(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−ａを有する、化合物：
【化８３】
0006782227.tif 000108
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ１が、
【化８４】
0006782227.tif 000109
からなる構造のリストから選択され；
Ｒ５及びＲ６が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ９であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ１０であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１であり；
Ｚが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１２であり；
Ｒ９が、水素、Ｌ−Ｒ１３、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ９基が１つ存在するとき、Ｒ９は、水素ではあり得ず、Ｒ９基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ１０がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ１１が、水素、ＮＨ２、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環であり；
Ｒ１２が、水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ１４−または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ１３が、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ１４がそれぞれ、独立に水素またはＣ１−３脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族であり、
但し、前記化合物は、以下の表： 
【化１】
0006782227.tif 000110
【化２】
0006782227.tif 000111
【化３】
0006782227.tif 000112
の構造のリストから選択される化合物ではない、
前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
式ＩＩＩを有する、請求項１に記載の化合物：
【化８６】
0006782227.tif 000113
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ５及びＲ６がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ９であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ１０であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１であり；
Ｒ９が、水素、Ｌ−Ｒ１３、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ９基が１つ存在するとき、Ｒ９は、水素ではあり得ず、Ｒ９基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ１０がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ１１が、水素、ＮＨ２、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ１４−または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ１３が、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ１４がそれぞれ、独立に水素またはＣ１−３脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３】
式ＩＶを有する、請求項１に記載の化合物：
【化８７】
0006782227.tif 000114
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ５及びＲ６がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ９であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ１０であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１であり；
Ｒ９が、水素、Ｌ−Ｒ１３、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ９基が１つ存在するとき、Ｒ９は、水素ではあり得ず、Ｒ９基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ１０がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ１１が、水素、ＮＨ２、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ１４−または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ１３が、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ１４がそれぞれ、独立に水素またはＣ１−３脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４】
式Ｖを有する、請求項１に記載の化合物：
【化８８】
0006782227.tif 000115
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ５及びＲ６がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ９であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ１０であり；
Ｚが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１２であり；
Ｒ９が、水素、Ｌ−Ｒ１３、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ９基が１つ存在するとき、Ｒ９は、水素ではあり得ず、Ｒ９基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ１０がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ１２が、水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ１４−または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ１３が、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ１４がそれぞれ、独立に水素またはＣ１−３脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項５】
式ＶＩを有する、請求項１に記載の化合物：
【化８９】
0006782227.tif 000116
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ５及びＲ６がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ９であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ１０であり；
Ｚが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１２であり；
Ｒ９が、水素、Ｌ−Ｒ１３、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ９基が１つ存在するとき、Ｒ９は、水素ではあり得ず、Ｒ９基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ１０がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ１２が、水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ１４−または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ１３が、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ１４がそれぞれ、独立に水素またはＣ１−３脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項６】
式ＶＩＩを有する、請求項１に記載の化合物：
【化９０】
0006782227.tif 000117
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ５及びＲ６がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ９であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ１０であり；
Ｒ９が、水素、Ｌ−Ｒ１３、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ９基が１つ存在するとき、Ｒ９は、水素ではあり得ず、Ｒ９基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ１０がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ１４−または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ１３が、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ１４がそれぞれ、独立に水素またはＣ１−３脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項８】
式Ｉ−ａの化合物：
【化９３】
0006782227.tif 000118
またはその医薬的に許容可能な塩の合成方法であって、式中：
Ｒ１が、
【化９４】
0006782227.tif 000119
からなる構造のリストから選択され；
Ｒ５及びＲ６がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ９であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ１０であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１であり；
Ｚが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１２であり；
Ｒ９が、水素、Ｌ−Ｒ１３、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ９基が１つ存在するとき、Ｒ９は、水素ではあり得ず、Ｒ９基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ１０がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ１１が、水素、ＮＨ２、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環であり；
Ｒ１２が、水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ１４−または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ１３が、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ１４がそれぞれ、独立に水素またはＣ１−３脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族であり；
１）式：
【化９５】
0006782227.tif 000120
または
【化９６】
0006782227.tif 000121
の化合物であって；式中、Ｒ５及びＲ６が、先に定義したものである前記化合物と、
【化９７】
0006782227.tif 000122
からなる構造のリストから選択される化合物であって；式中、Ｒ１３’が、水素、ボロン酸、ボロン酸エステル、銅塩、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ、ＭｇＩ、Ｌｉ、Ｎａ、ＺｎＢｒ、ＺｎＣｌ、及びＺｎＩからなるリストから選択され；Ｒ９、及びＲ１１のいずれも保護基で修飾され得る前記化合物と、の反応、ならびに
２）保護基の除去、
を含む、前記合成方法。
【請求項９】
請求項７に記載の組成物であって、循環器の疾患、障害、もしくは病態、炎症性の疾患、障害、もしくは病態、神経性もしくは精神性の疾患、障害、もしくは病態、眼性の疾患、障害、もしくは病態、代謝性の疾患、障害、もしくは病態、癌もしくは他の増殖性の疾患、障害、もしくは病態、骨の疾患、障害、もしくは病態、または嗜癖性の疾患、障害、もしくは病態を治療するための、組成物。
【請求項１０】
前記循環器の疾患、障害、または病態が、心房細動、心室性不整脈、心不全、心肥大、粥状動脈硬化、再狭窄から選択されるか、または薬剤治療、心臓発作、虚血再灌流障害、もしくはカテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍から生じる心臓毒性である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記炎症性の疾患、障害、または病態が、喘息または関節リウマチである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記神経性または精神性の疾患、障害、または病態が、疼痛または脳卒中またはうつ病である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
前記代謝性の疾患、障害、または病態が、糖尿病である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１４】
前記癌または他の増殖性の疾患、障害、または病態が、骨肉腫、メラノーマ、または前立腺癌である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１５】
前記嗜癖性の疾患、障害、または病態が、オピオイド耐性またはオピオイド依存である、請求項９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
循環器疾患は、先進国において依然として死因の第１位である。さらに、循環器疾患の発症率は、発展途上国において劇的に増加している。循環器疾患は、通常、高齢者に発症するものの、循環器疾患の前駆症状、特に、粥状動脈硬化は、若年期に始まり、幼児期から一次予防の努力が必要となる。３人に１人が、循環器疾患に起因し得る合併症で死ぬことになると推定されている。“Ｇｌｏｂａｌ  Ａｔｌａｓ  ｏｎ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ”，Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ；Ｊａｎｕａｒｙ  ２０１２。これを食い止め、この疾病の疫学変化に対処するために、循環器疾患の予防または好転のための対策が実施されなくてはならない。
【背景技術】
【０００２】
肥満及び糖尿病は、粥状動脈硬化の進行及び心臓に対する直接的作用に起因して、循環器疾患と関連することが多く、慢性的な腎疾患及び高コレステロール血症の病歴も同様である。実際、循環器疾患は、最も致命的な糖尿病合併症であり、糖尿病患者は糖尿病にかかっていない人と比較すると、循環器関連の原因で死ぬ可能性が２〜４倍高い。
【０００３】
食事制限及び運動は、現在の薬物療法と組み合わせて使用したときでさえ、循環器症状の十分な制御にならないことが多い。循環器疾患の問題が継続的に生じており、非常に広く蔓延していることは、この病態及びその根底原因を治療する新たな薬剤が圧倒的に必要とされていることを強調するものである。こうした病態の１つには、心不全が挙げられ、心不全では、退院後に病態が進行するので、入院患者の予後は不良であり、よりよい治療が引き続き必要とされている（Ｂｕｔｌｅｒ，Ｊ，Ｂｒａｕｎｗａｌｄ，Ｅ．ａｎｄ  Ｇｈｅｏｒｇｈｉａｄｅ，Ｍ．“Ｒｅｃｏｇｎｉｚｉｎｇ  Ｗｏｒｓｅｎｉｎｇ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ  ａｓ  ａｎ  Ｅｎｔｉｔｙ  ａｎｄ  ａｎ  Ｅｎｄ  Ｐｏｉｎｔ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ”（２０１４）ＪＡＭＡ  ３１２：７８９−７９０）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｂｕｔｌｅｒ，Ｊ，Ｂｒａｕｎｗａｌｄ，Ｅ．ａｎｄ  Ｇｈｅｏｒｇｈｉａｄｅ，Ｍ．“Ｒｅｃｏｇｎｉｚｉｎｇ  Ｗｏｒｓｅｎｉｎｇ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ  ａｓ  ａｎ  Ｅｎｔｉｔｙ  ａｎｄ  ａｎ  Ｅｎｄ  Ｐｏｉｎｔ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ”（２０１４）ＪＡＭＡ  ３１２：７８９−７９０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
以前の研究により、表１に示す新規化合物の同定に至った（ＷＯ２０１４１３８２１２  Ａ１）。
【表１−１】
0006782227.tif 000002
【表１−２】
0006782227.tif 000003
【表１−３】
0006782227.tif 000004
【０００６】
本発明の化合物及びその医薬的に許容可能な組成物が、Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）の阻害剤として有効であることが、現時点で明らかとなった。そのような化合物は、一般式Ｉ：
【化１】
0006782227.tif 000005
を有するか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中：
Ｒ１は、非環式基であるか、または
【化２】
0006782227.tif 000006
からなる構造のリストから選択される５員ヘテロアリール基もしくは６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ａはそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２からなる群から独立に選択され；一方のＡが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であるならば、もう一方は、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず；
Ｒ８は、水素、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｗはそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ９であり；
Ｘはそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ１０であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１２であり；
Ｒ９は、水素、Ｌ−Ｒ１３、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ９基が１つ存在するとき、Ｒ９は、水素ではあり得ず、Ｒ９基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ１０はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ１１は、水素、ＮＨ２、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環であり；
Ｒ１２は、水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族であり；
Ｌは、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ１４−または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ１３は、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ１４はそれぞれ、独立に水素またはＣ１−３脂肪族であり；ならびに
Ｒはそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族である。
【０００７】
本発明の化合物、及びその医薬的に許容可能な組成物は、さまざまな疾患、障害、または病態の治療に有用である。例えば、提供される化合物は、ＣａＭＫＩＩの制御及び阻害と関連する疾患、障害、または病態の治療に有用である。そのような疾患、障害、または病態には、本明細書に記載のものが含まれる。
【０００８】
本発明によって提供される化合物は、生物学的及び病理学的な現象におけるＣａＭＫＩＩ酵素の研究と、心臓組織、血管組織、及び他の身体組織において生じる細胞内シグナル伝達経路の研究と、新たなＣａＭＫＩＩ阻害剤または他の炎症制御因子のインビトロまたはインビボでの比較評価と、にも有用である。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式Ｉの化合物：
【化８１】
0006782227.tif 000007
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ１が、非環式基であるか、または
【化８２】
0006782227.tif 000008
からなる構造のリストから選択される５員ヘテロアリール基もしくは６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、それぞれ水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ａがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２からなる群から独立に選択され；一方のＡが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず；
Ｒ８が、水素、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ９であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ１０であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１であり；
Ｚが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１２であり；
Ｒ９が、水素、Ｌ−Ｒ１３、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ９基が１つ存在するとき、Ｒ９は、水素ではあり得ず、Ｒ９基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ１０がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ１１が、水素、ＮＨ２、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環であり；
Ｒ１２が、水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ１４−または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ１３が、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ１４がそれぞれ、独立に水素またはＣ１−３脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族である、前記式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目２）
式Ｉ−ａを有する、項目１に記載の化合物：
【化８３】
0006782227.tif 000009
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ１が、非環式基であるか、または
【化８４】
0006782227.tif 000010
からなる構造のリストから選択される５員ヘテロアリール基もしくは６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ５及びＲ６が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ａがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２からなる群から独立に選択され；一方のＡが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず；
Ｒ８が、水素、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ９であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ１０であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１であり；
Ｚが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１２であり；
Ｒ９が、水素、Ｌ−Ｒ１３、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ９基が１つ存在するとき、Ｒ９は、水素ではあり得ず、Ｒ９基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ１０がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ１１が、水素、ＮＨ２、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環であり；
Ｒ１２が、水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ１４−または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ１３が、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ１４がそれぞれ、独立に水素またはＣ１−３脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目３）
式ＩＩを有する、項目２に記載の化合物：
【化８５】
0006782227.tif 000011
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ５及びＲ６がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ９であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ１０であり；
Ｒ９が、水素、Ｌ−Ｒ１３、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ９基が１つ存在するとき、Ｒ９は、水素ではあり得ず、Ｒ９基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ１０がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ１４−または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ１３が、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ１４がそれぞれ、独立に水素またはＣ１−３脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目４）
式ＩＩＩを有する、項目２に記載の化合物：
【化８６】
0006782227.tif 000012
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ５及びＲ６がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ９であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ１０であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１であり；
Ｒ９が、水素、Ｌ−Ｒ１３、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ９基が１つ存在するとき、Ｒ９は、水素ではあり得ず、Ｒ９基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ１０がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ１１が、水素、ＮＨ２、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ１４−または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ１３が、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ１４がそれぞれ、独立に水素またはＣ１−３脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目５）
式ＩＶを有する、項目２に記載の化合物：
【化８７】
0006782227.tif 000013
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ５及びＲ６がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ９であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ１０であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１であり；
Ｒ９が、水素、Ｌ−Ｒ１３、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ９基が１つ存在するとき、Ｒ９は、水素ではあり得ず、Ｒ９基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ１０がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ１１が、水素、ＮＨ２、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ１４−または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ１３が、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ１４がそれぞれ、独立に水素またはＣ１−３脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目６）
式Ｖを有する、項目２に記載の化合物：
【化８８】
0006782227.tif 000014
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ５及びＲ６がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ９であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ１０であり；
Ｚが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１２であり；
Ｒ９が、水素、Ｌ−Ｒ１３、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ９基が１つ存在するとき、Ｒ９は、水素ではあり得ず、Ｒ９基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ１０がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ１２が、水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ１４−または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ１３が、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ１４がそれぞれ、独立に水素またはＣ１−３脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目７）
式ＶＩを有する、項目２に記載の化合物：
【化８９】
0006782227.tif 000015
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ５及びＲ６がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ９であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ１０であり；
Ｚが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１２であり；
Ｒ９が、水素、Ｌ−Ｒ１３、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ９基が１つ存在するとき、Ｒ９は、水素ではあり得ず、Ｒ９基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ１０がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ１２が、水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ１４−または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ１３が、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ１４がそれぞれ、独立に水素またはＣ１−３脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目８）
式ＶＩＩを有する、項目２に記載の化合物：
【化９０】
0006782227.tif 000016
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ５及びＲ６がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ９であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ１０であり；
Ｒ９が、水素、Ｌ−Ｒ１３、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ９基が１つ存在するとき、Ｒ９は、水素ではあり得ず、Ｒ９基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ１０がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ１４−または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ１３が、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ１４がそれぞれ、独立に水素またはＣ１−３脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目９）
式ＶＩＩＩを有する、項目２に記載の化合物：
【化９１】
0006782227.tif 000017
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ５及びＲ６がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ａがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２からなる群から独立に選択され；一方のＡが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず；
Ｒ８が、水素、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目１０）
Ｒ１が、
【化９２】
0006782227.tif 000018
からなる構造のリストから選択される、項目１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目１１）
項目１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物。
（項目１２）
式Ｉ−ａの化合物：
【化９３】
0006782227.tif 000019
またはその医薬的に許容可能な塩の合成方法であって、式中：
Ｒ１が、非環式基であるか、または
【化９４】
0006782227.tif 000020
からなる構造のリストから選択される５員ヘテロアリール基もしくは６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ａがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２からなる群から独立に選択され；一方のＡが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず；
Ｒ８が、水素、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ９であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ１０であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１であり；
Ｚが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１２であり；
Ｒ９が、水素、Ｌ−Ｒ１３、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ９基が１つ存在するとき、Ｒ９は、水素ではあり得ず、Ｒ９基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ１０がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ１１が、水素、ＮＨ２、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環であり；
Ｒ１２が、水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ１４−または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ１３が、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ１４がそれぞれ、独立に水素またはＣ１−３脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族であり；
１）式：
【化９５】
0006782227.tif 000021
または
【化９６】
0006782227.tif 000022
の化合物であって；式中、Ｒ５及びＲ６が、先に定義したものである前記化合物と、
【化９７】
0006782227.tif 000023
からなる構造のリストから選択される化合物であって；式中、Ｒ１３が、水素、ボロン酸、ボロン酸エステル、銅塩、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ、ＭｇＩ、Ｌｉ、Ｎａ、ＺｎＢｒ、ＺｎＣｌ、及びＺｎＩからなるリストから選択され；Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１１のいずれも保護基で修飾され得る前記化合物と、の反応、ならびに
２）保護基の除去、
を含む、前記合成方法。
（項目１３）
