(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
粘膜付着性製剤であって、
粘膜付着性ポリマーを有する、水を封入可能なクラスレートホストと、
７５％より低い濃度の遊離水と、
前記製剤中の前記遊離水の濃度の少なくとも２５％かつ前記製剤の少なくとも１０％の濃度のキシリトールと、
を有し、前記製剤中における前記クラスレートホストの量は、前記製剤が口腔粘膜に適用される場合にｉｎ  ｓｉｔｕで前記キシリトールを保持するのに十分な量であり、
前記粘膜付着性ポリマーはポリアクリレートであり、
前記クラスレートホストはグリセリンと前記ポリアクリレートから形成される、製剤。
【請求項２】
請求項１記載の粘膜付着性製剤において、前記キシリトールの濃度は前記製剤中の前記遊離水の濃度の少なくとも５０％である、粘膜付着性製剤。
【請求項３】
請求項１記載の粘膜付着性製剤において、前記キシリトールの濃度は前記製剤中の前記遊離水の濃度と少なくとも等しい、粘膜付着性製剤。
【請求項４】
請求項１記載の粘膜付着性製剤において、前記キシリトールの濃度は前記製剤の３５％より高い、粘膜付着性製剤。
【請求項５】
請求項１記載の粘膜付着性製剤において、前記クラスレートホストと前記キシリトールとの相対濃度ｗ／ｗ％は１：１〜１：１０である、粘膜付着性製剤。
【請求項６】
請求項１記載の粘膜付着製剤であって、糖アルコール以外にはアルコールを含まない、粘膜付着性製剤。
【請求項７】
請求項１記載の粘膜付着性製剤において、前記キシリトールは前記粘膜付着性製剤中の全成分のうち、最も高い濃度の成分である、粘膜付着性製剤。
【請求項８】
請求項１記載の粘膜付着性製剤であって、前記クラスレートホストの一部であるグリセリンに加え、さらに、グリセリンを有する、粘膜付着性製剤。
【請求項９】
請求項８記載の粘膜付着性製剤において、前記クラスレートホストの一部では無い前記グリセリンの濃度は前記製剤中の前記キシリトールの濃度の半分より低い、粘膜付着性製剤。
【請求項１０】
請求項１記載の粘膜付着性製剤であって、液体、または半固体である、粘膜付着性製剤。
【請求項１１】
請求項１０記載の粘膜付着性製剤において、前記粘膜付着性製剤が液体の場合、前記液体はマウスリンスまたはマウススプレーであり、前記粘膜付着性製剤が半固体の場合、前記半固体はゲルまたはペーストである、粘膜付着性製剤。
【請求項１２】
請求項８記載の粘膜付着性製剤において、前記製剤中の前記キシリトールの濃度は前記製剤中の前記遊離水の濃度の少なくとも８０％である、粘膜付着性製剤。
【請求項１３】
請求項１２記載の粘膜付着性製剤において、前記キシリトールの濃度は前記製剤の３５％より高い、粘膜付着性製剤。
【請求項１４】
口腔粘膜を湿潤させるための粘膜付着性製剤である、請求項１〜１３のいずれか記載の粘膜付着性製剤。
【請求項１５】
口腔粘膜に前記キシリトールを提供するための粘膜付着性製剤である、請求項１〜１３のいずれか記載の粘膜付着性製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、口腔乾燥症に関する不快感を軽減するための、経口使用のための組成物の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
口渇とも呼ばれる口腔乾燥症は、口腔内における唾液流の不十分による、慢性状態である。それ自体は疾患ではないが、幅広い様々な原因及び状態に関連する、症状である。
【０００３】
口腔乾燥症の原因には、抗ヒスタミン剤、抗うつ剤、抗コリン薬、食欲抑制剤、抗高血圧剤、抗精神病薬、抗パーキンソン剤、利尿剤、鎮静剤、鎮吐剤、抗不安薬、充血緩和剤、鎮痛剤、止瀉剤、気管支拡張剤、及び骨格筋弛緩訳などの医薬品の使用を含む、多くの原因がある。
【０００４】
口腔乾燥症の別の一原因は、疾患の二次的影響としてである。口腔乾燥症を引き起こす最も一般的な疾患は、慢性炎症性自己免疫疾患である、シェーグレン症候群である。サルコイドーシス、及びアミロイドーシスなどの慢性炎症性疾患もまた、口腔乾燥症の原因である。
【０００５】
口腔乾燥症を引き起こしうる全身性疾患は、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、糖尿病、高血圧、嚢胞性線維症、骨髄移植、内分泌障害、栄養欠乏、腎炎、甲状腺機能障害、並びに、ベル麻痺及び脳性麻痺などの神経性疾患を含む。原発性胆汁性肝硬変、萎縮性胃炎、及び膵不全などの分泌不全状態もまた、口腔乾燥症を引き起こしうる。
