(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）の化合物であって、
【化１】
0006783793.tif 000007
ＡはＣＨ又は窒素原子を意味し、
Ｒは水素若しくはハロゲン原子又は炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を意味し、
Ｒ１は水素若しくはハロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖アルコキシ基又は炭素数１〜６のモノ若しくはポリハロゲン化直鎖若しくは分岐鎖ハロアルキル基を意味し、
Ｒ２は水素若しくはハロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖アルコキシ基又は炭素数１〜４のモノ若しくはポリハロゲン化直鎖若しくは分岐鎖ハロアルキル基を意味し、
Ｒ３は水素、炭素数３〜６のシクロアルキル基で任意に置換されていてもよい炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、炭素数１〜６のモノ若しくはポリハロゲン化直鎖若しくは分岐鎖ハロアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルカノイル基を意味する前記化合物及び／又はそれらの塩及び／又は幾何異性体及び／又は立体異性体及び／又はジアステレオマー及び／又は水和物及び／又は溶媒和物及び／又は同質異像。
【請求項２】
Ｒ３は水素原子、炭素数３〜６のシクロアルキル基で任意に置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖アルカノイル基を意味することを特徴とする請求項１に記載の一般式（１）の化合物。
【請求項３】
Ｒ３は水素原子、炭素数３〜４のシクロアルキル基又はフッ素原子で任意に置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基又は炭素数３〜４のシクロアルキル基若しくはアセチル基を意味することを特徴とする請求項１又は２に記載の一般式（１）の化合物。
【請求項４】
Ｒ３はメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル又はフルオロエチル基を意味することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の一般式（１）の化合物。
【請求項５】
Ｒ３はイソプロピル又はシクロプロピルメチルを意味することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の一般式（１）の化合物。
【請求項６】
Ｒ２は水素若しくはハロゲン原子、トリフルオロメチル又は炭素数１〜３のアルキル基を意味することを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の一般式（１）の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は水素、フッ素若しくは塩素原子又はメチル基を意味することを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の一般式（１）の化合物。
【請求項８】
Ｒ２は水素原子を意味することを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の一般式（１）の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は水素若しくはハロゲン原子、任意にモノ若しくはポリハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基を意味することを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の一般式（１）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は水素、フッ素若しくは塩素原子又はメトキシ又はトリフルオロメチル基を意味することを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の一般式（１）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は水素、フッ素又は塩素原子を意味することを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の一般式（１）の化合物。
【請求項１２】
Ｒは水素原子を意味することを特徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載の一般式（１）の化合物。
【請求項１３】
Ｒは水素原子及びＲ１は塩素原子を意味することを特徴とする請求項１〜１２のいずれかに記載の一般式（１）の化合物。
【請求項１４】
Ａは窒素原子を意味することを特徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載の一般式（１）の化合物。
【請求項１５】
ＡはＣＨを意味することを特徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載の一般式（１）の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の以下の化合物及びその薬学的に許容される塩：
４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛３−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛３−エチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
４−［（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
４−（ベンジルオキシ）−１−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
４−［（４−フルオロ−フェニル）メトキシ］−１−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
４−［（４−クロロ−フェニル）メトキシ］−１−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
４−［（２−フルオロ−フェニル）メトキシ］−１−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
１−［１１−クロロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
４−（ベンジルオキシ）−１−［１１−クロロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［３−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛３−シクロプロピル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛３−シクロブチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［１１−メチル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン。
【請求項１７】
メラニン凝集ホルモン受容体１活性に関連する障害や状態の治療及び／又は予防に使用するための請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
肥満、肥満関連併発状態及び合併症、糖尿病、代謝障害、体重増加を伴う精神病、炎症性腸疾患、情動障害、不安障害、睡眠・覚醒周期障害、薬物乱用及び嗜癖障害の治療及び／又は予防に使用するための請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
医薬組成物を製造するための請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２０】
医薬組成物の製造に一般的に使用される賦形剤及び担体材料と共に請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２１】
メラニン凝集ホルモン受容体１活性に関連する障害や状態の治療及び／又は予防に使用するための請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
肥満、肥満関連併発状態及び合併症、糖尿病、代謝障害、体重増加を伴う精神病、炎症性腸疾患、情動障害、不安障害、睡眠・覚醒周期障害、薬物乱用及び嗜癖障害の治療及び／又は予防に使用するための請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ９−ブロモ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボキシラートである式（２）の化合物。
【化２】
0006783793.tif 000008
0006783793.tif 000009
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（１）の新規な置換ジアゼピノ−インドール誘導体、その薬学的に許容される塩、当該化合物を含む医薬組成物及びその中間体、並びにメラニン凝集ホルモン受容体１活性に関連する障害の治療又は予防に関する。
【背景技術】
【０００２】
環状神経ペプチドであるメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）は、１９個のアミノ酸からなり、元々はサーモン下垂体における存在が記述されその抽出物から単離されたものである（Kawauchi et al. ， Nature 305: 321-323(1983)）。その後ＭＣＨは環状ナノデカペプチドとして哺乳類においても同定された。
【０００３】
Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）である第一のＭＣＨ受容体（以降ＭＣＨＲ１と称する）は、「逆薬理学的」アプローチにより同定され、すなわち哺乳類においてＭＣＨはＯｒｐｈａｎ  ＧＰＣＲ（ＳＬＣ１）のナチュラルリガンドであることが示された。その後第二のＭＣＨ受容体（ＭＣＨＲ２）も同定された。げっ歯類ではＭＣＨＲ１のみであるが、ヒトでは両方の受容体サブタイプが見られる。
【０００４】
メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）は、エネルギーホメオスタシス、食物摂取さらには栄養摂取行動の調節においても重要な役割を果たす。哺乳類のエネルギーホメオスタシス及び食物摂取におけるＭＣＨの役割は長年研究されてきた（Qu et al. , Nature 380: 243-247(1996)，Rossi et al. , Endocrinology 138: 351-355(1997)，Shimada et al. , Nature 396: 670-674(1998)）。
【０００５】
メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）を産生するニューロンは、視床下部の隆起部に認められ、エネルギーホメオスタシス及びストレス反応を神経体液性調節する統合中枢である。ＭＣＨＲ１は脳の多くの領域に認められ、主に栄養、エネルギーバランス、感情及びストレスの調節に関係があるとされる領域に分布する（Hervieu et al. , Eur J Neurosci 12: 1194-16(2000)，Saito et al. , J Comp Neurol 435: 36-40(2001)，Borowsky et al. , Nat Med 8: 825-30(2002)）。ＭＣＨは主に視床下部外側野や視床下不確帯で発現される。
【０００６】
げっ歯類では、ＭＣＨは食物摂取及びエネルギーバランスを同時に刺激する（Pissios and Maratos-Flier, Trends Endocrinol Metabol 14: 243-48(2003)，Pissios et al. , Peptides 30: 2040-44(2009)）。ＭＣＨ発現は絶食動物及びレプチン欠損ｏｂ／ｏｂマウスで増加する。ＭＣＨの急性脳室内投与時、食物摂取は実質的に増大し、異化作用は低下した（Qu et al. , Nature 380: 243-47(1996)）。ＭＣＨの慢性脳室内投与の結果、カロリー摂取の増加及び有意な体重増加となる。さらに投与動物では、ヒト代謝症状と同様に、グルコース、インスリン及びレプチンレベルの増加が見られた（Gomori et al. , Am J Physiol Endocrinol Metab 284: E583-88(2003)）。
【０００７】
このＭＣＨ遺伝子の排除（ＫＯ）に伴い、食餌性肥満（ＤＩＯ＝ｄｉｅｔ-ｉｎｄｕｃｅｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ）に耐性を示すマウスが作られる。ＭＣＨｇｅｎ過剰発現トランスジェニックマウスは、高脂肪食でのコントロールとの比較において、カロリー消費及び体重増加がそれぞれ１０％及び１２％多かった。高血糖及びインスリン耐性も認められ、糖尿病前症状態に合致していた(Ludwig et al. , J. Clin. Invest. 107, 379-386(2001))。ＭＣＨＲ１  ＫＯマウスでは、わずかに食物摂取が増加したが、食餌性肥満に耐性を示し、代謝は増加している（Shimada et al.: Nature 396: 670-674(1998)）。
【０００８】
ＭＣＨＲ１アンタゴニストを投与したげっ歯類では、特に高脂肪食を与えた場合、食物摂取は低下し代謝状態は改善した(Pissios et al. , Peptides 30: 2040-44(2009)，Ito et al. , Eur J Pharmacol 624: 77-83(2009))。
【０００９】
ＭＣＨＲ１アンタゴニストは、体重調節のみならず不安及び鬱の治療においても役割を果たし得る（Smith et al. , Neuropsychopharmacol 31: 1135-45(2006)，David et al. , J Pharmacol Exp Ther 321: 237-48(2007)，Gehlert et al. , J Pharmacol Exp Ther 329:429-38(2009)）。
【００１０】
ＭＣＨＲ１は、ヒト炎症性腸疾患（例えばクローン病）の関連モデルとして考えられる実験的大腸炎の発症機序にも関連している。げっ歯類に対するＭＣＨＲ１抗体又はＭＣＨＲ１アンタゴニストの全身投与により、実験的に誘発された急性結腸炎症の重症度が低下し、回復率が上昇した（Kokkotou et al. , Proc Natl Acad Sci USA 105: 10613-18(2008)，Fitzpatrik et al. , AGA Abstracts, Gastroenterology 136(5 supl 1)A-403(2009)，Ziogas et al. , Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 304: G876-84(2013)）。
【００１１】
ＭＣＨＲ１は、急性腸炎の進行においても役割を果たすことが、Ｃ．  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ  Ａ毒素を投与したマウスで証明された（Kokkotou et al. , Gut 58: 34-40(2009)）。
【００１２】
ＭＣＨＲ１を低分子物質により拮抗させることは、肥満、鬱、不安及び炎症性腸疾患の治療に対する有望な戦略と考えられる。下記特許出願がＭＣＨ受容体アンタゴニストを取り上げている（国際公開第２００５／０１９２４０号（Tempest et al.），国際公開第２００８／１３４４８０号（Washburn et al.），国際公開第２００８／１４０２３９号（Suh et al.），国際公開第２００９／００９５０１号（Stein et al.），国際公開第２０１０／１２５３９０号（Johansson et al.），国際公開第２０１０／１４１５３９号（Christensen et al.），国際公開第２０１１／１２７６４３号（Lin et al.），国際公開第２０１３／１３１９３５号（Oost et al.），国際公開第２０１３／１４９３６２号（Qin et al.），国際公開第２０１４／０３９４１１号（Ahmad et al.））。
【００１３】
ＭＣＨ受容体の発見以来、拮抗作用を持つ多くの化合物が記述されてきた。臨床研究もいくつか成されたが、たった６つの化合物で治験第１相を行ったとはいえ、いずれの化合物も治療用途を実現するものではなかった。最初の研究はグラクソグループ（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ）及びアムジェン（Ａｍｇｅｎ）により２００４年に肥満適応について実施され、化合物はそれぞれＧＷ８５６４６４及びＡＭＧ−０７６／０７１と称された。ブリストル・マイヤーズスクイブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）のフェーズ１ｂ「信頼性実証」研究（２０１１）によると、ＢＭＳ−８３０２１６化合物が不活性であることが実証された。直近のフェーズ１研究がアストラゼネカ（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）により２０１４年３月に開始され１０月に終了した。ほとんどの場合、乏しい薬物動態プロファイル及びＣＹＰ誘導がこれら化合物における失敗の要因であった。
【００１４】
このような、肥満、肥満関連併発状態及び合併症、糖尿病，代謝障害、体重増加を伴う精神病、炎症性腸疾患、情動障害、不安障害、睡眠・覚醒周期障害、薬物乱用及び嗜癖障害の治療及び／又は予防に適切なメラニン凝集ホルモンアンタゴニストを開発する必要がある。
【発明の概要】
【００１５】
我々の目的は、新規な選択的及び薬剤様のＭＣＨＲ１アンタゴニストを合成することであった。
【００１６】
驚くべきことに、前述の文献に記載のない合成された新規ジアゼピノ−インドール誘導体が、ＭＣＨＲ１アンタゴニスト活性プロファイルを有することが分かった。
本発明は、一般式（１）の化合物並びにその塩、立体異性体、幾何異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物及び同質異像に関する。
【００１７】
【化１】
0006783793.tif 000002
【００１８】
一般式（１）
（ＡはＣＨ又は窒素原子を意味し、
Ｒは水素若しくはハロゲン原子又は炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を意味し、
Ｒ１は水素若しくはハロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖アルコキシ基又は炭素数１〜６のモノ若しくはポリハロゲン化直鎖若しくは分岐鎖ハロアルキル基を意味し、
Ｒ２は水素若しくはハロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖アルコキシ基又は炭素数１〜４のモノ若しくはポリハロゲン化直鎖若しくは分岐鎖ハロアルキル基を意味し、
Ｒ３は水素、炭素数３〜６のシクロアルキル基で任意に置換されていてもよい炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、炭素数１〜６のモノ若しくはポリハロゲン化直鎖若しくは分岐鎖ハロアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基又は炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖アルカノイル基を意味する。）
本発明はさらに前記一般式（１）の化合物を含有する医薬組成物に関する。
【００１９】
さらなる態様では、本発明の前記一般式（１）の化合物又は当該化合物を含有する医薬組成物を、肥満、肥満関連併発状態及び合併症、糖尿病、代謝障害、体重増加を伴う精神病、炎症性腸疾患、情動障害、不安障害、睡眠・覚醒周期障害、薬物乱用及び嗜癖障害の治療及び／又は予防のために使用可能である。
【００２０】
本発明はさらに、肥満、肥満関連併発状態及び合併症、糖尿病、代謝障害、体重増加を伴う精神病、炎症性腸疾患、情動障害、不安障害、睡眠・覚醒周期障害、薬物乱用及び嗜癖障害の治療及び／又は予防のために使用可能な医薬組成物の製造のための前記一般式（１）の化合物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、前記一般式（１）の化合物並びにその塩、立体異性体、幾何異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物及び同質異像に関する。
【化２】
0006783793.tif 000003
【００２２】
一般式（１）
（ＡはＣＨ又は窒素原子を意味し、
Ｒは水素若しくはハロゲン原子又は炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を意味し、
Ｒ１は水素若しくはハロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖アルコキシ基又は炭素数１〜６のモノ若しくはポリハロゲン化直鎖若しくは分岐鎖ハロアルキル基を意味し、
Ｒ２は水素若しくはハロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖アルコキシ基又は炭素数１〜４のモノ若しくはポリハロゲン化直鎖若しくは分岐鎖ハロアルキル基を意味し、
Ｒ３は水素、炭素数３〜６のシクロアルキル基で任意に置換されていてもよい炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、炭素数１〜６のモノ若しくはポリハロゲン化直鎖若しくは分岐鎖ハロアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基又は炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖アルカノイル基を意味する。）
【００２３】
本明細書で使用される用語「アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。
【００２４】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキル基を意味し、アルキル基は上記のように定義される。
【００２５】
本明細書で使用される用語「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、より好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
【００２６】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」又は「炭素数３〜６のシクロアルキル」は、炭素数３〜６、好ましくは３〜５の一価の炭素環式基で、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基であり、シクロブチル及びシクロプロピル基が特に好ましい。
【００２７】
