(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブルチニブとフマル酸との共結晶であり、特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを２θ＝９．９°±０．２°、１７．４°±０．２°、１８．７°±０．２°、２０．５°±０．２°および２１．７°±０．２°に有する共結晶。
【請求項２】
特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを、さらに２θ＝６．５°±０．２°、１３．０°±０．２°、１８．２°±０．２°、２２．４°±０．２°および２３．９°±０．２°に有することを特徴とする、請求項１に記載のイブルチニブの共結晶。
【請求項３】
請求項１又は２に記載のイブルチニブの共結晶を含む製剤。
【請求項４】
請求項１又は２に記載のイブルチニブの共結晶の、製剤を製造するための使用。
【請求項５】
Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の治療のための製剤を製造するための、請求項１又は２に記載のイブルチニブの共結晶の使用。
【請求項６】
Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を治療するための方法において使用するための、請求項１又は２に記載のイブルチニブの共結晶または請求項３に記載の製剤。
【請求項７】
請求項１又は２に記載のイブルチニブの共結晶を調製するための方法であって、ａ）イブルチニブをフマル酸とともに適切な溶媒に懸濁させる工程、ｂ）得られた懸濁液を透明な溶液が得られるまで加熱する工程（ここで、そのまましばらく静置してもよく、加攪拌してもよい）、およびｃ）次いで該イブルチニブの溶液を室温まで冷却する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項８】
溶媒が極性有機溶媒であることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
極性有機溶媒がＣ１〜Ｃ６脂肪族アルコールであることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イブルチニブの共結晶、これを調製するための方法、およびこれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
イブルチニブ（１−［（３Ｒ）−３［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン）は、以下の化学構造（Ｉ）を有する。
【化１】
0006705833.tif 000002
【０００３】
この医薬有効成分は、ＷＯ２００８／０３９２１８により知られている。イブルチニブは、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害剤である。ＢＴＫは、並行して起こる少なくとも３つの重要なＢ細胞生存促進メカニズム、すなわちＢ細胞アポトーシスの制御、細胞接着、ならびにリンパ球の移動およびホーミングに関わる極めて重要なメディエーターである。イブルチニブは、ＢＴＫを阻害することによって、Ｂ細胞をアポトーシスへと導き、かつ／または腫瘍保護微小環境への細胞の移動および接着を阻害する。したがって、イブルチニブは、Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である（慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）や小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の治療に適している。イブルチニブは、米国では商品名イムブルビカとして販売されている。
【０００４】
イブルチニブの結晶の多形相は、ＷＯ２０１３／１８４５７２に開示されている。
【０００５】
イブルチニブを含む医薬製剤は、ＷＯ２０１４／００４７０７Ａ１に開示されている。
【０００６】
イブルチニブの水溶解度は極めて低く、例えば、ＷＯ２０１３／１８４５７２によれば、Ａ型のイブルチニブの水溶解度は、ｐＨ８においてわずか０．０１３ｍｇ／ｍＬ程度であることが観察されている。この溶解度はｐＨに強く依存する。そのため、イブルチニブには、バイオアベイラビリティ上の問題がある。その第１の原因は、溶解度が低いことにあり、第２の原因は、溶解度が患者の胃内のｐＨ値に依存することによる。患者のｐＨ値が変化することにより、例えば生理的な変動、疾患、あるいはプロトンポンプ阻害薬等の前投薬の結果としてｐＨ値が変化することにより、特有の問題が起こりうる。イブルチニブは、生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）ではクラス２の薬剤として分類されており、その吸収性とバイオアベイラビリティは、主として生理学的条件下の溶解度によって決まる。
【０００７】
ＷＯ２０１３／１８４５７２ではさらに、イブルチニブ塩基の６つの異なる結晶形を調製する方法が開示されている。非晶質イブルチニブの存在も言及されているが、その調製や特性の詳細については記載されていない。結晶形のうち３つ、すなわちＡ型、Ｂ型、およびＣ型は、溶媒和されていない無水形態であり、一方Ｄ型、Ｅ型、およびＦ型は、それぞれメチルイソブチルケトン、トルエン、またはメタノールを含んでいる。
【０００８】
結晶形が物理化学的特性に及ぼす影響を調べるために、イブルチニブ塩基のいくつかの結晶形すなわちＡ型、Ｂ型、Ｃ型、および非晶質イブルチニブ塩基を調製し、特徴付けを行った。Ｃ型および非晶質のイブルチニブは、Ａ型と比較して実質的に高い水溶解度を示したが、懸濁液中で撹拌している間に、溶解度の低いＡ型への転換が見られた。
【０００９】
したがって、記載されたイブルチニブ塩基の多形が複雑であることおよび固体形態の種類が溶解と溶解度に顕著な影響を及ぼすことから、イブルチニブの薬学的に適用可能な新規形状が、代替的医薬有効成分として有用であるかもしれない。
【００１０】
さらに、非晶質形態には、ろ過や再結晶のような単純な処理工程が通常は有効でないため、精製が非常に困難であるかもしれない。また、非晶質形態を処理して最終的な固形剤とする場合、有効成分の含量均一性を保証することは非常に困難である。したがって、非晶質形態は通常、錠剤の製剤の生産には好まれない。
【００１１】
驚くべきことに、イブルチニブが１以上のカルボキシレート基を有する有機酸またはカルボン酸アミドと安定した共結晶を形成することが見出された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって本発明は、イブルチニブとカルボン酸またはカルボン酸アミドとの共結晶に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
