(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラムノースおよびフコースからなる群より選択される少なくとも１種を含む骨代謝改善用組成物。
【請求項２】
骨代謝改善が破骨細胞分化抑制作用、骨成分維持作用、及び骨吸収抑制作用からなる群より選択される１種以上の作用によるものである、請求項１に記載の骨代謝改善用組成物。
【請求項３】
ラムノースおよびフコースからなる群より選択される少なくとも１種を含む骨代謝改善用飲食品、又は医薬品。
【請求項４】
骨代謝改善が破骨細胞分化抑制作用、骨成分維持作用、及び骨吸収抑制作用からなる群より選択される１種以上の作用によるものである、請求項３に記載の骨代謝改善用飲食品、又は医薬品。
【請求項５】
骨吸収性疾患の治療または予防用組成物である、請求項３又は４に記載の骨代謝改善用飲食品、又は医薬品。
【請求項６】
骨量増加用組成物である、請求項３〜５のいずれかに記載の骨代謝改善用飲食品、又は医薬品。
【請求項７】
ラムノースおよびフコースからなる群より選択される少なくとも１種を飲食品、又は医薬品に添加することを含む、飲食品又は医薬品に骨代謝改善作用を付与する方法。
【請求項８】
骨代謝改善作用が破骨細胞分化抑制作用、骨成分維持作用、及び骨吸収抑制作用からなる群より選択される１種以上の作用である、請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は骨代謝改善用組成物に関する。また、本発明は、骨代謝改善のために用いられる飲食品、又は医薬品に関する。さらに、本発明は、飲食品、又は医薬品に骨代謝改善作用を付与する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトなどにおいては、骨は破骨細胞と骨芽細胞がバランスを保つことで正常なリモデリングが行われるが、加齢や閉経、糖尿病などによりこのバランスが崩れると、骨粗しょう症などの骨吸収性疾患を発症しやすくなる。この時の状態は、破骨細胞の分化が骨芽細胞の分化より促進されて骨溶解の方向にバランスが傾いており、結果として、骨量が減少したり、骨がもろくなり骨折しやすくなったりする。【０００３】
このような骨吸収性疾患には投薬治療を行うのが主流である。現在、骨粗しょう症の薬として処方されるビスホスホネート製剤のような骨吸収抑制剤は、破骨細胞の活動を抑制することで骨量を増加させるが、同時に骨芽細胞の分化因子を減少させて新しい骨の形成も抑制する。このため、長期継続すると古い骨しか残らず骨が劣化し、顎骨の壊死、大腿骨骨折が起こるといった副作用の問題点がある。【０００４】
一方、健康食品分野においては、主に安全性を考慮して、食品由来のものを有効成分とした骨粗しょう症予防治療や骨強化などを目的とする機能性食品、サプリメントなどが多く開発されている（特許文献１〜４）。【０００５】
しかし、これらの機能性食品やサプリメントなどは効果が十分でない場合も多く、当業界においては、ヒトなどの骨吸収性疾患（骨粗しょう症、骨量減少等）の効果的な予防及び／又は治療などを可能とし、且つ、安全性の高い更なる成分（特に食品由来成分）の開発が引き続き望まれ、食品で使用しやすい形態特に、破骨細胞分化抑制の効果を発揮するような成分が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平１０−１１４６５３公報
【特許文献２】特開平１１−０１２１９２公報
【特許文献３】特開２００９−０９６７１８公報
【特許文献４】特開２０１６−１６６１５５公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、骨代謝を改善するための技術を提供することを目的とする。より詳細には、本発明は骨代謝改善用組成物を提供することを目的とする。第２に骨代謝改善のために用いられる飲食品、又は医薬品を提供することを目的とする。第３に、飲食品、又は医薬品に骨代謝改善作用を付与する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記目的を達成するため、本発明者らは鋭意研究の結果、単糖類、または糖アルコールが、簡便に且つ効果的に骨代謝を改善する作用を発揮することを見出し、さらに改良を重ねて本発明を完成させるに至った。【０００９】
本発明はかかる知見に基づいて、さらに研究を重ねて完成したものであり、下記の実施形態を有するものである。【００１０】
（Ｉ）骨代謝改善用組成物
（Ｉ−１）炭素数が４〜６の単糖類、および炭素数が４〜６の糖アルコールからなる群より選択される少なくとも１種を含む骨代謝改善用組成物。
（Ｉ−２）骨代謝改善が破骨細胞分化抑制作用、骨成分維持作用、及び骨吸収抑制作用からなる群より選択される１種以上の作用によるものである、（Ｉ−１）に記載する骨代謝改善用組成物。
（Ｉ−３）炭素数が４〜６の単糖類が、キシロース、リボース、フルクトース、プシコース、ソルボース、ガラクトース、フコース、グルコース、およびラムノースからなる群より選択される少なくとも１つの単糖類である、（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）に記載する骨代謝改善用組成物。
（Ｉ−４）炭素数が４〜６の糖アルコールが、エリスリトール、ソルビトール、マンニトール、およびイノシトールからなる群より選択される少なくとも１つの糖アルコールである、（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）に記載する骨代謝改善用組成物。【００１１】
（ＩＩ）骨代謝改善用飲食品、又は医薬品
（ＩＩ−１）炭素数が４〜６の単糖類、および炭素数が４〜６の糖アルコールからなる群より選択される少なくとも１種を含む骨代謝改善用飲食品、又は医薬品。