本明細書で使用される用語「ハロアルキル」又は「炭素数１〜６のハロアルキル基」は、１つ又はそれ以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子で置換されたアルキル基を意味する。ハロゲン−（短鎖アルキル）基は、例えば、実施例に記載の具体的な基並びに−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＦ２−ＣＦ３基である。
【００２８】
本明細書で使用される用語「アルカノイル」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここでアルキル基は上記のように定義され、当該「アルキル」基は−Ｃ（Ｏ）−カルボニル基の炭素原子に単結合している。
好ましい化合物の一群は前記一般式（１）のそれらの化合物を含み、Ｒ３は、水素原子又はアセチル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基で任意に置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖ハロアルキル基を意味する。
より好ましい化合物の一群は前記一般式（１）のそれらの化合物を含み、Ｒ３は、水素原子、炭素数３〜４のシクロアルキル基若しくはフッ素原子で任意に置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基又は炭素数３〜４のシクロアルキル基を意味する。
【００２９】
さらに好ましい化合物の一群は前記一般式（１）のそれらの化合物を含み、Ｒ３はメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル又はフルオロエチル基、最も好ましくはイソプロピル又はシクロプロピルメチル基を意味する。
【００３０】
好ましい化合物の一群は前記一般式（１）のそれらの化合物を含み、Ｒ２は水素若しくはハロゲン原子又はトリフルオロメチル若しくは炭素数１〜３のアルキル基、より好ましくは水素、フッ素若しくは塩素原子又はメチル基、最も好ましくは水素原子を意味する。
さらに好ましい化合物の一群は前記一般式（１）のそれらの化合物を含み、Ｒ１は、水素又はハロゲン原子、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で任意に置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基を意味する。
【００３１】
さらに好ましい化合物の一群は前記一般式（１）のそれらの化合物を含み、Ｒ１は水素、フッ素若しくは塩素原子又はメトキシ若しくはトリフルオロメチル基、より好ましくは水素、フッ素又は塩素原子を意味する。
【００３２】
他の好ましい化合物の一群は前記一般式（１）のそれらの化合物を含み、Ｒは好ましくは水素原子を意味する。
【００３３】
好ましい化合物の一群は前記一般式（１）のそれらの化合物を含み、Ｒは水素原子及びＲ１は塩素原子を意味する。
【００３４】
さらに好ましい化合物の一群は前記一般式（１）のそれらの化合物を含み、上述の置換基Ｒ３、Ｒ２、Ｒ１、Ｒの好ましい態様は任意に組み合わされていてもよい。本発明の好ましい態様では、置換基ＡはＣＨ基又は窒素原子であり得る。置換基Ｒ３、Ｒ２、Ｒ１、Ｒのより好ましい又は最も好ましい態様の任意の組み合わせには、一般式（１）の化合物のより好ましい及び最も好ましい基も含まれる。
好ましい化合物の一群は、例えば、以下の一般式（１）の化合物及びその薬学的に許容される塩を含む。
４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛３−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛３−エチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
４−［（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
４−（ベンジルオキシ）−１−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
４−［（４−フルオロ−フェニル）メトキシ］−１−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
４−［（４−クロロ−フェニル）メトキシ］−１−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
４−［（２−フルオロ−フェニル）メトキシ］−１−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
１−［１１−クロロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
４−（ベンジルオキシ）−１−［１１−クロロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［３−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛３−シクロプロピル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛３−シクロブチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［１１−メチル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
【００３５】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、親化合物の生物学的活性及び性質を維持し、適当な非毒性有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から生成可能な前記一般式（１）の化合物の酸又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸及び過塩素酸といった無機酸、同様に、例えば、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、グリコール酸、フェニル酢酸、サリチル酸、マロン酸、マレイン酸、オレイン酸、パモン酸、パルミチン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、グルタミン酸、フマル酸等といった有機酸から生成可能である。塩基付加塩は、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムといった水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化第４級アンモニウムから生成可能である。
【００３６】
本発明の式（１）の化合物は、スキーム１に示す反応順序に従って合成可能である。
【００３７】
【化３】
0006783793.tif 000004
【００３８】
スキーム１
【００３９】
特に指定のない限り、置換基は前記一般式（１）に記載されたものを意味する。
【００４０】
式（２）の中間体は、式（１）の化合物［Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13(2003)2369-2372；式（１３）の化合物］を好ましくは５，６−ジシアノ−２，３−ジクロロ−１，４−ベンゾキノンである酸化剤と、好ましくはテトラヒドロフランである不活性溶媒中で、室温又は冷却反応条件下、好ましくは０℃で反応させることにより得られた。
【００４１】
Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである前記一般式（１）の化合物は、式（２）の化合物を前記一般式（３）の化合物と、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）である触媒、好ましくは炭酸カリウム又は炭酸セシウムである塩基、好ましくはｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンであるリガンドの存在下で加熱反応条件下、好ましくは１１０℃で、好ましくはトルエンである不活性溶媒中で反応させることにより得られた。Ｒ２＝Ｈ及びＲ３＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合、Ｒ３＝Ｈである一般式（１）の化合物は保護基を除去した後に得られた。Ｒ２＝Ｈ及びＲ３＝Ｈである場合、Ｒ３＝アルキル又はハロアルキルである一般式（１）の化合物は、還元的アルキル化、アルキル化又はハロアルキル化により得られた。Ｒ２＝Ｈ及びＲ３＝Ｈである場合、Ｒ３＝アシルである一般式（１）の化合物は、アシル化により得られた。Ｒ２＝Ｈ及びＲ３＝アルキル又はハロアルキルである場合、Ｒ２＝ハロゲンである一般式（１）の化合物は、ハロゲン化により得られた。Ｒ２＝ヨウ素及びＲ３＝アルキルである場合、Ｒ２＝アルキルである一般式（１）の化合物は、パラジウムが触媒するクロスカップリング反応により得られた。
【００４２】
本発明の一般式（１）の化合物の合成に必要な前記一般式（３）の化合物は、スキーム２に示す反応順序に従って合成された。
【００４３】
【化４】
0006783793.tif 000005
【００４４】
スキーム２
【００４５】
式（４）の化合物は、式（５）の化合物と、相間移動条件下、好ましくはベンジルトリエチルアンモニウムクロリドである相間移動触媒及び好ましくは水酸化ナトリウムである塩基の存在下、水及び好ましくはジクロロメタンである不活性溶媒の混合物中で、室温から還流温度あたりの温度、好ましくは室温で反応させ、前記一般式（６）の中間体化合物を生じさせた。前記一般式（３）の中間化合物は、前記一般式（６）の化合物を無水酢酸と還流温度で反応させ、その後メタノール及び酢酸エチルと、室温から還流温度あたりの温度、好ましくは還流温度で反応させることにより合成された。
【００４６】
上記反応に必要な試薬及び合成工程の詳細は実施例に記載されている。
【００４７】
本発明の一つの態様は、式（２）の新規中間体であるｔｅｒｔ−ブチル  ９−ブロモ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボキシラートであり、前記一般式（１）の化合物の合成過程において合成される。
【００４８】
本発明はまた、治療有効量の前記一般式（１）の化合物又はその塩を有効成分として、１つ又はそれ以上の薬学的に適切な賦形剤及び／又は溶媒と共に含有することを特徴とする、メラニン凝集ホルモン受容体１拮抗作用を有する前記医薬組成物に関する。
【００４９】
前記医薬組成物は、所定量の有効成分を含有する単一投与剤型とすることが可能である。この調剤は、治療有効量の前記一般式（１）の化合物又はその塩又を含有可能であり、又は既定の百分率の治療有効量とすることにより反復投与のための単一投与剤型を、望ましい治療有効用量に達するよう一定期間投与可能である。好ましい単一投与剤型は、一日用量又はサブ用量又は上述のように既定の百分率の有効成分を含有するものである。さらにこれらの医薬組成物は、周知の方法でいずれの薬局でも製剤可能である。
【００５０】
本明細書で使用される用語「治療有効量」は、前記有効成分の量を意味し、当該量を投与されていない被験者と比較して、病気、病態又は副作用のより良い治療、治癒、予防又は改善に至るか病気又は病態の進行度が抑制される。前記用語には、正常な生理機能への改善に要する有効量も含まれる。治療的適応では、一般式（１）の化合物又はその塩を、未調合製剤原料として治療有効量で投与可能であり、前記有効成分を薬剤としても調合可能である。
【００５１】
本発明の化合物又はその塩の適正治療有効量は、いくつかの要因によって決定され、その要因は限定されるものではないが、投与対象の被験者（患者）の年齢及び体重、治療する疾患の種類や重篤度、前記医薬組成物／薬剤の種類及び投与経路を含む。
【００５２】
さらに本発明は、メラニン凝集ホルモン受容体１活性に関連する障害や状態の治療及び／又は予防方法に関する。当該治療は、治療有効量の前記一般式（１）で表される化合物又は治療的に許容可能なその塩をそれ自体又は医薬組成物として治療的に許容可能な担体及び／又は溶媒と組み合わせて、必要とする被験者、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトに投与する工程を含む。前記方法は、肥満、肥満関連併発状態及び合併症、糖尿病、代謝障害、体重増加を伴う精神病、炎症性腸疾患、情動障害、不安障害、睡眠・覚醒周期障害、薬物乱用及び嗜癖障害等の、メラニン凝集ホルモン受容体１機能に関連する障害や状態の治療及び／又は予防に好ましく使用される。
【００５３】
本明細書で使用される用語「治療」とは、罹患又は診断された患者又は被験者において、前記特定の病態の予防及び緩和、前記状態の１つ又はそれ以上の症状の排除又は低減、当該状態の進行の減速又は排除及び当該状態の再発の予防又は遅延を意味する。提示した疾患又は状態を患う患者の場合、予防策（前記疾患の予防又は遅延）は、前記薬剤を同様に又は類似した方法で投与することにより達成可能である。
【００５４】
本発明は、好ましくは哺乳類、より好ましくは肥満、肥満関連併発状態及び合併症、糖尿病、代謝障害、体重増加を伴う精神病、炎症性腸疾患、情動障害、不安障害、睡眠・覚醒周期障害、薬物乱用及び嗜癖障害又はこれら疾患の組み合わせを患うヒトである被験者の治療に関する。このような治療は、前記一般式（１）で表される化合物又はその塩の治療有効量を、必要とする被験者、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトに投与する工程を含む。このような治療は、前記一般式（１）で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物の治療有効量を、必要とする被験者、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトに投与する工程を含むことも可能である。
【００５５】
本明細書で使用される用語「有効量」とは、要求される組織、系統、動物（ヒトを含む）の生物学的又は医学的応答を、例えば、研究者又は臨床医により導き出すために投与された被験者において十分な量である薬剤又は有効成分の量を意味する。
【００５６】
本発明の前記化合物は、任意の適切な経路、例えば、経口・経肛門、経皮、皮下、局所、経静脈、筋肉内又は経鼻より投与可能である。
【００５７】
本発明の前記医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体又は液体担体と共に）、軟質又は硬質ゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射剤として多くの方法で製剤化することが出来る。
【００５８】
薬学的に適切な賦形剤の例として以下を挙げられる：デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、ゼラチン、麦芽、米粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノール等。通常の医薬成分、例えば、保存剤、安定化剤、保湿剤又は乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝液等を薬学的組成物に添加可能である。
【００５９】
適切な補助剤および担体、ならびに医薬組成物の製造方法は、当業者に周知であるか文献に記載されている。
【実施例】
【００６０】
以下の実施例は、説明のためのものであって、決して本発明の範囲を限定するものではない。
【００６１】
上述の記載及び例示から当業者は本発明の基本原理を理解するものとし、異なる適用や条件を本発明に適応する目的で、発明の本質的特徴や内容を変更しない範囲での限定的な変更や修正が可能である。よって下記実施例に限定されるものではないが、本発明の範囲は請求請求の範囲に記載のとおりである。
【００６２】
通常、一般式（１）の化合物は当業者の知識及び／又は実施例に記載の方法及び／又は同様の方法のいずれかに従って合成可能である。溶媒、温度、圧力及びその他反応条件は、当業者が簡便に決定できる。出発物質は市販のもの及び／又は文献に記載の手順に従って準備可能である。化合物の合成時、例えば得られた中間体の官能基が適したものであれば、いくつかの方法を組み合わせて使ってもよい。
【００６３】
全ての場合において、マススペクトル及び１Ｈ  ＮＭＲデータ例が付与されている。
【００６４】
参照例１
ｔｅｒｔ−ブチル  ９−ブロモ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボキシラート
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル  １Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，１１Ｈ，１１ａＨ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボキシラートの合成
３．４ｇ（１８ｍｍｏｌ）の１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，１１Ｈ，１１ａＨ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール［国際公開第０１７２７５２号  実施例１、工程６］を含む１７０ｍｌのジクロロメタンの溶液に、３．８ｍｌ（２７．０９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた後、４．７３ｇ（２１．６７ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを含む２５ｍｌのジクロロメタンの溶液を０℃で滴下した。反応混合物を室温で３．５時間撹拌した後、１５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。相分離し、水相を２ｘ５０ｍｌのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を５０ｍｌの塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を吸着材として用い、ヘキサン及び酢酸エチルの４：１混合物を溶離液としてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、４．８８ｇ（９４％）のｔｅｒｔ−ブチル  １Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，１１Ｈ，１１ａＨ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボキシラートを生じた。ＭＳ（ＥＩ）２８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル  ９−ブロモ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，１１Ｈ，１１ａＨ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボキシラートの合成
【００６５】
４．８７ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  １Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，１１Ｈ，１１ａＨ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボキシラート［参照例１、工程（ａ）］を含む１６０ｍｌのアセトニトリルの溶液へ、３ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを含む４５ｍｌのアセトニトリルの溶液を０℃で滴下した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した後、１ｍｌのアセトンを添加した。撹拌を５分間続けた後、前記反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を吸着材として用い、シクロヘキサン及びアセトンの９５：５混合物を溶離液としてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、４．９６ｇ（８０％）のｔｅｒｔ−ブチル  ９−ブロモ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，１１Ｈ，１１ａＨ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボキシラートを生じた。ＭＳ（ＥＩ）３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル  ９−ブロモ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボキシラートの合成
【００６６】
４．９５ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ９−ブロモ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，１１Ｈ，１１ａＨ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボキシラート［参照例１、工程（ｂ）］を含む１２０ｍｌのテトラヒドロフランの溶液へ、３．３７ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）の５，６−ジシアノ−２，３−ジクロロ−１，４−ベンゾキノンを少量ずつ０℃で添加した後、反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。３２０ｍｌの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を前記反応混合物へ添加し、相分離し、水相を３ｘ１２０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２ｘ６０ｍｌの水と１ｘ１２０ｍｌの塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。粗生成物を、２５ｍｌのエタノールに還流温度で溶解した後、室温で分離した固体生成物をろ過し、エタノール及びヘキサンで洗浄して乾燥し、４．０５ｇ（８２％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）３８７．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００６７】
参照例２
４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（ａ）４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン１−オキシドの合成
