(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006664385.tif 000120
〔式中、
Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺのうちの１つはＣＲ２を表し；又は、
Ｖは、Ｎを表し、そして、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し；
又は、
Ｖ及びＹは、Ｎを表し、そして、Ｗ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し；
Ｒ１は、以下のものから選択される基を表し：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、及び、（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−；
Ｒ２は、互いに独立して、ハロゲンを表すか、又は、以下のものから選択される基を表し：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−ヒドロキシアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル）、及び、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８；
ここで、該−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−フェニルは、そのフェニル環において、以下のものから選択される置換基で同一又は異なって、１、２又は３置換されていてもよく：
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、及び、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルオキシ；
ここで、該−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル）は、そのＣ３−Ｃ４−シクロアルキル環において、フッ素、塩素、トリフルオロメチル及びメトキシから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル及びＲ４から選択される基を表し；
ここで、該Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル基は、フッ素及び塩素から選択される１個、２個又は３個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ４は、−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ５）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ７）−ＮＨ２を表し；
ここで、Ｃ２−Ｃ６−アルキルは、フッ素及び塩素から選択される１個、２個又は３個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ５及びＲ７は、互いに独立して、水素（グリシン）を表すか、又は、以下のものから選択される基を表し：
−ＣＨ３（アラニン）、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２（バリン）、−（ＣＨ２）２ＣＨ３（ノルバリン）、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２（ロイシン）、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（イソロイシン）、−（ＣＨ２）３ＣＨ３（ノルロイシン）、−Ｃ（ＣＨ３）３（２−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、４−ヒドロキシベンジル（チロシン）、−（ＣＨ２）３ＮＨ２（オルニチン）、−（ＣＨ２）４ＮＨ２（リジン）、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２（ヒドロキシリジン）、−ＣＨ２ＯＨ（セリン）、−（ＣＨ２）２ＯＨ（ホモセリン）、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ３（トレオニン）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２（アルギニン）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２（シトルリン）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２（アスパラギン）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（アスパラギン酸）、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（グルタミン酸）、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２（グルタミン）、−ＣＨ２ＳＨ（システイン）、−（ＣＨ２）２ＳＨ（ホモシステイン）、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３（メチオニン）、−ＣＨ２ＳＣＨ３（Ｓ−メチルシステイン）、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−（ヒスチジン）、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル−（トリプトファン）、−ＣＨ２ＮＨ２（２，３−ジアミノプロパン酸）、及び、−（ＣＨ２）２ＮＨ２（２，４−ジアミノブタン酸）；
Ｒ８は、水素を表すか、又は、以下のものから選択される基を表す：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ３−ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、及び、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−〕で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。
【請求項２】
Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺのうちの１つはＣＲ２を表し；又は、
Ｖは、Ｎを表し、そして、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し；
Ｒ１は、以下のものから選択される基を表し：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、及び、（Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−；
Ｒ２は、互いに独立して、ハロゲンを表すか、又は、以下のものから選択される基を表し：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−ヒドロキシアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル）、及び、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８；
ここで、該−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−フェニルは、そのフェニル環において、以下のものから選択される置換基で同一又は異なって、１、２又は３置換されていてもよく：
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、及び、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルオキシ；
ここで、該−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル）は、そのＣ３−Ｃ４−シクロアルキル環において、フッ素、塩素、トリフルオロメチル及びメトキシから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル及びＲ４から選択される基を表し；
ここで、該Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル基は、フッ素及び塩素から選択される１個、２個又は３個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ４は、−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ５）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ７）−ＮＨ２を表し；
ここで、Ｃ２−Ｃ６−アルキルは、フッ素及び塩素から選択される１個、２個又は３個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ５及びＲ７は、互いに独立して、水素（グリシン）を表すか、又は、以下のものから選択される基を表し：
−ＣＨ３（アラニン）、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２（バリン）、−（ＣＨ２）２ＣＨ３（ノルバリン）、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２（ロイシン）、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（イソロイシン）、−（ＣＨ２）３ＣＨ３（ノルロイシン）、−Ｃ（ＣＨ３）３（２−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、４−ヒドロキシベンジル（チロシン）、−（ＣＨ２）３ＮＨ２（オルニチン）、−（ＣＨ２）４ＮＨ２（リジン）、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２（ヒドロキシリジン）、−ＣＨ２ＯＨ（セリン）、−（ＣＨ２）２ＯＨ（ホモセリン）、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ３（トレオニン）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２（アルギニン）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２（シトルリン）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２（アスパラギン）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（アスパラギン酸）、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（グルタミン酸）、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２（グルタミン）、−ＣＨ２ＳＨ（システイン）、−（ＣＨ２）２ＳＨ（ホモシステイン）、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３（メチオニン）、−ＣＨ２ＳＣＨ３（Ｓ−メチルシステイン）、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−（ヒスチジン）、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル−（トリプトファン）、−ＣＨ２ＮＨ２（２，３−ジアミノプロパン酸）、及び、−（ＣＨ２）２ＮＨ２（２，４−ジアミノブタン酸）；
Ｒ８は、水素を表すか、又は、以下のものから選択される基を表す：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ３−ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、及び、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−；
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。
【請求項３】
Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺのうちの１つはＣＲ２を表し；又は、
Ｖは、Ｎを表し、そして、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル及びＣ３−Ｃ４−シクロアルキルから選択される基を表し：
Ｒ２は、互いに独立して、ハロゲンを表すか、又は、以下のものから選択される基を表し：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−ヒドロキシアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル）、及び、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８；
ここで、該−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−フェニルは、そのフェニル環において、以下のものから選択される置換基で同一又は異なって、１、２又は３置換されていてもよく：
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、及び、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルオキシ；
ここで、該−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル）は、そのＣ３−Ｃ４−シクロアルキル環において、フッ素、塩素、トリフルオロメチル及びメトキシから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル及びＲ４から選択される基を表し；
ここで、該Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル基は、フッ素及び塩素から選択される１個、２個又は３個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ４は、−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ５）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ７）−ＮＨ２を表し；
ここで、Ｃ２−Ｃ６−アルキルは、フッ素及び塩素から選択される１個、２個又は３個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ５及びＲ７は、互いに独立して、以下のものから選択される基を表し：
−ＣＨ３（アラニン）、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２（バリン）、−（ＣＨ２）２ＣＨ３（ノルバリン）、−（ＣＨ２）３ＮＨ２（オルニチン）、−（ＣＨ２）４ＮＨ２（リジン）、及び、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２（アルギニン）；
Ｒ８は、水素を表すか、又は、以下のものから選択される基を表す：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ３−ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、及び、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−；
請求項１又は２に記載の式（Ｉ）で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。
【請求項４】
Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺのうちの１つはＣＲ２を表し；又は、
Ｖは、Ｎを表し、そして、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を表し；
Ｒ２は、互いに独立して、ハロゲンを表すか、又は、以下のものから選択される基を表し：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、及び、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）；
Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル及びＲ４から選択される基を表し；
Ｒ４は、−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ５）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ７）−ＮＨ２を表し；
Ｒ５及びＲ７は、互いに独立して、以下のものから選択される基を表す：
−ＣＨ３（アラニン）、及び、−（ＣＨ２）４ＮＨ２（リジン）；
請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。
【請求項５】
Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺのうちの１つはＣＲ２を表し；又は、
Ｖは、Ｎを表し、そして、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し；
Ｒ１は、メチル基を表し；
Ｒ２は、互いに独立して、フッ素、塩素を表すか、又は、以下のものから選択される基を表し：
メチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、メトキシ、及び、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）２ＯＨ及びＲ４から選択される基を表し；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）２−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ５）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ７）−ＮＨ２を表し；
Ｒ５は、−ＣＨ３（アラニン）を表し；
Ｒ７は、−（ＣＨ２）４ＮＨ２（リジン）を表す；
請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。
【請求項６】
Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺのうちの１つはＣＲ２を表し；
又は、
Ｖは、Ｎを表し、そして、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し；
Ｒ１は、メチル基を表し；
Ｒ２は、互いに独立して、フッ素、塩素を表すか、又は、以下のものから選択される基を表し：
メチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、メトキシ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル、及び、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−シクロプロピル；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）２ＯＨ基を表す；
請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。
【請求項７】
２−｛４−［（３−｛４−［（３−クロロピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝エタノール；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノール；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（３−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノール；
Ｎ−｛４−［（２−｛１−［２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（３−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノール；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノール；
２−（４−｛［３−（４−｛［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−５−メトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝−３，５−ジフルオロフェノキシ）エタノール；
２−｛４−［（３−｛４−［（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝エタノール；
２−｛４−［（３−｛４−［（３−シクロプロピルピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝エタノール；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタン−１−オール；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛４−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノール；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛４−［（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノール；
２−［３，５−ジフルオロ−４−（｛３−［５−メトキシ−４−（ピリミジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝メチル）フェノキシ］エタノール；
Ｎ−｛４−［（２−｛１−［２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル  Ｌ−リジル−Ｌ−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル  Ｌ−リジル−Ｌ−アラニネート；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（３−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル  Ｌ−リジル−Ｌ−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（３−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル  Ｌ−リジル−Ｌ−アラニネート；
Ｎ−｛４−［（２−｛１−［２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
１−シクロプロピル−３−｛４−［（２−｛１−［２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝尿素；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（３−メトキシ−２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノール；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（５−メトキシ−２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノール；
３−｛４−［（３−｛４−［（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝プロパン−１−オール；
３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（３−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝プロパン−１−オール；
３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝プロパン−１−オール；
（２Ｒ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝−２−メチルプロパン−１−オール；
（２Ｒ）−３−｛４−［（３−｛４−［（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝−２−メチルプロパン−１−オール；
Ｎ−［４−（｛２−［１−（２，６−ジフルオロ−４−｛［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（３−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝−２−メチルプロパン−１−オール；
３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝プロパン−１−オール；
２−｛４−［（３−｛４−［（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝エタノール；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛４−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル  Ｄ−リジル−Ｌ−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛４−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル  Ｄ−リジル−Ｌ−アラニネート；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛４−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル  Ｌ−リジル−Ｌ−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩；
及び、
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛４−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル  Ｌ−リジル−Ｌ−アラニネート；
からな群から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。
【請求項８】
２−｛４−［（３−｛４−［（３−クロロピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝エタノール；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノール；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（３−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノール；
Ｎ−｛４−［（２−｛１−［２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（３−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノール；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノール；
２−（４−｛［３−（４−｛［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−５−メトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝−３，５−ジフルオロフェノキシ）エタノール；
２−｛４−［（３−｛４−［（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝エタノール；
２−｛４−［（３−｛４−［（３−シクロプロピルピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝エタノール；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタン−１−オール；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛４−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノール；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛４−［（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノール；
２−［３，５−ジフルオロ−４−（｛３−［５−メトキシ−４−（ピリミジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝メチル）フェノキシ］エタノール；
Ｎ−｛４−［（２−｛１−［２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル  Ｌ−リジル−Ｌ−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（３−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル  Ｌ−リジル−Ｌ−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩；
Ｎ−｛４−［（２−｛１−［２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
１−シクロプロピル−３−｛４−［（２−｛１−［２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝尿素；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（３−メトキシ−２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノール；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（５−メトキシ−２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノール；
３−｛４−［（３−｛４−［（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝プロパン−１−オール；
３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（３−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝プロパン−１−オール；
３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝プロパン−１−オール；
（２Ｒ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝−２−メチルプロパン−１−オール；
（２Ｒ）−３−｛４−［（３−｛４−［（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝−２−メチルプロパン−１−オール；
Ｎ−［４−（｛２−［１−（２，６−ジフルオロ−４−｛［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（３−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝−２−メチルプロパン−１−オール；
３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝プロパン−１−オール；
２−｛４−［（３−｛４−［（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝エタノール；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛４−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル  Ｄ−リジル−Ｌ−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩；
及び、
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛４−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル  Ｌ−リジル−Ｌ−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩；
からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。
【請求項９】
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（３−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノールである請求項１に記載の化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。
【請求項１０】
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（３−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノールである請求項１に記載の化合物又は該化合物のＮ−オキシド若しくは医薬上許容される塩、又は該Ｎ−オキシドの塩。
【請求項１１】
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（３−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノールである請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
一般式（Ｉａ）で表される化合物を調製する方法であって、一般式（１−９）：
【化２】
0006664385.tif 000121
〔式中、Ｒ１、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、請求項１〜１１のいずれか１項において定義されているとおりであり、及び、Ｒ９は、メチル基若しくはエチル基を表すか、又は、アルコール保護基を表す〕
で表される中間体化合物を脱保護剤と反応させ、それによって、一般式（Ｉａ）：
【化３】
0006664385.tif 000122
〔式中、Ｒ１、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、請求項１〜１１のいずれか１項において定義されているとおりである〕
で表される化合物を生成させる段階を含む、前記調製方法。
【請求項１３】
一般式（Ｉｂ）で表される化合物を調製する方法であって、一般式（１−２０）：
【化４】
0006664385.tif 000123
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、請求項１〜８のいずれか１項において定義されているとおりであり、そして、ＰＧは、アミノ保護基を表す〕
で表される中間体化合物をブレンステッド酸と反応させ、
それによって、一般式（Ｉｂ）：
【化５】
0006664385.tif 000124
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、請求項１〜８のいずれか１項において定義されているとおりである〕
で表される化合物を生成させる段階を含む、前記調製方法。
【請求項１４】
疾患の治療又は予防用の医薬の調製のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【請求項１５】
前記疾患が過増殖性疾患及び／又は細胞死の誘発に応答する疾患である、請求項１４に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【請求項１６】
前記過増殖性疾患及び／又は細胞死の誘発に応答する疾患が、血液学的腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移である、請求項１５に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【請求項１７】
前記過増殖性疾患が子宮頚癌である、請求項１６に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【請求項１８】
少なくとも１つの製薬上許容される担体又は補助剤と一緒に請求項１〜１１のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される少なくとも１つの化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
血液学的腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移の治療用の、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１１のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物から選択される１以上の第１の活性成分、及び、化学療法抗癌剤及び標的特異的抗癌剤から選択される１以上の第２の活性成分を含む、組合せ医薬。
【請求項２１】
式（１−９）：
【化６】
0006664385.tif 000125
〔式中、Ｒ１、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、請求項１〜１１のいずれか１項において定義されているとおりであり、そして、Ｒ９は、メチル基若しくはエチル基を表すか、又は、アルコール保護基を表す〕
で表される化合物。
【請求項２２】
式（１−２０）：
【化７】
0006664385.tif 000126
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、請求項１〜８のいずれか１項において定義されているとおりであり、そして、ＰＧは、アミノ保護基を表す〕
で表される化合物。
【請求項２３】
一般式（Ｉａ）：
【化８】
0006664385.tif 000127
〔式中、Ｒ１、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、請求項１〜１１のいずれか１項において定義されているとおりである〕
で表される化合物を調製するための、請求項２１において定義されている式（１−９）で表される化合物の使用。
【請求項２４】
一般式（Ｉｂ）：
【化９】
0006664385.tif 000128
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、請求項１〜８のいずれか１項において定義されているとおりである〕
で表される化合物を調製するための、請求項２２において定義されている式（１−２０）で表される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ベンジルで置換されているインダゾール化合物、それらを製造する方法及びそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌細胞の最も基本的な特徴の１つは、慢性的な増殖を維持するそれらの能力であり、それに対して、正常な組織においては、細胞数の恒常性及び正常な組織の機能の維持を保証するために、細胞分裂周期へのエントリー及び細胞分裂周期を介した進行がしっかりと制御されている。増殖制御の喪失は、癌の６つの特徴のうちの１つとして重要視された［Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，  Ｃｅｌｌ  １００，  ５７，  ２０００；  Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，  Ｃｅｌｌ  １４４，  ６４６，  ２０１１］。
【０００３】
真核細胞の分裂周期（又は、細胞周期）は、調整及び調節されたシーケンスオブイベントによって、ゲノムの複製及びゲノムの娘細胞への分配を保証する。細胞周期は、４つの連続する相に分けられる：
１．  Ｇ１期は、ＤＮＡ複製の前の時間を表し、このＧ１期では、細胞は成長し、そして、外部刺激に対して感受性である；
２．  Ｓ期において、細胞は、そのＤＮＡを複製する；及び、
３．  Ｇ２基において、有糸分裂へのエントリーのための準備が成される；
４．  有糸分裂（Ｍ期）において、複製された染色体は、微小管で構成される紡錘装置に支持されながら離ればなれになり、そして、２個の娘細胞への細胞分裂は完了する。
【０００４】
染色体を娘細胞に正確に分配するのに必要な極めて高い適合度を保証するために、細胞周期の経過は、厳密に調節及び制御されている。細胞周期の進行に必要な酵素は、正確な時点で活性化されなければならず、そして、さらに、対応する期を通過した直後に再び不活性化されなければならない。対応する制御ポイント（「チェックポイント」）は、ＤＮＡのダメージが検出された場合、又は、ＤＮＡの複製若しくは紡錘装置の作成が完結しなかった場合、細胞周期の進行を停止又は遅延させる。有糸分裂チェックポイント（「紡錘体チェックポイント」又は「紡錘体アセンブリチェックポイント」としても知られている）は、重複染色体の動原体（微小管に対する結合部位）への紡錘装置の微小管の正確な結合を制御する。有糸分裂チェックポイントは、結合されていない動原体が存在している限り活性を有し、そして、ウェイトシグナルを生成して、各動原体が紡錘体極に確実に結合して結合におけるエラーを是正するための時間を分裂細胞に与える。かくして、有糸分裂チェックポイントは、有糸分裂細胞が結合していない染色体又は誤って結合している染色体を有したまま細胞分裂することを防止している［Ｓｕｉｊｋｅｒｂｕｉｊｋ  ＳＪ  ａｎｄ  Ｋｏｐｓ  ＧＪ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  １７８６，  ２４，  ２００８；  Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａ  ａｎｄ  Ｓａｌｍｏｎ  ＥＤ，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ８，  ３７９，  ２００７］。ひとたび全ての動原体に有糸分裂紡錘体極が正しい二極性（アンフィテリック）様式で結合すれば、そのチェックポイントは満たされて、その細胞は分裂後期に入り、有糸分裂は進行する。
【０００５】
有糸分裂チェックポイントは、多くの種類の必須タンパク質の複雑なネットワークによって確立され、そのようなネットワークとしては、ＭＡＤ（ｍｉｔｏｔｉｃ  ａｒｒｅｓｔ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ、ＭＡＤ１−３）及びＢｕｂ（Ｂｕｄｄｉｎｇ  ｕｎｉｎｈｉｂｉｔｅｄ  ｂｙ  ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ、Ｂｕｂ１−３）ファミリー、Ｍｐｓ１キナーゼ、ｃｄｃ２０、並びに、別の成分のメンバーなどがあり［「Ｂｏｌａｎｏｓ−Ｇａｒｃｉａ  ＶＭ  ａｎｄ  Ｂｌｕｎｄｅｌｌ  ＴＬ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｃｉ．  ３６，  １４１，  ２０１０」の中で概説されている］、これらのうちの多くは、増殖性の細胞（例えば、癌細胞）及び組織において過剰発現されている［Ｙｕａｎ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １２，  ４０５，  ２００６］。満たされていない有糸分裂チェックポイントの主要な機能は、後期促進複合体／サイクロソーム（ＡＰＣ／Ｃ）を不活性な状態に維持することである。そのチェックポイントが満たされると直ぐに、ＡＰＣ／Ｃユビキチン−リガーゼはサイクリンＢ及びタンパク質分解に関するセキュリンを目標とし、対染色体の分離をもたらし、有糸分裂から出る。
【０００６】
Ｓｅｒ／ＴｈｒキナーゼＢｕｂ１の不活性化突然変異は、酵母Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅの細胞を微小管不安定化薬で処理した際、有糸分裂の進行の遅延を妨げ、それによって、Ｂｕｂ１が有糸分裂チェックポイントタンパク質であると確認された［Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＢＴ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  １４，  ８２８２，  １９９４］。最近の多くの刊行物は、Ｂｕｂ１が有糸分裂に際して多くの役割を果たしているという証拠を提供しており、このことはＥｌｏｗｅ［Ｅｌｏｗｅ  Ｓ，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ３１，  ３０８５，  ２０１１］によって概説されている。特に、Ｂｕｂ１は、重複染色体の動原体に結合する第１の有糸分裂チェックポイントタンパク質のうちの１つであり、そして、おそらく、有糸分裂チェックポイント複合体を構成するための骨格タンパク質としての役割を果たす。さらに、ヒストンＨ２Ａのリン酸化を介して、Ｂｕｂ１は、タンパク質シュゴシンを染色体のセントロメア領域に局在化させて、対染色体の早期分離を防止する［Ｋａｗａｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２７，  １７２，  ２０１０］。さらに、シュゴシンタンパク質は、Ｔｈｒ−３リン酸化ヒストンＨ３と一緒に、染色体パッセンジャー複合体（これは、タンパク質スルビビン、ボレアリン、ＩＮＣＥＮＰ及びオーロラＢを含む）に対する結合部位として機能する。染色体パッセンジャー複合体は、有糸分裂チェックポイント機構内の張力センサーとして理解されており、シンテリック結合（姉妹動原体が両方とも１つの紡錘体極に結合している）又はメロテリック結合（１つの動原体が２つの紡錘体極に結合している）などの誤って形成された微小管−動原体結合を分解する［Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｙ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．  Ｓｙｍｐ．  Ｑｕａｎｔ．  Ｂｉｏｌ．  ７５，  ４１９，  ２０１０］。最近のデータは、Ｔｈｒ１２１のヒストンＨ２ＡがＢｕｂ１キナーゼでリン酸化されることが、ＡｕｒｏｒａＢキナーゼを局在化させて、結合エラー是正チェックポイントを実施させるのに充分であるということを示唆している［Ｒｉｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １９９，  ９３１−９４９，  ２０１２］。
【０００７】
不完全な有糸分裂チェックポイントの機能は、異数性及び腫瘍形成と関連付けられてきた［Ｗｅａｖｅｒ  ＢＡ  ａｎｄ  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＤＷ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６７，  １０１０３，  ２００７；  Ｋｉｎｇ  ＲＷ，  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １７８６，  ４，  ２００８］。それに反して、有糸分裂チェックポイントを完全に阻害することは、重度の染色体不分離をもたらし、腫瘍細胞のアポトーシスを誘発すると認識されてきた［Ｋｏｐｓ  ＧＪ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ  ５，  ７７３，  ２００５；  Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｍｅｄｅｍａ  ＲＨ，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ５，  １５９，  ２００６；  Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｂａｓｔｉａｎｓ  Ｈ，  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．  Ｕｐｄａｔｅｓ  １０，  １６２，  ２００７］。かくして、有糸分裂チェックポイント（例えば、Ｂｕｂ１キナーゼ）の成分を薬理学的に阻害することによる有糸分裂チェックポイントの抑止は、固形腫瘍、例えば、癌腫、肉腫、白血病、及び、リンパ性悪性疾患、又は、制御されない細胞増殖を伴う別の疾患を包含する増殖性疾患を治療するための新しいアプローチを代表する。
【０００８】
本発明は、Ｂｕｂ１キナーゼを阻害する化合物に関する。
【０００９】
ビンカアルカロイド類、タキサン類又はエポチロン類などの確立された抗有糸分裂薬は、有糸分裂チェックポイントを活性化して、微小管動力学を安定化又は不安定化することにより、有糸分裂を停止させる。この有糸分裂の停止は、２つの娘細胞を形成するために重複染色体が分離するのを妨げる。有糸分裂の長期にわたる停止は、細胞質分裂することなく細胞の有糸分裂を強制的に終了させる〔有糸分裂スリッページ（ｍｉｔｏｔｉｃ  ｓｌｉｐｐａｇｅ）又は有糸分裂アダプション（ｍｉｔｏｔｉｃ  ａｄａｐｔｉｏｎ）〕か、又は、細胞を強制的に有糸分裂異常にして、細胞死に至らしめる［Ｒｉｅｄｅｒ  ＣＬ  ａｎｄ  Ｍａｉａｔｏ  Ｈ，  Ｄｅｖ．  Ｃｅｌｌ  ７，  ６３７，  ２００４］。それに反して、Ｂｕｂ１の阻害薬は、有糸分裂チェックポイントの確立及び／若しくは機能性、並びに／又は、微小管−動原体結合エラー修正機構を妨げ、最終的には、重度の染色体不分離をもたらし、アポトーシス及び細胞死を誘発する。
【００１０】
これらの発見は、Ｂｕｂ１阻害物質は、温血動物（例えば、ヒト）における促進された制御されない増殖性細胞プロセスを伴う増殖性疾患、例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、心臓血管疾患、又は、真菌病の治療に関して、治療上の有用性を有しているはずであるということを示唆している。
【００１１】
ＷＯ  ２０１３／０５０４３８、ＷＯ  ２０１３／０９２５１２及びＷＯ  ２０１３／１６７６９８には、それぞれ、Ｂｕｂ１キナーゼ阻害物質である置換ベンジルインダゾール類、置換ベンジルピラゾール類及び置換ベンジルシクロアルキルピラゾール類が開示されている。
【００１２】
さらに、ＷＯ  ２０１４／１４７２０３、ＷＯ  ２０１４／１４７２０４、ＷＯ  ２０１４２０２５９０、ＷＯ  ２０１４２０２５８８、ＷＯ  ２０１４２０２５８４、ＷＯ  ２０１４２０２５８３及びＷＯ  ２０１５／０６３００３には、Ｂｕｂ１キナーゼ阻害物質である置換インダゾール類、置換ピラゾール類及び置換シクロアルキルピラゾール類が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際特許出願公開第２０１３／０５０４３８号
【特許文献２】国際特許出願公開第２０１３／０９２５１２号
【特許文献３】国際特許出願公開第２０１３／１６７６９８号
【特許文献４】国際特許出願公開第２０１４／１４７２０３号
【特許文献５】国際特許出願公開第２０１４／１４７２０４号
【特許文献６】国際特許出願公開第２０１４２０２５９０号
【特許文献７】国際特許出願公開第２０１４２０２５８８号
【特許文献８】国際特許出願公開第２０１４２０２５８４号
【特許文献９】国際特許出願公開第２０１４２０２５８３号
【特許文献１０】国際特許出願公開第２０１５／０６３００３号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，  Ｃｅｌｌ  １００，  ５７，  ２０００
【非特許文献２】Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，  Ｃｅｌｌ  １４４，  ６４６，  ２０１１
【非特許文献３】Ｓｕｉｊｋｅｒｂｕｉｊｋ  ＳＪ  ａｎｄ  Ｋｏｐｓ  ＧＪ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  １７８６，  ２４，  ２００８
【非特許文献４】Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａ  ａｎｄ  Ｓａｌｍｏｎ  ＥＤ，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ８，  ３７９，  ２００７
