(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物中に含まれるＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物の化学安定性を高めるための、前記組成物におけるメグルミンの使用。
【請求項２】
医薬組成物中に含まれるＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物の、６，８−ジメトキシ−４−（１−メチルエチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物への変換を防止する、遅延させる、緩慢にする、または減少させるための、前記組成物におけるメグルミンの使用。
【請求項３】
前記医薬組成物が錠剤またはカプセル剤である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記医薬組成物がＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基を含んでなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
医薬組成物中に含まれるＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物の、６，８−ジメトキシ−４−（１−メチルエチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物への変換を防止する、遅延させる、緩慢にする、または減少させる方法であって、前記組成物にメグルミンを加えることを含んでなる、方法。
【請求項６】
前記医薬組成物が錠剤またはカプセル剤である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物がＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基を含んでなる、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物；メグルミン；および薬学上許容可能な担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項９】
約０．１〜約３％ｗ／ｗのメグルミンを含んでなる、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
錠剤またはカプセル剤である、請求項８または９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
０〜２％ｗ／ｗの６，８−ジメトキシ−４−（１−メチルエチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物を含んでなる、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
０〜０．０５％ｗ／ｗの６，８−ジメトキシ−４−（１−メチルエチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物を含んでなる、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
塩基当量２ｍｇ〜６ｍｇのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物を含んでなる、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基を含んでなる、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
水ベースのフィルムコーティングでフィルムコーティングされている、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
水ベースのフィルムコーティングがポリエチレングリコール不含のＰＶＡベースの即放系である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
患者において癌を治療する方法において前記患者に投与するための、請求項８〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、該方法が、該組成物を３週間毎日投与（３週間投薬）した後、組成物が投与されない１週間が続き（１週間休薬）、この３週間投薬、１週間休薬のサイクルを繰り返すことを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１８】
患者において癌を治療する方法において前記患者に投与するための、請求項８〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、該方法が、該組成物を１週間毎日投与（１週間投薬）した後、組成物が投与されない１週間が続き（１週間休薬）、この１週間投薬、１週間休薬のサイクルを繰り返すことを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１９】
癌治療用の薬剤の製造のための請求項８〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用であって、前記薬剤が３週間毎日投与（３週間投薬）された後、組成物が投与されない１週間が続き（１週間休薬）、この３週間投薬、１週間休薬のサイクルが繰り返される、使用。
【請求項２０】
癌治療用の薬剤の製造のための請求項８〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用であって、前記薬剤が１週間毎日投与（１週間投薬）された後、組成物が投与されない１週間が続き（１週間休薬）、この１週間投薬、１週間休薬のサイクルが繰り返される、使用。
【請求項２１】
癌治療用の薬剤の製造のための請求項８〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用であって、前記薬剤が毎日投与される、使用。
【請求項２２】
癌治療用の薬剤の製造のための請求項８〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用であって、前記薬剤が１日１回投与される、使用。
【請求項２３】
(i)一日用量が６ｍｇ塩基当量であるか、
(ii)一日用量が７ｍｇ塩基当量であるか、
(iii)一日用量が８ｍｇ塩基当量であるか、または
(iv)一日用量が９ｍｇ塩基当量である、
請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４】
(i)前記癌が膀胱癌であるか、
(ii)前記癌が尿路上皮癌であるか、
(iii)前記癌が転移性尿路上皮癌であるか、
(iv)前記癌が外科的に切除不能な尿路上皮癌であるか、
(v)前記癌が胆管癌であるか、または
(vi)前記癌が非筋層浸潤性膀胱癌である、
請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２５】
前記癌がＦＧＦＲゲノム変化を伴う癌である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
ＦＧＦＲゲノム変化が転座、融合および／または突然変異である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記変化がＦＧＦＲ３−ＴＡＣＣ３転座である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
前記変化が突然変異である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２９】
前記突然変異がＲ２４８Ｃである、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記突然変異がＳ２４９Ｃである、請求項２８に記載の使用。
【請求項３１】
(i)前記癌が、進行性または不応性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌、多形性膠芽腫、尿路上皮癌、卵巣癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌もしくは胆管癌であるか、
(ii)前記癌が、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌もしくは口腔扁平上皮癌であるか、または
(iii)前記癌が、子宮内膜癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、子宮癌、子宮頸癌もしくは結腸直腸癌である、
請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、またはその薬学上許容可能な塩もしくはその溶媒和物を含んでなる医薬組成物；前記組成物の製造方法および疾患、例えば癌の予防または治療、特に治療のための薬剤の製造のための前記組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミンは、引用することにより本明細書の一部とされるＷＯ２０１１／１３５３７６に記載されている。
【０００３】
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン（本明細書では、化合物Ａ）の化学構造は以下である。
【化１】
0006796588.tif 000002
【発明の概要】
【０００４】
本発明の１つの態様によれば、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、ホルムアルデヒドスカベンジャーおよび薬学上許容可能な担体を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０００５】
本発明の１つの態様によれば、医薬組成物、特に、固体医薬組成物、特に、カプセル剤または錠剤における、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基の安定性、特に、化学安定性を高めるための、ホルムアルデヒドスカベンジャー、特に、メグルミンの使用が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】固体状（Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン＝化合物Ａ）におけるホルムアルデヒドストレス試験の実験設定
【図２】ホルムアルデヒドストレス試験における、種々の濃度のメグルミンを含んでなる粉末混合物中のＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン（化合物Ａ）の分解：◆は、２％ｗ／ｗの化合物Ａ、マンニトール、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムの出発粉末混合物を表し；■は、２％ｗ／ｗの化合物Ａ、１％ｗ／ｗのメグルミン、マンニトール、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムの出発粉末混合物を表し；▲は、２％ｗ／ｗの化合物Ａ、９％ｗ／ｗのメグルミン、マンニトール、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムの出発粉末混合物を表す。化合物Ｂは、６，８−ジメトキシ−４−（１−メチルエチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンである。
【発明の具体的説明】
【０００７】
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミンは、特に固体医薬組成物に配合される場合には、分解されやすいことが判明した。特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミンは、特に固体医薬組成物に配合される場合には、環化生成物６，８−ジメトキシ−４−（１−メチルエチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンに変換されやすい。
【０００８】
６，８−ジメトキシ−４−（１−メチルエチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（本明細書では、化合物Ｂ）の化学構造は以下の通りである。
【０００９】
【化２】
0006796588.tif 000003
【００１０】
いずれの理論に縛られるものでもないが、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミンの安定性、特に、化学安定性はホルムアルデヒドの作用により損なわれ、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミンとホルムアルデヒドの反応により６，８−ジメトキシ−４−（１−メチルエチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンが生成すると思われる。
【００１１】
ホルムアルデヒドは、例えば、環境から、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミンを含んでなる医薬組成物中に存在する他の成分または賦形剤から、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミンを含んでなる医薬組成物、特に、固体医薬組成物を含んでなる容器または包装からなどの様々な供給源からＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミンと接触する可能性がある。
【００１２】
６，８−ジメトキシ−４−（１−メチルエチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンがＦＧＦＲ阻害活性を示すことが判明したという事実にもかかわらず、生成物の形成が防止される、遅延する、緩慢になるまたは減少する医薬組成物がなお望まれる。
【００１３】
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミンの安定性、特に、化学安定性は、特に、固体医薬組成物、例えば、カプセル剤または錠剤に配合された場合、１以上のホルムアルデヒドスカベンジャーを加えることによって高められ得ることが判明した。いずれの理論に縛られるものでもないが、医薬組成物、特に、固体医薬組成物、例えば、カプセル剤または錠剤に配合される場合、賦形剤と有効成分は互いに緊密に接触し、これがＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミンの、６，８−ジメトキシ−４−（１−メチルエチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンへの変換程度および／または速度に影響を及ぼし得る。
【００１４】
よって、本発明は、有効医薬成分としてＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物を含んでなる、改善された安定性またはより長い保存寿命を有する医薬組成物を提供する。本発明の組成物の保存寿命は少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、少なくとも２４か月である。
【００１５】
ホルムアルデヒドスカベンジャーは、ホルムアルデヒドを吸収し得る化合物である。ホルムアルデヒドスカベンジャーには、ホルムアルデヒドスカベンジャーとホルムアルデヒドの間に１以上の可逆的または不可逆的結合を形成させるなどのために、ホルムアルデヒドと反応性のある窒素中心を含んでなる化合物が含まれる。例えば、ホルムアルデヒドスカベンジャーは、後にホルムアルデヒドと結合し得るシッフ塩基イミンを形成するために、ホルムアルデヒドと反応性のある１以上の窒素原子／中心を含んでなる。例えば、ホルムアルデヒドスカベンジャーは、１以上の５〜８員環式環を形成するために、ホルムアルデヒドと反応性のある１以上の窒素中心を含んでなる。ホルムアルデヒドスカベンジャーは好ましくは、１以上のアミンまたはアミド基を含んでなる。例えば、ホルムアルデヒドスカベンジャーは、アミノ酸、アミノ糖、αアミン化合物、またはそのコンジュゲートもしくは誘導体、またはそれらの混合物であり得る。ホルムアルデヒドスカベンジャーは、２以上のアミンおよび／またはアミドを含んでなってよい。
【００１６】
ホルムアルデヒドスカベンジャーには、例えば、グリシン、アラニン、セリン、トレオニン、システイン、バリン、ロイシン(lecuine)、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リシン、オルニチン、シトルリン、タウリンピロリジン、メグルミン、ヒスチジン、アスパルテーム、プロリン、トリプトファン、シトルリン、ピロリジン、アスパラギン、グルタミン、またはそのコンジュゲートもしくは混合物；あるいは、可能ならば、それらの薬学上許容可能な塩が含まれる。
【００１７】
本発明の１つの態様において、ホルムアルデヒドスカベンジャーは、メグルミンまたはその薬学上許容可能な塩、特に、メグルミン塩基である。
【００１８】
本発明の１つの態様は、医薬組成物中に含まれるＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基の安定性、特に、化学安定性を高めるための、医薬組成物、特に、固体医薬組成物、特に、カプセル剤または錠剤におけるホルムアルデヒドスカベンジャー、特に、メグルミンの使用である。その安定性、特に、化学安定性は、ホルムアルデヒドスカベンジャー不含の医薬組成物に比べて高まる。
【００１９】
本発明の１つの態様は、医薬組成物、特に、固体医薬組成物、例えば、カプセル剤または錠剤中のＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基を安定化させる方法であって、前記組成物にホルムアルデヒドスカベンジャー、特に、メグルミンを加えることを含んでなる方法である。
【００２０】
本発明の１つの態様は、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、医薬組成物中に含まれるＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミンの、６，８−ジメトキシ−４−（１−メチルエチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物への変換を防止する、遅延させる、緩慢にする、または減少させるための、医薬組成物、特に、固体医薬組成物、例えば、カプセル剤または錠剤におけるホルムアルデヒドスカベンジャー、特に、メグルミンの使用である。
【００２１】
本発明の１つの態様は、組成物中に含まれるＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミンの、６，８−ジメトキシ−４−（１−メチルエチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンへの変換を防止する、遅延させる、緩慢にする、または減少させるための、医薬組成物、特に、固体医薬組成物、例えば、カプセル剤または錠剤におけるホルムアルデヒドスカベンジャー、特に、メグルミンの使用である。
【００２２】
本発明の１つの態様は、医薬組成物、特に、固体医薬組成物、例えば、カプセル剤または錠剤中に含まれるＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物の、６，８−ジメトキシ−４−（１−メチルエチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物への変換を防止する、遅延させる、緩慢にする、または減少させる方法であって、前記組成物にホルムアルデヒドスカベンジャー、特に、メグルミンを加えることを含んでなる方法である。
【００２３】
本発明の１つの態様は、医薬組成物、特に、固体医薬組成物、例えば、カプセル剤または錠剤中に含まれるＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミンの、６，８−ジメトキシ−４−（１−メチルエチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンへの変換を防止する、遅延させる、緩慢にする、または減少させる方法であって、前記組成物にホルムアルデヒドスカベンジャー、特に、メグルミンを加えることを含んでなる方法である。
【００２４】
本発明の１つの態様は、医薬組成物において６，８−ジメトキシ−４−（１−メチルエチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物の形成を防止する、遅延させる、緩慢にする、または減少させるための、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物を含んでなる医薬組成物、特に、固体医薬組成物、特に、カプセル剤または錠剤におけるホルムアルデヒドスカベンジャー、特に、メグルミンの使用である。
【００２５】
本発明の１つの態様は、医薬組成物中での６，８−ジメトキシ−４−（１−メチルエチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンの形成を防止する、遅延させる、緩慢にする、または減少させるための、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミンを含んでなる医薬組成物、特に、固体医薬組成物、特に、カプセル剤または錠剤におけるホルムアルデヒドスカベンジャー、特に、メグルミンの使用である。
【００２６】
本発明の１つの態様は、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物；ホルムアルデヒドスカベンジャー、特に、メグルミン；および薬学上許容可能な担体を含んでなる医薬組成物；特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン；ホルムアルデヒドスカベンジャー、特に、メグルミン；および薬学上許容可能な担体を含んでなる医薬組成物である。
