(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉体の飛散状態を評価するために前記粉体の代わりに用いる模擬粉体であって、
ラクトースを含む母粒子の表面に、前記母粒子よりも小さい子粒子が複合している複合化粒子を含み、前記子粒子がシリカからなることを特徴とする模擬粉体。
【請求項２】
前記複合化粒子にトレーサー物質が含まれていることを特徴とする請求項１に記載の模擬粉体。
【請求項３】
前記複合化粒子の平均粒子径が０．５μｍ〜３０μｍであることを特徴とする請求項１又は２に記載の模擬粉体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、模擬粉体及び模擬粉体の製造方法に関する。より詳しくは、本発明は、例えば、高薬理活性医薬品などの人体に影響を及ぼす粉体の製造設備や研究開発設備等の粉体取扱い施設における粉体の飛散状態を評価するために用いる模擬粉体、及びその模擬粉体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
高薬理活性医薬品とは、抗がん剤やホルモン剤に代表される、少量で人体に強い薬効作用を与える医薬品であり、その取扱い施設においては、製品の品質管理、作業者の健康被害の防止、環境汚染の防止の観点から、製造装置と設備における医薬品粉体の飛散防止（医薬品粉体の封じ込め）対策が重要である。このため、医薬品粉体の発塵性（飛散性）を把握し、現場環境での封じ込め状態を測定して解析する技術が不可欠である。
【０００３】
医薬品粉体の発塵性や封じ込め性の評価を行う際に医薬品そのものを使用すると、皮膚への付着や吸引などによって作業者に悪影響が及ぶことが懸念される。このため、医薬品粉体を使用する代わりに、安全性の高い模擬粉体を使用して、その発塵性を評価する。
【０００４】
非特許文献１では、模擬粉体としてラクトースの粉体を用いるＳＭＥＰＡＣ法が推奨されている。ラクトースは、製薬の賦形剤として用いられる物質であり、人体に無害であるため汎用されている。しかし、測定対象の施設内に飛散させたラクトース粉体を定量分析するためには、高価で大がかりな装置と煩雑な作業が必要である。具体的には、フィルターや拭き取りにより、測定対象施設内に飛散したラクトース粉体のサンプリングを行い、これを分析施設に搬送して、高速液体クロマトグラフやイオンクロマトグラフ等の装置で分析・評価することが行われている。このため、結果を得るまでに数日から１週間程度を要する場合も多く、測定対象の施設内で短時間に評価を行うことが困難である。
【０００５】
特許文献１には、粉体の発塵性（飛散性）を評価するにあたり、ラクトース粉体に蛍光性物質含有させてなる蛍光粒子を模擬粉体として利用する発明が開示されている。この発明によれば、蛍光物質が模擬粉体の検出を容易にするため、現場で定量的な分析結果を得て評価することができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】ＩＳＰＥ（The International Society for Pharmaceutical Engineering Inc.）Good Practice Guide  製薬機器の粒子封じ込め（コンテイメント）性能評価ガイドライン、ＳＭＥＰＡＣ委員会編、ＩＳＢＮ  １−９３１８７９−５１−６
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２０１３−５０３４５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかし、模擬粉体の発塵性を医薬品粉体の高い発塵性に近づけることが求められている。
【０００９】
本発明は、優れた発塵性を発揮し、医薬品粉体の発塵性に近づけることが可能な模擬粉体、及びその製造方法の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
