(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式I：
【化１】
0006795517.tif 000035
で表される構造を有する5-芳香族アルキニル基置換ベンズアミド系化合物、及びそのラセミ体、R-異性体、S-異性体、薬用可能な塩またはこれらの混合物であって、式中
Xは、CHである；
R1は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、シアノ基からなる群から選ばれる；
R2は、置換または無置換のフェニル基、置換または無置換のピリジル基からなる群から選ばれ、ここで、前記の置換とは基における水素原子がハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基からなる群から選ばれる置換基で置換され、
R3はHであるか、
あるいはR2およびR3は連結するN原子とともに置換または無置換の、
【化２】
0006795517.tif 000036
から選ばれる基を構成し、
ここで、R12、R13はそれぞれ環の任意の位置における1-4個の置換基を表し、かつ各置換基はそれぞれ独立にハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基からなる群から選ばれる；
【化３】
0006795517.tif 000037
環は、
【化４】
0006795517.tif 000038
からなる群から選ばれ、ここで、R4、R5、R6およびR7は、それぞれ複素環における1-4個の置換基を表し、各置換基はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基からなる群から選ばれる；
そしてR1が、Hである場合、
【化５】
0006795517.tif 000039
環は、置換または無置換の5員芳香族複素環である；
前記のハロゲンは、F、Cl、BｒまたはIである、前記化合物。
【請求項２】
前記の
【化６】
0006795517.tif 000040
からなる群から選ばれ、ここで、R4およびR6が、それぞれ複素環における1-4個の置換基を表し、各置換基が、それぞれ独立にハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基からなる群から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
前記のR2が、置換または無置換のフェニル基、置換または無置換のピリジル基、置換または無置換のピラジニル基からなる群から選ばれ、ここで、前記の置換とは、基における水素原子（単数または複数）が、ハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基からなる群から選ばれる置換基（単数または複数）で置換されることをいい、かつ、
R3が、Hである；
あるいは、R2およびR3が、連結するN原子とともに置換または無置換の、
【化７】
0006795517.tif 000041
から選ばれる基を構成し、
ここで、R12およびR13が、それぞれ環のいずれかの位置における1-4個の置換基を表し、かつ各置換基が、それぞれ独立にハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基からなる群から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R4およびR6は、それぞれ複素環における1-4個の置換基を表し、各置換基はそれぞれ独立にハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記の化合物が、以下の群から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
【表１】
0006795517.tif 000042
【表２】
0006795517.tif 000043
【表３】
0006795517.tif 000044
【表４】
0006795517.tif 000045
【表５】
0006795517.tif 000046
【表６】
0006795517.tif 000047
【請求項６】
（a）治療有効量の、請求項１に記載の式Iで表される5-芳香族アルキニル基置換ベンズアミド系化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ体、R-異性体、S-異性体、またはこれらの組み合わせと、（b）薬学的に許容される担体とを含む、薬物組成物。
【請求項７】
請求項1に記載の式Iで表される構造を有する5-芳香族アルキニル基置換ベンズアミド系化合物、その薬用可能な塩、ラセミ体、R-異性体、S-異性体、またはこれらの組み合わせを含む、mGluR5陰性アロステリック調節剤。
【請求項８】
前記のmGluR5陰性アロステリック調節剤が、選択的にmGluR5を抑制する、請求項７に記載のmGluR5陰性アロステリック調節剤。
【請求項９】
mGluR5（代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ5）に関連する疾患を治療する薬物の製造における、請求項1に記載の式Iで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ体、R-異性体、S-異性体またはこれらの混合物の使用であって、前記の疾患は、脆弱X症候群、パーキンソン病におけるレボドパ誘発ジスキネジー（PD-LID）、胃食道逆流症（GERD）、自閉症、疼痛、不安障害、うつ病、薬物依存症、不安障害からなる群から選ばれる、前記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野  本発明は、薬物化学および薬物治療学の分野に関し、具体的に、5-芳香族アルキニル基置換ベンズアミド系化合物、その製造方法、このような化合物を含む薬物組成物および代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ5（mGluR5）の陰性アロステリック調節剤として、特にたとえば脆弱X症候群、パーキンソン病におけるレボドパ誘発ジスキネジー（PD-LID）、胃食道逆流症（GERD）、自閉症、疼痛、不安障害、うつ病や薬物依存症のような中枢神経系および精神系の関連疾患を治療する薬物の製造のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
グルタミン酸は哺乳動物の中枢神経系における最も主要な興奮性神経伝達物質で、神経系の正常機能の維持に重要な作用を果たし、疼痛、神経退行性病変や癲癇などの多くの病理・生理的過程においても重要な作用を発揮する。同時に、グルタミン酸の神経系における大量の放出と蓄積は多くの神経細胞損傷と神経変性疾患の病理的原因で、すなわちグルタミン酸の神経毒作用で、最終的にニューロンの死亡につながる。グルタミン酸のその受容体に対する活性化による興奮毒性および細胞膜におけるグルタミン酸/システイン輸送体に対する抑制による酸化毒性は、脳虚血、パーキンソン病、癲癇などの多くの神経系疾患の発病要因であるため、グルタミン酸受容体は既にこれらの疾患の治療標的の一つになっている。
【０００３】
グルタミン酸受容体(GluR)は主にイオン型グルタミン酸受容体(iGluRs)と代謝型グルタミン酸受容体(mGluRs)に分かれている。イオン型グルタミン酸受容体拮抗剤は直接グルタミン酸のシナプス後作用を遮断することによって、動物モデルにおいてある程度の治療効果が得られたが、同時に正常の興奮性伝達も遮断することで、重度な副作用、たとえば精神的症状、目眩、疲労などが生じるため、このような化合物の臨床応用が制限される。一方、代謝型グルタミン酸受容体では、シナプス前機序によってグルタミン酸の放出を抑制し、イオン型グルタミン酸受容体拮抗剤による毒性・副作用を減少させるため、一部の神経系疾患の治療の新たな標的として期待されている。
【０００４】
mGluRsはG蛋白質共役型受容体(G protein coupled receptor GPCRs)スーパーファミリーにおけるクラスCファミリーの一員である。そのタンパク質配列の相同性、受容体共役のセカンドメッセンジャー系のシグナル伝達機序および異なる作動剤に対する特異性によって、また3つのグループに分類される。グループI(mGluR1、mGluR5)のmGluRIは主にシナプス後に分布し、mGluR1受容体はまた神経膠細胞に分布し、mGluR5受容体は辺縁皮質、基底核に分布し、樹状突起棘の形態に密接に関連し、シナプスの伝達と可塑性に重要な作用を発揮する。グループII(mGluR2，mGluR3)のmGluRIIは主にシナプス前に分布し、中では、mGluR2受容体は小脳、大脳皮質、視床のシナプス前軸索に分布し、mGluR3受容体は神経膠質を含めて脳部に幅広く分布する。グループIII(mGluR4，mGluR6，mGluR7，mGluR8)のmGluRIIIもシナプス前に分布し、mGluR 4/7/8は基底核の運動っループに分布し、mGluR6受容体は網膜ニューロンに集中する。同じグループ内のmGluRは配列の相同性が約70％で、異なるグループの間では相同性が約45％のみである。mGluR5は主にニューロンのシナプス前の興奮性終末および神経膠質に分布し、Gα/qタンパク質と共役し、ホスホリパーゼCを活性化させ、細胞内のCa2+放出を増加させる。研究では、mGluR5は中枢神経系(CNS)で高度発現され、主に大脳皮層、海馬および基底核などの神経系および精神疾患に関連する領域に集中して分布することが示された。そのため、mGluR5は中枢神経系および精神系の関連疾患の治療の重要な標的の一つである。
【０００５】
この標的に対する薬物の設計において、早期の研究は主に内在性リガンドの小分子の競合的拮抗剤の設計に集中していたが、mGlu受容体の結合部位の高度な保存性のため、受容体のサブタイプに優れた選択性を有する化合物を得ることが困難である。また、多くの内在性リガンドはグルタミン酸誘導体で、好適な薬物動態学的性質およびCNSの浸透性が欠けていることで、これらの化合物は臨床研究に使用するのは難しい。近年、mGlu受容体のアロステリック調節剤(allosteric modulators)に幅広く注目が集まっている。化合物は非内在性リガンドの部位に結合し、直接受容体の機能を活性化または拮抗せず、間接的にグルタミン酸による活性を増強または低減させ、それぞれ陽性アロステリック調節剤(positive allosteric modulators、PAMs)と陰性アロステリック調節剤(negative allosteric modulators、NAMs)と呼ばれる。mGlu受容体のアロステリック調節剤はGPCR膜貫通領域のアロステリック部位に作用するため、mGlu受容体の内在性部位の競合的拮抗剤の選択性および浸透性が劣るという欠点を克服してより大きい可能性を提供する。
【０００６】
近年、mGluR5の陰性アロステリック調節剤は、脆弱X症候群、パーキンソン病におけるレボドパ誘発ジスキネジー（PD-LID）、胃食道逆流症（GERD）、自閉症、疼痛、不安障害、うつ病や薬物依存症のような疾患の潜在的な治療薬物として、幅広く科学研究者および各大手製薬会社によって高度に注目されている。2000年以来、約190件超のmGluR5陰性アロステリック調節剤の特許出願があり、中では、2009年〜2013年6月だけで66件の特許出願がある。今まで、少なくとも9つの小分子化合物が臨床試験に入り、そのうち4つの化合物は現在第IIまたはIII相の臨床試験が行われており、たとえばMavoglurant、Diproglurant、RG7090やFenobamなどが挙げられる。そのため、mGluR5の陰性アロステリック調節部位は非常に理想的な薬物標的とされ、これに基づいて新たなmGluR5陰性アロステリック調節剤を設計し、中枢神経系および精神系の関連疾患の治療に使用され、非常に重要な意義および良好な将来性がある。
このように、本分野では新たなmGluR5陰性アロステリック調節剤の開発が切望されている。
【発明の概要】
【０００７】
発明の概要
本発明の目的は、新たなmGluR5陰性アロステリック調節剤、特に選択性が改善されたmGluR5陰性アロステリック調節剤を提供することである。
【０００８】
本発明の第一の側面では、以下の一般式Iで表される構造を有する5-芳香族アルキニル基置換ベンズアミド系化合物、及びそのラセミ体、R-異性体、S-異性体、薬用可能な塩またはこれらの混合物を提供する。
【化１】
0006795517.tif 000002
（XはCHまたはNである。
R1は水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、シアノ基からなる群から選ばれる。
R2およびR3はそれぞれ独立に水素、置換または無置換のフェニル基、置換または無置換の3-7員ヘテロアリール基、置換または無置換の5-7員アリール基-メチレン基、3-7員複素環基-メチレン基からなる群から選ばれ、各複素環基はそれぞれ独立に酸素、硫黄および窒素から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有し、かつ前記のR2およびR3の少なくとも一方は水素ではない。あるいは、R2およびR3は連結するN原子とともに置換または無置換の5-20員スピロ複素環、もしくは置換または無置換の4-20員縮合複素環からなる群から選ばれる基を構成する。ここで、前記の置換とは基における一つまたは複数の水素原子がハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C8シクロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、カルボキシ基、メルカプト基、スルホニル基、C6-C10アリール基、および3-12員複素環基からなる群から選ばれる置換基で置換されることをいう。ここで、前記のスピロ複素環、縮合複素環または複素環基はそれぞれ独立に酸素、硫黄および窒素から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有する。
【０００９】
【化２】
0006795517.tif 000003
環は置換または無置換の5〜6員芳香族複素環、置換または無置換の6-20員芳香族縮合複素環からなる群から選ばれ、ここで、置換基はハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、C3-C8シクロアルキル基、ハロゲン置換のC3-C8シクロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アミン基（好ましくはC1-C6アミン基）、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、カルボキシ基、メルカプト基、スルホニル基、C6-C10アリール基および3-12員複素環基からなる群から選ばれる1、2、3または4個の置換基で、ここで、前記芳香族複素環、芳香族縮合複素環または複素環基はそれぞれ独立に酸素、硫黄および窒素から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有する。
