(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体サンプル分析器の測定チャンバ内の凝塊(clot)を検出する方法であって、前記液体サンプル分析器は、前記測定チャンバ内の液体サンプル中の検体の物理パラメータを測定するために配置された検体(analyte)センサを備え、検出は、前記検体の一次レベルを有する所定の一次組成(primary composition)を有する一次溶液を用いたすすぎ手順の終結後に実行され、前記方法は、
ａ．前記一次溶液を前記測定チャンバから除去し、前記測定チャンバに、検体の二次レベルを有する所定の二次組成を有する二次溶液を少なくとも部分的に充填するステップであって、前記二次レベルは前記一次レベルとは異なる、ステップと、
ｂ．前記測定チャンバに前記二次溶液を充填した直後に、前記検体センサによって初期測定結果を得るステップと、
ｃ．前記測定チャンバを前記二次溶液で流し、前記二次溶液を前記測定チャンバ内に入れたままにしておくステップと、
ｄ．前記初期測定結果を得てから時間遅延を経た後に、前記検体センサによって後続の測定結果を得るステップと、
ｅ．前記初期測定結果と前記後続の測定結果とを比較するステップと、
ｆ．前記比較に基づいて前記測定チャンバ内における凝塊の存在又は不存在を決定するステップと、
を含み、
前記初期測定結果と前記後続の測定結果との差が閾値を上回る場合に、凝塊の存在が決定され、及び／又は前記初期測定結果と前記後続の測定結果との差が前記閾値を下回る場合に、凝塊の不存在が決定される、
方法。
【請求項２】
前記液体サンプル分析器システムが血液分析器システムである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記測定チャンバが、異なる検体を測定するためのいくつかの検体センサを備える、請求項１又は２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
前記検体センサが、ガスの分圧、電解質の濃度、代謝産物の濃度、栄養物質及び／若しくは医薬物質の濃度、並びにｐＨを測定するための専用センサのうちの１つ以上である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記検体が、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｃｌ−、ブドウ糖、ラクテート、尿素、クレアチニン、ＣＯ２、及びＯ２のうちの１つ以上である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記１つ以上の検体センサが、電気化学センサ及び光センサの群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
少なくとも１つの電気化学検体センサがイオン選択電極を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記初期測定結果を得ることが、１つ以上のそれぞれの初期測定結果を得ることを含み、
前記後続の測定結果を得ることが、対応する後続の測定結果を得ることを含み、
前記１つ以上のそれぞれの初期測定結果及び／又は前記対応する後続の測定結果を得ることが、それぞれの初期の別個の測定、測定系列から前記初期測定結果を進展させる(developing)こと、並びに／又は対応する別個の測定、若しくは後続の測定系列から前記後続の測定結果を進展させることを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記初期測定結果が、前記それぞれの初期測定系列にわたる平均であり、及び／又は前記後続の測定値が、前記対応する後続の測定系列にわたる平均である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記初期測定結果が、前記初期測定系列についての初期変化率であり、前記後続の測定値が、前記対応する後続の測定系列についての後続の変化率である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記一次溶液及び前記二次溶液中に含有される前記１つ以上の検体の前記レベルが、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、又は少なくとも１００倍異なる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
測定チャンバ内で識別された凝塊の除去を、前記凝塊の除去のために意図された措置の完了後に確認するための方法であって、凝塊除去の前記措置は、一次溶液を用いたすすぎ手順をもって終結し、前記方法は、前記測定チャンバ内の凝塊の存在が決定された後に請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法を実行することを含む、方法。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の凝塊検出の方法を実行するように適合された液体サンプル分析器であって、前記液体サンプル分析器は、液体サンプルを前記測定チャンバへ供給及び排出するための入口ポート及び出口ポートを有する測定チャンバと、前記測定チャンバ内の液体サンプル中の前記検体の物理パラメータを測定するために配置された前記測定チャンバに面する検体センサと、前記検体センサからの信号を入力として受信し、その入力に基づいて前記初期測定結果と前記後続の測定結果との比較を実行し、前記比較に基づいて前記測定チャンバ内における凝塊の存在又は不存在を決定するように構成された信号プロセッサと、を備える、液体サンプル分析器。
【請求項１４】
前記液体サンプル分析器が、全血サンプル中の血液パラメータの前記測定のために適合されている、請求項１３に記載の液体サンプル分析器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一態様では、それぞれの検体についての物理パラメータを測定するための１つ以上の検体センサを備える液体サンプル分析器内の凝塊を検出する方法、並びに１つ以上のこのような検体センサを有する測定チャンバ、及び測定チャンバ内の凝塊を検出するように構成された信号プロセッサを備える液体サンプル分析器に関する。
【０００２】
特定の態様では、本発明は、血液パラメータを測定するための１つ以上の検体センサを備える血液分析器内の凝塊を検出する方法、並びに１つ以上のこのような検体センサを有する測定チャンバ、及び測定チャンバ内の凝塊を検出するように構成された信号プロセッサを備える血液分析器に関する。
【０００３】
