(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡに従う化合物であって、
【化１】
0006800855.tif 000222
式中、
Ａが、フェニル及びヘテロアリールから選択され、
Ｂが、フェニル及びヘテロアリールから選択され、
Ｌが、アルキレン及びＯから選択されるリンカーであり、
Ｒ１が、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、Ｆ、及びＣｌから選択され、
Ｒ７及びＲ８が独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びＣ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、Ｒ７が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である場合、Ｒ８は、Ｈまたはアルキルであり、あるいは、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成してもよく、
Ｒ１０が、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され、
ｍが、０または１であり、
アルキルが、最大６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）を有する直鎖飽和炭化水素または３〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）の分岐飽和炭化水素であり、アルキルは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、アルコキシ、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
シクロアルキルが、３〜７個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ７）の単環式飽和炭化水素であり、シクロアルキルは、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
フェニルが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく、
ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｓ、Ｏ、及びＮＨから独立して選択される、１個または２個の環員と、２〜５個の炭素原子とを含有する、飽和または部分不飽和である単環式環であり、ヘテロシクリルは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、オキソ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく、
ヘテロアリールが、Ｎ、ＮＲ１３、Ｓ、及びＯから独立して選択される、１、２、または３個の環員を含有する、５または６員の芳香環であり、ヘテロアリールは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく、
アルコキシが、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖Ｏ−結合型炭化水素または３〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）の分岐Ｏ−結合型炭化水素であり、アルコキシは、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、アルキル、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１３及びＲ１４が独立して、Ｈ及びアルキルから選択される、
化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ならびにそれらのラセミ混合物及びスカレミック混合物を含む）、薬学的に許容される塩、及び溶媒和物。
【請求項２】
ｍが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＯＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＬがＯである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、及びＣＦ３から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換されており、ここで、前記ピリジル及び前記ピリミジニルは、前記ピリジル及び前記ピリミジニルの二位を介してＮ含有環に連結される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、以下からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物：
【化２】
0006800855.tif 000223
【化３】
0006800855.tif 000224
【請求項８】
式ＩＡに従う化合物が、
【化４】
0006800855.tif 000225
であり、式中、Ｂ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８及びｍは、請求項１〜７のいずれか一項において定義された通りである、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｂが、フェニルであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂが、以下からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物：
【化５】
0006800855.tif 000226
【請求項１１】
４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール、
１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−４−オール、
４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール、
４−｛［シクロプロピル（メチル）アミノ］メチル｝−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール、
１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−［（メチルアミノ）メチル］ピペリジン−４−オール、
４−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール、
４−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール、
４−［（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール、
４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール、
１−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン、
４−（アミノメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール、
｛４−フルオロ−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン、
４−（アミノメチル）−１−［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール、
４−（アミノメチル）−１−［２，５−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール、
４−（アミノメチル）−１−（２−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ピペリジン−４−オール、
４−（アミノメチル）−１−［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール、
４−（アミノメチル）−１−［２，３−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール、
４−（アミノメチル）−１−［３，４−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−２−メチルプロパンアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）アセトアミド、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）アセトアミド、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）アセトアミド、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）アセトアミド、
３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−オール、
（３Ｓ）−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−オール、
（３Ｒ）−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−オール、
３−（アミノメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−オール、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボキサミド、
から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【請求項１２】
４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール、
１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−［（メチルアミノ）メチル］ピペリジン−４−オール、
４−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール、
４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール、
４−（アミノメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール、
｛４−フルオロ−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン、
４−（アミノメチル）−１−［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール、
４−（アミノメチル）−１−［２，５−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール、
４−（アミノメチル）−１−（２−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ピペリジン−４−オール、
４−（アミノメチル）−１−［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール、
４−（アミノメチル）−１−［２，３−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール、
４−（アミノメチル）−１−［３，４−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−２−メチルプロパンアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）アセトアミド、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）アセトアミド、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）アセトアミド、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）アセトアミド、
３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−オール、
（３Ｓ）−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−オール、
（３Ｒ）−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−オール、
３−（アミノメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−オール、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボキサミド、
から選択される、請求項１１に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【請求項１３】
｛４−アミノ−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタノール、
４−（３−フルオロフェノキシ）−２−｛３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン、
６−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−デカヒドロ−１，６−ナフチリジン、
から選択される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項１５】
治療において使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を含む、ドーパミントランスポーターの阻害剤。
【請求項１６】
ドーパミントランスポーターの阻害によって寛解する、病態、疾患、または障害の治療または予防において使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を含む、ドーパミントランスポーターの阻害剤。
【請求項１７】
前記病態、疾患、または障害が、性機能不全、感情障害、不安症、鬱病、トゥレット症候群、アンジェルマン症候群、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、肥満、疼痛、強迫性障害、運動障害、ＣＮＳ障害、睡眠障害、睡眠発作、行為障害、物質乱用（禁煙を含む）、摂食障害、慢性または持続的疲労、及び衝動制御障害から選択される、請求項１６に記載の使用のための阻害剤。
【請求項１８】
前記病態、疾患、または障害が、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、過食性障害、ならびに慢性疲労症候群、ウイルス感染後疲労症候群、ＨＩＶ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、重症筋無力症、サルコイドーシス、がん、化学療法治療、小児脂肪便症、過敏性腸症候群、脊椎関節症、線維筋痛症、関節炎、感染性疾患、糖尿病、摂食障害、パーキンソン病、睡眠障害、卒中、気分障害、薬物乱用、及びアルコール乱用からなる群から選択される病態に関連付けられる疲労から選択される、請求項１６に記載の使用のための阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドーパミン活性トランスポータータンパク質（ＤＡＴ）の阻害剤である複素環誘導体、ならびにかかる誘導体を含有する薬学的組成物、及びかかる誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明のスピロ環状誘導体は、ヒトドーパミン活性トランスポータータンパク質（ＤＡＴ）の阻害剤であり、特に、性機能不全、感情障害、不安症、鬱病、慢性疲労、トゥレット症候群、アンジェルマン症候群、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、肥満、疼痛、強迫性障害、運動障害、ＣＮＳ障害、睡眠障害、睡眠発作、行為障害、物質乱用（禁煙を含む）、摂食障害、及び衝動制御障害の治療における、多数の治療用途を有する。
【０００３】
ドーパミン（ＤＡ）は、認知機能、感情機能、運動機能、動機付けの機能、及び報酬関連機能において基本的役割を司る、神経伝達物質である。誘発活動電位に引き続いて、ＤＡがシナプス間隙に放出されるが、このＤＡシグナルは、ＤＡＴ、ならびに酵素的分解を介したアミン拡散及び局所的代謝によって、シナプス前細胞にＤＡが再び取り込まれることで消える。ドーパミン作動系の機能不全が、多数のＣＮＳ障害に関与しており、結果的に、ＤＡＴがこれらの多数の病態に対する研究の対象として注目されている。そして、ＤＡＴの異常発現及び／または異常機能と疾患との間には、強い関連性が存在している。
【０００４】
いくつかの市販されている薬物は、ＤＡＴにおける薬理活性を有するが、これらのいずれも選択的かつ強力なＤＡＴ阻害剤ではない。アンフェタミン及びメチルフェニデート等の興奮剤は、シナプスにおけるＤＡ、ノルアドレナリン（ＮＥ）、及びセロトニン（５−ＨＴ）のレベルに対する効果を含む、複数の薬理活性を有する。ＡＤＨＤ等の病態において、これらの興奮剤は治療的可能性を有するが、それらはまた、乱用の可能性（１）、心血管系効果（２）、食欲抑制（３）、及び睡眠妨害（４）等の望ましくない副作用をもたらす。
【０００５】
他の非選択的ＤＡＴ阻害剤もまた、ＣＮＳ障害を治療するために使用される。抗鬱剤及び禁煙補助剤として処方されるブプロピオンは、その薬理活性に対して有意なＤＡＴ成分を有しているが、発作の増加したリスクを伴う。同様に、睡眠発作、日中の過剰な眠気、及び交代勤務睡眠障害の治療薬として処方されるモダフィニルは、その薬理学的作用機序の一部として、ＤＡＴを阻害することが示されている。セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）の阻害剤（シタロプラム、フルオキセチン）として、あるいはノルアドレナリントランスポーター（ＮＥＴ）阻害剤（アトモキセチン、レボキセチン）として、ならびに二重セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ベンラファキシン）として、他のモノアミントランスポーターを選択的に標的とする、複数の化合物が開発されてきた。ＳＥＲＴ及びＮＥＴを阻害する薬物は、５−ＨＴレベルを上昇させる薬物の場合には、吐き気（５）、性機能不全（６）、自殺の危険性の増加（７）等、ノルアドレナリンレベルを増加させる薬物の場合には、脈拍の上昇及び血圧の上昇（８、９）等の複数の有害な副作用に悩まされている。このことから、興奮剤の神経化学的プロファイルとは全く異なる神経化学的プロファイルを有する、選択的かつ強力なＤＡＴ阻害剤が、ＣＮＳ障害の治療にとって非常に望ましい化合物とされている。
【０００６】
ＡＤＤ及びＡＤＨＤは、集中力の不足、内面の落ち着きのなさ／多動、及び衝動性を特徴とする、神経発生的な精神、行動、及び認知障害である。これらは、母集団のうち５〜１０％の有症率を伴う、子供の中で最も一般的な行動障害である。これらの障害の症状は、ドーパミン及び／またはノルアドレナリンの機能低下症に起因すると広く考えられている。ＡＤＨＤの核となる症状はドーパミン作動機能における変化によって影響を受ける（１０）ことを示す情報が豊富に存在しているため、シナプスのＤＡレベルを上げることになるＤＡＴ阻害剤は、有効であるべきである。ＡＤＤ／ＡＤＨＤに対する現在の治療薬には、興奮剤であるアンフェタミン及びメチルフェニデートが含まれている。これらの化合物は、他の活性の中でも特に、ＤＡＴに対する薬理活性を有し、これらの化合物の効力は、皮質線条体系のＤＡ及びＮＥを上昇させることに由来すると考えられている。しかしながら、これらの薬物は選択的ＤＡＴ阻害剤ではないため、シナプス終末からのＤＡの急速で瞬間的、かつ顕著な放出を引き起こし、このことが、乱用の可能性等、これらの薬物の望ましくない副作用と関連付けられている。この神経化学的プロファイルは、より長い期間にわたって持続するドーパミンのより緩徐な増加をもたらす、選択的かつ強力なＤＡＴ阻害剤の神経化学的プロファイルとは異なっている。この異なる神経化学的プロファイルは、より低い強化効果と、それに続くより低い乱用の可能性と関連付けられている（１１）。ＤＡＴ阻害剤のＡＤＨＤにおける治療効果の高い可能性に関する神経化学的証拠に加えて、いくつかの研究が、ＤＡＴ多型性と、ＡＤＨＤにおけるＤＡＴの過剰発現との間の関連性を示している（１２）。ＡＤＨＤ症状の前臨床モデルは、選択的ＤＡＴ阻害剤が、アンフェタミン及びメチルフェニデートと同様に、齧歯類における衝動行為を減少させることを示しており（１３）、ＤＡＴ阻害剤の効力の潜在的可能性を更に支持している。まとめると、この証拠は、選択的ＤＡＴ阻害剤が、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ、及び衝動制御の不良を特徴とする他の疾患（抜毛症、病的賭博、窃盗癖、及びパーキンソン病等の共存症の衝動制御を伴う障害等）において有効であると考えられる説得力のあるデータを提供している。
【０００７】
トゥレット症候群は、運動性チック及び／または音声チックを特徴とする精神神経障害である。トゥレット症候群は、通常小児期に現れ、薬物での治療は不良である。研究により、トゥレット症候群の根底にある態様の１つはドーパミン作動性の機能不全であり、これにより緊張性／相同性（ｔｏｎｉｃ／ｐｈａｓｉｃ）の機能障害がシナプスのＤＡレベルの低減と、結果的により高い軸索末端におけるＤＡレベルとをもたらし、刺激依存性放出の増加につながることが唱えられている。更なる研究により、トゥレット症候群患者に由来する死体組織は、前頭葉においてＤＡＴのレベルが上昇しており（１４）、ＤＡＴにおける多型性が、トゥレット症候群の発生と関連付けられることが示されている。このことは、薬剤未投与の子供の臨床研究において更に支持された。この研究では、トゥレット症候群を有する子供における、特異的／非特異的ＤＡＴ結合比の増加が示された（１５）。これらの所見は、選択的ＤＡＴ阻害剤が、トゥレット症候群患者に対して症状緩和を提供し得ることを示唆している。
【０００８】
強迫性障害（ＯＣＤ）、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、及び行為障害等の他の精神神経障害もまた、ＤＡＴと関連付けられている。ＯＣＤ患者は、増加した特異的／非特異的ＤＡＴ結合比を有することが示されており（１６）、この比は、ＯＣＤを治療するのに一般的に使用されているＳＳＲＩによる治療後に変化した。同様に、異常なドーパミン機能及び／またはドーパミン代謝回転がＯＤＤ、行為障害、及び他の関連する行動障害に関与しており（１７）、ＤＡＴにおける多型性が、子供の行動の外面化に関する危険因子として結び付けられている。行為障害を有する子供は、強化シグナル及び報酬に対する応答に支障を来たすことを示した研究もまた、シナプスのドーパミンレベルの調節が、これらの障害に対する治療の選択肢となり得ることを示しており、これらの行動障害の治療に選択的ＤＡＴ阻害剤を使用する機会が提示されている。
【０００９】
睡眠発作、脱力発作、日中の過剰な眠気、及び交代勤務睡眠障害等の睡眠障害は、個人の通常の精神的及び身体的健康状態に干渉し得る。これらの障害のうちのいくつかは、ＤＡＴにおいて薬理活性を有する薬物で治療される。モダフィニルは睡眠発作の治療に広く使用されており、その治療的可能性は、ＤＡＴの占有率に関連している）。睡眠障害のための他の治療薬としては、アンフェタミン、メタンフェタミン、及びメチルフェニデートが挙げられ、これらの全てがＤＡＴにおける薬理作用を有する。複数の前臨床研究が、これらの化合物及び選択的ＤＡＴ阻害剤のうちのいくつかの覚醒促進効果は、ＤＡＴノックアウトマウスにおいては無効化されることを示している。これらのデータは全体として、睡眠障害の治療における選択的ＤＡＴ阻害剤の使用を支持している。
【００１０】
大鬱病性障害、双極性鬱病、季節性感情障害、メランコリー型鬱病、緊張性鬱病、産後鬱病、及び気分変調症等の気分障害は、社会に対する大きな医学的及び社会的負担を象徴しており、全てのＣＮＳ障害の中でも最も一般的なものである。これらの障害に対する治療は、現状、効力の低いレベル、及び現在利用可能な療法に対する不良な応答者率によって不十分である。加えて、ケアの現行基準である薬物の多くは、望ましくない副作用をもたらす。大鬱病性障害を患う患者におけるＳＰＥＣＴ研究は、鬱病患者において増加したＤＡＴ結合が存在し、これが、後の抗鬱剤治療が成功した場合に反転することを示している（１８、１９）。これに加えて、ノミフェンシン等の市販される抗鬱剤は、その作用機序に対して有意なＤＡＴ阻害成分を有している。抗鬱剤活性に関する試験において、ＤＡＴノックアウトマウスの行動表現型を調査した前臨床研究では、ＤＡＴ機能の遺伝的除去が、抗鬱剤様の行動をもたらすことが示されている。この証拠は、気分障害におけるＤＡＴ阻害剤の治療効果を支持している。
【００１１】
鬱病の共存症の症状であり、多くの一般的に使用される抗鬱剤の望ましくない副作用が、性機能不全である（２０）。一般的に処方される抗鬱剤であり、その作用機序に対して有意なＤＡＴ阻害成分を有するブプロピオンは、他の抗鬱剤と比較して、結果としてもたらす性機能不全関連の副作用がより少ないことが示されている（２１）。更に、ブプロピオンは、ＳＳＲＩによって引き起こされた性機能不全を反転させることが示されている。複数の前臨床研究が、ラットにおける性行動に対するブプロピオンの効果について示しており、これは、この薬物が、性欲低下障害に悩む女性の治療において有効であるという臨床上の証拠によって支持される。アンフェタミンもまた、雄及び雌のラットにおける性行動を増加させることが示されており、また、雌のラットにおける性機能障害を反転させることも示されている。ＤＡＴにおける薬理活性を有する薬物に関するこの証拠は、選択的かつ強力なＤＡＴ阻害剤が、抗鬱剤によって誘発された性機能不全にとって、ならびに鬱でない患者における性機能不全の治療にとって好適な療法であり得ることを示すものである。
【００１２】
ＤＡＴ多型性は、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）等の不安障害に関係付けられている（２２）。非選択的モノアミン酸化酵素阻害剤であるフェネルジンは、その作用中に脳におけるドーパミンのレベルを上昇させるが、ＰＴＳＤの症状を低減することが示されている。その作用機序に対して有意なＤＡＴ阻害成分を有するブプロピオンもまた、不安障害を有する患者に対して処方され、パニック障害を有する患者において有効であることが示されていることから、これらの病態におけるＤＡＴ阻害剤の潜在的可能性が支持される。
【００１３】
パーキンソン病（ＰＤ）及び下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）等の運動障害は、一般的な神経障害であり、これらの運動障害は、脳のドーパミンの上昇をもたらす療法で治療されている。ＰＤは、黒質線条体路におけるドーパミン作動性ニューロンの減少、及びこれに続くドーパミンの減少を特徴とする。脳内でドーパミンへと変換されるＬ−ＤＯＰＡ等の薬物が、ＰＤ及びＲＬＳの両方の運動性の症状を軽減することが示されている。ＤＡＴ阻害剤もまたドーパミンレベルを増加させることを考慮すると、ＤＡＴ阻害剤も、ドーパミン作動系の構成要素を有すると示されている運動障害において治療効果を提供する可能性があるという推測は妥当である。この仮説は、その薬理活性の中にＤＡＴ阻害作用を有する興奮剤であるメチルフェニデートが、ＰＤ患者で、運動症状において臨床上有効であり（２３）、また非運動症状においても臨床上有効である（２４、２５）ことが示されているという事実によって更に支持される。
【００１４】
嗜癖及び物質乱用は、ドーパミン及び脳内の報酬回路と密接に関連している。これらの物質依存性としては、アルコール依存症、オピオイド依存症、コカイン依存症、大麻依存症、アンフェタミン依存症（またはアンフェタミン様）、幻覚剤依存症、吸入剤依存症、多剤依存症、フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）依存症、及びニコチン依存症が挙げられる。選択的ＤＡＴ阻害剤であるＧＢＲ１２９０９及び他のベンズトロピンを用いた前臨床研究によって、これらの化合物が、コカイン等の依存性薬物の報酬効果を遮断できることが示されている。ＧＢＲ１２９０９は、コカインの神経化学作用を遮断することが示されており（２６、２７）、またアンフェタミンの神経化学作用も遮断することが示されている。更に、ＤＡＴ阻害剤であることが実証されている化合物は、禁煙においても有効である。このことは、高親和性の選択的ＤＡＴ阻害剤が、依存性薬物の報酬効果を遮断し、かつ嗜癖を治療するための有効な薬物であり得るという証拠を提供する。
【００１５】
ドーパミンはまた、過食性障害（ＢＥＤ）等の摂食障害においてもある役割を担っていることが知られている。ＢＥＤ等の摂食障害は、衝動制御、報酬回路、及び認知を含む、複数の構成要素を有することが知られており、これらの全てが、ドーパミン作動性シグナル伝達の影響下にある。ＢＥＤ患者は、食物摂取に対する動機付けを制限する、異常な脳ドーパミン応答を有することが知られている（２８）。加えて、ＢＥＤ患者及び肥満患者は、健常対照と比較して、前頭葉と線条体の異常なシグナル伝達を示す（２９）。前臨床モデルにより、主なドーパミン作動入力を受容する中隔側坐核の興奮が、ラットの過食症行動を減弱させること、及びこの効果が、ドーパミンアンタゴニストによって遮断されることが示されている。これは、シナプスのドーパミンの増加が、過食性障害等の摂食障害に対する潜在的な治療機会であることを示している。前臨床データによって、食物摂取は、シナプスのドーパミンレベルを調節する薬物、及び具体的にはＤＡＴにおける親和性を有する化合物によって調節されることが示されている（３０）。ＤＡＴは、ＢＥＤ及び他の摂食障害と特に関係付けられているが、これは、ＤＡＴにおける多型性が摂食障害と関連付けられているためである（３１）。この仮説は、ＢＥＤ及び他の摂食障害の臨床治験において、作用機序の一部としてＤＡＴ阻害作用を有する薬物の効力により、更に支持される（３２）。全体として、このことは、ＢＥＤ等の摂食障害における選択的ＤＡＴ阻害剤の治療的可能性について支持している。
【００１６】
ドーパミンの認知における役割、特にパーキンソン病及び統合失調症等の異常なドーパミン作動性シグナル伝達を特徴とする疾患に悩む患者において見られる認知障害における役割については、よく実証されている（３３）。これは、皮質ドーパミンＤ１受容体の機能がＮＭＤＡ媒介グルタミン酸シグナル伝達と関連するという事実と組み合わさって、ＤＡＴ阻害剤により認知プロセスの増進が予期され得ることを示唆している。
【００１７】
慢性疲労または持続的疲労は、いくつかの疾患に共通であり、かつ持続性または再発性であり得る症状である（３４）。疲労と関連付けられる病態としては、慢性疲労症候群、ウイルス感染後疲労症候群、ＨＩＶ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、重症筋無力症、サルコイドーシス、がん、化学療法治療、小児脂肪便症、過敏性腸症候群、脊椎関節症、線維筋痛症、関節炎、感染性疾患、糖尿病、摂食障害、パーキンソン病、睡眠障害、卒中、気分障害、薬物乱用、及びアルコール乱用が挙げられる。臨床研究は、作用機序の一部としてＤＡＴ阻害作用を有する複数の薬物が、慢性疾患患者における疲労と闘うのに有効であることを示している（３５）。ＤＡＴ阻害作用を共通の薬理学的作用機序として共有する、モダフィニル、メチルフェニデート、及びブプロピオン等の薬物は、がん、化学療法、サルコイドーシス、ＡＬＳ、鬱病、双極性障害、多発性硬化症、パーキンソン病、ＨＩＶ、及び慢性疲労症候群と関連付けられる疲労において有効であることが示されている。この証拠は、上述の疾患と関連付けられる疲労における選択的かつ強力なＤＡＴ阻害剤の効力の可能性を支持している。
【００１８】
選択的かつ強力なＤＡＴ阻害剤の複数の潜在的用途によって、多数の化学系統が文献において説明されることとなった。具体的な問題の１つは薬理学的選択性であり、これまでに説明されてきたＤＡＴ阻害剤の多くの構造的クラスが、有意な非特異的薬理作用に悩まされており、これにより、それらのＤＡＴ阻害剤の開発が制限されてきた。具体的な問題の１つは、文献で説明されているＤＡＴ阻害剤のイオンチャネルに対する親和性である。バノキセリンは、複数のイオンチャネルにおいて有意な活性を有することが示されており、この結果、心血管系の安全性に対するリスクがもたらされ、これによりその開発が妨害された（３６）。この化合物は、複数のナトリウムチャネル、カルシウムチャネル、及びカリウムチャネルにおいて強力な機能活性を示した。これは、ＣＮＳ障害を治療するための薬物にとって、望ましくないプロファイルであろう。非特異的イオンチャネル薬理作用に加えて、ＤＡＴ阻害剤（特に、ベンズトロピンクラスのもの）は、セロトニン受容体５−ＨＴ２、ムスカリン受容体Ｍ１、及びヒスタミン受容体Ｈ１等の複数の他の受容体において薬理活性を有することが示されている（３７、３８、３９）。これらの有意な副次的薬理活性により、潜在的に治療効果を有するＤＡＴ阻害剤に対して、望ましくない副作用がもたらされ得る。このことから、ＤＡＴ阻害剤の選択性プロファイルが特に重要となる。