【０００６】
水摂取不全、嘔吐、下痢、または多尿により起こる脱水は、口腔乾燥症をもたらしうる。うつ、不安、ストレス、または恐怖などの心因性誘因もまた、口腔乾燥症をもたらしうる。アルツハイマー病または発作は、口腔感覚を知覚する能力を変化させうる。口渇は、呼吸亢進、口を介する呼吸、喫煙、または飲酒などの活動により、しばしば悪化する。頭頸部への外傷は、口に感覚を供給している神経を傷め、唾液腺の正常機能を損なわせうる。さらに、口腔乾燥症は、頭頸部への放射線治療と関連付けられる、最も一般的な毒性である。
【０００７】
口腔乾燥症は、全年齢の人において起こるが、高齢者において特にありふれた病訴であり、高齢者のおよそ２０パーセントに影響を与えると推定される。口腔乾燥症に苦しむ人において、口腔乾燥症に次ぐ病訴は、摂食時の口腔乾燥、乾いた食品を飲み込むために液体を一口飲む必要性、飲み込み困難、及び唾液不足による口渇の知覚を含む。
【０００８】
口腔乾燥症はまた、齲蝕及び歯質脱灰の発生率の上昇、並びにカンジダ症などの二次的感染のリスク上昇を含む、二次的影響の原因ともなる。従って、口腔乾燥症に対する補助的治療は、齲蝕制御のためのフッ素療法、及びナイスタチンなどの抗真菌薬の使用をしばしば含む。
【０００９】
口腔乾燥症自体の治療に対しては、水分を補充し、口腔を潤滑化させるために、人工唾液、または代用唾液が使用されうる。これらの代用物は、溶剤、スプレー剤、ゲル剤、及びトローチ剤を含む、様々な製剤で入手可能である。これらの人工的な代用唾液は、カルボキシメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースなどの粘性を増大させるための作用剤、カルシウム及びリン酸イオン及びフッ素などの無機質、保存料、並びに風味剤を含有しうる。
【００１０】
口腔乾燥症に対して最も一般的に利用されている経口治療は、ＢＩＯＴＥＮＥ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ｐｌｃ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）である。ＢＩＯＴＥＮＥ（登録商標）は、経口リンス及びスプレー製剤、並びに経口ゲル製剤で入手可能である。ＢＩＯＴＥＮＥ（登録商標）の全ての製剤が、水グリセリン、キシリトール、及び粘膜付着性ポリマーを含有する。ＢＩＯＴＥＮＥ（登録商標）ゲル製剤は、その粘膜付着特性に加え、追加で、増粘剤としてカルボマーを含有する。糖アルコールであるキシリトール及びソルビトールは、甘味を提供するため、ＢＩＯＴＥＮＥ（登録商標）中に少量で存在する。
【００１１】
カワ、米国特許出願第２００８／０３１７７０３号は、アニオン性粘膜付着性ポリマーとの組合せでの、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはビニルピロリドン／ビニルアセテートもしくはビニルアルコールコポリマーの組合せを含有する、口腔乾燥症のための経口ケア製品を開示する。カワは、アニオン性ポリマーが、口腔の粘膜に対する親和性を有し、優れた口腔コーティングを提供することを開示する。しかしながら、そのようなポリマーは、しばしば過剰にべとつき、従って、負の感覚的性質を有する。ＰＶＰまたはコポリマーと粘膜付着性ポリマーとの組合せは、粘膜付着性ポリマーの存在により、組成物の悪い食感を克服する。
【００１２】
カワは、その組成物が追加の賦形剤を含有してもよく、賦形剤の１つは湿潤剤でありうることを、さらに開示する。湿潤剤が存在する場合は、その湿潤剤は、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、または組合せでありうる。
【００１３】
Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ．，５６：３８２−３８５（２００８）は、キシリトールが、口腔中で一般に見られる生物であり、かつ齲蝕の発達への重要な寄与因子である、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓの増殖を阻害することを開示する。
【００１４】