なお更なる態様によれば、液体サンプル分析器内の凝塊を検出する、コンピュータによって実施される方法、及び液体サンプル分析器の信号プロセッサ内にロードすることができる対応するソフトウェア製品が提供される。また、本態様でも、液体サンプル分析器は、例えば、全血サンプルを分析するための血液分析器であり得る。
【背景技術】
【０００４】
それぞれの検体センサを用いて液体サンプル中の検体の物理パラメータを測定するための分析器が、食品産業、環境産業、並びに医療及び臨床産業などの、様々な産業において広く用いられている。正確で精密な結果を確実にするために、このような分析器及び関連センサの性能は継続的に精査される。これは通例、明確に規定された組成のそれぞれの検体を含む標準化された基準液を用いた詳細な校正手順及び品質管理手順の両方を含む。全血などの、体液中の検体についての物理パラメータを分析するための臨床分析適用においては、分析器システムの正確で精密な動作がとりわけ重要である。正確さ、精度、及び信頼性の要求に加えて、臨床適用のためのこのような分析器システムはまた、測定結果を得るための短い時間、及び非常に小さなサンプル体積から信頼性の高い結果を提供する能力などの、更なる厳しい制約も受ける。
【０００５】
これらの制約全ての組み合わせは血液分析器において特に関連がある。血液分析器は、哺乳動物被験者の血液を分析するため、例えば、被験者の生体状態を確認及び／又は監視するための様々なパラメータの測定を提供する。通例、哺乳動物被験者は人間の患者である。種々の場合において、例えば、哺乳動物被験者の全血サンプル中の血液ガスの分圧、血液サンプル中の電解質及び代謝産物の濃度、並びに血液サンプルのヘマトクリット値を測定することが望まれる。例えば、ｐＣＯ２、ｐＯ２、ｐＨ、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｃｌ−、ブドウ糖、ラクテート及びヘモグロビン値を測定することが、医療患者の状態を評価する際の主たる臨床指示である。このような測定を行うための多数の異なる分析器が現在存在している。このような分析器は、最も有意義な診断情報を提供するために、精密な測定を実行することができる。
【０００６】
実行される各分析においてできるだけ少量の患者の血液を用いるために、血液サンプルを分析するために利用される測定チャンバは、好ましくは、比較的小さい。比較的多数のサンプルが比較的短い時間量内に採取されなければならない時、又は新生児の場合のように、血液の体積が限られている場合には、小さな血液サンプルを用いて血液分析を実行することが重要になる。例えば、集中治療中の患者は、血液ガス臨床化学測定のために、１日当たり１５〜２０回のサンプリング頻度を必要とし、患者の評価の間に、ことによると大量の血液損失をもたらす。更に、実行されなければならない試験の数を抑制するために、各試験の完了時にできるだけ多くの情報を集めることが望ましい。更に、同じ理由のために、測定、及びこれらの測定から得られた対応する分析結果が信頼性の高いものであることが重要である。したがって、各測定は、通例、異なるすすぎ液、校正液及び／又は基準液を用いた校正及び／又は品質管理手順を受け、測定チャンバは、あらゆる後続の測定の汚染を回避するために、各測定の後に徹底的にすすがれる。
【０００７】
しかし、血液分析器における、特に、非常に小さな測定チャンバを有するシステムにおける共通の課題は、全血サンプル中における凝塊の存在に起因する。凝塊は、測定チャンバの流体通路の妨げとなる、それを塞ぐ、又は更にそれを完全に遮断する栓の形成を生じさせ得る。このような凝塊は測定に深刻な影響を与えるか、又は更に、測定チャンバ／センサアセンブリへの損傷を生じさせ得る。したがって、周知のシステムは、例えば、警告を生成し、流体処理インフラストラクチャが更なる流体を測定チャンバへ供給し、すすぎを要求し、及び／又は自動すすぎ手順を開始するのを停止するために、異常の有無について充填及び排出手順を監視し得る。例えば、測定チャンバの充填は、測定の上流の入口における液体界面の通過、及び予想充填時間の経過後における測定チャンバの下流の出口における液体の対応する後続の出現を検出するための液体センサによって監視され得る。予想外の挙動、例えば、出口液体センサにおける液体界面の陽性検出のない予想充填時間の満了は、警告、及び／又はすすぎ／保守手順の開始を生じさせ得る。更に、測定チャンバを通る単純な流路を設計することによって、堆積物の形成を抑制することができ、すすぎ／洗い落としを促進することができる。
【０００８】
測定チャンバ内における凝塊の存在を検出するためのこのような方略は実現されており、血液分析器システムの信頼性のある動作のために最も有用であることが判っているが、その一方で、全てのアーチファクトがこれらの方略及び検出技法によって対処され得るわけではないことが発明者らによって観察されている。
【０００９】
したがって、流れの挙動に基づく周知の凝塊検出ルーチンでは通常検出できない、凝塊による更なるアーチファクトが生じ得ることを識別することが本発明の利点である。測定チャンバ内の充填及び排出の流れに顕著に影響を与えない凝塊が、それにもかかわらず、所与のサンプルについての検体のうちの少なくともいくつかの物理パラメータの深刻なひずみを生じさせ、それゆえ、誤った分析結果をもたらす場合がある。したがって、測定の正確さ及び精度を確実にし、貴重な患者の血液の浪費を回避するために、血液分析器における潜在的アーチファクトの任意のこのような更なる原因を高速かつ確実に検出することが必要である。更に、このような更なるアーチファクトはまた、液体サンプル分析器においてもより一般的に生じ得る。したがって、測定の正確さ及び精度を確実にするために、液体サンプル分析器における潜在的アーチファクトの任意のこのような更なる原因を高速かつ確実に検出することが更に必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、本発明の目的は、測定チャンバ内の凝塊汚染を改善された感度で検出する方法、及び改善された感度によるこのような凝塊検出方法を実行するように適合されたシステムを提供することである。更なる態様によれば、更なる目的は、数分又は更にそれ未満以内に結果をもたらし得る、自動的な仕方で、又はユーザによる要求に応じて容易に適用することができる迅速な凝塊検出技法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の第１の態様は、液体サンプル分析器の測定チャンバ内の凝塊を検出する方法であって、液体サンプル分析器は、測定チャンバ内の液体サンプル中の検体の物理パラメータを測定するために配置された検体センサを備え、検出は、検体の一次レベルを有する所定の一次組成を有する一次溶液を用いたすすぎ手順の終結後に実行され、本方法は、（ａ）一次溶液を測定チャンバから除去し、測定チャンバに、検体の二次レベルを有する所定の二次組成を有する二次溶液を少なくとも部分的に充填するステップであって、二次レベルは一次レベルとは異なる、ステップと、（ｂ）測定チャンバに二次溶液を充填した直後に、検体センサによって初期測定結果を得るステップと、（ｃ）測定チャンバを二次溶液で流すステップと、（ｄ）初期測定結果を得てから時間遅延を経た後に、検体センサによって後続の測定結果を得るステップと、（ｅ）初期測定結果と後続の測定結果とを比較するステップと、（ｆ）比較に基づいて測定チャンバ内における凝塊の存在又は不存在を決定するステップと、を含む方法に関する。