７．７４ｇ（６１．４ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−ベンジルアルコール及び８．６ｇ（６１．４ｍｍｏｌ）の４−ニトロ−ピリジン−Ｎ−オキシドを含む１４０ｍｌのジクロロメタンの溶液へ、０．３９２ｇ（１．７２ｍｍｏｌ）のベンジルトリエチルアンモニウムクロリド及び８１ｍｌの９Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン及び水を添加後、相分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。粗生成物を、３５０ｍｌの酢酸エチルに還流温度で溶解した後、室温で分離した固体生成物をろ過し、冷酢酸エチルで洗浄して乾燥し、７．８５ｇ（５８％）の４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン１−オキシドを生じた。ＭＳ（ＥＩ）２２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｂ）４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【００６８】
７．８５ｇ（３５．８ｍｍｏｌ）の４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン１−オキシド［参照例２、工程（ａ）］及び１２５ｍｌ（１．３３ｍｏｌ）の無水酢酸の混合物を４時間還流した後、真空中で濃縮した。１４２ｍｌの酢酸エチル及び２８ｍｌのメタノールを残渣へ添加することで、得られた混合物を還流温度で１時間撹拌した後真空中で濃縮した。６３ｍｌの酢酸エチルを残渣へ添加し、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。固形物をろ過し、冷酢酸エチルで洗浄して乾燥した。粗生成物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を吸着材として用い、ジクロロメタン及びメタノールの１０：１混合物を溶離液としてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、２．９５ｇ（３７％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）２２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６９】
参照例３
４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（ａ）４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリジン１−オキシドの合成
７．８７ｇ（５６．９６ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−ベンジルアルコール及び７．９８ｇ（５６．９６ｍｍｏｌ）の４−ニトロ−ピリジン−Ｎ−オキシドを含む１３０ｍｌのジクロロメタンの溶液へ、０．３６３ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）のベンジルトリエチルアンモニウムクロリド及び７５ｍｌの９Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を０℃で添加した。前記反応混合物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン及び水を添加後、前記相を分離し、前記水相をで２回抽出し、前記合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。粗生成物を、３５０ｍｌの酢酸エチルで還流した後、室温で分離した固体生成物をろ過し、冷酢酸エチルで洗浄して乾燥し、１０．０６ｇ（５８％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）２３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｂ）４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【００７０】
１０．０６ｇ（４３．５ｍｍｏｌ）の４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリジン１−オキシド［参照例３、工程（ａ）］及び１５２ｍｌ（１．６１ｍｏｌ）の無水酢酸の混合物を還流温度で４時間撹拌、翌日さらに５時間撹拌した後真空中で濃縮した。１７３ｍｌの酢酸エチル及び３５ｍｌのメタノールを残渣へ添加し、得られた混合物を還流温度で１時間撹拌した後真空中で濃縮した。７７ｍｌの酢酸エチルを残渣へ添加し、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。固形物をろ過し、冷酢酸エチルで洗浄して乾燥した。粗生成物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を吸着材として用い、ジクロロメタン及びメタノールの１０：１混合物を溶離液としてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、２．０８９ｇ（２０％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）２３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７１】
参照例４
ｔｅｒｔ−ブチル  ９−｛４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボキシラート
０．５１ｇ（１．４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ９−ブロモ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボキシラート［参照例１、工程（ｃ）］、０．３１ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の４−［（５−フルオロピリジン−２ーイル）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）ーオン［欧州特許公告第１９１６２３９号］、０．２７ｇ（１．４ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）、０．６４ｇ（１．９６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、０．２２ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）のｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン及び３０ｍｌのトルエンの混合物を室温で１時間撹拌し、その間前記混合物を窒素ガスでバブリングした。その後反応フラスコを隔壁で封止し、１１０℃のオイルバスへ浸し、前記混合物をこの温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、１４ｍｌの飽和アンモニウムクロリド水溶液を残渣へ添加し、懸濁液を室温で２時間撹拌した。固体生成物をろ過し、飽和アンモニウムクロリド水溶液及び水で洗浄した後乾燥した。前記粗生成物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を吸着材として用い、まずジクロロメタン続いてジクロロメタン及びメタノールの９８：２混合物を溶離液としてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、０．４８ｇ（６８％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７２】
参照例５
ｔｅｒｔ−ブチル  ９−｛４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボキシラート
前記標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル  ９−ブロモ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボキシラート［参照例１、工程（ｃ）］及び４−［（４−メトキシ−ベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン［参照例３、工程（ｂ）］から参照例４に記載の方法に従って得た。ＭＳ（ＥＩ）５１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７３】
参照例６
ｔｅｒｔ−ブチル  ９−［４−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボキシラート
前記標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル  ９−ブロモ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボキシラート［参照例１、工程（ｃ）］及び４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンから参照例４に記載の方法に従って得た。ＭＳ（ＥＩ）４８６．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７４】
参照例７
ｔｅｒｔ−ブチル  ９−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボキシラート
０．９２ｇ（２．５２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ９−ブロモ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボキシラート［参照例１、工程（ｃ）］、０．６４ｇ（２．７ｍｍｏｌ）の４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン［欧州特許公告第１９１６２３９号］、０．５１ｇ（２．７ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）、１．１４ｇ（３．５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、０．４３ｍｌ（２．７ｍｍｏｌ）のｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン及び５０ｍｌのトルエンの混合物を室温で１時間撹拌し、その間前記混合物を窒素ガスでバブリングした。その後反応フラスコを隔壁で封止し、１１０℃のオイルバスへ浸し、前記混合物をこの温度で一晩撹拌した。反応混合物を１６５ｍｌのジクロロメタン：メタノール：ｃｃＮＨ４ＯＨ（９：１：０．１）の混合物に注ぎ、相分離した。分離した水相が無色になるまで有機相を塩水分（各３０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を吸着材として用い、まずジクロロメタン続いてジクロロメタン及びメタノールの９８：２混合物を溶離液としてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、０．８６ｇ（６６％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７５】
参照例８
ｔｅｒｔ−ブチル  ９−｛４−［（４−フルオロ−フェニル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボキシラート
前記標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル  ９−ブロモ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボキシラート［参照例１、工程（ｃ）］及び４−［（４−フルオロ−ベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン［欧州特許公告第１９１６２３９号］から参照例４に記載の方法に従って得た。ＭＳ（ＥＩ）５０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７６】
参照例９
ｔｅｒｔ−ブチル  ９−｛４−［（４−クロロ−フェニル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボキシラート
前記標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル  ９−ブロモ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボキシラート［参照例１、工程（ｃ）］及び４−［（４−クロロ−ベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン［欧州特許公告第１９１６２３９号］から参照例４に記載の方法に従って得た。ＭＳ（ＥＩ）５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７７】
参照例１０
ｔｅｒｔ−ブチル  ９−｛４−［（２−フルオロ−フェニル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボキシラート
前記標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル  ９−ブロモ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボキシラート［参照例１、工程（ｃ）］及び４−［（２−フルオロ−ベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン［参照例２、工程（ｂ）］から参照例４に記載の方法に従って得た。ＭＳ（ＥＩ）５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７８】
参照例１１
ｔｅｒｔ−ブチル  ９−（２−ｏｘｏ−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボキシラート
０．３４ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ９−ブロモ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボキシラート［参照例１、工程（ｃ）］、０．２５ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）の４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン［国際公開第２００９８９４８２］、０．１８ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）、０．４２ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、０．１５ｍｌ（０．９５ｍｍｏｌ）のｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン及び１８ｍｌのトルエンの混合物を室温で１時間撹拌し、その間前記混合物を窒素ガスでバブリングした。その後反応フラスコを隔壁で封止し、１１０℃のオイルバスへ浸し、前記混合物をこの温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、１４ｍｌの飽和アンモニウムクロリド溶液を残渣へ添加し、懸濁液を室温で１時間撹拌した。固体生成物をろ過し、飽和アンモニウムクロリド溶液及び水で洗浄した後乾燥した。粗生成物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を吸着材として用い、まずジクロロメタン続いてジクロロメタン、メタノール及びｃｃＮＨ４ＯＨの９８：２：０．１混合物を溶離液としてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物をさらに精製してジクロロメタン及びメタノールの９８：２混合物を溶離液としてカラムクロマトグラフィーで精製し、０．２７ｇ（５２％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）５５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
実施例１
１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン塩酸塩
（ａ）遊離塩基の合成
０．４８ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ９−｛４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボキシラート［参照例４］、１７ｍｌの酢酸エチル及び８．２ｍｌの２０％塩化水素を含む酢酸エチルの混合物を室温で一晩撹拌した。固体生成物をろ過し、酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄して乾燥した。粗生成物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を吸着材として用い、まずジクロロメタン続いてジクロロメタン、メタノール及びｃｃＮＨ４ＯＨの９５：５：１混合物を溶離液としてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、０．２９ｇ（７１％）の１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを遊離塩基として生じた。ＭＳ（ＥＩ）４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｂ）塩酸塩の合成
【００８０】
０．１２ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例１、工程（ａ）］を、５ｍｌのメタノール及び２ｍｌの２０％塩化水素を含む酢酸エチルの混合物に溶解した後、反応混合物を濃縮した。固体残渣をジエチルエーテルと共に粉砕し、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、０．０８９ｇ（６５％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ-ｄ６）  δ：  ９．７０-９．８５  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ８．６３  （ｄ，  Ｊ＝２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｔｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．６，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１３  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９８  （ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６２-４．７０  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１-３．３９  （ｂｒ  ｍ，  ４Ｈ），  ３．２２-３．３１  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ）。
【００８１】
実施例２
１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−４−［（４−メトキシフェニル）−メトキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン塩酸塩
（ａ）塩酸塩の合成
０．４４ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ９−｛４−［（４−メトキシフェニル）−メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］−インドール−３−カルボキシラート［参照例５］、１３ｍｌの酢酸エチル、１．９５ｍｌの２０％塩化水素を含む酢酸エチル及び２０ｍｌのメタノールの混合物を室温で３時間撹拌した後、２０ｍｌのメタノールを添加し、撹拌を３日間続けた。固体生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、０．０７８ｇ（２０％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ-ｄ６）  δ：  ９．３９-９．５３  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ７．５０-７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８-７．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，    Ｊ＝８．７，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５-７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５８-４．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３-３．４１  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ３．２４-３．３３  （ｂｒ  ｍ，  ４Ｈ）。前記ろ液の濃縮の結果、さらに０．２６ｇ（６７％）の前記標題化合物を得た。
（ｂ）遊離塩基の合成
【００８２】
０．３２ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン塩酸塩［実施例２、工程（ａ）］、４０ｍｌのジクロロメタン及び２−プロパノールの９：１混合物及び５％炭酸水素ナトリウム水溶液（ｐＨ＝８−９）の混合物を室温で１０分間撹拌した後、相分離した。水相を３０ｍｌのジクロロメタン及び２−プロパノールの９：１混合物で抽出した。合わせた有機層を３０ｍｌの塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。粗生成物をエタノールで結晶化し、固体生成物をろ過してエタノールで洗浄し、０．０９７ｇ（３３％）の１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを遊離塩基として生じた。ＭＳ（ＥＩ）４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】
前記母液の濃縮の結果、さらに０．０８ｇ（２７％）の前記遊離塩基を得た。
【００８４】
実施例３
４−（ベンジルオキシ）−１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンマレイン酸塩
（ａ）塩酸塩の合成
０．６５ｇ（１．３４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ９−［４−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボキシラート［参照例６］、２０ｍｌの酢酸エチル及び６ｍｌの２０％塩化水素を含有する酢酸エチルの混合物を室温で２時間撹拌した後、６ｍｌの２０％塩化水素を含有する酢酸エチルを添加し、前記混合物を室温で一晩撹拌した。前記固体生成物をろ過し、酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、０．６２ｇ（１００％）の４−（ベンジルオキシ）−１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン塩酸塩を生じた。ＭＳ（ＥＩ）３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｂ）遊離塩基の合成