【００１０】
かつR1がHである場合、
【化３】
0006795517.tif 000004
環は置換または無置換の5員芳香族複素環である。
前記のハロゲンは、F、Cl、BｒまたはIである。）
もう一つの好適な例において、前記のR2およびR3はそれぞれ独立に水素、置換または無置換のフェニル基、置換または無置換の3-7員ヘテロアリール基、置換または無置換の5-7員アリール基-メチレン基、3-7員複素環基-メチレン基からなる群から選ばれ、各複素環基はそれぞれ独立に酸素、硫黄および窒素から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有し、R2およびR3の少なくとも一方は水素ではないか、
【００１１】
あるいは、R2およびR3は連結するN原子とともに置換または無置換のスピロ複素環、もしくは置換または無置換の縮合複素環からなる群から選ばれる基を構成し、ここで、前記の置換とは基における一つまたは複数の水素原子がハロゲン、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、カルボキシ基、メルカプト基、スルホニル基、トリフルオロメチル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることをいう。
【００１２】
もう一つの好適な例において、前記の
【化４】
0006795517.tif 000005
からなる群から選ばれ、ここで、R4、R5、R6、R7、R8はそれぞれ複素環における1-4個の置換基を表し、各置換基はそれぞれ独立にハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基からなる群から選ばれる。
【００１３】
もう一つの好適な例において、前記のR2は置換または無置換のフェニル基、置換または無置換のピリジル基、置換または無置換のピラジニル基からなる群から選ばれ、ここで、前記の置換とは基における水素原子がハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基からなる群から選ばれる置換基で置換されることをいい、
R3はHであるか、
あるいはR2およびR3は連結するN原子とともに置換または無置換の、
【化５】
0006795517.tif 000006
からなる群から選ばれる基を構成し、
ここで、R9、R10、R11、R12、R13はそれぞれ環の任意の位置における1-4個の置換基を表し、かつ各置換基はそれぞれ独立にハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基からなる群から選ばれる。
【００１４】
もう一つの好適な例において、前記の
【化６】
0006795517.tif 000007
は置換または無置換のピリジル基、置換または無置換のチアゾリル基、置換または無置換のイソオキサゾリル基、置換または無置換のピリミジニル基、置換または無置換のインダゾリル基からなる群から選ばれ、ここで、前記の置換基はハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記のR1はH、F、Cl、CH3、CNからなる群から選ばれる。
【００１５】
もう一つの好適な例において、前記のR2は置換または無置換のフェニル基、置換または無置換のピリジル基、もしくは置換または無置換の
【化７】
0006795517.tif 000008
からなる群から選ばれ、ここで、前記の置換とは基における水素原子がハロゲン、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、シアノ基からなる群から選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されることをいう。
【００１６】
もう一つの好適な例において、前記の
【化８】
0006795517.tif 000009
は置換または無置換のピリジル基、置換または無置換のチアゾリル基からなる群から選ばれ、ここで、置換の定義は前記と同様である。
もう一つの好適な例において、前記の化合物は表Aで示される化合物である。
【００１７】
本発明の第二の側面では、（a）治療有効量の式Iで表される5-芳香族アルキニル基置換ベンズアミド系化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ体、R-異性体、S-異性体、またはこれらの組み合わせと、（b）薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。
もう一つの好適な例において、前記薬物組成物は、中枢神経系および精神系の関連疾患、好ましくは脆弱X症候群、パーキンソン病におけるレボドパ誘発ジスキネジー（PD-LID）、胃食道逆流症（GERD）、自閉症、疼痛、不安障害、うつ病、薬物依存症、不安障害からなる群から選ばれる疾患の治療に使用される。
【００１８】
もう一つの好適な例において、前記の薬物組成物は注射製剤である。
もう一つの好適な例において、前記の薬物組成物は経口投与製剤である。
本発明の第三の側面では、上記一般式Iで表される構造を有する5-芳香族アルキニル基置換ベンズアミド系化合物、その薬用可能な塩、ラセミ体、R-異性体、S-異性体、またはこれらの組み合わせを含むmGluR5陰性アロステリック調節剤を提供する。
もう一つの好ましい例において、前記のmGluR5陰性アロステリック調節剤は選択的にmGluR5を抑制する。
もう一つの好ましい例において、前記のmGluR5陰性アロステリック調節剤はmGluR1に対して抑制作用がない(好ましくはmGluR5に対するIC50値とmGluR1に対するIC50値の比は≧1000、より好ましくは≧2000、さらに好ましくは≧5000、最も好ましくは≧10000である)。
【００１９】
本発明の第四の側面では、mGluR5（代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ5）に関連する疾患を治療する薬物の製造における、本発明の第一の側面に記載の式I化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ体、R-異性体、S-異性体またはこれらの混合物の使用を提供する。
もう一つの好適な例において、前記の疾患は、中枢神経系および精神系の関連疾患、好ましくは脆弱X症候群、パーキンソン病におけるレボドパ誘発ジスキネジー（PD-LID）、胃食道逆流症（GERD）、自閉症、疼痛、不安障害、うつ病、薬物依存症、不安障害からなる群から選ばれる疾患である。
【００２０】
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（たとえば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
図面の説明
【図１】図1は実施例7におけるマウス尾懸垂実験の結果である。
【図２】図2はマウス頭部強制回旋実験の結果である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
具体的な実施形態
本発明者は長期間にわたって深く研究したところ、式Iで表されるmGluR5陰性アロステリック調節剤を提供したが、前記の調節剤は高い選択性でmGluR5を抑制しながら、ほかの相同性のある代謝型グルタミン酸受容体に抑制作用が生じないか、抑制作用が弱いため、mGluR5に関連する疾患、たとえば中枢神経系および精神系の関連疾患の治療に使用することができる。上記の知見に基づき、発明者らは本発明を完成させた。
【００２３】
用語
本明細書で用いられるように、ハロゲンはF、Cl、BrまたはIである。
本明細書で用いられるように、用語「C1〜C6アルキル基」とは炭素原子を1〜6個有する直鎖または分岐鎖のアルキル基で、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基やヘキシル基などを含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、用語「C1-C6アルコキシ基」とは炭素原子を1〜6個有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基で、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基やブトキシ基などを含むが、これらに限定されない。
【００２４】
本明細書で用いられるように、用語「C2-C6アルケニル基」とは炭素原子を2〜6個有し、二重結合を一つ含有する直鎖または分岐鎖のアルケニル基で、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、ペンテニル基やヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、用語「C2-C6アルキニル基」とは炭素原子を2〜6個有し、三重結合を一つ含有する直鎖または分岐鎖のアルキニル基で、エチニル基、プロパギル基、ブチニル基、イソブチニル基、ペンチニルやヘキシニル基などを含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、用語「C3-C10シクロアルキル基」とは、環に炭素原子を3〜10個有する環状アルキル基で、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基やシクロデシル基などを含むが、これらに限定されない。用語「C3-C8シクロアルキル基」、「C3-C7シクロアルキル基」、および「C3-C6シクロアルキル基」は類似の意味を持つ。
【００２５】
本明細書で用いられるように、用語「C6-C12アリール基」とは環にヘテロ原子を含まず、炭素原子を6〜12個有する芳香族環基で、たとえばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。用語「C6-C10アリール基」は類似の意味を持つ。
本明細書で用いられるように、用語「3-12員複素環基」とは環に酸素、硫黄および窒素から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含有する飽和または不飽和の3〜12員環基で、たとえばジオキサシクロペンチル基などが挙げられる。用語「3-7員複素環基」は類似の意味を持つ。
【００２６】
用語「5-20員スピロ複素環」とはN、OまたはSから選ばれるヘテロ原子を1〜4個有する飽和または不飽和のスピロ環である。
用語「4-20員縮合複素環」とはN、OまたはSから選ばれるヘテロ原子を1〜4個有する飽和または不飽和の芳香族縮合環である。
本発明において、特別に説明しない限り、用いられる用語は、本分野の技術者に公知の通常の意味を持つ。
【００２７】
mGluR5陰性アロステリック調節剤の関連疾患
脆弱X症候群(fragile X syndrome、FXS)は、マーチン-ベル症候群とも呼ばれ、よく見られる遺伝性精神遅滞性疾患で、その発症率は男性は約1/1250で、女性は1/2500で、非特異性精神遅滞の2％-6％を占め、X連鎖精神遅滞の40％を占め、臨床症状は異なる程度の精神遅滞、注意欠陥、多動、不安が伴う情緒不安定、強迫症、自閉症と現れ、また運動協調障害や癲癇の罹患率の増加、およびほかの非神経系症状、たとえば顔異形、大きな耳、関節の過展や思春期後巨睾丸症等などが現れることもある。Verkerk(1991)らはその病原性遺伝子であるFMR1のクローニングに成功し、当該遺伝子の5’末端の(CGG)nの三ヌクレオチド反復配列の異常増幅およびその隣接部位のCpGアイランドの異常メチル化はFMR1遺伝子の転写および翻訳を終わらせ、コーディング産物であるFMRP、すなわち脆弱X精神遅滞タンパク質(fragile X mental retardation protein、FMRP)の減少または欠失につながる。1994年にFMR1遺伝子ノックアウトマウスの出現は脆弱X症候群の一つの里程標である。BakkerらはFMR1遺伝子領域にネオマイシン断片を挿入することによって、当該遺伝子はFMRPを発現することができなくなり、脆弱X症候群のマウスモデルができた。FMR1遺伝子ノックアウトマウスの多くの行動学的所見は脆弱X症候群患者と非常に類似で、最も顕著なのは自発的な活動の増加、オープンフィールド適応能力の低下、聴覚性痙攣発作の感受性の増強を含み、軽度の学習能力欠陥もある。
【００２８】
脆弱X症候群に対し、現在許可された脆弱X症候群を治療する薬物がまだなく、既存の治療手段、たとえば特殊教育、行動療法、生活技能訓練や薬物治療などは一部の患者の予後を改善することができ、続発症状に役立つが、脆弱X症候群の肝心な欠損を有効に解決することができない。現在よく使用される薬物は主に高投与量の葉酸（患者の行動および運動能力、言語品質などを改善することができるが、知能に対する改善が顕著ではなく、成年患者に無効である）、抗うつ薬、中枢神経系興奮剤（メチルフェニデート、デキサンフェタミンなどで、注意欠陥、多動の改善に良い効果があるが、副作用が大きい）および抗躁薬（チオリダジンで、行動および情緒障害の治療に使用される）がある。
【００２９】
脆弱X症候群は単一の遺伝子FMR1の突然変異によるもので、FMR1遺伝子に突然変異が生じた場合、それにによってコードされるタンパク質FMRPの発現が阻害され、大脳におけるFMRPの欠失が生じる。正常の場合、FMRPタンパク質は大脳細胞におけるmGluR5を活性化させるシグナル経路を制御または遮断することができる。FMRPが欠失する場合、mGluR5シグナルが過剰に活性化されることで、大脳ニューロンの連絡の異常および脆弱X症候群に関連する行動と認知障害が生じる。脆弱X症候群による樹状突起棘の形態異常は、FMRP欠失によるmGluR-I経路が過剰に活性化されることによって、細胞内のカルシウムイオン動員およびタンパク質の合成に影響を与えることによる可能性がある。実験において、FMR1遺伝子ノックアウトマウスの培養海馬ニューロンにmGluRI阻害剤であるPHCCCを投与したところ、微小管関連タンパク質1B(MAP1B)の含有量は未処理のKOマウスよりも顕著に低下したことが観察され、阻害剤はmGluR-Iの活性化によるタンパク質合成を干渉することが実証された。同時に、KOマウス抑制群の樹状突起棘は未処理群よりも短くなったことも観察され、阻害剤は部分的に脆弱X症候群の樹状突起棘の形態異常を逆転させることができることが示され、これはmGluR-I阻害剤が部分的に代わりにFMRP陰性調節作用を果たし、これらのタンパク質の機能に影響できることを示す。多くの研究でも、特異的にmGluR5を抑制することによって、FXS患者の症状を顕著に改善することができ、安全性が良く、かつ副作用が小さいことが示された。そのため、mGluR5の陰性アロステリック調節部位は非常に理想的な脆弱X症候群の薬物標的とされ、これに基づいて新たなmGluR5陰性アロステリック調節剤を設計し、このような疾患の治療に使用され、非常に重要な意義および良好な将来性がある。