適切なカルボン酸としては、例えば、安息香酸、フマル酸、コハク酸、ならびに下記方法の説明において例示される酸が挙げられる。適切なカルボン酸アミドとしては、例えば、尿素またはニコチンアミドが挙げられる。
【００１４】
本発明はまた、イブルチニブの共結晶を調製するための方法に関し、該方法は、ａ）イブルチニブをカルボン酸とともに適切な溶媒、好ましくは有機溶媒に懸濁させる工程、ｂ）得られた懸濁液を透明な溶液が得られるまで加熱する工程（ここで、温度を維持したまましばらく静置してもよく、撹拌してもよい）、およびｃ）次いで該イブルチニブの溶液を室温まで冷却し、固体の析出または結晶化を開始させる工程を含む。生じた析出物または結晶は、最後に単離することができる。
【００１５】
本発明の方法の工程ａ）では、当業者に知られている任意のカルボン酸を使用することができる。好ましくは、グルタミン酸、アスパラギン酸、マロン酸、アジピン酸、ニコチン酸、マレイン酸、３−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、テレフタル酸、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｄ−リンゴ酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、フマル酸またはクエン酸等のカルボン酸を使用することができる。
【００１６】
本発明の別の一方法の工程ａ）では、当業者に知られている任意のカルボン酸アミドを使用することができる。好ましくは、尿素またはニコチンアミド等のカルボン酸アミドを使用することができる。
【００１７】
本発明の方法の工程ａ）では、イブルチニブの溶媒として適切な、当業者に知られている任意の溶媒を使用することができる。好ましくは有機溶媒、より好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはメタノール等の極性有機溶媒を使用することができる。脂肪族のＣ１〜Ｃ６アルコール、例えばメタノール等にイブルチニブを溶解させることが、最も好ましい。
【００１８】
さらなる一態様においては、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等の有機溶媒を使用することができる。
【００１９】
本発明の方法の工程ａ）において、イブルチニブに対するカルボン酸のモル比は、通常は１以上であり、好ましくは１〜２、より好ましくは１〜１．５、さらに好ましくは１〜１．３、特に１〜１．２、例えば約１である。
【００２０】
本発明の方法によれば、驚くべきことに、好ましくは、流動性等の取り扱い特性において有利な良質な結晶性を有し、特に医薬組成物に適しており、さらにイブルチニブの遊離塩基と比較して同等または改善された溶解度を有するイブルチニブの共結晶の調製が可能となる。
【００２１】
本発明の方法によれば、驚くべきことに、好ましくは単一の安定した固体形態にあって、別の固体形態に変化するといった物理特性の変化を起こすことのないイブルチニブの共結晶の調製が可能となる。
【００２２】
本明細書において、固体状態にある一形態は、２以上の異なるデータ分類法、例えば特定のピーク群を有する粉末ＸＲＤ（Ｘ線回折）パターン、ディフラクトグラム（回折図形）として示された粉末ＸＲＤパターン、あるいはこれらの組合せ（または「これらの複数の組合せ」もしくは「これらの任意の組合せ」）によって特徴付けられるものと言ってよいかもしれない。このような表現、例えば「任意の組合せ」等は、当業者であれば列挙された特性分析データの任意の組合せを使用して結晶形の特徴付けが可能であることを期するものである。例えば、当業者は、特徴的なＸＲＤピーク群を３つ、４つ、または５つ使用して結晶形の特徴付けを行い、その特徴付けに粉末Ｘ線ディフラクトグラムで観察された１以上のさらなる特徴、例えばさらなるピーク、特徴的なピーク形状、ピーク強度、または粉末ＸＲＤパターン中のある位置におけるピークの欠落等を加味することもできる。あるいは、いくつかの場合において当業者は、特徴的なＸＲＤピーク群を３つ、４つ、または５つ使用して結晶形の特徴付けを行い、その特徴付けに、別の分析方法を用いて観察された１以上のさらなる特徴、例えば固体赤外吸収スペクトルにおける１以上の特徴的なピーク、または特徴付けようとしている結晶形のＤＳＣサーモグラム特性を加味することもできる。
【００２３】
別段の指示がない限り、ＸＲＰＤのピークは、波長１．５４１９Åの銅Ｋα１／Ｋα２放射（Ｃｕ  Ｋα１とＣｕ  Ｋα２との加重平均）を用いて記録される。さらに、別段の指示がない限り、ＸＲＰＤのピークは、２θ°の値として、±０．２°の標準誤差を伴って報告される。
【００２４】
本明細書において、結晶形は、個別の図に「描写」されるような図的データによって特徴付けられるものであってもよい。そのようなデータには、例えば、粉末Ｘ線ディフラクトグラムが含まれる。当業者であれば、このような図的データによる表示が、機器の反応における変動ならびに試料の濃度および純度における変動（これらは当業者にはよく知られている）のような要因により、例えばピークの相対強度やピーク位置等においてわずかにばらつく可能性があることを理解するであろう。それでもなお、当業者であれば、本明細書の図に示す図的データと未知の結晶形に関して生成された図的データとを比較して、２組の図的データが同一の結晶形を特徴付けるものであるか、あるいは２つの異なる結晶形を特徴付けるものであるか、容易に確認しうるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
好ましい一実施形態において、本発明は、イブルチニブと安息香酸との共結晶（イブルチニブ：安息香酸）に関する。イブルチニブ：安息香酸は、以下のシグナルを示す１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる（＊＝安息香酸のシグナル）。
1.57 (br. s., 1 H); 1.84 - 1.97 (m, 1 H); 2.12 (br. s., 1 H); 2.25 (qd, J=11.93, 4.11 Hz, 1 H); 2.86 - 3.09 (m, 1 H); 3.11 - 3.26 (m, 1 H); 3.30 (br. s., 1 H); 3.53 - 3.77 (m, 1 H); 4.06 (d, J=13.29 Hz, 1 H); 4.19 (br. s., 1 H); 4.54 (d, J=11.34 Hz, 1 H); 4.70 (br. s., 1 H); 5.57 (d, J=9.78 Hz, 1 H); 5.69 (d, J=10.17 Hz, 1 H); 6.00 - 6.21 (m, 1 H); 6.51 - 6.77 (m, 1 H); 6.77 - 7.02 (m, 1 H); 7.09 - 7.19 (m, 5 H); 7.39 - 7.51 (m, 4 H(2H*)); 7.54 - 7.73 (m, 3 H(1H*)); 7.91 - 7.96 (m, 2 H)*; 8.24 (s, 1 H); 12.93 (br. s., 1 H*)