２０１２年に、Ａｓｈｌａｎｄ  Ｉｎｃ．（Ｃｏｖｉｎｇｔｏｎ、ＫＹ）は、口渇の治療のためのＬＵＢＲＡＪＥＬ（登録商標）ＢＡの発売を発表した。ＬＵＢＲＡＪＥＬ（登録商標）ＢＡは、水素結合及びファンデルワールス力により水分子を封入する、グリセリン及びポリアクリレートのクラスレートである。ＬＵＢＲＡＪＥＬ（登録商標）ＢＡは、水に結合し、かつ粘性の高いゲルであるため、口腔に水分を提供する成分として販売された。Ａｓｈｌａｎｄは、ＬＵＢＲＡＪＥＬ（登録商標）ＢＡを含有する製剤が、様々な口腔状態下で唾液と同様に機能することをさらに開示した。さらに、これらの製剤は、唾液より優れた粘膜付着性を有したため、ＬＵＢＲＡＪＥＬ（登録商標）ＢＡを含有する製剤で、口腔が、より長い水分補給状態、及び口渇（口腔乾燥症）の軽減を維持することが期待される。
【００１５】
Ｓ．ｍｕｔａｎｓの増殖を阻害するのに十分高い濃度でキシリトールを含有する口腔ケア製品であって、キシリトールが口腔中でＳ．ｍｕｔａｎｓの増殖を阻害するのに十分な時間にわたり、口腔中また特に口腔粘膜上でキシリトールの濃度を維持する製品への顕著な需要が存在する。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１）  米国特許第８，６５８，１３９号明細書
（特許文献２）  米国特許出願公開第２０１４／０３０５４６１号明細書
（特許文献３）  米国特許出願公開第２０１３／０２９５０４１号明細書
（特許文献４）  米国特許第５，９００，２３０号明細書
（特許文献５）  米国特許第３，９７０，７４７号明細書
（非特許文献）
（非特許文献１）  ＡＳＨＬＡＮＤ．  Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒａｌ  Ｃａｒｅ．  Ｂｒｏｃｈｕｒｅ．  Ｐｇｓ．  １−１２，  ２０１３  ［ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ  ｏｎ  １１  Ｊａｎｕａｒｙ  ２０１６］．  Ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎｅｔ  <ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｓｈｌａｎｄ．ｃｏｍ／Ａｓｈｌａｎｄ／Ｓｔａｔｉｃ／Ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ＡＳＩ／Ｐｅｒｓｏｎａｌ％２０Ｃａｒｅ／ＰＣ−１２０５６＿Ｏｒａｌ＿Ｃａｒｅ＿Ｂｒｏｃｈｕｒｅ．ｐｄｆ>．
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
水分子を封入し、かつ粘膜表面上で適所に水分子を保持するのに効果的である、クラスレートホストを含有する粘膜付着性製剤が、高い水濃度の存在下でも、粘膜表面で適所に糖アルコールを保持するのにも効果的であること、及び、高濃度の水の存在下でも、糖アルコールを保持する能力が維持されることが、予想外に発見された。
【００１７】
この当初の発見に基づき、水分子を封入するクラスレートホストを含有する粘膜付着性製剤が、粘膜表面に水分を提供し粘膜表面上で水分を維持するためだけでなく、長期間にわたり粘膜表面上においてｉｎ  ｓｉｔｕで高濃度の糖アルコールを維持するにあたり効果的な手段を提供することが、さらに発見された。糖分子は好ましくはキシリトールであり、ｉｎ  ｓｉｔｕに留まるキシリトール濃度は、齲蝕の発達を阻害するために十分に高くてもよい。
【００１８】
従って、本出願は、第一実施形態において、口腔粘膜などの粘膜表面への、水分、及びキシリトールなどの糖アルコールの付着を提供するための製剤を開示する。
【００１９】
粘膜付着性製剤は、粘膜付着性ポリマーを含有する。適切な粘膜付着性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースなどのセルロースポリマー、キサンタンガム、グアガム、アラビアゴム、及びトラガカントなどのサッカライドガム、カルボマーもしくはアクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレートクロスポリマーなどのポリアクリル酸ポリマー、またはポリビニルピロリドンもしくはキトサンなどの他のポリマーを含む。
【００２０】