【００１２】
本発明は、液体サンプル分析器の測定チャンバ内の凝塊の検出のため、並びに更に、疑わしい凝塊の存在の確認のために、若しくは以前に検出された凝塊の除去のための措置の終結後に有用である。検出結果は自己制御ルーチンの一部として用いられ得るか、あるいはユーザによって要求されるか、又はその他の仕方で外部からトリガされ得る。検出結果は、液体サンプル分析器の警告又はエラー状態を更にトリガし得、また、凝塊除去手順を呼び出し、並びに／又は凝塊の除去が不成功に終わったことが判明した場合には、障害のある測定チャンバの外部サービス、保守若しくは交換を要求するためにも用いられ得る。
【００１３】
本発明によって検出可能になる種類の凝塊は、測定チャンバの内部のサンプルを汚損することによって測定を台無しにしてしまう。これは、凝塊から放出された微小量の寄生検体にすら起因する、又は凝塊内の吸収によって実際のサンプルから除去された微小量の実際の検体に起因する、汚損に特に影響されやすい非常に小さなサンプル体積を有する液体サンプル分析器に特に関連することに留意されたい。凝塊は、検体の取り込み及び放出のための容量を有する貯蔵器と見なされ得、それにより、凝塊と周囲の液体サンプルとの間に検体濃度の勾配が生じるたびに、検体ソースとして、又は検体シンクとして機能することによって、汚損を生じさせる。
【００１４】
凝塊検出手順は、適用可能測定公差以内で所与の機構について固有のものである、それぞれの検体についての濃度レベルの「突然の転換」に対する測定機構のステップ応答を決定することと考えることができる。通例、少なくとも、初期測定結果と後続の測定結果との差についての固有の上限が導出され得、測定チャンバ内に凝塊のない「正常挙動」と、測定チャンバ内における凝塊の存在を指示する「異常挙動」とを弁別するための信頼性のある閾値を導出するために用いられ得る。
【００１５】
有利に、測定チャンバと関連センサとを有する液体サンプル分析器の所与の構成のために、このような閾値は、同種の全ての液体分析器のための代表値として導出され得、固定値としてプログラムされ得る。代替的に、又はそれに加えて、閾値は、液体サンプル分析器のユーザ構成可能な設定であり得る。更に、閾値は、例えば、分析器内の測定アセンブリ又はセンサカセットの設置／交換時に、液体分析器によって実行される自己学習校正／初期化ルーチン内で動的に決定され得る。
【００１６】
有利に、いくつかの実施形態によれば、測定機構の安定化応答が定量化され得、例えば、初期測定系列と後続の測定系列との検体レベルの差を一次溶液及び二次溶液中の検体レベルの差で除したものの無次元の比として定式化され得る。このとき、「正常」挙動と「異常」挙動とを弁別するための閾値は、一次溶液と二次溶液との検体レベルの差にスケーリングされた対応する百分率として与えられ得る。初期検体レベルと後続の検体レベルとの差が閾値を超えた汚損応答は凝塊の存在を指示する。それに対して、閾値を下回る汚損応答は、クリアランス、即ち、汚染測定チャンバ内で検出可能な凝塊が存在しないことを指示する。
【００１７】
液体サンプル分析器は、通例、測定チャンバと、測定チャンバに面する１つ以上の検体センサと、信号プロセッサを有する分析器部分と、流体処理インフラストラクチャとを備え得る。測定チャンバは、多数の異なる検体に関して分析されるべき液体サンプルを受け入れ、収容するように適合されている。測定チャンバに面するセンサ表面はそれぞれの検体に対して選択的に感受性を有し、対応する信号を生成するように適合されている。信号プロセッサは、信号を収集し、処理するためにセンサと通信する。「正常」動作時に、ユーザは分析器の投入ポートにおいて液体サンプルを提供し得る。液体サンプルは、センサを備える測定チャンバへ移送される。測定チャンバは、液体サンプル、例えば、全血サンプル中の検体パラメータに関する本質的に同時の測定を提供するために配置された複数の検体センサを装備し得る。好ましくは、精密で信頼性のあるデータを得るための必要サンプル量はできるだけ少ない。体液中、特に全血中の複数の異なるパラメータを同時に測定するために特に適したセンサアセンブリの設計の詳細な例、及び血液分析器におけるその利用が、例えば、欧州特許第２１４７３０７（Ｂ１）号に見出される。また、液体サンプル分析器内における血液及び体液パラメータ分析のために用いられ得る好適なセンサの設計の詳細も文献に見出される。例えば、欧州特許第２３６１３８０（Ｂ１）号は、血液サンプルのＣＯ２の分圧を決定する平面センサを開示しており、米国特許第６，８０５，７８１（Ｂ２）号は、固体内部基準システムを用いたイオン選択電極デバイスを有するセンサを開示している。事前にプログラムされたルーチンに従って、検体センサを用いた測定が実行される。それぞれの検体のための検体センサからの測定系列を得るために、センサによって測定された物理パラメータに帰せられる一連の値がそれぞれの時点において１つずつ引き続いて記録される。
【００１８】
検体センサは、それぞれの検体についての物理パラメータを表す信号を生成し、信号を分析器部分へ提供する。分析器部分は、検体センサからの信号を受信して処理し、処理された信号を出力としてユーザへ、又は後続の／更なるデータ分析へ提供するように適合された信号プロセッサを備える。測定後に、液体サンプルは排出され、測定チャンバは次の測定のために準備される。それゆえ、測定、校正作業、及び品質管理手順を実行することは、通例、流体処理インフラストラクチャによって行われ得る、異なる液体の投入、抜き取り、すすぎ、清掃及び再投入を含む。流体処理は、システムに依存して、手動式、一部自動式、又は完全自動式であり得る。流体処理インフラストラクチャは、以下の表１に列挙された溶液を含むなど、既知の組成の処理溶液を有するキットを含み得る。有利に、信号プロセッサは、測定チャンバへの、及びそこからの流体の流れを制御するため、例えば、ユーザサンプル、及び処理溶液のうちの任意のものを自動的又は少なくとも半自動的な仕方で充填する、流す、又は排出するために、流体処理インフラストラクチャと通信するように更に適合され得る。分析器は、校正及び品質管理を含む自己制御ルーチンを実行し得る。液体サンプル分析器内におけるセンサの校正及び品質管理を周期的な仕方で実行するための方法の一例が、例えば、米国特許第７，３３８，８０２（Ｂ２）号に記載されている。最も有利に、分析器は、測定チャンバ及び関連センサを、明確に規定された電気化学的アイドル状態に維持し、概して、分析器のステータス、及び特に、センサのステータスを継続的に監視するように更にプログラムされている。何らかの異常が検出された場合には、分析器は逸脱をユーザに指示し得、エラー状態を克服する措置を更に開始するか、又はその仕方を指示し得る。有利に、明確に規定されたアイドル状態は、標準アイドル状態溶液を、測定チャンバ内に入れ、チャンバに面するセンサの感応面と接触した状態に維持することを含む。このような標準アイドル状態溶液のための好適な例が以下の表１に与えられており、すすぎ／ＣＡＬ１（Ｓ１９２０）と標識されている。
