(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的組成物であって、
（ｉ）０．０００５重量％〜０．００８重量％のチオトロピウムまたはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）水と、
（ｉｉｉ）錯化剤と、
（ｉｖ）０．９重量％の塩化ナトリウム
を含み、
前記錯化剤がＥＤＴＡ二ナトリウムであって、０．０１重量％の濃度で存在し、
ｐＨは２．７から２．９の範囲であり、保存剤を含まず、且つ事前に充填された容器内に含有される、薬学的組成物。
【請求項２】
噴霧形態で投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
溶液である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
チオトロピウムは、０．０１ｍｇ〜０．０８ｍｇの量で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
事前に充填された容器内の前記組成物の体積は、０．１ｍｌ〜５ｍｌの間である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物のｐＨは、２．９である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物の浸透圧は、２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜３２５ｍＯｓｍ／ｋｇの間である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
投与前にいかなる混合または希釈も必要としない、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
事前に充填された容器内の組成物の体積が２ｍＬである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記容器は、低密度ポリエチレン容器である、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、容器内にて２５℃で３ヶ月間保存された後に、初期量の９５％以上のチオトロピウムまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
薬学的組成物であって、
（ｉ）０．０００５重量％〜０．００８重量％のチオトロピウムまたはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）水と、
（ｉｉｉ）錯化剤と、
（ｉｖ）０．９重量％の塩化ナトリウム
から本質的になり、
前記錯化剤がＥＤＴＡ二ナトリウムであり、
ｐＨは２．７から２．９の範囲であり、保存剤を含まず、且つ錯化剤の濃度が０．０１重量％である事前に充填された容器内に含有される、薬学的組成物。
【請求項１３】
噴霧形態で投与される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
溶液である、請求項１２または１３に記載の組成物。
【請求項１５】
チオトロピウムは、０．０１ｍｇ〜０．０８ｍｇの量で存在する、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
組成物の体積が２ｍＬである、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
組成物のｐＨは、２．９である、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
組成物の浸透圧は、２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜３２５ｍＯｓｍ／ｋｇの間である、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
投与前にいかなる混合または希釈も必要としない、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
噴霧器と、前記噴霧器を使用するための説明書と、請求項１〜１９のいずれかに記載の組成物と、を備えたキット。
【請求項２１】
前記噴霧器が、ジェット噴霧器、超音波噴霧器、振動ふるい式噴霧器、及び呼吸作動式噴霧器から選択される、請求項２０に記載のキット。
【請求項２２】
慢性閉塞性肺疾患に関連した気管支痙攣を緩和のための薬剤の製造における、請求項１から１９のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項２３】
前記組成物が噴霧形態で投与される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物を調製するプロセスであって、
（ａ）チオトロピウムまたはその塩を水に溶解するステップと、
（ｂ）任意選択で、薬学的に許容される賦形剤を、ステップ（ａ）の溶液に添加するステップと、
（ｃ）任意選択で、薬学的に許容される酸で前記溶液のｐＨを調節するステップと、
（ｄ）前記溶液を濾過するステップと、
（ｅ）前記溶液を好適な容器に充填するステップと、
を含むプロセス。
【請求項２５】
ステップ（ａ）が、塩化ナトリウムおよびエデト酸二ナトリウムの水溶液に臭化チオトロピウムを溶解することを含む、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
薬学的に許容される賦形剤が、緩衝剤、錯化剤、張力調節剤、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項２４または２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
ステップ(ｃ)の溶液がステップ(ａ)またはステップ(ｂ)の溶液である、請求項２４から２６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２８】
濾過が０．２ミクロンのフィルタを用いて行われる、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本特許出願は、２０１５年５月１８日に出願されたインド仮特許出願第１９４５／ＭＵＭ／２０１５号の優先権を主張し、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、対象（例えばヒト）への噴霧による吸入のための、チオトロピウムまたはその薬学的に許容される塩を含む無菌薬学的組成物に関する。本発明はまた、薬学的組成物を調製するためのプロセス、及び対象における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等の呼吸器疾患の処置におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
