(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
0006704040.tif 000212
［式中、
Ｘは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｙ’は、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキシル−４−イル−Ｎ−メチル−
Ｎ−メトキシエチル、もしくは−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキス−４−イル−アゼチジン
−１−イルであり（ここで、前記アゼチジン−１−イルは、メトキシ、２−プロポキシ、
メトキシメチル、メトキシエトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、
ピラゾリル、メチルピラゾリル、トリアゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルオ
キシ、またはモルホリニルで任意に置換されている）、
Ｒ４は、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルア
ミノ、またはアゼチジン−１−イルで置換されているシクロヘキス−４−イルであり（こ
こで、前記アゼチジン−１−イルは、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、シクロプ
ロピルオキシ、またはピラゾリルで置換されている）、
Ｒ５は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ６は、メチルまたはクロロである］。
【請求項２】
Ｘが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｙ’が、−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキシル−４−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエ
チルまたは−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキス−４−イル−アゼチジン−１−イルである（
ここで、前記アゼチジン−１−イルは、メトキシ、２−プロポキシ、メトキシメチル、メ
トキシエトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、ピラゾリル、メチル
ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルオキシ、またはモルホ
リニルで任意に置換されている）、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはそ
の塩。
【請求項５】
Ｙ’が、−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキス−４−イル−アゼチジン−１−イルである（
ここで、前記アゼチジン−１−イルは、メトキシ、２−プロポキシ、メトキシメチル、メ
トキシエトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、ピラゾリル、メチル
ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルオキシ、またはモルホ
リニルで任意に置換されている）、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはそ
の塩。
【請求項６】
Ｒ６がメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｙ’が−ＮＲ４Ｒ５である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩
。
【請求項８】
下記式で表される、請求項１、３、もしくは４〜６のいずれか一項に記載の化合物
【化２】
0006704040.tif 000213
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル］−２−｛（１Ｒ）−１−［４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシ
ル］エチル｝−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ
］アゼピン−４−オンである、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される
塩。
【請求項１０】
５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル］−２−｛（１Ｒ）−１−［トランス−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シ
クロヘキシル］エチル｝−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［
３，２−ｃ］アゼピン−４−オンである、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に
許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩と、１つ以上の薬学的に許
容される賦形剤、担体、または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
患者において癌を治療する方法に使用するための、請求項１１に記載の医薬組成物であ
って、
前記癌が、リンパ腫、ラブドイド腫瘍、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体、ＭＬＬ複合体、及び構
成的活性型ＰＩ３Ｋ経路のうちの１つ以上の要素を欠失または欠損している腫瘍、肉腫、
多発性骨髄腫、黒色腫、胃腸癌、結腸直腸癌、肺癌、腎臓癌、乳癌、卵巣癌、ならびに前
立腺癌からなる群から選択され、
前記方法が、前記患者に、有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物また
はその塩を投与することを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
前記癌が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫及び濾胞性リンパ腫である、請求項１２に
記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記癌が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項１２または１３に記載の医
薬組成物。
【請求項１５】
前記癌が、ＳＮＦ５を欠失しているラブドイド腫瘍である、請求項１２に記載の医薬組
成物。
【請求項１６】
前記癌が、胃癌である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記癌が、卵巣癌である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記癌が、多発性骨髄腫である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
患者において卵巣癌を治療する方法に使用するための組み合わせ物であって、前記組み
合わせ物が、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を、カルボプラ
チン及びパクリタキセルと組み合わせて含む、組み合わせ物。
【請求項２０】
患者において胃癌を治療する方法に使用するための組み合わせ物であって、前記組み合
わせ物が、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を、オキサリプラ
チン及びパクリタキセルと組み合わせて含む、組み合わせ物。
【請求項２１】
患者において肺癌を治療する方法に使用するための組み合わせ物であって、前記組み合
わせ物が、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を、ゲムシタビン
及びシスプラチンと組み合わせて含む、組み合わせ物。
【請求項２２】
患者において結腸直腸癌を治療する方法に使用するための組み合わせ物であって、前記
組み合わせ物が、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を、イリノ
テカン及びオキサリプラチンと組み合わせて含む、組み合わせ物。
【請求項２３】
療法において使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはそ
の塩。
【請求項２４】
癌の治療において使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物また
はその塩。
【請求項２５】
前記癌が、リンパ腫、ラブドイド腫瘍、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体、ＭＬＬ複合体、及び構
成的活性型ＰＩ３Ｋ経路のうちの１つ以上の要素を欠失または欠損している腫瘍、肉腫、
多発性骨髄腫、黒色腫、胃腸癌、結腸直腸癌、肺癌、腎臓癌、乳癌、卵巣癌、ならびに前
立腺癌からなる群から選択される、請求項２４に記載の使用のための、化合物またはその
塩。
【請求項２６】
前記癌が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫または濾胞性リンパ腫である、請求項２５
に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項２７】
前記癌が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項２５または２６に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項２８】
前記癌が、ＳＮＦ５を欠失しているラブドイド腫瘍である、請求項２６に記載の使用の
ための化合物またはその塩。
【請求項２９】
前記癌が、胃癌である、請求項２６に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項３０】
前記癌が、卵巣癌である、請求項２６に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項３１】
前記癌が、多発性骨髄腫である、請求項２６に記載の使用のための化合物またはその塩
。
【請求項３２】
卵巣癌の治療において、同時、別々、または逐次に使用するための、請求項１〜１０の
いずれか一項に記載の化合物またはその塩、ならびにカルボプラチン及びパクリタキセル
を含む、組合せ物。
【請求項３３】
卵巣癌の治療において、カルボプラチン及びパクリタキセルと同時、別々、または逐次
に組み合わせて使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはそ
の塩。
【請求項３４】
胃癌の治療において、同時、別々、または逐次に使用するための、請求項１〜１０のい
ずれか一項に記載の化合物またはその塩、ならびにオキサリプラチン及びパクリタキセル
を含む、組合せ物。
【請求項３５】
胃癌の治療において、オキサリプラチン及びパクリタキセルと同時、別々、または逐次
に組み合わせて使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはそ
の塩。
【請求項３６】
肺癌の治療において、同時、別々、または逐次に使用するための、請求項１〜１０のい
ずれか一項に記載の化合物またはその塩、ならびにゲムシタビン及びシスプラチンを含む
、組合せ物。
【請求項３７】
肺癌の治療において、ゲムシタビン及びシスプラチンと同時、別々、または逐次に組み
合わせて使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３８】
結腸直腸癌の治療において、同時、別々、または逐次に使用するための、請求項１〜１
０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、ならびにイリノテカン及びオキサリプラ
チンを含む、組合せ物。
【請求項３９】
結腸直腸癌の治療において、イリノテカン及びオキサリプラチンと同時、別々、または
逐次に組み合わせて使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物また
はその塩。
【請求項４０】
癌の治療に使用するための組み合わせ物であって、
前記組み合わせ物が、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩と、
オキサリプラチン、ゲムシタビン、パクリタキセル、イリノテカン、シスプラチン、およ
びカルボプラチンから選択される少なくとも１つとを含み、
前記癌が、卵巣癌、胃癌、肺癌、および結腸直腸癌からなる群から選択される、組み合
わせ物。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本発明は、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、Ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハ
ンサ（ＥＺＨ２）の活性を阻害する化合物、その化合物を含む医薬組成物、ならびに血液
及び固形腫瘍のような癌を治療するための、その化合物の使用方法に関する。
【０００２】
ＥＺＨ２は、ＥＺＨ２遺伝子によりコード化され、クロマチン上のヒストン３の２７番
目のリジン（Ｈ３Ｋ２７）のメチル化を担うポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）内の触
媒成分である。ＥＺＨ２過剰発現は、腫瘍抑制遺伝子の発現を抑制するヒストンメチル化
の増加の結果として、癌を促進すると考えられている。ＥＺＨ２の触媒活性は、１３０の
アミノ酸のＳｕ（ｖａｒ）３−９、Ｚｅｓｔｅのエンハンサ、及びトリソラックス（ＳＥ
Ｔ）ドメインにより媒介され、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）補因子及びリジン基
質残基のための結合ポケットを提供する。コアＰＲＣ２複合体は、ＥＺＨ２、ならびにタ
ンパク質ＥＥＤ（胚体外胚葉発生）、ＳＵＺ１２（Ｚｅｓｔｅ１２ホモログの抑制因子）
、及びＲｂＡｐ４６／４８（ＲＢＢＰ７／４としても知られる）からなり、ＪＡＲＩＤ２
、ＡＥＢＰ２、及びポリコーム様（ＰＣＬ）１／２／３のような他のタンパク質も含むこ
とができる。
【０００３】
ＥＺＨ２の過剰発現に加えて、Ｈ３Ｋ２７メチル化の増加は、Ｙ６４１Ｎ、Ａ６７７Ｇ
、及びＡ６７８ＶのようなＥＺＨ２の触媒効率を増加させる突然変異によっても起こり得
る。加えて、Ｈ３Ｋ２７メチル化のレベルは、固形腫瘍において、ＶＥＧＦＲ２及びＰＩ
３Ｋ／ＡＫＴが関与するもののような、様々なシグナル伝達経路を通して調節することが
できることも報告されている。
【０００４】
ＳＷＩ／ＳＮＦ及びＰＲＣ２複合体は、それぞれ、転写の活性化及び抑制において、拮
抗的な役割を果たす。ＳＷＩ／ＳＮＦタンパク質ＳＮＦ５（ＳＭＡＲＣＢ１／ＩＮＩ１と
しても知られる）を欠失または欠損している腫瘍は、ＰＲＣ２による異常なメチル化及び
抑制を示し得、ＥＺＨ２小分子阻害剤での治療後に成長が阻害される。加えて、ＳＷＩ／
ＳＮＦタンパク質ＡＲＩＤ１Ａ（ＢＡＦ２５０としても知られる）を欠失または欠損して
いる腫瘍も、ＰＩＫ３ＣＡのようなＰＩ３Ｋ経路の要素における構成的活性型突然変異と
組み合わされ、ＥＺＨ２小分子阻害剤での治療後に成長が阻害される。加えて、ＳＭＡＲ
ＣＡ２（ＢＲＭとしても知られる）及びＳＭＡＲＣＡ４（ＢＲＧ１としても知られる）の
両方を欠失または欠損している腫瘍も、ＥＺＨ２小分子阻害剤での治療後に成長が阻害さ
れる。
【０００５】
Ｈ３Ｋ４メチルトランスフェラーゼ（ＭＬＬまたはＣＯＭＰＡＳＳとしても知られる）
複合体は、ＰＲＣ２の抑制効果への拮抗においてＳＷＩ／ＳＮＦ複合体と協働する（Ｖａ
ｎ  ｄｅｒ  Ｍｅｕｌｅｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ  ９
：６５８−６８、Ｘｕ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．４３：
６９８−７１２において論じられている）Ｈ３Ｋ４メチルトランスフェラーゼ複合体要素
を欠失または欠損している腫瘍としては、これらに限定されないが、ＭＬＬ２（本明細書
において胃癌の患者由来異種移植モデルにおけるＥＺＨ２阻害剤と標準治療の化学療法と
の併用治療についてデータを示す）、ＭＬＬ３（本明細書において肺癌の患者由来異種移
植モデルにおけるＥＺＨ２阻害剤と標準治療の化学療法との併用治療についてデータを示
す）、遍在転写テトラトリコペプチド反復、Ｘ染色体（ＵＴＸ、ＫＤＭ６Ａとしても知ら
れる［Ｅｚｐｏｎｄａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｂｌｏｏｄ  １２４：６１１］）
としても知られる、リジン特異的脱メチル化酵素６Ａが挙げられ、単独で、またはこれに
限定されないがＡＲＩＤ１Ａ（本明細書において胃癌の患者由来異種移植モデルにおける
ＥＺＨ２阻害剤と標準治療の化学療法との併用治療についてデータを示す）を含む、上に
記載されているＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の要素の欠失もしくは欠損と組み合わされ、単剤と
してまたは標準治療（ＳＯＣ）化学療法剤との併用におけるＥＺＨ２小分子阻害剤での治
療後に成長が阻害される。胚中心Ｂ細胞に由来するリンパ腫は、ＥＺＨ２における摂動で
成長が阻害され（Ｂｅｇｕｅｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ
２３：６７７−９２、Ｖｅｌｉｃｈｕｔｉｎａ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｂｌｏ
ｏｄ  １１６：５２４７−５２５５）、またＭＬＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＰ３００、ＡＲ
ＩＤ１Ａ、及びＳＭＡＲＣＡ４において高い頻度で突然変異を有する（Ｌｕｎｎｉｎｇ，
Ｍ．Ａ．ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎ，Ｍ．Ｒ．（２０１５）Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊｏｕ
ｒｎａｌ  ５，ｅ３６１、Ｃａｒｂｏｎｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ａｎｎ．Ｈｅ
ｍａｔｏｌ．９３：１２６３−１２７７）。
【０００６】
いくつかのＥＺＨ２阻害剤は、文献において既に知られている。例えば、ＷＯ２０１２
／１４２５０４、ＷＯ２０１２／１４２５１３、ＷＯ２０１３／１２０１０４、ＷＯ２０
１３／１７３４４１、ＷＯ２０１３／０７５０８３、ＷＯ２０１４／１７７９８２、ＷＯ
２０１４／０９７０４１、及びＷＯ２０１６／０６６６９７を参照されたい。
【０００７】
引き続き、癌の治療のための代替ＥＺＨ２阻害剤を提供することが必要とされている。
したがって、本発明は、癌の治療に有用であり得るＥＺＨ２のいくつかの阻害剤を提供す
る。
【０００８】
本発明は、下記式の化合物であって、
【化１】
0006704040.tif 000002
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｙ’は、−ＮＲ４Ｒ５、ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキス−４−イル−ジメチルアミノ、
ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキス−４−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチルアミノ、ま
たは−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキス−４−イル−アゼチジン−１−イルであり（ここで
、アゼチジン−１−イルは、メトキシ、２−プロポキシ、メトキシメチル、メトキシエト
キシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−ピロリ
ジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、またはメチルで任意に置
換されているＮ−ピラゾリルで任意に置換されている）、
Ｒ４は、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−
シクロプロピルアミノ、またはアゼチジン−１−イルで置換されているピぺリジン−４−
イルまたはシクロヘキス−４−イルであり（ここで、アゼチジン−１−イルは、メトキシ
、エトキシ、メトキシエトキシ、シクロプロピルオキシ、またはメチルで任意に置換され
ているＮ−ピラゾリルで置換されている）、
Ｒ５は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ６は、メチルまたはクロロである、化合物、または
その薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
本発明はまた、下記式の化合物であって、
【化２】
0006704040.tif 000003
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｙ’は、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキシル−４−イル−Ｎ−メチル−
Ｎ−メトキシエチル、または−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキス−４−イル−アゼチジン−
１−イルであり（ここで、アゼチジン−１−イルは、メトキシ、２−プロポキシ、メトキ
シメチル、メトキシエトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、ピラゾ
リル、メチルピラゾリル、トリアゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルオキシ、
またはモルホリニルで任意に置換されている）、
Ｒ４は、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルア
ミノ、またはアゼチジン−１−イルで置換されているシクロヘキス−４−イルであり（こ
こで、アゼチジン−１−イルは、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、シクロプロピ
ルオキシ、またはピラゾリルで置換されている）、
Ｒ５は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ６は、メチルまたはクロロである、化合物、または
その薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
本発明はまた、下記式の化合物であって、
【化３】
0006704040.tif 000004
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−であり、
Ｙ’は、−ＮＲ４Ｒ５、ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキス−４−イル−ジメチルアミノ、
ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキス−４−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチルアミノ、ま
たは−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキス−４−イル−アゼチジン−１−イルであり（ここで
、アゼチジン−１−イルは、メトキシ、２−プロポキシ、メトキシメチル、メトキシエト
キシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−ピロリ
ジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、またはメチルで任意に置
換されているＮ−ピラゾリルで任意に置換されている）、
Ｒ４は、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−
シクロプロピルアミノ、またはアゼチジン−１−イルで置換されているシクロヘキス−４
−イルであり（ここで、アゼチジン−１−イルは、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキ
シ、シクロプロピルオキシ、またはメチルで任意に置換されているＮ−ピラゾリルで置換
されている）、
Ｒ５は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ６は、メチルまたはクロロである、化合物、または
その薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
本発明はまた、下記式の化合物であって、
【化４】
0006704040.tif 000005
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−であり、
Ｙ’は、−ＮＲ４Ｒ５、ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキス−４−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−
メトキシエチルアミノ、または−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキス−４−イル−アゼチジン
−１−イルであり（ここで、アゼチジン−１−イルは、メトキシ、２−プロポキシ、メト
キシメチル、メトキシエトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、Ｎ−
トリアゾリル、Ｎ−ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ
、またはメチルで任意に置換されているＮ−ピラゾリルで任意に置換されている）、
Ｒ４は、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルア
ミノ、またはアゼチジン−１−イルで置換されているシクロヘキス−４−イルであり（こ
こで、アゼチジン−１−イルは、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、シクロプロピ
ルオキシ、またはメチルで任意に置換されているＮ−ピラゾリルで置換されている）、
Ｒ５は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ６は、メチルまたはクロロである、化合物、または
その薬学的に許容される塩を提供する。
【００１２】
本発明はまた、下記式の化合物であって、
【化５】
0006704040.tif 000006
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｙ’は、−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキス−４−イル−アゼチジン−１−イルであり（
ここで、アゼチジン−１−イルは、メトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、メトキシエ
トキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、モルホリニル、Ｎ−トリアゾ
リル、Ｎ−ピロリジニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、またはメチルで任意に
置換されているＮ−ピラゾリルで任意に置換されている）、
Ｒ６は、メチルである、化合物、または
その薬学的に許容される塩を提供する。
【００１３】
本発明はまた、下記式の化合物であって、
【化６】
0006704040.tif 000007
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−であり、
Ｙ’は、−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキス−４−イル−アゼチジン−１−イルであり（
ここで、アゼチジン−１−イルは、メトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、メトキシエ
トキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、モルホリニル、Ｎ−トリアゾ
リル、Ｎ−ピロリジニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、またはメチルで任意に
置換されているＮ−ピラゾリルで任意に置換されている）、
Ｒ６は、メチルである、化合物、または
その薬学的に許容される塩を提供する。
【００１４】
本発明はまた、下記式の化合物であって、
【化７】
0006704040.tif 000008
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｙ’は、−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキス−４−イル−アゼチジン−１−イルであり（
ここで、アゼチジン−１−イルは、メトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、メトキシエ
トキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、モルホリニル、Ｎ−トリアゾ
リル、Ｎ−ピロリジニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、またはメチルで任意に
置換されているＮ−ピラゾリルで任意に置換されている）、
Ｒ６は、メチルである、化合物、または
その薬学的に許容される塩を提供する。
【００１５】
本発明はまた、下記式の化合物であって、
【化８】
0006704040.tif 000009
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｙ’は、−ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ４は、シクロヘキス−４−イル−アゼチジン−１−イルであり（ここで、アゼチジン
−１−イルは、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、シクロプロピルオキシ、または
メチルで任意に置換されているＮ−ピラゾリルで置換されている）、
Ｒ５は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ６は、メチルまたはクロロである、化合物、または
その薬学的に許容される塩を提供する。
【００１６】
本発明はまた、下記式の化合物であって、
【化９】
0006704040.tif 000010
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−であり、
Ｙ’は、−ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ４は、シクロヘキス−４−イル−アゼチジン−１−イルであり（ここで、アゼチジン
−１−イルは、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、シクロプロピルオキシ、または
メチルで任意に置換されているＮ−ピラゾリルで置換されている）、
Ｒ５は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ６は、メチルまたはクロロである、化合物、または
その薬学的に許容される塩を提供する。
【００１７】
本発明はまた、下記式の化合物であって、
【化１０】
0006704040.tif 000011
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｙ’は、−ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ４は、シクロヘキス−４−イル−アゼチジン−１−イルであり（ここで、アゼチジン
−１−イルは、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、シクロプロピルオキシ、または
メチルで任意に置換されているＮ−ピラゾリルで置換されている）、
Ｒ５は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ６は、メチルである、化合物、または
その薬学的に許容される塩を提供する。
【００１８】
本発明はまた、下記式の化合物であって、
【化１１】
0006704040.tif 000012
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｙ’は、−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキス−４−イル−アゼチジン−１−イルであり（
ここで、アゼチジン−１−イルは、メトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、メトキシエ
トキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、モルホリニル、Ｎ−トリアゾ
リル、Ｎ−ピロリジニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、またはメチルで任意に
置換されているＮ−ピラゾリルで任意に置換されている）、
Ｒ６は、メチルもしくはクロロである、化合物、または
その薬学的に許容される塩であって、６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−
４（５Ｈ）−オンの位置２で結合される炭素が、（Ｒ）配置である、塩を提供する。
【００１９】
本発明はまた、下記式の化合物であって、
【化１２】
0006704040.tif 000013
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｙ’は、−ＣＨ［ＣＨ３］−シクロヘキス−４−イル−アゼチジン−１−イルであり（
ここで、アゼチジン−１−イルは、メトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、メトキシエ
トキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、モルホリニル、Ｎ−トリアゾ
リル、Ｎ−ピロリジニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、またはメチルで任意に
置換されているＮ−ピラゾリルで任意に置換されている）、
Ｒ６が、メチルまたはクロロである、化合物、または
その薬学的に許容される塩であって、６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−
４（５Ｈ）−オンの位置２で結合される炭素が、（Ｒ）配置であり、シクロヘキサン環が
、トランス配置である、塩を提供する。
【００２０】
本発明はまた、下記式の化合物であって、
【化１３】
0006704040.tif 000014
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｙ’は、−ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ４は、シクロヘキス−４−イル−アゼチジン−１−イルであり（ここで、アゼチジン
−１−イルは、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、シクロプロピルオキシ、または
メチルで任意に置換されているＮ−ピラゾリルで置換されている）、
Ｒ５は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ６は、メチルまたはクロロである、化合物、または
その薬学的に許容される塩であって、シクロヘキサン環が、トランス配置である、塩を提
供する。
【００２１】
本発明はまた、下記式の化合物であって、
【化１４】
0006704040.tif 000015
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｙは、ＣＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）、またはＮ（ＣＨ２ＣＨ３）である、化合物、または
その薬学的に許容される塩を提供する。
【００２２】
本発明はまた、下記式の化合物であって、
【化１５】
0006704040.tif 000016
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｙは、ＣＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）、またはＮ（ＣＨ２ＣＨ３）であり、
Ｒ７は、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルメトキシ、メトキシエトキシ
、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、モルホリニル、Ｎ−トリアゾリル、
Ｎ−ピロリジニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、またはメチルで任意に置換さ
れているＮ−ピラゾリルである、化合物、または
その薬学的に許容される塩を提供する。
【００２３】
本発明はまた、下記式の化合物であって、
【化１６】
0006704040.tif 000017
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｙは、ＣＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）、またはＮ（ＣＨ２ＣＨ３）であり、
Ｒ７は、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルメトキシ、メトキシエトキシ
、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、モルホリニル、Ｎ−トリアゾリル、
Ｎ−ピロリジニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、またはメチルで任意に置換さ
れているＮ−ピラゾリルである、化合物、または
その薬学的に許容される塩を提供する。
【００２４】
本発明はまた、下記式の化合物であって、
【化１７】
0006704040.tif 000018
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｙは、ＣＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）、またはＮ（ＣＨ２ＣＨ３）である、化合物、または
その薬学的に許容される塩を提供する。
【００２５】
本発明は、
【化１８】
0006704040.tif 000019
である化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２６】
本発明は、
【化１９】
0006704040.tif 000020
である化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２７】
本発明は、
【化２０】
0006704040.tif 000021
である化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２８】
本発明は、
【化２１】
0006704040.tif 000022
である化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２９】
本発明は、
【化２２】
0006704040.tif 000023
である化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３０】
本発明は、
【化２３】
0006704040.tif 000024
である化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３１】
本発明は、
【化２４】
0006704040.tif 000025
である化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３２】
本発明は、
【化２５】
0006704040.tif 000026
である化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３３】
本発明は、
【化２６】
0006704040.tif 000027
である化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３４】
本発明は、
【化２７】
0006704040.tif 000028
である化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３５】
本発明は、
【化２８】
0006704040.tif 000029
である化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３６】
本発明は、
【化２９】
0006704040.tif 000030
である化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３７】
本発明は、
【化３０】
0006704040.tif 000031
である化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３８】
本発明は、患者における癌の治療方法であって、癌が、リンパ腫、ラブドイド腫瘍、Ｓ
ＷＩ／ＳＮＦ複合体（例えば、ＳＮＦ５）、ＭＬＬ複合体、及び構成的活性型ＰＩ３Ｋ経
路のうちの１つ以上の要素を欠失または欠損している腫瘍、肉腫、多発性骨髄腫、黒色腫
、胃腸癌、結腸直腸癌、肺癌、腎臓癌、乳癌、卵巣癌、ならびに前立腺癌からなる群から
選択され、患者に、有効量の、本発明の化合物またはその塩を投与することを含む、方法
を提供する。好ましくは、癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫または濾胞性リンパ腫
である。好ましくは、癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。好ましくは、癌は
、胃癌である。好ましくは、癌は、卵巣癌である。好ましくは、癌は、多発性骨髄腫であ
る。好ましくは、癌は、肺癌である。好ましくは、癌は、結腸直腸癌である。好ましくは
、癌は、野生型（ＷＴ）ＥＺＨ２を有する固形または血液腫瘍、及び突然変異型ＥＺＨ２
を有する固形または血液腫瘍である。好ましくは、癌は、ＷＴ  ＥＺＨ２を有する固形ま
たは血液腫瘍である。好ましくは、癌は、突然変異型ＥＺＨ２を有する固形または血液腫
瘍である。
【００３９】
本発明はまた、患者における卵巣癌の治療方法であって、患者に、本発明の化合物また
はその塩を、カルボプラチン及びパクリタキセルと組み合わせて投与することを含む、方
法を提供する。
【００４０】
本発明はまた、患者における胃癌の治療方法であって、患者に、本発明の化合物または
その塩を、オキサリプラチン及びパクリタキセルと組み合わせて投与することを含む、方
法を提供する。
【００４１】
本発明はまた、患者における肺癌の治療方法であって、患者に、本発明の化合物または
その塩を、ゲムシタビン及びシスプラチンと組み合わせて投与することを含む、方法を提
供する。
【００４２】
本発明はまた、患者における結腸直腸癌の治療方法であって、患者に、本発明の化合物
またはその塩を、イリノテカン及びオキサリプラチンと組み合わせて投与することを含む
、方法を提供する。
【００４３】
本発明はまた、本発明の化合物またはその塩と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
、担体、または希釈剤とを含む、医薬組成物を提供する。
【００４４】
本発明の別の態様によると、卵巣癌の治療のための、本発明の化合物またはその塩、な
らびにカルボプラチン及びパクリタキセルを含む、キットが提供される。
【００４５】
本発明の別の態様によると、卵巣癌の治療のための、本発明の化合物またはその塩と１
つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、ならびにカルボプラチンと１
つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、及びパクリタキセルと１つ以
上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、キットが提供される。
【００４６】
本発明の別の態様によると、胃癌の治療のための、本発明の化合物またはその塩、なら
びにオキサリプラチン及びパクリタキセルを含む、キットが提供される。
【００４７】
本発明の別の態様によると、胃癌の治療のための、本発明の化合物またはその塩と１つ
以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、ならびにオキサリプラチンと１
つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、及びパクリタキセルと１つ以
上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、キットが提供される。
【００４８】
本発明の別の態様によると、肺癌の治療のための、本発明の化合物またはその塩、なら
びにゲムシタビン及びシスプラチンを含む、キットが提供される。
【００４９】
本発明の別の態様によると、肺癌の治療のための、本発明の化合物またはその塩と１つ
以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、ならびにゲムシタビンと１つ以
上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、及びシスプラチンと１つ以上の薬
学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、キットが提供される。
【００５０】
本発明の別の態様によると、結腸直腸癌の治療のための、本発明の化合物またはその塩
、ならびにイリノテカン及びオキサリプラチンを含む、キットが提供される。
【００５１】
本発明の別の態様によると、結腸直腸癌の治療のための、本発明の化合物またはその塩
と１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、ならびにイリノテカンと
１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、及びオキサリプラチンと１
つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、キットが提供される。
【００５２】
本発明はまた、療法において使用のための、本発明の化合物またはその塩を提供する。
また、本発明は、癌の治療における使用のための、本発明の化合物またはその塩であって
、癌が、リンパ腫、ラブドイド腫瘍、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体（例えば、ＳＮＦ５）、ＭＬ
Ｌ複合体、及び構成的活性型ＰＩ３Ｋ経路のうちの１つ以上の要素を欠失または欠損して
いる腫瘍、肉腫、多発性骨髄腫、黒色腫、胃腸癌、結腸直腸癌、肺癌、腎臓癌、乳癌、卵
巣癌、ならびに前立腺癌からなる群から選択される、化合物またはその塩を提供する。好
ましくは、癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫または濾胞性リンパ腫である。好まし
くは、癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。好ましくは、癌は、胃癌である。
好ましくは、癌は、卵巣癌である。好ましくは、癌は、多発性骨髄腫である。好ましくは
、癌は、肺癌である。好ましくは、癌は、結腸直腸癌である。好ましくは、癌は、野生型
（ＷＴ）ＥＺＨ２を有する固形または血液腫瘍、及び突然変異型ＥＺＨ２を有する固形ま
たは血液腫瘍である。好ましくは、癌は、ＷＴ  ＥＺＨ２を有する固形または血液腫瘍で
ある。好ましくは、癌は、突然変異型ＥＺＨ２を有する固形または血液腫瘍である。
【００５３】
さらに、本発明は、癌の治療薬の製造における、本発明の化合物またはその塩の使用で
あって、癌が、リンパ腫、ラブドイド腫瘍、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体（例えば、ＳＮＦ５）
、ＭＬＬ複合体、及び構成的活性型ＰＩ３Ｋ経路のうちの１つ以上の要素を欠失または欠
損している腫瘍、肉腫、多発性骨髄腫、黒色腫、胃腸癌、結腸直腸癌、肺癌、腎臓癌、乳
癌、卵巣癌、ならびに前立腺癌からなる群から選択される、使用を提供する。好ましくは
、癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫または濾胞性リンパ腫である。好ましくは、癌
は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。好ましくは、癌は、胃癌である。好ましく
は、癌は、卵巣癌である。好ましくは、癌は、多発性骨髄腫である。好ましくは、癌は、
肺癌である。好ましくは、癌は、結腸直腸癌である。好ましくは、癌は、野生型（ＷＴ）
ＥＺＨ２を有する固形または血液腫瘍、及び突然変異型ＥＺＨ２を有する固形または血液
腫瘍である。好ましくは、癌は、ＷＴ  ＥＺＨ２を有する固形または血液腫瘍である。好
ましくは、癌は、突然変異型ＥＺＨ２を有する固形または血液腫瘍である。
【００５４】
本発明の別の態様によると、卵巣癌の治療において、同時、別々、または逐次に使用す
るための、本発明の化合物またはその塩、ならびにカルボプラチン及びパクリタキセルを
含む、組合せ物が提供される。
【００５５】
本発明の別の態様によると、卵巣癌の治療において、カルボプラチン及びパクリタキセ
ルと同時、別々、または逐次に組み合わせて使用するための、本発明の化合物またはその
塩が提供される。
【００５６】
本発明の別の態様によると、卵巣癌の治療において、本発明の化合物またはその塩及び
パクリタキセルと同時、別々、または逐次に組み合わせて使用するための、カルボプラチ
ンが提供される。
【００５７】
本発明の別の態様によると、卵巣癌の治療において、本発明の化合物またはその塩及び
カルボプラチンと同時、別々、または逐次に組み合わせて使用するための、パクリタキセ
ルが提供される。
【００５８】
本発明はまた、卵巣癌の治療薬の製造における、本発明の化合物またはその塩の使用で
あって、本発明の化合物またはその塩が、カルボプラチン及びパクリタキセルと、同時、
別々、または逐次に組み合わせて投与される、使用を提供する。
【００５９】
本発明はまた、卵巣癌の治療薬の製造における、カルボプラチンの使用であって、カル
ボプラチンが、本発明の化合物またはその塩及びパクリタキセルと、同時、別々、または
逐次に組み合わせて投与される、使用を提供する。
【００６０】
本発明はまた、卵巣癌の治療薬の製造における、パクリタキセルの使用であって、パク
リタキセルが、本発明の化合物またはその塩及びカルボプラチンと、同時、別々、または
逐次に組み合わせて投与される、使用を提供する。
【００６１】
本発明の別の態様によると、胃癌の治療において、同時、別々、または逐次に使用する
ための、本発明の化合物またはその塩、ならびにオキサリプラチン及びパクリタキセルを
含む、組合せ物が提供される。
【００６２】
本発明の別の態様によると、胃癌の治療における、オキサリプラチン及びパクリタキセ
ルとの同時の、別々の、または連続した組み合わせでの使用のための、本発明の化合物ま
たはその塩が提供される。
【００６３】
本発明の別の態様によると、胃癌の治療において、本発明の化合物またはその塩及びパ
クリタキセルと同時、別々、または逐次に組み合わせて使用するための、オキサリプラチ
ンが提供される。
【００６４】
本発明の別の態様によると、胃癌の治療において、本発明の化合物またはその塩及びオ
キサリプラチンと同時、別々、または逐次に組み合わせて使用するための、パクリタキセ
ルが提供される。
【００６５】
本発明はまた、胃癌の治療薬の製造における、本発明の化合物またはその塩の使用であ
って、本発明の化合物またはその塩が、オキサリプラチン及びパクリタキセルと、同時、
別々、または逐次に組み合わせて投与される、使用を提供する。
【００６６】
本発明はまた、胃癌の治療薬の製造における、オキサリプラチンの使用であって、オキ
サリプラチンが、本発明の化合物またはその塩及びパクリタキセルと、同時、別々、また
は逐次に組み合わせて投与される、使用を提供する。
【００６７】
本発明はまた、胃癌の治療薬の製造における、パクリタキセルの使用であって、パクリ
タキセルが、本発明の化合物またはその塩及びオキサリプラチンと、同時、別々、または
逐次に組み合わせて投与される、使用を提供する。
【００６８】
本発明の別の態様によると、肺癌の治療において、同時、別々、または逐次に使用する
ための、本発明の化合物またはその塩、ならびにゲムシタビン及びシスプラチンを含む、
組合せ物が提供される。
【００６９】
本発明の別の態様によると、肺癌の治療において、ゲムシタビン及びシスプラチンと同
時、別々、または逐次に組み合わせて使用するための、本発明の化合物またはその塩が提
供される。
【００７０】
本発明の別の態様によると、肺癌の治療において、本発明の化合物またはその塩及びシ
スプラチンと同時、別々、または逐次に組み合わせて使用するための、ゲムシタビンが提
供される。
【００７１】
本発明の別の態様によると、肺癌の治療において、本発明の化合物またはその塩及びゲ
ムシタビンと同時、別々、または逐次に組み合わせて使用するための、シスプラチンが提
供される。
【００７２】
本発明はまた、肺癌の治療薬の製造における、本発明の化合物またはその塩の使用であ
って、本発明の化合物またはその塩が、ゲムシタビン及びシスプラチンと、同時、別々、
または逐次に組み合わせて投与される、使用を提供する。
【００７３】
本発明はまた、肺癌の治療薬の製造における、ゲムシタビンの使用であって、ゲムシタ
ビンが、本発明の化合物またはその塩及びシスプラチンと、同時、別々、または逐次に組
み合わせて投与される、使用を提供する。
【００７４】
本発明はまた、肺癌の治療薬の製造における、シスプラチンの使用であって、シスプラ
チンが、本発明の化合物またはその塩及びゲムシタビンと、同時、別々、または逐次に組
み合わせて投与される、使用を提供する。
【００７５】
本発明の別の態様によると、結腸直腸癌の治療において、同時、別々、または逐次に使
用するための、本発明の化合物またはその塩、ならびにイリノテカン及びオキサリプラチ
ンを含む、組合せ物が提供される。
【００７６】
本発明の別の態様によると、結腸直腸癌の治療において、イリノテカン及びオキサリプ
ラチンと同時、別々、または逐次に組み合わせて使用するための、本発明の化合物または
その塩が提供される。
【００７７】
本発明の別の態様によると、肺癌の治療において、本発明の化合物またはその塩及びシ
スプラチンと同時、別々、または逐次に組み合わせて使用するための、ゲムシタビンが提
供される。
【００７８】
本発明の別の態様によると、結腸直腸癌の治療において、本発明の化合物またはその塩
及びイリノテカンと同時、別々、または逐次に組み合わせて使用するための、オキサリプ
ラチンが提供される。
【００７９】
本発明はまた、結腸直腸癌の治療薬の製造における、本発明の化合物またはその塩の使
用であって、本発明の化合物またはその塩が、イリノテカン及びオキサリプラチンと、同
時、別々、または逐次に組み合わせて投与される、使用を提供する。
【００８０】
本発明はまた、結腸直腸癌の治療薬の製造における、イリノテカンの使用であって、イ
リノテカンが、本発明の化合物またはその塩及びオキサリプラチンと、同時、別々、また
は逐次に組み合わせて投与される、使用を提供する。
【００８１】
本発明はまた、結腸直腸癌の治療薬の製造における、オキサリプラチンの使用であって
、オキサリプラチンが、本発明の化合物またはその塩及びイリノテカンと、同時、別々、
または逐次に組み合わせて投与される、使用を提供する。
【００８２】
下記段落は、本発明の好ましいクラスについて記載する。
ａ）Ｘが、−ＣＨ２−である。
ｂ）Ｘが、−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
ｃ）Ｙ’が、−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキス−４−イル−アゼチジン−１−イルであ
り、アゼチジン−１−イルが、メトキシ、シクロプロピルオキシ、またはテトラヒドロフ
ラン−３−イルオキシで任意に置換されている。
ｄ）Ｙ’が、ＮＲ４Ｒ５である。
ｅ）Ｒ４が、シクロヘキス−４−イル−アゼチジン−１−イルであり、アゼチジン−１
−イルが、メトキシまたはメトキシエトキシで置換されている。
ｆ）Ｒ５が、エチルである。
ｇ）Ｒ６が、メチルである。
ｈ）Ｘが、−ＣＨ２−であり、Ｙ’が、−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキス−４−イル−
アゼチジン−１−イルであり、アゼチジン−１−イルが、メトキシで置換されており、Ｒ
６が、メチルである。