［１］    粉体の飛散状態を評価するために前記粉体の代わりに用いる模擬粉体であって、ラクトースを含む母粒子の表面に、前記母粒子よりも小さい子粒子が複合している複合化粒子を含み、前記子粒子がシリカからなることを特徴とする模擬粉体。
［２］  前記複合化粒子にトレーサー物質が含まれていることを特徴とする［１］に記載の模擬粉体。
［３］  前記複合化粒子の平均粒子径が０．５μｍ〜３０μｍであることを特徴とする［１］又は［２］に記載の模擬粉体。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、優れた発塵性を発揮し、医薬品粉体の発塵性に近づけることが可能な模擬粉体、及びその製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例で作製した模擬粉体の発塵性と風量との関係を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
《模擬粉体》
本発明の第一態様の模擬粉体は、評価対象の粉体（以下、対象粉体という。）の飛散性を評価するために、対象粉体の代わりに用いる模擬粉体であって、ラクトースを含む母粒子の表面に、前記母粒子よりも小さい子粒子が複合している複合化粒子を含む。
模擬粉体は複合化粒子以外の他の粉体を含んでいてもよいし、他の粉体を含まなくてもよい。前記他の粉体としては、例えば、ラクトースのみからなる粉体が挙げられる。
【００１４】
模擬粉体は、例えば、医薬品の製造施設や研究開発施設などの高薬理活性を有する対象粉体の取扱い施設において、この対象粉体が飛散した際の飛散性や封じ込め性などの対象粉体の飛散状態を評価する目的で用いられる。また、高薬理活性医薬品の粉体に限らず、あらゆる対象粉体の飛散状態を評価するために適用可能である。
【００１５】
＜母粒子＞
母粒子の全質量に対するラクトースの含有量は特に制限されないが、模擬粉体を一般的な医薬品粉体の飛散性に類似させることが容易である観点から、その含有量は、例えば５０〜１００質量％であることが好ましく、７５〜１００質量％であることがより好ましく、９０〜１００質量％であることがさらに好ましい。
【００１６】
母粒子を構成するラクトース以外の材料は特に制限されず、公知の賦形剤が適用可能であり、例えばデンプン、デキストリン、サッカロース、グルコース等が挙げられる。
【００１７】
模擬粉体の検出及び分析を容易にするトレーサー物質が母粒子に含まれていてもよい。
トレーサー物質としては、例えば、リボフラビン、ＮＡＤＨ、トリプトファン、クマリン等の蛍光物質；ＡＴＰ及びその誘導体等が挙げられる。
ＡＴＰは、アデノシン５’−三リン酸の略称であり、その誘導体としては、ＡＴＰの塩又は水和物、ＡＤＰ、ＡＭＰ、ｃＡＭＰ等が挙げられる。ＡＴＰは、生物体の生化学反応で利用されるヌクレオチドであり、仮に微量のＡＴＰが作業者に吸引される又は付着したとしても実質的な害は殆ど無い化合物である。ＡＴＰ及びその誘導体は、公知の生物発光法によって高感度で検出することができる。
【００１８】
模擬粉体を構成する母粒子の粒径は特に制限されないが、例えば０．０１μｍ〜５００μｍが好ましく、０．１μｍ〜１００μｍがより好ましく、０．５μｍ〜３０μｍがさらに好ましい。母粒子の粒径が上記範囲であると、一般的な医薬品製造施設等で使用される対象粉体の粒径を模して、当該対象粉体の飛散状態をより精度良く評価することができる。ここで示す粒径は、一次粒径であってもよいし、二次粒径であってもよい。
【００１９】
母粒子の粒径、形状、密度等の物性は、医薬品粉体等の実際の粉体に近いことが好ましい。また、母粒子の物性は、従来のＳＭＥＰＡＣ法に使用されるラクトース粉体を構成する粒子の物性と同等であることが好ましい。したがって、本実施形態における母粒子として、従来のラクトース粒子を用いてもよい。
【００２０】
＜子粒子＞
子粒子の粒子径は母粒子よりも小さく、複数の子粒子が母粒子の表面に複合している。複数の子粒子が母粒子の表面の全体に均一に複合していることが好ましい。