循環器の疾患、障害、もしくは病態、炎症性の疾患、障害、もしくは病態、神経性もしくは精神性の疾患、障害、もしくは病態、眼性の疾患、障害、もしくは病態、代謝性の疾患、障害、もしくは病態、癌もしくは他の増殖性の疾患、障害、もしくは病態、骨の疾患、障害、もしくは病態、または嗜癖性の疾患、障害、もしくは病態の治療方法であって、それを必要とする患者に対する、項目１１に記載の組成物の投与を含む前記治療方法。
（項目１４）
前記循環器の疾患、障害、または病態が、心房細動、心室性不整脈、心不全、心肥大、粥状動脈硬化、再狭窄から選択されるか、または薬剤治療、心臓発作、虚血再灌流障害、もしくはカテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍から生じる心臓毒性である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記炎症性の疾患、障害、または病態が、喘息または関節リウマチである、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
前記神経性または精神性の疾患、障害、または病態が、疼痛または脳卒中またはうつ病である、項目１３に記載の方法。
（項目１７）
前記代謝性の疾患、障害、または病態が、糖尿病である、項目１３に記載の方法。
（項目１８）
前記癌または他の増殖性の疾患、障害、または病態が、骨肉腫、メラノーマ、または前立腺癌である、項目１３に記載の方法。
（項目１９）
前記嗜癖性の疾患、障害、または病態が、オピオイド耐性またはオピオイド依存である、項目１３に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】化合物Ｉ−７を対象とした、ＣａＭＫＩＩ酵素のインビトロ阻害アッセイの結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
ある特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の化合物の一般説明
ある特定の実施形態では、本発明は、ＣａＭＫＩＩの阻害剤を提供する。いくつかの実施形態では、そのような化合物には、式Ｉを有するもの：
【化３】
0006782227.tif 000024
またはその医薬的に許容可能な塩が含まれ、式中：
Ｒ１は、非環式基であるか、または
【化４】
0006782227.tif 000025
からなる構造のリストから選択される５員ヘテロアリール基もしくは６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ａはそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２からなる群から独立に選択され；一方のＡが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であるならば、もう一方は、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず；
Ｒ８は、水素、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｗはそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ９であり；
Ｘはそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ１０であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１２であり；
Ｒ９は、水素、Ｌ−Ｒ１３、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ９基が１つ存在するとき、Ｒ９は、水素ではあり得ず、Ｒ９基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ１０はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ１１は、水素、ＮＨ２、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環であり；
Ｒ１２は、水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族であり；
Ｌは、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ１４−または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ１３は、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ１４はそれぞれ、独立に水素またはＣ１−３脂肪族であり；ならびに
Ｒはそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族である。
【００１１】
２．化合物及び定義
本発明の化合物には、先に一般に記載したものが含まれ、本明細書に開示のクラス、サブクラス、及び化学種によってさらに例示される。本明細書では、別段の記載がない限り、下記の定義が適用されることになる。本発明の目的では、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄに従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１において説明されており、これによって、それらの内容全体が、参照によって組み込まれる。
【００１２】
本明細書では、「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、直鎖（すなわち、非分岐鎖）または分岐鎖である置換または非置換の炭化水素鎖であり、完全飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含む炭化水素鎖を意味するか、あるいは完全飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素または２環式炭化水素（本明細書で、「炭素環」、「シクロ脂肪族」、または「シクロアルキル」とも称される）であり、他の分子に対する単一の結合点を有する単環式炭化水素または２環式炭化水素を意味する。別段の記載がない限り、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、「シクロ脂肪族」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）は、完全飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、他の分子に対する単一の結合点を有する単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素を指す。適した脂肪族基には、限定はされないが、直鎖または分岐鎖である飽和または不飽和のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、及び（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルなどの、それらの複合基（ｈｙｂｒｉｄ）が含まれる。
【００１３】
「低級アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖のＣ１−４アルキル基を指す。例示の低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１４】
「低級ハロアルキル」という用語は、１個または複数個のハロゲン原子で置換された直鎖または分岐鎖のＣ１−４アルキル基を指す。
【００１５】
「ヘテロ原子」という用語は、１つまたは複数の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の４級化形態、またはＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいて見られるようなもの）、ＮＨ（ピロリジニルにおいて見られるようなもの）、もしくはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにおいて見られるようなもの）といったヘテロ環式環の置換可能窒素を含む）を意味する。
【００１６】
本明細書では、「不飽和の」という用語は、１つまたは複数の不飽和単位を有する部分を意味する。
【００１７】
本明細書では、「飽和または不飽和である直鎖または分岐鎖の２価Ｃ１−８（またはＣ１−６）炭化水素鎖」という用語は、本明細書で定義されるような、直鎖または分岐鎖である２価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、及びアルキニレン鎖を指す。
【００１８】
「アルキレン」という用語は、２価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中、ｎは、正の整数であり、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１個または複数個のメチレン水素原子が置換基で置換されたポリメチレン基である。適した置換基には、置換脂肪族基を対象に以下に記載されるものが含まれる。
【００１９】
「アルケニレン」という用語は、２価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、少なくとも１つの二重結合を含み、１個または複数個の水素原子が置換基で置換されたポリメチレン基である。適した置換基には、置換脂肪族基を対象に以下に記載されるものが含まれる。
【００２０】
本明細書では、「シクロプロピレニル（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｅｎｙｌ）」という用語は、次の構造：
【化５】
0006782227.tif 000026
を有する２価のシクロプロピル基を指す。
【００２１】
本明細書では、「シクロブチレニル（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｅｎｙｌ）」という用語は、次の構造：
【化６】
0006782227.tif 000027
を有する２価のシクロブチル基を指す。
【００２２】
本明細書では、「オキシエタニル（ｏｘｅｔａｎｙｌ）」という用語は、次の構造：
【化７】
0006782227.tif 000028
を有する２価のオキシエタニル基を指す。
【００２３】
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００２４】
単独、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」においてみられるような、より大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、全部で５〜１０の環員を有する単環式環系及び２環式環系を指し、系における少なくとも１つの環が、芳香族であり、系における環はそれぞれ、３〜７の環員を含む。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用されてよい。本発明のある特定の実施形態では、「アリール」は、限定はされないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル、及び同様のものを含み、１つまたは複数の置換基を有し得る芳香族環系を指す。本明細書では、「アリール」という用語の範囲内には、芳香族環が、インダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチル、及び同様のものなどの、１つまたは複数の非芳香族環に融合した基も含まれる。
【００２５】
単独、または例えば、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」といった、より大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」という用語は、５〜１０個の環原子、好ましくは５個、６個、または９個の環原子を有し、環式配列において共有される６個、１０個、または１４個のπ電子を有し、炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、及び塩基性窒素の任意の４級化形態を含む。ヘテロアリール基には、限定はされないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが含まれる。本明細書では、「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ−」という用語は、ヘテロ芳香族環が、１つまたは複数のアリール環、シクロ脂肪族環、またはヘテロシクリル環に融合しており、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香族環上に存在する基も含む。非限定例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環式または２環式であってよい。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」という用語と互換的に使用されてよく、こうした用語のいずれも任意選択で置換された環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指し、アルキル部分及びヘテロアリール部分は、独立に任意選択で置換される。
【００２６】
本明細書では、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式ラジカル」、及び「ヘテロ環式環」という用語は、互換的に使用され、飽和または部分飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、先に定義したような１個または複数個のヘテロ原子、好ましくは、１〜４個のヘテロ原子を有する安定な５〜７員単環式ヘテロ環式部分または７〜１０員２環式ヘテロ環式部分を指す。ヘテロ環の環原子に関して使用されるとき、「窒素」という用語は、置換窒素を含む。例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分飽和である環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいて見られるようなもの）、ＮＨ（ピロリジニルにおいて見られるようなもの）、または＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおいて見られるようなもの）であってよい。
【００２７】
ヘテロ環式環は、そのペンダント基に対して、安定構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で結合することができ、環原子はいずれも、任意選択で置換することができる。そのような飽和または部分的不飽和のヘテロ環式ラジカルの例には、限定はされないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが含まれる。「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「ヘテロ環式基」、「ヘテロ環式部分」、及び「ヘテロ環式ラジカル」という用語は、本明細書で互換的に使用され、ヘテロシクリル環が、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなどの１つまたは複数のアリール環、ヘテロアリール環、またはシクロ脂肪族環に融合しており、ラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環上に存在する基も含む。ヘテロシクリル基は、単環式または２環式であってよい。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、アルキル基部分及びヘテロシクリル部分は、独立に任意選択で置換される。
【００２８】
本明細書では、「部分的に不飽和の」という用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和の」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図するが、本明細書で定義されるようなアリール部分またはヘテロアリール部分を含むことは意図しない。
【００２９】
本明細書では、本発明の化合物は、「任意選択で置換された」部分を含んでよい。一般に、「置換された」という用語は、「任意選択で」という先行用語の有無にかかわらず、指定部分の１つまたは複数の水素が適した置換基で置換されていることを意味する。別段の記載がないかぎり、「任意選択で置換された」基は、基の置換可能位置のそれぞれに、適した置換基を有してよく、任意の所与の構造における複数の位置が、特定基から選択される複数の置換基で置換され得るとき、置換基は、あらゆる位置で、同一であってもよく、または異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定化合物または化学的にあり得る化合物の形成をもたらすものである。本明細書では、「安定な」という用語は、その生成、検出、ならびにある特定の実施形態では、その回収、精製、及び本明細書に開示の１つまたは複数の目的に向けた使用、が可能な条件に供されるとき、実質的に変化しない化合物を指す。
【００３０】
「任意選択で置換された」基の置換可能な炭素原子に対して適した１価の置換基は、独立に、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−４Ｒｏ、−（ＣＨ２）０−４ＯＲｏ、−Ｏ（ＣＨ２）０−４Ｒｏ、−Ｏ−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（ＯＲｏ）２、−（ＣＨ２）０−４ＳＲｏ、Ｒｏで置換され得る−（ＣＨ２）０−４Ｐｈ、Ｒｏで置換され得る−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、Ｒｏで置換され得る−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、Ｒｏで置換され得る−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１−ピリジル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒｏ）２、−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｓ）Ｒｏ、−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｏ２、−Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｓ）ＮＲｏ２、−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−Ｎ（Ｒｏ）Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｎ（Ｒｏ）Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｏ２、−Ｎ（Ｒｏ）Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｏ、−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲｏ、−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲｏ３、−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲｏ、−（ＣＨ２）０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒｏ、−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲｏ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｏ２、−Ｃ（Ｓ）ＳＲｏ、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲｏ、−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｃ（ＮＯＲｏ）Ｒｏ、−（ＣＨ２）０−４ＳＳＲｏ、−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｏ、−（ＣＨ２）０−４ＯＳ（Ｏ）２Ｒｏ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｏ２、−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｎ（Ｒｏ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｏ２、−Ｎ（Ｒｏ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、−Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｏ２、−Ｐ（Ｏ）２Ｒｏ、−Ｐ（Ｏ）Ｒｏ２、−ＯＰ（Ｏ）Ｒｏ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｏ）２、ＳｉＲｏ３、−（Ｃ１−４直鎖アルキレンもしくはＣ１−４分岐鎖アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒｏ）２、または−（Ｃ１−４直鎖アルキレンもしくはＣ１−４分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒｏ）２であり、Ｒｏはそれぞれ、以下に定義されるように置換されてよく、独立に、水素、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員ヘテロアリール環）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記の定義にかかわらず、その介在原子（複数可）と一緒になって独立に存在する２つのＲｏは、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール単環式環もしくはアリール２環式環を形成し、以下に定義されるように置換されてよい。
【００３１】
Ｒｏ（または２つの独立に存在するＲｏが、その介在原子と一緒になることによって形成される環）に対して適した１価の置換基は、独立に、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＣＨ（ＯＲ●）２、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＨ、−（ＣＨ２）０−２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１−４直鎖アルキレンもしくはＣ１−４分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、Ｒ●はそれぞれ、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合は、１つまたは複数のハロゲンのみで置換され、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から独立に選択される。Ｒｏの飽和炭素原子に対して適した２価の置換基には、＝Ｏ及び＝Ｓが含まれる。
【００３２】
「任意選択で置換された」基の飽和炭素原子に対して適した２価の置換基には、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｓ−が含まれ、独立に存在するＲ＊はそれぞれ、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１−６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有し、非置換である５〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「任意選択で置換された」基の隣接置換可能炭素への結合に適した２価の置換基には、−Ｏ（ＣＲ＊２）２−３Ｏ−が含まれ、独立に存在するＲ＊はそれぞれ、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１−６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有し、非置換である５〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
【００３３】
Ｒ＊の脂肪族基に対して適した置換基には、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２が含まれ、Ｒ●はそれぞれ、非置換であるか、「ハロ」が先行する場合は、１つまたは複数のハロゲンのみで置換され、独立に、−Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
【００３４】
「任意選択で置換された」基の置換可能窒素に対して適した置換基には、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が含まれ、Ｒ†はそれぞれ、独立に、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１−６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有し、非置換である５〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環、あるいは上記の定義にかかわらず、その介在原子（複数可）と一緒になって独立に存在する２つのＲ†は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有し、非置換である３〜１２員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール単環式環もしくはアリール２環式環を形成する。
【００３５】
Ｒ†の脂肪族基に対して適した置換基は、独立に、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２であり、Ｒ●はそれぞれ、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合は、１つまたは複数のハロゲンのみで置換され、独立に、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
【００３６】
本明細書では、「医薬的に許容可能な塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答、及び同様のものを伴うことなく、ヒト及び下等動物の組織に接触させて使用することに適しており、合理的な利点／危険比に見合うような塩を指す。医薬的に許容可能な塩は、当該技術分野においてよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において、医薬的に許容可能な塩について詳細に説明しており、当該文献は、参照によって本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩には、適した無機及び有機である酸と塩基とに由来するものが含まれる。医薬的に許容可能であり、非毒性の酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸で形成されるアミノ基の塩、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸で形成されるアミノ基の塩、またはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩、が含まれる。他の医薬的に許容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、及び同様のものが含まれる。
【００３７】
適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及び同様のものが含まれる。さらなる医薬的に許容可能な塩には、適切であるときは、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸、及びアリールスルホン酸などの対イオンを使用して形成される非毒性のアンモニウム陽イオン、４級アンモニウム陽イオン、及びアミン陽イオンが含まれる。
【００３８】
別段の記載がない限り、本明細書に示される構造は、構造の異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（または立体配座））形態のすべてを含むことも意図し、例えば、それぞれの不斉中心についてはＲ及びＳの立体配置、Ｚ及びＥの二重結合異性体、ならびにＺ及びＥの立体配座異性体である。それ故に、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（または立体配座）の混合物は、本発明の範囲内に含まれる。別段の記載がない限り、本発明の化合物の互変異性形態はすべて、本発明の範囲内に含まれる。さらに、別段の記載がない限り、本明細書に示される構造は、１個または複数個の同位体的に濃縮された原子が存在することのみにおいて異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置換、または１３Ｃもしくは１４Ｃが濃縮された炭素による炭素の置換を含んで存在する構造を有する化合物は、本発明の範囲内に含まれる。そのような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療薬剤として、有用である。ある特定の実施形態では、提供される化合物の弾頭（ｗａｒｈｅａｄ）部分であるＲ１は、１個または複数個の重水素原子を含む。
【００３９】
３．例示の実施形態の説明
ある特定の実施形態では、本発明は、ＣａＭＫＩＩの阻害剤を提供する。いくつかの実施形態では、そのような化合物には、式Ｉを有するもの：
【化８】
0006782227.tif 000029
またはその医薬的に許容可能な塩が含まれ、式中：
Ｒ１は、非環式基であるか、または
【化９】
0006782227.tif 000030
からなる構造のリストから選択される５員ヘテロアリール基もしくは６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ａはそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２からなる群から独立に選択され；一方のＡが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であるならば、もう一方は、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず；
Ｒ８は、水素、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｗはそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ９であり；
Ｘはそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ１０であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１２であり；
Ｒ９は、水素、Ｌ−Ｒ１３、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ９基が１つ存在するとき、Ｒ９は、水素ではあり得ず、Ｒ９基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ１０はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ１１は、水素、ＮＨ２、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環であり；
Ｒ１２は、水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族であり；
Ｌは、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ１４−または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ１３は、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ１４はそれぞれ、独立に水素またはＣ１−３脂肪族であり；ならびに
Ｒはそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族である。
【００４０】
先に一般に定義したように、Ｒ１は、非環式基であるか、または
【化１０】
0006782227.tif 000031
からなる構造のリストから選択される５員ヘテロアリール基または６員ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化１１】
0006782227.tif 000032
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化１２】
0006782227.tif 000033
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化１３】
0006782227.tif 000034
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化１４】
0006782227.tif 000035
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化１５】
0006782227.tif 000036
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化１６】
0006782227.tif 000037
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化１７】
0006782227.tif 000038
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化１８−１】
0006782227.tif 000039
【化１８−２】
0006782227.tif 000040
からなる構造のリストから選択される。
【００４１】
先に一般に定義したように、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６は両方共、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６は水素であり、Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６は両方共、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、−ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、−ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、−ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、−ＣＯＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、−ＣＯＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、−Ｒであり、Ｒは、１つまたは複数のフッ素によって任意選択で置換されたＣ１−３脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、−ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、−ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、−ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、−ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、−ＣＯＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、−ＣＯＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、−Ｒであり、Ｒは、１つまたは複数のフッ素によって任意選択で置換されたＣ１−３脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、トリフルオロメチルである。
【００４２】
先に一般に定義したように、Ａはそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２からなる群から独立に選択され、一方のＡが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であるならば、もう一方は、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならない。
【００４３】
先に一般に定義したように、Ｒ８は、水素、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、グアニジンである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ピペラジノである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ピペリジノである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、イミダゾロである。
【００４４】
先に一般に定義したように、Ｗはそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ９である。
【００４５】
先に一般に定義したように、Ｘはそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ１０である。
【００４６】
先に一般に定義したように、Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１である。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｙは、ＮＲ１１である。
【００４７】
先に一般に定義したように、Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｓでる。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＮＲ１２である。
【００４８】
先に一般に定義したように、Ｒ９は、水素、Ｌ−Ｒ１３、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され、Ｒ９基が１つ存在するとき、Ｒ９は、水素ではあり得ず、Ｒ９基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、もう一方は水素であってはならない。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｌ−Ｒ１３である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、グアニジンである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ピペラジノである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ピペリジノである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、イミダゾロである。
【００４９】
先に一般に定義したように、Ｒ１０はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択される。
【００５０】
先に一般に定義したように、Ｒ１１は、水素、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、グアニジンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ピペラジノである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ピペリジノである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、イミダゾロである。
【００５１】
先に一般に定義したように、Ｒ１２は、水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族である。
【００５２】
