(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006796366.tif 000009
（ここでＲの意味は、ジメチルアミノ基またはアセチル基である）の合成プロセスであって、
工程１―下記の式（ＩＩ）の化合物
【化２】
0006796366.tif 000010
（ここでＲの意味は、ジメチルアミノ基または２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル基である）を、エーテルまたはホルムアルデヒドアセタールまたはそれらの混合物である溶媒中で、テトラアルキルエチレンジアミンの存在下、−７８℃〜（−２０）℃の間の温度で、２〜１５モル当量のメチルリチウムと反応させ、次いで中間体として得られた保護されたイミンを、０℃と使用する有機溶媒の沸点との間の温度で、鉱酸または有機強酸と反応させ、次いで、
工程２―得られた下記の式（ＩＶ）の化合物
【化３】
0006796366.tif 000011
（ここでＲの意味は、上記式（Ｉ）で記載したものと同じものである）の１７位の水酸基を、ハロゲン化溶媒中、７０％過塩素酸の存在下、−７８℃〜０℃の間の温度で、無水酢酸によりアセチル化させ、次いで得られた式（Ｉ）の化合物（ここでＲの意味はジメチルアミノ基またはアセチル基である）を、メタノールまたはエタノールから再結晶させる
ことを特徴とする合成プロセス。
【請求項２】
以下の式（Ｉ）の化合物
【化４】
0006796366.tif 000012
（ここでＲの意味は、ジメチルアミノ基またはアセチル基である）の合成プロセスであって、
工程１―下記の式（ＩＩ）の化合物
【化５】
0006796366.tif 000013
（ここでＲの意味は、ジメチルアミノ基または２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル基である）の５位の水酸基を、ハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又はトルエン中、室温で、イミダゾールの存在下、クロロメチルシランでシリル化させ、次いで、
工程２―得られた下記の式（ＩＩＩ）の化合物
【化６】
0006796366.tif 000014
（ここでＲの意味は、上記式（ＩＩ）で記載したものと同じものである）を、エーテルまたはホルムアルデヒドアセタールまたはそれらの混合物である溶媒中で、テトラアルキルエチレンジアミンの存在下、−７８℃〜（−２０）℃の間の温度で、２〜１５モル当量のメチルリチウムと反応させ、次いで中間体として得られた保護されたイミンを、０℃と使用する有機溶媒の沸点との間の温度で、鉱酸または有機強酸と反応させ、次いで、
工程３―得られた下記の式（ＩＶ）の化合物
【化７】
0006796366.tif 000015
（ここでＲの意味は、上記式（Ｉ）で記載したものと同じものである）の１７位の水酸基を、ハロゲン化溶媒中、７０％過塩素酸の存在下、−７８℃〜０℃の間の温度で、無水酢酸によりアセチル化させ、次いで得られた式（Ｉ）の化合物（ここでＲの意味はジメチルアミノ基またはアセチル基である）を、メタノールまたはエタノールから再結晶させる
ことを特徴とする合成プロセス。
【請求項３】
前記ハロゲン化溶媒がジクロロメタンであることを特徴とする請求項１または２記載の合成プロセス。
【請求項４】
請求項１記載の工程１または請求項２記載の工程２において、５〜１５モル当量のメチルリチウムが使用されることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の合成プロセス。
【請求項５】
請求項１記載の工程１または請求項２記載の工程２において、テトラアルキルエチレンジアミンとしてテトラメチルエチレンジアミンが使用されることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の合成プロセス。
【請求項６】
請求項１記載の工程１または請求項２記載の工程２において、テトラアルキルエチレンジアミン／メチルリチウムの比率は０．５：１〜５：１であることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか一項に記載の合成プロセス。
【請求項７】
請求項１記載の工程１または請求項２記載の工程２において、溶媒としてジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエトキシメタン、ジメトキシメタンが使用されることを特徴とする請求項１乃至６のいずれか一項に記載の合成プロセス。
【請求項８】
請求項１記載の工程１または請求項２記載の工程２において、溶媒としてテトラヒドロフラン、ジメトキシメタン及びジエトキシメタンが使用されることを特徴とする請求項７に記載の合成プロセス。
【請求項９】
請求項１記載の工程１または請求項２記載の工程２における反応温度を−５０〜（−３０）℃の間に維持することを特徴とする請求項１乃至８のいずれか一項に記載の合成プロセス。
【請求項１０】
請求項１記載の工程１または請求項２記載の工程２において得られる保護されたイミン中間体を鉱酸または有機強酸と反応させることを特徴とする請求項１乃至９のいずれか一項に記載の合成プロセス。
【請求項１１】
保護されたイミン中間体を塩酸、硫酸、硫酸水素カリウム、硫酸水素ナトリウム、p-トルエンスルホン酸、過塩素酸と反応させることを特徴とする請求項１０に記載の合成プロセス。
【請求項１２】
保護されたイミン中間体を硫酸と反応させることを特徴とする請求項１１に記載の合成プロセス。