抗コリン剤は、コリン作動性受容体においてアセチルコリンを遮断することにより迷走神経性反射を阻害すると考えられている。抗コリン剤はまた、鼻粘膜の漿液腺及び混合腺の分泌を阻害すると考えられている。呼吸器障害の処置または制御のための抗コリン剤は、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム、及びそれらの塩を含む。
【０００４】
１つの知られている抗コリン剤は、臭化チオトロピウムであり、その化学名は（１α，２β，４β，５α，７β）−７−［（ヒドロキシジ−２−チエニルアセチル）オキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナンブロミド一水和物である。臭化チオトロピウムは、米国において、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．により、ラクトース及び１８μｇのチオトロピウム（２２．５μｇの臭化チオトロピウム一水和物に相当）を含有するＳＰＩＲＩＶＡ（登録商標）カプセル、ならびに臭化チオトロピウム、注射用水、エデト酸二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム及び塩酸を含有する吸入用溶液ＳＰＩＲＩＶＡ（登録商標）ＲＥＳＰＩＭＡＴとして市販されている。臭化チオトロピウムは、ＣＯＰＤに関連した気管支けいれんの維持療法、及びＣＯＰＤ増悪の低減に適応される。
【０００５】
ＵＳ２００４／００１９０７３は、チオトロピウム及び保存剤塩化ベンザルコニウムを含む吸入用水溶液を開示している。
【０００６】
吸入用溶液は、一般に、塩化ベンザルコニウム等の保存剤を含有している。低濃度の塩化ベンザルコニウムへの頻繁な曝露は、悪影響をもたらし得る。また、いくつかの研究（Ｂｅａｓｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｖｏｌ  ２９４，１１９７−１１９８；Ｂｅａｓｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．２５，２８３−２８７；Ｍｉｓｚｋｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．２５，１５７−１６３）では、塩化ベンザルコニウムがヒスタミンよりも７．４倍弱い気管支収縮特性を有するため、ＣＯＰＤ処置薬の塩化ベンザルコニウムとの反復的使用は逆説的な気管支収縮をもたらし得ることが示唆されている。さらに、塩化ベンザルコニウムへの曝露は、職業性喘息をもたらす可能性があり、また用量依存的な気管支収縮を引き起こす可能性がある。
【０００７】
ＣＯＰＤの処置薬は、多くの場合、複数の投薬単位で提供され、患者の処置に好適な特定濃度まで希釈されるか、または高費用で複雑なデバイスを利用して直接送達されなければならない。これは、最終用量及び／または送達用デバイスを準備する間、いくつかの問題を引き起こす。例えば、複数の投薬単位からの単一の投薬単位の投与を必要とするＣＯＰＤ処置薬は、時折、適切な混合もしくは希釈の説明を欠いており、または、ＣＯＰＤ処置薬を調製及び使用するための説明に従うことが困難な場合がある、もしくは容易に忘れてしまう可能性がある。さらにより大きな問題は、ＣＯＰＤ医薬の無計画な希釈または混合であり、これは誤った用量の投与をもたらし得る。これは、より高い用量の喘息用医薬に対してより耐性が低い患者には、特に有害となり得る。また、不正確な混合は、追加の医学的配慮が必要となるような処置の失敗をもたらし、それにより、治療に関連する時間、費用及び人件費が増加する。
【０００８】
したがって、ＣＯＰＤに関連した症状を緩和するための改善された吸入用溶液、システム、キット及び方法が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＵＳ２００４／００１９０７３
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｂｅａｓｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｖｏｌ  ２９４，１１９７−１１９８
【非特許文献２】Ｂｅａｓｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．２５，２８３−２８７
【非特許文献３】Ｍｉｓｚｋｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．２５，１５７−１６３
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、患者（例えばヒト）への噴霧による吸入用の無菌薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、チオトロピウムまたはその塩（例えば薬学的に許容される塩）及び水を含む。薬学的組成物は、溶液であってもよい。薬学的組成物は、噴霧に好適な容器内に含有されてもよい。薬学的組成物は、ＣＯＰＤに罹患している患者における気管支痙攣を緩和するために、またはＣＯＰＤ増悪を低減するために、噴霧形態で投与されてもよい。
【００１２】
一実施形態において、無菌薬学的組成物は、チオトロピウムまたはその塩を含む吸入用の単位用量噴霧可能薬学的溶液である。薬学的溶液は、ＣＯＰＤに罹患している対象等の対象における気管支痙攣を緩和するために、噴霧形態で投与されてもよい。
【００１３】
好ましい実施形態において、薬学的組成物または溶液は、ベンザルコニウム塩（例えば塩化ベンザルコニウム）等の四級アンモニウム保存剤を含むがこれに限定されない保存剤を含まない、または実質的に含まない。例えば、薬学的組成物または溶液は、組成物または溶液の１００％総重量を基準として、約０．１重量％の保存剤（または四級アンモニウム保存剤）（例えば約０．０５％未満、約０．０２％未満、または約０．００８％未満）を含有してもよい。
【００１４】
さらに別の実施形態は、チオトロピウムまたはその塩を含む吸入用の無菌の単位用量噴霧可能薬学的溶液であり、組成物は、錯化剤（例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））を含まない、または実質的に含まない。例えば、薬学的組成物または溶液は、組成物または溶液の総重量を基準として、約０．１重量％未満の錯化剤（例えば約０．０５％未満、約０．０２％未満、または約０．００８％未満）を含有してもよい。
【００１５】
一実施形態は、薬学的組成物であって、
（ｉ）チオトロピウムまたはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）水と、
を含み、保存剤及び錯化剤を含まない薬学的組成物である。
【００１６】
さらに別の実施形態は、チオトロピウムまたはその塩を含む噴霧による吸入用の無菌の噴霧可能薬学的溶液であり、組成物は、（ａ）ＥＤＴＡまたはその塩、及び（ｂ）塩化ベンザルコニウム等のベンザルコニウム塩を含まない、または実質的に含まない。