先に一般に定義したように、Ｌは、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ１４−または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖または分岐鎖のＣ１−６脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ１４−または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換される。先に一般に定義したように、Ｒ１３は、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、グアニジンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環である。いくつかの実施形態では、当該任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環は、アゼタジニル（ａｚｅｔａｄｉｎｙｌ）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、またはホモピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環である。いくつかの実施形態では、当該５〜６員ヘテロ芳香族環は、ピロリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、及びピラジリル（ｐｙｒａｚｙｌｙｌ）である。
【００５３】
先に一般に定義したように、Ｒ１４はそれぞれ、独立に水素またはＣ１−３脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４はそれぞれ、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４はそれぞれ、Ｃ１−３脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４はそれぞれ、独立に水素またはＣ１−３脂肪族である。いくつかの実施形態では、それぞれ存在するＲ１４が複数であるとき、少なくとも１つのＲ１４は、水素である。いくつかの実施形態では、それぞれ存在するＲ１４が複数であるとき、少なくとも１つのＲ１４は、Ｃ１−３脂肪族である。
【００５４】
先に一般に定義したように、Ｒはそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族である。
【００５５】
ある特定の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ７はそれぞれが水素であり、それによって式Ｉ−ａの化合物：
【化１９】
0006782227.tif 000041
またはその医薬的に許容可能な塩が形成され、式中、Ｒ１、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ、先に定義したものであり、本明細書の実施形態において、単独及び組み合わせの両方で記載される。
【００５６】
ある特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を提供し、式中、Ｒ１は、
【化２０】
0006782227.tif 000042
であり、それによって式ＩＩの化合物：
【化２１】
0006782227.tif 000043
またはその医薬的に許容可能な塩が形成され、式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ、及びＸはそれぞれ、先に定義したものであり、本明細書の実施形態において、単独及び組み合わせの両方で記載される。
【００５７】
ある特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を提供し、式中、Ｒ１は、
【化２２】
0006782227.tif 000044
であり、それによって、式ＩＩＩの化合物：
【化２３】
0006782227.tif 000045
またはその医薬的に許容可能な塩が形成され、式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ、Ｘ、及びＹはそれぞれ、先に定義したものであり、本明細書の実施形態において、単独及び組み合わせの両方で記載される。
【００５８】
ある特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を提供し、式中、Ｒ１は、
【化２４】
0006782227.tif 000046
であり、それによって式ＩＶの化合物：
【化２５】
0006782227.tif 000047
またはその医薬的に許容可能な塩が形成され、式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ、Ｘ、及びＹはそれぞれ、先に定義したものであり、本明細書の実施形態において、単独及び組み合わせの両方で記載される。
【００５９】
ある特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を提供し、式中、Ｒ１は、
【化２６】
0006782227.tif 000048
であり、それによって式Ｖの化合物：
【化２７】
0006782227.tif 000049
またはその医薬的に許容可能な塩が形成され、式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ、Ｘ、及びＺはそれぞれ、先に定義したものであり、本明細書の実施形態において、単独及び組み合わせの両方で記載される。
【００６０】
ある特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を提供し、式中、Ｒ１は、
【化２８】
0006782227.tif 000050
であり、それによって式ＶＩの化合物：
【化２９】
0006782227.tif 000051
またはその医薬的に許容可能な塩が形成され、式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ、Ｘ、及びＺはそれぞれ、先に定義したものであり、本明細書の実施形態において、単独及び組み合わせの両方で記載される。
【００６１】
ある特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を提供し、式中、Ｒ１は、
【化３０】
0006782227.tif 000052
であり、それによって式ＶＩＩの化合物：
【化３１】
0006782227.tif 000053
またはその医薬的に許容可能な塩が形成され、式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ、及びＸはそれぞれ、先に定義したものであり、本明細書の実施形態において、単独及び組み合わせの両方で記載される。
【００６２】
ある特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を提供し、式中、Ｒ１は、
【化３２】
0006782227.tif 000054
であり、それによって式ＶＩＩＩの化合物：
【化３３】
0006782227.tif 000055
またはその医薬的に許容可能な塩が形成され、式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、及びＡはそれぞれ、先に定義したものであり、本明細書の実施形態において、単独及び組み合わせの両方で記載される。
【００６３】
ある特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ−ａの化合物の調製方法を提供し、当該方法は、
１）式：
【化３４】
0006782227.tif 000056
の化合物であって、式中、Ｒ５及びＲ６が、先に定義したものである化合物と、
【化３５】
0006782227.tif 000057
からなる構造のリストから選択される化合物であって、式中、Ｒ１４が、水素、ボロン酸、ボロン酸エステル、銅塩、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ、ＭｇＩ、Ｌｉ、Ｎａ、ＺｎＢｒ、ＺｎＣｌ、及びＺｎＩからなるリストから選択され、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１１のいずれも保護基で修飾され得る化合物と、の反応段階、ならびに
２）保護基の除去段階、
を含む。
【００６４】
当業者であれば、本発明の化合物の合成実施においては、Ｂｒで置換された化合物よりはむしろ、Ｉで置換された化合物を代わりに利用することがしばしば有用であり得ることを認識するであろう（例えば、式
【化３６】
0006782227.tif 000058
の構造を式
【化３７】
0006782227.tif 000059
の構造に換える）。
【００６５】
当業者であれば、多くの実施形態において、ある特定の代替合成方法が、本発明の化合物の調製に利用可能であり得ることを認識するであろう。そのような代替方法の例には、限定はされないが、
・Ｓｕｚｕｋｉ、Ｕｌｌｍａｎ、またはＢｕｃｈｗａｌｄの化学を利用した、別々の環系の段階的導入、
・クリックケミストリーを利用した、環系の直接合成、
・出発臭化物の求核剤（有機リチウム、グリニャール、有機亜鉛、銅塩等）への変換、及び環系もしくは非環式基に由来する脱離基の置換、
・またはＭｉｚｏｒｏｋｉ−Ｈｅｃｋ反応を介した置換エチレン基の導入、
が含まれる。
【００６６】
式Ｉの例示化合物を以下の表２に示す：
【表２−１】
0006782227.tif 000060
【表２−２】
0006782227.tif 000061
【表２−３】
0006782227.tif 000062
【００６７】
ある特定の実施形態では、本発明は、上の表２に示したものから選択される任意の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００６８】
本発明によって提供される化合物またはその塩は、任意のさまざまな形態で利用されてよい。例えば、いくつかの実施形態では、提供される化合物（またはその塩）は、固体形態で利用され、いくつかのそのような実施形態では、提供される化合物（またはその塩）は、非結晶固体形態で利用される。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、結晶固体形態で利用される。いくつかの実施形態では、提供される化合物（またはその塩）は、溶媒和物または水和物である固体形態（例えば、結晶固体形態）で利用される。
【００６９】
４．使用、製剤化、及び投与、ならびに医薬的に許容可能な組成物
いくつかの実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な誘導体、及び医薬的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を提供する。
【００７０】
ある特定の実施形態では、本発明は、生体試料または患者において、ＣａＭＫＩＩを測定可能な程度に阻害するために有効な量の化合物を含む組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物における化合物量は、生体試料または患者において、ＣａＭＫＩＩが媒介する生物学的過程を測定可能な程度に阻害するために有効な量である。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、本明細書に記載の化合物の単位投薬量を含み、治療レジメンの一部としてそのような単位投薬量を投与することは、所望の薬理予後及び／または治療予後と関連するものである。
【００７１】
ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、そのような組成物を必要とする患者に対する投与を目的として製剤化される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、患者に対する経口投与を目的として製剤化される。
【００７２】
本明細書では、「投薬レジメン」または「治療レジメン」は、典型的には期間を空けて対象に対して個々に投与される一連の単位用量（典型的には複数回）を指す。いくつかの実施形態では、所与の治療薬剤は、推奨投薬レジメンを有し、これは、１回または複数回の用量を含み得るものである。いくつかの実施形態では、投薬レジメンは、複数回の用量を含み、そのそれぞれが同一の長さの期間によってお互いに分かれたものであり、いくつかの実施では、投薬レジメンは、複数回の用量を含むと共に、個々の用量を分ける少なくとも２つの異なる期間を含む。いくつかの実施形態では、投薬レジメン内の用量はすべて、同一単位投薬量である。いくつかの実施形態では、投薬レジメン内の異なる用量は、量が異なるものである。いくつかの実施形態では、投薬レジメンは、第１の投薬量の第１用量と、その後に続く、第１の投薬量とは異なる第２の投薬量の１回または複数回の追加用量と、を含む。いくつかの実施形態では、投薬レジメンは、第１の投薬量の第１用量と、その後に続く、第１の投薬量と同一の第２の投薬量の１回または複数回の追加用量と、を含む。
【００７３】
本明細書では、「患者」という用語は、動物、しばしば哺乳動物、及び多くの実施形態においてはヒトを意味する。
【００７４】
本明細書では、「医薬的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それと共に製剤化される化合物の薬理活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本発明の組成物において使用してよい医薬的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルには、限定はされないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミンなどの塩または電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が含まれる。
【００７５】
「医薬的に許容可能な誘導体」は、本発明の化合物の任意の非毒性塩、本発明の化合物の任意の非毒性エステル、または本発明の化合物のエステルの任意の非毒性塩であって、レシピエントに対して投与された際に、本発明の化合物または阻害活性を有する代謝物もしくはその残留物を直接的または間接的のいずれかで提供することが可能であるものを意味する。
【００７６】
本明細書では、「阻害活性を有する代謝物またはその残留物」という用語は、代謝物またはその残留物が、ＣａＭＫＩＩの阻害剤でもあるか、または同一の疾患、障害、または病態の治療において、治療活性を保持していることを意味する。
【００７７】
本発明の組成物は、任意の適切な投与経路を対象に製剤化されてよい。例えば、いくつかの実施形態では、提供される組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、頬側に、経膣的に、または埋込リザーバーを介して投与されてよい。本明細書では、「非経口的な」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内、及び頭蓋内への注射手法または注入手法を含む。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、経口的に、腹腔内に、または静脈内に投与される。本発明の組成物の無菌注射用形態は、水溶性または油性の懸濁液であってよい。そのような懸濁液は、適した分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当該技術分野において知られる手法に従って製剤化されてよい。
【００７８】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬的に許容可能な組成物は、注射用製剤として製剤化されてよい。注射用製剤、例えば、無菌注射用である水溶性または油性の懸濁液は、適した分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当該技術分野において知られるものに従って製剤化されてよい。無菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液として、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶剤の無菌注射用である溶液、懸濁液、またはエマルジョンであってもよい。許容可能なビヒクル及び溶剤の中で用いられ得るものには、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油は、溶剤または懸濁ビヒクルとして慣習的に用いられる。この目的では、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む、任意の無菌性の固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射剤の調製において使用することができる。
【００７９】
いくつかの実施形態では、注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過によってか、または使用前に無菌水もしくは他の無菌注射用ビヒクルに溶解もしくは分散することができる無菌固体組成物形態に無菌化剤を組み入れることによって、無菌化することができる。
【００８０】
いくつかの実施形態では、例えば、化合物または組成物の作用を延長するために、皮下注射または筋肉内注射に由来する化合物の吸収を遅延させることが望ましくあり得る。これは、結晶の液体懸濁液、または水に対する溶解性が低い非結晶材料を使用することによって達成してよい。化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次いで結晶サイズ及び結晶形態に依存し得るものである。あるいは、またはさらに、非経口的に投与される化合物形態の吸収遅延は、化合物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射用デポ形態は、ポリ乳酸−ポリグリコリド（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）などの生分解性ポリマーにおいて、化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成させることによって作成される。ポリマーに対する化合物の割合、及び用いる特定ポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。デポ注射用製剤は、生体組織に適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに化合物を封入することによっても調製される。
【００８１】
いくつかの実施形態では、無菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液として、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶剤の無菌注射用である溶液または懸濁液であり得るか、またはそれを含み得る。許容可能なビヒクル及び溶剤の中で用いられ得るものには、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油は、溶剤または懸濁ビヒクルとして慣習的に用いられる。
【００８２】
この目的では、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む、任意の無菌性の固定油を用いることができる。注射剤の調製において、オレイン酸などの脂肪酸及びそのグリセリド誘導体が使用され、これらは、オリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化型などの医薬的に許容可能な天然油である。そのような油の溶液または懸濁液は、カルボキシメチルセルロースなどの長鎖アルコールである希釈剤もしくは分散剤、またはエマルジョン及び懸濁液を含む医薬的に許容可能な投与量形態の製剤化において一般に使用される類似の分散剤も含んでもよい。Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、及び他の乳化剤などの他の一般に使用される界面活性剤、または医薬的に許容可能な固体、液体、もしくは他の投与量形態の製造において一般に使用される生体利用能促進剤も製剤化を目的として使用してよい。
【００８３】
本発明の医薬的に許容可能な組成物は、限定はされないが、カプセル、錠剤、水溶性懸濁液、または水溶性溶液を含む任意の経口的に許容可能な投与量形態において、経口的に投与されてよい。経口的な使用を目的とする錠剤の場合は、一般に使用される担体には、ラクトース及びコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的には添加される。カプセル形態における経口投与の目的では、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。経口的な使用に水溶性懸濁液が必要なときは、活性成分は、乳化剤及び懸濁剤と併用される。望ましいのであれば、ある特定の甘味剤、風味剤、着色剤が添加されてもよい。
【００８４】
経口投与を目的とする固体投与量形態には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、及び顆粒が含まれる。そのような固体投与量形態では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの、少なくとも１つの不活性な医薬的に許容可能な添加剤もしくは担体、及び／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの賦形剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸（ａｌｇｉｎａｔｅ）、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）、スクロース、及びアラビアガム（ａｃａｃｉａ）などの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保水剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン、またはタピオカデンプン、アルギン酸（ａｌｇｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ある特定のケイ酸、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの潤滑剤、と混合される。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合は、投与量形態は、緩衝剤を含んでもよい。
【００８５】
ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール及び同様のものといった添加剤を使用するソフト充填ゼラチンカプセル及びハード充填ゼラチンカプセルにおいて、類似の型の固体組成物を賦形剤として用いてもよい。固体投与量形態の錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒は、腸溶コーティング及び医薬製剤化分野においてよく知られる他のコーティングなどのコーティング及びシェルを使用して調製することができる。それらは、任意選択で乳白剤を含んでよく、任意選択で遅延様式において、ある特定の腸管部分のみで、またはそこで優先的に、活性成分（複数可）をそれらが放出する組成物でもあり得る。使用することができる包埋組成物の例には、重合体物質及びワックスが含まれる。ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール及び同様のものといった添加剤を使用するソフト充填ゼラチンカプセル及びハード充填ゼラチンカプセルにおいて、類似の型の固体組成物を賦形剤として用いてもよい。
【００８６】
いくつかの実施形態では、提供される化合物は、上記のような１つまたは複数の添加剤と共にマイクロカプセル化形態において存在し得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒などの固体投与量形態は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤化分野においてよく知られる他のコーティングなどのコーティング及びシェルを使用して調製することができる。そのような固体投与量形態では、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合されてよい。そのような投与量形態は、通常の慣行であるが、不活性な希釈剤の他に追加の物質を含んでもよく、追加の物質は、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び結晶セルロースなどの錠剤化潤滑剤及び他の錠剤化助剤である。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合は、投与量形態は緩衝剤を含んでもよい。それらは、任意選択で乳白剤を含んでよく、任意選択で遅延様式において、ある特定の腸管部分のみで、またはそこで優先的に、活性成分（複数可）をそれらが放出する組成物でもあり得る。使用することができる包埋組成物の例には、重合体物質及びワックスが含まれる。
【００８７】
経口投与を目的とする液体投与量形態には、限定はされないが、医薬的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体投与量形態は、例えば、水または他の溶剤などの当該技術分野において一般に使用される不活性な希釈剤と、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（具体的には、綿実油、落花生油、コーン油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ならびにソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤及び乳化剤と、それらの混合物と、を含んでよい。不活性な希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、風味剤、ならびに芳香剤などのアジュバントを含むこともできる。
【００８８】
あるいは、またはさらに、本発明の医薬的に許容可能な組成物は、直腸投与を目的とする坐薬形態において投与されてよい。そのような組成物は、提供される化合物と、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それ故に直腸において溶解して薬剤を放出することになる適した非刺激性添加物と、を組み合わせることによって調製することができる。そのような材料には、ココアバター、蜜ろう、及びポリエチレングリコールが含まれる。
【００８９】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬的に許容可能な組成物は、局所的に投与されてよく、特に、治療標的が局所適用によって容易に到達可能な領域または臓器を含むときに局所的に投与されてよく、これには、目、皮膚、または下部腸管の疾患が含まれる。適した局所製剤は、こうした領域または臓器のそれぞれを対象に容易に調製される。
【００９０】
下部腸管を対象とする局所適用は、直腸坐薬製剤（上記参照）または適した浣腸製剤において達成することができる。局所的に経皮性であるパッチを使用してもよい。
【００９１】
局所適用の目的では、提供される医薬的に許容可能な組成物は、１つまたは複数の担体に懸濁または溶解した活性成分を含む、適した軟膏において製剤化されてよい。本発明の化合物の局所投与を目的とする担体には、限定はされないが、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水が含まれる。あるいは、またはさらに、提供される医薬的に許容可能な組成物は、１つまたは複数の医薬的に許容可能な担体に懸濁または溶解した活性成分を含む、適したローションまたはクリームにおいて製剤化することができる。適した担体には、限定はされないが、鉱物油、ステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が含まれる。
【００９２】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与を目的とする投与形態には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチが含まれる。活性成分は、無菌条件下で、医薬的に許容可能な担体、及び任意の必要な保存剤または必要となり得るような緩衝剤と混合される。眼製剤（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）、点耳剤、及び点眼剤も、本発明の範囲内であることを企図する。さらに、本発明は、経皮パッチの使用も企図し、経皮パッチは、身体への化合物の制御送達を提供するという付加的な利点を有するものである。そのような投与量形態は、適切なビヒクルに化合物を溶解または調剤することによって作成することができる。皮膚をまたぐ化合物の流動を増加させるために、吸収促進剤を使用することもできる。速度制御膜を提供するか、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって速度を制御することができる。
【００９３】
眼への使用には、提供される医薬的に許容可能な組成物は、等張性のｐＨ調整済無菌生理食塩水の微粒子化懸濁液として、または好ましくは、等張性のｐＨ調整済無菌生理食塩水の溶液として、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの保存剤を含めて、または保存剤を含めずに製剤化してよい。あるいは、またはさらに、目への使用には、医薬的に許容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏において製剤化されてよい。
【００９４】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬的に許容可能な組成物は、経鼻エアロゾルまたは経鼻吸入によって投与されてよい。そのような組成物は、医薬製剤の分野においてよく知られる手法に従って調製されてよく、例えば、ベンジルアルコールもしくは他の適した保存剤、生体利用能を増進する吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水の溶液として調製されてよい。
【００９５】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬的に許容可能な組成物は、経口投与を目的に製剤化される。そのような製剤は、食物と共に投与されるか、または食物無しで投与されてよい。いくつかの実施形態では、本発明の医薬的に許容可能な組成物は、食物無しで投与される。いくつかの実施形態では、本発明の医薬的に許容可能な組成物は、食物と共に投与される。
【００９６】
単一投与量形態の組成物を作るために、担体材料と組み合わせてよい本発明の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与様式に応じて変化することになる。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、こうした組成物が与えられる患者に対して、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量で阻害剤を投与することができるように製剤化される。
【００９７】
任意の特定患者を対象とする特定の投与量及び治療レジメンは、用いる特定化合物の活性、年齢、体重、総体的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、及び治療担当医の判断、ならびに治療中である特定疾患の重症度を含む、さまざまな因子に依存し得るものであることも理解されるべきである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物に含まれる本発明の化合物の量は、特定化合物の活性及び／または生体利用能によって決定され、その結果、異なる化合物の組成物が絶対量の異なる化合物を含んでよい。
【００９８】
化合物及び医薬的に許容可能な組成物の使用
本明細書に記載の化合物及び組成物は、さまざまな疾患、障害、及び病態のいずれの治療においても有用である。いくつかの実施形態では、提供される化合物及び組成物は、ＣａＭＫＩＩの活性と関連する疾患、障害、または病態の治療において有用である。
【００９９】
Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ（ＣａＭＫＩＩ）は、セリン／スレオニンキナーゼである。心房細動、心室性不整脈、心不全、心肥大、粥状動脈硬化、冠動脈疾患におけるステント内再狭窄などの循環器疾患と、心保護における使用と、喘息などの炎症性肺疾患と、疼痛、脳卒中、虚血、低酸素、オピオイド耐性及びオピオイド依存、ならびに黄斑変性症などの神経性の疾患及び病態と、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、及び肥満などの代謝性疾患と、骨肉腫、メラノーマ、及び前立腺癌などの癌及び他の増殖性障害と、骨粗鬆症などの骨疾患と、関節リウマチなどの炎症性疾患と、を含むさまざまな疾患の治療を対象とする重要な治療標的として、ＣａＭＫＩＩ活性を直接的に阻害するという概念が、いくつかの証拠によって強力に裏付けられている。
【０１００】
ＣａＭＫＩＩを薬理学的及び遺伝子的に阻害すると、リアノジン受容体が媒介するカルシウム漏出が減少し、心房細動のマウスモデルにおいて心房細動の誘導が遮断された。心房細動患者に由来する心房細胞では、ＣａＭＫＩＩ活性が増加すると、心房細動を促進するカルシウム漏出を引き起こす一方で、当該キナーゼを阻害すると、カルシウム漏出は減少する。（Ｄｏｂｒｅｖ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｏｖｅｌ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ”（２０１２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １１：２７５−２９１、Ｃｈｅｌｕ  ＭＧ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｓａｒｃｏｐｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  Ｃａ２＋  ｌｅａｋ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ”（２００９）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１９：１９４０−１９５１、Ｎｅｅｆ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．，“ＣａＭＫＩＩ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉａｓｔｏｌｉｃ  ＳＲ  Ｃａ２＋  ｌｅａｋ  ａｎｄ  ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｄｉａｓｔｏｌｉｃ  Ｃａ２＋  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｒｉｇｈｔ  ａｔｒｉａｌ  ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ”（２０１０）Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  １０６：１１３４−１１４４）。
【０１０１】
ＣａＭＫＩＩを薬理学的に阻害すると、心臓の不整脈原性が減少することがインビトロ及びインビボで示されており、これには、突然死を引き起こす多形性心室頻拍の抑制が含まれる。（Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＭＥ，ｅｔ  ａｌ．，“ＫＮ−９３，ａｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｃａ＋＋／Ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ，ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｅａｒｌｙ  ａｆｔｅｒｄｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒａｂｂｉｔ  ｈｅａｒｔ”（１９９８）Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２８７：９９６−１００６、Ｓａｇ  ＣＭ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｌｃｉｕｍ／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｃａｒｄｉａｃ  ａｒｒｈｙｔｈｍｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ”（２００９）Ｃｉｒｃ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌ  ２：６６４−６７５、Ｅｒｉｃｋｓｏｎ  ＪＲ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＭＥ，“ＣａＭＫＩＩ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｃａｒｄｉａｃ  ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ”（２００８）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  １９：１３３２−１３３６）。ＣａＭＫＩＩは、Ｃａ２＋及び活性酸素種を介してＣａＭＫＩＩ活性を増大させる不整脈誘発経路をいくつか統合し、次いでリアノジン受容体、電位依存性のカルシウムチャネル（Ｃａｖ１．２）、及びＮａチャネル（Ｎａｖ１．５）に作用することで不整脈を促進する（Ｒｏｋｉｔａ  ＡＧ  ａｎｄ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＭＥ“Ｎｅｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ  ａｎｄ  Ｃａ２＋／Ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）”（２０１２）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １２６：２１２５−２１３９）。
【０１０２】
ＣａＭＫＩＩは、マウスモデル及びヒト心臓組織の両方において、心不全及び器質的心疾患に関与していることが、試験によって示されている。ＣａＭＫＩＩを薬理学的、及び遺伝子に基づいて阻害すると、細胞の機械的機能が保護され、心筋梗塞後のカルシウム恒常性が保たれることが示された。ＣａＭＫＩＩは、不全化していくヒト心臓細胞に由来する細胞において増加し、ＣａＭＫＩＩを薬理学的に阻害すると、確立されたＣａＭＫＩＩ経路によって収縮力が改善する。（Ｓｃｈｕｌｍａｎ  Ｈ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＭＥ，“Ｃａ／Ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  ｉｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ”（２０１０）Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ７：ｅ１１７−ｅ１２２、Ｚｈａｎｇ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ”（２００５）Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １１：４０９−４１７、Ｓｏｓｓａｌｌａ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｌｅｖａｔｅｄ  Ｃａ２＋／Ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  Ｉｍｐｒｏｖｅｓ  Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｆａｉｌｉｎｇ  Ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ”（２０１０）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １０７：１１５０−１１６１）。
【０１０３】