【００３０】
胃食道逆流症(gastroesophageal reflux disease、GERD)とは胃内容物の逆流によって不快症状および(または)合併症を引き起こす疾患で、糜爛性食道炎、バレット食道および食道腺癌以外、慢性咳嗽、慢性喉頭炎、気管支喘息、歯牙侵食症などの食道外所見にもつながる。北京、上海の流行病学調査では、GERD罹患率が5.77％と高く、患者の日常仕事と生活品質に大きく影響し、生活スタイル、飲食構造の変化に伴い、我が国のGERD発症率が年一年と上がる傾向にあることが示された。
【００３１】
現在、臨床でGERDを治療する主な薬物はプロトンポンプ阻害薬（PPI）であるが、PPI耐性の患者が存在するため、その症状は必ずしも酸に関連するわけではなく、しかも投与が終わったら患者の病状がよく再発し、長期間投与も患者にある程度の不良反応をもたらす。一方、ほかの薬物、たとえばH2受容体阻害剤、運動賦活薬、内臓痛覚調節剤、制酸薬などは、軽度の患者だけに有効なものが多く、臨床での応用が制限され、また従来の治療薬はいずれもある程度で症状を緩和するだけで、発病機序に対して治療効果を果たすことができない。
【００３２】
一過性下部食道括約筋弛緩（TLESR）の異常はGERDの主な発症機序の一つである。研究では、GERD患者のうち約90％の逆流はTLESRに関連することが示された。グルタミン酸は腸管内の感覚情報を中枢神経系に伝達するが、中にはTLESRを触発する迷走神経のシグナルが含まれる。研究では、選択的mGluR5陰性アロステリック調節剤はTLESRを有効に抑制し、患者の逆流の回数を減らし、逆流の間隔時間を延ばすことができることが実証された。また、研究では、mGluR5陰性アロステリック調節剤は結直腸の痛覚の感受性を低下させることができることが示された。また内臓痛覚過敏は機能性胸やけおよびPPI耐性GERDである程度の作用を発揮するため、GERD、特にPPI耐性GERDに対してある程度の治療効果があることがわかる。
【００３３】
mGluR5陰性アロステリック調節剤は抗逆流薬としてGERDを治療することが期待できるが、現在臨床段階にある薬物はいずれも治療効果が限られ、かつある程度の不良反応が存在する。そのため、安全で、有効で、高選択性のmGluR5陰性アロステリック調節剤の開発が切望されている。
【００３４】
パーキンソン病（Parkinson's disease、PD）は、振戦麻痺とも呼ばれ、アルツハイマー病に次ぐ二番目の中枢神経系変性疾患で、主な臨床症状は動作緩慢、安静時振戦、筋強剛、歩様と姿勢の異常である。現在、レボドパの幅広い応用はパーキンソン病患者の症状を満足に抑えるが、長期間使用（五年超）後、大半の患者にレボドパによって誘発されるジスキネジー（LID）が現れる。LIDは通常舞踏様動作、ジストニア、アテトーゼまたは反復する簡単な不随意運動と現れ、その重篤度はよくドーパミン作動性ニューロンの退行性病変の程度と関連する。
【００３５】
PDにおいて、D2受容体を介する線条体-淡蒼球ニューロンに対する抑制作用が弱くなり、間接経路のグルタミン酸伝達の活性が顕著に強くなるため、間接経路の活性の低下はPD治療の主要な目的で、グルタミン酸作動性神経伝達を抑制することによって実現させることができる。薬物によるグルタミン酸受容体の活性に対する遮断はグルタミン酸作動性ニューロンへの伝達を減少させ、レボドパによるる線条体内における遺伝子の異常発現をブロックし、かつLIDを弱くする。mGluR5は線条体の投射ニューロンで高度に発現されるが、自律神経系の標的器官に存在せず、従来の薬物のドーパミンに対する直接作用による不良反応を克服する。研究では、mGluR5陰性アロステリック調節剤はPDラットのLID発生の確率を低下させることも示された。既存の臨床薬物もmGluR5陰性アロステリック調節剤が優れた安全性、耐性および抗運動障害の有効性を有することを示す。
【００３６】
式I化合物
本発明は、以下の式Iで表される構造を有する5-芳香族アルキニル基置換ベンズアミド系化合物、及びそのラセミ体、R-異性体、S-異性体、薬用可能な塩またはこれらの混合物を提供する。
【化９】
0006795517.tif 000010
（ただし、
XはCHまたはNである。
R1は水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、シアノ基からなる群から選ばれる。
【００３７】
R2およびR3はそれぞれ独立に水素、置換または無置換のフェニル基、置換または無置換の3-7員ヘテロアリール基、置換または無置換の5-7員アリール基-メチレン基、3-7員複素環基-メチレン基からなる群から選ばれ、各複素環基はそれぞれ独立に酸素、硫黄および窒素から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有し、かつ前記のR2およびR3の少なくとも一方は水素ではない。あるいは、R2およびR3は連結するN原子とともに置換または無置換の5-20員スピロ複素環、もしくは置換または無置換の4-20員縮合複素環からなる群から選ばれる基を構成する。ここで、前記の置換とは基における一つまたは複数の水素原子がハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C8シクロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、カルボキシ基、メルカプト基、スルホニル基、C6-C10アリール基、および3-12員複素環基からなる群から選ばれる置換基で置換されることをいう。ここで、前記のスピロ複素環、縮合複素環または複素環基はそれぞれ独立に酸素、硫黄および窒素から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有する。
【００３８】
【化１０】
0006795517.tif 000011
環は置換または無置換の5〜6員芳香族複素環、置換または無置換の6-20員芳香族縮合複素環からなる群から選ばれ、ここで、置換基はハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、C3-C8シクロアルキル基、ハロゲン置換のC3-C8シクロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アミン基（好ましくはC1-C6アミン基）、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、カルボキシ基、メルカプト基、スルホニル基、C6-C10アリール基および3-12員複素環基からなる群から選ばれる1、2、3または4個の置換基で、ここで、前記芳香族複素環、芳香族縮合複素環または複素環基はそれぞれ独立に酸素、硫黄および窒素から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有する。
かつR1がHである場合、
【化１１】
0006795517.tif 000012
環は置換または無置換の5員芳香族複素環である。
前記のハロゲンは、F、Cl、BｒまたはIである。）
【００３９】
もう一つの好適な例において、前記のR2およびR3はそれぞれ独立に水素、置換または無置換のフェニル基、置換または無置換の3-7員ヘテロアリール基、置換または無置換の5-7員アリール基-メチレン基、3-7員複素環基-メチレン基からなる群から選ばれ、各複素環基はそれぞれ独立に酸素、硫黄および窒素から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有し、R2およびR3の少なくとも一方は水素ではないか、
あるいは、R2およびR3は連結するN原子とともに置換または無置換のスピロ複素環、もしくは置換または無置換の縮合複素環からなる群から選ばれる基を構成し、ここで、前記の置換とは基における一つまたは複数の水素原子がハロゲン、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、カルボキシ基、メルカプト基、スルホニル基、トリフルオロメチル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることをいう。
【００４０】
もう一つの好適な例において、前記の
【化１２】
0006795517.tif 000013
からなる群から選ばれ、ここで、R4、R5、R6、R7、R8はそれぞれ複素環における1-4個の置換基を表し、各置換基はそれぞれ独立にハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基からなる群から選ばれる。
【００４１】
もう一つの好適な例において、前記のR2は置換または無置換のフェニル基、置換または無置換のピリジル基、置換または無置換のピラジニル基からなる群から選ばれ、ここで、前記の置換とは基における水素原子がハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基からなる群から選ばれる置換基で置換されることをいい、
R3は、Hである。
【００４２】
あるいはR2およびR3は連結するN原子とともに置換または無置換の、
【化１３】
0006795517.tif 000014
からなる群から選ばれる基を構成し、
ここで、R9、R10、R11、R12、R13はそれぞれ環の任意の位置における1-4個の置換基を表し、かつ各置換基はそれぞれ独立にハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基からなる群から選ばれる。
【００４３】
もう一つの好適な例において、前記の
【化１４】
0006795517.tif 000015
は置換または無置換のピリジル基、置換または無置換のチアゾリル基、置換または無置換のイソオキサゾリル基、置換または無置換のピリミジニル基、置換または無置換のインダゾリル基からなる群から選ばれ、ここで、前記の置換基はハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記のR1はH、F、Cl、CH3、CNからなる群から選ばれる。
【００４４】
もう一つの好適な例において、前記のR2は置換または無置換のフェニル基、置換または無置換のピリジル基、もしくは置換または無置換の
【化１５】
0006795517.tif 000016
からなる群から選ばれ、ここで、前記の置換とは基における水素原子がハロゲン、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、シアノ基からなる群から選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されることをいう。
もう一つの好適な例において、前記の
【化１６】
0006795517.tif 000017
は置換または無置換のピリジル基、置換または無置換のチアゾリル基からなる群から選ばれ、ここで、置換の定義は前記と同様である。
【００４５】
本発明のより好適な実施形態において、本発明の一般式Iの化合物は、以下の具体的な化合物が好ましい。
【表１−１】
0006795517.tif 000018
【００４６】
【表１−２】
0006795517.tif 000019
【００４７】
【表１−３】
0006795517.tif 000020
【００４８】
【表１−４】
0006795517.tif 000021
【００４９】
【表１−５】
0006795517.tif 000022
【００５０】
【表１−６】
0006795517.tif 000023
【００５１】
薬学的に許容される塩
本発明は、一般式I化合物の薬用可能な塩を提供し、具体的に、一般式I化合物と無機酸または有機酸が反応して通常の薬用可能な塩を形成する。たとえば、通常の薬用可能な塩は、一般式I化合物と無機酸または有機酸が反応することによって得られ、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、アミノスルホン酸やリン酸などを含み、そして前記有機酸は、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、フマル酸、コハク酸、プロパン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ステアリン酸、パモ酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、p-アミノベンゼンスルホン酸、2-アセチルオキシ安息香酸やヒドロキシエタンスルホン酸を含み、あるいは一般式I化合物と無機塩基が形成したナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩またはアンモニウム塩でもよく、あるいは一般式I化合物と有機塩基が形成したメチルアミン塩、エチルアミン塩またはエタノールアミン塩でもよい。
【００５２】
式I化合物の製造方法
本発明のもう一つは、一般式Iで表される化合物の製造方法を提供し、当該製造方法は以下のスキーム（例示）で行われる。
【化１７】
0006795517.tif 000024
【００５３】
工程a：三塩化アルミニウムを有機溶媒に溶解させ、氷浴においてビス(トリメチルシリル)アセチレン、化合物1を入れ、反応させて化合物2を得る。前記有機溶媒は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジオキサン、エタノール、メタノール、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはこれらの混合物である。
工程b： 化合物2を有機溶媒に溶解させ、チオアセトアミドを入れ、完全に反応するまで撹拌し、化合物3を得る。前記有機溶媒は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジオキサン、エタノール、メタノール、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはこれらの混合物である。
【００５４】
工程c： 化合物3を有機溶媒に溶解させ、完全に反応するまで強塩基を入れ、化合物4を得る。前記有機溶媒は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジオキサン、エタノール、メタノール、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはこれらの混合物である。前記強塩基は、NaOH、KOH、ナトリウムエトキシドまたはナトリウムメトキシドである。