【００２７】
本発明の１つの態様は、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物；ホルムアルデヒドスカベンジャー、特に、メグルミン；および薬学上許容可能な担体を含んでなる固体医薬組成物、例えば、カプセル剤または錠剤；特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン；ホルムアルデヒドスカベンジャー、特に、メグルミン；および薬学上許容可能な担体を含んでなる固体医薬組成物、例えば、カプセル剤または錠剤である。
【００２８】
本発明の１つの態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、０〜４％ｗ／ｗ、または０〜３％ｗ／ｗ、または０〜２％ｗ／ｗ、または０〜１．５％ｗ／ｗ、または０〜１％ｗ／ｗ、または０〜０．５％ｗ／ｗ、または０〜０．１％ｗ／ｗ、または０〜０．０５％ｗ／ｗの６，８−ジメトキシ−４−（１−メチルエチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、０〜４％ｗ／ｗ、または０〜３％ｗ／ｗ、または０〜２％ｗ／ｗ、または０〜１．５％ｗ／ｗ、または０〜１％ｗ／ｗ、または０〜０．５％ｗ／ｗ、または０〜０．１％ｗ／ｗ、または０〜０．０５％ｗ／ｗの６，８−ジメトキシ−４−（１−メチルエチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンを含んでなる。
【００２９】
本発明の１つの態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、カプセル剤または錠剤などの経口投与に好適なものであり、特に経口投与のための錠剤の形態の医薬組成物が好ましい。本発明の１つの態様において、本明細書に記載の医薬組成物は直腸投与に好適である。本発明の錠剤は、従来の打錠機を用いて薬学上許容可能な賦形剤（薬学上許容可能な担体）とともに従来の打錠技術によって生産することができる。当技術分野で公知のように、打錠前に錠剤混合物が乾式造粒または湿式造粒されてよい。本発明の組成物を製造するのに最も適当な方法を認識できると考えられる。
【００３０】
このような経口投与用医薬組成物の哺乳動物、特に、ヒトによる嚥下を容易にするためには、組成物、特に、錠剤を適当な形状とすることが有利である。
【００３１】
本発明の錠剤またはカプセル剤は、例えば、矯味のため、嚥下の容易さと美観を与えるためにさらにフィルムコーティングしてもよい。ポリマー系フィルムコーティング材は当技術分野で公知である。好ましいフィルムコーティングは、溶媒ベースのフィルムコーティングではなく水ベースのフィルムコーティングであり、これは後者がアルデヒドの痕跡をより多く含有し得るためである。好ましいフィルムコーティング材はＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ水性フィルムコーティング系、例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  ８５Ｆ、例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  ８５Ｆ９２２０９である。さらに好ましいフィルムコーティングは、環境中の水分から保護する水ベースのフィルムコーティング、例えば、Ｒｅａｄｉｌｙｃｏａｔ（登録商標）（例えば、Ｒｅａｄｉｌｙｃｏａｔ（登録商標）Ｄ）、ＡｑｕａＰｏｌｉｓｈ（登録商標）ＭＳ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂ  ＩＩであり、これらは水性防湿フィルムコーティング系である。好ましいフィルムコーティングは、ポリエチレングリコール不含のＰＶＡベースの即放系である高性能防湿フィルムコーティングＯｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂ  ＩＩである。
【００３２】
本発明による錠剤において、フィルムコートは、重量に関して、好ましくは、総錠剤重の約４％（ｗ／ｗ）以下を占める。
【００３３】
本発明によるカプセル剤では、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）カプセルが、ゼラチンカプセルよりも好ましい。
【００３４】
本発明の１つの態様において、特にカプセル剤また錠剤の形態の本明細書に記載の医薬組成物は、治療上有効な量のＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物を含んでなる。
【００３５】
本発明の１つの態様において、特に、カプセル剤または錠剤の形態の本明細書に記載の医薬組成物は、０．５ｍｇ〜２０ｍｇ塩基当量、または２ｍｇ〜２０ｍｇ塩基当量、または０．５ｍｇ〜１２ｍｇ塩基当量、または２ｍｇ〜１２ｍｇ塩基当量、または２ｍｇ〜１０ｍｇ塩基当量、または２ｍｇ〜６ｍｇ塩基当量、または２ｍｇ塩基当量、３ｍｇ塩基当量、４ｍｇ塩基当量、５ｍｇ塩基当量、６ｍｇ塩基当量、７ｍｇ塩基当量、８ｍｇ塩基当量、９ｍｇ塩基当量(base equivalen)、１０ｍｇ塩基当量、１１ｍｇ塩基当量または１２ｍｇ塩基当量のＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物を含んでなる。特に、本明細書に記載の医薬組成物は、３ｍｇ塩基当量、４ｍｇ塩基当量または５ｍｇ塩基当量のＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物を含んでなる。
【００３６】
本発明の１つの態様において、特にカプセル剤または錠剤の形態の本明細書に記載の医薬組成物は、０．５ｍｇ〜２０ｍｇ、または２ｍｇ〜２０ｍｇ、または０．５ｍｇ〜１２ｍｇ、または２ｍｇ〜１２ｍｇ、または２ｍｇ〜１０ｍｇ、または２ｍｇ〜６ｍｇ、または２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇまたは１２ｍｇのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基を含んでなる。特に、本明細書に記載の医薬組成物は、３ｍｇ、４ｍｇまたは５ｍｇのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基を含んでなる。特に、本明細書に記載の医薬組成物は、３ｍｇ、４ｍｇまたは５ｍｇのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基と約０．５〜約５％ｗ／ｗ、約０．５〜約３％ｗ／ｗ、約０．５〜約２％ｗ／ｗ、約０．５〜約１．５％ｗ／ｗ、または約０．５〜約１％ｗ／ｗのホルムアルデヒドスカベンジャー、特に、メグルミンとを含んでなる。特に、本明細書に記載の医薬組成物は、３ｍｇ、４ｍｇまたは５ｍｇのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基と約０．５〜約１．５％ｗ／ｗまたは約０．５〜約１％ｗ／ｗのホルムアルデヒドスカベンジャー、特に、メグルミンとを含んでなる。
【００３７】
本発明の１つの態様において、２種類以上、例えば２種類の本明細書に記載の医薬組成物が、所望の用量、例えば、一日用量を得るために投与できる。
【００３８】
本発明の１つの態様は、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物の粒子を含んでなり、前記粒子が約１５００μｍ、約１０００μｍ、約５００μｍ、約４００μｍ、約２５０μｍ、約２００μｍ、約１５０μｍ、約１２５μｍ、約１００μｍ、約９５μｍ、約９０μｍ、約８５μｍ、約８０μｍ、約７５μｍ、約７０μｍ、約６５μｍ、約６０μｍ、約５５μｍ、約５０μｍ、約４５μｍ、約４０μｍ、約３５μｍ、約３０μｍ、約２５μｍ、約２０μｍ、約１５μｍ、約１０μｍ、約５μｍのｄ５０を有する、本明細書に記載の医薬組成物である。好ましくは、前記粒子は、約１２５μｍ、約１００μｍ、約９５μｍ、約９０μｍ、約８５μｍ、約８０μｍ、約７５μｍ、約７０μｍ、約６５μｍ、約６０μｍ、約５５μｍ、約５０μｍのｄ５０を有する。本発明の１つの態様は、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物の粒子を含んでなり、前記粒子が５μｍ〜１５００μｍ、もしくは５μｍ〜１０００μｍ、もしくは５μｍ〜５００μｍ、もしくは５μｍ〜４００μｍ、もしくは５μｍ〜２５０μｍ、もしくは５μｍ〜２００μｍ、もしくは５μｍ〜１５０μｍ、もしくは５μｍ〜１２５μｍ、もしくは５μｍ〜１００μｍ、もしくは５μｍ〜８０μｍ、もしくは５μｍ〜７５μｍ、もしくは５μｍ〜７０μｍ、もしくは５μｍ〜６５μｍ、もしくは５μｍ〜６０μｍ、もしくは５μｍ〜５５μｍ、もしくは５μｍ〜５０μｍ、もしくは５μｍ〜４５μｍ、もしくは５μｍ〜４０μｍ、もしくは５μｍ〜３５μｍ、もしくは５μｍ〜３０μｍ、もしくは５μｍ〜２５μｍ、もしくは５μｍ〜２０μｍ、５μｍ〜１５μｍ、もしくは５μｍ〜１０μｍの範囲にあるｄ５０を有し、または前記粒子は５０μｍ〜１２５μｍ、または５０μｍ〜１００μｍまたは５０μｍ〜７５μｍの範囲にあるｄ５０を有する本明細書に記載の医薬組成物である。
【００３９】
本明細書で使用する場合、用語ｄ５０は、当業者に知られているようなその従来の意味を有し、例えば沈降フィールドフロー分画、光子相関分光法、レーザー回折またはディスク型遠心分離などの技術分野で公知の粒径測定技術によって測定することができる。本明細書で述べられるｄ５０は、粒子の体積荷重分布に関連し得る。その場合、「５０μｍのｄ５０」は、粒子の少なくとも５０％が５０μｍ未満の粒径（等価球の体積または直径による）を有することを意味する。同様に、ｄ５０粒径は、粒子の数加重分布にも関連し得る。その場合、「５０μｍのｄ５０」は、数加重粒子の少なくとも５０％が５０μｍ未満の粒径（数による）を有することを意味する。特に、本明細書で述べられるｄ５０は、特にＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００で測定された、粒子の体積荷重分布を表す。
【００４０】
粒径は、打錠速度、排出力、流動性、および従って特定の組成物の大規模での製造性、ならびに最終製品の品質を決定する重要な因子であり得る。
【００４１】
本発明による医薬組成物中のホルムアルデヒドスカベンジャー、特に、メグルミンの量は、約０．１〜約１０％ｗ／ｗ、約０．１〜約５％ｗ／ｗ、約０．１〜約３％ｗ／ｗ、約０．１〜約２％ｗ／ｗ、約０．１〜約１．５％ｗ／ｗ、約０．１〜約１％ｗ／ｗ、約０．５〜約５％ｗ／ｗ、約０．５〜約３％ｗ／ｗ、約０．５〜約２％ｗ／ｗ、約０．５〜約１．５％ｗ／ｗ、約０．５〜約１％ｗ／ｗの範囲であり得る。
【００４２】
本発明の医薬組成物、特に、カプセル剤および／または錠剤は、崩壊剤、希釈剤、増量剤、結合剤、緩衝剤、滑沢剤、流動促進剤、増粘剤、甘味剤、香味剤、着色剤、保存剤などの１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤（薬学上許容可能な担体）を含み得る。いくつかの賦形剤は複数の目的を担い得る。
【００４３】
好適な崩壊剤は、大きな膨張係数を有するものである。その例は、親水性、不溶性または水に難溶性の架橋ポリマー、例えば、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）およびクロスカルメロースナトリウム（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）である。本発明による錠剤中の崩壊剤の量は、好都合には、約２．５〜約１５％ｗ／ｗの範囲、好ましくは約２．５〜７％ｗ／ｗの範囲、特に約２．５〜５％ｗ／ｗの範囲であり得る。崩壊剤はそれらの性質により、原体で使用した際に持続放出製剤を生じるので、希釈剤または増量剤と呼ばれる不活性物質で希釈するのが有利である。
【００４４】
多様な材料が希釈剤または増量剤として使用可能である。例として、ラクトース一水和物、無水ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、セルロース（例えば、微晶質セルロース（アビセル（商標））、ケイ化微晶質セルロース）、二水和または無水第二リン酸カルシウム、および当技術分野で公知のその他のもの、ならびにそれらの混合物（例えば、マイクロセラック（商標）として市販されている、ラクトース一水和物（７５％）と微晶質セルロース（２５％）の噴霧乾燥混合物）がある。微晶質セルロースおよびマンニトールが好ましい。本発明の医薬組成物中の希釈剤または増量剤の総量は好都合には、約２０％〜約９５％ｗ／ｗの範囲、好ましくは約５５％〜約９５％ｗ／ｗ、または約７０％〜約９５％ｗ／ｗ、または約８０％〜約９５％ｗ／ｗ、または約８５％〜約９５％の範囲であり得る。
【００４５】
滑沢剤および流動促進剤は特定の投与形の製造において使用可能であり、錠剤を生産する際に通常使用される。滑沢剤および流動促進剤の例としては、水添植物油、例えば、水添綿実油、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、コロイドシリカ、コロイド無水シリカ  タルク、それらの混合物、および当技術分野で公知のその他のものがある。着目される滑沢剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウムとコロイドシリカの混合物であり、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。好ましい流動促進剤は、コロイド無水シリカである。
【００４６】
存在する場合、流動促進剤は一般に、総組成物重の０．２〜７．０％ｗ／ｗ、特に、０．５〜１．５％ｗ／ｗ、より詳しくは、１〜１．５％ｗ／ｗを含んでなる。
【００４７】
存在する場合、滑沢剤は一般に、総組成物重の０．２〜７．０％ｗ／ｗ、特に、０．２〜２％ｗ／ｗ、または０．５〜２％ｗ／ｗ、または０．５〜１．７５％ｗ／ｗ、または０．５〜１．５％ｗ／ｗを含んでなる。
【００４８】
結合剤は、場合により本発明の医薬組成物において使用可能である。好適な結合剤は、水溶性ポリマー、例えば、アルキルセルロース、例えば、メチルセルロース；ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロース；ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース；カルボキシアルキルセルロース、例えば、カルボキシメチルセルロース；カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム；カルボキシアルキルアルキルセルロース、例えば、カルボキシメチルエチルセルロース；カルボキシアルキルセルロースエステル；デンプン；ペクチン、例えば、ナトリウムカルボキシメチルアミロペクチン；キチン誘導体、例えば、キトサン；二糖、オリゴ糖および多糖、例えば、トレハロース、シクロデキストリンおよびそれらの誘導体、アルギン酸、そのアルカリ金属塩およびアンモニウム塩、カラギーナン、ガラクトマンナン、トラガカントガム、寒天、アラビアガム、グアーガムおよびキサンタンガム；ポリアクリル酸およびその塩；ポリメタクリル酸、その塩およびエステル、メタクリル酸コポリマー；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびそのコポリマー、例えば、ＰＶＰ−ＶＡ。好ましくは、水溶性ポリマーは、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１５ｃｐｓである。
【００４９】
着色剤および色素などの他の賦形剤も本発明の組成物に加えてよい。着色剤および色素には、二酸化チタンおよび食品に好適な染料が含まれる。着色剤または色素は、本発明の処方物において任意選択の成分であるが、使用する場合には、着色剤は総組成物重に対して３．５％ｗ／ｗまでの量で存在してよい。
【００５０】
香味剤は本組成物において任意選択であり、合成香味油および香味芳香族または天然油、植物の葉、花、果実などからの抽出物およびそれらの組合せから選択され得る。これらは桂皮油、冬緑油、ペパーミント油、ベイ油、アニス油、ユーカリ、タイム油が含まれ得る。香味剤として、バニラ、柑橘油（レモン、オレンジ、ブドウ、ライムおよびグレープフルーツを含む）、ならびに果実エッセンス（リンゴ、バナナ、ナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、アンズなどを含む）も有用である。香味剤の量は、所望の感覚刺激効果を含むいくつかの因子によって異なり得る。一般に、香味剤は約０％〜約３％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【００５１】
ホルムアルデヒドスカベンジャー、特に、メグルミン、およびＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基を薬学上許容可能な担体と混合し、前記混合物を打錠するか、または前記混合物をカプセルに充填することを特徴とする、本明細書に記載の医薬組成物を、特に、錠剤またはカプセル剤の形態で調製するプロセスを提供することが本発明のもう１つの目的である。
【００５２】
本発明の医薬組成物を調製するために、有効医薬成分としてのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基、ホルムアルデヒドスカベンジャー、特に、メグルミンが、薬学上許容可能な担体と緊密に合わされ、この担体は本明細書に記載の多様な形態を採り得る。
【００５３】
投与の容易さおよび用量の均一性のために上述の医薬組成物を単位投与形で処方することが特に有利である。本明細書で使用される単位投与形は、各単位が所望の治療効果を生じるように計算された所定量の有効成分を必要な医薬担体と組み合わせて含有する単位用量として好適な物理的に離散した単位を意味する。このような単位投与形の例は、錠剤（割線入りまたはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、注射溶液または懸濁液、ティースプーン１杯、テーブルスプーン１杯など、およびそれらの分離された複数である。好ましい形態は錠剤およびカプセル剤である。
【００５４】
本発明の１つの態様において、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基は、本発明の医薬組成物を介して抗腫瘍活性を発揮するのに十分な量で投与される、または投与されるべきである。
【００５５】
本発明の１つの態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基を含んでなる。
【００５６】
本発明の１つの態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミンの薬学上許容可能な塩、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩酸塩を含んでなる。
【００５７】
本発明はまた、容器、本明細書に記載の医薬組成物、および前記包装印刷物の添付を含んでなる、商業的販売に好適な医薬包装物に関する。
【００５８】
本発明の医薬組成物を含有する容器、例えば、瓶は、場合により、乾燥剤を含有する。本発明の１つの態様において、本発明の医薬組成物を含有する容器、例えば、瓶は、乾燥剤を含有する。本発明の一態様において、容器はＨＤＰＥ瓶である。
【００５９】
本発明の医薬組成物を含有する容器は、好ましくは、ホルムアルデヒド不含材料、例えば、ホルムアルデヒド不含アルミホイル、例えば、ブリスターの場合には、例えば、アルデヒド不含アルミホイルブリスターを伴うＰＶＣまたはアルデヒド不含アルミホイルブリスターを伴うＡｃｌａｒ（登録商標）を含んでなるまたはからなる。
【００６０】
本発明の１つの態様において、容器は、チャイルドレジスタンス容器、例えば、チャイルドレジスタンスキャップまたはチャイルドレジスタンスワレットを伴うブリスターである。
【００６１】
用語「約」は、数値に関して本明細書で使用する場合、その数値に関するその通常の意味を意味する。必要であれば、用語「約」は、数値±１０％、または±５％、または±２％、または±１％で置き換えられる。
【００６２】
本明細書に引用される総ての文献は、引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる。
【００６３】
薬学上許容可能な塩または溶媒和物
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミンのまたは６，８−ジメトキシ−４−（１−メチルエチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンの塩形態は一般に薬学上許容可能な塩であり、薬学上許容可能な塩の例は、Berge et al. (1977) "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19に記載されている。
【００６４】
本発明の塩は、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (編者), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388頁, 2002年8月に記載されている方法などの従来の化学法により、塩基性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、遊離塩基形態の化合物を水もしくは有機溶媒、または両者の混合物中、適当な酸と反応させることにより製造することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が使用される。これらの塩は、塩が形成される酸のｐＫａによって一塩または二塩として存在し得る。
【００６５】