イブルチニブ安息香酸の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図１に示す。
【００２６】
本発明の一実施形態において、イブルチニブ：安息香酸は以下のＸＲＰＤ回折ピークによって特徴付けられる。２θ＝９．１°±０．２°、１２．１°±０．２°、１３．７°±０．２°、１３．９°±０．２°および２３．０°±０．２°、または１５．１°±０．２°、１８．２°±０．２°、２１．２°±０．２°、２３．０°±０．２°および２７．９°±０．２°、または１５．１°±０．２°、１８．３°±０．２°、２１．２°±０．２°、２３．０°±０．２°および２７．９°±０．２°
【００２７】
本発明の好ましい一実施形態において、イブルチニブ：安息香酸は以下のＸＲＰＤ回折ピークによってさらに特徴付けられる。２θ＝１６．１°±０．２°、１６．２°±０．２°、１９．１°±０．２°、２０．１°±０．２°および２１．２°±０．２°、または９．１°±０．２°、１２．１°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．９°±０．２°および３０．３°±０．２°、または９．１°±０．２°、１２．１°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．９°±０．２°および３０．２°±０．２°
【００２８】
本発明のさらに好ましい一実施形態において、イブルチニブ：安息香酸は、２θ＝９．１°±０．２°、１２．１°±０．２°、１３．７°±０．２°、１３．９°±０．２°および２３．０°±０．２°のＸＲＰＤ回折ピークによって特徴付けられ、また２θ＝１５．１°±０．２°、１６．１°±０．２°、１６．２°±０．２°、１７．３°±０．２°、１８．２°±０．２°、１９．１°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．１°±０．２°、２１．２°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．９°±０．２°、２４．４°±０．２°、２５．８°±０．２°、２７．９°±０．２°、２８．６°±０．２°、２９．１°±０．２°および３０．３°±０．２°における１以上のピークによってさらに特徴付けられる。
【００２９】
イブルチニブ：安息香酸のＸＲＰＤ回折パターンを図２および図３に示す。
【００３０】
別の好ましい一実施形態において、本発明は、イブルチニブとフマル酸との共結晶（イブルチニブ：フマル酸）に関する。イブルチニブ：フマル酸は、以下のシグナルを示す１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる（＊＝フマル酸のシグナル）。
1.57 (br. s., 1 H); 1.75 - 2.01 (m, 1 H); 2.11 (br. s., 1 H); 2.18 - 2.46 (m, 1 H); 2.65 (s, 1 H); 3.01 (d, J=9.78 Hz, 1 H); 3.20 (br. s., 1 H); 3.68 (br. s., 1 H); 4.06 (d, J=12.12 Hz, 1 H); 4.19 (br. s., 1 H); 4.52 (br. s., 1 H); 4.69 (br. s., 1 H); 5.57 (d, J=10.17 Hz, 1 H); 5.69 (d, J=11.34 Hz, 1 H); 5.99 - 6.19 (m, 1 H); 6.52 - 6.63 (m, 1 H*); 6.64 - 6.77 (m, 1 H); 6.78 - 6.98 (m, 1 H); 7.09 - 7.19 (m, 4 H); 7.31 - 7.53 (m, 2 H); 7.64 (d, J=7.82 Hz, 2 H); 8.24 (s, 1 H); 13.10 (br. s., 1 H*)
イブルチニブ：フマル酸の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図６に示す。
【００３１】
本発明の一実施形態において、イブルチニブ：フマル酸は以下のＸＲＰＤ回折ピークによって特徴付けられる。２θ＝９．９°±０．２°、１７．４°±０．２°、１８．７°±０．２°、２０．５°±０．２°および２１．７°±０．２°、または１７．４°±０．２°、１８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、２１．７°±０．２°および２３．９°±０．２°
【００３２】
本発明の好ましい一実施形態において、イブルチニブ：フマル酸は以下のＸＲＰＤ回折ピークによってさらに特徴付けられる。２θ＝６．５°±０．２°、１３．０°±０．２°、１８．２°±０．２°、２２．４°±０．２°および２３．９°±０．２°、または６．５°±０．２°、９．９°±０．２°、２５．７°±０．２°、２８．１°±０．２°および２９．３°±０．２°
【００３３】
本発明のさらに好ましい一実施形態において、イブルチニブ：フマル酸は、２θ＝９．９°±０．２°、１７．４°±０．２°、１８．７°±０．２°、２０．５°±０．２°および２１．７°±０．２°のＸＲＰＤ回折ピークによって特徴付けられ、また２θ＝６．５°±０．２°、１０．１°±０．２°、１０．５°±０．２°、１０．８°±０．２°、１１．９°±０．２°、１２．６°±０．２°、１２．８°±０．２°、１３．０°±０．２°、１４．７°±０．２°、１５．２°±０．２°、１８．２°±０．２°、１９．８°±０．２°、２１．０°±０．２°、２２．４°±０．２°、２５．７°±０．２°、２６．８°±０．２°、２８．１°±０．２°および２９．３°±０．２°における１以上のピークによってさらに特徴付けられる。
【００３４】
イブルチニブ：フマル酸のＸＲＰＤ回折パターンを図７に示す。
【００３５】
別の好ましい一実施形態において、本発明は、イブルチニブとコハク酸との共結晶（イブルチニブ：コハク酸）に関する。イブルチニブ：コハク酸は、以下のシグナルを示す１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる（＊＝コハク酸のシグナル）。
1.57 (br. s., 1 H); 1.92 (d, J=13.69 Hz, 1 H); 2.12 (br. s., 1 H); 2.18 - 2.32 (m, 1 H); 2.38 - 2.42 (m, 3 H*); 2.88 - 3.07 (m, 1H); 3.10 - 3.27 (m, 1 H); 3.70 (d, J=10.56 Hz, 1 H); 4.06 (d, J=13.29 Hz, 1 H); 4.19 (br. s., 1 H); 4.54 (d, J=12.12 Hz, 1 H); 4.69 (br. s., 1 H); 5.57 (d, J=9.78 Hz, 1H); 5.69 (d, J=10.56 Hz, 1 H); 6.00 - 6.18 (m, 1 H); 6.54 - 6.77 (m, 1 H); 6.77 - 6.98 (m, 1 H); 7.09 - 7.20 (m, 5 H); 7.33 - 7.51 (m, 2 H); 7.65 (d, J=7.82 Hz, 2 H) 8.24 (s, 1 H); 12.10 (br. s., 1 H*)
