(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１６８】
0006783230.tif 000310
（式中、
Ａは、
【化１６９】
0006783230.tif 000311
からなる群から選択され；
Ｒ１は、ハロ、−Ｎ（Ｒｘ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、Ｃ１〜６アルコキシ、５〜１０員アリール、または３〜８員ヘテロシクリルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、Ｃ１〜６アルコキシ、および３〜８員ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、３〜８員カルボシクリル、５〜１０員アリール、−Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、およびＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
各々のＲｘは、Ｈならびにハロ、ヒドロキシ、およびＣ１〜３アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、５〜１０員カルボシクリル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、各々の５〜１０員カルボシクリル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｄ基で任意に置換される；または
Ｒ２は、−ＯＲａであり、ここで、Ｒａは、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、または５〜６員ヘテロアリールである；または
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、またはＮＲａＲｂであり、ここで、
各々のＲａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃからなる群から独立して選択され、ここで、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールは、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、３〜８員カルボシクリル、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒｃ））Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ＝ＮＯＲｃ、および−Ｃ（＝Ｎ（Ｒｃ））Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；そして
各々のＲｂは、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃからなる群から独立して選択され、ここで、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールは、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、３〜８員カルボシクリル、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒｃ））Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ＝ＮＯＲｃ、および−Ｃ（＝Ｎ（Ｒｃ））Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
各々のＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｈ基で任意に置換され；
各々のＲｄは、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−ＯＲｅ、−ＳＲｅ、−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒｅ））Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｃ＝ＮＯＲｅ、および−Ｃ（＝Ｎ（Ｒｅ））Ｎ（Ｒｅ）２からなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールは、Ｒｆから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
各々のＲｅは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、および５〜１０員アリールからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、および５〜１０員アリールは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
各々のＲｆは、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、３〜８員カルボシクリル、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒｇ））Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、および−Ｃ＝ＮＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒｇ））Ｎ（Ｒｇ）２からなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、および３〜８員カルボシクリルは、ハロ、シアノ、オキソ、３〜８員カルボシクリル、−ＯＲｇ、−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）２、および−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
各々のＲｇは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
各々のＲｈは、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒｋ）２、および−ＯＲｋからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、３〜８員カルボシクリル、および５〜１０員アリールからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
各々のＲｋは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、３〜８員カルボシクリル、および５〜１０員アリールからなる群から独立して選択され、任意のＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、３〜８員カルボシクリル、および５〜１０員アリールカルボシクリルは、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、および３〜８員カルボシクリルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
Ｒ３はＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、または３〜８員カルボシクリル、５〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリールであり、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、および３〜８員カルボシクリル、５〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、および３〜８員カルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、または３〜８員カルボシクリルであり、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、および３〜８員カルボシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、および３〜８員カルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されるか；または、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する原子とともに、３〜８員カルボシクリルまたは３〜８員ヘテロシクリルを形成し、３〜８員カルボシクリルおよび３〜８員ヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、および３〜８員カルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換される）
の化合物であって、
但し、該化合物は、
【化１７０】
0006783230.tif 000312
【化１７０Ａ】
0006783230.tif 000313
ではないことを条件とする、化合物またはその塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化１７１】
0006783230.tif 000314
の化合物またはその塩である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、３〜８員カルボシクリル、５〜１０員アリール、−Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、およびＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１は、ハロ、−Ｎ（Ｒｘ）２、３〜８員カルボシクリル、Ｃ１〜６アルコキシ、５〜１０員アリールであり、前記３〜８員カルボシクリルおよび５〜１０員アリールは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、３〜８員カルボシクリル、５〜１０員アリール、−Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、およびＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１は、ブロモ、シクロヘキシル、イソプロピル、イソブチル、シクロペンチル、１−メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、アミノ、４−フェニルブタ−２−イル、ブチル、フェネチル、シクロペンチル、１−（アセチルアミノ）エチル、または１−（ヒドロキシメチルカルボニルアミノ）エチルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ１はイソプロピルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
式（Ｉｂ）：
【化１７２】
0006783230.tif 000315
の化合物またはその塩である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ４は、Ｈ、メチル、またはイソプロピルである、請求項７に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ２は、
【化１７３】
0006783230.tif 000316
【化１７４】
0006783230.tif 000317
【化１７５】
0006783230.tif 000318
【化１７６】
0006783230.tif 000319
【化１７７】
0006783230.tif 000320
【化１７８】
0006783230.tif 000321
からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ２は、１つまたは複数のＲｄ基で任意に置換された５〜１０員カルボシクリルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ２は、１つまたは複数のＲｄ基で任意に置換された５〜１０員ヘテロシクリルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ２は、
【化１７９】
0006783230.tif 000322
からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｒ２は、１つまたは複数のＲｄ基で任意に置換された５〜１０員アリールである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｒ２は、
【化１８０】
0006783230.tif 000323
である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
Ｒ２は、１つまたは複数のＲｄ基で任意に置換された５〜１０員ヘテロアリールである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
Ｒ２は、
【化１８１】
0006783230.tif 000324
【化１８２】
0006783230.tif 000325
【化１８３】
0006783230.tif 000326
【化１８４】
0006783230.tif 000327
からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
Ｒ２は−ＯＲａである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
Ｒ２は、
【化１８５】
0006783230.tif 000328
である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
Ｒ２はＮＲａＲｂである。請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】
Ｒ２は、
【化１８６】
0006783230.tif 000329
【化１８７】
0006783230.tif 000330
【化１８８】
0006783230.tif 000331
からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２１】
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２２】
Ｒ２は、
【化１８９】
0006783230.tif 000332
からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２３】
Ｒ３はＨである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２４】
Ｒ３はメチルである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２５】
Ｒ５はＨである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２６】
Ｒ６はＣ１〜６アルキルまたはヒドロキシである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２７】
Ｒ６はメチルまたはヒドロキシである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２８】
Ｒ６はＨである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２９】
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する原子とともに、３〜８員カルボシクリルまたは３〜８員ヘテロシクリルを形成し、３〜８員カルボシクリルおよび３〜８員ヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、および３〜８員カルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３０】
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する原子とともに、シクロプロピル環を形成する、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３１】
【化１９０】
0006783230.tif 000333
【化１９１】
0006783230.tif 000334
【化１９２】
0006783230.tif 000335
【化１９３】
0006783230.tif 000336
【化１９４】
0006783230.tif 000337
【化１９５】
0006783230.tif 000338
【化１９６】
0006783230.tif 000339
【化１９７】
0006783230.tif 000340
【化１９８】
0006783230.tif 000341
【化１９９】
0006783230.tif 000342
【化２００】
0006783230.tif 000343
【化２０１】
0006783230.tif 000344
ならびにその塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む組成物。
【請求項３３】
さらなる治療剤と組み合わせた、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記さらなる治療剤が化学療法剤である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
個体における細胞毒性剤を含む癌処置の有効性を増大させるための、有効量の請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物であって、該組成物は、有効量の該細胞毒性剤と該個体に共投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３６】
細胞毒性剤に対する耐性を生じる可能性が増大した、癌を有する個体を処置するための有効量の請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物であって、該組成物は、有効量の細胞毒性剤と該個体に共投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３７】
個体における癌を処置するための、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物であって、該組成物は、細胞毒性剤と該個体に共投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３８】
請求項１〜請求項３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および前記細胞毒性剤のそれぞれの量が、癌感受性期間を増大させ、かつ／または前記細胞毒性剤の細胞耐性の発生を遅延させるのに有効である、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
個体における細胞毒性剤を含む癌処置の有効性を増大させるための、有効量の請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、組成物。
【請求項４０】
個体における癌処置のための、有効量の請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物であって、該組成物が細胞毒性剤と該個体に共投与されることを特徴とし、該癌処置が、請求項１〜請求項３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を使用せずに（非存在下で）有効量の該細胞毒性剤を投与することを含む標準的な処置と比較して有効性が高い、組成物。
【請求項４１】
個体における細胞毒性剤に対する癌の耐性の発生を遅延および／または防止するための、有効量の請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、組成物。
【請求項４２】
癌を有する個体における細胞毒性剤に対する感受性を増大させるための、有効量の請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、組成物。
【請求項４３】
癌を有する個体における癌治療剤への感受性期間を延長させるための、有効量の請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、組成物。
【請求項４４】
癌を有する個体における癌治療に対する応答期間を延長させるための、有効量の請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、組成物。
【請求項４５】
前記組成物が、有効量の前記細胞毒性剤と前記個体に共投与されることを特徴とする、請求項３９、４１、および４２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４６】
前記細胞毒性剤が化学療法剤である、請求項３５〜４２または４５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４７】
前記化学療法剤がタキサンである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
前記タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
前記化学療法剤が白金製剤である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５０】
前記細胞毒性剤が、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、；ＬＤＨ−Ａのインヒビター；脂肪酸生合成のインヒビター；細胞周期シグナル伝達インヒビター；ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター；および癌代謝のインヒビターから選択される、請求項３５〜４５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５１】
前記化学療法剤がＥＧＦＲのアンタゴニストである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５２】
前記ＥＧＦＲのアンタゴニストがＮ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
前記化学療法剤がＲＡＦインヒビターである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５４】
前記ＲＡＦインヒビターがＢＲＡＦインヒビターおよび／またはＣＲＡＦインヒビターである、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
前記ＲＡＦインヒビターがベムラフェニブである、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５６】
前記化学療法剤がＰＩ３Ｋインヒビターである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５７】
個体における増殖性障害を処置するための、有効量の請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、組成物。
【請求項５８】
前記増殖性障害が、肺癌、黒色腫、結腸直腸癌、膵臓癌、および／または乳癌である、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
医薬療法における使用のための、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物。
【請求項６０】
増殖性障害の予防的処置または治療的処置のための、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物。
【請求項６１】
増殖性障害の処置に有用な医薬を調製するための、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項６２】
前記増殖性障害が、肺癌、黒色腫、結腸直腸癌、膵臓癌、および／または乳癌である、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６３】
前記増殖性障害が、肺癌、黒色腫、結腸直腸癌、膵臓癌、および／または乳癌である、請求項６１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１４／０８８３０９の優先権の利益を主張し、当該出願は、その全体が本明細書において参考として援用される。
【０００２】
技術分野
ＫＤＭ５などのヒストンデメチラーゼのインヒビターとして有用な化合物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景
３０億個のヒトゲノムのヌクレオチドを細胞の核内にパッケージングするには、高度に凝縮される必要がある。この偉業を達成するために、我々の染色体内のＤＮＡは、ヒストンと呼ばれるタンパク質のスプールに巻き付けられてクロマチンとして公知の高密度の反復タンパク質／ＤＮＡポリマーを形成する。単なるパッケージングモジュールとして働くことにとどまらず、クロマチンテンプレートは、エピジェネティック制御と名付けられた新規に認識され、根本的に重要な一連の遺伝子調節機構の基盤である。様々な特異的化学修飾をヒストンおよびＤＮＡに施すことにより、エピジェネティック制御因子は、我々のゲノムの構造、機能、およびアクセス性を調整し、それにより、遺伝子発現に甚大な影響を及ぼす。現在、数百のエピジェネティックエフェクターが同定されており、その多くがクロマチン結合酵素またはクロマチン修飾酵素である。意義深いことに、増加するこれらの酵素は、癌などの種々の障害に関連している。したがって、この新興の遺伝子制御酵素クラスに指向する治療剤は、ヒト疾患処置への新規のアプローチとして見込まれる。
さらに、抗癌薬に対して比較的迅速に耐性を獲得することが依然として癌治療成功における重要な障壁である。かかる薬物耐性の分子基盤を解明するための実質的な努力により、種々の機構（薬物流出、標的の薬物結合欠失変異体の獲得、代替生存経路の関与、およびエピジェネティックな変化が含まれる）が明らかとなっている。稀で、確率的な、耐性を付与する遺伝子変化が、薬物処置中に選択された腫瘍細胞集団内で見出されている。Ｓｈａｒｍａら、Ｃｅｌｌ  １４１（１）：６９−８０（２０１０）を参照のこと。ヒストンデメチラーゼのＫＤＭ５／ＪＡＲＩＤ１ファミリーは、癌耐性で役割を果たすことが見出された。ヒトにおけるデメチラーゼのＫＤＭ５／ＪＡＲＩＤ１ファミリーは、４つのメンバー（ＫＤＭ５Ａ、ＫＤＭ５Ｂ、ＫＤＭ５Ｃ、およびＫＤＭ５Ｄ）を含む。ＫＤＭ５ファミリーメンバーは、以下の５つの保存されたドメインを含む：ＪｍｊＮ、ＡＲＩＤ、ＪｍｊＣ、ＰＨＤ、およびＣ５ＨＣ２ジンクフィンガー。ＫＤＭ５Ａ、ＫＤＭ５Ｂ、ＫＤＭ５Ｃ、およびＫＤＭ５Ｄのアミノ酸配列は、公知であり、公的に利用可能である（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ（例えば、ＫＤＭ５Ａ（例えば、Ｐ２９３７５−１およびＰ２９３７５−２）、ＫＤＭ５Ｂ（例えば、Ｑ９ＵＧＬ１−１およびＱ９ＵＧＬ１−２）、ＫＤＭ５Ｃ（例えば、Ｐ４１２２９−１、Ｐ４１２２９−２、Ｐ４１２２９−３、およびＰ４１２２９−４）、およびＫＤＭ５Ｄ（例えば、Ｑ９ＢＹ６６−１、Ｑ９ＢＹ６６−２、およびＱ９ＢＹ６６−３）を参照のこと）。過剰増殖性疾患の処置、薬物耐性の防止、および／または他の癌処置（例えば、標的治療、化学療法、および放射線療法）の有効性の改良のためのＫＤＭ５デメチラーゼを阻害する化合物が現在必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｓｈａｒｍａら、Ｃｅｌｌ  １４１（１）：６９−８０（２０１０）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
１つの態様は、式（Ｉ）：
【化１】
0006783230.tif 000002
（式中、
Ａは、
【化２】
0006783230.tif 000003
からなる群から選択され；
Ｒ１は、ハロ、−Ｎ（Ｒｘ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、Ｃ１〜６アルコキシ、５〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または３〜８員ヘテロシクリルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、Ｃ１〜６アルコキシ、５〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜８員ヘテロシクリルは、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、３〜８員カルボシクリル、５〜１０員アリール、−Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、およびＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｘは、Ｈならびにハロ、ヒドロキシ、およびＣ１〜３アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、５〜１０員カルボシクリル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、またはＮＲａＲｂであり、各々の５〜１０員カルボシクリル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｄ基で任意選択的に置換され；
ＲａおよびＲｂは各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール  −Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールは、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、３〜８員カルボシクリル、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒｃ））Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ＝ＮＯＲｃ、および−Ｃ（＝Ｎ（Ｒｃ））Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｈ基で任意選択的に置換され；
各々のＲｄは、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−ＯＲｅ、−ＳＲｅ、−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒｅ））Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｃ＝ＮＯＲｅ、および−Ｃ（＝Ｎ（Ｒｅ））Ｎ（Ｒｅ）２からなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールは、Ｒｆから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｅは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｆは、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、３〜８員カルボシクリル、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒｇ））Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、および−Ｃ＝ＮＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒｇ））Ｎ（Ｒｇ）２からなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、および３〜８員カルボシクリルは、ハロ、シアノ、オキソ、３〜８員カルボシクリル、−ＯＲｇ、−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）２、および−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｇは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｈは、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒｋ）２、および−ＯＲｋからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、３〜８員カルボシクリル、および５〜１０員アリールからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｋは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、３〜８員カルボシクリル、および５〜１０員アリールからなる群から独立して選択され、任意のＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、３〜８員カルボシクリル、および５〜１０員アリールカルボシクリルは、ハロ、シアノ、オキソ  ヒドロキシ、および３〜８員カルボシクリルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ３はＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、または３〜８員カルボシクリル、５〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリールであり、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、および３〜８員カルボシクリル、５〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、および３〜８員カルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、または３〜８員カルボシクリルであり、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、および３〜８員カルボシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、および３〜８員カルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する原子とともに、３〜８員カルボシクリルまたは３〜８員ヘテロシクリルを形成し、３〜８員カルボシクリルおよび３〜８員ヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、および３〜８員カルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）
の化合物またはその塩を提供する。
【０００６】
別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む組成物を含む。
【０００７】
別の態様は、ＫＤＭ５活性に関連する疾患を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を含む。
【０００８】
別の態様は、治療における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
【０００９】
別の態様は、ＫＤＭ５活性に関連する疾患の処置における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
【００１０】
別の態様は、ＫＤＭ５活性に関連する疾患の処置のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
【００１１】
別の態様は、癌治療剤を含む癌処置の有効性を増大させる方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および（ｂ）有効量の癌治療剤を患者に投与することを含む、方法を含む。
【００１２】
別の態様は、癌治療剤に対する耐性を生じる可能性が増大した癌を有する個体を処置する方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および（ｂ）有効量の癌治療剤を個体に投与することを含む、方法を含む。
【００１３】
別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製に有用なプロセスおよび合成中間体を含む。
【００１４】
別の態様は、ＫＤＭ５などのヒストンデメチラーゼの研究、かかるヒストンデメチラーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、およびこれらデメチラーゼの調整因子の比較評価のための化合物を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
詳細な説明
定義
特定の官能基および化学用語の定義を、以下により詳細に記載する。化学元素を、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．の内表紙に従って同定し、特定の官能基を、本明細書中に記載のように一般的に定義する。さらに、有機化学ならびに特定の官能部分および反応の一般的原理は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７（各々の内容全体が本明細書中で参照として援用される）に記載されている。
【００１６】
別段の定めがある場合を除き、本明細書中に記載の構造には、構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体））の形態；例えば、各不斉中心に対してＲ型およびＳ型の立体配置、Ｚ型およびＥ型の二重結合異性体、ならびにＺ型およびＥ型の配座異性体が含まれることも意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の混合物が含まれる。
