(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ヒトIL-17Fへと、かつヒトIL-17AおよびヒトIL-17Fのヘテロダイマーへと特異的に結合するが、ヒトIL-17Aへと特異的に結合しない、第一の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶ）；および 
（ｉｉ）ヒトIL-17Aへと、ヒトIL-17Fへと、かつヒトIL-17AおよびヒトIL-17Fのヘテロダイマーへと特異的に結合する、第二の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶ）を含むポリペプチドであって、 
ここで、第一のＩＳＶは、 
ａ）アミノ酸配列SYVVGを有するポリペプチドを含むCDR1； 
ｂ）アミノ酸配列AISGSGDSIYYAVSEKDまたはアミノ酸配列AISGSGESIYYAVSEKGを有するポリペプチドを含むCDR2；および 
ｃ）アミノ酸配列DQEFGYLRFGRSEYを有するポリペプチドを含むCDR3； 
を含み、および、 
第二のＩＳＶが、 
ｄ）アミノ酸配列AMGを有するポリペプチドを含むCDR1； 
ｅ）アミノ酸配列AISGSGDDTYYADSVKGまたはアミノ酸配列AISATGDDTYYADSVKGを有するポリペプチドを含むCDR2；および 
ｆ）アミノ酸配列RRGLYYVWDSNDYENまたはアミノ酸配列RRGLYYVWDANDYENを有するポリペプチドを含むCDR3 
を含む、前記ポリペプチド。 
【請求項２】
（ｉ）第一の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶ）が、配列番号６４８または８１３のポリペプチドを含み；および 
（ｉｉ）第二の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶ）が、配列番号６６４または８１９のポリペプチドを含む、 
請求項１に記載のポリペプチド。 
【請求項３】
請求項２に記載のポリペプチドであって、前記の特異的結合が、１０-4ｓ-1〜１０-6ｓ-1の解離速度（ｋoff速度）を特徴とする前記ポリペプチド。 
【請求項４】
請求項２に記載のポリペプチドであって、前記の特異的結合が、１ｎＭ未満のＫDで生ずる前記ポリペプチド。 
【請求項５】
請求項１から４までのいずれか１項に記載のポリペプチドであって、前記のポリペプチドは、野生型のIL-17F配列への結合と比較して大きく低減された親和性でR47Aおよび／またはR73Aおよび／またはI86Aおよび／またはN89AのIL-17F突然変異体へと結合する前記ポリペプチド。 
【請求項６】
請求項１から４までのいずれか１項に記載のポリペプチドであって、前記のポリペプチドは、野生型のIL-17A配列への結合と比較して大きく低減された親和性でL74Aおよび／またはY85Aおよび／またはN88AのIL-17A突然変異体へと結合する前記ポリペプチド。 
【請求項７】
配列番号８３６のポリペプチドを含む、請求項１に記載のポリペプチド。 
【請求項８】
請求項１から７までのいずれか１項に記載のポリペプチドと製剤学的に認容性の賦形剤とを含む、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、変形性関節症、若年性慢性関節炎、脊椎関節症、全身性硬化症、突発性炎症性筋疾患、シェーグレン症候群、全身性血管炎、サルコイドーシス、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、甲状腺炎、糖尿病、免疫介在性腎疾患、中枢神経系および末梢神経系の脱髄疾患、例えば多発性硬化症、突発性脱髄性多発根神経炎もしくはギラン・バレー症候群、および慢性炎症性脱髄性多発根神経炎、肝胆道系疾患、例えば感染性自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎、および硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、グルテン過敏性腸疾患、およびウィップル病、自己免疫性もしくは免疫介在性の皮膚病、例えば水疱性皮膚病、多形性紅斑および接触皮膚炎、乾癬、アレルギー疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症および蕁麻疹、肺の免疫学的疾患、例えば好酸球性肺炎、突発性肺線維症および過敏性肺炎、移植関連疾患、例えば移植片拒絶および移植片対宿主病の治療のための医薬組成物。 
【請求項９】
請求項１から７までのいずれか１項に記載のポリペプチドと製剤学的に認容性の賦形剤とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせ（本願で定義される）に対するアミノ酸配列、ならびに１もしくはそれより多くのかかるアミノ酸配列を含むもしくは実質的に該アミノ酸配列からなる、化合物または構築物、特にタンパク質およびポリペプチド（本願では、それぞれ"本発明のアミノ酸配列"、"本発明の化合物"および"本発明のポリペプチド"とも呼ぶ）に関する。
【０００２】
更に本願に記載されるように、好ましくは、本発明のアミノ酸配列は、免疫グロブリン単一可変ドメイン類（"ISV's"）である。免疫グロブリン単一可変ドメインは、アミノ酸配列であって：
−  免疫グロブリンフォールドを含むか、または好適な条件（例えば生理学的条件）下で免疫グロブリンフォールドを形成可能であり（すなわち、フォールディングによって）、すなわちこうして免疫グロブリン可変ドメイン（例えばVH、VLまたはVHHドメインなど）を形成するアミノ酸配列；および
−  機能的な抗原結合活性を含む免疫グロブリン可変ドメインを形成する（またはかかる好適な条件下で該免疫グロブリン可変ドメインを形成できる）アミノ酸配列（機能的な抗原結合部位の形成に他の免疫グロブリン可変ドメインとの相互作用（例えばVH-VL相互作用）を必要としないという意味で）である。
【０００３】
ISV'sである本発明のアミノ酸配列は、また、本願では、"本発明のISV's"とも呼ばれる。本発明で使用するのに適した免疫グロブリン単一可変ドメインの幾つかの好ましい例は、本願の更なる記載から明らかになり、かつ例えばVHH'sおよび／または（他の）ナノボディ類（Nanobodies）（好ましい）、例えばヒト化VHH'sまたはラクダ化（camelized）VH's、例えばラクダ化ヒトVH、dAb'sおよび（単一）ドメイン抗体を含む。
【０００４】
本発明は、また、かかるアミノ酸配列およびポリペプチドをコードする核酸（本願では、"本発明の核酸"または"本発明のヌクレオチド配列"とも呼ばれる）；かかるアミノ酸配列およびポリペプチドの製造方法；かかるアミノ酸配列またはポリペプチドを発現するまたは発現できる宿主細胞；かかるアミノ酸配列、ポリペプチド、核酸および／または宿主細胞を含む組成物、特に医薬組成物；ならびにかかるアミノ酸配列もしくはポリペプチド、核酸、宿主細胞および／または組成物を、特に予防目的、治療目的もしくは診断目的のために、例えば本願で述べられる予防目的、治療目的もしくは診断目的のために用いる使用に関する。
【０００５】
本発明の他の態様、実施形態、利点および用途は、本願の更なる記載から明らかになる。幾つかの文献は、本願明細書の文書全体を通じて引用されている。本願で引用される文献（あらゆる特許、特許出願、科学文献、製造元の仕様書、説明書などを含む）のそれぞれは、上述あるいは後述にかかわらず、参照をもってその全体が本願に開示されたものとする。本願では、本発明が、先行発明のせいでかかる開示に先行する権利が与えられないことを認めるものとして解釈されるべきではない。
【０００６】
インターロイキン−１７Ａ（IL-17Aは、文献ではIL-17とも呼ばれる）は、Ｔ細胞由来の炎症誘発性分子であり、前記分子は、上皮細胞、内皮細胞および線維芽細胞を刺激して、IL-6、IL-8、G-CSFおよびMCP-1を含む他の炎症性サイトカインおよびケモカインを産生させる［Yao, Z. et al., J. Immunol., 122 (12): 5483-5486 (1995); Yao, Z. et al.,Immunity, 3 (6) : 811-821 (1995); Fossiez, F., et al., J. Exp. Med., 183 (6): 2593-2603 (1996); Kennedy, J. , et al. , J. Interferon Cytokine Res. , 16 (8): 611-7 (1996); Cai, X. Y. , et al., Immunol. Lett, 62 (1) : 51-8 (1998) ; Jovanovic, D. V. , et al. , J. Immunol., 160 (7): 3513-21 (1998); Laan, M. , et al., J. Immunol.. 162 (4) : 2347-52 (1999); Linden, A. , et al. , Eur Respir J, 15 (5): 973-7 (2000);およびAggarwal, S. and Gurney, A. L., J Leukoc Biol, 71 (1) : 1-8 (2002)を参照のこと］。IL-17Aは、また、TNF-αおよびIL-1βを含む他のサイトカインと相乗作用を示して、ケモカイン発現を更に誘発する（Chabaud, M. , et al., J. Immunol. 161 (1) : 409-14 (1998)）。IL-17Aは、様々な種類の細胞に対して多面的な生物学的活性を示す。IL-17Aは、また、ICAM-1表面発現、Ｔ細胞の増殖ならびにCD34+ヒト前駆細胞の成長および該細胞の好中球への分化を誘発する能力を有する。IL-17Aは、また、骨代謝に関与しており、かつリウマチ様関節炎および骨インプラントの緩みなどの、活性化されたＴ細胞の存在およびＴＮＦ−α産生に特徴付けられる病理学的状態において重要な役割を担うと提唱されていた（Van Bezooijen et al., J. Bone Miner. Res., 14: 1513-1521[1999]）。リウマチ様関節炎患者由来の滑液組織の活性化されたＴ細胞は、正常な個体または変形性関節症患者由来のものよりも多量のIL-17Aを分泌することが判明した（Chabaud et al., Arthritis Rheum., 42: 963-970 [1999]）。この炎症誘発性サイトカインは、リウマチ様関節炎における滑液炎症に能動的に寄与することが提唱されている。その炎症誘発性の役割とは別に、IL-17Aは、更に他のメカニズムによりリウマチ様関節炎の病理に寄与するとみられている。例えば、IL-17Aは、骨芽細胞における破骨細胞分化因子（ODF）の発現を誘発することが示されている（Kotake et al., J. Clin. Invest., 103: 1345-1352 [1999]）。ODFは、前駆細胞の、骨吸収に関与する細胞である破骨細胞への分化を刺激する。IL-17Aのレベルは、リウマチ様関節炎患者の滑液中で大きく高められるので、IL-17Aに誘発される破骨細胞形成が、リウマチ様関節炎における骨吸収に決定的な役割を担うと思われる。IL-17Aは、また、ある特定の他の自己免疫疾患、例えば多発性硬化症（Matusevicius et al., Mult. Scler., 5: 101-104 (1999); Kurasawa, K. , et al., Arthritis Rheu 43 (li) : 2455-63 (2000)）および乾癬（Teunissen, M. B. , et al. , J Invest Dermatol 1 11 (4): 645-9 (1998) ; Albanesi, C., et al., J Invest Dermatol 115 (1) : 81-7 (2000); and Homey, B., etal., J. Immunol. 164 (12 : 6621-32 (2000)）において重要な役割を担うと考えられている。
【０００７】
IL-17Aは、更に、細胞内シグナル伝達によって、ヒトマクロファージにおいてCa2+流入と[cAMP]の低下を刺激することが示された（Jovanovic et al., J. Immunol., 160: 3513[1998]）。IL-17Aは、線維芽細胞においてNF-KBの活性化を誘発する［Yao et al., Immunity, 3:811(1995), Jovanovic et al., 前出］一方で、IL-17Aは、マクロファーにおいてはNF-κBおよびマイトジェン活性化プロテインキナーゼの活性化を誘発する（Shalom-Barek et al., J. Biol. Chem., 273: 27467 [1998]）。更に、IL-17Aは、また、骨と軟骨の成長に関与する哺乳類サイトカイン様因子７と配列類似性を分かつ。
【０００８】
インターロイキン１７Ａは、現在、サイトカインの新たなファミリーのプロトタイプメンバーとして認識されている（Gaffen, 2009 Nature Review Immunology 9:556-567によるレビューを参照のこと）。ヒトおよび他の脊椎動物のゲノムの大規模配列決定により、IL-17Aに明らかに関連したタンパク質をコードする追加の遺伝子の存在が明らかになり、こうして新規のサイトカインのファミリーを定義づけている。ヒトおよびマウスには、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17EおよびIL-17Fを含む少なくとも６つのIL-17ファミリーのメンバーと、６つの関連受容体であるIL-17RA、IL-17RB、IL-17RC（IL-17 RLとしても知られている）、IL-17RDおよびIL-17RF（Gaffenの同書より）がある。かかるIL-17の１つのメンバー（IL-17Fと呼ばれる）は、ヒトIL-17受容体（IL-17R）に結合することが裏付けられている（Yao et al., Cytokine, 9 (11): 794-800 (1997)）。初期の特性決定により、IL-17Aと同様に、これらの新たに同定された分子の幾つかは、免疫機能を調節する能力を有すると提唱されている。これらの因子の幾つかについて同定された潜在的な炎症作用とヒトの多くの疾患との浮上した関与により、これらのタンパク質が、炎症プロセスに多大な役割を有することがあり、かつ治療介入のための機会を提供しうると提唱されている。
【０００９】
ヒトIL-17Fをコードする遺伝子は、IL-17Aをコードする遺伝子の隣に位置している（Hymowitz, S. G., et al., Embo J, 20 (19): 5332-41 (2001)）。IL-17AとIL-17Fは、約５０％のアミノ酸同一性を分かつものであるが、一方で、IL-17ファミリーの他のメンバーは、１５〜２７％といったより限られたアミノ酸同一性を分かつものであり、そのことは、IL-17AとIL-17Fとが、IL-17ファミリー内で異なるサブグループを形成していることを示唆している（Starnes et al., J Immunol, 167 (8): 4137-40 (2001); Aggarwal and Gurney J. Leukoc Biol, 71 (1) : 1-8 (2002)）。IL-17Fは、IL-17Aと同様の生物学的作用を有すると思われ、かつ広範な様々な細胞からのIL-6、IL-8およびG-CSFの産生を促進することができる。IL-17Aと同様に、IL-17Fは、軟骨基質放出を誘発でき、かつ新たな軟骨基質合成を阻害しうる（２００２年１１月２８日に公開されたUS-2002-0177188-A1を参照のこと）。このように、IL-17Aと同様に、IL-17Fは、炎症性疾患の病理の潜在的原因となりうる。
【００１０】
最近では、IL-17AとIL-17Fの両方が、インターロイキン２３（IL-23）の作用によりＴ細胞中で誘導されることが観察されている（Aggarwal et al., J. Biol. Chem., 278 (3): 1910-4 (2003)）。IL-17AとIL-17Fとが同様に染色体局在性と大きな配列類似性を分かつという考察と並んで、IL-17AとIL-17Fが、特定の刺激に関して同じ細胞集団で誘導されると思われるという考察は、IL-17AとIL-17Fとの共役（２つのジスルフィド結合を介した）ヘテロダイマー（本願ではIL-17A/Fと呼ぶ）から構成される新規のヒトサイトカインの同定をもたらした（WO05/010044、Wright et al., J. Biol. Chem., 282: 13447 (2007)；Kawaguchi et al., J. Allergy Clin. Immunol., 114: 1265 (2004)；およびKolls, JK et al., Immunity, 21: 467 (2004)も参照のこと）。
【００１１】
本発明のアミノ酸配列、ポリペプチドおよび組成物は、一般に、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせが、IL-17RAおよび／またはIL-17RC複合体へと結合することを調節（modulate）する、特に阻害および／または抑制するために使用でき、特にIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせが、IL-17RAおよび／またはIL-17RC複合体へと結合することによって媒介されるシグナル伝達を阻害もしくは抑制するために使用でき、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせが、IL-17RAおよび／またはIL-17RC複合体へと結合することが関与する生物学的経路を調節するために使用でき、かつ／またはかかるシグナル伝達もしくはこれらの経路と関連する生物学的メカニズム、生物学的応答および生物学的効果を調節するために使用できる。IL-17受容体複合体の化学量論は明確には決定されていないが、IL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fのシグナルは、IL-17RAおよび／またはIL-17RCのダイマーおよび／またはトライマーを介したものであると考えられる（Gaffenの同書）。
【００１２】
本発明のアミノ酸配列、ポリペプチドおよび組成物自体は、免疫関連の疾病および疾患（本願では、"本発明の免疫関連の疾病および疾患"と呼ぶ）の予防および治療（本願で定義される）のために使用できる。一般に、前記の"本発明の免疫関連の疾病および疾患"は、予防および／または治療できる疾病および疾患であって、それを必要とする対象（すなわち、該疾病もしくは疾患を有するか、または少なくとも１つのその徴候を有する、および／または前記疾病もしくは疾患を誘引するもしくは発生する恐れのある対象）へと、本発明のポリペプチドもしくは組成物のいずれか（および特にその製剤学的に有効な量）および／またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対して活性な公知の有効成分のまたはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせが関与する生物学的経路もしくは生物学的メカニズムのポリペプチドもしくは組成物のいずれか（および特にその製剤学的に有効な量）を好適に投与することによって予防および／または治療できる疾病および疾患として定義できる。かかる本発明の免疫関連の疾病および疾患の例は、本願の開示に基づき、当業者には明らかであり、例えば前記の例には、以下の疾病および疾患：全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、変形性関節症、若年性慢性関節炎、脊椎関節症、全身性硬化症、突発性炎症性筋疾患、シェーグレン症候群、全身性血管炎、サルコイドーシス、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、甲状腺炎、糖尿病、免疫介在性腎疾患、中枢神経系および末梢神経系の脱髄疾患、例えば多発性硬化症、突発性脱髄性多発根神経炎もしくはギラン・バレー症候群、および慢性炎症性脱髄性多発根神経炎、肝胆道系疾患、例えば感染性自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎、および硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、グルテン過敏性腸疾患、およびウィップル病、自己免疫性もしくは免疫介在性の皮膚病、例えば水疱性皮膚病、多形性紅斑および接触皮膚炎、乾癬、アレルギー疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症および蕁麻疹、肺の免疫学的疾患、例えば好酸球性肺炎、突発性肺線維症および過敏性肺炎、移植関連疾患、例えば移植片拒絶および移植片対宿主病が含まれる。
【００１３】
特に、本発明のアミノ酸配列、ポリペプチドおよび組成物は、本発明の免疫関連の疾病および疾患であって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせによって媒介される過剰なおよび／または不所望なシグナル伝達によって特徴付けられる、またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせが関与している経路によって特徴付けられる疾病および疾患の予防および治療のために使用できる。かかる本発明の免疫関連の疾病および疾患の例は、ここでも、本願の開示に基づき当業者には明らかである。
【００１４】
このように、それらに制限されることなく、本発明のアミノ酸配列およびポリペプチドは、例えば、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに媒介されるシグナル伝達、例えば前記引用の先行技術に挙げられるシグナル伝達を調節できる有効成分で現在予防もしくは治療される全ての疾病および疾患を予防および／または治療するために使用できる。また、本発明のポリペプチドは、かかる有効成分での治療が現在開発されているか、提案されたものか、または将来的に提案もしくは開発されるであろうあらゆる疾病および疾患を予防および／または治療するために使用できると考えられる。更に、本願に更に記載されるそれらの好ましい特性のため、本発明のポリペプチドは、これらの公知の有効成分が使用されているかまたは該有効成分が提案されているかもしくは開発されているものとは他の疾病および疾患の予防および治療のために使用されうること、および／または本発明のポリペプチドが、本願に記載の前記の疾病および疾患を治療するための新たな方法およびレジメンを提供しうることが考えられる。
【００１５】
本発明のアミノ酸配列およびポリペプチドの他の適用および使用は、本願の更なる開示から当業者には明らかになる。
【００１６】
一般に、本発明の課題は、前記の本発明の免疫関連の疾病および疾患ならびに本願に挙げられる更なる疾病および疾患の診断、予防および／または治療において使用できる薬理学的活性剤ならびに前記剤を含む組成物を提供することと、かかる剤および組成物の投与および／または使用を伴うかかる疾病および疾患の診断、予防および／または治療のための方法を提供することである。
【００１７】
特に、本発明の課題は、当該技術分野において現在使用され、かつ／または知られている剤、組成物および／または方法と比較してある一定の利点を有するかかる薬理学的活性剤、組成物および／または方法を提供することである。これらの利点は、以下の更なる記載から明らかになる。
【００１８】
より具体的に、本発明の課題は、前記の本発明の免疫関連の疾病および疾患ならびに本願に挙げられる更なる疾病および疾患の診断、予防および／または治療のために薬理学的活性剤ならびに前記剤を含む組成物として使用できる治療用タンパク質を提供することと、かかる治療用タンパク質および組成物の投与および／または使用を伴うかかる疾病および疾患の診断、予防および／または治療のための方法を提供することである。
【００１９】
従って、本発明の特定の課題は、（本願で定義される）IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する、特に温血動物由来のIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する、より具体的に哺乳動物由来のIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する、殊にヒトのIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するアミノ酸配列を提供することと、少なくとも１つのかかるアミノ酸配列を含むもしくは実質的に該アミノ酸配列からなるタンパク質およびポリペプチドを提供することである。
【００２０】
特に、本発明の特定の課題は、かかるアミノ酸配列およびかかるタンパク質および／またはポリペプチドであって、温血動物における、特に哺乳動物における、より具体的にはヒトにおける予防的、治療的および／または診断的な使用のために適したアミノ酸配列およびかかるタンパク質および／またはポリペプチドを提供することである。
【００２１】
より具体的には、本発明の特定の課題は、かかるアミノ酸配列およびかかるタンパク質および／またはポリペプチドであって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせと関連する、および／またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせによって媒介される、温血動物における、特に哺乳動物における、より具体的にはヒトにおける、１もしくはそれより多くの疾病、疾患もしくは状態（例えば本願に挙げられる疾病、疾患および状態）の予防、治療、緩和および／または診断のために使用できるアミノ酸配列およびかかるタンパク質および／またはポリペプチドを提供することである。
【００２２】
また、本発明の特定の課題は、かかるアミノ酸配列およびかかるタンパク質および／またはポリペプチドであって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせと関連する、および／またはそれらによって媒介される、温血動物における、特に哺乳動物における、より具体的にはヒトにおける、１もしくはそれより多くの疾病、疾患もしくは状態（例えば本願に挙げられる疾病、疾患および状態）の予防および／または治療のための医薬組成物または獣医用組成物の製造において使用できるアミノ酸配列およびかかるタンパク質および／またはポリペプチドを提供することである。
【００２３】
本発明においては、一般に、前記課題は、本願に記載されるアミノ酸配列、タンパク質、ポリペプチドおよび組成物の使用によって解決される。上述のように、本発明で使用されるアミノ酸配列は、好ましくは、本願に記載される免疫グロブリン単一可変ドメインまたは"ISV's"であり、本発明で使用されるタンパク質およびポリペプチドは、好ましくは、１もしくはそれより多くのかかる免疫グロブリン単一可変ドメインを含むタンパク質およびポリペプチドである。
【００２４】
一般に、本発明は、（本願で定義される）IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する、および／または（本願で定義される）IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに特異的に結合するアミノ酸配列（および好ましくはISV's）、ならびに少なくとも１つのかかるアミノ酸配列を含む化合物および構築物、特にタンパク質およびポリペプチドを提供する。
【００２５】
より具体的には、本発明は、本願に定義される親和性（更に本願に記載されるように、ＫD値（実際のまたは見掛けの）、ＫA値（実際のまたは見掛けの）、ｋon速度および／またはｋoff速度として、または代わりにＩＣ50値として好適に測定および／または表現される）でIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合できるアミノ酸配列、ならびに少なくとも１つのかかるアミノ酸配列を含む化合物および構築物、特にタンパク質およびポリペプチドを提供する。
【００２６】
特に、本発明のアミノ酸配列およびポリペプチドは、好ましくは、以下のものである：
−  IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対して、１０-5〜１０-12モル／リットルもしくはそれ未満の、例えば１０-5〜１０-15モル／リットルの、好ましくは１０-7〜１０-12モル／リットルもしくはそれ未満の、例えば１０-7〜１０-15モル／リットルの、より好ましくは１０-8〜１０-12モル／リットルまたは１０-8〜１０-15モル／リットルの解離定数（ＫD）で（すなわち１０5〜１０12モル／リットルもしくはそれより高い、例えば１０5〜１０15モル／リットルの、好ましくは１０7〜１０12モル／リットルもしくはそれより高い、例えば１０7〜１０15モル／リットルの、より好ましくは１０8〜１０12モル／リットルまたは１０8〜１０15モル／リットルの結合定数（ＫA）で）結合するポリペプチド；および／または
−  IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対して、１０2Ｍ-1ｓ-1〜約１０7Ｍ-1ｓ-1の、好ましくは１０3Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1の、より好ましくは１０4Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1の、例えば１０5Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1のｋon速度で結合するポリペプチド；および／または
−  IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対して、１ｓ-1（ｔ1/2＝０．６９ｓ）〜１０-6ｓ-1（複数日のｔ1/2を有するほぼ不可逆的な複合体の場合）の、好ましくは１０-2ｓ-1〜１０-6ｓ-1の、より好ましくは１０-3ｓ-1〜１０-6ｓ-1の、例えば１０-4ｓ-1〜１０-6ｓ-1のｋoff速度で結合するポリペプチド。
【００２７】
好ましくは、本発明の一価のアミノ酸配列（または本発明の１つだけのアミノ酸配列を含むポリペプチド）は、好ましくは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対して、５００ｎＭ未満の、好ましくは２００ｎＭ未満の、より好ましくは１０ｎＭもしくは１ｎＭ未満の、例えば５００ｐＭ未満の親和性で結合するものである。
【００２８】
前記の本発明のアミノ酸配列もしくはポリペプチドが、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合するのに好ましい幾つかのＩＣ50値は、本願の更なる記載と実施例から明らかになる。
【００２９】
本願で使用される場合に、"特異的に結合しうる"および"特異的に結合する"は同義で使用され、それぞれ示される実体に対して特異的に結合する能力を指すことを表す。
【００３０】
IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合するためには、本発明のアミノ酸配列は、通常は、そのアミノ酸配列内に、１もしくはそれより多くのアミノ酸残基または１もしくはそれより多くのアミノ酸残基の区間（stretch）を含み（すなわち、各"区間"は、互いに隣接したまたは互いに近傍にある２もしくはそれより多くのアミノ酸残基を含む、すなわちアミノ酸配列の一次構造もしくは三次構造において）、それらを介して本発明のアミノ酸配列は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合でき、こうして前記アミノ酸残基またはアミノ酸残基の区間は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合するための"部位"を形成する（本願では"抗原結合部位"とも呼ばれる）。
【００３１】
本発明によって提供されるアミノ酸配列は、好ましくは、実質的に単離された形態（本願で定義される）で提供されるか、または前記配列は、本発明のタンパク質もしくはポリペプチドの部分（本願で定義される）を形成し、前記部分は、１もしくはそれより多くの本発明のアミノ酸配列を含むかもしくは実質的に前記配列からなってよく、かつ任意に更に１もしくはそれより多くの更なるアミノ酸配列を含んでよい（全ては、任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカーを介して結合される）。例えば、制限されることなく、本発明の１もしくはそれより多くのアミノ酸配列は、かかるタンパク質またはポリペプチドにおける結合単位として使用されることができ、前記タンパク質またはポリペプチドは、任意に、それぞれ全ては本願に記載される、一価の、多価のもしくは多重特異性の本発明のポリペプチドを提供するように、（IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する）結合単位としてはたらきうる１もしくはそれより多くの更なるアミノ酸配列を有してよい。かかるタンパク質またはポリペプチドは、実質的に単離された形態（本願に定義される）であってもよい。
【００３２】
本発明のアミノ酸配列およびポリペプチド自体は、好ましくは実質的に、ジスルフィド架橋を介して如何なる他のアミノ酸配列またはアミノ酸鎖に結合されていない（が、１もしくはそれより多くの分子内ジスルフィド架橋を含んでも含まなくてもよい）単独のアミノ酸鎖からなる。例えば、ナノボディ（本願に記載される）は、時として、ジスルフィド架橋を、CDR3とCDR1もしくはFR2との間に有することがあることが知られている。しかしながら、本発明の１もしくはそれより多くのアミノ酸配列は、互いに結合されていてよく、かつ／または他のアミノ酸配列（例えばジスルフィド架橋を介して）に結合されていてよく、こうして本発明において有用でありうるペプチド構築物が提供される（例えば、Fab'フラグメント、F(ab')2フラグメント、ScFv構築物、"ダイアボディ（diabodies）"および他の多重特異性構築物）。例えば、Holliger and Hudson, Nat Biotechnol. 2005 Sep;23(9):1126-36のレビューが参照される。
【００３３】
一般に、本発明のアミノ酸配列（または該アミノ酸配列を含む化合物、構築物もしくはポリペプチド）が、対象に（例えば本願に記載される治療目的および／または診断目的のために）投与するために意図される場合に、それは、好ましくは、前記対象で天然に存在しないアミノ酸配列であるか、またはそれが前記対象で天然に存在する場合には、実質的に単離された形態（本願に定義される）であるかのいずれかである。
【００３４】
また、当業者には、医薬用途のためには、本発明のアミノ酸配列（ならびに前記配列を含む化合物、構築物およびポリペプチド）は、好ましくは、ヒトのIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するものであるが、一方で、獣医目的のためには、本発明のアミノ酸配列およびポリペプチドは、好ましくは、治療されるべき種由来のIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するものであるか、または治療されるべき種由来のIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせと少なくとも交差反応性であることは明らかである。
【００３５】
更に、本発明のアミノ酸配列は、任意に、かつIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する結合のための少なくとも１つの結合部位に加えて、他の抗原、タンパク質またはターゲットに対する結合のための１もしくはそれより多くの更なる結合部位を含む。
【００３６】
本願の発明の詳細な説明および特許請求の範囲において、以下の用語は、以下の通り定義される：
Ａ）  04G01様配列："04G01様配列"、"04G01様ISV"または"04G01様構造ブロック"は、ISV（本願に記載される）として定義され、前記ISVは以下を含む：
ａ）  （ｉ）アミノ酸配列IHVMGもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列IHVMGと３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかを含むもしくは実質的にいずれかからなるCDR1；および／または
ｂ）  （ｉ）アミノ酸配列LIFSGGSADYADSVKGもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列LIFSGGSADYADSVKGと少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％のもしくは９５％を上回る配列同一性を有するアミノ酸配列もしくは（ｉｉｉ）アミノ酸配列LIFSGGSADYADSVKGと７、６、５、４、３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかを含むもしくは実質的にいずれかからなるCDR2；および／または
ｃ）  （ｉ）アミノ酸配列EIGYYSGGTYYSSEAHもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列EIGYYSGGTYYSSEAHと少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％のもしくは９５％を上回る配列同一性を有するアミノ酸配列もしくは（ｉｉｉ）アミノ酸配列EIGYYSGGTYYSSEAHと７、６、５、４、３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかを含むもしくは実質的にいずれかからなるCDR3
そこでは、かかるISV中に存在するフレームワーク配列は、更に本願に記載される通りであり、かつCDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、04G01様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、04G01様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または04G01様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２５０ｎＭ未満の、より好ましくは２００ｎＭ未満の、１５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満のもしくは４０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは３５ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【００３７】
好ましくは、かかる04G01様配列において、CDR1およびCDR2は、それぞれａ）およびｂ）に定義される通りであるか、またはCDR1およびCDR3は、それぞれａ）およびｃ）に定義される通りであるか、またはCDR2およびCDR3は、それぞれｂ）およびｃ）に定義される通りである。より好ましくは、かかる04G01様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、全て、それぞれａ）、ｂ）およびｃ）に定義される通りである。ここでも、かかる04G01様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、04G01様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、04G01様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または04G01様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２５０ｎＭ未満の、より好ましくは２００ｎＭ未満の、１５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満のもしくは４０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは３５ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【００３８】
例えば、04G01様配列において：CDR1は、アミノ酸配列IHVMG（CDR2およびCDR3は、それぞれｂ）およびｃ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよく、および／またはCDR2は、アミノ酸配列LIFSGGSADYADSVKG（CDR1およびCDR3は、それぞれａ）およびｃ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよく、および／またはCDR3は、アミノ酸配列EIGYYSGGTYYSSEAH（CDR1およびCDR2は、それぞれａ）およびｂ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよい。特に、04G01様配列がこの態様によるものである場合に：CDR1は、アミノ酸配列IHVMGを含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよく、かつCDR2は、アミノ酸配列LIFSGGSADYADSVKG（CDR3は、前記のｃ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよく、および／またはCDR1は、アミノ酸配列IHVMGを含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよく、かつCDR3は、アミノ酸配列EIGYYSGGTYYSSEAH（CDR2は、前記のｂ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよく、および／またはCDR2は、アミノ酸配列LIFSGGSADYADSVKGを含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよく、かつCDR3は、アミノ酸配列EIGYYSGGTYYSSEAH（CDR1は、前記のａ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよい。ここでも、かかる04G01様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、04G01様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、04G01様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または04G01様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２５０ｎＭ未満の、より好ましくは２００ｎＭ未満の、１５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満のもしくは４０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは３５ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【００３９】
特定の好ましい一態様においては、"04G01様配列"、"04G01様ISV"または"04G01様構造ブロック"は、ISVであり、前記ISVは以下を含む：
ｄ）  （ｉ）アミノ酸配列IHVMGもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列IHVMGと３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかであるCDR1；および／または
ｅ）  （ｉ）アミノ酸配列LIFSGGSADYADSVKGもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列LIFSGGSADYADSVKGと少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％のもしくは９５％を上回る配列同一性を有するアミノ酸配列もしくは（ｉｉｉ）アミノ酸配列LIFSGGSADYADSVKGと７、６、５、４、３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかであるCDR2；および／または
ｆ）  （ｉ）アミノ酸配列EIGYYSGGTYYSSEAHもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列EIGYYSGGTYYSSEAHと少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％のもしくは９５％を上回る配列同一性を有するアミノ酸配列もしくは（ｉｉｉ）アミノ酸配列EIGYYSGGTYYSSEAHと７、６、５、４、３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかであるCDR3
そこでは、かかるISV中に存在するフレームワーク配列は、更に本願に記載される通りであり、かつCDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、04G01様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、04G01様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または04G01様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２５０ｎＭ未満の、より好ましくは２００ｎＭ未満の、１５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満のもしくは４０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは３５ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【００４０】
好ましくは、04G01様配列において、この特に好ましい態様によれば、CDR1およびCDR2は、それぞれｄ）およびｅ）に定義される通りであるか、またはCDR1およびCDR3は、それぞれｄ）およびｆ）に定義される通りであるか、またはCDR2およびCDR3は、それぞれｅ）およびｆ）に定義される通りである。より好ましくは、かかる04G01様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、全て、それぞれｄ）、ｅ）およびｆ）に定義される通りである。ここでも、かかる04G01様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、04G01様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、04G01様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または04G01様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２５０ｎＭ未満の、より好ましくは２００ｎＭ未満の、１５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満のもしくは４０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは３５ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【００４１】
例えば、04G01様配列において、この特に好ましい態様によれば：CDR1は、アミノ酸配列IHVMG（CDR2およびCDR3は、それぞれｅ）およびｆ）に定義される通りである）であり、および／またはCDR2は、アミノ酸配列LIFSGGSADYADSVKG（CDR1およびCDR3は、それぞれｄ）およびｆ）に定義される通りである）であり、および／またはCDR3は、アミノ酸配列EIGYYSGGTYYSSEAH（CDR1およびCDR2は、それぞれｄ）およびｅ）に定義される通りである）である。特に、04G01様配列がこの態様によるものである場合に：CDR1は、アミノ酸配列IHVMGであり、かつCDR2は、アミノ酸配列LIFSGGSADYADSVKG（CDR3は、前記のｆ）に定義される通りである）であり、および／またはCDR1は、アミノ酸配列IHVMGであり、かつCDR3は、アミノ酸配列EIGYYSGGTYYSSEAH（CDR2は、前記のｅ）に定義される通りである）であり、および／またはCDR2は、アミノ酸配列LIFSGGSADYADSVKGであり、かつCDR3は、アミノ酸配列EIGYYSGGTYYSSEAH（CDR1は、前記のｄ）に定義される通りである）である。ここでも、かかる04G01様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、04G01様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、04G01様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または04G01様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２５０ｎＭ未満の、より好ましくは２００ｎＭ未満の、１５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満のもしくは４０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは３５ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【００４２】
特に好ましい04G01様配列において：CDR1は、アミノ酸配列IHVMGであり、CDR2は、アミノ酸配列LIFSGGSADYADSVKGであり、かつCDR3は、アミノ酸配列EIGYYSGGTYYSSEAHである。
【００４３】
このパラグラフＡ）に記載される全ての04G01様配列において、フレームワーク配列は、更に本願に記載される通りであってよい。好ましくは、前記のフレームワーク配列は、該フレームワーク配列が、04G01のフレームワーク配列と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％の、例えば少なくとも９５％の配列同一性（前記配列同一性は、例えば、所定の配列と04G01の配列との配列同一性の全体の度合いを、計算においてCDR'sを無視して決定することによって決定できる）を有するものである。ここでも、所定の配列に存在するCDR'sおよびフレームワークの組み合わせは、好ましくは、結果としての04G01様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、04G01様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または04G01様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２５０ｎＭ未満の、より好ましくは２００ｎＭ未満の、１５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満のもしくは４０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは３５ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【００４４】
特定の一態様において、04G01様配列は、ISVであり、前記ISVは、配列番号６３５と少なくとも７０％の、例えば少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％のまたは９５％を上回る配列同一性を有する。例えば、この態様による04G01様配列において、前記CDR'sは、前記の特定の好ましい態様によるものであってよく、かつ特に（しかし制限されることなく）、IHVMG（CDR1）；LIFSGGSADYADSVKG（CDR2）；およびEIGYYSGGTYYSSEAH（CDR3）であってよい。ここでも、好ましくは、かかる04G01様ISVに存在するCDR'sおよびフレームワークの組み合わせは、好ましくは、結果としての04G01様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、04G01様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または04G01様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２５０ｎＭ未満の、より好ましくは２００ｎＭ未満の、１５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満のもしくは４０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは３５ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【００４５】
特定の一態様においては、いずれの04G01様配列も、本願に更に記載されるように、ヒト化されたおよび／または最適化された配列であってよい。
【００４６】
Ｂ）  16A04様配列："16A04様配列"、" 16A04様ISV"または"16A04様構造ブロック"は、ISV（本願に記載される）として定義され、前記ISVは以下を含む：
ａ）  （ｉ）アミノ酸配列SYVVGもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列SYVVGと２もしくは（好ましくは）１個のアミノ酸相違（本願で定義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかを含むもしくは実質的にいずれかからなるCDR1；および／または
ｂ）  （ｉ）アミノ酸配列AISGSGDSIYYAVSEKDもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列AISGSGDSIYYAVSEKDと少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％のもしくは９５％を上回る配列同一性を有するアミノ酸配列もしくは（ｉｉｉ）アミノ酸配列AISGSGDSIYYAVSEKDと７、６、５、４、３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかを含むもしくは実質的にいずれかからなるCDR2；および／または
ｃ）  （ｉ）アミノ酸配列DQEFGYLRFGRSEYもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列DQEFGYLRFGRSEYと少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％のもしくは９５％を上回る配列同一性を有するアミノ酸配列もしくは（ｉｉｉ）アミノ酸配列DQEFGYLRFGRSEYと７、６、５、４、３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかを含むもしくは実質的にいずれかからなるCDR3
そこでは、かかるISV中に存在するフレームワーク配列は、更に本願に記載される通りであり、かつCDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、16A04様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、16A04様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３００ｎＭ未満の、より好ましくは、２５０ｎＭ未満のもしくはそれ未満の、例えば２００ｎＭ未満のまたは１８０ｎＭ未満の、１７５ｎＭ未満の、１６０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１５０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または16A04様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２５０ｎＭ未満の、より好ましくは２００ｎＭ未満の、１５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６５ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満のもしくは５５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【００４７】
好ましくは、かかる16A04様配列において、CDR1およびCDR2は、それぞれａ）およびｂ）に定義される通りであるか、またはCDR1およびCDR3は、それぞれａ）およびｃ）に定義される通りであるか、またはCDR2およびCDR3は、それぞれｂ）およびｃ）に定義される通りである。より好ましくは、かかる16A04様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、全て、それぞれａ）、ｂ）およびｃ）に定義される通りである。ここでも、かかる16A04様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、16A04様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、16A04様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３００ｎＭ未満の、より好ましくは、２５０ｎＭ未満のもしくはそれ未満の、例えば２００ｎＭ未満のまたは１８０ｎＭ未満の、１７５ｎＭ未満の、１６０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１５０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または16A04様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２５０ｎＭ未満の、より好ましくは２００ｎＭ未満の、１５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６５ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満のもしくは５５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【００４８】
例えば、16A04様配列において：CDR1は、アミノ酸配列SYVVG（CDR2およびCDR3は、それぞれｂ）およびｃ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよく、および／またはCDR2は、アミノ酸配列AISGSGDSIYYAVSEKD（CDR1およびCDR3は、それぞれａ）およびｃ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよく、および／またはCDR3は、アミノ酸配列DQEFGYLRFGRSEY（CDR1およびCDR2は、それぞれａ）およびｂ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよい。特に、16A04様配列がこの態様によるものである場合に：CDR1は、アミノ酸配列SYVVGを含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよく、かつCDR2は、アミノ酸配列AISGSGDSIYYAVSEKD（CDR3は、前記のｃ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよく、および／またはCDR1は、アミノ酸配列SYVVGを含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよく、かつCDR3は、アミノ酸配列DQEFGYLRFGRSEY（CDR2は、前記のｂ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよく、および／またはCDR2は、アミノ酸配列AISGSGDSIYYAVSEKDを含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよく、かつCDR3は、アミノ酸配列DQEFGYLRFGRSEY（CDR1は、前記のａ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよい。ここでも、かかる16A04様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、16A04様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、16A04様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３００ｎＭ未満の、より好ましくは、２５０ｎＭ未満のもしくはそれ未満の、例えば２００ｎＭ未満のまたは１８０ｎＭ未満の、１７５ｎＭ未満の、１６０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１５０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または16A04様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２５０ｎＭ未満の、より好ましくは２００ｎＭ未満の、１５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６５ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満のもしくは５５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【００４９】
特定の好ましい一態様においては、"16A04様配列"、" 16A04様ISV"または"16A04様構造ブロック"は、ISVであり、前記ISVは以下を含む：
ｄ）  （ｉ）アミノ酸配列SYVVGもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列SYVVGと２もしくは（好ましくは）１個のアミノ酸相違（本願で定義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかであるCDR1；および／または
ｅ）  （ｉ）アミノ酸配列AISGSGDSIYYAVSEKDもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列AISGSGDSIYYAVSEKDと少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％のもしくは９５％を上回る配列同一性を有するアミノ酸配列もしくは（ｉｉｉ）アミノ酸配列AISGSGDSIYYAVSEKDと７、６、５、４、３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかであるCDR2；および／または
ｆ）  （ｉ）アミノ酸配列DQEFGYLRFGRSEYもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列DQEFGYLRFGRSEYと少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％のもしくは９５％を上回る配列同一性を有するアミノ酸配列もしくは（ｉｉｉ）アミノ酸配列DQEFGYLRFGRSEYと７、６、５、４、３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかであるCDR3
そこでは、かかるISV中に存在するフレームワーク配列は、更に本願に記載される通りであり、かつCDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、16A04様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、16A04様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３００ｎＭ未満の、より好ましくは、２５０ｎＭ未満のもしくはそれ未満の、例えば２００ｎＭ未満のまたは１８０ｎＭ未満の、１７５ｎＭ未満の、１６０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１５０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または16A04様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２５０ｎＭ未満の、より好ましくは２００ｎＭ未満の、１５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６５ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満のもしくは５５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【００５０】
好ましくは、16A04様配列において、この特に好ましい態様によれば、CDR1およびCDR2は、それぞれｄ）およびｅ）に定義される通りであるか、またはCDR1およびCDR3は、それぞれｄ）およびｆ）に定義される通りであるか、またはCDR2およびCDR3は、それぞれｅ）およびｆ）に定義される通りである。より好ましくは、かかる16A04様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、全て、それぞれｄ）、ｅ）およびｆ）に定義される通りである。ここでも、かかる16A04様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、16A04様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、16A04様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３００ｎＭ未満の、より好ましくは、２５０ｎＭ未満のもしくはそれ未満の、例えば２００ｎＭ未満のまたは１８０ｎＭ未満の、１７５ｎＭ未満の、１６０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１５０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または16A04様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２５０ｎＭ未満の、より好ましくは２００ｎＭ未満の、１５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６５ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満のもしくは５５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【００５１】
例えば、16A04様配列において、この特に好ましい態様によれば：CDR1は、アミノ酸配列SYVVG（CDR2およびCDR3は、それぞれｅ）およびｆ）に定義される通りである）であり、および／またはCDR2は、アミノ酸配列AISGSGDSIYYAVSEKD（CDR1およびCDR3は、それぞれｄ）およびｆ）に定義される通りである）であり、および／またはCDR3は、アミノ酸配列DQEFGYLRFGRSEY（CDR1およびCDR2は、それぞれｄ）およびｅ）に定義される通りである）である。特に、16A04様配列がこの態様によるものである場合に：CDR1は、アミノ酸配列SYVVGであり、かつCDR2は、アミノ酸配列AISGSGDSIYYAVSEKD（CDR3は、前記のｆ）に定義される通りである）であり、および／またはCDR1は、アミノ酸配列SYVVGであり、かつCDR3は、アミノ酸配列DQEFGYLRFGRSEY（CDR2は、前記のｅ）に定義される通りである）であり、および／またはCDR2は、アミノ酸配列AISGSGDSIYYAVSEKDであり、かつCDR3は、アミノ酸配列DQEFGYLRFGRSEY（CDR1は、前記のｄ）に定義される通りである）である。ここでも、かかる16A04様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、16A04様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、16A04様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３００ｎＭ未満の、より好ましくは、２５０ｎＭ未満のもしくはそれ未満の、例えば２００ｎＭ未満のまたは１８０ｎＭ未満の、１７５ｎＭ未満の、１６０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１５０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または16A04様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２５０ｎＭ未満の、より好ましくは２００ｎＭ未満の、１５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６５ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満のもしくは５５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【００５２】
特に好ましい16A04様配列において：CDR1は、アミノ酸配列SYVVGであり、CDR2は、アミノ酸配列AISGSGDSIYYAVSEKDであり、かつCDR3は、アミノ酸配列DQEFGYLRFGRSEYである。
【００５３】
このパラグラフＢ）に記載される全ての16A04様配列において、フレームワーク配列は、更に本願に記載される通りであってよい。好ましくは、前記のフレームワーク配列は、該フレームワーク配列が、16A04のフレームワーク配列と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％の、例えば少なくとも９５％の配列同一性（前記配列同一性は、例えば、所定の配列と16A04の配列との配列同一性の全体の度合いを、計算においてCDR'sを無視して決定することによって決定できる）を有するものである。ここでも、所定の配列に存在するCDR'sおよびフレームワークの組み合わせは、好ましくは、結果としての16A04様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、16A04様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３００ｎＭ未満の、より好ましくは、２５０ｎＭ未満のもしくはそれ未満の、例えば２００ｎＭ未満のまたは１８０ｎＭ未満の、１７５ｎＭ未満の、１６０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１５０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または16A04様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２５０ｎＭ未満の、より好ましくは２００ｎＭ未満の、１５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６５ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満のもしくは５５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【００５４】
特定の一態様において、16A04様配列は、ISVであり、前記ISVは、配列番号６４８と少なくとも７０％の、例えば少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％のまたは９５％を上回る配列同一性を有する。例えば、この態様による16A04様配列において、前記CDR'sは、前記の特定の好ましい態様によるものであってよく、かつ特に（しかし制限されることなく）、SYVVG（CDR1）；AISGSGDSIYYAVSEKD（CDR2）；およびDQEFGYLRFGRSEY（CDR3）であってよい。ここでも、好ましくは、かかる16A04様ISVに存在するCDR'sおよびフレームワークの組み合わせは、好ましくは、結果としての16A04様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、16A04様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３００ｎＭ未満の、より好ましくは、２５０ｎＭ未満のもしくはそれ未満の、例えば２００ｎＭ未満のまたは１８０ｎＭ未満の、１７５ｎＭ未満の、１６０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１５０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または16A04様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２５０ｎＭ未満の、より好ましくは２００ｎＭ未満の、１５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６５ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満のもしくは５５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【００５５】
特定の一態様においては、いずれの16A04様配列も、本願に更に記載されるように、ヒト化された配列であってよい。
【００５６】
Ｃ）  13B03様配列："13B03様配列"、"13B03様ISV"または"13B03様構造ブロック"は、ISV（本願に記載される）として定義され、前記ISVは以下を含む：
ａ）  （ｉ）アミノ酸配列INWFGもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列INWFGと３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかを含むもしくは実質的にいずれかからなるCDR1；および／または
ｂ）  （ｉ）アミノ酸配列GIRWSDAYTEYANSVKGもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列GIRWSDAYTEYANSVKGと少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％のもしくは９５％を上回る配列同一性を有するアミノ酸配列もしくは（ｉｉｉ）アミノ酸配列GIRWSDAYTEYANSVKGと７、６、５、４、３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかを含むもしくは実質的にいずれかからなるCDR2；および／または
ｃ）  （ｉ）アミノ酸配列DLSTVRYもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列DLSTVRYと少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％のもしくは９５％を上回る配列同一性を有するアミノ酸配列もしくは（ｉｉｉ）アミノ酸配列DLSTVRYと７、６、５、４、３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかを含むもしくは実質的にいずれかからなるCDR3
そこでは、かかるISV中に存在するフレームワーク配列は、更に本願に記載される通りであり、かつCDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、13B03様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３５０ｎＭ未満の、より好ましくは、３００ｎＭ未満の、２５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２００ｎＭ未満のまたは１７５ｎＭ未満の、１６０ｎＭ未満のもしくは１５５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１５０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２００ｎＭ未満の、より好ましくは１５０ｎＭ未満の、１２５ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満のもしくは４０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは３０ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【００５７】
好ましくは、かかる13B03様配列において、CDR1およびCDR2は、それぞれａ）およびｂ）に定義される通りであるか、またはCDR1およびCDR3は、それぞれａ）およびｃ）に定義される通りであるか、またはCDR2およびCDR3は、それぞれｂ）およびｃ）に定義される通りである。より好ましくは、かかる13B03様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、全て、それぞれａ）、ｂ）およびｃ）に定義される通りである。ここでも、かかる13B03様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、13B03様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３５０ｎＭ未満の、より好ましくは、３００ｎＭ未満の、２５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２００ｎＭ未満のまたは１７５ｎＭ未満の、１６０ｎＭ未満のもしくは１５５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１５０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２００ｎＭ未満の、より好ましくは１５０ｎＭ未満の、１２５ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満のもしくは４０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは３０ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【００５８】
例えば、13B03様配列において：CDR1は、アミノ酸配列INWFG（CDR2およびCDR3は、それぞれｂ）およびｃ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよく、および／またはCDR2は、アミノ酸配列GIRWSDAYTEYANSVKG（CDR1およびCDR3は、それぞれａ）およびｃ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよく、および／またはCDR3は、アミノ酸配列DLSTVRY（CDR1およびCDR2は、それぞれａ）およびｂ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよい。特に、13B03様配列がこの態様によるものである場合に：CDR1は、アミノ酸配列INWFGを含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよく、かつCDR2は、アミノ酸配列GIRWSDAYTEYANSVKG（CDR3は、前記のｃ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよく、および／またはCDR1は、アミノ酸配列INWFGを含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよく、かつCDR3は、アミノ酸配列DLSTVRY（CDR2は、前記のｂ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよく、および／またはCDR2は、アミノ酸配列GIRWSDAYTEYANSVKGを含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよく、かつCDR3は、アミノ酸配列DLSTVRY（CDR1は、前記のａ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよい。ここでも、かかる13B03様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、13B03様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３５０ｎＭ未満の、より好ましくは、３００ｎＭ未満の、２５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２００ｎＭ未満のまたは１７５ｎＭ未満の、１６０ｎＭ未満のもしくは１５５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１５０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２００ｎＭ未満の、より好ましくは１５０ｎＭ未満の、１２５ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満のもしくは４０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは３０ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【００５９】
特定の好ましい一態様においては、"13B03様配列"、"13B03様ISV"または"13B03様構造ブロック"は、ISVであり、前記ISVは以下を含む：
ｄ）  （ｉ）アミノ酸配列INWFGもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列INWFGと３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかであるCDR1；および／または
ｅ）  （ｉ）アミノ酸配列GIRWSDAYTEYANSVKGもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列GIRWSDAYTEYANSVKGと少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％のもしくは９５％を上回る配列同一性を有するアミノ酸配列もしくは（ｉｉｉ）アミノ酸配列GIRWSDAYTEYANSVKGと７、６、５、４、３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかであるCDR2；および／または
ｆ）  （ｉ）アミノ酸配列DLSTVRYもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列DLSTVRYと少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％のもしくは９５％を上回る配列同一性を有するアミノ酸配列もしくは（ｉｉｉ）アミノ酸配列DLSTVRYと７、６、５、４、３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかであるCDR3
そこでは、かかるISV中に存在するフレームワーク配列は、更に本願に記載される通りであり、かつCDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、13B03様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３５０ｎＭ未満の、より好ましくは、３００ｎＭ未満の、２５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２００ｎＭ未満のまたは１７５ｎＭ未満の、１６０ｎＭ未満のもしくは１５５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１５０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２００ｎＭ未満の、より好ましくは１５０ｎＭ未満の、１２５ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満のもしくは４０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは３０ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【００６０】
好ましくは、13B03様配列において、この特に好ましい態様によれば、CDR1およびCDR2は、それぞれｄ）およびｅ）に定義される通りであるか、またはCDR1およびCDR3は、それぞれｄ）およびｆ）に定義される通りであるか、またはCDR2およびCDR3は、それぞれｅ）およびｆ）に定義される通りである。より好ましくは、かかる13B03様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、全て、それぞれｄ）、ｅ）およびｆ）に定義される通りである。ここでも、かかる13B03様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、13B03様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３５０ｎＭ未満の、より好ましくは、３００ｎＭ未満の、２５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２００ｎＭ未満のまたは１７５ｎＭ未満の、１６０ｎＭ未満のもしくは１５５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１５０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２００ｎＭ未満の、より好ましくは１５０ｎＭ未満の、１２５ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満のもしくは４０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは３０ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【００６１】
例えば、13B03様配列において、この特に好ましい態様によれば：CDR1は、アミノ酸配列INWFG（CDR2およびCDR3は、それぞれｅ）およびｆ）に定義される通りである）であり、および／またはCDR2は、アミノ酸配列GIRWSDAYTEYANSVKG（CDR1およびCDR3は、それぞれｄ）およびｆ）に定義される通りである）であり、および／またはCDR3は、アミノ酸配列DLSTVRY（CDR1およびCDR2は、それぞれｄ）およびｅ）に定義される通りである）である。特に、13B03様配列がこの態様によるものである場合に：CDR1は、アミノ酸配列INWFGであり、かつCDR2は、アミノ酸配列GIRWSDAYTEYANSVKG（CDR3は、前記のｆ）に定義される通りである）であり、および／またはCDR1は、アミノ酸配列INWFGであり、かつCDR3は、アミノ酸配列DLSTVRY（CDR2は、前記のｅ）に定義される通りである）であり、および／またはCDR2は、アミノ酸配列GIRWSDAYTEYANSVKGであり、かつCDR3は、アミノ酸配列DLSTVRY（CDR1は、前記のｄ）に定義される通りである）である。ここでも、かかる13B03様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、13B03様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３５０ｎＭ未満の、より好ましくは、３００ｎＭ未満の、２５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２００ｎＭ未満のまたは１７５ｎＭ未満の、１６０ｎＭ未満のもしくは１５５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１５０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２００ｎＭ未満の、より好ましくは１５０ｎＭ未満の、１２５ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満のもしくは４０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは３０ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【００６２】
特に好ましい13B03様配列において：CDR1は、アミノ酸配列INWFGであり、CDR2は、アミノ酸配列GIRWSDAYTEYANSVKGであり、かつCDR3は、アミノ酸配列DLSTVRYである。
【００６３】
このパラグラフＣ）に記載される全ての13B03様配列において、フレームワーク配列は、更に本願に記載される通りであってよい。好ましくは、前記のフレームワーク配列は、該フレームワーク配列が、13B03のフレームワーク配列と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％の、例えば少なくとも９５％の配列同一性（前記配列同一性は、例えば、所定の配列と13B03の配列との配列同一性の全体の度合いを、計算においてCDR'sを無視して決定することによって決定できる）を有するものである。ここでも、所定の配列に存在するCDR'sおよびフレームワークの組み合わせは、好ましくは、結果としての13B03様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３５０ｎＭ未満の、より好ましくは、３００ｎＭ未満の、２５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２００ｎＭ未満のまたは１７５ｎＭ未満の、１６０ｎＭ未満のもしくは１５５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１５０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２００ｎＭ未満の、より好ましくは１５０ｎＭ未満の、１２５ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満のもしくは４０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは３０ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【００６４】
特定の一態様において、13B03様配列は、ISVであり、前記ISVは、配列番号６６２と少なくとも７０％の、例えば少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％のまたは９５％を上回る配列同一性を有する。例えば、この態様による13B03様配列において、前記CDR'sは、前記の特定の好ましい態様によるものであってよく、かつ特に（しかし制限されることなく）、INWFG（CDR1）；GIRWSDAYTEYANSVKG（CDR2）；およびDLSTVRY（CDR3）であってよい。ここでも、好ましくは、かかる13B03様ISVに存在するCDR'sおよびフレームワークの組み合わせは、好ましくは、結果としての13B03様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３５０ｎＭ未満の、より好ましくは、３００ｎＭ未満の、２５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２００ｎＭ未満のまたは１７５ｎＭ未満の、１６０ｎＭ未満のもしくは１５５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１５０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２００ｎＭ未満の、より好ましくは１５０ｎＭ未満の、１２５ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満のもしくは４０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは３０ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【００６５】
特定の一態様においては、いずれの13B03様配列も、本願に更に記載されるように、ヒト化されたおよび／または最適化された配列であってよい。
【００６６】
この文脈において、本発明の更なる一実施形態は、また、
（ｉ）アミノ酸配列GIRWSDAYTEYANSVKGを有するCDR2；および／または
（ｉｉ）アミノ酸配列DLSTVRYを有するCDR3；
を含むポリペプチドであって、
前記のCDR2およびCDR3配列（ｉ）および（ｉｉ）は、全体として、４つまでの単一のアミノ酸の欠失、挿入および／または置換を含んでよく、かつ
