(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
単離された抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体が抗体２６Ａであり、
−それぞれ配列番号１２９６の配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号１３５８、配列番号１５５６、配列番号１５５７、配列番号１５５８および配列番号１５５９から選択される配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、ならびに配列番号１３９３の配列を有するＣＤＲ−Ｈ３の３つのＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン；および
−それぞれ配列番号１４３５の配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号１４７６、配列番号１６３０、配列番号１６３１、配列番号１６３２および配列番号１６３３から選択される配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、ならびに配列番号１４９９の配列を有するＣＤＲ−Ｌ３の３つのＣＤＲを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、前記抗体またはその抗原結合断片。
【請求項２】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３】
前記抗体がヒト化されている、請求項１または２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４】
前記抗体が、配列番号１５２９、配列番号１５３０および配列番号１５３１のアミノ酸配列から選択される配列の重鎖可変ドメイン、ならびに、配列番号１５３２、配列番号１５３３および配列番号１５３４のアミノ酸配列から選択される配列の軽鎖可変ドメインを含む、請求項３に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５】
抗体がＦａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）、ダイアボディ、トリアボディまたはミニボディである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項６】
細胞毒素と結合した請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗体を含む、抗体−薬物複合体。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗体をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド。
【請求項８】
請求項７に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
【請求項９】
請求項８に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項１０】
請求項９に記載の宿主細胞を、前記抗体の産生が促進される条件下で培養する工程を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片の製造方法。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗体または請求項６に記載の抗体−薬物複合体と、薬学的に許容可能な希釈剤、担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
癌の１つ以上の症状を治療、予防または緩和するための、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記癌が、白血病、膀胱癌、皮膚癌、結腸癌、乳癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、食道癌または線維肉腫である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
対象における炎症を伴う腫瘍の増殖を阻害するための、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記細胞と有効量の請求項１１に記載の組成物とを接触させることを含む、Ｃ１０ｏｒｆ５４の細胞表面発現を有する細胞の増殖を阻害するための、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記細胞が制御性Ｔ細胞である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記細胞が癌性細胞または前癌性細胞である、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
対象における免疫応答を調節するための、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記調節が、
（ａ）Ｔ細胞活性化を増加させること、
（ｂ）Ｔ細胞増殖を増加させること、または
（ｃ）サイトカイン産生を増加させること
を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
癌を治療するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗体または請求項６に記載の抗体−薬物複合体。
【請求項２１】
Ｃ１０ｏｒｆ５４発現腫瘍細胞と、腫瘍細胞を死滅させるのに有効量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗体または請求項６に記載の抗体−薬物複合体とを接触させることを含む、腫瘍細胞を死滅させるための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗体または請求項６に記載の抗体−薬物複合体。
【請求項２２】
試料と請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗体とを接触させることを含む、試料中のＣ１０ｏｒｆ５４を検出するｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法。
【請求項２３】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗体を含むキット。
【請求項２４】
前記抗体が検出可能な基質と結合している、請求項２３に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の参照】
【０００１】
本出願は、２０１４年１２月１１日に出願された米国仮出願第６２／０９０，８８０号の優先権の利益を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本開示は、一般に、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体を含む抗体−薬物複合体を包含する抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｃ１０ｏｒｆ５４は、３１１アミノ酸長であり、その細胞内領域にシグナル配列および１つのＩｇＶ様ドメインを含む１回膜貫通Ｉ型タンパク質である。これは潜在的にＢ７ファミリーのタンパク質のメンバーであり、Ｂ７−Ｈ１／ＰＤ−Ｌ１に対して約２４％の配列同一性を有する（Flajnik et al., Immunogenetic 64:571-590 (2012)）。Ｃ１０ｏｒｆ５４のマウスオーソログは、Ｖ領域免疫グロブリン含有Ｔ細胞活性化サプレッサー（V-region Immunoglobulin-containing Suppressor of T Cell Activation）（ＶＩＳＴＡ）（ＰＤ−Ｌ３としても知られる）として知られている。ＶＩＳＴＡは、ＣＤ４陽性制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）のライブラリーからクローン化された（Wang et al., JEM 208(3):577-592 (2011)）。ＶＩＳＴＡは主に造血細胞上で発現し、ＶＩＳＴＡの発現は骨髄性抗原提示細胞（ＡＰＣ）およびＴ細胞上で高度に調節される（上記のWang et al.）。
【０００４】
ＶＩＳＴＡは、他のＩｇスーパーファミリーメンバーとは重複しない、癌における自己免疫および免疫監視の形成において役割を果たし得る機能的活性を有すると考えられる。例えば、ＶＩＳＴＡ−Ｉｇ融合タンパク質の発現は、Ｔ細胞増殖およびサイトカイン産生をin vitroで阻害することが示されており、ＭＣＡ１０５腫瘍細胞におけるＶＩＳＴＡの過剰発現は、宿主の防御抗腫瘍免疫を妨害する（上記のWang et al.）。さらに、ＶＩＳＴＡ特異的モノクローナル抗体の投与は、in vivoでのＣＤ４陽性Ｔ細胞応答および自己免疫の形成を増強した（上記のWant et al.）。Ｃ１０ｏｒｆ５４に対するモノクローナル抗体が、マウスにおける急性移植片対宿主病を予防することも示されている（Flies et al., J. Immunology 187(4):1537-1541 (2011)）。
【０００５】
本明細書中の参考文献の引用または考察は、それらが本開示の先行技術であることを認めるものとして解釈されるべきではない。
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、ヒト化抗体およびヒト化抗体を含む抗体−薬物複合体を包含するＣ１０ｏｒｆ５４に結合する抗体、ならびに癌の診断および治療を含む抗体および抗体−薬物複合体の使用方法を提供する。本開示はさらに、１つ以上のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合する抗体等の結合タンパク質を含む、Ｃ１０ｏｒｆ５４に結合するタンパク質を提供する。抗体を包含するこのような結合タンパク質は、アンタゴニスト（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４の１つ以上の生物学的活性を阻害する）であってもよい。
【０００７】
本明細書において、第１の態様では、本明細書においてまとめて抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体と呼ばれる、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片またはＣ１０ｏｒｆ５４エピトープを包含するＣ１０ｏｒｆ５４に結合する抗体が提供される。本明細書においては、式Ａ−Ｌ−ＣＴＸのＡＤＣであって、Ａが抗体であり、Ｌがリンカーであり、かつＣＴＸが細胞毒素であるＡＤＣを包含する抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）として薬剤に結合している抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体も提供される。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片またはＣ１０ｏｒｆ５４エピトープに結合するヒト化抗体である。特定の実施形態では、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、本明細書中（例えば、表１２〜３３）に記載されるモノクローナル抗体５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａもしくは３０５Ａまたはそれらのヒト化変異体のＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／もしくはＶＬ  ＣＤＲ３を含む。特定の実施形態では、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリンアミノ酸配列またはそれらの変異体のＶＨ  ＦＲ１、ＶＨ  ＦＲ２、ＶＨ  ＦＲ３、ＶＨ  ＦＲ４、ＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３および／もしくはＶＬ  ＦＲ４をさらに含み得る。
【０００８】
特定の実施形態では、抗体は、６つ未満のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３からなる群から選択される１、２、３、４または５つのＣＤＲを含むかまたはそれらからなる。特定の実施形態では、抗体は、本明細書中（例えば、表１２〜３３）に記載されるモノクローナル抗体５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａもしくは３０５Ａまたはそれらのヒト化変異体のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／もしくはＶＬ  ＣＤＲ３からなる群から選択される１、２、３、４または５つのＣＤＲを含む。特定の実施形態では、抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリンアミノ酸配列またはそれらの変異体のＶＨ  ＦＲ１、ＶＨ  ＦＲ２、ＶＨ  ＦＲ３、ＶＨ  ＦＲ４、ＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３および／もしくはＶＬ  ＦＲ４をさらに含む。
【０００９】
特定の実施形態では、抗体は、ヒト化抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体、抗原結合断片またはそれらの任意の組み合わせである。特定の実施形態では、抗体は、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド（例えば、細胞表面で発現するかまたは可溶性のＣ１０ｏｒｆ５４）、Ｃ１０ｏｒｆ５４断片またはＣ１０ｏｒｆ５４エピトープに結合する、本明細書中に記載されるヒト化モノクローナル抗体（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／もしくはＶＬ  ＣＤＲ３を有する、本明細書中（例えば、表１２〜３３）に記載される５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５Ａ）、またはそれらの抗原結合断片である。
【００１０】
本明細書において、第２の態様では、（ｉ）本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体がＣ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド（例えば、細胞表面で発現するかまたは可溶性のＣ１０ｏｒｆ５４）、Ｃ１０ｏｒｆ５４断片またはＣ１０ｏｒｆ５４エピトープに結合するのを競合的（例えば、用量依存的）に阻害し、かつ／または（ｉｉ）本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体）が結合するＣ１０ｏｒｆ５４エピトープに結合するヒト化抗体を包含する抗体が提供される。別の実施形態において、抗体は、本明細書中（例えば、表１２〜３３）に記載されるモノクローナル抗体５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５Ａ、またはそれらの変異体がＣ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド（例えば、細胞表面で発現するかまたは可溶性のＣ１０ｏｒｆ５４）、Ｃ１０ｏｒｆ５４断片またはＣ１０ｏｒｆ５４エピトープと結合するのを競合的（例えば、用量依存的）に阻害する。別の実施形態では、抗体は、本明細書中（例えば、表１２〜３３）に記載されるモノクローナル抗体５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５Ａ、またはそれらの変異体（例えば、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体）が結合（例えば、認識）するＣ１０ｏｒｆ５４エピトープに結合する。
【００１１】
特定の実施形態において、本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体）（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３および／またはＶＬ  ＣＤＲ３を有する、本明細書中（例えば、表１２〜３３）に記載される５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５Ａ）は、診断薬、検出薬（detectable agent）または治療薬と結合または組換え融合される。いくつかの態様では、治療薬は化学療法薬（例えば、細胞毒素のような細胞毒性薬）である。いくつかの態様では、検出薬は、放射性同位元素、酵素、蛍光化合物、生物発光化合物または化学発光化合物である。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３および／またはＶＬ  ＣＤＲ３を有する、本明細書中（例えば、表１２〜３３）に記載される５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５Ａ）は、抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）のような薬物と結合する。いくつかの態様では、抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）は、式Ａ−Ｌ−ＣＴＸで表されるものであり、Ａは抗体であり、Ｌはリンカーであり、かつＣＴＸは細胞毒素である。
【００１２】
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体）を含む組成物が提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、抗体−薬物複合体を含み、前記抗体は、本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３を有する、本明細書中（例えば、表１２〜３３）に記載される５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５Ａ）である。また、本明細書においては、本明細書において提供されるヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体を包含する抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３を有する、本明細書中（例えば、表１２〜３３）に記載される５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５Ａ）を含む医薬組成物も提供される。
【００１３】
特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＣ１（配列番号１０７９）、ＣＣ４（配列番号１２４５）、ＣＣ５（配列番号１２４６）、ＣＣ８（配列番号１２４９）およびＣＣ１０（配列番号１２５１）で指定される第１の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合し、ＣＣ２（配列番号１２４３）、ＣＣ３（配列番号１２４４）、ＣＣ６（配列番号１２４７）、ＣＣ７（配列番号１２４８）およびＣＣ９（配列番号１２５０）で指定される第２の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合しない。
【００１４】
特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＣ１（配列番号１０７９）、ＣＣ４（配列番号１２４５）、ＣＣ５（配列番号１２４６）およびＣＣ８（配列番号１２４９）で指定される第１の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合し、ＣＣ２（配列番号１２４３）、ＣＣ３（配列番号１２４４）、ＣＣ６（配列番号１２４７）、ＣＣ７（配列番号１２４８）、ＣＣ９（配列番号１２５０）およびＣＣ１０（配列番号１２５１）で指定される第２の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質には結合しない。いくつかの態様では、このような抗体は、３０、１０９９、１１０４、１１０５、１１１０、３１、１１００、１１０６、１１１１、１１１６、３２、１１０１、１１０７、１１１２、４５、１１０２、１１０８、１１１３、４０、１１０３、１１１４、４１、１１０９および１１１５からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲ配列を含まない。
【００１５】
特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＣ１（配列番号１０７９）、ＣＣ４（配列番号１２４５）およびＣＣ５（配列番号１２４６）で指定される第１の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合し、（配列番号１２４３）、ＣＣ３（配列番号１２４４）、ＣＣ６（配列番号１２４７）、ＣＣ７（配列番号１２４８）、ＣＣ８（配列番号１２４９）、ＣＣ９（配列番号１２５０）およびＣＣ１０（配列番号１２５１）で指定される第２の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質には結合しない。いくつかの態様では、このような抗体は、３６、１０８１、１０８６、１０８７、１０９２、３７、１０８２、１０８８、１０９３、１０９８、３８、１０８３、１０８９、１０９４、４５、１０８４、１０９０、１０９５、４６、１０８５、１０９６、４７、１０９１および１０９７からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲ配列を含まない。
【００１６】
特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＣ１（配列番号１０７９）、ＣＣ４（配列番号１２４５）、ＣＣ５（配列番号１２４６）、ＣＣ８（配列番号１２４９）およびＣＣ９（配列番号１２５０）で指定される第１の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合し、ＣＣ２（配列番号１２４３）、ＣＣ３（配列番号１２４４）、ＣＣ６（配列番号１２４７）、ＣＣ７（配列番号１２４８）、ＣＣ９（配列番号１２５０）およびＣＣ１０（配列番号１２５１）で指定される第２の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合しない。いくつかの態様では、このような抗体は、３３、１１１７、１１２２、１１２３、１１２８、３４、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４、３５、１１１９、１１２５、１１３０、４２、１１２０、１１２６、１１３１、４３、１１２１、１１３２、４４、１１２７および１１３３からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲ配列を含まない。
【００１７】
特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＣ１（配列番号１０７９）、ＣＣ３（配列番号１２４４）、ＣＣ４（配列番号１２４５）、ＣＣ５（配列番号１２４６）、ＣＣ８（配列番号１２４９）およびＣＣ９（配列番号１２５０）で指定される第１の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合し、ＣＣ２（配列番号１２４３）、ＣＣ６（配列番号１２４７）、ＣＣ７（配列番号１２４８）およびＣＣ１０（配列番号１２５１）で指定される第２の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合しない。
【００１８】
特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＣ１（配列番号１０７９）、ＣＣ４（配列番号１２４５）、ＣＣ５（配列番号１２４６）、ＣＣ８（配列番号１２４９）およびＣＣ１０（配列番号１２５１）で指定される第１の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合し、ＣＣ２（配列番号１２４３）、ＣＣ３（配列番号１２４４）、ＣＣ６（配列番号１２４７）、ＣＣ７（配列番号１２４８）、ＣＣ９（配列番号１２５０）およびＣＣ１０（配列番号１２５１）で指定される第２の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合しない。
【００１９】
第３の態様では、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片またはＣ１０ｏｒｆ５４エピトープに結合する、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体を含む本明細書中に記載される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３および／またはＶＬ  ＣＤＲ３を有する、本明細書中（例えば、表１２〜３３）に記載される５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５Ａ）のＶＨ鎖、ＶＬ鎖、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３をコードする単離された核酸分子が提供される。特定の実施形態では、核酸分子は、本明細書中（例えば、表１２〜３３）に記載されるモノクローナル抗体５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａもしくは３０５Ａまたはそれらのヒト化変異体のＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／ＶＬ  ＣＤＲ３をコードする。特定の実施形態では、核酸分子は、ヒト生殖系列免疫グロブリンアミノ酸配列またはその変異体のＶＨ  ＦＲ１、ＶＨ  ＦＲ２、ＶＨ  ＦＲ３、ＶＨ  ＦＲ４、ＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３および／またはＶＬ  ＦＲ４をさらにコードする。本明細書においては、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体）をコードする核酸分子を含むベクターおよび宿主細胞、ならびに本明細書において提供される宿主細胞を抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体の産生が促進される条件下で培養することによって、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体を産生する方法も提供される。
【００２０】
本明細書において、第４の態様では、本明細書中に記載される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、および／またはＶＬ  ＣＤＲ３を有する、本明細書中（例えば、表１２〜３３）に記載される５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５Ａ）を含む抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）を包含する、本明細書中に記載される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、および／またはＶＬ  ＣＤＲ３を有する、本明細書中（例えば、表１２〜３３）に記載される５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５Ａ）の治療上有効量を対象に投与し、それにより疾患、障害または健康状態の１つ以上の症状を含む疾患、障害または健康状態を治療、予防または緩和することを含む、疾患、障害または健康状態の１つ以上の症状を含む疾患、障害または健康状態を治療、予防または緩和する方法が提供される。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片またはＣ１０ｏｒｆ５４エピトープに結合するヒト化抗体である。一つの実施形態では、疾患、障害または健康状態は、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現細胞（例えば、腫瘍細胞、骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）、抑制性樹状細胞（抑制性ＤＣ）および／または制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ））によって引き起こされるか、またはそれらが関与していることを包含する、Ｃ１０ｏｒｆ５４によって引き起こされるか、または関与している。特定の実施形態では、疾患は、白血病、膀胱癌、皮膚癌、結腸癌、乳癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、食道癌または線維肉腫等の癌である。一つの実施形態では、白血病は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。別の実施形態では、疾患は移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）である。提供されるさらなる方法は、例えば、非複合抗体または複合抗体（ＡＤＣ）等の本明細書において提供される、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現細胞に対するＣ１０ｏｒｆ５４結合活性を有する抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３を有する、本明細書中（例えば、表１２〜３３）に記載される５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５Ａ）を、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現細胞を阻害および／または死滅させること（例えば、抗腫瘍効果を媒介する抗腫瘍活性を有する）を包含する目的のために使用することを含む。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３を有する、本明細書中（例えば、表１２〜３３）に記載される５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５Ａ）を含むＡＤＣを包含する抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、Ｔ細胞に対するＣ１０ｏｒｆ５４媒介性抑制活性を阻害する（例えば、効果的な抗腫瘍免疫応答を可能にする）。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３を有する、本明細書中（例えば、表１２〜３３）に記載される５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５Ａ）は、例えば、抗体依存性細胞毒性（ＡＤＣＣ）および／または補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）を介して、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現細胞（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４を有する腫瘍細胞（C10orf54-bearing tumor cell）、骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）、抑制性樹状細胞（抑制性ＤＣ）および／または制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ））を直接的に死滅させる。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３を有する、本明細書中（例えば、表１２〜３３）に記載される５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５Ａ）を含む抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）は、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現細胞（例えば、骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）、抑制性樹状細胞（抑制性ＤＣ）および／または制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ））に結合をすることを包含する、例えば、細胞毒性薬の内部移行を可能にすることによって、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現細胞を直接的に死滅させる。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体または本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体を含む抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）は、癌（例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌、結合組織の癌、直腸癌、胃癌、食道癌、肺癌、喉頭癌、腎臓癌、口腔癌、卵巣癌もしくは前立腺癌、または肉腫、メラノーマ、神経膠腫、リンパ腫または白血病）、または骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）が関与する腫瘍（例えば結腸癌、乳癌、線維肉腫、胸腺腫、肺癌、腎細胞腫、中皮腫、神経膠腫、リンパ腫、肉腫、前立腺癌、肉腫または頭頸部癌）の治療方法において用いられる。上記実施形態のいずれかにおいて、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片またはＣ１０ｏｒｆ５４エピトープに結合する本明細書において提供されるヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３を有する、本明細書中（例えば、表１２〜３３）に記載される５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５Ａ）であり得る。
【００２１】
本明細書において、第５の態様では、Ｃ１０ｏｒｆ５４の細胞表面発現を有する細胞の増殖を阻害するおよび／または死滅させる方法であって、細胞と有効量の本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体または抗Ｃ１０ｏｒｆ５４を含む抗体−薬物複合体（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３を有する、本明細書中（例えば、表１２〜３３）に記載される５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５Ａ）とを接触させることを含む方法が提供される。一つの実施形態では、細胞は制御性Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞）である。本明細書において、特定の実施形態では、本明細書において提供される、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体を含むＡＤＣを包含する抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３を有する、本明細書中（例えば、表１２〜３３）に記載される５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５Ａ）の有効量を投与することを含む、対象における炎症を伴う腫瘍の増殖を阻害する方法が提供される。別の実施形態では、細胞は、骨髄由来免疫抑制細胞（例えば、ＣＤ１１ｂ＋またはＣＤ１１ｂｈｉｇｈ骨髄由来免疫抑制細胞）、または抑制性樹状細胞（例えば、ＣＤ１１ｂ＋またはＣＤ１１ｂｈｉｇｈ樹状細胞）である。別の実施形態では、細胞は癌性または前癌性の細胞である。提供されるさらなる方法は、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現細胞に対するＣ１０ｏｒｆ５４結合活性を有する抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３を有する、本明細書中（例えば、表１２〜３３）に記載される５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５Ａ）を、例えば、非複合抗体または複合抗体（ＡＤＣ）として、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現細胞を阻害および／または死滅させること（例えば、抗腫瘍効果を媒介する抗腫瘍活性を有する）を包含する目的で使用することを含む。特定の実施形態では、本明細書において提供される、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体を含むＡＤＣを包含する抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３を有する、本明細書中（例えば、表１２〜３３）に記載される５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５Ａ）は、Ｔ細胞に対するＣ１０ｏｒｆ５４媒介性抑制活性を阻害する（例えば、効果的な抗腫瘍免疫応答を可能にする）。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３を有する、本明細書中（例えば、表１２〜３３）に記載される５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５Ａ）は、例えば、抗体依存性細胞毒性（ＡＤＣＣ）および／または補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）を介して、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現細胞（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４を有する腫瘍細胞、骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）、抑制性樹状細胞（抑制性ＤＣ）および／または制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ））を直接的に死滅させる。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３を有する、本明細書中（例えば、表１２〜３３）に記載される５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５Ａ）を含む抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）は、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現細胞（例えば、骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）、抑制性樹状細胞（抑制性ＤＣ）および／または制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ））に結合をすることを包含する、例えば、細胞毒性薬の内部移行を可能にすることによって、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現細胞を直接的に死滅させる。上記実施形態のいずれかにおいて、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片またはＣ１０ｏｒｆ５４エピトープに結合する本明細書において提供されるヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３を有する、本明細書中（例えば、表１２〜３３）に記載される５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５Ａ）であり得る。
【００２２】
本明細書において、第６の態様では、本明細書において提供される有効量の抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体）（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３を有する、本明細書中（例えば、表１２〜３３）に記載される５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５Ａ）を対象に投与することを含む、対象における免疫応答を調節する方法が提供される。一つの実施形態では、調節はＴ細胞活性化の増加を含む。別の実施形態では、調節はＴ細胞増殖の増加を含む。別の実施形態では、調節はサイトカイン産生の増加を含む。
【００２３】
本明細書において、第７の態様では、試料と、本明細書において提供される検出薬を含む抗体等の抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体）（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３を有する、本明細書中（例えば、表１２〜３３）に記載される５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５Ａ）とを接触させることを含む、試料中のＣ１０ｏｒｆ５４を検出する方法が提供される。特定の実施形態では、試料は、その表面上にＣ１０ｏｒｆ５４を発現する細胞を含む。
【００２４】
本明細書において、第８の態様では、本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体）または抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体を含む抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）（例えば、式Ａ−Ｌ−ＣＴＸのＡＤＣであって、Ａが抗体であり、Ｌがリンカーであり、かつＣＴＸが細胞毒性薬であるＡＤＣ）（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３を有する、本明細書中（例えば、表１２〜３３）に記載される５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５Ａ）を、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現細胞（例えば、骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）、抑制性樹状細胞（抑制性ＤＣ）および／または制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ））を死滅させるのに有効な量を包含する治療上有効量で対象に投与することを含む、癌を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、癌は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。上記実施形態のいずれかにおいて、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片またはＣ１０ｏｒｆ５４エピトープに結合する本明細書において提供されるヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３を有する、本明細書中（例えば、表１２〜３３）に記載される５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５Ａ）であり得る。
【００２５】
本明細書において、第９の態様では、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現細胞（例えば、腫瘍細胞、骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）、抑制性樹状細胞（抑制性ＤＣ）および／または制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ））を死滅させる方法であって、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現細胞（例えば、腫瘍細胞、骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）、抑制性樹状細胞（抑制性ＤＣ）および／または制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ））と、細胞（例えば、腫瘍細胞、骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）、抑制性樹状細胞（抑制性ＤＣ）および／または制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ））を死滅させるのに有効な本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体または抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体を含む抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）（例えば、式Ａ−Ｌ−ＣＴＸのＡＤＣであって、Ａが抗体であり、Ｌがリンカーであり、かつＣＴＸが細胞毒性薬である）（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３を有する、本明細書中（例えば、表１２〜３３）に記載される５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５Ａ）の一定量とを接触させることを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞はＡＭＬ細胞である。上記実施形態のいずれかにおいて、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片またはＣ１０ｏｒｆ５４エピトープに結合する本明細書において提供されるヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３を有する、本明細書中（例えば、表１２〜３３）に記載される５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５Ａ）であり得る。
【００２６】
本明細書において、第１０の態様では、本明細書において提供される、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片またはＣ１０ｏｒｆ５４エピトープに結合する抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体）（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３を有する、本明細書中（例えば、表１２〜３３）に記載される５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５Ａ）を含むキットが提供される。いくつかの実施形態では、キットは、抗体が本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体）（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３を有する、本明細書中（例えば、表１２〜３３）に記載される５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５Ａ）である抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）を含む。
【００２７】
用語
他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。すべての特許、出願、公開された出願および他の刊行物は、その全体が参照により組み込まれる。本明細書において用語の定義が複数ある場合は、特に断りのない限り、この節の定義が優先される。
【００２８】
「約」または「およそ」という用語は、所定の値または範囲の２０％以内、例えば１０％以内または５％以内（または１％以内）を意味する。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、「投与する」または「投与」とは、体外に存在する物質（例えば、本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体）を、例えば、粘膜、皮内、静脈内、筋肉内送達および／または本明細書中に記載されるかまたは当該技術分野で公知の任意の他の物理的送達方法により、患者に注入するかまたは他の物理的送達を行うことを意味する。疾患またはその症状を治療する場合、その物質の投与は、典型的には疾患またはその症状の発症後に行われる。疾患またはその症状を予防する場合、その物質の投与は、典型的には疾患またはその症状の発症前に行われる。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、Ｃ１０ｏｒｆ５４の「アゴニスト」は、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現細胞、またはＣ１０ｏｒｆ５４受容体等のＣ１０ｏｒｆ５４リガンドを発現する細胞等において、Ｃ１０ｏｒｆ５４の１つ以上の生物学的活性を活性化するかまたは増加させることができる分子を意味する。いくつかの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４のアゴニスト（例えば、本明細書において提供されるアゴニスト抗体）は、例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４またはＣ１０ｏｒｆ５４受容体を発現する細胞の活性化および／または細胞シグナル伝達経路を活性化または増加させ、それによりアゴニストの非存在下でのＣ１０ｏｒｆ５４媒介性生物学的活性と比較して、細胞のＣ１０ｏｒｆ５４媒介生物活性をを増加させることにより作用する。特定の実施形態において、本明細書において提供される抗体は、アゴニスト性抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体である。
【００３１】
本明細書中で使用される「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖または環状（この場合、「シクロアルキル」としても知られる）の炭化水素を意味する。アルキルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが挙げられる。特定の実施形態では、アルキル基は置換されていてもよい。
【００３２】
本明細書中で使用される「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖または環状（この場合、「シクロアルキル」としても知られる）の炭化水素を意味する。
【００３３】
本明細書中で使用される「Ｃ１−３アルキル」という用語は、１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。
【００３４】
本明細書中で使用される「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素を含み、２個の水素の除去によって形成される炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ含む直鎖、分岐鎖または環状（この場合、「シクロアルケニル」としても知られる）の炭化水素を意味する。いくつかの実施形態では、構造に応じて、アルケニル基は、モノラジカルまたはジラジカル（例えば、アルケニレン基）である。いくつかの実施形態では、アルケニル基は置換されていてもよい。アルケニルの例としては、限定されないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニルおよび２−メチル−１−ヘプテニルが挙げられる。特定の実施形態では、アルケニル基は置換されていてもよい。
【００３５】
本明細書中で使用される「Ｃ２−６アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子、および２個の水素の除去によって形成される炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ含む直鎖、分岐鎖または環状（この場合、「シクロアルキル」としても知られる）の炭化水素を意味する。
【００３６】
本明細書中で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書において定義されるアルキル基を意味する。アルコキシの例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが挙げられる。
【００３７】
「アミノ酸」（もしくはＡＡ）またはアミノ酸残基には、限定されないが、３つの文字記号によって一般的に指定される２０の天然に存在するアミノ酸が含まれ、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン（hydroxyysine）、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが含まれる。本願におけるアミノ酸残基は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−等の対応するＮ−メチルアミノ酸も含む。本願において−（ＡＡ）ｒ−と指定されたアミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、オリゴマーおよびポリペプチドは、対応する非Ｎ−アルキル化アミノ酸およびペプチド（ペプチド中の非Ｎ−メチル化アミノ酸等）を含んでもよく、ペプチドの非Ｎ−アルキル化アミノ酸およびＮ−アルキル化アミノ酸の混合物を含んでもよい。
【００３８】
「抗体−薬物複合体」または「ＡＤＣ」は、１つ以上のリンカーを介して１つ以上の細胞毒素に結合している抗体である。抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）は、Ａが抗体であり、Ｌがリンカーであり、かつＣＴＸが細胞毒素である式Ａ−Ｌ−ＣＴＸのものであってもよい。
【００３９】
ポリペプチドの文脈において、本明細書中で使用される「類似体」という用語は、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片または抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体と類似または同一の機能を有するが、必ずしもＣ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片またはＣ１０ｏｒｆ５４抗体と類似または同一のアミノ酸配列を含まず、または、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片または抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体と類似または同一の構造を有さないポリペプチドを意味する。類似のアミノ酸配列を有するポリペプチドとは、以下の少なくとも１つを満たすポリペプチドを意味する：
（ａ）本明細書に記載されるＣ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド（例えば、配列番号１０７９）、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片または抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体のアミノ酸配列と少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を有するポリペプチド、
（ｂ）本明細書中に記載されるＣ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片または抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（またはそのＶＨもしくはＶＬ領域）をコードするヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする、少なくとも５個のアミノ酸残基、少なくとも１０個のアミノ酸残基、少なくとも１５個のアミノ酸残基、少なくとも２０個のアミノ酸残基、少なくとも２５個のアミノ酸残基、少なくとも４０個のアミノ酸残基、少なくとも５０個のアミノ酸残基、少なくとも６０個のアミノ酸残基、少なくとも７０個のアミノ酸残基、少なくとも８０個のアミノ酸残基、少なくとも９０個のアミノ酸残基、少なくとも１００個のアミノ酸残基、少なくとも１２５個のアミノ酸残基または少なくとも１５０個のアミノ酸残基を含むヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチド（例えば、Sambrook et al. (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY、Maniatis et al. (1982) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY）、および
（ｃ）本明細書中に記載されるＣ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片または抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（またはそのＶＨもしくはＶＬ領域）をコードするヌクレオチド配列と少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％同一のヌクレオチド配列によりコードされるポリペプチド。本明細書中に記載されるＣ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片または抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体と類似の構造を有するポリペプチドとは、本明細書中に記載されるＣ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片またはＣ１０ｏｒｆ５４抗体と類似の２次、３次または４次構造を有するポリペプチドを意味する。ポリペプチドの構造は、Ｘ線結晶学的技法、核磁気共鳴および結晶学的電子顕微鏡法を含むがこれらに限定されない当業者に公知の方法によって決定することができる。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、Ｃ１０ｏｒｆ５４の「アンタゴニスト」または「阻害剤」は、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現細胞、またはＣ１０ｏｒｆ５４受容体等のＣ１０ｏｒｆ５４リガンドを発現する細胞等において、Ｃ１０ｏｒｆ５４の１つ以上の生物学的活性を阻害するかまたは低下させることができる分子を意味する。いくつかの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４のアンタゴニスト（例えば、本明細書において提供されるアンタゴニスト抗体）は、例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４またはＣ１０ｏｒｆ５４受容体を発現する細胞の活性化および／または細胞シグナル伝達経路を阻害または低下させ、それによりアンタゴニストの非存在下でのＣ１０ｏｒｆ５４媒介性生物学的活性と比較して、細胞のＣ１０ｏｒｆ５４媒介生物活性を阻害することにより作用する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、アンタゴニスト性抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体である。
【００４１】
「抗体」および「免疫グロブリン」または「Ｉｇ」という用語は、本明細書において互換的に使用され、かつ、特定の分子抗原に結合することができ、２つの同一のポリペプチド鎖の対から構成され、各対が１つの重鎖（約５０〜７０ｋＤａ）および１つの軽鎖（約２５ｋＤａ）を有し、各鎖の各アミノ末端部分が約１００〜約１３０またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含み、各鎖の各カルボキシ末端部分が定常領域を含む免疫グロブリンクラスのポリペプチドであるＢ細胞のポリペプチド産物を包含することが意図されている（Borrebaeck (ed.) (1995) Antibody Engineering, Second Ed., Oxford University Press、Kuby (1997) Immunology, Third Ed., W.H. Freeman and Company, New York）。特定の実施形態では、特異的分子抗原は、本明細書において提供される抗体によって結合され得、標的Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、断片またはエピトープを含む。
【００４２】
抗体は、限定されないが、合成抗体、モノクローナル抗体、組換え産生抗体、多重特異性抗体（二重特異性抗体を含む）、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体、キメラ抗体、イントラボディ（intrabodies）、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、およびこれらのいずれかの機能的断片であって、断片の由来となる抗体の結合活性の一部または全部を保持する抗体重鎖または軽鎖ポリペプチドの一部を意味する断片も含む。機能的断片の非限定的な例としては、一本鎖Ｆｖｓ（ｓｃＦｖ）（例えば、単一特異的、二重特異的等を含む）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）断片、Ｆ（ａｂ）２断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、ジスルフィド結合Ｆｖｓ（ｓｄＦｖ）、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ダイアボディー、トリアボディー、テトラボディーおよびミニボディーが挙げられる。特に、本明細書において提供される抗体は、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４抗原に結合する抗原結合ドメインまたは分子（例えば、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体の１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ））を含む。このような抗体断片は、例えば、Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York (1989)、Myers (ed.), Molec. Biology and Biotechnology: A Comprehensive Desk Reference, New York, VCH Publisher, Inc.、Huston et al., Cell Biophysics, 22:189-224 (1993)、Pluckthun and Skerra, Meth. Enzymol., 178:497-515 (1989)およびDay, E.D., Advanced Immunochemistry, Second Ed., Wiley-Liss, Inc., New York, NY (1990)に記載されているのを見出すことができる。本明細書において提供される抗体は、免疫グロブリン分子の任意の種類（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＹ）であり得、任意のクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）であり得、または任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ２ａおよびＩｇＧ２ｂ）であり得る。本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、アゴニスト抗体またはアンタゴニスト抗体であり得る。
【００４３】
「Ｃ１０ｏｒｆ５４に特異的に結合する抗体」、「Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープに特異的に結合する抗体」、「抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体」という用語および類似の用語は、本明細書において互換的に使用され、Ｃ１０ｏｒｆ５４抗原またはエピトープ等のＣ１０ｏｒｆ５４ポリペプチドに特異的に結合する抗体を意味する。このような抗体には、ヒト化抗体が含まれる。Ｃ１０ｏｒｆ５４抗原に特異的に結合する抗体は、関連する抗原と交差反応性であり得る。特定の実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４抗原に特異的に結合する抗体は、他の抗原と交差反応しない。Ｃ１０ｏｒｆ５４抗原に特異的に結合する抗体は、例えば、イムノアッセイ、ＢＩＡｃｏｒｅまたは当業者に公知の他の技術によって同定することができる。抗体が、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）および酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）等の実験技法を用いて決定された任意の交差反応性抗原より高い親和性でＣ１０ｏｒｆ５４抗原に結合する場合、抗体はＣ１０ｏｒｆ５４抗原に特異的に結合する。典型的には、特異的または選択的反応は、バックグラウンドシグナルまたはノイズの少なくとも２倍であり、より典型的には、バックグラウンドの１０倍よりも大きい。抗体特異性に関する考察については、例えば、Paul, ed., 1989, Fundamental Immunology Second Edition, Raven Press, New Yorkの３３２〜３３６ページを参照。特定の実施形態では、目的の抗原に「結合する」抗体は、抗原を発現する細胞または組織の標的化における診断および／または治療薬として有用であるような十分な親和性で抗原に結合し、かつ他のタンパク質と有意に交差反応しないものである。このような実施形態では、蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）分析または放射免疫沈降法（ＲＩＡ）によって決定される抗体の「非標的」タンパク質への結合の程度が、特定の標的タンパク質に対する抗体の結合の約１０％未満である。抗体の標的分子への結合に関して、特定のポリペプチド標的における特定のポリペプチドまたはエピトープに対する「特異的結合」または「特異的に結合する」または「特異的」という用語は、非特異的相互作用とはある程度異なる結合を意味する。特異的結合は、例えば、一般的には、結合活性を有さない類似の構造の分子である対照分子の結
合と比較した分子の結合を決定することによって測定することができる。例えば、特異的結合は、標的に類似する対照分子、例えば過剰の非標識標的との競合によって決定することができる。この場合、標識された標的のプローブへの結合が、過剰の非標識標的によって競合的に阻害される場合、特異的結合が示唆される。本明細書中で使用される、特定のポリペプチド標的上の特定のポリペプチドまたはエピトープに対する「特異的結合」または「特異的に結合する」または「特異的」という用語は、例えば、少なくとも約１０−４Ｍ、あるいは少なくとも約１０−５Ｍ、あるいは少なくとも約１０−６Ｍ、あるいは少なくとも約１０−７Ｍ、あるいは少なくとも約１０−８Ｍ、あるいは少なくとも約１０−９Ｍ、あるいは少なくとも約１０−１０Ｍ、あるいは少なくとも約１０−１１Ｍ、あるいは少なくとも約１０−１２Ｍまたはそれより大きい標的に対するＫｄを有する分子によって示すことができる。一つの実施形態では、「特異的結合」という用語は、分子が他のポリペプチドまたはポリペプチドエピトープに実質的に結合することなく特定のポリペプチド上の特定のポリペプチドまたはエピトープに結合する結合を意味する。特定の実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４に結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭまたは≦０．１ｎＭの解離定数（Ｋｄ）を有する。特定の実施形態では、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、異なる種に由来するＣ１０ｏｒｆ５４の間で保存されているＣ１０ｏｒｆ５４のエピトープに結合する。
【００４４】
「抗ｃ１０ｏｒｆ５４抗体」または「Ｃ１０ｏｒｆ５４に結合する抗体」は、例えば、抗体が、Ｃ１０ｏｒｆ５４の標的化における診断および／または治療薬として有用であるような十分な親和性を有する抗体を包含する、Ｃ１０ｏｒｆ５４に結合することができる抗体を意味する。このような抗体としては、ヒト化抗体が挙げられる。好ましくは、例えば、蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）分析またはラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定された、非関連非Ｃ１０ｏｒｆ５４タンパク質への抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体の結合の程度が、Ｃ１０ｏｒｆ５４に対する抗体の結合の約１０％未満である。Ｃ１０ｏｒｆ５４に「特異的に結合する」または「特異的」抗体は上記において定義された通りである。特定の実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４に結合する抗体は、＜１μＭ、＜１００ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１ｎＭまたは＜０．１ｎＭの解離定数（Ｋｄ）を有する。特定の実施形態では、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、異なる種に由来するＣ１０ｏｒｆ５４の間で保存されているＣ１０ｏｒｆ５４のエピトープに結合する。
【００４５】
「抗原」は、抗体が選択的に結合することができる所定の抗原である。標的抗原は、ポリペプチド、炭水化物、核酸、脂質、ハプテンまたは他の天然由来または合成化合物であってもよい。特定の実施形態では、標的抗原はポリペプチドである。
【００４６】
「抗原結合断片」、「抗原結合ドメイン」、「抗原結合領域」という用語および類似の用語は、抗原と相互作用し、結合剤に抗原（例えば、相補性決定領域（ＣＤＲ））に対する特異性および親和性を付与するアミノ酸残基を含む抗体の部分を意味する。
【００４７】
本明細書中で使用される、「結合する（binds）」または「結合（binding）」という用語は、複合体を形成する分子間の相互作用を意味する。相互作用は、例えば、水素結合、イオン結合、疎水性相互作用および／またはファンデルワールス相互作用を含む非共有相互作用であり得る。複合体はまた、共有結合または非共有結合、相互作用または力によって結びつけられた２つ以上の分子の結合を含み得る。抗体上の単一の抗原結合部位と、Ｃ１０ｏｒｆ５４等の標的分子の単一のエピトープとの間の全ての非共有相互作用の強さは、そのエピトープに対する抗体または機能的断片の親和性である。一価の抗原に対する抗体の解離（ｋ−１）に対する会合（ｋ１）の比（ｋ１／ｋ−１）は、親和性の尺度である会合定数Ｋである。Ｋの値は、抗体と抗原との複合体によって異なり、ｋ１とｋ−１の両方に依存する。本明細書において提供される抗体の会合定数Ｋは、本明細書において提供される任意の方法または当業者に公知の任意の他の方法を用いて決定することができる。１つの結合部位における親和性は、抗体と抗原との間の相互作用の真の強度を必ずしも反映しない。多価のＣ１０ｏｒｆ５４等の複数の反復抗原決定基を含む複合抗原が複数の結合部位を含む抗体と接触する場合、一つの部位における抗体と抗原との相互作用により、第２の部位における反応の可能性が高まる。多価抗体と抗原との間のこのような複数の相互作用の強さは、アビディティ（avidity）と呼ばれる。抗体のアビディティは、抗体の個々の結合部位の親和性よりも、抗体の結合能力のより良い尺度であり得る。例えば、高アビディティは、ＩｇＧよりも低い親和性を有し得る五量体ＩｇＭ抗体において見られることがある低親和性を補うことができるが、その多価性により生じるＩｇＭの高い結合力は、抗原に効果的に結合することを可能にする。
【００４８】
「Ｃ１０ｏｒｆ５４」または「Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド」という用語および類似する用語は、当業界においてＢ７−Ｈ５、血小板受容体Ｇｉ２４、ＧＩ２４、ストレス誘発分泌タンパク質１、ＳＩＳＰ１およびＰＰ２１３５としても知られ、アミノ酸配列：
【化１】
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を含む、ヒト第１０染色体の第５４オープンリーディングフレーム（Ｃ１０ｏｒｆ５４）遺伝子によってコードされるポリペプチド（「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」は本明細書において互換的に使用される）、およびそのＳＮＰ変異体を含む関連ポリペプチドを意味する。Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチドは、シグナル配列（残基１〜３２；Zhang et al., Protein Sci. 13:2819-2824 (2004)を参照）、免疫グロブリンドメイン−ＩｇＶ様（残基３３〜１６２）、および膜貫通領域（残基１９５〜２１５）を含むアミノ酸配列内のいくつかの異なる領域を含むことが示されているか、または予測されている。成熟Ｃ１０ｏｒｆ５４タンパク質は、配列番号１０７９のアミノ酸残基３３〜３１１を含む。Ｃ１０ｏｒｆ５４タンパク質の細胞外ドメインは、配列番号１０７９のアミノ酸残基３３〜１９４を含む。関連ポリペプチドとしては、対立遺伝子変異体（例えば、ＳＮＰ変異体）；スプライシング変異体；断片；誘導体；置換、欠失および挿入変異体；融合ポリペプチド（例えば、キメラタンパク質）；ならびにＣ１０ｏｒｆ５４活性が保持され、かつ／または抗Ｃ１０ｏｒｆ５４免疫応答を引き起こすのに十分である種間相同体が挙げられる。当業者に理解されるように、エピトープはより大きな抗原の一部であり、抗原はより大きなポリペプチド断片の一部であり、同様にポリペプチド断片はより大きなポリペプチドの一部であるので、本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、ポリペプチド断片、抗原および／またはエピトープに結合することができる。Ｃ１０ｏｒｆ５４は、天然または変性の形態で存在することができる。本明細書中に記載されるＣ１０ｏｒｆ５４ポリペプチドは、ヒト組織型もしくは他の供給源等の様々な供給源から単離されるか、または組換えもしくは合成方法によって調製され得る。「天然配列Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド」は、天然由来の対応するＣ１０ｏｒｆ５４ポリペプチドと同じアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。このような天然配列Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチドは、天然から単離することができ、または組換えもしくは合成手段によって産生することができる。「天然配列Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド」という用語は、具体的には、天然由来の切断形態または分泌形態の特定のＣ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド（例えば、細胞外ドメイン配列）、当該ポリペプチドの天然由来の変異型（例えば、選択的スプライシング携帯）および天然由来の対立遺伝子多型を包含する。
【００４９】
Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチドをコードするｃＤＮＡ核酸配列は、
【化２】
0006800853.tif 000003
【００５０】
Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチドのオーソログも、当該技術分野において公知である。例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチドのマウスオーソログは、ヒトポリペプチドとおよそ７０％の配列同一性を有するＶ領域免疫グロブリン含有Ｔ細胞活性化サプレッサー（V-region Immunoglobulin-containing Suppressor of T Cell Activation）（ＶＩＳＴＡ）（ＰＤ−Ｌ３、ＰＤ−１Ｈ、ＰＤ−ＸＬ、Ｐｒｏ１４１２およびＵＮＱ７３０としても知られる）である。Ｃ１０ｏｒｆ５４のオーソログは、チンパンジー、ウシ、ラットおよびゼブラフィッシュを含む追加生物においても見出すことができる。
【００５１】
「Ｃ１０ｏｒｆ５４発現細胞」、「Ｃ１０ｏｒｆ５４を発現する細胞」またはそれらの文法的に同義のものは、細胞表面上に内因性またはトランスフェクトされたＣ１０ｏｒｆ５４を発現する細胞を意味する。Ｃ１０ｏｒｆ５４発現細胞としては、Ｃ１０ｏｒｆ５４を有する腫瘍細胞、制御性腫瘍細胞（例えば、ＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞）、骨髄由来免疫抑制細胞（例えば、ＣＤ１１ｂ＋またはＣＤ１１ｂｈｉｇｈ骨髄由来免疫抑制細胞）および／または抑制性樹状細胞（例えば、ＣＤ１１ｂ＋またはＣＤ１１ｂｈｉｇｈ樹状細胞）が挙げられる。Ｃ１０ｏｒｆ５４を発現する細胞は、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体が結合することができるように、その表面に十分なレベルのＣ１０ｏｒｆ５４を産生する。いくつかの態様では、そのような結合は、癌に対する治療効果を有し得る。Ｃ１０ｏｒｆ５４を「過剰発現する」細胞は、Ｃ１０ｏｒｆ５４を発現することが知られている同じ組織型の細胞と比較して、その細胞表面におけるＣ１０ｏｒｆ５４のレベルが有意に高い細胞である。このような過剰発現は、遺伝子増幅によって、または転写もしくは翻訳の増加によって引き起こされ得る。Ｃ１０ｏｒｆ５４過剰発現は、細胞の表面上に存在するＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質のレベルの上昇を評価（例えば、免疫組織化学アッセイ、ＦＡＣＳ分析を介して）することによる診断アッセイまたは予後アッセイにおいて決定することができる。あるいは、またはさらには、細胞内のＣ１０ｏｒｆ５４をコードする核酸またはｍＲＮＡのレベルを、蛍光in situハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ、１９９８年１０月に公開された国際公開第９８／４５４７９を参照）、サザンブロッティング、ノーザンブロッティング、またはリアルタイム定量ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）等のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術を介して測定することができる。上記アッセイとは別に、様々なin vivoアッセイが当業者に利用可能である。例えば、患者の体内の細胞を、検出薬で任意に標識された抗体に曝露し、例えば、放射線を外部スキャンすることによって、または予め抗体に曝露された患者から得られた生検（biopsy）を分析することによって、患者の細胞への抗体の結合を評価することができる。Ｃ１０ｏｒｆ５４発現腫瘍細胞としては、限定されないが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）腫瘍細胞が挙げられる。
【００５２】
「Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患」、「Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性障害」および「Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性健康状態」は互換的に使用され、Ｃ１０ｏｒｆ５４によって完全にまたは部分的に引き起こされるか、またはその結果である任意の疾患、障害または健康状態を意味する。このような疾患、障害または健康状態としては、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現細胞（例えば、腫瘍細胞、骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）、抑制性樹状細胞（抑制性ＤＣ）および／または制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ））によって引き起こされるか、または関与することを包含する、Ｃ１０ｏｒｆ５４によって引き起こされるか、または関与するものが挙げられる。特定の実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４は、細胞の表面上で異常に（例えば、高度に）発現する。いくつかの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４は、特定の細胞型で異常に上方制御され得る。別の実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４が、Ｃ１０ｏｒｆ５４と結合するかまたは相互作用することができるＣ１０ｏｒｆ５４リガンドに結合することによって、正常、異常または過剰の細胞シグナル伝達が引き起こされる。
【００５３】
「細胞増殖性障害」および「増殖性障害」という用語は、ある程度の異常な細胞増殖に関連する障害を意味する。一つの実施形態では、細胞増殖性障害は、腫瘍または癌である。本明細書中で使用される場合、「腫瘍」とは、悪性または良性を問わず全ての新生細胞の成長および増殖、ならびに全ての前癌性および癌性の細胞および組織を意味する。本明細書中で言及されるように、「癌」、「癌性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」および「腫瘍」という用語は互いに排他的ではない。「癌」および「癌性」という用語は、典型的には調節されていない細胞増殖を特徴とする哺乳動物の生理学的状態を意味し、または表現するものである。癌の例としては、限定されないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫および白血病またはリンパ性悪性腫瘍が挙げられる。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮癌（例えば、扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌および肺扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌を含む胃癌（gastric cancer）もしくは胃癌（stomach cancer）、膵臓癌、膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、口腔癌、肝臓癌、膀胱癌、尿道癌、肝臓癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、大腸癌、子宮内膜癌もしくは子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌（kidney cancer）もしくは腎臓癌（renal cancer）、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、メラノーマ、多発性骨髄腫およびＢ細胞リンパ腫、脳腫瘍、皮膚癌、食道癌、頭部癌および頭頸部癌、ならびに関連転移が挙げられる。
【００５４】
「担体」という用語は、治療薬が投与される希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全および不完全））、賦形剤またはビヒクル（vehicle）を意味する。このような医薬担体は、水、ならびにピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等の石油、動物、植物または合成由来のものを含む油等の無菌液体であってもよい。水は、医薬組成物が静脈内投与される場合の典型的な担体である。生理食塩水およびデキストロース水溶液およびグリセロール水溶液も、液体担体として、特に注射液用に使用することができる。好適な薬学的賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等が挙げられる。組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含むこともできる。これらの組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、徐放性製剤等の形態を採ることができる。経口製剤は、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等の標準的な担体を含むことができる。好適な薬学的担体の例は、Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) Mack Publishing Co., Easton, PAに記載されている。このような組成物は、患者への適切な投与のための形態を提供するために、予防または治療上有効量の抗体を、例えば、単離または精製形態で、適切な量の担体と共に含むことができる。製剤は投与様式に適合すべきである。
【００５５】
本明細書中で使用される場合、「化学基」という用語は、一つの単位として結合し、分子の一部を形成する２つ以上の原子を意味する。
【００５６】
「化学療法薬」は、作用機序にかかわらず、癌の治療に有用な化学物質（例えば、化合物または薬物）である。化学療法薬としては、標的療法および従来の化学療法で使用される化合物が含まれる。化学療法薬の例としては、限定されないが、チオテパおよびCYTOXAN（登録商標）シクロホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン等のアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパおよびウレドーパ等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリメチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロールメラミンを含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン（methylamelamines）；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；Δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、AR1NOL（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成アナログトポテカン（HYCAMTIN（登録商標））、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、CAMPTOSAR（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチンおよび９−アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エレウテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドハイドロクロライド、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムスチン等のニトロソ尿素；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンγＩおよびカリケアマイシンωＩＩ（例えば、Agnew, Chem Intl. Ed. Engl. 33:183-186 (1994)を参照）；ジネミシンＡを含むジネミシン；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌノルロイシン、ADRIAMYCIN（登録商標）、ドキソルビシン（モルフォリノドキソルビシン、シアノモルフォリノドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体；カルテストロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎（anti-adrenals）；フォリン酸等の葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトレキセート；デルフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシンおよびアンサマイトシン等のメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモル；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；PSK（登録商標）ポリサッカライド複合体（JHS Natural Products, Eugene, Oregon）；レゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ELDISINE（登録商標）、FILDESIN（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（“Ａｒａ−Ｃ”）；チオテパ；タキソイド、例えば、TAXOL（登録商標）パクリタキセル（Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.）、ABRAXANE（商標）パクリタキセルのクレモフォール非含有アルブミン改変ナノ粒子製剤（American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, IL.）およびTAXOTERE（登録商標）ドキセタキセル（Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France）；クロランブシル；ゲムシタビン（GEMZAR（登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；シスプラチンおよびカルボプラチン等の白金類似体；ビンブラスチン（VELBAN（登録商標））；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（ONCOVIN（登録商標））；オキサリプラチン；ロイコボビン；ビノレルビン（NAVELBINE（登録商標））；ノバントロン；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド；カペシタビン（XELODA（登録商標））；上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸または誘導体；ならびにシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニソロンの併用療法の略語であるＣＨＯＰ、ならびに５−ＦＵおよびロイコボビンと組み合わせたオキサリプラチン（ELOXATIN（商標））���用いた治療レジメンの略語であるＦＯＬＦＯＸ等の、上記のうちの２つ以上の組み合わせが挙げられる。さらなる化学療法薬としては、メイタンシノイド（例えば、ＤＭ１およびＤＭ４）およびオーリスタチン（例えば、ＭＭＡＥおよびＭＭＡＦ）等の抗体−薬物複合体として有用な細胞毒性薬が挙げられる。
【００５７】