【００１７】
別段の定めがある場合を除き、化合物の全ての互変異性型が含まれる。例えば、Ａ基がピラゾール環を含む場合、Ａ基は、以下に示す互変異性型のいずれかであり得る。
【化３】
0006783230.tif 000004
【００１８】
さらに、別段の定めがある場合を除き、本明細書中に記載の構造は、１つまたは複数の同位体が豊富な原子の存在のみが異なる化合物が含まれることも意味する。例えば、本構造（水素の重水素またはトリチウムでの置換または炭素の１３Ｃもしくは１４Ｃが豊富な炭素での置換が含まれる）を有する化合物が含まれる。かかる化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として有用である。
【００１９】
特定の鏡像異性体が好ましい場合、いくつかの実施形態では、対応する鏡像異性体を実質的に含まない特定の鏡像異性体を提供することができ、この特定の鏡像異性体を、「光学的に富化された」ということもできる。「光学的に富化された」は、本明細書中で使用する場合、化合物が一方の鏡像異性体の比率が有意により高いように構成されていることを意味する。ある特定の実施形態では、化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましい鏡像異性体から構成されている。他の実施形態では、化合物は、少なくとも約９５％、９８％、または９９重量％の好ましい鏡像異性体から構成されている。好ましい鏡像異性体を、当業者に公知の任意の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化が含まれる）によってラセミ混合物から単離するか、または不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照のこと。
【００２０】
用語「本明細書中に記載の化合物」には、実施例１〜４３２に記載の化合物およびその塩ならびに式（Ｉ）の化合物およびその塩が含まれる。
【００２１】
用語「ヘテロ原子」は、１つまたは複数の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または複素環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなど）、ＮＨ（ピロリジニルなど）、またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルなど））が含まれる）を意味する。
【００２２】
本明細書中で使用する場合、「直接結合」または「共有結合」は、単結合、二重結合、または三重結合をいう。ある特定の実施形態では、「直接結合」または「共有結合」は単結合をいう。
【００２３】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書中で使用する場合、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、およびヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子をいう。
【００２４】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書中で使用する場合、炭化水素部分を示し、この炭化水素部分は、直鎖（すなわち、非分枝）、分枝、または環状（縮合、架橋、およびスピロ縮合の多環が含まれる）であってよく、かつ完全に飽和していてよく、または１つもしくは複数の芳香族ではない不飽和単位を含んでよい。別段の指定がない限り、脂肪族基は、１〜６個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜３個の炭素原子を含む。適切な脂肪族基には、直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニル、およびアルキニル基、ならびにそのハイブリッド（（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【００２５】
用語「不飽和」は、本明細書中で使用する場合、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【００２６】
単独またはより大きな部分の一部として使用される用語「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」は、３〜１０員の本明細書中に記載の飽和または部分不飽和の環式の脂肪族単環系、二環系、またはスピロ環系をいい、ここで脂肪族環系は、上に定義し、本明細書中に記載するように任意選択的に置換されている。脂環式基には、制限されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、およびシクロオクタジエニルが含まれる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、３〜６個の炭素を有する。用語「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」には、ラジカルまたは結合点が脂肪族環上に存在する１つまたは複数の芳香環または非芳香環に縮合した脂肪族環（デカヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、デカリン、またはビシクロ［２．２．２］オクタンなど）も含まれる。
【００２７】
本明細書中で使用する場合、用語「シクロアルキレン」は、二価のシクロアルキル基をいう。ある特定の実施形態では、シクロアルキレン基は、１，１−シクロアルキレン基（すなわち、スピロ融合環）である。例示的な１，１−シクロアルキレン基には、
【化４】
0006783230.tif 000005
が含まれる。他の実施形態では、シクロアルキレン基は、１，２−シクロアルキレン基または１，３−シクロアルキレン基である。例示的な１，２−シクロアルキレン基には、
【化５】
0006783230.tif 000006
が含まれる。
【００２８】
用語「アルキル」は、本明細書中で使用する場合、単一の水素原子の除去によって１〜６個の炭素原子を含む脂肪族部分に由来する一価飽和直鎖または分枝鎖の炭化水素をいう。いくつかの実施形態では、アルキルは、１〜５個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アルキルは、１〜４個の炭素原子を含む。さらなる他の実施形態では、アルキルは、１〜３個の炭素原子を含む。さらに別の実施形態では、アルキルは、１〜２個の炭素を含む。アルキルラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、およびドデシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
用語「アルケニル」は、本明細書中で使用する場合、単一の水素原子の除去によって少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族部分由来の一価の基を示す。ある特定の実施形態では、アルケニルは、２〜６個の炭素原子を含む。ある特定の実施形態では、アルケニルは、２〜５個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルケニルは、２〜４個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アルケニルは、２〜３個の炭素原子を含む。アルケニル基には、例えば、エテニル（「ビニル」）、プロペニル（「アリル」）、ブテニル、および１−メチル−２−ブテン−１−イルなどが含まれる。
【００３０】
用語「アルキニル」は、本明細書中で使用する場合、単一の水素原子の除去によって少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族部分由来の一価の基をいう。ある特定の実施形態では、アルキニルは、２〜６個の炭素原子を含む。ある特定の実施形態では、アルキニルは、２〜５個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルキニルは、２〜４個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アルキニルは、２〜３個の炭素原子を含む。代表的なアルキニル基には、エチニル、２−プロピニル（「プロパルギル」）、および１−プロピニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
単独または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「「アリールオキシアルキル」などのより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、全部で５〜１０個の環員を有する単環系および二環系であって、系内の少なくとも１つの環が芳香族であり、系内の各環が３〜７個の環員を含む単環系および二環系をいう。用語「アリール」を、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。ある特定の実施形態では、「アリール」は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが含まれるが、これらに限定されず、１つまたは複数の置換基を有することができる芳香環系をいう。本明細書中で使用する場合、芳香環が１つまたは複数の非芳香環に縮合した基（インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリイジニル、またはテトラヒドロナフチルなど）も用語「アリール」の範囲内に含まれる。
【００３２】
単独またはより大きな部分（例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」）の一部として使用される用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」は、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６、または９個の環原子を有し；環状アレイ中に６、１０、または１４個のπ電子を共有し；炭素原子に加えて１〜５個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄をいい、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態が含まれる。ヘテロアリール基には、制限されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」には、本明細書中で使用する場合、芳香族複素環が１つまたは複数のアリール環、脂環式環、またはヘテロシクリル環に縮合し、ラジカルまたは結合点が芳香族複素環上に存在する基も含まれる。非限定的な例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロアリール」を、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「芳香族複素環」と互換的に使用することができ、これらの用語のうちのいずれかには、任意選択的に置換された環が含まれる。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールで置換されたアルキル基であって、アルキル部分およびヘテロアリール部分が独立して任意選択的に置換されているアルキル基をいう。
【００３３】
本明細書中で使用する場合、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環」は、互換的に使用され、飽和または部分不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、１つまたは複数の、好ましくは１〜４個の上記定義のヘテロ原子を有する安定な４〜７員単環式または７〜１０員二環式の複素環部分をいう。ヘテロ環の環原子に関して使用する場合、用語「窒素」には、置換窒素が含まれる。例として、０〜３個の酸素、硫黄、または窒素から選択されるヘテロ原子を有する飽和または部分飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなど）、ＮＨ（ピロリジニルなど）、または＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルなど）であり得る。
【００３４】
複素環は、そのペンダント基に任意のヘテロ原子または炭素原子で結合させて安定な構造を得ることができ、任意の環原子を任意選択的に置換することができる。かかる飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例には、制限されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが含まれる。用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で互換的に使用され、ヘテロシクリル環が１つまたは複数のアリール環、ヘテロアリール環、または脂環式環に縮合し（インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリル、またはテトラヒドロキノリニルなど）、ラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環上に存在する基も含まれる。ヘテロシクリル基は単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分およびヘテロシクリル部分が独立して任意選択的に置換される、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基をいう。
【００３５】
本明細書中で使用する場合、用語「部分不飽和」は、環原子の間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含むが、芳香族ではない環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図するが、本明細書中に定義のアリール部分またはヘテロアリール部分が含まれることを意図しない。
【００３６】
用語「アルキレン」は、二価アルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基（すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは正の整数、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である））である。置換アルキレン鎖は、１つまたは複数のメチレン水素原子が置換基で置換されたポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載の置換基が含まれる。
【００３７】
本明細書中で使用する場合、用語「インヒビター」は、測定可能な親和性および活性でＫＤＭ５酵素に結合して阻害する化合物をいう。ある特定の実施形態では、インヒビターのＩＣ５０および／または結合定数は、約５０μＭ未満（ｌｅｓｓ  ａｂｏｕｔ）、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満である。
【００３８】
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」は、本明細書中で使用する場合、（ｉ）本明細書中に記載の化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）およびかかるＫＤＭ５酵素を含むサンプルと、（ｉｉ）前記化合物がないかかるＫＤＭ５酵素を含む等価なサンプルとの間のＫＤＭ５酵素活性の測定可能な低下をいう。
【００３９】
「薬学的に許容され得る塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的な有効性および性質を保持し、かつ生物学的にもまたはその他の点でも望ましくないことがない塩をいい、これは無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、およびリン酸など）ならびに脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸の有機酸クラスから選択することができる有機酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（ｍａｌｏｎｅｉｃ  ａｃｉｄ）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸など）を用いて形成される。
【００４０】
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」には、無機塩基から誘導された塩（ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムの各塩など）が含まれる。特に、塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。薬学的に許容され得る非毒性の有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、置換アミン（天然に存在する置換アミンが含まれる）の塩、環状アミンの塩、および塩基性イオン交換樹脂（イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミンの樹脂など）の塩が含まれる。特定の非毒性有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【００４１】
用語「互変異性体」または「互変異性型」は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても公知）には、プロトンの移動による相互変換（ケト−エノール異性化およびイミン−エナミン異性化など）が含まれる。原子価互変異性体には、いくつかの結合電子の再編成による相互変換が含まれる。
【００４２】
「溶媒和物」は、１つまたは複数の溶媒分子と本明細書中に記載の化合物または薬学的に許容され得る塩との会合物または複合体をいう。溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが含まれる。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体をいう。
【００４３】
「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を処置し、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状を弱くするか、改善させるか、または除去し、あるいは（ｉｉｉ）本明細書中に記載の特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状の発生を防止または遅延させる本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の量をいう。癌の場合、治療有効量の薬物は、癌細胞数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害し（すなわち、いくらかの程度まで遅延させ、好ましくは停止させる）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、いくらかの程度まで遅延させ、好ましくは停止させる）；腫瘍成長をいくらかの程度まで阻害し；かつ／または１つまたは複数の癌に関連する症状をいくらかの程度まで和らげることができる。癌治療のために、有効性を、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）の評価および／または応答率（ＲＲ）の決定によって測定することができる。免疫障害の場合、治療有効量は、アレルギー性障害、自己免疫疾患および／または炎症性疾患の症状、または急性炎症反応の症状（例えば、喘息）を軽減させるか、または緩和するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、薬物耐性を示すか薬物耐性が持続する癌細胞の活性または数を有意に減少させるのに十分な本明細書中に記載の化学物質の量である。
【００４４】
「処置」（および「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などのバリエーション）は、処置される個体または細胞の自然経過を変化させることを試みる臨床的介入をいい、予防のためにまたは臨床病理の過程のいずれかで行うことができる。処置の望ましい効果には、疾患の発生または再発の防止、症状の緩和、疾患の任意の直接的もしくは間接的な病理的重大性の縮小、疾患状態の安定化（すなわち、悪化しない）、転移の防止、疾患の進行速度の低下、病状の改善もしくは寛解、処置および緩解を受けていない場合に期待される生存期間と比較して長い生存期間または予後の改善の１つまたは複数が含まれる。ある特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、疾患または障害の発症を遅延させるか、疾患または障害の進行を緩慢にするために使用する。処置を必要とする個体には、既に状態または障害を有する個体および（例えば、遺伝子またはタンパク質の遺伝的な変異または異常（ａｂｂｅｒｅｎｔ）発現によって）状態または障害を有する傾向のある個体、または状態または障害を防止すべき個体が含まれる。
【００４５】
典型的な意義（ｖａｌｕｅ）
１つの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）：
【化６】
0006783230.tif 000007
の化合物またはその塩である。
【００４６】
１つの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルは、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、３〜８員カルボシクリル、５〜１０員アリール、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、およびＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
【００４７】
１つの実施形態では、Ｒ１は、ハロ、−Ｎ（Ｒａ）２、３〜８員カルボシクリル、Ｃ１〜６アルコキシ、５〜１０員アリールであり、前記３〜８員カルボシクリルおよび５〜１０員アリールは、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、３〜８員カルボシクリル、５〜１０員アリール、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、およびＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
【００４８】
１つの実施形態では、Ｒ１は、ブロモ、シクロヘキシル、イソプロピル、イソブチル、シクロペンチル、１−メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、アミノ、４−フェニルブタ−２−イル、ブチル、フェネチル、シクロペンチル、１−（アセチルアミノ）エチル、または１−（ヒドロキシメチルカルボニルアミノ）エチルである。
【００４９】
１つの実施形態では、Ｒ１は、イソプロピルである。
【００５０】
１つの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）：
【化７】
0006783230.tif 000008
の化合物またはその塩である。
【００５１】
１つの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、メチル、またはイソプロピルである。
【００５２】
１つの実施形態では、Ｒ２は、
【化８】
0006783230.tif 000009
【化９】
0006783230.tif 000010
【化１０】
0006783230.tif 000011
【化１１】
0006783230.tif 000012
【化１２】
0006783230.tif 000013
【化１３】
0006783230.tif 000014
からなる群から選択される。
【００５３】
１つの実施形態では、Ｒ２は、１つまたは複数のＲｄ基で任意選択的に置換された５〜１０員カルボシクリルである。
【００５４】
１つの実施形態では、Ｒ２は、１つまたは複数のＲｄ基で任意選択的に置換された５〜１０員ヘテロシクリルである。
【００５５】
１つの実施形態では、Ｒ２は、
【化１４】
0006783230.tif 000015
からなる群から選択される。
【００５６】
１つの実施形態では、Ｒ２は、１つまたは複数のＲｄ基で任意選択的に置換された５〜１０員アリールである。
【００５７】
１つの実施形態では、Ｒ２は、
【化１５】
0006783230.tif 000016
である。
【００５８】
１つの実施形態では、Ｒ２は、１つまたは複数のＲｄ基で任意選択的に置換された５〜１０員ヘテロアリールである。
【００５９】
１つの実施形態では、Ｒ２は、
【化１６】
0006783230.tif 000017
【化１７】
0006783230.tif 000018
【化１８】
0006783230.tif 000019
【化１９】
0006783230.tif 000020
からなる群から選択される。
【００６０】
１つの実施形態では、Ｒ２は−ＯＲａである。
【００６１】
１つの実施形態では、Ｒ２は、
【化２０】
0006783230.tif 000021
である。
【００６２】
１つの実施形態では、Ｒ２はＮＲａＲｂである。
【００６３】
１つの実施形態では、Ｒ２は、
【化２１】
0006783230.tif 000022
【化２２】
0006783230.tif 000023
【化２３】
0006783230.tif 000024
からなる群から選択される。
【００６４】
１つの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である。
【００６５】
１つの実施形態では、Ｒ２は、
【化２４】
0006783230.tif 000025
からなる群から選択される。
【００６６】
１つの実施形態では、Ｒ３はＨである。
【００６７】
１つの実施形態では、Ｒ３はメチルである。
【００６８】
１つの実施形態では、Ｒ５はＨである。
【００６９】
１つの実施形態では、Ｒ６はＣ１〜６アルキルまたはヒドロキシである。
【００７０】
１つの実施形態では、Ｒ６はメチルまたはヒドロキシである。
【００７１】
１つの実施形態では、Ｒ６はＨである。
【００７２】
１つの実施形態では、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する原子とともに、３〜８員カルボシクリルまたは３〜８員ヘテロシクリルを形成し、３〜８員カルボシクリルおよび３〜８員ヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、および３〜８員カルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
【００７３】
１つの実施形態では、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する原子とともに、シクロプロピル環を形成する。
【００７４】
別の実施形態では、化合物は、
【化２５】
0006783230.tif 000026
【化２６】
0006783230.tif 000027
【化２７】
0006783230.tif 000028
【化２８】
0006783230.tif 000029
【化２９】
0006783230.tif 000030
【化３０】
0006783230.tif 000031
【化３１】
0006783230.tif 000032
【化３２】
0006783230.tif 000033
【化３３】
0006783230.tif 000034
【化３４】
0006783230.tif 000035
【化３５】
0006783230.tif 000036
【化３６】
0006783230.tif 000037
ならびにその塩からなる群から選択される。
【００７５】
１つの実施形態では、化合物は、
【化３７】
0006783230.tif 000038
またはその塩ではない。
【００７６】
使用、製剤化、および投与
薬学的に許容され得る組成物
別の態様は、本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を含む。１つの実施形態では、組成物は、薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含む。別の実施形態では、組成物は、ＫＤＭ５を測定可能に阻害するのに有効な量の化合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、組成物を、ある特定の実施形態を必要とする患者へ投与するために製剤化する。
【００７７】
用語「患者」または「個体」は、本明細書中で使用する場合、動物（ヒトなどの哺乳動物など）をいう。１つの実施形態では、患者または個体はヒトをいう。
【００７８】
用語「薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクル」は、製剤化された化合物の薬理学的活性を壊さない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の組成物中で使用することができる薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（ホスファートなど）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
本明細書中に記載の化合物を含む組成物を、経口、非経口（吸入噴霧、局所、経皮、直腸、経鼻、口内、舌下、膣、腹腔内、肺内、皮内、硬膜外による）、またはインプラント型リザーバを介して投与することができる。用語「非経口」には、本明細書中で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内への注射または注入技術が含まれる。
【００８０】
１つの実施形態では、本明細書中に記載の化合物を含む組成物を、経口投与のための固体投薬形態として製剤化する。経口投与のための固体投薬形態には、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。ある特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を含む固体経口投薬形態は、１つまたは複数の（ｉ）不活性で薬学的に許容され得る賦形剤または担体（クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなど）、および（ｉｉ）充填剤または増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、またはケイ酸など）、（ｉｉｉ）結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、またはアカシアなど）、（ｉｖ）保水剤（グリセロールなど）、（ｖ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギナート、ある特定のシリケート、または炭酸ナトリウムなど）、（ｖｉ）溶解遅延剤（パラフィンなど）、（ｖｉｉ）吸収加速剤（第四級アンモニウム塩など）、（ｖｉｉｉ）湿潤剤（セチルアルコールまたはグリセロールモノステアラートなど）、（ｉｘ）吸収剤（カオリンまたはベントナイト粘土など）、および（ｘ）滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、またはラウリル硫酸ナトリウムなど）をさらに含む。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態を、カプセル剤、錠剤、または丸剤として製剤化する。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態は、緩衝剤をさらに含む。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態のためのかかる組成物を、１つまたは複数の賦形剤（ラクトースまたは乳糖、およびポリエチレングリコールなど）を含む軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中の充填剤として製剤化することができる。
【００８１】
ある特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を含む組成物の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤は、腸溶コーティングなどのコーティングまたはシェルを任意選択的に含む。コーティングまたはシェルは、乳白剤を任意選択的に含むことができ、有効成分（複数可）のみまたは有効成分（複数可）を優先的に、腸管のある特定の部分中に、任意選択的に遅延様式で放出する組成物であり得る。包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれ、この高分子物質およびワックスは、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコール（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）などの賦形剤を使用した軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
【００８２】
別の実施形態では、組成物は、マイクロカプセル化された本明細書中に記載の化合物を含み、任意選択的に、１つまたは複数の賦形剤をさらに含む。
【００８３】
別の実施形態では、組成物は、経口投与のための本明細書中に記載の化合物を含む液体投薬製剤を含み、１つまたは複数の薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを任意選択的にさらに含む。ある特定の実施形態では、液体投薬形態は、任意選択的に、１つまたは複数の不活性希釈剤（水または他の溶媒など）、溶解補助剤、および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、またはソルビタンの脂肪酸エステルなど）、ならびにその混合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、液体経口組成物は、１つまたは複数のアジュバント（湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤など）を任意選択的にさらに含む。
【００８４】
注射用調製物（例えば、滅菌注射用水性懸濁液または油性懸濁液）を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒の滅菌注射用溶液、懸濁液、またはエマルジョン（例えば、１，３−ブタンジオール溶液として）であり得る。使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、従来のように溶媒または懸濁媒質として滅菌固定油を使用する。この目的のために、任意の低刺激性の固定油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる）を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射液の調製で使用する。
【００８５】
注射用製剤を、例えば、細菌保持フィルターでの濾過または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒質に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態での安定剤を含むことによって滅菌することができる。
【００８６】
本明細書中に記載の化合物の効果を延長させるために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩慢させることが望ましくあり得る。水溶性の低い結晶性または無定形の材料の液体懸濁液を使用して延長させることができる。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、同様に、結晶のサイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与型の化合物形態の吸収を、化合物を油ビヒクル中に溶解または懸濁させることによって遅延させる。注射用デポー形態を、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセルマトリクスの形成によって作製する。化合物対ポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。また、デポー注射製剤を、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによって調製する。
【００８７】
ある特定の実施形態では、直腸投与または膣投与のための組成物を、本明細書中に記載の化合物を適切な非刺激性の賦形剤または担体（カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤用ワックス（例えば、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔で融解して化合物を放出するもの）など）と混合することによって調製することができる坐剤として製剤化する。
【００８８】