粘膜付着性ポリマーは、製剤の口腔粘膜への付着を提供するのに十分な濃度で、粘膜付着性製剤中に存在する。例えば、製剤中の粘膜付着性ポリマーの濃度は、０．１％から２５％ｗ／ｗであってもよく、好ましい範囲は、０．５％から１０％、より好ましい範囲は１．０％から７％である。
【００２１】
粘膜付着性製剤は、水を封入可能であるクラスレートホストを含有する。クラスレートホストは、粘膜付着性ポリマー以外であってもよい。本発明に適し、かつそれ自身は粘膜付着性ポリマーではないクラスレートホストの例は、シクロデキストリンである。適切なシクロデキストリンの例は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、及びγ−シクロデキストリン、並びに、メチル化シクロデキストリン、エチル化シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、及びヒドロキシエチルシクロデキストリンなどの、シクロデキストリンの誘導体を含む。
【００２２】
好ましい実施形態においては、粘膜付着性ポリマーとクラスレートホストとは同じであり、あるいは、粘膜付着性ポリマーはクラスレートホストの成分である。最も好ましいある実施形態においては、水を水素結合及びファンデルワールス力により封入する、グリセリン、並びに、ポリアクリル酸ナトリウム及びポリアクリル酸としてのポリアクリルレートの、クラスレートである。この粘膜付着性ポリマー／クラスレートホストは、Ａｓｈｌａｎｄ  Ｉｎｃ．（Ｃｏｖｉｎｇｔｏｎ、ＫＹ）により、ＬＵＢＲＡＪＥＬ（登録商標）ＢＡとして販売されている。ＬＵＢＲＡＪＥＬ（登録商標）ＢＡの追加の副成分は、ブチレングリコール、安息香酸、及びＥＤＴＡである。
【００２３】
粘膜付着性製剤は、水を含有する。製造者によりヒドロゲルの形態で提供されるように、ＬＵＢＲＡＪＥＬ（登録商標）ＢＡは、水を約５０％ｗ／ｗ、及び非水成分を約５０％含有する。本出願の粘膜付着性製剤は、ＬＵＢＲＡＪＥＬ（登録商標）ＢＡにより提供される水に加え、製剤中でＬＵＢＲＡＪＥＬ（登録商標）ＢＡにおいて内在的である水濃度と比較して、少なくとも同じ、また好ましくは数倍高い、水の濃度を含有する。本出願においては、製剤においてＬＵＢＲＡＪＥＬ（登録商標）ＢＡの成分でない製剤中の水は、「遊離水」と呼ばれる。製剤においてＬＵＢＲＡＪＥＬ（登録商標）ＢＡがクラスレートホストである場合、製剤中の遊離水は、製剤中の合計水濃度から、製剤中のＬＵＢＲＡＪＥＬ（登録商標）ＢＡの濃度の５０％を引いたものである。
【００２４】
実例として、粘膜付着性製剤は、ＬＵＢＲＡＪＥＬ（登録商標）ＢＡを１０％の濃度で含有しうる。このうち、５０％が水であるゆえ、ＬＵＢＲＡＪＥＬ（登録商標）ＢＡの５０％が水以外である。従って、１０％のＬＵＢＲＡＪＥＬ（登録商標）ＢＡを含有する製剤に内在する水の濃度は、５％である。従って、この製剤例における遊離水の濃度が、ＬＵＢＲＡＪＥＬ（登録商標）ＢＡの一部である水の濃度と比べ、少なくとも同じだけ高い場合、その粘膜付着性製剤は、少なくとも５％、また好ましくは５％より高い、遊離水の濃度を含有する。
【００２５】
好ましくは、粘膜付着性製剤中の遊離水の濃度は、ＬＵＢＲＡＪＥＬ（登録商標）ＢＡの一部である水の濃度の２倍またはそれより高い。ある好ましい実施形態においては、粘膜付着性製剤中の遊離水の濃度は、ＬＵＢＲＡＪＥＬ（登録商標）ＢＡの一部である水の濃度の３倍またはそれより高い。より好ましい実施形態においては、遊離水の濃度は、製剤のＬＵＢＲＡＪＥＬ（登録商標）ＢＡ中にある水の濃度の少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１１倍、少なくとも１２倍、少なくとも１３倍、少なくとも１４倍、少なくとも１５倍、または１５倍より高くさえもある。
【００２６】
製剤において、遊離水の濃度は、５％と７５％との間である。好ましくは、製剤中の遊離水の濃度は、５０％より低く、１０％と４２％との間などである。下に開示されるように、糖アルコールなどの他の成分の濃度は、遊離水の濃度より高いことが好ましく、遊離水とＬＵＢＲＡＪＥＬ（登録商標）ＢＡ中に存在する水とを合わせた濃度より高くても良い。つまり、好ましくは、製剤中の全供給源由来の遊離水の合計量が、また最も好ましくは、遊離水とＬＵＢＲＡＪＥＬ（登録商標）ＢＡの一部である水とを含む水の合計量が、５０％より低い。
【００２７】
