(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
自閉スペクトラム症の症状又は統合失調症の症状を有し、感覚運動ゲーティング機能の改善を必要とする対象の感覚運動ゲーティング機能の改善用組成物であって、
エンテロコッカス・フェカリス属細菌を含む組成物。
【請求項２】
前記対象が、不安、自閉スペクトラム症（ＡＳＤ）、統合失調症、又は１つ以上のＡＳＤの症状に伴う消化管病態若しくは免疫学的病態を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記対象が、さらに、コミュニケーション行動の改善を必要とする、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記改善を必要とするコミュニケーション行動が、社交性障害、言語理解障害、発語障害、及びコミュニケーション障害の少なくとも１つを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
組成物に含まれる有効成分が、実質的に、エンテロコッカス・フェカリス属細菌からなる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記エンテロコッカス・フェカリス属細菌が組成物中に含まれており、該組成物がエンテロコッカス・フェカリス属細菌以外の細菌を実質的に含んでいない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
１種以上のバクテロイデス属細菌をさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記１種以上のバクテロイデス属細菌が、Ｂ．テタイオタオミクロン（B.thetaiotaomicron）、Ｂ．ブルガタス（B.vulgatus）、Ｂ．フラジリス（B.fragilis）、又はこれらの混合物を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記１種以上のバクテロイデス属細菌が、Ｂ．テタイオタオミクロン、Ｂ．ブルガタス、又はこれらの混合物を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
組成物に含まれる有効成分が、実質的にエンテロコッカス・フェカリス属細菌と１種以上のバクテロイデス属細菌の混合物からなる、請求項７〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記エンテロコッカス・フェカリス属細菌及び前記１種以上のバクテロイデス属細菌が組成物中に含まれており、該組成物がエンテロコッカス・フェカリス属細菌及びバクテロイデス属細菌以外の細菌を実質的に含んでいない、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
組成物に含まれる有効成分が、実質的に、
エンテロコッカス・フェカリス属細菌及びＢ．フラジリスの混合物；
エンテロコッカス・フェカリス属細菌及びＢ．テタイオタオミクロンの混合物；
エンテロコッカス・フェカリス属細菌及びＢ．ブルガタスの混合物；
エンテロコッカス・フェカリス属細菌、Ｂ．フラジリス、及びＢ．テタイオタオミクロンの混合物；
エンテロコッカス・フェカリス属細菌、Ｂ．フラジリス、及びＢ．ブルガタスの混合物；
エンテロコッカス・フェカリス属細菌、Ｂ．テタイオタオミクロン、及びＢ．ブルガタスの混合物；又は
エンテロコッカス・フェカリス属細菌、Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、及びＢ．ブルガタスの混合物からなる、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
組成物に含まれる有効成分が、実質的に、
エンテロコッカス・フェカリス属細菌及びＢ．テタイオタオミクロンの混合物；
エンテロコッカス・フェカリス属細菌及びＢ．ブルガタスの混合物；又は
エンテロコッカス・フェカリス属細菌、Ｂ．テタイオタオミクロン、及びＢ．ブルガタスの混合物からなる、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記エンテロコッカス・フェカリス属細菌が、１種以上のバクテロイデス属細菌とは別に投与され、該エンテロコッカス・フェカリス属細菌の有効量及び該１種以上のバクテロイデス属細菌がいずれも、エンテロコッカス・フェカリス属細菌及びバクテロイデス属細菌以外の細菌を実質的に含んでいない形態で投与される、請求項７〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記エンテロコッカス・フェカリス属細菌及び１種以上のバクテロイデス属細菌が組成物中に含まれており、該組成物がエンテロコッカス・フェカリス属細菌、Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、及びＢ．ブルガタス以外の細菌を実質的に含んでいない、請求項７〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記エンテロコッカス・フェカリス属細菌及び１種以上のバクテロイデス属細菌が組成物中に含まれており、該組成物がエンテロコッカス・フェカリス属細菌、Ｂ．テタイオタオミクロン、及びＢ．ブルガタス以外の細菌を実質的に含んでいない、請求項７〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記エンテロコッカス・フェカリス属細菌が、バクテロイデス属細菌と併用投与された場合に効果を発揮する、請求項７〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
エンテロコッカス・フェカリス属細菌及びバクテロイデス属細菌を含む、自閉スペクトラム症（ＡＳＤ）における感覚運動ゲーティング機能の改善用組成物。
【請求項１９】
Ｅ．フェカリス、Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン及びＢ．ブルガタス以外の細菌を実質的に含んでいない、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
Ｅ．フェカリス、Ｂ．テタイオタオミクロン及びＢ．ブルガタス以外の細菌を実質的に含んでいない、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
組成物に含まれる有効成分が、実質的に、
エンテロコッカス・フェカリス属細菌及びＢ．テタイオタオミクロンの混合物；
エンテロコッカス・フェカリス属細菌及びＢ．ブルガタスの混合物；又は
エンテロコッカス・フェカリス属細菌、Ｂ．テタイオタオミクロン、及びＢ．ブルガタスの混合物からなる、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
組成物に含まれる有効成分が、実質的に、
エンテロコッカス・フェカリス属細菌及びＢ．フラジリスの混合物；
エンテロコッカス・フェカリス属細菌及びＢ．テタイオタオミクロンの混合物；
エンテロコッカス・フェカリス属細菌及びＢ．ブルガタスの混合物；
エンテロコッカス・フェカリス属細菌、Ｂ．フラジリス、及びＢ．テタイオタオミクロンの混合物；
エンテロコッカス・フェカリス属細菌、Ｂ．フラジリス、及びＢ．ブルガタスの混合物；
エンテロコッカス・フェカリス属細菌、Ｂ．テタイオタオミクロン、及びＢ．ブルガタスの混合物；又は
エンテロコッカス・フェカリス属細菌、Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、及びＢ．ブルガタスの混合物からなる、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は２０１４年１０月３０日に出願された米国仮出願第６２／０７２，８７３号の利益を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
連邦政府資金による研究開発の記載
本発明は、米陸軍研究事務所によって供与された助成金番号Ｗ８１ＸＷＨ−１１−１−０５１５に基づく政府の支援を得てなされたものである。米国政府は、本発明に対して一定の権利を有する。
【０００３】
分野
本明細書の実施形態のいくつかは、概してプロバイオティクス組成物に関し、このプロバイオティクス組成物は、自閉スペクトラム症（ＡＳＤ）の症状を治療するために使用することができる。
【背景技術】
【０００４】
自閉スペクトル症（ＡＳＤ）は、反復行動、社会性障害及びコミュニケーション障害の有無及びその重症度によって特徴付けられる神経発達症群の一種である。ＡＳＤの有病率は増加し続けており、現在、米国において子ども６８人中１人がＡＳＤであると診断され（ＣＤＣ、２０１２年）、世界の他国においても有病率はほぼ同じである。ＡＳＤは、遺伝性危険因子及び環境危険因子の組み合わせによって発症すると考えられている。げっ歯類及びサルの母体免疫活性化（ＭＩＡ）モデルを作製すると、該モデルの子がＡＳＤ関連神経病理学的異常及びＡＳＤ関連行動異常を頻繁に起こすことが多数の臨床前研究で示されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書の実施形態のいくつかによると、コミュニケーション行動の改善又は感覚運動ゲーティング機能の改善を必要とする対象において、コミュニケーション行動又は感覚運動ゲーティング機能を改善する方法が提供される。いくつかの実施形態において、前記方法は、自閉スペクトラム症の症状又は統合失調症の症状を有し、コミュニケーション行動の改善又は感覚運動ゲーティング機能の改善を必要とする対象を特定することを含む。いくつかの実施形態において、前記方法は、１種以上のエンテロコッカス属細菌の有効量を前記対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、前記対象は、不安、自閉スペクトラム症（ＡＳＤ）、統合失調症、又は１つ以上のＡＳＤの症状に伴う消化管病態若しくは免疫学的病態を有する。いくつかの実施形態において、前記対象は、感覚運動ゲーティングの改善を必要とする。いくつかの実施形態において、前記対象は、感覚運動ゲーティングの改善及びコミュニケーション行動の改善を必要とする。いくつかの実施形態において、改善を必要とする前記コミュニケーション行動は、社交性障害、言語理解障害、発語障害、及びコミュニケーション障害の少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態において、前記方法において前記対象に投与される単一の有効成分は、実質的に、１種以上のエンテロコッカス属細菌からなる。いくつかの実施形態において、前記１種以上のエンテロコッカス属細菌の有効量は組成物中に含まれており、該組成物はエンテロコッカス属細菌以外の細菌を実質的に含んでいない。いくつかの実施形態において、前記１種以上のエンテロコッカス属細菌はＥ．フェカリス（E.faecalis）を含む。いくつかの実施形態において、前記方法において前記対象に投与される単一の有効成分は実質的にＥ．フェカリスからなる。いくつかの実施形態において、前記１種以上のエンテロコッカス属細菌の有効量は組成物中に含まれており、該組成物はＥ．フェカリス以外の細菌を実質的に含んでいない。いくつかの実施形態において、前記方法は、前記対象に１種以上のバクテロイデス属細菌の有効量を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記１種以上のバクテロイデス属細菌は、Ｂ．テタイオタオミクロン（B.thetaiotaomicron）、Ｂ．ブルガタス（B.vulgatus）、又はこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、前記１種以上のバクテロイデス属細菌は、Ｂ．フラジリス（B.fragilis）、Ｂ．テタイオタオミクロン、Ｂ．ブルガタス、又はこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、前記１種以上のバクテロイデス属細菌は、Ｂ．テタイオタオミクロン、Ｂ．ブルガタス、若しくはＢ．フラジリス又はこれらの細菌の２種又は３種の混合物を含む（例えばＢ．テタイオタオミクロンとＢ．ブルガタスの組み合わせ；Ｂ．テタイオタオミクロンとＢ．フラジリスの組み合わせ；Ｂ．ブルガタスとＢ．フラジリスの組み合わせ；又はＢ．テタイオタオミクロンとＢ．ブルガタスとＢ．フラジリスの組み合わせ）。いくつかの実施形態において、前記方法において前記対象に投与される単一の有効成分は、実質的に、１種以上のエンテロコッカス属細菌と１種以上のバクテロイデス属細菌の混合物からなる。いくつかの実施形態において、前記１種以上のエンテロコッカス属細菌の有効量及び前記１種以上のバクテロイデス属細菌の有効量は組成物中に含まれており、該組成物は、エンテロコッカス属細菌及びバクテロイデス属細菌以外の細菌を実質的に含んでいない。いくつかの実施形態において、前記方法において前記対象に投与される単一の有効成分は、実質的に、エンテロコッカス属細菌とＢ．テタイオタオミクロンの混合物；エンテロコッカス属細菌とＢ．ブルガタスの混合物；又はエンテロコッカス属細菌とＢ．テタイオタオミクロンとＢ．ブルガタスの混合物からなる。いくつかの実施形態において、前記方法において前記対象に投与される単一の有効成分は、実質的に、エンテロコッカス属細菌とＢ．フラジリスの混合物；エンテロコッカス属細菌とＢ．テタイオタオミクロンの混合物；エンテロコッカス属細菌とＢ．ブルガタスの混合物；エンテロコッカス属細菌とＢ．フラジリスとＢ．テタイオタオミクロンの混合物；エンテロコッカス属細菌とＢ．フラジリスとＢ．ブルガタスの混合物；エンテロコッカス属細菌とＢ．テタイオタオミクロンとＢ．ブルガタスの混合物；又はエンテロコッカス属細菌とＢ．フラジリスとＢ．テタイオタオミクロンとＢ．ブルガタスの混合物からなる。いくつかの実施形態において、前記１種以上のエンテロコッカス属細菌の有効量は、前記１種以上のバクテロイデス属細菌の有効量とは別に投与され、該１種以上のエンテロコッカス属細菌の有効量及び該１種以上のバクテロイデス属細菌の有効量はいずれも、エンテロコッカス属細菌及びバクテロイデス属細菌以外の細菌を実質的に含んでいない形態で投与される。いくつかの実施形態において、前記１種以上のエンテロコッカス属細菌の有効量及び前記１種以上のバクテロイデス属細菌の有効量は組成物中に含まれており、該組成物は、エンテロコッカス属細菌、Ｂ．テタイオタオミクロン、及びＢ．ブルガタス以外の細菌を実質的に含んでいない。いくつかの実施形態において、前記１種以上のエンテロコッカス属細菌の有効量及び前記１種以上のバクテロイデス属細菌の有効量は組成物中に含まれており、該組成物は、エンテロコッカス属細菌、Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、及びＢ．ブルガタス以外の細菌を実質的に含んでいない。いくつかの実施形態において、前記１種以上のエンテロコッカス属細菌の有効量は、バクテロイデス属細菌と併用投与された場合に効果を発揮する。いくつかの実施形態において、前記１種以上のエンテロコッカス属細菌の有効量は、少なくとも約１０７コロニー形成単位（ｃｆｕ）を含み、例えば少なくとも約１０７ｃｆｕ、少なくとも約１０８ｃｆｕ、少なくとも約１０９ｃｆｕ、少なくとも約１０１０ｃｆｕ、少なくとも約１０１１ｃｆｕ、又は少なくとも約１０１２ｃｆｕを含む。