（ＩＩ−２）骨代謝改善が破骨細胞分化抑制作用、骨成分維持作用、及び骨吸収抑制作用からなる群より選択される１種以上の作用によるものである、（ＩＩ−１）に記載する骨代謝改善用飲食品、又は医薬品。
（ＩＩ−３）炭素数が４〜６の単糖類が、キシロース、リボース、フルクトース、プシコース、ソルボース、ガラクトース、フコース、グルコース、およびラムノースからなる群より選択される少なくとも１つの単糖類である、（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）に記載する骨代謝改善用飲食品、又は医薬品。
（ＩＩ−４）炭素数が４〜６の糖アルコールが、エリスリトール、ソルビトール、マンニトール、およびイノシトールからなる群より選択される少なくとも１つの糖アルコールである、（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）に記載する骨代謝改善用飲食品、又は医薬品。
（ＩＩ−５）骨代謝異常を有する、または骨代謝異常を有することが疑われる被検体に投与または摂取されるものである、（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−４）のいずれかに記載する骨代謝改善用飲食品、又は医薬品。
（ＩＩ−６）骨吸収性疾患を有する、または骨吸収性疾患を有することが疑われる被検体に投与または摂取されるものである、（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−５）のいずれかに記載する骨代謝改善用飲食品、又は医薬品。
（ＩＩ−７）骨吸収性疾患の治療または予防用組成物である、（ＩＩ−６）に記載する骨代謝改善用飲食品、又は医薬品。
（ＩＩ−８）骨量が低下している、または骨量が低下していることが疑われる被検体に投与または摂取されるものである、（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−７）のいずれかに記載する骨代謝改善用飲食品、又は医薬品。
（ＩＩ−９）骨量増加用組成物である、（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−８）のいずれかに記載する骨代謝改善用飲食品、又は医薬品。【００１２】
（ＩＩＩ）飲食品又は医薬品に骨代謝改善作用を付与する方法
（ＩＩＩ−１）炭素数が４〜６の単糖類、および炭素数が４〜６の糖アルコールからなる群より選択される少なくとも１種を飲食品、又は医薬品に添加することを含む、飲食品又は医薬品に骨代謝改善作用を付与する方法。
（ＩＩＩ−２）骨代謝改善作用が破骨細胞分化抑制作用、骨成分維持作用、及び骨吸収抑制作用からなる群より選択される１種以上の作用である、（ＩＩＩ−１）に記載する方法。
（ＩＩＩ−３）炭素数が４〜６の単糖類が、キシロース、リボース、フルクトース、プシコース、ソルボース、ガラクトース、フコース、グルコース、およびラムノースからなる群より選択される少なくとも１つの単糖類である、（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−２）に記載する方法。
（ＩＩＩ−４）炭素数が４〜６の糖アルコールが、エリスリトール、ソルビトール、マンニトール、およびイノシトールからなる群より選択される少なくとも１つの糖アルコールである、（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−２）に記載する方法。【００１３】
（ＩＶ）骨代謝の改善方法
（ＩＶ−１）炭素数が４〜６の単糖類、および炭素数が４〜６の糖アルコールからなる群より選択される少なくとも１種を含む組成物を、それを必要とする被験体に投与するかまたは摂取させて、当該被験体の骨代謝を改善する方法。
（ＩＶ−２）骨代謝改善が破骨細胞分化抑制作用、骨成分維持作用、及び骨吸収抑制作用からなる群より選択される１種以上の作用である、（ＩＶ−１）に記載する方法。
（ＩＶ−３）炭素数が４〜６の単糖類が、キシロース、リボース、フルクトース、プシコース、ソルボース、ガラクトース、フコース、グルコース、およびラムノースからなる群より選択される少なくとも１つの単糖類である、（ＩＶ−１）又は（ＩＶ−２）に記載する方法。
（ＩＶ−４）炭素数が４〜６の糖アルコールが、エリスリトール、ソルビトール、マンニトール、およびイノシトールからなる群より選択される少なくとも１つの糖アルコールである、（ＩＶ−１）又は（ＩＶ−２）に記載する方法。
（ＩＶ−５）前記組成物が飲食物または医薬品である、（ＩＶ−１）〜（ＩＶ−４）のいずれかに記載する方法。
（ＩＶ−６）前記被験体が骨代謝異常を有する、または骨代謝異常を有することが疑われる被検体である、（ＩＶ−１）〜（ＩＶ−５）のいずれかに記載する方法。
（ＩＶ−７）前記被験体が骨吸収性疾患を有する、または骨吸収性疾患を有することが疑われる被検体である、（ＩＶ−１）〜（ＩＶ−６）のいずれかに記載する方法。
（ＩＶ−８）前記被検体の骨吸収性疾患を治療または予防する方法である、（ＩＶ−７）に記載する方法。
（ＩＶ−９）前記被検体が骨量が低下している、または骨量が低下していることが疑われる被検体である、（ＩＶ−１）〜（ＩＶ−８）のいずれかに記載する方法。
（ＩＶ−１０）前記被検体の骨量を増加する方法である、（ＩＶ−１）〜（ＩＶ−９）のいずれかに記載する方法。【００１４】
（Ｖ）骨代謝改善のために使用される単糖類、または糖アルコール
（Ｖ−１）被検体の骨代謝を改善するために使用される組成物であって、
当該組成物は、炭素数が４〜６の単糖類、および炭素数が４〜６の糖アルコールからなる群より選択される少なくとも１種を有効成分とするものである、上記組成物。
（Ｖ−２）骨代謝改善が破骨細胞分化抑制作用、骨成分維持作用、及び骨吸収抑制作用からなる群より選択される１種以上の作用によるものである、（Ｖ−１）に記載する組成物。