【００１９】
重要で特徴的な利点は、本発明は、凝塊を検出するために測定チャンバの内部で実行された実際の検体測定を用いることである。実際に、本発明は、最も有利なことに、測定チャンバ内における凝塊の存在によって影響を受けるであろうまさにその検体センサからの信号を用いて実行され得る。本発明に係る凝塊検出の高い信頼性は、とりわけ、凝塊が貴重なユーザサンプルに対する測定においても生ぜしめるであろうアーチファクトの根本原因である、機構の特性から凝塊の存在が直接決定されるという事実のゆえに達成される。
【００２０】
凝塊検出は、サンプルに対する簡易測定に対応するものの間のみ液体サンプルを占有する高速なサイクル時間を有し、その後に、（凝塊が検出されなければ）液体サンプル分析器は測定のために再び利用可能になる。しかし、この場合にも、測定チャンバ内における凝塊の存在の迅速な検出／確認が、誤った測定結果、及び貴重なサンプルの浪費を回避する。凝塊の存在又は不存在を決定するための迅速な手順はまた、ユーザが、例えば、大変貴重なサンプルを装置へ供給する前に、この潜在的な測定誤差源を解消するために、このような凝塊手順を予防措置として実行することをも促す。したがって、本発明の方法は、凝塊によって生じたいかなる障害ステータスも、測定チャンバ内における凝塊の存在が疑われるとすぐに迅速に捕らえるのに特に効果的であるという更なる利点を有する。凝塊が検出された場合には、その除去のための措置が講じられてもよく、この場合も先と同様に、本発明に係る迅速な凝塊検出技法が、測定チャンバからの凝塊の除去を確認するために有用である。更に有利に、本手順は、定期的保守及び／又は品質管理ルーチンの一部としての実施のために有用であり得、それゆえ、継続的な／プログラムされた定期点検によって、障害が生じるとすぐに障害を捕らえることを可能にする。
【００２１】
測定チャンバ内における凝塊の存在又は不存在は、一次溶液中の高い検体レベルから二次溶液中の低い検体レベルへの転換に対する応答を特徴付けることによって同等に決定され得るか、あるいは、凝塊検出手順は、低い一次検体レベルから高い二次検体レベルへの転換に対する応答を特徴付けることによって同等に実行され得る。有利に、凝塊検出手順は、液体サンプル分析器のアイドル状態において開始し、測定において存在する「標準」アイドル溶液から、異なる既知の溶液へ転換し、再び逆に転換することによって実行される。凝塊検出についての初期測定結果及び後続の測定結果は、実際には、一次溶液としての役割を果たす異なる既知の溶液から、二次溶液としての役割を果たす標準アイドル溶液への逆転換に応じて、標準アイドル溶液に対して収集される。したがって、異なる既知の溶液は、潜在的な凝塊に、異なる既知の溶液のレベルにおける検体をきっちりとしみわたらせるのにちょうど足る、比較的短い時間の間のみ、測定チャンバ内に入っている。これは、とりわけ、アイドル状態へより急速に戻り、標準アイドル溶液と異なる流体への測定チャンバ及びセンサ表面の曝露を最小限に抑えるという利点を有する。これにより、液体サンプル分析器が、サンプルに対する新たな測定を実行する準備ができた動作状態へより迅速に戻ることができることが達成される。
【００２２】
同じ利点、及び更なる利点はまた、以下において定義されるとおりの本発明の更なる実施形態及び更なる態様によって類似の仕方で達成される。
【００２３】
更に、本方法のいくつかの実施形態によれば、１つ以上の検体センサのうちの少なくとも１つについて、それぞれの初期測定結果と、対応する後続の測定結果との差がそれぞれの閾値を上回る場合に、凝塊の存在が決定され、及び／又は１つ以上の検体センサの全てについて、それぞれの初期測定結果と、対応する後続の測定結果との差がそれぞれの閾値を下回る場合に、凝塊の不存在が決定される。これは、ユーザサンプルに関する測定結果に有意に影響を与えるアーチファクトを生じさせるであろう凝塊の存在及び／又は不存在を決定するための弁別基準の単純な実装を可能にする。閾値は、任意の好適な仕方で、例えば、測定チャンバが、分析結果の正確さ及び精度に影響を与える凝塊を明らかに含まない、「正常」挙動をより長い動作期間にわたって観察し、その観察から閾値を導出することによって、決定され得る。正常動作条件下、即ち、凝塊の不存在時における初期結果と後続の結果との差についての特性値に基づいて、閾値が導出され得る。例えば、特性値の２倍又は３倍の閾値が選択されてもよい。検体センサのうちの１つのみがそれぞれの閾値を超え、それにより、異常な挙動を指示する場合にのみ、凝塊の存在が決定され得る。凝塊の不存在を決定する基準は、凝塊の存在を決定するための上述の基準に相補的である。例えば、検出手順内に含まれる検体センサの全てがそれらのそれぞれの閾値未満にとどまっており、それにより、正常挙動を指示する場合には、凝塊の不存在が決定され得る。閾値は、検体センサの各々のためのそれぞれの値を用いて、予め決定されてもよい。いくつかの実施形態によれば、簡単にするために、全ての検体センサのために同じである共通閾値が決定されてもよい。好ましくは、共通閾値又はそれぞれの閾値は、潜在的な曖昧さを回避するべく、凝塊の存在及び不存在を決定するために同じである。
【００２４】
更に、本方法のいくつかの実施形態によれば、液体サンプル分析器システムは血液分析器システムである。本発明は、臨床的に許容できる測定の精度及び正確さの要求の難易度が極めて高く、測定チャンバ容積がマイクロリットル領域内にあり得る、血液分析器における実装のために特に有用であり、それにより、フィブリノゲン凝塊形成、又は同様のものの結果生じる、サンプルの取り込みによってもたらされる凝塊の存在に関連する障害問題の多くを早い段階で捕らえる。
【００２５】
更に、本方法のいくつかの実施形態によれば、検体センサは、ガスの分圧、電解質の濃度、代謝産物の濃度、栄養物質及び／若しくは医薬物質の濃度、並びにｐＨを測定するための専用センサのうちの１つ以上である。