【００１７】
好ましい実施形態において、本明細書に記載の薬学的組成物または薬学的溶液中のチオトロピウム塩は、臭化チオトロピウム、例えば臭化チオトロピウム一水和物（（１α，２β，４β，７β）−７−［（ヒドロキシジ−２−チエニルアセチル）オキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナンブロミド一水和物）である。
【００１８】
別の実施形態において、本明細書に記載の薬学的組成物または薬学的溶液中のチオトロピウム塩は、非晶質臭化チオトロピウムである。
【００１９】
別の実施形態において、本明細書に記載の薬学的組成物または薬学的溶液中のチオトロピウム塩は、無水臭化チオトロピウムである。
【００２０】
別の実施形態において、本明細書に記載の薬学的組成物または薬学的溶液中のチオトロピウム塩は、無水非晶質臭化チオトロピウムである。
【００２１】
薬学的組成物または溶液は、約０．００１ｍｇ〜約０．３ｍｇのチオトロピウムまたはその塩（例えば臭化チオトロピウム）、例えば約０．０１０ｍｇ〜約０．２８０ｍｇ、約０．０２０ｍｇ〜約０．２６０ｍｇ、約０．０２５ｍｇ〜約０．２４０ｍｇ、約０．００５ｍｇ〜約０．１ｍｇ、約０．００５ｍｇ〜約０．０５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約０．０４ｍｇ、約０．０２〜約０．０７ｍｇ、約０．０４ｍｇ〜約０．０８ｍｇ、約０．０４ｍｇ〜約０．１０ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約０．１５ｍｇ、約０．１０ｍｇ〜約０．１９ｍｇ、約０．１５ｍｇ〜約０．２０ｍｇ、約０．２０ｍｇ〜約０．２５ｍｇ、または約０．２６ｍｇ〜約０．３０ｍｇのチオトロピウムまたはその塩を含んでもよい。薬学的組成物または溶液は、薬学的組成物または溶液の単位用量当たり、約０．００１ｍｇ〜約０．３ｍｇのチオトロピウムまたはその塩（例えば臭化チオトロピウム）、例えば約０．０１０ｍｇ〜約０．２８０ｍｇ、約０．０２０ｍｇ〜約０．２６０ｍｇ、約０．０２５ｍｇ〜約０．２４０ｍｇ、約０．００５ｍｇ〜約０．１ｍｇ、約０．００５ｍｇ〜約０．０５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約０．０４ｍｇ、約０．０２〜約０．０７ｍｇ、約０．０４ｍｇ〜約０．０８ｍｇ、約０．０４ｍｇ〜約０．１０ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約０．１５ｍｇ、約０．１０ｍｇ〜約０．１９ｍｇ、約０．１５ｍｇ〜約０．２０ｍｇ、約０．２０ｍｇ〜約０．２５ｍｇ、または０．２６ｍｇ〜約０．３０ｍｇのチオトロピウムを含んでもよい。
【００２２】
薬学的組成物または溶液は、薬学的組成物または溶液の１００％総重量を基準として、約０．０００１重量％から約０．０３０重量％のチオトロピウムまたはその塩（例えば臭化チオトロピウム）、例えば約０．０００２重量％〜約０．０２重量％、約０．０００３重量％〜約０．０１重量％、約０．０００５重量％〜約０．００８重量％、約０．０００２重量％〜約０．００１重量％、約０．００１重量％〜約０．００５重量％、約０．００６重量％〜約０．０１０重量％、約０．０１１重量％〜約０．０１５重量％、約０．０１６重量％〜約０．０２０重量％、約０．０２１重量％〜約０．０２５重量％、または約０．０２６重量％〜約０．０３０重量％のチオトロピウムまたはその塩を含んでもよい。
【００２３】
一実施形態は、噴霧器による投与に好適な薬学的溶液であって、薬学的溶液の１００％総重量を基準として、本質的に、
（ａ）約０．０００５％〜約０．００８％ｗ／ｗのチオトロピウムまたはその薬学的に許容される塩、
（ｂ）約０％〜約０．００８％のＥＤＴＡ二ナトリウム、
（ｃ）約０％〜約０．９％の塩化ナトリウム、及び
（ｄ）水、
からなり、薬学的組成物のｐＨは、約２から約４（例えば約２．７）である、薬学的溶液である。１つの好ましい実施形態において、薬学的溶液は、四級アンモニウム保存剤を含まない、または実質的に含まない。別の好ましい実施形態において、薬学的溶液は、保存剤を含まない、または実質的に含まない。
【００２４】
一実施形態において、本明細書で提供される薬学的組成物または溶液は、長い寿命を有し、すなわち、長期保存中に安定である。薬学的組成物または溶液は、好適な低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）容器内で保存された場合、２５℃で３もしくは６ヶ月間、または１、２もしくは３年間保存された後に、薬学的組成物または溶液中に、初期量の約８０％超、例えば約８５％超、約９０％超、約９５％超または約９８％超のチオトロピウムまたはその塩を含有してもよい。
【００２５】
さらに別の実施形態は、本発明の薬学的組成物または溶液を含有する容器であり、組成物または溶液の体積は、約０．１ｍｌ〜約５ｍｌ、例えば約１ｍｌ〜約３ｍｌ、または約１．５ｍｌ〜約２．５ｍｌである。別の実施形態において、本発明のチオトロピウム溶液の体積は、約０．０５ｍｌ〜約１．０ｍｌ、例えば約０．１ｍｌ〜約０．９ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．８ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．７ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．６ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．５ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．４ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．３ｍｌ、または約０．１ｍｌ〜約０．２ｍｌである。
【００２６】
薬学的組成物または溶液は、約２．０〜約６．０の間のｐＨを有してもよい。例えば、薬学的組成物または溶液は、約２．０〜約４．０のｐＨを有してもよい。臭化チオトロピウム溶液の好ましいｐＨ範囲は、約２．０〜約４．５、好ましくは約２．５〜３．５、最も好ましくは約２．７〜約３．２である。
【００２７】
本発明の別の実施形態において、吸入用溶液は、約２．２〜約２．９のｐＨを有する。
【００２８】
薬学的組成物または溶液の浸透圧は、約２００〜約５００ｍＯｓｍ／ｋｇであってもよい。本発明の他の実施形態において、溶液の浸透圧は、約２７５〜約３２５ｍＯｓｍ／ｋｇの間であってもよい。
【００２９】
別の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、約０．００２％〜約０．０１％ｗ／ｗのチオトロピウムまたは任意のその薬学的に許容される塩と、約０％〜約０．０１％ｗ／ｗのＥＤＴＡと、約０．９％の塩化ナトリウムとを含み、組成物は、保存剤を含まず、組成物は、約２．０〜約４．０の範囲内のｐＨを有する。
【００３０】