【００８５】
０．５８ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）の４−（ベンジルオキシ）−１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン塩酸塩［実施例３、工程（ａ）］、１４ｍｌの５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び４０ｍｌのジクロロメタン及び２−プロパノールの９：１混合物の混合物を室温で１０分間撹拌した後、相分離した。水相を２ｘ１２ｍｌのジクロロメタン及び２−プロパノールの９：１混合物で抽出した。合わせた有機相を１５ｍｌの塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮し、０．４４ｇ（８３％）の４−（ベンジルオキシ）−１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを遊離塩基として生じた。ＭＳ（ＥＩ）３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｃ）マレイン酸塩の合成
【００８６】
０．２１ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の４−（ベンジルオキシ）−１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例３、工程（ｂ）］を含むジクロロメタン及びメタノールの１０：１混合物の溶液へ、０．０７８ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のマレイン酸を添加して反応混合物を濃縮した。固体残渣をエタノールと共に粉砕し、ろ過し、エタノールで洗浄して乾燥し、０．２１８ｇ（８０％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ-ｄ６）  δ：  ８．８０-９．１５  （ｂｒ  ｍ，  １．６Ｈ），  ７．５１-７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４-７．４９  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｓ，  ２．２Ｈ），  ５．９５  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５０-４．６２  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０-３．４５  （ｍ，  ６Ｈ）。
【００８７】
実施例４
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン二塩酸塩
（ａ）二塩酸塩の合成
１．３２ｇ（２．５４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ９−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボキシラート［参照例７］、１５ｍｌのメタノール、１．２５Ｍ塩化水素を含有するメタノール及び３０ｍｌの２０％塩化水素を含有する酢酸エチルの混合物を、室温で一晩撹拌した。固体生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、１．２６ｇ（１００％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ-ｄ６）  δ：  ９．７２-９．８２  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ８．６８  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１-７．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．００-６．４０  （ｂｒ  ｍ，ＨＣｌのシグナルにＨ２Ｏのシグナルの重なりあり；  １Ｈ），  ６．１３  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９６  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６２-４．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２-３．４０  （ｍ，  ６Ｈ）。
（ｂ）遊離塩基の合成
【００８８】
４．４４ｇ（８．５２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ９−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボン酸塩［参照例７］、１３０ｍｌの酢酸エチル及び２０ｍｌの２０％塩化水素を含有する酢酸エチルの混合物を、室温で２時間撹拌し、固体生成物をろ過し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄して乾燥した。８５ｍｌの５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び２５０ｍｌのジクロロメタン及び２−プロパノールの９：１混合物を粗生成物に添加し、相分離した。水相を、２ｘ８０ｍｌのジクロロメタン及び２−プロパノールの９：１混合物で抽出した。合わせた有機層を８０ｍｌの塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。５０ｍｌのジエチルエーテルを残渣に添加し、前記混合物を室温で一晩撹拌した。固体生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、３．３９ｇ（９５％）の４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを遊離塩基として生じた。ＭＳ（ＥＩ）４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８９】
実施例５
１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−４−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン塩酸塩
（ａ）遊離塩基の合成
０．２８ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ９−｛４−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボキシラート［参照例８］、１０ｍｌの酢酸エチル及び１．２５ｍｌの２０％塩化水素を含有する酢酸エチルの混合物を室温で一晩撹拌した後、１．２５ｍｌの２０％塩化水素を含有する酢酸エチルを添加し、前記混合物を室温で２時間撹拌した。この５０ｍｌのメタノールを反応混合物へ添加し、撹拌を室温で一晩継続した後、前記混合物を濃縮した。４０ｍｌのジクロロメタン及び２−プロパノールの９：１混合物及び５％炭酸水素ナトリウム水溶液を残渣へ添加し（水相ｐＨは８−９）、混合物を室温で１０分間撹拌した後、相分離した。水相を３０ｍｌのジクロロメタン及び２−プロパノールの９：１混合物で抽出した。合わせた有機層を３０ｍｌの塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。粗生成物をエタノールと共に粉砕し、固体生成物をろ過してエタノールで洗浄し、０．１０４ｇ（４６％）の１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−４−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを遊離塩基として生じた。ＭＳ（ＥＩ）４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｂ）塩酸塩の合成
【００９０】
０．０３５ｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−４−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例５、工程（ａ）］を、２ｍｌのエタノール及び２５．５％塩化水素の混合物を含むエタノール（ｐＨ＝２）に溶解した後反応混合物を濃縮した。固体残渣をジエチルエーテルと共に粉砕し、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、０．０２１ｇ（６０％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ-ｄ６）  δ：  ９．２２-９．３３  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９-７．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２-７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．６，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９６  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５７-４．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４-３．４２  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ３．２６-３．３３  （ｍ，  ４Ｈ）。
【００９１】
実施例６
４−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン塩酸塩
（ａ）塩酸塩の合成
０．６ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ９−｛４−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボキシラート［参照例９］、２０ｍｌの酢酸エチル及び５ｍｌの２０％塩化水素を含む酢酸エチルの混合物を室温で２時間撹拌した後、５ｍｌの２０％塩化水素を含む酢酸エチルを添加し、前記混合物を室温で９５分間撹拌した。５ｍｌのジクロロメタンを前記反応混合物へ添加し、室温で撹拌を一晩続けた。固体生成物をろ過し、酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、０．６ｇ（１００％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ-ｄ６）  δ：  ９．４３-９．６２  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１-７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５９-４．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２４-３．４１  （ｍ，  ６Ｈ）。
（ｂ）塩基の合成
【００９２】
０．５６ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の４−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン塩酸塩［実施例６、工程（ａ）］を、１５ｍｌの５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び４０ｍｌのジクロロメタン及び２−プロパノールの９：１混合物で溶解した。相分離し、水相を１ｘ４０ｍｌ、２ｘ２０ｍｌ及び３ｘ４０ｍｌのジクロロメタン及び２−プロパノールの９：１混合物で抽出した。合わせた有機相を５０ｍｌの塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮し、０．４４ｇ（８７％）の４−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを遊離塩基として生じた。ＭＳ（ＥＩ）４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
実施例７
１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−４−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン塩酸塩
（ａ）塩酸塩の合成
０．４４ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ９−｛４−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボキシラート［参照例１０］、１５ｍｌの酢酸エチル及び８ｍｌの２０％塩化水素を含む酢酸エチルの混合物を室温で一晩撹拌した。固体生成物をろ過し、酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、０．３７ｇ（９６％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ-ｄ６）  δ：  ９．５０-９．６５  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０-７．６３  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２４-７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６０-４．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３-３．４２  （ｍ，  ６Ｈ）。
（ｂ）遊離塩基の合成
【００９４】
０．３３ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−４−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン塩酸塩［実施例７、工程（ａ）］を、１５ｍｌの５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び２０ｍｌのジクロロメタン及び２−プロパノールの９：１混合物に溶解した。相分離し、水相を２ｘ２０ｍｌのジクロロメタン及び２−プロパノールの９：１混合物で抽出した。合わせた有機相を２５ｍｌの塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮し、０．２３７ｇ（７８％）の１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−４−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを遊離塩基として生じた。
ＭＳ（ＥＩ）４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
実施例８
１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン塩酸塩
（ａ）塩酸塩の合成
０．２７ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ９−（２−ｏｘｏ−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−３−カルボキシラート［参照例１１］、１５ｍｌの酢酸エチル、１．１ｍｌの２０％塩化水素を含む酢酸エチル及び３０ｍｌのメタノールの混合物を室温で４時間撹拌後、２５ｍｌのメタノールを添加し、前記混合物を室温で一晩撹拌した。さらに、１．１ｍｌの２０％塩化水素を含む酢酸エチルを前記反応混合物へ添加し、撹拌を室温で４時間継続した後、前記混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと共に粉砕し、固体生成物をろ過し、酢酸エチルで洗浄して乾燥し、０．１３８ｇ（６１％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ-ｄ６）  δ：  ９．３０-９．４１  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ７．７８-７．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６-７．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１-７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５７-４．６６  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３-３．４１  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ３．２６-３．３３  （ｍ，  ４Ｈ）。
（ｂ）遊離塩基の合成
【００９６】
０．２１ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン塩酸塩［実施例８、工程（ａ）］を、６ｍｌの５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び１５ｍｌのジクロロメタン及び２−プロパノールの９：１混合物に溶解した。相分離し、水相を２ｘ１５ｍｌのジクロロメタン及び２−プロパノールの９：１混合物で抽出した。合わせた有機相を２０ｍｌの塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮し、０．１４８ｇ（７６％）の１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを遊離塩基として生じた。ＭＳ（ＥＩ）４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
実施例９
４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛３−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンマレイン酸塩
（ａ）遊離塩基の合成
０．０５ｇ（０．１２４ｍｍｏｌ）の１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例１、工程（ａ）］、２．５ｍｌのメタノール、０．０９３ｍｌ（１．２４ｍｍｏｌ）の３７％ホルムアルデヒド水溶液及び０．１０５ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの混合物を閉鎖反応槽内で７０℃で１時間振とうした。７ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び１５ｍｌのジクロロメタンを前記反応混合物へ添加し、相分離し、水相を１５ｍｌのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を吸着材として用い、まず９８：２：１続いて９５：５：１で混合したジクロロメタン、メタノール及びｃｃＮＨ４ＯＨの混合物を溶離液としてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、０．０３９ｇ（７６％）の４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛３−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを遊離塩基として生じた。ＭＳ（ＥＩ）４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｂ）マレイン酸塩の合成
【００９８】
０．０３９ｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）の４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛３−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン遊離塩基［実施例９、工程（ａ）］を１０ｍｌのジクロロメタン及びエタノールの９：１混合物に溶解し、０．０１１ｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）のマレイン酸を添加した後、ジクロロメタンを真空中で蒸発させた。ジエチルエーテルを残渣へ添加し、固体生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、０．０３０ｇ（６０％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ-ｄ６）  δ：  ９．５０-１０．５０  （ｂｒ  ｍ，  ０．６Ｈ），  ８．６２  （ｄ，  Ｊ＝２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｔｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２-７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．９６  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２０-５．００  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ３．００-３．７０  （ｂｒ  ｍ，  ６Ｈ），  ２．８８  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ）。
【００９９】
実施例１０
４−（ベンジルオキシ）−１−｛３−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン塩酸塩
（ａ）遊離塩基の合成
０．０７ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の４−（ベンジルオキシ）−１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン遊離塩基［実施例３、工程（ｂ）］、５ｍｌのメタノール、０．１３２ｍｌ（１．８２ｍｍｏｌ）の３７％ホルムアルデヒド水溶液及び０．１５３ｇ（２．４３ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの混合物を閉鎖反応槽内で７０℃で９０分間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。前記反応混合物を濃縮し、８ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び１５ｍｌのジクロロメタンを残渣へ添加し、相分離して、水相を２ｘ１５ｍｌのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を２５ｍｌの塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を吸着材として用い、ジクロロメタン、メタノール及びｃｃＮＨ４ＯＨの９５：２：１混合物を溶離液として、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した後、得られた生成物をさらに、ジクロロメタン、メタノール及びｃｃＮＨ４ＯＨの９８：２：１混合物を溶離液としてカラムクロマトグラフィーで精製し、０．０４６ｇ（６３％）の４−（ベンジルオキシ）−１−｛３−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを遊離塩基として生じた。ＭＳ（ＥＩ）４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｂ）塩酸塩の合成