ＣａＭＫＩＩの遺伝子的な活性化及び薬理学的な阻害を使用することで、ＣａＭＫＩＩが心肥大を媒介する一方で、δ−ＣａＭＫＩＩを遺伝子的に欠失させると、圧負荷後の病理学的な心肥大及びリモデリングから心臓が保護されることが示された。（Ｂａｃｋｓ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｄｅｌｔａ  ｉｓｏｆｏｒｍ  ｏｆ  ＣａＭ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃａｒｄｉａｃ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ  ａｎｄ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ａｆｔｅｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｏｖｅｒｌｏａｄ”（２００９）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０６：２３４２−２３４７、Ｚｈａｎｇ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｃａｒｄｉａｃ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｄｅｌｔａ（Ｂ）ｉｓｏｆｏｒｍ  ｏｆ  Ｃａ２＋／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ  ａｎｄ  ｄｉｌａｔｅｄ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ２Ａ  ａｃｔｉｖｉｔｙ”（２００２）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７７：１２６１−１２６７、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＭＥ，ｅｔ  ａｌ．，“ＣａＭＫＩＩ  ｉｎ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ  ａｎｄ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ”（２０１１）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ５１：４６８−４７３）。
【０１０４】
ＣａＭＫＩＩの阻害は、心臓発作または虚血再灌流障害が生じた後の癌治療（ドキソルビシン）によって引き起こされる心臓毒性からの心臓保護を含む、いくつかの形態の心臓保護において有効であることが明らかとなっており、例えば、心臓発作の迅速インターベンション（初回血管形成術）を実施した場合や、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍などの、突然死につながる変異を有する患者が対象となる。（Ｓａｇ  ＣＭ，ｅｔ  ａｌ．，“ＣａＭＫＩＩ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＳＲ  Ｃａ  ｌｅａｋ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｃａ  ｈａｎｄｌｉｎｇ  ｉｎ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｃａｒｄｉａｃ  ｍｙｏｃｙｔｅｓ”（２０１１）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ５１：７４９−７５９、Ｚｈａｎｇ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ”（２００５）Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １１：４０９−４１７、Ｌｉｕ  Ｎ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ  ｉｎ  ＲｙＲ２（Ｒ４４９６Ｃ＋／−）ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ”（２０１１）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ５０：２１４−２２２、Ｊｏｉｎｅｒ，Ｍ−Ｌ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．，“ＣａＭＫＩＩ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｓｔｒｅｓｓ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ｈｅａｒｔ”（２０１２）．Ｎａｔ  Ｍｅｄ，ＤＯＩ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１１４４４，２０１２年１０月１０日にオンラインで公開）。
【０１０５】
粥状動脈硬化の病理には、脈管構造狭窄ならびに粥腫破綻の両方が含まれる。ＣａＭＫＩＩを阻害することで、血管細胞の増殖、ならびに粥腫破綻の根底にあるアポトーシスにつながるＥＲストレス要因の媒介が遮断される。（Ｔｉｍｍｉｎｓ  ＪＭ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｌｃｉｕｍ／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  ｌｉｎｋｓ  ＥＲ  ｓｔｒｅｓｓ  ｗｉｔｈ  Ｆａｓ  ａｎｄ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｐａｔｈｗａｙｓ”（２００９）Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  １１９：２９２５−２９４１、Ｌｉ  Ｗ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｃａ２＋／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩδ（ＣａＭＫＩＩδ）ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｎｅｏｉｎｔｉｍａ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｃａｒｏｔｉｄ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｐ２１”（２０１１）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８６：７９９０―７９９９）。
【０１０６】
ＣａＭＫＩＩは、重要であるが以前は認識されていなかった喘息促進性のシグナルであり、喘息気道の酸化促進性環境と、下流の炎症性事象及びリモデリング事象と、を関連づけていることが試験によって示唆されている。上皮におけるＣａＭＫＩＩ活性は、ＲＯＳ−ＣａＭＫＩＩ−エオタキシン−１依存性経路を介する、肺への好酸球の動員を増進するために必要となり得るものである。ＣａＭＫＩＩ活性の阻害は、未来の喘息治療において新規標的となり得るものである。（Ｓａｎｄｅｒｓ  ＰＮ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｍｋｉｉ  Ａｓ  Ａ  Ｐｒｏ−Ａｓｔｈｍａｔｉｃ  Ｓｉｇｎａｌ”（２０１１）Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １８３：Ａ２７９５，２０１１年５月６日ポスター発表）。
【０１０７】
平滑筋の増殖は、経皮的冠動脈インターベンションを実施した後の粥状動脈硬化及び再狭窄などの血管リモデリング及び閉塞性脈管障害に寄与しており、キナーゼを阻害することで、再狭窄につながる血管平滑筋増殖及び新生内膜形成が遮断される。（Ｌｉ  Ｗ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｃａ２＋／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩδ（ＣａＭＫＩＩδ）ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｎｅｏｉｎｔｉｍａ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｃａｒｏｔｉｄ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｐ２１”（２０１１）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８６：７９９０―７９９９、Ｈｏｕｓｅ  ＳＪ，Ｓｉｎｇｅｒ  ＨＡ，“ＣａＭＫＩＩ−ｄｅｌｔａ  ｉｓｏｆｏｒｍ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｏｉｎｔｉｍａ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｉｎｊｕｒｙ”（２００８）Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ  ２８：４４１−４４７）。
【０１０８】
ＣａＭＫＩＩの薬理学的抑制及び遺伝子的抑制を使用することで、損傷または炎症に起因する中枢疼痛及び末梢疼痛、ならびに疼痛に対する感作が減少することが示された。（Ｚｅｉｔｚ  ＫＰ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｕｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ  ａｌｐｈａ−ｃａｌｃｉｕｍ−ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  ｔｏ  ｉｎｊｕｒｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  ｐａｉｎ”（２００４）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １２８：８８９−８９８、Ｌｕｏ  Ｆ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ａｃｕｔｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａ２＋／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ”（２００８）Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３２５：２６７−２７５、Ｃｈｅｎ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａ２＋／Ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩα  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｏｆ  ｏｐｉｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ”（２０１０）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ３０：３８−４６、Ｃｒｏｗｎ  ＥＤ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｌｃｉｕｍ／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ”（２０１２）Ｐａｉｎ  １５３：７１０−７２１）。
【０１０９】
ＣａＭＫＩＩの阻害は、神経保護的であり、脳卒中モデルにおいて低酸素に起因する損傷を減少させる。ＣａＭＫＩＩを阻害することによって心房細動が減少すれば、脳卒中の発症率も減少するであろう。（Ｖｅｓｔ  ＲＳ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｐｏｓｔ−ｉｎｓｕｌｔ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ＣａＭＫＩＩ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ”（２０１０）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８５：２０６７５−２０６８２、Ａｓｈｐｏｌｅ  ＮＭ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｌｃｉｕｍ／Ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｖｉａ  Ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｇｌｕｔａｍａｔｅ／Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｈｙｐｅｒｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ”（２０１２）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８７：８４９５−８５０６、Ｄｏｂｒｅｖ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｏｖｅｌ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ”（２０１２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １１：２７５−２９１）。
【０１１０】
オピエート受容体を刺激すると、ＣａＭＫＩＩが増加すると共に、耐性及び依存を引き起こし、当該耐性及び依存は、ＣａＭＫＩＩを阻害することによって減少する。（Ｌｉａｎｇ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａ２＋／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  ａｌｐｈａ  ｄｕｒｉｎｇ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ”（２００４）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １２３：７６９−７７５、Ｆａｎ  ＧＨ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｌｃｉｕｍ／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  ｉｎ  ｒａｔ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ａｎｄ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ”（１９９９）Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５６：３９−４５）。
【０１１１】
ＣａＭＫＩＩのベータアイソフォームは、うつ病の病態生理学と関連する領域である外側手綱において選択的に増加するものであり、うつ病の前臨床モデルにおいて増加し、抗うつ剤での治療によって低下する（Ｌｉ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，βＣａＭＫＩＩ  ｉｎ  ｌａｔｅｒａｌ  ｈａｂｅｎｕｌａ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｃｏｒｅ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ“（２０１３）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４１：１０１６−１０２０）。ベータアイソフォームが選択的に増加すると、快感消失及び行動断念（ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｄｅｓｐａｉｒ）などの中心的なうつ症状が増加した一方で、ベータアイソフォームを遺伝子的に抑制すると、うつ症状は好転した。
【０１１２】
ＣａＭＫＩＩを阻害すると、網膜内皮細胞の血管新生または血管形成の増加を媒介するＶＥＧＦ経路を抑制する。（Ｂａｎｕｍａｔｈｉ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．，“ＶＥＧＦ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｔｉｎａｌ  ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｏｎ  Ｃａ２＋  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｖｉａ  Ｃａ２＋／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ”（２０１１）Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ＆  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ５２：３１０３−３１１１）。
【０１１３】
ＣａＭＫＩＩは、ＩＩ型糖尿病においてＣａＭＫＩＩを阻害するという概念を裏付ける作用部位をいくつか有し得る。ＣａＭＫＩＩは、インスリン抵抗性の病態形成における役割が示唆されているインスリンシグナル伝達を調節している。肝臓では、ＣａＭＫＩＩは、グルコース産生及びインスリンシグナル伝達の抑制を制御しており、したがって、ＣａＭＫＩＩを阻害すれば、糖尿病及び心血管代謝疾患に有益であろう。（Ｉｌｌａｒｉｏ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｌｃｉｕｍ−ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｕｐｔａｋｅ”（２００９）Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ２１：７８６−７９２、Ｏｚｃａｎ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ＣａＭＫＩＩ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ｈｅｐａｔｉｃ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｆａｓｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ”（２０１２）Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  １５：７３９−７５１、Ｏｚｃａｎ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｌｃｉｕｍ／Ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  ｉｎ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ”（２０１３）Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  １８：１−１３）。
【０１１４】
ＣａＭＫＩＩを薬理学的に阻害すると、骨肉腫細胞株の増殖が減少し、増殖に関連するシグナル伝達の変化を示すことが試験によって示された。ヒト骨肉腫異種移植片を有するマウスに対して阻害剤を投与すると、腫瘍サイズが顕著に減少する。（Ｙｕａｎ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，“α−ＣａＭＫＩＩ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｔｈｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ  ｂｙ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ”（２００７）Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ  ８７：９３８−９５０）。
【０１１５】
腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）は、メラノーマ治療において道筋を与えるものであるが、メラノーマは、転移した後、ＴＲＡＩＬに対して抵抗性であることが多い。ＣａＭＫＩＩのシグナル伝達を、当該キナーゼのドミナントネガティブ形態を使用することによって阻害すると、ＴＲＡＩＬを介した細胞死に対するメラノーマの感受性が回復することが示された。（Ｘｉａｏ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣａＭＫＩＩ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃ−ＦＬＩＰ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ＴＲＡＩＬ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ”（２００５）Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ  ３０４：２４４−２５５）。
【０１１６】
前立腺癌細胞株の増殖及び浸潤が、ＣａＭＫＩＩを薬理学的に阻害することによって減少することが試験によって示された。キナーゼ阻害を使用することで、キナーゼが前立腺癌細胞の生存に重要であると共に、前立腺癌細胞のアンドロゲン依存性状態への進行を促進することが示された。（Ｍａｍａｅｖａ  ＯＡ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｌｃｉｕｍ／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｎｏｔｃｈ−１  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ”（２００９）Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  １０６：２５−３２、Ｒｏｋｈｌｉｎ  ＯＷ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｌｃｉｕｍ／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  ｐｌａｙｓ  ａｎ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ”（２００７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ  ６：７３２−７４２）。
【０１１７】
ＣａＭＫＩＩを薬理学的に阻害すると、破骨細胞の分化が減少し、骨粗鬆症の骨吸収特性が抑制される。（Ａｎｇ  ＥＳＭ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｌｃｉｕｍ／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｂｙ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ  ｋａｐｐａ  Ｂ  ｌｉｇａｎｄ（ＲＡＮＫＬ）”（２００７）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ２１２：７８７−７９５）。
【０１１８】
ＣａＭＫＩＩを薬理学的及び遺伝子的に抑制することで、マクロファージにおける炎症誘発性のサイトカイン及びインターフェロンの産生において、ＣａＭＫＩＩが役割を担っていることが示された。ＣａＭＫＩＩの小分子阻害剤を使用することで、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）が媒介する線維芽細胞様滑膜細胞のアポトーシスに、それが必要であったことが示され、このことは、ＣａＭＫＩＩが関節リウマチ治療の標的であること示唆している。（Ｌｉｕ  Ｘ，ｅｔ  ａｌ．，“ＣａＭＫＩＩ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ＴＬＲ−ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ  ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ａｎｄ  ｔｙｐｅ  Ｉ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ＴＡＫ１  ａｎｄ  ＩＲＦ３  ｉｎ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ”（２００８）Ｂｌｏｏｄ  １１２：４９６１−４９７０、Ｆｕｊｉｋａｗａ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｌｃｉｕｍ／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｔｕｍｏｕｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−ｒｅｌａｔｅｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｌｉｇａｎｄ（ＴＲＡＩＬ）−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ−ｌｉｋｅ  ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｃｅｌｌｓ（ＦＬＳ）ｂｙ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｋｔ”（２００９）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ２７：９５２−９５７）。
【０１１９】
ＣａＭＫＩＩの阻害剤、またはＣａＭＫＩＩが媒介する疾患、障害、もしくは病態の治療として本発明において利用される化合物の活性は、インビトロまたはインビボでアッセイしてよい。本発明の化合物の効力のインビボでの評価は、ＣａＭＫＩＩが媒介する疾患、障害、または病態の動物モデルを使用して実施してよく、動物モデルは、例えば、げっ歯類モデルまたは霊長類モデルである。例えば、ＣａＭＫＩＩを発現する組織から単離した細胞株を使用して、細胞に基づくアッセイを実施してよい。さらに、例えば、精製タンパク質、ノーザンブロット、ＲＴ−ＰＣＲ等を使用する転写アッセイといった、生化学的アッセイまたは機構に基づくアッセイを実施してよい。インビトロアッセイには、細胞形態学、タンパク質発現、及び／または細胞傷害性、酵素阻害活性、及び／または本発明の化合物で細胞を処理した後の機能的な結果、を決定するアッセイが含まれる。代替または追加のインビトロアッセイを使用することで、細胞内のタンパク質分子または核酸分子に対する阻害剤の結合能力を定量してよい。阻害剤の結合は、結合の前に阻害剤を放射標識し、阻害剤／標的分子の複合体を単離して、放射標識の結合量を決定することによって測定してよい。あるいは、またはさらに、阻害剤の結合は、既知の放射リガンドに結合した精製タンパク質または精製核酸と共に新たな阻害剤をインキュベートする競合実験を実施することによって決定してよい。ＣａＭＫＩＩの阻害剤として本発明において利用される化合物のアッセイを目的とする例示システムの詳細条件は、後述の実施例に示すものである。そのようなアッセイは、例示であって、本発明の範囲の限定を意図するものではない。当業者であれば、同程度の活性評価に用いることができるか、またはそうでなければ本明細書に記載の化合物及び／または組成物の同程度の特徴づけに用いることができる同等アッセイまたは他のアッセイを開発するために、従来のアッセイに対する変更が実施可能なことを理解することができる。
【０１２０】
本明細書では、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、及び「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書に記載のような、疾患、障害、もしくは病態、または１つもしくは複数のその症状の好転、軽減、その発症遅延、その発症率もしくは重症度の低減、またはその進行の阻害を指す。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の症状が生じた後に治療が実施されてよい。他の実施形態では、症状が存在しない状態で治療が実施されてよい。例えば、症状を発症する前に、感受性である個体に対して治療が実施されてよい（例えば、症状歴の観点及び／または遺伝子的感受性因子もしくは他の感受性因子の観点において）。治療は、例えば、症状の再発を予防または遅延させるために、症状から回復した後に継続されてもよい。
【０１２１】
本明細書に記載の化合物及び／または組成物は、疾患、障害、または病態の治療に有効な任意の投与量及び任意の投与経路を使用して投与されてよい。いくつかの実施形態では、化合物及び／または組成物は、循環器の疾患、障害、もしくは病態、炎症性の疾患、障害、もしくは病態、神経性の疾患、障害、もしくは病態、眼性の疾患、障害、もしくは病態、代謝性の疾患、障害、もしくは病態、癌もしくは他の増殖性の疾患、障害、もしくは病態、骨の疾患、障害、もしくは病態、または嗜癖性の疾患、障害、もしくは病態の治療に有効な量及び／または経路によって投与される。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物及び／または組成物は、ＣａＭＫＩＩと関連する疾患、障害、または病態の治療またはその重症度の軽減に有効な任意の投与量及び任意の投与経路を使用して投与されてよい。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、化合物及び／または組成物は、循環器の疾患、障害、または病態の治療に有効な任意の投与量及び任意の投与経路を使用して投与されてよい。いくつかの実施形態では、循環器の疾患、障害、または病態は、心臓の疾患である。いくつかの実施形態では、循環器の疾患、障害、または病態は、脈管構造の疾患である。いくつかの実施形態では、循環器の疾患、障害、または病態は、心房細動、心室性不整脈、心不全、心肥大、粥状動脈硬化、または再狭窄から選択される。いくつかの実施形態では、再狭窄は、冠動脈疾患におけるステント内再狭窄である。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、提供される化合物及び／または組成物は、心臓毒性からの心臓保護の達成に有効な任意の投与量及び任意の投与経路を使用して投与されてよい。いくつかの実施形態では、本発明の化合物及び組成物を投与することによって回避される心臓毒性は、薬剤治療、心臓発作、虚血再灌流障害、またはカテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍などの、突然死につながる変異に起因するものである。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、化合物及び組成物は、本発明の方法に従って、炎症性の疾患、障害、または病態の治療に有効な任意の投与量及び任意の投与経路を使用して投与されてよい。いくつかの実施形態では、炎症性の疾患、障害、または病態は、喘息または関節リウマチである。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、化合物及び組成物は、本発明の方法に従って、神経性の疾患、障害、または病態の治療に有効な任意の投与量及び任意の投与経路を使用して投与されてよい。いくつかの実施形態では、神経性の疾患、障害、または病態は、疼痛または脳卒中である。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、化合物及び組成物は、本発明の方法に従って、嗜癖性の疾患、障害、または病態の治療に有効な任意の投与量及び任意の投与経路を使用して投与されてよい。いくつかの実施形態では、嗜癖性の疾患、障害、または病態は、オピオイド耐性またはオピオイド依存である。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、化合物及び組成物は、本発明の方法に従って、眼性の疾患、障害、または病態の治療に有効な任意の投与量及び任意の投与経路を使用して投与されてよい。いくつかの実施形態では、眼性の疾患、障害、または病態は、黄斑変性症である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、化合物及び組成物は、本発明の方法に従って、代謝性の疾患、障害、または病態の治療に有効な任意の投与量及び任意の投与経路を使用して投与されてよい。いくつかの実施形態では、代謝性の疾患、障害、または病態は、糖尿病である。いくつかの実施形態では、糖尿病は、ＩＩ型糖尿病である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、化合物及び組成物は、本発明の方法に従って、癌または別の増殖性の疾患、障害、または病態の治療に有効な任意の投与量及び任意の投与経路を使用して投与されてよい。いくつかの実施形態では、癌または他の増殖性の疾患、障害、または病態は、骨肉腫、メラノーマ、または前立腺癌である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、化合物及び組成物は、本発明の方法に従って、骨の疾患、障害、または病態の治療に有効な任意の投与量及び任意の投与経路を使用して投与されてよい。いくつかの実施形態では、骨の疾患、障害、または病態は、骨粗鬆症である。
【０１３２】
当業者であれば、提供される化合物または組成物の正確な量は、対象の種、年齢、及び全身状態、感染重症度、特定薬剤、その投与様式、及び同様のものに応じて、対象ごとに変わり得ることを理解するであろう。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、投与の容易さ及び投与量の均一性を目的として、投与量単位形態で製剤化される。本明細書では、「投与量単位形態」または「単位投与量」という表現は、治療されることになる患者に適した物理的に別々の単位の薬剤を指す。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の毎日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で、担当医によって決定されてよいことを理解されるであろう。任意の特定患者または特定生物に有効な特定用量レベルは、治療中の疾患及び疾患の重症度と、用いる特定化合物の活性と、用いる特定の組成物と、患者の年齢、体重、総体的な健康、性別、及び食事と、投与時間、投与経路、及び用いる特定化合物の排出速度と、治療の継続期間と、用いる特定化合物と組み合わせて使用する薬剤、または用いる特定化合物と同時使用する薬剤と、医学分野においてよく知られる同様の因子と、を含むさまざまな因子に依存し得るものである。
【０１３４】
いくつかの実施形態によれば、本発明は、生体試料におけるＣａＭＫＩＩの阻害方法に関し、当該方法は、当該生体試料と、本発明の化合物または当該化合物を含む組成物と、の接触段階を含む。
【０１３５】
本明細書では、「生体試料」という用語には、限定はされないが、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物、及び血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液、またはその抽出物を含む。
【０１３６】
生体試料における酵素阻害は、当業者に知られるさまざまな目的に有用である。そのような目的の例には、限定はされないが、生物学的アッセイ、遺伝子発現試験、及び生物学的標的の同定が含まれる。
【０１３７】
本発明のいくつかの実施形態は、患者におけるＣａＭＫＩＩの阻害方法に関し、当該方法は、本発明の化合物または当該化合物を含む組成物の、当該患者に対する投与段階を含む。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、本発明は、患者におけるＣａＭＫＩＩ活性の阻害方法に関し、当該方法は、本発明の化合物または当該化合物を含む組成物の、当該患者に対する投与段階を含む。ある特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者における、ＣａＭＫＩＩによって媒介される疾患、障害、または病態の治療方法を提供し、当該方法は、本発明による化合物またはその医薬的に許容可能な組成物の、当該患者に対する投与段階を含む。そのような疾患、障害、及び病態は、本明細書に詳細に記載される。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物及び／または組成物は、循環器の疾患、障害、もしくは病態、炎症性の疾患、障害、もしくは病態、神経性の疾患、障害、もしくは病態、眼性の疾患、障害、もしくは病態、代謝性の疾患、障害、もしくは病態、癌もしくは他の増殖性の疾患、障害、もしくは病態、または骨の疾患、障害、もしくは病態の治療方法において使用されてよい。ある特定の実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、哺乳動物における、循環器の疾患、障害、もしくは病態、炎症性の疾患、障害、もしくは病態、神経性の疾患、障害、もしくは病態、眼性の疾患、障害、もしくは病態、代謝性の疾患、障害、もしくは病態、癌もしくは他の増殖性の疾患、障害、もしくは病態、または骨の疾患、障害、もしくは病態の治療のために使用されてよい。ある特定の実施形態では、哺乳動物は、ヒト患者である。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、本発明は、循環器の疾患、障害、もしくは病態、炎症性の疾患、障害、もしくは病態、神経性の疾患、障害、もしくは病態、眼性の疾患、障害、もしくは病態、代謝性の疾患、障害、もしくは病態、癌もしくは他の増殖性の疾患、障害、もしくは病態、または骨の疾患、障害、もしくは病態の治療方法を提供し、当該方法は、本発明の化合物または組成物の、それを必要とする患者に対する投与を含む。ある特定の実施形態では、循環器の疾患、障害、もしくは病態、炎症性の疾患、障害、もしくは病態、神経性の疾患、障害、もしくは病態、眼性の疾患、障害、もしくは病態、代謝性の疾患、障害、もしくは病態、癌もしくは他の増殖性の疾患、障害、もしくは病態、または骨の疾患、障害、もしくは病態の治療方法は、本発明の化合物及び組成物の、哺乳動物に対する投与を含む。ある特定の実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
【０１４１】
ある特定の実施形態では、本発明は、循環器の疾患、障害、または病態の治療方法を提供し、当該方法は、本発明の化合物または組成物の、循環器の疾患、障害、または病態を有する患者に対する投与を含む。ある特定の実施形態では、循環器の疾患、障害、または病態の治療方法は、本発明の化合物及び組成物の、哺乳動物に対する投与を含む。ある特定の実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
【０１４２】
ある特定の実施形態では、本発明は、癌または別の増殖性の疾患、障害、または病態の治療方法を提供し、当該方法は、本発明の化合物または組成物の、癌または別の増殖性の疾患、障害、または病態を有する患者に対する投与を含む。ある特定の実施形態では、癌または他の増殖性の疾患の治療方法は、本発明の化合物及び組成物の、哺乳動物に対する投与を含む。ある特定の実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
【０１４３】
本明細書では、「癌の治療」という用語は、細胞障害性、栄養の涸渇、またはアポトーシスの誘導による、個々、または他の癌細胞と共に生じる、癌細胞の増殖、分裂、成熟、もしくは生存率の阻害、及び／または癌細胞死の誘起を指す。
【０１４４】
本明細書に記載の化合物及び組成物によってその増殖が阻害され、本明細書に記載の方法が有用である癌性細胞を含む組織の例には、限定はされないが、乳房、前立腺、脳、血液、骨髄、骨、肝臓、膵臓、皮膚、腎臓、結腸、卵巣、肺、精巣、陰茎、甲状腺、副甲状腺、下垂体、胸腺、網膜、ぶどう膜、結膜、脾臓、頭部、頸部、気管、胆嚢、膀胱、直腸、唾液腺、副腎、咽頭、食道、リンパ節、汗腺、皮脂腺、筋肉、心臓、及び胃が含まれる。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物または組成物によって治療される癌は、皮膚癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、白血病、腎癌、食道癌、脳癌、骨癌、または結腸癌である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物または組成物によって治療される癌は、骨肉腫、メラノーマ、または前立腺癌である。
【０１４６】
ある特定の実施形態では、本発明は、神経性の疾患、障害、または病態の治療方法を提供し、当該方法は、本発明の化合物または組成物の、神経性の疾患、障害、または病態を有する患者に対する投与を含む。ある特定の実施形態では、神経性の疾患、障害、または病態の治療方法は、本発明の化合物及び組成物の、哺乳動物に対する投与を含む。ある特定の実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。ある特定の実施形態では、神経性の疾患、障害、または病態は、疼痛または脳卒中である。
【０１４７】
ある特定の実施形態では、本発明は、炎症性の疾患、障害、または病態の治療方法を提供し、当該方法は、本発明の化合物または組成物の、炎症性の疾患、障害、または病態を有する患者に対する投与を含む。ある特定の実施形態では、炎症性の疾患、障害、または病態の治療方法は、本発明の化合物及び組成物の、哺乳動物に対する投与を含む。ある特定の実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。ある特定の実施形態では、神経性の疾患、障害、または病態は、喘息または関節リウマチである。
