(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
フィルムコーティング錠剤であって、錠剤のコア部はイブプロフェン４００ｍｇ、カフェイン１００ｍｇ、１種又はそれ以上の崩壊剤５０〜１００ｍｇ並びに、担体、流動調整剤及び潤滑剤の群から更に選択される１種又はそれ以上の成分からなり、
−  錠剤のコア部が前記の全成分を直接乾式圧縮して得られ、該コア部の９０〜９８重量％がイブプロフェン、カフェインおよび１種又はそれ以上の崩壊剤からなり；
−  崩壊剤が、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースからなる群から選択され；
−  担体が、ラクトース、セルロース、サッカロース、ポリエチレングリコールおよびポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）からなる群から選択される；
ことを特徴とする錠剤。
【請求項２】
担体が、異なるタイプのセルロースの混合物であることを特徴とする請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
錠剤のコア部が、
・１種又はそれ以上の担体物質１０〜５０ｍｇ、
・１種又はそれ以上の崩壊剤５０〜９０ｍｇ、
・１種又はそれ以上の流動調整剤１〜５ｍｇ、及び
・１種又はそれ以上の潤滑剤１〜５ｍｇを含むことを特徴とする請求項１に記載の錠剤。
【請求項４】
急性疼痛の治療に使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項５】
イブプロフェン４００ｍｇ、カフェイン１００ｍｇ、１種又はそれ以上の崩壊剤５０〜１００ｍｇ、並びに、担体、流動調整剤及び潤滑剤の群から更に選択される１種又はそれ
以上の成分からなる混合物を乾式圧縮し、次いでコーティングで被覆することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のフィルムコーティング錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、２０１４年８月２８日出願の欧州特許出願第１４００２９７５．２号に基づく優先権主張出願である。前記出願の全内容は、参照として全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
１．技術分野
本発明は、急性疼痛治療用フィルムコーティング錠剤に関し、イブプロフェン４００ｍｇ、カフェイン１００ｍｇ、及び１種又はそれ以上の崩壊剤５０〜１００ｍｇを含有する。
【０００３】
２．従来技術
イブプロフェン、即ち下式の（＋／−）２−（ｐ−イソブチルフェニル）−プロピオン酸
【化１】
0006664395.tif 000002
は、鎮痛および解熱活性を有するＮＳＡＩＤ薬物として長年知られている。
【０００４】
カフェイン、即ち下式の３，７−ジヒドロ−１，３，７−トリメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２】
0006664395.tif 000003
は、これまで長期に亘り単独で、又は他の急性疼痛治療用の活性物質と併用されてきた。
【０００５】
特許文献１には、イブプロフェンの鎮痛および抗炎症活性を促進するために、カフェインの使用を示唆している。
【０００６】
特許文献２には、カフェインの他に、平均粒径約７０〜６００μを有する非被覆形態のイブプロフェンを含有する頭痛緩和剤を含む固型の医薬投与形態が示唆されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第４，４２０，４８３号
【特許文献２】欧州特許出願公開第１５１８５５１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、軽度から重度の急性疼痛を迅速に治療し、かつ6時間以上疼痛を緩和することを可能にする経口投与用の医薬組成物を提供することを基本的な目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
驚くべきことに、広範な枠組みの臨床試験において、イブプロフェン４００ｍｇ、カフェイン１００ｍｇ、１種又はそれ以上の崩壊剤５０〜１００ｍｇを含有するフィルムコーティング錠剤が、急性疼痛に短時間で作用し、かつ長時間持続する治療のために、優れた適合性を有することを示した。        
【００１０】