【非特許文献５】Ｂｏｌａｎｏｓ−Ｇａｒｃｉａ  ＶＭ  ａｎｄ  Ｂｌｕｎｄｅｌｌ  ＴＬ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｃｉ．  ３６，  １４１，  ２０１０
【非特許文献６】Ｙｕａｎ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １２，  ４０５，  ２００６
【非特許文献７】Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＢＴ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  １４，  ８２８２，  １９９４
【非特許文献８】Ｅｌｏｗｅ  Ｓ，Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ３１，  ３０８５，  ２０１１
【非特許文献９】Ｋａｗａｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２７，  １７２，  ２０１０
【非特許文献１０】Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｙ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．  Ｓｙｍｐ．  Ｑｕａｎｔ．  Ｂｉｏｌ．  ７５，  ４１９，  ２０１０
【非特許文献１１】Ｒｉｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １９９，  ９３１−９４９，  ２０１２
【非特許文献１２】Ｗｅａｖｅｒ  ＢＡ  ａｎｄ  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＤＷ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６７，  １０１０３，  ２００７
【非特許文献１３】Ｋｉｎｇ  ＲＷ，  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １７８６，  ４，  ２００８
【非特許文献１４】Ｋｏｐｓ  ＧＪ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ  ５，  ７７３，  ２００５
【非特許文献１５】Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｍｅｄｅｍａ  ＲＨ，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ５，  １５９，  ２００６
【非特許文献１６】Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｂａｓｔｉａｎｓ  Ｈ，  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．  Ｕｐｄａｔｅｓ  １０，  １６２，  ２００７
【非特許文献１７】Ｒｉｅｄｅｒ  ＣＬ  ａｎｄ  Ｍａｉａｔｏ  Ｈ，  Ｄｅｖ．  Ｃｅｌｌ  ７，  ６３７，  ２００４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
特に、ヒト又は動物の身体の種々の器官の組織における、制御されない増殖性細胞プロセスによって発現される癌疾患は、未だに、制御された疾患（ここで、制御された疾患は、充分な薬物療法が既に存在しているという点で制御されている）であるとは考えられていないという事実に起因して、治療上有用な新しいさらなる薬物、好ましくは、新しい標的を阻害して治療上の新しい選択肢を与える治療上有用な新しいさらなる薬物（例えば、改善された標的Ｂｕｂ１阻害効力、さらに強力な増殖阻害及び／又は別の薬物と併用された場合における低減された薬物−薬物相互作用などの、改善された薬理学的特性を有する薬物）を提供することが強く求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
従って、Ｂｕｂ１の阻害薬は、単独の作用剤として又は別の薬物と組み合わされて、治療法の選択肢を補足する有益な化合物を代表する。
【００１７】
第１の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0006664385.tif 000002
【００１８】
〔式中、
Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺのうちの１つはＣＲ２を表し；
又は、
Ｖは、Ｎを表し、そして、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し；
又は、
Ｖ及びＹは、Ｎを表し、そして、Ｗ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し；
Ｒ１は、以下のものから選択される基を表し：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、及び、（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−；
Ｒ２は、互いに独立して、ハロゲンを表すか、又は、以下のものから選択される基を表し：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−ヒドロキシアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル）、及び、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８；
ここで、該−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−フェニルは、そのフェニル環において、以下のものから選択される置換基で同一又は異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、及び、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルオキシ；
ここで、該−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル）は、そのＣ３−Ｃ４−シクロアルキル環において、フッ素、塩素、トリフルオロメチル及びメトキシから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル及びＲ４から選択される基を表し；
ここで、該Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル基は、フッ素及び塩素から選択される１個、２個又は３個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ４は、−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ５）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ７）−ＮＨ２を表し；
ここで、Ｃ２−Ｃ６−アルキルは、フッ素及び塩素から選択される１個、２個又は３個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ５及びＲ７は、互いに独立して、水素（グリシン）を表すか、又は、以下のものから選択される基を表し：
−ＣＨ３（アラニン）、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２（バリン）、−（ＣＨ２）２ＣＨ３（ノルバリン）、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２（ロイシン）、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（イソロイシン）、−（ＣＨ２）３ＣＨ３（ノルロイシン）、−Ｃ（ＣＨ３）３（２−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、４−ヒドロキシベンジル（チロシン）、−（ＣＨ２）３ＮＨ２（オルニチン）、−（ＣＨ２）４ＮＨ２（リジン）、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２（ヒドロキシリジン）、−ＣＨ２ＯＨ（セリン）、−（ＣＨ２）２ＯＨ（ホモセリン）、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ３（トレオニン）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２（アルギニン）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２（シトルリン）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２（アスパラギン）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（アスパラギン酸）、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（グルタミン酸）、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２（グルタミン）、−ＣＨ２ＳＨ（システイン）、−（ＣＨ２）２ＳＨ（ホモシステイン）、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３（メチオニン）、−ＣＨ２ＳＣＨ３（Ｓ−メチルシステイン）、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−（ヒスチジン）、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル−（トリプトファン）、−ＣＨ２ＮＨ２（２，３−ジアミノプロパン酸）、及び、−（ＣＨ２）２ＮＨ２（２，４−ジアミノブタン酸）；
Ｒ８は、水素を表すか、又は、以下のものから選択される基を表す：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ３−ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、及び、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−〕
で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】プロドラッグの安定性及び薬物のみが存在している場合に期待されるｐＩＣ５０と一緒の、実施例（２−１−２）及び実施例（４−１−３）（プロドラッグ）の経時的な結合アフィニティー。
【図２】プロドラッグの安定性及び薬物のみが存在している場合に期待されるｐＩＣ５０と一緒の、実施例（２−１−３）及び実施例（４−１−２）（プロドラッグ）の経時的な結合アフィニティー。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の別の態様は、本明細書中で定義されている式（Ｉ）〔式中、
Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺのうちの１つはＣＲ２を表し；
又は、
Ｖは、Ｎを表し、そして、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し；
Ｒ１は、以下のものから選択される基を表し：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、及び、（Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−；
Ｒ２は、互いに独立して、ハロゲンを表すか、又は、以下のものから選択される基を表し：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−ヒドロキシアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル）、及び、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８；
ここで、該−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−フェニルは、そのフェニル環において、以下のものから選択される置換基で同一又は異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、及び、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルオキシ；
ここで、該−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル）は、そのＣ３−Ｃ４−シクロアルキル環において、フッ素、塩素、トリフルオロメチル及びメトキシから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル及びＲ４から選択される基を表し；
ここで、該Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル基は、フッ素及び塩素から選択される１個、２個又は３個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ４は、−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ５）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ７）−ＮＨ２を表し；
ここで、Ｃ２−Ｃ６−アルキルは、フッ素及び塩素から選択される１個、２個又は３個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ５及びＲ７は、互いに独立して、水素（グリシン）を表すか、又は、以下のものから選択される基を表し：
−ＣＨ３（アラニン）、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２（バリン）、−（ＣＨ２）２ＣＨ３（ノルバリン）、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２（ロイシン）、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（イソロイシン）、−（ＣＨ２）３ＣＨ３（ノルロイシン）、−Ｃ（ＣＨ３）３（２−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、４−ヒドロキシベンジル（チロシン）、−（ＣＨ２）３ＮＨ２（オルニチン）、−（ＣＨ２）４ＮＨ２（リジン）、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２（ヒドロキシリジン）、−ＣＨ２ＯＨ（セリン）、−（ＣＨ２）２ＯＨ（ホモセリン）、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ３（トレオニン）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２（アルギニン）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２（シトルリン）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２（アスパラギン）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（アスパラギン酸）、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（グルタミン酸）、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２（グルタミン）、−ＣＨ２ＳＨ（システイン）、−（ＣＨ２）２ＳＨ（ホモシステイン）、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３（メチオニン）、−ＣＨ２ＳＣＨ３（Ｓ−メチルシステイン）、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−（ヒスチジン）、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル−（トリプトファン）、−ＣＨ２ＮＨ２（２，３−ジアミノプロパン酸）、及び、−（ＣＨ２）２ＮＨ２（２，４−ジアミノブタン酸）；
Ｒ８は、水素を表すか、又は、以下のものから選択される基を表す：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ３−ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、及び、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−〕
で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩である。
【００２１】
本発明の別の態様は、本明細書中で定義されている式（Ｉ）〔式中、
Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺのうちの１つはＣＲ２を表し；
又は、
Ｖは、Ｎを表し、そして、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル及びＣ３−Ｃ４−シクロアルキルから選択される基を表し：
Ｒ２は、互いに独立して、ハロゲンを表すか、又は、以下のものから選択される基を表し：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−ヒドロキシアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル）、及び、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８；
ここで、該−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−フェニルは、そのフェニル環において、以下のものから選択される置換基で同一又は異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、及び、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルオキシ；
ここで、該−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル）は、そのＣ３−Ｃ４−シクロアルキル環において、フッ素、塩素、トリフルオロメチル及びメトキシから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル及びＲ４から選択される基を表し；
ここで、該Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル基は、フッ素及び塩素から選択される１個、２個又は３個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ４は、−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ５）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ７）−ＮＨ２を表し；
ここで、Ｃ２−Ｃ６−アルキルは、フッ素及び塩素から選択される１個、２個又は３個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ５及びＲ７は、互いに独立して、以下のものから選択される基を表し：
−ＣＨ３（アラニン）、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２（バリン）、−（ＣＨ２）２ＣＨ３（ノルバリン）、−（ＣＨ２）３ＮＨ２（オルニチン）、−（ＣＨ２）４ＮＨ２（リジン）、及び、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２（アルギニン）；
Ｒ８は、水素を表すか、又は、以下のものから選択される基を表す：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ３−ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、及び、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−〕
で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩である。
【００２２】
本発明の別の態様は、本明細書中で定義されている式（Ｉ）〔式中、
Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺのうちの１つはＣＲ２を表し；
又は、
Ｖは、Ｎを表し、そして、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を表し；
Ｒ２は、互いに独立して、ハロゲンを表すか、又は、以下のものから選択される基を表し：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、及び、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）；
Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル及びＲ４から選択される基を表し；
Ｒ４は、−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ５）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ７）−ＮＨ２を表し；
Ｒ５及びＲ７は、互いに独立して、以下のものから選択される基を表す：
−ＣＨ３（アラニン）、及び、−（ＣＨ２）４ＮＨ２（リジン）〕
で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩である。
【００２３】
本発明の別の態様は、本明細書中で定義されている式（Ｉ）〔式中、
Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺのうちの１つはＣＲ２を表し；
又は、
Ｖは、Ｎを表し、そして、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し；
Ｒ１は、メチル基を表し；
Ｒ２は、互いに独立して、フッ素、塩素を表すか、又は、以下のものから選択される基を表し：
メチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、メトキシ、及び、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）２ＯＨ及びＲ４から選択される基を表し；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）２−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ５）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ７）−ＮＨ２を表し；
Ｒ５は、−ＣＨ３（アラニン）を表し；
Ｒ７は、−（ＣＨ２）４ＮＨ２（リジン）を表す〕
で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩である。
【００２４】
本発明の別の態様は、本明細書中で定義されている式（Ｉ）〔式中、
Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺのうちの１つはＣＲ２を表し；
又は、
Ｖは、Ｎを表し、そして、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し；
Ｒ１は、メチル基を表し；
Ｒ２は、互いに独立して、フッ素、塩素を表すか、又は、以下のものから選択される基を表し：
メチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、メトキシ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル、及び、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−シクロプロピル；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）２ＯＨ基を表す〕
で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩である。
【００２５】
本発明の別の態様は、本明細書中で定義されている式（Ｉ）〔式中、
Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺのうちの１つはＣＲ２を表し；
又は、
Ｖは、Ｎを表し、そして、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し；
Ｒ１は、メチル基を表し；
Ｒ２は、互いに独立して、フッ素、塩素を表すか、又は、以下のものから選択される基を表し：
メチル、メトキシ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、及び、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）２ＯＨ基を表す〕
で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩である。
【００２６】
本発明の別の態様は、本明細書中で定義されている式（Ｉ）〔式中、
Ｖ、Ｗ及びＺは、それぞれ、ＣＨを表し、そして、Ｙは、ＣＲ２を表し；
又は、
Ｖ、Ｗ及びＹは、それぞれ、ＣＨを表し、そして、Ｚは、ＣＲ２を表し；
又は、
Ｖ及びＷは、それぞれ、ＣＨを表し、そして、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＲ２を表し；
又は、
Ｖは、Ｎを表し、Ｗは、ＣＨ又はＣＲ２を表し、そして、Ｙ及びＺは、それぞれ、ＣＨを表し；
Ｒ１は、メチル基を表し；
Ｒ２は、互いに独立して、フッ素、塩素を表すか、又は、以下のものから選択される基を表し：
メチル、メトキシ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、及び、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）２ＯＨ基を表す〕
で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩である。
【００２７】
本発明のさらなる態様において、上記で記載されている式（Ｉ）で表される化合物は、以下のものからなる群から選択される：
２−｛４−［（３−｛４−［（３−クロロピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝エタノール；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノール；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（３−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノール；
Ｎ−｛４−［（２−｛１−［２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（３−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノール；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノール；
２−（４−｛［３−（４−｛［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−５−メトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝−３，５−ジフルオロフェノキシ）エタノール；
２−｛４−［（３−｛４−［（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝エタノール；
２−｛４−［（３−｛４−［（３−シクロプロピルピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝エタノール；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタン−１−オール；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛４−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノール；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛４−［（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノール；
２−［３，５−ジフルオロ−４−（｛３−［５−メトキシ−４−（ピリミジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝メチル）フェノキシ］エタノール；
Ｎ−｛４−［（２−｛１−［２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル  Ｌ−リジル−Ｌ−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル  Ｌ−リジル−Ｌ−アラニネート；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（３−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル  Ｌ−リジル−Ｌ−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（３−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル  Ｌ−リジル−Ｌ−アラニネート；
Ｎ−｛４−［（２−｛１−［２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
１−シクロプロピル−３−｛４−［（２−｛１−［２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝尿素；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（３−メトキシ−２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノール；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（５−メトキシ−２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノール；
３−｛４−［（３−｛４−［（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝プロパン−１−オール；
３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（３−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝プロパン−１−オール；
３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝プロパン−１−オール；
（２Ｒ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝−２−メチルプロパン−１−オール；
（２Ｒ）−３−｛４−［（３−｛４−［（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝−２−メチルプロパン−１−オール；
Ｎ−［４−（｛２−［１−（２，６−ジフルオロ−４−｛［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（３−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝−２−メチルプロパン−１−オール；
３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝プロパン−１−オール；
２−｛４−［（３−｛４−［（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝エタノール；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛４−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル  Ｄ−リジル−Ｌ−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛４−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル  Ｄ−リジル−Ｌ−アラニネート；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛４−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル  Ｌ−リジル−Ｌ−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩；及び、
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛４−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル  Ｌ−リジル−Ｌ−アラニネート；
又は、該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。
【００２８】
本発明のさらなる態様において、上記で記載されている式（Ｉ）で表される化合物は、以下のものからなる群から選択される：
２−｛４−［（３−｛４−［（３−クロロピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝エタノール；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノール；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（３−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノール；
Ｎ−｛４−［（２−｛１−［２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（３−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノール；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノール；
２−（４−｛［３−（４−｛［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−５−メトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝−３，５−ジフルオロフェノキシ）エタノール；
２−｛４−［（３−｛４−［（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝エタノール；
２−｛４−［（３−｛４−［（３−シクロプロピルピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝エタノール；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタン−１−オール；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛４−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノール；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛４−［（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノール；
２−［３，５−ジフルオロ−４−（｛３−［５−メトキシ−４−（ピリミジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝メチル）フェノキシ］エタノール；
Ｎ−｛４−［（２−｛１−［２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル  Ｌ−リジル−Ｌ−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（３−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル  Ｌ−リジル−Ｌ−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩；
Ｎ−｛４−［（２−｛１−［２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
１−シクロプロピル−３−｛４−［（２−｛１−［２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝尿素；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（３−メトキシ−２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノール；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（５−メトキシ−２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノール；
３−｛４−［（３−｛４−［（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝プロパン−１−オール；
３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（３−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝プロパン−１−オール；
３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝プロパン−１−オール；
（２Ｒ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝−２−メチルプロパン−１−オール；
（２Ｒ）−３−｛４−［（３−｛４−［（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝−２−メチルプロパン−１−オール；
Ｎ−［４−（｛２−［１−（２，６−ジフルオロ−４−｛［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（３−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝−２−メチルプロパン−１−オール；
３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝プロパン−１−オール；
２−｛４−［（３−｛４−［（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝エタノール；
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛４−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル  Ｄ−リジル−Ｌ−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩；及び、
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛４−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル  Ｌ−リジル−Ｌ−アラニネート、トリフルオロ酢酸との塩；
又は、該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体、又は、該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。
【００２９】
本発明のさらなる態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺのうちの１つはＣＲ２を表し；
又は、
Ｖは、Ｎを表し、そして、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し；
又は、
Ｖ及びＹは、Ｎを表し、そして、Ｗ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表す〕
で表される化合物である。
【００３０】
本発明のさらに別の態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺのうちの１つはＣＲ２を表す〕
で表される化合物である。
【００３１】
本発明のさらに別の態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｖは、Ｎを表し、そして、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表す〕
で表される化合物である。
【００３２】
本発明のさらに別の態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｖ及びＹは、Ｎを表し、そして、Ｗ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表す〕
で表される化合物である。
【００３３】
本発明のさらに別の態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｖ、Ｗ及びＺは、それぞれ、ＣＨを表し、そして、Ｙは、ＣＲ２を表し；
又は、
Ｖ、Ｗ及びＹは、それぞれ、ＣＨを表し、そして、Ｚは、ＣＲ２を表し；
又は、
Ｖ及びＷは、それぞれ、ＣＨを表し、そして、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＲ２を表し；
又は、
Ｖは、Ｎを表し、Ｗは、ＣＨ又はＣＲ２を表し、そして、Ｙ及びＺは、それぞれ、ＣＨを表す〕
で表される化合物である。
【００３４】
本発明のさらに別の態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｖ、Ｗ及びＺは、それぞれ、ＣＨを表し、そして、Ｙは、ＣＲ２を表し；
又は、
Ｖ、Ｗ及びＹは、それぞれ、ＣＨを表し、そして、Ｚは、ＣＲ２を表し；
又は、
Ｖ及びＷは、それぞれ、ＣＨを表し、そして、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＲ２を表す〕
で表される化合物である。
【００３５】
本発明のさらに別の態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｖ、Ｗ及びＺは、それぞれ、ＣＨを表し、そして、Ｙは、ＣＲ２を表す〕
で表される化合物である。
【００３６】
本発明のさらに別の態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｖ、Ｗ及びＹは、それぞれ、ＣＨを表し、そして、Ｚは、ＣＲ２を表す〕
で表される化合物である。
【００３７】
本発明のさらに別の態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｖ及びＷは、それぞれ、ＣＨを表し、そして、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＲ２を表す〕
で表される化合物である。
【００３８】
本発明のさらに別の態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｖは、Ｎを表し、Ｗは、ＣＨ又はＣＲ２を表し、そして、Ｙ及びＺは、それぞれ、ＣＨを表す〕
で表される化合物である。
【００３９】
本発明のさらなる態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、以下のものから選択される基を表す：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、及び、（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−〕で表される化合物である。
【００４０】
本発明のさらに別の態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルから選択される基を表す〕
で表される化合物である。
【００４１】
本発明のさらに別の態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル及びＣ３−Ｃ４−シクロアルキルから選択される基を表す〕
で表される化合物である。
【００４２】
本発明のさらに別の態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を表し、好ましくは、メチルを表す〕
で表される化合物である。
【００４３】
本発明のさらなる態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｒ２は、互いに独立して、ハロゲンを表すか、又は、以下のものから選択される基を表し：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−ヒドロキシアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−（Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル）、及び、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８；
ここで、該−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−フェニルは、そのフェニル環において、以下のものから選択される置換基で同一又は異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、及び、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルオキシ；
ここで、該−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル）は、そのＣ３−Ｃ４−シクロアルキル環において、フッ素、塩素、トリフルオロメチル及びメトキシから選択される置換基で置換されていてもよい〕
で表される化合物である。
【００４４】
本発明のさらに別の態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｒ２は、互いに独立して、ハロゲンを表すか、又は、以下のものから選択される基を表す：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）〕
で表される化合物である。
【００４５】
本発明のさらに別の態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｒ２は、互いに独立して、フッ素、塩素を表すか、又は、以下のものから選択される基を表す：
メチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、メトキシ、及び、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３〕
で表される化合物である。
【００４６】
本発明のさらに別の態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｒ２は、互いに独立して、フッ素、塩素を表すか、又は、以下のものから選択される基を表す：
メチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、メトキシ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル、及び、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−シクロプロピル〕
で表される化合物である。
【００４７】
本発明のさらに別の態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｒ２は、互いに独立して、フッ素、塩素を表すか、又は、以下のものから選択される基を表す：
メチル、メトキシ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、及び、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル〕
で表される化合物である。
【００４８】
本発明のさらなる態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル及びＲ４から選択される基を表し；
ここで、該Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル基は、フッ素及び塩素から選択される１個、２個又は３個のハロゲン原子で置換されていてもよい〕
で表される化合物である。
【００４９】
本発明のさらに別の態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル及びＲ４から選択される基を表す〕
で表される化合物である。
【００５０】
本発明のさらに別の態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキルから選択される基を表し；
ここで、該Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル基は、フッ素及び塩素から選択される１個、２個又は３個のハロゲン原子で置換されていてもよい〕
で表される化合物である。
【００５１】
本発明のさらに別の態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｒ３は、Ｒ４から選択される基を表す〕
で表される化合物である。
【００５２】
本発明のさらに別の態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｒ３は、−（ＣＨ２）２ＯＨ及びＲ４から選択される基を表す〕
で表される化合物である。
【００５３】
本発明のさらに別の態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｒ３は、−（ＣＨ２）２ＯＨを表す〕
で表される化合物である。
【００５４】
本発明のさらに別の態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキルを表す〕
で表される化合物である。
【００５５】
本発明のさらなる態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｒ４は、−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ５）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ７）−ＮＨ２を表し；
ここで、Ｃ２−Ｃ６−アルキルは、フッ素及び塩素から選択される１個、２個又は３個のハロゲン原子で置換されていてもよい〕
で表される化合物である。
【００５６】
本発明のさらに別の態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｒ４は、−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ５）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ７）−ＮＨ２を表す〕
で表される化合物である。
【００５７】
本発明のさらに別の態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｒ４は、−（ＣＨ２）２−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ５）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ７）−ＮＨ２を表す〕
で表される化合物である。
【００５８】
本発明のさらなる態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｒ５及びＲ７は、互いに独立して、水素（グリシン）を表すか、又は、以下のものから選択される基を表す：