【００２６】
更に、本方法のいくつかの実施形態によれば、１種以上の検体は、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｃｌ−、ブドウ糖、ラクテート、尿素、クレアチニン、ＣＯ２、及びＯ２のうちの１つ以上である。
【００２７】
有利に、いくつかの実施形態によれば、複数の検体センサが凝塊検出ルーチン内に含まれ、それにより、検出結果の信頼性を高め、異なる種類のセンサ、及び／又は異なる検体に対して選択性を有するセンサが利用される場合には、いくつかの検体センサにのみ影響を与えるが、他のものには影響を与えない場合があろう凝塊、又はいくつかの検体測定を選択的に汚損するが、他のものは汚損しない場合があろう凝塊などの、より広範囲の凝塊が検出可能になり得る。更に有利に、いくつかの実施形態によれば、検体センサは、測定チャンバに沿って分布した異なる場所に位置する。有利に、異なる場所は、測定チャンバの入口ポートから出口ポートまでの流路に沿って、その流路の本質的に全長、あるいはその流路の長さの少なくとも７０％、若しくは少なくとも５０％、若しくは少なくとも３０％、又は６０％〜９０％、若しくは４０％〜６０％にわたって分布している。測定チャンバ内に分布した異なる場所において互いに離れて配置されたセンサから得られた測定を凝塊検出手順内に含むことによって、測定チャンバはより確実に探査される。
【００２８】
更に、本方法のいくつかの実施形態によれば、１つ以上の検体センサは、電気化学センサ及び光センサの群から選択される。本方法は、例えば、汚損された凝塊がセンサ機構に作用するせいで、センサによって生成される信号に直接影響を与え得る凝塊を検出するために特に有用である。これは、例えば、凝塊が、電極デバイスによって見られる実際の電位が凝塊によって直接影響を受け得る電気化学電極デバイスの上に堆積される場合に、当てはまり得る。したがって、本方法は、血液分析器内など、電気化学センサが用いられる場所で凝塊を検出するために特に有用である。しかし、測定チャンバ内に存在する凝塊は、測定されるべき液体サンプルを実際に汚損し得るので、本発明を用いて凝塊の存在又は不存在を決定するために、光センサなどの、検体レベルの変化に感受性を有する任意の種類の検体センサが利用され得る。
【００２９】
更に、本方法のいくつかの実施形態によれば、少なくとも１つの電気化学検体センサはイオン選択電極を含む。同様に上述されたように、電気化学電極デバイスは、測定チャンバに面するセンサの感応区域を少なくとも部分的に覆って堆積された凝塊によって直接影響を受け得る。これは、血液分析器内で用いられるものなどの、イオン選択電極デバイスにとって更にいっそう問題となり得る。したがって、本方法はこの種の電極デバイスのために特に有用である。
【００３０】
更に、本方法のいくつかの実施形態によれば、１つ以上のそれぞれの初期測定結果及び／又は対応する後続の測定結果を得ることは、それぞれの初期測定系列から初期測定結果を進展させること、及び／又は対応する後続の測定系列から後続の測定結果を進展させることを含む。初期測定結果及び／又は後続の測定結果を得るための測定系列を含むことによって、より信頼性の高い値が達成され得る。凝塊の存在又は不存在を決定するための比較を、信頼性の増大した初期測定結果と後続の測定結果との比較に基づかせることによって、凝塊の存在と不存在との弁別はより安定する。
【００３１】
更に、本方法のいくつかの実施形態によれば、初期測定結果は、それぞれの初期測定系列にわたる平均であり、及び／又は後続の測定結果は、対応する後続の測定にわたる平均である。測定系列を取得する継続期間が、検体センサによって生成される基礎をなす信号が本質的に一定であると見なされ得る期間に及ぶ場合には、平均化は、信号対雑音比を改善し、弁別のための信頼性のある測定結果を得る特に効果的な仕方となる。
【００３２】
更に、本方法のいくつかの実施形態によれば、初期測定結果は、初期測定系列についての初期変化率であり、後続の測定結果は、対応する後続の測定系列についての後続の変化率である。いくつかの場合には、測定系列を取得する継続期間は、検体センサによって生成される基礎をなす信号が、特に、初期測定のために、まだ安定化しておらず、明らかに安定化状態へ向かって進行している期間に及ぶと考えられ得る。このような場合には、測定結果を変化率として得ることが、弁別のための信頼性のある測定結果を得る最も適切な仕方となり得る。変化率は、例えば、それぞれの測定系列への回帰によって得ることができる。
【００３３】
更に、本方法のいくつかの実施形態によれば、一次溶液及び二次溶液中に含有される１つ以上の検体のレベルは、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、又は少なくとも１００倍異なる。一次溶液と二次溶液との検体レベルのより大きな差は、潜在的凝塊からの小さな汚損寄与に対する感度をも改善し、それにより、検出感度を改善する。溶液のうちの一方における著しく高い濃度の不利点は、それが測定チャンバの内部の電気化学環境に強く影響を与える可能性があり、これが、より長い回復時間、又は更に、凝塊検出手順からの検体センサの永久的ドリフトを生じさせ得ることである。概して、一次検体レベル及び二次検体レベルは、互いに異なるよう要求されるのみである。即ち、一次検体レベルが二次検体レベルよりも大きいか、又はその逆であればよい。また、概して、一次検体レベル及び二次検体レベルのうちの一方は検出公差以内で名目上０であり得るが、本発明に係る凝塊検出手順のために有用となるために、両方とも０であることはできない。
【００３４】
更に、本方法のいくつかの実施形態によれば、一次溶液中に含有された１つ以上の検体のレベルは、二次溶液中に含有された１つ以上の検体のレベルよりも、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、又は少なくとも１００倍大きい。上述されたように、一次溶液が、潜在的に存在する凝塊に、標準アイドル溶液とは異なる一次溶液のものに対応するレベルにおける検体をしみわたらせ、その後、二次溶液としての標準アイドル溶液への逆転換に対する応答を観察して特徴付けるのに十分な短い期間の間のみ導入されることが有利であり得る。好ましくは、標準アイドル溶液中の検体レベルは、検体センサの感度の低下を回避するために、中程度であるか、又はより好ましくは、低い。このような実施形態は、二次溶液よりも大きい一次検体レベルを有することが特に有用であり得る例である。
【００３５】