【００１９】
したがって、新規のＤＡＴ阻害剤、特にノルアドレナリン及びセロトニンよりも選択的であり、広い範囲の障害、特に鬱病、ＡＤＨＤ、及び摂食障害を治療する効用を有する阻害剤を開発する必要性が依然として存在する。好ましい化合物は、良好な薬物動態プロファイルを保有し、特に経口送達用の薬物として好適である。加えて、特に好ましい化合物は、ノルアドレナリン及びセロトニンを上回る選択性を示す。
【発明の概要】
【００２０】
本発明は、ＤＡＴの阻害剤である、一連の複素環誘導体に関する。これらの化合物の多くが、ＤＡＴに対する良好な選択性を実証し、性機能不全、感情障害、不安症、鬱病、トゥレット症候群、アンジェルマン症候群、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、肥満、疼痛、強迫性障害、運動障害、ＣＮＳ障害、睡眠障害、睡眠発作、行為障害、物質乱用（コカイン乱用及び禁煙を含む）、摂食障害、慢性疲労、及び衝動制御障害の治療において潜在的には有用である。本発明は更に、これらの阻害剤の薬学的組成物、治療剤としてのこれらの組成物の使用、これらの組成物を用いる治療の方法に関する。
【００２１】
ある態様において、本発明は、式Ｉに従う化合物であって、
【化１】
0006800855.tif 000002
式中、
Ａが、フェニル及びヘテロアリールから選択され、
Ｂが、フェニル及びヘテロアリールから選択され、
Ｌが、アルキレン及びＯから選択されるリンカーであり、
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑアルキル、ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、Ｆ、及びＣｌから選択され、
Ｒ２が、ＮＲ７Ｒ８、ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ１１Ｒ１２）２ＮＲ７Ｒ８、及び（ＣＲ１１Ｒ１２）３ＮＲ７Ｒ８から選択され、Ｒ２が、ＮＲ７Ｒ８である場合、Ｒ１が、アルキル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、またはＣＯＯＲ５であり、
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、Ｆ、及びＣｌから選択され、
あるいは、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、Ｎ及びＮＲ１３から選択される少なくとも１個の環員を含有するが、ただしＲ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する場合、Ｌが、Ｏであることを条件とし、
Ｒ１が、Ｈである場合、
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成するか、あるいは
Ｒ３が、アルキル、アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、Ｆ、及びＣｌから選択されるかのいずれかを条件とし、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６がそれぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、
Ｒ７及びＲ８が独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びＣ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、Ｒ７が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である場合、Ｒ８は、Ｈまたはアルキルであり、あるいは、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成してもよく、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、及びＲ９ｆが独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、
Ｒ１０が、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され、
−−−−が不在であるか、または結合を表し、−−−−が結合である場合、Ｒ１及びＲ４は不在であり、
ｍが、０、１、または２であり、ｍが２である場合、ｎは０であり、
ｎが、０、１、または２であり、ｎが２である場合、ｍは０であり、
ｑが、１または２であり、
アルキルが、最大６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）を有する直鎖飽和炭化水素または３〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）の分岐飽和炭化水素であり、アルキルは、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
シクロアルキルが、３〜７個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ７）の単環式飽和炭化水素であり、シクロアルキルは、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
フェニルが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく、
アルキレンが、二価のＣ１−３直鎖アルキルラジカルまたは二価のＣ３−４分岐アルキルラジカルであり、アルキレンは、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から選択される、１個または２個の置換基で任意に置換されていてもよく、
ヘテロシクリルが、可能である場合、Ｎ、Ｓ、Ｏ、及びＮＲ１３から独立して選択される、１個または２個の環員と、２〜５個の炭素原子とを含有する、飽和または部分不飽和である単環式環であり、ヘテロシクリルは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、オキソ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく、
ヘテロアリールが、可能である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｓ、及びＯから独立して選択される、１、２、または３個の環員を含有する、５または６員の芳香環であり、ヘテロアリールは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく、
アルコキシが、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖Ｏ−結合型炭化水素または３〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）の分岐Ｏ−結合型炭化水素であり、アルコキシは、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、アルキル、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４が独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、
式Ｉの化合物が、
【化２】
0006800855.tif 000003
ではない、化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ならびにそれらのラセミ混合物及びスカレミック混合物を含む）、薬学的に許容される塩、及び溶媒和物を提供する。
【００２２】
ある態様において、本発明は、式Ｉの化合物を含み、式中、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する場合、ｍ及びｎの和が、２である。
【００２３】
ある態様において、本発明は、式Ｉの化合物を含み、
Ｒ１が、アルキル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑアルキル、ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、Ｆ、及びＣｌから選択され、
Ｒ２が、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ１１Ｒ１２）２ＮＲ７Ｒ８、及び（ＣＲ１１Ｒ１２）３ＮＲ７Ｒ８から選択され、
Ｒ３が、Ｈ及びアルキルから選択され、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６がそれぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、
−−−−が不在である。
【００２４】
ある態様において、本発明は、式Ｉの化合物を含み、ｎが１であり、かつｍが０または１である。
【００２５】
ある態様において、本発明は、式Ｉの化合物を含み、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ１１、及びＲ１２が全てＨである。
【００２６】
ある態様において、本発明は、式Ｉの化合物を含み、式ＩＡに従って、
【化３】
0006800855.tif 000004
式中、
Ａが、フェニル及びヘテロアリールから選択され、
Ｂが、フェニル及びヘテロアリールから選択され、
Ｌが、アルキレン及びＯから選択されるリンカーであり、
Ｒ１が、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、Ｆ、及びＣｌから選択され、
Ｒ７及びＲ８が独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びＣ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、Ｒ７が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である場合、Ｒ８は、Ｈまたはアルキルであり、あるいは、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成してもよく、
Ｒ１０が、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され、
ｍが、０または１であり、
アルキルが、最大６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）を有する直鎖飽和炭化水素または３〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）の分岐飽和炭化水素であり、アルキルは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、アルコキシ、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
シクロアルキルが、３〜７個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ７）の単環式飽和炭化水素であり、シクロアルキルは、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
フェニルが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく、
ヘテロシクリルが、可能である場合、Ｎ、Ｓ、Ｏ、及びＮＨから独立して選択される、１個または２個の環員と、２〜５個の炭素原子とを含有する、飽和または部分不飽和である単環式環であり、ヘテロシクリルは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、オキソ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく、
ヘテロアリールが、可能である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｓ、及びＯから独立して選択される、１、２、または３個の環員を含有する、５または６員の芳香環であり、ヘテロアリールは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく、
アルコキシが、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖Ｏ−結合型炭化水素または３〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）の分岐Ｏ−結合型炭化水素であり、アルコキシは、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、アルキル、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１３及びＲ１４が独立して、Ｈ及びアルキルから選択される、化合物、
ならびにその互変異性体、立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ならびにそれらのラセミ混合物及びスカレミック混合物を含む）、薬学的に許容される塩、及び溶媒和物を含む。
【００２７】
ある態様において、本発明は、式Ｉの化合物を含み、ｍが１である。
【００２８】
ある態様において、本発明は、式Ｉの化合物を含み、Ｒ１がＯＨである。
【００２９】
ある態様において、本発明は、式Ｉの化合物を含み、ＬがＯである。
【００３０】
ある態様において、本発明は、式Ｉの化合物を含み、Ａが、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換されている。
【００３１】
ある態様において、本発明は、式Ｉの化合物を含み、Ａが、フェニル、２−ピリジル、または１，３−ピリミジニルであり、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、及びＣＦ３から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換されている。
【００３２】
ある態様において、本発明は、式Ｉの化合物を含み、Ａが、以下からなる群から選択される。
【化４】
0006800855.tif 000005
【化５】
0006800855.tif 000006
【００３３】
ある態様において、本発明は、式Ｉの化合物を含み、Ｂが、フェニルであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換されている。
【００３４】
ある態様において、本発明は、式Ｉの化合物を含み、Ｂが、以下からなる群から選択される。
【化６】
0006800855.tif 000007
【００３５】
ある態様において、本発明は、実施例１〜３９から選択される化合物を提供する。
更なる別の態様において、本発明は、本明細書に定義される式Ｉの化合物のＮ−オキシド、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００３６】
本発明のある特定の化合物は、溶媒和、例えば水和した形態で存在してもよく、ならびに溶媒和していない形態で存在してもよいことが理解されるであろう。本発明は、かかる全ての溶媒和形態を包括することを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
ある態様において、本発明は、式ＩＢによって定義される、式Ｉの化合物の部分集合であって、
【化７】
0006800855.tif 000008
式中、
Ａが、フェニル及びヘテロアリールから選択され、
Ｂが、フェニル及びヘテロアリールから選択され、
Ｌが、アルキレン及びＯから選択されるリンカーであり、
Ｒ１が、ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２が、ＮＲ７Ｒ８であるか、
Ｒ１が、ＯＨ、Ｆ、及びＣｌから選択され、Ｒ２が、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８であるかのいずれかであり、
Ｒ７及びＲ８が独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びＣ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、Ｒ７が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である場合、Ｒ８は、Ｈであり、あるいは、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成してもよく、
Ｒ１０が、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され、
ｍが、０または１であり、
アルキルが、最大６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）を有する直鎖飽和炭化水素または３〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）の分岐飽和炭化水素であり、アルキルは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、アルコキシ、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
シクロアルキルが、３〜７個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ７）の単環式飽和炭化水素であり、シクロアルキルは、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
フェニルが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく、
ヘテロシクリルが、可能である場合、Ｎ、Ｓ、Ｏ、及びＮＨから独立して選択される、１個または２個の環員と、２〜５個の炭素原子とを含有する、飽和または部分不飽和である単環式環であり、ヘテロシクリルは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、オキソ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく、
ヘテロアリールが、可能である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｓ、及びＯから独立して選択される、１、２、または３個の環員を含有する、５または６員の芳香環であり、ヘテロアリールは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく、
アルコキシが、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖Ｏ−結合型炭化水素または３〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）の分岐Ｏ−結合型炭化水素であり、アルコキシは、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、アルキル、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１３及びＲ１４が独立して、Ｈ及びアルキルから選択される、化合物、
ならびにその互変異性体、立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ならびにそれらのラセミ混合物及びスカレミック混合物を含む）、薬学的に許容される塩、及び溶媒和物を含む。
【００３８】
本発明はまた、以下の態様及びそれらの組み合わせも含む。
【００３９】
ある態様において、Ａは、フェニル、ピラジニル、ピリジル、及びピリミジニルから選択され、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換されている。
【００４０】
ある態様において、Ａは、フェニル、ピリジル、及びピリミジニルから選択され、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｆ、−ＣＮ、及びＣＦ３から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換されている。
【００４１】
ある態様において、Ａは、フェニル、２−ピリジル、及び１，３−ピリミジニルから選択され、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｆ、−ＣＮ、及びＣＦ３から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換されている。
【００４２】
ある態様において、Ａは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｆ、−ＣＮ、及びＣＦ３から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換されたフェニルまたはピリミジニルである。
【００４３】
ある態様において、Ｂは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換されたフェニルまたはピリジルである。
【００４４】
ある態様において、Ｂは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、及びＣＦ３から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換されたフェニルである。
【００４５】
ある態様において、Ｂは、非置換フェニル、またはＦ、−ＣＮ、及びＣＨ３から選択される、１個もしくは２個の置換基で置換されたフェニルである。
【００４６】
ある態様において、Ｂは、１個のＦ置換基で置換されたフェニルである。ある態様において、Ｂは、メタ−フルオロ−フェニルである。
【００４７】
ある態様において、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、Ｆ、及びＣｌから選択され、
Ｒ２は、ＮＲ７Ｒ８、ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ１１Ｒ１２）２ＮＲ７Ｒ８、及び（ＣＲ１１Ｒ１２）３ＮＲ７Ｒ８から選択され、Ｒ３は、Ｈ及びアルキルから選択され、あるいはＲ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、Ｎ及びＮＲ１３から選択される少なくとも１個の環員を含有するが、
ただしＲ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する場合、ＬがＯであることを条件とし、
かつＲ１が、Ｈである場合、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成することを条件とする。
【００４８】
ある態様において、
Ｒ１は、アルキル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、Ｆ、及びＣｌから選択され、
Ｒ２は、ＮＲ７Ｒ８、ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ１１Ｒ１２）２ＮＲ７Ｒ８、及び（ＣＲ１１Ｒ１２）３ＮＲ７Ｒ８から選択され、
Ｒ３は、Ｈ及びアルキルから選択され、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６がそれぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、
−−−−が不在である。
【００４９】
ある態様において、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、Ｆ、及びＣｌから選択される。
【００５０】
ある態様において、Ｒ１は、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、Ｆ、及びＣｌから選択される。
【００５１】
ある態様において、Ｒ１は、ＯＨ、Ｆ、及びＣｌから選択される。
【００５２】
ある態様において、Ｒ１は、ＯＨまたはＦである。
【００５３】
ある態様において、Ｒ１は、ＯＨである。
【００５４】
ある態様において、Ｒ２は、ＮＲ７Ｒ８、ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ１１Ｒ１２）２ＮＲ７Ｒ８、及び（ＣＲ１１Ｒ１２）３ＮＲ７Ｒ８から選択され、Ｒ２が、ＮＲ７Ｒ８である場合、Ｒ１は、アルキルまたはＣＨ２ＯＨである。
【００５５】
ある態様において、Ｒ２は、ＮＲ７Ｒ８またはＣＨ２ＮＲ７Ｒ８である。
【００５６】
ある態様において、Ｒ２は、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８である。ある態様において、Ｒ２は、ＣＨ２ＮＨ２である。
【００５７】
ある態様において、Ｌは、メチレン、エチレン、またはＯである。
【００５８】
ある態様において、Ｌは、メチレンまたはＯである。
【００５９】
ある態様において、Ｌは、Ｏである。
【００６０】
ある態様において、Ｒ９ａ−ｆは全てＨである。ある態様において、Ｒ１３はＨである。ある態様において、Ｒ１４はＨである。
【００６１】
ある態様において、ｍは０または１であり、かつｎは０または１である。
【００６２】
ある態様において、ｎは１であり、かつｍは０または１である。ある態様において、ｎは１であり、かつｍは１である。
【００６３】
ある態様において、Ｒ３及びＲ４は独立して、Ｈ及びアルキルから選択される。
【００６４】
ある態様において、Ｒ３及びＲ４はＨである。
【００６５】
ある態様において、Ｒ７及びＲ８は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びＣ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、Ｒ７が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である場合、Ｒ８はＨであり、あるいはＲ７及びＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成してもよい。
【００６６】
ある態様において、ｑは２である。
【００６７】
ある態様において、ＮＲ７Ｒ８は、以下から選択される。
【化８】
0006800855.tif 000009
【００６８】
ある態様において、本発明は、以下から選択される式Ｉの化合物の部分集合を含む。
【化９】
0006800855.tif 000010
【００６９】
ある態様において、Ａ−Ｌ−Ｂは、以下から選択される。
【化１０】
0006800855.tif 000011
【化１１】
0006800855.tif 000012
式中、
各Ｒ１５は独立して、Ｈ及びＲ１７から選択され、０、１、２、または３個のＲ１５は、Ｒ１７であり、
各Ｒ１６は独立して、Ｈ及びＲ１７から選択され、０、１、２、または３個のＲ１６は、Ｒ１７であり、
各Ｒ１７は独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から選択される。
【００７０】
ある態様において、Ａは、以下から選択される。
【化１２】
0006800855.tif 000013
【化１３】
0006800855.tif 000014
【化１４】
0006800855.tif 000015
【化１５】
0006800855.tif 000016
【００７１】
ある態様において、Ｂは、以下から選択される。
【化１６】
0006800855.tif 000017
【化１７】
0006800855.tif 000018
【化１８】
0006800855.tif 000019
【００７２】
ある態様において、Ａ−Ｌ−Ｂは、以下から選択される。
【化１９】
0006800855.tif 000020
【化２０】
0006800855.tif 000021
【化２１】
0006800855.tif 000022
【化２２】
0006800855.tif 000023
【化２３】
0006800855.tif 000024
【化２４】
0006800855.tif 000025
【化２５】
0006800855.tif 000026
【化２６】
0006800855.tif 000027
【化２７】
0006800855.tif 000028
【００７３】
好ましくは、Ａ−Ｌ−Ｂは、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｓ）、（ｘ）、（ｙ）、（ｄｄ）、（ｅｅ）、（ｌｌ）、（ｎｎ）、（ｐｐ）、（ｓｓ）、（ｂｂｂ）、（ｇｇｇ）、（ｈｈｈ）、及び（ｊｊｊ）からなる群から選択される。
より好ましくは、Ａ−Ｌ−Ｂは、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｋ）、（ｎ）、及び（ｄｄ）からなる群から選択される。
【００７４】
ある態様において、本発明は、
４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール、
１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−４−オール、
４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール、
４−｛［シクロプロピル（メチル）アミノ］メチル｝−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール、
１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−［（メチルアミノ）メチル］ピペリジン−４−オール、
４−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール、
４−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール、
４−［（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール、
４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール、
１−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン、
４−（アミノメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール、
｛４−フルオロ−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン、
４−（アミノメチル）−１−［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール、
４−（アミノメチル）−１−［２，５−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール、
４−（アミノメチル）−１−（２−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ピペリジン−４−オール、
４−（アミノメチル）−１−［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール、
４−（アミノメチル）−１−［２，３−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール、
４−（アミノメチル）−１−［３，４−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール、
｛４−アミノ−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタノール、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−２−メチルプロパンアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）アセトアミド、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）アセトアミド、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）アセトアミド、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）アセトアミド、