【０１００】
０．０４６ｇ（０．１１５ｍｍｏｌ）の４−（ベンジルオキシ）−１−｛３−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン遊離塩基［実施例１０、工程（ａ）］を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、２ｍｌの２０％塩化水素を含む酢酸エチルを添加して反応混合物を濃縮した。残渣をジエチルエーテルと共に粉砕し、固体生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、０．０３９ｇ（７７％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ-ｄ６）  δ：  １１．０８-１１．２４  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４-７．５０  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０７  （ｄｄ，  Ｊ＝７．４，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８３-４．９４  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ４．４３-４．５４  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ３．６５-３．８１  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４-３．４６  （ｂｒ  ｍ，  ４Ｈ），  ２．８９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝４．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１０１】
実施例１１
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛３−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
（ａ）遊離塩基の合成
０．３ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン遊離塩基［実施例４、工程（ｂ）］を含む５０ｍｌのアセトニトリル及び２５ｍｌのジクロロメタンの溶液に、０．７ｍｌ（９．４ｍｍｏｌ）の３７％ホルムアルデヒド水溶液及び０．３４ｇ（１．６ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、０．１７ｇ（０．８ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、前記混合物を２．５時間さらに撹拌した。５０ｍｌのジクロロメタン及び４０ｍｌの５％炭酸水素ナトリウム水溶液を前記反応混合物へ添加し、相分離し、有機相を２ｘ４０ｍｌの水及び４０ｍｌの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。エタノールを残渣へ添加し、混合物を濃縮した。エタノール添加を繰り返し、固体生成物をろ過し、エタノールで洗浄して乾燥し、０．０６７ｇ（２１％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。さらに０．０６５ｇ（２１％）の前記標題化合物を前記母液から得た。
（ｂ）マレイン酸塩の合成
【０１０２】
０．０８７ｇ（０．２ｍｍｏｌ）の４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛３−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例１１、工程（ａ）］を含む５ｍｌのジクロロメタン及び２ｍｌのアセトンの溶液へ、０．０２４ｇ（０．２０６ｍｍｏｌ）のマレイン酸を添加した。反応混合物を真空中で濃縮し、アセトンを残渣へ添加し、混合物を最終容量０．５ｍｌまで濃縮した。固体生成物をアセトンから分離し、ろ過し、アセトンで洗浄して乾燥し、０．０８３ｇ（７５％）の４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛３−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンマレイン酸塩を生じた。ＭＳ（ＥＩ）４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ-ｄ６）  δ：  ９．５０-１０．５０  （ｂｒ  ｍ，  ０．６Ｈ），  ８．６７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３-７．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．９４  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２０-５．００  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０-３．６５  （ｂｒ  ｍ，  ６Ｈ），  ２．８９  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ）。
【０１０３】
実施例１２
４−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−１−｛３−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンマレイン酸塩
（ａ）遊離塩基の合成
０．０５ｇ（０．１１９ｍｍｏｌ）の４−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例６、工程（ｂ）］、２．５ｍｌのメタノール、０．０８９ｍｌ（１．１９ｍｍｏｌ）の３７％ホルムアルデヒド水溶液、０．０１４ｍｌ（０．２４ｍｍｏｌ）の酢酸及び０．１０ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの混合物を、閉鎖反応槽内で７０℃で１時間振とうした。７ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び１５ｍｌのジクロロメタンを前記反応混合物へ添加し、相分離し、水相を１５ｍｌのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を吸着材として用い、ジクロロメタン、メタノール及びｃｃＮＨ４ＯＨの９８：２：１混合物を溶離液としてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、０．０４２ｇ（８２％）の４−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−１−｛３−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ−［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを遊離塩基として生じた。ＭＳ（ＥＩ）４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｂ）マレイン酸塩の合成
【０１０４】
０．０４２ｇ（０．０９７ｍｍｏｌ）の４−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−１−｛３−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン遊離塩基［実施例１２、工程（ａ）］を含む１０ｍｌのジクロロメタン及びエタノールの９：１混合物の溶液へ、０．０１１ｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）のマレイン酸を添加した後、ジクロロメタンを真空中で蒸発させた。ジエチルエーテルを残渣へ添加し、固体生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、０．０３９ｇ（７４％）の前記標題化合物が生じた。ＭＳ（ＥＩ）４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ-ｄ６）  δ：  ７．５７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．９４  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２５-４．９０  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ３．００-３．７５  （ｂｒ  ｍ，  ６Ｈ），  ２．８８  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ）。
【０１０５】
実施例１３
４−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−１−｛３−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン塩酸塩
（ａ）遊離塩基の合成
遊離塩基体の４−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−１−｛３−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを、１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−４−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例７、工程（ｂ）］から実施例１２の工程（ａ）に記載の方法に従って得た。ＭＳ（ＥＩ）４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｂ）塩酸塩の合成
【０１０６】
０．０４２ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の４−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−１−｛３−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン遊離塩基［実施例１３、工程（ａ）］を含む１０ｍｌのジクロロメタン及びエタノールの９：１混合物の溶液へ、１ｍｌの２０％塩化水素を含む酢酸エチルを添加して反応混合物を濃縮した。残渣をジエチルエーテルと共に粉砕し、固体生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、０．０３０ｇ（６６％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ-ｄ６）  δ：  １０．９８-１１．１６  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ７．５１-７．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４２-７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５-７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８０-４．９９  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ４．３８-４．６０  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ３．６０-３．８３  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ３．００-３．４６  （ｂｒ  ｍ，  ４Ｈ），  ２．８９  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ）。
【０１０７】
実施例１４
１−｛３−エチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
０．１７７ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例２、工程（ｂ）］を含む２０ｍｌのジクロロメタンの溶液へ、０．０３ｍｌ（０．５３ｍｍｏｌ）のアセトアルデヒドを添加した後、０．１１ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを０℃で添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。３０ｍｌのジクロロメタン及び２５ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を前記反応混合物へ添加し、相分離し、有機相を２ｘ４０ｍｌの水で洗浄して無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を吸着材として用い、ジクロロメタン及びメタノールの９５：５混合物を溶離液としてカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物をジエチルエーテルと共に粉砕し、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、０．０２４ｇ（２５％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
実施例１５
４−［（５−クロロピリジン−２ーイル）メトキシ］−１−｛３−ｅｔｉｌ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
（ａ）遊離塩基の合成
０．３ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例４、工程（ｂ）］を含む５０ｍｌのジクロロメタンの溶液に、０．０８ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）のアセトアルデヒドを０℃で添加し、反応混合物をこの温度で１０分間撹拌した。次に、０．３３ｇ（１．５６ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを０℃で添加し、前記反応混合物を室温で一晩撹拌した。４０ｍｌの５％炭酸水素ナトリウム水溶液を前記反応混合物へ添加し、相分離し、有機相を２ｘ４０ｍｌの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。前記粗生成物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を吸着材として用い、ジクロロメタン及びメタノールの９：１混合物を溶離液としてカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体生成物をエタノール及びジエチルエーテルと共に粉砕し、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、０．１４４ｇ（４５％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｂ）マレイン酸塩の合成
【０１０９】
０．１０ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛３−エチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例１５、工程（ａ）］を含む５ｍｌのジクロロメタン及び２ｍｌのアセトンの溶液に、０．０２７ｇ（０．２３３ｍｍｏｌ）のマレイン酸を添加した。反応混合物を真空中で濃縮し、アセトンを残渣へ添加し、混合物を最終容量０．５ｍｌまで濃縮した。固体生成物をアセトンから分離し、ろ過し、アセトンで洗浄して乾燥し、０．１１６ｇ（８９％）の４−［（５−クロロピリジン−２ーイル）メトキシ］−１−｛３−エチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンマレイン酸塩を生じた。ＭＳ（ＥＩ）４４９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ-ｄ６）  δ：  ９．３０-１０．００  （ｂｒ  ｍ，  ０．７Ｈ），  ８．６７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３-７．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．９４  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１０-４．２０  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０-４．００  （ｂｒ  ｍ，  ８Ｈ），  １．２６  （ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１１０】
実施例１６
１−｛３−エチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−４−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
０．０９７ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−４−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例５、工程（ａ）］を含む２０ｍｌのジクロロメタンの溶液に、０．０３ｍｌ（０．５３ｍｍｏｌ）のアセトアルデヒドを０℃で添加し、反応混合物をこの温度で１０分間撹拌した。次に、０．１１ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを０℃で添加し、前記反応混合物を室温で一晩撹拌した。２０ｍｌのジクロロメタン及び４０ｍｌの１０％炭酸水素ナトリウム水溶液を前記反応混合物へ添加し、相分離し、有機相を２ｘ３０ｍｌの水で洗浄して無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を吸着材として用い、ジクロロメタン及びメタノールの９５：５混合物を溶離液としてカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物をジエチルエーテルと共に粉砕し、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、０．０２２ｇ（２１％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）４３２．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
実施例１７
１−｛３−ａｃｅｔｙｌ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
０．３ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例４、工程（ｂ）］を含む５０ｍｌのジクロロメタンの溶液に、０．２ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び０．０８ｍｌ（１．１２ｍｍｏｌ）の無水酢酸を１０℃未満で添加した。前記反応混合物を室温で一晩撹拌し、２５ｍｌのジクロロメタンを添加し、有機相を３ｘ４０ｍｌの水で洗浄した。前記有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。残渣をエタノールと共に粉砕し、ろ過し、エタノールで洗浄して乾燥し、０．２１ｇ（６３％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
実施例１８
４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンマレイン酸塩
（ａ）遊離塩基の合成
０．１１ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例１、工程（ａ）］、１０ｍｌのメタノール、０．７３ｍｌ（９．９４ｍｍｏｌ）のアセトン、０．０２８ｍｌ（０．４５ｍｍｏｌ）の酢酸及び０．２１ｇ（３．３４ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの混合物を閉鎖反応槽内で７０℃で６．２５時間撹拌した後、２０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。前記反応混合物を３ｘ２０ｍｌのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を吸着材として用い、ジクロロメタン、メタノール及びｃｃＮＨ４ＯＨの９８：２：１混合物を溶離液としてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、０．０６８ｇ（５６％）の４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを遊離塩基として生じた。ＭＳ（ＥＩ）４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｂ）マレイン酸塩の合成
【０１１３】
０．０３７ｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）の４−［（５−フルオロピリジン−２ーイル）メトキシ］−１−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン遊離塩基［実施例１８、工程（ａ）］を含むジクロロメタン及びエタノールの９：１混合物の溶液に、０．０１ｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）のマレイン酸を添加した後、前記反応混合物を濃縮した。残渣をジエチルエーテルと共に粉砕し、固体生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、０．０４３ｇ（９０％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ-ｄ６）  δ：  ９．２０-１０．１０  （ｂｒ  ｍ，  ０．７Ｈ），  ８．６２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｔｄ，  Ｊ＝８．７，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１-７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．９５  （ｄ，  Ｊ＝２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２０-５．１０  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０-３．９０  （ｂｒ  ｍ，  ７Ｈ），  １．２６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０１１４】