別の実施形態は、事前に包装された、無菌の、事前に混合された、事前に測定された臭化チオトロピウム吸入用溶液である。好ましくは、溶液は、投与前に対象によりいかなる混合または希釈も必要としない、すぐに使用できる溶液である。溶液は、ＣＯＰＤに罹患している対象における気管支痙攣の緩和のために投与され得る。
【００３１】
さらに別の実施形態は、本発明の薬学的組成物または溶液を含有する、１つ以上の事前に充填された容器である。一実施形態において、各容器は、ＣＯＰＤの処置のための治療有効量のチオトロピウムまたはその塩を含む本発明の薬学的組成物または溶液の単一単位用量を含む。一実施形態において、各容器は、単一の容器内の、治療有効量のチオトロピウムまたはその塩の単一単位用量を含む、無菌の、事前に混合された、事前に測定された実質的に塩化ベンザルコニウムを含まない吸入用溶液を含む。
【００３２】
さらに別の実施形態は、チオトロピウムまたはその塩を投与する方法であって、本発明の薬学的組成物または溶液を、吸入により対象に投与することを含む方法である。
【００３３】
さらに別の実施形態は、気管支痙攣（例えばＣＯＰＤに関連するもの）を緩和する方法であって、本発明の薬学的組成物または溶液を、吸引によりそれを必要とする対象に投与することを含む方法である。
【００３４】
さらに別の実施形態は、気管支痙攣、例えばＣＯＰＤに関連した気管支痙攣を緩和するために気管支拡張剤を投与するためのキット及び／またはシステムである。キット及び／またはシステムは、本発明の薬学的組成物または溶液を備えてもよい。一実施形態において、キット及び／またはシステムは、ＣＯＰＤの処置のための事前に包装された、事前に測定された、事前に混合された及び／または単一単位用量形態での、治療有効量のチオトロピウムを含む本発明の吸入用溶液を備える。別の実施形態において、事前に包装された吸入用キット及び／またはシステムは、気管支痙攣（例えばＣＯＰＤに関連するもの）の処置のための、治療有効量のチオトロピウムを含有する本発明の薬学的組成物または溶液を含む、１つ以上の事前に混合された、事前に測定された単一単位用量バイアルと、これを使用するための説明書とを備える。
【００３５】
さらに別の実施形態は、噴霧器、噴霧器を使用するための説明書、及び本発明の薬学的組成物を含有する単位用量バイアルを備えるキットである。
【００３６】
さらに別の実施形態は、気管支痙攣に関連した疾患または障害の処置、予防もしくは寛解または１つ以上の症状のためのキットであって、
（ｉ）噴霧器と、
（ｉｉ）気管支痙攣に関連した疾患または障害の処置、予防もしくは寛解または１つ以上の症状のための噴霧可能な組成物（本発明のそのような薬学的組成物または溶液）であって、
（ａ）チオトロピウムまたはその塩と、
（ｂ）水と、を含む組成物と
を備えるキットである。
【００３７】
本発明のさらなる実施形態は、ＣＯＰＤに関連した気管支痙攣の緩和における使用のための、チオトロピウムを含む吸入用溶液を作製するためのプロセスを提供することである。一実施形態において、プロセスは、
（ａ）チオトロピウムまたはその塩を水に溶解するステップと、
（ｂ）任意選択で、緩衝剤、錯化剤、張力調節剤、またはそれらの任意の組み合わせ等の薬学的に許容される賦形剤を、ステップ（ａ）の溶液に添加するステップと、
（ｃ）任意選択で、薬学的に許容される酸で溶液（例えばステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液）のｐＨを調節するステップと、
（ｄ）任意選択で、溶液を（例えば０．２ミクロンフィルタで）濾過するステップと、
（ｅ）溶液を好適な容器に充填するステップと、
を含む。
【００３８】
別の実施形態において、プロセスは、
（ａ）チオトロピウムまたはその塩を水に溶解するステップと、
（ｂ）任意選択で、緩衝剤、錯化剤、張力調節剤、またはそれらの任意の組み合わせ等の薬学的に許容される賦形剤を、ステップ（ａ）の溶液に添加するステップと、
（ｃ）任意選択で、薬学的に許容される酸で溶液（例えばステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液）のｐＨを調節するステップと、
（ｄ）溶液を（例えば０．２ミクロンフィルタで）濾過するステップと、
（ｅ）溶液を好適な容器に充填するステップと、
を含む。
【００３９】
本発明の別の実施形態は、例えば、ＣＯＰＤの症状の緩和における使用のための、チオトロピウムまたはその塩を備えるデバイスに関する。
【００４０】
さらに別の実施形態は、ＣＯＰＤの従来の処置薬と比較して、使用者コンプライアンス及び／または生活の質を改善するための方法である。方法は、本発明の薬学的組成物もしくは溶液、または本発明の容器、キットもしくはシステムを使用して、処置を開始することを含む。本発明は、従来のＣＯＰＤ処置薬に勝る改善を示す、ＣＯＰＤに対する便利で、迅速で、信頼性のある処置を提供する。
【００４１】
本発明の他の目的、特徴及び利点は、以下の本発明の詳細な説明及び添付の図面を考慮して、当業者に明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
チオトロピウムの塩は、その酸付加塩及び塩基塩、その溶媒和物、ならびにその任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。チオトロピウムの好適な塩は、ハロゲン化物塩、例えば臭化物、塩化物及びヨウ化物塩を含むが、これらに限定されない。これらの、及び他の塩は、例えば、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第ＲＥ３９，８２０号に記載されている。臭化チオトロピウム一水和物の調製は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第６，７７７，４２３号に記載されている。チオトロピウム及びその塩は、気管支拡張効果、及びＣＯＰＤに関連した症状からの緩和を提供するために投与され得る。
【００４３】
臭化チオトロピウムは、４７２．４１６ｇ／モルの分子量、及び実験式Ｃ１９Ｈ２２ＢｒＮＯ４Ｓ２を有する。臭化チオトロピウム一水和物は、水に難溶であり、メタノールに可溶である。臭化チオトロピウム一水和物の確立された化学構造は、以下の通りである。
【化１】
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【００４４】
「チオトロピウム」という用語は、本明細書において使用される場合、その酸、塩、エステル、水和物、多形、半水和物、溶媒和物、及び誘導体を含む。
【００４５】
２−ヒドロキシ−２，２−ジチオフェン−２−イル酢酸は、本発明において不純物Ａとして特定されるチオトロピウムの不純物である。
【００４６】
本発明において、チオトロピウムは、薬学的に許容される量の浸透物質を含む水もしくは含水アルコール溶液、または他の水性溶液を含むがこれらに限定されない、様々な薬学的に許容されるビヒクル中で提供され得る。
【００４７】