３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−オール、
（３Ｓ）−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−オール、
（３Ｒ）−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−オール、
３−（アミノメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−オール、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボキサミド、
４−（３−フルオロフェノキシ）−２−｛３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン、
６−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−デカヒドロ−１，６−ナフチリジン、
から選択される式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む。
好ましくは、本発明は、
４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール、
１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−［（メチルアミノ）メチル］ピペリジン−４−オール、
４−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール、
４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール、
４−（アミノメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール、
｛４−フルオロ−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン、
４−（アミノメチル）−１−［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール、
４−（アミノメチル）−１−［２，５−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール、
４−（アミノメチル）−１−（２−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ピペリジン−４−オール、
４−（アミノメチル）−１−［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール、
４−（アミノメチル）−１−［２，３−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール、
４−（アミノメチル）−１−［３，４−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール、
｛４−アミノ−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタノール、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−２−メチルプロパンアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）アセトアミド、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）アセトアミド、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）アセトアミド、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）アセトアミド、
３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−オール、
（３Ｓ）−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−オール、
（３Ｒ）−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−オール、
３−（アミノメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−オール、
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボキサミド、
４−（３−フルオロフェノキシ）−２−｛３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン、
から選択される式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む。
【００７５】
治療用途
先に言及したように、本発明の化合物は、ドーパミントランスポーターの強力な阻害剤である。したがって、本化合物は、ドーパミントランスポーターの活動亢進が原因因子となっている疾患病態の治療において有用である。
【００７６】
本発明の化合物は、好ましくは、ノルアドレナリントランスポーター及びセロトニントランスポーターよりも、ドーパミントランスポーターに対して選択的である。本文脈において、「選択的」という単語は、本化合物が、ノルアドレナリントランスポーター及びセロトニントランスポーターの各々に対してよりも、ドーパミントランスポーターに対して少なくとも１０倍選択的であるＩＣ５０値を有し、好ましくは、ノルアドレナリントランスポーター及びセロトニントランスポーターの各々に対してよりも、ドーパミントランスポーターに対して少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも３０倍、更により好ましくは５０倍、最も好ましくは１００倍高いＩＣ５０値を有することを意味する。
【００７７】
したがって、本発明は、治療において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【００７８】
本発明はまた、ドーパミントランスポーターの阻害によって寛解する、病態、疾患、または障害の治療または予防のための薬物の製造における、式Ｉの化合物の使用も提供する。
【００７９】
本発明はまた、ドーパミントランスポーターの阻害によって寛解する、病態、疾患、または障害の治療または予防において使用するための、式Ｉの化合物も提供する。
【００８０】
本発明はまた、ドーパミントランスポーターの阻害によって寛解する、病態、疾患、または障害の治療の方法も提供し、本方法は、治療を必要とする対象に、式Ｉの化合物を有効量投与することを含む。
【００８１】
一態様において、ドーパミントランスポーターの阻害によって寛解する、病態、疾患、または障害としては、性機能不全、感情障害、不安症、鬱病、トゥレット症候群、アンジェルマン症候群、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、肥満、疼痛、強迫性障害、運動障害、ＣＮＳ障害、睡眠障害、睡眠発作、行為障害、物質乱用（禁煙を含む）、摂食障害、慢性疲労、及び衝動制御障害が挙げられる。
【００８２】
特定の態様において、この病態、疾患、または障害は、ＡＤＤ、ＡＤＨＤ、及び過食性障害から選択される。
【００８３】
本発明の文脈において、本明細書における「治療」への言及は、根治的治療、姑息的治療、及び予防的治療に対する言及を含む。
【００８４】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」という用語は、組織系、動物、またはヒトにおいて、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医によって希求されている生物学的応答または医薬応答（治療されている疾患または障害の症状の寛解を含む）を誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。
【００８５】
併用療法
併用療法が採用される場合、本発明の化合物及び該組み合わせ剤は、同一の薬学的組成物内に存在してもよく、または異なる薬学的組成物内に存在してもよく、別個に、連続的に、または同時に投与されてもよい。
【００８６】
本発明の化合物は、鬱病、難治性鬱病、双極性鬱病、及び精神病性鬱病等の障害である気分障害の治療のための、少なくとも１種の他の活性医薬成分と組み合わせて投与されてもよい。かかる医薬組み合わせは、単位剤形の形態であってもよく、またはこの少なくとも２種の有効成分を別個に含むパッケージの形態であってもよい。更なる態様において、本発明は、かかる医薬組み合わせに関する。
【００８７】
したがって、更なる態様において、本発明は、同時投与または連続的投与のための、有効量の本発明の化合物と、第２の活性物質とを含む医薬組み合わせに関する。
【００８８】
ある態様において、本発明は、別の治療剤と組み合わされた本発明の化合物に関し、この他の治療剤は、
三環系抗鬱剤（アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミブラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン）、
四環系抗鬱剤（アモキサピン、マプロチリン、マジンドール、ミアンセリン、ミルタザピン、セチプチリン）、
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン）、
セロトニンアンタゴニスト及び再取り込み阻害剤（エトペリドン、ネファゾドン、トラゾドン）、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（アトモキセチン、レボキセチン、ビロキサジン）、
セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤（デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ベンラファキシン）、
モノアミン酸化酵素阻害剤（イソカルボキサジド、フェネルジン、セレギリン、トラニルシプロミン、モクロベミド、ピルリンドール）、
気分安定剤（リチウム、バルプロ酸、ラモトリギン、カルバマゼピン、オキスカルバゼピン）、
ならびに／または統合失調症治療薬（クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、アセナピン、パリペリドン、イロペリドン、ゾテピン、セルチンドール、ルラシドン、アリピプラゾール、ハロペリドール、ドロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフロペラジン、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、ピモジド、シアメマジン、クロルプロチキセン、クロペンチキソール、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール）から選択される。
【００８９】
主要な病徴または治療上の遅滞期の治療に加えて、ＤＡＴ阻害剤は、双極性鬱病及び性機能不全等の疾患において一般的な、抗鬱剤治療、特に選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）の一般的副作用である、薬物によって誘発された鎮静作用を治療するために付属的に使用されてもよい。
【００９０】
本発明の化合物は、禁煙の治療、ならびにニコチン禁断症状及び体重増加の軽減のための、少なくとも１種の他の活性医薬成分と組み合わせて投与されてもよい。かかる医薬組み合わせは、単位剤形の形態であってもよく、またはこの少なくとも２種の有効成分を別個に含むパッケージの形態であってもよい。更なる態様において、本発明は、かかる医薬組み合わせに関する。
【００９１】
したがって、更なる態様において、本発明は、同時投与または連続的投与のための、有効量の本発明の化合物と、第２の活性物質とを含む医薬組み合わせに関する。
【００９２】
ある態様において、本発明は、別の治療剤と組み合わされた本発明の化合物に関し、この他の治療剤は、以下から選択される。
【００９３】
ニコチン置換療法（ニコチンパッチ、ニコチンガム、ニコチンスプレー、ニコチン舌下錠、ニコチン口内錠、及びニコチン吸入器）、ニコチン性完全／部分アゴニスト（ニコチン、バレニクリン、ロベリン）、オピオイドアゴニスト／インバースアゴニスト（ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン）から選択される。
【００９４】
本発明の化合物は、ＡＤＨＤの治療のための、少なくとも１種の他の活性医薬成分と組み合わせて投与されてもよい。かかる医薬組み合わせは、単位剤形の形態であってもよく、またはこの少なくとも２種の有効成分を別個に含むパッケージの形態であってもよい。更なる態様において、本発明は、かかる医薬組み合わせに関する。
【００９５】
したがって、更なる態様において、本発明は、同時投与または連続的投与のための、有効量の本発明の化合物と、第２の活性物質とを含む医薬組み合わせに関する。
【００９６】
ある態様において、本発明は、別の治療剤と組み合わされた本発明の化合物に関し、この他の治療剤は、
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（アトモキセチン、レボキセチン、ビロキサジン）、αアドレナリン受容体アゴニスト（グアンファシン、クロニジン）から選択される。
【００９７】
本発明の化合物は、パーキンソン病及び下肢静止不能症候群等の運動障害の治療のための、少なくとも１種の他の活性医薬成分と組み合わせて投与されてもよい。かかる医薬組み合わせは、単位剤形の形態であってもよく、またはこの少なくとも２種の有効成分を別個に含むパッケージの形態であってもよい。更なる態様において、本発明は、かかる医薬組み合わせに関する。
【００９８】
したがって、更なる態様において、本発明は、同時投与または連続的投与のための、有効量の本発明の化合物と、第２の活性物質とを含む医薬組み合わせに関する。
【００９９】
ある態様において、本発明は、別の治療剤と組み合わされた本発明の化合物に関し、この他の治療剤は、
ドーパミン前駆体（Ｌ−ドーパ）、ドーパミン作用薬（レボドパ−カルビドパ、レボドパ−ベンセラジド）、ドーパミン作用性抗コリン作用薬（アマンタジン）、抗コリン作用薬（トリヘキシフェニジル、ベンズトロピン、エトプロパジン、またはプロシクリジン）、ドーパミンアゴニスト（アポモルヒネ、ブロモクリプチン、カベルゴリン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、またはロピニロール）、ＭＡＯ−Ｂ（モノアミンオキシダーゼＢ）阻害剤（セレギリン、ラサギリン、またはデプレニル）、ＣＯＭＴ（カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ）阻害剤（トルカポンまたはエンタカポンから選択される。
【０１００】
定義
「アルキル」は上に定義された通りであり、以下を含む飽和炭化水素残基が挙げられる。
−最大６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）、または最大４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４）の直鎖基。かかるアルキル基の例としては、Ｃ１−メチル、Ｃ２−エチル、Ｃ３−プロピル、及びＣ４−ｎ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
−３〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）、または最大４個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ４）の分岐基。かかるアルキル基の例としては、Ｃ３−イソ−プロピル、Ｃ４−ｓｅｃ−ブチル、Ｃ４−イソ−ブチル、Ｃ４−ｔｅｒｔ−ブチル、及びＣ５−ネオ−ペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
上述のように、各々が任意に置換される。
【０１０１】
「シクロアルキル」は上に定義された通りであり、３〜７個の炭素原子、または３〜６個の炭素原子、または３〜５個の炭素原子、または３〜４個の炭素原子の単環式飽和炭化水素が挙げられる。好適な単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。上述のように、シクロアルキルは任意に置換される。
【０１０２】
「アルキレン」は、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−等の、二価のＣ１−３直鎖アルキルラジカルであるか、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−等の、二価のＣ３−４分岐アルキルラジカルである。上述のように、アルキレンは任意に置換される。
【０１０３】
「アルコキシ」は上に定義された通りであり、以下を含むＯ−結合型炭化水素残基が挙げられる。
−１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）、または１〜４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４）の直鎖基。かかるアルコキシ基の例としては、Ｃ１−メトキシ、Ｃ２−エトキシ、Ｃ３−ｎ−プロポキシ、及びＣ４−ｎ−ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
−３〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）、または３〜４個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ４）の分岐基。かかるアルコキシ基の例としては、Ｃ３−イソ−プロポキシ、ならびにＣ４−ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
上述のように、各々が任意に置換される。
【０１０４】
「ヘテロアリール」は上に定義された通りである。好適なヘテロアリール基の例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニル（上述のように、任意に置換される）が挙げられる。好ましくは、ヘテロアリールは、上述のように、任意に置換されるピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、及び１，２，４−トリアジニルから選択される。別途明言されない限り、ピリミジニルは、１，３−ピリミジニルを指す。（例えば、化学式によって）別途明言されない限り、Ａがピリミジニルである場合、Ａは、２つの位置で複素環骨格に結合している。別途明言されない限り、Ｂがピリミジニルである場合、Ｂは、２つの位置でＬに結合している。
「ヘテロシクリル」は上に定義された通りである。好適なヘテロシクリル基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、モルホリン、チオモルホリン、ピラゾリジニル、ピペリジニル、及びピペラジニル（上述のように、任意に置換される）が挙げられる。
【０１０５】
「Ｏ−結合型炭化水素残基」等の「Ｏ−結合型」という用語は、炭化水素残基が、酸素原子を介して分子の残部に結合していることを意味する。
【０１０６】
−ＣＮ及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−等の基において、「−」は、置換基が分子の残部に結合する点を示す。
【０１０７】
「薬学的に許容される塩」は、生理学的または毒物学的に許容される塩を意味し、適切な場合、薬学的に許容される塩基付加塩及び薬学的に許容される酸付加塩を含む。例えば、（ｉ）本発明の化合物が１つ以上の酸性基、例えばカルボキシ基を含有する場合、形成され得る薬学的に許容される塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアンモニウム塩、またはジエチルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ジエタノールアミン、またはアミノ酸（例えばリジン）等の有機アミンとの塩等が挙げられ、（ｉｉ）本発明の化合物がアミノ基等の塩基性基を含有する場合、形成され得る薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、トシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、馬尿酸塩、樟脳酸塩、キシナホ酸塩、ｐ−アセトアミド安息香酸塩、ジヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、硫酸水素塩等が挙げられる。
【０１０８】
酸及び塩基のヘミ塩（ｈｅｍｉｓａｌｔ）、例えば、ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩が形成されてもよい。
【０１０９】
好適な塩に関する概要については、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照されたい。
【０１１０】
「プロドラッグ」は、代謝手段によって（例えば、加水分解、還元、または酸化によって）インビボで本発明の化合物へと変換可能な化合物を指す。プロドラッグを形成するための好適な基については、‘Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．ｐｐ５６１−５８５（２００３）、及びＦ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．，１９８７，１８，３７９に記載されている。
【０１１１】
本発明の化合物は、溶媒和していない形態、及び溶媒和した形態の両方で存在してよい。「溶媒和」という用語は、本明細書において、本発明の化合物と、化学量論的量の１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体を説明するために使用される。「水和」という用語は、溶媒が水である場合に採用される。
【０１１２】
本発明の化合物は、１つ以上の幾何学的、光学的、鏡像異性的、ジアステレオ異性的、立体配座的、及び互変異性的形態で存在してもよく、限定されるものではないが、シス型及びトランス型、Ｅ型及びＺ型、Ｒ型、Ｓ型、及びメソ型、ケト型及びエノール型、ならびに配座異性体を含む。別途明言されない限り、特定の化合物への言及は、そのラセミ混合物及び他の混合物を含む、かかる全ての異性体型を含む。適切な場合、かかる異性体は、既知の方法（例えば、クロマトグラフィー技法及び再結晶技法）の応用または適合によって、それらの混合物から分離され得る。適切な場合、かかる異性体は、既知の方法（例えば、不斉合成）の応用または適合によって調製され得る。
【０１１３】
光学異性を提示する本発明の化合物の例は、３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−オールである。したがって、本発明は、下に図示されるこの化合物の鏡像異性形態を包括する。
【化２８】
0006800855.tif 000029
【０１１４】
好ましくは、本化合物が鏡像異性体として存在する場合、この鏡像異性体は、約８０％以上の鏡像体過剰率で、より好ましくは約９０％以上の鏡像体過剰率で、更により好ましくは約９５％以上の鏡像体過剰率で、更により好ましくは約９８％以上の鏡像体過剰率で、最も好ましくは約９９％以上の鏡像体過剰率で存在する。同様に、本化合物がジアステレオマーとして存在する場合、このジアステレオマーは、約８０％以上のジアステレオマー過剰率で、より好ましくは約９０％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９５％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９８％以上のジアステレオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。
【０１１５】
一般的方法
式Ｉの化合物は、提示される徴候の治療にとって最も適切な剤形及び投与経路を選択するために、それらの（ｐＨにまたがる）溶解度及び溶液安定性、浸透性等のバイオ医薬的特性に関して評価されるべきである。本化合物は、単独で投与されてもよく、または１つ以上の本発明の他の化合物と共に投与されてもよく、もしくは１つ以上の他の薬物と共に投与されてもよい（あるいは、これらの任意の組み合わせで投与されてもよい）。概して、本化合物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を伴う製剤として投与されることになる。「賦形剤」という用語は、本明細書において、製剤に対して機能的特性（即ち、薬物放出速度制御）及び／または非機能的特性（即ち、加工助剤または希釈剤）のいずれかを付与し得る、本発明の化合物（複数可）以外の任意の成分を説明するために使用される。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与形態、賦形剤の溶解度及び安定性に対する効果、ならびに剤形の性質等の因子に左右されることになる。
【０１１６】
医薬使用を意図する本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤、または溶液等の固体または液体として投与され得る。本発明の化合物の送達にとって好適な薬学的組成物、及びその調製方法は、当業者には容易に明らかとなろう。例えば、かかる組成物及びその調製方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）に見出すことができる。
【０１１７】
したがって、本発明は、式Ｉの化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。
【０１１８】
本発明の化合物はまた、血流、皮下組織、筋肉、または内臓に対して直接投与されてもよい。非経口的投与にとって好適な手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、関節滑液嚢内、及び皮下投与が挙げられる。非経口的投与にとって好適なデバイスとしては、針（マイクロニードルを含む）の注射器、針を持たない注射器、及び注入技法が挙げられる。
【０１１９】
非経口製剤は、典型的には水溶液または油性溶液である。この溶液が水性である場合、賦形剤は、糖（限定されるものではないが、グルコース、マンニトール、ソルビトール等が挙げられる）、塩、炭水化物、及び緩衝剤（好ましくはｐＨを３〜９にする）等であるが、一部の用途の場合には、賦形剤は、無菌非水溶液として、または発熱物質を含まない滅菌水等のビヒクルと併せて使用するため乾燥形態として、より好適に製剤化され得る。
【０１２０】
非経口製剤は、ポリエステル（即ち、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート）、ポリオルトエステル、及びポリ酸無水物等の分解性高分子に由来する留置剤を含み得る。これらの製剤は、外科的切開を介して、皮下組織、筋肉組織に、または直接特定の器官に投与されてもよい。
【０１２１】
例えば凍結乾燥法による、無菌条件下における非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的医薬技法を用いることで容易に実現できる。
【０１２２】
非経口溶液の調製において使用される式Ｉの化合物の溶解度は、共溶媒、ならびに／または界面活性剤、ミセル構造体、及びシクロデキストリン等の溶解度向上剤の組み込み等の、適切な製剤化技法を使用することによって上昇させることができる。
【０１２３】
一態様において、本発明の化合物は、経口投与されてもよい。経口投与は、本化合物が消化管に入るように嚥下を伴ってもよく、かつ／または本化合物を口から直接血流に入れる、頬側投与、舌投与、もしくは舌下投与を伴ってもよい。
【０１２４】
経口投与にとって好適な製剤としては、錠剤等の、固体プラグ（ｓｏｌｉｄ  ｐｌｕｇ）、固体ミクロ粒子、半固体及び液体（複数の相または分散系を含む）；多粒子もしくはナノ粒子、液体、乳濁液、または粉末を格納する軟カプセルまたは硬カプセル；ロゼンジ（液体充填されたものを含む）；咀嚼剤；ゲル剤；高速分散性剤形；フィルム；腔坐剤（ｏｖｕｌｅ）；噴霧剤；ならびに頬側／粘膜付着性貼付剤が挙げられる。
【０１２５】
経口投与にとって好適な製剤はまた、即時放出の様式または速度持続性の様式で、本発明の化合物を送達するように設計されてもよく、放出プロファイルは、遅延されてもよく、パルス性であってもよく、制御されてもよく、持続されてもよく、または遅延及び持続されてもよく、または本化合物の治療効果を最適化するような様式に改変されてもよい。速度持続性の様式で化合物を送達する手段は、当該技術分野において公知であり、本化合物の放出を制御するために、本化合物と共に製剤化することができる徐放性ポリマーを含む。
【０１２６】
速度持続性のポリマーの例としては、拡散作用によって、または拡散作用とポリマーの浸食との組み合わせによって本化合物を放出させるために使用できる、分解性高分子及び非分解性高分子が挙げられる。速度持続性のポリマーの例としては、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム（ｘａｎｔｈｕｍ  ｇｕｍ）、ポリメタクリレート、ポリエチレンオキシド、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１２７】
液体（複数の相及び分散系を含む）製剤としては、乳濁液、溶液、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。かかる製剤は、軟カプセルまたは硬カプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースで作製）中の充填剤として提示されてもよく、典型的には、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、もしくは好適な油、及び１つ以上の乳化剤、ならびに／または懸濁剤を含む。液体製剤はまた、固体の再構成によって、例えばサシェット（ｓａｃｈｅｔ）から調製されてもよい。
【０１２８】
本発明の化合物はまた、Ｌｉａｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，２００１，１１（６），９８１−９８６に記載されているもの等の、高速溶解性の高速崩壊剤形で使用されてもよい。
【０１２９】
錠剤の製剤については、Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ及びＬ．Ｌａｃｈｍａｎによって、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８０）において考察されている。
【０１３０】
ヒトの患者に対する投与の場合、本発明の化合物の１日用量の合計は、投与の形態に無論依存するが、典型的には０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、または０．１ｍｇ〜２５０ｍｇ、または１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲である。
【０１３１】
全薬用量が、単回用量として投与されてもよく、または分割された用量で投与されてもよく、医師の裁量により、本明細書において提供された典型的な範囲から外れてもよい。これらの投与量は、約６０ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒトの対象に基づくものである。医師であれば、幼児及び高齢者等の、この範囲から外れる体重を有する対象にとっての用量を容易に決定することができる。
【０１３２】
合成方法
本発明の化合物は、適切な材料を用いることで、以下のスキーム及び実施例の手順に従って調製することができ、下で本明細書に提供される具体的実施例によって更に例示される。また、本明細書に記載される手順を活用することによって、当業者であれば、本明細書において特許請求される本発明の範囲内に包含される追加的化合物を容易に調製することができる。しかしながら、実施例において例証される化合物は、本発明とみなされる唯一の種類を形成するものとして解釈されるべきではない。これらの実施例は、本発明の化合物の調製に関する詳細を更に例証する。当業者であれば、以下の調製手順の条件及び工程についての既知の変化形態を、これらの化合物を調製するために使用できることを容易に理解するであろう。
【０１３３】
本発明の化合物は、本明細書において先に上述したもの等の、本化合物の薬学的に許容される塩の形態で単離されてもよい。
【０１３４】