本発明は、フィルムコーティング錠剤に関し、錠剤のコア部はイブプロフェン４００ｍｇ、カフェイン１００ｍｇ、１種又はそれ以上の崩壊剤５０〜１００ｍｇ並びに担体、流動調整剤及び潤滑剤の群から選択される１種又はそれ以上の成分からなり、ここで、錠剤のコア部は前記の全成分を直接乾式圧縮して得ることが出来る。
【００１１】
本発明の他の態様は、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載したフィルムコーティング錠剤の製造方法であり、イブプロフェン４００ｍｇ、カフェイン１００ｍｇ、１種又はそれ以上の崩壊剤５０〜１００ｍｇ、並びに担体、流動調整剤および潤滑剤の群から選択される１種又はそれ以上の更なる成分からなる混合物を乾式圧縮し、コーティングで被覆する。
【００１２】
本発明の更に他の態様は、錠剤のコア部がイブプロフェン４００ｍｇ、カフェイン１００ｍｇ、１種又はそれ以上の崩壊剤５０〜１００ｍｇ、並びに担体、流動調整剤および潤滑剤の群から選択される１種又はそれ以上の更なる成分からなるフィルムコーティング錠剤を、必要とする人に投与することを含む急性疼痛を治療する方法であり、錠剤のコア部は、前記の全成分を直接乾式圧縮して得ることが出来る。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１と図２に、ＳＰＲＩＤ（Ｔｉｍｅ−ｗｅｉｇｈｔｅｄ  Ｓｕｍ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  Ｒｅｌｉｅｆ  Ｒａｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｐａｉｎ  Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）０−８ｈとＳＰＲＩＤ０−２ｈとを各々棒グラフで示した。イブプロフェンとカフェイン（「Ｉｂｕｐ／Ｃａｆｆ」）との固定組合せ用量（ＦＤＣ）は、イブプロフェン４００ｍｇの単独と比べ３０〜５０％は効果が優れている。評価値は、４段階言語評価スケール（ＶＲＳ）で測定した投与前疼痛強度について補整した平均値＋ＳＥＭ（標準誤差）として示した。
【図２】図１と図２に、ＳＰＲＩＤ（Ｔｉｍｅ−ｗｅｉｇｈｔｅｄ  Ｓｕｍ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  Ｒｅｌｉｅｆ  Ｒａｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｐａｉｎ  Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）０−８ｈとＳＰＲＩＤ０−２ｈとを各々棒グラフで示した。イブプロフェンとカフェイン（「Ｉｂｕｐ／Ｃａｆｆ」）との固定組合せ用量（ＦＤＣ）は、イブプロフェン４００ｍｇの単独と比べ３０〜５０％は効果が優れている。評価値は、４段階言語評価スケール（ＶＲＳ）で測定した投与前疼痛強度について補整した平均値＋ＳＥＭ（標準誤差）として示した。
【図３】図３に、経時的な疼痛強度差を補整した平均値を示した。
【図４】図４に、疼痛緩和を知覚出来るまでの時間に関する経時的カプランマイヤー評価値を示した。
【図５】図５に、有意義な疼痛緩和までの時間に関する経時的カプランマイヤー評価値を示した。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書の上記および下記で使用する用語「イブプロフェン」とは、活性物質である２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸の何れかの、即ち、塩として、遊離酸として、鏡像異性体または鏡像異性体混合物としての形態を含み、遊離酸のラセミ体が好ましい。
【００１５】
本明細書の上記および下記で使用する用語「カフェイン」とは、天然のおよび合成した３，７−ジヒドロ−１，３，７−トリメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの非晶質粉末または特定の粒径分布を有する結晶形態の何れかの形態を含む。
【００１６】