【請求項１３】
請求項１記載の工程１または請求項２記載の工程２において得られる保護されたイミン中間体の変換を水と混和できる溶媒中で実施することを特徴とする請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の合成プロセス。
【請求項１４】
水と混和できる溶媒が水と混和できるアルコール又はエーテルであることを特徴とする請求項１３に記載の合成プロセス。
【請求項１５】
請求項１記載の工程１または請求項２記載の工程２において得られる保護されたイミン中間体の変換をメタノール、エタノール又はテトラヒドロフラン中で実施することを特徴とする請求項１２又は１３に記載の合成プロセス。
【請求項１６】
請求項１記載の工程１または請求項２記載の工程２において得られる保護されたイミン中間体の変換を０℃と使用する有機溶媒の沸点との間の温度で実施することを特徴とする請求項１乃至１５のいずれか一項に記載の合成プロセス。
【請求項１７】
請求項１記載の工程１または請求項２記載の工程２において得られる保護されたイミン中間体の変換を２０〜５０℃の間の温度で実施することを特徴とする請求項１乃至１５のいずれか一項に記載の合成プロセス。
【請求項１８】
下記の式（ＩＩＩ）の化合物であって、ここでＲの意味は２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル基である化合物。
【化８】
0006796366.tif 000016
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明のプロセスに従って得られたステロイド化合物はプロゲステロンの誘導体である。
【背景技術】
【０００２】
プロゲステロンは、生殖器系の多くの組織に影響を与える他、受胎のために身体を準備し、妊娠を維持するのに重要な役割を果たす。選択的プロゲステロン受容体モジュレーターは、プロゲステロン受容体への結合を介して、アゴニスト作用および拮抗作用の両方を有し得る。これらは婦人科内で異なる用途を有する。抗黄体ホルモン、すなわちプロゲステロンの作用をブロックする任意の物質が、生殖能力の薬理学的調節、および乳がんや子宮内膜症などの異なる疾患または病態の治療において役割を果たし得る。抗黄体ホルモンは、最初は避妊または緊急避妊のために使用され、また、これらの他、婦人科疾患の治療（例えば子宮筋腫）にも使用された。
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）（ここでＲの意味はジメチルアミノ基またはアセチル基である）のプロゲステロン誘導体の合成のための新規な方法に関し、
【０００４】
【化１】
0006796366.tif 000002
【０００５】
式（ＩＩ）の化合物（ここでＲの意味はジメチルアミノ基または２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル基である）から出発する。
【０００６】
【化２】
0006796366.tif 000003
【０００７】
前記式（Ｉ）の化合物（ここでＲの意味はジメチルアミノ基である）は、ＣＤＢ−２９１４酢酸ウリプリスタルとして知られるステラン骨格を有する原薬である。酢酸ウリプリスタルは選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）であり、それは体のプロゲステロンレベルの変化に関与する生物学的プロセスを支配する役割を果たす。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物（ここでＲの意味はジメチルアミノ基である）、ＣＤＢ−２９１４（酢酸ウリプリスタル）の合成として異なるプロセスが詳述されている。最初の合成は、米国特許第４，９５４，４９０号に記載され、出発物質が３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１７（２０）−テトラエンであった。この１７（２０）位の二重結合を、四酸化オスミウムで酸化して、１７α、２０α−ジオールを得て、次いで、後者をバーチ還元により、３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−２，５（１０）−ジエン−１７α，２０α−ジオールに転換した。その後、この４，９−ジエン構造を、ピリジニウムトリブロミドで生成し、１７α，２０α−ジヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３−オンを提供し、これを塩化オキサリルの存在下で、ジメチルスルホキシドで酸化して、１７α―ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンを得た。次に、３，３，２０，２０−ビス（エチレンジオキシ）−１９−ノル−プレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７α−オールを、ケタール化で生成し、これを、ｍ−クロロ過安息香酸でエポキシ化して、５α，１０α−エポキシ−３，３，２０，２０−ビス（エチレンジオキシ）−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エン−１７α−オールを提供した。その後、触媒としてＣｕＣｌを使用して、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）マグネシウムブロミドとグリニャール反応させて、３，３，２０，２０−ビス（エチレンジオキシ）−５α，１７α−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１９−ノルプレグナ−９−エンを得て、これを、無水酢酸およびリン酸の混合物を用いて、アシル化して、式（Ｉ）の化合物を得た。この１０工程の合成の全収率は、０．６２％であり、そのため、原薬の工業的規模の合成には適していない。