イブルチニブ：コハク酸の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図１０に示す。
【００３６】
本発明の一実施形態において、イブルチニブ：コハク酸は以下のＸＲＰＤ回折ピークによって特徴付けられる。２θ＝１７．３°±０．２°、１７．９°±０．２°、２０．２°±０．２°、２１．５°±０．２°および２１．８°±０．２°
【００３７】
本発明の好ましい一実施形態において、イブルチニブ：コハク酸は以下のＸＲＰＤ回折ピークによってさらに特徴付けられる。２θ＝９．８°±０．２°、１１．５°±０．２°、１３．０°±０．２°、１８．３°±０．２°および２３．２°±０．２°
【００３８】
本発明のさらに好ましい一実施形態において、イブルチニブ：コハク酸は、２θ＝１７．３°±０．２°、１７．９°±０．２°、２０．２°±０．２°、２１．５°±０．２°および２１．８°±０．２°のＸＲＰＤ回折ピークによって特徴付けられ、また２θ＝６．５°±０．２°、９．８°±０．２°、１０．２°±０．２°、１０．８°±０．２°、１１．５°±０．２°、１２．５°±０．２°、１３．０°±０．２°、１４．７°±０．２°、１５．２°±０．２°、１５．７°±０．２°、１８．３°±０．２°、１９．７°±０．２°、２３．２°±０．２°、２３．８°±０．２°、２４．２°±０．２°、２５．１°±０．２°、２６．１°±０．２°、２６．７°±０．２°、２７．２°±０．２°、２８．６°±０．２°、および２９．０°±０．２°における１以上のピークによってさらに特徴付けられる。
【００３９】
イブルチニブ：コハク酸のＸＲＰＤ回折パターンを図１１に示す。
【００４０】
本発明はさらに、本発明によるイブルチニブの共結晶、具体的には上に定義されたようなイブルチニブの共結晶を含む製剤に関する。好ましい一実施形態において、本発明は、イブルチニブと安息香酸、フマル酸、またはコハク酸との共結晶を含む製剤に関する。本発明の製剤は、好ましくはカプセルまたは錠剤等の経口固形製剤である。
【００４１】
本発明の製剤は、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、流動調節剤、および離型剤等の薬学的に許容される１以上の添加剤をさらに含んでいてもよい。適切な添加剤は、例えば、「Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ」第４版（Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｌｄｅｒ）および「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」第３版（Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ワシントン，米国、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，ロンドン）に開示されている。
【００４２】
適切な充填剤は、例えばラクトースおよびリン酸水素カルシウムである。充填剤は、組成物の総重量に対して０〜８０重量％含まれていてもよく、好ましくは１０〜６０重量％含まれる。
【００４３】
適切な結合剤は、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、糖類、デキストラン、およびコーンスターチである。結合剤は、組成物の総重量に対して０〜８０重量％含まれていてもよく、好ましくは１０〜６０重量％含まれる。
【００４４】
適切な流動促進剤は、例えばステアリン酸のような脂肪酸のアルカリ土類金属塩である。流動促進剤は、組成物の総重量に対して、例えば０〜２重量％含まれていてもよく、好ましくは０．５〜１．５重量％含まれる。
【００４５】
適切な崩壊剤は、例えばクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、デンプングリコール酸ナトリウム（エキスプロタブ等）、および重炭酸ナトリウムである。崩壊剤は、組成物の総重量に対して０〜２０重量％含まれていてもよく、好ましくは１〜１５重量％含まれる。
【００４６】
適切な流動調節剤は、例えばコロイドシリカである。流動調節剤は、組成物の総重量に対して０〜８重量％含まれていてもよく、好ましくは０．１〜３重量％含まれる。
【００４７】
適切な離型剤は、例えば滑石である。離型剤は、組成物の総重量に対して０〜５重量％含まれていてもよく、好ましくは０．５〜３重量％含まれる。
【００４８】
固形製剤、好ましくは錠剤またはカプセルは、コーティングされていてもよく、フィルムコーティングされていることが好ましい。
【００４９】
適切なコーティング剤は、例えばセルロース誘導体、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニルフタル酸塩、および／またはセラックもしくはカラギーナン等の天然ゴムである。
【００５０】
本発明の製剤は、当業者によく知られた方法によって調製することができる。
【００５１】
本発明はさらに、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、および慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を患う患者を治療するための製剤を調製するための、イブルチニブの共結晶の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】イブルチニブ：安息香酸共結晶（１：１）の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６中における１Ｈ−ＮＭＲ，４００ＭＨｚ）を示す。
【図２】イブルチニブ：安息香酸共結晶（１：１）のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【図３】イブルチニブ：安息香酸共結晶（１：１）のＸＲＰＤディフラクトグラム（上）を、イブルチニブ：安息香酸共結晶（１：１）の３次元Ｘ線構造から得られた原子の位置を示にシミュレーションした粉末ディフラクトグラムと比較して示す。
【図４】イブルチニブ：安息香酸（１：１）共結晶のＵＨＰＬＣ／ＵＶ分析を示す。Ｒｔ＝２．４９分のシグナルが安息香酸に相当する。
【図５】イブルチニブ：安息香酸共結晶（１：１）の単結晶の３次元結晶構造解析において観察された、イブルチニブ塩基に水素結合した安息香酸の位置を示す。
【図６】イブルチニブ：フマル酸共結晶（２：１）の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６中における１Ｈ−ＮＭＲ，４００ＭＨｚ）を示す。