実施例１９
４−（ベンジルオキシ）−１−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン塩酸塩
（ａ）遊離塩基の合成
０．０７ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の４−（ベンジルオキシ）−１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例３、工程（ｂ）］、５ｍｌのメタノール、０．５３ｍｌ（７．２ｍｍｏｌ）のアセトン、０．０１１ｍｌ（０．１９ｍｍｏｌ）の酢酸及び０．１５３ｇ（２．４３ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの混合物を閉鎖反応槽内で７５℃で４．２５時間、その後室温で一晩撹拌した。０．０３９ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、前記反応混合物を７５℃で２４時間撹拌した。１０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、前記反応混合物を３ｘ１５ｍｌジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮し、０．０７３ｇ（９５％）の４−（ベンジルオキシ）−１−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを遊離塩基として生じた。ＭＳ（ＥＩ）４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｂ）マレイン酸塩の合成
【０１１５】
０．０３２６ｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）の４−（ベンジルオキシ）−１−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン遊離塩基［実施例１９、工程（ａ）］を含む２ｍｌジクロロメタン及びエタノールの９：１混合物の溶液に０．００８９ｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）のマレイン酸を添加した後、ジクロロメタンを蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと共に粉砕し、固体生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、０．０３９ｇ（９４％）の４−（ベンジルオキシ）−１−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンマレイン酸塩を生じた。ＭＳ（ＥＩ）４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ-ｄ６）  δ：  ９．２０-９．９０  （ｂｒ  ｍ，  ０．６Ｈ），  ７．５０-７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４-７．５０  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝  ７．５，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．９５  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２０-５．００  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０-３．９０  （ｂｒ  ｍ，  ７Ｈ），  １．２５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝５．９  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
（ｃ）塩酸塩の合成
【０１１６】
０，０７３ｇ（０，１７ｍｍｏｌ）の４−（ベンジルオキシ）−１−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン遊離塩基［実施例１９、工程（ａ）］を１０ｍｌのジクロロメタン及び１０ｍｌのメタノールに取り込ませた。５ｍｌの２０％塩化水素を含む酢酸エチルを添加し、前記反応混合物をろ過し、前記溶液を蒸発させた。残渣を４ｍｌのエタノール及びジエチルエーテルの３：１混合物と共に粉砕し、固体生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、０，０６１ｇ（７７％）の４−（ベンジルオキシ）−１−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン塩酸塩を生じた。ＭＳ（ＥＩ）４２８，２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
実施例２０
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンマレイン酸塩
（ａ）遊離塩基の合成
０．５７ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）の４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例４、工程（ｂ）］、６０ｍｌのアセトニトリル、０．３８ｇ（２．７２ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３及び１．３６ｍｌ（１３．６ｍｍｏｌ）の２−ヨードプロパンの混合物を還流温度で４５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を２０ｍｌの水と共に粉砕し、固体生成物をろ過して水で洗浄した。粗生成物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を吸着材として用い、ジクロロメタン、メタノール及びｃｃＮＨ４ＯＨの９５：５：０．１混合物を溶離液としてカラムクロマトグラフィーで精製し、０．４ｇ（６４％）の４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを遊離塩基として生じた。ＭＳ（ＥＩ）４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｂ）マレイン酸塩の合成
【０１１８】
０．４７ｇ（１．０１５ｍｍｏｌ）の４−［（５−クロロピリジン−２ーイル）メトキシ］−１−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン遊離塩基［実施例２０、工程（ａ）］を含むジクロロメタン及びメタノールの１０：１混合物の溶液に、０．１３ｇ（１．１１７ｍｍｏｌ）のマレイン酸を添加し、前記混合物を濃縮した。残渣をエタノールと共に粉砕し、１時間撹拌した後、固体生成物をろ過し、エタノールで洗浄して乾燥し、０．５７ｇ（９６％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ-ｄ６）  δ：  ９．００-１０．００  （ｂｒ  ｍ，  ０．５Ｈ），  ８．６７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３-７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．９３  （ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１０-５．１０  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０-４．００  （ｂｒ  ｍ，  ７Ｈ），  １．２６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０１１９】
実施例２１
４−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−１−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
０．０６０ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−４−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例５、工程（ａ）］、２０ｍｌのジクロロメタン、０．２ｍｌ（１．４３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び０．０４ｍｌ（０．５４５ｍｍｏｌ）のアセトンの溶液に、０．１ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを０℃で添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。０．０２ｍｌ（０．２７ｍｍｏｌ）のアセトン及び０．０５０ｇ（２．３５ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、前記反応混合物を室温２４時間撹拌した。この後でさらに０．０２ｍｌ（０．２７ｍｍｏｌ）のアセトン及び０．０５０ｇ（２．３６ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、前記反応混合物をさらに２４時間撹拌した。４０ｍｌのジクロロメタン及び１０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、前記反応混合物を１０分間撹拌した。相分離し、有機相を２ｘ３０ｍｌの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を吸着材として用い、ジクロロメタン及びメタノールの９：１混合物を溶離液としてカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物をエタノールで結晶化し、沈殿した固体生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥した。このようにして得られた生成物を前記濃縮母液と共に、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を吸着材として用い、ジクロロメタン及びメタノールの９５：５混合物を溶離液としてカラムクロマトグラフィーで精製し（０．０４６ｇ）、０．０２１ｇ（３１％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）４４６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
実施例２２
４−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−１−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンマレイン酸塩
（ａ）遊離塩基の合成
０．０７０ｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）の４−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン遊離塩基［実施例６、工程（ｂ）］、６ｍｌのメタノール、０．４９ｍｌ（６．６７ｍｍｏｌ）のアセトン及び０．１４２ｇ（２．２６ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの混合物を閉鎖反応槽内で７０℃で一晩撹拌した。６ｍｌのメタノール及び１５ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、前記反応混合物を室温で３時間撹拌した。前記反応混合物を３ｘ２０ｍｌのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した．粗生成物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を吸着材として用い、ジクロロメタン、メタノール及びｃｃＮＨ４ＯＨの９５：５：１混合物を溶離液としてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、０．０６５ｇ（８４％）の４−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−１−｛３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを遊離塩基として生じた。ＭＳ（ＥＩ）４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｂ）マレイン酸塩の合成
【０１２１】
０．０６５ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の４−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−１−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン遊離塩基［実施例２２、工程（ａ）］を含む１０ｍｌのジクロロメタン及びエタノールの９：１混合物の溶液へ、０．０１６４ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のマレイン酸を添加した後、ジクロロメタンを蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと共に粉砕し、固体生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、０．０６６ｇ（８１％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ-ｄ６）  δ：  ９．００-１０．００  （ｂｒ  ｍ，  ０．７Ｈ），  ７．４８-７．５８  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０３-６．１１  （ｍ，  ３．３Ｈ），  ５．９４  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２０-５．０５  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０-３．９０  （ｂｒ  ｍ，  ７Ｈ），  １．１８-１．３４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０１２２】
実施例２３
４−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−１−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン塩酸塩
（ａ）遊離塩基の合成
０．０７０ｇ（０．１７４ｍｍｏｌ）の１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−４−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例７、工程（ｂ）］、５ｍｌのメタノール、０．５１ｍｌ（６．９５ｍｍｏｌ）のアセトン、０．０２ｍｌ（０．３５ｍｍｏｌ）の酢酸及び０．２１ｇ（３．３４ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの混合物を閉鎖反応槽内で７０℃で６．２５時間撹拌した後、１５ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。前記反応混合物を３ｘ１５ｍｌのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を吸着材として用い、ジクロロメタン、メタノール及びｃｃＮＨ４ＯＨの９８：２：１混合物を溶離液としてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、０．０３０ｇ（３８％）の４−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−１−｛３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを遊離塩基として生じた。ＭＳ（ＥＩ）４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｂ）塩酸塩の合成
【０１２３】
０．０３０ｇ（０．０６７ｍｍｏｌ）の４−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−１−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例２３、工程（ａ）］を含む８ｍｌのジクロロメタンの溶液に、１ｍｌの２０％塩化水素を含む酢酸エチルを添加し、反応混合物を濃縮した。残渣をジエチルエーテルと共に粉砕し、固体生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、０．０２５ｇ（７７％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ-ｄ６）  δ：  １０．６９-１０．８４  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ７．４２-７．６２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２４-７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８５-４．９５  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ４．５６-４．６７  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ３．６７-３．８０  （ｂｒ  ｍ，  ３Ｈ），  ３．５０-３．６１  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ３．２０-３．４９  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９-３．１０  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  １．２６-１．３４  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０１２４】
実施例２４
１−［１１−クロロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンマレイン酸塩
（ａ）遊離塩基の合成
０．２０ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例２０、工程（ａ）］を含む２ｍｌのジクロロメタンの溶液に、０．０６４ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。前記反応混合物を濃縮し、残渣を、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を吸着材として用い、ジクロロメタン及びメタノールの種々の混合物（まず９８：２、そして９７：３、最終的に９５：５混合物）を溶離液として用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、０．１４６ｇ（６７％）の１−［１１−クロロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを遊離塩基として生じた。ＭＳ（ＥＩ）４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）マレイン酸塩の合成
【０１２５】
０．１ｇ（０．２ｍｍｏｌ）の１−［１１−クロロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン遊離塩基［実施例２４、工程（ａ）］を含む３ｍｌのジクロロメタン及びエタノールの９：１混合物の溶液に、０．０２３３ｇ（０．２ｍｍｏｌ）のマレイン酸を添加した後、ジクロロメタンを真空中で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと共に粉砕し、固体生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、０．１０４ｇ（８４％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ-ｄ６）  δ：  ９．００-１０．２０  （ｂｒ  ｍ，  ０．７Ｈ）  ８．６８  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ＝８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６-７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｓ，  １．８６Ｈ），  ５．９５  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１０-４．２０  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５-４．００  （ｂｒ  ｍ，  ７Ｈ），  １．１２-１．３２  （ｂｒ  ｄ，  ６Ｈ）。
【０１２６】
実施例２５
１−［１１−ブロモ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンマレイン酸塩
（ａ）遊離塩基の合成
０．２０ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例２０、工程（ａ）］を含む４ｍｌのジクロロメタンの溶液に、０．０８９ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを添加し、反応混合物を室温で７５分間撹拌した。４０ｍｌのジクロロメタン及び１０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。前記混合物を室温で１時間撹拌した後、相分離した。有機相を２ｘ１０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水及び塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。残渣を、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を吸着材として用い、ジクロロメタン及びメタノールの９８：２混合物を溶離液としてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして得られた固体生成物をジエチルエーテルと共に粉砕し、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、０．０５６ｇ（２４％）の前記標題化合物１−［１１−ブロモ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを遊離塩基として生じた。ＭＳ（ＥＩ）５４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｂ）マレイン酸塩の合成