本発明の化合物の調製において使用される中間生成物において、これらの中間生成物が本化合物の形成につながる反応に意図せず関与してしまうことを回避するために、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオ、またはカルボキシ）を保護することが必要である場合がある。従来型の保護基、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによって、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６において説明されている保護基を使用することができる。例えば、本発明における使用にとって好適な一般的アミノ保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、これは、ジクロロメタン等の有機溶媒中で、トリフルオロ酢酸または塩酸等の酸を用いて処理することで容易に除去される。あるいは、アミノ保護基はベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基であってもよく、これは、水素雰囲気下でパラジウム触媒を用いる水素化によって除去することができ、あるいは、アミノ保護基は９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基であってもよく、これは、有機溶媒中で、ジエチルアミンまたはピペリジン等の二級有機アミンの溶液によって除去することができる。カルボキシル基は、典型的には、メチル、エチル、ベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチル等のエステルとして保護され、これらは全て、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で加水分解によって除去することができる。ベンジル保護基はまた、水素雰囲気下でパラジウム触媒を用いる水素化によって除去することもでき、一方でｔｅｒｔ−ブチル基もまた、トリフルオロ酢酸によって除去することができる。あるいは、トリクロロエチルエステル保護基は、酢酸中で亜鉛を用いて除去される。本発明における使用にとって好適な一般的ヒドロキシ保護基はメチルエーテルであり、脱保護条件は、４８％のＨＢｒ水溶液中で１〜２４時間還流させることを含み、またはジクロロメタン中で三臭化ボランと共に１〜２４時間撹拌することによる。あるいは、ヒドロキシ基がベンジルエーテルとして保護されている場合、脱保護条件は、水素雰囲気下でパラジウム触媒を用いて水素化することを含む。
【０１３５】
一般式Ｉによる化合物は、従来型の合成方法、例えば限定されるものではないが、下のスキームに概説される経路を用いて調製することができる。
【０１３６】
ｉ）複素環系の合成
スキームＡ
【化２９】
0006800855.tif 000030
【０１３７】
ステップ１
式ＩＩの化合物は、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム及び無機塩基、例えばＮａＨを用いた、化合物Ｉ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）のコーリー・チャイコフスキーエポキシ化によって得られる。これは、ＤＭＳＯ等の好適な溶媒中において、室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１時間〜約２時間かかる。
【０１３８】
ステップ２
式ＩＩＩの化合物は、メチルアミン等の一級アミンを用いた、化合物ＩＩのエポキシド開環によって得られる。これは、ＭｅＯＨ／水の混合物中において、室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１時間〜約１６時間かかる。
【０１３９】
ステップ３
式ＩＶの化合物は、標準的な文献記載の条件下、例えば、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応による、化合物ＩＩＩのＮ−保護によって得られる。これは、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下または非存在下において、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中で、典型的には室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１時間〜約１６時間かかる。
【０１４０】
ステップ４
式Ｖの化合物は、水素化分解によってベンジル基を除去することで、化合物ＩＶから得られる。これは例えば、メタノール等の好適な溶媒中で還流させながら、ギ酸アンモニウム及びパラジウム炭素を用いることで行われる。反応は、約１時間かかる。
【０１４１】
ステップ５
化合物ＶＩは、適切なハロゲン化アリールを用いたＳｎＡｒ置換によって化合物Ｖから得られる。これは、好適な非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯ中において、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基の存在下で行われる。反応は、約２５℃〜約１００℃の温度範囲で進行し、約１時間〜約１２時間かかる。あるいは、化合物ＶＩは、適切なハロゲン化アリールを用いたＢｕｃｈｗａｌｄ反応から得られる。これは、好適な遷移金属触媒、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３、ＤａｖｅＰｈｏｓ等の好適なリガンド、Ｋ３ＰＯ４及び類似物等の好適な塩基の存在下で、好適な溶媒、例えばＤＭＥ中において行われる。反応は、約１００℃〜約１１０℃の温度で実行し、約１２時間かかる。
【０１４２】
ステップ６
化合物ＶＩＩは、酸性条件下、例えばＴＦＡのジクロロメタン溶液中で、典型的には室温においてＢｏｃ基を除去することで、化合物ＶＩから得られる。反応は、約１時間かかる。
【０１４３】
ステップ７
化合物ＶＩＩＩは、適切なカルボン酸（例えばイソ酪酸）とカップリングすることによって化合物ＶＩＩから得られる。これは、ＥＤＣ  ＨＣｌ及びＨＯＢｔ等のカップリング剤、ならびに有機塩基、例えばＴＥＡの存在下で行われる。反応は、ジクロロメタン等の好適な溶媒中において、典型的には室温で実行する。反応は、約３時間〜約１２時間かかる。
【０１４４】
ステップ８
化合物ＩＸは、Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（登録商標）等のフッ素化剤を用いて化合物ＶＩを処理することで得られる。これは、ジクロロメタン等の好適な溶媒中において典型的には０℃で行われる。反応は、約１時間かかる。
【０１４５】
ステップ９
化合物ＩＸは、酸性条件下、例えばＴＦＡのジクロロメタン溶液中で、典型的には室温においてＢｏｃ基を除去することで、化合物Ｖから得られる。反応は、約１時間かかる。
【０１４６】
ステップ１０
式ＸＩの化合物は、ピロリジン等の二級アミンを用いた、化合物ＩＩのエポキシド開環によって得られる。これは、ＭｅＯＨ／水の混合物中において、室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約２時間〜約１６時間かかる。
【０１４７】
ステップ１１
式ＸＩＩの化合物は、水素化分解によってベンジル基を除去することで、化合物Ｘから得られる。これは例えば、メタノール等の好適な溶媒中で還流させながら、ギ酸アンモニウム及びパラジウム炭素を用いることで行われる。反応は、約１時間かかる。
【０１４８】
ステップ１２
化合物ＸＩＩＩは、適切なハロゲン化アリールを用いたＳｎＡｒ置換によって化合物ＸＩＩから得られる。これは、好適な非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯ中において、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基の存在下で行われる。反応は、約４５℃〜約１００℃の温度範囲で進行し、約１時間〜約１２時間かかる。
【０１４９】
スキームＢ
【化３０】
0006800855.tif 000031
【０１５０】
ステップ１
式ＩＩの化合物は、好適な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４を用いた、化合物Ｉ（Ａｃｔｉｖａｔｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃより市販）の還元によって得られる。これは、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で還流させながら、反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約２時間かかる。
【０１５１】
ステップ２
式ＩＩＩの化合物は、標準的な文献記載の条件下、例えば、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応による、化合物ＩＩのＮ−保護によって得られる。これは、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下において、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中で、典型的には室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約２時間かかる。
【０１５２】
ステップ３
式ＩＶの化合物は、水素化分解によってベンジル基を除去することで、化合物ＩＩＩから得られる。これは例えば、メタノール等の好適な溶媒中で還流させながら、ギ酸アンモニウム及びパラジウム炭素を用いることで行われる。反応は、約１時間かかる。
【０１５３】
ステップ４
化合物Ｖは、適切なハロゲン化アリールを用いたＳｎＡｒ置換によって化合物Ｖから得られる。これは、好適な非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯ中において、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基の存在下で行われる。反応は、約６０℃の温度で進行し、約１時間かかる。
【０１５４】
ステップ５
化合物ＶＩは、酸性条件下、例えばＴＦＡのジクロロメタン溶液中で、典型的には室温においてＢｏｃ基を除去することで、化合物Ｖから得られる。反応は、約１時間かかる。
【０１５５】
ｉｉ）Ａ−Ｌ−Ｂ系の合成
スキーム１
【化３１】
0006800855.tif 000032
【０１５６】
ステップ１
式ＩＩの化合物は、ＴＦＡの存在下で、ＮａＢＨ４等の好適な還元システムを用いた、化合物Ｉ、（３−ブロモフェニル）（フェニル）メタノン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）の還元よって得られる。これは、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中において、典型的には室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１２時間かかる。
【０１５７】
スキーム２
【化３２】
0006800855.tif 000033
【０１５８】
ステップ２
化合物Ｖは、Ｃｕ等の好適な触媒及び好適な塩基、例えば、ＫＯＨの存在下において、典型的には約１００〜１５０℃の高温度で、１，２−ジブロモ−４，５−ジフルオロベンゼン等の所望のジ−ハロゲンベンゼンである化合物ＩＩＩと、３−フルオロフェノール等の適切なフェノールである化合物ＩＶ（両方はそれぞれ、Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ及びＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）との間のＵｌｌｍａｎｎ縮合によって得られる。反応は、完了までに約１４時間かかる。あるいは、化合物Ｖは、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基、好適な溶媒、例えば、ＤＭＳＯの存在下において、２５℃〜約１６０℃の温度で、化合物ＩＩＩとＩＶとの間のＳｎＡｒ反応によって得られ、反応は、完了までに約２０〜およそ１２時間かかる。
【０１５９】
スキーム３
【化３３】
0006800855.tif 000034
【０１６０】
ステップ３
式ＶＩＩＩの化合物は、Ｃｕ（ＯＡｃ）２等の好適な触媒、好適な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下において、典型的には室温で、フェニルボロン酸等の所望のボロン酸である化合物ＶＩと、適切なフェノール、例えば、３−ブロモ−２−フルオロフェノールである化合物ＶＩＩ（両方はそれぞれ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈｒ及びＺｅｎｔｅｋより市販）との間のＣｈａｎ−Ｌａｍカップリングを介して得られる。反応は、完了までに約１６時間かかる。
【０１６１】
ステップ４
化合物ＸＩは、ｍ−ＣＰＢＡ等の好適な酸化体及びＢＦ３Ｅｔ２Ｏの存在下で、所望のボロン酸、例えば、フェニルボロン酸である化合物ＩＸと、ヨードベンゼン等の適切なヨウ化ベンゼンである化合物Ｘ（両方はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）との間の反応によって得られる。これは、ジクロロメタン等の好適な溶媒中において反応を実行することで行われる。反応は、０℃〜室温の温度で進行し、完了までに約４５分間かかる。
【０１６２】
ステップ５
化合物ＶＩＩＩは、通常ＴＨＦである好適な溶媒中でｔＢｕＯＫ等の好適な塩基の存在下において、０℃〜４０℃の温度で、３−フルオロフェノール等の好適なフェノールである化合物ＸＩＩとの反応によって化合物ＸＩから得られる。反応は、約１時間かかる。
【０１６３】
スキーム４
【化３４】
0006800855.tif 000035
【０１６４】
ステップ６
化合物ＸＩＶは、好適な溶媒、例えばＤＭＦ中で、ＳＯＣｌ２等の好適な塩素化剤を用いて処理することによる６−（トリフルオロメチル）ウラシルである（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより）市販の化合物ＸＩＩＩの塩素化によって得られる。これは、８０℃で約４時間反応を実行することで行われる。
【０１６５】
スキーム５
【化３５】
0006800855.tif 000036
【０１６６】
ステップ７
式ＸＶＩの化合物は、ＴＨＦ／トルエン中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体溶液の存在下において、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で、典型的には室温でＮ−クロロスクシンイミドを用いた２−クロロ−４−（メチルチオ）ピリミジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）である化合物ＸＶの塩素化によって得られる。反応は、完了までに４時間かかる。
【０１６７】
スキーム６
【化３６】
0006800855.tif 000037
【０１６８】
ステップ８
構造体ＸＶＩＩＩ及びＸＩＸの化合物は、化合物ＸＶＩＩ、例えば、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）、またはその場で調製したものと、３−フルオロフェノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）等の好適なパートナーとの間のＳｎＡｒ反応を介して得られ、反応は、Ｋ２ＣＯ３等の好適な塩基の存在下において、２５℃〜１１０℃の温度でＤＭＳＯ等の非プロトン性溶媒中で典型的には進行する。反応は、完了までに約２０分〜約１２時間かかる。
【０１６９】
スキーム７
【化３７】
0006800855.tif 000038
【０１７０】
ステップ９
構造体ＸＸＩ及びＸＸＩＩの化合物は、化合物ＸＸ、例えば、２，６−ジクロロピリジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）と、３−フルオロフェノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）等の好適なフェノールとの間のＳｎＡｒ反応を介して得られる。反応は、Ｋ２ＣＯ３等の好適な塩基の存在下において、２５℃〜１０３℃の温度でＤＭＳＯ等の非プロトン性溶媒中で典型的には進行する。反応は、完了までに約２時間〜約４８時間かかる。
【０１７１】
スキーム８
【化３８】
0006800855.tif 000039
【０１７２】
ステップ１０
構造体ＸＸＩＶの化合物は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販される化合物ＸＸＩＩＩと、３−フルオロフェノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）等の好適なフェノールとの間のＳｎＡｒ反応を介して得られ、反応は、ｔＢｕＯＫ等の好適な塩基の存在下において、約９０℃の温度でＤＭＦ等の非プロトン性溶媒中で典型的には進行する。反応は、完了までに約２時間かかる。
【０１７３】
スキーム９
【化３９】
0006800855.tif 000040
【０１７４】
ステップ１１
化合物ＸＸＶＩＩは、２，４，６−トリクロロピリミジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）である化合物ＸＸＶと、塩化ベンジルマグネシウム等のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬ＸＸＶＩ（両方はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）との間の反応によって得られる。反応は、−７８℃〜２０℃の温度で進行し、完了までに約３時間かかる。
【０１７５】
ステップ１２
化合物ＸＸＶＩＩＩは、ＭｅＯＨ中にＮａＨを添加することにより原位置で新たに得られるＭｅＯＮａを用いた化合物ＸＸＶＩＩの処理によって得られる。反応は、ＭｅＯＨ中において、典型的には室温で実行され、完了までに約１時間かかる。
【０１７６】
スキーム１０
【化４０】
0006800855.tif 000041
【０１７７】
ステップ１３
構造体ＸＸＸの化合物は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販される化合物ＸＸＩＸと、３−フルオロフェノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）等の好適なフェノールとの間のＳｎＡｒ反応を介して得られ、反応は、炭酸セシウム等の好適な塩基の存在下において、およそ８０℃の温度でＤＭＦ等の非プロトン性溶媒中で典型的には進行する。反応は、完了までに約４８時間かかる。
【実施例】
【０１７８】
本発明を、以下の非限定的実施例によって更に例証する。
以下の手順においては、各出発材料の後ろに、調製例または実施例に対する参照番号が典型的に提供されている。これは単に、熟達した化学者を補助することのみを目的として提供されるものである。出発材料は、必ずしも、言及されるバッチから調製されていなくてもよい。
「同様または類似の」手順の使用に対する言及がなされる場合、当業者によって理解されるように、かかる手順は、例えば反応温度、試薬／溶媒の量、反応時間、励起条件（ｗｏｒｋ−ｕｐ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、またはクロマトグラフィー精製条件等の、軽度の変更を伴ってもよい。
全ての温度は℃を指す。
プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、典型的には、４００または５００ＭＨｚにおいてＶａｒｉａｎ機器で、または４００ＭＨｚにおいてＢｒｕｋｅｒ機器で記録され得る。
ケミカルシフトは、百万分率（ｐａｒｔｓ  ｏｆ  ｍｉｌｌｉｏｎ）（ｐｐｍ、δ単位）で表される。ケミカルシフトは、内部標準として使用されるＭｅ４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールド（δ）で報告され、典型的には、シングレット（ｓ）、ブロードシングレット（ｂｒ．ｓ．）、ダブレット（ｄ）、ダブレットのダブレット（ｄｄ）、ダブレットのダブレットのダブレット（ｄｄｄ）、トリプレットのダブレット（ｄｔ）、トリプレット（ｔ）、ダブレットのトリプレット（ｔｄ）、カルテット（ｑ）、またはマルチプレット（ｍ）として割り当てられる。
【０１７９】
ＬＣＭＳが、以下の条件の下に記録され得る。
ＤＡＤクロマトグラフィートレース、質量クロマトグラム、及び質量スペクトルは、プラス及び／またはマイナスのＥＳイオン化モードで動作する、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ（商標）またはＷａｔｅｒｓ  ＳＱＤ単一四重極質量分析計と連結したＵＰＬＣ／ＰＤＡ／ＭＳ  Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）システムにおいて取得され得る。使用されたＱＣ方法は２つであり、一方は低ｐＨ条件で動作させ、他方は高ｐＨ条件で動作させた。低ｐＨ条件で動作させた方法の詳細は以下の通りであった：カラム、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍまたはＡｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ、カラム温度は４０℃であった；展開相溶媒ＡはミリＱ水＋０．１％ＨＣＯＯＨ、展開相溶媒ＢはＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨであった。流量は、１ｍｌ／分であった。勾配テーブルは、ｔ＝０分で９７％Ａ−３％Ｂ、ｔ＝１．５分で０．１％Ａ−９９．９％Ｂ、ｔ＝１．９分で０．１％Ａ−９９．９％Ｂ、及びｔ＝２分で９７％Ａ−３％Ｂであった。ＵＶ検出範囲は２１０〜３５０ｎｍであり、ＥＳ＋／ＥＳ−範囲は１００〜１０００ａｍｕであった。
高ｐＨ条件で動作させた方法の詳細は、以下を除いて、低ｐＨ方法について上に列挙したものと同じであった：カラム、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；展開相溶媒ＡはアンモニアでｐＨ＝１０に調整したＮＨ４ＨＣＯ３の１０ｍＭ水溶液、展開相溶媒ＢはＭｅＣＮであった。
【０１８０】
半分取的な（ｓｅｍｉｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）質量分析計直結自動精製（ＭＤＡＰ）を、低または高ｐＨクロマトグラフィー条件下において動作するＷａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ（商標）システムを用いて実行した。使用された固定相は、ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、ＸＳｅｌｅｃｔ  Ｃ１８、Ｇｅｍｉｎｉ  ＡＸＩＡ  Ｃ１８であった。カラムの長さは５、１０、または１５ｃｍであり、一方で内径は１９、２１、または３０ｍｍであった。固定相の粒径は５または１０μｍであった。精製は、低または高ｐＨクロマトグラフィー条件を用いて実行した。展開相の溶媒組成は、ＱＣ分析に関して使用したものと同じであった。使用された固定相／展開相の組み合わせは、低ｐＨ展開相がＸＴｅｒｒａ、ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、ＸＳｅｌｅｃｔ、及び高ｐＨ展開相がＸＴｅｒｒａ、ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｇｅｍｉｎｉ  ＡＸＩＡであった。全ての精製は、室温に保持したカラムで実行した。使用された流量は、内径が１９または２１ｍｍのカラムに関しては１７または２０ｍｌ／分、内径が３０ｍｍのカラムに関しては４０または４３ｍｌ／分であった。標的種の収集のトリガーは、ＴＩＣ  ＭＳシグナルにおける標的ｍ／ｚ比の値の存在であった。勾配のタイムテーブルは、標的種のＲｔ挙動に応じてカスタマイズした。
【０１８１】
精製はまた、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＩｓｏｌｅｒａまたはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＰ１フラッシュクロマトグラフィーシステムを用いることで行ってもよく、これらの計器は、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ及びＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰ−ＮＨカートリッジと共に作動する。
別途明言されない限り、全ての反応は、典型的には、不活性雰囲気（例えば、窒素）下で実行される。
【０１８２】
以下の略語が本文中で使用される：ＥｔＯＡｃ、ＡｃＯＥｔ、ＥＡ＝酢酸エチル、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ＝メタノール；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｔｌｃはシリカプレート上の薄層クロマトグラフィーを指し、「乾燥させる」は無水硫酸ナトリウムで乾燥させることを指す、ｒ．ｔ．（ＲＴ）は室温を指す、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＤＣＥ＝ジクロロエタン、ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン、Ｃｙ、ｃＨｅｘ＝シクロヘキサン、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｂｏｃ２Ｏ＝二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ＥＤＣ  ＨＣｌ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、ＳＣＸカートリッジ＝強カチオン交換カートリッジ。
【０１８３】
調製１：２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｐ１）
【化４１】
0006800855.tif 000042
【０１８４】
６−（トリフルオロメチル）ウラシル（３ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（８ｍＬ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、８０℃で４時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却した。ヘキサン及び粉砕した氷を、結果として得られた混合物に添加し、その後、ＣＯ２が発生を停止するまでＮａＨＣＯ３を慎重に添加した。有機層を、分離し、乾燥させ、減圧で３５℃未満の水浴温度を用いて慎重に濃縮し、２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｐ１、３．２ｇ、ｙ＝８８％）を淡黄色油として得て、さらなる精製を行うことなく次の段階で使用した。
【表１】
0006800855.tif 000043
【０１８５】
調製２：２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｐ２）
【化４２】
0006800855.tif 000044
【０１８６】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｐ１、２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェノール（０．７５ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２０分間加熱した。室温で冷却した後、ＥｔＯＡｃ及び水を添加し、相を分離した。有機相を乾燥させ、蒸発し、粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ９／１）して、２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｐ２、２．２６ｇ、ｙ＝９４％）を淡黄色油として得た。
【表２】
0006800855.tif 000045
【０１８７】
調製３：１−ブロモ−３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（Ｐ３）
【化４３】
0006800855.tif 000046
【０１８８】
３−フルオロフェノール（０．１７８ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１１０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、５０℃で３０分間撹拌し、その後１，３−ジブロモ−５−フルオロベンゼン（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びＣｕ粉末（１２５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間１５０℃に加熱し、次いで、１００℃で夜通し加熱した。粗生成物をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：Ｃｙ）して、１−ブロモ−３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（Ｐ３、８３４ｍｇ、ｙ＝２２％）を油として得た。
【表３】
0006800855.tif 000047
【０１８９】
調製４：１−ブロモ−２，３−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン及び５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼンの混合物（Ｐ４）
【化４４】
0006800855.tif 000048
【０１９０】
３−フルオロフェノール（０．１１７ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（７３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、５０℃で３０分間撹拌し、その後１，５−ジブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（３５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＣｕ粉末（８２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間１５０℃に加熱し、次いで、１００℃で夜通し加熱した。粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：Ｃｙ）して、１−ブロモ−２，３−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン及び５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼンの混合物（Ｐ４、６８ｍｇ、ｙ＝１７％）を油として約１：１で得た。
【表４】
0006800855.tif 000049
【０１９１】
調製５：１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（Ｐ５）
【化４５】
0006800855.tif 000050
【０１９２】
３−フルオロフェノール（０．０９９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（６２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、５０℃で３０分間撹拌し、その後１，３−ジブロモ−２，５−ジフルオロベンゼン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＣｕ粉末（７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を夜通し１００℃に加熱した。粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：Ｃｙ）して、１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（Ｐ５、６１ｍｇ、ｙ＝１８％）を油として得た。
【表５】
0006800855.tif 000051
【０１９３】
調製６：１−ブロモ−２−フルオロ−３−フェノキシベンゼン（Ｐ６）
【化４６】
0006800855.tif 000052
【０１９４】
方法Ａ：