−ＣＨ３（アラニン）、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２（バリン）、−（ＣＨ２）２ＣＨ３（ノルバリン）、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２（ロイシン）、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（イソロイシン）、−（ＣＨ２）３ＣＨ３（ノルロイシン）、−Ｃ（ＣＨ３）３（２−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、４−ヒドロキシベンジル（チロシン）、−（ＣＨ２）３ＮＨ２（オルニチン）、−（ＣＨ２）４ＮＨ２（リジン）、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２（ヒドロキシリジン）、−ＣＨ２ＯＨ（セリン）、−（ＣＨ２）２ＯＨ（ホモセリン）、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ３（トレオニン）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２（アルギニン）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２（シトルリン）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２（アスパラギン）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（アスパラギン酸）、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（グルタミン酸）、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２（グルタミン）、−ＣＨ２ＳＨ（システイン）、−（ＣＨ２）２ＳＨ（ホモシステイン）、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３（メチオニン）、−ＣＨ２ＳＣＨ３（Ｓ−メチルシステイン）、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−（ヒスチジン）、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル−（トリプトファン）、−ＣＨ２ＮＨ２（２，３−ジアミノプロパン酸）、及び、−（ＣＨ２）２ＮＨ２（２，４−ジアミノブタン酸）〕
で表される化合物である。
【００５９】
本発明のさらに別の態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｒ５及びＲ７は、互いに独立して、以下のものから選択される基を表す：
−ＣＨ３（アラニン）、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２（バリン）、−（ＣＨ２）２ＣＨ３（ノルバリン）、−（ＣＨ２）３ＮＨ２（オルニチン）、−（ＣＨ２）４ＮＨ２（リジン）、及び、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２（アルギニン）〕
で表される化合物である。
【００６０】
本発明のさらに別の態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｒ５及びＲ７は、互いに独立して、以下のものから選択される基を表す：
−ＣＨ３（アラニン）、及び、−（ＣＨ２）４ＮＨ２（リジン）〕
で表される化合物である。
【００６１】
本発明のさらに別の態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｒ５は、−ＣＨ３（アラニン）を表し；及び、
Ｒ７は、−（ＣＨ２）４ＮＨ２（リジン）を表す〕
で表される化合物である。
【００６２】
本発明のさらなる態様は、上記式（Ｉ）〔式中、
Ｒ８は、水素を表すか、又は、以下のものから選択される基を表す：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ３−ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、及び、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−〕
で表される化合物である。
【００６３】
本発明の１態様は、請求項６又は７において特許請求されているタイトル中の化合物の名称及びそれらの構造並びに実施例の化合物中に具体的に開示されている全ての残基の従属的な組合せによって特徴付けられる、実施例に記載されている式（Ｉ）で表される化合物である。
【００６４】
本発明の別の態様は、それらを合成するために使用される中間体である。
【００６５】
本発明のさらなる態様は、塩として存在している式（Ｉ）で表される化合物である。
【００６６】
本発明のさらに別の態様は、前記塩が製薬上許容される塩である、式（Ｉ）で表される化合物である。
【００６７】
本発明が、上記一般式（Ｉ）で表される化合物の本発明による任意の実施形態又は態様の範囲内にある任意の従属的組合せに関することは、理解されるべきである。
【００６８】
より特定的には、本発明は、本明細書の下記実施例のセクションにおいて開示されている一般式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００６９】
別の態様によれば、本発明は、本発明の化合物を調製する方法を包含し、ここで、該方法は、本明細書中の実験のセクションに記載されている段階を含む。
【００７０】
本発明の別の実施形態は、「特許請求の範囲」のセクションにおいて開示されている請求項に記載されている化合物であり、ここで、当該定義は、以下で開示されている好ましい定義若しくはさらに好ましい定義又は例示されている化合物の具体的に開示されている残基及びそれらの従属的な組合せに従って限定される。
【００７１】
さらなる態様によれば、本発明は、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物の調製において有用な、特に、本明細書中に記載されている方法において有用な、中間体化合物に関する。
【００７２】
特に、本発明は、一般式（１−３４）：
【化２】
0006664385.tif 000003
【００７３】
〔式中、Ｒ１は、本明細書中で定義されているとおりである〕
で表される化合物に関する。
【００７４】
さらに別の態様によれば、本発明は、以下で定義されている一般式（Ｉａ）で表される化合物を調製するための、一般式（１−３４）：
【化３】
0006664385.tif 000004
【００７５】
〔式中、Ｒ１は、本明細書中で定義されているとおりである〕
で表される中間体化合物の使用に関する。
【００７６】
さらに別の態様によれば、本発明は、式（１−９）：
【化４】
0006664385.tif 000005
【００７７】
〔式中、Ｒ１、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、本明細書中で定義されているとおりであり、そして、Ｒ９は、メチル基若しくはエチル基を表すか、又は、アルコール保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル又はテトラヒドロピラニル）を表す〕
で表される化合物に関する。
【００７８】
さらに別の態様によれば、本発明は、以下で定義されている一般式（Ｉ）又は一般式（Ｉａ）で表される化合物を調製するための、式（１−９）：
【化５】
0006664385.tif 000006
【００７９】
〔式中、Ｒ１、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、本明細書中で定義されているとおりであり、そして、Ｒ９は、メチル基若しくはエチル基を表すか、又は、アルコール保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル又はテトラヒドロピラニル）を表す〕
で表される化合物の使用に関する。
【００８０】
さらに別の態様によれば、本発明は、式（１−９ａ）：
【化６】
0006664385.tif 000007
【００８１】
〔式中、Ｒ１、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、本明細書中で定義されているとおりであり、そして、Ｒ９は、メチル基若しくはエチル基を表すか、又は、アルコール保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル又はテトラヒドロピラニル）を表す〕
で表される化合物に関する。
【００８２】
さらに別の態様によれば、本発明は、本明細書中で定義されている一般式（Ｉ）で表される化合物又は化合物（Ｉａ−１）：
【化７】
0006664385.tif 000008
【００８３】
〔ここで、Ｒ１、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、本明細書中で定義されているとおりである〕
を調製するための、式（１−９ａ）：
【化８】
0006664385.tif 000009
【００８４】
〔式中、Ｒ１、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、本明細書中で定義されているとおりであり、そして、Ｒ９は、メチル基若しくはエチル基を表すか、又は、アルコール保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル又はテトラヒドロピラニル）を表す〕
で表される化合物の使用に関する。
【００８５】
さらに別の態様によれば、本発明は、式（１−２０）：
【化９】
0006664385.tif 000010
【００８６】
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、式（Ｉ）で表される化合物に関して本明細書中で定義されているとおりであり、そして、ＰＧは、アミノ保護基（例えば、フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）を表す〕
で表される化合物に関する。
【００８７】
さらに別の態様によれば、本発明は、本明細書中で定義されている一般式（Ｉ）又は一般式（Ｉｂ）で表される化合物を調製するための、式（１−２０）：
【化１０】
0006664385.tif 000011
【００８８】
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、式（Ｉ）で表される化合物に関して本明細書中で定義されているとおりであり、そして、ＰＧは、アミノ保護基（例えば、フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）を表す〕
で表される化合物の使用に関する。
【００８９】
さらに別の態様によれば、本発明は、以下で定義されている一般式（Ｉａ）で表される化合物を調製する方法に関し、ここで、該方法は、一般式（１−３４）：
【化１１】
0006664385.tif 000012
【００９０】
〔式中、Ｒ１は、式（Ｉ）で表される化合物に関して本明細書中で定義されているとおりである〕
で表される中間体化合物を一般式（１−３）：
【化１２】
0006664385.tif 000013
【００９１】
〔式中、Ｒ９は、メチル基若しくはエチル基を表すか、又は、アルコール保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル又はテトラヒドロピラニル）を表し、及び、Ｘ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はスルホネート（例えば、トリフルオロメチルスルホネート又はｐ−トルオールスルホネート）を表す〕
で表される化合物と反応させ、それによって、一般式（１−７）：
【化１３】
0006664385.tif 000014
【００９２】
〔式中、Ｒ１は、式（Ｉ）で表される化合物に関して本明細書中で定義されているとおりであり、及び、Ｒ９は、メチル基若しくはエチル基を表すか、又は、アルコール保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル又はテトラヒドロピラニル）を表す〕
で表される化合物を生成させる段階を含む。
【００９３】
さらに別の態様によれば、本発明は、以下で定義されている一般式（Ｉａ）で表される化合物を調製する方法に関し、ここで、該方法は、一般式（１−７）：
【化１４】
0006664385.tif 000015
【００９４】
〔式中、Ｒ１は、本明細書中で定義されているとおりであり、及び、Ｒ９は、メチル基若しくはエチル基を表すか、又は、アルコール保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル又はテトラヒドロピラニル）を表す〕
で表される中間体化合物を一般式（１−８）：
【化１５】
0006664385.tif 000016
【００９５】
〔式中、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、上記一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりであり、そして、Ｘ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸又はボロン酸エステル（例えば、４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（ボロン酸ピナコールエステル））を表す〕
で表される化合物と反応させ、それによって、一般式（１−９）：
【化１６】
0006664385.tif 000017
【００９６】
〔式中、Ｒ１、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、式（Ｉ）で表される化合物に関して本明細書中で定義されているとおりであり、及び、Ｒ９は、メチル基若しくはエチル基を表すか、又は、アルコール保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル又はテトラヒドロピラニル）を表す〕
で表される化合物を生成させる段階を含む。
【００９７】
さらに別の態様によれば、本発明は、以下で定義されている一般式（Ｉａ）で表される化合物を調製する方法に関し、ここで、該方法は、一般式（１−９）：
【化１７】
0006664385.tif 000018
【００９８】
〔式中、Ｒ１、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、式（Ｉ）で表される化合物に関して本明細書中で定義されているとおりであり、及び、Ｒ９は、メチル基若しくはエチル基を表すか、又は、アルコール保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル又はテトラヒドロピラニル）を表す〕
で表される中間体化合物を脱保護剤（例えば、脱アルキル化剤、例えば、三塩化ホウ素）と反応させ、それによって、一般式（Ｉａ）：
【化１８】
0006664385.tif 000019
【００９９】
〔式中、Ｒ１、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、式（Ｉ）で表される化合物に関して本明細書中で定義されているとおりである〕
で表される化合物を生成させる段階を含む。
【０１００】
さらに別の態様によれば、本発明は、以下で定義されている一般式（Ｉｂ）で表される化合物を調製する方法に関し、ここで、該方法は、一般式（１−２０）：
【化１９】
0006664385.tif 000020
【０１０１】
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、式（Ｉ）で表される化合物に関して本明細書中で定義されているとおりであり、そして、ＰＧは、アミノ保護基（例えば、フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）を表す〕
で表される中間体化合物をブレンステッド酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と反応させ、それによって、一般式（Ｉｂ）：
【化２０】
0006664385.tif 000021
【０１０２】
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、式（Ｉ）で表される化合物に関して本明細書中で定義されているとおりである〕
で表される化合物を生成させる段階を含む。
【０１０３】
定義
本明細書中で示されているように置換されていてもよい成分は、特に別途記載されていない限り、任意の可能な位置において、互いに独立して１回以上置換され得る。任意の成分において、可変部分が２回以上存在している場合、各定義は独立している。例えば、式（Ｉ）で表される任意の化合物に関して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｖ、Ｗ、Ｙ及び／又はＺが２回以上存在している場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺの各定義は独立している。
【０１０４】
ある成分が２つ以上の部分構造で構成されている場合（例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−）、可能な置換基の位置は、これらの部分構造のいずれかの任意の適切な位置であり得る。上記成分の初めに又は最後に記載されているハイフンは、当該分子の残りの部分への結合点を表している。ある環が置換されている場合、該置換基は、その環の任意の適切な位置にあることができ、さらに、適切な場合には、環窒素原子上に存在することも可能である。
【０１０５】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、本明細書中で使用される場合、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」を包含する。
【０１０６】
本明細書中において「上記で記載されているように（ａｓ  ｍｅｎｔｉｏｎｅｄ  ａｂｏｖｅ）」又は「上記で記載されている（ｍｅｎｔｉｏｎｅｄ  ａｂｏｖｅ）」と言及されている場合、それは、本明細書中の先行する頁の任意の部分における開示のいずれかについて言及している。
【０１０７】
本発明の意味の範囲内における「適切な」は、当業者の知識の範囲内の方法によって化学的に可能であることを意味する。
【０１０８】
本明細書中に記載されている用語は、好ましくは、下記意味を有する。
【０１０９】
用語「ハロゲン原子」、「ハロ−」又は「Ｈａｌ−」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味するものと理解される。
【０１１０】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有している直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル若しくは１，２−ジメチルブチル基、又は、それらの異性体を意味するものと理解される。特に、該基は、１個、２個、３個又は４個の炭素原子を有しており（「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、より特定的には、１個、２個又は３個の炭素原子を有しており（「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソ−プロピル基である。
【０１１１】
用語「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」は、直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基において、用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は上記で定義されており、且つ、１個以上の水素原子がハロゲン原子によって同一又は異なって（即ち、１個のハロゲン原子は他からハロゲン原子から独立して）置き換えられている、上記炭化水素基を意味するものと理解される。特に、該ハロゲン原子は、Ｆである。該Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル基は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３又は−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２である。
【０１１２】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキル〔式中、用語「アルキル」は、上記で定義されている〕で表される直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、イソ−ペントキシ若しくはｎ−ヘキソキシ基、又は、それらの異性体を意味するものと理解される。特に好ましいのは、「Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ」、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ若しくはｓｅｃ−ブトキシ、又は、それらの異性体である。さらに好ましいのは、「Ｃ１−アルコキシ」、即ち、メトキシである。
【０１１３】
用語「Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ」は、上記で定義されている直鎖又は分枝鎖の飽和一価Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基において、１個以上の水素原子がハロゲン原子によって同一又は異なって置き換えられている、上記Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基を意味するものと理解される。特に、該ハロゲン原子は、Ｆである。該Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ基は、例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２ＣＦ３又は−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【０１１４】
用語「Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル」は、好ましくは、直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基において、用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は上記で定義されており、且つ、１個以上の水素原子がヒドロキシ基によって置き換えられている上記炭化水素基、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル基を意味するものと理解される。好ましいのは、「Ｃ１−Ｃ３−ヒドロキシアルキル」、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルである。
【０１１５】
用語「Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル」は、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基において、１個以上の水素原子がヒドロキシ基によって置き換えられている上記炭化水素基、例えば、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルを意味するものと理解される。好ましいのは、「Ｃ２−Ｃ４−ヒドロキシアルキル」であり、さらに好ましいのは、「Ｃ２−ヒドロキシアルキル」、即ち、２−ヒドロキシエチル基である。
【０１１６】
用語「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」は、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環（「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」）を意味するものと理解される。該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環である。
【０１１７】
用語「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ」は、式−Ｏ−シクロアルキル〔式中、用語「シクロアルキル」は、上記で定義されている〕で表される飽和一価単環式炭化水素基、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシ基を意味するもの理解される。
【０１１８】
用語「Ｃ１−Ｃ６」は、本明細書全体を通して、例えば、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」の定義との関連で、使用される場合、１〜６個の有限数の炭素原子（即ち、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子）を有するアルキル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「Ｃ１−Ｃ６」は、その中に包含される任意の部分範囲（例えば、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５；特に、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ６；さらに特定的には、Ｃ１−Ｃ４；「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」又は「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ」の場合は、さらに一層特定的には、Ｃ１−Ｃ２）としても解釈されることは理解される。
【０１１９】
用語「Ｃ２−Ｃ６」は、本明細書全体を通して、例えば、「Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル」の定義との関連で、使用される場合、２〜６個の有限数の炭素原子（即ち、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子）を有するヒドロキシアルキル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「Ｃ２−Ｃ６」は、その中に包含される任意の部分範囲（例えば、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、特に、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ６）としても解釈されることは理解される。
【０１２０】
さらに、本明細書中で用いられる場合、用語「Ｃ３−Ｃ６」は、本明細書全体を通して、例えば、「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」の定義との関連で使用される場合、３〜６個の有限数の炭素原子（即ち、３個、４個、５個又は６個の炭素原子）を有するシクロアルキル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「Ｃ３−Ｃ６」は、その中に包含される任意の部分範囲（例えば、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ５−Ｃ６；特に、Ｃ３−Ｃ６）としても解釈されることは理解される。
【０１２１】
用語「置換されている」は、存在する環境下で指定された原子の正常な原子価を超えず、且つ、置換が安定な化合物をもたらすという条件下において、指定された原子上の１以上の水素が示されている基から選択された基で置き換えられていることを意味する。置換基及び／又は可変部分の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。
【０１２２】
用語「置換されていてもよい」は、特定の基、ラジカル又は部分構造で任意選択的に置換されることを意味する。
【０１２３】
環系置換基は、例えば、当該環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族又は非芳香族の環系に結合した置換基を意味する。
【０１２４】
本明細書中で用いられる場合、用語「１以上」は、例えば、本発明の一般式で表される化合物の置換基の定義において、「１、２、３、４又は５、特に、１、２、３又は４、さらに特定的には、１、２又は３、さらに一層特定的には、１又は２」を意味すると理解される。
【０１２５】
用語「Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺのうちの１つはＣＲ２を表し」は、当業者には知られているように、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺのうちの少なくとも１つはＣＲ２を表し且つ残りのものは互いに独立してＣＨ又はＣＲ２を表す、ということを意味するものと理解される。例えば、本発明の特定の実施形態によれば、例えば、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺのうちの１つはＣＲ２を表し、残りのものはＣＨを表す；  本発明の別の実施形態によれば、例えば、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺのうちの２つは、互いに独立して、ＣＲ２を表し、残りのものはＣＨを表す；  本発明のさらに別の実施形態によれば、例えば、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、互いに独立して、ＣＨ又はＣＲ２を表し、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺのうちの３つは、互いに独立して、ＣＲ２を表し、残りのものはＣＨを表す。
【０１２６】
本発明は、さらに、本発明の化合物の適切な全ての同位体変種も包含する。本発明の化合物の同位体変種は、その中の少なくも１個の原子が、同じ原子番号を有するが原子質量は自然界で通常又は主に見られる原子質量とは異なっている原子で置き換えられている化合物として定義される。本発明の化合物の中に組み入れられ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉ及び１３１Ｉなどを挙げることができる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、１以上の放射性同位体（例えば、３Ｈ又は１４Ｃ）が組み入れられているものは、薬物及び／又は基質の組織分布に関する研究において有用である。トリチウム化同位体及び炭素−１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、調製及び検出が容易であるので、特に好ましい。さらに、重水素などの同位体による置換は、より大きな代謝安定性（例えば、増大したインビボ半減期、又は、低減された必要用量）に起因する治療上の特定の有利をもたらすことができ、従って、状況によっては、好ましい。本発明化合物の同位体変種は、適切な試薬の適切な同位体変種を使用して、一般に、当業者に知られている慣習的な方法によって、例えば、例証的な方法によって、又は、下記実施例において記載されている調製方法によって、調製することができる。
【０１２７】
化合物、塩、多形体、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書中で用いられている場合、これは、単一の化合物、塩、多形体、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するものである。
【０１２８】
「安定な化合物」又は「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度への単離及び有効な治療剤への製剤の後でも存続できるほどに充分に強固である化合物を意味する。
【０１２９】
本発明の化合物は、所望の様々な置換基の位置及び種類に応じて、１以上の不斉中心を場合により含む。不斉炭素原子は、（Ｒ）配置又は（Ｓ）配置で存在し、それによって、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物をもたらし、複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物をもたらす。特定の例においては、不斉は、所与の結合に関して、例えば、特定の化合物の置換されている２つの芳香族環に隣接する中央の結合に関して、回転が制限されることによって存在することもあり得る。
【０１３０】
本発明の化合物は、場合により、不斉である硫黄原子、例えば、構造：
【化２１】
0006664385.tif 000022
【０１３１】
〔ここで、＊は、当該分子の残部が結合し得る原子を示している〕
で表される不斉スルホキシドを含む。
【０１３２】
環上の置換基は、さらにまた、シス形又はトランス形のいずれにおいても存在し得る。そのような全ての配置（これは、エナンチオマー及びジアステレオマーを包含する）は、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【０１３３】
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生じる化合物である。本発明の化合物の、分離された、純粋な若しくは部分的に精製された異性体及び立体異性体又はラセミ混合物若しくはジアステレオマー混合物も、本発明の範囲内に包含される。そのような物質の精製及び分離は、当該技術分野において既知の標準的な技術によって達成することができる。
【０１３４】
光学異性体は、慣習的なプロセスに従って、例えば、光学活性を有する酸若しくは塩基を用いてジアステレオ異性体塩を形成させることにより、又は、共有結合性ジアステレオマーを形成させることにより、ラセミ混合物を分割することによって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、それらの物理的及び／又は化学的な相違に基づいて、当該技術分野で既知の方法によって、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶によって、それらの個々のジアステレオマーに分離させることができる。次いで、光学的に活性な塩基又は酸を、分離されたジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体を分離させるための異なるプロセスは、エナンチオマーの分離を最大にするように最適に選ばれた慣習的な誘導体化を伴い又は伴わずに、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）を使用することを包含する。適切なキラルＨＰＬＣカラムは、Ｄａｉｃｅｌ製、例えば、とりわけ、「Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ」及び「Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ」であり、全て日常的に選択することが可能である。さらにまた、誘導体化を伴うか又は伴わない、酵素的分離も有用である。本発明の光学活性化合物は、さらにまた、光学活性を有する出発物質を使用するキラル合成によって得ることも可能である。
【０１３５】
種々のタイプの異性体を互いから限定するために、「ＩＵＰＡＣ  Ｒｕｌｅｓ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ（Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ  Ｃｈｅｍ  ４５，  １１−３０，  １９７６）」を参照されたい。
【０１３６】
本発明は、単一の立体異性体としての、又は、任意の比率における該立体異性体（例えば、Ｒ−異性体若しくはＳ−異性体、又は、Ｅ−異性体若しくはＺ−異性体）の任意の混合物としての、本発明化合物の可能な全ての立体異性体を包含する。本発明の化合物の単一の立体異性体（例えば、単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマー）の単離は、任意の適切な最先端の方法（例えば、クロマトグラフィー、特に、キラルクロマトグラフィー）によって達成される。
【０１３７】
さらに、本発明の化合物は、互変異性体としても存在し得る。
【０１３８】
本発明は、単一の互変異性体としての、又は、任意の比率における該記互変異性体の任意の混合物としての、本発明化合物の可能な全ての互変異性体を包含する。
【０１３９】
さらに、本発明の化合物は、Ｎ−オキシドとしても存在することができ、これは、本発明化合物の少なくとも１の窒素が酸化されている点で定義される。本発明は、そのような全ての可能なＮ−オキシドを包含する。
【０１４０】
本発明は、さらにまた、本明細書中に開示されている化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩（特に、薬学的に許容される塩）及び共沈殿物にも関する。
【０１４１】
本発明の化合物は、水和物として、又は、溶媒和物として存在することができ、ここで本発明の化合物は、極性溶媒、特に、例えば、水、メタノール又はエタノールを、該化合物の結晶格子の構成要素として含む。極性溶媒（特に、水）の量は、化学量論的な比又は非化学量論的な比で、存在し得る。化学量論的な溶媒和物（例えば、水和物）の場合、それぞれ、ヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などの溶媒和物又は水和物が可能である。本発明は、そのような全ての水和物又は溶媒和物を包含する。
【０１４２】
さらに、本発明の化合物は、遊離形態で、例えば、遊離塩基として、若しくは、遊離酸として、若しくは、両性イオンとして、存在することができ、又は、塩の形態で存在することができる。該塩は、薬学において慣習的に用いられる任意の塩、有機又は無機の付加塩、特に、薬学的に許容される有機又は無機の任意の付加塩であり得る。
【０１４３】
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明化合物の比較的無毒性の無機又は有機の酸付加塩を示している。例えば、「Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９」を参照されたい。
【０１４４】
本発明化合物の適切な薬学的に許容される塩は、例えば、以下のものであり得る：  例えば、鎖中又は環中に、充分に塩基性である窒素原子を有する本発明化合物の酸付加塩、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸又は硝酸）との酸付加塩、又は、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、ケイ皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホネート酸（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ  ａｃｉｄ）、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸又はチオシアン酸）との酸付加塩。
【０１４５】
さらにまた、充分に酸性である本発明化合物の別の適切な薬学的に許容される塩は、以下のものである：  アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩、アンモニウム塩又は生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基との塩、例えば、Ｎ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、ｓｏｖａｋ塩基、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールとの塩。さらに、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）；ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート及びジブチルスルフェート）；及び、ジアミルスルフェート、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びストレアリル（ｓｔｒｅａｒｙｌ）の塩化物、臭化物及びヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジル及び臭化フェネチル）などのような作用剤で、四級化され得る。
【０１４６】
当業者は、さらに、特許請求されている化合物の酸付加塩が、当該化合物を、多くの既知方法のうちのいずれかを介して、適切な無機酸又は有機酸と反応させることによって調製され得るということを理解する。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩は、種々の既知方法を介して、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることによって調製される。
【０１４７】
本発明は、単一の塩としての、又は、任意の比率における該塩の任意の混合物としての、本発明化合物の可能な全ての塩を包含する。
【０１４８】
本明細書において、特に、実験のセクションにおいて、中間体の合成及び本発明の実施例の合成に関し、ある化合物が対応する塩基又は酸を有する塩形態で言及されている場合、個々の調製方法及び／又は精製方法によって得られた当該塩形態の正確な化学量論的な組成は、殆どの場合、不明である。
【０１４９】
特に別途明記されていない限り、化学名又は構造式の接尾語、例えば、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」、又は、「×  ＨＣｌ」、「×  ＣＦ３ＣＯＯＨ」、「×  Ｎａ＋」などは、化学量論的な明記ではなく、単に、塩形態であると理解されるべきである。
【０１５０】
このことは、合成中間体又は実施例化合物又はそれらの塩が記載されている調製方法及び／又は精製方法によって（明示される場合）化学量論的な組成が不明な溶媒和物（例えば、水和物）として得られた場合にも同様に当てはまる。
【０１５１】
本明細書中で用いられる場合、用語「インビボで加水分解可能なエステル」は、カルボキシ基又はヒドロキシ基を含む本発明化合物のインビボで加水分解可能なエステル、例えば、ヒト又は動物の体内において加水分解されて親酸又はアルコールを産生する薬学的に許容されるエステルを意味すると理解される。カルボキシのための適切な薬学的に許容されるエステルとしては、例えば、以下のものを挙げることができる：アルキルエステル、シクロアルキルエステル及び置換されていてもよいフェニルアルキルエステル、特に、ベンジルエステル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシメチルエステル（例えば、メトキシメチルエステル）、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、フタリジルエステル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル（例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル）；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル（例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル）；及び、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルエステル）。これらは、本発明化合物の中の任意のカルボキシ基において形成させることができる。
【０１５２】
ヒドロキシ基を含む本発明化合物のインビボで加水分解可能なエステルには、無機エステル（例えば、リン酸エステル及び［アルファ］−アシルオキシアルキルエーテル）、及び、エステルのインビボ加水分解の結果、分解して親ヒドロキシ基を与える関連化合物が包含される。［アルファ］−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシなどを挙げることができる。ヒドロキシのためのインビボで加水分解可能なエステルを形成する基の選択としては、以下のものを挙げることができる：アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、そして、置換されているベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（これは、アルキルカルボネートエステルを与える）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（これは、カルバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチル。本発明は、そのような全てのエステルを包含する。
【０１５３】
さらに、本発明は、単一の多形体としての、又は、任意の比率における２種類以上の多形体の混合物としての、本発明化合物の可能な全ての結晶形態又は多形体を包含する。
【０１５４】
本発明の化合物の特性に関連して、用語「薬物動態学的プロフィール（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｆｉｌｅ）」は、浸透性、生物学的利用能、曝露（ｅｘｐｏｓｕｒｅ）及び薬力学的パラメータ（例えば、持続期間）又は適切な実験において測定された薬理学的効果の大きさを包含する単一のパラメータ又はそれらの組合せを意味する。改善された薬物動態学的プロフィールを有する化合物は、例えば、より低い薬量で用いて同じ効果を達成することが可能であり、作用のより長い持続期間を達成することが可能であり、又は、両方の効果の組合せを達成することが可能である。
【０１５５】
本発明における用語「組合せ」は、当業者には知られているように使用され、そして、固定された組合せ、固定されていない組合せ又はキットオブパーツとして存在し得る。
【０１５６】
本発明における「固定された組合せ」は、当業者には知られているように使用され、そして、第１の活性成分と第２の活性成分が一緒に１つの単位用量又は単一の独立体の中に存在している組合せであると定義される。「固定された組合せ」の１つの例は、第１の活性成分と第２の活性成分が同時投与のために混合されて存在している（例えば、製剤中に存在している）医薬組成物である。「固定された組合せ」の別の例は、第１の活性成分と第２の活性成分が、混合されていない状態で１つの単位の中に存在している医薬組合せである。
【０１５７】
本発明における固定されていない組合せ又は「キットオブパーツ」は、当業者には知られているように使用され、そして、第１の活性成分と第２の活性成分が２つ以上の単位の中に存在している組合せであると定義される。固定されていない組合せ又はキットオブパーツの１つの例は、第１の活性成分と第２の活性成分が別々に存在している組合せである。固定されていない組合せ又はキットオブパーツの成分は、別々に、順次に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、又は、日付順に時間をずらして、投与することができる。本発明の式（Ｉ）で表される化合物と下記で定義されている抗癌剤の上記のような任意の組合せは、本発明の一実施形態である。
【０１５８】
用語「（化学療法）抗癌剤」は、限定するものではないが、以下のものを包含する：
１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、Ａｄｏ−トラスツズマブ・エムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸ヘキシル、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオールチオン、アンギオテンシン  ＩＩ、アンチトロンビン  ＩＩＩ、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、ホリン酸カルシウム、レボホリン酸カルシウム、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロキシウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イ��ビトリドール、ヨーベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、ＩＡＳＯコリン（Ｉａｓｏｃｈｏｌｉｎｅ）、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メサドン、メトトレキサート、メトキサレン、メチルアミノレブリネート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ニボルマブペンテトレオチド（ｎｉｖｏｌｕｍａｂｐｅｎｔｅｔｒｅｏｔｉｄｅ）、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オマセタキシンメペスクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ−エポエチンベータ）、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピキサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカリド−Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム−２２３、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、レニウム−１８６エチドロン酸塩、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン��タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９９ｍＴｃ）ノフェツモマブメルペンタン、９９ｍＴｃ−ＨＹＮＩＣ−［Ｔｙｒ３］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チロトロピンアルファ、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポイエチン、トリプトファン、ウベニメクス、バラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
【０１５９】
本発明の当該化合物は驚くべき有利な特性を有していることが見いだされ、そして、それが、本発明の基礎を構成している。
【０１６０】
特に、本発明の該化合物は、驚くべきことに、Ｂｕｂ１キナーゼを効果的に阻害することが見いだされ、従って、以下のものを治療又は予防するために使用することができる：制御されない細胞の成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞性免疫応答又は不適切な細胞性炎症反応の疾患、又は、制御されない細胞の成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞性免疫応答又は不適切な細胞性炎症反応を伴う疾患、特に、制御されない細胞の成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞性免疫応答又は不適切な細胞性炎症反応がＢｕｂ１キナーゼによって介在される疾患、例えば、血液学的腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移、例えば、白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭部及び頚部の腫瘍（例えば、脳腫瘍及び脳転移）、胸部の腫瘍（例えば、非小細胞肺腫瘍及び小細胞肺腫瘍）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺腫瘍及び他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（例えば、腎臓腫瘍、膀胱腫瘍及び前立腺腫瘍）、皮膚腫瘍、及び、肉腫、及び／又は、それらの転移。
【０１６１】
以下に記載されている請求項１〜８の化合物を合成するために使用される中間体、及び、請求項１〜８の化合物を合成するためのそれらの使用は、本発明の１つのさらなる態様である。好ましい中間体は、以下に開示されている「中間体実施例」である。
【０１６２】
一般的な手順
本発明による化合物は、以下のスキーム１〜スキーム１３に従って調製することができる。
【０１６３】