酸付加塩は、無機および有機両方の多様な酸を伴って形成され得る。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、酪酸、（＋）樟脳酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、ナフタレン−２−スルホン酸）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン性、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）、ウンデシレン酸および吉草酸、ならびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂からなる群から選択される酸から形成される塩が含まれる。
【００６６】
塩の１つの特定の群は、酢酸、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、酪酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸から形成される塩からなる。酸付加塩の別の群は、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、ＤＬ−乳酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、塩酸、グルタミン酸、ＤＬ−リンゴ酸、メタンスルホン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸および酒石酸から形成される塩を含む。
【００６７】
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミンまたはその塩、および６，８−ジメトキシ−４−（１−メチルエチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンまたはその塩は、例えば、水（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒とともに溶媒和物を形成し得る。本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、１以上の溶媒分子と本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、様々な程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）が含まれる。特定の場合では、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合には単離することができる。用語「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含するものとする。好適な溶媒和物の限定されない例には、本発明の化合物を水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンなどの組合せを含む。本発明の化合物は、それらが溶液中にある間にそれらの生物学的効果を発揮し得る。
【００６８】
溶媒和物は製薬化学において周知である。溶媒和物は物質の製造方法（例えば、それらの精製に関する）、物質の保存（例えば、その安定性）および物質の取り扱いの容易さに重要であり得、多くの場合、化学合成の単離または精製工程の一部として形成される。当業者は、標準的かつ長く使用されている技術の手段によって、水和物または他の溶媒和物が所与の化合物を製造するために使用される単離条件によって形成されか精製条件によって形成されたかを決定することができる。このような技術の例には、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線結晶学（例えば、単結晶Ｘ線結晶学またはＸ線粉末回折）および固体状ＮＭＲ（ＳＳ−ＮＭＲ、Ｍａｇｉｃ  Ａｎｇｌｅ  Ｓｐｉｎｎｉｎｇ  ＮＭＲまたはＭＡＳ−ＮＭＲとしても知られる）が含まれる。このような技術は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＰＬＣおよびＭＳとしての、熟練の化学者の標準的分析ツールキットの十分一部である。あるいは、当業者は、結晶化条件を用いて特定の溶媒和物に必要な溶媒の量を含む溶媒和物を計画的に形成することができる。その後、上記の標準的方法を用いて、溶媒和物が形成されたかどうかを確認することができる。また、本化合物のいずれの複合体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との複合体もしくは包接体、または金属との複合体）も包含される。
【００６９】
さらに、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩もしくはその溶媒和物、または６，８−ジメトキシ−４−（１−メチルエチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、その薬学上許容可能な塩もしくはその溶媒和物は、１以上の多形（結晶性）または非晶質形態を持ち得、従って、本発明の範囲内含まれるものとする。
【００７０】
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩もしくはその溶媒和物、または６，８−ジメトキシ−４−（１−メチルエチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、その薬学上許容可能な塩もしくはその溶媒和物には、１以上の同位体置換を有する化合物が含まれ、特定の元素に対する言及には、その範囲内にその元素の総ての同位体を含む。例えば、水素という場合には、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素という場合には、それらの範囲内にそれぞれ１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、ならびに１６Ｏおよび１８Ｏを含む。同位体は放射性であっても非放射性であってもよい。本発明の１つの実施態様では、化合物は放射性同位体を含有する。このような化合物は、治療的使用に好ましい。しかしながら、別の実施態様では、本化合物は１以上の放射性同位体を含有し得る。このような放射性同位体を含有する化合物は、診断関連で有用であり得る。
【００７１】
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物は、特定のチロシンキナーゼの活性を阻害または調節し、従って、本発明の医薬組成物は、ロシンキナーゼ、特に、ＦＧＦＲ（線維芽細胞増殖因子受容体）により媒介される病状または病態の治療または予防、特に、治療に有用である。
【００７２】
ＦＧＦＲ
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）受容体の線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）ファミリーは、有糸分裂誘発、創傷治癒、細胞分化および血管新生、ならびに発生を含む、他系列の生理機能を調節する。正常および悪性両方の細胞成長ならびに増殖は、自己分泌ならびにパラ分泌因子として働く細胞外シグナル伝達分子であるＦＧＦの局部濃度の変化によって影響を受ける。自己分泌ＦＧＦシグナル伝達は、ステロイドホルモン依存性の癌のホルモン非依存状態への進行に特に重要であり得る。ＦＧＦおよびそれらの受容体は、いくつかの組織および細胞系統において高いレベルで発現され、過剰発現は悪性表現型に寄与すると考えられている。さらに、いくつかの癌遺伝子は、増殖因子受容体をコードする遺伝子のホモログであり、ヒト膵臓癌においてＦＧＦ依存性シグナル伝達の異常な活性化の可能性がある(Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1 (105-117); Korc M. et al Current Cancer Drug Targets 2009 9:5 (639-651))。
【００７３】
２つのプロトタイプメンバーは、酸性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦまたはＦＧＦ１）および塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦまたはＦＧＦ２）であり、これまでに少なくとも２０の異なるＦＧＦファミリーメンバーが同定されている。ＦＧＦに対する細胞応答は、４つのタイプの高親和性膜貫通タンパク質チロシンキナーゼ線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）１〜４番（ＦＧＦＲ１〜ＦＧＦＲ４）を介して伝達される。
【００７４】
このキナーゼは増殖中の内皮細胞に加えて多くの腫瘍種で活性化されることから、ＦＧＦＲ１経路の破綻は、腫瘍細胞増殖に影響を及ぼし得る。腫瘍関連血管系におけるＦＧＦＲ１の過剰発現および活性化は、腫瘍血管新生におけるこれらの分子の役割を示唆した。
【００７５】
最近の研究は、古典型小葉癌（ＣＬＣ）におけるＦＧＦＲ１発現と腫瘍形成性の間の関連を示している。ＣＬＣは、全乳癌の１０〜１５％を占め、一般に、エストロゲン受容体の発現を保持しつつｐ５３およびＨｅｒ２の発現を欠く。ＣＬＣ症例の約５０％で８ｐ１２−ｐ１１．２の遺伝子増幅が示され、これは、ＦＧＦＲ１の発現の増強と関連があることが示された。ＦＧＦＲ１に向けられたｓｉＲＮＡ、または受容体の小分子阻害剤を用いた予備的研究は、この増幅を保有する細胞系統がこのシグナル伝達経路の阻害に特に感受性があることを示した。横紋筋肉腫（ＲＭＳ）は、おそらく、骨格筋形成中の異常な増殖および分化を原因とする最も多い小児軟組織肉腫である。ＦＧＦＲ１は原発横紋筋肉腫で過剰発現され、５’ＣｐＧアイランドの低メチル化ならびにＡＫＴ１、ＮＯＧ、およびＢＭＰ４遺伝子の異常発現に関連する。ＦＧＦＲ１はまた、扁平上皮肺癌、結腸直腸癌、膠芽腫、星状細胞腫、前立腺癌、小細胞肺癌、黒色腫、頭頸部癌、甲状腺癌、子宮癌にも関連付けられている。
【００７６】
線維芽細胞増殖因子受容体２は、酸性および／または塩基性線維芽細胞増殖因子、ならびにケラチノサイト増殖因子リガンドに対して高い親和性を有する。線維芽細胞増殖因子受容体２はまた、骨芽細胞成長および分化の際のＦＧＦの強い骨形成効果を伝達する。複雑な機能変化をもたらす線維芽細胞増殖因子受容体２の突然変異は、脳回転状頭皮の異常な骨化（頭蓋骨癒合症）を誘発することが示されており、膜内骨形成におけるＦＧＦＲシグナル伝達の主要な役割を暗示する。例えば、早期頭蓋縫合骨化を特徴とするアペール（ＡＰ）症候群では、ほとんどの症例が線維芽細胞増殖因子受容体２において機能獲得を生じる点突然変異に関連している。加えて、症候性頭蓋骨癒合症患者における突然変異スクリーニングは、いくつかの反復ＦＧＦＲ２突然変異が重症型のプファイファー症候群を説明することを示している。ＦＧＦＲ２の特定の突然変異として、ＦＧＦＲ２におけるＷ２９０Ｃ、Ｄ３２１Ａ、Ｙ３４０Ｃ、Ｃ３４２Ｒ、Ｃ３４２Ｓ、Ｃ３４２Ｗ、Ｎ５４９Ｈ、Ｋ６４１Ｒが挙げられる。
【００７７】
アペール、クルーゾン、ジャクソン−ワイス、ベーレ−スチーブンソン脳回転状頭皮、およびプファイファー症候群を含むヒト骨格発達におけるいくつかの重篤な異常は、線維芽細胞増殖因子受容体２における突然変異の発生に関連している。プファイファー症候群（ＰＳ）の、総てではないとしてもほとんどの原因は、線維芽細胞増殖因子受容体２遺伝子のｄｅ  ｎｏｖｏ突然変異によっても起こり、最近、線維芽細胞増殖因子受容体２における突然変異がリガンド特異性を支配する基本則の１つを打破することが示された。すなわち、線維芽細胞増殖因子受容体の２つの変異型スプライス形態ＦＧＦＲ２ｃおよびＦＧＦＲ２ｂは、非定型ＦＧＦリガンドとの結合能を即得し、前記リガンドにより活性化された。このリガンド特異性の欠如は異常なシグナル伝達をもたらし、これらの症候群の重症表現型が線維芽細胞増殖因子受容体２の異所性リガンド依存的活性化から生じることを示唆する。
【００７８】
染色体転座または点突然変異などのＦＧＦＲ３受容体チロシンキナーゼの遺伝子異常は、構成的に活性なＦＧＦＲ３受容体の異所発現または脱調節をもたらす。このような異常は、多発性骨髄腫のサブセット、膀胱癌、肝細胞癌、口腔扁平上皮癌および子宮頸癌に関連する。よって、ＦＧＦＲ３阻害剤は、多発性骨髄腫、膀胱および子宮頸癌の治療に有用である。ＦＧＦＲ３はまた、膀胱癌、特に、浸潤性膀胱癌で過剰発現される。ＦＧＦＲ３は、多くの場合、尿路上皮癌（ＵＣ）において突然変異により活性化されている。発現の増強は突然変異に関連するが（突然変異腫瘍の８５％が高レベル発現を示した）、多くの筋層浸潤性腫瘍を含む、検出可能な突然変異を持たない腫瘍の４２％も過剰発現を示した。ＦＧＦＲ３はまた、子宮内膜癌および甲状腺癌にも関連している。
【００７９】
ＦＧＦＲ４の過剰発現は、前立腺癌および甲状腺癌の両方において不良な予後に関連付けられている。加えて、生殖細胞系多形（Ｇｌｙ３８８Ａｒｇ）は、肺癌、乳癌、結腸癌、肝臓癌（ＨＣＣ）および前立腺癌の頻度上昇に関連している。さらに、ＦＧＦＲ４の末端切断型（キナーゼドメインを含む）もまた、下垂体腫瘍の４０％に存在するが正常組織には存在しないことが見出されている。ＦＧＦＲ４過剰発現は、肝臓腫瘍、結腸腫瘍および肺腫瘍で見られている。ＦＧＦＲ４は結腸直腸癌および肝臓癌に関連付けられており、そこではそのリガンドＦＧＦ１９の発現がよく上昇している。ＦＧＦＲ４はまた星状細胞腫、横紋筋肉腫にも関連している。
【００８０】
線維症は、異常なまたは過剰な線維組織の沈着を原因とする大きな医学的問題である。これは、肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性線維症、関節リウマチ、ならびに自然な創傷治癒の進行を含む多くの疾患に見られる。病的線維症の機序は十分に理解されていないが、種々のサイトカインの作用から生じると思われる（線維芽細胞の増殖および細胞外基質タンパク質（コラーゲンおよびフィブロネクチンを含む）の沈着に関与する腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）およびトランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦβ）を含む）。これは組織構造および機能の変化、続いて病状をもたらす。
【００８１】
いくつかの前臨床試験が肺線維症の前臨床モデルにおける線維芽細胞増殖因子のアップレギュレーションを実証している。ＴＧＦβ１およびＰＤＧＦは、線維形成プロセスに関与することが報告されており、さらに公開された研究は、ＦＧＦの上昇および結果としての線維芽細胞増殖の増加はＴＧＦβ１の上昇に応答したものであり得ることを示唆している。特発性肺線維症（ＩＰＦ）などの病態において線維機構を標的とすることの潜在的治療利益が、報告されている抗線維化薬ピルフェニドンの臨床効果によって示唆される。特発性肺線維症（潜原性線維性肺胞炎とも呼ばれる）は、肺の瘢痕化を含む進行性の病態である。徐々に、肺の気胞が線維組織に取って代わられ、これが厚くなり、組織の血流中への酸素の運搬力の不可逆的喪失が起こる。この病態の症状には、息切れ、慢性の乾性咳、疲労、胸痛および急速な体重減少を生じる食欲の減退が含まれる。この病態は５年後におよそ５０％の死亡率という極めて重篤なものである。
【００８２】
従って、本発明の医薬組成物は、腫瘍において、特に血管新生を阻害することにより、成長を防ぐまたはアポトーシスを誘導する手段を提供する上で有用である。よって、本発明の医薬組成物は癌などの増殖性障害を治療または防止する上で有であることが証明されることが予想される。特に、受容体チロシンキナーゼの活性化突然変異または受容体チロシンキナーゼのアップレギュレーションを有する腫瘍は、本阻害剤に特に感受性があり得る。本明細書で述べられる特定のＲＴＫのアイソフォームのいずれかの活性化突然変異を有する患者、例えば、ＦＧＦＲ３−ＴＡＣＣ３転座を有する腫瘍、例えば、膀胱または脳腫瘍を有する患者もまた、特に有益な本発明の医薬組成物による治療を見出せる。
【００８３】
生物活性および治療的使用
本発明の医薬組成物は、キナーゼにより媒介される疾患または病態を防止または治療する上で有用である。癌などの病状または病態の防止または予防または治療という場合には、それらの範囲内に癌の緩和またはその罹患率の低減を含む。
【００８４】
本明細書で使用する場合、用語「調節」は、キナーゼの活性に適用される場合、タンパク質キナーゼの生物活性のレベルの変化を定義することが意図される。よって、調節は、関連のタンパク質キナーゼ活性の増強または低減を果たす生理学的変化を包含する。後者の場合、調節は「阻害」と言える。調節は直接的に生じても間接的に生じてもよく、いずれの機構によって、また、例えば、遺伝子発現（例えば、転写、翻訳および／または翻訳後修飾を含む）のレベル、キナーゼ活性のレベルに直接的または間接的に作用する調節要素をコードする遺伝子の発現のレベルを含むいずれの生理学的レベルで媒介されてもよい。よって、調節は遺伝子増幅（すなわち、複数の遺伝子コピー）および／または転写効果による発現の増強もしくは低減、ならびに１または複数のタンパク質キナーゼの活性の亢進（または低下）および（不）活性化（１または複数の突然変異による（不）活性化を含む）を含む、キナーゼの発現の上昇／抑制または過剰発現もしくは低発現を含意し得る。用語「調節された」、「調節すること」および「調節する」も相応に解釈されるべきである。
【００８５】
本明細書で使用する場合、用語「媒介される」は、例えば、本明細書に記載のキナーゼとともに使用される（および例えば種々の生理学的プロセス、疾患、状態、病態、療法、治療または介入に適用される）場合、この用語が適用される種々の生理学的プロセス、疾患、状態、病態、療法、治療または介入が、キナーゼが生物学的役割を果たすものであるように限定的に機能することが意図される。この用語が疾患、状態、病態に適用される場合、キナーゼが果たす生物学的役割は直接的であっても間接的であってもよく、疾患、状態、病態の症状の発現（またはその病因論または進行）に必要かつ／または十分であり得る。よって、キナーゼ活性（特に、異常なレベルのキナーゼ活性、例えば、キナーゼの過剰発現）は、疾患、状態、病態の近接した原因である必要は必ずしもなく、キナーゼにより媒介される疾患、状態、病態は、問題のキナーゼが部分的に関与するに過ぎない多因子性の病因および複雑な進行を有するものを含むことが企図される。この用語が治療、予防または介入に適用される場合、キナーゼが果たす役割は直接的であっても間接的であってもよく、治療、予防の作用または介入の転帰に必要かつ／または十分であり得る。よって、キナーゼにより媒介される病状または病態には、任意の特定の癌の薬物または処置対する耐性の発生が含まれる。
【００８６】
よって、例えば、本発明の医薬組成物は、癌の緩和または罹患率の低減に有用であり得る。
【００８７】
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物は、特定のタンパク質チロシンキナーゼ、特に、ＦＧＦＲ（線維芽細胞増殖因子受容体）の活性を阻害または調節する。それは選択的、ｐａｎ−ＦＧＦＲ阻害剤（ＦＧＦＲ１、２、３および４の阻害剤）である。
【００８８】
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物によるＦＧＦＲを調節または阻害する活性の結果として、本発明の医薬組成物は、特に血管新生を阻害することによる新生物の成長の防止またはそのアポトーシスを誘導する手段を提供する上で有用である。よって、本発明の医薬組成物は癌などの増殖性障害を治療または防止する上で有用であることが証明されることが予想される。加えて、本発明の医薬組成物は、増殖、アポトーシスまたは分化の障害が存在する疾患の治療において有用であり得る。
【００８９】
ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４などのＦＧＦＲのアイソフォームのいずれかの活性化突然変異またはアップレギュレーションまたは過剰発現を有する特定の腫瘍は、本発明の医薬組成物に特に感受性があり得、よって、このような特定の腫瘍を有する、本明細書で述べられる患者もまた、特に有益な本発明の医薬組成物による治療を見出せる。治療は本明細書で述べられるような受容体チロシンキナーゼの１つの突然変異形態に関する、またはそれに向けられることが好ましい可能性がる。このような突然変異を有する腫瘍の診断は、当業者に公知であり、本明細書に記載の、ＲＴＰＣＲおよびＦＩＳＨなどの技術を用いて実施できる。
【００９０】
治療（または阻害）可能な癌の例としては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫などの結腸直腸癌）、腎臓癌、尿路上皮癌、子宮癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌（例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、扁平上皮肺癌）、食道癌、頭頸部癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、膵外分泌癌）、胃癌、消化管癌（胃癌としても知られる）（例えば、消化管間質腫瘍）、子宮頸癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌、または皮膚癌（例えば、扁平上皮癌または隆起性皮膚線維肉腫）；下垂体癌、リンパ系譜の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、またはバーキットリンパ腫；骨髄系譜の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄増殖性障害、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、または前骨髄球性白血病；多発性骨髄腫；甲状腺濾胞性癌；肝細胞癌、間葉起源の腫瘍（例えば、ユーイング肉腫）、例えば、線維肉腫または横紋筋肉腫；中枢神経系または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫（例えば、多形性膠芽腫）または神経鞘腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；甲状腺濾胞性癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。特に、扁平上皮肺癌、乳癌、結腸直腸癌、膠芽腫、星状細胞腫、前立腺癌、小細胞肺癌、黒色腫、頭頸部癌、甲状腺癌、子宮癌、胃癌、肝細胞癌、子宮頸癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮内癌、尿路上皮癌、結腸癌、横紋筋肉腫、下垂体癌。