【０１４８】
ある特定の実施形態では、本発明は、代謝性の疾患、障害、または病態の治療方法を提供し、当該方法は、本発明の化合物または組成物の、代謝性の疾患、障害、または病態を有する患者に対する投与を含む。ある特定の実施形態では、代謝性の疾患、障害、または病態の治療方法は、本発明の化合物及び組成物の、哺乳動物に対する投与を含む。ある特定の実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。ある特定の実施形態では、代謝性の疾患、障害、または病態は、糖尿病である。いくつかの実施形態では、糖尿病は、ＩＩ型糖尿病である。
【０１４９】
ある特定の実施形態では、本発明は、オピオイド耐性またはオピオイド依存の治療方法を提供し、当該方法は、本発明の化合物または組成物の、代謝性の疾患、障害、または病態を有する、オピオイド耐性またはオピオイド依存である患者に対する投与を含む。ある特定の実施形態では、オピオイド耐性またはオピオイド依存の治療方法は、本発明の化合物及び組成物の、ヒトに対する投与を含む。いくつかの実施形態では、オピオイド耐性またはオピオイド依存は、モルヒネ耐性またはモルヒネ依存である。
【０１５０】
ある特定の実施形態では、本発明は、眼性の疾患、障害、または病態の治療方法を提供し、当該方法は、本発明の化合物または組成物の、眼性の疾患、障害、または病態を有する患者に対する投与を含む。ある特定の実施形態では、眼性の疾患、障害、または病態の治療方法は、本発明の化合物及び組成物の、哺乳動物に対する投与を含む。ある特定の実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。ある特定の実施形態では、眼性の疾患、障害、または病態は、黄斑変性症である。
【０１５１】
治療されることになる特定の疾患、障害、または病態に応じて、その病態を治療するために通常投与される追加の治療薬剤が、本発明の化合物及び組成物と組み合わせて投与されてよい。本明細書では、特定の疾患または病態を治療するために通常投与される追加の治療薬剤は、「治療中の疾患または病態に適したもの」として知られる。
【０１５２】
ある特定の実施形態では、提供される化合物またはその組成物は、別のＣａＭＫＩＩ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、提供される化合物またはその組成物は、１つまたは複数の他の治療薬剤と組み合わせて投与される。そのようなＣａＭＫＩＩ阻害剤には、限定はされないが、ＣａＭキナーゼＩＩカルモジュリンアンタゴニストペプチド、ＫＮ−９３、及びラベンダスチンＣが含まれる。
【０１５３】
ある特定の実施形態では、提供される化合物またはその組成物は、別の抗癌剤、細胞毒剤、または化学療法剤と組み合わせて投与される。
【０１５４】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物と組み合わせて使用される抗癌剤または化学療法剤には、限定はされないが、イマチニブ、ニロチニブ、ゲフィチニブ、スニチニブ、カルフィルゾミブ、サリノスポラミドＡ、レチノイン酸、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキサート、チオグアニン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド、タフルポシド（ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄｅ）、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、アクチノマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、メルファラン、ブスルファン、カペシタビン、ペメトレキセド、エポチロン、１３−シス−レチノイン酸、２−ＣｄＡ、２−クロロデオキシアデノシン、５−アザシチジン、５−フルオロウラシル、５−ＦＵ、６−メルカプトプリン、６−ＭＰ、６−ＴＧ、６−チオグアニン、アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ）、Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、アクチノマイシンＤ、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）、Ａｌａ−Ｃｏｒｔ（登録商標）、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＡＬＩＭＴＡ、アリトレチノイン、Ａｌｋａｂａｎ−ＡＱ（登録商標）、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）、全トランス型レチノイン酸、アルファインターフェロン、アルトレタミン、アメトプテリン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、Ａｎａｎｄｒｏｎ（登録商標）、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）、Ａｒｅｄｉａ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、亜ヒ酸、Ａｒｚｅｒｒａ（商標）、アスパラギナーゼ、ＡＴＲＡ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、アザシチジン、ＢＣＧ、ＢＣＮＵ、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標）、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）、Ｃ２２５、ロイコボリンカルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）、カンプトテシン−１１、カペシタビン、Ｃａｒａｃ（商標）、カルボプラチン、カルムスチン、カルムスチンウェハー、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）、ＣＣ−５０１３、ＣＣＩ−７７９、ＣＣＮＵ、ＣＤＤＰ、ＣｅｅＮＵ、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）、セツキシマブ、クロラムブシル、シトロボラム因子、クラドリビン、コルチゾン、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Ｃｙｔａｄｒｅｎ（登録商標）、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、ダカルバジン、Ｄａｃｏｇｅｎ、ダクチノマイシン���ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノマイシン、ダウノルビシン塩酸塩、リポソーマルダウノルビシン、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標）、デカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）、デシタビン、Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、デニロイキン、ジフチトクス、ＤｅｐｏＣｙｔ（商標）、デキサメタゾン、デキサメタゾン酢酸エステル、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、デキサゾン（Ｄｅｘａｓｏｎｅ）、デクスラゾキサン、ＤＨＡＤ、ＤＩＣ、ディオデクス（Ｄｉｏｄｅｘ）、ドセタキセル、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、Ｄｒｏｘｉａ（商標）、ＤＴＩＣ、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）、Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標）、Ｅｌｉｇａｒｄ（商標）、Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標）、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｅｍｃｙｔ（登録商標）、エピルビシン、エポエチンアルファ、Ｅｒｂｉｔｕｘ、エルロチニブ、エルウィニア属のＬ−アスパラギナーゼ（Ｅｒｗｉｎｉａ  Ｌ−ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、エストラムスチン、エチオール（Ｅｔｈｙｏｌ）、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標）、エトポシド、リン酸エトポシド、Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標）、エベロリムス、Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、エキセメスタン、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）、Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、フィルグラスチム、フロクスウリジン、Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標）、フルダラビン、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標）、フルオロウラシル、フルオロウラシル（クリーム）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォリン酸、ＦＵＤＲ（登録商標）、フルベストラント、Ｇ−ＣＳＦ、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、、Ｇｅｍｚａｒ  Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標）ウェハー（Ｗａｆｅｒ）、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、ヘキサドロール（Ｈｅｘａｄｒｏｌ）、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）、ヘキサメチルメラミン、ＨＭＭ、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ  Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウム、ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム、リン酸ハイドロコートン（Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｏｎｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イブリツモマブ、チウキセタン、Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ  Ｉｆｅｘ（登録商標）、ＩＦＮ−アルファ、イホスファミド、ＩＬ−１１、ＩＬ−２、イマチニブメシル酸塩、イミダゾールカルボキサミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧ結合体）、インターロイキン−２、インターロイキン−１１、Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標）（インターフェロンアルファ−２ｂ）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、イリノテカン、イソトレチノイン、イクサベピロン、Ｉｘｅｍｐｒａ（商標）、Ｋｉｄｒｏｌａｓｅ（登録商標）、Ｌａｎ���ｃｏｒｔ（登録商標）、ラパチニブ、Ｌ−アスパラギナーゼ、ＬＣＲ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイケラン（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）、Ｌｅｕｋｉｎｅ（商標）、リュープロリド、ロイコクリスチン（Ｌｅｕｒｏｃｒｉｓｔｉｎｅ）、Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（商標）、リポソーマルシタラビン（Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ  Ａｒａ−Ｃ）、Ｌｉｑｕｉｄ  Ｐｒｅｄ（登録商標）、ロムスチン、Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン（Ｌ−Ｓａｒｃｏｌｙｓｉｎ）、Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）、Ｌｕｐｒｏｎ  Ｄｅｐｏｔ（登録商標）、Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標）、マキシデックス（Ｍａｘｉｄｅｘ）、メクロレタミン、メクロレタミン塩酸塩、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍｅｇａｃｅ（登録商標）、メゲストロール、メゲストロール酢酸エステル、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、Ｍｅｓｎｅｘ（商標）、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メチルプレドニゾロン、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）、マイトマイシン、マイトマイシン−Ｃ、ミトキサントロン、Ｍ−Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）、ＭＴＣ、ＭＴＸ、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）、ムスチン、Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標）、Ｍｙｌｏｃｅｌ（商標）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、ネララビン、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（商標）、Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）、ニロチニブ、ニルタミド、Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標）、ナイトロジェンマスタード、Ｎｏｖａｌｄｅｘ（登録商標）、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標）、エヌプレート（Ｎｐｌａｔｅ）、オクトレオチド、オクトレオチド酢酸塩、オファツムマブ、Ｏｎｃｏｓｐａｒ（登録商標）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｏｎｔａｋ（登録商標）、Ｏｎｘａｌ（商標）、オプレルベキン、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｏｒａｓｏｎｅ（登録商標）、オキサリプラチン、パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−ｂｏｕｎｄ）、パミドロネート、パニツムマブ、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）、パゾパニブ、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）、ＰＥＧインターフェロン、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（商標）、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、ＰＥＭＥＴＲＥＸＥＤ、ペントスタチン、フェニルアラニンマスタード、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ（登録商標）、プレドニゾロン、プレドニゾン、Ｐｒｅｌｏｎｅ（登録商標）、プロカルバジン、ＰＲＯＣＲＩＴ（登録商標）、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）、カルムスチンインプラントを含むプロリフェプロスパン２０（Ｐｒｏｌｉｆｅｐｒｏｓｐａｎ  ２０  ｗｉｔｈ  Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ  Ｉｍｐｌａｎｔ）、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標）、ラロキシフェン、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、リツキシマブ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）（インターフェロンアルファ−２ａ）、ロミプロスチム、Ｒｕｂｅｘ（登録商標）、ルビドマイシン塩酸塩、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標）、Ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ、Ｓｏｌｕ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、ソラフェニブ、ＳＰＲＹＣＥＬ（商標）、ＳＴＩ−５７１、ストレプトゾシン、ＳＵ１１２４８、スニチニブ、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、タモキシフェン、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標）、Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、ＴＥＳＰＡ、サリドマイド、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標）、ＴｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）、チオグアニン、Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ  Ｔａｂｌｏｉｄ（登録商標）、チオホスホアミド（Ｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏａｍｉｄｅ）、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）、チオテパ、ＴＩＣＥ（登録商標）、Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、トポテカン、トレミフェン、Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、トシツモマブ、トラスツズマブ、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）、トレチノイン、Ｔｒｅｘａｌｌ（商標）、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標）、ＴＳＰＡ、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＶＣＲ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標）、Ｖｅｌｂａｎ（登録商標）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）、Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標）、Ｖｉａｄｕｒ（商標）、Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、ビンブラスチン、ビンブラスチン硫酸塩、Ｖｉｎｃａｓａｒ  Ｐｆｓ（登録商標）、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビノレルビン酒石酸塩、ＶＬＢ、ＶＭ−２６、ボリノスタット、ヴォトリエント（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ）、ＶＰ−１６、Ｖｕｍｏｎ（登録商標）、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（商標）、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標）、Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）、ゾレドロン酸、ゾリンザ（Ｚｏｌｉｎｚａ）、Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）、または上記のものの任意の組み合わせが含まれる。
【０１５５】
ある特定の実施形態では、２つ以上の治療薬剤の組み合わせが、本発明の化合物と一緒に投与されてよい。ある特定の実施形態では、３つ以上の治療薬剤の組み合わせが、本発明の化合物と共に投与されてよい。
【０１５６】
本発明の阻害剤と組み合わせてもよい他の薬剤の例には、限定はされないが、ビタミン及び栄養のサプリメント、癌ワクチン、好中球減少症向けの治療（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、フィルグラスチム、レノグラスチム）、血小板減少症向けの治療（例えば、輸血、エリスロポエチン）、制吐薬（例えば、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ドーパミンアンタゴニスト、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド、ベンゾジアゼピン、または抗コリン薬）、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）及びＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）などのアルツハイマー病向けの治療、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、及びアマンタジンなどのパーキンソン病向けの治療、ベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）及びＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、及びミトキサントロンなどの、多発性硬化症（ＭＳ）治療向けの薬剤、アルブテロール及びＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）などの喘息向けの治療、ジプレキサ（ｚｙｐｒｅｘａ）、リスパダール（ｒｉｓｐｅｒｄａｌ）、セロクエル（ｓｅｒｏｑｕｅｌ）、及びハロペリドールなどの、統合失調症治療向けの薬剤、副腎皮質ステロイド、ＴＮＦ遮断剤、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、及びスルファサラジンなどの抗炎症剤、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、副腎皮質ステロイド、シクロホファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、及びスルファサラジンなどの免疫調節剤及び免疫抑制剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断剤、リルゾール、及び抗パーキンソン病剤などの神経栄養因子、ベータ遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、ナイトレート（ｎｉｔｒａｔｅ）、カルシウムチャネル遮断剤、及び、スタチン、フィブラート、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸捕捉剤、及びナイアシンなどの、循環器疾患治療向けの薬剤、副腎皮質ステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、及び抗ウイルス剤などの、肝疾患治療向けの薬剤、副腎皮質ステロイド、抗白血病剤、及び増殖因子などの、血液疾患治療向けの薬剤、ガンマグロブリンなどの、免疫不全疾患治療向けの薬剤、ならびにビグアナイド（メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン）、スルホニル尿素（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド）、メグリチニド（レパグリニド、ナテグリニド）、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（ミグリトール、アカルボース）、インクレチン模倣剤（エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド）、胃抑制ペプチドアナログ、ＤＰＰ−４阻害剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン）、アミリンアナログ（プラムリンチド）、ならびにインスリン及びイン���リンアナログなどの抗糖尿病剤が含まれる。
【０１５７】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な組成物は、アンチセンス剤、モノクローナル抗体もしくはポリクローナル抗体、またはｓｉＲＮＡ治療と組み合わせて投与される。
【０１５８】
こうした追加薬剤は、複数回投与量レジメンの一部として、本発明の化合物を含有する組成物とは別に投与されてよい。あるいは、または別に投与されるこうした追加薬剤に加えて、こうした薬剤は、単一組成物において本発明の化合物と一緒に混合された単一投与量形態の一部であってよい。複数回投与量レジメンの一部として投与されるのであれば、２つの活性薬剤は、同時、逐次、またはお互いに一定時間内に提供されてよく、お互いに一定時間内の場合、通常は、お互いに５時間以内である。
【０１５９】
本明細書では、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、及び関連用語は、本発明に従う治療薬剤の同時投与または逐次投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療薬剤と、別々の単位投与量形態において同時投与もしくは逐次投与されるか、または単一の単位投与量形態において一緒に投与されてよい。したがって、本発明は、式Ｉの化合物、式Ｉ−ａの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式ＩＶの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、式ＶＩＩの化合物、または式ＶＩＩＩ、追加の治療薬剤、及び医薬的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位投与量形態を提供する。
【０１６０】
単一投与量形態を製造するために担体材料と組み合わせてよい本発明の化合物及び追加の治療薬剤（上記のような追加の治療薬剤を含む組成物中）の両方の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変わることになる。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量で発明物を投与することができるように製剤化されるべきである。
【０１６１】
追加の治療薬剤を含むそうした組成物において、その追加の治療薬剤及び本発明の化合物は、相乗的に作用してよい。それ故に、そのような組成物における追加の治療薬剤の量は、その治療薬剤のみを利用する単独療法で必要となる量より少ないことになる。そのような組成物では、０．０１〜１００μｇ／ｋｇ体重／日の投与量で追加の治療薬剤を投与することができる。
【０１６２】
本発明の組成物に存在する追加の治療薬剤の量は、唯一の活性薬剤としてその治療薬剤を含む組成物において通常投与されるであろう量を超えないことになる。好ましくは、今回開示の組成物における追加の治療薬剤の量は、唯一の治療上活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲となる。
【０１６３】
例示
以下の実施例に示すように、ある特定の例示の実施形態において、化合物が下記の一般的な手順に従って調製される。一般的な方法によって、本発明のある特定の化合物の合成が示されるが、下記の一般的な方法、及び当業者に知られる他の方法を、本明細書に記載のように、すべての化合物ならびにこうした化合物のそれぞれのサブクラス及び化学種に対して適用することができると理解されることになる。
【０１６４】
ある特定の実施形態では、式Ｉ−ａの化合物は、スキーム１に概要を示す手順による式ＩＸの中間構造から調製される。
【化３８】
0006782227.tif 000063
【０１６５】
式ＩＸの化合物を本発明の例示構造へと導くその後の合成は、当業者に知られる化学を使用して達成する。そのような化学には、限定はされないが、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリング反応、Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒａカップリング反応、パラジウム触媒の使用、銅触媒の使用、「クリック」ケミストリーの使用、亜鉛試薬の使用、リチウム試薬の使用、グリニャール試薬の使用、保護基の使用、保護基の組み込み方法の使用、及び保護基の除去方法の使用が含まれる。当業者であれば、必要となる特定方法論、及び当該方法論を用いる順序は、本発明の任意の個々の化合物の調製に必要となる特定基質に依存することを認識するであろう。
【０１６６】
ある特定の実施形態では、式Ｉ−ａの化合物は、スキーム２に概要を示す手順による式ＩＸａの中間構造から調製される。
【化３９】
0006782227.tif 000064
【０１６７】
式ＩＸの化合物を式ＩＸａの化合物へと変換する許容可能な方法には、限定はされないが、下記のものが含まれる：
・フェノール中でヨウ化ナトリウムと共に加熱
・塩化アセチルとヨウ化ナトリウムとを反応させた後、酢酸エステルを架橋窒素原子から加水分解
・シリル基で架橋ＮＨを一過性に保護した後、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムで処理してリチウム−ハロゲン交換を実施し、ヨウ素で反応停止
【０１６８】
下記の実施例は、本発明に関連する構造の調製に利用する方法を示すものである。こうした実施例を通して、反応実施及び反応生成物の精製にあたって、ある特定の機器、ＨＰＬＣカラム、及び溶媒系を利用する。したがって、マイクロ波を使用する反応は、ＡｎｔｏｎＰａｒのＭｏｎｏｗａｖｅ  ３００マイクロ波反応装置を利用して実施する。分取ＨＰＬＣを使用する精製は、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｃ−１８カラム（５０ｘ２１．２ｍｍ、５μ）を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ［Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ  ＬＣ−２０ＡＰ］を利用し、次の方法を利用して実施する。溶媒Ａ＝アセトニトリル、溶媒Ｂ＝水、濃度勾配＝流速１０ｍＬ／ｍｉｎで、２０分かけて溶媒Ｂ９５％から溶媒Ｂ１０％へ。分析ＬＣＭＳのデータは、ＳＨＩＭＰＡＫ，ＸＲ  ＯＤＳ−ＩＩカラム（５０ｘ２ｍｍ）を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ［ＬＣＭＳ−２０２０］を使用し、次の方法を利用して得た。流速＝０．２ｍＬ／ｍｉｎ、溶媒Ａ＝アセトニトリル、溶媒Ｂ＝０．１％のＴＦＡを含む水、濃度勾配＝溶媒Ｂ９５％で開始し、１０分かけて溶媒Ｂ１０％とした後、さらに１０分間溶媒Ｂ１０％。
【０１６９】
下記の実施例において示す化学は、当業者に知られる個々の反応を含むと理解される。意図する構造の部分的合成またはその全体合成に必要な反応の特定の組み合わせは、当業者には一般に知られていないとも理解される。本発明の支援として、本明細書に例示の新規化合物の合成、または本明細書に例示の新規化合物の合成に組み込まれる新規の中間構造の合成を支援する反応及び方法論が下記の参考文献に含まれる。こうした参考文献は、下記の実施例に記載の最終化合物または中間構造の調製において用いることが可能な文献または方法論の主部を完全に構成するものではないと理解される。当業者であれば、当該実施例において示す合成スキームの実施に有用であり得る代替の化学的な方法論が存在することを認識するであろうと、さらに理解される。
【０１７０】
実施例１〜９に記載の化合物の合成を支援する参考文献：
・Ｊｉｍｅｎｅｚ，Ｊｕａｎ−Ｍｉｇｕｅｌ，ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．，２０１００１１７６８，２８  Ｊａｎ  ２０１０
・Ｐａｎｔｅｌｅｅｖ，Ｊａｎｅ  ｅｔ  ａｌ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ＆  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，３５０（１８），２８９３−２９０２；２００８
・Ｐｅｒｅｉｒａ，Ｇｕｉｌｈｅｒｍｅ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７３，２９５−３０９；  ２０１４
・Ｓｈｅｖｃｈｕｋ，Ｎａｄｉｉａ  Ｖ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４４（１３），２０４１−２０４８；２０１２
・Ｄｕｆｆｙ，Ｊｏｓｅｐｈ  Ｌ．ｅｔ  ａｌ  ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．，２０１００１７０４８，１１  Ｆｅｂ  ２０１０
・Ｈａｍａ，Ｔａｋｕｏ  ｅｔ  ａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７８（１７），８２５０−８２６６；２０１３
・Ｈｕｎｇ，Ｄａｖｉｄ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ，ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．，２０１００５１５０１，０６  Ｍａｙ  ２０１０
【実施例】
【０１７１】
実施例１
中間化合物６の例示調製手順。
【化４０】
0006782227.tif 000065
【０１７２】
１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（３）の合成：
【０１７３】
トルエン（１６０ｍＬ）中に１Ｈ−ベンゾ−［１，２，３］トリアゾール（１、４０ｇ、３３５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモピリジン（２、１０５ｇ、６７１ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を１８時間還流して加熱した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）へと注ぎ入れた。得られた白色固体の沈殿を、ＫＯＨ水溶液（１０％、８５ｍＬ）を添加することによって溶解した。相を分離し、有機層をＫＯＨ水溶液で洗浄（１０％、２５０ｍＬで２回）した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮することで乾燥させた。単離した固体をＣＨ３ＯＨから再結晶化することで、化合物３を６２％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：  ８．６５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｔ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｍ，  １Ｈ）、質量（ｍ／ｚ）：１９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７４】
９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール（４）の合成：
【０１７５】
化合物３（４０ｇ、２０３ｍｍｏｌ）に対して、１６０℃に予熱したポリリン酸（１６０ｇ）を添加した。ガスの放出が終了した時点で、Ｈ２Ｏ（９００ｍＬ）を添加し、ＮａＯＨ水溶液（１０Ｍ）を添加することによって、溶液のｐＨを＞１０に調整した。その後、反応物の塊が完全に懸濁するまで混合物を５０℃で超音波処理した。懸濁液をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）へと注ぎ入れ、室温まで冷却した。２０分後、得られた固体を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄（１５０ＭＬで２回）してから減圧下で乾燥させることで、粗化合物４を３５％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １１．７２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３８−７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  １Ｈ）、質量（ｍ／ｚ）：１６９．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１７６】
９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール１−オキシド（５）の合成：
【０１７７】
ＣＨ３ＣＯＯＨ（１７ｍＬ）中に粗化合物４（２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、Ｈ２Ｏ２水溶液（３５％、２．８ｇ、８３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を４時間還流した。追加のＨ２Ｏ２水溶液（３５％、１ｍＬ）を滴下して加え、さらに２時間還流を継続した。その後、溶媒を減圧下で除去し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で処理して油状残留物のｐＨを８に調整した。得られた水溶液を一晩撹拌した。得られた固体を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄してから減圧下で乾燥させることで、化合物５を６７％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １２．５８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．３４（ｄ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｔ，  １Ｈ）。質量（ｍ／ｚ）：１８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７８】
４−ブロモ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール（６）の合成：
【０１７９】
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に化合物５（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を０℃まで冷却し、撹拌しながらＰＯＢｒ３（３．６６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で２４時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）へと注ぎ入れた。０〜５℃まで冷却した後、ＫＯＨ水溶液（１０％）を使用して溶液のｐＨを８〜１０に調整した。さらに１５分撹拌した後、得られた沈殿を濾過によって回収し、１５ｍＬのＨ２Ｏで洗浄してから減圧下で乾燥させた。粗材料をシリカゲル（２０％のＥｔＯＡｃを含むヘキサン）で精製することで、化合物６を５０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １２．１９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．４６（ｄ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  １Ｈ）。質量（ｍ／ｚ）：２４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
実施例２
中間化合物６−Ｉの例示調製手順。