好ましい実施形態において、本明細書に記載の薬学的組成物または薬学的溶液中のチオトロピウム塩は、臭化チオトロピウム、例えば臭化チオトロピウム一水和物（（１α，２β，４β，７β）−７−［（ヒドロキシジ−２−チエニルアセチル）オキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナンブロミド一水和物）である。
【００４８】
別の実施形態において、本明細書に記載の薬学的組成物または薬学的溶液中のチオトロピウム塩は、非晶質臭化チオトロピウムである。
【００４９】
別の実施形態において、本明細書に記載の薬学的組成物または薬学的溶液中のチオトロピウム塩は、無水臭化チオトロピウムである。
【００５０】
別の実施形態において、本明細書に記載の薬学的組成物または薬学的溶液中のチオトロピウム塩は、無水非晶質臭化チオトロピウムである。
【００５１】
治療薬剤で適応症を処置するために、治療薬剤の「有効量」は、臨床医学者及び当業者により認識され、処置されることが求められる状態、もしくは代替として回避されることが求められる状態の１つ以上の症状を処置、低減、軽減、寛解、排除もしくは予防する、または別様に、状態もしくはその影響の臨床的に認識可能な好ましい変化をもたらすために効果的な量を含む。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、ＣＯＰＤに関連した気管支痙攣を処置するための吸入用のチオトロピウムの滅菌薬学的組成物を提供し、組成物は、保存剤を実質的に含まず、好ましくは実質的に塩化ベンザルコニウム不含である。
【００５３】
塩化ベンザルコニウムの量が薬学的組成物または溶液用の保存剤として実質的に機能するのに十分な量ではない場合、組成物は、「実質的に塩化ベンザルコニウム不含である」、または「実質的に塩化ベンザルコニウムを含まない」。さらに、「実質的に塩化ベンザルコニウム不含である」、または「塩化ベンザルコニウムを実質的に含まない」組成物において、塩化ベンザルコニウムは、組成物または溶液の総重量を基準として、０．００８％ｗ／ｗ未満の濃度で存在し得る。「保存剤を実質的に含まない」という用語は、保存剤が、組成物または溶液の総重量を基準として、０．００８％ｗ／ｗ未満の濃度で存在し得ることを示す。
【００５４】
一般に、薬学的吸入用溶液は、塩化ベンザルコニウム等の保存剤を含有する。これらの溶液に関する１つの問題は、溶液が短い間隔にわたり繰り返し投与される場合、塩化ベンザルコニウムが逆説的な気管支収縮を引き起こす可能性があり、また塩化ベンザルコニウムへの頻繁な曝露が職業性喘息をもたらす可能性があることである。別の問題は、患者が吸入した場合、塩化ベンザルコニウムが用量依存的な気管支収縮を引き起こす可能性があることである。本発明の吸入用溶液は、塩化ベンザルコニウムなしで提供することができ、それによってこの溶液は、特に吸入用溶液が短期間にわたり繰り返し投与される状況において好適となる。また、実質的に塩化ベンザルコニウムを含まない吸入用溶液の患者への投与は、塩化ベンザルコニウム単独、または他の賦形剤及び／もしくはチオトロピウムとの組み合わせに関連した悪影響の付随する負荷を低減する。また、これは、塩化ベンザルコニウムに関連した毒性及び他の副作用を無効化する。
【００５５】
本発明の吸入用溶液はまた、無菌の単位用量処置薬として提供されてもよい。
【００５６】
本発明の別の実施形態において、チオトロピウムまたはその塩を含む噴霧による吸入用の無菌の単位用量薬学的溶液組成物が提供され、組成物は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）等の錯化剤を実質的に含まない。
【００５７】
一実施形態は、薬学的組成物であって、
（ｉ）チオトロピウムまたはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）水と、
を含み、保存剤及び錯化剤を含まない薬学的組成物である。
【００５８】
特に３．２未満の低いｐＨレベルは、製剤中のチオトロピウム塩の長期安定性に好ましい。また、添加剤ＥＤＴＡの非存在、またはその濃度の低減が、咳に関連した逆説的効果の低減に役立つ。
【００５９】
本発明の別の実施形態において、吸入用溶液は、約２．０〜約６．０のｐＨを有する。別の実施形態において、溶液は、約２．０〜約４．０のｐＨを有する。臭化チオトロピウム溶液の好ましいｐＨ範囲は、約２．０〜約４．５、好ましくは約２．５〜３．５、最も好ましくは約２．７〜約３．２である。
【００６０】
本発明の別の実施形態において、吸入用溶液は、約２．２〜約２．９のｐＨを有する。
【００６１】
ｐＨは、１種以上の薬学的に許容される酸の添加により調節され得る。好適な薬学的に許容される酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、及びリン酸、ならびにそれらの組み合わせ等の無機酸を含む。他の好適な薬学的に許容される酸の例は、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸、及び／またはプロピオン酸等の有機酸を含む。一実施形態において、ｐＨは、１Ｎ塩酸または１Ｎ硫酸で調節される。別の実施形態において、ｐＨは、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸から選択される１つ以上の有機酸で調節される。好ましい有機酸は、クエン酸である。望ましい場合、特にその酸性化特性に加えて他の特性を有する酸、例えばクエン酸またはアスコルビン酸等の香味料または酸化防止剤として作用する酸の場合には、上述の酸の混合物が使用されてもよい。
【００６２】
本発明の吸入用溶液は、ｐＨを制御するために、約０．１〜約１．０％（ｗ／ｗ）の濃度のクエン酸ナトリウム、及び約０．１〜１．０％（ｗ／ｗ）の濃度のクエン酸を含有してもよい。
【００６３】
吸入用溶液は、任意選択で緩衝剤を含んでもよい。約２．０〜約８．０のｐＨ範囲内の一般的及び生理的緩衝剤は、これらに限定されないが、酢酸塩、バルビタール、ホウ酸塩、Ｂｒｉｔｔｏｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、カコジル酸塩、クエン酸塩、コリジン、ギ酸塩、マレイン酸塩、ＭｃＩｌｖａｉｎｅ、リン酸塩、Ｐｒｉｄｅａｕｘ−Ｗａｒｄ、コハク酸塩、クエン酸塩−リン酸塩−ホウ酸塩（Ｔｅｏｒｅｌｌ−Ｓｔａｎｈａｇｅｎ）、酢酸ベロナール、ＭＥＳ、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ、ＡＤＡ、ＡＣＥＳ、ＰＩＰＥＳ、ＭＯＰＳＯ、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ  ＰＥＯＰＡＮＥ、ＢＥＳ、ＭＯＰＳ、ＴＥＳ、ＨＥＰＥＳ、ＤＩＰＳＯ、ＭＯＢＳ、ＴＡＰＳＯ、ＴＲＩＺＭＡ、ＨＥＰＰＳＯ、ＰＯＰＳＯ、ＴＥＡ、ＥＰＰＳ、ＴＲＩＣＩＮＥ、ＧＬＹ−ＧＬＹ、ＢＩＣＩＮＥ、ＨＥＰＢＳ、ＴＡＰＳ、及びＡＭＰＤ緩衝剤を含む。
【００６４】