【００９１】
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、進行性および不応性ＮＳＣＬＣを包含する。
【００９２】
特定の癌は、特定の薬物による治療に耐性がある。これは腫瘍のタイプによるものであり得るか、または化合物により治療によって生じ得る。これに関して、多発性骨髄腫という場合には、ボルテゾミブ感受性多発性骨髄腫または不応性多発性骨髄腫を含む。同様に、慢性骨髄性白血病という場合には、イミタニブ(imitanib)感受性慢性骨髄性白血病および不応性慢性骨髄性白血病を含む。慢性骨髄性白血病はまた慢性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病またはＣＭＬとしても知られる。同様に、急性骨髄性白血病は、急性骨髄芽球性白血病、急性顆粒球性白血病、急性非リンパ性白血病またはＡＭＬとも呼ばれる。
【００９３】
本発明の医薬組成物はまた、前悪性であれ安定型であれ、骨髄増殖性疾患などの異常な細胞増殖の造血系疾患の治療においても使用可能である。骨髄増殖性疾患（「ＭＰＤ」）は、過剰な細胞が生産される骨髄疾患の一群である。それらは骨髄異形成症候群に関連し、それに進展し得る。骨髄増殖性疾患には、真性赤血球増加症、本態性血小板血症および原発骨髄線維症が含まれる。さらなる造血系障害として好酸球増加症候群がある。Ｔ細胞リンパ増殖性疾患は、ナチュラルキラー細胞に由来するものを含む。
【００９４】
加えて、本発明の医薬組成物は、消化管癌（胃癌としても知られる）、例えば、消化管間質腫瘍を治療するために使用できる。消化管癌は、食道、胃、肝臓、胆管系、膵臓、腸、および肛門を含む消化管の悪性病態を意味する。
【００９５】
よって、異常な細胞成長を含んでなる疾患または病態を治療するための本発明の医薬組成物、使用または方法において、異常な細胞成長を含んでなる疾患または病態は、１つの実施態様において癌である。
【００９６】
癌の特定のサブセットには、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮頸癌、前立腺癌および甲状腺  癌、肺癌、乳癌、および結腸癌が含まれる。
【００９７】
癌のさらなるサブセットには、多発性骨髄腫、膀胱癌、肝細胞癌、口腔扁平上皮癌および子宮頸癌が含まれる。
【００９８】
癌のさらなるサブセットには、ＦＧＦ１９増幅または過剰発現を保有する肝細胞癌が含まれる。本発明の１つの態様は、ＦＧＦ１９増幅または過剰発現を保有する患者において肝細胞癌を治療する方法であって、前記患者に本発明による医薬組成物を投与することを含んでなる方法である。
【００９９】
癌のサブセットには、胆管癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴う胆管癌が含まれる。
【０１００】
癌のセブセットには、進行性または不応性ＮＳＣＬＣ、乳癌、多形性膠芽腫、尿路上皮癌、卵巣癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌および胆管癌、特に、進行性または不応性ＮＳＣＬＣ、乳癌、多形性膠芽腫、尿路上皮癌、卵巣癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌およびＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴う胆管癌が含まれる。
【０１０１】
癌のセブセットには、転移性または外科的に切除不能な尿路上皮癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴う転移性または外科的に切除不能な尿路上皮癌が含まれる。
【０１０２】
癌のセブセットには、尿路上皮癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴う尿路上皮癌が含まれる。
【０１０３】
癌のセブセットには、非筋層浸潤性膀胱癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴う非筋層浸潤性膀胱癌が含まれる。
【０１０４】
癌のセブセットには、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺癌および非扁平上皮肺癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴う非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺癌および非扁平上皮肺癌が含まれる。
【０１０５】
癌のセブセットには、肉腫、例えば、横紋筋肉腫、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴う肉腫、例えば、横紋筋肉腫が含まれる。
【０１０６】
本発明の医薬組成物は、乳癌、特に、古典型小葉癌（ＣＬＣ）の治療または防止において特に有用であり得る。
【０１０７】
本発明の医薬組成物中の化合物はＦＧＦＲ４活性を有するので、本発明の医薬組成物は、前立腺または下垂体癌の治療にも有用であり、または本発明の医薬組成物は、乳癌、肺癌、前立腺癌、肝臓癌（ＨＣＣ；肝細胞癌）または肺癌の治療に有用である。
【０１０８】
特に、本発明の医薬組成物は、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害(myeloproliferatoive disorders)、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、および口腔扁平上皮癌の治療に有用である。
【０１０９】
さらなる癌のサブセットは、多発性骨髄腫、子宮内膜癌、膀胱癌、子宮頸癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌および甲状腺癌である。
【０１１０】
特に、本発明の医薬組成物は、多発性骨髄腫（特に、ｔ（４；１４）転座を有するかまたはＦＧＦＲ３を過剰発現する多発性骨髄腫）、前立腺癌（ホルモン不応性前立腺癌(prostrate carcinomas)）、子宮内膜癌（特に、ＦＧＦＲ２に活性化突然変異を有する子宮内膜腫瘍）および乳癌（特に、小葉乳癌）の治療において有用である。
【０１１１】
特に、本発明の医薬組成物は、ＣＬＣ（古典型小葉癌）などの小葉癌の治療において有用である。
【０１１２】
本発明の医薬組成物中の化合物はＦＧＦＲ３に対して活性を有するので、本発明の医薬組成物は、多発性骨髄腫および膀胱癌の治療において有用である。
【０１１３】
特に、本発明の医薬組成物は、ＦＧＦＲ３−ＴＡＣＣ３転座を有する腫瘍、特に、ＦＧＦＲ３−ＴＡＣＣ３転座を有する膀胱または脳または尿路上皮腫瘍に対して活性を有する。
【０１１４】
特に、本発明の医薬組成物は、（４；１４）転座陽性多発性骨髄腫の治療に有用である。
【０１１５】
１つの実施態様では、本発明の医薬組成物は、肉腫の治療に有用であり得る。１つの実施態様では、本発明の医薬組成物は、肺癌、例えば、扁平上皮癌の治療に有用であり得る。
【０１１６】
本発明の医薬組成物中の化合物はＦＧＦＲ２に対して活性を有するので、本発明の医薬組成物は、子宮内膜癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、子宮癌、子宮頸癌および結腸直腸癌の治療において有用である。ＦＧＦＲ２はまた上皮性卵巣癌でも過剰発現されるので、本発明の組成物は、上皮性卵巣癌などの卵巣癌を治療する上でも特に有用であり得る。
【０１１７】
１つの実施態様では、本発明の医薬組成物は、肺癌、特に、ＮＳＣＬＣ、扁平上皮癌、肝臓癌、腎臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、前立腺癌の治療に有用であり得る。
【０１１８】
１つの実施態様では、本発明の医薬組成物は、転移性または外科的に切除不能な尿路上皮癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴う転移性または外科的に切除不能な尿路上皮の治療に有用であり得る。
【０１１９】
１つの実施態様では、本発明の医薬組成物は、尿路上皮癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴う尿路上皮癌の治療に有用であり得る。
【０１２０】
１つの実施態様では、本発明の医薬組成物は、非筋層浸潤性膀胱癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴う非筋層浸潤性膀胱癌の治療に有用であり得る。
【０１２１】
１つの実施態様では、本発明の医薬組成物は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺癌および非扁平上皮肺癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴う非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺癌および非扁平上皮肺癌の治療に有用であり得る。
【０１２２】
１つの実施態様では、本発明の医薬組成物は、肉腫、例えば、横紋筋肉腫、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴う肉腫、例えば、横紋筋肉腫の治療に有用であり得る。
【０１２３】
１つの実施態様では、本発明の医薬組成物は、進行性または不応性ＮＳＣＬＣ、乳癌、多形性膠芽腫、尿路上皮癌、卵巣癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌および胆管癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴う進行性または不応性ＮＳＣＬＣ、乳癌、多形性膠芽腫、尿路上皮癌、卵巣癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌および胆管癌の治療に有用であり得る。
【０１２４】
１つの実施態様では、本発明の医薬組成物は、胆管癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴う胆管癌の治療に有用であり得る。
【０１２５】
癌は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４から選択されるいずれか１以上のＦＧＦＲ、例えば、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３から選択される１以上のＦＧＦＲの阻害に感受性のある癌であり得る。
【０１２６】
特定の癌がＦＧＦＲシグナル伝達の阻害に感受性があるものかどうかは、以下に示される細胞増殖アッセイの手段によって、または「診断の方法」の見出しの節で示される方法によって決定できる。
【０１２７】
本発明の医薬組成物は、高レベルのＦＧＦＲの存在に関連するまたは高レベルのＦＧＦＲの存在を特徴とするタイプの癌の治療または防止において特に有用であり得る。
【０１２８】
本発明の医薬組成物は、成人集団の治療に有用であり得る。本発明の医薬組成物は、小児集団の治療に有用であり得る。本発明の医薬組成物は、高齢者集団の治療に有用であり得る。
【０１２９】
本発明の１つの態様において、本医薬組成物は、連続して毎日を基本に、好ましくは、１日１回投与される。好ましくは、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物の一日用量は６〜１２ｍｇ塩基当量の範囲、または６ｍｇ塩基当量、７ｍｇ塩基当量、８ｍｇ塩基当量、９ｍｇ塩基当量、１０ｍｇ塩基当量、１１ｍｇ塩基当量もしくは１２ｍｇ塩基当量である。一日用量は、好ましくは、１日１回投与される。好ましくは、前記組成物は、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基を含んでなる。１つの態様において、連続して毎日を基本に投与される一日用量は、６ｍｇまたは８ｍｇ塩基である。
【０１３０】
よって、本発明の１つの態様は、対象、特に、ヒトにおいて癌を予防するための方法、または患者、特に、ヒトにおいて癌を治療するための方法であって、前記対象または患者に本明細書に記載の医薬組成物を毎日、好ましくは、１日１回毎日投与することを含んでなる方法である。好ましくは、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物の一日用量は、６〜１２ｍｇ塩基当量の範囲、または６ｍｇ塩基当量、７ｍｇ塩基当量、８ｍｇ塩基当量、９ｍｇ塩基当量、１０ｍｇ塩基当量、１１ｍｇ塩基当量もしくは１２ｍｇ塩基当量である。一日用量は好ましくは１日１回投与される。好ましくは、前記組成物は、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基を含んでなる。１つの態様において、連続して毎日を基本に投与される一日用量は、６ｍｇまたは８ｍｇ塩基である。
【０１３１】
本発明の１つの態様は、癌の予防または治療用、特に、癌の治療用の薬剤の製造のための本明細書に記載の医薬組成物の使用であり、ここで、前記薬剤は毎日投与される、または投与されるべきである。好ましくは、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物の一日用量は、６〜１２ｍｇ塩基当量の範囲、または６ｍｇ塩基当量、７ｍｇ塩基当量、８ｍｇ塩基当量、９ｍｇ塩基当量、１０ｍｇ塩基当量、１１ｍｇ塩基当量もしくは１２ｍｇ塩基当量である。一日用量は好ましくは１にち１回投与される。好ましくは、前記組成物は、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基を含んでなる。１つの態様において、連続して毎日を基本に投与される一日用量は６ｍｇまたは８ｍｇ塩基である。
【０１３２】
本発明の１つの態様は、癌の予防または治療、特に、癌の治療において使用するための本明細書に記載の医薬組成物であり、前記組成物は毎日投与される、または投与されるべきである。好ましくは、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物の一日用量は、６〜１２ｍｇ塩基当量の範囲、または６ｍｇ塩基当量、７ｍｇ塩基当量、８ｍｇ塩基当量、９ｍｇ塩基当量、１０ｍｇ塩基当量、１１ｍｇ塩基当量もしくは１２ｍｇ塩基当量である。一日用量は好ましくは１日１回投与される。好ましくは、前記組成物は、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基を含んでなる。１つの態様において、連続して毎日を基本に投与される一日用量は６ｍｇまたは８ｍｇ塩基である。
【０１３３】
本発明の１つの態様において、本医薬組成物は、間欠的投与計画で投与され、好ましくは、複数の連続日に本発明の医薬組成物を毎日投与した後、このような組成物が投与されない複数の日（無薬物期間）が続く。好ましくは、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物の一日用量は、６〜１２ｍｇ塩基当量の範囲、または６ｍｇ塩基当量、７ｍｇ塩基当量、８ｍｇ塩基当量、９ｍｇ塩基当量、１０ｍｇ塩基当量、１１ｍｇ塩基当量もしくは１２ｍｇ塩基当量である。一日用量は好ましくは１日１回投与される。好ましくは、前記組成物は、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基を含んでなる。
【０１３４】
本発明の間欠的投与計画は、３週間、毎日の本発明の医薬組成物の投与（３週間投薬；  連続２１日の薬物投与）に、このような組成物が投与されない１週間（１週間休薬；連続７日の無薬物期間）が続く。その後、このサイクルが繰り返される。一日用量は好ましくは１日１回投与される。
【０１３５】
よって、本発明の１つの態様は、対象、特に、ヒトにおいて癌を予防するための方法、または患者、特に、ヒトにおいて癌を治療するための方法であって、前記対象または患者に本明細書に記載の医薬組成物を間欠的投与計画で投与することを含んでなる方法である。
【０１３６】
本発明の１つの態様は、対象、特に、ヒトにおいて癌を予防するための方法、または患者、特に、ヒトにおいて癌を治療するための方法であって、前記対象または患者に本発明の組成物を３週間毎日投与（３週間投薬）した後に、１週間休薬が続き、この３週間投薬、１週間休薬サイクルを繰り返すことを含んでなる方法である。好ましくは、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物の一日用量は、６〜１２ｍｇ塩基当量の範囲、または６ｍｇ塩基当量、７ｍｇ塩基当量、８ｍｇ塩基当量、９ｍｇ塩基当量、１０ｍｇ塩基当量、１１ｍｇ塩基当量もしくは１２ｍｇ塩基当量である。一日用量は好ましくは、１日１回投与される。好ましくは、前記組成物は、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基を含んでなる。特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物の一日用量は、６ｍｇ塩基当量、より詳しくは、３週間、１日１回、６ｍｇ塩基当量であり、その後、１週間休薬（Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物の投与無し）が続く。
【０１３７】
本発明の間欠的投与計画は、１週間本発明の医薬組成物の投与（１週間投薬；連続７日の薬物投与）とその後のこのような組成物が投与されない１週間（１週間休薬；連続７日の無薬物期間）である。その後、このサイクルが繰り返される。
【０１３８】
本発明の１つの態様は、対象において癌を予防するための方法、または癌患者において癌を治療するための方法であって、前記対象または患者に本発明の組成物を１週間毎日投与（１週間投薬）した後に、１週間休薬が続き、この１週間投薬、１週間休薬のサイクルを繰り返すことを含んでなる方法である。好ましくは、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物の一日用量は、６〜１２ｍｇ塩基当量の範囲、または６ｍｇ塩基当量、７ｍｇ塩基当量、８ｍｇ塩基当量、９ｍｇ塩基当量、１０ｍｇ塩基当量、１１ｍｇ塩基当量もしくは１２ｍｇ塩基当量である。一日用量は好ましくは、１日１回投与される。好ましくは、前記組成物は、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基を含んでなる。特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物の一日用量は、１０ｍｇまたは１２ｍｇ塩基当量、より詳しくは、１週間、１日１回、１０ｍｇ塩基当量であり、その後、１週間休薬（Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物の投与無し）が続く。
【０１３９】
本発明の１つの態様は、癌の予防または治療用、特に、癌の治療用の薬剤の製造のための本明細書に記載の医薬組成物の使用であり、前記薬剤は、３週間毎日投与される、または投与されるべきであり（３週間投薬）、その後、１週間休薬（薬剤の投与無し）が続き、３週間投薬、１週間休薬の前記サイクルが繰り返される。好ましくは、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物の一日用量は、６〜１２ｍｇ塩基当量の範囲、または６ｍｇ塩基当量、７ｍｇ塩基当量、８ｍｇ塩基当量、９ｍｇ塩基当量、１０ｍｇ塩基当量、１１ｍｇ塩基当量もしくはは１２ｍｇ塩基当量である。一日用量は好ましくは、１日１回投与される。好ましくは、前記組成物は、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基を含んでなる。特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物の一日用量は、６ｍｇ塩基当量、より詳しくは、３週間、１日１回、６ｍｇ塩基当量であり、その後、１週間休薬（Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物の投与無し）が続く。
【０１４０】
本発明の１つの態様は、癌の予防または治療、特に、癌の治療において使用するための本明細書に記載の医薬組成物であり、前記組成物は、３週間毎日投与される、または投与されるべきであり（３週間投薬）、その後、１週間休薬（薬剤の投与無し）が続き、前記３週間投薬、１週間休薬のサイクルが繰り返される。好ましくは、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物の一日用量は、６〜１２ｍｇ塩基当量の範囲、または６ｍｇ塩基当量、７ｍｇ塩基当量、８ｍｇ塩基当量、９ｍｇ塩基当量、１０ｍｇ塩基当量、１１ｍｇ塩基当量もしくは１２ｍｇ塩基当量である。一日用量は好ましくは、１日１回投与される。好ましくは、前記組成物は、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基を含んでなる。特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物の一日用量は、６ｍｇ塩基当量、より詳しくは、３週間、１日１回、６ｍｇ塩基当量であり、その後、１週間休薬（Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物の投与無し）が続く。
【０１４１】