【化４１】
0006782227.tif 000066
【０１８１】
４−ヨード−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール（６−Ｉ）の合成：
無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中に４−ブロモ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール（化合物６、１ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（０．９５ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、塩化アセチル（０．９５ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。混合物をそのまま撹拌し、反応が完了するまで窒素雰囲気下で還流した（２４時間）。過剰なアセトニトリルを減圧下で除去した。残留物に対して、１０％の炭酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加してから混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出（２０ｍＬで３回）した。統合した有機抽出物を、１０％の亜硫酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してから濾過した後に濃縮することで、粗アセチル化化合物６−Ｉを得た。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中にこの粗生成物を含む溶液に対して、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応が完了するまで混合物を室温で撹拌した（２．５時間）。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈してからＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してから濾過した後に減圧下で濃縮した。得られた粗化合物６−Ｉを４２％の収率で単離し、その純度はＬＣＭＳで７７％であった。この粗材料をさらに精製することはせずに使用した。質量（ｍ／ｚ）：２９５．０１。
【０１８２】
実施例３
中間化合物９ａの例示調製手順。
【化４２】
0006782227.tif 000067
【０１８３】
化合物８ａの合成：
【０１８４】
化合物６（１００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル７ａ（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＥ（４ｍＬ）の溶液に対して、窒素パージを実施し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波反応装置中、１５０℃で９０分間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（２０ｍｌ）へと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出（５０ｍＬで２回）した。統合した有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過してから減圧下で濃縮した。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １／１）で精製することで、化合物８ａ（収率５０％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：４３０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８５】
化合物９ａの合成：
【０１８６】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に化合物８ａ（８７ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を撹拌しながら、当該懸濁液に対して、メタノールＨＣｌ（ＨＣｌガスをＭｅＯＨへと通気することによって調製、３ｍＬ）を滴下して加えた。添加後に室温で２時間撹拌を継続した後、混合物を減圧下で濃縮することで、化合物９ａのＨＣｌ塩を１００ｍｇ得た。この材料をＭＰ−炭酸塩（ＭＰ−ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（テトラアルキルアンモニウム炭酸塩−ポリマー結合体、１５０ｍｇ）で２時間処理し、濾過してから濃縮することで灰白色の固体として化合物９ａ（３６ｍｇ、収率５５％）を得た。１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １２．０５  （ｂ，  １Ｈ），  ８．５０（ｍ，  ２Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０−７．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４２  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｔ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．９０  （ｔ，  ４Ｈ）。質量（ｍ／ｚ）：３３０．３（Ｍ＋Ｈ）。純度：ＨＰＬＣで９９．１４％。
【０１８７】
実施例４
中間化合物９ｂの例示調製手順。
【化４３】
0006782227.tif 000068
【０１８８】
化合物８ｂの合成：
【０１８９】
化合物６（１．０１ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル７ｂ（１．５２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（４ｍＬ）の溶液に対して、窒素パージを実施し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５ｍｍｏｌ）を添加する。得られる混合物をマイクロ波反応装置中、１４０℃で４５分間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物を水（３０ｍＬ）へと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで洗浄（５０ｍＬで２回）する。統合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯで脱水し、濾過してから減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル（４０％のＥｔＯＡｃを含むヘキサン）で精製することで化合物８ｂを得る。
【０１９０】
化合物９ｂの合成：
【０１９１】
無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中に化合物８ｂ（０．２ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に対して、トリフルオロ酢酸（１．０ｍｍｏｌ）を滴下して加える。室温で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮することで、化合物９ｂを得る。この材料を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中で脱塩樹脂（ＭＰ−炭酸塩）と共に２時間撹拌する。樹脂を濾過によって除去し、濾液を濃縮して乾燥させる。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０１９２】
実施例５
中間化合物９ｃの例示調製手順。
【化４４】
0006782227.tif 000069
【０１９３】
化合物８ｃの合成：
【０１９４】
化合物６（１．０１ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル７ｃ（１．５２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（４ｍＬ）の溶液に対して、窒素パージを実施し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５ｍｍｏｌ）を添加する。得られる混合物を、マイクロ波反応装置中、１４０℃で４５分間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物を水（３０ｍＬ）へと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで洗浄（５０ｍＬで２回）する。統合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯで脱水し、濾過してから減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル（４０％のＥｔＯＡｃを含むヘキサン）で精製することで化合物８ｃを得る。
【０１９５】
化合物８ｃ−１の合成：
【０１９６】
無水ジオキサン（１０ｍＬ）中に化合物８ｃ（２．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（２．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１５．１ｍｍｏｌ）を含む混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１４時間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物をセライトに通して濾過し、セライト床を酢酸エチルで洗浄（１０ｍＬで２回）する。統合した濾液を濃縮して乾燥させてから、粗生成物をシリカゲルで精製することで化合物８ｃ−１を得る。
【０１９７】
化合物９ｃの合成：
【０１９８】
無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中に化合物８ｃ−１（０．２ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に対して、トリフルオロ酢酸（１．０ｍｍｏｌ）を滴下して加える。室温で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮することで、化合物９ｃを得る。この材料を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中で脱塩樹脂（ＭＰ−炭酸塩）と共に２時間撹拌する。樹脂を濾過によって除去し、濾液を濃縮して乾燥させる。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０１９９】
実施例６
中間化合物９ｄの例示調製手順。
【化４５】
0006782227.tif 000070
【０２００】
化合物８ｄの合成：
【０２０１】
化合物６−Ｉ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル７ｄ（１６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に対して、窒素パージを実施し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波反応装置中、１５０℃で４５分間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（２０ｍＬ）へと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出（４０ｍＬで２回）した。統合した有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過してから減圧下で濃縮した。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １／１）で精製することで、化合物８ｄを５．２％の収率で得た。質量（ｍ／ｚ）：２８０．２。純度：ＬＣ−ＭＳで９４．６８％。
【０２０２】
化合物８ｄ−１の合成：
【０２０３】
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に化合物８ｄ（０．０５ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、Ｂｏｃ−ピペラジン（０．５ｍｍｏｌ）を添加する。その後、ＴＨＦ（２．１Ｍ、５５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中にＬＤＡを含む溶液を新たに調製し、シリンジを介して室温で添加する。出発材料がすべて消費されるまで混合物を加熱して還流する。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去する。残留物をジクロロメタンで水から抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去する。粗混合物をシリカゲルで精製することで、化合物８ｄ−１を得る。
【０２０４】
化合物９ｄの合成：
【０２０５】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に化合物８ｄ−１（０．２０２ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を撹拌しながら、当該懸濁液に対して、メタノールＨＣｌ（ＨＣｌガスをＭｅＯＨへと通気することによって調製、３ｍＬ）を滴下して加える。添加後に室温でさらに２時間撹拌を継続した後、混合物を減圧下で濃縮することで、化合物８ｄのＨＣｌ塩を得る。この材料をＭＰ−炭酸塩（テトラアルキルアンモニウム炭酸塩−ポリマー結合体）で２時間処理し、濾過してから濃縮することで化合物８ｄを得る。
【０２０６】
実施例７
中間化合物９ｅの例示調製手順。
【化４６】
0006782227.tif 000071
【０２０７】
化合物１１の合成：
【０２０８】
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中に化合物−６（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（３９４ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を含む混合物を１００℃まで加熱して１２時間撹拌した。反応物をそのまま室温まで冷却した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで、粗生成物を得た。シリカゲル（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン  ３／７）で精製することで、所望の純粋化合物１１を３５％の収率で得た。質量（ｍ／ｚ）：２１０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
化合物８ｆの合成：
ｔ−ブタノール／水の混合物（２０ｍＬ、１：１）中に化合物１１（３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び化合物１２（３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を含む溶液を撹拌しながら、当該溶液に対して、硫酸銅五水和物（１５９ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を添加した後、アスコルビン酸ナトリウム（１９８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌してからＴＬＣによって監視した。反応完了時に、反応混合物を酢酸エチル／水の混合物（３０ｍＬ、１：１）で希釈した。層を分離し、有機層を５％の水酸化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した後、ブライン（１５ｍＬ）によって洗浄した。統合した有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで粗残留物を得た。シリカゲル（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン  ４／６）で精製することで純粋化合物８ｆを１０％の収率で得た。質量（ｍ／ｚ）：４１９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
化合物９ｅの合成：
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に化合物８ｆ（６０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を撹拌しながら、当該懸濁液に対して、メタノールＨＣｌ（ＨＣｌガスをＭｅＯＨへと通気することによって調製、３ｍＬ）を滴下して加えた。添加後に室温で２時間撹拌を継続した後、混合物を減圧下で濃縮することで、化合物９ｅのＨＣｌ塩を７０ｍｇ得た。この材料をＭＰ−炭酸塩（テトラアルキルアンモニウム炭酸塩−ポリマー結合体、１００ｍｇ）で２時間処理し、濾過してから濃縮することで灰白色の固体として化合物９ｅ（１５ｍｇ、収率３３％）を得た。１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １２．４０  （ｂ，  １Ｈ），  ８．６９（ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｔ，  １Ｈ），７．４６  （ｄ，  １Ｈ），７．１８  （ｔ，  １Ｈ），３．０９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９７  （ｍ，  １Ｈ），２．７０  （ｔ，  ２Ｈ），２．０４（ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  （ｍ，  ２Ｈ）、質量（ｍ／ｚ）：３１９．２（Ｍ＋Ｈ）。純度：ＨＰＬＣで９８．７４％。
【０２１１】
実施例８
中間化合物９ｆの例示調製手順。
【化４７】
0006782227.tif 000072
【０２１２】
化合物９ｆの合成：
【０２１３】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中に化合物６（０．１ｍｏｌ）及び化合物１３（０．１ｍｏｌ）を含む溶液に対して、ＣｕＩ（５ｍｍｏｌ）、ＤＭＥＤＡ（１０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２０ｍｍｏｌ）を添加する。得られる混合物を撹拌しながらアルゴン雰囲気下で１２時間還流後に冷却し、濾過してから濃縮して乾燥させることで中間化合物８ｇを得る。残留物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、１０ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加する。得られる混合物を濃縮して乾燥させ、残留物を再結晶することで、化合物９ｆをその塩酸塩として得る。この材料を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中で脱塩樹脂（ＭＰ−炭酸塩）と共に２時間撹拌する。樹脂を濾過によって除去し、濾液を濃縮して乾燥させる。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０２１４】
実施例９
中間化合物９ｇの例示調製手順。
【化４８】
0006782227.tif 000073
【０２１５】
化合物１５の合成：
【０２１６】
化合物１５は、化合物６と、Ｈａｍａらによって説明されるように調製した化合物１４の有機亜鉛（ｏｒｇａｎｉｚｉｎｃ）誘導体と、をカップリングさせて調製する。
【０２１７】
化合物１６の合成：
【０２１８】
無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中に化合物１５（０．２ｍｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、トリフルオロ酢酸（１．０ｍｍｏｌ）を滴下して加える。室温で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮することで化合物１６を得る。
【０２１９】
化合物８ｈの合成：
【０２２０】
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中で、化合物１６（１ｍｍｏｌ）とＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（１ｍｍｏｌ）とを混合する。得られる溶液を０℃まで冷却し、ＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ）を添加する。ＰｙＢＯＰ（１ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を完了するまで室温で撹拌する。反応物を濃縮して乾燥させ、残留物をシリカゲルで精製することで化合物８ｈを得る。
【０２２１】
化合物９ｇの合成：
【０２２２】
無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中に化合物８ｈ（０．２ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に対して、トリフルオロ酢酸（１．０ｍｍｏｌ）を滴下して加える。室温で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮することで化合物９ｇを得る。この材料を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中で脱塩樹脂（ＭＰ−炭酸塩）と共に２時間撹拌する。樹脂を濾過によって除去し、濾液を濃縮して乾燥させる。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０２２３】
実施例１０
中間化合物９ｈの例示調製手順。
【化４９】
0006782227.tif 000074
【０２２４】
化合物８ｉの合成：
【０２２５】
化合物６（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、化合物１７（４５７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．１２ｍｍｏｌ）と、ＤＭＳＯ／ジオキサンの混合物（１０ｍＬ、１／４）と、を混合した。撹拌しながらＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２気流で３０分間脱気した後、封管内、１４０℃で一晩撹拌した。その後、混合物を水（２０ｍＬ）へと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出（５０ｍＬで２回）した。統合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮した。シリカゲル（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン  ４／６）で精製することで、化合物８ｉを６．３％の単離収率で得た。質量（ｍ／ｚ）：３９３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】
化合物９ｈの合成：
【０２２７】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に化合物８ｉ（４５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を撹拌しながら、当該懸濁液に対して、メタノールＨＣｌ（ＨＣｌガスをＭｅＯＨへと通気することによって調製、２ｍＬ）を滴下して加えた。添加後に室温で２時間撹拌を継続した後、混合物を減圧下で濃縮することで、化合物９ｈのＨＣｌ塩を３５ｍｇ得た。この材料をＭＰ−炭酸塩（テトラアルキルアンモニウム炭酸塩−ポリマー結合体、５０ｍｇ）で２時間処理し、濾過してから濃縮することで灰白色の固体として化合物９ｈ（１０ｍｇ、収率３０％）を得た。１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １１．９８  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．４０−８．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１−８．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２−７．０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８１−５．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６０−５．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８  （ｍ，  ４Ｈ）  ＆  ２．４  （ｍ，  ４Ｈ）。質量（ｍ／ｚ）：２９３．３（Ｍ＋Ｈ）。純度：ＨＰＬＣで９０．７５％。
【０２２８】
実施例１１
中間化合物９ｊの例示調製手順。
【化５０】
0006782227.tif 000075
【０２２９】
化合物８ｊの合成：
【０２３０】
化合物６（１００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル７ｊ（２３７ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＥ（４ｍＬ）の溶液に対して、窒素パージを実施し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波反応装置中、１５０℃で９０分間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（２０ｍｌ）へと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出（５０ｍＬで２回）した。統合した有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過してから減圧下で濃縮した。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ３／２）で精製することで、化合物８ｊ（収率３０％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：４３０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３１】
化合物９ｊの合成：
【０２３２】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に化合物８ｊ（５３ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を撹拌しながら、当該懸濁液に対して、メタノールＨＣｌ（ＨＣｌガスをＭｅＯＨへと通気することによって調製、３ｍＬ）を滴下して加えた。添加後に室温で２時間撹拌を継続した後、混合物を減圧下で濃縮することで、化合物９ｊのＨＣｌ塩を５５ｍｇ得た。この材料をＭＰ−炭酸塩（テトラアルキルアンモニウム炭酸塩−ポリマー結合体、１５０ｍｇ）で２時間処理し、濾過してから濃縮することで、灰白色の固体として化合物９ｊ（１２ｍｇ、収率３０％）を得た。１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １１．９７  （ｂ，  １Ｈ），  ８．４７（ｄ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｔ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０７−６．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７８（ｍ，  ４Ｈ）。質量（ｍ／ｚ）：３３０．３（Ｍ＋Ｈ）。純度：ＨＰＬＣで９５．４３％。
【０２３３】
実施例１２
中間化合物９ｋの例示調製手順。
【化５１】
0006782227.tif 000076
【０２３４】
化合物８ｋの合成：
【０２３５】
化合物６（１００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル７ｋ（２４０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＥ（４ｍＬ）の溶液に対して、窒素パージを実施し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波反応装置中、１５０℃で９０分間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（２０ｍｌ）へと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出（５０ｍＬで２回）した。統合した有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過してから減圧下で濃縮した。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ３／２）で精製することで、化合物８ｋ（収率４０％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：４３６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３６】
化合物９ｋの合成：
【０２３７】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に化合物８ｋ（７１ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を撹拌しながら、当該懸濁液に対して、メタノールＨＣｌ（ＨＣｌガスをＭｅＯＨへと通気することによって調製、３ｍＬ）を滴下して加えた。添加後に室温で２時間撹拌を継続した後、混合物を減圧下で濃縮することで、化合物９ｋのＨＣｌ塩を８０ｍｇ得た。この材料をＭＰ−炭酸塩（テトラアルキルアンモニウム炭酸塩−ポリマー結合体、１１０ｍｇ）で２時間処理し、濾過してから濃縮することで灰白色の固体として化合物９ｋ（１６ｍｇ、収率５５％）を得た。１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １２．０１  （ｂ，  １Ｈ），  ８．３６（ｄ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｔ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ３．４６（ｔ，  ４Ｈ），  ２．８６（ｔ，  ４Ｈ）。質量（ｍ／ｚ）：３３６．２（Ｍ＋Ｈ）。純度：ＨＰＬＣで９７．８％。
【０２３８】
実施例１３
中間化合物９ｌの例示調製手順。
【化５２】
0006782227.tif 000077
【０２３９】
化合物８ｌの合成：
【０２４０】
化合物６（１００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル７ｌ（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＥ（４ｍＬ）の溶液に対して、窒素パージを実施し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波反応装置中、１５０℃で９０分間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（２０ｍｌ）へと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出（５０ｍＬで２回）した。統合した有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過してから減圧下で濃縮した。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １／１）で精製することで、化合物８ｌ（収率３０％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：４３２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４１】
化合物９ｌの合成：
【０２４２】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に化合物８ｌ（８０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を撹拌しながら、当該懸濁液に対して、メタノールＨＣｌ（ＨＣｌガスをＭｅＯＨへと通気することによって調製、３ｍＬ）を滴下して加えた。添加後に室温で２時間撹拌を継続した後、混合物を減圧下で濃縮することで、化合物９ｌのＨＣｌ塩を９０ｍｇ得た。この材料をＭＰ−炭酸塩（テトラアルキルアンモニウム炭酸塩−ポリマー結合体、１１０ｍｇ）で２時間処理し、濾過してから濃縮することで灰白色の固体として化合物９ｌ（１８ｍｇ、収率２０％）を得た。１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １１．９４  （ｂ，  １Ｈ），  ８．３９（ｄ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３−７．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．９９（ｔ，  ２Ｈ），  ２．２３（ｍ，４Ｈ），  ２．０５（ｓ，  ３Ｈ）。質量（ｍ／ｚ）：３３２．３（Ｍ＋Ｈ）。純度：ＨＰＬＣで９７．４％。
【０２４３】
実施例１４
中間化合物９ｍの例示調製手順。
【化５３】
0006782227.tif 000078
【０２４４】
化合物８ｍの合成：
【０２４５】
化合物６（１００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル７ｌ（２３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＥ（４ｍＬ）の溶液に対して、窒素パージを実施し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波反応装置中、１５０℃で９０分間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（２０ｍｌ）へと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出（５０ｍＬで２回）した。統合した有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過してから減圧下で濃縮した。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ２／３）で精製することで、化合物８ｍ（収率２０％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：４１８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４６】
化合物９ｍの合成：
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に化合物８ｍ（３８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を撹拌しながら、当該懸濁液に対して、メタノールＨＣｌ（ＨＣｌガスをＭｅＯＨへと通気することによって調製、３ｍＬ）を滴下して加えた。添加後に室温で２時間撹拌を継続した後、混合物を減圧下で濃縮することで、化合物９ｍのＨＣｌ塩を４３ｍｇ得た。この材料をＭＰ−炭酸塩（テトラアルキルアンモニウム炭酸塩−ポリマー結合体、１００ｍｇ）で２時間処理し、濾過してから濃縮することで灰白色の固体として化合物９ｍ（１０ｍｇ、収率３５％）を得た。１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １１．９３  （ｂ，  １Ｈ），  ８．３５（ｍ，  ２Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８−１．８６  （ｍ，  ４Ｈ）。質量（ｍ／ｚ）：３１８．３（Ｍ＋Ｈ）。純度：ＨＰＬＣで９５．１％。
【０２４７】
実施例１５
中間化合物９ｎの例示調製手順。
【化５４】
0006782227.tif 000079
【０２４８】
化合物８ｎの合成：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に化合物６（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、化合物７ｎ（４６０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．１２ｍｍｏｌ）を含む溶液を撹拌しながら、当該溶液に対して、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（８０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２気流で３０分間脱気した後、１４０℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を水（２０ｍＬ）へと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出（５０ｍＬで２回）した。統合した有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過してから減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン  ４／６）で濃縮することで、化合物８ｎを１０％の収率で得た。質量（ｍ／ｚ）：３９１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４９】
化合物９ｎの合成：
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に化合物８ｎ（８０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を撹拌しながら、当該懸濁液に対して、メタノールＨＣｌ（ＨＣｌガスをＭｅＯＨへと通気することによって調製、３ｍＬ）を滴下して加えた。添加後に室温で２時間撹拌を継続した後、混合物を減圧下で濃縮することで、化合物９ｎのＨＣｌ塩を８５ｍｇ得た。この材料をＭＰ−炭酸塩（テトラアルキルアンモニウム炭酸塩−ポリマー結合体、９０ｍｇ）で２時間処理し、濾過してから濃縮することで灰白色の固体として化合物９ｎ（１２ｍｇ、収率２０％）を得た。１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １１．９８  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．５０−８．２０  （ｍ，  ２Ｈ），７．５５−７．３２  （ｍ，２Ｈ），７．２３−７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９５−２．５０  （ｍ，  ８Ｈ）。質量（ｍ／ｚ）：２９１．２（Ｍ＋Ｈ）。純度：ＨＰＬＣで９８．５％。
【０２５０】
実施例１６
中間化合物９ｏの例示調製手順。
【化５５】
0006782227.tif 000080
【０２５１】
化合物８ｏの合成：
【０２５２】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に化合物８ｎ（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、リンドラー触媒（１０％Ｐｄ／ＢａＳＯ４、２０ｍｇ）を室温で添加した。得られたものを水素雰囲気下（風船圧）で４時間撹拌した。出発材料消費後に、反応物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過してから減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン  ４／６）で精製することで、化合物８ｏを４０％の単離収率で得た。質量（ｍ／ｚ）：３９３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５３】
化合物９ｎの合成：
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に化合物８ｏ（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を撹拌しながら、当該懸濁液に対して、メタノールＨＣｌ（ＨＣｌガスをＭｅＯＨへと通気することによって調製、３ｍＬ）を滴下して加えた。添加後に室温で２時間撹拌を継続した後、混合物を減圧下で濃縮することで、化合物９ｏのＨＣｌ塩を４５ｍｇ得た。この材料をＭＰ−炭酸塩（テトラアルキルアンモニウム炭酸塩−ポリマー結合体、９０ｍｇ）で２時間処理し、濾過してから濃縮することで化合物９ｏを得た。分取ＨＰＬＣによって最終精製することで、純粋な化合物９ｏ（１０ｍｇ、収率４５％）を灰白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １１．９７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４０−２．１０  （ｍ，  ４Ｈ）。質量（ｍ／ｚ）：２９３．３（Ｍ＋Ｈ）。純度：ＨＰＬＣで９６．１％。