【０００９】
最初の工業規模の合成は、ＷＯ９６／３０３９０号の特許出願に記載された。 合成の出発物質は、３，３−エチレンジオキシ−ノルアンドロスタ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７−オンから調製された１７α−ヒドロキシ−１７β−シアノヒドリンであり、これを、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの存在下でジメチル（クロロメチル）クロロシランにより、１７β−シアノ−３，３−エチレンジオキシ−１７α−（クロロメチル−ジメチルシリル）−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエンに変換した。得られた化合物を、リチウム  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニルの存在下で分子内付加し、次いで塩酸で処理して、１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン及び５（１０），９（１１）−ジエンの混合物に転換した。この粗混合物を、触媒としてp-トルエンスルホン酸を用いて、エチレングリコールとオルトギ酸トリメチルと反応させて、３，３，２０，２０−ビス（エチレンジオキシ）−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエンを得た。次いで、この５（１０）二重結合を、ヘキサフルオロアセトンとリン酸ナトリウムの存在下、３０％過酸化水素でエポキシ化した。その後、触媒としてＣｕＣｌを使用して、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）マグネシウムブロミドとグリニャール反応させて、３，３，２０，２０−ビス（エチレンジオキシ）−５α，１７−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１９−ノルプレグナ−９−エンを得た。この後者の中間体を、酸で加水分解し、脱水して、１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンを提供し、これを、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で、酢酸中のトリフルオロ酢酸無水物を用いて、式（Ｉ）の酢酸ウリプリスタルに転換した。式（Ｉ）の最終生成物は、３，３−エチレンジオキシ−ノルアンドロスタ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７−オンから出発して８工程で得られた。
【００１０】
ステロイド６５（２０００）、３９５−４００に掲載されたプロセスは、上述したものと実質的に同じである。
【００１１】
特許出願のＷＯ２００９／００１１４８号には、従前ものと比較して、ウリプリスタルの中間体の改善された合成プロセスが記載される。このプロセスの出発物質は、３，３−［１，２−エタンジイル−ビス−（オキシ）］−ｅｓｔｒ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７−オンであり、この５（１０）二重結合を、最初に過酸化水素でエポキシ化し、その場でシアン化カリウムおよび氷酢酸から得たシアン化水素を１７位にあるオキソ基に添加した。得られたシアノヒドリンの１７位の水酸基を、トリメチルクロロシランでシリル化し、そうして形成された生成物をＣｕＣｌの存在下、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）マグネシウムブロミドと反応させた（テウチュ反応）。そうして形成された１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス−（オキシ）］−５−ヒドロキシ−１７α−［トリメチル−シリル−（オキシ）］−５α−ｅｓｔｒ−９−エン−１７β−カルボニトリルの５位にある水酸基をトリメチルクロロシランでシリル化し、１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス−（オキシ）］−５，１７α−ビス［トリメチル−シリル−（オキシ）］−５α−ｅｓｔｒ−９−エン−１７β−カルボニトリルを得た。
【００１２】
特許出願のＷＯ２００９／００１１４８号の更なる部分において、上述の方法に従って得られた中間体は、テラプリストン（ｔｅｌａｐｒｉｓｔｏｎ）（１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン）の合成に使用され、これは、ウリプリスタルの類似体である。
【００１３】