本明細書中に記載の化合物の局所投与または経皮投与のための例示的な投薬形態には、軟膏剤、ペースト、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、または貼付剤が含まれる。本明細書中に記載の化合物を、滅菌条件下で薬学的に許容され得る担体、および任意選択的な防腐剤または緩衝液と混合する。さらなる製剤例には、眼科用製剤、点耳薬、点眼薬、経皮貼布剤が含まれる。経皮投薬形態を、本明細書中に記載の化合物を媒質（例えば、エタノールまたはジメチルスルホキシド）に溶解または分配（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ）させることによって作製することができる。吸収促進薬もまた、皮膚を通過する化合物の流動を増大させるために使用することができる。律速膜を提供するか、またはポリマーマトリクスもしくはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかによって速度を調節することができる。
【００８９】
本明細書中に記載の化合物の鼻エアロゾルまたは吸入製剤を、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の溶解補助剤もしくは分散剤を使用して生理食塩水溶液として調製することができる。
【００９０】
ある特定の実施形態では、薬学的組成物を、食品を使用するか、または使用せずに投与することができる。ある特定の実施形態では、薬学的に許容され得る組成物を、食品を使用せずに投与する。ある特定の実施形態では、本発明の薬学的に許容され得る組成物を、食品を使用して投与する。
【００９１】
任意の特定の患者についての具体的な投薬レジメンおよび処置レジメンは、種々の要因（年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与時期、排泄速度、薬物の組み合わせ、担当医の処置判断、および処置される特定の疾患の重症度が含まれる）に依存する。組成物中の本明細書中に記載の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
【００９２】
１つの実施形態では、用量あたりで非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ患者体重／日の範囲である。化合物の典型的な初期使用範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、経口単位投薬形態（錠剤およびカプセル剤など）は、約５〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含む。
【００９３】
例示的な錠剤の経口投薬形態は、約２ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００ｍｇの本明細書中に記載の化合物を含み、約９５〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。錠剤の製剤化プロセスは、粉末化した成分を共に混合し、ＰＶＰ溶液をさらに混合することを含む。得られた組成物を、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して打錠することができる。一例としてのエアロゾル製剤は、約２〜５００ｍｇの本明細書中に記載の化合物を適切な緩衝液（例えば、リン酸緩衝液）へ溶解させ、必要に応じて等張化剤（例えば、塩化ナトリウムのような塩）を添加することによって調製することができる。溶液を、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過して不純物および夾雑物を除去することができる。
【００９４】
化合物および薬学的に許容され得る組成物の使用
別の態様は、ＫＤＭ５の阻害のための本明細書中に記載の化合物の使用を含む。本明細書中に記載の化合物（Ｃｃｏｍｐｏｕｎｄ）を使用して、ヒストンリジン残基上のメチルマークの除去を阻害（ヒストンＨ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、およびＨ４（Ｈ３Ｋ４など）のモノメチル化、ジメチル化、またはトリメチル化（例えば、ＫＤＭ５基質Ｈ３Ｋ４ｍｅ３が含まれる）からのメチルマークの除去の阻害が含まれる）し、それにより、これらのヒストンタンパク質のＤＮＡおよび／または他のタンパク質との相互作用を変化させ、ある特定のその後の遺伝子発現またはタンパク質発現を変化させることもできる。本明細書中に記載の化合物を使用して、ＫＤＭ５を阻害し、薬物耐性細胞を減少させ、それにより、薬物耐性疾患（薬物耐性癌など）を処置または防止することもできる。ある特定の実施形態では、例えば、化学療法の標的が変異してかかる化学療法に対する耐性を付与されるようになる前に、疾患を本明細書中に記載の化合物を使用して処置して耐性が確立されるのを防止することができる。
【００９５】
ある特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物の結合活性または阻害活性を、化合物を公知の放射性リガンドに結合したＫＤＭ５酵素とインキュベートする競合実験を行うことによって決定することができる。ＫＤＭ５またはその変異体のインヒビターとしての化合物の詳細なアッセイ条件を、以下の実施例に記載する。
【００９６】
ある特定の実施形態では、ＫＤＭ５活性を、直接結合（非触媒的）アッセイまたは酵素的（触媒的）アッセイのいずれかであり得るｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを使用して検出する。かかるアッセイで使用される基質のタイプには、以下が含まれ得る：標的リジン残基を含むヒストン配列のＮ末端由来の多数の残基に対応する短い合成ペプチド、単一の組換えヒストンポリペプチド、組換えヒストンタンパク質で再構成したヒストン八量体、および再構成ヌクレオソーム（再構成八量体および特異的組換えＤＮＡフラグメントを使用）。再構成ヌクレオソームは、モノヌクレオソームまたはオリゴヌクレオソームであり得る。
【００９７】
別の態様は、患者におけるＫＤＭ５活性の阻害に応答する疾患を処置または防止する方法を含む。本方法は、治療有効量の本明細書中に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００９８】
別の態様は、処置における本明細書中に記載の化合物の使用を含む。別の態様は、処置における本明細書中に記載の化合物を含む薬学的組成物の使用を含む。
【００９９】
別の態様は、ＫＤＭ５活性に関連する疾患の処置における本明細書中に記載の化合物の使用を含む。別の態様は、ＫＤＭ５活性に関連する疾患の処置における本明細書中に記載の化合物を含む薬学的組成物の使用を含む。
【０１００】
別の態様は、ＫＤＭ５活性に関連する疾患の処置のための医薬の製造における本明細書中に記載の化合物の使用を含む。別の態様は、ＫＤＭ５活性に関連する疾患の処置のための医薬の製造における本明細書中に記載の化合物を含む薬学的組成物の使用を含む。
【０１０１】
ある特定の実施形態では、疾患または状態は、過剰増殖性疾患、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫大、心血管疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性障害、炎症、神経学的障害、ホルモン関連疾患、臓器移植術に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性の血小板凝集、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化に関与する病理的免疫状態、ＣＮＳ障害、または骨髄増殖性障害である。
【０１０２】
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の症状を生じた後に処置を施すことができる。他の実施形態では、無症状で処置を施すことができる。例えば、（例えば、症状の経歴および／または遺伝的因子もしくは他の感受性因子を考慮して）症状の発生前に感受性個体に処置を施すことができる。症状が治まった後、例えば、その再発を防止または遅延させるために処置を継続することもできる。
【０１０３】
別の態様は、有効量の本明細書中に記載の化合物を、かかる処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）へ投与することによる癌、薬物耐性癌、または別の増殖性障害を処置、緩和、または防止する方法を含む。ある特定の実施形態では、処置すべき障害は、癌または薬物耐性癌である。
【０１０４】
本明細書中に記載の化合物および方法を使用して処置することができる癌の例には、副腎癌、腺房細胞癌腫、聴神経腫、末端部黒子黒色腫（ａｃｒａｌ  ｌｅｎｔｉｇｉｏｕｓ  ｍｅｌａｎｏｍａ）、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌腫、腺様嚢胞癌腫、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌腫、脂肪組織新生物、副腎皮質癌腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、アンドロゲン依存性癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形性ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌腫、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨の癌、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳癌、癌腫、上皮内癌腫、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌腫、脈絡叢乳頭腫、腎臓の明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎児性癌腫、内分泌腺新生物、内胚葉洞腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、胎児内胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節神経腫、消化管癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽細胞腫、骨の巨細胞腫瘍、神経膠腫瘍、多形性膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫瘍、顆粒膜細胞腫瘍、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、血管芽細胞腫、頭頸部癌、血管周囲細胞腫、血液学的悪性疾患、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌腫、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、白血病、ライディッヒ細胞腫瘍、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｇｅｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞性白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳腺髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミューラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織新生物、菌状息肉症、粘液様脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽腔癌腫、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼癌、乏突起星状細胞腫、乏突起膠腫、好酸性顆粒細胞腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺癌、傍神経節腫、松果体芽細胞腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、プラズマ細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性（ｐｒｅｉｍａｒｙ）腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫（ｐｓｅｕｄｏｍ���ｘｏｍａ  ｐｅｒｉｏｔｏｎｅｉ）、腎細胞癌腫、腎臓髄様癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫瘍、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌腫、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌腫、軟部組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾性辺縁層リンパ腫、扁平上皮癌腫、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、莢膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌腫、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌腫、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣状癌腫、視覚路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウォーシン腫瘍、およびウィルムス腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０５】
別の実施形態は、良性増殖性障害の処置方法を含む。良性増殖性障害の例には、良性軟部組織腫瘍、骨腫瘍、脳脊髄腫瘍、眼瞼腫瘍および眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌新生物、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチノーマ、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性新生物、血管腫、声帯結節、ポリープ、および嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣嚢病、皮膚線維腫、毛髪嚢胞、化膿性肉芽腫、および若年性ポリポーシス症候群が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０６】
別の実施形態は、上記疾患、特に癌におけるｉｎ  ｖｉｖｏでのタンパク質メチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化、および／またはアポトーシスの調整に有用な治療方法であって、薬理学的に活性な量および治療有効量の１つまたは複数の本明細書中に記載の化合物をかかる治療を必要とする患者に投与することを含む、方法を含む。
【０１０７】
別の実施形態は細胞と本明細書中に記載の化合物との接触によって内因性または異種性のプロモーター活性（ｐｒｏｍｏｔｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）を制御する方法を含む。
【０１０８】
別の実施形態は、本明細書中に記載の疾患、障害、疾病、および／または状態の処置および／または予防および／または緩和のために使用される薬学的組成物の製造のための本明細書中に記載の化合物の使用を含む。
【０１０９】
別の実施形態は、ヒストンデメチラーゼの阻害に応答するか感受性を示す疾患および／または障害、特に、上記の疾患（例えば、癌など）の処置および／または予防のために使用される薬学的組成物の製造のための本明細書中に記載の化合物の使用を含む。
【０１１０】
本明細書中に記載の化合物を、障害の処置または障害の重症度の軽減に有効な任意の投与量および任意の投与経路を使用して投与することができる。正確な必要量は、患者の種、年齢、および全身状態（例えば、障害の重症度）、特定の化合物、およびその投与様式などに応じて患者毎に変動する。所与の患者による本明細書中に記載の化合物の総１日使用量を、健全な医学的判断の範囲内で主治医が決定する。任意の特定の患者のための特に有効な投薬レベルは、種々の要因（処置される障害および障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、健康全般、性別、および食事；使用される特定の化合物の投与時期、投与経路、および排泄率；処置の持続時間；使用した特定の化合物と組み合わせるかまたは同時に使用される薬物、および医学分野で周知の要因が含まれる）に依存する。
【０１１１】
別の実施形態は、生物サンプルにおけるＫＤＭ５活性を阻害する方法であって、前記生物サンプルを本明細書中に記載の化合物と接触させることを含む、方法を含む。
【０１１２】
用語「生物サンプル」には、本明細書中で使用する場合、制限されないが、細胞、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得た生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物が含まれる。
【０１１３】
化合物および他の薬剤の共投与
本明細書中に記載の化合物を、単独または他の処置用薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、薬学的併用製剤または投薬レジメンの第２の薬剤は、本明細書中に記載の化合物に対して、相互に悪影響を及ぼさないような補完的活性を有し得る。化合物を、１単位の薬学的組成物で共に投与するか、または個別に投与することができる。１つの実施形態では、化合物または薬学的に許容され得る塩を、増殖性疾患および癌の処置のために細胞毒性剤と共投与することができる。
【０１１４】
用語「共投与」は、本明細書中に記載の化合物、およびさらなる活性な薬学的成分（複数可）（細胞毒性剤および放射線処置が含まれる）の同時投与または任意の個別の連続的投与様式のいずれかをいう。投与が同時でない場合、化合物を、相互に近い時間に投与する。さらに、化合物を同一の投薬形態で投与するかどうかは問わない（例えば、ある化合物を局所的に投与することができ、別の化合物を経口投与することができる）。
【０１１５】
典型的には、処置される疾患または状態に対する活性を有する任意の薬剤を、共投与することができる。かかる薬剤の例を、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことができる。当業者は、関連する薬物および疾患の特定の特徴に基づいてどの薬剤の組み合わせが有用であるかを判別することができる。
【０１１６】
１つの実施形態では、処置方法は、本明細書中に記載の化合物および少なくとも１つの細胞毒性剤の共投与を含む。用語「細胞毒性剤」は、本明細書中で使用する場合、細胞機能を阻害または防止し、かつ／または細胞死もしくは細胞破壊を引き起こす物質をいう。細胞毒性剤には、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；化学療法剤；成長抑制剤；酵素およびそのフラグメント（核酸分解酵素など）；および毒素（小分子毒素または細菌、真菌、植物、もしくは動物に由来する酵素活性毒素（そのフラグメントおよび／またはバリアントが含まれる）など）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１７】
例示的な細胞毒性剤を、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤（proapoptotic  agent）、ＬＤＨ−Ａのインヒビター；脂肪酸生合成のインヒビター；細胞周期シグナル伝達インヒビター；ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター；および癌代謝のインヒビターから選択することができる。
【０１１８】
「化学療法剤」には、癌処置で有用な化合物が含まれる。化学療法剤の例には、エルロチニブ（タルセバ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラジシコール、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）、フルベストラント（ファスロデックス（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（スーテント（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（フェマラ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスナート（バタラニブ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤（チオテパおよびサイトキサン（登録商標）シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）など）；スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなど）；アジリジン（ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなど）；エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチルメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）が含まれる）；アセトゲニン（特に、ブタラシンおよびブタラシノン）；カンプトテシン（トポテカンおよびイリノテカンが含まれる）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビセレシンの合成アナログが含まれる）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾンおよびプレドニゾロンが含まれる）；酢酸シプロテロン；５α−レダクターゼ（フィナステリドおよびデュタステリドが含まれる）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成アナログのＫＷ−２１８９、およびＣＢ１−ＴＭ１が含まれる）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード（クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど）；ニトロソ尿素（カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラミムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）など）；抗生物質（エンジイン抗生物質（例えば、カリチアマイシン、特に、カリチアマイシンγ１Ｉおよびカリチアマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４  ３３：１８３−１８６）など）；ジネミシン（ジネミシンＡが含まれる）；ビスホスホナート（クロドロナートなど）；エスペラミシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（マイトマイシンＣなど）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質（メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）；葉酸アナログ（デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど）；プリンアナログ（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど）；ピリミジンアナログ（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）；アンドロゲン（カルステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）；抗アドレナル（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）；葉酸補給剤（フォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）など）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン；エリプチニウムアセタート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド（メイタンシンおよびアンサミトシンなど）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）ポリサッカリド複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビ���デシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビニノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド（例えば、タキソール（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、アブラキサン（登録商標）（クレモフォール非含有）、パクリタキセルのアルブミン結合ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、およびタキソテール（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ））；クロランムブシル；ジェムザール（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（シスプラチンおよびカルボプラチンなど）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ナベルビン（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ゼローダ（登録商標））；イバンドロナート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド（レチノイン酸など）；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、および誘導体が含まれる。
【０１１９】
化学療法剤には、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤（抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標）；クエン酸タモキシフェンが含まれる）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびフェアストン（登録商標）（クエン酸トレミフィン）が含まれる）など）；（ｉｉ）副腎内のエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼインヒビター（例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、メガーゼ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、アロマシン（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニエ、ファドロゾール、リビサー（登録商標）（ボロゾール）、フェマラ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびアリミデックス（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ブセレリン、トリプテレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全てのトランスレチノイン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フェンレチニド、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）など）；（ｉｖ）プロテインキナーゼインヒビター；（ｖ）脂質キナーゼインヒビター；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド（特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子発現を阻害するもの）（例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ、およびＨ−Ｒａｓなど）；（ｖｉｉ）リボザイム（ＶＥＧＦ発現インヒビター（例えば、アンギオザイム（登録商標））およびＨＥＲ２発現インヒビターなど）；（ｖｉｉｉ）ワクチン（遺伝子療法ワクチン（例えば、アロベクチン（登録商標）、ロイベクチン（登録商標）、およびバキシド（登録商標））；プロリュウキン（登録商標）、ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１インヒビター（ルルトテカン（登録商標）など）；アバレリクス（登録商標）ｒｍＲＨなど）；ならびに（ｉｘ）上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、および誘導体も含まれる。
【０１２０】
化学療法剤には、抗体（アレムツズマブ（キャンパス）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（エルビタックス（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ベクチビックス（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（オムニターグ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（ベキサール、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）など）も含まれる。本発明の化合物と組み合わせた薬剤としての治療可能性を有するさらなるヒト化モノクローナル抗体には、以下が含まれる：アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピノイズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、およびインターロイキン−１２ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子改変された、排他的な組換えヒト配列の全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）。
【０１２１】
化学療法剤には、「ＥＧＦＲインヒビター」も含まれ、このＥＧＦＲインヒビターは、ＥＧＦＲに結合するか、またはそうでなければ直接相互作用してそのシグナル伝達活性を防止または低下させる化合物をいい、代替的に「ＥＧＦＲアンタゴニスト」ともいう。かかる薬剤の例には、ＥＧＦＲに結合する抗体および小分子が含まれる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例には、ＭＡｂ５７９（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ  ８５０６）、ＭＡｂ４５５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ２２５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０８）、ＭＡｂ５２８（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０９）（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎらの米国特許第４，９４３、５３３号を参照のこと）およびそのバリアント（キメラ化２２５（Ｃ２２５またはセツキシマブ；エルブチック（登録商標））および再形成ヒト２２５（Ｈ２２５）（ＷＯ９６／４０２１０号、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．を参照のこと）など）；ＩＭＣ−１１Ｆ８、完全ヒトＥＧＦＲ標的化抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；タイプＩＩ変異体ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載のＥＧＦＲに結合するヒト化抗体およびキメラ抗体；およびＥＧＦＲに結合するヒト抗体（ＡＢＸ−ＥＧＦまたはパニツムマブ（ＷＯ９８／５０４３３号、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎを参照のこと）など）；ＥＭＤ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ３２Ａ：６３６−６４０（１９９６））；ＥＭＤ７２００（マツズマブ）（ＥＧＦおよびＴＧＦ−αの両方とＥＧＦＲ結合を競合するＥＧＦＲに指向するヒト化ＥＧＦＲ抗体）（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、およびＥ７．６．３として公知であり、米国特許第６，２３５，８８３号に記載の完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ）；ならびにｍＡｂ８０６またはヒト化ｍＡｂ８０６（Ｊｏｈｎｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５−３０３８４（２００４））が含まれる。抗ＥＧＦＲ抗体を、細胞毒性剤とコンジュゲートさせ、それにより、免疫コンジュゲートを生成することができる（例えば、欧州特許第６５９，４３９Ａ２号、Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨを参照のこと）。ＥＧＦＲアンタゴニストには、小分子（米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、および同第５，７４７，４９８号、ならびに以下のＰＣＴ公開：ＷＯ９８／１４４５１号、ＷＯ９８／５００３８号、ＷＯ９９／０９０１６号、および���Ｏ９９／２４０３７に記載の化合物など）が含まれる。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストには、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、タルセバ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２−プロペンアミド，Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−，ジヒドロクロリド，Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ１０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）；ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｐｆｉｚｅｒ）；デュアルＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼインヒビター（ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、またはＮ−［３−クロロ−４−［（３フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）など）が含まれる。
【０１２２】
化学療法剤には、「チロシンキナーゼインヒビター」（前の段落に記載のＥＧＦＲ標的化薬物が含まれる）；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼインヒビター（Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５など）；ＣＰ−７２４，７１４（ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択性インヒビター）（Ｐｆｉｚｅｒ  ａｎｄ  ＯＳＩ）；デュアル−ＨＥＲインヒビター（ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲの両方を過剰発現する細胞を阻害するＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）など）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６；Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）、経口ＨＥＲ２およびＥＧＦＲチロシンキナーゼインヒビター；ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；ｐａｎ−ＨＥＲインヒビター（カネルチニブ（ＣＩ−１０３３；Ｐｈａｒｍａｃｉａ）など）；Ｒａｆ−１インヒビター（Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス剤ＩＳＩＳ−５１３２など）；非ＨＥＲ標的化ＴＫインヒビター（メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標）、Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）など）；多標的化チロシンキナーゼインヒビター（スニチニブ（スーテント（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）など）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼインヒビター（バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧから入手可能）など）；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩインヒビターＣＩ−１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン（ＰＤ１５３０３５、４−（３−クロロアニリノ）キナゾリンなど）；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン（ＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１、およびＣＧＰ６２７０６など）；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含むチロホスチン；ＰＤ−０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ｐａｎ−ＨＥＲインヒビター（ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）など）；アフィニタク（ＩＳＩＳ  ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標））；ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標））；または以下の特許公報のいずれかに記載のもの：米国特許第５，８０４，３９６号；ＷＯ１９９９／０９０１６号（Ａｍｅｒｉｃａｎ  ��ｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９８／４３９６０号（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９７／３８９８３号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３７８号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３９６号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９６／３０３４７号（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｉｎｃ）；ＷＯ１９９６／３３９７８号（Ｚｅｎｅｃａ）；ＷＯ１９９６／３３９７号（Ｚｅｎｅｃａ）、およびＷＯ１９９６／３３９８０号（Ｚｅｎｅｃａ）も含まれる。