【図７】イブルチニブ：フマル酸共結晶（２：１）のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【図８】イブルチニブ：フマル酸（２：１）共結晶のＵＨＰＬＣ／ＵＶ分析を示す。Ｒｔ＝１．６７分のシグナルがフマル酸に相当する。
【図９】イブルチニブ：フマル酸共結晶（２：１）の単結晶の３次元結晶構造解析において観察された、イブルチニブ塩基に水素結合したフマル酸の位置を示す。
【図１０】イブルチニブ：コハク酸共結晶の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６中における１Ｈ−ＮＭＲ，４００ＭＨｚ）を示す。
【図１１】イブルチニブ：コハク酸共結晶のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【図１２】イブルチニブ：コハク酸共結晶のＵＨＰＬＣ／ＵＶ分析を示す。
【図１３】イブルチニブ：コハク酸共結晶（２：１）の単結晶の３次元結晶構造解析において観察された、イブルチニブ塩基に水素結合したコハク酸の位置を示す。
【図１４】負荷試験後の、イブルチニブ：フマル酸共結晶のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【図１５】１２週間の貯蔵の前後におけるイブルチニブ共結晶のＸＲＰＤディフラクトグラムを、Ｅ型イブルチニブと比較して、それぞれ示す。
【実施例】
【００５３】
分析方法
１Ｈ−ＮＭＲ分光法
機器：Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００  Ｐｌｕｓ  ＮＭＲ分光計，Ｏｘｆｏｒｄ  ＡＳ，４００ＭＨｚ
【００５４】
ＵＨＰＬＣ／ＵＶ
0006705833.tif 000003
【００５５】
【表１】
0006705833.tif 000004
【００５６】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
第１の方法：
試料は、回転ＰＭＭＡサンプルホルダー（直径：２５ｍｍ；深さ：１ｍｍ）に入れ、Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ粉末Ｘ線回折計（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ、カールスルーエ、ドイツ）を使用して、反射モード（Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ配置）で測定した。測定条件を下記の表にまとめて示す。生データの分析には、ＥＶＡソフトウェア（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ，カールスルーエ，ドイツ）を使用した。
【００５７】
【表２】
0006705833.tif 000005
【００５８】
第２の方法（負荷試験用）：
分析には、固体検出器を備えたＡＲＬ（ＳＣＩＮＴＡＧ）Ｘ’ＴＲＡ型粉末Ｘ線回折計を使用した。１．５４１８Åの銅放射を用いた。
走査パラメータ：範囲：２〜４０°２θ；走査モード：連続走査；ステップ幅：０．０５°，速度３°／分
【００５９】
Ｘ線単結晶回折（ＸＲＤ）
結晶の測定は、エリア検出器を備えたＯｘｆｏｒｄ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ＸＣＡＬＩＢＵＲ回折計を用いて、１８０Ｋおよび波長１．５４１８０Åにて実施した。
【００６０】
以下の実験および実施例における出発化合物であるＡ型のイブルチニブは、ＷＯ２０１３／１８４５７２の記載に従って得た。
【００６１】
実施例１：イブルチニブ：安息香酸共結晶（１：１）の調製
実験１：
２０４ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のＡ型イブルチニブを、５６ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の安息香酸とともに室温（ＲＴ）のＭｅＯＨ１ｍＬに懸濁させた。この懸濁液を７５℃に加熱した結果、透明な溶液が得られた。この溶液をゆっくりとＲＴまで冷却すると、白色の固形物が析出し始めた。析出物をろ過して単離し、５０℃／１０ｍｂａｒで２４時間乾燥させた（収率：６５％）。
この試料をＸＲＰＤおよび１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって分析した。
【００６２】
実験２：
２０４ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のＡ型イブルチニブを、５６ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の安息香酸とともに３０℃のＭｅＯＨ１ｍＬに懸濁させた。攪拌後、透明な溶液が得られた。この溶液を６０分間攪拌すると、白色の固形物が析出し始めた。析出物をろ過して単離し、５０℃／１０ｍｂａｒで２４時間乾燥させた（収率：４５％）。
この試料をＸＲＰＤおよび１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって分析した。
【００６３】
実験３：
２．４ｇ（５．５ｍｍｏｌ）のＡ型イブルチニブを、０．６７ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の安息香酸とともに３０℃のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液の撹拌後、透明な溶液が得られた。この溶液をロータリーエバポレーターにかけ、体積が約１０ｍＬとなるまで蒸発させた。白色の固形物が析出し始めた。この溶液を３０℃で終夜撹拌し、析出を完了させた。析出物をろ過して単離し、４０℃／１０ｍｂａｒで７２時間乾燥させた（収率：６８％）。
この試料をＸＲＰＤおよび１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって分析した。
【００６４】
実験１〜３の結果：
１Ｈ−ＮＭＲ分光法
試料を４００ＭＨｚのＮＭＲ分光計で分析した。溶媒として、ＤＭＳＯ−ｄ６を使用した。この１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図１に示す。シグナルを以下にまとめる（＊＝安息香酸のシグナル）。