【０００６】
いくつかの実施形態において、組成物が提供される。前記組成物は、エンテロコッカス属細菌及びバクテロイデス属細菌を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、前記組成物は、Ｅ．フェカリス、Ｂ．テタイオタオミクロン及びＢ．ブルガタス以外の細菌を実質的に含んでいない。いくつかの実施形態において、前記組成物は、Ｅ．フェカリス、Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン及びＢ．ブルガタス以外の細菌を実質的に含んでいない。いくつかの実施形態において、前記組成物は、エンテロコッカス属細菌とＢ．テタイオタオミクロンの混合物；エンテロコッカス属細菌とＢ．ブルガタスの混合物；又はエンテロコッカス属細菌とＢ．テタイオタオミクロンとＢ．ブルガタスの混合物を含む。いくつかの実施形態において、前記組成物は、エンテロコッカス属細菌とＢ．テタイオタオミクロンの混合物；エンテロコッカス属細菌とＢ．フラジリスの混合物；エンテロコッカス属細菌とＢ．ブルガタスの混合物；エンテロコッカス属細菌とＢ．テタイオタオミクロンとＢ．ブルガタスの混合物；エンテロコッカス属細菌とＢ．フラジリスとＢ．ブルガタスの混合物；エンテロコッカス属細菌とＢ．テタイオタオミクロンとＢ．フラジリスの混合物；又はエンテロコッカス属細菌とＢ．フラジリスとＢ．テタイオタオミクロンとＢ．ブルガタスの混合物を含む。いくつかの実施形態において、前記組成物は、少なくとも約１０７コロニー形成単位（ｃｆｕ）のエンテロコッカス属細菌を含み、例えば少なくとも約１０７ｃｆｕ、少なくとも約１０８ｃｆｕ、少なくとも約１０９ｃｆｕ、少なくとも約１０１０ｃｆｕ、少なくとも約１０１１ｃｆｕ、又は少なくとも約１０１２ｃｆｕのエンテロコッカス属細菌を含む。いくつかの実施形態において、前記組成物は、少なくとも約１０７コロニー形成単位（ｃｆｕ）のバクテロイデス属細菌を含み、例えば少なくとも約１０７ｃｆｕ、少なくとも約１０８ｃｆｕ、少なくとも約１０９ｃｆｕ、少なくとも約１０１０ｃｆｕ、少なくとも約１０１１ｃｆｕ、又は少なくとも約１０１２ｃｆｕのバクテロイデス属細菌を含む。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】本明細書の実施形態のいくつかに記載されているように、母体免疫活性化（ＭＩＡ）自閉症マウスモデルの消化管バリアの完全性における障害が、Ｂ．フラジリス、ポリサッカライドＡを欠損した（ｄＰＳＡ）変異型Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、又はＢ．ブルガタスを用いた短期間の出生後処置により改善されるが、Ｅ．フェカリスを用いた処置では改善しないことを示すグラフである。
【０００８】
【図２】図２Ａ及び図２Ｂは、本明細書の実施形態のいくつかに記載されているように、母体免疫活性化（ＭＩＡ）自閉症マウスモデルの不安様行動が、Ｂ．フラジリス、ポリサッカライドＡを欠損した（ｄＰＳＡ）変異型Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、又はＢ．ブルガタスを用いた短期間の出生後処置により改善されるが、Ｅ．フェカリスを用いた処置では改善しないことを示す一連のグラフである。図２Ａは中心への侵入回数を示す。図２Ｂは中心における滞在時間を示す。
【０００９】
【図３】本明細書の実施形態のいくつかに記載されているように、母体免疫活性化（ＭＩＡ）自閉症マウスモデルの反復行動が、Ｂ．フラジリス、ポリサッカライドＡを欠損した（ｄＰＳＡ）変異型Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、又はＢ．ブルガタスを用いた短期間の出生後処置により改善されるが、Ｅ．フェカリスを用いた処置では改善されないことを示すグラフである。
【００１０】
【図４】図４Ａ〜図４Ｃは、本明細書の実施形態のいくつかに記載されているように、母体免疫活性化（ＭＩＡ）自閉症マウスモデルのコミュニケーション行動が、Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、Ｂ．ブルガタス又はＥ．フェカリスを用いた短期間の出生後処置により改善することを示す一連のグラフである。図４Ａは、本明細書の実施形態のいくつかによる処置によって、総発声回数が有意に増加することを示すグラフである。図４Ｂは、本明細書の実施形態のいくつかによる処置によって、平均発声持続時間が有意に延長することを示すグラフである。図４Ｃは、本明細書の実施形態のいくつかによる処置によって、総発声持続時間が有意に延長することを示すグラフである。
【００１１】
【図５】図５は、本明細書の実施形態のいくつかに記載されているように、母体免疫活性化（ＭＩＡ）自閉症マウスモデルにおける感覚運動ゲーティング機能が、Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、又はＥ．フェカリスを用いた短期間の出生後処置により改善されることを示すグラフである。
【００１２】
図２Ａ、図２Ｂ、図３、図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｃ及び図５に関して、データは、生理食塩水（１０）、生理食塩水＋Ｂ．フラジリス（１１）、ポリ（Ｉ：Ｃ）（１２）、ポリ（Ｉ：Ｃ）＋Ｂ．フラジリス（１３）、ポリ（Ｉ：Ｃ）＋ｄＰＳＡ Ｂ．フラジリス（１４）、ポリ（Ｉ：Ｃ）＋Ｂ．テタイオタオミクロン（１５）、ポリ（Ｉ：Ｃ）＋Ｂ．ブルガタス（１６）及びポリ（Ｉ：Ｃ）＋Ｅ．フェカリス（１７）について示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下の詳細な説明では、本明細書の一部を構成する添付の図面を参照する。図面では、本明細書中で特に記載しない限り、通常、類似の記号は類似の要素を示す。詳細な説明、図面及び請求項において説明される例示的な実施形態は本発明を限定するものではない。本明細書に記載の主題の思想又は範囲を逸脱しない限り、他の実施形態を使用し、他の変更を加えてもよい。本明細書において概説され、図面において例示されている本発明による開示の態様を、様々な構成で配置し、置換し、組み合わせ、分離し、かつ設計してもよいことは容易に理解され、これらはいずれも本明細書中に明示的に包含される。
【００１４】
特定の理論に縛られるものではないが、自閉スペクトラム症（ＡＳＤ）において腸と免疫系と脳との相関が存在しうると考えられる。本明細書の実施形態のいくつかによると、１種以上の細菌種を含む組成物（例えば、プロバイオティクス組成物）が提供され、該組成物は、例えば、感覚運動ゲーティング機能障害及び／又はコミュニケーション行動障害等の１つ以上のＡＳＤの症状を治療するために対象に投与することができる。いくつかの実施形態において、対象における感覚運動ゲーティング機能障害及び／又はコミュニケーション行動障害を改善するために、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ブルガタス、及びエンテロコッカス・フェカリスのうちの１種以上の細菌が前記対象に投与される。
【００１５】
母体における感染は、ＡＳＤだけでなく、統合失調症等のその他の神経発達症群の主要な環境危険因子であると理解されている。いくつかの大規模疫学調査では、妊娠中の母体における細菌感染又はウイルス感染により、生まれてくる子におけるＡＳＤのリスクが増すことが示されている。類似の知見においては、妊娠中の母体におけるサイトカイン及びケモカイン等の免疫シグナル伝達因子の血清中濃度又は羊水中濃度の増加とＡＳＤのリスクの増加とが関連付けられている。
【００１６】
ＡＳＤは、ＡＳＤの主な診断的特徴に加えて、いくつかの病態を共存症として発症する。ＡＳＤにおいては免疫調節異常及び消化管の問題が多くの症例で見られ、これらは主要なＡＳＤ関連行動障害の重症度と相関することから非常に注目を集めている。ＡＳＤを有する個体集団の大部分は、便秘、腹痛、免疫活性化及び腸管バリアの機能不全（「腸管壁浸漏症候群」）等の消化管の不調を訴えることが多い。さらに、いくつかの調査によると、ＡＳＤを有する子供における腸内細菌（腸内微生物叢）の組成は、対照群と比較して変化している。特定の理論に縛られるものではないが、本明細書においては、ＡＳＤにおいて腸と免疫系と脳との間に相関がありうると考えられる。
【００１７】
用語の定義
特に定義されない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明の開示が属する分野の当業者によって通常理解される意味を有する。例えば、Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 2nd ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 1994); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, NY 1989)を参照されたい。本発明を開示することを目的として、以下の用語は以下の定義を有する。
【００１８】
本明細書において、「対象」は、哺乳動物等の脊椎動物である。「哺乳動物」は哺乳綱に属する個体と定義され、ヒト、家畜及び農場動物、動物園の飼育動物、競技用動物並びに愛玩動物、例えばヒツジ、イヌ、ウマ、ネコ又はウシが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、前記対象はヒトである。いくつかの実施形態において、前記対象は非ヒト霊長類である。
【００１９】
本明細書において、「状態／障害／症状」又は「行動異常」は、対象が呈する症状を指す。「状態／障害／症状」又は「行動異常」としては、不安、脆弱Ｘ症候群、Ｒｅｔｔ症候群、結節硬化、強迫性障害、注意欠陥障害、統合失調症、自閉症（古典的自閉症）、アスペルガー障害（アスペルガー症候群）、特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）、小児期崩壊性障害（ＣＤＤ）、又は１つ以上のＡＳＤの症状を伴う病的状態が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
本明細書において、「治療を必要とする対象」は、上述した行動障害／症状の１つ以上を呈する対象、又は上述した行動障害／症状の１つ以上を有している対象を指す。いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象は、統合失調症、ＡＳＤ、又はＡＳＤ若しくは統合失調症に伴う消化管病態又は免疫学的病態（例えば、腸管壁浸漏症候群）のうちの少なくとも１つを有している。適切な資格を有する者であれば、標準的な行動試験プロトコル／ガイドラインを使用して、治療を必要とする上述したような個体を特定することができる。同じ行動試験プロトコル／ガイドラインを使用して、前記個体の障害及び／又は症状に改善がみられるどうかを判定することもできる。本明細書において、「感覚運動ゲーティング」は、無関係かつ／又は侵入してくる感覚刺激を排除する能力を指す。そのため、感覚運動ゲーティング機能に障害を有する対象は、刺激を排除する能力が損なわれている可能性があり、かつ／又は刺激が多い環境に対処することが難しい可能性がある。感覚運動ゲーティング機能は、例えば、プレパルス・インヒビション（ＰＰＩ）テストで評価できる。本明細書の実施形態のいくつかによると、対象は、感覚運動ゲーティングの改善を必要としていると特定され、例えば、周囲の音や光等の無関係な感覚刺激の排除の改善を必要としていると特定される。本明細書において「コミュニケーション行動」は、音声又は非音声の社会的コミュニケーションを含む、コミュニケーション、言語理解及び発語、並びに／又は社交性を指す。いくつかの実施形態において、対象は、社交性障害に基づいて、コミュニケーション行動障害を有していると特定される。いくつかの実施形態において、対象は、言語理解障害及び／又は発語障害に基づいて、コミュニケーション行動障害を有していると特定される。
【００２１】
本明細書において、「行動機能の改善」は、ＡＳＤ、統合失調症、又は１つ以上のＡＳＤの症状若しくは統合失調症の症状を伴う病的状態を有する個体に認められる１つ以上の行動障害、行動症状及び／又は行動異常を予防すること、又はそれらの重症度若しくは頻度を任意の程度まで低減することを指す。行動症状としては、コミュニケーション障害、社交性障害、言語理解障害及び／又は発語障害、感覚運動ゲーティング機能障害、反復行動、並びに不安の増加が挙げられるが、これらに限定されない。行動機能の改善は、処置を受けている個体自身、又は別の者（医療従事者等）によって観察される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の、バクテロイデス属細菌及び／又はエンテロコッカス属細菌を有効量で含むプロバイオティクスは、前記対象に投与される。いくつかの実施形態において、前記プロバイオティクスの投与により、前記対象における感覚運動ゲーティング機能が改善される。いくつかの実施形態において、前記プロバイオティクスの投与により、前記対象におけるコミュニケーション行動が改善される。改善できるコミュニケーション行動としては、コミュニケーション、社交性、並びに言語理解及び／又は発語が挙げられる。いくつかの実施形態において、前記対象における不安行動は、前記プロバイオティクスを投与することによって改善される。いくつかの実施形態において、前記対象における反復行動は、前記プロバイオティクスを投与することによって改善される。いくつかの実施形態において、前記対象における感覚運動ゲーティング機能及びコミュニケーション行動は、前記プロバイオティクスを投与することによって改善される。