特許出願ＣＮ１０２５１６３４５号に記載の方法の出発物質もまた、３，３−［１，２−エタンジイル−ビス−（オキシ）］−ｅｓｔｒ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７−オンであった。このケトンは、氷酢酸の存在下、メタノール中でシアン化ナトリウムと反応させ、次いで得られたシアノヒドリンの水酸基を、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で保護した。次の工程で、シアニド基を、エーテル系溶媒中メチルリチウム又はメチルグリニャール試薬を用いてメチル化し、次いで、その３−オキソ−１７β−アセチル誘導体を強酸で処理して得た。ケタールとしてオキソ基を保護した後、５位と１０位の二重結合を酸化させてエポキシドにし、その後芳香族側鎖を、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）臭化マグネシウム試薬で１１位に導入した。ケタール型保護基の除去と、５位の水酸基の除去との両方を酸性処理による一段階で実施した。
【００１４】
合成経路の重要な工程の、エポキシ化反応は、プロセスの比較的遅い段階、第五の工程において行った。添加中５α，１０α誘導体および５β，１０β誘導体の両方を形成し、これらを分離することなく、次のグリニャール反応に使用した。１７位の側鎖の形成が第三の工程において実施されるため、側鎖のケト基を、潜在的な副反応を避けるために保護する必要があり、そのため、プロセスはさらに２つの工程、ケタールの形成およびその脱保護を有し、このように７工程の反応順序であった。メチルリチウムと、シリルエーテルとして保護されたシアノヒドリンステロイド化合物との反応は、本願の一例であり、この反応は０〜１０℃で実施された。ここでの実験によれば、副産物のいくつかが、比較的高温で反応中に形成されたため、この方法はシリルエーテルとして保護されたシアノヒドリンのアルキル化には適していない。
【００１５】
ＣＤＢ−２９１４の合成の他の方法が、特許出願のＷＯ２００７／１４４６７４に記載された。最終生成物は、３，３−エチレンジオキシ−ノルアンドロスタ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７−オンから出発して、８工程で得られた。このプロセスの更なる変形が、中国特許出願のＣＮ１０２４７７０６０号に記載され、ここでは１１位と１７位の側鎖の形成の順序が変更された。
【００１６】
式（Ｉ）のアセチル誘導体（ここでＲの意味はアセチルである）は、ＲＥＰ−４５１０と称される可能性のある原薬であり、この合成は特許出願のＷＯ０１／７４８４０号に最初に記載された。特許出願ＷＯ９６／３０３９０号の合成と同様に、出発物質は、３，３，２０，２０−ビス（エチレンジオキシ）−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエンであり、これはエポキシ化され、次いで、４−ブロモ−アセトフェノン（テウチュ反応）のケタールから形成されたグリニャール試薬と反応させて、３，２０−ビス−エチレンジオキシ−５，１７−ジヒドロキシ−１１β−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−１９−ノル−５α−プレグナ−９−エンを提供し、これから硫酸含有媒体中で保護基を除去した後、無水酢酸と無水トリフルオロ酢酸とから形成された混合無水物と反応させて、最終生成物、１７アセトキシ誘導体を得た。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
上記事実を考慮すると、公知のものより経済的で且つ環境にやさしい、式（Ｉ）の最終生成物の合成のための工業プロセスの精緻化の必要性が引き続き存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
驚くべきことに、以下のプロセスは、上記の要件を満たすことが判明した：
ａ）―下記の式（ＩＩ）の化合物
【００１９】
【化３】
0006796366.tif 000004
【００２０】
（ここでＲの意味はジメチルアミノ基または２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル基である）は、エーテルまたはホルムアルデヒドアセタール系溶媒、またはそれらの混合物中で、テトラアルキルエチレンジアミンの存在下、−７８℃〜（−２０）℃の間の温度で、２〜１５モル当量のメチルリチウムと反応させ、次いで中間体として得られた保護されたイミンは、０℃と使用する有機溶媒の沸点との間の温度で、鉱酸または有機強酸と反応させる。過剰のメチルリチウムは、好ましくは５〜１５モル当量であり、使用されるテトラアルキルエチレンジアミンは、好ましくはテトラメチルエチレンジアミンである。テトラアルキルエチレンジアミン/メチルリチウムの比は、好ましくは０．５：１〜５：１である。使用される溶媒は、好ましくは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエトキシメタン、ジメトキシメタン、より好ましくはテトラヒドロフラン、ジメトキシメタンおよびジエトキシメタンである。反応温度は、好ましくは−５０〜（−３０）℃である。中間体として得られたイミンの反応において、適用される鉱酸または強有機酸は、好ましくは、塩酸、硫酸、硫酸水素カリウム、硫酸水素ナトリウム、p-トルエンスルホン酸または過塩素酸、より好ましくは硫酸とすることができる。イミンの変換は、水と混和性の溶媒、例えば、水と混和性のアルコールまたはエーテル、好ましくはメタノール、エタノールまたはテトラヒドロフラン中で実施される。この反応温度は、好ましくは、２０〜５０℃の間であり、次に、
―得られた下記の式（ＩＶ）の化合物
【００２１】
【化４】
0006796366.tif 000005
【００２２】