前記のポリペプチドは、IL-17Aおよび／またはIL-17Fに特異的に結合し、かつ好ましくは前記のポリペプチドは、５０ｐＭ未満のＫｄでIL-17Aに特異的に結合し、かつ５ｎＭ未満のＫｄでIL-17Fに特異的に結合する前記ポリペプチドに関連する。
【００６７】
好ましくは、この実施形態のポリペプチドは、IL-17Aのアミノ酸L74、Y85およびN88から選択されるIL-17Aの少なくとも１つのエピトープに特異的に結合する。好ましくは、この実施形態のポリペプチドは、IL-17Aの少なくとも３つのエピトープに、例えば少なくともIL-17A（配列番号８３９）のアミノ酸L74、Y85およびN88に特異的に結合する。
【００６８】
また、
（ｉ）アミノ酸配列GIRWSDAYTEYANSVKGを有するCDR2；および／または
（ｉｉ）アミノ酸配列DLSTVRYを有するCDR3；
を含むポリペプチドであって、
前記のCDR2およびCDR3配列（ｉ）および（ｉｉ）は、全体として、４つまでの単一のアミノ酸の欠失、挿入および／または置換を含んでよく、かつ
前記のポリペプチドは、IL-17Aおよび／またはIL-17Fに特異的に結合（好ましくはそれぞれ５ｎＭ未満のＫｄで）するが、IL-17B、IL-17C、IL-17DおよびIL-17Eのいずれにも結合しない前記ポリペプチドも好ましい。好ましくは、このポリペプチドは、少なくともIL-17A（配列番号８３９）のアミノ酸L74、Y85およびN88に特異的に結合する。もちろんまた、CDR2および／またはCDR3配列を含む前記のポリペプチドの全てを使用してもよく、それらは、本願に開示される疾病の治療のために有効である。
【００６９】
Ｄ）  13E02様配列："13E02様配列"、"13E02様ISV"または"13E02様構造ブロック"は、ISV（本願に記載される）として定義され、前記ISVは以下を含む：
ａ）  （ｉ）アミノ酸配列AMGもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列AMGと１個のアミノ酸相違（本願で定義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかを含むもしくは実質的にいずれかからなるCDR1；および／または
ｂ）  （ｉ）アミノ酸配列AISGSGDDTYYADSVKGもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列AISGSGDDTYYADSVKGと少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％のもしくは９５％を上回る配列同一性を有するアミノ酸配列もしくは（ｉｉｉ）アミノ酸配列AISGSGDDTYYADSVKGと７、６、５、４、３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかを含むもしくは実質的にいずれかからなるCDR2；および／または
ｃ）  （ｉ）アミノ酸配列RRGLYYVWDSNDYENもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列RRGLYYVWDSNDYENと少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％のもしくは９５％を上回る配列同一性を有するアミノ酸配列もしくは（ｉｉｉ）アミノ酸配列RRGLYYVWDSNDYENと７、６、５、４、３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかを含むもしくは実質的にいずれかからなるCDR3
そこでは、かかるISV中に存在するフレームワーク配列は、更に本願に記載される通りであり、かつCDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、13E02様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３５０ｎＭ未満の、より好ましくは、２５０ｎＭ未満の、２００ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１７５ｎＭ未満のまたは１５０ｎＭ未満の、１４０ｎＭ未満のもしくは１２５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１１０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２００ｎＭ未満の、より好ましくは１５０ｎＭ未満の、１２５ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満の、４０ｎＭ未満のもしくは３０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【００７０】
好ましくは、かかる13E02様配列において、CDR1およびCDR2は、それぞれａ）およびｂ）に定義される通りであるか、またはCDR1およびCDR3は、それぞれａ）およびｃ）に定義される通りであるか、またはCDR2およびCDR3は、それぞれｂ）およびｃ）に定義される通りである。より好ましくは、かかる13E02様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、全て、それぞれａ）、ｂ）およびｃ）に定義される通りである。ここでも、かかる13E02様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、13E02様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３５０ｎＭ未満の、より好ましくは、２５０ｎＭ未満の、２００ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１７５ｎＭ未満のまたは１５０ｎＭ未満の、１４０ｎＭ未満のもしくは１２５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１１０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２００ｎＭ未満の、より好ましくは１５０ｎＭ未満の、１２５ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満の、４０ｎＭ未満のもしくは３０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【００７１】
例えば、13E02様配列において：CDR1は、アミノ酸配列AMG（CDR2およびCDR3は、それぞれｂ）およびｃ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよく、および／またはCDR2は、アミノ酸配列AISGSGDDTYYADSVKG（CDR1およびCDR3は、それぞれａ）およびｃ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよく、および／またはCDR3は、アミノ酸配列RRGLYYVWDSNDYEN（CDR1およびCDR2は、それぞれａ）およびｂ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよい。特に、13E02様配列がこの態様によるものである場合に：CDR1は、アミノ酸配列AMGを含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよく、かつCDR2は、アミノ酸配列AISGSGDDTYYADSVKG（CDR3は、前記のｃ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよく、および／またはCDR1は、アミノ酸配列AMGを含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよく、かつCDR3は、アミノ酸配列RRGLYYVWDSNDYEN（CDR2は、前記のｂ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよく、および／またはCDR2は、アミノ酸配列AISGSGDDTYYADSVKGを含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよく、かつCDR3は、アミノ酸配列RRGLYYVWDSNDYEN（CDR1は、前記のａ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよい。ここでも、かかる13E02様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、13E02様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３５０ｎＭ未満の、より好ましくは、２５０ｎＭ未満の、２００ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１７５ｎＭ未満のまたは１５０ｎＭ未満の、１４０ｎＭ未満のもしくは１２５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１１０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２００ｎＭ未満の、より好ましくは１５０ｎＭ未満の、１２５ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満の、４０ｎＭ未満のもしくは３０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【００７２】
特定の好ましい一態様においては、"13E02様配列"、"13E02様ISV"または"13E02様構造ブロック"は、ISVであり、前記ISVは以下を含む：
ｄ）  （ｉ）アミノ酸配列AMGもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列AMGと３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかであるCDR1；および／または
ｅ）  （ｉ）アミノ酸配列AISGSGDDTYYADSVKGもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列AISGSGDDTYYADSVKGと少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％のもしくは９５％を上回る配列同一性を有するアミノ酸配列もしくは（ｉｉｉ）アミノ酸配列AISGSGDDTYYADSVKGと７、６、５、４、３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかであるCDR2；および／または
ｆ）  （ｉ）アミノ酸配列RRGLYYVWDSNDYENもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列RRGLYYVWDSNDYENと少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％のもしくは９５％を上回る配列同一性を有するアミノ酸配列もしくは（ｉｉｉ）アミノ酸配列RRGLYYVWDSNDYENと７、６、５、４、３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかであるCDR3
そこでは、かかるISV中に存在するフレームワーク配列は、更に本願に記載される通りであり、かつCDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、13E02様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３５０ｎＭ未満の、より好ましくは、２５０ｎＭ未満の、２００ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１７５ｎＭ未満のまたは１５０ｎＭ未満の、１４０ｎＭ未満のもしくは１２５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１１０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２００ｎＭ未満の、より好ましくは１５０ｎＭ未満の、１２５ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満の、４０ｎＭ未満のもしくは３０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【００７３】
好ましくは、13E02様配列において、この特に好ましい態様によれば、CDR1およびCDR2は、それぞれｄ）およびｅ）に定義される通りであるか、またはCDR1およびCDR3は、それぞれｄ）およびｆ）に定義される通りであるか、またはCDR2およびCDR3は、それぞれｅ）およびｆ）に定義される通りである。より好ましくは、かかる13E02様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、全て、それぞれｄ）、ｅ）およびｆ）に定義される通りである。ここでも、かかる13E02様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、13E02様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３５０ｎＭ未満の、より好ましくは、２５０ｎＭ未満の、２００ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１７５ｎＭ未満のまたは１５０ｎＭ未満の、１４０ｎＭ未満のもしくは１２５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１１０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２００ｎＭ未満の、より好ましくは１５０ｎＭ未満の、１２５ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満の、４０ｎＭ未満のもしくは３０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【００７４】
例えば、13E02様配列において、この特に好ましい態様によれば：CDR1は、アミノ酸配列AMG（CDR2およびCDR3は、それぞれｅ）およびｆ）に定義される通りである）であり、および／またはCDR2は、アミノ酸配列AISGSGDDTYYADSVKG（CDR1およびCDR3は、それぞれｄ）およびｆ）に定義される通りである）であり、および／またはCDR3は、アミノ酸配列RRGLYYVWDSNDYEN（CDR1およびCDR2は、それぞれｄ）およびｅ）に定義される通りである）である。特に、13E02様配列がこの態様によるものである場合に：CDR1は、アミノ酸配列AMGであり、かつCDR2は、アミノ酸配列AISGSGDDTYYADSVKG（CDR3は、前記のｆ）に定義される通りである）であり、および／またはCDR1は、アミノ酸配列AMGであり、かつCDR3は、アミノ酸配列RRGLYYVWDSNDYEN（CDR2は、前記のｅ）に定義される通りである）であり、および／またはCDR2は、アミノ酸配列AISGSGDDTYYADSVKGであり、かつCDR3は、アミノ酸配列RRGLYYVWDSNDYEN（CDR1は、前記のｄ）に定義される通りである）である。ここでも、かかる13E02様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、13E02様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３５０ｎＭ未満の、より好ましくは、２５０ｎＭ未満の、２００ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１７５ｎＭ未満のまたは１５０ｎＭ未満の、１４０ｎＭ未満のもしくは１２５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１１０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２００ｎＭ未満の、より好ましくは１５０ｎＭ未満の、１２５ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満の、４０ｎＭ未満のもしくは３０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【００７５】
特に好ましい13E02様配列において：CDR1は、アミノ酸配列AMGであり、CDR2は、アミノ酸配列AISGSGDDTYYADSVKGであり、かつCDR3は、アミノ酸配列RRGLYYVWDSNDYENである。
【００７６】
このパラグラフＤ）に記載される全ての13E02様配列において、フレームワーク配列は、更に本願に記載される通りであってよい。好ましくは、前記のフレームワーク配列は、該フレームワーク配列が、13E02のフレームワーク配列と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％の、例えば少なくとも９５％の配列同一性（前記配列同一性は、例えば、所定の配列と13E02の配列との配列同一性の全体の度合いを、計算においてCDR'sを無視して決定することによって決定できる）を有するものである。ここでも、所定の配列に存在するCDR'sおよびフレームワークの組み合わせは、好ましくは、結果としての13E02様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３５０ｎＭ未満の、より好ましくは、２５０ｎＭ未満の、２００ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１７５ｎＭ未満のまたは１５０ｎＭ未満の、１４０ｎＭ未満のもしくは１２５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１１０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２００ｎＭ未満の、より好ましくは１５０ｎＭ未満の、１２５ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満の、４０ｎＭ未満のもしくは３０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【００７７】
特定の一態様において、13E02様配列は、ISVであり、前記ISVは、配列番号６６４と少なくとも７０％の、例えば少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％のまたは９５％を上回る配列同一性を有する。例えば、この態様による13E02様配列において、前記CDR'sは、前記の特定の好ましい態様によるものであってよく、かつ特に（しかし制限されることなく）、AMG（CDR1）；AISGSGDDTYYADSVKG（CDR2）；およびRRGLYYVWDSNDYEN（CDR3）であってよい。ここでも、好ましくは、かかる13E02様ISVに存在するCDR'sおよびフレームワークの組み合わせは、好ましくは、結果としての13E02様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３５０ｎＭ未満の、より好ましくは、２５０ｎＭ未満の、２００ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１７５ｎＭ未満のまたは１５０ｎＭ未満の、１４０ｎＭ未満のもしくは１２５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１１０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２００ｎＭ未満の、より好ましくは１５０ｎＭ未満の、１２５ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満の、４０ｎＭ未満のもしくは３０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【００７８】
特定の一態様においては、いずれの13E02様配列も、本願に更に記載されるように、ヒト化されたおよび／または最適化された配列であってよい。
【００７９】
この文脈において、本発明の更なる一実施形態は、また、
（ｉ）アミノ酸配列AISGSGDDTYYADSVKGを有するCDR2；および／または
（ｉｉ）アミノ酸配列RRGLYYVWDANDYENを有するCDR3；
を含むポリペプチドであって、
前記のCDR2およびCDR3配列（ｉ）および（ｉｉ）は、全体として、４つまでの単一のアミノ酸の欠失、挿入および／または置換を含んでよく、かつ
前記のポリペプチドは、IL-17Aおよび／またはIL-17Fに特異的に結合し、かつ好ましくは前記のポリペプチドは、５０ｐＭ未満のＫｄでIL-17Aに特異的に結合し、かつ５ｎＭ未満のＫｄでIL-17Fに特異的に結合する前記ポリペプチドに関連する。
【００８０】
好ましくは、この実施形態のポリペプチドは、IL-17Aのアミノ酸L74、Y85およびN88から選択されるIL-17Aの少なくとも１つのエピトープに特異的に結合する。好ましくは、この実施形態のポリペプチドは、IL-17Aの少なくとも３つのエピトープに、例えば少なくともIL-17Aのアミノ酸L74、Y85およびN88に特異的に結合する（配列番号８３９）。
【００８１】
また、
（ｉ）アミノ酸配列AISGSGDDTYYADSVKGを有するCDR2；および／または
（ｉｉ）アミノ酸配列RRGLYYVWDANDYENを有するCDR3；
を含むポリペプチドであって、
前記のCDR2およびCDR3配列（ｉ）および（ｉｉ）は、全体として、４つまでの単一のアミノ酸の欠失、挿入および／または置換を含んでよく、かつ
前記のポリペプチドは、IL-17Aおよび／またはIL-17Fに特異的に結合（好ましくはそれぞれ５ｎＭ未満のＫｄで）するが、IL-17B、IL-17C、IL-17DおよびIL-17Eのいずれにも結合しない前記ポリペプチドも好ましい。好ましくは、このポリペプチドは、少なくともIL-17A（配列番号８３９）のアミノ酸L74、Y85およびN88に特異的に結合する。
【００８２】
もちろんまた、CDR2および／またはCDR3配列を含む前記のポリペプチドの全てを使用してもよく、それらは、本願に開示される疾病の治療のために有効である。
【００８３】
上述のように、本発明のポリペプチドは、好ましくは、IL-17Aおよび／またはIL-17Fの少なくとも３つのエピトープに、例えば
（ｉ）少なくともIL-17A（配列番号８３９）のアミノ酸L74、Y85およびN88、
（ｉｉ）少なくともIL-17A（配列番号８３９）のアミノ酸H54、L74およびY85、および／または
（ｉｉｉ）少なくともIL-17F（配列番号８４０）のアミノ酸R47、R73、I86およびN89、に特異的に結合する。
【００８４】
更に本願に記載されるように、しかし如何なる説明に制限されることなく、作用のメカニズムまたは仮説は、本発明においては、本発明のアミノ酸配列の４種の異なるクラスが、IL-17A、IL-17FもしくはIL-17IFと、受容体IL-17RAもしくはIL-17RC複合体のいずれかもしくはその両方との相互作用を阻害するその能力に基づき同定された（特に、以下の例５に記載されるAlphascreenアッセイにおいて）。本発明のアミノ酸配列のこれらの４種のクラスは、以下の通りである（ここでは以下の通り定義される）：
−  "クラス１のアミノ酸配列"：本発明のアミノ酸配列（および特に本願に記載されるISV）であって、IL-17Aと受容体複合体の受容体IL-17RAもしくはIL-17RC（の少なくとも１つおよび最も好ましくはその両方）との相互作用を阻害することができるが、本質的にIL-17A/FとIL-17RAもしくはIL-17RCのいずれかとの相互作用を阻害することができないアミノ酸配列。クラス１のアミノ酸配列の幾つかの特定であるが制限されない例は、更に本願の発明の詳細な説明に示されている（例えば第５表〜第８表を参照のこと）；
−  "クラス２のアミノ酸配列"：本発明のアミノ酸配列（および特に本願に記載されるISV）であって、IL-17AおよびIL-17A/Fの両方と受容体複合体の受容体IL-17RAもしくはIL-17RC（の少なくとも１つおよび最も好ましくはその両方）との相互作用を阻害することができるアミノ酸配列。クラス２のアミノ酸配列の幾つかの特定であるが制限されない例は、更に本願の発明の詳細な説明に示されている（例えば第５表〜第８表を参照のこと）。本発明のクラス２のアミノ酸配列の幾つかの好ましいが制限されない例は、"04G01様配列"（本願に定義される）であり、その際、04G01のヒト化変異体および／または配列最適化変異体（例えば第２３表および第２４表を参照のこと）が特に好ましい；
−  "クラス３のアミノ酸配列"：本発明のアミノ酸配列（および特に本願に記載されるISV）であって、IL-17Fと受容体複合体の受容体IL-17RAもしくはIL-17RC（の少なくとも１つおよび最も好ましくはその両方）との相互作用を阻害することができるアミノ酸配列。本発明のクラス３のアミノ酸配列は、また、IL-17A/Fと受容体複合体の受容体IL-17RAもしくはIL-17RC（の少なくとも１つおよび最も好ましくはその両方）との相互作用を（少なくとも部分的に）阻害することができてもよい。クラス３のアミノ酸配列の幾つかの特定であるが制限されない例は、更に本願の発明の詳細な説明に示されている（例えば第５表〜第８表を参照のこと）。本発明のクラス３のアミノ酸配列の幾つかの好ましいが制限されない例は、"16A04様配列"（本願に定義される）であり、その際、16A04のヒト化変異体および／または配列最適化変異体（例えばIL17MS3063など、第３０表を参照のこと）が特に好ましい。幾つかの好ましいが制限されない例においては、クラス３のアミノ酸配列は、hIL-17FのR47、R73、I86および／またはN89またはそれらの組み合わせに対するものであり、かつ／またはそれらに結合する（例えば第１１表を参照のこと）；
−  "クラス４のアミノ酸配列"（本願では、"交差反応性のアミノ酸配列"とも呼ばれ、また"Ｘ"でも示される）：本発明のアミノ酸配列（および特に本願に記載されるISV）であって、IL-17AおよびIL-17Fの両方（従ってIL-17A/Fを含む）と受容体複合体の受容体IL-17RAもしくはIL-17RC（の少なくとも１つおよび最も好ましくはその両方）との相互作用を阻害することができるアミノ酸配列。本発明のクラス４のアミノ酸配列の幾つかの好ましいが制限されない例は、"13B03様配列"（本願に定義される）および"13E02様配列"（また本願で定義される）であり、その際、13B03のヒト化変異体および／または配列最適化変異体（例えばIL17MS3068など、例えば第２６表を参照のこと）ならびに13E02（例えばIL17MS3069およびIL17MS3070など、第２８表を参照のこと）がそれぞれ特に好ましい。幾つかの好ましいが制限されない例においては、クラス４のアミノ酸配列は、hIL-17AのL74、Y85および／またはN88に対するものであり、かつ／またはそれらに結合する（例えば第１１表を参照のこと）。
【００８５】
表Ａ−０：ナノボディのクラスの抗IL-17ブロッキング特異性の概要
【表１】
0006628965.tif 000002
【００８６】
1)  前記のようなヒト線維肉腫HT-1080細胞におけるIL-17A誘発、IL-17F誘発およびIL-17A/F誘発のIL-6産生によって決定されたブロッキング活性
【００８７】
本発明のアミノ酸配列のこれらのクラスのそれぞれ（および特にこれらのクラスのそれぞれに属するISV's）は、本発明の更なる態様を形成する。一般に、かつ本発明は前記態様に制限されないが、クラス２のアミノ酸配列（の構造ブロックとしての使用）は、クラス１のアミノ酸配列よりも好ましく、かつクラス３および／またはクラス４のアミノ酸配列（の構造ブロックとしての使用）は、またクラス２のアミノ酸配列よりも好ましい。
【００８８】
これらのクラスのそれぞれに属する本発明のISV'sの好ましいが制限されない例は、本願実施例に示されている。
【００８９】
また、本願に更に記載されるように、本発明の利点の一つは、本発明のアミノ酸配列（および特に本発明のISV's）は、本発明の化合物、構築物、タンパク質およびポリペプチドを提供するために構造ブロックとして使用することができる。このように、例えば制限されることなく、本発明は、また、異なるクラスに属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明のISV's）を、本発明の単一の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドへと結合することも可能にする。特に、クラス３のISV'sとクラス４のISV'sとを結合させて本発明の単一の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドへと結合することは、ユニークな結合特性を有すること示された（例２９を参照のこと）。
【００９０】
本願に更に記載されるように、本発明のかかる化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、例えば、そして制限されることなく、以下のものを含むか、または実質的に以下のものからなる：
−  本発明のアミノ酸配列（および特に本発明のISV）と１もしくはそれより多くの（例えば１もしくは２つの）他の基、残基、部分もしくは結合単位（本願に更に記載されるように、例えば本発明のアミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分もしくは結合単位）であって、それらは互いに、直接的にか、あるいは１もしくはそれより多くの好適なリンカー（本願に更に記載される）を介してかのいずれかで結合されているもの；
−  ２もしくはそれより多くの（例えば２もしくは３の）本発明のアミノ酸配列（これらは同一もしくは異なってもよい）と、特に２もしくはそれより多くの（例えば２もしくは３の）本発明のISV's（これらも同一もしくは異なってもよい）と、任意に１もしくはそれより多くの（例えば１もしくは２つの）他の基、残基、部分もしくは結合単位（本願に更に記載されるように、例えば本発明のアミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分もしくは結合単位）であって、それらは互いに、直接的にか、あるいは１もしくはそれより多くの好適なリンカー（本願に更に記載される）を介してかのいずれかで結合されているもの。
【００９１】
また、本願に更に記載されるように、本発明の化合物、構築物、タンパク質もしくはポリペプチドが、１もしくはそれより多くの（例えば１もしくは２の）他の基、残基、部分もしくは結合単位を含む場合に、これらは、好ましくは（しかし制限されることなく）、（ｉ）１もしくはそれより多くの他の免疫グロブリン単一可変ドメイン（例えばIL-17A、IL-17FもしくはIL-17A/F以外のターゲットに対する、すなわち本発明の多重特異的なタンパク質もしくはポリペプチドを提供するために）、および／または（ｉｉ）本発明のアミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分もしくは結合単位のいずれかであってよく、前記の基、残基、部分もしくは結合単位は、例えば（ヒト）血清アルブミンなどの血清タンパク質に対する基、残基、部分もしくは結合単位であってよい（例えば本願に更に記載される、血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するISVまたは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するペプチド）。
【００９２】
このように、例えば、そして制限されることなく、本発明のかかる化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、以下のものを含むか、または実質的に以下のものからなってよい：
−  クラス１（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明のISV）と、前記アミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分もしくは結合単位（および好ましくは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するISVまたは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するペプチド）とであって、任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカーを介して好適に結合されたもの、
−  クラス２（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明のISV）と、前記アミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分もしくは結合単位（および好ましくは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するISVまたは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するペプチド）とであって、任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカーを介して好適に結合されたもの、
−  クラス３（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明のISV）と、前記アミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分もしくは結合単位（および好ましくは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するISVまたは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するペプチド）とであって、任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカーを介して好適に結合されたもの、
−  クラス４（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明のISV）と、前記アミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分もしくは結合単位（および好ましくは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するISVまたは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するペプチド）とであって、任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカーを介して好適に結合されたもの、
−  両者ともクラス１（本願に定義される）に属する２つの本発明のアミノ酸配列（および特に２つの本発明のISV's）と、前記アミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分もしくは結合単位（および好ましくは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するISVまたは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するペプチド）とであって、任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカーを介して好適に結合されたもの、
−  両者ともクラス２（本願に定義される）に属する２つの本発明のアミノ酸配列（および特に２つの本発明のISV's）と、前記アミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分もしくは結合単位（および好ましくは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するISVまたは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するペプチド）とであって、任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカーを介して好適に結合されたもの、
−  両者ともクラス３（本願に定義される）に属する２つの本発明のアミノ酸配列（および特に２つの本発明のISV's）と、前記アミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分もしくは結合単位（および好ましくは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するISVまたは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するペプチド）とであって、任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカーを介して好適に結合されたもの、
−  両者ともクラス４（本願に定義される）に属する２つの本発明のアミノ酸配列（および特に２つの本発明のISV's）と、前記アミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分もしくは結合単位（および好ましくは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するISVまたは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するペプチド）とであって、任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカーを介して好適に結合されたもの、
−  クラス１（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明のISV）と、クラス２（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明のISV）と、前記アミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分もしくは結合単位（および好ましくは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するISVまたは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するペプチド）とであって、任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカーを介して好適に結合されたもの、
−  クラス１（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明のISV）と、クラス３（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明のISV）と、前記アミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分もしくは結合単位（および好ましくは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するISVまたは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するペプチド）とであって、任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカーを介して好適に結合されたもの、
−  クラス１（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明のISV）と、クラス４（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明のISV）と、前記アミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分もしくは結合単位（および好ましくは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するISVまたは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するペプチド）とであって、任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカーを介して好適に結合されたもの、
−  クラス２（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明のISV）と、クラス３（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明のISV）と、前記アミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分もしくは結合単位（および好ましくは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するISVまたは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するペプチド）とであって、任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカーを介して好適に結合されたもの、
−  クラス２（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明のISV）と、クラス４（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明のISV）と、前記アミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分もしくは結合単位（および好ましくは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するISVまたは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するペプチド）とであって、任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカーを介して好適に結合されたもの、
−  クラス３（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明のISV）と、クラス４（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明のISV）と、前記アミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分もしくは結合単位（および好ましくは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するISVまたは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するペプチド）とであって、任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカーを介して好適に結合されたもの。
【００９３】
前記の本発明の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドのそれぞれは、本発明の更なる態様を成す。
【００９４】
本発明の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドの１つ（例えば前パラグラフの１つによる本発明の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドの１つ）がクラス２の配列を含む場合に、それは好ましくは04G01様配列（本願に定義される）およびより好ましくは04G01のヒト化および／または配列最適化された変異体である。このように、本発明の更なる一態様は、本願に定義される本発明の化合物、構築物、タンパク質もしくはポリペプチド（および特に前パラグラフに記載されるもの）であって、クラス２のアミノ酸配列を含み、前記クラス２のアミノ酸配列が、04G01様配列（本願に定義される）およびより好ましくは04G01のヒト化および／または配列最適化された変異体であるものである。
【００９５】
本発明の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドの１つ（例えば前パラグラフの１つによる本発明の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドの１つ）がクラス３の配列を含む場合に、それは好ましくは16A04様配列（本願に定義される）およびより好ましくは16A04のヒト化および／または配列最適化された変異体である。このように、本発明の更なる一態様は、本願に定義される本発明の化合物、構築物、タンパク質もしくはポリペプチド（および特に前パラグラフに記載されるもの）であって、クラス３のアミノ酸配列を含み、前記クラス３のアミノ酸配列が、16A04様配列（本願に定義される）およびより好ましくは16A04のヒト化および／または配列最適化された変異体であるものである。
【００９６】
本発明の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドの１つ（例えば前パラグラフの１つによる本発明の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドの１つ）がクラス４の配列を含む場合に、それは好ましくは13B03様配列（本願に定義される）およびより好ましくは13B03のヒト化および／または配列最適化された変異体、または13E02様配列（本願に定義される）およびより好ましくは13E02のヒト化および／または配列最適化された変異体である。このように、本発明の更なる一態様は、本願に定義される本発明の化合物、構築物、タンパク質もしくはポリペプチド（および特に前パラグラフに記載されるもの）であって、クラス４のアミノ酸配列を含み、前記クラス４のアミノ酸配列が、13B03様配列（本願に定義される）およびより好ましくは13B03のヒト化および／または配列最適化された変異体、および／または13E02様配列（本願に定義される）およびより好ましくは13E02のヒト化および／または配列最適化された変異体であるものである。
【００９７】
本発明の前記化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドの幾つかの好ましいが制限されない幾つかの例は、以下の実施例に記載されている。本願の開示に基づいて、当業者は、また、本発明の他のかかる化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドを、例えば１もしくはそれより多くの本発明の好適なアミノ酸配列（例えば以下の実施例に記載されるもの）と、前記アミノ酸の半減期を高める基、残基、部分または結合単位（例えば、更に本願に記載される（ヒト）血清アルブミンに対するISVまたは小ペプチド）とを組み合わせることによって提供することもできる。
【００９８】
特に好ましくは、本発明の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、以下のものを含むか、または実質的に以下のものからなってよい：
−  クラス３（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明のISV）と、クラス４（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明のISV）と、前記アミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分もしくは結合単位（および好ましくは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するISVまたは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するペプチド）とであって、任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカーを介して好適に結合されたもの。本願に更に記載されるように、本発明のかかる化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、好ましくは、"13B03様配列"（本願に定義されるもの、より好ましくは13B03のヒト化および／または配列最適化された変異体）または"13E02様配列"（本願に定義されるもの、より好ましくは13E02のヒト化および／または配列最適化された変異体）をクラス４の配列として含み、かつ"16A04様配列"（本願に定義されるもの、より好ましくは16A04のヒト化および／または配列最適化された変異体）をクラス３の配列として含む。幾つかの特に好ましいが制限されない、本発明の前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドの例は、IL17MS3084、IL17MS3085、IL17MS3086およびIL17MS3087（例２６および第３３表を参照のこと）。本発明のかかる／同様の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドの他の例は、当業者には本願の開示に基づき明らかになる。
【００９９】
−  両者ともクラス４（本願に定義される）に属する２つの本発明のアミノ酸配列（および特に２つの本発明のISV's）と、前記アミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分もしくは結合単位（および好ましくは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するISVまたは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するペプチド）とであって、任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカーを介して好適に結合されたもの。本願に更に記載されるように、本発明のかかる化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、好ましくは、同一もしくは異なってよい、２つの"13B03様配列"（本願に定義されるもの、より好ましくは13B03の２つのヒト化および／または配列最適化された変異体）または同一もしくは異なってよい、２つの"13E02様配列"（本願に定義されるもの、より好ましくは13E02のヒト化および／または配列最適化された変異体）を含み、その際、２つの"13B03様配列"を含むかもしくは実質的にそれらからなる本発明の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドが特に好ましい。本発明のかかるポリペプチドの特に好ましいが制限されない例は、IL17MS3079（例２６および第３３表を参照のこと）。本発明のかかる／同様の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドの他の例は、当業者には本願の開示に基づき明らかになる。
【０１００】
幾つかの特に好ましいが制限されない本発明の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、以下のものを含むか、または実質的に以下のものからなってよい：
−  同一もしくは異なってよい（好ましくは同一である）２つの"13B03様配列"（本願に定義されるもの、およびより好ましくは13B03の２つのヒト化および／または配列最適化された変異体）と、ヒト血清アルブミンに対する１つのISVもしくはヒト血清アルブミンに対するペプチドであって、任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカー（本願に記載される）を介して好適に結合されたもの；
−  "13B03様配列"（本願に定義されるもの、およびより好ましくは13B03のヒト化および／または配列最適化された変異体）と、"16A04様配列"（本願に定義されるもの、およびより好ましくは16A04のヒト化および／または配列最適化された変異体）と、ヒト血清アルブミンに対する１つのISVもしくはヒト血清アルブミンに対するペプチドであって、任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカー（本願に記載される）を介して好適に結合されたもの；
−  "13E02様配列"（本願に定義されるもの、およびより好ましくは13E02のヒト化および／または配列最適化された変異体）と、"16A04様配列"（本願に定義されるもの、およびより好ましくは16A04のヒト化および／または配列最適化された変異体）と、ヒト血清アルブミンに対する１つのISVもしくはヒト血清アルブミンに対するペプチドであって、任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカー（本願に記載される）を介して好適に結合されたもの。
【０１０１】
ここでも、本発明のかかる／同様の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドの幾つかの特定のものであるが制限されない例は、本願に示されている（例えば第３４表を参照のこと）か、または当業者には本願の開示に基づき明らかになる。
【０１０２】
好ましくは、本発明の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。
【０１０３】
クラス１（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明のISV）を含む本発明の特定の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドにおいて、前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、好ましくは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満の、１８ｎＭ未満の、１６ｎＭ未満の、１５ｎＭ未満の、１４ｎＭ未満の、１３ｎＭ未満の、１２ｎＭ未満のもしくは１１ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【０１０４】
クラス２（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明のISV）を含む本発明の特定の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドにおいて、前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、好ましくはヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２５０ｎＭ未満の、より好ましくは２００ｎＭ未満の、１５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満のもしくは４０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは３５ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【０１０５】
クラス３（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明のISV）を含む本発明の特定の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドにおいて、前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、好ましくはヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２５０ｎＭ未満の、より好ましくは２００ｎＭ未満の、１５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満のもしくは４０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは３５ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【０１０６】
クラス４（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明のISV）を含む本発明の特定の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドにおいて、前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、好ましくは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３５０ｎＭ未満の、より好ましくは、２５０ｎＭ未満の、２００ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１７５ｎＭ未満のまたは１５０ｎＭ未満の、１４０ｎＭ未満のもしくは１２５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１１０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２００ｎＭ未満の、より好ましくは１５０ｎＭ未満の、１２５ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満の、４０ｎＭ未満のもしくは３０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【０１０７】
クラス１、２、３もしくは４のアミノ酸配列（の構造ブロック）を１より多く含む、本発明の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドのブロッキング活性を、前記のアッセイのいずれかに従って決定できることは当業者に認識されており、その際、本発明の前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、好ましくは、それらの構成のそれぞれのブロッキング活性と同様のブロッキング活性を有し、すなわち、本発明の前記化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドに含まれるクラス１、２、３または４のアミノ酸配列（の構造ブロック）のそれぞれのブロッキング活性と同様のブロッキング活性を有する。上述の好ましい本発明の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドの幾つかの特定のものであるが制限されない例は、以下のものである：
−  配列番号６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３８、６３９、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３からなる群から選択される配列と少なくとも８０％の配列同一性（本願に定義される）を有する化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチド、
−  配列番号６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３８、６３９、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３からなる群から選択される配列と少なくとも８５％の配列同一性（本願に定義される）を有する化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチド、
−  配列番号６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３８、６３９、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３からなる群から選択される配列と少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチド、
−  配列番号６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３８、６３９、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３からなる群から選択される配列と少なくとも９５％の配列同一性（本願に定義される）を有する化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチド、
−  同一もしくは異なってよい２つの13B03様配列からなり、それぞれの13B03様配列が、独立してIL17MS3067もしくはIL17MS3068から選択され、かつ更にヒト血清アルブミンに対する１つのISVまたはヒト血清アルブミン（例えばAlb-8/Alb-11）に対するペプチドからなる化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドであって、全てが任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカー（本願に記載される）を介して好適に結合されているもの。かかるポリペプチドの特定の好ましいが制限されない例は、IL17MS3079である。
【０１０８】
−  IL17MS3067もしくはIL17MS3068から独立して選択される13B03様配列と、IL17MS3036（もしくはE1D置換を有さないIL17MS3063）から独立して選択される16A04様配列と、ヒト血清アルブミン（例えばAlb-8/Alb-11）に対する１つのISVからなる化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドであって、任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカー（本願に記載される）を介して好適に結合されているもの。かかるポリペプチドの特定の好ましいが制限されない例は、IL17MS3084およびIL17MS3085である。
【０１０９】
−  IL17MS3069もしくはIL17MS3070から独立して選択される13E02様配列と、IL17MS3036（もしくはE1D置換を有さないIL17MS3063）から独立して選択される16A04様配列と、ヒト血清アルブミン（例えばAlb-8/Alb-11）に対する１つのISVからなる化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドであって、任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカー（本願に記載される）を介して好適に結合されているもの。かかるポリペプチドの特定の好ましいが制限されない例は、IL17MS3086、IL17MS3087およびIL17MS3091である。
【０１１０】
−  IL17MS3079と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチド。好ましくは、IL17MS3079と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例２６に記載されるようにして測定される。好ましくは、IL17MS3079と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満の、例えば４ｎＭ未満の、３ｎＭ未満の、２ｎＭ未満のもしくは更に１ｎＭ未満のＩＣ５０で１ｎＭのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／またはIL17MS3079と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１００ｎＭ未満の、より好ましくは、７５ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば４０ｎＭ未満のまたは３０ｎＭ未満の、２５ｎＭ未満の、２５ｎＭ未満の、２０ｎＭ未満の、１５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０で１５ｎＭのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／またはIL17MS3079と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願で定義される）を有する前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満の、例えば４ｎＭもしくは３ｎＭ未満の、または更に２ｎＭ未満のＩＣ５０で５ｎＭのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【０１１１】
−  IL17MS3084と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチド。好ましくは、IL17MS3084と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例２６に記載されるようにして測定される。好ましくは、IL17MS3084と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満の、例えば４ｎＭ未満の、３ｎＭ未満の、２ｎＭ未満のもしくは更に１ｎＭ未満のＩＣ５０で１ｎＭのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／またはIL17MS3084と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１００ｎＭ未満の、より好ましくは、７５ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば４０ｎＭ未満のまたは３０ｎＭ未満の、２５ｎＭ未満の、２５ｎＭ未満の、２０ｎＭ未満の、１５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０で１５ｎＭのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／またはIL17MS3084と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願で定義される）を有する前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満の、例えば４ｎＭもしくは３ｎＭ未満の、または更に２ｎＭ未満のＩＣ５０で５ｎＭのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【０１１２】
−  IL17MS3085と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチド。好ましくは、IL17MS3085と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例２６に記載されるようにして測定される。好ましくは、IL17MS3085と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満の、例えば４ｎＭ未満の、３ｎＭ未満の、２ｎＭ未満のもしくは更に１ｎＭ未満のＩＣ５０で１ｎＭのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／またはIL17MS3085と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１００ｎＭ未満の、より好ましくは、７５ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば４０ｎＭ未満のまたは３０ｎＭ未満の、２５ｎＭ未満の、２５ｎＭ未満の、２０ｎＭ未満の、１５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０で１５ｎＭのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／またはIL17MS3085と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願で定義される）を有する前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満の、例えば４ｎＭもしくは３ｎＭ未満の、または更に２ｎＭ未満のＩＣ５０で５ｎＭのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【０１１３】
−  IL17MS3086と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチド。好ましくは、IL17MS3086と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって、Kinetic Exclusion Assay"KinExA"テクノロジー（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例２６に記載されるようにして測定される。好ましくは、IL17MS3086と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満の、例えば４ｎＭ未満の、３ｎＭ未満の、２ｎＭ未満のもしくは更に１ｎＭ未満のＩＣ５０で１ｎＭのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／またはIL17MS3086と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１００ｎＭ未満の、より好ましくは、７５ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば４０ｎＭ未満のまたは３０ｎＭ未満の、２５ｎＭ未満の、２５ｎＭ未満の、２０ｎＭ未満の、１５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０で１５ｎＭのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／またはIL17MS3086と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願で定義される）を有する前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満の、例えば４ｎＭもしくは３ｎＭ未満のＩＣ５０で５ｎＭのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【０１１４】
また、前記の結合活性は、KinExAtechnologyベースアッセイによって、例えば例２９に記載されるようにして測定される。好ましくは、IL17MS3086と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチド（すなわちIL17MS3091のタグを除く）は、５０ｐＭ未満の、より好ましくは４０ｐＭ未満の、３０ｐＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｐＭ未満のまたは１５ｐＭ未満の、１０ｐＭ未満の、９ｐＭ未満の、８ｐＭ未満の、７ｐＭ未満のもしくは６ｐＭ未満のまたは更により好ましくは５ｐＭ未満の、例えば４ｐＭ未満の、３ｐＭ未満の、２ｐＭ未満のまたは更に１ｐＭ未満の、例えば０．５ｐＭ未満のhIL-17Aを有する溶液中での平衡解離定数（Ｋｄ）を有し、かつ／またはIL17MS3086と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチド（すなわちIL17MS3091のタグを除く）は、１００ｐＭ未満の、より好ましくは８０ｐＭ未満の、６０ｐＭもしくはそれ未満の、例えば５０ｐＭ未満の、４０ｐＭ未満の、３０ｐＭ未満の、２０ｐＭ未満のもしくは１５ｐＭ未満の、１０ｐＭ未満の、９ｐＭ未満の、８ｐＭ未満の、７ｐＭ未満のもしくは６ｐＭ未満のまたは更により好ましくは５ｐＭ未満の、例えば４ｐＭ未満のもしくは３ｐＭ未満のまたは更に２ｐＭ未満の、例えば１．５ｐＭ未満のhIL-17Fを有する溶液中での平衡解離定数（Ｋｄ）を有する。
【０１１５】
−  IL17MS3087と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチド。好ましくは、IL17MS3087と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例２６に記載されるようにして測定される。好ましくは、IL17MS3087と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満の、例えば４ｎＭ未満の、３ｎＭ未満の、２ｎＭ未満のもしくは更に１ｎＭ未満のＩＣ５０で１ｎＭのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／またはIL17MS3087と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１００ｎＭ未満の、より好ましくは、７５ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば４０ｎＭ未満のまたは３０ｎＭ未満の、２５ｎＭ未満の、２５ｎＭ未満の、２０ｎＭ未満の、１５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０で１５ｎＭのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／またはIL17MS3087と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願で定義される）を有する前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満の、例えば４ｎＭもしくは３ｎＭ未満の、または更に２ｎＭ未満のＩＣ５０で５ｎＭのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
【０１１６】
本発明のアミノ酸配列およびポリペプチドの効果ならびに前記を含む組成物の効果は、関与する特定の疾病もしくは疾患に応じて、任意の好適なインビトロアッセイ、セルベースアッセイ、インビボアッセイおよび／または自体公知の動物モデルにおいてまたはそれらの任意の組み合わせにおいて試験することができる。好適なアッセイおよび動物モデルは、当業者に明らかであり、例えばAlphaScreen、KinExAおよびヒト線維肉腫HT-1080細胞におけるIL-17A誘発、IL-17F誘発、IL-17A/F誘発IL-6産生の阻害（実験部を参照のこと）ならびに以下の実験部および本願で引用された先行技術において使用されたアッセイおよび動物モデルを含む。
【０１１７】
また、本発明によれば、第一の種の温血動物由来のIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するアミノ酸配列およびポリペプチドは、１もしくはそれより多くの他の種の温血動物由来のIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせと交差反応を示しても示さなくてもよい。例えば、ヒトのIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するアミノ酸配列およびポリペプチドは、１もしくはそれより多くの他の種の霊長類（例えば、制限されることなく、マカク属のサル（例えばそして特に、カニクイザル（Macaca fascicularis）および／またはアカゲザル（Macaca mulatta）およびヒヒ（Papio ursinus）））由来のIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせと、および／または１もしくはそれより多くの種の動物であって疾患用の動物モデルでしばしば使用される動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ブタまたはイヌ）および特にIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせと関連する疾病および疾患用の動物モデルでしばしば使用される動物と交差反応を示しても示さなくてもよい。これに関して、当業者には、かかる交差反応性は、存在する場合には、薬剤開発の観点から利点を有しうることは明らかである。それというのも、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するアミノ酸配列およびポリペプチドを、かかる疾患モデルにおいて試験することを可能にするからである。
【０１１８】
より一般的には、多種の哺乳動物由来のIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせと交差反応性である本発明のアミノ酸配列およびポリペプチドは、通常は、獣医学用途で使用するために好ましい。それというのも、それは、多種間にわたって同じアミノ酸配列またはポリペプチドを使用することを可能にするからである。このように、本発明の範囲内では、１種の動物由来のIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するアミノ酸配列およびポリペプチド（例えば、ヒトのIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するアミノ酸配列およびポリペプチド）は、該アミノ酸配列および／またはポリペプチドの使用が治療されるべき種において所望の効果をもたらす限りは、別の種の動物の治療に使用することができることも含まれる。
【０１１９】
本発明は、その最も広い意味において、本発明のアミノ酸配列およびポリペプチドが向けられる任意のIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの特異的な抗原決定基、エピトープ、部分、ドメイン、サブユニットまたはコンホメーション（confirmation）（適用可能であれば）に特に制限されず、またはそれらによって定義されるものではない。例えば、前記のアミノ酸配列およびポリペプチドは、"相互作用部位"（本願に定義される）に対するものであっても、そうでなくてもよい。しかしながら、一般に、本発明のアミノ酸配列およびポリペプチドが相互作用部位（本願に定義される）に対するものであり、特に単独の特異的結合単位もしくは２つの特異的結合単位による生物学的応答のブロッキングを可能にするIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかに対するエピトープまたは類似のエピトープ（実験部における本発明の同定された結合分子の種々のクラスも参照のこと（例えば第１表））に対するものであることが想定されそれが好ましい。このように、好ましいが、制限されない一態様においては、本発明のアミノ酸配列およびポリペプチドは、IL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fへの結合および／またはそれらに対する生物学的応答のブロッキングを可能にするエピトープに対するものであり、それらは更に本願に定義されるものである。好ましい態様においては、本発明のポリペプチドは、本発明の２もしくはそれより多くのアミノ酸配列（および好ましくはISV's）を含んでよく、その際、本発明の少なくとも１種のアミノ酸配列（好ましくはISV）は、hIL-17A（配列番号８３９）のアミノ酸L74、Y85および／またはN88に対するものであるか、またはそれらに結合し、かつ／または本発明の少なくとも１種のアミノ酸配列（好ましくはISV）は、hIL-17F（配列番号８４０）のアミノ酸R47、R73、I86および／またはN89に対するものであるか、またはそれらに結合し、それらの組み合わせも含む。
【０１２０】
従って、本発明は、本発明によるアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列が、ヒトのIL-17AおよびIL-17A/F（クラス２）に対するものであり、かつ／またはそれらに特異的に結合でき、その際、前記のアミノ酸配列が、野生型のIL-17A配列への結合と比較して大きく低減された親和性でL74A、Y85Aおよび／またはH54AのIL-17A突然変異体へと結合する前記アミノ酸配列に関する。
【０１２１】
従って、本発明は、本発明によるアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列が、ヒトのIL-17A、IL-17FおよびIL-17A/F（クラス４）に対するものであり、かつ／またはそれらに特異的に結合でき、その際、前記のアミノ酸配列が、野生型のIL-17A配列への結合と比較して大きく低減された親和性でL74A、Y85Aおよび／またはH54AのIL-17A突然変異体へと結合する前記アミノ酸配列に関する。
【０１２２】
従って、本発明は、本発明によるアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列が、ヒトのIL-17Fに対するものであり、かつ／またはそれらに特異的に結合でき、その際、前記のアミノ酸配列が、野生型のIL-17F配列への結合と比較して大きく低減された親和性でR47AもしくはR73AもしくはI86AもしくはN89AのIL-17F突然変異体へと結合する前記アミノ酸配列に関する。
【０１２３】
これに関して、本願で使用される"大きく低減された親和性"とは、参照親和性よりも低い親和性を意味する。好ましくは"大きく低減された親和性"とは、当該親和性が、指示された参照親和性と比較して、少なくとも１．１倍だけ、１．２倍だけ、１．３倍だけ、１．４倍だけ、１．５倍だけ、２倍だけ、３倍だけ、５倍だけ、１０倍だけ、２０倍だけ、３０倍だけ、４０倍だけ、５０倍だけまたは少なくとも１００倍だけ低いことを意味する。
【０１２４】
更に本願に記載されるように、本発明のポリペプチドは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する２もしくはそれより多くの本発明のアミノ酸配列（および好ましくはISV's）を含んでよい。一般的に、かかるポリペプチドは、本発明の単独のアミノ酸配列と比較して高められた親和性で、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合する（例えば、例２２に記載されるKinExAテクノロジーによって測定される）。かかるポリペプチドは、例えば、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの同じ抗原決定基、エピトープ、部分、ドメイン、サブユニットもしくはコンホメーション（適用可能であれば）に対する２つの本発明のアミノ酸配列を含むか、またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの第一の同じ抗原決定基、エピトープ、部分、ドメイン、サブユニットもしくはコンホメーション（適用可能であれば）に対する少なくとも１つの"第一の"本発明のアミノ酸配列（相互作用部位を有しても有してなくてもよい）と、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの第二の同じ抗原決定基、エピトープ、部分、ドメイン、サブユニットもしくはコンホメーション（適用可能であれば）に対する少なくとも１つの"第二の"本発明のアミノ酸配列（相互作用部位を有しても有してなくてもよい）とを含む。好ましくは、かかる本発明の"二重パラトピックな（biparatopic）"ポリペプチドにおいて、本発明の少なくとも１つのアミノ酸配列は、相互作用部位（本願に定義される）に対するものであるが、最も広い意味での本発明はそれに制限されるものではない。
【０１２５】
また、ターゲットが結合ペア（すなわち、本願で記載されるように受容体−リガンド結合ペア）の部分である場合に、前記アミノ酸配列およびポリペプチドは、同源の結合相手（例えば、リガンド、受容体または適用可能であれば他の結合相手）と、前記ターゲットへの結合のために競合するようなものであってよく、かつ／またはそれらが（完全にもしくは部分的に）前記結合相手の前記ターゲットへの結合を中和するようなものであってよい。
【０１２６】
また、本発明の範囲内では、適用可能であれば、本発明のアミノ酸配列は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの２もしくはそれより多くの抗原決定基、エピトープ、部分、ドメイン、サブユニットまたはコンホメーションに結合できる本発明のアミノ酸配列である。かかる場合において、本発明のアミノ酸配列および／またはポリペプチドが結合するIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの複数の抗原決定基、エピトープ、部分、ドメインもしくはサブユニットは、本質的に同一であってよく（例えば、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせが繰り返し構造モチーフを含むか、もしくは多量体形で存在するのであれば）、または異なっていてよい（後者の場合に、本発明のアミノ酸配列およびポリペプチドは、同一もしくは異なってよい親和性および／または特異性で、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせのかかる異なる抗原決定基、エピトープ、部分、ドメイン、サブユニットに結合しうる）。
【０１２７】
また、本発明のアミノ酸配列およびポリペプチドが、一般に、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせのあらゆる天然に存在するもしくは合成のアナログ、変異体（variant）、突然変異体、アレル、部分および断片へと結合し、またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせ（例えば野生型のIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせ）における、本発明のアミノ酸配列およびポリペプチドが結合する抗原決定基もしくはエピトープと本質的に同一である１もしくはそれより多くの抗原決定基もしくはエピトープを含む、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせのこれらのアナログ、変異体、突然変異体、アレル、部分および断片へと少なくとも結合すると思われる。また、かかる場合において、本発明のアミノ酸配列およびポリペプチドは、（野生型）のIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対して本発明のアミノ酸配列が結合する親和性および特異性と同じ、またはそれとは異なる（すなわちそれより高いもしくはそれより低い）親和性および／または特異性で、かかるアナログ、変異体、突然変異体、アレル、部分および断片へと結合しうる。また、本発明の範囲内には、本発明のアミノ酸配列およびポリペプチドが、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの幾つかのアナログ、変異体、突然変異体、アレル、部分および断片に結合するが、他のものには結合しないことが含まれる。
【０１２８】
また、当業者には明らかなように、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する２もしくはそれより多くのアミノ酸配列（および好ましくはISV's）を含むタンパク質またはポリペプチドは、相応のモノマーのアミノ酸配列よりも高い、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する親和性で結合しうる。例えば、そして制限されることなく、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの異なるエピトープに対する２もしくはそれより多くのアミノ酸配列を含むタンパク質またはポリペプチドは、異なるモノマーのそれぞれより高い親和性で結合しうる（通常は結合する）、そしてIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する２もしくはそれより多くのアミノ酸配列は、また、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの多量体に対してより高い親和性でも結合しうる（通常は結合する）。
【０１２９】
一般に、本発明のアミノ酸配列およびポリペプチドは、当業者には明らかであろうが、生物学的および／または治療学的な観点から最も関連したIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせのこれらの形態（単量体、多量体および関連形を含む）へと少なくとも結合する。
【０１３０】
また、本発明のアミノ酸配列およびポリペプチドの部分、断片、アナログ、突然変異体、変異体、アレルおよび／または誘導体を使用することは本発明の範囲内であり、かつ／またはかかる部分、断片、アナログ、突然変異体、変異体、アレルおよび／または誘導体の１もしくはそれより多くを含むかもしくは本質的にからなるタンパク質もしくはポリペプチドを使用することは本発明の範囲内であるが、それは、これらが本願で認識される使用に適している場合に限る。かかる部分、断片、アナログ、突然変異体、変異体、アレルおよび／または誘導体は、通常は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対して結合するための機能的抗原結合部位（の少なくとも一部）を含み、より好ましくは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに特異的に結合することが可能であり、更により好ましくは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、本願に定義される親和性（更に本願に記載されるように、ＫD値（実際のまたは見掛けの）、ＫA値（実際のまたは見掛けの）、ｋon速度および／またはｋoff速度として、または代わりにＩＣ50値として好適に測定および／または表現される）で結合することが可能である。かかる部分、断片、アナログ、突然変異体、変異体、アレル、誘導体、タンパク質および／またはポリペプチドの幾つかの制限されない例は、本願の更なる記載から明らかになる。本発明の更なる断片またはポリペプチドは、また、本願に記載される１もしくはそれより多くの（より小さい）部分もしくは断片を好適に組み合わせる（すなわち結合によりまたは遺伝子融合により）ことによって提供することもできる。本発明のアミノ酸配列がISVである場合に、かかる部分、断片、アナログ、突然変異体、変異体、アレルおよび／または誘導体は、かかるISVの部分、断片、アナログ、突然変異体、変異体、アレルおよび／または誘導体であってよい。
【０１３１】
本願に更に記載される特定のものであるが、制限されない一態様においては、かかるアナログ、突然変異体、変異体、アレル、誘導体は、それらの由来となるアミノ酸配列と比較して高められた血清中半減期（本願に更に記載される）を有する。例えば、本発明のアミノ酸配列は、半減期を延ばす１もしくはそれより多くの基もしくは部分（例えばPEG）に結合（化学的にもしくはその他で）され、こうして、高められた半減期を有する本発明のアミノ酸配列の誘導体が得られる。
【０１３２】
特定のものであるが、制限されない一態様においては、本発明のアミノ酸配列は、免疫グロブリンフォールドを含むアミノ酸配列であってよく、または本発明のアミノ酸配列は、好適な条件下（例えば生理学的条件）で、免疫グロブリンフォールドを形成することができる（すなわちフォールディングによって）アミノ酸配列であってよい。とりわけ、Halaby et al., J. (1999) Protein Eng. 12, 563-71によるレビューが参照される。好ましくは、免疫グロブリンを形成するように適切にフォールディングされた場合に、かかるアミノ酸配列は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに特異的に結合（本願に定義される）することが可能であり、より好ましくは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、本願に定義される親和性（更に本願に記載されるように、ＫD値（実際のまたは見掛けの）、ＫA値（実際のまたは見掛けの）、ｋon速度および／またはｋoff速度として、または代わりにＩＣ50値として好適に測定および／または表現される）で結合することが可能である。また、かかるアミノ酸配列の部分、断片、アナログ、突然変異体、変異体、アレルおよび／または誘導体は、好ましくは、それらが免疫グロブリンフォールドを含むか、または好適な条件下で免疫グロブリンフォールドを形成することが可能であるようなものである。
【０１３３】
特に、しかし制限されるものではないが、本発明のアミノ酸配列は、４つのフレームワーク領域（それぞれFR1〜FR4）と３つの相補性決定領域（それぞれCDR1〜CDR3）とから本質的になるアミノ酸配列、またはかかるアミノ酸配列の任意の好適な断片（前記断片は、その際通常は、本願に更に記載されるように、CDR'sの少なくとも１つを形成するアミノ酸残基の少なくとも幾つかを含む）であってよい。
【０１３４】