ｉ）Ｘが、−ＣＨ２−であり、Ｙ’が、−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキス−４−イル−
アゼチジン−１−イルであり、アゼチジン−１−イルが、メトキシで置換されており、Ｒ
６が、メチルである。
ｊ）Ｘが、−ＣＨ２−であり、Ｙ’が、−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキス−４−イル−
アゼチジン−１−イルであり、アゼチジン−１−イルが、テトラヒドロフラン−３−イル
オキシで置換されており、Ｒ６が、メチルである。
ｋ）Ｘが、−ＣＨ２−であり、Ｙ’が、ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４が、シクロヘキス−４
−イル−アゼチジン−１−イルであり、アゼチジン−１−イルが、メトキシで置換されて
おり、Ｒ５が、エチルであり、Ｒ６が、メチルである。
ｌ）Ｘが、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｙ’が、ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４が、シクロヘ
キス−４−イル−アゼチジン−１−イルであり、アゼチジン−１−イルが、メトキシエト
キシで置換されており、Ｒ５が、エチルであり、Ｒ６が、メチルである。
ｍ）Ｘが、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｙ’が、−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキス−４
−イル−アゼチジン−１−イルであり、アゼチジン−１−イルが、メトキシで置換されて
おり、Ｒ６が、メチルである。
【００８３】
「トランス」という用語が下記式に表されているとおりであることは当業者により理解
され、式中、シクロヘキシル部分の周りの１，４位置にある置換基は互いに対してトラン
スであり、
【化３１】
0006704040.tif 000032
Ｒは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルメトキシ、メトキシエトキシ、シクロプ
ロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、モルホリニル、Ｎ−トリアゾリル、ピロリジン
−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、またはメチルで任意に置換されてい
るＮ−ピラゾリルで任意に置換されている、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ
エチルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、またはアゼチジン−１−イルの
中から選択され、Ｘ及びＹは、上記に定義されているとおりである。
【００８４】
本発明の化合物が塩を形成することができることは、当業者により理解されるだろう。
本発明の化合物は、塩基であり、したがって多数の無機及び有機酸のいずれかと反応し、
薬学的に許容される塩を形成する。こうした薬学的に許容される酸付加塩及びそれらの一
般的な調製方法は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ，ｅｔ  
ａｌ．，ＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯ
ＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＵＳＥ，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ
Ｈ，２００８）、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃ
ｅｓ，Ｖｏｌ  ６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ  １９７７を参照されたい。
【００８５】
本発明の化合物またはその塩は、当該技術分野において知られている様々な手順により
調製してもよく、そのいくつかを下記の調製物及び実施例において例示する。記載されて
いる特定の合成ステップを、異なる方法で組み合わせ、本発明の化合物または塩を調製し
てもよい。合成ステップの生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィ、濾過、倍散
、及び結晶化を含む、当該技術分野において周知の従来の方法により回収することができ
る。試薬及び出発物質は、当業者にとって容易に入手可能である。
【００８６】
いくつかの中間体または本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を有し得る。本発明
は、すべての個別のエナンチオマーまたはジアステレオマー、ならびにラセミ体を含む上
記化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物を考慮する。少なくとも１つの
キラル中心を含有する本発明の化合物は、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー
として存在することが好ましい。単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、キラ
ル試薬で開始するか、立体選択的または立体特異的合成技術により調製してもよい。代替
的に、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、標準的なキラルクロマトグラフ
ィまたは結晶化技術により、混合物から分離してもよい。当業者であれば、いくつかの状
況において、エナンチオマーまたはジアステレオマーの溶出順が、異なるクロマトグラフ
ィカラム及び移動相によって、異なり得ることを理解するだろう。
【００８７】
下記スキームにおいて、明瞭さのために、いくつかの立体化学的中心は特定されておら
ず、いくつかの置換基は削除されており、スキームの教示をいかなる方法でも限定するこ
とを意図していない。さらに、個別の異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマー
は、当業者によって、本発明の化合物の合成におけるいずれかの便利な時点で、選択的結
晶化技術またはキラルクロマトグラフィのような方法により分離または分割され得る（例
えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔ
ｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，
Ｉｎｃ．，１９８１、及びＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｓｔｅ
ｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｗｉｌｅｙ
−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４を参照されたい）。また、下記スキームにおいて
記載されている中間体は、多数の窒素保護基を含有する。可変保護基は、各出現において
、特定の反応条件及び実施する特定の変換に応じて、同じでも異なっていてもよい。保護
及び脱保護条件は、当業者には周知であり、文献において記載されている（例えば、“Ｇ
ｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ”，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ
ａｎｄ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏ
ｎｓ，Ｉｎｃ．２００７を参照されたい）。
【００８８】
いくつかの略語を下記のとおり定義する。「ＡｃＯＨ」とは酢酸または氷酢酸を指し、
「ＡＣＮ」とはアセトニトリルを指し、「ＡｄｏＭｅｔ」とはＳ−アデノシル−Ｌ−メチ
オニンを指し、「ＡＥＢＰ」とは脂肪細胞エンハンサ結合タンパク質を指し、「ＡＵＣ」
とは曲線下面積を指し、「ＢＯＣ」とはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを指し、「ｂｉｄ
」とは１日２回投与を指し、「ｂｍ」とはブロードな多重項を指し、「Ｂｎ」とはベンジ
ルを指し、「ＢＳＡ」とはウシ血清アルブミンを指し、「ｃ」とはグラム毎ミリリットル
の濃度を指し、「ＣＡＴ．♯」とはカタログ番号を指し、「ＣＤＩ」とはカルボニルジイ
ミダゾールを指し、「ＣＯ２」とは二酸化炭素を指し、「ＣＶ」とはカラム体積を指し、
「Ｃｉ」とはキュリーを指し、「ＣＰＭ」とは百万分率を指し、「ｃＰｒ」とはシクロプ
ロピルを指し、「ＤＣＥ」とは１，２−ジクロロエタンを指し、「ＤＣＭ」とは塩化メチ
レンまたはジクロロメタンを指し、「ＤＩＢＡＬ−Ｈ」とは水素化ジイソブチルアルミニ
ウムを指し、「ＤＩＰＥＡ」とはジイソプロピルエチルアミンを指し、「ｄｍ」とはデシ
メートルまたは１０センチメートルを指し、「ＤＭＡ」とはジメチルアセトアミドを指し
、「ＤＭＥＡ」とはＮ，Ｎ−ジメチルエチルアミンを指し、「ＤＭＦ」とはジメチルホル
ムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指し、「ＤＭＳＯ」とはジメチルスルホ
キシドを指し、「ＤＮａｓｅ」とはデオキシリボヌクレアーゼを指し、「ＤＴＴ」とはジ
チオトレイトールを指し、「ＥＥＤ」とは胚体外胚葉発生を指し、「Ｅｔ２Ｏ」とはジエ
チルエーテルを指し、「ＥｔＯＡｃ」とは酢酸エチルを指し、「ＥＳ／ＭＳ」とはエレク
トロスプレー質量分析を指し、「ＥｔＯＨ」とはエタノールまたはエチルアルコールを指
し、「Ｅｘ」と例を指し、「ＧＡＰＤＨ」とはグリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲ
ナーゼを指し、「ｈｒ」とは時間を指し、「ＨＥＣ」とはヒドロキシエチルセルロースを
指し、「ＨＯＡｔ」とはヒドロキシアザベンゾトリアゾールを指し、「ＨＯＢｔ」とはヒ
ドロキシベンぞトリアゾールを指し、「ＨＳＱＣ」とは異核種単一量子コヒーレンスを指
し、「ＩＰＡｍ」とはイソプロピルアミン、プロパン−２−アミン、または２−アミノプ
ロパンを指し、「ｉＰｒ」とはイソプロピルまたは１−メチルエチルを指し、「ＩｒＭｅ
Ｏ（ＣＯＤ）２」とは（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）ダ
イマーまたはビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）
を指し、「ｋＰａ」とはキロパスカルを指し、「ＫＨＭＤＳ」とはカリウムビス（トリメ
チルシリル）アミドを指し、「ＫＯｔＢｕ」とはカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドまたは
カリウム−ｔ−ブトキシドを指し、「ＬＡＨ」とは水素化リチウムアルミニウムを指し、
「ＬｉＢＨ４」とは水素化ホウ素リチウムを指し、「ＬＣ」とは液体クロマトグラフィを
指し、「ＬｉＨＭＤＳ」とはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを指し、「ＬＯＦ
」とは機能喪失を指し、「３Ｈ−ＳＡＭ」とはアデノシル−Ｌ−メチオニン、Ｓ［メチル
−３Ｈ］を指し、「ＩＣ５０」とは薬剤に可能な最大阻害応答の５０％を生成するその薬
剤の濃度を指し、「Ｍｅ」とはメチルを指し、「ＭｇＳＯ４」とは硫酸マグネシウムを指
し、「ｍｐｋ」とはミリグラム毎キログラムを指し、「ｍｉｎ」とは分を指し、「ＮａＨ
」とは水素化ナトリウムを指し、「ＮＢＳ」とはＮ−ブロモスクシンイミドを指し、「Ｎ
Ｈ３」とはアンモニアを指し、「ｎｍ」とはナノメートルを指し、「ＭｅＯＨ」とはメタ
ノールまたはメチルアルコールを指し、「ＭｓＯＨ」とはメタンスルホン酸を指し、「Ｍ
ＴＢＥ」とはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを指し、「ｍｕｔ」とは突然変異体を指し
、「ＯＡｃ」とは酢酸塩を指し、「ＰＢＳ」とはリン酸緩衝生理食塩水を指し、「ＰＣＲ
」とはポリメラーゼ連鎖反応を指し、「ＰＤＸ」とは患者由来異種移植を指し、「ＰＲＣ
２」とはポリコーム抑制複合体２を指し、「Ｐｒｅｐ」とは調製物を指し、「ｐｓｉ」と
はポンド毎平方インチを指し、「ＰＴＳＡ」とはパラ−トルエンスルホン酸を指し、「定
量的収率」とは本質的に９９％より大きい収率を指し、「ＲＢＢＰ４」とは網膜芽細胞腫
結合タンパク質４を指し、「ＲＮａｓｅ」とはリボヌクレアーゼを指し、「ｒｐｍ」とは
回転毎分を指し、「ＲＴ」とは室温を指し、「Ｒｔ」とは滞留時間（分）を指し、「Ｒｕ
Ｐｈｏｓ−Ｇ３−パラダサイクル」とはメタンスルホン酸（２−ジクロロへキシルホスフ
ィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−
１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を指し、「ＳＣＸ」とは選択的カチオン交
換を指し、「ＳＦＣ」とは超臨界流体クロマトグラフィを指し、「ＳＰＡ」とはシンチレ
ーション近接アッセイを指し、「ＮａＨＣＯ３」とは重炭酸ナトリウムを指し、「Ｎａ２
ＳＯ４」とは硫酸ナトリウムを指し、「ＳｏＣ」とは標準治療を指し、「ＴＨＦ」とはテ
トラヒドロフランを指し、「ＴＥＡ」とはトリエチルアミンを指し、「トリス」とはトリ
ス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンを指し、「ＷＴ」とは野生型を指し、「ＸＰｈｏ
ｓ  Ｐｄ  Ｇｅｎ  ２」とはクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６
’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−［２−（２’−アミノ−１，１’−ビ
フェン−イル）］−パラジウム（ＩＩ）を指し、「Å」とはオングストロームを指し、「
λ」とは波長を指し、「［α］Ｄ２０」とは、２０℃、所定の濃度ｃ、２ｍＬの体積、及
び１ｄｍの経路長で測定されるα、ＭｅＯＨのような適切な溶媒中での偏光測定での、旋
光計においてナトリウムランプのＤ線（波長５８９．３ｎｍ）を用いて平面偏光を回転さ
せる化合物の光学回転を指す。
【００８９】
下記のスキームにおいて、すべての置換基は、特に指示のない限り、以前に定義されて
いるとおりである。試薬及び出発物質は、当業者にとって容易に入手可能である。下記ス
キーム、調製物、実施例、及びアッセイは、本発明についてさらに例示するが、本発明の
範囲をいかなる方法でも限定するものと解釈されるべきではない。
【００９０】
調製物及び実施例
下記の調製物及び実施例は、本発明についてさらに例示し、本発明の化合物の典型的な
合成を表す。試薬及び出発物質は、容易に入手可能であるか、当業者により容易に合成さ
れ得る。調製物及び実施例は限定ではなく例示により説明され、当業者により様々な変更
が行われ得ることが理解されるべきである。
【００９１】
本発明の化合物のＲまたはＳ配置は、Ｘ線分析のような標準的な技術により決定され得
る。１つの中心がわかっている場合、立体異性をさらに解明するのに、１Ｈ  ＮＭＲ、キ
ラルＨＰＬＣ、及びキラル−ＨＰＬＣ保持時間との相関を用いてもよい。
【００９２】
ＬＣ−ＥＳ／ＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００液体クロマトグラフィシステム上
で行われる。エレクトロスプレー質量分析測定（ポジティブ及び／またはネガティブモー
ドで取得される）は、ＨＰ１１００ＨＰＬＣと連動する質量選択検出器四重極質量分析計
上で行われる。ＬＣ−ＭＳ条件（低ｐＨ）：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＧＥＭＩＮ
Ｉ（登録商標）ＮＸ  Ｃ−１８  ２．１×５０ｍｍ  ３．０μｍ、勾配：５〜１００％の
Ｂで３分、次に１００％のＢで０．７５分  カラム温度：５０℃＋／−１０℃、流量：１
．２ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％のＨＣＯＯＨを含む脱イオン水、溶媒Ｂ：０．１％のギ
酸を含むＡＣＮ、波長２１４ｎｍ。代替ＬＣ−ＭＳ条件（高ｐＨ）：カラム：ＷＡＴＥＲ
Ｓ（商標）ＸＴＥＲＲＡ（登録商標）ＭＳ  Ｃ−１８カラム２．１×５０ｍｍ、３．５μ
ｍ、勾配：５％の溶媒Ａで０．２５分、５％〜１００％の勾配の溶媒Ｂで３分、及び１０
０％の溶媒Ｂで０．５分、または１０％〜１００％の溶媒Ｂで３分、及び１００％の溶媒
Ｂで０．７５分、カラム温度：５０℃＋／−１０℃、流量：１．２ｍＬ／分、溶媒Ａ：１
０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ９、溶媒Ｂ：ＡＣＮ、波長：２１４ｎｍ。
【００９３】
予備逆相クロマトグラフィは、質量選択検出器質量分析計及びＬｅａｐオートサンプラ
／フラクションコレクタを備えるＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ上で行わ
れる。高ｐＨ法は、１０×２０ｍｍガード付き５μｍ粒子径カラム、７５×３０ｍｍ  Ｐ
ｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＧＥＭＩＮＩ（登録商標）−ＮＸ上で行われる。流量は８５ｍＬ／
分である。溶出液はＡＣＮ中の１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（ｐＨ１０）である。
【００９４】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ  ＨＤ  ４００ＭＨｚＮＭＲスペクト
ロメータ上で行われ、残留溶媒［ＣＤＣｌ３、７．２６ｐｐｍ、（ＣＤ３）２ＳＯ、２．
５０ｐｐｍ］を参照基準として用い、ｐｐｍで報告されるＣＤＣｌ３または（ＣＤ３）２
ＳＯ溶液として得られる。ピーク重複度が報告される場合、下記の略語、ｓ（一重項）、
ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ−ｓ（ブロードな一重
項）、ｄｄ（二重の二重項）、ｄｔ（二重の三重項）が使用され得る。カップリング定数
（Ｊ）は、報告される場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
【化３２】
0006704040.tif 000033
【００９５】
スキーム１は、保護４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（化合物１）から出発
する置換１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン（化合物５）の形成について示す。保
護４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートを、ＥｔＯＨのような溶媒中のｐ−トルエ
ンスルホン酸、オルトギ酸トリエチル、及びエチレングリコールで処理し、保護１，４−
ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−カルボン酸エステルを得てもよく、これを次に、
水性塩基の使用のような、当該技術分野において周知の手順により脱保護し、１，４−ジ
オキサスピロ［４，５］デカン−８−カルボン酸を２つのステップで得てもよい（化合物
２、スキーム１、ステップＡ）。ワインレブアミド（化合物３）は、ステップＡの酸生成
物から、ＣＤＩまたはＨＯＢｔのようなカップリング試薬の少量ずつの添加、その後のＮ
−メトキシメタンアミン塩酸塩の少量ずつの添加で調製してもよい（スキーム１、ステッ
プＢ）。ワインレブアミド（化合物３）は、グリニャール試薬または有機リチウム試薬の
ような有機金属試薬を用いて、ケトン（化合物４）に変換してもよい（スキーム１、ステ
ップＣ）。より具体的には、臭化メチルマグネシウムを、Ｅｔ２Ｏ及び／またはＴＨＦの
ような適切な溶媒に添加し、メチルケトン（化合物４）を得てもよい。メチルケトン（化
合物４）は、ＴＨＦのような溶媒中のＬｉＨＭＤＳのような非求核塩基の滴下と、ジフェ
ニルホスホロクロリデートの添加で、ホスホン酸ビニル（化合物５）に変換してもよい（
スキーム１、ステップＤ）。
【化３３】
0006704040.tif 000034
【化３４】
0006704040.tif 000035
【００９６】
スキーム２及び３は、置換アゼチジンの合成について示す。Ｎ−保護ビニルオキシアゼ
チジン（化合物７ａ、Ｒ１＝アリル）は、適切に置換されている３−ヒドロキシアゼチジ
ン（化合物６）をハロゲン化アルキル及びＤＩＰＥＡのような非求核塩基でアルキル化す
るか、または代替的に、１，１０−フェナントロリンのような二塩基性配位子の存在下、
ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡのような非求核塩基の存在下、非対称ビニルエーテルを溶媒とし
て用いる、パラジウム（ＩＩ）源での金属媒介エーテル化により、調製してもよい。当業
者であれば、アゼチジンを、アルキル基、置換アルキル、アラルキル、アミド、またはカ
ルバミン酸アルキルのような多様な保護基で保護してもよいことを認識するだろう。より
具体的には、Ｎ−ＢＯＣ−３−ヒドロキシアゼチジンの溶液を、ｎ−ブチルビニルエーテ
ル中のＴＥＡ及び４，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリンの存在下、酢酸パラ
ジウム（ＩＩ）で処理し、Ｎ−保護ビニルオキシアゼチジン（化合物７ａ、Ｒ１＝アリル
、スキーム２、ステップＡ）を得てもよい。ビニル基は、シモンズ−スミス反応または同
様のカルベン生成条件により、例えば、スキーム２、ステップＢにおいて示されているよ
うに、ＤＣＥ中のクロロヨードメタン及びアルキル亜鉛試薬を用いて、保護３−シクロプ
ロポキシアゼチジン（化合物８）に変換してもよい。当該技術分野において十分に説明さ
れている標準的な条件下での保護３−シクロプロポキシアゼチジン（化合物８）の脱保護
、その後の遊離塩基の、ジエチルエーテルまたは１，４−ジオキサン中のＨＣｌのような
、有機溶媒中の鉱酸の溶液での処理は、安定なアゼチジン塩（化合物９ａ）を提供し得る
。より具体的には、保護基がＢＯＣである場合、当業者であれば、保護３−シクロプロポ
キシアゼチジン（化合物８）の、１，４−ジオキサン中のＨＣｌのような酸での処理、そ
の後の溶媒蒸発が、粗３−シクロプロポキシアゼチジン塩酸塩（化合物９ａ、スキーム２
、ステップＣ）をもたらし得ることを認識するだろう。また、シクロプロピルメトキシア
ゼチジン（化合物７ｂ、Ｒ１＝シクロプロピルメチル、スキーム２、ステップＡ）を、適
切に置換された３−ヒドロキシアゼチジン（化合物６）の、ブロモメチルシクロプロパン
での、強塩基性脱プロトン化条件下での、例えば、ＤＭＦまたはＤＭＳＯのような極性溶
媒中のＮａＨでのアルキル化と、その後の保護シクロプロピルメトキシアゼチジン（化合
物７ｂ、Ｒ１＝シクロプロピルメチル）の脱保護により調製し、粗シクロプロピルメトキ
シアゼチジン塩酸塩（化合物９ｂ、スキーム２、ステップＤ）を得てもよい。
【００９７】
他の置換アゼチジンを、市販のメシル酸ベンズヒドリルアゼチジン（化合物１０）から
、多様なＮ、Ｏ、Ｃ、及びＳ含有求核試薬での、求核置換条件下、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２Ｃ
Ｏ３、ＤＩＰＥＡ、もしくはＴＥＡのような適切な塩基及びマイクロ波加熱を用いる処理
により、またはＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、もしくはＬＨＭＤＳのような強塩基及びＤＭＦもし
くはＤＭＳＯのような極性有機溶媒中での加熱での処理により調製し、置換ベンズヒドリ
ルアゼチジン（化合物１１、スキーム３、ステップＡ）を得てもよい。その後の触媒水素
化下での脱保護（スキーム３、ステップＢ）は、所望の置換アゼチジン（化合物１２）を
もたらし得る。
【化３５】
0006704040.tif 000036
【００９８】
スキーム４は、市販の３−シアノ−４，６−ジメチルピリドン（化合物１３）から出発
して調製され得る、２−アルコキシ−３−クロロメチル−４，６−ジメチル−ピリジン（
化合物１７、式中、ＲａはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＢｎ）の調製について示す。３
−シアノ−４，６−ジメチルピリドン（化合物１３）の、当業者に知られている標準的な
文献の条件下、適切なハロゲン化アルキルでのアルキル化は、所望の２−アルコキシ−３
−シアノ−４，６−ジメチルピリジン（化合物１４）を提供し得る。具体的には、３−シ
アノ−４，６−ジメチルピリドン（化合物１３）の、ヨウ化メチルまたは塩化ベンジルと
、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、トルエン、またはＣＨＣｌ３のような非プロトン性溶媒
中のＡｇＣＯ３またはＡｇ２Ｏと、その後の加熱での処理は、必要な２−メトキシ−また
は２−ベンジルオキシ−３−シアノ−４，６−ジメチルピリジン（化合物１４、スキーム
４、ステップＡ）をもたらし得る。０℃または室温でのＤＣＭのような非プロトン性溶媒
中のＤＩＢＡＬ−Ｈのような還元剤での緩慢処理のような、当業者にとって文献において
周知の標準的な条件下での、２−アルコキシ−３−シアノ−４，６−ジメチルピリジン（
化合物１４）中のシアノ基のその後の還元は、対応するピリジンアルデヒド（化合物１５
、スキーム４、ステップＢ）をもたらし得る。カルビノール（化合物１６、スキーム４、
ステップＣ）へのさらなる還元を、当業者にとって周知の標準的な条件、具体的には、ピ
リジンアルデヒド（化合物１５）を少しずつＮａＢＨ４のような一般的な還元剤で０℃以
下の温度で処理することにより実施し、カルビノール（化合物１６）を得てもよい。−４
０℃〜−６０℃のような低温でのＤＣＭのような非プロトン性溶媒中のＳＯＣｌ２または
ＰＯＣｌ３のような典型的な塩素化剤での、カルビノール（化合物１６）のその後の塩素
化は、必要なクロロメチルピリジン（化合物１７、スキーム４、ステップＤ）をもたらし
得る。
【化３６】
0006704040.tif 000037
【００９９】
スキーム５は、４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸メチル（化合物２０）の合成につ
いて示す。当該技術分野において周知のとおり、臭化アリール（化合物１８）を、多様な
パラジウム（ＩＩ）触媒及び多様な適切なホスフィン配位子、具体的には酢酸パラジウム
（ＩＩ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを用いて、ＤＭＦまた
はＤＭＡのような極性溶媒中のＭｅＯＨのようなアルコールの存在下、ＤＩＰＥＡまたは
ＴＥＡのような非求核有機塩基ありまたはなしで、一酸化炭素の加圧雰囲気下でカルボニ
ル化し、エステル（化合物１９、スキーム５、ステップＡ）を得てもよい。その後のボロ
ランエステル化は、ｎ−ブチル−、ｓ−ブチル−、もしくはｔ−ブチルリチウムのような
アルキルメタル化試薬と、アリールアニオンのホウ酸エステルでのクエンチでの脱プロト
ン化、またはパラジウム（ＩＩ）、イリジウム（Ｉ）、もしくは鉄（ＩＩＩ）を用いる遷
移金属配位複合体のいずれかによりもたらし、所望のホウ酸エステルを得てもよい。具体
的には、エステル（化合物１９）を、シクロヘキサンのような非極性溶媒中のビス（１，
５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）及び４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロランで少しずつ、同時に加熱しながら処理し、５
−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフ
ェン−３−カルボン酸メチル（化合物２０、スキーム５、ステップＢ）を得てもよい。
【化３７】
0006704040.tif 000038
【０１００】
２−エトキシピリジン（化合物２７）を、水素化ナトリウム及びＴＨＦのような適切な
極性有機溶媒中の塩基性条件下のアセチルケテンでのマロノニトリルの縮合で出発する、
スキーム６において示されている経路に従って調製し、２−アミノ−３−シアノピラノン
（化合物２１、スキーム６、ステップＡ）を得てもよい。ＨＣｌのような無機酸でのその
後の熱転位は、３−シアノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリドン（化合物２２、スキー
ム６、ステップＢ）をもたらし得る。４−クロロピリドン（化合物２３）への塩素化は、
当該技術分野において周知の多数の塩素化剤、より具体的には、ＰＯＣｌ３及びＰＣｌ５
の混合物を用いてもたらしてもよく（スキーム６、ステップＣ）、得られたピリドン（化
合物２３）のアルキル化は、適切な非極性有機溶媒中のハロゲン化アルキルでの、より具
体的にはトルエン中の酸化銀（Ｉ）及びヨードエタンでを用いる金属媒介エーテル化によ
って達成し、２−エトキシ−３−シアノ−４−クロロピリジン（化合物２４、スキーム６
、ステップＤ）を得てもよい。ＤＩＢＡＬ−Ｈ、その後ＮａＢＨ４またはＮａＣＮＢＨ３
のような還元剤を用いる２つのステップでの還元は、アルコール（化合物２６、スキーム
６、ステップＥ〜Ｆ）をもたらし得、適切な有機溶媒中のＰＯＣｌ３またはＰＣｌ５のよ
うな塩素化剤でのその後の塩素化は、エトキシピリジン（化合物２７）をもたらし得る。
より具体的には、アルコール（化合物２６）の塩素化は、０℃〜室温のＤＣＭ中の塩化メ
タンスルホニルでの処理によるメシル酸塩のインサイチュ調製によって達成し、エトキシ
ピリジン（化合物２７、スキーム６、ステップＧ）を得てもよい。
【化３８】
0006704040.tif 000039
【０１０１】
スキーム７は、式Ｉの化合物の合成について示す。パラジウム（ＩＩ）触媒及びホスフ
ィン配位子と、１，４−ジオキサンのような極性有機溶媒中のＫ３ＰＯ４のようなマイル
ドな無機塩基とを使用する標準的な鈴木タイプのカップリング条件下での、調製したリン
酸ビニル（化合物５、スキーム１、ステップＤ）とホウ酸アリールエステル（化合物２０
、スキーム５、ステップＢ）とのカップリングは、ビニルチオフェンエステル（化合物２
８、スキーム７、ステップＡ）をもたらし得る。ビニル部分の還元は、当該技術分野にお
いて十分に説明されている手順により達成し、αメチルチオフェンエステル（化合物２９
、スキーム７、ステップＢ）を得てもよい。ビニル基の立体選択的還元は、当該技術分野
において十分に説明されている多様な触媒及び配位子を用いて、特に［（４Ｒ，５Ｒ）−
（＋）−Ｏ−［１−ベンジル−１−（５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキ
サゾール−４−イル）−２−フェニルエチル］（ジシクロヘキシルホスフィナイト）テト
ラキス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルホウ酸（１，５−ＣＯＤ）イリジ
ウム（Ｉ）のようなイリジウム（Ｉ）触媒／配位子複合体で達成し、所望の立体特異的エ
ステル（化合物２９）を得てもよい。５−ブロモチオフェンエステル（化合物３０）を得
るための、スキーム７、ステップＣにおけるその後の臭素化は、ＣＨＣｌ３、ＤＣＭ、Ｅ
ｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、またはＣＣｌ４のような適切な有機溶媒中の臭素元素ま
たはＮＢＳのような臭素化剤を用いてもたらしてもよい。標準的なパラジウム媒介カップ
リング条件下での、特にＲｕＰｈｏｓ−Ｇ３−パラダサイクルを用いる、２−［２−（ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］−５−［１−（１，４−ジオキサスピロ［４．
５］デカン−８−イル）エチル］−４−メチル−チオフェン−３−カルボン酸メチル（化
合物３１）へのアルキル化（スキーム７、ステップＤ）、当該技術分野において周知の典
型的な水素化分解条件下でのカルボベンジルオキシアミン（化合物３１）のその後の脱保
護、具体的には、ＭｅＯＨのような極性有機アルコール性溶媒中でのインサイチュ環化（
スキーム７、ステップＥ）、及び標準的な酸性条件下での、例えば、ＴＨＦまたはＥｔＯ
Ｈのような適切な極性溶媒中のＨＣｌを用いる、ケトンへの脱マスキングを達成し、３−
メチル−２−［１−（４−オキソシクロヘキシル）エチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−
チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（化合物３３、スキーム７、ステップＦ）を得
てもよい。還元的アミノ化は、ＤＣＭまたはＭｅＯＨのような適切な溶媒中の、チタンイ
ソプロポキシドのようなルイス酸及びＮａＢＨ４、Ｎａ（ＯＡｃ３）ＢＨ、またはＮａＣ
ＮＢＨ３のような還元剤の存在下でもたらし、当該技術分野において周知の結晶化または
クロマトグラフィ法により分離可能であり得る、トランス及びシスシクロヘキサンの混合
物（化合物３４、スキーム７、ステップＧ）を得てもよい。さらに、当業者であれば、Ｌ
ｉＢＨ４の還元剤としての使用が主にトランス立体異性体をもたらし得ることを認識し得
る。周知の条件下、ハロゲン化ベンジルのような適切に置換されたハロゲン化アラルキル
でのアルキル化と、酸性条件下での、例えば、加熱しながらＰＴＳＡの存在下でＬｉＣｌ
を用いる、その後の脱メチル化または脱ベンジル化のいずれかは、式Ｉの化合物をもたら
し得る（スキーム７、ステップＨ及びＭ）。
【０１０２】
代替的に、カルボベンジルオキシアミン（化合物３１、スキーム７、ステップＤ）に、
当該技術分野において周知の条件を用いる、例えば、ＭｅＯＨのような適切な有機溶媒中
の炭素上Ｐｄ（ＯＨ）２での水素化分解を行ってもよく、水素化分解を、ピリジンアルデ
ヒド（例えば、化合物１５、スキーム４、ステップＢ）の存在下でもたらし、５−［１−
（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル］−４−メチル−２−［
２−［（６−メチル−３−ピリジル）メチルアミノ］エチル］チオフェン−３−カルボン
酸メチル（化合物３５、スキーム７、ステップＩ）を得てもよい。上記のようなその後の
ケトンへの脱マスキング、還元的アミノ化、熱酸性条件下での環化、及びＯ脱保護は、式
Ｉの化合物をもたらし得る（スキーム７、ステップＪ〜Ｍ）。
【０１０３】
代替的に、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ベンジルである化合物３８のようなアミンに、当該技術分
野において周知の条件を用いる水素化分解を行い、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈであるアミンを提供し
てもよい。このアミンに上記のような還元的アミノ化条件及びＯ脱保護を行うことは、式
Ｉの化合物をもたらし得る。具体的には、酸、ホルムアルデヒド、及びトリアセトキシ水
素化ホウ素の使用は、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅである還元的アミノ化生成物をもたらし得る。
【化３９】
0006704040.tif 000040
【０１０４】
スキーム８は、式ＩＩの化合物の合成について示す。標準的な条件下でのその後のニト
ロ還元でのエステル（化合物１９、スキーム５、ステップＡ）の窒素化は、５−アミノ−
４−メチル−チオフェン−３−カルボン酸メチル（化合物４０、スキーム８、ステップＡ
〜Ｂ）をもたらし得る。ＢＯＣのような適切なアミン保護基でのアミノ保護と、典型的な
条件下でのその後のアルキル化、例えば、ＤＭＦのような極性溶媒中のＫ２ＣＯ３または
Ｃｓ２ＣＯ３のようなマイルドな塩基の存在下でのヨウ化メチルでのアルキル化は、適切
にＮ−アルキル化された保護アミノチオフェンをもたらし得、続いてインサイチュカルバ
メート開裂と、例えば、ＤＣＥのような適切な有機溶媒中の、１，４−ジオキサスピロ［
４．５］デカン−８−オンのようなシクロヘキサノン及びＮａ（ＯＡｃ３）ＢＨまたはＮ
ａＣＨＢＨ３での、その後の還元的アミノ化を行い、必要な第三級アミン（化合物４１、
スキーム８、ステップＣ、式中、Ｒ５＝ＣＨ３）を得てもよい。代替的に、５−アミノ−
４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート（化合物４０）に、まずＤＣＥのような
適切な有機溶媒中のＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨまたはＮａＣＮＢＨ３の存在下での、１，４−
ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンのようなシクロヘキサノンでの還元的アミノ
化条件、次にアセトアルデヒドでの第２のインサイチュ還元的アミノ化を行い、必要な第
三級アミン（化合物４１、スキーム８、ステップＣ、式中、Ｒ５＝ＣＨ２ＣＨ３）を得て
もよい。その後の臭素化、金属媒介アルキル化、二環式ラクタム（化合物４４）への環化
、ラクタムＮ−アルキル化、ケトンへの脱マスキング、還元的アミノ化、及び最終的な脱
メチル化または脱ベンジル化は、すべてスキーム７の方法と同様に行い、式ＩＩの最終化
合物を得てもよい（スキーム８、ステップＤ〜Ｊ）。
【０１０５】
代替的に、ケタール（化合物４５、スキーム８、ステップＧ）を、まずスキーム７にお
いて記載されているものと同様の条件下で脱アルキル化し、ピリドンケトン（化合物４８
、スキーム８、ステップＫ）を得てもよい。その後のアルキル化と、次の還元的アミノ化
または二重の還元的アミノ化（スキーム８、ステップＣと同様の条件下）を行い、式ＩＩ
の化合物を得てもよい（スキーム８、ステップＬ）。
【化４０】
0006704040.tif 000041
【０１０６】
スキーム９は、式ＩＩＩの化合物の合成について示す。Ｎ−アルキル化２−ブロモ−５
−［Ｒ５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）アミノ］−４−メチ
ル−チオフェン−３−カルボン酸メチル（化合物４２、スキーム８、ステップＤ）を、当
該技術分野において周知の遷移金属媒介カップリング手順によってアルキニル化してもよ
い。より具体的には、ブロモチオフェン（化合物４２）を、ＣｕＩ、二塩化ビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）のような適切なパラジウム（ＩＩ）−配位子複合
体、及びＴＥＡのような非求核有機塩基の存在下、プロプ−２−イン−１−イルカルバミ
ン酸ベンジルで処理し、アルキン（化合物４９、スキーム９、ステップＡ）を得てもよい
。その後のアルキンの還元及びアミン部分の脱保護については、当該技術分野において周
知である。具体的には、標準的な触媒水素化条件下でのアルキン（化合物４９）の処理と
、圧力下のＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、またはＥｔＯＡｃのような適切な有機溶媒中の炭素上Ｐ
ｄまたは炭素上Ｐｄ（ＯＨ）２の存在下でのＨ２でのインサイチュ水素化分解は、アミン
（化合物５０、スキーム９、ステップＢ）をもたらし得、これをその後ＫＯｔＢｕのよう
な塩基性条件及び加熱下で環化し、ラクタム（化合物５１、スキーム９、ステップＣ）を
得てもよい。ラクタム窒素のアルキル化、ケトンへの脱マスキング、還元的アミノ化、及
び最終的な脱アルキル化は、すべてスキーム８において記載されているものと同様に行い
、式ＩＩＩの化合物を得てもよい（スキーム９、ステップＤ〜Ｆ）。
【化４１】
0006704040.tif 000042
【０１０７】
スキーム１０は、適切に置換された５−ブロモチオフェンエステル（化合物３０）で出
発し、スキーム９において記載されているものと同様の方法（スキーム１０、ステップＡ
〜Ｆ）を使用する、式ＩＶの化合物の合成について示す。
【化４２】
0006704040.tif 000043
【０１０８】
式Ｖの化合物の調製についてはスキーム１１に示す。当該技術分野において周知の還元
的アミノ化条件下での適切に保護されたアミノアルキルケトンでのアミノチオフェン（化
合物４０、スキーム８、ステップＢ）の処理と、ＮａＨもしくはＫ２ＣＯ３のような適切
な塩基での塩基性条件下でのＣＨ３ＩもしくはＣＨ３ＣＨ３Ｉのようなアルキル化剤を用
いるその後のアルキル化、または例えば、アセトアルデヒドでの、第２の還元的アミノ化
によるアルキル化（スキーム１１、ステップＡ）は、Ｎ−アルキル化Ｎ−ピペリジニルチ
オフェンエステル（化合物５９）をもたらし得る。より具体的には、３，４−ジメチルチ
オフェン−２−アミン（化合物４０）を、ＤＣＥのような適切な有機溶媒中のｔｅｒｔ−
ブチル−４−オキソピぺリジン−１−カルボキシレートと、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨのよう
な適切な還元剤の滴下、その後のホルムアルデヒドまたはアセトアルデヒドの添加で処理
し、Ｎ−アルキル化Ｎ−ピぺリジニルチオフェン（化合物５９）を得てもよい。スキーム
８において記載されているものと同様の方法でのその後の臭素化、アルキルチオフェン（
化合物６１）を得るためのＰｄ触媒カップリング条件下での臭化アリール（化合物６０）
のアルキル化、ラクタムへの環化、ラクタムＮアルキル化、及び最終的な脱保護は、式Ｖ
の化合物をもたらし得る（スキーム１１、ステップＢ〜Ｆ）。
【化４３】
0006704040.tif 000044
【０１０９】
スキーム１２は、式ＶＩの化合物の合成について示す。還元的アミノ化条件下での、具
体的には、まず適切に保護された４−アミノシクロヘキサノン、次にＮａ（ＯＡｃ）３Ｂ
Ｈの存在下でアセトアルデヒドを用いる、アミノチオフェン（化合物４０）の二重アルキ
ル化は、Ｎ−アルキル化チエニルシクロヘキシルアミン（化合物６４、スキーム１２、ス
テップＡ）をもたらし得る。また、このＮ−アルキル化チエニルシクロヘキシルアミン（
化合物６４）へのＮ−メチル化は、まずアミノチオフェンの、ＢＯＣのような適切なアミ
ン保護基での保護、続いてその後のカルバメートの、ＮａＨまたはＫＯｔＢｕのような強
塩基での処理、得られたアニオンの、ＣＨ３Ｉのようなハロゲン化アルキルでの処理、ア
ミン保護基の除去、及び最後に適切に保護された４−アミノシクロヘキサノンでの還元的
アミノ化によりもたらしてもよい。４−アミノシクロヘキサン（化合物６５）をもたらす
シクロヘキシルアミノ基の脱保護は、当業者に十分に認識されている多様な条件によって
容易に達成され得る（スキーム１２、ステップＢ）。この４−アミノシクロヘキサン（化
合物６５、スキーム１２、ステップＣ）のアルキル化（スキーム１２、ステップＣ）を、
２−メトキシプロパン−１，３−ジオールのインサイチュ生成トリフレート（化合物６６
）を用いて、その後の臭素化を、臭素元素またはＮＢＳのいずれかを用いてもたらし、ブ
ロモチオフェン（化合物６９、スキーム１２、ステップＥ）を得てもよい。パラジウム触
媒条件下での、例えば、置換トリフルオロホウ酸カリウム塩と、Ｋ２ＣＯ３のような無機
塩基の存在下でのトルエン及び水の混合物中の触媒ＲｕＰｈｏｓ−Ｇ３−パラダサイクル
と、加熱を用いる、アリールブロミド（化合物６９）のアルキル化は、Ｎ−アルキル化２
−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］−５−［［４−（３−メトキシア
ゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］アミノ］−４−メチル−チオフェン−３−カルボ
ン酸メチル（化合物７０、スキーム１２、ステップＦ）をもたらし得る。当該技術分野に
おいて十分に説明されている条件下での脱保護と、例えば、圧力及び加熱下、ＥｔＯＨの
ようなアルコール性溶媒中の炭素上Ｐｄ（ＯＨ）２の存在下での、適切に置換されたヘテ
ロアリールアルデヒドを用いる、同時のインサイチュ還元的アミノ化は、置換アミノメチ
ルピリジン（化合物７１、Ｒａ＝ＣＨ３またはＢｎ、スキーム１２、ステップＧ）をもた
らし得る。スキーム８において記載されているものと同様の条件下でのその後の環化及び
脱保護は、式ＶＩの化合物をもたらし得る（スキーム１２、ステップＨ〜Ｉ）。
【化４４】
0006704040.tif 000045
【０１１０】
スキーム１３は、式ＩＩの化合物の代替合成について示す。スキーム７、ステップＪま
たはスキーム８、ステップＫにおいて記載されているものと同様の酸性条件下でのケター
ル（化合物４２、スキーム８、ステップＤ）の脱マスキングは、対応するケトン（化合物
７３、スキーム１３、ステップＡ）をもたらし得る。スキーム８、ステップＬと同様の条
件下での二重の還元的アミノ化は、シクロヘキシルアミン（化合物７４、スキーム１３、
ステップＢ）をもたらし、スキーム７、ステップＤにおいて記載されている条件下でのそ
の後の遷移金属媒介カップリングと、文献において十分に説明されている次のアミン脱保
護は、アミノシクロヘキサン（化合物７５、スキーム１３、ステップＣ）をもたらし得る
。スキーム１１、ステップＤにおいて同様に記載されている条件下での６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（化合物７６）への環化と、スキーム
７、ステップＨにおいて同様に記載されているその後のアルキル化条件は、置換ピリジン
をもたらし得（化合物７７、スキーム１３、ステップＥ）、スキーム７、ステップＭにお
いて同様に記載されている条件下での最終的な脱アルキル化は、式ＩＩの化合物をもたら
し得る（スキーム１３、ステップＦ）。
【化４５】
0006704040.tif 000046
【０１１１】
スキーム１４は、式ＩＶの化合物への代替合成経路について示す。アルキン化合物５４
（スキーム１０、ステップＡ）は、水酸化パラジウム（ＩＩ）での触媒水素化のような、
当該技術分野において周知の多様な技術を用い、同時に還元及び脱保護してもよく、４，
６−ジメチル−２−アルコキシピリジンのような適切に置換された２−アルコキシピリジ
ンでのインサイチュ還元的アミノ化は、スキーム９、ステップＢにおいて示されているも
のと同様の条件下で達成し、ケタール化合物７８を得てもよい。すべてスキーム７（ステ
ップＪ〜Ｍ）において示されているものと同様の条件下での、その後のケトン化合物７９
への脱マスキング、ラクタム化合物８０への環化、化合物８１を得るための適切に置換さ
れたアミンでの還元的アミノ化、及び最終的な脱アルキル化は、式ＩＶの化合物をもたら
し得る。
【０１１２】
当業者であれば、スキーム７〜１２において記載されているすべての関連トランス及び
シス異性体の分離を、当該技術分野において周知の標準的な技術を用いて、例えば、シリ
カ上での標準的なフラッシュクロマトグラフィ及び適切な有機溶媒混合物（例えば、Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン）の使用、または適切な水／有機溶媒混合物（例えば、ＮＨ４ＯＡｃま
たはＮＨ４ＨＣＯ３及びＡＣＮで緩衝されたＨ２Ｏ）を使用するＣ−１８シリカでの逆相
クロマトグラフィのいずれかにより達成してもよいことを認識するだろう。
【０１１３】
調製物１：３−ビニルオキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４６】
0006704040.tif 000047
３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．０ｇ、６９．３
ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルビニルエーテル（１２５．０ｍＬ、９６１ｍｍｏｌ）、及びＴＥ
Ａ（４．１ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を、封止フラスコに添加する。混合物をＮ２で激しく１
０分間泡立てる。４，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリン（１．０ｇ、２．９
２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．６６ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加する。フラ
スコを封止し、混合物をＮ２下、８０℃で７日間撹拌する。混合物を珪藻土を通して濾過
し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃですすぐ。濾液を濃縮し、得られた残留物にシリカ上でのク
ロマトグラフィを行い、０〜２０％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出し、溶媒蒸発後
、表題化合物（９．９５ｇ、７２％収率）を黄色の油として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
．１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｓ、９Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１０
．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ
ｄ、Ｊ＝２．５、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１０．１Ｈｚ、２
Ｈ）、４．５５−４．６１（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１４．５Ｈｚ、
１Ｈ）。
【０１１４】
調製物２：３−（シクロプロポキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４７】
0006704040.tif 000048
ＤＣＥ（５０ｍＬ）中の３−ビニルオキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（９．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びクロロヨードメタン（１２ｍＬ、１５９．８ｍｍｏｌ
）の溶液を−５℃まで冷却した後、ヘプタン中の１Ｍジエチル亜鉛（８０ｍＬ、８０ｍｍ
ｏｌ）を、０〜−５℃の内部温度を維持しながら、６０分にわたって滴下する。室温まで
温め、混合物を３０分間撹拌する。混合物を氷浴において再冷却し、反応物を飽和ＮＨ４
Ｃｌ水溶液でクエンチする。濃縮ＮＨ４ＯＨ溶液を添加した後、得られた混合物をＭＴＢ
Ｅで３回抽出する。合わせた抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、無水Ｋ２ＣＯ３で
乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い
、０〜２０％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物（４．９
０ｇ、４６％収率）を無色の油として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
３）δ０．４５−０．５０（ｍ、２Ｈ）、０．５７−０．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４３（
ｓ、９Ｈ）、３．２１−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝４．２、９．８Ｈ
ｚ、２Ｈ）、４．０８（ｄｄ、Ｊ＝６．６、９．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）
。
【０１１５】
調製物３：３−（シクロプロポキシ）アゼチジン塩酸塩
【化４８】
0006704040.tif 000049
氷浴において、ＴＨＦ（１０ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）中の３−（シクロプロポキシ）ア
ゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の溶液を
冷却し、１，４−ジオキサン中の４ＮＨＣｌ（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下す
る。溶液を室温で３時間撹拌し、真空濃縮する。残渣を２−プロパノールに溶解し、濃縮
し、真空乾燥させ、追加の精製なしで使用され得る、表題化合物（３．０ｇ、９６％収率
）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．４８−０．５４（ｍ、
２Ｈ）、０．５６−０．６１（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．９８
（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１１．８Ｈ
ｚ、２Ｈ）、４．５１−４．５８（ｍ、１Ｈ）。
【０１１６】
調製物４：１−ベンズヒドリル−３−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキ
シ−アゼチジン
【化４９】
0006704040.tif 000050
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール（１０ｍＬ、１２２．０ｍｍｏｌ）及びメ
タンスルホン酸１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル（３．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）
の混合物を、１００℃でマイクロ波において２０分間加熱する。混合物を室温まで冷却し
、ＥｔＯＡｃ及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈する。層を分離し、有機層を水及び飽和
水性ＮａＣｌで順次洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過し、真空濃縮する。得られ
た残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、０〜３０％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡ
ｃで溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物（０．９ｇ、３０％収率）を無色の油として得る。
ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１７】
本質的には調製物４の方法により、（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オールを使用
して、調製物５を調製する。
【表１】
0006704040.tif 000051
【０１１８】
調製物６：３−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシアゼチジン
【化５０】
0006704040.tif 000052
１−ベンズヒドリル−３−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−アゼ
チジン（０．８５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）
、及びＡｃＯＨ（１ｍＬ）の混合物に、Ｎ２を１０分間流す。１０％炭素上Ｐｄ（０．５
０ｇ）を添加し、得られたスラリーをＨ２下６０ｐｓｉで１８時間撹拌する。濾過により
触媒を除去し、濾過ケーキをＭｅＯＨですすぐ。残渣に真空濃縮及び乾燥を行い、さらな
る精製なしで使用に適した、表題化合物（０．３９ｇ、９５％収率）を得る。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００．１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．８５−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０５（
ｂｓ、１Ｈ）、３．５８−３．７２（ｍ、５Ｈ）、３．７４（ｄ、１Ｈ）、３．８０（ｍ
、１Ｈ）、３．８９（ｍ  １Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）。
【０１１９】
本質的には調製物６の方法により、１−ベンズヒドリル−３−［（３Ｒ）−テトラヒド
ロフラン−３−イル］オキシ−アゼチジンを使用して、調製物７を調製する。
【表２】
0006704040.tif 000053
【０１２０】
調製物８：１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−３−メチル−１Ｈ
−ピラゾール及び１−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）−５−メチル−ピラ
ゾール（位置異性体の混合物）
【化５１】
0006704040.tif 000054
封止管に、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のメタンスルホン酸（１−ベンズヒドリルアゼチジン
−３−イル）（７ｇ、２２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（
２．１７ｇ、２６．４７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（８．６ｇ、２６．４７ｍｍｏｌ）
を添加し、混合物を１２０℃で２４時間撹拌する。室温まで冷却し、混合物を氷水中に注
ぎ、５％のＤＣＭ中ＭｅＯＨで抽出する。層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濾過し、濾液を真空濃縮する。得られた残渣にシリカゲル上でのクロマトグラフィを行
い、７〜３０％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出し、溶媒蒸発後、位置異性体の混合