【０２５４】
実施例１７
中間化合物９ｐの例示調製手順。
【化５６】
0006782227.tif 000081
【０２５５】
化合物８ｐの合成：
【０２５６】
化合物６（１００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル７ｐ（１４３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＥ（４ｍＬ）の溶液に対して、窒素パージを実施し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波反応装置中、１５０℃で９０分間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（２０ｍｌ）へと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出（５０ｍＬで２回）した。統合した有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過してから減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ４／６）で精製することで、化合物８ｐを３５％の単離収率で得た。１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １２．１６  （ｂ，  １Ｈ），  ８．７９−８．７５（ｍ，  ２Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），７．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０８−６．９５  （ｍ，  ２Ｈ）。質量（ｍ／ｚ）：２８０．１（Ｍ＋Ｈ）。純度：ＨＰＬＣで９７．７％。
【０２５７】
化合物８ｐ−１の合成：
【０２５８】
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に化合物８ｐ（０．０５ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、Ｂｏｃ−ピペラジン（０．５ｍｍｏｌ）を添加する。その後、ＴＨＦ（２．１Ｍ、５５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中にＬＤＡを含む溶液を新たに調製し、シリンジを介して室温で添加する。出発材料がすべて消費されるまで混合物を加熱して還流する。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去する。残留物をジクロロメタンで水から抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去する。粗混合物をシリカゲルで精製することで、化合物８ｐ−１を得る。
【０２５９】
化合物９ｐの合成：
【０２６０】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に化合物８ｐ−１を含む溶液を撹拌しながら、当該溶液に対して、メタノールＨＣｌ（ＨＣｌガスをＭｅＯＨへと通気することによって調製、３ｍＬ）を滴下して加える。添加後に室温で２時間撹拌を継続した後、混合物を減圧下で濃縮することで、化合物９ｐのＨＣｌ塩を得る。この材料をＭＰ−炭酸塩（テトラアルキルアンモニウム炭酸塩−ポリマー結合体、９０ｍｇ）で２時間処理し、濾過してから濃縮することで化合物９ｐをその遊離塩基として得る。
【０２６１】
実施例１８
中間化合物９ｑの例示調製手順。
【化５７】
0006782227.tif 000082
【０２６２】
化合物７ｑ−１の合成：
【０２６３】
化合物６（１００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル７ｐ（１７５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＥ（４ｍＬ）の溶液に対して、窒素パージを実施し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波反応装置中、１５０℃で９０分間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（２０ｍｌ）へと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出（５０ｍＬで２回）した。統合した有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過してから減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １／１）で精製することで、化合物７ｑ−１を４５％の単離収率で得た。
【０２６４】
化合物８ｑの合成：
【０２６５】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に化合物７ｑ−１（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を撹拌しながら、当該懸濁液に対して、メタノールＨＣｌ（ＨＣｌガスをＭｅＯＨへと通気することによって調製、３ｍＬ）を滴下して加えた。添加後に室温で２時間撹拌を継続した後、混合物を減圧下で濃縮することで、化合物８ｑのＨＣｌ塩を７０ｍｇ得た。この材料をＭＰ−炭酸塩（テトラアルキルアンモニウム炭酸塩−ポリマー結合体、９０ｍｇ）で２時間処理し、濾過してから濃縮することで化合物８ｑを灰白色の固体として３３％の単離収率で得た。１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １１．７８  （ｂ，  １Ｈ），  １１．２９（ｂ，  １Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．２５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０−７．０６  （ｍ，  ２Ｈ）．７．０１（ｄ，１Ｈ），６．５６  （ｄ，１Ｈ）。質量（ｍ／ｚ）：２３４．２（Ｍ＋Ｈ）。純度：ＨＰＬＣで９７．６％。
【０２６６】
化合物８ｑ−１の合成：
【０２６７】
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中に化合物８ｑ（４６ｍｍｏｌ）を含む０℃の溶液を撹拌しながら、当該溶液に対して、カリウムｔ−ブトキシド（６．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加する。３０分撹拌した後、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ブロモピペリジン（６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を反応完了まで約２５℃で撹拌する。混合物をエーテル及び水で希釈する。層を分離し、水溶性部分をエーテルでさらに２回抽出する。有機部分を統合し、ブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水する。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をシリカゲルで精製することで、化合物８ｑ−１を得る。
【０２６８】
化合物９ｑの合成：
【０２６９】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に化合物８ｑ−１（０．０７６ｍｍｏｌ）を含む溶液を撹拌しながら、当該溶液に対して、メタノールＨＣｌ（ＨＣｌガスをＭｅＯＨへと通気することによって調製、３ｍＬ）を滴下して加える。添加後に室温で２時間撹拌を継続した後、混合物を減圧下で濃縮することで、化合物９ｑのＨＣｌ塩を得る。この材料をＭＰ−炭酸塩（テトラアルキルアンモニウム炭酸塩−ポリマー結合体、９０ｍｇ）で２時間処理し、濾過してから濃縮することで化合物９ｑをその遊離塩基として得る。
【０２７０】
実施例１９
中間化合物９ｒの例示調製手順。
【化５８】
0006782227.tif 000083
【０２７１】
化合物８ｒの合成：
【０２７２】
化合物６（１００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル７ｒ（１４３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＥ（４ｍＬ）の溶液に対して、窒素パージを実施し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波反応装置中、１５０℃で９０分間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（２０ｍｌ）へと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出（５０ｍＬで２回）した。統合した有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過してから減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ４／６）で精製することで、化合物８ｒを３０％の単離収率で得た。１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １２．１５  （ｂ，  １Ｈ），  ８．８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，１Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８１−７．９１  （ｍ，  ２Ｈ）。質量（ｍ／ｚ）：２８０．２。純度：ＨＰＬＣで９０．８４％。
【０２７３】
化合物８ｒ−１の合成：
【０２７４】
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に化合物８ｒ（０．０５ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、Ｂｏｃ−ピペラジン（０．５ｍｍｏｌ）を添加する。その後、ＴＨＦ（２．１Ｍ、５５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中にＬＤＡを含む溶液を新たに調製し、シリンジを介して室温で添加する。出発材料がすべて消費されるまで混合物を加熱して還流する。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去する。残留物をジクロロメタンで水から抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去する。粗混合物をシリカゲルで精製することで、化合物８ｒ−１を得る。
【０２７５】
化合物９ｒの合成：
【０２７６】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に化合物８ｒ−１含む溶液を撹拌しながら、当該溶液に対して、メタノールＨＣｌ（ＨＣｌガスをＭｅＯＨへと通気することによって調製、３ｍＬ）を滴下して加える。添加後に室温で２時間撹拌を継続した後、混合物を減圧下で濃縮することで、化合物９ｒのＨＣｌ塩を得る。この材料をＭＰ−炭酸塩（テトラアルキルアンモニウム炭酸塩−ポリマー結合体、９０ｍｇ）で２時間処理し、濾過してから濃縮することで化合物９ｒをその遊離塩基として得る。
【０２７７】
実施例２０
中間化合物９ｓの例示調製手順。
【化５９】
0006782227.tif 000084
【０２７８】
化合物８ｓの合成：
【０２７９】
化合物６（０．４０５ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル７ｓ（０．６０８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＥ（４ｍＬ）の溶液に対して、窒素パージを実施し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物をマイクロ波反応装置中、１５０℃で９０分間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物を水（２０ｍｌ）へと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出（５０ｍＬで２回）する。統合した有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過してから減圧下で濃縮する。シリカゲルで精製することで、化合物８ｓを得る。
【０２８０】
化合物９ｓの合成：
【０２８１】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に化合物８ｓ（０．２０２ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を撹拌しながら、当該懸濁液に対して、メタノールＨＣｌ（ＨＣｌガスをＭｅＯＨへと通気することによって調製、３ｍＬ）を滴下して加える。添加後に室温で２時間撹拌を継続した後、混合物を減圧下で濃縮することで、化合物９ｓのＨＣｌ塩を得る。この材料をＭＰ−炭酸塩（テトラアルキルアンモニウム炭酸塩−ポリマー結合体）で２時間処理し、濾過してから濃縮することで化合物９ｓを得る。
【０２８２】
実施例２１
中間化合物９ｔの例示調製手順。
【化６０】
0006782227.tif 000085
【０２８３】
化合物８ｔの合成：
【０２８４】
化合物６−Ｉ（１７５ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル７ｔ（１７１ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＥ（５ｍＬ）の溶液に対して、窒素パージを実施し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃まで加熱し、４時間保持した。室温まで冷却した後、混合物を水（２０ｍｌ）へと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出（６０ｍＬで２回）した。統合した有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過してから減圧下で濃縮した。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ４５／５５）で精製することで、化合物８ｔを１５％の収率で得た。１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １２．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄ，１Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１  （ｍ，  １Ｈ）。質量：２８０．２。純度：ＬＣ−ＭＳで９６．３６％。
【０２８５】
化合物８ｔ−１の合成：
磁性撹拌棒を備えたシュレンク管を火炎乾燥し、当該シュレンク管に対して、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ブロモピペリジン（０．１５ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を負荷した後、４，４’−ジーｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（０．０１５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、化合物８ｔ（０．１５ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）、及び亜鉛粉末（０．３ｍｍｏｌ、２００ｍｏｌ％）を添加する。シュレンク管を、乾燥したグローブボックス内へと移し、そこでＮｉＩ２（０．０１５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）及びＭｇＣｌ２（０．１５ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を添加する。ゴムセプタムでシュレンク管をキャップし、グローブボックスから取り出す。その後、シリンジを介して、ピリジン（０．１５ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）及びＤＭＡ（１．０ｍＬ）を添加する。窒素雰囲気下、２５℃で反応混合物を１２時間撹拌した後、反応後の処理は実施せずに反応混合物をシリカカラムへと直接負荷する。反応容器中の残留物は、少量のＤＣＭで洗い込む。シリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーで化合物８ｔ−１を得る。
【０２８６】
化合物９ｔの合成：
【０２８７】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に化合物８ｔ−１（０．２０２ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を撹拌しながら、当該懸濁液に対して、メタノールＨＣｌ（ＨＣｌガスをＭｅＯＨへと通気することによって調製、３ｍＬ）を滴下して加える。添加後に室温で２時間撹拌を継続した後、混合物を減圧下で濃縮することで、化合物９ｔのＨＣｌ塩を得る。この材料をＭＰ−炭酸塩（テトラアルキルアンモニウム炭酸塩−ポリマー結合体）で２時間処理し、濾過してから濃縮することで化合物９ｔを得る。
【０２８８】
実施例２２
中間化合物９ｕの例示調製手順。
【化６１】
0006782227.tif 000086
【０２８９】
化合物８ｕの合成：
【０２９０】
化合物６−Ｉ（１２５ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル７ｕ（２００ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、０．７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＥ（５ｍＬ）の溶液に対して、窒素パージを実施し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃まで加熱し、４時間保持した。室温まで冷却した後、混合物を水（２５ｍｌ）へと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出（５５ｍＬで２回）した。統合した有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過してから減圧下で濃縮した。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ４／６）で精製することで、化合物８ｕを１６．６％の収率で得た。１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １２．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ）。質量（ｍ／ｚ）：２８１．２。純度：ＬＣ−ＭＳで９５％。
【０２９１】
化合物８ｕ−１の合成：
【０２９２】
磁性撹拌棒を備えたシュレンク管を火炎乾燥し、当該シュレンク管に対して、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ブロモピペリジン（０．１５ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を負荷した後、４，４’−ジーｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（０．０１５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、化合物８ｕ（０．１５ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）、及び亜鉛粉末（０．３ｍｍｏｌ、２００ｍｏｌ％）を添加する。シュレンク管を、乾燥したグローブボックス内へと移し、そこでＮｉＩ２（０．０１５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）及びＭｇＣｌ２（０．１５ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を添加する。ゴムセプタムでシュレンク管をキャップし、グローブボックスから取り出す。その後、シリンジを介して、ピリジン（０．１５ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）及びＤＭＡ（１．０ｍＬ）を添加する。窒素雰囲気下、２５℃で反応混合物を１２時間撹拌した後、反応後の処理は実施せずに反応混合物をシリカカラムへと直接負荷する。反応容器中の残留物は、少量のＤＣＭで洗い込む。シリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーで化合物８ｕ−１を得る。
【０２９３】
化合物９ｕの合成：
【０２９４】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に化合物８ｕ（０．２０２ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を撹拌しながら、当該懸濁液に対して、メタノールＨＣｌ（ＨＣｌガスをＭｅＯＨへと通気することによって調製、３ｍＬ）を滴下して加える。添加後に室温で２時間撹拌を継続した後、混合物を減圧下で濃縮することで、化合物９ｕのＨＣｌ塩を得る。この材料をＭＰ−炭酸塩（テトラアルキルアンモニウム炭酸塩−ポリマー結合体）で２時間処理し、濾過してから濃縮することで化合物９ｕを得る。
【０２９５】
実施例２３
中間化合物９ｖの例示調製手順。
【化６２】
0006782227.tif 000087
【０２９６】
化合物８ｖの合成：
【０２９７】
化合物６（０．４０５ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル７ｖ（０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＥ（４ｍＬ）の溶液に対して、窒素パージを実施し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物をマイクロ波反応装置中、１５０℃で９０分間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物を水（２０ｍｌ）へと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出（５０ｍＬで２回）する。統合した有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過してから減圧下で濃縮する。シリカゲルで精製することで、化合物８ｖを得る。
【０２９８】
化合物９ｖの合成：
【０２９９】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に化合物８ｖ（０．１８５ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を撹拌しながら、当該懸濁液に対して、メタノールＨＣｌ（ＨＣｌガスをＭｅＯＨへと通気することによって調製、３ｍＬ）を滴下して加える。添加後に室温で２時間撹拌を継続した後、混合物を減圧下で濃縮することで、化合物９ｖのＨＣｌ塩を９０ｍｇ得る。この材料をＭＰ−炭酸塩（テトラアルキルアンモニウム炭酸塩−ポリマー結合体）で２時間処理し、濾過してから濃縮することで化合物９ｖを得る。
【０３００】
実施例２４
中間化合物９ｗの例示調製手順。
【化６３】
0006782227.tif 000088
【０３０１】
化合物９ｗの合成：
【０３０２】
６−Ｉ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、化合物７ｏ（１７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（８０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応装置中、２００℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（１０ｍｌ）へと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出（３０ｍＬで２回）した。統合した有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過してから減圧下で濃縮した。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ６／４）で精製することで、化合物９ｗ（収率１３．９％）を得、カップリング反応の間にＢｏｃ保護基は切断されており、したがって、中間化合物８ｗを単離する手間を省いたものである。質量（ｍ／ｚ）：３１８．３（Ｍ＋Ｈ）。純度：ＬＣ−ＭＳで７３．４２％。
【０３０３】
実施例２５
中間化合物９ｘの例示調製手順。
【化６４】
0006782227.tif 000089
【０３０４】
化合物８ｘの合成：
【０３０５】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中に化合物８ｑ（８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＮ−Ｂｏｃ−３−ブロモプロピルアミン（８６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を含む溶液を撹拌しながら、当該溶液に対して、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波反応装置中、１５０℃で４５分間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（１０ｍｌ）へと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出（２５ｍＬで２回）した。統合した有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過してから減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ４／６）で精製することで、化合物８ｘを２１％の単離収率で得た。質量（ｍ／ｚ）：３９１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】
化合物９ｘの合成：
【０３０７】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に化合物８ｘ（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を含む溶液を撹拌しながら、当該溶液に対して、メタノールＨＣｌ（ＨＣｌガスをＭｅＯＨへと通気することによって調製、２ｍＬ）を滴下して加えた。添加後に室温で２時間撹拌を継続した後、混合物を減圧下で濃縮することで、化合物９ｘのＨＣｌ塩を得た。この材料をＭＰ−炭酸塩（テトラアルキルアンモニウム炭酸塩−ポリマー結合体、４０ｍｇ）で２時間処理し、濾過してから濃縮することで化合物９ｘ（１０ｍｇ、収率４５．４％）を薄茶色の固体として得た。１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １１．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０−８．２２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７１（ｄ，１Ｈ），  ７．５  （ｔ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２０−７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６−４．５２（ｔ，２Ｈ），２．５１  （ｔ，２Ｈ），１．９０  （ｍ，  ２Ｈ）。質量（ｍ／ｚ）：２９１．２（Ｍ＋Ｈ）。純度：ＨＰＬＣで９２．８７％。
【０３０８】
実施例２６
中間化合物９ｙの例示調製手順。
【化６５】
0006782227.tif 000090
【０３０９】
化合物８ｙの合成：
【０３１０】
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中に化合物８ｑ（実施例１８、４６ｍｍｏｌ）を含む０℃の溶液を撹拌しながら、当該溶液に対して、カリウムｔ−ブトキシド（６．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加する。３０分撹拌した後、Ｎ−Ｂｏｃ−２−ブロモエチルアミン（６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を反応完了まで約２５℃で撹拌する。混合物をエーテル及び水で希釈する。層を分離し、水溶性部分をエーテルでさらに２回抽出する。有機部分を統合し、ブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水する。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をシリカゲルで精製することで、化合物８ｙを得る。
【０３１１】
化合物９ｙの合成：
【０３１２】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に化合物８ｙ（０．０７６ｍｍｏｌ）を含む溶液を撹拌しながら、当該溶液に対して、メタノールＨＣｌ（ＨＣｌガスをＭｅＯＨへと通気することによって調製、３ｍＬ）を滴下して加える。添加後に室温で２時間撹拌を継続した後、混合物を減圧下で濃縮することで、化合物９ｙのＨＣｌ塩を得る。この材料をＭＰ−炭酸塩（テトラアルキルアンモニウム炭酸塩−ポリマー結合体、９０ｍｇ）で２時間処理し、濾過してから濃縮することで化合物９ｙをその遊離塩基として得る。
【０３１３】
実施例２７
化合物Ｉ−７の例示調製手順。
【化６６】
0006782227.tif 000091
【０３１４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェニルアミノ）エチルカルバメート（１８ａ）の合成：
【０３１５】
化合物６（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル１７ａ（５５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（４ｍＬ）の溶液に対して、窒素パージを実施し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波反応装置中、１４０℃で４５分間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（３０ｍｌ）へと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで洗浄（５０ｍＬで２回）した。統合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮した。粗粗生成物をシリカゲル（４０％のＥｔＯＡｃを含むヘキサン）で精製することで、化合物１８ａを４０％の収率で得た。質量（ｍ／ｚ）：４０３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１６】
Ｎ１−（３−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェニル）エタン−１，２−ジアミン（Ｉ−７）の合成：
【０３１７】
無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中に化合物１８ａ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に対して、トリフルオロ酢酸（１１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮することで化合物Ｉ−７を１１０ｍｇ得た。この材料を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中で脱塩樹脂（ＭＰ−炭酸塩、１５０ｍｇ）と共に２時間撹拌した。樹脂を濾過によって除去し、濾液を濃縮して乾燥させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで純粋な化合物Ｉ−７を２２ｍｇ（収率３０％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １１．９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．４１（ｄ，  １Ｈ），  ７．８  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７８−６．８５（ｍ，  ３Ｈ），  ６．０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．２５（ｔ，  ２Ｈ），  ２．９７（ｔ，  ２Ｈ）。質量（ｍ／ｚ）：３０３．２（Ｍ＋Ｈ）。純度：ＨＰＬＣで９８．４％。
【０３１８】
実施例２８
化合物Ｉ−８の例示調製手順：
【化６７】
0006782227.tif 000092
【０３１９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェニルアミノ）プロピルカルバメート（１８ｂ）の合成：
【０３２０】
化合物１８ａ（実施例２７）向けの手順に従って、化合物６（１００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、化合物１７ｂ（２２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ならびに比例モル当量の炭酸ナトリウム水溶液及びジオキサンを使用して、化合物１８ｂを調製した。８０ｍｇ（収率４７％）の化合物１８ｂを単離した。質量（ｍ／ｚ）：４１７．４（Ｍ＋Ｈ）。純度：ＨＰＬＣで９８．２％。
【０３２１】
Ｎ１−（３−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェニル）プロパン−１，２−ジアミン（Ｉ−８）の合成：
【０３２２】
化合物Ｉ−７（実施例２７）向けの手順に従って、化合物１８ｂ（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸（１０９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を使用して化合物Ｉ−８を調製した。１２ｍｇ（収率２０％）の化合物Ｉ−８を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １１．９１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．４１（ｄ，  １Ｈ），  ７．７  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｔ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｔ，  １Ｈ），  ７．０４−７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８３（ｄ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．９４（ｂｒ，  １Ｈ），３．３１（ｔ，  ２Ｈ），２．９０  （ｔ，  ２Ｈ），  １．８３−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ）。質量（ｍ／ｚ）：３１７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２３】
実施例２９
化合物Ｉ−６の例示調製手順：
【化６８】
0006782227.tif 000093
【０３２４】
化合物６から化合物１８ｃへの変換
【０３２５】
化合物１８ａ（実施例２７）向けの手順に従って、化合物６（１００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、化合物１７ｃ（１９４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ならびに比例モル当量の炭酸ナトリウム水溶液及びジオキサンを使用して、化合物１８ｃを調製した。６７ｍｇ（収率４６％）の化合物１８ｃを単離した。質量（ｍ／ｚ）：３６０．４（Ｍ＋Ｈ）。純度：ＨＰＬＣで９７．１２％。
【０３２６】
化合物１８ｃから化合物Ｉ−６への変換：
【０３２７】
化合物Ｉ−７（実施例２７）向けの手順に従って、化合物１８ｃ（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸（１０６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を使用して化合物Ｉ−６を調製した。２２ｍｇ（収率４５％）の化合物Ｉ−６を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １１．８９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．４１（ｄ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｔ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８３（ｓ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３０（ｂｒ，  ２Ｈ）。質量（ｍ／ｚ）：２６０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２８】
実施例３０
化合物Ｉ−３の例示調製手順：
【化６９】
0006782227.tif 000094
【０３２９】
化合物６から化合物１８ｄへの変換：
【０３３０】
化合物１８ａ（実施例２７）向けの手順に従って、化合物６（１００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、化合物１７ｄ（１９９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ならびに比例モル当量の炭酸ナトリウム水溶液及びジオキサンを使用して、化合物１８ｄを調製した。７５ｍｇ（収率５０％）の化合物１８ｄを単離した。質量（ｍ／ｚ）：３７４．４（Ｍ＋Ｈ）。純度：ＨＰＬＣで９５．５％。
【０３３１】
化合物８ｃから化合物Ｉ−３への変換：
【０３３２】
化合物Ｉ−７（実施例２７）向けの手順に従って、化合物１８ｄ（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸（１１８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を使用して化合物Ｉ−３を調製した。１２ｍｇ（収率２０％）の化合物Ｉ−３を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＰＰＭ：  １１．８９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．４８（ｄ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５−７．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５３  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｔ，    １Ｈ），  ４．１２  （ｓ，２Ｈ）。質量（ｍ／ｚ）：２７４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３３】
実施例３１
化合物Ｉ−４の例示調製手順：
【化７０】
0006782227.tif 000095
【０３３４】
エタノール（２ｍＬ）中にＩ−６（３０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、ＮＨ２ＣＮ（２９ｍｇ、６当量）を添加した。混合物を２日間還流した後、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた粗残留物を水に溶解し、２ＮのＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨを約１０に調整した。水溶性混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮してから分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物Ｉ−４（４ｍｇ、収率１２％）を黄色の固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３０２．３（Ｍ＋Ｈ）。純度：ＨＰＬＣで９０．０５％。
【０３３５】
実施例３２
化合物Ｉ−５の例示調製手順：
【化７１】
0006782227.tif 000096
【０３３６】