更なる態様によれば、測定チャンバ内で以前に識別された凝塊の除去の成功／不成功を確認するための方法であって、本方法は、測定チャンバ内における凝塊の存在が決定された後、及び前記凝塊の除去のために意図された措置であって、凝塊除去の措置は、一次溶液を用いたすすぎ手順をもって終結する、措置の完了後に、上記の請求項のいずれか一項に記載の凝塊検出方法を実行することを含む、方法が提供される。更に、いくつかの実施形態によれば、凝塊検出方法のステップの前に凝塊の除去を確認する本方法は、凝塊の存在を決定することと、凝塊の除去のための措置を適用することとを含む。凝塊を検出する上述の方法は高速であり、したがって、凝塊除去措置に関する迅速で信頼性のあるフィードバックを提供するために特に有用である。
【００３６】
本発明の更なる態様は、上記の請求項のいずれか一項に記載の凝塊検出の方法を実行するように適合された液体サンプル分析器であって、この液体サンプル分析器は、液体サンプルを測定チャンバへ供給及び排出するための入口ポート及び出口ポートを有する測定チャンバと、測定チャンバに面する１つ以上の検体センサであって、１つ以上の検体センサの各々は、測定チャンバ内の液体サンプル中のそれぞれの検体についての物理パラメータを測定するために配置されている、検体センサと、１つ以上の検体センサからの信号を入力として受信し、その入力に基づいて、それぞれの初期測定と、対応する後続の測定との比較を実行し、比較に基づいて測定チャンバ内における凝塊の存在又は不存在を決定するように構成された信号プロセッサと、を備える、液体サンプル分析器に関する。液体サンプル分析器を、上述されたとおりの凝塊を検出するためのステップを実行するよう制御するように構成された信号プロセッサを含むことによって、本発明の実施形態のいずれかに係る方法によって達成されるのと同じ利点が液体サンプル分析器において実現される。
【００３７】
更に、いくつかの実施形態によれば、液体サンプル分析器は、全血サンプル中の血液パラメータの測定のために適合されている。本発明は、臨床的に許容できる測定の精度及び正確さの要求の難易度が極めて高く、サンプル体積が通例非常に小さい、血液分析器における実装のために特に有用である。
【００３８】
本発明の更なる態様は、１つ以上の検体センサを備える液体サンプル分析器の測定チャンバ内の凝塊を検出する、コンピュータによって実施される方法であって、１つ以上の検体センサは、測定チャンバ内の液体サンプル中のそれぞれの検体についての物理パラメータを測定するために配置されており、本方法は、
検体の一次レベルを有する所定の一次組成を有する一次溶液を用いたすすぎ手順の終結後、及び測定チャンバ内の一次溶液を、一次レベルとは異なる検体の二次レベルを有する所定の二次組成を有する二次溶液と交換した直後に検体センサによって得られた初期測定データを受信するステップと、
測定チャンバを二次溶液で流した後、及び初期測定に対する時間遅延の後に検体センサによって得られた後続の測定データを受信するステップと、
初期測定データと後続の測定データとを比較するステップと、
比較に基づいて測定チャンバ内における凝塊の存在又は不存在を決定するステップと、
を含む方法が提供される。
【００３９】
それにより、本発明に係る方法及び装置に関して上述されたのと類似の利点が達成される。それに加えて、これは、特に、血液分析器など、液体サンプル分析器の信号プロセッサにおいて本発明の方法を実施することを可能にする。
【００４０】
本発明の更なる態様は、液体サンプル分析器の信号プロセッサにロードすることができるソフトウェア製品であって、信号プロセッサは、液体分析器の測定チャンバに面する１つ以上の検体センサと通信するように構成されており、信号プロセッサは、液体サンプルを液体分析器の測定チャンバへ供給及び排出するように適合された流体処理システムと通信するように更に構成されており、ソフトウェア製品は、
（ｉ）一次溶液を用いたすすぎ手順を実行し、
（ｉｉ）一次溶液を、一次溶液とは異なる組成を有する二次溶液と交換し、
（ｉｉｉ）測定チャンバに二次溶液を充填した直後に、１つ以上の検体センサからそれぞれの初期測定データを収集し、
（ｉｖ）測定チャンバを二次溶液で流し、
（ｖ）初期測定データを収集したことに対する時間遅延の後に、１つ以上の検体センサから、対応する後続の測定データを収集し、
（ｖｉ）それぞれの初期測定データと、対応する後続の測定データとの比較を実行し、
（ｖｉｉ）比較に基づいて測定チャンバ内における凝塊の存在又は不存在を決定する
ための命令を含むソフトウェア製品に関する。
【００４１】
ソフトウェア製品は、液体サンプル分析器の信号プロセッサを、１つ以上の検体センサを備える液体サンプル分析器の測定チャンバ内における凝塊の存在を決定する方法であって、１つ以上の検体センサは、測定チャンバ内の液体サンプル中のそれぞれの検体についての物理パラメータを測定するために配置されている、方法を実行するように構成するために有用である。ソフトウェア製品は、既存の液体サンプル分析器を、例えば、自己制御、校正、及び／又は品質管理手順を改善するために、本発明に係る凝塊検出手順を液体分析器のツールボックス内に含むように更新するために用いることさえできる。このような更新によって、既存の液体分析器は、より信頼性が高く、より正確で、かつ／又はより精密な測定結果を提供するように改善され得る。これは、信頼性が高く、正確で、かつ精密な測定が最重要であるが、それにもかかわらず、装置の高コストの交換を回避する臨床環境内で用いられる装置のために特に重要である。
本発明の好ましい実施形態が、以下のものを示す添付の図面に関してより詳細に説明されることになる。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】一実施形態に係る血液分析器の図である。
【図２】本発明の一実施形態に係る凝塊検出手順の間における時間の関数としてのそれぞれの検体についての検体センサの信号を示す概略グラフである。
【図３】本発明の同じ実施形態に係る更なる凝塊検出手順の間における時間の関数としてのそれぞれの検体についての検体センサの信号を示す概略グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