物である表題化合物を黄色の油（３．５ｇ、４９％収率）として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／
ｚ）：３０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２１】
本質的には調製物８の方法により、下記化合物を調製する。
【表３】
0006704040.tif 000055
【０１２２】
調製物１１：１−（アゼチジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール及び１−（
アゼチジン−３−イル）−５−メチル−ピラゾール（位置異性体の混合物）
【化５２】
0006704040.tif 000056
３００ｍＬＰａｒｒオートクレーブに、１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−
３−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及び１−（
１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）−５−メチル−ピラゾール（位置異性体の混
合物）と１０％炭素上Ｐｄ（３．５ｇ、１ｇ／ｇ）との混合物を、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）
及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）の溶液に添加する。槽をＨ２で３回パージし、５０ｐｓｉま
でＨ２を充填し、室温で２４時間激しく撹拌する。珪藻土の濾床を通して濾過し、濾液を
真空濃縮し、位置異性体の混合物である表題化合物を無色の油（１．５８ｇ、９３％収率
）として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２３】
本質的には調製物１１の方法により、対応する１−（ジフェニルメチル）アゼチジンを
使用して、下記化合物を調製する。
【表４】
0006704040.tif 000057
【０１２４】
調製物１４：３−（シクロプロピルメトキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル
【化５３】
0006704040.tif 000058
ＮａＨ（油中６０％、９００ｍｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３
−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、１７．３２ｍｍｏｌ
）の溶液に０℃で添加する。混合物を室温で１．５時間撹拌した後、ブロモメチルシクロ
プロパン（２．８０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、７２時間にわたって撹拌
する。混合物をＥｔＯＡｃ及びＥｔ２Ｏで希釈し、水で２回、飽和水性ＮａＣｌで１回洗
浄し、層を分離し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。
得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、０〜２０％の勾配のヘキサン中Ｅ
ｔＯＡｃで溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物（１．９１ｇ、４８％収率）を無色の油とし
て得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１８−０．２２（ｍ、２
Ｈ）、０．５４−０．５８（ｍ、２Ｈ）、１．００−１．０４（ｍ、１Ｈ）、１．４３（
ｓ、９Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝４．３、１
０．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０−
４．２６（ｍ、１Ｈ）。
【０１２５】
調製物１５：３−（シクロプロピルメトキシ）アゼチジン塩酸塩
【化５４】
0006704040.tif 000059
１，４−ジオキサン中の４ＮＨＣｌ溶液（１５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ
中の３−（シクロプロピルメトキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（
１．９１ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）に添加し、室温で一晩撹拌する。反応混合物を真空濃縮
し、得られた残渣を真空乾燥させ、さらなる精製なしで使用に適した、表題化合物（１．
６８ｇ、定量的収率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０
．１４−０．１８（ｍ、２Ｈ）、０．４４−０．４８（ｍ、２Ｈ）、０．９１−０．９９
（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２−３．８２（ｍ、２Ｈ
）、４．０２−４．１２（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．３７（ｍ、１Ｈ）、９．１７（ｂ
ｓ、２Ｈ）。
【０１２６】
調製物１６：２−メトキシ−４，６−ジメチル−ピリジン−３−カルボニトリル
【化５５】
0006704040.tif 000060
ＭｅＯＨ中のＮａＯＣＨ３（３０質量％、１７５ｍＬ、９４０ｍｍｏｌ）の溶液を、水
浴においてＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）中の２−クロロ−４，６−ジメチル−ピリジン−３−
カルボニトリル（７５ｇ、４４１．１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、その後別のＭｅＯＨ中
のＮａＯＣＨ３（２５質量％、２５０ｍＬ、１０９０ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた混
合物を１時間撹拌し、氷冷水に注ぎ、３０分間撹拌し、得られた固体を濾過する。濾過ケ
ーキをヘキサンで洗浄し、真空オーブンにおいて一晩乾燥させる。水性濾液をＤＣＭで抽
出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。濾過固体及び蒸発残渣を
組み合わせ、表題化合物を固体（７１．８ｇ、定量的収率）として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ
／ｚ）：１６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
調製物１７：２−メトキシ−４，６−ジメチル−ピリジン−３−カルバルデヒド
【化５６】
0006704040.tif 000061
トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈの１Ｍ溶液（２４０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（
４８０ｍＬ）中の２−メトキシ−４，６−ジメチル−ピリジン−３−カルボニトリル（４
８ｇ、２９５．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２時間にわたって添加する。１時間後に
氷浴を外し、室温で一晩撹拌する。水浴において室温で冷却し、１Ｍ水性ＨＣｌ（１９２
ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１９２ｍＬ）の混合物をゆっくり添加することによりクエンチする
。ＤＣＭを添加し、層を分離し、有機相を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、
０〜２０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物を固体（２
２．６ｇ、４６％収率）として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  
ＮＭＲ（４００．１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ
）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、１０．４８（ｓ、１Ｈ）。
【０１２８】
調製物１８：（２−メトキシ−４，６−ジメチル−３−ピリジル）メタノール
【化５７】
0006704040.tif 000062
ＮａＢＨ４（６．４ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の２−メトキ
シ−４，６−ジメチル−ピリジン−３−カルバルデヒド（２２．６ｇ、１３７ｍｍｏｌ）
の溶液に、０℃で少量ずつ添加する。溶液を室温まで加温し、一晩撹拌する。追加のＮａ
ＢＨ４（１．０ｇ）を添加し、混合物を１時間撹拌する。フラスコを０℃まで冷却し、氷
冷水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を〜１／２体積まで真空濃縮する。飽和水性
ＮａＨＣＯ３を得られた残渣に添加し、ＤＣＭで抽出し、層を分離し、有機相を飽和水性
ＮａＣｌで洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過し、濾液を真空濃縮し、表
題化合物を油（２３ｇ、定量的収率）として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６８（Ｍ＋
Ｈ）。
【０１２９】
調製物１９：３−（クロロメチル）−２−メトキシ−４，６−ジメチル−ピリジン
【化５８】
0006704040.tif 000063
ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した塩化メタンスルホニル（２２ｍＬ、２８１ｍｍｏｌ）
の溶液を、ＤＩＰＥＡ（５４ｍＬ）を含有するＤＣＭ（５００ｍＬ）中の（２−メトキシ
−４，６−ジメチル−３−ピリジル）メタノール（３９ｇ、２３３．２５ｍｍｏｌ）の溶
液に０℃で添加する。室温までゆっくり加温し、約４８時間にわたって撹拌する。反応混
合物を真空濃縮し、得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、２〜５％の勾
配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物を固体（３０．８５ｇ、７
１％収率）として得る。Ｈ１  ＮＭＲ（３９９．８ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２８
（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、
６．７０（ｓ、１Ｈ）。
【０１３０】
調製物２０：２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−カルボニトリル
【化５９】
0006704040.tif 000064
機械撹拌器を備える２Ｌ三口フラスコにおいて、塩化ベンジル（１００ｍＬ、８５９．
５ｍｍｏｌ）を、トルエン（１Ｌ）中の２−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−ピリジン−
３−カルボニトリル（１００ｇ、６７５ｍｍｏｌ）及び酸化銀（１７４ｇ、７４７ｍｍｏ
ｌ）の混合物に滴下する。混合物を１１０℃で６時間撹拌する。混合物を〜６０℃まで冷
却し、珪藻土で濾過し、ＤＣＭですすぎ、濾液を真空濃縮する。粗生成物をＤＣＭに溶解
し、固体が現れるまでＭｅＯＨを滴下する。濾過し、得られた固体を回収し、表題生成物
を褐色の固体（１４４．９ｇ、９０％収率）として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９
（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
調製物２１：２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−カルバルデヒド
【化６０】
0006704040.tif 000065
トルエン中の１ＭＤＩＢＡＬ−Ｈ（２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃のＤ
ＣＭ（４００ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−カル
ボニトリル（４０．３ｇ、１６９ｍｍｏｌ）の溶液に、３時間にわたって滴下する。反応
混合物を室温まで加温し、３時間撹拌する。反応物を室温の１ＮＨＣｌ（１６０ｍＬ）及
び酢酸（１６０ｍＬ）の１：１混合物で非常にゆっくりクエンチする。飽和水性ＮａＣｌ
（１００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭで抽出する。層を分離し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で
一晩乾燥させる。濾過し、濾液を真空濃縮し、得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラ
フィを行い、０〜５％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物
（２４．４７ｇ、６０％収率）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
調製物２２：（２−ベンジルオキシ−４，６−ジメチル−３−ピリジル）メタノール
【化６１】
0006704040.tif 000066
機械撹拌器を備える氷浴中の２Ｌ三口フラスコにおいて、２−（ベンジルオキシ）−４
，６−ジメチルピリジン−３−カルバルデヒド（４６．５ｇ、１９３ｍｍｏｌ）をＭｅＯ
Ｈ（１Ｌ）に溶解し、ＮａＢＨ４（８．７ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ１時間にわた
って添加する。混合物を室温まで加温し、３時間撹拌する。混合物を０℃まで再冷却し、
氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチする。反応混合物を真空濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液
を添加する。ＤＣＭで３回抽出し、合わせた抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させる。濾過し、濾液を真空濃縮し、表題化合物（４６．８ｇ、９９．８％
収率）を無色の油として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３３】
調製物２３：２−ベンジルオキシ−３−（クロロメチル）−４，６−ジメチルピリジン
【化６２】
0006704040.tif 000067
ＳＯＣｌ２（４．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（２−ベンジル
オキシ−４，６−ジメチル−３−ピリジル）メタノール（６．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶
液に、−６０℃でＮ２下ゆっくり添加した後、−４０℃まで３０分間加温する。冷たい反
応混合物を氷／水（１００ｍＬ）中に注ぐ。混合物のｐＨを飽和水性ＮａＨＣＯ３でわず
かに塩基性まで調節した後、水性混合物をＤＣＭで２回順次抽出し、有機抽出物を組み合
わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過し、濾液を真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上
でのクロマトグラフィを行い、０〜３０％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出し、表題
化合物（４．９０ｇ、７６％収率）を白色の固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、４．７１（ｓ、
２Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．３３（ｍ、１Ｈ
）、７．３５−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．５１（ｍ、２Ｈ）。
【０１３４】
調製物２４：２−アミノ−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−カルボニトリル
【化６３】
0006704040.tif 000068
無水ＴＨＦ（０．７０Ｌ）中のＮａＨ（８５．４ｇ、２．１０ｍｏｌ）の懸濁液を０℃
まで冷却する。ニートなマロノニトリル（２３８ｇ、３．６ｍｏｌ）を撹拌懸濁液に滴下
する。０℃で１０分間撹拌した後、−１０℃まで冷却し、ＴＨＦ（０．６Ｌ）中のアセチ
ルケテン（１６３ｇ、１．９１ｍｏｌ）の溶液を滴下する。−１０〜０℃で１時間撹拌し
た後、濃縮ＨＣｌを用いて中和し、水（１．０Ｌ）で希釈する。室温で１６時間撹拌する
。濾過により固体を回収し、空気乾燥させ、黄色の固体を得る。ＥｔＯＨから再結晶化し
、表題化合物を黄色の粉末（１２０ｇ、４２％収率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１５（３Ｈ、ｓ）５．８７（１Ｈ、ｓ）、８．５０（２
Ｈ、ｓ）。
【０１３５】
調製物２５：４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−カルボニトリル
【化６４】
0006704040.tif 000069
１０％水性ＨＣｌ（１．０Ｌ）中の２−アミノ−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラ
ン−３−カルボニトリル（１２０ｇ、０．８０ｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で１２時間
撹拌しながら加熱する。室温まで冷却し、減圧下で濃縮する。ＥｔＯＨ（０．４０Ｌ）を
得られた残渣に添加し、濾過により固体を回収し、表題化合物を白色の固体（１０３ｇ、
８６％収率）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、）δ２．
１５（３Ｈ、ｓ）、５．８７（１Ｈ、ｓ）、１１．６８（１Ｈ、ｓ）、１２．４９（ｂｓ
）。
【０１３６】
調製物２６：４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボニトリル
【化６５】
0006704040.tif 000070
４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニ
トリル（１０３ｇ、０．６９ｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１．０Ｌ）に懸濁させ、塩化ホスホ
リル（２１０ｇ、１．３７ｍｏｌ）及び五塩化リン（２８６ｇ、１．３７ｍｏｌ）を添加
する。７０℃で８時間撹拌しながら加熱する。室温まで冷却し、激しく撹拌しながら氷水
中にゆっくり注ぎ、濃縮水性ＮＨ３を用いて混合物を中和し、濾過により得られた沈殿物
を回収し、真空オーブンにおいて乾燥させた後、表題化合物を褐色の固体（７７ｇ、６５
％収率）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００．１ＭＨｚ、ｐｐｍ）δ２
．２７（３Ｈ、ｓ）、６．５０（１Ｈ、ｓ）。
【０１３７】
調製物２７：４−クロロ−２−エトキシ−６−メチルピリジン−３−カルボニトリル
【化６６】
0006704040.tif 000071
ヨードメタン（３．３ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５０ｍＬ）中の４−クロ
ロ−６−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−カルボニトリル（４．６ｇ、２７ｍ
ｍｏｌ）及びＡｇ２Ｏ（１３ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、得られた混合物
を還流で４時間撹拌する。混合物を６０℃まで冷却し、珪藻土を通して濾過し、濾液を真
空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、０〜１００％の勾配
のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物（２．５ｇ、４７％収率）を
白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）１９７／１９９
（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
調製物２８：４−クロロ−２−エトキシ−６−メチルピリジン−３−カルバルデヒド
【化６７】
0006704040.tif 000072
トルエン中の１ＭＤＩＢＡＬ−Ｈ（１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ
）中の４−クロロ−２−エトキシ−６−メチルピリジン−３−カルボニトリル（２．２ｇ
、１１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下する。混合物を室温まで徐々に加温し、一晩撹拌し
、フラスコを室温の水浴に入れ、１Ｍ水性ＨＣｌ（９ｍＬ）及びＡｃＯＨ（９ｍＬ）の混
合物を滴下することにより、反応物をクエンチする。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、
得られた層を分離し、有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、有機抽出物を無水Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させる。濾過し、濾液を真空濃縮し、表題化合物（１．７ｇ、７６％収率）
を橙色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）２００／２０
２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
調製物２９：（４−クロロ−２−エトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メタノール
【化６８】
0006704040.tif 000073
ＮａＢＨ４（０．２３０ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の４−ク
ロロ−２−エトキシ−６−メチルピリジン−３−カルバルデヒド（１ｇ、５ｍｍｏｌ）の
溶液に０℃で添加する。混合物を室温まで徐々に加温し、約２時間撹拌し、混合物を飽和
ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、混合物を真空濃縮し、得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ
３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出する。層を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、濾液を真空濃縮し、表題化合物（１．０３ｇ、８２％収率）を黄色の油とし
て得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）２０２／２０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４０】
調製物３０：４−クロロ−３−（クロロメチル）−２−エトキシ−６−メチルピリジン
【化６９】
0006704040.tif 000074
ＤＩＰＥＡ（０．７６２ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（４−
クロロ−２−エトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メタノール（１．０３ｇ、４．
０９ｍｍｏｌ、８０％純度）の室温溶液に添加する。溶液を０℃まで冷却した後、塩化メ
タンスルホニル（０．３３５ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）を滴下する。溶液を室温まで徐々
に加温し、得られた混合物を室温で約３時間撹拌し、混合物を真空濃縮する。飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出する。層を分離し、有機抽出物を無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグ
ラフィを行い、５〜３０％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出し、溶媒蒸発後、表題化
合物（０．７８８ｇ、８８％収率）を黄色の油として得る。１Ｈ  ＮＭＲδ（４００．１
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１．３１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、
４．３７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）
。
【０１４１】
調製物３１：４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸
【化７０】
0006704040.tif 000075
オルトギ酸トリエチル（２．３５ｋｇ、２．６５Ｌ、１５．９ｍｏｌ）、ＰＴＳＡ（２
．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）、及びエチレングリコール（１．６４ｋｇ、２６．４ｍｏｌ）を
、ＥｔＯＨ（４Ｌ）中の４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（９００ｇ、５．２
９ｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌する。室温まで冷却し、ＮａＯ
Ｈ（４．２４Ｌ、２１．１８ｍｏｌ）の５Ｍ水溶液を２０分にわたってゆっくり添加し、
得られた混合物を２時間撹拌する。ＥｔＯＨのほとんどを減圧下で蒸発させ、水（５Ｌ）
及びＭＴＢＥ（４Ｌ）を添加し、撹拌し、相を分離し、有機相を廃棄する。水相を１５℃
まで冷却し、ｐＨ〜３．３（〜３．７Ｌ）まで５Ｍ水性ＨＣｌをゆっくり添加することに
より酸性化する。ＤＣＭ（８Ｌ）を添加し、層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、濾液を真空濃縮し、経時的にゆっくり凝固する粘性油である表題化合物を、
さらなる精製なしで次のステップにおける使用に適した、白色の低融点固体（８８７ｇ、
９０％収率）として得る。（ＧＣ−ＭＳ）ＭＳ（ｍ／ｚ）：９９（Ｍ−８７）。
【０１４２】
調製物３２：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８
−カルボキサミド
【化７１】
0006704040.tif 000076
ＣＤＩ（９１５ｇ、５．６４ｍｏｌ）を少量ずつ２０分にわたってＤＣＭ（１０Ｌ）中
の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（９８８．６ｇ、５．３１
ｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加し、１時間撹拌する。Ｎ−メトキシメタンアミン塩酸塩（
５７７ｇ、５．９２ｍｏｌ）を少量ずつ１５分にわたって添加し、１２時間撹拌する。追
加のＮ−メトキシメタンアミン塩酸塩（５３ｇ、０．５５ｍｏｌ）を添加し、さらに１２
時間撹拌する。水（１０Ｌ）を添加し、相を分離し、有機相を水（５Ｌ）及び飽和水性Ｎ
ａＣｌ（５Ｌ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、表
題化合物を、追加の精製なしで次のステップにおける使用に適した、無色の油（１．２４
ｋｇ、定量的収率）として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】
調製物３３：１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）エタノン
【化７２】
0006704040.tif 000077
ＴＨＦ（３．５Ｌ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５
］デカン−８−カルボキサミド（４００ｇ、１．７４ｍｏｌ）の溶液を０℃までＮ２下で
冷却し、Ｅｔ２Ｏ中の３ＭＭｅＭｇＢｒ溶液（６９７．８７ｍＬ、２．１ｍｏｌ）を３０
分にわたって添加する。室温まで加温しながら３０分間撹拌する。水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（
１Ｌ）をゆっくり添加することにより反応物をクエンチし、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ×３）
で抽出する。層を分離し、有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、濾液を真空濃縮し、粗表題化合物を、さらなる精製なしで使用に適した、淡
黄色の油（２７５ｇ、８６％収率）として得る。（ＧＣ−ＭＳ）ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８４
（Ｍ＋）。
【０１４４】
調製物３４：リン酸１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）エテニル
ジフェニル
【化７３】
0006704040.tif 000078
ＴＨＦ（１Ｌ）中の１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）エタノ
ン（１５０ｇ、０．８１ｍｏｌ）の溶液を−７０℃まで冷却し、ＴＨＦ中の１ＭＬｉＨＭ
ＤＳ（８９６ｍＬ、０．８９ｍｏｌ）の溶液を３０分にわたって滴下する。混合物を１５
分間−６０℃で撹拌した後、ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中のジフェニルホスホロクロリデート
（２４０．６ｇ、８９６ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下する。室温まで加温しながら、反応
混合物を１４時間撹拌する。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）でクエンチし、１
時間撹拌する。ＭＴＢＥ（８Ｌ×３）で抽出し、層を分離し、合わせた有機抽出物をＮａ
２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマ
トグラフィを行い、２〜３３％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出し、溶媒蒸発後、表
題化合物を黄色の油（１９０ｇ、５６％収率）として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１
７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
調製物３５：４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル
【化７４】
0006704040.tif 000079
３−ブロモ−４−メチルチオフェン（２００ｇ、１．１３ｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（８００
ｍＬ）、ＤＭＡ（１２００ｍＬ）、ＴＥＡ（３９０ｍＬ、２．８ｍｏｌ）を混合し、窒素
で１０分間パージする。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５０ｇ、
０．０９ｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０ｇ、０．０９ｍｏｌ）を添加し、Ｃ
Ｏ雰囲気下、６０ｐｓｉで３０時間、８０℃で撹拌する。混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ
ＯＡｃで希釈し、水及び飽和水性ＮａＣｌで順次洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥さ
せる。濾過し、濾液を真空濃縮し、表題化合物（３６０ｇ）を、追加の精製なしで使用に
十分な、黄色の油として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチルの代替調製物
３−ブロモ−４−メチルチオフェン（１．００ｋｇ、５．６５ｍｏｌ）及びＴＥＡ（１
．４３ｋｇ、１４．１２ｍｏｌ）をＤＭＡ（２．５Ｌ）及びＭｅＯＨ（１．３２Ｌ）に溶
解し、１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノフェロセン（１８７．９ｇ、０．３４ｍｏ
ｌ）、その後Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６３．４ｇ、０．２８ｍｏｌ）を添加する。得られた混
合物をＣＯの雰囲気下、５０ｐｓｉ、８０℃で１６時間撹拌する。室温まで冷却後、Ｅｔ
ＯＡｃ（５Ｌ）を添加し、１０％クエン酸水溶液（１．６Ｌ×２）、飽和ＮａＨＣＯ３水
溶液（１．６Ｌ×２）、水（１．２Ｌ×２）、及び飽和水性ＮａＣｌ（１Ｌ×２）で順次
洗浄する。層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。
得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、５％のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶
出し、溶媒蒸発後、表題化合物を黄色の油（６５３ｇ、７４％収率）として得る。ＥＳ／
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
調製物３６：４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸メチル
【化７５】
0006704040.tif 000080
シクロヘキサン（２．５Ｌ）中で４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（２５
０ｇ、１．６０ｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピ
リジル）ピリジン（８．５９ｇ、３２．０１ｍｍｏｌ）、及び［ＩｒＭｅＯ（ＣＯＤ）］
２（５．３７ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を混合する。混合物を真空下で脱気し、Ｎ２で十分
にパージした後、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４０
９．６７ｇ、３．２０ｍｏｌ）を少量ずつ１時間にわたって添加する。得られた混合物を
７０℃で３時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、得られた残渣にシリカ
上でのクロマトグラフィを行い、０〜１％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出し、溶媒
蒸発後、表題化合物を固体（３００ｇ、６６％収率）として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）
：２８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
調製物３７：５−［１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）エテニル
］−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル
【化７６】
0006704040.tif 000081
ジオキサン（２．４Ｌ）中のリン酸１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８
−イル）エテニルジフェニル（２４０ｇ、５７６．３７ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン
−３−カルボン酸メチル（２１１．４ｇ、７４９．２８ｍｍｏｌ）、及び２ＭＫ３ＰＯ４
の水溶液（３６７ｇ、１．７３ｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌する。クロロ（２−ジシク
ロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）
［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（９．０７ｇ、１
１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で３時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、Ｅｔ
ＯＡｃ（７５０ｍＬ×２）で抽出し、層を分離し、合わせた有機相を水（１５０ｍＬ）及
び飽和水性ＮａＣｌで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮す
る。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、５％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ
で溶出し、溶媒除去後、表題化合物を固体（３７５ｇ、６７％収率）として得る。ＥＳ／
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】
調製物３８：５−［（１Ｒ）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル
）エチル］−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル
【化７７】
0006704040.tif 000082
テトラキス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルホウ酸［（４Ｒ，５Ｒ）−
（＋）−Ｏ−［１−ベンジル−１−（５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキ
サゾール−４−イル）−２−フェニルエチル］（ジシクロヘキシルホスフィナイト）（１
，５−ＣＯＤ）イリジウム（Ｉ）（１．６１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．９
Ｌ）中の５−［１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）エテニル］−
４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（６０ｇ、１８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加
し、溶液を４８ｍＬステンレス鋼リアクタを通して、８０パールの水素雰囲気、１２ｍＬ
／分で２時間、室温で溶出する。溶液を濾過し、濾液を真空濃縮し、粗表題化合物を、さ
らなる精製なしで次のステップにおける使用に適した、褐色の油（６０ｇ、定量的収率）
として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
調製物３９：４−メチル−５−［（１Ｒ）−１−（４−オキソシクロヘキシル）エチル］
チオフェン−３−カルボン酸メチル
【化７８】
0006704040.tif 000083
ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中の５−［（１Ｒ）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］
デク−８−イル）エチル］−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（６４．７ｇ
、１７８ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮＨＣＬ（４５０ｍＬ、５．５３ｍｏｌ）の溶液を添加
し、１６時間室温で、その後４５℃で２時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮し、ＭＴＢ
Ｅ（５００ｍＬ）を添加し、相を分離する。有機相を水（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ
３水溶液（１００ｍＬ）、及び飽和水性ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で順次洗浄する。有機相
をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、粗表題化合物を、追加の精製なし
で使用され得る、褐色の油（５３．３ｇ、９６％収率）として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ
）：２８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
調製物４０ａ：５−［（１Ｒ）−１−［トランス−４−（３−メトキシアゼチジン−１−
イル）シクロヘキシル］エチル］−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル
【化７９】
0006704040.tif 000084
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の３−メトキシアゼチジン塩酸塩（４３．４ｇ、３５１ｍｍ
ｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６５ｍＬ、３７３ｍｍｏｌ）の溶液を４５分間室温で撹拌する。
この混合物を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の４−メチル−５−［（１Ｒ）−１−（４−オキ
ソシクロヘキシル）エチル］チオフェン−３−カルボン酸メチル（５０．０ｇ、１６０ｍ
ｍｏｌ）の溶液に添加し、４０分室温で撹拌する。混合物を−７０℃で冷却し、ＬｉＢＨ
４（４．９ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を５回に分けて２５分にわたって添加する。−２０℃ま
で加温しながら４時間撹拌する。混合物を１ＭＨＣｌ（５００ｍＬ）の水溶液中にゆっく
り注ぎ、１０分間撹拌する。有機溶媒のほとんどを真空蒸発させ、ＤＣＭ（５００ｍＬ）
及び５ＭＫ２ＣＯ３の水溶液（〜ｐＨ９）を添加し、層を分離し、水相をＤＣＭ（２５０
ｍＬ）で再度洗浄する。有機抽出物を組み合わせ、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、有機相を
ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し
、再度真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、２％トリエ
チルアミン／ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出し、溶媒蒸発後、油を得る。得られた油
をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）に溶解し、水性１ＭＨＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、水性２Ｍ
Ｋ３ＰＯ４を水相（〜ｐＨ７．５）に添加する。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）
で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色の油
（１５．５ｇ、５７％収率）として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５２】
調製物４０ｂ：５−［（１Ｒ）−１−［トランス−４−（３−メトキシアゼチジン−１−
イル）シクロヘキシル］エチル］−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル塩酸塩
【化８０】
0006704040.tif 000085
５−［（１Ｒ）−１−［トランス−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロ
ヘキシル］エチル］−４−メチル−チオフェン−３−カルボン酸メチル塩酸塩は、本質的
には調製物４０ａにおいて記載されているとおり、ＨＣｌクエンチ、及びシリカ上でのク
ロマトグラフィ後の、粗反応混合物の溶媒蒸発で調製してもよく、０〜１００％の勾配の
ＤＣＭ中２ＭＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出し、溶媒蒸発後、真空乾燥によって部分的に結晶化
した油を得る。ＥｔＯＡｃ及び微量のＭｅＯＨからのその後の再結晶化により、Ｘ線結晶
解析に十分な結晶性物質を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】
ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨ中での再結晶化により、５−［（１Ｒ）−１−［トランス−４
−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］エチル］−４−メチルチオフ
ェン−３−カルボン酸メチル塩酸塩の単結晶を調製する。薄い繊維上に−１７３℃で載置
する。ＩμＣｕＫα放射線源（λ＝１．５４１７８Å）、及びＳＭＡＲＴ（登録商標）６
０００ＣＣＤ面検出器（結晶寸法＝０．１５０×０．０８０×０．０２０ｍｍ）を備える
ＢｒｕｋｅｒＤ８ベースの三円測角器回折装置を使用してデータを収集する。ＳＡＩＮＴ
プログラムＶ８．３２ｂを使用し、セルリファインメント及びデータリダクションを行う
。１２．２２１４（３）Å、ｂ＝７．０３１４（２）Å、ｃ＝１２．８２８４（３）Å、
及びβ＝１０８．８０９９（１５）°（結晶構造からのセル体積＝１０４３．５２（５）
Å３、構造の計算密度＝−１７３℃で１．２３５ｇ／ｃｍ３）の単斜晶系パラメータを有
する、ユニットセルを指標とする。ＳＨＥＬＸＳプログラムを使用する直接法により構造
を決定する。水素原子を除くすべての原子パラメータを独立して異方的に定義する。最適
化された計算位置に配置する。１．１１０の最終適合度を有する、ＳＨＥＬＸＬプログラ
ムを使用するＦ２についての完全行列最小二乗法によるリファインメントの良好な収束に
より、空間群選択、すなわちＰ２１を確認する。最終Ｒ指数（Ｉ＞２σ（Ｉ））は、Ｒ１
＝０．０６０３、Ｒ２＝０．１２４２である。絶対構造パラメータのリファインメントは
、０．０８１（１２）までである。構造を決定する。構造は塩酸塩であると決定され、絶
対構造は立体中心でＲ配置、シクロヘキサン環の周りでトランス配置であると決定される
。
【０１５４】
調製物４１：２−ブロモ−５−［（１Ｒ）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デ
カン−８−イル）エチル］−４−メチル−チオフェン−３−カルボン酸メチル
【化８１】
0006704040.tif 000086
Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．１８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍ
Ｌ）中の５−［（１Ｒ）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）エ
チル］−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１５．５６ｇ、４７．９７ｍｍ
ｏｌ）の溶液に添加し、混合物を５５℃で３０分間、次に４０℃で一晩撹拌する。反応混
合物を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液で２回洗浄し、層を分離し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４
で乾燥させる。濾過し、濾液を真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラ
フィを行い、０〜２０％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出し、溶媒蒸発後、表題化合
物（１５．６７ｇ、８１％収率）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）
：４０３／４０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
調製物４２：２−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−［
（１Ｒ）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）エチル］−４−メ
チルチオフェン−３−カルボン酸メチル
【化８２】
0006704040.tif 000087
２−ブロモ−５−［（１Ｒ）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−
イル）エチル］−４−メチル−チオフェン−３−カルボン酸メチル（１５．４４ｇ、３８
．２８ｍｍｏｌ）、トルエン（３５０ｍＬ）、及び水（４０ｍＬ）を、機械撹拌器を備え
る１Ｌ三口フラスコ中に添加する。混合物を自家真空下で１５分間脱気する。Ｎ−［２−
（トリフルオロボラヌイジル）エチル］カルバミン酸カリウムベンジル（１７．３ｇ、５
７．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３７．４ｇ、１１５ｍｍｏｌ）、及びＲｕＰｈｏｓ−
Ｇ３−パラダサイクル（２．３０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をさらに１
５分間脱気した後、Ｎ２下８０〜８５℃で一晩撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加
し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた抽出物を水及び飽和水性ＮａＣｌで順次洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロ
マトグラフィを行い、０〜５０％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（
１４．７２ｇ、７６％収率）を油として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２（Ｍ＋Ｈ）
。
【０１５６】
調製物４３：２−［（１Ｒ）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル
）エチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）
−オン
【化８３】
0006704040.tif 000088
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の２−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エ
チル）−５−［（１Ｒ）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）エ
チル］−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１４．７２ｇ、２９．３５ｍｍ
ｏｌ）及び乾燥１０％炭素上Ｐｄ（３．０ｇ）の混合物を、Ｈ２下６０ｐｓｉで一晩撹拌
する。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を室温で２４時間撹拌し、真空濃縮する。得ら
れた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、ヘキサンに対して２０〜１００％の勾
配のＥｔＯＡｃ、次に１０％の勾配のＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨで溶出し、溶媒蒸発後、表題
化合物（８．２０ｇ、８３％収率）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】
調製物４４：３−メチル−２−［（１Ｒ）−１−（４−オキソシクロヘキシル）エチル］
−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化８４】
0006704040.tif 000089
ＴＨＦ（３０ｍＬ）及び１ＮＨＣｌ（３０ｍＬ）の混合物中の２−［（１Ｒ）−１−（
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）エチル］−３−メチル−６，７−ジ
ヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（６．１８ｇ、１８．４ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、室温で一晩、次に５５℃で２時間撹拌する。反応物を固体Ｎａ２ＣＯ３で
クエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥させる。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、０〜１００
％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出し、溶媒除去後、表題化合物（４．６９ｇ、８７
％収率）を泡として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
調製物４５：４−メチル−５−ニトロチオフェン−３−カルボン酸メチル
【化８５】
0006704040.tif 000090
酢酸無水物（２．５Ｌ）を、ＡｃＯＨ（４．５Ｌ）中の４−メチルチオフェン−３−カ
ルボン酸メチル（１５０ｇ、０．９６ｍｏｌ）の溶液に２５℃未満で添加する。混合物を
１０℃まで冷却し、発煙ＨＮＯ３（２２０ｍＬ）をゆっくり添加し、温度を１５℃未満に
維持し、室温まで加温し、１時間撹拌する。反応物を氷水中にゆっくり注ぎ、ＥｔＯＡｃ
（２×３Ｌ）で抽出する。得られた層を分離し、有機相を水（４×３Ｌ）及び飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。得
られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し
、溶媒蒸発後、表題化合物（９１ｇ、４７％収率）を橙色の固体として得る。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００．１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．７７（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ
）、８．６１（ｓ、１Ｈ）。
【０１５９】
調製物４６：５−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル
【化８６】
0006704040.tif 000091
鉄（１６６ｇ、２．９８ｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１２００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１２０
０ｍＬ）中の４−メチル−５−ニトロチオフェン−３−カルボン酸メチル（１２０ｇ、０
．５５ｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加する。混合物を８０℃で１５分間撹拌する。反応物
を冷却し、氷水中にゆっくり注ぎ、ｐＨ７〜７．５までＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加
する。ＥｔＯＡｃ（２×３Ｌ）で抽出し、層を分離し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＣ
ｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空蒸発させ、表題化合物（９８
ｇ、９８％収率）を、追加の精製なしで使用に十分な、黄色の油として得る。ＥＳ／ＭＳ
（ｍ／ｚ）：１７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６０】
調製物４７：５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチルチオフェン
−３−カルボン酸メチル
【化８７】
0006704040.tif 000092
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボ
ン酸メチル（７．７９ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルｔｅｒｔ−ブチル（１６．３ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）を添加し、還流で２時間加熱し