以下に記載されているスキーム及び手順は、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物へと至る合成経路について例証しており、そして、限定的なものであることは意図されていない。該スキームにおいて例示されている変換の順番をさまざまに変更することができるということは、当業者には明らかである。従って、該スキームにおいて例示されている変換の順番は、限定的なものであることは意図されていない。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｖ、Ｗ、Ｙ又はＺのいずれの場合にも、その相互変換は、当該例示されている変換の前及び／又は後で、実施することができる。これらの変更は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に知られている別の反応などであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を包含する。適切な保護基並びにそれらの導入及び切断は、当業者にはよく知られている（例えば、「Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９」を参照されたい）。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。
【０１６４】
一般式（Ｉａ）で表される化合物を調製するための１つの経路が、スキーム１に記載されている。
【０１６５】
スキーム１
【化２２】
0006664385.tif 000023
【０１６６】
スキーム１：  一般式（Ｉａ）で表される化合物を調製するための経路：ここで、Ｒ１、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、上記一般式（Ｉ）に関して与えられている意味を有し、Ｒ９は、メチル基若しくはエチル基を表すか、又は、アルコール保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル又はテトラヒドロピラニル）を表し、Ｘ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はスルホネート（例えば、トリフルオロメチルスルホネート又はｐ−トルオールスルホネート）を表す。Ｘ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸又はボロン酸エステル（例えば、４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（ボロン酸ピナコールエステル））を表す。
【０１６７】
さらに、置換基Ｒ１、Ｖ、Ｗ、Ｙ又はＺのいずれの場合にも、その相互変換は、当該例示されている変換の前及び／又は後で、実施することができる。これらの変更は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に知られている別の反応などであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を包含する。適切な保護基並びにそれらの導入及び切断は、当業者にはよく知られている（例えば、「Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９」を参照されたい）。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。
【０１６８】
一般式（１−６）及び一般式（１−８）で表される化合物は、市販されているか、又は、当業者には理解可能なように、パブリックドメインから入手可能な手順に従って調製することができる。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。
【０１６９】
一般式（１−１）で表される適切に置換された１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸は、触媒量のブレンステッド酸（例えば、塩酸又は硫酸）の存在下、０℃からそれぞれのアルコールの沸点までの範囲内の温度で、メタノール又はエタノールと反応させることが可能であり、好ましくは、該反応を８５℃で実施して、一般式（１−２）で表される１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アルキル中間体を生成させる。
【０１７０】
一般式（１−２）で表される１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アルキル中間体は、適切な溶媒系（例えば、ＤＭＦ）の中で、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、−２０℃とそれぞれの溶媒の沸点の間の温度で、適切なアルキル化剤（例えば、置換されているハロゲン化ベンジル（１−３））と反応させることによって、一般式（１−４）で表される中間体に変換させることが可能であり、好ましくは、該反応は、０℃で実施する。
【０１７１】
一般式（１−４）で表される中間体を、適切な溶媒系（例えば、トルエン）の中で、０℃とそれぞれの溶媒の沸点の間の温度で、試薬メチルクロロアルミニウムアミド（塩化アンモニウムを市販されているトリメチルアルミニウムに添加することによってその場で調製したもの）で処理し、好ましくは、該反応を８０℃で実施し、そして、適切な溶媒系（例えば、メタノール）でクエンチして、一般式（１−５）で表される所望の中間体を形成させる。
【０１７２】
一般式（１−５）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば、３−メチルブタン−１−オール）の中で、適切な塩基（例えば、ピペリジン）の存在下、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、一般式（１−６）で表される適切に置換された３，３−ビス（ジメチルアミノ）プロパンニトリル（例えば、３，３−ビス（ジメチルアミノ）−２−メトキシプロパンニトリル）と反応させることによって、一般式（１−７）で表される中間体に変換させることが可能であり、好ましくは、該反応は、１００℃で実施する。
【０１７３】
一般式（１−７）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば、ＤＭＦ）の中で、適切な塩基（例えば、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート）及び適切なパラジウム触媒（例えば、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウム）の存在下、適切なリガンド（例えば、１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン））の存在下、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、一般式（１−８）で表される適切な６員ヘテロ環（例えば、４−ブロモ−２−メチル−ピリジン）と反応させることが可能であり、好ましくは、該反応を１００℃で実施して、一般式（１−９）で表される化合物を生成させる。あるいは、以下のパラジウム触媒を使用することができる：
アリルパラジウムクロリドダイマー、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、クロロ（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）ダイマー、（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メタンスルホナトパラジウム（ＩＩ）ダイマー、トランス−ジ（μ−アセタト）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）［ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ｃ］、アリルクロロ［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）、アリルクロロ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）、クロロ［（１，３−ジメシチルイミダゾール−［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン］（クロロ）｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝パラジウム、クロロ［（１，２，３−Ｎ）−３−フェニル−２−プロペニル］［１，３−ビス（２，６−ジ−イソ−プロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）、［２−（アセチルアミノ）フェニル］｛１，３−ビス［２，６−ジ（プロパン−２−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン｝クロロパラジウム、｛１，３−ビス［２，６−ジ（プロパン−２−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン｝（クロロ）｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝パラジウム、｛１，３−ビス［２，６−ジ（プロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝（ジクロロ）（３−クロロピリジン−カッパＮ）パラジウム、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、［２−（アセチルアミノ）−４−メトキシフェニル］｛１，３−ビス［２，６−ジ（プロパン−２−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン｝クロロパラジウム、｛１，３−ビス［２，６−ジ（プロパン−２−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン｝（クロロ）｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル｝パラジウム、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（ジ−μ−クロロ）ビス［１，３−ビス（２，６−ジ−イソ−プロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］ジパラジウム（ＩＩ）、２−（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）ビフェニルパラジウム（ＩＩ）アセテート、クロロ［ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）−ラムダ５−ホスファニル］［２−（フェニル−カッパＣ２）エタンアミナト−カッパＮ］パラジウム、［２−（２−アミノエチル）フェニル］（クロロ）パラジウム−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２��，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン、｛ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン｝｛２−［２−（メチルアザニジル−カッパＮ）エチル］フェニル−カッパＣ１｝パラジウム、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）、［２’，６’−ビス（プロパン−２−イルオキシ）ビフェニル−２−イル］（ジシクロヘキシル）ホスファン−［２−（２−アミノエチル）フェニル］（クロロ）パラジウム、［２−（２−アミノエチル）フェニル］（クロロ）｛ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］−ラムダ５−ホスファニリデン｝パラジウム、２’−（ジシクロヘキシルホスファニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルビフェニル−２，６−ジアミン−（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−イソ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）、［２’−（アザニジル−カッパＮ）ビフェニル−２−イル−カッパＣ２］（クロロ）｛ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］−ラムダ５−ホスファニル｝パラジウム、（２’−アミノビ−フェニル−２−イル）（メタンスルホナト−カッパＯ）パラジウム−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン、（２’−アミノビフェニル−２−イル）パラジウム（１＋）メタンスルホネート−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン、ジシクロヘキシル［３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン−［２−（２−アミノエチル）フェニル］（クロロ）パラジウム、（２’−アミノビフェニル−２−イル）パラジウム（１＋）メタンスルホネート−２’−（ジシクロヘキシルホスファニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルビフェニル−２，６−ジアミン、ナトリウム２’−（ジシクロヘキシルホスファニル）−２，６−ジメトキシビフェニル−３−スルホネート−（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）、（２’−アミノビフェニル−２−イル）（メタン−スルホナト−カッパＯ）パラジウム−［２’，６’−ビス（プロパン−２−イルオキシ）ビフェニル−２−イル］（ジシクロヘキシル）ホスファン、（２’−アミノビフェニル−２−イル）（メタンスルホナト−カッパＯ）パラジウム−ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン、（２’−アミノビフェニル−２−イル）パラジウム（１＋）メタンスルホネート−ジシクロヘキシル［��’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン、ジシクロヘキシル［３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン−（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム、（２’−アミノビフェニル−２−イル）（メタンスルホナト−カッパＯ）パラジウム−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン、（２’−アミノビフェニル−２−イル）（メタンスルホナト−カッパＯ）パラジウム−ジシクロヘキシル［３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン；又は、以下のリガンドを使用することができる：
ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボレート、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、トリ−２−フリルホスフィン、トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスフィト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３−メトキシ−６−メチルビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスフィン、アダマンタン−１−イル（アダマンタン−２−イル）（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ビフェニル−２−アミン、２’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン、２’−（ジ−フェニルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルビフェニル−２，６−ジアミン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリシクロヘキシル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、ビフェニル−２−イル（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（２’−メチルビフェニル−２−イル）ホスフィン、ビフェニル−２−イル（ジシクロヘキシル）ホスフィン、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルビフェニル−２，６−ジアミン、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，６−ジイソプロピルビフェニル−４−スルホン酸ナトリウム、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，６−ジメトキシビフェニル−３−スルホン酸ナトリウム、１，１’−ビナフタレン−２−イル（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン、１，３−ビス［２，６−ジ（プロパン−２−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン。
【０１７４】
あるいは、一般式（１−７）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば、トリクロロメタン）の中で、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）と適切な活性化剤（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン）と適切な銅塩（例えば、酢酸銅（ＩＩ））の存在下、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、一般式（１−８）で表される適切なボロン酸又はボロン酸ピナコールエステル（例えば、（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸）と反応させることが可能であり、好ましくは、該反応を室温で実施して、一般式（１−９）で表される化合物を生成させる。
【０１７５】
あるいは、一般式（１−７）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば、ＤＭＦ）の中で、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、一般式（１−８）で表される適切な６員ヘテロ環（例えば、４−フルオロ−２−メチル−ピリジン）と反応させることが可能であり、好ましくは、該反応を９０℃で実施して、一般式（１−９）で表される化合物を生成させる。
【０１７６】
一般式（１−９）で表される化合物を、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の中で、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、適切な脱保護剤（例えば、脱アルキル化剤、例えば、三塩化ホウ素）で処理することによって、一般式（Ｉａ）で表される化合物に変換させ、好ましくは、該反応は、室温で実施する。
【０１７７】
一般式（１ｂ）で表される化合物を調製するための１つの経路が、スキーム２に記載されている。
【０１７８】
スキーム２
【化２３】
0006664385.tif 000024
【０１７９】
スキーム２：  一般式（１ｂ）で表される化合物を調製するための経路：ここで、Ｒ１、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、上記一般式（Ｉ）に関して与えられている意味を有し、Ｘ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はスルホネート（例えば、トリフルオロメチルスルホネート又はｐ−トルオールスルホネート）を表し、及び、Ｘ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸又はボロン酸エステル（例えば、４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（ボロン酸ピナコールエステル））を表す。
【０１８０】
さらに、置換基Ｒ１、Ｖ、Ｗ、Ｙ又はＺのいずれの場合にも、その相互変換は、当該例示されている変換の前及び／又は後で、実施することができる。これらの変更は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に知られている別の反応などであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を包含する。適切な保護基並びにそれらの導入及び切断は、当業者にはよく知られている（例えば、「Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９」を参照されたい）。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。
【０１８１】
一般式（１−６）、一般式（１−８）及び一般式（１−１０）で表される化合物は、市販されているか、又は、当業者には理解可能なように、パブリックドメインから入手可能な手順に従って調製することができる。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。
【０１８２】
一般式（１−１）で表される適切に置換された１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸は、触媒量のブレンステッド酸（例えば、塩酸又は硫酸）の存在下、０℃からそれぞれのアルコールの沸点までの範囲内の温度で、メタノール又はエタノールと反応させることが可能であり、好ましくは、該反応を８５℃で実施して、一般式（１−２）で表される１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アルキル中間体を生成させる。
【０１８３】
一般式（１−２）で表される１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アルキル中間体は、適切な溶媒系（例えば、ＤＭＦ）の中で、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、−２０℃とそれぞれの溶媒の沸点の間の温度で、適切なアルキル化剤（例えば、置換されているハロゲン化ベンジル（１−１０））と反応させることによって、一般式（１−１１）で表される中間体に変換させることが可能であり、好ましくは、該反応は、０℃で実施する。
【０１８４】
一般式（１−１１）で表される中間体を、適切な溶媒系（例えば、トルエン）の中で、０℃とそれぞれの溶媒の沸点の間の温度で、試薬メチルクロロアルミニウムアミド（塩化アンモニウムを市販されているトリメチルアルミニウムに添加することによってその場で調製したもの）で処理し、好ましくは、該反応を８０℃で実施し、そして、適切な溶媒系（例えば、メタノール）でクエンチして、一般式（１−１２）で表される所望の中間体を形成させる。
【０１８５】
一般式（１−１２）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば、３−メチルブタン−１−オール）の中で、適切な塩基（例えば、ピペリジン）の存在下、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、一般式（１−６）で表される適切に置換された３，３−ビス（ジメチルアミノ）プロパンニトリル（例えば、３，３−ビス（ジメチルアミノ）−２−メトキシプロパンニトリル）と反応させることによって、一般式（１−１３）で表される中間体に変換させることが可能であり、好ましくは、該反応は、１００℃で実施する。
【０１８６】
一般式（１−１３）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば、ＤＭＦ）の中で、適切な塩基（例えば、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート）及び適切なパラジウム触媒（例えば、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウム）の存在下、適切なリガンド（例えば、１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン））の存在下、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、一般式（１−８）で表される適切な６員ヘテロ環（例えば、４−ブロモ−２−メチル−ピリジン）と反応させることが可能であり、好ましくは、該反応を１００℃で実施して、一般式（１ｂ）で表される化合物を生成させる。あるいは、以下のパラジウム触媒を使用することができる：
アリルパラジウムクロリドダイマー、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、クロロ（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）ダイマー、（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メタンスルホナトパラジウム（ＩＩ）ダイマー、トランス−ジ（μ−アセタト）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）［ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ｃ］、アリルクロロ［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）、アリルクロロ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）、クロロ［（１，３−ジメシチルイミダゾール−［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン］（クロロ）｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝パラジウム、クロロ［（１，２，３−Ｎ）−３−フェニル−２−プロペニル］［１，３−ビス（２，６−ジ−イソ−プロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）、［２−（アセチルアミノ）フェニル］｛１，３−ビス［２，６−ジ（プロパン−２−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン｝クロロパラジウム、｛１，３−ビス［２，６−ジ（プロパン−２−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン｝（クロロ）｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝パラジウム、｛１，３−ビス［２，６−ジ（プロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝（ジクロロ）（３−クロロピリジン−カッパＮ）パラジウム、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、［２−（アセチルアミノ）−４−メトキシフェニル］｛１，３−ビス［２，６−ジ（プロパン−２−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン｝クロロパラジウム、｛１，３−ビス［２，６−ジ（プロパン−２−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン｝（クロロ）｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル｝パラジウム、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（ジ−μ−クロロ）ビス［１，３−ビス（２，６−ジ−イソ−プロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］ジパラジウム（ＩＩ）、２−（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）ビフェニルパラジウム（ＩＩ）アセテート、クロロ［ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）−ラムダ５−ホスファニル］［２−（フェニル−カッパＣ２）エタンアミナト−カッパＮ］パラジウム、［２−（２−アミノエチル）フェニル］（クロロ）パラジウム−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２��，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン、｛ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン｝｛２−［２−（メチルアザニジル−カッパＮ）エチル］フェニル−カッパＣ１｝パラジウム、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）、［２’，６’−ビス（プロパン−２−イルオキシ）ビフェニル−２−イル］（ジシクロヘキシル）ホスファン−［２−（２−アミノエチル）フェニル］（クロロ）パラジウム、［２−（２−アミノエチル）フェニル］（クロロ）｛ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］−ラムダ５−ホスファニリデン｝パラジウム、２’−（ジシクロヘキシルホスファニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルビフェニル−２，６−ジアミン−（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−イソ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）、［２’−（アザニジル−カッパＮ）ビフェニル−２−イル−カッパＣ２］（クロロ）｛ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］−ラムダ５−ホスファニル｝パラジウム、（２’−アミノビ−フェニル−２−イル）（メタンスルホナト−カッパＯ）パラジウム−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン、（２’−アミノビフェニル−２−イル）パラジウム（１＋）メタンスルホネート−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン、ジシクロヘキシル［３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン−［２−（２−アミノエチル）フェニル］（クロロ）パラジウム、（２’−アミノビフェニル−２−イル）パラジウム（１＋）メタンスルホネート−２’−（ジシクロヘキシルホスファニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルビフェニル−２，６−ジアミン、ナトリウム２’−（ジシクロヘキシルホスファニル）−２，６−ジメトキシビフェニル−３−スルホネート−（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）、（２’−アミノビフェニル−２−イル）（メタン−スルホナト−カッパＯ）パラジウム−［２’，６’−ビス（プロパン−２−イルオキシ）ビフェニル−２−イル］（ジシクロヘキシル）ホスファン、（２’−アミノビフェニル−２−イル）（メタンスルホナト−カッパＯ）パラジウム−ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン、（２’−アミノビフェニル−２−イル）パラジウム（１＋）メタンスルホネート−ジシクロヘキシル［��’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン、ジシクロヘキシル［３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン−（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム、（２’−アミノビフェニル−２−イル）（メタンスルホナト−カッパＯ）パラジウム−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン、（２’−アミノビフェニル−２−イル）（メタンスルホナト−カッパＯ）パラジウム−ジシクロヘキシル［３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン；又は、以下のリガンドを使用することができる：
ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボレート、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、トリ−２−フリルホスフィン、トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスフィト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３−メトキシ−６−メチルビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスフィン、アダマンタン−１−イル（アダマンタン−２−イル）（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ビフェニル−２−アミン、２’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン、２’−（ジ−フェニルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルビフェニル−２，６−ジアミン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリシクロヘキシル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、ビフェニル−２−イル（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（２’−メチルビフェニル−２−イル）ホスフィン、ビフェニル−２−イル（ジシクロヘキシル）ホスフィン、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルビフェニル−２，６−ジアミン、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，６−ジイソプロピルビフェニル−４−スルホン酸ナトリウム、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，６−ジメトキシビフェニル−３−スルホン酸ナトリウム、１，１’−ビナフタレン−２−イル（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン、１，３−ビス［２，６−ジ（プロパン−２−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン。
【０１８７】
あるいは、一般式（１−１３）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば、トリクロロメタン）の中で、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）と適切な活性化剤（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン）と適切な銅塩（例えば、酢酸銅（ＩＩ））の存在下、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、一般式（１−８）で表される適切なボロン酸又はボロン酸ピナコールエステル（例えば、（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸）と反応させることが可能であり、好ましくは、該反応を室温で実施して、一般式（１ｂ）で表される化合物を生成させる。
【０１８８】
あるいは、一般式（１−１３）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば、ＤＭＦ）の中で、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、一般式（１−８）で表される適切な６員ヘテロ環（例えば、４−フルオロ−２−メチル−ピリジン）と反応させることが可能であり、好ましくは、該反応を９０℃で実施して、一般式（１ｂ）で表される化合物を生成させる。
【０１８９】
スキーム３
【化２４】
0006664385.tif 000025
【０１９０】
スキーム３：  一般式（１ｃ）で表される化合物を脱アルキル化することによる、一般式（Ｉａ）で表される化合物を調製するための経路：ここで、Ｒ１、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、上記一般式（Ｉ）に関して与えられている意味を有し、Ｘ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はスルホネート（例えば、トリフルオロメチルスルホネート又はｐ−トルオールスルホネート）を表し、及び、Ｒ９は、メチル基若しくはエチル基を表すか、又は、アルコール保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル又はテトラヒドロピラニル）を表す。さらに、置換基Ｒ１、Ｖ、Ｗ、Ｙ又はＺのいずれの場合にも、その相互変換は、当該例示されている変換の前及び／又は後で、実施することができる。これらの変更は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に知られている別の反応などであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を包含する。適切な保護基並びにそれらの導入及び切断は、当業者にはよく知られている（例えば、「Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９」を参照されたい）。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。Compounds of 一般式（１−１５）市販されているか、又は、当業者には理解可能なように、パブリックドメインから入手可能な手順に従って調製することができる。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。
【０１９１】
一般式（１ｃ）で表される化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の中で、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、適切な脱アルキル化剤（例えば、適切な脱メチル化剤、例えば、三塩化ホウ素）で処理することによって、一般式（１−１４）で表される化合物に変換させ、好ましくは、該反応は、４０℃で実施する。
【０１９２】
一般式（１−１４）で表される化合物は、その後、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）の中で、適切な塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、上記で記載されている一般式（１−１５）で表される化合物と反応させ、好ましくは、該反応を室温で実施して、一般式（１−９）で表される化合物を生成させる。
【０１９３】
一般式（１−９）で表される化合物を、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の中で、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、適切な脱保護剤（例えば、脱アルキル化剤、例えば、三塩化ホウ素）で処理することによって、一般式（Ｉａ）で表される化合物に変換させ、好ましくは、該反応は、室温で実施する。
【０１９４】
一般式（Ｉａ）で表される化合物は、スキーム４において示されている方法に従って、一般式（Ｉｂ）で表される化合物に変換させることができる。
【０１９５】
スキーム４
【化２５】
0006664385.tif 000026
【０１９６】
スキーム４：  一般式（Ｉ−１８）で表される化合物を介して一般式（Ｉｂ）で表される化合物を調製するための経路：ここで、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、一般式（Ｉ）に関して与えられている意味を有し、及び、ＰＧは、アミノ保護基（例えば、フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）を表す。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｖ、Ｗ、Ｙ又はＺのいずれの場合にも、その相互変換は、当該例示されている変換の前及び／又は後で、実施することができる。これらの変更は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に知られている別の反応などであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を包含する。適切な保護基並びにそれらの導入及び切断は、当業者にはよく知られている（例えば、「Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９」を参照されたい）。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。
【０１９７】
一般式（Ｉａ）で表される化合物を、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の中で、適切な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、−１０℃からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、ペプチドカップリング剤（例えば、Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート）を加えた上記一般式（１−１６）で表される化合物と反応させ、好ましくは、該反応を室温で実施して、一般式（１−１７）で表される化合物を生成させる。
【０１９８】
適切なペプチド合成方法及びそれらの用途は、当業者にはよく知られている（例えば、以下のものを参照されたい：「Ｎ．  Ｌｅｏ  Ｂｅｎｏｉｔｉｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ２００５」、「Ｊｏｈｎ  Ｊｏｎｅｓ  ｉｎ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２００２」、及び、「Ｎｏｒｂｅｒｔ  Ｓｅｗａｌｄ  ａｎｄ  Ｈａｎｓ−Ｄｉｅｔｅｒ  Ｊａｋｕｂｋｅ  ｉｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００９）。
【０１９９】
一般式（１−１７）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば、ジクロロメタン）の中で、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、ブレンステッド酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と反応させることによって、一般式（１−１８）で表される中間体に変換させることが可能であり、好ましくは、該反応は、室温で実施する。
【０２００】
一般式（１−１８）で表される化合物を、次いで、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の中で、適切な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、−１０℃からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、ペプチドカップリング剤（例えば、Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート）を加えた上記一般式（１−１９）で表される化合物と反応させ、好ましくは、該反応を室温で実施して、一般式（１−２０）で表される化合物を生成させる。
【０２０１】
一般式（１−２０）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば、ジクロロメタン）の中で、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、ブレンステッド酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と反応させることによって、一般式（Ｉｂ）で表される化合物に変換させることが可能であり、好ましくは、該反応は、室温で実施する。
【０２０２】
一般式（１−２２）で表される化合物は、スキーム５において示されている方法に従って、一般式（１−６）で表される化合物に変換させることができる。
【０２０３】
スキーム５
【化２６】
0006664385.tif 000027
【０２０４】
スキーム５：  一般式（１−２２）で表される化合物を一般式（１−６）で表される化合物に変換させる方法：ここで、Ｒ１は、上記一般式（Ｉ）に関して与えられている意味を有する。
【０２０５】
一般式（１−２２）で表される化合物は、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、一般式（１−２３）で表される適切な置換されているアセトニトリル誘導体（例えば、メトキシアセトニトリル）と反応させることによって、一般式（１−６）で表される化合物に変換させることが可能であり、好ましくは、該反応は、８０℃で実施する。
【０２０６】
一般式（１−２４）で表される化合物は、スキーム６において示されている方法に従って、一般式（１−３）で表される化合物に変換させることができる。
【０２０７】
スキーム６
【化２７】
0006664385.tif 000028
【０２０８】
スキーム６：  一般式（１−２４）で表される化合物を上記一般式（１−３）で表される化合物に変換させる方法。Ｒ９は、メチル基若しくはエチル基を表すか、又は、アルコール保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル又はテトラヒドロピラニル）を表し、及び、Ｘ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はスルホネート（例えば、トリフルオロメチルスルホネート又はｐ−トルオールスルホネート）を表す。
【０２０９】
一般式（１−２４）で表される化合物は、適切な溶媒系（例えば、テトラヒドロフラン）の中で、−７８℃からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、適切な還元剤（例えば、ボラン）と反応させることによって、一般式（１−２５）で表される化合物に変換させることが可能であり、好ましくは、該反応は、室温で実施する。
【０２１０】
一般式（１−２５）で表される化合物は、適切な溶媒（例えば、酢酸）の中で、０℃からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、適切なハロゲン化剤又はスルホニル化剤（例えば、臭化水素）と反応させることによって、一般式（１−３）で表される化合物に変換させることが可能であり、好ましくは、該反応は、室温で実施する。
【０２１１】
一般式（１−２６）で表される化合物は、スキーム７において示されている方法に従って、一般式（１−３）で表される化合物に変換させることができる。
【０２１２】
スキーム７
【化２８】
0006664385.tif 000029
【０２１３】
スキーム７：  一般式（１−２６）で表される化合物を一般式（１−３）で表される化合物に変換させる方法：ここで、Ｒ９は、メチル基若しくはエチル基を表すか、又は、アルコール保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル又はテトラヒドロピラニル）を表し、Ｘ１及びＸ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はスルホネート（例えば、トリフルオロメチルスルホネート又はｐ−トルオールスルホネート）を表す。
【０２１４】
一般式（１−２６）で表される化合物を、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）の中で、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、上記一般式（１−１５）で表される化合物と反応させ、好ましくは、該反応を室温で実施して、一般式（１−２５）で表される化合物を生成させる。
【０２１５】
一般式（１−２５）で表される化合物は、適切な溶媒（例えば、酢酸）の中で、０℃からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、適切なハロゲン化剤又はスルホニル化剤（例えば、臭化水素）と反応させることによって、一般式（１−３）で表される化合物に変換させることが可能であり、好ましくは、該反応は、室温で実施する。
【０２１６】
一般式（１−５）で表される化合物は、スキーム８において示されている方法に従って、一般式（Ｉａ）で表される化合物に変換させることができる。
【０２１７】
スキーム８
【化２９】
0006664385.tif 000030
【０２１８】
スキーム８：  一般式（１ａ）で表される化合物を調製するための代替え経路：ここで、Ｒ１、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、上記一般式（Ｉ）に関して与えられている意味を有する。Ｒ９は、メチル基若しくはエチル基を表すか、又は、アルコール保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル又はテトラヒドロピラニル）を表し、及び、Ｘ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸又はボロン酸エステル（例えば、４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（ボロン酸ピナコールエステル））を表す。
【０２１９】
さらに、置換基Ｒ１、Ｖ、Ｗ、Ｙ又はＺのいずれの場合にも、その相互変換は、当該例示されている変換の前及び／又は後で、実施することができる。これらの変更は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に知られている別の反応などであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を包含する。適切な保護基並びにそれらの導入及び切断は、当業者にはよく知られている（例えば、「Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９」を参照されたい）。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。
【０２２０】
化合物（１−２６）は、市販されているか、又は、下記で言及されているように当業者には理解可能なように、パブリックドメインから入手可能な手順に従って調製することができる。
【０２２１】
一般式（１−５）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば、メタノール）の中で、適切な塩基（例えば、ナトリウムメタノラート）の存在下、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、一般式（１−２６）で表される適切に置換された３−メトキシアクリロニトリル（例えば、（エトキシメチレン）マロノニトリル）と反応させることによって、一般式（１−７）で表される中間体に変換させることが可能であり、好ましくは、該反応は、６５℃で実施する。
【０２２２】
一般式（１−７）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば、ＤＭＦ）の中で、適切な塩基（例えば、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート）及び適切なパラジウム触媒（例えば、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウム）の存在下、適切なリガンド（例えば、１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン））の存在下、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、一般式（１−８）で表される適切な６員ヘテロ環（例えば、４−ブロモ−２−メチル−ピリジン）と反応させることが可能であり、好ましくは、該反応を１００℃で実施して、一般式（１−９）で表される化合物を生成させる。あるいは、以下のパラジウム触媒を使用することができる：