粘膜付着性製剤は、４から６炭素の糖アルコールを１つまたはそれより多く含有する。粘膜付着性製剤に適切である４から６炭素の糖アルコールの例は、エリトリトール及びトレイトールなどの４炭素（Ｃ４）糖アルコール、アラビトール、キシリトール、及びリビトールなどの５炭素（Ｃ５）糖アルコール、並びに、マンニトール、ソルビトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、及びイノシトールなどの６炭素（Ｃ６）糖アルコールを含む。ある好ましい実施形態においては、糖アルコールは、キシリトールまたはソルビトールである。
【００２８】
最も好ましいある実施形態においては、糖アルコールはキシリトールである。キシリトールは、その甘味料としての使用に加え、齲蝕の発達に寄与する生物の増殖を阻害するため、キシリトールが好ましい。
【００２９】
製剤中の糖アルコールの濃度は、意図される機能を提供するのに十分である。従って、湿潤剤としてまたは甘味料として使用される場合、糖アルコールの濃度は、これらの機能を提供するのに十分である。湿潤剤として、または製剤に甘味を提供するために十分である糖アルコールの濃度は、一般に、１．０％と１０％との間である。
【００３０】
キシリトールの場合、甘味の提供に加えてその抗齲蝕効果ゆえ、抗齲蝕効果を提供できるためには、粘膜付着性製剤中で少なくとも１０％の濃度を有することが好ましい。より好ましくは、粘膜付着性製剤中のキシリトールの濃度は、少なくとも１５％であり、少なくとも２０％または少なくとも２５％などである。ある好ましい実施形態においては、粘膜付着性製剤中のキシリトールの濃度は、少なくとも３０％であり、少なくとも３５％または少なくとも４０％などである。望まれれば、４２％、４５％、またはより高いなどの、４０％より高いキシリトール濃度が使用されうる。
【００３１】
製剤が糖アルコールとしてキシリトールを含有する場合、製剤中のキシリトールの濃度は、製剤中の遊離水の濃度の少なくとも２５％であることが望ましい。例えば、製剤中のキシリトールの濃度は、製剤中の、遊離水の濃度の少なくとも３３％、または遊離水の濃度の少なくとも５０％でありうる。より好ましくは、製剤中のキシリトールの濃度は、遊離水の濃度の少なくとも７５％である。最も好ましくは、製剤中のキシリトールの濃度は、遊離水の濃度と比べて等しいからより高い。特に好ましいある実施形態においては、キシリトールは、粘膜付着性製剤中の全成分のうち最も高濃度にある。従って、製剤の遊離水濃度は、５０％ｗ／ｗより低いことが特に好ましい。
【００３２】
粘膜付着性製剤の任意の追加の成分は、グリセリン（グリセロール）である。グリセリンは、経口調剤において、湿潤剤として一般的に使用される糖アルコールである。グリセリンは糖アルコールであるが、他の糖アルコールに加えて経口調剤においてしばしば使用され、またグリセンリンはキリトールとは異なり抗齲蝕効果を有することは知られていないため、本出願においては別個に議論される。
【００３３】
グリセリンは、製剤中に存在する場合、キシリトールなどのＣ４からＣ６糖アルコールの濃度より低い濃度である。好ましくは、グリセリンの濃度は、キシリトールなどの糖アルコールの濃度の半分より低い。より好ましくは、グリセロールの濃度は、キシリトールなどの糖アルコールの濃度の３５％より低く、また最も好ましくは、キシリトールなどの糖アルコールの濃度の２５％より低い。
【００３４】
一般に、グリセリンが存在する場合、製剤中のグリセリンの濃度は２５％より低く、好ましくは２０％より低く、また最も好ましくは１５％より低い。最も好ましいある実施形態においては、グリセリンは、１０％またはそれより低いなどの、１２％より低い濃度で存在する。
【００３５】
粘膜付着性製剤は、任意で、風味剤、保存料、緩衝剤、抗酸化剤、またフッ化ナトリウム、フッ化スズ、及びモノフルオロリン酸ナトリウムのようなフッ化物などの腐食防止化合物、並びに、プロピレングリコールなどの非水性媒体などの他の成分を任意で含有しうる。好ましくは、粘膜付着性製剤は、糖アルコールの他にはアルコールを含有しない。
【００３６】
粘膜付着性製剤は、リンスまたはマウススプレーのような液体、またはゲルまたはペーストのような半固体などの、経口粘膜表面への送達に有用であるあらゆる形態をとりうる。一般に、類似の製剤が、リンスまたはマウススプレーのいずれかとして使用されうる。ゲル及びペースト製剤は、製剤を半固体の形態にするのに十分な量で増粘剤を含有する。