（Ｖ−３）炭素数が４〜６の単糖類が、キシロース、リボース、フルクトース、プシコース、ソルボース、ガラクトース、フコース、グルコース、およびラムノースからなる群より選択される少なくとも１つの単糖類である、（Ｖ−１）又は（Ｖ−２）に記載する組成物。
（Ｖ−４）炭素数が４〜６の糖アルコールが、エリスリトール、ソルビトール、マンニトール、およびイノシトールからなる群より選択される少なくとも１つの糖アルコールである、（Ｖ−１）又は（Ｖ−２）に記載する組成物。
（Ｖ−５）前記組成物が、食品添加物、飲食物または医薬品である、（Ｖ−１）〜（Ｖ−４）のいずれかに記載する方法。
（Ｖ−６）前記被検体が骨代謝異常を有する、または骨代謝異常を有することが疑われる被検体である、（Ｖ−１）〜（Ｖ−５）のいずれかに記載する組成物。
（Ｖ−７）前記被検体が骨吸収性疾患を有する、または骨吸収性疾患を有することが疑われる被検体である、（Ｖ−１）〜（Ｖ−６）のいずれかに記載する組成物。
（Ｖ−８）骨吸収性疾患を治療または予防するために使用される、（Ｖ−７）に記載する組成物。
（Ｖ−９）前記被検体が骨量が低下している、または骨量が低下していることが疑われる被検体である、（Ｖ−１）〜（Ｖ−８）のいずれかに記載する組成物。
（Ｖ−１０）骨量を増加するために使用される、（Ｖ−１）〜（Ｖ−９）のいずれかに記載する組成物。【００１５】
（ＶＩ）骨代謝改善用組成物製造のための単糖類、または糖アルコールの使用
（ＶＩ−１）被検体の骨代謝改善用組成物を製造するための炭素数が４〜６の単糖類、および炭素数が４〜６の糖アルコールからなる群より選択される少なくとも１種の使用。
（ＶＩ−２）骨代謝改善が破骨細胞分化抑制作用、骨成分維持作用、及び骨吸収抑制作用からなる群より選択される１種以上の作用によるものである、（ＶＩ−１）に記載する使用。
（ＶＩ−３）炭素数が４〜６の単糖類が、キシロース、リボース、フルクトース、プシコース、ソルボース、ガラクトース、フコース、グルコース、およびラムノースからなる群より選択される少なくとも１つの単糖類である、（ＶＩ−１）又は（ＶＩ−２）に記載する使用。
（ＶＩ−４）炭素数が４〜６の糖アルコールが、エリスリトール、ソルビトール、マンニトール、およびイノシトールからなる群より選択される少なくとも１つの糖アルコールである、（ＶＩ−１）又は（ＶＩ−２）に記載する使用。
（ＶＩ−５）前記組成物が、食品添加物、飲食物または医薬品である、（ＶＩ−１）〜（ＶＩ−４）のいずれかに記載する使用。
（ＶＩ−６）前記被験体が骨代謝異常を有する、または骨代謝異常を有することが疑われる被検体である、（ＶＩ−１）〜（ＶＩ−５）のいずれかに記載する使用。
（ＶＩ−７）前記被験体が骨吸収性疾患を有する、または骨吸収性疾患を有することが疑われる被検体である、（ＶＩ−１）〜（ＶＩ−６）のいずれかに記載する使用。
（ＶＩ−８）前記組成物が骨吸収性疾患を治療または予防するためのものである、（ＶＩ−７）に記載する使用。
（ＶＩ−９）前記被検体が骨量が低下している、または骨量が低下していることが疑われる被検体である、（ＶＩ−１）〜（ＶＩ−８）のいずれかに記載する使用。
（ＶＩ−１０）前記組成物が骨量を増加するためのものである、（ＶＩ−１）〜（ＶＩ−９）のいずれかに記載する使用。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、炭素数が４〜６の単糖類、および炭素数が４〜６の糖アルコールからなる群より選択される少なくとも１種を含む骨代謝改善用組成物を提供することができる。また、骨代謝改善のために用いられる飲食品、又は医薬品を提供することができる。さらに、飲食品、又は医薬品に骨代謝改善作用を付与することができる。本発明の骨代謝改善用飲食品、又は医薬品を摂取することによって、ヒトなどにおいて破骨細胞の分化が抑制され、これにより、骨代謝のバランスが改善し、骨吸収性疾患（骨粗しょう症、骨量減少等）の予防及び／又は治療などを効果的に行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】実験例１における破骨細胞への分化細胞数を示したグラフである。
【図２】実験例２における破骨細胞に対する毒性評価結果を示したグラフである。
【図３】実験例３における破骨細胞への分化細胞数を示したグラフである。
【図４】実験例４における破骨細胞に対する毒性評価結果を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
炭素数が４〜６の単糖類は、炭素数が４、５、または６である限り、特に限定されない。単糖類は、アルドースであってもよく、ケトースであってもよく、デオキシ糖であってもよい。また、単糖類は、Ｄ体であってもよく、Ｌ体であってもよく、Ｄ体とＬ体との混合物であってもよい。炭素数が４〜６の単糖類としては、例えば、エリトロース、トレオース、エリトルロースなどの４炭糖；キシロース、リボース、アラビノース、リキソース、リブロース、キシルロース、デオキシリボース、などの５炭糖；フルクトース、プシコース、ソルボース、タガトース、ガラクトース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、タロース、ラムノース、フコース、アロメチロース、キノボース、アンチアロース、タロメチロース、ジギトキソース、チベロース、アベコース、パラトース、コリトース、アスカリロースなどの６炭糖が挙げられる。炭素数が４〜６の単糖類としては、５炭糖、または６炭糖が好ましい。５炭糖としては、キシロース、またはリボースが好ましい。６炭糖としては、フルクトース、プシコース、ソルボース、ガラクトース、フコース、グルコース、またはラムノースが好ましい。これらの中でも、ラムノースがより好ましい。これらの炭素数が４〜６の単糖類は１種を単独で又は２種以上を混合して使用することができる。