【０１２７】
０．０３７ｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）の１−［１１−ブロモ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例２５、工程（ａ）］を含む２ｍｌのジクロロメタン及びエタノールの９：１混合物の溶液に、０．００７９ｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）のマレイン酸を添加した後、ジクロロメタンを真空中で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと共に粉砕し、固体生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、０．０３８ｇ（８３％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）５４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ-ｄ６）  δ：  ９．１０-１０．００  （ｂｒ  ｍ，  ０．６Ｈ），  ８．６８  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６-７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｓ，  １．８Ｈ），  ５．９５  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１５-５．１０  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０-４．００  （ｂｒ  ｍ，  ７Ｈ），  １．１５-１．３０  （ｂｒ  ｄ，  ６Ｈ）。
【０１２８】
実施例２６
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［１１−ヨ−ド−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンマレイン酸塩
（ａ）遊離塩基の合成
０．２０ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例２０、工程（ａ）］を含む４ｍｌのジクロロメタンの溶液に、０．１１３ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＮ−ヨードスクシンイミドを添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。４０ｍｌのジクロロメタン及び１０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。前記混合物を室温で１時間撹拌した後、相分離した。有機相を２ｘ１０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水及び塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。残渣を、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を吸着材として用い、ジクロロメタン及びメタノールの９５：５混合物を溶離液として用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、０．１７１ｇ（６７％）の４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［１１−ヨ−ド−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを遊離塩基として生じた。ＭＳ（ＥＩ）５８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｂ）マレイン酸塩の合成
【０１２９】
０．０４０ｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）の４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［１１−ヨード−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例２６、工程（ａ）］を含む１．２ｍｌのジクロロメタン及びエタノールの９：１混合物の溶液に、０．００７９ｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）のマレイン酸を添加した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルと共に粉砕し、固体生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、０．０２６ｇ（６３％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）５８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ-ｄ６）  δ：  ９．２０-１０．００  （ｂｒ  ｍ，  ０．５Ｈ），  ８．６８  （ｄｄ，  Ｊ＝  ２．５，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６-７．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１０-７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１４  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｓ，  １．３４Ｈ），  ５．９５  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２５-５．１５  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０-４．００  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．９０-１．４０  （ｂｒ  ｄ，  ６Ｈ）。
【０１３０】
実施例２７
４−（ベンジルオキシ）−１−［１１−クロロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン塩酸塩
（ａ）遊離塩基の合成
０．０７３ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の４−（ベンジルオキシ）−１−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例１９、工程（ａ）］を含む２ｍｌのジクロロメタンの溶液に、０．０２４ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを添加し、反応混合物を室温で７０分間撹拌した。２０ｍｌのジクロロメタン及び５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。前記混合物を室温で１時間撹拌した後、相分離した。有機相を２ｘ５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水及び塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。残渣を、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を吸着材として用い、ジクロロメタン及びメタノールの９８：２混合物を溶離液として用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、０．０３８ｇ（４８％）の４−（ベンジルオキシ）−１−［１１−クロロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを遊離塩基として生じた。ＭＳ（ＥＩ）４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｂ）塩酸塩の合成
【０１３１】
０．０２５ｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）の４−（ベンジルオキシ）−１−［１１−クロロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン遊離塩基［実施例２７、工程（ａ）］を含む５ｍｌのジクロロメタンの溶液に、１ｍｌの２０％塩化水素を含む酢酸エチルを添加した後、反応混合物を濃縮した。残渣をジエチルエーテルと共に粉砕し、固体生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、０．０２５ｇ（７７％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ-ｄ６）  δ：  １０．７４-１０．８８  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４-７．５０  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９０-５．０２  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ４．５８-４．７１  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ３．６８-３．８２  （ｂｒ  ｍ，  ３Ｈ），  ３．２５-３．６０  （ｂｒ  ｍ，  ３Ｈ），  ３．０６-３．２１  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  １．２１-１．３６  （ｂｒ  ｍ，  ６Ｈ）。
【０１３２】
実施例２８
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［３−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンマレイン酸塩
（ａ）遊離塩基の合成
０．０６０ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例４、工程（ｂ）］、４ｍｌのメタノール、０．０１７ｍｌ（０．３ｍｍｏｌ）の酢酸、０．１１２ｍｌ（１．４９ｍｍｏｌ）のシクロプロパンカルボアルデヒド及び０．１２７ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの混合物を閉鎖反応槽内で７０℃で７０分間撹拌した。６ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、前記反応混合物を２ｘ１５ｍｌのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を吸着材として用い、ジクロロメタン、メタノール及びｃｃＮＨ４ＯＨの９８：２：１混合物を溶離液としてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、０．０６１ｇ（９１％）の４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［３−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを遊離塩基として生じた。ＭＳ（ＥＩ）４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｂ）マレイン酸塩の合成
【０１３３】
０．０６１ｇ（０．１２８ｍｍｏｌ）の４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［３−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例２８、工程（ａ）］を含む１０ｍｌのジクロロメタン及びエタノールの９：１混合物の溶液に、０．０１５ｇ（０．１２８ｍｍｏｌ）のマレイン酸を添加した後、ジクロロメタンを真空中で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと共に粉砕し、固体生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、０．０５９ｇ（７７％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ-ｄ６）  δ：  ９．５０-１０．４０  （ｂｒ  ｍ，  ０．６Ｈ），  ８．６７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２-７．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｓ，  １．９Ｈ），  ５．９４  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２０-５．１０  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５-４．１０  （ｂｒ  ｍ，  ８Ｈ），  １．０５-１．１８  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ０．６３-０．７２  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ０．３４-０．４２  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ）。
【０１３４】
実施例２９
４−（ベンジルオキシ）−１−｛３−シクロプロピル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンマレイン酸塩
（ａ）遊離塩基の合成
０．１ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の４−（ベンジルオキシ）−１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例３、工程（ｂ）］、７ｍｌのメタノール、０．０３０ｍｌ（０．５２ｍｍｏｌ）の酢酸、０．５２ｍｌ（２．６ｍｍｏｌ）の（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン及び０．２２ｇ（３．５ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの混合物を閉鎖反応槽内で７０℃で一晩撹拌した。７ｍｌのメタノールを前記濃縮反応混合物に添加し、７０℃で１０分間撹拌した。室温まで冷却後、１５ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、前記反応混合物を３ｘ２０ｍｌのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を１０ｍｌの水及び１５ｍｌの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。残渣を５ｍｌのエタノール及びジエチルエーテルの３：１混合物と共に粉砕し、固体生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し乾燥した。粗生成物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を吸着材として用い、ジクロロメタン、メタノール及びｃｃＮＨ４ＯＨの９８：２：１混合物溶離液としてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、０．０６２ｇ（５５％）の４−（ベンジルオキシ）−１−｛３−シクロプロピル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを遊離塩基として生じた。ＭＳ（ＥＩ）４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｂ）マレイン酸塩の合成
【０１３５】
０．０６２ｇ（０．１４５ｍｍｏｌ）の４−（ベンジルオキシ）−１−｛３−シクロプロピル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例２９、工程（ａ）］を含む１０ｍｌのジクロロメタン及びエタノールの９：１混合物の溶液に、０．０１７ｇ（０．１４６ｍｍｏｌ）のマレイン酸を添加した後、ジクロロメタンを真空中で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと共に粉砕し、固体生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、０．０５７ｇ（７２％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ-ｄ６）  δ：  ７．３４-７．５６  （ｍ，  ８Ｈ），  ７．０２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．０７  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３５-４．５５  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０-３．８０  （ｂｒ  ｍ，  ６  Ｈ），  ２．３６-２．５８  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ０．６２-０．８２  （ｂｒ  ｍ，  ４Ｈ）。
【０１３６】
実施例３０
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛３−シクロプロピル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンマレイン酸塩
（ａ）遊離塩基の合成
０．３ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例４、工程（ｂ）］、３０ｍｌのメタノール、０．４１ｍｌ（７．１６ｍｍｏｌ）の酢酸、１ｇの粉末分子篩４Å、０．４３ｍｌ（０．２１ｍｍｏｌ）の（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン及び０．１２ｇ（１．９２ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの混合物を還流温度で４時間撹拌した。前記反応混合物をろ過し、固形物をメタノールで洗浄し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣を、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を吸着材として用い、ジクロロメタン及びメタノールの９：１混合物を溶離液としてカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして得られた残渣をエタノールと共に粉砕し、ろ過し、エタノールで洗浄して乾燥した。前記得られた固体生成物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を吸着材として用い、ジクロロメタン及びメタノールの９５：５混合物を溶離液として用いてさらにカラムクロマトグラフィーで精製した後、ジクロロメタン及びメタノールの９８：２混合物を溶離液として用いて、再度カラムクロマトグラフィーで精製した。残渣をジエチルエーテルと共に粉砕した後、ジエチルエーテルを蒸発させ、０．０４１ｇ（１２．５％）の４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛３−シクロプロピル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを遊離塩基として生じた。ＭＳ（ＥＩ）４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｂ）マレイン酸塩の合成
【０１３７】
０．０１８ｇ（０．０３９ｍｍｏｌ）の４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛３−シクロプロピル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン遊離塩基［実施例３０、工程（ａ）］を含む３ｍｌのジクロロメタン及び１ｍｌのアセトンの溶液に、０．００４６ｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）のマレイン酸を追加した後、前記反応混合物を真空中で濃縮した。アセトンを残渣に添加し、混合物を最終容量１．０ｍｌまで濃縮した。固体生成物をアセトンから分離し、ろ過し、アセトンで洗浄して乾燥し、０．００８ｇ（３５％）の前記標題化合物を生じた。前記母液の濃縮の結果、さらに０．００５ｇ（２１％）の前記標題化合物を得た。前記二つの分画を合わせた。ＭＳ（ＥＩ）４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ-ｄ６）  δ：  ８．６７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０-７．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ＝１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｓ，  ２．８Ｈ），  ６．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９４  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２８-４．６２  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０-３．８０  （ｂｒ  ｍ，  ７  Ｈ），  １．２０-１．３３  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ０．６２-０．８３  （ｂｒ  ｍ，  ３Ｈ）。
【０１３８】
実施例３１
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛３−シクロブチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンマレイン酸塩
（ａ）遊離塩基の合成