本発明の別の実施形態において、治療有効量のチオトロピウムは、約０．００１ｍｇから約０．３ｍｇの臭化チオトロピウムを含んでもよい。また、治療有効量は、臭化チオトロピウムの以下の中間範囲を含み得る：約０．０１０ｍｇ〜約０．２８０ｍｇ、約０．０２０ｍｇ〜約０．２６０ｍｇ、約０．０２５ｍｇ〜約０．２４０ｍｇ、約０．００５ｍｇ〜約０．１ｍｇ、約０．００５ｍｇ〜約０．０５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約０．０４ｍｇ、約０．０２〜約０．０７ｍｇ、約０．０４ｍｇ〜約０．０８ｍｇ、約０．０４ｍｇ〜約０．１０ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約０．１５ｍｇ、約０．１０ｍｇ〜約０．１９ｍｇ、約０．１５ｍｇ〜約０．２０ｍｇ、０．２０ｍｇ〜約０．２５ｍｇ、及び約０．２６ｍｇ〜約０．３０ｍｇ。薬学的組成物または溶液は、薬学的組成物または溶液の単位用量当たり、約０．００１ｍｇ〜約０．３ｍｇのチオトロピウムまたはその塩（例えば臭化チオトロピウム）、例えば約０．０１０ｍｇ〜約０．２８０ｍｇ、約０．０２０ｍｇ〜約０．２６０ｍｇ、約０．０２５ｍｇ〜約０．２４０ｍｇ、約０．００５ｍｇ〜約０．１ｍｇ、約０．００５ｍｇ〜約０．０５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約０．０４ｍｇ、約０．０２〜約０．０７ｍｇ、約０．０４ｍｇ〜約０．０８ｍｇ、約０．０４ｍｇ〜約０．１０ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約０．１５ｍｇ、約０．１０ｍｇ〜約０．１９ｍｇ、約０．１５ｍｇ〜約０．２０ｍｇ、約０．２０ｍｇ〜約０．２５ｍｇ、または０．２６ｍｇ〜約０．３０ｍｇのチオトロピウムを含んでもよい。
【００６５】
本発明の別の実施形態において、治療有効量のチオトロピウムは、約０．０００１重量％から約０．０３０重量％の臭化チオトロピウムを含んでもよく、以下の中間範囲の臭化チオトロピウムを含む：約０．０００２重量％〜約０．０２重量％、約０．０００３重量％〜約０．０１重量％、約０．０００５重量％〜約０．００８重量％、約０．０００２重量％〜約０．００１重量％、約０．００１重量％〜約０．００５重量％、約０．００６重量％〜約０．０１０重量％、約０．０１１重量％〜約０．０１５重量％、約０．０１６重量％〜約０．０２０重量％、約０．０２１重量％〜約０．０２５重量％、または約０．０２６重量％〜約０．０３０重量％。
【００６６】
一実施形態は、噴霧器による投与に好適な薬学的溶液であって、薬学的溶液の１００％総重量を基準として、本質的に、
（ａ）約０．０００５％〜約０．００８％ｗ／ｗのチオトロピウムまたはその薬学的に許容される塩、
（ｂ）約０％〜約０．００８％のＥＤＴＡ二ナトリウム、
（ｃ）約０％〜約０．９％の塩化ナトリウム、及び
（ｄ）水、
からなり、薬学的組成物のｐＨは、約２から約４（例えば約２．７）である、薬学的溶液である。１つの好ましい実施形態において、薬学的溶液は、四級アンモニウム保存剤を含まない、または実質的に含まない。別の好ましい実施形態において、薬学的溶液は、保存剤を含まない、または実質的に含まない。
【００６７】
一実施形態において、本明細書に記載の薬学的組成物または溶液は、長い寿命を有し、すなわち、長期保存中に安定である。薬学的組成物または溶液は、好適なＬＤＰＥ容器、環状オレフィンポリマー容器、環状オレフィンコポリマー容器、またはガラス容器内で保存された場合、２５℃で３もしくは６ヶ月間、または１、２もしくは３年間保存された後に、薬学的組成物または溶液中に、初期量の約８０％超、例えば約８５％超、約９０％超、約９５％超または約９８％超のチオトロピウムまたはその塩を含有してもよい。安定性は、アレニウスの反応速度論を使用して決定され得る。
【００６８】
別の実施形態は、本発明の薬学的組成物または溶液を含有する容器であり、組成物または溶液の体積は、約０．１ｍｌ〜約５ｍｌ、例えば約１ｍｌ〜約３ｍｌ、または約１．５ｍｌ〜約２．５ｍｌである。別の実施形態において、本発明のチオトロピウム溶液の体積は、約０．０５ｍｌ〜約１．０ｍｌ、例えば約０．１ｍｌ〜約０．９ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．８ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．７ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．６ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．５ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．４ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．３ｍｌ、または約０．１ｍｌ〜約０．２ｍｌである。
【００６９】
別の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、約０．００２％〜約０．０１％ｗ／ｗのチオトロピウムまたは任意のその薬学的に許容される塩と、約０％から約０．０１％ｗ／ｗのＥＤＴＡと、約０．９％の塩化ナトリウムとを含み、組成物は、保存剤を含まず、組成物は、約２．０〜約４．０の範囲内のｐＨを有する。
【００７０】
別の実施形態は、ＣＯＰＤに罹患している患者における気管支痙攣の緩和のための、事前に包装された、無菌の、事前に混合された、事前に測定されたチオトロピウム吸入用溶液である。
【００７１】
本発明の別の実施形態は、ＣＯＰＤに関連した気管支痙攣を処置するための、実質的に塩化ベンザルコニウムを含まないチオトロピウム吸入用溶液を提供することである。別の実施形態において、本発明は、１つ以上の事前に充填された容器を含む。各容器は、ＣＯＰＤの処置のための治療有効量のチオトロピウムを含む単一単位用量の水溶液を備える。別の実施形態において、本発明は、単一の容器内の、治療有効量のチオトロピウムの単一単位用量を含む、無菌の、事前に混合された、事前に測定された実質的に塩化ベンザルコニウムを含まない吸入用溶液に関する。
【００７２】
本発明のさらなる実施形態は、ＣＯＰＤに関連した気管支痙攣を処置または緩和するための方法であって、本明細書に記載の実施形態のいずれかによるチオトロピウム吸入用製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供することである。
【００７３】
本発明の追加的実施形態は、ＣＯＰＤに関連した気管支痙攣を緩和するために気管支拡張剤を投与するためのキット及び／またはシステムを提供することである。代替の実施形態において、本発明のキット及び／またはシステムは、ＣＯＰＤの処置のための事前に包装された、事前に測定された、事前に混合された及び／または単一単位用量形態での、治療有効量のチオトロピウムを含む吸入用溶液を備える。別の代替の実施形態において、本発明の事前に包装された吸入用キット及び／またはシステムは、ＣＯＰＤに関連した気管支痙攣の処置のための、治療有効量のチオトロピウムを備える、１つ以上の事前に混合された、事前に測定された単一単位用量バイアルと、これを使用するための説明書とを提供する。
