−エチルピロリジン−１−カルボキシラート
窒素雰囲気下、ヨウ化銅（２．０４ｇ）をジエチルエーテル（１２ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却後、１．０４Ｍメチルリチウムのジエチルエーテル溶液（０．３６ｍＬ）を加え、０℃にて３０分間攪拌した。ついで、実施例１６（１）の化合物（１．９８ｇ）の塩化メチレン（４．０ｍＬ）溶液を加え、室温に昇温して１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（７０７ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２−７．２５（ｍ，５Ｈ），４．６６−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．００−３．２６（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４５−  １．３１（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６（ＭＨ＋）【０１４８】
実施例１６（３）ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，４Ｓ）−２−エチル−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート
実施例１６（２）の化合物（１．０６ｇ）、１０％水酸化パラジウム炭素触媒（１６０ｍｇ）をエタノール（１１ｍＬ）とＴＨＦ（１１ｍＬ）に懸濁させた後、水素置換して、室温にて２０時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過して、エタノールで洗浄して、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（７０９ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．４６−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４６−１．３５（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１６（ＭＨ＋）【０１４９】
実施例１６（４）ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチルピロリジン−１−カルボキシラート
実施例１６（３）の化合物（７０９ｍｇ）と４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．１１ｇ）をＴＨＦ（７．１ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却後、トリフェニルホスフィン（１．３ｇ）とジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．００ｍＬ）を加え、室温に昇温して１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、対応するカップリング体を得た。得られた化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。耐圧管中に、得られたカップリング体とＴＨＦ（５．４ｍＬ）とアンモニア水（５．４ｍＬ）を加え、１００℃にて１４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水（１２．８ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、目的物（７９７ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．３２−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８（ＭＨ＋）【０１５０】
実施例１６（５）ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−６−ブロモ−５−（（（Ｒ）−１−フェニルエチル）カルバモイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチルピロリジン−１−カルボキシラート
実施例１６（４）の化合物（７９７ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ジパラジウム（２５ｍｇ）、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（０．５５ｍＬ）をＤＭＦ（８．０ｍＬ）に懸濁させた後、一酸化炭素置換して、８０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、対応するアミド体を得た。得られた化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。得られたアミド体をアセトニトリル（８．２ｍＬ）に溶解して、−１０℃に冷却後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４５７ｍｇ）のアセトニトリル（８．２ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下して、反応混合物に３０分間攪拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、目的物（６５０ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４１−５．２８（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．１９−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７，５５９（ＭＨ＋）【０１５１】