1.57 (br. s., 1 H); 1.84 - 1.97 (m, 1 H); 2.12 (br. s., 1 H); 2.25 (qd, J=11.93, 4.11 Hz, 1 H); 2.86 - 3.09 (m, 1 H); 3.11 - 3.26 (m, 1 H); 3.30 (br. s., 1 H); 3.53 - 3.77 (m, 1 H); 4.06 (d, J=13.29 Hz, 1 H); 4.19 (br. s., 1 H); 4.54 (d, J=11.34 Hz, 1 H); 4.70 (br. s., 1 H); 5.57 (d, J=9.78 Hz, 1 H); 5.69 (d, J=10.17 Hz, 1 H); 6.00 - 6.21 (m, 1 H); 6.51 - 6.77 (m, 1 H); 6.77 - 7.02 (m, 1 H); 7.09 - 7.19 (m, 5 H); 7.39 - 7.51 (m, 4 H(2H*)); 7.54 - 7.73 (m, 3 H(1H*)); 7.91 - 7.96 (m, 2 H)*; 8.24 (s, 1 H); 12.93 (br. s., 1 H*)
【００６５】
イブルチニブの１．９３ｐｐｍのシグナル（１Ｈ）および安息香酸（７．９３ｐｐｍ）に由来する２つのオルト水素の積算値は、それぞれ１および２であった。これは、イブルチニブと安息香酸のモル比である１：１と一致する。
【００６６】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折によって、生成物の特徴付けを行った。これを図２に示す。
【００６７】
【表３】
0006705833.tif 000006
【００６８】
【表４】
0006705833.tif 000007
【００６９】
また、このディフラクトグラムと単結晶の研究結果からシミュレートされた粉末パターンとの比較を、図３に示す。
【００７０】
ＵＨＰＬＣ／ＵＶ
ＵＨＰＬＣ／ＵＶ分析で得たクロマトグラムを図４に示す。不純物は検出されなかった（Ｒｔ＝２．４８６分：安息香酸；Ｒｔ＝３．７６３分：イブルチニブ）。
【００７１】
イブルチニブ：安息香酸の貯蔵安定性
イブルチニブ：安息香酸共結晶のバッチ（安定性バッチ）を、開放容器および密閉容器に入れ、４０℃／相対湿度７５％（「加速条件」）の恒温恒湿器内で貯蔵した。４週間、８週間、および１２週間の貯蔵後、試料をＵＨＰＬＣ／ＵＶ（化学的純度）およびＸＲＰＤ（固体状態としての安定性）によって分析した。ＵＨＰＬＣ／ＵＶ分析の結果を以下の表にまとめた。この結果から、イブルチニブ：安息香酸共結晶の化学的純度は変化していないことがわかる。
【００７２】
【表５】
0006705833.tif 000008
【００７３】
ＸＲＰＤ分析の結果、イブルチニブ：安息香酸共結晶の固体状態は、加速条件下での貯蔵中に変化していないことが確認された。
【００７４】
イブルチニブ：安息香酸共結晶（１：１）の単結晶Ｘ線解析
決定された分子構造の絶対配置は、予測された構造と一致し、Ｆｌａｃｋパラメータは０．０４（１３）へと精密化され、帰属が裏付けられる。水素原子は「ｒｉｄｉｎｇ  ｍｏｄｅｌ（騎乗モデル）」によって精密化したが、ヘテロ原子に結合した水素原子については、制約なく位置の精密化がなされるため、この限りではなかった。
【００７５】
【表６】
0006705833.tif 000009
0006705833.tif 000010
【００７６】
図５に示されるように、イブルチニブ：安息香酸共結晶の充填は、イブルチニブ１分子と安息香酸１分子から構成される。すなわちモル比は１：１であり、三斜晶系の対称性を有する。
【００７７】
この構造には、３種類の水素結合がある。
まず、イブルチニブと安息香酸との間の水素結合（Ｏ４−Ｈ４５…Ｎ５）は、この新規な固体状態がイブルチニブの安息香酸塩ではなく共結晶であることを裏付けるものである。カルボキシル基が脱プロトン化されているのであれば、電子は非局在化され、２つのＣ〜Ｏ結合（図５ｂのＣ２６−Ｏ３およびＣ２６−Ｏ４）の長さはほぼ同じになるであろう。この場合、カルボキシル基がプロトン化されていることは明らかである。なぜならＣ２６−Ｏ３のＣ＝Ｏの距離は１．２１９（２）Åであり、Ｃ２６−Ｏ４のＣ−Ｏ−ＨにおけるＣ−Ｏの距離は１．３１３（２）Åとなっているからである。カルボキシルのプロトンを差フーリエマップに示し、その位置を制約なしに精密化した。
【００７８】
次に、イブルチニブと安息香酸との間の水素結合（Ｎ４−Ｈ…Ｏ３）は緩く弱い水素結合であるが、イブルチニブと安息香酸との結びつきを強化するものである。
【００７９】
最後に、イブルチニブのアミン基と隣接するイブルチニブ分子のカルボニル基の間の水素結合がある。
【００８０】
【表７】
0006705833.tif 000011
【００８１】
実施例２：イブルチニブ：フマル酸共結晶（２：１）の調製
実験１：
３ｍｇ（６．８ｍｍｏｌ）のＡ型イブルチニブを、０．８ｇ（６．８ｍｍｏｌ）のフマル酸とともに室温（ＲＴ）のＭｅＯＨ２７ｍＬに懸濁させた。この懸濁液を７０℃に加熱した結果、透明な溶液が得られた。この溶液をゆっくりとＲＴまで冷却すると、白色の固形物が析出し始めた。析出物をろ過して単離し、４０℃／１０ｍｂａｒで７２時間乾燥させた（収率：７０％）。
この試料をＸＲＰＤおよび１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって分析した。
【００８２】
実験２：
実験１と同様の手順を、８００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）のＡ型イブルチニブおよび２１０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）のフマル酸を用いて行ったところ、収率は４３％であった。
この試料をＸＲＰＤおよび１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって分析した。
【００８３】
実験３：
１Ｌの反応器に、イブルチニブ（５０ｇ）、フマル酸（２６．３５ｇ）およびメタノール（３５０ｍＬ）を入れ、混合物を６８℃に加熱して溶解させた。この溶液を１時間で４５℃に冷却し、イブルチニブ：フマル酸共結晶の種晶を添加した。この混合物を１時間で３５℃に冷却し、析出物が得られるまで３５℃で２時間撹拌した。このスラリーを６時間で０℃に冷却し、０℃で終夜撹拌した。
スラリーを減圧ろ過し、冷却したメタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、５０℃で７２時間減圧乾燥し、４９．４６ｇの白色固形物を得た（収率：８７．５％）。
【００８４】
実験１〜３の結果：
１Ｈ−ＮＭＲ分光法
試料を４００ＭＨｚのＮＭＲ分光計で分析した。溶媒として、ＤＭＳＯ−ｄ６を使用した。この１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図５に示す。シグナルを以下にまとめる（＊＝フマル酸のシグナル）。