【００２２】
本明細書において、「治療」又は「処置」は、対象、特にＡＳＤ、統合失調症、又は１つ以上のＡＳＤの症状若しくは統合失調症の症状を伴う病的状態を有している対象に認められる疾患、障害又は生理学的状態に応じて行われる臨床的介入を指す。治療の目的には、症状の軽減又は予防、疾患、障害若しくは状態の進行又は悪化の遅延又は停止、及び疾患、障害又は状態の寛解の１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、「治療」又は「処置」は、治療的処置及び予防的措置を指す。治療を必要とする対象には、疾患、障害又は望ましくない生理学的状態に既に罹患している対象、及び疾患、障害又は望ましくない生理学的状態を予防する必要がある対象が含まれる。例えば、いくつかの実施形態において、治療によって前記対象の行動機能を改善することができ、改善される行動機能としては、感覚運動ゲーティング機能障害及び／又はコミュニケーション行動障害等のＡＳＤ関連行動が挙げられる。本明細書において、「予防」は、このような行動症状を将来的に発症しうる個体の負担を低減する任意の作用を指す。「予防」は、一次予防レベル、二次予防レベル及び三次予防レベルで行われ、ａ）一次予防では、症状／障害／状態の発生を避け；ｂ）二次予防活動は、状態／障害／症状の早期治療を目標として、状態／障害／症状の進行及び症状の発生を予防するための介入の機会を増やし；ｃ）三次予防では、例えば機能を回復させることによって、かつ／又は任意の状態／障害／症状若しくは関連する合併症を低減させることによって、既に確立された状態／障害／症状による悪影響を低減する。
【００２３】
「薬学的に許容される」担体は、用いられる用量及び濃度において、該担体の曝露を受ける細胞又は哺乳動物に無毒な担体である。本発明の方法、使用、組成物及びキットにおける「薬学的に許容される」担体としては、例えば経口適用又は注射等の選択された適用方法に適しており、かつ従来の医薬用製剤の形態（例えば錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の固形製剤、及び溶剤、乳剤、懸濁剤等の液体製剤）で投与される、有機又は無機の固体賦形剤又は液体賦形剤が挙げられるが、これらに限定されない。生理学的に許容される担体は、リン酸緩衝液又はクエン酸緩衝液等のｐＨ緩衝水溶液であることが多い。前記生理学的に許容される担体は、抗酸化剤（アスコルビン酸等）、低分子量ポリペプチド（約１０残基未満）、タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン、免疫グロブリン等）、親水性ポリマー（ポリビニルピロリドン等）、アミノ酸、炭水化物（グルコース、マンノース又はデキストリン等）、キレート剤（ＥＤＴＡ等）、糖アルコール（マンニトール又はソルビトール等）、塩形成対イオン（ナトリウム等）、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ（商標）界面活性剤、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）界面活性剤等）の１つ以上を含んでいてもよい。補助剤、安定剤、乳化剤、滑沢剤、結合剤、ｐＨ調整剤、等張剤及び他の従来の添加剤を、前記担体に加えてもよい。
【００２４】
本発明の方法、使用、組成物及びキットにおける薬学的に許容される担体又は薬学的に適切な担体としては、障害を起こした消化管に有益であることが知られているその他の化合物（例えばビタミンＣ、ビタミンＥ、セレン又は亜鉛等の抗酸化剤）；又は食品組成物が挙げられる。食品組成物としては、ミルク、ヨーグルト、凝乳（カード）、チーズ、発酵乳、ミルクベースの発酵製品、アイスクリーム、発酵させた穀類ベースの製品、粉ミルク、乳児用調合乳、錠剤、細菌懸濁液、乾燥状態の経口補助食品又は湿潤状態の経口補助食品が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書において、「プロバイオティクス」は、生きている微生物を指し、適量で投与することによって宿主に健康上の利益がもたらされるものである。本発明の方法、使用、組成物及びキットにおけるプロバイオティクスは、食品及び栄養補助食品（例えば、カプセル剤、錠剤、散剤及び液剤が挙げられるが、これらに限定されない）の形態で利用可能である。プロバイオティクスを含む食品としては、例えばヨーグルト、発酵乳及び未発酵乳等の乳製品、スムージー、バター、クリーム、ホムス、紅茶キノコ、サラダドレッシング、味噌、テンペ、栄養バー、並びに一部のジュース及び大豆飲料が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本発明のプロバイオティクスは単一の微生物を含む。いくつかの実施形態において、本発明のプロバイオティクスは微生物の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、本発明のプロバイオティクスは単一の組成物を含む。いくつかの実施形態において、本発明のプロバイオティクスは２種以上の組成物を含み、これらの組成物は共に使用してもよく、例えば、同時に投与してもよく、又は連続して投与してもよい。プロバイオティクスは「有効成分」として機能してもよく、又は対象への投与に使用される単一の組成物又は複数の組成物として機能してもよいことには注目すべきである。すなわち、本発明の方法、使用及び／又は単一の組成物若しくは（別々又は同時に用いられる）複数の組成物は、対象における少なくとも１つの行動を改善するためのプロバイオティクスの有効量を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、前記プロバイオティクスは前記対象へ投与するための単一の有効成分である。いくつかの実施形態において、前記対象へ投与するための「単一の有効成分」であるプロバイオティクスは、該プロバイオティクス以外の細菌、抗生物質、及び薬物を実質的に含まないか、若しくは含まない組成物、方法又は使用において提供されてもよい。前記プロバイオティクスが「単一の」有効成分であっても、前記プロバイオティクスを含む単一の組成物又は複数の組成物は、前記対象の行動には実質的に影響を与えないが前記プロバイオティクスの機能又はその投与にとって有用でありうるさらなる物質（例えば緩衝液、細菌の栄養源、賦形剤、香料及び／又は食品等）を含んでいてもよい。
【００２６】
いくつかの実施形態において、本発明のプロバイオティクスは、（前記プロバイオティクス以外の）細菌、及び／又は薬物若しくは抗生物質を実質的に含まない単一の組成物又は複数の組成物に含まれる。「実質的に含んでいない」又は「実質的に存在しない」は、本発明のプロバイオティクス以外の細菌、薬物、及び／又は抗生物質が微量に存在していてもよいが、これらの細菌、薬物、及び／又は抗生物質は、前記対象に対して目に見える効果を及ぼさないことを指すと解される。
【００２７】
本明細書において、プロバイオティクスの「有効量」は、対象の行動において臨床的に有意な変化を起こすのに十分な量を指す。
【００２８】
本明細書において、「機能性食品」は、（強化食品又は栄養補助食品として）健康に有益な食品を指す。機能性食品は、医療薬物と同じ試験及び規制の対象ではない。
【００２９】
ＡＳＤの症状及び／又は統合失調症の症状を治療するためのプロバイオティクス
特定の理論に縛られるものではないが、ＭＩＡ自閉症マウスモデルは、ＡＳＤの神経病理学的特徴及び行動特徴を示すとともに、統合失調症の神経病理学的特徴及び行動特徴も呈し、さらにヒトのＡＳＤ及び統合失調症と関連した免疫学的異常及び消化管異常も示すと考えられている。バクテロイデス・フラジリス等のヒトの共生細菌を用いてＭＩＡ仔マウスを処置することによって、特定の消化管障害及び行動障害を改善できることが本明細書において実証された。したがって、いくつかの実施形態は、プロバイオティクスを用いた、ＡＳＤの症状及び／又は統合失調症の症状の治療を含む。
【００３０】
バクテロイデス・フラジリスは免疫調節能を有することが観察された。予想外にも、他の細菌種を使用したプロバイオティクスによってもＭＩＡマウスを治療することができることが本明細書において示された。バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ブルガタス又はエンテロコッカス・フェカリスを用いて、３週齢のＭＩＡ仔マウスを１週間処置し、ＡＳＤ関連消化管症状及びＡＳＤ関連行動症状を分析した。Ｂ．テタイオタオミクロンを用いた処置又はＢ．ブルガタスを用いた処置では、ＭＩＡ仔マウスの消化管バリアの完全性における障害が改善されることが示されたが、Ｅ．フェカリスを用いた処置では、有意な効果を呈しないことが示された（図１参照）。さらに、Ｂ．テタイオタオミクロンを用いた処置及びＢ．ブルガタスを用いた処置により、ＭＩＡマウスにおける不安様行動、反復行動及びコミュニケーション行動が改善される（図２〜４参照）。Ｂ．テタイオタオミクロン及びＥ．フェカリスによって、ＭＩＡマウスにおける感覚運動ゲーティング機能障害が改善される（図５）。したがって、本明細書の実施形態のいくつかにおいて、プロバイオティクスを用いた、ＡＳＤ関連行動に対する治療が提供される。前記治療は、本明細書に記載のＢ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、Ｂ．ブルガタス、若しくはＥ．フェカリス、又はこれらの細菌の２種、３種又は４種の組み合わせを含むプロバイオティクス、実質的にこれらの細菌のいずれか若しくはこれらの細菌の組み合わせからなるプロバイオティクス、又はこれらの細菌のいずれか若しくはこれらの細菌の組み合わせからなるプロバイオティクスを、行動機能を必要とする対象に投与することを含んでいてもよい。前記対象は、感覚運動ゲーティング及び／又はコミュニケーション行動の改善を必要とする対象であってもよい。
【００３１】
いくつかの実施形態において、対象は感覚運動ゲーティング機能の改善を必要とする。プロバイオティクスの有効量は、前記対象への投与を目的として（又は前記対象の治療における使用を目的として）提供され、該プロバイオティクスの有効量は、少なくとも以下の１種を含むか、少なくとも以下の１種からなるか、又は実質的に少なくとも以下の１種からなる：（ａ）エンテロコッカス属細菌（例えば、Ｅ．フェカリス（E. faecilis）、Ｅ．フェシウム（E. faecium）、Ｅ．ヒラエ（E. hirae）、Ｅ．アビウム（E. avium）、Ｅ．デュランス（E. durans）、Ｅ．ガリナラム（E. gallinarum）、又はＥ．カセリフラバス（E. casseliflavus））；（ｂ）エンテロコッカス属細菌（例えば、Ｅ．フェカリス、Ｅ．フェシウム、Ｅ．ヒラエ、Ｅ．アビウム、Ｅ．デュランス、Ｅ．ガリナラム、又はＥ．カセリフラバス）及びバクテロイデス属細菌（例えば、Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、又はＢ．ブルガタス）；（ｃ）エンテロコッカス属細菌及びＢ．フラジリス；（ｄ）エンテロコッカス属細菌及びＢ．テタイオタオミクロン；（ｄ）エンテロコッカス属細菌及びＢ．ブルガタス；（ｅ）エンテロコッカス属細菌、Ｂ．フラジリス、及びＢ．テタイオタオミクロン；（ｆ）エンテロコッカス属細菌、Ｂ．フラジリス、及びＢ．ブルガタス；（ｇ）エンテロコッカス属細菌、Ｂ．テタイオタオミクロン、及びＢ．ブルガタス；（ｈ）エンテロコッカス属細菌、Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、及びＢ．ブルガタス；（ｉ）Ｅ．フェカリス及びＢ．フラジリス；（ｊ）Ｅ．フェカリス及びＢ．テタイオタオミクロン；（ｋ）Ｅ．フェカリス及びＢ．ブルガタス；（ｌ）Ｅ．フェカリス、Ｂ．フラジリス、及びＢ．テタイオタオミクロン；（ｍ）Ｅ．フェカリス、Ｂ．フラジリス、及びＢ．ブルガタス；（ｎ）Ｅ．フェカリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、及びＢ．ブルガタス；（ｏ）Ｅ．フェカリス、Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、及びＢ．ブルガタス；（ｐ）バクテロイデス属細菌；（ｑ）Ｂ．フラジリス及びＢ．テタイオタオミクロン；（ｒ）Ｂ．フラジリス及びＢ．ブルガタス；（ｓ）Ｂ．テタイオタオミクロン及びＢ．ブルガタス；又は（ｔ）Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン及びＢ．ブルガタス。前記細菌を投与することによって、感覚運動ゲーティング機能を改善することができる。前記プロバイオティクスに含まれる細菌以外の細菌を前記対象に投与しなくてもよく、前記プロバイオティクスに含まれる細菌以外の細菌を実質的に前記対象に投与しなくてもよく、したがって、前記対象の治療において使用するためのプロバイオティクスは、他の細菌を含まない又は実質的に含まない単一又は複数の組成物に含まれていてもよい。抗生物質を前記対象に投与しなくてもよく、又は抗生物質を実質的に前記対象に投与しなくてもよく、したがって、前記対象に投与するためのプロバイオティクスは、抗生物質を含まない又は実質的に含まない単一又は複数の組成物に含まれていてもよい。薬物を前記対象に投与しなくてもよく、又は薬物を実質的に前記対象に投与しなくてもよく、したがって、前記対象に投与するためのプロバイオティクスは、薬物を含まない又は実質的に含まない単一又は複数の組成物に含まれていてもよい。医薬有効成分を前記対象に投与しなくてもよく、又は医薬有効成分を実質的に前記対象に投与しなくてもよく、したがって、前記対象に投与するためのプロバイオティクスは、医薬有効成分を含まない又は実質的に含まない単一又は複数の組成物に含まれていてもよい。Ｂ．フラジリスは、野生型Ｂ．フラジリス、ポリサッカライドＡを欠損している（ｄＰＳＡ）変異型Ｂ．フラジリス、又は野生型Ｂ．フラジリスとｄＰＳＡ Ｂ．フラジリスの組み合わせを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、感覚運動ゲーティング機能にはプレパルス・インヒビションが含まれ、プレパルス・インヒビションの頻度は感覚運動ゲーティング機能と相関する。いくつかの実施形態において、前記対象は、ＡＳＤに伴うコミュニケーション行動障害、例えば、コミュニケーション障害、社交性障害、並びに言語理解障害及び／又は発語障害を有する。いくつかの実施形態において、前記対象は、ＡＳＤに伴う感覚運動ゲーティング機能障害を有する。いくつかの実施形態において、前記対象は、統合失調症に伴うコミュニケーション行動障害、例えば、コミュニケーション障害、社交性障害、並びに言語理解障害及び／又は発語障害を有する。いくつかの実施形態において、前記対象は、総合失調症に伴う感覚運動ゲーティング機能障害を有する。