た後、室温まで冷却し、反応混合物を真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマ
トグラフィを行い、０〜１０％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出し、溶媒蒸発後、表
題化合物（８．８８ｇ、８８％収率）を粘性の黄色の油として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ
）：２７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６１】
調製物４８：５−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル（メチル）アミノ
］−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル
【化８８】
0006704040.tif 000093
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチ
ルチオフェン−３−カルボン酸メチル（２．０１ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ
２ＣＯ３（６．０３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）及びＣＨ３Ｉ（１．０５ｇ、７．４１ｍｍｏ
ｌ）を添加する。混合物を８０℃で１０分間加熱し、反応混合物を室温まで冷却する。Ｄ
ＣＭ（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、濾液を真空濃縮する。ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及び５Ｍ水性ＨＣｌ（２０ｍＬ
）を得られた残渣に添加し、５０℃で約１時間加熱する。混合物を真空濃縮し、ＤＣＭで
希釈し、混合物が約ｐＨ７に中和されるまで固体ＮａＨＣＯ３を添加する。有機層を分離
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、粗４−メチル−５−（メチル
アミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルを得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８６（
Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
粗４−メチル−５−（メチルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルをＤＣＭ（
２０ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１．１６ｇ
、７．４０ｍｍｏｌ）を３０分間撹拌しながら添加した後、トリアセトキシ水素化ホウ素
ナトリウム（３．１３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに３０分間撹拌する
。追加の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（０．２８９ｇ、１．８５
ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌し、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（
０．７８４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌する。反
応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、１時間撹
拌し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。得られ
た残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、０〜１０％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡ
ｃで溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物（１．２１ｇ、５０％収率）を無色の油として得る
。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６３】
調製物４９：２−ブロモ−５−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル（メ
チル）アミノ］−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル
【化８９】
0006704040.tif 000094
ＤＣＭ（１１ｍＬ）中の５−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル（メ
チル）アミノ］−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１．１３ｇ、３．４７
ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．７０１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を室温で
添加する。５分後、反応物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、０．１ＭＮａＯＨ（２×１０
ｍＬ）で洗浄する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮
し、粗表題化合物（１．４７ｇ、定量的収率）を褐色の油として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／
ｚ）：（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）４０４／４０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６４】
調製物５０：２−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−［
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル（メチル）アミノ］−４−メチルチオ
フェン−３−カルボン酸メチル
【化９０】
0006704040.tif 000095
トルエン（１５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）を、フラスコ中の粗２−ブロモ−５−［１
，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル（メチル）アミノ］−４−メチルチオフ
ェン−３−カルボン酸メチル（１．３６ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−［２−（トリフル
オロボラヌイジル）エチル］カルバミン酸カリウムベンジル（１．２５ｇ、４．１５ｍｍ
ｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．６４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）に添加する。混合物をＮ２で
パージした後、ＲｕＰｈｏｓ（０．０７６１ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）及び第二世代Ｒｕ
ｐｈｏｓプレ触媒（０．１２４ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を激しく撹
拌し、１００℃で１８時間加熱する。室温まで冷却し、反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）
及び水（１０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾
液を真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、０〜３０％の
勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物（０．９３ｇ、５８％収
率）を橙色の油として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
調製物５１：２−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル（メチル）アミノ
］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化９１】
0006704040.tif 000096
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エ
チル）−５−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル（メチル）アミノ］−
４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（０．９３ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）に、２
０％炭素上Ｐｄ（ＯＨ）２（０．５００ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．７８ｍ
Ｌ、５．５７ｍｍｏｌ）を添加する。反応槽にＨ２（３４５ｋＰａ）を充填し、室温で撹
拌する。約１．５時間後、濾過により触媒を除去し、次に混合物を７０℃で５時間加熱す
る。混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、表題化合物（０．５１３ｇ、８２％収率）を
、追加の精製なしで使用に十分な、黄色の泡として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７
（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
調製物５２：５−［｛トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シク
ロヘキシル｝（エチル）アミノ］−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル
【化９２】
0006704040.tif 000097
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４４１ｇ、２．０５ｍｏｌ）を、（４−オキ
ソシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５６．７ｇ、０．７５ｍｏｌ）を
含有するＤＣＥ（１０００ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１１８ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチ
ルチオフェン−３−カルボン酸メチル（９８ｇ、０．５７ｍｏｌ）の溶液に室温で添加す
る。得られた混合物を３０分間室温で撹拌し、アセトアルデヒド（６３．７ｍＬ、１．１
５ｍｏｌ）を添加し、さらに４５分間撹拌し、水、その後飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ
〜９−１０）を添加する。水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×３Ｌ）で抽出し、合わせた有機
抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮
する。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、５％のヘキサン中ＥｔＯＡ
ｃで溶出し、溶媒除去後、３３７ｇのシス／トランス混合物を得る。複数の連続キラルＳ
ＦＣの実施（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ、５μｍ、５×２５ｃｍ、溶出液：５
％のＣＯ２中ＭｅＯＨの無勾配混合物、カラム温度：５０℃、流量：４００ｇ／分）によ
り、シス及びトランス異性体を分離し、溶媒除去後、純粋なトランス表題化合物（１８３
ｇ、７６％収率）を褐色の固体として得る。Ｒｔ＝３．５４分。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：
３９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６７】
調製物５３：５−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ］−４−
メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル
【化９３】
0006704040.tif 000098
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の５−［［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シク
ロヘキシル］−エチル−アミノ］−４−メチル−チオフェン−３−カルボン酸メチル（４
０ｇ、１００．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却する。ジオキサン中の４ＭＨＣｌ（２
５０ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌す
る。〜１／４体積まで真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）及び飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液
（２００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌する。得られた相を分離し
、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を組み合わせ、水（１００ｍＬ
）及び飽和水性ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で順次洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、濾液を真空濃縮し、溶媒蒸発後、表題化合物（３１．７ｇ、定量的収率）を
濃褐色の油として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
調製物５４：２−メトキシプロパン−１，３−ジオール
【化９４】
0006704040.tif 000099
−１５℃のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２−メトキシプロパン二酸ジメチル（２５ｇ、１
５４．１９ｍｍｏｌ）の冷たい溶液に、２−メチルテトラヒドロフラン中の２．３ＭＬＡ
Ｈ（１７０ｍＬ、１５０ｇ、３８５．４７ｍｍｏｌ）の溶液を−１５℃で滴下し、２時間
０℃で、次に１時間室温で撹拌する。−１５℃まで再冷却し、水（１５ｍＬ）、２ＮＫＯ
Ｈ（１５ｍＬ）、及び水（３０ｍＬ）でゆっくりクエンチし、得られた混合物を３０分間
室温で撹拌する。得られた白色の固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）、その後４０
％（ｖ／ｖ）ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空濃縮する。得ら
れた残渣にシリカゲル上でのクロマトグラフィを行い、０〜２０％の勾配のＥｔＯＡｃ中
ＭｅＯＨで溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物を無色の油（６．６６ｇ、４０％収率）とし
て得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．５０（ｂｓ、２Ｈ）、３
．４７（ｓ、３Ｈ）、３．３６（五重項、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ
＝４．６、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）
。
【０１６９】
調製物５５：５−｛エチル［トランス−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シク
ロヘキシル］アミノ｝−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル
【化９５】
0006704040.tif 000100
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３６．４７ｍＬ、６１．１６ｇ、２１４．６ｍ
ｍｏｌ）を、ＡＣＮ（５００ｍＬ）中の２−メトキシプロパン−１，３−ジオール（１４
．８１ｇ、１３９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃で４５分にわたって滴下する。次に
ＤＩＰＥＡ（４４．４ｍＬ、３２．９ｇ、２５５ｍｍｏｌ）を３５分にわたって滴下し、
得られた混合物を４５分間−１５℃で撹拌する。混合物を−２５℃まで冷却し、ＤＩＰＥ
Ａ（４４．４ｍＬ、３２．９ｇ、２５５ｍｍｏｌ）を２０分にわたって滴下する。ＡＣＮ
（３００ｍＬ）中の５−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ］
−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル３１．７２ｇ、１０７．０ｍｍｏｌ）の
溶液を３０分にわたって滴下する。反応物を室温まで加温した後、７０℃でさらに１時間
撹拌する。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で
希釈し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出する。４Ｍ水性Ｋ２Ｃ
Ｏ３（２５０ｍＬ）の溶液を合わせた有機抽出物に添加し、２時間室温で撹拌する。相を
分離し、有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを
行い、０〜１０％の勾配のＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨで溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物（２
９．２ｇ、７４％収率）を褐色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ＋
Ｈ）。
【０１７０】
調製物５６：２−ブロモ−５−｛エチル［トランス−４−（３−メトキシアゼチジン−１
−イル）シクロヘキシル］アミノ｝−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル
【化９６】
0006704040.tif 000101
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中で５−｛エチル［トランス−４−（３−メトキシアゼチジン−
１−イル）シクロヘキシル］アミノ｝−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（
２９．１７ｇ、７９．５９ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（１７．００ｇ、９５．５１ｍｍｏｌ）
を混合し、得られた混合物を２時間室温で撹拌する。ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）及び水（
２５０ｍＬ）で希釈し、相を分離し、有機層を４ＭＫ２ＣＯ３水溶液（２×２００ｍＬ）
、水（２００ｍＬ）、飽和水性ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で順次洗浄する。有機層をＮａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、表題化合物（３２．４ｇ、８９％収率）
を、さらなる精製なしで次のステップにおける使用に適した、褐色の油として得る。ＥＳ
／ＭＳ（ｍ／ｚ）（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）：４４５、４４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７１】
調製物５７：２−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−｛
エチル［トランス−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］アミノ
｝−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル
【化９７】
0006704040.tif 000102
水（１２３ｍＬ、６８２８ｍｍｏｌ）中のＫ２ＣＯ３（６５７．８ｇ、４１４．３ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、Ｎ−［２−（トリフルオロボラヌイジル）エチル］カルバミン酸カリウ
ムベンジル（２３．６２ｇ、８２．８５ｍｍｏｌ）、その後トルエン（４５０ｍＬ）中の
２−ブロモ−５−｛エチル［トランス−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シク
ロヘキシル］アミノ｝−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（３２．３７ｇ、
６９．０４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。９０℃まで３０分にわたって加温しながら、混
合物をＮ２で穏やかにパージした後、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ
イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル（２．４６ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）及びクロロ（
２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニ
ル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（４．０２ｇ
、５．１８ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を１０５℃で４時間撹拌し、室温まで
冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈し、相を分離し、水相を
ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を４Ｍ水性Ｋ２ＣＯ３（２×１
００ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、及び飽和水性ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で順次洗浄する。
有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾液を真空濃縮し、得られた残渣にシリカ上でのクロ
マトグラフィを行い、０〜５％の勾配のＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨで溶出し、溶媒蒸発後、表
題化合物（２３．１ｇ、５１％収率）を褐色の油として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５
４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７２】
調製物５８：５−｛エチル［トランス−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シク
ロヘキシル］アミノ｝−２−（２−｛［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３
−イル）メチル］アミノ｝エチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル
【化９８】
0006704040.tif 000103
炭素上Ｐｄ（ＯＨ）２、２０％乾量基準、水湿潤（５．７５ｇ）を、ＥｔＯＨ（２８０
ｍＬ）中の２−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−｛エ
チル［トランス−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］アミノ｝
−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（２３．００ｇ、３５．１１ｍｍｏｌ）
及び２−メトキシ−４，６−ジメチル−ピリジン−３−カルバルデヒド（７．０３ｇ、４
２．１３ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、５０℃、Ｈ２（７０ｐｓｉ）下で２４時間撹拌す
る。混合物を珪藻土を通して濾過し、ＥｔＯＨですすぎ、濾液を真空濃縮する。得られた
残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、０〜２５％の勾配のＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶
出し、溶媒蒸発後、表題化合物（１８．４ｇ、８９％収率）を褐色の油として得る。ＥＳ
／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７３】
調製物５９：２−｛エチル［トランス−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シク
ロヘキシル］アミノ｝−５−［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）
メチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−
オン
【化９９】
0006704040.tif 000104
トルエン（１７５ｍＬ）中の５−｛エチル［トランス−４−（３−メトキシアゼチジン
−１−イル）シクロヘキシル］アミノ｝−２−（２−｛［（２−メトキシ−４，６−ジメ
チルピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝エチル）−４−メチルチオフェン−３−カル
ボン酸メチル（１８．３５ｇ、３０．２１ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（９．０７ｇ、１５１
．１ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で３時間撹拌する。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２
５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）で希釈し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００
ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、４ＭＫ２ＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）、水
（１５０ｍＬ）、及び飽和水性ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で順次洗浄する。有機層をＮａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、表題化合物（１６．４２ｇ、９５％収率
）を、追加の精製なしで使用に適した、褐色の油として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５
２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７４】
調製物６０：５−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル（エチル）アミノ
］−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル
【化１００】
0006704040.tif 000105
ＤＣＥ（４３０ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレート
（４３ｇ、２５１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（３
９．２３ｇ、２５１ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（４７ｍＬ）の溶液に、トリアセトキシ水
素化ホウ素ナトリウム（１５９．６ｇ、７５４ｍｍｏｌ）を２５℃未満でゆっくり添加す
る。混合物を室温で３０分間撹拌した後、アセトアルデヒド（２８ｍＬ、５０３ｍｍｏｌ
）を添加する。混合物を室温で３０分間撹拌する。混合物の内容物を氷水中に注ぎ、飽和
ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりｐＨ７．０〜７．５まで塩基性化する。得られた混合物
をＥｔＯＡｃ（２×３Ｌ）で抽出し、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、濾液を真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い
、５％ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物（５５ｇ、６７％収率）
を固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７５】
調製物６１：２−ブロモ−５−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル（エ
チル）アミノ］−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル
【化１０１】
0006704040.tif 000106
追加の漏斗を備える三口丸底フラスコに、ＤＣＭ（１．２Ｌ）中の５−［１，４−ジオ
キサスピロ［４．５］デク−８−イル（エチル）アミノ］−４−メチルチオフェン−３−
カルボン酸メチル（９１ｇ、２６８．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。フラスコを０℃ま
で冷却した後、ＮＢＳ（５８．４ｇ、３２２ｍｍｏｌ）を１時間にわたって少量ずつ添加
する。氷浴を外し、反応混合物を室温で２時間撹拌する。水を添加し、有機層を分離し、
有機相を真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを４バッチで行い
、各々１０〜５０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出する。最初の２つのバッチからの合わ
せた画分を濃縮し、油を得る。物質を一晩真空乾燥させ、白色の固体（４０．９ｇ）を得
る。バッチ３及び４からの画分を濃縮し、褐色の油を得る。得られた物質を固体が現れる
まで少量のヘキサンで処理し、濾過し、一晩真空乾燥させ、淡褐色の固体（３７．９ｇ）
を得る。２つの得られた回収バッチを組み合わせ、表題化合物（７８．８ｇ、７０％収率
）を褐色の油性固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）４１８
／４２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
調製物６２：２−ブロモ−５−［エチル（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−４−メ
チルチオフェン−３−カルボン酸メチル
【化１０２】
0006704040.tif 000107
ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク
−８−イル（エチル）アミノ］−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（７．８
１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）に、１Ｍ水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加する。反応物を室温
で約２５時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、層を分離する
。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×２５ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、粗表題化合物（６．７１ｇ、９６％収率）を、追
加の精製なしで次のステップにおける使用に十分な、赤みがかった褐色の粘性油として得
る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）３７４／３７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
調製物６３：２−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−［
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル（エチル）アミノ］−４−メチルチオ
フェン−３−カルボン酸メチル
【化１０３】
0006704040.tif 000108
２つの別々のバッチにおいて、トルエン（４２８ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を、２−
ブロモ−５−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル（エチル）アミノ］−
４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（２０ｇ、４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−［２−（
トリフルオロボラヌイジル）エチル］カルバミン酸カリウムベンジル（１７．５ｇ、５８
．９ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ
イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル
）］パラジウム（ＩＩ）（４．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４７ｇ、１
４４ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物にＮ２を流した後、８０℃で４時間加熱
する。反応混合物を氷冷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離し、有機相を珪藻土
で濾過し、濾液を真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、
５〜４０％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出し、得られた所望の画分を７２時間真空
濃縮し、表題化合物（２つのバッチからの合計質量４１．９ｇ、合計収率８５％）を得る
。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７８】
調製物６４：２−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル（エチル）アミノ
］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化１０４】
0006704040.tif 000109
ＰａｒｒフラスコをＮ２でパージし、２０％炭素上Ｐｄ（ＯＨ）２（４０ｇ、２８４．
９ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコをＮ２で再度パージし、ＴＥＡ（１５０ｍＬ、１０８０
ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の２−（２−｛［
（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−［１，４−ジオキサスピロ［４
．５］デク−８−イル（エチル）アミノ］−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチ
ル（３９．５ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。フラスコを封止し、Ｎ２でパー
ジし、Ｈ２ガスでパージし、システムにＨ２（４１４ｋＰａ）を充填する。約４時間室温
で撹拌し、反応混合物を７２時間放置した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮し
、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、固体が形成されるまで少量のＥｔ２Ｏを添加する
。得られた固体を濾過及び回収し、表題化合物（１５．３ｇ）を白色の固体として得る。
黄色の濾液を濃縮し、得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、１０〜６０
％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出し、追加の表題化合物（８ｇ）を得る。さらなる
使用のために、濾過及びクロマトグラフィを行った物質を組み合わせる（２３．３ｇ、８
６％収率）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７９】
調製物６５：４−｛エチル［４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−
イル］アミノ｝ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０５】
0006704040.tif 000110
丸底フラスコに、５−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（〜５０
％純度、３４ｇ、９９ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ（４０８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−オ
キソピぺリジン−１−カルボキシレート（２５．７ｇ、１２９ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ
（１７ｍＬ、２９７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌した後、０℃まで冷却し、
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５４．２ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を少量ずつゆっ
くり添加する。反応混合物を室温まで徐々に加温し、２時間撹拌する。アセトアルデヒド
（１１．１ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）を滴下した後、７２時間撹拌する。反応混合物を０℃
まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈する。層を分離し、有
機層をＤＣＭで抽出し、有機相を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を
真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、０〜１０％の勾配
のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物（６．４ｇ、１７％収率）を
橙色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
調製物６６：４−｛［５−ブロモ−４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン
−２−イル］（エチル）アミノ｝ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０６】
0006704040.tif 000111
丸底フラスコに、ＤＣＭ（８４ｍＬ）中の４−｛エチル［４−（メトキシカルボニル）
−３−メチルチオフェン−２−イル］アミノ｝ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（６．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加し、０℃まで冷却し、ＮＢＳ（３．３ｇ、１８ｍ
ｍｏｌ）を少量ずつ添加し、１時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、層を分離し、水
層を追加のＤＣＭで抽出し、有機相を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾
液を真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、０〜２０％の
勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出し、溶媒除去後、表題化合物（６．７ｇ、８７％収率
）を橙色の油として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）４０５／４０
７（Ｍ＋Ｈ−ｔ−ブチル）。
【０１８１】
調製物６７：４−｛［５−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）
−４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル］（エチル）アミノ｝
ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０７】
0006704040.tif 000112
２つの別々のバッチにおいて、４−｛［５−ブロモ−４−（メトキシカルボニル）−３
−メチルチオフェン−２−イル］（エチル）アミノ｝ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（０．９００ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ−［２−（トリフルオロボラヌイジ
ル）エチル］カルバミン酸カリウムベンジル（０．６９５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、メタ
ンスルホン酸（２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１
，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（Ｉ
Ｉ）（０．１６７ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９１ｇ、５．８５ｍｍ
ｏｌ）、トルエン（９．７５ｍＬ）、及び水（３．５５ｍＬ）を、丸底フラスコに添加す
る。各混合物をＮ２で１５分間脱気した後、９０℃で一晩加熱する。各反応混合物を室温
まで冷却し、組み合わせる。氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、水層
を追加のＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過し
、濾液を真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、０〜３０
％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物（１．２９ｇ、５９
％収率）を黄色の油として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）。
【０１８２】
調製物６８：４−［エチル（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロチ
エノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）アミノ］ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチル
【化１０８】
0006704040.tif 000113
丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２３ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−｛［５−（２
−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−４−（メトキシカルボニル）
−３−メチルチオフェン−２−イル］（エチル）アミノ｝ピぺリジン−１−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（１．２９ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２で〜１０分間脱気し、
１０％炭素上Ｐｄ（１．２９ｇ）及びＴＥＡ（０．４００ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を添
加した後、Ｈ２の雰囲気下に置き、室温で約７２時間撹拌する。反応混合物を珪藻土を通
して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空濃縮する。残渣をマイクロ波バイアルに移し
、ＴＥＡ（０．３００ｍＬ）を添加し、９０℃で２時間加熱する。一晩撹拌しながら室温
まで冷却した後、反応混合物を真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラ
フィを行い、０〜３０％の勾配のＤＣＭ中ＡＣＮで溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物（０
．４６６ｇ、５１％収率）を黄色の泡として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４（Ｍ＋
Ｈ）。
【０１８３】
調製物６９：２−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］−アミノ｝プロプ−１−イ
ン−１−イル）−５−［（１Ｒ）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−
イル）エチル］−４−メチル−チオフェン−３−カルボン酸メチル
【化１０９】
0006704040.tif 000114
１，４−ジオキサン（１３０ｍＬ）中の粗２−ブロモ−５−［（１Ｒ）−１−（１，４
−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル］−４−メチル−チオフェン−３
−カルボン酸メチル（１０．１ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．９１ｇ、１０．０
ｍｍｏｌ）、及びプロプ−２−イン−１−イルカルバミン酸ベンジル（１１．４ｇ、６０
．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（５２ｍＬ、３６９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を
Ｎ２で脱気及びパージした後、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ
）（３．６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加する。４０℃で１時間撹拌する。混合物を珪藻土
で濾過し、濾液を真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、
０〜２０％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物（１０．８
ｇ、８０％収率）を淡褐色の油として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８４】
調製物７０：２−（３−アミノプロピル）−５−［（１Ｒ）−１−（１，４−ジオキサス
ピロ［４．５］デク−８−イル）エチル］−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチ
ル
【化１１０】
0006704040.tif 000115
ＴＥＡ（０．５００ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の２−（
３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］−アミノ｝プロプ−１−イン−１−イル）−５
−［（１Ｒ）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）エチル］−４
−メチル−チオフェン−３−カルボン酸メチル（１０ｇ、１９．５５ｍｍｏｌ）の混合物
に添加する。混合物をＮ２で脱気及びパージし、２０％炭素上Ｐｄ（ＯＨ）２（４．１０
ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応槽にＨ２（４１４ｋＰａ）を充填し、一晩撹拌す
る。追加分の２０％炭素上Ｐｄ（ＯＨ）２（５００ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）及びＴＥ
Ａ（０．５００ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２で再度脱気し、反応槽にＨ２（
４１４ｋＰａ）を充填する。さらに６時間撹拌し、反応物を珪藻土で濾過し、濾液を黄色
の油まで真空濃縮する。得られた油にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、０〜３０％
の勾配のＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物（６．６ｇ、８９％収率）
を黄色の油として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８５】
調製物７１：２−［（１Ｒ）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル
）エチル］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］
アゼピン−４−オン
【化１１１】
0006704040.tif 000116
マイクロ波バイアルに、トルエン（８ｍＬ）中の２−（３−アミノプロピル）−５−［
（１Ｒ）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）エチル］−４−メ
チルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した
後、ＫＯｔＢｕ（９４０ｍｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を９０℃で一晩撹
拌する。反応物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、層を分離し、
有機層を真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、０〜５％
の勾配のＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物（１．３ｇ、８５％収率）
を淡褐色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８６】
調製物７２：２−［（１Ｒ）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル
）エチル］−５−［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−
３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４
−オン
【化１１２】
0006704040.tif 000117
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−［（１Ｒ）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デ
ク−８−イル）エチル］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［
３，２−ｃ］アゼピン−４−オン（１．１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、粉砕されたＫ
ＯＨ（７００ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加する。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍ
Ｌ）に溶解した３−（クロロメチル）−２−メトキシ−４，６−ジメチル−ピリジン（７
００ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌する。反応混合物
を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、層を分離し、有機層を真空濃
縮する。得られた残渣を真空下で乾燥させ、表題化合物（２．２ｇ、８７％収率）を、追
加の精製なしで追加の使用に適した、褐色の油として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９
９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８７】
調製物７３：５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル］−３−メチル−２−［（１Ｒ）−１−（４−オキソシクロヘキシル）エチ
ル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン
【化１１３】
0006704040.tif 000118
ＰＴＳＡ（１．３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の粗２−［（１Ｒ）
−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）エチル］−５−［（２−メ
トキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−５，６，７，８
−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン（１．０ｇ、１．２ｍ
ｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を７０℃で２時間撹拌する。混合物を氷冷飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、層を分離し、有機層を真空濃縮する。得られた
残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、０〜５％の勾配のＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出
し、溶媒蒸発後、表題化合物（６８０ｍｇ、定量的収率）を淡褐色の油として得る。ＥＳ
／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
調製物７４：２−［（１Ｒ）−１−｛トランス−４−［３−（シクロプロポキシ）アゼチ
ジン−１−イル］シクロヘキシル｝エチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３
，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化１１４】
0006704040.tif 000119
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．４０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及び３−（シクロプ
ロピルオキシ）アゼチジン塩酸塩（０．７４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（０．
８７ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−メチル−２−［（１
Ｒ）−１−（４−オキソシクロヘキシル）エチル］−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−
ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．７２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得ら
れた反応混合物を室温で１８時間撹拌し、反応混合物を真空濃縮する。ＴＨＦ（４ｍＬ）
及びＭｅＯＨ（６ｍＬ）を残った残渣に添加し、得られた溶液を−７８℃まで冷却する。
ＴＨＦ中の２ＭＬｉＢＨ４（１．９ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで３時間に
わたって徐々に加温する。反応混合物をＤＣＭ／ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）及び５０％飽
和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）の１：１混合物で希釈し、得られた層を分離し、合わせ
た有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。得られた残渣にシ
リカ上でのクロマトグラフィを行い、１０〜５０％の勾配のＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ及び
ＤＣＭの混合物で溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物（０．４０ｇ、４２％収率）を得る。
ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
本質的には調製物７４の方法により、対応する置換アゼチジンを使用して、下記化合物
を調製する。
【表５−１】
0006704040.tif 000120
【表５−２】
0006704040.tif 000121
【０１９０】
調製物８１：２−［（１Ｒ）−１−｛トランス−４−［３−（メトキシメチル）アゼチジ
ン−１−イル］シクロヘキシル｝エチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，
２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化１１５】
0006704040.tif 000122
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３−（メトキシメチル）アゼチジン塩酸塩（３６８ｍｇ、２．
６７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下室
温で１０分間撹拌し、３−メチル−２−［（１Ｒ）−１−（４−オキソシクロヘキシル）
エチル］−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（４００
ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間撹拌する。−７８℃まで冷却し、Ｔ
ＨＦ中の２ＭＬｉＢＨ４（０．９０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、室温まで
一晩徐々に加温する。混合物を真空濃縮し、得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希
釈し、ＤＣＭで抽出し、得られた層を分離する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し
、濾液を真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、０〜８０
％の勾配のＤＣＭ中（１０％２ＮＮＨ３ＭｅＯＨ溶液）及びＤＣＭの混合物で溶出する。
所望の生成物を含有する画分を組み合わせ、真空濃縮する。得られた残渣にＣ−１８−シ
リカ（４０ｇ）での逆相クロマトグラフィを行い、５％ＭｅＯＨ／水及びＡＣＮ中の１０
ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３、ｐＨ１０で、５％ＭｅＯＨ／水中１００％１０ｍＭのＮＨ４ＨＣ
Ｏ３で５分間、次に５％ＭｅＯＨ／中２５％ＡＣＮ／１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３で５分間
、次に２５％〜９０％の直線勾配の、５％ＭｅＯＨ／水中ＡＣＮ／１０ｍＭのＮＨ４ＨＣ
Ｏ３の段階的勾配を用いて溶出する。純粋画分を組み合わせ、真空濃縮し、表題化合物（
１１４ｍｇ、２２％収率）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
調製物８２：５−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］
メチル｝−２−［（１Ｒ）−１−｛トランス−４−［３−（シクロプロピルオキシ）アゼ
チジン−１−イル］シクロヘキシル｝エチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［
３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化１１６】
0006704040.tif 000123
トルエン中の０．７ＭＫＨＭＤＳ（１．２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０
ｍＬ）中の２−［（１Ｒ）−１−｛トランス−４−［３−（シクロプロポキシ）アゼチジ
ン−１−イル］シクロヘキシル｝エチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，
２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（２３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温
で３０分にわたってゆっくり添加し、さらに３０分撹拌する。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−
ベンジルオキシ−３−（クロロメチル）−４，６−ジメチル−ピリジン（２００ｍｇ、０
．７６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を５５℃まで加
熱し、１時間撹拌し、室温まで冷却し、氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで
抽出する。層を分離し、有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ
、濾過し、濾液を真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、
１０〜５０％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物（２１０
ｍｇ、５７％収率）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
本質的には調製物８２の方法及び適切に置換された６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［
３，２−ｃ］ピリジン−４−オンにより、下記化合物を調製する。
【表６−１】
0006704040.tif 000124
【表６−２】
0006704040.tif 000125
【表６−３】
0006704040.tif 000126
【０１９３】
調製物９０：５−［（１Ｒ）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル
）エチル］−２−（２−｛［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メ
チル］アミノ｝エチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル
【化１１７】
0006704040.tif 000127
Ｐａｒｒリアクタにおいて、２−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝
エチル）−５−［（１Ｒ）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）
エチル］−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（７７ｇ、１５３．５ｍｍｏｌ
）及び２−メトキシ−４，６−ジメチル−ピリジン−３−カルバルデヒド（２３．３ｇ、
１４０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５００ｍＬ）に溶解し、炭素上Ｐｄ（ＯＨ）２、２０％乾
量基準、水湿潤（１１．５ｇ）を添加する。槽にＨ２（１００ｐｓｉ）を充填し、３．５
時間５０℃で撹拌する。室温まで冷却後、混合物を珪藻土を通して濾過し、ＥｔＯＨで洗
浄する。濾液を真空濃縮し、トルエン（８００ｍＬ）を残渣に添加し、揮発物の部分蒸留
を約４００ｇの最終重量まで継続し、表題化合物を、追加の精製なしで次のステップにお
ける使用に適した、トルエン中の溶液として得る。蒸発試料のＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５
１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
調製物９１：２−（２−｛［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メ
チル］アミノ｝エチル）−４−メチル−５−［（１Ｒ）−１−（４−オキソシクロヘキシ
ル）エチル］チオフェン−３−カルボン酸メチル
【化１１８】
0006704040.tif 000128
調製物９０からの、５−［（１Ｒ）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−
８−イル）エチル］−２−（２−｛［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−
イル）メチル］アミノ｝エチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチルの粗ト
ルエン溶液（約７６ｇ）に、１Ｍ水性ＨＣｌ（８００ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌
する。層を分離し、順次、有機層を２Ｍ水性ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた
酸性水層をトルエン（１００ｍＬ）で洗浄する。トルエン（０．４Ｌ）を水層に添加し、
６Ｍ水性Ｋ２ＣＯ３をｐＨ９まで添加し、５分間撹拌し、相を分離し、有機層を水性飽和
ＮａＣｌで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４のショートパッドに通す。Ｎａ２ＳＯ４パッドをト
ルエンでさらにすすぎ、追加の精製なしで次のステップにおける使用に適した、表題化合
物の粗トルエン溶液（およその体積１Ｌ）を得る。蒸発試料のＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４
７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９５】
調製物９２：５−［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−
３−メチル−２−［（１Ｒ）−１−（４−オキソシクロヘキシル）エチル］−６，７−ジ
ヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化１１９】
0006704040.tif 000129
ＡｃＯＨ（９ｍＬ、１５７．１ｍｍｏｌ）を、２−（２−｛［（２−メトキシ−４，６
−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝エチル）−４−メチル−５−［（１Ｒ
）−１−（４−オキソシクロヘキシル）エチル］チオフェン−３−カルボン酸メチル（１
Ｌ、約７９ｇ、調製物９１から）の粗溶液に添加し、９０℃で２時間撹拌する。混合物を
２Ｍ水性ＨＣｌ（合計０．１５Ｌ）で２回、各々水、１Ｍ水性Ｋ３ＰＯ４、及び飽和水性
ＮａＣｌ（各々０．１Ｌ）で順次１回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し
、濾液を真空蒸発させ、表題化合物を橙色の粘性油（４０．９８ｇ、４８．５％収率）と
して得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
調製物９３：５−［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−
２−｛（１Ｒ）−１−［トランス−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘ
キシル］エチル｝−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（
５Ｈ）−オン
【化１２０】
0006704040.tif 000130
ＤＩＰＥＡ（２９ｍＬ、２１．５ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２８０ｍＬ）中
の３−メトキシアゼチジン塩酸塩（１８．７ｇ、１５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温
で３０分間室温で撹拌する。この混合物を、５−［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピ
リジン−３−イル）メチル］−３−メチル−２−［（１Ｒ）−１−（４−オキソシクロヘ
キシル）エチル］−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
（２７．５５ｇ、５６．２８ｍｍｏｌ）に添加し、室温で１．５時間Ｎ２下で撹拌した後
、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加する。反応物を−７０℃まで冷却し、ＴＨＦ中の２ＭＬｉＢ
Ｈ４（４０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を３０分にわたって添加する。反応物を同じ温度で２時
間撹拌する。反応物を１ＭＨＣｌ水溶液（約１Ｌ）中に１０分にわたってゆっくり注ぐこ
とにより、反応物をクエンチする。ＭＴＢＥ（２×０．２５Ｌ）で洗浄した後、水相を２
Ｍ水性Ｋ３ＰＯ４でｐＨ９まで処理し、ＥｔＯＡｃ（約０．５Ｌ）で抽出する。有機相を
３Ｍ水性Ｋ２ＣＯ３及び飽和水性ＮａＣｌ（各々約１００ｍＬ）で順次洗浄した後、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマ
トグラフィを行い、１０〜２５％の勾配の、ＥｔＯＡｃ中の７ＮＮＨ３／ＭｅＯＨの２０
％溶液で溶出し、表題化合物を白色の固体（１９．５ｇ、６８％収率）として得る。ＥＳ
／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】
調製物９４：５−［２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−３
−メチル−２−［（１Ｒ）−１−｛トランス−４−［３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−１−イル）アゼチジン−１−イル］シクロヘキシル｝エチル］−６，７−ジヒドロチ
エノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
及び
５−［（２−メトキシ−４，６−ジメチル−３−ピリジル）メチル］−３−メチル−２−
［（１Ｒ）−１−［トランス−４−［３−（５−メチルピラゾール−１−イル）アゼチジ
ン−１−イル］シクロヘキシル］エチル］−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリ
ジン−４−オン（位置異性体の混合物）
【化１２１】
0006704040.tif 000131
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１−（アゼチジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル及び１−（アゼチジン−３−イル）−５−メチル−ピラゾールの混合物（０．５３ｇ、
３．５９ｍｍｏｌ、位置異性体の混合物）、ＤＩＰＥＡ（１．３７ｍＬ、７．７９ｍｍｏ
ｌ）、ならびにジオキサン中の４ＮＨＣｌ（１．８ｍＬ、７．１９０ｍｍｏｌ）の溶液を
３０分間室温で撹拌する。これを、ＭｅＯＨ（１９ｍＬ）中の５−［（２−メトキシ−４
，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−２−［（１Ｒ）−１−（４
−オキソシクロヘキシル）エチル］−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−
４（５Ｈ）−オン（６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、２時間室温で撹拌す
る。混合物を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ中の２ＭＬｉＢＨ４（０．７８ｍＬ、１．５６
ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温まで徐々に加温し、反応混合物を一晩撹拌する。反応混
合物を真空濃縮する。得られた残渣にＳＣＸ（２５ｇカートリッジ）でのクロマトグラフ
ィを行い、ＭｅＯＨ（２×１００ｍＬ）、その後ＭｅＯＨ中の２ＮＮＨ３の溶液で溶出す
る。ＮＨ３画分中のＭｅＯＨを真空濃縮し、位置異性体の混合物である表題化合物を淡黄
色の油（０．５１ｇ、６５％収率）として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６２（Ｍ＋Ｈ
）。
【０１９８】
本質的には調製物９４の方法により、５−［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジ
ン−３−イル）メチル］−３−メチル−２−［（１Ｒ）−１−（４−オキソシクロヘキシ
ル）エチル］−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン及び
適切に置換されたアゼチジンを使用して、下記化合物を調製する。
【表７−１】
0006704040.tif 000132
【表７−２】
0006704040.tif 000133
【０１９９】
調製物９９：５−［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−
２−［（１Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシエトキシ）アゼチジン−１−イル］シ
クロヘキシル｝エチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
−４（５Ｈ）−オン
【化１２２】
0006704040.tif 000134
ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５．６ｍＬ）中の３−
（２−メトキシエトキシ）アゼチジン塩酸塩（０．４２ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に
添加し、室温で３０分間撹拌する。５−［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−
３−イル）メチル］−３−メチル−２−［（１Ｒ）−１−（４−オキソシクロヘキシル）
エチル］−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．６
２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌する。混合物を−７８℃まで冷却し
、ＴＨＦ中のＬｉＢＨ４の２Ｍ溶液（０．７４ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、室温
まで加温し、一晩撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、層
を分離する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、表題化合物
を油（０．５ｇ、９８％収率）として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
調製物１００：２−｛（１Ｒ）−１−［トランス−４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシ
ル］エチル｝−５−［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］
−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化１２３】
0006704040.tif 000135
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のベンジルアミン（０．２５７ｇ、２．３９７ｍｍｏｌ）、ＤＩ
ＰＥＡ（０．９５ｍＬ、５．３９ｍｍｏｌ）、及びジオキサン中４ＮＨＣｌ（６００μＬ
、２．３９７ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌する。この混合物を、ＭｅＯＨ（１９ｍＬ）中の５
−［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−２
−［（１Ｒ）−１−（４−オキソシクロヘキシル）エチル］−６，７−ジヒドロチエノ［
３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し
、得られた混合物を１８時間室温で撹拌する。混合物を−７０℃まで冷却し、ＴＨＦ中の
２ＭＬｉＢＨ４（０．７８ｍＬ、１．５５８ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。室温まで徐々
に加温する。氷冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、
層を分離し、有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥
させる。濾過し、濾液を真空濃縮し、表題化合物を、追加の精製なしで使用に適した、黄
色の油（０．７５ｇ、９９％収率）として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２（Ｍ＋Ｈ
）。
【０２０１】
調製物１０１：２−［（１Ｒ）−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）エチル］
−５−［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル
−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化１２４】
0006704040.tif 000136
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−｛（１Ｒ）−１−［トランス−４−（ベンジルアミノ）
シクロヘキシル］エチル｝−５−［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イ
ル）メチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ
）−オン（７５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌する。１０％Ｐｄ−Ｃ（５００
ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を添加し、Ｈ２下、３０ｐｓｉ、室温で一晩撹拌する。珪藻
土を通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄する。濾液を蒸発させ、表題化合物を、追加の精製な
しで使用に適した、黄色の油（０．５ｇ、８０％収率）として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ
）：４４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
調製物１０２：２−｛（１Ｒ）−１−［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシ
ル］エチル｝−５−［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］
−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化１２５】
0006704040.tif 000137
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−［（１Ｒ）−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシ
ル）エチル］−５−［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］
−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０
．５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌する。ＡｃＯＨ（１７２ｍｇ、２．８５ｍｍｏ
ｌ）、３７％水性ホルムアルデヒド（２３２ｍｇ、２．８５３ｍｍｏｌ）を添加する。溶
液を氷浴で冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素（６０５ｍｇ、２．８５３ｍｍｏｌ）を
添加する。室温まで徐々に加温し、一晩撹拌する。氷冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、
ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出する。層を分離し、有機相を組み合わせ、合わせた有機
抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃
縮し、表題化合物を、追加の精製なしで使用に適した、黄色の油（３９０ｍｇ、７０％収
率）として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０３】
調製物１０３：５−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル
］メチル｝−２−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル（メチル）アミノ
］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化１２６】
0006704040.tif 000138
０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル
（メチル）アミノ］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４
（５Ｈ）−オン（０．５１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中の１ＭＫＨＭＤＳ（２．
１４ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。室温まで加温し、１５分後２−ベンジ
ルオキシ−３−（クロロメチル）−４，６−ジメチル−ピリジン（０．６０ｇ、２．２９
ｍｍｏｌ）を添加する。室温で約１７時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）
でクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、有機層を
分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、表題化合物（０．９４ｇ
、９２％収率）を、追加の精製なしで使用に適した、黄色の油として得る。ＥＳ／ＭＳ（
ｍ／ｚ）：５６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０４】
調製物１０４：５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル］−３−メチル−２−［メチル（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−
６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化１２７】
0006704040.tif 000139
ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の粗５−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジ
ン−３−イル］メチル｝−２−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル（メ
チル）アミノ］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５
Ｈ）−オン（０．９４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）に、１Ｍ水性ＨＣｌ（１４ｍＬ、１４ｍｍｏ
ｌ）を添加し、混合物を５０℃まで８時間加熱し、室温で２日間撹拌する。固体ＮａＨＣ
Ｏ３（１．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）を添加し、有機層を分離
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過し、濾液を真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上
でのクロマトグラフィを行い、０〜１０％の勾配のＤＣＭ中７ＮメタノールＮＨ３で溶出
し、溶媒蒸発後、表題化合物（０．４０８ｇ、６２％収率）を黄色の泡として得る。ＥＳ
／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０５】
調製物１０５：２−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル（エチル）アミ
ノ］−５−［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−３−メ
チル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化１２８】
0006704040.tif 000140
２つの別々のバッチにおいて、ＴＨＦ中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（
２２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の０．９１Ｍ溶液を、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の２−［１，４−
ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル（エチル）アミノ］−３−メチル−６，７−ジ
ヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（６ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ）
の溶液に、室温で３０分にわたってゆっくり添加する。得られた混合物をさらに３０分間
室温で撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（クロロメチル）−２−メトキシ−４，
６−ジメチル−ピリジン（３．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた混合物を室温
で一晩撹拌する。両方の混合物を組み合わせ、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出する。相を分離し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を
真空濃縮し、表題化合物（合計１８．５５ｇ、定量的収率）を、追加の精製なしで使用に
適した、黄色のガムとして得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５００（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０６】
調製物１０６：２−［エチル（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−５−［（２−メト
キシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロ
チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化１２９】
0006704040.tif 000141
６Ｍ水性ＨＣｌ（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の粗２−［１
，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル（エチル）アミノ］−５−［（２−メト
キシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロ
チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１８．０５ｇ、３６．１２ｍｍｏｌ
）の溶液に添加する。得られた混合物を５０℃で２時間加熱し、室温で一晩撹拌する。反
応混合物を氷冷飽和水性ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、層を分離し、有機層を
真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、１０〜５０％の勾
配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物（４．０１ｇ、２４％収率
）を淡黄色の油として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０７】
調製物１０７：５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル］−２−［エチル（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−３−メチル−
６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化１３０】
0006704040.tif 000142
封止管において、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−［エチル（４−オキソシクロヘキシル）
アミノ］−５−［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−３
−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（６．３
ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、管を０℃まで冷却し、ＬｉＣｌ（３ｇ、７０ｍｍｏ
ｌ）、その後ＰＴＳＡ（１３ｇ、７２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を７０℃で
２時間加熱する。室温まで冷却し、氷冷飽和水性ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）中にゆっく
り注ぐ。沈殿固体を濾過し、水で洗浄する。固体を丸底フラスコに移し、ＭｅＯＨで希釈
し、真空濃縮する。固体をＭｅＯＨ及びＴＨＦで再度真空共沸した後、残渣を真空オーブ
ンにおいて一晩乾燥させ、表題化合物（６．１ｇ、１００％収率）を褐色の固体として得
る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０８】
調製物１０８：２−｛［トランス−４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル］（エチル）
アミノ｝−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イ
ル）メチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ
）−オン
【化１３１】
0006704040.tif 000143
丸底フラスコに、ＴＨＦ（２５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）に対してフェニルメタン
アミン（０．４４５ｍＬ、４．０７６ｍｍｏｌ）、５−［（４，６−ジメチル−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−［エチル（４−オキソシクロ
ヘキシル）アミノ］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４
（５Ｈ）−オン（０．６００ｇ、１．３５９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌する。
反応混合物を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ中の２ＭＬｉＢＨ４（１．６９８ｍＬ、３．３
９７ｍｍｏｌ）を滴下する。反応物を氷浴に入れ、３時間撹拌しながら室温まで加温する
。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈する。有機層を分離
し、加えて水層をＤＣＭで抽出する。有機相を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾
過し、濾液を真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、０〜
１０％の勾配のＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出し、得られたトランス及びシス異性体の混合物を
真空濃縮する。得られた混合物に逆相クロマトグラフィを行い、１０−７５％の勾配の１
０ｍＭ水性ＮＨ４ＣＯ３／水中ＡＣＮで溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物（０．１３２ｇ
、１８％収率）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
調製物１０９：２−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ］−５
−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］
−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化１３２】
0006704040.tif 000144
丸底フラスコに、湿潤９０％ＥｔＯＨ（０．８９ｍＬ）中の２−｛［トランス−４−（
ベンジルアミノ）シクロヘキシル］（エチル）アミノ｝−５−［（４，６−ジメチル−２
−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−６，７−ジヒ
ドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０９５ｇ、０．１７８ｍｍ
ｏｌ）、１０％炭素上Ｐｄ（０．０９５ｇ）、及びＮＨ４ＨＣＯ２（０．０５７ｇ、０．
８９２ｍｍｏｌ）を添加する。Ｎ２で１０分間脱気し、反応槽を封止し、９０℃で一晩撹
拌する。反応混合物を室温まで冷却し、珪藻土を通して濾過し、濾液を真空濃縮する。得
られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、７〜１００％の勾配の、ＤＣＭ：Ｍ
ｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭの８７．５：１１：１．５溶液で溶出し、溶媒蒸発後、表題
化合物（０．０４５ｇ、５７％収率）を白色粉末として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４
４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
調製物１１０：４−（エチル｛５−［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−
イル）メチル］−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，
２−ｃ］ピリジン−２−イル｝アミノ）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３３】
0006704040.tif 000145
丸底フラスコに、ＴＨＦ（０．９１Ｍ、２．６ｍＬ、２．３４８ｍｍｏｌ）中のＫＨＭ
ＤＳの溶液を含有するＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−［エチル（３−メチル−４−オキソ−
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）アミノ］ピぺ
リジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７７０ｇ、１．９５７ｍｍｏｌ）及び３
−（クロロメチル）−２−メトキシ−４，６−ジメチル−ピリジン（０．４３６ｇ、２．
３４８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で４時間撹拌し、氷冷飽和水性ＮａＨＣ
Ｏ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出す
る。有機相を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、表題化
合物（１．１７ｇ、９９％収率）を、追加の精製なしで使用に十分な、黄色の油として得
る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１１】
調製物１１１：２−（エチル｛４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］シクロ
ヘキシル｝アミノ）−５−［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メ
チル］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オ
ン（シス−及びトランス−ジアステレオマーの混合物）
【化１３４】
0006704040.tif 000146
２−［エチル（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−５−［（２−メトキシ−４，６
−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，
２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．５７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（
１０ｍＬ）中の２−メトキシエタンアミン（０．１９ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に添
加し、混合物を４時間撹拌する。−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ中のＬｉＢＨ４の２Ｍ溶液
（０．８２ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加する。温度を室温までゆっくり上昇させ、１
時間撹拌する。混合物を真空濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出
し、得られた層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮す
る。得られた残渣をＤＣＭ（６．２ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ中の３７％ホルムアルデヒド
（０．２７ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、
次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０６ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を添加し
、得られた混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物の内容物をＳＣＸカートリッジ上に
装填し、まずＭｅＯＨで、次にＭｅＯＨ中２ＭＮＨ３で溶出し、メタノールアンモニア画
分を真空濃縮し、溶媒蒸発後、表題化合物を油（０．５７ｇ、８６％収率）を得る。ＥＳ
／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
調製物１１２：２−［｛４−トランス−［シクロプロピル（メチル）アミノ］シクロヘキ
シル｝（エチル）アミノ］−５−［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イ
ル）メチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ
）−オン
【化１３５】
0006704040.tif 000147
２−［エチル（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−５−［（２−メトキシ−４，６
−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，
２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．５７ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（
１０ｍＬ）中のシクロプロパンアミン（０．１５ｇ、２．６４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加
し、混合物を４時間撹拌する。−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ中のＬｉＢＨ４の２Ｍ溶液（
０．８２ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温までゆっくり加温し、
１時間撹拌する。溶媒を真空除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで抽
出し、得られた層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過し、濾液を真空濃
縮する。得られた残渣をＤＣＭ（６．２ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ中の３７％ホルムアルデ
ヒドの溶液（０．２７ｍＬ、３．７７ｍｍｏｌ）を添加し、１５分撹拌する。次に、トリ
アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一
晩撹拌する。反応混合物をＳＣＸカートリッジ上に直接装填し、まずＭｅＯＨで、次にＭ
ｅＯＨ中２ＭＮＨ３で溶出する。メタノールアンモニア画分を真空濃縮し、溶媒蒸発後、
追加の精製なしで使用に適した、油（０．５６ｇ、８７％収率）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ
／ｚ）：５１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
調製物１１３：２−ブロモ−５−｛［トランス−４−（３−エトキシアゼチジン−１−イ
ル）シクロヘキシル］（エチル）アミノ｝−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチ
ル
【化１３６】
0006704040.tif 000148
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−［エチル（４−オキソシクロヘキシル）アミ
ノ］−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（２．１７ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）
の粗試料に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（６．７９ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）及び３
−エトキシアゼチジン塩酸塩（１．６０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室
温で約１８時間撹拌する。ＴＨＦ（２ｍＬ）を添加した後、混合物を約２０ｍＬまで真空
濃縮する。得られた混合物を−７８℃まで冷却し、次にＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を添加し、
その後ＴＨＦ中の２ＭＬｉＢＨ４（４．３４ｍＬ、８．７０ｍｍｏｌ）を滴下する。得ら
れた混合物を約３時間撹拌した後、氷浴を外し、混合物を室温までゆっくり加温する。反
応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し
、固体を濾過し、濾液を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、固体を再
度濾過する。有機層を真空濃縮し、表題化合物（２．２５ｇ、７８％収率）を、異性体の
分離またはさらなるクロマトグラフィなしで使用に適した、黄色のガムとして得る。ＥＳ
／ＭＳ（ｍ／ｚ）：（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）４５９／４６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１４】
調製物１１４：２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−５−
｛［トランス−４−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］（エチル）
アミノ｝−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル
【化１３７】
0006704040.tif 000149
水（０．６ｍＬ）中のＮ−［２−（トリフルオロボラヌイジル）エチル］カルバミン酸
カリウムｔｅｒｔ−ブチル（０．４７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．８９
ｇ、２．７ｍｍｏｌ、０．８９ｇ）を、トルエン（６ｍＬ）中の粗２−ブロモ−５−｛［
トランス−４−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］（エチル）アミ
ノ｝−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（０．６８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）に
添加した後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び２−ジシ
クロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル（０．
１３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を流入Ｎ２で脱気する。得られ
た混合物を１００℃で約２時間加熱し、混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、層を
分離する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。得られた残
渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、０〜１０％の勾配のＭｅＯＨ／ＤＣＭ中７Ｎ
ＮＨ３で溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物（０．４０１ｇ、４４％収率）を黄色のガムと
して得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１５】
調製物１１５：２−（２−アミノエチル）−５−｛［トランス−４−（３−エトキシアゼ
チジン−１−イル）シクロヘキシル］（エチル）アミノ｝−４−メチルチオフェン−３−
カルボン酸メチル
【化１３８】
0006704040.tif 000150
ジオキサン中の４ＭＨＣｌ（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−｛
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−５−｛［トランス−４−（
３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］（エチル）アミノ｝−４−メチル
チオフェン−３−カルボン酸メチル（０．４０１ｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）に室温で添加
する。反応物を約２時間室温で撹拌し、混合物を真空濃縮する。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添
加し、混合物を再度真空濃縮する。得られた残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎ
ａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）で洗浄し、層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる
。濾過し、濾液を真空濃縮し、粗表題化合物（０．３８０ｇ、９５％収率）を、追加の精
製なしで使用に適した、黄色のガムとして得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４（Ｍ＋Ｈ
）。
【０２１６】
調製物１１６：２−｛［トランス−４−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘ
キシル］（エチル）アミノ｝−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリ
ジン−４（５Ｈ）−オン
【化１３９】
0006704040.tif 000151
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の２−（２−アミノエチル）−５−｛［トランス−４−（３−エ
トキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］（エチル）アミノ｝−４−メチルチオフ
ェン−３−カルボン酸メチル（０．３８０ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）を加熱して３時間還
流させ、残渣にＣ−１８シリカ（ＷＡＴＥＲＳ（商標）ＸＢＲＩＤＧＥ（登録商標）ＯＢ
Ｄ、３０×７５ｍｍ、５μｍ）での逆相クロマトグラフィを行い、２０〜９０％の勾配の
、５％ＭｅＯＨを含有する１０ｍＭ水性ＮＨ４ＣＯ３中ＡＣＮで溶出し、溶媒蒸発後、表
題化合物（０．１１３ｇ、５０％収率）を灰白色のガムとして得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ
）：３９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
調製物１１７：５−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル
］メチル｝−２−｛［トランス−４−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキ
シル］（エチル）アミノ｝−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン−４（５Ｈ）−オン
【化１４０】
0006704040.tif 000152
氷浴においてＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−｛［トランス−４−（３−エトキシアゼチジン
−１−イル）シクロヘキシル］（エチル）アミノ｝−３−メチル−６，７−ジヒドロチエ
ノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．１１３ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を
冷却し、ＴＨＦ中の１ＭＫＨＭＤＳ（０．４０４ｍＬ、０．４０４ｍｍｏｌ）を添加し、