本発明の１つの態様は、癌の予防または治療用、特に、癌の治療用の薬剤の製造のための本明細書に記載の医薬組成物の使用であり、前記薬剤は、１週間毎日投与される、または投与されるべきであり（１週間投薬）、その後、１週間休薬（薬剤の投与無し）が続き、前記１週間投薬、１週間休薬のサイクルが繰り返される。好ましくは、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物の一日用量は、６〜１２ｍｇ塩基当量の範囲、または６ｍｇ塩基当量、７ｍｇ塩基当量、８ｍｇ塩基当量、９ｍｇ塩基当量、１０ｍｇ塩基当量、１１ｍｇ塩基当量もしくは１２ｍｇ塩基当量である。一日用量は好ましくは、１日１回投与される。好ましくは、前記組成物は、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基を含んでなる。特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物の一日用量は、１０ｍｇまたは１２ｍｇ塩基当量、より詳しくは、１週間、１日１回、１０ｍｇ塩基当量であり、その後、１週間休薬（Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物の投与無し）が続く。
【０１４２】
本発明の１つの態様は、癌の予防または治療用、特に、癌の治療用の本明細書に記載の医薬組成物であり、前記組成物は、１週間毎日投与される、または投与されるべきであり（１週間投薬）、その後、１週間休薬（薬剤の投与無し）が続き、前記１週間投薬、１週間休薬のサイクルが繰り返される。好ましくは、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物の一日用量は、６〜１２ｍｇ塩基当量の範囲、または６ｍｇ塩基当量、７ｍｇ塩基当量、８ｍｇ塩基当量、９ｍｇ塩基当量、１０ｍｇ塩基当量、１１ｍｇ塩基当量もしくは１２ｍｇ塩基当量である。一日用量は好ましくは、１日１回投与される。好ましくは、前記組成物は、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基を含んでなる。特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物の一日用量は、１０ｍｇまたは１２ｍｇ塩基当量、より詳しくは、１週間、１日１回、１０ｍｇ塩基当量であり、その後、１週間休薬（Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物の投与無し）が続く。
【０１４３】
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物の一日用量は、１種類の本発明によるの医薬組成物によって投与しても２種類以上の本発明による医薬組成物によって投与してもよい。これら２種類以上の本発明による医薬組成物は、個別に、同時にまたは逐次に投与してよい。
【０１４４】
本発明の１つの態様は、転移性または外科的に切除不能な尿路上皮癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴うものの予防または治療、特に、治療であり、６ｍｇのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基が、１種類以上の、特に、２種類以上の本発明に記載の医薬組成物として、毎日、特に、１日１回、投与される、または投与されるべきである。
【０１４５】
本発明の１つの態様は、転移性または外科的に切除不能な尿路上皮癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴うものの予防または治療、特に、治療であり、８ｍｇのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基が、１種類以上の、特に、２種類以上の本発明に記載の医薬組成物として、毎日、特に、１日１回、投与される、または投与されるべきである。
【０１４６】
本発明の１つの態様は、尿路上皮癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴うものの予防または治療、特に、治療であり、６ｍｇのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基が、１種類以上の、特に、２種類以上の本発明に記載の医薬組成物として、毎日、特に、１日１回、投与される、または投与されるべきである。
【０１４７】
本発明の１つの態様は、尿路上皮癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴うものの予防または治療、特に、治療であり、８ｍｇのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基が、１種類以上の、特に、２種類以上の本発明に記載の医薬組成物として、毎日、特に、１日１回、投与される、または投与されるべきである。
【０１４８】
本発明の１つの態様は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺癌および非扁平上皮肺癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴うものの予防または治療、特に、治療であり、６ｍｇのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基が、１種類以上の、特に、２種類以上の本発明に記載の医薬組成物として、毎日、特に、１日１回、投与される、または投与されるべきである。
【０１４９】
本発明の１つの態様は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺癌および非扁平上皮肺癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴うものの予防または治療、特に、治療であり、８ｍｇのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基が、１種類以上の、特に、２種類以上の本発明に記載の医薬組成物として、毎日、特に、１日１回、投与される、または投与されるべきである。
【０１５０】
本発明の１つの態様は、進行性または不応性ＮＳＣＬＣ、乳癌、多形性膠芽腫、尿路上皮癌、卵巣癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌および胆管癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴うものの予防または治療、特に、治療であり、９ｍｇのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基が、１種類以上の、特に、２種類以上の本発明に記載の医薬組成物として、毎日、特に、１日１回、投与される、または投与されるべきである。
【０１５１】
本発明の１つの態様は、進行性または不応性ＮＳＣＬＣ、乳癌、多形性膠芽腫、尿路上皮癌、卵巣癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌および胆管癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴うものの予防または治療、特に、治療であり、６ｍｇのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基が、１種類以上の、特に、２種類以上の本発明に記載の医薬組成物として、毎日、特に、１日１回、投与される、または投与されるべきである。
【０１５２】
本発明の１つの態様は、進行性または不応性ＮＳＣＬＣ、乳癌、多形性膠芽腫、尿路上皮癌、卵巣癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌および胆管癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴うものの予防または治療、特に、治療であり、８ｍｇのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基が、１種類以上の、特に、２種類以上の本発明に記載の医薬組成物として、毎日、特に、１日１回、投与される、または投与されるべきである。
【０１５３】
本発明の１つの態様は、胆管癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴うものの予防または治療、特に、治療であり、９ｍｇのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基が、１種類以上の、特に、２種類以上の本発明に記載の医薬組成物として、毎日、特に、１日１回、投与される、または投与されるべきである。
【０１５４】
本発明の１つの態様は、胆管癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴うものの予防または治療、特に、治療であり、６ｍｇのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基が、１種類以上の、特に、２種類以上の本発明に記載の医薬組成物として、毎日、特に、１日１回、投与される、または投与されるべきである。
【０１５５】
本発明の１つの態様は、胆管癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴うものの予防または治療、特に、治療であり、８ｍｇのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基が、１種類以上の、特に、２種類以上の本発明に記載の医薬組成物として、毎日、特に、１日１回、投与される、または投与されるべきである。
【０１５６】
本発明の１つの態様は、転移性または外科的に切除不能な尿路上皮癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴うものの予防または治療、特に、治療であり、１０ｍｇのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基が、１種類以上の、特に、２種類以上の本発明に記載の医薬組成物として、１週間毎日、特に、１日１回、投与される、または投与されるべきであり（１週間投薬）、その後、１週間休薬  （薬剤の投与無し）が続き、前記１週間投薬、１週間休薬のサイクルが繰り返される。
【０１５７】
本発明の１つの態様は、転移性または外科的に切除不能な尿路上皮癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴うものの予防または治療、特に、治療であり、１２ｍｇのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基が、１種類以上の、特に、２種類以上の本発明に記載の医薬組成物として、１週間毎日、特に、１日１回、投与される、または投与されるべきであり（１週間投薬）、その後、１週間休薬（薬剤の投与無し）が続き、前記１週間投薬、１週間休薬のサイクルが繰り返される。
【０１５８】
本発明の１つの態様は、転移性または外科的に切除不能な尿路上皮癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴うものの予防または治療、特に、治療であり、６ｍｇのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基が、１種類以上の、特に、２種類以上の本発明に記載の医薬組成物として、３週間毎日、特に、１日１回、投与される、または投与されるべきであり（３週間投薬）、その後、１週間休薬（薬剤の投与無し）が続き、前記３週間投薬、１週間休薬のサイクルが繰り返される。
【０１５９】
本発明の１つの態様は、尿路上皮癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴うものの予防または治療、特に、治療であり、１０ｍｇのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基が、１種類以上の、特に、２種類以上の本発明に記載の医薬組成物として、１週間毎日、特に、１日１回、投与される、または投与されるべきであり（１週間投薬）、その後、１週間休薬（薬剤の投与無し）が続き、前記１週間投薬、１週間休薬のサイクルが繰り返される。
【０１６０】
本発明の１つの態様は、尿路上皮癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴うものの予防または治療、特に、治療であり、１２ｍｇのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基が、１種類以上の、特に、２種類以上の本発明に記載の医薬組成物として、１週間毎日、特に、１日１回、投与される、または投与されるべきであり（１週間投薬）、その後、１週間休薬（薬剤の投与無し）が続き、前記１週間投薬、１週間休薬のサイクルが繰り返される。
【０１６１】
本発明の１つの態様は、尿路上皮癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴うものの予防または治療、特に、治療であり、６ｍｇのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基が、１種類以上の、特に、２種類以上の本発明に記載の医薬組成物として、３週間毎日、特に、１日１回、投与される、または投与されるべきであり（３週間投薬）、その後、１週間休薬（薬剤の投与無し）が続き、前記３週間投薬、１週間休薬のサイクルが繰り返される。
【０１６２】
本発明の１つの態様は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺癌および非扁平上皮肺癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴うものの予防または治療、特に、治療であり、１０ｍｇのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基が、１種類以上の、特に、２種類以上の本発明に記載の医薬組成物として、１週間毎日、特に、１日１回、投与される、または投与されるべきであり（１週間投薬）、その後、１週間休薬（薬剤の投与無し）が続き、前記１週間投薬、１週間休薬のサイクルが繰り返される。
【０１６３】
本発明の１つの態様は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺癌および非扁平上皮肺癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴うものの予防または治療、特に、治療であり、１２ｍｇのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基が、１種類以上の、特に、２種類以上の本発明に記載の医薬組成物として、１週間毎日、特に、１日１回、投与される、または投与されるべきであり（１週間投薬）、その後、１週間休薬（薬剤の投与無し）が続き、前記１週間投薬、１週間休薬のサイクルが繰り返される。
【０１６４】
本発明の１つの態様は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺癌および非扁平上皮肺癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴うものの予防または治療、特に、治療であり、６ｍｇのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基が、１種類以上の、特に、２種類以上の本発明に記載の医薬組成物として、３週間、毎日、特に、１日１回、投与される、または投与されるべきであり（３週間投薬）、その後、１週間休薬（薬剤の投与無し）が続き、前記３週間投薬、１週間休薬のサイクルが繰り返される。
【０１６５】
本発明の１つの態様は、進行性または不応性ＮＳＣＬＣ、乳癌、多形性膠芽腫、尿路上皮癌、卵巣癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌および胆管癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴うものの予防または治療、特に、治療であり、１０ｍｇのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基が、１種類以上の、特に、２種類以上の本発明に記載の医薬組成物として、１週間毎日、特に、１日１回、投与される、または投与されるべきであり（１週間投薬）、その後、１週間休薬（薬剤の投与無し）が続き、前記１週間投薬、１週間休薬のサイクルが繰り返される。
【０１６６】
本発明の１つの態様は、進行性または不応性ＮＳＣＬＣ、乳癌、多形性膠芽腫、尿路上皮癌、卵巣癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌および胆管癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴うものの予防または治療、特に、治療であり、１２ｍｇのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基が、１種類以上の、特に、２種類以上の本発明に記載の医薬組成物として、１週間毎日、特に、１日１回、投与される、または投与されるべきであり（１週間投薬）、その後、１週間休薬（薬剤の投与無し）が続き、前記１週間投薬、１週間休薬のサイクルが繰り返される。
【０１６７】
本発明の１つの態様は、進行性または不応性ＮＳＣＬＣ、乳癌、多形性膠芽腫、尿路上皮癌、卵巣癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌および胆管癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴うものの予防または治療、特に、治療であり、６ｍｇのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基が、１種類以上の、特に、２種類以上の本発明に記載の医薬組成物として、３週間毎日、特に、１日１回、投与される、または投与されるべきであり（３週間投薬）、その後、１週間休薬（薬剤の投与無し）が続き、前記３週間投薬、１週間休薬のサイクルが繰り返される。
【０１６８】
本発明の１つの態様は、胆管癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴うものの予防または治療、特に、治療であり、１０ｍｇのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基が、１種類以上の、特に、２種類以上の本発明に記載の医薬組成物として、１週間毎日、特に、１日１回、投与される、または投与されるべきであり（１週間投薬）、その後、１週間休薬（薬剤の投与無し）が続き、前記１週間投薬、１週間休薬のサイクルが繰り返される。
【０１６９】
本発明の１つの態様は、胆管癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴うものの予防または治療、特に、治療であり、１２ｍｇのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基が、１種類以上の、特に、２種類以上の本発明に記載の医薬組成物として、１週間毎日、特に、１日１回、投与される、または投与されるべきであり（１週間投薬）、その後、１週間休薬（薬剤の投与無し）が続き、前記１週間投薬、１週間休薬のサイクルが繰り返される。
【０１７０】
本発明の１つの態様は、胆管癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴うものの予防または治療、特に、治療であり、６ｍｇのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物、特に、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基が、１種類以上の、特に、２種類以上の本発明に記載の医薬組成物として、３週間毎日、特に、１日１回、投与される、または投与されるべきであり（３週間投薬）、その後、１週間休薬（薬剤の投与無し）が続き、前記３週間投薬、１週間休薬のサイクルが繰り返される。
【０１７１】
本発明の医薬組成物は、他の抗癌薬と併用してもよい。例えば、本発明の医薬組成物を、異なる機構を介して細胞増殖を調節する働きをする、従って、癌発生の異なる特徴を処置する別の薬剤と組み合わせることが有益であり得る。このような組合せの例を以下に示す。
【０１７２】
本発明の医薬組成物は、ＩＩ型または非インスリン依存性真性糖尿病などの増殖障害から起こる他の病態、自己免疫疾患、頭部外傷、脳卒中、癲癇、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症およびピック病、例えば、自己免疫疾患および神経変性疾患の治療に有用であり得る。
【０１７３】
本発明の医薬組成物が有用であり得る病状および病態の１つのサブグループは、炎症性疾患、心血管疾患および創傷治癒からなる。
【０１７４】
ＦＧＦＲはまた、アポトーシス、血管新生、増殖、分化および転写においても役割を果たすことが知られており、従って、本発明の医薬組成物は、癌以外の以下の疾患；慢性炎症性疾患、例えば、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫介在性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性真性糖尿病、湿疹性過敏反応、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、および上気道疾患；心血管疾患、例えば、心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(amyotropic lateral sclerosis)、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血傷害関連心筋梗塞、脳卒中および再潅流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発性またはアルコール関連肝疾患、血液疾患、例えば、慢性貧血および再生不良性貧血；筋骨格系の変性疾患、例えば、骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患および癌性疼痛の治療において有用であり得る。