【００３２】
いくつかの実施形態において、対象はコミュニケーション行動の改善を必要とする。プロバイオティクスの有効量は、前記対象への投与を目的として（又は前記対象の治療における使用を目的として）提供され、該プロバイオティクスの有効量は、少なくとも以下の１種を含むか、少なくとも以下の１種からなるか、又は実質的に少なくとも以下の１種からなる：（ａ）エンテロコッカス属細菌（例えば、Ｅ．フェカリス、Ｅ．フェシウム、Ｅ．ヒラエ、Ｅ．アビウム、Ｅ．デュランス、Ｅ．ガリナラム、又はＥ．カセリフラバス）；（ｂ）エンテロコッカス属細菌（例えば、Ｅ．フェカリス、Ｅ．フェシウム、Ｅ．ヒラエ、Ｅ．アビウム、Ｅ．デュランス、Ｅ．ガリナラム、又はＥ．カセリフラバス）及びバクテロイデス属細菌（例えば、Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、又はＢ．ブルガタス）；（ｃ）エンテロコッカス属細菌及びＢ．フラジリス；（ｄ）エンテロコッカス属細菌及びＢ．テタイオタオミクロン；（ｄ）エンテロコッカス属細菌及びＢ．ブルガタス；（ｅ）エンテロコッカス属細菌、Ｂ．フラジリス、及びＢ．テタイオタオミクロン；（ｆ）エンテロコッカス属細菌、Ｂ．フラジリス、及びＢ．ブルガタス；（ｇ）エンテロコッカス属細菌、Ｂ．テタイオタオミクロン、及びＢ．ブルガタス；（ｈ）エンテロコッカス属細菌、Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、及びＢ．ブルガタス；（ｉ）Ｅ．フェカリス及びＢ．フラジリス；（ｊ）Ｅ．フェカリス及びＢ．テタイオタオミクロン；（ｋ）Ｅ．フェカリス及びＢ．ブルガタス；（ｌ）Ｅ．フェカリス、Ｂ．フラジリス、及びＢ．テタイオタオミクロン；（ｍ）Ｅ．フェカリス、Ｂ．フラジリス、及びＢ．ブルガタス；（ｎ）Ｅ．フェカリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、及びＢ．ブルガタス；（ｏ）Ｅ．フェカリス、Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、及びＢ．ブルガタス；（ｐ）バクテロイデス属細菌；（ｑ）Ｂ．フラジリス及びＢ．テタイオタオミクロン；（ｒ）Ｂ．フラジリス及びＢ．ブルガタス；（ｓ）Ｂ．テタイオタオミクロン及びＢ．ブルガタス；又は（ｔ）Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン及びＢ．ブルガタス。前記細菌を投与することによって、発語及び／又はコミュニケーション行動を改善することができる。いくつかの実施形態において、改善を必要とする（かつ前記投与により改善される）前記コミュニケーション行動は、コミュニケーション、社交性、並びに言語理解及び／又は発語の少なくとも１つを含む。前記プロバイオティクスに含まれる細菌以外の細菌を前記対象に投与しなくてもよく、前記プロバイオティクスに含まれる細菌以外の細菌を実質的に前記対象に投与しなくてもよく、したがって、前記対象の治療において使用するためのプロバイオティクスは、他の細菌を含まない又は実質的に含まない単一又は複数の組成物に含まれていてもよい。抗生物質を前記対象に投与しなくてもよく、又は抗生物質を実質的に前記対象に投与しなくてもよく、したがって、前記対象に投与するためのプロバイオティクスは、抗生物質を含まない又は実質的に含まない単一又は複数の組成物に含まれていてもよい。薬物を前記対象に投与しなくてもよく、又は薬物を実質的に前記対象に投与しなくてもよく、したがって、前記対象に投与するためのプロバイオティクスは、薬物を含まない又は実質的に含まない単一又は複数の組成物に含まれていてもよい。医薬有効成分を前記対象に投与しなくてもよく、又は医薬有効成分を実質的に前記対象に投与しなくてもよく、したがって、前記対象に投与するためのプロバイオティクスは、医薬有効成分を含まない又は実質的に含まない単一又は複数の組成物に含まれていてもよい。Ｂ．フラジリスは、野生型Ｂ．フラジリス、ポリサッカライドＡを欠損している（ｄＰＳＡ）変異型Ｂ．フラジリス、又は野生型Ｂ．フラジリスとｄＰＳＡ Ｂ．フラジリスの組み合わせを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、前記対象は、ＡＳＤに伴うコミュニケーション行動障害、例えば、コミュニケーション障害、社交性障害、並びに言語理解障害及び／又は発語障害を有する。いくつかの実施形態において、前記対象は、ＡＳＤに伴う感覚運動ゲーティング機能障害を有する。いくつかの実施形態において、前記対象は、統合失調症に伴うコミュニケーション行動障害、例えば、コミュニケーション障害、社交性障害、並びに言語理解障害及び／又は発語障害を有する。いくつかの実施形態において、前記対象は、総合失調症に伴う感覚運動ゲーティング機能障害を有する。
【００３３】
いくつかの実施形態において、対象は感覚運動ゲーティング機能及び／又はコミュニケーション行動の改善を必要とする。プロバイオティクスの有効量は、前記対象への投与を目的として（又は前記対象の治療における使用を目的として）提供され、該プロバイオティクスの有効量は、少なくとも以下の１種を含むか、少なくとも以下の１種からなるか、又は実質的に少なくとも以下の１種からなる：（ａ）エンテロコッカス属細菌（例えば、Ｅ．フェカリス、Ｅ．フェシウム、Ｅ．ヒラエ、Ｅ．アビウム、Ｅ．デュランス、Ｅ．ガリナラム、又はＥ．カセリフラバス）；（ｂ）エンテロコッカス属細菌（例えば、Ｅ．フェカリス、Ｅ．フェシウム、Ｅ．ヒラエ、Ｅ．アビウム、Ｅ．デュランス、Ｅ．ガリナラム、又はＥ．カセリフラバス）及びバクテロイデス属細菌（例えば、Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、又はＢ．ブルガタス）；（ｃ）エンテロコッカス属細菌及びＢ．フラジリス；（ｄ）エンテロコッカス属細菌及びＢ．テタイオタオミクロン；（ｄ）エンテロコッカス属細菌及びＢ．ブルガタス；（ｅ）エンテロコッカス属細菌、Ｂ．フラジリス、及びＢ．テタイオタオミクロン；（ｆ）エンテロコッカス属細菌、Ｂ．フラジリス、及びＢ．ブルガタス；（ｇ）エンテロコッカス属細菌、Ｂ．テタイオタオミクロン、及びＢ．ブルガタス；（ｈ）エンテロコッカス属細菌、Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、及びＢ．ブルガタス；（ｉ）Ｅ．フェカリス及びＢ．フラジリス；（ｊ）Ｅ．フェカリス及びＢ．テタイオタオミクロン；（ｋ）Ｅ．フェカリス及びＢ．ブルガタス；（ｌ）Ｅ．フェカリス、Ｂ．フラジリス、及びＢ．テタイオタオミクロン；（ｍ）Ｅ．フェカリス、Ｂ．フラジリス、及びＢ．ブルガタス；（ｎ）Ｅ．フェカリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、及びＢ．ブルガタス；（ｏ）Ｅ．フェカリス、Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、及びＢ．ブルガタス；（ｐ）バクテロイデス属細菌；（ｑ）Ｂ．フラジリス及びＢ．テタイオタオミクロン；（ｒ）Ｂ．フラジリス及びＢ．ブルガタス；（ｓ）Ｂ．テタイオタオミクロン及びＢ．ブルガタス；又は（ｔ）Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン及びＢ．ブルガタス。前記細菌を投与することによって、感覚運動ゲーティング機能及び／又はコミュニケーション行動を改善することができる。いくつかの実施形態において、前記対象は、感覚運動ゲーティング機能の改善を必要とする。いくつかの実施形態において、前記対象は、コミュニケーション行動の改善を必要とする。いくつかの実施形態において、前記対象は感覚運動ゲーティング機能及びコミュニケーション行動の改善を必要とする。いくつかの実施形態において、改善を必要とする（かつ前記投与により改善される）前記コミュニケーション行動は、コミュニケーション、社交性、並びに言語理解及び／又は発語の少なくとも１つを含む。前記プロバイオティクスに含まれる細菌以外の細菌を前記対象に投与しなくてもよく、前記プロバイオティクスに含まれる細菌以外の細菌を実質的に前記対象に投与しなくてもよく、したがって、前記対象の治療において使用するためのプロバイオティクスは、他の細菌を含まない又は実質的に含まない単一又は複数の組成物に含まれていてもよい。抗生物質を前記対象に投与しなくてもよく、又は抗生物質を実質的に前記対象に投与しなくてもよく、したがって、前記対象に投与するためのプロバイオティクスは、抗生物質を含まない又は実質的に含まない単一又は複数の組成物に含まれていてもよい。薬物を前記対象に投与しなくてもよく、又は薬物を実質的に前記対象に投与しなくてもよく、したがって、前記対象に投与するためのプロバイオティクスは、薬物を含まない又は実質的に含まない単一又は複数の組成物に含まれていてもよい。医薬有効成分を前記対象に投与しなくてもよく、又は医薬有効成分を実質的に前記対象に投与しなくてもよく、したがって、前記対象に投与するためのプロバイオティクスは、医薬有効成分を含まない又は実質的に含まない単一又は複数の組成物に含まれていてもよい。Ｂ．フラジリスは、野生型Ｂ．フラジリス、ポリサッカライドＡを欠損している（ｄＰＳＡ）変異型Ｂ．フラジリス、又は野生型Ｂ．フラジリスとｄＰＳＡ Ｂ．フラジリスの組み合わせを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、前記対象は、消化管バリアの完全性における障害の改善をさらに必要とし、前記プロバイオティクスを投与することによって、消化管バリアの完全性における障害が改善する。いくつかの実施形態において、前記対象は、ＡＳＤに伴うコミュニケーション行動障害、例えば、コミュニケーション障害、社交性障害、並びに言語理解障害及び／又は発語障害を有する。いくつかの実施形態において、前記対象は、ＡＳＤに伴う感覚運動ゲーティング機能障害を有する。いくつかの実施形態において、前記対象は、統合失調症に伴うコミュニケーション行動障害、例えば、コミュニケーション障害、社交性障害、並びに言語理解障害及び／又は発語障害を有する。いくつかの実施形態において、前記対象は、総合失調症に伴う感覚運動ゲーティング機能障害を有する。いくつかの実施形態において、前記対象はＡＳＤを有する。いくつかの実施形態において、前記対象は統合失調症を有する。
【００３４】
いくつかの実施形態において、対象は消化管バリアの完全性における障害の改善を必要とする。プロバイオティクスの有効量は、前記対象への投与を目的として（又は前記対象の治療における使用を目的として）提供され、該プロバイオティクスの有効量は、少なくとも以下の１種を含むか、少なくとも以下の１種からなるか、又は実質的に少なくとも以下の１種からなる：（ａ）バクテロイデス属細菌；（ｂ）Ｂ．フラジリス及びＢ．テタイオタオミクロン；（ｃ）Ｂ．フラジリス及びＢ．ブルガタス；（ｄ）Ｂ．テタイオタオミクロン及びＢ．ブルガタス；又は（ｅ）Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン及びＢ．ブルガタス。前記細菌を投与することによって、消化管バリアの完全性における障害を改善することができる。前記プロバイオティクスに含まれる細菌以外の細菌を前記対象に投与しなくてもよく、前記プロバイオティクスに含まれる細菌以外の細菌を実質的に前記対象に投与しなくてもよく、したがって、前記対象の治療において使用するためのプロバイオティクスは、他の細菌を含まない又は実質的に含まない単一又は複数の組成物に含まれていてもよい。抗生物質を前記対象に投与しなくてもよく、又は抗生物質を実質的に前記対象に投与しなくてもよく、したがって、前記対象に投与するためのプロバイオティクスは、抗生物質を含まない又は実質的に含まない単一又は複数の組成物に含まれていてもよい。薬物を前記対象に投与しなくてもよく、又は薬物を実質的に前記対象に投与しなくてもよく、したがって、前記対象に投与するためのプロバイオティクスは、薬物を含まない又は実質的に含まない単一又は複数の組成物に含まれていてもよい。医薬有効成分を前記対象に投与しなくてもよく、又は医薬有効成分を実質的に前記対象に投与しなくてもよく、したがって、前記対象に投与するためのプロバイオティクスは、医薬有効成分を含まない又は実質的に含まない単一又は複数の組成物に含まれていてもよい。Ｂ．フラジリスは、野生型Ｂ．フラジリス、ポリサッカライドＡを欠損している（ｄＰＳＡ）変異型Ｂ．フラジリス、又は野生型Ｂ．フラジリスとｄＰＳＡ Ｂ．フラジリスの組み合わせを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、前記対象は、ＡＳＤに伴うコミュニケーション行動障害、例えば、コミュニケーション障害、社交性障害、並びに言語理解障害及び／又は発語障害を有する。いくつかの実施形態において、前記対象は、ＡＳＤに伴う感覚運動ゲーティング機能障害を有する。いくつかの実施形態において、前記対象は、統合失調症に伴うコミュニケーション行動障害、例えば、コミュニケーション障害、社交性障害、並びに言語理解障害及び／又は発語障害を有する。いくつかの実施形態において、前記対象は、総合失調症に伴う感覚運動ゲーティング機能障害を有する。いくつかの実施形態において、前記対象は、ＡＳＤに伴う、消化管バリアの完全性における障害を有する。いくつかの実施形態において、前記対象は、統合失調症に伴う、消化管バリアの完全性における障害を有する。いくつかの実施形態において、前記対象はＡＳＤを有する。いくつかの実施形態において、前記対象は統合失調症を有する。
【００３５】