【００７４】
より具体的には、本発明は、気管支痙攣に関連した疾患または障害の処置、予防もしくは寛解または１つ以上の症状のためのキットであって、
（ｉ）噴霧器と、
（ｉｉ）気管支痙攣に関連した疾患または障害の処置、予防もしくは寛解または１つ以上の症状のための噴霧可能な組成物であって、
（ａ）チオトロピウムまたはその塩と、
（ｂ）水と、を含む組成物と、
を備えるキットを提供する。
【００７５】
さらに別の実施形態は、噴霧器、噴霧器を使用するための説明書、及び本発明の薬学的組成物を含有する単位用量バイアルを備えるキットである。
【００７６】
本発明の別の実施形態において、吸入用溶液の浸透圧は、約２００から約５００ｍＯｓｍ／ｋｇであってもよい。別の実施形態において、溶液の浸透圧は、約２７５から約３２５ｍＯｓｍ／ｋｇであってもよい。さらなる実施形態において、本発明の組成物は、約０．４から約１．０重量パーセントのイオン性塩を含んでもよい。
【００７７】
好適な張力調節剤は、これらに限定されないが、炭酸アンモニウム、塩化アンモニウム、乳酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、アスコルビン酸、酒石酸ビスマスナトリウム、ホウ酸、塩化カルシウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、グルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム、クエン酸、デキストロース、ジエタノールアミン、ジメチルスルホキシド、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム一水和物、フルオレセインナトリウム、フルクトース、ガラクトース、グリセリン、乳酸、ラクトース、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、マンニトール、ポリエチレングリコール、酢酸カリウム、塩素酸カリウム、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、硝酸カリウム、リン酸カリウム、硫酸カリウム、プロピレングリコール、硝酸銀、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、臭化ナトリウム、カコジル酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、乳酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ソルビトール、スクロース、酒石酸、トリエタノールアミン、尿素、ウレタン、ウリジン、硫酸亜鉛、及びそれらの混合物を含み得る。
【００７８】
使用され得る好適な浸透圧調節剤は、これらに限定されないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化亜鉛、塩化カルシウム及びそれらの混合物を含む。また、他の浸透圧調節剤は、これらに限定されないが、マンニトール、グリセロール、デキストロース及びそれらの混合物を含む。
【００７９】
吸入に好適であり、共溶媒及び水の混合物中にチオトロピウムを溶解または可溶化することができる任意の共溶媒が使用され得る。好適な共溶媒の例は、例えば、アルコール、エーテル、炭化水素、及びパーフルオロカーボンを含む。好ましくは、共溶媒は、短鎖極性アルコールである。より好ましくは、共溶媒は、１個〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、例えばエタノールまたはイソプロパノールである。最も好ましい共溶媒は、エタノールである。好適な炭化水素の例は、ｎ−ブタン、イソブタン、ペンタン、ネオペンタン及びイソペンタンを含む。好適なエーテルの例は、ジメチルエーテル及びジエチルエーテルを含む。好適なパーフルオロカーボンの例は、パーフルオロプロパン、パーフルオロブタン、パーフルオロシクロブタン、及びパーフルオロペンタンを含む。
【００８０】
共溶媒としてエタノールが使用される場合、共溶媒は、通常、製剤の総重量を基準として約１重量％から約４０重量％の量で存在する。エタノールは、エタノール及び水の混合物中にチオトロピウムを完全に溶解または可溶化する量で存在すべきである。好ましくは、エタノールは、０℃等の凍結温度においてチオトロピウムを溶液として完全に維持するのに十分な量で存在する。一般に、温度が低下すると、エタノール中の活性成分の溶解度は低下する。したがって、周囲温度または室温において活性成分を完全に溶解または可溶化するのに必要な量を超える過剰のエタノールが好ましい。この点において、エタノールは、好ましくは、少なくとも１０重量％、より好ましくは少なくとも１５重量％、さらにより好ましくは少なくとも２０重量％、最も好ましくは少なくとも２５重量％の量で存在する。本明細書に記載の開示に基づいて、より低濃度の活性成分は、通常、安定な溶液を形成するためにより低濃度の共溶媒を必要とし、また逆も成り立つことが当業者に理解される。
【００８１】
使用され得る好適な界面活性剤は、これらに限定されないが、Ｃ５〜２０脂肪アルコール、Ｃ５〜２０脂肪酸、Ｃ５〜２０脂肪酸エステル、レシチン、グリセリド、プロピレングリコールエステル、ポリオキシエチレン、ポリソルベート、ソルビタンエステル及び／または炭水化物を含む。Ｃ５〜２０脂肪酸、プロピレングリコールジエステル及び／もしくはトリグリセリドならびに／またはＣ５〜２０脂肪酸のソルビタンが好ましく、一方オレイン酸及びソルビタンモノ−、ジ−またはトリオレエートが特に好ましい。
【００８２】
使用され得る好適な酸化防止剤は、これらに限定されないが、例えばアスコルビン酸（ただしｐＨを調節するためにすでに使用されていない場合）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び人間の体内で生じる同様のビタミンまたはプロビタミンを含む。
【００８３】