【０１７５】
加えて、ＦＧＦＲ２の突然変異は、ヒト骨格発達にいくつかの重篤な異常に関連し、よって、本発明の医薬組成物は、脳回転状頭皮の異常な骨化（頭蓋骨癒合症）、アペール（ＡＰ）症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン−ワイス症候群、ベーレ−スチーブンソン脳回転状頭皮症候群、およびプファイファー症候群を含む、ヒト骨格発達の異常の治療において有用であり得る。
【０１７６】
本発明の医薬組成物は、骨格疾患の治療または防止において特に有用であり得る。特定の骨格疾患は、軟骨形成不全または致死性小人症（致死性骨異形成症としても知られる）である。
【０１７７】
本発明の医薬組成物は、進行性の線維症が症状である病態の治療または防止において特に有用であり得る。本発明の医薬組成物が治療において有用であり得る線維性病態には、線維組織の異常または過剰な沈着を呈する疾患、例えば、肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性線維症、関節リウマチ、ならびに自然な創傷治癒の過程が含まれる。特に、本発明の医薬組成物は、肺線維症、特に、特発性肺線維症の治療においても有用であり得る。
【０１７８】
腫瘍関連血管系におけるＦＧＦＲの過剰発現および活性化もまた、腫瘍血管新生の防止および破壊における本発明の医薬組成物の役割を示唆している。特に、本発明の医薬組成物は、癌、転移、ＣＬＬなどの白血病、加齢黄斑変性、特に、滲出型の加齢黄斑変性などの眼疾患、未熟児網膜症（ＲＯＰ）および糖尿病性網膜症などの虚血性増殖性網膜症、関節リウマチならびに血管腫の治療において有用であり得る。
【０１７９】
本発明は、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状または病態の防止または治療、特に、治療において有用であり得る医薬組成物を提供する。
【０１８０】
１つの実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状または病態の予防または治療、特に、治療において使用するための医薬組成物が提供される。
【０１８１】
よって、例えば、本発明の医薬組成物は、癌の緩和または罹患率の低減において有用であり得る。従って、さらなる実施態様では、癌の予防または治療、特に、治療において使用するための本明細書に記載の医薬組成物が提供される。１つの実施態様では、本明細書に定義される医薬組成物は、ＦＧＦＲ依存性癌の予防または治療において使用するためのものである。１つの実施態様では、本明細書で定義される医薬組成物は、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される癌の予防または治療において使用するためのものである。
【０１８２】
よって、本発明は、とりわけ、以下を提供する。
・ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状または病態の予防または治療のための方法であって、それを必要とする対象に本明細書で定義される医薬組成物を投与することを含んでなる、方法。
【０１８３】
・本明細書に記載の病状または病態の予防または治療のための方法であって、それを必要とする対象に本明細書で定義される医薬組成物を投与することを含んでなる、方法。
【０１８４】
・癌の予防または治療のための方法であって、それを必要とする対象に本明細書で定義される医薬組成物を投与することを含んでなる、方法。
【０１８５】
・ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状または病態の緩和または罹患率の低減のための方法であって、それを必要とする対象に本明細書で定義される医薬組成物を投与することを含んでなる、方法。
【０１８６】
・ＦＧＦＲキナーゼを阻害する方法であって、前記キナーゼを本明細書で定義されるキナーゼ阻害医薬組成物と接触させることを含んでなる、方法。
【０１８７】
・本明細書で定義される医薬組成物を用いてＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することにより、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調節する方法。
【０１８８】
・ＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することにより、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調節するために使用するための本明細書で定義される医薬組成物。
【０１８９】
・癌の予防または治療、特に、癌の治療において使用するための本明細書で定義される医薬組成物。
【０１９０】
・ＦＧＦＲを調節する（例えば、阻害する）ために使用するための本明細書で定義される医薬組成物。
【０１９１】
・ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状または病態の予防または治療用の薬剤の製造のための、本明細書で定義される医薬組成物の使用。
【０１９２】
・本明細書に記載の病状または病態の予防または治療用の薬剤の製造のための、本明細書で定義される医薬組成物の使用。
【０１９３】
・癌の予防または治療、特に、治療用の薬剤の製造のための、本明細書で定義される医薬組成物の使用。
【０１９４】
・ＦＧＦＲの活性を調節する（例えば、阻害する）ための薬剤の製造のための、本明細書で定義される医薬組成物の使用。
【０１９５】
・ＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することにより細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調節するための薬剤の製造における、本明細書で定義される医薬組成物の使用。
【０１９６】
・ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションを特徴とする疾患または病態の予防または治療用の薬剤の製造のための、本明細書で定義される医薬組成物の使用。
【０１９７】
・ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションを特徴とするものである癌の予防または治療用の薬剤の製造のための、本明細書で定義される医薬組成物の使用。
【０１９８】
・ＦＧＦＲ３キナーゼの遺伝子異常を有する亜集団から選択される患者における癌の予防または治療用の薬剤の製造のための、本明細書で定義される医薬組成物の使用。
【０１９９】
・ＦＧＦＲ３キナーゼの遺伝子異常を有する亜集団の一部を形成するとして診断された患者における癌の予防または治療用の薬剤の製造のための、本明細書で定義される医薬組成物の使用。
【０２００】
・ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションを特徴とする疾患または病態の予防または治療のための方法であって、本明細書で定義される医薬組成物を投与することを含んでなる、方法。
【０２０１】
・ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションを特徴とする疾患または病態の罹患率を緩和または低減するための方法であって、本明細書で定義される医薬組成物を投与することを含んでなる、方法。
【０２０２】
・癌に罹患しているまたは癌に罹患している疑いのある患者における癌の予防もしくは治療（またはその緩和もしくは罹患率の低減）のための方法であって、（ｉ）患者に、その患者がＦＧＦＲ３遺伝子の遺伝子異常を有するかどうかを決定するための診断検査を行うこと；および（ｉｉ）患者が前記変異体を有する場合、その後、前記患者にＦＧＦＲ３キナーゼ阻害活性を有する本明細書で定義される医薬組成物を投与することを含んでなる、方法。
【０２０３】
・ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションを特徴とする病状または病態の予防もしくは治療（またはその緩和もしくは罹患率の低減）のための方法であって、（ｉ）患者に、ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションに特徴的なマーカーを検出するための診断検査を行うこと、および（ｉｉ）前記診断検査がＦＧＦＲキナーゼのアップレギュレーションを示す場合、その後、前記患者にＦＧＦＲキナーゼ阻害活性を有する本明細書で定義される医薬組成物を投与することを含んでなる、方法。
【０２０４】
・ＦＧＦＲ突然変異、転座、融合、特に、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３突然変異、転座、融合を特徴とする病状または病態の予防もしくは治療（またはその緩和もしくは罹患率の低減）のための方法であって、（ｉ）患者に、ＦＧＦＲ突然変異、転座、融合、特に、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３突然変異、転座、融合に特徴的なマーカーを検出するための診断検査を行うこと、および（ｉｉ）前記診断検査がＦＧＦＲ突然変異、転座、融合、特に、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３突然変異、転座、融合を示す場合、その後、前記患者にＦＧＦＲキナーゼ阻害活性を有する本明細書で定義される医薬組成物を投与することを含んでなる、方法。
【０２０５】
１つの実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患は腫瘍関連疾患（例えば、癌）である。１つの実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患は、非腫瘍関連疾患（例えば、癌を除く本明細書に開示される任意の疾患）である。１つの実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患は、本明細書に記載の病態である。１つの実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患は、本明細書に記載の骨格病態である。ヒト骨格発達における特定の異常には、脳回転状頭皮の異常な骨化（頭蓋骨癒合症）、アペール（ＡＰ）症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン−ワイス症候群、ベーレ−スチーブンソン脳回転状頭皮症候群、プファイファー症候群、軟骨形成不全および致死性小人症（致死性骨異形成症としても知られる）が含まれる。
【０２０６】
変異型キナーゼ
薬剤耐性キナーゼ突然変異は、キナーゼ阻害剤で処置した患者集団に生じ得る。これらは、一部は、療法で使用される特定の阻害剤と結合または相互作用するタンパク質の領域に生じる。このような突然変異は、問題のキナーゼと結合しそれを阻害する阻害剤の能力を低下させるか、または増強する。これは記阻害剤と相互作用するかまたは前記阻害剤の標的との結合を補助するのに重要なアミノ酸残基のいずれの場所にも生じ得る。突然変異したアミノ酸残基との相互作用を必要としない標的キナーゼと結合する阻害剤は、おそらくその突然変異によって影響を受けず、なおその酵素の有効な阻害剤であるであろう。
【０２０７】
胃癌患者サンプルにおける研究は、ＦＧＦＲ２に２つの突然変異、すなわち、エキソンＩＩＩａにおけるＳｅｒ１６７ＰｒｏとエキソンＩＩＩｃにおけるスプライス部位突然変異９４０−２Ａ−Ｇの存在を示した。これらの突然変異は、頭蓋骨癒合(craniosynotosis)症候群を生じる生殖細胞系活性化突然変異と同一であり、試験した原発胃癌組織の１３％に見られた。加えて、ＦＧＦＲ３活性化突然変異は、試験した患者サンプルの５％に見られ、ＦＧＦＲの過剰発現はこの患者群における不良な予後との相関が見出されている。
【０２０８】
加えて、ＦＧＦＲに、機能獲得型、過剰発現型、または構成的活性化型の生物学的状態を生じる染色体転座または点突然変異が見出されている。
【０２０９】
従って、本発明の医薬組成物は、突然変異したＦＧＦＲなどのなどの分子標的を発現する癌に関して特定の適用が見出される。このような突然変異を有する腫瘍の診断は、ＲＴＰＣＲおよびＦＩＳＨなどの当業者に公知で本明細書に記載される技術を用いて行うことができる。
【０２１０】
ＦＧＦＲのＡＴＰ結合部位において保存されているトレオニン残基の突然変異は阻害剤耐性をもたらすことが示唆された。ＦＧＦＲ１では、アミノ酸バリン５６１はメチオニンに突然変異しており、これは、選択的阻害剤に耐性を付与することが示されている、Ａｂｌ（Ｔ３１５）およびＥＧＦＲ（Ｔ７６６）に見られる、従前に報告された突然変異に相当する。ＦＧＦＲ１  Ｖ５６１Ｍに関するアッセイデータは、この突然変異が野生型に比べてチロシンキナーゼ阻害剤に耐性を付与したことを示した。
【０２１１】
診断方法
本発明の医薬組成物の投与の前に、患者は、患者が罹患しているまたは罹患している可能性のある疾患または病態がＦＧＦＲに対して活性を有する化合物のよる治療に感受性があるものかどうかを決定するためにスクリーニングを受けてもよい。
【０２１２】
例えば、患者から取得された生体サンプルは、患者が罹患しているまたは罹患している可能性のある癌などの病態または疾患が、ＦＧＦＲのレベルもしくは活性のアップレギュレーションまたは正常なＦＧＦＲ活性に至る経路の増感、または増殖因子リガンドレベルもしくは増殖因子リガンド活性などのこれらの増殖因子シグナル伝達経路のアップレギュレーション、またはＦＧＦＲ活性化の下流の生化学経路のアップレギュレーションをもたらす遺伝子異常または異常なタンパク質発現を特徴とするものかどうか決定するために分析されてもよい。
【０２１３】
ＦＧＦＲシグナルの活性化または増感をもたらすこのような異常の例としては、アポトーシス経路の欠如もしくは阻害、受容体もしくはリガンドのアップレギュレーション、または受容体またはリガンドの突然変異変異体、例えば、ＰＴＫ変異体の存在が挙げられる。ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２もしくはＦＧＦＲ３もしくはＦＧＦＲ４の突然変異またはアップレギュレーション、特に、ＦＧＦＲ１の過剰発現、またはＦＧＦＲ２もしくはＦＧＦＲ３の機能獲得型突然変異を有する腫瘍は、ＦＧＦＲ阻害剤に対して特に感受性があり得る。
【０２１４】
例えば、ＦＧＦＲ２において機能獲得を生じる点突然変異がいくつかの病態で確認されている。特に、ＦＧＦＲ２における活性化突然変異は、子宮内膜腫瘍の１０％で確認されている。
【０２１５】
加えて、構成的に活性なＦＧＦＲ３受容体の異所発現または脱調節もたらす染色体転座または点突然変異などのＦＧＦＲ３受容体チロシンキナーゼの遺伝子異常が確認され、多発性骨髄腫、膀胱癌および子宮頸癌のセブセットに関連付けられている。ＰＤＧＦ受容体の特定の突然変異Ｔ６７４Ｉが、イマチニブ処置患者において確認されている。加えて、８ｐ１２−ｐ１１．２の遺伝子増幅が小葉乳癌（ＣＬＣ）症例の約５０％に示され、これはＦＧＦＲ１の発現の増強に関連することが示された。ＦＧＦＲ１に向けられたｓｉＲＮＡ、または受容体の小分子阻害剤を用いた予備研究では、この増幅を有する細胞系統がこのシグナル伝達経路の阻害に特に感受性があることが示された。
【０２１６】
あるいは、患者から採取された生体サンプルを、ＦＧＦＲの負のレギュレーターまたはサプレッサーの欠如に関して分析してもよい。本文脈において、用語「欠如」は、レギュレーターまたはサプレッサーをコードする遺伝子の欠失、遺伝子の末端切断（例えば、突然変異による）、遺伝子の転写産物の末端切断、または転写産物の不活性化（例えば、点突然変異による）または別の遺伝子産物による隔離を包含する。
【０２１７】
アップレギュレーションという用語は、遺伝子増幅（すなわち、複数の遺伝子コピー）および転写効果による発現の増強を含む発現の増強または過剰発現、ならびに突然変異による活性化を含む活性亢進および活性化を含む。よって、患者は、ＦＧＦＲのアップレギュレーションに特徴的なマーカーを検出するための診断検査を受けてもよい。診断という用語は、スクリーニングを含む。マーカーにより、本発明者らは、例えば、ＦＧＦＲの突然変異を同定するためのＤＮＡ組成物の測定を含む、遺伝子マーカーを含む。マーカーという用語はまた、酵素活性、酵素レベル、酵素の状態（例えば、リン酸化されているかいないか）および上述のタンパク質のｍＲＮＡレベルを含む、ＦＧＦＲのアップレギュレーションに特徴的なマーカーも含む。
【０２１８】
診断検査およびスクリーニングは一般に、腫瘍生検サンプル、血液サンプル（遊離腫瘍細胞の単離および濃縮）、検便、痰、染色体分析、胸膜液、腹腔液、口内粘膜塗抹(buccal spear)、生検または尿から選択される生体サンプルに対して行う。
【０２１９】
タンパク質の突然変異およびアップレギュレーションの同定および分析方法は当業者に公知である。スクリーニング法には、限定されるものではないが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）または蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）などのｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーションといった標準法が含まれる。
【０２２０】
ＦＧＦＲに突然変異を有する個体の同定は、その患者がＦＧＦＲ阻害剤、ゆえに本明細書で定義される医薬組成物、による処置に特に好適であることを意味し得る。選好的には、腫瘍は処置前にＦＧＦＲ変異体の存在に関してスクリーニングされ得る。スクリーニングプロセスは一般に、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析、または突然変異体特異的抗体を含む。加えて、このような突然変異を有する腫瘍の診断は、当業者に公知で本明細書に記載される、ＲＴ−ＰＣＲおよびＦＩＳＨなどの技術を用いて行うことができる。
【０２２１】
加えて、例えばＦＧＦＲの突然変異形態は、例えば腫瘍生検の、ＰＣＲおよび下記のようにＰＣＲ産物を直接配列決定するための方法を用いた直接配列決定によって同定することができる。当業者ならば、上述のタンパク質の過剰発現、活性化または突然変異の検出のためのこのような周知の技術は総て本場合に適用可能であることを認識するであろう。
【０２２２】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングでは、腫瘍中のｍＲＮＡのレベルは、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーの作製とその後のＰＣＲによるｃＤＮＡの増幅によって評価される。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅の条件は当業者に公知である。核酸の操作およびＰＣＲは、例えば、Ausubel, F.M. et al., eds. (2004)  Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., or Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diegoに記載されているような標準法により実施される。核酸技術を含む反応および操作はまた、Sambrook et al., (2001), 第3版, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Pressにも記載されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲ用の市販のキット（例えば、Ｒｏｃｈｅ  Ｍｐｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、または米国特許第４，６６６，８２８号；第４，６８３，２０２号；第４，８０１，５３１号；第５，１９２，６５９号、第５，２７２，０５７号、第５，８８２，８６４号、および第６，２１８，５２９号に示され、引用することにより本明細書の一部とされる方法論も使用可能である。ｍＲＮＡ発現を評価するためのｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーション技術の一例は、蛍光ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）であろう(Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649)。
【０２２３】
一般に、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションは、以下の主要工程：（１）被分析組織の固定；（２）標的核酸の接近性を高めるため、および非特異的結合を低減するためのサンプルのプレハイブリダイゼーション処理；（３）核酸混合物と、生体構造または組織中の核酸とのハイブリダイゼーション；（４）そのハイブリダイゼーションにおいて結合しなかった核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後洗浄、および（５）ハイブリダイズした核酸断片の検出を含んでなる。このような適用に使用されるプローブは一般に、例えば、放射性同位体または蛍光リポーターで標識される。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下で１または複数の標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションを可能とするに十分長く、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチド〜約１０００以上のヌクレオチドである。ＦＩＳＨを行うための標準法は、Ausubel, F.M. et al.,編 (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 第2版; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicineに記載されている。