本発明のアミノ酸配列は、特に、免疫グロブリン配列またはその好適な断片であってよく、より具体的には、免疫グロブリン可変ドメイン配列またはその好適な断片、例えば軽鎖可変ドメイン配列（例えばＶL配列）もしくはその好適な断片、または重鎖可変ドメイン配列（例えばＶH配列）もしくはその好適な断片であってよい。本発明のアミノ酸配列が重鎖可変ドメイン配列である場合には、それは、慣用の４本鎖抗体から得られる重鎖可変ドメイン配列（例えば制限されずに、ヒト抗体から得られるＶH配列）であってよく、またはいわゆる"重鎖抗体"（本願で定義される）から得られるいわゆるＶHH配列（本願で定義される）であってよい。
【０１３５】
しかしながら、本発明は、本発明のアミノ酸配列（もしくはISV）（またはその発現に使用される本発明のヌクレオチド配列）の起源について、または本発明のアミノ酸配列もしくはヌクレオチド配列が産生もしくは取得される（もしくはされた）様式について制限されないことに留意すべきである。このように、本発明のアミノ酸配列は、天然に存在するアミノ酸配列（任意の好適な種由来）または合成もしくは半合成のアミノ酸配列であってよい。特定のものであるが、制限されない本発明の一態様においては、前記アミノ酸配列は、天然に存在する免疫グロブリン配列（任意の好適な種由来）または合成もしくは半合成の免疫グロブリン配列であるが、制限されないものの、"ヒト化"（本願で定義される）免疫グロブリン配列（例えば部分的にもしくは完全にヒト化されたマウスもしくはウサギの免疫グロブリン配列、特に部分的にもしくは完全にヒト化されたＶHH配列もしくはナノボディ）、"ラクダ化"（本願で定義される）免疫グロブリン配列、ならびに親和性熟成（例えば、合成の、無作為のもしくは天然に存在する免疫グロブリン配列を起源とする）、ＣＤＲグラフティング、ベニアリング（veneering）、異なる免疫グロブリン配列由来の断片の組み合わせ、重複プライマーを用いたＰＣＲアセンブリ（PCR assembly）および当業者によく知られた免疫グロブリン配列の類似の工学技術などの技術によって得られた免疫グロブリン配列、または前述のいずれかの任意の好適な組み合わせを含む。例えば、標準的なハンドブックならびに更なる発明の詳細な説明および本願に挙げられる先行技術が参照される。
【０１３６】
同様に、本発明のヌクレオチド配列は、天然に存在するヌクレオチド配列または合成もしくは半合成の配列であってよく、かつ例えば好適な天然に存在する鋳型（例えば細胞から単離されたＤＮＡもしくはＲＮＡ）からＰＣＲによって単離された配列、ライブラリー（特に発現ライブラリー）から単離されたヌクレオチド配列、天然に存在するヌクレオチド配列に突然変異を導入（自体公知の任意の好適な技術、例えばミスマッチＰＣＲを用いて）することによって調製されたヌクレオチド配列、重複プライマーを用いたＰＣＲによって調製されたヌクレオチド配列、または自体公知のＤＮＡ合成のための技術を用いて調製されたヌクレオチド配列であってよい。
【０１３７】
挙げられるように、本発明のアミノ酸配列は、好ましくは免疫グロブリン単一可変ドメイン（ISV's）であり、その意味は、機能的抗原結合を含む免疫グロブリン可変ドメインである（別の免疫グロブリン可変ドメインとの相互作用、例えばＶH−ＶL相互作用を、機能的抗原結合部位の形成のために必要としないという意味において）。
【０１３８】
本発明のアミノ酸配列は、特に、ドメイン抗体（またはドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列）、単一ドメイン抗体（または単一ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列）、"dAb"（またはdAbとして使用するのに適したアミノ酸配列）またはナノボディ（商標）（本願で定義され、制限されないがＶHH配列を含む）、他の単一可変ドメインまたはそれらのいずれかの任意の好適な断片であってよい。（単一）ドメイン抗体の一般的な記載に関しては、EP 0 368 684と同様に前記に引用される先行技術も参照される。用語"dAb's"に関しては、例えば、Ward et al. (Nature 1989 Oct 12; 341 (6242): 544-6)、Holt et al., Trends Biotechnol., 2003, 21(11):484-490と同様に、例えばWO 06/030220、WO 06/003388およびDomantis Ltd社の他の公開された特許出願も参照される。本発明の文脈ではあまり好ましくはないが、それらは哺乳動物由来ではないため、単一ドメイン抗体または単一可変ドメインは、ある特定の種のサメから得ることができることも留意されるべきである（例えば、いわゆる"IgNARドメイン"、例えばWO 05/18629を参照のこと）。
【０１３９】
特に、本発明のアミノ酸配列は、ナノボディ（Nanobody）（登録商標）またはその好適な断片である［備考：ナノボディ（Nanobody）（登録商標）、ナノボディズ（Nanobodies）（登録商標）およびナノクローン（Nanoclone）（登録商標）は、Ablynx N.V.社の商標として登録されている］。IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するかかるナノボディは、本願ではまた"本発明のナノボディ"とも呼ぶ。
【０１４０】
ナノボディの一般的な説明に関しては、本願に引用された先行技術と同様に以下の更なる説明も参照される。これに関しては、しかしながら、本願発明の詳細な説明と先行技術は、主として、いわゆる"ＶH３クラス"（すなわち、ＶH３クラスのヒト生殖細胞系配列に高い度合いの配列ホモロジーを有するナノボディ、DP-47、DP-51またはDP-29）のナノボディを説明し、そのナノボディが本発明の好ましい態様を形成することが留意されるべきである。しかしながら、最も広い意味での本発明は、一般に、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する任意の種類のナノボディを含み、また例えばWO 07/118670に記載されるようないわゆる"ＶH４クラス"（すなわち、ＶH４クラスのヒト生殖細胞系配列に高い度合いの配列ホモロジーを有するナノボディ、例えばDP-78）に属するナノボディを含むことが留意されるべきである。
【０１４１】
一般に、ナノボディ（特にＶHH配列および部分的にヒト化されたナノボディ）は、特に、フレームワーク配列（ここでも更に本願に記載される）の１もしくはそれより多くにおいて１もしくはそれより多くの"ホールマーク残基（Hallmark residues）"（本願に記載される）が存在することを特徴としうる。
【０１４２】
このように、一般に、ナノボディは、（一般）構造
FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4
を有するアミノ酸配列として定義でき、前記構造中、FR1〜FR4は、それぞれフレームワーク領域１〜４を指し、かつCDR1〜CDR3は、それぞれ相補性決定領域１〜３を指し、かつホールマーク残基の１もしくはそれより多くは更に本願に定義される。
【０１４３】
特に、ナノボディは、（一般）構造
FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4
を有するアミノ酸配列であってよく、前記構造中、FR1〜FR4は、それぞれフレームワーク領域１〜４を指し、かつCDR1〜CDR3は、それぞれ相補性決定領域１〜３を指し、かつフレームワーク配列は更に本願に定義される。
【０１４４】
より具体的に、ナノボディは、（一般）構造
FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4
を有するアミノ酸配列であってよく、前記構造中、FR1〜FR4は、それぞれフレームワーク領域１〜４を指し、かつCDR1〜CDR3は、それぞれ相補性決定領域１〜３を指し、かつ
ｉ）Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、以下の表Ｂ−２に挙げられるホールマーク残基から選択され、かつ
ｉｉ）前記アミノ酸配列は、配列番号１〜２２のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いを決定するために、CDR配列を形成するアミノ酸残基（配列番号１〜２２の配列においてＸで示した）は無視されている。
【０１４５】
これらのナノボディにおいては、CDR配列は、一般に更に本願に定義されている。このように、本発明は、また、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合できる（本願で定義される）および／またはそれらに対するナノボディ、それらの好適な断片、ならびにかかるナノボディおよび／または好適な断片の１もしくはそれより多くを含むもしくは本質的にそれからなるポリペプチドに関する。
【０１４６】
配列番号６２３〜６９３（表Ａ−１を参照）は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対して生じた多くのＶHH配列のアミノ酸配列を示している。
【０１４７】
表Ａ−１： 好ましいＶHH配列またはナノボディ配列（特定の名称または配列番号Ｘを有する配列として呼ばれる。その際、Ｘは、関連アミノ酸配列を指す番号である）
【表２】
0006628965.tif 000003
【０１４８】
表Ａ−１（続き）：
【表３】
0006628965.tif 000004
【０１４９】
表Ａ−１（続き）：
【表４】
0006628965.tif 000005
【０１５０】
表Ａ−１（続き）：
【表５】
0006628965.tif 000006
【０１５１】
表Ａ−１（続き）：
【表６】
0006628965.tif 000007
【０１５２】
表Ａ−１（続き）：
【表７】
0006628965.tif 000008
【０１５３】
表Ａ−１（続き）：
【表８】
0006628965.tif 000009
【０１５４】
表Ａ−１（続き）：
【表９】
0006628965.tif 000010
【０１５５】
特に、幾つかの特定の態様における発明は、以下のものを提供する：
−  IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する（本願で定義される）および配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％の、好ましくは少なくとも８５％の、例えば９０％のもしくは９５％のまたはより高い配列同一性を有するアミノ酸配列（および特にISV's）（表Ａ−１を参照のこと）。これらのアミノ酸配列は、更に、それらが、同源のリガンドのIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへの結合を中和するようなものであってよく、かつ／またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへの結合について同源のリガンドと競合するようなものであってよく、かつ／またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する相互作用部位（本願に定義される）（例えばリガンド結合部位）に対するようなものであってよい。
【０１５６】
−  配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列（表Ａ−１を参照のこと）の少なくとも１つのIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへの結合をクロスブロック（本願に定義される）し、かつ／またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへの結合について、配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列（表Ａ−１を参照のこと）の少なくとも１つと共同するアミノ酸配列（および特にISV's）。ここでも、これらのアミノ酸配列は、更に、それらが、同源のリガンドのIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへの結合を中和するようなものであってよく、かつ／またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへの結合について同源のリガンドと競合するようなものであってよく、かつ／またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する相互作用部位（本願に定義される）（例えばリガンド結合部位）に対するようなものであってよい。
【０１５７】
前記アミノ酸配列（またはISV's）は、更に本願に記載されうる（そして例えばナノボディであってよい）、ならびにかかるアミノ酸配列の１もしくはそれより多くを含む本発明のポリペプチド（該ポリペプチドは本願に更に記載され、例えば本願に記載されるように二重特異性のおよび／または二重パラトピックなポリペプチドであってよい）およびかかるアミノ酸およびポリペプチドをコードする核酸配列。かかるアミノ酸配列およびポリペプチドは、如何なる天然に存在するリガンドを含まない。
【０１５８】
幾つかの他の特定の態様においては、本発明は、以下のものを提供する：
−  IL-17B、IL-17C、IL-17Dおよび／またはIL-17Eと比較して、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせについて特異的な本発明のアミノ酸配列（および特にISV's）；
前記本発明のアミノ酸配列は、更に本願に記載されうる（そして例えばナノボディであってよい）、ならびにかかるアミノ酸配列の１もしくはそれより多くを含む本発明のポリペプチド（該ポリペプチドは本願に更に記載され、例えば本願に記載されるように二重特異性のおよび／または二重パラトピックなポリペプチドであってよい）およびかかるアミノ酸およびポリペプチドをコードする核酸配列。かかるアミノ酸配列およびポリペプチドは、如何なる天然に存在するリガンドを含まない。
【０１５９】
従って、本発明の幾つかの特に好ましいナノボディは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合しうる（更に本願で定義される）および／またはそれらに対するナノボディであり、前記ナノボディにおいて、
ｉ）配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列（表Ａ−１を参照のこと）の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成するアミノ酸残基は無視される。これに関して、配列番号６２３〜６９３のナノボディ（表Ａ−１を参照のこと）のフレームワーク１配列（配列番号１２６〜１９６）、フレームワーク２配列（配列番号２６８〜３３８）、フレームワーク３配列（配列番号４１０〜４８０）およびフレームワーク４配列（配列番号５５２〜６２２）を列挙する表Ｂ−１も参照される（フレームワーク１配列の位置１〜４および位置２７〜３０のアミノ酸残基に関しては、以下の補足説明も参照される。このように、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、これらの残基は好ましくは無視される）；および
ｉｉ）Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、以下の表Ｂ−２に挙げられるホールマーク残基から選択される。これらのナノボディにおいては、CDR配列は、一般に更に本願に定義されている。
【０１６０】
ここでも、かかるナノボディは、任意の好適な様式で、かつ任意の好適な起源から得ることができ、かつ例えば天然に存在するＶHH配列（すなわちラクダ科の動物の好適な種由来）または合成もしくは半合成のアミノ酸配列であってよく、制限されないものの、"ヒト化"（本願で定義される）ナノボディ、"ラクダ化"（本願で定義される）免疫グロブリン配列（および特にラクダ化重鎖可変ドメイン配列）、ならびに親和性熟成（例えば、合成の、無作為のもしくは天然に存在する免疫グロブリン配列を起源とする）、ＣＤＲグラフティング、ベニアリング、異なる免疫グロブリン配列由来の断片の組み合わせ、重複プライマーを用いたＰＣＲアセンブリおよび当業者によく知られた免疫グロブリン配列の類似の工学技術などの技術によって得られたナノボディ、または本願に更に記載される前述のいずれかの任意の好適な組み合わせを含む。また、同様に、ナノボディが合成もしくは半合成の配列（例えば部分的にヒト化された配列）を含む場合に、前記のナノボディは、任意に、更に好適にヒト化されて、ここでも本願に記載されるように、再び１もしくはそれより多くの更なる（部分的にもしくは完全に）ヒト化された本発明のナノボディが提供される。
【０１６１】
特に、ヒト化されたナノボディは、前記のパラグラフでナノボディについて一般的に定義されたアミノ酸配列であってよいが、そこにはヒト化する置換（本願に定義される）であるおよび／または前記置換に相当する少なくとも１つのアミノ酸残基が（特にフレームワーク残基の少なくとも１つにおいて）存在する。幾つかの好ましいが、制限されないヒト化する置換（および好適なそれらの組み合わせ）は、本願の開示に基づき当業者には明らかになる。追加的にまたはその代わりに、他の潜在的に有用なヒト化する置換は、天然に存在するＶHH配列のフレームワーク配列の配列と、１もしくはそれより多くの密に関連したヒトＶH配列の相応のフレームワーク配列とを比較することによって突き止めることができ、その後に、こうして決定された１もしくはそれより多くの潜在的に有用なヒト化する置換（またはそれらの組み合わせ）は、前記のＶHH配列中に（本願で更に記載される自体公知の任意の様式で）導入でき、かつ得られたヒト化されたＶHH配列を、ターゲットに対する親和性について、安定性について、発現のしやすさおよび発現レベルについて、および／または他の所望の特性について試験することができる。このように、限られた程度の試行錯誤によって、他の好適なヒト化する置換（またはそれらの好適な組み合わせ）は、本願の開示に基づき当業者によって決定することができる。また、前記に基づき、ナノボディ（のフレームワーク領域）は、部分的にヒト化されてよく、または完全にヒト化されてよい。
【０１６２】
このように、本発明の幾つかの他の好ましいナノボディは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合できる（本願に更に定義される）ナノボディであり、前記ナノボディは、
ｉ）配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列（表Ａ−１を参照のこと）の１つのヒト化変異体であり、かつ／または
ｉｉ）配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列（表Ａ−１を参照のこと）の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成するアミノ酸残基は無視される；および
ｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、以下の表Ｂ−２に挙げられるホールマーク残基から選択される。
【０１６３】
本発明のもう一つの特定の態様によれば、本発明は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへの結合のために特に適したアミノ酸残基の多くの区間（すなわち小ペプチド）を提供する。これらのアミノ酸残基の区間は、特にそれらが本発明のアミノ酸配列の抗原結合部位（の一部）を形成するように、本発明のアミノ酸配列中に存在してよく、かつ／または本発明のアミノ酸配列中に導入されてよい。これらのアミノ酸残基の区間がまずIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対して生じた重鎖抗体もしくはＶHH配列のＣＤＲ配列として産生された（または本願に更に記載されるように、かかるＣＤＲ配列を基礎とするおよび／または前記ＣＤＲ配列から得られる）場合には、それらは、また一般に、本願では、"ＣＤＲ配列"（すなわちＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、そしてＣＤＲ３配列）と呼ばれる。しかしながら、最も広い意味における本発明は、これらのアミノ酸残基の区間が１つの本発明のアミノ酸配列中に有しうる特定の構造的役割または機能に制限されないことが留意されるべきであるが、それは、これらのアミノ酸残基の区間が、本発明のアミノ酸配列をIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合することを可能にする場合に限る。このように、一般に、最も広い意味における本発明は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合可能であり、かつ本願に記載される１もしくはそれより多くのＣＤＲ配列を含み、特に２もしくはそれより多くのかかるＣＤＲ配列の好適な組み合わせを含み、互いに１もしくはそれより多くの更なるアミノ酸配列を介して好適に結合されることで、アミノ酸配列全体が、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへの結合が可能である結合ドメインおよび／または結合ユニットを形成する任意のアミノ酸配列を含む。しかしながら、また、本発明のアミノ酸配列におけるかかるＣＤＲ配列の１つだけの存在は、それ自体で既に、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合が可能な本発明のアミノ酸配列をもたらすのに十分であることも留意されるべきである。例えばここでも、WO 03/050531もしくは後の出願に記載されるいわゆる"促進断片（Expedite fragments）"が参照される。
【０１６４】
このように、もう一つの特定のものであるが、制限されない態様においては、本発明のアミノ酸配列（またはISV）は、本願に記載されるCDR1配列、CDR2配列およびCDR3配列（またはそれらの任意の好適な組み合わせ）からなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸配列を含むアミノ酸配列であってよい。特に、本発明のアミノ酸配列は、少なくとも１つの抗原結合部位を含むアミノ酸配列であってよく、その際、前記の抗原結合部位は、本願に記載されるCDR1配列、CDR2配列およびCDR3配列（またはそれらの任意の好適な組み合わせ）からなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸配列を含むアミノ酸配列であってよい。
【０１６５】
一般に、本発明のこの態様においては、本発明のアミノ酸配列（またはISV）は、少なくとも１つのアミノ酸残基の区間を含む任意のアミノ酸配列であって、前記のアミノ酸残基の区間が、本願に記載されるＣＤＲ配列の少なくとも１つの配列に相当するアミノ酸配列を有する前記アミノ酸配列であってよい。かかるアミノ酸配列は、免疫グロブリンフォールドを有しても有さなくてもよい。例えば、そして制限されることなく、かかるアミノ酸配列は、少なくとも１つのかかるＣＤＲ配列を含むが、（完全な）免疫グロブリンフォールドを形成するには十分な大きさではない免疫グロブリン配列の好適な断片であってよい（例えばここでも、WO 03/050531に記載されるいわゆる"促進断片（Expedite fragments）"が参照される）。選択的に、かかるアミノ酸配列は、かかるＣＤＲ配列に相当するアミノ酸残基の少なくとも１つの区間（すなわちその抗原結合部位の一部として）を含む好適な"タンパク質骨格（protein scaffold）"であってよい。アミノ酸配列を存在させるのに適した骨格は、当業者には明らかであり、例えば制限されないが、免疫グロブリンを基礎とするもしくは免疫グロブリンから誘導される結合骨格（すなわち、本願に既に記載した免疫グロブリン配列以外のもの）、タンパク質Ａドメインから誘導されるタンパク質骨格（例えばAffibodies（商標））、テンダミスタット、フィブロネクチン、リポカリン、CTLA-4、Ｔ細胞受容体、デザインされたアンキリンリピート、アビマーおよびPDZドメイン（Binz et al., Nat. Biotech 2005, 23:1257）ならびにDNAもしくはRNAアプタマーを含むがそれらに制限されないDNAもしくはRNAを基礎とする結合部（Ulrich et al., Comb Chem High Throughput Screen 2006 9(8):619-32）を含む。
【０１６６】
ここでも、これらのＣＤＲ配列の１もしくはそれより多くを含む本発明の任意のアミノ酸配列（もしくはISV）は、好ましくは、それが、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに特異的に結合（本願に定義される）することが可能であるものであり、より好ましくは、それが、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、本願に定義される親和性（更に本願に記載されるように、ＫD値（実際のまたは見掛けの）、ＫA値（実際のまたは見掛けの）、ｋon速度および／またはｋoff速度として、または代わりにＩＣ50値として好適に測定および／または表現される）で結合することが可能であるものである。
【０１６７】
より具体的には、本発明のこの態様によるアミノ酸配列は、少なくとも１つの抗原結合部位を含み、前記抗原結合部位が、本願に記載されるCDR1配列、本願に記載されるCDR2配列および本願に記載されるCDR3配列からなる群から選択される少なくとも２つのアミノ酸配列を含む任意のアミノ酸配列（もしくはISV）であり、こうして（ｉ）第一のアミノ酸配列が本願に記載されるCDR1配列から選択される場合に、第二のアミノ酸配列は、本願に記載されるCDR2配列もしくは本願に記載されるCDR3配列から選択され、（ｉｉ）第一のアミノ酸配列が本願に記載されるCDR2配列から選択される場合に、第二のアミノ酸配列は、本願に記載されるCDR1配列もしくは本願に記載されるCDR3配列から選択され、または（ｉｉｉ）第一のアミノ酸配列が本願に記載されるCDR3配列から選択される場合に、第二のアミノ酸配列は、本願に記載されるCDR1配列もしくは本願に記載されるCDR3配列から選択される。
【０１６８】
更により具体的には、本発明のアミノ酸配列は、少なくとも１つの抗原結合部位を含み、前記抗原結合部位が、本願に記載されるCDR1配列、本願に記載されるCDR2配列および本願に記載されるCDR3配列からなる群から選択される少なくとも３つのアミノ酸配列を含むアミノ酸配列（もしくはISV's）であり、こうして、第一のアミノ酸配列は、本願に記載されるCDR1配列から選択され、第二のアミノ酸配列は、本願に記載されるCDR2配列から選択され、かつ第三のアミノ酸配列は、本願に記載されるCDR3配列から選択される。CDR1配列、CDR2配列およびCDR3配列の好ましい組み合わせは、本願の更なる記載から明らかになる。当業者に明らかなように、かかるアミノ酸配列は、好ましくは免疫グロブリン配列（本願に更に記載される）であるが、それは、例えばまた、前記のＣＤＲ配列が存在するのに適した骨格を含む任意の他のアミノ酸配列であってもよい。
【０１６９】
このように、特定のものであるが、制限されるものではない一態様においては、本発明は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するアミノ酸配列（および特にISV）であって、以下の
ａ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列；
ｂ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｃ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
ｄ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列；
ｅ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｆ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
ｇ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列；
ｈ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｉ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
またはそれらの任意の好適な組み合わせ
からなる群から選択されるアミノ酸残基の１もしくはそれより多くの区間を含むものに関する。
【０１７０】
本発明のアミノ酸配列（またはISV）がｂ）および／またはｃ）による１もしくはそれより多くのアミノ酸配列を含む場合に、
ｉ）ｂ）および／またはｃ）によるかかるアミノ酸配列における任意のアミノ酸置換は、好ましくは、かつａ）による相応のアミノ酸配列と比較して、保存的アミノ酸置換（本願に定義される）である；
および／または
ｉｉ）ｂ）および／またはｃ）によるアミノ酸配列は、好ましくはアミノ酸置換のみを含み、ａ）による相応のアミノ酸配列と比較して、アミノ酸欠失もしくはアミノ酸挿入を含まない；
および／または
ｉｉｉ）ｂ）および／またはｃ）によるアミノ酸配列は、ａ）によるアミノ酸配列から、自体公知の親和性成熟の１もしくはそれより多くの技術を用いた親和性成熟により得られたアミノ酸配列であってよい。
【０１７１】
同様に、本発明のアミノ酸配列がｅ）および／またはｆ）による１もしくはそれより多くのアミノ酸配列を含む場合に、
ｉ）ｅ）および／またはｆ）によるかかるアミノ酸配列における任意のアミノ酸置換は、好ましくは、かつｄ）による相応のアミノ酸配列と比較して、保存的アミノ酸置換（本願に定義される）である；
ｉｉ）ｅ）および／またはｆ）によるアミノ酸配列は、好ましくはアミノ酸置換のみを含み、ｄ）による相応のアミノ酸配列と比較して、アミノ酸欠失もしくはアミノ酸挿入を含まない；
および／または
ｉｉｉ）ｅ）および／またはｆ）によるアミノ酸配列は、ｄ）によるアミノ酸配列から、自体公知の親和性成熟の１もしくはそれより多くの技術を用いた親和性成熟により得られたアミノ酸配列であってよい。
【０１７２】
また、本発明のアミノ酸配列がｈ）および／またはｉ）による１もしくはそれより多くのアミノ酸配列を含む場合に、
ｉ）ｈ）および／またはｉ）によるかかるアミノ酸配列における任意のアミノ酸置換は、好ましくは、かつｇ）による相応のアミノ酸配列と比較して、保存的アミノ酸置換（本願に定義される）である；
および／または
ｉｉ）ｈ）および／またはｉ）によるアミノ酸配列は、好ましくはアミノ酸置換のみを含み、ｇ）による相応のアミノ酸配列と比較して、アミノ酸欠失もしくはアミノ酸挿入を含まない；
および／または
ｉｉｉ）ｈ）および／またはｉ）によるアミノ酸配列は、ｇ）によるアミノ酸配列から、自体公知の親和性成熟の１もしくはそれより多くの技術を用いた親和性成熟により得られたアミノ酸配列であってよい。
【０１７３】
先行の最後のパラグラフは、また、一般に、ｂ）、ｃ）、ｅ）、ｆ）、ｈ）もしくはｉ）のそれぞれによる１もしくはそれより多くのアミノ酸配列を含む本発明の任意のアミノ酸配列にも当てはまると解されるべきである。
【０１７４】
この特定の態様においては、前記のアミノ酸配列（またはISV）は、好ましくは、以下の
ｉ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列；
ｉｉ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列；および
ｉｉｉ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列；
またはそれらの任意の好適な組み合わせ
からなる群から選択されるアミノ酸残基の１もしくはそれより多くの区間を含む。
【０１７５】
また、好ましくは、かかるアミノ酸配列においては、前記のアミノ酸残基の区間の少なくとも１つは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する結合のための抗原結合部位の部分を形成する。
【０１７６】
より特定のものであるが、ここでも制限されるものではない一態様においては、本発明は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するアミノ酸配列（またはISV）であって、以下の
ａ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列；
ｂ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｃ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
ｄ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列；
ｅ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｆ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
ｇ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列；
ｈ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｉ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択されるアミノ酸残基の２もしくはそれより多くの区間を含み、
こうして、（ｉ）第一のアミノ酸残基の区間がａ）、ｂ）もしくはｃ）によるアミノ酸配列の１つに相当する場合に、第二のアミノ酸残基の区間は、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）、ｈ）もしくはｉ）によるアミノ酸配列の１つに相当する；（ｉｉ）第一のアミノ酸残基の区間がｄ）、ｅ）もしくはｆ）によるアミノ酸配列の１つに相当する場合に、第二のアミノ酸残基の区間は、ａ）、ｂ）、ｃ）、ｇ）、ｈ）もしくはｉ）によるアミノ酸配列の１つに相当する；または（ｉｉｉ）第一のアミノ酸残基の区間がｇ）、ｈ）もしくはｉ）によるアミノ酸配列の１つに相当する場合に、第二のアミノ酸残基の区間は、ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）もしくはｆ）によるアミノ酸配列の１つに相当する前記アミノ酸配列に関する。
【０１７７】
この特定の態様においては、前記のアミノ酸配列は、好ましくは、以下の
ｉ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列；
ｉｉ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列；および
ｉｉｉ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列；
からなる群から選択されるアミノ酸残基の２もしくはそれより多くの区間を含み、
こうして、（ｉ）第一のアミノ酸残基の区間が配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の１つに相当する場合に、第二のアミノ酸残基の区間は、配列番号３３９〜４０９もしくは配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の１つに相当する；（ｉｉ）第一のアミノ酸残基の区間が配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の１つに相当する場合に、第二のアミノ酸残基の区間は、配列番号１９７〜２６７もしくは配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の１つに相当する；または（ｉｉｉ）第一のアミノ酸残基の区間が配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の１つに相当する場合に、第二のアミノ酸残基の区間は、配列番号１９７〜２６７もしくは配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の１つに相当する。
【０１７８】
また、好ましくは、かかるアミノ酸配列においては、前記のアミノ酸残基の少なくとも２つの区間は、ここでも好ましくは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する結合のための抗原結合部位の部分を形成する。
【０１７９】
更により特定のものであるが、ここでも制限されるものではない一態様においては、本発明は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するアミノ酸配列（またはISV）であって、アミノ酸残基の３もしくはそれより多くの区間を含み、
第一のアミノ酸残基の区間は、以下の
ａ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列；
ｂ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｃ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
第二のアミノ酸残基の区間は、以下の
ｄ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列；
ｅ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｆ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
ならびに第三のアミノ酸残基の区間は、以下の
ｇ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列；
ｈ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｉ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択される、前記アミノ酸配列に関する。
【０１８０】
好ましくは、この特定の態様においては、前記の第一のアミノ酸残基の区間は、配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列からなる群から選択され、前記の第二のアミノ酸残基の区間は、配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列からなる群から選択され、かつ第三のアミノ酸残基の区間は、配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列からなる群から選択される。
【０１８１】
ここでも、好ましくは、かかるアミノ酸配列においては、前記の少なくとも３つのアミノ酸残基の区間は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する結合のための抗原結合部位の部分を形成する。
【０１８２】
かかるアミノ酸配列の区間の好ましい組み合わせは、本願の更なる開示から明らかになる。
【０１８３】
好ましくは、かかるアミノ酸配列において、ＣＤＲ配列は、配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列（表Ａ−１を参照のこと）の少なくとも１つのＣＤＲ配列と、少なくとも７０％のアミノ酸同一性を、好ましくは少なくとも８０％のアミノ酸同一性を、より好ましくは少なくとも９０％のアミノ酸同一性を、例えば９５％以上のアミノ酸同一性を、または更に本質的に１００％のアミノ酸同一性を有する。このアミノ酸同一性の度合いは、例えば、前記のアミノ酸配列と、配列番号６２３〜６９３の配列（表Ａ−１を参照のこと）の１もしくはそれより多くとの間でアミノ酸同一性の度合いを決定（本願に記載のように）することによって決定でき、その際、フレームワーク領域を形成するアミノ酸残基は無視される。また、かかる本発明のアミノ酸配列は、更に、本願に記載されうる。
【０１８４】
また、かかるアミノ酸配列は、好ましくは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに特異的に結合（本願に定義される）することが可能であるものであり、より好ましくは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、本願に定義される親和性（更に本願に記載されるように、ＫD値（実際のまたは見掛けの）、ＫA値（実際のまたは見掛けの）、ｋon速度および／またはｋoff速度として、または代わりにＩＣ50値として好適に測定および／または表現される）で結合することが可能であるものである。
【０１８５】
本発明のアミノ酸配列（またはISV）が本質的に４つのフレームワーク領域（FR1〜FR4それぞれ）と３つの相補性決定領域（CDR1〜CDR3それぞれ）とからなる場合に、本発明のアミノ酸配列は、好ましくは、
−  CDR1が、以下の
ａ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列；
ｂ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｃ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
および／または
−  CDR2が、以下の
ｄ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列；
ｅ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｆ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
および／または
−  CDR3が、以下の
ｇ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列；
ｈ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｉ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択されるようなものである。
【０１８６】
特に、本発明のかかるアミノ酸配列（またはISV）は、CDR1が、配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列からなる群から選択され、かつ／またはCDR2が、配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列からなる群から選択され、かつ／またはCDR3が、配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列からなる群から選択されるようなものである。
【０１８７】
特に、本発明のアミノ酸配列（またはISV）が本質的に４つのフレームワーク領域（FR1〜FR4それぞれ）と３つの相補性決定領域（CDR1〜CDR3それぞれ）とからなる場合に、本発明のアミノ酸配列は、好ましくは、
−  CDR1が、以下の
ａ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列；
ｂ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｃ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
および
−  CDR2が、以下の
ｄ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列；
ｅ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｆ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
および
−  CDR3が、以下の
ｇ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列；
ｈ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｉ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；またはかかるアミノ酸配列の任意の好適な断片
からなる群から選択されるようなものである。
【０１８８】
特に、本発明のかかるアミノ酸配列（またはISV）は、CDR1が、配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列からなる群から選択され、かつCDR2が、配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列からなる群から選択され、かつCDR3が、配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列からなる群から選択されるようなものである。
【０１８９】
ここでも、CDR配列の好ましい組み合わせは、本願の更なる記載から明らかになる。
【０１９０】
また、かかるアミノ酸配列は、好ましくは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに特異的に結合（本願に定義される）することが可能であるものであり、より好ましくは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、本願に定義される親和性（更に本願に記載されるように、ＫD値（実際のまたは見掛けの）、ＫA値（実際のまたは見掛けの）、ｋon速度および／またはｋoff速度として、または代わりにＩＣ50値として好適に測定および／または表現される）で結合することが可能であるものである。
【０１９１】
好ましいが、制限されるものではない一態様においては、本発明は、４つのフレームワーク領域（FR1〜FR4それぞれ）と、３つの相補性決定領域（CDR1〜CDR3それぞれ）とから本質的になるアミノ酸配列（またはISV）であって、前記のアミノ酸配列のＣＤＲ配列が、配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列（表Ａ−１を参照のこと）の少なくとも１つのＣＤＲ配列と、少なくとも７０％のアミノ酸同一性を、好ましくは少なくとも８０％のアミノ酸同一性を、より好ましくは少なくとも９０％のアミノ酸同一性を、例えば９５％以上のアミノ酸同一性を、または更に本質的に１００％のアミノ酸同一性を有するものに関する。このアミノ酸同一性の度合いは、例えば、前記のアミノ酸配列と、配列番号６２３〜６９３の配列（表Ａ−１を参照のこと）の１もしくはそれより多くとの間でアミノ酸同一性の度合いを決定（本願に記載のように）することによって決定でき、その際、フレームワーク領域を形成するアミノ酸残基は無視される。かかる本発明のアミノ酸配列は、更に、本願に記載されうる。
【０１９２】
かかる本発明のアミノ酸配列において、フレームワーク配列は、任意の好適なフレームワーク配列であってよく、かつ好適なフレームワーク配列の例は、例えば標準的なハンドブックならびに本願で述べられる開示および先行技術に基づき当業者には明らかである。
【０１９３】
フレームワーク配列は、好ましくは免疫グロブリンフレームワーク配列または免疫グロブリンフレームワーク配列から（例えばヒト化またはラクダ化によって）誘導されたフレームワーク配列（の好適な組み合わせ）である。例えば、該フレームワーク配列は、軽鎖可変ドメイン（例えばＶL配列）および／または重鎖可変ドメイン（例えばＶH配列）から誘導されるフレームワーク配列であってよい。特に好ましい一態様においては、前記フレームワーク配列は、ＶHH配列（その配列では前記フレームワーク配列は、任意に部分的にもしくは完全にヒト化されていてよい）から誘導されたフレームワーク配列であるか、またはラクダ化（本願に定義される）された慣用のＶH配列であるかのいずれかである。
【０１９４】
前記のフレームワーク配列は、好ましくは、本発明のアミノ酸配列（もしくはISV）が、ドメイン抗体（またはドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列）であるもの、単一ドメイン抗体（または単一ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列）であるもの、"dAb"（またはdAbとして使用するのに適したアミノ酸配列）またはナノボディ（制限されないがＶHH配列を含む）であるものである。ここでも、好適なフレームワーク配列は、例えば標準的なハンドブックならびに本願で述べられる開示および先行技術に基づき当業者には明らかである。
【０１９５】
特に、本発明のアミノ酸配列に存在するフレームワーク配列は、１もしくはそれより多くのホールマーク残基（本願に定義される）を含んでよく、こうして本発明のアミノ酸配列はナノボディである。かかるフレームワーク配列（の好適な組み合わせ）の幾つかの好ましいが、制限されない例は、本願の更なる開示から明らかになる。
【０１９６】
ここでも、本発明のアミノ酸配列について本願に一般的に記載されるように、前記のいずれかの好適な断片（または断片の組み合わせ）、例えば１もしくはそれより多くのＣＤＲ配列を含み、１もしくはそれより多くのフレームワーク配列が好適に隣接したおよび／または前記フレームワーク配列を介して結合された（例えば、これらのＣＤＲおよびフレームワーク配列がフラグメントの誘導がなされる全長免疫グロブリンに存在しうるのと同じ順序で）断片を使用することも可能である。かかる断片は、またここでも、該断片が免疫グロブリンフォールドを含むかもしくは該フォールドを形成しうるものであってもよく、あるいは該断片が免疫グロブリンフォールドを含まないかもしくは該フォールドを形成し得ないものであってもよい。
【０１９７】
特定の一態様においては、かかる断片は、本願に記載される単独のＣＤＲ配列（および特にＣＤＲ３配列）を含み、該配列は、それぞれの側でフレームワーク配列（の一部）（および特に該断片が誘導される免疫グロブリン配列において前記ＣＤＲ配列に隣接しているフレームワーク配列の一部）によってフランキングされている。例えば、ＣＤＲ３配列は、ＦＲ３配列（の一部）を前方に有し、かつＦＲ４配列（の一部）を後方に有してよい。かかる断片は、ジスルフィド架橋を有してもよく、特にＣＤＲ配列の前後にあるそれぞれ２つのフレームワーク領域を結合するジスルフィド架橋を有してもよい（かかるジスルフィド架橋の形成のために、前記フレームワーク領域に本来存在するシステイン残基を使用してよく、あるいは前記フレームワーク領域にシステイン残基を合成により付加もしくは導入してよい）。これらの"促進断片"の更なる記載については、ここでも、WO 03/050531ならびにWO2008/068280（PCT/EP2009/054533も参照のこと）が参照される。
【０１９８】
もう一つの態様においては、本発明は、本発明の１もしくはそれより多くのアミノ酸配列（もしくはISV's）（またはそれらの好適な断片）を含むかまたは本質的にからなり、かつ任意に更に１もしくはそれより多くの他の基、残基、部分もしくは結合単位を含む化合物または構築物、特にタンパク質またはポリペプチド（それぞれ、"本発明の化合物"または"本発明のポリペプチド"とも呼称される）に関する。本願の更なる開示から当業者に明らかであるように、かかる更なる基、残基、部分、結合単位またはアミノ酸配列は、更なる官能価を本発明のアミノ酸配列（および／またはそれが存在する化合物または構築物）に与えてもよく与えなくてもよく、かつ本発明のアミノ酸配列の特性を改変しても改変しなくてもよい。
【０１９９】
例えば、かかる更なる基、残基、部分または結合単位は、１もしくはそれより多くの追加のアミノ酸配列であってよく、こうして該化合物または構築物は、（融合）タンパク質または（融合）ポリペプチドである。好ましいが制限されない一態様においては、前記の１もしくはそれより多くの他の基、残基、部分または結合単位は、免疫グロブリン配列である。更により好ましくは、前記の１もしくはそれより多くの他の基、残基、部分または結合単位は、ドメイン抗体、ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列、単一ドメイン抗体、単一ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列、"dAb"、dAbとして使用するのに適したアミノ酸配列またはナノボディからなる群から選択される。
【０２００】
選択的に、かかる基、残基、部分または結合単位は、例えば化学的な基、残基、部分であってよく、それらは、それ自体、生物学的におよび／または薬理学的に活性であっても活性でなくてもよい。例えば、そして制限されることなく、かかる基は、本発明の１もしくはそれより多くのアミノ酸配列へと、本願に更に記載される、本発明のアミノ酸配列もしくはポリペプチドの"誘導体"をもたらすように結合されてよい。
【０２０１】
また本発明の範囲内では、化合物または構築物は、本願に記載の１もしくはそれより多くの誘導体を含むかもしくは該誘導体から本質的になり、かつ任意に更に１もしくはそれより多くの他の基、残基、部分または結合単位を含み、それらは任意に１もしくはそれより多くのリンカーを介して結合される。好ましくは、前記の１もしくはそれより多くの他の基、残基、部分または結合単位は、アミノ酸配列である。
【０２０２】
前記の化合物または構築物においては、本発明の１もしくはそれより多くのアミノ酸配列と、前記の１もしくはそれより多くの基、残基、部分または結合単位は、互いに直接的に、かつ／または１もしくはそれより多くの好適なリンカーもしくはスペーサーを介して結合されていてよい。例えば、前記の１もしくはそれより多くの基、残基、部分または結合単位がアミノ酸配列である場合に、前記のリンカーは、また、アミノ酸配列であってもよく、こうして得られる化合物もしくは構築物は、融合（タンパク質）または融合（ポリペプチド）である。
【０２０３】
前記のものとここでの更なる記載から明らかなように、つまりは、本発明のアミノ酸配列（またはISV's）は、"構成ブロック"として使用されて、本発明のポリペプチドを、すなわちそれらを互いに好適に結合させ、１もしくはそれより多くを本発明のアミノ酸配列とおよび／または１もしくはそれより多くの他の基、残基、部分もしくは結合単位と好適に結合させることによって形成させて、本願に記載される化合物または構築物（例えば、制限されないが、本願に記載される本発明の二重パラトピックな、二価の／多価の、および二重特異性の／多重特異性のポリペプチド）であって、一分子内に１もしくはそれより多くの所望の特性または生物学的機能をまとめたものが形成される。
【０２０４】
本発明の化合物またはポリペプチドは、一般に、本発明の１もしくはそれより多くのアミノ酸配列（またはISV's）を１もしくはそれより多くの更なる基、残基、部分もしくは結合単位へと、任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカーを介して好適に結合して、本発明の化合物またはポリペプチドをもたらす少なくとも１つの工程を含む方法によって製造することができる。本発明のポリペプチドは、また、本発明のポリペプチドをコードする核酸を準備し、前記の核酸を好適な様式で発現させ、そして発現された本発明のポリペプチドを採取する工程を少なくとも一般的に含む方法によって製造することもできる。かかる方法は、自体公知の様式で実施でき、前記様式は、本願に更に記載される方法および技術に基づき当業者に明らかである。
【０２０５】
本発明のアミノ酸配列（もしくはISV）から出発して、本発明の化合物またはポリペプチドを設計／選択および／または調製する方法は、また本願では、本発明の前記アミノ酸配列を"フォーマットする"と呼び、本発明の化合物またはポリペプチドの一部を成す本発明のアミノ酸は、"フォーマットされる"と言われ、または本発明の前記化合物もしくはポリペプチド"のフォーマットにある"と言われる。本発明のアミノ酸配列がフォーマットされうる様式の例とかかるフォーマットの例は、本願の開示に基づき当業者に明らかであり、かつかかるフォーマットされたアミノ酸配列は、本発明の更なる態様を形成する。
【０２０６】
本発明の特定の一態様においては、本発明の化合物または本発明のポリペプチドは、本発明の相応のアミノ酸配列と比較して、高められた半減期を有してよい。かかる化合物およびポリペプチドの幾つかの好ましいが制限されない例は、本願の更なる開示に基づき当業者に明らかであり、かつ例えばその半減期を高めるように化学的に改変された（例えばペグ化によって）本発明のアミノ酸配列もしくはポリペプチド、血清タンパク質（例えば血清アルブミン）への少なくとも１つの追加的な結合部位を含む本発明のアミノ酸配列、または本発明のアミノ酸配列の半減期を高める少なくとも１つの部分に結合される少なくとも１つの本発明のアミノ酸配列（および特に少なくとも１つのアミノ酸配列）を含む。かかる半減期を延長させる部分もしくはアミノ酸配列を含むポリペプチドの例は、本願の更なる開示に基づき当業者には明らかであり、かつ例えば、制限されないが、１もしくはそれより多くの本発明のアミノ酸配列が１もしくはそれより多くの血清タンパク質もしくはそれらの断片（例えば（ヒト）血清アルブミンもしくはその好適な断片）にもしくは血清タンパク質に結合できる１もしくはそれより多くの結合単位に好適に結合されたポリペプチド（例えば、血清アルブミン（例えばヒト血清アルブミン）、血清免疫グロブリン、例えばIgGもしくはトランスフェリンなどの血清タンパク質に結合できる、ドメイン抗体、ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列、単一ドメイン抗体、単一ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列、"dAb"、dAbとして使用するのに適したアミノ酸配列またはナノボディ；本願に挙げられる更なる説明および参考資料が参照される）、本発明のアミノ酸配列がＦｃ部（例えばヒトＦｃ）に結合されるポリペプチドもしくはそれらの好適な部分もしくは断片、または本発明の１もしくはそれより多くのアミノ酸配列が、血清タンパク質に結合できる１もしくはそれより多くの小さいタンパク質もしくはペプチドに好適に結合されるポリペプチドを含む。
【０２０７】
例えば、本発明の化合物または本発明のポリペプチドは、本発明の１もしくはそれより多くのアミノ酸配列（それは本願に更に記載されうる、本発明の２もしくはそれより多くのアミノ酸配列が存在する場合に、それらは同一もしくは異なってよい）と、１もしくはそれより多くの（通常は１つだけの、それは血清アルブミン結合ペプチドの場合にはタンデムリピートであってよい）血清アルブミン結合ペプチドもしくは血清アルブミン結合ドメイン（および任意に本願に更に記載される１もしくはそれより多くの基、残基、部分もしくは結合単位）を含んでよい。本発明のかかる化合物またはポリペプチドにおいては、"血清アルブミン結合ペプチドもしくは結合ドメイン"は、構築物の半減期を高めることができる（血清アルブミン結合ペプチドもしくは結合ドメインを有さない同じ構築物と比較して）任意の好適な血清アルブミン結合ペプチドもしくは結合ドメインであってよく、かつ特に出願人によってWO 2008/068280に記載された（特に両者とも出願人によるWO 2009/127691と事前に公表されていない米国出願番号第61/301,819に記載される）血清アルブミン結合ペプチド、または血清アルブミン結合免疫グロブリン単一可変ドメイン（例えば血清アルブミン結合ナノボディ、例えばAlb-1もしくはAlb-1のヒト化版、Alb-8、それについては、例えばWO 06/122787が参照される）を有してよい。Alb11も使用することができる。一実施形態においては、Alb11は、配列番号８４１または配列番号８４２のアミノ酸配列を有する。
【０２０８】
半減期に関しては、本発明においては、そして本願に記載される様々な半減期延長技術を使用することによって（例えば、WO 2008/068280、WO 2009/127691および／または事前に公表されていない米国出願番号第61/301,819による血清アルブミン結合ペプチドを好適に選択することによって）、本発明の構築物もしくはポリペプチドの半減期は、意図される（治療および／または診断）用途のために好適に"テーラーメード"され、かつ／またはそれにより所望の治療的および／または薬理学的な効果および考えられる不所望な副作用の間の最良のバランスを得ることができる（好ましくは得られる）と留意されるべきである。
【０２０９】
一般に、半減期が高められた本発明の化合物またはポリペプチドは、好ましくは、本発明の相応のアミノ酸配列自体の半減期よりも、少なくとも１．５倍、好ましくは少なくとも２倍、例えば少なくとも５倍、例えば少なくとも１０倍もしくは２０倍超だけ長い半減期を有する。例えば、半減期が高められた本発明の化合物またはポリペプチドは、本発明の相応のアミノ酸配列自体と比較して、１時間を上回って、好ましくは２時間を上回って、より好ましくは６時間を上回って、例えば１２時間を上回って、または更に２４時間、４８時間もしくは７２時間を上回って高められている半減期を有しうる。
【０２１０】
好ましいが制限されない本発明の一態様においては、かかる本発明の化合物またはポリペプチドは、本発明の相応のアミノ酸配列自体と比較して、１時間を上回って、好ましくは２時間を上回って、より好ましくは６時間を上回って、例えば１２時間を上回って、または更に２４時間、４８時間もしくは７２時間を上回って高められている血清半減期を有しうる。
【０２１１】
本発明の好ましいが制限されないもう一つの態様においては、本発明のかかる化合物またはポリペプチドは、少なくとも約１２時間の、好ましくは少なくとも２４時間の、より好ましくは少なくとも４８時間の、更により好ましくは少なくとも７２時間以上のヒトにおける血清半減期を示す。例えば、本発明の化合物またはポリペプチドは、少なくとも５日（例えば約５〜１０日）の、好ましくは少なくとも９日（例えば約９〜１４日）の、より好ましくは少なくとも約１０日（例えば約１０〜１５日）の、または少なくとも約１１日（例えば約１１〜１６日）の、より好ましくは少なくとも約１２日（例えば約１２〜１８日以上）の、または１４日（例えば約１４〜１９日）超の半減期を有してよい。
【０２１２】
図６および配列表７１０〜７５９ならびに図８および配列番号８２６〜８３７は、本発明のポリペプチドの幾つかの好ましいが制限されない例を示し、これらのそれぞれは、本発明の更なる態様を形成する。これらのポリペプチドの全ては、半減期を高めるために、WO 06/122787によるアルブミン結合ナノボディ（Alb-8、それは本願ではAlb-11とも呼ばれる）を含む。図８および配列番号８２６〜８３７からのポリペプチドは、構成ブロックとして、本発明のヒト化されたおよび／または配列最適化されたアミノ酸配列を基礎としている。本願の更なる開示に基づいて、当業者は、本願に記載される同じもしくは他の構成ブロックを基礎とし、かつ／または高められた半減期をもたらすための別の部分、結合ドメイン、結合単位もしくはペプチドを含む、本発明の他の化合物、構築物および／またはポリペプチドを提供することができる。
【０２１３】
もう一つの態様においては、本発明は、本発明のアミノ酸配列（もしくはISV）または本発明のポリペプチド（もしくはそれらの好適な断片）をコードする核酸に関する。かかる核酸は、"本発明の核酸"とも呼ばれ、例えば本願に記載される、遺伝子構築物の形であってよい。更なる好ましい一態様においては、本発明のアミノ酸（またはISV）は、構成ブロックとして考慮される。
【０２１４】
もう一つの態様において、本発明は、本発明のアミノ酸配列および／または本発明のポリペプチドを発現する（またはそれらを好適な環境下で発現できる）および／または本発明の核酸を含む宿主または宿主細胞に関する。かかる宿主または宿主細胞の幾つかの好ましいが制限されない例は、本願の更なる記載から明らかになる。
【０２１５】
更に、本発明は、本発明の少なくとも１つのアミノ酸配列（もしくはISV）、本発明の少なくとも１つのポリペプチド（もしくはそれらの好適な断片）および／または本発明の少なくとも１つの核酸と、任意に自体公知のかかる組成物の１もしくはそれより多くの更なる成分を、すなわち該組成物の意図される使用に応じて含有するもしくは含む製品もしくは組成物に関する。かかる製品もしくは組成物は、例えば、医薬組成物（本願で記載される）、獣医学用組成物または診断的使用のための製品もしくは組成物であってよい。かかる製品または組成物の幾つかの好ましいが制限されない例は、本願の更なる記載から明らかになる。
【０２１６】
本発明は、また、本発明のアミノ酸配列（もしくはISV）、ナノボディもしくはポリペプチド、またはそれらを含む組成物を、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの調節（のための方法もしくは組成物）において、インビトロで（例えばインビトロでもしくは細胞アッセイで）またはインビボで（例えば単細胞もしくは多細胞生物において、特に哺乳動物、より具体的にヒトにおいて、例えば本発明の免疫関連疾患および疾病の危険性があるまたはそれを患うヒトにおいて）用いる使用に関する。
【０２１７】
本発明は、また、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせを、インビトロで（例えばインビトロでもしくは細胞アッセイで）またはインビボで（例えば単細胞もしくは多細胞生物において、特に哺乳動物、より具体的にヒトにおいて、例えば本発明の免疫関連疾患および疾病の危険性があるまたはそれを患うヒトにおいて）調節する方法において、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせを、本発明の少なくとも１つのアミノ酸配列（もしくはISV）、ナノボディもしくはポリペプチドと、またはそれらを含む組成物と、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせを調節するのに適した様式および量で、本発明の少なくとも１つのアミノ酸配列（もしくはISV）、ナノボディもしくはポリペプチドと、少なくとも接触させる工程を含む前記方法に関する。
【０２１８】
本発明は、また、本発明の１つのアミノ酸配列（もしくはISV）、ナノボディもしくはポリペプチドを、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの、インビトロでの（例えばインビトロでもしくは細胞アッセイで）またはインビボでの（例えば単細胞もしくは多細胞生物における、特に哺乳動物、より具体的にヒトにおける、例えば本発明の免疫関連疾患および疾病の危険性があるまたはそれを患うヒトにおける）調節のための組成物の製造において用いる使用に関する。
【０２１９】
本発明の文脈において、"調節する"または"調節すること"は、一般に、好適なインビトロの、細胞のまたはインビボのアッセイ（例えば本願で挙げられるもの）を使用して測定された、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの活性を低減もしくは阻害すること、あるいはその活性を高めることを意味する。特に、"調節する"または"調節すること"は、好適なインビトロの、細胞のまたはインビボのアッセイ（例えば本願で挙げられるもの）を使用して測定された、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの活性を、同じアッセイで同じ条件下で本発明のアミノ酸配列、ナノボディもしくはポリペプチドが存在しないIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの活性と比較して、少なくとも１％だけ、好ましくは少なくとも５％だけ、例えば少なくとも１０％だけもしくは少なくとも２５％だけ、例えば少なくとも５０％だけ、少なくとも６０％だけ、少なくとも７０％だけ、少なくとも８０％だけ、または９０％以上だけ低減もしくは阻害すること、あるいはその活性をそれだけ高めることを意味してよい。
【０２２０】
当業者に明らかなように、"調節する"とは、また、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの、そのターゲット、リガンドもしくは基質の１もしくはそれより多くに対する親和性、親和力、特異性および／または選択性において、および／またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせが存在する媒体もしくは環境における１もしくはそれより多くの条件（例えばｐＨ、イオン強度、補因子の存在など）について、同じ条件であるが本発明のアミノ酸配列（もしくはISV）、ナノボディもしくはポリペプチドが存在しない場合と比較して変化（増大と減少のいずれであってもよい）が起こることをも含む。当業者に明らかなように、これは、ここでも、任意の好適な様式で、および／または任意の自体公知の好適なアッセイ、例えば本願に記載されるもしくは本願に引用された先行技術に記載されるアッセイを使用して測定することができる。
【０２２１】
"調節する"とは、また、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせが関与する（またはその基質、リガンドもしくは経路が関与する、例えばそのシグナル伝達経路もしくは代謝経路およびそれらの関連の生物学的もしくは生理学的な効果）１もしくはそれより多くの生物学的もしくは生理学的なメカニズム、効果、応答、機能、経路もしくは活性に関して変化（すなわち、それぞれアゴニストとしてもしくはアンタゴニストとしての活性）を起こすことも意味しうる。ここでも、当業者に明らかなように、かかるアゴニストもしくはアンタゴニストとしての作用は、任意の好適な様式で、および／または任意の自体公知の好適な（インビトロおよび通常は細胞アッセイもしくはアッセイで）アッセイ、例えば本願に記載されるもしくは本願に引用された先行技術に記載されるアッセイを使用して測定することができる。特に、アゴニストもしくはアンタゴニストとしての作用は、意図される生物学的もしくは生理学的な活性が、それぞれ、同じアッセイで同じ条件下であるが本発明のアミノ酸配列（もしくはISV）、ナノボディもしくはポリペプチドを用いない生物学的もしくは生理学的な活性と比較して、少なくとも１％だけ、好ましくは少なくとも５％だけ、例えば少なくとも１０％だけ、または少なくとも２５％だけ、例えば少なくとも５０％だけ、少なくとも６０％だけ、少なくとも７０％だけ、少なくとも８０％だけ、もしくは９０％以上だけ高められたもしくは低減されたものであってよい。
【０２２２】
調節することは、例えば、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの、その基質もしくはリガンドの１つへの結合を低減もしくは阻害すること、および／またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへの結合のための天然のリガンド、つまり基質との競合を含みうる。調節することは、また、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせ、またはそれが関与するメカニズムもしくは経路を活性化することも含みうる。調節することは、可逆的もしくは不可逆的であってよいが、製薬目的および薬理学的目的のためには、通常は、可逆的な様式である。
【０２２３】
本発明は、更に、本願に記載される、アミノ酸配列（もしくはISV）、ポリペプチド、核酸、宿主細胞、製品および組成物を調製するもしくは生成するための方法に関する。かかる方法の幾つかの好ましいが制限されない例は、本願の更なる記載から明らかになる。
【０２２４】
一般に、これらの方法は、
ａ）アミノ酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーを準備する工程と、
ｂ）前記のアミノ酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーを、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合および／またはそれらに対して親和性を有しうるアミノ酸配列についてスクリーニングする工程と、
ｃ）IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合および／またはそれらに対して親和性を有しうるアミノ酸配列を単離する工程と、
を含んでよい。
【０２２５】
かかる方法において、前記のアミノ酸配列のセット、コレクションまたはライブラリーは、任意の好適なアミノ酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーであってよい。例えば、前記のアミノ酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーは、免疫グロブリン配列（本願に記載される）のセット、コレクションもしくはライブラリー、例えば免疫グロブリン配列のそのままのセット、コレクションもしくはライブラリー、免疫グロブリン配列の合成もしくは半合成のセット、コレクションもしくはライブラリー、および／または親和性成熟された免疫グロブリン配列のセット、コレクションもしくはライブラリーであってよい。
【０２２６】
また、かかる方法において、アミノ酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーは、重鎖可変ドメイン（例えばＶHドメインもしくはＶHHドメイン）または軽鎖可変ドメインのセット、コレクションもしくはライブラリーであってよい。例えば、前記のアミノ酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーは、ドメイン抗体もしくは単一ドメイン抗体もしくはISVsのセット、コレクションもしくはライブラリーであってよく、またはドメイン抗体もしくは単一ドメイン抗体もしくはISVとして機能することができるアミノ酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーであってよい。
【０２２７】
この方法の好ましい一態様においては、前記のアミノ酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーは、免疫グロブリン配列、例えばIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせで好適に免疫した、またはそれらを基礎とするもしくはそれらから誘導される好適な抗原決定基、例えば抗原部分、断片、領域、ドメイン、ループもしくはそれらの他のエピトープで好適に免役した哺乳動物から得られる免疫グロブリン配列の免疫セット、コレクションもしくはライブラリーであってよい。特定の一態様においては、前記の抗原決定基は、細胞外の部分、領域、ドメイン、ループまたは他の細胞外エピトープであってよい。
【０２２８】
前記の方法において、前記のアミノ酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーは、ファージ、ファージミド、リボソームまたは好適な微生物（例えば酵母）に、例えばスクリーニングを容易にするために提示させることができる。アミノ酸配列（のセット、コレクションもしくはライブラリー）を提示およびスクリーニングするために好適な方法、技術および宿主生物は、例えば本願の更なる開示に基づき、当業者に明らかである。また、HoogenboomによるNature Biotechnology, 23, 9, 1105-1116 (2005)におけるレビューが参照される。
【０２２９】
もう一つの態様においては、アミノ酸配列を生成する方法は、少なくとも
ａ）アミノ酸配列を発現する細胞のコレクションもしくは試料を準備する工程と、
ｂ）前記の細胞のコレクションもしくは試料を、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合できるおよび／またはそれらについて親和性を有するアミノ酸配列を発現する細胞についてスクリーニングする工程と、
ｃ）前記のアミノ酸配列を単離する工程（ｉ）、または前記細胞から前記のアミノ酸配列をコードする核酸配列を単離し、引き続き前記アミノ酸配列を発現させる工程（ｉｉ）と、
を含む。
【０２３０】
例えば、所望のアミノ酸配列が免疫グロブリン配列である場合には、前記の細胞のコレクションもしくは試料は、例えばＢ細胞のコレクションもしくは試料であってよい。また、この方法においては、前記の細胞の試料は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせで好適に免疫した、またはそれらを基礎とするもしくはそれらから誘導される好適な抗原決定基、例えば抗原部分、断片、領域、ドメイン、ループもしくはそれらの他のエピトープで好適に免役した哺乳動物から得られる。特定の一態様においては、前記の抗原決定基は、細胞外の部分、領域、ドメイン、ループまたは他の細胞外エピトープであってよい。
【０２３１】
前記方法は、当業者に明らかなように、任意の好適な様式で実施することができる。例えばEP 0 542 810、WO 05/19824、WO 04/051268およびWO 04/106377が参照される。工程ｂ）のスクリーニングは、好ましくは、フローサイトメトリー技術、例えばＦＡＣＳを使用して行われる。このためには、例えばLieby et al., Blood, Vol. 97, No. 12, 3820 (2001)が参照される。
【０２３２】
もう一つの態様においては、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するアミノ酸配列を生成するための方法は、少なくとも
ａ）アミノ酸配列をコードする核酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーを準備する工程と、
ｂ）前記の核酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーを、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合できるおよび／またはそれらに対する親和性を有するアミノ酸配列をコードする核酸配列についてスクリーニングする工程と、
ｃ）前記の核酸配列を単離し、引き続き前記のアミノ酸配列を発現させる工程と、
を含む。
【０２３３】
かかる方法においては、アミノ酸配列をコードする核酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーは、例えば、免疫グロブリン配列のそのままのセット、コレクションもしくはライブラリーをコードする核酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリー、免疫グロブリン配列の合成もしくは半合成のセット、コレクションもしくはライブラリーをコードする核酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリー、および／または親和性成熟がなされた免疫グロブリン配列のセット、コレクションもしくはライブラリーをコードする核酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーであってよい。
【０２３４】
また、かかる方法において、核酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーは、重鎖可変ドメイン（例えばＶHドメインもしくはＶHHドメイン）または軽鎖可変ドメインのセット、コレクションもしくはライブラリーをコードしてよい。例えば、前記の核酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーは、ドメイン抗体もしくは単一ドメイン抗体のセット、コレクションもしくはライブラリーをコードしてよく、またはドメイン抗体もしくは単一ドメイン抗体として機能することができるアミノ酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーをコードしてよい。
【０２３５】
この方法の好ましい一態様においては、前記の核酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーは、核酸配列、例えばIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせで好適に免疫した、またはそれらを基礎とするもしくはそれらから誘導される好適な抗原決定基、例えば抗原部分、断片、領域、ドメイン、ループもしくはそれらの他のエピトープで好適に免役した哺乳動物から得られる核酸配列の免疫セット、コレクションもしくはライブラリーであってよい。特定の一態様においては、前記の抗原決定基は、細胞外の部分、領域、ドメイン、ループまたは他の細胞外エピトープであってよい。
【０２３６】
核酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーは、例えば、重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインの免疫セット、コレクションもしくはライブラリーをコードしてよい。特定の一態様においては、前記のヌクレオチド配列のセット、コレクションもしくはライブラリーは、ＶHH配列のセット、コレクションもしくはライブラリーをコードしてよい。
【０２３７】
前記の方法において、前記のヌクレオチド配列のセット、コレクションもしくはライブラリーは、ファージ、ファージミド、リボソームまたは好適な微生物（例えば酵母）に、例えばスクリーニングを容易にするために提示させることができる。アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列（のセット、コレクションもしくはライブラリー）を提示およびスクリーニングするために好適な方法、技術および宿主生物は、例えば本願の更なる開示に基づき、当業者に明らかである。また、HoogenboomによるNature Biotechnology, 23, 9, 1105-1116 (2005)におけるレビューが参照される。
【０２３８】
もう一つの態様においては、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するアミノ酸配列を生成するための方法は、少なくとも
ａ）アミノ酸配列をコードする核酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーを準備する工程と、
ｂ）前記の核酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーを、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合できるおよび／またはそれらに対する親和性を有し、かつクロスブロックされるか、あるいは本発明のナノボディ、例えば配列番号６２３〜６９３（表Ａ−１）、もしくは本発明のヒト化されたナノボディ、もしくは本発明のポリペプチドもしくは構築物をクロスブロックするアミノ酸配列をコードする核酸配列についてスクリーニングする工程と、
ｃ）前記の核酸配列を単離し、引き続き前記のアミノ酸配列を発現させる工程と、
を含む。
【０２３９】
本発明は、また、前記方法によって、あるいは一方で、前記方法の一つを含み、それに加えて、少なくとも、前記の免疫グロブリン配列のヌクレオチド配列もしくはアミノ酸配列を決定する工程と、前記アミノ酸配列を自体公知の様式で、例えば好適な宿主細胞もしくは宿主生物における発現または化学合成によって発現または合成する工程を含む方法によって得られるアミノ酸配列に関する。
【０２４０】
また、前記工程の後に、本発明の１もしくはそれより多くのアミノ酸配列を、好適にヒト化（あるいは一方でラクダ化）してよく、かつ／またはこうして得られたアミノ酸配列を、互いに結合させるか、または１もしくはそれより多くの他の好適なアミノ酸配列と（任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカーを介して）結合させて、本発明のポリペプチドを提供することができる。また、本発明のアミノ酸配列をコードする核酸配列は、好適にヒト化（あるいは一方でラクダ化）し、かつ好適に発現させてよく、かつ／または本発明のアミノ酸配列をコードする１もしくはそれより多くの核酸配列を、互いに結合させるか、または他の好適なアミノ酸配列をコードする１もしくはそれより多くの核酸配列と（任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカーをコードするヌクレオチド配列を介して）結合させて、その後にこうして得られたヌクレオチド配列を好適に発現させて、本発明のポリペプチドを提供することができる。
【０２４１】
本発明は、更に、本願に記載されるアミノ酸配列、化合物、構築物、ポリペプチド、核酸、宿主細胞、生成物および組成物の適用および使用、ならびにIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせと関連する疾病および疾患の予防および／または治療のための方法に関する。幾つかの好ましいが制限されない適用および使用は、本願の更なる記載から明らかになる。
【０２４２】
本発明は、また、療法における使用のための、本願に記載されるアミノ酸配列、化合物、構築物、ポリペプチド、核酸、宿主細胞、生成物および組成物に関する。
【０２４３】
特に、本発明は、また、疾病もしくは疾患の療法であって、本願に記載されるアミノ酸配列、化合物、構築物またはポリペプチド（の製剤学的に有効な量）を、それを必要とする被験体に投与することによって予防または治療することができる療法において使用するための、前記に記載されるアミノ酸配列、化合物、構築物、ポリペプチド、核酸、宿主細胞、生成物および組成物に関する。
【０２４４】
より具体的には、本発明は、本発明の免疫関連の疾病および疾患において使用するための、本願に記載されるアミノ酸配列、化合物、構築物、ポリペプチド、核酸、宿主細胞、生成物および組成物に関する。
【０２４５】
本発明の他の態様、実施形態、利点および用途は、本発明がより詳細に、本発明の好ましい態様の幾つかを成す本発明のナノボディおよびそれを含む本発明のポリペプチドを参照して記載および議論されている、本願の更なる記載から明らかになる。
【０２４６】
本願の更なる記載から明らかになるように、ナノボディは、一般に、"dAb's"または類似の（単一）ドメイン抗体もしくは免疫グロブリン配列と比較してある一定の利点（本願に概説される）を提供し、その利点は、また、本発明のナノボディによっても提供される。しかしながら、以下の教示のより多くの一般的な態様は、本発明の他のアミノ酸配列に（直接的にまたは同様にのいずれかで）適用することもできることは当業者には明らかである。
【０２４７】
本発明の詳細な説明
本願発明の詳細な説明、実施例および特許請求の範囲において：
ａ）特に記載もしくは定義がない限り、使用される全ての用語は、当該技術におけるそれらの通常の意味を有し、それらは当業者には明らかである。例えば、WO 08/020079の第４６頁のパラグラフａ）に挙げられる標準的なハンドブックが参照される。
【０２４８】
ｂ）特に記載がない限り、用語"免疫グロブリン配列"、"配列"、"ヌクレオチド配列"および"核酸"は、WO 08/020079の第４６頁のパラグラフｂ）に記載される通りである。
【０２４９】
ｃ）特に記載がない限り、具体的に詳細に記載されていない全ての方法、工程、技術および操作は、当業者に明らかな自体公知の様式で実施でき、かつ実施されている。例えばここでも、本願に記載される標準的なハンドブックおよび一般的な背景技術と、本願で引用された他の参考文献ならびに、例えば以下のレビューPresta, Adv. Drug Deliv. Rev. 2006, 58 (5-6): 640-56；Levin and Weiss, Mol. Biosyst. 2006, 2(1): 49-57；Irving et al., J. Immunol. Methods, 2001, 248(1-2), 31-45；Schmitz et al., Placenta, 2000, 21 Suppl. A, S106-12、Gonzales et al., Tumour Biol., 2005, 26(1), 31-43が参照される。それらは、タンパク質工学のための技術、例えば親和性成熟および免疫グロブリンなどのタンパク質の特異性および他の所望の特性を改善するための他の技術を記載している。
【０２５０】
ｄ）アミノ酸残基は、標準的な三文字もしくは一文字のアミノ酸記号により示される。Ablynx N.V.社の表題"Amino acid sequences directed against IL-6R and polypeptides comprising the same for tbe treatment of diseases and disorders associated with Il-6 mediated signalling"の国際出願WO 08/020079の表Ａ−２が参照される。
【０２５１】
ｅ）２もしくはそれより多くのヌクレオチド配列の比較のために、第一のヌクレオチド配列と第二のヌクレオチド配列との間の"配列同一性"のパーセンテージは、WO 08/020079（参照をもって開示されたものとする）の第４９頁のパラグラフｅ）に記載されるように計算または決定してよく、例えば［第一のヌクレオチド配列中のヌクレオチドであって、第二のヌクレオチド配列における相応の位置でのヌクレオチドと同一のヌクレオチドの数］を［第一のヌクレオチド配列におけるヌクレオチドの総数］で割って、そして［１００％］をかけ、その際、第二のヌクレオチド配列における（第一のヌクレオチド配列との比較における）ヌクレオチドのそれぞれの欠失、挿入、置換または付加は、単一ヌクレオチド（位置）での差異として考慮することによって計算または決定してよく、またはここでもWO 08/020079（参照をもって開示されたものとする）の第４９頁のパラグラフｅ）に記載されるような好適なコンピュータアルゴリズムもしくは技術を使用して計算または決定してよい。
【０２５２】
ｆ）２もしくはそれより多くのアミノ酸配列の比較のために、第一のアミノ酸配列と第二のアミノ酸配列との間の"配列同一性"（本願では"アミノ酸同一性"とも呼ばれる）のパーセンテージは、WO 08/020079（参照をもって開示されたものとする）の第４９頁および第５０頁のパラグラフｆ）に記載されるように計算または決定してよく、例えば［第一のアミノ酸配列中のアミノ酸残基であって、第二のアミノ酸配列における相応の位置でのアミノ酸残基と同一のアミノ酸残基の数］を［第一のアミノ酸配列におけるアミノ酸残基の総数］で割って、そして［１００％］をかけ、その際、第二のアミノ酸配列における（第一のアミノ酸配列との比較における）アミノ酸残基のそれぞれの欠失、挿入、置換または付加は、単一アミノ酸残基（位置）での差異、つまり本願に記載される"アミノ酸差異"として考慮することによって計算または決定してよく、またはここでもWO 08/020079（参照をもって開示されたものとする）の第４９頁および第５０頁のパラグラフｆ）に記載されるような好適なコンピュータアルゴリズムもしくは技術を使用して計算または決定してよい。
【０２５３】
２つのアミノ酸配列の間の配列同一性の程度の決定において、当業者は、WO 08/020079の第５０頁に記載される、いわゆる"保存的"アミノ酸置換を考慮しうる。
【０２５４】
本願に記載されるポリペプチドに適用される任意のアミノ酸置換は、また、Schulz et al., Principles of Protein Structure, Springer-Verlag, 1978によって開発された異なる種の相同タンパク質間のアミノ酸変動の頻度の分析、およびChou and Fasman, Biochemistry 13: 211, 1974およびAdv. Enzymol., 47: 45-149, 1978によって開発された構造形成ポテンシャルの分析、およびEisenberg et al., Proc. Nad. Acad Sci. USA 81: 140-144, 1984；Kyte & Doolittle; J Molec. Biol. 157: 105-132, 198 1およびGoldman et al., Ann. Rev. Biophys. Chem. 15: 321-353, 1986によって開発されたタンパク質中の疎水性パターンの分析を基礎としうる。全ては参照をもってその全体が本願に開示されたものとする。ナノボディの一次構造、二次構造よび三次構造についての情報は、本願発明の詳細な説明に、かつ前記引用された一般的な背景技術において示されている。また、この目的のために、ラマ由来のＶHHドメインの結晶構造は、例えばDesmyter et al., Nature Structural Biology, Vol. 3, 9, 803 (1996)；Spinelli et al., Natural Structural Biology (1996); 3, 752-757およびDecanniere et al., Structure, Vol. 7, 4, 361 (1999)によって示されている。慣用のＶHドメインにおいてＶH／ＶL境界とこれらの位置で考えられるラクダ化置換を形成する幾つかのアミノ酸残基についての更なる情報は、前記引用された先行技術に見出すことができる。
【０２５５】
ｇ）アミノ酸配列および核酸配列は、それらが全長にわたって１００％の配列同一性（本願に定義される）を有する場合に"完全同一"と呼ばれる。
【０２５６】
ｈ）２つのアミノ酸配列を比較する場合に、用語"アミノ酸差異"は、第一の配列の位置での単一のアミノ酸残基の、第二の配列と比較した挿入、欠失もしくは置換を指す。それは、２つのアミノ酸配列が１、２もしくはそれより多くのかかるアミノ酸差異を含みうると解される。
【０２５７】
ｉ）ヌクレオチド配列もしくはアミノ酸配列が、それぞれ他のヌクレオチド配列もしくはアミノ酸配列を"含む"、または他のヌクレオチド配列もしくはアミノ酸配列"から本質的になる"と言われる場合には、これは、WO 08/020079の第５１〜５２頁のパラグラフｉ）に示される意味を有する。
【０２５８】
ｊ）用語"本質的に単離された形で"は、WO 08/020079の第５２〜５３頁のパラグラフｊ）に示される意味を有する。
【０２５９】
ｋ）用語"ドメイン"および"結合ドメイン"は、WO 08/020079の第５３頁のパラグラフｋ）に示される意味を有する。
【０２６０】