【００１９】
炭素数が４〜６の糖アルコールは、炭素数が４、５、または６である限り、特に限定されない。糖アルコールは、鎖状の糖アルコールであってもよく、環状の糖アルコールであってもよい。また、糖アルコールは、Ｄ体であってもよく、Ｌ体であってもよく、Ｄ体とＬ体との混合物であってもよい。炭素数が４〜６の糖アルコールとしては、例えば、エリスリトール、トレイトールなどの炭素数が４の糖アルコール；アラビニトール、キシリトール、リビトール（アドニトール）などの炭素数が５の糖アルコール；ソルビトール、マンニトール、イジトール、ガラクチトール、イノシトール（allo-イノシトール、chiro-イノシトール、cis-イノシトール、epi-イノシトール、myo-イノシトール、muco-イノシトール、neo-イノシトール、scyllo-イノシトール）などの炭素数が６の糖アルコールが挙げられる。炭素数が４〜６の糖アルコールとしては、炭素数が４の糖アルコール、または炭素数が６の糖アルコールが好ましい。炭素数が４の糖アルコールとしては、エリスリトールが好ましい。炭素数が６の糖アルコールとしては、ソルビトール、マンニトール、またはイノシトール（イノシトールの中でも、myo-イノシトール）が好ましい。これらの炭素数が４〜６の糖アルコールは１種を単独で又は２種以上を混合して使用することができる。また、炭素数が４〜６の単糖類および炭素数が４〜６の糖アルコールを併用して用いることもできる。
【００２０】
炭素数が４〜６の単糖類および炭素数が４〜６の糖アルコールは、天然物であっても合成物であってもよく、天然物から精製したものや商業的に入手可能なものなど、特に限定されない。また、炭素数が４〜６の単糖類および炭素数が４〜６の糖アルコールそのものであっても、例えば水和物などの溶媒和物であってもよい。ラムノースの溶媒和物としては、例えば、シグマ社のＬ−ラムノース一水和物などがあげられる。また、例えば、天然物から精製したラムノースとしては、既存添加物自主規格に掲載されているように、ルチン抽出物などに含まれる配糖体、又は油脂を発酵し濃縮分離して得られたものを加水分解し、分離精製したものも使用できる。
【００２１】
骨代謝とは、骨芽細胞による骨形成と、破骨細胞による骨吸収が繰り返される、骨のリモデリングを意味する。本発明において、骨代謝改善とは、骨粗しょう症などにおいて見られるような、破骨細胞への分化亢進による骨吸収に偏った骨代謝を、破骨細胞への分化を抑制することによって、正常なバランスに改善することを意味する。骨代謝改善作用としては、例えば、破骨細胞分化抑制作用、骨成分維持作用、骨吸収抑制作用などが挙げられる。本発明は、破骨細胞分化抑制作用、骨成分維持作用、及び骨吸収抑制作用からなる群より選択される１種以上の作用を発揮するものであればよい。
【００２２】
破骨細胞分化抑制作用とは、破骨前駆細胞の破骨細胞への分化を抑制する作用を意味する。破骨細胞への分化を抑制することによって、破骨細胞数を低減させ、骨吸収の亢進を抑制し、骨代謝のバランスを適正に保つことができる。
【００２３】
骨成分維持作用とは、破骨細胞への分化を抑制することによって、破骨細胞による骨基質や骨基質に含まれるコラーゲンなどのタンパク質の分解（骨吸収）を抑制し、骨基質やタンパク質などの骨成分を溶解することなく維持する作用を意味する。骨吸収に偏った骨代謝において、骨基質やタンパク質が溶解せずに維持されることによって、骨代謝のバランスを適正に保つことができる。
【００２４】
骨吸収抑制作用とは、破骨細胞への分化を抑制することによって、破骨細胞の分泌する酸やプロテアーゼによる骨の破壊、吸収を抑制する作用を意味する。骨吸収に偏った骨代謝において、破骨細胞による骨吸収を抑制することによって、骨代謝のバランスを適正に保つことができる。
【００２５】
破骨細胞への分化を抑制することによる、破骨細胞分化抑制作用、骨成分維持作用、又は骨吸収抑制作用により骨吸収に偏った骨代謝が正常なバランスに改善され、骨が脆くなること、又は骨量が低下することなどを抑制し、丈夫な骨を維持することができる。
【００２６】
破骨細胞の増殖を抑制する方法としては、大豆イソフラボンによる、破骨細胞の細胞死を誘導する方法が知られており、大豆イソフラボンは、破骨細胞のアポトーシスを直接誘導するアポトーシス関連遺伝子Ｂｉｍの発現を促進することによって、破骨細胞の細胞死を誘導すると考えられている（学苑・生活科学紀要 No.794 21〜26 2006）。しかし、安全性などを考慮すると、細胞死を誘導せずに、破骨細胞の増殖を抑制することが好ましい。
【００２７】
（Ｉ）骨代謝改善用組成物
本骨代謝改善用組成物は、骨代謝改善作用を有する限り、炭素数が４〜６の単糖類、および炭素数が４〜６の糖アルコールからなる群より選択される少なくとも１種を含むものであればよい。本骨代謝改善用組成物中の炭素数が４〜６の単糖類、および炭素数が４〜６の糖アルコールの含有量の合計は、骨代謝改善作用を有する限り、特に制限されず、０．００１〜１００質量％の範囲から適宜設定することができる。
【００２８】
本骨代謝改善用組成物は、飲食品、又は医薬品に骨代謝改善作用を付与するための添加物として用いることができる。本骨代謝改善用組成物は、その形態を問わないが、粉末状、顆粒状、タブレット状、及びカプセル剤状などの固体の形態、ならびにシロップ状、乳液状、液状、及びジェル状などの半固体又は液体の形態を有することができる。
【００２９】
本骨代謝改善用組成物は、適当な形態に調製するため、またその安定化のために、各種の担体並びに添加剤を配合することもできる。
【００３０】