1.57 (br. s., 1 H); 1.75 - 2.01 (m, 1 H); 2.11 (br. s., 1 H); 2.18 - 2.46 (m, 1 H); 2.65 (s, 1 H); 3.01 (d, J=9.78 Hz, 1 H); 3.20 (br. s., 1 H); 3.68 (br. s., 1 H); 4.06 (d, J=12.12 Hz, 1 H); 4.19 (br. s., 1 H); 4.52 (br. s., 1 H); 4.69 (br. s., 1 H); 5.57 (d, J=10.17 Hz, 1 H); 5.69 (d, J=11.34 Hz, 1 H); 5.99 - 6.19 (m, 1 H); 6.52 - 6.63 (m, 1 H*); 6.64 - 6.77 (m, 1 H); 6.78 - 6.98 (m, 1 H); 7.09 - 7.19 (m, 4 H); 7.31 - 7.53 (m, 2 H); 7.64 (d, J=7.82 Hz, 2 H); 8.24 (s, 1 H); 13.10 (br. s., 1 H*)
【００８５】
イブルチニブの１．９３ｐｐｍのシグナル（１Ｈ）およびフマル酸の６．６０ｐｐｍのシグナル（２Ｈ）の積算値は、それぞれ１および１であった。これは、イブルチニブとフマル酸のモル比である２：１と一致する。
【００８６】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折によって、生成物の特徴付けを行った。これを図６に示す。
イブルチニブ：フマル酸共結晶の粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、以下のシグナルによって特徴付けられる。
【００８７】
【表８】
0006705833.tif 000012
【００８８】
【表９】
0006705833.tif 000013
【００８９】
ＵＨＰＬＣ／ＵＶ
ＵＨＰＬＣ／ＵＶ分析で得たクロマトグラムを図８に示す。不純物は検出されなかった（Ｒｔ＝１．６７１分：フマル酸；Ｒｔ＝３．７２８分：イブルチニブ）。
【００９０】
イブルチニブ：フマル酸の貯蔵安定性
イブルチニブ：フマル酸共結晶のバッチ（安定性バッチ）を、加速条件下の開放容器および密閉容器に入れて貯蔵した。４週間、８週間、および１２週間の貯蔵後、試料をＵＨＰＬＣ／ＵＶ（化学的純度）およびＸＲＰＤ（固体状態としての安定性）によって分析した。ＵＨＰＬＣ／ＵＶ分析の結果を以下の表にまとめた。この結果から、イブルチニブ：フマル酸共結晶の化学的純度は変化していないことがわかる。
【００９１】
【表１０】
0006705833.tif 000014
【００９２】
ＸＲＰＤ分析の結果、イブルチニブ：フマル酸共結晶の固体状態は、加速条件下での貯蔵中に変化していないことが確認された。
【００９３】
【表１１】
0006705833.tif 000015
【００９４】
図９に示されるように、イブルチニブ：フマル酸共結晶の充填は、二量体を形成しているイブルチニブ２分子とフマル酸１分子から構成される。すなわちモル比は２：１であり、三斜晶系の対称性を有する。二量体は、それぞれのイブルチニブ分子の、Ｎ４−Ｈ２とＮ３５の間の水素結合およびＮ３４−Ｈ４とＮ５の間の水素結合によって形成される。イブルチニブのアミド基は、フマル酸の酸性基と水素結合を構築する（フマル酸の２つのカルボン酸基はいずれも水素結合によってイブルチニブと結びついている：それぞれの分子のＯ６１−Ｈ５とＯ３１、Ｏ６３−Ｈ６とＯ６）。さらに、イブルチニブ二量体は、結晶格子中の最後に、イブルチニブのアミン基と隣接するイブルチニブ分子のカルボニル基の間の水素結合がある。二量体と、１分子当たり２つの水素結合によって結合している：Ｎ４−Ｈ１とＯ３１、Ｎ３４−Ｈ３とＯ１。フマル酸の配置は、Ｃ＝ＯおよびＣ−ＯＨの典型的な距離（Ｃ６１−Ｏ６１  １．３２９（３）Å、Ｃ６１−Ｏ６２  １．１９７（３）Å、Ｃ６４−Ｏ６３  １．３１２（３）Å、Ｃ６４−Ｏ６４  １．２０７（３）Å）を明確に示している。
【００９５】
フマル酸が脱プロトン化されているのであれば、Ｃ〜Ｏの距離は、考えられるアニオンの電子共鳴を反映してほぼ同一になるであろう。
【００９６】
計算による原子間距離および水素結合の角度は以下の通りである。
【表１２】
0006705833.tif 000016
【００９７】
イブルチニブとフマル酸との共結晶の負荷試験
イブルチニブ：フマル酸共結晶の試料を、過酷条件下での多形安定性試験に供した。粉末状共結晶の少量の試料（それぞれ約０．１ｇ）に対し、下記の条件を適用した。
１．Ｔ２５  ＡＴＬＡＳパワープレス（Ｓｐｅｃａｃ）を用いて、３トンの圧力を１分間加える。
２．乳鉢と乳棒を用いて約１分間強い力ですりつぶす。
３．粉末に水を１滴加えた後、乳鉢と乳棒を用いて約１分間強い力ですりつぶす。
４．粉末にエタノールを１滴加えた後、乳鉢と乳棒を用いて約１分間強い力ですりつぶす。
５．粉末にイソプロパノールを１滴加えた後、乳鉢と乳棒を用いて約１分間強い力ですりつぶす。
６．１００℃で３０分間加熱する。
７．室温、相対湿度１００％において１週間貯蔵する。
上記の負荷試験後、すべての試料をＸＲＰＤ試験に供した。図１４に示すように、ＸＲＰＤパターンに変化は見られなかった。
【００９８】
実施例３：イブルチニブ：コハク酸共結晶の調製
実験１：
１４３ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のイブルチニブを、１５６ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）のコハク酸とともに室温（ＲＴ）のＭｅＯＨ１ｍＬに懸濁させた。５分間攪拌したところ、透明な溶液が得られた。６０分後に、白色の固形物が析出し始めた。この溶液を室温で終夜撹拌し、析出を完了させた。析出物をろ過して単離した（収率：２１％）。
この試料をＸＲＰＤおよび１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって分析した。
【００９９】
実験２：
１ｇ（２．３ｍｍｏｌ）のイブルチニブを、１ｇ（８．５ｍｍｏｌ）のコハク酸とともに室温（ＲＴ）のＭｅＯＨ７ｍＬに懸濁させた。１５分間攪拌したところ、透明な溶液が得られた。６０分後に、白色の固形物が析出し始めた。この溶液を、週末にかけて撹拌しながら室温で放置し、析出を完了させた。析出物をろ過して単離した（収率：６７％）。
この試料をＸＲＰＤおよび１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって分析した。
【０１００】
実験１および２の結果：
１Ｈ−ＮＭＲ分光法
試料を４００ＭＨｚのＮＭＲ分光計で分析した。溶媒として、ＤＭＳＯ−ｄ６を使用した。この１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図１０に示す。シグナルを以下にまとめる（＊＝コハク酸のシグナル）。
1.57 (br. s., 1 H); 1.92 (d, J=13.69 Hz, 1 H); 2.12 (br. s., 1 H); 2.18 - 2.32 (m, 1 H); 2.38 - 2.42 (m, 3 H*); 2.88 - 3.07 (m, 1H); 3.10 - 3.27 (m, 1 H); 3.70 (d, J=10.56 Hz, 1 H); 4.06 (d, J=13.29 Hz, 1 H); 4.19 (br. s., 1 H); 4.54 (d, J=12.12 Hz, 1 H); 4.69 (br. s., 1 H); 5.57 (d, J=9.78 Hz, 1H); 5.69 (d, J=10.56 Hz, 1 H); 6.00 - 6.18 (m, 1 H); 6.54 - 6.77 (m, 1 H); 6.77 - 6.98 (m, 1 H); 7.09 - 7.20 (m, 5 H); 7.33 - 7.51 (m, 2 H); 7.65 (d, J=7.82 Hz, 2 H);