化学療法薬の定義には、（ｉ）例えば、タモキシフェン（NOLVADEX（登録商標）、クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ  １１７０１８、オナプリストンおよびFARESTON（登録商標）（クエン酸トレミフィン）を含む、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）等の腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するよう作用する抗ホルモン剤；（ｉｉ）例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、MEGASE（登録商標）（酢酸メゲストロール）、AROMASIN（登録商標）（エキセメスタン、Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタン、ファドロゾール、RI VISOR（登録商標）（ボロゾール）、FEMARA（登録商標）（レトロゾール、Novartis）およびARIMIDEX（登録商標）（アナストロゾール、AstraZeneca）等の副腎におけるエストロゲン産生を調節する、酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリン等の抗アンドロゲン剤、トロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）ＭＥ阻害剤（国際公開第２００７／０４４５１５）等のプロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子発現を阻害するもの、例えば、オブリメルセン（GENASENSE（登録商標）、Genta Inc.）等のＰＫＣ−α、ＲａｆおよびＨ−Ｒａｓ；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ANGIOZYME（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤等のリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチン等のワクチン、例えば、ALLOVECTIN（登録商標）、LEUVECTIN（登録商標）およびVAX1D（登録商標）、PROLEUKIN（登録商標）ｒＩＬ−２、LURTOTECAN（登録商標）等のトポイソメラーゼ１阻害剤、ABARELIX（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）ベバシズマブ（AVASTIN（登録商標）、Genentech）等の抗血管新生剤；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体が含まれる。
【００５８】
本明細書において提供される抗体としては、重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の種に由来する抗体における対応する配列と同一（identical with）もしくは相同（homologous to）であるか、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属し、一方で、鎖の残りの部分が、他の種に由来する抗体における対応する配列と同一もしくは相同であるか、または他の抗体クラスもしくはサブクラスに属する「キメラ」抗体、および、所望の生物学的活性を示す範囲内において、そのような抗体の断片が含まれる（米国特許第４，８１６，５６７号、およびMorrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)）。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、「組成物」という用語は、特定の成分（例えば、本明細書において提供される抗体）を任意に特定量で含む生成物、ならびに特定の成分を任意に特定量で含む組み合わせから直接的または間接的に得られる生成物を包含するものと意図される。
【００６０】
「ＣＤＲ」とは、免疫グロブリン（Ｉｇまたは抗体）ＶＨ  β−シートフレームワークの非フレームワーク領域内の３つの超可変領域（Ｈ１、Ｈ２またはＨ３）の１つ、または抗体ＶＬ  β−シートフレームワークの非フレームワーク領域内の３つの超可変領域（Ｌ１、Ｌ２またはＬ３）の１つを意味する。したがって、ＣＤＲは、フレームワーク領域配列内に点在する可変領域配列である。ＣＤＲ領域は当業者に公知であり、例えばＫａｂａｔによって、抗体可変（Ｖ）ドメイン内の最も超可変性である領域として定義されている（Kabat et al., J. Biol. Chem., 252:6609-6616 (1977)、Kabat, Adv. Prot. Chem., 32:1-75 (1978)）。ＣＤＲ領域配列はまた、Ｃｈｏｔｈｉａによって、保存されたβ−シートフレームワークの一部ではなく、したがって異なるコンフォメーションに適合し得る残基として構造的に定義されている（Chothia and Lesk, J. Mol. Biol., 196:901-917 (1987)）。いずれの用語も、当該技術分野において十分に認識されている。ＣＤＲ領域配列も、ＡｂＭ、ＣｏｎｔａｃｔおよびＩＭＧＴによって定義されている。ＣＤＲ領域配列を図１６Ａおよび１６Ｂに示す。カノニカル抗体可変ドメイン内のＣＤＲの位置は、多数の構造の比較によって決定される（Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol., 273:927-948 (1997)、Morea et al., Methods, 20:267 -279 (2000)）。超可変領域内の残基の数は抗体により異なるので、カノニカル位置に対する追加の残基は、カノニカル可変ドメインナンバリングスキーム（上記のAl-Lazikani et al. (1997)）における残基番号の隣に、通常ａ、ｂ、ｃ等でナンバリングされる。このような命名法も同様に、当業者に公知である。
【００６１】
「超可変領域」、「ＨＶＲ」または「ＨＶ」という用語は、本明細書中で使用される場合、配列中で超可変であり、かつ／または構造的に規定されたループを形成する抗体可変ドメインの領域を意味する。一般に、抗体は６つの超可変領域を含み、そのうち３つはＶＨ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）に、３つはＶＬ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）に含まれる。超可変領域についていくつかの概要説明が用いられており、本明細書に包含される。Ｋａｂａｔ  ＣＤＲは配列の可変性に基づいており、最も一般的に使用されている（Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)）。Ｃｈｏｔｈｉａは、代わりに構造ループの位置に言及する（Chothia and Lesk, J. Mol. Bioi., 196:901-917 (1987)）。Ｋａｂａｔのナンバリング規則を用いて番号を付けた場合、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−ＨＩループの終わりは、ループの長さによってＨ３２とＨ３４との間で変化する（これは、ＫａｂａｔのナンバリングスキームがＨ３５ＡとＨ３５Ｂに挿入をするためであり、３５Ａおよび３５Ｂのいずれも存在しない場合、ループは３２で終了し、３５Ａのみが存在する場合、ループは３３で終了し、３５Ａおよび３５Ｂのいずれも存在する場合、ループは３４で終了する）。ＡｂＭ超可変領域は、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａ構造ループとの間の折衷を表し、Oxford Molecular's AbM antibody modeling software抗体モデリングソフトウェアによって使用される。「Ｃｏｎｔａｃｔ」超可変領域は、利用可能な複雑な結晶構造の分析に基づいている。これらの超可変領域の各々からの残基を以下に示す。
【００６２】
今日、ユニバーサルナンバリングシステムImMunoGeneTics(IMGT)Information System（登録商標）（Lafranc et al., Dev. Comp. Immunol., 27(1):55-77 (2003)）が開発され、広く普及している。ＩＭＧＴは、ヒトおよび他の脊椎動物の免疫グロブリン（ＩＧ）、Ｔ細胞受容体（ＴＲ）および主要組織適合複合体（ＭＨＣ）に特化した統合情報システムである。ここで、ＣＤＲは、軽鎖または重鎖内のアミノ酸配列および位置の両方について言及される。免疫グロブリン可変ドメインの構造内のＣＤＲの「位置」は種間で保存され、ループと呼ばれる構造に存在するため、構造的特徴、ＣＤＲおよびフレームワーク残基に従って可変ドメイン配列をアラインメント（alignment）させナンバリングシステムを使用することによって、容易に同定される。この情報は、１つの種の免疫グロブリンから、典型的にはヒト抗体由来のアクセプターフレームワークへのＣＤＲ残基のグラフトおよび置換に使用することができる。ＫａｂａｔナンバリングとＩＭＧＴ固有ナンバリングシステムとの間の対応もまた、当業者に公知であり（例えば、上記のLefranc et al.）、図１６Ａおよび１６Ｂにおいて図示されている。本明細書中に示す例示的なシステムは、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａとを組み合わせたものである。
【００６３】
【表１】
0006800853.tif 000004
【００６４】
超可変領域は、下記の「拡張超可変領域（extended hypervariable region）」を含み得る：ＶＬ中に２４〜３６または２４〜３４（Ｌ１）、４６〜５６または５０〜５６（Ｌ２）および８９〜９７または８９〜９６（Ｌ３）、ならびにＶＨ中に２６〜３５または２６〜３５Ａ（Ｈ１）、５０〜６５または４９〜６５（Ｈ２）および９３〜１０２、９４〜１０２または９５〜１０２（Ｈ３）。可変ドメイン残基は、これらの定義のそれぞれについて、上記のKabat et al.に従って２５番号が付けられている（25 numbered）。本明細書中で使用される場合、「ＨＶＲ」および「ＣＤＲ」という用語は互換的に使用される。
【００６５】
「定常領域」または「定常ドメイン」という用語は、抗体と抗原との結合に直接関与しないが、Ｆｃ受容体との相互作用等の様々なエフェクター機能を示す軽鎖および重鎖のカルボキシ末端部分を意味する。この用語は、免疫グロブリンの他の部分、抗原結合部位を含む可変ドメインと比較してより保存されたアミノ酸配列を有する免疫グロブリン分子の部分を意味する。定常ドメインは、重鎖のＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３ドメイン、ならびに軽鎖の重鎖およびＣＬドメインを含む。
【００６６】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、炭素と水素のみを含む単環式または多環式ラジカルを意味し、飽和、部分不飽和または完全不飽和であるものを含む。シクロアルキル基としては、３〜１０個の環原子を有する基が挙げられる。
【００６７】
ポリペプチドの文脈において、本明細書中で使用される「誘導体」という用語は、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、またはアミノ酸残基の導入、置換、欠失または付加により改変されたＣ１０ｏｒｆ５４ポリペプチドに結合する抗体のアミノ酸配列を含むポリペプチドを意味する。本明細書中で使用される「誘導体」という用語もまた、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、または、例えば、任意の種類の分子をポリペプチドに共有結合することにより化学的に改変されたＣ１０ｏｒｆ５４ポリペプチドに結合する抗体を意味する。例えば、限定されないが、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片またはＣ１０ｏｒｆ５４抗体は、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、既知の保護基（protecting group）／遮断基（blocking group）による誘導体化、タンパク質分解的切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質への結合等によって化学的に修飾してもよい。誘導体は、結合した分子の種類または位置のいずれかについて、天然由来または出発時のペプチドまたはポリペプチドとは異なる様式で修飾される。誘導体は、ペプチドまたはポリペプチド上に元々存在する１つ以上の化学基の欠失をさらに含む。Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチドの誘導体、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片またはＣ１０ｏｒｆ５４抗体の誘導体は、限定されないが、特異的な化学的切断、アセチル化、製剤化、ツニカマイシンの代謝合成等を含む当業者に公知の技術を用いた化学修飾により、化学的に修飾してもよい。さらに、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片またはＣ１０ｏｒｆ５４抗体の誘導体は、１つ以上の非古典的アミノ酸を含んでもよい。ポリペプチド誘導体は、本明細書中に記載されたＣ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片またはＣ１０ｏｒｆ５４抗体と類似または同一の機能を有する。
【００６８】
本明細書中で使用される「細胞毒性薬」または「サイトトキシン」または「ＣＴＸ」という用語は、細胞の機能を阻害または抑制し、かつ／または細胞に対する細胞毒性効果（例えば、細胞の破壊を引き起こす）を有する物質を意味する。この用語は、アルキル化剤、アントラサイクリン、細胞骨格破壊剤（タキサン）、エポチロン、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＡＣ）、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、キナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、ヌクレオチド類似体、ペプチド抗生物質、白金系薬剤、レチノイド、ビンカアルカロイドまたはその誘導体、および放射性同位体を含むことを意図している。この用語はまた、アクチノマイシン、オールトランスレチノイン酸、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イマチニブ、イリノテカン、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンを含むことを意図している。この用語はまた、チューブリン安定化剤、チューブリン不安定化剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡマイナーグルーブバインダー（DNA minor groove binder）、ＤＮＡインターカレーター、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ジャイレース阻害剤、タンパク質合成阻害剤、プロテオソーム阻害剤および代謝拮抗剤を含むことを意図している。この用語はまた、アクチノマイシンＤ、アモナフィド、オーリスタチン、ベンゾフェノン、ベンゾチアゾール、カリケアマイシン、カンプトテシン、ＣＣ−１０６５（ＮＳＣ  ２９８２２３）、セマドチン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ドラスタチン、ドキソルビシン、エリナフィド、エムタンシン（ＤＭ１）、エトポシド、ＫＦ−１２３４７（レイナマイシン）、メイタンシノイド、メトトレキセート、ミトキサントロン、ノコダゾール、プロテオソーム阻害剤１（ＰＳＩ１）、ロリジンＡ、Ｔ−２トキシン（トリコテセン類似体）、タキソール、チューブリシン、Velcade（登録商標）およびビンクリスチンを含むことを意図している。好ましい細胞毒素としては、オーリスタチン、カリケアマイシン、メイタンシノイドおよびチューブリシンが挙げられる。他の好ましい細胞毒素としては、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、カリケアマイシンγ、メルタンシン、チューブリシンＴ３およびチューブリシンＴ４が挙げられる。さらに他の好ましい細胞毒素としては、カリケアマイシン、ドキソルビシン、カンプトテシン、デュオカルマイシン、ＤＭ１、ＤＭ４、メイタンシノイドおよびチューブリシンが挙げられる。さらに他の好ましい細胞毒素としては、ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦおよびピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）が挙げられる。
【００６９】
「ＭＭＡＦ」という用語は、一般に、化学名が（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸である、モノメチルオーリスタチンＦを意味する。当業者であれば、当該技術分野において、ＭＭＡＦがＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−Ｐｈｅとも記載され、「Ｄｉｌ」がドライソロイインであり、「Ｄａｐ」がドラプロインであることを理解するであろう。
【００７０】
「ＭＭＡＥ」という用語は、一般に、化学名が（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−いる）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミドである、モノメチルオーリスタチンＥを意味する。
【００７１】
「ピロロベンゾジアゼピン（pyrrolobenzodiazepine）」または「ピロロベンゾジアゼピン（pyrrolobenzodiazepines）」という用語は、一般に、アントラマイシンから作製される合成配列選択的鎖間ＤＮＡマイナーグルーブ架橋剤であるアントラマイシンピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）二量体のファミリーを意味する。ピロロベンゾジアゼピンの例としては、限定されないが、アベイマイシン、シカマイシン、ＤＣ−８１、マゼトラマイシン、ネオトラマイシンＡおよびＢ、ポロトラマイシン、プロトラカルシン、シバノマイシン（ＤＣ−１０２）、シビロマイシンおよびトママイシンが挙げられる。例示的なピロロベンゾジアゼピンとしては、各々の内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，０４９，３１１号、同第７，７４１，３１９号、同第８，６９７，６８８号（例えば、実施例５の（２６）参照）および同第８，７６５，７４０号；国際公開第２０１１／１３０５９８号パンフレット、同第２０１２／１１２７０８号パンフレット、同第２０１３／０５５９８７号パンフレット、同第２０１３／１６５９４０号パンフレット；ならびにJeffrey et al., Bioconjugate Chem., 2013, 24, 1256-1263およびSutherland et al., Blood, 2013, 122(8), 1455-1463に開示されるものが挙げられる。
【００７２】
Ｔ３およびＴ４の構造を以下に示す：
【化３】
0006800853.tif 000005
【００７３】
ＭＭＡＦの構造を以下に示す：
【化４】
0006800853.tif 000006
この化学名は「（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸」である。当業者は、ＭＭＡＦがＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−Ｐｈｅとも記載され、「Ｄｉｌ」がドライソロイインであり、「Ｄａｐ」がドラプロインであることを理解するであろう。
【００７４】
ＭＭＡＥの構造を以下に示す：
【化５】
0006800853.tif 000007
この化学名は「（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド」である。当業者は、ＭＭＡＥがＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ノルエフェドリンとも記載され、「Ｄｉｌ」がドライソロイインであり、「Ｄａｐ」がドラプロインであることを理解するであろう。
【００７５】
３つのＰＢＤの構造を以下に示す：
【化６】
0006800853.tif 000008
この化学名は「（Ｓ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−（（５−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン」であり、
【化７】
0006800853.tif 000009
この化学名は「（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−８−（３−（（（Ｓ）−２−シクロプロピル−７−メトキシ−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン」であり（例えば、米国特許第８，６９７，６８８号の実施例５の化合物（２６）を参照）、
【化８】
0006800853.tif 000010
この化学名は（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−７−メトキシ−８−（３−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１１ａＨ）−オンである。
【００７６】
様々な抗腫瘍剤または抗癌剤を含む他の細胞毒性薬が当該技術分野において公知である。
【００７７】
「検出可能なプローブ」という用語は、本明細書で使用される場合、検出可能なシグナルを提供する組成物を意味する。この用語は、限定されないが、その活性を介して検出可能なシグナルを提供する任意の蛍光色素分子、発色団、放射性標識、酵素、抗体または抗体断片等を含む。
【００７８】
「診断薬」という用語は、疾患の診断を助けるために有用な、対象に投与される物質を意味する。このような物質は、疾患を引き起こすプロセスの局在を明らかにする、特定する、および／または決定するために使用することができる。特定の実施形態では、診断薬には、本明細書において提供される抗体に結合した物質であって、対象に投与されるか、または対象から得られた試料と接触させた場合に、癌、腫瘍形成、または他の任意のＣ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患を診断するのに役立つ物質が含まれる。
【００７９】
「検出薬」という用語は、試料または対象において、本明細書において提供される抗体等の所望の分子の所在（existence）または存在（presence）を確認するために使用され得る物質を意味する。検出薬は、可視化することができる物質、または（例えば、定量によって）測定（determined）および／または測定（measured）することができる物質であり得る。
【００８０】
「有効量」とは、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量である。有効量は、１回以上の投与、適用または投薬で投与することができる。そのような送達は、個々の投薬単位が使用される期間、薬剤の生体利用効率、投与経路等を含む多くの変数に依存する。いくつかの実施形態では、有効量はまた、特定の結果（例えば、Ｔ細胞の活性化および／または増殖を調節する等の細胞のＣ１０ｏｒｆＣ５４生物活性の阻害）を達成するための本明細書において提供される抗体の量を意味する。いくつかの実施形態では、この用語は、所定の疾患および／またはそれに関連する症状の重篤度および／または持続期間を低減および／または改善するのに十分な量の治療（例えば、本明細書において提供される抗体または医薬組成物）を意味する。この用語はまた、所定の疾患の進展（advancement）もしくは進行（progression）の軽減もしくは改善、所定の疾患の再発、進行（development）もしくは発症の軽減もしくは改善、および／または他の療法（例えば、本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体以外の療法）の予防または治療効果の向上または増強に必要な量を包含するの使用を含む。いくつかの実施形態では、抗体の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ（対象の体重１ｋｇ当たりの抗体ｍｇ）〜約１００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、提供される抗体の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇまたは約１００ｍｇ／ｋｇ（またはその範囲）である。
【００８１】
「求電子性脱離基」という用語は、本明細書中で使用される場合、共有結合を形成するために電子対を受容する離脱基を意味する。一般に、求電子剤は、抗体のジスルフィド結合に由来する還元チオールを含む、相補的求核剤による攻撃を受けやすい。
【００８２】
「チオールと選択的に反応する求電子性離脱基」という用語は、本明細書中で使用される場合、他の求核剤よりもチオールと選択的に反応する求電子性離脱基を意味する。特定の実施形態では、チオールと選択的に反応する求電子性脱離基は、抗体のジスルフィド結合に由来する還元チオールと選択的に反応する。
【００８３】
核酸分子に関して使用される「コードする」という用語またはその文法的に同義のものは、天然状態または当業者に公知の方法によって操作された、転写されてｍＲＮＡを産生し、ポリペプチドおよび／またはその断片に翻訳される核酸分子を意味する。アンチセンス鎖はそのような核酸分子の相補体であり、コード配列はそこから推定することができる。
【００８４】
本明細書中で使用される「エピトープ」という用語は、抗体の１つ以上の抗原結合領域に結合することができ、哺乳類（例えば、ヒト）等の動物中で抗原活性または免疫原性を有し、免疫反応を誘発することができる、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチドまたはＣ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片等の、抗原表面上の局在化領域を意味する。免疫原性を有するエピトープは、動物中で抗体応答を誘発するポリペプチドの一部である。抗原活性を有するエピトープは、例えばイムノアッセイ等の当該技術分野で公知の任意の方法によって決定されるような、抗体が結合するポリペプチドの一部である。抗原性エピトープは必ずしも免疫原性である必要はない。エピトープは、通常、アミノ酸または糖側鎖等の分子の化学的に活性な表面群からなり、特異的な三次元構造特性および特異的な電荷特性を有する。エピトープに寄与するポリペプチドの領域は、ポリペプチドの連続するアミノ酸であり得、またはエピトープは、ポリペプチドの２つ以上の非連続領域から一体的に生じ得る。エピトープは、抗原の三次元的表面特性であってもなくてもよい。特定の実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープは、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチドの三次元的表面特性である。他の実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープは、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチドの直線的特性である。一般に、抗原は、いくつかまたは多くの異なるエピトープを有し、多くの異なる抗体と反応する。
【００８５】
本明細書中で使用される「賦形剤」という用語は、希釈剤、ビヒクル、保存剤、結合剤または安定化剤として一般的に使用される不活性物質を意味し、限定されないが、タンパク質（例えば、血清アルブミン等）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、グリシン、ヒスチジン等）、脂肪酸およびリン脂質（例えば、スルホン酸アルキル、カプリン酸塩等）、界面活性剤（例えば、ＳＤＳ、ポリソルベート、非イオン性界面活性剤等）、糖（saccharides）（例えば、スクロース、マルトース、トレハロース等）およびポリオール（例えば、マンニトール、ソルビトール等）が挙げられる。参照によりその全体が本明細書に組み込まれるRemington's Pharmaceutical Sciences (1990) Mack Publishing Co., Easton, PAも参照。
【００８６】
ペプチドまたはポリペプチドの文脈において、本明細書中で使用される「断片」という用語は、全長アミノ酸配列よりも少ないペプチドまたはポリペプチドを意味する。そのような断片は、例えば、アミノ末端における切断、カルボキシ末端における切断、および／またはアミノ酸配列からの残基の内部欠失により生じ得る。断片は、例えば、代替ＲＮＡスプライシングまたはin vivoプロテアーゼ活性により生じる。特定の実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４断片は、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチドまたはＣ１０ｏｒｆ５４ポリペプチドに結合する抗体の少なくとも５個の連続するアミノ酸残基、少なくとも１０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも１５個の連続するアミノ酸残基、少なくとも２０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも２５個の連続するアミノ酸残基、少なくとも４０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも５０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも６０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも７０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも８０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも９０個の連続するアミノ酸残基少なくとも連続する１００個アミノ酸残基、少なくとも１２５個の連続するアミノ酸残基、少なくとも１５０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも１７５個の連続するアミノ酸残基、少なくとも２００個の連続するアミノ酸残基、または少なくとも２５０個の連続するアミノ酸残基を含む。特定の実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片またはＣ１０ｏｒｆ５４抗原に結合する抗体は、そのポリペプチドまたは抗体の少なくとも１つ、少なくとも２つまたは少なくとも３つの機能を保持する。
【００８７】
「フレームワーク」または「ＦＲ」残基という用語は、ＣＤＲに隣接する可変ドメイン残基である。ＦＲ残基は、例えば、キメラ、ヒト化、ヒト、ドメイン抗体、ダイアボディ、直線状抗体および二重特異性抗体に存在する。ＦＲ残基は、本明細書中で定義される超可変領域残基以外の可変ドメイン残基である。
【００８８】
抗体の「機能的断片」は、完全な抗体によりもたらされる生物学的機能の一部または全部ではないにしても、少なくとも１つを示し、その機能は標的抗原に少なくとも特異的に結合する。
【００８９】
本明細書中で使用される「融合タンパク質」という用語は、抗体のアミノ酸配列と、異種ポリペプチドまたはタンパク質（例えば、抗体の通常はないポリペプチドまたはタンパク質（例えば、非抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗原抗体））を含むポリペプチドを意味する。Ｃ１０ｏｒｆ５４または抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体に関して使用される場合、「融合」という用語は、ペプチドもしくはポリペプチド、またはその断片、変異体および／または誘導体と、異種ペプチドまたはポリペプチドとの結合を意味する。特定の実施形態では、融合タンパク質はＣ１０ｏｒｆ５４または抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体の生物学的活性を保持する。特定の実施形態では、融合タンパク質は、Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体のＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ（１、２または３つのＶＨ  ＣＤＲ）および／またはＶＬ  ＣＤＲ（１、２または３つのＶＬ  ＣＤＲ）を含み、融合タンパク質はＣ１０ｏｒｆ５４エピトープに結合する。
【００９０】
抗体に関して使用される場合、「重鎖」という用語は、約５０〜７０ｋＤａのポリペプチド鎖を意味し、アミノ末端部分は、約１２０〜１３０個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含み、およびカルボキシ末端部分は定常領域を含む。定常領域は、重鎖定常領域のアミノ酸配列に基づいて、アルファ（α）、デルタ（δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）およびミュー（μ）と呼ばれる異なる５つのタイプの一つであり得る。異なる重鎖はサイズが異なる：α、δおよびγはおよそ４５０個のアミノ酸を含み、μおよびεはおよそ５５０個のアミノ酸を含む。軽鎖と組み合わされる場合、これらの異なるタイプの重鎖は、それぞれ４つのＩｇＧサブクラス、すなわちＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含む、よく際られた５つの抗体のクラス、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭを生じる。重鎖はヒト重鎖であり得る。
【００９１】
本明細書中で使用される「宿主」という用語は、哺乳動物（例えば、ヒト）等の動物を意味する。
【００９２】
本明細書中で使用される「宿主細胞」という用語は、核酸分子でトランスフェクトされた特定の対象細胞、およびそのような細胞の後代または潜在的な後代を意味する。そのような細胞の後代は、その後の世代において起こりうる変異もしくは環境の影響、または宿主細胞ゲノムへの核酸分子の組み込みのために、核酸分子でトランスフェクトされた親細胞と同一ではないかもしれない。
【００９３】
非ヒト（例えば、マウス）抗体の「ヒト化」形態は、天然のＣＤＲ残基が、所望の特異性、親和性および能力を有するマウス、ラット、ウサギまたは非ヒト霊長類等の非ヒト種（ドナー抗体）の対応するＣＤＲ由来の残基によって置換されたヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）を含むキメラ抗体である。場合によっては、ヒト免疫グロブリンの１つ以上のＦＲ領域残基が、対応する非ヒト残基によって置換される。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体中に見出されない残基を含み得る。これらの改変は、抗体性能をさらに改良するために行われる。ヒト化抗体の重鎖または軽鎖は、ＣＤＲのすべてまたは実質的にすべてが非ヒト免疫グロブリンのＣＤＲに対応し、ＦＲのすべてまたは実質的にすべてがヒト免疫グロブリン配列のものである少なくとも１つ以上の可変ドメインの実質的にすべてを含み得る。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、免疫グロブリンの定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部を含む。さらなる詳細については、Jones et al., Nature, 321:522-525 (1986)、Riechmann et al., Nature, 332:323-329 (1988)、およびPresta, Curr. Op. Struct. Biol., 2:593-596 (1992)、Carter et al., Proc. Natl. Acd. Sci., USA 89:4285-4289 (1992)、および米国特許第６，８００，７３８号（２００４年１０月５日発行）、同第６，７１９，９７１号（２００５年９月２７日発行）、同第６，６３９，０５５号（２００３年１０月２８日発行）、同第６，４０７，２１３号（２００２年６月１８日発行）および同第６，０５４，２９７号（２０００年４月２５日発行）を参照。
【００９４】
「Ｃ１０ｏｒｆ５４を発現する細胞の増殖を阻害するおよび／または死滅させる」抗体、または「増殖阻害性」もしくは「細胞毒性」の抗体とは、適切なＣ１０ｏｒｆ５４ポリペプチドを発現または過剰発現する細胞の大幅な増殖阻害および／または死滅をもたらす抗体である。いくつかの実施形態では、このような抗体は、Ｃ１０ｏｒｆ５４を発現する細胞の増殖を阻害および／または死滅させることができる。このような細胞としては、制御性Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３＋調節性Ｔ細胞）、骨髄由来免疫抑制細胞（例えば、ＣＤ１１ｂ＋またはＣＤ１１ｂｈｉｇｈ骨髄由来サプレッサー細胞）および／または抑制性樹状細胞（例えば、ＣＤ１１ｂ＋またはＣＤ１１ｂｈｉｇｈ樹状細胞）。特定の実施形態では、抗体は、癌細胞、前癌細胞、または腫瘍を含む細胞の増殖を阻害および／または死滅させる。ある種の増殖阻害性抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現細胞の増殖を、典型的には試験対象の抗体で処理されていない細胞等の適切な対象と比較して、２０％超、例えば約２０％〜約５０％、または５０％超（例えば、約５０％〜約１００％）阻害する。一つの実施形態では、増殖阻害および／または死滅は、細胞培養物中の約０．１〜３０ｇ／ｍｌまたは約０．５ｎＭ〜２００ｎＭの抗体濃度において測定することができ、増殖阻害は、腫瘍細胞を抗体に曝露させた後１〜１０日後に測定される。in vivoでの細胞の増殖阻害および／または死滅は、以下に記載するような様々な方法で決定することができる。癌細胞または腫瘍を含む細胞を阻害する文脈において、抗体とは、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体を約１ｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重で投与した場合に腫瘍サイズまたは腫瘍細胞の増殖を、抗体の最初の投与から約５日〜３ヶ月以内に、例えば約５〜３０日以内に低下させることができるような、in vivoにおける増殖阻害性または細胞殺傷性である。
【００９５】
本明細書中で使用される場合、他の療法の投与の文脈における「組み合わせて」という用語は、複数の療法の使用を意味する。「組み合わせて」という用語の使用は、感染を有する対象に療法が施される順序を制限しない。第１の療法は、第２の療法の投与の前（例えば、１分、４５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間）、同時、または後（例えば、１分、４５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間）に、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患に罹患していたか、罹患しているか、または感受性の対象に対して投与される。任意の追加の療法を、他の追加の療法と任意の順序で投与することができる。特定の実施形態では、抗体は、１つ以上の療法（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患を予防、治療、管理および／または改善するために現在投与されている抗体ではない療法）と組み合わせて投与することができる。抗体と組み合わせて投与することができる両方の非限定的な例としては、鎮痛剤、麻酔剤、抗生物質もしくは免疫調節剤、または米国薬局方および／または医師用卓上参考書に記載されている他の任意の薬剤が挙げられる。
【００９６】
「細胞死を誘導する」抗体は、生存細胞を生存不能にさせるものである。この細胞は、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチドを特異的に発現または過剰発現する細胞型である。細胞は癌性であるか、または調節性Ｔ細胞等の特定の細胞型の正常細胞であり得る。in vitroでの細胞死は、抗体依存性細胞媒介性細胞毒性（ＡＤＣＣ）または補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）によって誘導される細胞死を区別するために、補体および免疫エフェクター細胞の非存在下で決定され得る。したがって、細胞死に関するアッセイは、熱不活性化血清（例えば、補体の非存在下）および免疫エフェクター細胞の非存在下で行うことができる。ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）、トリパンブルー（Moore et al., Cytotechnology 17:1-11 (1995)を参照）の取り込みによって評価されるような、細胞死、膜完全性の喪失を、抗体が誘導することができるかどうかを決定する。いくつかの実施形態では、細胞死誘導抗体は、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現細胞におけるＰＩ取り込みアッセイにおいてＰＩの取り込みを誘導するものである。
【００９７】
「単離された」抗体は、細胞もしくは組織源由来の細胞物質もしくは他の混入タンパク質、および／または抗体が由来する他の混入成分を実質的に含まず、または化学合成時に化学前駆体または他の化学物質を実質的に含まない。「細胞物質を実質的に含まない」という表現は、抗体が単離されているかまたは組換え産生されている細胞の細胞成分から抗体が分離されている抗体の調製物を含む。したがって、実質的に細胞物質を含まない抗体には、（乾燥重量で）約３０％、２０％、１０％または５％未満の異種タンパク質（本明細書中では「混入タンパク質」とも呼ばれる）を有する抗体の調製物が含まれる。特定の実施形態では、抗体が組換え産生される場合、抗体は培養培地を実質的に含まず、例えば、培養培地は、約２０％、１０％または５％未満のタンパク質調製物の容量を表す。特定の実施形態では、抗体が化学合成によって産生される場合、抗体は化学前駆体または他の化学物質を実質的に含まず、例えば、化学前駆体またはタンパク質合成に関与する他の化学物質から分離される。したがって、このような抗体の調製物は、目的の抗体以外の化学前駆体または化合物を（乾燥重量で）約３０％、２０％、１０％、５％未満しか含まない。混入成分はまた、限定されないが、抗体の治療用途を阻害する物質を含むことができ、また、酵素、ホルモンおよび他のタンパク質性または非タンパク質性溶質を含み得る。特定の実施形態では、抗体は、（１）Ｌｏｗｒｙ法（Lowry et al., J. Bio. Chem. 193:265-275, 1951）によって決定されるように、９９重量％等の、９５重量％超まで、（２）スピニングカップシーケンサーを用いて少なくとも１５残基のＮ末端または内部アミノ酸配列を得るのに十分な程度まで、または（３）クーマシーブルー、または好ましくは銀染色を用いた還元または非還元条件下でのＳＤＳ−ＰＡＧＥにより均質になるまで精製される。抗体の天然環境の少なくとも１つの成分が存在しないため、単離された抗体は、組換え細胞内のin situでの抗体を含む。しかしながら、通常、単離された抗体は、少なくとも１つの精製工程によって調製される。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、単離または精製される。
【００９８】
「単離された」核酸分子は、核酸分子の天然源に存在する他の核酸分子から分離されたものである。さらに、ｃＤＮＡ分子等の「単離された」核酸分子は、他の細胞物質を、または組換え技術によって産生された場合には培養培地を実質的に含まないか、または化学的に合成された場合には化学前駆体または他の化学物質を実質的に含まない。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体をコードする核酸分子は、単離または精製される。
【００９９】
本明細書中で使用される「脱離基」という用語は、本明細書中に記載される、基が関与する化学反応の過程で脱離する任意の基を意味し、限定されないが、例えば、ハロゲン、スルホネート（ブロシレート、メシレート、トシレート、トリフレート等）、ｐ−ニトロベンゾエートおよびホスホネート基を含む。
【０１００】
「軽鎖」という用語は、抗体に関して使用される場合、アミノ末端部分が約１００〜約１１０個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含み、かつカルボキシ末端部分が定常領域を含む、約２５ｋＤａのポリペプチド鎖を意味する。軽鎖のおおよその長さは２１１〜２１７アミノ酸である。定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、ラムダ（λ）のカッパ（κ）と呼ばれる２つの異なるタイプがある。軽鎖アミノ酸配列は当該分野で公知である。軽鎖はヒト軽鎖であり得る。
【０１０１】
「リンカー」（ＬまたはＬ１、Ｌ２およびＬ３として示される）は、２つの反応性末端を有する分子であり、１つは抗体または別のリンカーへの結合のためのものであり、もう１つは細胞毒素へのコンジュゲーションのためのものである。リンカーの抗体結合反応性末端は、典型的には、抗体上のシステインチオールまたはリジンアミン基を介して抗体に結合することができる部位であり、したがって、典型的には、二重結合等（マレイミド中等）のチオール反応性基、またはクロロ、ブロモもしくはヨードまたはＲ−スルファニル基もしくはスルホニル基等の脱離基、またはカルボキシル基等のアミン反応性基、または本明細書中で定義された通りであり、一方、リンカーの抗体結合反応性末端は、典型的には、細胞毒素上の塩基性アミンまたはカルボキシル基とのアミド結合の形成により細胞毒素に結合することができる部位であり、したがって、典型的にはカルボキシまたは塩基性アミン基である。一つの実施形態では、「リンカー」という用語を共役型のリンカーを記載するのに用いる場合、リンカーおよび／または毒素との間に結合が形成されるため、反応性末端の一方または両方が存在しない（例えば、チオール反応性基の脱離基）か、または不完全（例えば、カルボン酸のカルボニルのみが存在する）である。本明細書中に開示されるリンカーは、正常な生理学的および／または細胞内条件下で切断可能であり得るか、またはそれらの同じ条件下で安定（例えば、切断していないかまたは切断不可能）なままであり得る。切断可能なリンカーの例は、２つのペプチドを連結するペプチド結合がリソソームプロテアーゼ（例えば、カテプシン−Ｂ）によって選択的に切断される可能性を有するジペプチド部分を含むリンカーである。バリン−シトルリン（Ｖａｌ−Ｃｉｔ）は、切断可能なリンカーに一般に使用されるジペプチド部分である。
【０１０２】
本明細書中で使用される場合、「管理する（manage）」、「管理する（managing）」および「管理（manage）」という用語は、疾患の治癒をもたらさない、療法（例えば、予防薬または治療薬）に由来する有益な効果を意味する。特定の実施形態では、対象は、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患、その１つ以上の症状を「管理する」ために、その疾患の進行または悪化を抑制するために１つ以上の療法（例えば、本明細書において提供される抗体等の予防薬または治療薬）を投与される。
【０１０３】
「モノクローナル抗体」という用語は、均質なまたは実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体を意味し、各モノクローナル抗体は、典型的には、抗原上の単一のエピトープを認識する。特定の実施形態では、本明細書中で使用される「モノクローナル抗体」は、例えば、当該技術分野において公知のＥＬＩＳＡまたは他の抗原結合アッセイもしくは競合結合アッセイによって決定されたＣ１０ｏｒｆ５４エピトープにのみ結合する、単一のハイブリドーマまたは他の細胞によって産生される抗体である。「モノクローナル」という用語は、抗体を作製するための特定の方法に限定されない。例えば、本明細書において提供されるモノクローナル抗体は、Kohler et al., Nature, 256:495 (1975)に記載されているハイブリドーマ法により作製されるか、またはこれらの技術を用いてファージライブラリーから単離することができる。クローン細胞株およびそれによって発現されるモノクローナル抗体の他の調製方法は、当該技術分野において公知である（例えば、Short Protocols in Molecular Biology, (2002), 5th Ed., Ausubel et al., John Wiley and Sons, New Yorkを参照）。他のモノクローナル抗体を産生する他の例示的な方法は、本明細書の実施例に提供される。
【０１０４】
核酸分子、ポリペプチド、宿主細胞等のような生物学的材料に関連して使用される場合、「天然」という用語は、自然界に見出され、ヒトによって操作されていないものを意味する。
【０１０５】
本明細書中で使用される「薬学的に許容可能」という用語は、連邦または州政府の規制当局によって承認されているか、または米国薬局方、欧州薬局方もしくはその他の一般に認められている薬局方によって、動物、特にヒトにおいて使用するために挙げられていることを意味する。
【０１０６】
本明細書中で使用される「ポリクローナル抗体」は、多くのエピトープを有するタンパク質に対する免疫原性応答において産生される抗体集団を意味し、したがって、タンパク質内の同じエピトープおよび異なるエピトープに対する様々な異なる抗体を含む。ポリクローナル抗体を産生するための方法は、当該技術分野において公知である（例えば、Short Protocols in Molecular Biology, (2002) 5th Ed., Ausubel et al., eds., John Wiley and Sons, New Yorkを参照）。
【０１０７】
本明細書中で使用される場合、「ポリヌクレオチド」、「ヌクレオチド」、「核酸」、「核酸分子」という用語および他の同様の用語は互換的に用いられ、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ等を含む。
【０１０８】
「前癌細胞」とは、周辺組織の細胞またはその細胞型の正常細胞と比較してサイズまたは形状の相違等の異常な外観を有するが、侵襲性ではない細胞を意味する。前癌細胞の出現は、癌リスクの増大を示唆し得る。Ｃ１０ｏｒｆ５４を発現する前癌細胞は、本明細書中に開示される方法を用いて同定することができ、これは、患者からの細胞の試料を分析することを含み得る。
【０１０９】
本明細書中で使用される「予防する（prevent）」、「予防する（preventing）」および「予防（prevention）」という用語は、本明細書において提供される療法または両方の組み合わせ（例えば、本明細書において提供される抗体等の予防薬または治療薬の組み合わせ）により、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患および／またはそれに関連する症状の発症（development）、再発、発病（onset）またはまん延（spread）の完全にまたは部分的に阻害することを意味する。
【０１１０】
本明細書中で使用される場合、「予防薬」という用語は、対象におけるＣ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患および／またはそれに関連する症状の発症（development）、再発、発病（onset）またはまん延（spread）を完全にまたは部分的に阻害することができる任意の薬剤を意味する。特定の実施形態では、「予防薬」という用語は、本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体を意味する。特定の他の実施形態では、「予防薬」という用語は、本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体以外の薬剤を意味する。特定の実施形態では、予防薬は、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患および／またはそれに関連する症状を抑制するため、またはＣ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患および／またはそれに関連する症状の発病（onset）、発症（development）、進行および／または重篤化を抑制するために有用であるか、用いられていたか、または現在用いられていることが知られている薬剤である。特定の実施形態では、予防薬は、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４モノクローナル抗体等のヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体である。
【０１１１】
特定の実施形態では、「予防的に有効な血清力価」は、対象におけるＣ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患および／またはそれに関連する症状の発症、再発、発病またはまん延を完全にまたは部分的に抑制する、対象、好ましくはヒトにおける血清力価である。
【０１１２】
「組換え抗体」という用語は、組換え手段によって調製、発現、作製または単離される抗体を意味する。組換え抗体は、宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを用いて発現された抗体、組換えコンビナトリアル抗体ライブラリーから単離された抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックおよび／またはトランスクロモソームである動物（例えば、マウスまたはウシ）から単離された抗体（例えば、Taylor, L. D. et al., (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295を参照）、または免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを含む任意の他の手段によって調製、発現、作製または単離された抗体であり得る。このような組換え抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有し得る（Kabat, E. A. et al., (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242）。しかしながら、特定の実施形態では、このような組換え抗体は、in vitroでの突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列のトランスジェニック動物が用いられる場合には、in vivo体細胞突然変異誘発）に供され、したがって組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨおよびＶＬ配列に由来し関連するが、in vivoにおけるヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然に存在しない配列である。
【０１１３】
本明細書中で使用される「血清力価」という用語は、例えば、少なくとも２０、または少なくとも４０の対象、約１００、１０００またはそれ以上等の、少なくとも１０の集団における平均血清力価を意味する。
【０１１４】
本明細書中で使用される場合、「副作用」という用語は、療法（例えば、予防薬または治療薬）の望ましくない副作用を包含する。望ましくない影響は必ずしも有害ではない。治療（例えば、予防薬または治療薬）による有害な影響は、有害であるか不快または危険である可能性がある。副作用の例としては、下痢、咳、胃腸炎、喘鳴、吐き気、嘔吐、拒食症、腹部痙攣、発熱、痛み、体重減少、脱水、脱毛症、呼吸困難（dyspenea）、不眠症、めまい、粘膜炎、神経および筋肉への影響、疲労、口の乾燥、食欲不振、投与部位の発疹や腫れ、発熱、悪寒および疲労等のインフルエンザ様症状、消化管の問題、ならびにアレルギー反応が挙げられる。患者が経験するさらなる望ましくない影響は、当該技術分野において数多く知られている。多くは、医師用卓上参考書（第６７版、２０１３年）に記載されている。
【０１１５】
本明細書中で使用される場合、「対象」および「患者」という用語は互換的に使用される。本明細書中で使用される場合、特定の実施形態において、対象は、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット等）または霊長類（例えば、サルおよびヒト）等の哺乳動物である。特定の実施形態では、対象はヒトである。一つの実施形態では、対象は、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患を有する哺乳動物（例えば、ヒト）である。別の実施形態では、対象は、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患を発症するリスクのある哺乳動物（例えば、ヒト）である。
【０１１６】
本明細書中で使用される場合、「実質的にすべて」とは、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％を意味する。
【０１１７】
本明細書中で使用される場合、「治療剤」という用語は、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患、障害または状態および／またはそれに関連する症状の１つ以上の治療、予防または緩和を含む、疾患、障害または状態の治療、予防または緩和に用いることができる任意の薬剤を意味する。特定の実施形態では、治療薬は、本明細書において提供される抗体を意味する。特定の他の実施形態では、治療薬は、本明細書において提供される抗体以外の薬剤を意味する。特定の実施形態では、治療剤は、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患、障害、状態、またはそれに関連する症状の１つ以上の症状の治療、予防または緩和のために有用であるか、用いられていたか、または現在用いられていることが知られている薬剤である。
【０１１８】
療法（例えば、治療薬の使用）の組み合わせは、任意の２つ以上の単一の療法の相加効果よりも効果的であり得る。例えば、治療薬の組み合わせの相乗効果は、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患を有する対象への薬剤の１つ以上の投与量を低減する、および／または回数を減少させることを可能にする。治療薬の投薬量をより低くする、および／または治療薬の投与回数を減らす能力は、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患の１つ以上の症状の予防、治療または緩和における治療の有効性を低下させることなく、対象への治療薬の投与に関連する毒性を低減する。さらに、相乗効果は、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患の１つ以上の症状の予防、治療または緩和における療法の有効性を改善し得る。最後に、療法（例えば、治療薬）の組み合わせの相乗効果は、任意の単一療法の使用に関連する有害なまたは望ましくない副作用を回避または低減し得る。
【０１１９】
本明細書中で使用される「治療上有効な量」という用語は、所定の疾患および／またはそれに関連する症状の重篤度および／または持続期間を軽減および／または改善するのに十分な治療薬（例えば、本明細書において提供される抗体または本明細書において提供される任意の他の治療薬）の量を意味する。治療上有効量の治療薬は、の疾患の進展もしくは進行の軽減もしくは改善、所定の疾患の再発、発症もしくは発病の軽減もしくは改善、および／または他の療法（例えば、本明細書において提供される抗体の投与以外の療法）の予防的もしくは治療的効果を向上もしくは増強するために必要な量を意味し得る。
【０１２０】
特定の実施形態では、「治療上有効な血清力価」は、対象におけるＣ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患に関する重篤度、持続期間および／または症状を低下させる、対象、好ましくはヒトにおける血清力価である。
【０１２１】
本明細書中で使用される場合、「療法」という用語は、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患の予防、管理、治療および／または改善において使用され得る任意のプロトコル、方法および／または薬剤を意味する。特定の実施形態では、「療法（therapies）」および「療法（therapy）」という用語は、生物学的療法、支持療法、ならびに／または医療従事者等の当業者に公知のＣ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患の予防、管理、治療および／もしくは改善に有用な他の療法を意味する。
【０１２２】
本明細書中で使用される「チオール」という用語は、−ＳＨ基を意味する。
【０１２３】
本明細書中で使用される場合、「治療する（treat）」、「治療」および「治療する（treatment）」という用語は、１つ以上の療法の投与（限定されないが、本明細書において提供される抗体等の１つ以上の治療薬の投与を含む）に起因するＣ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患の進行、重篤度および／または持続期間の減少または改善を意味する。特定の実施形態では、このような用語は、癌または腫瘍形成の減少または阻害を意味する。他の特定の実施形態では、このような用語は、移植片対宿主病の進行、重篤度および／または持続期間の減少または改善を意味する。さらに他の特定の実施形態では、このような用語は、Ｔ細胞活性化の増大、Ｔ細胞増殖の増大またはサイトカイン産生の増大に起因する調節等の免疫調節に応答する疾患の進行、重篤度および／または持続期間の減少または改善を意味する。
【０１２４】
「チューブリシン（Tubulysin）」としては、Sasse et al.および関連技術の記載で言及された他の著者等によりチューブリシンとして記載されている天然産物、ならびに米国特許出願公開第ＵＳ２００１／００２１５６８Ａ１号に記載されているチューブリン類似体が挙げられる。本出願において開示されているチューブリシンは本明細書中に記載されており、式Ｔ３およびＴ４のチューブリシン、ならびに末端Ｎ−メチルピペリジンが非置換ピペリジンで置換され、リンカーとのアミド結合の形成を可能にする他のチューブリンを含み得る。
【０１２５】
「可変ドメイン」または「可変領域」という用語は、一般的に軽鎖または重鎖のアミノ末端に位置し、重鎖が約１２０〜１３０アミノ酸、軽鎖が約１００〜１１０アミノ酸の長さを有し、かつ特定の抗原に対する結合および各抗体の特異性に用いられる、抗体の軽鎖または重鎖の部分を意味する。可変ドメインは、異なる抗体間で配列が大きく異なる。配列の可変性はＣＤＲに集中しているが、可変ドメイン中の可変でない部分はフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。軽鎖および重鎖のＣＤＲは、抗体と抗原との相互作用に主に関与する。特定の実施形態では、可変領域はヒト可変領域である。
【０１２６】
「Ｋａｂａｔにおける可変ドメイン残基ナンバリング」または「Ｋａｂａｔにおけるアミノ酸位置ナンバリング」およびそれら変形は、Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunoligical Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)における抗体の編集の重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに使用されるナンバリングシステムを意味する。このナンバリングシステムを使用して、実際の直線状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲまたはＣＤＲの短縮または挿入に対応するより少ないまたは追加のアミノ酸を含むことができる。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔによる残基５２ａ）および重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入残基（例えば、Ｋａｂａｔによる残基８２ａ、８２ｂおよび８２ｃ）を含み得る。残基のＫａｂａｔナンバリングは、抗体の配列の相同性領域と「標準的な」Ｋａｂａｔ番号付き配列とのアラインメントにより、所定の抗体について決定することができる。Ｋａｂａｔナンバリングシステムは、一般的に、可変ドメインの残基（軽鎖のおよそ１〜１０７残基および重鎖の１〜１１３残基）（例えば、Kabat et al., Sequences of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)）に言及する場合に使用される。「ＥＵナンバリングシステム」または「ＥＵインデックス」は、一般的に、免疫グロブリンの重鎖定常領域（例えば、上記のKabat et al.において報告されたＥＵインデックス）中の残基に言及する場合に使用される。「ＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックス」は、ヒトＩｇＧ１ＥＵ抗体の残基ナンバリングを意味する。本明細書中で別段の記載がない限り、抗体の可変ドメイン中の残基番号に対する言及は、Ｋａｂａｔナンバリングシステムによる残基ナンバリングを意味する。ＡｂＭ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＣｏｎｔａｃｔおよびＩＭＧＴを含む他のナンバリングシステムが
記載されている。様々なナンバリングシステムを図１６Ａおよび１６Ｂに示す。
【０１２７】
Ｃ１０ｏｒｆ５４または抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体に関して使用される場合の「変異体」という用語は、天然または非改変配列と比較して１つ以上（例えば、約１〜約２５個、約１〜約２０個、約１〜約１５個、約１〜約１０個または約１〜約５個等）のアミノ酸配列の置換、欠失および／または付加を含むペプチドまたはポリペプチドを意味する。例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４変異体は、１つ以上（例えば、約１〜約２５個、約１〜約２０個、約１〜約１５個、約１〜約１０個または約１〜約５個等）の天然Ｃ１０ｏｒｆ５４のアミノ酸配列に変化に由来する。また、一つの例として、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体の変異体は、１つ以上の（例えば、約１〜約２５個、約１〜約２０個、約１〜約１５個、約１〜約１０個または約１〜約５個）の天然または予め改変されていない抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体のアミノ酸配列に変化に由来する。変異体は、対立遺伝子変異体またはスプライス変異体等の天然に存在するものであってもよく、または人工的に構築されてもよい。ポリペプチド変異体は、変異体をコードする対応する核酸分子から調製することができる。特定の実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４変異体または抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体変異体は、少なくともＣ１０ｏｒｆ５４または抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体の機能活性をそれぞれ保持する。特定の実施形態では、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体変異体はＣ１０ｏｒｆ５４に結合し、および／またはＣ１０ｏｒｆ５４活性に拮抗する。特定の実施形態では、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体変異体はＣ１０ｏｒｆ５４に結合し、および／またはＣ１０ｏｒｆ５４活性に対して作動性（agonistic）である。特定の実施形態では、変異体は、Ｃ１０ｏｒｆ５４または抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体のＶＨもしくはＶＬ領域またはサブ領域をコードする核酸分子の一塩基多型（ＳＮＰ）変異体によってコードされる。
【０１２８】
「ベクター」という用語は、核酸分子を宿主細胞に導入するために使用される物質を意味する。使用に適用可能なベクターとしては、例えば、発現ベクター、プラスミド、ファージベクター、ウイルスベクター、エピソームおよび人工染色体が挙げられ、これらは、宿主細胞の染色体への安定した組込みに操作可能な選択配列またはマーカーが含まれ得る。さらに、ベクターは、１つ以上の選択マーカー遺伝子および適切な発現制御配列を含むことができる。含まれ得る選択マーカー遺伝子は、例えば、抗生物質または毒素に対する耐性を付与し、栄養要求性欠損を補完し、または培養培地中にない重要な栄養素を供給することができる。発現制御配列は、当該技術分野で公知の構成的プロモーターおよび誘導性プロモーター、転写エンハンサー、転写ターミネーター等を含み得る。２つ以上の核酸分子を共発現させる場合（例えば、抗体の重鎖および軽鎖の両方）、両方の核酸分子を、例えば単一の発現ベクターまたは別々の発現ベクターに挿入することができる。単一のベクター発現のために、コード核酸は、１つの共通する発現制御配列に操作可能に連結されてもよく、または１つの誘導性プロモーターおよび１つの構成的プロモーター等の異なる発現制御配列に連結されてもよい。核酸分子の宿主細胞への導入は、当該技術分野で公知の方法を用いて確認することができる。このような方法としては、例えば、ｍＲＮＡのノーザンブロットもしくはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅などの核酸分析、または遺伝子産物の発現に関するイムノブロッティング、または導入された核酸配列またはその対応する遺伝子産物の発現を試験するための他の適切な分析方法がが挙げられる。核酸分子が目的の産物（例えば、本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体）を産生するのに十分な量で発現されことは当業者により理解され、また、十分な発現を得るために、当技術分野で公知の方法を用いて発現レベルが最適化され得ることがさらに理解される。
【図面の簡単な説明】
【０１２９】
【図１】図１Ａおよび１Ｂは、ＡＭＬおよびＢＭＭＣの試料および関連する対照におけるｓＴＡｇ分析によって同定および定量されたＣ１０ｏｒｆ５４のタンパク質発現レベルを示す。
【図２】図２は、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体７６Ｅ１を用いた２３個の原発性ＡＭＬ−ＢＭ−ＭＮＣおよび３個の正常ＢＭ−ＭＮＣ試料のＦＡＣＳ分析を示す。
【図３】図３Ａおよび３Ｂは、マウスモノクローナル抗体７６Ｅ１  ＶＨ領域のヒト化配列を示す。配列番号１、７、８、１２〜１５および８２を示す。
【図４】図４Ａおよび４Ｂは、マウスモノクローナル抗体１４１Ａ  ＶＨ領域のヒト化配列を示す。配列番号２、７、８、１６〜１９および８２を示す。
【図５】図５Ａおよび５Ｂは、マウスモノクローナル抗体１７５Ａ  ＶＨ領域のヒト化配列を示す。配列番号３、７、８、２０〜２３および８２を示す。
【図６】図６Ａおよび６Ｂは、マウスモノクローナル抗体７６Ｅ１  ＶＬ領域のヒト化配列を示す。配列番号４、９、１０、２４、２５および９４を示す。
【図７】図７Ａおよび７Ｂは、マウスモノクローナル抗体１４１Ａ  ＶＬ領域のヒト化配列を示す。配列番号５、１０、１１、２６、２７および９４を示す。
【図８】図８Ａおよび８Ｂは、マウスモノクローナル抗体１７５Ａ  ＶＬ領域のヒト化配列を示す。配列番号６、９、１０、２８、２９および９４を示す。
【図９】図９は、マウスモノクローナル抗体７６Ｅ１、１４１Ａおよび１７５Ａ（配列番号１１４３〜１１４８）のＶＨおよびＶＬドメインの疑似配列を示す。ＣＤＲを太字で示す。
【図１０】図１０は、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体による治療が、確立されたＫａｓｕｍｉ−３腫瘍において強い腫瘍増殖阻害を誘導することを示す。
【図１１】図１１は、マウス１７５Ａ抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体による治療が、確立されたＫａｓｕｍｉ−３腫瘍において強い腫瘍増殖阻害を誘導することを示す。
【図１２】図１２は、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現肉腫株を用いた細胞生存率アッセイにおける、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体を用いた二次ＡＤＣアッセイの結果を示す。
【図１３】および
【図１４】図１３および１４は、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現肉腫株および親肉腫株を用いた細胞生存率アッセイにおける、非結合およびＭＭＡＦ結合抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体の活性を示す。
【図１５】図１５は、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現肉腫株および親肉腫株を用いた腫瘍モデルにおける、非結合およびＭＭＡＦ結合抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体による治療の結果を示す。
【図１６】図１６Ａおよび１６Ｂは、７６Ｅ１、１４１Ａおよび１７５Ａ（配列番号１〜６）で指定される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４マウス抗体の可変重鎖および可変軽鎖の配列アライメントを示す。ＣＤＲの境界は、Ｋａｂａｔ、ＡｂＭ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＣｏｎｔａｃｔおよびＩＭＧＴナンバリングによって示される。
【図１７】図１７Ａおよび１７Ｂは、ｈｕ７６Ｅ１、ｈｕ１４１Ａおよびｈｕ１７５Ａ（重鎖については配列番号１１３５〜１１３７、軽鎖については配列番号１１３９〜１１４１）で指定される例示的なヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体の可変重鎖および可変軽鎖、ならびにｈｕ７６Ｅ１およびｈｕ１７５Ａの間の対応するコンセンサス配列（重鎖については配列番号１１３８、軽鎖については配列番号１１４２）の配列アライメントを示す。そのアラインメントのすぐ下に示される残基は、コンセンサス配列中の上の「Ｘ」位置で変化し得る特異的残基を示す。
【図１８】図１８Ａ〜１８Ｄは、パラトープ群によって本明細書中に開示される抗体ＶＨおよびＶＬ配列のアライメントを示す。ＶＨおよびＶＬについての配列番号１２７１〜１２８０を示す。パラトープ群内のコンセンサスＣＤＲ配列についての配列番号１２９１、１３０６、１４４１、１９１８、１４４０、１３６８、１４４２、１９１９、１３８５、１４０５、１４４６、１９２０、１４４３、１４５８、１４４６、１９２１、１４７３、１４４５、１４４７、１９２２、１４４４、１５０８、１４４８および１９２３も示す。
【図１９】図１９は、本明細書中に記載の抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体のヒト化のための例示的なヒト生殖系列配列を示す。
【図２０】図２０Ａおよび２０Ｂは、本明細書中に記載の抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体のヒト化のために選択されたヒトＶＨおよびヒトＶＬ配列を示す。ＶＨおよびＶＬ配列についての配列番号７、１９０２〜１９０４、１９０７、１９０５、１９０６、１９１２、１９１０、１１、１９０９、１９１３（上から下へ順に）を示す。
【図２１】図２１Ａは、Ｃ１０ｏｒｆ５４タンパク質およびキメラタンパク質のコンストラクトのグラフ図を示す。実施例３に記載されるように、「ヒト（Human）」の表示はコンストラクトＣＣ１を意味し、「マウス」はコンストラクトＣＣ２を意味し、「ｈｓＩＧＶｍｍＳＴＡＬＫ」はコンストラクトＣＣ５を意味し、「ｍｍＩＧＶｈｓＳＴＡＬＫ」はコンストラクトＣＣ６を意味し、「ｈｓＡＢＣｍｍＣ１０」はコンストラクトＣＣ７を意味し、「ｍｍａｂＣｈｓＣ１０」はコンストラクトＣＣ８を意味し、「ｈｓＣ１０ｍｍＬＯＯＰ」はコンストラクトＣＣ９を意味し、「ｍｍＣ１０ｈｓＬＯＯＰ」はコンストラクトＣＣ１０を意味する。ヒトＣ１０ｏｒｆ５４（配列番号１０７９の残基１〜１９３）およびマウスＣ１０ｏｒｆ５４（配列番号１２４３の残基１〜１９０）、およびこれらの残基のコンセンサス配列（配列番号１９１４）に由来するアミノ酸配列の配列アラインメントも示す。  図２１Ｂは、実施例３に記載された、パラトープビンの分類およびフロークラスター分析を含む、ＶＨおよびＶＬの遺伝子の両方に関するＣ１０ｏｒｆ５４抗体の系統樹を示す。実施例３に記載されるように、「完全長ヒト」の表示はｐｏＣＣ１を意味し、「ラット」はコンストラクトＣＣ３を意味し、「全長のカニクイ」はコンストラクトＣＣ４を意味し、「ｈｓＩＧＶｍｍＳＴＡＬＫ」はコンストラクトＣＣ５を意味し、「ｈｓＡＢＣｍｍＣ１０」はコンストラクトＣＣ７を意味し、「ｍｍＡＢＣｈｓＣ１０」はコンストラクトＣＣ８を意味し、「ｈｓＣ１０ｍｍＬＯＯＰ」はコンストラクトＣＣ９を意味し、「ｍｍＣ１０ｈｓＬＯＯＰ」はコンストラクトＣＣ１０を意味する。
【図２２】図２２Ａおよび２２Ｂは、それぞれ、マウスモノクローナル抗体２６ＡのＶＨおよびＶＬ領域のヒト化配列を示す。配列番号１９０２、８２、１２６６および１５２９〜１５３１を図２２Ａに示し、配列番号１９１０、９４および１５３２〜１５３４を図２２Ｂに示す。ｈ２６ＡＨ１で指定されるヒト化ＶＨおよびｈ２６ＡＬ１弟子榮されるヒト化ＶＬは、それぞれ、ヒトフレームワークに変化がない「ＣＤＲスワップ」コンストラクトである。続く配列は、変化したアミノ酸残基を有する。＃は脱アミド置換を示す：Ｑ／Ｓ／Ａ／Ｄ。
【図２３】図２３Ａおよび２３Ｂは、それぞれ、マウスモノクローナル抗体１２８ＡのＶＨおよびＶＬ領域のヒト化配列を示す。配列番号１９０２、８２、１２５８および１５３５〜１５３７を図２３Ａに示し、配列番号１９０７、９４、１２５９および１５３８〜１５４０を図２３Ｂに示す。ｈ１２８ＡＨ１で指定されるヒト化ＶＨおよびｈ１２８ＡＬ１で指定されるヒト化ＶＬは、それぞれ、ヒトフレームワークに変化がない「ＣＤＲスワップ」コンストラクトである。続く配列は、変化したアミノ酸残基を有する。＃は脱アミド置換を示す：Ｑ／Ｓ／Ａ／Ｄ。
【図２４】図２４Ａおよび２４Ｂは、それぞれ、マウスモノクローナル抗体１２４ＡのＶＨおよびＶＬ領域のヒト化配列を示す。配列番号１９０２、８２、１２８１、１５４１および１５４２を図２４Ａに示し、配列番号１９１１、９４、１２８２、１５４６および１５４７を図２４Ｂに示す。ｈ１２４ＡＨ１で指定されるヒト化ＶＨおよびｈ１２４ＡＬ１で指定されるヒト化ＶＬは、それぞれ、ヒトフレームワークに変化がない「ＣＤＲスワップ」コンストラクトである。続く配列は、変化したアミノ酸残基を有する。＃は脱アミド置換を示す：Ｑ／Ｓ／Ａ／Ｄ。＠はイソアスパルテート置換を示す：Ｑ／Ｓ／Ａ。
【図２５】図２５Ａおよび２５Ｂは、それぞれ、マウスモノクローナル抗体２５９ＡのＶＨおよびＶＬ領域のヒト化配列を示す。配列番号１９０２、８２、１２７５および１５４３〜１５４５を図２５Ａに示し、配列番号１９０５、９４、１２７６、１５４８および１５４９を図２５Ｂに示す。ｈ１２４ＡＨ１で指定されるヒト化ＶＨおよびｈ１２４ＡＬ１で指定されるヒト化ＶＬは、それぞれ、ヒトフレームワークに変化がない「ＣＤＲスワップ」コンストラクトである。続く配列は、変化したアミノ酸残基を有する。＃は脱アミド置換を示す：Ｑ／Ｓ／Ａ／Ｄ。＠はイソアスパルテート置換を示す：Ｅ／Ｓ／Ａ。
【図２６】図２６Ａおよび２６Ｂは、ＭＤＳＣ亜集団におけるＣ１０ｏｒｆ５４発現を示す。図２６Ａは、Ｌｉｎ−／ＣＤ１１ｂ＋ＭＤＳＣ亜集団内のＣ１０ｏｒｆ５４のパーセンテージを示す。図２６Ｂは、Ｌｉｎ−／ＣＤ１１ｂ＋ＭＤＳＣ亜集団のＣ１０ｏｒｆ５４のコピー数を示す。ＭＤＳＣ集団は、単球（ＣＤ１４＋／ＨＬＡ−ＤＲ−）、顆粒球（ＣＤ１５＋／ＨＬＡ−ＤＲ−）および未成熟骨髄細胞（ＣＤ１５−／ＨＬＡ−ＤＲ−）と呼ばれる。
【図２７】図２７は、ＮＳＣＬＣ患者のＰＢＭＣサブセットにおけるＣ１０ｏｒｆ５４発現の散布図を示す。
【図２８】図２８は、Ｃ１０ｏｒｆ５４−Ｆｃコンストラクトへの曝露によって阻害されるＴ細胞増殖の棒グラフを示す。３Ｈ−チミジンの取り込みを示す。
【図２９】ナイーブＴ細胞増殖およびサイトカイン分泌のＣ１０ｏｒｆ５４媒介抑制を減弱させる抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体の能力の棒グラフを示す。
【図３０】図３０Ａ〜３０Ｃは、ナイーブＴ細胞集団とｐａｎＴ細胞集団との比較を示す。５μｇ／ｍｌの抗ＣＤ３抗体および種々の濃度のＣ１０ｏｒｆ５４−Ｆｃで予めコーティングしたプレート中で、ウェル当たり５０，０００個のＴ細胞を増殖させた。細胞を、種々の濃度の抗ＣＤ２８抗体によりさらに共刺激。値は、ＲＬＵ／ウェル（ｎ＝４）の平均値である。図３０Ａは、刺激後２日目のｐａｎＴ細胞を示す。図３０Ｂは刺激後２日目のナイーブＴ細胞を示す。図３０Ｃは刺激後３日目のナイーブＴ細胞を示す。
【０１３０】
本明細書においては、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片またはＣ１０ｏｒｆ５４エピトープを含む、Ｃ１０ｏｒｆ５４に結合する抗体が提供される。このような抗体には、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体が含まれる。また、本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体がＣ１０ｏｒｆ５４ポリペプチドに結合するのを競合的に阻害する抗体（例えば、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体）も提供される。本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体）はまた、診断薬、検出薬または治療薬（例えば、抗体−薬物複合体）と結合または組換え融合され得る。さらに、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体）を含む組成物が提供される。例えば、検出薬は、検出可能なプローブであり得る。
【０１３１】
特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＣ１（配列番号１０７９）、ＣＣ４（配列番号１２４５）、ＣＣ５（配列番号１２４６）、ＣＣ８（配列番号１２４９）およびＣＣ１０（配列番号１２５１）で指定される第１の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合し、ＣＣ２（配列番号１２４３）、ＣＣ３（配列番号１２４４）、ＣＣ６（配列番号１２４７）および（配列番号１２４７）、ＣＣ７（配列番号１２４８）およびＣＣ９（配列番号１２５０）で指定される第２の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合しない。
【０１３２】
特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＣ１（配列番号１０７９）、ＣＣ４（配列番号１２４５）、ＣＣ５（配列番号１２４６）およびＣＣ８（配列番号１２４９）で指定される第１の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合し、ＣＣ２（配列番号１２４３）、ＣＣ３（配列番号１２４４）、ＣＣ６（配列番号１２４７）、ＣＣ７（配列番号１２４８）、ＣＣ９（配列番号１２５０）およびＣＣ１０（配列番号１２５１）で指定される第２の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合しない。いくつかの実施形態では、このような抗体は、３０、１０９９、１１０４、１１０５、１１１０、３１、１１００、１１０６、１１１１、１１１６、３２、１１０１、１１０７、１１１２、４５、１１０２、１１０８、１１１３、４０、１１０３、１１１４、４１、１１０９および１１１５からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲ配列を含まない。
【０１３３】
特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＣ１（配列番号１０７９）、ＣＣ４（配列番号１２４５）およびＣＣ５（配列番号１２４６）で指定される第１の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合し、（配列番号１２４３）、ＣＣ３（配列番号１２４４）、ＣＣ６（配列番号１２４７）、ＣＣ７（配列番号１２４８）、ＣＣ８（配列番号１２４９）、ＣＣ９（配列番号１２５０）およびＣＣ１０（配列番号１２５１）で指定される第２の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合しない。いくつかの実施形態では、このような抗体は、３６、１０８１、１０８６、１０８７、１０９２、３７、１０８２、１０８８、１０９３、１０９８、３８、１０８３、１０８９、１０９４、４５、１０８４、１０９０、１０９５、４６、１０８５、１０９６、４７、１０９１および１０９７からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲ配列を含まない。
【０１３４】
特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＣ１（配列番号１０７９）、ＣＣ４（配列番号１２４５）、ＣＣ５（配列番号１２４６）、ＣＣ８（配列番号１２４９）およびＣＣ９（配列番号１２５０）で指定される第１の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合し、ＣＣ２（配列番号１２４３）、ＣＣ３（配列番号１２４４）、ＣＣ６（配列番号１２４７）、ＣＣ７（配列番号１２４８）、ＣＣ９（配列番号１２５０）およびＣＣ１０（配列番号１２５１）で指定される第２の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合に結合しない。いくつかの態様では、このような抗体は、３３、１１１７、１１２２、１１２３、１１２８、３４、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４、３５、１１１９、１１２５、１１３０、４２、１１２０、１１２６、１１３１、４３、１１２１、１１３２、４４、１１２７および１１３３からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲ配列を含まない。
【０１３５】
特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＣ１（配列番号１０７９）、ＣＣ３（配列番号１２４４）、ＣＣ４（配列番号１２４５）、ＣＣ５（配列番号１２４６）、ＣＣ８（配列番号１２４９）およびＣＣ９（配列番号１２５０）で指定される第１の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合し、ＣＣ２（配列番号１２４３）、ＣＣ６（配列番号１２４７）、ＣＣ７（配列番号１２４８）およびＣＣ１０（配列番号１２５１）で指定される第２の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合しない。
【０１３６】
特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＣ１（配列番号１０７９）、ＣＣ４（配列番号１２４５）、ＣＣ５（配列番号１２４６）、ＣＣ８（配列番号１２４９）およびＣＣ１０（配列番号１２５１）で指定される第１の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合し、ＣＣ２（配列番号１２４３）、ＣＣ３（配列番号１２４４）、ＣＣ６（配列番号１２４３）、ＣＣ７（配列番号１２４８）、ＣＣ９（配列番号１２５０）およびＣＣ１０（配列番号１２５１）で指定される第１の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合しない。
【０１３７】
本明細書においては、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片またはＣ１０ｏｒｆ５４エピトープに結合する抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体のＶＨ鎖、ＶＬ鎖、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３をコードする単離された核酸分子も提供される。さらに、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片またはＣ１０ｏｒｆ５４エピトープに結合する抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体をコードする核酸分子を含むベクターおよび宿主細胞も提供される。また、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片またはＣ１０ｏｒｆ５４エピトープに結合する抗体を作製する方法も提供される。
【０１３８】
抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体）を用いる方法が提供される。方法は、本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体を含む抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）を含む、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体の治療上有効量を投与し、それにより疾患、障害または状態の１つ以上の症状を含む、疾患、障害または状態を治療、予防または緩和することを含む、疾患、障害または状態の１つ以上の症状を治療、予防または緩和することを含む、疾患、障害または状態を治療、予防または緩和することを含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片またはＣ１０ｏｒｆ５４エピトープに結合するヒト化抗体である。一つの実施形態では、疾患、障害または状態は、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現細胞（例えば、腫瘍細胞、骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）、抑制性樹状細胞（抑制性ＤＣ）および／または調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ））によって、または関連することを含む、Ｃ１０ｏｒｆ５４によって引き起こされるか、関連する。特定の実施形態では、疾患は、白血病、膀胱癌、皮膚癌、結腸癌、乳癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、食道癌または線維肉腫等の癌である。一つの実施形態では、白血病は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。他の実施形態では、疾患は移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）である。提供されるさらなる方法は、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現細胞を阻害および／または死滅させること（例えば、抗腫瘍効果を媒介する抗腫瘍活性）を含む、非複合抗体または複合抗体（ＡＤＣ）として、本明細書において提供される、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現細胞に対するＣ１０ｏｒｆ５４結合活性を有する抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体の使用が含まれる。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体を含むＡＤＣを含む抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、Ｔ細胞に対するＣ１０ｏｒｆ５４媒介性抑制活性を阻害する（例えば、効果的な抗腫瘍免疫応答を可能にする）。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、例えば、抗体依存性細胞毒性（ＡＤＣＣ）および／または補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）を介して、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現細胞（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４を有する腫瘍細胞、骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）、抑制性樹状細胞（抑制性ＤＣ）および／または制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ））を直接的に死滅させる。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体を含む抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）は、Ｃ１０ｏｒｆ５４を発現する細胞（例えば、腫瘍細胞、骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）、抑制性樹状細胞（抑制性ＤＣ）および／または制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ））に結合することを含む、例えば、細胞毒性薬の内部移行を可能にすることによって、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現細胞を直接的に死滅させる。上記の実施形態のいずれかでは、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片またはＣ１０ｏｒｆ５４エピトープに結合する、本明細書において提供されるヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体であり得る。上記の実施形態のいずれかでは、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片またはＣ１０ｏｒｆ５４エピトープに結合する、本明細書において提供されるヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体であり得る。