フィルムコーティング錠剤は、慣用のコーティング材料でコーティングすることができる。錠剤のコア部は、フィルムコーティング錠剤との併用に有用な慣用の添加剤および賦形剤を含むことが可能であり、例えば、水溶性の圧縮性炭水化物を含む充填剤、例として、スクロース、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、エリスリトール、ラクトースおよびそれらの混合物、セルロース、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、デンプン、変性デンプンおよびそれらの混合物を含む慣用のドライバインダー、微結晶セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウム等の崩壊剤、及び、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、植物油およびワックス等の潤滑剤、を挙げることが出来る。錠剤のコア部はまた、例えば保存剤、香味剤、酸性化剤、酸化防止剤、潤滑剤、界面活性剤および着色剤を含む医薬的に許容される補助剤を含有することも出来る。
【００１７】
本発明の一実施形態において、錠剤のコア部は、顆粒形態のカフェイン１００ｍｇとイブプロフェン４００ｍｇを、担体材料、１種又はそれ以上の崩壊剤、流動調整剤および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸と共に、直接圧縮した混合物を含む。
【００１８】
錠剤のコア部は、乾式直接プレス法により製造することが出来る。特に、剤形は、カフェイン、イブプロフェンおよび他の賦形剤を乾式混合して混合物とし、その混合物を圧縮することにより製造することが出来る。
【００１９】
本発明のフィルムコーティング錠剤の好ましい実施形態では、
（ａ）１種又はそれ以上の崩壊剤が、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースからなる群から選択され、好ましい崩壊剤としては、微結晶セルロースとクロスカルメロースナトリウムとの組合せであり、特に、微結晶セルロースとクロスカルメロースナトリウムとの重量比が４〜５対１であり、
（ｂ）担体が、ラクトース、セルロース、サッカロース、ポリエチレングリコールおよびポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）からなる群から、特に、異なるタイプのセルロースの担体混合物が選択され、
（ｃ）錠剤のコア部は、イブプロフェン、カフェインおよび崩壊剤９０〜９８重量％からなり、特に、カフェインと１種又はそれ以上の崩壊剤との重量比は１．０対０．１〜０．９であり、カフェインとクロスカルメロースナトリウムの重量比が５〜１０対１が好ましく、
（ｄ）急性疼痛の治療のため、好ましくは急性歯痛や顎痛の治療のため、または急性頭痛の治療のため、特に、抜歯に起因する急性歯痛または顎痛の治療のために使用され、
（ｅ）その疼痛緩和効果は、カプランマイヤー分析（例  Ｋａｐｌａｎ，Ｅ．  Ｌ．；Ｍｅｉｅｒ，Ｐ．（１９５８）．“Ｎｏｎｐａｒａｍｅｔｒｉｃ  ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ”．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｓｔａｔｉｓｔ．Ａｓｓｎ．５３（２８２）４５７-４８１．ＪＳＴＯＲ２２８１８６８）により評価した患者の少なくとも１５％において、投与後１５〜１８０分以内に始まり、
（ｆ）その疼痛緩和効果はカプランマイヤー分析により評価した患者の少なくとも６０％において、投与後少なくとも６〜８時間持続し、
（ｇ）０〜１０の範囲の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）上で、５．９以上の低減を達成し
（ｈ）フィルムコーティング錠剤が
１種又はそれ以上の担体物質１０〜５０ｍｇ、
１種又はそれ以上の崩壊剤５０〜９０ｍｇ、特に２種の崩壊剤６２〜８８ｍｇ、
１種又はそれ以上の流動調整剤１〜５ｍｇ、特にコロイド状シリカ、例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）製品、Ｅｖｏｎｉｋ  ＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓＡＧ、Ｒｏｄｅｎｂａｃｈｅｒ  Ｃｈａｕｓｓｅｅ４、６３４５７  Ｈａｎａｕ−Ｗｏｌｆｇａｎｇ社製、および
１種又はそれ以上の潤滑剤１〜５ｍｇを含有する。
【００２０】
下記実施例で本発明を更に説明するが、これに限定するものではない。
【００２１】
実施例１
調製したフィルムコーティング錠剤は以下を含有する。
【表１】
0006664395.tif 000004
【００２２】
１から７の構成成分を一度に混合し、プレスして錠剤にする。次にその錠剤を成分８及び９で、コーティングする。
【００２３】
実施例２
実施例１により製造したフィルムコーティング錠剤を用い、術後の歯科疼痛を急性疼痛のモデルとして使用する以下の試験計画で臨床試験を実施した。