吸入用溶液は、単位用量の低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）容器、ポリプロピレン容器、または環状ポリオレフィン容器内に含有されてもよい。各単位用量容器は、ホイルパウチ内に配置されてもよく、各ホイルパウチは、２つ以上の単位用量容器を含有してもよい。単位用量容器を含有する各ホイルパウチは、シェルフカートン内に配置されてもよい。吸入用溶液は、治療有効量のチオトロピウムの単一単位用量を含んでもよい。そのようなシステム及び／またはキットは、事前に包装された形態のそのような容器を提供してもよい。ＴＷＩＳＴ−ＦＬＥＸ（商標）キャップを有する容器が好ましく、そのようなキャップは、例えば手でタブをねじり取ることによって容器を開くことができるように、把持が容易なタブ状ハンドルを備える。ＴＷＩＳＴ−ＦＬＥＸ（商標）キャップは、溶液を容易に分配することができる、漏出を防ぎ、容器を開く、またはキャップを切ることにより裂くもしくは引きちぎる必要性を排除し、それにより二次汚染を低減する等の点で有利である。ホイルが環境汚染物及び光に対する保護バリアを提供するように（吸入用溶液の寿命及び安定性を改善するのに役立つため）、半透過性の単一単位用量容器の１つ以上が、アルミニウムホイルパウチ内に事前に包装されてもよい。分配バイアルは、これらに限定されないが、ガラス、低密度ポリエチレン、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン、または溶液が容器から漏れ出すのを防止することができる任意の他の材料を含む任意の容器を含み得る。バイアルは、これらに限定されないが、ねじぶた、ヒートシール、スナップ式キャップ、押し上げ式のキャップ、ねじ切り式の栓、引き剥がし式のキャップ等を含む任意の従来の手段により封止され得る。
【００８４】
本発明の吸入用溶液は、噴霧器により投与されてもよい。好適な噴霧器は、これらに限定されないが、ジェット噴霧器、超音波噴霧器、振動ふるい式噴霧器及び呼吸作動式噴霧器を含む。好ましくは、噴霧器は、適切な気流を有する空気圧縮器に接続されたジェット噴霧器である。噴霧器は、マウスピースまたは好適なフェイスマスクを備える。吸入用溶液は、Ｏｍｒｏｎ  ＭＩＣＲＯ  ＡＩＲ（商標）Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ等、オムロンにより製造、設計または販売されている噴霧器により投与されてもよい。また、他の噴霧器は、Ａｅｒｏｇｅｎにより製造、設計または販売されているものを含み得る。さらに、本明細書に記載の製剤はまた、上述のもの以外の吸入器、例えばジェット流吸入器を使用して噴霧され得る。
【００８５】
以下の限定されない例は、本発明の薬学的組成物を適切に例示する。
【００８６】
実施例１
本発明の薬学的組成物は、以下の表中に記載されるような量の以下の成分を含み得る。
【表１】
0006782706.tif 000003
【００８７】
実施例２
本発明の薬学的組成物は、以下の成分及び量を含み得る。
【表２】
0006782706.tif 000004
【００８８】
実施例１及び実施例２からの薬学的組成物は、（０．２ミクロンフィルタを通して）濾過により滅菌され、好適な容器内に充填され得る。溶液組成物は、好適な噴霧器内に挿入することができ、患者は、噴霧器により呼吸して、用量を肺に送達する。
【００８９】
実施例３
本発明の薬学的組成物は、以下を含み得る。
【表３】
0006782706.tif 000005
【００９０】
製造プロセス：
１．製造槽内に、バッチ量の９５％の注射用水を収集する。注射用水を１５〜２５℃に冷却する。
２．撹拌下で、バッチ量の塩化ナトリウムをこれに添加し、溶解する。溶液の透明度をチェックする。
３．撹拌下で、バッチ量のエデト酸二ナトリウムをこれに添加し、溶解する。溶液の透明度をチェックする。
４．ｐＨをチェックし、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を使用してｐＨを２．７に調節する。
５．撹拌下で、バッチ量の無水臭化チオトロピウムをこれに添加し、溶解する。溶液の透明度をチェックする。
６．バルクの体積を補充する。
７．０．２２μ  ＰＶＤＦフィルタを通してバルクを濾過する。
８．好適な容器に充填する。
【００９１】
実施例４
以下の実施例は、組成物の安定性に対する異なる濃度のＥＤＴＡの効果を例示する。
【表４】
0006782706.tif 000006
【００９２】
製造プロセス：
１．槽内に、９０％バッチ量の注射用水を収集した。
２．撹拌下で、バッチ量の塩化ナトリウムを添加し、溶解した。
３．撹拌下で、バッチ量のエデト酸二ナトリウムを添加し、溶解した。
４．ｐＨをチェックし、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を使用してｐＨを２．７に調節した。
５．撹拌下で、バッチ量の臭化チオトロピウムを添加し、溶解した。
６．バルクの体積を補充した。
【００９３】
実施例５
以下の実施例は、クエン酸塩緩衝剤及び１Ｎ  ＨＣｌ等の異なるｐＨ調節剤を含む組成物を例示する。
【表５】
0006782706.tif 000007
【００９４】
製造プロセス（５Ａ）
１．槽内に、９０％バッチ量の注射用水を収集した。
２．撹拌下で、バッチ量の塩化ナトリウムを添加し、溶解した。
３．撹拌下で、バッチ量のエデト酸二ナトリウムを添加し、溶解した。
４．撹拌下で、バッチ量のクエン酸一水和物を添加し、溶解した。
５．撹拌下で、バッチ量のクエン酸ナトリウム二水和物を添加し、溶解した。
６．撹拌下で、バッチ量の臭化チオトロピウムを添加し、溶解した。
７．バルクの体積を補充した。
【００９５】
製造プロセス（５Ｂ）
１．槽内に、９０％バッチ量の注射用水を収集した。
２．撹拌下で、バッチ量の塩化ナトリウムを添加し、溶解した。
３．撹拌下で、バッチ量のエデト酸二ナトリウムを添加し、溶解した。
４．ｐＨをチェックし、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を使用してｐＨを２．７に調節した。
５．撹拌下で、バッチ量の臭化チオトロピウムを添加し、溶解した。
６．バルクの体積を補充した。
【００９６】
実施例６
以下の実施例は、異なるｐＨ範囲での組成物を例示する。
【表６】
0006782706.tif 000008
【００９７】
製造プロセス：
１．槽内に、９０％バッチ量の注射用水を収集した。
２．撹拌下で、バッチ量の塩化ナトリウムを添加し、溶解した。
３．撹拌下で、バッチ量のエデト酸二ナトリウムを添加し、溶解した。
４．ｐＨをチェックし、所望により１Ｎ  ＨＣｌ溶液を使用して調節した。
５．撹拌下で、バッチ量の臭化チオトロピウムを添加し、溶解した。
５．バルクの体積を補充した。
【００９８】
実施例７
以下の実施例は、単位剤形当たりの異なる充填体積での組成物を例示する。
【表７】
0006782706.tif 000009
【００９９】
製造プロセス：
１．槽内に、９０％バッチ量の注射用水を収集した。
２．撹拌下で、バッチ量の塩化ナトリウムを添加し、溶解した。
３．撹拌下で、バッチ量のエデト酸二ナトリウムを添加し、溶解した。
４．ｐＨをチェックし、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を使用してｐＨを２．７に調節した。
５．撹拌下で、バッチ量の臭化チオトロピウムを添加し、溶解した。
６．バルクの体積を補充した。
【０１００】
本明細書において、具体的実施形態を参照しながら本発明を説明したが、これらの実施形態は、単に本発明の原理及び応用の例示であることを理解されたい。したがって、説明されるような本発明の精神及び範囲から逸脱せずに、例示的実施形態に多くの修正を行うことができ、また他の配置を考案することができることを理解されたい。