化合物Ｉ−４（実施例３１）の調製に従って、化合物Ｉ−３（４０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＣＮ（３５ｍｇ、６当量）を使用して化合物Ｉ−５を調製した。４ｍｇ（収率８．６％）の化合物Ｉ−５を単離した。質量（ｍ／ｚ）：３１６．４（Ｍ＋Ｈ）。純度：ＨＰＬＣで９８．１％。
【０３３７】
実施例３３
化合物Ｉ−２の例示調製手順：
【化７２】
0006782227.tif 000097
【０３３８】
化合物１８ｅの調製：
【０３３９】
ジオキサン（４ｍＬ）中に化合物６（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシフェニルボロン酸１７ｅ（１６７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）含む溶液に対して、窒素パージを実施した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（３０ｍｌ）へと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出（５０ｍＬで２回）した。統合した有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮して乾燥させた。残留物をシリカゲル（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで、化合物１８ｅ（収率５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １１．８９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．６８（ｂｒ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，１Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  １Ｈ）。質量（ｍ／ｚ）：２６１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４０】
３−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１９ｅ）の合成：
【０３４１】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中に化合物１８ｅ（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌｅ）を含む０℃の溶液に対して、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌｅ）を添加した。５〜１０分撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌｅ）を滴下して加えた。室温で２時間撹拌を継続した後、反応物を濃縮して乾燥し、残留物をシリカゲル（２０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）で精製することで、化合物１９ｅ（１５０ｍｇ、収率３３％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：３９３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４２】
４−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール（Ｉ−２）の合成：
【０３４３】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中に化合物１９ｅ（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、イマダゾール（ｉｍａｄａｚｏｌｅ）（７７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、ＢＩＮＡＰ（２４ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、及び炭酸セシウム（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を含む混合物をマイクロ波反応装置中、１５０℃で４５分間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、セライト床をＥｔＯＡｃで洗浄した。統合した濾液を濃縮して乾燥させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物Ｉ−２（７ｍｇ、収率５．８％）を灰白色の固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３１１．２（Ｍ＋Ｈ）。純度：ＨＰＬＣで９９．２％。
【０３４４】
実施例３４
化合物Ｉ−１の例示調製手順：
【化７３】
0006782227.tif 000098
【０３４５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１８ｆ）の合成：
【０３４６】
化合物１８ｅ（実施例３３）向けの手順に従って、化合物６（１００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、化合物１７ｆ（１４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を使用して化合物１８ｆを調製した。９０ｍｇ（収率５２％）の化合物１８ｆを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １１．９４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄ，１Ｈ），  ７．５０  −７．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４２  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９−７．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０３  （ｔ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｔ，４Ｈ），  ３．４７  （ｔ，４Ｈ），  １．４１  （ｓ，９Ｈ）。質量（ｍ／ｚ）：４２９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４７】
４−（３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール（Ｉ−１）の合成：
【０３４８】
化合物Ｉ−７（実施例２７）向けの手順に従って、化合物１８ｆ（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１１８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を使用して化合物Ｉ−１を調製した。１２ｍｇ（収率２０％）の化合物Ｉ−１を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １１．９７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．８７（ｂ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄ，１Ｈ），  ７．５４−７．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９−７．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０３  （ｔ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｔ，４Ｈ），  ３．３７  （ｔ，４Ｈ）。
【０３４９】
実施例３５
化合物Ｉ−９の例示調製手順：
【化７４】
0006782227.tif 000099
【０３５０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェノキシ）エチルカルバメート（１８ｇ）の合成：
【０３５１】
ジオキサン（４ｍＬ）中に化合物６（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、化合物１７ｇ（２２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、窒素パージを実施した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をマイクロ波反応装置中、１４０℃で４５分間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（１０ｍｌ）へと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出（２５ｍＬで２回）した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで、化合物１８ｇ（収率５０％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：４０４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５２】
２−（３−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェノキシ）エタンアミン（Ｉ−９）の合成：
【０３５３】
無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中に化合物１８ｇ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、トリフルオロ酢酸（１４１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温で２時間撹拌した後、反応物を濃縮して乾燥させた。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中でＭＰ−炭酸塩樹脂（１５０ｍｇ）と共に２時間撹拌した。樹脂を濾過によって除去した。濾液を濃縮して乾燥させ、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで化合物Ｉ−９（１４ｍｇ、収率１８％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＰＰＭ：  １１．９８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．４３（ｄ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．０８（ｄ，  ３Ｈ），  ７．０２  （ｔ，  １Ｈ）。質量（ｍ／ｚ）：３０４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５４】
実施例３６
化合物Ｉ−１０の例示調製手順：
【化７５】
0006782227.tif 000100
【０３５５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェノキシ）プロピルカルバメート（１８ｈ）の合成：
【０３５６】
化合物１１ｇ（実施例３５）向けの手順に従って、化合物６（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、化合物１７ｈ（２２９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２  Ｍ、１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（４ｍＬ）を使用して化合物１８ｈを調製した。化合物１８ｈを５４％の収率で単離した。質量（ｍ／ｚ）：４１８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５７】
３−（３−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェノキシ）プロパン−１−アミン（Ｉ−１０）の合成：
【０３５８】
化合物Ｉ−９（実施例９）向けの手順に従って、化合物１８ｈ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１３６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含む無水ジクロロメタン（３ｍＬ）を使用して化合物Ｉ−１０を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物Ｉ−１０（１３ｍｇ、収率１７％）を灰白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＰＰＭ：  １１．９７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．４４（ｄ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ７．５１−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ７．０２  （ｔ，  １Ｈ）；  ４．１２  （ｔ，２Ｈ），  ２．９９  （ｍ，２Ｈ），  ２．０１  （ｔ，２Ｈ）。質量（ｍ／ｚ）：３１８．３（Ｍ＋Ｈ）。純度：ＨＰＬＣで９７．０２％。
【０３５９】
実施例３７
化合物６ａ、化合物６ｂ、化合物６ｃ、及び化合物６ｄの調製スキーム：
【化７６】
0006782227.tif 000101
【０３６０】
化合物４ａ−ｄの一般合成手順：
【０３６１】
ｏ−キシレン中（１６ｍＬ）中に２，３−ジクロロピリジン２０（１ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）、アニリン２１（７．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１９８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＮａＯｔＢｕ（７８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して窒素パージを５分間実施し、窒素雰囲気下、密封試料バイアル中で１３０℃まで加熱して３時間保持した。反応混合物を室温まで冷却することで化合物２２を得た。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（２００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２ｇ、２ｍｍｏｌ）、及びジメチルアセトアミド（１６ｍＬ）を反応容器に添加した。反応混合物に対して窒素パージを５分間実施し、窒素雰囲気下で１６０℃まで加熱し、１６時間保持した。反応混合物を濃縮して乾燥させた。残留物を酢酸エチルに溶解（２００ｍＬで２回）させた。混合物を水で洗浄（５０ｍＬで３回）した後、ブラインで洗浄（５０ｍＬで２回）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水後に濾過してから濃縮した。残留物をシリカゲル（７０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）で精製することで化合物４を得た。
【０３６２】
実施例３８
化合物６ａ例示調製手順：
【０３６３】
７−メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール（４ａ）の合成：
【０３６４】
実施例３７に従って、３−メチルアニリン２１ａ（８７７ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）ならびに比例モル当量の化合物２０、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰＰｈ３、ＮａＯｔＢｕ、及びｏ−キシレンを使用して化合物４ａを調製した。実施例１１に従って継続し、粗単離化合物２２ａを、比例モル当量のＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰＣｙ３、ＤＢＵ、及びジメチルアセトアミドを使用して化合物４ａへと変換した。４８０ｍｇ（収率４０％）の化合物４ａを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＰＰＭ：  １１．６１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．４１（ｄｄ，  ２Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ）。質量（ｍ／ｚ）：１８３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６５】
７−メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール１−オキシド（５ａ）の合成：
【０３６６】
化合物５（実施例１）向けの手順に従って、化合物４ａ（３７０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ならびに比例モル当量のＨ２Ｏ２水溶液（３５％）及びＣＨ３ＣＯＯＨを使用して化合物５ａを調製した。１６０ｍｇ（収率４０％）の化合物５ａを単離した。質量（ｍ／ｚ）：１９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６７】
４−ブロモ−７−メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール（６ａ）の合成：
【０３６８】
化合物６（実施例１）向けの手順に従って、化合物５ａ（１５５ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）、ならびに比例モル当量の無水ＤＭＦ及びＰＯＢｒ３を使用して化合物６ａを調製した。６１ｍｇ（収率３０％）の化合物６ａを単離した。質量（ｍ／ｚ）：２６１．１，２６３．１。
【０３６９】
実施例３９
化合物６ｂの例示調製手順：
【０３７０】
６−メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール（４ｂ）の合成：
【０３７１】
実施例３７に従って、４−メチルアニリン２１ｂ（８７７ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）、ならびに比例モル当量の化合物２０、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰＰｈ３、ＮａＯｔＢｕ、及びｏ−キシレンを使用して化合物４ｂを調製した。実施例１１に従って継続し、粗単離化合物２２ｂを、比例モル当量のＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰＣｙ３、ＤＢＵ、及びジメチルアセトアミドを使用して化合物４ｂへと変換した。４９５ｍｇ（収率４１％）の化合物４ｂを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １１．５９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．４１（ｄ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｔ，  １Ｈ），  ２．４２（ｓ，  ３Ｈ）。質量（ｍ／ｚ）：１８３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７２】
６−メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール１−オキシド（５ｂ）の合成：
【０３７３】
化合物５（実施例１）向けの手順に従って、化合物４ｂ（４２０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、ならびに比例モル当量のＨ２Ｏ２水溶液（３５％）及びＣＨ３ＣＯＯＨを使用して化合物５ｂを調製した。１７３ｍｇ（収率３８％）の化合物５ｂを単離した。質量（ｍ／ｚ）：１９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７４】
４−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール（６ｂ）の合成：
【０３７５】
化合物６（実施例１）向けの手順に従って、化合物５ｂ（１７０ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）、ならびに比例モル当量の無水ＤＭＦ及びＰＯＢｒ３を使用して化合物６ｂを調製した。６９ｍｇ（収率３１％）の化合物６ｂを単離した。質量（ｍ／ｚ）：２６１．１，２６３．１。
【０３７６】
実施例４０
化合物６ｃの例示調製手順：
【０３７７】
６クロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール（４ｃ）の合成：
【０３７８】
実施例３７に従って、４−クロロアニリン２１ｃ（１．０３ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）、ならびに比例モル当量の化合物２０、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰＰｈ３、ＮａＯｔＢｕ、及びｏ−キシレンを使用して化合物４ｃを調製した。実施例１１に従って継続し、粗単離化合物２２ｃを、比例モル当量のＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰＣｙ３、ＤＢＵ、及びジメチルアセトアミドを使用して化合物４ｃへと変換した。４００ｍｇ（収率３０％）の化合物４ｃを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＰＰＭ：  １１．９５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．５９（ｄ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８（ｄ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｔ，  １Ｈ）。質量（ｍ／ｚ）：２０３．２，２０５．２。
【０３７９】
６−クロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール１−オキシド（５ｃ）の合成：
【０３８０】
化合物５（実施例１）向けの手順に従って、化合物４ｃ（３８０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ならびに比例モル当量のＨ２Ｏ２水溶液（３５％）及びＣＨ３ＣＯＯＨを使用して化合物５ｃを調製した。２０５ｍｇ（収率５０％）の化合物５ｃを単離した。質量（ｍ／ｚ）：２１９．２，２２１．２。
【０３８１】
４−ブロモ−６−クロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール（６ｃ）の合成：
【０３８２】
化合物６（実施例１）向けの手順に従って、化合物５ｃ（２００ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）、ならびに比例モル当量の無水ＤＭＦ及びＰＯＢｒ３を使用して化合物６ｃを調製した。９０ｍｇ（収率３５％）の化合物６ｃを単離した。質量（ｍ／ｚ）：２８３．０，２８５．０。
【０３８３】
実施例４１
化合物６ｄの例示調製手順：
【０３８４】
７−メトキシ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール（４ｄ）の合成：
【０３８５】
実施例１１に従って、３−メトキシアニリン２１ｄ（８９０ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）、ならびに比例モル当量の化合物２０、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰＰｈ３、ＮａＯｔＢｕ、及びｏ−キシレンを使用して化合物４ｄを調製した。実施例１１に従って継続し、粗単離化合物２２ｄを、比例モル当量のＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰＣｙ３、ＤＢＵ、及びジメチルアセトアミドを使用して化合物４ｄへと変換した。３５５ｍｇ（収率３０％）の化合物４ｄを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＰＰＭ：  １１．６１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．３８（ｄ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，１Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．８２（ｓ，  ３Ｈ）、質量（ｍ／ｚ）：１９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８６】
７−メトキシ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール１−オキシド（５ｄ）の合成：
【０３８７】
化合物５（実施例１）向けの手順に従って、化合物４ｄ（３３０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ならびに比例モル当量のＨ２Ｏ２水溶液（３５％）及びＣＨ３ＣＯＯＨを使用して化合物５ｄを調製した。８９ｍｇ（収率２５％）の化合物５ｄを単離した。質量（ｍ／ｚ）：２１５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８８】
４−ブロモ−７−メトキシ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール（６ｄ）の合成：
【０３８９】
化合物６（実施例１）向けの手順に従って、化合物５ｄ（８８ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、ならびに比例モル当量の無水ＤＭＦ及びＰＯＢｒ３を使用して化合物６ｄを調製した。４５ｍｇ（収率４０％）の化合物６ｄを単離した。質量（ｍ／ｚ）：２７７．１，２７９．１。
【０３９０】
実施例４２
化合物Ｉ−１１の例示調製手順：
【化７７】
0006782227.tif 000102
【０３９１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェネチルカルバメート（Ｉ−１１）の合成：
【０３９２】
化合物１８ａ（実施例２７）向けの手順に従って、化合物６ａ（６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ならびに比例モル当量のボロン酸エステル１７ａ、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ）、ジオキサン、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４を使用して化合物１８ｉを調製した。４９ｍｇ（収率５０％）の化合物１８ｉを単離した。質量（ｍ／ｚ）：４１７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９３】
２−（３−（７−メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェニル）エタンアミン（Ｉ−１１）の合成：
【０３９４】
化合物Ｉ−７（実施例２７）向けの手順に従って、比例モル当量のトリフルオロ酢酸を含む無水ジクロロメタンで処理し、化合物１８ｉ（４９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−１１を調製した。分取ＨＰＬＣによって精製することで、１４ｍｇ（収率３７％）の化合物Ｉ−１１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＰＰＭ：  １１．８９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．３９（ｄ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），７．０５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０２（ｂｒ，  １Ｈ），  ２．９８  （ｔ，  ２Ｈ），２．４０  （ｓ，  ３Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  Ｄ２Ｏ交換（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ＰＰＭ：  ８．３２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．９８  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ）。質量（ｍ／ｚ）：３１７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９５】
実施例４３
化合物Ｉ−１３の例示調製手順：
【化７８】
0006782227.tif 000103
【０３９６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェネチルカルバメート（１８ｊ）の合成：
化合物１８ａ（実施例２７）向けの手順に従って、化合物６ｂ（６８ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、ならびに比例モル当量のボロン酸エステル１７ａ、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ）、ジオキサン、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４を使用して化合物１８ｊを調製した。５４ｍｇ（収率４９％）の化合物１８ｊを単離した。質量（ｍ／ｚ）：４１７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９７】
Ｎ１−（３−（６−メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェニル）エタン−１，２−ジアミン（Ｉ−１３）の合成：
【０３９８】
化合物Ｉ−７（実施例２７）向けの手順に従って、化合物１８ｊ（５３ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、ならびに比例モル当量のトリフルオロ酢酸及び無水ジクロロメタンを使用して化合物Ｉ−１３を調製した。分取ＨＰＬＣによって精製することで、１６ｍｇ（収率４０％）の化合物Ｉ−１３を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＰＰＭ：  １１．９５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．６２（ｄ，  １Ｈ），  ７．７０（ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  ２Ｈ），７．５８  （ｔ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１０（ｄｄ，  ２Ｈ），  ７．０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｂｒ，  １Ｈ），３．２０  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  Ｄ２Ｏ交換（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＰＰＭ：  ８．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｔ，  １Ｈ），７．２２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８０  （ｄ  １Ｈ），  ３．３５（ｔ，  ２Ｈ），  ２．９８  （ｔ，  ２Ｈ），２．２２  （ｓ，  ３Ｈ）。質量（ｍ／ｚ）：３１７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９９】
実施例４４
化合物Ｉ−１４の例示調製手順：
【化７９】
0006782227.tif 000104
【０４００】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−クロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェネチルカルバメート（１８ｋ）の合成：
化合物１８ａ（実施例２７）向けの手順に従って、化合物６ｃ（８５ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、ならびに比例モル当量のボロン酸エステル１７ａ、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ）、ジオキサン、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４を使用して化合物１８ｋを調製した。５９ｍｇ（収率４５％）の化合物１８ｋを単離した。質量（ｍ／ｚ）：４３７．３，４３９．３。
【０４０１】
Ｎ１−（３−（６−クロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェニル）エタン−１，２−ジアミン（Ｉ−１４）の合成：
【０４０２】
化合物Ｉ−７（実施例１）向けの手順に従って、化合物１８ｋ（５８ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、ならびに比例モル当量のトリフルオロ酢酸及び無水ジクロロメタンを使用して、化合物Ｉ−１４を調製した。分取ＨＰＬＣによって精製することで、１５ｍｇ（収率３６％）の化合物Ｉ−１４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＰＰＭ：  １２．１０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．４０（ｄ，  １Ｈ），  ７．８０（ｂｒ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ），７．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｔ，  １Ｈ），  ７．０８（ｄ，  １Ｈ），  ６．８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．００  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．００  （ｔ，  ２Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  Ｄ２Ｏ交換（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＰＰＭ：  ８．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３８  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．９８  （ｔ，  ２Ｈ）。質量（ｍ／ｚ）：３３７．２．３３９．２。
【０４０３】
実施例４５
化合物Ｉ−１２の例示調製手順：
【化８０】
0006782227.tif 000105
【０４０４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−メトキシ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェネチルカルバメート（１８ｌ）の合成：
化合物１８ａ（実施例２７）向けの手順に従って、化合物６ｄ（４４ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、ならびに比例モル当量のボロン酸エステル１７ａ、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ）、ジオキサン、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４を使用して化合物１８ｌを調製した。２７ｍｇ（収率４０％）の化合物１８ｌを単離した。質量（ｍ／ｚ）：４３３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０５】
Ｎ１−（３−（７−メトキシ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェニル）エタン−１，２−ジアミン（Ｉ−１２）の合成：
【０４０６】
化合物９（実施例１）向けの手順に従って、化合物１８ｌ（２７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ならびに比例モル当量のトリフルオロ酢酸及び無水ジクロロメタンを使用して化合物Ｉ−１２を調製した。分取ＨＰＬＣによって精製することで、６．３ｍｇ（収率３０％）の化合物Ｉ−１２を得た。質量（ｍ／ｚ）：３３３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０７】
実施例４６
ＣａＭＫＩＩδ活性のインビトロでのアッセイ
ＣａＭＫＩＩδのインビトロでの阻害アッセイ向けの例示手順は、ＣａＭＫＩＩに対する本発明の化合物の阻害活性を決定するために使用することができ、下記のとおりである。手順は、Ｃｈａｏ  ＬＨ，ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ｎａｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．１７（３）：２６４−２７２に記載のものを使用しており、当該文献はその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０４０８】
ＣａＭＫＩＩ活性の阻害は、ＡＴＰの加水分解後に遊離するＡＤＰと、ペプチド基質ＡＣ３（ＫＫＡＬＨＲＱＥＴＶＤＡＬ；配列識別番号１：）(１)へのリン酸転移と、を測定する共役アッセイを使用して評価した。全長であり、Ｃ末端にＨｉｓ／Ｇｌｎタグを有するＣａＭＫＩＩδ構築物（以下の表３の配列）を使用した。
【０４０９】
【表３】
0006782227.tif 000106
【０４１０】
ＵＶ透過９６ウェルプレート（ウェルサイズが１／２面積のもの）のウェルに対して５ｕＬ体積の化合物を添加した。化合物を試験した最終濃度は、０．５ｎＭ〜１０ｕＭである。アッセイは２連で実施した。１００ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＫＣｌ、０．２７ｍＭのＥＧＴＡ、１．３ｍＭのＰＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌのＡＣ３、６．９％（ｖ／ｖ）のＰＫ／ＬＤＨ混合物（Ｓｉｇｍａ  Ｐ０２９４）、０．３８ｍＭのＮＡＤＨを含む混合物に対して、ＣａＭＫＩＩδを最終濃度１６ｎＭで添加し、氷上で保持した。化合物を含むウェルに対して、７２ｕＬの当該酵素混合物を添加し、プレートを短時間振とうさせ、氷上で保持した。１００ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＫＣｌ、１．７ｍＭのＣａＣｌ２、４８ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３５ｍＭのＡＴＰ、及び６．７ｕｇ／ｍＬのカルモジュリンを含む混合物を２３ｕＬ添加することによってアッセイを開始した。ＡＤＰの遊離速度を、３４０ｎＭの吸収が減少する速度として２５℃で測定し、化合物濃度の対数に対してプロットした（図１）。ＩＣ５０のデータは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して適合させた。
【０４１１】
ＣａＭＫＩＩδ活性のインビトロでのアッセイ結果を表４に示す。化合物番号は、表１、表２、及び実施例に記載の中間体の化合物番号と対応している。ＩＣ５０≦５０ｎＭの活性を有する化合物は、「Ａ」として示される。５０〜２５０ｎＭのＩＣ５０の活性を有する化合物は、「Ｂ」として示される。２５０〜１０００ｎＭのＩＣ５０の活性を有する化合物は、「Ｃ」として示される。ＩＣ５０≧１μＭの活性を有する化合物は、「Ｄ」として示される。「ＮＡ」は、「未アッセイ」を示す。図１には、化合物Ｉ−７のＣａＭＫＩＩδに対する酵素阻害曲線が示される。
【表４】
0006782227.tif 000107
【０４１２】
本発明の実施形態を数多く記載したが、基礎的な実施例は、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するために変更してよいことは明らかである。それ故に、本発明の範囲は、例として示した特定の実施形態によってというより、むしろ添付の特許請求の範囲によって定義されることになると理解されるであろう。
【図１】
0006782227.tif 000123
【配列表】
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