ＴＥＡ（２．６６ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−２−フルオロフェノール（７３０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（９３２ｍｇ、７．６４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．０４ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）、分子篩、及びＤＣＭ（３５ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を室温で夜通し撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：Ｃｙ）して、１−ブロモ−２−フルオロ−３−フェノキシベンゼン（Ｐ６、４０ｍｇ、ｙ＝４％）を無色の油として得た。
【０１９５】
方法Ｂ：
ステップａ
３−クロロ過安息香酸（６４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させた。溶液にヨードベンゼン（０．３１ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、室温でＢＦ３ＯＥｔ２（０．８５０ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。結果として得られた黄色溶液を室温で３０分間撹拌し、０℃まで冷却し、次いで、フェニルボロン酸（３７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。室温で１５分後、粗反応混合物をシリカカートリッジ（６ｇ）に装入し、ＤＣＭ（６０ｍＬ）を用いて溶出し、その後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ２０／１（１２０ｍＬ）で溶出した。後者の溶液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏを添加して、Ｅｔ２Ｏで更に粉砕した生成物を沈殿させた。傾瀉の後、純白でない固体を乾燥させて、ジフェニルヨードニウムテトラフルオロボレート（１ｇ）を得た。
【０１９６】
ステップｂ
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（４３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−ブロモ−２−フルオロフェノール（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を１５分間撹拌したまま放置した。ジフェニルヨードニウムテトラフルオロボレート（ステップａより、１４５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応を４０℃で１時間撹拌した。反応をＨ２Ｏで停止させ、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を蒸発させ、粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ペンタン）して、１−ブロモ−２−フルオロ−３−フェノキシベンゼン（Ｐ６、６９ｍｇ、ｙ＝７６％）を得た。
【表６】
0006800855.tif 000053
【０１９７】
調製７：１−ブロモ−２−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（Ｐ７）
【化４７】
0006800855.tif 000054
【０１９８】
方法Ａ
３−フルオロフェノール（０．１０７ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（６６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、５０℃で３０分間撹拌し、その後１，３−ジブロモ−２−フルオロベンゼン（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＣｕ粉末（７５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を夜通し１００℃に加熱した。粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：Ｃｙ）して、１−ブロモ−２−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（Ｐ７、１２ｍｇ、ｙ＝３．５％）を油として得た。
【０１９９】
方法Ｂ
ステップａ
３−クロロ過安息香酸（６４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させた。溶液に３−フルオロ−ヨードベンゼン（０．３１７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、室温でＢＦ３ＯＥｔ２（０．８５０ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。結果として得られた黄色溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、０℃で冷却し、３−フルオロ−フェニルボロン酸（４２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。室温で１５分後、粗反応混合物をシリカカートリッジ（６ｇ）に装入し、ＤＣＭ（６０ｍＬ）を用いて溶出し、その後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ２０／１（１２０ｍＬ）で溶出した。後者の溶液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏを添加して、生成物を粉砕した。傾瀉の後、淡黄色固体を乾燥させて、ビス（３−フルオロ−フェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレート（８２０ｍｇ）を得た。
【０２００】
ステップｂ
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（９７ｍｇ、１．１ｅｑ）の懸濁液に、３−ブロモ−２−フルオロフェノール（１５０ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応を１５分間その温度で撹拌したまま放置した。ビス（３−フルオロ−フェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレート（ステップａより、３８１ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応を４０℃で１時間撹拌した。反応をＨ２Ｏで停止させ、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を蒸発させ、粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ペンタン）して、１−ブロモ−２−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（Ｐ７、１６０ｍｇ、ｙ＝７１％）を得た。
【表７】
0006800855.tif 000055
【０２０１】
調製８：６−ベンジル−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン（Ｐ８）
【化４８】
0006800855.tif 000056
【０２０２】
ＮａＨ（鉱物油中の６０％分散液、２．７５ｇ、６８．６９ｍｍｏｌ）及びヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１２．７９ｇ、５８．１２ｍｍｏｌ）の氷冷された混合物に、混合物を１０℃に保ちながら、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を１０℃で１０分間撹拌した後、それを室温に到達させ、その温度で１時間撹拌しながら放置した。ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の１−ベンジルピペリジン−４−オン（９．７９ｍＬ、５２．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加することで反応停止させた。相が分離し、水性相をＥｔ２Ｏで逆抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、減圧下で濾過し、濃縮して、６−ベンジル−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン（Ｐ８、１１．３ｇ、ｙ＝定量的）を粗製物質として得て、これをそのまま次のステップにおいて使用した。
【表８】
0006800855.tif 000057
【０２０３】
調製９：１−ベンジル−４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−４−オール（Ｐ９）
【化４９】
0006800855.tif 000058
【０２０４】
ＭｅＯＨ／水（２／４ｍＬ）中の６−ベンジル−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン（Ｐ８、０．５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ジメチルアミン４０％の水溶液（０．６２ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了したら、氷浴を取り外し、結果として得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭとＮａＯＨの１Ｍ水溶液との間で分配した。有機相を減圧下で乾燥させ、濃縮し、１−ベンジル−４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−４−オール（Ｐ９、６１２ｍｇ、ｙ＝定量的）を得て、これをそのまま次のステップにおいて使用した。
【表９】
0006800855.tif 000059
【０２０５】
実施例１：４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール（Ｅ１）
【化５０】
0006800855.tif 000060
【０２０６】
ステップａ
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１−ベンジル−４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−４−オール（Ｐ９、２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（３０５ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（１２ｍｇ）を室温で添加し、次いで、混合物を還流させながら１時間撹拌した。混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除き、４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−４−オール（２５９ｍｇ）をギ酸塩として得た。そのまま次のステップにおいて使用した。
【０２０７】
ステップｂ
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−４−オール（ステップａより、７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｐ２、６６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物を５０℃で１時間振盪した。混合物を冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ８：２）して、次いで、ＮＨカラムにおけるＦＣで更に精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ７：３）して、４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール（Ｅ１、２８ｍｇ）を得た。
【表１０】
0006800855.tif 000061
【０２０８】
調製１０：１−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−４−オール（Ｐ１０）
【化５１】
0006800855.tif 000062
【０２０９】
ＭｅＯＨ／水（１／２ｍＬ）中の６−ベンジル−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン（Ｐ８、０．２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピロリジン（０．１６４ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了したら、結果として得られた反応混合物を室温で２時間振盪した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭとＮａＯＨの１Ｍ水溶液との間で分配した。有機相を減圧下で乾燥させ、濃縮し、１−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−４−オール（Ｐ１０、２８０ｍｇ、ｙ＝定量的）を得て、これをそのまま次のステップにおいて使用した。
【表１１】
0006800855.tif 000063
【０２１０】
実施例２：１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−４−オール（Ｅ２）
【化５２】
0006800855.tif 000064
【０２１１】
ステップａ：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−４−オール（Ｐ１０、２８０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（３８６ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を室温で添加し、次いで、混合物を還流させながら１時間撹拌した。混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除き、４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−４−オール（２８０ｍｇ）を得た。
【０２１２】
ステップｂ：
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−４−オール（ステップａより、８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｐ２、１０２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１７８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物を６０℃で２時間振盪した。混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、粗製物質をＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ１：１）して、１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−４−オール（Ｅ２、４２ｍｇ、ｙ＝２２％）を得た
【表１２】
0006800855.tif 000065
【０２１３】
調製１１：１−ベンジル−４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］ピペリジン−４−オール（Ｐ１１）
【化５３】
0006800855.tif 000066
【０２１４】
ＭｅＯＨ／水（１／２ｍＬ）中の６−ベンジル−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン（Ｐ８、０．２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、シクロプロピルアミン（０．１３６ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了したら、氷浴を取り外し、結果として得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭとＮａＯＨの１Ｍ水溶液との間で分配した。有機相を減圧下で乾燥させ、濃縮し、１−ベンジル−４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］ピペリジン−４−オール（Ｐ１１、２６０ｍｇ、ｙ＝定量的）を得て、これをそのまま次のステップにおいて使用した。
【表１３】
0006800855.tif 000067
【０２１５】
調製１２：Ｎ−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１２）
【化５４】
0006800855.tif 000068
【０２１６】
５ｍＬのＤＣＭ中の１−ベンジル−４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］ピペリジン−４−オール（Ｐ８、２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で取り除き、Ｎ−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１２、３９１ｍｇ、粗製物質）を得て、これをそのまま使用した。
【表１４】
0006800855.tif 000069
【０２１７】
調製１３：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１３）
【化５５】
0006800855.tif 000070
【０２１８】
ステップａ：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１２、３９１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（４０８ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を室温で添加し、次いで、混合物を還流させながら３時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除き、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２５ｍｇ）を得た。
【０２１９】
ステップｂ：
２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｐ２、６５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップａより、１００ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中で混合し、混合物を６０℃で１時間振盪した。次いで、混合物をＥｔＯＡＣ及び水で希釈した。有機相をブラインで数回洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物質をＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ９０／ＥｔＯＡｃ１０）して、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１３、５０ｍｇ）を得た。
【表１５】
0006800855.tif 000071
【０２２０】
実施例３：４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール（Ｅ３）
【化５６】
0006800855.tif 000072
【０２２１】
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、３ｍＬのＤＣＭ中のＮ−シクロプロピル−Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１３、５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＳＣＸカートリッジに装入し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出し、４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール（Ｅ３、４０ｍｇ、ｙ＝９８％）を得た。
【表１６】
0006800855.tif 000073
【０２２２】
実施例：４−｛［シクロプロピル（メチル）アミノ］メチル｝−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール（Ｅ４）
【化５７】
0006800855.tif 000074
【０２２３】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール（Ｅ３、２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（０．０３５ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３８ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で夜通し撹拌した。水を添加し、相を分離させた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させ、４−｛［シクロプロピル（メチル）アミノ］メチル｝−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール（Ｅ４、１５ｍｇ、ｙ＝７２％）を得た。
【表１７】
0006800855.tif 000075
【０２２４】
調製１４：１−ベンジル−４−［（メチルアミノ）メチル］ピペリジン−４−オール（Ｐ１４）
【化５８】
0006800855.tif 000076
【０２２５】
ＭｅＯＨ／水（１／２ｍＬ）中の６−ベンジル−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン（Ｐ８、０．２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、メチルアミン３３％のエタノール溶液（０．２４４ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了したら、氷浴を取り外し、結果として得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭとＮａＯＨの１Ｍ水溶液との間で分配した。有機相を減圧下で乾燥させ、濃縮し、１−ベンジル−４−［（メチルアミノ）メチル］ピペリジン−４−オール（Ｐ１４、２２２ｍｇ、ｙ＝９７％）を得て、これをそのまま次のステップにおいて使用した。
【表１８】
0006800855.tif 000077
【０２２６】
調製１５：Ｎ−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１５）
【化５９】
0006800855.tif 000078
【０２２７】
１−ベンジル−４−［（メチルアミノ）メチル］ピペリジン−４−オール（Ｐ１４、２２０ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、ＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（２４７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。結果として得られた溶液を室温で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌを添加し、有機相を分離し、乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ９０／１０）して、Ｎ−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１５、２４０ｍｇ、ｙ＝７６％）を無色の油として得た。
【表１９】
0006800855.tif 000079
【０２２８】
調製１６：Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１６）
【化６０】
0006800855.tif 000080
【０２２９】
ステップａ：
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のＮ−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１５、２４０ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（２７２ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（７２ｍｇ）を室温で添加し、次いで、混合物を還流させながら１時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除き、Ｎ−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ）を無色の油として得た。
【０２３０】
ステップｂ：
２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｐ２、６０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップａより、５０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中で混合し、混合物を６０℃で１時間振盪した。混合物をＥｔＯＡＣ及び水で希釈した。有機相をブラインで数回洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗製物質をＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ８５／ＥｔＯＡｃ１５）して、Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１６、４０ｍｇ）を得た。
【表２０】
0006800855.tif 000081
【０２３１】
実施例５：１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−［（メチルアミノ）メチル］ピペリジン−４−オール（Ｅ５）
【化６１】
0006800855.tif 000082
【０２３２】
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１６、４０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＳＣＸカートリッジに装入し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出し、１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−［（メチルアミノ）メチル］ピペリジン−４−オール（Ｅ５、３０ｍｇ、ｙ＝９４％）を得た。
【表２１】
0006800855.tif 000083
【０２３３】
調製１７：１−ベンジル−４−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−４−オール（Ｐ１７）
【化６２】
0006800855.tif 000084
【０２３４】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の６−ベンジル−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン（Ｐ８、０．２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（２８２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２７２ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加が完了したら、結果として得られた反応混合物を室温で夜通し振盪した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭとＮａＯＨの１Ｍ水溶液との間で分配した。有機相を減圧下で乾燥させ、濃縮し、１−ベンジル−４−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−４−オール（Ｐ１７、３０５ｍｇ、ｙ＝定量的）を得て、これをそのまま次のステップにおいて使用した。
【表２２】
0006800855.tif 000085
【０２３５】
実施例６：４−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール（Ｅ６）
【化６３】
0006800855.tif 000086
【０２３６】
ステップａ：
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の１−ベンジル−４−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−４−オール（Ｐ１７、３０５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（３７０ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を室温で添加し、次いで、混合物を還流させながら３時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除き、４−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−４−オール（３２０ｍｇ）を得た。
【０２３７】
ステップｂ：
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の４−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−４−オール（ステップａより、８０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｐ２、４４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３５ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ及び水を添加し、相を分離させた。有機相を乾燥させ、蒸発し、残渣をＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘからｃＨｅｘ８０／ＥｔＯＡｃ２０）して、４−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール（Ｅ６、２７ｍｇ）を無色の油として得た。
【表２３】
0006800855.tif 000087
【０２３８】
調製１８：４−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１８）
【化６４】
0006800855.tif 000088
【０２３９】
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の６−ベンジル−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン（Ｐ８、３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５８ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、結果として得られた反応混合物を夜通し室温で振盪した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ及び飽和重炭酸ナトリウムで取り出し、有機相を水で洗浄し、真空下で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ９７／３）して、４−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１８、３６７ｍｇ、ｙ＝６６％）を無色の油として得た。
【表２４】
0006800855.tif 000089
【０２４０】
調製１９：４−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１９）
【化６５】
0006800855.tif 000090