【０１３９】
抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体を使用するさらなる方法が提供される。
【０１４０】
前記方法としては、有効量の本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体または抗体−薬物複合体と細胞とを接触させることを含む、細胞表面においてＣ１０ｏｒｆ５４を発現する細胞の増殖を阻害および／または死滅させる方法を含む。一つの実施形態では、細胞は制御性Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３＋調節性Ｔ細胞）である。他の実施形態では、細胞は、骨髄由来免疫抑制細胞（例えば、ＣＤ１１ｂ＋またはＣＤ１１ｂｈｉｇｈ骨髄由来免疫抑制細胞）または抑制性樹状細胞（例えば、ＣＤ１１ｂ＋またはＣＤ１１ｂｈｉｇｈ樹状細胞）である。他の実施形態では、細胞は癌性または前癌性の細胞である。提供されるさらなる方法は、本明細書において提供されるＣ１０ｏｒｆ５４発現細胞へのＣ１０ｏｒｆ５４結合活性を有する抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体、例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現細胞を阻害および／または死滅させる（例えば、抗腫瘍効果を媒介する抗腫瘍活性を有する）ことを含む非複合抗体または複合抗体（ＡＤＣ）を使用することを含む。特定の実施形態では、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体を含むＡＤＣを含む本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、Ｔ細胞に対するＣ１０ｏｒｆ５４媒介性抑制活性を阻害する（例えば、効果的な抗腫瘍免疫応答を可能にする）。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、例えば、抗体依存性細胞毒性（ＡＤＣＣ）および／または補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）を介して、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現細胞（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４を有する腫瘍細胞、骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）、抑制性樹状細胞（抑制性ＤＣ）および／または制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ））を直接的に死滅させる。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体を含む抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）は、Ｃ１０ｏｒｆ５４を発現する細胞（例えば、腫瘍細胞、骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）、抑制性樹状細胞（抑制性ＤＣ）および／または制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ））に結合することを含む、例えば、細胞毒性薬の内部移行を可能にすることによって、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現細胞を直接的に死滅させる。上記の実施形態のいずれかでは、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片またはＣ１０ｏｒｆ５４エピトープに結合する、本明細書において提供されるヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体であり得る。
【０１４１】
前記方法は、対象に本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体）の有効量を投与することを含む、対象における免疫応答を調節する方法を含む。一つの実施形態では、調節はＴ細胞活性化の増大を含む。他の実施形態では、調節はＴ細胞増殖の増大を含む。別の実施形態では、調節はサイトカイン産生の増大を含む。
【０１４２】
前記方法は、試料中のＣ１０ｏｒｆ５４を検出するための方法であって、検出薬を含む抗体等の、本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体）と試料とを接触させることを含む方法である。特定の実施形態では、試料は、その表面上にＣ１０ｏｒｆ５４を発現する細胞を含む。
【０１４３】
前記方法は、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現細胞（例えば、腫瘍細胞、骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）、抑制性樹状細胞（抑制性ＤＣ）および／または調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を死滅させるための有効量を含む治療上有効量で、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体、または抗Ｃ１０ｏｒｆ５４を含む複合体（例えば、式Ａ−Ｌ−ＣＴＸのＡＤＣであって、Ａが抗体であり、Ｌがリンカーであり、ＣＴＸが細胞毒性薬である複合体）を対象に投与することを含む癌の治療方法を含む。いくつかの実施形態では、癌は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。上記の実施形態のいずれかにおいて、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片またはＣ１０ｏｒｆ５４エピトープに結合する、本明細書において提供されるヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体であり得る。
【０１４４】
前記方法としては、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体、または細胞（例えば、腫瘍細胞、骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）、抑制性樹状細胞（抑制性ＤＣ）および／または調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ））を死滅させるのに有効な抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体を含む抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）（例えば、式Ａ−Ｌ−ＣＴＸのＡＤＣであって、Ａが抗体であり、Ｌがリンカーであり、ＣＴＸが細胞毒性薬である複合体）とＣ１０ｏｒｆ５４発現細胞（例えば、腫瘍細胞、骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）、抑制性樹状細胞（抑制性ＤＣ）および／または制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ））とを接触させることを含む、Ｃ１０ｏｒｆ５４細胞（例えば、腫瘍細胞、骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）、抑制性樹状細胞（抑制性ＤＣ）および／または制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ））を死滅させる方法があげられる。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞はＡＭＬ細胞である。上記の実施形態のいずれかでは、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片またはＣ１０ｏｒｆ５４エピトープに結合する、本明細書において提供されるヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体であり得る。
【０１４５】
一つの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片またはＣ１０ｏｒｆ５４エピトープに結合する、本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体）を含むキットが提供される。いくつかの実施形態では、キットは、抗体が抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体）である抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）を含む。
【０１４６】
抗体
いくつかの実施形態では、本明細書において、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片またはＣ１０ｏｒｆ５４エピトープを含むＣ１０ｏｒｆ５４に結合する抗体が提供される。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片またはＣ１０ｏｒｆ５４エピトープを含むＣ１０ｏｒｆ５４に結合するヒト化抗体である。
【０１４７】
特定の実施形態では、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、図３〜８、２２Ａ、２２Ｂ、２３Ａ、２３Ｂ、２４Ａ、２４Ｂ、２５Ａおよび２５Ｂに示されるマウスモノクローナル抗体５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５ＡのＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む。したがって、いくつかの態様では、ＶＨドメインは、配列番号１のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＨドメインは、配列番号２のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＨドメインは、配列番号３のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＨドメインは、配列番号１２５２のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＨドメインは、配列番号１２５４のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＨドメインは、配列番号１２５６のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＨドメインは、配列番号１２５８のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＨドメインは、配列番号１２６０のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＨドメインは、配列番号１２６２のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＨドメインは、配列番号１２６６のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＨドメインは、配列番号１２６８のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＨドメインは、配列番号１２７１のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＨドメインは、配列番号１２７３のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＨドメインは、配列番号１３７５のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＨドメインは、配列番号１２７７のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＨドメインは、配列番号１２７９のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＨドメインは、配列番号１２８１のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＨドメインは、配列番号１２８３のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＨドメインは、配列番号１２８５のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＨドメインは、配列番号１２８７のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＨドメインは、配列番号１２８９のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＬドメインは、配列番号４のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＬドメインは、配列番号５のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＬドメインは、配列番号６のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＬドメインは、配列番号１２５３のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＬドメインは、配列番号１２５５のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＬドメインは、配列番号１２５７のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＬドメインは、配列番号１２５９のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＬドメインは、配列番号１２６１のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＬドメインは、配列番号１２６３のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＬドメインは、配列番号１２６５のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＬドメインは、配列番号１２６７のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＬドメインは、配列番号１２６９のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＬドメインは、配列番号１２７０のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＬドメインは、配列番号１２７２のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＬドメインは、配列番号１２７４のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＬドメインは、配列番号１２７６のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＬドメインは、配列番号１２７８のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＬドメインは、配列番号１２８０のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＶＬドメインは、配列番号１２８２のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＬドメインは、配列番号１２８４のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＬドメインは、配列番号１２８６のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＬドメインは、配列番号１２８８のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＬドメインは、配列番号１２９０のアミノ酸配列を含む。
【０１４８】
【表２】
0006800853.tif 000011
0006800853.tif 000012
0006800853.tif 000013
0006800853.tif 000014
0006800853.tif 000015
【０１４９】
特定の実施形態では、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリンのアミノ酸配列またはその変異体のＶＨ  ＦＲ１、ＶＨ  ＦＲ２、ＶＨ  ＦＲ３、ＶＨ  ＦＲ４、ＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３および／またはＶＬ  ＦＲ４を含む。例えば、いくつかの実施形態では、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、表３に示されるヒト生殖系列配列において示されるＶＨ  ＦＲ１、ＶＨ  ＦＲ２、ＶＨ  ＦＲ３および／またはＶＨ  ＦＲ４を含む。したがって、いくつかの実施形態では、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体はヒト生殖系列ＩＧＨＶ１−１８（配列番号７）およびＩＧＨＪ４−０１（配列番号８２）のＶＨ  ＦＲ１、ＶＨ  ＦＲ２、ＶＨ  ＦＲ３および／またはＶＨ  ＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、ヒト生殖系列ＩＧＨＶ３−４８（配列番号８）およびＩＧＨＪ４−０１（配列番号８２）のＶＨ  ＦＲ１、ＶＨ  ＦＲ２、ＶＨ  ＦＲ３および／またはＶＨ  ＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、ヒト生殖系列ＩＧＨＶ１−４６＊０１（配列番号１９０２）およびＩＧＨＪ４−０１（配列番号８２）のＶＨ  ＦＲ１、ＶＨ  ＦＲ２、ＶＨ  ＦＲ３および／またはＶＨ  ＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、ヒト生殖系列ＩＧＨＶ３−７４＊０１（配列番号１９０３）およびＩＧＨＪ４−０１（配列番号８２）のＶＨ  ＦＲ１、ＶＨ  ＦＲ２、ＶＨ  ＦＲ３およびまたはＶＨ  ＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、ヒト生殖系列ＩＧＨＶ４−６１＊０１（配列番号１９０４）およびＩＧＨＪ４−０１（配列番号８２）のＶＨ  ＦＲ１、ＶＨ  ＦＲ２、ＶＨ  ＦＲ３および／またはＶＨ  ＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、ヒト生殖系列ＩＧＫＶ２−２８（配列番号９）およびＩＧＫＪ２−１（配列番号９４）のＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３および／またはＶＬ  ＦＲ４を含む。いくつかの実施形態において、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、ヒト生殖系列ＩＧＫＶ１−３９（配列番号１０）およびＩＧＫＪ２−１（配列番号９４）のＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３、および／またはＶＬ  ＦＲ４を含む。いくつかの実施形態において、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、ヒト生殖系列ＩＧＫＶ３−２０（配列番号１０）およびＩＧＫＪ２−１（配列番号９４）のＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３、および／またはＶＬ  ＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、ヒト生殖系列ＩＧＨＶ１−４６＊０１（配列番号１９２０）およびＩＧＫＪ２−１（配列番号９４）のＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３および／またはＶＬ  ＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、ヒト生殖系列ＩＧＨＶ３−７４＊０１（配列番号１９０３）およびＩＧＫＪ２−１（配列番号１９０）のＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３および／またはＶＬ  ＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、ヒト生殖系列ＩＧＨＶ４−６１＊０１（配列番号１９０４）およびＩＧＫＪ２−１（配列番号９４）のＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３および／またはＶＬ  ＦＲ４を含む。い��つかの実施形態では、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、ヒト生殖系列ＩＧＫＶ２−２８＊０１（配列番号１９０５）およびＩＧＫＪ２−１（配列番号９４）のＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３および／またはＶＬ  ＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、ヒト生殖系列ＩＧＫＶ２−２９＊０２（配列番号１９０６）およびＩＧＫＪ２−１（配列番号９４）のＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３および／またはＶＬ  ＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、ヒト生殖系列ＩＧＫＶ１−３９＊０１（配列番号１９０７）およびＩＧＫＪ２−１（配列番号９４）のＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３および／またはＶＬ  ＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、ヒト生殖系列ＩＧＫＶ３−２０＊０１（配列番号１９０８）およびＩＧＫＪ２−１（配列番号９４）のＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３および／またはＶＬ  ＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、ヒト生殖系列ＩＧＫＶ３Ｄ−２０＊０１（配列番号１９０９）およびＩＧＫＪ２−１（配列番号９４）のＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３および／またはＶＬ  ＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、ヒト生殖系列ＩＧＫＶ３−１１＊０１（配列番号１９１０）およびＩＧＫＪ２−１（配列番号９４）のＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３および／またはＶＬ  ＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、ヒト生殖系列ＩＧＫＶ２−３０＊０１（配列番号１９１１）およびＩＧＫＪ２−１（配列番号９４）のＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３および／またはＶＬ  ＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、ヒト生殖系列ＩＧＫＶ２−３０＊０２（配列番号１９１２）およびＩＧＫＪ２−１（配列番号９４）のＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３および／またはＶＬ  ＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、ヒト生殖系列ＩＧＫＶ４−１＊０１（配列番号１９１３）およびＩＧＫＪ２−１（配列番号９４）のＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３および／またはＶＬ  ＦＲ４を含む。
【０１５０】
【表３】
0006800853.tif 000016
0006800853.tif 000017
0006800853.tif 000018
【０１５１】
特定の実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、表４または図３〜８、２２Ａ、２２Ｂ、２３Ａ、２３Ｂ、２４Ａ、２４Ｂ、２５Ａもしくは２５Ｂに示されるアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよびおよび／または表４または図３〜８、２２Ａ、２２Ｂ、２３Ａ、２３Ｂ、２４Ａ、２４Ｂ、２５Ａもしくは２５Ｂに示されるアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。
【０１５２】
【表４】
0006800853.tif 000019
0006800853.tif 000020
0006800853.tif 000021
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【０１５３】
したがって、いくつかの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、配列番号２０、２１、２２、２３、１５２９〜１５３１、１５３５〜１５３７または１５４１〜１５４５のアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよび／または配列番号２８、２９、１５３２〜１５３４、１５３８〜１５４０または１５４６〜１５４９のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。一つの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよび／または配列番号２８のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。。一つの態様では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、配列番号２１のアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよび／または配列番号２８のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。一つの態様では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、配列番号２２のアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよび／または配列番号２８のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。一つの態様では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、配列番号２３のアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよび／または配列番号２８のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。一つの態様では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよび／または配列番号２９のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。一つの態様では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、配列番号２１のアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよび／または配列番号２９のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。一つの態様では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、配列番号２２のアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよび／または配列番号２９のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。一つの態様では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、配列番号２３のアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよび／または配列番号２９のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、配列番号１２、１３、１４または１５のアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよび／または配列番号２４または２５のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。したがって、一つの態様では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよび／または配列番号２４のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。一つの態様では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよび／または配列番号２４のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。一つの態様では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、配列番号１４のアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよび／または配列番号２４のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。一つの態様では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよび／または配列番号２４のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。一つの態様では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよび／または配列番号２５のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。一つの態様では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよび／または配列番号２５のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。一つの態様では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、配列番号１４のアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよび／または配列番号２５のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。一つの態様では、Ｃ１０ｏｒｆ５４に結合する抗体（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）は、配列番号１５のアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよび／または配列番号２５のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、配列番号１６、１７、１８または１９のアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよび／または配列番号２６または２７のアミノ酸配列を有するＶＨドメインを含む。したがって、一つの態様では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、配列番号１６のアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよび／または配列番号２６のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。一つの態様では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよび／または配列番号２６のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。一つの態様では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよび／または配列番号２６のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。一つの態様では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、配列番号１９のアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよび／または配列番号２６のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。一つの態様では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、配列番号１６のアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよび／または配列番号２７のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。一つの態様では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよび／または配列番号２７のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。一つの態様では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよび／または配列番号２７のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。一つの態様では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、配列番号１９のアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよび／または配列番号２７のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。
【０１５６】
特定の実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープに結合する本明細書において提供される抗体は、以下の表５〜１１または表１２〜３３に示されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２および／またはＶＨ  ＣＤＲ３を有するＶＨ領域、および／または以下の表５〜１１または表１２〜３３に示されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ  ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３を有するＶＬ領域を含む。
【０１５７】
【表５】
0006800853.tif 000024
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【０１５８】
【表６】
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0006800853.tif 000077
0006800853.tif 000078
【０１５９】
【表７】
0006800853.tif 000079
0006800853.tif 000080
0006800853.tif 000081
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【０１６０】
【表８】
0006800853.tif 000104
0006800853.tif 000105
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【０１６１】
【表９】
0006800853.tif 000109
0006800853.tif 000110
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【０１６２】
【表１０】
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【０１６３】
【表１１】
0006800853.tif 000120
0006800853.tif 000121
0006800853.tif 000122
0006800853.tif 000123
0006800853.tif 000124
【０１６４】
一つの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、（ａ）（１）配列番号３６のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号３７のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２、（３）配列番号３８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域を含む。特定の実施形態では、抗体は、（１）配列番号４５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４６のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４７のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域をさらに含む。他の実施形態では、抗体は、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ領域をさらに含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号２８のアミノ酸配列を有するＶＬ領域をさらに含む。さらに他の実施形態では、抗体は、配列番号２９のアミノ酸配列を有するＶＬ領域をさらに含む。いくつかの実施形態では、抗体は、（ａ）（１）配列番号３６のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号３７のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号４５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号：４６のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４７のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。本明細書において提供される抗体が「Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープに結合する」ものである限り、それらの抗体もＣ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、ポリペプチド断片またはその抗原に結合することが想定される。
【０１６５】
一つの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、（ａ）（１）配列番号３６のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号５０のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を有するを含むＶＨ領域を含む。特定の実施形態では、抗体は、（１）配列番号４５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４６のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２、（３）配列番号４７のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域をさらに含む。他の実施形態では、抗体は、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ領域をさらに含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号２８のアミノ酸配列を有するＶＬ領域をさらに含む。さらに他の実施形態では、抗体は、配列番号２９のアミノ酸配列を有するＶＬ領域をさらに含む。いくつかの実施形態では、抗体は、（ａ）（１）配列番号３６のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号５０のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号４５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４６のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２、（３）配列番号４７のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。
【０１６６】
一つの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、（ａ）（１）配列番号３６のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号９９のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域を含む。特定の実施形態では、抗体は、（１）配列番号４５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４６のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４７のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域をさらに含む。他の実施形態では、抗体は、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ領域をさらに含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号２８のアミノ酸配列を有するＶＬ領域をさらに含む。さらに他の実施形態では、抗体は、配列番号２９のアミノ酸配列を有するＶＬ領域をさらに含む。いくつかの実施形態では、抗体は、（ａ）（１）配列番号３６のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号９９のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号４５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４６のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４７のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。
【０１６７】
別の実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、（１）配列番号４５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４６のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４７のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を有するＶＨ領域をさらに含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号２１のアミノ酸配列を有するＶＨ領域をさらに含む。他の実施形態では、抗体は、配列番号２２のアミノ酸配列を有するＶＨ領域をさらに含む。他の実施形態では、抗体は、配列番号２３のアミノ酸配列を有するＶＨ領域をさらに含む。
【０１６８】
一つの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、（ａ）（１）配列番号３０のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号：３１のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３２のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、（１）配列番号４５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４１のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域をさらに含む。他の実施形態では、抗体は、配列番号２４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域をさらに含む。他の実施形態では、抗体は、配列番号２５のアミノ酸配列を有するＶＬ領域をさらに含む。一つの実施形態では、抗体は、（ａ）（１）配列番号３０のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号３１のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３２のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号４５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４１のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。
【０１６９】
一つの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、（ａ）（１）配列番号３０のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号３２１のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３２のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、（１）配列番号４５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４１のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域をさらに含む。他の実施形態では、抗体は、配列番号２４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域をさらに含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号２５のアミノ酸配列を有するＶＬ領域をさらに含む。一つの実施形態では、抗体は、（ａ）（１）配列番号３０のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号３２１のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３２のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号４５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４１のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。
【０１７０】
一つの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、（ａ）（１）配列番号３０のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号８３５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３２のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、（１）配列番号４５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４１のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域をさらに含む。他の実施形態では、抗体は、配列番号２４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域をさらに含む。他の実施形態では、抗体は、配列番号２５のアミノ酸配列を有するＶＬ領域をさらに含む。一つの実施形態では、抗体は、（ａ）（１）配列番号３０のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号８３５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３２のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号４５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４１のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、（１）配列番号４５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４１のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ領域をさらに含む。他の実施形態では、抗体は、配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＨ領域をさらに含む。他の実施形態では、抗体は、配列番号１４のアミノ酸配列を有するＶＨ領域をさらに含む。他の実施形態では、抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を有するＶＨ領域をさらに含む。
【０１７２】
一つの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、（ａ）（１）配列番号３３のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号３４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、（１）配列番号４２のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４３のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４４のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域をさらに含む。他の実施形態では、抗体は、配列番号２６のアミノ酸配列を有するＶＬ領域をさらに含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を有するＶＬ領域をさらに含む。一つの実施形態では、抗体は、（ａ）（１）配列番号３３のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号３４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号４２のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４３のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４４のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。
【０１７３】
一つの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、（ａ）（１）配列番号３３のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４９のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、（１）配列番号４２のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４３のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４４のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域をさらに含む。他の実施形態では、抗体は、配列番号２６のアミノ酸配列を有するＶＬ領域をさらに含む。他の実施形態では、抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を有するＶＬ領域をさらに含む。一つの実施形態では、抗体は、（ａ）（１）配列番号３３のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４９のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号４２のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４３のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４４のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。
【０１７４】
一つの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、（ａ）（１）配列番号３３のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１０７０のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、（１）配列番号４２のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４３のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４４のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域をさらに含む。他の実施形態では、抗体は、配列番号２６のアミノ酸配列を有するＶＬ領域をさらに含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を有するＶＬ領域をさらに含む。一つの実施形態では、抗体は、（ａ）（１）配列番号３３のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１０７０のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号４２のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４３のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４４のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。
【０１７５】
当業者に理解されるように、本明細書中に記載されたＶＨ領域およびＶＬ領域のいずれかのＣＤＲとフレームワーク配列との間の境界は、ＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、Ｃｏｎｔａｃｔ、ＡｂＭまたはＫａｂａｔ  ｐｌｕｓ  Ｃｈｏｔｈｉａ（例えば、本明細書の「例」に記載されている）を含む公知の方法のいずれか一つを用いて決定することができる。したがって、本明細書に記載の１つ以上のＣＤＲまたはフレームワーク配列を有する任意の抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、ＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、Ｃｏｎｔａｃｔ、ＡｂＭまたはＫａｂａｔ  ｐｌｕｓ  Ｃｈｏｔｈｉｓを用いて決定されるＣＤＲまたはフレームワークアミノ酸配列を含む。例えば、本開示の抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体に含まれ得るＶＨおよびＶＬ領域の両方の例示的なＣＤＲ配列を表１２〜３３に示す（表５〜１１も参照）。
【０１７６】
【表１２】
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【０１７７】
【表１３】
0006800853.tif 000126
【０１７８】
【表１４】
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【０１７９】
【表１５】
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【０１８０】
【表１６】
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【０１８１】
【表１７】
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【０１８２】
【表１８】
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【０１８３】
【表１９】
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【０１８４】
【表２０】
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【０１８５】
【表２１】
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【０１８６】
【表２２】
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【０１８７】
【表２３】
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【０１８８】
【表２４】
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【０１８９】
【表２５】
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【０１９０】
【表２６】
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【０１９１】
【表２７】
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【０１９２】
【表２８】
0006800853.tif 000141
【０１９３】
【表２９】
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【０１９４】
【表３０】
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【０１９５】
【表３１】
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【０１９６】
【表３２】
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【０１９７】
【表３３】
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【０１９８】
特定の実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、（１）配列番号３０、３３、３６、１０８１、１０８６、１０８７、１０９２、１０９９、１１０４、１１０５、１１１０、１１１７、１１２２、１１２３、１１２８、１２９１〜１３３５および１７１７〜１７２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号３１、３４、３７、８４９、１０８２、１０８８、１０９２、１０９３、１０９８、１１００、１１０６、１１１１、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４、１１６１、１３３６〜１３４４、１３４８〜１３８４、１５５６〜１５５９、１８２９〜１８４７および１９１７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２、および（３）配列番号３２、３５、３８、１０８３、１０８９、１０９４、１１０１、１１０７、１１１２、１１１９、１１２５、１１３０および１３８５〜１４２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域を含む。
【０１９９】
特定の実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、（１）配列番号４２、４５、２５３〜２７１、１０８４、１０９０、１０９５、１１０２、１１０８、１１１３、１１２０、１１２６、１１３１、１４２５〜１４７２、１６８１〜１６８４、１７４４〜１８２２、１８７８〜１８９６および１９１５１からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４０、４３、４６、１５７、８４３〜８４６、１０８５、１０９６、１１０３、１１１４、１１２１、１１３２、１４７３〜１４９２、１５２６〜１５２８、１６３０〜１６３３、１６８５〜１６８８および１８９８〜１９００からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２、および（３）配列番号４１、４４、４７、１０９１、１０９７、１１０９、１１１５、１１２７、１１３３および１４９３〜１５２５からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。
【０２００】
特定の実施形態において、抗体は、（ａ）（１）配列番号３０、３３、３６、１０８１、１０８６、１０８７、１０９２、１０９９、１１０４、１１０５、１１１０、１１１７、１１２２、１１２３、１１２８、１２９１〜１３３５および１７１７〜１７２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号３１、３４、３７、８４９、１０８２、１０８８、１０９２、１０９３、１０９８、１１００、１１０６、１１１１、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４、１１６１、１３３６〜１３４４、１３４８〜１３８４、１５５６〜１５５９、１８２９〜１８４７および１９１７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２、および（３）配列番号３２、３５、３８、１０８３、１０８９、１０９４、１１０１、１１０７、１１１２、１１１９、１１２５、１１３０および１３８５〜１４２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を有するＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号４２、４５、２５３〜２７１、１０８４、１０９０、１０９５、１１０２、１１０８、１１１３、１１２０、１１２６、１１３１、１４２５〜１４７２、１６８１〜１６８４、１７４４〜１８２２、１８７８〜１８９６および１９１５からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４０、４３、４６、１５７、８４３〜８４６、１０８５、１０９６、１１０３、１１１４、１１２１、１１３２、１４７３〜１４９２、１５２６〜１５２８、１６３０〜１６３３、１６８５〜１６８８および１８９８〜１９００からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４１、４４、４７、１０９１、１０９７、１１０９、１１１５、１１２７、１１３３および１４９３〜１５２５からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む、
【０２０１】
本明細書において提供される抗体が「Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープに結合する」ものである限り、それらの抗体もＣ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、ポリペプチド断片、またはその抗原に結合することが想定される。
【０２０２】
特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＣ１（配列番号１０７９）、ＣＣ４（配列番号１２４５）、ＣＣ５（配列番号１２４６）、ＣＣ８（配列番号１２４９）およびＣＣ１０（配列番号１２５１）で指定される第１の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合し、ＣＣ２（配列番号１２４３）、ＣＣ３（配列番号１２４４）、ＣＣ６（配列番号１２４７）、ＣＣ７（配列番号１２４８）およびＣＣ９（配列番号１２５０）で指定される第２の群のを含むＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合しない。いくつかの態様では、抗体は、（ａ）（１）配列番号３０、１０９９、１１０４、１１０５、１１１０、１２９１〜１３０５、１３１１〜１３１５および１３２１〜１３２５からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号３７、８４９、１０８２、１０８８、１０９３、１０９８、１３３６〜１３４４、１３４８〜１３６７、１３７３、１３７４および１５５６〜１５５９からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３８、１０８３、１０８９、１０９４、１３８５〜１４０４および１４０９〜１４１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、
ならびに（ｂ）（１）配列番号４５、１１０２、１１０８、１１１３、１４２５〜１４３０、１４３２〜１４５７、１６８１〜１６８４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４０、１５７、１１０３、１１１４、１４７３〜１４８１、１５２６〜１５２８、１６３０〜１６３３および１６８５〜１６８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２、および（３）配列番号１４９３〜１５０７、１５１１〜１５１６および１５２３〜１５２５からなる群から選択されるＶＬ  ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。いくつかの態様では、抗体は、（ａ）（１）配列番号１２９１、１２９２、１２９３、１２９４または１２９５２のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ、（２）配列番号１３３６、１３３７、１３３８、１３３９または１３４０のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１３８５、１３８６、１３８７または１３８８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号１４２５、１４２６、１４２７または１４２８のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１４７３、１４７４または１４７５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２、（３）配列番号１４９３、１４９４または１４９５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。いくつかの態様では、抗体は、（ａ）（１）配列番号１２９１、１２９２、１２９３、１２９４または１２９５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１３４１、１３４２、１３３８、１３４３または１３４４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１３８９、１３９０、１３９１または１３９２のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号１４２５、１４２６、１４２７または１４２８のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１４７３、１４７４または１４７５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１４９６、１４９７または１４９８のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。いくつかの態様では、抗体は、（ａ）（１）配列番号１２９１、１２９２、１２９３、１２９４または１２９５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１３４８、１３３７、１３３８、１３４９または１３５０のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１３８５、１３８６、１３８７または１３８８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号１４２９、１４２６、１４２７、１４３０、１６８１、１６８２、１６８３または１６８４のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１４７３、１４７４、１４７５、１６８５、１６８６、１６８７または１６８８のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１４９３、１４９４または１４９５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。いくつかの態様では、抗体は、（ａ）（１）配列番号１２９１、１２９２、１２９３、１２９４または１２９５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１３４８、１３３７、１３３８���１３４９または１３５０のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１３８５、１３８６、１３８７または１３８８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号１４２９、１４２６、１４２７または１４３０のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１４７３、１４７４または１４７５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１４９３、１４９４または１４９５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。いくつかの態様では、抗体は、（ａ）（１）配列番号１２９１、１２９２、１２９３、１２９４または１２９５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１３５１、１３３７、１３３８、１３５２または１３５３のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１３８５、１３８６、１３８７または１３８８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号１４２５、１４２６、１４２７または１４２８のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１４７３、１４７４または１４７５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１４９３、１４９４または１４９５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。いくつかの態様では、抗体は、（ａ）（１）配列番号３０、１０９９、１１０４、１１０５または１１１０のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１３５９、１３６０、１３６１、１３６２または１３６３のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１３９７、１３９８、１３９９または１４００のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号１４３７、１４５１、１４３８、１４５２、１４５１、１４３９、１４５３、１４５０または１９１５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１５２６、１４７９、１５２７、１４８０、１５７、１５２８または１４８１のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１５２３、１５０２、１５２４、１５０３、１５２５または１５０４のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。
いくつかの態様では、抗体は、（ａ）（１）配列番号１３０１、１３０２、１３０３、１３０４または１３０５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１３６４、１３６５、１３６１、１３６６または１３６７のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１４０１、１４０２、１４０３または１４０４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号１４５４、１４５５、１４５６または１４５７のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４０、１１０３または１１１４のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１５０５、１５０６または１５０７のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。いくつかの態様では、抗体は、（ａ）（１）配列番号１３１１、１３１２、１３１３、１３１４または１３１５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号３７、１０８２、１０８８、１０９３または１０９８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１４０９、１４１０、１４１１または１４１２のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号４５、１１０２、１１０８または１１１３のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４０、１１０３または１１１４のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１５１１、１５１２または１５１３のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。いくつかの態様では、抗体は、（ａ）（１）配列番号１３２１、１３２２、１３２３、１３２４または１３２５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号８４９、１０８２、１０８８、１３７３または１３７４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３８、１０８３、１０８９または１０９４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号４５、１１０２、１１０８または１１１３のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４０、１１０３または１１１４のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１５１４、１５１５または１５１６のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。
【０２０３】
特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＣ１（配列番号１０７９）、ＣＣ４（配列番号１２４５）、ＣＣ５（配列番号１２４６）およびＣＣ８（配列番号１２４９）で指定される第１の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合し、ＣＣ２（配列番号１２４３）を、ＣＣ３（配列番号１２４４）、ＣＣ６（配列番号１２４７）、ＣＣ７（配列番号１２４８）、ＣＣ９（配列番号１２５０）およびＣＣ１０（配列番号１２５１）で指定される第２の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合しない。いくつかの態様では、そのような抗体は、３０、１０９９、１１０４、１１０５、１１１０、３１、１１００、１１０６、１１１１、１１１６、３２、１１０１、１１０７、１１１２、４５、１１０２、１１０８、１１１３、４０、１１０３、１１１４、４１、１１０９および１１１５からなる群から選択される一つ以上のＣＤＲ配列を含まない。いくつかの態様では、抗体は、（ａ）（１）配列番号３０、１０９９、１１１０、１１０４、１１０５、１２９６〜１３００、１３０６〜１３１０、１３１６〜１３２０および１７１７〜１７２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号３１、３７、１０８２、１０８８、１０９２、１０９８、１１００、１１０６、１１１１、１１１６、１３５４〜１３５８、１３６８〜１３７２、１８２９〜１８４７および１９１７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３２、３８、１０８３、１０８９、１０９４、１１０１、１１０７、１１１２、１３９３〜１３９６、１４０５〜１４０８、１４１３、１４１４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、および／または（ｂ）（１）配列番号４５、２５３〜２７１、１１０２、１１０８、１１１３、１４３１〜１４３４、１４５８〜１４６５、１７４４〜１８２２、１８７８〜１８９６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４０、８４３〜８４６、１１０３、１１１４、１４７６〜１４７８、１４８２〜１４８７、１８９８〜１９００からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４１、１１０９、１１１５、１４９９〜１５０１、１５０８〜１５１３からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの態様では、抗体は、（ａ）（１）配列番号１２９６、１２９７、１２９８、１２９９または１３００のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１３５４、１３５５、１３５６、１３５７または１３５８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１３９３、１３９４、１３９５または１３９６のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号１４３１、１４３２、１４３３または１４３４のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１４７６、１４７７または１４７８のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１４９９、１５００または１５０１のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。いくつかの態様では、抗体は、（ａ）（１）配列番号１３０６、１３０７、１３０８、１３０９または１３１０のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１３６８、１３６９、１３７０、１３７１または１３７２のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１４０５、１４０６、１４０７または１４０８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号１４５８、１４５９、１４６０または１４６１のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１４８２、１４８３または１４８４のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１５０８、１５０９または１５１０のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。いくつかの態様では、抗体は、（ａ）（１）配列番号１３０６、１３０７、１３０８、１３０９または１３１０のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１３６８、１３６９、１３７０、１３７１、１３７２、１８２９、１８３０、１８３１、１８３２、１８３３、１８３４、１８３５、１８３６、１８３７、１８３８、１８３９、１８４０、１８４１、１８４２、１８４３、１８４４、１８４５、１８４６または１８４７のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１４０５、１４０６、１４０７または１４０８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号１４５８、１４５９、１４６０、１４６１、１８７８、１８７９、１８８０、１８８１、１８８２、１８８３、１８８４、１８８５、１８８６、１８８７、１８８８、１８８９、１８９０、１８９１、１８９２、１８９３、１８９４、１８９５または１８９６のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１４８５、１４８６、１４８７、１８９７、１８９８、１８９９または１９００のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１５０８、１５０９または１５１０のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。いくつかの態様では、抗体は、（ａ）（１）配列番号１３１６、１３１７、１３１８、
１３１９または１３２０のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号３７、１０８２、１０８８、１０９２または１０９８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３８、１０８３、１０８９または１０９４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号１４６２、１４６３、１４６４または１４６５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４０、１１０３または１１１４のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１５１１、１５１２または１５１３のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。いくつかの態様では、抗体は、（ａ）（１）配列番号１３１６、１３１７、１３１８、１３１９、１３２０、１７１７、１７１８、１７１９または１７２０のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号３７、１０８２、１０８８、１９１７または１０９８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１４１３、１４１４、１０８９または１０９４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号１４６２、１４６３、１４６４、１４６５、１７４４、４５、１７４５、１７４６、１７４７、１７４８、１７４９、１７５０、１７５１、１７５２、１７５３、１７５４、１７５５、１７５６、１７５７、１７５８、１７５９、１７６０、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、１７６１、１７６２、１７６３、１７６４、１７６５、１７６６、１７６７、１７６８、１７６９、１７７０、１７７１、１７７２、１７７３、１７７４、１７７５、１７７６、１７７７、１７７８、１７７９、１７８０、１７８１、１７８２、１７８３、１７８４、１７８５、１７８６、１７８７、２６０、１７８８、１７８９、１７９０、１７９１、２６４、２６８、１７９２、１７９３、１７９４、１７９５、１７９６、２６１、１７９７、１７９８、１７９９、１８００、２６５、２６９、１８０１、１８０２、１８０３、１８０４、１８０５、２６２、１８０６、１８０７、１８０８、１８０９、２６６、２７０、１８１０、１８１１、１８１２、１８１３、１８１４、２６３、１８１５、１８１６、１８１７、１８１８、２６７、２７１、１８１９、１８２０、１８２１または１８２２のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４０、１１０３、１１１４、８４３、８４４、８４６または８４５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１５１１、１５１２または１５１３のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。
【０２０４】
特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＣ１（配列番号１０７９）、ＣＣ４（配列番号１２４５）およびＣＣ５（配列番号１２４６）で指定される第１の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合し、（配列番号１２４３）、ＣＣ３（配列番号１２４４）、ＣＣ６（配列番号１２４７）、ＣＣ７（配列番号１２４８）、ＣＣ８（配列番号１２４９）、ＣＣ９（配列番号１２５０）およびＣＣ１０（配列番号１２５１）で指定される第２の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合しない。いくつかの態様では、このような抗体は、配列番号３６、１０８１、１０８６、１０８７、１０９２、３７、１０８２、１０８８、１０９３、１０９８、３８、１０８３、１０８９、１０９４、４５、１０８４、１０９０、１０９５、４６、１０８５、１０９６、４７、１０９１および１０９７からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲ配列を含まない。
【０２０５】
特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＣ１（配列番号１０７９）、ＣＣ４（配列番号１２４５）、ＣＣ５（配列番号１２４６）、ＣＣ８（配列番号１２４９）およびＣＣ９（配列番号１２５０）で指定される第１の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合し、ＣＣ２（配列番号１２４３）、ＣＣ３（配列番号１２４４）、ＣＣ６（配列番号１２４７）、ＣＣ７（配列番号１２４８）、ＣＣ９（配列番号１２５０）およびＣＣ１０（配列番号１２５１）で指定される第２の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合しない。いくつかの態様では、そのような抗体は、３３、１１１７、１１２２、１１２３、１１２８、３４、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４、３５、１１１９、１１２５、１１３０、４２、１１２０、１１２６、１１３１、４３、１１２１、１１３２、４４、１１２７および１１３３からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲ配列を含まない。いくつかの態様では、抗体は、（ａ）（１）配列番号３３、１１１７、１１２２、１１２３および１１２８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号３４、１０８２、１０８８、１１１８、１１２４、１１２９および１１３４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３５、１１１９、１１２５、１１３０、１４１５および１４１６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、ならびに／または（ｂ）（１）配列番号４２、１１２０、１１２６および１１３１からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４３、１１２１および１１３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４４、１１２７および１１３３からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの態様では、抗体は、（ａ）（１）配列番号３３、１１１７、１１２２、１１２３または１１２８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号３４、１０８２、１０８８，１１２９または１１３４のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３５、１４１５、１１２５または１４１６のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号４２、１１２０、１１２６または１１３１のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４３、１１２１または１１３２のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２、（３）配列番号４４、１１２７または１１３３のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。