【０２２４】
遺伝子発現プロフィールの方法は、(DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3)に記載されている。簡単に述べれば、このプロトコールは次の通りである：第１鎖ｃＤＮＡ合成をプライムするための（ｄＴ）２４オリゴマーを用い、全ＲＮＡから二本鎖ｃＤＮＡを合成した後、ランダムヘキサマープライマーを用いて第２鎖ｃＤＮＡ合成を行う。二本鎖ｃＤＮＡは、ビオチン化リボヌクレオチドを用いたｃＲＮＡのｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写のための鋳型として使用される。Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（サンタクララ、ＣＡ、ＵＳＡ）が記載しているプロトコールに従ってｃＲＮＡを化学的に断片化した後、ヒトゲノムアレイ上で一晩ハイブリダイズさせる。
【０２２５】
あるいは、ｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物を、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いた固相イムノアッセイ、ウエスタンブロット法、２次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび特定のタンパク質の検出のための当技術分野で公知の他の方法によってアッセイしてもよい。検出方法には、部位特異的抗体の使用も含む。当業者ならば、ＦＧＦＲのアップレギュレーションの検出、またはＦＧＦＲ変異体または突然変異体の検出のためのこのよような周知の技術は総て本場合に適用可能であることを認識するであろう。
【０２２６】
ＦＧＦＲなどのタンパク質の異常なレベルは、標準的な酵素アッセイ、例えば、本明細書に記載のアッセイを用いて測定することができる。活性化または過剰発現も、組織サンプル、例えば、腫瘍組織で検出することができる。Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからのもののようなアッセイを用いてチロシンキナーゼ活性を測定することによる。対象とするチロシンキナーゼはサンプル溶解液から免疫沈降させ、その活性を測定する。
【０２２７】
そのアイソフォームを含むＦＧＦＲの過剰発現または活性化の測定のための別法は、微細血管密度の測定を含む。これは例えば、Orre and Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8)が記載している方法を用いて測定することができる。アッセイ方法はまた、マーカーの使用も含む。
【０２２８】
よって、これらの技術は総て、本発明の医薬組成物による処置に特に好適な腫瘍を特定するために使用することもできる。
【０２２９】
本発明の医薬組成物は、変異型のＦＧＦＲを有する患者の処置に特に有用である。ＦＧＦＲ３におけるＧ６９７Ｃ突然変異は、経口扁平上皮細胞癌(oral squamous cell carcmonas)の６２％に見られ、キナーゼ活性の構成的活性化を生じる。ＦＧＦＲ３の活性化突然変異は、膀胱癌症例でも同定されている。これらの突然変異は、様々な程度の有病率を伴う６種類があった：Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７２Ｃ、Ｓ３７３Ｃ、Ｙ３７５Ｃ、Ｋ６５２Ｑ。加えて、ＦＧＦＲ４におけるＧｌｙ３８８Ａｒｇ多形が、前立腺、結腸、肺、肝臓（ＨＣＣ）および乳癌の頻度上昇および急速進行性に関連していることが見出された。本発明の医薬組成物は、ＦＧＦＲ３−ＴＡＣＣ３転座を有する患者の処置に特に有用である。
【０２３０】
よって、さらなる態様において、本発明は、スクリーニングを受け、ＦＧＦＲに対して活性を有する化合物による処置に感受性があると考えられる疾患または病態に罹患しているまたは罹患するリスクがあると判定された患者において、その病状または病態の治療または予防のための薬剤の製造のための本発明の医薬組成物の使用を含む。
【０２３１】
患者がスクリーニングされる特定の突然変異としては、ＦＧＦＲ３におけるＧ６９７Ｃ、Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７２Ｃ、Ｓ３７３Ｃ、Ｙ３７５Ｃ、Ｋ６５２Ｑ突然変異およびＦＧＦＲ４におけるＧｌｙ３８８Ａｒｇ多形が含まれる。
【０２３２】
別の態様において、本発明は、ＦＧＦＲ遺伝子の変異体（例えば、ＦＧＦＲ３におけるＧ６９７Ｃ突然変異およびＦＧＦＲ４におけるＧｌｙ３８８Ａｒｇ多形）を有する亜集団から選択される患者における癌の予防または治療において使用するための本発明の医薬組成物を含む。
【０２３３】
本発明の１つの態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、癌、特に、膀胱癌、尿路上皮癌、転移性尿路上皮癌、外科的に切除不能な尿路上皮癌、乳癌、膠芽腫、肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮肺癌、肺腺癌の治療に有用である。
【０２３４】
本発明の１つの態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、癌、特に、胃癌、胆管癌、食道癌、肝細胞癌、非扁平上皮肺癌、特に、ＦＧＦＲゲノム変化（転座、融合および／または突然変異）を伴うものの治療に有用である。
【０２３５】
本発明の別の態様として、特に医薬としての使用のために、より具体的には、癌または本明細書に記載の関連疾患の治療において使用するために本発明の医薬組成物と別の抗癌薬の組合せが想定される。
【０２３６】
上記病態の治療のために、本発明の医薬組成物は、有利には、１以上の他の医薬と、より詳しくは、他の抗癌薬または癌療法におけるアジュバントと組み合わせて使用できる。抗癌薬またはアジュバント（療法における補助剤）の例としては、限定されるものではないが、以下のものが含まれる：
・白金配位化合物、例えば、シスプラチン、場合により、アミフォスチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンとの組合せ；
・タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子（アブラキサン（商標））またはドセタキセル；
・トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、カンプトテシン化合物、例えば、イリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌ；
・トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、抗腫瘍エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド；
・抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン；
・抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；
・アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イフォスファミド、場合により、メスナ、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テロゾロミド、ウラシルとの組合せ；
・抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、場合により、デクスラゾキサン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシン（バルルビシン）との組合せ；
・ＩＧＦ−１受容体を標的とする分子、例えば、ピクロポドフィリン；
・テトラカルシン誘導体、例えば、テトロカルシンＡ；
・グルココルチコイド、例えば、プレドニゾン；
・抗体、例えば、トラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ(nofetumomab)、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ３２８；
・エストロゲン受容体拮抗薬、または選択的エストロゲン受容体調節薬またはエストロゲン合成阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス、ラロキシフェンまたはレトロゾール；
・アロマターゼ阻害剤、例えば、エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾール；
・分化薬、例えば、レチノイド、ビタミンＤまたはレチノイン酸およびレチノイン酸代謝遮断薬（ＲＡＭＢＡ）、例えば、アキュテイン；
・ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アザシチジンまたはデシタビン；
・葉酸拮抗薬、例えば、プレメトレキセド(premetrexed)二ナトリウム；
・抗生物質、例えば、アンチノマイシン(antinomycin)Ｄ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミトラマイシン；
・代謝拮抗物質、例えば、クロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシドまたはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン；
・アポトーシス誘導薬および抗血管新生薬、例えば、Ｂｃｌ−２阻害剤、例えば、ＹＣ  １３７、ＢＨ  ３１２、ＡＢＴ  ７３７、ゴシポール、ＨＡ  １４−１、ＴＷ  ３７またはデカン酸；
・チューブリン結合剤、例えば、コンブレスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール；
・キナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（多標的キナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤、ｃｍｅｔ阻害剤）、例えば、フラボペリドール(flavoperidol)、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、二トシル酸ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、テムシロリムス、６−｛ジフルオロ［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝キノリンまたはその薬学上許容可能な塩、６−［ジフルオロ（６−ピリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］キノリンまたはその薬学上許容可能な塩；
・ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、チピファルニブ；
・ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、サブエロイルアニリドヒドロキサミド酸(hydroxamide acid)（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ−２６４８１５８５、トリコスタチンＡ、ボリノスタット；
・ユビキチン−プロテアソーム経路阻害剤、例えば、ＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１またはボルテゾミブ；
・ヨンデリス−トラベクテジン；
・抗癌活性に関連する免疫系に影響を及ぼす薬剤、例えば、限定されるものではないが、抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ−１、抗ＰＤＬ−１、ＯＸ４０、抗癌ワクチン；
・外部照射療法の形態の放射線療法または移植可能な線源もしくは一時的に適用される線源としての放射性同位体または他の分子とコンジュゲートされた放射性同位体コンジュゲート；
・テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン；
・マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、バチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタット；
・組換えインターロイキン、例えば、アルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、ペグインターフェロンα２ｂ；
・ＭＡＰＫ阻害剤；
・レチノイド、例えば、アリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン；
・三酸化ヒ素；
・アスパラギナーゼ
・ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナドドロン（デカン酸塩、フェンプロピオン酸塩）、デキサメタゾン；
・ゴナドトロピン放出ホルモン作用薬または拮抗薬、例えば、アバレリクス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド；
・サリドマイド、レナリドマイド；
・メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ダルベポエチン；
・ＢＨ３模倣薬、例えば、ＡＢＴ−７３７；
・ＭＥＫ阻害剤、例えば、ＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０；
・コロニー刺激因子類似体、例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；エリスロポエチンまたはその類似体（例えば、ダルベポエチンアルファ）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレンドロン酸；フェンタニル；  ビスホスホネート；パリフェルミン；
・ステロイドシトクロムＰ４５０  １７α−ヒドロキシラーゼ−１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えば、アビラテロン、酢酸アビラテロン；
・ＰＤ−１（プログラム細胞死１）とＰＤ−Ｌ１（プログラム細胞死−リガンド１）の間の相互作用を遮断する抗体。
【０２３７】
１つの実施態様では、本発明は、本発明による医薬組成物と６−｛ジフルオロ［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝キノリンまたはその薬学上許容可能な塩の組合せに関する。
【０２３８】
１つの実施態様では、本発明は、本発明による医薬組成物と６−［ジフルオロ（６−ピリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］キノリンまたはその薬学上許容可能な塩の組合せに関する。
【０２３９】
１つの実施態様では、本発明は、６−｛ジフルオロ［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝キノリンまたはその薬学上許容可能な塩をさらに含んでなる本明細書に記載の医薬組成物に関する。
【０２４０】
１つの実施態様では、本発明は、６−［ジフルオロ（６−ピリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］キノリンまたはその薬学上許容可能な塩をさらに含んでなる本明細書に記載の医薬組成物に関する。
【０２４１】
本発明の医薬組成物はまた、腫瘍細胞を放射線療法および化学療法に増感させる際にも治療適用を有する。
【０２４２】
ゆえに、本発明の医薬組成物は、「放射線増感剤」および／または「化学療法増感剤」として使用することができ、または別の「放射線増感剤」および／または「化学療法増感剤」と組み合わせて投与することができる。
【０２４３】
用語「放射線増感剤」は、本明細書で使用する場合、電磁放射線に対する細胞の感受性を増強するため、かつ／または電磁放射線で処置可能な疾患の治療を促進するために治療上有効な量で動物に投与される分子、好ましくは、低分子量分子と定義される。
【０２４４】
用語「化学療法増感剤」は、本明細書にで使用する場合、化学療法に対する細胞の感受性を増強するため、かつ／または化学療法薬で処置可能な疾患の治療を促進するために治療上有効な量で動物に投与される分子、好ましくは、低分子量分子と定義される。
【０２４５】
酸素を模倣するか、あるいはまた低酸素症下で生体還元剤のように挙動する低酸素細胞放射線増感剤（例えば、２−ニトロイミダゾール化合物、および二酸化ベンゾトリアジン化合物）；非低酸素細胞放射線増感剤（例えば、ハロゲン化ピリミジン）はＤＮＡ塩基の類似体であり得、癌細胞のＤＮＡに優先的に組み込まれ、それにより、放射線により誘発されるＤＮＡ分子の破断を促進し、かつ／または正常なＤＮＡ修復機構を妨げること；および疾患の治療において放射線増感剤に関して他の種々の潜在的作用機序の仮説が立てられていることなど、放射線増感剤の作用様式に関するいくつかの機序が文献で示唆されている。
【０２４６】
多くの癌治療プロトコールでは、現在、Ｘ線の照射とともに放射線増感剤を使用する。Ｘ線により活性化される放射線増感剤の例としては、限定されるものではないが、以下ののもの：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ  １０６９、ＳＲ  ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ  ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、ならびにそれらの治療上有効な類似体および誘導体が挙げられる。
【０２４７】
癌の光線力学療法（ＰＤＴ）では、増感剤の放射線活性化剤として可視光を使用する。光力学的放射線増感剤の例としては、限定されるものではないが、以下のもの：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィリン、フェオボルビド−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびにそれらの治療上有効な類似体および誘導体が挙げられる。
【０２４８】
放射線増感剤は、定されるものではないが、標的細胞への放射線増感剤の組み込みを促進する化合物；標的細胞への治療薬、栄養素、および／もしくは酸素の流れを制御する化合物；付加的放射線を伴ってもしくは伴わずに腫瘍に作用する化学療法薬；または癌もしくは他の疾患を治療するための他の治療上有効な化合物を含む、治療上有効な量の１以上の他の化合物とともに投与してよい。
【０２４９】
化学療法増感剤は、限定されるものではないが、標的細胞への化学療法増感剤の組み込みを促進する化合物；治療薬、栄養素、および／もしくは酸素の流れを制御する化合物；腫瘍に作用する化学療法薬または癌もしくは他の疾患を治療するための他の治療上有効な化合物を含む、治療上有効な量の１以上の他の化合物とともに投与してよい。受容された化学療法薬に対して耐性のある腫瘍細胞において化学感受性を確立するため、および薬剤感受性悪性腫瘍におけるこのような化合物の有効性を増強するために、カルシウム拮抗薬、例えば、ベラパミルと抗悪性腫瘍薬の組合せが有用であることが分かっている。
【０２５０】
それらの有用な薬理特性を考慮して、本発明による組合せの成分、すなわち、１以上の他の医薬剤と本発明による化合物は、投与目的の様々な医薬形態に処方することができる。これらの成分は、個々の医薬組成物で個別にまたは全成分を含有する単位医薬組成物として処方してもよい。
【０２５１】
従って、本発明はまた、１以上の他の医薬剤と医薬担体とともにさらに含んでなる、本明細書に記載の医薬組成物に関する。
【０２５２】
本発明はさらに、腫瘍細胞の増殖を阻害するための医薬組成物の製造における本発明による組合せの使用に関する。
【０２５３】
本発明はさらに、本明細書に記載の医薬組成物およびさらなる有効成分としての１以上の抗癌薬を含有する、癌に罹患している患者の治療において同時、個別または逐次使用のための組合せ製剤としての製品に関する。
【０２５４】
１以上の他の医薬剤および本発明による医薬組成物は、（例えば、個別の組成物または単位組成物として）同時に投与してもよいし、またはいずれかの順序で逐次に投与してもよい。後者の場合、２る以上の成分が、有利な作用または相乗作用が達成されることを保証するのに十分な期間内、量および様式で投与される。投与の好ましい方法および順序、ならびにその組合せの各成分の各投与量および投与計画は、投与される特定の他の医薬剤および本発明の組成物、それらの投与経路、処置される特定の腫瘍および処置される特定の宿主によって異なることが認識されるであろう。投与の最適な方法および順序ならびに投与量および投与計画は、当業者ならば、常法を用い、本明細書に示される情報を考慮して容易に決定できる。
【０２５５】
組合せとして与えられる場合、本発明による医薬組成物中に含有される化合物と１以上の他の抗癌薬の重量比は、当業者により決定され得る。前記比および正確な用量および投与頻度は、使用する他の抗癌薬、処置される特定の病態、処置される病態の重篤度、特定の患者の齢、体重、性別、食餌、投与時間および健康状態、投与様式ならびに他の投薬によって異なり、それぞれが当業者に周知のように考慮され得る。さらに、有効一日量は処置される対象の応答に応じて、かつ／または本発明の組成物を指示する医師の評価によって増減可能であるのは明らかである。Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、その薬学上許容可能な塩またはその溶媒和物と別の抗癌薬の特定の重量比は、１／１０〜１０／１、より詳しくは１／５〜５／１、いっそうより詳しくは１／３〜３／１の範囲であり得る。
【０２５６】