工程d： 化合物5に塩化チオニルを入れ、加熱して還流させ、中間体6を得る。加熱温度の範囲は60〜80℃である。
【００５５】
工程e： アミンを有機溶媒に溶解させ、一定量の塩基を入れ、化合物6を有機溶媒に溶解させた後、氷浴の条件においてアミン溶液に滴下し、中間体7を得る。前記アミンは、置換または無置換のアニリン、置換または無置換のアミノピリジン、テトラヒドロイソキノリン、2-メチルテトラヒドロイソキノリン、7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン、8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカン、3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン塩酸塩である。前記有機溶媒は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジオキサン、エタノール、メタノール、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはこれらの混合物で、前記塩基は、酢酸ナトリウム、NaOH、KOH、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンである。
【００５６】
工程f：中間体7を有機溶媒に溶解させ、一定量の塩基、アルキンの基質を入れ、さらにヨウ化第一銅、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリドを入れ、加熱して還流させ、精製して化合物8を得る。前記有機溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジオキサン、エタノール、メタノール、酢酸エチル、塩化メチレンまたはその混合物で、前述塩基は、酢酸ナトリウム、NaOH、KOH、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンである。加熱温度の範囲は80〜120℃である。
ほかの化合物は異なる原料を選択することによって、類似の方法で製造することができる。
【００５７】
薬物組成物および施用方法
本発明化合物は、優れたmGluR5陰性アロステリック調節の活性を有するため、本発明化合物およびその各種の結晶型、薬学的に許容される無機・有機塩、水和物もしくは溶媒和物、並びに本発明化合物を主要活性成分として含有する薬物組成物はmGluR5陰性アロステリック調節に関連する疾患、たとえば中枢神経系および精神系の関連疾患などの治療、予防および緩和に有用である。
【００５８】
本発明の薬物組成物は、安全な有効量の範囲にある本発明化合物または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または担体と含む。ここで、「安全有効量」とは、化合物の量が病状の顕著な改善に充分で、重度な副作用が生じないことを指す。通常、薬物組成物の含有量は、1〜3000（活性投与量範囲は3〜30 mg/kg）mg本発明化合物/製剤で、好ましくは10〜2000mg本発明化合物/製剤である。好ましくは、前記の「製剤」は、カプセルまたは錠である。
【００５９】
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトに適用でき、且つ十分な純度および充分に低い毒性を持たなければならない、一種または複数種の相溶性固体または液体フィラーまたはゲル物質を指す。「相溶性」とは、組成物における各成分が本発明の化合物と、またその同士の間で配合することができ、化合物の効果を顕著に低下させないことを指す。薬学的に許容される担体の例の一部として、セルロースおよびその誘導体(たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートなど)、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤(たとえばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム)、硫酸カルシウム、植物油(たとえば大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブオイルなど)、多価アルコール(たとえばプロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど)、乳化剤(たとえばツインR)、湿潤剤(たとえばドデシル硫酸ナトリウム)、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質除去蒸留水などがある。
【００６０】
本発明の薬物組成物の施用様態は、特に限定されないが、代表的な施用様態は、経口投与、腫瘍内、直腸、胃腸外(静脈内、筋肉内、または皮下)投与、および局部投与を含むが、これらに限定されない。
【００６１】
経口投与に用いられる固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。これらの固体剤形において、活性化合物は通常、少なくとも一種の不活性賦形剤(または担体)、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムと混合されるが、あるいは、(a)フィラーまたは相溶剤、たとえば、でん粉、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールやケイ酸、(b)バインダー、たとえば、ヒドロメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖やアラビアゴム、(c)保湿剤、たとえば、グリセリン、(d)崩壊剤、たとえば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉やタピオカ澱粉、アルギン酸、ある複合ケイ酸塩や炭酸ナトリウム、(e)溶液遅延剤、たとえばパラフィン、(f)吸収促進剤、たとえば、アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、たとえばセタノール、グリセリンモノステアレート、(h)吸着剤、たとえば、カオリン、また(i)潤滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物、のような成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形に緩衝剤を含んでもよい。
【００６２】
固体剤形、たとえば錠剤、ピル、カプセル剤、丸剤や顆粒剤は、コーディングやシェル剤、たとえば、腸衣および他の本分野で公知の材料で製造することができる。不透明剤を含んでもよく、且つこのような組成物において、活性物または化合物の放出は遅延の様態で消化管のある部分で放出してもよい。使用できる包埋成分の実例として、重合物質やワックス系物質が挙げられる。必要な場合、活性化合部も上記賦形剤のうちの一種または複数種とマイクロカプセルの様態に形成してもよい。
【００６３】
経口投与に用いられる液体剤形は、薬学的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物の他、液体剤形は、本分野で通常使用される不活性希釈剤、たとえば、水または他の溶媒、相溶剤および乳化剤、たとえば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に、綿実油、落花生油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油やゴマ油またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
【００６４】
これらの不活性希釈剤の他、組成物は助剤、たとえば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤や香料を含んでもよい。
活性化合物の他、懸濁液は、懸濁剤、たとえば、エトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトールやソルビタンエステル、微晶質セルロース、メトキシアルミニウムや寒天またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
【００６５】
胃腸外注射用組成物は、生理的に許容される無菌の水含有または無水溶液、分散液、懸濁液や乳液、および再溶解して無菌の注射可能な溶液または分散液にするための無菌粉末を含む。適切な水含有または非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、多価アルコールおよびその適切な混合物を含む。
局部投与のための本発明化合物の剤形は、軟膏剤、散剤、湿布剤、噴霧剤や吸入剤を含む。活性成分は、無菌条件で生理学的に許容される担体および任意の防腐剤、緩衝剤、または必要よって駆出剤と一緒に混合される。
【００６６】
本発明化合物は、単独で投与してもよいし、あるいは他の薬学的に許容される化合物と併用して投与してもよい。
薬物組成物を使用する場合、安全な有効量の本発明化合物を治療の必要のある哺乳動物(たとえばヒト)に使用し、使用の際の用量は薬学上で効果があるとされる投与量で、体重60kgのヒトの場合、毎日の投与量は、通常1〜2000mg、好ましくは6〜600mgである。勿論、具体的な投与量は、さらに投与の様態、患者の健康状況などの要素を考えるべきで、すべて熟練の医者の技能範囲以内である。
【００６７】
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、あるいはメーカーの薦めの条件で行われた。特に断らない限り、％と部は、重量で計算される。本発明で使用された出発原料は、特別に説明しない限り、いずれも市販品として購入されたものである。
【００６８】
実施例1  2-フルオロ-5-(ピリジン-2-イルエチニル)-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミドの製造（ZD001）
1．1  2-フルオロ-5-ヨードベンゾイルクロリドの合成
50mlナスフラスコに500mgの2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を入れ、さらに3mlの塩化チオニルを入れ、77℃で加熱して2h還流させ、薄層クロマトグラフィー(TLC)によって反応をモニタリングした。反応終了後室温に冷却し、回転乾燥で塩化チオニルを除去し、524mgの無色液体を得たが、2-フルオロ-5-ヨードベンゾイルクロリドであった。
【００６９】
1．2  2-フルオロ-N-(4-フルオロフェニル)-5-ヨードベンズアミドの合成
200mgの4-フルオロアニリンを5mlの酢酸エチルに溶解させ、260μlのトリエチルアミンを入れ、氷浴の条件で2-フルオロ-5-ヨードベンゾイルクロリドの酢酸エチル溶液を滴下し、1.5時間後完全に反応させた。10mlの酢酸エチルを入れて希釈し、20mlの水を入れて抽出し、酢酸エチルで3回抽出し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥して淡黄色固体620mgを得たが、2-フルオロ-N-(4-フルオロフェニル)-5-ヨードベンズアミドであった。
【００７０】
1．3  最終産物ZD001の合成
625mgの2-フルオロ-N-(4-フルオロフェニル)-5-ヨードベンズアミドをトルエンに溶解させ、1.5eqの2-エチニルピリジン、2.2eqのトリエチルアミンを入れ、ｓらに0.2eqびヨウ化第一銅、0.2eqのビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリドを入れ、不活性ガスの保護下において、100℃で加熱して6時間撹拌した。反応液を回転乾燥し、精製して褐色固体460mgを得たが、ZD001で、収率は79％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.61 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.95 - 7.80 (m, 3H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.9 Hz, 2H). LRMS (EI) m/z 335(M+).
【００７１】
実施例2  (2-フルオロ-5-(ピリジン-2-イルエチニル)フェニル)(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ケトンの製造（ZD002）
2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を2-クロロ-5-ヨード安息香酸に、4-フルオロアニリンを7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD002を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (m, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.70 (m, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.65 - 3.49 (m, 4H), 1.89 - 1.70 (m, 4H). LRMS (EI) m/z367(M+).
【００７２】
実施例3  (2-フルオロ-5-(ピリジン-2-イルエチニル)フェニル)(8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカン-2-イル)ケトンの製造（ZD003）
2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を2-クロロ-5-ヨード安息香酸に、4-フルオロアニリンを8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD003を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 3H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 4H), 3.44 (dd, J = 104.9, 12.7 Hz, 2H), 1.87 (dt, J = 27.5, 7.2 Hz, 3H), 1.64 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 3H).LRMS (EI) m/z 381(M+).