【０２０６】
特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＣ１（配列番号１０７９）、ＣＣ３（配列番号１２４４）、ＣＣ４（配列番号１２４５）、ＣＣ５（配列番号１２４６）、ＣＣ８（配列番号１２４９）およびＣＣ９（配列番号１２５０）で指定される第１の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合し、ＣＣ２（配列番号１２４３）、ＣＣ６（配列番号１２４７）、ＣＣ７（配列番号１２４８）およびＣＣ１０（配列番号１２５１）で指定される第２の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合しない。いくつかの態様では、抗体は、（ａ）（１）配列番号１３２６、１３２７、１３２８、１３２９または１３３０のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１３７５、１３７６、１３７７、１３７８または１３７９のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１４１７、１４１８、１４１９または１４２０のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに／または（ｂ）（１）配列番号１４６６、１４６７または１４６８のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１４８８、１４８９または１４９０のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１５１７、１５１８または１５１９のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。
【０２０７】
特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＣ１（配列番号１０７９）、ＣＣ４（配列番号１２４５）、ＣＣ５（配列番号１２４６）、ＣＣ８（配列番号１２４９）およびＣＣ１０（配列番号１２５１）で指定される第１の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合し、ＣＣ２（配列番号１２４３）、ＣＣ３（配列番号１２４４）、ＣＣ６（配列番号１２４７）、ＣＣ７（配列番号１２４８）、ＣＣ９（配列番号１２５０）およびＣＣ１０（配列番号１２５１）で指定される第２の群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合しない。いくつかの態様では、抗体は、（ａ）（１）配列番号１３３１、１３３２、１３３３、１３３４または１３３５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１３８０、１３８１、１３８２、１３８３または１３８４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１４２１、１４２２、１４２３または１４２４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに／または（ｂ）（１）配列番号１４６９、１４７０、１４７１または１４７２のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１４９１、１４８８または１４９２のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１５２０、１５２１または１５２２のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。
【０２０８】
表１２〜３３に示されるアミノ酸配列に従って、いくつかの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、（１）配列番号３６、１０８１、１０８６、１０８７、１０９２、３０、１０９９、１１０４、１１０５、１１１０、３３、１１１７、１１２２、１１２３、１１２８または１２９１〜１３３５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号３７、１０８２、１０８８、１０９３、１０９８、３１、１１００、１１０６、１１１１、１１１６、３４、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４または１３３６〜１３８４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および／または（３）配列番号３８、１０８３、１０８９、１０９４、３２、１１０１、１１０７、１１１２、３５、１１１９、１１２５、１１３０または１３８５〜１４２４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域を含む。特定の実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、（１）配列番号４５、１０８４、１０９０、１０９５、１１０２、１１０８、１１１３、４２、１１２０、１１２６、１１３１または１４２５〜１４７２のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４６、１０８５、１０９６、４０、１１０３、１１１４、４３、１１２１および１１３２のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および／または（３）配列番号４７、１０９１、１０９７、４１、１１０９、１１１５、４４、１１２７、１１３３または１４９３〜１５２５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、（ａ）（１）配列番号３６、１０８１、１０８６、１０８７、１０９２、３０、１０９９、１１０４、１１０５、１１１０、３３、１１１７、１１２２、１１２３、１１２８または１２９１〜１３３５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１領域、（２）配列番号３７、１０８２、１０８８、１０９３、１０９８、３１、１１００、１１０６、１１１１、１１１６、３４、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４または１３３６〜１３８４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および／または（３）配列番号３８、１０８３、１０８９、１０９４、３２、１１０１、１１０７、１１１２、３５、１１１９、１１２５、１１３０または１３８５〜１４２４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号４５、１０８４、１０９０、１０９５、１１０２、１１０８、１１１３、４２、１１２０、１１２６、１１３１または１４２５〜１４７２のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４６、１０８５、１０９６、４０、１１０３、１１１４、４３、１１２１、１１３２、１４７３〜１４９２または１５２６〜１５２８のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および／または（３）配列番号４７、１０９１、１０９７、４１、１１０９、１１１５、４４、１１２７、１１３３または１４９３〜１５２５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。
【０２０９】
一つの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、（１）配列番号１０８１のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１０８２のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１０８３のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、（１）配列番号１０８４のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１０８５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４７のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域をさらに含む。一つの実施形態では、抗体は、（ａ）（１）配列番号１０８１のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１０８２のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１０８３のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号１０８４のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１０８５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４７のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。
【０２１０】
一つの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、（１）配列番号１０８６のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号３７のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、（１）配列番号４５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４６のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４７のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域をさらに含む。一つの実施形態では、抗体は、（ａ）（１）配列番号１０８６のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号３７のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号４５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４６のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４７のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。
【０２１１】
一つの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、（１）配列番号１０８７のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１０８８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１０８９のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、（１）配列番号１０９０のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１０８５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号：１０９１のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域をさらに含む。一つの実施形態では、抗体は、（ａ）（１）配列番号１０８７のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１０８８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１０８９のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号１０９０のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１０８５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１０９１のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。
【０２１２】
一つの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、（１）配列番号１０９２のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１０９３のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１０９４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、（１）配列番号１０９５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１０９６のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１０９７のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域をさらに含む。一つの実施形態では、抗体は、（ａ）（１）配列番号１０９２のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１０９３のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１０９４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号１０９５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１０９６のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１０９７のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。
【０２１３】
一つの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、（１）配列番号３６のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１０９８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、（１）配列番号４５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４６のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４７のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域をさらに含む。一つの実施形態では、抗体は、（ａ）（１）配列番号３６のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１０９８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号４５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４６のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４７のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。
【０２１４】
一つの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、（１）配列番号１０９９のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号：１１００のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１１０１のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、（１）配列番号１１０２のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１１０３のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４１のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域をさらに含む。一つの実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号１０９９のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号：１１００のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１１０１のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３、ならびに（ｂ）（１）配列番号１１０２のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１１０３のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４１のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。
【０２１５】
一つの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、（１）配列番号１１０４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号３１のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３２のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、（１）配列番号４５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４１のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域をさらに含む。一つの実施形態において、抗体は、（ａ）（１）配列番号１１０４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号３１のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３２のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号４５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４１のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。
【０２１６】
一つの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、（１）配列番号１１０５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１１０６のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１１０７のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、（１）配列番号１１０８のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１１０３のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１１０９のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域をさらに含む。一つの実施形態では、抗体は、（ａ）（１）配列番号１１０５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１１０６のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１１０７のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号１１０８のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１１０３のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１１０９のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。
【０２１７】
一つの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、（１）配列番号１１１０のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１１１１のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１１１２のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、（１）配列番号１１１３のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１１１４のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１１１５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域をさらに含む。一つの実施形態では、抗体は、（ａ）（１）配列番号１１１０のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１１１１のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１１１２のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号１１１３のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１１１４のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１１１５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。
【０２１８】
一つの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、（１）配列番号３０のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１１１６のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３２のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、（１）配列番号４５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４１のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域をさらに含む。一つの実施形態において、抗体は、（ａ）（１）配列番号３０のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１１１６のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３２のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号：４５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４１のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。
【０２１９】
一つの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、（１）配列番号１１１７のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１１１８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１１１９のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、（１）配列番号１１２０のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１１２１のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４４のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域をさらに含む。一つの実施形態では、抗体は、（ａ）（１）配列番号１１１７のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１１１８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１１１９のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３、ならびに（ｂ）（１）配列番号１１２０のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１１２１のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４４のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。
【０２２０】
一つの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、（１）配列番号１１２２のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号３４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、（１）配列番号４２のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４３のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４４のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域をさらに含む。一つの実施形態では、抗体は、（ａ）（１）配列番号１１２２のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号３４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３、ならびに（ｂ）（１）配列番号４２のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４３のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４４のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。
【０２２１】
一つの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、（１）配列番号１１２３のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１１２４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１１２５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、（１）配列番号１１２６のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１１２１のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１１２７のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域をさらに含む。一つの実施形態では、抗体は、（ａ）（１）配列番号１１２３のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１１２４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１１２５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号１１２６のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１１２１のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１１２７のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。
【０２２２】
一つの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、（１）配列番号１１２８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１１２９のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１１３０のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、（１）配列番号１１３１のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１１３２のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１１３３のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域をさらに含む。一つの実施形態では、抗体は、（ａ）（１）配列番号１１２８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１１２９のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１１３０のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号１１３１のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１１３２のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号１１３３のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。
【０２２３】
一つの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、（１）配列番号３３のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１１３４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、（１）配列番号４２のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４３のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４４のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域をさらに含む。一つの実施形態では、抗体は、（ａ）（１）配列番号３３のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号１１３４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および（３）配列番号３５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）配列番号４２のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号４３のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および（３）配列番号４４のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。
【０２２４】
特定の実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合するヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、図１７Ａおよび１７Ｂに示されるような関連抗体由来の１つ以上のコンセンサス配列を含む。本明細書中に記載されるように、「コンセンサス配列」とは、所定のアミノ酸配列内で変化する多数の配列および可変アミノ酸の間で共通する保存されたアミノ酸を有するアミノ酸配列を意味する。提供されるＣＤＲコンセンサス配列には、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２および／またはＣＤＲＬ３に対応するＣＤＲが含まれる。抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体のＣＤＲのコンセンサス配列を図１７Ａおよび１７Ｂに示す。したがって、いくつかの実施形態では、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、（１）ＧＹＴＦＳＸ１Ｘ２ＷＩＥ（配列番号１１４９）で、Ｘ１がＲまたはＴであり、Ｘ２がＹまたはＨであるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）ＥＩＬＰＧＳＧＳＴＸ１ＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号１１５０）で、Ｘ１がＮまたはＳであるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および／または（３）ｘｘｘｘｘｘｘｘｘＸ１Ｘ２Ｙ（配列番号１１５１）で、ｘが任意のアミノ酸残基であり、Ｘ１がＭまたはＦであり、Ｘ２がＧまたはＤであるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域を含む。特定の実施形態では、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、（１）ＲＳＳＱＳＩＶＨＳＮＧＮＴＹＬＥ（配列番号４５）のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）ＫＸ１ＳＮＲＦＳ（配列番号１１５２）で、Ｘ１がＶまたはＬであるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および／または（３）ＦＱＧＳＨＸ１ＰＸ２Ｔ（配列番号１１５３）で、Ｘ１がＶまたはＦであり、Ｘ２がＷまたはＹであるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。特定の実施形態において、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、（ａ）（１）ＧＹＴＦＳＸ１Ｘ２ＷＩＥ（配列番号１１４９）で、Ｘ１がＲまたはＴであり、Ｘ２がＹまたはＨでありアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）ＥＩＬＰＧＳＧＳＴＸ１ＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号１１５０）で、Ｘ１がＮまたはＳであるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２および／または（３）ｘｘｘｘｘｘｘｘｘＸ１Ｘ２Ｙ（配列番号１１５１）で、ｘが任意のアミノ酸残基であり、Ｘ１がＭまたはＦであり、Ｘ２がＧまたはＤであるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域、ならびに（ｂ）（１）ＲＳＳＱＳＩＶＨＳＮＧＮＴＹＬＥ（配列番号４５）のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）ＫＸ１ＳＮＲＦＳ（配列番号１１５２）で、Ｘ１がＶまたはＬであるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２および／または（３）ＦＱＧＳＨＸ１ＰＸ２Ｔ（配列番号１１５３）で、Ｘ１がＶまたはＦであり、Ｘ２がＷまたはＹであるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＶＨドメインを含むか、またはＶＨドメインからなるＶＨ領域を含む。他の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＶＨ鎖を含むか、またはＶＨ鎖からなるＶＨ領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＶＬドメインを含むか、またはＶＬドメインからなるＶＬ領域を含む。他の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＶＬ鎖を含むか、またはＶＬ鎖からなるＶＬ領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、（ｉ）ＶＨドメインもしくはＶＨ鎖、および／または（ｉｉ）ＶＬドメインもしくはＶＬ鎖の組み合わせを有する。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、表５〜３３に示される６つのＣＤＲ、例えば、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３を含むかまたはそれらからなる（comprise or consist）。特定の実施形態において、本明細書において提供される抗体は、６個未満のＣＤＲを含み得る。いくつかの実施形態では、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３からなる群から選択される１、２、３、４または５個のＣＤＲを含むかまたはそれらからなる。特定の実施形態では、抗体は、本明細書中に記載されるマウスモノクローナル抗体５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａもしくは３０５ＡのＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３からなる群から選択される１、２、３、４または５個のＣＤＲ、または表５〜３３に示されるようなそれらのヒト化変異体を含むかまたはそれらからなる。したがって、いくつかの実施形態において、抗体は、表５〜３３に示されるＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３のいずれかの１、２、３、４または５個のＣＤＲを含むかまたはそれらからなる。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、表５〜３３に示される１個以上（例えば、１、２または３個）のＶＨ  ＣＤＲを含む。他の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、表５〜３３に示される１個以上（例えば、１、２または３個）ＶＬ  ＣＤＲを含む。さらに他の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、表５〜３３に示される１個以上（例えば、１、２または３個）のＶＨ  ＣＤＲ、および表５〜３３に示される１個以上のＶＬ  ＣＤＲを含む。したがって、特定の実施形態では、抗体は、配列番号３６、３０、５９〜６２、３３、１０８１、１０８６、１０８７、１０９２、１０９９、１１０４、１１０５、１１１０、１１１７、１１２２、１１２３、１１２８、１２９１〜１３３５、１２９１〜１３３５および１７１７〜１７２０のいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１を含む。他の実施形態では、抗体は、配列番号３７、１０１〜１０４、５０、１１４、９９、１００、３１、６５〜７４、８３〜９０、９５、３２１、３２２、８３５〜８４２、３４、８４７〜８５８、４９、８８６〜８９４、１０７０〜１０７８、１０８２、１０８８、１０９３、１０９８、１１００、１１０６、１１１１、１１１６、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４、１３３６〜１３８４、１５５６〜１５５９、１８２９〜１８４７および１９１７のいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号３８、３２、３１９、３５、８８３〜８８５、１０８３、１０８９、１０９４、１１０１、１１０７、１１１２、１１１９、１１２５、１１３０および１３８５〜１４２４のいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含む。特定の実施形態では、抗体は、表５〜３３に示されるＶＨ領域のいずれか１つに示されるＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３から独立して選択されるＶＨ  ＣＤＲ１および／またはＶＨ  ＣＤＲ２および／またはＶＨ  ＣＤＲ３を含む。特定の実施形態では、抗体は、配列番号４５、２５３〜２７１、４２、１０８４、１０９０、１０９５、１１０２、１１０８、１１１３、１１２０、１１２６、１１３１、１４２５〜１４７２、１６８１〜１６８４、１７４４〜１８２２、１８７８〜１８９６および１９１５のいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号４６、２７２〜２７５、４０、８４３〜８４６、４３、１０４５〜１０４８、１０８５、１０９６、１１０３、１１１４、１１２１、１１３２、１４７３〜１４９２、１５２６〜１５２８、１６３０〜１６３３、１６８５〜１６８８および１８９８〜１９００のいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号４７、４１、４４、１０５６〜１０５８、１０９１、１０９７、１１０９、１１１５、１１２７、１１３３および１４９３〜１５２５のいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含む。特定の実施形態では、抗体は、表５〜３３に示されるＶＬ領域のいずれか１つに示されるＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３から独立して選択されるＶＬ  ＣＤＲ１および／またはＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む。
【０２２８】
本明細書においては、表５〜３３に示される１つ以上のＶＨ  ＣＤＲおよび１つ以上（例えば、１、２または３つ）のＶＬ  ＣＤＲを含む抗体も提供される。具体的には、本明細書においては、表５〜３３に示されるＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号３６、３０、５９〜６２、３３、１０８１、１０８６、１０８７、１０９２、１０９９、１１０４、１１０５、１１１０、１１１７、１１２２、１１２３、１１２８、１２９１〜１３３５、１２９１〜１３３５または１７１７〜１７２０）およびＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号４５、２５３〜２７１、４２、１０８４、１０９０、１０９５、１１０２、１１０８、１１１３、１１２０、１１２６、１１３１、１４２５〜１４７２、１６８１〜１６８４、１７４４〜１８２２、１８７８〜１８９６または１９１５）；ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号３６、３０、５９〜６２、３３、１０８１、１０８６、１０８７、１０９２、１０９９、１１０４、１１０５、１１１０、１１１７、１１２２、１１２３、１１２８、１２９１〜１３３５、１２９１〜１３３５または１７１７〜１７２０）およびＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号４６、２７２〜２７５、４０、８４３〜８４６、４３、１０４５〜１０４８、１０８５、１０９６、１１０３、１１１４、１１２１、１１３２、１４７３〜１４９２、１５２６〜１５２８、１６３０〜１６３３、１６８５〜１６８８または１８９８〜１９００）；ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号３６、３０、５９〜６２、３３、１０８１、１０８６、１０８７、１０９２、１０９９、１１０４、１１０５、１１１０、１１１７、１１２２、１１２３、１１２８、１２９１〜１３３５、１２９１〜１３３５または１７１７〜１７２０）およびＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号４７、４１、４４、１０５６〜１０５８、１０９１、１０９７、１１０９、１１１５、１１２７、１１３３または１４９３〜１５２５）；ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号３７、１０１〜１０４、５０、１１４、９９、１００、３１、６５〜７４、８３〜９０、９５、３２１、３２２、８３５〜８４２、３４、８４７〜８５８、４９、８８６〜８９４、１０７０〜１０７８、１０８２、１０８８、１０９３、１０９８、１１００、１１０６、１１１１、１１１６、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４、１３３６〜１３８４、
１５５６〜１５５９、１８２９〜１８４７または１９１７）およびＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号４５、２５３〜２７１、４２、１０８４、１０９０、１０９５、１１０２、１１０８、１１１３、１１２０、１１２６、１１３１、１４２５〜１４７２、１６８１〜１６８４、１７４４〜１８２２、１８７８〜１８９６または１９１５）；ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号３７、１０１〜１０４、５０、１１４、９９、１００、３１、６５〜７４、８３〜９０、９５、３２１、３２２、８３５〜８４２、３４、８４７〜８５８、４９、８８６〜８９４、１０７０〜１０７８、１０８２、１０８８、１０９３、１０９８、１１００、１１０６、１１１１、１１１６、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４、１３３６〜１３８４、１５５６〜１５５９、１８２９〜１８４７または１９１７）およびＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号４６、２７２〜２７５、４０、８４３〜８４６、４３、１０４５〜１０４８、１０８５、１０９６、１１０３、１１１４、１１２１、１１３２、１４７３〜１４９２、１５２６〜１５２８、１６３０〜１６３３、１６８５〜１６８８または１８９８〜１９００）；ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号３７、１０１〜１０４、５０、１１４、９９、１００、３１、６５〜７４、８３〜９０、９５、３２１、３２２、８３５〜８４２、３４、８４７〜８５８、４９、８８６〜８９４、１０７０〜１０７８、１０８２、１０８８、１０９３、１０９８、１１００、１１０６、１１１１、１１１６、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４、１３３６〜１３８４、１５５６〜１５５９、１８２９〜１８４７または１９１７）およびＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号４７、４１、４４、１０５６〜１０５８、１０９１、１０９７、１１０９、１１１５、１１２７、１１３３または１４９３〜１５２５）；ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号３８、３２、３１９、３５、８８３〜８８５、１０８３、１０８９、１０９４、１１０１、１１０７、１１１２、１１１９、１１２５、１１３０または１３８５〜１４２４）およびＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号４５、２５３〜２７１、４２、１０８４、１０９０、１０９５、１１０２、１１０８、１１１３、１１２０、１１２６、１１３１、１４２５〜１４７２、１６８１〜１６８４、１７４４〜１８２２、１８７８〜１８９６または１９１５）；ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号３８、３２、３１９、３５、８８３〜８８５、１０８３、１０８９、１０９４、１１０１、１１０７、１１１２、１１１９、１１２５、１１３０または１３８５〜１４２４）およびＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号４６、２７２〜２７５、４０、８４３〜８４６、４３、１０４５〜１０４８、１０８５、１０９６、１１０３、１１１４、１１２１、１１３２、１４７３〜１４９２、１５２６〜１５２８、１６３０〜１６３３、１６８５〜１６８８または１８９８〜１９００）；ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号３８、３２、３１９、３５、８８３〜８８５、１０８３、１０８９、１０９４、１１０１、１１０７、１１１２、１１１９、１１２５、１１３０または１３８５〜１４２４）およびＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号４７、４１、４４、１０５６〜１０５８、１０９１、１０９７、１１０９、１１１５、１１２７、１１３３または１４９３〜１５２５）；ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号３６、３０、５９〜６２、３３、１０８１、１０８６、１０８７、１０９２、１０９９、１１０４、１１０５、１１１０、１１１７、１１２２、１１２３、１１２８、１２９１〜１３３５、１２９１〜１３３５または１７１７〜１７２０）、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号３７、１０１〜１０４、５０、１１４、９９、１００、３１、６５〜７４、８３〜９０、９５、３２１、３２２、８３５〜８４２、３４、８４７〜８５８、４９、８８６〜８９４、１０７０〜１０７８、１０８２、１０８８、１０９３、１０９８、１１００、１１０６、１１１１、１１１６、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４、１３３６〜１３８４、１５５６〜１５５９、１８２９〜１８４７または１９１７）およびＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号４５、２５３〜２７１、４２、１０８４、１０９０、
１０９５、１１０２、１１０８、１１１３、１１２０、１１２６、１１３１、１４２５〜１４７２、１６８１〜１６８４、１７４４〜１８２２、１８７８〜１８９６または１９１５）；ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号３６、３０、５９〜６２、３３、１０８１、１０８６、１０８７、１０９２、１０９９、１１０４、１１０５、１１１０、１１１７、１１２２、１１２３、１１２８、１２９１〜１３３５、１２９１〜１３３５または１７１７〜１７２０）、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号３７、１０１〜１０４、５０、１１４、９９、１００、３１、６５〜７４、８３〜９０、９５、３２１、３２２、８３５〜８４２、３４、８４７〜８５８、４９、８８６〜８９４、１０７０〜１０７８、１０８２、１０８８、１０９３、１０９８、１１００、１１０６、１１１１、１１１６、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４、１３３６〜１３８４、１５５６〜１５５９、１８２９〜１８４７または１９１７）およびＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号４６、２７２〜２７５、４０、８４３〜８４６、４３、１０４５〜１０４８、１０８５、１０９６、１１０３、１１１４、１１２１、１１３２、１４７３〜１４９２、１５２６〜１５２８、１６３０〜１６３３、１６８５〜１６８８または１８９８〜１９００）；ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号３６、３０、５９〜６２、３３、１０８１、１０８６、１０８７、１０９２、１０９９、１１０４、１１０５、１１１０、１１１７、１１２２、１１２３、１１２８、１２９１〜１３３５、１２９１〜１３３５または１７１７〜１７２０）、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号３７、１０１〜１０４、５０、１１４、９９、１００、３１、６５〜７４、８３〜９０、９５、３２１、３２２、８３５〜８４２、３４、８４７〜８５８、４９、８８６〜８９４、１０７０〜１０７８、１０８２、１０８８、１０９３、１０９８、１１００、１１０６、１１１１、１１１６、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４、１３３６〜１３８４、１５５６〜１５５９、１８２９〜１８４７または１９１７）およびＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号４７、４１、４４、１０５６〜１０５８、１０９１、１０９７、１１０９、１１１５、１１２７、１１３３または１４９３〜１５２５）；ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号３７、１０１〜１０４、５０、１１４、９９、１００、３１、６５〜７４、８３〜９０、９５、３２１、３２２、８３５〜８４２、３４、８４７〜８５８、４９、８８６〜８９４、１０７０〜１０７８、１０８２、１０８８、１０９３、１０９８、１１００、１１０６、１１１１、１１１６、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４、１３３６〜１３８４、１５５６〜１５５９、１８２９〜１８４７または１９１７）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号３８、３２、３１９、３５、８８３〜８８５、１０８３、１０８９、１０９４、１１０１、１１０７、１１１２、１１１９、１１２５、１１３０または１３８５〜１４２４）およびＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号４５、２５３〜２７１、４２、１０８４、１０９０、１０９５、１１０２、１１０８、１１１３、１１２０、１１２６、１１３１、１４２５〜１４７２、１６８１〜１６８４、１７４４〜１８２２、１８７８〜１８９６または１９１５）、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号３７、１０１〜１０４���５０、１１４、９９、１００、３１、６５〜７４、８３〜９０、９５、３２１、３２２、８３５〜８４２、３４、８４７〜８５８、４９、８８６〜８９４、１０７０〜１０７８、１０８２、１０８８、１０９３、１０９８、１１００、１１０６、１１１１、１１１６、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４、１３３６〜１３８４、１５５６〜１５５９、１８２９〜１８４７または１９１７）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号３８、３２、３１９、３５、８８３〜８８５、１０８３、１０８９、１０９４、１１０１、１１０７、１１１２、１１１９、１１２５、１１３０または１３８５〜１４２４）およびＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号４６、２７２〜２７５、４０、８４３〜８４６、４３、１０４５〜１０４８、１０８５、１０９６、１１０３、１１１４、１１２１、１１３２、１４７３〜１４９２、１５２６〜１５２８、１６３０〜１６３３、１６８５〜１６８８または１８９８〜１９００）；ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号３７、１０１〜１０４、５０、１１４、９９、１００、３１、６５〜７４、８３〜９０、９５、３２１、３２２、８３５〜８４２、３４、８４７〜８５８、４９、８８６〜８９４、１０７０〜１０７８、１０８２、１０８８、１０９３、１０９８、１１００、１１０６、１１１１、１１１６、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４、１３３６〜１３８４、１５５６〜１５５９、１８２９〜１８４７または１９１７）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号３８、３２、３１９、３５、８８３〜８８５、１０８３、１０８９、１０９４、１１０１、１１０７、１１１２、１１１９、１１２５、１１３０または１３８５〜１４２４）およびＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号４７、４１、４４、１０５６〜１０５８、１０９１、１０９７、１１０９、１１１５、１１２７、１１３３または１４９３〜１５２５）；ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号３６、３０、５９〜６２、３３、１０８１、１０８６、１０８７、１０９２、１０９９、１１０４、１１０５、
１１１０、１１１７、１１２２、１１２３、１１２８、１２９１〜１３３５、１２９１〜１３３５または１７１７〜１７２０）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号４５、２５３〜２７１、４２、１０８４、１０９０、１０９５、１１０２、１１０８、１１１３、１１２０、１１２６、１１３１、１４２５〜１４７２、１６８１〜１６８４、１７４４〜１８２２、１８７８〜１８９６または１９１５）およびＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号４６、２７２〜２７５、４０、８４３〜８４６、４３、１０４５〜１０４８、１０８５、１０９６、１１０３、１１１４、１１２１、１１３２、１４７３〜１４９２、１５２６〜１５２８、１６３０〜１６３３、１６８５〜１６８８または１８９８〜１９００）；ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号３６、３０、５９〜６２、３３、１０８１、１０８６、１０８７、１０９２、１０９９、１１０４、１１０５、１１１０、１１１７、１１２２、１１２３、１１２８、１２９１〜１３３５、１２９１〜１３３５または１７１７〜１７２０）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号４５、２５３〜２７１、４２、１０８４、１０９０、１０９５、１１０２、１１０８、１１１３、１１２０、１１２６、１１３１、１４２５〜１４７２、１６８１〜１６８４、１７４４〜１８２２、１８７８〜１８９６または１９１５）およびＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号４７、４１、４４、１０５６〜１０５８、１０９１、１０９７、１１０９、１１１５、１１２７、１１３３または１４９３〜１５２５）；ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号３６、３０、５９〜６２、３３、１０８１、１０８６、１０８７、１０９２、１０９９、１１０４、１１０５、１１１０、１１１７、１１２２、１１２３、１１２８、１２９１〜１３３５、１２９１〜１３３５または１７１７〜１７２０）、ＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号４６、２７２〜２７５、４０、８４３〜８４６、４３、１０４５〜１０４８、１０８５、１０９６、１１０３、１１１４、１１２１、１１３２、１４７３〜１４９２、１５２６〜１５２８、１６３０〜１６３３、１６８５〜１６８８または１８９８〜１９００）およびＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号４７、４１、４４、１０５６〜１０５８、１０９１、１０９７、１１０９、１１１５、１１２７、１１３３または１４９３〜１５２５）；ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号３７、１０１〜１０４、５０、１１４、９９、１００、３１、６５〜７４、８３〜９０、９５、３２１、３２２、８３５〜８４２、３４、８４７〜８５８、４９、８８６〜８９４、１０７０〜１０７８、１０８２、１０８８、１０９３、１０９８、１１００、１１０６、１１１１、１１１６、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４、１３３６〜１３８４、１５５６〜１５５９、１８２９〜１８４７または１９１７）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号４５、２５３〜２７１、４２、１０８４、１０９０、１０９５、１１０２、１１０８、１１１３、１１２０、１１２６、１１３１、１４２５〜１４７２、１６８１〜１６８４、１７４４〜１８２２、１８７８〜１８９６または１９１５）およびＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号４６、２７２〜２７５、４０、８４３〜８４６、４３、１０４５〜１０４８、１０８５、１０９６、１１０３、１１１４、１１２１、１１３２、１４７３〜１４９２、１５２６〜１５２８��１６３０〜１６３３、１６８５〜１６８８または１８９８〜１９００）；ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号３７、１０１〜１０４、５０、１１４、９９、１００、３１、６５〜７４、８３〜９０、９５、３２１、３２２、８３５〜８４２、３４、８４７〜８５８、４９、８８６〜８９４、１０７０〜１０７８、１０８２、１０８８、１０９３、
１０９８、１１００、１１０６、１１１１、１１１６、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４、１３３６〜１３８４、１５５６〜１５５９、１８２９〜１８４７または１９１７）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号４５、２５３〜２７１、４２、１０８４、１０９０、１０９５、１１０２、１１０８、１１１３、１１２０、１１２６、１１３１、１４２５〜１４７２、１６８１〜１６８４、１７４４〜１８２２、１８７８〜１８９６または１９１５）およびＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号４７、４１、４４、１０５６〜１０５８、１０９１、１０９７、１１０９、１１１５、１１２７、１１３３または１４９３〜１５２５）；ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号３７、１０１〜１０４、５０、１１４、９９、１００、３１、６５〜７４、８３〜９０、９５、３２１、３２２、８３５〜８４２、３４、８４７〜８５８、４９、８８６〜８９４、１０７０〜１０７８、１０８２、１０８８、１０９３、１０９８、１１００、１１０６、１１１１、１１１６、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４、１３３６〜１３８４、１５５６〜１５５９、１８２９〜１８４７または１９１７）、ＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号４６、２７２〜２７５、４０、８４３〜８４６、４３、１０４５〜１０４８、１０８５、１０９６、１１０３、１１１４、１１２１、１１３２、１４７３〜１４９２、１５２６〜１５２８、１６３０〜１６３３、１６８５〜１６８８または１８９８〜１９００）およびＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号４７、４１、４４、１０５６〜１０５８、１０９１、１０９７、１１０９、１１１５、１１２７、１１３３または１４９３〜１５２５）；ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号３８、３２、３１９、３５、８８３〜８８５、１０８３、１０８９、１０９４、１１０１、１１０７、１１１２、１１１９、１１２５、１１３０または１３８５〜１４２４）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号４５、２５３〜２７１、４２、１０８４、１０９０、１０９５、１１０２、１１０８、１１１３、１１２０、１１２６、１１３１、１４２５〜１４７２、１６８１〜１６８４、１７４４〜１８２２、１８７８〜１８９６または１９１５）およびＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号４６、２７２〜２７５、４０、８４３〜８４６、４３、１０４５〜１０４８、１０８５、１０９６、１１０３、１１１４、１１２１、１１３２、１４７３〜１４９２、１５２６〜１５２８、１６３０〜１６３３、１６８５〜１６８８または１８９８〜１９００）；ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号３８、３２、３１９、３５、８８３〜８８５、１０８３、１０８９、１０９４、１１０１、１１０７、１１１２、１１１９、１１２５、１１３０または１３８５〜１４２４）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号４５、２５３〜２７１、４２、１０８４、１０９０、１０９５、１１０２、１１０８、１１１３、１１２０、１１２６、１１３１、１４２５〜１４７２、１６８１〜１６８４、１７４４〜１８２２、１８７８〜１８９６または１９１５）およびＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号４７、４１、４４、１０５６〜１０５８、１０９１、１０９７、１１０９、１１１５、１１２７、１１３３または１４９３〜１５２５）；ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号３８、３２、３１９、３５、８８３〜８８５、１０８３、１０８９、１０９４、１１０１、１１０７、１１１２、１１１９、１１２５、１１３０または１３８５〜１４２４）、ＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号４６、２７２〜２７５、４０、８４３〜８４６、４３、１０４５〜１０４８、１０８５、１０９６、１１０３、１１１４、１１２１、１１３２、１４７３〜１４９２、１５２６〜１５２８、１６３０〜１６３３、１６８５〜１６８８または１８９８〜１９００）およびＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号４７、４１、４４、１０５６〜１０５８、１０９１、１０９７、１１０９、１１１５、１１２７、１１３３または１４９３〜１５２５）；ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号３６、３０、５９〜６２、３３、１０８１、１０８６、１０８７、１０９２、１０９９、１１０４、１１０５、１１１０、１１１７、１１２２、１１２３、１１２８、１２９１〜１３３５、１２９１〜１３３５または１７１７〜１７２０）、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号３７、１０１〜１０４、５０、１１４、９９、１００、３１、６５〜７４、８３〜９０、９５、３２１、３２２、８３５〜８４２、３４、８４７〜８５８、４９、８８６〜８９４、１０７０〜１０７８、１０８２、１０８８、１０９３、１０９８、１１００、１１０６、１１１１、１１１６、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４、１３３６〜１３８４、１５５６〜１５５９、１８２９〜１８４７または１９１７）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号３８、３２、３１９、３５、８８３〜８８５、１０８３、１０８９、１０９４、１１０１、１１０７、１１１２、１１１９、１１２５、１１３０または１３８５〜１４２４）およびＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号４５、２５３〜２７１、４２、１０８４、１０９０、１０９５、１１０２、１１０８、１１１３、１１２０、１１２６、１１３１、１４２５〜１４７２、１６８１〜１６８４、１７４４〜１８２２、１８７８〜１８９６または１９１５）；ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号３６、３０、５９〜６２、３３、１０８１、１０８６、１０８７、１０９２、１０９９、１１０４、１１０５、１１１０、１１１７、１１２２、１１２３、１１２８、１２９１〜１３３５、１２９１〜１３３５または１７１７〜１７２０）、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号３７、１０１〜１０４、５０、１１４、９９、１００、３１、６５〜７４、８３〜９０、９５、３２１、３２２、８３５〜８４２、３４、８４７〜８５８、４９、８８６〜８９４、１０７０〜１０７８、１０８２、１０８８、１０９３、１０９８、１１００、１１０６、１１１１、１１１６、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４、１３３６〜１３８４、１５５６〜１５５９、１８２９〜１８４７または１９１７）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号３８、３２、３１９、３５、８８３〜８８５、１０８３、１０８９、１０９４、１１０１、１１０７、１１１２、１１１９、１１２５、１１３０または１３８５〜１４２４）およびＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号４６、２７２〜２７５、４０、８４３〜８４６、４３、１０４５〜１０４８、１０８５、１０９６、１１０３、１１１４、１１２１、１１３２、１４７３〜１４９２、１５２６〜１５２８、１６３０〜１６３３、１６８５〜１６８８または１８９８〜１９００）；ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号３６、３０、５９〜６２、３３、１０８１、１０８６、１０８７、１０９２、１０９��、１１０４、１１０５、１１１０、１１１７、１１２２、１１２３、１１２８、１２９１〜１３３５、１２９１〜１３３５または１７１７〜１７２０）、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号３７、１０１〜１０４、５０、１１４、９９、
１００、３１、６５〜７４、８３〜９０、９５、３２１、３２２、８３５〜８４２、３４、８４７〜８５８、４９、８８６〜８９４、１０７０〜１０７８、１０８２、１０８８、１０９３、１０９８、１１００、１１０６、１１１１、１１１６、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４、１３３６〜１３８４、１５５６〜１５５９、１８２９〜１８４７または１９１７）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号３８、３２、３１９、３５、８８３〜８８５、１０８３、１０８９、１０９４、１１０１、１１０７、１１１２、１１１９、１１２５、１１３０または１３８５〜１４２４）およびＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号４７、４１、４４、１０５６〜１０５８、１０９１、１０９７、１１０９、１１１５、１１２７、１１３３または１４９３〜１５２５）；ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号３６、３０、５９〜６２、３３、１０８１、１０８６、１０８７、１０９２、１０９９、１１０４、１１０５、１１１０、１１１７、１１２２、１１２３、１１２８、１２９１〜１３３５、１２９１〜１３３５または１７１７〜１７２０）、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号３７、１０１〜１０４、５０、１１４、９９、１００、３１、６５〜７４、８３〜９０、９５、３２１、３２２、８３５〜８４２、３４、８４７〜８５８、４９、８８６〜８９４、１０７０〜１０７８、１０８２、１０８８、１０９３、１０９８、１１００、１１０６、１１１１、１１１６、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４、１３３６〜１３８４、１５５６〜１５５９、１８２９〜１８４７または１９１７）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号４５、２５３〜２７１、４２、１０８４、１０９０、１０９５、１１０２、１１０８、１１１３、１１２０、１１２６、１１３１、１４２５〜１４７２、１６８１〜１６８４、１７４４〜１８２２、１８７８〜１８９６または１９１５）およびＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号４６、２７２〜２７５、４０、８４３〜８４６、４３、１０４５〜１０４８、１０８５、１０９６、１１０３、１１１４、１１２１、１１３２、１４７３〜１４９２、１５２６〜１５２８、１６３０〜１６３３、１６８５〜１６８８または１８９８〜１９００）；ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号３６、３０、５９〜６２、３３、１０８１、１０８６、１０８７、１０９２、１０９９、１１０４、１１０５、１１１０、１１１７、１１２２、１１２３、１１２８、１２９１〜１３３５、１２９１〜１３３５または１７１７〜１７２０）、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号３７、１０１〜１０４、５０、１１４、９９、１００、３１、６５〜７４、８３〜９０、９５、３２１、３２２、８３５〜８４２、３４、８４７〜８５８、４９、８８６〜８９４、１０７０〜１０７８、１０８２、１０８８、１０９３、１０９８、１１００、１１０６、１１１１、１１１６、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４、１３３６〜１３８４、
１５５６〜１５５９、１８２９〜１８４７または１９１７）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号４５、２５３〜２７１、４２、１０８４、１０９０、１０９５、１１０２、１１０８、１１１３、１１２０、１１２６、１１３１、１４２５〜１４７２、１６８１〜１６８４、１７４４〜１８２２、１８７８〜１８９６または１９１５）およびＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号４７、４１、４４、１０５６〜１０５８、１０９１、１０９７、１１０９、１１１５、１１２７、１１３３または１４９３〜１５２５）；ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号３６、３０、５９〜６２、３３、１０８１、１０８６、１０８７、１０９２、１０９９、１１０４、１１０５、１１１０、１１１７、１１２２、１１２３、１１２８、１２９１〜１３３５、１２９１〜１３３５または１７１７〜１７２０）、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号３７、１０１〜１０４、５０、１１４、９９、１００、３１、６５〜７４、８３〜９０、９５、３２１、３２２、８３５〜８４２、３４、８４７〜８５８、４９、８８６〜８９４、１０７０〜１０７８、１０８２、１０８８、１０９３、１０９８、１１００、１１０６、１１１１、１１１６、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４、１３３６〜１３８４、１５５６〜１５５９、１８２９〜１８４７または１９１７）、ＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号４６、２７２〜２７５、４０、８４３〜８４６、４３、１０４５〜１０４８、１０８５、１０９６、１１０３、１１１４、１１２１、１１３２、１４７３〜１４９２、１５２６〜１５２８、１６３０〜１６３３、１６８５〜１６８８または１８９８〜１９００）およびＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号４７、４１、４４、１０５６〜１０５８、１０９１、１０９７、１１０９、１１１５、１１２７、１１３３または１４９３〜１５２５）；ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号３６、３０、５９〜６２、３３、１０８１、１０８６、１０８７、１０９２、１０９９、１１０４、１１０５、１１１０、１１１７、１１２２、１１２３、１１２８、１２９１〜１３３５、１２９１〜１３３５または１７１７〜１７２０）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号３８、３２、３１９、３５、８８３〜８８５、１０８３、１０８９、１０９４、１１０１、１１０７、１１１２、１１１９、１１２５、１１３０または１３８５〜１４２４）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号４５、２５３〜２７１、４２、１０８４、１０９０、１０９５、１１０２、１１０８、１１１３、１１２０、１１２６、１１３１、１４２５〜１４７２、１６８１〜１６８４、１７４４〜１８２２、１８７８〜１８９６または１９１５）およびＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号４６、２７２〜２７５、４０、８４３〜８４６、４３、１０４５〜１０４８、１０８５、１０９６、１１０３、１１１４、１１２１、１１３２、１４７３〜１４９２、１５２６〜１５２８、１６３０〜１６３３、１６８５〜１６８８または１８９８〜１９００）；ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号３６、３０、５９〜６２、３３、１０８１、１０８６、１０８７、１０９２、１０９９、１１０４、１１０５、１１１０、１１１７、１１２２、１１２３、１１２８、１２９１〜１３３５、１２９１〜１３３５または１７１７〜１７２０）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号３８、３２、３１９、３５、８８３〜８８５、１０８３、１０８９、１０９４、１１０１、１１０７、１１１２、１１１９、１１２５、１１３０または１３８５〜１４２４）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号４５、２５３〜２７１、４２、１０８４、１０９０、１０９５、１１０２、１１０８、１１１３、１１２０、１１２６、１１３１、１４２５〜１４７２、１６８１〜１６８４、１７４４〜１８２２、１８７８〜１８９６または１９１５）およびＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号４７、４１、４４、１０５６〜１０５８、１０９１、１０９７、１１０９、１１１５、１１２７、１１３３または１４９３〜１５２５）；ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号３６、３０、５９〜６２、３３、１０８１、１０８６、１０８７、１０９２、１０９９、１１０４、１１０５、１１１０、１１１７、１１２２、１１２３、１１２８、１２９１〜１３３５、１２９１〜１３３５または１７１７〜１７２０）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号３８、３２、３１９、３５、８８３〜８８５、１０８３、１０８９、１０９４、１１０１、１１０７、１１１２、１１１９、１１２５、１１３０または１３８５〜１４２４）、ＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号４６、２７２〜２７５、４０、８４３〜８４６、４３、１０４５〜１０４８、１０８５、１０９６、１１０３、１１１４、１１２１、１１３２、１４７３〜１４９２、１５２６〜１５２８、１６３０〜１６３３、１６８５〜１６８８または１８９８〜１９００）およびＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号４７、４１、４４、１０５６〜１０５８、１０９１、１０９７、１１０９、１１１５、１１２７、１１３３または１４９３〜１５２５）；ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号３７、１０１〜１０４、５０、１１４、９９、１００、３１、６５〜７４、８３〜９０、９５、３２１、３２２、８３５〜８４２、３４、８４７〜８５８、４９、
８８６〜８９４、１０７０〜１０７８、１０８２、１０８８、１０９３、１０９８、１１００、１１０６、１１１１、１１１６、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４、１３３６〜１３８４、１５５６〜１５５９、１８２９〜１８４７または１９１７）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号３８、３２、３１９、３５、８８３〜８８５、１０８３、１０８９、１０９４、１１０１、１１０７、１１１２、１１１９、１１２５、１１３０または１３８５〜１４２４）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号４５、２５３〜２７１、４２、１０８４、１０９０、１０９５、１１０２、１１０８、１１１３、１１２０、１１２６、１１３１、１４２５〜１４７２、１６８１〜１６８４、１７４４〜１８２２、１８７８〜１８９６または１９１５）およびＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号４６、２７２〜２７５、４０、８４３〜８４６、４３、１０４５〜１０４８、１０８５、１０９６、１１０３、１１１４、１１２１、１１３２、１４７３〜１４９２、１５２６〜１５２８、１６３０〜１６３３、１６８５〜１６８８または１８９８〜１９００）；ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号３７、１０１〜１０４、５０、１１４、９９、１００、３１、６５〜７４、８３〜９０、９５、３２１、３２２、８３５〜８４２、３４、８４７〜８５８、４９、８８６〜８９４、１０７０〜１０７８、１０８２、１０８８、１０９３、１０９８、１１００、１１０６、１１１１、１１１６、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４、１３３６〜１３８４、１５５６〜１５５９、１８２９〜１８４７または１９１７）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号３８、３２、３１９、３５、８８３〜８８５、１０８３、１０８９、１０９４、１１０１、１１０７、１１１２、１１１９、１１２５、１１３０または１３８５〜１４２４）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号４５、２５３〜２７１、４２、１０８４、１０９０、１０９５、１１０２、１１０８、１１１３、１１２０、１１２６、１１３１、１４２５〜１４７２、１６８１〜１６８４、１７４４〜１８２２、１８７８〜１８９６または１９１５）およびＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号４７、４１、４４、１０５６〜１０５８、１０９１、１０９７、１１０９、１１１５、１１２７、１１３３または１４９３〜１５２５）；ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号３７、１０１〜１０４、５０、１１４、９９、１００、３１、６５〜７４、８３〜９０、９５、３２１、３２２、８３５〜８４２、３４、８４７〜８５８、４９、８８６〜８９４、１０７０〜１０７８、１０８２、１０８８、１０９３、１０９８、１１００、１１０６、１１１１、１１１６、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４、１３３６〜１３８４、１５５６〜１５５９、１８２９〜１８４７または１９１７）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号３８、３２、３１９、３５、８８３〜８８５、１０８３、１０８９、１０９４、１１０１、１１０７、１１１２、１１１９、１１２５、１１３０または１３８５〜１４２４）、ＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号４６、２７２〜２７５、４０、８４３〜８４６、４３、１０４５〜１０４８、１０８５、１０９６、１１０３、１１１４、１１２１、１１３２、１４７３〜１４９２、１５２６〜１５２８、１６３０〜１６３３、１６８５〜１６８８または１８９８〜１９００）およ���ＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号４７、４１、４４、１０５６〜１０５８、１０９１、１０９７、１１０９、１１１５、１１２７、１１３３または１４９３〜１５２５）；ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号３６、３０、５９〜６２、３３、１０８１、１０８６、１０８７、１０９２、１０９９、１１０４、１１０５、１１１０、１１１７、１１２２、１１２３、１１２８、１２９１〜１３３５、１２９１〜１３３５または１７１７〜１７２０）、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号３７、１０１〜１０４、５０、１１４、９９、１００、
３１、６５〜７４、８３〜９０、９５、３２１、３２２、８３５〜８４２、３４、８４７〜８５８、４９、８８６〜８９４、１０７０〜１０７８、１０８２、１０８８、１０９３、１０９８、１１００、１１０６、１１１１、１１１６、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４、１３３６〜１３８４、１５５６〜１５５９、１８２９〜１８４７または１９１７）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号３８、３２、３１９、３５、８８３〜８８５、１０８３、１０８９、１０９４、１１０１、１１０７、１１１２、１１１９、１１２５、１１３０または１３８５〜１４２４）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号４５、２５３〜２７１、４２、１０８４、１０９０、１０９５、１１０２、１１０８、１１１３、１１２０、１１２６、１１３１、１４２５〜１４７２、１６８１〜１６８４、１７４４〜１８２２、１８７８〜１８９６または１９１５）およびＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号４６、２７２〜２７５、４０、８４３〜８４６、４３、１０４５〜１０４８、１０８５、１０９６、１１０３、１１１４、１１２１、１１３２、１４７３〜１４９２、１５２６〜１５２８、１６３０〜１６３３、１６８５〜１６８８または１８９８〜１９００）；ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号３６、３０、５９〜６２、３３、１０８１、１０８６、１０８７、１０９２、１０９９、１１０４、１１０５、１１１０、１１１７、１１２２、１１２３、１１２８、１２９１〜１３３５、１２９１〜１３３５または１７１７〜１７２０）、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号３７、１０１〜１０４、５０、１１４、９９、１００、３１、６５〜７４、８３〜９０、９５、３２１、３２２、８３５〜８４２、３４、８４７〜８５８、４９、８８６〜８９４、１０７０〜１０７８、１０８２、１０８８、１０９３、１０９８、１１００、１１０６、１１１１、１１１６、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４、１３３６〜１３８４、１５５６〜１５５９、１８２９〜１８４７または１９１７）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号３８、３２、３１９、３５、８８３〜８８５、１０８３、１０８９、１０９４、１１０１、１１０７、１１１２、１１１９、１１２５、１１３０または１３８５〜１４２４）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号４５、２５３〜２７１、４２、１０８４、１０９０、１０９５、１１０２、１１０８、１１１３、１１２０、１１２６、１１３１、１４２５〜１４７２、１６８１〜１６８４、１７４４〜１８２２、１８７８〜１８９６または１９１５）およびＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号４７、４１、４４、１０５６〜１０５８、１０９１、１０９７、１１０９、１１１５、１１２７、１１３３または１４９３〜１５２５）；ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号３６、３０、５９〜６２、３３、１０８１、１０８６、１０８７、１０９２、１０９９、１１０４、１１０５、１１１０、１１１７、１１２２、１１２３、１１２８、１２９１〜１３３５、１２９１〜１３３５または１７１７〜１７２０）、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号３７、１０１〜１０４、５０、１１４、９９、１００、３１、６５〜７４、８３〜９０、９５、３２１、３２２、８３５〜８４２、３４、８４７〜８５８、４９、８８６〜８９４、１０７０〜１０７８、１０８２、１０８８、１０９３、１０９８、１１００、１１０６、１１���１、１１１６、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４、１３３６〜１３８４、１５５６〜１５５９、１８２９〜１８４７または１９１７）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号３８、３２、３１９、３５、８８３〜８８５、１０８３、１０８９、１０９４、１１０１、１１０７、１１１２、１１１９、１１２５、１１３０または１３８５〜１４２４）、ＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号４６、２７２〜２７５、４０、８４３〜８４６、４３、１０４５〜１０４８、１０８５、１０９６、１１０３、１１１４、１１２１、１１３２、１４７３〜１４９２、１５２６〜１５２８、１６３０〜１６３３、１６８５〜１６８８または１８９８〜１９００）およびＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号４７、４１、４４、１０５６〜１０５８、１０９１、１０９７、１１０９、１１１５、１１２７、１１３３または１４９３〜１５２５）；ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号３６、３０、５９〜６２、３３、１０８１、１０８６、１０８７、１０９２、１０９９、１１０４、１１０５、１１１０、１１１７、１１２２、１１２３、１１２８、１２９１〜１３３５、１２９１〜１３３５または１７１７〜１７２０）、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号３７、１０１〜１０４、５０、１１４、９９、１００、３１、６５〜７４、８３〜９０、９５、３２１、３２２、８３５〜８４２、３４、８４７〜８５８、４９、８８６〜８９４、１０７０〜１０７８、１０８２、１０８８、１０９３、１０９８、１１００、１１０６、１１１１、１１１６、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４、１３３６〜１３８４、１５５６〜１５５９、１８２９〜１８４７または１９１７）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号４５、２５３〜２７１、４２、１０８４、１０９０、１０９５、１１０２、１１０８、１１１３、１１２０、１１２６、１１３１、１４２５〜１４７２、１６８１〜１６８４、１７４４〜１８２２、１８７８〜１８９６または１９１５）、ＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号４６、２７２〜２７５、４０、８４３〜８４６、４３、１０４５〜１０４８、１０８５、１０９６、１１０３、１１１４、１１２１、１１３２、１４７３〜１４９２、１５２６〜１５２８、１６３０〜１６３３、１６８５〜１６８８または１８９８〜１９００）、およびＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号４７、４１、４４、１０５６〜１０５８、１０９１、１０９７、１１０９、１１１５、１１２７、