ここで、「複合している」状態とは、子粒子の粒子形状の少なくとも一部が保たれた状態で、母粒子の表面に融着している又は埋め込まれている状態である。したがって、単に母粒子の表面に子粒子が接触しているだけの状態とは異なる。接触しているだけであると、母粒子から子粒子が簡単に外れてしまう。一方、複合していることにより、母粒子と子粒子が強固に結合し、容易には外れなくなる。また、「複合している」状態は、母粒子の表面に樹脂層が形成されている状態とも異なる。樹脂層が形成されていても、子粒子の粒子形状が失われていると、発塵性は必ずしも向上しない。
【００２１】
仮に、子粒子と母粒子とが単に接触して互いに弱く付着した状態であると、子粒子と母粒子を混合しただけの状態と同じになる。このような混合物を評価対象の空間に飛散させた場合、飛散する粒子は複合化粒子の状態を維持せずに分解し、子粒子と母粒子とがそれぞれ独立に飛散する。このように独立して飛散した子粒子と母粒子は互いに異なる飛散性を示すため、対象粉体の飛散性及び対象粉体の飛散性を模した複合化粒子の飛散性とは異なってしまう。
【００２２】
母粒子の表面に複合した子粒子の平均の大きさは、当該子粒子を球に近似した場合の近似球の直径に換算して、０．０１〜１０μｍが好ましく、０．１〜１μｍがより好ましく、０．１〜０．５μｍがさらに好ましい。
上記直径及びその平均は、複合化粒子の表面を走査型電子顕微鏡で観察し、その表面に複合している複数の子粒子について画像処理を行うことによって算出される。
子粒子を球に近似する場合の球は、当該子粒子の露出部分を含む最小の球とする。
【００２３】
子粒子を構成する材料は、発塵性を高める観点から、樹脂又はシリカ（ＳｉＯ２）であることが好ましい。前記樹脂の種類としては、熱可塑性樹脂、熱硬化性樹脂の何れであってもよく、例えば、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸等のアクリル樹脂、スチレン樹脂、ナイロン樹脂等が挙げられる。なかでも、摩擦により電荷を帯びやすいアクリル樹脂であると、発塵性がより一層向上するので好ましい。アクリル系粒子としては、例えば綜研化学社製のMP-2200、MP-1000、MP-2701等が挙げられ、シリカ系粒子としては、例えば信越化学社製のQSG-100等が挙げられる。
【００２４】
子粒子を構成する材料は１種類であってもよいし、２種類以上であってもよい。
【００２５】
＜複合化粒子＞
複合化粒子において、（母粒子の質量）／（子粒子の質量）で表される質量比は、例えば０．１〜５００が好ましく、０．５〜２５０がより好ましく、１〜１００がさらに好ましい。上記範囲であると複合化粒子の発塵性をより一層向上させることができる。
【００２６】
複合化粒子において、（母粒子の平均粒子径）／（子粒子の前記球換算の平均直径）で表される大きさの比は、例えば５〜５００が好ましく、１０〜２５０がより好ましく、１０〜１００がさらに好ましい。上記範囲であると複合化粒子の発塵性をより一層向上させることができる。
上記の（母粒子の平均粒子径）及び（子粒子の前記球換算の平均直径）は、複数の複合化粒子を走査型電子顕微鏡で観察し、画像処理を行うことによって算出される。
【００２７】
複合化粒子の表面の全面積に対する、母粒子の露出表面の割合は、例えば５０〜９９．９％が好ましく、７０〜９９．９％がより好ましく、９０〜９９．９％がさらに好ましい。ここで、残部は子粒子が複合した面積である。上記範囲であると複合化粒子の発塵性をより一層向上させることができる。
【００２８】
複合化粒子の平均粒子径は、例えば０．０１μｍ〜５００μｍが好ましく、０．１μｍ〜１００μｍがより好ましく、０．５μｍ〜３０μｍがさらに好ましい。複合化粒子の平均粒子径が上記範囲であると、一般的な医薬品製造施設等で使用される対象粉体の粒径を模して、当該対象粉体の飛散状態をより精度良く評価することができる。ここで示す平均粒子径は、一次粒径であってもよいし、二次粒径であってもよい。