氷浴を外し、室温まで加温し、混合物を３０分間撹拌する。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−ベ
ンジルオキシ−３−（クロロメチル）−４，６−ジメチル−ピリジン（０．１１３ｇ、０
．４３３ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を室温で２２時間撹拌する。反応混合物を飽
和水性ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、有機層を
分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。得られた残渣にシリカ
上でのクロマトグラフィを行い、０〜１０％の勾配のＤＣＭ中７ＮＮＨ３／ＭｅＯＨで溶
出し、表題化合物（０．０８４ｇ、４５％収率）を黄色のガムとして得る。ＥＳ／ＭＳ（
ｍ／ｚ）：６１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
調製物１１８：５−［（４−クロロ−２−エトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メ
チル］−２−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル（エチル）アミノ］−
３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化１４１】
0006704040.tif 000153
粉砕されたＫＯＨ（０．４２７ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２
−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル（エチル）アミノ］−３−メチル
−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．６６０ｇ、
１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に一度に添加する。得られた混合物を３０分間撹拌し、ＴＨＦ
（１ｍＬ）中の４−クロロ−３−（クロロメチル）−２−エトキシ−６−メチルピリジン
（０．５００ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌する。
混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、層を分離し、有機相を無
水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上での
クロマトグラフィを行い、０〜１００％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出し、溶媒蒸
発後、表題化合物（０．９８８ｇ、９８％収率）を、淡黄色の油として得る。ＥＳ／ＭＳ
（ｍ／ｚ）：（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）５３４／５３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
調製物１１９：５−［（４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジ
ン−３−イル）メチル］−２−［エチル（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−３−メ
チル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化１４２】
0006704040.tif 000154
ＬｉＣｌ（０．３９５ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（１．６７ｇ、９．２１ｍ
ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−［（４−クロロ−２−エトキシ−６−メチルピ
リジン−３−イル）メチル］−２−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル
（エチル）アミノ］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４
（５Ｈ）−オン（０．９８５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を
７０℃で１時間加熱する。温度を９０℃まで上昇させ、５時間撹拌し、混合物を室温まで
冷却し、水を添加し、室温で一晩撹拌する。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし
、ＤＣＭで抽出し、得られた層を分離し、有機相を５％水性ＬｉＣｌで洗浄する。層を分
離し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。得られた残
渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、０〜５０％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃ、
その後０〜２０％の勾配のＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物（０．４
５０ｇ、２６％収率）を橙色の油として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：（３５Ｃｌ／３７
Ｃｌ）４６２／４６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
調製物１２０：２−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロプ−１−イ
ン−１−イル）−５−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル（エチル）ア
ミノ］−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル
【化１４３】
0006704040.tif 000155
ＴＥＡ（５５．６ｇ、５５０．０ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−ブロモ−
５−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル（メチル）アミノ］−４−メチ
ルチオフェン−３−カルボン酸メチル（７．９ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．５
ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）、及びＮ−プロプ−２−イニルカルバミン酸ベンジル（８．９ｇ
、４７ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。混合物を流入Ｎ２で脱気し、二塩化ビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加する。混合
物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を真空濃縮する。得られた
残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、０〜６０％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃ
で溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物（８．２ｇ、８２％収率）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／
ｚ）：５１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
調製物１２１：２−（３−アミノプロピル）−５−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］
デク−８−イル（エチル）アミノ］−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル
【化１４４】
0006704040.tif 000156
圧力槽に、ＴＥＡ（１．０ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）及び１０％炭素上Ｐｄ（３ｇ、２．
８２ｍｍｏｌ）を含有するＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の２−（３−｛［（ベンジルオキシ
）カルボニル］アミノ｝プロプ−１−イン−１−イル）−５−［１，４−ジオキサスピロ
［４．５］デク−８−イル（エチル）アミノ］−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸
メチル（７．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。反応槽をＨ２（４１４ｋＰａ）で
充填し、４時間撹拌する。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を約１５０ｍＬまで真空濃
縮し、２０％炭素上Ｐｄ（ＯＨ）２（２．０ｇ）を添加し、Ｎ２、その後Ｈ２で脱気し、
Ｈ２の雰囲気下で一晩撹拌する。反応混合物を珪藻土の濾床で濾過し、約１００ｍＬまで
真空濃縮し、２０％炭素上Ｐｄ（ＯＨ）２（１．２ｇ）を添加し、Ｈ２（４１４ｋＰａ）
の雰囲気下で一晩撹拌する。反応物を珪藻土で濾過し、濾液を真空濃縮し、表題化合物（
６．５ｇ、定量的収率）を、追加の精製なしで使用に適した、褐色の油として得る。ＥＳ
／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２２】
調製物１２２：２−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル（エチル）アミ
ノ］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピ
ン−４−オン
【化１４５】
0006704040.tif 000157
ＫＯｔＢｕ（３ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−（３−アミノプ
ロピル）−５−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル（エチル）アミノ］
−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（７．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ
（１．０ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を８０℃で４時間加熱し、室
温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を添加する。混合物全体を真空濃縮し、得られた残渣を
固体が現れるまで少量のＭｅＯＨで処理する。得られた固体を濾過し、濾液を真空濃縮す
る。得られた残渣に、Ｃ−１８シリカ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｈｙｐｅ
ｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ（商標））での逆相クロマトグラフィを行い、０〜５０％の勾配の０
．１％ギ酸を含有するＡＣＮ及び０．１％ギ酸を含有する水で溶出し、溶媒蒸発後、表題
化合物（１．７ｇ、２４％収率）を淡褐色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３
６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２３】
調製物１２３：２−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル（エチル）アミ
ノ］−５−［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−３−メ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン
【化１４６】
0006704040.tif 000158
ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−［１，４−ジオキ
サスピロ［４．５］デク−８−イル（エチル）アミノ］−３−メチル−５，６，７，８−
テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン（１．７ｇ、４．７ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、粉砕されたＫＯＨ（１．１ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３
０分間撹拌した後、３−（クロロメチル）−２−メトキシ−４，６−ジメチル−ピリジン
（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を１時間撹拌し、混合物を氷
冷ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出する。得られた層を分離し、有機相を真空
濃縮し、表題化合物（２．１ｇ、６１％収率）を、追加の精製なしで使用に適した、褐色
の油として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
調製物１２４：５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル］−２−［エチル（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−３−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン
【化１４７】
0006704040.tif 000159
ＬｉＣｌ（０．８３０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（３．５ｇ、１９ｍｍｏｌ
）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル
（エチル）アミノ］−５−［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メ
チル］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼ
ピン−４−オン（２．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、〜７０％純度）の溶液に添加し、得られた
混合物を７０℃で１時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３
水溶液中に注ぎ、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、層を分離する。合わせた有機層を
真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、０〜１０％の勾配
のＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物（分析ＬＣＭＳにより１．８ｇ、
〜８５％純度）を淡褐色の油として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２５】
調製物１２５：２−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロプ−１−イ
ン−１−イル）−５−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル（メチル）ア
ミノ］−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル
【化１４８】
0006704040.tif 000160
ＴＥＡ（３５．４ｇ、３５０．０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５４ｍＬ）中の
２−ブロモ−５−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル（メチル）アミノ
］−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（５．４０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、
ＣｕＩ（０．９８７ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、及びＮ−プロプ−２−イニルカルバミン酸
ベンジル（３．１７ｇ  １４．３ｍｍｏｌ、８５％純度）の懸濁液に添加する。混合物を
流入Ｎ２で脱気し、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．８
４ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１時間撹拌し、追加のＮ−プロプ
−２−イニルカルバミン酸ベンジル（３．１７ｇ  １４．３ｍｍｏｌ、８５％純度）を添
加し、４０℃で１時間加熱する。反応混合物を真空濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサン（約１：１
）を添加し、濾過し、濾液を真空濃縮する。得られた褐色の油性残渣にシリカ上でのクロ
マトグラフィを行い、０〜７５％の勾配のヘキサン中ＭＴＢＥで溶出し、クロマトグラフ
ィ画分を真空濃縮し、得られた残渣をＭｅＯＨに溶解し、再度真空濃縮し、表題化合物（
５．２３ｇ、７５％収率）を粘着性の褐色残渣として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１
３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】
調製物１２６：２−（３−アミノプロピル）−５−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］
デク−８−イル（メチル）アミノ］−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル
【化１４９】
0006704040.tif 000161
ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の２−（３−｛［（ベンジルオキ
シ）カルボニル］アミノ｝プロプ−１−イン−１−イル）−５−［１，４−ジオキサスピ
ロ［４．５］デク−８−イル（メチル）アミノ］−４−メチルチオフェン−３−カルボン
酸メチル（５．２３ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（６．４０ｍＬ、４５．９ｍｍｏ
ｌ）及び１０％炭素上Ｐｄ（２．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加する。反応槽を排気し、
室温でＨ２（３４５ｋＰａ）下５時間撹拌する。２０％炭素上Ｐｄ（ＯＨ）２（２．７８
ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応槽を排気し、Ｈ２で充填し、約１７時間室温で撹
拌する。追加の２０％炭素上Ｐｄ（ＯＨ）２（１．０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、Ｈ
２で充填し、室温で４時間撹拌する。反応混合物を珪藻土の濾床で濾過し、濾液を真空濃
縮する。残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、０〜１２％の勾配のＤＣＭ中７Ｎ
メタノールＮＨ３で溶出する。クロマトグラフィ画分を減圧下で濃縮し、得られた残渣を
ＭｅＯＨに溶解し、再度真空濃縮し、表題化合物（２．６０ｇ、７３％収率）を黄色の油
として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２７】
調製物１２７：２−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル（メチル）アミ
ノ］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピ
ン−４−オン
【化１５０】
0006704040.tif 000162
ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中２０重量％、５．４６ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）を、トルエン（２
５ｍＬ）中の２−（３−アミノプロピル）−５−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デ
ク−８−イル（メチル）アミノ］−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（２．
５３ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）に添加する。１２０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却し、プ
ロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０重量％、０．３８６ｍＬ、０．６４８ｍｍｏ
ｌ）を添加し、３０分間撹拌する。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、Ｅ
ｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）で希釈し、層を分離する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾
過し、濾液を真空濃縮し、表題化合物（２．２１ｇ、９７％収率）を、追加の精製なしで
使用に適した、黄色の油として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２８】
調製物１２８：５−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル
］メチル｝−２−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル（メチル）アミノ
］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン
−４−オン
【化１５１】
0006704040.tif 000163
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の２−［１，４−ジオキ
サスピロ［４．５］デク−８−イル（メチル）アミノ］−３−メチル−５，６，７，８−
テトラヒドロ−４ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン（２．２１ｇ、６．３１
ｍｍｏｌ）の溶液に、粉砕されたＫＯＨ（１．４３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を一度に添加
し、３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した２−ベンジルオキシ−３−（クロ
ロメチル）−４，６−ジメチル−ピリジン（１．９８ｇ、６．８１ｍｍｏｌ、９０％純度
）を添加する。得られた混合物を、室温で４時間撹拌した後、氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液に
注ぎ、ＤＣＭで抽出する。層を分離し、有機層を真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上
でのクロマトグラフィを行い、０〜５０％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出し、溶媒
蒸発後、表題化合物（３．２ｇ、８６％収率）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６（
Ｍ＋Ｈ）。
【０２２９】
調製物１２９：５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル］−３−メチル−２−［メチル（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン
【化１５２】
0006704040.tif 000164
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン
−３−イル］メチル｝−２−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル（メチ
ル）アミノ］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ
］アゼピン−４−オン（３．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＣｌ（１．４ｇ、３
３ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（５．８ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加する。７０℃で１時間加熱
し、室温まで冷却し、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出する。得られ
た層を分離し、有機層を真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを
行い、０〜５％の勾配のＤＣＭ中７ＮメタノールＮＨ３で溶出し、溶媒蒸発後、表題化合
物（１．７ｇ、６０％収率）を白色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２（Ｍ
＋Ｈ）。
【０２３０】
調製物１３０：５−［（２−メトキシ−４，６−ジメチル−３−ピリジル）メチル］−２
−［（１Ｒ）−１−｛トランス−４−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］シクロヘ
キシル｝エチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−
オン
【化１５３】
0006704040.tif 000165
２−メトキシエタンアミン（１００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に
溶解し、５−［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−３−
メチル−２−［（１Ｒ）−１−（４−オキソシクロヘキシル）エチル］−６，７−ジヒド
ロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）
を添加する。混合物を４時間撹拌する。−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（２３５μＬ、０．
４７ｍｍｏｌ）中の２Ｍ  ＬｉＢＨ４を滴下添加する。得られた混合物を１５分間撹拌し
、１時間撹拌しながら室温まで加温する。反応混合物を真空濃縮し、ＤＣＭ及び飽和水性
ＮａＨＣＯ３で希釈する。層を分離し、水性相を追加のＤＣＭで抽出し、有機抽出物を合
わせし、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過し、濾液を濃縮して、粗５−［（２−メ
トキシ−４，６−ジメチル−３−ピリジル）メチル］−２−［（１Ｒ）−１−｛トランス
−４−［（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシル］エチル｝−３−メチル−６，７
−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１５０ｍｇ、８３％収率）を、追
加の精製なしで次のステップにおける使用に十分な、油として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ
）：５００（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３１】
粗５−［（２−メトキシ−４，６−ジメチル−３−ピリジル）メチル］−２−［（１Ｒ
）−１−｛トランス−４−［（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシル］エチル｝−
３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１００ｍｇ、
０．２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、３７％水性ホルムアルデヒド（０．４
ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌する。Ｎａ（ＯＡ
ｃ）３ＢＨ（１７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で約３時間撹拌す
る。３７％水性ホルムアルデヒド（１．５ｍＬ、１８．７５ｍｍｏｌ）の追加の溶液を、
反応混合物に添加し、室温で２時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮し、ＤＣＭ（２５ｍ
Ｌ）を添加する。混合物をＴＥＡ（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（８ｍＬ
）にさらに懸濁する。３７％水性ホルムアルデヒド（６ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）の溶液
を添加する。混合物を室温で１時間撹拌する。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３００ｍｇ、１．
４２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温でおよそ４時間撹拌する。反応物をＤＣ
Ｍ（４０ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３（１．０ｍＬ）で希釈する。層を分離し、有機
相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾液を真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマト
グラフィを行い、０〜１０％の勾配のＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出し、溶媒蒸発後、表題化合
物（４８ｍｇ、４７％収率）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３２】
調製物１３１：メチル５−［（１Ｒ）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
−８−イル）エチル］−２−［３−［（２−メトキシ−４，６−ジメチル−３−ピリジル
）メチルアミノ］プロピル］−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート
【化１５４】
0006704040.tif 000166
ＥｔＯＨ（７．５Ｌ）中のメチル２−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミ
ノ｝プロプ−１−イン−１−イル）−５−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８
−イル（メチル）アミノ］−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（８０３ｇ、
１．５７ｍｏｌ）、２−メトキシ−４，６−ジメチル−ピリジン−３−カルバルデヒド（
３１４．５ｇ、１．９０ｍｏｌ）、及び活性炭素（２９８ｇ）上のパラジウムＰｄ（ＯＨ
）２の溶液に、１００ｐｓｉ、６０℃での水素化を行った。Ｈ２の取り込みを止める際に
（１８時間）、反応物を冷却し、得られた混合物を珪藻土で濾過し、ＥｔＯＨ（２Ｌ）で
洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物（８９２ｇ、＞９９％収率）を油として得
る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３３】
調製物１３２：５−［（２−メトキシ−４，６−ジメチル−３−ピリジル）メチル］−３
−メチル−２−［（１Ｒ）−１−（４−オキソシクロヘキシル）エチル］−７，８−ジヒ
ドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン
【化１５５】
0006704040.tif 000167
カリウムトリメチルシラノラート（２５６．７ｇ、２．０ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６．４
Ｌ）中のメチル５−［（１Ｒ）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−
イル）エチル］−２−［３−［（２−メトキシ−４，６−ジメチル−３−ピリジル）メチ
ルアミノ］プロピル］−４−メチル−チオフェン−３−カルボキシレート（５３１．４ｇ
、１．０ｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を６５℃で１８時間加熱し、５℃まで冷却し
、ＴＥＡ（３８２ｍＬ、２．７ｍｏｌ）及びトリエチルアミン塩酸塩（４７１ｇ、３．４
ｍｏｌ）を連続して添加する。１０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（８８７ｍＬ、１．５ｍ
ｏｌ）中の２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホ
リナン−２，４，６−トリオキシドを、約５℃の温度を維持しながら３０分間にわたって
添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、２Ｎ水性ＨＣｌ（５．０Ｌ、１０．０ｍｏｌ
）を２３℃で添加する。反応物を１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（６．５Ｌ）で希釈し、２
Ｍ  Ｋ３ＰＯ４（６．５Ｌ）で中和する。有機層を飽和水性ＮａＣｌ（３．２Ｌ）で洗浄
し、層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、得られた濾液を減圧下で濃縮する。
得られた残渣をシリカ（４ｋｇ）上でのクロマトグラフィにより精製し、１０〜５０％の
勾配のヘプタン中ＥｔＯＡｃで溶出する。精製した画分をヘプタン（２．３Ｌ）で粉砕し
、真空下４０℃で乾燥させて表題化合物を得る（１９６．２ｇ、４３％収率）。ＥＳ／Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３４】
調製物１３３：２−［（１Ｒ）−１−［４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シク
ロヘキシル］エチル］−５−［（２−メトキシ−４，６−ジメチル−３−ピリジル）メチ
ル］−３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン
【化１５６】
0006704040.tif 000168
５−［（２−メトキシ−４，６−ジメチル−３−ピリジル）メチル］−３−メチル−２
−［（１Ｒ）−１−（４−オキソシクロヘキシル）エチル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−
チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン（２４６．３ｇ、０．５４１８ｍｏｌ）を、Ｄ
ＩＰＥＡ（５７３ｍＬ、３．２９ｍｏｌ）を含有するＭｅＯＨ（２．９Ｌ）中の３−メト
キシアゼチジン塩酸塩（１８６．９ｇ、１．５１ｍｏｌ）の溶液に添加する。得られた反
応混合物を、室温で一晩撹拌する。ＴＨＦ（９９１ｍＬ）を添加し、溶液を−７２℃まで
冷却する。ＴＨＦ（３７９ｍＬ、０．７５８ｍｏｌ）中の２Ｍ  ＬｉＢＨ４の溶液を、−
７０℃より低い内部温度を維持しながら４５分間にわたって滴下添加する。２．５時間撹
拌した後、反応混合物を、１Ｍ水性ＨＣｌ（６．６Ｌ）に２０分間にわたって添加するこ
とにより反応物をクエンチする。混合物を１０分間撹拌し、６Ｍ水性Ｋ２ＣＯ３（１．２
５Ｌ）でｐＨ約９に調整する。得られた混合物を濃縮して揮発物を除去し、残留水性混合
物をＥｔＯＡｃ（６Ｌ）で希釈する。層を分離し、有機層を３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１．６５
Ｌ）及び飽和水性ＮａＣｌで連続して洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾液
を減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲル（３．２ｋｇ）で精製し、０〜５％の勾
配のＥｔＯＡｃ中ＮＨ３／ＭｅＯＨの混合物で溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物（２０８
．６ｇ、７３％収率）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３５】
実施例１：５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イ
ル）メチル］−２−｛（１Ｒ）−１−［トランス−４−（３−メトキシアゼチジン−１−
イル）シクロヘキシル］エチル｝−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］
ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化１５７】
0006704040.tif 000169
ＬｉＣｌ（９．８３ｇ、２３０ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（４１．６ｇ、２３０ｍｍｏｌ
）を、ＤＭＦ（１８８ｍＬ）中の５−［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３
−イル）メチル］−２−｛（１Ｒ）−１−［トランス−４−（３−メトキシアゼチジン−
１−イル）シクロヘキシル］エチル｝−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−
ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（２３．５ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。
得られた混合物を５０℃で８時間、室温で１６時間撹拌する。水（４００ｍＬ）及び２Ｍ
水性Ｋ２ＣＯ３溶液（３００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、
層を分離し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾液を真空濃縮する。得られた固
体をヘプタン（４００ｍＬ）に懸濁し、８０℃で３時間加熱する。懸濁液を冷却し、濾過
し、真空下４５℃で１６時間乾燥させる。得られた固体をジイソプロピルエーテル（１９
５ｍＬ）に懸濁し、７０℃で２時間加温し、懸濁液を冷却し、濾過し、真空下４５℃で１
６時間乾燥させる。収集した固体を水（１８０ｍＬ）に懸濁し、７０℃で５時間かおんし
た後、室温で５時間加温する。得られた固体を濾過し、真空下４５℃で１６時間乾燥させ
、表題化合物（１６．６ｇ、７０％収率）をオフホワイトの固体として得る。ＥＳ／ＭＳ
（ｍ／ｚ）：４９８（Ｍ＋Ｈ）。［α］Ｄ２０＝−６８．９３°（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ
）。
【０２３６】
実施例２及び３
実施例２：５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イ
ル）メチル］−３−メチル−２−［（１Ｒ）−１−｛トランス−４−［３−（３−メチル
−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］シクロヘキシル｝エチル］−６
，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化１５８】
0006704040.tif 000170
実施例３：５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）メチル
］−３−メチル−２−［（１Ｒ）−１−［４−［３−（５−メチルピラゾール−１−イル
）アゼチジン−１−イル］シクロヘキシル］エチル］−６，７−ジヒドロチエノ［３，２
−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１５９】
0006704040.tif 000171
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−［２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メ
チル］−３−メチル−２−［（１Ｒ）−１−｛トランス−４−［３−（３−メチル−１Ｈ
−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］シクロヘキシル｝エチル］−６，７−
ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン及び５−［（２−メトキシ−
４，６−ジメチル−３−ピリジル）メチル］−３−メチル−２−［（１Ｒ）−１−［トラ
ンス−４−［３−（５−メチルピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］シクロヘ
キシル］エチル］−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（８００
ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ、位置異性体の混合物）の溶液に、０℃で、ＬｉＣｌ（１９８
ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（８３９ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を添加する。
得られた懸濁液を、５０℃で一晩加熱する。氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、ＤＣ
Ｍ（２×１００ｍＬ）で抽出し、層を分離し、有機相を合わせ、飽和水性ＮａＣｌで洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。得られた残渣に、４０〜６
０％の勾配のＡＣＮ中２０ｍＭ水性ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ９）を使用して、Ｃ−１８シリ
カ（ＸＢＲＩＤＧＥ（商標）、５μｍ、１９×１００ｍｍ、流量：２５ｍＬ／分）上での
逆相クロマトグラフィを行い、溶媒蒸発後、表題化合物（１３０ｍｇ、２６％）を位置異
性体の混合物として薄黄色の固体粉末として得る。位置異性体を、分取ＳＦＣクロマトグ
ラフィ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ、３５％  ＥｔＯＨ（０．２％  ＩＰＡｍ
）／ＣＯ２、２１×２５０ｍｍ）により分離した後、１Ｈ及びＨＳＱＣ分光法に基づいて
構造を割り当てる。位置異性体１（実施例２）：５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ
−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−２−［（１Ｒ）−１−
｛トランス−４−［３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−
イル］シクロヘキシル｝エチル］−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４
（５Ｈ）−オン、ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４８（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝２．９３分（分析Ｓ
ＦＣ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ、３５％（０．２％  ＩＰＡｍ）／ＣＯ２、
５ｍＬ／分、２２５ｎｍ、５×２５ｍｍ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）：δ０．８７−１．０４（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１
．３１−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７９
（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０１（ｍ，１Ｈ），２
．０８−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３
０（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．８９（ｍ，３Ｈ），３．３３−
３．４３（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．８５（五重項，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．
９２（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０
Ｈｚ，１Ｈ），１２．５３−１２．５５（ｂｓ，１Ｈ）。ピラゾールのＣ５は、ＨＳＱＣ
分光法において１２８．６ｐｐｍの炭素シフトを示す。
【０２３７】
位置異性体２（実施例３）：５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン
−３−イル）メチル］−３−メチル−２−［（１Ｒ）−１−［４−［３−（５−メチルピ
ラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］シクロヘキシル］エチル］−６，７−ジヒ
ドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４８（Ｍ＋Ｈ
）、ｔＲ＝３．６９分（分析ＳＦＣ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ、３５％（０
．２％  ＩＰＡｍ）／ＣＯ２、５ｍＬ／分、２２５ｎｍ、５×２５ｍｍ）。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００．１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９０−１．０４（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｄ
，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．６７（ｍ
，１Ｈ），１．７９（ｓ，１Ｈ），１．８４−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０
１（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２６（
ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．８９（ｍ，
３Ｈ），３．５０−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７９
（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．８１−４．８８（ｍ，１Ｈ
），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１
Ｈ），１２．３２−１２．３４（ｂｓ，１Ｈ）。ピラゾールのＣ３は、ＨＳＱＣ分光法に
おいて１３８．４ｐｐｍの炭素シフトを示す。
【０２３８】
下記の化合物を、適切な５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３
−イル）メチル］−３−メチル−２−［（１Ｒ）−１−エチル］−６，７−ジヒドロチエ
ノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンを用いて、本質的に実施例２の方法により調製し、
順相クロマトグラフィまたは逆相クロマトグラフィのいずれかにより精製する。
【表８−１】
0006704040.tif 000172
【表８−２】
0006704040.tif 000173
【０２３９】
実施例９：２−［（１Ｒ）−１−［４−［３−（シクロプロポキシ）アゼチジン−１−イ
ル］シクロヘキシル］エチル］−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジ
ン−３−イル）メチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
−４−オン
【化１６０】
0006704040.tif 000174
ＴＨＦ（６ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の５−｛［２−（ベンジルオキシ）
−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−２−［（１Ｒ）−１−｛トランス−
４−［３−（シクロプロピルオキシ）アゼチジン−１−イル］シクロヘキシル｝エチル］
−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（２
００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌する。室温まで冷却し、
混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ後、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせ
た抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮
する。得られた残渣に、シリカ上でのクロマトグラフィを行い、２０〜５０％の勾配のＤ
ＣＭ中（１０％  ７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ）及びＤＣＭの混合物で溶出し、溶媒蒸発後、
６６ｍｇの純生成物を得る。純度の低い合わせた画分に（溶媒蒸発後、５４ｍｇ）、１０
〜７５％の勾配の水中の１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ１０）中ＡＣＮを使用して、Ｃ
−１８シリカ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬＵＮＡ（登録商標）、５μｍ  Ｃ−１８  ＡＸ
ＩＡ（登録商標）、３０×７５ｍｍ、カラム温度２５℃、８５ｍＬ／分）上での逆相クロ
マトグラフィを行う。同様の画分を合わせし、真空濃縮し、得られた残渣に、シリカ上で
のクロマトグラフィを行い、２０〜５０％の勾配のＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中１０％  ７Ｎ  
ＮＨ３）及びＤＣＭの混合物で溶出し、溶媒蒸発後、追加の２２ｍｇの表題化合物を得る
。２つの精製した材料を、表題化合物（８８ｍｇ、５１％収率）として合わせする。ＥＳ
／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
：０．４０−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．９１−１．
０１（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２４−１．２９（ｍ，
１Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７６
−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２
．２６（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８９（ｍ，５Ｈ），３．１
７−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６９（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），
４．２０（五重項，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），１２．８１−１２
．８３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２４０】
下記の化合物を、適切に置換された５−［（２−ベンジルオキシ−４，６−ジメチル−
３−ピリジル）メチル］−２−［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］エチル］−３−メチル
−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンを使用して、本質的に実施
例９の方法により調製する。
【表９−１】
0006704040.tif 000175
【表９−２】
0006704040.tif 000176
【０２４１】
実施例１２：１Ｈ  ＮＭＲ（３９９．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．０５−１．０７（
ｍ，２Ｈ），１．３２−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．
９３−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）
，２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５８−２
．６７（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．４７（ｍ，２Ｈ
），３．６２−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８１（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ
，２Ｈ），４．９２−４．９５（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｔ，Ｊ
＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１
．９Ｈｚ，１Ｈ）。（交換可能なＮＨプロトンは観測されない。）
【０２４２】
実施例１５：２−｛（１Ｒ）−１−［トランス−４−（アゼチジン−１−イル）シクロヘ
キシル］エチル｝−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン
−３−イル）メチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−
４（５Ｈ）−オン
【化１６１】
0006704040.tif 000177
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２−｛（１Ｒ）−１−［トランス−４−（アゼチジン−１−
イル）シクロヘキシル］エチル｝−５−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチル
ピリジン−３−イル］メチル｝−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピ
リジン−４（５Ｈ）−オン（１９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び１０％炭素上Ｐｄ（６
０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２下６０ｐｓｉで一晩撹拌する。反応混合物を珪藻土の濾床で濾
過し、濾液を濃縮する。得られた残渣に、シリカ上でのクロマトグラフィを行い、０〜６
０％の勾配のＤＣＭ中１０％  ７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で溶出し、溶媒
蒸発後、表題化合物（１１７ｍｇ、７３％収率）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８
（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４３】
実施例１６：２−［（１Ｒ）−１−｛トランス−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）
アゼチジン−１−イル］シクロヘキシル｝エチル］−５−［（４，６−ジメチル−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロ
チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化１６２】
0006704040.tif 000178
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−
３−イル］メチル｝−２−［（１Ｒ）−１−｛トランス−４−［３−（シクロプロピルメ
トキシ）アゼチジン−１−イル］シクロヘキシル｝エチル］−３−メチル−６，７−ジヒ
ドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（９６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）
、ＬｉＣｌ（３４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１
３５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、６２℃で１．５時間撹拌し、反応混合物を真
空濃縮する。得られた残渣に、シリカ上でのクロマトグラフィを行い、０〜７０％の勾配
のＤＣＭ中１０％  ２Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で溶出し、溶媒蒸発後、表
題化合物（４０ｍｇ、４８％収率）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４４】
実施例１７及び１８
実施例１７：５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル］−２−［（１Ｒ）−｛トランス−４−［３−（２−メトキシエトキシ）ア
ゼチジン−１−イル］シクロヘキシル｝エチル）］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエ
ノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化１６３】
0006704040.tif 000179
実施例１８：５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル］−２−［（１Ｒ）−｛シス−４−［３−（２−メトキシエトキシ）アゼチ
ジン−１−イル］シクロヘキシル｝エチル）］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［
３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化１６４】
0006704040.tif 000180
ＬｉＣｌ（０．２ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（１．０１ｇ、５．５７８ｍｍ
ｏｌ）を、ＤＭＦ（５．６ｍＬ）中の５−［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン
−３−イル）メチル］−２−［（１Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシエトキシ）ア
ゼチジン−１−イル］シクロヘキシル｝エチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．６２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、シス−及
びトランス−ジアステレオマーの混合物）の溶液に添加し、９０℃で２時間撹拌する。飽
和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
濾液を真空濃縮する。得られた残渣に、ＳＣＸ（１０ｇ）でのクロマトグラフィを行い、
最初にＭｅＯＨで溶出した後、ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３で溶出する。アンモニア画分中
のＭｅＯＨを真空濃縮し、得られた残渣に、Ｃ−１８シリカ（Ｘｔｅｒｒａ  ＸＢＲＩＤ
ＧＥ（登録商標）カラム、５μｍ、１９×１００ｃｍ）上での逆相クロマトグラフィを行
い、３５〜５５％の勾配の水／ＡＣＮ中２０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３（ｐＨ９）で３分間にわ
たって２５ｍＬ／分で溶出し、溶媒蒸発後、第１の溶出トランス−化合物実施例１７（０
．１４８ｇ、２５％収率）を固体として（ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１（Ｍ＋Ｈ）、及
び第２の溶出シス−化合物実施例１８（０．０２７ｇ、４．５％収率）を固体として得る
（ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１（Ｍ＋Ｈ））。
【０２４５】
実施例１９：５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル］−２−｛［トランス−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロ
ヘキシル］（メチル）アミノ｝−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピ
リジン−４（５Ｈ）−オン
【化１６５】
0006704040.tif 000181
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−メトキシアゼチジン塩酸塩（０．３
０４ｇ、２．４６０ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（０．３０８ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）と
ともに室温で３０分間撹拌する。５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−２−［メチル（４−オキソシクロヘキ
シル）アミノ］−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（
０．２８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌する。混合物を−７８℃ま
で冷却し、ＴＨＦ（６．４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）中の２Ｍ  ＬｉＢＨ４を添加し、得られ
た混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温まで加温する。反応混合物を氷冷飽和ＮａＨＣ
Ｏ３溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、層を分離し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濾過し、有機抽出物を真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを
行い、０〜５０％の勾配のＤＣＭ中１０％  ７ＮメタノールＮＨ３溶液／ＤＣＭで溶出す
る。トランス−及びシス−異性体を含有するクロマトグラフィ画分を収集し、真空濃縮す
る。トランス−及びシス−異性体を、Ｃ−１８シリカ（３０ｇ  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅ
ｎｔｉｆｉｃ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ（商標））上での逆相クロマトグラフィによ
り分離し、１０〜１００％の勾配の１０ｍＭ水性ＮＨ４ＣＯ３中ＡＣＮで溶出し、溶媒蒸
発後、表題化合物（０．０６４ｇ、２６％収率）を白色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ
／ｚ）：４９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４６】
実施例２０：５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル］−３−メチル−２−（メチル｛トランス−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール
−１−イル）アゼチジン−１−イル］シクロヘキシル｝アミノ）−６，７−ジヒドロチエ
ノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化１６６】
0006704040.tif 000182
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．３７３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２
．５ｍＬ）中の５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル］−３−メチル−２−［メチル（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−
６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．１４８ｇ、０
．３２ｍｍｏｌ）に室温で添加し、続いて１−（アゼチジン−３−イル）ピラゾール二塩
酸塩（０．１８７ｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）を添加する。３時間後、ＴＨＦ（２．５ｍＬ
）を添加した後、混合物を約２．５ｍＬに真空濃縮する。得られた混合物を−７８℃まで
冷却し、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）に続いてＴＨＦ（０．２４ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）中
の２Ｍ  ＬｉＢＨ４の溶液を添加し、室温まで徐々に加温し、一晩撹拌する。混合物をＤ
ＣＭ（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈し、珪藻土の濾床濾過し、濾過ケーキをＤＣ
Ｍ（１００ｍＬ）で洗浄する。濾液を真空濃縮し、得られた残渣にＣ−１８シリカ（ＷＡ
ＴＥＲＳ（商標）ＸＢＲＩＤＧＥ（登録商標）、３０×７５ｍｍ、５μｍ）上での逆相ク
ロマトグラフィを行い、２０〜６０％の勾配の５％  ＭｅＯＨを含有する１０ｍＭ水性Ｎ
Ｈ４ＣＯ３中ＡＣＮで溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物（０．０２５ｇ、１４％収率）を
薄い透明フィルムとして得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４７】
実施例２１：５−［（４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン
−３−イル）メチル］−２−｛エチル［トランス−４−（３−メトキシアゼチジン−１−
イル）シクロヘキシル］アミノ｝−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］
ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化１６７】
0006704040.tif 000183
メタノール（５ｍＬ）中の３−メトキシアゼチジン塩酸塩（０．３００ｇ、２．４３ｍ
ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．３０６ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を
含有する丸底フラスコに添加し、室温で３０分間撹拌した後、５−［（４−クロロ−６−
メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−［エチル（
４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−
ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．４５０ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、５０％純度）を
溶液に添加し、室温で１時間撹拌する。反応混合物を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（０．
６３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）中の２Ｍ  ＬｉＢＨ４の溶液を添加する。１時間撹拌した後
、混合物を室温まで徐々に加温し、混合物を氷冷飽和水性ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ＤＣＭ
で抽出し、層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する
。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、０〜４０％の勾配のＤＣＭ中１
０％  ７ＮメタノールＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で溶出する。シス−及びトラン
ス−異性体を分離するために、生成物を含有する画分を蒸発させ、得られた残渣にＣ−１
８シリカ（１５．５ｇ  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯ
ＬＤ（商標））上での逆相クロマトグラフィを行い、１０〜１００％の勾配の５％  Ｍｅ
ＯＨを含有する１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３中ＡＣＮで溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物（０
．１２０ｇ、４６％収率）を白色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：（３５Ｃｌ／
３７Ｃｌ）５３３／５３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４８】
実施例２２：５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル］−２−｛エチル［トランス−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）
シクロヘキシル］アミノ｝−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン−４（５Ｈ）−オン
【化１６８】
0006704040.tif 000184
ＬｉＣｌ（６．１３ｇ、１４３．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−｛エ
チル［トランス−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］アミノ｝
−５−［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル
−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１６．４０ｇ、
２８．６５ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（２５．９６ｇ、１４３．２ｍｍｏｌ）の混合物に添
加し、５０℃で９時間撹拌した後、室温で１８時間撹拌する。ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）
及び４Ｍ水性Ｋ２ＣＯ３溶液（２００ｍＬ）で希釈する。相を分離し、水性相をＥｔＯＡ
ｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を４Ｍ水性Ｋ２ＣＯ３溶液（２×１００
ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及び飽和水性ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で連続して洗浄する。
有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、薄褐色の固体を得る。固
体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でスラリー化し、室温で１時間撹拌する。ジエチルエーテ
ル（１００ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌し、固体を濾過し、冷ジエチルエーテル（
５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させる。ＴＥＡ（２１．５４ｇ、２１２．８ｍｍｏｌ
）を、ＡＣＮ（５００ｍＬ）中の得られた固体の混合物を添加し、８５℃で２４時間撹拌
する。混合物を冷却し、真空濃縮し、得られた残渣を水（１６５ｍＬ）に懸濁し、室温で
４時間撹拌する。得られた固体を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下５０℃で１６
時間乾燥させ、表題化合物（１０．８３ｇ、７６％収率）を薄アイボリー色の固体として
得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４９】
実施例２３：２−［｛トランス−４−［３−（シクロプロピルオキシ）アゼチジン−１−
イル］シクロヘキシル｝（エチル）アミノ］−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化１６９】
0006704040.tif 000185
丸底フラスコに、３−（シクロプロポキシ）アゼチジン塩酸塩（０．６７７６ｇ、４．
５２９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．５８５３ｇ、４．５２９ｍｍ
ｏｌ）、５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル
）メチル］−２−［エチル（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−３−メチル−６，７
−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．５００ｇ、１．１３
ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加する。得られた溶液を、室温で一晩撹拌する。
反応混合物を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（１．１３ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）中の２Ｍ
ＬｉＢＨ４を滴下添加する。反応物を０℃の氷浴に入れ、１．５時間にわたって室温ま
でゆっくり加温する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈
し、層を分離し、水性相を追加のＤＣＭで抽出する。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。得られた残渣に、Ｃ−１８シリカ上での逆相
クロマトグラフィを行う。所望の画分を真空濃縮し、表題化合物（０．０９２ｇ、１５％
）を白色粉末として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５０】
実施例２４及び２５
実施例２４：５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル］−２−（エチル｛トランス−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）
アゼチジン−１−イル］シクロヘキシル｝アミノ）−３−メチル−６，７−ジヒドロチエ
ノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化１７０】
0006704040.tif 000186
実施例２５：５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル］−２−（エチル｛シス−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼ
チジン−１−イル］シクロヘキシル｝アミノ）−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［
３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化１７１】
0006704040.tif 000187
丸底フラスコに、１−（アゼチジン−３−イル）ピラゾール二塩酸塩（０．２６６ｇ、
１．３６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（６．８ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２３９ｍＬ、１．
３６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌する。５−［（４，６−ジメチル−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−［エチル（４−オキソシク
ロヘキシル）アミノ］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−
４（５Ｈ）−オン（０．１５０ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、３時間
撹拌する。反応混合物を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（０．２５５ｍＬ、０．５１０ｍｍ
ｏｌ）中の２Ｍ  ＬｉＢＨ４を滴下添加し、３時間撹拌する。反応混合物を室温まで加温
し、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、得られた懸濁液をＤＣＭ／水で希釈し、ＤＣ
Ｍで３回抽出する。層を分離し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾
液を真空濃縮する。得られた残渣に、Ｃ−１８シリカ上での逆相クロマトグラフィを行い
、０〜５５％の勾配の１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３／水中ＡＣＮで溶出し、トランス−表題化
合物実施例２４（０．０８８ｇ、４７％収率）を白色固体として（ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）
：５４９（Ｍ＋Ｈ））、及びシス−表題化合物実施例２５（０．０４８ｇ、２６％収率）
を白色固体として得る（ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４９（Ｍ＋Ｈ））。
【０２５１】
実施例２６：５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル］−２−（エチル｛トランス−４−［３−（２−メトキシエトキシ）アゼチ
ジン−１−イル］シクロヘキシル｝アミノ）−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３
，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化１７２】
0006704040.tif 000188
丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３−（２−メトキシエトキシ）アゼチジン
塩酸塩（１．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を添
加する。室温で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−［（４，６−ジメチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−［エチル（４−オキ
ソシクロヘキシル）アミノ］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリ
ジン−４（５Ｈ）−オン（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温
で一晩撹拌する。反応混合物を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（２．８ｍＬ、５．６ｍｍｏ
ｌ）中の２Ｍ  ＬｉＢＨ４を滴下添加する。反応物を氷浴に入れ、室温で２時間ゆっくり
加温する。反応混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、層を分
離し、有機抽出物を真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い
、０〜３％の勾配のＤＣＭ中７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨの混合物で溶出し、溶媒蒸発後、ト
ランス−異性体（０．４５０ｇ、３６％収率）を不純な薄褐色の固体として、シス−異性
体（０．２２０ｇ、１７％収率）を薄褐色の油として得る。トランス−異性体にＣ−１８
シリカ上での逆相クロマトグラフィを行い、０〜６０％の勾配の１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３
／水中ＡＣＮで溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物（２３３ｍｇ、１８％収率）を薄褐色の
固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．９４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９８−１．０３
（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８１（ｍ，２Ｈ），１
．８６−１．９２（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．６
７−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．９
５（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，７．５Ｈｚ，２
Ｈ），３．５２（ｓ，４Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（五重
項，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），１２．２
４−１２．２５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２５２】
実施例２７：２−｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］（エチル）ア
ミノ｝−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル
）メチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）
−オン
【化１７３】
0006704040.tif 000189
５ｍＬマイクロ波バイアルに、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の２−［（トランス−４−アミノ
シクロヘキシル）（エチル）アミノ］−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，
２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０５０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、酢酸（０
．０１９ｍＬ、０．３３９ｍｍｏｌ）、及び３７％水性ホルムアルデヒド（０．０２５ｍ
Ｌ、０．３３８９ｍｍｏｌ）を添加する。バイアルを０℃まで冷却し、ＮａＣＮＢＨ４（
０．０２１３ｇ、０．３３８９ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり添加する。室温まで加
温し、４．５時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮する。得られた残渣をＤＣＭ及び水
で希釈し、層を分離し、水性層を追加のＤＣＭで抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。得られた残渣にＣ−１８シリカ（５０ｇ）
上での逆相クロマトグラフィを行い、１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３／水中ＡＣＮで溶出し、溶
媒蒸発後、表題化合物（０．０１３５ｇ、２５％収率）を白色粉末として得る。ＥＳ／Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）：４７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５３】
実施例２８：５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル］−２−［エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］−３−メチル−６，７
−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化１７４】
0006704040.tif 000190
ＤＭＦ（６．４５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（エチル｛５−［（２−メトキシ−
４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−４−オキソ−４，５，６
，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１
−カルボキシレート（０．７００ｇ、１．２９０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに添
加する。０℃まで冷却した後、ＬｉＣｌ（０．２７６、６．４５ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ
（１．１７ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を９０℃まで一晩加熱し
、反応混合物を室温まで冷却し、氷冷飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで希釈
する。層を分離し、水性層を追加のＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、
０〜１０％の勾配のＭｅＯＨ／ＤＣＭ中７Ｎ  ＮＨ３で溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物
（０．２８４ｇ、５１％収率）をベージュ色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４
２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
実施例２９及び３０
実施例２９：５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル］−２−（エチル｛トランス−４−［（２−メトキシエチル）（メチル）ア
ミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］
ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化１７５】
0006704040.tif 000191
実施例３０：５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル］−２−（エチル｛シス−４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ
］シクロヘキシル｝アミノ）−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリ
ジン−４（５Ｈ）−オン
【化１７６】
0006704040.tif 000192
ＬｉＣｌ（０．２２ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（０．９４ｇ、５．２０ｍｍ
ｏｌ）を、ＤＭＦ（５．２ｍＬ）中の２−（エチル｛４−［（２−メトキシエチル）（メ
チル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−５−［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピ
リジン−３−イル）メチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリ
ジン−４（５Ｈ）−オン（０．５５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、シス−及びトランス−ジアス
テレオマーの混合物）の溶液に添加し、密封したチューブにおいて９０℃で１時間加熱す
る。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出
し、有機抽出物を真空濃縮する。得られた残渣をＳＣＸカートリッジの上に載せ（２５ｇ
）、最初にＭｅＯＨで溶出した後、ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３で溶出する。メタノールア
ンモニア画分を真空濃縮し、得られた残渣に超臨界液体クロマトグラフィ（ＣＨＩＲＡＬ
ＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、５μｍ、２×２５ｃｍ）を行い、０．２％  ＤＭＡを含有する
ＣＯ２／ＭｅＯＨの移動相で３０％、６５ｍＬ／分で定組成的に溶出し、表題化合物を得
る。５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メ
チル］−２−（エチル｛トランス−４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］シ
クロヘキシル｝アミノ）−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
−４（５Ｈ）−オン、実施例２９（０．０７ｇ、１３％収率）、ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：
５１５（Ｍ＋Ｈ）。５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン
−３−イル）メチル］−２−（エチル｛シス−４−［（２−メトキシエチル）（メチル）
アミノ］シクロヘキシル｝−アミノ）−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−
ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、実施例３０（０．０４ｇ、８％収率）、ＥＳ／ＭＳ（
ｍ／ｚ）：５１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５５】
実施例３１：２−［｛トランス−４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］シクロヘキシ
ル｝（エチル）アミノ］−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピ
リジン−３−イル）メチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリ
ジン−４（５Ｈ）−オン
【化１７７】
0006704040.tif 000193
ＬｉＣｌ（０．２３ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（０．９７ｇ、５．３８ｍｍ
ｏｌ）を、ＤＭＦ（５．４ｍＬ）中の２−［｛４−トランス−［シクロプロピル（メチル
）アミノ］シクロヘキシル｝（エチル）アミノ］−５−［（２−メトキシ−４，６−ジメ
チルピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ
］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．５５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、９０
℃で１時間加熱する。室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで抽
出し、層を分離する。．有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、得
られた残渣をＳＣＸカートリッジの上に載せ、最初にＭｅＯＨで溶出した後、ＭｅＯＨ中
の２Ｍ  ＮＨ３で溶出する。メタノールアンモニア画分を真空濃縮し、得られた残渣にＳ
ＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、５μｍ、２×２５ｃｍ）によるクロマトグ
ラフィを行い、０．２％  ＤＭＡを含有するＣＯ２／ＭｅＯＨの移動相で３０％、６５ｍ
Ｌ／分で定組成的に溶出し、表題化合物（０．１５ｇ、２９％収率）を固体として得る。
ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５６】
実施例３２：５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル］−２−｛［トランス−４−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロ
ヘキシル］（エチル）アミノ｝−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピ
リジン−４（５Ｈ）−オン
【化１７８】
0006704040.tif 000194
１０％炭素上Ｐｄ（０．０３５ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）及
びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン
−３−イル］メチル｝−２−｛［トランス−４−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）
シクロヘキシル］（エチル）アミノ｝−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−
ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０８４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する
。反応容器をＨ２（３４５ｋＰａ）で充填し、約３時間撹拌し、濾過し、反応混合物を真
空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、２０％の勾配のＤＣ
Ｍ中ＥｔＯＡｃに続いて０〜１０％のＤＣＭ中７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出し、溶媒蒸
発後、表題化合物（０．０４１ｇ、５７％収率）を黄色ガムとして得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ
／ｚ）：５２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５７】
実施例３３：５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル］−２−（エチル｛トランス−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）
アゼチジン−１−イル］シクロヘキシル｝アミノ）−３−メチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−４ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン
【化１７９】
0006704040.tif 000195
１−（アゼチジン−３−イル）ピラゾール（０．６００ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を、Ｄ
ＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を含有するＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に添加
し、室温で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−［（４，６−ジメチル−２
−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−［エチル（４−オキソ
シクロヘキシル）アミノ］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ
［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン（０．８００ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加する。室
温で１時間撹拌し、反応混合物を−７８℃冷却し、ＴＨＦ（０．９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ
）中の２Ｍ  ＬｉＢＨ４を添加する。得られた混合物を３時間撹拌し、室温まで徐々に加
温し、一晩撹拌する。反応混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出
し、層を分離し、有機抽出物を真空濃縮する。残渣にＣ−１８シリカ（１００ｇ、Ｔｈｅ
ｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ（商標））上での逆相クロ
マトグラフィを行い、０〜５０％の勾配の０．１％ギ酸を含有するＡＣＮ及び０．１％ギ
酸を含有する水で溶出し、溶媒を蒸発させ、得られた残渣にＣ−１８シリカ（１００ｇ、
Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ（商標））上での逆
相クロマトグラフィを追加の時間で行い、０〜４０％の勾配の０．１％ギ酸を含有するＡ
ＣＮ及び０．１％ギ酸を含有する水で溶出する。合わせたクロマトグラフィ画分を飽和Ｎ
ａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出し、層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、濾液を真空濃縮し、真空オーブン内で一晩乾燥させ、単一異性体としての表
題化合物（０．０４７ｇ、４．７％収率）を白色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）
：５６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
実施例３４：５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル］−２−｛エチル［トランス−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）
シクロヘキシル］アミノ｝−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ
［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン
【化１８０】
0006704040.tif 000196
３−メトキシアゼチジン塩酸塩（０．５８０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５
ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で３０分間撹拌
した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロピリジン−３−イル）メチル］−２−［エチル（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］
−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−
４−オン（０．６００ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、８５％純度）を添加する。得られた混合物
を室温で１時間撹拌し、−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（１．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）中
の２Ｍ  ＬｉＢＨ４の溶液を添加する。得られた混合物を１時間撹拌し、２時間撹拌しな
がら室温まで加温した後、反応混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぐ。ＤＣＭ（３
×１００ｍＬ）で抽出し、層を分離し、有機相を真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上
でのクロマトグラフィを行い、０〜１０％の勾配のＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出し、溶媒蒸発
後、トランス−及びシス−異性体の混合物を得る。トランス−及びシス−異性体を、Ｃ−
１８シリカ（１００ｇ  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯ
ＬＤ（商標））上での逆相クロマトグラフィにより分離し、０〜６０％の勾配の１０ｍＭ
水性ＮＨ４ＣＯ３中ＡＣＮで溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物（０．０７７９ｇ、１３％
収率）を白色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５９】
実施例３５：２−［｛トランス−４−［３−（シクロプロピルオキシ）アゼチジン−１−
イル］シクロヘキシル｝（メチル）アミノ］−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン
【化１８１】
0006704040.tif 000197
３−（シクロプロポキシ）アゼチジン塩酸塩（０．４００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をＭ
ｅＯＨ（１０ｍＬ）でスラリー化し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．６００ｍ
Ｌ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌し、５−［（４，６−ジメチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−２−［メチ
ル（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエ
ノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン（０．３００ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ、８５％純度
）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を−７８℃まで冷却し、ＴＨ
Ｆ（０．７００ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）中の２Ｍ  ＬｉＢＨ４の溶液を添加する。）得ら
れた混合物を−７８℃で１時間撹拌する。混合物を室温まで加温し、１時間撹拌し、反応
混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、層を分離し、有機抽出
物を真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い、０〜５％の勾
配のＤＣＭ中７ＮメタノールＮＨ３で溶出する。トランス−及びシス−異性体を含有する
クロマトグラフィ画分を収集し、真空濃縮する。トランス−及びシス−異性体を、Ｃ−１
８シリカ（４０ｇ  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ
（商標））上での逆相クロマトグラフィにより分離し、５〜６０％の勾配の１０ｍＭ水性
ＮＨ４ＣＯ３中ＡＣＮで溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物（０．０６６２ｇ、２１％収率
）を薄褐色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
実施例３６：５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル］−２−｛（トランス−４−［３−（２−メトキシエトキシ）アゼチジン−
１−イル］シクロヘキシル｝（メチル）アミノ］−３−メチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン
【化１８２】
0006704040.tif 000198
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．４１８ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を含有する
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（２−メトキシエトキシ）アゼチジン（０．４３７ｇ、２．４
６０ｍｍｏｌ）を、室温で３０分間撹拌する。５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−２−［メチル（４−オキ
ソシクロヘキシル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−
ｃ］アゼピン−４−オン（０．３５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌
する。混合物を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（０．８７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）中の２Ｍ
ＬｉＢＨ４の溶液を添加し、得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、室温まで一晩
加温する。混合物を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）中の２
Ｍ  ＬｉＢＨ４の溶液を添加し、室温まで加温する。反応混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３
溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、層を分離し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾
過し、有機抽出物を真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラフィを行い
、０〜４０％の勾配のＤＣＭ中１０％  ７ＮメタノールＮＨ３／ＤＣＭ溶液で溶出する。
トランス−及びシス−異性体を含有するクロマトグラフィ画分を収集し、真空濃縮する。
トランス−及びシス−異性体を、Ｃ−１８シリカ（１５．５ｇ  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅ
ｎｔｉｆｉｃ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ（商標））上での逆相クロマトグラフィによ
り分離し、１０〜１００％の勾配の５％  ＭｅＯＨを含有する１０ｍＭ水性ＮＨ４ＣＯ３
中ＡＣＮで溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物（０．０３６ｇ、９％収率）を白色固体とし
て得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６１】
実施例３７：５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル］−２−｛［トランス−４−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロ
ヘキシル］（メチル）アミノ｝−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チ
エノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン
【化１８３】
0006704040.tif 000199
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピ
リジン−３−イル）メチル］−３−メチル−２−［メチル（４−オキソシクロヘキシル）
アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−
オン（０．３２０ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０
．５５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）中の３−エトキシアゼチジン塩酸塩（０．４２４ｇ、３
．０８ｍｍｏｌ）を添加する。室温で３０分間撹拌する。混合物を−７８℃まで冷却し、
ＴＨＦ（０．６５０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）中の２Ｍ  ＬｉＢＨ４の溶液を添加し、得ら
れた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温まで加温し、１時間撹拌する。反応混合物を
氷冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、層を分離し、有機抽出物をＮａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマト
グラフィを行い、０〜７０％の勾配のＤＣＭ中１０％  ７ＮメタノールＮＨ３溶液／ＤＣ
Ｍで溶出する。トランス−及びシス−異性体を含有するクロマトグラフィ画分を収集し、
真空濃縮する。トランス−及びシス−異性体を、Ｃ−１８シリカ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ
Ｌｕｎａ）上での逆相クロマトグラフィにより分離し、４０〜７５％の勾配の５％  Ｍ
ｅＯＨを含有する１０ｍＭ水性ＮＨ４ＣＯ３中ＡＣＮで溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物
（０．０９９ｇ、３７％収率）を白色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２７（
Ｍ＋Ｈ）。
【０２６２】
実施例３８：５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル］−２−｛（１Ｒ）−１−［トランス−４−（３−メトキシアゼチジン−１
−イル）シクロヘキシル］アミノ｝−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ
−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン
【化１８４】
0006704040.tif 000200
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−メトキシアゼチジン塩酸塩（４
８０ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を添加し
、室温で３０分間撹拌する。５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
ピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−２−［（１Ｒ）−１−（４−オキソシクロ
ヘキシル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼ
ピン−４−オン（０．２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、室温で１時間撹拌す
る。反応混合物を−７８℃まで冷却した後、ＴＨＦ（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）中の
２Ｍ水素化ホウ素リチウムを添加する。３時間後、冷浴を除去し、室温で１時間撹拌する
。反応混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、真空濃縮する。得られた残渣に逆
相クロマトグラフィを行い、０〜５０％の勾配の水（０．１％ギ酸を含有する）中ＡＣＮ
（０．１％ギ酸を含有する）で溶出する。純画分を収集し、濃縮し、生成物をギ酸塩とし