１１３３または１４９３〜１５２５）；ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号３６、３０、５９〜６２、３３、１０８１、１０８６、１０８７、１０９２、１０９９、１１０４、１１０５、１１１０、１１１７、１１２２、１１２３、１１２８、１２９１〜１３３５、１２９１〜１３３５または１７１７〜１７２０）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号３８、３２、３１９、３５、８８３〜８８５、１０８３、１０８９、１０９４、１１０１、１１０７、１１１２、１１１９、１１２５、１１３０または１３８５〜１４２４）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号４５、２５３〜２７１、４２、１０８４、１０９０、１０９５、１１０２、１１０８、１１１３、１１２０、１１２６、１１３１、１４２５〜１４７２、１６８１〜１６８４、１７４４〜１８２２、１８７８〜１８９６または１９１５）、ＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号４６、２７２〜２７５、４０、８４３〜８４６、４３、１０４５〜１０４８、１０８５、１０９６、１１０３、１１１４、１１２１、１１３２、１４７３〜１４９２、１５２６〜１５２８、１６３０〜１６３３、１６８５〜１６８８または１８９８〜１９００）、およびＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号４７、４１、４４、１０５６〜１０５８、１０９１、１０９７、１１０９、１１１５、１１２７、１１３３または１４９３〜１５２５）；ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号３７、１０１〜１０４、５０、１１４、９９、１００、３１、６５〜７４、８３〜９０、９５、３２１、３２２、８３５〜８４２、３４、８４７〜８５８、４９、８８６〜８９４、１０７０〜１０７８、１０８２、１０８８、１０９３、１０９８、１１００、１１０６、１１１１、１１１６、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４、１３３６〜１３８４、１５５６〜１５５９、１８２９〜１８４７または１９１７）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号３８、３２、３１９、３５、８８３〜８８５、１０８３、１０８９、１０９４、１１０１、１１０７、１１１２、１１１９、１１２５、１１３０または１３８５〜１４２４）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号４５、２５３〜２７１、４２、１０８４、１０９０、１０９５、１１０２、１１０８、１１１３、１１２０、１１２６、１１３１、１４２５〜１４７２、１６８１〜１６８４、１７４４〜１８２２、１８７８〜１８９６または１９１５）、ＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号４６、２７２〜２７５、４０、８４３〜８４６、４３、１０４５〜１０４８、１０８５、１０９６、１１０３、１１１４、１１２１、１１３２、１４７３〜１４９２、１５２６〜１５２８、１６３０〜１６３３、１６８５〜１６８８または１８９８〜１９００）、およびＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号４７、４１、４４、１０５６〜１０５８、１０９１、１０９７、１１０９、１１１５、１１２７、１１３３または１４９３〜１５２５）；またはＶＨ  ＣＤＲ（配列番号３６、３０、５９〜６２、３３、３７、１０１〜１０４、５０、１１４、９９、１００、３１、６５〜７４、８３〜９０、９５、３２１、３２２、８３５〜８４２、３４、８４７〜８５８、４９、８８６〜８９４、１０７０〜１０７８、３８、３２、３１９、３５、８８３〜８８５、１０８１、１０８６、１０８７、１０９２、１０９９、１１０４、１１０５、１１１０、１１１７、１１２２、１１２３��１１２８、１０８２、１０８８、１０９３、１０９８、１１００、１１０６、１１１１、１１１６、１１１８、１１２４、１１２９、１１３４、１０８３、１０８９、１０９４、１１０１、１１０７、１１１２、１１１９、１１２５および１１３０）およびＶＬ  ＣＤＲ（配列番号４５、２５３〜２７１、４２、４６、２７２〜２７５、４０、８４３〜８４６、４３、１０４５〜１０４８、４７、４１、４４、１０５６〜１０５８、１０８４、１０９０、１０９５、１１０２、１１０８、１１１３、１１２０、１１２６、１１３１、１０８５、１０９６、１１０３、１１１４、１１２１、１１３２、１０９１、１０９７、１１０９、１１１５、１１２７および１１３３）の任意の組み合わせを含む抗体が提供される。
【０２２９】
特定の実施形態では、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５Ａで指定される１つ以上のマウスモノクローナル抗体の親和性と同程度の親和性でＣ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、ポリペプチド断片またはエピトープと結合する。ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体はまた、免疫グロブリンの重鎖可変領域の１、２、３もしくは４つのヒトもしくはヒト化フレームワーク領域、および／または免疫グロブリンの軽鎖可変領域の１、２、３または４つのヒトまたはヒト化フレームワーク領域を含み得る。また、ヒトＦＲ残基が親マウスの重鎖もしくは軽鎖または残基に相当する他の残基に存在する対応する残基と置換されている、１つ以上の逆突然変異を含む重鎖および／または軽鎖ＦＲ領域も提供される。いくつかの態様では、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体のいくつかの重鎖および軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３のアミノ酸配列は、表５〜３３に示されたＣＤＲ残基における１つ以上の突然変異を含み得る。ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体に使用することができる重鎖および軽鎖のＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４のアミノ酸配列は、表５〜１１ならびに図３〜９、１７および２２〜２５に示されている。
【０２３０】
特定の実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合するヒト化抗体は、（１）配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７および１８２８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ１、（２）配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４および３２３〜３２６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ２、（３）配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２および１８４８〜１８７５からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ３、および／または（４）配列番号５４、３２０、１６８０５４、３２０、１６８０のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ４を含むＶＨ領域を含む。したがって、いくつかの実施形態では、ヒト化抗体は、配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７および１８２８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ１を含むＶＨ領域を含む。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体は、配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４および３２３〜３２６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ２を含むＶＨ領域を含む。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体は、配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２および１８４８〜１８７５からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ３を含むＶＨ領域を含む。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体は、配列番号５４、３２０、１６８０５４、３２０、１６８０のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ４を含むＶＨ領域を含む。
【０２３１】
特定の実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合するヒト化抗体は、（１）配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７および１８７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ１、（２）配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７および１８２３〜１８２６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ２、（３）配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４および１９０１からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ３、および／または（４）配列番号７８のアミノ酸を有するＶＬ  ＦＲ４を含むＶＬ領域を含む。したがって、いくつかの態様では、ヒト化抗体は、配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７および１８７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ１を含むＶＬ領域を含む。いくつかの態様では、ヒト化抗体は、配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７および１８２３〜１８２６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ２を含むＶＬ領域を含む。いくつかの態様では、ヒト化抗体は、配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４および１９０１からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ３を含むＶＬ領域を含む。いくつかの態様では、ヒト化抗体は、配列番号７８のアミノ酸を有するＶＬ  ＦＲ４を含むＶＬ領域を含む。
【０２３２】
特定の実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合するヒト化抗体は、ＶＨ領域およびＶＬ領域を含み、ＶＨ領域は、（１）配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７および１８２８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ１、（２）配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４および３２３〜３２６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ２、（３）配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２および１８４８〜１８７５からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ３、および／または（４）配列番号５４、３２０、１６８０５４、３２０、１６８０のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ４をさらに含み、ＶＬ領域は、（１）配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７および１８７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ１、（２）配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７および１８２３〜１８２６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ２、（３）配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４および１９０１からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ３、および／または（４）配列番号７８のアミノ酸を有するＶＬ  ＦＲ４をさらに含む。
【０２３３】
本明細書においては、表５〜１１に示される１つ以上（例えば、１、２、３または４つ）のＶＨ  ＦＲおよび１つ以上のＶＬ  ＦＲを含む抗体も提供される。具体的には、本明細書においては、表５〜１１に示されるＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）およびＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）およびＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）およびＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）およびＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、
１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）およびＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）；ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）およびＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）；ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）およびＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）およびＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）およびＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）およびＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（��列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、
１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）；ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）；ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、���１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）およびＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）およびＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）；
ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）およびＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）およびＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０���、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）およびＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）およびＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）およびＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）およびＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、
５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、
５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０���７または１８２３〜１８２６）；ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１���〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、
８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、
１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、
１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）およびＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）およびＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、
８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、
７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、���７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、
６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）、およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号��７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）、およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）、およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、
ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）、およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）、およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）、およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、
１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）、およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）、およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）、およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）、およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）、およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）、およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、���２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、
８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）、およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）、およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）、およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）、およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１��１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、���０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、
１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８��５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、
３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜��０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２��〜１８２６）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ��Ｒ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、
１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、１５５０〜１５５５、１６４９〜１６５２、１７１５、１７１６、１８２７または１８２８）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４または３２３〜３２６）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、１５６０〜１６１４、１６５３〜１６７９、１７２１〜１７４２または１８４８〜１８７５）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５４、３２０、１６８０）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、１６１５〜１６２９、１７４３、１８７７または１８７８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７または１８２３〜１８２６）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９、１６８９〜１７１４または１９０１）およびＶＬ  ＦＲ４（配列番号７８）；またはＶＨ  ＦＲ（配列番号５１、１０５、５５、１１５〜１２１、３９、５８、８９５〜９０２、５２、１０６、５６、１２２〜１２４、６３、６４、３２３〜３２６、５３、１０７〜１１３、５７、１２５〜２５１、９６〜９８、２９２〜３１８、３２７〜８３３、５３、８５９〜８８２、９０３〜１０３０、５４、３２０、１６８０）およびＶＬ  ＦＲ（配列番号７５、２５２、７９、２７７〜２８３、９１、１０３１〜１０３７、１０５９〜１０６１、７６、８０、２８４、９２、１０３８〜１０４４、１０６２〜１０６７、７７、２７６、８１、２８５〜２９１、９３、１０４９〜１０５５、１０６８、１０６９または７８）の任意の組み合わせを含む抗体が提供される。
【０２３４】
特定の実施形態では、本明細書中に記載されるＡ群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合するヒト化抗体は、（１）配列番号５１、１５５０〜１５５５、１０５および１６４９〜１６５２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ１、（２）配列番号５２および１０６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ２、（３）配列番号１５６０〜１６１４および１６５３〜１６７９からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ３、および／または（４）配列番号５４および１６８０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ４を含むＶＨ領域を含む。特定の実施形態では、本明細書中に記載されるＡ群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合するヒト化抗体は、（１）配列番号１６１５〜１６２９、７９および２７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ１、（２）配列番号９２、８０および２８４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ２、（３）配列番号１６３４〜１６４８、８１、１６８９〜１７１４、２８５、２８６および２８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ３、および／または配列番号７８のアミノ酸を有するＶＬ  ＦＲ４を含むＶＬ領域を含む。特定の実施形態では、本明細書中に記載されるＡ群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合するヒト化抗体は、ＶＨ領域およびＶＬ領域を含み、ＶＨ領域は、（１）配列番号５１、１５５０〜１５５５、１０５および１６４９〜１６５２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ１、（２）配列番号５２および１０６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ２、（３）配列番号１５６０〜１６１４および１６５３〜１６７９からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ３、および／または（４）配列番号５４および１６８０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ４をさらに含み、ＶＬ領域は、（１）配列番号１６１５〜１６２９、７９および２７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ１、（２）配列番号９２、８０および２８４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ２、（３）配列番号１６３４〜１６４８、８１、１６８９〜１７１４、２８５、２８６および２８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ３、および／または（４）配列番号７８のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ４をさらに含む。
【０２３５】
特定の実施形態では、本明細書中に記載されるＡ群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質のＡ群に結合するヒト化抗体は、（１）配列番号５１、３９、１７１５、１７１６、１５５０、１８２７、１８２８、１０５、５５および１１５〜１２１からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ１、（２）配列番号５２、１０６、６３、６４、５６、３２３〜３２６および１２２〜１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ２、（３）配列番号１５６０、１５６１、１７２１〜１７４２、１５６６、１５６７、１５７１、１５７５、１５８５、１５６２、１５６３、１８４８〜１８７５、１５６５〜１５６８、１５７０〜１５７２、１５７４、１５７５、１５７７、１５７８、１５８１、１５８２、１５８４、１５８５、１５８７、１５９１、１５９３、１５９４、１５９７、１６０２、１６０３、５３、１０７、９６〜９８、２９２〜３１８、５７、および３２７〜８３３からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ３、および／または（４）配列番号５４および３２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ４を含むＶＨ領域を含む。特定の実施形態では、本明細書中に記載されるＡ群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合するヒト化抗体は、（１）配列番号１７４３、７５、２５２、１８７８、１８７７、７９および２７７〜２８３からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ１、（２）配列番号１８２３〜１８２６、７６、８０および２８４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ２、（３）配列番号７７、２７６、１９０１、８１および２８５〜２９１からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ３、および／または（４）配列番号７８のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ４を含むＶＬ領域を含む。特定の実施形態では、本明細書中に記載されるＡ群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質の結合するヒト化抗体は、ＶＨ領域およびＶＬ領域を含み、ＶＨ領域は、（１）配列番号５１、３９、１７１５、１７１６、１５５０、１８２７、１８２８、１０５、５５および１１５〜１２１からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ１、（２）配列番号５２、１０６、６３、６４、５６、３２３〜３２６および１２２〜１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ２、（３）配列番号１５６０、１５６１、１７２１〜１７４２、１５６６、１５６７、１５７１、１５７５、１５８５、１５６２、１５６３、１８４８〜１８７５、１５６５〜１５６８、１５７０〜１５７２、１５７４、１５７５、１５７７、１５７８、１５８１、１５８２、１５８４、１５８５、１５８７、１５９１、１５９３、１５９４、１５９７、１６０２、１６０３、５３、１０７、９６〜９８、２９２〜３１８、５７および３２７〜８３３からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ３、および／または（４）配列番号５４および３２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ４をさらに含み、ＶＬ領域は、（１）配列番号１７４３、７５、２５２、１８７８、１８７７、７９および２７７〜２８３からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ１、（２）配列番号１８２３〜１８２６、７６、８０および２８４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ２、（３）配列番号７７、２７６、１９０１、８１および２８５〜２９１からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ３、および／または（４）配列番号７８のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ４をさらに含む。
【０２３６】
特定の実施形態では、本明細書中に記載されるＡ群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合するヒト化抗体は、（１）配列番号５１および３９、１０５、５８、５５、１１５〜１２１および８９５〜９０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ１、（２）配列番号５２、１０６、５６および１２２〜１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ２、（３）配列番号５３、１０７〜１１３、８５９〜８８２、５７、１２５〜２５１および９０３〜１０３０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ３、（４）配列番号５４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ４を含むＶＨ領域を含む。特定の実施形態では、本明細書中に記載されるＡ群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合するヒト化抗体は、（１）配列番号９１、１０３１〜１０３７、７９および１０５９〜１０６１からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ１、（２）配列番号９２、１０３８〜１０４４、８０、２８４および１０６２〜１０６７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ２、（３）配列番号９３、１０４９〜１０５５、８１、１０６８、２８５および１０６９からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ３、（４）配列番号７８アミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ４を含むＶＬ領域を含む。特定の実施形態では、本明細書中に記載されるＡ群のＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質またはキメラタンパク質に結合するヒト化抗体は、ＶＨ領域およびＶＬ領域を含み、ＶＨ領域は、（１）配列番号５１、３９、１０５、５８、５５、１１５〜１２１および８９５〜９０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ１、（２）配列番号５２、１０６、５６および１２２〜１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ２、（３）配列番号５３、１０７〜１１３、８５９〜８８２、５７、１２５〜２５１および９０３〜１０３０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ３、および／または（４）配列番号５４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ４をさらに含み、ＶＬ領域は、（１）配列番号９１、１０３１〜１０３７、７９および１０５９〜１０６１からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ１、（２）配列番号９２、１０３８〜１０４４、８０、２８４および１０６２〜１０６７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ２、（３）配列番号９３、１０４９〜１０５５、８１、１０６８、２８５および１０６９からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ３、および／または（４）配列番号７８のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ４をさらに含む。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体であり、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する本明細書中に記載されるＶＨドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ、ＶＬドメインおよびＶＬ  ＣＤＲを含む。また、マウスモノクローナル抗体５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５Ａの誘導体を含む抗体であって、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体も提供する。当業者に公知の標準的な技術は、例えば、アミノ酸置換を生じる部位特異的突然変異誘発およびＰＣＲ媒介性突然変異誘発を含む、抗体またはその断片をコードするヌクレオチド配列に突然変異を導入するために使用され得る。特定の実施形態では、誘導体は、元の分子に対して２５個未満のアミノ酸置換、２０個未満のアミノ酸置換、１５個未満のアミノ酸置換、１０個未満のアミノ酸置換、５個未満のアミノ酸置換、４個未満のアミノ酸置換、３個未満のアミノ酸または２個未満のアミノ酸置換を含む。特定の実施形態では、誘導体は、１つ以上の予測される非必須アミノ酸残基において保存的アミノ酸置換がなされている。「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が、同様の電荷を有する側鎖を有するアミノ酸残基で置換されることを意味する。類似の電荷を有する側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該技術分野において定義されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β−分枝側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が挙げられる。あるいは、突然変異は、飽和突然変異誘発等によってコード配列の全部または一部にランダムに導入することができ、得られた突然変異体は、生物活性についてスクリーニングして、活性を保持する突然変異体を同定することができる。突然変異誘発の後、コードされたタンパク質を発現させることができ、タンパク質の活性を決定することができる。
【０２３８】
一つの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、マウスモノクローナル抗体５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａもしくは３０５Ａ、またはＶＨドメインもしくはＶＬドメイン等のそれらの抗原結合断片のアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一つの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、配列番号１２〜２９で示されるアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、表５〜３３に示されるアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。さらに別の実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、表５〜３３に示されるＶＨ  ＣＤＲのアミノ酸配列および／または表５〜３３に示されるＶＬ  ＣＤＲのアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％同一であるＶＨ  ＣＤＲおよび／またはＶＬ  ＣＤＲアミノ酸配列を含む。
【０２３９】
特定の実施形態では、本明細書において提供される方法に従って使用される抗体は、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、またはそのポリペプチド断片もしくはエピトープに対して高い親和性を有する。一つの実施形態では、本明細書において提供される方法に従って使用される抗体は、既知の抗体（例えば、本明細書の他の箇所で言及された市販のモノクローナル抗体）よりも高いＣ１０ｏｒｆ５４抗体に対する親和性を有する。特定の実施形態では、本明細書において提供される方法に従って使用される抗体は、本明細書中に記載される技術または当業者に公知の技術（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅアッセイ）によって評価された場合、公知の抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体よりも２〜１０倍（またはそれ以上）高いＣ１０ｏｒｆ５４抗原に対する親和性を有する。これらの実施形態によれば、抗体の親和性は、一つの実施形態では、ＢＩＡｃｏｒｅアッセイによって評価される。
【０２４０】
特定の実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、（１）表２および４〜１０に示されるＶＨおよび／またはＶＬドメインのいずれか１つをコードするヌクレオチド配列の相補体と、ストリンジェントな条件下（例えば、約４５℃で６×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）、それに続く約５０〜６５℃で０．２×ＳＳＣ／０．１％ＳＤＳでの１回以上の洗浄におけるフィルター結合ＤＮＡへのハイブリダイゼーション）、高度にストリンジェントな条件下（例えば、約４５℃で６×ＳＳＣ、それに続く約６８℃で０．１×ＳＳＣ／０．２％ＳＤＳでの１回以上の洗浄におけるフィルター結合核酸へのハイブリダイゼーション）、または当業者に公知の他のストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下（例えば、Ausubel, F.M. et al., eds., 1989, Current Protocols in Molecular Biology, Vol. I, Green Publishing Associates, Inc., and John Wiley & Sons, Inc., New York, pages 6.3.1-6.3.6および2.10.3）でハイブリダイズするヌクレオチド配列によってコードされるＶＨドメインのアミノ酸配列および／またはＶＬドメインのアミノ酸配列を含む。
【０２４１】
別の実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体は、表２および４〜１０に示されるＶＨ  ＣＤＲおよび／またはＶＬ  ＣＤＲのいずれか１つをコードするヌクレオチド配列の相補体と、ストリンジェントな条件下（例えば、約４５℃で６×ＳＳＣ、それに続く約５０〜６５℃で０．２×ＳＳＣ／０．１％ＳＤＳでの１回以上の洗浄におけるフィルター結合ＤＮＡへのハイブリダイゼーション）、高度にストリンジェントな条件下（例えば、約４５℃で６×ＳＳＣ、それに続く約６８℃で０．１×ＳＳＣ／０．２％ＳＤＳでの１回以上の洗浄におけるフィルター結合核酸へのハイブリダイゼーション）、または当業者に公知の他のストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下（例えば、Ausubel, F.M. et al., eds., 1989, Current Protocols in Molecular Biology, Vol. I, Green Publishing Associates, Inc., and John Wiley & Sons, Inc., New York, pages 6.3.1-6.3.6および2.10.3）でハイブリダイズするヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ  ＣＤＲのアミノ酸配列またはＶＬ  ＣＤＲのアミノ酸配列を含む。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、例えば、任意のタイプの分子を抗体に共有結合させることによって化学的に修飾される。例えば、限定されないが、抗体誘導体としては、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基／遮断基による誘導体化、タンパク質分解的切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質への結合等によって化学的に修飾される。多数の化学修飾のいずれもが、限定されないが、特定の化学的切断、アセチル化、製剤化、ツニカマイシンの代謝合成等を含む公知の技術によって行われる。さらに、抗体は、１つ以上のなどが挙げられるが、これらに限定されない既知の技術によって多数の化学修飾のいずれかを実施することができる。さらに、抗体は、１つ以上の非標準アミノ酸を含んでもよい。
【０２４３】
また、当業者に公知のフレームワーク領域（例えば、ヒトまたは非ヒト断片）を含むＣ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体も本明細書において提供される。フレームワーク領域は、例えば、天然に存在するフレームワーク領域またはコンセンサスフレームワーク領域であってもよい。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体のフレームワーク領域はヒトである（例えば、ヒトフレームワーク領域のリストについては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるChothia et al., 1998, J. Mol. Biol. 278:457-479を参照）。また、Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest (U.S. Department of Health and Human Services, Washington, D.C.) 5th ed.も参照。
【０２４４】
また、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗体であって、表５〜３３にも示されているものを含む、マウスモノクローナル抗体５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１、５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａもしくは３０５Ａの１つ以上のＣＤＲのアミノ酸配列またはそのヒト化変異体（例えば、表５〜１１のＶＨ  ＣＤＲまたはＶＬ  ＣＤＲ）、および以下の残基の１、２、３つまたはそれ以上のアミノ酸置換を有するヒトフレームワーク領域を含む：（ａ）マウス抗体フレームワーク（例えば、ドナー抗体フレームワーク）とヒト抗体フレームワーク（例えば、アクセプター抗体フレームワーク）との間で異なる希少なフレームワーク残基（rare framework residue）；（ｂ）ドナー抗体フレームワークとアクセプター抗体フレームワークとが異なる場合のＶｅｎｉｅｒゾーン（Venier zone）残基；（ｃ）ドナー抗体フレームワークとアクセプター抗体フレームワークとの間で異なるＶＨ／ＶＬ界面における鎖間パッキング（interchain packing）残基；（ｄ）ドナー抗体フレームワーク配列とアクセプター抗体フレームワーク配列との間、特にマウス抗体ＣＤＲループのカノニカルクラスの定義に重要なフレームワーク領域の間で異なるカノニカル残基；（ｅ）ＣＤＲに隣接する残基；（ｇ）抗原と相互作用することができる残基；（ｈ）ＣＤＲと相互作用することができる残基；（ｉ）ＶＨドメインとＶＬドメインとの間の接触残基。特定の実施形態では、上記で示された残基の１、２、３つまたはそれ以上に１つ以上のアミノ酸置換を有するヒトフレームワーク領域を含むＣ１０ｏｒｆ５４抗原に結合する抗体は、アンタゴニストＣ１０ｏｒｆ５４抗体である。特定の実施形態では、上記で示された残基の１、２、３またはそれ以上に１つ以上のアミノ酸置換を有するヒトフレームワーク領域を含むＣ１０ｏｒｆ５４抗原に結合する抗体は、アゴニストＣ１０ｏｒｆ５４抗体である。
【０２４５】
本明細書において提供される抗体は、限定されないが、合成抗体、モノクローナル抗体、組換え産生抗体、多重特異性抗体（二重特異性抗体を含む）、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体、キメラ抗体、イントラボディー、抗イディオタイプ（抗−Ｉｄ）抗体、および上記のいずれかの機能的断片を含む。非限定的な機能的断片の例としては、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）（例えば、単一特異性、二重特異性等を含む）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）断片、Ｆ（ａｂ）２断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ダイアボディー、トリアボディー、テトラボディーおよびミニボディーが含まれる。
【０２４６】
特に、本明細書において提供される抗体としては、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、例えばＣ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する抗原結合部位を含む分子を含む。本明細書において提供される免疫グロブリン分子は、免疫グロブリン分子の任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）またはサブクラスであり得る。
【０２４７】
抗体の変異体および誘導体には、Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する能力を保持する抗体機能性断片が含まれる。例示的な機能的フラグメントには、Ｆａｂフラグメント（抗原結合ドメインを含み、軽鎖、およびジスルフィド結合によって架橋された重鎖部分を含む抗体フラグメント）；Ｆａｂ’（Ｆａｂ、およびヒンジ領域を通る重鎖のさらなる部分を含む単一の抗結合ドメイン（anti-binding domain）を含む抗体フラグメント）；Ｆ（ａｂ’）２（重鎖のヒンジ領域内の鎖間ジスルフィド結合によって結合された２つのＦａｂ’分子であって、Ｆａｂ’分子は同一または異なるエピトープに対するものであり得る）；二重特異性Ｆａｂ（２つの抗原結合ドメインを有し、それぞれが異なるエピトープに対するものであり得るＦａｂ分子）；ｓＦｖ（１０〜２５個のアミノ酸の鎖によって連結された抗体の単一の軽鎖および重鎖の可変の抗原結合決定領域）としても知られている可変領域を含む一本鎖Ｆａｂ鎖；ジスルフィド結合Ｆｖ、またはｄｓＦｖ（ジスルフィド結合によって連結された抗体の単一の軽鎖および重鎖の可変の抗原結合決定領域）；ラクダ化ＶＨ（抗体の単一の重鎖の可変の抗原結合決定領域であって、ＶＨ界面のいくつかのアミノ酸が天然に存在するラクダ抗体の重鎖に見出されるものである）；二重特異性ｓＦｖ（２つの抗原結合ドメインを有し、その各々が異なるエピトープに対するものであり得るするｓＦｖまたはｄｓＦｖ分子）；ダイアボディー（第１のｓＦｖのＶＨドメインが第２のｓＦｖのＶＬドメインと組み合わされ、第１のｓＦｖのＶＬドメインが第２のｓＦｖのＶＨドメインと組み合わされたときに形成される二量体ｓＦｖ；ダイアボディーの２つの抗原結合領域は、同一または異なるエピトープに対するものであり得る）；およびトリアボディー（三量体化ｓＦｖ、ダイアボディーと同様の様式で形成されるが、３つの抗原結合ドメインが単一の複合体中に形成され、３つの抗原結合ドメインは同一または異なるエピトープに対するものであり得る）。抗体の誘導体には、抗体結合部位の１つ以上のＣＤＲ配列も含まれる。ＣＤＲ配列は、２つ以上のＣＤＲ配列が存在する場合、足場（scaffold）上で連結され得る。特定の実施形態では、抗体は一本鎖Ｆｖ（「ｓｃＦｖ」）を含む。ｓｃＦｖは、抗体のＶＨおよびＶＬドメインを含む抗体フラグメントであり、これらのドメインは単一のポリペプチド鎖に存在する。一般に、ｓｃＦｖポリペプチドは、ｓｃＦｖが抗原結合のための所望の構造を形成することを可能にする、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間のポリペプチドリンカーをさらに含む。ｓｃＦｖの総説については、The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds. Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)中のPluckthunを参照のこと。
【０２４８】
本明細書において提供される抗体は、単一特異性、二重特異性、三重特異性またはより大きな多重特異性であり得る。多重特異性抗体は、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチドの異なるエピトープに特異的であり得るか、またはＣ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、および異種ポリペプチドもしくは固体支持体材料等の異種エピトープの両方に特異的であり得る。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチドの所定のエピトープに対して単一特異性であり、他のエピトープに結合しない。
【０２４９】
本明細書においては、Ｃ１０ｏｒｆ５４抗原および異種ポリペプチドに結合する本明細書において提供される抗体を含む融合タンパク質も提供される。いくつかの実施形態では、抗体が融合される異種ポリペプチドは、細胞表面に発現されたＣ１０ｏｒｆ５４を有する細胞に抗体を標的化するために有用である。
【０２５０】
Ｃ１０ｏｒｆ５４抗原に結合する抗体のパネルも本明細書において提供される。特定の実施形態では、抗体のパネルは、異なる会合速度定数、異なる解離速度定数、Ｃ１０ｏｒｆ５４抗原に対する異なる親和性、および／またはＣ１０ｏｒｆ５４抗原に対する異なる特異性を有する。いくつかの実施形態では、パネルは、約１０、約２５、約５０、約７５、約１００、約１２５、約１５０、約１７５、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約５５０、約６００、約６５０、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０または約１０００種の抗体またはそれ以上を含むかまたはからなる。抗体のパネルは、例えば、ＥＬＩＳＡ等のアッセイのための、９６ウェルまたは３８４ウェルプレートで使用することができる。
【０２５１】
抗体複合体および融合タンパク質
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、診断薬、検出薬もしくは治療薬または任意の他の分子に結合または組換え融合される。複合抗体または組換え融合抗体は、例えば、特定の療法の有効性を決定する等の臨床試験手順の一部として、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患の発症、進展、進行および／または重症度をモニタリングまたは予知するために有用であり得る。
【０２５２】
このような診断および検出は、例えば、限定されないが、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼまたはアセチルコリンエステラーゼ等の様々な酵素；限定されないが、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチン等の補欠分子族；限定されないが、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロライドまたはフィコエリトリン等の蛍光物質；限定されないが、ルミノール等の発光物質；限定されないが、ルシフェラーゼ、ルシフェリンおよびエクオリン等の生物発光物質；限定されないが、アクリジニウム系化合物またはＨＡＬＯＴＡＧ等の化学発光物質；ヨウ素（１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉおよび１２１Ｉ）、炭素（１４Ｃ）、硫黄（３５Ｓ）、トリチウム（３Ｈ）、インジウム（１１５Ｉｎ、１１３Ｉｎ、１１２Ｉｎおよび１１１Ｉｎ）、テクネチウム（９９Ｔｃ）、タリウム（２０１Ｔｉ）、ガリウム（６８Ｇａ、６７Ｇａ）、パラジウム（１０３Ｐｄ）、モリブデン（９９Ｍｏ）、キセノン（１３３Ｘｅ）、フッ素（１８Ｆ）、１５３Ｓｍ、１７７Ｌｕ、１５９Ｇｄ、１４９Ｐｍ、１４０Ｌａ、１７５Ｙｂ、１６６Ｈｏ、９０Ｙ、４７Ｓｃ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１４２Ｐｒ、１０５Ｒｈ、９７Ｒｕ、６８Ｇｅ、５７Ｃｏ、６５Ｚｎ、８５Ｓｒ、３２Ｐ、１５３Ｇｄ、１６９Ｙｂ、５１Ｃｒ、５４Ｍｎ、７５Ｓｅ、１１３Ｓｎおよび１１７Ｓｎ等の放射性物質；および様々な陽電子放出断層撮影法を用いた陽電子放射金属、ならびに非放射性常磁性金属イオンを含む検出物質に抗体をカップリングさせることにより達成され得る。
【０２５３】
また、本明細書においては、治療部分（または１つ以上の治療部分）に結合または組換え融合された抗体、ならびにその使用も提供される。抗体は、細胞毒素、例えば細胞増殖抑制薬もしくは細胞破壊薬、治療薬または放射性金属イオン、例えばα−エミッター等の治療部分に結合または組換えにより融合され得る。細胞毒素または細胞毒性薬としては、細胞に有害な任意の薬物が挙げられる。治療部分には、限定されないが、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキセート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシルデカルバジン）；アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオエパクロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロトスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、およびシスジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）、およびシスプラチン）；アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（従来のダウノマイシン）およびドキソルビシン）；抗生物質（例えば、ｄアクチノマイシン（従来のアクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシンおよびアントラマイシン（ＡＭＣ））；オーリスタチン分子（例えば、オーリスタチンＰＨＥ、オーリスタチンＦ、モノメチルオーリスタチンＥ、ブリオスタチン１およびソラスタチン１０；参照によりその全体が本明細書中に組み込まれるWoyke et al., Antimicrob. Agents Chemother. 45:3580-4 (2001)、Mohammad et al., Anticancer Drugs, 12:735-40 (2001)、Wall et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 266:76-80 (1999)、Mohammad et al., Int. J. Oncol., 15:367-72 (1999)を参照のこと）；ホルモン（例えば、グルココルチコイド、プロゲスチン、アンドロゲンおよびエストロゲン）、ＤＮＡ修復酵素阻害剤（例えば、エトポシドまたはトポテカン）、キナーゼ阻害剤（例えば、化合物ＳＴ１５７１、メシル酸イマチニブ（Kantarjian et al., Clin Cancer Res., 8(7):2167-76 (2002)）；細胞毒性薬（例えば、パクリタキセル、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド（glucorticoids）、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロールおよびプロマイシン、ならびにこれらの類似体または相同体、ならびに米国特許第６，２４５，７５９号、同第６，３９９，６３３号、同第６，３８３，７９０号、同第６，３３５，１５６号、同第６，２７１，２４２号、同第６，２４２，１９６号、同第６，２１８，４１０号、同第６，２１８，３７２号、同第６，０５７，３００号、同第６，０３４，０５３号、同第５，９８５，８７７号、同第５，９５８，７６９号、同第５，９２５，３７６号、同第５，９２２，８４４号、同第５，９１１，９９５号、同第５，８７２，２２３号、同第５，８６３，９０４号、同第５，８４０，７４５号、同第５，７２８，８６８号、同第５，６４８，２３９号、同第５，５８７，４５９号に開示されたこれらの化合物）；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、��１１５７７７、ＢＭＳ−２１４６６２、および、例えば、米国特許第６，４５８，９３５号、同第６，４５１，８１２号、同第６，４４０，９７４号、同第６，４３６，９６０号、同第６，４３２，９５９号、同第６，４２０，３８７号、同第６，４１４，１４５号、同第６，４１０，５４１号、同第６，４１０，５３９号、同第６，４０３，５８１号、同第６，３９９，６１５号、同第６，３８７，９０５号、同第６，３７２，７４７号、同第６，３６９，０３４号、同第６，３６２，１８８号、同第６，３４２，７６５号、同第６，３４２，４８７号、同第６，３００，５０１号、同第６，２６８，３６３号、同第６，２６５，４２２号、同第６，２４８，７５６号、同第６，２３９，１４０号、同第６，２３２，３３８号、同第６，２２８，８６５号、同第６，２２８，８５６号、同第６，２２５，３２２号、同第６，２１８，４０６号、同第６，２１１，１９３号、同第６，１８７，７８６号、同第６，１６９，０９６号、同第６，１５９，９８４号、同第６，１４３，７６６号、同第６，１３３，３０３号、同第６，１２７，３６６号、同第６，１２４，４６５号、同第６，１２４，２９５号、同第６，１０３，７２３号、同第６，０９３，７３７号、同第６，０９０，９４８号、同第６，０８０，８７０号、同第６，０７７，８５３号、同第６，０７１，９３５号、同第６，０６６，７３８号、同第６，０６３，９３０号、同第６，０５４，４６６号、同第６，０５１，５８２号、同第６，０５１，５７４号、および同第６，０４０，３０５号により開示されたもの）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、カンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、ＧＧ−２１１（ＧＩ１４７２１１）、ＤＸ−８９５１ｆ、ＩＳＴ−６２２、ルビテカン、ピラゾロアクリジン、ＸＲ−５０００、セイントピン、ＵＣＥ６、ＵＣＥ１０２２、ＴＡＮ−１５１８Ａ、ＴＡＮ１５１８Ｂ、ＫＴ６００６、ＫＴ６５２８、ＥＤ−１１０、ＮＢ−５０６、ＥＤ−１１０、ＮＢ−５０６およびレベッカマイシン）；ブルガリン；Ｈｏｅｓｃｈｔ染料３３３４２およびＨｏｅｃｈｓｔ染料３３２５８等のＤＮＡマイナーグルーブバインダー；ニチジン；ファガロニン；エピベルベリン；コラリン；β−ラパコン；ＢＣ−４−１；ビスホスホネート（例えば、アレンドロネート、シマドロンテ（cimadronte）、クロドロネート（clodronate）、チルドロネート（tiludronate）、エチドロネート（etidronate）、イバンドロネート（ibandronate）、ネリドロネート（neridronate）、オルパンドロネート（olpandronate）、リセドロネート（risedronate）、ピリドロネート（piridronate）、パミドロネート（pamidronate）、ゾレンドロネート（zolendronate））；アンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、米国特許第６，２７７，８３２号、同第５，９９８，５９６号、同第５，８８５，８３４号、同第５，７３４，０３３号および同第５，６１８，７０９号に開示されているもの）；アデノシンデアミナーゼ阻害剤（例えば、フルダラビンリン酸および２−クロロデオキシアデノシン）；イブリツモマブチウキセタン（Zevalin（登録商標））；トシツモマブ（Bexxar（登録商標））、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、包接体（clathrate）およびプロドラッグが含まれる。
【０２５４】
さらに、本明細書において提供される抗体は、所定の生物学的応答を変更する治療部分または薬物部分に結合または組換え融合され得る。治療部分または薬物部分は、古典的化学療法薬に限定されると解釈されるべきではない。例えば、薬物部分は、所望の生物学的活性を有するタンパク質、ペプチドまたはポリペプチドであり得る。このようなタンパク質としては、例えば、アブリン、リシンＡ、シュードモナス外毒素、コレラ毒素またはジフテリア毒素等の毒素；腫瘍壊死因子、γ−インターフェロン、α−インターフェロン、神経成長因子、血小板由来増殖因子、組織プラスミノーゲンアクチベーター、アポトーシス薬、例えば、ＴＮＦ−γ、ＴＮＦ−γ、ＡＩＭ  Ｉ（国際公開第９７／３３８９９号を参照）、ＡＩＭ  ＩＩ（国際公開第９７／３４９１１号を参照）、Ｆａｓリガンド（Takahashi et al., 1994, J. Immunol., 6:1567-1574を参照）およびＶＥＧＦ（国際公開第９９／２３１０５号を参照）、抗血管新生剤、例えば、アンジオスタチン、エンドスタチンまたは凝固経路の成分（例えば、組織因子）等のタンパク質；または、例えば、リンホカイン（例えば、インターフェロンγ、インターロイキン−１（「ＩＬ−１」）、インターロイキン−２（「ＩＬ−２」）、インターロイキン−５（「ＩＬ−５」）、インターロイキン−６（「ＩＬ−６」）、インターロイキン−７（「ＩＬ−７」）、インターロイキン−９（「ＩＬ−９」）、インターロイキン−１０（「ＩＬ−１０」）、インターロイキン−１２（「ＩＬ−１２」）、インターロイキン−１５（「ＩＬ−１５」）、インターロイキン−２３（ＩＬ−２３）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（「ＧＭ−ＣＳＦ」）および顆粒球コロニー刺激因子（「Ｇ−ＣＳＦ」）等のリンホカイン、または増殖因子（例えば、成長ホルモン（「ＧＨ」））、または凝固剤（例えば、カルシウム、ビタミンＫ、限定されないが、Ｈａｇｅｍａｎ因子（因子ＸＩＩ）、高分子量キニノゲン（ＨＭＷＫ）、プレカリクレイン（ＰＫ）、凝固タンパク質因子ＩＩ（プロトロンビン）、因子Ｖ、ＸＩＩａ、ＶＩＩＩ、ＸＩＩＩａ、ＸＩ、ＸＩａ、ＩＸ、ＩＸａ、Ｘ、リン脂質、およびフィブリンモノマー等の組織因子等の生物学的応答修飾物質を含み得る。
【０２５５】
本明細書においては、異種タンパク質またはポリペプチド（またはその断片、例えば、約１０個、約２０個、約３０個、約４０個、約５０個、約６０個、約７０個、約８０個、約９０個または約１００個のアミノ酸のポリペプチド）のポリペプチド）に組換えにより融合または化学的に結合（共有結合または非共有結合）されて融合タンパクを生成する抗体、ならびにその使用も提供される。特に、本明細書においては、本明細書において提供される抗体の抗原結合断片（例えば、Ｆａｂ断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、Ｆ（ａｂ）２断片、ＶＨドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ、ＶＬドメインまたはＶＬ  ＣＤＲ）および異種タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドを含む融合タンパク質が提供される。一つの実施形態では、抗体が融合される異種タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドは、Ｃ１０ｏｒｆ５４またはＣ１０ｏｒｆ５４受容体を発現する細胞等の特定の細胞型に抗体を標的化するために有用である。例えば、特定の細胞型（例えば、免疫細胞）によって発現される細胞表面受容体に結合する抗体は、本明細書において提供される改変された抗体に融合または結合され得る。
【０２５６】
複合または融合タンパク質は、本明細書中に記載される本明細書において提供される任意の抗体および異種ポリペプチドを含み得る。一つの実施形態では、本明細書において提供される複合または融合タンパク質は、表２に示されるマウスモノクローナル抗体５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１，５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａまたは３０５ＡのＶＨドメインまたはＶＬドメインのいずれか、および異種ポリペプチドを含む。別の実施形態では、本明細書において提供される複合または融合タンパク質は、表５〜３３に示されるＶＨドメインのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＨドメイン、および／または表５〜３３に示されるＶＬドメインのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＬドメイン、および異種ポリペプチドを含む。別の実施形態では、本明細書において提供される複合または融合タンパク質は、表５〜３３に示されるＶＨ  ＣＤＲのいずれか１つのアミノ酸配列を有する１つ以上のＶＨ  ＣＤＲおよび異種ポリペプチドを含む。別の実施形態では、複合または融合タンパク質は、表５〜３３に示されるＶＬ  ＣＤＲのいずれか１つのアミノ酸配列を有する１つ以上のＶＬ  ＣＤＲおよび異種ポリペプチドを含む。別の実施形態では、本明細書において提供される複合または融合タンパク質は、表５〜３３に示される少なくとも１つのＶＨドメインおよび少なくとも１つのＶＬドメイン、ならびに異種ポリペプチドを含む。さらに別の実施形態では、本明細書において提供される複合または融合タンパク質は、表５〜３３に示される少なくとも１つのＶＨ  ＣＤＲおよび少なくとも１つのＶＬ  ＣＤＲ、ならびに異種ポリペプチドを含む。
また、本明細書においては、治療部分（または１つ以上の治療部分）に結合または組換え融合された抗体、ならびにその使用も提供される。抗体は、細胞毒素、例えば細胞増殖抑制薬もしくは細胞破壊薬、治療薬または放射性金属イオン、例えばα−エミッター等の治療部分に結合または組換えにより融合され得る。細胞毒素または細胞毒性薬と
【０２５７】
さらに、本明細書において提供される抗体は、放射性金属イオン、例えば、２１３Ｂｉのようなα−エミッター、または、限定されないが、１３１Ｉｎ、１３１ＬＵ、１３１Ｙ、１３１Ｈｏ、１３１Ｓｍを含む放射性金属イオンをポリペプチドに結合させるのに有用な大環状キレート剤等の治療部分に結合し得る。特定の実施形態では、大環状キレート剤は、リンカー分子を介して抗体に結合することができる１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸（ＤＯＴＡ）である。そのようなリンカー分子は、当該技術分野において一般的に知られており、Denardo et al., 1998, Clin Cancer Res. 4(10):2483-90、 Peterson et al., 1999, Bioconjug. Chem. 10(4):553-7およびZimmerman et al., 1999, Nucl. Med. Biol. 26(8):943-50に記載されている。
【０２５８】
さらに、本明細書において提供される抗体は、精製を容易にするためにペプチド等のマーカー配列に融合され得る。特定の実施形態では、マーカーアミノ酸配列は、とりわけ、市販されているｐＱＥベクター（ＱＩＡＧＥＮ社製）中に提供されるタグ等の６−ヒスチジンペプチドである。Gentz et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:821-824に記載されているように、例えば、６−ヒスチジンは、融合タンパク質の簡便な精製を提供する。精製に有用な他のペプチドタグとしては、限定されないが、インフルエンザ赤血球凝集素タンパク質（Wilson et al., 1984, Cell 37:767）に由来するエピトープに対応する赤血球凝集素（「ＨＡ」）タグ、および「ＦＬＡＧ」タグが挙げられる。
【０２５９】
抗体に治療部分（ポリペプチドを含む）を融合または結合させる方法は公知であり、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるMonoclonal Antibodies And Cnancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985)中のArnon et al., “Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy”；Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987)中のHellstrom et al., “Antibodies For Drug Delivery”；Monoclonal Antibodies 84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985)中のThorpe, “Antibody Carriers Of Cyitotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review”；Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin et al. (eds.), pp. 303-16 (Academic Press 1985)中の“Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabled Antibody In Cancer Therapy”、Thorpe et al., 1982, Immunol. Rev. 62:119-58；米国特許第５，３３６，６０３号、同第５，６２２，９２９号、同第５，３５９，０４６号、同第５，３４９，０５３号、同第５，４４７，８５１号、同第５，７２３，１２５号、同第５，７８３，１８１号、同第５，９０８，６２６号、同第５，８４４，０９５号および同第５，１１２，９４６号；ＥＰ３０７，４３４；ＥＰ３６７，１６６；ＥＰ３９４，８２７；国際公開第９１／０６５７０号、同第９６／０４３８８号、同第９６／２２０２４号、同第９７／３４６３１号および同第９９／０４８１３号；Ashkenazi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:10535-10539,1991；Traunecker et al., Nature, 331:84-86, 1988； Zheng et al., J. Immunol., 154:5590-5600, 1995；Vil et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:11337-11341, 1992を参照のこと。
【０２６０】
融合タンパク質は、例えば、遺伝子シャッフリング、モチーフシャッフリング、エクソンシャッフリングおよび／またはコドンシャッフリング（まとめて「ＤＮＡシャッフリング」と呼ばれる）の技術によって生成され得る。ＤＮＡシャッフリングを用いて、本明細書において提供される抗体（例えば、より高い親和性およびより低い解離速度を有する抗体）の活性を変化させることができる。概して、米国特許第５，６０５，７９３号、同第５，８１１，２３８号、同第５，８３０，７２１号、同第５，８３４，２５２号および同第５，８３７，４５８号；Patten et al., 1997, Curr. Opinion Biotechnol. 8:724-33；Harayama, 1998, Trends Biotechnol. 16(2):76-82；Hansson et al., 1999, J. Mol. Biol. 287:265-76；およびLorenzo and Blasco, 1998, Biotechniques 24(2):308-313（これらの特許および刊行物のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照のこと。抗体またはコードされた抗体は、エラープローンＰＣＲ（error-prone PCR）、ランダムヌクレオチド挿入または組換え前の他の方法によるランダム突然変異誘発に供されることによって改変され得る。本明細書において提供される抗体をコードするポリヌクレオチドは、１つ以上の異種分子の１つ以上の構成要素、モチーフ、区域（section）、部分、ドメイン、断片等と組換えられ得る。
【０２６１】
本明細書において提供される抗体は、第２の抗体と結合して、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第４，６７６，９８０号に記載されているような抗体ヘテロ複合体を形成することもできる。
【０２６２】
所望の予防効果または治療効果を達成するために、Ｃ１０ｏｒｆ５４抗原に結合する本明細書において提供される抗体に結合または組換え融合された治療成分または薬剤が選択されるべきである。特定の実施形態では、抗体は修飾抗体である。臨床医または他の医療関係者は、本明細書において提供される抗体にどの治療部分または薬剤を結合させるかまたは組換えにより融合させるかを決定する際には、疾患の性質、疾患の重篤度および対象の状態を考慮する必要がある。
【０２６３】
本明細書において提供される抗体は、標的抗原のイムノアッセイまたは精製に特に有用な固体支持体に結合されてもよい。このような固体支持体としては、限定されないが、ガラス、セルロース、ポリアクリルアミド、ナイロン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニルまたはポリプロピレンが挙げられる。
【０２６４】
抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）
いくつかの実施形態では、本明細書において、以下の式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の抗体−薬物複合体またはその薬学的に許容可能な塩を含む抗体−薬物複合体が提供される：
【化９】
0006800853.tif 000147
［式中、
Ａは抗体または抗体断片であり、
２つの示されたシステイン残基は、Ａ中の開いたシステイン−システインジスルフィド結合由来であり、
各ＸおよびＸ’は独立してＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ１であり、Ｒ１はＣ１−６アルキルであり、
Ｗａは、＝Ｎ−、＝ＣＨ−、＝ＣＨＣＨ２−、＝Ｃ（Ｒ２）−または＝ＣＨＣＨ（Ｒ２）−であり、Ｗｂは、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ２）−または−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ２）−であり、Ｒ１およびＲ２は独立してＣ１−６アルキルであり、
ＣＴＸは細胞毒素であり、
Ｒは任意の化学基であるか、またはＲは存在せず、
各Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は独立して−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−（ＣＨ２）ｑ−、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−、−ＯＣＨ（ＣＨ２Ｏ−）２、−（ＡＡ）ｒ−、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、非置換フェニレニル、ならびにハロ、ＣＦ３−、ＣＦ３Ｏ−、ＣＨ３Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ−、−ＮＨ２、−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２およびＣ１−３アルキルからなる群から選択される１または２個の置換基により置換されたフェニレニルからなる群から選択されるリンカーであり、
ａ、ｂおよびｃは、それぞれ独立して０、１、２または３の整数であり、ａ、ｂまたはｃの少なくとも１つは１であり、
各ｋおよびｋ’は独立して０または１の整数であり、
各ｐは独立して１〜１４の整数であり、
各ｑは独立して１〜１２の整数であり、
各ＡＡは独立してアミノ酸であり、
各ｒは１〜１２であり、
ｍは１〜４の整数であり、
ｎは１〜４の整数であり、かつ
0006800853.tif 000148
の結合は、単結合または二重結合を表す］。
【０２６５】
式（Ｉｂ）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、Ｒは、本明細書中で定義されるＷ、（Ｌ１）ａ、（Ｌ２）ｂ、（Ｌ３）ｃ、Ｚ、Ｗ−（Ｌ１）ａ−（Ｌ２）ｂ−（Ｌ３）ｃ、（Ｌ１）ａ−（Ｌ２）ｂ−（Ｌ３）ｃ−ＺおよびＷ−（Ｌ１）ａ−（Ｌ２）ｂ−（Ｌ３）ｃ−Ｚからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒは、Ｗ、（Ｌ１）ａ、（Ｌ２）ｂ、（Ｌ３）ｃおよびＷ−（Ｌ１）ａ−（Ｌ２）ｂ−（Ｌ３）ｃからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒは、Ｚ、（Ｌ１）ａ−（Ｌ２）ｂ−（Ｌ３）ｃ−ＺおよびＷ−（Ｌ１）ａ−（Ｌ２）ｂ−（Ｌ３）ｃ−Ｚからなる群から選択される。
【０２６６】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、ｎは２の整数である（例えば、２つの重鎖−軽鎖鎖間ジスルフィド結合）。特定の実施形態では、ｎは３の整数である（例えば、２つの重鎖−軽鎖鎖間ジスルフィド結合および１つのヒンジ重鎖−重鎖鎖間ジスルフィド結合）。特定の実施形態では、ｎは４の整数である（例えば、２つの重鎖−軽鎖鎖間ジスルフィド結合および２つのヒンジ重鎖−重鎖鎖間ジスルフィド結合）。
【０２６７】
式（Ｉｂ）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、Ｒは検出可能なプローブである。特定の実施形態では、Ｒは蛍光色素分子、発色団、放射性標識、酵素、リガンド、抗体または抗体断片である。特定の実施形態では、Ｒはリガンド（例えば、前立腺特異的膜抗原等の腫瘍細胞、またはＨＩＶ感染細胞等のウイルス感染細胞上の受容体に特異的なリガンド）である。
【０２６８】
式（Ｉｂ）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、Ｒは、アミド、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミド、カルバメート、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバメート、アミン、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミン、エーテル、チオエーテル、尿素、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）尿素またはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）尿素結合を介してリンカー分子の残部と結合する。
【０２６９】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、各Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は独立して−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−、−ＯＣＨ（ＣＨ２Ｏ−）２、−（ＡＡ）ｒ−、非置換フェニルレニル、ならびにハロ、ＣＦ３−、ＣＦ３Ｏ−、ＣＨ３Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ−、−ＮＨ２、−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２およびＣ１−３からなる群から選択される１または２個の置換基で置換されたフェニレニルであり、ａ、ｂおよびｃは、それぞれ独立して０または１であり、ｐおよびｒは独立して１、２または３である。特定の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３の１つ以上は、−（ＡＡ）ｒ−であり、−（ＡＡ）ｒ−はＶａｌＣｉｔ（例えば、第１のアミノ酸はバリンであり、第２のアミノ酸はシトルリンであり、ｒは１である）。特定の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３の１つ以上は−（ＡＡ）ｒ−であり、（ＡＡ）ｒ−はＶａｌＡｌａである（例えば、第１のアミノ酸はバリンであり、第２のアミノ酸はアラニンであり、ｒは１である）。特定の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３の１つ以上は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−ＮＨ２で置換されたフェニルレニルである。特定の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３の１つ以上は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−ＮＨ−で置換されたフェニルレニルである。特定の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３の１つ以上は、−ＯＣ（Ｏ）−および−ＮＨ−で置換されたフェニルレニルである。特定の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３の１つ以上は、−Ｏ−および−ＮＨ−で置換されたフェニルレニルである。特定の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３の１つ以上は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｏ−で任意に置換されたパラアミノベンジル（ＰＡＢ）である。特定の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、Ｌ２は存在せず、Ｌ３は存在せず、ＣＴＸはアミド結合を介して（Ｌ１）ａ−（Ｌ２）ｂ−（Ｌ３）ｃと結合している。特定の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、Ｌ２は−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ３は存在せず、ＣＴＸはアミド結合を介して（Ｌ１）ａ−（Ｌ２）ｂ−（Ｌ３）ｃと結合している
。特定の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−であり、Ｌ２は−（ＣＨ２）ｑ−であり、Ｌ３は存在せず、ＣＴＸはアミド結合を介して（Ｌ１）ａ−（Ｌ２）ｂ−（Ｌ３）ｃと結合している。特定の実施形態では、各Ｌ１は、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−からなる群から独立して選択され、Ｌ２は存在せず、Ｌ３は存在せず、ＣＴＸはアミド結合を介して（Ｌ１）ａ−（Ｌ２）ｂ−（Ｌ３）ｃと結合している。特定の実施形態では、各Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から独立して選択され、Ｌ２はＶａｌ−Ｃｉｔであり、Ｌ３はＰＡＢであり、ＣＴＸはアミド結合を介して（Ｌ１）ａ−（Ｌ２）ｂ−（Ｌ３）ｃと結合している。特定の実施形態では、各Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−および−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ２はＶａｌ−Ｃｉｔであり、Ｌ３はＰＡＢであり、ＣＴＸはアミド結合を介して（Ｌ１）ａ−（Ｌ２）ｂ−（Ｌ３）ｃと結合している。特定の実施形態では、各Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｑ−、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−および−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ２はＶａｌ−Ａｌａであり、Ｌ３はＰＡＢであり、ＣＴＸはアミド結合を介して（Ｌ１）ａ−（Ｌ２）ｂ−（Ｌ３）ｃと結合している。
【０２７０】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、ＣＴＸは、チューブリン安定化剤、チューブリン不安定化剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡマイナーグルーブバインダー、ＤＮＡインターカレーター、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ジャイレース阻害剤、タンパク質合成阻害剤、プロテオソーム阻害剤および代謝拮抗剤からなる群から選択される。
【０２７１】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、ＣＴＸは化学療法薬である。当業者であれば、例えば、Chu, E., DeVite, V.T., 2012, Physicians' Cancer Chemotherapy Drug Manual 2012 (Jones & Bartlett Learning Oncology)および同様の文献に開示されているような適切な化学療法薬を理解するであろう。
【０２７２】
特定の実施形態では、ＣＴＸは、任意のＦＤＡ承認化学療法薬であり得る。特定の実施形態では、ＣＴＸは、癌治療に利用可能な任意のＦＤＡ承認化学療法薬であり得る。
【０２７３】
特定の実施形態では、ＣＴＸは、アルキル化剤、アントラサイクリン、細胞骨格破壊剤（タキサン）、エポチロン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ）、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、キナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、ヌクレオチド類似体、ペプチド抗生物質、白金系薬剤、レチノイド、ビンカアルカロイドまたはその誘導体、および放射性同位体からなる群から選択される。
【０２７４】
特定の実施形態では、ＣＴＸは、アクチノマイシン、全トランスレチノイン酸、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イマチニブ、イリノテカン、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンからなる群より選択される。
【０２７５】
特定の実施形態では、ＣＴＸは、チューブリン安定化剤、チューブリン不安定化剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡマイナーグルーブバインダー、ＤＮＡインターカレーター、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ジャイレース阻害剤、タンパク質合成阻害剤、プロテオソーム阻害剤および代謝拮抗剤からなる群から選択される。
【０２７６】