（ここでＲの意味は上記式（Ｉ）で記載したものと同じものである）の１７位の水酸基は、ハロゲン化溶媒中、好ましくはジクロロメタン中、７０％過塩素酸の存在下、−７８℃〜０℃の間の温度で、無水酢酸によりアセチル化され、次いで得られた式（Ｉ）の化合物（ここでＲの意味はジメチルアミノ基またはアセチル基である）は、通常の場合、メタノールまたはエタノールから再結晶される；または
ｂ）―下記の式（ＩＩ）の化合物
【００２３】
【化５】
0006796366.tif 000006
【００２４】
（ここでＲの意味はジメチルアミノ基または２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル基である）の５位の水酸基は、ハロゲン化溶媒、テトラヒドロフランまたはトルエン中、好ましくは、ジクロロメタン中、室温で、イミダゾールの存在下、クロロトリメチルシランでシリル化され；次いで、
―得られた下記の式（ＩＩＩ）の化合物
【００２５】
【化６】
0006796366.tif 000007
【００２６】
（ここでＲの意味は上記式（ＩＩ）で記載されたものと同じものである）は、エーテルまたはホルムアルデヒドアセタール系溶媒またはそれらの混合物中で、テトラアルキルエチレンジアミンの存在下、−７８℃〜（−２０）℃の間の温度で、２〜１５モル当量のメチルリチウムと反応され、次いで中間体として得られた保護されたイミンは、０℃と使用する有機溶媒の沸点との間の温度で、鉱酸または有機強酸と反応される。過剰のメチルリチウムは、好ましくは５〜１５モル当量であり、使用されるテトラアルキルエチレンジアミンは、好ましくはテトラメチルエチレンジアミンである。テトラアルキルエチレンジアミン/メチルリチウムの比は、好ましくは０．５：１〜５：１である。使用される溶媒は、好ましくは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエトキシメタン、ジメトキシメタン、より好ましくはテトラヒドロフラン、ジメトキシメタンおよびジエトキシメタンである。反応温度は、好ましくは−５０〜（−３０）℃の間である。中間体として得られたイミンの反応において、適用される鉱酸または強有機酸は、好ましくは、塩酸、硫酸、硫酸水素カリウム、硫酸水素ナトリウム、p-トルエンスルホン酸または過塩素酸、より好ましくは硫酸とすることができる。イミンの変換は、水と混和性の溶媒、例えば、水と混和性のアルコールまたはエーテル、好ましくはメタノール、エタノールまたはテトラヒドロフラン中で実施される。この反応温度は、好ましくは、２０〜５０℃の間であり、次に、
―得られた下記の式（ＩＶ）の化合物
【００２７】
【化７】
0006796366.tif 000008
【００２８】
（ここでＲの意味は上記式（Ｉ）で記載されたものと同じものである）の１７位の水酸基は、ハロゲン化溶媒中、好ましくはジクロロメタン中、７０％過塩素酸の存在下、−７８℃〜０℃の間の温度で、無水酢酸によりアセチル化され、次いで得られた式（Ｉ）の化合物（ここでＲの意味はジメチルアミノ基またはアセチル基である）は、通常の場合、メタノールまたはエタノールから再結晶される。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
式（ＩＩ）の出発物質は、３，３−［１，２−エタンジイル−ビス−（オキシ）］−ｅｓｔｒ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７−オンから出発する、特許出願のＷＯ２００９／００１１４８号に記載されたプロセスに従って得られる。
【００３０】
好ましくは、最初に、メチルリチウムのジエトキシメタン溶液が、−４５℃未満の式（ＩＩ）のカルボニトリル溶液に添加され、次いで、テトラメチルエチレンジアミンが添加される。次にこの反応混合物は、−４５〜（−４０）℃の間の温度で３時間撹拌される。反応混合物の温度は＋２０℃まで上昇されながら、この反応は水の添加によって急冷される。撹拌後、相が分離され、有機相は減圧下で濃縮され、その残渣はメタノールと１Ｎ硫酸で、４０℃で撹拌される。塩基性化した後、沈殿物は濾過されて除かれ、エタノールおよび水の混合物から再結晶化される。
【００３１】
式（ＩＶ）の得られたジケトンの１７位の水酸基は、−７８〜０℃の間の温度で、７０％過塩素酸の存在下で、ジクロロメタン中、無水酢酸でアセチル化され、次いで得られた式（Ｉ）の最終生成物はメタノールから再結晶化される。
【００３２】
本発明の別の態様において、式（ＩＩ）のカルボニトリルの５位にある水酸基は、好ましくは、室温で、ジクロロメタン中、イミダゾールの存在下、クロロメチルシランでシリル化され、その後メチルリチウムのジエトキシメタン溶液は、−４０℃未満で、得られた式（ＩＩＩ）のカルボニトリルの溶液に添加され、次いでテトラメチルエチレンジアミンが添加される。その後反応混合物は−４０〜（−３５）℃の間の温度で３時間撹拌される。反応混合物の温度は＋２０℃まで上昇させながら、この反応は水の添加によって急冷される。撹拌後、相が分離され、有機相は減圧下で濃縮され、そしてその残渣はメタノールと１Ｎ硫酸により４０℃で撹拌される。塩基性化された後、沈殿物は濾過して除かれ、そしてエタノールおよび水の混合物から再結晶化される。
【００３３】
式（ＩＶ）の得られたジケトンの１７位の水酸基は、−７８〜０℃の間の温度で、７０％過塩素酸の存在下で、ジクロロメタン中、無水酢酸でアセチル化され、次いで得られた式（Ｉ）の最終生成物はメタノールから再結晶化される。
【００３４】
本発明のプロセスの利点：