【０１２３】
化学療法剤には、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌、ベバクジマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、レナリドミド、レバミソール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロナート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセドジナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ−２６、６−ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロナート、およびゾレドロン酸、およびその薬学的に許容され得る塩も含まれる。
【０１２４】
化学療法薬には、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバリン酸チキソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチラート、ヒドロコルチゾン−１７−バレラート、アクロメタソンジプロピオナート、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルバート、クロベタゾン−１７−ブチラート、クロベタゾール−１７−プロピオナート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、および酢酸フルプレドニデン；免疫選択性抗炎症性ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）（フェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）およびそのＤイソ型（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ  ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）など）；抗リウマチ薬（アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノサイクリン、スルファサラジンなど）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）遮断薬（エタネルセプト（エンブレル）、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒューミラ）、セルトリズマブペゴール（シムジア）、ゴリムマブ（シムポニ）など）、インターロイキン１（ＩＬ−１）遮断薬（アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）など）、Ｔ細胞共刺激遮断薬（アバタセプト（オレンシア）など）、インターロイキン６（ＩＬ−６）遮断薬（トシリズマブ（アクテメラ（登録商標））など）；インターロイキン１３（ＩＬ−１３）遮断薬（レブリキズマブなど）；インターフェロンα（ＩＦＮ）遮断薬（ロンタリズマブなど）；β７インテグリン遮断薬（ｒｈｕＭＡｂβ７など）；ＩｇＥ経路遮断薬（抗Ｍ１プライムなど）；分泌型ホモ三量体ＬＴａ３および膜結合型ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２遮断薬（抗リンホトキシンα（ＬＴａ）など）；放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；種々の治験剤（チオプラチン、ＰＳ−３４１、フェニルブチラート、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、またはファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）など）；ポリフェノール（ケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸、およびその誘導体など）；オートファジーインヒビター（クロロキンなど）；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、マリノール（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および９−アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ウフトラル（登録商標））；ベキサロテン（タルグレチン（登録商標））；ビスホスホナート（クロドロナート（例えば、ボネフォス（登録商標）、またはオスタック（登録商標））、エチドロナート（ジドロカル（登録商���））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロナート（ゾメタ（登録商標））、アレンドロナート（フォサマックス（登録商標））、パミドロナート（アレディア（登録商標））、チルドロナート（スケリド（登録商標））、またはリセドロナート（アクトネル（登録商標））など）；および上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）；ワクチン（セラトープ（登録商標）ワクチンなど）；ペリホシン、ＣＯＸ−２インヒビター（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソームインヒビター（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ−７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ−２インヒビター（オブリメルセンナトリウム（ゲナセンス（登録商標）など）；ピキサントロン；ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３６、サラサル（商標））など）；および上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体；ならびに上記の２つまたはそれを超える物質の組み合わせ（ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法の略語）；およびＦＯＬＦＯＸ（５−ＦＵおよびロイコボリンを組み合わせたオキサリプラチン（エロキサチン（商標））を使用した処置レジメンの略語）など）も含まれる。
【０１２５】
化学療法剤には、鎮痛作用、解熱作用、および抗炎症作用を有する非ステロイド性抗炎症薬も含まれる。ＮＳＡＩＤには、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択性インヒビターが含まれる。ＮＳＡＩＤの具体例には、アスピリン、プロピオン酸誘導体（イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、およびナプロキセンなど）、酢酸誘導体（インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナクなど）、エノール酸誘導体（ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、およびイソキシカムなど）、フェナム酸誘導体（メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸など）、およびＣＯＸ−２インヒビター（セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブなど）が含まれる。ＮＳＡＩＤは、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後疼痛、炎症および組織傷害に起因する軽度から中程度の疼痛、発熱、腸閉塞、ならびに腎疝痛などの状態の症状軽減に適応することができる。
【０１２６】
化学療法剤には、アルツハイマー病処置薬（treatment）（塩酸ドネペジルおよびリバスチグミンなど）；パーキンソン病処置薬（Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、およびアマンタジンなど）；多発性硬化症（ＭＳ）処置剤（βインターフェロン（例えば、アボネックス（登録商標）およびレビフ（登録商標））、酢酸グラチラマー、およびミトキサントロンなど）；喘息処置薬（アルブテロールおよびモンテルカストナトリウムなど）；統合失調症処置剤（ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドールなど）；抗炎症剤（コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジンなど）；免疫調節剤および免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジンなど）；神経栄養因子（アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病薬剤など）；心血管疾患処置剤（β遮断薬、ＡＣＥインヒビター、利尿薬、ニトラート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチンなど）；肝臓疾患処置剤（コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤など）；血液障害処置剤（コルチコステロイド、抗白血病薬剤、および成長因子など）；および免疫不全障害処置剤（γグロブリンなど）も含まれる。
【０１２７】
さらに、化学療法剤には、本明細書中に記載の任意の化学療法剤の薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体、ならびに２つまたはそれを超えるこれらの組み合わせが含まれる。
【０１２８】
単回投薬形態を生成するために担体材料と組み合わせることができる（上記のさらなる治療剤を含む組成物中の）本明細書中に記載の化合物およびさらなる薬剤の両方の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変動するであろう。ある特定の実施形態では、本発明の組成物を、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物を投与することができるように製剤化することができる。
【０１２９】
さらなる治療剤および本明細書中に記載の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、かかる組成物中のさらなる治療剤の量は、その治療剤のみを使用する単剤療法における必要量未満であり得るか、またはより低い用量を使用することを考慮すると患者に対する副作用を抑えることができる。ある特定の実施形態では、かかる組成物中において０．０１〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量のさらなる治療剤を投与することができる。
【０１３０】
別の態様は、本明細書中に記載の化合物を使用した患者における薬物耐性の処置または防止を含む。例えば、患者における薬物耐性癌を処置または防止する方法は、治療有効量の本明細書中に記載の化合物を単独または細胞毒性剤と組み合わせて患者に投与することを含む。ある特定の実施形態では、個体を、細胞毒性剤（例えば、標的療法薬、化学療法薬、および／または放射線療法薬）を使用する処置のために選択する。ある特定の実施形態では、個体に、細胞毒性剤での処置の前に本明細書中に記載の化合物の投与を含む処置を開始する。ある特定の実施形態では、個体は、本明細書中に記載の化合物および細胞毒性剤を含む処置を同時に受ける。ある特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、癌感受性期間を増大させ、かつ／または癌耐性の発生を遅延させる。
【０１３１】
特に、個体における癌を処置する方法であって、（ａ）本明細書中に記載の化合物および（ｂ）細胞毒性剤（例えば、標的療法薬、化学療法薬、および／または放射線療法薬）を個体に投与することを含む方法を本明細書中に提供する。ある特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物および細胞毒性剤のそれぞれの量は、癌感受性期間を増大させ、かつ／または癌治療剤に対する癌細胞耐性の発生を遅延させるのに有効である。ある特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物および細胞毒性剤のそれぞれの量は、癌治療剤を含む癌処置の有効性を増大させるのに有効である。例えば、ある特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物および細胞毒性剤のそれぞれの量は、本明細書中に記載の化合物を使用せずに（非存在下で）有効量の癌治療剤を投与することを含む処置（例えば、標準的なケア処置）（例えば、標準的なケア処置）と比較して有効性を増大させるのに有効である。ある特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物および細胞毒性剤（ａｇｅｎｔ  ａｇｅｎｔ）のそれぞれの量は、本明細書中に記載の化合物を使用せずに（非存在下で）有効量の細胞毒性剤を投与することを含む処置（例えば、標準的なケア処置）と比較して応答（例えば、完全奏効）を増大させるのに有効である。
【０１３２】
個体における細胞毒性剤を含む癌処置の有効性を増大させる方法であって、（ａ）有効量の本明細書中に記載の化合物および（ｂ）有効量の細胞毒性剤を個体に投与することを含む、方法も本明細書中に提供する。
【０１３３】
個体における癌を処置する方法であって、癌処置が（ａ）有効量の本明細書中に記載の化合物および（ｂ）有効量の細胞毒性剤を個体に投与することを含み、この癌処置は本明細書中に記載の化合物を使用せずに（非存在下で）有効量の細胞毒性剤を投与することを含む処置（例えば、標準的なケア処置）と比較して有効性が高い、方法を本明細書中に提供する。
【０１３４】
さらに、個体における癌治療剤に対する癌の耐性の発生を遅延および／または防止する方法であって、（ａ）有効量の本明細書中に記載の化合物および（ｂ）有効量の細胞毒性剤を個体に投与することを含む、方法を本明細書中に提供する。
【０１３５】
癌治療剤に対する耐性を生じる可能性が増大した、癌を有する個体を処置する方法であって、（ａ）有効量の本明細書中に記載の化合物および（ｂ）有効量の細胞毒性剤を個体に投与することを含む、方法を本明細書中に提供する。
【０１３６】
癌を有する個体における癌治療剤に対する感受性を増大させる方法であって、（ａ）有効量の本明細書中に記載の化合物および（ｂ）有効量の細胞毒性剤を個体に投与することを含む、方法を本明細書中にさらに提供する。
【０１３７】
癌を有する個体における癌治療剤への感受性期間を延長させる方法であって、（ａ）有効量の本明細書中に記載の化合物および（ｂ）有効量の細胞毒性剤を個体に投与することを含む、方法も本明細書中に提供する。
【０１３８】
癌を有する個体における細胞毒性剤への応答の持続時間を延長させる方法であって、（ａ）有効量の本明細書中に記載の化合物および（ｂ）有効量の細胞毒性剤を個体に投与することを含む、方法を本明細書中に提供する。
【０１３９】
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は標的療法薬（targeted  therapy）である。ある特定の実施形態では、標的療法薬は、１つまたは複数のＥＧＦＲアンタゴニスト、ＲＡＦインヒビター、および／またはＰＩ３Ｋインヒビターである。
【０１４０】
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＥＧＦＲアンタゴニストである。任意の方法のある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンおよび／またはその薬学的に（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）許容され得る塩である。ある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンである。ある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン，ジ４−メチルベンゼンスルホナートまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、ラパチニブ）である。
【０１４１】
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターはＢＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターはＣＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＢＲＡＦインヒビターはベムラフェニブである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターは、３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）フェニル）ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、ＡＺ６２８（ＣＡＳ番号８７８７３９−０６−１））である。
【０１４２】
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＰＩ３Ｋインヒビターである。
【０１４３】
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は化学療法薬（chemotherapy）である。任意の方法のある特定の実施形態では、化学療法薬はタキサンである。ある特定の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態では、タキサンはドセタキセルである。
【０１４４】
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は白金製剤である。ある特定の実施形態では、白金製剤はカルボプラチンである。ある特定の実施形態では、白金製剤はシスプラチンである。任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤はタキサンおよび白金製剤である。ある特定の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態では、タキサンはドセタキセルである。ある特定の実施形態では、白金製剤はカルボプラチンである。ある特定の実施形態では、白金製剤はシスプラチンである。
【０１４５】
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤はビンカアルカロイド（ｖｉｎｃａ  ａｌｋｙｌｏｉｄ）である。ある特定の実施形態では、ビンカアルカロイドはビノレルビンである。任意の方法のある特定の実施形態では、化学療法薬はヌクレオシドアナログである。ある特定の実施形態では、ヌクレオシドアナログはゲムシタビンである。
【０１４６】
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は放射線療法薬（radiotherapy）である。
【０１４７】
任意の方法のある特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、細胞毒性剤（例えば、標的療法薬、化学療法薬、および／または放射線療法薬）に付随的に投与する。ある特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、細胞毒性剤（例えば、標的療法薬、化学療法薬、および／または放射線療法薬）の投与前および／または細胞毒性剤と同時に投与する。
【０１４８】
任意の方法のある特定の実施形態では、癌は、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌、および／または黒色腫である。ある特定の実施形態では、癌は肺癌である。ある特定の実施形態では、肺癌はＮＳＣＬＣである。ある特定の実施形態では、癌は乳癌である。ある特定の実施形態では、癌は黒色腫である。
【実施例】
【０１４９】
実施例
以下の実施例に示すように、ある特定の例示的な実施形態では、化合物を以下の一般的手順にしたがって調製する。本明細書中に記載のように、一般的方法にはある特定の化合物の合成を示しているが、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法を典型的には全ての化合物ならびにこれらの各化合物のサブクラスおよび種に適用することができると理解されたい。
【０１５０】
スキーム１〜４に例示した一般的合成方法およびＬＣＭＳ方法Ａ〜ＬＣＭＳ方法Ｆとして識別した一般的なＬＣＭＳ単離手順を使用して、以下に詳述する実施例１〜２４７の化合物を調製した。
スキーム１（方法Ａ）
【化３８】
0006783230.tif 000039
【０１５１】
化合物８の一般的合成を、スキーム１に例示する。ピロリジンワインレブアミド１に有機リチウムを加えてケトン２を得、これを水素化によりピリジン３に変換した。化合物３をトリフリック無水物（ｔｒｉｌｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）で処理して中間体４を得た。トリフラート４のボロン酸またはボロン酸エステル５との鈴木カップリングにより化合物６を得た。Ｂｏｃ基の脱保護、その後のカルボン酸７とのアミドカップリングによりピロリジンアミド８を得た。あるいは、中間体４中のＢｏｃ基の除去、その後のカルボン酸７とのアミドカップリングにより中間体９を得た。続いて、中間体９のボロン酸またはボロン酸エステルとの鈴木カップリングにより、化合物８も得た。ボロン酸エステルまたはボロン酸との鈴木カップリングに加えて、トリフラート９を、スティルカップリング反応、またはカルボニル化、またはブッフバルトカップリング反応などによっても化合物８に変換することができる。
スキーム２（方法Ｂ）
【化３９】
0006783230.tif 000040
【０１５２】
化合物１５の代替の合成を、スキーム２に例示する。アリールブロミド１０のボロン酸エステル１１との鈴木カップリングにより、２，５−ジヒドロピロール１２を得た。この後に水素化してピロリジン中間体１３を得、続いて塩酸で脱保護してピロリジン１４を得た。次いで、カルボン酸７とのアミドカップリングにより化合物１５を得た。
スキーム３（方法Ｃ）
【化４０】
0006783230.tif 000041
【化４１】
0006783230.tif 000042
【０１５３】
化合物２０の一般的合成を、スキーム３に記載する。３−アミノピロリジン（ｐｙｒｒｌｉｄｉｎｅ）１６を酸塩化物１７またはカルボン酸１８と反応させてアミド１９を得た。この後にＢｏｃ基を脱保護し、続いてカルボン酸７を用いてアミドを形成してピロリジンアミド２０を得た。あるいは、ピロリジン２１をカルボン酸７とカップリングしてアミド２２を得ることができる。続いてＢｏｃ基を除去し、酸塩化物またはカルボン酸とカップリングして化合物２０を生成した。さらに、化合物２２中のアミノ基を他の試薬と反応させることができる。例えば、２２のイソシアナートとの反応により尿素が得られた。化合物２２を、フッ化アリールとのＳＮＡｒ反応に供してＣ−Ｎ結合を形成することもできる。あるいは、化合物２２はヘテロ環を形成することもできる。
スキーム４（方法Ｄ）
【化４２】
0006783230.tif 000043
【０１５４】
化合物２７の一般的合成を、スキーム４に記載する。３−ヒドロキシピロリジン２４をそのメシラートに変換し、その際に複素環式化合物２５で処理して化合物２６を得た。あるいは、３−ヒドロキシピロリジン２４およびヘテロ環２５を光延反応によってカップリングすることもできる。次いで、２６中のＢｏｃ基の脱保護後、カルボン酸７とのアミドカップリングにより化合物２７を得た。
ＬＣＭＳ方法Ａ（Ａｇｉｌｅｎｔ  １０−８０  ＡＢ、ＥＬＳＤ、２分）
【０１５５】
イオン化源としてＥＳＩを使用し、Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、３ｕｍ、３０×２．１ｍｍおよび流速１．２ｍＬ／分を使用したＡｇｉｌｅｎｔ  ６１１０ＭＳＤ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣ（ＰＤＡ検出器使用）にて実験を行った。溶媒Ａは０．０３８％ＴＦＡを含む水であり、溶媒Ｂは、０．０２％ＴＦＡを含むアセトニトリルであった。以下の勾配で運転した：１０％Ａおよび９０％Ｂから開始し、０．９分以内に２０％Ａおよび８０％Ｂにし、次いで、２０％Ａおよび８０％Ｂで０．６分保持した。総運転時間は２分であった。
ＬＣＭＳ方法Ｂ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ０−３０  ＡＢ、ＥＬＳＤ、２分）
【０１５６】
イオン化源としてＥＳＩを使用し、Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、３ｕｍ、３０×２．１ｍｍおよび流速１．２ｍＬ／分を使用したＡｇｉｌｅｎｔ  ６１１０ＭＳＤ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣ（ＰＤＡ検出器使用）にて実験を行った。溶媒Ａは０．０３８％ＴＦＡを含む水であり、溶媒Ｂは、０．０２％ＴＦＡを含むアセトニトリルであった。以下の勾配で運転した：１００％Ａから開始し、０．９分以内に３０％Ａおよび７０％Ｂにし、ついで、３０％Ａおよび７０％Ｂで０．６分保持した。総運転時間は２分であった。
ＬＣＭＳ方法Ｃ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ０−６０  ＡＢ、ＥＬＳＤ、２分）
【０１５７】
イオン化源としてＥＳＩを使用し、Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、３ｕｍ、３０×２．１ｍｍおよび流速１．２ｍＬ／分を使用したＡｇｉｌｅｎｔ  ６１１０ＭＳＤ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣ（ＰＤＡ検出器使用）にて実験を行った。溶媒Ａは０．０３８％ＴＦＡを含む水であり、溶媒Ｂは、０．０２％ＴＦＡを含むアセトニトリルであった。以下の勾配で運転した：１００％Ａから開始し、０．９分以内に４０％Ａおよび６０％Ｂにし、次いで、４０％Ａおよび６０％Ｂで０．６分保持した。総運転時間は２分であった。
ＬＣＭＳ方法Ｄ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ３０−９０  ＡＢ、ＥＬＳＤ、２分）
【０１５８】
イオン化源としてＥＳＩを使用し、Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、３ｕｍ、３０×２．１ｍｍおよび流速１．２ｍＬ／分を使用したＡｇｉｌｅｎｔ  ６１１０ＭＳＤ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣ（ＰＤＡ検出器使用）にて実験を行った。溶媒Ａは０．０３８％ＴＦＡを含む水であり、溶媒Ｂは、０．０２％ＴＦＡを含むアセトニトリルであった。以下の勾配で運転した：３０％Ａおよび７０％Ｂから開始し、０．９分以内に１０％Ａおよび９０％Ｂにし、次いで、１０％Ａおよび９０％Ｂで０．６分保持した。総運転時間は２分であった。
ＬＣＭＳ方法Ｅ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ５−９５  ＡＢ、ＥＬＳＤ、１．５分）
【０１５９】
イオン化源としてＥＳＩを使用し、Ｍｅｒｋ  ＲＰ−１８ｅ  ２×２５ｍｍカラムおよび流速１．５ｍＬ／分を使用したＳＨＩＭＡＤＺＵ  ２０１０ＥＶ  ＭＳＤ質量分析計を備えたＳＨＩＭＡＤＺＵ  ２０Ａ  ＨＰＬＣ（ＰＤＡ検出器使用）にて実験を行った。溶媒Ａは０．０３８％ＴＦＡを含む水であり、溶媒Ｂは、０．０２％ＴＦＡを含むアセトニトリルであった。以下の勾配で運転した：９５％Ａおよび５％Ｂから開始し、次の０．７分にわたって５％Ａおよび９５％Ｂにした。この溶媒比を０．４分間維持した後、次の０．４分にわたって９５％Ａおよび５％Ｂに戻した。総運転時間は１．５分であった。
ＬＣＭＳ方法Ｆ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ５−９５  ＡＢ、ＥＬＳＤ、１０分）
【０１６０】
２５４ｎｍでモニタリングするＵＶ検出器およびＥＳＩ＋イオン化モードで９０〜１３００ａｍｕをスキャニングする質量分析を備えたＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００システムに接続したＡｇｉｌｅｎｔ  ６１４０四重極ＬＣ／ＭＳシステムにて実験を行った。このシステムは、２５℃に維持し、流速が０．４ｍＬ／分のＡｇｉｌｅｎｔ  ＳＢ  Ｃ１８（１．８ｕｍ  ３０×２．１ｍｍ）カラムを使用する。溶媒Ａは０．０５％ＴＦＡを含む水であり、溶媒Ｂは０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリルであった。以下の勾配で運転した：最初の０．３分間は９５％Ａおよび５％Ｂから開始し、次の６．５分にわたって５％Ａおよび９５％Ｂにした。この溶媒比を１．５分間維持した後、次の０．１分にわたって９５％Ａおよび５％Ｂに戻した。総運転時間は１０分であった。
実施例１および２
【０１６１】
Ｓ）−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（３−（６−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン；および（Ｒ）−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（３−（６−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
工程１
【化４３】
0006783230.tif 000044
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）アセチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０１６２】
３，５−ジメチルイソキサゾール（３１．４ｍＬ、１．１当量、０．３１９ｍｏｌ）を含む激しく撹拌された冷却（−７８℃）ＴＨＦ（１７５ｍＬ）溶液に、２．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１２３ｍＬ、１．１当量、０．３１９ｍｏｌ）のヘキサン溶液をアルゴン下で添加した。反応混合物を−７８℃で６０分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（７５ｇ、１．０当量、０．２９０６ｍｏｌ）を含む３００ｍＬのＴＨＦ溶液を、この温度で反応混合物に添加した。混合物を−７８℃でさらに６０分間保持し、次いで、室温に一晩加温した。混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（２Ｍ、５００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した（ｅｖａｐｏｒａｔｅｄ）。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（５０ｇ、収率５８．５％）をオイルとして得た。
工程２
【化４４】
0006783230.tif 000045
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０１６３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）アセチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５２ｇ、１．０当量）を含むメタノール（１４００ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（５．２ｇ）を添加し、混合物を３０ａｔｍにて９０℃で２０時間水素化した。反応混合物をセライトプラグに通し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して、（５０ｇ）の所望の生成物を得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程３
【化４５】
0006783230.tif 000046
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０１６４】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３８ｍＬ、１．０７当量、０．１３４ｍｏｌ）を、氷浴で冷却したｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３５ｇ、１．０当量、０．１２７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１ｍＬ、１．２当量、０．１５１ｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）の混合物に滴下して添加した。混合物を１０℃に加温し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（３０ｇ、収率５８％）を固体として得た。
工程４
【化４６】
0006783230.tif 000047
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０１６５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１２７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（３８８ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（５：１、１０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、１２．２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、次いで、マイクロ波反応器中にて１００℃で３０分間加熱した。室温への冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣を、０−７％ＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶離するカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（３５５ｍｇ、収率８５％）を黄色オイルとして得た。これをさらに精製せずに次の工程のために直接使用した。
工程５
【化４７】
0006783230.tif 000048
２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ピロリジン−３−イル）ピリジン
【０１６６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（７１０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を滴下して添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、所望の生成物（５１０ｍｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。これをさらに精製せずに次の工程のために直接使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.63  (s,  1H),  8.32  (s,  1H),  8.14  (s,  1H),  7.97  (s,  1H),  4.00  (s,  3H),  3.96  -  3.86  (m,  2H),  3.72  -  3.65  (m,  2H),  3.52  -  3.45  (m,  1H),  2.77  (s,  3H),  2.72  -  2.64  (m,  1H),  2.46  -  2.36  (m,  1H).