特定の実施形態では、ＣＴＸは、アクチノマイシンＤ、アモナフィド、オーリスタチン、ベンゾフェノン、ベンゾチアゾール、カリケアマイシン、カンプトテシン、ＣＣ−１０６５（ＮＳＣ２９８２２３）、セマドチン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ドラスタチン、ドキソルビシン、エリナフィド、エムタンシン（ＤＭ１）、エトポシド、ＫＦ−１２３４７（レイナマイシン）、メイタンシノイド、メトトレキセート、ミトキサントロン、ノコダゾール、プロテオソーム阻害剤１（ＰＳＩ１）、ロリジンＡ、Ｔ−２トキシン（トリコテセン類似体）、タキソール、チューブリシン、Velcade（登録商標）およびビンクリスチンからなる群から選択される。特定の実施形態では、ＣＴＸは、アウリスタチン、カリケアマイシン、メイタンシノイドまたはチューブリシンである。
【０２７７】
特定の実施形態では、細胞毒素は、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、カリケアマイシン、ドキソルビシン、カンプトテシン、デュオカルマイシン、ＤＭ１、ＤＭ４、メイタンシノイドまたはチューブリシンである。特定の実施形態では、ＣＴＸは、オーリスタチン、ＰＤＢ、カリケアマイシン、ドキソルビシン、カンプトテシン、デュオカルマイシン、ＤＭ１、ＤＭ４、メイタンシノイドまたはチューブリシンである。特定の実施形態では、ＣＴＸは、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）およびモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）等のオーリスタチンである。特定の実施形態では、細胞毒素はＰＢＤである。
【０２７８】
特定の実施形態では、ＣＴＸは、ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦ、ＰＤＢ、カリケアマイシンγ、メルタンシンまたはチューブリシンＴ２である。
【０２７９】
特定の実施形態では、ＣＴＸはＭＭＡＥまたはＭＭＡＦであり、その構造は以下に示される：
【化１０】
0006800853.tif 000149
【０２８０】
特定の実施形態では、ＣＴＸは、下記群から選択されるＰＤＢである：
【化１１】
0006800853.tif 000150
【０２８１】
特定の実施形態では、ＣＴＸはチューブリンＴ２である。
【０２８２】
特定の実施形態では、ＣＴＸはチューブリシンＴ３またはチューブリシンＴ４であり、その構造は以下に示される：
【化１２】
0006800853.tif 000151
【０２８３】
いくつかの実施形態では、本明細書において、以下の式（Ｉｃ）の抗体−薬物複合体を含む抗体−薬物複合体またはその薬学的に許容可能な塩が提供される：
【化１３】
0006800853.tif 000152
［式中、
Ａは抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体であり、任意にヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体であり、
２つの示されたシステイン残基は、Ａ中の開いたシステイン−システインジスルフィド結合由来であり、
Ｌは切断可能または切断不可能なリンカーであり、
ＣＴＸは、アミド結合、カルバメート結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合またはエステル結合によりＬと結合しており、
0006800853.tif 000153
の結合は、単結合または二重結合を表し、かつ
ｎは１〜４の整数である］。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、本明細書において、以下の式（Ｉｃ１）の抗体−薬物複合体を含む抗体−薬物複合体またはその薬学的に許容可能な塩が提供される：
【化１４】
0006800853.tif 000154
［式中、
Ａは抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体であり、任意にヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体であり、
２つの示されたシステイン残基は、Ａ中の開いたシステイン−システインジスルフィド結合由来であり、
Ｌは切断可能または切断不可能なリンカーであり、
ＣＴＸは、アミド結合、カルバメート結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合またはエステル結合によりＬと結合しており、
ｎは１〜４の整数である］。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、本明細書において、以下の式（Ｉｃ２）の抗体−薬物複合体を含む抗体−薬物複合体またはその薬学的に許容可能な塩が提供される：
【化１５】
0006800853.tif 000155
［式中、
Ａは抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体であり、任意にヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体であり、
２つの示されたシステイン残基は、Ａ中の開いたシステイン−システインジスルフィド結合由来であり、
Ｌは切断可能または切断不可能なリンカーであり、
ＣＴＸは、アミド結合、カルバメート結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合またはエステル結合によりＬと結合しており、
ｎは１〜４の整数である］。
【０２８６】
式（Ｉｃ）、（Ｉｃ１）または（Ｉｃ２）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、Ａ中の開いたシステイン−システインジスルフィド結合は、鎖間ジスルフィド結合である。特定の実施形態では、Ａ中の開いたシステイン−システインジスルフィド結合が鎖間ジスルフィド結合であり、ｎが４である（例えば、２つの重鎖−軽鎖鎖間ジスルフィド結合および２つのヒンジ重鎖−重鎖鎖間ジスルフィド結合）。特定の実施形態では、Ａ中の開いたシステイン−システインジスルフィド結合が鎖間ジスルフィド結合であり、ｎが３である（例えば、２つの重鎖−軽鎖鎖間ジスルフィド結合および１つのヒンジ重鎖−重鎖鎖間ジスルフィド結合）。特定の実施形態では、Ａ中の開いたシステイン−システインジスルフィド結合が鎖間ジスルフィド結合であり、ｎが２である（例えば、２つの重鎖−軽鎖鎖間ジスルフィド結合）。
【０２８７】
式（Ｉｃ）、（Ｉｃ１）または（Ｉｃ２）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、ＣＴＸは、オーリスタチン、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＤＢ）、カリケアマイシン、ドキソルビシン、カンプトテシン、デュオカルマイシン、ＤＭ１、ＤＭ４、メイタンシノイドまたはチューブリシンであり、ＣＴＸは、アミド結合、カルバメート結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合またはエステル結合によってＬに結合している。特定の実施形態では、ＣＴＸは、アミド結合またはカルバメート結合によってＬと結合したオーリスタチンである。特定の実施形態において、ＣＴＸは、アミド結合によってＬと結合したＭＭＡＦである。特定の実施形態では、ＣＴＸは、カルバメート結合によってＬと結合したＭＭＡＥである。特定の実施形態では、ＣＴＸは、アミド結合またはカルバメート結合によってＬと結合したＰＢＤである。
【０２８８】
式（Ｉｃ）、（Ｉｃ１）または（Ｉｃ２）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、Ｌは切断不可能なリンカーである。
【０２８９】
式（Ｉｃ）、（Ｉｃ１）または（Ｉｃ２）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、Ｌは：
−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）−、または
−（ＣＨ２ＣＨ２）（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−であり、
ｍは５〜１１の整数であり、ｐは１〜３の整数である。
【０２９０】
式（Ｉｃ）、（Ｉｃ１）または（Ｉｃ２）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、Ｌは切断可能なリンカーである。
【０２９１】
式（Ｉｃ）、（Ｉｃ１）または（Ｉｃ２）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、Ｌは：
−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−Ｃ（Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−Ｃ（Ｏ）−、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−Ｃ（Ｏ）−
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−Ｃ（Ｏ）−、
−（ＣＨ２ＣＨ２）（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−Ｃ（Ｏ）−、または
−（ＣＨ２ＣＨ２）（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−Ｃ（Ｏ）−であり、
ｍは５〜１１の整数であり、ｐは１〜３の整数であり、かつ、
ＰＡＢは以下の構造を有する：
【化１６】
0006800853.tif 000156
【０２９２】
式（Ｉｃ）、（Ｉｃ１）または（Ｉｃ２）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、ＣＴＸはオーリスタチンである。特定の実施形態では、ＣＴＸはＭＭＡＦである。特定の実施形態では、ＣＴＸはＭＭＡＥである。特定の実施形態では、ＣＴＸはＰＤＢである。
【０２９３】
式（Ｉｃ）、（Ｉｃ１）または（Ｉｃ２）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、ｎは２、３または４である。
【０２９４】
式（Ｉｃ）、（Ｉｃ１）または（Ｉｃ２）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、ＣＴＸはＭＭＡＦであり、Ｌは−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−である。特定の実施形態では、ＣＴＸはＭＭＡＥであり、Ｌは−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である。ＣＴＡＢはＰＢＤであり、Ｌは−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＯＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である。
【０２９５】
特定の実施形態では、抗体−薬物複合体は以下の式を有する：
【化１７】
0006800853.tif 000157
【０２９６】
特定の実施形態では、抗体−薬物複合体は以下の式を有する：
【化１８】
0006800853.tif 000158
【０２９７】
特定の実施形態では、抗体−薬物複合体は以下の式を有する：
【化１９】
0006800853.tif 000159
【０２９８】
特定の実施形態では、抗体−薬物複合体は以下の式を有する：
【化２０】
0006800853.tif 000160
【０２９９】
特定の実施形態では、抗体−薬物複合体は以下の式の１つを有する：
【化２１】
0006800853.tif 000161
【０３００】
特定の実施形態では、抗体−薬物複合体は以下の式の１つを有する：
【化２２】
0006800853.tif 000162
【０３０１】
いくつかの実施形態では、本明細書において、以下の式（Ｉｄ）の抗体−薬物複合体が提供される：
【化２３】
0006800853.tif 000163
［式中、
Ｌは切断可能または切断不可能なリンカーであり、
ＣＴＸは、アミド結合、カルバメート結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合またはエステル結合によりＬと結合している細胞毒素であり、
Ｓｘは第１のシステイン残基に由来する硫黄原子であり、Ｓｙは第２のシステイン残基に由来する硫黄原子であり、第１のシステイン残基および第２のシステイン残基は多鎖抗体の異なる鎖および／または同じ鎖に由来し、
0006800853.tif 000164
の結合は、単結合または二重結合を表し、かつ
ｎは１〜４の整数である］。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、本明細書において、以下の式（Ｉｄ１）の抗体−薬物複合体が提供される：
【化２４】
0006800853.tif 000165
［式中、
Ｌは切断可能または切断不可能なリンカーであり、
ＣＴＸは、アミド結合、カルバメート結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合またはエステル結合によりＬと結合している細胞毒素であり、
Ｓｘは第１のシステイン残基に由来する硫黄原子であり、Ｓｙは第２のシステイン残基に由来する硫黄原子であり、第１のシステイン残基および第２のシステイン残基は多鎖抗体の異なる鎖および／または同じ鎖に由来し、かつ
ｎは１〜４の整数である］。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、本明細書において、以下の式（Ｉｄ２）の抗体−薬物複合体が提供される：
【化２５】
0006800853.tif 000166
［式中、
Ｌは切断可能または切断不可能なリンカーであり、
ＣＴＸは、アミド結合、カルバメート結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合またはエステル結合によりＬに結合している細胞毒素であり、
Ｓｘは第１のシステイン残基に由来する硫黄原子であり、Ｓｙは第２のシステイン残基に由来する硫黄原子であり、第１のシステイン残基および第２のシステイン残基は多鎖抗体の異なる鎖および／または同じ鎖に由来し、かつ
ｎは１〜４の整数である］。
【０３０４】
式（Ｉｄ）、（Ｉｄ１）または（Ｉｄ２）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、ＣＴＸはオーリスタチン、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＤＢ）、カリケアマイシン、ドキソルビシン、カンプトテシン、デュオカルマイシン、ＤＭ１、ＤＭ４、メイタンシノイド、メイタンシノイドまたはチューブリシンであり、ＣＴＸは、アミド結合、カルバメート結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合またはエステル結合によってＬに結合している。特定の実施形態では、ＣＴＸは、アミド結合またはカルバメート結合によってＬと結合したオーリスタチンである。特定の実施形態において、ＣＴＸは、アミド結合によってＬと結合したＭＭＡＦである。特定の実施形態では、ＣＴＸは、カルバメート結合によってＬと結合したＭＭＡＥである。特定の実施形態では、ＣＴＸは、アミド結合またはカルバメート結合によってＬと結合したＰＢＤである
【０３０５】
式（Ｉｄ）、（Ｉｄ１）または（Ｉｄ２）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、多鎖抗体は２つの重鎖および２つの軽鎖を含む。
【０３０６】
式（Ｉｄ）、（Ｉｄ１）または（Ｉｄ２）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、第１のシステイン残基は多鎖抗体の第１の重鎖に由来し、第２のシステイン残基は第２の重鎖に由来する。
【０３０７】
式（Ｉｄ）、（Ｉｄ１）または（Ｉｄ２）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、第１のシステイン残基は多鎖抗体の重鎖に由来し、第２のシステイン残基は軽鎖に由来する。
【０３０８】
式（Ｉｄ）、（Ｉｄ１）または（Ｉｄ２）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、第１および第２のシステイン残基は、多鎖抗体の同じ重鎖に由来する。
【０３０９】
式（Ｉｄ）、（Ｉｄ１）または（Ｉｄ２）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、多鎖抗体は抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体、任意にヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体である。
【０３１０】
式（Ｉｄ）、（Ｉｄ１）または（Ｉｄ２）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、第１のシステイン残基は多鎖抗体の重鎖に由来し、第２のシステイン残基は軽鎖に由来する。
【０３１１】
式（Ｉｄ）、（Ｉｄ１）または（Ｉｄ２）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、第１および第２のシステイン残基は、多鎖抗体の同じ重鎖由来である。
【０３１２】
式（Ｉｄ）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、抗体−薬物複合体は以下の式を有する：
【化２６】
0006800853.tif 000167
［式中、多鎖抗体の各重鎖は文字Ｈで示され、多鎖抗体の各軽鎖は文字Ｌで示され、
0006800853.tif 000168
の結合は単結合または二重結合を表す］。
【０３１３】
式（Ｉｄ）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、抗体−薬物複合体は以下の式を有する：
【化２７】
0006800853.tif 000169
［式中、多鎖抗体の各重鎖は文字Ｈで示され、多鎖抗体の各軽鎖は文字Ｌで示され、
0006800853.tif 000170
の結合は単結合または二重結合を表す］。
【０３１４】
式（Ｉｄ１）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、抗体−薬物複合体は以下の式を有する：
【化２８】
0006800853.tif 000171
［式中、多鎖抗体の各重鎖は文字Ｈで示され、多鎖抗体の各軽鎖は文字Ｌで示される］。
【０３１５】
式（Ｉｄ１）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、抗体−薬物複合体は以下の式を有する：
【化２９】
0006800853.tif 000172
［式中、多鎖抗体の各重鎖は文字Ｈで示され、多鎖抗体の各軽鎖は文字Ｌで示される］。
【０３１６】
式（Ｉｄ２）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、抗体−薬物複合体は以下の式を有する：
【化３０】
0006800853.tif 000173
［式中、多鎖抗体の各重鎖は文字Ｈで示され、多鎖抗体の各軽鎖は文字Ｌで示される］。
【０３１７】
式（Ｉｄ２）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、抗体−薬物複合体は以下の式を有する：
【化３１】
0006800853.tif 000174
［式中、多鎖抗体の各重鎖は文字Ｈで示され、多鎖抗体の各軽鎖は文字Ｌで示される］。
【０３１８】
式（Ｉｄ）、（Ｉｄ１）または（Ｉｄ２）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、多鎖抗体は、２つの重鎖のヒンジ領域における１つ以上のシステインの変異を含む。特定の実施形態では、１つ以上のシステイン残基は、構造に関連するアミノ酸に変異される。特定の実施形態では、１つ以上のシステイン残基がアラニンに変異される。
【０３１９】
多鎖抗体が２つの重鎖のヒンジ領域における１つ以上のシステインの変異を含む、式（Ｉｄ）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、抗体−薬物複合体は以下の式を有する：
【化３２】
0006800853.tif 000175
［式中、多鎖抗体の各重鎖は文字Ｈで示され、多鎖抗体の各軽鎖は文字Ｌで示され、
0006800853.tif 000176
の結合は単結合または二重結合を表す］。上記の式（Ｉｄ）の抗体−薬物複合体の実施形態では、ＡＤＣはＤＡＲ＝３（抗体当たり３つの薬物）を有する。本明細書中に記載されるように、そのようなＡＤＣは、本明細書中に記載されるようにヒトのＩｇＧ１（例えば、１ヒンジシステイン）、ＩｇＧ２（例えば、３ヒンジシステイン）、ＩｇＧ３（例えば、１０ヒンジシステイン）またはＩｇＧ４（例えば、１ヒンジシステイン）のヒンジシステイン残基の１つ以上を変異させることによって調製され得る。
【０３２０】
多鎖抗体が２つの重鎖のヒンジ領域における１つ以上のシステインの変異を含む、式（Ｉｄ）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、抗体−薬物複合体は以下の式を有する：
【化３３】
0006800853.tif 000177
［式中、多鎖抗体の各重鎖は文字Ｈで示され、多鎖抗体の各軽鎖は文字Ｌで示され、
0006800853.tif 000178
の結合は単結合または二重結合を表す］。上記の式（Ｉｄ）の抗体−薬物複合体の実施形態では、ＡＤＣはＤＡＲ＝２（抗体あたり２つの薬物）を有する。本明細書中に記載されるように、そのようなＡＤＣは、本明細書中に記載されるようにヒトのＩｇＧ１（例えば、２ヒンジシステイン）、ＩｇＧ２（例えば、４ヒンジシステイン）、ＩｇＧ３（例えば、１１ヒンジシステイン）またはＩｇＧ４（例えば、２ヒンジシステイン）のヒンジシステイン残基の１つ以上を変異させることによって調製され得る。式（Ｉｄ）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、Ｌは切断不可能なリンカーである。
【０３２１】
多鎖抗体が２つの重鎖のヒンジ領域における１つ以上のシステインの変異を含む、式（Ｉｄ１）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、抗体−薬物複合体は以下の式を有する：
【化３４】
0006800853.tif 000179
［式中、多鎖抗体の各重鎖は文字Ｈで示され、多鎖抗体の各軽鎖は文字Ｌで示される］。上記の式（Ｉｄ１）の抗体−薬物複合体の実施形態では、ＡＤＣはＤＡＲ＝３（抗体あたり３つの薬物）を有する。本明細書中に記載されるように、そのようなＡＤＣは、ヒトのＩｇＧ１（例えば、１ヒンジシステイン）、ＩｇＧ２（例えば、３ヒンジシステイン）、ＩｇＧ３（例えば、１０ヒンジシステイン）またはＩｇＧ４（例えば、１ヒンジシステイン）のヒンジシステイン残基の１つ以上を変異させることによって調製され得る。
【０３２２】
多鎖抗体が２つの重鎖のヒンジ領域における１つ以上のシステインの変異を含む、式（Ｉｄ１）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、抗体−薬物複合体は以下の式を有する：
【化３５】
0006800853.tif 000180
［式中、多鎖抗体の各重鎖は文字Ｈで示され、多鎖抗体の各軽鎖は文字Ｌで示される］。上記の式（Ｉｄ１）の抗体−薬物複合体の実施形態では、ＡＤＣはＤＡＲ＝２（抗体あたり２つの薬物）を有する。本明細書中に記載されるように、そのようなＡＤＣは、ヒトのＩｇＧ１（例えば、２ヒンジシステイン）、ＩｇＧ２（例えば、４ヒンジシステイン）、ＩｇＧ３（例えば、１１ヒンジシステイン）またはＩｇＧ４（例えば、２ヒンジシステイン）のヒンジシステイン残基の１つ以上を変異させることによって調製され得る。式（Ｉｄ１）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、Ｌは切断不可能なリンカーである。
【０３２３】
多鎖抗体が２つの重鎖のヒンジ領域における１つ以上のシステインの変異を含む、式（Ｉｄ２）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、抗体−薬物複合体は以下の式を有する：
【化３６】
0006800853.tif 000181
［式中、多鎖抗体の各重鎖は文字Ｈで示され、多鎖抗体の各軽鎖は文字Ｌで示される］。上記の式（Ｉｄ２）の抗体−薬物結合体の実施形態では、ＡＤＣはＤＡＲ＝３（抗体あたり３つの薬物）を有する。本明細書中に記載されるように、そのようなＡＤＣは、ヒトのＩｇＧ１（例えば、１ヒンジシステイン）、ＩｇＧ２（例えば、３ヒンジシステイン）、ＩｇＧ３（例えば、１０ヒンジシステイン）またはＩｇＧ４（例えば、１ヒンジシステイン）のヒンジシステイン残基の１つ以上を変異させることによって調製され得る。
【０３２４】
多鎖抗体が２つの重鎖のヒンジ領域における１つ以上のシステインの変異を含む、式（Ｉｄ２）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、抗体−薬物複合体は以下の式を有する：
【化３７】
0006800853.tif 000182
［式中、多鎖抗体の各重鎖は文字Ｈで示され、多鎖抗体の各軽鎖は文字Ｌで示される］。上記の式（Ｉｄ２）の抗体−薬物結合体の実施形態では、ＡＤＣはＤＡＲ＝２（抗体あたり２つの薬物）を有する。本明細書中に記載されるように、そのようなＡＤＣは、ヒトＩｇＧ１（例えば、２ヒンジシステイン）、ＩｇＧ２（例えば、４ヒンジシステイン）、ＩｇＧ３（例えば、１１ヒンジシステイン）またはＩｇＧ４（例えば、２ヒンジシステイン）のヒンジシステイン残基の１つ以上を変異させることによって調製され得る。式（Ｉｄ２）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、Ｌは切断不可能なリンカーである。
【０３２５】
式（Ｉｄ）、（Ｉｄ１）または（Ｉｄ２）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、Ｌは、
−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）−、または
−（ＣＨ２ＣＨ２）（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−であり、
ｍは５〜１１の整数であり、ｐは１〜３の整数である。
【０３２６】
式（Ｉｄ）、（Ｉｄ１）または（Ｉｄ２）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、Ｌは切断可能なリンカーである。
【０３２７】
式（Ｉｄ）、（Ｉｄ１）または（Ｉｄ２）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、Ｌは、
−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−Ｃ（Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−Ｃ（Ｏ）−、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−Ｃ（Ｏ）−、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−Ｃ（Ｏ）−、
−（ＣＨ２ＣＨ２）（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−Ｃ（Ｏ）−、または
−（ＣＨ２ＣＨ２）（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−Ｃ（Ｏ）−であり、
ｍは５〜１１の整数であり、ｐは１〜３の整数であり、
ＰＡＢは以下の構造を有する：
【化３８】
0006800853.tif 000183
【０３２８】
式（Ｉｄ）、（Ｉｄ１）または（Ｉｄ２）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、ＣＴＸはＭＭＡＦである。特定の実施形態では、ＣＴＸはＭＭＡＥである。特定の実施形態では、ＣＴＸはＰＤＢである。
【０３２９】
式（Ｉｄ）、（Ｉｄ１）または（Ｉｄ２）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、ｎは２、３または４である。
【０３３０】
式（Ｉｄ）、（Ｉｄ１）または（Ｉｄ２）の抗体−薬物複合体の特定の実施形態では、ＣＴＸはＭＭＡＦであり、Ｌは−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−である。特定の実施形態では、ＣＴＸはＭＭＡＥであり、Ｌは−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である。特定の実施形態では、ＣＴＸはＰＢＤであり、Ｌは−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−、−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である。
【０３３１】
ＡＤＣＳを作製するための方法
ＡＤＣを作製するための方法には、リンカー−細胞毒素複合体および抗体ヒンジ変異体の使用が含まれる。
【０３３２】
例えば、ＤＡＲ＝２、３、または４を含む、任意のＤＡＲ（薬物−抗体比）が、ＡＤＣのために望ましい。例えば、以下のスキームは、本明細書において開示されているようなＤＡＲ＝２、３、４のＤＡＲを含む同種のＡＤＣを調製するための、本明細書中に開示された方法により行われ得る一般的なスキームを示す。
【０３３３】
例えば、ＩｇＧ１抗体を有するＡＤＣの場合、ヒンジシステインの一方または両方を別のアミノ酸（例えば、アラニン）に変異させて、それぞれ３または２のＤＡＲを有するＡＤＣを調製することができる。
【０３３４】
例えば、ＩｇＧ２抗体を有するＡＤＣの場合、２、３または４つのヒンジシステインを別のアミノ酸（例えば、アラニン）に変異させて、それぞれ４、３または２のＤＡＲを有するＡＤＣを調製することができる。
【０３３５】
例えば、ＩｇＧ３抗体を有するＡＤＣの場合、９、１０、１１個のヒンジシステインを別のアミノ酸（例えば、アラニン）に変異させて、それぞれ４、３または２のＤＡＲを有するＡＤＣを調製することができる。
【０３３６】
別の例として、ＩｇＧ４抗体を有するＡＤＣの場合、ヒンジシステインの一方または両方を別のアミノ酸（例えば、アラニン）に変異させて、それぞれ３または２のＤＡＲを有するＡＤＣを調製することができる。
【０３３７】
【化３９】
0006800853.tif 000184
【化４０】
0006800853.tif 000185
【０３３８】
ヒトＩｇＧ１およびＩｇＧ４重鎖のヒンジ領域は２つのシステイン残基を含み、ヒトＩｇＧ３重鎖のヒンジ領域は１１のシステイン残基を含み、ヒトＩｇＧ４重鎖のヒンジ領域は４つのシステイン残基を含む（表Ａを参照）。
【０３３９】
【表３４】
0006800853.tif 000186
【０３４０】
ＩｇＧヒンジ突然変異体は、ヒンジ領域の一方または両方のシステインを構造に関連するアミノ酸、例えばアラニンに変異させることによって生成された。ヒンジ残基は、ヒトＩｇＧ１のＥｕナンバリング（Burton DR (1985) Immunoglobulin G: functional sites. Mol Immunol 22:161-206）を使用して番号付けされる。表Ｂ〜Ｅは、ヒトＩｇＧ１（表Ｂ）、ＩｇＧ２（表Ｃ）、ＩｇＧ３（表Ｄ）およびＩｇＧ４（表Ｅ）についてのＣ−ＤＯＭＡＩＮ、ＩＭＧＴエクソンナンバリング、ＥｕおよびＫａｂａｔナンバリングに対するＩＭＧＴ特異的ナンバリングの間の対応を示す。
【０３４１】
【表３５】
0006800853.tif 000187
【０３４２】
【表３６】
0006800853.tif 000188
【０３４３】
【表３７】
0006800853.tif 000189
【０３４４】
【表３８】
0006800853.tif 000190
【０３４５】
リンカー−細胞毒素複合体
別の態様では、本明細書において、本明細書中に記載された抗体と共に使用するための、以下の式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）および（ＩＩｃ）のリンカー−細胞毒素複合体もしくはエナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物を提供する：
【化４１】
0006800853.tif 000191
［式中、
Ｌは切断可能または切断不可能なリンカーであり、かつ
ＣＴＸは、アミド結合またはカルバメート結合によってＬに結合している細胞毒素である］。
【０３４６】
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のリンカー−細胞毒素複合体の特定の実施形態では、Ｌは切断不可能なリンカーである。
【０３４７】
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のリンカー−細胞毒素複合体の特定の実施形態では、Ｌは、
−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）−、または
−（ＣＨ２ＣＨ２）（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−であり、
ｍは５〜１１の整数であり、ｐは１〜３の整数である。
【０３４８】
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のリンカー−細胞毒素複合体の特定の実施形態では、Ｌは切断可能なリンカーである。
【０３４９】
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のリンカー−細胞毒素複合体の特定の実施形態では、Ｌは、
−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−Ｃ（Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−Ｃ（Ｏ）−、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−Ｃ（Ｏ）−、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−Ｃ（Ｏ）−、
−（ＣＨ２ＣＨ２）（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−Ｃ（Ｏ）−、または
−（ＣＨ２ＣＨ２）（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−Ｃ（Ｏ）−であり、
ｍは５〜１１の整数であり、ｐは１〜３の整数であり、かつ
ＰＡＢは以下の構造を有する：
【化４２】
0006800853.tif 000192
【０３５０】
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のリンカー−細胞毒素複合体の特定の実施形態では、ＣＴＸはオーリスタチンである。特定の実施形態では、ＣＴＸはＭＭＡＦである。特定の実施形態では、ＣＴＸはＭＭＡＥである。特定の実施形態では、ＣＴＸはＰＢＤである。特定の実施形態では、ＣＴＸは、カリケアマイシン、ドキソルビシン、カンプトテシン、デュオカルマイシン、ＤＭ１、ＤＭ４、メイタンシノイドまたはチューブリシンである。
【０３５１】
ＣＴＸがＭＭＡＥである式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のリンカー−細胞毒素複合体の特定の実施形態では、Ｌは切断可能なリンカーである。
【０３５２】
ＣＴＸがＭＭＡＥである式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のリンカー−細胞毒素複合体の特定の実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、ｍは５〜１１の整数である。
【０３５３】
ＣＴＸがＭＭＡＥである式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のリンカー−細胞毒素複合体の特定の実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である。
【０３５４】
ＣＴＸがＰＢＤである式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のリンカー−細胞毒素複合体の特定の実施形態では、Ｌは切断可能なリンカーである。
【０３５５】
ＣＴＸがＰＢＤである式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のリンカー−細胞毒素複合体の特定の実施形態において、Ｌは−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、ｍは５〜１１の整数である。
【０３５６】
ＣＴＸがＰＢＤである式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のリンカー−細胞毒素複合体の特定の実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である。
【０３５７】
特定の実施形態では、リンカー−細胞毒素複合体は以下の構造を有する：
【化４３】
0006800853.tif 000193
【０３５８】
特定の実施形態では、リンカー−細胞毒素複合体は以下の構造を有する：
【化４４】
0006800853.tif 000194
【０３５９】
特定の実施形態では、リンカー−細胞毒素複合体は以下の構造を有する：
【化４５】
0006800853.tif 000195
【０３６０】
特定の実施形態では、リンカー−細胞毒素複合体は以下の構造を有する：
【化４６】
0006800853.tif 000196
【０３６１】
特定の実施形態では、リンカー−細胞毒素複合体は以下の構造を有する：
【化４７】
0006800853.tif 000197
【０３６２】
特定の実施形態では、リンカー−細胞毒素複合体は以下の構造を有する：
【化４８】
0006800853.tif 000198
【０３６３】
特定の実施形態では、リンカー−細胞毒素複合体は以下の構造の１つを有する：
【化４９】
0006800853.tif 000199
【０３６４】
特定の実施形態では、リンカー−細胞毒素複合体は以下の構造の１つを有する：
【化５０】
0006800853.tif 000200
【０３６５】
特定の実施形態では、リンカー−細胞毒素複合体は以下の構造の１つを有する：
【化５１】
0006800853.tif 000201
【０３６６】
医薬組成物
本明細書において提供される１つ以上の抗体を含む治療用製剤は、所望の純度を有する抗体と、任意の生理的に許容可能な担体、賦形剤または安定剤（Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) Mack Publishing Co., Easton, PA）とを混合することにより、凍結乾燥製剤または水溶液の形態での保存用に調製することができる。許容可能な担体、賦形剤または安定剤は、使用される用量および濃度で受容者にとって無毒であり、リン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸等の緩衝剤；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；保存剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンズエトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリジン等のアミノ酸；単糖類、二糖類、およびグルコース、マンノースまたはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；ならびに／またはTWEEN（商標）、PLURONICS（商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含む。
【０３６７】
本明細書において提供される抗体は、例えば、リポソーム中にも製剤化され得る。目的の分子を含むリポソームは、Epstein et al. (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:3688；Hwang et al. (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4030；および米国特許第４，４８５，０４５号および同第４，５４４，５４５号に記載されているような、当該技術分野において公知の方法により調製される。循環時間が増強されたリポソームは、米国特許第５，０１３，５５６号に開示されている。
【０３６８】
特に有用なイムノリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロールおよびＰＥＧ誘導体化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ−ＰＥ）を含む脂質組成物を用いた逆相蒸発法によって生成することができる。リポソームは、所定の孔径のフィルターを通して押し出され、所望の直径を有するリポソームが得られる。本明細書において提供される抗体のＦａｂ’断片は、Martin et al. (1982) J. Biol. Chem. 257:286-288に開示されているように、ジスルフィド交換反応をを介してリポソームに結合し得る。化学療法薬（例えば、ドキソルビシン）は、任意にリポソーム内に含まれる；Gabizon et aol, (1989) J. National Cancer Inst. 81(19):1484を参照のこと。
【０３６９】
本明細書中に記載されるような製剤は、治療される特定の徴候に必要な２つ以上の活性化合物を含むこともできる。特定の実施形態では、製剤は、本明細書において提供される抗体、および互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有する１つ以上の活性化合物を含む。そのような分子は、意図する目的に有効な量で組み合わせて適切に存在する。例えば、本明細書において提供される抗体は、１つ以上の他の治療薬と組み合わせることができる。そのような併用療法は、患者に連続的にまたは同時にまたは順番に投与することができる。
【０３７０】
本明細書において提供される抗体は、例えば、コアセルベーション技術または界面重合によって調製されるマイクロカプセル、例えば、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中のそれぞれに、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）中に、またはマクロエマルジョン中に取り込むこともできる。このような技術は、Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) Mack Publishing Co., Easton, PAに開示されている。
【０３７１】
in vivoでの投与のために使用される製剤は無菌であってもよい。これは、例えば滅菌濾過膜による濾過によって容易に達成される。
【０３７２】
徐放性製剤も調製することができる。徐放性製剤の好適な例としては、ポリペプチドを含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、マトリックスは成形品、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形状である。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とエチル−Ｌ−グルタミンとのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、LUPRON DEPOT（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフェア）等の分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。エチレン−酢酸ビニルおよび乳酸−グリコール酸等のポリマーは、１００日を超える分子の放出を可能にするのに対し、特定のヒドロゲルは、より短い期間タンパク質を放出する。カプセル化された抗体が長時間体内に残っていると、３７℃で湿気にさらされる結果、変性または凝集し、生物活性の低下や免疫原性の変化の可能性がある。関連するメカニズムに応じて安定化のための合理的な戦略を工夫することができる。例えば、凝集メカニズムがチオジスルフィド交換による分子間Ｓ−Ｓ結合形成であることが判明した場合、スルフヒドリル残基の修飾、酸性溶液からの凍結乾燥、水分含有量の制御、適切な添加剤の使用、および特定のポリマーマトリックス組成物の生成によって安定化が達成され得る。
【０３７３】
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体中に、治療上有効量の本明細書において提供される１つ以上の抗体と、任意に１つ以上のさらなる予防薬または治療薬を含む。そのような医薬組成物は、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患の１つ以上の症状の予防、治療または軽減において有用である。
【０３７４】
本明細書において提供される化合物の投与に適した医薬担体は、特定の投与様式に適していることが当業者に知られている任意のそのような担体を含む。
【０３７５】
さらに、本明細書において提供される抗体は、組成物中の唯一の薬学的に活性な成分として製剤化されてもよく、または他の活性成分（例えば、１つ以上の他の予防薬または治療薬）と組み合わせてもよい。
【０３７６】
組成物は、本明細書において提供される１つ以上の抗体を含み得る。一つの実施形態では、抗体は、経口投与に好適な、溶液、懸濁液、錠剤、分散性錠剤、丸薬、カプセル、散剤、徐放性製剤もしくはエリキシル剤のような医薬製剤、または非経口投与のための滅菌溶液もしくは懸濁液ならびに経皮パッチ製剤および乾燥粉末吸入薬に製剤化される。一つの実施形態では、上記の抗体は、当技術分野で公知の技術および方法を用いて医薬組成物に製剤化される（例えば、Ansel (1985) Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th Ed., p.126を参照）。
【０３７７】
組成物の特定の実施形態では、１つ以上の抗体またはその誘導体の有効濃度が、適切な医薬担体と混合される。特定の実施形態では、組成物中の化合物の濃度は、投与によりＣ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患またはその症状を治療、予防または改善する投与量の送達に有効である。
【０３７８】
一つの実施形態では、組成物は、単回投与用に製剤化される。組成物を製剤化するために、化合物の重量画分は、治療された状態が緩和され、予防され、または１つ以上の症状が改善されるのに有効な濃度で、選択された担体に溶解、懸濁、分散またはその他の方法で混合される。
【０３７９】
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、治療される患者に望ましくない副作用がない場合に治療上に有益な効果を発揮するのに十分な有効量で薬学的に許容可能な担体に含まれる。治療上有効な濃度は、通常の方法を使用してin vitroおよびin vivo系で化合物を試験し、次いでそれをヒトのための用量に外挿することによって経験的に決定することができる。
【０３８０】
医薬組成物中の抗体の濃度は、例えば、抗体の物理化学的特性、投与スケジュールおよび投与量、ならびに当業者に公知の他の因子に依存する。
【０３８１】
一つの実施形態では、治療上有効な用量は、約０．１ｎｇ／ｍｌ〜約５０−１００μｇ／ｍｌの血清濃度抗体を産生する。医薬組成物は、他の実施形態では、１日に体重１キログラムあたり約０．００１ｍｇ〜約２０００ｍｇの抗体の投与量を提供する。医薬用量単位形態は、約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇまたは１ｍｇから、約５００ｍｇ、１０００ｍｇまたは２０００ｍｇまで、ならびに一つの実施形態では約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの抗体および／または用量単位形態あたりの他の任意の必須有効成分との組み合わせが提供されるように調製することができる。
【０３８２】
抗体は、一度に投与することができ、または時間間隔をおいて投与されるいくつかのより少ない用量に分割することができる。正確な用量および治療期間は、治療される疾患により異なり、公知の試験プロトコルを使用して、またはin vivoまたはin vitro試験データからの外挿によって、経験的に決定され得ることが理解される。濃度および用量の値は、緩和すべき症状の重篤度によって変化し得ることに留意されたい。任意の特定の対象に対して、個々の必要性および組成物の投与を管理または監督する者の専門的判断に従って、特定の投与計画を経時的に調整することができ、本明細書中に記載された濃度範囲は例示的なものに過ぎず、本発明の組成物の範囲または実施を限定することを意図するものではない。
【０３８３】
抗体を混合または添加する際に、得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン等であり得る。得られる混合物の形態は、目的の投与様式および選択された担体またはビヒクル中の化合物の可溶性を含む多くの因子に依存する。有効な濃度は、治療される疾患、障害または状態の症状を改善するのに十分であり、経験的に決定され得る。
【０３８４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、適切な量の化合物またはその薬学的に許容可能な誘導体を含む、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、ならびに経口溶液または懸濁液、ならびに油水エマルジョン等の単位用量形態でヒトおよび動物に投与するために提供される。抗体は、一つの実施形態では、単位用量形態または複数用量形態で製剤化および投与される。本明細書中で使用される「単位用量」形態は、ヒトおよび動物対象に適した、当該技術分野において公知なように個々に包装された物理的に別個の単位を指す。各単位用量は、所望の医薬的担体、ビヒクルまたは希釈剤と共に、所望の治療効果を生じるのに十分な所定量の抗体を含有する。単位用量形態の例としては、アンプルおよびシリンジ、ならびに個々に包装された錠剤またはカプセルが挙げられる。単位用量形態は、その分数または倍数で投与することができる。「複数用量」形態は、分離した単位用量形態で投与される単一の容器に包装された複数の同一の単位用量形態である。複数用量形態の例としては、バイアル、錠剤もしくはカプセルのボトル、またはパイントもしくはガロンのボトルが挙げられる。したがって、複数用量形態は、包装で分離されていない単位用量の倍数である。
【０３８５】
特定の実施形態では、本明細書において提供される１つ以上の抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、液体医薬製剤の形態である。液体の医薬的に投与可能な組成物は、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノール等の担体中に、上記で定義した活性化合物および任意の医薬アジュバントを溶解、分散または混合し、溶液または懸濁液を形成することによって調製することができる。必要に応じて、投与される医薬組成物は、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤等の少量の非毒性補助物質、例えば酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミンナトリウムアセテート、トリエタノールアミンオレエートおよび他のそのような薬剤を含むこともできる。
【０３８６】
このような剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であるか、または明らかであろう；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences (1990), Mack Publishing Co., Easton, PAを参照のこと。
【０３８７】
非毒性担体とのバランスを伴う０．００５％〜１００％の範囲の抗体を含む剤形または組成物を調製することができる。これらの組成物の調製方法は、当業者に公知である。
【０３８８】
経口医薬剤形は、固体、ゲルまたは液体のいずれかである。固体剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤およびバルク粉末が挙げられる。経口錠剤のタイプとしては、腸溶性コーティング、糖コーティングまたはフィルムコーティングされていてもよい圧縮錠剤、チュアブル（chewable）ロゼンジおよび錠剤が含まれる。カプセルは、硬質または軟質のゼラチンカプセルであり得、顆粒および粉末は、非発泡性または発泡性の形態で、当業者に公知の他の成分の組み合わせで提供され得る。
【０３８９】
特定の実施形態では、製剤は固体剤形である。特定の実施形態では、製剤は、カプセルまたは錠剤である。錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等は、以下の成分、または類似の性質の化合物の１つ以上を含有することができる：結合剤；潤滑剤；希釈剤；流動促進剤；崩壊剤；着色剤；甘味剤；香味剤；湿潤剤；嘔吐コーティング；フィルムコーティング。結合剤の例としては、微結晶性セルロース、トラガントガム、グルコース溶液、アカシア粘液、ゼラチン溶液、糖蜜、ポリビニルピロリジン、ポビドン、クロスポビドン、スクロースおよびデンプンペーストが挙げられる。潤滑剤としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、リコポジウムおよびステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトールおよびリン酸二カルシウムが挙げられる。流動促進剤としては、限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天およびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては、例えば、承認された認可された水溶性ＦＤおよびＣ色素のいずれか、それらの混合物、ならびにアルミナ水和物に懸濁した水不溶性のＦＤおよびＣ色素が挙げられる。甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、およびサッカリン等の人工甘味料、および任意の数の噴霧乾燥した香味料が挙げられる。香味剤としては、果物などの植物から抽出された天然香料、および限定されないが、ペパーミントおよびサリチル酸メチル等の心地よい感覚を生じる化合物の合成ブレンドが挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウラルエーテルが挙げられる。嘔吐コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラックおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。
【０３９０】
本明細書において提供される抗体は、胃の酸性環境から保護する組成物中に提供することができる。例えば、組成物は、胃内での完全性を維持し、腸内で活性化合物を放出する腸溶性コーティング中に製剤化することができる。組成物は、制酸剤または他のそのような成分と組み合わせて製剤化することもできる。
【０３９１】
用量単位形態がカプセルである場合、これは、上記タイプの物質に加えて、脂肪油のような液体担体を含有することができる。さらに、用量単位形態は、用量単位の物理的形態を改変する様々な他の物質、例えば糖および他の腸溶性物質のコーティングを含むことができる。そのような化合物は、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハー、粒剤（sprinkle）、チューインガム等の成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロースおよびある種の保存剤、染料および着色剤および香味料を含有してもよい。
【０３９２】
抗体は、所望の作用を損なわない他の活性物質、または制酸剤、Ｈ２遮断薬および利尿薬等の所望の作用を補う物質と混合することもできる。活性成分は、本明細書中に記載された抗体またはその薬学的に許容可能な誘導体である。高濃度、約９８重量％までの活性成分が含まれていてもよい。
【０３９３】
すべての実施形態では、錠剤およびカプセル製剤は、活性成分の溶解を改変または持続させるために、当業者に知られているようにコーティングすることができる。したがって、例えば、サリチル酸フェニル、ワックスおよび酢酸フタル酸セルロース等の従来の腸内消化性コーティングによりコーティングすることができる。
【０３９４】
特定の実施形態では、製剤は液体剤形である。液体経口剤形としては、水溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液および／または懸濁液、ならびに発泡性顆粒から再構成された発泡性調製物が挙げられる。水溶液としては、例えば、エリキシル剤およびシロップ剤が挙げられる。エマルジョンは、水中油型または油中水型のいずれかである。
【０３９５】
エリキシル剤は透明で、甘い水アルコール製剤である。エリキシル剤に使用される薬学的に許容可能な担体としては、溶媒が挙げられる。シロップは、砂糖、例えばスクロースの濃縮水溶液であり、保存剤を含むことができる。エマルジョンは、一方の液体が別の液体中に小さな小球の形態で分散されている二相系である。エマルジョンに使用される薬学的に許容可能な担体は、非水性液体、乳化剤および保存剤である。懸濁液は、薬学的に許容可能な懸濁剤および保存剤を使用する。液体経口剤形に再構成される非発泡性顆粒に使用される薬学的に許容可能な物質としては、希釈剤、甘味剤および湿潤剤が挙げられる。液体経口剤形に再構成される発泡性顆粒に使用される薬学的に許容可能な物質としては、有機酸、および二酸化炭素の供給源が挙げられる。着色剤および香味剤は、上記のすべての剤形に使用される。
【０３９６】
溶媒には、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップが含まれる。保存剤の例としては、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが挙げられる。エマルジョンに使用される非水性液体の例としては、鉱油および綿実油が挙げられる。乳化剤の例としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、およびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等の界面活性剤が挙げられる。懸濁剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガムおよびアカシアが挙げられる。甘味剤としては、スクロース、シロップ、グリセリン、およびサッカリン等の人工甘味料が挙げられる。湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコールおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。有機酸としては、クエン酸および酒石酸が挙げられる。二酸化炭素の供給源としては、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、承認された認可された水溶性ＦＤおよびＣ色素のいずれか、ならびにそれらの混合物が挙げられる。香味剤としては、果物等の植物から抽出された天然香料、および心地よい味覚を生じる化合物の合成ブレンドが挙げられる。
【０３９７】
固体剤形の場合、例えばプロピレンカーボネート、植物油またはトリグリセリド中の溶液または懸濁液は、一つの実施形態では、ゼラチンカプセルに封入される。そのような溶液、およびそれらの調製物および封入物は、米国特許第４，３２８，２４５号、同第４，４０９，２３９号および同第４，４１０，５４５号に開示されている。液体剤形の場合、溶液、例えばポリエチレングリコール中の溶液は、投与のために容易に測定されるのに十分な量の薬学的に許容可能な液体担体、例えば水で希釈することができる。
【０３９８】
あるいは、液体または半固体の経口製剤は、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、プロピレンカーボネート）および他のそのような担体中に活性化合物または塩を溶解または分散させ、これらの溶液または懸濁液を硬質または軟質ゼラチンカプセルシェル中に封入することにより調製することができる。他の有用な製剤としては、米国特許第ＲＥ２８，８１９号および同第４，３５８，６０３号に記載されているものが挙げられる。簡潔には、このような製剤としては、限定されないが、本明細書において提供される化合物、限定されないが、１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（ここで、３５０、５５０および７５０はポリエチレングリコールのおおよその平均分子量を意味する）を含むジアルキル化モノ−またはポリ−アルキレングリコール、ならびにブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸およびそのエステル、およびジチオカルバメート等の１以上の酸化防止剤を含む。
【０３９９】
他の製剤としては、限定されないが、薬学的に許容可能なアセタールを含む水性アルコール溶液が含まれる。これらの製剤に使用されるアルコールは、限定されないが、プロピレングリコールおよびエタノールを含む、１つ以上のヒドロキシル基を有する任意の薬学的に許容可能な水混和性溶媒である。アセタールとしては、限定されないが、アセトアルデヒドジエチルアセタール等の低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタールが挙げられる。
【０４００】
一つの実施形態では、非経口投与は、皮下、筋肉内または静脈内へのいずれかの注射によって特徴付けられ、本明細書において想定される。注射薬は、液体溶液または懸濁液、注射前の液体中の溶液または懸濁液に適した固体形態、または乳濁液のいずれかの従来の形態として調製することができる。注射薬、溶液およびエマルジョンは、１つ以上の賦形剤を含むこともできる。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールまたはエタノールである。さらに、必要に応じて、投与される医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、溶解度増強剤および他のそのような薬剤、例えばナトリウムアセテート、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミンおよびシクロデキストリン等の少量の非毒性補助物質を含有することもできる。
【０４０１】
一定レベルの用量が維持されるような遅放性または徐放性システムの移植（例えば、米国特許第３，７１０，７９５号を参照）もまた、本明細書において意図される。簡潔には、本明細書において提供される化合物は、固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレーと、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネート共重合体、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル等の親水性ポリマー、コラーゲン、架橋されたポリビニルアルコールおよび架橋された部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルに分散されており、体液中で不溶性である外側の高分子膜、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／エチルアクリレート共重合体、エチレン／酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニル、塩化ビニルと酢酸ビニルの教授宇尾具体、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコール三元共重合体、ならびにエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体により取り囲まれている。抗体は、放出速度制御ステップにおいて、外側の高分子膜を通って拡散する。そのような非経口組成物に含まれる抗体の量は、その特定の性質、ならびに化合物の活性および対象の必要性に大きく依存する。
【０４０２】
非経口投与のための製剤としては、注射のために準備された滅菌溶液、皮下注射の錠剤を含む、使用直前に溶媒と容易に混合される凍結乾燥粉末等の滅菌乾燥溶解性生成物、注射のために準備された滅菌懸濁液、使用直前にビヒクルと容易に混合される滅菌乾燥不溶性生成物、および滅菌エマルジョンが挙げられる。溶液は、水性でも非水性でもよい。
【０４０３】
静脈内投与される場合、好適な担体としては、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ならびに増粘剤および可溶化剤、例えばグルコース、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールおよびそれらの混合物を含有する溶液が挙げられる。
【０４０４】
非経口投与のための製剤に使用される薬学的に許容可能な担体としては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌薬、等張剤、緩衝液、抗酸化剤、局部麻酔薬、懸濁剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート化剤および他の薬学的に許容可能な物質が挙げられる。
【０４０５】
水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、等張性デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロースおよび乳酸加リンガー注射液が挙げられる。非水性の非経口ビヒクルとしては、植物由来の固定油、綿実油、コーン油、ごま油およびピーナッツ油が挙げられる。静菌または静真菌濃度の抗菌剤は、フェノールまたはクレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムを含む複数用量容器に包装された非経口製剤に加えることができる。等張剤としては、塩化ナトリウムおよびデキストロースが挙げられる。緩衝液としては、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。抗酸化剤としてはは重硫酸ナトリウムが挙げられる。局所麻酔薬としては塩酸プロカインが挙げられる。懸濁剤および分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としてはポリソルベート８０（TWEEN（登録商標）８０）が挙げられる。金属イオン封鎖剤または金属イオンのキレート剤としてはＥＤＴＡが挙げられる。薬学的担体としては、水混和性ビヒクルのためのエチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール；およびｐＨ調節のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸が挙げられる。
【０４０６】
薬学的に活性な化合物の濃度は、注射が所望の薬理学的効果を生じるのに有効な量を提供するように調節される。正確な用量は、当該分野で公知の患者または動物の年齢、体重および状態に依存する。
【０４０７】
単位用量の非経口調製物は、アンプル、バイアルまたは針付き注射器に包装することができる。非経口投与のための全ての調製物は、当該技術分野において知られかつ実施されているように無菌であり得る。
【０４０８】
実例として、活性化合物を含む滅菌水溶液の静脈内または動脈内注入は、有効な投与様式である。別の実施形態は、所望の薬理学的効果を生じるための必要に応じて活性物質を注入した滅菌水性または油性溶液または懸濁液である。
【０４０９】
注射剤は、局所投与および全身投与用に設計されている。一つの実施形態では、治療上有効な用量は、少なくとも約０．１％ｗ／ｗ〜約９０％ｗ／ｗまたはそれ以上であり、特定の実施形態では１％ｗ／ｗより多い活性化合物が治療される組織に処方される。
【０４１０】
抗体は、微粉化または他の適切な形態で懸濁させることができる。得られる混合物の形態は、意図された投与様式および選択された担体またはビヒクル中の化合物の可溶性を含む多くの因子に依存する。有効濃度は、疾患の症状を改善するのに十分であり、経験的に決定され得る。
【０４１１】
他の実施形態では、医薬製剤は、投与するために溶液、エマルジョンおよび他の混合物として再構成することができる凍結乾燥粉末である。それらはまた、固体またはゲルとして再構成および製剤化され得る。
【０４１２】
凍結乾燥粉末は、本明細書において提供される抗体またはその薬学的に許容可能な誘導体を適切な溶媒に溶解することによって調製される。いくつかの実施形態では、凍結乾燥粉末は滅菌されている。溶媒は、粉末または粉末から調製された再構成溶液の安定性または他の薬理学的成分を改善する賦形剤を含み得る。使用され得る賦形剤としては、限定されないが、デキストロース、ソルビタール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロースまたは他の適切な薬剤が挙げられる。溶媒はまた、クエン酸塩、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウム等の緩衝液、または一つの実施形態では、中性ｐＨ付近の当業者に公知の他の緩衝液を含み得る。その後の溶液の滅菌濾過に続いて、当業者に公知の標準的な条件下での凍結乾燥により、所望の製剤が提供される。一つの実施形態では、得られた溶液は、凍結乾燥のためにバイアルに分配される。各バイアルは、化合物の単回用量または複数回用量を含む。凍結乾燥粉末は、約４℃〜室温等の適切な条件下で保存することができる。
【０４１３】
この凍結乾燥粉末を注射用水で再構成することにより、非経口投与に使用するための製剤が提供される。再構成のために、凍結乾燥粉末を滅菌水または他の適切な担体に添加する。正確な量は選択された化合物に依存する。そのような量は経験的に決定することができる。
【０４１４】
局所混合物は、局所および全身投与について記載したように調製される。得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン等であってもよく、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、フォーム、エアロゾル、灌注、スプレー、坐剤、包帯、皮膚貼付剤または局所投与に適した他のいずれかの製剤として製剤化され得る。
【０４１５】
本明細書において提供される抗体は、吸入等により局所的に投与するためのエアロゾル等として製剤化することができる（例えば、炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロイドの送達のためのエアロゾルを記載する米国特許第４，０４４，１２６号、同第４，４１４，２０９号、および同第４，３６４，９２３号を参照）。気道への投与のためのこれらの製剤は、ネブライザーのためのエアロゾルまたは溶液の形態、または吹送のための微粉末として、単独で、またはラクトースのような不活性担体との組み合わせであり得る。このような場合、製剤の粒子は、一つの実施形態では５０ミクロン未満の直径であり、一つの実施形態では１０ミクロン未満の直径である。
【０４１６】
化合物は、ゲル、クリームおよびローションの形態で、眼の中等の皮膚や粘膜への局所投与、および眼または嚢内もしくは脊髄内への投与等の部分または局所投与のために製剤化することができる。局所投与は、経皮送達、また眼もしくは粘膜への投与、または吸入療法が想定される。単独または他の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせた活性化合物の経鼻溶液も投与することができる。
【０４１７】
これらの溶液、特に眼用に意図された溶液は、適当な塩を用いてｐＨ約５〜７、約０．０１〜１０％の等張溶液として製剤化することができる。
【０４１８】
イオン泳動および電気泳動装置を含む経皮パッチ、および直腸投与等の他の投与経路も本明細書において意図される。
【０４１９】
イオン泳動および電気泳動装置を含む経皮パッチは当業者に公知である。例えば、このようなパッチは、米国特許第６，２６７，９８３号、同第６，２６１，５９５号、同第６，２５６，５３３号、同第６，１６７，３０１号、同第６，０２４，９７５号、同第６，０１０，７１５号、同第５，９８５，３１７号、同第５，９８３，１３４号、同第５，９４８，４３３号および同第５，８６０，９５７号に開示されている。
【０４２０】
例えば、直腸投与のための医薬剤形は、全身効果のための直腸坐剤、カプセルおよび錠剤である。本明細書において使用される直腸坐剤とは、１つ以上の薬理学的または治療的に活性な成分を放出する体温で融解または軟化する、直腸に挿入するための固形体を意味する。直腸坐剤において利用される薬学的に許容可能な物質は、塩基またはビヒクルおよび融点を上昇させる薬剤である。塩基の例としては、カカオバター（テオブロマ油）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）および脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。様々な塩基の組み合わせを使用することができる。坐剤の融点を上昇させる薬剤としては、鯨蝋およびワックスが挙げられる。直腸坐剤は、圧縮方法または成形によって調製することができる。一つの実施形態では、直腸坐剤の重量は約２〜３ｇｍである。
【０４２１】
直腸投与のための錠剤およびカプセル剤は、同じ薬学的に許容可能な物質を用いて、経口投与用の製剤と同じ方法によって製造することができる。
【０４２２】
本明細書において提供される抗体および他の組成物はまた、治療対象の特定の組織、受容体または身体の他の領域を標的とするように製剤化され得る。そのような標的化方法の多くは当業者に公知である。全てのそのような標的化方法は、本発明の組成物における使用のために本明細書中で考慮される。標的化方法の非限定的な例については、例えば、米国特許第６，３１６，６５２号、同第６，２７４，５５２号、同第６，２７１，３５９号、同第６，２５３，８７２号、同第６，１３９，８６５号、同第６，１３１，５７０号、同第６，１２０，７５１号、同第６，０７１，４９５号、同第６，０６０，０８２号、同第６，０４８，７３６号、同第６，０３９，９７５号、同第６，００４，５３４号、同第５，９８５，３０７号、同第５，９７２，３６６号、同第５，９００，２５２号、同第５，８４０，６７４号、同第５，７５９，５４２号および同第５，７０９，８７４号を参照のこと。
【０４２３】
一つの実施形態では、このような腫瘍標的化リポソーム等の組織標的化リポソームを含むリポソーム懸濁液もまた、薬学的に許容可能な担体として適切であり得る。これらは、当業者に公知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているように調製することができる。端的には、多重膜小胞（ＭＬＶ）等のリポソームは、卵ホスファチジルコリンおよび脳ホスファチジルセリン（モル比７：３）をフラスコの内部で乾燥させることにより形成することができる。二価カチオンを欠くリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中の本明細書において提供される化合物の溶液を添加し、脂質膜が分散するまでフラスコを振盪する。得られた小胞を洗浄してカプセル化されていない化合物を除去し、遠心分離によってペレット化し、次いでＰＢＳに再懸濁する。
【０４２４】
投与方法および用量
また、本明細書では、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患等の疾患の１つ以上の症状の予防、治療および／または緩和における使用のための本明細書において提供される１つ以上の抗体を含む組成物が提供される。
【０４２５】
特定の実施形態では、本明細書においては、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介疾患の管理、予防または治療および／またはＣ１０ｏｒｆ５４媒介疾患の１つ以上の症状の緩和における使用のための本明細書において提供される１つ以上の抗体を含む組成物が提供される。例示的なＣ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患としては、細胞増殖性障害、癌、腫瘍および移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、またはその症状が挙げられる。
【０４２６】
特定の実施形態では、本明細書においては、細胞増殖性障害等のＣ１０ｏｒｆ５４媒介疾患の１つ以上の症状に予防、治療および／または緩和における使用のための本明細書において提供される１つ以上の抗体を含む組成物が提供される。細胞増殖性障害は、癌もしくは腫瘍形成、またはその症状を含み得る。特定の実施形態において、細胞増殖性障害は、Ｃ１０ｏｒｆ５４の発現および／または活性の増加と関連する。例えば、特定の実施形態では、細胞増殖性障害は、癌細胞の表面上のＣ１０ｏｒｆ５４の発現の増加と関連する。本明細書において提供される抗体による治療、予防の対象となる細胞増殖性障害、または緩和され得るその症状の例としては、限定されないが、膀胱癌、乳癌、結腸癌、結合組織の癌、直腸癌、胃癌、食道癌、肺癌、喉頭癌、腎臓癌、卵巣癌、子宮癌もしくは前立腺癌、または肉腫、メラノーマ、神経膠腫、リンパ腫もしくは白血病、またはこれらの癌のいずれかの転移が挙げられる。例示的な細胞増殖性障害としては、限定されないが、急性または慢性のいずれかの白血病、線維肉腫および膀胱癌が挙げられる。
【０４２７】
白血病は、血液および骨髄における白血球およびそれらの前駆体の増殖および発達の不全を特徴とする血液形成組織の癌である。白血病は、典型的には、慢性（ゆっくりと進行する）または急性（急速に進行する）のいずれかに分類される。白血病は、影響を受ける血液細胞のタイプに基づいてさらに分類することができる。例えば、リンパ球の白血病としては、リンパ性白血病（lymphoid leukemia）、リンパ性白血病（lymphocytic leukemia）またはリンパ芽球性白血病（lymphoblastic leukemia）が挙げられ、骨髄の白血病としては、骨髄白血病（myeloid leukemia）、骨髄性白血病（myelogenous leukemia）、骨髄芽球性白血病（myeloblastic leukemia）または顆粒球性白血病（granulocytic leukemia）が挙げられる。本明細書において提供される方法により治療、予防される白血病の主な４つのタイプ、または緩和されるその症状としては、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および慢性骨髄芽球性白血病（ＣＭＬ）が挙げられる。
【０４２８】
一つの態様では、本明細書においては、本明細書中に記載された抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体またはその組成物の治療上有効量をそれぞれ対象に投与することによって、本明細書中に記載された疾患を予防または治療する方法が提供される。特定の実施形態では、疾患を治療するための方法は、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体および薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む治療上有効量の医薬製剤を対象に投与することを含む。本明細書において提供される方法は、別個の治療として、または本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体に結合もしくは組換え融合させて、本明細書において提供されるような少なくとも１つのさらなる治療薬を任意に含み得る。
【０４２９】
一つの実施形態では、本明細書において提供される抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、本明細書中に記載される結合または組み換え融合された薬剤が細胞内部に到達するように抗体とＣ１０ｏｒｆ５４とを接触させて抗体−抗原複合体を形成することにより、癌細胞によって発現されるＣ１０ｏｒｆ５４を標的化するために使用され得る。一つの実施形態では、結合抗体は、Ｃ１０ｏｒｆ５４を発現する癌細胞に内在化される。
【０４３０】
特定の実施形態において、本明細書においては、ＧＶＨＤまたはその症状等のＣ１０ｏｒｆ５４媒介疾患の１つ以上の症状の予防、治療および／または緩和における使用のための本明細書において提供される１つ以上の抗体を含む組成物である。ＧＶＨＤは、一般に、同種異系または適合した無関係の骨髄移植（ＢＭＴ）後に生じる。
【０４３１】
いくつかの実施形態では、ＧＶＨＤは急性ＧＶＨＤである。急性ＧＶＨＤの症状は急速に起こり、軽度または重度になり得る。特定の例では、移植後に血球数が回復する場合等、急性ＧＶＨＤは移植後約３ヶ月以内に発症する。特定の例では、急性ＧＶＨＤは皮膚、消化（ＧＩ）管および／または肝臓に影響を及ぼす。例えば、一部の患者では、急性皮膚ＧＶＨＤは、例えば、患者の手のひら、足の裏または肩における発疹から始まる。しかしながら、発疹が広がり、かゆみを生じ、痛みを伴い、ならびに／または水疱および皮剥けを生じることあります。急性肝臓ＧＶＨＤは、肝臓酵素等の肝臓の正常な機能に影響を与え、黄疸を引き起こすことがある。急性肝臓ＧＶＨＤはまた、肝臓が拡大した場合、患者の腹部を腫脹させ、痛みを生じることもある。最後に、急性腸ＧＶＨＤ（または消化器系のＧＶＨＤ）の症状としては、下痢、便中の粘液または血液、痙攣もしくは腹痛、消化不良、吐き気および／または食欲不振が挙げられる。急性ＧＶＨＤの他の一般的な症状としては、貧血、微熱、および／または感染症への罹患傾向が挙げられる。急性ＧＶＨＤのこれらの症状の任意の組み合わせは、本明細書において提供される組成物および方法を用いて予防、治療および／または緩和され得る。
【０４３２】
他の実施形態では、ＧＶＨＤは慢性ＧＶＨＤである。慢性ＧＶＨＤは、移植後約３ヶ月から約１年またはそれ以上の期間に起こり得る。慢性ＧＶＨＤは軽度または重度であり得、一般に、急性ＧＶＨＤの症状に類似する症状を含む。慢性ＧＶＨＤは、肝臓を含む皮膚および消化器系に影響を及ぼす得るが、他の臓器および免疫系（例えば、患者を感染症に罹りやすくする）ならびに／または結合組織にも影響を及ぼし得る。慢性皮膚ＧＶＨＤの症状としては、発疹、乾燥肌、肌の突っ張り、肌のかゆみ、皮膚の色の濃化、皮膚の肥厚が挙げられ、および／または髪の毛（例えば、脱毛、白髪化）もしくは爪（例えば、爪の硬化または脆化）に影響を及ぼし得る。慢性腸ＧＶＨＤは、消化器系、口腔、食道、胃の内層および／または腸の内層に影響を及ぼ得、症状としては下痢、口中の乾燥または痛み、痛みを伴う嚥下、胃による低栄養吸収、鼓腸、胃痙攣が挙げられる。慢性肝臓ＧＶＨＤは、肝臓の損傷および瘢痕化（肝硬変）を引き起こし得る。眼の慢性ＧＶＨＤは、涙を流す腺に影響を及ぼし、目が乾燥し、灼熱し、痛みを伴い、または明るい光に耐えることが困難になることがある。慢性肺ＧＶＨＤは、息切れ、喘鳴、持続性咳、および／または胸部感染の傾向がより強いことがある。慢性ＧＶＨＤは、筋肉を骨に連結させる腱（例えば、炎症）に影響を及ぼし、腕および脚を伸ばしたり曲げたりするのを困難にする。慢性ＧＶＨＤのこれらの症状の任意の組合せは、本明細書において提供される組成物および方法を使用して、予防、治療、および／または緩和され得る。
【０４３３】
特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、例えば、in vitro、ex vivoおよびin vivoの治療方法において使用され得る。いくつかの実施形態において、本明細書において、in vivoまたはin vitroの細胞成長または増殖を阻害するための方法、細胞と、本明細書において提供される組成物または抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体の有効量とを接触させることを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、細胞死を誘導するための方法において使用され得る。当該方法は、細胞と、本明細書において提供される有効量の組成物または抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体とを接触させることを含み得る。この方法は、限定されないが、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチドが細胞の表面上で発現される場合等に、抗体とＣ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、ポリペプチド断片またはエピトープとの結合を許容する条件下で実施することができる。細胞成長または増殖を阻害について、阻害は、細胞成長または増殖を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％を減少させることを含み、細胞死を含み得る。特定の実施形態では、細胞は、癌細胞または前癌細胞である。特定の実施形態では、細胞は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、結合組織の癌、直腸癌、胃癌、食道癌、肺癌、喉頭癌、腎臓癌、口腔癌、卵巣癌もしくは前立腺癌の細胞、または肉腫、メラノーマ、神経膠腫、リンパ腫もしくは白血病の細胞である。特定の実施形態では、細胞は、限定されないが、制御性Ｔ細胞（すなわち、サプレッサーＴ細胞）等のＣ１０ｏｒｆ５４ポリペプチドを発現する免疫細胞である。
【０４３４】
抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、治療目的または予防目的でヒトに投与することができる。さらに、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、抗体が交差反応するＣ１０ｏｒｆ５４を発現する非ヒト哺乳動物（例えば、霊長類、ブタ、ラットまたはマウス）に、獣医学目的またはヒト疾患の動物モデルとして投与することができる。後者に関しては、そのような動物モデルは、本明細書において提供される抗体または免疫複合体の治療または予防有効性を評価（例えば、投与の用量および時間経過の試験）するために有用であり得る。
【０４３５】
特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、対象における免疫応答を調節する方法において使用され得る。そのような方法は、有効量の本明細書において提供される抗体を含む組成物を対象に投与することを含み得る。いくつかの態様では、調節は、（ａ）Ｔ細胞活性化を増加させること；（ｂ）Ｔ細胞増殖を増加させること；および／または（ｃ）サイトカイン産生を増加させることを含み得る。免疫応答の調節をアッセイするための方法は当業者に公知であり、当業者はこのようなアッセイを容易に行うことができると理解される。
【０４３６】
特定の実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患の１つ以上の症状の管理、予防、治療および／または緩和に用いる組成物は、本明細書中に記載される抗体を含む。別の特定の実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患の１つ以上の症状の管理、予防、治療および／または緩和に用いる組成物は、本明細書中に記載されるような抗体の抗原結合断片、融合タンパク質または機能的断片を含む。
【０４３７】
別の実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患の１つ以上の症状の管理、予防、治療および／または緩和に用いる組成物は、本明細書中に記載される１つ以上の抗体を含む。
【０４３８】
本明細書の他の箇所でより詳細に議論されるように、本明細書において提供される組成物は、単独で、または他の化合物もしくは組成物と組み合わせて使用され得る。さらに、抗体はさらに、Ｎ末端またはＣ末端で異種ポリペプチドに組換えにより融合され得るか、またはポリペプチドもしくは他の組成物と化学的に結合される（共有的および非共有的結合を含む）。例えば、本明細書において提供される抗体は、検出アッセイにおいて標識として有用な分子、および異種ポリペプチド、薬物、放射性ヌクレオチド等のエフェクター分子または毒素と組換えにより融合または結合され得る。例えば、国際公開第９２／０８４９５号、同第９１／１４４３８号、同第８９／１２６２４、米国特許第５，３１４，９９５号および欧州特許第３９６，３８７号を参照のこと。
【０４３９】
本明細書において提供される抗体は、例えば、in vitroおよびin vivoの診断および治療方法の両方において、Ｃ１０ｏｒｆ５４抗原を精製、検出および標的化するために使用され得る。例えば、修飾された抗体は、生物学的試料中のＣ１０ｏｒｆ５４のレベルを定性的および定量的に測定するためのイムノアッセイで使用される。例えば、Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照のこと。
【０４４０】
本明細書において、本明細書において提供される抗体または抗体を含む医薬組成物の有効量を対象に投与することにより、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患の１つ以上の症状を管理、治療、予防および／または改善する方法も提供される。一つの態様では、抗体は実質的に精製されている（例えば、その効果を制限する物質または望ましくない副作用を生じる物質を実質的に含まない）。特定の実施形態では、抗体はヒト化モノクローナル抗体である。治療剤を投与される対象は、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット等）または霊長類（例えば、カニクイザル等のサルまたはヒト）等の哺乳類であり得る。特定の実施形態では、対象はヒトである。別の実施形態では、対象はＣ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患を有するヒトである。
【０４４１】
様々な送達システムが公知であり、限定されないが、リポソーム中の封入物、マイクロ粒子、マイクロカプセル、抗体を発現することができる組換え細胞、受容体依存性エンドサイトーシス（例えば、Wu and Wu, J. Biol. Chem. 262:4429-4432 (1987）を参照）、レトロウイルスの一部としての核酸コンストラクトまたは他のベクター等を含む予防薬または治療薬（例えば、本明細書において提供される抗体）を投与するために使用される。予防薬もしくは治療薬（例えば、本明細書において提供される抗体）または医薬組成物を投与する方法としては、限定されないが、非経口投与（例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内および皮下）、硬膜外および粘膜（例えば、鼻腔内経路および経口経路）が挙げられる。特定の実施形態では、予防薬もしくは治療薬（例えば、本明細書において提供される抗体）または医薬組成物は、鼻腔内、筋肉内、静脈内または皮下投与される。予防薬もしくは治療薬または組成物は、任意の好都合な経路、例えば、注入またはボーラス注射、上皮または粘膜皮膚内層（例えば、口腔粘膜、鼻腔内粘膜、直腸および腸粘膜等）による吸収によって投与することができ、他の生物学的に活性な薬剤と共に投与することができる。投与は、全身または局所であり得る。さらに、肺投与は、例えば、吸入器またはネブライザー、およびエアロゾル化剤を用いた製剤の使用によっても使用することができる。例えば、各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第６，０１９，９６８号、同第５，９８５，３２０号、同第５，９８５，３０９号、同第５，９３４，２７２号、同第５，８７４，０６４号、同第５，８５５，９１３号、同第５，２９０，５４０号および同第４，８８０，０７８号；国際公開第９２／１９２４４号、国際公開第９７／３２５７２号、国際公開第９７／４４０１３号、国際公開第９８／３１３４６号および国際公開９９／６６９０３号を参照のこと。
【０４４２】
特定の実施形態では、治療を必要とする領域に局所的に本明細書において提供される予防薬もしくは治療薬または医薬組成物を投与することが望ましい。これは、例えば、限定されないが、局所注入、局所投与（例えば、鼻腔内スプレー）、注射またはインプラントによって達成されてもよく、インプラントは、多孔性、非多孔性もしくはシアラスティック膜等の膜を含むゼラチン材料、または繊維であり得る。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体を投与する場合、抗体が吸収しない物質を使用するように注意しなければならない。
【０４４３】