【０２４１】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１８、３６７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（３４４ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（１１４ｍｇ）を室温で添加し、次いで、混合物を還流させながら撹拌した。２時間後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、有機溶液が、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、減圧下で乾燥し、濃縮して、４−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１９、１３９ｍｇ、ｙ＝４９％）を無色の油として得た。
【表２５】
0006800855.tif 000091
【０２４２】
調製１９Ａ：４−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１９Ａ）
【化６６】
0006800855.tif 000092
【０２４３】
密閉容器中で、ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中の４−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１９、６４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｐ２、６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で加熱し、２時間この温度で振盪した。室温で冷却した後、ＥＡ及び水を添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発した。粗生成物をＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥＡ８０／２０）して、４−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１９Ａ、７３ｍｇ、ｙ＝６１％）を得た。
【表２６】
0006800855.tif 000093
【０２４４】
実施例７：４−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール塩酸塩（Ｅ７）
【化６７】
0006800855.tif 000094
【０２４５】
ステップａ
ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中の４−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１９Ａ、７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＴＦＡ（０．２９ｍＬ）を添加した。２時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ及び濃縮した重炭酸ナトリウムで取り出し、有機相を乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、４−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール（３５ｍｇ）を得た。
【０２４６】
ステップｂ
４−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール（ステップａより、３５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２ｍＬ）中に溶解させ、エーテル（０．０３７ｍＬ）中の２ＮのＨＣｌを添加した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで粉砕し、真空下で乾燥させ、４−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール塩酸塩（Ｅ８、１１ｍｇ、ｙ＝１７％）を得た。
【表２７】
0006800855.tif 000095
【０２４７】
調製２０：１−ベンジル−４−［（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−４−オール（Ｐ２０）
【化６８】
0006800855.tif 000096
【０２４８】
ＭｅＯＨ／水（２／４ｍＬ）中の６−ベンジル−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン（Ｐ８、０．２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，５−ジメチルピロリジン（０．２４１ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了したら、反応混合物を室温で２時間振盪し、次いで、４５℃で夜通し振盪した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭとＮａＯＨの１Ｍ水溶液との間で分配した。有機相を減圧下で乾燥させ、濃縮し、１−ベンジル−４−［（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−４−オール（Ｐ２０、２６３ｍｇ、ｙ＝８８％）を得て、これをそのまま次のステップにおいて使用した。
【表２８】
0006800855.tif 000097
【０２４９】
調製２１：４−［（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−４−オール（Ｐ２１）
【化６９】
0006800855.tif 000098
【０２５０】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１−ベンジル−４−［（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−４−オール（Ｐ２０、２６３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（０．３２９ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を室温で添加し、次いで、混合物を還流させながら１．５時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除き、４−［（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−４−オール（Ｐ２１、３４０ｍｇ、粗製物質）を得た。
【表２９】
0006800855.tif 000099
【０２５１】
実施例８：４−［（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール（Ｅ８）
【化７０】
0006800855.tif 000100
【０２５２】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の４−［（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−４−オール（Ｐ２１、５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（６９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物を５０℃で２時間振盪した。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ１／１）して、次いで、ＳＣＸカートリッジに装入し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出し、４−［（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール（Ｅ８、２０ｍｇ、ｙ＝１８％）を得た。
【表３０】
0006800855.tif 000101
【０２５３】
調製２２：１−ベンジル−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］ピペリジン−４−オール（Ｐ２２）
【化７１】
0006800855.tif 000102
【０２５４】
ＭｅＯＨ／水（１／２ｍＬ）中の６−ベンジル−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン（Ｐ８、０．２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．２ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了したら、氷浴を取り外し、結果として得られた反応混合物を４５℃で夜通し撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭとＮａＯＨの１Ｍ水溶液との間で分配した。有機相を減圧下で乾燥させ、濃縮し、１−ベンジル−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］ピペリジン−４−オール（Ｐ２２、２７０ｍｇ、ｙ＝定量的）を得て、これをそのまま次のステップにおいて使用した。
【表３１】
0006800855.tif 000103
【０２５５】
調製２３：４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］ピペリジン−４−オール（Ｐ２３）
【化７２】
0006800855.tif 000104
【０２５６】
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の１−ベンジル−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］ピペリジン−４−オール（Ｐ２２、２７０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（３７０ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を室温で添加し、次いで、混合物を還流させながら１時間撹拌した。混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除き、４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］ピペリジン−４−オール（Ｐ２３、１８０ｍｇ、ｙ＝定量的）を、白色固体として得た。
【表３２】
0006800855.tif 000105
【０２５７】
実施例９：４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール（Ｅ９）
【化７３】
0006800855.tif 000106
【０２５８】
ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中の２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｐ２、７３ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］ピペリジン−４−オール（Ｐ２３、５０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４４ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）の混合物を、４５℃で１時間加熱した。
室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ及び水を添加し、生成物を有機相中で抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発し、残渣をＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ８０／２０）して、４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール（Ｅ９、５９ｍｇ、ｙ＝５３％）を黄色がかった油として得た。
【表３３】
0006800855.tif 000107
【０２５９】
調製２４：１−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン（Ｐ２４）
【化７４】
0006800855.tif 000108
【０２６０】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のピロリジン−２−オン（２５０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、鉱物油中のＮａＨ６０％分散液（１２５ｍｇ、３．２．ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−ベンジル−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン（Ｐ８、２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温に到達させ、その温度で１．５時間撹拌した。混合物を、次いで、８０℃に加熱し、その温度で更に２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水／氷中に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機相を減圧下で乾燥させ、濃縮し、ＤＭＦを含有する残渣をＳＣＸカートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出した。溶媒を減圧下で取り除き、１−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン（Ｐ２４、１２８ｍｇ、ｙ＝４５％）を得た。
【表３４】
0006800855.tif 000109
【０２６１】
調製２５：１−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン（Ｐ２５）
【化７５】
0006800855.tif 000110
【０２６２】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン（Ｐ２４、１２８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（０．１６８ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を室温で添加し、次いで、混合物を還流させながら１．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除き、１−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン（Ｐ２５、８５ｍｇ、ｙ＝９７％）を得た。
【表３５】
0006800855.tif 000111
【０２６３】
実施例１０：１−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン（Ｅ１０）
【化７６】
0006800855.tif 000112
【０２６４】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の１−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン（Ｐ２５、８２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液し、２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｐ２、１０３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物を５０℃で２時間振盪した。混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＡｃＯＥｔ）して、１−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン（Ｅ１０、８５ｍｇ、ｙ＝５３％）を得た。
【表３６】
0006800855.tif 000113
【０２６５】
調製２６：４−（アミノメチル）−１−ベンジルピペリジン−４−オール（Ｐ２６）
【化７７】
0006800855.tif 000114
【０２６６】
ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中の６−ベンジル−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン（Ｐ８、３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ＮＨ４ＯＨ（３６ｍＬ）の２８％水溶液を添加した。添加が完了したら、氷浴を取り外し、結果として得られた反応混合物を室温で夜通し撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ及び１ＮのＮａＯＨで取り出し、水性相をＤＣＭで逆抽出し、合わせた有機物を、減圧下で乾燥させ、濃縮した。４−（アミノメチル）−１−ベンジルピペリジン−４−オール（Ｐ２６、２．９ｇ、ｙ＝８９％）を無色の油として得た。そのまま次のステップにおいて使用した。
【表３７】
0006800855.tif 000115
【０２６７】
調製２７：Ｎ−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ２７）
【化７８】
0006800855.tif 000116
【０２６８】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−（アミノメチル）−１−ベンジルピペリジン−４−オール（Ｐ２６、２．９ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（２．８７ｍｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＡｃＯＥｔ）して、Ｎ−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ２７、２．９ｇ、ｙ＝６８．７％）を白色固体として得た。
【表３８】
0006800855.tif 000117
【０２６９】
調製２８：Ｎ−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ２８）
【化７９】
0006800855.tif 000118
【０２７０】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ２７、２．９ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（３．４２ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（０．３ｇ）を室温で添加し、次いで混合物を還流させながら１時間撹拌した。混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除き、Ｎ−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ２８、２．２ｇ、ｙ＝定量的９０重量％）を透明な油として得た。
【表３９】
0006800855.tif 000119
【０２７１】
調製２９：Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ２９）
【化８０】
0006800855.tif 000120
【０２７２】
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中のＮ−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ２８、０．３４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ（９０重量％）の溶液に、２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｐ２、０．４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．３７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物を５０℃で２時間振盪した。混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ１：１）して、Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ２９、３５０ｍｇ、ｙ＝５３％）を白色固体として得た。
【表４０】
0006800855.tif 000121
【０２７３】
実施例１１：４−（アミノメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール（Ｅ１１）
【化８１】
0006800855.tif 000122
【０２７４】
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ２９、１５０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＳＣＸカートリッジに装入し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出し、４−（アミノメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール（Ｅ１１、１０５ｍｇ、ｙ＝８８％）を得た。
【表４１】
0006800855.tif 000123
【０２７５】
実施例１２：４−（アミノメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール塩酸塩（Ｅ１２）
【化８２】
0006800855.tif 000124
【０２７６】
４−（アミノメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール（Ｅ１１、８０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解させ、ジエチルエーテル（０．１０９ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）中で２ＭのＨＣｌを用いて処理した。次いで、溶媒を蒸発させ、４−（アミノメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール塩酸塩（Ｅ１２、８８ｍｇ、ｙ＝１００％）を白色固体として得た。
【表４２】
0006800855.tif 000125
【０２７７】
調製３０：Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ３０）
【化８３】
0006800855.tif 000126
【０２７８】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ２９、５１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．０２９ｍＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２下で１時間０℃で撹拌した。ＮＨ４Ｃｌを添加し、有機相を分離し、乾燥させ、溶媒を蒸発した。粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ１：１）して、Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ３０、２８ｍｇ、ｙ＝５２％）を得た。
【表４３】
0006800855.tif 000127
【０２７９】
実施例１３：｛４−フルオロ−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン（Ｅ１３）
【化８４】
0006800855.tif 000128
【０２８０】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＮ−（｛４−フルオロ−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ３０、２８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、０．１ｍＬのＴＦＡを添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、０℃でＮａＨＣＯ３飽和溶液を用いて処理した。有機相を減圧下で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をＳＣＸカートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出し、｛４−フルオロ−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン（Ｅ１３、１５ｍｇ、ｙ＝６８％）を得た。
【表４４】
0006800855.tif 000129
【０２８１】
調製３１：Ｎ−（｛１−［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ３１）
【化８５】
0006800855.tif 000130
【０２８２】
ＤＭＥ（２ｍＬ）中のＮ−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ２８、５０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（Ｐ３、６２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、ＤａｖｅＰｈｏｓ（８．５ｍｇ、０．０２１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（９２ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素を１０分間除去した。次いで、反応を１１０℃で夜通し振盪した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機相を分離し、減圧下で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ７０／３０）して、Ｎ−（｛１−［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ３１、３７ｍｇ、ｙ＝３９％）を黄色油として得た。
【表４５】
0006800855.tif 000131
【０２８３】
実施例１４：４−（アミノメチル）−１−［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール（Ｅ１４）
【化８６】
0006800855.tif 000132
【０２８４】
ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ−（｛１−［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ３１、３７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１時間室温で撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＳＣＸカートリッジに装入し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出し、４−（アミノメチル）−１−［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール（Ｅ１４、２８ｍｇ、ｙ＝９８％）を淡黄色油として得た。
【表４６】
0006800855.tif 000133
【０２８５】
調製３２：Ｎ−（｛１−［２，５−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ３２）
【化８７】
0006800855.tif 000134
【０２８６】
ＤＭＥ（２ｍＬ）中のＮ−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ２８、５０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（Ｐ５、６６ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、ＤａｖｅＰｈｏｓ（８．５ｍｇ、０．０２１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（９２ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素を１０分間除去した。反応混合物を１１０℃で夜通し振盪した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機相を分離し、減圧下で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ７０／ＡｃＯＥｔ３０）して、Ｎ−（｛１−［２，５−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ３２、１０ｍｇ、ｙ＝１０％）を黄色油として得た。
【表４７】
0006800855.tif 000135
【０２８７】
実施例１５：４−（アミノメチル）−１−［２，５−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール（Ｅ１５）
【化８８】
0006800855.tif 000136
【０２８８】
ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ−（｛１−［２，５−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ３２、１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１時間室温で撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＳＣＸカートリッジに装入し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出し、４−（アミノメチル）−１−［２，５−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール（Ｅ１５、７ｍｇ、ｙ＝９０％）を無色の油として得た。
【表４８】
0006800855.tif 000137
【０２８９】
調製３３：Ｎ−｛［１−（２−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ３３）
【化８９】
0006800855.tif 000138
【０２９０】
ＤＭＥ（２ｍＬ）中のＮ−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ２８、５０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−フルオロ−３−フェノキシベンゼン（Ｐ６、５８ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、ＤａｖｅＰｈｏｓ（８．５ｍｇ、０．０２１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（９２ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素を１０分間除去した。反応を、次いで、１１０℃で夜通し振盪した。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機相を分離し、減圧下で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ７０／ＡｃＯＥｔ３０）して、Ｎ−｛［１−（２−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ３３、３０ｍｇ、ｙ＝３３％）を黄色油として得た。
【表４９】
0006800855.tif 000139
【０２９１】
実施例１６：４−（アミノメチル）−１−（２−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ピペリジン−４−オール（Ｅ１６）
【化９０】
0006800855.tif 000140
【０２９２】
ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ−｛［１−（２−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ３３、３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＳＣＸカートリッジに装入し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出し、４−（アミノメチル）−１−（２−フルオロ−３−フェノキシフェニル）ピペリジン−４−オール（Ｅ１６、１８ｍｇ、ｙ＝８０％）を無色の油として得た。
【表５０】
0006800855.tif 000141
【０２９３】
調製３４：Ｎ−（｛１−［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ３４）
【化９１】
0006800855.tif 000142
【０２９４】
ＤＭＥ（２ｍＬ）中のＮ−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ２８、５０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（Ｐ７、６２ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、ＤａｖｅＰｈｏｓ（８．５ｍｇ、０．０２１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（９２ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素を１０分間除去した。反応を、次いで、１１０℃で夜通し振盪した。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機相を分離し、減圧下で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ６５／ＡｃＯＥｔ３５）して、Ｎ−（｛１−［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ３４、３０ｍｇ、ｙ＝３２％）を黄色油として得た。
【表５１】
0006800855.tif 000143
【０２９５】
実施例１７：４−（アミノメチル）−１−［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール（Ｅ１７）
【化９２】
0006800855.tif 000144
【０２９６】
ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ−（｛１−［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ３４、３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１時間室温で撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＳＣＸカートリッジに装入し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出し、４−（アミノメチル）−１−［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール（Ｅ１７、１８ｍｇ、ｙ＝７８％）を無色の油として得た。
【表５２】
0006800855.tif 000145
【０２９７】
調製３５及び３６：Ｎ−（｛１−［２，３−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ３５）及びＮ−（｛１−［３，４−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ３６）
【化９３】
0006800855.tif 000146
【０２９８】
ＤＭＥ（３ｍＬ）中のＮ−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ２８、１０６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ならびに１−ブロモ−２，３−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン及び５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（Ｐ４、１４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の約１：１の混合物の撹拌溶液に、室温で、ＤａｖｅＰｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１９５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、窒素を１０分間除去し、混合物を１００℃に加熱し、その温度で夜通し撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機相を分離し、減圧下で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ６０／４０）して、Ｎ−（｛１−［２，３−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ３５、６８ｍｇ、ｙ＝３２％）を黄色固体として得て、Ｎ−（｛１−［３，４−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ３６、５６ｍｇ、ｙ＝２６％）を黄色油として得た。
【表５３】
0006800855.tif 000147
【０２９９】
実施例１８：４−（アミノメチル）−１−［２，３−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール（Ｅ１８）
【化９４】
0006800855.tif 000148
【０３００】
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ−（｛１−［２，３−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ３５、６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。
溶媒を真空下で除去し、残渣をＳＣＸカートリッジに装入し、ＭｅＯＨ及びＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出した。蒸発した後、４−（アミノメチル）−１−［２，３−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール（Ｅ１８、５０ｍｇ、ｙ＝９４％）を黄色油として得た。
【表５４】
0006800855.tif 000149
【０３０１】
実施例１９：４−（アミノメチル）−１−［３，４−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール（Ｅ１９）
【化９５】
0006800855.tif 000150
【０３０２】
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ−（｛１−［３，４−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ４４、５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＳＣＸカートリッジに装入し、ＭｅＯＨ及びＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出した。蒸発した後、４−（アミノメチル）−１−［３，４−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール（Ｅ１９、４４ｍｇ、ｙ＝定量的）を黄色油として得た。
【表５５】
0006800855.tif 000151
【０３０３】
調製３７：（４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタノール（Ｐ３７）
【化９６】
0006800855.tif 000152
【０３０４】
ＴＨＦ（４．２７ｍＬ、８．５４ｍｍｏｌ）中の２ＭのＬｉＡｌＨ４を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、次いで、混合物を２時間還流させ、撹拌反応混合物を−１０℃に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４＊１０Ｈ２Ｏを、発泡が終了するまで、少量ずつ慎重に添加した。混合物を、室温で３０分間撹拌したまま放置し、次いでこれを濾過し、固体をＤＣＭで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮し、（４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタノール（Ｐ３７、４００ｍｇ、ｙ＝８５％）を得て、これをそのまま使用した。
【表５６】
0006800855.tif 000153
【０３０５】
調製３８：Ｎ−［１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ３８）
【化９７】
0006800855.tif 000154
【０３０６】
（４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタノール（Ｐ３７、４００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＴＥＡ（０．４ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（４３５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。結果として得られた溶液を室温で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌを添加し、有機相を分離し、乾燥させ、濃縮した。残渣をＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥｔＯＡｃ４０／６０）して、Ｎ−［１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ３８、３００ｍｇ、ｙ＝５２％）を白色固体として得た。
【表５７】
0006800855.tif 000155
【０３０７】
調製３９：Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ３９）
【化９８】
0006800855.tif 000156
【０３０８】
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中のＮ−［１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ３８、３００ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（３５４ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を室温で添加し、次いで、混合物を還流させながら１時間撹拌した。混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除き、Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ３９、２００ｍｇ、ｙ＝９３％）を白色固体として得た。
【表５８】
0006800855.tif 000157
【０３０９】
調製４０：Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ４０）
【化９９】
0006800855.tif 000158
【０３１０】
Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ３９、７５ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｐ２、９５ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５９ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中で混合し、混合物を６０℃で１時間振盪した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機相をブラインで数回洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥｔＯＡｃ７５／２５）して、Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ４０、９０ｍｇ、ｙ＝５７％）を白色固体として得た。
【表５９】
0006800855.tif 000159
【０３１１】
実施例２０：｛４−アミノ−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタノール（Ｅ２０）
【化１００】
0006800855.tif 000160
【０３１２】
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、８ｍＬのＤＣＭ中のＮ−｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ４０、９０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＳＣＸカートリッジに装入し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出し、｛４−アミノ−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタノール（Ｅ２０、５０ｍｇ、ｙ＝７０％）を得た。
【表６０】
0006800855.tif 000161
【０３１３】
実施例２１：Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−２−メチルプロパンアミド（Ｅ２１）
【化１０１】
0006800855.tif 000162
【０３１４】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のイソ酪酸（５μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１４μＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分後、４−（アミノメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール（Ｅ１２、２０ｍｇ、０．０５１７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ２０／８０）して、Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−２−メチルプロパンアミド（Ｅ２１、１８．５ｍｇ、ｙ＝７８％）を白色固体として得た。
【表６１】
0006800855.tif 000163
【０３１５】
実施例２２：２−シクロプロピル−Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）アセトアミド（Ｅ２２）
【化１０２】
0006800855.tif 000164
【０３１６】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のシクロプロピル酢酸（７．５μＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１６．５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２２μＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分後、４−（アミノメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール（Ｅ１２、３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ２０／８０）して、２−シクロプロピル−Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）アセトアミドを白色固体（Ｅ２２、７．５ｍｇ、ｙ＝２１％）として得た。
【表６２】
0006800855.tif 000165
【０３１７】
実施例２３：Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）アセトアミド（Ｅ２３）
【化１０３】
0006800855.tif 000166
【０３１８】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のイソプロピルオキシ酢酸（９．６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１６．５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２２μＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分後、４−（アミノメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール（Ｅ１１、３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ２０／８０）して、Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）アセトアミドを白色固体（Ｅ２３、２３．５ｍｇ、ｙ＝６２％）として得た。
【表６３】
0006800855.tif 000167
【０３１９】
実施例２４：Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）アセトアミド（Ｅ２４）
【化１０４】
0006800855.tif 000168
【０３２０】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の酢酸（４．７μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１６．５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２２μＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分後、４−（アミノメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール（Ｅ１１、３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ０／９０／１０）して、Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）アセトアミドを白色固体（Ｅ２４、２６ｍｇ、ｙ＝７７％）として得た。
【表６４】
0006800855.tif 000169
【０３２１】
調製４１：３−［（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）カルバモイル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ４１）
【化１０５】
0006800855.tif 000170
【０３２２】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸（８２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（８２ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０５ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１０８μＬ、０．７７６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分後、４−（アミノメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール（Ｅ１１、１５０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＡｃＯＥｔ）して、３−［（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）カルバモイル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ４１、９０ｍｇ、ｙ＝４０％）を白色の発泡体として得た。
【表６５】
0006800855.tif 000171
【０３２３】
実施例２５：Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボキサミド（Ｅ２５）
【化１０６】
0006800855.tif 000172
【０３２４】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−［（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）カルバモイル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ４１、８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０．８ｍＬのＴＦＡを添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒及びＴＦＡ過剰量を減圧下で蒸発させ、残渣をＳＣＸカートリッジに装入し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出した。蒸発した後、Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボキサミド（Ｅ２５、７０ｍｇ、ｙ＝９９％）を白色固体として得た。
【表６６】
0006800855.tif 000173
【０３２５】
実施例２６：Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド（Ｅ２６）
【化１０７】
0006800855.tif 000174
【０３２６】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の安息香酸（１６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（３６μＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分後、４−（アミノメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール（Ｅ１１、５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を室温で８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ２０／８０）して、Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド（Ｅ２６、５０ｍｇ、ｙ＝７９％）を白色固体として得た。
【表６７】
0006800855.tif 000175
【０３２７】
実施例２７：Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｅ２７）
【化１０８】
0006800855.tif 000176
【０３２８】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１４．５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（３６μＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分後、４−（アミノメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール（Ｅ１１、５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＡｃＯＥｔ）して、Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｅ２７、３０ｍｇ、ｙ＝４８％）を得た。
【表６８】
0006800855.tif 000177
【０３２９】
実施例２８：Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（Ｅ２８）
【化１０９】
0006800855.tif 000178
【０３３０】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のピラジンカルボン酸（１７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（３６μＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分後、４−（アミノメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール（Ｅ１１、５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＡｃＯＥｔ）して、Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（Ｅ２８、１７ｍｇ、ｙ＝２７％）を得た。
【表６９】
0006800855.tif 000179
【０３３１】
調製４２：Ｎ−｛［（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）カルバモイル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ４２）
【化１１０】
0006800855.tif 000180
【０３３２】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｇｌｙ（２２．６ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（３６μＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分後、４−（アミノメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール（Ｅ１１、５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＡｃＯＥｔ）して、Ｎ−｛［（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）カルバモイル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ４２、２６ｍｇ、ｙ＝３７％）を得た。
【表７０】
0006800855.tif 000181
【０３３３】
実施例２９：２−アミノ−Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）アセトアミド（Ｅ２９）
【化１１１】
0006800855.tif 000182
【０３３４】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ−｛［（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）カルバモイル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ４２、２６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡを添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒及びＴＦＡの過剰量を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、ＳＣＸカートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３で溶出した。２−アミノ−Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝メチル）アセトアミド（Ｅ２９、１８ｍｇ、ｙ＝８４％）を得る。
【表７１】
0006800855.tif 000183
【０３３５】
調製４３：５−ベンジル−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｐ４３）
【化１１２】
0006800855.tif 000184
【０３３６】
鉱物油中のＮａＨ６０％分散液（０．２９７ｇ、７．４２ｍｍｏｌ。）ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１．３８ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の氷冷された混合物に、混合物を１０℃に保ちながら、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を添加した。１０℃で１０分間撹拌した後、それを室温に到達させ、その温度で１時間撹拌しながら放置した。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の１−ベンジルピロリジン−３−オン（０．９２ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ。）の溶液を、シリンジを介して添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加することで反応停止させた。相が分離し、水性相をＥｔ２Ｏで逆抽出した。合わせた有機物を減圧下で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製５−ベンジル−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｐ４３、８５０ｍｇ、ｙ＝７９％）をそのまま次のステップにおいて使用した。
【表７２】
0006800855.tif 000185
【０３３７】
調製４４：１−ベンジル−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］ピロリジン−３−オール（Ｐ４４）
【化１１３】
0006800855.tif 000186
【０３３８】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の５−ベンジル−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｐ４３、２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、シクロプロピルアミン（０．１５ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了したら、氷浴を取り外し、結果として得られた反応混合物を室温で夜通し撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭで取り出し、水性相を抽出し、次いで、合わせた有機物を、減圧下で乾燥させ、濃縮し、１−ベンジル−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］ピロリジン−３−オール（Ｐ４４、１６０ｍｇ、ｙ＝６１％）を得た。
【表７３】
0006800855.tif 000187
【０３３９】
調製４５：Ｎ−［（１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ４５）
【化１１４】
0006800855.tif 000188
【０３４０】
１−ベンジル−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］ピロリジン−３−オール（Ｐ４４、１６０ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、ＴＥＡ（０．１４ｍＬ、０．９７４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（１７０ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。結果として得られた溶液を室温で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌを添加し、有機相を分離し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ７０／３０）して、Ｎ−［（１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ４５、１１０ｍｇ、ｙ＝５０％）を無色の油として得た。