工程６
【化４８】
0006783230.tif 000049
実施例１：（Ｓ）−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（３−（６−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
【化４９】
0006783230.tif 000050
実施例２：（Ｒ）−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（３−（６−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
【０１６７】
３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１３３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３７２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３９５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ピロリジン−３−イル）ピリジン塩酸塩（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（９０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して残渣を得た。これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、鏡像異性体の混合物（１３０ｍｇ、収率４８％）を白色固体として得た。これを、キラルＳＦＣによって精製して、２つの鏡像異性体である実施例１（任意に割り当てられた立体化学的性質を有する）（４４．７ｍｇ、収率１６％）および実施例２（任意に割り当てられた立体化学的性質を有する）（３４．５ｍｇ、収率１３％）を得た。
【０１６８】
実施例１：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.84  (s,  1H),  7.77  -  7.75  (m,  1H),  7.13  -  7.11  (m,  2H),  6.50,  6.48  (2s,  1H),  4.33  -  4.29  (m,  0.5H),  4.22  -  4.14  (m,  1H),4.03  -  4.92  (m,  1H),  3.97  (s,  3H),  3.78  -  3.70  (m,  0.5H),  3.64  -  3.55  (m,  1H),  3.07  -  3.01  (m,  1H),  2.55  (s,  3H),  2.40  -  2.25  (m,  2H),  1.33  -  1.28  (m,  6H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．６７３分（ＬＣＭＳ方法Ｅ）．
【０１６９】
実施例２：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.84  (s,  1H),  7.74  (s,  1H),  7.12  -  7.11  (m,  1H),  7.10  (s,  1H),  6.50,  6.48  (2s,  1H),  4.33  -  4.29  (m,  0.5H),4.21  -  4.11  (m,  1H),  4.07  -  3.90  (m,  2H),  4.01  (s,  3H),  3.78  -  3.71  (m,  0.5H),  3.65  -  3.54  (m,  1H),  3.09  -  3.00  (m,  1H),  2.54  (s,  3H),  2.46  -  2.28  (m,  2H),  1.33  -  1.28  (m,  6H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．６７３分（ＬＣＭＳ方法Ｅ）．
実施例３
工程１
【化５０】
0006783230.tif 000051
２−メチル−６−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート
【０１７０】
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−６−メチルピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（６０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（９ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（１．０ｇ、収率９０％）を淡褐色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
【化５１】
0006783230.tif 000052
２−（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）−６−メチルピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート
【０１７１】
２−メチル−６−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（６００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５０ｍＬ）の溶液に、ＰｙＢｒＯＰ（１．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これを、０−５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（１．１ｇ、収率７８％）を淡褐色（ｐａｌｅ  ｂｒｏｗｍ）固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３
【化５２】
0006783230.tif 000053
（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（３−（６−メチル−４−（ｐ−トリル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
【０１７２】
２−（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）−６−メチルピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびｐ−トリルボロン酸（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌｅ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器中にて１１０℃で３０分間加熱した。混合物をシリカゲルパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、所望の生成物（１６ｍｇ、収率３７％）を褐色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.49  -  7.17  (m,  2H),  7.26  (m,  4H),  6.46  (s,  1H),  4.30  -  3.54  (m,  5H),  3.04  (m,  1H),  2.57  (2s,  3H),  2.47  -  2.25  (m,  5H),  1.28  (m,  6H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．７４３分（ＬＣＭＳ方法Ｅ）．
実施例４
【化５３】
0006783230.tif 000054
メチル２−（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）−６−メチルイソニコチナート
【０１７３】
２−（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）−６−メチルピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌｅ）およびｄｐｐｐ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌｅ）を添加した。混合物を、一酸化炭素雰囲気下にて７０℃で１６時間撹拌した。室温への冷却後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。これを、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、所望の生成物（４５ｍｇ、収率６３％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.25  -  8.28  (m,  2H),    6.67  (s,  1H),  4.59  -  4.54  (m,  0.5H),  4.34  -  4.17  (m,  2H),  4.14  -  3.84  (m,  4.5H),  4.02  (s,  3H),  3.12  -  3.05  (m,  1H),  2.89  (2s,  3H),  1.32  (m,  6H)；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．９３３分（ＬＣＭＳ方法Ａ）．
実施例５
工程１
【化５４】
0006783230.tif 000055
２−（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）−６−メチルイソニコチン酸
【０１７４】
メチル２−（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）−６−メチルイソニコチナート（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含むＨ２Ｏ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、希ＨＣｌ水溶液でｐＨ２．０に酸性化し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（２０ｍＬ×３）で抽出し、濃縮して、所望の粗生成物（２８ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。
工程２
【化５５】
0006783230.tif 000056
２−（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルイソニコチンアミド
【０１７５】
２−（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）−６−メチルイソニコチン酸（２８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（２６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、ＰｙＢｒＯＰ（４６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得た。これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物（１３ｍｇ、収率４３％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.90  (s,  1  H),  7.83  (d,  J  =1.6  Hz,  1H),  6.61  (s,  1H),  4.56  (mz,  0.5H  ),  4.32  -  4.12  (m,  1.5H),  4.09  -  3.68  (m,  3H),  3.12  (s,  3H),  3.09  -  2.99  (m,  1H),  2.95  (s,  3H),  2.83  (2s,  3H),  2.64  -  2.26  (m,  2H),  1.32  (m,  6H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．７１１分（ＬＣＭＳ方法Ａ）．
実施例６
【化５６】
0006783230.tif 000057
（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（３−（６’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
【０１７６】
２−（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）−６−メチルピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（６６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器中にて１２０℃で３０分間加熱した。室温への冷却後、混合物をシリカゲルパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮して残渣を得た。これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物（８．８ｍｇ、収率２１％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.67  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  8.07  -  7.89  (m,  2H),  7.83  -  7.69  (m,  2H),  7.51  -  7.42  (m,  1H),  6.53  (2s,  1  H),  4.43  (m,  0.5H),  4.28  -  3.82  (m,  3H),  3.76  -  3.55  (m,  1.5H),  3.12  -  2.96    (m,  1H),  2.60  (2s,  3H),  2.52  -  2.24  (m,  2H),  1.33  -  1.25  (m,  6H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．８２９分（ＬＣＭＳ方法Ａ）．
実施例７
【化５７】
0006783230.tif 000058
（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（３−（６−メチル−４−フェノキシピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
【０１７７】
（３−（４−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、フェノール（５６．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５７．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６３．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（４ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器中にて１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）で精製して粗生成物を得た。これを、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して所望の生成物（２．０ｍｇ、収率２％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.49  -  7.44  (m,  2H),  7.30  -  7.27  (m,  1H),  7.05-7.15  (m,  2H),  6.72-6.70  (m  1H),  6.65-6.55  (m,  1H),  6.49  (s,  1H),  4.42  -  4.12  (m,  1H),  4.08  -  3.90  (m,  1.5H),  3.88  -  3.63  (m,  1.5H),  3.55  -  3.45  (m,  1H),  3.12  -  2.96  (m,  1H),  2.44,  2.42  (2s,  3H),  2.40  -  2.12  (m,  2H),  1.31  -  1.28  (m,  6H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．７３６分（ＬＣＭＳ方法Ｅ）．
実施例８
【化５８】
0006783230.tif 000059
（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（３−（４−メトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
【０１７８】
（３−（４−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＮａ（２ｍＬ、４ｍｍｏｌｅ）を含むＤＭＳＯ（２ｍＬ）の混合物を、９０℃で１６時間加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、濃縮して残渣を得た。これを、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物（２３．１ｍｇ、収率７２％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  6.70  -  6.80  (m,  2H),  6.49  (2s,  1  H),  4.44  -  4.11  (m,  1H),  4.09  -  3.87  (m,  2H),  3.84  (m,  3H),  3.78  -  3.61  (m,  1H),  3.59  -  3.45  (m,  1H),  3.02  (m,  1H),  2.46  (2s,  3H),  2.40  -  2.13  (m,  2H),  1.28  (m,  6H)；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．８２９分（ＬＣＭＳ方法Ａ）．
実施例９
【化５９】
0006783230.tif 000060
（３−（４−イソプロポキシ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン
【０１７９】
金属ナトリウム（２５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、室温でｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中に添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。（３−（４−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を反応混合物中に添加し、６０℃で１６時間撹拌した。室温への冷却後、反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（９％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物（４．０ｍｇ、収率４％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  12.92  (s,  1H),  6.77  (s,  2H),  6.40  (s,  1H),  4.60  -  4.80  (m,  1H),  4.31  -  4.14  (m,  1H),  3.94  -  3.48  (m,  4H),  3.05  -  2.85  (m,  1H),  2.41  (s,  3H),  2.35  -  1.97  (m,  2H),  1.29  -  1.21  (m,  12H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．７３０分（ＬＣＭＳ方法Ｅ）．
実施例１０
【化６０】
0006783230.tif 000061
（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（３−（６−メチル−４−モルホリノピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
【０１８０】
２−（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）−６−メチルピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器中にて１２０℃で３０分間加熱した。混合物を濃縮して残渣を得た。これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物（１７．７ｍｇ、収率４１％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.52  -  6.29  (m,  3H),  4.24  -  4.14  (m,  0.5H),  4.09  -  3.94  (m,  1H),  3.89  -  3.71  (m,  5.5H),  3.68  -  3.48  (m,  2H),  3.26  (m,  4H),  3.02  -  2.86  (m,  1H),  2.51  (s,  3H),  2.30  -  2.26  (m,  2H),  1.22  (m,  6H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．７７１分（ＬＣＭＳ方法Ａ）．
実施例１１
【化６１】
0006783230.tif 000062
（３−（４−（ベンジルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン
【０１８１】
２−（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）−６−メチルピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（８０ｍｇ、１７９．２μｍｏｌ）を含むベンジルアミン（９６．０ｍｇ、８９６．０μｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器中にいて１２０℃で３０分間加熱した。室温への冷却後、混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（塩基）によって精製して、所望の生成物（２．１ｍｇ、収率３％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.36  -  7.31  (m,  5H),  6.46,  6.45  (2s,  1H),  6.27  -  6.25  (m,  2H),  4.36  (m,  2H),  4.23  -  4.19  (m,  1H),  4.10  -  4.03  (m,  1H),  3.96  -  3.81  (m,  2H),3.72  -  3.65  (m,  1H),3.53  -  3.44  (m,  1H),  3.06  -  2.98  (m,  1H),  2.41  (s,  3H),  2.32  -  2.18  (m,  2H),  1.32  -  1.28  (m,  6  H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝１．０８７分（ＬＣＭＳ方法Ｃ）．
方法Ｂ
実施例１２
工程１
【化６２】
0006783230.tif 000063
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−クロロピリジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート
【０１８２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（１０ｇ、３４ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロピリジン−４−アミン（８．３ｇ、５１ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１１ｇ、０．１０ｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、２４０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下にて７０℃で１６時間加熱した。室温への冷却後、反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ×２）、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、０−５０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（５ｇ、収率５０％）を白色固体として得た。
工程２
【化６３】
0006783230.tif 000064
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート
【０１８３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−６−クロロピリジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（４ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮＯ（１．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）の溶液に、ＣｕＢｒ２（４．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、Ｎ２雰囲気下にて室温まで２時間加温した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１８％、２５０ｍＬ×３）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣を、０−９％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（２．４ｇ、収率４９％）を黄色固体として得た。
工程３
【化６４】
0006783230.tif 000065
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート
【０１８４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（２．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、１５０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で３時間加熱した。室温への冷却後、反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣を、０−９％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（２．５ｇ、収率８３％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.86,  7.83  (2s,  1H),  7.78,  7.74  (2s,  1H),  7.28  (s,  1H),  7.11  (s,  1H),  6.7,  6.6  (2s,  1H),  4.60  -  4.50  (m,  2H),  4.43  -  4.30  (m,  2H),  3.99  (s.,  3H),  1.53,  1.52  (2s,  9H).
工程４
【化６５】
0006783230.tif 000066
２−クロロ−６−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン塩酸塩
【０１８５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（２．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、４Ｍ）を滴下して添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で洗浄して、所望の粗生成物（１．８ｇ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.35  (s,  1H),  8.16  (s,  1H),  7.89  (s,  1H),  7.60  (s,  1H),  6.81  (s,  1H),  4.53  (s,  2H),  4.36  (s,  2H),  4.00,  3.98  (2s,  3H).
工程５
【化６６】
0006783230.tif 000067
（３−（６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン
【０１８６】
３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１．１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（３．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌後、２−クロロ−６−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン塩酸塩（１．８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２４０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、０−１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（１．８ｇ、収率７５％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.55,  8.50  (2s,  1H),  8.22,  8.19  (2s,  1H),  7.99,  7.84  (2s,  1H),  7.64  (s,  1H),  6.91,  6.87  (2s,  1H),  6.51,  6.50  (2s,  1H),  5.06  (m,  1H),  4.90  (m,  1H),  4.68  (m,  1H),  4.54  (m,  1H),  3.93,  3.89  (2s,  3H),  3.01  -  2.97  (m,  1H),  1.27  -  1.24  (m,  6H).
工程６
【化６７】
0006783230.tif 000068
（３−（６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン
【０１８７】
（３−（６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（１．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＰｔＯ２（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、水素下にて室温で１週間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して所望の生成物（１．３ｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.84  (s,  1H),  7.80,  7.78  (2s,  1H),  7.28  (s,  1H),  7.22,  7.21  (2s,  1H),  6.46,  6.45  (2s,  1H),  4.32  -  4.26  (m,  0.5H),  4.20  -  4.10  (m,  1H),  4.08  -  3.99  (m,  0.5H),  3.98,  3.97  (2s,  3H),  3.96  -  3.87  (m,  1H),  3.75  -  3.2  (m,  1H),  3.62  -  3.54  (m,  1H),  3.19  -  3.18  (m,  1H),  3.04  -  3.02  (m,  1H),  2.47  -  2.29  (m,  2H),  1.32  -  1.28  (m,  6H).
工程７
【化６８】
0006783230.tif 000069
（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
【０１８８】
（３−（６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液を、１ａｔｍのＨ２下にて１６時間撹拌し、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（１０ｍｇ、収率２２％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.41  (s,  1H),  8.21  (s,  1H),  8.01  (s,  1H),  7.58  (s,  1H),  7.47  (s,  1H),  6.52  (s,  1H),  4.50  -  4.40  (m,  0.5H),  4.30  -  4.20  (m,  0.5H),  4.19  -  3.90  (m,  5H),  3.80  -  3.50  (m,  2H),  3.10  -  2.90  (m,  1H),  2.50  -  2.10  (m,  2H),  1.31  -  1.28  (m,  6H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．６６５分（ＬＣＭＳ方法Ｅ）．
実施例１３
【化６９】
0006783230.tif 000070
（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（３−（６−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
【０１８９】
Ｎａ（５７．６ｍｇ）をＣＨ３ＯＨ（８ｍＬ）中に室温で添加し、混合物を１時間撹拌した。（３−（６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、この混合物に添加した。混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（４ｍｇ、収率４％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.79  (s,  1H),  7.70  (m,  1H),  6.88  (m,  1H),  6.66  (m,  1H),  6.45,  6.42  (2s,  1H),  4.11  -  3.87  (m,  9H),  3.56  -  3.46  (m,  1H),  3.12  -  3.00  (m,  1H),  2.43  -  2.27  (m,  2H),  1.31  -  1.27  (m,  6H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．７７６分（ＬＣＭＳ方法Ｅ）．
実施例１４
工程１
【化７０】
0006783230.tif 000071
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート
【０１９０】
２，４−ジクロロピリミジン（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（１．６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ、５：１）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。室温への冷却後、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、２０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ｃｈｏｒｏｍａｔｏｇｒａｐｙ）で精製して、所望の生成物（０．８ｇ、収率４２％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.60  -  8.57  (m,  1H),  7.27,  7.10  (2s,  1H),  6.94,  6.87  (2s,  1H),  4.51  (s,  2H),  4.36  -  4.20  (m,  2H),  1.51  -  1.49  (m,  9H).
工程２
【化７１】
0006783230.tif 000072
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０１９１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（８００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（１２９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を、１ａｔｍのＨ２下にて室温で１２時間撹拌した。懸濁液をセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、２０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフで精製して、所望の生成物（０．２８ｇ、収率３５％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.55  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  7.16  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  3.88  -  3.70  (m,  1H),  3.64  -  3.44  (m,  4H),  2.30  -  2.18  (m,  2H),  1.47  (s,  9H).
工程３
【化７２】
0006783230.tif 000073
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０１９２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．２３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、９％ＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフで精製して、所望の生成物（０．６ｇ、収率６４％）を白色固体として得た。
工程４
【化７３】
0006783230.tif 000074
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０１９３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（２１１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７３７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）の混合物を、６０℃で５時間撹拌した。室温への冷却後、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。反応混合物を濃縮して、粗生成物（２００ｍｇ、収率５７％）を、夾雑物がＯ−イソプロピルピリミジンである黄色オイルとして得た。
工程５
【化７４】
0006783230.tif 000075
イソプロピル−４−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【０１９４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートおよびＯ−ｉＰｒピリミジン（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）の混合物に、４Ｍ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮乾固して、粗生成物（１５０ｍｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。これを次の工程にそのまま取っておいた。
工程６
【化７５】
0006783230.tif 000076
１−イソプロピル−４−（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０１９５】
３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１１４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３８２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、室温で１０分間撹拌した。１−イソプロピル−４−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩および２−イソプロポキシ−４−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン塩酸塩（１８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦ（４ｍＬ）の溶液を、混合物中に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（１５ｍＬ×３）で洗浄し、次いで、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して残渣を得た。これを分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物（５０ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.17  -  8.14  (m,  1H),  6.63  -  6.59  (m,  1H),  6.49  (s,  1H),  4.44  -  4.30  (m,  0.5H),  4.27  -  3.93  (m,  2H),  3.87-3.82  (m,  1H),  3.76  -  3.63  (m,  0.5H),  3.59  -  3.42  (m,  1H),  3.12  -  2.94  (m,  1H),  2.51  -  2.11  (m,  2H),  1.43  -  1.29  (m,  12H)；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝１．０３３分（ＬＣＭＳ方法Ｃ）．
方法Ｃ
実施例１５
工程１
【化７６】
0006783230.tif 000077
ｔｅｒｔ−ブチル３−（シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
【０１９６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（５６０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．９３ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、シクロプロパンカルボニルクロリド（３００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０−３０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフによって精製して、所望の生成物（６８０ｍｇ、収率９１％）を淡黄色オイルとして得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.56  (s,  1H),  3.60  -  3.32  (  m,  4H),  1.85  -  1.82  (m,  1H),  1.29  -  1.26  (m,  2H),  0.93  -  0.85  (m,  4H)．
工程２
【化７７】
0006783230.tif 000078
Ｎ−（３−メチルピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩
【０１９７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（６８０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を滴下して添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、粗生成物を次の工程で直接使用した。
工程３
【化７８】
0006783230.tif 000079
Ｎ−（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−３−メチルピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０１９８】
３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４３１ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．３８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．８５ｍＬ、１１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で５分間撹拌後、Ｎ−（３−メチルピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（５７２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、１５０×２５ｍｍ×１０μｍ、２６−５６％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、所望の生成物（２１０ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.09  (s,  1H),  6.41  (s,  1H),  4.17  -  4.14  (m,  0.5H),  3.88  -  3.72  (m,  2H),  3.55  -  3.52  (m,  1H),  3.38  -  3.35  (m,  0.5H),  2.96  -  2.93  (m,  1H),  2.31  -  2.19  (m,  1H),  1.88  -  1.72  (m,  1H),  1.56  -  1.53  (m,  1H),  1.38  (s,  3H),  1.22  (d,  J  =  7.2  Hz,  6H),  0.63  -  0.57  (m,  4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．９０４分（ＬＣＭＳ方法Ｅ）．
実施例１６
工程１
【化７９】
0006783230.tif 000080
ｔｅｒｔ−ブチル３−（シクロプロパンカルボキサミド）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０１９９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート（１５．０ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２４．５ｇ、２４１．６ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴中で０℃に冷却した。次いで、シクロプロパンカルボニルクロリド（１０．１ｇ、９６．６ｍｍｏｌ）を混合物中に滴下して添加し、室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１８０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物（１８．０ｇ、収率８８％）を褐色オイルとして得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ    6.00-5.96  (m,  1H),  4.51  -  4.43  (m,  1H),  3.65  -  3.56  (m,  1H),  3.46  -  3.35  (m,  2H),  3.30  -  3.11  (m,  1H),  2.20  -  2.08  (m,  1H),  1.83  (br.s.,  1H),  1.38  -  1.31  (m,  1H),  1.01  -  0.92  (m,  2H),  0.79  -  0.69  (m,  2H).
工程２
【化８０】
0006783230.tif 000081
Ｎ−（ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩
【０２００】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（シクロプロパンカルボキサミド）ピロリジン−１−カルボキシラート（７ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ、４Ｍ）を滴下して添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で洗浄して、所望の生成物（５．０ｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  4.45  -  4.37  (m,  1H),  3.55  -  3.45  (m,  2H),  3.40  -  3.33  (m,  1H),  3.25  -  3.20  (m,  1H),  2.38  -  2.26  (m,  1H),  2.36  -  2.27  (m,  1H),  1.70  -  1.58  (m,  1H),  0.90  -  0.83  (m,  2H),  0.83  -  0.75  (m,  2H).
工程３
【化８１】
0006783230.tif 000082
エチル３−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
【０２０１】
３−ブチン−２−オン（５ｇ、７３ｍｍｏｌ）を含むＨ２Ｏ（８０ｍＬ）の溶液に、ジアゾ酢酸エチル（１２．５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、濾過して所望の生成物（１０ｇ、収率７４％）を白色固体として得た。1HNMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.38,  7.21  (m,  1H),  4.43  -  4.34  (m,  2H),  2.55,  2.52  (2s,  3H),1.39  -  1.32  (m,  3H).