他の実施形態では、本明細書において提供される治療薬または組成物は、小胞、特にリポソーム中に提供される（Langer, 1990, Science 249:1527-1533; Treat et al., Liposome in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Beresterin and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327を参照;同ページを参照）。
【０４４４】
他の実施形態では、本明細書において提供される治療薬または組成物は、制御放出または持続放出系で送達され得る。一つの実施形態では、ポンプは、制御放出または持続放出を達成するために使用され得る（Langer, 上記；Sefton, 1987, CRC Crit. Rev. Biomed. Eng. 14:20; Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574を参照）。他の実施形態では、ポリマー材料を使用して、治療薬（例えば、本明細書において提供される抗体）または本明細書において提供される組成物の制御放出または持続放出を達成することができる（Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.) CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J., Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61を参照；Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25;351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 7:105も参照）；米国特許第５，６７９，３７７号；米国特許第５，９１６，５９７号；米国特許第５，９１２，０１５号；米国特許第５，９８９，４６３号；米国特許第５，１２８，３２６号；国際公開第９９／１５１５４号；および国際公開第９９／２０２５３号を参照のこと。徐放性製剤に使用されるポリマーの例としては、限定されないが、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）、ポリ（メタクリル酸）、ポリグリコリド（ＰＬＧ）、ポリアンハイドライド（polyanhydride）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリアクチド（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）およびポリポリオルトエステルが挙げられる。特定の実施形態では、徐放性製剤に使用されるポリマーは、不活性で、浸出可能な不純物を含まず、貯蔵安定性があり、無菌で生分解性である。さらに別の実施形態では、制御放出または持続放出システムを治療標的の近傍、例えば鼻腔または肺に配置することができ、全身投与量のほんの一部しか必要としない（例えばGoodson, Medical Applications of Controlled Release, 上記, vol.2, pp.115-138 (1984)）。制御された放出系については、Langer(1990, Science 249:1527-1533）のレビューで論じられている。当業者に公知の任意の技術を用いて、本明細書において提供される１つ以上の抗体を含む徐放性製剤を製造することができる。例えば、米国特許第４，５２６，９３８号、国際公開第９１／０５５４８号、国際公開第９６／２０６９８号、ning et al., 1996, “Intratumoral Radioimmunotherapy of a Human Colon Cancer Xenograft Using a Sustained-Release Gel,” Radiotherapy & Oncology 39:179-189, Song et al., 1995, “Antibody Mediated Lung Targeting of Long-Circulating Emulsions,” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 50:372-397, Cleek et al., 1997, “Biodegradable Polymeric Carriers for a bFGF Antibody for Cardiovascular Application,” Pro. Int’l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 24:853-854およびLam et al., 1997, “Microenacapsulation of Recombinant Humanized Monoclonal Antibody for Local Delivery,” Proc. Int’l. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 24:759-760を参照のこと。
【０４４５】
本明細書において提供される組成物が予防薬または治療薬（例えば、本明細書に提供される抗体）をコードする核酸である特定の実施形態において、核酸は、そのコードされた治療薬の発現を促進するために、治療薬を好適な拡散発現ベクターの一部として構築し、例えば、レトロウイルスベクター（米国特許第４，９８０，２８６号参照））の使用によって、または直接注射によって、または微粒子銃（例えば、遺伝子銃；Biolistic, Dupont）によって、または脂質もしくは細胞表面受容体もしくはトランスフェクト剤でコーティングして、または遺伝子核の中に入ることが知られているホメオボックス様ペプチドに連結して投与することにより（例えば、Joliot et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:1864-1868を参照）等によってin vivoで投与され得る。あるいは、核酸を細胞内に導入し、相同組換えによる発現のために宿主細胞ＤＮＡ内に組み込むことができる。
【０４４６】
特定の実施形態では、組成物は、本明細書において提供される１つ、２つまたはそれ以上の抗体を含む。他の実施形態では、組成物は、本明細書において提供される１つ、２つまたはそれ以上の抗体および本明細書において提供される抗体以外の予防薬または治療薬を含む。特定の実施形態では、薬剤は、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介疾患の１つ以上の症状の予防、治療および／または緩和に有用であることが知られているか、またはに使用されていたか、または現在使用されている。予防薬または治療薬に加えて、本明細書において提供される組成物は担体も含み得る。
【０４４７】
本明細書において提供される組成物は、単位用量剤形の調製に使用することができる医薬組成物（例えば、対象または患者への投与に適した組成物）の製造に有用なバルク薬物組成物を含む。特定の実施形態では、本明細書において提供される組成物は、医薬組成物である。そのような組成物は、予防上または治療上有効量の１つ以上の予防薬または治療薬（例えば、本明細書に提供される抗体または他の予防薬または治療薬）および薬学的に許容可能な担体を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、対象への投与経路に適しているように製剤化される。
【０４４８】
特定の実施形態では、組成物は、ヒトへの静脈内投与に適合した医薬組成物として、日常的な手順に従って製剤化される。典型的には、静脈内投与のための組成物は、滅菌等張水性緩衝液中の溶液である。必要に応じて、組成物はまた、可溶化剤およびリグノカムのような局所麻酔剤を含み、注射部位での痛みを和らげることができる。しかしながら、このような組成物は、静脈内以外の経路によって投与することができる。
【０４４９】
一般に、本明細書において提供される組成物の成分は、例えば、別個に、または活性剤の量を示すアンプルまたはサシェット（sachette）等の密閉容器中の乾燥凍結粉末または水を含まない濃縮物として単位用量で一緒に混合して供給される。組成物が注入によって投与される場合、それは無菌の薬学的グレードの水または生理食塩水を含有する注入瓶で分配することができる。組成物が注射によって投与される場合、投与前に成分が混合され得るように、注射用の滅菌水または生理食塩水のアンプルが提供され得る。
【０４５０】
特定の実施形態において、本明細書において提供される抗体は、抗体の量を示すアンプルまたはサシェットのような密封容器にパッケージングされる。一つの実施形態では、抗体は、密閉容器内で乾燥滅菌乾燥凍結粉末または水を含まない濃縮物として供給され、例えば、水または生理食塩水で再構成して対象に投与するのに適した濃度にすることができる。特定の実施形態では、抗体は、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、または少なくとも１００ｍｇ等の、少なくとも０．１ｍｇ、少なくとも０．５ｍｇ、少なくとも１ｍｇ、少なくとも２ｍｇ、または少なくとも３ｍｇの単位用量で密閉容器中に乾燥滅菌凍結乾燥粉末として供給される。例えば少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも７５少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、または少なくとも１００ｍｇである。凍結乾燥された抗体は、元の容器中で２〜８℃で保存することができ、抗体は、再構成後６時間以内、５時間以内、３時間以内または１時間以内等の１２時間以内に投与することができる。代替の実施形態では、抗体は、抗体の量および濃度を示す密閉容器中で液体形態で供給される。特定の実施形態では、抗体の液体形態は、少なくとも５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも３０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも４０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも６０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも７０ｍｌ、少なくとも８０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも９０ｍｇ／ｍｌまたは少なくとも１００ｍｇ／ｍｌ等の少なくとも０．１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌまたは少なくとも１ｍｇ／ｍｌで密閉容器中に供給される。
【０４５１】
本明細書において提供される組成物は、中性形態または塩形態として製剤化することができる。薬学的に許容可能な塩としては、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸等に由来するもののようなアニオンから形成されるもの、およびナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカイン等に由来するもののようなカチオンから形成されるものが挙げられる。
【０４５２】
Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患の１つ以上の症状の予防、治療および／または緩和に有効である治療薬（例えば、本明細書において提供される抗体）または本明細書に提供される組成物の量は、標準的な臨床技術により決定され得る。
【０４５３】
したがって、約０．１μｇ／ｍｌ〜約４５０μｇ／ｍｌ、いくつかの実施形態では少なくとも０．１μｇ／ｍｌ、少なくとも０．２μｇ／ｍｌ、少なくとも０．４μｇ／ｍｌ、少なくとも０．５μｇ／ｍｌ、少なくとも０．６μｇ／ｍｌ、少なくとも０．８μｇ／ｍｌ、少なくとも１μｇ／ｍｌ、少なくとも１．５μｇ／ｍｌ、例えば少なくとも２μｇ／ｍｌ、少なくとも５μｇ／ｍｌ、少なくとも１０μｇ／ｍｌ、少なくとも１５μｇ／ｍｌ、少なくとも２０μｇ／ｍｌ、少なくとも２５μｇ／ｍｌ、少なくとも３０μｇ／ｍｌ、少なくとも３５μｇ／ｍｌ、少なくとも４０μｇ／ｍｌ、少なくとも５０μｇ／ｍｌ、少なくとも７５μｇ／ｍｌ、少なくとも１００μｇ／ｍｌ、少なくとも１２５μｇ／ｍｌ、少なくとも１５０μｇ／ｍｌ、少なくとも２００μｇ／ｍｌ、少なくとも２５０μｇ／ｍｌ、少なくとも３００μｇ／ｍｌ、少なくとも３５０μｇ／ｍｌ、少なくとも４００μｇ／ｍｌまたは少なくとも４５０μｇ／ｍｌの血清力価をもたらす抗体または組成物の用量が、１つ以上のＣ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患を予防、治療および／または緩和のためにヒトに投与することができる。さらに、最適な用量範囲を同定するのを助けるために、in vitroアッセイを任意に採用してもよい。製剤に使用される正確な用量は、投与経路およびＣ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患の重篤度にも依存し、施術者の判断および各患者の状況に従って決定されるべきである。
【０４５４】
有効用量は、in vitroまたは動物モデル試験系から誘導された用量−反応曲線から外挿することができる。
【０４５５】
本明細書において提供される抗体について、患者に投与される用量は、特定の実施形態では、患者の体重１ｋｇあたり０．１ｍｇ〜１００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、患者に投与される投薬量は、患者の体重１ｋｇあたり約１ｍｇ〜約７５ｍｇである。特定の実施形態において、患者に投与される投薬量は、患者の体重の１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ等の１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇである。一般に、ヒト抗体は、外来ポリペプチドに対する免疫応答に起因して、他の種由来の抗体よりもヒト体内でより長い半減期を有する。従って、ヒト抗体の投与量を低くし、投与回数を少なくすることができることが多い。さらに、本明細書において提供される抗体の投与量および投与回数は、例えば、脂質化等の修飾による抗体の取り込みおよび組織浸透を増強することによって減少させることができる。
【０４５６】
一つの実施形態では、約１００ｍｇ／ｋｇ以下、約７５ｍｇ／ｋｇ以下、約５０ｍｇ／ｋｇ以下、約２５ｍｇ／ｋｇ以下、約１０ｍｇ／ｋｇ以下、約５ｍｇ／ｋｇ以下、約１ｍｇ／ｋｇ以下、約０．５ｍｇ／ｋｇ以下または約０．１ｍｇ／ｋｇ以下の本明細書において提供される抗体を、５回、４回、３回、２回または１回投与することにより、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患の１つ以上の症状を予防、治療または緩和する。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、医師が決定したように、必要に応じて、例えば毎週、隔週、毎月、隔月等で約１〜１２回投与される。いくつかの実施形態では、より低用量（例えば、１〜１５ｍｇ／ｋｇ）をより多い回数（例えば、３〜６回）で投与することができる。他の実施形態では、より高用量（例えば、２５〜１００ｍｇ／ｋｇ）をより少ない回数（例えば１〜３回）で投与することができる。しかしながら、当業者には明らかであるように、他の投与量およびスケジュールは容易に決定可能であり、本開示の範囲内に包含される。
【０４５７】
特定の実施形態では、約１００ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ以下、約５０ｍｇ／ｋｇ以下、約２５ｍｇ／ｋｇ以下、約１０ｍｇ／ｋｇ以下、約５ｍｇ／ｋｇ以下、約１ｍｇ／ｋｇ以下、約０．５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．１ｍｇ／ｋｇの持続放出処方ではない本明細書において提供される抗体が、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患の１つ以上の症状の予防、治療および／または緩和のために、ヒト等の対象に投与され、一定の期間経過後、約１００ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ以下、約５０ｍｇ／ｋｇ以下、約２５ｍｇ／ｋｇ以下、約１０ｍｇ／ｋｇ以下、約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ以下、約０．５ｍｇ／ｋｇ以下または約５ｍｇ／ｋｇの持続放出処方の本明細書において提供される抗体が対象（例えば、鼻腔内または筋肉内）に、１、２、３または４回投与される。この実施形態によれば、一定の期間は、１日〜５日、１週間、２週間または１ヶ月とすることができる。
【０４５８】
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体の単回用量を、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患の１つ以上の症状を予防、治療および／または緩和するために、年間で隔週（例えば、約１４日）の間隔で、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回、２４回、２５回または２６回、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、またはそれらの組み合わせ（例えば、それぞれの月の各用量は同一であっても異なっていてもよい）からなる群から選択される用量で患者に投与される。
【０４５９】
別の実施形態では、本明細書において提供される抗体の単回用量は、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患の１つ以上の症状を予防、治療および／または緩和するために、年間で約１月（例えば、約３０日）の間隔で、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回または１２回、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、またはそれらの組み合わせ（例えば、それぞれの月の各用量は同一であっても異なっていてもよい）からなる群から選択される用量で患者に投与される。
【０４６０】
一つの実施形態では、本明細書において提供される抗体の単回用量は、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介疾患の症状を治療、予防および／または緩和するために、年間で隔月（例えば、約６０日）の間隔で、２回、３回、４回、５回または６回、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、またはそれらの組み合わせ（例えば、それぞれの２ヵ月の各用量は同一であっても異なっていてもよい）からなる群から選択される用量で患者に投与される。
【０４６１】
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体の単回用量は、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患の１つ以上の症状を治療、予防および／または緩和するために、年間で約３ヶ月（例えば、１２０日）の間隔で、２回、３回または４回、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、またはそれらの組み合わせ（例えば、それぞれの３ヶ月の各用量は同一であっても異なっていてもよい）からなる群から選択される用量で患者に投与される。
【０４６２】
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体用量の患者への投与経路は、鼻腔内、筋肉内、静脈内、またはそれらの組み合わせであるが、本明細書中に記載される他の経路もまた許容される。各用量は、同一の投与経路によって投与されてもよいし、投与されなくてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、複数の投与経路を介して、本明細書において提供される同じまたは異なる抗体の他の用量と同時にまたは連続的に投与され得る。
【０４６３】
特定の実施形態において、本明細書において提供される抗体は、予防的または治療的に対象に投与される。抗体は、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介疾患またはその症状を予防、軽減、または緩和するために、予防的にまたは治療的に対象に投与することができる。
【０４６４】
抗体の診断用途
Ｃ１０ｏｒｆ５４抗原に結合する、本明細書において提供される標識された抗体およびその誘導体および類似体は、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患を検出、診断、またはモニターする診断目的に使用することができる。本明細書では、（ａ）Ｃ１０ｏｒｆ５４抗原に結合する本明細書において提供される１つ以上の抗体を用いて、細胞または対象の組織試料中のＣ１０ｏｒｆ５４抗原の発現をアッセイすること；（ｂ）Ｃ１０ｏｒｆ５４抗原のレベルを対照レベル、例えば正常組織試料中のレベル（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介疾患を有さない患者または疾患発症前の同じ患者から）と比較することにより、Ｃ１０ｏｒｆ５４抗原の対照レベルと比較して、Ｃ１０ｏｒｆ５４抗原の対照レベルと比較したＣ１０ｏｒｆ５４抗原のアッセイレベルの上昇をＣ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患の指標することを含む、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患を検出する方法を提供する。。
【０４６５】
本明細書では、（ａ）Ｃ１０ｏｒｆ５４抗原に結合する本明細書において提供される１つ以上の抗体を用いて、個人の細胞または組織試料中のＣ１０ｏｒｆ５４抗原のレベルをアッセイすること；（ｂ）Ｃ１０ｏｒｆ５４抗原のレベルを対照レベル、例えば正常組織試料中のレベルと比較して、Ｃ１０ｏｒｆ５４抗原の対照レベルと比較したＣ１０ｏｒｆ５４抗原のアッセイレベルの上昇をＣ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患の指標とすることを含む、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患の診断方法も提供する。Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患のより決定的な診断は、健康専門家が予防的手段または積極的治療を早期に使用し、それによりＣ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患の発症またはさらなる進行を予防することを可能にし得る。
【０４６６】
本明細書中に提供される抗体は、本明細書に記載されているか、または当業者に知られているような古典的な免疫組織学的方法を用いて、生物学的試料中のＣ１０ｏｒｆ５４抗原レベルをアッセイするために使用され得る（例えば、Jalkanenet al., 1985, J. Cell. Biol. 101 :976-985；およびJalkanen et al., 1987, J. Cell. Biol. 105:3087-3096）。タンパク質遺伝子発現を検出するために有用な他の抗体ベースの方法としては、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）およびラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）のようなイムノアッセイがが挙げられる。適切な抗体アッセイ標識は、当技術分野において公知であり、グルコースオキシダーゼなどの酵素標識；ヨウ素（１２５Ｉ、１２１Ｉ）、炭素（１４Ｃ）、硫黄（３５Ｓ）、トリチウム（３Ｈ）、インジウム（１２１Ｉｎ）およびテクネチウム（９９Ｔｃ）等の放射性同位元素；ルミノール等の発光標識；およびフルオレセインおよびローダミンなどの蛍光標識、およびビオチンが挙げられる。
【０４６７】
本明細書において提供される一つの態様は、ヒトにおけるＣ１０ｏｒｆ５４媒介疾患の検出および診断である。一つの実施形態では、診断は、ａ）Ｃ１０ｏｒｆ５４抗原に結合する有効量の標識抗体を対象に投与する（例えば、非経口的、皮下的または腹腔内）；ｂ）Ｃ１０ｏｒｆ５４抗原が発現する対象内の部位に標識化抗体を優先的に濃縮させるために投与後に時間間隔を待つ（非結合標識化分子のバックグラウンドレベルをクリアする）；Ｃ）バックグラウンドレベルを決定する；およびｄ）前記バックグラウンドレベルを上回る標識された抗体の検出が、前記対象がＣ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患を有することを示すように、前記対象内の前記標識抗体を検出することを含む。バックグラウンドレベルは、検出された標識分子の量を、特定の系について以前に決定された標準値と比較することを含む様々な方法によって決定することができる。
【０４６８】
対象のサイズおよび使用される画像化システムが、診断画像を生成するために必要な画像化部分の量を決定するであろうことは、当該技術分野において理解されるであろう。放射性同位元素部分の場合、ヒト対象の場合、注入される放射能の量は、通常、９９Ｔｃ約５〜２０ミリリットルの範囲である。次いで、標識された抗体は、特異的タンパク質を含有する細胞の位置に優先的に蓄積する。in vivo腫瘍イメージングは、S.W. Burchiel et al., “Immunopharmacokinetics of Radiolabled Antibodies and Their Fragments.” (Tumor ImagingのChapter 13: The Radiochemical Detection of Cancer, S.B.BurchielおよびB.A. Rhodes編、Masson Publishing Inc.(1982))に記載されている。
【０４６９】
使用される標識のタイプおよび投与様式を含むいくつかの変数に応じて、標識された抗体が対象の部位に優先的に濃縮され、未結合の標識された抗体がバックグラウンドレベルにクリアされるようにするための投与後の時間間隔は、６〜４８時間、または６〜２４時間、または６〜１２時間である。別の実施形態では、投与後の時間間隔は５〜２０日または５〜１０日である。
【０４７０】
一つの実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患のモニタリングは、例えば、最初の診断の１ヶ月後、最初の診断の６ヶ月後、最初の診断の１年後に、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性疾患の診断方法を繰り返すことによって行われる。
【０４７１】
標識された分子の存在は、in vivoスキャンのための当該技術分野で公知の方法を用いて対象において検出することができる。これらの方法は、使用される標識のタイプによって異なる。当業者であれば、特定の標識を検出するための適切な方法を決定することができる。本明細書において提供される診断方法に使用され得る方法およびデバイスとしては、限定されないが、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、位置放射断層撮影法（ＰＥＴ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）および超音波検査などの全身スキャンが挙げられる。
【０４７２】
特定の実施形態では、分子は放射性同位体で標識され、放射線応答性外科用器具（Thurston et al., 米国特許第５，４４１，０５０号）を用いて患者において検出される。別の実施形態では、分子は蛍光化合物で標識され、蛍光反応走査装置を用いて患者において検出される。別の実施形態では、分子は陽電子放出金属で標識され、陽電子放出断層撮影法を用いて患者において検出される。さらに別の実施形態では、分子は常磁性標識で標識され、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を使用して患者において検出される。
【０４７３】
抗体を生産する方法
抗原に結合する本明細書において提供される抗体は、抗体の合成、特に化学合成または組換え発現技術による当該分野で公知の任意の方法によって産生され得る。特に明記しない限り、本開示の実施には、当業者の範囲内の分子生物学、微生物学、遺伝分析、組換えＤＮＡ、有機化学、生化学、ＰＣＲ、オリゴヌクレオチド合成および修飾、核酸ハイブリダイゼーション、ならびに関連分野における従来の技術が用いられる。これらの技術は、本明細書中に引用された参考文献に記載されており、文献において十分に説明されている。例えば、Maniatis et al. (1982) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Sambrook et al. (1989), MolecularCloning: A Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Sambrook et al. (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons (1987および年次報告); Current Protocols in immunology, John Wiley & Sons (1987および年次報告) Gait (ed.) (1984) Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press; Eckstein (ed.) (1991) Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, IRL Press; Birren et al. (eds.) (1999) Genome Analysis: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory 
Pressを参照のこと。
【０４７４】
抗原に結合するポリクローナル抗体は、当該技術分野で公知の様々な手順によって製造することができる。例えば、ヒト抗原を、限定されないが、ウサギ、マウス、ラットなどを含む様々な宿主動物に投与して、ヒト抗原に特異的なポリクローナル抗体を含む血清の産生を誘導することができる。種々のアジュバントは、宿主種に依存して、免疫応答を増加させるために使用され、限定されないが、フロイント（完全および不完全）、水酸化アルミニウム等の鉱物ゲル、リゾレシチン等の表面活性物質、プルロニックポリオール、ポリアニオン、ペプチド、油乳剤、キーホールリンペットヘモシアニン、ジニトロフェノール、ならびにＢＣＧ（baccile Calmette-Guerin）およびcorynebacterium parvum等の潜在的に有用なヒトアジュバントが挙げられる。そのようなアジュバントもまた当該技術分野において公知である。
【０４７５】
モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ、組換え、およびファージディスプレイ技術、またはそれらの組み合わせの使用を含む、当該技術分野で公知の広範な種々の技術を用いて調製することができる。例えば、モノクローナル抗体は、当業者に公知のもの、および、例えば、Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd edl. 1998)；Hammerling et al., in Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563 681 (Elsevier, N.Y., 1981)（これらの文献は参照により全体が本明細書に組み込まれる）において教示されたものを含むハイブリドーマ技術を用いて製造することができる。本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、ハイブリドーマ技術によって産生される抗体に限定されない。モノクローナル抗体を産生する他の例示的な方法は、例えば、ＫＭマウス（商標）の使用のように、本明細書の他の場所で議論される。モノクローナル抗体を産生するさらなる例示的な方法が、本明細書の実施例に提供される。
【０４７６】
ハイブリドーマ技術を用いて特異的抗体を産生およびスクリーニングする方法は、日常的であり、当該技術分野で公知である。簡単に述べると、マウスをＣ１０ｏｒｆ５４抗原で免疫化し、免疫応答が検出されると、例えば、マウス血清中にＣ１０ｏｒｆ５４抗原に特異的な抗体が検出され、マウス脾臓を採取し、脾細胞を単離する。次いで、脾細胞を公知の技術によって任意の適切な骨髄腫細胞、例えば、ＡＴＣＣから入手可能な細胞株ＳＰ２０由来の細胞に融合させる。ハイブリドーマを選択し、限定希釈によってクローン化する。
【０４７７】
さらに、動物を免疫化するためにＲＩＭＭＳ（反復免疫化複数部位）技術を使用することができる（参照によりその全体が援用されるKilptrack et al., 1997 Hybridoma 16:381-9）。次いで、ハイブリドーマクローンを、所定のポリペプチドに結合することができる抗体を分泌する細胞について当該技術分野で公知の方法によってアッセイする。一般に、高レベルの抗体を含む腹水は、陽性ハイブリドーマクローンでマウスを免疫化することによって生成することができる。
【０４７８】
したがって、本明細書においては、本明細書において提供される改変された抗体を分泌するハイブリドーマ細胞を培養することによって抗体を作製する方法も提供され、特定の実施形態では、ハイブリドーマは、Ｃ１０ｏｒｆ５４抗原で免疫化されたマウスから単離された脾細胞と骨髄腫細胞とを融合させ、次いで、Ｃ１０ｏｒｆ５４抗原に結合することができる抗体を分泌するハイブリドーマクローンの融合により得られるハイブリドーマをスクリーニングすることにより産生される。
【０４７９】
特定のＣ１０ｏｒｆ５４抗原を認識する抗体フラグメントは、当業者に公知の任意の技術によって生成され得る。例えば、本明細書において提供されるＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２フラグメントは、（Ｆａｂフラグメントを産生するための）パパインまたは（Ｆ（ａｂ’）２フラグメントを産生するための）ペプシンのような酵素を用いて、免疫グロブリン分子のタンパク質分解切断によって産生され得る。Ｆ（ａｂ’）２フラグメントは、重鎖の可変領域、軽鎖定常領域およびＣＨ１ドメインを含む。さらに、本明細書において提供される抗体は、当該技術分野で公知の様々なファージディスプレイ法を用いて作製することもできる。
【０４８０】
例えば、抗体は、様々なファージディスプレイ法を用いて生成することもできる。ファージディスプレイ法では、機能的抗体ドメインが、それらをコードするポリヌクレオチド配列を有するファージ粒子の表面上に提示される。特に、ＶＨおよびＶＬドメインをコードするＤＮＡ配列は、動物ｃＤＮＡライブラリー（例えば、ヒトまたはマウスの罹患組織のｃＤＮＡライブラリー）から増幅される。ＶＨおよびＶＬドメインをコードするＤＮＡをｓｃＦｖリンカーと共にＰＣＲによって組換え、ファージミドベクターにクローニングする。ベクターを大腸菌でエレクトロポレーションし、大腸菌をヘルパーファージに感染させる。これらの方法で使用されるファージは典型的にはｆｄおよびＭ１３を含む繊維状ファージであり、ＶＨおよびＶＬドメインは通常ファージ遺伝子ＩＩＩまたは遺伝子ＶＩＩＩのいずれかに組換えにより融合される。特定の抗原に結合する抗原結合ドメインを発現するファージは、例えば、標識された抗原または固体表面またはビーズに結合または捕捉された抗原を用いて抗原で選択または同定することができる。本明細書において提供される抗体を作製するために使用され得るファージディスプレイ法の例としては、Brinkman et al., 1995, J. Immunol. Methods 182:41-50; Ames et al., 1995, J. Immunol. Methods 184:177-186; Kettleborough et al., 1994, Eur. J. Immunol. 24:952-958; Persic et al., 1997, Gene 187:9-18; Burton et al., 1994, Advances in Immunology 57:191-280；ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＧＢ９１／Ｏ１１３４；国際公開第９０／０２８０９号、同第９１／１０７３７号、同第９２／０１０４７号、同第９２／１８６１９号、同第９３／１１２３６号、同第９５／１５９８２号、同第９５／２０４０１号および同第９７／１３８４４号；および米国特許第５，６９８，４２６号、同第５，２５３，４０９号、同第５，４０３，４８４号、同第５，５８０，７１７号、同第５，４２７，９０８号、同第５，７５０，７５３号、同第５，８２１，０４７号、同第５，５７１，６９８号、同第５，４２７，９０８号、同第５，５１６，６３７号、同第５，７８０，２２５号、同第５，６５８，７２７号、同第５，７３３，７４３号および同第５，９６９，１０８号に記載されている者が挙げられる；これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０４８１】
上記の参考文献に記載されているように、ファージ選択の後、ファージ由来の抗体コード領域を単離し、ヒト抗体または任意の他の所望の抗原結合断片を含む全抗体を生成するために使用し、例えば、以下に記載されるように、哺乳動物細胞、昆虫細胞、植物細胞、酵母および細菌を含む任意の所望の宿主内で発現させる。Ｆａｂ、Ｆａｂ’およびＦ（ａｂ’）２断片を組換え生産する技術は、国際公開第９２／２２３２４号；Mullinax et al., 1992, BioTechniques 12(6):864-869; Sawai et al, 1995, AJRI 34:26-34;およびBetter et al., 1988, Science 240:1041-1043（これらの参考文献は参照によりその全体が援用される）に開示されているような当該分野で公知の方法を用いて行うこともできる。
【０４８２】
全抗体を作製するために、ＶＨまたはＶＬヌクレオチド配列、制限部位、および制限部位を保護するための隣接配列を含むＰＣＲプライマーを使用して、ｓｃＦｖクローン中のＶＨまたはＶＬ配列を増幅することができる。当業者に公知のクローニング技術を利用して、ＰＣＲ増幅ＶＨドメインをＶＨ定常領域、例えば、ヒトγ４定常領域を発現するベクターにクローニングすることができ、ＰＣＲ増幅ＶＬドメインを、ＶＬ定常領域、例えば、ヒトκまたはλ定常領域を発現するベクターにクローニングすることができる。ＶＨおよびＶＬドメインは、必要な定常領域を発現する１つのベクターにクローニングすることもできる。次いで、重鎖変換ベクターおよび軽鎖変換ベクターを細胞系に同時トランスフェクトして、当業者に公知の技術を用いて全長抗体、例えばＩｇＧを発現する安定または一過性の細胞系を作製する。
【０４８３】
ヒトにおける抗体のin vivoでの使用およびin vitro検出アッセイを含むいくつかの用途では、ヒトまたはキメラ抗体を使用することができる。完全ヒト抗体は、ヒト対象の治療的処置に特に望ましい。ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン配列に由来する抗体ライブラリーを使用して、上記のファージディスプレイ法を含む当該技術分野で公知の様々な方法によって作製することができる。また、米国特許第４，４４４，８８７号および同第４，７１６，１１１号；国際公開第９８／４６６４５号、同第９８／５０４３３号、同第９８／２４８９３号、同第９８／１６６５４号、同第９６／３４０９６号、第９６／３３７３５号および同第９１／１０７４１号も参照のこと；これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０４８４】
特定の実施形態では、ヒト抗体が産生される。ヒト抗体および／または完全ヒト抗体は、本明細書において提供される実施例を含む、当該分野で公知の任意の方法を用いて産生され得る。例えば、機能的内因性免疫グロブリンを発現することができないが、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現することができるトランスジェニックマウス。例えば、ヒト重鎖および軽鎖免疫グロブリン遺伝子複合体は、マウス胚性幹細胞にランダムにまたは相同組換えによって導入することができる。あるいは、ヒト重鎖および軽鎖遺伝子に加えて、ヒト可変領域、定常領域、および多様性領域をマウス胚性幹細胞に導入してもよい。マウス重鎖および軽鎖免疫グロブリン遺伝子は、相同組換えによるヒト免疫グロブリン遺伝子座の導入とは別個にまたは同時に非機能的にすることができる。特に、ＪＨ領域のホモ接合型欠失は、内因性抗体産生を妨げる。改変された胚性幹細胞を増殖させ、胚盤胞にマイクロインジェクションしてキメラマウスを作製する。次いで、キメラマウスを飼育して、ヒト抗体を発現するホモ接合子孫を産生する。トランスジェニックマウスは、通常の様式で、選択された抗原、例えば、ポリペプチドの全部または一部で免疫される。抗原に対するモノクローナル抗体は、従来のハイブリドーマ技術を用いて、免疫したトランスジェニックマウスから得ることができる。トランスジェニックマウスに収容されたヒト免疫グロブリン導入遺伝子は、Ｂ細胞分化の間に再配列し、続いてクラススイッチおよび体細胞突然変異を受ける。したがって、このような技術を用いて、治療上有用なＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭおよびＩｇＥ抗体を産生することが可能である。ヒト抗体を産生するためのこの技術の概要については、Lonberg and Huszar (1995, Int. Rev. Immunol. 13:65-93）を参照のこと。ヒト抗体およびヒトモノクローナル抗体を産生するためのこの技術およびそのような抗体を産生するためのプロトコールの詳細な議論については、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第９８／２４８９３号、同第９６／３４０９６号および同第９６／３３７３５号；および米国特許第５，４１３，９２３号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６３３，４２５号、同第５，５６９，８２５号、同第５，６６１，０１６号、同第５，５４５
，８０６号、同第５，８１４，３１８号および同第５，９３９，５９８号を参照のこと。他の方法は、本明細書の実施例に詳述されている。さらに、Abgenix, Inc. (Freemont, CA)およびGenpharm (San Jose, CA）などの企業は、上記と同様の技術を用いて、選択された抗原に対するヒト抗体を提供することに従事することができる。
【０４８５】
キメラ抗体は、抗体の異なる部分が異なる免疫グロブリン分子に由来する分子である。キメラ抗体を産生するための方法は、当該技術分野で公知である。例えば、Morrison, 1985, Science 229:1202; Oi et al, 1986, BioTechniques 4:214; Gillies et al, 1989, J. Immunol. Methods 125:191-202；および米国特許第５，８０７，７１５号、同第４，８１６，５６７号、同第４，８１６，３９７号および同第６，３３１，４１５号を参照のこと。
【０４８６】
ヒト化抗体は、所定の抗原に結合することができ、実質的にヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有するフレームワーク領域、および実質的に非ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体またはその変異体または断片である。ヒト化抗体は、ＣＤＲ領域のすべてまたは実質的にすべてが非ヒト免疫グロブリン（例えば、ドナー抗体）のものに対応し、フレームワーク領域の全てまたは実質的に全てがヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである、少なくとも１つ、典型的には２つの実質的にすべての可変ドメイン（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂｃ、Ｆｖ）を含む。特定の実施形態では、ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンの部分を含む。通常、抗体は、軽鎖および少なくとも重鎖の可変ドメインの両方を含む。抗体はまた、重鎖のＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、ＣＨ３、およびＣＨ４領域を含み得る。ヒト化抗体は、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＥ、ならびにＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含む任意のアイソタイプを含む免疫グロブリンの任意のクラスから選択することができる。通常、定常ドメインは、ヒト化抗体が細胞傷害活性を示すことが望ましく、クラスが典型的にはＩｇＧ１である補体固定定常ドメインである。そのような細胞傷害活性が望ましくない場合、定常ドメインはＩｇＧ２クラスであり得る。特定の実施形態において使用され得るＶＬおよびＶＨ定常ドメインの例としては、限定されないが、Johnson et al. (1997) J. Infect. Dis. 176, 1215-1224および米国特許第５，８２４，３０７号に記載されたＣ−κおよびＣ−γ−１（ｎＧ１ｍ）が挙げられる。ヒト化抗体は、２つ以上のクラスまたはアイソタイプ由来の配列を含み得、所望のエフェクター機能を最適化するための特定の定常ドメインの選択は、当業者の範囲内である。ヒト化抗体のフレームワークおよびＣＤＲ領域は、親配列と正確に一致する必要はなく、例えば、ドナーＣＤＲまたはコンセンサスフレームワークは、少なくとも１つの残基の置換、挿入または欠失によって突然変異誘発され、サイトはコンセンサス抗体またはインポート抗体のいずれとも対応していない。しかし、このような突然変異は広範囲に及ぶものではない。通
常、ヒト化抗体残基の少なくとも７５％、より頻繁には９０％、または９５％を超える親ＦＲおよびＣＤＲ配列のものに対応する。ヒト化抗体は、当該技術分野に公知の様々な技術を用いて製造することができ、限定されないが、ＣＤＲ移植（欧州特許第２３９，４００号；国際公開第９１／０９９６７号；ならびに米国特許第５，２２５，５３９号、同第５，５３０，１０１号および同第５，５３０，１０１号）、ベニアリングまたはリサーフェーシング（欧州特許第５９２，１０６号および同第５１９，５９６号；Padlane et al., 1991, Molecular Immunology 28(4/5):489-498); Studenicka et al., 1994, Protein Engineering 7(6):805-814; 及びRoguska et al., 1994, PNAS 91:969-973)、鎖シャッフリング（米国特許第５，５６５，３３２号）、ならびに、例えば、米国特許第６，４０７，２１３号、米国特許第５，７６６，８８６号、国際公開第９３１７１０５号、Tan et al., J. Immunol. 169:111925(2002)、Caldas et al., Protein Eng. 13(5):353-60 (2000), Morea et al., Methods 20(3):267 79(2000)、Baca et al., J. Biol. Chem. 272(16):10678-84 (1997)、Roguska et al., Protein Eng. 9(10):895 904(1996)、Couto et al., Cancer Res。 55(23上記):5973s-5977s(1995)、Couto et al., Cancer Res. 55(8):1717-22(1995)、Sandhu JS, Gene 150(2):409-10 (1994)およびPedersen et al. J. Mol. Biol. 235(3):959-73(1994)が挙げられる。また、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願第２００５／００４２６６４Ａ１号（２００５年２月２４日）も参照のこと。しばしば、フレームワーク領域中のフレームワーク残基は、ＣＤＲドナー抗体由来の対応する残基で置換され、抗原結合を改変（例えば、改善）する。これらのフレームワーク置換は、例えば、抗原結合に重要なフレームワーク残基を同定するためのＣＤＲおよびフレームワーク残基の相互作用のモデリングおよび特定の位置での異常なフレームワーク残基の同定のための配列比較によって、当該技術分野で周知の方法によって同定される。（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるQueen et al., 米国特許第５，５８５，０８９号およびReichmann et al., 1988, Nature 332:323を参照）。
【０４８７】
単一ドメイン抗体、例えば、軽鎖を欠く抗体は、当該技術分野で公知の方法によって製造することができる。、各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれるRiechmann et al., 1999, J. Immunol. 231:25-38;Nuttall et al., 2000, Curr. Pharm. Biotechnol. 1(3):253-263; Muylderman, 2001, J. Biotechnol. 74(4):277302；米国特許第６，００５，０７９号；ならびに国際公開第９４／０４６７８号パンフレット、国際公開第９４／２５５９１号および国際公開第０１／４４３０１号を参照のこと。
【０４８８】
さらに、Ｃ１０ｏｒｆ５４抗原に結合する抗体は、当業者に公知の技術を用いて抗原を「模倣する」抗イディオタイプ抗体を生成するために利用することができる。（例えば、Greenspan & Bona, 1989, FASEB J. 7(5):437-444;およびNissinoff, 1991, J. Immunol. 147(8):2429-2438を参照）。
【０４８９】
抗体をコードするポリヌクレオチド
Ｃ１０ｏｒｆ５４（例えば、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド、Ｃ１０ｏｒｆ５４ポリペプチド断片、Ｃ１０ｏｒｆ５４エピトープ）に結合する、本明細書において提供される抗体をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドも本明細書において提供される。本明細書において提供される抗体または改変された抗体をコードするポリヌクレオチドに、例えば、上で定義したような高ストリンジェンシー、中または低ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドもまた提供される。
【０４９０】
特定の実施形態では、本明細書において提供される核酸分子は、本明細書に開示されるＶＨおよび／またはＶＬアミノ酸配列をコードする核酸配列、またはそれらの任意の組み合わせ（例えば、本明細書において提供される抗体をコードするヌクレオチド配列完全長抗体、抗体の重鎖および／または軽鎖、または本明細書において提供される一本鎖抗体）を含む。
【０４９１】
抗体の組換え発現
Ｃ１０ｏｒｆ５４抗原に結合する本明細書において提供される抗体（例えば、抗体の全長抗体、重鎖および／または軽鎖、または本明細書に提供される一本鎖抗体）の組換え発現は、抗体をコードする。抗体分子、抗体の重鎖または軽鎖、またはその断片（重鎖および／または軽鎖可変ドメインを含むものなど）をコードするポリヌクレオチドが得られたら、抗体分子の産生のためのベクターを作製してもよい当該技術分野で周知の技術を用いた組換えＤＮＡ技術によって作製することができる。したがって、抗体コードヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチドを発現させることによってタンパク質を調製する方法が本明細書に記載される。当業者に周知の方法を用いて、抗体コード配列および適切な転写および翻訳制御シグナルを含む発現ベクターを構築することができる。これらの方法としては、例えば、インビトロ組換えＤＮＡ技術、合成技術およびインビボ遺伝子組換えが挙げられる。したがって、本明細書において提供される抗体分子、抗体の重鎖または軽鎖、抗体またはその断片の重鎖または軽鎖可変ドメインまたは重鎖もしくは軽鎖ＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含む複製可能なベクターもまた提供されるプロモーターに作動可能に連結されている。そのようなベクターは、抗体分子の定常領域をコードするヌクレオチド配列を含むことができ（例えば、国際公開第８６／０５８０７号および同第８９／０１０３６号；および米国特許第５，１２２，４６４号参照）、抗体の可変ドメインは、重鎖全体、軽鎖全体、または重鎖および軽鎖全体の両方の発現のためのそのようなベクターにクローン化される。
【０４９２】
発現ベクターは、従来の技術によって宿主細胞に移され、次いで、トランスフェクトされた細胞は、従来の技術によって培養されて、本明細書において提供される抗体を産生する。したがって、異種プロモーターに作動可能に連結された、本明細書において提供される抗体またはその断片、またはその重鎖もしくは軽鎖、またはその断片、または本明細書において提供される一本鎖抗体をコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞もまた提供される。二重鎖抗体の発現のための特定の実施形態では、以下に詳述するように、免疫グロブリン分子全体の発現のために、重鎖および軽鎖の両方をコードするベクターを宿主細胞において同時発現させることができる。
【０４９３】
種々の宿主−発現ベクター系が、本明細書において提供される抗体を発現するために利用され得る（例えば、米国特許第５，８０７，７１５号を参照）。このような宿主発現系は、目的のコード配列を産生し、続いて精製することができるビヒクルを表すが、適切なヌクレオチドコード配列で形質転換またはトランスフェクトされた場合、in situで提供される抗体を発現し得る。これらには、組換えバクテリオファージＤＮＡ、抗体コード配列を含むプラスミドＤＮＡまたはコスミドＤＮＡ発現ベクターで形質転換された細菌（例えば、大腸菌および枯草菌）などの微生物；抗体コード配列を含む組換え酵母発現ベクターで形質転換した酵母（例えば、Saccharomyces Pichia）；抗体コード配列を含む組換えウイルス発現ベクター（例えば、バキュロウイルス）で感染させた昆虫細胞系；（例えば、カリフラワーモザイクウイルス、ＣａＭＶ；タバコモザイクウイルス、ＴＭＶ）で感染された、または抗体コード配列を含む組換えプラスミド発現ベクター（例えば、Ｔｉプラスミド）で形質転換された植物細胞系；（例えば、メタロチオネインプロモーター）または哺乳動物ウイルス（例えば、アデノウイルス（例えば、アデノウイルス）のゲノム由来のプロモーターを含む組換え発現コンストラクトを含む哺乳動物細胞系（例えば、ＣＯＳ、ＣＨＯ、ＢＨＫ、２９３、ＮＳ０および３Ｔ３細胞）プロモーター；ワクシニアウイルス７．５Ｋプロモーター）。特定の実施形態では、組換え抗体分子の発現のために、特に組換え抗体分子全体の発現のために、大腸菌などの細菌細胞または真核細胞が使用される。例えば、ヒトサイトメガロウイルス由来の主要な中間初期遺伝子プロモーターエレメントのようなベクターと共に、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）などの哺乳動物細胞は、抗体の有効な発現系である（Foecking et al., 1986, Gene 45: 101;およびCockett et al., 1990, Bio/Technology 8:2を参照）。特定の実施形態において、本明細書において提供される抗体は、ＣＨＯ細胞において産生される。特定の実施形態では、Ｃ１０ｏｒｆ５４抗原に結合する本明細書において提供される抗体をコードするヌクレオチド配列の発現は、構成的プロモーター、誘導性プロモーターまたは組
織特異的プロモーターによって調節される。
【０４９４】
細菌系では、発現される抗体分子を意図する用途に応じて、多くの発現ベクターを有利に選択することができる。例えば、抗体分子の医薬組成物の生成のために、このような抗体を大量に産生させる場合、容易に精製される高レベルの融合タンパク質産物の発現を指令するベクターが望ましい可能性がある。そのようなベクターには、抗体コード配列がベクター中にｌａｃＺとインフレームで個々に連結され得る大腸菌発現ベクターｐＵＲ２７８（Ruther et al., 1983, EMBO 12:1791）が含まれ、限定されないが、融合タンパク質が産生されるようにコードする領域；ｐＩｎベクター（Inouye & Inouye, 1985, Nucleic Acids Res. 13:3101-3109; Van Heeke & Schuster, 1989, J. Biol. Chem. 24:5503-5509）等が挙げられる。グルタチオン５−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）との融合タンパク質として外来ポリペプチドを発現させるために、ｐＧＥＸベクターを使用することもできる。一般に、このような融合タンパク質は可溶性であり、マトリックスグルタチオンアガロースビーズへの吸着および結合、続いて遊離グルタチオンの存在下での溶出によって、溶解した細胞から容易に精製することができる。ｐＧＥＸベクターは、クローニングされた標的遺伝子産物がＧＳＴ部分から放出され得るように、トロンビンまたは第Ｘａ因子プロテアーゼ切断部位を含むように設計される。
【０４９５】
昆虫系では、AutographaCalifornica核多角体病ウイルス（ＡｃＮＰＶ）が外来遺伝子を発現するベクターとして使用される。このウイルスはSpodoptera frugiperda細胞で増殖する。抗体コード配列は、ウイルスの非必須領域（例えば、ポリヘドリン遺伝子）に個別にクローニングされ、ＡｃＮＰＶプロモーター（例えばポリヘドリンプロモーター）の制御下に置かれ得る。
【０４９６】
哺乳動物宿主細胞では、多数のウイルスベースの発現系を利用することができる。アデノウイルスが発現ベクターとして使用される場合、目的の抗体コード配列は、アデノウイルス転写／翻訳制御複合体、例えば、後期プロモーターおよび三者リーダー配列に連結され得る。次いで、このキメラ遺伝子をインビトロまたはインビボ組換えによりアデノウイルスゲノムに挿入することができる。ウイルスゲノムの非必須領域（例えば、領域Ｅ１またはＥ３）への挿入は、感染宿主中で抗体分子を発現可能な生存可能な組換えウイルスをもたらす（例えば、Logan & Shenk, 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 8:1 355-359を参照）。特定の開始シグナルはまた、挿入された抗体コード配列の効率的な翻訳のために必要とされ得る。これらのシグナルには、ＡＴＧ開始コドンおよび隣接配列が含まれる。さらに、開始コドンは、挿入物全体の翻訳を確実にするために、所望のコード配列のリーディングフレームと同相でなければならない。これらの外因性翻訳制御シグナルおよび開始コドンは、天然および合成の様々な起源のものであり得る。発現の効率は、適切な転写エンハンサーエレメント、転写ターミネーターなどを含めることによって増強され得る（例えば、Bittner et al., 1987, Methods in Enzymol. 153:51-544を参照）。
【０４９７】
さらに、挿入された配列の発現を調節するか、または所望の特定の様式で遺伝子産物を改変および処理する宿主細胞株を選択することができる。タンパク質産物のそのような修飾（例えば、グリコシル化）およびプロセシング（例えば、切断）は、タンパク質の機能にとって重要であり得る。異なる宿主細胞は、タンパク質および遺伝子産物の翻訳後プロセシングおよび修飾のための特徴的かつ特異的な機構を有する。適切な細胞系または宿主系を選択して、発現された外来タンパク質の正しい修飾およびプロセシングを保証することができる。この目的のために、一次転写物の適切なプロセシング、遺伝子産物のグリコシル化、およびリン酸化のための細胞機構を有する真核生物宿主細胞を使用することができる。このような哺乳類宿主細胞としては、ＣＨＯ、ＶＥＲＹ、ＢＨＫ、Ｈｅｌａ、ＣＯＳ、ＭＤＣＫ、２９３，３Ｔ３、Ｗ１３８、ＢＴ４８３、Ｈｓ５７８Ｔ、ＨＴＢ２、ＢＴ２ＯおよびＴ４７Ｄ、ＮＳ０（内因性に産生しないマウス骨髄腫細胞株任意の免疫グロブリン鎖）、ＣＲＬ７Ｏ３ＯおよびＨｓＳ７８Ｂｓｔ細胞が挙げられる。特定の実施形態において、本明細書において提供される完全ヒト型モノクローナル抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は、哺乳動物細胞（例えば、ＣＨＯ細胞）において産生される。
【０４９８】
組換えタンパク質の長期間の高収量生産のためには、安定した発現が有用であるが必須ではない。例えば、抗体分子を安定に発現する細胞系を操作することができる。ウイルス複製起点を含む発現ベクターを使用するのではなく、適切な発現制御エレメント（例えば、プロモーター、エンハンサー、配列、転写ターミネーター、ポリアデニル化部位など）および選択マーカーによって制御されるＤＮＡで宿主細胞を形質転換することができる。外来ＤＮＡが導入された後、改変された細胞は、富化された培地中で１〜２日間増殖させられ、次に選択培地に切り替えられ得る。組換えプラスミド中の選択マーカーは、選択に対する耐性を付与し、細胞がプラスミドをその染色体に安定的に組み込み、増殖して病巣を形成することを可能にし、次いで病巣をクローン化して細胞系に拡大することができる。この方法は、抗体分子を発現する細胞株を操作するために有利に使用され得る。そのような操作された細胞株は、抗体分子と直接的または間接的に相互作用する組成物のスクリーニングおよび評価において特に有用であり得る。
【０４９９】
多くの選択システムを使用することができ、限定されないが、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（Wigler et al., 1977, Cell 11:223)、ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(Szybalska & Szybalski, 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 48:202)およびアデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(Lowy et al., 1980, Cell22:8-17）遺伝子が、それぞれｔｋ−、ｈｇｐｒｔ−またはａｐｒｔ−細胞に用いることができる。また、代謝拮抗物質の耐性は、以下の遺伝子を選択するためのベースとして用いられる：メトトレキセートに対する耐性を付与するｄｈｆｒ（Wigler et al. 1980, Natl. Acad. Sci. USA 77:357; O’Hare et al., 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:1527)；ミトコフェノール酸に対する耐性を付与するｇｐｔ(Mulligan & Berg, 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:2072)；アミノグリコシドＧ−４１８に対する耐性を付与するｎｅｏ(Wu and Wu, 1991, Biotherapy 3:87-95; Tolstoshev, 1993, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32:573-596; Mulligan, 1993, Science 260: 926-932;およびMorgan and Anderson, 1993, Ann. Rev. Biochem. 62:191-217; May, 1993, TIB TECH 11(5):15-25)；ハイグロマイシンに対する耐性を付与するｈｙｇｒｏ(Santerre et al., 1984, Gene 30:147）。組換えＤＮＡ技術の分野で一般に知られている方法を、所望の組換えクローンを選択するために日常的に適用することができ、そのような方法は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるAusubel et al. (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY (1993); Kriegler, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, Stockton Press, NY (1990); Chapter 12およびChapter 13, Dracopoli et al. (eds.), Current Protocols in Human Genetics, John Wiley & Sons, NY (1994); Colberre-Garapin et al., 1981, J. Mol. Biol. 150:1に記載されている。
【０５００】
抗体分子の発現レベルは、ベクター増幅によって増加させることができる（総説、Bebbington and Hentschel, The use of vectors based on gene amplification for the expression of cloned genes in mammalian cells in DNA cloning, Vol. 3（Academic Press, New York, 1987)を参照）。抗体を発現するベクター系のマーカーが増幅可能である場合、宿主細胞の培養物中に存在するインヒビターのレベルの増加は、マーカー遺伝子のコピー数を増加させる。増幅された領域は抗体遺伝子と関連しているので、抗体の産生も増加する（Crouse et al., 1983, Mol. Cell. Biol. 3:257）。
【０５０１】
宿主細胞は、本明細書において提供される２つの発現ベクター（重鎖由来ポリペプチドをコードする第１のベクターおよび軽鎖由来ポリペプチドをコードする第２のベクター）を同時トランスフェクトしてもよい。２つのベクターは、重鎖および軽鎖ポリペプチドの等しい発現を可能にする同一の選択可能なマーカーを含み得る。あるいは、重鎖ポリペプチドおよび軽鎖ポリペプチドの両方をコードし、そして発現することができる単一のベクターを使用してもよい。そのような状況では、軽鎖は、毒性のない遊離重鎖を過剰に避けるために、重鎖の前に置かれるべきである（Proudfoot, 1986, Nature 322:52;およびKohler, 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:2197 -2199）。重鎖および軽鎖のコード配列は、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡを含み得る。
【０５０２】
一旦、抗体が組換え発現によって産生されると、例えば、クロマトグラフィー（例えば、イオン交換、親和性、特に、タンパク質の後の特異的抗原に対する親和性による）によって、免疫グロブリン分子の精製のための当該分野で公知の任意の方法Ａ、およびサイジングカラムクロマトグラフィー）、遠心分離、示差溶解度、またはタンパク質の精製のための他の標準的な技術による。さらに、本明細書において提供される抗体は、精製を容易にするために、本明細書中に記載される異種ポリペプチド配列に融合され得るか、または当技術分野で公知である。
【０５０３】
キット
本明細書においては、本明細書において提供される１つ以上の抗体のような、本明細書において提供される医薬組成物の１つ以上の成分で満たされた１つ以上の容器を含む医薬パックまたはキットも提供される。そのような容器には、医薬品または生物学的製剤の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形式の通知であって、ヒトへの投与のための製造、使用または販売に関する機関による承認を反映する通知が任意に付属していてもよい。いくつかの実施形態では、キットは添付文書を含む。「添付文書」という用語は、そのような治療用製品の使用に関する指示、使用法、用量、投与、禁忌および／または警告に関する情報を含む、治療用製品の市販パッケージに慣例的に含まれる説明書、および使用説明書を意味するために使用される。
【０５０４】
本明細書において、上記の方法で使用することができるキットも提供される。一つの実施形態では、キットは、単離された抗体など、本明細書において提供される抗体を１つ以上の容器に含む。特定の実施形態では、本明細書において提供されるキットは、対照として実質的に単離されたＣ１０ｏｒｆ５４抗原を含む。特定の実施形態では、本明細書において提供されるキットは、Ｃ１０ｏｒｆ５４抗原と反応しない対照抗体をさらに含む。別の特定の実施形態では、本明細書において提供されるキットは、Ｃ１０ｏｒｆ５４抗原への修飾抗体の結合を検出するための手段を含む（例えば、抗体は、蛍光化合物、酵素基質、放射性化合物などの検出可能な基質発光化合物、または第１の抗体を認識する第２の抗体は、検出可能な基質に結合してもよい）。特定の実施形態では、キットは、組換えにより産生されたまたは化学的に合成されたＣ１０ｏｒｆ５４抗原を含み得る。キットに提供されるＣ１０ｏｒｆ５４抗原はまた、固体支持体に結合され得る。より具体的な実施形態では、上記のキットの検出手段は、Ｃ１０ｏｒｆ５４抗原が結合した固体支持体を含む。そのようなキットはまた、非付着レポーター標識抗ヒト抗体を含み得る。この態様において、Ｃ１０ｏｒｆ５４抗原に対する抗体の結合は、レポーター標識抗体の結合によって検出することができる。
【０５０５】
以下の実施例は、例示の目的で提供されるものであって、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０５０６】
実施例１−急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）腫瘍細胞の表面上のＣ１０ＯＲＦ５４の同定
ＡＭＬ患者由来の１４個の新鮮な骨髄単核球（ＢＭＭＣ）をAllCellsから得、さらに１６個の凍結患者試料をFred Hutchinson Cancer Research Center（ＦＨＣＲＣ）から得た。対照として、健康なドナーからの１６個の新鮮なＢＭＭＣ試料を分析した。個々のＡＭＬ試料の品質をモニターするために、ＡＭＬ芽細胞のヘマトキシリンおよびエオシン染色を実施するか、またはフローサイトメトリー／ＦＡＣＳ分析を用いてＡＭＬマーカー発現をモニターした。試料の分離中の細胞生存率を最大限に維持するように、試料の取り扱いを最適化した。ＡＭＬ試料の最適な標識時間を、細胞の完全性を損なうことなく効率的な標識が可能となるように決定した。
【０５０７】
表面タグ付き抗原プロファイリング（ｓＴＡｇ）を使用して、試料中の細胞上の表面タンパク質のレパートリーを同定および定量的にプロファイルした。完全な原発性ＡＭＬ腫瘍細胞の細胞膜に関連するタンパク質の細胞外ドメインを化学的にタグ付けし、次いで固相親和性樹脂を用いてタグ化タンパク質をクロマトグラフィーで濃縮した。溶出されたタンパク質を、以下に記載するように、質量分析の前に−８０℃で保存した。
【０５０８】
ｓＴＡｇ法により濃縮されたタンパク質を、高分解能のショットガン液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＭＳ）を用いて同定および定量した。ナノフロー液体クロマトグラフィー機器と組み合わせた革新的なオービトラップ質量分析器（Olsen et al., Mol. Cell Proteomics 8:2759-2769, 2009）によって得られた高分解能および高質量精度と直線形イオントラップ感度を組み合わせたハイブリッドThermoFisher LTQ-ORBITRAP VELOS質量分析計を、ショットガンベースのボトムアッププロテオミクスに用いて、ＡＭＬ細胞表面濃縮画分におけるタンパク質の同一性および定量的存在量測定値を決定した（Yates et al., Annu. Rev. Biomed. Eng. 11:49-79, 2009）。濃縮された表面タンパク質からのトリプシン消化物を、ペプチド質量および断片化パターンが質量分析計によって動的に記録されるように、オンライン、ナノフロー液体クロマトグラフィーを介して疎水性によって分離した。ペプチドおよびタンパク質の同一性を決定するために、生のＭＳデータを、高速処理Sorcerer2プラットフォーム（Lundgren et al., Curr. Protoc. Bioinformatics, Chapter 13:Unit 13.3, 2009）上で実行されるＳＥＱＵＥＳＴアルゴリズムを用いて処理し、実験的断片化パターンとヒトプロテオームからin silicoで決定されたものとのベストフィットマッチを決定した。得られたマッチを、ＳＣＡＦＦＯＬＤソフトウェア（Proteome Software）において実行されるPEPTIDEPROPHET（Keller et al., Anal. Chem. 74:5383-5392, 2002）およびPROTEINPROPHET（Nesvizhskii et al., Anal. Chem. 75:4646-4658, 2003）アルゴリズムを用いて統計的に検証し、可能な限り低い偽発見率（ＦＤＲ）を保証し、その結果、候補プール内で確実に同定されたタンパク質のみを含めた。
【０５０９】
ｓＴＡｇ試料中の同定されたタンパク質の相対的定量レベルを、スペクトル計数法（Neilson et al., Proteomics 11:535-553, 2011において概説されている）を用いて決定した。分光計数は、各タンパク質からのペプチドに関連する割り当てられた（陽性に同定された）スペクトルの数が元の混合物におけるそのタンパク質の相対的存在量と強く相関するという実験的実証に基づいている（Liu et al.,Anal. Chem. 76:4193-4201, 2004）。同定されたペプチドのスペクトルカウントを、ＳＥＱＵＥＳＴ検索質量分析データの結果を表示、分類およびフィルターするＳＣＡＦＦＯＬＤソフトウェアプログラムから得た。タンパク質の長さの差異および全タンパク質濃度の変動性を説明するために、生のスペクトルカウントを％正規化スペクトル存在量ファクター（％ＮＳＡＦ）値（Zybailov et al., J. Proteome Res. 5:2339-2347, 2006）に変換した。選択されたモノクローナル抗体を使用して、原発腫瘍細胞表面発現のｓＴＡｇ質量分析に基づくプロテオミクスプロファイリングの独立した外部確認手段として定量的ＦＡＣＳ分析を用いてプロテオーム測定を検証した（例えば、実施例２参照）。
【０５１０】
ｓＴＡｇ分析を用いて、配列番号１０８０のアミノ酸配列を有するＣ１０ｏｒｆ５４が、ＡＭＬ腫瘍細胞の表面上に存在すると同定された。図１Ａに示されるように、ｓＴＡｇ法は、３０％の原発性ＡＭＬ試料のうち７つでＣ１０ｏｒｆ５４を同定し、中央値％ＮＳＡＦは０．０６であった。対照的に、Ｃ１０ｏｒｆ５４は健康なドナーからの１６のＢＭＭＣ試料では検出されなかった。ＡＭＬベンチマークであるＣＤ３３は、３０のＡＭＬサンプルのうち１１個で同定され、中央値％ＮＳＡＦは０．０７であり、１６の正常ＢＭＭＣサンプルのうちの４つでは中央値％ＮＳＡＦは０．０５であった。図１Ｂは、図１Ａに示されるｓＴＡｇ試料のサブセットを示す。この分析に基づいて、Ｃ１０ｏｒｆ５４は、患者由来のＡＭＬ標本においてＣＤ３３と同等に発現し、正常対照と比較してＡＭＬ患者の重要な部分において発現するようであることが示された。
【０５１１】
実施例２−Ｃ１０ＯＲＦ５４の発現
Ａ．ＡＭＬにおける発現
フローサイトメトリー実験を、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体を用いて実施例１に記載のようにして得られた２３の原発性および三つの正常なＢＭ−ＭＮＣ試料を用いて行い、ＡＭＬにおけるＣ１０ｏｒｆ５４の発現プロファイルを分析した。抗体をＡＦ６４７またはＡＦ４８８蛍光色素で標識した。細胞を計数し、５０００００細胞／染色で使用し、ＦＡＣＳ緩衝液：ＲＰＭＩ、４％ＨＩＦＢＳ、０．０２％ＮａＮ３中に再懸濁した。抗体を室温で暗所で１５分間インキュベートし、次いでMACSQuant（Miltenyl Biotec, Auburn, CA）機器で分析した。データ分析は、FLOWJO（TreeStar, Ashland, OR）ソフトウェアを用いて行った。抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体７６Ｅ１を用いたＦＡＣＳ解析の結果を図２に示す。
【０５１２】
Ｂ．正常組織と腫瘍組織における発現
種々のヒト正常および腫瘍組織におけるＣ１０ｏｒｆ５４のタンパク質発現を決定するために、組織マイクロアレイ（ＴＭＡ）実験を行った。
【０５１３】
US Biomax（Rockville, MD）およびProtein Biotechnologies（Ramona, CA）から得られたＴＭＡを含む種々のホルマリン固定パラフィン包埋組織を使用した。Ｃ１０ｏｒｆ５４をトランスフェクトしたホルマリン固定パラフィン包埋肉腫細胞、肉腫親細胞およびヒト胎盤細胞を、陽性対照および陰性対照として使用した。抗原回収のために、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（Novus Biologicals (Littleton CO80120) Cat#NBP1-88967 C10orf54/B7-H5/PD-1H）を１：１５０の希釈度でｐＨ６．０のクエン酸緩衝液と共にに使用した。
【０５１４】
免疫組織化学染色は、Dako Autostainer（Dako North America, Carpenteria, CA93013）を用いて、各ステップ間でＰＢＳ洗浄しながら室温で行った。
【０５１５】
正常組織のＣ１０ｏｒｆ５４発現は、評価されたほとんどの正常組織における免疫細胞に主に限定された。Ｃ１０ｏｒｆ５４陽性血管がＣＮＳ組織において高倍率であったが観察され、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現は血管周囲細胞（血管周囲細胞）および免疫細胞上にあるようであった。胎盤の栄養膜はＣ１０ｏｒｆ５４について強く陽性であった。Ｃ１０ｏｒｆ５４陽性発現が認められた唯一の上皮組織は反応性扁桃腺であった。しかしながら、この陽性の発現は、上皮を通って輸送される多数の陽性リンパ球に起因するものであり得る。陰性組織としては、腎臓糸球体、尿細管および導管、肝臓の肝細胞および類洞、肺胞および気管支、膵島および腺房、前立腺、子宮、結腸陰窩、胃の腺および上皮、皮膚の腺および上皮、胸腺、子宮、副腎、骨格筋、ＣＮＳニューロン、膀胱上皮および大血管が挙げられる。
【０５１６】
したがって、要約すると、正常組織びＴＭＡ実験は、小腸（脾臓固有層）、脾臓、扁桃腺、尿管および肺において陽性免疫細胞と共に胎盤栄養膜について最も強い陽性染色を示した。
【０５１７】
腫瘍組織のＴＭＡ実験は、驚くべきことに、炎症を有する腫瘍の９９％超に存在するＣ１０ｏｒｆ５４陽性細胞を示した。これらの結果を表３４に要約する。
【０５１８】
【表３９】
0006800853.tif 000202
【０５１９】
Ｃ．骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）における発現
フローサイトメトリー実験を、健康なドナーからの精製ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）のＭＤＳＣサブ集団（ＣＤ１１ｂ＋白血球）におけるＣ１０ｏｒｆ５４発現レベルを決定するために、以下に記載するように行った。発現を、以下のＭＤＳＣ集団における標識モノクローナル抗体７６Ｅ１を用いて評価および定量した：単球（ＣＤ１１ｂ＋／ＣＤ１４＋／ＨＬＡ−ＤＲ−）、顆粒球（ＣＤ１１ｂ＋／ＣＤ１５＋／ＨＬＡ−ＤＲ−）および未成熟骨髄様細胞（ＣＤ１１ｂ＋／ＣＤ１５−／ＨＬＡ−ＤＲ−）。これらの実験で使用したＰＢＭＣ試料は、ＡＬＬＣＥＬＬＳ（Emeryville, CA）から得た。
【０５２０】
抗体クローン７６Ｅ１をAlexa Fluor 647で標識した。ＰＢＭＣ試料を調製し、LIVE/DEAD Yellow（ＬＤＹ）で標識した。１００μｌ（１Ｅ６細胞）を以下に添加した：FcR Blocking Reagent、ヒト；Lineage markers；ＣＤ１１ｂ−ＰＥ；ＣＤ１４−ＡＰＣ−Ｃｙ７；ＣＤ１５−ＰｅｒＣＰ−Ｃｙ５．５；ＨＬＡ−ＤＲ−ＰＥ−Ｃｙ７；および１μｇの標識された７６Ｅ１−ＡＦ６４７抗体。暗所で４℃で３０分間インキュベートした後、サンプルを洗浄し、分析した。
【０５２１】
中央値蛍光強度（ＭＦＩ）を、MACSQuant Analyzerで各サンプルについて計算した。Ｃ１０ｏｒｆ５４コピー数を決定するために、Quantum Simply Cellular抗マウスＩｇＧキット（Bangs Laboratories. 815B）を使用した。
【０５２２】
３つのＭＤＳＣサブ集団内に見出された７６Ｅ１−ＡＦ−６４７＋細胞のパーセンテージを図２６Ａにまとめる。同様に、各ＭＤＳＣサブ集団のＣ１０ｏｒｆ５４コピー数を図２６Ｂにまとめる。
【０５２３】
上記の分析を用いて、Ｌｉｎ−／ＣＤ１１ｂ＋白血球およびＭＤＳＣサブ集団の両方を同定することが可能でり、これは、健常ＰＢＭＣ試料において単球ＭＤＳＣ集団が最、も高いレベルのＣ１０ｏｒｆ５４発現を示すことを示した。
【０５２４】
Ｄ．ＣＤ４＋／ＣＤ２５＋Ｔ細胞における発現
フローサイトメトリー研究を上記のように実施して、ヒトＰＢＭＣに見出されるナイーブＣＤ４＋／ＣＤ２５＋Ｔ細胞におけるＣ１０ｏｒｆ５４発現レベルを決定した。上記のように、発現を、標識モノクローナル抗体７６Ｅ１を用いて評価および定量した。ヒトＣＤ４＋／ＣＤ２５＋制御Ｔ細胞単離キット（Miltenyi-Biotec, 130-091-301）を用いてＣＤ４＋／ＣＤ２５＋Ｔ細胞を単離した。分離の各段階からのアリコート（ＰＢＭＣ、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋／ＣＤ２５＋Ｔ細胞）をＣ１０ｏｒｆ５４発現について分析した。ＭＦＩ値は、Quantum Simply Cellular抗マウスＩｇＧキット（Bangs Laboratories, 815B)を用いて定量した。この方法論を評価するために、ALLCELLSからヒトＰＢＭＣ試料を得た。
【０５２５】
上記分析は、Ｃ１０ｏｒｆ５４がＣＤ４＋／ＣＤ２５＋Ｔ細胞において最小限に発現されたことを示した。
【０５２６】
Ｅ．ヒトメラノーマにおける発現
免疫染色（ＩＨＣ）染色および免疫蛍光（ＩＦ）二重染色試験を以下のように実施して、ヒトメラノーマ腫瘍試料におけるＣ１０ｏｒｆ５４発現を決定し、多数の細胞サブタイプ（マクロファージ、骨髄細胞、Ｔ細胞および腫瘍細胞）を評価した。
【０５２７】
３つの別々のメラノーマ：２つの軟部組織皮膚メラノーマ（Ｍ１１３０４４およびＯＤ４１２３９）および１つの転移性メラノーマを、リンパ節（ＷＤ−１２９７２）に対して評価した。軟組織メラノーマ（ＯＤ４１２３９）の１つのサンプルは＞９０％腫瘍であったが、他の軟部組織メラノーマおよびリンパ節（ＬＮ）に会合したメラノーマは、腫瘍細胞の数が少ない大きな炎症反応を示した。
【０５２８】
この実験で使用された抗体を、以下の表３５に示す。メラノーマ細胞において高レベルで優先的に発現されるＧｐ１００もまた、ＩＨＣを用いて各メラノーマ組織において染色され、組織試料内の腫瘍細胞の量およびＣ１０ｏｒｆ５４陽性腫瘍細胞の程度を決定した。
【０５２９】
【表４０】
0006800853.tif 000203
【０５３０】
ＩＦ二重染色のために、８μｍの凍結クライオスタット切片を、２００プルーフの７５％エタノールおよび２５％アセトン中で５分間固定した。一次抗体のカクテル（Dako diluent cat#S3022で希釈した２種類の異なる種類；表３５に従って希釈）を試料に添加し、１時間インキュベートした。次いで、二次抗体を１：２００の比で添加し、３０分間インキュベートした。Prolong Gold+DAPI（ThermoFisher cat#36935）を含むカバースリップを添加し、一晩硬化させた。オリンパスＢＸ５２直立蛍光顕微鏡を用いて試料を分析した。
【０５３１】
ｇｐ１００抗体によるＩＨＣ染色のために、８μｍの凍結クリオスタット切片を２００プルーフの７５％エタノールおよび２５％アセトン中で５分間固定した。内因性ペルオキシダーゼをBloxall（Vector cat#SP-6000）と共に５分間インキュベーションしてブロックした。試料を、アビジンおよびビオチンのブロッキングキット（BioLegend cat#SIG-31126）をそれぞれ１０分間およびProtein Block（Dako cat#0909）を用いて３０分間さらにブロックした。一次ｇｐ１００抗体（abacam cat# ab137062；１：１００の比）を添加し、１時間インキュベートした。二次抗体ビオチン抗ウサギ（Vector cat#BA1000）を１：２００の比で添加し、３０分間インキュベートした。ストレプトアビジン−ＨＲＰ染色は、VECTASTAIN Elite ABCキット（Vector Laboratories cat#PK6100）を用いて３０分間行った。DAB（Sigma cat#D4418）染色およびMayersヘマトキシリン対比染色（EMS cat#26043-05）も行った。
【０５３２】
上記の実験結果を以下に要約する：
・Ｇｐ１００：３つのメラノーマ組織試料のほとんどすべての腫瘍細胞が、Ｃ１０ｏｒｆ５４陰性であった。
・ＣＤ３：Ｍ１１３０４４：多数のＴ細胞が非常に弱いＣ１０ｏｒｆ５４陽性であった。〜３０％の細胞がＣ１０ｏｒｆ５４陽性／ＣＤ３陰性であった。ＯＤ４１２３９：ごくわずかなＴ細胞しか存在せず、ＣＤ３陽性細胞のほとんどすべてがＣ１０ｏｒｆ５４陰性であった。ＷＤ−１２９７２：多数のＴ細胞が存在した。多くは弱いＣ１０ｏｒｆ５４陽性であった。腫瘍内のＴ細胞は大部分がＣ１０ｏｒｆ５４陰性であり、腫瘍組織全体にわたってＣＤ３陰性である多くのＣ１０ｏｒｆ５４陽性細胞が存在した。
・ＣＤ６８：Ｍ１１３０４４：ほとんどのＣＤ６８陽性細胞がＣ１０ｏｒｆ５４陰性であった。ＯＤ４１２３９：ＣＤ６８陽性細胞のサブセットもＣ１０ｏｒｆ５４陽性であった。ＷＤ−１２９７２：ＣＤ６８陽性細胞は主にＣ１０ｏｒｆ５４陰性であったが、ＣＤ６８陰性／Ｃ１０ｏｒｆ５４陽性細胞もあった。
・ＣＤ１１ｂ：ほとんどすべてのＣＤ１１ｂ陽性細胞もまたＣ１０ｏｒｆ５４陽性であった。しかしながら、３つメラノーマ腫瘍すべてにおいてＣＤ１１ｂ陰性であるＣ１０ｏｒｆ５４陽性細胞が存在した。
・ＰＤ−Ｌ１：ＰＤ−Ｌ１陽性細胞は、３つの腫瘍すべてにおいて、主にＣ１０ｏｒｆ５４陽性であった。また、３つすべてのメラノーマにおいてＰＤ−Ｌ１陰性であるＣ１０ｏｒｆ５４陽性細胞が存在した。
【０５３３】
要約すると、ほぼすべてのｇｐ１００陽性メラノーマ腫瘍細胞は、３つのメラノーマ試料のすべてにおいてＣ１０ｏｒｆ５４陰性であった。３つの異なるメラノーマ試料組織内の炎症細胞浸潤量には大きなばらつきがあった。しかしながら、これらのメラノーマのＣＤ１１ｂおよびＰＤ−Ｌ１陽性細胞のほとんどはＣ１０ｏｒｆ５４陽性であり、ほとんどのＣＤ３陽性Ｔ細胞はＣ１０ｏｒｆ５４陰性またはとても弱いＣ１０ｏｒｆ５４陽性であった。
【０５３４】
Ｆ．非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）における発現
フローサイトメトリー実験を、ＮＳＣＬＣ患者からのＰＢＭＣにおけるＣ１０ｏｒｆ５４発現レベルを決定するために以下に記載するように行った。ＣＤ１１ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ１４およびＣＤ１５のサブ集団を評価するために、標識されたモノクローナル抗体２６Ａを用いて、発現を評価および定量した。これらの実験で使用された健康な患者および臨床的に診断されたＮＳＣＬＣ患者からの例示的なＰＢＭＣ試料は、ALLCELLS（Emeryville, CA）から入手した。
【０５３５】
抗体クローン２６ＡをAlexa Fluor 647で標識した。ＰＢＭＣ試料を調製した。１００μｌ（１Ｅ６細胞）を以下に添加した：FcR Blocking Reagent、ヒト；Lineage markers；ＣＤ１１ｂ−ＰＥ；ＣＤ１４−ＡＰＣ−Ｃｙ７；ＣＤ１５−ＰｅｒＣＰ−Ｃｙ５．５；ＨＬＡ−ＤＲ−ＰＥ−Ｃｙ７；および１μｇの標識された２６ａ−ＡＦ６４７抗体。暗所で４℃で３０分間インキュベートした後、試料を洗浄し、ＤＡＰＩ作業溶液に再懸濁し、分析した。
【０５３６】
中央値蛍光強度（ＭＦＩ）を、MACSQuant Analyzerで各サンプルについて計算した。Ｃ１０ｏｒｆ５４コピー数を決定するために、Quantum Simply Cellular抗マウスＩｇＧキット（Bangs Laboratories, 815B）を使用した。
【０５３７】
図２７に示すように、Ｃ１０ｏｒｆ５４の発現は、健康な試料と比較して、ＮＳＣＬＣ試料からのＰＢＭＣサブ集団において上昇した。これらの結果を、細胞サブセット内の発現のＣ１０ｏｒｆ５４コピー数を示す表３６にまとめる。
【０５３８】
【表４１】
0006800853.tif 000204
【０５３９】
さらに、ＮＳＣＬＣにおけるＣ１０ｏｒｆ５４のタンパク質発現を決定するために、組織マイクロアレイ（ＴＭＡ）実験を行った。
【０５４０】
US Biomax（Rockville, MD）から得られたＴＭＡを含む種々のホルマリン固定パラフィン包埋組織を使用した。Ｃ１０ｏｒｆ５４および肉腫親細胞でトランスフェクトされたホルマリン固定パラフィン包埋肉腫細胞を、陽性対照および陰性対照として使用した。抗原回収のために、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（Novus Biologicals (Littleton CO80120) Cat#NBP1-88967 C10orf54/B7-H5/PD-1H）を１：１５０の希釈度でｐＨ６．０のクエン酸緩衝液と共に使用した。
【０５４１】
免疫組織化学染色は、Dako Autostainer（Dako North America、Carpenteria、CA93013）を用いて、各ステップ間でＰＢＳ洗浄しながら室温で行った。
【０５４２】
全てのタイプのＮＳＣＬＣ腫瘍を有する肺腫瘍のＴＭＡが、全てのＮＳＣＬＣタイプが陽性Ｃ１０ｏｒｆ５４発現を有することが明らかになった。しかしながら、このＴＭＡの試料数は、扁平上皮癌（ＳＣＣ）を除いて比較的小さく、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現パターンが強かった。
【０５４３】
ＳＣＣサブタイプは、４つのさらなるＴＭＡにおいてさらに評価された。２つのＴＭＡに追加の生存データがあった。しかしながら、このデータをＣ１０ｏｒｆ５４陽性細胞のパーセンテージに対してプロットした場合、相関は観察されなかった。１つのＴＭＡもまたＥＧＦＲ発現データを提供したが、Ｃ１０ｏｒｆ５４陽性細胞の百分率に対してプロットした場合、相関は観察されなかった。このＴＭＡでは、サンプルの数が実際の相関を決定するには低すぎた。４つのＳＣＣ  ＴＭＡのすべてについてプールされたデータも評価された。アッセイしたコアに存在する炎症の程度に応じて試料を分離した。炎症が観察されない場合、Ｃ１０ｏｒｆ５４陽性細胞は検出されなかった。しかしながら、驚くべきことに、軽度または顕著な炎症を有する標本において、これらの試料の大部分はＣ１０ｏｒｆ５４陽性浸潤細胞を有していた。例えば、１つのＳＣＣ  ＴＭＡにおいて、現在１７％が炎症を示し、２８％は軽度の炎症を示し、５５％は中程度の顕著な炎症を示した。軽度の炎症を示した２８％のうち、８５％がＣ１０ｏｒｆ５４陽性であり、５５％が中等度の顕著な炎症を示し、９２％がＣ１０ｏｒｆ５４陽性であった。
【０５４４】
したがって、上記の分析は、健康なドナーと比較して、各サブセット内のＣ１０ｏｒｆ５４集団の増加を示す。同様に、Ｃ１０ｏｒｆ５４コピー数は、健康なドナーと比較してＮＳＣＬＣ患者由来の試料においてより高いことを示す。さらに、炎症を伴うＮＳＣＬＣは、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現と強く相関した。
【０５４５】
実施例３−モノクローナル抗体のＣ１０ＯＲＦ５４への調製
ｉＴＡｂプラットフォームを用いてＣ１０ｏｒｆ５４に対する抗体を作製した。この系では、マウス腫瘍細胞株を形質導入してヒトタンパク質を安定に発現させ、次いで同系マウスに皮下移植した。マウスを抗ＣＤ８抗体で処理して、体液性免疫応答を完全なままに、細胞媒介拒絶経路を除去した。この免疫化の後、脾細胞を採取し、不死化パートナー細胞に融合させてハイブリドーマを作製した。これらのハイブリドーマ由来の抗体を、良好な結合特性を有する抗体の多様なパネルを同定するように設計された複数のアッセイでスクリーニングした。次いで、選択された抗体を、以下のようにin vivo試験のために産生した。
【０５４６】
Ｃ１０ｏｒｆ５４を発現するマウス肉腫細胞株を、肉腫細胞株のウイルス感染によって調製した。ＰＣＲ増幅されたＣ１０ｏｒｆ５４遺伝子をネオマイシン耐性遺伝子を有するマウス幹細胞ウイルス発現ベクターにクローニングし、配列決定して同一性を確認した。ウイルス粒子を調製するために、レトロウイルスパッケージングタンパク質を有するＨＥＫ２９３ｔ細胞を、トランスフェクション試薬FUGENE HD（Roche）の存在下、Ｃ１０ｏｒｆ５４を含むレトロウイルス発現ベクターでトランスフェクトした。トランスフェクションから４８時間後に培地の上清から回収したウイルス粒子を用いて肉腫細胞を感染させた。Ｇ４１８選択後、安定なトランスフェクタントをプールし、次いで限界希釈によってクローニングした。次いで、クローンを採取し、抗生物質の存在下で増殖させた。フローサイトメトリーで測定したＣ１０ｏｒｆ５４の発現レベルが最も高いクローンを増殖させ、保管した。次いで、これらの細胞株を用いて、同系マウスを抗体産生用に免疫化し、抗体選択のための結合アッセイで以下のようにした。