０．３ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例４、工程（ｂ）］、５０ｍｌのジクロロメタン、０．２ｍｌ（１．４３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び０．０７ｍｌ（０．９３ｍｍｏｌ）のシクロブタノンの混合物に、０．２３ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを１０℃未満で添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。０．２ｍｌ（１．４３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び０．１２ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、前記混合物を２４時間撹拌した。前記反応混合物を４０ｍｌの５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び２ｘ４０ｍｌの水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。残渣をエタノールと共に粉砕し、固体生成物をろ過し、エタノールで洗浄して乾燥した。粗生成物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を吸着材として用い、ジクロロメタン及びメタノールの９：１混合物を溶離液としてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして得られた残渣をエタノールと共に粉砕し、ろ過し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、０．１０ｇ（３０％）の４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛３−シクロブチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを遊離塩基として生じた。ＭＳ（ＥＩ）４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｂ）マレイン酸塩の合成
【０１３９】
０．０６０ｇ（０．１２６ｍｍｏｌ）の４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛３−シクロブチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン遊離塩基［実施例３１、工程（ａ）］を含む８ｍｌのジクロロメタン及び２ｍｌのアセトンの溶液に、０．０１５ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のマレイン酸を添加した後、反応混合物を真空中で濃縮した。アセトンを残渣に添加し、混合物を最終容量０．５ｍｌまで濃縮した。固体生成物をアセトンから分離し、ろ過し、アセトンで洗浄して乾燥し、０．０５５ｇ（７４％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ-ｄ６）  δ：  ９．４０-１０．４０  （ｂｒ  ｍ，  ０．７Ｈ），  ８．６７  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０-７．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．９４  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１５-５．００  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０-３．９０  （ｂｒ  ｍ，  ７Ｈ），  ２．１２-２．３１  （ｂｒ  ｍ，  ４Ｈ），  １．６１-１．８３  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ）。
【０１４０】
実施例３２
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［３−（２−フルオロエチル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンマレイン酸塩
（ａ）遊離塩基の合成
０．０６０ｇ（０．１４３ｍｍｏｌ）の４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例４、工程（ｂ）］、６ｍｌのアセトニトリル、０．０４１ｇ（０．３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、０．２５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウム及び０．１１２ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−フルオロ−エタンの混合物を閉鎖反応槽内で６５℃で一晩、５０℃で７２時間、その後７０℃で４８時間撹拌した。１０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、前記反応混合物に添加し、３ｘ１５ｍｌのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮し、０．０５９ｇ（８５％）の４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［３−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを遊離塩基として生じた。ＭＳ（ＥＩ）４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｂ）マレイン酸塩の合成
【０１４１】
０．０５６ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［３−（２−フルオロエチル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン遊離塩基［実施例３２、工程（ａ）］を含む２．５ｍｌのジクロロメタン及びエタノールの９：１混合物の溶液に、０．０１４ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のマレイン酸及び０．７ｍｌのエタノールを添加した後、ジクロロメタンを真空中で蒸発させた。沈殿した固体生成物をろ過し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、０．０５２ｇ（７４％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ-ｄ６）  δ：  ８．６７  （ｄ，  Ｊ＝２．４，  ０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１-７．６４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝７．７，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９４  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝４７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３０-４．６２  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０-３．９０  （ｂｒ  ｍ，  ８Ｈ）。
【０１４２】
実施例３３
１−［１１−クロロ−３−（２−フルオロエチル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン二塩酸塩
（ａ）遊離塩基の合成
０．０６０ｇ（０．１２８ｍｍｏｌ）の４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［３−（２−フルオロエチル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例３２、工程（ａ）］を含む２ｍｌのジクロロメタンの溶液に、０．０１８ｇ（０．１３８ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを添加し、反応混合物を室温で６５分間撹拌した。２０ｍｌのジクロロメタン及び５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を前記反応混合物に添加した。前記混合物を室温で１時間撹拌した後、相分離した。有機相を２ｘ５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水及び塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。残渣を、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を吸着材として用い、ジクロロメタン及びメタノールの９８：２混合物を溶離液として用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、０．０２２ｇ（３４％）の１−［１１−クロロ−３−（２−フルオロエチル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−４−［（５−クロロピリジン−２ーイル）メトキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを遊離塩基として生じた。ＭＳ（ＥＩ）５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｂ）二塩酸塩の合成
【０１４３】
０．０２２ｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）の１−［１１−クロロ−３−（２−フルオロエチル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例３３、工程（ａ）］を含む５ｍｌのジクロロメタンの溶液に、１ｍｌの２０％塩化水素を含む酢酸エチルを添加した後、反応混合物を濃縮した。残渣をジエチルエーテルと共に粉砕し、固体生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、０．０２２ｇ（８８％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ-ｄ６）  δ：  １１．４８-１１．６４  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８-７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９６  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８６-５．０５  （ｂｒ  ｍ，  ３Ｈ），  ４．５５-４．６９  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ３．７５-４．０５  （ｂｒ  ｍ，  ３Ｈ，ＨＣｌのシグナルにＨ２Ｏのシグナルの重なりあり），  ３．５８-３．７４  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２-３．５２  （ｂｒ  ｍ，  ４Ｈ）。
【０１４４】
実施例３４
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［１１−メチル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンマレイン酸塩
（ａ）遊離塩基の合成
１．２６ｇ（２．１３ｍｍｏｌ）の４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［１１−ヨ−ド−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン［実施例２６、工程（ａ）］、４４ｍｌのテトラヒドロフラン、０．１６２ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び８ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）の２Ｍトリメチルアルミニウム溶液を含むトルエンの混合物を、１７０分間還流した。前記反応混合物を室温まで冷却し、１５０ｍｌの酢酸エチル、５０ｍｌの飽和アンモニウムクロリド水溶液及び２５ｍｌの塩水を添加した。相分離し、水相を２ｘ５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２ｘ５０ｍｌの塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルと共に粉砕し、固体生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、０．８７ｇの粗生成物を生じた。０．５６８ｇの粗生成物を含む２５ｍｌのジクロロメタンの溶液に、０．０５４ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のＮ−ヨードスクシンイミドを０℃で添加し、前記混合物を０℃で３０分間、その後室温で３０分間撹拌した。０．０２７ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＮ−ヨードスクシンイミドを添加し、室温で５０分間撹拌した後、さらに０．０２７ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＮ−ヨードスクシンイミドを添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後８℃で３日間保存した。１００ｍｌのジクロロメタンを添加し、前記反応混合物を２ｘ４５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、１ｘ４５ｍｌの塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。残渣を、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を吸着材として用い、ジクロロメタン及びメタノールの９５：５混合物を溶離液としてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。濃縮した分画（０．１５９ｇ）を１．５ｍｌのエタノールに溶解した後、固体生成物を沈殿させ室温でろ過し、エタノール並びにジエチルエーテル及びヘキサンの２：１混合物で洗浄して乾燥し、０．１２６ｇ（１８％）の４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［１１−メチル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを遊離塩基として生じた。ＭＳ（ＥＩ）４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｂ）マレイン酸塩の合成
【０１４５】
０．１０８ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［１１−メチル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−９−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン遊離塩基［実施例３４、工程（ａ）］を含む１０ｍｌのジクロロメタン及びアセトンの９：１混合物の溶液に、０．０２７１ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のマレイン酸を添加した後、反応混合物を真空中で濃縮した。エタノールを残渣に添加し、前記混合物を最終容量０．５ｍｌまで濃縮した。ジエチルエーテルを添加し、前記混合物を真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルと共に粉砕し、固体生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、０．１１９ｇ（８７％）の前記標題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＩ）４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ-ｄ６）  δ：  ９．１０-９．９０  （ｍ，  ０．６Ｈ），  ８．６８  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８-７．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｓ，  １．９Ｈ），  ５．９３  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１５-５．０５  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０-３．９５  （ｂｒ  ｍ，  ７Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
機能分析におけるＭＣＨＲ１拮抗作用の評価
【０１４６】
表１に示す本発明の選択化合物のインビトロ活性データを以下の方法により求めた。
使用材料：
細胞：ヒトＭＣＨ１（ＳＬＣ１）ＡｅｑｕｏＳｃｒｅｅｎ細胞株（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥＳ−３７０−Ａ、ロット番号：Ｍ４Ｗ−Ａ２）
Ｆ１２培地（Ｇｉｂｃｏ  ２１７６５）
ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ  １０５００）
抗生物質−抗真菌剤溶液（Ｓｉｇｍａ  Ａ５９５５）
Ｇ４１８（Ｇｉｂｃｏ  １１８１１−０２３）
Ｚｅｏｃｉｎ（ライフテクノロジーズ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）  Ｒ２５０−０１）
９６穴プレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３５９５）
ＦＬＩＰＲ  Ｃａｌｃｉｕｍ  ５（洗浄なし）キット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｒ８１８６）
プロベネシド（Ｓｉｇｍａ  Ｐ８７６１）
ＭＣＨ（Ｂａｃｈｅｍ  Ｈ−１４８２）
【０１４７】
ＭＣＨをＭｉｌｌｉＱ水（１ｍＭ）に溶解し、アリコートを原液から取り、−２０℃で保存した。各アリコートは単回使用とした。
ＨＥＰＥＳ緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ）：１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  グルコース、ｐＨ＝７．４、３０５−３１５  ｍＯｓｍ
アッセイバッファー：ＨＢＳＳ＋２ｍＭ  プロベネシド、ｐＨ＝７．４
細胞質内カルシウム濃度の測定（［Ｃａ２＋］ｉ）：
【０１４８】
ヒトＭＣＨ１受容体発現細胞（ヒトＭＣＨ１（ＳＬＣ１）ＡｅｑｕｏＳｃｒｅｅｎ細胞株、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥＳ−３７０−Ａ、ロット番号：Ｍ４Ｗ−Ａ２）、イクオリン及びＧα１６を、１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ  １０５００）、１ｘ抗生物質−抗真菌剤溶液（Ｓｉｇｍａ  Ａ５９５５）、４００μｇ／ｍｌＧ４１８（Ｇｉｂｃｏ  １１８１１−０２３）及び２５０μｇ／ｍｌ  Ｚｅｏｃｉｎ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｒ２５０−０１）を含むＦ１２培地（Ｇｉｂｃｏ  ２１７６５）で培養した。
【０１４９】
一日前に、前記［Ｃａ２＋］ｉ測定細胞を９６穴プレート（９６穴プレート、Ｃｏｓｔａｒ  ３５９５）に、３００００細胞／穴の密度で、Ｇ４１８及びＺｅｏｃｉｎは添加せずに上述の培地に播種した。測定日に、前記培地を細胞から除去し、蛍光Ｃａ２＋感受性色素（ＦＬＩＰＲ  Ｃａｌｃｉｕｍ  ５キット、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｒ８１８６）を細胞に、製造者が推奨する希釈度の４倍の希釈度で、１００μｌ／穴の容量で添加し、細胞を３７℃で１０分間培養した。ＤＭＳＯ原液は、アッセイバッファー（ＨＥＰＥＳ緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ）：１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  グルコース、ｐＨ＝７．４、３０５−３１５ｍ  Ｏｓｍ＋２ｍＭ  プロベネシド（Ｓｉｇｍａ  Ｐ８７６１））（最終ＤＭＳＯ濃度は１％）で希釈した前記試験化合物から作成した。前記媒介物（ＤＭＳＯ、対照治療）又は前記試験化合物含有バッファーを細胞に５０μｌ／穴の容量で添加し、細胞を３７℃でさらに６０分培養した。
【０１５０】
［Ｃａ２＋］ｉ測定をＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ＩＩ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）プレートリーダー蛍光光度計（励起４８５ｎｍ、発光５２５ｎｍ）を用いて実施した。ＭＣＨをアゴニスト（Ｂａｃｈｅｍ  Ｈ−１４８２）として使用した。１ｍＭ原液を前記アゴニストを含む蒸留水から作成し、この溶液をアリコートに分配し、−２０℃で使用まで保存した。各アリコートは単回使用とした。蛍光は、ＭＣＨ添加前に２０秒間そして添加後に４０秒間検出された。ＭＣＨをＥＣ８０濃度で適用し、前記ＥＣ８０値は各プレート／実験ごとにそれぞれ決定された。このＭＣＨ用量反応曲線全体をプレートの一部に対して決定するために、非線形回帰により４パラメーターＳ字形曲線を実験データに近似させ、ＭＣＨ  ＥＣ８０値を近似曲線から導いた。生蛍光データをΔＦ／Ｆ値（ＭＣＨ添加後に得られた最大蛍光値をベースライン蛍光に標準化した：ΔＦ／Ｆ＝（Ｆｍａｘ．−Ｆベースライン）／Ｆベースライン）に変換した。試験化合物の阻害能力を以下の式により計算した阻害率で表した：
【０１５１】
阻害％＝１００ｘ（１−（ΔＦ／Ｆ化合物−ΔＦ／ＦＤＭＳＯバッファー）／（ΔＦ／ＦＭＣＨ対照−ΔＦ／ＦＤＭＳＯバッファー））．
【０１５２】
前記試験化合物のＩＣ５０値を、阻害％データに４パラメーターＳ字形曲線を近似させることにより決定した。非線形回帰による曲線近似を含むデータプロセッシングはＳｏｆｔＭａｘＰｒｏソフトウェアにより行った。
ＩＣ５０値
【０１５３】
以下の表１に実施例のＩＣ５０値を示す。本発明の全ての実施例のＩＣ５０値は５０ｎＭを下回る。３分の１の化合物の前記方法で測定されたＩＣ５０値が、１０ｎＭを下回り、約３分の１の化合物がのＩＣ５０値が１０ｎＭ〜２０ｎＭであった。
【０１５４】
以下の表１に、上述のＭＣＨＲ１［Ｃａ２＋］ｉ測定により生じたＩＣ５０値を示す。
【０１５５】
【表１】
0006783793.tif 000006
【０１５６】
上記実施例は説明のための例に過ぎず、我々の発明の範囲を限定するものではないことを理解すべきである。上記実施例は多くの点において変更可能であり、いかなるそうした変更や均等物の使用も我々の発明の範囲内であると考えられる。