8.24 (s, 1 H); 12.10 (br. s., 1 H*)
【０１０１】
イブルチニブの１．９２ｐｐｍのシグナル（１Ｈ）およびコハク酸の２．４０ｐｐｍのシグナル（４Ｈ）の積算値は、それぞれ１および２．５であった。
【０１０２】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折によって、生成物の特徴付けを行った。これを図１１に示す。
イブルチニブ：コハク酸共結晶の粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、以下のシグナルによって特徴付けられる。
【０１０３】
【表１３】
0006705833.tif 000017
【０１０４】
【表１４】
0006705833.tif 000018
【０１０５】
ＵＨＰＬＣ／ＵＶ
ＵＨＰＬＣ／ＵＶ分析で得たクロマトグラムを図１２に示す（Ｒｔ＝３．６９３分：イブルチニブ；コハク酸はこの波長では検出されない）。
【０１０６】
イブルチニブ：コハク酸の貯蔵安定性
イブルチニブ：コハク酸共結晶のバッチ（安定性バッチ）を、加速条件下の開放容器および密閉容器に入れて貯蔵した。４週間、８週間、および１２週間の貯蔵後、試料をＵＨＰＬＣ／ＵＶ（化学的純度）およびＸＲＰＤ（固体状態としての安定性）によって分析した。ＵＨＰＬＣ／ＵＶ分析の結果を以下の表にまとめたが。この結果から、イブルチニブ：コハク酸共結晶の化学的純度は変化していないことがわかる。
【０１０７】
【表１５】
0006705833.tif 000019
【０１０８】
ＸＲＰＤ分析の結果、イブルチニブ：コハク酸共結晶の固体状態は、加速条件下での貯蔵中に変化していないことが確認された。
【０１０９】
【表１６】
0006705833.tif 000020
【０１１０】
三斜晶系の対称性Ｐ１を有する１単位胞のイブルチニブ：コハク酸共結晶の充填は、イブルチニブ４分子とコハク酸２分子から構成される。すなわち、モル比は２：１である。この充填は、イブルチニブ：コハク酸：イブルチニブの結合体で形成される鎖の複雑な水素結合ネットワークによって安定化されている。この２つの結合体のうち１つを図１３に示す。水素原子は、コハク酸に近接した、関連する位置で見出された。コハク酸の配置は、Ｃ＝ＯおよびＣ−ＯＨの典型的な距離（Ｃ１２４−Ｏ１２７  １．３１６（４）Å、Ｃ１２４−Ｏ１２８  １．２０５（４）Å、Ｃ１２１−Ｏ１２５  １．３２７（３）Å、Ｃ１２１−Ｏ１２６  １．１９７（４）Å）を明確に示している。
【０１１１】
コハク酸が脱プロトン化されているのであれば、Ｃ〜Ｏの距離は、考えられるアニオンの電子共鳴を反映してほぼ同一になるであろう。
【０１１２】
単位胞中の２つの結合体におけるコハク酸とイブルチニブの水素結合の、計算による原子間距離およびの角度は、以下の通りである。
【表１７】
0006705833.tif 000021
【０１１３】
実施例４：イブルチニブの共結晶の医薬製剤
実験１：カプセル剤
0006705833.tif 000022
【０１１４】
有効成分とＡｅｒｏｓｉｌとをあらかじめ混合し、次いでステアリン酸マグネシウム以外の他の成分すべてをフリーフォールミキサー内で１５分間混合した。次いで、篩過したステアリン酸マグネシウムを加え、この混合物をさらに５分間混合した。最終混合物をカプセルに充填した。
【０１１５】
0006705833.tif 000023
【０１１６】
有効成分とＡｅｒｏｓｉｌとをあらかじめ混合し、次いでステアリン酸マグネシウム以外の他の成分すべてをフリーフォールミキサー内で１５分間混合した。次いで、篩過したステアリン酸マグネシウムを加え、この混合物をさらに５分間混合した。最終混合物をカプセルに充填した。
【０１１７】
実験２：錠剤
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【０１１８】
有効成分とＡｅｒｏｓｉｌとをあらかじめ混合し、次いでステアリン酸マグネシウム以外の他の成分すべてをフリーフォールミキサー内で１５分間混合した。次いで、篩過したステアリン酸マグネシウムを加え、この混合物をさらに５分間混合した。最終混合物を圧縮して錠剤とした。
【０１１９】
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【０１２０】
有効成分とＡｅｒｏｓｉｌとをあらかじめ混合し、次いでステアリン酸マグネシウム以外の他の成分すべてをフリーフォールミキサー内で１５分間混合した。次いで、篩過したステアリン酸マグネシウムを加え、この混合物をさらに５分間混合した。最終混合物を圧縮して錠剤とした。
【０１２１】
比較例１：ＷＯ２０１３／１８４５７２によるＥ型イブルチニブの貯蔵安定性
遊離塩基形態にあるＡ型イブルチニブ（１ｇ）をトルエン（１２ｍＬ）に懸濁させ、生じたスラリーを室温で３．５日間撹拌した。生成物をろ取し、減圧下で２２時間乾燥させて、遊離塩基形態にあるＥ型イブルチニブを得た。
【０１２２】
Ｅ型イブルチニブは、温度４０℃、相対湿度７５％で１２週間貯蔵した。図１５に示すように、Ｅ型イブルチニブはＡ型イブルチニブに転換されており、貯蔵中安定性を維持していた本発明のイブルチニブ共結晶とは対照的である。この実験は、本発明の共結晶の安定性が、従来技術の結晶形と比較して驚くほど改善されていることが実証するものである。
【０１２３】
比較例２：湿潤性
下記の化合物の湿潤性を、接触角の測定によって判定した。この目的のために、測定対象の物質を圧縮（２トン・ｃｍ−２）してペレットとした。それぞれのペレットについて、３滴の水（２μＬ）を３箇所の測定点に滴下し、装置ＯＣＡ４０（ＤａｔａＰｈｙｓｉｃｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて、水滴の２面の接触角を測定した。得られた測定値を、以下の表に示す。
【０１２４】
【表１８】
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【０１２５】
接触角が小さいほど、物質の湿潤性は高いことになる。湿潤性が高くなると、物質の造粒、特に湿式造粒が容易になる。したがって、本発明の共結晶は、接触角が小さいため、遊離塩基形態にあるイブルチニブと比べて湿潤性が高く、さらなる加工により製剤とする上で好都合な特性を有している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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