図１は、信号プロセッサ８を有する分析器部分と、１つ以上の検体センサ３（ａ〜ｉ）、４と、測定チャンバ２と、流体処理インフラストラクチャ２０とを有する液体サンプル分析器１を概略的に示す。測定を実行するために、ユーザは分析器１の投入ポート１２ａ／ｂにおいて液体サンプルを提供し得る。液体サンプルは、入口ポート６を通して、複数の検体センサ３、４を備える測定チャンバ２へ移送される。検体センサ３、４は、液体サンプル、例えば、全血サンプル中の検体パラメータに関する本質的に同時の測定を提供するために配置されている。好ましくは、精密で信頼性のあるデータを得るための必要サンプル量はできるだけ少ない。体液中、特に全血中の複数の異なるパラメータを同時に測定するために特に適したセンサアセンブリ設計の詳細な例、及び血液分析器におけるその利用が、例えば、欧州特許第２１４７３０７（Ｂ１）号に見出される。信号プロセッサ８内にロードされた事前にプログラムされた命令、及び／又はユーザ入力に従って、測定が、検体センサ３、４を用いて実行される。検体センサ３、４は、それぞれの検体についての物理パラメータを表す信号を生成し、信号を分析器部分の信号プロセッサ８へ提供する。信号プロセッサ８は、検体センサ３、４からの信号を受信して処理し、処理された信号を出力としてユーザへ、又は後続の／更なるデータ分析へ提供するように適合されている。測定後に、液体サンプルは排出され、測定チャンバ２は次の測定のために準備される。図１に示される分析器の実施形態は、特に、血液パラメータの測定のために適合されており、測定チャンバ２の下流に任意選択的な酸素飽和度測定デバイス９を更に備える。それゆえ、測定、校正作業、及び品質管理手順を実行することは、通例、流体処理インフラストラクチャ２０によって行われ得る、異なる液体の投入、抜き取り、すすぎ、清掃及び再投入を含む。流体処理は、信号プロセッサ８によって、事前にプログラムされた命令及び／又はユーザ入力に従って、自動化された仕方で制御され得る。流体処理インフラストラクチャ２０は、すすぎ／洗い落とし、校正及び品質管理作業のための処理液（すすぎ／ＣＡＬ１、ＣＡＬ２、ＱＣ１、ＱＣ２、Ｍｅｔｃａｌ）を事前充填された多数の貯蔵器２１を含む。処理液（すすぎ／ＣＡＬ１、ＣＡＬ２、ＱＣ１、ＱＣ２、Ｍｅｔｃａｌ）は既知の組成を有する。所与のバッチの正確な組成は、貯蔵器２１を含むカセットに取り付けられ得るチップ２５内に記憶され得、チップ２５は信号プロセッサ８によって読み出され得る。所与のプロセスステップのための処理液（すすぎ／ＣＡＬ１、ＣＡＬ２、ＱＣ１、ＱＣ２、Ｍｅｔｃａｌ）は、流体切り替え弁２２によって選択され、供給管路１２ｃを介して入口ポート６を通して測定チャンバ２へ移送され得る。測定チャンバ２の正しい充填は、目視検査によって、又は周知の手順に従って、それぞれ、入口６（「ＬＳ入口」１０ａ）、出口７（「ＬＳ  ＢＧ」１０ｂ）、及び酸素飽和度測定デバイス９（「ＬＳ  ＯＸＩ」１０ｃ）の直後などにおいて、測定チャンバの上流及び下流に位置する液体センサ１０ａ、１０ｂ、１０ｃを用いて、システムを通した液体界面の伝搬を観察することによって、監視及び確認��れ得る。分析器を通した流体の流れは、ポンプ２３、ここでは、測定チャンバ２及び酸素飽和度測定デバイス９の下流に配置されており、流体管路１３を介してそれらに接続された蠕動ホースポンプによって駆動される。排出された流体は流体管路１４を通して廃液貯蔵器２４へ最終的に輸送される。
【００４４】
例として、プロセス流体のキットは以下の組成を含み得る。これらの組成内に含有されている異なる物質のおおよその濃度は以下の表１に与えられているとおりである。
【表１】
0006628454.tif 000002
【００４５】
始動時、及び、持続的な仕方で、稼動時間の間、分析器１は自己制御ルーチンを実行する。何らかの異常が検出された場合には、分析器１は逸脱をユーザに指示し、エラー状態を克服する仕方を更に指示し得る。他方で、分析器が正常動作を指示する時には、直ちに測定を実行することができる。有利に、いくつかの実施形態によれば、自己制御ルーチンは、アイドル時間中、即ち、分析器が、サンプルに対して実際の測定を実行するために用いられていない、アイドル状態になっている時に、実行され得る。自己制御制御ルーチンは、例えば、チップ２５上に記憶されているとおりの、正確に知られた組成を有する校正級の処理液に対して実行される継続した反復測定を含み得る。好適な液体は、例えば、表１内においてＳ１９２０と標識された、処理液、すすぎ／ＣＡＬ１である。よく知られた組成に関して異なる検体センサの各々について得られた信号は、次に、それぞれの検体測定のための基準を継続的に更新するために用いられ得る。継続したアイドル状態測定のために、明確に指定されたアイドル状態溶液を選定することによって、イオン選択センサが、常に、明確に規定された電気化学状態になっており、ユーザサンプルに対する測定を実行する準備ができていることも確実にされる。
【００４６】
説明されたように、凝塊の存在は、サンプルからの検体の取り込み、又はサンプル中への以前に吸収された検体の再放出のための貯蔵器の役割を果たし得、それにより、所与の液体サンプルに対する測定の結果をひずませる。本発明は、液体サンプル分析器の測定チャンバ内の凝塊の検出のため、並びに更に、疑わしい凝塊の存在の確認のために、若しくは以前に検出された凝塊の除去のための措置の終結後に有用である。検出結果は自己制御ルーチンの一部として用いられ得るか、あるいはユーザによって要求されるか、又はその他の仕方で外部からトリガされ得る。検出結果は、液体サンプル分析器の警告又はエラー状態を更にトリガし得、また、凝塊除去手順を呼び出し、並びに／又は凝塊の除去が不成功に終わったことが判明した場合には、障害のある測定チャンバの外部サービス、保守若しくは交換を要求するためにも用いられ得る。
【００４７】
図２及び図３は、検出手順の一実施形態の過程における検体センサのセンサ信号を示す概略グラフを示す。図２は、凝塊の不存在時に観察されたとおりの単一のＫ＋イオン選択センサについての電位トレースを示し、図３は、凝塊が液体分析器の測定チャンバ内に存在する場合に観察され得るとおりの対応する曲線を示す。図２及び図３の両方においては、同じ流体処理プログラムが追跡され、検体センサの電圧出力が記録されている。以下において更に説明されるように、トレース同士の差から凝塊の存在又は不存在を検出することができる。ｔ＝３０ｓ〜ｔ＝４５ｓにおいて検体センサによって見られるとおりのイオン濃度のレベルは、凝塊の存在の場合には、凝塊が測定チャンバ内に存在しない場合と比べて、より高い。図２及び図３では、グラフの右側の「Δ」と標識された矢印によって差が概略的に強調されている。対応するトレースが測定チャンバ内の他の検体センサについても記録され得、単独で、又は、適用可能な場合には、他の検体センサうちの任意のものと組み合わせて取得された時に、凝塊を検出するために同様に用いられ得る。
【００４８】