【００７３】
実施例4  2-フルオロ-N-(4-フルオロフェニル)-5-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)ベンズアミドの製造（ZD004）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD004を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 5.4, 3.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 11.7, 8.6 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 355(M+)。
【００７４】
実施例5  2-クロロ-N-(4-フルオロフェニル)-5-(ピリジン-2-イルエチニル)ベンズアミドの製造（ZD036）
2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を2-クロロ-5-ヨード安息香酸に変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD036を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.08 (t, J = 8.3 Hz, 2H).LRMS (EI) m/z 351(M+)
【００７５】
実施例6  2-クロロ-N-(4-フルオロフェニル)-5-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)ベンズアミドの製造（ZD037）
2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を2-クロロ-5-ヨード安息香酸に、2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD037を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.63 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.67 (dt, J = 15.5, 5.2 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 371(M+)
【００７６】
実施例7  2-フルオロ-N-(4-フルオロフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンズアミドの製造（ZD038）
2-エチニルピリジンを3-エチニルピリジンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD038を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 - 8.51 (s, 1H), 8.47 - 8.30 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.55 (m, 3H), 7.53 - 7.32 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 11.7, 8.6 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 2H).LRMS (EI) m/z 335(M+)
【００７７】
実施例8  2-フルオロ-N-(4-フルオロフェニル)-5-(ピリジン-4-イルエチニル)ベンズアミドの製造（ZD039）
2-エチニルピリジンを4-エチニルピリジンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD039を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 - 8.34 (m,3H), 7.93 - 7.79 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 4.6 Hz, 3H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.09 (t, J = 8.5 Hz,3H).LRMS (EI) m/z 335(M+)
【００７８】
実施例9  N-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-5-(ピリジン-2-イルエチニル)ベンズアミドの製造（ZD040）
2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を2-メチル-5-ヨード安息香酸に変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD040を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.73 - 7.57 (m, 4H), 7.49 (td, J = 6.7, 3.2 Hz, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 331(M+)
【００７９】
実施例10  N-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-5-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)ベンズアミドの製造（ZD041）
2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を2-メチル-5-ヨード安息香酸に、2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD041を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 4.7 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.74 (s,3H), 2.50 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 351(M+)
【００８０】
実施例11  2-フルオロ-5-(ピリジン-2-イルエチニル)-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミドの製造（ZD042）
4-フルオロアニリンを3-アミノピリジンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD042を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 8.65 - 8.59 (m, 1H), 8.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 2H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.53 (dt, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 11.5, 8.6 Hz, 1H).LRMS (EI) m/z 318(M+)
【００８１】
実施例12  2-フルオロ-5-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミドの製造（ZD043）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに、4-フルオロアニリンを3-アミノピリジンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD043を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.67 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.4, 4.9, 2.3 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 11.6, 8.6 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 338(M+)
【００８２】
実施例13  N-(4-シアノフェニル)-2-フルオロ-5-(ピリジン-2-イルエチニル)ベンズアミドの製造（ZD044）
4-フルオロアニリンを4-シアノアニリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD044を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 - 7.50 (m, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 11.6, 8.5 Hz, 1H).LRMS (EI) m/z 342(M+)
【００８３】
実施例14  N-(4-シアノフェニル)-2-フルオロ-5-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)ベンズアミドの製造（ZD045）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに、4-フルオロアニリンを4-シアノアニリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD045を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.91 - 7.88 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 2.68 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 362(M+)
【００８４】
実施例15  (3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)(2-フルオロ-5-(ピリジン-2-イルエチニル)フェニル)ケトンの製造（ZD046）
4-フルオロアニリンを3,4-ジヒドロイソキノリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD046を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 3H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 11.5, 6.5 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 170.6 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.93 (dt, J = 42.1, 5.6 Hz, 2H).LRMS (EI) m/z 357(M+)
【００８５】
実施例16  (3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)(2-フルオロ-5-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)フェニル)ケトンの製造（ZD047）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに、4-フルオロアニリンを3,4-ジヒドロイソキノリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD047を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 7.12 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 171.9 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 43.6 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 3.6 Hz, 3H).LRMS (EI) m/z 377(M+)
【００８６】
実施例17  (2-フルオロ-5-(ピリジン-2-イルエチニル)フェニル)(1-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ケトンの製造（ZD048）
4-フルオロアニリンを1-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD048を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 3H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 7.23 - 7.09 (m,5H), 5.81 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.72 - 3.42 (m, 2H), 2.73 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LRMS (EI) m/z 371(M+)
【００８７】
実施例18  (2-フルオロ-5-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)フェニル)(1-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ケトンの製造（ZD049）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに、4-フルオロアニリンを1-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD049を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.18 (ddd, J = 11.5, 9.2, 5.7 Hz, 3H), 7.11 (dd, J = 11.8, 5.7 Hz, 2H), 5.80 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 50.6, 6.1 Hz, 2H), 3.34 - 2.81 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LRMS (EI) m/z 391(M+)。
【００８８】
実施例19  2-フルオロ-5-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)-N-(ピリジン-3-イル)ニコチンアミドの製造（ZD050）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに、4-フルオロアニリンを3-アミノピリジンに、2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を2-フルオロ-5-ヨードピリジンカルボン酸に変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD050を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.699 (s,1H), 2.501 (s,3H), 8.869 (1H,d), 8.894 (d, 1H), 8.402 (ddd, 1H), 7.476 (ddd,1H), 7.316 (ddd, 1H,), 8.404 (ddd, 1H). LRMS (EI) m/z 339(M+)。
【００８９】
実施例20  2-フルオロ-N-(4-フルオロフェニル)-5-(ピリジン-2-イルエチニル)ニコチンアミドの製造（ZD051）
2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を2-フルオロ-5-ヨードピリジンカルボン酸安息香酸に変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD051を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.719 (1H, d), 8.813 (1H, d), 7.743 (1H, ddd), 7.743 (1H, ddd), 7.017 (1H, ddd), 7.017 (1H, ddd), 7.492 (1H, ddd), 8.729 (1H, ddd), 7.848 (1H, ddd), 7.221 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 336(M+)。
【００９０】
実施例21  (3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)(2-フルオロ-5-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)ピリジン-3-イル)ケトンの製造（ZD052）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに、4-フルオロアニリンを3,4-ジヒドロイソキノリンに、2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を2-フルオロ-5-ヨードピリジンカルボン酸に変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD052を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.264 (1H), 2.455 (s,3H), 8.688 (1H, d), 8.758 (1H, d), 4.354 (1H, d), 4.467 (1H, d), 3.658 (1H, ddd), 3.359 (1H, ddd), 2.926 (1H, ddd), 3.020 (1H, ddd), 6.866 (1H, ddd), 7.240 (1H, ddd), 7.041 (1H, ddd), 7.168 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 378(M+)。
【００９１】
実施例22  2-フルオロ-N-(4-フルオロフェニル)-5-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)ニコチンアミドの製造（ZD053）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに、2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を2-フルオロ-5-ヨードピリジンカルボン酸に変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD053を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.265 (s, 1H), 2.454 (s,3H), 8.690 (1H, d), 8.766 (1H, d), 7.743 (1H, ddd), 7.743 (1H, ddd), 7.017 (1H, ddd), 7.017 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 356(M+)。
【００９２】
実施例23  2-クロロ-N-(4-フルオロフェニル)-5-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)ニコチンアミドの製造（ZD054）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに、2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を2-クロロ-5-ヨードピリジンカルボン酸に変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD054を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.690 (1H, d), 8.703 (1H, d), 7.744 (1H, ddd), 7.744 (1H, ddd), 7.018 (1H, ddd), 7.018 (1H, ddd), 7.284 (s, 1H), 2.408 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 373(M+)。
【００９３】
実施例24  2-フルオロ-5-(ピリジン-2-イルエチニル)-N-(ピリジン-3-イル)ニコチンアミドの製造（ZD055）
2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を2-フルオロ-5-ヨードピリジンカルボン酸安息香酸に、4-フルオロアニリンを3-アミノピリジンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD055を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.719 (1H, d), 8.813 (1H, d), 8.402 (1H, ddd), 7.476 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 7.492 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd), 8.729 (1H, ddd), 7.848 (1H, ddd), 7.221 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 319(M+)。
【００９４】
実施例25  (3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)(2-フルオロ-5-(ピリジン-2-イルエチニル)ピリジン-3-イル)ケトンの製造（ZD056）
2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を2-フルオロ-5-ヨードピリジンカルボン酸安息香酸に、4-フルオロアニリンを3,4-ジヒドロイソキノリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD056を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.718 (1H, d), 8.807 (1H, d), 4.356 (1H, d), 4.468 (1H, d), 3.659 (1H, ddd), 3.359 (1H, ddd), 2.926 (1H, ddd), 3.020 (1H, ddd), 6.866 (1H, ddd), 7.492 (1H, ddd), 7.240 (1H, ddd), 7.041 (1H, ddd), 8.729 (1H, ddd), 7.848 (1H, ddd), 7.168 (1H, ddd), 7.221 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 358(M+)。
【００９５】
実施例26  2-フルオロ-5-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)-N-ベンゾイルアニリンの製造（ZD057）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに、4-フルオロアニリンをアニリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD057を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3H), 8.503 (1H, dd), 7.857 (1H, dd), 7.401 (1H, dd), 7.481 (1H, dddd), 7.481 (1H, dddd), 7.272 (1H, dddd), 7.272 (1H, dddd), 7.069 (1H, tt). LRMS (EI) m/z 337(M+)。