ｌ）用語"抗原決定基"および"エピトープ"は、本願で互換的に使用することもできる用語であるが、それらは、WO 08/020079の第５３頁のパラグラフｌ）に示される意味を有する。本発明の文脈におけるエピトープには、本発明のアミノ酸配列に特異的に結合することが可能な任意のペプチドまたはペプチド誘導体の決定基が含まれる。エピトープは、任意の好適な数のアミノ酸を、任意の好適な位置（IL17Aおよび／またはIL17Fおよび／またはIL17A/Fの直鎖状配列に関して）、配置（フォールディングされたIL17Aおよび／またはIL17Fおよび／またはIL17A/Fに関して）またはその断片で、アミノ酸組成（従って少なくとも部分的に電荷）で含んでよい。このように、例えば、エピトープは、IL17Aおよび／またはIL17Fおよび／またはIL17A/Fの一次配列に関して隣接もしくは非隣接の１もしくはそれより多くの位置で、約３〜１０個のアミノ酸、典型的に３〜８個のアミノ酸から構成されていてよい（例えば、エピトープは、CD38における１、２、３、４もしくは５個の非隣接の位置に分布した２、３、４、５、６、７もしくは８個のアミノ酸残基から本質的になってよい）。その一方で、例えば、エピトープは、IL17Aおよび／またはIL17Fおよび／またはIL17A/F（単独で、または隣接CD38ドメインの一部と組み合わせて）において、約５〜４０個の隣接アミノ酸残基（例えば約７〜３０個のアミノ酸残基、約５〜２０個のアミノ酸残基または約３〜１５個のアミノ酸残基）の領域によって定義されると考慮できる。幾つかのエピトープにおいて、ちょうど１つのアミノ酸残基または幾つかだけのアミノ酸残基が１もしくは複数のCDRの認識に決定的である（かつそれにより抗原親和性および親和力については、IL17Aおよび／またはIL17Fおよび／またはIL17A/Fへの結合のために最も重要である）場合がある。エピトープ自体は、１もしくはそれより多くのかかる決定的な残基を基礎として、他の残基が該エピトープに対して幾らかより低い貢献しかしえないという認識で特徴付けることができる。アミノ酸の領域によって定義されるエピトープの場合に、該領域における１もしくはそれより多くのアミノ酸は、抗体結合に対して僅かだけのまたは些細な貢献しかしないことがあり、こうして前記の残基は、それに特異的な本発明の少なくとも幾つかのアミノ酸配列に対してエピトープの"損失"をもたらすことなく、好適な異なる残基で置換がなされうる。
【０２６１】
ｍ）WO 08/020079の第５３頁のパラグラフｍ）で更に記載されるように、アミノ酸配列（例えば本発明のナノボディ、抗体、ポリペプチド、または一般に抗原結合タンパク質もしくはポリペプチドもしくはその断片）であって、特定の抗原決定基、エピトープ、抗原もしくはタンパク質（または少なくとも１つのそれらの部分、断片もしくはエピトープ）に（特異的に）結合できる、それらに対して親和性を有する、および／またはそれらに対する特異性を有するアミノ酸配列は、前記の抗原決定基、エピトープ、抗原もしくはタンパク質"に対して"もしくはそれら"について"と言われる。
【０２６２】
ｎ）用語"特異性"は、WO 08/020079の第５３〜５６頁のパラグラフｎ）に示され、そこに挙げられるように、特定の抗原結合分子もしくは抗原結合タンパク質（例えば本発明のナノボディまたはポリペプチド）分子が結合できる多くの種類の異なるタイプの抗原もしくは抗原決定基を指す。本発明のアミノ酸配列の文脈におけるかかる結合特性は、ときどき、本願の文面を通じて"特異的に結合する"と示される。本願文面のどこに"特異的に結合する"という用語がある場合でも、ターゲットへの結合がこのパラグラフに説明されるような特異性を示す本発明のアミノ酸配列の結合特性を示す。抗原結合タンパク質の特異性は、抗原結合分子（例えば本発明のナノボディもしくはポリペプチド）と該当する抗原との間の結合を測定するための幾つかの好ましい技術も記載する、WO 08/020079の第５３〜５６頁に記載される親和性および／または親和力に基づき決定できる。一般に、抗原結合タンパク質（例えば本発明のアミノ酸配列、ナノボディおよび／またはポリペプチド）は、それらの抗原へと、１０-5〜１０-12モル／リットル以下の、好ましくは１０-7〜１０-12モル／リットル以下の、より好ましくは１０-8〜１０-12モル／リットルの解離定数
（ＫD）で（すなわち、１０5〜１０12リットル／モル以上の、好ましくは１０7〜１０12リットル／モル以上の、より好ましくは１０8〜１０12リットル／モルの結合定数で）結合する。１０4モル／リットルを上回る任意のＫD値（または１０4Ｍ-1を下回る任意のＫA値）は、一般に、非特異的結合を示すと見なされる。好ましくは、本発明の一価の免疫グロブリン配列は、所望の抗原に対して、５００ｎＭ未満の、好ましくは２００ｎＭ未満の、より好ましくは１０ｎＭ未満の、例えば５００ｐＭ未満の親和性で結合するものである。抗原結合タンパク質の、抗原もしくは抗原決定基への特異的な結合は、自体公知の任意の好適な様式で、例えばスキャッチャード解析および／または競合結合アッセイ、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）およびサンドウィッチ型競合アッセイと、それらの当該技術分野で自体公知の様々な別形ならびに本願に挙げられる他の技術において決定できる。当業者に明らかなように、かつWO 08/020079の第５３〜５６に記載されるように、解離定数は、事実上のまたは見掛けの解離定数であってよい。解離定数の決定方法は、当業者には明らかであり、例えばWO 08/020079の第５３〜５６に挙げられる技術を含む。
【０２６３】
ｏ）本発明のアミノ酸配列、化合物またはポリペプチドの半減期は、一般に、WO 08/020079の第５７頁のパラグラフｏ）に記載されるように定義でき、かつそこに挙げられるように、該アミノ酸配列、化合物またはポリペプチドの血清濃度が、インビボで５０％だけ低減する、例えば天然の機構による、該配列もしくは化合物の分解および／または該配列もしくは化合物の浄化もしくは滞留（clearance or sequestration）により低減するためにかかる時間を指す。本発明のアミノ酸配列、化合物もしくはポリペプチドのインビボ半減期は、自体公知の任意の様式で、例えば薬物動力学分析によって決定できる。好適な技術は当業者に明らかであり、例えば一般にWO 08/020079の第５７頁のパラグラフｏ）に記載される通りであってよい。WO 08/020079の第５７頁のパラグラフｏ）にも挙げられるように、その半減期は、ｔ１／２−α、ｔ１／２−βおよび曲線下面積（AUC）などのパラメータを使用して表現できる。例えば以下の実験部と同様に、標準的なハンドブック、Kenneth, A et al: Chemical Stability of Pharmaceuticals: A Handbook for Pharmacists and Peters et al, Pharmacokinete analysis: A Practical Approach (1996)が参照される。また"Pharmacokinetics", M Gibaldi & D Perron（Marcel Dekker発行、第二改訂版（１９８２年））も参照される。用語"半減期の向上"または"高められた半減期"は、WO08/020079の第５７頁のパラグラフｏ）に定義された通りであり、特にｔ１／２−αおよび／またはＡＵＣまたはその両方の増大を伴ってもしくは伴わないかのいずれかでの、ｔ１／２−βの増大を指す。
【０２６４】
ｐ）本発明の文脈において、"調節する"または"調節すること"は、一般に、好適なインビトロの、細胞のまたはインビボのアッセイを使用して測定された、ターゲットもしくは抗原の活性を低減もしくは阻害すること、あるいはその活性を高めることを意味する。特に、"調節する"または"調節すること"は、好適なインビトロの、細胞のまたはインビボのアッセイ（通常は関連のターゲットもしくは抗原に依存する）を使用して測定された、ターゲットもしくは抗原の活性を、同じアッセイで同じ条件下で本発明の構築物が存在しないターゲットもしくは抗原の活性と比較して、少なくとも１％だけ、好ましくは少なくとも５％だけ、例えば少なくとも１０％だけもしくは少なくとも２５％だけ、例えば少なくとも５０％だけ、少なくとも６０％だけ、少なくとも７０％だけ、少なくとも８０％だけ、または９０％以上だけ低減もしくは阻害すること、あるいはその（関連のもしくは意図される）生物学的活性をそれだけ高めることを意味してよい。
【０２６５】
当業者に明らかなように、"調節する"とは、また、ターゲットまたは抗原の、そのリガンド、結合相手、同種多量体もしくは異種多量体の形態への会合のための相手または基質の１もしくはそれより多くに対する親和性、親和力、特異性および／または選択性において、および／またはターゲットまたは抗原の選択性において、該ターゲットまたは抗原が存在する媒体もしくは環境における１もしくはそれより多くの条件（例えばｐＨ、イオン強度、補因子の存在など）について、同じ条件であるが本発明の構築物が存在しない場合と比較して変化（増大と減少のいずれであってもよい）が起こることをも含む。当業者に明らかなように、これは、ここでも、任意の好適な様式で、および／または任意の自体公知の好適なアッセイを使用して、関連のターゲットまたは抗原に基づいて測定することができる。
【０２６６】
"調節する"とは、また、ターゲットもしくは抗原が関与する（またはその基質、リガンドもしくは経路が関与する、例えばそのシグナル伝達経路もしくは代謝経路およびそれらの関連の生物学的もしくは生理学的な効果）１もしくはそれより多くの生物学的もしくは生理学的なメカニズム、効果、応答、機能、経路もしくは活性に関して変化（すなわち、それぞれアゴニストとして、アンタゴニストとして、またはリバースアゴニストとしての活性、ターゲットもしくは抗原および所望の生物学的もしくは生理学的な効果に依存する）を起こすことも意味しうる。ここでも、当業者に明らかなように、かかるアゴニストもしくはアンタゴニストとしての作用は、関連のターゲットもしくは抗原に応じて、任意の好適な様式で、および／または任意の自体公知の好適な（インビトロおよび通常は細胞アッセイもしくはアッセイで）アッセイを使用して測定することができる。特に、アゴニストもしくはアンタゴニストとしての作用は、意図される生物学的もしくは生理学的な活性が、それぞれ、同じアッセイで同じ条件下であるが本発明の構築物を用いない生物学的もしくは生理学的な活性と比較して、少なくとも１％だけ、好ましくは少なくとも５％だけ、例えば少なくとも１０％だけ、または少なくとも２５％だけ、例えば少なくとも５０％だけ、少なくとも６０％だけ、少なくとも７０％だけ、少なくとも８０％だけ、もしくは９０％以上だけ高められたもしくは低減されたものであってよい。
【０２６７】
調節することは、例えばターゲットもしくは抗原のアロステリックな調節も含んでよく、かつ／またはターゲットもしくは抗原のその基質もしくはリガンドの一つへの結合の低減もしくは阻害および／または本来のリガンド、該ターゲットもしくは抗原への結合のための基質との競合を含む。調節することは、また、ターゲットもしくは抗原、またはそれが関与するメカニズムもしくは経路を活性化することも含みうる。調節することは、例えばまた、ターゲットもしくは抗原のフォールディングもしくはコンフォメーションに関する、または該ターゲットもしくは抗原が、フォールディングする、そのコンフォメーションを変える（例えばリガンドの結合により）、他の（サブ）ユニットと会合する、あるいは解離する能力に関する変化をもたらすことも含む。調節することは、例えばまた、前記ターゲットもしくは抗原が、他の化合物を輸送する能力、または他の化合物（例えばイオン）についてのチャネルとしてはたらく能力において変化をもたらすことを含む。
【０２６８】
調節することは、可逆的もしくは不可逆的であってよいが、製薬目的および薬理学的目的のためには、通常は、可逆的な様式である。
【０２６９】
ｑ）ターゲットもしくは抗原に関しては、該ターゲットもしくは抗原上の"相互作用部位"という用語は、該ターゲットもしくは抗原上の部位、エピトープ、抗原決定基、部分、ドメインもしくはアミノ酸残基の区間であって、リガンド、受容体もしくは他の結合相手への結合のための部位、触媒作用部位、開裂部位、アロステリック相互作用のための部位、該ターゲットもしくは抗原の多量体化（例えば同種体化もしくは異種二量体化）に関与する部位である場所、または前記のターゲットもしくは抗原の生物学的作用もしくはメカニズムに関与するターゲットもしくは抗原上の任意の他の部位、エピトープ、抗原決定基、部分、ドメインもしくはアミノ酸残基の区間を意味する。より一般的には、"相互作用部位"は、ターゲットもしくは抗原上の任意の部位、エピトープ、抗原決定基、部分、ドメインもしくはアミノ酸残基の区間であって、そこに本発明のアミノ酸配列もしくはポリペプチドが結合でき、こうして前記ターゲットもしくは抗原（および／または該ターゲットもしくは抗原の関与する任意の経路、相互作用、シグナル伝達、生物学的メカニズムもしくは生物学的効果）が調節（本願に定義される）される場所であってよい。
【０２７０】
ｒ）アミノ酸配列もしくはポリペプチドは、第二のターゲットもしくは抗原と比較して第一のターゲットもしくは抗原"に対して特異的である"と言われるのは、それが、第一の抗原へと、前記のアミノ酸配列もしくはポリペプチドが第二のターゲットもしくはポリペプチドへと結合する親和性よりも、少なくとも１０倍、例えば少なくとも１００倍、好ましくは少なくとも１０００倍で、かつ１００００倍以上まで良好な親和性（前記の通りであり、好適には、ＫD値、ＫA値、Ｋoff速度および／またはＫon速度として表現される）で結合される場合である。例えば、第一の抗原は、ターゲットもしくは抗原へと、前記のアミノ酸配列もしくはポリペプチドが第二のターゲットもしくはポリペプチドへと結合するＫDよりも、少なくとも１０分の１、例えば少なくとも１００分の１、好ましくは少なくとも１０００分の１、例えば１００００分の１だけ小さいＫD値をもって結合しうる。好ましくは、アミノ酸配列もしくはポリペプチドが、第二のターゲットもしくは抗原と比較して第一のターゲットもしくは抗原"に対して特異的である"場合に、それは、それは、（本願に定義されるように）前記のターゲットもしくは抗原に対するものであって、前記の第二のターゲットもしくは抗原に対するものである。
【０２７１】
ｓ）用語"クロスブロック"、"クロスブロックされた"および"クロスブロックする"は、本願では互換的に、アミノ酸配列または他の結合剤（例えば本発明のナノボディ、ポリペプチドまたは化合物もしくは構築物）が、本発明の他のアミノ酸配列もしくは結合剤が所定のターゲットに結合することに干渉する能力を意味するものとして使用される。本発明のアミノ酸配列または他の結合剤が、別のもののターゲットへの結合に干渉しうるところまでの拡張であるため、本発明によるクロスブロックと呼びうるかどうかは、競合結合アッセイを使用して測定することができる。一つの特に適した定量的なクロスブロックアッセイは、表面プラズモン共鳴技術を用いて相互作用の程度を測定できるBiacore装置を使用する。もう一つの好適な定量的なクロスブロックアッセイは、アミノ酸配列もしくは他の結合剤の間の競合を、ターゲットへのその結合の点で測定するELISAベースのアプローチを使用する。
【０２７２】
以降は、一般に、アミノ酸配列もしくは他の結合剤が本発明に従ってクロスブロックするかまたはクロスブロックしうるかを測定するための好適なBiacoreアッセイを説明している。該アッセイは、本願に記載されるアミノ酸配列もしくは他の結合剤のいずれでも使用できることが認められる。Biacore装置（例えばBiacore 3000）は、製造元の推奨に沿って操作される。こうしてあるクロスブロックアッセイにおいては、ターゲットタンパク質は、CM5 Biacoreチップへと標準的アミンカップリング化学を用いて結合されて、該ターゲットで覆われた表面が生成される。一般に、ターゲットの２００〜８００のレゾナンスユニットが、チップに結合される（容易に測定できる結合レベルをもたらすが、使用される試験試薬の濃度によって容易に飽和できる量）。互いがクロスブロックするその能力について評価される２つの試験アミノ酸配列（Ａ*およびＢ*と呼ぶ）は、好適なバッファー中で結合部位が１対１のモル比となるように混ぜて試験混合物が作成される。結合部位に対する濃度を計算する場合に、アミノ酸配列の分子量は、該アミノ酸配列の全分子量をそのアミノ酸配列上のターゲット結合部位の数で割ったものであるとされる。試験混合物中の各アミノ酸配列の濃度は、Biacoreチップ上にキャプチャーされたターゲット分子上のそのアミノ酸配列についての結合部位を容易に飽和するほど十分に高いべきである。該混合物中のアミノ酸配列は、同じモル濃度（結合に対して）であり、その濃度は、一般に１．００〜１．５マイクロモラー（結合部位に対して）である。Ａ*単独とＢ*単独を含む別個の溶液もまた好ましい。これらの溶液中のＡ*およびＢ*は、試験混合物中と同じバッファーにあり、かつ同じ濃度であるべきである。試験混合物は、ターゲットでコートされたBiacoreチップ上に通され、全結合量が記録される。そのチップは次いで、チップに結合されたターゲットを傷つけずに結合されたアミノ酸配列が除去されるように処理される。一般にこれは、該チップを３０ｍＭのＨＣｌで６０秒間処理することによって行われる。次いで、Ａ*単独の溶液がターゲットでコートされた表面上に通され、結合量が記録される。そのチップは再び処理されて、チップに結合されたターゲットを傷つけずに結合された全てのアミノ酸配列が除去される。次いで、Ｂ*単独の溶液がターゲットでコートされた表面上に通され、結合量が記録される。Ａ*とＢ*の混合物の最大理論結合を次に計算する。それは、ターゲット表面上を単独で通過したときの各アミノ酸配列の結合の合計である。前記混合物の事実上の記録された結合がこの理論最大値よりも小さいのであれば、２つのアミノ酸配列は、互いにクロスブロックしている。このように、一般に、本発明によるクロスブロックするアミノ酸配列または他の結合剤は、前記のBiacoreクロスブロックアッセイにおいてターゲットに結合し、こうして該アッセイの間に本発明の第二のアミノ酸配列もしくは他の結合剤の存在下で、記録される結合が、２つのアミノ酸配列または結合剤を組み合わせた最大理論結合（前記定義したばかりの）の８０％〜０．１％（例えば８０％〜４％）、特に７５％〜０．１％（例えば７５％〜４％）、より具体的には、７０％〜０．１％（例えば７０％〜４％）である���のである。前記のBiacoreアッセイは、アミノ酸配列もしくは他の結合剤が本発明に従い互いにクロスブロックするかどうかの測定のために使用される一次アッセイである。まれに、特定のアミノ酸配列もしくは他の結合剤は、CM5 Biacoreチップへとアミノ化学を介してカップリングされたターゲットに結合しない場合がある（これは、通常は、ターゲット上の関連の結合部位が遮断されているかまたはチップへのカップリングにより破壊されている場合に生ずる）。そのような場合に、クロスブロックは、タグ付けされた形のターゲットを、例えばＮ−末端Ｈｉｓタグ付けされた形のターゲットを使用して測定できる。この特定の形式において、抗Ｈｉｓアミノ酸配列は、Biacoreチップへとカップリングされ、次いでＨｉｓタグ付けされたターゲットが該チップの表面上に通過され、それは抗Ｈｉｓアミノ酸配列によってキャプチャーされる。前記のクロスブロック分析は、本質的に前記の通りに行われるが、但し、それぞれのチップ再生サイクルの後に、新たなＨｉｓタグ付けされたターゲットが抗Ｈｉｓアミノ酸配列のコートされた表面上に負荷された状態に戻されるものとする。Ｎ末端Ｈｉｓタグ付けされたターゲットを使用した所定の例に加えて、Ｃ末端Ｈｉｓタグ付けされたターゲットをその一方で使用することができる。更に、当該技術分野で公知の様々な他のタグおよびタグ結合タンパク質の組み合わせは、かかるクロスブロック分析のために使用できる（例えば、ＨＡタグと抗ＨＡ抗体、ＦＬＡＧタグと抗ＦＬＡＧ抗体、ビオチンタグとストレプトアビジン）。
【０２７３】
以降は、一般に、ターゲットに対するアミノ酸配列もしくは他の結合剤が本願に定義されるクロスブロックするかまたはクロスブロックしうるかを測定するためのELISAアッセイを説明している。該アッセイは、本願に記載されるアミノ酸配列（もしくは他の結合剤、例えば本発明のポリペプチド）のいずれでも使用できることが認められる。該アッセイの一般的な原理は、ELISAプレートのウェル上にコートされた、ターゲットに対するものであるアミノ酸配列または結合剤を有することである。第二の、クロスブロックの可能性がある抗ターゲットアミノ酸配列の過剰量を溶液で添加する（すなわちELISAプレートに結合されていない）。次いで限られた量のターゲットを前記ウェルへと添加する。前記のコートされたアミノ酸配列と前記の溶液のアミノ酸配列は、限られた数のターゲット分子の結合について競合する。そのプレートを洗浄して、コートされたアミノ酸配列によって結合されなかった過剰のターゲットを除去し、また第二の溶液相アミノ酸配列と、第二の溶液相アミノ酸配列とターゲットとの間で形成された任意の複合体を除去する。次いで、結合されたターゲットの量が、該ターゲットの検出に適した試薬を使用して測定される。コートされたアミノ酸配列をクロスブロックできる溶液のアミノ酸配列は、コートされたアミノ酸配列が結合しうるターゲット分子の数が、コートされたアミノ酸配列が第二の溶液相アミノ酸配列の不在で結合できるターゲット分子の数に対して減少することをもたらしうる。第一のアミノ酸配列、例えばAb-Xが固定化アミノ酸配列に選択される場合には、それは、ELISAプレートのウェル上にコートされ、その後に前記プレートは、後に添加される試薬の非特異的結合の最小化のために好適なブロッキング溶液でブロッキングされる。過剰量の第二のアミノ酸配列、すなわちAb-Yは、次いで、１ウェルあたりのAb-Yターゲット結合部位のモル数が、ELISAプレートのコーティングの間に１ウェルあたりに使用されたAb-Xターゲット結合部位のモル数よりも少なくとも１０倍高いようにそのELISAプレートに添加される。次いで、ターゲットは、１ウェルあたりに添加されたターゲットのモル数が、各ウェルのコーティングに使用されたAb-Xターゲット結合部位のモル数よりも少なくとも２５倍低くなるように添加される。好適なインキュベーション時間後に、そのELISAプレートを洗浄し、前記ターゲットを検出するための試薬が添加されて、コートされた抗ターゲットアミノ酸配列（この場合にはAb-X）によって特異的に結合されたターゲットの量が測定される。該アッセイのためのバックグラウンドシグナルは、ウェル中で、コートされたアミノ酸配列（この場合にAb-X）、第二の溶液相アミノ酸配列（この場合にAb-Y）、ターゲットバッファーだけ（すなわちターゲットなし）およびターゲット検出試薬で得られたシグナルとして定義される。該アッセイのためのポジティブコントロールシグナルは、ウェル中で、コートされたアミノ酸配列（この場合にAb-X）、第二の溶液相アミノ酸配列バッファーだけ（すなわち第二の溶液相アミノ酸配列なし）、ターゲットおよびターゲット検出試薬で得られたシグナルとして定義される。ELISAアッセイは、前記ポジティブコントロールシグナルが前記バックグラウ��ドシグナルの少なくとも６倍であるように行うことができる。コーティングアミノ酸配列として使用されるアミノ酸配列の選択と、第二の（競合）アミノ酸配列として使用されるアミノ酸配列の選択から生ずる任意の人為結果（例えばターゲットに対するAb-XおよびAb-Yの間の大きく異なる親和性）を避けるために、前記のクロスブロックアッセイは、２つの形式で行うことができる：１）形式１は、Ab-XがELISAプレート上にコートされたアミノ酸配列であり、かつAb-Yが溶液である競合アミノ酸配列である形式であり、２）形式２は、Ab-YがELISAプレート上にコートされたアミノ酸配列であり、かつAb-Xが溶液である競合アミノ酸配列である形式である。Ab-XおよびAb-Yは、形式１あるいは形式２において、溶液相の抗ターゲットアミノ酸配列が、該溶液相の抗ターゲットアミノ酸配列の不在下に得られるターゲット検出シグナル（すなわちポジティブコントロールウェル）と比較して、６０％〜１００％の、特に７０％〜１００％の、より具体的には８０％〜１００％のターゲット検出シグナル（すなわちコートされたアミノ酸配列により結合されたターゲットの量）の減少を引き起こすことができる場合にクロスブロックすると定義される。
【０２７４】
ｔ）アミノ酸配列は、２つの異なる抗原または抗原決定基（例えば異なる２つの種の哺乳動物由来の血清アルブミン、例えばヒト血清アルブミンおよびイヌ血清アルブミン）について、これらの異なる抗原または抗原決定基の両方についてそれが特異的（本願で定義される）である場合には、"交差反応性である"と言われる。
【０２７５】
ｕ）"ｐＨに本質的に無関係"である結合とは、一般に本願では、アミノ酸配列の、血清タンパク質（例えば血清アルブミン）に関する、動物もしくはヒトの体細胞（更に本願に記載される）で生ずるｐＨ値での結合定数（ＫA）が、前記細胞の外側で生ずるｐＨ値で同じ血清タンパク質に関する前記アミノ酸配列の結合定数（ＫA）の少なくとも５％、例えば少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも５０％、更により好ましくは少なくとも６０％、例えば更により好ましくは少なくとも７０％、例えば少なくとも８０％もしくは９０％以上（または更に１００％を上回る、例えば１１０％を上回る、１２０％を上回る、または更に１３０％を上回る、または更に１５０％を上回る、または更に２００％を上回る）であることを意味する。その一方で、"ｐＨに本質的に無関係"である結合とは、一般に本願では、アミノ酸配列の、血清タンパク質（例えば血清アルブミン）に関する、動物もしくはヒトの体細胞（例えば更に本願に記載される、例えば約５．５のｐＨ、例えば５．３〜５．７のｐＨ）でのｋoff速度（Biacoreによって測定）が、前記細胞の外側で生ずるｐＨ値、例えばｐＨ７．２〜７．４で同じ血清タンパク質に関する前記アミノ酸配列のｋoff速度の少なくとも５％、例えば少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも５０％、更により好ましくは少なくとも６０％、例えば更により好ましくは少なくとも７０％、例えば少なくとも８０％もしくは９０％以上（または更に１００％を上回る、例えば１１０％を上回る、１２０％を上回る、または更に１３０％を上回る、または更に１５０％を上回る、または更に２００％を上回る）であることを意味する。"動物またはヒトの体細胞で生ずるｐＨ値"とは、細胞の内側で生じうるｐＨ値、特に血清タンパク質のリサイクルに関与する細胞の内側で生じうるｐＨ値を意味する。特に、"動物またはヒトの体細胞で生ずるｐＨ値"とは、血清タンパク質のリサイクルに関与する（下位）細胞コンパートメントまたはベシクル、例えばエンドソーム、リソソームもしくはピノソームの内部で生じうる（例えば、ピノサイトーシス、エンドサイトーシス、トランスサイトーシス、エキソサイトーシスおよびファゴサイトーシスまたは前記細胞への取り込みもしくは内在化の類似のメカニズムの結果として）ｐＨ値を意味する。
【０２７６】
ｖ）本願で更に記載されるように、ナノボディ中のアミノ酸残基の総数は、１１０〜１２０の範囲であってよく、好ましくは１１２〜１１５であり、最も好ましくは１１３である。しかし、ナノボディの部分、断片、アナログまたは誘導体（更に本願に記載される）は、かかる部分、断片、アナログまたは誘導体が、本願に概説された更なる前提条件を満たし、かつ好ましくは本願に記載される目的に適している限りは、その長さおよび／または大きさについて特に制限はない。
【０２７７】
ｗ）WO 08/020079（参照をもって開示されたものとする）の第５８〜５９頁のパラグラフｑ）に更に記載されるように、ナノボディのアミノ酸残基は、Kabat et al.（"Sequenc
e of proteins of immunological interest", US Public Health Services, NIH Bethesda, MD, Publication No. 91）によって示されるＶHドメインについての一般的なナンバリングに従ってナンバリングされ、それはRiechmannおよびMuyldermansの文献、J. Immunol. Methods 2000 Jun 23; 240 (1-2): 185-195（例えばこの文献の図２を参照のこと）のラクダ科の動物由来のＶHHドメインに適用され、従ってナノボディのＦＲ１は、位置１〜３０のアミノ酸残基を含み、ナノボディのＣＤＲ１は、位置３１〜３５のアミノ酸残基を含み、ナノボディのＦＲ２は、位置３６〜４９のアミノ酸を含み、ナノボディのＣＤＲ２は、位置５０〜６５のアミノ酸残基を含み、ナノボディのＦＲ３は、位置６６〜９４のアミノ酸残基を含み、ナノボディのＣＤＲ３は、位置９５〜１０２のアミノ酸残基を含み、かつナノボディのＦＲ４は、位置１０３〜１１３のアミノ酸残基を含む。
【０２７８】
ｘ）図、配列表および実験部／実施例は、単に本発明を説明するために示されているにすぎず、本願に特に明確に示されない限りは、本発明の範囲および／または特許請求の範囲をなんら制限するものと理解もしくは解釈されるべきではない。
【０２７９】
重鎖抗体およびその可変ドメインの一般的な説明については、とりわけ、本願で引用された先行技術、ならびにWO 08/020079の第５９頁に挙げられる先行技術、そして国際出願WO 06/040153の第４１〜４３に挙げられる参考文献リストが参照される。それらの先行技術および参考文献は、参照をもって本願に開示されたものとする。
【０２８０】
当該技術分野（前記参考文献を参照）で使用される用語に従って、天然に存在する重鎖抗体に存在する可変ドメインは、また、それらを、慣用の４鎖抗体中に存在する重鎖可変ドメイン（以下に"ＶHドメイン"とも呼ばれる）と、そして慣用の４鎖抗体中に存在する軽鎖可変ドメイン（以下に"ＶLドメイン"とも呼ばれる）と区別するために、"ＶHHドメイン"とも呼ばれる。
【０２８１】
前記参照の先行技術に挙げられるように、ＶHHドメインは、数多くのユニークな構造特性および機能特性であって、単離されたＶHHドメイン（ならびにそれを基礎とするナノボディ、それはこれらの構造特性および機能特性と一緒に天然に存在するＶHHドメインを分かつものである）および該ドメインを含むタンパク質を、機能的な抗原結合ドメインもしくはタンパク質として使用するのに非常に好ましものとする特性を有する。特に、それらに制限されることなく、ＶHHドメイン（軽鎖可変ドメインの存在なく、かつ軽鎖可変ドメインとの相互作用なく、抗原へと機能的に結合するように本来は"設計"された）およびナノボディは、単独の比較的小さい機能的な抗原結合構造単位、ドメインまたはタンパク質として機能しうる。これは、ＶHHドメインを、慣用の４鎖抗体のＶHドメインおよびＶLドメインから区別し、それ自体は、一般に、単一抗体結合タンパク質またはドメインとしての実際の用途に適合されていないが、幾つかの形でまたは別の形で組み合わせて、機能的な抗原結合単位を提供する必要がある（例えば慣用の抗体フラグメント、例えばＦａｂフラグメントでのように；ＶHドメインがＶLドメインに共有結合されたものからなるＳｃＦｖフラグメントにおいて）。
【０２８２】
これらのユニークな特性のため、単一抗原結合タンパク質または抗原結合ドメインとしての（すなわちより大きいタンパク質またはポリペプチドの部分としての）ＶHHドメインおよびナノボディの使用は、慣用のＶHおよびＶLドメイン、ｓｃＦｖフラグメントまたは慣用の抗体フラグメント（例えばＦａｂフラグメントもしくはＦ（ａｂ′）2フラグメント）を使用した場合よりも大きな、WO 08/020079の第６０頁および第６１頁に列挙された利点を含む多くの利点をもたらす。
【０２８３】
特定の好ましい態様においては、本発明は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するナノボディ、特に温血動物由来のIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するナノボディ、より具体的に哺乳動物由来のIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するナノボディ、殊にヒトのIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するナノボディを提供することと、少なくとも１つのかかるナノボディを含むタンパク質および／またはポリペプチドを提供する。
【０２８４】
特に、本発明は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するナノボディ、および該ナノボディを含むタンパク質および／またはポリペプチドであって、かかる慣用の抗体または抗体フラグメント（例えばＦａｂ′フラグメント、Ｆ（ａｂ′）2フラグメント、ＳｃＦｖ構築物、"ダイアボディ（diabodies）"および他の多重特異的構築物（例えばHolliger and Hudson, Nat Biotechnol. 2005 Sep;23(9):1126-36によるレビューを参照のこと））を基礎としうる構築物と比較して、そしてまた慣用の抗体の可変ドメインに由来しうるいわゆる"dAb's"または類似の（単一）ドメイン抗体と比較して、改善された治療特性および／または薬理学的特性および／または他の好ましい特性（例えば改善された調製の容易さ、および／または削減された価格）を有するものを提供する。これらの改善されたかつ好ましい特性は、更なる本願の記載から明らかであり、例えば制限されないが、以下の１もしくはそれより多くを含む：
−  IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する、一価の形式での、多価の形式（例えば二価形式）での、および／または多重特異性形式（例えば以下に記載される多重特異性形式の一つ）での高められた親和性および／または親和力；
−  多価の形式で（例えば二価形式）で形成するためのより良好な適性；
−  多重特異性形式（例えば以下に記載の多重特異性形式の一つ）で形成するためのより良好な適性；
−  "ヒト化"置換（本願に定義される）のための改善された適性または感受性；
−  一価の形式での、多価の形式（例えば二価形式）での、および／または多重特異性形式（例えば以下に記載される多重特異性形式の一つ）でのより低い免疫原性；
−  一価の形式での、多価の形式（例えば二価形式）での、および／または多重特異性形式（例えば以下に記載される多重特異性形式の一つ）での高められた安定性；
−  IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対しての、一価の形式での、多価の形式（例えば二価形式）での、および／または多重特異性形式（例えば以下に記載される多重特異性形式の一つ）での高められた特異性；
−  異なる種由来のIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせとの低減されたまたは所望であれば高められた交差反応性；
および／または
−  一価の形式での、多価の形式（例えば二価形式）での、および／または多重特異性形式（例えば以下に記載される多重特異性形式の一つ）での、医薬的使用（予防的使用および／または治療的使用を含む）および／または診断的使用（制限されないがイメージング目的での使用も含まれる）のために望ましい１もしくはそれより多くの他の改善された特性。
【０２８５】
本発明のアミノ酸について本願で一般に記載されるように、本発明のナノボディは、好ましくは、実質的に単離された形態（本願で定義される）で提供されるか、または前記配列は、本発明のタンパク質もしくはポリペプチドの部分（本願で定義される）を形成し、前記部分は、１もしくはそれより多くの本発明のナノボディを含むかもしくは実質的に前記ナノボディからなってよく、かつ任意に更に１もしくはそれより多くの更なるアミノ酸配列を含んでよい（全ては、任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカーを介して結合される）。例えば、制限されることなく、本発明の１もしくはそれより多くのアミノ酸配列（またはISV's）は、かかるタンパク質またはポリペプチドにおける結合単位として使用されることができ、前記タンパク質またはポリペプチドは、任意に、それぞれ全ては本願に記載される、一価の、多価のもしくは多重特異性の本発明のポリペプチドを提供するように、（IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する）結合単位としてはたらきうる１もしくはそれより多くの更なるアミノ酸配列（またはISV's）を有してよい。特に、かかるタンパク質またはポリペプチドは、本発明の１もしくはそれより多くのナノボディ（またはISV's）と、任意に１もしくはそれより多くの（他の）ナノボディ（またはISV's）、すなわちIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせとは別のターゲットに対するナノボディを含むかまたはそれらから本質的になってよく、全ては１もしくはそれより多くの好適なリンカーを介して任意に結合されて、それぞれ本願に更に記載される一価の、多価の、または多重特異性のナノボディ構築物が提供される。かかるタンパク質またはポリペプチドは、実質的に単離された形態（本願に定義される）であってもよい。
【０２８６】
本発明のナノボディ（またはISV）においては、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する結合のための結合部位は、好ましくはＣＤＲ配列によって形成される。任意に、本発明のナノボディ（またはISV）は、また、かつIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する結合のための少なくとも１つの結合部位に加えて、他の抗原、タンパク質またはターゲットに対する結合のための１もしくはそれより多くの更なる結合部位を含む。かかる第二の結合部位の導入のための方法および位置については、例えばKeck and Huston, Biophysical Journal, 71, October 1996, 2002-2011；EP 0 640 130およびWO 06/07260が参照される。
【０２８７】
本発明のアミノ酸配列について本願で一般的に記載されているように、本発明のナノボディ（もしくはISV）（またはそれを含む本発明のポリペプチド）が被験体に投与されることを目的とする場合に（例えば本願に記載される治療目的および／または診断目的のために）、それは、好ましくは、ヒトのIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するものであるが、一方で、獣医学目的のためには、それは、好ましくは、処置される種由来のIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するものである。また、本発明のアミノ酸配列でのように、本発明のナノボディ（またはISV）は、交差反応性であっても交差反応性でなくてもよい（すなわち、２種以上の種の哺乳動物由来のIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するもの、例えばヒトのIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するもの、および本願に挙げられる哺乳動物の種の少なくとも１つ由来のIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するものである）。
【０２８８】
またここでも、本発明のアミノ酸配列について本願に一般に記載されるように、本発明のナノボディ（またはISV's）は、一般に、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの任意の抗原決定基、エピトープ、部分、ドメイン、サブユニットもしくはコンフォメーション（適用できる場合は）に対するものであってよい。しかし、一般には、本発明のナノボディ（またはISV's）（およびそれを含むポリペプチド）は、本発明の、例えば本願に記載されるエピトープに対するものである。
【０２８９】
本願で既に記載されるように、ナノボディ（またはISV）のアミノ酸配列および構造は、しかしながらそれに制限されないが、当該技術分野と本願で"フレームワーク領域１"もしくは"FR1"と、"フレームワーク領域２"もしくは"FR2"と、"フレームワーク領域３"もしくは"FR3"と、および"フレームワーク領域４"もしくは"FR4"とそれぞれ呼ばれる４つのフレームワーク領域もしくは"FR's"（またはときどき"FW's"とも呼ばれる）から構成され、それらのフレームワーク領域が、当該技術分野において、"相補性決定領域１"もしくは"CDR1"と、"相補性決定領域２"もしくは"CDR2"と、および"相補性決定領域３"もしくは"CDR3"とそれぞれ呼ばれる３つの相補性決定領域もしくは"CDR's"によって中断されていると考えられる。本発明のナノボディ（またはISV's）に存在する幾つかの好ましいフレームワーク配列およびＣＤＲ（およびそれらの組み合わせ）は、本願に記載される通りである。他の好適なＣＤＲ配列は、本願に記載の方法によって得ることができる。
【０２９０】
本発明の制限されないが好ましい態様によれば、本発明のナノボディ（もしくはISV's）（に存在するＣＤＲ配列）は、以下のものである：
−  ナノボディ（またはISV's）が、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１０-5〜１０-12モル／リットル以下の、好ましくは１０-7〜１０-12モル／リットル以下の、より好ましくは１０-8〜１０-12モル／リットルの解離定数（ＫD）で（すなわち、１０5〜１０12リットル／モル以上の、好ましくは１０7〜１０12リットル／モル以上の、より好ましくは１０8〜１０12リットル／モルの結合定数（ＫA）で）結合しうるもの；
および／または
−  ナノボディ（またはISV's）が、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１０2Ｍ-1ｓ-1〜約１０7Ｍ-1ｓ-1、好ましくは１０3Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、より好ましくは１０4Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、例えば１０5Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1のｋon速度で結合しうるもの；
および／または
−  ナノボディ（またはISV's）が、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと１ｓ-1（ｔ１／２＝０．６９ｓ）〜１０-6ｓ-1（複数日のｔ１／２でほぼ不可逆的な複合体をもたらす）、好ましくは１０-2ｓ-1〜１０-6ｓ-1、より好ましくは１０-3ｓ-1〜１０-6ｓ-1、例えば１０-4ｓ-1〜１０-6ｓ-1のｋoff速度で結合しうるもの。
【０２９１】
好ましくは、本発明のナノボディ（またはISV's）（におけるＣＤＲ配列）は、本発明の一価のナノボディ（またはISV）（または本発明の１つだけのナノボディ（またはISV）を含むポリペプチド）は、好ましくは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対して、５００ｎＭ未満の、好ましくは２００ｎＭ未満の、より好ましくは１０ｎＭ未満の、例えば５００ｐＭ未満の親和性で結合するものである。
【０２９２】
本発明のナノボディ（またはISV）の、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する親和性は、自体公知の様式で、例えばＫDのための一般的な技術を使用して測定できる。本願に挙げられるＫA、ｋoffまたはｋonならびに、幾つかの特定のアッセイは本願に記載されている。
【０２９３】
本発明のナノボディ（またはISV's）（およびそれを含むポリペプチド）が、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合するのに好ましい幾つかのＩＣ50値は、本願の更なる記載と実施例から明らかになる。
【０２９４】
好ましいが制限されるものではない態様においては、本発明は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するナノボディ（またはISV）（本願に定義される）であって、４つのフレームワーク領域（それぞれＦＲ１〜ＦＲ４）と、３つの相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１〜ＣＤＲ３）とからなり、
−  CDR1が、以下の
ａ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列；
ｂ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｃ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
および／または
−  CDR2が、以下の
ｄ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列；
ｅ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｆ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
および／または
−  CDR3が、以下の
ｇ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列；
ｈ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｉ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
またはかかるアミノ酸配列の任意の好適な断片
からなる群から選択される前記ナノボディに関する。
【０２９５】
特に、好ましいが制限されるものではない態様によれば、本発明は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するナノボディ（またはISV）（本願に定義される）であって、４つのフレームワーク領域（それぞれＦＲ１〜ＦＲ４）と、３つの相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１〜ＣＤＲ３）とからなり、
−  CDR1が、以下の
ａ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列；
ｂ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｃ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
および
−  CDR2が、以下の
ｄ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列；
ｅ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｆ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
および
−  CDR3が、以下の
ｇ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列；
ｈ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｉ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
またはかかるアミノ酸配列の任意の好適な断片
からなる群から選択される前記ナノボディに関する。
【０２９６】
本発明のアミノ酸配列について本願に一般的に挙げられるように、本発明のナノボディ（またはISV）が、ｂ）および／またはｃ）による１もしくはそれより多くのＣＤＲ１配列を含む場合に、
ｉ）ｂ）および／またはｃ）によるかかるＣＤＲにおける任意のアミノ酸置換は、好ましくは、かつａ）による相応のＣＤＲと比較して、保存的アミノ酸置換（本願に定義される）である；
および／または
ｉｉ）ｂ）および／またはｃ）によるＣＤＲは、好ましくはアミノ酸置換のみを含み、ａ）による相応のＣＤＲと比較して、アミノ酸欠失もしくはアミノ酸挿入を含まない；
および／または
ｉｉｉ）ｂ）および／またはｃ）によるＣＤＲは、ａ）によるＣＤＲから、自体公知の親和性成熟の１もしくはそれより多くの技術を用いた親和性成熟により得られたＣＤＲであってよい。
【０２９７】
同様に、本発明のナノボディ（またはISV）がｅ）および／またはｆ）による１もしくはそれより多くのＣＤＲ２配列を含む場合に、
ｉ）ｅ）および／またはｆ）によるかかるＣＤＲにおける任意のアミノ酸置換は、好ましくは、かつｄ）による相応のＣＤＲと比較して、保存的アミノ酸置換（本願に定義される）である；
および／または
ｉｉ）ｅ）および／またはｆ）によるＣＤＲは、好ましくはアミノ酸置換のみを含み、ｄ）による相応のＣＤＲと比較して、アミノ酸欠失もしくはアミノ酸挿入を含まない；
および／または
ｉｉｉ）ｅ）および／またはｆ）によるＣＤＲは、ｄ）によるＣＤＲから、自体公知の親和性成熟の１もしくはそれより多くの技術を用いた親和性成熟により得られたＣＤＲであってよい。
【０２９８】
また、本発明のナノボディ（またはISV）がｈ）および／またはｉ）による１もしくはそれより多くのＣＤＲ３配列を含む場合に、
ｉ）ｈ）および／またはｉ）によるかかるＣＤＲにおける任意のアミノ酸置換は、好ましくは、かつｇ）による相応のＣＤＲと比較して、保存的アミノ酸置換（本願に定義される）である；
および／または
ｉｉ）ｈ）および／またはｉ）によるＣＤＲは、好ましくはアミノ酸置換のみを含み、ｇ）による相応のＣＤＲと比較して、アミノ酸欠失もしくはアミノ酸挿入を含まない；
および／または
ｉｉｉ）ｈ）および／またはｉ）によるＣＤＲは、ｇ）によるＣＤＲから、自体公知の親和性成熟の１もしくはそれより多くの技術を用いた親和性成熟により得られたＣＤＲであってよい。
【０２９９】
最後の３つのパラグラフは、一般に、ｂ）、ｃ）、ｅ）、ｆ）、ｈ）もしくはｉ）のそれぞれによる１もしくはそれより多くのＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列および／またはＣＤＲ３配列を含む本発明の任意のナノボディ（またはISV）に当てはまると解されるべきである。
【０３００】
本発明のナノボディ（またはISV's）のうち、前記に明示的に列記したＣＤＲの１もしくはそれより多くを含むナノボディ（またはISV's）が特に好ましい；前記に明示的に列記したＣＤＲの２もしくはそれより多くを含むナノボディ（またはISV's）はより特に好ましい；および前記に明示的に列記したＣＤＲの３もしくはそれより多くを含むナノボディ（またはISV's）は最も特に好ましい。
【０３０１】
ＣＤＲ配列の幾つかの特に好ましいが制限されるものではない組み合わせ、ならびにＣＤＲ配列とフレームワーク配列の好ましい組み合わせは、以下の表Ｂ−１に挙げられており、その表は、本発明の多くの好ましい（が制限されるものではない）ナノボディ（またはISV's）に存在するＣＤＲ配列およびフレームワーク配列を列挙している。当業者には明らかなように、同じクローンに存在するＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列（すなわち、表Ｂ−１の同じ列に挙げられるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）の組み合わせが好ましい（が、本発明はその最も広い意味においてそれに制限されるものではなく、また、表Ｂ−１に挙げられるＣＤＲ配列の他の好適な組み合わせを含む）。また、同じクローンに存在するＣＤＲ配列およびフレームワーク配列（すなわち、表Ｂ−１の同じ列に、例えば同じ行に挙げられるＣＤＲ配列およびフレームワーク配列）の組み合わせが通常好ましい（が、本発明はその最も広い意味においてそれに制限されるものではなく、また、表Ｂ−１に挙げられるＣＤＲ配列およびフレームワーク配列の他の好適な組み合わせ、例えば異なる行からのものの組み合わせ、ならびにかかるＣＤＲ配列と他の好適なフレームワーク配列、例えば本願に更に記載されるものの組み合わせを含む）。
【０３０２】
また、表Ｂ−１に挙げられるＣＤＲの組み合わせのいずれかを含む本発明のナノボディ（またはISV's）において、それぞれのＣＤＲは、挙げられるＣＤＲと少なくとも８０％の、好ましくは少なくとも９０％の、より好ましくは少なくとも９５％の、更により好ましくは少なくとも９９％の配列同一性（本願に定義される）を有するアミノ酸配列からなる群から選択されるＣＤＲによって置き換えられてよく、そこでは：
ｉ）かかるＣＤＲにおける任意のアミノ酸置換は、好ましくは、かつ表Ｂ−１に挙げられる相応のＣＤＲ配列と比較して、保存的アミノ酸置換（本願に定義される）である；
および／または
ｉｉ）任意のかかるＣＤＲ配列は、好ましくはアミノ酸置換のみを含み、表Ｂ−１に挙げられる相応のＣＤＲ配列と比較して、アミノ酸欠失もしくはアミノ酸挿入を含まない；
および／または
ｉｉｉ）任意のかかるＣＤＲ配列は、自体公知の親和性成熟のための技術によって得られ、特に表Ｂ−１に挙げられる相応のＣＤＲ配列から出発して得られるＣＤＲである。
【０３０３】
しかしながら、当業者に明らかなように、表Ｂ−１に挙げられる、ＣＤＲ配列（の組み合わせ）ならびにＣＤＲ配列およびフレームワーク配列（の組み合わせ）は、一般に好ましい。
【０３０４】
【表１０】
0006628965.tif 000011
【０３０５】
【表１１】
0006628965.tif 000012
【０３０６】
【表１２】
0006628965.tif 000013
【０３０７】
【表１３】
0006628965.tif 000014
【０３０８】
【表１４】
0006628965.tif 000015
【０３０９】
【表１５】
0006628965.tif 000016
【０３１０】
【表１６】
0006628965.tif 000017
【０３１１】
【表１７】
0006628965.tif 000018
【０３１２】
このように、本発明のナノボディ（またはISV's）において、存在するＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の少なくとも１つは、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の配列のそれぞれからなる群から、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の配列のそれぞれであって、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の配列のそれぞれの少なくとも１つと少なくとも８０％の、好ましくは少なくとも９０％の、より好ましくは少なくとも９５％の、さらにより好ましくは少なくとも９９％の"配列同一性"（本願に定義される）を有する配列からなる群から、および／またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の配列のそれぞれであって、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の配列のそれぞれの少なくとも１つと３つの、２つのまたはたった１つの"アミノ酸差異"（本願に定義される）を有する配列からなる群から、適宜選択される。
【０３１３】
この文脈において、"適宜選択される"とは、適用可能な場合にそれぞれ、ＣＤＲ１配列は、好適なＣＤＲ１配列（すなわち本願に定義される）から選択され、ＣＤＲ２は、好適なＣＤＲ２（すなわち本願に定義される）から選択され、かつＣＤＲ３は、好適なＣＤＲ３配列（すなわち本願に定義される）から選択されることを意味する。より具体的には、前記のＣＤＲ配列は、好ましくは、本発明のナノボディ（またはISV's）が、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、本願に定義される親和性（更に本願に記載されるように、ＫD値（実際のまたは見掛けの）、ＫA値（実際のまたは見掛けの）、ｋon速度および／またはｋoff速度として、または代わりにＩＣ50値として好適に測定および／または表現される）で結合するように選択される。
【０３１４】
特に、本発明のナノボディ（またはISV's）において、存在するＣＤＲ３は、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ３の配列からなる群から、またはＣＤＲ３の配列であって、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ３の配列の少なくとも１つと少なくとも８０％の、好ましくは少なくとも９０％の、より好ましくは少なくとも９５％の、さらにより好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有する配列からなる群から、および／またはＣＤＲ３の配列であって、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ３の配列の少なくとも１つと３つの、２つのまたはたった１つのアミノ酸差異を有する配列からなる群から、適宜選択される。
【０３１５】
好ましくは、本発明のナノボディ（またはISV's）において、存在するＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の少なくとも２つは、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の配列のそれぞれからなる群から、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の配列のそれぞれであって、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の配列のそれぞれの少なくとも１つと少なくとも８０％の、好ましくは少なくとも９０％の、より好ましくは少なくとも９５％の、さらにより好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有する配列からなる群から、および／またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の配列のそれぞれであって、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の配列のそれぞれの少なくとも１つと３つの、２つのまたはたった１つの"アミノ酸差異"を有する配列からなる群から、適宜選択される。
【０３１６】
特に、本発明のナノボディ（またはISV's）において、少なくとも、存在するＣＤＲ３は、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ３の配列からなる群から、またはＣＤＲ３の配列であって、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ３の配列の少なくとも１つと少なくとも８０％の、好ましくは少なくとも９０％の、より好ましくは少なくとも９５％の、さらにより好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有する配列からなる群から選択され、存在するＣＤＲ１およびＣＤＲ２の少なくとも１つは、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１およびＣＤＲ２の配列のそれぞれからなる群から、またはＣＤＲ１およびＣＤＲ２の配列のそれぞれであって、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１およびＣＤＲ２の配列のそれぞれの少なくとも１つと少なくとも８０％の、好ましくは少なくとも９０％の、より好ましくは少なくとも９５％の、さらにより好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有する配列からなる群から、および／またはＣＤＲ１およびＣＤＲ２の配列のそれぞれであって、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１およびＣＤＲ２の配列のそれぞれの少なくとも１つと３つの、２つのまたはたった１つのアミノ酸差異を有する配列からなる群から、適宜選択される。
【０３１７】
最も好ましくは、本発明のナノボディ（またはISV's）において、存在するＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の全ての３つは、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の配列のそれぞれからなる群から、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の配列のそれぞれであって、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の配列のそれぞれの少なくとも１つと少なくとも８０％の、好ましくは少なくとも９０％の、より好ましくは少なくとも９５％の、さらにより好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有する配列からなる群から、および／またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の配列のそれぞれであって、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の配列のそれぞれの少なくとも１つと３つの、２つのまたはたった１つのアミノ酸差異を有する配列からなる群から、適宜選択される。
【０３１８】
更により好ましくは、本発明のナノボディ（またはISV's）において、存在するＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の配列の少なくとも１つは、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の配列のそれぞれからなる群から適宜選択される。好ましくは、この態様においては、存在する他の２つのＣＤＲ配列の少なくとも一方または好ましくは両方は、表Ｂ−１に列記される相応の配列のそれぞれの少なくとも１つと、少なくとも８０％の、好ましくは少なくとも９０％の、より好ましくは少なくとも９５％の、さらにより好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有するＣＤＲ配列から、および／または表Ｂ−１に列記される相応の配列のそれぞれの少なくとも１つと３つの、２つのまたはたった１つのアミノ酸差異を有するＣＤＲ配列からなる群から、適宜選択される。
【０３１９】
特に、本発明のナノボディ（またはISV's）において、少なくとも、存在するＣＤＲ３配列は、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ３からなる群から適宜選択される。好ましくは、この態様においては、存在するＣＤＲ１およびＣＤＲ２の少なくとも一方および好ましくは両方は、ＣＤＲ１およびＣＤＲ２の配列のそれぞれであって、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１およびＣＤＲ２の配列のそれぞれと、少なくとも８０％の、好ましくは少なくとも９０％の、より好ましくは少なくとも９５％の、さらにより好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有する配列からなる群から、および／またはＣＤＲ１およびＣＤＲ２の配列のそれぞれであって、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１およびＣＤＲ２の配列の少なくとも１つと３つの、２つのまたはたった１つのアミノ酸差異を有する配列からなる群から、適宜選択される。
【０３２０】
更により好ましくは、本発明のナノボディ（またはISV's）において、存在するＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の配列の少なくとも２つは、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の配列のそれぞれからなる群から適宜選択される。好ましくは、この態様においては、存在する残りのＣＤＲ配列は、表Ｂ−１に列記される相応の配列の少なくとも１つと、少なくとも８０％の、好ましくは少なくとも９０％の、より好ましくは少なくとも９５％の、さらにより好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有するＣＤＲ配列から、および／または表Ｂ−１に列記される相応の配列の少なくとも１つと３つの、２つのまたはたった１つのアミノ酸差異を有するＣＤＲ配列からなる群から、適宜選択される。
【０３２１】
特に、本発明のナノボディ（またはISV's）において、少なくとも、ＣＤＲ３配列は、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ３配列からなる群から適宜選択され、かつＣＤＲ１配列またはＣＤＲ２配列のいずれかは、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１およびＣＤＲ２の配列のそれぞれからなる群から適宜選択される。好ましくは、この態様においては、存在する残りのＣＤＲ配列は、表Ｂ−１に列記される相応のＣＤＲ配列と、少なくとも８０％の、好ましくは少なくとも９０％の、より好ましくは少なくとも９５％の、さらにより好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有するＣＤＲ配列から、および／または表Ｂ−１に列記される相応の配列の少なくとも１つと３つの、２つのまたはたった１つのアミノ酸差異を有するＣＤＲ配列からなる群から、適宜選択される。
【０３２２】
更により好ましくは、本発明のナノボディ（またはISV's）において、存在するＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の配列のそれぞれは、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の配列のそれぞれからなる群から適宜選択される。
【０３２３】
また、一般に、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲの組み合わせ（すなわち、表Ｂ−１の同じ行、例えば列に挙げられるもの）が好ましい。このように、本発明のナノボディ（もしくはISV）におけるＣＤＲが、表Ｂ−１に挙げられるＣＤＲ配列であるか、または表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ配列と、少なくとも８０％の、好ましくは少なくとも９０％の、より好ましくは少なくとも９５％の、さらにより好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有するＣＤＲ配列からなる群から、および／または表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ配列であって、他のＣＤＲの少なくとも一方および好ましくは両方は、表Ｂ−１における同じ組み合わせに属するＣＤＲ配列（すなわち、表Ｂ−１における同じ行、例えば列に挙げられる）から適宜選択されるか、もしくは同じ組み合わせに属するＣＤＲ配列と少なくとも８０％の、好ましくは少なくとも９０％の、より好ましくは少なくとも９５％の、さらにより好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有するＣＤＲ配列からなる群から適宜選択され、および／または同じ組み合わせに属するＣＤＲ配列と３つの、２つのまたはたった１つのアミノ酸差異を有するＣＤＲ配列からなる群から適宜選択されることが好ましい。前記のパラグラフに示される他の選択は、表Ｂ−１に挙げられるＣＤＲの組み合わせにも当てはまる。
【０３２４】
このように、制限されない例によれば、本発明のナノボディ（またはISV）は、例えば、表Ｂ−１に挙げられるＣＤＲ１配列の１つと８０％を上回る配列同一性を有するＣＤＲ１配列と、表Ｂ−１に挙げられる（が、異なる組み合わせに属する、例えば少なくとも１つの異なる列からの）ＣＤＲ２配列の１つと３つ、２つ、または１つのアミノ酸差異を有するＣＤＲ２配列と、ＣＤＲ３配列とを含んでよい。
【０３２５】
本発明の幾つかの好ましいナノボディ（またはISV's）は、例えば、（１）表Ｂ−１に挙げられるＣＤＲ１配列の１つと８０％を上回る配列同一性を有するＣＤＲ１配列と、表Ｂ−１に挙げられる（が、異なる組み合わせに属する、例えば少なくとも１つの異なる列からの）ＣＤＲ２配列の１つと３つ、２つ、または１つのアミノ酸差異を有するＣＤＲ２配列と、表Ｂ−１に挙げられる（が、異なる組み合わせに属する）ＣＤＲ３配列の１つと８０％を上回る配列同一性を有するＣＤＲ３配列とを含んでよく、（２）表Ｂ−１に挙げられるＣＤＲ１配列の１つと８０％を上回る配列同一性を有するＣＤＲ１配列と、ＣＤＲ２配列と、表Ｂ−１に挙げられるＣＤＲ３配列の１つとを含んでよく、または（３）ＣＤＲ１配列と、表Ｂ−１に挙げられるＣＤＲ２配列の１つと８０％を上回る配列同一性を有するＣＤＲ２配列と、表Ｂ−１に挙げられる、前記ＣＤＲ２配列を同じ組み合わせに属するＣＤＲ３配列と３つ、２つ、または１つのアミノ酸差異を有するＣＤＲ３配列とを含んでよい。
【０３２６】
この文脈において、当業者は、"同じ組み合わせ"が、ＣＤＲ１と、ＣＤＲ２と、ＣＤＲ３との組み合わせであって表Ｂ−１中の同じ列（または行）に示されるものを指し、かつ"異なる組み合わせ"が、ＣＤＲ１と、ＣＤＲ２と、ＣＤＲ３との組み合わせであって、そのうち少なくとも１つのＣＤＲが、少なくとも１つの他のＣＤＲと同じ表Ｂ−１中の列（または行）に示されていないものを指すと認識する。
【０３２７】
本発明の幾つかの特に好ましいナノボディ（またはISV's）は、例えば、（１）表Ｂ−１に挙げられるＣＤＲ１配列の１つと８０％を上回る配列同一性を有するＣＤＲ１配列と、表Ｂ−１に挙げられる、同じ組み合わせに属するＣＤＲ２配列の１つと３つ、２つ、または１つのアミノ酸差異を有するＣＤＲ２配列と、表Ｂ−１に挙げられる、同じ組み合わせに属するＣＤＲ３配列の１つと８０％を上回る配列同一性を有するＣＤＲ３配列とを含んでよく、（２）ＣＤＲ１配列と、表Ｂ−１に列挙されるＣＤＲ２配列と、表Ｂ−１に列挙されるＣＤＲ３配列とを含んでよい（その際、ＣＤＲ２配列とＣＤＲ３配列とは、異なる組み合わせに属してよい）。
【０３２８】
本発明の幾つかの更に（空白）は、例えば、（１）（空白）ＣＤＲ１配列の１つと（空白）配列同一性（空白）ＣＤＲ１配列と、表Ｂ−１に列挙される、同じ組み合わせに属する（空白）配列と、表Ｂ−１に挙げられる、異なる組み合わせに属するＣＤＲ３配列とを含み、または（２）表Ｂ−１に挙げられるＣＤＲ１配列と、表Ｂ−１に挙げられる、同じ組み合わせに属するＣＤＲ２配列と３つ、２つ、または１つのアミノ酸差異を有するＣＤＲ２配列と、表Ｂ−１に列挙される、同じもしくは異なる組み合わせに属するＣＤＲ３配列と８０％を上回る配列同一性を有するＣＤＲ３配列とを含んでよい。
【０３２９】
本発明の特に好ましいナノボディ（またはISV's）は、例えば、表Ｂ−１に挙げられるＣＤＲ１と、表Ｂ−１に挙げられるＣＤＲ２と８０％を上回る配列同一性を有するＣＤＲ２配列と、表Ｂ−１に挙げられる、同じ組み合わせに属するＣＤＲ３配列とを含んでよい。
【０３３０】
本発明の最も好ましいナノボディ（またはISV's）においては、存在するＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の配列は、表Ｂ−１に列挙される、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の配列のそれぞれの組み合わせの１つから好適に選択される。
【０３３１】
本発明のもう一つの好ましいが、制限されない態様によれば、（ａ）ＣＤＲ１は、１〜１２のアミノ酸残基の長さを有し、通常は２〜９のアミノ酸残基の長さを有し、例えば５、６または７のアミノ酸残基の長さを有し、かつ／または（ｂ）ＣＤＲ２は、１３〜２４のアミノ酸残基の長さを有し、通常は１５〜２１のアミノ酸残基の長さを有し、例えば１６〜１７のアミノ酸残基の長さを有し、かつ／または（ｃ）ＣＤＲ３は、２〜３５のアミノ酸残基の長さを有し、通常は３〜３０のアミノ酸残基の長さを有し、例えば６〜２３のアミノ酸残基の長さを有する。
【０３３２】
もう一つの好ましいが制限されない態様においては、本発明は、ＣＤＲ配列（本願に定義される）が、配列番号６２３〜６９３（表Ａ−１を参照）のアミノ酸配列の少なくとも１つのＣＤＲ配列と８０％を上回る、好ましくは９０％を上回る、より好ましくは９５％を上回る、例えば９９％以上の配列同一性（本願に定義される）を有するナノボディ（またはISV）に関する。
【０３３３】
一般に、前記のＣＤＲ配列を有するナノボディ（またはISV's）は、更に本願に記載されていてよく、好ましくはまた本願に更に記載されるフレームワーク配列を有する。このように、例えば、そして本願に挙げられるように、かかるナノボディ（またはISV's）は、天然に存在するＶHH配列（すなわちラクダ科の好適な種由来の）または合成もしくは半合成のアミノ酸配列もしくはナノボディ（またはISV's）、例えばそれらに制限されないが、部分ヒト化されたナノボディ（またはISV's）もしくはＶHH配列、完全ヒト化されたナノボディ（またはISV's）もしくはＶHH配列、ラクダ化された重鎖可変ドメイン配列、ならびに本願に挙げられる技術によって得られたナノボディ（またはISV's）であってよい。
【０３３４】
このように、特定のものであるが制限されない一態様においては、本発明は、４つのフレームワーク領域（それぞれＦＲ１〜ＦＲ４）と、３つの相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１〜ＣＤＲ３）からなるヒト化されたナノボディ（またはISV）であって、ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３が本願に定義されるものであり、かつ前記のヒト化されたナノボディ（またはISV）が、少なくとも１つのヒト化置換（本願に定義される）を、特にそのフレームワーク配列の少なくとも１つに少なくとも１つのヒト化置換（本願に定義される）を含む前記ナノボディ（またはISV）に関する。
【０３３５】
好ましいが制限されないもう一つの態様においては、本発明は、ＣＤＲ配列が、配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列（表Ａ−１を参照のこと）の少なくとも１つのＣＤＲ配列と、少なくとも７０％のアミノ酸同一性を、好ましくは少なくとも８０％のアミノ酸同一性を、より好ましくは少なくとも９０％のアミノ酸同一性を、例えば９５％以上のアミノ酸同一性を、または更に本質的に１００％のアミノ酸同一性を有するナノボディ（またはISV）に関する。このアミノ酸同一性の度合いは、例えば、前記のナノボディ（またはISV）と、配列番号６２３〜６９３の配列（表Ａ−１を参照のこと）の１もしくはそれより多くとの間でアミノ酸同一性の度合いを決定（本願に記載のように）することによって決定でき、その際、フレームワーク領域を形成するアミノ酸残基は無視される。かかるナノボディ（またはISV's）は、更に、本願に記載されうる。
【０３３６】
もう一つの好ましいが制限されない態様においては、本発明は、配列番号６２３〜６９３（表Ａ−１を参照）からなる群から、または配列番号６２３〜６９３（表Ａ−１を参照）のアミノ酸配列の少なくとも１つのＣＤＲ配列と８０％を上回る、好ましくは９０％を上回る、より好ましくは９５％を上回る、例えば９９％以上の配列同一性（本願に定義される）を有するアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するナノボディ（またはISV）に関する。
【０３３７】
当業者には、本願で"好ましい"（または"より好ましい"、"更により好ましい"など）として挙げられるナノボディ（またはISV's）は、また、本願に記載されるポリペプチドで使用するためにも好ましい（または、より好ましい、もしくは更により好ましいことは明らかである。このように、本発明の１もしくはそれより多くの"好ましい"ナノボディ（またはISV's）を含む、またはそれから本質的になるポリペプチドは、一般に好ましく、かつ本発明の１もしくはそれより多くの"より好ましい"ナノボディ（またはISV's）を含む、またはそれから本質的になるポリペプチドは、一般により好ましい、などといえる。
【０３３８】
一般に、単一のナノボディ（またはISV）（例えば、本発明の単一のナノボディ（またはISV）を含む、またはそれから本質的になるタンパク質もしくはポリペプチドは、本願では、"一価の"タンパク質もしくはポリペプチドまたは"一価の構築物"と呼ばれる。２もしくはそれより多くのナノボディ（またはISV's）（例えば、本発明の少なくとも２つのナノボディ（またはISV's）または本発明の少なくとも１つのナノボディ（またはISV）および少なくとも１つの他のナノボディ（またはISV））を含むまたはそれから本質的になるタンパク質およびポリペプチドは、本願で、"多価の"タンパク質もしくはポリペプチドと呼ばれ、または"多価の構築物"と呼ばれ、これらは、本発明の相応の一価のナノボディ（またはISV's）と比較してある程度の利点を提供しうる。かかる多価の構築物の幾つかの制限されない例は、本願の更なる記載から明らかになる。
【０３３９】
特定のものであるが制限されない一態様によれば、本発明のポリペプチドは、本発明の少なくとも２つのナノボディ（またはISV's）、例えば本発明の２もしくは３つのナノボディ（またはISV's）を含む、またはそれから本質的になる。本願に更に記載されるように、かかる多価の構築物は、本発明の単一のナノボディ（またはISV）を含むもしくはそれから本質的になるタンパク質もしくはポリペプチドを比較して特定の利点、例えばIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する大きく改善された親和力を提供しうる。かかる多価の構築物は、本願の開示に基づき当業者に明らかである。
【０３４０】
特定のものであるが制限されないもう一つの態様によれば、本発明のポリペプチドは、本発明の少なくとも１つのナノボディ（またはISV）と、少なくとも１つの他の結合単位（すなわち、別のエピトープ、抗原、ターゲット、タンパク質もしくはポリペプチドに対する）、好ましくはナノボディ（またはISV）である結合単位とを含むまたはそれから本質的になる。かかるタンパク質またはポリペプチドは、また、本願では"多重特異性"のタンパク質またはポリペプチドとして、または"多重特異性の構築物"としても呼ばれ、これらは、本発明の相応の一価のナノボディ（またはISV's）と比較して特定の利点を提供しうる（幾つかの好ましいが制限されない多重特異性の構築物の本願での更なる議論から明らかになるように）。かかる多重特異性の構築物は、本願の開示に基づき当業者に明らかである。
【０３４１】
特定のものであるが制限されない更にもう一つの態様によれば、本発明のポリペプチドは、本発明の少なくとも１つのナノボディ（またはISV）と、任意に１もしくはそれより多くの更なるナノボディ（またはISV's）と、本発明のナノボディ（またはISV）および／または生ずる融合タンパク質に対して少なくとも１つの所望の特性を与える少なくとも１つの他のアミノ酸配列（例えばタンパク質またはポリペプチド）とを含み、またはそれから本質的になる。ここでも、かかる融合タンパク質は、本発明の相応の一価のナノボディ（またはISV's）に対して特定の利点を提供しうる。かかるアミノ酸配列およびかかる融合構築物の幾つかの制限されない例は、本願の更なる記載から明らかになる。
【０３４２】
また、例えば本発明の２つのナノボディ（またはISV's）と、１つの他のナノボディ（またはISV）と、任意に１もしくはそれより多くの他のアミノ酸配列とを含む三価の二特異性の構築物を提供するために、前記の態様の２もしくはそれより多くを組み合わせることも可能である。かかる構築物の更なる制限されない例ならびに本発明の文脈で特に好ましい幾つかの構築物は、本願の更なる説明から明らかになる。
【０３４３】
前記の構築物においては、前記の１もしくはそれより多くのナノボディ（またはISV's）および／または他のアミノ酸配列は、互いに直接的に結合されていてよく、かつ／または互いに１もしくはそれより多くのリンカー配列を介して好適に結合されていてよい。かかるリンカーの幾つかの好適であるが制限されない例は、本願の更なる記載から明らかになる。
【０３４４】
本発明の特定の一態様においては、本発明のナノボディ（またはISV）、または本発明の少なくとも１つのナノボディ（またはISV）を含む本発明の化合物、構築物もしくはポリペプチドは、本発明の相応のアミノ酸配列と比較して、高められた半減期を有してよい。かかるナノボディ（またはISV's）、化合物およびポリペプチドの幾つかの好ましいが制限されない例は、本願の更なる開示に基づき当業者に明らかであり、かつ例えばその半減期を高めるように化学的に改変された（例えばペグ化によって）本発明のナノボディ（またはISV's）配列もしくはポリペプチド、血清タンパク質（例えば血清アルブミン、例えばEP 0 368 684 B1の第４頁を参照のこと）への少なくとも１つの追加的な結合部位を含む本発明のアミノ酸配列、または本発明のナノボディ（またはISV）の半減期を高める少なくとも１つの部分に結合される少なくとも１つの本発明のナノボディ（またはISV）（および特に少なくとも１つのアミノ酸配列）を含む。かかる半減期を延長する部分もしくはアミノ酸配列を含む本発明のポリペプチドの例は、本願の更なる開示に基づき当業者には明らかになり、それには、例えば制限されることなく、本発明の１もしくはそれより多くのナノボディ（またはISV's）が１もしくはそれより多くの血清タンパク質もしくはその断片（例えば血清アルブミンまたはその好適な断片）に好適に結合されたまたは血清タンパク質に結合できる１もしくはそれより多くの結合単位（例えば、血清タンパク質、例えば血清アルブミン、血清免疫グロブリン、例えばＩｇＧまたはトランスフェリンに結合できるナノボディ（またはISV's）または（単一）ドメイン抗体など）に好適に結合されたポリペプチド；本発明のナノボディ（またはISV）がＦｃ部分（例えばヒトのＦｃ）に結合されたポリペプチド、またはその好適な部分もしくは断片；または本発明の１もしくはそれより多くのナノボディ（またはISV's）が血清タンパク質に結合できる１もしくはそれより多くの小さいタンパク質もしくはペプチド（例えば、制限されないが、WO 91/01743、WO 01/45746、WO 02/076489およびAblynx N.V.社の米国仮出願であって２００６年１２月５日に表題"Peptides capable of binding to serum proteins"で出願したAblynx N.V.社の出願（PCT/EP/2007/063348も参照のこと）に記載されたタンパク質およびペプチド）に好適に結合されたポリペプチドが含まれる。
【０３４５】
ここでも、当業者に明らかなように、かかるナノボディ（またはISV's）、化合物、構築物またはポリペプチドは、三重特異性のもしくは多重特異性のナノボディ（またはISV）構築物をもたらすために、１もしくはそれより多くの追加の基、残基、部分または結合単位、例えば１もしくはそれより多くの更なるアミノ酸配列、特に１もしくはそれより多くの追加のナノボディ（またはISV's）（すなわち、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するものではない）を含んでよい。
【０３４６】
一般に、半減期が高められた本発明のナノボディ（またはISV's）（またはそれを含む化合物、構築物またはポリペプチド）は、好ましくは、本発明の相応のアミノ酸配列自体の半減期よりも、少なくとも１．５倍、好ましくは少なくとも２倍、例えば少なくとも５倍、例えば少なくとも１０倍もしくは２０倍超だけ長い半減期を有する。例えば、半減期が高められた本発明のナノボディ（またはISV's）、化合物、構築物またはポリペプチドは、本発明の相応のアミノ酸配列自体と比較して、１時間を上回って、好ましくは２時間を上回って、より好ましくは６時間を上回って、例えば１２時間を上回って、または更に２４時間、４８時間もしくは７２時間を上回って高められている半減期を有しうる。
【０３４７】
本発明の好ましいが制限されない一態様においては、本発明のかかるナノボディ（またはISV's）、化合物、構築物またはポリペプチドは、少なくとも約１２時間の、好ましくは少なくとも２４時間の、より好ましくは少なくとも４８時間の、更により好ましくは少なくとも７２時間以上のヒトにおける血清半減期を示す。例えば、本発明の化合物またはポリペプチドは、少なくとも５日（例えば約５〜１０日）の、好ましくは少なくとも９日（例えば約９〜１４日）の、より好ましくは少なくとも約１０日（例えば約１０〜１５日）の、または少なくとも約１１日（例えば約１１〜１６日）の、より好ましくは少なくとも約１２日（例えば約１２〜１８日以上）の、または１４日（例えば約１４〜１９日）以上の半減期を有してよい。
【０３４８】
本発明のもう一つの態様においては、本発明のポリペプチドは、本発明の１もしくはそれより多くの（例えば２もしくは好ましくは１つの）ナノボディ（またはISV's）であって、（任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカー配列を介して）得られた本発明のポリペプチドが血液脳関門を通過するのを可能にする１もしくはそれより多くの（例えば２および好ましくは１つの）アミノ酸配列に結合されたものを含む。特に、得られた本発明のポリペプチドが血液脳関門を通過するのを可能にする前記の１もしくはそれより多くのアミノ酸配列は、１もしくはそれより多くの（例えば２および好ましくは１つの）ナノボディ（またはISV's）、例えばWO 02/057445に記載されるナノボディ（またはISV's）であってよく、そのうちＦＣ４４（WO 06/040153のSEQ ID NO: 189）およびＦＣ５（WO 06/040154のSEQ ID NO: 190）が好ましい例である。
【０３４９】
特に、本発明の１もしくはそれより多くの（空白）を含むポリペプチドは、好ましくは、以下のものである：
−  IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対して、１０-5〜１０-12モル／リットルもしくはそれ未満の、好ましくは１０-7〜１０-12モル／リットルもしくはそれ未満の、より好ましくは１０-8〜１０-12モル／リットルの解離定数（ＫD）で（すなわち１０5〜１０12モル／リットルもしくはそれより高い、好ましくは１０7〜１０12モル／リットルもしくはそれより高い、より好ましくは１０8〜１０12モル／リットルの結合定数（ＫA）で）結合するポリペプチド；および／または
−  IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対して、１０2Ｍ-1ｓ-1〜約１０7Ｍ-1ｓ-1の、好ましくは１０3Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1の、より好ましくは１０4Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1の、例えば１０5Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1のｋon速度で結合するポリペプチド；および／または
−  IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対して、１ｓ-1（ｔ1/2＝０．６９ｓ）〜１０-6ｓ-1（複数日のｔ1/2を有するほぼ不可逆的な複合体と定める）の、好ましくは１０-2ｓ-1〜１０-6ｓ-1の、より好ましくは１０-3ｓ-1〜１０-6ｓ-1の、例えば１０-4ｓ-1〜１０-6ｓ-1のｋoff速度で結合するポリペプチド。
【０３５０】
好ましくは、本発明の１つだけのアミノ酸配列を含むポリペプチドは、好ましくは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対して、５００ｎＭ未満の、好ましくは２００ｎＭ未満の、より好ましくは１０ｎＭ未満の、より好ましくは１ｎＭ未満の、例えば５００ｐＭ未満の親和性で結合するものである。これに関して、本発明の２もしくはそれより多くのナノボディ（またはISV's）を含むポリペプチドは、本発明の１つだけのアミノ酸配列を含むポリペプチドと比較して高められた親和力で、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと結合されうる。
【０３５１】
前記の本発明のアミノ酸配列もしくはポリペプチドが、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合するのに好ましい幾つかのＩＣ50値は、本願の更なる記載と実施例から明らかになる。
【０３５２】
本発明のもう一つの態様は、本発明のアミノ酸配列（例えば本発明のナノボディ（もしくはISV））またはそれを含む本発明のポリペプチドをコードする核酸に関する。ここでも、本発明の核酸について本願に一般的に記載されるように、かかる核酸は、本願に定義される、遺伝子構築物の形であってよい。
【０３５３】
もう一つの態様において、本発明は、本発明のアミノ酸配列（例えばナノボディ（またはISV））および／またはそれを含む本発明のポリペプチドを発現するまたはそれらを発現することができる、および／または本発明の核酸を含む宿主または宿主細胞に関する。かかる宿主または宿主細胞の幾つかの好ましいが制限されない例は、本願の更なる記載から明らかになる。
【０３５４】
本発明のもう一つの態様は、本発明の少なくとも１つのアミノ酸配列、本発明の少なくとも１つのポリペプチドおよび／または本発明の少なくとも１つの核酸と、任意に自体公知のかかる組成物の１もしくはそれより多くの更なる成分を、すなわち該組成物の意図される使用に応じて含有するもしくは含む製品もしくは組成物に関する。かかる製品もしくは組成物は、例えば、医薬組成物（本願で記載される）、獣医学用組成物または診断的使用のための製品もしくは組成物であってよい。かかる製品または組成物の幾つかの好ましいが制限されない例は、本願の更なる記載から明らかになる。
【０３５５】
本発明は、更に、本願に記載される、アミノ酸配列、化合物、構築物、ポリペプチド、核酸、宿主細胞、製品および組成物を調製するもしくは生成するための方法に関する。かかる方法の幾つかの好ましいが制限されない例は、本願の更なる記載から明らかになる。
【０３５６】
本発明は、更に、本願に記載されるアミノ酸配列、化合物、構築物、ポリペプチド、核酸、宿主細胞、生成物および組成物の適用および使用、ならびにIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせと関連する疾病および疾患の予防および／または治療のための方法に関する。幾つかの好ましいが制限されない適用および使用は、本願の更なる記載から明らかになる。
【０３５７】
本発明の他の態様、実施形態、利点および用途は、また、以下の更なる記載から明らかになる。
【０３５８】
一般に、本願でその最も広い意味で使用される、ナノボディ（またはISV）という用語は、特定の生物学的な起源にまで、または特定の調製方法にまで限定されないことが留意されるべきである。例えば、以下により詳細に議論されるように、本発明のナノボディ（またはISV's）は、一般に、WO 08/020079の第６１頁および６２頁に挙げられる技術（１）〜（８）のいずれか、または自体公知の任意の他の好適な技術によって得ることができる。一つの好ましいナノボディ（またはISV's）のクラスは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する天然に存在する重鎖抗体のＶHHドメインに相当する。本願に更に記載されるように、かかるＶHH配列は、一般に、ラクダ科の種を、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせで好適に免疫させることにより（すなわち免疫応答を高めるため、および／またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する重鎖抗体）、前記のラクダ科の動物から好適な生物学的試料を得ることにより、そして前記の試料から出発して自体公知の任意の好適な技術を使用して、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するＶHH配列を生成させることによって生成させることができ、または得ることができる。かかる技術は、当業者に明らかであり、かつ／または本願に更に記載される。
【０３５９】
その一方で、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するかかる天然に存在するＶHHドメインは、ラクダ科の動物のＶHH配列のそのままのライブラリーから、例えばかかるライブラリーをIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせ、またはその少なくとも１つの部分、断片、抗原決定基もしくはエピトープを使用して、自体公知の１もしくはそれより多くのスクリーニング技術を使用してスクリーニングすることによって得ることができる。かかるライブラリーおよび技術は、例えばWO 99/37681、WO 01/90190、WO 03/025020およびWO 03/035694に記載されている。その一方で、そのままのＶHHライブラリーから得られた改善された合成もしくは半合成のライブラリーが使用され、例えばナイーブなＶHHライブラリーからランダム突然変異誘発および／またはＣＤＲシャッフリングなどの技術、例えばWO 00/43507に記載される技術によって得られるＶHHライブラリーが使用されうる。
【０３６０】
このように、もう一つの態様においては、本発明は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するナノボディ（またはISV's）を生成するための方法に関する。一態様においては、前記方法は、少なくとも、
ａ）ナノボディ（またはISV）配列のセット、コレクションもしくはライブラリーを準備する工程と、
ｂ）前記のナノボディ（またはISV）配列のセット、コレクションもしくはライブラリーを、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合および／またはそれらに対して親和性を有しうるナノボディ（またはISV）配列についてスクリーニングする工程と、
ｃ）IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合および／またはそれらに対して親和性を有しうる１もしくは複数のナノボディ（またはISV）配列を単離する工程と、
を含んでよい。
【０３６１】