アリルパラジウムクロリドダイマー、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、クロロ（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）ダイマー、（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メタンスルホナトパラジウム（ＩＩ）ダイマー、トランス−ジ（μ−アセタト）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）［ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ｃ］、アリルクロロ［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）、アリルクロロ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）、クロロ［（１，３−ジメシチルイミダゾール−［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン］（クロロ）｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝パラジウム、クロロ［（１，２，３−Ｎ）−３−フェニル−２−プロペニル］［１，３−ビス（２，６−ジ−イソ−プロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）、［２−（アセチルアミノ）フェニル］｛１，３−ビス［２，６−ジ（プロパン−２−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン｝クロロパラジウム、｛１，３−ビス［２，６−ジ（プロパン−２−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン｝（クロロ）｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝パラジウム、｛１，３−ビス［２，６−ジ（プロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝（ジクロロ）（３−クロロピリジン−カッパＮ）パラジウム、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、［２−（アセチルアミノ）−４−メトキシフェニル］｛１，３−ビス［２，６−ジ（プロパン−２−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン｝クロロパラジウム、｛１，３−ビス［２，６−ジ（プロパン−２−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン｝（クロロ）｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル｝パラジウム、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（ジ−μ−クロロ）ビス［１，３−ビス（２，６−ジ−イソ−プロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］ジパラジウム（ＩＩ）、２−（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）ビフェニルパラジウム（ＩＩ）アセテート、クロロ［ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）−ラムダ５−ホスファニル］［２−（フェニル−カッパＣ２）エタンアミナト−カッパＮ］パラジウム、［２−（２−アミノエチル）フェニル］（クロロ）パラジウム−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２��，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン、｛ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン｝｛２−［２−（メチルアザニジル−カッパＮ）エチル］フェニル−カッパＣ１｝パラジウム、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）、［２’，６’−ビス（プロパン−２−イルオキシ）ビフェニル−２−イル］（ジシクロヘキシル）ホスファン−［２−（２−アミノエチル）フェニル］（クロロ）パラジウム、［２−（２−アミノエチル）フェニル］（クロロ）｛ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］−ラムダ５−ホスファニリデン｝パラジウム、２’−（ジシクロヘキシルホスファニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルビフェニル−２，６−ジアミン−（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−イソ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）、［２’−（アザニジル−カッパＮ）ビフェニル−２−イル−カッパＣ２］（クロロ）｛ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］−ラムダ５−ホスファニル｝パラジウム、（２’−アミノビフェニル−２−イル）（メタンスルホナト−カッパＯ）パラジウム−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン、（２’−アミノビフェニル−２−イル）パラジウム（１＋）メタンスルホネート−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン、ジシクロヘキシル［３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン−［２−（２−アミノエチル）フェニル］（クロロ）パラジウム、（２’−アミノビフェニル−２−イル）パラジウム（１＋）メタンスルホネート−２’−（ジシクロヘキシルホスファニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルビフェニル−２，６−ジアミン、ナトリウム２’−（ジシクロヘキシルホスファニル）−２，６−ジメトキシビフェニル−３−スルホネート−（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）、（２’−アミノビフェニル−２−イル）（メタンスルホナト−カッパＯ）パラジウム−［２’，６’−ビス（プロパン−２−イルオキシ）ビフェニル−２−イル］（ジシクロヘキシル）ホスファン、（２’−アミノビフェニル−２−イル）（メタンスルホナト−カッパＯ）パラジウム−ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン、（２’−アミノビフェニル−２−イル）パラジウム（１＋）メタンスルホネート−ジシクロヘキシル［２’��４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン、ジシクロヘキシル［３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン−（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム、（２’−アミノビフェニル−２−イル）（メタンスルホナト−カッパＯ）パラジウム−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン、（２’−アミノビフェニル−２−イル）（メタンスルホナト−カッパＯ）パラジウム−ジシクロヘキシル［３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン；又は、以下のリガンドを使用することができる：
ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボレート、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、トリ−２−フリルホスフィン、トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスフィト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３−メトキシ−６−メチルビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスフィン、アダマンタン−１−イル（アダマンタン−２−イル）（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ビフェニル−２−アミン、２’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン、２’−（ジ−フェニルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルビフェニル−２，６−ジアミン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリシクロヘキシル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、ビフェニル−２−イル（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（２’−メチルビフェニル−２−イル）ホスフィン、ビフェニル−２−イル（ジシクロヘキシル）ホスフィン、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルビフェニル−２，６−ジアミン、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，６−ジイソプロピルビフェニル−４−スルホン酸ナトリウム、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，６−ジメトキシビフェニル−３−スルホン酸ナトリウム、１，１’−ビナフタレン−２−イル（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン。
【０２２３】
あるいは、一般式（１−７）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば、トリクロロメタン）の中で、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）と適切な活性化剤（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン）と適切な銅塩（例えば、酢酸銅（ＩＩ））の存在下、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、一般式（１−８）で表される適切なボロン酸又はボロン酸ピナコールエステル（例えば、（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸）と反応させることが可能であり、好ましくは、該反応を室温で実施して、一般式（１−９）で表される化合物を生成させる。
【０２２４】
あるいは、一般式（１−７）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば、ＤＭＦ）の中で、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、一般式（１−８）で表される適切な６員ヘテロ環（例えば、４−フルオロ−２−メチル−ピリジン）と反応させることが可能であり、好ましくは、該反応を９０℃で実施して、一般式（１−９）で表される化合物を生成させる。
【０２２５】
一般式（１−９）で表される化合物を、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の中で、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、適切な脱保護剤（例えば、脱アルキル化剤、例えば、三塩化ホウ素）で処理することによって、一般式（Ｉａ）で表される化合物に変換させ、好ましくは、該反応は、室温で実施する。
【０２２６】
化合物（１−１）は、スキーム９において示されている方法に従って、式（１−２）で表される化合物に変換させることができる。
【０２２７】
スキーム９
【化３０】
0006664385.tif 000031
【０２２８】
スキーム９：  式（１−２）で表される化合物を調製するための経路。Ｘは、Ｃｌ及びＢｒを表す。
【０２２９】
あるいは、置換されている１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１−１）は、適切な溶媒系（例えば、トルエン）の中で、０℃とそれぞれの溶媒の沸点の間の温度で、ハロゲン化チオニル（例えば、塩化チオニル）で処理することによって、一般式（１−２７）で表される対応する置換されている１Ｈ−インダゾール−３−カルボニルハライドに変換させることが可能であり、好ましくは、該反応は、１２０℃で実施する。該置換されている１Ｈ−インダゾール−３−カルボニルハライドは、適切な溶媒系（例えば、ジクロロメタン）の中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、−２０℃とそれぞれの溶媒の沸点の間の温度で、メタノール又はエタノールと反応させることが可能であり、好ましくは、該反応を０℃で実施して、式（１−２）で表される所望の１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アルキル中間体を生成させる。
【０２３０】
スキーム１０
【化３１】
0006664385.tif 000032
【０２３１】
スキーム１０：  式（１−２）で表される化合物を調製するための経路。
【０２３２】
あるいは、化合物（１−１）を、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の中で、適切な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、−１０℃からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、ペプチドカップリング剤（例えば、Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート）を加えた上記メタノール又はエタノールと反応させ、好ましくは、該反応を室温で実施して、式（１−２）で表される化合物を生成させる。
【０２３３】
適切なペプチド合成方法及びそれらの用途は、当業者にはよく知られている（例えば、以下のものを参照されたい：「Ｎ．  Ｌｅｏ  Ｂｅｎｏｉｔｉｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ２００５」、「Ｊｏｈｎ  Ｊｏｎｅｓ  ｉｎ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２００２」、及び、「Ｎｏｒｂｅｒｔ  Ｓｅｗａｌｄ  ａｎｄ  Ｈａｎｓ−Ｄｉｅｔｅｒ  Ｊａｋｕｂｋｅ  ｉｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００９）。
【０２３４】
スキーム１１
【化３２】
0006664385.tif 000033
【０２３５】
スキーム１１：  一般式（１−５）で表される化合物を調製するための経路：ここで、Ｒ９は、メチル基若しくはエチル基を表すか、又は、アルコール保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル又はテトラヒドロピラニル）を表す。
【０２３６】
一般式（１−４）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば、メタノール）の中で、０℃とそれぞれの溶媒の沸点の間の温度で、アンモニアと反応させることによって、一般式（１−２８）で表される中間体に変換させることが可能であり、好ましくは、該反応は、５０℃、１〜１０ｂａｒの圧力下で実施し、好ましくは、該反応は、密閉された容器の中で実施する。
【０２３７】
一般式（１−２８）で表される中間体を、適切な溶媒系（例えば、テトラヒドロフラン）の中で、適切な塩基（例えば、ピリジン）の存在下、０℃とそれぞれの溶媒の沸点の間の温度で、トリフル酸無水物で処理し、好ましくは、該反応を室温で実施して、一般式（１−２９）で表される所望の中間体を形成させる。
【０２３８】
一般式（１−２９）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば、対応するアルコール、例えば、メタノール）の中で、室温とそれぞれの溶媒の沸点の間の温度で、適切なアルコラート（例えば、ナトリウムメタノラート）と反応させることによって、一般式（１−５）で表される中間体に変換させることが可能であり、好ましくは、該反応は室温で実施し、及び、その後、適切な酸（例えば、酢酸）の存在下、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、適切なアンモニウム源（例えば、塩化アンモニウム）で処理し、好ましくは、該反応は、５０℃で実施する。
【０２３９】
一般式（Ｉａ）で表される化合物を調製するための代替え経路が、スキーム１２において記載されている。
【０２４０】
スキーム１２
【化３３】
0006664385.tif 000034
【０２４１】
スキーム１２：  一般式（Ｉａ）で表される化合物を調製するための経路：ここで、Ｒ１、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、上記一般式（Ｉ）に関して与えられている意味を有し、Ｒ９は、メチル基若しくはエチル基を表すか、又は、アルコール保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル又はテトラヒドロピラニル）を表し、Ｘ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はスルホネート（例えば、トリフルオロメチルスルホネート又はｐ−トルオールスルホネート）を表し、及び、Ｘ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸又はボロン酸エステル（例えば、４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（ボロン酸ピナコールエステル））を表す。
【０２４２】
さらに、置換基Ｒ１、Ｖ、Ｗ、Ｙ又はＺのいずれの場合にも、その相互変換は、当該例示されている変換の前及び／又は後で、実施することができる。これらの変更は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に知られている別の反応などであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を包含する。適切な保護基並びにそれらの導入及び切断は、当業者にはよく知られている（例えば、「Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９」を参照されたい）。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。
【０２４３】
化合物（１−３）、化合物（１−６）、化合物（１−８）及び化合物（１−３０）は、市販されているか、又は、当業者には理解可能なように、パブリックドメインから入手可能な手順に従って調製することができる。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。
【０２４４】
一般式（１−１）で表される適切に置換された１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸は、触媒量のブレンステッド酸（例えば、塩酸又は硫酸）の存在下、０℃からそれぞれのアルコールの沸点までの範囲内の温度で、メタノール又はエタノールと反応させることが可能であり、好ましくは、該反応を８５℃で実施して、一般式（１−２）で表される１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アルキル中間体を生成させる。
【０２４５】
一般式（１−２）で表される１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アルキル中間体は、適切な溶媒系（例えば、ＤＭＦ）の中で、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、−２０℃とそれぞれの溶媒の沸点の間の温度で、適切なアルキル化剤（例えば、置換されているハロゲン化ベンジル（１−３０））と反応させることによって、一般式（１−３１）で表される中間体に変換させることが可能であり、好ましくは、該反応は、０℃で実施する。
【０２４６】
一般式（１−３１）で表される中間体を、適切な溶媒系（例えば、トルエン）の中で、０℃とそれぞれの溶媒の沸点の間の温度で、試薬メチルクロロアルミニウムアミド（塩化アンモニウムを市販されているトリメチルアルミニウムに添加することによってその場で調製したもの）で処理し、好ましくは、該反応を８０℃で実施し、そして、適切な溶媒系（例えば、メタノール）でクエンチして、一般式（１−３２）で表される所望の中間体を形成させる。
【０２４７】
一般式（１−３２）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば、３−メチルブタン−１−オール）の中で、適切な塩基（例えば、ピペリジン）の存在下、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、一般式（１−６）で表される適切に置換された３，３−ビス（ジメチルアミノ）プロパンニトリル（例えば、３，３−ビス（ジメチルアミノ）−２−メトキシプロパンニトリル）と反応させることによって、一般式（１−３３）で表される中間体に変換させることが可能であり、好ましくは、該反応は、１００℃で実施する。
【０２４８】
一般式（１−３３）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば、ジクロロメタン）の中で、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、適切なブレンステッド酸（例えば、メタンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸）と反応させることによって、一般式（１−３４）で表される中間体に変換させることが可能であり、好ましくは、該反応は、室温で実施する。
【０２４９】
一般式（１−３４）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば、ＤＭＦ）の中で、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、−２０℃とそれぞれの溶媒の沸点の間の温度で、適切なアルキル化剤（例えば、置換されているハロゲン化ベンジル（１−３））と反応させることによって、一般式（１−７）で表される中間体に変換させることが可能であり、好ましくは、該反応は、０℃で実施する。
【０２５０】
一般式（１−７）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば、ＤＭＦ）の中で、適切な塩基（例えば、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート）及び適切なパラジウム触媒（例えば、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウム）の存在下、適切なリガンド（例えば、１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン））の存在下、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、一般式（１−８）で表される適切な６員ヘテロ環（例えば、４−ブロモ−２−メチル−ピリジン）と反応させることが可能であり、好ましくは、該反応を１００℃で実施して、一般式（１−９）で表される化合物を生成させる。あるいは、以下のパラジウム触媒を使用することができる：
アリルパラジウムクロリドダイマー、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、クロロ（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）ダイマー、（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メタンスルホナトパラジウム（ＩＩ）ダイマー、トランス−ジ（μ−アセタト）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）［ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ｃ］、アリルクロロ［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）、アリルクロロ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）、クロロ［（１，３−ジメシチルイミダゾール−［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン］（クロロ）｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝パラジウム、クロロ［（１，２，３−Ｎ）−３−フェニル−２−プロペニル］［１，３−ビス（２，６−ジ−イソ−プロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）、［２−（アセチルアミノ）フェニル］｛１，３−ビス［２，６−ジ（プロパン−２−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン｝クロロパラジウム、｛１，３−ビス［２，６−ジ（プロパン−２−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン｝（クロロ）｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝パラジウム、｛１，３−ビス［２，６−ジ（プロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝（ジクロロ）（３−クロロピリジン−カッパＮ）パラジウム、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、［２−（アセチルアミノ）−４−メトキシフェニル］｛１，３−ビス［２，６−ジ（プロパン−２−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン｝クロロパラジウム、｛１，３−ビス［２，６−ジ（プロパン−２−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン｝（クロロ）｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル｝パラジウム、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（ジ−μ−クロロ）ビス［１，３−ビス（２，６−ジ−イソ−プロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］ジパラジウム（ＩＩ）、２−（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）ビフェニルパラジウム（ＩＩ）アセテート、クロロ［ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）−ラムダ５−ホスファニル］［２−（フェニル−カッパＣ２）エタンアミナト−カッパＮ］パラジウム、［２−（２−アミノエチル）フェニル］（クロロ）パラジウム−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２��，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン、｛ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン｝｛２−［２−（メチルアザニジル−カッパＮ）エチル］フェニル−カッパＣ１｝パラジウム、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）、［２’，６’−ビス（プロパン−２−イルオキシ）ビフェニル−２−イル］（ジシクロヘキシル）ホスファン−［２−（２−アミノエチル）フェニル］（クロロ）パラジウム、［２−（２−アミノエチル）フェニル］（クロロ）｛ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］−ラムダ５−ホスファニリデン｝パラジウム、２’−（ジシクロヘキシルホスファニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルビフェニル−２，６−ジアミン−（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−イソ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）、［２’−（アザニジル−カッパＮ）ビフェニル−２−イル−カッパＣ２］（クロロ）｛ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］−ラムダ５−ホスファニル｝パラジウム、（２’−アミノビ−フェニル−２−イル）（メタンスルホナト−カッパＯ）パラジウム−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン、（２’−アミノビフェニル−２−イル）パラジウム（１＋）メタンスルホネート−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン、ジシクロヘキシル［３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン−［２−（２−アミノエチル）フェニル］（クロロ）パラジウム、（２’−アミノビフェニル−２−イル）パラジウム（１＋）メタンスルホネート−２’−（ジシクロヘキシルホスファニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルビフェニル−２，６−ジアミン、ナトリウム２’−（ジシクロヘキシルホスファニル）−２，６−ジメトキシビフェニル−３−スルホネート−（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）、（２’−アミノビフェニル−２−イル）（メタン−スルホナト−カッパＯ）パラジウム−［２’，６’−ビス（プロパン−２−イルオキシ）ビフェニル−２−イル］（ジシクロヘキシル）ホスファン、（２’−アミノビフェニル−２−イル）（メタンスルホナト−カッパＯ）パラジウム−ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン、（２’−アミノビフェニル−２−イル）パラジウム（１＋）メタンスルホネート−ジシクロヘキシル［��’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン、ジシクロヘキシル［３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン−（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム、（２’−アミノビフェニル−２−イル）（メタンスルホナト−カッパＯ）パラジウム−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン、（２’−アミノビフェニル−２−イル）（メタンスルホナト−カッパＯ）パラジウム−ジシクロヘキシル［３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン；
又は、以下のリガンドを使用することができる：
ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボレート、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、トリ−２−フリルホスフィン、トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスフィト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３−メトキシ−６−メチルビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスフィン、アダマンタン−１−イル（アダマンタン−２−イル）（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ビフェニル−２−アミン、２’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン、２’−（ジ−フェニルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルビフェニル−２，６−ジアミン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリシクロヘキシル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、ビフェニル−２−イル（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（２’−メチルビフェニル−２−イル）ホスフィン、ビフェニル−２−イル（ジシクロヘキシル）ホスフィン、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルビフェニル−２，６−ジアミン、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，６−ジイソプロピルビフェニル−４−スルホン酸ナトリウム、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，６−ジメトキシビフェニル−３−スルホン酸ナトリウム、１，１’−ビナフタレン−２−イル（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン、１，３−ビス［２，６−ジ（プロパン−２−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン。
【０２５１】
あるいは、一般式（１−７）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば、トリクロロメタン）の中で、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）と適切な活性化剤（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン）と適切な銅塩（例えば、酢酸銅（ＩＩ））の存在下、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、一般式（１−８）で表される適切なボロン酸又はボロン酸ピナコールエステル（例えば、（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸）と反応させることが可能であり、好ましくは、該反応を室温で実施して、一般式（１−９）で表される化合物を生成させる。
【０２５２】
あるいは、一般式（１−７）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば、ＤＭＦ）の中で、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、一般式（１−８）で表される適切な６員ヘテロ環（例えば、４−フルオロ−２−メチル−ピリジン）と反応させることが可能であり、好ましくは、該反応を９０℃で実施して、一般式（１−９）で表される化合物を生成させる。
【０２５３】
一般式（１−９）で表される化合物を、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の中で、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、適切な脱保護剤（例えば、脱アルキル化剤、例えば、三塩化ホウ素）で処理することによって、一般式（Ｉａ）で表される化合物に変換させ、好ましくは、該反応は、室温で実施する。
【０２５４】
一般式（１−３５）で表される化合物は、スキーム１３において示されている方法に従って、一般式（１−３７）で表される化合物に変換させることができる。
【０２５５】
スキーム１３（Ｚ＝ＣＮＨ２）
【化３４】
0006664385.tif 000035
【０２５６】
スキーム１３：  一般式（１−３７）で表される化合物を調製するための経路：ここで、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＲ８は、上記一般式（Ｉ）に関して与えられている意味を有する。Ｘ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを表す。
【０２５７】
一般式（１−３５）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば、ＴＨＦ）の中で、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲内の温度で、イソシアネート誘導体（１−３６）と反応させることによって、一般式（１−３７）で表される中間体に変換させることが可能であり、好ましくは、該反応は、７０℃で実施する。
【０２５８】
出発化合物又は中間体化合物に複数の反応中心が存在している場合、特に所望の反応中心において反応が進行するのが可能となるように、１以上の反応中心を保護基によって一時的にブロックすることが必要であり得るということは、当業者には知られている。実績のある多数の保護基の使用に関する詳細な記述は、例えば、「Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９，  ３ｒｄ  Ｅｄ．」又は「Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  ２０００」の中に見いだされる。
【０２５９】
本発明による化合物は、自体公知の方法で、例えば、減圧下において溶媒を留去し、及び、得られた残渣を適切な溶媒から結晶化させるか、又は、その残渣を慣習的な精製方法のうちの１つ（例えば、適切な支持材におけるクロマトグラフィー）に付すことによって、単離及び精製される。さらに、充分に塩基性又は酸性の官能性を有している本発明の化合物を逆相分取ＨＰＬＣに付すと、塩（例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の場合、例えば、トリフルオロ酢酸塩若しくはギ酸塩、又は、充分に酸性である本発明の化合物の場合、例えば、アンモニウム塩）が形成され得る。このタイプの塩は、当業者には既知のさまざまな方法によって、それぞれ、その遊離塩基形態若しくは遊離酸形態に変換させることができるか、又は、その後の生物学的アッセイにおいて塩として使用することができる。さらに、本発明の化合物を単離する際の乾燥プロセスは、微量の共溶媒（例えば、ギ酸又はトリフルオロ酢酸）を完全には除去できず、溶媒和物又は包接錯体が生成することがあり得る。当業者は、溶媒和物又は包接錯体をその後の生物学的アッセイにおいて使用し得るということを認識するであろう。本明細書中において記載されているように単離された本発明の化合物の特定の形態（例えば、塩、遊離塩基、溶媒和物、包接錯体）が、必ずしも、特定の生物学的活性を定量するための生物学的アッセイに当該化合物を適用し得る唯一の形態ではないということは理解されるべきである。
【０２６０】
本発明による式（  ）で表される化合物の塩は、遊離化合物を所望の酸若しくは塩基を含む適切な溶媒（例えば、ケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトン若しくはメチルイソブチルケトン、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン、塩素化炭化水素、例えば、塩化メチレン若しくはクロロホルム、又は、低分子量脂肪族アルコール、例えば、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール）に溶解させるか、又は、遊離化合物を適切な溶媒に溶解させたものに所望の酸若しくは塩基を添加することによって、得ることができる。塩の形成において、該酸又は塩基は、一塩基性又は多塩基性の酸又は塩基が関係してるかに応じて、及び、どちらの塩が所望されるかに応じて、等モル量の比率で使用し得るか、又は、それとは異なった比率で使用し得る。該塩は、濾過し、再沈澱させ、該塩用の非溶媒を用いて沈澱させることによって、又は、溶媒を蒸発させることによって、得られる。得られた塩は、遊離化合物に変換させることが可能であり、そして、その遊離化合物は、塩に変換させることが可能である。このようにして、製薬上許容されない塩（これは、例えば、工業規模での製造におけるプロセス生成物として得られ得る）を、当業者には知られているプロセスによって、製薬上許容される塩に変換させることができる。特に好ましいのは、塩酸塩及び実施例のセクションにおいて使用されている調製方法である。
【０２６１】
本発明による化合物及び塩の純粋なジアステレオマー及び純粋なエナンチオマーは、例えば、不斉合成によって、合成においてキラル出発化合物を使用することによって、及び、合成で得られたエナンチオマー及びジアステレオマー混合物を分割することによって、得ることができる。
【０２６２】
エナンチオマー及びジアステレオマー混合物は、当業者には既知の方法によって、純粋なエナンチオマー及び純粋なジアステレオマーに分割することができる。好ましくは、ジアステレオマー混合物は、結晶化（特に、分別晶出）によって分離するか、又は、クロマトグラフィーによって分離する。エナンチオマー混合物は、例えば、キラル補助剤を用いてジアステレオマーを形成させ、得られたジアステレオマーを分割し、そして、キラル補助剤を除去することによって、分離することができる。キラル補助剤として、例えば、キラル酸（例えば、マンデル酸）を用いてエナンチオマー塩基を分離することが可能であり、及び、キラル塩基を使用し、ジアステレオマー塩の形成を介して、エナンチオマー酸を分離することが可能である。さらに、ジアステレオマー誘導体（例えば、ジアステレオマーエステル）は、キラル補助剤として、それぞれ、キラル酸又はキラルアルコールを使用して、それぞれ、アルコールのエナンチオマー混合物又は酸のエナンチオマー混合物から、形成させることができる。さらに、エナンチオマー混合物を分離させるために、ジアステレオマー錯体又はジアステレオマー包接化合物を使用することもできる。あるいは、エナンチオマー混合物は、クロマトグラフィーにおいてキラル分離カラムを使用して分離することができる。エナンチオマーを単離するための別の適切な方法は、酵素的分離である。
【０２６３】
本発明の好ましい１態様は、請求項１〜８の化合物を実施例に準じて調製する方法、及び、それらを調製するのに使用される中間体である。
【０２６４】
場合により、式（Ｉ）で表される化合物は、それらの塩に変換させることが可能であり、又は、場合により、式（Ｉ）で表される化合物の塩は、遊離化合物に変換させることが可能である。対応する調製方法は、当業者には慣習的である。
【０２６５】
場合により、式（Ｉ）で表される化合物は、それらのＮ−オキシドに変換させることが可能である。該Ｎ−オキシドは、中間体を経由して導入することも可能である。Ｎ−オキシドは、適切な前駆物質を、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の中で、適切な温度（例えば、０℃〜４０℃；ここで、室温が一般に好ましい）で、酸化剤（例えば、メタ−クロロ過安息香酸）で処理することによって、調製することができる。Ｎ−オキシドを形成させるための対応するさらなる調製方法は、当業者には慣習的である。
【０２６６】
本発明の好ましい１態様は、請求項１〜８の化合物を実施例に準じて調製する方法、及び、それらを調製するのに使用される中間体である。
【０２６７】
場合により、式（Ｉ）で表される化合物は、それらの塩に変換させることが可能であり、又は、場合により、式（Ｉ）で表される化合物の塩は、遊離化合物に変換させることが可能である。対応する調製方法は、当業者には慣習的である。
【０２６８】
商業上の有用性
上記で述べたように、本発明の化合物は、驚くべきことに、Ｂｕｂ１を効果的に阻害して、最終的に、細胞死（例えば、アポトーシス）をもたらすということが見いだされ、従って、以下のものを治療又は予防するために使用することができる：制御されない細胞の成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞性免疫応答又は不適切な細胞性炎症反応の疾患、又は、制御されない細胞の成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞性免疫応答又は不適切な細胞性炎症反応を伴う疾患、特に、制御されない細胞の成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞性免疫応答又は不適切な細胞性炎症反応がＢｕｂ１によって介在される疾患、例えば、良性及び悪性の新生組織形成、さらに特定的には、血液学的腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移、例えば、白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭部及び頚部の腫瘍（例えば、脳腫瘍及び脳転移）、胸部の腫瘍（例えば、非小細胞肺腫瘍及び小細胞肺腫瘍）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺腫瘍及び他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（例えば、腎臓腫瘍、膀胱腫瘍及び前立腺腫瘍）、皮膚腫瘍、及び、肉腫、及び／又は、それらの転移、
特に、胸、膀胱、骨、脳、中枢神経系及び末梢神経系、頚部、大腸、内分泌腺（例えば、甲状腺及び副腎皮質）、内分泌腫瘍、子宮内膜、食道、胃腸腫瘍、生殖細胞、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）、肝臓、肺、喉頭及び下咽頭、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓（ｒｅｎａｌ）、小腸、軟組織、胃、皮膚、精巣、尿管、膣並びに外陰部の血液学的腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移、さらに、上記臓器における原発腫瘍及び遠隔臓器における対応する続発性腫瘍（「腫瘍転移」）を含む悪性新生物。血液学的腫瘍は、例えば、以下のものによって例示され得る：白血病及びリンパ腫の進行性形態及び緩徐進行性形態、即ち、非ホジキン病、慢性及び急性の骨髄性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン病、多発性骨髄腫、並びに、Ｔ細胞リンパ腫。以下のものも包含される：骨髄異形成症候群、形質細胞腫、腫瘍随伴症候群、及び、原発部位が不明の癌、及び、ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍。
【０２６９】
本発明のさらなる態様は、子宮頚部腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、大腸腫瘍及び黒色腫及び／又はそれらの転移を治療するための、特に好ましくは、それらを治療するための、式（Ｉ）で表される化合物の使用、並びに、有効量の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む、子宮頚部腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、大腸腫瘍及び黒色腫及び／又はそれらの転移を治療する方法である。
【０２７０】
本発明の１態様は、子宮頚部腫瘍を治療するための式（Ｉ）で表される化合物の使用、及び、有効量の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む、子宮頚部腫瘍を治療する方法である。
【０２７１】
従って、本発明の態様によれば、本発明は、疾患の治療又は予防において使用するための、特に、疾患の治療において使用するための、本明細書中で記載及び定義されている一般式（Ｉ）で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩、特に、その製薬上許容される塩、又は、それらの混合物に関する。
【０２７２】
従って、本発明の別の特定の態様は、過増殖性疾患又は細胞死（即ち、アポトーシス）の誘発に応答する疾患を予防又は治療するための、上記で記載されている一般式（Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、特に、その製薬上許容される塩、又は、それらの混合物の使用である。
【０２７３】
用語「不適切な」は、本発明に関連して、特に、本明細書中で使用されている「不適切な細胞性免疫応答又は不適切な細胞性炎症反応」に関連して、好ましくは、正常な応答より小さいか又は大きく、そして、当該疾患の病状に関連しているか、当該疾患の病状に関与しているか又は当該疾患の病状を引き起こす応答を意味するものと理解される。
【０２７４】
好ましくは、該使用は、疾患の治療又は予防における使用、特に、治療における使用であって、ここで、該疾患は、血液学的腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移である。
【０２７５】
別の態様は、子宮頚部腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、大腸腫瘍及び黒色腫及び／又はそれらの転移を治療するための、特に好ましくは、それらを治療するための、式（Ｉ）で表される化合物の使用である。好ましい態様は、子宮頚部腫瘍を予防及び／又は治療するための、特に好ましくは、それを治療するための、式（Ｉ）で表される化合物の使用である。
【０２７６】
本発明の別の態様は、疾患（ここで、該疾患は、過増殖性疾患又は細胞死（例えば、アポトーシス）の誘発に応答する疾患である）を治療又は予防するための薬物の製造における、本明細書中に記載されている式（Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、特に、その製薬上許容される塩、又は、それらの混合物の使用である。一実施形態では、該疾患は、血液学的腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移である。別の実施形態では、該疾患は、子宮頚部腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、大腸腫瘍及び黒色腫瘍及び／又はそれらの転移である。好ましい態様においては、該疾患は、子宮頚部腫瘍である。
【０２７７】
過増殖性疾患の治療方法
本発明は、本発明の化合物及びそれらの組成物を使用して、哺乳動物の過増殖性疾患を治療する方法に関する。化合物を使用して、細胞増殖及び／若しくは細胞分裂を阻害すること、ブロックすること、低減させること、減少させることなどが可能であり、並びに／又は、細胞死（例えば、アポトーシス）を引き起こすことが可能である。この方法は、そのようなことを必要とする哺乳動物（これは、ヒトを包含する）に、当該疾患を治療するのに有効な量の本発明化合物又はその製薬上許容される塩、異性体、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物若しくはエステルなどを投与することを含む。過増殖性疾患としては、限定するものではないが、例えば、乾癬、ケロイド及び皮膚に影響を与える別の過形成、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、固形腫瘍（例えば、胸部、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭部及び頚部、甲状腺、副甲状腺の癌、並びに、それらの遠隔転移）などを挙げることができる。これらの疾患には、リンパ腫、肉腫及び白血病も包含される。
【０２７８】
胸部癌の例としては、限定するものではないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌及び上皮内小葉癌などを挙げることができる。
【０２７９】
気道の癌の例としては、限定するものではないが、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、並びに、気管支腺腫及び膜肺芽腫などを挙げることができる。
【０２８０】
脳癌の例としては、限定するものではないが、脳幹神経膠腫及び視床下部神経膠腫、小脳星細胞腫及び大脳星細胞腫、髄芽細胞腫、上衣細胞腫、並びに、神経外胚葉性腫瘍及び松果体部腫瘍などを挙げることができる。