【００３７】
ある別の実施形態においては、本発明は、キシリトールなどの糖アルコールを口腔粘膜表面上でｉｎ  ｓｉｔｕで提供しかつ好ましくは維持し、また口腔粘膜表面に水分を追加で提供するための方法である。本実施形態に従えば、リンスもしくはマウススプレーにおけるような液体の形態の、またはゲルもしくはペーストにおけるような半固体としての、上で開示の粘膜付着性製剤は、固体の口腔中へと投与される。製剤は、リンス、スプレー、または口腔内への適用によるなどのあらゆる実用的な手段により投与されうる。
【００３８】
好ましくは、固体は、製剤が口腔粘膜に付着するのを可能にするのに十分な時間にわたり、製剤を口腔中に維持する。これは、うがいなどの手段により、または口腔中に製剤を単に保持することにより、達成されうる。製剤が口腔に付着するのに要する時間は、場合によっては、一瞬でありうる。そのような状況においては、単に製剤を口腔中へと投与するだけで、そのような付着には十分であろう。
【００３９】
本発明のこの実施形態について好まれる糖アルコールは、その抗齲蝕効果ゆえ、キシリトールである。従って上で開示の通り、キシリトールが、水を潜在的な例外として、粘膜付着性剤において最も高い濃度にある成分であることが好ましい。
【００４０】
上で開示のキシリトールを含有する粘膜付着性製剤の口腔粘膜への投与に関する予期しない発見は、その製剤の、キシリトールを、高濃度でかつ長期間にわたり、口腔粘膜上でｉｎ  ｓｉｔｕで「保持する」能力である。例えば、水、キシリトール、並びにグリセリン及びポリアクリレートのクラスレートを有する製剤は、口腔粘膜上で、何分かにわたり、製剤自体における濃度比とほぼ同一の濃度比で保持されることが分かった。実施例において下で開示されるように、この能力は、遊離水とクラスレート中の水との濃度の製剤中比が１０倍より大きく、かつキシリトールの製剤中濃度がクラスレートの製剤中濃度の６倍である製剤中におおいて、存在することが分かった。このことは、製剤中のクラスレートが、水を劇的に高濃度で保持するだけでなく、そのような高濃度の水と共に、キシリトールを高濃度で同時に保持することを確立する。
【００４１】
ある別の実施形態においては、本発明は、口腔粘膜表面上でｉｎ  ｓｉｔｕで水分を提供しかつ保持するための方法である。この実施形態に従えば、リンスもしくはマウススプレーにおけるような液体の形態での、またはゲルもしくはペーストにおけるような半固体としての、上で開示の粘膜付着性製剤は、固体の口腔中へと投与される。製剤は、リンス、スプレー、または口腔中への適用によるなどのあらゆる実用的な手段により投与されうる。
【００４２】
本発明のこの実施形態に従えば、水を含有する製剤において、キシリトールと、水分子を封入しかつ粘膜表面上において水分子を適所に保持するクラスレートホストとを組み合わせることは、キシリトールなしでのクラスレートホストの使用により得られるよりも顕著に多い水の保持を提供することが、予期せずに発見された。
【００４３】
上で議論されたように、クラスレートホストは、上記シクロデキストリンなど、粘膜付着性ポリマー以外でありうる。あるいは、クラスレートホストは、粘膜付着性ポリマーであってもよく、あるいは粘膜付着性ポリマーをクラスレートホストの成分として有してもよい。粘膜付着性ポリマーがクラスレートホストまたはクラスレートホストの成分である場合のクラスレートホストの好ましい例は、水素結合及びファンデルワールス力により水を封入する、グリセリンと、ポリアクリル酸ナトリウム及びポリアクリル酸としてのポリアクリルレートとのクラスレートであり、ＬＵＢＲＡＪＥＬ（登録商標）ＢＡなどである。
【００４４】
本発明のこの実施形態に従えば、ＬＵＢＲＡＪＥＬ（登録商標）ＢＡなどのクラスレートホストとキシリトールとの相対濃度ｗ／ｗ％は、好ましくは１：１と１：１０との間で、より好ましい範囲は、１：２と１：８との間で、最も好ましい範囲は１：４と１：６との間である。
【００４５】
好ましくは、製剤中のキシリトールの濃度は、製剤中の遊離水の濃度の少なくとも２５％である。より好ましくは、キシリトールの濃度は、製剤中の遊離水の濃度の少なくとも５０％である。さらにより好ましくは、キシリトールの濃度は、製剤中の遊離水の濃度の少なくとも７５％である。最も好ましいある実施形態においては、製剤中のキシリトールの濃度は、製剤中の水の濃度と比べ、等しい、またはより高い。
