(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
基剤と、前記基剤に有効成分としてエルデカルシトールを含有し、ゼラチンを主な成分とする皮膜で被覆してあり、前記皮膜は安定性向上を目的にソルビトールを含有し、
前記皮膜成分のゼラチン原料が牛由来であり、
前記牛由来のゼラチン原料が牛皮由来であるエルデカルシトール軟カプセル剤。
【請求項２】
前記基剤は中鎖脂肪酸油（ＭＣＴ：Medium Chain Triglyceride）である、請求項１記載のエルデカルシトール軟カプセル剤。
【請求項３】
前記基剤には抗酸化剤を実質的に含まない、請求項２記載のエルデカルシトール軟カプセル剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は有効成分として、エルデカルシトールを含有する製剤に関し、特に安定性向上を図った軟カプセル剤に係る。
【背景技術】
【０００２】
一般的に活性型ビタミンＤ３は、光や酸素の影響を受けて変化しやすいことが知られており、エルデカルシトールについても同様に分解しやすいことが報告されている。
活性型ビタミンＤ３は極めて少ない使用量で効果を発揮するため、製剤中の微量の不純物やわずかな酸化作用を持つ物質がこの活性型ビタミンＤ３の安定性に大きく影響を及ぼすことが考えられる。
【０００３】
特許文献１，２にはエルデカルシトールを含有する油状製剤に抗酸化剤を加えることで安定性を保てることが開示されているものの、軟カプセル剤皮の影響については何ら言及されていない。
また、特許文献３にはエルデカルシトールを含有する水溶性基剤に抗酸化剤を配合することで安定性が保てること、特許文献４にはエルデカルシトールとシクロデキストリンを混合することで含量低下を抑制することが報告されているが、何れにおいても安定化剤を加えることによる保存安定性の向上を示したものであり、安定化剤を使用せずに安定性を担保できるものではない。
特許文献５にはエルデカルシトールを含むカプセル剤皮に酸化チタン，黄色酸化鉄及び／又は赤色酸化鉄を配合することで、光安定性が改善される旨の開示があるものの、剤皮の主成分の由来や可塑剤による安定性の影響については、何ら開示ないし示唆がない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第４９２１７９４号公報
【特許文献２】特許第５５２９１０４号公報
【特許文献３】特開２０１９−１４６７６号公報
【特許文献４】特開２０１８−１７７７８６号公報
【特許文献５】特許第４０７０４５９号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】骨粗鬆症治療薬（活性型ビタミンＤ３製剤），医薬品インタビューフォーム，２０１４年１０月改訂（第８版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、エルデカルシトールを主薬として含有する製剤において、安定性が改善された軟カプセル剤の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明に係るエルデカルシトール軟カプセル剤は、基剤と、前記基剤に有効成分としてエルデカルシトールを含有し、ゼラチンを主な成分とする皮膜で被覆してあり、前記皮膜は安定性向上を目的にソルビトールを含有する点に特徴を有する。
本発明において、ゼラチンの原料を牛由来の原料を使用することで、より好ましくは牛皮由来のゼラチンを使用することで抗酸化剤を用いなくても安定性を保つことができる製剤を得ることができる。
【０００８】
エルデカルシトール［（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１，３，２５−トリオール］は下記構造式（１）で示される化合物であり、ビタミンＤ誘導体である。
エルデカルシトールを含む製剤は、カルシウム代謝調節作用、骨代謝調節作用、副甲状腺ホルモン分泌抑制作用及び細胞分化誘導作用など多様な生理作用を有しており、骨粗鬆症治療剤として知られている。
【化１】
0006628927.tif 000002
【０００９】