いくつかの実施形態において、対象は不安行動の改善を必要とする。プロバイオティクスの有効量は、前記対象への投与を目的として（又は前記対象の治療における使用を目的として）提供され、該プロバイオティクスの有効量は、少なくとも以下の１種を含むか、少なくとも以下の１種からなるか、又は実質的に少なくとも以下の１種からなる：（ａ）バクテロイデス属細菌；（ｂ）Ｂ．フラジリス及びＢ．テタイオタオミクロン；（ｃ）Ｂ．フラジリス及びＢ．ブルガタス；（ｄ）Ｂ．テタイオタオミクロン及びＢ．ブルガタス；又は（ｅ）Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン及びＢ．ブルガタス。前記細菌を投与することによって、不安行動を改善することができる。前記プロバイオティクスに含まれる細菌以外の細菌を前記対象に投与しなくてもよく、前記プロバイオティクスに含まれる細菌以外の細菌を実質的に前記対象に投与しなくてもよく、したがって、前記対象の治療において使用するためのプロバイオティクスは、他の細菌を含まない又は実質的に含まない単一又は複数の組成物に含まれていてもよい。抗生物質を前記対象に投与しなくてもよく、又は抗生物質を実質的に前記対象に投与しなくてもよく、したがって、前記対象に投与するためのプロバイオティクスは、抗生物質を含まない又は実質的に含まない単一又は複数の組成物に含まれていてもよい。薬物を前記対象に投与しなくてもよく、又は薬物を実質的に前記対象に投与しなくてもよく、したがって、前記対象に投与するためのプロバイオティクスは、薬物を含まない又は実質的に含まない単一又は複数の組成物に含まれていてもよい。医薬有効成分を前記対象に投与しなくてもよく、又は医薬有効成分を実質的に前記対象に投与しなくてもよく、したがって、前記対象に投与するためのプロバイオティクスは、医薬有効成分を含まない又は実質的に含まない単一又は複数の組成物に含まれていてもよい。Ｂ．フラジリスは、野生型Ｂ．フラジリス、ポリサッカライドＡを欠損している（ｄＰＳＡ）変異型Ｂ．フラジリス、又は野生型Ｂ．フラジリスとｄＰＳＡ Ｂ．フラジリスの組み合わせを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、前記対象は、消化管バリアの完全性における障害の改善をさらに必要とし、前記プロバイオティクスを投与することによって、前記消化管バリアの完全性における障害が改善される。いくつかの実施形態において、前記不安行動はＡＳＤ又は統合失調症と関連する。いくつかの実施形態において、前記対象はＡＳＤを有する。いくつかの実施形態において、前記対象は統合失調症を有する。
【００３６】
いくつかの実施形態において、対象は反復行動の改善を必要とする。プロバイオティクスの有効量は、前記対象への投与を目的として（又は前記対象の治療における使用を目的として）提供され、該プロバイオティクスの有効量は、少なくとも以下の１種を含むか、少なくとも以下の１種からなるか、又は実質的に少なくとも以下の１種からなる：（ａ）バクテロイデス属細菌；（ｂ）Ｂ．フラジリス及びＢ．テタイオタオミクロン；（ｃ）Ｂ．フラジリス及びＢ．ブルガタス；（ｄ）Ｂ．テタイオタオミクロン及びＢ．ブルガタス；又は（ｅ）Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン及びＢ．ブルガタス。前記細菌を投与することによって、反復行動を改善することができる。前記プロバイオティクスに含まれる細菌以外の細菌を前記対象に投与しなくてもよく、前記プロバイオティクスに含まれる細菌以外の細菌を実質的に前記対象に投与しなくてもよく、したがって、前記対象の治療において使用するためのプロバイオティクスは、他の細菌を含まない又は実質的に含まない単一又は複数の組成物に含まれていてもよい。抗生物質を前記対象に投与しなくてもよく、又は抗生物質を実質的に前記対象に投与しなくてもよく、したがって、前記対象に投与するためのプロバイオティクスは、抗生物質を含まない又は実質的に含まない単一又は複数の組成物に含まれていてもよい。薬物を前記対象に投与しなくてもよく、又は薬物を実質的に前記対象に投与しなくてもよく、したがって、前記対象に投与するためのプロバイオティクスは、薬物を含まない又は実質的に含まない単一又は複数の組成物に含まれていてもよい。医薬有効成分を前記対象に投与しなくてもよく、又は医薬有効成分を実質的に前記対象に投与しなくてもよく、したがって、前記対象に投与するためのプロバイオティクスは、医薬有効成分を含まない又は実質的に含まない単一又は複数の組成物に含まれていてもよい。Ｂ．フラジリスは、野生型Ｂ．フラジリス、ポリサッカライドＡを欠損している（ｄＰＳＡ）変異型Ｂ．フラジリス、又は野生型Ｂ．フラジリスとｄＰＳＡ Ｂ．フラジリスの組み合わせを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、前記対象は、消化管バリアの完全性における障害の改善をさらに必要とし、前記プロバイオティクスを投与することによって、前記消化管バリアの完全性における障害が改善される。いくつかの実施形態において、前記反復行動はＡＳＤ又は統合失調症と関連する。いくつかの実施形態において、前記対象はＡＳＤを有する。いくつかの実施形態において、前記対象は統合失調症を有する。
【００３７】
いくつかの実施形態において、本発明のプロバイオティクスは、前記の細菌種のいずれか又は前記の細菌種の組み合わせのいずれかを含み、単一のプロバイオティクス組成物の形態で対象に投与するために提供される（又は単一のプロバイオティクス組成物の形態で対象に投与することを目的とする）。いくつかの実施形態において、本発明のプロバイオティクスは、前記の細菌種のいずれか又は前記の細菌種の組み合わせのいずれかを含み、２種以上のプロバイオティクス組成物の形態で対象に投与される（又は２種以上のプロバイオティクス組成物の形態で対象に投与することを目的とする）。例えば、「細菌Ａ及び細菌Ｂ」のプロバイオティクスは、細菌Ａ及び細菌Ｂを含む単一の組成物の形態で投与してもよく、あるいは細菌Ａを含む第１の組成物と細菌Ｂを含む第２の組成物の組み合わせとして投与してもよい。いくつかの実施形態において、第１の組成物及び第２の組成物は同時に投与される。いくつかの実施形態において、第１の組成物及び第２の組成物は別々に投与される。
【００３８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のエンテロコッカス属細菌とバクテロイデス属細菌の組み合わせを含むプロバイオティクスは、エンテロコッカス属細菌を含む第１の組成物、及び本明細書に記載のバクテロイデス属細菌又はバクテロイデス属細菌の組み合わせを含む第２の組成物として提供される。いくつかの実施形態において、エンテロコッカス属細菌と少なくとも１種のバクテロイデス属細菌（又はバクテロイデス属細菌の組み合わせ）とを第１の組成物として投与し、第１の組成物のものとは異なる少なくとも１種のバクテロイデス属細菌（又は第１の組成物のものとは異なるバクテロイデス属細菌の組み合わせ）を第２の組成物として投与する。いくつかの実施形態において、エンテロコッカス属細菌及び第１のバクテロイデス属細菌（又はバクテロイデス属細菌の組み合わせ）を第１の組成物として投与し、第１のバクテロイデス属細菌とは異なる第２のバクテロイデス属細菌（又はバクテロイデス属細菌の組み合わせ）及びエンテロコッカス属細菌を第２の組成物として投与する。いくつかの実施形態において、エンテロコッカス属細菌及び第１のバクテロイデス属細菌（又はバクテロイデス属細菌の組み合わせ）を第１の組成物として投与し、第１のバクテロイデス属細菌とは異なる第２のバクテロイデス属細菌（又はバクテロイデス属細菌の組み合わせ）を第２の組成物として投与する。
【００３９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のバクテロイデス属細菌の組み合わせを含むプロバイオティクスは、第１のバクテロイデス属細菌又はバクテロイデス属細菌の組み合わせを含む第１の組成物、及び第１のバクテロイデス属細菌とは異なる第２のバクテロイデス属細菌又はバクテロイデス属細菌の組み合わせを含む第２の組成物として投与される。
【００４０】
前記実施形態のいずれかによれば、本発明の組成物、使用、又は方法はいずれも、本発明のプロバイオティクスに含まれる細菌以外の細菌を含んでいなくてもよく、このような細菌を実質的に含んでいなくてもよい。前記実施形態のいずれかによれば、本発明の組成物はいずれも抗生物質を含んでいなくてもよく、抗生物質を実質的に含んでいなくてもよい。前記実施形態のいずれかによれば、本発明の組成物はいずれも前記プロバイオティクス以外の細菌及び抗生物質を含んでいなくてもよく、前記プロバイオティクス以外の細菌及び抗生物質を実質的に含んでいなくてもよい。
【００４１】
本明細書に記載の実施形態によれば、本明細書に記載の方法、使用、及び組成物における前記プロバイオティクスは、任意の適切な経路で投与してもよい。例えば、前記プロバイオティクスは、経口投与、経直腸投与、経皮投与、経鼻投与、又は吸入により対象に投与してもよい。いくつかの実施形態において、前記プロバイオティクスは、対象に経口投与される。
【００４２】
いくつかの実施形態において、本発明のプロバイオティクス組成物、使用又は方法における細菌の有効量としては、少なくとも約１０４コロニー形成単位（ｃｆｕ）、例えば少なくとも約１０４ｃｆｕ、少なくとも約１０５ｃｆｕ、少なくとも約１０６ｃｆｕ、少なくとも約１０７ｃｆｕ、少なくとも約１０８ｃｆｕ、少なくとも約１０９ｃｆｕ、少なくとも約１０１０ｃｆｕ、少なくとも約１０１１ｃｆｕ、少なくとも約１０１２ｃｆｕ、若しくは少なくとも約１０１３ｃｆｕ、又はこれらの値のいずれか２つの間の範囲が挙げられ、例えば１０４〜１０８ｃｆｕ、１０４〜１０９ｃｆｕ、１０４〜１０１０ｃｆｕ、１０４〜１０１１ｃｆｕ、１０４〜１０１２ｃｆｕ、１０４〜１０１２ｃｆｕ、１０５〜１０８ｃｆｕ、１０５〜１０９ｃｆｕ、１０５〜１０１０ｃｆｕ、１０５〜１０１１ｃｆｕ、１０５〜１０１２ｃｆｕ、１０５〜１０１２ｃｆｕ、１０６〜１０８ｃｆｕ、１０６〜１０９ｃｆｕ、１０６〜１０１０ｃｆｕ、１０６〜１０１１ｃｆｕ、１０６〜１０１２ｃｆｕ、１０６〜１０１２ｃｆｕ、１０７〜１０８ｃｆｕ、１０７〜１０９ｃｆｕ、１０７〜１０１０ｃｆｕ、１０７〜１０１１ｃｆｕ、１０７〜１０１２ｃｆｕ、１０７〜１０１２ｃｆｕ、〜１０９ｃｆｕ、１０８〜１０１０ｃｆｕ、１０８〜１０１１ｃｆｕ、１０８〜１０１２ｃｆｕ又は１０８〜１０１２ｃｆｕが挙げられる。いくつかの実施形態において、細菌の有効量は、対象に投与するための組成物中に（３７℃において）対数増殖期にある細菌を含む。いくつかの実施形態において、細菌の有効量は、対象に投与するための組成物中に（３７℃において）静止期にある細菌を含む。
【００４３】
ＡＳＤの症状及び／又は統合失調症の症状を治療及び／又は予防する方法
いくつかの実施形態において、ＡＳＤの症状及び／又は統合失調症の症状を治療する方法が提供される。前記方法は、対象が、感覚運動ゲーティング機能及び／又はコミュニケーション行動の改善を必要としていると特定することを含んでいてもよい。前記方法は、本明細書に記載のエンテロコッカス属細菌、バクテロイデス属細菌、若しくはエンテロコッカス属細菌とバクテロイデス属細菌の組み合わせを含むプロバイオティクスの有効量、実質的にこれらの細菌のいずれか若しくは細菌の組み合わせからなるプロバイオティクスの有効量、又はこれらの細菌のいずれか若しくは細菌の組み合わせからなるプロバイオティクスの有効量を、感覚運動ゲーティング機能及び／又はコミュニケーション行動の改善を必要とする対象に投与することを含んでいてもよい。これによって、前記対象の感覚運動ゲーティング機能及び／又はコミュニケーション行動を改善することができる。いくつかの実施形態において、前記対象は感覚運動ゲーティング機能の改善を必要としており、前記プロバイオティクスを投与することによって、感覚運動ゲーティング機能が改善される。いくつかの実施形態において、前記対象はコミュニケーション行動の改善を必要としており、前記プロバイオティクスを投与することによって、コミュニケーション行動が改善される。いくつかの実施形態において、前記対象は、コミュニケーション行動の改善及び感覚運動ゲーティング機能の改善を必要としており、前記プロバイオティクスを投与することによって、コミュニケーション行動及び感覚運動ゲーティング機能が改善される。いくつかの実施形態において、改善を必要とする（かつ前記プロバイオティクスを投与することによって改善される）前記コミュニケーション行動は、コミュニケーション、社交性、並びに言語理解及び／又は発語の少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態において、前記対象はＡＳＤを有する。いくつかの実施形態において、前記方法は、前記対象がＡＳＤを有するかどうかを判定することをさらに含み、前記対象がＡＳＤを有する場合に前記プロバイオティクスの有効量が投与される。いくつかの実施形態において、前記対象は統合失調症を有する。いくつかの実施形態において、前記方法は、前記対象が統合失調症を有するかどうかを判定することをさらに含み、前記対象が統合失調症を有する場合に前記プロバイオティクスの有効量が投与される。
【００４４】
いくつかの実施形態において、対象は、不安行動の改善を必要とする。前記方法は、前記対象が、不安行動の改善を必要としていると特定することを含んでいてもよい。前記方法は、本明細書に記載のエンテロコッカス属細菌、バクテロイデス属細菌、若しくはエンテロコッカス属細菌とバクテロイデス属細菌の組み合わせを含むプロバイオティクスの有効量、実質的にこれらの細菌のいずれか若しくは細菌の組み合わせからなるプロバイオティクスの有効量、又はこれらの細菌のいずれか若しくは細菌の組み合わせからなるプロバイオティクスの有効量を、不安行動の改善を必要とする対象に投与することを含んでいてもよく、該プロバイオティクスを投与することによって、不安行動が改善される。いくつかの実施形態において、前記対象は、感覚運動ゲーティング機能及び不安行動の改善を必要とし、前記プロバイオティクスを投与することによって、感覚運動ゲーティング機能及びコミュニケーション行動が改善される。いくつかの実施形態において、前記対象はコミュニケーション行動及び不安行動の改善を必要とし、前記プロバイオティクスを投与することによって、コミュニケーション行動及び不安行動が改善される。いくつかの実施形態において、前記対象はコミュニケーション行動の改善を必要とし、前記プロバイオティクスを投与することによって、コミュニケーション行動が改善される。いくつかの実施形態において、改善を必要とする（かつ前記プロバイオティクスを投与することによって改善される）前記コミュニケーション行動は、コミュニケーション、社交性、並びに言語理解及び／又は発語の少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態において、前記対象は、感覚運動ゲーティング機能、コミュニケーション行動、及び不安行動の改善を必要とし、前記プロバイオティクスを投与することによって、感覚運動ゲーティング機能及び不安行動が改善される。いくつかの実施形態において、前記対象は、消化管バリアの完全性における障害の改善を必要としているとさらに特定され、前記プロバイオティクスを投与することによって、消化管バリアの完全性における障害が改善される。いくつかの実施形態において、前記対象はＡＳＤを有する。いくつかの実施形態において、前記方法は、前記対象がＡＳＤを有するかどうかを判定することをさらに含み、前記対象がＡＳＤを有する場合に前記プロバイオティクスの有効量が投与される。いくつかの実施形態において、前記対象は統合失調症を有する。いくつかの実施形態において、前記方法は、前記対象が統合失調症を有するかどうかを判定することをさらに含み、前記対象が統合失調症を有する場合に前記プロバイオティクスの有効量が投与される。