実施例１６（６）７−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−アクリロイル−５−エチルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例１６（５）の化合物（６５０ｍｇ）にアセトニトリル（９．７ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、ヨウ化ナトリウム（１．０５ｇ）と塩化トリメチルシリル（０．８９ｍＬ）を加え、０℃にて１時間攪拌した。反応混合物に順次、エタノール（９．７ｍＬ）、イロプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ）とアクリル酸無水物（０．１６ｍＬ）を加え、０℃にて３０分間攪拌した。反応混合物にアンモニア水と水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、目的物（２５６ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２７−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．２９（ｍ，２Ｈ），５．８４−５．６３（ｍ，１Ｈ），５．４３−５．２６（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．８０−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．２３−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２２−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０７−０．９６（ｍ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１１，５１３（ＭＨ＋）【０１５２】
実施例１６（７）７−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−アクリロイル−５−エチルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−６−（プロプ−１−イン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例１６（６）の化合物（１２０ｍｇ）、アセトニトリル（１．２ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８．２ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４ｍｇ）に１．０ＭプロピンのＤＭＦ溶液（０．７０ｍＬ）を加え、窒素置換した後、６０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール）にて精製し、目的物（１０２ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．５８−６．３１（ｍ，２Ｈ），５．８０−５．６５（ｍ，１Ｈ），５．３３−５．１５（ｍ，２Ｈ），４．５９−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．０３−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０９−０．９１（ｍ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１（ＭＨ＋）【０１５３】
実施例１７  ７−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−アクリロイル−５−エチルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−６−（シクロプロピルエチニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例１６（７）において、１．０ＭプロピンのＤＭＦ溶液に代えて、シクロプロピルアセチレンを用いたこと以外は実施例１６と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ８．３１−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．６４−６．３２（ｍ，２Ｈ），５．８２−５．６７（ｍ，１Ｈ），５．３９−５．１７（ｍ，２Ｈ），４．６７−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．０２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６２−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．０６−０．９２（ｍ，５Ｈ），０．８５−０．７０（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９７（ＭＨ＋）【０１５４】