【０２８１】
男性生殖器の腫瘍としては、限定するものではないが、前立腺癌及び睾丸癌などを挙げることができる。女性生殖器の腫瘍としては、限定するものではないが、子宮内膜癌、子宮頚癌、卵巣癌、膣癌及び外陰癌、並びに、子宮の肉腫などを挙げることができる。
【０２８２】
消化管の腫瘍としては、限定するものではないが、肛門癌、大腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膵臓癌、直腸癌、小腸癌及び唾液腺癌などを挙げることができる。
【０２８３】
尿路の腫瘍としては、限定するものではないが、膀胱癌、陰茎癌、腎臓癌、腎盂癌、尿管癌、尿道癌及びヒト乳頭状腎細胞癌などを挙げることができる。
【０２８４】
眼癌としては、限定するものではないが、眼内黒色腫及び網膜芽細胞腫などを挙げることができる。
【０２８５】
肝臓癌の例としては、限定するものではないが、肝細胞癌（線維層状の変化（ｆｉｂｒｏｌａｍｅｌｌａｒ  ｖａｒｉａｎｔ）を伴っているか又は伴っていない肝細胞癌腫）、胆管癌（肝臓内の胆管の癌腫）及び混合型の肝細胞性胆管癌などを挙げることができる。
【０２８６】
皮膚癌としては、限定するものではないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌及び非黒色腫皮膚癌などを挙げることができる。
【０２８７】
頭部及び頚部の癌としては、限定するものではないが、喉頭癌、下咽頭癌、鼻咽腔癌、口腔咽頭癌、口唇癌及び口腔癌、並びに、扁平上皮癌などを挙げることができる。
【０２８８】
リンパ腫としては、限定するものではないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病及び中枢神経系のリンパ腫などを挙げることができる。
【０２８９】
肉腫としては、限定するものではないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫及び横紋筋肉腫などを挙げることができる。
【０２９０】
白血病としては、限定するものではないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病及び有毛細胞白血病などを挙げることができる。
【０２９１】
これらの疾患は、ヒトにおいてよく特徴付けされているが、他の哺乳動物においても同様の病因論で存在しており、そして、本発明の医薬組成物を投与することにより治療することができる。
【０２９２】
本明細書全体を通して記載されている用語「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、慣習的に使用されており、例えば、疾患又は障害（例えば、癌腫）の症状と闘うこと、そのような症状を緩和すること、軽減すること、取り除くこと、改善することを目的とした、被検者の管理又は看護である。
【０２９３】
キナーゼ疾患を治療する方法
本発明は、さらにまた、異常な分裂促進因子細胞外キナーゼ活性に関連する疾患を治療する方法も提供し、ここで、そのような疾患としては、限定するものではないが、脳卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植拒絶反応症状、敗血症性ショック又は喘息などを挙げることができる。
【０２９４】
有効量の本発明の化合物のを使用して、上記の背景技術のセクションで記載した疾患（例えば、癌）を包含する、そのような疾患を治療することができる。それにも係わらず、そのような癌及び他の疾患は、作用機序及び／又はキナーゼと疾患の間の関係に係わらず、本発明の化合物を用いて治療することができる。
【０２９５】
表現「異常なキナーゼ活性」又は「異常なチロシンキナーゼ活性」には、キナーゼをコード化する遺伝子又はその遺伝子がコード化するポリペプチドの全ての異常な発現又は活性が包含される。そのような異常な活性の例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：遺伝子又はポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；恒常的に活性を示すキナーゼ活性又は機能亢進性キナーゼ活性をもたらす突然変異；遺伝子の突然変異、欠失、置換、付加など。
【０２９６】
本発明は、さらにまた、キナーゼ活性（特に、分裂促進因子細胞外キナーゼの活性）を阻害する方法も提供し、ここで、該方法は、有効量の本発明の化合物（これは、その塩、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）、及び、そのジアステレオ異性体形態を包含する）を投与することを含む。キナーゼ活性は、細胞内（例えば、インビトロ）で阻害することができ、又は、治療を必要とする被験哺乳動物（特に、ヒト患者）の細胞内で阻害することができる。
【０２９７】
血管新生性疾患を治療する方法
本発明は、さらにまた、過剰な及び／又は異常な血管新生に関連する疾患及び障害を治療する方法をも提供する。
【０２９８】
血管新生の不適切な及び異所的な発現は、生物にとって有害であり得る。多くの病的状態が、異質な血管の成長に関連している。そのような病的状態としては、例えば、以下のものを挙げることができる：糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞及び未熟児の網膜症［Ａｉｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  １９９４，  ３３１，  １４８０；  Ｐｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌａｂ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １９９５，  ７２，  ６３８］、加齢黄斑変性症［ＡＭＤ；「Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｔｈｔｈａｌｍｏｌ．  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．  １９９６，  ３７，  ８５５」を参照されたい］、血管新生緑内障、乾癬、水晶体後線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管閉など。さらに、癌性組織及び腫瘍性組織に関連する増大された血液の供給は、増殖を促進し、腫瘍の急速な拡大及び転移を引き起こす。さらに、腫瘍内の新しい血管及びリンパ管の増殖は、反乱細胞に逃げ道を提供し、それが、転移を促進しし、結果として、癌を拡散させる。かくして、本発明の化合物を利用して、例えば、血管形成を阻害すること及び／若しくは低減させることにより、及び、血管新生に関与する内皮細胞増殖などを阻害すること、ブロックすること、低減させること、低下させることなどにより、及び、そのような細胞タイプの細胞死（例えば、アポトーシス）を引き起こすことにより、上記で記載した血管新生性疾患のいずれも治療及び／又は予防することができる。
【０２９９】
好ましくは、該方法の対象の疾患は、血液学的腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移である。
【０３００】
本発明の化合物は、特に、腫瘍の増殖及び転移（特に、腫瘍増殖の前治療の存在下又は非存在下における、全ての適応症及び段階の固形腫瘍の増殖及び転移）の治療及び防止（即ち、予防）において、とりわけ、治療において、使用することができる。
【０３０１】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明は、さらにまた、本発明の１以上の化合物を含む医薬組成物にも関する。これらの組成物を利用して、所望の薬理的効果を達成することを必要とする患者に投与することにより、そのような効果を達成することができる。患者は、本発明の目的のためには、特定の症状又は疾患に関して治療を必要とする哺乳動物（これは、ヒトを包含する）である。
【０３０２】
従って、本発明は、製薬上許容される担体又は補助剤及び医薬として有効な量の本発明の化合物又はその塩で構成される医薬組成物を包含する。
【０３０３】
本発明の別の態様は、上記疾患を治療するための、特に、血液学的腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移を治療するための、医薬上有効な量の式（Ｉ）で表される化合物及び製薬上許容される補助剤を含む医薬組成物である。
【０３０４】
製薬上許容される担体又は補助剤は、好ましくは、担体に起因するいかなる副作用も当該活性成分の有益な効果を損なうことがないように、当該活性成分の有効活性となる濃度で無毒性であり且つ患者に対して無害な担体である。担体及び補助剤は、当該組成物が投与に適したものなるように補助する全ての種類の添加剤である。
【０３０５】
化合物の医薬として有効な量は、好ましくは、治療対象の特定の症状に対して、結果をもたらすか又は意図された影響を及ぼす量である。
【０３０６】
本発明の化合物は、当技術分野においてよく知られている製薬上許容される担体又は補助剤と一緒に、即時放出性調製物、徐放性調製物（ｓｌｏｗ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）及び時限放出性調製物（ｔｉｍｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）を包含する任意の慣習的な有効単位投与形態を用いて、例えば、経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、光学的に、舌下に、経直腸的に、経膣的に、投与することができる。
【０３０７】
経口投与に関しては、該化合物は、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、メルト剤、散剤、溶液剤、懸濁液剤又はエマルション剤などの固体調製物又は液体調製物に製剤することが可能であり、そして、医薬組成物の製造に関して当技術分野において知られている方法に従って調製することができる。固形単位投与形態は、補助剤（例えば、界面活性剤、滑沢剤及び不活性増量剤、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチ）を含む、通常のハードシェルゼラチンタイプ又はソフトシェルゼラチンタイプであり得るカプセル剤であることができる。
【０３０８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、慣習的な錠剤基剤（例えば、ラクトース、スクロース及びコーンスターチ）を、結合剤（例えば、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン）、投与後において錠剤の崩壊及び溶解を補助することが意図された崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉、アルギン酸、コーンスターチ及びグアーガム、トラガカントゴム、アラビアゴム）、錠剤の造粒の流れを改善すること及び錠剤材料が錠剤ダイ及びパンチの表面に付着するのを防止することが意図された滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛）、錠剤の美的品質を高めて錠剤が患者にさらに受け入れられるようすることが意図された染料、着色剤及び矯味矯臭剤（例えば、ペパーミント、冬緑油又は桜香味剤）と組合せて用いて、錠剤化することができる。経口用液体投与形態で使用するための適切な賦形剤としては、製薬上許容される界面活性剤、懸濁化剤若しくは乳化剤が添加された又は添加されていない、リン酸二カルシウム及び希釈剤（例えば、水、及び、アルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコール）などを挙げることができる。別の様々な材料は、コーティングとして、又は、さもなければ、該投薬単位の物理的形態を改変するために、存在させることができる。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤は、シェラック、糖類又はその両方で被覆することができる。
【０３０９】
分散性粉末剤及び顆粒剤は、水性懸濁液を調製するのに適する。それらは、該活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１以上の防腐剤と混合された状態で提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、上記で既に記載されているものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、上記で記載されている甘味剤、矯味矯臭剤及び着色剤も存在させることができる。
【０３１０】
本発明の医薬組成物は、さらにまた、水中油型エマルションの形態にあることもできる。その油性相は、植物油（例えば、流動パラフィン）又は植物油の混合物であることができる。適切な乳化剤は、（１）天然ゴム（例えば、アラビアゴム及びトラガカントゴム）、（２）天然ホスファチド（例えば、ダイズ及びレシチン）、（３）脂肪酸とヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、（４）該部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であることができる。該エマルションには、甘味剤及び矯味矯臭剤を含ませることもできる。
【０３１１】
油性懸濁液剤は、該活性成分を、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油）又は鉱油（例えば、流動パラフィン）の中に懸濁させることによって、製剤することができる。該油性懸濁液剤には、増粘剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコール）を含ませることができる。該懸濁液剤には、さらにまた、１以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１以上の着色剤、１以上の矯味矯臭剤及び１以上の甘味剤（例えば、スクロース又はサッカリン）も含ませることができる。
【０３１２】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース）を用いて製剤することができる。そのような製剤には、さらにまた、粘滑剤及び防腐剤（例えば、メチルパラベン及びプロピルパラベン）、並びに、矯味矯臭剤及び着色剤も含ませることができる。
【０３１３】
本発明の化合物は、さらにまた、製薬用担体を含む、好ましくは生理学的に許容される希釈剤の中の、当該化合物の注入可能な投与形態（ｄｏｓａｇｅ）として、非経口的に、即ち、皮下に、静脈内に、眼内に、滑液包内に、筋肉内に又は腹腔内に、投与することができ、ここで、該製薬用担体は、製薬上許容される界面活性剤（例えば、石鹸又は洗浄剤）、懸濁化剤（例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース）若しくは乳化剤及び他の製薬用アジュバントが添加されているか又は添加されていない、無菌の液体又は液体の混合物、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース及び関連する糖類溶液、アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール、グリコール、例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば、２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル、例えば、ポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステル若しくは脂肪酸グリセリド若しくはアセチル化脂肪酸グリセリドであることができる。
【０３１４】
本発明の非経口用製剤で使用することが可能な油の具体的な例は、石油、動物、植物又は合成由来のものであり、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリン及び鉱油である。適切な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸及びミリスチン酸などを挙げることができる。適切な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルである。適切な石鹸としては、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩及びトリエタノールアミン塩などを挙げることができ、適切な洗浄剤としては、カチオン性洗浄剤（例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物、アルキルピリジニウムハロゲン化物及びアルキルアミンアセテート）、アニオン性洗浄剤（例えば、スルホン酸アルキル、スルホン酸アリール及びスルホン酸オレフィン、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸エーテル及び硫酸モノグリセリド、並びに、スルホコハク酸アルキル、スルホコハク酸オレフィン、スルホコハク酸エーテル及びスルホコハク酸モノグリセリド）、非イオン性洗浄剤（例えば、脂肪族アミン酸化物、脂肪酸アルカノールアミド及びポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）又はエチレンオキシド又はプロピレンオキシドコポリマー）及び両性洗浄剤（例えば、アルキル−β−アミノプロピオネート及び２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩）及びそれらの混合物などを挙げることができる。
【０３１５】
本発明の非経口用組成物は、典型的には、約０．５重量％〜約２５重量％の該活性成分を溶液中に含む。防腐剤及び緩衝剤も有利に使用することができる。注入部位における刺激を最小にするか又は無くすために、そのような組成物は、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が好ましくは約１２〜約１７である非イオン性界面活性剤を含むことができる。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは、約５重量％〜約１５重量％の範囲である。該界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する単一の成分であることができるか、又は、所望のＨＬＢを有する２種類以上の成分の混合物であることができる。
【０３１６】
非経用口製剤中で使用される界面活性剤の具体的な例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの類のもの（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及び、プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合によって形成される、エチレンオキシドと疎水性基剤の高分子量付加体である。
【０３１７】
該医薬組成物は、無菌の注入可能な水性懸濁液剤の形態にあることができる。そのような懸濁液剤は、以下のものを使用して、既知方法に従って製剤することができる：適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）；天然ホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと部分エステル（これは、脂肪酸とヘキシトールに由来する）の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）又はエチレンオキシドと部分エステル（これは、脂肪酸とヘキシトール無水物に由来する）の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る、分散剤又は湿潤剤。
【０３１８】
該無菌の注入可能な調製物は、さらにまた、無毒性で非経口的に許容される希釈剤又は溶媒の中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であることもできる。使用することができる希釈剤及び溶媒は、例えば、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液及び等張グルコース溶液などである。また、無菌の不揮発油も、慣習的に、溶媒又は懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成モノグリセリド又は合成ジグリセリドを包含する任意の無刺激性固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も、注射剤の調製に使用することができる。
【０３１９】
本発明の組成物は、さらにまた、該薬物を直腸内投与するための坐剤の形態でも投与することができる。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って、直腸内で溶けて、該薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と該薬物を混合させることによって調製することができる。そのような材料は、例えば、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
【０３２０】
非経口投与のための制御放出製剤としては、当技術分野においては既知のリポソーム製剤、高分子ミクロスフェア製剤及びポリマーゲル製剤などを挙げることができる。
【０３２１】
該医薬組成物は、患者に対して、機械式送達装置を介して投薬することが、望ましい又は必要なことがあり得る。医薬剤を送達するための機械式送達装置の構造及び使用については、当技術分野においてよく知られている。例えば、脳に直接的に薬剤を投与するための直接的な投与技術は、通常、血液脳関門をバイパスするために、患者の脳室系内に薬物送達カテーテルを配置することを伴う。体の特定の解剖学的領域に薬剤を輸送するために使用されるそのような１つの埋込型送達システムが、１９９１年４月３０日に発行された米国特許第５，０１１，４７２号に記載されている。
【０３２２】
本発明の組成物には、さらにまた、必要な場合又は望ましい場合には、一般に担体又は希釈剤と称される、別の慣習的な製薬上許容される配合成分も含ませることができる。そのような組成物を適切な投与形態に調製するための慣習的な手順を利用することができる。そのような成分及び手順としては、以下の参考文献に記載されているものなどがある（ここで、下記参考文献は、それぞれ、参照により本明細書に組み入れる）：「Ｐｏｗｅｌｌ，  Ｍ．Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９８，  ５２（５），  ２３８−３１１」、「Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，  Ｒ．Ｇ  “Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  （１９９９）−Ｐａｒｔ−１”  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９９，  ５３（６），  ３２４−３４９」、及び。「Ｎｅｍａ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ”  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９７，  ５１（４），  １６６−１７１」。
【０３２３】
当該組成物の意図される投与経路に対してその組成物を製剤するために、必用に応じて使用することが可能な、一般的に使用されている医薬成分としては、以下のものを挙げることができる：
酸性化剤（例として、限定するものではないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸などを挙げることができる）；
アルカリ化剤（例として、限定するものではないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンなどを挙げることができる）；
吸着剤（例として、限定するものではないが、粉末セルロース及び活性炭などを挙げることができる）；
エーロゾル噴射剤（例として、限定するものではないが、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２及びＣＣｌＦ３などを挙げることができる）；
空気置換剤（ａｉｒ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ａｇｅｎｔ）（例として、限定するものではないが、窒素及びアルゴンなどを挙げることができる）；
抗真菌防腐剤（例として、限定するものではないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムなどを挙げることができる）；
抗微生物防腐剤（例として、限定するものではないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサールなどを挙げることができる）；
抗酸化剤（例として、限定するものではないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウムなどを挙げることができる）；
結合材料（例として、限定するものではないが、ブロックポリマー、天然ゴム及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサン及びスチレン−ブタジエンコポリマーなどを挙げることができる）；
緩衝剤（例として、限定するものではないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム二水和物などを挙げることができる）；
担体剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例として、限定するものではないが、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル剤、サクラシロップ、カカオシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射液及び注射用静菌水などを挙げることができる）；
キレート化剤（例として、限定するものではないが、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸などを挙げることができる）；
着色剤（例として、限定するものではないが、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．８、カラメル及び酸化第二鉄レッドなどを挙げることができる）；
清澄剤（例として、限定するものではないが、ベントナイトなどを挙げることができる）；
乳化剤（例として、限定するものではないが、アラビアゴム、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン５０モノステアレートなどを挙げることができる）；
カプセル化剤（例として、限定するものではないが、ゼラチン及び酢酸フタル酸セルロースなどを挙げることができる）
矯味矯臭剤（例として、限定するものではないが、アニス油、シナモン油、カカオ、メントール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリンなどを挙げることができる）；
保湿剤（例として、限定するものではないが、グリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールなどを挙げることができる）；
研和剤（例として、限定するものではないが、鉱油及びグリセリンなどを挙げることができる）；
油（例として、限定するものではないが、ラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油及び植物油などを挙げることができる）；
軟膏基剤（例として、限定するものではないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏及びバラ香軟膏などを挙げることができる）；
浸透増強剤（経皮送達）（例として、限定するものではないが、モノヒドロキシアルコール又はポリヒドロキシアルコール、一価アルコール又は多価アルコール、飽和脂肪族アルコール又は不飽和脂肪族アルコール、飽和脂肪酸エステル又は不飽和脂肪酸エステル、飽和ジカルボン酸又は不飽和ジカルボン酸、エッセンシャルオイル、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン及び尿素などを挙げることができる）；
可塑剤（例として、限定するものではないが、フタル酸ジエチル及びグリセロールなどを挙げることができる）；
溶媒（例として、限定するものではないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用の水、注射用の無菌水及び洗浄用の無菌水などを挙げることができる）；
硬化剤（例として、限定するものではないが、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、ホワイトワックス及びイエローワックスなどを挙げることができる）；
坐剤基剤（例として、限定するものではないが、カカオバター及びポリエチレングリコール（混合物）などを挙げることができる）；
界面活性剤（例として、限定するものではないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクトキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノパルミテートなどを挙げることができる）；
懸濁化剤（例として、限定するものではないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガント及びビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）などを挙げることができる）；
甘味剤（例として、限定するものではないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びスクロースなどを挙げることができる）；
錠剤抗付着剤（例として、限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウム及びタルクなどを挙げることができる）；
錠剤結合剤（例として、限定するものではないが、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドン及びプレゼラチン化デンプンなどを挙げることができる）；
錠剤希釈剤及びカプセル剤希釈剤（例として、限定するものではないが、第二リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンなどを挙げることができる、）；
錠剤コーティング剤（例として、限定するものではないが、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びシェラックなどを挙げることができる）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例として、限定するものではないが、第二リン酸カルシウムなどを挙げることができる）；
錠剤崩壊剤（例として、限定するものではないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｌｉｎ）カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びデンプンなどを挙げることができる）；
錠剤流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）（例として、限定するものではないが、コロイドシリカ、コーンスターチ及びタルクなどを挙げることができる）；
錠剤滑沢剤（例として、限定するものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛などを挙げることができる）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（ｏｐａｑｕａｎｔ）（例として、限定するものではないが、二酸化チタンなどを挙げることができる）；
錠剤艶出剤（例として、限定するものではないが、カルナバワックス及びホワイトワックスなどを挙げることができる）；
増粘剤（例として、限定するものではないが、蜜蝋、セチルアルコール及びパラフィンなどを挙げることができる）；
等張化剤（例として、限定するものではないが、デキストロース及び塩化ナトリウムなどを挙げることができる）；
粘度上昇剤（例として、限定するものではないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガントなどを挙げることができる）、及び、
湿潤剤（例として、限定するものではないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート及びポリオキシエチレンステアレートなどを挙げることができる）。
【０３２４】
本発明による医薬組成物は、以下のように例証され得る。
【０３２５】
無菌ｉ．ｖ．溶液剤：  本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液は、無菌の注入可能な水を用いて製造することが可能であり、そして、必用に応じて、ｐＨを調節する。この溶液を、投与のために、無菌５％デキストロースを用いて１〜２ｍｇ／ｍＬに希釈し、そして、約６０分間かけて、ｉ．ｖ．注入として投与する。
【０３２６】
ｉ．ｖ．投与のための凍結乾燥粉末剤：  無菌調製物は、（ｉ）凍結乾燥粉末としての、１００〜１０００ｍｇの本発明の所望の化合物、（ｉｉ）３２〜３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム、及び、（ｉｉｉ）３００〜３０００ｍｇのＤｅｘｔｒａｎ  ４０を用いて、調製することができる。この製剤を、無菌の注入可能な塩類溶液又はデキストロース５％を用いて１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再構成し、それを、さらに、塩類溶液又はデキストロース５％を用いて０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬに希釈し、そして、ｉ．ｖ．ボーラスによって、又は、１５〜６０分間かけるｉ．ｖ．注入によって、投与する。
【０３２７】
筋肉内懸濁液剤：  筋肉内注射用に、以下の溶液又は懸濁液を調製することができる：
５０ｍｇ／ｍＬの本発明の所望の水不溶性化合物
５ｍｇ／ｍＬのカルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ  ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール。
【０３２８】
ハードシェルカプセル剤：  標準的なツーピースハードゼラチンカプセルのそれぞれに、１００ｍｇの粉末化活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することによって、多数の単位カプセルを調製する。
【０３２９】
ソフトゼラチンカプセル剤：  消化可能な油（例えば、ダイズ油、綿実油又はオリーブ油）の中の活性成分の混合物を調製し、そして、その混合物を、容積型ポンプを用いて溶融ゼラチン中に注入して、１００ｍｇの活性成分を含むソフトゼラチンカプセルを形成させる。そのカプセルを洗浄し、乾燥させる。該活性成分は、ポリエチレングリコールとグリセリンとソルビトールの混合物の中で溶解させることが可能であり、それによって、水混和性医薬ミックスを調製することができる。
【０３３０】
錠剤：  投与単位が１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロース、１１ｍｇのデンプン及び９８．８ｍｇのラクトースとなるように、慣習的な手順によって多数の錠剤を調製する。味をよくするため、上品さ及び安定性を改善するため、又は、吸収を遅延させるために、適切な水性コーティング及び非水性コーティングを施すことができる。
【０３３１】
即時放出性錠剤／カプセル剤：  これらは、慣習的な調製方法及び新規調製方法によって製造される、固形経口投与形態である。これらの投与単位は、薬物を急速に溶解及び送達させるために、水を用いずに経口的に摂取される。当該活性成分を、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味剤などの成分を含む液体の中で混合させる。これらの液体を、凍結乾燥技術及び固相抽出（ｓｏｌｉｄ  ｓｔａｔｅ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）技術によって固化させて、固形の錠剤又はカプレットとする。粘弾性及び熱弾性の糖類及びポリマー類又は発泡性の成分と一緒に該薬物化合物を圧縮して、水を必要とせずに即時放出させることが意図された多孔性マトリックスを製造することができる。
【０３３２】
用量及び投与
過増殖性疾患及び血管新生性疾患の治療に有用な化合物を評価するための標準的な既知実験技術に基づき、標準的な毒性試験によって、及び、哺乳動物における上記症状の治療を決定するための標準的な薬理学的アッセイによって、及び、これらの結果を該症状を治療するために使用される既知薬物の結果と比較することによって、本発明の化合物の有効投与量を、所望される各適応症の治療に対して、容易に決定することができる。これらの症状のうちの１つの症状の治療において投与される該活性成分の量は、使用される特定の化合物及び投与単位、投与方法、治療期間、治療対象の患者の年齢及び性別、並びに、治療対象の症状の性質及び程度などを考慮することにより、広い範囲で変えることができる。
【０３３３】
投与される活性成分の総量は、一般に、１日当たり体重１ｋｇ当たり、約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲であり、そして、好ましくは、１日当たり体重１ｋｇ当たり、約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日に１〜３回の投与から４週間に１回の投与までの範囲であろう。さらに、患者が特定の期間投薬されない「ドラッグホリデー」は、薬理学的効果と耐容性の間の全体バランスにとって有益であり得る。単位投与形態には、約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含ませることができ、そして、１日当たり１回以上又は１日当たり１回未満、投与することができる。注入技術を使用して、注入（これは、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射及び非経口注射を包含する）によって投与するための１日当たりの平均投与量は、好ましくは、総体重１ｋｇ当たり、０．０１〜２００ｍｇである。１日当たりの直腸内投与の平均用法は、好ましくは、総体重１ｋｇ当たり、０．０１〜２００ｍｇである。１日当たりの膣内投与の平均用法は、好ましくは、総体重１ｋｇ当たり、０．０１〜２００ｍｇである。１日当たりの局所投与の平均用法は、好ましくは、０．１〜２００ｍｇを１日１〜４回投与する。経皮濃度は、好ましくは、体重１ｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇの１日用量を維持するのに必要な濃度である。１日当たりの吸入投与の平均用法は、好ましくは、総体重１ｋｇ当たり、０．０１〜１００ｍｇである。
【０３３４】
もちろん、各患者に対する特定の初期用法及び継続する用法は、担当の診断医によって決定される症状の種類及び重篤さ、使用される特定の化合物の活性、患者の年齢及び一般的な健康状態、投与時間、投与経路、薬物の排泄速度、薬物の組み合わせなどに応じて、変わり得る。所望の治療方法、及び、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩若しくはエステル若しくは組成物の投与回数は、当業者が、慣習的な治療試験を用いて確認することができる。
【０３３５】
併用療法
本発明の化合物は、単独の医薬として投与することが可能であるか、又は、組み合わせても許容できない有害な効果を生じないような１以上の別の医薬と組合せて投与することができる。そのような組み合わせられる医薬は、抗増殖性効果を有する別の医薬（例えば、血液学的腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移を治療するための別の医薬）、及び／又は、望ましくない副作用を治療するための別の医薬であり得る。本発明は、そのような組合せにも関する。
【０３３６】
本発明の組成物と一緒に使用するのに適している別の抗過増殖薬（ａｎｔｉ−ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）としては、限定するものではないが、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌによって刊行された「Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），  ｅｄｉｔｏｒ  Ｍｏｌｉｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，  ｐａｇｅｓ  １２２５−１２８７，  （１９９６）」（これは、参照によって本明細書に組み入れる）において腫瘍性疾患の治療で使用されることが認められている化合物、特に、上記で定義されている（化学療法）抗癌剤などを挙げることができる。該組合せは、場合により、固定されていない組合せであり得るか、又は、用量が固定された組合せであり得る。
【０３３７】
特定の薬理学的特性又は製薬的特性について試験する方法は、当業者にはよく知られている。
【０３３８】
本明細書中に記載されている実験について評価する実施例は、本発明を例証する働きをするが、本発明は、記載されている実施例に限定されるものではない。
【０３３９】
当業者には理解されるように、本発明は、本明細書中に記載されている特定の実施形態に限定されることはなく、添付されている「特許請求の範囲」によって定義されている本発明の精神及び範囲の中における当該実施形態の全ての変更を包含する。
【０３４０】
以下の実施例は、本発明を限定することなく、本発明についてさらに詳細に例証する。さらに、その調製について明示的に記載されていない本発明の化合物は、同様の方法で調製することができる。
【０３４１】
実施例において記載されている当該化合物及びその塩は、特定の実施例によって開示されている式（Ｉ）で表される化合物の残基の全ての従属的な組合せを包含する「特許請求の範囲」及び本発明の好ましい実施形態を代表している。
【０３４２】
実験のセクションの範囲内における用語「〜に従って（ａｃｃｏｒｄｉｎｇ  ｔｏ）」は、言及されている手順が「〜と同様に」使用されるという意味で使用されている。
【０３４３】
実験的部分
下記表には、本文中において説明されていないものまで、このパラグラフ並びに中間体実施例及び実施例のセクションにおいて使用されている略語が記載されている。
【表１】
0006664385.tif 000036
【０３４４】
他の略語は、本質的に当業者にとって慣習的なそれらの意味を有する。本出願の中に記載されている本発明のさまざまな態様について、下記実施例によって例証するが、下記実施例は、決して、本発明を限定するものではない。
【０３４５】
具体的な実験に関する記載
以下の具体的な実験に関する記載におけるＮＭＲピークの形態は、それらがスペクトル中に出現したように示されており、可能なより高い次数の効果は考慮されていない。マイクロ波照射を用いる反応は、場合によりロボットユニットを備えている、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波オーブンを用いて実施し得る。記載されている、マイクロ波加熱を使用する反応時間は、示されている反応温度に達した後の固定反応時間であると理解されることを意図している。本発明の方法に従って製造された化合物及び中間体は、精製することが必要な場合がある。有機化合物の精製は、当業者にはよく知られており、そして、同一の化合物を精製する数種類の方法が存在し得る。場合によっては、精製することが必要ではないこともあり得る。場合によっては、当該化合物は、結晶化によって精製し得る。場合によっては、適切な溶媒を用いて撹拌することで、不純物を除去することができる。場合によっては、当該化合物は、クロマトグラフィー（特に、フラッシュクロマトグラフィー）で、例えば、予め充填されたシリカゲルカートリッジ〔例えば、Ｓｅｐａｒｔｉｓ製、例えば、Ｉｓｏｌｅｒａ自動清浄器（Ｂｉｏｔａｇｅ）と組み合わされた、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュシリカゲル、又は、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュＮＨ２シリカゲル〕と溶離液（例えば、ヘキサン／酢酸エチル又はＤＣＭ／メタノールの、例えば、勾配）を使用するクロマトグラフィー（特に、フラッシュクロマトグラフィー）で、精製することができる。場合によっては、当該化合物は、分取ＨＰＬＣで、例えば、予め充填された適切な逆相カラムと組み合わされた、ダイオードアレイ検出器及び／又はオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ自動清浄器及び溶離液（例えば、水とアセトニトリル（これは、トリフルオロ酢酸、ギ酸又はアンモニア水などの添加剤を含有し得る）の勾配）を使用する分取ＨＰＬＣで、精製することができる。場合によっては、上記で記載した精製方法は、塩（例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の場合、例えば、トリフルオロ酢酸塩若しくはギ酸塩、又は、充分に酸性である本発明の化合物の場合、例えば、アンモニウム塩）の形態にある充分に塩基性又は酸性の官能性を有している本発明の化合物を提供することができる。このタイプの塩は、当業者にはよく知られているさまざまな方法で、それぞれ、その遊離塩基形態若しくは遊離酸形態に変換させることが可能であるか、又は、その後の生物学的なアッセイにおいて塩として使用することができる。本明細書中に記載されているような単離された本発明化合物の特定の形態（例えば、塩、遊離塩基など）は、必ずしも、特定の生物学的活性を定量するための生物学的アッセイに当該化合物を適用し得る唯一の形態ではないということは理解されるべきである。
【０３４６】
以下の実施例において報告されている収率（％）は、最も少ないモル量で使用された出発成分に基づいている。空気及び水分に対して感受性である液体及び溶液は、シリンジ又はカニューレによって移送し、ゴム製隔膜を通して反応容器の中に導入した。市販グレードの試薬及び溶媒を、それ以上精製することなく、使用した。用語「減圧下で濃縮する」は、約１５ｍｍＨｇの最小圧力下においてＢｕｃｈｉロータリーエバポレーターを使用することを示している。全ての温度は、訂正無しで、摂氏温度（℃）で記載されている。
【０３４７】
本発明がより良く理解され得ることを目的として、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、例証することのみを目的としており、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書中に記載されている全ての刊行物は、参照によりその全体を本明細書に組み入れる。
【０３４８】
分析的ＬＣ−ＭＳ条件
以下の具体的な実験に関する記載において与えられているＬＣ−ＭＳデータは、（特に別途記載されていない限り）下記条件を示している：
【表２】
0006664385.tif 000037
【表３】
0006664385.tif 000038
0006664385.tif 000039
【０３４９】
分取ＨＰＬＣ条件
以下の具体的な実験に関する記載における「分取ＨＰＬＣによる精製」は、（特に別途記載されていない限り）下記条件を示している：
分析的（プレ分析及びポスト分析：方法Ｂ）
【表４】
0006664385.tif 000040
【０３５０】
分取：
【表５】
0006664385.tif 000041
【０３５１】
キラルＨＰＬＣ条件
別途示されていない限り、以下の具体的な実験に関する記載において与えられているキラルＨＰＬＣデータは、下記条件を示している：
分析的：
【表６】
0006664385.tif 000042
【０３５２】
分取：
【表７】
0006664385.tif 000043
【０３５３】
フラッシュカラムクロマトグラフィー条件
以下の具体的な実験に関する記載において示されている「（フラッシュ）カラムクロマトグラフィーによる精製」は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ精製システムの使用を示している。技術的仕様に関しては、「ｗｗｗ．ｂｉｏｔａｇｅ．ｃｏｍ．」における「Ｂｉｏｔａｇｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｃａｔａｌｏｇｕｅ」を参照されたい。
【０３５４】
旋光度測定の条件
旋光度は、５８９ｎｍ波長、２０℃、濃度１．００００ｇ／１００ｍＬ、積分時間１０秒、膜厚１００．００ｍｍで、ジメチルスルホキシド中で測定した。
【実施例】
【０３５５】
実施例
合成中間体
中間体（１−１−１）
［２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メタノールの調製
【化３５】
0006664385.tif 000044
【０３５６】
２００ｍｇの３，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（１．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び０．１４ｍＬの２−ブロモエチルメチルエーテル（１．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を１６．５ｍＬのＤＭＦに溶解させた。８６３ｍｇの炭酸カリウム（６．２ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を添加し、その反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。その反応混合物を水と酢酸エチルに溶解させた。その水層を酢酸エチルで２回抽出した。その有機層を合してシリコンフィルターで脱水し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物は、それ以上精製することなく使用した：２６９ｍｇ、純度９０％、収率８９％、１．１ｍｍｏｌ。
【０３５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．２５（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．５２−６．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０３５８】
以下の中間体は、市販されている出発物質又は示されている出発物質（ＳＭ）から、同じ手順に従って調製した：
【表８】
0006664385.tif 000045
【０３５９】
中間体（１−２−１）
２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンの調製
【化３６】
0006664385.tif 000046
【０３６０】
６．０ｇの［２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メタノール（１−１−１）（２７．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を２２ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。１．９ｍＬの三臭化リン（２０．５ｍｍｏｌ、０．７５ｅｑ．）を２２ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、上記出発物質に加えた。その反応混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。その反応混合物を氷水の中に注ぎ入れ、そのｐＨを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することによって８に調節した。それをジクロロメタンで３回抽出し、水及びブラインで１回洗浄し、シリコーンでコーティングされたフィルターで濾過し、減圧下で乾燥させて、粗製生成物が得られ、これは、それ以上精製することなく使用した：８．２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、１０７％収率。
【０３６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．２８（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．７０（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），６．７３−６．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０３６２】