【００４５】
いくつかの実施形態において、ＡＳＤの症状又は統合失調症の症状を治療する方法が提供される。前記方法は、対象が、感覚運動ゲーティング機能の改善を必要としていると特定することを含んでいてもよい。前記方法は、本明細書に記載のエンテロコッカス属細菌、バクテロイデス属細菌、若しくはエンテロコッカス属細菌とバクテロイデス属細菌の組み合わせを含むプロバイオティクスの有効量、実質的にこれらの細菌のいずれか若しくは細菌の組み合わせからなるプロバイオティクスの有効量、又はこれらの細菌のいずれか若しくは細菌の組み合わせからなるプロバイオティクスの有効量を前記対象に投与することを含んでいてもよい。前記プロバイオティクスを投与することによって、前記対象における感覚運動ゲーティング機能を改善することができる。いくつかの実施形態において、前記対象は、消化管バリアの完全性における障害の改善を必要としているとさらに特定され、前記プロバイオティクスを投与することによって、消化管バリアの完全性における障害が改善される。いくつかの実施形態において、前記対象はＡＳＤを有する。いくつかの実施形態において、前記方法は、前記対象がＡＳＤを有するかどうかを判定することをさらに含み、前記対象がＡＳＤを有する場合に前記プロバイオティクスの有効量が投与される。いくつかの実施形態において、前記対象は統合失調症を有する。いくつかの実施形態において、前記方法は、前記対象が統合失調症を有するかどうかを判定することをさらに含み、前記対象が統合失調症を有する場合に前記プロバイオティクスの有効量が投与される。
【００４６】
いくつかの実施形態において、ＡＳＤの症状又は統合失調症の症状を治療する方法が提供される。前記方法は、対象が、コミュニケーション行動の改善を必要としていると特定することを含んでいてもよい。前記方法は、本明細書に記載のエンテロコッカス属細菌、バクテロイデス属細菌、若しくはエンテロコッカス属細菌とバクテロイデス属細菌の組み合わせを含むプロバイオティクスの有効量、実質的にこれらの細菌のいずれか若しくは細菌の組み合わせからなるプロバイオティクスの有効量、又はこれらの細菌のいずれか若しくは細菌の組み合わせからなるプロバイオティクスの有効量を前記対象に投与することを含んでいてもよい。前記プロバイオティクスを投与することによって、前記対象のコミュニケーション行動を改善することができる。いくつかの実施形態において、改善を必要とする（かつ前記プロバイオティクスを投与することによって改善される）前記コミュニケーション行動は、コミュニケーション、社交性、並びに言語理解及び／又は発語の少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態において、前記対象は、消化管バリアの完全性における障害の改善を必要としているとさらに特定され、前記プロバイオティクスを投与することによって、消化管バリアの完全性における障害が改善される。
【００４７】
いくつかの実施形態において、ＡＳＤの症状又は統合失調症の症状を治療する方法が提供される。前記方法は、対象が、感覚運動ゲーティング機能及びコミュニケーション行動の改善を必要としていると特定することを含んでいてもよい。前記方法は、本明細書に記載のエンテロコッカス属細菌の有効量、バクテロイデス属細菌の有効量、若しくはエンテロコッカス属細菌とバクテロイデス属細菌の組み合わせの有効量を含むプロバイオティクス、実質的にこれらの細菌のいずれか若しくは細菌の組み合わせの有効量からなるプロバイオティクス、又はこれらの細菌のいずれか若しくは細菌の組み合わせの有効量からなるプロバイオティクスを前記対象に投与することを含んでいてもよい。前記プロバイオティクスを短期間投与することによって、前記対象の感覚運動ゲーティング機能及びコミュニケーション行動を改善することができる。いくつかの実施形態において、改善を必要とする（かつ前記プロバイオティクスを投与することによって改善される）前記コミュニケーション行動は、コミュニケーション、社交性、並びに言語理解及び／又は発語の少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態において、前記対象は、消化管バリアの完全性における障害の改善を必要としているとさらに特定され、前記プロバイオティクスを投与することによって、消化管バリアの完全性における障害が改善される。
【００４８】
いくつかの実施形態において、ＡＳＤの症状又は統合失調症の症状を改善する方法が提供される。前記方法は、対象が、ＡＳＤ若しくは統合失調症に伴う消化管異常若しくは免疫学的異常、又はＡＳＤ若しくは統合失調症に伴う消化管病態若しくは免疫学的病態を有していると特定することを含んでいてもよい。前記方法は、本明細書に記載のエンテロコッカス属細菌、バクテロイデス属細菌、若しくはエンテロコッカス属細菌とバクテロイデス属細菌の組み合わせの有効量を含むプロバイオティクス、実質的にこれらの細菌のいずれか若しくは細菌の組み合わせの有効量からなるプロバイオティクス、又はこれらの細菌のいずれか若しくは細菌の組み合わせの有効量からなるプロバイオティクスを前記対象に投与することを含んでいてもよい。前記プロバイオティクスを短期間投与することによって、ＡＳＤの症状又は統合失調症の症状を改善することができる。いくつかの実施形態において、前記対象は、ＡＳＤ又は統合失調症に伴う消化管異常を含むＡＳＤの症状又は統合失調症の症状を有していると特定され、これらの症状は、前記プロバイオティクスを投与することによって改善される。いくつかの実施形態において、前記対象は、ＡＳＤ又は統合失調症に伴う免疫学的異常を含むＡＳＤの症状又は統合失調症の症状を有していると特定され、これらの症状は、前記プロバイオティクスを投与することによって改善される。いくつかの実施形態において、前記対象は、ＡＳＤ又は統合失調症に伴う免疫学的異常及び消化管異常を含むＡＳＤの症状又は統合失調症の症状を有していると特定され、これらの症状は、前記プロバイオティクスを投与することによって改善される。いくつかの実施形態において、前記対象は、ＡＳＤに伴う消化管異常を含むＡＳＤの症状を有していると特定され、これらの症状は、前記プロバイオティクスを投与することによって改善される。いくつかの実施形態において、前記対象は、ＡＳＤに伴う免疫学的異常を含むＡＳＤの症状を有していると特定され、これらの症状は、前記プロバイオティクスを投与することによって改善される。いくつかの実施形態において、前記対象は、ＡＳＤに伴う免疫学的異常及び消化管異常を含むＡＳＤの症状を有していると特定され、これらの症状は、前記プロバイオティクスを投与することによって改善される。いくつかの実施形態において、前記対象は、統合失調症に伴う消化管異常を含む統合失調症の症状を有していると特定され、これらの症状は、前記プロバイオティクスを投与することによって改善される。いくつかの実施形態において、前記対象は、統合失調症に伴う免疫学的異常を含む統合失調症の症状を有していると特定され、これらの症状は、前記プロバイオティクスを投与することによって改善される。いくつかの実施形態において、前記対象は、統合失調症に伴う免疫学的異常及び消化管異常を含む統合失調症の症状を有していると特定され、これらの症状は、前記プロバイオティクスを投与することによって改善される。いくつかの実施形態において、前記対象は、感覚運動ゲーティング機能、コミュニケーション行動、不安行動、及び／又は反復行動の改善を必要としているとさらに特定され、前記プロバイオティクスを投与することによって、感覚運動ゲーティング機能、コミュニケーション行動、不安行動、及び／又は反復行動が改善される。
【００４９】
いくつかの実施形態において、ＡＳＤの症状又は統合失調症の症状を治療する方法が提供される。前記方法は、対象が、反復行動の改善を必要としていると特定することを含んでいてもよい。前記方法は、本明細書に記載のエンテロコッカス属細菌の有効量、バクテロイデス属細菌の有効量、若しくはエンテロコッカス属細菌とバクテロイデス属細菌の組み合わせの有効量を含むプロバイオティクス、実質的にこれらの細菌のいずれか若しくは細菌の組み合わせの有効量からなるプロバイオティクス、又はこれらの細菌のいずれか若しくは細菌の組み合わせの有効量からなるプロバイオティクスを前記対象に投与することを含んでいてもよい。前記プロバイオティクスを短期間投与することによって、前記対象の反復行動を改善することができる。
【００５０】
いくつかの実施形態において、ＡＳＤの症状又は統合失調症の症状を予防する方法が提供される。前記方法は、対象が、感覚運動ゲーティング機能障害を発症するリスクを有していると特定することを含んでいてもよい。前記方法は、本明細書に記載のエンテロコッカス属細菌、バクテロイデス属細菌、若しくはエンテロコッカス属細菌とバクテロイデス属細菌の組み合わせを含むプロバイオティクスの有効量、実質的にこれらの細菌のいずれか若しくは細菌の組み合わせからなるプロバイオティクスの有効量、又はこれらの細菌のいずれか若しくは細菌の組み合わせからなるプロバイオティクスの有効量を、行動の改善を必要とする対象に投与することを含んでいてもよい。前記対象は、感覚運動ゲーティング機能障害の程度が最小限まで低減されうるか、あるいは感覚運動ゲーティング機能において識別可能な障害が見られなくなる。いくつかの実施形態において、ＡＳＤの症状又は統合失調症の症状は、コミュニケーション行動障害、不安行動障害、及び反復行動障害の少なくとも１つをさらに含み、前記プロバイオティクスを投与することによって、前記対象は、コミュニケーション行動障害、不安行動障害、又は反復行動障害の程度がそれぞれ最小限まで低減されるか、あるいはこれらの行動のそれぞれにおいて識別可能な障害が見られなくなる。いくつかの実施形態において、リスクのある対象は幼児又は小児である。
【００５１】
いくつかの実施形態において、ＡＳＤの症状又は統合失調症の症状を予防する方法が提供される。前記方法は、対象が、コミュニケーション行動障害を発症するリスクを有していると特定することを含んでいてもよい。前記方法は、本明細書に記載のエンテロコッカス属細菌、バクテロイデス属細菌、若しくはエンテロコッカス属細菌とバクテロイデス属細菌の組み合わせを含むプロバイオティクスの有効量、実質的にこれらの細菌のいずれか若しくは細菌の組み合わせからなるプロバイオティクスの有効量、又はこれらの細菌のいずれか若しくは細菌の組み合わせからなるプロバイオティクスの有効量を、行動の改善を必要とする対象に投与することを含んでいてもよい。前記対象は、コミュニケーション行動障害の程度が最小限まで低減されうるか、あるいはコミュニケーション行動において識別可能な障害が見られなくなる。いくつかの実施形態において、改善を必要とする（かつ前記プロバイオティクスを投与することによって改善される）前記コミュニケーション行動は、コミュニケーション、社交性、並びに言語理解及び／又は発語の少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態において、前記ＡＳＤの症状又は統合失調症の症状は、感覚運動ゲーティング機能障害、不安行動障害、及び反復行動障害の少なくとも１つをさらに含み、前記プロバイオティクスを投与することによって、前記対象は、感覚運動ゲーティング機能障害、不安行動障害、又は反復行動障害の程度が最小限まで低減されるか、あるいはこれらの機能又は行動において識別可能な障害が見られなくなり、これらの機能又は行動が改善する。いくつかの実施形態において、リスクのある対象は幼児又は小児である。
【００５２】
いくつかの実施形態において、ＡＳＤの症状を予防する方法が提供される。前記方法は、対象が、コミュニケーション行動障害及び感覚ゲーティング機能障害を発症するリスクを有していると特定することを含んでいてもよい。前記方法は、本明細書に記載のエンテロコッカス属細菌、バクテロイデス属細菌、若しくはエンテロコッカス属細菌とバクテロイデス属細菌の組み合わせを含むプロバイオティクスの有効量、実質的にこれらの細菌のいずれか若しくは細菌の組み合わせからなるプロバイオティクスの有効量、又はこれらの細菌のいずれか若しくは細菌の組み合わせからなるプロバイオティクスの有効量を、リスクを有する対象に投与することを含んでいてもよい。前記対象は、社会コミュニケーション行動障害の程度が最小限まで低減されうるか、あるいは社会コミュニケーション行動において識別可能な障害が見られなくなる。いくつかの実施形態において、前記コミュニケーション行動は、コミュニケーション、社交性、並びに言語理解及び／又は発語の少なくとも１つを含む。リスクのある対象は幼児又は小児であってもよい。
【００５３】