【００４６】
本発明は、以下の非限定的な実施例において、さらに例証される。
【００４７】
実施例１−先行技術液体製剤による、キシリトールの粘膜保持
カワ、米国特許出願第２００８／０３１７７０３号において開示される先行技術液体製剤が、粘膜表面上でキシリトールを保持する能力について評価された。その先行技術製剤は、表１に示される以下の成分を含有した。
【表１】
0006783244.tif 000002
【００４８】
プラスチック製の顕微鏡観察用スライドが、口腔粘膜表面を模倣する人工ポリウレタン膜であるＡＶＡＬＵＲＥ（商標）ＵＲ  ４５０ポリマー（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐ．，Ｗｉｃｋｌｉｆｆｅ，ＯＨ）でコーティングされた。コーティングは、室温にて一晩乾燥させられた。乾燥後、スライドは、脱イオン水中に２５分間浸された。２５分後には、コーティングは透明からやや不透明に変化したことが見いだされ、これは水分が吸収されたことを示す。
【００４９】
先行技術製剤中の固体の率を測定するため、未処理のスライドの重量が測定され、ワニスブラシを使用して、表１の先行技術製剤でコーティングされた。スライド上にコーティングされた溶液の量は、当初の容器からの重量損失を測定することにより決定された。コーティングの後、スライドの重量が測定され、それから乾燥させるために３７℃の温度で放置され、再び重量測定された。コーティングの後、スライドの重量が測定され、それから乾燥させるために３７℃の温度で放置され、再び重量測定された。コーティングの後、スライドの重量が測定され、それから乾燥させるために３７℃の温度で放置され、再び重量測定された。揮発性成分が蒸発した後に残る、先行技術製剤の一定残留重量は、５２．９％であったことが測定された。
【００５０】
プラスチック製の顕微鏡観察用スライドが、重量測定され、ＵＲ  ４５０ポリマーでコーティングされ、乾燥させられた。スライドは、０．００１ｇの位までの概数として重量測定された。スライドは、表１の製剤でコーティングされ、湿潤中に重量測定された。スライドは、それからＤｒｉｐ  Ｆｌｏｗ  Ｂｉｏｆｉｌｍ  Ｒｅａｃｔｏｒ  Ｍｏｄｅｌ  ＤＦＲ  １１０（ＢｉｏＳｕｒｆａｃｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｏｚｅｍａｎ  ＭＴ）中に１０度の傾斜で１時間配置され、唾液の流れを模倣するため、０．３５ｍｌ／分の速度での水滴流にさらされた。スライドはＲｅａｃｔｏｒから取り出され、乾燥させられ、それから０．００１ｇの位までの概数として重量測定された。湿潤コーティングの残量が、上で開示のように固体の計算を用いて測定された。
【００５１】
１時間の水滴流処理の後、スライド上には先行技術コーティングは残留していないことが分かった。このことは、キシリトールを含む固体はいずれも、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ口腔粘膜代替表面上に全く残らなかったことを示す。
【００５２】
対照として、ＵＲ  ４５０ポリマーのみでコーティングされたスライドが滴流リアクター中に配置され、先行技術製剤でコーティングされたスライドと同じように処理された。スライドの重量は、滴流リアクター中に配置する前と、１時間の処理及びそれに続く乾燥の後とでは、同じであることが分かった。
【００５３】
実施例２−本発明の液体製剤による、キシリトールの粘膜保持
表１の先行技術製剤の代わりに下の表２に示される液体製剤が使用されたことを除き、実施例１の研究が繰り返された。
【表２】
0006783244.tif 000003
【００５４】
液体製剤の乾燥重量は４５．８％であることが測定され、これは主としてキシリトール及びヒドロゲルで構成される。乾燥前かつ滴流処理前のスライド上のコーティングの当初重量は０．０９７ｇ及び０．１１３ｇであり、また処理及びそれに続く乾燥の後の残留重量はそれぞれ０．０２０ｇ及び０．０３１ｇであった。
【００５５】
当初重量に乾燥重量パーセントを掛けたもので残留重量を割ることにより、スライド上に保持された乾燥重量残留パーセントが決定された。これは、各試料について、それぞれ製剤の４５．０％及び５９．９％が保持されているという結果を与えた。
【００５６】