工程４
【化８２】
0006783230.tif 000083
３−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【０２０２】
エチル３−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物の溶液に、ＮａＯＨ（１．１ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌後、濃ＨＣｌによってｐＨ２．０に酸性化し、次いで、濾過して所望の生成物（８００ｍｇ、収率９４％）を白色固体として得た。
工程５
【化８３】
0006783230.tif 000084
Ｎ−（１−（３−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２０３】
３−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（８００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ピロリジン−３−イルシクロプロパンカルボキサミド（１．２ｇ、８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３ｇ、８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、水（８ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、０−５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（１．８ｇ、収率５３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．９９分（ＬＣＭＳ方法Ｃ）．
工程６
【化８４】
0006783230.tif 000085
Ｎ−（１−（３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２０４】
Ｎ−（１−（３−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（８ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ４（９３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で添加した。混合物を室温に加温し、２時間撹拌後、減圧下で濃縮した。残渣を水（３ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、１２−４２％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、所望の生成物（３３．３ｍｇ、収率１３％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  6.61  (s,  1H),  4.93  -  4.91  (m,  1H),  4.44  -  3.68  (m,  5H),  2.21  -  2.18  (m,  1H),  2.03  -  1.92  (m,  1H),  1.58  -  1.52  (m,  1H),  1.51  -  1.48  (m,  3H),  0.85  -  0.72  (m,  4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．８５分（ＬＣＭＳ方法Ｃ）．
実施例１７
【化８５】
0006783230.tif 000086
Ｎ−（１−（３−（１−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２０５】
Ｎ−（１−（３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の懸濁液に、ＤＡＳＴ（１９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて−７８℃で滴下して添加した。添加後、反応物を室温に加温し、３０分間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、２０−５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物（３０．８ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  6.78,  6.75  (2s,  1H),  5.80  -  5.63  (m,  1H),  4.41  -  4.37  (m,  1H),  4.12  -  3.68  (m,  4H),  2.24  -  2.18  (m,  1H),  2.07  -  1.96  (m,  1H);  1.72  -  1.62  (m,  3H),  1.59  -  1.50  (m,  1H),  0.85  -  0.73  (m,  4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．９５分（ＬＣＭＳ方法Ｃ）．
実施例１８
【化８６】
0006783230.tif 000087
Ｎ−（１−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２０６】
Ｎ−［１−（３−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（０．７ｍＬ、ＴＨＦ中３Ｍ）を窒素雰囲気下にて０℃で添加した。混合物を室温に加温し、５時間撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（８．２ｍｇ、収率８％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  6.61  (s,  1H),  4.46  -  4.40  (m,  1H),  4.18  -  3.70  (m,  3H),  2.29  -  2.19  (m,  1H),  2.06  -  1.94  (m,  1H),  1.59  (m,  7H),  0.90  -  0.73  (m,  4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．９０分（ＬＣＭＳ方法Ｃ）．
実施例１９
工程１
【化８７】
0006783230.tif 000088
（Ｚ）−メチル３−（ジメチルアミノ）−２−イソシアノアクリラート
【０２０７】
メチル２−イソシアノアセタート（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で添加し、混合物を室温で２４時間撹拌後、減圧下で濃縮した。残渣を、０−２０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶離する中性アルミナカラムによって精製して、所望の生成物（１ｇ、収率６４％）を黄色オイルとして得た。
工程２
【化８８】
0006783230.tif 000089
メチル１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート
【０２０８】
（Ｚ）−メチル３−（ジメチルアミノ）−２−イソシアノアクリラート（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（０．４３ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を、オートクレーブ中にて７０℃で２時間撹拌した。室温への冷却後、反応混合物を水（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３）で処理した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、所望の生成物（４００ｍｇ、収率９２％）を黄色オイルとして得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  7.93  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.84  (s,  1H),  4.58  -  4.48  (m,  1H),  3.86  (s,  3H),  1.52  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H).
工程３
【化８９】
0006783230.tif 000090
１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０２０９】
メチル１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３００ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮乾固して、所望の粗生成物（７５０ｍｇ）を黄色固体として得た。
工程４
【化９０】
0006783230.tif 000091
Ｎ−（１−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２１０】
１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ピロリジン−３−イルシクロプロパンカルボキサミド（２６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７３９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、０−３０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、所望の生成物（９３．７ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.31  -  8.29  (m,  1H),  7.77  -  7.74  (m,  1H),  4.44  -  4.41  (m,  1H),  4.26  -  4.19  (m,  1H),  4.08  -  3.76  (m,  2H),  3.58  -  3.48  (m,  2H),  2.07  -  1.98  (m,  1H),  1.82  -  1.70  (m,  1H),  1.58  -  1.52  (m,  1H),  1.40  -  1.38  (m,  6H),  0.64  -  0.60  (m,  4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．７９分（ＬＣＭＳ方法Ｃ）．
実施例２０
工程１
【化９１】
0006783230.tif 000092
フェニルプロパン−２−オン
【０２１１】
デス・マーチン試薬（９．３ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を、１−フェニルプロパン−２−オール（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液中に室温で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、２０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（１．５ｇ、収率７６％）を無色オイルとして得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.35  -7.32  (m,  2H),  7.29  -  7.27  (m,  1H),  7.25  -  7.19  (m,  2H),  3.69  (s,  2H),  2.15  (s,  3H).
工程２
【化９２】
0006783230.tif 000093
エチル２，４−ジオキソ−５−フェニルペンタノアート
【０２１２】
ＥｔＯＮａ（８．２ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨを、１−フェニルプロパン−２−オン（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（１．３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物中に室温で添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（１Ｎ）を添加してｐＨ２．０に調整し、次いで、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮乾固して、所望の粗生成物（０．９ｇ、収率５１％）を黄色オイルとして得た。
工程３
【化９３】
0006783230.tif 000094
エチル３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
【０２１３】
エチル２，４−ジオキソ−５−フェニルペンタノアート（０．９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（０．３７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．３５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、蒸発乾固して、粗生成物（０．５ｇ、収率５７％）を黄色オイルとして得た。
工程４
【化９４】
0006783230.tif 000095
３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【０２１４】
ＬｉＯＨ（０．２６ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、エチル３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）の溶液中に室温で添加した。混合物を１２時間撹拌した。反応混合物に濃ＨＣｌ（１Ｎ）を添加してｐＨ２．０に調整した。混合物を濾過し、乾燥させて、所望の生成物（０．４ｇ、収率９１％）を白色固体として得た。
工程５
【化９５】
0006783230.tif 000096
Ｎ−（１−（３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２１５】
３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（９４ｍｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（４７２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（３９ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  13.07  (2s,  1H),  8.33,  8.31  (2s,  1H),  7.38  -  7.16  (m,  5H),  6.38,  6.37  (2s,  1H),  4.30  -  4.20  (m,  1H),  4.03  -  3.89  (m,  3H),  3.75  -  3.45  (m,  3H),  2.04  -  1.99  (m,  1H),  1.87  -  1.72  (m,  1H),  1.55  -  1.45  (m,  1H),  0.75  -  0.54  (m,  4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝１．１４９分．（方法Ｃ）．
実施例２１
工程１
【化９６】
0006783230.tif 000097
（Ｚ）−エチル３−（１−（２−トシルヒドラゾノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
【０２１６】
メチル５−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（５００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（５５４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物を、６０℃で１時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濾過して所望の生成物（８００ｍｇ、収率８０％）を白色固体として得た。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  13.68  (s,  1H),  10.61,  10.54  (2s,  1H),  7.93  -  7.91  (m,  1H),  7.80  -  7.78  (m,  1H),  7.41  -  7.37  (m,  2H),  6.98,  6.82  (2s,  1H),  4.33  -  4.25  (m,  2H),  2.38,  2.36  (2s,  3H),  2.17  -  2.13  (m,  3H),  1.32  -  1.26  (m,  2H).
工程２
【化９７】
0006783230.tif 000098
エチル３−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
【０２１７】
（Ｚ）−エチル３−（１−（２−トシルヒドラゾノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、フェニルボロン酸（１６３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で５時間加熱した。室温への冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣を、水（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）を使用して分配した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、０−５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（２５０ｍｇ、収率４３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３
【化９８】
0006783230.tif 000099
３−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【０２１８】
エチル３−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物の溶液に、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（１３７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮乾固して、所望の粗生成物（３００ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４
【化９９】
0006783230.tif 000100
Ｎ−（１−（３−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２１９】
３−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ピロリジン−３−イルシクロプロパンカルボキサミド（２１４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５２７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．７ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌後、分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、２２−５２％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物（３５．７ｍｇ、収率７％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.31,  8.29  (2s,  1H),  7.29  -  7.15  (m,  5H),  6.44,  6.42  (2s,  1H),  4.26  -  4.15  (m,  2H),  3.98  -  3.81  (m,  2H),  3.63  -  3.48  (m,  2H),  2.10  -  1.94  (m,  1H);  1.83  -  1.70  (m,  1H),  1.54  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.48  -  1.41  (m,  1H),  0.69  -  0.59  (m,  4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝１．１６分（ＬＣＭＳ方法Ｃ）．
実施例２２
工程１
【化１００】
0006783230.tif 000101
メチル２−メチル−５−フェニルペンタノアート
【０２２０】
メチル５−フェニルペンタノアート（１０ｇ、５２．０２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、氷浴中でＬＤＡ（２８．７ｍＬ、５７．３２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この温度での３０分間の撹拌後、ＭｅＩ（８．７４ｍＬ、１４０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（９．６ｇ、収率９０％）を黄色オイルとして得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.28  -  7.15  (m,  5H),  3.65  (s,  3H),  2.62  -  2.58  (m,  2H),  2.48  -  2.43  (m,  1H),  1.67  -  1.47  (m,  4H),  1.13  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H).
工程２
【化１０１】
0006783230.tif 000102
２−メチル−５−フェニルペンタン酸
【０２２１】
メチル２−メチル−５−フェニル−ペンタノアート（９．６ｇ、４６．５４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３．３４ｇ、１３９．６２ｍｍｏｌ）を含むメタノール（７０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。有機溶媒を除去し、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を２Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ６．０に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（８．５ｇ、収率９５％）を無色オイルとして得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.30  -  7.17  (m,  5H),  2.64  -  2.61  (m,  2H),  2.52  -  2.46  (m,  1H),  1.75  -  1.65  (m,  3H),  1.50  -  1.48  (m,  1H),  1.18  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H)
工程３
【化１０２】
0006783230.tif 000103
Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチル−５−フェニルペンタンアミド
【０２２２】
２−メチル−５−フェニル−ペンタン酸（８．５ｇ、４４．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（５．１８ｇ、５３．０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０．１６ｇ、５３．０６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１７．１１ｇ、１３２．６４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（８５ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）、およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０／１）によって精製して、所望の生成物（７．８ｇ、収率７５％）を無色オイルとして得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.30  -  7.16  (m,  5H),  3.66  (s,  3H),  3.18  (s,  3H),  2.90  -  2.88  (m,  1H),  2.65  -  2.56  (m,  2H),  1.77  -  1.73  (m,  1H),  1.64  -  1.58  (m,  2H),  1.45  -  1.41  (m,  1H),  1.11  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H)
工程４
【化１０３】
0006783230.tif 000104
３−メチル−６−フェニルヘキサン−２−オン
【０２２３】
Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチル−５−フェニル−ペンタンアミド（４ｇ、１７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４０ｍＬ）の撹拌溶液に、氷浴中でＭｅＭｇＢｒ（６．８ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（２．９ｇ、収率９０％）を淡黄色オイルとして得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.28  -  7.14  (m,  5H),  2.62  -  2.57  (m,  2H),  2.52  -  2.50  (m,  1H),  2.09  (s,  3H),  1.60  -  1.57  (m,  3H),  1.40  -  1.38  (m,  1H),  1.06  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H).
工程５
【化１０４】
0006783230.tif 000105
エチル５−メチル−２，４−ジオキソ−８−フェニルオクタノアート
【０２２４】
３−メチル−６−フェニルヘキサン−２−オン（２．９ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ）を含むエタノール（５０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＯＥｔ（１．１４ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間の撹拌後、シュウ酸ジエチル（２．２８ｍＬ、１６．７６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、混合物を、水（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）を使用して分配した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製して、所望の生成物（２．１ｇ、収率４７％）を黄色オイルとして得た。
工程６
【化１０５】
0006783230.tif 000106
エチル５−（５−フェニルペンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
【０２２５】
エチル５−メチル−２，４−ジオキソ−８−フェニル−オクタノアート（２．１ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．５１ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）を含むエタノール（３０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、所望の生成物（０．６ｇ、収率２９％）を黄色オイルとして得た。
工程７
【化１０６】
0006783230.tif 000107
５−（５−フェニルペンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０２２６】
エチル５−（１−メチル−４−フェニル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（２５１ｍｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）を含むメタノール（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。有機溶媒を除去し、混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を２Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ５．０に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の粗生成物（４００ｍｇ、収率７４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２５８．９．
工程８
【化１０７】
0006783230.tif 000108
Ｎ−（１−（５−（５−フェニルペンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２２７】
５−（１−メチル−４−フェニル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ピロリジン−３−イルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（１３３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２２５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（２５ｍｇ、収率１１％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.23  -  7.09  (m,  5H),  6.43  (s,  1H),  4.39  -  4.37  (m,  1H),  4.08  -  3.68  (m,  4H),  2.91  -  2.89  (m,  1H),  2.59  -  2.55  (m,  2H),  2.20  -  2.18  (m,  1H),  1.95  -  1.93  (m,  1H),  1.62  -  1.56  (m,  5H),  1.24  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  0.84-  0.71  (m,  4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３９５．０、ＲＴ＝０．７２２分（ＬＣＭＳ方法Ｅ）．
実施例２３
工程１
【化１０８】
0006783230.tif 000109
エチル３−（ブタ−３−エン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
【０２２８】
エチル３−（１−（２−トシルヒドラゾノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（１．０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびビニルボロン酸無水物ピリジン複合体（１．０３ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１８ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１１０℃で１６時間加熱した。室温への冷却後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（０−２％ＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶離）によって精製して、表題の粗化合物（４００ｍｇ）を黄色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
【化１０９】
0006783230.tif 000110
エチル３−（ｓｅｃ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
【０２２９】
エチル３−（ブタ−３−エン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（４００ｍｇの粗化合物、２．０６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１００ｍｇ）を添加した。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下にて室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、所望の粗生成物（３７０ｍｇ）を淡黄色オイルとして得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  6.55  (s,  1H),  4.34  (q,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.83  -  2.79  (m,  1H),  1.69  -  1.61  (m,  2H),  1.37  (t,  J  =  6.8  Hz,  3H),  1.28  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H),  0.87  (t,  J  =  6.8  Hz,  3H).
工程３
【化１１０】
0006783230.tif 000111
リチウム３−（ｓｅｃ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
【０２３０】
エチル３−（ｓｅｃ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（６４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮して、表題の粗化合物（１５０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６９．１［Ｍ−Ｌｉ＋Ｈ］＋．
工程４
【化１１１】
0006783230.tif 000112
Ｎ−（１−（３−（ｓｅｃ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２３１】
リチウム３−（ｓｅｃ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（１５０ｍｇの粗化合物、０．５１ｍｍｏｌ）およびＮ−（ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（９７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１９８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２６ｍｇ、収率１７％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.35,  8.33  (s,  1H  total),  6.41,  6.39  (s,  1H  total),  4.26  -  4.24  (m,  1H),  3.99  -  3.93  (m,  2H),  3.67  -  3.35  (m,  2H),  2.78  -  2.72  (m,  1H),  2.04  -2.01  (m,  1H),  1.78  -1.73  (m,  1H),  1.60  -  1.53  (m,  3H),  1.20  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H),  0.80  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H),  0.68  -0.62  (m,  4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．０８１分（ＬＣＭＳ方法Ｃ）．
実施例２４
工程１
【化１１２】
0006783230.tif 000113
Ｎ−（１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２３２】
３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１．０ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）およびＮ−（ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（１．０ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２．３９ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０３ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（０−３％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物（９００ｍｇ、収率５３％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  13.87  (s,  1H),  8.36  (s,  1H),  6.89,  6.84  (2s,  1H),  4.31  -  4.26  (m,  1H),  3.89  -  3.34  (m,  4H),  2.06  -  2.01  (m,  1H),  1.89  -  1.72  (m,  1H),  1.53  -  1.50  (m,  1H),  0.67  -  0.64  (m,  4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝１．００７分（ＬＣＭＳ方法Ｃ）．
工程２
【化１１３】
0006783230.tif 000114
Ｎ−（１−（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２３３】
Ｎ−（１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（６０％を含む鉱油、１５３ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で少量ずつ添加した。０℃で１５分間の撹拌後、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（２８０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液を滴下して添加した。添加後、得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（０−５０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶離）によって精製して、所望の生成物（４５０ｍｇ、収率６４％）を無色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３
【化１１４】
0006783230.tif 000115
Ｎ−（１−（３−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２３４】
Ｎ−（１−（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３００ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）および４，４，６−トリメチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボリナン（２９１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６４２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｎ２で１分間パージし、次いで、マイクロ波反応器中にて１１０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し（ｃｏｌｌｅｄ）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（０−５０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶離（ｅｌｕｔｅｉｎｇ））によって精製して、所望の生成物（１８０ｍｇ、収率６２％）を無色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４
【化１１５】
0006783230.tif 000116
Ｎ−（１−（３−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２３５】
Ｎ−（１−（３−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、５０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、Ｈ２下にて室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、所望の粗生成物（１５０ｍｇ）を無色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５
【化１１６】
0006783230.tif 000117
Ｎ−（１−（３−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２３６】
Ｎ−（１−（３−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を滴下して添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を用いてｐＨ８〜９に調整した。混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（２６ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  6.76,  6.72  (s,  1H  total),  4.46  -  4.40  (m,  1H),  4.35  -  3.58    (m,  5H),  2.29  -  1.96  (m,  2H),  1.65  -  1.52  (m,  4H),  0.89-0.75  (m,  4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝１．０７０分（ＬＣＭＳ方法Ｃ）．
実施例２５
工程１
【化１１７】
0006783230.tif 000118
エチル３−アセチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
【０２３７】
エチル３−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（７．５ｇ、４１．１７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（７５ｍＬ）の撹拌溶液に、氷浴中でＮａＨ（１．９８ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で３０分間の撹拌後、反応物にＳＥＭＣｌ（８．２４ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製して、所望の生成物（４．８ｇ、収率３７％）を無色オイルとして得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.37  (s,  1H),  5.90  (s,  2H),  4.40  -  4.35  (m,  2H),  3.63  (t,  J  =  8.0  Hz,  2H),  2.61  (s,  3H),  1.38  (t,  J  =  6.8  Hz,  3H),  0.91  (t,  J  =  8.0  Hz,  2H),  0.03  (s,  9H).
工程２
【化１１８】
0006783230.tif 000119
（Ｅ）−エチル３−（１−メトキシプロパ−１−エン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
【０２３８】
メトキシメチル（トリフェニル）ホスホニウムクロリド（１５．８ｇ、４６．０９ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（５．１７ｇ、４６．０９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（９０ｍＬ）の混合物を、２０℃で３０分間撹拌した。混合物にエチル５−アセチル−２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−カルボキシラート（４．８ｇ、１５．３６ｍｍｏｌ）を氷浴中でＮ２雰囲気下にて添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応物（ｒｅｅａｃｔｉｏｎ）を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製して、所望の生成物（１ｇ、収率１９％）を無色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３４０．９．
工程３
【化１１９】
0006783230.tif 000120
（Ｅ）−３−（１−メトキシプロパ−１−エン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【０２３９】
エチル５−［（Ｅ）−２−メトキシ−１−メチル−ビニル］−２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１．１５ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６ｍＬ）の混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に希釈し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（２００ｍｇ、収率７３％）を黄色オイルとして得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３１２．９．
工程４
【化１２０】
0006783230.tif 000121
３−（１−メトキシプロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【０２４０】
５−［（Ｅ）−２−メトキシ−１−メチル−ビニル］−２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を含む酢酸エチル（４ｍＬ）の混合物を、１ａｔｍのＨ２下にて室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、ショートセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮して、所望の粗生成物（２００ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３１４．９．
工程５
【化１２１】
0006783230.tif 000122
Ｎ−（１−（３−（１−メトキシプロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２４１】
５−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ピロリジン−３−イルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（１４６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２４６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に希釈し、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、所望の生成物（２００ｍｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＝４７３．０．
工程６
【化１２２】
0006783230.tif 000123
Ｎ−（１−（３−（１−メトキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２４２】
Ｎ−［１−［５−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−カルボニル］ピロリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド（３５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）およびＴＦＡ（４ｍＬ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（３８ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  6.54  (s,  1H),  4.41  -  4.39  (m,  1H),  4.14  -  3.82  (m,  4H),  3.39  (d,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.34  (s,  3H),  3.17  -  3.15  (m,  1H),  2.20  -  1.98  (m,  1H),  1.97  -  1.95  (m,  1H),  1.60  -  1.58  (m,  1H),  1.30  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  0.87  -  0.73  (m,  4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３２１．２、ＲＴ＝０．６５６分（ＬＣＭＳ方法Ｅ）．
実施例２６
工程１
【化１２３】
0006783230.tif 000124
メチル３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
【０２４３】
メチル３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（３００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４３８ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物に、２−ヨードプロパン（４３１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０−１０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフによって精製して、所望の生成物（１００ｍｇ、収率２６％）を淡黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.19  (s,  1H),  4.78  -  4.69  (m,  1H),  3.90  (s,  3H),  1.35  (d,  J  =  6.0  Hz,  6H).