前記方法のいずれかの実施形態のいくつかにおいて、本明細書に記載の方法のいずれかにおける、エンテロコッカス属細菌、バクテロイデス属細菌、若しくはエンテロコッカス属細菌とバクテロイデス属細菌の組み合わせを含むプロバイオティクス、実質的にこれらの細菌のいずれか若しくは細菌の組み合わせからなるプロバイオティクス、又はこれらの細菌のいずれか若しくは細菌の組み合わせからなるプロバイオティクスは、（ａ）エンテロコッカス属細菌（例えば、Ｅ．フェカリス、Ｅ．フェシウム、Ｅ．ヒラエ、Ｅ．アビウム、Ｅ．デュランス、Ｅ．ガリナラム、又はＥ．カセリフラバス）；（ｂ）エンテロコッカス属細菌（例えば、Ｅ．フェカリス、Ｅ．フェシウム、Ｅ．ヒラエ、Ｅ．アビウム、Ｅ．デュランス、Ｅ．ガリナラム、又はＥ．カセリフラバス）及びバクテロイデス属細菌（例えば、Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、又はＢ．ブルガタス）；（ｃ）エンテロコッカス属細菌及びＢ．フラジリス；（ｄ）エンテロコッカス属細菌及びＢ．テタイオタオミクロン；（ｄ）エンテロコッカス属細菌及びＢ．ブルガタス；（ｅ）エンテロコッカス属細菌、Ｂ．フラジリス、及びＢ．テタイオタオミクロン；（ｆ）エンテロコッカス属細菌、Ｂ．フラジリス、及びＢ．ブルガタス；（ｇ）エンテロコッカス属細菌、Ｂ．テタイオタオミクロン、及びＢ．ブルガタス；（ｈ）エンテロコッカス属細菌、Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、及びＢ．ブルガタス；（ｉ）Ｅ．フェカリス及びＢ．フラジリス；（ｊ）Ｅ．フェカリス及びＢ．テタイオタオミクロン；（ｋ）Ｅ．フェカリス及びＢ．ブルガタス；（ｌ）Ｅ．フェカリス、Ｂ．フラジリス、及びＢ．テタイオタオミクロン；（ｍ）Ｅ．フェカリス、Ｂ．フラジリス、及びＢ．ブルガタス；（ｎ）Ｅ．フェカリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、及びＢ．ブルガタス；（ｏ）Ｅ．フェカリス、Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、及びＢ．ブルガタス；（ｐ）バクテロイデス属細菌；（ｑ）Ｂ．フラジリス及びＢ．テタイオタオミクロン；（ｒ）Ｂ．フラジリス及びＢ．ブルガタス；（ｓ）Ｂ．テタイオタオミクロン及びＢ．ブルガタス；並びに（ｔ）Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン及びＢ．ブルガタスからなる群から選択される。前記プロバイオティクスに含まれる細菌以外の細菌を前記対象に投与しなくてもよく、前記プロバイオティクスに含まれる細菌以外の細菌を実質的に前記対象に投与しなくてもよく、したがって、前記対象の治療において使用するためのプロバイオティクスは、他の細菌を含まない又は実質的に含まない単一又は複数の組成物に含まれていてもよい。抗生物質を前記対象に投与しなくてもよく、又は抗生物質を実質的に前記対象に投与しなくてもよく、したがって、前記対象に投与するためのプロバイオティクスは、抗生物質を含まない又は実質的に含まない単一又は複数の組成物に含まれていてもよい。薬物を前記対象に投与しなくてもよく、又は薬物を実質的に前記対象に投与しなくてもよく、したがって、前記対象に投与するためのプロバイオティクスは、薬物を含まない又は実質的に含まない単一又は複数の組成物に含まれていてもよい。医薬有効成分を前記対象に投与しなくてもよく、又は医薬有効成分を実質的に前記対象に投与しなくてもよく、したがって、前記対象に投与するためのプロバイオティクスは、医薬有効成分を含まない又は実質的に含まない単一又は複数の組成物に含まれていてもよい。
【００５４】
前記実施形態のいくつかにおいて、本発明の方法は、対象が行動の改善を必要としていると判定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、例えば、幼児及び／又は小児に対する使用、方法、及び／又は組成物においては、母体の免疫活性化及び／又はその他の危険因子に基づいてＡＳＤ行動のリスクを有する対象を特定する。いくつかの実施形態においては、消化管、体液（例えば、血液及び尿）、又はこれらの任意の組み合わせにおけるＡＳＤ関連代謝産物又は代謝産物の組み合わせの濃度に基づいて、対象がＡＳＤを有していると診断する。対象における代謝産物の濃度に基づいてＡＳＤを診断する方法は、米国特許公開第2014/0065132号に詳細に記載されており、その内容全体は参照により本明細に援用される。いくつかの実施形態において、対象は、発語、会話の理解、衝動の抑制、及び社交性に関連した脳の領域、例えば大脳皮質、脳梁、ブローカ野及び／又はウェルニッケ野等に損傷又は発達障害を有していると判定される。いくつかの実施形態において、ＡＳＤ行動、例えばコミュニケーション障害、発語障害、感覚運動障害、不安障害、及び／若しくは反復行動障害、又はこれらの２つ以上の組み合わせは、通常の診断基準、例えば、精神障害の診断と統計の手引き第４版（ＤＳＭ−４）又は第５版（ＤＳＭ−５）に記載の診断基準を用いて特定される。いくつかの実施形態において、対象におけるＡＳＤの有無は、行動試験を用いて判定され、例えば自閉症行動チェックリスト（ＡＢＣ）、自閉症診断面接改訂版（ＡＤＩ−Ｒ）、小児自閉症評価尺度（ＣＡＲＳ）及び／又は前言語期自閉症診断観察スケジュール（ＰＬ−ＡＤＯＳ）等の少なくとも１つを用いて判定される。行動試験としては、１）集中度又は焦点づけが異常に強く、限定的で固定された１つ以上の興味への没頭、２）特定の非機能的な常同行動又は儀式的行動に対する融通の効かない執着、ｃ）常同的で反復的な運動動作への固執（例えば、手や指をひらひらさせる等）、及び／又はｄ）物体の一部分に対する持続的なこだわりの有無を検出し、かつ／又はその程度を評価することが挙げられるが、これに限定されない。また、行動試験に含めることができ、かつ行動試験を受けた対象の行動機能の改善の必要性を示唆することができる行動としては、ａ）感覚行動、ｂ）対人行動、ｃ）運動動作及び物体の使用に関する行動、ｄ）言語行動が挙げられるが、これらに限定されない。ａ）感覚行動としては、学習時に視覚的識別をあまり用いないこと、音が聞こえないように見えることから難聴を疑うこと、大きな音に対して時折「驚愕反応」を示さないこと、あざ、切り傷及び注射等の痛みを伴う刺激に対して時折反応を示さないこと、明るい光が目に直接入っても滅多に瞬きをしないこと、様々な音で耳を塞ぐこと、太陽光に目を細めたり、顔をしかめたり、目を覆ったりすること、「見知らぬ」人に対して滅多に視覚的反応を示さないこと、並びに何もない空間を長時間じっと見つめることが挙げられる。ｂ）対人行動としては、社会的刺激／環境刺激に滅多に反応しないこと、社交的微笑を示さないこと、手を差し出されたときに手を伸ばさないこと、他者の表情／感情に無反応であること、自発的にアイコンタクトを避けること、触られたり、掴まれたりすると抵抗すること、抱っこしたときに体に力が入らないこと、筋緊張により抱っこすることが難しいこと、一緒に遊んでいる他の子供のまねをしないこと、交友関係を築いたことがないこと、恐怖や強い不安を頻繁に感じること、及び人を「凝視」することが挙げられる。ｃ）運動動作及び物体の使用に関する行動としては、長時間にわたって体を回転させること、玩具を適切に使用できないこと、特定の物体を持ったまま離そうとしないこと、長時間にわたって体を揺らすこと、突進や疾走を何度も繰り返すこと、手をバタバタさせること、つま先で歩くこと、頭をぶつけることによって自傷行為を行うこと、手を噛むこと、物体をクルクル回したり、回転させたり、ぶつけたりすることを繰り返すこと、周囲の物に触れたり、においを嗅いたり、かつ／又は味を確認したりすること、物を並べる等の複雑な「儀式」を行うこと、及び非常に破壊的な行動をとることが挙げられる。ｄ）言葉行動としては、一度だけ与えられた簡単な指示を実行できないこと、代名詞を逆に使用すること、会話が単調であること、他者が２名いるときに名前を呼ばれても反応しないこと、「はい」又は「私」と滅多に言わないこと、前置詞を含む簡単な指示を実行できないこと、自分のほしい物を身振りで伝えようとすること、同じ語句を何度も繰り返すこと、名前の付いた物の指差しが５つ以下に留まること、欲しい物や必要な物を伝えるために１日当たり０〜５個の単語を自発的に使用すること、特定の音や単語を何度も繰り返すこと、相手の質問又は発言をオウム返しすること、コミュニケーションを取るために１日当たり１５個以上３０個未満の語句を自発的に使用すること、簡単な作業を学習するが、すぐに「忘れる」こと、常同動作／環境における変化に対して強い反応を示すこと、発達の一領域において、精神遅滞とは思えない「特殊な能力」を有すること、重度の癇癪及び／又は軽度の頻繁な癇癪を起こすこと、噛んだり、たたいたり、かつ／又は蹴ったりすることによって他人を傷つけること、要求が満たされるまで待てないこと、トイレでの排泄が困難であること、頻繁に介助しないと一人で着衣できないこと、周囲に無関心であり、危険な状況に置かれても気がつかないことがあること、無生物を操作することを好み、それに没頭することを好むこと、及び／又は３０月齢又はそれ以前に特定された発達遅延を有することが挙げられる。当業者であれば、主治医は、本明細書に開示した治療を必要とする対象を特定する方法を熟知していることを容易に理解するであろう。
【００５５】
前記実施形態のいくつかにおいて、本発明の方法は、１つ以上の組成物を単回投与することによって、プロバイオティクスの有効量を投与することを含む。前記実施形態のいくつかにおいて、本発明の方法は、本明細書に記載の単一の組成物を２回以上投与することによって、プロバイオティクスの有効量を投与することを含む。例えば、前記複数の組成物は、約１分、約２分、約３分、約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、又は約１０日の間隔を空けて投与することができ、前記複数の組成物の投与間隔は、これらの値のいずれか２つの間の範囲を含んでおり、例えば、１分〜１０分、１分〜３０分、１分〜１時間、１分〜２時間、１分〜４時間、１分〜１２時間、１分〜１８時間、１分〜１日、１０分〜３０分、１０分〜１時間、１０分〜２時間、１０分〜４時間、１０分〜１２時間、１０分〜１８時間、１０分〜１日、３０分〜１時間、３０分〜２時間、３０分〜４時間、３０分〜１２時間、３０分〜１８時間、３０分〜１日、３０分〜２日、１時間〜２時間、１時間〜４時間、１時間〜１２時間、１時間〜１８時間、１時間〜１日、４時間〜１２時間、４時間〜１８時間、４時間〜１日、１日〜２日、１日〜３日、１日〜４日、１日〜５日、１日〜７日、１日〜１０日、２日〜３日、２日〜４日、２日〜５日、２日〜７日、２日〜１０日、又は５日〜１０日の間隔を空けて投与することができる。前記実施形態のいくつかにおいて、本発明の方法は、単一の組成物の２回以上の投与によって、本明細書に記載の２種以上の組成物の有効量を投与することを含む。例えば、第２の組成物は、第１の組成物を投与した約１分後、約２分後、約３分後、約４分後、約５分後、約６分後、約７分後、約８分後、約９分後、約１０分後、約１５分後、約２０分後、約２５分後、約３０分後、約３５分後、約４０分後、約４５分後、約５０分後、約５５分後、約１時間後、約２時間後、約３時間後、約４時間後、約５時間後、約６時間後、約７時間後、約８時間後、約９時間後、約１０時間後、約１１時間後、約１２時間後、約１３時間後、約１４時間後、約１５時間後、約１６時間後、約１７時間後、約１８時間後、約１９時間後、約２０時間後、約２１時間後、約２２時間後、約２３時間後、約１日後、約２日後、約３日後、約４日後、約５日後、約６日後、約７日後、約８日後、約９日後、又は約１０日後に投与することができ、第１の組成物を投与した後に第２の組成物を投与する時間は、これらの値のいずれか２つの間の範囲を含んでおり、例えば、第１の組成物を投与してから、１分〜１０分、１分〜３０分、１分〜１時間、１分〜２時間、１分〜４時間、１分〜１２時間、１分〜１８時間、１分〜１日、１０分〜３０分、１０分〜１時間、１０分〜２時間、１０分〜４時間、１０分〜１２時間、１０分〜１８時間、１０分〜１日、３０分〜１時間、３０分〜２時間、３０分〜４時間、３０分〜１２時間、３０分〜１８時間、３０分〜１日、３０分〜２日、１時間〜２時間、１時間〜４時間、１時間〜１２時間、１時間〜１８時間、１時間〜１日、４時間〜１２時間、４時間〜１８時間、４時間〜１日、１日〜２日、１日〜３日、１日〜４日、１日〜５日、１日〜７日、１日〜１０日、２日〜３日、２日〜４日、２日〜５日、２日〜７日、２日〜１０日、又は５日〜１０日が経過した後に第２の組成物を投与することができる。いくつかの実施形態において、本発明のプロバイオティクスは、前記期間のいずれかにわたる徐放製剤（例えば徐放性カプセル、又はインプラント等）として投与される。
【００５６】
いくつかの実施形態において、本発明のプロバイオティクスは、対象の行動機能に改善が見られるまで投与が継続される。本発明のプロバイオティクスは、例えば行動機能の改善を確実なものとするため、あるいは改善した行動機能を維持するため、対象の行動機能に改善が見られた後に投与してもよい。
【実施例】
【００５７】
以下の実施例において、前記実施形態の態様のいくつかをさらに詳細に開示するが、これらの実施例は本発明の開示の範囲を何ら限定するものではない。
【００５８】
実施例１：ＭＩＡ自閉症マウスモデルの消化管バリアの完全性における障害は、Ｂ．フラジリス、ｄＰＳＡ Ｂ．フラジリス、又はＢ．ブルガタスを用いた短期間の出生後処置により改善されるが、Ｅ．フェカリスを用いた処置では改善されない
免疫活性化母マウスから生まれた仔マウスに、各細菌を加えたアップルソース又はアップルソースのみを離乳後１週間にわたって与えた。細菌による処置の６週間後、インビボにおける腸透過性を測定するため、ＦＩＴＣ−デキストランをマウスに強制経口投与した。これと同時に、ポジティブコントロールすなわち化学的に大腸炎を惹起したマウスモデルにもＦＩＴＣ−デキストランを強制経口投与した。母マウスにおける免疫活性化は、ポリ（Ｉ：Ｃ）を投与することによって行った。結果を図１に示す。Ｂ．フラジリスを用いた処置（ｎ＝９）、Ｂ．テタイオタオミクロンを用いた処置（ｎ＝７）及びＢ．ブルガタスを用いた処置（ｎ＝５）により、ＭＩＡ自閉症マウスモデルにおける血流へのＦＩＴＣ−デキストランの漏出が有意に減少した。Ｅ．フェカリスを用いた処置（ｎ＝６）では、有意な効果は示されなかった。
【００５９】
したがって、本明細書の実施形態のいくつかに記載されているように、ＭＩＡ自閉症マウスモデルの消化管バリアの完全性における障害は、Ｂ．フラジリス、ポリサッカライドＡを欠損した（ｄＰＳＡ）変異型Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、又はＢ．ブルガタスを用いた短期間の出生後処置によって改善されるが、Ｅ．フェカリスを用いた処置では改善されない。
【００６０】
実施例２：ＭＩＡ自閉症マウスモデルの不安様行動は、Ｂ．フラジリス、ｄＰＳＡ Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン又はＢ．ブルガタスを用いた短期間の出生後処置により改善されるが、Ｅ．フェカリスを用いた処置では改善されない