かかる担体または添加剤としては、単糖類（例えば、グルコース、ガラクトース、フルクトース等）、二糖類（例えば、ショ糖、白糖、乳糖、麦芽糖、トレハロース等）、糖アルコール（例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニット等）、オリゴ糖、澱粉（例えば、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン等）、澱粉分解物（例えば、デキストリン、粉飴等）、セルロースまたはセルロース誘導体（例えば、結晶セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム等）、及びタルク等の賦形剤；デンプン、α化デンプン、ゼラチン、アラビアガム、デキストリン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはその塩等の結合剤；炭酸カルシウム、クロスポピドン、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチ、結晶セルロース、寒天等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、無水ケイ酸等の滑沢剤；ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びプルロニック等の懸濁化剤；白糖、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナウバロウ、ヒドロキシプロピルメチルフタレート等のコーティング剤；白糖、ブドウ糖、サッカリンナトリウム、ソルビトール、クエン酸、及びアスパルテーム等の矯味剤等を挙げることができる。また上記成分の他、本発明の効果が損なわれない範囲であれば、通常医薬品添加物として許容される、安定剤、界面活性剤、可塑剤、カプセル皮膜、可溶剤、還元剤、緩衝剤、甘味剤、基剤、吸収促進剤、吸着剤、硬化剤、抗酸化剤、光沢化剤、香料、剤皮、支持体、持続化剤、湿潤剤、湿潤調整剤、充填剤、消泡剤、清涼剤、接着剤、増強剤、咀嚼剤、帯電防止剤、香料、着色剤、糖衣剤、等張化剤、軟化剤、乳化剤、粘着剤、粘着増強剤、粘稠剤、pH調整剤、浮遊剤、分散剤、噴射剤、芳香剤、防錆剤、防湿剤、放出制御膜、防腐剤、捕捉剤、保存剤、溶解剤、溶解補助剤、溶剤、離形剤、流動化剤等、または食品の添加物として許容される、甘味料、着色料、保存料、増粘剤、安定剤、ゲル化剤、糊料、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤、乳化剤、膨脹剤、調味料、酸味料、苦味料、光沢剤、ガムベース、栄養強化剤、製造用剤等、香料等の任意成分を所望に応じて添加することもできる。
【００３１】
本骨代謝改善用組成物は、上記成分に加えて、本発明の効果を妨げない範囲で、任意の可食性成分を含有することができる。
【００３２】
可食性成分としては、例えば、賦形剤、有機酸、着色料、アミノ酸（例えば、グリシン、アルギニン、リジン、アラニン、グルタミン酸、ヒスチジン、スレオニン、アスパラギン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、ロイシン、バリン、セリン、チロシン、イソロイシン、メチオニン等）、栄養素（ビタミン類、ミネラルを含む）、抗酸化剤、保存料、抗菌剤、静菌剤、植物抽出物（例えば、茶抽出物、コーヒー抽出物、ココア抽出物等）、果汁（例えば、オレンジ、グレープ、アップル、ピーチ、パイナップル、トマト、イチゴ等）、甘味料（ショ糖、異性化糖、乳糖、麦芽糖、ブドウ糖、果糖、転化糖、水あめ、粉末水あめ、還元麦芽水あめ、蜂蜜、トレハロース、パラチノース、Ｄ−キシロース等の糖類；キシリトール、ソルビトール、マルチトール、エリスリトール等の糖アルコール類；サッカリンナトリウム、サイクラメートまたはその塩、アセサルファムカリウム、ソーマチン、アスパルテーム、スクラロース、アリテーム、ネオテーム、ステビア抽出物（例えば、ステビオサイド等）、ラカンカ抽出物（例えば、モグロシド等）等の高甘味度甘味料等）、及び香料等が挙げられる。
【００３３】
炭素数が４〜６の単糖類、および炭素数が４〜６の糖アルコールからなる群より選択される少なくとも１種を含む、本骨代謝改善用組成物は、後記実施例に示されるように、破骨細胞への分化を抑制し、破骨細胞に分化する細胞数を減少することができる。前述したように、破骨細胞への分化を抑制することによって、骨粗しょう症などにおいて見られるような、破骨細胞への分化亢進による骨吸収に偏った骨代謝を、正常なバランスに改善することができるため、炭素数が４〜６の単糖類、および炭素数が４〜６の糖アルコールからなる群より選択される少なくとも１種を含む、本骨代謝改善用組成物を添加された、飲食品、又は医薬品は、骨代謝改善のために用いることができる。また、炭素数が４〜６の単糖類、および炭素数が４〜６の糖アルコールからなる群より選択される少なくとも１種を含む、本骨代謝改善用組成物を添加された、飲食品、又は医薬品は、骨代謝異常を有する、または骨代謝異常を有することが疑われる被検体に摂取させるか、または投与することができる。例えば、骨形成と比較して骨吸収が促進されている状態、又は骨吸収が亢進していることが疑われる状態などの場合には、骨代謝異常を有する、または骨代謝異常を有することが疑われると判断することができる。例えば、オステオカルシン（ＯＣ）、又は骨型アルカリフォスファターゼ（ＢＡＰ）などの骨形成マーカーを測定することによって、被検体における骨形成の状態を評価することができる。また、例えば、Ｉ型コラーゲン架橋Ｎ−テロペプチド（ＮＴｘ）や酒石酸抵抗性酸性フォスファターゼ（ＴＲＡＣＰ−５ｂ）などの骨吸収マーカーを測定することによって、被検体における骨吸収の状態を評価することができる。例えば、骨吸収マーカーの測定値が、当該技術分野において一般的に用いられている基準値と比較して、高値である場合には、骨吸収が亢進していることが疑われると判断することができる。ＮＴｘについては、例えば、閉経後の女性から採取した血清を用いて測定した値として、１０．