実施例１８  ７−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アクリロイル−５−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル）−４−アミノ−６−（シクロプロピルエチニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例１６（４）において、実施例１６（３）の化合物に代えて、ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラートを用い、実施例１６（７）において、１．０ＭプロピンのＤＭＦ溶液に代えて、シクロプロピルアセチレンを用いたこと以外は実施例１６と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ８．２９−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．３７（ｍ，２Ｈ），５．７８−５．６９（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．１５（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．０６（ｍ，０．３Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，０．３Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，０．３Ｈ），２．４７−２．３５（ｍ，０．７Ｈ），１．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５８−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．０４−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．６９（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１３（ＭＨ＋）【０１５５】
実施例１９  ７−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アクリロイル−５−（エトキシメチル）ピロリジン−３−イル）−４−アミノ−６−（シクロプロピルエチニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例１６（４）において、実施例１６（３）の化合物に代えて、ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，４Ｓ）−２−（エトキシメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミドを用い、実施例１６（７）において、１．０ＭプロピンのＤＭＦ溶液に代えて、シクロプロピルアセチレンを用いたこと以外は実施例１６と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ８．２８−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．８２−６．３５（ｍ，２Ｈ），５．７９−５．６８（ｍ，１Ｈ），５．４０−５．１４（ｍ，２Ｈ），４．６３−３．５３（ｍ，７Ｈ），３．２０−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０５−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．７２（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２７（ＭＨ＋）【０１５６】
比較例１  ４−アミノ−Ｎ−（４−（メトキシメチル）フェニル)−７−（１−メチルシクロプロピル）−６−（プロプ−１−イン−１−イル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
国際公開第２０１７／１４６１１６号の実施例９５に記載の方法により、表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０（ＭＨ+）【０１５７】
比較例２  １−((３Ｒ，５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−Ｎ−(４−(２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエチル)−２，３−ジメチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン−３−カルボキサミド
国際公開第２０１７／０３８８３８号の実施例７９に記載の方法により、表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５（ＭＨ+）【０１５８】
比較例３  ７−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−（プロプ−１−イン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例１（５）において、(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エタン−１−アミンに代えて、シクロヘキシルメタンアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６８−８．３１(ｍ，１Ｈ)  ８．２０−８．１０(ｍ，１Ｈ)  ８．０９−７．９７（ｍ，１Ｈ）  ７．５９−７．２０(ｍ，１Ｈ)  ６．７４−６．４９(ｍ，１Ｈ)  ６．２５−６．０９(ｍ，１Ｈ)  ５．７８−５．６０(ｍ，１Ｈ)  ５．４０−５．２０(ｍ，１Ｈ)  ４．４４−４．２９（ｍ，１Ｈ）  ４．２３−３．９２（ｍ，２Ｈ）  ３．２５−３．１２（ｍ，２Ｈ）  ２．７６−２．４０（ｍ，２Ｈ）  ２．２５（ｓ，３Ｈ）  １．８１−１．４５（ｍ，５Ｈ）  １．４３−１．３４（ｍ，３Ｈ）  １．３０−０．９０(ｍ，６Ｈ)
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９（ＭＨ+）【０１５９】