工程２
【化１２４】
0006783230.tif 000125
３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【０２４４】
メチル３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／２、３ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。減圧下でのＭｅＯＨの除去後、混合物を３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１．０に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（８０ｍｇ、収率８７％）を淡黄色固体として得た。
工程３
【化１２５】
0006783230.tif 000126
Ｎ−（１−（３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２４５】
３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（７０ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．５ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２３５ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２７ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌した後、Ｎ−（ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（７８ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。濾過した混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、１５０×２５ｍｍ×１０μｍ、１４−４４％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、所望の生成物（３５ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  6.14,  6.09  (2s,  1H),  4.66  -  4.62  (m,  1H),  4.44  -  4.40  (m,  1H),  4.05  -  3.50  (m,  4H),  2.28  -  2.12  (m,  1H),  2.10  -  1.90  (m,  1H),  1.33  (d,  J  =  6.0  Hz,  6H),  0.87  -  0.84  (m,  2H),  0.77  -  0.74  (m,  2H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝１．０３６分（ＬＣＭＳ方法Ｃ）．
実施例２７
工程１
【化１２６】
0006783230.tif 000127
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）カルバマート
【０２４６】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ピロリジン−３−イルカルバマート（１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍｌ）の溶液に、３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．９ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２．６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を、０−１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（１．３ｇ、収率７５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝１．１１分（ＬＣＭＳ方法Ａ）．
工程２
【化１２７】
0006783230.tif 000128
（３−アミノピロリジン−１−イル）（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン
【０２４７】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）カルバマート（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（７ｍｌ）の懸濁液に、ＨＣｌ（７ｍｌ、４Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去して、所望の粗生成物（１．１ｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．７４分（ＬＣＭＳ方法Ｃ）．
工程３
【化１２８】
0006783230.tif 000129
Ｎ−（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド
【０２４８】
（３−アミノピロリジン−１−イル）（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４ｍｌ）の溶液に、アセチルアセタート（１１９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、１１−４１％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、所望の生成物（６２．３ｍｇ、収率２６％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.91  (s,  1H),  7.78  (m,  1H),  6.39  (s,  1H),  4.22  -  4.20  (m,  1H),  3.97  -  3.90  (m,  2H),  3.64  -  3.50  (m,  2H),  2.97  -  2.94  (m,  1H),  2.02  -  1.99  (m,  1H),  1.81  -  1.74  (m,  4H),  1.22  (d,  J  =  7.2  Hz,  6H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．９４分（ＬＣＭＳ方法Ｃ）．
実施例２８
工程１
【化１２９】
0006783230.tif 000130
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（シクロプロパンカルボキサミド）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０２４９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．６３ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却した。次いで、シクロプロパンカルボニルクロリド（６７３．５ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を混合物中に滴下して添加し、反応混合物を２時間にわたって室温に加温した。混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（１．２ｇ、収率８６％）を黄色固体として得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
工程２
【化１３０】
0006783230.tif 000131
（Ｓ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩
【０２５０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（シクロプロパンカルボキサミド）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｎ、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を室温で滴下して添加し、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で洗浄して、所望の粗生成物（７００ｍｇ、収率７８％）を黄色固体として得た。
工程３
【化１３１】
0006783230.tif 000132
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２５１】
３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２２１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（５００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５３９．２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１０分間撹拌後、（Ｓ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（２００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でさらに２時間撹拌後、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（４０ｍｇ、収率１１％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  6.48  (s,  1  H),  4.47  -  4.34  (m,  1H),  4.17  -  3.97  (m,  1.5  H),  3.85  -  3.80  (m,  1  H),  3.78  -  3.64  (m,  1  H),  3.55  -  3.52  (m,  0.5  H),  3.07  -  3.00  (m,  1  H),  2.27  -  2.12  (m,  1  H),  2.02  -  1.90  (m,  1  H),  1.65  -  1.52  (m,  1  H),  1.30  (d,  J  =  7.2  Hz,  6  H),  0.90  -  0.79  (m,  2  H),  0.79  -  0.69  (m,  2  H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝１．０２３分（ＬＣＭＳ方法Ｃ）．
実施例２９
工程１
【化１３２】
0006783230.tif 000133
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（シクロプロパンカルボキサミド）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０２５２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．０９ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、その後にシクロプロパンカルボニルクロリド（０．６ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して所望の生成物（１．３０ｇ、粗生成物）を黄色固体として得た。
工程２
【化１３３】
0006783230.tif 000134
（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩
【０２５３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（シクロプロパンカルボキサミド）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．３ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、所望の粗生成物（８００ｍｇ）を暗色固体として得た。
工程３
【化１３４】
0006783230.tif 000135
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２５４】
３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２２０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６９０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（２００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（１３６．８ｍｇ、収率３６％）を得た。1HNMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  6.48  (s,  1H),  4.41  -  4.38  (m,  1H),  4.03  -  3.75  (m,  4H),  3.05  -  3.02  (m,  1H),  2.20  -  2.15  (m,  1H),  1.97  -  1.96  (m,  1H),  1.59  -  1.57  (m,  1H),  0.86  -  0.82  (m,  2H),  0.75  -  0.73  (m,  2H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．６８７分（ＬＣＭＳ方法Ｅ）．
実施例３０
工程１
【化１３５】
0006783230.tif 000136
メチル２−（ブロモメチル）ベンゾアート
【０２５５】
メチル２−メチルベンゾアート（１．０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を含むＣＣｌ４（２０ｍＬ）の溶液に、ＮＢＳ（１．３ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）およびＢＰＯ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間加熱した。室温への冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０−１０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（１．４ｇ、粗生成物）を無色オイルとして得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  7.97  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.52  -  7.47  (m,  2H),  7.40  -7.38  (m,  1H),  4.96  (s,  2H),  3.95  (s,  3H).
工程２
【化１３６】
0006783230.tif 000137
２−（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）イソインドリン−１−オン
【０２５６】
（３−アミノピロリジン−１−イル）（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（２ｍＬ）の溶液に、メチル２−（ブロモメチル）ベンゾアート（８９ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、３０−６０−１６％ＭｅＣＮの条件）によって精製して、所望の生成物（１９ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  7.80  -  7.76  (m,  1H),  7.64  -  7.49  (m,  3H),  6.53  (s,  1H),  5.01  -  4.96  (m,  1H),  4.60,  4.58  (s,  2H  total),  4.26-4.22  (m,  1H),  4.28  -  3.71  (m,  4H),  3.05  -  3.02  (m,  1H),  2.39  -  2.31  (m,  2H),  1.82-1.75  (m,  1H),  1.31,  1.29  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H  total).ＬＣＭＳ（ＬＣＭＳ方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．１４５分、ｍ／ｚ：３３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３１
【化１３７】
0006783230.tif 000138
メチル（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）カルバマート
【０２５７】
メチルカルボノクロリダート（１２０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液を、（３−アミノピロリジン−１−イル）（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン塩酸塩（４０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６００ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液中にＮ２雰囲気下にて０℃で添加した。反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物（６７ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  methanol-d4)  δ  6.48  (s,  1H),  4.25-4.16  (m,  1H),  4.15-4.07  (m,  0.5H),  4.05-3.95  (m,  1H),  3.84-3.80  (m,  0.5H),  3.75-3.47  (m,  5H),  3.05-3.02  (m,  1H),  2.25-2.12  (m,  1H),  2.00-1.88  (m,  1H),  1.30  (d,  J  =  8.0  Hz,  6H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８０．８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．６９０分．
実施例３２
【化１３８】
0006783230.tif 000139
フェニル（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）カルバマート
【０２５８】
フェニルカルボノクロリダート（３０３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液を、（３−アミノピロリジン−１−イル）（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン塩酸塩（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７４９ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液中にＮ２雰囲気下にて０℃で添加した。反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物（１０ｍｇ、収率１．５％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  methanol-d4)  δ  7.44-7.31  (m,  2H),  7.25-7.15  (m,  1H),  7.12-7.08  (m,  2H),  6.49  (s,  1H),  4.31-4.25  (m,  0.5H),  4.20-4.02  (m,  1.5H),  3.96-3.84  (m,  1H),  3.80-3.58  (m,  2H),  3.10-2.98  (m,  1H),  2.32-2.18  (m,  1H),  2.10-2.00  (m,  1H),  1.31  (d,  J  =  4.0  Hz,  6H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．７８６分．
実施例３３
【化１３９】
0006783230.tif 000140
１−シクロプロピル−３−（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）尿素
【０２５９】
フェニル（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）カルバマート（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、シクロプロパンアミン（３８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１７０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（４６．９ｍｇ、収率３５％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.90  (s,  1H),  6.37  (s,  1H),  6.13  -  5.98  (m,  2H),  4.15  -  4.05  (m,  1H),  4.00  -  3.85  (m,  1.5H),  3.64  -  3.44  (m,  2.5H),  2.99-2.91  (m,  1H),  2.40  -  2.38(m,  1H),  2.02  -  1.97(m,  1H),  1.83-1.71  (m,  1H),  1.22  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H),  0.58-  0.49  (m,  2H),  0.34-0.25  (m,  2H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．６８６分（ＬＣＭＳ方法Ｅ）．
実施例３４
【化１４０】
0006783230.tif 000141
１−（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）−３−メチル尿素
【０２６０】
メタンアミン塩酸塩（３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、フェニル（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−ピロリジン−３−イル）カルバマート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（３ｍＬ）の溶液を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（４７．７ｍｇ、収率４０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.92  (s,  1H),  6.36  (s,  1H),  6.21  -  6.19  (m,  1H),  5.66  -  5.54  (m,  1H),  4.13  -  4.02  (m,  1H),  4.00  -  3.85  (m,  1H),  3.69  -  3.42  (m,  2H),  3.30  -  3.22  (m,  1H),  3.00  -  2.89  (m,  1H),  2.54-2.52  (m,  3H),  2.07  -  1.94  (m,  1H),  1.81  -  1.66  (m,  1H),  1.21  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．５６９分（ＬＣＭＳ方法Ｅ）．
実施例３５
【化１４１】
0006783230.tif 000142
１−イソプロピル−３−（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）尿素
【０２６１】
（３−アミノピロリジン−１−イル）（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン塩酸塩（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、２−イソシアナトプロパン（６６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、次いで、濃縮して粗生成物を得た。これを分取ＨＰＬＣで精製して所望の生成物（３．６ｍｇ、収率１．５％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  12.92  (s,  1H),  6.37  (s,  1H),  6.02-6.00  (m,  1H),  5.58  -  5.55  (m,  1H),  4.19  -  3.82  (m,  3H),  3.70  -  3.46  (m,  3H),  2.99  -  2.93  (m,  1H),  2.07  -  1.96  (m,  1H),  1.79  -  1.65  (m,  1H),  1.22  (d,  J  =  8.0  Hz,  6H),  1.10  -  0.90  (m,  6H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．７０３分（ＬＣＭＳ方法Ｅ）．
実施例３６
【化１４２】
0006783230.tif 000143
（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（３−（ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン
【０２６２】
（３−アミノピロリジン−１−イル）（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４ｍｌ）の溶液に、２−フルオロピリジン（１３１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８７９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を、１５０℃で１５時間撹拌した。室温への冷却後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×５μｍ、５０％ＭｅＣＮ）によって精製して、所望の生成物（３０．７ｍｇ、収率１１％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.53  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  8.03  -  8.00  (m,  1H),  7.87  -  7.85  (m,  1H),  7.45  -  7.42  (m,  1H),  6.78  (s,  1H),  4.26  -  4.25  (m,  1H),  3.94  -  3.92  (m,  0.5H),  3.89  -  3.83  (m,  3H),  3.69  -  3.66  (m,  1H),  3.51  -  3.49  (m,  0.5H),  2.26  -  2.21  (m,  1H),  1.93  -  1.83  (m,  1H),  1.28  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．９５分（ＬＣＭＳ方法Ｃ）．
実施例３７
工程１
【化１４３】
0006783230.tif 000144
Ｎ’−（１，１−ジクロロプロパン−２−イリデン）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
【０２６３】
１，１−ジクロロプロパン−２−オン（１０ｇ、７８．７６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＣＯＯＨ（６０ｍＬ）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１３．４ｇ、７１．９５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した（ｓｔｉｉｒｅｄ）。白色固体を濾過によって回収し、シクロヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄して所望の粗生成物（１８．０ｇ）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  11.91  (brs,  1H),  7.80  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.42  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  2.38  (s,  3H),  1.84(s,  3H).
工程２
【化１４４】
0006783230.tif 000145
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０２６４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート（２．０ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８．３３ｇ、６４．４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１０分間撹拌後、（Ｎ’−（１，１−ジクロロプロパン−２−イリデン）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（４．１２ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮの溶液を、冷却した溶液に添加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応後、混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解させ、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０−５０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（２．１ｇ、収率７７％）を褐色オイルとして得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  7.28  (s,  1H),  5.15  -5.12  (m,  1H),  3.91  -  3.86  (m,  1H),  3.79  -  3.58  (m,  3H),  2.45  -  2.39  (m,  2H),  2.36  (s,  3H),  1.48  (s,  9H).
工程３
【化１４５】
0006783230.tif 000146
４−メチル−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール塩酸塩
【０２６５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮して所望の粗生成物（７００ｍｇ）を褐色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  8.62  (s,  1H),  5.80  -5.75  (m,  1H),  3.98  (d,  J  =  4.8  Hz,  2H),  3.64  -  3.60  (m,  2H),  2.81  -  2.67  (m,  2H),  2.55  (s,  3H).
工程４
【化１４６】
0006783230.tif 000147
（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（３−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
【０２６６】
５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および４−メチル−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール塩酸塩（１９６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５９３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４０２ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、１５−４５％ＭｅＣＮの条件）によって精製して、所望の生成物（１０８ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD):  δ  7.86,  7.83  (s,  1H  total),  6.52,  6.50  (2s,  1H),  5.33  -  5.29  (m,  1H),  4.46  -  4.42  (m,  1H),  4.17  -  4.11  (m,  2H),  3.85  -  3.82  (m,  1H),  3.05-3.00  (m,  1H),  2.58  -  2.49  (m,  2H),  2.32,  2.31  (2s,  1H),  1.29,  1.27  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H  total).ＬＣＭＳ（ＬＣＭＳ方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．０１７分、ｍ／ｚ：２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法Ｄ
実施例３８
工程１
【化１４７】
0006783230.tif 000148
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０２６７】
窒素雰囲気下で１０℃の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２ｇ、１７．６８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（３．３２ｇ、１７．６８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（５．５６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＡＤ（５．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、０−５０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（４ｇ、収率８０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、ＲＴ＝１．０４分（ＬＣＭＳ方法Ａ）．
工程２
【化１４８】
0006783230.tif 000149
４−ニトロ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【０２６８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ  １．４２ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）の反応混合物に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ、４Ｍ）を添加した。反応混合物を１０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、所望の生成物（１００ｍｇ、収率３９％）をオフホワイトの固体として得た。
工程３
【化１４９】
0006783230.tif 000150
（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
【０２６９】
３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の反応混合物に、ＤＩＥＡ（８５１ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０℃で３０分間撹拌し、次いで、４−ニトロ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、０−２％ＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（２００ｍｇ、収率４０％）を黄色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、ＲＴ＝０．６５５分（ＬＣＭＳ方法Ａ）．
工程４
【化１５０】
0006783230.tif 000151
（３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル）（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン
【０２７０】
（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の反応混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下にて１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（５ｍｇ、収率３％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6  )  δ  7.09  (s,  1H),  6.98  (s,  1H),  6.39  (s,  1H),  4.81  (m,  1H),  4.25  -  3.65(m,  4H),  3.10  -  2.90  (m,  1  H),  2.33  -  2.30  (m,  2H),  1.24  (d,  J  =  8  Hz,  6H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．９５分（ＬＣＭＳ方法Ｂ）．
実施例３９
工程１
【化１５１】
0006783230.tif 000152
ベンジル３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０２７１】
ベンジル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（６８６ｍｇ、０．９４ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を０℃に冷却した。次いで、メタンスルホニルクロリド（３８８ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を混合物中に滴下して添加し、混合物を、Ｎ２雰囲気下にて２時間にわたって室温にゆっくり加温した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）、塩酸（１０ｍｌ×２、１Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の粗生成物（６００ｍｇ）を褐色オイルとして得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程２
【化１５２】
0006783230.tif 000153
ベンジル３−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０２７２】
ベンジル３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６９２．５ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３８１．２ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。室温への冷却後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ×２）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（０−２５％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンおよび０−３％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製して、所望の粗生成物（２００ｍｇ）を無色オイルとして得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
工程３
【化１５３】
0006783230.tif 000154
１−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２７３】
ベンジル３−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（２ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、湿式、１０％）を添加し、混合物をＨ２バルーン下にて室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して所望の粗生成物の混合物（９８ｍｇ）を無色オイルとして得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
工程４
【化１５４】
0006783230.tif 000155
１−（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２７４】
３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２５２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２７１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１０分間撹拌後、１−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンおよび１−（ピロリジン−３−イル）ピペリジン−２−オン（９８ｍｇ）の混合物を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（１６ｍｇ、収率８％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.64  (t,  J  =  5.2  Hz,  1H),  7.58  -  7.47  (m,  1H),  6.62  -  6.55  (m,  1H),  6.52  (s,  1H),  6.48  -  6.40  (m,  1H),  5.49  -  5.44  (m,  1H),  4.47  -  4.37  (m,  0.5H),  4.25  -  4.16  (m,  1H),  4.12  -  4.07  (m,  1H),  3.94  -  3.75  (m,  1.5H),  3.08  -  3.00  (m,  1H),  2.53  -  2.30  (m,  2H),  1.30  (t,  J  =  6.8  Hz,  6H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．６８２分（ＬＣＭＳ方法Ｅ）．
実施例４０
工程１
【化１５５】
0006783230.tif 000156
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０２７５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（８．１ｇ、８０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を０℃に冷却し、次いで、メタンスルホニルクロリド（３．９ｇ、３４ｍｍｏｌ）を混合物中に滴下して添加した。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下にて２時間にわたって室温にゆっくり加温した。混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）、塩酸（８０ｍｌ×２、１Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の粗生成物（３．８ｇ、収率５４％）を無色オイルとして得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程２
【化１５６】
0006783230.tif 000157
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０２７６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７８１．３ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（７ｍＬ）の溶液に、３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４９３．６ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。室温への冷却後、これを、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ×２）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、表題の粗化合物（８００ｍｇ）を黄色オイルとして得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
工程３
【化１５７】
0006783230.tif 000158
３−メチル−１−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２７７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート（８００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の混合物を含むＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で洗浄して、所望の粗生成物（６００ｍｇ）を黄色オイルとして得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
工程４
【化１５８】
0006783230.tif 000159
１−（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２７８】
３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４７４ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．４４ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．２８ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、３−メチル−１−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物（３０ｍｇ、収率３．１％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  (m,  1H),  7.39  (m,  1H),  6.52,  6.51  (2s,  1H),  6.37  -  6.33  (m,  1H),  5.51  -  5.42  (m,  1H),  4.44  -  4.39  (m,  0.5H),  4.25  -  4.04  (m,  2H),  3.98  -  3.72  (m,  1.5H),  3.08  -  2.99  (m,  1H),  2.52  -  2.26  (m,  2H),  2.13,  2.11  (2s,  3H),  1.30  (t,  J  =  6.6  Hz,  6H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．７１９分（ＬＣＭＳ方法Ｅ）．
実施例４１
工程１
【化１５９】
0006783230.tif 000160
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０２７９】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（１５ｇ、８０．１１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５０ｍＬ）の冷却溶液に、ＴＥＡ（２２．３ｍＬ、１６０．２２ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（７．４４ｍＬ、９６．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２８℃で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（１９．４ｇ、収率９１％）を黄色オイルとして得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.30  -  5.26  (m,  1H),  3.68  -  3.43  (m,  4H),  3.05  (s,  3H),  2.27  -  2.13  (m,  2H),  1.46  (s,  9H).