ａ）反応をより低い温度で行うことができ、且つ副反応を排除することができるため、テトラアルキルエチレンジアミンの使用は有益である；
ｂ）１７位の側鎖のケト基の形成は、反応順序の最終工程で行われるため、保護工程および脱保護工程が不要である；
ｃ）本発明のプロセスによれば、式（Ｉ）の最終生成物は、３，３−［１，２−エタンジイル−ビス−（オキシ）］−ｅｓｔｒ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７−オンから出発する従来のプロセスと比較して、より少ない工程、４または５工程で得られる。
【実施例】
【００３５】
（実施例１）
１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンの合成
【００３６】
１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１７α−［（トリメチルシリル）オキシ]−５α−ｅｓｔｒ−９−エン−１７β−カルボニトリル８．０ｇ（１４．５ｍＭ）を、テトラヒドロフラン１３０ｍｌに溶解し、そしてこの溶液を−５０℃まで冷却した。最初に、ジエトキシメタン中のメチルリチウム３．０Ｍの溶液６０ｍｌ（１８０ｍＭ）を、次いで、テトラメチルエチレンジアミン２７ｍｌ（１８０ｍＭ）を、−４５℃未満の反応温度を維持するような速度で、滴下した。反応混合物を、−４５〜（−４０）℃の間の温度で３時間撹拌し、次いで温度を＋２０℃まで上昇させながら、水７０ｍｌを反応混合物に注意深く滴下した。５分間の撹拌した後、相を分離し、有機相を水２０ｍｌで洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。メタノール８０ｍｌと、１Ｎ硫酸溶液１１０ｍｌとを残留物に添加し、そしてその均一溶液を４０℃で３時間撹拌した。この酸性溶液を、７２０ｍｌの水に５．８ｇの炭酸ナトリウムを溶かした溶液に注ぎ、次いで沈殿物を濾過して除きそしてｐＨが中性になるまで水で洗浄した。得られた粗成生物５．２ｇをエタノールと水の混合物から再結晶化して表題の化合物４．４ｇ（７０％）を得た。
融点：１８８〜１９０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．９５−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．５８−６．７０（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），２．７１−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４７−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９７−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｑｄ，Ｊ＝１２．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），０．４６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２１１．７，１９９．７，１５６．８，１４８．５，１４６．１，１３１．９，１２９．１，１２７．４，１２２．７，１１２．７，８９．６，４９．９，４８．７，４０．６，３９．３，３８．１，３６．９，３５．９，３３．２，３１．０，２８．０，２７．９，２５．８，２４．３，１６．９ｐｐｍ
【００３７】
（実施例２）
１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンの合成
【００３８】
１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−３，３−エチレンジオキシ−５，１７α−ビス[（トリメチルシリル）オキシ]−５α−ｅｓｔｒ−９−エン−１７β−カルボニトリル２５．０ｇ（４０．１ｍＭ）を、ジメトキシメタン５００ｍｌに溶解し、そしてこの溶液を−５０℃まで冷却した。最初に、ジエトキシメタン中のメチルリチウム３．０Ｍの溶液６６．７ｍｌ（２００ｍＭ）を、次いで、テトラメチルエチレンジアミン３０ｍｌ（２００ｍＭ）を、−４０℃未満の反応温度を維持するような速度で、滴下した。反応混合物を−４５〜（−３５）℃の間の温度で３時間撹拌し、次いで温度を＋２０℃まで上昇させながら、水２１０ｍｌを反応混合物に注意深く滴下した。５分間撹拌した後、相を分離し、有機相を水５０ｍｌで洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。メタノール２２０ｍｌと、１Ｎ硫酸溶液３００ｍｌとを残留物に添加し、そしてその均一溶液を４０℃で３時間撹拌した。この酸性溶液を、２ｌの水に１６ｇを溶かした炭酸ナトリウムの溶液に注ぎ、次いで沈殿物を濾過して除きそしてｐＨが中性になるまで水で洗浄した。得られた粗生成物１４．７ｇをエタノールと水の混合物から再結晶化して表題の化合物１２．３ｇ（７０．７％）を得た。