この研究は、本発明の液体製剤は、口渇状態で苦しむ固体において一般的に見られる液流速度の存在下で、１時間にわたり、キシリトールを口腔粘膜に接触した状態で維持することを確立させた。
【００５７】
実施例３−先行技術ゲル製剤による、キシリトールの粘膜保持
表１の先行技術液体製剤の代わりに、先行技術のゲル製剤（ＢＩＯＴＥＮＥ（登録商標）  ＯＲＡＬ  ＢＡＬＡＮＣＥ（登録商標）  Ｄｒｙ  Ｍｏｕｔｈ  Ｍｏｉｓｔｕｒｉｎｇ  Ｇｅｌ，ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）が使用されたことを除き、実施例１の研究が繰り返された。先行技術ゲル製剤は、以下の成分を含有した。成分の濃度は、測定されなかった。ＢＩＯＴＥＮＥ（登録商標）  ＯＲＡＬ  ＢＡＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｄｒｙ  Ｍｏｕｔｈ  Ｍｏｉｓｔｕｒｉｎｇ  Ｇｅｌは、グリセリン、水、ソルビトール、キシリトール、カルボマー、ヒドロキシエチルセルロース、水酸化ナトリウム、及びプロピルパラベンを含有する。
【００５８】
先行技術ゲル製剤の乾燥重量は７０．１％であることが測定された。乾燥前かつ滴流処理前のスライド上のコーティングの当初重量は０．５２６ｇ及び０．２４８ｇであり、また処理及びそれに続く乾燥の後の残留重量はそれぞれ０．２１９ｇ及び０．０７７ｇであった。
【００５９】
当初重量に乾燥重量パーセントを掛けたもので残留重量を割ることにより、スライド上に保持された乾燥重量残留パーセントが決定された。これは、各試料について、それぞれ製剤の４９％及び３７％が保持されているという結果を与える。
【００６０】
実施例４−本発明のゲル製剤による、キシリトールの粘膜保持
実施例３の先行技術製剤の代わりに下の表３に示されるゲル製剤が使用されたことを除き、実施例３の研究が繰り返された。
【表３】
0006783244.tif 000004
【００６１】
ゲル製剤の乾燥重量は５５．９％固体であることが測定され、これは主としてキシリトール及びヒドロゲルで構成される。乾燥前かつ滴流処理前のスライド上のコーティングの当初重量は０．１５０ｇ及び０．１２９ｇであり、また処理及びそれに続く乾燥の後の残留重量はそれぞれ０．０３３ｇ及び０．０３７ｇであった。
【００６２】
当初重量に乾燥重量パーセントを掛けたもので残留重量を割ることにより、スライド上に保持された乾燥重量残留パーセントが決定された。これは、各試料について、それぞれ製剤の３９％及び５１％が保持されているという結果を与える。
【００６３】
実施例５−水分保持
水分保持が、各製品０．４ｇを、３７℃の重力流インキュベーター中に２時間にわたり適用し、それからその後に残る製品量を再び重量測定することにより決定された。この試験は、第一回の試行では、ＢＩＯＴＥＮＥ（登録商標）Ｄｒｙ  Ｍｏｕｔｈ  Ｓｐｒａｙ（表１に示される成分を含有する）、ＳＰＲＹ  ＲＡＩＮ  ｗｉｔｈ  Ｘｙｌｉｔｏｌ（水、キシリトール、濃縮アロエベラ、グリセリン、風味、グリセロリン酸カルシウム、セルロースガム、及び保存料としてグレープフルーツシード抽出物を含む）、及び実施例２の液体製剤を比較して行われた。この試験は、第二回の試行では、ＢＩＯＴＥＮＥ（登録商標）Ｄｒｙ  Ｍｏｕｔｈ  Ｓｐｒａｙ、実施例２の液体製剤、及び実施例２の製剤に類似するがキシリトールを有さない製剤（水５８％、グリセリン３５％、及びＬＵＢＲＡＪＥＬ（登録商標）ＢＡ  ヒドロゲル７％）を比較して行われた。結果は、下の表４及び５に示される。
【表４】
0006783244.tif 000005
【表５】
0006783244.tif 000006
【００６４】
表４及び５の結果は、ＬＵＢＲＡＪＥＬ（登録商標）ＢＡなどの、水を封入するクラスレートホストを含有する製剤中にキシリトールを含めることが、クラスレートホストを含有する製剤の水分保持能力の劇的な上昇を、予期せずに提供することを確立する。
【００６５】
本発明の好ましい実施形態が詳細に開示されてきたが、当業者にとっては、開示の実施形態は修正されうることが明らかだろう。本発明には、そのような修正が包含されることが意図される。従って、前述の開示は、限定的ではなく模範例であるとみなされるべきであり、また本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲により定義されるものである。