【００２９】
複合化粒子の平均粒子径は、レーザー散乱式粒度分布測定装置により求めた体積基準平均径である。なお、前述の母粒子の粒径についても同様の方法で求められる。
【００３０】
模擬粉体を構成する複合化粒子の粒度分布は特に制限されず、実際の対象粉体の粒度分布に合わせて適宜調整すればよい。例えば、分級によって模擬粉体の粒度分布を調整することができる。粒度分布幅の広い模擬粉体を分級することによって、その粒度分布幅を狭くしてもよい。逆に、粒度分布幅の狭い模擬粉体を複数混合し、粒度分布幅の広い模擬粉体を調製してもよい。
【００３１】
模擬粉体は、１種類の複合化粒子のみから構成されていてもよいし、複数種類の複合化粒子によって構成されていてもよい。
【００３２】
模擬粉体を構成する複合化粒子の形状は特に制限されず、例えば、種々の多面体、球体又は楕円回転体に近似可能な形状が挙げられる。
模擬粉体を構成する複合化粒子の密度は特に制限されず、実際の対象粉体の密度と同程度になるように適宜調整すればよい。
【００３３】
《模擬粉体の製造方法》
本発明の第二態様の模擬粉体の製造方法は、ラクトースを含む母粒子と、前記母粒子よりも小さい子粒子とを予め混合した混合物を得る工程と、前記混合物を気流中に投じ、前記母粒子と前記子粒子とを互いに衝突させることにより、前記母粒子の表面に前記子粒子を複合させた複合化粒子を得る工程と、を有する。これらの工程以外のその他の工程を有していてもよい。
【００３４】
上記の様に衝突させる方法として、公知の乾式粒子複合化技術が適用される。この方法によれば、高速気流中に分散させた粒子同士を互いに衝突させて、主にその衝突時の衝撃力により母粒子と子粒子とを乾式で固着（固定）し、母粒子の表面の全部又は少なくとも一部に、子粒子を複合させることができる。この際、高速気流中に投入する母粒子と子粒子とを予め混合しておき、母粒子の表面に子粒子が均一に付着した混合物を得て、これを気流中に投じて、互いを衝突させることにより、母粒子の表面に対して均一に子粒子を複合させることができる。
【００３５】
乾式粒子複合化技術を用いれば、衝突時の条件を適宜調整することにより、母粒子の表面に子粒子からなる膜を成膜することも可能である。この成膜時には、衝突前の子粒子の形状を維持させることもできるし、衝突エネルギーによって子粒子の形状を変形させることもできる。本発明においては、衝突後（複合化後）においても、子粒子の粒子としての形状の少なくとも一部を維持させることにより、前述の「複合している」状態を達成する。
【００３６】
乾式粒子複合化技術による複合化粒子の形成において、母粒子と子粒子を衝突させるチャンバーを冷却し、チャンバー内を窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気にすることにより、子粒子を構成する材料の熱分解や酸化分解を抑制してもよい。このような複合化方法は、公知の市販装置、例えば奈良機械製作所製ハイブリダイザーやホソカワミクロン製メカノフュージョンシステムなどを利用して行うことができる。
【００３７】
模擬粉体の発塵性は、粒子の密度によっても影響される。このため、模擬粉体と実際の対象粉体との密度を近くすることが必要である。この観点から、複合化粒子を構成する母粒子と母粒子に付着させる子粒子との配合割合を調整することが好ましい。具体的には、（母粒子の質量）／（子粒子の質量）で表される配合比は、例えば０．１〜５００が好ましく、０．５〜２５０がより好ましく、１〜１００がさらに好ましい。
【００３８】
母粒子及び子粒子は、それぞれ市販品を購入して用いてもよいし、原料を含む液体をスプレードライ法により粉体化して作製したものを用いてもよい。
【００３９】
《粉体飛散状態の評価方法》