【００９６】
実施例27  2-シアノ-5-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミドの製造（ZD058）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに、2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を2-シアノ-5-ヨードピリジンカルボン酸に、4-フルオロアニリンを3-アミノピリジンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD058を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.411 (s, 1H), 2.554 (s, 3H), 8.561 (1H, dd), 7.793 (1H, dd), 8.051 (1H, dd), 8.404 (1H, ddd), 7.455 (1H, ddd), 7.317 (1H, ddd), 8.405 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 345(M+)。
【００９７】
実施例28  5-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)-N-(ピリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造（ZD059）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに、2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を2-トリフルオロメチル-5-ヨードピリジンカルボン酸に、4-フルオロアニリンを3-アミノピリジンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD059を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.461 (s, 1H), 2.478 (s, 3H), 8.585 (1H, dd), 7.899 (1H, dd), 7.781 (1H, dd), 8.404 (1H, ddd), 7.455 (1H, ddd), 7.317 (1H, ddd,), 8.405 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 388(M+)。
【００９８】
実施例29  N-(4-フルオロフェニル)-5-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造（ZD060）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに、2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を2-トリフルオロメチル-5-ヨードピリジンカルボン酸に変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD060を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.461 (s, 1H), 2.478 (s, 3H), 8.585 (1H, dd), 7.899 (1H, dd), 7.781 (1H, dd), 7.745 (1H, ddd), 7.746 (1H, ddd), 7.018 (1H, ddd), 7.018 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 405(M+)。
【００９９】
実施例30  2-シアノ-N-(4-フルオロフェニル)-5-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル))ベンズアミドの製造（ZD061）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに、2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を2-シアノ-5-ヨードピリジンカルボン酸に変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD061を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.379 (s, 1H), 8.556 (1H, dd), 7.794 (1H, dd), 8.044 (1H, dd), 7.745 (1H, ddd), 7.745 (1H, ddd), 7.018 (1H, ddd), 7.018 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 362(M+)。
【０１００】
実施例31  4-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)-2-(1,2,3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イルカルボニル)ベンゾニトリルの製造（ZD062）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに、2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を2-シアノ-5-ヨードピリジンカルボン酸に、4-フルオロアニリンを3,4-ジヒドロイソキノリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD062を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.410 (s, 1H), 2.554 (s, 3H), 8.544 (1H, dd), 7.790 (1H, dd), 8.046 (1H, dd), 4.330 (1H, d), 4.474 (1H, d), 3.665 (1H, ddd), 3.375 (1H, ddd), 2.928 (1H, ddd), 3.023 (1H, ddd), 6.867 (1H, ddd), 7.240 (1H, ddd), 7.042 (1H, ddd), 7.168 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 384(M+)。
【０１０１】
実施例32  (3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)(5-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ケトンの製造（ZD063）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに、2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を2-トリフルオロメチル-5-ヨードピリジンカルボン酸に、4-フルオロアニリンを3,4-ジヒドロイソキノリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD063を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.459 (s, 1H), 2.477 (s, 3H), 8.567 (1H, dd), 7.896 (1H, dd), 7.779 (1H, dd), 4.325 (1H, d), 4.467 (1H, d), 3.663 (1H, ddd), 3.374 (1H, ddd), 2.928 (1H, ddd), 3.023 (1H, ddd), 6.867 (1H, ddd), 7.240 (1H, ddd), 7.042 (1H, ddd), 7.168 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 427(M+)。
【０１０２】
実施例33  2-フルオロ-N-(2-フルオロフェニル)-5-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)ベンズアミドの製造（ZD064）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに、4-フルオロアニリンを2-フルオロアニリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD064を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3H), 8.504 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.401 (1H, dd), 8.107 (1H, ddd), 7.025 (1H, ddd), 7.235 (1H, ddd), 7.035 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 355(M+)。
【０１０３】
実施例34  2-フルオロ-N-(3-フルオロフェニル)-5-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)ベンズアミドの製造（ZD065）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに、4-フルオロアニリンを3-フルオロアニリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD065を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3H), 8.503 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.401 (1H, dd), 7.722 (1H, ddd), 7.533 (1H, ddd), 7.335 (1H, ddd), 7.013 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 355(M+)。
【０１０４】
実施例35  N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-フルオロ-5-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)ベンズアミドの製造（ZD066）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに、4-フルオロアニリンを3,4-ジフルオロアニリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD066を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3H), 8.504 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.401 (1H, dd), 7.725 (1H, dd), 7.278 (1H, dd), 7.299 (1H, dd). LRMS (EI) m/z 373(M+)。
【０１０５】
実施例36  N-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-フルオロ-5-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)ベンズアミドの製造（ZD067）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに、4-フルオロアニリンを2,4-ジフルオロアニリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD067を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.566 (s, 1H), 2.523 (s, 3H), 7.887 (1H, dd), 7.988 (1H, dd), 7.516 (1H, dd), 7.538 (1H, dd), 7.397 (1H, dd), 6.877 (1H, dd). LRMS (EI) m/z 373(M+)。
【０１０６】
実施例37  N-(4-クロロフェニル)-2-フルオロ-5-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)ベンズアミドの製造（ZD068）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに、4-フルオロアニリンを4-クロロアニリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD068を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.417 (1H, ddd), 7.417 (1H, ddd), 7.750 (1H, ddd), 7.750 (1H, ddd), 8.503 (1H, dd), 7.392 (1H, dd), 7.903 (1H, dd), 7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 372(M+)。
【０１０７】
実施例38  2-フルオロ-5-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドの製造（ZD069）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに、4-フルオロアニリンを4-トリフルオロメチルアニリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD069を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3H), 8.503 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.401 (1H, dd), 7.251 (1H, ddd), 7.251 (1H, ddd), 7.573 (1H, ddd), 7.573 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 405(M+)。
【０１０８】
実施例39  2-フルオロ-N-(4-メトキシフェニル)-5-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)ベンズアミドの製造（ZD070）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに、4-フルオロアニリンを4-メトキシアニリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD070を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3H), 8.503 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.401 (1H, dd), 7.277 (1H, ddd), 7.277 (1H, ddd), 6.636 (1H, ddd), 6.636 (1H, ddd), 3.760 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 367(M+)。
【０１０９】
実施例40  2-フルオロ-5-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミドの製造（ZD071）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに、4-フルオロアニリンを2-アミノピリジンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD071を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.265 (s, 1H), 2.406 (s, 3H), 8.507 (1H, dd), 7.859 (1H, dd), 7.402 (1H, dd), 7.661 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd), 7.755 (1H, ddd), 7.106 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 338(M+)。
【０１１０】
実施例41  2-フルオロ-5-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)-N-(ピリジン-4-イル)ベンズアミドの製造（ZD072）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに、4-フルオロアニリンを4-アミノピリジンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD072を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3H), 8.505 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.401 (1H, dd), 7.971 (1H, ddd), 7.971 (1H, ddd), 8.501 (1H, ddd), 8.500 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 338(M+)。
【０１１１】
実施例42  2-フルオロ-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-5-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)ベンズアミドの製造（ZD073）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに、4-フルオロアニリンを6-フルオロ-3-アミノピリジンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD073を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3H), 8.504 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.400 (1H, dd), 7.805 (1H, dd), 7.410 (1H, dd), 7.284 (1H, dd). LRMS (EI) m/z 356(M+)。
【０１１２】
実施例43  N-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-フルオロ-5-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)ベンズアミドの製造（ZD074）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに、4-フルオロアニリンを6-クロロ-3-アミノピリジンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD074を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.303 (1H, dd), 7.929 (1H, dd), 7.423 (1H, dd), 8.504 (1H, dd), 7.391 (1H, dd), 7.902 (1H, dd), 7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 373(M+)。
【０１１３】
実施例44  2-フルオロ-5-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)-N-(p-メチルフェニル)ベンズアミドの製造（ZD075）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに、4-フルオロアニリンを6-メチル-3-アミノピリジンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD075を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3H), 8.503 (1H, dd), 7.857 (1H, dd), 7.401 (1H, dd), 7.186 (1H, ddd), 7.187 (1H, ddd), 7.079 (1H, ddd), 7.079 (1H, ddd), 2.210 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 351(M+)。
【０１１４】
実施例45  2-フルオロ-N-(ピリジン-3-イル)-5-(チアゾール-4-イルエチニル)ベンズアミドの製造（ZD076）
2-エチニルピリジンを4-エチニルチアゾールに、4-フルオロアニリンを3-アミノピリジンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD076を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.388 (1H, d), 7.214 (1H, d), 8.514 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.411 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 324(M+)。
【０１１５】
実施例46  2-フルオロ-5-((2-フルオロチアゾール-4-イル)エチニル)-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミドの製造（ZD077）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-フルオロチアゾールに、4-フルオロアニリンを3-アミノピリジンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD077を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.139 (s, 1H), 8.503 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.401 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 342(M+)。
【０１１６】
実施例47  5-((2-クロロチアゾール-4-イルエチニル)-2-フルオロ-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミドの製造（ZD078）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-クロロチアゾールに、4-フルオロアニリンを3-アミノピリジンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD078を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.174 (s, 1H), 8.505 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.403 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 359(M+)。