中間体（１−３−１）
１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルの調製
【化３７】
0006664385.tif 000047
【０３６３】
２０．２ｇの１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル（１１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を１２３ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解させ、０℃まで冷却した。５９．７ｇの炭酸セシウム（１８３．１ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ．）を添加し、１０分間撹拌した。２３．３ｇの１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１４８ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を０℃で滴下して加えた。その混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。次いで、その反応混合物を水とエチルエステルの間で分配させた。その有機層をシリコンフィルターで脱水し、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２０．９ｇ（６０ｍｍｏｌ、５２％）の純度８５％の目標化合物が得られた。
【０３６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝３．６６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），６．７９−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄｔ，１Ｈ）。
【０３６５】
以下の中間体は、市販されている出発物質から、同じ手順に従って調製した：
【表９】
0006664385.tif 000048
【０３６６】
中間体（１−４−１）
１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシイミドアミド（塩酸との塩）の調製
【化３８】
0006664385.tif 000049
【０３６７】
２２．１ｇの塩化アンモニウム（４１３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を、窒素雰囲気下、７７０ｍＬの乾燥トルエンに懸濁させ、０℃の浴温度まで冷却した。トルエン中の２Ｍトリメチルアルミニウム溶液２０７ｍＬ（４１３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を滴下して加えた。その混合物を、ガス発生がなくなるまで、室温で撹拌した。２４．５ｇの１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル（１−３−１）（８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を１００ｍＬの乾燥トルエンに溶解させ、上記反応混合物に滴下して加え、８０℃の浴温度で２日間撹拌した。その混合物を、氷浴を用いて０℃の浴温度まで冷却し、１００ｍＬのメタノールを添加し、室温で１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、メタノールで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノールの中で撹拌した。その固体を濾過し、ジクロロメタンで２回洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮した。その粗製生成物は、それ以上精製することなく使用した：１８．７ｇ、６７ｍｍｏｌ、８１％。
【０３６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝３．６７（ｓ，３Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），６．８１−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），９．３４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。
【０３６９】
以下の中間体は、示されている出発物質（ＳＭ＝出発物質）から、同じ手順に従って調製した：
【表１０】
0006664385.tif 000050
【０３７０】
中間体（１−５−１）
３，３−ビス（ジメチルアミノ）−２−メトキシプロパンニトリルの調製
【化３９】
0006664385.tif 000051
【０３７１】
３６０ｇの１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬）（２０６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び１５０ｇのメトキシアセトニトリル（２０６８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を８０℃で１８時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を減圧蒸留（０．９ｍｍｂａｒ；ｂｐ  ６０−６５℃）によって精製して、１１７ｇ（６８３ｍｍｏｌ、３３％）の分析的に純粋な目標化合物が黄色がかった液体として得られた。
【０３７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．２３（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），３．２３（ｄ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ）。
【０３７３】
中間体（１−６−１）
５−メトキシ−２−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミンの調製
【化４０】
0006664385.tif 000052
【０３７４】
６．４５ｇの１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシイミドアミド（１−４−１）（２３．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、５．４０ｇの３，３−ビス（ジメチルアミノ）−２−メトキシプロパンニトリル（１−５−１）（３１．５ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）及び０．４５５ｍＬのピペリジン（４．６０ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）を８２．７ｍＬの乾燥３−メチルブタン−１−オールに溶解させ、窒素雰囲気下に置き、１００℃で３日間撹拌した。その混合物を、結晶化させるために、室温まで冷却して１８時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過した。その結晶を冷メタノールで洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥させた。冷メタノールを用いて結晶化を２回繰り返して、２つのさらなるフィルターケーキが得られ、合した収量は、６．８７ｇ（１９ｍｍｏｌ、８２．５％）の分析的に純粋な目標化合物であった。
【０３７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．６２−３．６９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），６．７８−６．９０（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ）。
【０３７６】
以下の中間体は、示されている出発物質（ＳＭ＝出発物質）から、同じ手順に従って調製した：
【表１１】
0006664385.tif 000053
【０３７７】
中間体（１−７−１）
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メトキシピリミジン−４−アミンの調製
【化４１】
0006664385.tif 000054
【０３７８】
７．０ｇの５−メトキシ−２−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（１−６−１）（１９．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を７６ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶解させ、４４．８ｍＬのトリフルオロ酢酸（５８１ｍｍｏｌ、３０ｅｑ．）及び１７．１ｍＬのトリフルオロメタンスルホン酸（１９４ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を滴下して加えた。その反応混合物を７５℃まで昇温させ、２時間撹拌した。その反応混合物を半飽和炭酸ナトリウム溶液で処理した。白色の物質が沈澱し、それを濾過した。塩含有量を低減させるために、そのフィルターケーキを水に懸濁させ、１時間撹拌した。その水を濾過し、新たなフィルターケーキを減圧下で乾燥させて、分析的に純粋な生成物が得られた：３．９７ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、８５％。
【０３７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．９０（ｓ，３Ｈ），６．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．１３−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），１３．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０３８０】
中間体（１−８−１）
２−｛１−［２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メトキシピリミジン−４−アミンの調製
【化４２】
0006664385.tif 000055
【０３８１】
１．０ｇの２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メトキシピリミジン−４−アミン（１−７−１）（４．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を８．０ｍＬのＤＭＦに溶解させた。１８２ｍｇの水素化ナトリウム（６０％、４．６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を添加し、その混合物を室温で１５分間撹拌した。１５３ｍｇのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（０．４２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加し、その混合物を氷浴を用いて０℃まで冷却した。その温度で、１．３ｇの２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（１−２−１）（４．６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．、１ｍＬのＤＭＦに溶解させたもの）を滴下して加えた（ゆっくりと）。少なくとも、氷浴を除去し、その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を水及びジクロロメタンで稀釈した。層を分離し、その水層をジクロロメタンで２回抽出した。その有機層を合して耐水性フィルターを用いて脱水し、その濾液を減圧下で乾燥させた。その粗製生成物をメタノールで処理した。白色の沈澱物を減圧下で濾過し、そのフィルターケーキを減圧乾燥オーブン内で５０℃で２時間乾燥させて、純度９５％の目標化合物が得られた：１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ、５２％。
【０３８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．２６（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），６．６８−６．９５（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ）。
【０３８３】
以下の中間体は、示されている出発物質（ＳＭ＝出発物質）から、同じ手順に従って調製した：
【表１２】
0006664385.tif 000056
【０３８４】
中間体（１−９−１）
Ｎ−（３−クロロピリジン−４−イル）−２−｛１−［２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メトキシピリミジン−４−アミンの調製
【化４３】
0006664385.tif 000057
【０３８５】
２００ｍｇの２−｛１−［２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メトキシピリミジン−４−アミン（１−８−１）（純度９９％、０．４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を１．７ｍＬのＤＭＦに溶解させた。１１８ｍｇの４−ヨード−３−クロロピリジン（ＣＡＳ：７７３３２−７９−７、０．４９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、４３８ｍｇの炭酸セシウム（１．３５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、１０ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０４５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）及び３９ｍｇの４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０６７ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ．）を添加し、その混合物を１０５℃で１６時間撹拌した。その反応混合物を水及びジクロロメタンで稀釈した。層を分離し、その水層をジクロロメタンで２回抽出した。その有機層を合して耐水性フィルターを用いて脱水し、その濾液を減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、分析的に純粋な目標化合物が得られた：１７７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、７１％。
【０３８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．２５（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．６６（ｍ，２Ｈ），４．００−４．１７（ｍ，５Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），６．７３−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．４３−８．５１（ｍ，２Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，１Ｈ）。
【０３８７】
以下の中間体は、示されている出発物質（ＳＭ＝出発物質）から、同じ手順に従って調製した：
【表１３】
0006664385.tif 000058
0006664385.tif 000059
0006664385.tif 000060
0006664385.tif 000061
0006664385.tif 000062
0006664385.tif 000063
0006664385.tif 000064
0006664385.tif 000065
0006664385.tif 000066
0006664385.tif 000067
【０３８８】
中間体（１−１０−１）
４−［（２−｛１−［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−２，６−ジフルオロベンジル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化４４】
0006664385.tif 000068
【０３８９】
１０７ｍｇの４−（｛２−［１−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド（１−１１−１）（純度６０％、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を２．９ｍＬのＤＭＦに溶解させた。次いで、８８ｍｇの炭酸カリウム（０．６４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）及び０．０４ｍＬの（３−ブロモ−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．１９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した。その混合物を６０℃で一晩撹拌した。再度、０．０２ｍＬの０．０４ｍＬの（３−ブロモ−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．１０ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ．）を添加し、その反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル及び水で稀釈した。層を分離し、その水層を酢酸エチルで２回抽出した。その有機層を合して耐水性フィルターを用いて脱水した。その濾液を減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、純度９３％の目標化合物が得られた：３４．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、３８％。
【０３９０】
ＬＣ−ＭＳ：
保持時間：１．６３分
ＭＳ  ＥＳ＋：６６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
方法５。
【０３９１】
中間体（１−１１−１）
４−（｛２−［１−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化４５】
0006664385.tif 000069
【０３９２】
６２０ｍｇの４−（｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド（１−１２−１）（純度９２％、１．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を２８ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、４．３ｍＬのトリブロモボラン（ジクロロメタン中１Ｍ、４．３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を慎重に添加した。その混合物を５０℃で一晩撹拌した。その反応混合物に水及びジクロロメタンを添加した。次いで、水酸化ナトリウム（２ｍｏｌ／Ｌ）を用いてｐＨを１１に調節した。橙色の沈澱物を濾過し、メタノールで洗浄した。そのフィルターケーキをフラッシュクロマトグラフィーで精製して、純度６０％の目標化合物が得られ、これは、それ以上精製することなく使用した：１０７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１２％。
【０３９３】
ＬＣ−ＭＳ：
保持時間：０．７６分
ＭＳ  ＥＳ＋：５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
方法５。
【０３９４】
中間体（１−１２−１）
４−（｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化４６】
0006664385.tif 000070
【０３９５】
１０５ｍｇの４−（｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボニトリル（１−１３−１）（０．２０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を３１１μＬの濃硫酸（５．８３ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で１８時間撹拌した。その混合物を氷水の中に注ぎ入れ、次いで、ｐＨが塩基性になるまで、２Ｍ水酸化ナトリウムを添加した。その水相をジクロロメタン／イソプロパノール（４：１）で３回抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール  ９：１）で精製して、６．９ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ、６．３％）の分析的に純粋な目標化合物が得られた。
【０３９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２６（ｔ，３Ｈ），３．９４−４．０８（ｍ，５Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ），７．１９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．８７（ｍ，２Ｈ），８．２９−８．５５（ｍ，４Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），９．２０−９．３０（ｍ，１Ｈ），１２．１７（ｓ，１Ｈ）。
【０３９７】
中間体（１−１３−１）
４−（｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボニトリルの調製
【化４７】
0006664385.tif 000071
【０３９８】
１５０ｍｇの２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−アミン（１−６−２）（０．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、１００ｍｇの４−ブロモピリジン−３−カルボニトリル（０．５５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、８．２ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、１５６ｍｇの１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）（０．２５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）、１４４ｍｇのナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（９７％）（１．５０３ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）及び５２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、ＣＥＭマイクロ波オーブンの中で、窒素雰囲気下、１００℃及び３００Ｗで３０分間撹拌した。その反応混合物を半飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層を酢酸エチルで２回抽出した。その有機層を合してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタン／メタノール）及び分取ＨＰＬＣで精製した。ジクロロメタン／メタノールから結晶化させて、５．８ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ、２，６％）の分析的に純粋な目標化合物が得られた。
【０３９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３０（ｔ，３Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０４００】
中間体（１−１４−１）
Ｎ−（４−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【化４８】
0006664385.tif 000072
【０４０１】
２．０ｇの２−アミノ−４−クロロ−５−メチルピリジン（１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を４９ｍＬの無水酢酸（３７ｅｑ．）に溶解させた。次いで、１７ｍｇの４−ジメチルアミノピリジン（０．１４ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ．）を添加した。その反応混合物を１４０℃（環流）で３時間撹拌した。その反応混合物を氷水で稀釈した。ｐＨが１０になるまで、冷却しながら約９５ｍＬのアンモニア水（３３％）を添加した。１０分間撹拌した後、その混合物の中に白色の固体が存在していた。それを、減圧下で濾過することにより分離した。その固体を冷水で洗浄し、減圧乾燥オーブン内で５０℃で一晩乾燥させて、分析的に純粋な目標化合物が得られた：２．３ｇ、１３ｍｍｏｌ、９０％。
【０４０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．０９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），１０．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０４０３】
中間体（１−１５−１）
２−｛３−［４−（ブロモメチル）−３，５−ジフルオロフェノキシ］プロポキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの調製
【化４９】
0006664385.tif 000073
【０４０４】
９３ｍＬの臭化リチウム溶液（ＴＨＦ中４．０Ｍ、３７０ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ．）を２２ｍＬのトリエチルアミン（１６０ｍｍｏｌ、２．６ｅｑ．）で処理した。次いで、１８０ｍＬのＴＨＦに溶解させた１８．８ｇの｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］フェニル｝メタノール（６２．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、アルゴン雰囲気下、１０分間以内で滴下して加えた。０℃で、１０ｍＬのメタンスルホニルクロリド（１３０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を１５分間以内で滴下して加えた。それを０℃で２時間撹拌した。その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、水及びブラインで１回洗浄し、シリコーンでコーティングされたフィルターで濾過し、減圧下で乾燥させた。その粗製生成物は、それ以上精製することなく使用した：１８．８ｇ、５１ｍｍｏｌ、８３％。
【０４０５】
以下の中間体は、示されている出発物質（ＳＭ＝出発物質）から、同じ手順に従って調製した：
【表１４】
0006664385.tif 000074
【０４０６】
中間体（１−１６−１）
Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
【化５０】
0006664385.tif 000075
【０４０７】
２５０ｍｇの４−ブロモピリジン−２−アミン（１．４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び２４０μＬのトリエチルアミン（１．７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を１．４ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０℃まで冷却した。次いで、１６０μＬのシクロプロパンカルボニルクロリド（１．７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を滴下して加えた。氷浴を除去し、その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を減圧下で蒸発させた。その残渣を水で処理した。その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。その有機層を耐水性フィルターを用いて脱水し、その濾液を減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー及びＨＰＬＣで精製して、分析的に純粋な目標化合物が得られた：１１３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３３％、及び、１０３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、３０％。
【０４０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７７−０．８６（ｍ，４Ｈ），１．９３−２．０４（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０４０９】
中間体（１−１７−１）
１−（４−ブロモピリジン−２−イル）−３−シクロプロピル尿素の調製
【化５１】
0006664385.tif 000076
【０４１０】
２００ｍｇの４−ブロモピリジン−２−アミン（１．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を２．７ｍＬのピリジンに溶解させ、２．０ｍＬのピリジンに溶解させた１６０μＬのイソシアナトシクロプロパン（２．３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）で処理した。それを、アルゴン雰囲気下、室温で３日間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。その粗製生成物は、それ以上精製することなく使用した：３３４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１１３％。
【０４１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．３８−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．７２（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），９．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０４１２】
中間体（１−１８−１）
（２ｒａｃ）−２−｛［（２Ｒ）−３−ブロモ−２−メチルプロピル］オキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの調製
【化５２】
0006664385.tif 000077
【０４１３】
５．０ｇの３−ブロモ−２−メチルプロパン−１−オール（３２．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を６９ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、３．４ｍＬの３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３７．６ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ．）及び３４ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．１４ｍｍｏｌ、０．００４ｅｑ．）で処理した。それを、アルゴン雰囲気下、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、その有機層をその溶液で２回洗浄した。その有機層を合してブラインで洗浄し、シリコーンでコーティングされたフィルターで濾過し、減圧下で乾燥させて、純度９５％の目標化合物が得られ、これは、それ以上精製することなく使用した：９．３ｇ、３７ｍｍｏｌ、１１４％。
【０４１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９７（ｄｄ，３Ｈ），１．３７−１．７９（ｍ，６Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．６９−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．６１（ｍ，１Ｈ）。
【０４１５】
実施例化合物
実施例（２−１−１）
２−｛４−［（３−｛４−［（３−クロロピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝エタノールの調製
【化５３】
0006664385.tif 000078
【０４１６】
１７７ｍｇのＮ−（３−クロロピリジン−４−イル）−２−｛１−［２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メトキシピリミジン−４−アミン（１−９−１）（０．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を８．２ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０℃まで冷却した。１．０ｍＬのトリブロモボラン（ジクロロメタン中１Ｍ、１．０ｍｍｏｌ、３．２ｅｑ．）を０℃でゆっくりと添加した。全てのトリブロモボランが添加されたら、氷浴を除去し、その混合物を室温で７２時間撹拌した。その反応混合物を氷水及びＤＣＭで稀釈し、ｐＨが１２になるまで、２モル水酸化ナトリウム溶液を添加した。層を分離し、その水層をジクロロメタンで２回抽出した。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、純度９１％の目標化合物が得られた：２６ｍｇ、これは、ＨＰＬＣでさらに精製した：純度１００％、７．９ｍｇ、１５μｍｏｌ、１２％。
【０４１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．６８（ｑ，２Ｈ），４．０１（ｔ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．８８（ｔ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），６．７５−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．４３−８．５４（ｍ，２Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，１Ｈ）。
【０４１８】
以下の実施例は、示されている出発物質（ＳＭ＝出発物質）から、同じ手順に従って調
製した：
【表１５】
0006664385.tif 000079
0006664385.tif 000080
0006664385.tif 000081
0006664385.tif 000082
0006664385.tif 000083
0006664385.tif 000084
【０４１９】
実施例（２−２−１）
４−［（２−｛１−［２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化５４】
0006664385.tif 000085
【０４２０】
３４ｍｇの４−［（２−｛１−［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−２，６−ジフルオロベンジル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド（１−１０−１）（０．０４９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を０．５ｍＬのジオキサンに溶解させた。ジオキサン中の塩酸４９μＬ（４Ｍ、０．１９ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で稀釈し、白色の沈澱物を減圧下で濾過し、メタノールで洗浄し、ロータリーエバポレーターで乾燥させた（ＦＣ）。その濾液の層を分離し、その水層を酢酸エチルで２回抽出した。その有機層を合して耐水性フィルターを用いて脱水し、その濾液を減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Ｆ１）。ＦＣとＦ１を合して、純度９４％の目標化合物が得られた：２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、８０％。
【０４２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．６６（ｑ，２Ｈ），３．９４−４．０８（ｍ，５Ｈ），４．８６（ｔ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），６．７７−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．３６−８．５０（ｍ，３Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｄ，１Ｈ），１２．１９（ｓ，１Ｈ）。
【０４２２】
実施例（２−３−１）
３−｛４−［（３−｛４−［（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝プロパン−１−オールの調製
【化５５】
0006664385.tif 000086
【０４２３】
１６０ｍｇの（１−９−１６）２−［１−（２，６−ジフルオロ−４−｛３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ］プロポキシ｝ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）−５−メトキシピリミジン−４−アミン（０．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を４．８ｍＬのメタノールに溶解させ、１９ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１０ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ．）で処理した。それを、アルゴン雰囲気下、一晩撹拌した。１９ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１０ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ．）を添加し、それを室温で３時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で乾燥させた。その粗製生成物をメタノールに溶解させ、酢酸エチルで処理した。樹脂が形成された。溶媒をピペットで除去し、その樹脂を減圧下で乾燥させて、純度９１％の目標化合物が得られ、これは、ＨＰＬＣでさらに精製した：７６ｍｇ、純度９５％、０．１３ｍｍｏｌ、５２％。
【０４２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．８２（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｑ，２Ｈ），４．００−４．０８（ｍ，５Ｈ），４．５８（ｔ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），６．７２−６．８２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０４２５】
以下の実施例は、示されている出発物質（ＳＭ＝出発物質）から、同じ手順に従って調製した：
【表１６】
0006664385.tif 000087
0006664385.tif 000088
0006664385.tif 000089
【０４２６】
実施例（２−４−１）
２−｛４−［（３−｛４−［（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝エタノールの調製
【化５６】
0006664385.tif 000090
【０４２７】
（１−９−２９）へと至る反応の副生物として、所望の目標化合物が単離された：１１．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、３％。
【０４２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４３（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．５８−３．６６（ｍ、２Ｈ）、４．０８−４．１８（ｍ、２Ｈ）、５．７０（ｓ、２Ｈ）、６．７５−６．８５（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、７．４４−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、８．１７−８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、１Ｈ）、８．８９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１１．７９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．−  １つのＣＨ３はＤＭＳＯシグナルの下。
【０４２９】
プロドラッグの合成中間体
中間体（３−１−１）
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネートの調製
【化５７】
0006664385.tif 000091
【０４３０】
２１４ｍｇの２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタノール（２−１−２）（０．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を６．８ｍＬのＤＭＦと６．６ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。次いで、２３４ｍｇのＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（１．２４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、４２ｍｇの４−ジメチルアミノピリジン（０．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、０．１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）及び１０３ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を添加した。その反応混合物を超音波浴の中に１５分間置いた。２３４ｍｇのＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（１．２４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、４２ｍｇの４−ジメチルアミノピリジン（０．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、０．１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）及び１０３ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を再度添加し、超音波処理をさらに６０分間続けた。その反応混合物を蒸発させた。その残渣を２５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、その有機層を５％水性クエン酸で洗浄した。その混合物を一晩撹拌した。層を分離した。その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、耐水性フィルターを用いて脱水し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、目標化合物が純度９０％で得られた：１３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、４２％。
【０４３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２０（ｄ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｄ，２Ｈ），４．２６−４．４４（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），６．７５−６．８７（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０４３２】
以下の中間体は、示されている出発物質（ＳＭ＝出発物質）から、同じ手順に従って調製した：
【表１７】
0006664385.tif 000092
【０４３３】
中間体（３−２−１）
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル  Ｌ−アラニネート（トリフルオロ酢酸との塩）の調製
【化５８】
0006664385.tif 000093
【０４３４】
１２５ｍｇの２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネート（３−１−１）（０．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を１．３ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。０．３１ｍＬのトリフルオロ酢酸（４．０８ｍｍｏｌ、２５．０ｅｑ．）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。その粗製生成物を水から凍結乾燥させて、粗製生成物が純度９２％で得られ、これは、それ以上精製することなく使用した：２０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１６２％。
【０４３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３４（ｄ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．１５（ｍ，４Ｈ），４．１９−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．５４（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），６．７７−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．２０−８．３９（ｍ，３Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．７９−８．８７（ｍ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ）。
【０４３６】
以下の中間体は、示されている出発物質（ＳＭ＝出発物質）から、同じ手順に従って調製した：
【表１８】
0006664385.tif 000094
【０４３７】
中間体（３−３−１）
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル  Ｎ２、Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジル−Ｌ−アラニネートの調製
【化５９】
0006664385.tif 000095
【０４３８】
８５ｍｇのＮ２，Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン（０．２４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、５０ｍｇの１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（０．３３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）及び０．１１ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を２．５ｍＬのＤＭＦに溶解させた。その後、５６ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２９ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ．）を添加した。３０分間経過した後、その反応混合物の中に、２．５ｍＬのＤＭＦに溶解させた１１５ｍｇの２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル  Ｌ−アラニネート  トリフルオロ酢酸塩（３−２−１）（１：１）（０．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を加えた。それを室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させた。その残渣を酢酸エチルに溶解させ、その有機層を５％水性クエン酸で２回洗浄し、さらに、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でも洗浄した。その有機層を耐水性フィルターを用いて脱水し、その濾液を減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー及びＨＰＬＣで精製して、目標化合物が純度９８％で得られた：６４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、４２％。
【０４３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１３−１−５４（ｍ，２７Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｄ，５Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），６．６６−６．８９（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．７８−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０４４０】
以下の実施例は、示されている出発物質（ＳＭ＝出発物質）から、同じ手順に従って調製した：
【表１９】
0006664385.tif 000096
【０４４１】
中間体（３−４−１）
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛４−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル  Ｎ２，Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−リジル−Ｌ−アラニネートの調製
【化６０】
0006664385.tif 000097
【０４４２】
３９９ｍｇの（３−２−３）２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛４−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル  Ｌ−アラニネート  トリフルオロ酢酸塩（１：１）（０．５６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、３９１ｍｇのＮ２，Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−リジン（１．１３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、５１５ｍｇの１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１．３５ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ．）及び４９０μＬのＮ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を８７ｍＬのＤＭＦの中で合した。その反応混合物を、アルゴン雰囲気下、２日間撹拌した。その反応混合物を蒸発させ、その粗製生成物（３，３ｇ）をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、その後、酢酸エチルで処理した。未溶解の沈澱物を濾過して、純度９８％の目標化合物が得られた：３１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、５８％。