本発明の模擬粉体を使用して、対象粉体の飛散状態を評価する方法の一例を以下に説明する。本実施形態の評価方法は、対象粉体の代わりに模擬粉体を用い、評価対象の空間中に模擬粉体を発塵及び飛散させるステップ（飛散ステップ）と、空間の所定位置で飛散した模擬粉体を回収するステップ（回収ステップ）と、回収した模擬粉体を定量的又は定性的に分析するステップ（分析ステップ）と、を有する。
【００４０】
飛散ステップにおいて模擬粉体を発塵及び飛散させる方法としては、例えば模擬粉体をロータリードラムに入れて回転させる方法、ホッパーから模擬粉体を放出する、更にエアブローを吹き付ける方法等の公知の方法が適用できる。模擬粉体を発塵及び飛散させる方法は、評価対象の空間の大きさや形態に応じて適宜選択すればよい。
【００４１】
評価対象の空間に飛散させた複合化粒子からなる模擬粉体は、通常数分〜数時間の間、評価対象の空間中に浮遊している。
空間中の空気（気体）をフィルターが備えられた捕集器に導いて、このフィルターで空間中に浮遊している模擬粉体を捕集して分析することができる。また、予めサンプリング用のシートを壁や床等に設置しておき、落下した模擬粉体を回収して分析してもよい。
次いで、回収した模擬粉体を水に溶解して、トレーサー物質に応じた定量分析を行う。トレーサー物質がＡＴＰである場合、例えばルシフェラーゼ及びルシフェリンを使用する発光反応を利用して、発光量とＡＴＰ量の相関関係に基づいて模擬粉体を定量分析することができる。トレーサー物質が蛍光物質である場合、例えば分光蛍光光度計を用いて模擬粉体を定量分析することができる。また、ＳＭＥＰＡＣ法によって模擬粉体を構成するラクトース量を定量してもよい。
【００４２】
上記の評価対象の空間としては、例えば、医薬品製造工場における粉体取扱い室、粉体取扱いブース、クリーンブース、グローブボックス、粉体保管室等が挙げられる。
薬理活性の特に高い医薬品の許容曝露管理量（ＯＥＬ：Occupational Exposure Limits）は通例１μｇ／ｍ３以下とされている。本実施形態の模擬粉体の飛散状態評価方法は、このような高薬理活性医薬品を対象とした施設（装置、設備）の評価に適用できる。
【実施例】
【００４３】
＜模擬粉体の調製＞
ラクトース水和物の粉体（平均粒子径５〜６μｍ）１００質量部とリボフラビンの粉体（平均粒子径１μｍ未満）０．１質量部を予め混合して撹拌し、この混合物同士を高速気流中で衝突させることによって複合化した。これにより、ラクトース水和物の母粒子の表面にリボフラビンの子粒子を複合化した複合化粒子の模擬粉体（Ａ）を準備した。
次いで、模擬粉体（Ａ）１００質量部とポリアクリル酸からなる微粒子１質量部を予め混合して撹拌し、この混合物同士を高速気流中で衝突させることによって複合化した。これにより、模擬粉体（Ａ）（平均粒子径５〜６μｍ）の表面に、ポリアクリル酸からなる子粒子（平均粒子径０．４μｍ、綜研化学社製、ＭＰ−１０００）を複合化した模擬粉体（Ｂ）を得た。
同様に、上記の模擬粉体（Ａ）１００質量部と前記ポリアクリル酸からなる子粒子１０質量部を予め混合して撹拌し、この混合物同士を高速気流中で衝突させることによって複合化することにより、模擬粉体（Ｃ）を得た。
【００４４】
＜発塵性の評価＞
上記の模擬粉体（Ａ）〜（Ｃ）をそれぞれ試験空間に飛散させ、その飛散の程度を示す発塵性を評価した。発塵性の評価方法は、DIN55992-1に従い、風量を５〜２０Ｌ／分の範囲で５Ｌ／分刻みで変更して行った。その結果を図１に示す。
以上の結果から、樹脂粒子を複合化した模擬粉体（Ｂ）、（Ｃ）の発塵性は、蛍光粒子のみを複合化した模擬粉体（Ａ）に比べて良好な発塵性を示すことが明らかである。
なお、複合化していないラクトース粉体のみを同様に飛散させた結果、模擬粉体（Ａ）と同等もしくは低い発塵性を示した（不図示）。
【００４５】
以上で説明した各実施形態における各構成及びそれらの組み合わせ等は一例であり、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で、構成の付加、省略、置換、およびその他の変更が可能である。
【図１】
0006664702.tif 000002