【０１１７】
実施例48  2-フルオロ-N-(ピリジン-3-イル)-5-((2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)エチニル)ベンズアミドの製造（ZD079）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-トリフルオロメチルチアゾールに、4-フルオロアニリンを3-アミノピリジンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD079を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.236 (s, 1H), 8.515 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.412 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 392(M+)。
【０１１８】
実施例49  2-フルオロ-5-((6-メチルピリジン-2-イル)エチニル)-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミドの製造（ZD080）
2-エチニルピリジンを2-エチニル-6-メチルピリジンに、4-フルオロアニリンを3-アミノピリジンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD080を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.567 (1H, dd), 8.587 (1H, dd), 7.954 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd), 7.294 (1H, dd), 7.653 (1H, dd), 7.008 (1H, dd), 2.565 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 332(M+)。
【０１１９】
実施例50  2-フルオロ-5-((6-フルオロピリジン-2-イル)エチニル)-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミドの製造（ZD081）
2-エチニルピリジンを2-エチニル-6-フルオロピリジンに、4-フルオロアニリンを3-アミノピリジンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD081を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.660 (1H, dd), 7.723 (1H, dd), 7.396 (1H, dd), 8.605 (1H, dd), 7.784 (1H, dd), 7.571 ( 1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 336(M+)。
【０１２０】
実施例51  5-((6-クロロピリジン-2-イル)エチニル)-2-フルオロ-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミドの製造（ZD082）
2-エチニルピリジンを2-エチニル-6-クロロピリジンに、4-フルオロアニリンを3-アミノピリジンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD082を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.455 (1H, dd), 7.718 (1H, dd), 7.426 (1H, dd), 8.604 (1H, dd), 7.780 (1H, dd), 7.572 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 353(M+)。
【０１２１】
実施例52  2-フルオロ-N-(ピリジン-3-イル)-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチニル)ベンズアミドの製造（ZD083）
2-エチニルピリジンを2-エチニル-6-トリフルオロメチルピリジンに、4-フルオロアニリンを3-アミノピリジンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD083を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.572 (1H, dd), 8.615 (1H, dd), 7.961 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd), 7.331 (1H, dd), 7.916 (1H, dd), 7.346 (1H, dd). LRMS (EI) m/z 386(M+)。
【０１２２】
実施例53  5-((6-シアノピリジン-2-イル)エチニル)-2-フルオロ-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミドの製造（ZD084）
2-エチニルピリジンを2-エチニル-6-シアノピリジンに、4-フルオロアニリンを3-アミノピリジンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD084を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.575 (1H, dd), 8.647 (1H, dd), 7.783 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd,), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd), 7.507 (1H, dd), 7.892 (1H, dd), 7.780 (1H, dd). LRMS (EI) m/z 343(M+)。
【０１２３】
実施例54  2-フルオロ-N-(ピリジン-3-イル)-5-(ピリミジン-5-イルエチニル)ベンズアミドの製造（ZD085）
2-エチニルピリジンを5-エチニルピリミジンに、4-フルオロアニリンを3-アミノピリジンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD085を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.645 (1H, dd), 8.552 (1H, dd), 7.859 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd), 9.058 ( 1H, dd), 8.767 (1H, dd), 8.849 (1H, dd). LRMS (EI) m/z 319(M+)。
【０１２４】
実施例55  2-フルオロ-5-((2-メチルピリミジン-5-イル)エチニル)-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミドの製造（ZD086）
2-エチニルピリジンを2-メチル-5-エチニルピリミジンに、4-フルオロアニリンを3-アミノピリジンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD086を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.640 (1H, dd), 8.552 (1H, dd), 7.859 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd), 8.751 (1H, d), 8.726 (1H, d), 2.603 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 333(M+)。
【０１２５】
実施例56  2-フルオロ-N-(4-フルオロフェニル)-5-((2-メチルピリミジン-5-イル)エチニル)ベンズアミドの製造（ZD087）
2-エチニルピリジンを2-メチル-5-エチニルピリミジンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD087を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.640 (1H, dd), 8.552 (1H, dd), 7.859 (1H, dd), 7.741 (1H, ddd), 7.741 (1H, ddd), 7.017 (1H, ddd), 7.018 (1H, ddd), 8.751 (1H, d), 8.726 (1H, d), 2.603 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 350(M+)。
【０１２６】
実施例57  (3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)(2-フルオロ-5-((2-メチルピリミジン-5-イル)エチニル)フェニルケトンの製造（ZD088）
2-エチニルピリジンを2-メチル-5-エチニルピリミジンに、4-フルオロアニリンを3,4-ジヒドロイソキノリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD088を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.614 (1H, dd), 8.513 (1H, dd), 7.856 (1H, dd), 4.270 (1H, d), 4.461 (1H, d), 3.652 (1H, ddd), 3.376 (1H, ddd), 2.927 (1H, ddd), 3.020 (1H, ddd), 6.867 (1H, ddd), 7.240 (1H, ddd), 7.042 (1H, ddd), 8.751 (1H, d), 8.727 (1H, d), 7.168 (1H, ddd), 2.603 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 372(M+)。
【０１２７】
実施例58  2-フルオロ-5-((2-メチルオキサゾール-4-イル)エチニル)-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミドの製造（ZD089）
2-エチニルピリジンを2-メチル-4-エチニルオキサゾールに、4-フルオロアニリンを3-アミノピリジンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD089を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.392 (1H, dd), 8.492 (1H, dd), 7.892 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd), 7.383 (s, 1H), 2.547 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 322(M+)。
【０１２８】
実施例59  2-フルオロ-N-(4-フルオロフェニル)-5-((2-メチルオキサゾール-4-イル)エチニル)ベンズアミドの製造（ZD090）
2-エチニルピリジンを2-メチル-4-エチニルオキサゾールに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD090を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.393 (1H, dd), 8.492 (1H, dd), 7.892 (1H, dd), 7.741 (1H, ddd), 7.741 (1H, ddd), 7.017 (1H, ddd), 7.018 (1H, ddd), 7.383 (s, 1H), 2.547 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 339(M+)。
【０１２９】
実施例60  (3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)(2-フルオロ-5-((2-メチルオキサゾール-4-イル)エチニル)フェニル)ケトンの製造（ZD091）
2-エチニルピリジンを2-メチル-4-エチニルオキサゾールに、4-フルオロアニリンを3,4-ジヒドロイソキノリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD091を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.390 (1H, dd), 8.481 (1H, dd), 7.847 (1H, dd), 4.269 (1H, d), 4.460 (1H, d), 3.651 (1H, ddd), 3.353 (1H, ddd,), 2.927 (1H, ddd), 3.034 ( 1H, ddd), 6.867 (1H, ddd), 7.240 (1H, ddd), 7.042 ( 1H, ddd), 7.382 (1H), 7.168 (1H, ddd), 2.547 (s,3H). LRMS (EI) m/z 361(M+)。
【０１３０】
実施例61  (3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)(5-((3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)エチニル)-2-フルオロフェニル)ケトンの製造（ZD092）
2-エチニルピリジンを3,5-ジメチル-4-エチニルイソオキサゾールに、4-フルオロアニリンを3,4-ジヒドロイソキノリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD092を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.380 (1H, dd), 8.483 ( 1H, dd), 7.895 (1H, dd), 4.269 (1H, d), 4.460 (1H, d), 3.652 (1H, ddd), 3.375 (1H, ddd), 2.927 (1H, ddd), 3.020 (1H, ddd), 6.867 (1H, ddd), 7.240 (1H, ddd), 7.042 (1H, ddd), 7.168 (1H, ddd), 2.546 (s,3H), 2.234 (s,3H). LRMS (EI) m/z 375(M+)。
【０１３１】
実施例62  5-((3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)エチニル)-2-フルオロ-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミドの製造（ZD093）
2-エチニルピリジンを3,5-ジメチル-4-エチニルイソオキサゾールに、4-フルオロアニリンを3-アミノピリジンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD093を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.382 (1H, dd), 8.495 (1H, dd), 7.899 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd), 2.546 (s,3H), 2.234 (s,3H). LRMS (EI) m/z 336(M+)。
【０１３２】
実施例63  5-((3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)エチニル)-2-フルオロ-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミドの製造（ZD094）
2-エチニルピリジンを3,5-ジメチル-4-エチニルイソオキサゾールに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD094を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.383 (1H, dd), 8.494 (1H, dd), 7.899 (1H, dd, J=8.455), 7.741 (1H, ddd), 7.741 (1H, ddd), 7.017 (1H, ddd), 7.018 (1H, ddd), 2.546 (s,3H), 2.234 (s,3H). LRMS (EI) m/z 353(M+)。
【０１３３】
実施例64  N-(4-フルオロフェニル)-3-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)ベンズアミドの製造（ZD009）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに、2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を3-ヨード安息香酸に変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD009を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.79 (m, J = 10.9, 8.1, 6.4 Hz, 3H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 12.3, 5.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 336(M+)
【０１３４】
実施例65  (3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)(3-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)フェニル)ケトンの製造（ZD012）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに、2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を3-ヨード安息香酸に、4-フルオロアニリンを3,4-ジヒドロイソキノリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD012を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (m J = 4.0, 1.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 4H), 4.74 (d, J = 123.5 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 140.1 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 36.6 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 358(M+)
【０１３５】
実施例66  3-((2-メチルチアゾール-4-イルエチニル)-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミドの製造（ZD013）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに、2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を3-ヨード安息香酸に、4-フルオロアニリンを3-アミノピリジンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD013を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.56 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 319(M+)
【０１３６】
実施例67  3-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)-N-フェニルベンズアミドの製造（ZD014）
2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに、2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を3-ヨード安息香酸に、4-フルオロアニリンをアニリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD014を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.36 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 5.3, 4.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 3H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 3H). LRMS (EI) m/z 318(M+)
【０１３７】
実施例68  (3-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)フェニル)(3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)ケトンの製造（ZD005） 
2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を3-ヨード安息香酸に、4-フルオロアニリンを3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンに、2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD005を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.6 Hz,2H), 7.41 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.12 (s,2H), 2.74 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 418(M+)。
【０１３８】
実施例69  5-((1H-インダゾール-5-イル)エチニル)-2-フルオロ-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミドの製造（ZD006）
2-エチニルピリジンを5-エチニル1H-インダゾールに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD006を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.31 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 6.7, 2.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 12.2, 5.6 Hz, 2H).LRMS (EI) m/z 374(M+)。