比較例４  ７−((３Ｒ，５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−Ｎ−(２−メチルベンジル)−６−(プロプ−１−イン−１−イル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例１（５）において、(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エタン−１−アミンに代えて、ｏ−トリルメタンアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３７−８．２７(ｍ，１Ｈ)  ８．１９−８．０９(ｍ，１Ｈ)  ７．３９−７．３０(ｍ，１Ｈ)  ７．２６−７．１１（ｍ，４Ｈ）  ６．６８−６．４８(ｍ，１Ｈ)  ６．２４−６．０７(ｍ，１Ｈ)  ５．８０−５．６０(ｍ，１Ｈ)  ５．３６−５．１７(ｍ，１Ｈ)  ４．５２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）  ４．４２−４．２８（ｍ，１Ｈ）  ４．２２−３．９２（ｍ，２Ｈ）  ２．７３−２．４２（ｍ，２Ｈ）  ２．３３（ｓ，３Ｈ）  ２．０２（ｓ，３Ｈ）  １．４３−１．３２（ｍ，３Ｈ）  
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７（ＭＨ+）【０１６０】
比較例５  ７−((３Ｒ，５Ｓ)−１−アクリロイル−５−メチルピロリジン−３−イル)−４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−(（Ｒ）−１−フェニルエチル)−６−(プロプ−１−イン−１−イル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例１（５）において、(Ｒ)−１−(３，５−ジフルオロフェニル)エタン−１−アミンに代えて、（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−フェニルエタン−１−アミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ８．２３(ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ)  ７．５０−７．２８（ｍ，４Ｈ）  ７．０９−６．８８（ｍ，１Ｈ）  ６．５７−６．３４（ｍ，２Ｈ）  ５．７９−５．６４(ｍ，１Ｈ)  ５．２２(ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ)  ４．４８（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，０．６Ｈ）  ４．３９−４．２０（ｍ，１．９Ｈ）  ３．９０(ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．５Ｈ)  ２．８５（ｓ，４Ｈ）  ２．６６−２．６３（ｍ，０．４Ｈ）  ２．５１−２．４４(ｍ，０．６Ｈ)  ２．０７（ｓ，２Ｈ）  １．６６(ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ)  １．５２(ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ)
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１（ＭＨ+）【０１６１】
比較例６（１）  ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ,４Ｒ)−４−(４−アミノ−５−(((Ｒ)−１−フェニルエチル）カルバモイル）−６−（プロプ−１−イン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
実施例１１（１）（２３０ｍｇ）、アセトニトリル（４．６ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２９ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５．９ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．６ｍｇ）に１．０ＭプロピンのＤＭＦ溶液（２．１ｍＬ）を加え、窒素置換した後、７０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（１９３ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ８．２３(ｓ，１Ｈ)  ７．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４６−７．２７（ｍ，５Ｈ）  ５．４０−５．１７(ｍ，２Ｈ)  ４．２８−３．６４（ｍ，３Ｈ）  ２．８５−２．６８（ｍ，１Ｈ）  ２．４６−２．３６(ｍ，１Ｈ)  ２．１５−１．９７（ｍ，３Ｈ）  １．６２(ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ)  １．５６−１．３２（ｍ，１２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３（ＭＨ+）【０１６２】
比較例６（２）４−アミノ−７−((３Ｒ，５Ｓ)−５−メチルピロリジン−３−イル)−Ｎ−(（Ｒ）−１−フェニルエチル)−６−(プロプ−１−イン−１−イル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド塩酸塩
比較例６（１）（５３０ｍｇ）に４Ｍ塩酸の１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、目的物（４２０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３（ＭＨ+）【０１６３】
比較例６（３）  ４−アミノ−７−((３Ｒ，５Ｓ)−１−（（Ｅ）−ブツ−２−エノイル）−５−メチルピロリジン−３−イル)−Ｎ−(（Ｒ）−１−フェニルエチル)−６−(プロプ−１−イン−１−イル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド
比較例６（２）（１８ｍｇ）にアセトニトリル（０．５ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、塩化アクリル（０．００４ｍL）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３６ｍL）を加え、０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（水：アセトリトリル（０．１％ギ酸））にて精製し、目的物（８．７ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ８．３１(ｓ，１Ｈ)  ８．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３９−７．３６（ｍ，４Ｈ）  ７．３３−７．３１（ｍ，１Ｈ）  ７．０３−６．９０（ｍ，１Ｈ）  ６．０６（ｄｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）  ５．２８−５．１７(ｍ，２Ｈ)  ４．４８（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）  ４．３５−４．２０（ｍ，２Ｈ）  ３．８８（ｔ，８．８Ｈｚ，１Ｈ）  ２．８４−２．７６（ｍ，１Ｈ）  ２．６４−２．４０(ｍ，１Ｈ)  ２．０５(ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，３Ｈ)  １．９２(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ)  １．８５(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ)  １．６２(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ)  １．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．７Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１（ＭＨ+）【０１６４】
以下に、上記実施例および比較例で合成した化合物を示す。
【表Ｂ−１】
0006783974.tif 000018
【表Ｂ−２】
0006783974.tif 000019
【表Ｂ−３】
0006783974.tif 000020
【０１６５】
【表Ｃ】
0006783974.tif 000021
【０１６６】
試験例１  ＨＥＲ２リン酸化活性阻害作用（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）の測定
ＨＥＲ２リン酸化活性に対する化合物のインビトロでの阻害活性測定法の条件設定において、パーキンエルマー社のＰｒｏｆｉｌｅｒＰｒｏ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  ２２と同配列（５−ＦＡＭ−ＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ−ＣＯＮＨ２）のペプチドを基質として用いたＨＥＲ２キナーゼ反応の報告（Ｘｉｅ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１１；６（７）：ｅ２１４８７）に基づき、ＰｒｏｆｉｌｅｒＰｒｏ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  ２２を基質に用いた。試験に用いた精製リコンビナントヒトＨＥＲ２蛋白質はカルナバイオサイエンス社から購入した。化合物の阻害活性測定においては、まず、本発明の化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で段階希釈した。次に、キナーゼ反応用緩衝液（１３．５ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ  ７．５）、２ｍＭ  ジチオトレイトール、０．００９％  Ｔｗｅｅｎ２０）中にＨＥＲ２蛋白質、基質ペプチド（終濃度は１μＭ）、塩化マンガン（終濃度は１０ｍＭ）、ＡＴＰ（終濃度は５μＭ）と本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯの終濃度は５％）を加えて２５℃で３０分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへ終濃度３０ｍＭになるようＥＤＴＡを加えることで反応を停止させた。最後に、ＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）  ＥＺ  Ｒｅａｄｅｒ  ＩＩ（パーキンエルマー社）で、リン酸化されなかった基質ペプチド（Ｓ）とリン酸化されたペプチド（Ｐ）をマイクロ流路キャピラリー電気泳動によって分離・検出した。ＳとＰそれぞれのピークの高さからリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）と定義し以下の表１に示した。【０１６７】
試験例２  エクソン２０挿入変異型ＨＥＲ２（ＨＥＲ２ｅｘ２０ｉｎｓＹＶＭＡ）リン酸化活性阻害作用（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）の測定