前記有効成分を含む製剤として、日本では「エディロールカプセル０．５μｇ」及び「エディロールカプセル０．７５μｇ」（エディロールは登録商標）が発売されている。（非特許文献１）
非特許文献１には、剤皮の可塑剤にソルビトールが使用されている旨の記載があるものの、安定性に対する影響については何ら記載がない。
【００１０】
本発明に係る軟カプセル剤の基剤には、中鎖脂肪酸油（ＭＣＴ：Medium Chain Triglyceride）を用いることができる。
ＭＣＴは炭素数８〜１０個程度の中鎖脂肪酸で構成される油脂の総称であり、炭素数８のカプリル酸、炭素数１０のカプリン酸が主な構成脂肪酸であり、中には炭素数１２のラウリン酸が構成脂肪酸となるものがあるが、それらのトリグリセリドである。
本発明に係る軟カプセル剤において抗酸化剤が含まれてもよいが、この抗酸化剤が実質的に含まれていなくても保存安定性が改善されている点に特徴がある。
また、光安定性を向上させる目的で、黄色５号，カルミン，酸化チタン等を含有させてもよい。
【発明の効果】
【００１１】
本発明においては、ゼラチンを主成分とする皮膜にソルビトールを含有させたことで、抗酸化剤を用いなくても安定性が向上する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の効果を確認するために、次のような試験をした。
エルデカルシトール０．１ｍｇをエタノール２μＬで溶解し、更に１０００ｍｇのＭＣＴで溶解させた。
これを表１，表２に示した可塑剤を加えた各種原料からなるゼラチン（１００ｍｇ）と共に保管し、検体とした。
【００１３】
上記検体について、６０℃密栓で１ヶ月及び２ヶ月保管して液体クロマトグラフィーにて類縁物質量の測定を実施した。
ＨＰＬＣ条件；
測定波長  ２６５ｎｍ
カラム    内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍ、粒子径５μｍのＯＤＳカラム
移動相    水／アセトニトリル混液（１：１）
試料調製  保管検体を１００ｍｇ秤量し、アセトニトリル９００ｍｇを加えて試料溶液とした。
【００１４】
試験結果を表１，表２に示す。
エルデカルシトールと可塑剤の組合せにおいて、ソルビトールはグリセリンよりも安定性が良いことが確認できた。
また、牛由来のゼラチンの方が豚由来よりも特に、牛皮由来のゼラチンの方がより安定性が良いことが確認できる。
【表１】
0006628927.tif 000003
【表２】
0006628927.tif 000004
【００１５】
次に表３の処方に従い、エルデカルシトールをエタノールに溶解し、ＭＣＴに混合し充填液とした。
比較のために抗酸化剤としてトコフェロールをＭＣＴに添加したものも作成した。
また、カプセル剤皮成分を精製水に分散溶解させてゼラチン液とした。充てん液とゼラチン液をシームレスカプセル充てん機により、循環液中（中鎖脂肪酸トリグリセリド）に滴下し、乾燥させて軟カプセル剤を作製した。
【表３】
0006628927.tif 000005
【００１６】
上記検体について、４０℃７５％ＲＨ気密条件下で３ヶ月保管して液体クロマトグラフィーにて含量の測定を実施した。
ＨＰＬＣ条件；
測定波長  ２６５ｎｍ
カラム    内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍ、粒子径５μｍのＯＤＳカラム
移動相Ａ    水／アセトニトリル混液（１：１）
移動相Ｂ    アセトニトリル
液速  １．０ｍＬ／ｍｉｎ
【００１７】
試験結果を表４に示す。
牛皮由来のゼラチンを用い、ソルビトールを可塑剤として加えた場合、製剤Ａは抗酸化剤としてトコフェロールを基剤に加えた製剤Ｂと同等の安定性を示した。
このことから、軟カプセル剤の剤皮にソルビトールを加えると、抗酸化剤を用いなくても安定性が改善されていることが明らかになった。
【表４】
0006628927.tif 000006
【要約】
【課題】エルデカルシトールを主薬として含有する製剤において、安定性が改善された軟カプセル剤の提供を目的とする。
【解決手段】基剤と、前記基剤に有効成分としてエルデカルシトールを含有し、ゼラチンを主な成分とする皮膜で被覆してあり、前記皮膜は安定性向上を目的にソルビトールを含有する点に特徴を有する。
【選択図】  なし