７〜２４．０ｎｍｏｌ  ＢＣＥ（Ｂｏｎｅ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）／Ｌを基準値とすることができる（骨粗鬆症診療における骨代謝マーカーの適正使用ガイド、２０１８年版、一般社団法人日本骨粗鬆症学会）。ＴＲＡＣＰ−５ｂについては、例えば、閉経後の女性から採取した血清を用いて測定した値として、２５０〜７６０ｍＵ／ｄＬを基準値とすることができる（骨粗鬆症診療における骨代謝マーカーの適正使用ガイド、２０１８年版、一般社団法人日本骨粗鬆症学会）。当該基準値は、被検体から取得した試料の種類（例えば、血清、尿など）、被検体の年齢、性別に応じて適宜設定することができる。また、例えば、骨形成マーカーの測定値が、当該技術分野において一般的に用いられている基準値と比較して、低値である場合には、骨吸収が亢進していることが疑われると判断することができる。ＯＣについては、例えば、閉経後の女性から採取した血清を用いて測定した値として、１４．２〜５４．８ｎｇ／ｍＬを基準値とすることができる（骨粗鬆症診療における骨代謝マーカーの適正使用ガイド、２０１８年版、一般社団法人日本骨粗鬆症学会）。ＢＡＰについては、例えば、閉経後の女性から採取した血清を用いて測定した値として、３．８〜２２．６μｇ／Ｌを基準値とすることができる（骨粗鬆症診療における骨代謝マーカーの適正使用ガイド、２０１８年版、一般社団法人日本骨粗鬆症学会）。また、例えば、骨形成マーカーの測定値と当該技術分野において一般的に用いられている基準値とを比較して骨形成の度合いを評価し、骨吸収マーカーの測定値と当該技術分野において一般的に用いられている基準値とを比較して骨吸収の度合いを評価し、骨形成の度合いと骨吸収の度合いとを比較して、骨吸収の度合いが骨形成の度合いよりも大きい場合には、骨吸収が亢進していると判断することができる。このため、炭素数が４〜６の単糖類、および炭素数が４〜６の糖アルコールからなる群より選択される少なくとも１種を含む、本骨代謝改善用組成物を添加された、飲食品、又は医薬品は、例えば、血清を用いて測定したＮＴｘが、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、又は５０ｎｍｏｌ  ＢＣＥ／Ｌ以上の被検体に摂取させるか、または投与することができる。また、炭素数が４〜６の単糖類、および炭素数が４〜６の糖アルコールからなる群より選択される少なくとも１種を含む、本骨代謝改善用組成物を添加された、飲食品、又は医薬品は、例えば、血清を用いて測定したＴＲＡＣＰ−５ｂが、７７０、７８０、７９０、８００、８５０、９００、９５０、又は１０００ｍＵ／ｄＬ以上の被検体に摂取させるか、または投与することができる。また、炭素数が４〜６の単糖類、および炭素数が４〜６の糖アルコールからなる群より選択される少なくとも１種を含む、本骨代謝改善用組成物を添加された、飲食品、又は医薬品は、例えば、血清を用いて測定したＯＣが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４ｎｇ／ｍＬ以下の被検体に摂取させるか、または投与することができる。また、炭素数が４〜６の単糖類、および炭素数が４〜６の糖アルコールからなる群より選択される少なくとも１種を含む、本骨代謝改善用組成物を添加された、飲食品、又は医薬品は、例えば、血清を用いて測定したＢＡＰが、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０又は３．５μｇ／Ｌ以下の被検体に摂取させるか、または投与することができる。当該被検体としては、例えば、男性であってもよく、女性であってもよく、閉経後の女性であってもよい。
【００３４】
また、骨粗しょう症などの骨吸収性疾患においては、破骨細胞の分化が骨芽細胞の分化より促進されて骨溶解の方向にバランスが傾いている。このことから、炭素数が４〜６の単糖類、および炭素数が４〜６の糖アルコールからなる群より選択される少なくとも１種を含む、本骨代謝改善用組成物を添加された、飲食品、又は医薬品は、骨吸収性疾患の治療または予防のために用いることができる。また、炭素数が４〜６の単糖類、および炭素数が４〜６の糖アルコールからなる群より選択される少なくとも１種を含む、本骨代謝改善用組成物を添加された、飲食品、又は医薬品は、骨吸収性疾患を有する、または骨吸収性疾患を有することが疑われる被検体に摂取させるか、または投与することができる。骨吸収性疾患としては、例えば、骨粗しょう症（原発性骨粗鬆症；薬剤、生活習慣病、リウマチ、腎症等に由来する続発性骨粗鬆症）などが挙げられる。
【００３５】
破骨細胞への分化を抑制することにより骨吸収に偏った骨代謝が正常なバランスに改善され、骨が脆くなること、又は骨量が低下することなどを抑制できる。このことから、炭素数が４〜６の単糖類、および炭素数が４〜６の糖アルコールからなる群より選択される少なくとも１種を含む、本骨代謝改善用組成物を添加された、飲食品、又は医薬品は、骨量増加のために用いることができる。また、炭素数が４〜６の単糖類、および炭素数が４〜６の糖アルコールからなる群より選択される少なくとも１種を含む、本骨代謝改善用組成物を添加された、飲食品、又は医薬品は、骨量が低下している、または骨量が低下していることが疑われる被検体に摂取させるか、または投与することができる。例えば、若年成人比較％（ＹＡＭ；Ｙｏｕｎｇ  Ａｄｕｌｔ  Ｍｅａｎ）が８０％未満であれば、骨量が低下している、または骨量が低下していることが疑われると判断することができる。炭素数が４〜６の単糖類、および炭素数が４〜６の糖アルコールからなる群より選択される少なくとも１種を含む、本骨代謝改善用組成物を添加された、飲食品、又は医薬品は、例えば、ＹＡＭが、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、又は４０％未満の被検体に摂取させるか、または投与することができる。