融点：１８８〜１９０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．９５−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．５８−６．７０（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），２．７１−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４７−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９７−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｑｄ，Ｊ＝１２．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），０．４６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２１１．７，１９９．７，１５６．８，１４８．５，１４６．１，１３１．９，１２９．１，１２７．４，１２２．７，１１２．７，８９．６，４９．９，４８．７，４０．６，３９．３，３８．１，３６．９，３５．９，３３．２，３１．０，２８．０，２７．９，２５．８，２４．３，１６．９ｐｐｍ
【００３９】
（実施例３）
３，３−エチレンジオキシ−１１β−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−５，１７α−ビス［（トリメチルシリル）オキシ］−５α−ｅｓｔｒ−９−エン−１７β−カルボニトリルの合成
【００４０】
３，３−エチレンジオキシ−１１β−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−５−ヒドロキシ−１７α−［（トリメチルシリル）オキシ］−５α−ｅｓｔｒ−９−エン−１７β−カルボニトリル（ＷＯ２００１／７４８４０号の実施例２５）２５．０ｇ（４１．６８ｍＭ）を、ジクロロメタン１２５ｍｌに溶解し、イミダゾール５ｇ、次いでクロロトリメチルシラン８．４ｍｌを、２０℃の溶液に滴下した。反応混合物を２０〜２５℃で１時間撹拌し、次いでジクロロメタン７０ｍｌおよび水７０ｍｌで希釈した。１０分間激しく撹拌した後、相を分離し、有機相を水２×５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物をメタノールから再結晶化し、表題化合物２２．２ｇ（８０．０％）を得た。
融点：１３４〜１３５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（８００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．７７（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄｄ  Ｊ＝１４．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ）１．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．４７−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），０．４８（ｓ，３Ｈ），０．２６（ｓ，９Ｈ），０．１８（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ
１３Ｃ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１４５．９，１４０．３，１３６．２，１３２．６，１２６．９，１２５．１，１２０．９，１０８．８，１０８．４，７８．８，７３．５，６４．５，６４．５，６４．４，６３．４，５０．１，４９．０，４７．２，３８．９，３８．６，３８．６，３８．５，３５．６，３４．９，２７．４，２４．６，２４．５，２３．５，１７．０，２．６，１．１ｐｐｍ
【００４１】
（実施例４）
１１β−（４−アセチルフェニル）−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンの合成
【００４２】
３，３−エチレンジオキシ−１１β−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−５，１７α−ビス[（トリメチルシリル）オキシ]−５α−ｅｓｔｒ−９−エン−１７β−カルボニトリルの１０．０ｇ（１５．０ｍＭ）を、ジメトキシメタン１５０ｍｌに溶解し、そしてこの溶液を−５０℃まで冷却した。最初に、ジエトキシメタン中のメチルリチウム３．０Ｍの溶液５０ｍｌ（１５０ｍＭ）を、次に、テトラメチルエチレンジアミン２２．５ｍｌ（１５０ｍＭ）を、−４５℃未満の反応温度を維持するような速度で、滴下した。反応混合物を−４５〜（−４０）℃の間の温度で５時間撹拌し、次いで温度を＋２０℃まで上昇させながら、水７０ｍｌを反応混合物に注意深く滴下した。５分間撹拌した後、相を分離し、有機相を水２０ｍｌで洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。テトラヒドロフラン１５０ｍｌと、１０％塩酸水溶液５０ｍｌとを残留物に添加し、その混合物を１時間撹拌し、次いでジクロロメタン１００ｍｌを添加し、そしてその混合物を１０℃まで冷却した。これを、２５％アンモニア溶液１４ｍｌで中和し、そして５分撹拌後相を分離した。この有機相をｐＨが中性となるまで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残留物をアセトンから再結晶化して表題化合物５．１３ｇ（７９．０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８０−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．