免疫活性化母マウスから生まれた仔マウスに、各細菌を加えたアップルソース又はアップルソースのみを離乳後１週間にわたって与えた。母マウスにおける免疫活性化は、ポリ（Ｉ：Ｃ）を投与することによって行った。細菌による処置の３〜６週間後、オープンフィールド探索課題によって、マウスの不安様行動及び探索行動について試験した。Ｂ．フラジリスを用いた処置（ｎ＝４７）、Ｂ．テタイオタオミクロンを用いた処置（ｎ＝３２）及びＢ．ブルガタスを用いた処置（ｎ＝２０）では、オープンエリアの中心への侵入回数の増加（図２Ａ）及びオープンエリアの中心における滞在時間の延長（図２Ｂ）が観察されたことから、ＭＩＡ自閉症マウスモデルの不安様行動が減少したことが示された。Ｅ．フェカリスを用いた処置（ｎ＝１６）では、これらの試験のいずれにおいても有意な効果は示されなかった。
【００６１】
したがって、本明細書の実施形態のいくつかに記載されているように、ＭＩＡ自閉症マウスモデルにおける不安様行動は、Ｂ．フラジリス、ポリサッカライドＡを欠損した（ｄＰＳＡ）変異型Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、又はＢ．ブルガタスを用いた短期間の出生後処置によって改善されるが、Ｅ．フェカリスを用いた処置では改善されない。
【００６２】
実施例３：ＭＩＡ自閉症マウスモデルにおける反復行動は、Ｂ．フラジリス、ｄＰＳＡ Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、又はＢ．ブルガタスを用いた短期間の出生後処置により改善されるが、Ｅ．フェカリスを用いた処置では改善されない
免疫活性化母マウスから生まれた仔マウスに、各細菌を加えたアップルソース又はアップルソースのみを離乳後１週間にわたって与えた。細菌による処置の３〜６週間後、常同的ビー玉隠し課題におけるマウスの反復行動を試験した。Ｂ．フラジリスを用いた処置（ｎ＝３０）、Ｂ．テタイオタオミクロンを用いた処置（ｎ＝３２）及びＢ．ブルガタスを用いた処置（ｎ＝１８）では、ＭＩＡ自閉症マウスモデルにおける強迫性ビー玉隠しが減少した。Ｅ．フェカリスを用いた処置（ｎ＝１６）では、この試験において明確な効果は示されなかった。
【００６３】
したがって、本明細書の実施形態のいくつかに記載されているように、母体免疫活性化（ＭＩＡ）自閉症マウスモデルにおける反復行動は、Ｂ．フラジリス、ポリサッカライドＡを欠損した（ｄＰＳＡ）変異型Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、又はＢ．ブルガタスを用いた短期間の出生後処置によって改善されるが、Ｅ．フェカリスを用いた処置では改善されない。
【００６４】
実施例４：ＭＩＡ自閉症マウスモデルにおけるコミュニケーション行動は、Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、Ｂ．ブルガタス、又はＥ．フェカリスを用いた短期間の出生後処置により改善される
免疫活性化母マウスから生まれた仔マウスに、各細菌を加えたアップルソース又はアップルソースのみを離乳後１週間にわたって与えた。細菌による処置の３〜６週間後、見知らぬ雌性刺激マウスに遭遇させたときの応答として産出される超音波発声についてマウスを試験した。Ｂ．フラジリスを用いた処置（ｎ＝１０）、Ｂ．テタイオタオミクロンを用いた処置（ｎ＝１０）、Ｂ．ブルガタスを用いた処置（ｎ＝１０）、及びＥ．フェカリスを用いた処置（ｎ＝１０）では、ＭＩＡ自閉症マウスモデルにおける総発声回数が有意に増加し（図４Ａ参照）、平均発声持続時間が有意に延長し（図４Ｂ参照）、総発声持続時間が有意に延長した（図４Ｃ参照）。ポリサッカライドＡを欠損した（ｄＰＳＡ）変異型Ｂ．フラジリスを用いた処置では、有意な効果は示されなかった。
【００６５】
したがって、本明細書の実施形態のいくつかに記載されているように、ＭＩＡマウスモデルにおけるコミュニケーション行動（例えば、総発声回数、平均発声持続時間、及び総発声持続時間）は、Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、Ｂ．ブルガタス、又はＥ．フェカリスを用いた短期間の出生後処置によって改善される。
【００６６】
実施例５：ＭＩＡ自閉症マウスモデルにおける感覚運動機能は、Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、又はＥ．フェカリスを用いた短期間の出生後処置により改善される
免疫活性化母マウスから生まれた仔マウスに、各細菌を加えたアップルソース又はアップルソースのみを離乳後１週間にわたって与えた。細菌による処置の３〜６週間後、プレパルス・インヒビション課題におけるマウスの感覚運動機能を試験した。図５に示すように、Ｂ．フラジリスを用いた処置（ｎ＝４０）、Ｂ．テタイオタオミクロンを用いた処置（ｎ＝３２）、及びＥ．フェカリスを用いた処置（ｎ＝１６）では、５デシベル（ＰＰＩ５）のプレパルス又は１５デシベル（ＰＰＩ１５）のプレパルスに応答したプレパルス・インヒビションが上昇した。Ｂ．ブルガタスを用いた処置（ｎ＝２０）では、この試験において明確な効果は示されなかった。
図５に示すように、本明細書の実施形態のいくつかに記載されているように、多くの細菌種において統計学的有意差が見られる。概要を表５に記す。ＰＰＩ（％）によって測定される感覚運動機能を様々な処置において比較した。表５において、ｐ＜０．０５は１つのアスタリスク（＊）で示し、ｐ＜０．０１は２つのアスタリスク（＊＊）で示す。
【表１】
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【００６７】
したがって、本明細書の実施形態のいくつかに記載されているように、ＭＩＡ自閉症マウスモデルにおける感覚運動機能は、Ｂ．フラジリス、Ｂ．テタイオタオミクロン、又はＥ．フェカリスを用いた短期間の出生後処置によって改善される。
【００６８】
実施例６：感覚運動障害を示すヒトにおける感覚運動機能は、Ｅ．フェカリスを用いた処置により改善される
小児自閉症評定尺度（ＣＡＲＳ）に基づいて、ヒトの小児対象がＡＳＤを有し、聴覚刺激に対する感覚運動応答が乏しいことを特定する。実質的にＥ．フェカリスからなるプロバイオティクスの有効量を含むヨーグルト飲料を３週間にわたって、週に１回、前記対象に摂取させる。該ヨーグルト飲料を約３週間にわたって摂取させた後、聴覚刺激に対する前記対象の応答が増強することが期待される。
【００６９】
実施例７：発語障害及びコミュニケーション障害を示すヒトにおける発語及びコミュニケーション行動は、Ｅ．フェカリスを用いた処置により改善される
ＡＳＤを有するヒトの成人対象は、他者から発語を促されても、発語及びコミュニケーション行動が乏しい。Ｅ．フェカリスを含むが、Ｅ．フェカリス以外の細菌も抗生物質も実質的に含まないプロバイオティクスの有効量を含むゲルカプセルを、前記対象に毎日摂取させ、他者から発語を促されたときの前記対象の発語及びコミュニケーション行動が増加するまで摂取を継続する。
【００７０】
実施例８：コミュニケーション障害及び不安障害を示すヒトにおけるコミュニケーション行動及び不安行動は、Ｂ．テタイオタオミクロン又はＥ．フェカリスを用いた処置により改善される
ＡＳＤを有するヒトの青年対象は、コミュニケーション行動障害及び不安行動障害を示す。Ｂ．テタイオタオミクロンの有効量を含む第１のヨーグルト飲料、及びＥ．フェカリスの有効量を含む第２のヨーグルト飲料を前記対象に４日に１回摂取させる。この投与スケジュールを８週間継続する。８週間後、前記対象のコミュニケーション行動及び不安行動が改善すると期待される。
【００７１】
実施例９：コミュニケーション障害及び不安障害を示すヒトにおける感覚運動機能、コミュニケーション行動及び不安行動は、Ｅ．フェカリスを用いた短期間の出生後処置により改善される
ＡＳＤによる感覚運動機能障害及びコミュニケーション行動障害のリスクを有するヒトの幼児対象に、アップルソースとＥ．フェカリスの有効量とを含む組成物を、離乳後１０週間にわたって週１回摂取させる。前記対象は、ＡＳＤ様感覚運動機能及びＡＳＤ様コミュニケーション行動を示さずに成長することが期待される。
【００７２】
前述の実施形態の少なくともいくつかにおいて、一実施形態において使用される１以上の要素は、別の一実施形態の別の要素との交換が技術的に不可能でない場合を除いて、該別の要素と交換してもよい。当業者であれば、特許請求の範囲に記載の主題の範囲を逸脱しない限り、前記方法及び構成においてその他の様々な省略、付加及び改変を実施できることを理解するであろう。添付の請求項で定義されているように、そのような改変及び変更はいずれも本発明の主題の範囲に含まれる。
【００７３】
本明細書における実質的に複数形及び／又は単数形の用語の使用に関して、当業者であれば、本明細書の文脈及び／又は本明細書に記載の用途を踏まえて、複数のものを単数のものであると解釈することができ、かつ／又は単数のものを複数のものであると解釈することができる。本発明を明確なものとするため、単数から複数又は複数から単数への様々な置き換えが本明細書において記載されている。
【００７４】
当業者であれば、通常、本明細書に記載の用語、特に、添付の請求項（たとえば、添付の請求項の本体部）において使用されている用語は「オープンエンドな」用語であることを理解するであろう（たとえば、「含んでいる（including）」という用語は、「含んでいるが、これらに限定されない」と解釈されるべきであり、「有する（having）」という用語は、「少なくとも有する」と解釈されるべきであり、「含む（includes）」という用語は「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである）。さらに、当業者であれば、特定の数について請求項に記載する場合、その記載の意図も請求項に明確に記載すべきであり、特定の数が記載されない場合はその意図を記載する必要はないことを理解するであろう。分かりやすく説明をすれば、たとえば、後述の特許請求の範囲では、請求項を記載するために、「少なくとも１つ」や「１つ以上」といった前置きが記載されている場合がある。しかしながら、このような前置きが使用されているからといって、不定冠詞「１つ（ａ又はａｎ）」で記載された特定の請求項を、１つのみの要素を含む実施形態に限定すべきではなく、たとえ同じ請求項内に「１つ以上」又は「少なくとも１つ」といった前置きと「１つ（ａ又はａｎ）」といった不定冠詞とが含まれていたとしても、１つのみの要素を含む実施形態に限定すべきではない（たとえば、「１つ（ａ及び／又はａｎ）」は、通常、「少なくとも１つ」又は「１つ以上」を意味すると解釈されるべきである）。これは、請求項の記載において定冠詞が使用された場合でも同じである。さらに、請求項に特定の数が明確に記載されていたとしても、当業者であれば、通常、「少なくとも」記載されたその数であるということを理解するであろう（たとえば、修飾語を伴わない「２つ」という記載は、「少なくとも」２つ又は「２つ以上」を意味する）。さらに、たとえば「Ａ、Ｂ及びＣのうち少なくとも１つ」等の頻用される語句が使用される場合、通常、そのような文構造は、当業者がその語句を通常理解する意味で記載されている（たとえば、「Ａ、Ｂ及びＣのうち少なくとも１つを有するシステム」は、Ａのみを有するシステム、Ｂのみを有するシステム、Ｃのみを有するシステム、ＡとＢの両方を有するシステム、ＡとＣの両方を有するシステム、ＢとＣの両方を有するシステム、並びに／又はＡ、Ｂ及びＣのすべてを有するシステム等を含むが、これらに限定されない）。「Ａ、Ｂ又はＣのうち少なくとも１つ」等の頻用される語句が使用される場合、通常、そのような文構造は、当業者がその語句を通常理解する意味で記載されている（たとえば、「Ａ、Ｂ又はＣのうち少なくとも１つを有するシステム」は、Ａのみを有するシステム、Ｂのみを有するシステム、Ｃのみを有するシステム、ＡとＢの両方を有するシステム、ＡとＣの両方を有するシステム、ＢとＣの両方を有するシステム、並びに／又はＡ、Ｂ及びＣのすべてを有するシステム等を含むが、これらに限定されない）。さらに、当業者であれば、２つ以上の選択肢を表すための選言的用語及び／又は選言的語句は、明細書、特許請求の範囲又は図面のいずれにおいても、列記された用語のうちの１つ、列記された用語のいずれか、又は列記された用語の両���を含む場合があると理解すべきであると解釈するであろう。たとえば、「Ａ又はＢ」という表現は、「Ａ又はＢ」又は「Ａ及びＢ」を示す場合を含む。
【００７５】
さらに、本開示の構成要素又は態様がマーカッシュ形式で記載されている場合、当業者であれば、マーカッシュ形式で記載された個々のメンバー又はメンバーのサブグループについても記載されていると理解するであろう。
【００７６】
当業者であれば、詳細な説明を提供すること等に関するあらゆる目的において、本明細書に記載の数値範囲はいずれも、あらゆる部分範囲及びこれらの部分範囲の組み合わせを包含することを理解するであろう。本明細書に記載の数値範囲はいずれも、十分に記載がなされていると容易に認識することができ、これらの数値範囲は、少なくとも２等分、３等分、４等分、５等分、１０等分などに分割することができる。例えば、本明細書に記載の各範囲は、３等分することによって、低い範囲、中程度の範囲、及び高い範囲等に容易に分割することができるが、これらに限定されない。当業者であれば、「以下（up to）」、「以上（at least）」、「よりも大きい（greater than）」、「よりも小さい（less than）」等の用語はいずれも、言及されているすべての数値を含むとともに、上述のような部分範囲に実質的に分割することができる数値範囲を指すことを理解するであろう。さらに、当業者であれば、各範囲は、その範囲内に含まれる各数値を含むことを理解するであろう。よって、例えば、１〜３つのメンバーを有する群は、１つ、２つ又は３つのメンバーを有する群を指す。同様に、例えば、１〜５つのメンバーを有する群は、１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つのメンバーを有する群を指す。
【００７７】
様々な態様及び実施形態を本明細書において開示したが、当業者であれば、本明細書において開示したもの以外の他の態様及び実施形態を容易に理解するであろう。本明細書において開示した様々な態様や実施形態は、例示のみを目的としたものであり、本発明をなんら限定するものではなく、本発明の真の範囲及び基本的思想は以下の請求項により示される。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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