【０４４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１１−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ），１．２６−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．５８（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．１７−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．４２（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），６．６７−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），８．００−８．１０（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ）。
【０４４４】
以下の実施例は、示されている出発物質（ＳＭ＝出発物質）から、同じ手順に従って調製した：
【表２０】
0006664385.tif 000098
【０４４５】
プロドラッグの実施例化合物
実施例（４−１−１）
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル  Ｌ−リジル−Ｌ−アラニネート（トリフルオロ酢酸との塩）の調製
【化６１】
0006664385.tif 000099
【０４４６】
５８．００ｍｇの２−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−｛５−メトキシ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル  Ｎ２，Ｎ６  ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジル−Ｌ−アラニネート（３−３−１）（０．０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を１．８ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。０．４９ｍＬのトリフルオロ酢酸（６．３２ｍｍｏｌ、１００．０ｅｑ．）を添加し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。その反応混合物を、減圧下、室温で濃縮した。その残渣をジエチルエーテルで処理した。直ちに、ベージュ色の沈澱物が存在していた。それを減圧下で濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。そのフィルターケーキの中の固体は極めて吸湿性であって、直ぐに油状固形物に変化したので、そのフィルターケーキを水に溶解させ、凍結乾燥させた：純度９５％、５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、７９％。
【０４４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２９（ｄ，３Ｈ），１．３１−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７４（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．１８−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．４４（ｍ，３Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），６．７６−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），８．２１−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．７７−８．８９（ｍ，２Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ）。
【０４４８】
以下の実施例は、示されている出発物質（ＳＭ＝出発物質）から、同じ手順に従って調製した：
【表２１】
0006664385.tif 000100
0006664385.tif 000101
【０４４９】
参考化合物の合成中間体
中間体（５−１−１）
２−［３，５−ジフルオロ−４−（｛３−［５−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝メチル）フェノキシ］エチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネートの調製
【化６２】
0006664385.tif 000102
【０４５０】
１７８ｍｇの２−［３，５−ジフルオロ−４−（｛３−［５−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝メチル）フェノキシ］エタノール（実施例（６−１−１））（０．３５３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を６ｍＬのＤＭＦと６ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。次いで、２００ｍｇのＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（１．１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、４３ｍｇの４−ジメチルアミノピリジン（０．３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、０．０．３７ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ．）及び８８ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を添加した。その反応混合物を超音波浴の中に１５分間置いた。２００ｍｇのＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌｌ−アラニン（１．１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、４３ｍｇの４−ジメチルアミノピリジン（０．３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び８８ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を再度添加し、超音波処理をさらに１５分間続けた。その反応混合物を蒸発させた。その残渣を３００ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、その有機層を５％水性クエン酸で洗浄した。層を分離した。その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、耐水性フィルターを用いて脱水し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物は、それ以上精製することなく使用した。
【０４５１】
ＬＣ−ＭＳ：
保持時間：０．９１分
ＭＳ  ＥＳ＋：６７６［Ｍ＋Ｈ］＋
方法７。
【０４５２】
中間体（５−２−１）
２−［３，５−ジフルオロ−４−（｛３−［５−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝メチル）フェノキシ］エチル  Ｌ−アラニネート（トリフルオロ酢酸との塩）の調製
【化６３】
0006664385.tif 000103
【０４５３】
６３．８０ｍｇの２−［３，５−ジフルオロ−４−（｛３−［５−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝メチル）フェノキシ］エチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネート（５−１−１）（０．０９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を５．０ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。１．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。その反応混合物を減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をアセトニトリルに溶解させ、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をジクロロメタンとメタノールに溶解させた。ジエチルエーテルを添加することによって、目標化合物が沈澱した。それを濾過し、減圧下で乾燥させ、それ以上精製することなく使用した：純度９７％、５６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、８４％。
【０４５４】
ＬＣ−ＭＳ：
保持時間：０．６３分
ＭＳ  ＥＳ＋：５７６［Ｍ＋Ｈ］＋
方法７。
【０４５５】
中間体（５−３−１）
２−［３，５−ジフルオロ−４−（｛３−［５−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝メチル）フェノキシ］エチル  Ｎ２，Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジル−Ｌ−アラニネートの調製
【化６４】
0006664385.tif 000104
【０４５６】
３９７ｍｇのＮ２，Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン（１．１５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）及び０．４ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２９ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を６ｍＬのＤＭＦに溶解させた。その後、２４２ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２６ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）を添加した。３０分間経過した後、その反応混合物、６ｍＬのＤＭＦに溶解させた３９５．００ｍｇの２−［３，５−ジフルオロ−４−（｛３−［５−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝メチル）フェノキシ］エチル  Ｌ−アラニネート  トリフルオロ酢酸塩（１：１）（５−２−１）（０．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を加えた。それを室温で３０分間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させた。その残渣を５００ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、その有機層を５％水性クエン酸で２回洗浄した。その有機層を耐水性フィルターを用いて脱水し、その濾液を減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、目標化合物が純度９９％で得られた：３２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、６１％。
【０４５７】
ＬＣ−ＭＳ：
保持時間：１．０１分
ＭＳ  ＥＳ＋：９０４［Ｍ＋Ｈ］＋
方法７。
【０４５８】
実施例（５−４−１）
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−オールの調製
【化６５】
0006664385.tif 000105
【０４５９】
実施例（６−５−１）は、ＷＯ  ２０１３０５０４３８の実施例（３−１）に記載されているようにして調製した。
【０４６０】
実施例（５−５−１）
［２−（２−ブロモエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化６６】
0006664385.tif 000106
【０４６１】
２００ｍｇの［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び３８８ｍｇのテトラブロモメタン（１．１７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を１．２ｍＬのＴＨＦに溶解させ、０℃まで冷却した。３０７ｍｇのトリフェニルホスファン（１．１７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加した。その反応混合物を室温で３日間撹拌した。ヘキサンを添加して白色の沈澱物を形成させ、それを濾過した。その濾液を減圧下で蒸発させて、粗製目標化合物が得られ、これは、それ以上精製することなく使用した：３８１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１４５％。
【０４６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３４（ｓ，９Ｈ），３．０４（ｑ，２Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ），６．７６（ｔ，１Ｈ）。
【０４６３】
実施例（５−６−１）
（２−｛２−［｛５−（２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）−２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝（ピリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化６７】
0006664385.tif 000107
【０４６４】
３５ｍｇの２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−オール（５−４−１）（０．０７４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を０．６ｍＬのＤＭＦに溶解させた。３１ｍｇの炭酸カリウム（０．２２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）及び２０ｍｇの［２−（２−ブロモエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５−５−１）（０．０７４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。２０ｍｇの［２−（２−ブロモエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５−５−１）（０．０７４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し、その反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。ブタノンを添加し、その有機層をブラインで洗浄した。その水層をブタノンで抽出した。その有機層を合して耐水性フィルターを用いて脱水し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、純度８５％の目標化合物が得られた：２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３４％。
【０４６５】
保持時間：１．２０分
ＭＳ  ＥＳ＋：６６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
方法１。
【０４６６】
実施例（５−７−１）
５−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］−２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（塩酸との塩）の調製
【化６８】
0006664385.tif 000108
【０４６７】
２０ｍｇの｛２−［２−（｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル｝オキシ）エトキシ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５−６−１）（０．０３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を０．１ｍＬのジオキサンに溶解させた。０．０３ｍＬの塩酸（ジオキサン中４Ｍ、０．１２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、純度９０％の粗製生成物は、それ以上精製することなく使用した：２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１００％。
【０４６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２５（ｔ，３Ｈ），２．９１−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ），４．４２−４．４６（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），６．７５−６．８２（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．５３−８．６５（ｍ，３Ｈ），８．８１（ｄ，２Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ），１４．９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０４６９】
参考化合物
実施例（６−１−１）
２−［３，５−ジフルオロ−４−（｛３−［５−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝メチル）フェノキシ］エタノールの調製
【化６９】
0006664385.tif 000109
【０４７０】
９９０ｍｇの２−［３，５−ジフルオロ−４−（｛３−［５−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝メチル）フェノキシ］エチルアセテート（６−３−１）（１．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を５．１ｍＬのメタノールに溶解させた。８０３ｍｇの水酸化リチウム（３４ｍｍｏｌ、１８．５ｅｑ．）を６．５ｍＬの水に溶解させ、上記反応混合物に添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液を添加して中和した。その沈澱物を濾過し、減圧下、５０℃で乾燥させた。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、分析的に純粋な目標化合物が得られた：６５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、７１％。
【０４７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．６０−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．９２−４．０７（ｍ，５Ｈ），４．８０−４．９４（ｔ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），６．７４−６．８３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．４９（ｍ，３Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ）。
【０４７２】
実施例（６−２−１）
２−［３，５−ジフルオロ−４−（｛３−［５−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝メチル）フェノキシ］エチル  Ｌ−リジル−Ｌ−アラニネート（トリフルオロ酢酸との塩）の調製
【化７０】
0006664385.tif 000110
【０４７３】
３２０．００ｍｇの２−［３，５−ジフルオロ−４−（｛３−［５−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝メチル）フェノキシ］エチル  Ｎ２，Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジル−Ｌ−アラニネート（５−３−１）（０．３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を２２ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。５．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、その混合物を室温で１５分間撹拌した。その反応混合物を、減圧下、室温で蒸発させた。その残渣を１００ｍＬのジエチルエーテルで処理し、デカントした。再度、それを１００ｍＬのジエチルエーテルで温浸し、デカントした。その粗製生成物を高真空下で乾燥させ、凍結乾燥させた：３１２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、純度１００％、９９％。
【０４７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．９（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｍ，３Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｓ，３Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７（ｓ，３Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１（ｓ，３Ｈ），３．７５，（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｑ，２Ｈ），１．５１（ｑ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ）。
【０４７５】
実施例（６−３−１）
２−［３，５−ジフルオロ−４−（｛３−［５−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝メチル）フェノキシ］エチルアセテートの調製
【化７１】
0006664385.tif 000111
【０４７６】
実施例（６−３−１）は、ＷＯ  ２０１３０５０４３８の実施例（２−５１−１）に記載されているようにして調製した。
【０４７７】
実施例（６−４−１）
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミンの調製
【化７２】
0006664385.tif 000112
【０４７８】
実施例（６−４−１）は、ＷＯ  ２０１３０５０４３８の実施例（２−５−１）に記載されているようにして調製した。
【０４７９】
実施例（６−５−１）
５−［（｛２−［２−（｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル｝オキシ）エトキシ］エチル｝カルバモチオイル）アミノ］−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）安息香酸の調製
【化７３】
0006664385.tif 000113
【０４８０】
１４ｍｇの５−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］−２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（６−８−１）（０．０２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、８．５ｍｇの３’，６’−ジヒドロキシ−５−イソチオシアナト−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，９’−キサンテン］−３−オン（０．０２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び１１μＬのジイソプロピルエチルアミン（０．０６５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を９１μＬのジクロロメタンに溶解させた。その反応混合物を室温で７２時間撹拌した。酢酸エチル及び水性酸性酸（ａｑｕｅｏｕｓ  ａｃｉｄｉｃ  ａｃｉｄ）を添加した。それを室温で一晩撹拌した。その水層を酢酸エチルで２回抽出した。その有機層を合してブラインで洗浄し、耐水性フィルターで脱水し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、純度９７％の目標化合物が得られた：７．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、３５％。
【０４８１】
保持時間：１．１３分
ＭＳ  ＥＳ＋：９５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
方法１。
【０４８２】
生物学的研究
下記アッセイを用いて本発明による化合物の商業的有用性について例証することができる。
【０４８３】
実施例は、選択された生物学的アッセイで１回以上試験した。２回以上試験した場合、データは、平均値として、又は、中央値として報告したが、ここで、
＊  平均値（算術平均値とも称される）は、得られた値の合計を試験した回数で除したものを表す；
及び、
＊  中央値は、昇順又は降順で並べた場合の、値の群の中央の数字を表す。示されているデータの中の値の数が奇数である場合、中央値は、中央の値である。示されているデータの中の値の数が偶数である場合、中央値は、中央の２つの値の算術平均値である。
【０４８４】
実施例は、１回以上合成した。２回以上合成した場合、生物学的アッセイから得られたデータは、１つ以上の合成バッチの試験から得られたデータを用いて計算された平均値を表す。
【０４８５】
プロドラッグの半減期（表３）は、それらの生物学的活性の確認に関して難題をもたらす。Ｂｕｂ１酵素活性アッセイ（下記生物学的アッセイ（１．０）に示されている）は、当該化合物の阻害活性を評価することを可能とするために、最短の反応時間６０分を必要とする。この時間の間に、該アッセイを実施するｐＨ７．５では、典型的には、プロドラッグの２０％〜６０％は既に対応する薬物に変換されている。理想的には、該生物学的アッセイは、望ましくはプロドラッグが安定であるｐＨ（例えば、ｐＨ４）で実施する。これは、Ｂｕｂ１の場合には、キナーゼが該ｐＨでは不活性であるので、実行可能ではない。あるいは、より短いインキュベーション時間を必要とするアッセイは、プロドラッグの結合アフィニティーについてより良好に評価するであろう。本発明においては、本発明者らは、水性バッファーの中で化合物−酵素を１５分間インキュベートすることから始めて、プロドラッグのアフィニティーを定量化することを可能とする生物学的アッセイ（５．０）を開発した。表３及び表４からの安定性データを外挿することで、この時点において、被験溶液の中に存在している化合物の大部分は、プロドラッグであると予期されるであろう。
【０４８６】
図１及び図２は、生物学的アッセイ５からの結果と生物学的アッセイ６からの結果を合している。薬物とプロドラッグの対の経時的な結合アフィニティーが、プロドラッグの安定性と一緒に、ｐＩＣ５０として示されており、及び、該ｐＩＣ５０は、サンプル内に存在している薬物のみが当該アッセイにおいて活性に関与していた場合に期待されるものである。これらのグラフからのｐＩＣ５０をタイム０（その時点では、プロドラッグの１００％がサンプル中に存在している）に外挿することで、薬物及びプロドラッグの実際のアフィニティーを推測することができる。第２に、期待されるｐＩＣ５０と実際のｐＩＣ５０の間の差異に注目することで、観察される活性に対するプロドラッグの寄与について見積もることができる。
【０４８７】
これらのデータは、当該プロドラッグがＢｕｂ１キナーゼ活性の阻害薬であり、従って、それらが、アッセイ（１．０）、アッセイ（２．０）、アッセイ（３．０）及びアッセイ（４．０）によって報告された生物学的活性に寄与している、ということを示している。
【０４８８】
生物学的アッセイ（１．０）：
Ｂｕｂ１キナーゼアッセイ
本発明において記載されている化合物のＢｕｂ１−阻害活性は、ヒトＢｕｂ１の（組換え）触媒ドメイン（アミノ  酸７０４−１０８５）〔これは、Ｎ−末端Ｈｉｓ６−タグを用いてＨｉ５昆虫細胞において発現させ、そして、アフィニティー−（Ｎｉ−ＮＴＡ）及びサイズ排除クロマトグラフィーで精製した〕によって合成ペプチドＢｉｏｔｉｎ−Ａｈｘ−ＶＬＬＰＫＫＳＦＡＥＰＧ（配列識別番号１）（アミド形態におけるＣ−末端）〔例えば、Ｂｉｏｓｙｎｔａｎ（Ｂｅｒｌｉｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入したもの〕のリン酸化を測定する時間分解蛍光エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）キナーゼアッセイを用いて定量した。
【０４８９】
典型的なアッセイにおいては、各化合物の異なる１１の濃度（０．１ｎＭ、０．３３ｎＭ、１．１ｎＭ、３．８ｎＭ、１３ｎＭ、４４ｎＭ、０．１５μＭ、０．５１μＭ、１．７μＭ、５．９μＭ、及び、２０μＭ）を同じマイクロタイタープレートの中で２反復で試験した。この目的のために、透明な小容積３８４ウェルソースマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）の中で２ｍＭ原液を連続希釈（１：３．４）することによって１００倍濃縮された化合物溶液（ＤＭＳＯ中の溶液）を予め調製し、そこから、５０ｎＬの化合物を、同じ供給元から得た黒色の小容積試験マイクロタイタープレートの中に移した。その後、水性アッセイバッファー［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、２００ｍＭ  塩化カリウム（ＫＣｌ）、１．０ｍＭ  ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、０．１ｍＭ  オルトバナジウム酸ナトリウム、１％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．０１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．００５％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｉｏｎ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ）、１×Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ＥＤＴＡ−遊離プロテアーゼ阻害薬混合物（Ｒｏｃｈｅ）］の中の２μＬのＢｕｂ１（Ｂｕｂ１の最終濃度は、アッセイの線形ダイナミックレンジの範囲内に入るようにするために、酵素ロットの活性に応じて調節した：典型的には、約２００ｎｇ／ｍＬを使用した）を試験プレートの中の化合物に添加し、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に推定酵素−阻害薬複合体を予備平衡とし、そのキナーゼ反応は、アデノシン−トリ−ホスフェートの１．６７倍濃縮溶液（アッセイバッファー中の溶液）（３μＬ）（ＡＴＰ、最終濃度１０μＭ）及びペプチド基質（最終濃度１μＭ）を添加することによって開始させた。得られた混合物（最終体積５μＬ）を２２℃で６０分間インキュベートし、そして、５μＬの水性ＥＤＴＡ−溶液（５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）と０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンの中の溶液）〔これは、以下のものも含んでいた：ＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭ  ストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，  Ｃｏｄｏｌｅｔ  ，Ｆｒａｎｃｅ］及び１ｎＭ  抗−ホスホ−セリン抗体［Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，  ｃａｔ．  ＃  ３５−００１］及び０．４ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識化抗−マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ，  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｎｏ．  ＡＤ００７７、又は、テルビウム−クリプタート−標識化抗−マウスＩｇＧ  抗体（供給元：Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ）を使用することができる］〕を添加することによって反応を停止させた。停止させた反応混合物を、ペプチドと検出試薬の間の複合体を形成させるために、２２℃で１時間、さらにインキュベートした。その後、ホスホセリン残基を認識するＥｕ−キレート−抗体複合体から当該ペプチドのビオチン部分に結合しているストレプトアビジン−ＸＬ６６５への共鳴エネルギーの移動を測定することによって、生成物の量を評価した。この目的のために、６２０ｎｍ及び３３０−３５０ｎｍで励起後の６６５ｎｍにおいて、蛍光発光をＴＲ−ＦＲＥＴプレートリーダー〔例えば、Ｒｕｂｙｓｔａｒ若しくはＰｈｅｒａｓｔａｒ（両方とも、供給元は以下のとおり：ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）、又は、Ｖｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）〕の中で測定し、そして、発光（６６５ｎｍ／６２２ｎｍ）の比をリン酸化された基質の量に関する指標として用いた。データは、高いＢｕｂ１活性（＝阻害薬の非存在下における酵素反応＝０％＝最小阻害）及び低いＢｕｂ１活性（＝酵素以外の全てのアッセイ成分＝１００％＝最大阻害）に対して２セットの（典型的には、３２−）対照ウェルを用いて標準化した。ＩＣ５０値は、その標準化された阻害データを４−パラメータロジスティック方程式（最小、最大、ＩＣ５０、Ｈｉｌｌ；Ｙ＝Ｍａｘ＋（Ｍｉｎ−Ｍａｘ）／（１＋（Ｘ／ＩＣ５０）Ｈｉｌｌ））にフィッティングすることによって計算した。
【０４９０】
生物学的アッセイ（２．０）：
増殖アッセイ：
ヒト腫瘍細胞は、最初は、「Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）」、「ｔｈｅ  Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ（ＤＳＭＺ、Ｇｅｒｍａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ）」又は「Ｅｐｏ  ＧｍｂＨ  Ｂｅｒｌｉｎ」から入手した。培養したＨｅＬａヒト頚部腫瘍細胞（ＤＳＭＺ  ＡＣＣ−５７）を、９６ウェルマルチタイタープレート内の２００μＬの増殖培地（これは、１０％ウシ胎仔血清が補足されている）の中で、３０００細胞／ウェルの密度で平板培養した。２４時間経過した後、１つのプレート（ゼロ点プレート）の細胞をクリスタルバイオレット（下記参照）で染色し、残りのプレートの培地には、「Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ  Ｄ３００  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ」を用いて、被験物質をさまざまな濃度（０μＭ、及び、０．００１−１０μＭの範囲内の濃度；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は、０．１％に調節した）で補足した。その細胞を被験物質の存在下で４日間インキュベートした。細胞の増殖は、細胞をクリスタルバイオレットで染色することによって測定した：細胞は、２０μＬ／測定時点の１１％グルタルアルデヒド溶液を室温で１５分間加えることによって固定した。固定された細胞を３回の水による洗浄サイクルに付した後、プレートを室温で乾燥させた。１００μＬ／測定時点の０．１％クリスタルバイオレット溶液（ｐＨ  ３．０）を添加することによって、細胞を染色した。染色された細胞を３回の水による洗浄サイクルに付した後、プレートを室温で乾燥させた。１００μＬ／測定時点の１０％酢酸溶液を添加することによって、染料を溶解させた。５９５ｎｍの波長で測光することによって、吸光度を測定した。細胞数の変化（％）は、測定された値をゼロ点プレートの吸光度値（＝０％）及び無処理（０μｍ）細胞の吸光度（＝１００％）に対して標準化することによって計算した。ＩＣ５０値は、４パラメータフィットを用いて決定した。
【０４９１】
Ｔａｂ．１．  化合物は、抗増殖活性を実証するために、ＨｅＬａヒト子宮頚癌細胞系統において評価した。
【０４９２】
下記表には、生物学的アッセイ１及び生物学的アッセイ２に関する本発明の実施例のデータが記載されている。
【０４９３】
生物学的アッセイ（３．０）：
増殖アッセイ（ＨｅＬａ＋パクリタキセル）：
培養したＨｅＬａヒト頚部腫瘍細胞（ＤＳＭＺ  ＡＣＣ−５７）を、９６ウェルマルチタイタープレート内の２００μＬの増殖培地（これは、１０％ウシ胎仔血清が補足されている）の中で、３０００細胞／ウェルの密度で平板培養した。２４時間経過した後、１つのプレート（ゼロ点プレート）の細胞をクリスタルバイオレット（下記参照）で染色した。残りのプレートの培地には３ｎＭのパクリタキセル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を補足し、細胞を３７℃でインキュベートした。４時間経過した後、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ  Ｄ３００  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒを使用して、被験物質をさまざまな濃度（０μＭ、及び、０．００１−１０μＭの範囲内の濃度；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は、０．１％に調節した）で添加した。細胞を、被験物質の存在下で、３７℃でさらに９２時間インキュベートした。細胞の増殖は、細胞をクリスタルバイオレットで染色することによって測定した：細胞は、２０μＬ／測定時点の１１％グルタルアルデヒド溶液を室温で１５分間加えることによって固定した。固定された細胞を３回の水による洗浄サイクルに付した後、プレートを室温で乾燥させた。１００μＬ／測定時点の０．１％クリスタルバイオレット溶液（ｐＨ  ３．０）を添加することによって、細胞を染色した。染色された細胞を３回の水による洗浄サイクルに付した後、プレートを室温で乾燥させた。１００μＬ／測定時点の１０％酢酸溶液を添加することによって、染料を溶解させた。５９５ｎｍの波長で測光することによって、吸光度を測定した。細胞数の変化（％）は、測定された値をゼロ点プレートの吸光度値（＝０％）及び無処理（０μｍ）細胞の吸光度（＝１００％）に対して標準化することによって計算した。ＩＣ５０値は、４パラメータフィットを用いて決定した。
【０４９４】
生物学的アッセイ（４．１）：  フォーメーション−アッセイ
細胞に基づくメカニスティックアッセイ：  Ｂｕｂ１のキナーゼ活性を阻害することによるヒストン２Ａのリン酸化状態の変化
このアッセイは、ノコダゾールで同時処理されている間のＢｕｂ１キナーゼ阻害薬によるヒストン２Ａリン酸化の抑制を測定する。２５０００細胞（細胞は、ＡＴＣＣから取り寄せた）を、９６ウェルプレート内に、３７℃で５時間、播種した。細胞を、ノコダゾール（１μｇ／ｍＬ）及びさまざまな濃度（３ｎＭ〜１０μＭ）の被験化合物で、１６時間処理した。細胞を固定し（２０分間、Ｆｉｘｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｒ＆Ｄ）、ＰＢＳで３回洗浄し、及び、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキングバッファーでブロックした後、リン酸化Ｈ２Ａに対する一次抗体（５μｇ／ｍＬ  ＡＢＩＮ４８２７２１）と一緒に２〜８℃で一晩インキュベートした。洗浄後、二次ＩＲＤｙｅ−標識化抗体と細胞染色液のミックスを１時間添加し、ＰＢＳで再度洗浄した。プレートを、Ｐ−Ｈ２Ａに対しては８００ｎｍで、及び、  細胞染色液Ｄｒａｑ５／Ｓａｐｐｈｉｒｅに対しては７００ｎｍで、ＬｉＣｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｉｍａｇｅｒ  ＣＬｘを用いて走査した。ノコダゾールのみで処理された細胞に対する８００ｎｍと７００ｎｍの係数を１００％とし、処理されていない細胞の８００ｎｍと７００ｎｍの係数を０％とした。結果は、対照と比較され且つ細胞数に従って標準化されたＢｕｂ１キナーゼ活性の阻害を反映する％で与えられている。ＩＣ５０値は、４パラメータフィットを用いて決定した。
【０４９５】
生物学的アッセイ（４．２）：  アブロゲーション−アッセイ
細胞に基づくメカニスティックアッセイ：  Ｂｕｂ１のキナーゼ活性を阻害することによる予め誘導されたホスホ−ヒストン２Ａのリン酸化状態の変化
このアッセイは、細胞をノコダゾールで予め処理することで誘導したヒストン２Ａリン酸化のＢｕｂ１キナーゼ阻害薬による抑制を測定する。２５０００細胞（細胞は、ＡＴＣＣから取り寄せた）を、９６ウェルプレート内に、３７℃で５時間、播種した。細胞を、ノコダゾール（１μｇ／ｍＬ）で処理した。１６時間経過した後、さまざまな濃度（３ｎＭ〜１０μＭ）の被験化合物を添加し、細胞をさらに１時間インキュベートした。細胞を固定し（２０分間、Ｆｉｘｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｒ＆Ｄ）、ＰＢＳで３回洗浄し、及び、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキングバッファーでブロックした後、リン酸化Ｈ２Ａに対する一次抗体（５μｇ／ｍＬ  ＡＢＩＮ４８２７２１）と一緒に２〜８℃で一晩インキュベートした。洗浄後、二次ＩＲＤｙｅ−標識化抗体と細胞染色液のミックスを１時間添加し、ＰＢＳで再度洗浄した。プレートを、Ｐ−Ｈ２Ａに対しては８００ｎｍで、及び、細胞染色液Ｄｒａｑ５／Ｓａｐｐｈｉｒｅに対しては７００ｎｍで、ＬｉＣｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｉｍａｇｅｒ  ＣＬｘを用いて走査した。ノコダゾールのみで処理された細胞に対する８００ｎｍと７００ｎｍの係数を１００％とし、処理されていない細胞の８００ｎｍと７００ｎｍの係数を０％とした。結果は、対照と比較され且つ細胞数に従って標準化されたＢｕｂ１キナーゼ活性の阻害を反映する％で与えられている。ＩＣ５０値は、４パラメータフィットを用いて決定した。
【０４９６】
ヒストンＨ２Ａは、Ｂｕｂ１キナーゼの直接的な細胞内基質である。ヒストンＨ２Ａのリン酸化の状態を確認することで、Ｂｕｂ１キナーゼの細胞内活性が直接測定される。本発明による化合物は、ＷＯ  ２０１３０５０４３８の化合物に関して記載されているのと同様の生化学的アッセイにおいてナノモル範囲のＩＣ５０値でＢｕｂ１キナーゼ活性を阻害する。驚くべきことに、本発明による化合物が、ヒストンＨ２Ａリン酸化の阻害の点から見て、細胞内Ｂｕｂ１キナーゼ活性を、ＷＯ  ２０１３０５０４３８の化合物と比較して、著しく強く阻害するということが分かった。
【０４９７】
本発明による化合物は、例えば、以下のような付加的な驚くべき利益も提供し得る：
・  パクリタキセルと組み合わせて使用された場合、ＨｅＬａヒト腫瘍細胞をさらに強力に阻害する；及び／又は、
・  パクリタキセルと組み合わせて使用された場合、低減された薬物−薬物相互作用をもたらす。
【０４９８】
生物学的アッセイ（５．０）：
平衡プローブ競合アッセイ：
本発明において記載されている化合物のＢｕｂ１結合アフィニティーは、合成蛍光プローブ〔５−［（｛２−［２−（｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル｝オキシ）エトキシ］エチル｝カルバモチオイル）アミノ］−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）安息香酸（６−５−１）〕のヒトＢｕｂ１の（組換え）触媒ドメイン（アミノ酸  ７０４−１０８５）による置換を測定する時間分解蛍光エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）キナーゼ結合アッセイを用いて定量化した。該酵素は、Ｎ−末端６ＸＨｉｓ／ＡｖｉＴａｇ（登録商標）配列を有しているＨｉ５昆虫細胞で発現させ、アフィニティー−（Ｎｉ−ＮＴＡ）及びサイズ排除クロマトグラフィーで精製し、市販されているキット（Ａｖｉｄｉｔｙ）を用いてエクスビボで部位特異的にビオチニル化した。プローブ（６−５−１）自体は、２０．８ｎＭのＩＣ５０で、Ｂｕｂ１キナーゼ活性を阻害する。
【０４９９】
典型的なアッセイにおいては、各化合物の異なる１１の濃度（０．１ｎＭ、０．３３ｎＭ、１．１ｎＭ、３．８ｎＭ、１３ｎＭ、４４ｎＭ、０．１５μＭ、０．５１μＭ、１．７μＭ、５．９μＭ及び２０μＭ）で、同じマイクロタイタープレートの中で、２反復で試験した。この目的のために、新たに調製した２ｍＭ原液を透明な小容積３８４−ウェルソースマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）の中で連続稀釈（１：３．４）することによって１００倍濃縮された化合物溶液（ＤＭＳＯ中の溶液）を作成し、そこから、５０ｎＬの化合物を同じ供給元から入手した黒色の小容積試験マイクロタイタープレートの中に移した。次いで、当該試験プレート内の化合物に、水性アッセイバッファー［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、２００ｍＭ  塩化カリウム（ＫＣｌ）、１．０ｍＭ  ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、０．１ｍＭ  オルト−バナジウム酸ナトリウム、１％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．０１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．００５％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ）］の中にビオチニル化Ｂｕｂ１（Ｂｕｂ１の最終濃度は、当該アッセイのリニアダイナミックレンジの範囲内に入るように、酵素ロットの活性に応じて調節した：典型的には、約２００ｐＭを使用した）及び１ｎＭ  Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  Ｔｅｒｂｉｕｍ  Ｃｒｙｐｔａｔｅ（Ｃｉｓｂｉｏ，  Ｎｏ．６１０ＳＡＴＬＢ）を含む２μＬの溶液を添加し、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、推定される酵素−阻害薬複合体を前平衡化し、その後、プローブ競合反応を開始させたが、これは、（６−５−１）の１．６７倍濃厚溶液（アッセイバッファー中の溶液）（最終濃度：１．５ｎＭ）の３μＬを添加することによって開始させた。得られた混合物（最終体積５μＬ）を、０分間、１５分間、３０分間、６０分間、１２０分間、２４０分間及び１４４０分間の間、２２℃でインキュベートした。各時点の後で、被験化合物で置換された蛍光プローブの量を定量化するために、Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  Ｔｂ  ｃｒｙｐｔａｔｅから（６−５−１）の３’，６’−ジヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，９’−キサンテン］−３−オン部分への共鳴エネルギー移動を測定した。この目的のために、３３０−３５０ｎｍで励起後の５２０ｎｍ及び４９０ｎｍにおける蛍光発光をＰｈｅｒａｓｔａｒ  ＦＳ  ＴＲ−ＦＲＥＴプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）で測定し、そして、発光（５２０ｎｍ／４９０ｎｍ）の比を、Ｂｕｂ１／（６−５−１）平衡複合体の量に関する指標とした。データは、高いＢｕｂ１活性（＝阻害薬の非存在下における酵素反応＝０％＝最小阻害）及び低いＢｕｂ１活性（＝酵素以外の全てのアッセイ成分＝１００％＝最大阻害）に対して２セットの対照ウェルを用いて標準化した。ＩＣ５０値は、その標準化された阻害データを４−パラメータロジスティック方程式（最小、最大、ＩＣ５０、Ｈｉｌｌ；Ｙ＝Ｍａｘ＋（Ｍｉｎ−Ｍａｘ）／（１＋（Ｘ／ＩＣ５０）Ｈｉｌｌ））にフィッティングすることに��って計算した。
【０５００】
生物学的アッセイ（６．０）：
さまざまなｐＨ値のバッファーの中の安定性（ＨＰＬＣ検出）
０．３ｍｇの被験化合物を０．１ｍＬジメチルスルホキシド及び０．４ｍＬアセトニトリルに溶解させた。完全に溶解させるために、サンプル溶液を含むＨＰＬＣバイアルを、約２０秒間、超音波処理に付した。次いで、１．０ｍＬの各バッファー溶液を添加し、サンプルを、再度、超音波浴内で処理した。
【０５０１】
使用したバッファー溶液：
ｐＨ４．０：  Ｆｌｕｋａバッファー、Ｏｒｄｅｒ  Ｎｏ．３３６４３（１１．７６ｇのクエン酸、２．５７ｇの塩化ナトリウム、及び、２．７２ｇの水酸化ナトリウム）；
ｐＨ７．４：  ９０ｇの塩化ナトリウム、１３．６１ｇのリン酸二水素カリウム、及び、８３．３５ｇの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ水を用いて１Ｌとし、次いで、稀釈（１：１０）した。
【０５０２】
サンプル溶液の一部１０μＬを、３７℃で、種々の時間（０ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、及び、２４ｈ）に、ＨＰＬＣで分析した。定量化には、ピーク面積（％）を用いた。
【０５０３】
ＨＰＬＣ法：
ＤＡＤ（Ｇ１３１５Ｂ）、バイナリポンプ（Ｇ１３１２Ａ）、オートサンプラー（Ｇ１３２９Ａ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６Ａ）、サーモスタット（Ｇ１３３０Ｂ）を有しているＡｇｉｌｅｎｔ  １１００；  カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００  Ｃ１８、２５０ｍｍ×４ｍｍ、５μｍ；  カラム温度：３７℃；  溶離液Ａ：水＋５ｍＬの過塩素酸／リットル、溶離液Ｂ：アセトニトリル。
【０５０４】
勾配：
０分  ９８％Ａ、２％Ｂ  →  ０−３．０分  ８５％Ａ、１５％Ｂ  →  ３．０−８．０分  ５０％Ａ、５０％Ｂ  →  ８．０−１６．０分  ５０％Ａ、５０％Ｂ  →  １６．０−２０．０分  １０％Ａ、９０％Ｂ  →  ２０．０−２１．０  １０％Ａ、９０％Ｂ  →  ２１．０−２４．０分  ９８％Ａ、２％Ｂ  →  ２４．０−２５．０分  ９８％Ａ、２％Ｂ；  流量：１．５ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０５０５】
それぞれの実施例に関して、開始時点におけるピーク面積に対する種々の時間におけるピーク面積の比（Ｆ）が、表３に示されている。
【０５０６】
生物学的アッセイ（７．０）：
パクリタキセルとの薬物−薬物相互作用可能性の評価
被験化合物とパクリタキセルのインビボにおける薬物−薬物相互作用の可能性を評価するために、ＮＭＲＩヌードマウスの尾部静脈の中に、８ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルを１回静脈内注射した。その直後、胃管栄養法によって５０ｍｇ／ｋｇの被験化合物をマウスに投与した。パクリタキセルを注射してから１時間後、３時間後、７時間後、及び、２４時間後、断頭し、その後、マウスから血液を採取した。被験化合物及びパクリタキセルの血漿濃度を、それぞれ、ＬＣ／ＭＳＭＳによって測定した。薬物−薬物相互作用の可能性を評価するために、パクリタキセル単独で処理された群、被験化合物単独で処理された群及び組合せ処理された群から得られたデータを比較した。
【表２２】
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【図１】
0006664385.tif 000129
【図２】
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【配列表】
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