かかる方法において、前記のナノボディ（またはISV）配列のセット、コレクションもしくはライブラリーは、ナノボディ（またはISV）配列のそのままのセット、コレクションもしくはライブラリー、ナノボディ（またはISV）配列の合成もしくは半合成のセット、コレクションもしくはライブラリー、および／または親和性成熟されたナノボディ（またはISV）配列のセット、コレクションもしくはライブラリーであってよい。
【０３６２】
この方法の好ましい一態様においては、前記のナノボディ（またはISV）配列のセット、コレクションもしくはライブラリーは、ナノボディ（またはISV）の免疫セット、コレクションもしくはライブラリー、特にＶHH配列の免疫セット、コレクションもしくはライブラリーであって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせで好適に免疫した、またはそれらを基礎とするもしくはそれらから誘導される好適な抗原決定基、例えば抗原部分、断片、領域、ドメイン、ループもしくはそれらの他のエピトープで好適に免役したラクダ科の種から得られる免疫セット、コレクションもしくはライブラリーであってよい。特定の一態様においては、前記の抗原決定基は、細胞外の部分、領域、ドメイン、ループまたは他の細胞外エピトープであってよい。
【０３６３】
前記の方法において、前記のナノボディ（またはISV）またはＶHH配列のセット、コレクションもしくはライブラリーは、ファージ、ファージミド、リボソームまたは好適な微生物（例えば酵母）に、例えばスクリーニングを容易にするために提示させることができる。ナノボディ（またはISV）配列（のセット、コレクションもしくはライブラリー）を提示およびスクリーニングするために好適な方法、技術および宿主生物は、例えば本願の更なる開示に基づき、当業者に明らかである。また、WO 03/054016およびHoogenboomによるNature Biotechnology, 23, 9, 1105-1116 (2005)におけるレビューが参照される。
【０３６４】
もう一つの態様においては、ナノボディ（またはISV's）を生成するための方法は、少なくとも
ａ）免疫グロブリン配列を発現するラクダ科の種から得られる細胞のコレクションまたは試料を準備する工程と、
ｂ）前記の細胞のコレクションまたは試料を、（ｉ）IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合および／またはそれらに対して親和性を有しうる免疫グロブリン配列を発現する細胞について、および（ｉｉ）重鎖抗体を発現する細胞についてスクリーニングする工程であって、下位工程（ｉ）および（ｉｉ）は、本質的に単一のスクリーニング工程として行ってよく、または任意の好適な順序で２つの別個のスクリーニング工程として行ってよく、こうしてIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合および／またはそれらに対して親和性を有しうる重鎖抗体を発現する少なくとも１つの細胞を提供する工程と、
ｃ）（ｉ）前記の重鎖抗体に存在するＶHH配列を前記細胞から単離する工程、または（ｉｉ）前記重鎖抗体に存在するＶHH配列をコードする核酸配列を前記細胞から単離し、引き続き前記ＶHHドメインを発現させる工程と、
を含む。
【０３６５】
この態様による方法において、前記の細胞のコレクションもしくは試料は、例えばＢ細胞のコレクションもしくは試料であってよい。また、この方法においては、前記の細胞の試料は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせで好適に免疫した、またはそれらを基礎とするもしくはそれらから誘導される好適な抗原決定基、例えば抗原部分、断片、領域、ドメイン、ループもしくはそれらの他のエピトープで好適に免役したラクダ科の動物から得られる。特定の一態様においては、前記の抗原決定基は、細胞外の部分、領域、ドメイン、ループまたは他の細胞外エピトープであってよい。
【０３６６】
前記方法は、当業者に明らかなように、任意の好適な様式で実施することができる。例えばEP 0 542 810、05/19824、WO 04/051268およびWO 04/106377が参照される。工程ｂ）のスクリーニングは、好ましくは、フローサイトメトリー技術、例えばＦＡＣＳを使用して行われる。このためには、例えばLieby et al., Blood, Vol. 97, No. 12, 3820が参照される。特に、Ablynx N.V.社による国際出願WO 06/079372に記載される、いわゆる"Nanoclone（商標）"技術が参照される。
【０３６７】
もう一つの態様においては、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するアミノ酸配列を生成するための方法は、少なくとも
ａ）重鎖抗体またはナノボディ（またはISV）配列をコードする核酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーを準備する工程と、
ｂ）前記の核酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーを、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合できるおよび／またはそれらに対する親和性を有する重鎖抗体またはナノボディ（またはISV）配列をコードする核酸配列についてスクリーニングする工程と、
ｃ）前記の核酸配列を単離し、引き続きそれぞれ、前記重鎖抗体に存在するＶHH配列を発現させる工程、または前記ナノボディ（またはISV）配列を発現させる工程と、
を含んでよい。
【０３６８】
かかる方法においては、重鎖抗体またはナノボディ（またはISV）配列をコードする核酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーは、例えば、重鎖抗体またはＶHH配列のそのままのセット、コレクションもしくはライブラリーをコードする核酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリー、ナノボディ（またはISV）配列の合成もしくは半合成のセット、コレクションもしくはライブラリーをコードする核酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリー、および／または親和性成熟がなされたナノボディ（またはISV）配列のセット、コレクションもしくはライブラリーをコードする核酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーであってよい。
【０３６９】
この方法の好ましい一態様においては、前記の核酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーは、重鎖抗体またはＶHH配列をコードする核酸配列の免疫セット、コレクションまたはライブラリーであって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせで好適に免疫した、またはそれらを基礎とするもしくはそれらから誘導される好適な抗原決定基、例えば抗原部分、断片、領域、ドメイン、ループもしくはそれらの他のエピトープで好適に免役したラクダ科の動物から得られる免疫セット、コレクションもしくはライブラリーであってよい。特定の一態様においては、前記の抗原決定基は、細胞外の部分、領域、ドメイン、ループまたは他の細胞外エピトープであってよい。
【０３７０】
前記の方法において、前記のヌクレオチド配列のセット、コレクションもしくはライブラリーは、ファージ、ファージミド、リボソームまたは好適な微生物（例えば酵母）に、例えばスクリーニングを容易にするために提示させることができる。アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列（のセット、コレクションもしくはライブラリー）を提示およびスクリーニングするために好適な方法、技術および宿主生物は、例えば本願の更なる開示に基づき、当業者に明らかである。また、WO 03/054016およびHoogenboomによるNature Biotechnology, 23, 9, 1105-1116 (2005)におけるレビューが参照される。
【０３７１】
当業者に明らかなように、本願に記載される方法のスクリーニング工程は、また選択工程として実施することもできる。従って、本願発明の詳細な説明で使用される用語"スクリーニング"は、選択、スクリーニング、または選択技術および／またはスクリーニング技術の任意の好適な組み合わせを含んでよい。また、配列のセット、コレクションまたはライブラリーが使用される場合に、それは、任意の好適な数の配列を、例えば１、２、３または約５、１０、５０、１００、５００、１０００、５０００、１０4、１０5、１０6、１０7、１０8またはそれより多くの配列を含んでよい。
【０３７２】
また、前記のアミノ酸配列のセット、コレクションまたはライブラリーにおける配列の１もしくはそれより多くまたは全ては、合理的なアプローチまたは半経験的なアプローチ、例えばコンピュータモデリング技術または生物統計学（biostatics）技術またはデータマイニング技術によって得られまたは定義されうる。
【０３７３】
更に、かかるセット、コレクションまたはライブラリーは、互いの変異体（設計された点突然変異またはランダムな位置での突然変異で）である１、２またはそれより多くの配列を含んでよく、天然に多様化された配列の多様セット（例えば免疫ライブラリー）または任意の他の多様化配列の起源（例えばHoogenboom et al, Nat Biotechnol 23:1105, 2005およびBinz et al, Nat Biotechnol 2005, 23:1247に記載される）から得られる多重配列を含んでよい。かかる配列のセット、コレクションまたはライブラリーは、ファージ粒子、リボソーム、細菌、酵母細胞、哺乳動物細胞の表面に提示されてよく、かつこれらの担体内で前記アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列に結合されてよい。これにより、選択手順に適用できるかかるセット、コレクションまたはライブラリーから、本発明の所望のアミノ酸配列が単離される。より一般には、配列が好適な宿主もしくは宿主細胞で提示される場合に、それはまた、所望の配列をコードするヌクレオチド配列を前記宿主または宿主細胞からまず単離し、次いで好適な宿主生物において前記のヌクレオチド配列を好適に発現させることによって所望の配列を得ることも可能である。ここでも、これは、当業者に明らかなように、自体公知の任意の好適な様式で実施することができる。
【０３７４】
IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するＶHH配列またはナノボディ（もしくはISV）配列を得るための更にもう一つの技術は、重鎖抗体を発現できるトランスジェニック哺乳動物を好適に免疫させること（すなわち免疫応答を高めるため、および／またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する重鎖抗体）、前記のＶHH配列またはナノボディ（またはISV）配列（をコードする核酸配列）を含む前記のトランスジェニック動物から好適な生物学的試料（例えば血液試料、血清試料またはＢ細胞の試料）を得ること、次いでIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するＶHH配列を、前記の試料から、自体公知の任意の好適な技術（例えば本願に記載される方法のいずれかまたはハイブリドーマ技術）を使用して生成させることを含む。例えば、この目的のためには、重鎖抗体を発現するマウスおよびWO 02/085945、WO 04/049794およびWO 06/008548ならびにJanssens et al., Proc. Natl. Acad. Sci .USA. 2006 Oct 10;103(41):15130-5に記載される更なる方法および技術を使用してよい。例えば、かかる重鎖抗体を発現するマウスは、任意の好適な（単一）可変ドメイン、例えば天然起源由来の（単一）可変ドメイン（例えばヒト（単一）可変ドメイン、ラクダ科の（単一）可変ドメインまたはサメの（単一）可変ドメイン）、ならびに例えば合成もしくは半合成の（単一）可変ドメインを有する重鎖抗体を発現しうる。
【０３７５】
本発明は、また、前記方法によって、あるいは一方で、前記方法の一つを含み、それに加えて、少なくとも、前記のＶHH配列もしくはナノボディ（またはISV）配列のヌクレオチド配列もしくはアミノ酸配列を決定する工程と、前記ＶHH配列もしくはナノボディ（またはISV）配列を自体公知の様式で、例えば好適な宿主細胞もしくは宿主生物における発現または化学合成によって発現または合成する工程を含む方法によって得られるＶHH配列またはナノボディ（またはISV）配列に関する。
【０３７６】
本願に挙げられるように、本発明のナノボディ（またはISV's）の特に好ましいクラスは、天然に存在するＶHHドメインのアミノ酸配列に相当するが、"ヒト化"された、すなわち前記の天然に存在するＶHH配列のアミノ酸配列（および特にフレームワーク配列）における１もしくはそれより多くのアミノ酸残基を、ヒト由来の慣用の４鎖抗体（例えば本願に示される）から、WO 08/020079の第６３頁に更に記載されるように、そこに挙げられる技術を用いて、ＶHドメインにおける相応の位置に存在するアミノ酸残基１もしくはそれより多くと置換することによってヒト化されたアミノ酸配列を有するナノボディ（またはISV's）を含む。本発明のナノボディ（またはISV's）の特に好ましいもう一つのクラスは、天然に存在するＶHドメインのアミノ酸配列に相当するが、"ラクダ化"された、すなわち前記の天然に存在するＶH配列のアミノ酸配列における１もしくはそれより多くのアミノ酸残基を、慣用の４鎖抗体から、WO 08/020079の第６３頁に更に記載されるように、そこに挙げられる技術を用いて、重鎖抗体のＶHHドメインにおける相応の位置に存在するアミノ酸残基１もしくはそれより多くと置換することによってラクダ化されたアミノ酸配列を有するナノボディ（またはISV's）を含む。
【０３７７】
本発明のナノボディ（またはISV's）および／またはそれをコードする核酸を、天然に存在するＶH配列または好ましくはＶHH配列から出発して得る他の好適な方法および技術は、当業者から明らかであり、それには、例えばWO 08/00279の第６４頁に挙げられる技術が含まれる。本願に挙げられるように、ナノボディ（またはISV's）は、特に、フレームワーク配列の１もしくはそれより多くにおいて１もしくはそれより多くの"ホールマーク残基"（本願に記載される）が存在することを特徴としうる。
【０３７８】
一般に、免疫グロブリン単一可変ドメイン（特にＶHH配列および配列最適化された免疫グロブリン単一可変ドメイン）は、特に、フレームワーク配列（ここでも更に本願に記載される）の１もしくはそれより多くにおいて１もしくはそれより多くの"ホールマーク残基"（本願に記載される）が存在することを特徴としうる。
【０３７９】
このように、一般に、免疫グロブリン単一可変ドメインは、（一般）構造
FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4
を有するアミノ酸配列として定義でき、前記構造中、FR1〜FR4は、それぞれフレームワーク領域１〜４を指し、かつCDR1〜CDR3は、それぞれ相補性決定領域１〜３を指す。
【０３８０】
好ましい一態様においては、本発明は、少なくとも免疫グロブリン単一可変ドメインを含むポリペプチドであって、前記ドメインは、（一般）構造
FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4
を有するアミノ酸配列であり、前記構造中、FR1〜FR4は、それぞれフレームワーク領域１〜４を指し、かつCDR1〜CDR3は、それぞれ相補性決定領域１〜３を指し、かつｉ）Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の少なくとも１つは、以下の表Ｂ−２に挙げられるホールマーク残基から選択され、かつ
ｉｉ）前記アミノ酸配列は、WO 2009/138519（本願の配列番号１〜１２５またはWO 2009/138519を参照のこと）に示される免疫グロブリン単一可変ドメインの少なくとも１つと少なくとも８０％の、より好ましくは９０％の、更により好ましくは９５％のアミノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いを決定するために、CDR配列を形成するアミノ酸残基（配列中Ｘで示した）は無視され、かつ
ｉｉｉ）前記ＣＤＲ配列は、一般に本願で定義されている（例えば表（Ｂ−２）で提供される組み合わせにおけるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３、ＣＤＲの定義は、Kabatナンバリングシステムに従って計算される）
前記ポリペプチドを提供する。
【０３８１】
表Ｂ−２：  ＶHHにおけるホールマーク残基
【表１８】
0006628965.tif 000019
【０３８２】
ここでも、かかる免疫グロブリン単一可変ドメインは、任意の好適な様式で、かつ任意の好適な起源から得ることができ、かつ例えば天然に存在するＶHH配列（すなわち、ラクダ科の好適な種、例えばラマ由来）または合成もしくは半合成のＶHsもしくはＶLs（例えばヒト由来）であってよい。かかる免疫グロブリン単一可変ドメインは、"ヒト化"または他には"配列最適化された"ＶHHs、"ラクダ化"免疫グロブリン配列（および特にラクダ化された重鎖可変ドメイン配列、すなわちラクダ化ＶHs）、ならびに親和性熟成（例えば、合成の、無作為のもしくは天然に存在する免疫グロブリン配列から起源とする）、ＣＤＲグラフティング、ベニアリング、異なる免疫グロブリン配列由来の断片の組み合わせ、重複プライマーを用いたＰＣＲアセンブリおよび当業者によく知られた免疫グロブリン配列の類似の工学技術などの技術によって改変されたヒトＶHs、ヒトＶLs、ラクダ科の動物のＶHH、または本願に更に記載される前述のいずれかの任意の好適な組み合わせを含む。
【０３８３】
好ましいが制限されないもう一つの態様においては、本発明は、ＣＤＲ配列が、配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列（表Ａ−１を参照のこと）の少なくとも１つのＣＤＲ配列と、少なくとも７０％のアミノ酸同一性を、好ましくは少なくとも８０％のアミノ酸同一性を、より好ましくは少なくとも９０％のアミノ酸同一性を、例えば９５％以上のアミノ酸同一性を、または更に本質的に１００％のアミノ酸同一性を有する前記のナノボディ（またはISV）に関する。このアミノ酸同一性の度合いは、例えば、前記のナノボディ（またはISV）と、配列番号６２３〜６９３の配列（表Ａ−１を参照のこと）の１もしくはそれより多くとの間でアミノ酸同一性の度合いを決定（本願に記載のように）することによって決定でき、その際、フレームワーク領域を形成するアミノ酸残基は無視される。かかるナノボディ（またはISV's）は、更に、本願に記載されうる。
【０３８４】
既に本願で述べたように、本発明のもう一つの好ましいが制限されない態様は、配列番号６２３〜６９３（表Ａ−１を参照）からなる群から、または配列番号６２３〜６９３（表Ａ−１を参照）のアミノ酸配列の少なくとも１つのＣＤＲ配列と８０％を上回る、好ましくは９０％を上回る、より好ましくは９５％を上回る、例えば９９％以上の配列同一性（本願に定義される）を有するアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するナノボディ（またはISV）に関する。
【０３８５】
また、前記のナノボディ（またはISV's）において：
ｉ）任意のアミノ酸置換（本願に定義されるヒト化する置換でない場合）は、好ましくは、かつ配列番号６２３〜６９３（表Ａ−１を参照）の相応のアミノ酸配列と比較して、保存的アミノ酸置換（本願に定義される）である；
および／または
ｉｉ）そのアミノ酸配列は、配列番号６２３〜６９３（表Ａ−１を参照）の相応のアミノ酸配列と比較して、好ましくは、アミノ酸置換だけしか有さないか、またはその他に好ましくは５つ以下の、好ましくは３つ以下の、より好ましくは１もしくは２つだけのアミノ酸の欠失もしくは挿入を有する；
および／または
ｉｉｉ）前記のＣＤＲは、親和性成熟によって得られた、例えば配列番号６２３〜６９３（表Ａ−１を参照）の相応のアミノ酸配列のＣＤＲから出発して親和性成熟によって得られたＣＤＲであってよい。
【０３８６】
好ましくは、本発明のナノボディ（またはISV's）におけるＣＤＲ配列およびＦＲ配列は、
−  本発明のナノボディ（またはISV's）（またはそれを含む本発明のポリペプチド）が、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１０-5〜１０-12モル／リットル以下の、好ましくは１０-7〜１０-12モル／リットル以下の、より好ましくは１０-8〜１０-12モル／リットルの解離定数（ＫD）で（すなわち、１０5〜１０12リットル／モル以上の、好ましくは１０7〜１０12リットル／モル以上の、より好ましくは１０8〜１０12リットル／モルの結合定数（ＫA）で）結合しうるものである；
−  本発明のナノボディ（またはISV's）（またはそれを含む本発明のポリペプチド）が、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１０2Ｍ-1ｓ-1〜約１０7Ｍ-1ｓ-1、好ましくは１０3Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、より好ましくは１０4Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、例えば１０5Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1のｋon速度で結合しうるものである；
−  本発明のナノボディ（またはISV's）（またはそれを含む本発明のポリペプチド）が、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと１ｓ-1（ｔ１／２＝０．６９ｓ）〜１０-6ｓ-1（複数日のｔ１／２でほぼ不可逆的な複合体をもたらす）、好ましくは１０-2ｓ-1〜１０-6ｓ-1、より好ましくは１０-3ｓ-1〜１０-6ｓ-1、例えば１０-4ｓ-1〜１０-6ｓ-1のｋoff速度で結合しうるものである。
【０３８７】
好ましくは、本発明のナノボディ（またはISV's）におけるＣＤＲ配列およびＦＲ配列は、本発明のナノボディ（またはISV）が、好ましくは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対して、５００ｎＭ未満の、好ましくは２００ｎＭ未満の、より好ましくは１０ｎＭ未満の、例えば５００ｐＭ未満の親和性で結合するものである。
【０３８８】
本発明の制限されない一態様によれば、ナノボディ（またはISV）は本願に定義されるものであってよいが、但し、それは、天然に存在するヒトＶHドメインの相応のフレームワーク領域と比較して、特にＤＰ−４７の相応のフレームワーク領域と比較して、フレームワーク領域の少なくとも１つにおいて少なくとも"１つのアミノ酸差異"（本願に定義される）を有する。より具体的には、本発明の制限されない一態様によれば、ナノボディ（またはISV）は本願に定義されるものであってよいが、但し、それは、天然に存在するヒトＶHドメインの相応のフレームワーク領域と比較して、特にＤＰ−４７の相応のフレームワーク領域と比較して、ホールマーク残基（位置１０８、１０３および／または４５の残基を含む）の少なくとも１つにおいて少なくとも"１つのアミノ酸差異"（本願に定義される）を有する。通常は、ナノボディ（またはISV）は、ＦＲ２および／またはＦＲ４の少なくとも１つにおいて、特にＦＲ２および／またはＦＲ４におけるホールマーク残基（ここでも、位置１０８、１０３および／または４５の残基を含む）の少なくとも１つにおいて、天然に存在するＶHドメインと少なくとも１つのかかるアミノ酸差異を有する。
【０３８９】
また、本発明のヒト化されたナノボディ（またはISV）は本願に定義されるものであってよいが、但し、それは、天然に存在するヒトＶHHドメインの相応のフレームワーク領域と比較して、フレームワーク領域の少なくとも１つにおいて少なくとも"１つのアミノ酸差異"（本願に定義される）を有する。より具体的には、本発明の制限されない一態様によれば、ヒト化されたナノボディ（またはISV）は本願に定義されるものであってよいが、但し、それは、天然に存在するＶHHドメインの相応のフレームワーク領域と比較して、ホールマーク残基（位置１０８、１０３および／または４５の残基を含む）の少なくとも１つにおいて少なくとも"１つのアミノ酸差異"（本願に定義される）を有する。通常は、ヒト化されたナノボディ（またはISV）は、ＦＲ２および／またはＦＲ４の少なくとも１つにおいて、特にＦＲ２および／またはＦＲ４におけるホールマーク残基（ここでも、位置１０８、１０３および／または４５の残基を含む）の少なくとも１つにおいて、天然に存在するＶHHドメインと少なくとも１つのかかるアミノ酸差異を有する。
【０３９０】
本願の開示から明らかなように、本発明の範囲内で、本願に定義される本発明のナノボディ（またはISV's）の天然もしくは合成のアナログ、突然変異体、変異体、アレル、ホモログおよびオルソログ（本願ではまとめて"アナログ"とも呼ばれる）を、特に配列番号６２３〜５９３（表Ａ−１を参照のこと）のアナログを使用することもできる。このように、本発明の一態様によれば、"本発明のナノボディ（またはISV）"という用語は、最も広い意味において、かかるアナログを包含する。
【０３９１】
一般に、かかるアナログにおいて、１もしくはそれより多くのアミノ酸残基は、本願に定義される本発明のナノボディ（またはISV's）と比較して、置換、欠失および／または付加されていてよい。かかる置換、挿入もしくは欠失は、フレームワーク領域の１もしくはそれより多くにおいて、および／またはＣＤＲの１もしくはそれより多くにおいてなされていてよい。かかる置換、挿入または欠失が、フレームワーク領域の１もしくはそれより多くにおいてなされている場合に、それらは、ホールマーク残基の１もしくはそれより多くにおいて、および／またはフレームワーク残基における他の位置の１もしくはそれより多くにおいてなされていてよいが、ホールマーク残基における置換、挿入または欠失は、（これらが本願に記載されるような好適なヒト化する置換でなければ）一般に好ましさの程度がより低い。
【０３９２】
制限されない例によれば、置換は、例えば保存的置換（本願に記載される）であってよく、かつ／またはアミノ酸残基は、別のＶHHドメイン（かかる置換の幾つかの制限されない例については、表Ｂ−４ないしＢ−７を参照のこと）における同じ位置で天然に存在する他のアミノ酸残基によって置換されていてよいが、本発明は一般にそれに制限されない。このように、任意の１もしくはそれより多くの置換、欠失もしくは挿入またはそれらの任意の組み合わせであって、本発明のナノボディ（またはISV）の特性を向上させるか、または本発明のナノボディ（またはISV）の所望の特性または所望の特性のバランスもしくは組み合わせを（すなわち、ナノボディ（またはISV）がもはや意図した使用に適合しない程度まで）少なくとも大きく減じないものは、本発明の範囲内に含まれる。当業者は、一般に、本願の開示に基づいて、任意に、例えば、限られた数の考えられる置換を導入することと、こうして得られたナノボディ（またはISV's）の特性へのその影響を調べることを含む限られた度合いの通常の実験の後に、好適な置換、欠失もしくは挿入またはそれらの好適な組み合わせを決定および選択することが可能である。
【０３９３】
例えば、そして本発明のナノボディ（またはISV）またはポリペプチドの発現に使用される宿主生物に依存して、かかる欠失および／または置換は、翻訳後修飾のための１もしくはそれより多くの部位（例えば１もしくはそれより多くのグリコシル化部位）が除かれるように設計されていてよく、それは、当業者の能力の範囲内である。その一方で、置換もしくは挿入は、官能基（本願に記載される）の結合のための１もしくはそれより多くの部位を導入するように、例えば部位特異的なペグ化（ここでも、本願に記載される）を可能にするように設計されていてよい。
【０３９４】
前記の表Ｂ−４ないしＢ−７に示されるＶHHエントロピーおよびＶHH変異性（variability）に対するデータから見受けられるように、フレームワーク領域における幾つかのアミノ酸残基は、他のものよりも保存的である。一般に、本発明がその最も広い範囲においてそれに制限されないが、任意の置換、欠失もしくは挿入は、より保存性の低い位置でなされている。また一般に、アミノ酸置換は、アミノ酸の欠失もしくは挿入よりも好ましい。
【０３９５】
前記のアナログは、それらが、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、本発明のナノボディ（またはISV's）について本願に定義される親和性（更に本願に記載されるように、ＫD値（実際のまたは見掛けの）、ＫA値（実際のまたは見掛けの）、ｋon速度および／またはｋoff速度として、または代わりにＩＣ50値として好適に測定および／または表現される）で結合できるものである。
【０３９６】
前記のアナログは、好ましくはまた、それらが本願に記載されるナノボディ（またはISV's）の好ましい特性を維持するものである。
【０３９７】
また、好ましい一態様によれば、前記のアナログは、配列番号６２３〜６９３（表Ａ−１を参照）のナノボディ（またはISV's）の一つと、少なくとも７０％の、好ましくは少なくとも８０％の、より好ましくは少なくとも９０％の、例えば少なくとも９５％もしくは９９％以上の配列同一性の程度を有し、かつ／または好ましくは多くとも２０の、好ましくは多くとも１０の、更により好ましくは多くとも５の、例えば４、３、２もしくは１つだけのアミノ酸差異（本願に定義される）を有する。
【０３９８】
また、前記アナログのフレームワーク配列およびＣＤＲは、好ましくは、それらが本願に定義される好ましい態様によるものである。より一般的には、本願に記載されるように、前記のアナログは、（ａ）位置１０８にＱを有し、かつ／または（ｂ）位置４５での荷電アミノ酸もしくはシステイン残基、好ましくは位置４４でのＥ、より好ましくは位置４４でのＥと位置４５でのＲを有し、かつ／または（ｃ）位置１０３でのＰ、ＲもしくはＳを有する。
【０３９９】
本発明のナノボディ（またはISV's）のアナログの好ましい一つのクラスは、（すなわち本発明の天然に存在するナノボディ（またはISV）の配列と比較して）ヒト化されたナノボディ（またはISV's）を含む。本願で引用された背景技術に挙げられるように、かかるヒト化は、一般に、天然に存在するＶHHの配列における１もしくはそれより多くのアミノ酸残基を、ヒトＶHドメイン、例えばヒトＶH３ドメインにおける同じ位置に存在するアミノ酸残基と置換することを含む。考えられるヒト化する置換またはヒト化する置換の組合せの例は、当業者には明らかであり、例えば本願の表から、本願で引用された背景技術に挙げられる考えられるヒト化置換から、および／またはナノボディ（またはISV）の配列と天然に存在するヒトＶHドメインの配列との間の比較から明らかである。
【０４００】
前記のヒト化する置換は、得られるヒト化されたナノボディ（またはISV's）が、本願に定義されるナノボディ（またはISV's）の好ましい特性を依然として保持するように、より好ましくはそれらが、前記のパラグラフにおいてアナログについて記載したようなものであるように選択されるべきである。当業者は、一般に、本願の開示に基づいて、任意に、例えば、限られた数の考えられる置換を導入することと、こうして得られたナノボディ（またはISV's）の特性へのその影響を調べることを含む限られた度合いの通常の実験の後に、好適なヒト化する置換またはまたはヒト化する置換の好適な組み合わせを決定および選択することが可能である。
【０４０１】
一般に、ヒト化の結果として、本発明のナノボディ（またはISV's）は、より"ヒト様"になりうるが、一方で、依然として本願に記載される本発明のナノボディ（またはISV's）の好ましい特性は保持される。結果として、かかるヒト化されたナノボディ（またはISV's）は、幾つかの利点を、例えば相応の天然に存在するＶHHドメインと比較して低減された免疫原性を有してよい。ここでも、本願の開示に基づき、かつ任意に限られた程度の通常の実験の後に、当業者は、一方でヒト化する置換によりもたらされる好ましい特性と、他方で天然に存在するＶHHドメインの好ましい特性との間の所望のもしくは好適なバランスを最適化もしくは達成するヒト化する置換またはヒト化する置換の好適な組み合わせを選択することができる。
【０４０２】
本発明のナノボディ（またはISV's）は、任意のフレームワーク残基で、例えば１もしくはそれより多くのホールマーク残基（本願で定義される）でまたは１もしくはそれより多くの他のフレームワーク残基（すなわち非ホールマーク残基）でまたはそれらの任意の好適な組み合わせで好適にヒト化されていてよい。"Ｐ，Ｒ，Ｓ−１０３グループ"または"ＫＥＲＥグループ"のナノボディ（またはISV's）についての一つの好ましいヒト化する置換は、Ｑ１０８のＬ１０８への置換である。"ＧＬＥＷクラス"のナノボディ（またはISV's）は、Ｑ１０８のＬ１０８への置換によってヒト化されていてもよいが、但し、他のホールマーク残基の少なくとも１つは、ラクダ科の動物の（ラクダ化する）置換（本願で定義される）を含む。例えば前記のように、ヒト化されたナノボディ（またはISV's）の一つの特に好ましいクラスは、位置４４〜４７にＧＬＥＷ配列もしくはＧＬＥＷ様配列を有し、位置１０３にＰ、ＲまたはＳ（特にＲ）を有し、かつ位置１０８にＬを有する。
【０４０３】
ヒト化された他のアナログならびにそれをコードする核酸配列は、自体公知の任意の様式で、例えばWO 08/020079の第１０３頁および第１０４頁に挙げられる技術の１もしくはそれより多くを使用して提供できる。
【０４０４】
また、本願に記載されるヒト化する置換に加えて、本発明のアミノ酸配列は、１もしくはそれより多くの他の／更なる置換を含んでよい。ここでも、かかる他の／更なる置換の幾つかの好ましいが制限されない例は、本願の更なる記載から明らかになり、例えば以下の置換の１もしくはそれより多くを含んでよい（好ましくは本質的にそれらからなってよい）：
（ａ）１もしくはそれより多くの保存的アミノ酸置換；および／または
（ｂ）１もしくはそれより多くの置換であって、一定の位置での"ラクダ科の動物"のアミノ酸残基は、前記の位置に存在する異なる"ラクダ科の動物"のアミノ酸残基によって置換されている。そのためにPCT/EP2008/066365（WO 09/068627として２００９年６月４日に公開）の表Ａ−６ないしＡ−９が参照され、それは、野生型ＶHHにおけるそれぞれのアミノ酸位置として存在する様々なラクダ科の動物の残基を挙げている。かかる置換は、ホールマーク位置に存在するアミノ酸残基の、野生型ＶHH（PCT/EP2008/066365の表Ａ−６ないしＡ−９が参照され）におけるホールマーク位置で存在する別のアミノ酸残基との好適な置換を更に含んでよい；および／または
（ｃ）タンパク質の（他の）特性を改善する１もしくはそれより多くの置換、例えば長期安定性及び／又はタンパク質の貯蔵下での特性を改善する置換。これらは、例えばそして制限されることなく、酸化事象（例えばメチオニン残基の）を抑制もしくは低減する置換；ピログルタメート形成を抑制もしくは低減する置換；および／またはアスパラギン酸もしくはアスパラギンの異性体化もしくは脱アミド化（例えばＤＧ、ＤＳ、ＮＧもしくはＮＳモチーフ）を抑制もしくは低減する置換であってよい。かかる置換に関しては、例えば国際出願WO 09/095235が参照され、それは、一般にかかる置換による単一免疫グロブリン可変ドメインの安定化法に関し、好適な置換の幾つかの特定の例も示している（例えば第４頁および第５頁ならびに第１０頁〜第１５頁を参照のこと）。かかる置換の一例は、位置８２ａおよび位置８２ｂのＮＳモチーフをＮＮモチーフに置換することであってよい（本願明細書の表Ｂ−６を参照）；
（ｄ）意図された宿主細胞もしくは宿主生物における発現レベルおよび／または所望の宿主細胞もしくは宿主生物における生産／発現に関連する他の特性を改善する１もしくはそれより多くの置換。これらは、例えばまた、（不所望な）翻訳後修飾のための考えられる部位を除く置換および／またはその他に（不所望な）翻訳後修飾（例えば制限されないが考えられるグリコシル化もしくはリン酸化など）を低減する置換を含み、前記置換は、発現／生産に使用されるべき宿主細胞もしくは宿主生物に依存し、およびまた、例えばタンパク質分解にを受けやすいことがある部位を除去する（ここでも、使用されるべき宿主細胞もしくは宿主生物に依存する）。
【０４０５】
ヒト化されたおよび／または配列最適化された本発明のアミノ酸配列の幾つかの特定のものであるが制限されない例は、図７および配列番号７６０〜８２５に示され、これらのそれぞれは更に本発明の更なる一態様を形成する。本願の更なる開示に基づき、当業者は、本発明の他のヒト化されたおよび／または配列最適化されたアミノ酸配列を提供することができる。
【０４０６】
図８および配列番号８２６〜８３７は、構成単位として本発明のヒト化されたおよび／または配列最適化されたアミノ酸配列を基礎とする本発明のポリペプチドの幾つかの好ましいが制限されない例を示し、これらのそれぞれは更に本発明の更なる一態様を形成する。本願の更なる開示に基づき、当業者は、本発明の他の化合物および／またはポリペプチドであって、本発明のヒト化されたおよび／または配列最適化されたアミノ酸配列を基礎とするものを提供することができる。
【０４０７】
そこに挙げられるように、また、本発明のナノボディ（またはISV's）（それらのアナログを含む）がヒトのＶH配列（すなわちアミノ酸配列または相応のヌクレオチド配列）から、例えばヒトのＶH３配列など、例えばＤＰ−４７、ＤＰ−５１もしくはＤＰ−２９から出発して、すなわち１もしくはそれより多くのラクダ化する置換（すなわち前記のヒトＶHドメインのアミノ酸配列における１もしくはそれより多くのアミノ酸残基をＶHHドメイン中の相応の位置に存在するアミノ酸残基に変更すること）を導入することによって設計および／または調製して、本発明のナノボディ（またはISV）の配列を提供し、かつ／またはこうして得られた配列にナノボディ（またはISV）の好ましい特性を与えられることは当業者には明らかである。ここでも、これは、一般に、前記のパラグラフで参照された様々な方法および技術を使用して、出発点として、ヒトのＶHドメインのためのアミノ酸配列および／またはヌクレオチド配列を使用して実施できる。
【０４０８】
幾つかの好ましいが制限されないラクダ化する置換は、表Ｂ−４ないしＢ−７から得ることができる。また、ホールマーク残基の１もしくはそれより多くでのラクダ化する置換が、一般に、他のアミノ酸位置の１もしくはそれより多くでの置換よりも所望の特性により多くの影響を及ぼすことは明らかであるが、その両方および任意の好適な組み合わせは、本発明の範囲内に含まれる。例えば、既に少なくとも幾つかの所望の特性を与える１もしくはそれより多くのラクダ化する置換を導入し、次いで前記特性を更に改善する、および／または付加的な好ましい特性を与える更なるラクダ化する置換を導入することができる。ここでも、当業者は、一般に、本願の開示に基づいて、任意に、例えば、限られた数の考えられるラクダ化する置換を導入することと、ナノボディ（またはISV's）の好ましい特性が得られるかまたは改善されるか（すなわち本来のＶHドメインと比べて）を調べることを含む限られた度合いの通常の実験の後に、好適なラクダ化する置換またはまたはラクダ化する置換の好適な組み合わせを決定および選択することが可能である。
【０４０９】
しかしながら、一般に、かかるラクダ化する置換は、好ましくは、得られるアミノ酸配列が、少なくとも（ａ）位置１０８にＱを有し、かつ／または（ｂ）位置４５での荷電アミノ酸もしくはシステイン残基、好ましくはまた位置４４でのＥ、より好ましくは位置４４でのＥと位置４５でのＲを有し、かつ／または（ｃ）位置１０３でのＰ、ＲもしくはＳと、任意に１もしくはそれより多くの更なるラクダ化する置換を有するものである。より好ましくは、ラクダ化する置換は、それらが本発明のナノボディ（またはISV）および／またはそれらのアナログをもたらすものであり、例えばヒト化されたアナログを、および／または好ましくは前記のパラグラフに定義されるアナログをもたらすものである。
【０４１０】
ナノボディ（またはISV's）は、また、自然ではまれであるが、それにもかかわらず、ＶHドメインと構造的に適合性である置換の導入によってＶHドメインから得ることもできる。例えば、しかし制限されることなく、これらの置換は、以下：位置３５でのＧｌｙ、位置３７でのＳｅｒ、ＶａｌもしくはＴｈｒ、位置３９でのＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、ＡｓｐもしくはＧｌｕ、位置４５でのＧｌｕもしくはＨｉｓ、位置４７でのＴｒｐ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ａｌａ、ＴｈｒもしくはＧｌｕ、位置５０でのＳもしくはＲの１もしくはそれより多くを含んでよい（Barthelemy et al. J Biol Chem. 2008 Feb 8;283(6):3639-54. Epub 2007 Nov 28）。
【０４１１】
また本願の開示から明らかであるように、本願に定義される本発明のナノボディ（またはISV's）の部分もしくは断片または２もしくはそれより多くの部分もしくは断片の組み合わせを、特に配列番号６２３〜６９３（表Ａ−１を参照）のナノボディ（またはISV's）の部分または断片を使用することはまた本発明の範囲内である。このように、本発明の一態様によれば、"本発明のナノボディ（またはISV）"という用語は、最も広い意味において、かかる部分または断片を包含する。
【０４１２】
一般に、本発明のナノボディ（またはISV's）（そのアナログを含む）のかかる部分または断片は、本発明の相応の全長のナノボディ（またはISV）（またはそのアナログ）のアミノ酸配列と比較して、Ｎ末端で１もしくはそれより多くのアミノ酸残基が、Ｃ末端で１もしくはそれより多くのアミノ酸残基が、１もしくはそれより多くの隣接する内部アミノ酸残基が、またはそれらの任意の組み合わせが欠失および／または除去されているアミノ酸配列を有する。
【０４１３】
前記の部分または断片は、それらが、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、本発明のナノボディ（またはISV's）について本願に定義される親和性（更に本願に記載されるように、ＫD値（実際のまたは見掛けの）、ＫA値（実際のまたは見掛けの）、ｋon速度および／またはｋoff速度として、または代わりにＩＣ50値として好適に測定および／または表現される）で結合できるものである。
【０４１４】
任意の部分または断片は、好ましくは、本発明の相応の全長のナノボディ（またはISV）のアミノ酸配列の、少なくとも１０の隣接したアミノ酸残基、好ましくは少なくとも２０の隣接したアミノ酸残基、より好ましくは少なくとも３０の隣接したアミノ酸残基、例えば少なくとも４０の隣接したアミノ酸残基を含むものである。
【０４１５】
また、任意の部分または断片は、好ましくは、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３の少なくとも１つまたはその少なくとも一部（および特に少なくともＣＤＲ３またはその少なくとも一部）を含むものである。より好ましくは、任意の部分または断片は、ＣＤＲの少なくとも１つ（および好ましくは少なくともＣＤＲ３またはその一部）と、少なくとも１つの他のＣＤＲ（すなわちＣＤＲ１もしくはＣＤＲ２）または少なくともその一部を、好ましくは好適なフレームワーク配列または少なくともその一部によって連結されて含むものである。より好ましくは、任意の部分または断片は、ＣＤＲの少なくとも１つ（および好ましくは少なくともＣＤＲ３またはその一部）と、２つの残りのＣＤＲの少なくとも一部を、好ましくは好適なフレームワーク配列または少なくともその一部によって連結されて含むものである。
【０４１６】
もう一つの特に好ましいが制限されない態様によれば、かかる部分または断片は、例えば国際出願WO 03/050531（Lasters et al.）に記載されるように、本発明の相応の全長のナノボディ（またはISV）の少なくともＣＤＲ３、例えばＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４を含む。
【０４１７】
既に前記のように、また、かかる部分または断片の２もしくはそれより多く（すなわち本発明の同一もしくは異なるナノボディ（またはISV's）からの）を結合させて、アナログ（本願で定義される）を提供する、および／または本発明のナノボディ（またはISV）の更なる部分または断片（本願で定義される）を提供することもできる。例えば、本発明のナノボディ（またはISV）の１もしくはそれより多くの部分または断片を、ヒトＶHドメインの１もしくはそれより多くの部分または断片と結合させることも可能である。
【０４１８】
好ましい一態様によれば、前記の部分または断片は、配列番号６２３〜６９３（表Ａ−１を参照）のナノボディ（またはISV's）の一つと、少なくとも５０％の、好ましくは少なくとも６０％の、より好ましくは少なくとも７０質量%の、さらにより好ましくは少なくとも８０質量%の、例えば少なくとも９０％の、９５％のまたは９９％以上の配列同一性の程度を有する。
【０４１９】
前記の部分および断片ならびにそれらをコードする核酸配列は、自体公知の任意の様式で提供でき、任意に組み合わせることができる。例えば、かかる部分または断片は、本発明の全長ナノボディ（またはISV）をコードする核酸に停止コドンを挿入し、次いでこうして得られた核酸を自体公知の様式で（例えば本願に記載されるように）発現させることによって得ることができる。その一方で、かかる部分または断片をコードする核酸は、本発明の全長ナノボディ（またはISV）をコードする核酸を好適に制限するかまたはかかる核酸を自体公知の様式で合成することによって得ることができる。部分または断片は、また、自体公知のペプチド合成のための技術を使用して提供されてもよい。
【０４２０】
本発明は、その最も広い意味においては、また、本発明のナノボディ（またはISV's）の誘導体を含む。かかる誘導体は、一般に、本発明のナノボディ（またはISV's）のおよび／または本発明のナノボディ（またはISV's）を形成するアミノ酸残基の１もしくはそれより多くの修飾によって、特に化学修飾および／または生物修飾（例えば酵素的修飾）によって得ることができる。
【０４２１】
かかる修飾の例ならびにかかる様式（すなわち、タンパク質骨格での修飾であるが、好ましくは側鎖での修飾のいずれか）で修飾できるナノボディ（またはISV）配列内のアミノ酸残基の例、かかる修飾の導入に使用できる方法および技術ならびにかかる修飾の考えられる使用および利点は、当業者に明らかである。
【０４２２】
例えば、かかる修飾は、１もしくはそれより多くの官能基、残基または部分を本発明のナノボディ（またはISV）中もしくは上に導入すること（例えば共有結合によりまたは他の好適な様式で）を、特に１もしくはそれより多くの官能基、残基もしくは部分であって本発明のナノボディ（またはISV）に１もしくはそれより多くの所望の特性もしくは機能性を与えるものの導入を含んでよい。かかる官能基の例は、当業者に明らかである。
【０４２３】
例えば、かかる修飾は、１もしくはそれより多くの基の導入（例えば共有結合によるまたは任意の他の好適な様式での）であって、本発明のナノボディ（またはISV）の半減期、可溶性および／または吸収を高める導入、本発明のナノボディ（またはISV）の免疫原性および／または毒性を下げる導入、および／または本発明のナノボディ（またはISV's）に他の好ましい特性を付与するおよび／またはそれらの不所望な特性を低減させる導入または前記の２もしくはそれより多くの任意の組み合わせを含んでよい。かかる官能基の例およびそれらの導入のための技術の例は、当業者には明らかであり、一般に、前記で引用された一般的な背景技術において挙げられる全ての官能基および技術ならびに医薬タンパク質の修飾のために自体公知の官能基および技術、特に抗体または抗体フラグメント（ＳｃＦｖおよび単一ドメイン抗体を含む）の修飾のために自体公知の官能基および技術を含んでよく、そのためには、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1980)が参照される。かかる官能基は、当業者にここでも明らかなように、例えば本発明のナノボディ（またはISV）に直接的に（例えば共有的に）結合されてよく、または好適なリンカーもしくはスペーサーを介して結合されてよい。
【０４２４】
医薬タンパク質の半減期を高めるための及び／又はその免疫原性を下げるために最も広範に使用される技術の一つは、好適な薬理学的に認容性のポリマー、例えばポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）またはその誘導体（例えばメトキシポリ（エチレングリコール）またはｍＰＥＧ）の結合を含む。一般に、ペグ化の任意の好適な形態、例えば抗体および抗体フラグメント（制限されないが（単一）ドメイン抗体およびＳｃＦｖを含む）について当該技術で使用されるペグ化を使用できる；例えばChapman, Nat. Biotechnol., 54,531-545 (2002)；VeroneseおよびHarrisによるAdv. Drug Deliv. Rev. 54, 453-456 (2003)、HarrisおよびChessによるNat. Rev. Drug. Discov., 2, (2003)ならびにWO 04/060965が参照される。タンパク質のペグ化のための様々な試薬は、また例えばNektar Therapeutics（米国）から市販されている。
【０４２５】
好ましくは、部位特異的ペグかが、特にシステイン残基を介して使用される（例えばYang et al., Protein Engineering, 16, 10, 761-770 (2003)を参照のこと）。例えば、この目的のために、ＰＥＧは、本発明のナノボディ（またはISV）に天然に存在するシステイン残基に結合されてよく、本発明のナノボディ（またはISV）は、ＰＥＧの結合のために１もしくはそれより多くのシステイン残基を好適に導入するように修飾されてよく、またはＰＥＧの結合のための１もしくはそれより多くのシステイン残基を含むアミノ酸配列は、本発明のナノボディ（またはISV）のＮ末端および／またはＣ末端に結合されてよく、全て、当業者に自体公知のタンパク質工学の技術が使用される。
【０４２６】
好ましくは、本発明のナノボディ（またはISV's）およびタンパク質のために、ＰＥＧは、５０００を上回る分子量で、例えば１００００を上回り２０００００を下回る、例えば１０００００を下回る分子量で、例えば２００００〜８００００の範囲の分子量で使用される。
【０４２７】
もう一つの通常はより好ましさが低い修飾は、通常は翻訳と同時の修飾および／または翻訳後の修飾の部分としての、本発明のナノボディ（またはISV）またはポリペプチドを発現するのに使用される宿主細胞に依存した、Ｎ結合もしくはＯ結合したグリコシル化を含む。
【０４２８】
更なるもう一つの修飾は、標識されるナノボディ（またはISV）の意図された使用に依存する、１もしくはそれより多くの脱着可能な標識または他のシグナルを発生する基もしくは部分の導入を含んでよい。好適な標識と、それを結合する技術、それを使用する技術およびそれを検出する技術は、当業者に明らかであり、例えば、しかしそれに制限されないが、蛍光標識、リン光標識、化学発光標識、生物発光標識、放射性同位体、金属、金属キレート、金属カチオン、発色団および酵素、例えばWO 08/020079の第１０９頁に挙げられるものが含まれる。他の好適な標識は当業者に明らかであり、例えばＮＭＲまたはＥＳＲ分光法を使用して検出できる部分が含まれる。
【０４２９】
本発明のかかる標識されたナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドは、特定の標識の選択に応じて、例えばインビトロの、インビボのまたはインサイチューのアッセイ（自体公知のイムノアッセイ、例えばＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、ＥＩＡおよび他の"サンドウィッチアッセイ"などを含む）のために、ならびにインビボの診断目的でおよびイメージング目的で使用することができる。
【０４３０】
当業者に明らかなように、別の修飾は、例えば、上述の金属または金属カチオンの１つをキレートするための、キレート基の導入を含みうる。好適なキレート基は、例えば、制限されないがジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）またはエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含む。
【０４３１】
更に別の修飾は、特定の結合ペア、例えばビオチン−（ストレプト）アビジン結合ペアの一方の部分である官能基の導入を含みうる。かかる官能基は、本発明のナノボディ（またはISV）を、結合ペアの他の半分に結合されるもう一方のタンパク質、ポリペプチドまたは化合物に、すなわち結合ペアの形成により結合するために使用することができる。例えば、本発明のナノボディ（またはISV）は、ビオチンに結合でき、アビジンまたはストレプトアビジンに結合されたもう一方のタンパク質、ポリペプチド、化合物またはキャリヤーに結合されうる。例えば、かかる結合されるナノボディ（またはISV）は、リポーターとして、例えば検出可能なシグナル生成剤がアビジンもしくはストレプトアビジンに結合されている診断システムで使用できる。かかる結合ペアは、例えばまた、本発明のナノボディ（またはISV）を、医薬目的に適したキャリヤーを含むキャリヤーに結合するために使用できる。制限されない一例は、Cao and Suresh, Journal of Drug Targetting, 8,4, 257 (2000)によって記載されるリポソーム配合物である。かかる結合ペアは、また、治療学的に有効な剤を本発明のナノボディ（またはISV）に結合するために使用することができる。
【０４３２】
幾つかの用途のためには、特に本発明のナノボディ（またはISV's）が向けられるターゲット（例えば癌の治療において）を発現する細胞を死滅させることを意図する用途、またはかかる細胞の成長及び／又は増殖を低減もしくは遅延させることを意図する用途のためには、本発明のナノボディ（またはISV's）は、トキシンまたは毒性の前記もしくは部分に結合させてもよい。本発明のナノボディ（またはISV）に結合させて、例えば細胞毒性化合物をもたらす毒性の部分、化合物または残基の例は、当業者に明らかであり、例えば前記に引用された先行技術および／または本願の更なる記載において見出すことができる。一例は、WO 03/055527に記載される、いわゆるADEPT（商標）技術である。
【０４３３】
他の可能性のある化学的および酵素的な修飾は当業者に明らかである。かかる修飾も、調査目的のために（例えば機能−活性の関連を研究するために）導入することができる。例えばLundblad and Bradshaw, Biotechnol. Appl. Biochem., 26, 143-151 (1997)が参照される。
【０４３４】
好ましくは、前記の誘導体は、それらが、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、本発明のナノボディ（またはISV's）について本願に定義される親和性（更に本願に記載されるように、ＫD値（実際のまたは見掛けの）、ＫA値（実際のまたは見掛けの）、ｋon速度および／またはｋoff速度として、または代わりにＩＣ50値として好適に測定および／または表現される）で結合するものである。
【０４３５】
前記のように、本発明は、また、本発明の少なくとも１つのナノボディ（またはISV）から本質的になるまたはそれらを含むタンパク質またはポリペプチドに関する。"本質的になる"とは、本発明のポリペプチドのアミノ酸配列が、本発明のナノボディ（またはISV）のアミノ酸配列と厳密に同一であるか、または限られた数のアミノ酸残基を有する、例えば１〜２０個のアミノ酸残基、例えば１〜１０個のアミノ酸残基、好ましくは１〜６個のアミノ酸残基、例えば１、２、３、４、５または６個のアミノ酸残基を、ナノボディ（またはISV）のアミノ酸配列のアミノ末端に付加して、カルボキシ末端に付加して、またはアミノ末端とカルボキシ末端の両方に付加して有する、本発明のナノボディ（またはISV）のアミノ酸配列に相当することを意味する。
【０４３６】
前記のアミノ酸残基は、ナノボディ（またはISV）の（生物学的）特性を変更、改変あるいは影響を及ぼしてもそうでなくてもよく、かつナノボディ（またはISV）に更なる官能性を付加してもしなくてもよい。例えば、かかるアミノ酸残基は以下の通りである：
−  かかるアミノ酸残基は、例えば異種宿主細胞もしくは宿主生物での発現の結果として、Ｎ末端Ｍｅｔ残基を含んでよい；
−  かかるアミノ酸残基は、合成後に宿主細胞からナノボディ（またはISV）の分離に向けるシグナル配列もしくはリーダー配列を形成してよい。好適な分泌リーダーペプチドは、当業者に明らかであり、かつ本願に更に記載されうる。通常は、かかるリーダー配列は、ナノボディ（またはISV）のＮ末端に結合されるが、本発明はその最も広い意味においてそれらに制限されない；
−  かかるアミノ酸残基は、前記ナノボディ（またはISV）が特性の器官、組織、細胞または細胞のコンパートメントに向けられるおよび／またはそこに浸透または入ることを可能にする、および／または前記ナノボディ（またはISV）が生物学的障壁、例えば細胞膜、細胞層、例えば上皮細胞層、充実性腫瘍を含む腫瘍または血液脳関門に浸透または通過することを可能にする配列またはシグナルを形成しうる。かかるアミノ酸配列の例は、当業者に明らかであり、かつWO 08/020079の第１１２頁のパラグラフｃ）に挙げられるものを含む。
【０４３７】
−  かかるアミノ酸残基は、"タグ"、例えばアミノ酸配列もしくは残基であって、前記ナノボディ（またはISV）の精製を、例えば前記の配列もしくは残基に対する親和性技術を使用して可能にするまたは容易にするものを形成しうる。その後、前記の配列または残基は、除去され（例えば化学的もしくは酵素的な分解によって）、前記ナノボディ（またはISV）配列を得ることができる（この目的のために、前記のタグは、任意に、ナノボディ（またはISV）へと開裂可能なリンカー配列を介して結合されていてよく、または開裂可能なモチーフを有してよい）。かかる残基の幾つかの好ましいが制限されない例は、多重のヒスチジン残基、グルタチオン残基およびｍｙｃ−タグである（例えばWO 06/12282の配列番号３１を参照のこと）；
−  かかるアミノ酸残基は、官能化されたおよび／または官能基の結合のための部位としてはたらきうる１もしくはそれより多くのアミノ酸残基であってよい。好適なアミノ酸残基および官能基は、当業者に明らかであり、それらに制限されないが、本発明のナノボディ（またはISV's）の誘導体について本願で挙げたアミノ酸残基および官能基を含む。
【０４３８】
一実施形態によれば、本発明のポリペプチドは、配列番号６２３〜６９３および配列番号８２６〜８３８（すなわち、配列番号６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３８、６３９、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３、８２６、８２７、８２８、８２９、８３０、８３１、８３２、８３３、８３４、８３５、８３６、８３７および配列番号８３８から選択される）のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含むまたはそれからなり、その際、前記のアミノ酸配列は、６個までの単独のアミノ酸置換、欠失および／または挿入を含んでよく、かつ該ポリペプチドは、好ましくはIL-17Aおよび／またはIL-17-Fへと特異的に結合する。
【０４３９】
もう一つの実施形態によれば、本発明のポリペプチドは、配列番号６２３〜６９３および配列番号８２６〜８３８（すなわち、配列番号６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３８、６３９、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３、８２６、８２７、８２８、８２９、８３０、８３１、８３２、８３３、８３４、８３５、８３６、８３７および配列番号８３８から選択される）のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含むまたはそれからなり、その際、前記のアミノ酸配列は、６個までの単独のアミノ酸置換、欠失および／または挿入を含んでよく、かつ該ポリペプチドは、好ましくはIL-17Aおよび／またはIL-17-Fへと５ｎＭ未満のＫdで、最も好ましくは５０ｐＭ未満のＫdで結合する。
【０４４０】
一実施形態によれば、本発明のポリペプチドは、配列番号６２３〜６９３および配列番号８２６〜８３８（すなわち、配列番号６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３８、６３９、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３、８２６、８２７、８２８、８２９、８３０、８３１、８３２、８３３、８３４、８３５、８３６、８３７および配列番号８３８から選択される）のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含むまたはそれからなり、その際、前記のアミノ酸配列は、３個までの単独のアミノ酸置換、欠失および／または挿入を含んでよく、かつ該ポリペプチドは、好ましくはIL-17Aおよび／またはIL-17-Fへと特異的に結合する。
【０４４１】
一実施形態によれば、本発明のポリペプチドは、配列番号８３６のアミノ酸配列を含みまたはそれからなり、その際、前記アミノ酸配列は、１、２、３、４、５、６、７、８、９個までのまたは１０個までの単独のアミノ酸置換、欠失、および／または挿入を含んでよく、かつ前記ポリペプチドは、好ましくはIL-17Aおよび／またはIL-17-Fへと５ｎＭ未満のＫdで、最も好ましくは５０ｐＭのＫdで特異的に結合する。
【０４４２】
更なる一実施形態によれば、本発明のポリペプチドは、配列番号６２３〜６９３および配列番号８２６〜８３８（すなわち、配列番号６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３８、６３９、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３、８２６、８２７、８２８、８２９、８３０、８３１、８３２、８３３、８３４、８３５、８３６、８３７および配列番号８３８から選択される）のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含むまたはそれからなり、その際、前記のアミノ酸配列は、６個までの単独のアミノ酸置換、欠失および／または挿入を含んでよく、かつ該ポリペプチドは、好ましくは配列番号８３９および／または配列番号８４０へと、好ましくは５ｎＭ未満のＫdで、最も好ましくは５０ｐＭ未満のＫdで特異的に結合する。
【０４４３】
更なる一実施形態によれば、本発明のポリペプチドは、配列番号６２３〜６９３および配列番号８２６〜８３８（すなわち、配列番号６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３８、６３９、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３、８２６、８２７、８２８、８２９、８３０、８３１、８３２、８３３、８３４、８３５、８３６、８３７および配列番号８３８から選択される）のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含むまたはそれからなり、その際、前記のアミノ酸配列は、３個までの単独のアミノ酸置換、欠失および／または挿入を含んでよく、かつ該ポリペプチドは、好ましくは配列番号８３９および／または配列番号８４０へと、好ましくは５ｎＭ未満のＫdで、最も好ましくは５０ｐＭ未満のＫdで特異的に結合する。
【０４４４】
また、本発明のポリペプチドであって、
（ｉ）配列番号６４０〜６４９のいずれかから選択される（すなわち、配列番号６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８および６４９のいずれかから選択される）第一のアミノ酸配列であって、IL-17F（配列番号８４０）へと、かつIL-17A（配列番号８３９）とIL-17F（配列番号８４０）のヘテロダイマーへと特異的に結合するが、IL-17A（配列番号８３９）へと特異的に結合しない前記第一のアミノ酸配列および／または
（ｉｉ）配列番号６５０〜６９３のいずれかから選択される（すなわち、配列番号６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３のいずれかから選択される）第二のアミノ酸配列であって、IL-17A（配列番号８３９）へと、IL-17F（配列番号８４０）へと、かつIL-17A（配列番号８３９）とIL-17F（配列番号８４０）のヘテロダイマーへと特異的に結合する前記第二のアミノ酸配列を含み、前記第一のアミノ酸配列と前記第二のアミノ酸配列が、全体で、６個までの単独のアミノ酸置換、欠失および／または挿入を含んでよく、かつ前記の特異的な結合が、それぞれの場合に、５ｎＭ未満のＫdで生ずるポリペプチドが提供される。
【０４４５】
もう一つの態様によれば、本発明のポリペプチドは、本発明のナノボディ（またはISV）であって、少なくともIL-17A（配列番号８３９）のアミノ酸L74、Y85およびN88に特異的に結合するものを含む。これらの結合するエピトープは、治療的価値があることが示されている。
【０４４６】
もう一つの態様によれば、本発明のポリペプチドは、本発明のナノボディ（またはISV）であって、少なくともIL-17F（配列番号８４０）のアミノ酸R47、R73、I86およびN89に特異的に結合するものを含む。これらの結合するエピトープは、治療的価値があることが示されている。
【０４４７】
もちろんまた、前記のポリペプチドの全てを使用してもよく、それらは、本願に開示される疾病の治療のために有効である。
【０４４８】
もう一つの態様によれば、本発明のポリペプチドは、本発明のナノボディ（またはISV）であって、そのアミノ末端で、そのカルボキシ末端で、またはそのアミノ末端とカルボキシ末端の両方で、すなわち、本発明の前記ナノボディ（またはISV）と１もしくはそれより多くのアミノ酸配列とを含む融合タンパク質を提供するために、少なくとも１つの更なるアミノ酸配列へと融合されているものを含む。かかる融合はまた、本願では"ナノボディ（またはISV）融合"とも呼ばれる。
【０４４９】
前記の１もしくはそれより多くの更なるアミノ酸配列は、任意の好適なおよび／または所望のアミノ酸配列であってよい。前記の更なるアミノ酸配列は、ナノボディ（またはISV）の（生物学的）特性を変更、改変あるいは影響を及ぼしてもそうでなくてもよく、かつナノボディ（またはISV）または本発明のポリペプチドに更なる官能性を付加してもしなくてもよい。好ましくは、前記の更なるアミノ酸配列は、それが本発明のナノボディ（またはISV）またはポリペプチドに１もしくはそれより多くの所望の特性または官能性を付加するものである。
【０４５０】
例えば、前記の更なるアミノ酸配列は、また、第二の結合部位であって、任意の所望のタンパク質、ポリペプチド、抗原、抗原決定基またはエピトープ（それらに制限されないが、本発明のナノボディ（またはISV）が向けられるのと同じタンパク質、ポリペプチド、抗原、抗原決定基またはエピトープ、または異なるタンパク質、ポリペプチド、抗原、抗原決定基またはエピトープを含む）に対するものであってよい前記結合部位を提供しうる。
【０４５１】
かかるアミノ酸配列の例は、当業者には明らかであり、一般に、慣用の抗原およびそれらの断片（それらに制限されないが、ＳｃＦｖおよび単一ドメイン抗体を含む）を基礎とするペプチド融合で使用される全てのアミノ酸配列を含んでよい。例えば、Holliger and Hudson, Nature Biotechnology, 23, 9, 1126-1136 (2005)のレビューが参照される。
【０４５２】
例えば、かかるアミノ酸配列は、本発明のナノボディ（またはISV）自体と比較して、半減期、溶解性もしくは吸収性を高め、免疫原性もしくは毒性を低減し、不所望な副作用を無くしまたは減じ、かつ／または他の好ましい特性を付加し、かつ／または本発明のポリペプチドの不所望な特性を減らすアミノ酸配列であってよい。かかるアミノ酸配列の幾つかの制限されない例は、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン（例えばWO 00/27435を参照のこと）またはハプテン分子（例えば血中抗体によって認識されるハプテン、例えばWO 98/22141を参照のこと）である。
【０４５３】
特に、当該技術分野においては、免疫グロブリンの血清アルブミンもしくはその断片への結合フラグメント（例えばＶHドメイン）は、半減期を高めるために使用できることが記載されている。WO 00/27435およびWO 01/077137が参照される。本発明によれば、本発明のナノボディ（またはISV）は、好ましくは、血清アルブミン（または好適なその断片）へと直接的に結合されるか、または好適なリンカーを介して、特に好適な結合されるペプチドを介して結合され、こうして本発明のポリペプチドは、遺伝子融合（タンパク質）として発現されうる。特定の一態様によれば、本発明のナノボディ（またはISV）は、血清アルブミンのドメインＩＩＩまたはその部分を少なくとも含む血清アルブミンの断片に結合されてよい。例えばAblynx N.V.のWO 07/112940が参照される。
【０４５４】
その一方で、前記の更なるアミノ酸配列は、血清中での高められた半減期を提供するために、血清タンパク質（例えばヒト血清アルブミンまたは他の血清タンパク質、例えばＩｇＧなど）に対する第二の結合部位または結合単位を提供しうる。かかるアミノ酸配列は、例えば以下に記載されるナノボディ（またはISV's）を含み、かつWO 91/01743、WO 01/45746およびWO 02/076489に記載される小さいペプチドおよび結合タンパク質を含み、かつWO 03/002609およびWO 04/003019に記載されるdAb'sを含む。また、Harmsen et al., Vaccine, 23 (41); 4926-42, 2005ならびにEP 0 368 684ならびにWO 08/028977、WO 08/043821、WO 08/043822（Ablynx N.V.による）およびAblynx N.V.の表題"Peptides capable of binding to serum proteins"の２００６年１２月５日に出願された米国仮出願（PCT/EP2007/063348も参照のこと）が参照される。
【０４５５】
かかるアミノ酸配列は、特に、血清アルブミン（およびより具体的にはヒト血清アルブミン）および／またはＩｇＧ（およびより具体的にはヒトＩｇＧ）に対するものであってよい。例えば、かかるアミノ酸配列は、（ヒト）血清アルブミンに対するアミノ酸配列および血清アルブミンがＦｃＲｎに結合するのに関与しない（ヒト）血清アルブミン上のアミノ酸残基に結合できるアミノ酸配列（例えばWO 06/0122787を参照のこと）および／または血清アルブミンのドメインＩＩＩの部分を形成しない血清アルブミン上のアミノ酸残基に結合しうるアミノ酸配列（例えばWO 06/0122787を参照のこと）；高められた半減期を有するまたはそれをもたらしうるアミノ酸配列（例えばAblynx N.V.によるWO 08/028977を参照のこと）；哺乳動物の少なくとも１つの種由来の血清アルブミンと、特に霊長類（例えば、制限されることなく、マカク属のサル（例えばそして特に、カニクイザル（Macaca fascicularis）および／またはアカゲザル（Macaca mulatta）およびヒヒ（Papio ursinus））の少なくとも１つの種と交差反応性のヒト血清アルブミンに対するアミノ酸配列（WO 08/028977がここでも参照される）；ｐＨとは無関係に血清アルブミンに結合できるアミノ酸配列（例えばAblynx N.V.による表題"Amino acid sequences that bind to serum proteins in a manner that is essentially independent of the pH, compounds comprising the same, and uses thereof"のWO 08/043821を参照のこと）および／または条件付きバインダーであるアミノ酸配列（例えばAblynx N.V.による表題"Amino acid sequences that bind to a desired molecule in a conditional manner"のWO 08/043822を参照のこと）であってよい。
【０４５６】
もう一つの態様によれば、前記の１もしくはそれより多くの更なるアミノ酸配列は、慣用の４鎖抗体（および特にヒト抗体）および／または重鎖抗体の１もしくはそれより多くの部分、断片またはドメインを含んでよい。例えば、通常はあまり好ましくはないが、本発明のナノボディ（またはISV）は、慣用の（好ましくはヒトの）ＶHまたはＶLドメインにまたはＶHまたはＶLドメインの天然もしくは合成のアナログに、ここでも任意にリンカー配列（それらに制限されないが他の（単一）ドメイン抗体、例えばWard et al.により記載されるdAb'sを含む）を介して結合されてよい。
【０４５７】
前記の少なくとも１つのナノボディ（またはISV）は、１もしくはそれより多くの（好ましくはヒトの）ＣH１、ＣH２および／またはＣH３ドメインに、任意にリンカー配列を介して結合されてもよい。例えば、好適なＣH１ドメインに結合されたナノボディ（またはISV）は、例えば、好適な軽鎖と一緒に使用して、慣用のＦａｂフラグメントまたはＦ（ａｂ′）2フラグメントに類似の抗体フラグメント／構造であるが、慣用のＶHドメインの一方または（Ｆ（ａｂ′）2フラグメントの場合に）その一方または両方が、本発明のナノボディ（またはISV）によって置き換えられているものを生成することができた。また、２つのナノボディ（またはISV's）は、ＣH３ドメインに（任意にリンカーを介して）結合させて、インビボでの高められた半減期を有する構築物がもたらされえた。
【０４５８】
本発明のポリペプチドの特定の一態様によれば、本発明の１もしくはそれより多くのナノボディ（またはISV's）は、（任意に好適なリンカー領域もしくはヒンジ領域を介して）１もしくはそれより多くの定常ドメイン（例えばＦｃ部分の一部として使用できる／それを形成するために使用できる２もしくは３つの定常ドメイン）へと、Ｆｃ部分へと、および／または本発明のポリペプチドへと１もしくはそれより多くのエフェクター機能を与え、かつ／または１もしくはそれより多くのＦｃ受容体に結合する能力を与えうる１もしくはそれより多くの抗体部分、断片またはドメインへと結合されうる。例えば、この目的のために、そしてそれらに制限されることなく、前記の１もしくはそれより多くの更なるアミノ酸配列は、抗体、例えば重鎖抗体（本願に記載される）、より好ましくは慣用のヒト４鎖抗体からの１もしくはそれより多くのＣH２および／またはＣH３ドメインを含んでよく、かつ／またはＦｃ領域（の部分）を、例えばＩｇＧ由来の（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３もしくはＩｇＧ４由来の）、ＩｇＥ由来の、または他のヒトＩｇ、ＩｇＡ、ＩｇＤもしくはＩｇＭ由来のものを形成しうる。例えばWO 94/04678は、ラクダ科の動物のＶHHドメインまたはヒト化されたその誘導体を含む重鎖抗体（すなわちナノボディ（またはISV））であって、ナノボディ（またはISV）とヒトＣH２およびＣH３ドメインをそれぞれ含む（がＣH１ドメインを含まない）２つの重鎖からなる免疫グロブリンを得るために、ラクダ科の動物のＣH２および／またはＣH３ドメインが、ヒトのＣH２およびＣH３ドメインによって置き換えられて、その免疫グロブリンが、ＣH２およびＣH３ドメインによってもたらされるエフェクター機能を有し、かつその免疫グロブリンが軽鎖が一切存在しなくても機能しうる前記重鎖抗体を記載している。本発明のナノボディ（またはISV's）に好適に結合してエフェクター機能を提供しうる他のアミノ酸配列は、当業者には明らかであり、所望のエフェクター機能を基礎として選択することができる。例えばWO 04/058820、WO 99/42077、WO 02/056910およびWO 05/017148ならびに前出のHolliger and HudsonによるレビューおよびAblynx N.V.による表題"Constructs comprising single variable domains and an Fc portion derived from IgE"の２００７年１２月４日を出願日とする事前公開されていない（non-prepublished）米国仮出願が参照される。本発明のナノボディ（またはISV）のＦｃ部へのカップリングは、また、本発明の相応のナノボディ（またはISV）と比較して高められた半減期をももたらしうる。幾つかの用途に関して、何ら生物学的に重要なエフェクター機能を有さない高められた半減期を与えるＦｃ部分および／または定常ドメイン（すなわちＣH２および／またはＣH３ドメイン）の使用は、また好適であってもまたは好ましいことさえある。１もしくはそれより多くのナノボディ（またはISV's）および１もしくはそれより多くの定常ドメインを含むインビボでの高められた半減期を有する他の好適な構築物は当業者に明らかであり、かつ例えばＣH３ドメインへと、任意にリンカー配列を介して結合された２つのナノボディ（またはISV's）を含んでよい。一般に、高められた半減期を有する如何なる融合タンパク質または誘導体も、好ましくは、５０ｋＤを上回る分子量を有し、それは、腎臓吸収にとってのカットオフ値である。
【０４５９】
もう一つの特定のものであるが制限されない態様においては、本発明のポリペプチドを形成するためには、本発明の１もしくはそれより多くのアミノ酸配列は、（任意に好適なリンカー領域もしくはヒンジ領域を介して）天然に存在する、合成のもしくは半合成の定常ドメイン（またはそのアナログ、変異体、突然変異体、部分もしくは断片）であって、（すなわち慣用の４鎖抗体で天然に存在する定常ドメインと比較して）ダイマーへと自己会合する傾向が低減されているもの（または本質的にその傾向にないもの）に結合されうる。かかるモノマーの（すなわち自己会合しない）Ｆｃ鎖変異体またはその断片は、当業者には明らかである。例えばHelm et al., J Biol Chem 1996 271 7494は、本発明のポリペプチド鎖で使用できるモノマーのＦｃγ鎖変異体を記載している。
【０４６０】
また、かかるモノマーのＦｃ鎖変異体は、好ましくは、それらが依然として補完的なもしくは関連のＦｃ受容体（それらが由来するＦｃ部分に依存する）に結合できるものであり、かつ／またはそれらが依然としてそれらが由来するＦｃ部分のエフェクター機能の幾つかもしくは全てを有する（または低減されたレベルで依然として意図された使用に適している）ものである。その一方で、本発明のかかるポリペプチド鎖においては、前記のモノマーのＦｃ鎖は、ポリペプチド鎖に高められた半減期を与えるために使用でき、その場合に前記モノマーのＦｃ鎖は、また、エフェクター機能を有さないか、または本質的にエフェクター機能を有さないかであってもよい。
【０４６１】
本発明の二価／多価の、二重特異性／多重特異性もしくは二重パラトピック／多重パラトピックなポリペプチドは、表題"immunoglobulin constructs"の２００７年１２月４日に出願された事前公開されていない米国仮出願US 61/005,331に記載されているタイプのポリペプチド構築物を得るために、Ｆｃ部分に結合されてもよい。
【０４６２】
前記の更なるアミノ酸配列は、また、合成後に宿主細胞から本発明のナノボディ（またはISV）またはポリペプチドの分泌に向かわせるシグナル配列またはリーダー配列を形成してもよい（例えば、本発明のポリペプチドの発現に使用される宿主細胞に応じて、本発明のポリペプチドのプレ形、プロ形またはプレプロ形の提供のために）。
【０４６３】
前記の更なるアミノ酸配列はまた、本発明のナノボディ（またはISV）またはポリペプチドが特性の器官、組織、細胞または細胞のコンパートメントに向けられるおよび／またはそこに浸透または入ることを可能にする、および／または本発明のナノボディ（またはISV）またはポリペプチドが生物学的障壁、例えば細胞膜、細胞層、例えば上皮細胞層、充実性腫瘍を含む腫瘍または血液脳関門に浸透または通過することを可能にする配列またはシグナルを形成しうる。かかるアミノ酸配列の好適な例は、当業者に明らかであり、かつ例えばそれらに制限されないが、WO 08/020079の第１１８頁に挙げられるものを含む。幾つかの用途のためには、特に本発明のナノボディ（またはISV's）に向けられるターゲット（例えば癌の治療において）を発現する細胞を死滅させることを意図する用途、またはかかる細胞の成長及び／又は増殖を低減もしくは遅延させることを意図する用途のためには、本発明のナノボディ（またはISV's）は、（細胞）毒性のタンパク質またはポリペプチドに結合させてもよい。本発明のナノボディ（またはISV）に結合させて、例えば本発明の細胞毒性ポリペプチドをもたらす、かかる毒性のタンパク質およびポリペプチドの例は、当業者に明らかであり、例えば前記に引用された先行技術および／または本願の更なる記載において見出すことができる。一例は、WO 03/055527に記載される、いわゆるADEPT（商標）技術である。
【０４６４】
好ましいが制限されない一態様によれば、前記の１もしくはそれより多くの更なるアミノ酸配列は、少なくとも２つ、例えば３、４、５もしくはそれより多くのナノボディ（またはISV's）を含む本発明のポリペプチドをもたらすために、少なくとも１つの更なるナノボディ（またはISV）を含み、その際、前記のナノボディ（またはISV's）は、任意に、１もしくはそれより多くのリンカー配列（本願に定義される）を介して結合されていてよい。WO 08/020079の第１１９頁および第１２０頁に記載されるように、２もしくはそれより多くのナノボディ（またはISV's）を含み、そのうち少なくとも１つが本発明のナノボディ（またはISV）である本発明のポリペプチドは、本発明の"多価の"ポリペプチドとも呼ばれ、かつかかるポリペプチドに存在するナノボディ（またはISV's）は、本願では、"多価のフォーマット"とも呼ばれる。例えば、本発明の"二価の"および"三価の"ポリペプチドは、更にWO 08/020079の第１１９頁および第１２０頁に記載されるものであってよい。
【０４６５】
少なくとも２つのナノボディ（またはISV's）を含む本発明のポリペプチドであって、少なくとも１つのナノボディ（またはISV）が、第一の抗原に対する（すなわちIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する）ものであり、かつ少なくとも１つのナノボディ（またはISV）が、第二の抗原（すなわちIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせとは異なる）に対するものである前記ポリペプチドは、また、本発明の"多重特異性の"ポリペプチドとも呼ばれ、かつかかるポリペプチド中に存在するナノボディ（またはISV's）は、本願では"多重特異性フォーマット"にあるとも呼ばれる。このように、例えば本発明の"二重特異性"のポリペプチドは、第一の抗原（すなわちIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせ）に対する少なくとも１つのナノボディ（またはISV）と、第二の抗原（すなわちIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせとは異なる）に対する少なくとも１つの更なるナノボディ（またはISV）を含むポリペプチドであり、一方で、本発明の"三重特異性"のポリペプチドは、第一の抗原（すなわちIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせ）に対する少なくとも１つのナノボディ（またはISV）と、第二の抗原（すなわちIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせとは異なる）に対する少なくとも１つの更なるナノボディ（またはISV）と、第三の抗原（すなわちIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせおよび前記の第二の抗原とは異なる）に対する少なくとも１つの更なるナノボディ（またはISV）などを含むポリペプチドである。
【０４６６】
従って、その最も単純な形態においては、本発明の二重特異性のポリペプチドは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する第一のナノボディ（またはISV）と、第二の抗原に対する第二のナノボディ（またはISV）とを含む本発明の二価のポリペプチド（本願に定義される）であって、前記の第一と第二のナノボディ（またはISV）が任意にリンカー配列（本願で定義される）を介して結合されていてよい前記ポリペプチドであり、その一方で、本発明の三重特異性のポリペプチドは、その最も単純な形態においては、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する第一のナノボディ（またはISV）と、第二の抗原に対する第二のナノボディ（またはISV）と、第三の抗原に対する第三のナノボディ（またはISV）を含む本発明の三価のポリペプチド（本願に定義される）であって、前記の第一、第二および第三のナノボディ（またはISV）が任意に１もしくはそれより多くの、特に１以上の、特に２つのリンカー配列を介して結合されていてよい前記ポリペプチドである。
【０４６７】
しかしながら、前記の詳細な説明から明らかなように、本発明は、本発明の多重特異性のポリペプチドが、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する少なくとも１つのナノボディ（またはISV）と、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせとは異なる１もしくはそれより多くの抗原に対する任意の数のナノボディ（またはISV's）を含んでよいという意味に制限されない。
【０４６８】
更に、本発明のポリペプチドにおける様々なナノボディ（またはISV's）の特定の順序または配置が本発明の最終的なポリペプチドの特性（制限されないが、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する親和性、特異性もしくは親和力、または１もしくはそれより多くの他の抗原に対する親和性、特異性もしくは親和力）に幾らかの影響を及ぼしうるということは本発明の範囲に含まれているが、前記の順序または配置は、通常は重要ではなく、任意に本願の開示に基づく幾らかの限られた通常の実験の後に、当業者によって好適に選択されうる。このように、本発明の特定の多価もしくは多重特異性のポリペプチドが参照される場合に、これは、特に記載がない限りは、関連のナノボディ（またはISV's）の任意の順序または配置を含むことが留意されるべきである。
【０４６９】
最後に、また、本発明のポリペプチドは、２もしくはそれより多くのナノボディ（またはISV's）と１もしくはそれより多くの更なるアミノ酸配列（本願に挙げられる）とを含むことは本発明の範囲内である。
【０４７０】
１もしくはそれより多くのＶHHドメインを含む多価のおよび多重特異性のポリペプチドならびにその調製物については、Conrath et al., J. Biol. Chem., Vol. 276, 10. 7346-7350, 2001；Muyldermans, Reviews in Molecular Biotechnology 74 (2001), 277-302；ならびに例えばWO 96/34103およびWO 99/23221も参照される。本発明の幾つかの特定の多重特異性および／または多価のポリペプチドの幾つかの他の例は、本願で参照されるAblynx N.V.による出願に見出すことができる。
【０４７１】
本発明の多重特異性のポリペプチドの好ましいが制限されない一例は、本発明の少なくとも１つのナノボディ（またはISV）と、高められた半減期を提供する少なくとも１つのナノボディ（またはISV）とを含む。かかるナノボディ（またはISV's）は、例えば、血清タンパク質、特にヒト血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、チロキシン結合タンパク質、（ヒト）トランスフェリン、フィブリノーゲン、免疫グロブリン、例えばＩｇＧ、ＩｇＥもしくはＩｇＭまたは、WO 04/003019に列挙される血清タンパク質の一つに対するものであってよい。これらのうち、血清アルブミン（および特にヒト血清アルブミン）に対してまたはＩｇＧ（および特にヒトＩｇＧ、例えば前出のMuyldermansによるレビューに記載されるナノボディ（またはISV）ＶＨ−１を参照）に対して結合できるナノボディ（またはISV's）は、特に好ましい（が、例えばマウスまたは霊長類における実験のためには、マウス血清アルブミン（ＭＳＡ）もしくは前記の霊長類由来の血清アルブミンのそれぞれを、しかしながら医薬用途に使用でき、ヒト血清アルブミンまたはヒトＩｇＧに対するナノボディ（またはISV's）は通常は好ましい）。高められた半減期をもたらし、かつ本発明のポリペプチドで使用できるナノボディ（またはISV's）は、WO 04/041865、WO 06/122787およびAblynx N.V.による更なる特許出願、例えば上述の特許出願に記載される血清アルブミンに対するナノボディ（またはISV's）を含む。
【０４７２】
例えば、本発明で使用するための高められた半減期を提供する幾つかの好ましいナノボディは、血清アルブミンがＦｃＲｎに結合するのに関与しない（ヒト）血清アルブミン上のアミノ酸残基に結合できるナノボディ（またはISV's）（例えばWO 06/0122787を参照のこと）；血清アルブミンのドメインＩＩＩの部分を形成しない血清アルブミン上のアミノ酸残基に結合しうるナノボディ（またはISV's）（例えばWO 06/0122787を参照のこと）；高められた半減期をもたらしうるナノボディ（またはISV's）（例えば本願で挙げられるAblynx N.V.によるWO 08/028977を参照のこと）；哺乳動物の少なくとも１つの種由来の血清アルブミンと、特に霊長類（例えば、制限されることなく、マカク属のサル（例えばそして特に、カニクイザル（Macaca fascicularis）および／またはアカゲザル（Macaca mulatta）およびヒヒ（Papio ursinus））の少なくとも１つの種と交差反応性のヒト血清アルブミンに対するナノボディ（またはISV's）（例えばAblynx N.V.によるWO 08/028977を参照のこと）；ｐＨとは無関係に血清アルブミンに結合できるナノボディ（またはISV's）（例えば本願に挙げられるAblynx N.V.によるWO 08/043821を参照のこと）および／または条件付きバインダーであるナノボディ（またはISV's）（例えばAblynx N.V.によるWO08/043822を参照のこと）を含む。
【０４７３】
高められた半減期を提供し、かつ本発明のポリペプチドで使用できる幾つかの特に好ましいナノボディ（またはISV's）は、WO 06/122787（表ＩＩおよび表ＩＩＩを参照のこと）に開示されるナノボディ（またはISV's）ＡＬＢ−１ないしＡＬＢ−１０を含み、そのうちＡＬＢ−８（WO 06/122787におけるSEQ ID NO: 62）が特に好ましい。
【０４７４】
本発明の特定のものであるが制限されない一態様によれば、本発明のポリペプチドは、本発明の１もしくはそれより多くのナノボディ（またはISV's）の他に、ヒト血清アルブミンに対する少なくとも１つのナノボディ（またはISV）を含む。
【０４７５】
一般に、半減期が高められた、本発明の１もしくはそれより多くのナノボディ（またはISV's）および本発明のナノボディ（またはISV's）の任意の誘導体を含む本発明の任意のポリペプチドまたはかかるポリペプチドであって高められた半減期を有するものは、好ましくは、本発明の相応のナノボディ（またはISV）自体の半減期よりも、少なくとも１．５倍、好ましくは少なくとも２倍、例えば少なくとも５倍、例えば少なくとも１０倍または２０倍超だけ長い半減期を有する。例えば、半減期が高められたかかる誘導体またはポリペプチドは、本発明の相応のナノボディ（またはISV）自体と比較して、１時間を上回って、好ましくは２時間を上回って、より好ましくは６時間を上回って、例えば１２時間を上回って、または更に２４時間、４８時間もしくは７２時間を上回って高められている半減期を有しうる。
【０４７６】
本発明の好ましいが制限されない一態様においては、かかる誘導体またはポリペプチドは、少なくとも約１２時間の、好ましくは少なくとも２４時間の、より好ましくは少なくとも４８時間の、更により好ましくは少なくとも７２時間以上のヒトにおける血清半減期を示しうる。例えば、かかる誘導体またはポリペプチドは、少なくとも５日（例えば約５〜１０日）の、好ましくは少なくとも９日（例えば約９〜１４日）の、より好ましくは少なくとも約１０日（例えば約１０〜１５日）の、または少なくとも約１１日（例えば約１１〜１６日）の、より好ましくは少なくとも約１２日（例えば約１２〜１８日以上）の、または１４日（例えば約１４〜１９日）以上の半減期を有してよい。
【０４７７】