【００２４】
単一医療施設内、無作為化、２ステージ、並行群二重盲検試験により、イブプロフェン４００ｍｇとカフェイン１００ｍｇとの固定組合わせ（図中で「Ｉｂｕｐ／Ｃａｆｆ」と略記する）をイブプロフェン４００ｍｇ、カフェイン１００ｍｇおよびプラセボと比較しつつ、術後の歯科疼痛を有する患者における有効性と安全性とを調査した。
【表２】
0006664395.tif 000005
【００２５】
主要目標：術後歯科疼痛の治療に関し、単一薬物の投与後８時間に亘り、活性物質単独各々と比較し、かつプラセボと比較することによる、イブプロフェン４００ｍｇとカフェイン１００ｍｇを固定した組合わせが優れた有効性を有することの証明（試験ステージ１）
【００２６】
副次的目標：術後５日間に亘り、イブプロフェン単独と固定組合わせとを比較することによる複合投与の有効性および安全性の評価（試験ステージ2）。
【００２７】
少なくとも２本の大臼歯を抜歯し、３〜４本の不健全な智歯（親知らず）を抜歯する予定で、その投与前の歯科的疼痛強度が、言語評価スケールで少なくとも中程度で、かつ０〜１０の範囲の数値評価スケールで少なくとも５である筈の１８〜５５歳の男性及び女性患者を募集した。
【００２８】
外科手術後、６時間から８時間ごとに５日間、フィルムコーティング錠剤を１錠投与した。プラセボ及びカフェインのみを投与された患者は、最初の投与後にイブプロフェンまたはイブプロフェン／カフェイン群に無作為に切り替えた。
【００２９】
主要評価項目
０〜８時間の疼痛緩和（ＰＡＲ）および疼痛強度差（ＰＩＤ）の時間加重和（ＳＰＲＩＤ０−８ｈ）
【００３０】
副次的評価項目
●０〜２時間のＰＡＲとＰＩＤの時間加重和（ＳＰＲＩＤ０−２ｈ）
●疼痛緩和持続時間
●有意な疼痛緩和までの時間
【００３１】
疼痛強度（ＰＩ）は、投与前及び最初の試験投薬後、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、３、４、５、６、７および８時間後に、日誌における、０＝「痛みがない」から１０＝「起こりうる最悪の痛み」までの１１段階数値評価スケール（ＮＰＲＳ）で評価した。
【００３２】
疼痛発症を開始とする疼痛緩和（ＰＡＲ）は、ＰＩ評価と同時点に、患者の日誌における、（０＝疼痛緩和なし、１＝少し疼痛緩和、２＝疼痛緩和、３＝多くの疼痛緩和、４＝完全疼痛緩和）の５段階評価スケール（ＶＲＳ）で評価した。
【００３３】
患者が緊急投薬、又は８時間以内に２回目の投薬を必要とした時は、緊急投薬または２回目の投薬を行なう前に、直ぐＰＩおよびＰＡＲを評価した。
【００３４】
投与前に対応する、０〜８時間の間の疼痛緩和（ＰＡＲ）および疼痛強度差（ＰＩＤ）の時間加重和は、以下のように決定した。
【００３５】
ＳＰＲＩＤ０−８ｈ＝（ＰＩＤ０．２５＋ＰＡＲ０．２５＋ＰＩＤ０．５＋ＰＡＲ０．５＋ＰＩＤ０．７５＋ＰＡＲ０．７５＋ＰＩＤ１＋ＰＡＲ１）／４＋（ＰＩＤ１．５＋ＰＡＲ１．５＋ＰＩＤ２＋ＰＡＲ２）／２＋  
ＰＩＤ３＋ＰＡＲ３＋ＰＩＤ４＋ＰＡＲ４＋ＰＩＤ５＋ＰＡＲ５＋ＰＩＤ６＋ＰＡＲ６＋ＰＩＤ７＋ＰＡＲ７＋ＰＩＤ８＋ＰＡＲ８，  
であり、ここで略語ＰＩＤ／ＰＡＲ０．２５／０．５／０．７５／１／１．５／２／３／４／５／６／７／８は、各々０．２５，０．５，０．７５，１，１．５，２，３，４，５，６，７および８時間後におけるＰＩＤ／ＰＡＲ値を表し、
ＰＩＤ＝投与前のＰＩ−特定時間におけるＰＩ（ここでは、ＰＩＤ値が高いほど患者に対し、より大きな利益を示す）。
【００３６】
ＳＰＲＩＤ０−８ｈ値も、同様に、高いほど患者に対し、より大きな利益を示す。合計７０人の患者をプラセボまたはカフェインで治療し、２７９人をイブプロフェン（１人の患者は治験のステップIIに参加しなかった）で、および２８２人の患者を組合わせで治療した。
【００３７】
下表１に、種々の治療に関するＳＰＲＩＤ０−８ｈの平均値を示した。
【表３】
0006664395.tif 000006
【００３８】
個別の療法及びプラセボの両方に対しても組合わせの優位性が実証された。
【００３９】
イブプロフェン４００ｍｇとカフェイン１００ｍｇとの組合わせを個別の治療やプラセボの両方と比較すると、主要評価項目ＳＰＲＩＤ０−８ｈに関して統計的に有意な優位性を示した（図１比較）。  
【００４０】