て得る。生成物を、同様の手順に従い約２倍規模で前に実行された反応からの材料と合わ
せる。合わせた生成物の混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、ＤＣＭで抽出し、
塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を真空濃縮し、オーブン内で一晩
乾燥させ、表題化合物（０．０５７ｇ合計質量、６％合計収率）を白色固体として得る。
ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２（Ｍ＋Ｈ）。［α］Ｄ２０＝−４２．８０°（ｃ＝１．０
、ＭｅＯＨ）。
【０２６３】
実施例３８の代替手順
クロロトリメチルシラン（２３３ｍＬ、１．８３ｍｏｌ）を、１０分間にわたって２５
〜３４℃の温度で、アセトニトリル中の２−［（１Ｒ）−１−［４−（３−メトキシアゼ
チジン−１−イル）シクロヘキシル］エチル］−５−［（２−メトキシ−４，６−ジメチ
ル−３−ピリジル）メチル］−３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−
ｃ］アゼピン−４−オン（２４０ｇ、０．４５６ｍｏｌ）及びＮａＩ（２６７ｇ、１．７
８ｍｏｌ）の混合物に添加する。反応物を３３〜４１℃で２時間加熱する。室温まで冷却
し、アセトニトリル（４Ｌ）で２回希釈し、混合物を減圧下で毎回元の量まで濃縮する。
混合物を酢酸エチル（２．４Ｌ）及び水（２．４Ｌ）で希釈し、ＮＨ４ＯＨ（３８０ｍＬ
）でおよそｐＨ１０に調整する。得られた層を分離し、有機層を飽和水性ＮａＣｌ（１．
９Ｌ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。得られ
た残渣をシリカゲルプラグ上での濾過により精製し、最初にＥｔＯＡｃ中の１０％  Ｅｔ
ＯＨで溶出した後、ＭｅＯＨ中の５％  ７Ｎ  ＮＨ３及びＥｔＯＡｃ中の１０％  ＥｔＯ
Ｈの混合物で溶出する。メタノールアンモニア濾液を蒸発させ、得られた残渣をアセトン
（３容量）で０℃で粉砕する。真空下室温で乾燥させ、表題化合物（１８６．４ｇ、８０
％収率）を白色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
実施例３９：５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）メチ
ル］−３−メチル−２−［（１Ｒ）−１−［４−（３−ピラゾール−１−イルアゼチジン
−１−イル）シクロヘキシル］エチル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｃ
］アゼピン−４−オン
【化１８５】
0006704040.tif 000201
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５００ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ
（５ｍＬ）中の１−（アゼチジン−３−イル）ピラゾール（０．３８０ｇ、３．０９ｍｍ
ｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、５−［（４，６−ジメ
チル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−２−
［（１Ｒ）−１−（４−オキソシクロヘキシル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン（０．４００ｇ、０．７６３ｍｍｏ
ｌ、８４％純度）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を−７８℃まで冷
却し、ＴＨＦ（０．７２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）中の２Ｍ  ＬｉＢＨ４の溶液を添加し
、得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、室温まで加温し、２時間撹拌し、混合物を
氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、層を分離し
、合わせた有機相を真空濃縮する。得られた残渣に、Ｃ−１８シリカ上での逆相クロマト
グラフィを行い、５〜６０％の勾配の１０ｍＭ水性ＮＨ４ＣＯ３中ＡＣＮで溶出し、溶媒
蒸発及び真空乾燥後、表題化合物（０．１１０ｇ、２６％収率）を白色固体として得る。
ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６５】
実施例４０：２−｛（１Ｒ）−１−［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル
］エチル｝−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５
Ｈ）−オンメタンスルホネート
【化１８６】
0006704040.tif 000202
ＭｓＯＨ（９．１ｍｇ、９４．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２−｛（１Ｒ
）−１−［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］エチル｝−５−［（４，
６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−メチ
ル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（４２．９ｍｇ
、９０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、音波処理し、無色溶液を得る。溶液を真空濃縮
し、表題化合物（４７．８ｍｇ、９３．８％収率）を白色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（
ｍ／ｚ）：４５４．３（Ｍ−Ｈ）。
【０２６６】
実施例４１：５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル］−３−メチル−２−［（１Ｒ）−１−｛トランス−４−［３−（５−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］シクロヘキシル｝エチル］−
６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンメタンスルホネート
【化１８７】
0006704040.tif 000203
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＭｓＯＨ（１．５５μＬ、０．０２３８ｍｍｏｌ）の溶液を、
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−
イル）メチル］−３−メチル−２−［（１Ｒ）−１−［４−［３−（５−メチルピラゾー
ル−１−イル）アゼチジン−１−イル］シクロヘキシル］エチル］−６，７−ジヒドロチ
エノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１２．７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に
添加する。混合物を音波処理し、透明溶液を得る。真空濃縮し、得られた残渣を約４０℃
のオーブン内で乾燥させた後、室温で数日間乾燥させ、表題化合物（１３．８ｍｇ、８４
％収率）を白色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６７】
実施例４２：５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル］−３−メチル−２−［（１Ｒ）−１−｛トランス−４−［３−（３−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］シクロヘキシル｝エチル］−
６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンメタンスルホネート
【化１８８】
0006704040.tif 000204
ＭｓＯＨ（１．７３μＬ、０．０２６５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５−［
（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３
−メチル−２−［（１Ｒ）−１−｛トランス−４−［３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−１−イル）アゼチジン−１−イル］シクロヘキシル｝エチル］−６，７−ジヒドロチ
エノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１４．５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）
の懸濁液に添加する。溶液を真空濃縮し、得られた残渣を５０℃の真空オーブン内で２時
間乾燥させ、表題化合物（１５．１ｍｇ、８９％収率）を白色固体として得る。ＥＳ／Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）：５４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６８】
実施例４３：５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル］−２−［（１Ｒ）−１−｛トランス−４−［（２−メトキシエチル）（メ
チル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，
２−Ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化１８９】
0006704040.tif 000205
５−［（２−メトキシ−４，６−ジメチル−３−ピリジル）メチル］−２−［（１Ｒ）
−１−｛トランス−４−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝エチ
ル］−３−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（４８．
０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解する。ＬｉＣｌ（３０．０
ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加する。混
合物を６０℃で４時間加熱する。室温まで冷却し、一晩撹拌する。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ
）及び水（３ｍＬ）で希釈する。酢酸エチル層を水で抽出し、ＥｔＯＡｃ相をＭｇＳＯ４
で乾燥させる。濾過し、濾液を真空濃縮する。得られた残渣にシリカ上でのクロマトグラ
フィを行い、０〜１０％の勾配のＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出し、溶媒蒸発後、表題化合物（
４７ｍｇ、定量的収率）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５００（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６９】
生物学的アッセイ
ＥＺＨ２発現は、文献において複数種の癌と関連付けられている。例えば、リンパ腫（
Ｖｅｌｉｃｈｕｔｉｎａ，I．ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｂｌｏｏｄ  １１６：５２４７
−５５、Ｓｎｅｅｒｉｎｇｅｒ，Ｃ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ
Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．１０７：２０９８０−５、ＭｃＣａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．（
２０１２）Ｎａｔｕｒｅ  ４９２：１０８−１２．Ｂeｇｕｅｌｉｎ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．
（２０１３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２３：６７７−９２、Ｋｎｕｔｓｏｎ，Ｓ．Ｋ．
ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  １３：８４２−５４）、ラブドイド腫瘍
（Ｋｎｕｔｓｏｎ，Ｓ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  
Ｓｃｉ  ＵＳＡ．１１０：７９２２−７）、ＳＮＦ５を欠失または欠損している腫瘍（Ｗ
ｉｌｓｏｎ，Ｂ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １８：３１６
−２８）、肉腫（Ｋａｄｏｃｈ  ａｎｄ  Ｃｒａｂｔｒｅｅ（２０１３）Ｃｅｌｌ  １５
３：７１−８５、Ｓｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）Ｓｃｉ  Ｒｅｐ  ６：２５２３９
）、多発性骨髄腫（Ｋａｌｕｓｈｋｏｖａ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．（２０１０）ＰＬｏＳ  Ｏ
ｎｅ  ５：ｅ１１４８３、Ｐｏｐｏｖｉｃ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（２０１４）ＰＬｏＳ  Ｇ
ｅｎｅｔ．１０：ｅ１００４５６６、Ｈｅｒｎａｎｄｏ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．（２０１６）
Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．１５（２）：２８７−９８、Ａｇａｒｗａｌ，Ｐ  ｅ
ｔ  ａｌ．（２０１６）Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ７：６８０９−２３）、黒色腫（Ｚｉｎ
ｇｇ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ．６：６０５１、Ｂａｒｓｏｔｔ
ｉ，Ａ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ６（５）：２９２８−３
８、Ｓｏｕｒｏｕｌｌａｓ，Ｇ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．（２０１６）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２２：
６３２−４０）、結腸直腸癌（Ｎａｇａｒｓｈｅｔｈ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．（２０１６）Ｃ
ａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７６：２７５−８２）、肺癌（Ｂｙｅｒｓ，Ｌ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．
（２０１２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ．２：７９８−８１１、Ｂｅｈｒｅｎｓ，Ｃ．
ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９：６５５６−６５、Ｒ
ｉｑｕｅｌｍｅ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０
：３８４９−６１、Ｆｉｌｌｍｏｒｅ，Ｃ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｎａｔｕｒｅ
５２０：２３９−４２）、腎臓癌（Ａｄｅｌａｉｙｅ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（２０１５）
Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．１４（２）：５１３−２２）、乳癌（Ｋｌｅｅｒ，Ｃ
．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．（２００３），Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．１
００：１１６０６−１１、Ｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ７
２：３０９１−１０４）、卵巣癌（Ｂｉｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｎａｔ  Ｍ
ｅｄ  ２１：２３１−８）、及び前立腺癌（Ｖａｒａｍｂａｌｌｙ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（
２００２）Ｎａｔｕｒｅ  ４１９：６２４−９、Ｙｕ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｃ
ａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６７：１０６５７−６３、Ｖａｒａｍｂａｌｌｙ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ
．（２００８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２２：１６９５−９、Ｙｕ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（２０
１０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １７：４４３−５４）。
【０２７０】
下記アッセイの結果は、実施例１〜４３の化合物が、ＥＺＨ２阻害剤であること、及び
本発明の化合物、例えば、本明細書における実施例１、９、１３、２２、及び３８が、癌
の治療に有用であり得ることを明示する。本明細書で使用される場合、「ＩＣ５０」は、
その薬剤に可能な最大阻害応答（相対ＩＣ５０）の５０％をもたらす薬剤の濃度、または
プラセボ対照（絶対ＩＣ５０）と比較して標的酵素活性の５０％阻害をもたらす薬剤の濃
度を指す。
【０２７１】
ＥＺＨ２  ＷＴ／Ｙ６４１Ｎ  ｍｕｔ  ３８４−ウェル生化学アッセイ
このアッセイの目的は、ＰＲＣ２複合体の文脈において、ＥＺＨ２  ＷＴ／Ｙ６４１Ｎ
の触媒活性に対する化合物効果を測定することである。
【０２７２】
ＦＬＡＧ−タグ付きＥＺＨ２またはＥＺＨ２  Ｙ６４１Ｎを、Ｓｆ９細胞においてバキ
ュロウイルス発現系を使用して、ＥＺＨ２、ＥＥＤ、ＳＵＺ１２、ＲＢＢＰ４、及びＡＥ
ＢＰタンパク質からなるＰＲＣ２  ５員（５−ｍｅｒ）複合体として発現させ、ＦＬＡＧ
（登録商標）親和性精製（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して精製する。酵素複合
体を、３．３３ｎＭ（ｍｕｔアッセイの場合、６．６７ｎＭ）の作用ストック中に、アッ
セイ緩衝液（５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ  ｐＨ８．５、１０ｍＭ  ＤＴＴ、０．００５％
ＴＲＩＴＯＮ（登録商標）−Ｘ  １００）で希釈する。ＷＴアッセイにおいて、非ビオ
チンリシン２７トリメチル化ヒストンＨ３（２１−４４）共活性化因子ペプチド（ＣＰＣ
Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃカタログ番号８６９７９９）を、上記酵素作用溶液中に１３．３
３ｎＭの最終濃度まで希釈する。ＷＴアッセイの場合はビオチンヒストンＨ３（２１−４
４）ペプチド基質（残渣２１−４４、ＣＰＣ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃカタログ番号８１１
１１５）、またはｍｕｔアッセイの場合はビオチンリシン２７ジメチル化ヒストンＨ３（
２１−４４）ペプチド基質（ＣＰＣ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃカタログ番号８３０７５４）
を、３Ｈ−ＳＡＭ（アデノシル−Ｌ−メチオニン、Ｓ−（メチル）−３Ｈ（Ａｄｏｍｅｔ
）、ロット１６９５００／１２、１５Ｃｉ／ｍｍｏｌまたは０．５５ｍＣｉ／ｍＬ、３６
．７μＭ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＮＥＴ１５５）で、アッセイ緩衝液中４μＭ（Ｗ
Ｔアッセイ）または２μＭ（ｍｕｔアッセイ）の最終濃度まで同時希釈する。
【０２７３】
１００％  ＤＭＳＯ（ＷＴアッセイの場合、５０μＬの４ｍＭストックまたはｍｕｔア
ッセイの場合、５０μＬの０．２ｍＭストック）中の試験化合物を、３８４ウェルＮＵＮ
Ｃ（商標）プレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃカタログ番号２６４５７３）
を添加する。２０μＬ  １００％  ＤＭＳＯを希釈ウェルに入れる。１０μＬを１つのウ
ェルから次のウェルに移すことによって３回連続希釈を行う。ＷＴアッセイでは、２μＬ
の連続して希釈した化合物を、Ｌａｂｃｙｔｅ  ３８４ウェルプレート（カタログ番号Ｐ
−０５５２５）において３８μＬのＤＭＳＯと混合するが、ｍｕｔアッセイでは、２０μ
Ｌの連続して希釈した化合物すべてを３８４−ウェルＬａｂｃｙｔｅ小容量プレート（カ
タログ番号ＬＰ−０２００）に移す。２００ｎＬ（ＷＴアッセイ）または１００ｎＬ（ｍ
ｕｔアッセイ）化合物を、レシピエント３８４−ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎ
ｇ  ３７０６）へと音響的に移す。ＷＴアッセイにおいて、１５μＬの酵素／トリメチル
Ｈ３共活性化因子ペプチド混合物をアッセイプレート中に分注し、続いて５μＬのビオチ
ンＨ３ペプチド基質／３Ｈ−ＳＡＭ混合物を分注する。プレートを密封し、室温で２時間
振盪させる。最終アッセイ条件は、２．５ｎＭ酵素複合体、１０ｎＭトリメチルヒストン
／共活性化因子Ｈ３ペプチド、１μＭビオチン基質ペプチド、１μＭ  ３Ｈ−ＳＡＭ、及
び１μＭの最高濃度での試験化合物（ＷＴアッセイ）、または５ｎＭ酵素複合体、０．５
μＭビオチン基質ペプチド、０．５μＭ  ３Ｈ−ＳＡＭ、及び１μＭの最高濃度での試験
化合物（ｍｕｔアッセイ）である。ケイ酸イットリウムストレプトアビジンＳＰＡビーズ
（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号ＲＰＮＱ００１２）を、３Ｍグアニジン−Ｈ
ＣＬ中１ｍｇ／ｍＬ（ＷＴアッセイ）または０．５ｍｇ／ｍＬ（ｍｕｔアッセイ）で再構
成する。ビーズ混合物を、アッセイプレートに１ウェル当たり２０μＬで添加し、１０分
間振盪させ、室温で１時間沈殿させた後、ＭＩＣＲＯＢＥＴＡ（登録商標）でカウントす
る。未加工データ（ＣＰＭ）を算出し、Ｇｅｎｅｄａｔａアッセイアナライザを使用し、
阻害率％＝阻害＝１００−［（試験化合物ＣＰＭ−中央値最小ＣＰＭ）／（中央値最大Ｃ
ＰＭ−中央値最小ＣＰＭ）×１００］として阻害率％に正規化する。正規化データをプロ
ットし、ＧＥＮＥＤＡＴＡ（登録商標）Ｃｏｎｄｏｓｅｏを使用して、阻害率％（ｙ軸）
対ログ化合物濃度（ｘ軸）として曲線を描き、４パラメータ非線形ロジスティック適合ア
ルゴリズムを使用してＩＣ５０値を決定する。本発明の範囲内の化合物は、このアッセイ
において実質的に上記のとおり試験され得る。例えば、式１及び２０の化合物は、ＰＲＣ
２複合体の文脈において、組み換えＷＴ／ｍｕｔ  ＥＺＨ２のメチルトランスフェラーゼ
活性の阻害を明示する生化学ＩＣ５０結果を有する。例えば、実施例１の化合物は、ＷＴ
５−ｍｅｒ  ＥＺＨ２に対して２．０６±１．９０ｎＭ（ｎ＝５）及びｍｕｔ  ５−ｍ
ｅｒ  ＥＺＨ２に対して２．１１±０．５８ｎＭ（ｎ＝２）のＩＣ５０を示す。実施例２
２の化合物は、ＷＴ  ５−ｍｅｒ  ＥＺＨ２に対して３．２９±１．２４ｎＭ（ｎ＝３）
及びｍｕｔ  ５−ｍｅｒ  ＥＺＨ２に対して７．２１ｎＭ（ｎ＝１）のＩＣ５０を示す。
実施例３８の化合物は、ＷＴ  ５−ｍｅｒ  ＥＺＨ２に対して０．９２３±０．０９１ｎ
Ｍ（ｎ＝２）及びｍｕｔ  ５−ｍｅｒ  ＥＺＨ２に対して２．６５ｎＭ（ｎ＝１）のＩＣ
５０を示す。
【０２７４】
Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３セルベースＥＬＩＳＡ
このアッセイの目的は、細胞トリメチル化Ｈ３Ｋ２７のレベルの測定を介して、化合物
が細胞内のＥＺＨ２の機能的活性を阻害する能力を評価することである。Ｋａｒｐａｓ−
４２２（ＥＺＨ２  Ｙ６４１Ｎ）細胞を、５，０００細胞／１００μＬ／ウェルでブラッ
ク９６−ウェルＢＤ  ＢＩＯＣＯＡＴ（登録商標）Ｃｅｌｌｗａｒｅ、ポリリジンプレー
ト（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号３５４６４０）に播種する。ＮＵＮＣ
（商標）９６−ウェルポリプロピレンＭＩＣＲＯＷＥＬＬ（商標）プレート（Ｔｈｅｒｍ
ｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃカタログ番号２４９９４４）において、４０μＬ／ウェルの１
０ｍＭ化合物（２０μＭの初期最終濃度を表す）または４０μＬ  ＤＭＳＯの添加により
調製した後、２０μＬを１つのウェルから次のウェルに移すことにより連続希釈液を調製
する。５μＬの試験化合物を、個別のＮＵＮＣ（商標）９６−ウェルポリプロピレンＭＩ
ＣＲＯＷＥＬＬ（商標）プレートにおける２４５μＬ／ウェルの成長培地に添加し、１１
μＬの化合物／培地混合物を細胞プレートの上にスタンプする。細胞プレートを３７℃の
インキュベータ内に４８時間置く。プレートをインキュベータから取り出し、プレートを
室温で１５〜２０分間置き、プレートを１０００ｒｐｍで５分間遠心沈殿させる。細胞を
３０μＬ  １６％パラホルムアルデヒドにより室温で１５分間固定する。パラホルムアル
デヒドを除去し、細胞を、０．１％  ＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ−１００を含有する１
００μＬ／ウェルＰＢＳ−カルシウムまたはマグネシウム（−／−）により室温で２０分
間透過処理する。プレートをＰＢＳ（−／−）で洗浄し（２回）、続いて５０μＬ／ウェ
ルの一次抗体溶液を室温で２時間インキュベートする（Ｄｉａｇｅｎｏｄｅ抗Ｈ３Ｋ２７
ｍｅ３  ＭＡｂ−１８１−０５０、１％  ＢＳＡを含有するＰＢＳ＋カルシウム及びマグ
ネシウム（＋／＋）中の１：３０００希釈）。プレートをＰＢＳ−／−で洗浄し（３回）
、続いて５０μＬ／ウェル２次抗体溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎヤギ抗マウスＩｇＧ  Ａ
ｌｅｘａ  ４８８、カタログ番号Ａ１１００１、ＰＢＳ＋／＋中１：１０００希釈）で暗
所において室温で１時間インキュベートする。プレートをＰＢＳ−／−で洗浄し（３回）
、続いて２００μｇ／ｍＬ  ＲＮａｓｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１２０９
１０２１）を含有するＰＢＳ中の５０μＬ／ウェルの５μｇ／ｍＬヨウ化プロピジウム（
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号ｐ３５６６）染色溶液を添加する。プレートを黒色
プレートシールで被覆し、ＡＣＵＭＥＮ（登録商標）レーザー走査血球測定器（ＴＴＰ  
Ｌａｂ  Ｔｅｃｈ）上でＥｘ  ４８８ｎｍ／Ｅｍ  ５０５ｎｍ〜５３０ｎｍ（Ｈ３Ｋ２７
ｍ３シグナル）及びＬＰ６５５ｎｍ（細胞核シグナル）で走査する。本発明の範囲内の化
合物は、このアッセイにおいて実質的に上記のとおり試験され得る。例えば、実施例１の
化合物は、ＭＤＡ  ＭＢ−２３１及びＫａｒｐａｓ−４２２それぞれにおいて１９．２±
１．５５ｎＭ（ｎ＝２）または２３．６±２０．５ｎＭ（ｎ＝６）の細胞Ｈ３Ｋ２７ｍｅ
３  ＩＣ５０を示す。実施例２２の化合物は、ＭＤＡ  ＭＢ−２３１及びＫａｒｐａｓ−
４２２それぞれにおいて、１ｎＭ未満（ｎ＝１）または０．０１４８±０．０１４７ｎＭ
（ｎ＝６）の細胞Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３  ＩＣ５０を示す。実施例３８の化合物は、Ｋａｒｐ
ａｓ−４２２において、０．００９７３±０．００９５６ｎＭ（ｎ＝４）の細胞Ｈ３Ｋ２
７ｍｅ３  ＩＣ５０を示す。
【０２７５】
Ｋａｒｐａｓ−４２２増殖アッセイ
このアッセイの目的は、試験化合物がインビトロで腫瘍細胞の成長を阻害する能力を明
示することである。
【０２７６】
Ｋａｒｐａｓ−４２２細胞を、５０００細胞／１００μＬ／ウェルで９６ウェル、黒色
９６−ウェルＢＤ  ＢＩＯＣＯＡＴ（登録商標）Ｃｅｌｌｗａｒｅ、ポリリジンプレート
（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号３５４６４０）に播種する。４０μＬの
１０ｍＭ試験化合物（２０μＭの初期最終濃度を表す）または１００％  ＤＭＳＯをＮＵ
ＮＣ（商標）９６−ウェルポリプロピレンＭＩＣＲＯＷＥＬＬ（商標）プレート（Ｔｈｅ
ｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃカタログ番号２４９９４４）に添加する。２０μＬを１つ
のウェルから次のウェルに移すことにより連続希釈を行う。５μＬの化合物を、個別のＮ
ＵＮＣ（商標）９６−ウェルポリプロピレンＭＩＣＲＯＷＥＬＬ（商標）プレートにおけ
る２４５μＬ／ウェルの成長培地に添加し、１１μＬの化合物／培地混合物を細胞プレー
トの上にスタンプする。細胞プレートを３７℃で７日間インキュベートする。１００μＬ
／ウェルのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  ＧＬＯ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ
番号Ｇ７６７１）を細胞プレートに添加する。２分間振盪させ、プレートリーダーを使用
して発光を測定する。本発明の範囲内の化合物は、このアッセイにおいて実質的に上記の
とおり試験され得る。例えば、実施例１の化合物は、１７６±１６５ｎＭ（ｎ＝５）のＩ
Ｃ５０を示す。実施例２２の化合物は、８４．５±４２．７ｎＭ（ｎ＝５）のＩＣ５０を
示す。実施例３８の化合物は、１０．１±４．６ｎＭ（ｎ＝４）のＩＣ５０を示す。
【０２７７】
異種移植研究
このアッセイの目的は、試験化合物がインビボで腫瘍ＥＺＨ２機能及びＥＺＨ２媒介性
腫瘍成長を阻害する能力を評価することである。
【０２７８】
インビボでの標的阻害及び効能研究を、実施例１の化合物を用い、Ｋａｒｐａｓ−４２
２異種移植モデルを使用して、本質的にＭｃＣａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｎａｔ
ｕｒｅ  ４９２：１０８−１２に記載されるとおり、下記の変更／仕様で行う。１）ヒド
ロキシエチルセルロース（１％  ＨＥＣ／０．２５％  ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０／０
．０５％消泡剤）を、２０％  ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の代わりに製剤ビヒクルと
して使用する。２）腹腔内注入ではなく経口胃管強制栄養により化合物を投与する。３）
腫瘍体積が、効能実験の場合は１５０〜２００ｍｍ３、及び標的阻害実験の場合は３００
〜３５０ｍｍ３の範囲に到達したときに化合物治療を開始する。４）１０日目の代わりに
７日目に腫瘍メチル化または腫瘍ＴＮＦＲＳＦ２１発現の阻害を測定する。
【０２７９】
腫瘍由来トリメチル化Ｈ３Ｋ２７のＥＬＩＳＡベース測定
腫瘍からヒストンを酸抽出するために、およそ０．５ｃｍ×０．２５ｃｍまたは２０〜
３０ｍｇ重量の腫瘍切片をＬｙｓｉｎｇ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｄ  ５００×２ｍＬ  Ａｄｄ  
ＲＮＡＳＥ／ＤＮＡＳＥを含まないチューブに、均質化のためのビーズ（ＭＰ  Ｂｉｏｍ
ｅｄｉｃａｌｓ、カタログ番号６９１３−５００）とともに入れる。６５０μＬの酸溶解
緩衝液（プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤（Ｒｏｃｈｅ、カタログ番号１１８３６１５３
００１）を含有する０．４Ｎ  ＨＣｌ）を添加する。腫瘍試料を２〜３回、速度６ｍ／秒
で２０秒間、ＦＡＳＴＰＲＥＰ（登録商標）ＦＰ１２０ホモジナイザにおいて均質化する
。試料を氷上に１時間置いて分離させる。上清をエッペンドルフチューブに移し、チュー
ブローテータ上に置き、４℃で一晩溶解させる。試料を８０００ｒｐｍで１０分間４℃で
遠心沈殿させる。上清を新たなチューブに移し、タンパク質濃度を測定する。
【０２８０】
１５０μＬ／ウェルのＭＳＤ遮断溶液Ａ（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ
（ＭＳＤ）、最終濃度３％）を、ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ（登録商標）トリメチルヒストン
Ｈ３（Ｋ２７）ＳＩＮＧＬＥＰＬＥＸ（登録商標）プレート（ＭＳＤ、カタログ番号：Ｎ
４５ＣＡ−１）に添加する。室温で１時間振盪させる。プレートを１倍ＭＳＤ  Ｔｒｉｓ
Ｗａｓｈ  Ｂｕｆｆｅｒ（商標）（ＭＳＤ）で洗浄する（３回）。０．２５μｇの腫瘍
溶解物を、１ウェル当たり２５μＬの酸溶解緩衝液を三重に分注する。４℃で一晩振盪さ
せる。プレートを１倍ＭＳＤ  Ｔｒｉｓ  Ｗａｓｈ  Ｂｕｆｆｅｒ（商標）で３回洗浄す
る。抗体希釈緩衝液（最終濃度１％  ＭＳＤ遮断剤−Ａ、０．１％  ＭＳＤ遮断剤Ｄ−Ｂ
、及び０．１％  ＭＳＤ（登録商標）遮断剤Ｄ−Ｇ）中に１．５μｇ／μＬの最終濃度ま
で希釈された２５μＬ／ウェルの検出抗体ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ（商標）−トリメチルヒス
トンＨ３（Ｋ２７）を添加する。室温で１〜２時間振盪させる。プレートを１倍ＭＳＤ  
Ｔｒｉｓ  Ｗａｓｈ  Ｂｕｆｆｅｒ（商標）で３回洗浄する。プレートを１００μＬ／ウ
ェルのＰＢＳ中４％ホルムアルデヒドの添加により固定する。室温で３０分間振盪させる
。プレートを１倍ＭＳＤ  Ｔｒｉｓ  Ｗａｓｈ  Ｂｕｆｆｅｒで３回洗浄する。１５０μ
Ｌ／ウェルの１倍ＭＳＤ（登録商標）Ｒｅａｄ  Ｂｕｆｆｅｒを添加し、ＭＳＤ  ＳＥＣ
ＴＯＲ（登録商標）Ｉｍａｇｅｒ  ６０００器具を使用して化学電界発光を測定する。本
発明の範囲内の化合物は、このアッセイにおいて実質的に上記のとおり試験され得る。例
えば、マウスにおける５０ｍｐｋの実施例１の化合物の１日２回投与は、腫瘍メチル化の
５３％阻害をもたらす（ｎ＝８マウス、ｐ＜０．０００１）。マウスにおける１５ｍｐｋ
の実施例３８の化合物の１日２回投与は、は、腫瘍メチル化の７３％阻害をもたらす（ｎ
＝８マウス、ｐ＜０．０００１）。
【０２８１】
腫瘍由来ＴＮＦＲＳＦ２１  ｍＲＮＡ発現のｑＰＣＲベース測定
腫瘍組織からＲＮＡを単離するために、およそ０．５ｃｍ×０．２５ｃｍまたは２０〜
３０ｍｇ重量の腫瘍切片をＬｙｓｉｎｇ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｄ  ５００×２ｍＬ  Ａｄｄ  
ＲＮＡＳＥ／ＤＮＡＳＥを含まないチューブに、均質化のためのビーズ（ＭＰ  Ｂｉｏｍ
ｅｄｉｃａｌｓ、カタログ番号６９１３−５００）とともに入れる。ＲＮＥＡＳＹ（登録
商標）キット（Ｑｉａｇｅｎ，カタログ番号７４１０４）から６５０μＬのＲＬＴ緩衝液
を添加する。試料を２〜３回、速度６で２０秒間、ＦＡＳＴＰＲＥＰ（登録商標）ＦＰ１
２０ホモジナイザにおいて均質化する。試料を氷上に置き、１０分間冷却する。１３００
０ｒｐｍで１０分間４℃で遠心分離する。上清をＱＩＡチューブに入れ、ＲＮＥＡＳＹ（
登録商標）キット（Ｑｉａｇｅｎ、カタログ番号７４１０４）を使用してＲＮＡを単離す
る。
【０２８２】
高能力ｃＤＮＡ逆転写キット（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号
４３６８８１３）を使用して、ｃＤＮＡを３μｇの腫瘍ＲＮＡから調製し、ＰＣＲ  Ｔｈ
ｅｒｍｏｃｙｃｌｅｒにおいて次のサイクル条件（２５℃で１０分、３７℃で２時間、４
℃で保持）で試料をインキュベートする。ｃＤＮＡ生成物を、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎ
ｔｉｆｉｃ  ＡＢｓｏｌｕｔｅ  Ｂｌｕｅ  ＱＰＣＲ  ＲＯＸミックス（Ａｐｐｌｉｅｄ
Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＡＢ−４１３９）及びＴＮＦＲＳＦ２１（Ａｐｐ
ｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号Ｈｓ０１５６０８９９＿ｍ１）用のＴａ
ｑｍａｎプローブ、及びハウスキーピング遺伝子ＧＡＰＤＨ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓ
ｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号Ｈｓ０２７５８９９１−ｇｌ）を使用して、Ａｐｐｌｉｅｄ
Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＶｉｉＡ  ７（商標）Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  ＰＣＲサイクラー
において増幅させる。ＴＮＦＲＳＦ２１サイクル閾値を算出し、そのそれぞれの試料のＧ
ＡＰＤＨレベルに正規化する。本発明の範囲内の化合物は、このアッセイにおいて実質的
に上記のとおり試験され得る。例えば、５０ｍｐｋの実施例１の化合物の１日２回投与は
、腫瘍ＴＮＦＲＳＦ２１遺伝子発現の２５倍増加をもたらす（ｎ＝８マウス、ｐ＜０．０
００１）。１５ｍｐｋの実施例３８の化合物の１日２回投与は、腫瘍ＴＮＦＲＳＦ２１遺
伝子発現の６０倍増加をもたらす（ｎ＝８マウス、ｐ＜０．０００１）。
【０２８３】
ＥＺＨ２阻害剤及び他の癌化学療法剤による併用治療
下記パラグラフは、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体及び／またはＭＬＬ複合体及び／またはＰＩ
３Ｋ経路の構成要素に突然変異の組み合わせを担持する卵巣癌、胃癌、肺癌、または結腸
直腸癌の治療において、限定されないが、実施例１または実施例３８を含む、ＥＺＨ２阻
害剤の単独で及び／または標準治療（ＳｏＣ）化学療法との組み合わせでの使用を支持す
る証拠を提供する。これらには、ＰＴＥＮもしくはＰＩＫ３ＣＡにおける突然変異と組み
合わされたＡＲＩＤ１Ａタンパク質発現及び／またはトレオニン３０８（Ｔｈｒ３０８）
上でリン酸化されたＡｋｔの構成的タンパク質発現を欠失する卵巣癌が含まれるが、これ
に限定されない。追加として、これらには、ＳＭＡＲＣＡ２及びＳＭＡＲＣＡ４両方のタ
ンパク質発現を欠失する卵巣癌が含まれるが、これに限定されない。追加として、これら
には、ＡＲＩＤ１Ａにおけるヘテロ接合性機能喪失（ＬＯＦ）突然変異（ナンセンス、フ
レームシフト、及びコーディング−スプライス突然変異が含まれるが、これらに限定され
ない）を、ＭＬＬ２におけるヘテロ接合性ＬＯＦ突然変異と組み合わせて担持するが、Ｔ
Ｐ５３におけるホモ接合性突然変異を担持しない胃癌が含まれるが、これに限定されない
。追加として、これらには、ＡＲＩＤ１Ａにおけるヘテロ接合性ＬＯＦ突然変異（ナンセ
ンス、フレームシフト、及びコーディング−スプライス突然変異が含まれるが、これらに
限定されない）を、ＰＴＥＮもしくはＰＩＫ３ＣＡにおける突然変異及び／またはＴｈｒ
３０８上でリン酸化されたＡｋｔの構成的タンパク質発現と組み合わせて担持するが、Ｔ
Ｐ５３におけるホモ接合性突然変異を担持しない胃癌が含まれるが、これに限定されない
。追加として、これらには、ＭＬＬ３におけるヘテロ接合性ＬＯＦ突然変異を有する肺癌
が含まれるが、これに限定されない。追加として、これらには、ＰＴＥＮもしくはＰＩＫ
３ＣＡにおける突然変異を有する突然変異と組み合わされたＡＲＩＤ１Ａにおけるヘテロ
接合性ＬＯＦ突然変異及び／またはＴｈｒ３０８）上でリン酸化されたＡｋｔの構成的タ
ンパク質発現を有する結腸直腸癌が含まれるが、これに限定されない。
【０２８４】
７日または１０日増殖アッセイにおいて、実施例１または実施例３８への応答について
、卵巣癌細胞株を試験する。各細胞株を細胞数及び分裂スケジュールについて最適化し、
これが７日または１０日の期間中に９６ウェルフォーマットでログ相成長を最大化する。
０日目に、細胞を９６−ウェル黒色透明底のポリ−Ｄ−リジンで被覆された９６−ウェル
プレート（ＢＤ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＢＤ  ＢＩＯＣＯＡＴ（商標）Ｃｅｌｌｗａ
ｒｅ、ポリリジン、カタログ番号３５４６４０）に、総量９０μＬの細胞培地に播種し、
３７℃／５％  ＣＯ２で１８〜２４時間インキュベートする。１日目に、２％ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号Ｄ２４３８）を含有す
る１５０μＬ培地を、９６−ウェル透明平底プレート（ＣＯＲＮＩＮＧ（登録商標）ＣＯ
ＳＴＡＲ（登録商標）細胞培養プレートカタログ番号３５９６）のカラム３〜１２に添加
することによって化合物希釈プレートを調製する。１００％  ＤＭＳＯ中の実施例１また
は実施例３８の１０ｍＭストックを調製し、細胞培養培地中２００μＭの作用濃度までさ
らに希釈する。２２５μＬの実施例１または実施例３８を、化合物希釈プレートのカラム
２に添加し、カラム３〜１２で試験化合物の１：３  １０点連続希釈を調製する。１０μ
Ｌの連続して希釈した化合物を細胞プレートに添加し、１ｎＭ〜２０μＭの最終試験化合
物濃度範囲、及び０．２％のＤＭＳＯの最終濃度を得る。７日または１０日アッセイ期間
の最後に、細胞にＣＥＬＬＴＩＴＥＲ−ＧＬＯ（登録商標）発酵細胞生存性アッセイ（Ｐ
ｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７５７０）を下記のとおり行う。１）ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ
−ＧＬＯ（登録商標）緩衝液を解凍し、室温に平衡させる。２）凍結乾燥させたＣＥＬＬ
ＴＩＴＥＲ−ＧＬＯ（登録商標）基質を室温に平衡させる。３）ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ−Ｇ
ＬＯ（登録商標）緩衝液を基質瓶に移し、ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ−ＧＬＯ（登録商標）試薬
を形成する。４）細胞プレートを室温に平衡させる。５）付着性細胞の場合のみ、細胞プ
レートから培地を除去する。６）２５μＬ  ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ−ＧＬＯ（登録商標）試
薬を各ウェルに添加する。７）プレートを室温で追加の２０〜３０分間インキュベートさ
せる。８）Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ  ２１０４  Ｍｕｌｔｉ  Ｄｅ
ｔｅｃｔｉｏｎマイクロプレートリーダーを使用して発光を読み取る。
【０２８５】
Ｙｅ，Ｘ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２８３：
５２０−３２に記載されるとおり、卵巣癌細胞株の全細胞溶解物を誘導し、ＳＷＩ／ＳＮ
Ｆ複合体、ＭＬＬ複合体、及びＰＩ３Ｋ経路構成要素（ＡＲＩＤ１Ａ、ＳＭＡＲＣＡ２、
ＳＭＡＲＣＡ４（３〜８％  ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）を含む）及びＴｈｒ３０８上でリン酸化
されたＡｋｔ（４〜２０％  ＳＤＳ−ＰＡＧＥを使用する）のタンパク質発現について、
下記の抗体を使用してウェスタンブロットにより測定する。抗ＡＲＩＤ１Ａ（Ｂｅｔｈｙ
ｌ、カタログ番号Ａ３０１−０４０Ａ）、抗ＳＭＡＲＣＡ２／ＢＲＭ（Ａｂｃａｍ、カタ
ログ番号ａｂ１５５９７）、抗ＢＲＧ１／ＳＭＡＲＣＡ４（Ｂｅｔｈｙｌ、カタログ番号
Ａ３００−８１３Ａ）、及び抗リン−Ａｋｔ（Ｔｈｒ３０８）抗体Ｄ２５Ｅ６（Ｃｅｌｌ
Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ番号１３０３８）。抗Ａｋｔ（ｐａｎ）抗体４０Ｄ４（
Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇカタログ番号２９２０）及び抗−β−アクチンＡＣ−７４
（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ａ２２２８）抗体を使用し、タンパク質負荷のための対照と
して総Ａｋｔ及びアクチンレベルを測定する。
【０２８６】
表１は、卵巣細胞株に対する実施例３８の効果を要約し、ＡＲＩＤ１Ａ陰性かつＡｋｔ
のＴｈｒ３０８上でリン酸化されるか、またはＳＭＡＲＣＡ２及びＳＭＡＲＣＡ４両方に
おける発現を欠失するかのいずれかである卵巣癌細胞株におけるＥＺＨ２阻害剤の感受性
を示す。
【表１０】
0006704040.tif 000206
【０２８７】
卵巣癌ＳｏＣカルボプラチン＋パクリタキセルと比較した実施例３８の効果を、Ａ２７
８０異種移植モデルを使用してインビボで試験する。５０％  ＭＡＴＲＩＧＥＬ（登録商
標）中の２００万個のＡ２７８０細胞を、１群当たり１０匹の無胸腺ヌードマウス（Ｅｎ
ｖｉｇｏ  ＲＭＳ，Ｉｎｃ．，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ  ＩＮ）の右後部横腹に皮下的
に移植する。腫瘍体積が１００〜１５０ｍｍ３に到達したときに処置を開始する。動物を
実施例３８で５日間前処置し、続いて実施例３８及びＳｏＣを、少なくとも追加の２３日
間またはビヒクル腫瘍体積が２０００ｍｍ３に到達するまで同時投与する。実施例３８を
１％  ＨＥＣ／０．２５％  ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０／０．０５％消泡剤中で製剤化
し、５０ｍｐｋで１日２回（ＢＩＤ）経口胃管強制栄養（ｐ．ｏ．）によって投与する。
カルボプラチン（ＡＰＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＮＤＣ  ６３３２３−１７
２−６０）をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で製剤化し、６０ｍｐｋを２週間毎に（
Ｑ１４Ｄ）腹腔内（ｉ．ｐ．）注入によって投与する。パクリタキセル（Ｈｏｓｐｉｒａ
，Ｉｎｃ  ＮＤＣ  ６１７０３−３４２−５０）をＰＢＳ中で製剤化し、１０ｍｐｋをＱ
１４Ｄで静脈内（ＩＶ）注入により投与する。腫瘍成長阻害をΔＴＴ／Ｃ（％）として測
定し、個々の動物の平均として算出する。［（実施例３８処置２８日目の腫瘍体積−０日
目の腫瘍体積）を（ビヒクル処置２８日目の腫瘍体積−０日目の腫瘍体積）で除し］１０
０を掛ける。表２は、処置の２８日目におけるＡ２７８０腫瘍成長に対する実施例３８及
び卵巣癌ＳｏＣの効果の結果を要約する。Ａ２７８０腫瘍成長に対するＳｏＣ単独の弱い
効果とは対照的に、Ａ２７８０腫瘍成長の著しい阻害が、５０ｍｐｋ  ＢＩＤ  ｐ．ｏ．
実施例３８単独での処置に続いて、及び５０ｍｐｋ  ＱＤ  ｐ．ｏ．実施例３８とＳｏＣ
との組み合わせでの処置に続いて観測される。
【表１１】
0006704040.tif 000207
【０２８８】
ＳＴＡＲＴ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ｈｔｔｐ：／／ｓｔａｒｔｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．ｎ
ｅｔ／）は、患者由来の腫瘍モデルのプラットフォームを有する。ＳＷＩ／ＳＮＦ構成要
素機能喪失及びＰＩ３Ｋ経路突然変異の存在または不在に基づいて、２つのＳＴＡＲＴ  
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ卵巣患者由来モデルを選択し、腫瘍成長に対する実施例１の効果につ
いてＳＴＡＲＴ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙにおいて試験する。それぞれ２マウスの２つの群を
２８日間処置する。群１を、卵巣標準治療（ＳｏＣ）構成要素カルボプラチン（０．９％
ＮａＣｌ中で製剤化し、６０ｍｐｋ  Ｑ１４Ｄ  ｉ．ｐ．で投与する）及びパクリタキ
セル（０．９％  ＮａＣｌ中で製剤化し、１０ｍｐｋ  Ｑ１４Ｄ  ＩＶで投与する）で処
置する。群２を、実施例１（１％  ＨＥＣ／０．２５％  ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０／
０．０５％消泡剤中で製剤化し、５０ｍｐｋ  ＢＩＤ  ｐ．ｏ．で投与する）で５日間前
処置し、続いて実施例１及びＳｏＣを２３日間、または腫瘍体積が２０００ｍｍ３に到達
するまで同時投与する。腫瘍再成長が観測されるまで、投与中止後２８日目に併用処置で
腫瘍静止または後退を示すモデルをモニタリングする。腫瘍体積の平均変化率％を、０日
目のベースライン腫瘍体積と比較し、平均として算出する。［（処置ｘ日目の腫瘍体積−
０日目の腫瘍体積）を０日目の腫瘍体積で除し］１００を掛ける。表３は、２つの患者由
来卵巣腫瘍モデルの成長に対する実施例１処置の効果を要約する。ＳＴ８８４−実施例１
処置で著しい腫瘍成長阻害を示す患者由来卵巣腫瘍モデルは、ＰＩＫ３ＣＡにおける突然
変異と併せて、ＡＲＩＤ１Ａにおけるホモ接合性突然変異を担持する。対照的に、ＳＴ４
１６−ヘテロ接合性突然変異型ＡＲＩＤ１Ａであり、ＰＩＫ３ＣＡまたはＰＴＥＮにおけ
る突然変異のない患者由来卵巣腫瘍モデルは、実施例１処置で腫瘍成長阻害を示さない。
【表１２】
0006704040.tif 000208
【０２８９】
Ｏｎｃｏｔｅｓｔ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｎｃｏｔｅｓｔ．ｃｏｍ／）もまた、患
者から直接移植され、ＰＤＸとしてヌードマウスにおいて皮下的に継代された患者腫瘍外
移植片の確立された大集合を有する。機能喪失（ＬＯＦ）ＳＷＩ／ＳＮＦ及び／またはＭ
ＬＬ複合体突然変異の存在に基づいて、９つのＯｎｃｏｔｅｓｔ胃ＰＤＸを選択し、腫瘍
成長に対する実施例１またはビヒクルの効果についてＯｎｃｏｔｅｓｔにおいて試験する
。モデルＧＸＡ−３０１１の場合、１群当たり５動物を試験し、ビヒクル（１％  ＨＥＣ
／０．２５％  ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０／０．０５％消泡剤）または実施例１のいず
れかを５０ｍｐｋ  ＢＩＤ  ｐ．ｏ．で２８日間処置する。腫瘍再成長が観測されるまで
、投与中止後２８日目に腫瘍静止または後退を示すモデルをモニタリングする。ΔＴ／Ｃ
（％）を個々の動物の平均として算出する。［（実施例１処置２８日目以降の腫瘍体積−
０日目の腫瘍体積）を（ビヒクル処置２８日目以降の腫瘍体積−０日目の腫瘍体積）で除
し］１００を掛ける。
【０２９０】
Ｏｎｃｏｔｅｓｔ胃ＰＤＸの場合、それぞれ２マウスの２つの群を２８日間処置する。
群１を、胃標準治療（ＳｏＣ）化合物オキサリプラチン（５％グルコース中で製剤化し、
８ｍｐｋ  Ｑ１４Ｄ  ｉ．ｐ．で投与する）及びパクリタキセル（０．９％  ＮａＣｌ中
で製剤化し、１０ｍｐｋ  Ｑ１４Ｄ  ＩＶで投与する）で処置する。群２の動物を、実施
例１（１％  ＨＥＣ／０．２５％  ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０／０．０５％消泡剤中で
製剤化し、５０ｍｐｋ  ＢＩＤ  ｐ．ｏ．で投与する）で５日間前処置し、続いて実施例
１及びＳｏＣを２３日間、または腫瘍体積が２０００ｍｍ３に到達するまで同時投与する
。腫瘍体積の平均変化率％を、個々の動物の平均として算出する。［（処置２８日目以降
の腫瘍体積−０日目の腫瘍体積）を０日目の腫瘍体積で除し］１００を掛ける。
【０２９１】
表４は、患者由来胃癌モデル（癌または腺癌）の成長に対する実施例１処置の効果の結
果を要約し、成長が実施例１処置で妨害されたモデルが、２つの突然変異を担持すること
を示す。１）ＡＲＩＤ１Ａにおける少なくとも１つのヘテロ接合性ＬＯＦ突然変異、なら
びに２）ＭＩＬＬ２におけるヘテロ接合性ＬＯＦ（ＰＤＸ、ＧＸＡ−３０５２、ＧＸＡ−
３０７９、ＧＸＡ−３０８３）及び／またはＰＩ３Ｋ経路の化合物に影響を及ぼす突然変
異（ＰＩＫ３ＣＡ及びＰＴＥＮが含まれるが、これらに限定されない。ＰＤＸ  ＧＸＡ−
３００２及びＧＸＡ−３００５において見出される）のいずれか。実施例１処置に続いて
成長が阻害されないモデルは、ＡＲＩＤ１ＡまたはＭＬＬ２におけるＬＯＦ突然変異状態
にかかわらず（ＰＤＸ  ＧＸＡ  ３０１１と同様）、及びＰＩ３Ｋ経路の構成要素の突然
変異状態にかかわらず（ＰＤＸ  ＧＸＡ−３０６９と同様）、ｐ５３におけるホモ接合性
突然変異を有する。
【表１３】
0006704040.tif 000209
【０２９２】
同様に、２つのヘテロ接合性ＭＬＬ３機能喪失突然変異を担持する患者由来肺腫瘍モデ
ルＬＸＦＥ  ９３７の成長は、肺癌ＳｏＣゲムシタビン（０．９％  ＮａＣｌ中で製剤化
し、週１回１２０ｍｐｋ  ｉ．ｐ．で投与する）＋シスプラチン（０．９％  ＮａＣｌ中
で製剤化し、３．２ｍｐｋで週１回皮下的に投与する）と組み合わせた実施例１での処置
に続いて著しく阻害される。データを表５に示す。
【表１４】
0006704040.tif 000210
【０２９３】
同様に、ＡＲＩＤ１Ａタンパク質を発現せず、ＰＩＫ３ＣＡ及びＰＴＥＮにおける突然
変異を担持する患者由来結腸直腸腫瘍ＣＸＦ  １０３４は、ＳｏＣ併用イリノテカン塩酸
塩三水和物（０．９％  ＮａＣｌ中で製剤化し、２０ｍｐｋ  Ｑ７Ｄ  ＩＶで投与する）
＋オキサリプラチン（５％グルコース中で製剤化し、８ｍｐｋ  Ｑ１４Ｄ  ｉ．ｐ．で投
与する）との実施例１で試験した場合、著しく成長阻害される。データを表６に示す。
【表１５】
0006704040.tif 000211
【０２９４】
結論として、上記の結果は、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体及び／またはＭＬＬ複合体及び／ま
たはＰＩ３Ｋ経路の構成要素における突然変異の組み合わせを担持する、卵巣癌、胃癌、
肺癌、または結腸直腸癌の治療における、実施例１または実施例３８を含むが、これらに
限定されないＥＺＨ２阻害剤の、単独で及び／または標準治療（ＳｏＣ）化学療法との組
み合わせでの使用を支持する証拠を提供する。
【０２９５】
本発明の化合物は、好ましくは様々な経路によって投与される医薬組成物として製剤化
される。最も好ましくは、そのような組成物は、経口投与用である。そのような医薬組成
物及びそれを調製するためのプロセスは、当該技術分野において周知である。例えば、Ｒ
ＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡ
ＲＭＡＣＹ（Ｄ．Ｔｒｏｙ，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，２１ｓｔ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎ
ｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５）を参照されたい。
【０２９６】
患者におけるＳｏＣ化合物の投与量は、承認された用量により投与され得るか、または
医師の推奨に従い変動し得る。ＳｏＣ化合物の用量の例は、例えば、下記のとおりである
。卵巣癌の場合、カルボプラチン＋パクリタキセルの用量は、３週間毎に１７５ｍｇ／ｍ
２  ＩＶのパクリタキセルに続いて、３週間毎に１７５ｍｇ／ｍ２  ＩＶのカルボプラチ
ンであり得る。胃癌の場合、パクリタキセル＋オキサリプラチンの用量は、週１回５０ｍ
ｇ／ｍ２  ＩＶのパクリタキセル及び週１回ＡＵＣ  ２ｍｇ／ｍＬのオキサリプラチンで
あり得る。肺癌の場合、ゲムシタビン＋シスプラチンの投与量は、３週間毎に１２５０ｍ
ｇ／ｍ２  ＩＶのゲムシタビン＋３週間毎に７５ｍｇ／ｍ２  ＩＶのシスプラチンであり
得る。結腸直腸癌の場合、イリノテカン＋オキサリプラチンの用量は、週１回１２５ｍｇ
／ｍ２  ＩＶまたは３週間毎の３５０ｍｇ／ｍ２  ＩＶのイリノテカン及び２週間毎の８
５ｍｇ／ｍ２  ＩＶのオキサリプラチンであり得る。（ＳｏＣ処置投与量についての参照
文献は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙａｄｖｉｓｏｒ．ｃｏｍ／
ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ−ｃａｎｃｅｒｓ／ｇａｓｔｒｉｃ−ｃａｎｃｅｒ−
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｒｅｇｉｍｅｎｓ／ａｒｔｉｃｌｅ／２１８１５９／においても見
出され得る）。
【０２９７】
本発明のＥＺＨ２化合物は、一般に広い投与量範囲にわたって有効である。例えば、１
日当たりの投与量は、最大５０００ｍｇ／日、好ましくは約１００〜２０００ｍｇ／日の
日用量範囲に含まれ得、１回以上の用量で投与される。しかしながら、実際に投与される
化合物の量は、治療される病態、選択された投与経路、投与される実際の化合物（複数可
）、個々の患者の年齢、体重、及び応答、ならびに患者の症状の重症度を含む関連状況に
照らして医師によって決定されることが理解されよう。