本発明の一態様によれば、前記のポリペプチドは、インビボで前記ポリペプチドの半減期を高めることができる１もしくはそれより多くの分子に結合できるポリペプチドである。本発明のポリペプチドは、インビボで安定化され、かつそれらの半減期は、分解および／または浄化もしくは滞留に対抗する分子への結合によって高められる。一般に、かかる分子は、インビボで長い半減期をそれ自身が有する天然に存在するタンパク質である。本発明の多重特異性のポリペプチドの好ましいが制限されないもう一つの例は、本発明の少なくとも１つのナノボディ（またはISV）と、本発明のポリペプチドに対するおよび／または本発明のポリペプチドが特性の器官、組織、細胞または細胞のコンパートメントに向けられるおよび／またはそこに浸透または入ることを可能にする、および／または前記ナノボディ（またはISV）が生物学的障壁、例えば細胞膜、細胞層、例えば上皮細胞層、充実性腫瘍を含む腫瘍または血液脳関門に浸透または通過することを可能にする少なくとも１つのナノボディ（またはISV）を含む。かかるナノボディ（またはISV's）の例は、所望の器官、組織もしくは細胞の特定の細胞表面タンパク質、マーカーもしくはエピトープ（例えば腫瘍細胞と関連する細胞表面マーカー）ならびにWO 02/057445およびWO 06/040153に記載される単一ドメイン脳標的抗体フラグメントに対するナノボディ（またはISV's）を含み、そのうちＦＣ４４（WO 06/040153のSEQ ID NO: 189）およびＦＣ５（WO 06/040154のSEQ ID NO: 190）が好ましい例である。本発明のポリペプチドにおいて、前記の１もしくはそれより多くのナノボディ（またはISV's）と前記の１もしくはそれより多くのポリペプチドは、互いに直接結合されていてよく（例えばWO 99/23221に記載されるように）、かつ／または互いに１もしくはそれより多くの好適なスペーサーもしくはリンカーまたはその任意の組み合わせを介して結合されていてよい。
【０４７８】
多価のおよび多重特異性のポリペプチドにおいて使用するための好適なスペーサーまたはリンカーは当業者に明らかであり、かつ一般に当該技術分野においてアミノ酸配列の結合に使用される任意のリンカーもしくはスペーサーであってよい。好ましくは、前記のリンカーもしくはスペーサーは、医薬用途が意図されるタンパク質もしくはポリペプチドの構築に使用するのに適している。幾つかの特に好ましいスペーサーは、当該技術分野において抗体フラグメントもしくは抗体ドメインの結合に使用されるスペーサーおよびリンカーを含む。これらは、前記に引用された一般的な背景技術に挙げられるリンカーを含み、かつ例えば当該技術分野においてダイアボディもしくはＳｃＦｖフラグメントの構築のために使用されるリンカーを含む（しかしながらこれに関して、ダイアボディおよびＳｃＦｖフラグメントにおいては、使用されるリンカー配列が、関連のＶHおよびＶLドメインが一緒になって完全な抗原結合部位を形成することを可能にする長さ、フレキシビリティーの程度および他の特性を有するべきであるが、本発明のポリペプチドで使用されるリンカーの長さまたはフレキシビリティーに対する制限は特にない。それというのも、各ナノボディ（またはISV）自体は、完全な抗原結合部位を形成するからである）。例えば、リンカーは、好適なアミノ酸配列であってよく、特に１〜５０個のアミノ酸残基を、好ましくは１〜３０個のアミノ酸残基を、例えば１〜１０個のアミノ酸残基であってよい。かかるアミノ酸配列の幾つかの好ましい例は、gly-serリンカー、例えば（ｇｌｙxｓｅｒy）zのタイプのリンカー（例えばWO 99/42077に記載される（ｇｌｙ4ｓｅｒ）3もしくは（ｇｌｙ3ｓｅｒ2）3および本願に挙げられるAblynxによる出願（例えばWO 06/040153およびWO 06/122825を参照）に記載されるＧＳ３０、ＧＳ１５、ＧＳ９およびＧＳ７リンカーならびにヒンジ様領域、例えば天然に存在する重鎖抗体もしくは類似の配列のヒンジ領域（例えばWO 94/04678に記載される））を含む。幾つかの他の特に好ましいリンカーは、ポリ−アラニン（例えばＡＡＡ）ならびにリンカーＧＳ３０（WO 06/122825におけるSEQ ID NO: 85）およびＧＳ９（WO 06/122825のSEQ ID NO: 84）である。他の好適なリンカーは、一般に、有機化合物またはポリマー、特に医薬用途においてタンパク質で使用するのに適したものを含む。例えば、ポリ（エチレングリコール）部は、抗体ドメインの結合に使用されている（例えばWO 04/081026を参照のこと）。使用されるリンカーの長さ、フレキシビリティーの程度および他の特性（通常であれば、ＳｃＦｖフラグメントで使用されるリンカーについては決定的ではないが）が、本発明の最終ポリペプチドの特性、例えば制限されないが、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する親和性、特異性もしくは親和力、または他の抗原の１もしくはそれより多くに対する親和性、特異性もしくは親和力に対して幾らかの影響を及ぼしうることは本発明の範囲内に含まれる。本願の開示に基づき、当業者は、本発明の特定のポリペプチドに使用するための最適なリンカーを、任意に幾つかの限られた通常の実験の後に決定することができる。多量体の抗原（例えば多量体の受容体または他のタンパク質）に��するナノボディ（またはISV's）を含む本発明の多価のポリペプチドにおいて、該リンカーの長さとフレキシビリティーは、好ましくは、それが該ポリペプチド中に存在する本発明の各ナノボディ（またはISV）を、前記多量体のサブユニットのそれぞれにある抗原決定基に結合することを可能にするものである。同様に、２もしくはそれより多くの、同じ抗原上の異なる抗原決定基に対する（例えば、１つの抗原の異なるエピトープに対するおよび／または１つの多量体の受容体、チャネルもしくはタンパク質の異なるタンパク質に対する）ナノボディ（またはISV's）を含む本発明の多重特異性のポリペプチドにおいては、前記リンカーの長さおよびフレキシビリティーは、それが、各ナノボディ（またはISV）がその意図する抗原決定基に結合することを可能にするものである。ここでも、本願の開示に基づき、当業者は、本発明の特定のポリペプチドに使用するための最適なリンカーを、任意に幾つかの限られた通常の実験の後に決定することができる。また、使用されるリンカーが、本発明のポリペプチドに対して１もしくはそれより多くの他の好ましい特性または機能性を付与する、および／または誘導体の形成のためにおよび／または官能基（例えば本願で、本発明のナノボディ（またはISV's）の誘導体について記載されている）の結合のために１もしくはそれより多くの部位を提供することも本発明の範囲内である。例えば、１もしくはそれより多くの荷電アミノ酸残基を含むリンカー（国際出願WO 08/020079の第４８頁の表Ａ−２を参照のこと）は、向上された親水性特性をもたらしうるが、小さいエピトープもしくはタグを形成するまたはそれを含むリンカーは、検出、同定および／または精製の目的のために使用することができる。ここでも、本願の開示に基づき、当業者は、本発明の特定のポリペプチドに使用するための最適なリンカーを、任意に幾つかの限られた通常の実験の後に決定することができる。最後に、２もしくはそれより多くのリンカーが本発明のポリペプチドで使用される場合に、これらのリンカーは同一または異なってよい。ここでも、本願の開示に基づき、当業者は、本発明の特定のポリペプチドに使用するための最適なリンカーを、任意に幾つかの限られた通常の実験の後に決定することができる。通常は、発現および産生を容易にするために、本発明のポリペプチドは直鎖状のポリペプチドである。しかし、本発明はその最も広い範囲においてはそれに制限されない。例えば、本発明のポリペプチドが３もしくはそれより多くのナノボディ（またはISV's）を含む場合に、それらを３もしくはそれより多くの"アーム"とリンカーを使用することによって結合させることが可能であり、前記のそれぞれの"アーム"は１つのナノボディ（またはISV）に結合されて、"星形"がもたらされる。また、通常はあまり好ましくはないが、環状の構築物を使用することも可能である。本発明は、また、本発明のポリペプチドの誘導体であって、本質的に、本発明のナノボディ（またはISV's）の誘導体、すなわち本願に記載される誘導体と類似していてよい誘導体を含む。本発明は、また、本発明のポリペプチド"から本質的になる"タンパク質またはポリペプチドを含む（その際、前記の語句"から本質的になる"とは、前記の指示と同じ意味を本質的に有する）。
【０４７９】
本発明の一態様によれば、本発明のポリペプチドは、本願に定義される、本質的に単離された形態である。本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）、ポリペプチドおよび核酸は、自体公知のようにして、本願の更なる記載から当業者に明らかなように製造することができる。例えば、本発明のナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドは、抗体の製造のために自体公知の任意の様式で、特に抗体フラグメント（制限されないが（単一）ドメイン抗体およびＳｃＦｖフラグメントを含む）の製造のために自体公知の任意の様式で製造できる。前記アミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）、ポリペプチドおよび核酸の製造のための幾つかの好ましいが制限されない方法は、本願に記載される方法および技術を含む。
【０４８０】
当業者に明らかなように、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）および／またはポリペプチドの製造のための一つの特に有用な方法は、一般に、
ｉ）好適な宿主細胞もしくは宿主生物（本願では"本発明の宿主"とも呼ばれる）において、または本発明の前記アミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドをコードする核酸（本願では"本発明の核酸"とも呼ばれる）の別の好適な発現系において発現させる工程と、任意にそれに引き続いて、
ｉｉ）こうして得られる本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドを単離および／または精製する工程と、
を含む。
【０４８１】
特に、かかる方法は、
ｉ）本発明の宿主を、前記本発明の宿主が本発明の少なくとも１つのアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）および／またはポリペプチドを発現および／または産生するような条件下で培養および／または保持する工程と、任意にそれに引き続いて、
ｉｉ）こうして得られた本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドを単離および／または精製する工程と、
を含んでよい。
【０４８２】
本発明の核酸は、一本鎖または二本鎖のＤＮＡまたはＲＮＡの形であってよく、かつ好ましくは二本鎖ＤＮＡの形である。例えば、本発明のヌクレオチド配列は、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡまたは合成ＤＮＡ（例えば意図された宿主細胞または宿主生物における発現のために特別に適合されたコドン利用を有するＤＮＡ）であってよい。本発明の一態様によれば、本発明の核酸は、本願に定義される、本質的に単離された形態である。本発明の核酸は、また、ベクター、例えばプラスミド、コスミドまたはＹＡＣの形であってもよく、その中に存在してよく、かつ／またはその一部であってよく、それらは、ここでも本質的に単離された形態であってもよい。本発明の核酸は、自体公知の様式で、本願に示される本発明のポリペプチドのためのアミノ酸配列についての情報に基づいて製造または得ることができ、かつ／または好適な天然起源から単離することができる。アナログを得るためには、天然に存在するＶHHドメインをコードするヌクレオチド配列は、例えば、前記アナログをコードする本発明の核酸を得るように部位特異的突然変異誘発に供してよい。また、当業者に明らかなように、本発明の核酸の製造のためには、また幾つかのヌクレオチド配列、例えばナノボディ（またはISV）をコードする少なくとも１つのヌクレオチド配列および例えば１もしくはそれより多くのリンカーをコードする核酸は、好適な様式で一緒に結合されていてよい。本発明の核酸生成のための技術は当業者には明らかであり、かつ例えば、それらに制限されないが、自動化ＤＮＡ合成；部位特異的突然変異誘発；２もしくはそれより多くの天然に存在するおよび／または合成の配列（またはそれらの２もしくはそれより多くの部分）を組み合わせ、欠損した発現産物の発現をもたらす突然変異を導入する；１もしくはそれより多くの制限部位の導入（例えば好適な制限酵素を使用して容易に消化および／またはライゲーションされうるカセットおよび／または領域を作成するため）および／または１もしくはそれより多くの"ミスマッチ"プライマーを使用して、例えばIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの天然に存在する形態の配列を鋳型として使用したＰＣＲ反応による突然変異の導入を含む。これらの技術および他の技術は当業者に明らかであり、ここでも、標準的なハンドブック、上述のSambrook et al.およびAusubel et al.ならびに以下の実施例が参照される。本発明の核酸は、また、遺伝子構築物の形であってもよく、その中に存在してもよく、かつ／またはその一部であってもよく、そらは、当業者に明らかであり、WO 08/020079（参照をもって開示されたものとする）の第１３１頁〜第１３４頁に記載されている。かかる遺伝子構築物は、一般に、本発明の少なくとも１つの核酸であって、任意に自体公知の遺伝子構築物の１もしくはそれより多くのエレメント、例えば１もしくはそれより多くの好適な調節エレメント（例えば好適なプロモーター、エンハンサー、ターミネーターなど）および本願で参照される遺伝子構築物の更なるエレメントなどに結合された核酸を含む。本発明の少なくとも１つの核酸を含むかかる遺伝子構築物は、また、本願では、"本発明の遺伝子構築物"とも呼ばれる。本発明の遺伝��構築物は、ＤＮＡまたはＲＮＡであってよく、かつ好ましくは二本鎖ＤＮＡである。本発明の遺伝子構築物は、また、意図された宿主細胞または宿主生物の形質転換のために適した形態、意図された宿主細胞のゲノムＤＮＡへの組み込みのために適した形態、または意図された宿主生物における独立した複製、保持および／または遺伝に適した形態であってもよい。例えば、本発明の遺伝子構築物は、ベクター、例えばプラスミド、コスミド、ＹＡＣ、ウイルスベクターまたはトランスポゾンなどの形態であってよい。特に、前記ベクターは、発現ベクター、すなわちインビトロおよび／またはインビボでの（例えば好適な宿主細胞、宿主生物および／または発現系での）発現を提供しうるベクターであってよい。
【０４８３】
好ましいが制限されない一態様においては、本発明の遺伝子構築物は、
ｉ）本発明の少なくとも１つの核酸であって、作動的に
ｉｉ）１もしくはそれより多くの調節エレメント、例えばプロモーターおよび任意に好適なターミネーターに連結された前記核酸と、任意にまた
ｉｉｉ）自体公知の遺伝子構築物の１もしくはそれより多くの更なるエレメントと
を含み、その際、前記の"作動的に連結された"および"作動的に結合した"とは、WO 08/020079の第１３１頁〜第１３４頁に示される意味を有し、かつ"調節エレメント"、"プロモーター"、"ターミネーター"および"更なるエレメント"は、WO 08/020079の第１３１頁〜第１３４頁に記載され、かつ前記の遺伝子構築物は、更にWO 08/020079の第１３１頁〜第１３４頁に記載されうる。
【０４８４】
本発明の核酸および／または本発明の遺伝子構築物は、宿主細胞または宿主生物の形質転換のために、すなわち本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドの発現および／または産生のために使用することができる。好適な宿主または宿主細胞は当業者に明らかであり、かつ例えば任意の好適な真菌類の、原核性のまたは真核性の細胞のまたは細胞系統もしくは任意の好適な真菌類の、原核性のまたは真核性の生物、例えばWO 08/020079の第１３４頁および第１３５頁に記載されるものならびに当業者に明らかな抗体および抗体フラグメント（制限されないが（単一）ドメイン抗体およびＳｃＦｖフラグメントを含む）の発現および産生のために自体公知の全ての他の宿主または宿主細胞であってよい。前記引用の一般的な背景技術も参照され、かつ例えばWO 94/29457；WO 96/34103；WO 99/42077；前出のFrenken et al., (1998)；前出のRiechmann and Muyldermans, (1999)；前出のvan der Linden, (2000)；前出のThomassen et al., (2002)；前出のJoosten et al., (2003)；前出のJoosten et al., (2005)および本願に引用される更なる参考資料も参照される。
【０４８５】
本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドは、また、多細胞生物の１もしくはそれより多くの細胞、組織または器官において、例えば予防目的および／または治療目的（例えば遺伝子療法として）のために導入および発現させることもでき、それらは、更にWO 08/020079の第１３５頁および第１３６頁において、かつWO 08/020079に引用された更なる参考資料に記載されている。
【０４８６】
細胞におけるナノボディ（またはISV's）の発現のために、それらは、また、いわゆる"イントラボディ（intrabodies）"とも表現でき、それらは、WO 94/02610、WO 95/22618およびUS-A-7004940；WO 03/014960；Cattaneo, A. & Biocca, S. (1997) Intracellular Antibodies: Development and Applications. Landes and Springer-VerlagおよびKontermann, Methods 34, (2004), 163-170に記載されている。
【０４８７】
本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドは、例えばまた、トランスジェニック哺乳動物の乳において、例えばウサギ、ウシ、ヤギもしくはヒツジの乳（例えば、導入遺伝子を哺乳動物に導入するための一般的技術については、US-A-6,741,957、US-A-6,304,489およびUS-A-6,849,992を参照のこと）において、植物または植物の部分、例えば制限されないがそれらの葉、花、果実、種子、根または塊茎（例えばタバコ、トウモロコシ、大豆またはアルファルファ）において、または例えばカイコであるボンビックス・モリ（Bombix mori）の蛹においても生産されうる。
【０４８８】
更に、本発明のアミノ酸、ナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドは、また、セルフリー発現系において発現および／または産生されてもよく、かかる系の好適な例は、当業者に明らかである。幾つかの好ましいが制限されない例は、小麦麦芽、ウサギ網状赤血球溶解物またはＥ．コリ Zubay系における発現を含む。
【０４８９】
上述のように、ナノボディ（またはISV's）の使用の利点の一つは、それを基礎とするポリペプチドが、好適な細菌系における発現を通じて製造されることであり、かつ好適な細菌発現系、ベクター、宿主細胞、調節エレメントなどは、例えば前記引用された参考資料から当業者に明らかである。しかしながら、本発明はその最も広い範囲において細菌系における発現に制限されないことが留意されるべきである。
【０４９０】
好ましくは、本発明においては、（インビボまたはインビトロの）発現系、例えば細菌の発現系であって、本発明のポリペプチドを、医薬用途に適した形態で提供するものが使用され、かかる発現系は、ここでも当業者に明らかである。また、当業者に明らかなように、医薬用途に適した本発明のポリペプチドは、ペプチド合成のための技術を使用して製造することができる。
【０４９１】
工業的規模での製造のためには、ナノボディ（またはISV's）またはナノボディ（またはISV）を含むタンパク質治療剤の（工業的）製造のために好ましい異種宿主は、大規模の発現／産生／発酵のために適した、特に大規模の医薬品（すなわちＧＭＰグレード）用の発現／産生／発酵のために適したＥ．コリ（E.coli）、ピチア・パストリス（Pichia pastoris）、Ｓ．セレビシエ（S.cerevisiae）の菌株を含む。かかる菌株の好適な例は、当業者には明らかである。かかる菌株および生産／発現系は、また、Biovitrum（Uppsala、スウェーデン）などの会社によって利用可能となる。
【０４９２】
その一方で、哺乳動物細胞系統、特にチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞は、大規模の発現／産生／発酵のために使用でき、特に大規模の医薬品用の発現／産生／発酵のために使用することができる。ここでも、かかる発現／産生系は、また上述の会社の幾つかによって利用可能となる。特定の発現系の選択は、一定の翻訳後修飾、より具体的にはグリコシル化のための要件に部分的に依存している。ナノボディ（またはISV）を含む組み換えタンパク質であってそのためにグリコシル化が望ましいもしくは必要とされるものの産生は、発現されたタンパク質をグリコシル化する能力を有する哺乳動物の発現宿主の使用を必要とする。この関連で、得られたグリコシル化パターン（すなわち、結合された残基の種類、数および位置）が、発現に使用される細胞または細胞系統に依存することは当業者に明らかである。好ましくは、ヒトの細胞または細胞系統が使用される（すなわち、ヒトグリコシル化パターンを本質的に有するタンパク質をもたらす）または別の哺乳動物の細胞系統が使用され、それは、ヒトのグリコシル化と本質的におよび／または機能的に同じものでありまたは少なくともヒトのグリコシル化にそっくりなグリコシル化パターンをもたらしうる。一般に、原核性の宿主、例えばＥ．コリは、タンパク質をグリコシル化する能力を有さず、かつ下等真核生物、例えば酵母の使用は、通常は、ヒトのグリコシル化とは異なるグリコシル化パターンをもたらす。それにもかかわらず、前記の宿主細胞および発現系の全ては、得られることが所望されるアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドに依存して、本発明において使用できるものと理解されるべきである。このように、本発明の制限されない一態様によれば、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドは、グリコシル化される。本発明の制限されないもう一つの態様によれば、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドは、グリコシル化されない。本発明の好ましいが制限されない一態様によれば、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドは、細菌細胞、特に大規模の医薬品製造に適した細菌細胞、例えば前記の菌株の細胞において産生される。本発明の好ましいが制限されないもう一つの態様によれば、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドは、酵母細胞、特に大規模の医薬品製造に適した酵母細胞、例えば前記の種の細胞において産生される。本発明の好ましいが制限されない更なるもう一つの態様によれば、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドは、哺乳動物細胞、特にヒトの細胞またはヒト細胞系統の一つの細胞において、より具体的には大規模の医薬品製造に適したヒトの細胞またはヒト細胞系統の一つの細胞、例えば前記の細胞系統において産生される。WO 08/020079の第１３８頁および第１３９頁に更に記載されるように、宿主細胞における発現が本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドの産生に使用される場合に、前記の本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドは、細胞内で（例えば細胞質ゾル内で、ペリプラズム内��または封入体内で）産生でき、次いで宿主細胞から単離でき、任意に更に精製できるか、または細胞外で（例えば宿主細胞が培養される培地中で）産生でき、次いで培養培地から単離でき、そして任意に更に精製できる。このように、本発明の制限されない一態様によれば、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドは、細胞内で産生され、宿主細胞から単離され、特に細菌細胞からまたは細菌細胞中の封入体から単離されたアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドである。このように、本発明の制限されないもう一つの態様によれば、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドは、細胞外で産生され、宿主細胞が培養される培地から単離されたアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドである。これらの宿主細胞と一緒に使用するための幾つかの好ましいが制限されないプロモーターは、WO 08/020079の第１３９頁および第１４０頁に挙げられるものを含む。これらの宿主細胞と一緒に使用するための幾つかの好ましいが制限されない分泌配列は、WO 08/020079の第１４０頁に挙げられるものを含む。本発明の宿主または宿主細胞の形質転換のために適した技術は、当業者に明らかであり、かつ意図される宿主細胞／宿主生物および使用されるべき遺伝子構築物に依存しうる。ここでも、前記のハンドブックおよび特許出願が参照される。形質転換の後に、本発明のヌクレオチド配列／遺伝子構築物で形質転換に成功したこれらの宿主細胞または宿主生物を検出および選択するための工程を行ってよい。これは、例えば、本発明の遺伝子構築物に存在する選択可能なマーカーをベースとする選択工程であってよく、または本発明のアミノ酸配列の、例えば特定の抗体を使用した検出を含む工程であってよい。形質転換された宿主細胞（安定な細胞系統の形であってよい）または宿主生物（安定な突然変異系統もしくは菌株の形態であってよい）は、本発明の更なる態様を形成する。好ましくは、これらの宿主細胞または宿主生物は、それらが、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドを（宿主生物の場合には、少なくとも１つの細胞、その部分、組織または器官において）発現するまたは（少なくとも）発現できる（例えば好適な条件下で）ものである。本発明は、また、本発明の宿主細胞または宿主生物の更なる世代、後代および／または子孫を含み、それらは、例えば細胞分裂または有性生殖もしくは無性生殖によって得られてよい。本発明のアミノ酸配列を産生／その発現を得るためには、形質転換された宿主細胞または形質転換された宿主生物は、一般に、本発明の（所望の）アミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドが発現／産生される条件下で保持、維持および／または培養されうる。好適な条件は当業者に明らかであり、通常は、使用される宿主細胞／宿主生物に依存し、かつ本発明の（関連の）ヌクレオチド配列の発現を制御する調節エレメントに依存する。ここでも、本発明の遺伝子構築物についてのパラグラフにおいて上述したハンドブックおよび特許出願が参照される。一般に、好適な条件は、好適な培地の使用、好適な食料源および／または好適な栄養源の存在、好適な温度��使用ならびに、任意に好適な誘導因子または化合物（例えば、本発明のヌクレオチド配列が、誘導可能なプロモーターの制御下にある場合）の存在を含んでよく、その全ては、当業者によって選択されうる。ここでも、かかる条件下で、本発明のアミノ酸配列は、構成的な様式で、一過的な様式で、またはただ好適に誘導された場合にのみ発現されうる。
【０４９３】
また、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドが、（まず）未熟な形態（前記に挙げた）で生成されてよく、それは、次いで使用される宿主細胞／宿主生物に依存して翻訳後修飾に供されてよいことは当業者には明らかである。また、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドは、ここでも使用される宿主細胞／宿主生物に依存してグリコシル化されてよい。本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドは、次いで宿主細胞／宿主生物からおよび／または前記宿主細胞もしくは宿主生物が培養された培地から、自体公知のタンパク質単離技術および／または精製技術を用いて、例えば（分取）クロマトグラフィー技術および／または電気泳動技術、示差沈殿技術、アフィニティー技術（例えば、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドと融合された特異的な開裂可能なアミノ酸配列を使用して）および／または分取免疫学的技術（すなわち単離されるアミノ酸配列に対する抗体を使用して）を使用して単離することができる。一般に、医薬用途のために、本発明のポリペプチドは、本発明の少なくとも１種のポリペプチドと、少なくとも１種の製剤学的に認容性の担体、希釈剤または賦形剤および／またはアジュバントと、任意に１もしくはそれより多くの更なる製剤学的に活性なポリペプチドおよび／または化合物を含む医薬調剤または医薬組成物として製剤化されてよい。制限されない例によれば、かかる製剤は、経口投与、非経口投与（例えば静脈注射、筋内注射または皮下注射による投与または静脈内注入による投与）、局所投与、吸入投与、皮膚パッチによる投与、インプラントによる投与、坐剤による投与などのために適した形態であってよい。かかる好適な投与形（投与様式に応じて、固形、半固形または液体形であってよい）ならびにその調製に使用するための方法および担体は、当業者に明らかであり、本願で更に記載されている。このように、更なる一態様においては、本発明は、本発明の少なくとも１つのアミノ酸、本発明の少なくとも１つのナノボディ（またはISV）または本発明の少なくとも１つのポリペプチドと、少なくとも１つの好適な担体、希釈剤または賦形剤（すなわち医薬用途に適している）と、任意に１もしくはそれより多くの更なる有効物質とを含有する医薬組成物に関する。一般に、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドは、自体公知の任意の好適な様式で製剤化され、かつ投与されてよく、そのためには、例えば前記引用された一般的な背景技術（および特にWO 04/041862、WO 04/041863、WO 04/041865、WO 04/041867およびWO 08/020079）ならびに標準的なハンドブック、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Company, USA (1990), Remington、the Science and Practice of Pharmacy, 21th Edition, Lippincott Williams and Wilkins (2005)；またはHandbook of Therapeutic Antibodies (S. Dubel, Ed.), Wiley, Weinheim, 2007（例えば第２５２〜２５５頁を参照）が参照される。例えば、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドは、慣用の抗体および抗体フラグメント（ScFv'sおよびダイアボディを含む）および他の製剤学的に活性なタンパク質について自体公知の任意の様式で製��化され、かつ投与されてよい。その調製のためのかかる製剤化および方法は当業者に明らかでありかつ例えば非経口投与（例えば静脈内、腹膜腔内、皮下、筋内、腔内、動脈内またはくも膜下の投与）または局所（すなわち、経皮または皮内）投与に適した調製法を含む。非経口投与のための調剤は、例えば滅菌の溶液、懸濁液、分散液またはエマルジョンであって注入または注射のために適したものであってよい。かかる調剤のために適した担体または希釈剤は、例えば制限されないが、WO 08/020079の第１４３頁に挙げられるものを含む。通常は、水溶液または水性懸濁液が好ましい。本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドは、また、デリバリーによる遺伝子療法を使用して投与することもできる（例えば米国特許第5,399,346を参照、それはその全体が参照をもって開示されたものとする）。デリバリーによる遺伝子療法を使用して、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドをコードする遺伝子がトランスフェクションされた一次細胞を、更に特定の器官、組織、移植片、腫瘍または細胞のターゲティングのために組織特異的プロモーターでトランスフェクションさせてよく、更に細胞レベルより下位である発現のためのシグナル配列および安定化配列でトランスフェクションさせてよい。このように、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドは、全身投与してよく、例えば経口的に、不活性希釈剤または同化できる食べられる担体などの製剤学的に認容性のビヒクルと組み合わせて投与することができる。それらはハードシェルまたはソフトシェルのゼラチンカプセルに封入されていてよく、錠剤へと圧縮されていてよく、または患者の食餌の食料に直接組み込んでもよい。経口による治療的投与のために、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドは、１もしくはそれより多くの賦形剤と組み合わせてよく、かつ摂食可能な錠剤（ingestible tablets）、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハースなどの形態で使用してよい。かかる組成物および調剤は、少なくとも０．１％の本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドを含有することが望ましい。前記の組成物および調剤中のそれらのパーセンテージは、もちろん変動してよく、適宜、所定の単位投与形の約２質量%〜約６０質量%であってよい。かかる治療的に有用な組成物における本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドの量は、効果的な投与量レベルが得られるようなものである。
【０４９４】
錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどは、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤および甘味料またはフレーバリング剤、例えばWO 08/020079の第１４３頁〜第１４４頁に挙げられるものを含有してもよい。単位投与形がカプセルである場合に、それは、前記の種類の材料に加えて、液体担体、例えば植物油またはポリエチレングリコールを含有してよい。様々な他の材料はコーティングとして存在してもよく、または前記材料の存在により固形単位投与形の物理的形態を改変してもよい。例えば、錠剤、丸剤またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖などでコーティングされてよい。シロップまたはエリキシルは、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドを含有し、甘味料としてスクロースもしくはフルクトースを含有し、保存剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベンを含有し、色素およびフレーバリング剤、例えばチェリーフレーバーもしくはオレンジフレーバーを含有してよい。もちろん、任意の単位投与形の調製に使用されるあらゆる材料は、製剤学的に認容性であり、かつ使用される量で本質的に無毒であることが望ましい。更に、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドは、徐放性の調剤およびデバイスに導入されていてよい。
【０４９５】
経口投与のための調剤および製剤には、また、本発明の構築物が胃の環境に耐えて腸内に通過することを可能にする腸溶コーティングが設けられていてもよい。より一般的には、経口投与のための調剤および製剤は、胃腸管の任意の所望の部分へのデリバリーのための好適に製剤化されていてよい。更に、好適な坐剤は、胃腸管へのデリバリーのために使用してよい。本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドは、静脈内または腹膜腔内に注入または注射によって投与してもよく、それは、更にWO 08/020079の第１４４頁および第１４５頁に記載されている。局所投与のためには、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドは、すなわちそれらが液体である場合には純粋形で適用することができる。しかし、一般的に、それらを皮膚へと組成物または配合物として、固形または液体であってよい皮膚科学的に認容性の担体と組み合わせて投与することが望ましく、それらは、更にWO 08/020079の第１４５頁に記載されている。
【０４９６】
一般に、液状組成物、例えばローションにおける本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドの濃度は、約０．１〜２５質量%、好ましくは約０．５〜１０質量%である。半固形または固形の組成物、例えばゲルまたは粉末における濃度は、約０．１〜５質量%、好ましくは約０．５〜２．５質量%である。本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドの、治療に使用するのに必要とされる量は、選択される特定のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドによるのみならず、投与経路、治療される条件の性質ならびに患者の年齢と状況により変動し、最終的には付き添いの医師または臨床医の判断である。本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドの投与量も、標的の細胞、腫瘍、組織、移植片または器官に応じて変動する。望ましい用量は、適宜、単独用量または好適な間隔で、例えば一日二回、一日三回、一日四回またはそれ以上のサブドーズ（sub-doses）で投与される分割用量として表されうる。前記のサブドーズ自体は、例えばばらばらの大まかに間隔が空いた多くの投与に、例えば吸入器からの複数回の吸入または複数の点眼の適用によって更に分けられてよい。投与計画は、長期の毎日の治療を含みうる。"長期"とは、少なくとも２週間、好ましくは数週間、複数ヶ月または複数年の期間を意味する。この投与範囲での必要な変更は、本願の教示から示される通常のものであるにすぎない実験を使用して当業者によって決定されうる（Remington’s Pharmaceutical Sciences (Martin, E.W., ed. 4), Mack Publishing Co., Easton, PAを参照のこと）。前記の投与量は、あらゆる合併症のときに個々の医師によって調整されてもよい。
【０４９７】
もう一つの態様において、本発明は、本発明の少なくとも１つの免疫関連の疾病および疾患の予防および／または治療のための方法において、それを必要とする被験体に、本発明のアミノ酸配列の、本発明のナノボディ（またはISV）の、本発明のポリペプチドの、および／またはそれらを含む医薬組成物の医薬品有効量を投与することを含む前記方法に関する。本発明の文脈においては、前記の用語"予防および／または治療"は、疾病の予防および／または治療を含むのみならず、一般に、発病の予防、病気の進行の遅延もしくは退行、疾病に関連した１もしくはそれより多くの症状の発症の予防もしくは遅延、疾病のおよび／またはそれに関連する任意の症状の重度および／または期間の低減および／または疾病のおよび／またはそれに関連する任意の症状の重度の更なる増大の予防、疾病により引き起こされる任意の生理学的な障害の予防、低減もしくは退行ならびに一般に治療される患者に有益な任意の薬理学的作用も含む。治療される被験体は、任意の温血動物であってよいが、特に哺乳動物であり、より具体的にはヒトであってよい。当業者に明らかなように、治療される被験体は、特に本願に挙げられる疾病および疾患を患う人またはそのリスクのある人である。本発明は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに関連した、その生物学的活性もしくは薬理学的活性に関連した、および／またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせが関与する生物学的経路もしくはシグナル伝達に関連する少なくとも１つの疾病もしくは疾患の予防および／または治療のための方法において、それを必要とする被験体に、本発明のアミノ酸配列の、本発明のナノボディ（またはISV）の、本発明のポリペプチドの、および／またはそれらを含む医薬組成物の医薬品有効量を投与することを含む前記方法に関する。特に、本発明は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの調節により、その生物学的活性もしくは薬理学的活性の調節により、および／またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせが関与する生物学的経路もしくはシグナル伝達の調節により治療できる少なくとも１つの疾病もしくは疾患の予防および／または治療のための方法において、それを必要とする被験体に、本発明のアミノ酸配列の、本発明のナノボディ（またはISV）の、本発明のポリペプチドの、および／またはそれらを含む医薬組成物の医薬品有効量を投与することを含む前記方法に関する。特に、前記の医薬品有効量は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの、その生物学的なもしくは薬理学的な活性の、および／またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせが関与する生物学的経路もしくはシグナル伝達の調節に十分な量、および／または循環における本発明のアミノ酸配列、本発明のナノボディ（またはISV）、本発明のポリペプチドのレベルであって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの、その生物学的なもしくは薬理学的な活性の、および／またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせが関与する生物学的経路もしくはシグナル伝達の調節に十分なレベルをもたらす量であってよい。本発明は、更に、本発明のアミノ酸配列、本発明のナノボディ（またはISV）または本発明のポリペプチドを患者に投与することにより予防および／または治療することができる少なくとも１つの疾病または疾患の予防および／または治療のための方法において、それを必要とする被験体に、本発明のアミノ酸配列の、本発明のナノボディ（またはISV）の、本発明のポリペプチドの、および／またはそれらを含む医薬組成物の医薬品有効量を投与することを含む前記方法に関する。より具体的には、本発明は、本願に列挙される疾病および疾患からなる群から選択される少なくとも１つの疾病および疾患の予防および／または治療のための方法において、それを必要とする被験体に、本発明のアミノ酸配列の、本発明のナノボディ（またはISV）の、本発明のポリペプチドの、および／またはそれらを含む医薬組成物の医薬品有効量を投与することを含む前記方法に関する。前記本発明の免疫関連の疾病および疾患の例は、本願の開示に基づき、当業者には明らかであり、例えば前記の例には、以下の疾病および疾患：全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、変形性関節症、若年性慢性関節炎、脊椎関節症、全身性硬化症、突発性炎症性筋疾患、シェーグレン症候群、全身性血管炎、サルコイドーシス、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、甲状腺炎、糖尿病、免疫介在性腎疾患、中枢神経系および末梢神経系の脱髄疾患、例えば多発性硬化症、突発性脱髄性多発根神経炎もしくはギラン・バレー症候群、および慢性炎症性脱髄性多発根神経炎、肝胆道系疾患、例えば感染性自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎、および硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、グルテン過敏性腸疾患、およびウィップル病、自己免疫性もしくは免疫介在性の皮膚病、例えば水疱性皮膚病、多形性紅斑および接触皮膚炎、乾癬、アレルギー疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症および蕁麻疹、肺の免疫学的疾患、例えば好酸球性肺炎、突発性肺線維症および過敏性肺炎、移植関連疾患、例えば移植片拒絶および移植片対宿主病が含まれる。
【０４９８】
前記の方法において、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）および／またはポリペプチドおよび／またはそれらを含む組成物は、使用される特定の医薬製剤または医薬組成物に依存して、任意の好適な様式で投与することができる。このように、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）および／またはポリペプチドおよび／またはそれらを含む組成物は、例えば、ここでも使用される特定の医薬製剤または医薬組成物に依存して、経口で、腹膜腔内で（例えば静脈内、皮下的に、筋内で、または胃腸管を迂回する任意の他の投与経路を介して）、鼻内で、経皮で、局所的に、坐剤により、吸入により投与することができる。臨床医は、予防または治療される疾病または疾患と臨床医によく知られた他の要因に応じて、好適な投与経路と、かかる投与で使用される好適な医薬製剤もしくは医薬組成物を選択することができる。
【０４９９】
本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）および／またはポリペプチドおよび／またはそれらを含む組成物は、予防もしくは治療されるべき疾病または疾患の予防および／または治療のために適した治療計画に従って投与される。臨床医は、一般に、予防もしくは治療される疾病または疾患、治療される疾病の重度および／またはその症状の重度、使用される本発明の特定のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチド、特定の投与経路および使用される医薬製剤もしくは医薬組成物、患者の年齢、性別、体重、食餌、一般条件などの要因ならびに臨床医によく知られた類似の要因に応じて、好適な治療計画を決定できる。
【０５００】
一般に、治療計画は、本発明の１もしくはそれより多くのアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）および／またはポリペプチドを、またはそれらを含む１もしくはそれより多くの組成物を、１もしくはそれより多くの医薬品有効量または有効用量で投与することを含む。投与される特定の量または用量は、ここでも前記に示した要因に基づき臨床医によって決定されうる。
【０５０１】
一般に、本願に挙げられる疾病および疾患の予防および／または治療のために、かつ治療されるべき特定の疾病または疾患、使用されるべき本発明の特定のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）およびポリペプチドの効力、特定の投与経路および使用される特定の医薬製剤もしくは医薬組成物に応じて、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドは、１日あたり体重１ｋｇあたり１グラムと０．０１マイクログラムの間の量で、好ましくは１日当たり体重１ｋｇあたり０．１グラムと０．１マイクログラムの間の量で、例えば１日あたり体重１ｋｇあたり約１マイクログラム、約１０マイクログラム、約１００マイクログラムもしくは約１０００マイクログラムの量で、連続的に（例えば注入により）、単独日用量として、または一日の間で複数に分けられた用量として投与される。臨床医は、一般に、本願に挙げられる要因に応じて、好適な日用量を決定できる。また、特定の場合には、臨床医が、例えば前記の要因とその専門的判断に基づき、これらの量から外れるように選択することもあることは明らかである。一般に、投与されるべき量に対する幾つかの手引きは、本質的に同じ経路を介して投与される同じターゲットに対する匹敵する慣用の抗体または抗体フラグメントについての通常投与される量から得ることができるが、親和性／親和力、効力、生体内分布、半減期および当業者によく知られた類似の要因における差異を考慮に入れて得ることができる。
【０５０２】
通常は、前記方法において、本発明の単独のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドが使用される。しかしながら、本発明の２もしくはそれより多くのアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）および／またはポリペプチドを組み合わせて使用することは本発明の範囲内である。
【０５０３】
本発明のナノボディ（またはISV's）、アミノ酸配列およびポリペプチドは、また、１もしくはそれより多くの更なる医薬品有効化合物または原理と組み合わせて、組み合わされた治療計画として使用してもよく、それは、相乗効果をもたらすこともありまたはもたらさないこともある。ここでも、臨床医は、前記の要因とその専門的判断に基づき、かかる更なる化合物または原理ならびに好適な組み合わされた治療計画を選択することが可能である。特に、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドは、本願で示された疾病および疾患の予防および／または治療に使用されるまたは使用できる他の医薬品有効化合物または原理と組み合わせて使用してよく、その結果として、相乗効果が得られることもありまたは得られないこともある。かかる化合物および原理ならびにその投与のための経路、方法および医薬製剤もしくは医薬組成物は、臨床医に明らかである。
【０５０４】
２もしくはそれより多くの物質または原理を組み合わされた治療計画の一部として使用するべき場合には、それらは、同じ投与経路を介してまたは異なる投与経路を介して、本質的に同時にもしくは異なるときに（例えば本質的に同時に、連続して、または交互の治療計画に従って）投与することができる。前記物質または原理を同じ投与経路を介して同時に投与すべき場合には、それらは、異なる医薬製剤または医薬組成物として組み合わされた医薬製剤もしくは医薬組成物の一部として、当業者に明らかなように投与することができる。
【０５０５】
また、２もしくはそれより多くの有効物質または原理が組み合わされた治療計画の一部として使用されるべき場合には、その物質または原理のそれぞれは、前記化合物もしくは原理がそのままで使用されるときと同じ量でかつそれと同じ治療計画に従って投与してよく、かかる組み合わせ使用は、相乗効果をもたらすこともありまたはもたらさないこともある。しかしながら、２もしくはそれより多くの有効物質または原理の組み合わせ使用が相乗効果をもたらす場合に、投与されるべき物質または原理の１つ、１つより多くまたは全ての量を、依然として所望の治療作用を達成したままで減らすこともできる。これは、例えば、前記の物質または原理の１もしくはそれより多くと関連する、それらを通常量で使用した場合の任意の不所望な副作用を回避し、制限しまたは低減するが、依然として所望の薬理効果または治療効果が得られることが有用であってよい。
【０５０６】
本発明により使用される治療計画の効果は、臨床医に明らかなように、関与する疾病もしくは疾患について自体公知の任意の様式で測定および／または調査することができる。臨床医は、また、適宜かつ事例ごとに、所望の治療効果を得るために、不所望な副作用を回避、制限もしくは低減するために、かつ／または一方で所望の治療効果を達成し、他方で不所望な副作用を回避、制限もしくは低減することの間の適切なバランスを達成するために、特定の治療計画を変更しまたは改変することもできる。一般に、前記の治療計画は、所望の治療計画が達成されるまで、かつ／または所望の治療効果が維持される限りの間は行われる。ここでも、これは臨床医によって決定できる。
【０５０７】
もう一つの態様においては、本発明は、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドを、本発明の少なくとも１つの免疫関連の疾病および疾患の予防および／または治療のための医薬組成物の製造においておよび／または本願に挙げられる治療方法の１もしくはそれより多くで使用するために用いる使用に関する。
【０５０８】
治療される被験体は、任意の温血動物であってよいが、特に哺乳動物であり、より具体的にはヒトであってよい。例えば、本発明のヒトのIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/F（またはそれらの組み合わせ）に対する最初に挙げた殆どのナノボディ（またはISV's）は、マーモセットのIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/F（またはそれらの組み合わせ）と交差反応することが判明した。当業者に明らかなように、治療される被験体は、特に本願に挙げられる疾病および疾患を患う人またはそのリスクのある人である。
【０５０９】
本発明は、また、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドを、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドを患者に投与することによって予防および／または治療することができる少なくとも１つの疾病または疾患の予防および／または治療のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
【０５１０】
より具体的には、本発明は、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドを、本発明の免疫関連の疾病および疾患の予防および／または治療のための医薬組成物の製造において、特に本願に列挙される疾病および疾患の１もしくはそれより多くの予防および治療のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。ここでも、かかる医薬組成物において、前記の本発明の１もしくはそれより多くのアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）またはポリペプチドは、また、１もしくはそれより多くの他の有効な原理と、例えば本願に挙げられるものと適宜組み合わせてもよい。最後に、本発明のナノボディ（またはISV's）（本願で定義される）および本発明のポリペプチドの使用がより好ましいが、本願の記載に基づいて、当業者はまた、類似の様式で、他のアミノ酸配列を、特にIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する（単一）ドメイン抗体、ならびにかかる（単一）ドメイン抗体を含むポリペプチドを設計および／または精製することも可能であることは明らかである。例えば、本発明のナノボディ（またはISV's）について上述したCDRの１もしくはそれより多くを、かかる（単一）ドメイン抗体または他のタンパク質骨格またはしかし制限されないがヒトのタンパク質骨格または非免疫グロブリン骨格へと"グラフト"できることもあることは当業者に明らかである。かかるCDRグラフトのために適した骨格および技術は当業者に明らかであり、当該技術分野でよく知られている（例えばWO 08/020079に挙げられることを参照）。例えば、マウスもしくはラットのCDR'sをヒトのフレームワークおよび骨格にグラフトするための自体公知の技術を類似の様式で使用して、本発明のナノボディ（またはISV's）のCDR'sの１もしくはそれより多くと、１もしくはそれより多くのヒトのフレームワーク領域または配列とを含むキメラタンパク質を得ることができる。本発明のナノボディ（またはISV's）が前記の好ましいCDR配列以外の１もしくはそれより多くのCDR配列を含む場合には、これらのCDR配列は、自体公知の任意の様式で、例えばWO 08/020079に記載される技術の１もしくはそれより多くを使用して得ることができることも留意すべきである。本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）、ポリペプチド、核酸、遺伝子構築物および宿主および宿主細胞の更なる使用は本願の開示に基づき当業者に明らかである。例えば制限されることなく、本発明のアミノ酸配列は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせをそれらを含む組成物および調製物から精製するための自体公知の様式で使用できる媒体をもたらすために、好適な担体または固形担持体に結合させることができる。本発明のアミノ酸の誘導体であって、好適な検出可能な標識を有する誘導体は、また、組成物または調製物におけるIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの存在の測定（定性的または定量的）のためのマーカーとしても使用でき、または細胞または組織の表面上におけるIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの存在を選択的に検出するための（例えば好適なセルソーティング技術と組み合わせて）マーカーとして���用することもできる。
【０５１１】
幾つかの非常に好ましい本発明の態様は以下のものである：
・  ヒトのIL-17A、ヒトのIL-17Fおよび／またはヒトのIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する、および／またはそれらに特異的に結合できるアミノ酸配列。
【０５１２】
・  １０-4ｓ-1〜１０-6ｓ-1の解離速度（ｋoff速度）を有するそれぞれのアミノ酸配列。
【０５１３】
・  ヒトのIL-17A、ヒトのIL-17Fおよび／またはヒトのIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する親和性が１ｎＭ未満であるそれぞれのアミノ酸配列。
【０５１４】
・  免疫グロブリンフォールドを有するそれぞれのアミノ酸配列。
【０５１５】
・  免疫グロブリン配列であるそれぞれのアミノ酸配列。
【０５１６】
・  軽鎖可変ドメイン配列（例えばＶL配列）または重鎖可変ドメイン配列（例えばＶH配列）から本質的になるそれぞれのアミノ酸配列。
【０５１７】
・  ナノボディから本質的になるそれぞれのアミノ酸配列。
【０５１８】
・  配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成するアミノ酸残基は無視され、かつ好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ−２に挙げられるホールマーク残基から選択されるポリペプチドから本質的になるそれぞれのアミノ酸配列。
【０５１９】
・  ヒトIL-17Aに特異的に結合できるそれぞれのアミノ酸配列。
【０５２０】
・  ヒトIL-17AおよびヒトIL-7A/Fに特異的に結合できる前記請求項のいずれかに記載のそれぞれのアミノ酸配列。
【０５２１】
・  ヒトIL-17Fに特異的に結合できるそれぞれのアミノ酸配列。
【０５２２】
・  ヒトIL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fに特異的に結合できるそれぞれのアミノ酸配列。
【０５２３】
・  ヒトのIL-17AおよびIL-17A/F（クラス２）に特異的に向けられるものであり、かつ／またはそれらに特異的に結合できるアミノ酸配列であって、前記のアミノ酸配列が、野生型のIL-17A配列への結合と比較して大きく低減された親和性でL74AもしくはY85AもしくはH54AのIL-17A突然変異体へと結合する前記アミノ酸配列。
【０５２４】
・  ヒトのIL-17A、IL-17FおよびIL-17A/F（クラス４）に特異的に向けられるものであり、かつ／またはそれらに特異的に結合できるアミノ酸配列であって、前記のアミノ酸配列が、野生型のIL-17A配列への結合と比較して大きく低減された親和性でL74AもしくはY85AもしくはN88AのIL-17A突然変異体へと結合する前記アミノ酸配列。
【０５２５】
・  ヒトのIL-17Fに特異的に向けられるものであり、かつ／またはそれらに特異的に結合できるアミノ酸配列であって、前記のアミノ酸配列が、野生型のIL-17F配列への結合と比較して大きく低減された親和性でR47AもしくはR73AもしくはI86AもしくはN89AのIL-17F突然変異体へと結合する前記アミノ酸配列。
【０５２６】
・  ヒトIL-17Aおよび／またはIL-17A/Fへの結合について第二のアミノ酸配列と競合する第一のアミノ酸配列であって、前記の第二のアミノ酸配列が、ヒトのIL-17AおよびIL-17A/F（クラス２）に特異的に結合し、かつ前記の第二のアミノ酸配列が、野生型のIL-17A配列への結合と比較して大きく低減された親和性でL74AもしくはY85AもしくはH54AのIL-17A突然変異体へと結合し、その際、前記の第一のアミノ酸配列がIL-17A、IL-17A/Fおよび／またはIL-17Fではない前記第一のアミノ酸配列。
【０５２７】
・  ヒトIL-17A、IL-17A/Fおよび／またはIL-17A/Fへの結合について第二のアミノ酸配列と競合する第一のアミノ酸配列であって、前記の第二のアミノ酸配列が、ヒトのIL-17A、IL-17FおよびIL-17A/F（クラス４）に特異的に結合し、かつ前記の第二のアミノ酸配列が、野生型のIL-17A配列への結合と比較して大きく低減された親和性でL74AもしくはY85AもしくはN88AのIL-17A突然変異体へと結合し、その際、前記の第一のアミノ酸配列がIL-17A、IL-17A/Fおよび／またはIL-17Fではない前記第一のアミノ酸配列。
【０５２８】
・  ヒトIL-17Fへの結合について第二のアミノ酸配列と競合する第一のアミノ酸配列であって、前記の第二のアミノ酸配列が、ヒトのIL-17Fに特異的に結合し、かつ前記の第二のアミノ酸配列が、野生型のIL-17F配列への結合と比較して大きく低減された親和性でR47AもしくはR73AもしくはI86AもしくはN89AのIL-17F突然変異体へと結合し、その際、前記の第一のアミノ酸配列がIL-17A、IL-17A/Fおよび／またはIL-17Fではない前記第一のアミノ酸配列。
【０５２９】
・  本発明の少なくとも１つのアミノ酸配列を含むポリペプチド。
【０５３０】
・  本発明のアミノ酸配列および／またはポリペプチドを疾病の治療のために用いる使用。
【０５３１】
・  本発明のアミノ酸配列を、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、変形性関節症、若年性慢性関節炎、脊椎関節症、全身性硬化症、突発性炎症性筋疾患、シェーグレン症候群、全身性血管炎、サルコイドーシス、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、甲状腺炎、糖尿病、免疫介在性腎疾患、中枢神経系および末梢神経系の脱髄疾患、例えば多発性硬化症、突発性脱髄性多発根神経炎もしくはギラン・バレー症候群、および慢性炎症性脱髄性多発根神経炎、肝胆道系疾患、例えば感染性自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎、および硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、グルテン過敏性腸疾患、およびウィップル病、自己免疫性もしくは免疫介在性の皮膚病、例えば水疱性皮膚病、多形性紅斑および接触皮膚炎、乾癬、アレルギー疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症および蕁麻疹、肺の免疫学的疾患、例えば好酸球性肺炎、突発性肺線維症および過敏性肺炎、移植関連疾患、例えば移植片拒絶および移植片対宿主病の治療のために用いる使用；または
本発明のポリペプチドおよび／またはアミノ酸配列と製剤学的に認容性の賦形剤とを含む、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、変形性関節症、若年性慢性関節炎、脊椎関節症、全身性硬化症、突発性炎症性筋疾患、シェーグレン症候群、全身性血管炎、サルコイドーシス、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、甲状腺炎、糖尿病、免疫介在性腎疾患、中枢神経系および末梢神経系の脱髄疾患、例えば多発性硬化症、突発性脱髄性多発根神経炎もしくはギラン・バレー症候群、および慢性炎症性脱髄性多発根神経炎、肝胆道系疾患、例えば感染性自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎、および硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、グルテン過敏性腸疾患、およびウィップル病、自己免疫性もしくは免疫介在性の皮膚病、例えば水疱性皮膚病、多形性紅斑および接触皮膚炎、乾癬、アレルギー疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症および蕁麻疹、肺の免疫学的疾患、例えば好酸球性肺炎、突発性肺線維症および過敏性肺炎、移植関連疾患、例えば移植片拒絶および移植片対宿主病の治療のための医薬組成物；または
請求項１から１３までのいずれか１項に記載のポリペプチドおよび／またはアミノ酸配列の有効量を投与することによりそれを必要とする患者を治療する方法において、前記方法が、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、変形性関節症、若年性慢性関節炎、脊椎関節症、全身性硬化症、突発性炎症性筋疾患、シェーグレン症候群、全身性血管炎、サルコイドーシス、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、甲状腺炎、糖尿病、免疫介在性腎疾患、中枢神経系および末梢神経系の脱髄疾患、例えば多発性硬化症、突発性脱髄性多発根神経炎もしくはギラン・バレー症候群、および慢性炎症性脱髄性多発根神経炎、肝胆道系疾患、例えば感染性自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎、および硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、グルテン過敏性腸疾患、およびウィップル病、自己免疫性もしくは免疫介在性の皮膚病、例えば水疱性皮膚病、多形性紅斑および接触皮膚炎、乾癬、アレルギー疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症および蕁麻疹、肺の免疫学的疾患、例えば好酸球性肺炎、突発性肺線維症および過敏性肺炎、移植関連疾患、例えば移植片拒絶および移植片対宿主病の治療のために適している前記方法。
【０５３２】
・  本発明のアミノ酸配列および／またはポリペプチドと製剤学的に認容性の賦形剤とを含む医薬組成物。
【０５３３】
本発明の幾つかの好ましいが制限されない態様を以下に列挙する。本発明の他の態様および実施形態は、本願の開示に基づき当業者に明らかである。
【０５３４】
態様Ａ−１：IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する、および／またはそれらに特異的に結合できるアミノ酸配列であって、好ましくは前記アミノ酸配列が結合単位として機能するアミノ酸配列。
【０５３５】
態様Ａ−２：態様Ａ−１によるアミノ酸配列であって、本質的に単離された形態である前記アミノ酸配列。
【０５３６】
態様Ａ−３：被験体に投与するための態様Ａ−１または態様Ａ−２によるアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列は、前記被験体において天然に存在しない前記アミノ酸配列。
【０５３７】
態様Ａ−４：IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１０-5〜１０-12モル／リットル以下の、好ましくは１０-7〜１０-12モル／リットル以下の、より好ましくは１０-8〜１０-12モル／リットルの解離定数（ＫD）で特異的に結合しうるアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記の態様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
【０５３８】
態様Ａ−５：IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１０2Ｍ-1ｓ-1〜約１０7Ｍ-1ｓ-1、好ましくは１０3Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、より好ましくは１０4Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、例えば１０5Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1の結合速度（ｋon速度）で特異的に結合しうるアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記の態様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
【０５３９】
態様Ａ−６：IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１ｓ-1〜１０-6ｓ-1、好ましくは１０-2ｓ-1〜１０-6ｓ-1、より好ましくは１０-3ｓ-1〜１０-6ｓ-1、例えば１０-4ｓ-1〜１０-6ｓ-1の解離速度（ｋoff速度）で特異的に結合しうるアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記の態様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
【０５４０】
態様Ａ−７：IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、５００ｎＭ未満の、好ましくは２００ｎＭ未満の、より好ましくは１０ｎＭ未満の、例えば５００ｐＭ未満の親和性で特異的に結合しうるアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記の態様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
【０５４１】
態様Ａ−８：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、
ｉ）配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成するアミノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
ポリペプチドから本質的になる前記アミノ酸配列。
【０５４２】
態様Ａ−９：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、
ｉ）配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成するアミノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
ナノボディから本質的になる前記アミノ酸配列。
【０５４３】
態様Ａ−１０：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する結合のための少なくとも１つの結合部位に加えて、他の抗原、タンパク質またはターゲットに対する結合のための１もしくはそれより多くの更なる結合部位を含む前記アミノ酸配列。
【０５４４】
態様Ａ−１１：ヒトのIL-17Aに対する、および／またはそれらに特異的に結合できるアミノ酸配列。
【０５４５】
態様Ａ−１２：IL-17Aへと、１０-5〜１０-12モル／リットル以下の、好ましくは１０-7〜１０-12モル／リットル以下の、より好ましくは１０-8〜１０-12モル／リットルの解離定数（ＫD）で特異的に結合しうるアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記の態様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
【０５４６】
態様Ａ−１３：IL-17Aへと、１０2Ｍ-1ｓ-1〜約１０7Ｍ-1ｓ-1、好ましくは１０3Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、より好ましくは１０4Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、例えば１０5Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1の結合速度（ｋon速度）で特異的に結合しうるアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記の態様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
【０５４７】
態様Ａ−１４：IL-17Aへと、１ｓ-1〜１０-6ｓ-1、好ましくは１０-2ｓ-1〜１０-6ｓ-1、より好ましくは１０-3ｓ-1〜１０-6ｓ-1、例えば１０-4ｓ-1〜１０-6ｓ-1の解離速度（ｋoff速度）で特異的に結合しうるアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記の態様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
【０５４８】
態様Ａ−１５：IL-17Aへと、５００ｎＭ未満の、好ましくは２００ｎＭ未満の、より好ましくは１０ｎＭ未満の、例えば５００ｐＭ未満の親和性で特異的に結合しうるアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記の態様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
【０５４９】
態様Ａ−１６：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、
ｉ）配列番号６２３〜６２７のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成するアミノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
ポリペプチドから本質的になる前記アミノ酸配列。
【０５５０】
態様Ａ−１７：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、
ｉ）配列番号６２３〜６２７のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成するアミノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
ナノボディから本質的になる前記アミノ酸配列。
【０５５１】
態様Ａ−１８：ヒトのIL-17AおよびIL-17A/Fに対する、および／またはそれらに特異的に結合できるアミノ酸配列。
【０５５２】
態様Ａ−１９：IL-17AおよびIL-17A/Fへと、１０-5〜１０-12モル／リットル以下の、好ましくは１０-7〜１０-12モル／リットル以下の、より好ましくは１０-8〜１０-12モル／リットルの解離定数（ＫD）で特異的に結合しうるアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記の態様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
【０５５３】
態様Ａ−２０：IL-17AおよびIL-17A/Fへと、１０2Ｍ-1ｓ-1〜約１０7Ｍ-1ｓ-1、好ましくは１０3Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、より好ましくは１０4Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、例えば１０5Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1の結合速度（ｋon速度）で特異的に結合しうるアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記の態様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
【０５５４】
態様Ａ−２１：IL-17AおよびIL-17A/Fへと、１ｓ-1〜１０-6ｓ-1、好ましくは１０-2ｓ-1〜１０-6ｓ-1、より好ましくは１０-3ｓ-1〜１０-6ｓ-1、例えば１０-4ｓ-1〜１０-6ｓ-1の解離速度（ｋoff速度）で特異的に結合しうるアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記の態様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
【０５５５】
態様Ａ−２２：IL-17AおよびIL-17A/Fへと、５００ｎＭ未満の、好ましくは２００ｎＭ未満の、より好ましくは１０ｎＭ未満の、例えば５００ｐＭ未満の親和性で特異的に結合しうるアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記の態様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
【０５５６】
態様Ａ−２３：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、
ｉ）配列番号６２８〜６３９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成するアミノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
ポリペプチドから本質的になる前記アミノ酸配列。
【０５５７】
態様Ａ−２４：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、
ｉ）配列番号６２８〜３３９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成するアミノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
ナノボディから本質的になる前記アミノ酸配列。
【０５５８】
態様Ａ−２５：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、IL-17AおよびIL-17A/Fに対する結合のための少なくとも１つの結合部位に加えて、他の抗原、タンパク質またはターゲットに対する結合のための１もしくはそれより多くの更なる結合部位を含む前記アミノ酸配列。
【０５５９】
態様Ａ−２６：ヒトのIL-17Fに対する、および／またはそれらに特異的に結合できるアミノ酸配列。
【０５６０】
態様Ａ−２７：IL-17Fへと、１０-5〜１０-12モル／リットル以下の、好ましくは１０-7〜１０-12モル／リットル以下の、より好ましくは１０-8〜１０-12モル／リットルの解離定数（ＫD）で特異的に結合しうるアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記の態様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
【０５６１】
態様Ａ−２８：IL-17Fへと、１０2Ｍ-1ｓ-1〜約１０7Ｍ-1ｓ-1、好ましくは１０3Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、より好ましくは１０4Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、例えば１０5Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1の結合速度（ｋon速度）で特異的に結合しうるアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記の態様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
【０５６２】
態様Ａ−２９：IL-17Fへと、１ｓ-1〜１０-6ｓ-1、好ましくは１０-2ｓ-1〜１０-6ｓ-1、より好ましくは１０-3ｓ-1〜１０-6ｓ-1、例えば１０-4ｓ-1〜１０-6ｓ-1の解離速度（ｋoff速度）で特異的に結合しうるアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記の態様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
【０５６３】
態様Ａ−３０：IL-17Fへと、５００ｎＭ未満の、好ましくは２００ｎＭ未満の、より好ましくは１０ｎＭ未満の、例えば５００ｐＭ未満の親和性で特異的に結合しうるアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記の態様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
【０５６４】
態様Ａ−３１：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、
ｉ）配列番号６４０〜６４９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成するアミノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
ポリペプチドから本質的になる前記アミノ酸配列。
【０５６５】
態様Ａ−３２：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、
ｉ）配列番号６４０〜６４９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成するアミノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
ナノボディから本質的になる前記アミノ酸配列。
【０５６６】
態様Ａ−３３：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、IL-17Fに対する結合のための少なくとも１つの結合部位に加えて、他の抗原、タンパク質またはターゲットに対する結合のための１もしくはそれより多くの更なる結合部位を含む前記アミノ酸配列。
【０５６７】
態様Ａ−３４：ヒトのIL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fに対する、および／またはそれらに特異的に結合できるアミノ酸配列。
【０５６８】
態様Ａ−３５：IL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fへと、１０-5〜１０-12モル／リットル以下の、好ましくは１０-7〜１０-12モル／リットル以下の、より好ましくは１０-8〜１０-12モル／リットルの解離定数（ＫD）で特異的に結合しうるアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記の態様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
【０５６９】
態様Ａ−３６：IL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fへと、１０2Ｍ-1ｓ-1〜約１０7Ｍ-1ｓ-1、好ましくは１０3Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、より好ましくは１０4Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、例えば１０5Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1の結合速度（ｋon速度）で特異的に結合しうるアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記の態様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
【０５７０】
態様Ａ−３７：IL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fへと、１ｓ-1〜１０-6ｓ-1、好ましくは１０-2ｓ-1〜１０-6ｓ-1、より好ましくは１０-3ｓ-1〜１０-6ｓ-1、例えば１０-4ｓ-1〜１０-6ｓ-1の解離速度（ｋoff速度）で特異的に結合しうるアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記の態様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
【０５７１】
態様Ａ−３８：IL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fへと、５００ｎＭ未満の、好ましくは２００ｎＭ未満の、より好ましくは１０ｎＭ未満の、例えば５００ｐＭ未満の親和性で特異的に結合しうるアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記の態様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
【０５７２】
態様Ａ−３９：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、天然に存在するアミノ酸配列（任意の好適な種由来の、特に哺乳動物、例えばヒトまたはマーモセット由来の）または合成もしくは半合成のアミノ酸配列である前記アミノ酸配列。
【０５７３】
態様Ａ−４０：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、免疫グロブリンフォールドを含むか、または好適な条件下で免疫グロブリンフォールドを形成することができる前記アミノ酸配列。
【０５７４】
態様Ａ−４１：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、本質的に４つのフレームワーク領域（FR1〜FR4それぞれ）と３つの相補性決定領域（CDR1〜CDR3それぞれ）とからなる前記アミノ酸配列。
【０５７５】
態様Ａ−４２：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、免疫グロブリン配列である前記アミノ酸配列。
【０５７６】
態様Ａ−４３：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、天然に存在する免疫グロブリン配列（任意の好適な種由来の）または合成もしくは半合成の免疫グロブリン配列である前記アミノ酸配列。
【０５７７】
態様Ａ−４４：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、ヒト化された免疫グロブリン配列、ラクダ化された免疫グロブリン配列または親和性成熟などの技術によって得られた免疫グロブリン配列である前記アミノ酸配列。
【０５７８】
態様Ａ−４５：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、軽鎖可変ドメイン配列（例えばＶL配列）または重鎖可変ドメイン配列（例えばＶH配列）から本質的になる前記アミノ酸配列。
【０５７９】
態様Ａ−４６：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、慣用の４鎖抗体から誘導される重鎖可変ドメイン配列から本質的になるか、または重鎖抗体から誘導される重鎖可変ドメイン配列から本質的になる前記アミノ酸配列。
【０５８０】
態様Ａ−４７：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、本質的に、ドメイン抗体（またはドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列）からなり、単一ドメイン抗体（または単一ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列）からなり、"dAb"（またはdAbとして使用するのに適したアミノ酸配列）からなり、またはナノボディ（制限されないがＶHH配列を含む）からなる前記アミノ酸配列。
【０５８１】
態様Ａ−４８：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、ナノボディから本質的になる前記アミノ酸配列。
【０５８２】
態様Ａ−４９：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、
ｉ）配列番号１〜２２のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成するアミノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
ナノボディから本質的になる前記アミノ酸配列。
【０５８３】
態様Ａ−５０：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、
ｉ）配列番号６５０〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成するアミノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
ポリペプチドから本質的になる前記アミノ酸配列。
【０５８４】
態様Ａ−５１：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、
ｉ）配列番号６５０〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成するアミノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
ナノボディから本質的になる前記アミノ酸配列。
【０５８５】
態様Ａ−５２：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、ヒト化されたナノボディから本質的になる前記アミノ酸配列。
【０５８６】
態様Ａ−５３：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、IL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fに対する結合のための少なくとも１つの結合部位に加えて、他の抗原、タンパク質またはターゲットに対する結合のための１もしくはそれより多くの更なる結合部位を含む前記アミノ酸配列。
【０５８７】
態様Ａ−５４：前記態様Ａ−１〜Ａ−５３のそれぞれおよびいずれかに記載のアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列が、ＩＳＶ（本願に定義される）および結合単位としての機能である前記アミノ酸配列。
【０５８８】
ＣＤＲを基礎とする態様
態様Ｂ−１：IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する、および／またはそれらに特異的に結合でき（例えば結合単位）、かつ以下の
ａ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列；
ｂ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｃ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
ｄ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列；
ｅ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｆ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
ｇ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列；
ｈ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｉ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
またはそれらの任意の好適な組み合わせ
からなる群から選択されるアミノ酸残基の１もしくはそれより多くの区間を含む前記アミノ酸配列。
【０５８９】
かかるアミノ酸配列は、特に前記態様Ａ−１〜Ａ−５４のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
【０５９０】
態様Ｂ−２：態様Ｂ−１に記載のアミノ酸配列であって、前記のアミノ酸残基の区間の少なくとも１つは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する結合のための抗原結合部位の部分を形成する前記アミノ酸配列。
【０５９１】
態様Ｂ−３：IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する、および／またはそれらに特異的に結合でき、かつ以下の
ａ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列；
ｂ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｃ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
ｄ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列；
ｅ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｆ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
ｇ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列；
ｈ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｉ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択されるアミノ酸残基の２もしくはそれより多くの区間を含み、