白金配位化合物は有利には、１クールの処置につき、体表面積１平方メートル当たり１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば、５０〜４００ｍｇ／ｍ２の用量で、特にシスプラチンでは約７５ｍｇ／ｍ２、またカルボプラチンでは約３００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０２５７】
タキサン化合物は有利には、１クールの処置につき、体表面積１平方メートル当たり５０〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば、７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で、特にパクリタキセルでは約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２、またドセタキセルでは約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０２５８】
カンプトテシン化合物は有利には、１クールの処置につき、体表面積１平方メートル当たり０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば、１〜３００ｍｇ／ｍ２の用量で、特に、イリノテカンでは約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２、またトポテカンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０２５９】
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は有利には、１クールの処置につき、体表面積１平方メートル当たり３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば、５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で、特に、エトポシドでは約３５〜１００ｍｇ／ｍ２、またテニポシドでは約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０２６０】
抗腫瘍ビンカアルカロイドは有利には、１クールの処置につき、体表面積１平方メートル当たり２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量で、特に、ビンブラスチンでは約３〜１２ｍｇ／ｍ２の用量で、ビンクリスチンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の用量で、またビノレルビンでは約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０２６１】
抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は有利には、１クールの処置につき、体表面積１平方メートル当たり２００〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば、７００〜１５００ｍｇ／ｍ２の用量で、特に、５−ＦＵでは２００〜５００ｍｇ／ｍ２の用量で、ゲムシタビでは約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の用量で、またカペシタビンでは約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２で投与される。
【０２６２】
ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤は有利には、１クールの処置につき、体表面積１平方メートル当たり１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば、１２０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量で、特に、シクロホスファミドでは約１００〜５００ｍｇ／ｍ２の用量で、クロラムブシルでは約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの用量で、カルムスチンでは約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量で、またロムスチンでは約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０２６３】
抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は有利には、１クールの処置につき、体表面積１平方メートル当たり１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば、１５〜６０ｍｇ／ｍ２の用量で、特に、ドキソルビシンでは約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の用量で、ダウノルビシンでは約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の用量で、またイダルビシンでは約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０２６４】
抗エストロゲン作用薬は有利には、特定の薬剤および処置される病態によって毎日約１〜１００ｍｇの用量で投与される。タモキシフェンは有利には、１日２回５〜５０ｍｇ、好ましくは、１０〜２０ｍｇの用量で経口投与され、この療法を、治療効果を達成および維持するのに十分な時間継続する。トレミフェンは有利には、１日１回、約６０ｍｇの用量で経口投与され、この療法を、治療効果を達成および維持するのに十分な時間継続する。アナストロゾールは有利には、１日１回、約１ｍｇの用量で経口投与される。ドロロキシフェンは有利には、１日１回、約２０〜１００ｍｇの用量で経口投与される。ラロキシフェンは有利には、１日１回、約６０ｍｇの用量で経口投与される。エキセメスタンは有利には、１日１回、約２５ｍｇの用量で経口投与される。
【０２６５】
抗体は有利には、体表面積１平方メートル当たり約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量で投与され、異なる場合には当技術分野で公知の通りである。トラスツズマブは有利には、１クールの処置につき、体表面積１平方メートル当たり１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、特に、２〜４ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０２６６】
これらの用量は１クールの処置につき例えば、１回、２回またはそれを超える回数で投与してよく、これを例えば、７、１４、２１または２８日繰り返してよい。
【実施例】
【０２６７】
実施例１
組成物錠剤１
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン                                                    ３ｍｇ
メグルミン                                              １，５ｍｇ
マンニトール                                            ２０％〜９５％ｗ／ｗ
微晶質セルロース                                        ２０％〜９５％ｗ／ｗ
クロスカルメロースナトリウム                            ２．５〜５％ｗ／ｗ
ステアリン酸マグネシウム                                ０．５〜１．５％ｗ／ｗ
錠剤の総重量：１５０ｍｇ
【０２６８】
組成物錠剤２
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン                                                    ４ｍｇ
メグルミン                                              ２ｍｇ
マンニトール                                            ２０％〜９５％ｗ／ｗ
微晶質セルロース                                        ２０％〜９５％ｗ／ｗ
クロスカルメロースナトリウム                            ２．５〜５％ｗ／ｗ
ステアリン酸マグネシウム                                ０．５〜１．５％ｗ／ｗ
錠剤の総重量：２００ｍｇ
【０２６９】
組成物錠剤３
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン                                                    ５ｍｇ
メグルミン                                              ２．５ｍｇ
マンニトール                                            ２０％〜９５％ｗ／ｗ
微晶質セルロース                                        ２０％〜９５％ｗ／ｗ
クロスカルメロースナトリウム                            ２．５〜５％ｗ／ｗ
ステアリン酸マグネシウム                                ０．５〜１．５％ｗ／ｗ
錠剤の総重量：２５０ｍｇ
【０２７０】
錠剤の製造
適当量のＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン、マンニトール、メグルミンおよびクロスカルメロースナトリウムを一緒に篩った。適当量の微晶質セルロースを篩った。両画分を混合し、粉砕し、再び混合した。適当量のステアリン酸マグネシウムを篩い、前記混合物に加えた。前記混合物を打錠した。得られた錠剤をＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  ８５Ｆ９２２０９でフィルムコーティングした。
【０２７１】
時間の関数としてのメグルミンの消耗
本発明の錠剤中のメグルミンの安定化効果を評価するために、錠剤中のメグルミンの消耗を時間の関数として決定した。
【０２７２】
本発明によるフィルムコーティング錠を異なる温度および相対湿度条件下、乾燥剤を含まない瓶で保存した。錠剤中になお存在するメグルミンの含量を導電率検出、ＮＭＲまたはＮＩＲによる無勾配イオンクロマトグラフィー法により、時間の関数として決定した。
【０２７３】
ホルムアルデヒドストレス試験
ホルムアルデヒドの存在下、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミンの６，８−ジメトキシ−４−（１−メチルエチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンへの変換に対するメグルミンの効果を検討するために、固体状ホルムアルデヒドストレス試験を開発した。この試験では、固体サンプル（例えば、錠剤または粉末混合物）を３０℃の温度で５％ホルムアルデヒド水溶液に曝した（図１参照）。このストレス試験では、外部供給源に起源するホルムアルデヒドの拡散およびそのＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミンとの反応を制御された信頼性かつ再現性のある方法でシミュレーションする。
【０２７４】
以下の粉末混合物を試験した：２％ｗ／ｗの化合物Ａ、マンニトール、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムの粉末混合物；２％ｗ／ｗの化合物Ａ、１％ｗ／ｗのメグルミン、マンニトール、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムの粉末混合物；２％ｗ／ｗの化合物Ａ、９％ｗ／ｗのメグルミン、マンニトール、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムの粉末混合物。
【０２７５】
これらの混合物のアリコート（１００ｍｇ±５ｍｇ）を０時間、３時間、８時間、２４時間、３２時間、および４８時間後に採取し、アセトニトリル／水（１／１、４ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液を２０分間振盪し、この混合物を１０分間沈降させた。残留する不溶性粒子を、シリンジフィルターを用いて濾去し、濾液をＵＰＬＣ（ＰＤＡ検出器を用い、２５６ｎｍでＵＶ検出）により分析した。
【０２７６】
カラム          Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３
カラム長        １５０ｍｍ
カラム径        ２．１ｍｍ
カラム温度      ３０℃
粒径            １．８μｍ
流速            ０．３５ｍＬ／分
注入容量        ２μＬ
溶媒Ａ          １０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ＋０．０５％ＡｃＯＨ
溶媒Ｂ          アセトニトリル
【０２７７】
【表１】
0006796588.tif 000004
【０２７８】
６，８−ジメトキシ−４−（１−メチルエチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（化合物Ｂ）形成を、時間の関数として面積％で決定した。面積％は、６，８−ジメトキシ−４−（１−メチルエチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンピークの面積を、０．０５％の報告閾値を超える総てのピークの面積の合計で割った商として計算した。
【０２７９】
種々の量のメグルミンを用い、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン混合物に対してこのホルムアルデヒドストレス試験を行う場合、メグルミンの保護効果を明らかに示し得る（図２参照）。すでに１％ｗ／ｗのメグルミンの添加は分解を著しく干満にしたが、９％ｗ／ｗのメグルミンの存在下ではそれは完全に阻害された。
【０２８０】
実施例２
以下のカプセル剤を製造した（手で充填）。
【０２８１】
組成物Ａ
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン                                                    １ｍｇ
マンニトール                                            ９４．３６ｍｇ
アルファ化トウモロコシデンプン                          ４０．４４ｍｇ
メグルミン                                              １．４０ｍｇ
コロイド無水シリカ                                      １．４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                １．４０ｍｇ
総重量１４０ｍｇ；ゼラチンカプセルサイズ４に充填
【０２８２】
比較組成物Ｂ
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン                                                    １ｍｇ
マンニトール                                            ９５．３４ｍｇ
アルファ化トウモロコシデンプン                          ４０．８６ｍｇ
コロイド無水シリカ                                      １．４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                １．４０ｍｇ
増重量１４０ｍｇ；ゼラチンカプセルサイズ４に充填
【０２８３】
種々の条件での時間の関数としての６，８−ジメトキシ−４−（１−メチルエチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンの検出
カプセル（開放；バイアル中、カプセル剤皮）をそのままガラスバイアルに入れた（６０℃／５０％ＲＨ、閉鎖カプセルでも試験した）。各条件につき１個のカプセルを試験した。バイアル（開放）を、飽和塩溶液を用いて湿度を一定にしたデシケーターに入れ、その後、温度を一定にするために炉に入れた。
【０２８４】
適当な時点で、開放カプセルをメスフラスコに取った。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた（７ｍｌ）。この混合物を６０分間振盪した。水／アセトニトリル  １／１（２ｍｌ）を加え、混合物を振盪し、室温に調整した。この混合物を水／アセトニトリル  １／１で容量（１０ｍｌ）となるように希釈し、十分に振盪した。混合物を１０分間沈降させた。
【０２８５】
標準保存液および参照溶液をＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基から調整した。
【０２８６】
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン塩基（化合物Ａ）および６，８−ジメトキシ−４−（１−メチルエチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン塩基（化合物Ｂ）の量を以下の操作条件で測定した。
【０２８７】
【表２】
0006796588.tif 000005
【０２８８】
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン（化合物Ａ）に対する６，８−ジメトキシ−４−（１−メチルエチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（化合物Ｂ）の相対的保持時間は０．９７である。Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミンの保持時間は±７．５分である。
【０２８９】
以下の条件を試験した：
組成物Ａについて：Ｔ０；５０℃／７５％３日；５０℃／７５％７日；５０℃／７５％１４日＊；６０℃／５０％３日；６０℃／５０％７日；６０℃／５０％１４日＊；７０℃／１０％３日；７０℃／１０％７日；７０℃／１０％１４日＊；７０℃／７５％１日；７０℃／７５％３日；７０℃／７５％７日；７０℃／７５％１４日＊；８０℃／５０％１日；８０℃／５０％３日；８０℃／５０％７日。
組成物Ｂについて：Ｔ０；５０℃／７５％３日；５０℃／７５％７日；６０℃／５０％３日；６０℃／５０％７日；７０℃／１０％３日；７０℃／１０％７日；７０℃／７５％１日；７０℃／７５％３日；７０℃／７５％７日；８０℃／５０％１日；８０℃／５０％３日；８０℃／５０％７日。
＊７日保存条件で得られた結果を考慮して、１４日保存したサンプルは分析しなかった。
【０２９０】
化合物Ａと化合物Ｂの重量／重量％は下式に従って決定した。
濃度ｕｎｋｎｏｗｎ＝（面積ｕｎｋｎｏｗｎ／面積ｋｎｏｗｎ）濃度ｋｎｏｗｎ
式中、未知（ｕｎｋｎｏｗｎ）は、化合物Ａまたは化合物Ｂのいずれかであり、既知（ｋｎｏｗｎ）は、既知濃度の化合物Ａの参照標準を表す。
【０２９１】
結果：組成物ＡのＵＰＬＣ結果
【表３】
0006796588.tif 000006
【０２９２】
結果：比較組成物ＢのＵＰＬＣ結果
【表４】
0006796588.tif 000007
【０２９３】
６，８−ジメトキシ−４−（１−メチルエチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンの形成は、比較組成物Ｂに比べて組成物Ａでは緩慢になった。
【０２９４】
薬物分解により生成される大部分の生成物では、反応速度はアレニウス速度論に従う。アレニウス速度論は絶対温度Ｔの逆数に対する反応速度ｋの自然対数の一次従属性である（Ｒは気体定数であり、Ａはこのプロセスの活性化のエントロピーの指標である）。
【０２９５】
それ自体水を含まない反応であっても、湿度は固体原体または医薬品に有意な影響を及ぼし得る。湿度補正アレニウス式［１］は、分解物形成の速度に対する温度の影響と湿度の影響の両方を反映する。
【０２９６】
ｌｎ  ｋ＝ｌｎ  Ａ  −Ｅａ／ＲＴ  ＋  Ｂ（ＲＨ）  ［１］
（ｋ＝反応速度；Ａ＝このプロセスの活性化のエントロピーの指標；ｌｎＡ＝衝突頻度；Ｅａ＝活性化エネルギー（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）；Ｒ＝気体定数；Ｔ＝温度；Ｂ＝湿度感度計数；ＲＨ＝％相対湿度）
【０２９７】
各個の分解物の湿度補正アレニウス式［１］の決定は（ＡＳＡＰｐｒｉｍｅ（登録商標）による）は、種々の保存条件に置いた場合の医薬品の経時的挙動の予測を可能とする。各分解物に関して、１／ＴおよびＲＨに対するｌｎ  ｋのプランは、極端な条件（４０〜最大７０℃の温度および１０〜７５％の間のＲＨ）での加速化安定性評価プログラム（ＡＳＡＰ）を用いて決定する。
【０２９８】
以下のアレニウスパラメーターを使用した：ｌｎ  Ａ＝２４．８；Ｅａ＝１８．８；Ｂ＝０．０５。
【０２９９】
上記のアプローチに基づけば、比較組成物Ｂの保存寿命の予測は、２５℃／６０％ＲＨ条件の場合１か月未満であった。この結果を考慮して、さらなる予測は計算しなかった。
【０３００】
上記のアプローチに基づけば、組成物Ａの保存寿命の予測は、下表で示す通りとなった。
【０３０１】
【表５】
0006796588.tif 000008
【０３０２】
【表６】
0006796588.tif 000009
【図１】
0006796588.tif 000010
【図２】
0006796588.tif 000011