エクソン２０挿入変異型ＨＥＲ２リン酸化活性に対する化合物のインビトロでの阻害活性測定法の条件設定において、ＨＥＲ２と同様にＰｒｏｆｉｌｅｒＰｒｏ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  ２２を基質に用いた。試験に用いた精製リコンビナントヒトエクソン２０挿入変異型ＨＥＲ２（Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ）蛋白質は配列番号７に示されるものであり、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ社から購入した。化合物の阻害活性測定においては、まず、本発明の化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で段階希釈した。次に、キナーゼ反応用緩衝液（１３．５ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ  ７．５）、２ｍＭ  ジチオトレイトール、０．００９％  Ｔｗｅｅｎ２０）中にエクソン２０挿入変異型ＨＥＲ２蛋白質と本発明の化合物ＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯの終濃度は５％）を加えて２５℃で３０分間プレインキュベーションした。その後、基質ペプチド（終濃度は１μＭ）、塩化マンガン（終濃度は２５ｍＭ）、塩化マグネシウム（終濃度は２０ｍＭ）、ＡＴＰ（終濃度は２００μＭ）を加えて２５℃で２２０分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへ終濃度３０ｍＭになるようＥＤＴＡを加えることで反応を停止させた。最後に、ＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）  ＥＺ  Ｒｅａｄｅｒ  ＩＩ（パーキンエルマー社）で、リン酸化されなかった基質ペプチド（Ｓ）とリン酸化されたペプチド（Ｐ）をマイクロ流路キャピラリー電気泳動によって分離・検出した。ＳとＰそれぞれのピークの高さからリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）と定義し以下の表１に示した。【０１６８】
【表１】
0006783974.tif 000022
【０１６９】
以上の結果より、本発明の化合物は、ＨＥＲ２リン酸化の優れた阻害活性およびエクソン２０挿入変異型ＨＥＲ２リン酸化に対して、優れた阻害活性を有することが明らかとなった。【０１７０】
試験例３  ＨＥＲ２発現細胞株に対する増殖阻害活性の測定
ＨＥＲ２過剰発現ヒト乳癌細胞株であるＳＫ−ＢＲ−３細胞を、１０％ウシ胎児血清を含むＭｃＣｏｙ’ｓ  ５ａ培地（ライフテクノロジーズ社製）中に懸濁させた。細胞懸濁液を、３８４ウェル平底マイクロプレートの各ウェルに播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で１日培養した。本発明の化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯを用いて化合物を終濃度の５００倍の濃度になるように希釈した。化合物のＤＭＳＯ溶液を細胞の懸濁に用いた培地で希釈し、これを細胞の培養プレートの各ウェルにＤＭＳＯの最終濃度が０．２％になるように加え、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃でさらに３日培養した。化合物存在下で３日間培養後の細胞数計測をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ２．０（プロメガ社製）を用いて行い、以下の式より増殖阻害率を算出した。増殖を５０％阻害することのできる化合物濃度をＩＣ５０（ｎＭ）と定義した。
増殖阻害率（％）＝（Ｃ−Ｔ）／（Ｃ）×１００
Ｔ：被検化合物を添加したウェルの発光強度
Ｃ：被検化合物を添加しなかったウェルの発光強度
結果を以下の表２に示した。【０１７１】
試験例４  エクソン２０挿入変異型ＨＥＲ２発現細胞株に対する増殖阻害活性の測定
エクソン２０挿入変異型ＨＥＲ２に対する増殖阻害活性は、ヒトエクソン２０挿入変異型ＨＥＲ２遺伝子を導入したマウスＢリンパ球前駆細胞株であるＢａ／Ｆ３細胞を用いて行った。Ｂａ／Ｆ３細胞は１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００Ｕ／ｍＬ  ペニシリン、１００μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシン（サーモフィッシャーサイエンティフィック）及び１ｎｇ／ｍＬ  マウスインターロイキン−３（ｍＩＬ−３）（ＣＳＴ）を含むＲＰＭＩ−１６４０培地（サーモフィッシャーサイエンティフィック）にて維持し、ヒトエクソン２０挿入変異型ＨＥＲ２遺伝子（Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ（ＨＥＲ２ｅｘ２０ｉｎｓＹＶＭＡ））、Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｒｉｂｏｓｏｍｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ(ＩＲＥＳ)およびクサビラオレンジ遺伝子を組み込んだｐＣＤＮＡ３．１−ｈｙｇ（＋）ベクターをＡｍａｘａ（登録商標）  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ  Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ  （登録商標）  Ｋｉｔ  Ｖによる電気穿孔法により導入した。ハイグロマイシンＢ（ナカライテスク）にて選択したエクソン２０挿入変異型ＨＥＲ２を発現したＢａ／Ｆ３細胞（Ｂａ／Ｆ３−ＨＥＲ２ｉｎｓＹＶＭＡ）はｍＩＬ−３非依存的な増殖を示した。