こうして、（ｉ）第一のアミノ酸残基の区間がａ）、ｂ）もしくはｃ）によるアミノ酸配列の１つに相当する場合に、第二のアミノ酸残基の区間は、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）、ｈ）もしくはｉ）によるアミノ酸配列の１つに相当する；（ｉｉ）第一のアミノ酸残基の区間がｄ）、ｅ）もしくはｆ）によるアミノ酸配列の１つに相当する場合に、第二のアミノ酸残基の区間は、ａ）、ｂ）、ｃ）、ｇ）、ｈ）もしくはｉ）によるアミノ酸配列の１つに相当する；または（ｉｉｉ）第一のアミノ酸残基の区間がｇ）、ｈ）もしくはｉ）によるアミノ酸配列の１つに相当する場合に、第二のアミノ酸残基の区間は、ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）もしくはｆ）によるアミノ酸配列の１つに相当する前記アミノ酸配列。
【０５９２】
かかるアミノ酸配列は、特に前記態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１もしくはＢ−２のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
【０５９３】
態様Ｂ−４：態様Ｂ−３に記載のアミノ酸配列であって、前記のアミノ酸残基の少なくとも２つの区間は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する結合のための抗原結合部位の部分を形成する前記アミノ酸配列。
【０５９４】
態様Ｂ−５：IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する、および／またはそれらに特異的に結合でき、かつアミノ酸残基の３もしくはそれより多くの区間を含み、前記アミノ酸残基の第一の区間は、以下の
ａ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列；
ｂ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｃ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
第二のアミノ酸残基の区間は、以下の
ｄ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列；
ｅ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｆ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
ならびに第三のアミノ酸残基の区間は、以下の
ｇ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列；
ｈ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｉ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択される前記アミノ酸配列。
【０５９５】
かかるアミノ酸配列は、特に前記態様Ａ−１〜Ａ−５４、および／またはＢ−１〜Ｂ−４のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
【０５９６】
態様Ｂ−６：態様Ｂ−５に記載のアミノ酸配列であって、前記のアミノ酸残基の少なくとも３つの区間は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する結合のための抗原結合部位の部分を形成する前記アミノ酸配列。
【０５９７】
態様Ｂ−７：IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する、および／またはそれらに特異的に結合できるアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列のＣＤＲ配列が、配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つのＣＤＲ配列と、少なくとも７０％のアミノ酸同一性を、好ましくは少なくとも８０％のアミノ酸同一性を、より好ましくは少なくとも９０％のアミノ酸同一性を、例えば９５％以上のアミノ酸同一性を、または更に本質的に１００％のアミノ酸同一性を有する前記アミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記態様Ａ−１〜Ａ−５４、および／またはＢ−１〜Ｂ−６のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
【０５９８】
態様Ｂ−８：前記態様Ｂ−１〜Ｂ−７のそれぞれおよびいずれかに記載のアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列が、ＩＳＶ（本願に定義される）である前記アミノ酸配列。
【０５９９】
態様Ｃ−１：IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する、かつ配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つの、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する結合（例えば結合単位）をクロスブロックするアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記態様Ａ−１〜Ａ−５４、および／または態様Ｂ−１〜Ｂ−８によるアミノ酸であってよい。また、好ましくは、かかるアミノ酸配列は、IL-17A、ヒトのIL-17Fおよび／またはヒトのIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに特異的に結合できる。
【０６００】
態様Ｃ−２：IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する、かつIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへの結合から、配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つによりクロスブロックされるアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記態様Ａ−１〜Ａ−５４、および／または態様Ｂ−１〜Ｂ−８によるアミノ酸であってよい。また、好ましくは、かかるアミノ酸配列は、IL-17A、ヒトのIL-17Fおよび／またはヒトのIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに特異的に結合できる。
【０６０１】
態様Ｃ−３：態様Ｃ−１またはＣ−２のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列がクロスブロックする能力またはクロスブロックされる能力は、Biacoreアッセイで検出される前記アミノ酸配列。
【０６０２】
態様Ｃ−４：態様Ｃ−１〜Ｃ−３のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列がクロスブロックする能力またはクロスブロックされる能力は、ELISAアッセイで検出される前記アミノ酸配列。
【０６０３】
態様Ｃ−５：前記態様Ｃ−１〜Ｃ−４のそれぞれおよびいずれかに記載のアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列が、ＩＳＶ（本願に定義される）および好ましくは結合単位としての機能である前記アミノ酸配列。
【０６０４】
態様Ｄ−１：態様Ｂ−１〜Ｂ−８またはＣ−１〜Ｃ−５のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、本質的に単離された形態である前記アミノ酸配列。
【０６０５】
態様Ｄ−２：被験体に投与するための態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ１〜Ｃ−５および／またはＤ１のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列は、前記被験体において天然に存在しない前記アミノ酸配列。
【０６０６】
態様Ｄ−３：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５および／またはＤ−１〜Ｄ−２のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１０-5〜１０-12モル／リットル以下の、好ましくは１０-7〜１０-12モル／リットル以下の、より好ましくは１０-8〜１０-12モル／リットルの解離定数（ＫD）で特異的に結合しうる前記アミノ酸配列。
【０６０７】
態様Ｄ−４：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５および／またはＤ−１〜Ｄ−３のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１０2Ｍ-1ｓ-1〜約１０7Ｍ-1ｓ-1、好ましくは１０3Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、より好ましくは１０4Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、例えば１０5Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1の結合速度（ｋon速度）で特異的に結合しうる前記アミノ酸配列。
【０６０８】
態様Ｄ−５：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５および／またはＤ−１〜Ｄ−４のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１ｓ-1〜１０-6ｓ-1、好ましくは１０-2ｓ-1〜１０-6ｓ-1、より好ましくは１０-3ｓ-1〜１０-6ｓ-1、例えば１０-4ｓ-1〜１０-6ｓ-1の解離速度（ｋoff速度）で特異的に結合しうる前記アミノ酸配列。
【０６０９】
態様Ｄ−６：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５および／またはＤ−１〜Ｄ−５のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、５００ｎＭ未満の、好ましくは２００ｎＭ未満の、より好ましくは１０ｎＭ未満の、例えば５００ｐＭ未満の親和性で特異的に結合しうる前記アミノ酸配列。
【０６１０】
態様Ｄ−７：前記態様Ｄ−１〜Ｄ−６のそれぞれおよびいずれかに記載のアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列が、ＩＳＶ（本願に定義される）および好ましくは結合単位としての機能である前記アミノ酸配列。
【０６１１】
態様Ｄ−１〜Ｄ−７によるアミノ酸配列は、特に前記態様Ａ−１〜Ａ−５４のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
【０６１２】
態様Ｅ−１：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５および／またはＤ−１〜Ｄ−７のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、天然に存在するアミノ酸配列（任意の好適な種由来の）または合成もしくは半合成のアミノ酸配列である前記アミノ酸配列。
【０６１３】
態様Ｅ−２：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７および／またはＥ−１のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、免疫グロブリンフォールドを含むか、または好適な条件下で免疫グロブリンフォールドを形成することができる前記アミノ酸配列。
【０６１４】
態様Ｅ−３：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７および／またはＥ−１もしくはＥ−２のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、免疫グロブリン配列である前記アミノ酸配列。
【０６１５】
態様Ｅ−４：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７および／またはＥ−１〜Ｅ−３のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、天然に存在する免疫グロブリン配列（任意の好適な種由来の）または合成もしくは半合成の免疫グロブリン配列である前記アミノ酸配列。
【０６１６】
態様Ｅ−５：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７および／またはＥ−１〜Ｅ−４のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、ヒト化された免疫グロブリン配列、ラクダ化された免疫グロブリン配列または親和性成熟などの技術によって得られた免疫グロブリン配列である前記アミノ酸配列。
【０６１７】
態様Ｅ−６：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７および／またはＥ−１〜Ｅ−５のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、軽鎖可変ドメイン配列（例えばＶL配列）または重鎖可変ドメイン配列（例えばＶH配列）から本質的になる前記アミノ酸配列。
【０６１８】
態様Ｅ−７：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７および／またはＥ−１〜Ｅ−６のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、慣用の４鎖抗体から誘導される重鎖可変ドメイン配列から本質的になるか、または重鎖抗体から誘導される重鎖可変ドメイン配列から本質的になる前記アミノ酸配列。
【０６１９】
態様Ｅ−８：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７および／またはＥ−１〜Ｅ−７のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、本質的に、ドメイン抗体（またはドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列）からなり、単一ドメイン抗体（または単一ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列）からなり、"dAb"（またはdAbとして使用するのに適したアミノ酸配列）からなり、またはナノボディ（制限されないがＶHH配列を含む）からなる前記アミノ酸配列。
【０６２０】
態様Ｅ−９：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７および／またはＥ−１〜Ｅ−８のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、ナノボディから本質的になる前記アミノ酸配列。
【０６２１】
態様Ｅ−１０：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７および／またはＥ−１〜Ｅ−９のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、
ｉ）配列番号１〜２２のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成するアミノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
ナノボディから本質的になる前記アミノ酸配列。
【０６２２】
態様Ｅ−１１：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７および／またはＥ−１〜Ｅ−１０のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、
ｉ）配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成するアミノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
ナノボディから本質的になる前記アミノ酸配列。
【０６２３】
態様Ｅ−１２：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７および／またはＥ−１〜Ｅ−１１のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、ヒト化されたナノボディから本質的になる前記アミノ酸配列。
【０６２４】
態様Ｅ−１３：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７および／またはＥ−１〜Ｅ−１１のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、ＣＤＲ配列によって形成される結合のための少なくとも１つの結合部位に加えて、他の抗原、タンパク質またはターゲットに対する結合のための１もしくはそれより多くの更なる結合部位を含む前記アミノ酸配列。
【０６２５】
態様Ｅ−１４：前記態様Ｅ−１〜Ｅ−１３のそれぞれおよびいずれかに記載のアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列が、ＩＳＶ（本願に定義される）および好ましくは結合単位としての機能である前記アミノ酸配列。
【０６２６】
態様Ｅ−１〜Ｅ−１４によるアミノ酸配列は、特に前記態様Ａ−１〜Ａ−５４のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
【０６２７】
フレームワークとＣＤＲの態様
態様Ｆ−１：本質的に４つのフレームワーク領域（FR1〜FR4それぞれ）と３つの相補性決定領域（CDR1〜CDR3それぞれ）とからなる前記アミノ酸配列であって、
−  CDR1が、以下の
ａ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列；
ｂ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｃ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
および／または
−  CDR2が、以下の
ｄ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列；
ｅ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｆ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
および／または
−  CDR3が、以下の
ｇ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列；
ｈ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｉ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択される前記アミノ酸配列。
【０６２８】
かかるアミノ酸配列は、好ましくは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するものであり、かつ／またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと特異的に結合できる（例えば結合単位として）アミノ酸配列である。また、かかるアミノ酸配列は、好ましくは、態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７および／またはＥ−１〜Ｅ−１４のいずれかに記載のアミノ酸配列である。
【０６２９】
態様Ｆ−２：本質的に４つのフレームワーク領域（FR1〜FR4それぞれ）と３つの相補性決定領域（CDR1〜CDR3それぞれ）とからなる前記アミノ酸配列であって、
−  CDR1が、以下の
ａ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列；
ｂ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｃ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
および
−  CDR2が、以下の
ｄ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列；
ｅ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｆ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
および
−  CDR3が、以下の
ｇ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列；
ｈ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｉ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択される前記アミノ酸配列。
【０６３０】
かかるアミノ酸配列は、好ましくは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するものであり、かつ／またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと特異的に結合できる（例えば結合単位として）アミノ酸配列である。また、かかるアミノ酸配列は、好ましくは、態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７および／またはＥ−１〜Ｅ−１４のいずれかに記載のアミノ酸配列である。
【０６３１】
態様Ｆ−３：態様Ｆ−１およびＦ−２のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列のＣＤＲ配列が、配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つのＣＤＲ配列と、少なくとも７０％のアミノ酸同一性を、好ましくは少なくとも８０％のアミノ酸同一性を、より好ましくは少なくとも９０％のアミノ酸同一性を、例えば９５％以上のアミノ酸同一性を、または更に本質的に１００％のアミノ酸同一性を有する前記アミノ酸配列。
【０６３２】
かかるアミノ酸配列は、好ましくは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するものであり、かつ／またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと特異的に結合できるアミノ酸配列である。また、かかるアミノ酸配列は、好ましくは、態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７および／またはＥ−１〜Ｅ−１４のいずれかに記載のアミノ酸配列である。
【０６３３】
態様Ｆ−４：態様Ｆ−１〜Ｆ−３のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する、かつ配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の態様のいずれかに記載のアミノ酸配列の少なくとも１つの結合をクロスブロックする前記アミノ酸配列。
【０６３４】
態様Ｆ−５：態様Ｆ−１〜Ｆ−３のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する、かつIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへの結合から、配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つによりクロスブロックされる前記アミノ酸配列。
【０６３５】
態様Ｆ−６：態様Ｆ−４またはＦ−５のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列がクロスブロックする能力またはクロスブロックされる能力は、Biacoreアッセイで検出される前記アミノ酸配列。
【０６３６】
態様Ｆ−７：態様Ｆ−４またはＦ−５のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列がクロスブロックする能力またはクロスブロックされる能力は、ELISAアッセイで検出される前記アミノ酸配列。
【０６３７】
態様Ｆ−８：態様Ｆ−１〜Ｆ−７のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、本質的に単離された形態である前記アミノ酸配列。
【０６３８】
態様Ｆ−９：態様Ｆ−１〜Ｆ−８のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、被験体に投与するための態様Ａ−１または態様Ａ−２によるアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列は、前記被験体において天然に存在しない前記アミノ酸配列。
【０６３９】
態様Ｆ−１０：態様Ｆ−１〜Ｆ−９のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１０-5〜１０-12モル／リットル以下の、好ましくは１０-7〜１０-12モル／リットル以下の、より好ましくは１０-8〜１０-12モル／リットルの解離定数（ＫD）で特異的に結合しうる前記アミノ酸配列。
【０６４０】
態様Ｆ−１１：態様Ｆ−１〜Ｆ−１０のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１０2Ｍ-1ｓ-1〜約１０7Ｍ-1ｓ-1、好ましくは１０3Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、より好ましくは１０4Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、例えば１０5Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1の結合速度（ｋon速度）で特異的に結合しうる前記アミノ酸配列。
【０６４１】
態様Ｆ−１２：態様Ｆ−１〜Ｆ−１１のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１ｓ-1〜１０-6ｓ-1、好ましくは１０-2ｓ-1〜１０-6ｓ-1、より好ましくは１０-3ｓ-1〜１０-6ｓ-1、例えば１０-4ｓ-1〜１０-6ｓ-1の解離速度（ｋoff速度）で特異的に結合しうる前記アミノ酸配列。
【０６４２】
態様Ｆ−１３：態様Ｆ−１〜Ｆ−１２のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、５００ｎＭ未満の、好ましくは２００ｎＭ未満の、より好ましくは１０ｎＭ未満の、例えば５００ｐＭ未満の親和性で特異的に結合しうる前記アミノ酸配列。
【０６４３】
態様Ｆ−１４：態様Ｆ−１〜Ｆ−１３のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、天然に存在するアミノ酸配列（任意の好適な種由来の）または合成もしくは半合成のアミノ酸配列である前記アミノ酸配列。
【０６４４】
態様Ｆ−１５：態様Ｆ−１〜Ｆ−１４のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、免疫グロブリンフォールドを含むか、または好適な条件下で免疫グロブリンフォールドを形成することができる前記アミノ酸配列。
【０６４５】
態様Ｆ−１６：態様Ｆ−１〜Ｆ−１５のいずれかによるアミノ酸配列であって、免疫グロブリン配列であり、かつ特にISVである前記アミノ酸配列。
【０６４６】
態様Ｆ−１７：態様Ｆ−１〜Ｆ−１６のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、天然に存在する免疫グロブリン配列（任意の好適な種由来の）または合成もしくは半合成の免疫グロブリン配列である前記アミノ酸配列。
【０６４７】
態様Ｆ−１８：態様Ｆ−１〜Ｆ−１７のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、ヒト化された免疫グロブリン配列、ラクダ化された免疫グロブリン配列または親和性成熟などの技術によって得られた免疫グロブリン配列である前記アミノ酸配列。
【０６４８】
態様Ｆ−１９：態様Ｆ−１〜Ｆ−１８のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、軽鎖可変ドメイン配列（例えばＶL配列）または重鎖可変ドメイン配列（例えばＶH配列）から本質的になる前記アミノ酸配列。
【０６４９】
態様Ｆ−２０：態様Ｆ−１〜Ｆ−１９のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、慣用の４鎖抗体から誘導される重鎖可変ドメイン配列から本質的になるか、または重鎖抗体から誘導される重鎖可変ドメイン配列から本質的になる前記アミノ酸配列。
【０６５０】
態様Ｆ−２１：態様Ｆ−１〜Ｆ−２０のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、本質的に、ドメイン抗体（またはドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列）からなり、単一ドメイン抗体（または単一ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列）からなり、"dAb"（またはdAbとして使用するのに適したアミノ酸配列）からなり、またはナノボディ（制限されないがＶHH配列を含む）からなる前記アミノ酸配列。
【０６５１】
態様Ｆ−２２：態様Ｆ−１〜Ｆ−２１のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、ナノボディから本質的になる前記アミノ酸配列。
【０６５２】
態様Ｆ−２３：態様Ｆ−１〜Ｆ−２２のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、
ｉ）配列番号１〜２２のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成するアミノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
ナノボディから本質的になる前記アミノ酸配列。
【０６５３】
態様Ｆ−２４：態様Ｆ−１〜Ｆ−２３のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、
ｉ）配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成するアミノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
ナノボディから本質的になる前記アミノ酸配列。
【０６５４】
態様Ｆ−２５：態様Ｆ−１〜Ｆ−２４のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、ヒト化されたナノボディから本質的になる前記アミノ酸配列。
【０６５５】
態様Ｇ−１：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、ＣＤＲ配列によって形成される結合のための少なくとも１つの結合部位に加えて、他の抗原、タンパク質またはターゲットに対する結合のための１もしくはそれより多くの更なる結合部位（例えば結合単位として）を含む前記アミノ酸配列。
【０６５６】
態様Ｈ−１：IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する、および／またはそれらに特異的に結合できる（例えば結合単位として）ナノボディ。
【０６５７】
態様Ｈ−２：態様Ｈ−１によるナノボディであって、本質的に単離された形態である前記ナノボディ。
【０６５８】
態様Ｈ−３：態様Ｈ−１〜Ｈ−２のいずれかに記載のナノボディであって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１０-5〜１０-12モル／リットル以下の、好ましくは１０-7〜１０-12モル／リットル以下の、より好ましくは１０-8〜１０-12モル／リットルの解離定数（ＫD）で特異的に結合しうる前記ナノボディ。
【０６５９】
態様Ｈ−４：態様Ｈ−１〜Ｈ−３のいずれかに記載のナノボディであって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１０2Ｍ-1ｓ-1〜約１０7Ｍ-1ｓ-1、好ましくは１０3Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、より好ましくは１０4Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、例えば１０5Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1の結合速度（ｋon速度）で特異的に結合しうる前記ナノボディ。
【０６６０】
態様Ｈ−５：態様Ｈ−１〜Ｈ−４のいずれかに記載のナノボディであって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１ｓ-1〜１０-6ｓ-1、好ましくは１０-2ｓ-1〜１０-6ｓ-1、より好ましくは１０-3ｓ-1〜１０-6ｓ-1、例えば１０-4ｓ-1〜１０-6ｓ-1の解離速度（ｋoff速度）で特異的に結合しうる前記ナノボディ。
【０６６１】
態様Ｈ−６：態様Ｈ−１〜Ｈ−５のいずれかに記載のナノボディであって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、５００ｎＭ未満の、好ましくは２００ｎＭ未満の、より好ましくは１０ｎＭ未満の、例えば５００ｐＭ未満の親和性で特異的に結合しうる前記ナノボディ。
【０６６２】
態様Ｈ−７：態様Ｈ−１〜Ｈ−６のいずれかに記載のナノボディであって、天然に存在するナノボディ（任意の好適な種由来の）または合成もしくは半合成のナノボディである前記ナノボディ。
【０６６３】
態様Ｈ−８：態様Ｈ−１〜Ｈ−７のいずれかに記載のナノボディであって、ＶHH配列、部分的にヒト化されたＶHH配列、完全にヒト化されたＶHH配列、ラクダ化された重鎖可変ドメインまたは親和性成熟などの技術によって得られたナノボディである前記ナノボディ。
【０６６４】
態様Ｈ−９：態様Ｈ−１〜Ｈ−８のいずれかに記載のナノボディであって、
ｉ）配列番号１〜２２のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成するアミノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
前記ナノボディ。
【０６６５】
態様Ｈ−１０：態様Ｈ−１〜Ｈ−９のいずれかに記載のナノボディであって、
ｉ）配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成するアミノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
前記ナノボディ。
【０６６６】
態様Ｈ−１１：態様Ｈ−１〜Ｈ−１０のいずれかに記載のナノボディであって、
−  CDR1が、以下の
ａ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列；
ｂ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｃ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
および／または
−  CDR2が、以下の
ｄ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列；
ｅ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｆ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
および／または
−  CDR3が、以下の
ｇ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列；
ｈ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｉ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択される前記ナノボディ。
【０６６７】
態様Ｈ−１２：態様Ｈ−１〜Ｈ−１１のいずれかに記載のナノボディであって、
−  CDR1が、以下の
ａ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列；
ｂ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｃ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
および
−  CDR2が、以下の
ｄ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列；
ｅ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｆ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
および
−  CDR3が、以下の
ｇ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列；
ｈ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｉ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択される前記ナノボディ。
【０６６８】
態様Ｈ−１３：態様Ｈ−１〜Ｈ−１２のいずれかに記載のナノボディであって、ＣＤＲ配列が、配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つのＣＤＲ配列と、少なくとも７０％のアミノ酸同一性を、好ましくは少なくとも８０％のアミノ酸同一性を、より好ましくは少なくとも９０％のアミノ酸同一性を、例えば９５％以上のアミノ酸同一性を、または更に本質的に１００％のアミノ酸同一性を有する前記ナノボディ。
【０６６９】
態様Ｈ−１４：態様Ｈ−１〜Ｈ−１３のいずれかに記載のナノボディであって、部分的にヒト化されたナノボディである前記ナノボディ。
【０６７０】
態様Ｈ−１５：態様Ｈ−１〜Ｈ−１４のいずれかに記載のナノボディであって、完全にヒト化されたナノボディである前記ナノボディ。
【０６７１】
態様Ｈ−１６：態様Ｈ−１〜Ｈ−１５のいずれかに記載のナノボディであって、配列番号６２３〜６９３からなる群から、または配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つのＣＤＲ配列と８０％を上回る、好ましくは９０％を上回る、より好ましくは９５％を上回る、例えば９９％以上の配列同一性（本願に定義される）を有するアミノ酸配列からなる群から選択される前記ナノボディ。
【０６７２】
態様Ｈ−１７：態様Ｈ−１〜Ｈ−１６のいずれかに記載のナノボディであって、配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つのＣＤＲ配列と８０％を上回る、好ましくは９０％を上回る、より好ましくは９５％を上回る、例えば９９％以上の配列同一性（本願に定義される）を有するアミノ酸配列からなる群から選択されるヒト化されたナノボディである前記ナノボディ。
【０６７３】
態様Ｈ−１８：態様Ｈ−１〜Ｈ−１７のいずれかに記載のナノボディであって、配列番号６２３〜６９３からなる群から選択される前記ナノボディ。
【０６７４】
態様Ｈ−１９：IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する、かつ配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つの、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する結合をクロスブロックするナノボディ。
【０６７５】
態様Ｈ−２０：IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する、かつIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへの結合から、配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つによりクロスブロックされるナノボディ。
【０６７６】
態様Ｈ−２１：態様Ｈ−１９またはＨ−２０のいずれかに記載のナノボディであって、前記ナノボディがクロスブロックする能力またはクロスブロックされる能力は、Biacoreアッセイで検出される前記ナノボディ。
【０６７７】
態様Ｈ−２２：態様Ｈ−１９〜Ｈ−２１のいずれかに記載のナノボディであって、前記ナノボディがクロスブロックする能力またはクロスブロックされる能力は、ELISAアッセイで検出される前記ナノボディ。
【０６７８】
ポリペプチド
態様Ｋ−１：態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の１もしくはそれより多くのアミノ酸配列および／または態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載の１もしくはそれより多くのナノボディを含む、またはそれらから本質的になり、かつ任意に更に１もしくはそれより多くのペプチドリンカーおよび／または１もしくはそれより多くの他の基、残基、部分または結合単位を含むポリペプチド。
【０６７９】
態様Ｋ−２：態様Ｋ−１に記載のポリペプチドであって、前記の１もしくはそれより多くの結合単位が、免疫グロブリン配列、特にISV'sである前記ポリペプチド。
【０６８０】
態様Ｋ−３：態様Ｋ−１またはＫ−２のいずれかに記載のポリペプチドであって、前記の１もしくはそれより多くの他の基、残基、部分または結合単位は、ドメイン抗体、ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列、単一ドメイン抗体、単一ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列、"dAb"、dAbとして使用するのに適したアミノ酸配列またはナノボディからなる群から選択される前記ポリペプチド。
【０６８１】
態様Ｋ−４：態様Ｋ−１〜Ｋ−３のいずれかに記載のポリペプチドであって、前記の１もしくはそれより多くの本発明のアミノ酸配列が、免疫グロブリン配列である前記ポリペプチド。
【０６８２】
態様Ｋ−５：態様Ｋ−１〜Ｋ−４のいずれかに記載のポリペプチドであって、前記の１もしくはそれより多くの本発明のアミノ酸配列は、ドメイン抗体、ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列、単一ドメイン抗体、単一ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列、"dAb"、dAbとして使用するのに適したアミノ酸配列またはナノボディからなる群から選択される前記ポリペプチド。
【０６８３】
態様Ｋ−６：態様Ｋ−１〜Ｋ−５のいずれかに記載のポリペプチドであって、態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載の１もしくはそれより多くのナノボディを含む、またはそれらから本質的になり、かつ前記の１もしくはそれより多くの他の結合単位がナノボディである前記ポリペプチド。
【０６８４】
態様Ｋ−７：態様Ｋ−１〜Ｋ−６のいずれかに記載のポリペプチドであって、少なくとも１つの結合単位が、多価の構築物である前記ポリペプチド。
【０６８５】
態様Ｋ−８：態様Ｋ−１〜Ｋ−８のいずれかに記載のポリペプチドであって、少なくとも１つの結合単位が、多重パラトロピックな構築物である前記ポリペプチド。
【０６８６】
態様Ｋ−９：態様Ｋ−１〜Ｋ−８のいずれかに記載のポリペプチドであって、少なくとも１つの結合単位が、多重特異性の構築物である前記ポリペプチド。
【０６８７】
態様Ｋ−１０：態様Ｋ−１〜Ｋ−９のいずれかに記載のポリペプチドであって、態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の相応のアミノ酸配列自体または態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ自体のそれぞれと比較して高められた半減期を有する前記ポリペプチド。
【０６８８】
態様Ｋ−１１：態様Ｋ−１０に記載のポリペプチドであって、前記の１もしくはそれより多くの他の結合単位が、態様Ｋ−１〜Ｋ−９のいずれかに記載のポリペプチドであって、態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の相応のアミノ酸配列自体または態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ自体のそれぞれと比較して高められた半減期を有するポリペプチドを提供する前記ポリペプチド。
【０６８９】
態様Ｋ−１２：態様Ｋ−１０またはＫ−１１のいずれかに記載のポリペプチドであって、高められた半減期を有するポリペプチドを提供する前記の１もしくはそれより多くの他の結合単位が、血清タンパク質もしくはその断片、血清タンパク質、Ｆｃ部および小さいタンパク質に結合できる結合単位または血清タンパク質に結合できるペプチドからなる群から選択される前記ポリペプチド。
【０６９０】
態様Ｋ−１３：態様Ｋ−１０〜Ｋ−１２のいずれかに記載のポリペプチドであって、高められた半減期を有するポリペプチドを提供する前記の１もしくはそれより多くの他の結合単位が、ヒトの血清アルブミンまたはその断片からなる群から選択される前記ポリペプチド。
【０６９１】
態様Ｋ−１４：態様Ｋ−１０〜Ｋ−１３のいずれかに記載のポリペプチドであって、高められた半減期を提供する前記の１もしくはそれより多くの他の結合単位が、血清アルブミン（例えばヒト血清アルブミン）または血清免疫グロブリン（例えばＩｇＧ）に結合できる結合単位からなる群から選択される前記ポリペプチド。
【０６９２】
態様Ｋ−１５：態様Ｋ−１０〜Ｋ−１４のいずれかに記載のポリペプチドであって、高められた半減期を有するポリペプチドを提供する前記の１もしくはそれより多くの他の結合単位は、ドメイン抗体、ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列、単一ドメイン抗体、単一ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列、"dAb"、dAbとして使用するのに適したアミノ酸配列または血清アルブミン（例えばヒト血清アルブミン）もしくは血清免疫グロブリン（例えばＩｇＧ）に結合できるナノボディからなる群から選択される前記ポリペプチド。
【０６９３】
態様Ｋ−１６：態様Ｋ−１０〜Ｋ−１５のいずれかに記載のポリペプチドであって、高められた半減期を提供する前記の１もしくはそれより多くの他の結合単位が、血清アルブミン（例えばヒト血清アルブミン）または血清免疫グロブリン（例えばＩｇＧ）に結合できるナノボディである前記ポリペプチド。
【０６９４】
態様Ｋ−１７：態様Ｋ−１０〜Ｋ−１６のいずれかに記載のポリペプチドであって、態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の相応のアミノ酸配列自体または態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ自体のそれぞれの半減期よりも、少なくとも１．５倍長い、好ましくは少なくとも２倍長い、例えば少なくとも５倍長い、例えば少なくとも１０倍長いまたは２０倍を上回って長い血清半減期を有する前記ポリペプチド。
【０６９５】
態様Ｋ−１８：態様Ｋ−１０〜Ｋ−１７のいずれかに記載のポリペプチドであって、態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の相応のアミノ酸配列自体または態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ自体のそれぞれと比較して、１時間を上回って、好ましくは２時間を上回って、より好ましくは６時間を上回って、例えば１２時間を上回って、または２４時間、４８時間もしくは７２時間を上回って高められた血清半減期を有する前記ポリペプチド。
【０６９６】
態様Ｋ−１９：態様Ｋ−１〜Ｋ−１８のいずれかに記載のポリペプチドであって、少なくとも約１２時間の、好ましくは少なくとも２４時間の、より好ましくは少なくとも４８時間の、更により好ましくは少なくとも７２時間またはそれより長い、例えば、少なくとも５日（例えば約５〜１０日）の、好ましくは少なくとも９日（例えば約９〜１４日）の、より好ましくは少なくとも約１０日（例えば約１０〜１５日）の、または少なくとも約１１日（例えば約１１〜１６日）の、より好ましくは少なくとも約１２日（例えば約１２〜１８日以上）の、または１４日（例えば約１４〜１９日）を上回るヒトにおける血清半減期を有する前記ポリペプチド。
【０６９７】
化合物または構築物
態様Ｌ−１：態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の１もしくはそれより多くのアミノ酸配列および／または態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載の１もしくはそれより多くのナノボディを含む、またはそれらから本質的になり、かつ任意に更に１もしくはそれより多くの他の基、残基、部分または結合単位を含み、任意に１もしくはそれより多くのリンカーによって結合された化合物もしくは構築物。
【０６９８】
態様Ｌ−２：態様Ｌ−１に記載の化合物もしくは構築物であって、前記の１もしくはそれより多くの他の基、残基、部分または結合単位は、アミノ酸配列である前記化合物もしくは構築物。
【０６９９】
態様Ｌ−３：態様Ｌ−１またはＬ−２に記載の化合物もしくは構築物であって、前記の１もしくはそれより多くのリンカーが、存在するのであれば、１もしくはそれより多くのアミノ酸配列である前記化合物もしくは構築物。
【０７００】
態様Ｌ−４：態様Ｌ−１〜Ｌ−３のいずれかに記載の化合物もしくは構築物であって、前記の１もしくはそれより多くの他の基、残基、部分または結合単位は、免疫グロブリン配列、特にISV'sである前記化合物もしくは構築物。
【０７０１】
態様Ｌ−５：態様Ｌ−１〜Ｌ−４のいずれかに記載の化合物もしくは構築物であって、前記の１もしくはそれより多くの他の基、残基、部分または結合単位は、ドメイン抗体、ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列、単一ドメイン抗体、単一ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列、"dAb"、dAbとして使用するのに適したアミノ酸配列またはナノボディからなる群から選択される前記化合物もしくは構築物。
【０７０２】
態様Ｌ−６：態様Ｌ−１〜Ｌ−５のいずれかに記載の化合物もしくは構築物であって、前記の１もしくはそれより多くの本発明のアミノ酸配列が、免疫グロブリン配列である前記化合物もしくは構築物。
【０７０３】
態様Ｌ−７：態様Ｌ−１〜Ｌ−６のいずれかに記載の化合物もしくは構築物であって、前記の１もしくはそれより多くの本発明のアミノ酸配列は、ドメイン抗体、ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列、単一ドメイン抗体、単一ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列、"dAb"、dAbとして使用するのに適したアミノ酸配列またはナノボディからなる群から選択される前記化合物もしくは構築物。
【０７０４】
態様Ｌ−８：態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載の１もしくはそれより多くのナノボディを含む、またはそれらから本質的になり、かつ前記の１もしくはそれより多くの他の基、残基、部分または結合単位がナノボディである化合物もしくは構築物。
【０７０５】
態様Ｌ−９：態様Ｌ−１〜Ｌ−９のいずれかに記載の化合物もしくは構築物であって、多価の構築物である前記化合物もしくは構築物。
【０７０６】
態様Ｌ−１０：態様Ｌ−１〜Ｌ−１０のいずれかに記載の化合物もしくは構築物であって、多重特異性の構築物である前記化合物もしくは構築物。
【０７０７】
態様Ｌ−１１：態様Ｌ−１〜Ｌ−１０のいずれかに記載の化合物もしくは構築物であって、態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の相応のアミノ酸配列自体または態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ自体のそれぞれと比較して高められた半減期を有する前記化合物もしくは構築物。
【０７０８】
態様Ｌ−１２：態様Ｌ−１〜Ｌ−１１に記載の化合物もしくは構築物であって、前記の１もしくはそれより多くの他の基、残基、部分もしくは結合単位が、態様Ｋ−１〜Ｋ−９のいずれかに記載のポリペプチドであって、態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の相応のアミノ酸配列自体または態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ自体のそれぞれと比較して高められた半減期を有する化合物もしくは構築物を提供する前記化合物もしくは構築物。
【０７０９】
態様Ｌ−１３：態様Ｌ−１２に記載の化合物もしくは構築物であって、高められた半減期を有する化合物もしくは構築物を提供する前記の１もしくはそれより多くの他の基、残基、部分もしくは結合単位が、血清タンパク質もしくはその断片、血清タンパク質、Ｆｃ部および小さいタンパク質に結合できる結合単位または血清タンパク質に結合できるペプチドからなる群から選択される前記化合物もしくは構築物。
【０７１０】
態様Ｌ−１４：態様Ｌ−１２またはＬ−１３に記載の化合物もしくは構築物であって、高められた半減期を有する化合物もしくは構築物を提供する前記の１もしくはそれより多くの他の基、残基、部分もしくは結合単位が、ヒトの血清アルブミンまたはその断片からなる群から選択される前記化合物もしくは構築物。
【０７１１】
態様Ｌ−１５：態様Ｌ−１２〜Ｌ−１４のいずれかに記載の化合物もしくは構築物であって、高められた半減期を有する化合物もしくは構築物を提供する前記の１もしくはそれより多くの他の基、残基、部分もしくは結合単位が、血清アルブミン（例えばヒト血清アルブミン）または血清免疫グロブリン（例えばＩｇＧ）に結合できる結合単位からなる群から選択される前記化合物もしくは構築物。
【０７１２】
態様Ｌ−１６：態様Ｌ−１２〜Ｌ−１４のいずれかに記載の化合物もしくは構築物であって、高められた半減期を有する化合物もしくは構築物を提供する前記の１もしくはそれより多くの他の基、残基、部分もしくは結合単位は、ドメイン抗体、ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列、単一ドメイン抗体、単一ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列、"dAb"、dAbとして使用するのに適したアミノ酸配列または血清アルブミン（例えばヒト血清アルブミン）もしくは血清免疫グロブリン（例えばＩｇＧ）に結合できるナノボディからなる群から選択される前記化合物もしくは構築物。
【０７１３】
態様Ｌ−１７：態様Ｌ−１２〜Ｌ−１４のいずれかに記載の化合物もしくは構築物であって、高められた半減期を有する化合物もしくは構築物を提供する前記の１もしくはそれより多くの他の基、残基、部分もしくは結合単位が、血清アルブミン（例えばヒト血清アルブミン）または血清免疫グロブリン（例えばＩｇＧ）に結合できるナノボディである前記化合物もしくは構築物。
【０７１４】
態様Ｌ−１８：態様Ｌ−１２〜Ｌ−１７のいずれかに記載の化合物もしくは構築物であって、態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の相応のアミノ酸配列自体または態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ自体のそれぞれの半減期よりも、少なくとも１．５倍長い、好ましくは少なくとも２倍長い、例えば少なくとも５倍長い、例えば少なくとも１０倍長いまたは２０倍を上回って長い血清半減期を有する前記化合物もしくは構築物。
【０７１５】
態様Ｌ−１９：態様Ｌ−１２〜Ｌ−１８のいずれかに記載の化合物もしくは構築物であって、態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の相応のアミノ酸配列自体または態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ自体のそれぞれと比較して、１時間を上回って、好ましくは２時間を上回って、より好ましくは６時間を上回って、例えば１２時間を上回って、または２４時間、４８時間もしくは７２時間を上回って高められた血清半減期を有する前記化合物もしくは構築物。
【０７１６】
態様Ｌ−２０：態様Ｌ−１２〜Ｌ−１９のいずれかに記載の化合物もしくは構築物であって、少なくとも約１２時間の、好ましくは少なくとも２４時間の、より好ましくは少なくとも４８時間の、更により好ましくは少なくとも７２時間またはそれより長い、例えば、少なくとも５日（例えば約５〜１０日）の、好ましくは少なくとも９日（例えば約９〜１４日）の、より好ましくは少なくとも約１０日（例えば約１０〜１５日）の、または少なくとも約１１日（例えば約１１〜１６日）の、より好ましくは少なくとも約１２日（例えば約１２〜１８日以上）の、または１４日（例えば約１４〜１９日）を上回るヒトにおける血清半減期を有する前記化合物もしくは構築物。
【０７１７】
態様Ｌ−２１：態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の１つのアミノ酸配列および／または態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディを含む、またはそれらから本質的になる一価の構築物。
【０７１８】
態様Ｌ−２２：態様Ｌ−２１に記載の一価の構築物であって、前記アミノ酸配列は、ドメイン抗体、ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列、単一ドメイン抗体、単一ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列、"dAb"、dAbとして使用するのに適したアミノ酸配列またはナノボディからなる群から選択される前記一価の構築物。
【０７１９】
態様Ｌ−２３：態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載の１つのナノボディを含む、またはそれから本質的になる一価の構築物。
【０７２０】
核酸
態様Ｍ−１：態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載のアミノ酸配列、態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディをコードする核酸もしくはヌクレオチド配列、いずれかの態様に記載される化合物もしくは構築物であって、それらをコードする核酸もしくはヌクレオチド配列の発現によって得られる前記化合物もしくは構築物、またはいずれかの態様に記載される前記核酸もしくはヌクレオチド配列、いずれかの態様に記載される化合物もしくは構築物。
【０７２１】
態様Ｍ−２：態様Ｍ−１に記載の核酸もしくはヌクレオチド配列であって、遺伝子構築物の形態である前記核酸もしくはヌクレオチド配列。
【０７２２】
宿主細胞
態様Ｎ−１：宿主もしくは宿主細胞であって、態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載のアミノ酸配列、態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ、態様Ｋ−１〜Ｋ−１９のいずれかに記載のポリペプチド、態様Ｌ−１〜Ｌ−２１のいずれかに記載の化合物もしくは構築物であってそれらをコードする核酸もしくはヌクレオチド配列の発現によって得ることができる前記化合物もしくは構築物、態様Ｌ−２２もしくはＬ−２３のいずれかに記載の一価の構築物を発現する、またはそれらを好適な環境下で発現できる；および／または態様Ｍ−１に記載の核酸もしくはヌクレオチド配列または態様Ｍ−２に記載の遺伝子構築物を含む前記宿主もしくは宿主細胞。
【０７２３】
組成物
態様Ｏ−１：態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の少なくとも１つのアミノ酸配列、態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ、態様Ｋ−１〜Ｋ−１９のいずれかに記載のポリペプチド、態様Ｌ−１〜Ｌ−２１のいずれかに記載の化合物もしくは構築物、態様Ｌ−２２もしくはＬ−２３のいずれかに記載の一価の構築物、または態様Ｍ−１もしくはＭ−２に記載の核酸もしくはヌクレオチド配列を含む組成物。
【０７２４】
態様Ｏ−２：態様Ｏ−１に記載の組成物であって、医薬組成物である前記組成物。
【０７２５】
態様Ｏ−３：態様Ｏ−２に記載の、医薬組成物である組成物であって、更に、少なくとも１種の製剤学的に認容性の担体、希釈剤または賦形剤および／またはアジュバントを含み、かつ任意に１もしくはそれより多くの更なる製剤学的に活性なポリペプチドおよび／または化合物を含む前記組成物。
【０７２６】
本発明の剤および組成物の製造
態様Ｐ−１：態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載のアミノ酸配列、態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ、態様Ｋ−１〜Ｋ−１９のいずれかに記載のポリペプチド、態様Ｌ−１〜Ｌ−２１のいずれかに記載の化合物もしくは構築物であってそれらをコードする核酸もしくはヌクレオチド配列の発現によって得ることができる前記化合物もしくは構築物、または態様Ｌ−２２もしくはＬ−２３のいずれかに記載の一価の構築物を製造するための方法であって、前記方法は、少なくとも、
ａ）好適な宿主細胞もしくは宿主生物または他の好適な発現系において、態様Ｍ−１に記載の核酸もしくはヌクレオチド配列、または態様Ｍ−２に記載の遺伝子構築物を発現させる工程と、任意にそれに引き続き
ｂ）こうして得られた、態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載のアミノ酸配列、態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ、態様Ｋ−１〜Ｋ−１９のいずれかに記載のポリペプチド、態様Ｌ−１〜Ｌ−２１のいずれかに記載の化合物もしくは構築物、または態様Ｌ−２２もしくはＬ−２３のいずれかに記載の一価の構築物を単離および／または精製する工程と、
を含む前記方法。
【０７２７】
態様Ｐ−２：態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載のアミノ酸配列、態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ、態様Ｋ−１〜Ｋ−１９のいずれかに記載のポリペプチド、態様Ｌ−１〜Ｌ−２１のいずれかに記載の化合物もしくは構築物であってそれらをコードする核酸もしくはヌクレオチド配列の発現によって得ることができる前記化合物もしくは構築物、または態様Ｌ−２２もしくはＬ−２３のいずれかに記載の一価の構築物を製造するための方法であって、前記方法は、少なくとも、
ａ）態様に記載の宿主もしくは宿主細胞を、前記宿主もしくは宿主細胞が、態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載のアミノ酸配列、態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ、態様Ｋ−１〜Ｋ−１９のいずれかに記載のポリペプチド、態様Ｌ−１〜Ｌ−２１のいずれかに記載の化合物もしくは構築物、または態様Ｌ−２２もしくはＬ−２３のいずれかに記載の一価の構築物を発現および／または産生する条件下で培養および／または維持する工程と、任意にそれに引き続き
ｂ）こうして得られた、態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載のアミノ酸配列、態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ、態様Ｋ−１〜Ｋ−１９のいずれかに記載のポリペプチド、態様Ｌ−１〜Ｌ−２１のいずれかに記載の化合物もしくは構築物、または態様Ｌ−２２もしくはＬ−２３のいずれかに記載の一価の構築物を単離および／または精製する工程と、
を含む前記方法。
【０７２８】
手掛かりを用いたスクリーニング方法
態様Ｑ−１：IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するアミノ酸配列をスクリーニングするための方法であって、少なくとも、
ａ）アミノ酸配列をコードする核酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーを準備する工程と、
ｂ）前記の核酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーを、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合できるおよび／またはそれらに対する親和性を有し、かつクロスブロックされるか、あるいは本発明のナノボディ、例えば配列番号６２３〜６９３（表Ａ−１）、もしくは本発明のヒト化されたナノボディ、もしくは本発明のポリペプチドもしくは構築物をクロスブロックするアミノ酸配列をコードする核酸配列についてスクリーニングする工程と、
ｃ）前記の核酸配列を単離し、引き続き前記のアミノ酸配列を発現させる工程と、
を含む前記方法。
【０７２９】
本発明の結合剤の使用
態様Ｒ−１：本発明の少なくとも１つの免疫関連の疾患および疾病の予防および／または治療のための方法であって、それを必要とする被験体に対して、少なくとも１つの態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の少なくとも１つのアミノ酸配列、態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ、態様Ｋ−１〜Ｋ−１９のいずれかに記載のポリペプチド、態様Ｌ−１〜Ｌ−２１のいずれかに記載の化合物もしくは構築物、態様Ｌ−２２もしくはＬ−２３のいずれかに記載の一価の構築物、態様Ｏ−２もしくはＯ−３に記載の組成物の医薬品有効量を投与することを含む前記方法。
【０７３０】
態様Ｒ−２：IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせと関連する、その生物学的もしくは薬理学的な活性と関連する、および／またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせが関与する生物学的な経路もしくはシグナル伝達と関連する少なくとも１つの疾病もしくは疾患の予防および／または治療のための方法であって、それを必要とする被験体に対して、少なくとも１つの態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の少なくとも１つのアミノ酸配列、態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ、態様Ｋ−１〜Ｋ−１９のいずれかに記載のポリペプチド、態様Ｌ−１〜Ｌ−２１のいずれかに記載の化合物もしくは構築物、態様Ｌ−２２もしくはＬ−２３のいずれかに記載の一価の構築物、態様Ｏ−２もしくはＯ−３に記載の組成物の医薬品有効量を投与することを含む前記方法。
【０７３１】
態様Ｒ−３：少なくとも１つの疾病もしくは疾患の予防および／または治療のための方法であって、前記疾病もしくは疾患が、それを必要とする被験体に対して、少なくとも１つの態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の少なくとも１つのアミノ酸配列、態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ、態様Ｋ−１〜Ｋ−１９のいずれかに記載のポリペプチド、態様Ｌ−１〜Ｌ−２１のいずれかに記載の化合物もしくは構築物、態様Ｌ−２２もしくはＬ−２３のいずれかに記載の一価の構築物、態様Ｏ−２もしくはＯ−３に記載の組成物を投与することによって予防および／または治療できる前記方法において、それを必要とする被験体に対して、少なくとも１つの態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の少なくとも１つのアミノ酸配列、態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ、態様Ｋ−１〜Ｋ−１９のいずれかに記載のポリペプチド、態様Ｌ−１〜Ｌ−２１のいずれかに記載の化合物もしくは構築物、態様Ｌ−２２もしくはＬ−２３のいずれかに記載の一価の構築物、態様Ｏ−２もしくはＯ−３に記載の組成物の医薬品有効量を投与することを含む前記方法。
【０７３２】
態様Ｒ−４：免疫治療のための方法であって、それを必要とする被験体に対して、少なくとも１つの態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の少なくとも１つのアミノ酸配列、態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ、態様Ｋ−１〜Ｋ−１９のいずれかに記載のポリペプチド、態様Ｌ−１〜Ｌ−２１のいずれかに記載の化合物もしくは構築物、態様Ｌ−２２もしくはＬ−２３のいずれかに記載の一価の構築物、態様Ｏ−２もしくはＯ−３に記載の組成物の医薬品有効量を投与することを含む前記方法。
【０７３３】
態様Ｒ−５：態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の少なくとも１つのアミノ酸配列、態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ、態様Ｋ−１〜Ｋ−１９のいずれかに記載のポリペプチド、態様Ｌ−１〜Ｌ−２１のいずれかに記載の化合物もしくは構築物、または態様Ｌ−２２もしくはＬ−２３のいずれかに記載の一価の構築物を、本発明の少なくとも１つの免疫関連の疾病および疾患の予防および／または治療のための医薬組成物の製造において、および／または態様Ｒ−１〜Ｒ−３に記載の方法の１もしくはそれより多くで使用するために用いる使用。
【０７３４】
態様Ｒ−６：本発明の少なくとも１つの免疫関連の疾病および疾患の予防および／または治療のために用いるための、態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の少なくとも１つのアミノ酸配列、態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ、態様Ｋ−１〜Ｋ−１９のいずれかに記載のポリペプチド、態様Ｌ−１〜Ｌ−２１のいずれかに記載の化合物もしくは構築物、態様Ｌ−２２もしくはＬ−２３のいずれかに記載の一価の構築物、または態様Ｏ−２もしくはＯ−３に記載の組成物。
【０７３５】
断片の態様
態様Ｓ−１：態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載のアミノ酸配列または態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディの部分または断片。
【０７３６】
態様Ｓ−２：態様Ｓ−１に記載の部分または断片であって、IL-17A、ヒトのIL-17Fおよび／またはヒトのIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに特異的に結合できる前記部分または断片。
【０７３７】
態様Ｓ−３：態様Ｓ−１またはＳ−２のいずれかに記載の部分または断片であって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１０-5〜１０-12モル／リットル以下の、好ましくは１０-7〜１０-12モル／リットル以下の、より好ましくは１０-8〜１０-12モル／リットルの解離定数（ＫD）で特異的に結合しうる前記部分または断片。
【０７３８】
態様Ｓ−４：態様Ｓ−１〜Ｓ−３のいずれかに記載の部分または断片であって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１０2Ｍ-1ｓ-1〜約１０7Ｍ-1ｓ-1、好ましくは１０3Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、より好ましくは１０4Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、例えば１０5Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1の結合速度（ｋon速度）で特異的に結合しうる前記部分または断片。
【０７３９】
態様Ｓ−５：態様Ｓ−１〜Ｓ−４のいずれかに記載の部分または断片であって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１ｓ-1〜１０-6ｓ-1、好ましくは１０-2ｓ-1〜１０-6ｓ-1、より好ましくは１０-3ｓ-1〜１０-6ｓ-1、例えば１０-4ｓ-1〜１０-6ｓ-1の解離速度（ｋoff速度）で特異的に結合しうる前記部分または断片。
【０７４０】
態様Ｓ−６：態様Ｓ−１〜Ｓ−４のいずれかに記載の１もしくはそれより多くの部分もしくは断片を含む、またはそれらから本質的になり、かつ任意に更に、１もしくはそれより多くの他の基、残基、部分もしくは結合単位を含み、任意にそれらが１もしくはそれより多くのリンカーを介して結合されている化合物または構築物。
【０７４１】
態様Ｓ−７：態様Ｓ−６に記載の化合物もしくは構築物であって、前記の１もしくはそれより多くの他の基、残基、部分または結合単位は、アミノ酸配列である前記化合物もしくは構築物。
【０７４２】
態様Ｓ−８：態様Ｓ−６またはＳ−７に記載の化合物もしくは構築物であって、前記の１もしくはそれより多くのリンカーが、存在するのであれば、１もしくはそれより多くのアミノ酸配列である前記化合物もしくは構築物。
【０７４３】
態様Ｓ−９：態様Ｓ−１〜Ｓ−７のいずれかに記載の部分もしくは断片、または態様Ｓ−８に記載の化合物もしくは構築物をコードする核酸またはヌクレオチド配列。
【０７４４】
態様Ｓ−１０：態様Ｓ−１〜Ｓ−７のいずれかに記載の少なくとも１つの部分もしくは断片、態様Ｓ−６〜Ｓ−８のいずれかに記載の化合物もしくは構築物、または態様Ｓ−９に記載の核酸もしくはヌクレオチド配列を含む組成物。
【０７４５】
誘導体の態様
態様Ｔ−１：態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載のアミノ酸配列または態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディの誘導体。
【０７４６】
態様Ｔ−２：態様Ｔ−１に記載の誘導体であって、IL-17A、ヒトのIL-17Fおよび／またはヒトのIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに特異的に結合できる前記誘導体。
【０７４７】
態様Ｔ−３：態様Ｔ−１もしくはＴ−２のいずれかに記載の誘導体であって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１０-5〜１０-12モル／リットル以下の、好ましくは１０-7〜１０-12モル／リットル以下の、より好ましくは１０-8〜１０-12モル／リットルの解離定数（ＫD）で特異的に結合しうる前記誘導体。
【０７４８】
態様Ｔ−４：態様Ｔ−１〜Ｔ−３のいずれかに記載の誘導体であって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１０2Ｍ-1ｓ-1〜約１０7Ｍ-1ｓ-1、好ましくは１０3Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、より好ましくは１０4Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、例えば１０5Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1の結合速度（ｋon速度）で特異的に結合しうる前記誘導体。
【０７４９】
態様Ｔ−５：態様Ｔ−１〜Ｔ−４のいずれかに記載の誘導体であって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１ｓ-1〜１０-6ｓ-1、好ましくは１０-2ｓ-1〜１０-6ｓ-1、より好ましくは１０-3ｓ-1〜１０-6ｓ-1、例えば１０-4ｓ-1〜１０-6ｓ-1の解離速度（ｋoff速度）で特異的に結合しうる前記誘導体。
【０７５０】
態様Ｔ−６：態様Ｋ−１〜Ｋ−１９のいずれかに記載のポリペプチドまたは態様Ｌ−１〜Ｌ−２３のいずれかに記載の化合物もしくは構築物の誘導体。
【０７５１】
態様Ｔ−７：態様Ｔ−６に記載の誘導体であって、IL-17A、ヒトのIL-17Fおよび／またはヒトのIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに特異的に結合できる前記誘導体。
【０７５２】
態様Ｔ−８：態様Ｔ−６もしくはＴ−７のいずれかに記載の誘導体であって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１０-5〜１０-12モル／リットル以下の、好ましくは１０-7〜１０-12モル／リットル以下の、より好ましくは１０-8〜１０-12モル／リットルの解離定数（ＫD）で特異的に結合しうる前記誘導体。
【０７５３】
態様Ｔ−９：態様Ｔ−６〜Ｔ−８のいずれかに記載の誘導体であって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１０2Ｍ-1ｓ-1〜約１０7Ｍ-1ｓ-1、好ましくは１０3Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、より好ましくは１０4Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、例えば１０5Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1の結合速度（ｋon速度）で特異的に結合しうる前記誘導体。
【０７５４】
態様Ｔ−１０：態様Ｔ−６〜Ｔ−９のいずれかに記載の誘導体であって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１ｓ-1〜１０-6ｓ-1、好ましくは１０-2ｓ-1〜１０-6ｓ-1、より好ましくは１０-3ｓ-1〜１０-6ｓ-1、例えば１０-4ｓ-1〜１０-6ｓ-1の解離速度（ｋoff速度）で特異的に結合しうる前記誘導体。
【０７５５】
態様Ｔ−１１：態様Ｔ−１〜Ｔ−１０のいずれかに記載の誘導体であって、態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の相応のアミノ酸配列自体、態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ自体、態様Ｋ−１〜Ｋ−１９に記載のポリペプチド自体または態様Ｌ−１〜Ｌ−２３のいずれかに記載の化合物もしくは構築物自体の半減期よりも、少なくとも１．５倍長い、好ましくは少なくとも２倍長い、例えば少なくとも５倍長い、例えば少なくとも１０倍長いまたは２０倍を上回って長い血清半減期を有する前記誘導体。
【０７５６】
態様Ｔ−１２：態様Ｔ−１〜Ｔ−１１のいずれかに記載の誘導体であって、態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の相応のアミノ酸配列自体、態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ自体、態様Ｋ−１〜Ｋ−１９のいずれかに記載のポリペプチド自体または態様Ｌ−１〜Ｌ−２３のいずれかに記載の化合物もしくは構築物自体のそれぞれと比較して、１時間を上回って、好ましくは２時間を上回って、より好ましくは６時間を上回って、例えば１２時間を上回って、または２４時間、４８時間もしくは７２時間を上回って高められた血清半減期を有する前記誘導体。
【０７５７】
態様Ｔ−１３：態様Ｔ−１〜Ｔ−１２のいずれかに記載の誘導体であって、少なくとも約１２時間の、好ましくは少なくとも２４時間の、より好ましくは少なくとも４８時間の、更により好ましくは少なくとも７２時間またはそれより長い、例えば、少なくとも５日（例えば約５〜１０日）の、好ましくは少なくとも９日（例えば約９〜１４日）の、より好ましくは少なくとも約１０日（例えば約１０〜１５日）の、または少なくとも約１１日（例えば約１１〜１６日）の、より好ましくは少なくとも約１２日（例えば約１２〜１８日以上）の、または１４日（例えば約１４〜１９日）を上回るヒトにおける血清半減期を有する前記誘導体。
【０７５８】
態様Ｔ−１４：態様Ｔ−１〜Ｔ−１３のいずれかに記載の誘導体であって、ペグ化された誘導体である前記誘導体。
【０７５９】
態様Ｔ−１５：態様Ｔ−１〜Ｔ−１４のいずれかに記載の１もしくはそれより多くの誘導体を含む、またはそれらから本質的になり、かつ任意に更に、１もしくはそれより多くの他の基、残基、部分もしくは結合単位を含み、任意にそれらが１もしくはそれより多くのリンカーを介して結合されている化合物または構築物。
【０７６０】
態様Ｔ−１６：態様Ｔ−１５に記載の化合物もしくは構築物であって、前記の１もしくはそれより多くの他の基、残基、部分または結合単位は、アミノ酸配列である前記化合物もしくは構築物。
【０７６１】
態様Ｔ−１７：態様Ｔ−１６に記載の化合物もしくは構築物であって、前記の１もしくはそれより多くのリンカーが、存在するのであれば、１もしくはそれより多くのアミノ酸配列である前記化合物もしくは構築物。
【０７６２】
態様Ｔ−１８：態様Ｔ−１６またはＴ−１７に記載の化合物もしくは構築物をコードする核酸。
【０７６３】
態様Ｔ−１９：態様Ｔ−１〜Ｔ−１４のいずれかに記載の少なくとも１つの誘導体、態様Ｔ−１５〜Ｔ−１７のいずれかに記載の化合物もしくは構築物、または態様Ｔ−１８に記載の核酸もしくはヌクレオチド配列を含む組成物。
【０７６４】
本発明をここで、更に以下の制限されない実施例および制限されない図面により説明する。実施例において引用されている本発明のアミノ酸配列および本発明のポリペプチドの配列は、配列表と図５〜８において示されている。
【図面の簡単な説明】
【０７６５】
【図１】図１：hIL-17A - hIL-17RA相互作用のブロッキングについてのAlphaScreenにおけるクラス２ナノボディのIC50測定の例としてのグラフ。
【図２】図２：IL-17Aで刺激されたHT-1080細胞によるIL-6分泌。０．３μｇ／ｍＬの組み換えヒトIL-17Aの存在下で、かつ様々な濃度のナノボディもしくは参照化合物mAb02の濃度におけるHT-1080細胞によるIL-6分泌の代表的な用量−応答曲線。結果は、平均IL-6分泌と標準偏差として示されている。
【図３】図３：IL-17Fで刺激されたHT-1080細胞によるIL-6分泌。４．５μｇ／ｍＬの組み換えヒトIL-17Fの存在下で、かつ様々な濃度のナノボディもしくは参照化合物mAb B-E52の濃度におけるHT-1080細胞によるIL-6分泌の代表的な用量−応答曲線。結果は、平均IL-6分泌と標準偏差として示されている。
【図４】図４：IL-17A/Fで刺激されたHT-1080細胞によるIL-6分泌。１．５μｇ／ｍＬの組み換えヒトIL-17A/Fの存在下で、かつ様々な濃度のナノボディもしくは参照化合物mAb02の濃度におけるHT-1080細胞によるIL-6分泌の代表的な用量−応答曲線。結果は、平均IL-6分泌と標準偏差として示されている。
【図５】図５：クラス１、クラス２、クラス３およびクラス４からのナノボディのアミノ酸。
【図６】図６：本発明のポリペプチドの幾つかの好ましいが制限されない例のアミノ酸配列。
【図７】図７：本発明のヒト化されたおよび／または配列最適化されたアミノ酸配列の幾つかの好ましいが制限されない例のアミノ酸配列。
【図８】図８：本発明のヒト化されたおよび／または配列最適化されたアミノ酸配列を基礎とする本発明のポリペプチドの幾つかの好ましいが制限されない例のアミノ酸配列。
【図９】図９：実施例で使用される試薬および参照材料の幾つかのアミノ酸配列。
【図１０】図１０：エピトープ結合実験のセンサーグラム、その際、IL17Aが固定化されており、01A01が結合され、二次試験ナノボディの結合（表の右側を参照）を評価した。
【図１１】図１１：エピトープ結合実験のセンサーグラム、その際、IL17Aが固定化されており、07B11が結合され、二次試験ナノボディの結合（表の右側を参照）を評価した。
【図１２】図１２：事前に示される用量のIL17MS3086ナノボディ、参照ポジティブコントロールmAb02 (A)、mAb B-F60 (B)、mAb03 (A,B) またはネガティブナノボディ(ALB11)もしくは抗体(hIgG1)コントロール(A,B)が静脈内投与された５匹のBALB/cマウスのグループにおけるrhIL-17A（Ａ）またはrhIL-17F（Ｂ）の皮下投与後の血清ＫＣ濃度。結果は、グループあたりの平均±ＳＥＭとして表現される。統計的分析を、ワンウェイANOVAでダネットの事後比較試験（Dunnet's post test）により行い、大きな値が示される。本願明細書を通して使用されるように、"Alb11"は、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）に特異的に結合するナノボディを指す。Alb11配列を含むISVsは、延長された半減期を有する。すなわち半減期延長（HLE）。
【図１３】図１３：２ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２）および６ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３）での単一の静脈内ボーラス投与の後の、または６ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３）での単一の皮下投与の後の、それぞれ雌のカニクイザルにおける、IL17MS3086の平均（ｎ＝３の場合は標準偏差）血清濃度−時間プロフィール。
【図１４】図１４：研究動物の関節炎スコア。１グループあたり５〜１０匹の雌のカニクイザルを、フロイントの完全アジュバント中のウシＩＩ型コラーゲンで２回皮下的に感作させ、IL17MS3086（２．８ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）、mAb03（１０ｍｇ／ｋｇ）または配合バッファーのいずれかで１週間に１回で皮下的に処理した。更なるグループ（２匹の動物）に、ポジティブコントロールとして用いるために、トシリズマブを１０ｍｇ／ｋｇで静脈内で与えた。関節の関節炎のスコアを、１週間に１回で５６日目まで取り、平均±ＳＥＭとして示している。
【図１５】図１５：研究動物における血清ＣＲＰレベル。１グループあたり５〜１０匹の雌のカニクイザルを、フロイントの完全アジュバント中のウシＩＩ型コラーゲンで２回皮下的に感作させ、IL17MS3086（２．８ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）、mAb03（１０ｍｇ／ｋｇ）または配合バッファーのいずれかで１週間に１回で皮下的に処理した。更なるグループ（２匹の動物）に、ポジティブコントロールとして用いるために、トシリズマブを１０ｍｇ／ｋｇで静脈内で与えた。血清ＣＲＰレベルを、１週間に１回で５６日目まで測定し、ｍｇ／ｄＬとして報告している。結果は、平均±ＳＥＭとして示される。
【図１６】図１６：研究動物の手足の放射線医学的評価。１グループあたり５〜１０匹の雌のカニクイザルを、フロイントの完全アジュバント中のウシＩＩ型コラーゲンで２回皮下的に感作させ、IL17MS3086（２．８ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）、mAb03（１０ｍｇ／ｋｇ）または配合バッファーのいずれかで１週間に１回で皮下的に処理した。更なるグループ（２匹の動物）に、ポジティブコントロールとして用いるために、トシリズマブを１０ｍｇ／ｋｇで静脈内で与えた。関節空間の狭窄と萎縮（スコアＡ）（Ａ）および骨侵食または骨侵食に伴う構造関節破壊（architectural joint destruction）（スコアＢ）（Ｂ）のスコアを取った。結果は、それぞれの個々のスコアについての平均±ＳＥＭとして示される。
【図１７】図１７：全ての研究動物についての組織学的評価。１グループあたり５〜１０匹の雌のカニクイザルを、フロイントの完全アジュバント中のウシＩＩ型コラーゲンで２回皮下的に感作させ、IL17MS3086（２．８ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）、mAb03（１０ｍｇ／ｋｇ）または配合バッファーのいずれかで１週間に１回で皮下的に処理した。更なるグループ（２匹の動物）に、ポジティブコントロールとして用いるために、トシリズマブを１０ｍｇ／ｋｇで静脈内で与えた。５７日目の剖検の後に、手根とＰＩＰ関節のスライド試験片を、パラフィン包埋された組織を薄片にし、ヘマトキシリン−エロシンおよびサフラニン−Ｏで染色することによって調製した。それぞれのパラメータについてより高いグレードを有する関節の出現率のパーセンテージが示されている。より高いグレードは、＋と２＋のスコアとして定義された。
【図１８】図１８：研究動物についての一般的な状態スコア。１グループあたり５〜１０匹の雌のカニクイザルを、フロイントの完全アジュバント中のウシＩＩ型コラーゲンで２回皮下的に感作させ、IL17MS3086（２．８ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）、mAb03（１０ｍｇ／ｋｇ）または配合バッファーのいずれかで１週間に１回で皮下的に処理した。更なるグループ（２匹の動物）に、ポジティブコントロールとして用いるために、トシリズマブを１０ｍｇ／ｋｇで静脈内で与えた。動物の移動の様式とケージの棒にぶら下がる様式を評価し、１週間に１回で第４０表に記載される条件に基づきスコア付けした。結果は、それぞれのグループについての平均±ＳＥＭである。
【０７６６】
実施例
例１：IL-17AおよびIL-17Fの免疫原の産生と精製
ヒトIL-17Aを、６つのＨｉｓのＣ末端伸長を有するIL-17Aのヒト分泌形（GenBankアクセッション番号U32659および付表のコーディング配列）をコードするプラスミドＤＮＡでHek293をトランスフェクションすることによって発現させた。手短に言うと、４ｍｌのインスリン−トランスフェリン−セレン−Ｘサプリメント（Insulin-Transferrin-Selenium-X supplement）（Invitrogen）および１％の仔ウシ血清（Invitrogen）を含有するDMEM-F12培地（Invitrogen）中に懸濁した細胞を、プラスミドＤＮＡおよびポリエチレンイミン（PolySciences）の混合物と一緒にインキュベートした。９０分後に、トランスフェクションされた細胞を１：１でフリースタイル培地（Freestyle medium）（Invitrogen）中で希釈し、オービタルシェーカーにおいて３７℃で５％のＣＯ２インキュベーター中で１６０ｒｐｍの撹拌下においた。上清を６日後に採取し、０．２２μｍのメンブレンカートリッジ（Millipore）を通じて滅菌濾過した。組み換えタンパク質を、Ｎｉイオンで負荷されたPoros 20 MC金属キレート親和性クロマトグラフィーカラム（Applied Biosystems）で精製し、GE Healthcare社製のHiLoad Superdex 75 prepgrade 16/60カラムでＰＢＳ中でサイズ排除クロマトグラフィーを行った。
【０７６７】
ヒトIL-17F（GenBankアクセッション番号AF384857および付表のコーディング配列）を、６つのＨｉｓのＣ末端でタグ付けされたタンパク質として発現させ、ヒトIL-17Aについて記載したのと同じ条件下で精製した。
【０７６８】
例２：免疫化
３匹のラマ（３４６、３４７および３７４）を、重鎖抗体依存性の体液性免疫応答を誘発する目的で組み換え型のヒトIL-17Aで免疫化した。０日目に、フロイントの完全アジュバント中に乳化させた１００μｇの抗原を、頚部への筋内注射によって投与した。フロイントの不完全アジュバント中で乳化されたそれぞれ５０μｇ、２５μｇおよび２５μｇの抗原の追加の注射を２週間ごとに投与した。末梢血リンパ球（ＰＢＬ）およびリンパ節（ＬＮ）の生検を、最後のブーストの４日後および８日後に採取した。
【０７６９】
同様に、３匹のラマ（２９２、２９３および３９９）を、組み換え型のヒトIL-17Fで免疫化し、そして２匹のラマ（１９０ｂおよび３４４）を、Ｅ．コリ中で産生されたR&D Systemsから販売された組み換え型のヒトIL-17A/Fヘテロダイマー（カタログ番号5194-IL/CF）で免役化した。
【０７７０】
体液性免疫応答を、免疫化プロセスの間に、免疫化の開始（０日目）の前に採取されたサンプルと３回の抗原投与の後（３５日目）に一般に採取される血清サンプルの抗原特異的な血清力価を比較することによってモニタリングした。手短に言うと、９６ウェルのMaxisorpプレート（Nunc、ドイツ・ヴィースバーデン在）を、ヒトのIL-17A、IL-17FもしくはIL-17A/Fでコートした。ブロッキングし、希釈された血清サンプル添加した後に、抗IL-17ナノボディの存在を、ＨＲＰ（セイヨウワサビペルオキシダーゼ）結合型のヤギ抗ラマ免疫グロブリン（Bethyl Laboratories Inc.、Montgomery、Texas USA）を使用し、引き続き基質ＴＭＢ（３，３′，５，５′−テトラメチルベンジジン）（Pierce, Rockford, IL, USA）の存在下での酵素反応によって裏付けた。