工程２
【化１６０】
0006783230.tif 000161
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０２８０】
３−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（９ｇ、５１．７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチルスルホニルオキシピロリジン−１−カルボキシラート（１６．４７ｇ、６２．０７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４．２８ｇ、１０３．４５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（９０ｍＬ）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、所望の生成物（４．２ｇ、収率２４％）を無色オイルとして得た。
工程３
【化１６１】
0006783230.tif 000162
（Ｒ）−３−ブロモ−１−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２８１】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（３−ブロモ−２−オキソ−１−ピリジル）ピロリジン−１−カルボキシラート（４．２ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）を含むメタノール（４０ｍＬ）の撹拌溶液に、氷浴中でＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。反応物を３０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物（３ｇ）を得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程４
【化１６２】
0006783230.tif 000163
（Ｒ）−３−ブロモ−１−（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２８２】
（Ｒ）−３−ブロモ−１−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）、３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２．１ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．６ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（６．５８ｍＬ、３７．０２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、ブライン（６０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、所望の生成物（１．６ｇ、収率３４％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＝４０２．８．
工程５
【化１６３】
0006783230.tif 000164
（Ｒ）−３−シクロプロピル−１−（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２８３】
３−ブロモ−１−［（３Ｒ）−１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル］ピリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１６８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１００℃で１２時間撹拌した。室温への冷却後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（３１ｍｇ、収率１７％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.46  -  7.44  (m,  1H),  7.10  -  7.08  (m,  1H),  6.53  (s,  1H),  6.37  -  6.32  (m,  1H),  5.51  -  5.46  (m,  1H),  4.44  -  3.77  (m,  4H),  3.06  -  3.01  (m,  1H),  2.50  -  2.32  (m,  2H),  2.06  -  2.01  (m,  1H),  1.30  (m,  6H),  0.95  -  0.90  (m,  2H),  0.63  -  0.58  (m,  2H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３４１．１、ＲＴ＝０．７６２分（ＬＣＭＳ方法Ｅ）．
実施例４２
工程１
【化１６４】
0006783230.tif 000165
（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）−３−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２８４】
３−ブロモ−１−［（３Ｒ）−１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル］ピリジン−２−オン（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（イソプロペニル）ボラヌイド（１４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１１１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（５０４ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を含むトルエン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１１０℃で１２時間撹拌した。室温への冷却後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によって精製して、所望の生成物（９０ｍｇ、収率２５％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３４０．９．
工程２
【化１６５】
0006783230.tif 000166
（Ｒ）−３−イソプロピル−１−（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２８５】
３−イソプロペニル−１−［（３Ｒ）−１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル］ピリジン−２−オン（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（４５ｍｇ）を含む酢酸エチル（２ｍＬ）の混合物を、Ｈ２バルーン雰囲気下にて室温で１２時間撹拌した。反応物を、ショートセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（３８ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.49  -  7.47  (m,  1H),  7.40  -  7.37  (m,  1H),  6.51  (s,  1H),  6.42  -  6.39  (m,  1H),  5.50  -  5.46  (m,  1H),  4.44  -  4.07  (m,  4H),  3.16  -  3.03  (m,  2H),  2.47  -  2.31  (m,  2H),  1.30  (m,  6H),  1.18  (m,  6H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３４３．１、ＲＴ＝０．７９８分（ＬＣＭＳ方法Ｅ）．
実施例４３
工程１
【化１６６】
0006783230.tif 000167
（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）−３−ビニルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２８６】
３−ブロモ−１−［（３Ｒ）−１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル］ピリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（ビニル）ボラヌイド（１４１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１６８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１１０℃で１２時間撹拌した。室温への冷却後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によって精製して、所望の生成物（５０ｍｇ、収率２９％）を淡黄色固体として得た。
工程２
【化１６７】
0006783230.tif 000168
（Ｒ）−３−エチル−１−（１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２８７】
１−［（３Ｒ）−１−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル］−３−ビニル−ピリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ、０．１５００ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル（２ｍＬ）の混合物を、１ａｔｍのＨ２下にて室温で１２時間撹拌した。反応混合物をショートセライトパッドで濾過し、次いで、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（３５ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.49  -  7.46  (m,  1H),  7.36  -  7.35  (m,  1H),  6.49  (s,  1H),  6.38  -  6.35  (m,  1H),  5.48  -  5.43  (m,  1H),  4.17  -  3.78  (m,  4H),  3.03  -  3.01  (m,  1H),  2.54  -  2.49  (m,  2H),  2.42  -  2.31  (m,  2H),  1.30  (m,  6H),  1.17  -  1.13  (m,  3H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３２９．０、ＲＴ＝０．６２６分（ＬＣＭＳ方法Ｅ）．
【０２８８】
示した一般的合成方法（Ｓｙｎ．Ｍｅｔ．）および一般的ＬＣＭＳ方法を使用して、以下の化合物も調製した。
【表１−１】
0006783230.tif 000169
【表１−２】
0006783230.tif 000170
【表１−３】
0006783230.tif 000171
【表１−４】
0006783230.tif 000172
【表１−５】
0006783230.tif 000173
【表１−６】
0006783230.tif 000174
【表１−７】
0006783230.tif 000175
【表１−８】
0006783230.tif 000176
【表１−９】
0006783230.tif 000177
【表１−１０】
0006783230.tif 000178
【表１−１１】
0006783230.tif 000179
【表１−１２】
0006783230.tif 000180
【表１−１３】
0006783230.tif 000181
【表１−１４】
0006783230.tif 000182
【表１−１５】
0006783230.tif 000183
【表１−１６】
0006783230.tif 000184
【表１−１７】
0006783230.tif 000185
【表１−１８】
0006783230.tif 000186
【表１−１９】
0006783230.tif 000187
【表１−２０】
0006783230.tif 000188
【表１−２１】
0006783230.tif 000189
【表１−２２】
0006783230.tif 000190
【表１−２３】
0006783230.tif 000191
【表１−２４】
0006783230.tif 000192
【表１−２５】
0006783230.tif 000193
【表１−２６】
0006783230.tif 000194
【表１−２７】
0006783230.tif 000195
【表１−２８】
0006783230.tif 000196
【表１−２９】
0006783230.tif 000197
【表１−３０】
0006783230.tif 000198
【表１−３１】
0006783230.tif 000199
【表１−３２】
0006783230.tif 000200
【表１−３３】
0006783230.tif 000201
【表１−３４】
0006783230.tif 000202
【表１−３５】
0006783230.tif 000203
【表１−３６】
0006783230.tif 000204
【表１−３７】
0006783230.tif 000205
【表１−３８】
0006783230.tif 000206
【表１−３９】
0006783230.tif 000207
【表１−４０】
0006783230.tif 000208
【表１−４１】
0006783230.tif 000209
【表１−４２】
0006783230.tif 000210
【表１−４３】
0006783230.tif 000211
【表１−４４】
0006783230.tif 000212
【表１−４５】
0006783230.tif 000213
【表１−４６】
0006783230.tif 000214
【表１−４７】
0006783230.tif 000215
【表１−４８】
0006783230.tif 000216
【表１−４９】
0006783230.tif 000217
【表１−５０】
0006783230.tif 000218
【表１−５１】
0006783230.tif 000219
【表１−５２】
0006783230.tif 000220
【表１−５３】
0006783230.tif 000221
【表１−５４】
0006783230.tif 000222
【表１−５５】
0006783230.tif 000223
【表１−５６】
0006783230.tif 000224
【表１−５７】
0006783230.tif 000225
【表１−５８】
0006783230.tif 000226
【表１−５９】
0006783230.tif 000227
【表１−６０】
0006783230.tif 000228
【表１−６１】
0006783230.tif 000229
【表１−６２】
0006783230.tif 000230
【表１−６３】
0006783230.tif 000231
【表１−６４】
0006783230.tif 000232
【表１−６５】
0006783230.tif 000233
【０２８９】
実施例２４８
ＫＤＭ５酵素アッセイ手順
【０２９０】
全長ＫＤＭ５Ａ酵素を、研究室内で発現させ、精製した。ビオチン−Ｈ３Ｋ４ｍｅ３ペプチドを、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓから購入した。ＨＴＲＦ試薬（Ｅｕ標識Ｈ３Ｋ４ｍｅ１−２抗体およびストレプトアビジン−ＸＬ６６５を含む）を、Ｃｉｓ−Ｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから購入した。プレートを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）にて読み取った。
【０２９１】
ＨＴＲＦアッセイ混合物は、２ｎＭ全長ＫＤＭ５Ａ酵素、１００ｎＭ  Ｈ３Ｋ４Ｍｅ３ペプチド基質、１ｕＭ  ２−ＯＧ、１００ｕＭ  Ｆｅ２＋、５００ｕＭアスコルビン酸塩、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）緩衝液、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．２５％ＤＭＳＯを最終体積１０ｕＬで含んでいた。酵素反応を、様々な濃度の試験化合物の存在下で黒色Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ  ３８４−Ｐｌｕｓプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｓｔａｒ）中で室温にて３０分以内に行った。酵素反応の終わりに、５ｕＬの１ｍＭ  ＥＤＴＡを添加して反応を停止させ、次いで、検出試薬（５ｕＬ）を、最終濃度０．５ｎＭのＥｕ標識Ｈ３Ｋ４ｍｅ１−２抗体および５０ｎＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５が得られるように添加した。プレートを、室温で６０分間インキュベートし、次いで、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った。読み取った値を阻害率に変換し、試験化合物のＩＣ５０値を、４パラメータカーブフィッティング（ＸＬＦＩＴ５内のモデル２０５、ｉＤＢＳ）を使用して得た。
実施例２４９
ＫＤＭ５細胞アッセイ手順：
【０２９２】
ＰＣ９細胞を、試験化合物を含む３８４ウェルプレート（２０００細胞／ウェル）中に播種し、３７℃で１２０時間インキュベートした。Ｈ３Ｋ４Ｍｅ３マークレベルを、ＣｉｓＢｉｏのＨＴＲＦ試薬を使用して評価した。簡潔に述べれば、培地を除去し、細胞を、２０μＬのＥｐｉｇｅｎｅｏｕｓ細胞ヒストン溶解緩衝液Ｃ中にて振盪しながら２６℃で４５分間溶解させた。１０μＬの４μｇ／ｍＬアクセプター抗体（Ｈ３Ｋ４ｍｅ３−ｄ２）および１０μＬの１．２μｇ／ｍＬドナー抗体（Ｔｏｔａｌ  Ｈ３−Ｋ）を含む細胞ヒストン検出緩衝液を添加し、混合物を２６℃で１時間インキュベートした。続いて、アッセイプレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。各化合物について２連で実施した。データを低応答としてＤＭＳＯ処置ウェルに正規化し、４パラメーターフィットを使用してＥＣ５０を算出した。
【０２９３】
実施例２４８および２４９に記載のアッセイによる実施例１〜２４７の化合物に関するデータを、以下の表に提供する。
【表２−１】
0006783230.tif 000234
【表２−２】
0006783230.tif 000235
【表２−３】
0006783230.tif 000236
【表２−４】
0006783230.tif 000237
【表２−５】
0006783230.tif 000238
【表２−６】
0006783230.tif 000239
【表２−７】
0006783230.tif 000240
【表２−８】
0006783230.tif 000241
【表２−９】
0006783230.tif 000242
【表２−１０】
0006783230.tif 000243
【表２−１１】
0006783230.tif 000244
【表２−１２】
0006783230.tif 000245
【表２−１３】
0006783230.tif 000246
【表２−１４】
0006783230.tif 000247
【表２−１５】
0006783230.tif 000248
【表２−１６】
0006783230.tif 000249
【表２−１７】
0006783230.tif 000250
【表２−１８】
0006783230.tif 000251
【表２−１９】
0006783230.tif 000252
【表２−２０】
0006783230.tif 000253
【表２−２１】
0006783230.tif 000254
【表２−２２】
0006783230.tif 000255
【表２−２３】
0006783230.tif 000256
【表２−２４】
0006783230.tif 000257
【表２−２５】
0006783230.tif 000258
【表２−２６】
0006783230.tif 000259
【表２−２７】
0006783230.tif 000260
【表２−２８】
0006783230.tif 000261
【表２−２９】
0006783230.tif 000262
【表２−３０】
0006783230.tif 000263
【表２−３１】
0006783230.tif 000264
【表２−３２】
0006783230.tif 000265
【表２−３３】
0006783230.tif 000266
【表２−３４】
0006783230.tif 000267
【表２−３５】
0006783230.tif 000268
【表２−３６】
0006783230.tif 000269
【表２−３７】
0006783230.tif 000270
【表２−３８】
0006783230.tif 000271
【表２−３９】
0006783230.tif 000272
【表２−４０】
0006783230.tif 000273
【表２−４１】
0006783230.tif 000274
【表２−４２】
0006783230.tif 000275
【０２９４】
多数の実施形態を記載しているが、これらの実施例を、本明細書中に記載の化合物および方法を利用する他の実施形態を得るために変更することができる。したがって、本発明の範囲を、例で示した特定の実施形態ではなく添付の特許請求の範囲によって定義すべきである。
本発明の実施形態の一部の例は、以下の項目に示される。
（項目１）
式（Ｉ）：
【化１６８】
0006783230.tif 000276
（式中、
Ａは、
【化１６９】
0006783230.tif 000277
からなる群から選択され；
Ｒ１は、ハロ、−Ｎ（Ｒｘ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、Ｃ１〜６アルコキシ、５〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または３〜８員ヘテロシクリルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、Ｃ１〜６アルコキシ、５〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜８員ヘテロシクリルは、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、３〜８員カルボシクリル、５〜１０員アリール、−Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、およびＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｘは、Ｈならびにハロ、ヒドロキシ、およびＣ１〜３アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、５〜１０員カルボシクリル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、またはＮＲａＲｂであり、各々の５〜１０員カルボシクリル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｄ基で任意選択的に置換され；
ＲａおよびＲｂは各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール  −Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールは、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、３〜８員カルボシクリル、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒｃ））Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ＝ＮＯＲｃ、および−Ｃ（＝Ｎ（Ｒｃ））Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｈ基で任意選択的に置換され；
各々のＲｄは、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−ＯＲｅ、−ＳＲｅ、−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒｅ））Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｃ＝ＮＯＲｅ、および−Ｃ（＝Ｎ（Ｒｅ））Ｎ（Ｒｅ）２からなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールは、Ｒｆから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｅは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｆは、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、３〜８員カルボシクリル、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒｇ））Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、および−Ｃ＝ＮＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒｇ））Ｎ（Ｒｇ）２からなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、および３〜８員カルボシクリルは、ハロ、シアノ、オキソ、３〜８員カルボシクリル、−ＯＲｇ、−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）２、および−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｇは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｈは、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒｋ）２、および−ＯＲｋからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、３〜８員カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員アリール、および５〜１０員ヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、３〜８員カルボシクリル、および５〜１０員アリールからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｋは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、３〜８員カルボシクリル、および５〜１０員アリールからなる群から独立して選択され、任意のＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、３〜８員カルボシクリル、および５〜１０員アリールカルボシクリルは、ハロ、シアノ、オキソ  ヒドロキシ、および３〜８員カルボシクリルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ３はＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、または３〜８員カルボシクリル、５〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリールであり、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、および３〜８員カルボシクリル、５〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、および３〜８員カルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、または３〜８員カルボシクリルであり、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、および３〜８員カルボシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、および３〜８員カルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する原子とともに、３〜８員カルボシクリルまたは３〜８員ヘテロシクリルを形成し、３〜８員カルボシクリルおよび３〜８員ヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、および３〜８員カルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）
の化合物であって、
但し、該化合物は、
【化１７０】
0006783230.tif 000278
ではないことを条件とする、化合物またはその塩。
（項目２）
式（Ｉａ）：
【化１７１】
0006783230.tif 000279
の化合物である、項目１に記載の化合物またはその塩。
（項目３）
Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルは、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、３〜８員カルボシクリル、５〜１０員アリール、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、およびＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１は、ハロ、−Ｎ（Ｒａ）２、３〜８員カルボシクリル、Ｃ１〜６アルコキシ、５〜１０員アリールであり、前記３〜８員カルボシクリルおよび５〜１０員アリールは、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、３〜８員カルボシクリル、５〜１０員アリール、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、およびＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１は、ブロモ、シクロヘキシル、イソプロピル、イソブチル、シクロペンチル、１−メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、アミノ、４−フェニルブタ−２−イル、ブチル、フェネチル、シクロペンチル、１−（アセチルアミノ）エチル、または１−（ヒドロキシメチルカルボニルアミノ）エチルである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１はイソプロピルである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
式（Ｉｂ）：
【化１７２】
0006783230.tif 000280
の化合物である、項目１に記載の化合物またはその塩。
（項目８）
Ｒ４は、Ｈ、メチル、またはイソプロピルである、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ２は、
【化１７３】
0006783230.tif 000281
【化１７４】
0006783230.tif 000282
【化１７５】
0006783230.tif 000283
【化１７６】
0006783230.tif 000284
【化１７７】
0006783230.tif 000285
【化１７８】
0006783230.tif 000286
からなる群から選択される、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ２は、１つまたは複数のＲｄ基で任意選択的に置換された５〜１０員カルボシクリルである、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ２は、１つまたは複数のＲｄ基で任意選択的に置換された５〜１０員ヘテロシクリルである、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ２は、
【化１７９】
0006783230.tif 000287
からなる群から選択される、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ２は、１つまたは複数のＲｄ基で任意選択的に置換された５〜１０員アリールである、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ２は、
【化１８０】
0006783230.tif 000288
である、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ２は、１つまたは複数のＲｄ基で任意選択的に置換された５〜１０員ヘテロアリールである、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ２は、
【化１８１】
0006783230.tif 000289
【化１８２】
0006783230.tif 000290
【化１８３】
0006783230.tif 000291
【化１８４】
0006783230.tif 000292
からなる群から選択される、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ２は−ＯＲａである、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ２は、
【化１８５】
0006783230.tif 000293
である、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ２はＮＲａＲｂである。項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ２は、
【化１８６】
0006783230.tif 000294
【化１８７】
0006783230.tif 000295
【化１８８】
0006783230.tif 000296
からなる群から選択される、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ２は、
【化１８９】
0006783230.tif 000297
からなる群から選択される、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ３はＨである、項目１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ３はメチルである、項目１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ５はＨである、項目１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ６はＣ１〜６アルキルまたはヒドロキシである、項目１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ６はメチルまたはヒドロキシである、項目１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ６はＨである、項目１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する原子とともに、３〜８員カルボシクリルまたは３〜８員ヘテロシクリルを形成し、３〜８員カルボシクリルおよび３〜８員ヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、および３〜８員カルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、項目１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する原子とともに、シクロプロピル環を形成する、項目１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３１）
【化１９０】
0006783230.tif 000298
【化１９１】
0006783230.tif 000299
【化１９２】
0006783230.tif 000300
【化１９３】
0006783230.tif 000301
【化１９４】
0006783230.tif 000302
【化１９５】
0006783230.tif 000303
【化１９６】
0006783230.tif 000304
【化１９７】
0006783230.tif 000305
【化１９８】
0006783230.tif 000306
【化１９９】
0006783230.tif 000307
【化２００】
0006783230.tif 000308
【化２０１】
0006783230.tif 000309
ならびにその塩からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３２）
項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む組成物。
（項目３３）
さらなる治療剤と組み合わせた、項目３２に記載の組成物。
（項目３４）
前記さらなる治療剤が化学療法剤である、項目３３に記載の組成物。
（項目３５）
個体における細胞毒性剤を含む癌処置の有効性を増大させる方法であって、（ａ）有効量の項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および（ｂ）有効量の該細胞毒性剤を該個体に投与することを含む、方法。
（項目３６）
細胞毒性剤に対する耐性を生じる可能性が増大した、癌を有する個体を処置する方法であって、（ａ）有効量の項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および（ｂ）有効量の細胞毒性剤を該個体に投与することを含む、方法。
（項目３７）
個体における癌を処置する方法であって、（ａ）項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および（ｂ）細胞毒性剤を該個体に投与することを含む、方法。
（項目３８）
項目１〜項目３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および前記細胞毒性剤のそれぞれの量が、癌感受性期間を増大させ、かつ／または前記細胞毒性剤の細胞耐性の発生を遅延させるのに有効である、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
個体における細胞毒性剤を含む癌処置の有効性を増大させる方法であって、有効量の項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該個体に投与することを含む、方法。
（項目４０）
個体における癌を処置する方法であって、癌処置が（ａ）有効量の項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および（ｂ）細胞毒性剤を該個体に投与することを含み、該癌処置が、項目１〜項目３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を使用せずに（非存在下で）有効量の該細胞毒性剤を投与することを含む標準的な処置と比較して有効性が高い、方法。
（項目４１）
個体における細胞毒性剤に対する癌の耐性の発生を遅延および／または防止する方法であって、有効量の項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該個体に投与することを含む、方法。
（項目４２）
細胞毒性剤に対する耐性を生じる可能性が増大した、癌を有する個体を処置する方法であって、（ａ）有効量の項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および（ｂ）有効量の該細胞毒性剤を該個体に投与することを含む、方法。
（項目４３）
癌を有する個体における細胞毒性剤に対する感受性を増大させる方法であって、有効量の項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該個体に投与することを含む、方法。
（項目４４）
癌を有する個体における癌治療剤への感受性期間を延長させる方法であって、有効量の項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該個体に投与することを含む、方法。
（項目４５）
癌を有する個体における癌治療に対する応答期間を延長させる方法であって、有効量の項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該個体に投与することを含む、方法。
（項目４６）
前記方法が、（ｂ）有効量の前記細胞毒性剤を前記個体に投与することをさらに含む、項目３８、３９、４１、および４３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４７）
前記細胞毒性剤が化学療法剤である、項目３５〜４６のいずれか１項に記載の方法。
（項目４８）
前記化学療法剤がタキサンである、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記化学療法剤が白金製剤である、項目４７に記載の方法。
（項目５１）
前記細胞毒性剤が、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、；ＬＤＨ−Ａのインヒビター；脂肪酸生合成のインヒビター；細胞周期シグナル伝達インヒビター；ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター；および癌代謝のインヒビターから選択される、項目３５〜４６のいずれか１項に記載の方法。
（項目５２）
前記化学療法剤がＥＧＦＲのアンタゴニストである、項目４７に記載の方法。
（項目５３）
前記ＥＧＦＲのアンタゴニストがＮ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容され得る塩である、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記化学療法剤がＲＡＦインヒビターである、項目４７に記載の方法。
（項目５５）
前記ＲＡＦインヒビターがＢＲＡＦインヒビターおよび／またはＣＲＡＦインヒビターである、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記ＲＡＦインヒビターがベムラフェニブである、項目５４に記載の方法。
（項目５７）
前記化学療法剤がＰＩ３Ｋインヒビターである、項目４７に記載の方法。
（項目５８）
個体における増殖性障害を処置する方法であって、有効量の項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該個体に投与することを含む、方法。
（項目５９）
前記増殖性障害が、肺癌、黒色腫、結腸直腸癌、膵臓癌、および／または乳癌である、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
医薬療法における使用のための、項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目６１）
増殖性障害の予防的処置または治療的処置のための、項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目６２）
増殖性障害の処置に有用な医薬を調製するための、項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
（項目６３）
前記増殖性障害が、肺癌、黒色腫、結腸直腸癌、膵臓癌、および／または乳癌である、項目６１〜６２のいずれか１項に記載の化合物または使用。