【０１３９】
実施例70  (3-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)フェニル)(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ケトンの製造（ZD007）
2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を3-ヨード安息香酸に、4-フルオロアニリンを7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナンに、2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD007を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.08 (s, 4H), 3.79 (t, 4H), 2.68 (s, 3H), 1.71 (s, 4H).LRMS (EI) m/z 353(M+)
【０１４０】
実施例71  (3-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)フェニル)(8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカン-2-イル)ケトンの製造（ZD008）
2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を3-ヨード安息香酸に、4-フルオロアニリンを8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカンに、2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD008を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.39 (m, J = 7.2, 4.2 Hz, 2H), 3.80 - 3.61 (m, 4H), 3.60 - 3.45 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 1.69 - 1.43 (m, 6H). LRMS (EI) m/z 367(M+)
【０１４１】
実施例72  N-(4-シアノフェニル)-3-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)ベンズアミドの製造（ZD010）
2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を3-ヨード安息香酸に、4-フルオロアニリンを4-シアノアニリンに、2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD010を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.74 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (t, J = 9.4 Hz,4H), 7.82 (dd, J = 15.8, 8.2 Hz, 3H), 7.61 (dd, J = 20.0, 12.4 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 344(M+)
【０１４２】
実施例73  (1-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル3-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)フェニル)ケトンの製造（ZD011）
2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を3-ヨード安息香酸に、4-フルオロアニリンを1-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリンに、2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD011を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 7.24 - 7.06 (m, 4H), 5.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.53 - 2.90 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.70 - 1.53 (m, 3H).LRMS (EI) m/z373 (M+)
【０１４３】
実施例74  3-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドの製造（ZD015）
2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を3-ヨード安息香酸に、4-フルオロアニリンを4-トリフルオロメチルアニリンに、2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD015を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.68 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H).LRMS (EI) m/z387 (M+)
【０１４４】
実施例75  N-(3-フルオロフェニル)-3-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)ベンズアミドの製造（ZD017）
2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を3-ヨード安息香酸に、4-フルオロアニリンを3-フルオロアニリンに、2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD017を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 6.85 (m, J = 9.5 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 2.76 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 337(M+)
【０１４５】
実施例76  N-(3-シアノフェニル)-3-((2-メチルチアゾール-4-イル)エチニル)ベンズアミドの製造（ZD019）
2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を3-ヨード安息香酸に、4-フルオロアニリンを3-シアノアニリンに、2-エチニルピリジンを4-エチニル-2-メチルチアゾールに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、産物ZD019を得たが、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (m, J = 6.0, 3.6, 2.2 Hz, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 3H), 2.69 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 344(M+)
【０１４６】
薬理活性試験の実施例
実施例1．  化合物の物理化学的属性のパラメーター
【表２−１】
0006795517.tif 000025
【０１４７】
【表２−２】
0006795517.tif 000026
【０１４８】
【表２−３】
0006795517.tif 000027
【０１４９】
注：化合物の物理化学的属性(LogP、CLogP及びtPSAの値)はChemOfficeソフトウェアパックにおけるソフトChemdrawの予想値である。
結果から、このような化合物の物理化学的属性(LogP、CLogPやtPSAなど)は陽性薬物に相当し、優れた薬らしさも有することが示された。
【０１５０】
実施例2．  mGluR5体外活性テスト
実験材料：HEK293/mGluR5細胞系、Fluo-8カルシウムイオン蛍光色素、陽性コントロールのMPEP、CTEP
実験装置：FLIPR Tetraリアルタイム蛍光イメージング分析システム
実験方法：HDB Fluo-8カルシウム蛍光検出法
実験原理：HDB Fluo-8カルシウムイオン蛍光検出法は快速で簡便で信頼性のある、細胞内のカルシウムイオン濃度の変化を検出する蛍光検出方法である。Fluo 8-AM蛍光色素はFluo 8のアセチルメチルエステル誘導体で、培養によって、簡単に細胞膜を通過し、細胞中に入ることができる。当該蛍光色素が細胞に入った後細胞内のエステラーゼによって加水分解され、生成するFluo 8は極性分子であるため、脂質二分子膜を透過しにくく、細胞内に残され、その後カルシウムイオン(Ca2+)と結合して蛍光を放出する。
【０１５１】
目的GPCR受容体タンパク質(mGluR5)を発現する細胞はまずカルシウムイオンに敏感な蛍光プローブによって標識された後、化合物で刺激する。刺激後、受容体が活性化されてカルシウムイオン動員が誘発され、蛍光プローブがカルシウムイオンを捕獲すると蛍光シグナルが放出する。シグナルは蛍光プレートリーダーで読み取られ、使用される蛍光プレートリーダーに化合物を仕込むチップが含まれるため、リアルタイムに化合物を入れた後の細胞蛍光値の変化を読み取ることができる。選別された化合物がmGluR5を活性化させることができる場合、カルシウム流が大幅に増加する。それに対し、選別された化合物がmGluR5を拮抗することができる場合、カルシウム流が大幅に減少する。実験結果：
【０１５２】
【表３】
0006795517.tif 000028
【０１５３】
陽性化合物の構造は以下の通りである。
【化１８】
0006795517.tif 000029
【０１５４】
実験結論：生物活性評価において、ツール分子であるMPEPを陽性コントロールに選択し、そのIC50値は4 nMである。上記表における得られたデータから、新しく合成された一部の化合物は、IC50値が陽性コントロール化合物に相当し、中では、数種の化合物のmGluR5に対するIC50値が10 nM未満で、いずれもmGluR5に対して良い抑制作用を有することがわかる。
【０１５５】
実施例3．  mGluR5/1選択性テスト
実験材料：HEK293/mGluR5細胞系、HEK293/mGluR1細胞系、Fluo-8カルシウムイオン蛍光色素、陽性コントロールのJNJ16259685
前期のmGluR5のIC50が比較的に良い化合物を選んで選択性テストを行い、結果を表3に示す。
【表４】
0006795517.tif 000030
【０１５６】
実験結論：この種類の化合物の大半はmGluR5との相同性が高いmGluR1に対する抑制作用が弱く(ほとんど抑制作用がなく)、この種類の化合物は選択性が良く、特異性が高いことが示された。
【０１５７】
実施例4．  動物体内活性テスト
実験原理： 脆弱X症候群は人体内のX染色体の形成過程における突然変異によるよく見られる遺伝病で、自閉症や精神遅滞の最も見られる遺伝病因でもあり、臨床の主な所見は中、重度の精神遅滞、たとえば学習能力欠失、認知障害や癲癇の高感受性などが挙げられる。その病原性遺伝子がFmr1遺伝子であると確認されたが、臨床においてまだ有効な干与・治療手段がない。
【０１５８】
Fmr1遺伝子領域にネオマイシン断片を挿入することによって、当該遺伝子はFMRPを発現することができなくなり、脆弱X症候群のマウスモデルができた。Fmr1遺伝子ノックアウトマウスの多くの行動学的所見は脆弱X症候群患者と非常に類似で、最も顕著なのは自発的な活動の増加、オープンフィールド適応能力の低下、聴覚性痙攣発作の感受性の増強を含み、軽度の学習能力欠陥もある。
本研究はFmr1遺伝子ノックアウトマウスの聴原性癲癇誘導動物モデルを利用し、癲癇の発作潜伏期、発作レベルおよび癲癇死亡率を評価指標とし、化合物ZD043に対して薬物効果の評価を行った。
【０１５９】
実験動物および飼養：
種属、品種：Fmr1遺伝子ノックアウトマウス、FVB.129P2-Pde6b+ Tyrc-ch Fmr1tm1Cgr/J(品種番号004624)
年齢：19-21日齢
体重：7-10g程度
性別：メスとオス 
動物数：24匹
【０１６０】
飼養条件：中国科学院生命科学研究院SPF級動物室で飼養、温度: 22-24 °C、湿度：50-70％、光照射：150-300 Lx、12時間昼夜交代(7:00-19:00は昼)。
被験物および調製方法：実験前に2.0mgのZD043を量って2mL遠心管に置き、精密ピペットで10uLのDMSOを取ってZD043粉末を溶解させ、さらに10uLのTween80を入れ、均一に混合した後980uLの生理食塩水を入れ、十分に混合して懸濁液とした。
溶媒コントロール：1％ DMSO、1％ Tween80を含有する0.9％ NaCl溶液
主要実験装置：円柱形透明有機ガラス桶(直径10cm、高さ25cm)
映像監視システム：上海全景数字技術有限公司、型番：IPC-5201-BNS
大音量サイレンメーカー(≧120デシベル)：AIDEXIN社、型番：ES626
デシベル計：泰克曼電子儀器控股有限公司、型番：TM824
【０１６１】
実験方法：実験当日にマウスの体重を測定した。聴原性痙攣テストの30分間前に、実験設計の群分けに応じてそれぞれ19〜22日齢のFmr1遺伝子ノックアウトマウスに溶媒コントロールまたは化合物ZD043製剤を腹腔注射した。被験マウスを聴原性痙攣テストの実験室に移し、透明有機ガラス桶に置き、有機ガラス桶の真上に大音量サイレンメーカーを固定した。音刺激を与える前に、マウスを1分間自由に探索させた後、サイレンメーカーをつけ、映像監視システムで全過程を撮影し、音刺激（≧120デシベル）が3分間持続したら、あるいは動物が死亡したら、実験を終わらせた。
【０１６２】
測定方法：実験終了後、撮影した映像からマウスの癲癇発作の潜伏期(2級は癲癇発作と見なし、癲癇発作がなかった場合最長潜伏期300秒と記載した)および発作レベル(0級：無癲癇様反応、1級：快速疾走と連続跳躍、2級：間代性痙攣、3級：強直性痙攣、4級：死亡)を分析した。
【０１６３】
データ処理：各群の動物の癲癇発作潜伏期および発作レベルの平均値と標準誤差、ならびに癲癇死亡百分率を計算した。
癲癇発作の潜伏期が短ければ、発作レベルが高ければ、癲癇になりやすく、薬物干与後潜伏期の延長および癲癇レベルの低下は当該化合物が癲癇の発生に対する抑制または癲癇の発作レベルの低下を示す。
【０１６４】
実験終了後、撮影した映像からマウスの癲癇発作の潜伏期(2級は癲癇発作と見なし、癲癇発作がなかった場合最長潜伏期180秒と記載した)および発作レベル(0級：無癲癇様反応、1級：快速疾走と連続跳躍、2級：間代性痙攣、3級：強直性痙攣、4級：死亡)を分析した。
【０１６５】
実験結果：
【表５】
0006795517.tif 000031
注：Veh：1％DMSO、1％Tween80、0.9％NaCl、Age：P20、発作レベル(0級：無癲癇様反応、1級：快速疾走と連続跳躍、2級：間代性痙攣、3級：強直性痙攣、4級：死亡)
【０１６６】
実験結論：実験結果から、コントロール溶媒群と比べ、単回ZD043(10和20 mg/kg)注射は有効にFmr1遺伝子ノックアウトマウス聴原性癲癇の発作潜伏期を延長することができ、癲癇発作レベルを抑制し、そして癲癇死亡率を低下させることが示された(Veh 100％、ZD043-10mg/kg25％)。つまり、化合物ZD043はFmr1遺伝子ノックアウトマウスの聴原性癲癇の行動表現型を有効に干与することができる。
【０１６７】
実施例5．  ラットの薬物動態学実験
投与プラン：
体重150〜200gの健康なラット6匹を無作為に3群に3匹ずつ分けた。ZD043をそれぞれ胃内投与と静脉注射で投与し、投与体積は10 mL/kgで、投与量は胃内20 mg/kg、静脉注射10 mg/kgで、薬物はDMSO/ツイン80/生理食塩水（5:5:90、v/v/v）で調製した。  試験前、12h断食し、水を自由に飲ませた。薬物を投与してから2h後、一緒に食事をさせた。
サンプリング時点およびサンプルの処理：
【０１６８】
胃内投与：投与後0、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0および24h。静脉投与：投与後0、5min、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0および24h。
以上の所定の時点でラットの眼球後静脈叢から血0.3 mLを取り、ヘパリンで処理した試験管に置き、11000 rpmで5 min遠心し、血漿を分離し、-20℃の冷蔵庫で冷凍した。
【０１６９】
実験結果：
【表６】
0006795517.tif 000032
【０１７０】
ラットにZD043を胃内投与で20 mg/kg投与した後、血漿濃度がピークに達した時間Tmaxは0.25hで、ピークに達した時の濃度Cmaxは7124.8 ng/mlで、薬物-時間曲線下面積AUC0-tは10491.2 ng・h/mlで、末端消失半減期t1/2は1.302 hであった。ZD043を静脈注射で10 mg/kg投与した後、AUC0-tは66417.0 ng・h/mlで、投与量を正規化した後、ラットのZD043を胃内投与で20 mg/kg投与した後の絶対生物利用能は31.6％であった。
【０１７１】
実験結論：
以上の実験結果から、ラットの薬物動態学実験において、化合物ZD043は優れた絶対生物利用能を表し、31.6％に達したことがわかる。
【０１７２】
実施例6．  ラット脳組織含有量の測定
実験手順：
体重150〜200gの健康なラット6匹を無作為に3群に3匹ずつ分けた。ZD043をそれぞれ胃内投与と静脉注射で投与し、投与体積は10 mL/kgで、投与量は胃内20 mg/kg、静脉注射10 mg/kgで、薬物はDMSO/ツイン80/生理食塩水（5:5:90、v/v/v）で調製した。  試験前、12h断食し、水を自由に飲ませた。薬物を投与してから2h後、一緒に食事をさせた。
【０１７３】
投与24h後、ラットを断頭し、氷浴の条件で左右の海馬、前皮層、皮層を取り出し、EP管に置き、-20℃の冷蔵庫で冷凍した。
重量体積比が1:10の生理食塩水を入れ、ホモジナイザーで充分に均質化させた。均質化液100 uLを取り、ジクロロメタン：メタノール(3:2)溶液300 uLを入れ、ボルテックスで均一に混合し、14000 rpmで10 min遠心し、下清液を取り、窒素ガスで吹いて乾燥し、4℃の冷蔵庫で保存して使用に備えた。
【０１７４】
実験結果：
【表７】
0006795517.tif 000033
【０１７５】
実験結論：
投与後、化合物ZD043はすぐ吸収され、かつ血液脳関門を通過した脳組織に到達し、薬物の脳内と血漿における濃度比は1/2に達した。このように、化合物ZD043は優れた脳への標的性を有することがわかる。
【０１７６】
実施例7．動物体内薬効学研究--マウス尾懸垂実験
実験原理：尾懸垂実験(Tail Suspension Test、TST)は典型的で快速に抗うつ薬、興奮薬、安定薬の薬物効果を評価する方法である。その原理は、マウスの尾を釣り上げた後、逃げようとするが逃げられず、足掻くのを諦め、特有のうつの無動状態に入り、実験過程で動物の無動時間を記録してうつ状態を反映し、抗うつ薬、興奮薬は顕著にその状態を短縮させることができる。
実験方法：体重20〜24gのオスマウスを選び、その尾の先端から2cmの部位を水平の木棒に貼り、動物を逆さ吊りの状態にし、その頭部は台表面から約5cm離れ、両側に板を掛けて動物の視線を阻んだ。投与群とコントロール群の6min内の無動時間を比較した。
【０１７７】
実験結果：結果を図1に示す。
実験結論：陽性コントロールであるフロキセチンは顕著にマウス尾懸垂実験の過程における「無動時間」を改善することができる。被験化合物ZD043は20 mg/kgの投与量でマウス尾懸垂実験の過程における「無動時間」を改善することができる。
【０１７８】
実施例8．動物体内薬効学研究--頭部強制回旋実験
実験原理：頭部強制回旋試験(Head Thrust Test,、HTT)のモデルは最初にCorneらによって1963年に提出され、5-HT受容体の興奮による頭部強制回旋症候群は5-HT2受容体が介することがあるマウスにおける5-HTPによる頭部強制回旋行為は異なる作用機序を有する抗うつ薬のいずれにも敏感である。たとえばシタロプラム、フルボキサミンなどの5-HT再取り込み阻害薬、デシプラミン、マプロチリン、ノミフェンシンなどのNA再取り込み阻害薬および5-HTとNA系に混合作用するイミプラミンが挙げられる。
【０１７９】
実験方法：20〜24gのオスマウスを使用した。まず、テスト3h前にパルギリンを100mg/kg腹腔注射した。その後被験薬または生理食塩水を腹腔注射し、30min後5-HTPをさらに注射した(5mg/kg、ip)。10min後観察を開始し、6min内のマウスの頭部強制回旋回数を記録した。実験群と生理食塩水コントロール群の頭部強制回旋回数の差を比較した。
【０１８０】
実験結果を図2に示す。
実験結論：陽性コントロールであるフロキセチンは顕著にマウス頭部強制回旋実験の過程における「頭部強制回旋回数」を増加することができる。被験化合物ZD043は20 mg/kgの投与量でマウス頭部強制回旋実験の過程における「頭部強制回旋回数」を増加することができ、優れた体内薬効学を表す。
【０１８１】
実施例9．動物体内薬効学研究--マウス強制水泳実験
実験原理：マウス強制水泳実験(Forced Swimming Test,、FST)の原理は、マウスを限られた逃げられない空間内に置いて泳がせることで、動物の無動状態を誘導することができ、この状態は動物の絶望行為を反映する。
実験名称：マウス水泳うつ実験
実験目的：被験化合物のマウスうつ状況に対する影響を観察する
実験動物：ICRマウス、20〜28 g、メスとオスを兼用した
【０１８２】
実験装置：有機玻璃筒：円柱形、高さ25センチ、内径15センチ
サンプル処理：被験化合物のいずれも1％ CMC(カルメロースナトリウム)水溶液で研磨し、均一な溶液とした。体内薬効の投与は5mg/kg、10mg/kgおよび20mg/kgを選択し、0.1 ml/10 g体重体積で化合物を経口投与した。陽性コントロール薬(アミトリプチリンおよびフロキセチン)はいずれも0.9％ 生理食塩水で溶解させ、体内投与量は10 mg/kgを選択し、0.1ml/10g体重体積で腹腔注射した。(注：化合物を投与する前にマウスを8時間断食させたが、水を取らせた。)
【０１８３】
実験方法：マウスをランダムに分け、1日目に15分間水泳うつモデルを構築し、成績が同等のマウスを選択した。2日目はテストで、化合物の経口投与の1時間(腹腔注射の0.5時間)後水中に投入してテストし、その6分間内の後4分間の無動時間を記録した。化合物が顕著に強制水泳マウスの無動時間を短縮させるかテストすることによって、被験化合物が抗うつ作用を有するか反映した。
【０１８４】
実験結果：(*P ＜ 0.05、** P ＜ 0.01、*** P ＜ 0.005vs コントロール)
【表８】
0006795517.tif 000034
【０１８５】
実験結論：陽性コントロールであるアミトリプチリンは顕著にマウス強制水泳の過程におｋる「無動時間」を完全することができる。被験化合物であるZD043は5mg/kg、10mg/kg、20mg/kgの三つの投与量で、いずれも異なる程度でマウス強制水泳の過程におｋる「無動時間」を減少させ、かつ投与量の増加につれて改善の効果が増加する。
【０１８６】
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、この分野の技術者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の様態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。
【図１】
0006795517.tif 000048
【図２】
0006795517.tif 000049