細胞増殖阻害活性の評価に際し、Ｂａ／Ｆ３−ＨＥＲ２ｉｎｓＹＶＭＡ細胞を１０％  ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬ  ペニシリン、１００μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ−１６４０培地にて懸濁し、細胞懸濁液を９６ウェル平底マイクロプレートの各ウェルに播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で１日培養した。本発明の化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯもしくは細胞の懸濁に用いた培地を用いて希釈し、これを細胞の培養プレートの各ウェルにＤＭＳＯの最終濃度が０．２％になるように加え、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃でさらに３日培養した。化合物存在下で３日間培養後の細胞数計測はＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（プロメガ社製）を用い、以下の式より増殖阻害率を算出した。増殖を５０％阻害することのできる化合物濃度をＩＣ５０（ｎＭ）と定義した。
増殖阻害率（％）＝（Ｃ−Ｔ）／（Ｃ）×１００
Ｔ：被検化合物を添加したウェルの発光強度
Ｃ：被検化合物を添加しなかったウェルの発光強度
結果を以下の表２に示した。【０１７２】
【表２】
0006783974.tif 000023
【０１７３】
以上の結果より、本発明の化合物群は、ＨＥＲ２発現細胞株（ＳＫ−ＢＲ−３）およびエクソン２０挿入変異型ＨＥＲ２発現細胞株（Ｂａ／Ｆ３−ＨＥＲ２ｉｎｓＹＶＭＡ）においても優れた細胞増殖抑制活性を有することが明らかとなった。【０１７４】
試験例５  ＨＥＲ２発現細胞株（ＮＣＩ−Ｎ８７）に対する増殖阻害活性の測定
ＨＥＲ２過剰発現ヒト胃がん細胞株であるＮＣＩ−Ｎ８７細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｃａｔ  Ｎｏ．ＡＴＣＣ（登録商標）  ＣＲＬ−５８２２）を、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地（和光純薬工業株式会社）中に懸濁させた。次いで、細胞懸濁液を、９６ウェル平底マイクロプレートの各ウェルに播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で１日培養した。本発明の化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯを用いて被検化合物を終濃度の１０００倍の濃度になるように希釈した。被検化合物のＤＭＳＯ溶液を細胞の懸濁に用いた培地で希釈し、これを細胞の培養プレートの各ウェルにＤＭＳＯの最終濃度が０．１％になるように加えた。Ｃｏｎｔｒｏｌ用ウェルには、ＤＭＳＯを細胞の懸濁に用いた培地で希釈し、これを細胞の培養プレートの各ウェルにＤＭＳＯの最終濃度が０．１％になるように加えた。薬液を添加後、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃でさらに３日培養した。化合物存在下で３日間培養後の細胞数計測はＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ２．０（プロメガ社製）を用い、プロメガ社の推奨するプロトコールに準じて行った。以下の式より増殖阻害率を算出し、増殖を５０％阻害することのできる被検化合物の濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）と定義した。
増殖阻害率（％）＝（Ｃ−Ｔ）／Ｃ×１００
Ｔ：被検化合物を添加したウェルの発光強度
Ｃ：被検化合物を添加しなかったウェルの発光強度
結果を以下の表３に示した。【０１７５】
【表３】
0006783974.tif 000024
【０１７６】
以上の結果より、本発明の化合物は、ＨＥＲ２過剰発現細胞株（ＮＣＩ−Ｎ８７）においても優れた細胞増殖抑制活性を有することが明らかとなった。【０１７７】
試験例６  経口吸収性の評価
本発明の化合物を０．５％ＨＰＭＣ水溶液、０．１Ｎ塩酸に懸濁又は溶解し、ＢＡＬＢ／ｃＡマウス（日本クレア株式会社）に５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量にて経口投与した。経口投与後、０．５、１、２、４及び６時間後に顔面静脈より経時採血し血漿を得た。得られた血漿中の化合物濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定し、経口吸収性の評価を行った。
結果を以下の表４に示した。【０１７８】
【表４】
0006783974.tif 000025
【０１７９】
以上の結果より、本発明の化合物は十分な血漿中濃度が観測され、良好な経口吸収性を示した。それに対して、比較例２は経口吸収性が本発明の化合物と比較して４倍以上減弱した。【０１８０】
試験例７  脳移行性の評価
本発明の化合物を０．５％ＨＰＭＣ水溶液、０．１Ｎ塩酸に懸濁又は溶解し、ＢＡＬＢ／ｃＡマウス日本クレア株式会社）に５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量にて経口投与した。経口投与後、０．５時間後に顔面静脈より採血後、全脳を摘出し血漿及び脳サンプルを得た。得られた脳サンプルに３倍量の水を添加後、超音波ホモジナイザーを用いてホモジナイズし、脳ホモジネートを得た。得られた血漿中及び脳ホモジネート中の化合物濃度をＬＣ−ＭＳ/ＭＳにより測定し、脳／血漿中化合物濃度から脳移行性を評価した。
結果を以下の表５に示した。【０１８１】
【表５】
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【０１８２】
以上の結果より、本発明の化合物は比較例２と比較して脳／血漿中化合物濃度（Ｋｐ値）が高く、良好な脳移行性を示した。また、比較例２は脳中化合物濃度が、本発明の化合物と比較して８０倍以上減弱していた。【０１８３】
試験例８  Ｌｕｓｉｆｅｒａｓｅ 遺伝子導入ＨＥＲ２発現細胞株（ＮＣＩ−Ｎ８７−ｌｕｃ）の脳直接移植モデルに対する抗腫瘍効果確認試験（ｉｎ  ｖｉｖｏ）