７２（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３９−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．１４（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄｑ，Ｊ＝１２．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３４−１．４９（ｍ，１Ｈ），０．４０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２１１．５，１９９．２，１９７．５，１５６．１，１５０．５，１４４．１，１３５．０，１２９．９，１２８．７，１２７．１，１２３．３，８９．４，４９．６，４８．６，４０．４，３８．２，３６．７，３６．２，３３．２，３１．０，２８．０，２７．８，２６．５，２５．８，２４．２，１６．８ｐｐｍ
【００４３】
（実施例５）
１７−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンの合成
【００４４】
１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン１２．０ｇ（２７．７ｍＭ）をジクロロメタン７２ｍｌに溶解し、そして、無水酢酸３８ｍｌ（４０２ｍＭ）を加えた。反応混合物を−２５〜（−２０）℃まで冷却し、そして７０％の過塩素酸５．２ｍｌ（６０．６ｍＭ）を１５〜２０分間かけて滴下した。この反応混合物を−２５〜（−２０）℃の間の温度で３０分間撹拌し、次いで２５％アンモニア水溶液６４ｍｌと水１００ｍｌとの冷却された（０〜（−５）℃）混合液中に注いだ。得られた混合物をジクロロメタン７０ｍｌで希釈し、３０分間２０〜２５℃で撹拌した。この相を分離し、有機相を水２×５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をメタノールから再結晶化し、表題化合物１１．２ｇ（８５％）を得た。
融点：１８４〜１８６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：６．９５−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．６１−６．６９（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），２．８４−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｄｑ，Ｊ＝１２．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．４２（ｍ，１Ｈ），０．３６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ，
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ：２０３．８，１９９．５，１７０．６，１５６．５，１４５．６，１２９．３，１２７．３，１２２．９，１１２．８，９６．２，５０．９，４７．０，４０．６，３９．３，３８．３，３６．８，３６．７，３１．０，３０．２，２７．８，２６．８，２５．８，２４．２，２１．２，１５．６ｐｐｍ
【００４５】
（実施例６）
１７−アセトキシ−１１β−（４−アセチル−フェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンの合成
【００４６】
１１β−（４−アセチルフェニル）−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン５．０ｇ（１１．６ｍＭ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、そして、無水酢酸１７ｍｌ（１８０ｍＭ）を加えた。反応混合物を−２５〜（−２０）℃まで冷却し、そして７０％の過塩素酸２．３ｍｌ（３８．２ｍＭ）を１５〜２０分間かけて滴下した。この反応混合物を−２５〜（−２０）℃の間の温度で３０分間撹拌し、次いで２５％アンモニア水溶液３０ｍｌと水５０ｍｌとの冷却された（０〜（−５）℃）混合液中に注いだ。得られた混合物をジクロロメタン５０ｍｌで希釈し、そして３０分間２０〜２５℃で撹拌した。この相を分離し、有機相を水２×５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をメタノールから再結晶化し、表題化合物４．５６ｇ（８３％）を得た。
融点：２４９〜２５２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．８４−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｔｄ，Ｊ＝１２．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．４５（ｍ，１Ｈ），０．３０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５Ｍｈｚ）δ：２０３．６，１９９．０，１９７．４，１７０．４，１５５．８，１５０．１，１４３．４，１３５．１，１３０．１，１２８．８，１２７．０，１２３．５，９５．７，５０．６，４７．０，４０．４，３８．４，３７．０，３６．７，３１．０，３０．３，２７．８，２７．０，２６．５，２５．８，２４．１，２１．２，１５．６ｐｐｍ