【０７７１】
例３：ライブラリー構築
末梢血の単核細胞を、Ficoll-Hypaqueを使用して製造元の指示に従って血液サンプルから調製した。これらの細胞およびリンパ節から抽出された全ＲＮＡを、ナノボディをコードする遺伝子断片を増幅するためにＲＴ−ＰＣＲのための出発材料として使用した。これらの断片を、ファージミドベクターpAX50中にクローニングした。ファージを標準的プロトコール（Phage Display of Peptides and Proteins: A Laboratory Manual, Academic Press; 1st edition (October 28, 1996) Brian K. Kay, Jill Winter, John McCafferty）に従って調製し、濾過滅菌した後に更に使用されるまで４℃で貯蔵した。全体で、８つのファージライブラリーが構築され（３４６、３４７、３７４、２９２、２９３、３９９、１９０ｂおよび３４４）、その際、ライブラリーのサイズは、４．５×１０7と５×１０8の間にあり、インサートのパーセンテージは、９５〜１００％の範囲にある。
【０７７２】
例４：抗IL-17Aナノボディ、抗IL-17Fナノボディおよび抗IL-17A/Fナノボディの調査における選択
ヒトおよびカニクイザルのIL-17Aおよび／またはIL-17Fおよび／またはIL-17A/Fを認識するナノボディを同定するために、前記のファージライブラリーを、可溶性のビオチニル化IL-17と一緒にインキュベートした。カニクイザルのIL-17AおよびIL-17Fを、Hek293細胞で産生させ、例１に記載のように精製した。両方のタンパク質を、付表に挙げられるコーディング配列であって更に３′末端にインフレームの６つのＨｉｓをコードするヌクレオチド配列を有する配列を有するプラスミドから発現させた。
【０７７３】
カニクイザルのIL-17A、カニクイザルのIL-17F、ヒトのIL-17A、ヒトのIL-17FおよびヒトのIL-17A/Fを、スルホ−NHS-LC-ビオチン（Pierce）を使用してビオチニル化した。ビオチニル化されたIL-17とファージの複合体を、溶液からストレプトアビジンでコートされた磁気ビーズ上に捕捉した。ＰＢＳ／０．０５％のTween20での徹底的な洗浄の後に、結合されたファージを、トリプシン（１ｍｇ／ｍｌ）の添加によって溶出させた。ファージライブラリー２９２、２９３および３９９を、可溶性のビオチニル化されたヒトのおよびカニクイザルのIL-17A（１００、１０および１ｎＭ）と一緒にインキュベートし、ファージライブラリー３４６、３４７および３７４を、可溶性のビオチニル化されたヒトのおよびカニクイザルのIL-17F（１００、１０および１ｎＭ）と一緒にインキュベートし、かつファージライブラリー１９０ｂおよび３４４を、可溶性のビオチニル化されたヒトのIL-17A/F、カニクイザルのIL-17AおよびカニクイザルのIL-17F（１００および１ｎＭ）と一緒にインキュベートした。これらの第１ラウンドの選択の結果物を濃縮係数（コントロールに対する溶出物中に存在するファージの数）について分析し、そしてこれらの第１ラウンドの結果物からの個々のクローンを選び出した。
【０７７４】
高い親和性で結合されるヒトのIL-17Fのナノボディを同定するために、ファージライブラリー２９２、２９３および３９９を、低濃度の可溶性のビオチニル化されたhIL-17A/F（１０００、１００、１０、１および０．１ｐＭ）と一緒にインキュベートした。これらの結果物からも個々のクローンを選び出した。ヒトのIL-17AおよびIL-17FおよびIL-17A/Fを認識するナノボディを特異的に同定するために、２つのストラテジーに従った。第一のストラテジーにおいては、ヒトのおよびカニクイザルのIL-17A（１００、１０および１ｎＭ）に対して選択されたファージライブラリー３４６、３４７および３７４の結果物を、ビオチニル化されたhIL-17F（１０〜１ｎＭ）と一緒にインキュベートし、そしてヒトのおよびカニクイザルのIL-17F（１００、１０および１ｎＭ）に対して選択されたファージライブラリー２９２、２９３および３９９の結果物を、ビオチニル化されたhIL-17A（１０〜１ｎＭ）と一緒にインキュベートした。第二のストラテジーにおいては、ファージライブラリー３４６、３４７および３７４をビオチニル化されたhIL-17F（１０〜１ｎＭ）に対して、そしてファージライブラリー２９２、２９３および３９９をビオチニル化されたhIL-17A（１０〜１ｎＭ）に対して、同じ条件を使用して２つの連続した選択において選択した。これらの第２ラウンドの選択から、ここのクローンを選び出した。
【０７７５】
全ての個々のクローンを、９６個の深いウェルのプレート（１ｍｌ容量）中で増殖させた。ナノボディの発現は、ＩＰＴＧを１ｍＭの最終濃度にまで添加することによって誘導した。ペリプラズムの抽出物を、細胞ペレットを凍結させ、それを１００μｌのＰＢＳ中に溶解させることによって調製した。細胞片を遠心分離によって除去した。コントロールとして、選択されたペリプラズムの抽出物を、hIL-17A、hIL-17FまたはhIL-17A/Fへの結合についてELISAにおいてスクリーニングした。手短に言うと、ニュートラアビジン（１μｇ／ｍｌ）をpolysorpマイクロタイタープレート（Nunc）上に固定化した。遊離の結合部位を、ＰＢＳ中４％のMarvelを使用してブロッキングした。ビオチニル化されたhIL-17（１０ｎＭ）を、１／１０希釈されたペリプラズムの抽出物を有し、異なるクローンのナノボディを含む、０．１％Marvel／ＰＢＳ／０．０５％Tween20中で１時間にわたりインキュベートし、次いで固定化されたニュートラアビジンによって捕捉した。インキュベーションと洗浄の後に、ナノボディの結合を、抗ｃ−Ｍｙｃを使用し、その後にＨＲＰ結合型の高マウス抗体およびＴＭＢ基質を使用して検出した。
【０７７６】
例５：AlphaScreenアッセイによってヒトのIL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fを使用したペリプラズムの抽出物におけるナノボディのブロッキングについてのスクリーニング
ナノボディのブロッキング能を測定するために、ペリプラズムの抽出物を、タンパク質ベースの競合アッセイにおいてAlphaScreen技術（PerkinElmer, Waltham, MA USA）を使用してスクリーニングした。AlphaScreenアッセイは、IL-17A、IL-17FおよびIL-17A/FリガンドとIL-17RAあるいはIL-17RCのいずれかとの種々の組み合わせのために設定した。
【０７７７】
Hek293細胞で産生されたhIL-17AおよびhIL-17FならびにＥ．コリで産生されたhIL-17A/Fを、スルホ−NHS-LC-ビオチン（Pierce）を使用してビオチニル化した。ヒトのIL-17RA-Fc（R&D Systems）およびhIL-17RC-Fcキメラ（例１に記載されるHek293細胞で産生された）を、製造元の指示（PerkinElmer）に従って調製された抗ヒトＦｃナノボディでコートされたアクセプタービーズ（Acceptor beads）上に捕捉した。抗IL-17ナノボディのブロッキング能を評価するために、ペリプラズムの抽出物の希釈物をビオチニル化されたhIL-17と一緒にプレインキュベートした。この混合物に、IL-17R-Fc、アクセプタービーズおよびストレプトアビジンが結合したドナービーズ（Donor beads）を添加し、更に室温で１時間にわたりインキュベートした。蛍光は、En Vision Multilabel Plate Reader（パーキンエルマー）を使用して６８０ｎｍの励起波長と５２０ｎｍの発光波長を用いて測定した。AlphaScreenシグナルの低下は、ビオチニル化されたhIL-17のIL-17受容体に対する結合が、ペリプラズムの抽出物に存在するナノボディによってブロッキングされていることを示している。
【０７７８】
このスクリーニングプロセスの後に、幾つかのナノボディのクラスが割り出された：１）両方の受容体とのIL-17Aの相互作用は阻害するがIL-17A/Fの相互作用は阻害しないナノボディ、２）両方の受容体とのIL-17Aの相互作用とIL-17A/Fの相互作用を阻害するナノボディ、３）両方の受容体とのIL-17Fの相互作用を阻害し、その幾つかはまた部分的にIL-17A/Fをもブロッキングするナノボディ、および４）両方の受容体とのIL-17Aの相互作用とIL-17Fの相互作用を阻害するナノボディ（IL-17AおよびIL-17Fの交差反応性ナノボディと呼ばれる）（第１表）。
【０７７９】
第１表：AlphaScreenアッセイを使用したスクリーニング法の間に割り出されたナノボディクラス（＋  ＝ブロッキング；−  ＝非ブロッキング；空白  ＝試験せず）
【表１９】
0006628965.tif 000020
【０７８０】
例６：IL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fに対するペリプラズムの抽出物の表面プラズモン共鳴分析
抗IL-17ナノボディを含むペリプラズムの抽出物の解離速度（Off-rate）を、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によってBiacore T100機器を用いて測定した。ヒトのIL-17A、IL-17FまたはIL-17A/Fを、ＣＭセンサチップ表面へとアミンカップリングを介して、活性化のためにEDC/NHSを用い、かつ不活性化のためにHClを用いて共有結合させた。IL-17中和ナノボディを含むペリプラズムの抽出物を、４５μｌ／分の流速で２分にわたり注入して、チップに結合された抗原へと結合させた。次に、ペリプラズムの抽出物を含まない結合バッファーを、チップ上に同じ流速で送り、結合されたナノボディを自発的に解離させた。種々のペリプラズムの抽出物について得られたセンサーグラムから、ｋoff値（ｋd）を計算した。このBiacore分析に基づいて、最高の解離速度を有するIL-17ナノボディの組を選択し、配列決定した。配列決定により、６３種類の異なる抗IL-17中和ナノボディのファミリーが明らかになった（第２表）。図５は、クラス１〜クラス４のナノボディの選択された配列を示している。
【０７８１】
第２表：抗IL-17ナノボディ型についてのナノボディファミリーの数
【表２０】
0006628965.tif 000021
【０７８２】
クラス１、クラス２、クラス３およびクラス４からのナノボディを含むペリプラズムの抽出物を、また、固定化されたカニクイザルのIL-17AおよびIL-17Fに対する解離速度の測定により、カニクイザルのIL-17に対する交差反応性についてスクリーニングをした。クラス１、クラス２およびクラス４からのナノボディを含む全ての試験された抽出物は、また、カニクイザルのIL-17Aに対する結合を示し、クラス３およびクラス４からのものは、カニクイザルのIL-17Fに対する結合を示した。
【０７８３】
例７：種々のクラスからの抗IL-17Aナノボディ、抗IL-17Fナノボディおよび抗IL-17A/Fナノボディの発現および精製
クラス１のナノボディのうちの５つ、クラス２のナノボディのうち１２つ、クラス３のナノボディのうち１０つ、およびクラス４の交差反応性のナノボディのうち９つを、AlphaScreenアッセイにおけるそのブロッキング能と解離速度値に基づき、発現および精製のために選択した。配列は、図５に示される。
【０７８４】
それらのナノボディは、Ｅ．コリＴＧ１細胞において、c-mycのHis6タグ付けされたタンパク質として５００ｍＬの培養容量において発現させた。発現は、１ｍＭのＩＰＴＧの添加により誘導し、そして３７℃で３時間にわたり持続させた。細胞培養を遠心した後に、ペリプラズムの抽出物を、そのペレットを凍結融解させ、ｄＰＢＳ中に再懸濁させることによって調製した。これらの抽出物を、Histrap FF クルードカラム（crude columns）（GE Healthcare）を用いた固定化金属アフィニティークロマトグラフィー（ＩＭＡＣ）のための出発材料として使用した。それらのナノボディを、前記カラムから２５０ｍＭのイミダゾールで溶出させ、引き続きｄＰＢＳに対して脱塩した。以下に記載されるセルベースアッセイ（cell based assay）のために、エンドトキシンを、５０ｍＭのオクチルβ−Ｄ−グルコピラノシド（OGP, Sigma）の存在下でのゲル濾過によって除去した。エンドトキシンレベルは、標準的なＬＡＬアッセイを用いて測定した。
【０７８５】
例８：AlphaScreenアッセイにおけるヒトのIL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fを使用した精製されたナノボディのブロッキング能
例７に記載される４種の異なるクラスに属する３６種類の精製されたナノボディのブロッキング能を、AlphaScreenタンパク質ベースの競合アッセイ（AlphaScreen protein-based competition assay）において、全ての考えられるヒトのリガンドIL-17A、IL-17FおよびIL-17-A/Fとヒトの受容体IL-17RAおよびIL-17RCとの間の相互作用について測定した。それぞれのナノボディの、２５０ｎＭから出発して１ｐＭにまで下がる希釈列を、ビオチニル化hIL-17リガンドと共に１５分の間に室温（ＲＴ）でプレインキュベートした。異なるアッセイ設定で使用されるリガンドの濃度を第３表に列記する。この混合物に、前記IL-17RAもしくはIL-17RC Fc融合物のアクセプタービーズおよびストレプトアビジンのドナービーズを添加し、更に室温で１時間にわたりインキュベートした。５２０ｎｍでの蛍光強度の用量に依存した低下は、特異的なリガンド−受容体の相互作用をブロッキングしたナノボディについて観察され、ＩＣ５０値は、それぞれのブロッキングするナノボディについて測定できた（第４表）。IL-17AとIL-17RAの相互作用についての抗IL-17ナノボディの選択のブロッキング能を図示する例示グラフを、図１に示す。抗IL-17AおよびIL-17A/Fに特異的なＦａｂフラグメントFab01は、ポジティブコントロールに含んだ。
【０７８６】
第３表：ナノボディのＩＣ５０値の測定のためにAlphaScreenアッセイで使用されるIL-17リガンドとIL-17受容体の濃度の概要
【表２１】
0006628965.tif 000022
【０７８７】
第４表：種々のAlphaScreenアッセイで測定された様々なブロッキングする抗IL-17ナノボディについてのＩＣ５０値（nb：ブロッキングしない；N/A：該当せず）
【表２２】
0006628965.tif 000023
【０７８８】
第４表（続き）：
【表２３】
0006628965.tif 000024
【０７８９】
例９：セルベースアッセイにおけるIL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fを使用した精製されたナノボディのブロッキング活性
精製されたナノボディのブロッキング活性を、HT-1080セルベースアッセイを使用して評価した。そのアッセイにおいては、HT-1080細胞による、hIL-17A、hIL-17FまたはhIL-17A/Fに誘発されるIL-6分泌の用量に依存した阻害が調査される。実験プロトコールは以下の通りであった：ヒトのHT-1080線維肉腫細胞（ATCC整理番号CCL-121）を、ダルベッコの最小必須培地（ＤＭＥＭ）であって、１０％の仔ウシ血清（ＦＢＳ）および１％のペニシリン−ストレプトマイシン溶液（Ｐ−Ｓ）が補われた、完全培地と呼ばれる培地において３７℃で５％のＣＯ2で増殖させた。細胞産生と１週間に１回の継代のために、細胞を２×１０4細胞／ｃｍ2でＴ７５培養フラスコ中に植えた。
【０７９０】
インビトロ刺激アッセイのために、３×１０4のHT-1080細胞を１００μＬのＤＭＥＭと２．５％のＦＢＳおよび０．２５％のＰ−Ｓ中に入れたものを、平底の９６ウェルプレートに分注し、一晩インキュベートした。刺激を行う日に、８０μＬの培地を取り替えた。ナノボディまたは抗IL-17A mAb02参照化合物の７つの１：３の連続希釈を、１００μｇ／ｍＬの出発濃度からＰＢＳ中で実施し、それぞれのナノボディまたはmAb02の希釈溶液１０μＬを、HT-1080細胞の１ウェル当たりに、ナノボディについては二重で、かつmAb02については四重で添加した。ナノボディまたは参照化合物mAb02の最終濃度は、１０μｇ／ｍＬ〜０．００４５μｇ／ｍＬの範囲であった。抗IL-17F mAb参照化合物mAb B-E52（Diaclone, Besanson, France）の７つの１：３の連続希釈を、５００μｇ／ｍＬの出発濃度からＰＢＳ中で実施し、それぞれのmAb B-E52の希釈溶液１０μＬを、HT-1080細胞の１ウェル当たりに添加した。参照化合物mAb B-E52の最終濃度は、１００μｇ／ｍＬ〜０．０４５μｇ／ｍＬの範囲であった。刺激物単独またはベヒクル単独のためのコントロールウェルには、１０μＬのＰＢＳを四重で入れた。
【０７９１】
プレートを、特定の刺激物の添加前に、５％ＣＯ2で３７℃において３０分にわたりインキュベートした。ヒトのIL-17Aでの刺激のために、組み換え型のヒトのIL-17Aを３μｇ／ｍＬでＰＢＳ中に溶かした溶液１０μＬ（IL-17Aの最終濃度：０．３μｇ／ｍＬ）を、それぞれの相応するウェルにつき添加した。ヒトのIL-17Fでの刺激のために、組み換え型のヒトのIL-17Fを４５μｇ／ｍＬでＰＢＳ中に溶かした溶液１０μＬ（IL-17Fの最終濃度：４．５μｇ／ｍＬ）を、それぞれの相応するウェルにつき添加した。ヒトのIL-17A/Fでの刺激のために、組み換え型のヒトのIL-17A/Fを１５μｇ／ｍＬでＰＢＳ中に溶かした溶液１０μＬ（IL-17A/Fの最終濃度：１．５μｇ／ｍＬ）を、それぞれの相応するウェルにつき添加した。ビヒクル単独についてのネガティブコントロールのウェルに、１０μＬのＰＢＳを入れる。
【０７９２】
プレートを、５％ＣＯ2で３７℃において２４時間にわたりインキュベートした。上清を採取し、９６ウェルプレート中に移し、−８０℃で貯蔵した。１：３希釈もしくは１：４希釈された上清中のヒトのIL-6のレベル（希釈は、ＰＢＳと１％のウシ血清アルブミンである）を、市販のIL-6 ELISAアッセイ（Human Duoset IL-6 ELISA, R&D Systems, Abingdon, UK）を使用して製造元の指示に従って測定した。４５０ｎＭでの光学密度読取り（ＯＤ）は、Fluostar OPTIMAリーダー（BMG Labtech, Offenburg, Germany）を用いて実施し、各サンプルについてのIL-6濃度を、内部IL-6標準からのＯＤ読取り値を用いて計算された４パラメータロジスティック曲線フィットから外挿した。
【０７９３】
データ解析のために、ナノボディ化合物のモル質量を、各ナノボディについて１５ｋＤａで見積もった。参照mAbsのモル質量は、１５０ｋＤａで見積もった。ＩＣ５０およびＥｍａｘは、各実験について、対データの化合物濃度／IL-6濃度からXLFitソフトウェア（ID Business Solutions, Guilford, UK）と、以下の式：
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））
［式中、Ａは、ｙの最小値、Ｂは、ｙの最大値、Ｃは、ＬｏｇＩＣ５０、かつＤは、傾き係数］によって示される４パラメータロジスティックフィットを用いて計算した。多数の実験にわたる各化合物についての平均ＩＣ５０、ＥｍａｘおよびそれぞれのＳＴＤは、XLFitを用いて計算した。
【０７９４】
図２および第５表に示されるように、クラス１、クラス２およびクラス４のナノボディならびに参照化合物mAb02は、IL-17Aによって誘発されるHT-1080におけるIL-6分泌を濃度依存的に阻害した。
【０７９５】
図３および第６表に示されるように、クラス３およびクラス４のナノボディ（17C01および18B05を除く）ならびに参照化合物B-E52は、IL-17Fによって誘発されるHT-1080におけるIL-6分泌を濃度依存的に阻害した。
【０７９６】
図４および第７表に示されるように、クラス２、クラス３（08A08および08B07を除く）およびクラス４のナノボディならびに参照化合物mAb02は、IL-17A/Fによって誘発されるHT-1080におけるIL-6分泌を濃度依存的に阻害した。
【０７９７】
第５表：ヒト線維肉腫細胞HT-1080におけるIL-17Aに誘導されるIL-6産生の、抗IL-17一価のナノボディおよび参照化合物による阻害。結果は、Ｎ回の実験の平均±ＳＤとして表現した。NI：阻害は観察されない；N/A：該当無し。
【０７９８】
【表２４】
0006628965.tif 000025
【０７９９】
第６表：ヒト線維肉腫細胞HT-1080におけるIL-17Fに誘導されるIL-6産生の、抗IL-17一価のナノボディおよび参照化合物による阻害。結果は、Ｎ回の実験の平均±ＳＤとして表現した。NI：阻害は観察されない；N/A：該当無し。
【０８００】
【表２５】
0006628965.tif 000026
【０８０１】
第７表：ヒト線維肉腫HT-1080におけるIL-17A/Fに誘導されるIL-6産生の、抗IL-17一価のナノボディおよび参照化合物による阻害。結果は、Ｎ回の実験の平均±ＳＤとして表現した。NI：阻害は観察されない；ND：行っていない；N/A：該当無し。
【０８０２】
【表２６】
0006628965.tif 000027
【０８０３】
例１０：IL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fに対する精製されたナノボディのＳＰＲ分析
AlphaScreenアッセイと細胞アッセイで最高の効力を示す抗IL-17ナノボディの解離速度を、例６に記載されるBiacore T100機器を使用してＳＰＲによって測定した。種々のナノボディについて得られたセンサーグラムから、ｋoff値（ｋd）を計算し、それを第８表に示す。
【０８０４】
第８表：Biacoreで測定した抗IL-17ナノボディのヒトIL-17結合についての解離速度
【表２７】
0006628965.tif 000028
【０８０５】
第８表（続き）：
【表２８】
0006628965.tif 000029
ＮＢ＝結合無し（*で印した解離速度は、ペリプラズムの抽出物で測定し、その他は、精製タンパク質で測定する）
【０８０６】
例１１：抗IL-17ナノボディの種間の交差反応性
抗IL-17ナノボディの選択されたパネルの、他の種のIL-17への結合を、結合ELISAを使用して評価した。９６ウェルのMaxisorpプレート（Nunc、ドイツ・ヴィースバーデン在）を、種々の種由来のIL-17AまたはIL-17FでＰＢＳ中１μｇ／ｍｌでコートした。ＰＢＳ／１％カゼインでブロッキングした後に、抗IL-17ナノボディを、ＰＢＳ／０．１％カゼイン／０．０５％Tween20中２５０ｎＭの濃度で添加した。ＨＲＰ（セイヨウワサビペルオキシダーゼ）標識された抗myc（Serotec, MCA 2200P）を、基質としてesTMBを使用して検出のために使用した。マーモセット、マウスまたはモルモット由来のIL-17Aと、マーモセット、マウスおよびラット由来のIL-17Fを、Hek293細胞を使用したヒトIL-17AおよびFについての例１に記載されるのと同じ条件下で発現させた。Ｅ．コリ中で産生されたラットIL-17Aを、eBioscience社から購入した（San Diego, CA, USA；カタログ番号14-8170）。クラス２とクラス４のナノボディは全て、マーモセットのIL-17Aと交差反応したが、マウス、ラットまたはモルモットのIL-17Aとは交差反応しなかった（第９表）。クラス３およびクラス４の殆どのナノボディは、より低い程度ではあるもののマーモセットのIL-17Fと交差反応した。これらのナノボディは、マウスまたはラットのIL-17Fと交差反応しなかった（第１０表）。
【０８０７】
第９表：ELISAにおける、抗IL-17ナノボディの、ヒト、マーモセット、マウス、ラットおよびモルモット由来のIL-17Aに対する結合についてのＯＤ値
【表２９】
0006628965.tif 000030
【０８０８】
第１０表：ELISAにおける、抗IL-17ナノボディの、ヒト、マーモセット、マウスおよびラット由来のIL-17Fに対する結合についてのＯＤ値
【表３０】
0006628965.tif 000031
【０８０９】
例１２：抗IL-17ナノボディの特異性
抗IL-17ナノボディの選択されたパネル02A08、03C07、04B9、04G1、09G10、11A06（クラス２）、06E11、07B09、07B11、08H01、16A04、24G10（クラス３）および01A01、11C08、13B03、13B05、13E02、13E05、17C01（クラス４）のオフターゲット結合を、SPRによってBiacore T100機器を用いて、抗IL-17ナノボディの、ヒトのIL-17B（Peprotech カタログ番号200-28）、IL-17C（R&D Systems、カタログ番号234-IL/CF）、IL-17D（Peprotech 200-27）またはIL-17E（Peprotech カタログ番号200-24）への結合能を測定することによって評価した。ヒトのIL-17B、IL-17C、IL-17DまたはIL-17Eの全てをＥ．コリで発現させ、それらをＣＭセンサチップ表面へとアミンカップリングを介して、活性化のためにEDC/NHSを用い、かつ不活性化のためにHClを用いて共有結合させた。精製されたナノボディまたはコントロールのmAbs（抗hIL-17B Mab1248、抗hIL-17E Mab1258、抗hIL-17C Mab1234、抗hIL-17D Mab1504、R&D Systems）を、チップに結合した抗原へと結合させるために、４５μｌ／分の流速で２分にわたり注入した。次に、結合バッファーを、チップ上に同じ流速で送り、結合されたナノボディまたは抗体を自発的に解離させた。全てのコントロール抗体はそれらのそれぞれのターゲットに結合する一方で、試験されたナノボディは、ヒトのIL-17B、IL-17C、IL-17DまたはIL-17Eに結合しなかった。
【０８１０】
例１３：部位特異的突然変異誘発を用いたエピトープマッピング
Ａ．突然変異体IL17AおよびIL17Fの設計
ヒトのIL-17AとFとは対称的ダイマーであり、相応の突然変異セットは、モノマーの単鎖で定義した。突然変異のネットワークは、ダイマーの表面で対称的に分配された。突然変異の詳細なリストは、以下の通りである：
IL-17Aについて：K38E、K38A、D42A、N45A、N45Q、R46A、H54A、K70A、K70Q、R72A、H73A、L74A、I77A、D80A、N82K、N82A、Y85A、H86A、N88A
IL-17Fについて：S39E、S39A、N43A、R47A、T55A、T55H、Q71A、Q71K、R73A、N74A、L75A、I78A、Q81A、K83N、K83A、I86A、S87A、S87H、N89A
全ての選択された位置は、タンパク質構造の殆どの位置で通常は十分に許容される中性アミノ酸であるアラニンへと突然変異された。Ａｌａ以外の他のアミノ酸は、また、より劇的な変化を導入するためにある特定の位置で使用した。先に述べたように、全てのこれらの位置は、IL-17AとFの表面の半分に及ぶ。
【０８１１】
Ｂ．スクリーニング法の原理
FLAGタグ付けされたIL-17AおよびFの単一アミノ酸突然変異体は、部位特異的突然変異誘発によって得られ、HEK-293細胞で一過的に発現され、かつナノボディの結合についてELISAによって試験した。各ナノボディの単一IL-17突然変異体への結合を、同じナノボディの野生型のサイトカインへの結合と比較して正規化した。ポリクローナルの特異的抗IL-17抗体を、突然変異体分子の構造完全性について確認するためにポジティブコントロールとして使用した。
【０８１２】
Ｃ．部位特異的突然変異誘発による単一IL-17突然変異体の構築
IL-17AおよびFのサイトカインにおける単一アミノ酸突然変異を、突然変異誘発性のオリゴヌクレオチドを用いてStratageneによって当初記載されたQuick Change mutagenesis PCRプロトコールの適合版を使用して導入した。当初のプロトコールからの主要な相違点は、２つではなくむしろ１つだけのプライマーを使用すること、センス鎖の配列が十分であること、Pfu Turbo DNAポリメラーゼ（Stratagene社製）ではなくむしろPwo DNAポリメラーゼ（Roche社製（カタログ番号03789403001））を使用することである。両方のサイトカインは、そのＣ末端にFLAGタグを有し、哺乳動物細胞での発現のために発現ベクターpTT5（Durocher Y et al., Nucleic Acids Res. 2002, 30, E9）中にクローニングされた。最終構築物は、全長のIL-17AまたはIL-17Fのコーディング遺伝子のＤＮＡ配列分析によって確認した。
【０８１３】
Ｄ．哺乳動物細胞における単一IL-17突然変異体の一過性発現
組み換えFlagタグ付けされたIL-17Aおよび-F突然変異体ならびに参照の親野生型のサイトカインの小規模生産を、６ウェルプレート形式で、HEK-293細胞をD-MEM/F-12(1:1)培地（Invitrogen カタログ番号21331-020）であって、１０％のＦＣＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補ったものにおいて増殖させることによって実施した。Mirus Bio Corporation社製のTransIT-LT1トランスフェクション試薬（カタログ番号MIR-2305）を、供給元により推奨されるプロトコールに従って使用した。トランスフェクションは、血清含有培地において行った。手短に言うと、２．５μｇのLPS不含のミニプレッププラスミドＤＮＡを６ウェルプレートの１ウェルあたりにトランスフェクションのために使用し、インキュベーション時間は、４８〜７２時間であった。
【０８１４】
Ｅ．IL-17突然変異体に結合するナノボディの検出のためのELISAプロトコール
Nunc-イムノプレートMaxisorp（invitrogen、Nunc # 439454）を４℃で一晩にわたりポリクローナルのウサギ抗FLAG（登録商標）エピトープ（DYKDDDDK）抗体（Covance #PRB-132P）でＰＢＳ中２μｇ／ｍｌで、ｐＨ７．４でコーティングした。前記プレートをＰＢＳＴ（０．０５％のTween20を含むＰＢＳ）中で３回洗浄し、IL-17-FLAGタグ付けされた突然変異体を含む未希釈のストレートの組織培養上清を３７℃で１時間３０分にわたりインキュベートした。それらのプレートをＰＢＳＴで３回洗浄し、３７℃で２％のＢＳＡを含むＰＢＳで３７℃でブロッキングした。該プレートを、ＰＢＳＴで３回洗浄し、種々の抗IL17HISかつcmycタグ付けされた一価のナノボディを、ＰＢＳ中５μｇ／ｍｌでｐＨ７．４でウェルに添加した。該プレートを、３７℃で２時間インキュベートし、次いでＰＢＳＴで３回洗浄した。ＨＲＰ標識されたウサギのポリクローナルの6X His tag（登録商標）（ＨＨＨＨＨＨ）二次抗体（Abcam #ab1187）を次いで、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中で１／５０００希釈でウェルに添加した。該プレートを、室温（ＲＴ）で４５分にわたりインキュベートし、ＰＢＳＴで３回洗浄し、１ウェルあたり１００μｌのテトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）ELISAペルオキシダーゼ基質溶液（Uptima #UP664781）を添加した。該プレートを室温で５分にわたり放置し、１ＭのＨ2ＳＯ4でブロッキングし、ＯＤを４５０ｎｍで読み取った。単一のIL-17突然変異体および野生型のサイトカインが発現され、構造的に十分にフォールディングされ、かつ十分に抗FLAG抗体によって捕捉されたことを証明するために、ポリクローナルの抗IL17Aまたは-Fを、一次抗体として使用し、引き続きＨＲＰ標識された二次抗体を使用した。IL-17AおよびIL-17Fの構築物のために、ポリクローナルのヤギIgG抗ヒトIL-17A（Life span, #LS-C37027）およびポリクローナルのヤギIgG抗ヒトIL-17F（R&D systems, #AF1335）をそれぞれ使用し、引き続き検出のためにはＨＲＰ標識されたウシ抗ヤギIgG(H+L)（Jackson ImmunoResearch #805-035-180）を使用した。
【０８１５】
クラス２のナノボディによって認識されるエピトープ
５つの残基位置であって、全てのＡブロッカーおよびＸ反応性のナノボディエピトープに対して共通の位置：L74、Y85、H73、N82およびR72（第１１表）が割り出された。L74およびY85は、１つの場合を除く全ての場合において、それらはナノボディ結合に影響するので、前記のエピトープについて非常に重要な位置である。選択されたナノボディのこれらの２つの突然変異体への結合親和性は、常に少なくとも野生型の結合の５０％未満であり、大抵の場合には２５％未満である。例外は、4B09についてのY85であり、その際、結合親和性は、野生型タンパク質のその６０％である。ここでの結果に鑑みて、L74は、ホットスポットとして明確にカテゴライズできる。より低い程度で、H73はまた、全てのエピトープについての非常に重要な残基と思われる。幾つかの位置は、Ａブロッカー対Ｘ反応性のナノボディを区別する。N88は、Ｘ反応性のナノボディ（11C08を除く）のエピトープにのみ見出される。その反対に、H54またはK70のいずれかは、Ａブロッカーのエピトープ中に見出されるが、まれにＸ反応性のナノボディにおいて見出された。IL-17A上のＡブロッカーおよびＸ反応性のエピトープの間の５つの共通の残基位置のうち、３つは、IL-17F（Y85I、H73NおよびN82K）に異なるアミノ酸を有する。これは、Ｘ反応性のナノボディのエピトープは、関連タンパク質間で厳密に同一である必要はないということを示唆している。エピトープを成すアミノ酸セットにおける一定のばらつきの程度は、許容される。しかし、２つの主要な残基（L74、Y85）は、IL-17Fにおける同一の対応部（L75、I86）を有する。
【０８１６】
クラス２のナノボディによって認識されるエピトープ
Ｘ反応性のナノボディ13B03および13E02だけをIL-17突然変異体に対するFc融合物として試験した。それらの親和性は、IL-17FではIL-17Aでよりも平均して１０分の一だけ低い。IL-17Aについては、L75およびI86（IL-17AにおけるL74およびY85と同等の残基）は、IL-17F上の全てのナノボディのエピトープにおける重要な位置である。さらに、ここでの結果は、I78が、またIL-17F上の全てのナノボディエピトープにおいて重要な残基であることを示している。更に後の結果は、X反応性のナノボディについてであっても、IL-17Aにおける同等の位置（I77）の類似の挙動が観察されなかったので説明しづらい。IL-A上で観察される平均的なＡブロッカーおよびＸ反応性のエピトープの間の区別は、IL-17Fでは不可能であった。それというのも、相応の実験データセットが限られているからである（たった２つの交差反応性のナノボディしか、一価の形態の弱い結合のため試験されなかった）。
【０８１７】
全ての突然変異体は、受容体複合体であるIL-17RAおよびIL-17RCの両方の鎖への結合について試験された。IL-17Aで得られた結果は、R46が、両方の受容体鎖の結合部位に大きく関与することを示している（データは示さず）。このデータは、IL-17FとIL-17RAとの間の複合体のＸ線構造（Ely et al., Nature Immunology 10, 1245 - 1251, 2009）と組み合わせて、試験された殆どのナノボディのエピトープがIL-17A上の受容体結合部位と恐らく部分的に重複しているという幾つかの手掛かりを提供する。
【０８１８】
以下の第１１表から、Y85が、それが試験されるIL-17Aへと結合する全ての３つのナノボディに影響を及ぼすため重要な残基であることが明らかである。N88は、交差（Ｘ）反応性のナノボディについて重要であり、他のものについてはそうではない。
【０８１９】
クラス３のナノボディによって認識されるエピトープ
抗IL-17F特異的ナノボディについては、IL-17F上の４つの位置が重要であると割り出され、R73、I86およびN89は興味深いことに、IL-17A上の位置L74、Y85およびN88に相当し、それらは、該ナノボディにとって重要であるとも示されている。R47は重要であると思われるが、IL-17Aについては見られない（R46）。
【０８２０】
第１１表：ポリクローナルの抗IL-17Aの結合について正規化した場合のIL-17A単一アラニン突然変異体に対するナノボディの結合のパーセンテージ
【表３１】
0006628965.tif 000032
【０８２１】
例１４：一価のナノボディ対IL-17受容体のエピトープビニング
選択された抗IL-17ナノボディが、IL-17RAあるいはIL-17RCとしてのIL17AあるいはIL-17F上の重複エピトープに結合するかどうかを調査するために、Biacoreでのエピトープビニング実験を設定した。受容体（IL-17RAまたはIL-17RC）を、そのヒトＦｃテールを介してチップ上にコートされた抗ヒトIgG-Fc抗体によって捕捉した。引き続きIL-17AまたはIL-17Fのナノボディと複合体となったものの混合物を前記表面上に注入した。IL-17AまたはIL-17Fの濃度を、どの理論的計算値が、IL-17の＞９９％の場合の複合体形成を示すかのために使用した。クラス２またはクラス４のナノボディ−IL-17A複合体のどれについても、IL-17RAへの結合は観察されなかった（第１２表）。それは、これらのナノボディが、IL-17RAとしてのIL-17A上での類似のエピトープに結合することを指摘している。クラス３ナノボディについては、たった一つのナノボディ−IL-17F複合体、つまりは24B08 - IL-17Fは、IL17RC（第１２表）への結合を示した。これは、このナノボディがIL-17RCとしてのIL-17F上の種々のエピトープと相互作用することを指摘している。クラス４のナノボディについては、たった２つのナノボディ−IL-17F複合体だけがIL-17RCに結合しなかった（11C08および13E02）。01A01、13B03および13E05−IL-17F複合体は、より低い結合を示したが、その一方で、13B05および17C01は、高い結合を示し、これは、これらのナノボディによって認識されるIL-17Fエピトープが、IL-17RCと部分的にしか重複していないことを示している。
【０８２２】
第１２表：固定化されたIL-17RCまたはIL-17RAへのIL-17−ナノボディ複合体のBiacore結合のパーセンテージ
【表３２】
0006628965.tif 000033
【０８２３】
殆どのクラス２およびクラス４のナノボディがIL-17A上の重複しているエピトープを認識することを確認するために、ＳＰＲ実験を実施した。その際、ヒトのIL17Aがセンサチップ上に固定化されており、クラス４のナノボディ01A01が結合され、引き続きクラス２もしくはクラス４からの二次試験ナノボディを該チップ上に送った。ＲＵレベルの増加が観察されない場合に、前記の試験ナノボディは、01A01以外の重複エピトープに結合する。これは、11A06を除く全ての試験されたナノボディについてそうであり、改めてこのナノボディがIL-17A上の種々のエピトープに結合することが確認される。結果は、図１０に示されている。
【０８２４】
同様に、ヒトIL-17Fの固定化と、クラス３のナノボディ07B11の結合と、引き続いてのクラス３またはクラス４からの二次試験ナノボディの結合とによって、全てのこれらのナノボディは、24B08を除き重複エピトープを認識することが示され、それはまた前記の観察を裏付けるものである。結果は、図１０に示されている。
【０８２５】
例１５：半減期延長（ＨＬＥ）を伴う多価の野生型の抗IL-17ナノボディの生成
IL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fをブロックする半減期延長されたナノボディ産物の生成のために、一価のナノボディをフォーマットした。クラス２（IL-17AおよびIL-17A/F−ブロッキング、更に図面にＡで示される）およびクラス３のナノボディ（IL-17F−ブロッキング、更にＦで示される）は組み合わされて、A-FまたはF-A組合せとなる。クラス４（IL-17A-IL-17F交差反応性ナノボディ、更にＸで示される）を、二価の構築物Ｘ−Ｘへとフォーマットし、またはクラス３のナノボディと組み合わせてＦ−ＸまたはＸ−Ｆとした。半減期延長については、抗ＨＳＡナノボディALB8またはFc部のいずれかに前記構築物が融合するように選択された。
【０８２６】
ALB8 HLEを伴うフォーマットされた野生型ナノボディ
ＤＮＡレベルで様々なA-F、F-A、X-X、F-XおよびX-Fの組合せ物を作成し、そしてまたALB8ナノボディの位置を、抗IL-17ナノボディであって両方の部位で9GSリンカーを介して結合されたものまたは構築物のＣ末端で結合されたものの間のいずれかの間で変更するように選択された。その際、２つの抗IL-17ナノボディは、35GSリンカーを介して結合され、かつALB8は、9GSリンカーを介して中央のナノボディに結合される。構成単位として使用される一価のナノボディを、第１３表に示す。
【０８２７】
第１３表：フォーマットされた構築物のための構成単位として選択されたナノボディ。太字で示された交差反応性のナノボディだけを、F-XおよびF-X組み合わせで使用した。
【０８２８】
【表３３】
0006628965.tif 000034
【０８２９】
５０種の多価のナノボディの選択物は、ピチア・パストリス（Pichia pastoris）におけるc-myc, His6タグ付けタンパク質（アミノ酸配列は図６に示される）として発現される。ナノボディの発現の誘導は、メタノールの段階的な添加によって行った。分泌されたナノボディを有する清澄化された媒体を、固定化金属アフィニティークロマトグラフィー（ＩＭＡＣ）用の出発材料として使用し、脱塩を行うことで、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより評価して９０％純度が生ずる。適宜、WO 2010/125187に記載される方法を、発現とフォールディングの更なる改善のために適用した。
【０８３０】
Fc HLEを伴うフォーマットされた野生型ナノボディ
Ｆｃテールに融合された二価の交差反応性のナノボディを構築した。Ｆｃ融合物を、交差反応性のナノボディ01A01、13E02および13B03から作成した。構築物を、ヒトIgG1 C→Sからの短いヒンジ領域（配列：EPKSSDKTHTCPPCP）か、またはラマのIgG2bからの長いヒンジ領域（EPKTPKPQPQPQPQPNPTTESKCPKCP）を用いて作成した。また、Hek-293-6E細胞での発現の後にこれらのナノボディを分泌させるために２種類のシグナルペプチドを使用した：一方は、VH3-23（hIgG HC）由来であり、配列MEFGLSWLFLVAKIKGVQCを有し、もう一方は、マウス生殖細胞系由来であり、配列MEWSWVFLFFLSVTTGVHSを有する。Ｆｃ構築物をHek-293-6E細胞に一過性にトランスフェクションさせ、発現されたナノボディは、培養培地（７５〜４００ｍｌのフリースタイル培地）中に分泌された。該培地は、トランスフェクションの３日後に採取し、Ｆｃ融合されたナノボディをプロテインＡクロマトグラフィー（Mab Select Sure）を使用し、引き続きサイズ排除クロマトグラフィーによって精製した。
【０８３１】
例１６：AlphaScreenアッセイにおけるヒトのIL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fを使用した、ALB8 HLEを伴う精製された一価の野生型の抗IL-17ナノボディのブロッキング能
５０種の多価のナノボディを、AlphaScreen IL-17A-IL-17RA、IL-17F-IL-17RCおよびIL-17-A/F-RAアッセイにおいて、例８に記載される通りであるが、最適化されたリガンドを用いて、かつ第１４表に示される受容体濃度で、かつ５０ｎＭから出発して０．１８１ｐＭに下がる各ナノボディの希釈列を使用して試験した。
【０８３２】
第１４表：多価のナノボディのＩＣ５０値の測定のためにAlphaScreenアッセイで使用されるIL-17リガンドとIL-17受容体の最適化された濃度の概要
【表３４】
0006628965.tif 000035
【０８３３】
阻害の強さと最大レベルに基づいて、１４種の最高の多価のナノボディを、更なるキャラクタリゼーションのために選択した。そのうちの９種について、全ての６種のAlphascreenアッセイでＩＣ５０を測定した。更に、AlphascreenアッセイにおけるＨＳＡの存在がＩＣ５０に影響を及ぼすかどうかを調査した。このために、IL-17A-IL-17RA、IL-17F-IL-17RCおよびIL-17A/F-IL-17RAアッセイを、５μＭのＨＳＡの不在下または存在下で繰り返した。他の５種のナノボディについては、IL-17A-IL-17RAおよびIL-17F-IL-17RCアッセイでの強さだけを測定した。結果を第１５表にまとめる。全てのナノボディは、Ｘ−ＸフォーマットがIL-17F−受容体相互作用のブロッキングにおいてより効力が低いにもかかわらず、非常に良好な効力を示す。
【０８３４】
【表３５】
0006628965.tif 000036
【０８３５】
【表３６】
0006628965.tif 000037
【０８３６】
例１７：競合ELISAにおけるヒトのIL-17AまたはIL-17Fを使用した、ALB8 HLE対Fc HLEでの、精製された多価の交差反応性の抗IL-17ナノボディのブロッキング能
ALB8 HLE、13E02-35GS-13E02-9GS-ALB8および13B03-9GS-ALB8-9GS-13B03を有するフォーマットされたナノボディの効力を、Fc-HLE, SH-Fc-(GS)2-13E02および13B03-SH-Fc 13B03-LH-Fcを有する同じナノボディの効力と競合ELISAにおいて比較した。このために、IL-17RAもしくはIL-17RCを、ＰＢＳ中１μｇ／ｍｌの濃度でコーティングした。ナノボディもしくは参照化合物の希釈列を、ビオチニル化IL-17A（１２ｐＭ）あるいはIL-17F（１０ｐＭ）と一緒にインキュベートし、該受容体への結合を、エクストラアビジン（extravidin）−ＨＲＰで検出した。両方のアッセイにおいて、全てのフォーマットされたナノボディは、それらの一価の対応部と比較して改善された効力を示し、殆どのナノボディは参照化合物よりも良好な効力を有する。それらは第１６表に示されている。
【０８３７】
第１６表：競合ELISAで測定された一価の抗IL17ナノボディについてのＩＣ５０
【表３７】
0006628965.tif 000038
【０８３８】
例１８：ＨＳＡの存在または不在における、ヒトのIL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fを使用したセルベースアッセイでの精製されたフォーマットされた野生型の抗IL-17ナノボディのブロッキング活性
ALB-HLEを伴う９種の選択されたフォーマットされたナノボディおよび４種のFc融合されたナノボディについて、HT-1080細胞による、hIL-17A、hIL-17FまたはhIL-17A/Fに誘発されるIL-6分泌の用量に依存した阻害を調査する。ヒトのHT-1080線維肉腫細胞を、９６ウェルの平底プレートにおいて１ウェル当たりに１５００細胞で植えた。ナノボディ、mAB02参照化合物または抗IL-17F B-F60 mAb参照化合物の１：３連続希釈を作成し、そしてHT-1080細胞を有するウェルに添加した。こうして、ナノボディについては、１０μｇ／ｍＬから０．００４５μｇ／ｍＬまでの範囲の最終濃度が得られ、かつmAB B-F60については１００μｇ／ｍＬから０．０４５μｇ／ｍＬの範囲の最終濃度が得られた。第一の実験において、ナノボディをそのままで添加し（第１７表）、第二の実験において、ナノボディを１００μＭのＨＳＡと一緒にプレインキュベートした（第１８表）。プレートを、３７℃で５％のＣＯ2をもって３０分にわたって特定の刺激の添加前にインキュベートした。前記刺激は、ヒトのIL-17Aを１ｎＭの最終濃度でか、ヒトのIL-17Fを１５ｎＭの最終濃度でか、またはヒトのIL-17A/Fを５ｎＭの最終濃度でか、のいずれかであった。プレートを、５％ＣＯ2で３７℃において更に２４時間にわたりインキュベートした。上清を採取し、９６ウェルプレート中に移し、そしてヒトのIL-6のレベルを市販のIL-6 ELISAアッセイを用いて測定した。第１７表に示されるように、全てのナノボディは、フォーマットもしくはＨＬＥにかかわらず、IL-17A活性のブロッキングについて同様の効力を有していた（０．１９〜０．７８ｎＭの範囲のＩＣ50）。IL-17F活性のブロッキングのための効力は、また、全てのナノボディについても類似していた（２．７〜８．２ｎＭの範囲のＩＣ50）。第１８表に示されるように（第１７表と比較して）、アッセイにおける１００μＭのＨＳＡの存在は、ナノボディの効力に対して影響を有さなかった。
【０８３９】
第１７表：ヒトの線維肉腫HT-1080細胞におけるヒトのIL-17AもしくはIL-17Fに誘導されるIL-6産生の、HSAを用いない、フォーマットされた野生型の抗IL-17ナノボディまたは参照化合物による阻害。結果は、Ｎ（１〜７）回の実験の平均±ＳＤとして表現される。
【０８４０】
【表３８】
0006628965.tif 000039
【０８４１】
第１８表：ヒトの線維肉腫HT-1080細胞におけるヒトのIL-17A、IL-17FもしくはIL-17A/Fに誘導されるIL-6産生の、１００μＭのHSAの存在下での、フォーマットされた野生型の抗IL-17ナノボディまたは参照化合物による阻害。結果は、Ｎ回の実験の平均±ＳＤとして表現される。Ｎ＝２または*Ｎ＝１
【表３９】
0006628965.tif 000040
【０８４２】
例１９：ヒトのIL-17AおよびIL-17Fの組み合わせにより刺激されたHT-1080細胞における精製されたフォーマットされた野生型の抗IL-17ナノボディの二重阻害
次のステップとして、フォーマットされたナノボディが、HT-1080細胞がヒトのIL-17FおよびIL-17Fの組み合わせで刺激された場合に、IL-6分泌を用量に依存して阻害することができるかどうかを調査した。IL-17AおよびIL-17Fを種々の濃度で組み合わせた：１）1 nM IL-17A + 15 nM IL-17F、２）5 nM IL-17Aおよび5 nM IL-17F、３）15 nM IL-17Aおよび15 nM IL-17F。試験されたナノボディの組は、非常に良好な二重の阻害活性を示した（第１９表）。
【０８４３】
【表４０】
0006628965.tif 000041
【０８４４】
【表４１】
0006628965.tif 000042
【０８４５】
例２０：カニクイザルのIL-17AおよびIL-17Fを用いたセルベースアッセイでの精製されたフォーマットされた野生型の抗IL-17ナノボディのブロッキング活性
HT-1080細胞による、カニクイザルのIL-17A（１ｎＭ）およびIL-17F（１５ｎＭ）に誘導されたIL-6分泌の用量に依存した阻害を調査した。一価のナノボディの全てがヒトとカニクイザルのIL-17AおよびIL-17Fに対して等しい効力を示したときに、多価のおよびＦｃナノボディはまた等しい効力である。これは、まさに試験されたナノボディについてそうであるが（第２０表）、カニクイザルのIL-17Fの阻害を示さなかったIL17MS1013（13E02-35GS-13E02-9GS-ALB8）およびMSB0010606（13E02-LH-Fc）を除く。
【０８４６】
例２１：ALB8 HLEを有するフォーマットされた野生型の抗IL-17ナノボディのヒト血清アルブミンへの結合
１４種類の、ALB8 HLEを有するフォーマットされた野生型の抗IL-17ナノボディについて、ヒト血清アルブミンへの結合についての解離速度を、Biacoreを用いて表面プラズモン共鳴によって測定した（第２１表）。全てのナノボディは、5.4E-03から6.6E-03 s-1までの範囲の類似の解離速度を示す。これは、ALB8単独についての解離速度（1.65E-03 s-1）よりも僅かに高く、それは、一般に、ALB8が、他のナノボディ構成単位へと融合したときに観察され、こうしてこれらの解離速度は許容される。
【０８４７】
第２１表：ALB8 HLE抗IL-17ナノボディのHSAについての、ALB8単独の親和性に対する親和性
【表４２】
0006628965.tif 000043
【０８４８】
例２２：KinExA技術を用いたフォーマットされた野生型の抗IL17ナノボディの親和性測定
フォーマットされたナノボディの限られた組の親和性をKinExAを用いて測定した。第２２表に示されるように、ナノボディのフォーマットの場合に測定できる範囲の限られた親和力効果が存在し、この効果は、IL-17Fに対して、例えば13E02-35GS-13E02-9GS-ALB8またはFc-融合としてフォーマットされた交差反応性のナノボディ13E02 X-Xについて、Fc-融合としてフォーマットされた交差反応性のナノボディ13B03 X-Xについて、そして16A04-9GS-ALB8-9GS-13B03および16A04-9GS-ALB8-9GS-13E02としてフォーマットされた両方のナノボディF-Xについて特に明らかである。予想されるように、A-F構築物については親和力効果は観察されないが、前記構成単位が既に高い親和力を有するので親和力は必要無い。Fc-融合構築物について、長いヒンジ部を有する13B03-Fcは、短いヒンジ部を有する13B03-Fcよりも高い親和力効果をもたらすと考えられる。
【０８４９】
第２２表：KinExAで測定された、一価のかつフォーマットされた野生型の抗IL-17ナノボディおよび参照化合物の幾つかのヒトIL-17AおよびIL17-F結合に関する親和性
【表４３】
0006628965.tif 000044
【０８５０】
第２２表（続き）：
【表４４】
0006628965.tif 000045
【０８５１】
例２３：配列最適化
ナノボディIL17MS04G01 (A)（配列番号６３５）、IL17MS16A04 (F)（配列番号６４８）、IL17MS13E02 (X)（配列番号６６４）およびIL17MS13B03 (X)（配列番号６６２）を、ヒト化と配列最適化のために更に採用した。そのままで、依然として全てのフォーマットA-F / F-A、X-F/ F-XおよびX-Xを作成することができる。ヒト化は、親の野生型のナノボディ（Nanobody）（登録商標）配列を突然変異させて、ヒトのＶＨ３−ＪＨ生殖細胞系のコンセンサス配列とより同一なナノボディ（Nanobody）（登録商標）配列が得られる方法である。配列最適化は、ナノボディの１もしくはそれより多くの（所望の）特性を改善するために配列中の１もしくはそれより多くのアミノ酸残基を置き換えることを含む。かかる配列最適化の幾つかの例は、本願の更なる記載に挙げられており、例えば、制限されないが、ここでも所望の宿主細胞または宿主生物に依存して、長期安定性もしくは貯蔵下での特性を改善する置換、所望の宿主細胞もしくは宿主生物における発現レベルの向上のための置換、および／または（不所望な）翻訳後修飾（例えばグリコシル化またはリン酸化）を取り除くまたは減らす置換を含む。ナノボディ（Nanobody）（登録商標）とヒトのＶＨ３−ＪＨ生殖細胞系のコンセンサスとの間で異なるＦＲにおける、いわゆるホールマーク残基を除く特定のアミノ酸は、ヒトの対応部へと、そのタンパク質構造、活性および安定性が損なわれないままでいるように改変される。親の野生型のナノボディ（Nanobody）（登録商標）アミノ酸配列を、またナノボディ（Nanobody）（登録商標）（ラマのIGHV生殖細胞系に対するナノボディ（Nanobody）（登録商標）のBlastP分析からの上位ヒットとして割り出される）のラマのIGHV生殖細胞系のアミノ酸配列にアラインメントし、特定の場合にはラマ生殖細胞系に対する突然変異を、ナノボディの安定性を高めるために導入する。それはラクダ化として定義される。
【０８５２】
例えばかつ制限されることなく、IL17MS04G01のヒト化および配列最適化を調査した場合に、IL17MS04G01において８つのアミノ酸残基であって、ヒト化／ラクダ化の目的のために置換されていてよい残基が見出され、１つの可能なアミノ酸残基であって、化学的安定性の改善のために置換されていてよい残基が見出された。IL17MS04G01の配列最適化方法において、１２種のIL17MS04G01バージョン（１種の基本的な変異体および１１種の追加の変異体）を構築した。基本的な変異体（IL17MS3010）は、５つの置換：A14P、A74S、E81Q、K83RおよびQ108Lを含む。これらの変更に加えて、E1D、Q18L、T23AおよびA84P置換を追加の変異体において導入しかつ調査した。それらは、オーバーラップ伸長ＰＣＲ法を使用して複数のオリゴヌクレオチドから集めた。該構築物をＥ．コリにおいて発現させ、ＩＭＡＣおよび脱塩によって精製した。
【０８５３】
選択された数の変異体を、そのhIL-17結合能について表面プラズモン共鳴によって評価し、そしてその中和活性についてAlphascreenにおいて評価した。また変異体の熱安定性を、ＤＳＣまたは熱シフトアッセイにおいてLightcycler（Roche）を使用して試験した。このアッセイで、該ナノボディ変異体を、種々のｐＨでシプロオレンジ（sypro orange）の存在下でインキュベートし、温度勾配を適用する。ナノボディが変性を開始すると、シプロオレンジが結合し、そして測定される蛍光が突然高まり、そのままで溶融温度を一定のｐＨについて測定できる。分析は２ラウンドで行われ、第１ラウンドでは基本的な変異体に応じて単独の突然変異および組み合わされた突然変異を評価し、そしてこれらの結果に基づいて、２つの最後の変異体であってE1D突然変異の影響があるものを調べた。これらの突然変異は、考えられるピログルタメート形成を防ぐために導入される。結果を第２３表および第２４表にまとめる。
【０８５４】
第２４表、第２６表、第２８表、第３０表、第３３表および第３４表において：
−  "ＩＣ５０セルベースアッセイhIL-17A"および"IC50 hIL17A"それぞれは、例９に記載されるhIL-17Aを用いたセルベースアッセイを指す；
−  "ＩＣ５０セルベースアッセイhIL-17F"および"IC50 hIL17F"それぞれは、例９に記載されるhIL-17Fを用いたセルベースアッセイを指す；
−  "ＩＣ５０セルベースアッセイhIL-17A/F"および"IC50 hIL17A/F"それぞれは、例９に記載されるhIL-17A/Fを用いたセルベースアッセイを指す。
【０８５５】
第２３表：IL17MS04G01の第１ラウンドの配列最適化の分析結果
【表４５】
0006628965.tif 000046
【０８５６】
【表４６】
0006628965.tif 000047
【０８５７】
受容体ブロッキングアッセイにおいて、全ての変異体は、効力の点で大きな変化なく十分に許容されることが判明した（野生型と比較して最大で２倍の差）。また解離速度データは、野生型と同じ範囲にある。Q18LおよびA84Pは、Ｔｍに対して好ましい効果を有する。しかし、T23Aは、Ｔｍに対して好ましくない効果を有するので、最終変異体から省いた。
【０８５８】
第２ラウンドの分析（第２４表）から、E1D突然変異は、Ｔｍまたは効力に影響を及ぼさないことを結論付けることができる。IL17MS3060のＴｍは、野生型よりも７℃高く、IL17MS3061のＴｍは、野生型よりもたった２．５だけ高く、従って、IL17MS3060/3015は最終変異体となり、受容体ブロッキングアッセイにおけるその効力は、野生型に匹敵し、またhIL-17Aおよびh-IL17A/Fに対するセルベースのHT-1080アッセイにおいても効力は野生型と同じ範囲にある。IL17MS3060についてのヒトのIL-17A、ヒトのIL-17A/FおよびカニクイザルのIL-17Aに対する解離速度は、野生型の解離速度と類似している。IL17MS3060についてのフレームワーク領域におけるフレームワーク同一性％は８８．８％であり、IL17MS3015については、８９．９％であり、それらはAbM定義（Antibody Engineering, Vol 2 by Kontermann & Duebel (Eds), Springer Verlag Heidelberg Berlin, 2010を参照）に基づくものである。
【０８５９】
【表４７】
0006628965.tif 000048
【０８６０】
同様にかつ制限されることなく、IL17MS13B03（配列番号６６２）のヒト化および配列最適化が調査されたときに、IL17MS13B03における１０個のアミノ酸残基がヒト化の目的のために置換されてよいことが判明した。この場合に基本的な変異体であって、突然変異A14P、A74S、K83RおよびQ108Lを含むものを作成した。次いで、基本的な突然変異体であって、位置11、16、40、61、79および82aNに２5・３＝９６個の置き換えを有するもののミニライブラリーを構築した。２つの追加のライブラリーを構築して、位置２９および３０を無作為化してアミド分解部位N29S30を排除した。
【０８６１】
前記ライブラリーを、TG1に形質転換し、個々のコロニーを採取し、９６ウェルプレート中で増殖させた。ペリプラズムの抽出物を調製し、配列決定し、そして解離速度についてスクリーニングした。前記の突然変異は、その解離速度に対して大きな影響を有さない。構築物の選択を浄化してAlphascreenにおける効力を確認し、そしてＴｍを測定した。結果を第２５表にまとめる。
【０８６２】
調査された突然変異体の殆どは、13B03の効力または解離速度に対して大きな影響を有さないことが確認され、N29SおよびN29Fの突然変異だけがヒトのIL-17Fについての効力を改善すると思われた。N29FがＴｍの低下をもたらすので、N29Sを選択して更に詳しく述べる。
【０８６３】
全ての他の突然変異は、Ｔｍに僅かな増加を示し、D79Y突然変異は、１１℃のＴｍの増加さえも引き起こす。第２ラウンドの変異体を作成した。その際、全てはヒト化突然変異とN29S突然変異を含んでいた。位置E1での２０％のピログルタメート形成を抑制するためのE1D突然変異の効果も評価した。更に、F34M突然変異を含んでいた。タンパク質ベースの競合アッセイとセルベースアッセイにおける受容体ブロッキング効力の測定、解離速度およびＴｍの測定を通じて行った評価を第２６表に表す。Ｔｍの大きな増加は、新たな変異体について、野生型と比較して観察される。IL17Aブロッキングについての変異体の効力は野生型に匹敵するが、変異体のIL-17についての効力は、大きく改善された。最終変異体は、IL17MS3067およびIL17MS3068（ナノボディが多価の構築物においてＮ末端に位置する場合にE1D突然変異を含む）になった。IL17MS3067についてのフレームワーク領域におけるフレームワーク同一性％は８８．８％であり、IL17MS3068については、８９．９％であり、それらはAbM定義に基づくものである。
【０８６４】
また、改めて制限されることなく、IL17MS13E02のヒト化および配列最適化が調査されたときに、IL17MS13E02における８個のアミノ酸残基がヒト化／ラクダ化の目的のために置換されてよいことが判明した。IL17M13E02の第１ラウンドの配列最適化方法において、１６種のIL17MS13E02バージョン（１種の基本的な変異体および１５種の追加の変異体）を構築した。基本的な変異体（IL17MS3018）は、４つの置換：A14P、A74S、K83RおよびQ108Lを含む。これらの変更に加えて、L37F、K71R、G75KおよびI76N置換を追加の変異体において導入しかつ調査した。それらは、オーバーラップ伸長ＰＣＲ法を使用して複数のオリゴヌクレオチドから集めた。該構築物の選択をＥ．コリにおいて発現させ、ＩＭＡＣおよび脱塩によって精製し、更に分析した。
【０８６５】
ＰＴＭ部位を排除するために、４種のライブラリーを構築して、位置M34、M78、D100cおよびS100Dを無作為化した。前記ライブラリーを、TG1に形質転換し、個々のコロニーを採取し、９６ウェルプレート中で増殖させた。ペリプラズムの抽出物を調製し、配列決定し、そして解離速度についてスクリーニングした。その結果に基づき、以下の突然変異体：M34L、M34V、M78L、M78V、S100dTおよびS100dAを精製タンパク質として更なる長鎖のために選択した。結果を第２７表にまとめる。
【０８６６】
【表４８】
0006628965.tif 000049
【０８６７】
【表４９】
0006628965.tif 000050
【０８６８】
【表５０】
0006628965.tif 000051
【０８６９】
【表５１】
0006628965.tif 000052
【０８７０】
L37F突然変異は、IL-17A-RAおよびIL-17F-RCのAlphascreenにおいて効力の低下を示し、またIL-17Fに対する解離速度が影響される。従って、前記突然変異は、最終変異体に含まれていなかった。他のヒト化突然変異K71R、G75KおよびI76Nは、前記効力と前記解離速度に対する大きな影響を有さず、前記突然変異は、最終変異体に含まれていた。M34のVもしくはLへの突然変異は、13E02の効力を下げる。
【０８７１】
４種の第２ラウンドの変異体は、M78LおよびS100dAを含むIL17MS3032から作成した。突然変異M34LおよびE1Dを無作為化した。これらの変異体の分析結果を、第２８表に表す。E1D突然変異は、Ｔｍにも効力にも効果を有さない。全ての突然変異体のＴｍは、野生型に対して高められる（約９．５℃または７．５℃）。変異体の効力は野生型に比して向上した。M34L突然変異を含まない変異体IL17MS3070が最良である。従って、M34L突然変異は最終変異体に含まれておらず、それはIL17MS3069およびIL17MS3070（ナノボディが多価の構築物中でＮ末端に位置する場合にはE1D突然変異を含む）となる。IL17MS3069についてのフレームワーク領域におけるフレームワーク同一性の％は９２．１％であり、IL17MS3070については９１％であり、それはAbM定義に基づくものである。
【０８７２】
同様に、改めて制限されることなく、IL17MS16A04のヒト化および配列最適化が調査されたときに、IL17MS16A04における１０個のアミノ酸残基がヒト化／ラクダ化の目的のために置換されてよいことが判明した。この場合に基本的な変異体であって、突然変異A14P、K83RおよびQ108Lを含むものを作成した。次いで、基本的な突然変異体であって、位置48、61、63、65、74、82aおよび84に２7＝１２８個の置き換えを有するもののミニライブラリーを構築した。２つの追加のライブラリーを構築して、位置５５および５６を無作為化して異性体化部位D55S56を排除した。前記ライブラリーを、TG1に形質転換し、個々のコロニーを採取し、９６ウェルプレート中で増殖させた。ペリプラズムの抽出物を調製し、配列決定し、そして解離速度についてスクリーニングした。解離速度の低下は、V61Dおよび／またはE63Vの突然変異を導入したときに観察される。これらの突然変異は、連続した変異体に含まれない。PTMライブラリーについて、突然変異D55G、D55EおよびS56Tを更に調査することが決められた。第一の事例では、幾つかの突然変異体を精製し、主にＴｍを分析し、その結果を第２９表にまとめる。
【０８７３】
第２９表：IL17MS16A04の配列最適化の分析結果
【表５２】
0006628965.tif 000053
【０８７４】
特定の機構、仮説または説明に制限されることなく、そのデータに基づいて、D55Eは親和性に関して最良の突然変異であるが、Ｔｍの若干の低下をもたらすと見られる。D55Eは、更に留まる保存的突然変異である。D55Gは、効力の面で良い候補ではなく、Ｔｍに大きな低下をもたらして低下した。S56Tは、Ｔｍの点で最良の突然変異であるが、効力の面ではあまり良好ではない。
【０８７５】
また改めて、特定の機構、仮説または説明に制限されることなく、そのデータに基づき、IL17MS3056がＴｍに低下をもたらすが、それはIL17MS3054（これはIL17MS3056と共通してG74S突然変異を有する）には見られないことが示された。A84P突然変異は通常安定性を高めるので、Ｔｍの低下はおそらくI48Vによって引き起こされる。これを更に調べた。第２ラウンドで、固定突然変異（基本＋D65G、G74S、S82aNおよびA84P）および無作為突然変異（E1D、I48V、D55E、S56T）を有する５種の変異体を作成し分析し、そのうち結果は表３０に表す。
【０８７６】
第２ラウンドの変異体の分析により、I48V突然変異がＴｍの低下を引き起こし、また効力に悪影響を及ぼすことが確認された。従って、この突然変異は、最終変異体から省いた。E1D突然変異は効力にもまたはＴｍにも影響しない。全ての変異体の効力は野生型に比して低下するが、IL17MS3063は、一価のフォーマットにおいて効力の点で最良の結果をもたらすと考えられた。これはセルベースアッセイでは観察されないが、このアッセイはAlphascreenよりも感度が低い。IL17MS3063のＴｍは、野生型のそれよりも僅かに高い。このようにIL17MS3063（Ｎ末端の場合）またはそれをベースとするがE1D突然変異を有さない構成単位（多価の構築物においてＮ末端でない場合）は、更なる調査のために本発明の好ましいアミノ酸配列として選択された。IL17MS3063についてのフレームワーク領域における同一性％は８６．５％であり、E1D突然変異を有さないIL17MS3063については、８７．６％であり、それらはAbM定義に基づくものである。
【０８７７】
【表５３】
0006628965.tif 000054
【０８７８】
例２４：ALB11 HLEを有する多価の配列最適化された抗IL-17ナノボディの生成と発現レベル分析
好ましい配列最適化された変異体を全ての考えられる組み合わせで再フォーマットした：２つの9GSリンカーの間にALB-HLEが連結されたものを有するA-F / F-A、X-F / F-XおよびX-X。バックアップとしてまた、２つのＡのみのフォーマットを作成した（第３１表を参照）。該構築物は、ピチア・パストリス（Pichia pastoris）においてタグ無しタンパク質として産生され、MEP hypercelまたはプロテインＡアフィニティークロマトグラフィーによって精製され、引き続き脱塩された。コピー数のスクリーニングを実施し、発現収率を最高のコピー数を有するクローンから見積もった（第３１表を参照）。
【０８７９】
第３１表：ALB11 HLEを有する精製された多価の配列最適化された抗IL-17ナノボディの発現レベル分析の結果
【表５４】
0006628965.tif 000055
【０８８０】
例２５：競合ELISAにおけるヒトのIL-17AまたはIL-17Fを使用した、ALB11 HLEを有する多価の配列最適化された抗IL-17ナノボディのブロッキング能の分析
効力は、IL-17A-IL-17RAおよびIL-17F-IL-17RCの競合ELISAにおいて、例１７に記載されるようにして確認した。ＩＣ５０は、第３２表に表される。
【０８８１】
第３２表：競合ELISAにおけるALB11 HLEを有する精製された多価の配列最適化された抗IL17ナノボディのブロッキング能の結果；ＮＩ＝阻害無し、ｎｄ＝測定せず
【表５５】
0006628965.tif 000056
【０８８２】
例２６：ＨＳＡの存在または不在における、ヒトのIL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fを使用したセルベースアッセイでの、ALB11 HLEを有する精製された多価の配列最適化された抗IL-17ナノボディのブロッキング活性
HT-1080細胞によるhIL-17A、hIL-17F、hIL-17A/F、cIL-17AおよびcIL-17Fに誘発されるIL-6分泌の用量に依存した阻害を、例１８および２０と同様にして、HT-1080バイオアッセイにおいて、５種の、ALB11 HLEを有する精製された多価の配列最適化された抗IL-17ナノボディについて調査した。
【０８８３】
結果は、試験された５種の精製された多価の配列最適化された抗IL-17ナノボディが、類似の、ナノモラーを下回るないし一桁のナノモラーの効力でhIL-17A、hIL-17F、hIL-17A/F、cIL-17AおよびcIL-17Fを阻害することを示している（第３３表）。効力と効果は、抗IL-17Aおよび抗IL-17A/F mAb参照化合物で観察されるものと同様であるかそれよりも良好である。更に、１００μＭのＨＳＡの培地への添加は、精製された多価の配列最適化された抗IL-17ナノボディの効力に対して大きな影響を及ぼさない（第３４表と第３３表との比較）。
【０８８４】
【表５６】
0006628965.tif 000057
【０８８５】
【表５７】
0006628965.tif 000058
【０８８６】
【表５８】
0006628965.tif 000059
【０８８７】
【表５９】
0006628965.tif 000060
【０８８８】
例２７：ALB11 HLEを有するフォーマットされた配列最適化された抗IL-17ナノボディのヒト血清アルブミンへの結合
５種類の選択された、ALB11 HLEを有するフォーマットされた配列最適化された抗IL-17ナノボディについて、ヒト血清アルブミンへの結合についての解離速度を、Biacoreを用いて表面プラズモン共鳴によって測定した（第３５表）。全てのナノボディは、野生型のフォーマットされた抗IL-17ナノボディに匹敵する5.1E-03から4.4E-03 s-1までの類似の解離速度を示す。
【０８８９】
第３５表：ALB11 HLE抗IL-17のフォーマットされた配列最適化されたナノボディのHSAについての親和性
【表６０】
0006628965.tif 000061
【０８９０】
例２８：ALB11 HLEを有する精製された多価の配列最適化された抗IL-17ナノボディのインビボでの、組み換え型のヒトのIL-17AおよびIL-17Fを投与したマウスにおけるブロッキング活性
ここに記載される一価のおよび多価の抗IL-17ナノボディはマウスのIL-17AもIL-17Fも認識しないが、マウスの細胞は、ヒトの組み換え型のIL-17AおよびIL-17Fに反応を示す（WO2007/070750、例７を参照）。更に、正常なマウスに投与された組み換え型のIL-17AまたはIL-17Fは、ケモカインCXCL8（ケラチノサイト由来のケモカインについてaka KC）の分泌を誘発し、それは、血清中で選択された時点で測定できる。
【０８９１】
ALB11 HLEを有するフォーマットされた配列最適化された抗IL-17ナノボディ、つまりナノボディIL17MS3086が、ヒトIL-17A（rhIL-17A）または組み換え型のヒトのIL-17F（rhIL-17F）の注入後に血清ＫＣのインビボ誘導をブロッキングする能力をマウスで調査した。５匹のマウスの各グループに、１００μｌのＰＢＳを、単独で（sham群PBS）または組み換え型のヒトIL-17AまたはIL-17Fをマウス当たり１０μｇ含めて皮下（s.c）注射した。IL-17注射の４時間前に、イソ型の対照抗体、対照ナノボディ（ALB11）または抗ヒトIL-17ナノボディIL17MS3086（１００μｇ、２８．５μｇ、８．１μｇまたは２．３μｇ／マウス）で静脈内（i.v.）処置した。抗IL-17Aモノクローナル抗体mAb02、抗IL-17Fモノクローナル抗体mAb B-F60および二重特異性の抗IL17A/Fモノクローナル抗体mAb03を参照化合物として使用した。抗体とナノボディとの等モル用量を、より良好な比較のために使用した（３５０μｇ、１００μｇ、２８．５μｇまたは８．１μｇの抗体）。rhIL-17A投与の２時間後と、rhIL-17F投与の４時間後に、血液を採取し、マウスを屠殺した。血清を採取し、ＫＣレベルについてELISAによって分析した。
【０８９２】
rhIL-17AおよびrhIL-17Fで誘導し、ＫＣレベルが高まるが、これはrhIL-17Aでより顕著であった（図１２）。IL17MS3086ナノボディは、rhIL-17AおよびrhIL-17Fがマウス血清においてＫＣを誘発する能力をブロッキングした。ブロッキングは、rhIL-17Aについては明らかに用量依存性であった（図１２）。全ての試験された用量で、IL17MS3086ナノボディは、rhIL-17FがＫＣをマウス血清において誘発する能力を、mAb03またはmAb B-F60の相当用量よりも良好にブロッキングした。更に、ナノボディによる阻害は、mAb03またはmAb02でrhIL-17Aについて見られるのと同等の用量でより良好である。例えばIL17MS3086の８．１μｇは、血清においてrhIL-17Aに誘発されたＫＣを大きく中和する一方で、同じ用量のmAb02またはmAb03（図１２）はそうではなかった。
【０８９３】
例２９：KinExA技術を用いた、ALB11 HLEを有するフォーマットされた配列最適化された抗IL17ナノボディの親和性測定
IL17MS3091（配列番号８３８；図８）、つまりフォーマットされた配列最適化されたALB11 HLEを有する抗IL-17ナノボディIL17MS3086のMyc-HISタグ付き変異体の、ヒトとカニクイザルのIL-17AおよびIL-17Fに対する相対親和性を、溶液中での平衡解離定数（Kd）の測定のためのKinExA（登録商標）（Kinetic Exclusion Assay）法を使用して評価した。動的結合定数ＫonおよびＫoffの値は測定しなかった。
【０８９４】
IL17MS3091で観察されたＫｄの範囲と平均値（第３６表を参照）は、親のフォーマットされた配列最適化された抗IL-17ナノボディのIL17MS3086が、溶液中で、IL-17AおよびIL-17Fに対して非常に強い親和性（一桁のｐＭないしｐＭを下回る）で結合し、IL-17Aについては僅かにより良好な親和性であることを示唆している。更に、ヒトとカニクイザルの組み換え型サイトカインについて観察されたＫｄの間に大きな差異はなかった。
【０８９５】
第３６表：IL17MS3091でKinExAにより観察されたＫｄの範囲と平均値
【表６１】
0006628965.tif 000062
【０８９６】
比較において、Biacoreによって測定されるmAb03のhIL-17Aに対する結合親和性は、１５ｐＭであり、hIL-17Fについては１０ｐＭであった。従って、クラス３のISVとクラス４のISVの組み合わせを有するポリペプチドは、従来の抗体と比較して優れた結合親和性をもたらす。
【０８９７】
例３０：ALB11 HLEを有するフォーマットされた配列最適化された抗IL-17ナノボディの種間交差反応性
他の種のIL17AおよびIL17Fへの結合を、IL17MS3091について、つまりIL17MS3086のタグ付きのものについて、例１１に記載される結合ELISAを用いて評価した。IL17MS3091は、マーモセットとカニクイザルのIL17AおよびIL17Fに対する結合を示す。マウス、ラットおよびモルモット由来のIL17Aに対する結合についても、マウスおよびラット由来のIL17Fについても信号は検出されない（第３７表および第３８表）。
【０８９８】
第３７表：結合ELISAにおける種々の種のIL17Aに対するIL17MS3091の結合について得られたＯＤ値、ポジティブコントロールおよびネガティブコントロールのシグナルが同様に表される。
【０８９９】
【表６２】
0006628965.tif 000063
*  モルモットのIL17Aについて利用可能なコントロールはない
【０９００】
第３８表：結合ELISAにおける種々の種のIL17Fに対するIL17MS3091の結合について得られたＯＤ値
【表６３】
0006628965.tif 000064
【０９０１】
例３１：ALB11 HLEを有するフォーマットされた配列最適化された抗IL-17ナノボディの特異性
IL17MS3086のオフターゲット結合を、このナノボディの、ヒトのIL-17B、IL-17C、IL-17DまたはIL-17Eに対する結合能を例１２に記載されるようにしてＳＰＲによって測定することによって測定した。
【０９０２】
全てのコントロール抗体はそれらのそれぞれのターゲットに結合する一方で、IL17MS3086は、ヒトのIL-17B、IL-17C、IL-17DまたはIL-17Eに結合しなかった。
【０９０３】
例３２：雌のカニクイザルにおけるIL17MS3086の薬物動力学的プロフィール
IL17MS3086の薬物動力学的プロフィールを、雌のカニクイザルにおいて、単独の静脈内（i.v.）ボーラス投与（２および６ｍｇ／ｋｇ）の後と、単独の皮下（s.c.）投与（６ｍｇ／ｋｇ）の後に測定した。IL17MS3086を、３匹の健康な特定処置を受けたことがない雌のカニクイザルに対して経路ごとにかつ用量レベルごとに投与した。
【０９０４】
薬物動力学的データ解析のために、経路ごとに、用量グループごとに、かつ採取時点ごとに記述統計を計算した。
【０９０５】
個々の血漿濃度−時間プロフィールを、WinNonlin Pro 5.1（Pharsight Corporation, USA; 2006）を使用してノンコンパートメント解析（NCA）にかけた。曲線下面積（AUC）を、線形上昇／対数下降（lin up/log down）ルールを使用して見積もった。LLOQ値は、LLOQ（定量化の下限）より高い２つの値の間に含まれる場合に、それらをゼロに設定する場合を除き、ないものとして処理した。
【０９０６】
以下の主要な薬物動力学的パラメータを見積もった：静脈内投与の後の時間０での血漿濃度（Ｃ0）または皮下投与後の最高血漿濃度（Ｃmax）；無限大まで外挿された血漿濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣinf）、（見掛けの）総全身クリアランス（静脈内データについてはＣＬ、皮下データの場合にはＣＬ／Ｆ）、静脈内データの場合だけ定常状態での分布体積（Ｖｄss）、終末相半減期（ｔ1/2）ならびに絶対的皮下バイオアベイラビリティー（Ｆ）。
【０９０７】
静脈内データの場合には、時間０での濃度（Ｃ0）は、２つの最初のデータ点に基づいた逆算を通じて見積もった。終末相除外半減期（terminal elimination half-life）（ｔ1/2）は、終末相の対数−線形部（log-linear portion）の非ゼロ濃度−時間データの対数−線形回帰を使用して自動的に（適合度）計算した。３点の最小値をλｚの測定のために考慮した。
【０９０８】
一匹の動物、すなわち番号６３１７（静脈内で２ｍｇ／ｋｇ）において、均一系の電気化学発光ブリッジングＭＳＤアッセイ（homogeneous electrochemiluminescent bridging MSD assay）で評価された正のＡＤＡ力価は、薬物動力学的プロフィールにおける傾きの変化と相間した（投与２１日後以降から）。この動物は従って後続のＰＫデータ分析から取り除いた。
【０９０９】
図１３において、２ｍｇ／ｋｇおよび６ｍｇ／ｋｇでの単一の静脈内ボーラス投与の後の、または６ｍｇ／ｋｇでの単一の皮下投与の後の、それぞれ雌のカニクイザルにおける、IL17MS3086の平均血清濃度−時間プロフィールが示されている。
【０９１０】
第３９表は、２ｍｇ／ｋｇおよび６ｍｇ／ｋｇでの単一の静脈内ボーラス投与の後の、または６ｍｇ／ｋｇでの単一の皮下投与の後の、それぞれ雌のカニクイザルにおける、IL17MS3086の主要な薬物動力学的パラメータと相応の記述統計を列挙している。
【０９１１】
第３９表．  ２ｍｇ／ｋｇおよび６ｍｇ／ｋｇでの単一の静脈内ボーラス投与の後（上部パネル）の、または６ｍｇ／ｋｇでの単一の皮下投与の後（下部パネル）の、それぞれ雌のカニクイザルにおける、IL17MS3086の主要な薬物動力学的パラメータ（ｎ＝２または３）
【表６４】
0006628965.tif 000065
【０９１２】
第３９表．  下部パネル
【表６５】
0006628965.tif 000066
【０９１３】
静脈内ボーラス投与の後に、IL17MS3086の薬物動力学的プロフィールは、双指数関数的下降を示した。静脈内投与の後の最初の日の間に、分布相は明らかであった。その後に、IL17MS3086血清濃度は、単一指数関数的に下降した。得られるデータは、これらの健康なサルにおいてターゲットに媒介される素因は示唆していなかった。
【０９１４】
静脈内投与後に、IL17MS3086への曝露（ＡＵＣinf）は、用量の増加に伴って高まった。その曝露の増加は、２〜６ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたり用量比例性よりも僅かに高く（ＡＵＣ×３．９６／用量×３）、それは、２および６ｍｇ／ｋｇ（静脈内）それぞれで９．１７および６．９９ｍｌ／ｋｇ／日のＣＬ値をもたらす。Ｖｄssの相応の値は、８１．０および６４．４ｍｌ／ｋｇであり、それぞれ組織への分布を示唆している。ｔ1/2は、カニクイザルのアルブミンの血清半減期と一致して約６〜７日であった。
【０９１５】
皮下投与の後に、Ｃmaxは、投与１日後に生じた。吸収の制御された動力学（ｔ1/2、約６．８日対６〜６．８日）の証拠は、皮下投与後には認識されなかった。絶対皮下アベイラビリティーは、７７％で見積もられた。
【０９１６】
例３３：コラーゲンに誘導されたカニクイザルモデルにおける抗IL-17A/Fナノボディのインビボ効果
コラーゲン誘導性関節炎（ＣＩＡ）のカニクイザルモデルを使用して、IL17MS3086のインビボ効果を評価した。手短に言うと、３〜６年齢の中国由来の雌のカニクイザルを、塩酸ケタミン（Kamud Drugs Pvt., Ltd  ５０ｍｇ／ｍｌ）の筋内注射により麻酔し、引き続きフロイントの完全アジュバント中のウシＩＩ型コラーゲンで皮下的に背中の１９箇所にわたり、かつ尾の根元の１箇所で感作させた。感作手順を研究の２１日目に繰り返した。最初の感作と同じ日と、その後１週間に一回、動物に１０ｍｇ／ｋｇまたは２．８ｍｇ／ｋｇのIL17MS3086（９〜１０動物／グループ）を皮下的に投与した。これらの２つの選択された用量は、参照コントロールとして使用して皮下的に１０ｍｇ／ｋｇで投与された二重特異的な抗IL17A/Fモノクローナル抗体mAb03と同等の用量（１０ｍｇ／ｋｇ）または等モルの用量（２．８ｍｇ／ｋｇ）のいずれかに相当する。更に、ネガティブコントロール群（２８日目まで９匹の動物とその後の８匹の動物）およびポジティブコントロール群（２匹の動物）の両方が含まれた。ネガティブコントロール動物には配合バッファーを皮下的に投与し、その一方でポジティブコントロール動物には、静脈内で１０ｍｇ／ｋｇのトシリズマブ（RoActemra（登録商標））、つまり抗IL-6Rモノクローナル抗体を同じスケジュールに従って投与した。トシリズマブは、類似のＣＩＡカニクイザルモデルで関節炎関連の変化を効果的に減らすことが以前に示されている（Uchiyama et al, 2008; Biol. Pharm. Bull, 31(6): 1159-1163）。
【０９１７】
全ての群からの全ての動物は、少なくとも一日一回で、８週間続く研究機関を通じて観察され、その後に前記動物は全て剖検された。関節炎の症状は視覚的スコアシステムとラジオグラフィーを用いて評価した。更に、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）といった炎症パラメータを定期的にモニタリングした。それぞれの動物には様々な時点で多くの評価を受けさせた。それらは第４０表にまとめられている。
【０９１８】
第４０表．  カニクイザルＣＩＡ研究における測定された終点
【表６６】
0006628965.tif 000067
【０９１９】
ウシＩＩ型コラーゲンでの感作は、効果的に、進行性の関節硬直と膨張を引き起こし、それは５６日目に最高に達した。それは、ネガティブコントロール群の動物における関節炎スコアによって測定した。その反対に、IL17MS3086、mAb03およびポジティブコントロールで処置された動物は、関節炎スコアの有意な（ｐ＜０．０１）低下を示し（図１４）、その低下は、血清ＣＲＰレベルの緩やかな低下と平行するが、これらのレベルは、ポジティブコントロール群の動物のその程度にまでは低下しなかった（図１５）。
【０９２０】
更に、研究の終わりにおける罹患した関節の放射線医学的な調査は、IL17MS3086処置が骨侵食と構造関節破壊を有意（スコアＢ）（ｐ＜０．０１）に減らし、かつより低い程度で関節空間の狭窄（スコアＡ）を減らした。それらは、関節炎のホールマークである（Van der Heijde et al., 1995; J. Rheumatol. 22(9): 1792-1796）。病的関節変化に対するIL17MS3086の保護的効果は、更に、剖検後の関節の組織学的調査によって更に確認された。関節の切片を、IL-17AおよびIL-17Fの生物学に密に関連し、かつ第４１表に示される基準に基づいて関節炎症と骨リモデリングの指標となる幾つかのパラメータについてスコア付けした。前記の結果は、重度のグレードの発生率が、IL17MS3086処置の後に全ての知見についてmAb03処理またはポジティブコントロール処置の後に見られるのと同様に低下することと、それらがその点で等しい効果であったことを示している（図１７）。
【０９２１】
関節の硬直、膨張および損傷で見られる改善の結果として、IL17MS3086処置された動物は、付随して改善された一般的な条件スコアを有した。前記スコアは、バッファー処置された動物と比較してより低い不快感、そして改善された関節可動性の指標である（図１８）。最後に、研究の終わりにIL17MS3086処置された動物についての、初期体重と比較しての体重の低下は、mAb03処置された動物と同様に５％未満であるが、バッファー処置された動物については１４％±２．５％（平均±ＳＥＭ）だけ体重が低下した。
【０９２２】
全てのこれらの知見は、IL17MS3086処置された動物と、mAb03処置された動物における低下した病気の重度と一致しており、IL17MS3086処置が前記の確立されたＣＩＡサルモデルにおいて関節炎を改善することが裏付けられた。興味深いことに、IL17MS3086処置された動物については評価された終点に関して用量依存性は観察されなかった。それはおそらく、既に２．８ｍｇ／ｋｇの用量が、mAb03の１０ｍｇ／ｋｇの用量の効果と同様の最大効力をもたらすことを示している。
【０９２３】
例２８のマウスにおけるブロッキング活性研究は、IL-17Aに誘発されるＫＣ血清レベルを阻害するIL17MS3086の用量効果を示している。図１２Ａ（用量はμｇ／ｋｇに合わされている）においては、約０．１ｍｇ／ｋｇ（２．３μｇ／マウス）の用量がＫＣ血清レベルを大きく下げる。約０．４ｍｇ／ｋｇ（８．１μｇ／マウス）または約１．４ｍｇ／ｋｇ（２８．５μｇ／マウス）の用量は、更にＫＣ血清レベルを下げる。しかしながら、既に０．４ｍｇ／ｋｇのIL17MS3086は飽和状態であり、すなわち１．４ｍｇ／ｋｇのIL17MS308628がＫＣ血清レベルを最小限にのみ下げるにすぎないということにおいて横ばい状態に達している。それに対して、mAb03は、この研究では飽和状態にならなかった。
【０９２４】
目下のカニクイザルＣＩＡ研究においては、２．８ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇのIL17MS3086が使用された。それらは、同様に飽和状態になっているが、mAb03はそうならなかった。
【０９２５】
従って、IL17MS2086はまた、目下の研究においてより効果があると思われる。
【０９２６】
第４１表．  組織学的分析のためのスコア付け基準
【表６７】
0006628965.tif 000068
【図１】
0006628965.tif 000069
【図２】
0006628965.tif 000070
【図３】
0006628965.tif 000071
【図４】
0006628965.tif 000072
【図５−１】
0006628965.tif 000073
【図５−２】
0006628965.tif 000074
【図５−３】
0006628965.tif 000075
【図５−４】
0006628965.tif 000076
【図５−５】
0006628965.tif 000077
【図５−６】
0006628965.tif 000078
【図５−７】
0006628965.tif 000079
【図６−１】
0006628965.tif 000080
【図６−２】
0006628965.tif 000081
【図６−３】
0006628965.tif 000082
【図６−４】
0006628965.tif 000083
【図６−５】
0006628965.tif 000084
【図６−６】
0006628965.tif 000085
【図６−７】
0006628965.tif 000086
【図６−８】
0006628965.tif 000087
【図６−９】
0006628965.tif 000088
【図６−１０】
0006628965.tif 000089
【図６−１１】
0006628965.tif 000090
【図６−１２】
0006628965.tif 000091
【図６−１３】
0006628965.tif 000092
【図７−１】
0006628965.tif 000093
【図７−２】
0006628965.tif 000094
【図７−３】
0006628965.tif 000095
【図７−４】
0006628965.tif 000096
【図７−５】
0006628965.tif 000097
【図７−６】
0006628965.tif 000098
【図７−７】
0006628965.tif 000099
【図７−８】
0006628965.tif 000100
【図８−１】
0006628965.tif 000101
【図８−２】
0006628965.tif 000102
【図８−３】
0006628965.tif 000103
【図９−１】
0006628965.tif 000104
【図９−２】
0006628965.tif 000105
【図１０】
0006628965.tif 000106
【図１１】
0006628965.tif 000107
【図１２】
0006628965.tif 000108
【図１３】
0006628965.tif 000109
【図１４】
0006628965.tif 000110
【図１５】
0006628965.tif 000111
【図１６】
0006628965.tif 000112
【図１７】
0006628965.tif 000113
【図１８】
0006628965.tif 000114
【配列表】
0006628965000001.app