【００３６】
また、歯を支える骨（歯槽骨）において、破骨細胞への分化が促進されると、骨代謝が骨吸収に偏った状態となり、歯槽骨の吸収が生じ、歯周炎などの歯周病が生じることが知られている。このことから、炭素数が４〜６の単糖類、および炭素数が４〜６の糖アルコールからなる群より選択される少なくとも１種を含む、本骨代謝改善用組成物を添加された、飲食品、又は医薬品は、歯周病の治療または予防のために用いることができる。また、炭素数が４〜６の単糖類、および炭素数が４〜６の糖アルコールからなる群より選択される少なくとも１種を含む、本骨代謝改善用組成物を添加された、飲食品、又は医薬品は、歯周病を有する、または歯周病を有することが疑われる被検体に摂取させるか、または投与することができる。
【００３７】
（ＩＩ）骨代謝改善用飲食品、又は医薬品
本発明の骨代謝改善用飲食品、又は医薬品は、炭素数が４〜６の単糖類、および炭素数が４〜６の糖アルコールからなる群より選択される少なくとも１種を含有する飲食品、又は医薬品である。
【００３８】
本発明の骨代謝改善用飲食品、又は医薬品は、骨代謝改善作用を有する限り、炭素数が４〜６の単糖類、および炭素数が４〜６の糖アルコールからなる群より選択される少なくとも１種を含むものであればよい。炭素数が４〜６の単糖類、および炭素数が４〜６の糖アルコールの含有量の合計は、骨代謝改善作用を有する限り、特に制限されず、０．００１〜１００質量％の範囲から適宜設定することができる。
【００３９】
対象飲食品としては、特に制限されないが、例えば、清涼飲料（例えば、茶系飲料、果実飲料、野菜飲料、コーヒー飲料、ココア飲料、スポーツ飲料、炭酸飲料、乳性飲料、豆乳及び豆乳飲料、スポーツ飲料等）、乳製品（例えば、牛乳、乳酸菌飲料等）等の飲料；スープ、味噌汁、汁粉、甘酒等の汁物；菓子（ペースト状及びジェル状の菓子、並びに菓子を流動状に調製したもの［ミキサー食、ペースト食、及び離乳食］を含む。）；栄養補助飲食品（ペースト状及びジェル状の栄養補助飲食品、栄養補助飲食品を流動状に調製したもの［ミキサー食、ペースト食、及び離乳食］を含む）；主食（例えば、米飯食品、麺類、パン類等、主食を流動状に調製したもの［ミキサー食、ペースト食、及び離乳食］を含む。）及び総菜（総菜を流動状に調製したもの［ミキサー食、ペースト食、及び離乳食］を含む）；濃厚流動食；経腸栄養剤（経口投与または経口摂取されるもの）等を挙げることができる。特に、飲料が好ましい。
【００４０】
対象医薬品としては、経口的に投与されるものであればよく、例えば散剤（粉末剤）、顆粒剤、錠剤（トローチ剤、チュアブル剤を含む）、丸剤、カプセル剤、フィルム剤、及び液剤（ドリンク剤）等を挙げることができる。
【００４１】
本発明の骨代謝改善用飲食品、又は医薬品の投与又は摂取量は、投与又は摂取する被検体の状態に応じて適切な量を適宜設定することができる。投与又は摂取は、例えば１日数回（好ましくは１、２、又は３回）に分けて行うことができる。
【００４２】
本発明によれば、炭素数が４〜６の単糖類、および炭素数が４〜６の糖アルコールからなる群より選択される少なくとも１種を含有させることで、骨代謝改善のために用いられる、飲食品、又は医薬品を製造することができる。
【００４３】
（ＩＩＩ）骨代謝改善作用を付与する方法
本発明の骨代謝改善作用を付与する方法は、上記（ＩＩ）で対象とする飲食品、又は医薬品に、炭素数が４〜６の単糖類、および炭素数が４〜６の糖アルコールからなる群より選択される少なくとも１種を添加することによって実施することができる。炭素数が４〜６の単糖類、および炭素数が４〜６の糖アルコールの含有量の合計は、骨代謝改善作用を有する限り、特に制限されず、０．００１〜１００質量％の範囲から適宜設定することができる。また、炭素数が４〜６の単糖類、および炭素数が４〜６の糖アルコールは飲食品、又は医薬品の製造過程の任意の段階で添加することができる。
【実施例】
【００４４】
本発明の内容を以下の実験例や実施例を用いて具体的に説明する。しかし、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。下記において、特に言及する場合を除いて、実験は大気圧及び常温条件下で行っている。また特に言及する場合を除いて、「％」は「質量％」を意味する。【００４５】
実験例１
（破骨細胞分化への影響確認試験１）
破骨細胞分化への影響を確認するため、以下の試験を実施した。【００４６】
細胞は理化学研究所から譲渡された破骨前駆細胞であるＲＡＷ  ２６４を用いた。ＲＡＷ  ２６４はウシ胎児血清（ＦＢＳ）１０％（ｖ／ｖ）を含むα−ＭＥＭ培地（１００ＩＵ／ｍＬ  ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、１００ｍｇ／ｍＬ  ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを含む）に、分化誘導剤として、５００ｎｇ／ｍＬ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ  ｋａｐｐａ−β  ｌｉｇａｎｄ（ＲＡＮＫＬ）を添加したものを用いて、３７℃、５％ＣＯ２存在下で培養した。プレートには５×１０３ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように９６ウェルプレートに１００μｌ播種して培養を開始した。播種直後からラムノースの添加を開始し、４日目で培地交換を行い、計７日間培養した。ラムノースは、終濃度１．５、１５、１５０、２５０、５００μＭとなるようにそれぞれ滅菌水に溶解し、培地に対して１％（ｖ／ｖ）の濃度になるように添加した。同様に、終濃度が１５０μＭのグルコース、及びフコースを用いて試験を行った。【００４７】