脳直接移植モデルによる被検化合物の抗腫瘍効果は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入したヒト胃癌腫瘍細胞であるＮＣＩ−Ｎ８７にＬｕｓｉｆｅｒａｓｅ遺伝子を導入した、ＮＣＩ−Ｎ８７−Ｌｕｃを使用した。ＮＣＩ−Ｎ８７−Ｌｕｃは、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ−１６４０  （４．５ｇ／Ｌ  グルコース、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ及び１ｍＭピルビン酸ナトリウム含有）（和光純薬株式会社）培地において、５％  ＣＯ２インキュベーター中において３７℃で細胞株を培養した。
ＮＣＩ−Ｎ８７−Ｌｕｃ細胞をＰＢＳ中に６．２５×１０７  ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度で再懸濁した。
マウス用イヤーバーを用いて約６〜７週齢のヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ−ｎｕ／ｎｕ、日本クレア株式会社）を脳定位固定装置に固定し、脳上部の皮膚をアルコール綿にて消毒後に、メスにて切開した。
マイクロドリルを用いて、頭蓋骨に穴をあけ、針、マニュピュレーター、シリンジポンプを用いて、細胞懸濁液４μＬを ０．８μＬ／ｍｉｎの条件で脳内に移植した。
脳内腫瘍量の目安として、移植約３週間後に生存例全例について、ＩＶＩＳ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．，型式：Ｌｕｍｉｎａ  ＩＩ）を用いてＴｏｔａｌ  Ｆｌｕｘ（Ｐｈｏｔｏｎ／ｓｅｃ）を測定した。その結果から、ＭｉＳＴＡＴ（Ｖｅｒ．２．００）の群分けプログラムを用いて、各群６匹ずつの動物を割り付けた。
被検化合物は１日１回、群分け翌日から２１日間（Ｄａｙ１−２１）連日経口投与した。効果の有無の判断には、判定日（Ｄａｙ２２）のＴｏｔａｌ Ｆｌｕｘを対数変換（Ｌｏｇ１０）した値を用いた。実施例２（Ｅｘａｍｐｌｅ  ２）、および実施例１１（Ｅｘａｍｐｌｅ  １１）は２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、実施例１２（Ｅｘａｍｐｌｅ  １２）は５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量にて投与した。
縦軸に各群の平均Ｔｏｔａｌ Ｆｌｕｘを対数変換（Ｌｏｇ１０）した値、横軸に移植後の日数（Ｄａｙ）を設定したグラフを作成し、薬剤投与期間中のＴｏｔａｌＦｌｕｘの経時的推移を観察した。
被検化合物としては、実施例２、実施例１１、および実施例１２の化合物を用い、コントロール（Ｃｏｎｔｒｏｌ）としては０．１Ｎ  ＨＣｌ，０．５％ＨＰＭＣ水溶液を用いた。【０１８４】
結果を以下の図１から図３に示した。各群のＤａｙ２２のＴｏｔａｌ Ｆｌｕｘを対数変換（Ｌｏｇ１０）した値をＤｕｎｎｅｔｔ検定，もしくはＳｔｕｄｅｎｔ−ｔ検定で解析した結果、被検化合物群はコントロール群に比して、統計学的に有意（有意水準両側５％）に低いことが示された（図１：実施例２の化合物を使用、Ｐ＝０．００７７；図２：実施例１１の化合物を使用、Ｐ＝０．０００７；図３：実施例１２の化合物を使用、Ｐ＝０．００１２）。また、体重の測定には動物用電子天秤を用いた。ｎ日目の体重（ＢＷｎ）からｎ日目体重変化率（ＢＷＣｎ）を下記の式により算出した。
ＢＷＣｎ（％）＝［（ｎ日目の体重）−（群分け日の体重）］／（群分け日の体重）×１００
この試験結果から、本発明の化合物は、ヌードマウス脳内に移植したＨＥＲ２過剰発現細胞株（ＮＣＩ−Ｎ８７−ｌｕｃ）に対して，優れた抗腫瘍効果を有することが明らかとなった。また、実施例２（Ｅｘａｍｐｌｅ  ２）、実施例１１（Ｅｘａｍｐｌｅ  １１）を投与したマウスは、全ての個体で−２０％以上の体重減少は見られなかったため、重篤な副作用はないことが明らかとなった。【０１８５】
なお、本明細書に記載した全ての文献及び刊行物は、その目的にかかわらず参照によりその全体を本明細書に組み込むものとする。また、本明細書は、本願の優先権主張の基礎となる日本国特許出願である特願2019-003403号(2019年1月11日出願)の特許請求の範囲、明細書、および図面の開示内容を包含する。
本発明のいくつかの実施形態を説明したが、これらの実施形態は、例として提示したものであり、発明の範囲を限定することは意図していない。これら新規な実施形態は、その他の様々な形態で実施されることが可能であり、発明の要旨を逸脱しない範囲で、種々の省略、置き換え、変更を行うことができる。これら実施形態やその変形は、発明の範囲や要旨に含まれるとともに、特許請求の範囲に記載された発明とその均等の範囲に含まれる。
【要約】
ＨＥＲ２活性を阻害し、脳移行性を示す新規なピリミジン化合物又はその塩、及びこれを含有する医薬組成物を提供する。
下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。
【化８】
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(式中、Ｒ１は、置換基としてＣ１−Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ３−Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１−Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１−Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ４は、水素原子、又はＣ１−Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ５は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【配列表】
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