有効性の所見は、鎮痛補助剤としてのカフェインに関するメタアナリシスの結果と一致していた（Ｄｅｒｒｙ  ＣＪ、Ｄｅｒｒｙ  Ｓ、Ｍｏｏｒｅ  ＲＡ、Ｃａｆｆｅｉｎｅ  ａｓ  ａｎ  ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ａｄｊｕｖａｎｔ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ「成人における急性疼痛の鎮痛補助剤としてのカフェイン」（レビュー）、Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  １２）、ＣＤ００９２８１（２０１４））。
【００４１】
興味深いことに、鎮痛剤としてのイブプロフェンは、「天井効果」を示し、即ち４００ｍｇを超えても単一用量では、追加的な鎮痛を与えない。（Ｌａｓｋａ  ＥＭ、Ｓｕｎｓｈｉｎｅ  Ａ、Ｍａｒｒｅｒｏ  Ｉ、Ｏｌｓｏｎ  Ｎ、Ｓｉｅｇｅｌ  Ｃ、ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ  Ｎ、「イブプロフェンの血中レベルと臨床的鎮痛反応との相関」（Ｔｈｅ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｂｌｏｏｄ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ４０（１）、１−７（１９８６）。Ｋｅｌｌｓｔｅｉｎ  ＤＥ，  Ｌｉｐｔｏｎ  ＲＢ，  Ｇｅｅｔｈａ  Ｒ，  Ｋｏｒｏｎｋｉｅｗｉｃｚ  Ｋ，  Ｅｖａｎｓ  ＦＴ，  Ｓｔｅｗａｒｔ  ＷＦ，  Ｗｉｌｋｅｓ  Ｋ，  Ｆｕｒｅｙ  ＳＡ，  Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ  Ｔ，  Ｃｏｏｐｅｒ  ＳＡ、「片頭痛の治療における新規可溶化イブプロフェン製剤の評価、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量範囲試験」（Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｄ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ、ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，  ｄｏｓｅ−ｒａｎｇｉｎｇ  ｓｔｕｄｙ）Ｃｅｐｈａｌａｌｉａ  ２０，２３３−２４３（２０００）。  従って、４００ｍｇのイブプロフェン用量に１００ｍｇのカフェインを添加すると、より高用量のイブプロフェン単独から予想されるよりも、より高い鎮痛効果を与える。
【００４２】
主要評価項目で得られた結果は副次的評価項目ＳＰＲＩＤ０−２ｈにより、支持された。
【００４３】
下表IIに、種々の治療に関し、各々達成したＳＰＲＩＤ０−２ｈの平均値を示した（図２比較）。
【表４】
0006664395.tif 000007
【００４４】
下表IIIに、種々の治療に関するカプランマイヤー分析により達成された作用時間の中央値を示す。
【表５】
0006664395.tif 000008
【００４５】
本発明による組合わせが、最長の疼痛緩和持続時間を与え、次いでイブプロフェン、カフェインおよびプラセボであった。
【００４６】
さらに、個々の時点での疼痛強度差（０〜１０数値疼痛評価スケール−ＮＰＲＳで測定）を分析した結果、主要な及び副次的評価項目分析の所見についての確証を得た。プラセボ、カフェイン、およびイブプロフェンに対して、補整した平均疼痛強度を個々の時点で、ペアワイズ比較して実証したように、イブプロフェン／カフェインによる治療は、作用発現が迅速で、鎮痛効果を維持することを示した。イブプロフェン／カフェインとイブプロフェンとを比較すると、治験薬投与後の０．５時間後には既に統計的有意性を達成し、４時間続いた。ＮＰＲＳの減少が５．９以上あるのは、イブプロフェン／カフェイン群でのみ観察され、他の治療群では何れの時点でも観察されなかった。（図３比較）。
【００４７】
下表IVに、種々の治療（図４及び図５比較）についてのカプランマイヤー分析による有意な疼痛緩和までの平均時間を示した。
【表６】
0006664395.tif 000009
【００４８】
イブプロフェン４００ｍｇとカフェイン１００ｍｇとの組合わせは、個別の治療及びプラセボの両者と比較して、顕著により短い時間で有意義な疼痛緩和を実証した。
【００４９】
安全性
すべての治療は安全であり、かつ十分に受容されるものであった。
【図１】
0006664395.tif 000010
【図２】
0006664395.tif 000011
【図３】
0006664395.tif 000012
【図４】
0006664395.tif 000013
【図５】
0006664395.tif 000014