図２及び図３のトレースを時間の関数として追跡すると、以下の流体処理シーケンスが、凝塊検出に関連する測定データの収集とともに実行される。トレースの始めにおいて、分析器は依然として、測定チャンバに上表１のすすぎ溶液「すすぎ／ＣＡＬ１」が充填されたアイドル状態になっている。凝塊検出手順はｔ＝８において開始する。同時間において、すすぎ溶液（すすぎ／ＣＡＬ１）を、ここで一次溶液として用いられる、別の既知の溶液、上表１の「ＣＡＬ２」によって交換するために、ポンプ（例えば、図１のポンプ２３）が作動させられる。ポンプは、測定チャンバに一次溶液を充填することを確実にするように動作させられる。ここで与えられている例では、サンプルに対する測定時に、７０μＬの測定チャンバ充填容積のために構成された測定機構のために、約１００μＬの一次溶液が用いられる。ｔ＝１０ｓ〜ｔ＝１５ｓの信号トレース上で見られるように、一次溶液（ＣＡＬ２）は、二次溶液として用いられる、すすぎ溶液（すすぎ／ＣＡＬ１）よりも高い、それぞれの検体の濃度に対応する、検体センサからのより高い信号をもたらす。充填が完了した後に、ポンプは、約ｔ＝２０ｓにおいて測定チャンバを空にするべくポンプが再び作動させられる前に、測定チャンバ内における一次溶液流体サンプルの安定化を可能にするための整定時間の間、停止させられる。測定チャンバが空にされた後に、測定チャンバに、二次溶液として用いられる、すすぎ溶液、すすぎ／ＣＡＬ１が再び充填される。一次溶液を二次溶液と交換する際には、信頼性のある凝塊検出結果を確実にするべく、２つの流体流体を混合することを回避するよう注意が払われる。これは通例、２つの溶液の間の直接の流体界面を回避することによって、例えば、空気によって一次溶液と二次溶液とを分離することによって、達成され得る。更に、一次溶液を交換するための二次溶液の充填量は、チャンバを二次溶液で完全に流すのではなく、測定チャンバをちょうど充填するように計量される。本例では、これは、約７０μＬの二次溶液が測定チャンバ内に移送されるということになる。これにより、凝塊が存在する場合には、二次溶液の検体濃度に対する凝塊の汚損効果が最大限引き出される。二次溶液（すすぎ／ＣＡＬ１）は、初期検体レベル（ＣＡＬ１ｐｏｌｌ）が、ｔ＝３５ｓ〜ｔ＝４５ｓの汚損状態に対して収集された測定結果の初期系列（図２上の白い正方形）の平均として決定される前に、測定チャンバ内における安定化のために整定することを再び可能にされる。初期測定系列が取得された後に、ポンプは、今度は、測定チャンバを二次溶液（すすぎ／ＣＡＬ１）で流すために、再び動作させられる。本例では、これは、少なくとも１５０μＬのすすぎ溶液（すすぎ／ＣＡＬ１）が測定チャンバを通過させられるということになる。ポンプは、後続の検体レベル（ＣＡＬ１ｍｅａｓ）が、ｔ＝６０ｓの後に信号プロセッサによって収集された後続の一連の測定結果（図２上の黒い正方形）の平均として決定される前に、測定チャンバ内の二次溶液（すすぎ／ＣＡＬ１）が時間遅延中に整定することを可能にするために、再び停止させられる。初期測定系列と後続の測定系列との検体レベルの若干の差が通例観察され、例えば���１つの組成から別のものへ転換する際の測定チャンバ／センサ機構の固有安定化応答を反映し得る。
【００４９】
上述の手順は、適用可能測定公差以内で所与の機構について固有のものである、それぞれの検体についての濃度レベルの「突然の転換」に対する測定機構のステップ応答を決定することと考えることができる。実際に、少なくとも、初期測定結果と後続の測定結果との差についての固有の上限が導出され得、測定チャンバ内に凝塊のない「正常挙動」と、測定チャンバ内における凝塊の存在を指示する「異常挙動」とを弁別するための閾値を導出するために用いられ得る。測定チャンバと関連センサとを有する液体サンプル分析器の所与の構成のために、このような閾値は、同種の全ての液体分析器のための代表値として導出され得、固定値としてプログラムされ得る。代替的に、又はそれに加えて、閾値は、液体サンプル分析器のユーザ構成可能な設定であり得る。更に、閾値は、例えば、分析器内の測定アセンブリ又はセンサカセットの設置／交換時に、液体分析器によって実行される自己学習校正／初期化ルーチン内で動的に決定され得る。
【００５０】
測定機構の安定化応答が定量化され、例えば、初期測定系列と後続の測定系列との検体レベル（ＣＡＬ１ｐｏｌｌ、ＣＡＬ１ｍｅａｓ）の差を一次溶液及び二次溶液中の検体レベルの差で除したものの無次元の比として定式化され得る：Ｄ＝（ＣＡＬ１ｍｅａｓ−ＣＡＬ１ｐｏｌｌ）／（ＣＡＬ２−ＣＡＬ１ｍｅａｓ）。ここで、ＣＡＬ１ｍｅａｓ及びＣＡＬ１ｐｏｌｌは、例えば、上述されたように測定される。ＣＡＬ２は既知の一次溶液の公称若しくは校正検体レベルであり得るか、又は一次溶液（ＣＡＬ２）がチャンバ内に存在する時に、測定することもできる。このとき、「正常」挙動と「異常」挙動とを弁別するための閾値は、一次溶液と二次溶液との検体レベルの差にスケーリングされた対応する百分率として与えられ得る。初期検体レベルと後続の検体レベルとの差が閾値を超えた汚損応答は凝塊の存在を指示する。それに対して、閾値を下回る汚損応答は、クリアランス、即ち、汚染測定チャンバ内で検出可能な凝塊が存在しないことを指示する。
【００５１】
図２及び図３に与えられている例では、Ｄｔ＝５％の閾値が選定された。図２では、初期検体レベル（ＣＡＬ１ｐｏｌｌ）と後続の検体レベル（ＣＡＬ１ｍｅａｓ）とは３％異なり、凝塊が測定チャンバ内で検出されないことを指示する。図３では、初期検体レベル（ＣＡＬ１ｐｏｌｌ）と後続の検体レベル（ＣＡＬ１ｍｅａｓ）とは８％異なり、凝塊が測定チャンバ内で検出されることを指示する。
【００５２】
ここで与えられている例では、凝塊検出手順は、より高い一次検体レベルからより低い二次検体レベルへの転換に対する応答を特徴付けることによって実行されることに留意されたい。それと同様に、測定チャンバ内における凝塊の存在又は不存在はまた、一次溶液中の低い検体レベルから二次溶液中の高い検体レベルへの転換に対する応答を特徴付けることによっても決定され得る。
【００５３】
しかし、上述の手順では、「標準」アイドル溶液（すすぎ／ＣＡＬ１）から、異なる既知の溶液（一次溶液としての役割を果たすＣＡＬ２）への転換、及びその逆の転換が実行され、凝塊検出測定系列ＣＡＬ１ｐｏｌｌ及びＣＡＬ１ｍｅａｓは、実際には、異なる既知の溶液から標準アイドル溶液（すすぎ／ＣＡＬ１）への逆の転換に応じて、標準アイドル溶液（二次溶液としての役割を果たすすすぎ／ＣＡＬ１）に対して収集される。したがって、異なる既知の溶液（ＣＡＬ２）は、潜在的な凝塊に、異なる既知の溶液（ＣＡＬ２）のレベルにおける検体をきっちりとしみわたらせるのにちょうど足る、比較的短い時間の間のみ、測定チャンバ内に入っている。これは、とりわけ、アイドル状態へより急速に戻り、標準アイドル溶液と異なる流体への測定チャンバ及びセンサ表面の曝露を最小限に抑えるという利点を有する。これにより、液体サンプル分析器が、サンプルに対する新たな測定を実行する準備ができた動作状態へより迅速に戻ることができることが達成される。
【図１】
0006628454.tif 000003
【図２】
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【図３】
0006628454.tif 000005