これらについて、破骨細胞分化の指標として酒石酸抵抗性酸性フォスファターゼ（ＴＲＡＰ）染色、及び活性の測定を行った。ＴＲＡＰ染色は、コスモ・バイオ株式会社製品のＴＲＡＰ染色キットを用いて試験した。具体的には、培養液を抜き取り１００μＬ／ｗｅｌｌのＰＢＳで細胞を１回洗浄し、あらかじめ１０％（ｖ／ｖ）ホルマリン溶液を５０μＬ／ｗｅｌｌ加えて細胞を固定した。そして、室温で５分静置し、精製水２５０μＬ／ｗｅｌｌで３回洗浄した。発色試薬を５０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、３７℃の恒温槽にて１時間静置した。その後、精製水２５０μＬ／ｗｅｌｌで１回洗浄し、細胞数をカウントした。結果を図１に示す。【００４８】
この結果から分かるように、ラムノース、フコース、およびグルコースは破骨細胞への分化を抑制することが判明した。特に、ラムノースを添加することによって、破骨細胞への分化が抑制され、１５０μＭ以上の濃度体においては、破骨細胞に分化する細胞数が有意に減少することが判明した。
【００４９】
実験例２
（破骨細胞の毒性影響確認試験１）
破骨細胞の毒性影響を確認するため、以下の試験（生育アッセイ）を実施した。【００５０】
細胞は理化学研究所から譲渡された破骨前駆細胞であるＲＡＷ  ２６４を用いた。ＲＡＷ  ２６４はウシ胎児血清（ＦＢＳ）１０％（ｖ／ｖ）を含むα−ＭＥＭ培地（１００ＩＵ／ｍＬ  ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、１００ｍｇ／ｍＬ  ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを含む）に、３７℃、５％ＣＯ２存在下で培養した。プレートには５×１０３ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように９６ウェルプレートに１００μｌ播種して培養を開始した。播種直後からラムノースの添加を開始し、４日目で培地交換を行い、計７日間培養した。ラムノースは、終濃度１５、１５０、５００μＭ、フコースは、終濃度１５０μＭ、グルコースは、終濃度１５、１５０、５００μＭとなるようにそれぞれ滅菌水に溶解し、培地に対して１μｌ添加した。【００５１】
培養後、５ｍｇ／ｍｌになるようにリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で希釈したＭＴＴ〔３−（４，５−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｌ−２−ｙｌ）−２，５−Ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚａｌｉｕｍ  Ｂｒｏｍｉｄｅ〕をウェルに１０μｌ添加し、３７℃、５％ＣＯ２存在下で４時間静置した。その後、１０質量％ウラリル硫酸ナトリウム、０．０１Ｎ塩酸になるように調製したＭＴＴ溶解液をウェルに１０μｌ添加した。生細胞中の還元酵素によりＭＴＴから不溶性のホルマザンに変換されるが、ホルマザンはこの溶解液により可溶化する。アルミホイルにて遮光し、終夜常温静置した。翌日プレートリーダーにて５７１ｎｍの吸光度を測定した。結果を図２に示す。【００５２】
この結果から分かるように、ラムノース、フコース、又はグルコースを添加しても、破骨細胞の細胞死が誘導されないことが判明した。つまり、ラムノース等は大豆イソフラボンのように、破骨細胞の細胞死を誘導することなく、破骨細胞への分化を抑制できるため、安全性の高い素材である。【００５３】
実験例３
（破骨細胞分化への影響確認試験２）
ラムノースに加えて、キシロース、リボース、フルクトース、ガラクトース、エリスリトール、ソルビトール、マンニトール、イノシトール、プシコース、ソルボースを用いて、実施例１と同様に試験を実施した。なお、いずれも終濃度が１５０μＭとなるようにそれぞれ滅菌水に溶解し、培地に対して１％（ｖ／ｖ）の濃度になるように添加した。また、大豆イソフラボンを終濃度が９２μＭとなるように添加し、ポジティブコントロールとした。結果を図３に示す。【００５４】
この結果から分かるように、炭素数が４〜６の単糖類、または炭素数が４〜６の糖アルコールを添加することによって、破骨細胞への分化が抑制され、破骨細胞に分化する細胞数が減少することが判明した。炭素数が４〜６の単糖類、または炭素数が４〜６の糖アルコールの中でも、特にラムノースを用いた場合、破骨細胞に分化する細胞数が有意に減少することが判明した。【００５５】
実験例４
（破骨細胞の毒性影響確認試験２）
ラムノースに加えて、キシロース、リボース、フルクトース、ガラクトース、エリスリトール、ソルビトール、マンニトール、イノシトール、プシコース、ソルボースを用いて、実施例２と同様に試験を実施した。なお、いずれも終濃度が１５０μＭとなるようにそれぞれ滅菌水に溶解し、培地に対して１μｌ添加した。結果を図４に示す。【００５６】
この結果から分かるように、炭素数が４〜６の単糖類、または炭素数が４〜６の糖アルコールを添加しても、破骨細胞の細胞死が誘導されないことが判明した。つまり、炭素数が４〜６の単糖類、または炭素数が４〜６の糖アルコールは大豆イソフラボンのように、破骨細胞の細胞死を誘導することなく、破骨細胞への分化を抑制できるため、安全性の高い素材である。
【要約】
骨代謝改善用組成物が提供される。具体的には、炭素数が４〜６の単糖類、および炭素数が４〜６の糖アルコールからなる群より選択される少なくとも１種を含む骨代謝改善用組成物、骨代謝改善用飲食品、又は医薬品が提供される。【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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