【表７４】
0006800855.tif 000189
【０３４１】
調製４６：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ４６）
【化１１５】
0006800855.tif 000190
【０３４２】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮ−［（１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ４５、１１０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（１２０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（３２ｍｇ）を室温で添加し、次いで、混合物を還流させながら１時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除き、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ４６、７５ｍｇ、ｙ＝７５％）を無色の油として得た。
【表７５】
0006800855.tif 000191
【０３４３】
調製４７：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ４７）
【化１１６】
0006800855.tif 000192
【０３４４】
２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｐ２、８５ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ４６、７５ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５３ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中で混合し、混合物を６０℃で１時間振盪した。混合物をＥｔＯＡＣ及び水で希釈した。有機相をブラインで数回洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物質をＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ８５／１５）して、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ４７、８０ｍｇ、ｙ＝５３％）を得た。
【表７６】
0006800855.tif 000193
【０３４５】
実施例３０：３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−オール（Ｅ３０）
【化１１７】
0006800855.tif 000194
【０３４６】
ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を、３ｍＬのＤＣＭ中のＮ−シクロプロピル−Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ４７、６０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＳＣＸカートリッジに装入し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出し、３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−オール（Ｅ３０、４０ｍｇ、ｙ＝８３％）を無色の油として得た。
【表７７】
0006800855.tif 000195
【０３４７】
実施例３１及び３２：（３Ｓまたは３Ｒ）−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−オール（Ｅ３１）、及び（３Ｒまたは３Ｓ）−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−オール（Ｅ３２）
【化１１８】
0006800855.tif 000196
【０３４８】
３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−オール（Ｅ３０、３０ｍｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣに供し、単一の鏡像異性体を分離した。
【０３４９】
分取ＨＰＬＣ条件及び結果：
【表７８】
0006800855.tif 000197
【０３５０】
産生：
（３Ｓまたは３Ｒ）−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−オール（Ｅ３、単一の鏡像異性体：鏡像異性体１、８．４ｍｇ、ｙ＝２８％）１００％ｅｅ
（３Ｒまたは３Ｓ）−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−オール（Ｅ３２、単一の鏡像異性体：鏡像異性体２、７．３ｍｇ、ｙ＝２４％）１００％ｅｅ
【０３５１】
調製４８：３−（アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−３−オール（Ｐ４８）
【化１１９】
0006800855.tif 000198
【０３５２】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５−ベンジル−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｐ４３、８５０ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ＮＨ４ＯＨの２８％水溶液（１０ｍＬ）を滴加した。添加が完了したら、氷浴を取り外し、結果として得られた反応混合物を室温で夜通し撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭで取り出し、水性相を抽出し、水性相をＤＣＭで逆抽出し、合わせた有機物を、減圧下で乾燥させ、濃縮し、３−（アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−３−オール（Ｐ５６、９００ｍｇ、ｙ＝定量的）を得た。
【表７９】
0006800855.tif 000199
【０３５３】
調製４９：Ｎ−［（１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ４９）
【化１２０】
0006800855.tif 000200
【０３５４】
３−（アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−３−オール（Ｐ４８、９００ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＴＥＡ（０．９４ｍＬ、６．７４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（１．１８ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。結果として得られた溶液を室温で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌを添加し、有機相を分離し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＡｃＯＥｔ）して、Ｎ−［（１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ４９、４７０ｍｇ、ｙ＝３４％）を無色の油として得た。
【表８０】
0006800855.tif 000201
【０３５５】
調製５０：Ｎ−［（３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ５０）
【化１２１】
0006800855.tif 000202
【０３５６】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−［（１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ４９、４７０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（５８０ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（１５５ｍｇ）を室温で添加し、次いで、混合物を還流させながら３時間撹拌した。混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除き、Ｎ−［（３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ５０、３５０ｍｇ、ｙ＝定量的）を無色の油として得た。
【表８１】
0006800855.tif 000203
【０３５７】
調製５１：Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ５１）
【化１２２】
0006800855.tif 000204
【０３５８】
２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｐ２、２００ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ５０、２９１ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、１．２０３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中で混合し、混合物を６０℃で２時間振盪した。混合物をＥｔＯＡＣ及び水で希釈した。有機相をブラインで数回洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮させた。粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ８０／２０）して、Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ５１、２００ｍｇ、ｙ＝４６％）を白色固体として得た。
【表８２】
0006800855.tif 000205
【０３５９】
実施例３３：３−（アミノメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−オール（Ｅ３３）
【化１２３】
0006800855.tif 000206
【０３６０】
ＴＦＡ（０．３２ｍＬ）を、８ｍＬのＤＣＭ中のＮ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ５１、２００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＳＣＸカートリッジに装入し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出し、３−（アミノメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−オール（Ｅ３３、１６０ｍｇ、ｙ＝定量的）を無色の油として得た。
【表８３】
0006800855.tif 000207
【０３６１】
実施例３４：Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルプロパンアミド（Ｅ３４）
【化１２４】
0006800855.tif 000208
【０３６２】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のイソ酪酸（１３μＬ、０．１４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ  ＨＣｌ（３０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３６ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（３７μＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分後、３−（アミノメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−オール（Ｅ３３、５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ３０／７０）して、Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルプロパンアミド（Ｅ３４、５９ｍｇ、ｙ＝９５％）を無色の油として得た。
【表８４】
0006800855.tif 000209
【０３６３】
調製５２：３−［（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル｝メチル）カルバモイル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ５２）
【化１２５】
0006800855.tif 000210
【０３６４】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸（２８ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ  ＨＣｌ（３０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３６ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．０３７ｍＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分後、３−（アミノメチル）−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−オール（Ｅ３３、５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を、同じ温度で夜通し撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＡｃＯＥｔ）して、３−［（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル｝メチル）カルバモイル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ５２、４５ｍｇ、ｙ＝６１％）を白色固体として得た。
【表８５】
0006800855.tif 000211
【０３６５】
実施例３５：Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボキサミド（Ｅ３５）
【化１２６】
0006800855.tif 000212
【０３６６】
ＴＦＡ（０．３ｍＬ）に、３ｍＬのＤＣＭ中の３−［（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル｝メチル）カルバモイル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ５２、４５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＳＣＸカートリッジに装入し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出し、Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボキサミドを白色固体（Ｅ３５、３６ｍｇ、ｙ＝９８％）として得た。
【表８６】
0006800855.tif 000213
【０３６７】
実施例３６：４−（３−フルオロフェノキシ）−２−｛３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｅ３６）
【化１２７】
0006800855.tif 000214
【０３６８】
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｐ２、９１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間加熱した。室温で冷却した後、ＥｔＯＡｃ及び水を添加し、生成物を有機相中で抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発し、残渣をＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ９０／１０）して、４−（３−フルオロフェノキシ）−２−｛３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｅ３６、１８ｍｇ、ｙ＝１５％）を白色固体として得た。
【表８７】
0006800855.tif 000215
【０３６９】
調製５３：１−ベンジル−６−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−デカヒドロ−１，６−ナフチリジン（Ｐ５３）
【化１２８】
0006800855.tif 000216
【０３７０】
密閉容器中で、ＤＭＳＯ（０．９ｍＬ）中の１−ベンジル−デカヒドロ−１，６−ナフチリジン（５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｐ２、６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で加熱し、１．５時間この温度で振盪した。室温で冷却した後、ＥＡ及び水を添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発し、粗生成物をＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥＡ９０／１０）して、１−ベンジル−６−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−デカヒドロ−１，６−ナフチリジン（Ｐ５３、５６ｍｇ、ｙ＝５２％）を得た。
【表８８】
0006800855.tif 000217
【０３７１】
実施例３９：６−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−デカヒドロ−１，６−ナフチリジン塩酸塩（Ｅ３９）
【化１２９】
0006800855.tif 000218
【０３７２】
ステップａ
ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中の１−ベンジル−６−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−デカヒドロ−１，６−ナフチリジン（Ｐ５３、５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＯＯＮＨ４（４４ｍｇ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を室温で添加し、次いで、混合物を還流させながら撹拌した。１．５時間後、反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、有機溶液を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗製物質を得て、ＮＨカートリッジにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥＡ６０／４０）して、６−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−デカヒドロ−１，６−ナフチリジン（２４ｍｇ）を得た
【０３７３】
ステップｂ
６−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−デカヒドロ−１，６−ナフチリジン（ステップａより、２４ｍｇ、）を、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）中に溶解し、２ＮのＨＣｌ（０．０３１ｍＬ）を添加した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで粉砕し、真空下で乾燥させ、６−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−デカヒドロ−１，６−ナフチリジン塩酸塩（Ｅ３９、２４ｍｇ、ｙ＝４６％）を得た。
【表８９】
0006800855.tif 000219
【０３７４】
生物学的方法
式Ｉの化合物の、ドーパミントランスポーターを阻害する能力は、以下の生物学的アッセイを用いて判定することができる。
【０３７５】
ヒトトランスポーターＤＡＴ、ＮＥＴ、及びＳＥＲＴに対する親和性の測定
ヒトドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）、ヒトノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）、及びヒトセロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）に対する、本発明の化合物の親和性は、以下に記載されるアッセイによって判定することができる。親和性は、ＤＡＴ、ＮＥＴ、及びＳＥＲＴに対する本発明の化合物の阻害定数という見地から表され、典型的には、チェン＝プルソフ等式（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９，１９７３）を用いることで、競合実験から得られたＩＣ５０値から計算される。本発明の文脈においては、ｐＫｉ値（Ｋｉの負対数に対応する）がＫｉの代わりに使用される。ｐＫｉは、約０．３ｌｏｇ単位までしか正確であることが推定されない。
【０３７６】
ヒトＤＡＴ、ＮＥＴ、及びＳＥＲＴ結合に関するシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）
ａ）膜調製
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で、安定してヒトＤＡＴを発現するもの（ｈＤＡＴ−ＣＨＯ）、またはヒトＮＥＴを発現するもの（ｈＮＥＴ−ＣＨＯ）、またはヒトＳＥＲＴを発現するもの（ｈＳＥＲＴ−ＣＨＯ）を、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）技法を用いる放射性リガンド結合アッセイ用の膜調製物のために使用する。各細胞株を、個々に、４５０μｇ／ｍｌのＧ−４１８を補充された、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有するＦ−１２Ｋ  Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘｔｕｒｅにおいて培養する。細胞が７０〜８０％コンフルエントに到達したとき、３ｍＭの酪酸ナトリウムを細胞培地に添加した。２４時間のインキュベーション後、培地を除去し、バーゼン液を用いて（ＤＡＴ）、またはかき取ることによって（ＮＥＴ及びＳＥＲＴ）細胞を引き離した。細胞懸濁液を、４℃で、４１，０００ｇにおいて１０分間遠心分離する。結果として得られたペレットを、１５倍の体積の氷冷緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１４５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、ｐＨ７．３）中に再懸濁し、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘホモゲナイザを用いて均質化し、前と同様に遠心分離する。結果として得られた膜ペレットを、最大１５倍の体積の氷冷緩衝液中に再懸濁し、２０分間３７℃でインキュベートし、前と同様に４１，０００ｇで遠心分離する。最終的な膜ペレットを、５〜１０倍の体積の氷冷緩衝液中に再懸濁し、０．５ｍｌのアリコートに分配し、使用するまで−８０℃で保存する。各調製物のタンパク質濃度は、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙキットを用いて判定される。
【０３７７】
ｂ）ヒトＤＡＴ、ＮＥＴ、及びＳＥＲＴに関するシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いた競合結合実験
本発明の化合物の、ヒトＤＡＴ、またはＮＥＴ、またはＳＥＲＴトランスポーターに対する親和性を、ＳＰＡ技術を用いて、組換えヒトＤＡＴ、ＮＥＴ、及びＳＥＲＴ膜における［３Ｈ］ＷＩＮ−３５，４２８、または［３Ｈ］ニソキセチン、または［３Ｈ］シタロプラム結合アッセイを使用することで評価する。最終アッセイ体積は、３８４ウェルプレートにおいて、５０μＬである。
【０３７８】
簡潔に述べれば、０．５μＬの未希釈のＤＭＳＯ中の試験化合物、または全結合（ＴＢ）用の０．５μＬのＤＭＳＯ、または非特異的結合（ＮＳＢ）用の１ｍＭのインダトラリン０．５μＬ（最終濃度１０μＭ）を、アッセイプレートに添加する。それぞれ、３０μｇ／ｍＬまたは１０μｇ／ｍＬまたは２５μｇ／ｍＬのＤＡＴ、ＮＥＴ、ＳＥＲＴ膜；それぞれ、ＤＡＴ、ＮＥＴ、ＳＥＲＴアッセイ用の５ｎＭの［３Ｈ］ＷＩＮ−３５，４２８または５ｎＭの［３Ｈ］ニソキセチンまたは１ｎＭの［３Ｈ］シタロプラム；それぞれ、ＤＡＴ、ＮＥＴ、ＳＥＲＴアッセイ用の２．５ｍｇ／ｍＬまたは１ｍｇ／ｍＬまたは４ｍｇ／ｍＬのＷＧＡ−ＰＶＴ  ＳＰＡビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＲＰＮＱ０００１を含有する、５０μＬのＳＰＡ混合物を各ウェルに添加する。全ての成分を、アッセイ緩衝液に添加する（２０ｍＭのＨＰＥＰＳ  ｐＨ７．４、１４５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、０．０１％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７）。０．０２％のＢＳＡは、ＤＡＴ結合にだけ使用した。プレートをＴｏｐｓｅａｌ  Ａで密封し、１分間、８００ｒｐｍで遠心分離する。プレートを１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ＴｒｉＬｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）プレートリーダーに載せ、少なくとも４時間、または夜通し室温でインキュベートした後、放射活性をカウントする。Ｍｉｃｒｏｄｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ，Ｒｅｄｍｏｎｄ，ＷＡ）用のＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ，Ｇｕｉｌｆｏｒｄ，ＵＫ）の四要素モデルを用いて、カーブフィッティング及びＩＣ５０の推定を行う。
【０３７９】
ｈＤＡＴ−ＣＨＯ細胞における取り込み機能アッセイ
本発明の化合物の、ＤＡＴ機能を遮断する作用強度は、ヒトＤＡＴを発現する組換えＣＨＯ細胞株（ｈＤＡＴ−ＣＨＯ）における取り込みアッセイを用いて測定される。作用強度は、３８４ウェルフォーマットにおいて、ＳＰＡ技術を用いて、ＤＡＴ−ＣＨＯ細胞における［３Ｈ］−ドーパミン取り込みの阻害に関して本発明の化合物を試験することによって、ｐＩＣ５０という見地から測定される。
簡潔に述べれば、実験の日に、ｈＤＡＴ−ＣＨＯ細胞を、バーゼン液を用いて引き離し、ＳＰＡ混合物に添加する（細胞７５，０００個／ｍＬ）。このＳＰＡ混合物は、アッセイ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１４５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、及び１ｇ／Ｌのグルコース、ｐＨ７．３）中に以下の成分を含有する：０．０２％  ｗ／ｖのＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７、２ｍｇ／ｍＬのＳＰＡイメージングビーズ（ＲＰＮＱ０２６０、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、１０μＭのパルギリン、及び８０ｎＭの［３Ｈ］−ドーパミン。ＳＰＡ混合物を、ウェル当たり５０μｌで、ウェル当たり０．５μＬの未希釈のＤＭＳＯ中の試験化合物、または０．５μＬのＤＭＳＯ（対照取り込み）、または０．５μＬの標準的阻害剤インダトラリン（アッセイの最終段階で１０μＭ）を含有する、３８４ウェルプレートに添加する。プレートをＴｏｐ−ｓｅａｌ  Ａで密封し、１５〜３０分間の時間間隔で、Ｖｉｅｗｌｕｘ計器（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を用いて読み取る。最初の最も高いシグナルを、データ分析に使用する。
【０３８０】
インビトロＲａｐｉｄ  ＩＣＥ（商標）を用いたテール電流の記録によるｈＥＲＧチャネルに対する効果の測定
本発明の化合物の、ヒトＥＲＧカリウムチャネル（ｈＥＲＧ）テール電流を阻害する作用強度は、Ｒａｐｉｄ  ＩＣＥ（商標）（急速イオンチャネル電気生理）アッセイを用いて、ｈＥＲＧ  ｃＤＮＡで安定してトランスフェクトされた組換えＨＥＫ２９３細胞株において評価される。Ｒａｐｉｄ  ＩＣＥ（商標）は、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００Ａシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）またはＱＰａｔｃｈ  ＨＴＸシステム（Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ）を活用する、自動パッチクランプアッセイである。
【０３８１】
簡潔に述べれば、記録前に、１０％ＦＢＳ、１％非必須アミノ酸、１％ピルビン酸ナトリウム、２ｍＭのＬ−グルタミンで補充した最小必須培地において、細胞を２４〜７２時間培養する。実験の日に、細胞をＴｒｙｐＬＥで引き離し、計器に載せるように準備する。ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓの場合、細胞は最終的に１５０μｌの細胞外緩衝液中に再懸濁されるが、一方でＱＰａｔｃｈの場合、細胞は、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ及びダイズトリプシン阻害剤を含有する７ｍｌの無血清培地に再懸濁され、直ぐに機器の細胞貯蔵タンク内に置かれる。細胞外緩衝液の組成は、以下の通りである（ｍＭ）：ＮａＣｌ  １３７；ＫＣｌ  ４；ＣａＣｌ２  １．８；ＭｇＣｌ２  １．０；Ｄ−グルコース  １０；Ｎ  ２  ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）１０；１ＭのＮａＯＨでｐＨ７．４。ピペット溶液の組成は、以下の通りである（ｍＭ）：ＫＣｌ  １３０；ＭｇＣｌ２  １．０；エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）５；ＭｇＡＴＰ  ５；ＨＥＰＥＳ  １０；１ＭのＫＯＨでｐＨ７．２。電圧プロトコルは以下のステップを含む：２００ｍ秒間の−８０ｍＶから−５０ｍＶへのステップ、４．８秒間の＋２０ｍＶ、５秒間の−５０ｍＶへのステップ、次いで−８０ｍＶの保持電位へのステップ。本発明の化合物をＤＭＳＯ中に溶解させ、細胞外緩衝液中において希釈して、０．１％ＤＭＳＯ中の最終試験濃度（０．１、１、及び１０μＭ）を達成する。電圧プロトコルを実行し、実験中継続的に記録する。次いで、細胞外緩衝液中の０．１％ＤＭＳＯに対応するビヒクルを３分間適用し、その後試験物質を３連で適用する。標準的な合わせた曝露時間は５分間である。４つの連続的な電圧パルスから記録されたテール電流振幅値の平均を使用して、ビヒクル前処理と比較した残余電流（対照％）を計算することで、各細胞に関する試験物質の効果を計算する。データは、試験した各濃度について阻害％として報告され、ＩＣ５０値は、ＤａｔａＸｐｒｅｓｓまたはＱＰａｔｃｈソフトウェアを用いて推定する。少なくとも２つの細胞を試験し、結果が発散する場合にはそれ以上試験する。
【０３８２】
本発明の代表的化合物を、上に記載される手順に従って試験した。結果を下の表１に列挙する。
表１
【表９０】
0006800855.tif 000220
【表９１】
0006800855.tif 000221
【０３８３】
上述の明細書は、例証を目的として実施例を提供することで、本発明の原理について教示するものであるが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲内に入る、通常の変形、適合、及び／または修正の全てを包括することが理解されるであろう。
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