【０５４７】
免疫化のために、Ｃ１０ｏｒｆ５４を発現するマウス肉腫細胞株を、肉腫株と同系である１２９ｓ６／ＳｖＥｖマウスの皮下に移植した。マウスを脾臓採取の３日前に細胞株で追加免疫した。脾細胞を単細胞として単離し、ＰＥＧ１５００を用いてＳＰ２−ＭＩＬ６細胞と融合させた。得られたハイブリドーマを３８４ウェルプレートに播種し、１０日間増殖させた。
【０５４８】
Ｃ１０ｏｒｆ５４に対する抗体を、細胞ベースの酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を用いて最初に選択して、Ｃ１０ｏｒｆ５４への結合を検出した。このアッセイのために、アッセイの１日前に、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現肉腫細胞を３８４ウェルプレートに播種した。次いで、細胞をハイブリドーマ上清で処理した。インキュベーションおよび洗浄後、結合した抗体の存在を、ペルオキシダーゼ結合ヤギ抗マウスＩｇＧ抗体（Jackson ImmunResearch Laboratories）、続いて化学発光基質（ThermoScientific SuperSignal ELISA Pico Substrate）を用いて検出した。最初のスクリーニングにおいて陽性であると同定されたハイブリドーマを、９６ウェルプレートのウェルに移した。増殖後、確認のために上清を同様のアッセイで試験した。
【０５４９】
抗体のアイソタイプを、アイソタイプ特異的ヤギ抗マウスＦｃ抗体を用いることによってＥＬＩＳＡにより同定した。このアッセイのために、アッセイの１日前に、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現細胞を３８４ウェルプレートに播種した。次いで、細胞をハイブリドーマ上清で処理した。インキュベーションおよび洗浄後、マウスＩｇＧ１またはＩｇＧ２ａ（Jackson ImmunResearch Laboratories）に特異的なペルオキシダーゼ結合ヤギ抗体、続いて化学発光基質（ThermoScientific SuperSignal ELISA Pico Substrate）とともに細胞をインキュベートした。
【０５５０】
Ｃ１０ｏｒｆ５４発現細胞への結合について陽性であることが判明した上清中の抗体の濃度をＥＬＩＳＡにより測定した。上清を４つの希釈物において試験した。各抗体について、検量線の直線範囲内の値を生じた希釈物を用いて、上清中の抗体の濃度を算出した。上清中の抗体濃度は、＞１μｇ／ｍｌ〜＜５００μｇ／ｍｌの範囲であり、約３００の上清で＞１０μｇ／ｍｌであった。２２種のモノクローナル抗体をＣ１０ｏｒｆ５４への結合のために選択し、本明細書中に記載されているようにin vitroおよびin vivoでさらに分析した。
【０５５１】
選択された２２種のモノクローナル抗体（５Ｂ、４６Ａ、９７Ａ、１２８Ａ、１４６Ｃ、２０８Ａ、２１５Ａ、２６Ａ、１６４Ａ、２３０Ａ、７６Ｅ１，５３Ａ、２５９Ａ、３３Ａ、３９Ａ、１２４Ａ、１７５Ａ、３２１Ｄ、１４１Ａ、５１Ａ、３５３Ａ、３０５Ａ）を以下に示す。
【０５５２】
抗体５Ｂの重鎖および軽鎖可変領域の核酸配列およびアミノ酸配列を以下に示す。
【０５５３】
シグナル配列を有する５Ｂ重鎖可変領域
ＡＴＧＧＧＴＴＧＧＡＧＣＴＧＴＡＴＣＡＴＣＴＴＣＴＴＴＣＴＧＧＴＡＧＣＡＡＣＡＧＣＴＡＣＡＧＧＴＧＴＧＣＡＣＴＣＣＣＡＧＧＴＣＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＣＴＧＧＴＧＡＧＧＣＣＴＧＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＡＴＴＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＧＴＴＣＴＧＧＣＴＡＣＡＣＡＴＴＣＡＣＴＧＡＴＴＡＴＧＧＴＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＣＡＧＡＧＴＣＡＴＧＣＡＡＡＧＡＧＴＣＴＡＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＡＴＴＡＴＴＧＡＴＡＣＴＴＡＣＴＡＴＧＧＴＧＡＴＧＣＴＡＣＣＴＡＣＡＡＣＣＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＧＧＧＣＡＡＧＧＣＣＡＣＧＡＴＧＡＣＴＧＴＡＧＡＣＡＡＡＴＣＣＴＣＣＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＴＡＴＧＧＡＡＣＴＴＧＣＣＡＧＡＣＴＧＡＣＡＴＣＴＧＡＧＧＡＴＴＣＴＧＣＣＡＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＡＡＧＧＧＣＴＧＧＧＡＡＴＧＣＴＡＴＧＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＴＣＡＡＧＧＡＡＣＣＴＣＡＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（配列番号１１５４）
【０５５４】
ＭＧＷＳＣＩＩＦＦＬＶＡＴＡＴＧＶＨＳＱＶＱＬＱＱＳＧＡＥＬＶＲＰＧＶＳＶＫＩＳＣＫＧＳＧＹＴＦＴＤＹＧＭＨＷＶＫＱＳＨＡＫＳＬＥＷＩＧＩＩＤＴＹＹＧＤＡＴＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＭＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＡＲＬＴＳＥＤＳＡＩＹＹＣＡＲＲＡＧＮＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１１５５；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表１２も参照）
【０５５５】
５Ｂシグナル配列を有する軽鎖可変領域
ＡＴＧＡＡＧＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＴＴＣＧＴＡＴＴＴＣＴＡＣＴＧＣＴＣＴＧＴＧＴＧＴＣＴＧＧＴＧＣＴＣＡＴＧＧＧＡＡＴＡＴＴＧＴＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＴＣＣＣＡＡＡＴＴＣＣＴＧＣＴＴＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＡＣＡＧＧＧＴＴＡＣＣＡＴＡＡＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＧＡＧＴＡＡＴＧＡＴＧＴＡＧＣＴＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＧＣＡＧＴＣＴＣＣＴＡＡＡＣＴＧＣＴＧＡＴＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＴＣＣＡＡＴＣＧＣＴＡＣＡＣＴＧＧＡＧＴＣＣＣＴＧＡＴＣＧＣＴＴＣＡＣＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＡＴＧＧＧＡＣＧＧＡＴＴＴＣＡＣＴＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＣＴＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＡＡＧＡＣＣＴＧＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＴＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＧＡＴＴＡＴＡＧＣＴＣＴＣＣＴＣＧＧＡＣＧＴＴＣＧＧＴＧＧＡＧＧＣＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡ（配列番号１１５６）
【０５５６】
ＭＫＳＱＴＱＶＦＶＦＬＬＬＣＶＳＧＡＨＧＮＩＶＭＴＱＴＰＫＦＬＬＶＳＡＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＳＴＶＱＡＥＤＬＡＶＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号１１５７；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表１２も参照）
【０５５７】
抗体４６Ａの重鎖および軽鎖可変領域の核酸配列およびアミノ酸配列を以下に示す。
【０５５８】
シグナル配列を有する４６Ａ重鎖可変領域
ＡＴＧＧＧＴＴＧＧＡＧＣＴＧＴＡＴＣＧＴＣＴＴＣＴＴＴＣＴＧＧＴＡＧＣＡＡＣＡＧＣＴＡＣＡＧＧＴＧＴＧＣＡＣＴＣＣＣＡＧＧＴＣＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＡＧＧＣＣＧＧＧＧＧＴＧＡＧＣＴＧＧＴＧＡＧＧＣＣＴＧＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＡＴＴＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＧＴＴＣＴＧＧＣＴＡＣＡＣＡＴＴＣＡＣＴＧＡＴＴＡＴＧＧＴＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＣＡＧＡＧＴＣＡＴＧＣＡＡＡＧＡＧＴＣＴＡＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＡＴＴＡＴＴＡＡＴＡＣＴＴＡＣＴＡＴＧＧＧＧＡＴＧＣＴＡＣＣＴＡＣＡＡＣＣＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＧＧＧＣＡＡＧＧＣＣＡＣＡＡＴＧＡＣＴＧＴＡＧＡＣＡＡＡＴＣＣＴＣＣＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＴＡＴＧＧＡＡＣＴＴＧＣＣＡＧＡＣＴＧＡＣＡＴＣＴＧＡＧＧＡＴＴＣＴＧＣＣＡＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＡＡＧＧＧＣＴＧＧＧＡＣＴＧＣＴＡＴＧＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＴＣＡＡＧＧＡＡＣＣＴＣＡＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（配列番号１１５８）
【０５５９】
ＭＧＷＳＣＩＶＦＦＬＶＡＴＡＴＧＶＨＳＱＶＱＬＱＱＡＧＧＥＬＶＲＰＧＶＳＶＫＩＳＣＫＧＳＧＹＴＦＴＤＹＧＭＨＷＶＫＱＳＨＡＫＳＬＥＷＩＧＩＩＮＴＹＹＧＤＡＴＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＭＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＡＲＬＴＳＥＤＳＡＩＹＹＣＡＲＲＡＧＴＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１１５９；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表１３も参照）
【０５６０】
シグナル配列を有する４６Ａ軽鎖可変領域
ＡＴＧＡＡＧＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＴＴＣＧＴＡＴＴＴＣＴＡＣＴＧＣＴＣＴＧＴＧＴＧＴＣＴＧＧＴＧＧＴＣＡＴＧＧＧＡＧＴＡＴＴＧＴＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＴＣＣＣＡＡＡＴＴＣＣＴＧＣＴＴＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＡＣＡＧＧＧＴＴＡＣＣＡＴＡＡＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＧＡＧＴＡＡＴＧＡＴＧＴＡＧＣＴＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＧＣＡＧＴＣＴＣＣＴＡＡＡＣＴＧＣＴＧＡＴＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＴＣＣＡＡＴＣＧＣＴＡＣＡＣＴＧＧＡＧＴＣＣＣＴＧＡＴＣＧＣＴＴＣＡＣＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＡＴＧＧＧＡＣＧＧＡＴＴＴＣＡＣＴＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＣＴＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＡＡＧＡＣＣＴＧＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＴＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＧＡＴＴＡＴＧＧＣＴＣＴＣＣＴＣＧＧＡＣＧＴＴＣＧＧＴＧＧＡＧＧＣＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡ（配列番号１１６０）
ＭＫＳＱＴＱＶＦＶＦＬＬＬＣＶＳＧＧＨＧＳＩＶＭＴＱＴＰＫＦＬＬＶＳＡＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＳＴＶＱＡＥＤＬＡＶＹＦＣＱＱＤＹＧＳＰＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号１１６１；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表１３も参照）
【０５６１】
抗体９７Ａの重鎖および軽鎖可変領域の核酸配列およびアミノ酸配列を以下に示す。
【０５６２】
シグナル配列を有する９７Ａ重鎖可変領域
ＡＴＧＧＧＴＴＧＧＡＧＣＴＧＴＡＴＣＡＴＣＴＴＣＴＴＴＣＴＧＧＴＡＧＣＡＡＣＡＧＣＴＡＣＡＧＧＴＧＴＧＣＡＣＴＣＣＣＡＧＧＴＣＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＣＴＧＧＴＧＡＧＧＣＣＴＧＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＡＴＴＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＧＴＴＣＴＧＧＣＴＡＣＡＣＡＴＴＣＡＣＴＧＡＴＴＡＴＧＧＴＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＣＡＧＡＧＴＣＡＴＧＣＡＡＡＧＡＧＴＣＴＡＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＧＴＴＡＴＴＧＡＴＡＣＴＴＡＣＴＡＴＧＧＴＧＡＴＧＣＴＡＧＴＡＡＣＡＡＣＣＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＧＧＧＣＡＡＧＧＣＣＡＣＡＡＴＧＡＣＴＧＴＡＧＡＣＡＡＡＴＣＣＴＣＣＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＴＡＴＧＧＡＡＣＴＴＧＣＣＡＧＡＣＴＧＡＣＡＴＣＴＧＡＧＧＡＴＴＣＴＧＣＣＡＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＡＡＧＧＧＣＴＧＧＧＡＡＴＧＣＴＡＴＧＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＴＣＡＡＧＧＡＡＣＣＴＣＡＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（配列番号１１６２）
ＭＧＷＳＣＩＩＦＦＬＶＡＴＡＴＧＶＨＳＱＶＱＬＱＱＳＧＡＥＬＶＲＰＧＶＳＶＫＩＳＣＫＧＳＧＹＴＦＴＤＹＧＭＨＷＶＫＱＳＨＡＫＳＬＥＷＩＧＶＩＤＴＹＹＧＤＡＳＮＮＱＫＦＫＧＫＡＴＭＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＡＲＬＴＳＥＤＳＡＩＹＹＣＡＲＲＡＧＮＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１１６３；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表１４も参照）
【０５６３】
シグナル配列を有する９７Ａ軽鎖可変領域
ＡＴＧＡＡＧＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＴＴＣＧＴＡＴＴＴＣＴＡＣＴＧＣＴＣＴＧＴＧＴＧＴＣＴＧＧＴＧＣＴＣＡＴＧＧＧＡＧＴＡＴＴＧＴＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＴＣＣＣＡＡＡＴＴＣＣＴＧＣＴＴＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＡＣＡＧＧＧＴＴＧＣＣＡＴＡＡＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＧＡＧＴＡＡＴＧＡＴＧＴＡＧＣＴＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＧＣＡＧＴＣＴＣＣＴＡＡＡＣＴＧＣＴＧＡＴＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＴＣＣＡＡＴＣＧＣＴＡＣＡＣＴＧＧＡＧＴＣＣＣＴＧＡＴＣＧＣＴＴＣＡＣＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＡＴＧＧＧＡＣＧＧＡＴＴＴＣＡＣＴＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＣＴＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＡＡＧＡＣＣＴＧＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＴＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＧＡＴＴＡＴＧＧＣＴＣＴＣＣＴＣＧＧＡＣＧＴＴＣＧＧＴＧＧＡＧＧＣＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡ（配列番号１１６４）
【０５６４】
ＭＫＳＱＴＱＶＦＶＦＬＬＬＣＶＳＧＡＨＧＳＩＶＭＴＱＴＰＫＦＬＬＶＳＡＧＤＲＶＡＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＳＴＶＱＡＥＤＬＡＶＹＦＣＱＱＤＹＧＳＰＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号１１６５；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表１４も参照）
【０５６５】
抗体１２８Ａの重鎖および軽鎖可変領域の核酸配列およびアミノ酸配列を以下に示す。
【０５６６】
シグナル配列を有する１２８Ａ重鎖可変領域
ＡＴＧＧＧＴＴＧＧＡＧＣＴＧＴＡＴＣＡＴＣＴＴＣＴＴＴＣＴＧＧＴＡＧＣＡＡＣＡＧＣＴＡＣＡＧＧＴＧＴＧＣＡＣＴＣＣＣＡＧＧＴＣＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＣＴＧＧＴＧＡＧＧＣＣＴＧＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＡＴＴＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＧＴＴＣＴＧＧＣＴＡＣＡＣＡＴＴＣＡＣＴＧＡＴＴＡＴＧＧＴＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＣＡＧＡＧＴＣＡＴＧＣＡＡＡＧＡＧＴＣＴＡＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＣＴＴＡＴＴＧＡＴＡＣＴＴＡＣＴＡＴＧＧＴＧＡＴＧＣＴＡＣＣＴＡＣＡＡＣＣＡＣＡＡＡＴＴＣＡＡＧＧＧＣＡＡＧＧＣＣＡＣＧＡＴＧＡＣＴＧＴＡＧＡＣＡＡＡＴＣＣＴＣＣＡＧＡＡＣＡＧＣＣＴＡＴＡＴＧＧＡＡＣＴＴＧＣＣＡＧＡＣＴＧＡＣＡＴＣＴＧＡＧＧＡＴＴＣＴＧＣＣＡＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＡＡＧＧＧＣＴＧＧＧＡＡＴＧＣＴＡＴＧＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＴＣＡＡＧＧＡＡＣＣＴＣＡＧＴＣＡＣＣＧＣＣＴＣＣＴＣＡ（配列番号１１６６）
ＭＧＷＳＣＩＩＦＦＬＶＡＴＡＴＧＶＨＳＱＶＱＬＱＱＳＧＡＥＬＶＲＰＧＶＳＶＫＩＳＣＫＧＳＧＹＴＦＴＤＹＧＭＨＷＶＫＱＳＨＡＫＳＬＥＷＩＧＬＩＤＴＹＹＧＤＡＴＹＮＨＫＦＫＧＫＡＴＭＴＶＤＫＳＳＲＴＡＹＭＥＬＡＲＬＴＳＥＤＳＡＩＹＹＣＡＲＲＡＧＮＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＡＳＳ（配列番号１１６７；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表１５も参照）
【０５６７】
シグナル配列を有する１２８Ａ軽鎖可変領域
ＡＴＧＡＡＧＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＴＴＣＧＴＡＴＴＴＣＴＡＣＴＧＣＴＣＴＧＴＧＴＧＴＣＴＧＧＴＡＣＴＣＡＴＧＧＧＡＡＴＡＴＴＧＣＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＴＣＣＣＡＡＡＴＴＣＣＴＧＣＴＴＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＡＣＡＧＧＧＴＴＡＣＣＡＴＡＡＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＧＡＧＴＡＡＴＧＡＴＡＴＡＧＣＴＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＡＣＡＧＴＣＴＣＣＴＡＧＡＴＴＧＣＴＧＡＴＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＴＣＣＡＡＴＣＧＣＴＡＣＡＣＴＧＧＡＧＴＣＣＣＴＧＡＴＣＧＣＴＴＣＡＣＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＡＴＧＧＧＡＣＧＧＡＴＴＴＣＡＣＴＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＣＴＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＡＡＧＡＣＣＴＧＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＴＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＧＡＴＴＡＴＡＧＣＴＣＴＣＣＴＣＧＧＡＣＧＴＴＣＧＧＴＧＧＡＧＧＣＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡ（配列番号１１６８）
【０５６８】
ＭＫＳＱＴＱＶＦＶＦＬＬＬＣＶＳＧＴＨＧＮＩＡＭＴＱＴＰＫＦＬＬＶＳＡＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＩＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＳＴＶＱＡＥＤＬＡＶＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号１１６９；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表１６も参照）
【０５６９】
抗体１４６Ｃの重鎖および軽鎖可変領域の核酸配列およびアミノ酸配列を以下に示す。
【０５７０】
シグナル配列を有する１４６Ｃ重鎖可変領域
ＡＴＧＧＧＴＴＧＧＡＧＣＴＧＴＡＴＣＡＴＣＴＴＣＴＴＴＣＴＧＧＴＡＧＣＡＡＣＡＧＣＴＡＣＡＧＧＴＧＴＧＣＡＣＴＣＣＣＡＧＧＴＣＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＣＴＧＧＴＧＡＧＧＣＣＴＧＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＡＴＴＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＧＴＴＣＴＧＧＣＴＡＣＡＣＡＴＴＣＡＣＴＧＡＴＴＡＴＧＧＴＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＣＡＧＡＧＴＣＡＴＧＣＡＡＡＧＡＧＴＣＴＡＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＣＴＴＡＴＴＧＡＴＡＣＴＴＡＣＴＡＴＧＧＴＧＡＴＧＣＴＡＣＣＴＡＣＡＡＣＣＡＣＡＡＡＴＴＣＡＡＧＧＧＣＡＡＧＧＣＣＡＣＧＡＴＧＡＣＴＧＴＡＧＡＣＡＡＡＴＣＣＴＣＣＡＧＡＡＣＡＧＣＣＴＡＴＡＴＧＧＡＡＣＴＴＧＣＣＡＧＡＣＴＧＡＣＡＴＣＴＧＡＧＧＡＴＴＣＴＧＣＣＡＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＡＡＧＧＧＣＴＧＧＧＡＡＴＧＣＴＡＴＧＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＴＣＡＡＧＧＡＡＣＣＴＣＡＧＴＣＡＣＣＧＣＣＴＣＣＴＣＡ（配列番号１１７０）
ＭＧＷＳＣＩＩＦＦＬＶＡＴＡＴＧＶＨＳＱＶＱＬＱＱＳＧＡＥＬＶＲＰＧＶＳＶＫＩＳＣＫＧＳＧＹＴＦＴＤＹＧＭＨＷＶＫＱＳＨＡＫＳＬＥＷＩＧＬＩＤＴＹＹＧＤＡＴＹＮＨＫＦＫＧＫＡＴＭＴＶＤＫＳＳＲＴＡＹＭＥＬＡＲＬＴＳＥＤＳＡＩＹＹＣＡＲＲＡＧＮＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＡＳＳ（配列番号１１７１；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表１６も参照）
【０５７１】
シグナル配列を有する１４６Ｃ軽鎖可変領域
ＡＴＧＡＡＧＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＴＴＣＧＴＡＴＴＴＣＴＡＣＴＧＣＴＣＴＧＴＧＴＧＴＣＴＧＧＴＡＣＴＣＡＴＧＧＧＡＡＴＡＴＴＧＣＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＴＣＣＣＡＡＡＴＴＣＣＴＧＣＴＴＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＡＣＡＧＧＧＴＴＡＣＣＡＴＡＡＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＧＡＧＴＡＡＴＧＡＴＡＴＡＧＣＴＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＡＣＡＧＴＣＴＣＣＴＡＧＡＴＴＧＣＴＧＡＴＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＴＣＣＡＡＴＣＧＣＴＡＣＡＣＴＧＧＡＧＴＣＣＣＴＧＡＴＣＧＣＴＴＣＡＣＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＡＴＧＧＧＡＣＧＧＡＴＴＴＣＡＣＴＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＣＴＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＡＡＧＡＣＣＴＧＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＴＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＧＡＴＴＡＴＡＧＣＴＣＴＣＣＴＣＧＧＡＣＧＴＴＣＧＧＴＧＧＡＧＧＣＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡ（配列番号１１７２）
【０５７２】
ＭＫＳＱＴＱＶＦＶＦＬＬＬＣＶＳＧＴＨＧＮＩＡＭＴＱＴＰＫＦＬＬＶＳＡＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＩＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＲＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＳＴＶＱＡＥＤＬＡＶＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号１１７３；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表１６も参照）
【０５７３】
抗体２０８Ａの重鎖および軽鎖可変領域の核酸配列およびアミノ酸配列を以下に示す。
【０５７４】
シグナル配列を有する２０８Ａ重鎖可変領域
ＡＴＧＧＧＴＴＧＧＡＧＣＴＧＴＡＴＣＡＴＣＴＴＣＴＴＴＣＴＧＧＴＡＧＣＡＡＣＡＧＣＴＡＣＡＧＧＴＧＴＧＣＡＣＴＣＣＣＡＧＧＴＣＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＣＴＧＧＴＧＡＧＧＣＣＴＧＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＡＴＴＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＧＴＴＣＴＧＧＣＴＡＣＡＣＡＴＴＣＡＣＴＧＡＴＴＡＴＧＧＴＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＣＡＧＡＧＴＣＡＴＧＣＡＡＡＧＡＧＴＣＴＡＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＧＴＴＡＴＴＧＡＴＡＣＴＴＡＣＴＡＴＧＧＴＧＡＴＧＣＴＧＧＣＴＡＣＡＡＣＣＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＧＧＧＣＡＡＧＧＣＣＡＣＡＡＴＧＡＣＴＧＴＡＧＡＣＡＡＡＴＣＣＴＣＣＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＴＡＴＧＧＡＡＣＴＴＧＣＣＡＧＡＣＴＧＡＣＡＴＣＴＧＡＧＧＡＴＴＣＴＧＣＣＡＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＡＡＧＧＧＣＴＧＧＡＡＡＴＧＣＴＡＴＧＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＴＣＡＡＧＧＡＡＣＣＴＣＡＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（配列番号１１７４）
ＭＧＷＳＣＩＩＦＦＬＶＡＴＡＴＧＶＨＳＱＶＱＬＱＱＳＧＡＥＬＶＲＰＧＶＳＶＫＩＳＣＫＧＳＧＹＴＦＴＤＹＧＭＨＷＶＫＱＳＨＡＫＳＬＥＷＩＧＶＩＤＴＹＹＧＤＡＧＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＭＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＡＲＬＴＳＥＤＳＡＩＹＹＣＡＲＲＡＧＮＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１１７５；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表１７も参照）
【０５７５】
シグナル配列を有する２０８Ａ軽鎖可変領域
ＡＴＧＡＡＧＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＴＴＣＧＴＡＴＴＴＣＴＡＣＴＧＣＴＣＴＧＴＧＴＧＴＣＴＧＧＴＧＣＴＣＴＴＧＧＧＡＧＴＡＴＴＧＴＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＴＣＣＣＡＡＡＴＴＣＣＴＧＣＴＴＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＡＣＡＧＧＧＴＣＡＣＣＡＴＡＡＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＧＡＧＴＡＡＴＧＡＴＧＴＴＧＣＴＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＧＣＡＧＴＣＴＣＣＴＡＡＡＣＴＧＣＴＧＡＴＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＴＣＣＡＡＴＣＧＣＴＡＣＡＣＴＧＧＡＧＴＣＣＣＴＧＡＴＣＧＣＴＴＣＡＣＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＡＴＧＧＧＡＣＧＧＡＴＴＴＣＡＣＴＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＣＴＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＣＴＧＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＴＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＧＡＴＴＡＴＡＧＣＴＣＴＣＣＴＣＧＧＡＣＧＴＴＣＧＧＴＧＧＡＧＧＣＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡ（配列番号１１７６）
【０５７６】
ＭＫＳＱＴＱＶＦＶＦＬＬＬＣＶＳＧＡＬＧＳＩＶＭＴＱＴＰＫＦＬＬＶＳＡＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＳＴＶＱＡＥＤＬＡＶＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号１１７７；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表１７も参照）
【０５７７】
抗体２１５Ａの重鎖および軽鎖可変領域の核酸配列およびアミノ酸配列を以下に示す。
【０５７８】
シグナル配列を有する２１５Ａ重鎖可変領域
ＡＴＧＧＧＡＴＧＧＡＧＣＴＧＧＡＴＣＴＴＴＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＴＧＴＣＡＧＧＡＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＴＣＣＡＣＴＣＴＧＡＧＧＴＣＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＡＧＴＣＴＧＧＡＣＣＴＧＡＧＴＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＴＧＧＴＧＣＴＴＣＡＡＴＧＡＡＧＡＴＡＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＴＴＴＣＴＣＴＴＴＣＡＣＴＧＧＣＴＡＣＡＣＣＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＣＡＧＡＧＣＣＡＴＧＧＡＡＡＧＡＡＣＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＣＴＴＡＴＴＡＧＴＣＣＴＴＡＣＡＡＴＧＧＴＧＧＴＡＣＴＡＧＣＴＡＣＡＡＣＣＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＧＧＧＣＡＡＧＧＣＣＡＣＡＴＴＡＡＣＴＧＴＡＧＡＴＡＡＧＴＣＡＴＣＣＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＣＣＴＣＡＧＴＣＴＧＡＣＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＴＧＣＡＧＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＡＡＧＧＧＣＣＴＡＣＧＧＣＴＡＴＧＣＴＡＴＧＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＴＣＡＡＧＧＡＡＣＣＴＣＡＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（配列番号１１７８）
【０５７９】
ＭＧＷＳＷＩＦＬＦＬＬＳＧＴＡＧＶＨＳＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＡＳＭＫＩＳＣＫＡＳＧＦＳＦＴＧＹＴＭＮＷＶＫＱＳＨＧＫＮＬＥＷＩＧＬＩＳＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＬＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＲＡＹＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１１７９；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表１８も参照）
【０５８０】
シグナル配列を有する２１５Ａ軽鎖可変領域
ＡＴＧＧＡＴＴＴＴＣＡＡＧＴＧＣＡＧＡＴＴＴＴＣＡＧＣＴＴＣＣＴＧＣＴＡＡＴＣＡＧＴＧＣＣＴＣＡＧＴＣＡＴＡＣＴＧＴＣＣＡＧＡＧＧＡＣＡＡＡＴＴＧＴＴＣＴＣＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＡＡＴＣＡＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＧＡＡＧＧＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＴＧＣＡＧＴＧＣＣＡＧＣＴＣＡＡＧＴＧＴＡＡＧＴＴＡＣＡＴＧＴＴＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＡＴＣＣＴＣＣＣＣＣＡＧＡＣＴＣＣＴＧＡＴＴＴＡＴＧＡＣＡＣＡＴＣＣＡＡＣＣＴＧＧＣＴＴＣＴＧＧＡＧＴＣＣＣＴＣＴＴＣＧＣＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＣＴＣＴＴＡＣＴＣＴＣＴＣＡＣＡＡＴＣＡＧＣＣＧＡＡＴＧＧＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＴＧＣＴＧＣＣＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＣＡＧＣＡＧＴＧＧＡＧＴＡＧＴＴＡＣＣＣＡＴＴＣＡＣＧＴＴＣＧＧＣＴＣＧＧＧＧＡＣＡＡＡＧＴＴＧＧＡＡＡＴＡＡＡＡ（配列番号１１８０）
ＭＤＦＱＶＱＩＦＳＦＬＬＩＳＡＳＶＩＬＳＲＧＱＩＶＬＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＦＷＹＱＱＫＰＧＳＳＰＲＬＬＩＹＤＴＳＮＬＡＳＧＶＰＬＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＲＭＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＹＰＦＴＦＧＳＧＴＫＬＥＩＫ  （配列番号１１８１；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表１８も参照）
【０５８１】
抗体２６Ａの重鎖および軽鎖可変領域の核酸配列およびアミノ酸配列を以下に示す。
【０５８２】
シグナル配列を有する２６Ａ重鎖可変領域
ＡＴＧＧＧＡＴＧＧＡＧＣＴＧＧＡＴＣＴＴＴＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＴＧＴＣＡＧＧＡＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＴＣＣＡＣＴＣＴＧＡＧＧＴＣＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＡＧＴＣＴＧＧＡＣＣＴＧＡＧＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＴＧＧＴＧＣＴＴＣＡＡＴＧＡＡＧＡＴＡＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＴＴＴＣＴＣＡＴＴＣＡＣＴＧＧＣＴＡＣＡＣＣＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＣＡＧＡＧＣＣＡＴＧＴＡＡＡＧＡＡＣＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＣＴＴＡＴＴＡＧＴＣＣＴＴＡＣＡＡＴＧＧＴＧＧＴＡＣＴＡＧＣＴＡＣＡＡＣＣＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＧＧＧＣＡＡＧＧＣＣＡＣＡＴＴＡＡＣＴＧＴＡＧＡＣＡＡＧＴＣＡＴＣＣＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＣＣＴＣＡＧＴＣＴＧＡＣＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＴＧＣＡＧＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＡＡＧＧＧＣＣＴＡＣＧＧＣＴＡＴＧＣＴＡＴＧＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＴＣＡＡＧＧＡＡＣＣＴＣＡＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（配列番号１１８２）
ＭＧＷＳＷＩＦＬＦＬＬＳＧＴＡＧＶＨＳＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＡＳＭＫＩＳＣＫＡＳＧＦＳＦＴＧＹＴＭＮＷＶＫＱＳＨＶＫＮＬＥＷＩＧＬＩＳＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＬＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＲＡＹＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１１８３；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表１９も参照）
【０５８３】
シグナル配列を有する２６Ａ軽鎖可変領域
ＡＴＧＧＡＴＴＴＴＣＡＡＧＴＧＣＡＧＡＴＴＴＴＣＡＧＣＴＴＣＣＴＧＣＴＡＡＴＣＡＧＴＧＣＣＴＣＡＧＴＣＡＴＡＣＴＧＴＣＣＡＧＡＧＧＡＣＡＡＡＴＴＧＴＴＣＴＣＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＡＡＴＣＡＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＧＡＡＧＧＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＴＧＣＡＧＴＧＣＣＡＧＣＴＣＡＡＧＴＧＴＡＡＧＴＴＡＣＡＴＧＴＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＡＴＣＣＴＣＣＣＣＣＡＧＡＣＴＣＣＴＧＡＴＴＴＡＴＧＡＣＡＣＡＴＣＣＡＡＣＣＴＧＧＣＴＴＣＴＧＧＡＧＴＣＣＣＴＣＴＴＣＧＣＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＣＴＣＴＴＡＣＴＣＴＣＴＣＡＣＡＡＴＣＡＧＣＣＧＡＡＴＧＧＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＴＧＣＴＧＣＣＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＣＡＧＣＡＧＴＧＧＡＧＴＡＧＴＴＡＣＣＣＡＴＴＣＡＣＧＴＴＣＧＧＣＴＣＧＧＧＧＡＣＡＡＡＧＴＴＧＧＡＡＡＴＡＡＡＡ（配列番号１１８４）
ＭＤＦＱＶＱＩＦＳＦＬＬＩＳＡＳＶＩＬＳＲＧＱＩＶＬＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＹＷＹＱＱＫＰＧＳＳＰＲＬＬＩＹＤＴＳＮＬＡＳＧＶＰＬＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＲＭＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＹＰＦＴＦＧＳＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号１１８５；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表１９も参照）
【０５８４】
抗体１６４Ａの重鎖および軽鎖可変領域の核酸配列およびアミノ酸配列を以下に示す。
【０５８５】
シグナル配列を有する１６４Ａ重鎖可変領域
ＡＴＧＧＧＡＴＧＧＡＣＣＴＧＧＡＴＣＴＴＴＡＴＴＴＴＡＡＴＣＣＴＧＴＣＡＧＴＡＡＣＴＡＣＡＧＧＴＧＴＣＣＡＣＴＣＴＧＡＧＧＴＣＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＡＧＴＣＴＧＧＡＣＣＴＧＡＧＴＴＧＧＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＣＧＣＴＴＣＡＧＴＧＡＡＧＡＴＡＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＴＴＡＣＴＣＡＴＴＣＡＣＴＧＧＣＴＡＣＡＡＣＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＣＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＡＡＴＡＴＴＧＡＴＣＣＴＴＡＣＴＡＴＧＧＴＡＧＴＧＣＴＡＧＣＴＡＣＡＡＣＣＡＧＡＡＡＴＴＣＡＡＧＧＧＣＡＡＧＧＣＣＡＣＡＴＴＧＡＣＴＧＴＡＧＡＣＡＡＡＴＣＣＴＣＣＡＣＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＣＡＧＣＴＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＡＣＡＴＣＴＧＡＡＧＡＣＴＣＴＧＣＡＧＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＧＴＡＡＴＴＡＴＧＧＴＴＡＣＴＡＣＧＧＧＴＡＣＴＴＣＧＡＴＧＴＣＴＧＧＧＧＣＧＣＡＧＧＧＡＣＣＡＣＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（配列番号１１８６）
ＭＧＷＴＷＩＦＩＬＩＬＳＶＴＴＧＶＨＳＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＥＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＧＹＮＭＮＷＶＫＱＳＮＧＫＳＬＥＷＩＧＮＩＤＰＹＹＧＳＡＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＴＴＡＹＭＱＬＫＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＴＲＳＮＹＧＹＹＧＹＦＤＶＷＧＡＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号１１８７；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表２０も参照）
【０５８６】
シグナル配列を有する１６４Ａ軽鎖可変領域
ＡＴＧＧＡＡＴＣＡＣＡＧＡＣＴＣＡＧＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＣＴＧＣＴＣＴＧＧＧＴＡＴＣＴＧＧＴＡＣＣＴＧＴＧＧＧＡＡＣＡＴＴＡＴＧＡＴＧＡＣＡＣＡＧＴＣＧＣＣＡＴＣＡＴＣＴＣＴＧＧＣＴＧＴＧＴＣＴＧＣＡＧＧＡＧＡＡＡＡＧＧＴＣＡＣＴＡＴＧＡＧＣＴＧＴＡＡＧＴＣＣＡＧＴＣＡＡＡＧＴＧＴＴＴＴＡＴＡＣＡＧＴＴＣＡＡＡＴＣＡＧＡＡＧＡＡＣＴＡＣＴＴＧＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＣＡＧＴＣＴＣＣＴＡＡＡＣＴＧＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＧＧＧＣＡＴＣＣＡＣＴＡＧＧＧＡＡＴＣＴＧＧＴＧＴＣＣＣＴＧＡＴＣＧＣＴＴＣＡＣＡＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＴＡＣＴＣＴＴＡＣＴＡＴＣＡＧＣＡＧＴＧＴＡＣＡＡＧＣＴＧＡＡＧＡＣＣＴＧＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＴＣＡＡＴＴＣＣＴＣＴＣＣＴＣＧＴＡＣＡＣＧＴＴＣＧＧＡＧＧＧＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＴＧＡＡＡ（配列番号１１８８）
ＭＥＳＱＴＱＶＦＬＳＬＬＬＷＶＳＧＴＣＧＮＩＭＭＴＱＳＰＳＳＬＡＶＳＡＧＥＫＶＴＭＳＣＫＳＳＱＳＶＬＹＳＳＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＬＡＶＹＹＣＨＱＦＬＳＳＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＭＫ（配列番号１１８９；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表２０も参照）
【０５８７】
シグナル配列を有する１６４Ａ第２軽鎖可変領域
ＡＴＧＧＡＴＴＴＴＣＡＧＧＴＧＣＡＧＡＴＴＴＴＣＡＧＣＴＴＣＣＴＧＴＴＡＡＴＣＡＧＴＧＴＣＴＣＡＧＴＣＡＴＡＡＴＧＴＣＣＡＧＡＧＧＡＧＡＡＡＡＴＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＡＡＴＣＡＴＧＧＣＴＧＣＡＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＧＡＡＧＧＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＴＧＣＡＧＴＧＣＣＡＧＣＴＣＡＡＧＴＧＴＡＡＧＴＴＣＴＡＧＴＡＡＣＴＴＧＣＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＴＣＡＧＧＣＡＣＴＴＣＴＡＣＣＡＡＡＴＴＣＴＧＧＡＴＴＴＡＴＡＧＧＡＣＡＴＣＣＡＡＣＣＴＧＧＣＴＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＣＡＧＣＴＣＣＣＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＣＴＣＴＴＡＣＴＣＴＣＴＴＡＣＡＡＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＡＧＧＣＣＧＡＡＧＡＴＧＣＴＧＣＣＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＣＡＧＣＡＧＴＧＧＡＧＴＧＧＴＴＡＣＣＣＡＣＧＧＡＣＧＴＴＣＧＧＴＧＧＡＧＧＣＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡ（配列番号１１９０）
ＭＤＦＱＶＱＩＦＳＦＬＬＩＳＶＳＶＩＭＳＲＧＥＮＶＬＴＱＳＰＡＩＭＡＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＳＡＳＳＳＶＳＳＳＮＬＨＷＹＱＱＫＳＧＴＳＴＫＦＷＩＹＲＴＳＮＬＡＳＥＶＰＡＰＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＳＶＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＧＹＰＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号１１９１；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表２０も参照）
【０５８８】
抗体２３０Ａの重鎖および軽鎖可変領域の核酸配列およびアミノ酸配列を以下に示す。
【０５８９】
シグナル配列を有する２３０Ａ重鎖可変領域
ＡＴＧＧＧＡＴＧＧＡＣＣＴＧＧＡＴＣＴＴＴＡＴＴＴＴＡＡＴＣＣＴＧＴＣＡＧＴＡＡＣＴＡＣＡＧＧＴＧＴＣＣＡＣＴＣＴＧＡＧＧＴＣＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＡＧＴＣＴＧＧＡＣＣＴＧＡＧＣＴＧＧＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＣＧＣＴＴＣＡＧＴＧＡＡＧＡＴＡＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＴＴＡＣＴＣＡＴＴＣＡＣＴＧＧＣＴＣＣＡＡＣＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＣＡＧＡＡＣＡＡＴＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＡＡＴＡＴＴＧＡＴＣＣＴＴＡＣＴＡＴＧＧＴＴＡＴＡＣＴＡＣＣＴＡＣＡＡＣＣＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＧＧＧＣＡＡＧＧＣＣＡＣＡＴＴＧＡＣＴＧＴＡＧＡＣＡＡＡＴＣＣＴＣＣＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＣＡＧＣＴＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＡＣＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＴＧＣＡＧＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＡＧＡＣＴＡＴＧＡＴＴＡＣＧＣＣＣＴＣＧＧＧＴＡＣＴＴＣＧＡＴＧＴＣＴＧＧＧＧＣＧＣＡＧＧＧＡＣＣＡＣＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（配列番号１１９１）
ＭＧＷＴＷＩＦＩＬＩＬＳＶＴＴＧＶＨＳＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＥＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＧＳＮＭＮＷＶＫＱＮＮＧＫＳＬＥＷＩＧＮＩＤＰＹＹＧＹＴＴＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＱＬＫＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＤＹＤＹＡＬＧＹＦＤＶＷＧＡＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号１１９２；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表２１も参照）
【０５９０】
シグナル配列を有する２３０Ａ軽鎖可変領域
ＡＴＧＡＡＧＴＴＧＣＣＴＧＴＴＡＧＧＣＴＧＴＴＧＧＴＧＣＴＧＡＴＧＴＴＣＴＧＧＡＴＴＣＣＴＧＣＴＴＣＣＡＧＣＡＧＴＧＡＴＧＴＴＧＴＧＡＴＧＡＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＡＣＴＣＴＣＣＣＴＧＣＣＴＧＴＣＡＧＴＣＴＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＧＣＣＴＣＣＡＴＣＴＣＴＴＧＣＡＧＡＴＣＴＡＧＴＣＡＧＡＧＣＣＴＴＧＴＡＣＡＣＡＧＴＡＡＴＧＧＡＡＡＣＡＣＣＴＡＴＴＴＡＣＡＴＴＧＧＴＡＣＣＴＧＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＣＡＡＡＧＴＴＴＣＣＡＡＣＣＧＡＴＴＴＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＧＡＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＡＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＡＣＴＣＡＡＧＡＴＣＡＧＣＡＧＡＧＴＧＧＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＧＴＴＴＡＴＴＴＣＴＧＣＴＣＴＣＡＡＡＧＴＡＣＡＣＡＴＧＴＴＣＣＧＴＡＣＡＣＧＴＴＣＧＧＡＧＧＧＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＴＡＡＡＡ（配列番号１１９３）
ＭＫＬＰＶＲＬＬＶＬＭＦＷＩＰＡＳＳＳＤＶＶＭＴＱＴＰＬＳＬＰＶＳＬＧＤＱＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＮＴＹＬＨＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＬＧＶＹＦＣＳＱＳＴＨＶＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号１１９４；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表２１も参照）
【０５９１】
抗体７６Ｅ１の重鎖および軽鎖可変領域の核酸配列およびアミノ酸配列を以下に示す。
【０５９２】
シグナル配列を有する７６Ｅ１重鎖可変領域
ＡＴＧＧＧＡＴＧＧＡＣＣＴＧＧＡＴＣＴＴＴＡＴＴＴＴＡＡＴＣＣＴＧＴＣＡＧＴＡＡＣＴＡＣＡＧＧＴＧＴＣＣＡＣＴＣＴＧＡＧＧＴＣＣＡＧＣＴＧＣＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＡＣＣＴＧＡＧＣＴＧＧＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＣＧＣＴＴＣＡＧＴＧＡＡＧＡＴＡＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＴＴＡＣＴＣＡＴＴＣＡＣＴＧＧＣＴＡＣＡＡＣＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＣＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＡＡＴＡＴＴＧＡＴＣＣＴＴＡＣＴＡＴＧＡＴＴＡＴＡＣＴＡＧＴＴＡＣＡＡＣＣＴＧＡＡＧＴＴＣＡＡＧＧＡＣＡＡＧＧＣＣＡＣＡＴＴＧＡＣＴＧＴＡＧＡＣＡＡＡＴＣＣＴＣＣＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＣＡＧＣＴＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＡＣＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＴＧＣＡＧＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＣＣＴＣＴＡＣＴＡＴＧＡＴＴＡＣＴＣＣＣＴＴＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＣＡＣＣＡＣＴＣＴＣＡＣＡＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（配列番号１１９５）
ＭＧＷＴＷＩＦＩＬＩＬＳＶＴＴＧＶＨＳＥＶＱＬＬＱＳＧＰＥＬＥＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＧＹＮＭＮＷＶＫＱＳＮＧＫＳＬＥＷＩＧＮＩＤＰＹＹＤＹＴＳＹＮＬＫＦＫＤＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＱＬＫＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＴＳＴＭＩＴＰＦＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ（配列番号１１９６；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表２２も参照）
【０５９３】
シグナル配列を有する７６Ｅ１軽鎖可変領域
ＡＴＧＡＡＧＴＴＧＣＣＴＧＴＴＡＧＧＣＴＧＴＴＧＧＴＧＣＴＧＡＴＧＴＴＣＴＧＧＡＴＴＣＣＴＧＣＴＴＣＣＡＧＣＡＧＴＧＡＴＧＴＴＴＴＧＡＴＧＡＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＡＣＴＣＴＣＣＣＴＧＣＣＴＧＴＣＡＧＴＣＴＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＧＣＣＴＣＣＡＴＣＴＣＴＴＧＣＡＧＡＴＣＴＡＧＴＣＡＧＡＧＣＡＴＴＧＴＡＣＡＴＡＧＴＡＡＴＧＧＡＡＡＣＡＣＣＴＡＴＴＴＡＧＡＡＴＧＧＴＡＣＣＴＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＣＡＡＡＧＴＴＴＣＣＡＡＣＣＧＡＴＴＴＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＧＡＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＡＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＡＣＴＣＡＡＧＡＴＣＡＡＣＡＧＡＧＴＧＧＡＧＧＣＴＧＡＡＧＡＴＣＴＧＧＧＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＴＴＴＣＡＡＧＧＴＴＣＡＣＡＴＧＴＴＣＣＧＴＧＧＡＣＧＴＴＣＧＧＴＧＧＡＧＧＣＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡ（配列番号１１９７）
ＭＫＬＰＶＲＬＬＶＬＭＦＷＩＰＡＳＳＳＤＶＬＭＴＱＴＰＬＳＬＰＶＳＬＧＤＱＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＨＳＮＧＮＴＹＬＥＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＮＲＶＥＡＥＤＬＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＶＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号１１９８；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表２２も参照）
【０５９４】
抗体５３Ａの重鎖および軽鎖可変領域の核酸配列およびアミノ酸配列を以下に示す。
【０５９５】
シグナル配列を有する５３Ａ重鎖可変領域
ＡＴＧＧＡＡＴＧＧＡＧＴＴＧＧＡＴＡＴＴＴＣＴＣＴＴＴＣＴＣＣＴＧＴＣＡＧＧＡＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＴＣＣＡＣＴＣＴＧＡＧＧＴＣＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＡＧＴＣＴＧＧＡＣＣＴＧＡＧＣＴＧＧＴＡＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＴＴＣＡＧＴＧＡＡＧＡＴＧＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＡＴＡＣＡＣＡＴＴＣＡＣＴＡＧＣＴＡＴＴＴＴＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＣＡＧＧＧＣＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＴＡＴＡＴＴＴＡＴＣＣＴＴＡＣＡＡＴＧＡＴＧＧＴＡＣＴＡＡＧＴＡＣＡＡＴＧＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＡＧＧＣＡＡＧＧＣＣＡＣＡＣＴＧＡＣＴＴＣＡＧＡＣＡＡＡＴＣＣＴＣＣＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＴＧＣＧＧＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＡＴＴＴＧＡＴＴＡＣＧＡＣＡＣＣＣＴＧＣＧＡＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＣＡＣＣＡＣＴＣＴＣＡＣＡＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（配列番号１１９９）
ＭＥＷＳＷＩＦＬＦＬＬＳＧＴＡＧＶＨＳＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＦＭＨＷＶＫＱＫＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＹＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＫＧＫＡＴＬＴＳＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＦＤＹＤＴＬＲＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ（配列番号１２００；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表２３も参照）
【０５９６】
シグナル配列を有する５３Ａ軽鎖可変領域
ＡＴＧＡＡＧＣＴＧＣＣＴＧＴＴＣＴＧＣＴＡＧＴＧＧＴＧＣＴＧＣＴＡＴＴＧＴＴＣＡＣＧＡＧＴＣＣＡＧＣＣＴＣＡＡＧＴＡＧＴＧＡＴＧＴＴＧＴＴＣＴＧＡＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＡＣＴＣＴＣＴＣＴＧＣＣＴＧＴＣＡＡＴＡＴＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＧＣＣＴＣＴＡＴＣＴＣＴＴＧＣＡＡＧＴＣＴＡＣＴＡＡＧＡＧＴＣＴＴＣＴＧＡＡＴＡＧＴＧＡＴＧＧＡＴＴＣＡＣＴＴＡＴＴＴＧＧＡＣＴＧＧＴＡＣＣＴＧＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＣＡＧＣＴＣＣＴＡＡＴＡＴＡＴＴＴＧＧＴＴＴＣＴＡＡＴＣＧＡＴＴＴＴＣＴＧＧＡＧＴＴＣＣＡＧＡＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＡＧＧＡＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＡＣＴＣＡＡＧＡＴＣＡＧＣＡＧＡＧＴＧＧＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＴＴＴＧＧＧＡＧＴＴＴＡＴＴＡＴＴＧＣＴＴＣＣＡＧＡＧＴＡＡＣＴＡＴＴＴＴＣＣＧＴＧＧＡＣＧＴＴＣＧＧＴＧＧＡＧＧＣＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡ（配列番号１２０１）
ＭＫＬＰＶＬＬＶＶＬＬＬＦＴＳＰＡＳＳＳＤＶＶＬＴＱＴＰＬＳＬＰＶＮＩＧＤＱＡＳＩＳＣＫＳＴＫＳＬＬＮＳＤＧＦＴＹＬＤＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＬＧＶＹＹＣＦＱＳＮＹＦＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号１２０２；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表２３も参照）
【０５９７】
抗体２５９Ａの重鎖および軽鎖可変領域の核酸配列およびアミノ酸配列を以下に示す。
【０５９８】
シグナル配列を有する２５９Ａ重鎖可変領域
ＡＴＧＧＡＡＴＧＧＡＧＴＴＧＧＡＴＡＴＴＴＣＴＣＴＴＴＣＴＣＣＴＧＴＣＡＧＧＡＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＴＣＣＡＣＴＣＴＧＡＧＧＴＣＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＡＧＴＣＴＧＧＡＣＣＴＧＡＧＣＴＧＧＴＡＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＴＴＣＡＧＴＧＡＡＧＡＴＧＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＡＴＡＣＡＣＡＴＴＣＡＣＴＡＧＣＴＡＴＴＴＴＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＣＡＧＧＧＣＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＴＡＴＡＴＴＴＡＴＣＣＴＴＡＣＡＡＴＧＡＴＧＧＴＡＣＴＡＡＧＴＡＣＡＡＴＧＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＡＧＧＣＡＡＧＧＣＣＡＣＡＣＴＧＡＣＴＴＣＡＧＡＣＡＡＡＴＣＣＴＣＣＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＣＴＧＡＡＧＡＣＴＣＴＧＣＧＧＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＡＴＴＴＧＡＴＴＡＣＧＡＣＡＣＣＣＴＧＣＧＡＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＣＡＣＣＡＣＴＣＴＣＡＣＡＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（配列番号１２０３）
ＭＥＷＳＷＩＦＬＦＬＬＳＧＴＡＧＶＨＳＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＦＭＨＷＶＫＱＫＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＹＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＫＧＫＡＴＬＴＳＤＫＳＳＳＴＡＹＭＤＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＦＤＹＤＴＬＲＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ（配列番号：１２０４；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表２４も参照）
【０５９９】
シグナル配列を有する２５９Ａ軽鎖可変領域
ＡＴＧＡＡＧＣＴＧＣＣＴＧＴＴＣＴＧＣＴＡＧＴＧＧＴＧＣＴＧＣＴＡＴＴＧＴＴＣＡＣＧＡＧＴＣＣＡＧＣＣＴＣＡＡＧＴＡＧＴＧＡＴＧＴＴＧＴＴＣＴＧＡＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＡＣＴＣＴＣＴＣＴＧＣＣＴＧＴＣＡＡＴＡＴＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＧＣＣＴＣＴＡＴＣＴＣＴＴＧＣＡＡＧＴＣＴＡＣＴＡＡＧＡＧＴＣＴＴＣＴＧＡＡＴＡＧＴＧＡＴＧＧＡＴＴＣＡＣＴＴＡＴＴＴＧＧＡＣＴＧＧＴＡＣＣＴＧＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＣＡＧＣＴＣＣＴＡＡＴＡＴＡＴＴＴＧＡＴＴＴＣＴＡＡＴＣＧＡＴＴＴＴＣＴＧＧＡＧＴＴＣＣＡＧＡＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＡＧＧＡＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＡＣＴＣＡＡＧＡＴＣＡＧＣＡＧＡＧＴＧＧＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＴＴＴＧＧＧＡＧＴＴＴＡＴＴＡＴＴＧＣＴＴＣＣＡＧＡＧＴＡＡＣＴＡＴＴＴＴＣＣＧＴＧＧＡＣＧＴＴＣＧＧＴＧＧＡＧＧＣＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡ（配列番号１２０５）
ＭＫＬＰＶＬＬＶＶＬＬＬＦＴＳＰＡＳＳＳＤＶＶＬＴＱＴＰＬＳＬＰＶＮＩＧＤＱＡＳＩＳＣＫＳＴＫＳＬＬＮＳＤＧＦＴＹＬＤＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＩＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＬＧＶＹＹＣＦＱＳＮＹＦＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号１２０６；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表２４も参照）
【０６００】
抗体３３Ａの重鎖および軽鎖可変領域の核酸配列およびアミノ酸配列を以下に示す。
【０６０１】
シグナル配列を有する３３Ａ重鎖可変領域
ＡＴＧＧＡＡＴＧＧＡＣＣＴＧＧＧＴＣＴＴＴＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＴＧＴＣＡＧＴＡＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＴＣＣＡＣＴＣＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＡＧＴＣＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＴＧＡＴＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＡＴＡＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＡＣＴＧＧＣＴＡＣＡＣＡＴＴＣＡＧＴＡＧＣＴＡＣＴＧＧＡＴＡＧＡＧＴＧＧＧＴＡＡＡＧＣＡＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＣＡＴＧＧＣＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＧＡＧＡＴＴＴＴＡＣＣＴＧＧＡＡＧＴＧＧＴＡＧＴＡＣＴＡＧＣＴＡＣＡＡＴＧＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＧＧＧＣＡＡＧＧＣＣＡＣＡＴＴＣＡＣＴＧＣＡＧＡＴＡＣＡＴＣＣＴＣＣＡＡＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＣＴＣＡＧＣＧＧＣＣＴＧＡＣＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＴＧＣＣＧＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＡＴＧＧＴＴＡＣＴＡＴＡＴＴＡＣＴＡＴＧＣＴＡＴＧＧＴＣＴＡＣＴＧＧＧＧＴＣＡＡＧＧＡＡＣＣＴＣＡＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（配列番号１２０７）
ＭＥＷＴＷＶＦＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＱＶＱＬＱＱＳＧＡＥＬＭＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＴＧＹＴＦＳＳＹＷＩＥＷＶＫＱＲＰＧＨＧＬＥＷＩＧＥＩＬＰＧＳＧＳＴＳＹＮＥＫＦＫＧＫＡＴＦＴＡＤＴＳＳＮＴＡＹＭＱＬＳＧＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＷＬＬＹＹＹＡＭＶＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１２０８；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表２５も参照）
【０６０２】
シグナル配列を有する３３Ａ軽鎖可変領域
ＡＴＧＡＡＧＴＴＧＣＣＴＧＴＴＡＧＧＣＴＧＴＴＧＧＴＧＣＴＧＡＴＧＴＴＣＴＧＧＡＴＴＣＣＴＧＣＴＴＣＣＡＧＣＡＧＴＧＡＴＧＴＴＴＴＧＡＴＧＡＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＡＣＴＣＴＣＣＣＴＧＣＣＴＧＴＣＡＧＴＣＴＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＧＣＣＴＣＣＡＴＣＴＣＴＴＧＣＡＧＡＴＣＴＡＧＴＣＡＧＡＧＣＡＴＴＧＴＡＣＡＴＡＧＴＡＡＴＧＧＡＡＡＣＡＣＣＴＡＴＴＴＡＧＡＡＴＧＧＴＡＣＣＴＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＣＡＡＡＧＴＴＴＣＣＡＡＣＣＧＡＴＴＴＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＧＡＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＡＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＡＣＴＣＡＡＧＡＴＣＡＧＣＡＧＡＧＴＧＧＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＴＴＴＣＡＡＧＧＴＴＣＡＣＡＴＧＴＴＣＣＧＴＡＣＡＣＧＴＴＣＧＧＡＧＧＧＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＴＡＡＡＡ（配列番号１２０９）
ＭＫＬＰＶＲＬＬＶＬＭＦＷＩＰＡＳＳＳＤＶＬＭＴＱＴＰＬＳＬＰＶＳＬＧＤＱＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＨＳＮＧＮＴＹＬＥＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＬＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＶＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号１２１０；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表２５も参照）
【０６０３】
抗体３９Ａの重鎖および軽鎖可変領域の核酸配列およびアミノ酸配列を以下に示す。
【０６０４】
シグナル配列を有する３９Ａ重鎖可変領域
ＡＴＧＧＡＡＴＧＧＡＣＣＴＧＧＧＴＣＴＧＴＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＴＧＴＣＡＧＴＡＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＴＣＣＡＣＴＣＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＡＧＴＣＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＴＧＡＴＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＡＴＡＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＡＣＴＧＧＣＴＡＣＡＣＡＴＴＣＡＧＴＡＧＴＡＡＣＴＧＧＡＴＡＧＡＧＴＧＧＧＴＡＡＡＧＣＡＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＣＡＴＧＧＣＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＧＡＧＡＴＴＴＴＡＣＣＴＧＧＡＡＧＴＧＧＣＡＧＴＡＣＴＡＧＣＴＡＣＡＡＴＧＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＧＧＧＣＡＡＧＧＣＣＡＣＡＴＴＣＡＣＴＧＣＡＧＡＴＡＣＡＴＣＣＴＣＣＡＡＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＣＡＧＣＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＣＡＴＣＴＧＡＡＧＡＣＴＣＴＧＣＣＧＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＡＴＧＧＴＴＡＣＴＡＴＡＴＴＡＣＴＡＴＧＣＴＡＴＧＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＴＣＡＡＧＧＡＡＣＣＴＣＡＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（配列番号１２１１）
ＭＥＷＴＷＶＣＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＱＶＱＬＱＱＳＧＡＥＬＭＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＴＧＹＴＦＳＳＮＷＩＥＷＶＫＱＲＰＧＨＧＬＥＷＩＧＥＩＬＰＧＳＧＳＴＳＹＮＥＫＦＫＧＫＡＴＦＴＡＤＴＳＳＮＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＷＬＬＹＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１２１２；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表２６も参照）
【０６０５】
シグナル配列を有する３９Ａ軽鎖可変領域
ＡＴＧＡＡＧＴＴＧＣＣＴＧＴＴＡＧＧＣＴＧＴＴＧＧＴＧＣＴＧＡＴＧＴＴＣＴＧＧＡＴＴＣＣＴＧＣＴＴＣＣＡＧＣＡＧＴＧＡＴＧＴＴＴＴＧＡＴＧＡＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＡＣＴＣＴＣＣＣＴＧＣＣＴＧＴＣＡＧＴＣＴＴＧＧＡＧＡＴＣＣＡＧＣＣＴＣＣＡＴＣＴＣＴＴＧＣＡＧＡＴＣＴＡＧＴＣＡＧＡＧＣＡＴＴＧＴＡＣＡＴＡＡＴＡＡＴＧＧＡＡＡＣＡＣＣＴＡＴＴＴＡＧＡＡＴＧＧＴＡＣＣＴＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＣＡＡＡＧＴＴＴＣＣＡＡＣＣＧＡＴＴＴＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＧＡＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＡＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＡＣＴＣＡＡＧＡＴＣＡＧＣＡＧＡＧＴＧＧＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＴＴＴＣＡＡＧＧＴＴＣＡＣＡＴＧＴＴＣＣＧＴＡＣＡＣＧＴＴＣＧＧＡＧＧＧＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＴＡＡＡＡ（配列番号１２１３）
ＭＫＬＰＶＲＬＬＶＬＭＦＷＩＰＡＳＳＳＤＶＬＭＴＱＴＰＬＳＬＰＶＳＬＧＤＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＨＮＮＧＮＴＹＬＥＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＬＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＶＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号１２１４；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表２６も参照）
【０６０６】
抗体１２４Ａの重鎖および軽鎖可変領域の核酸配列およびアミノ酸配列を以下に示す。
【０６０７】
シグナル配列を有する１２４Ａ重鎖可変領域
ＡＴＧＧＡＡＴＧＧＡＣＣＴＧＧＧＴＣＴＴＴＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＴＧＴＣＡＧＴＡＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＴＣＣＡＣＴＣＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＡＧＴＣＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＴＧＡＴＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＡＴＡＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＡＣＴＧＧＣＴＡＣＡＣＡＴＴＣＡＧＴＡＧＣＡＡＣＴＧＧＡＴＡＧＡＧＴＧＧＧＴＡＡＡＧＣＡＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＣＡＴＧＧＣＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＡＧＡＧＡＴＴＴＴＡＣＣＴＧＧＡＡＧＴＧＧＣＡＧＴＡＣＴＡＧＣＴＡＣＡＡＴＧＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＧＧＧＣＡＡＧＧＣＣＡＣＡＴＴＣＡＣＴＧＣＡＧＡＴＡＣＡＴＣＣＴＣＣＡＡＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＣＡＧＣＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＣＡＴＣＴＧＡＡＧＡＣＴＣＴＧＣＣＧＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＡＴＧＧＴＴＡＣＴＡＴＡＴＴＡＣＴＡＴＧＣＴＡＴＧＧＡＣＴＴＣＴＧＧＧＧＴＣＡＡＧＧＡＡＣＣＴＣＡＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（配列番号１２１５）
ＭＥＷＴＷＶＦＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＱＶＱＬＱＱＳＧＡＥＬＭＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＴＧＹＴＦＳＳＮＷＩＥＷＶＫＱＲＰＧＨＧＬＥＷＭＧＥＩＬＰＧＳＧＳＴＳＹＮＥＫＦＫＧＫＡＴＦＴＡＤＴＳＳＮＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＷＬＬＹＹＹＡＭＤＦＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１２１６；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表２７も参照）
【０６０８】
シグナル配列を有する１２４Ａ軽鎖可変領域
ＡＴＧＡＡＧＴＴＧＣＣＴＧＴＴＡＧＧＣＴＧＴＴＧＧＴＧＣＴＧＡＴＧＴＴＣＴＧＧＡＴＴＣＣＴＧＣＴＴＣＣＡＧＣＡＧＴＧＡＴＧＴＴＴＴＧＡＴＧＡＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＡＣＴＣＴＣＣＣＴＧＣＣＴＧＴＣＡＧＴＣＴＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＧＣＣＴＣＣＡＴＣＴＣＴＴＧＣＡＧＡＴＣＴＡＧＴＣＡＧＡＧＣＡＴＴＧＴＡＣＡＴＡＡＴＡＡＴＧＧＡＡＡＣＡＣＣＴＡＴＴＴＡＧＡＡＴＧＧＴＡＣＣＴＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＣＡＡＡＧＴＴＴＣＣＡＡＣＣＧＡＴＴＴＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＧＡＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＡＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＡＣＴＣＡＡＧＡＴＣＡＧＣＡＧＡＧＴＧＧＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＴＴＴＣＡＡＧＧＴＴＣＡＣＡＴＧＴＴＣＣＧＴＡＣＡＣＧＴＴＣＧＧＡＧＧＧＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＴＡＡＡＡ（配列番号１２１７）
ＭＫＬＰＶＲＬＬＶＬＭＦＷＩＰＡＳＳＳＤＶＬＭＴＱＴＰＬＳＬＰＶＳＬＧＤＱＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＨＮＮＧＮＴＹＬＥＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＬＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＶＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号１２１８；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表２７も参照）
【０６０９】
抗体１７５Ａの重鎖および軽鎖可変領域の核酸配列およびアミノ酸配列を以下に示す。
【０６１０】
シグナル配列を有する１７５Ａ重鎖可変領域
ＡＴＧＧＡＡＴＧＧＡＣＣＴＧＧＧＴＣＴＴＴＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＴＧＴＣＡＧＴＡＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＴＣＣＡＣＴＣＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＡＧＴＣＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＴＧＡＴＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＡＴＡＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＡＣＴＧＧＣＴＡＣＡＣＡＴＴＣＡＧＴＡＣＣＣＡＣＴＧＧＡＴＡＧＡＧＴＧＧＧＴＡＡＡＧＣＡＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＣＡＴＧＧＣＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＧＡＧＡＴＴＴＴＡＣＣＴＧＧＡＡＧＴＧＧＴＡＧＴＡＣＴＡＧＣＴＡＣＡＡＴＧＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＧＧＧＣＡＡＧＧＣＣＡＣＡＴＴＣＡＣＴＧＣＡＧＡＴＡＣＡＴＣＣＴＣＣＡＡＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＣＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＣＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＴＧＣＣＧＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＡＴＧＧＴＴＡＣＴＡＴＡＴＴＡＣＴＡＴＧＣＴＡＴＧＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＴＣＡＡＧＧＡＡＣＣＴＣＡＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（配列番号１２１９）
ＭＥＷＴＷＶＦＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＱＶＱＬＱＱＳＧＡＥＬＭＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＴＧＹＴＦＳＴＨＷＩＥＷＶＫＱＲＰＧＨＧＬＥＷＩＧＥＩＬＰＧＳＧＳＴＳＹＮＥＫＦＫＧＫＡＴＦＴＡＤＴＳＳＮＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＷＬＬＹＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１２２０；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表２８も参照）
【０６１１】
シグナル配列を有する１７５Ａ軽鎖可変領域
ＡＴＧＡＡＧＴＴＧＣＣＴＧＴＴＡＧＧＣＴＧＴＴＧＧＴＧＣＴＧＡＴＧＴＴＣＴＧＧＡＴＴＣＣＴＧＣＴＴＣＣＡＧＣＡＧＴＧＡＴＧＴＴＴＴＧＡＴＧＡＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＡＣＴＣＴＣＣＣＴＧＣＣＴＧＴＣＡＧＴＣＴＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＧＣＣＴＣＣＡＴＣＴＣＴＴＧＣＡＧＡＴＣＴＡＧＴＣＡＧＡＧＣＡＴＴＧＴＡＣＡＴＡＧＴＡＡＴＧＧＡＡＡＣＡＣＣＴＡＴＴＴＡＧＡＡＴＧＧＴＡＣＣＴＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＣＡＡＡＣＴＴＴＣＣＡＡＣＣＧＡＴＴＴＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＧＡＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＡＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＡＣＴＣＡＡＧＡＴＣＡＧＣＡＧＡＧＴＧＧＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＴＴＴＣＡＡＧＧＴＴＣＡＣＡＴＴＴＴＣＣＧＴＡＣＡＣＧＴＴＣＧＧＡＧＧＧＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＴＡＡＡＡ（配列番号１２２１）
ＭＫＬＰＶＲＬＬＶＬＭＦＷＩＰＡＳＳＳＤＶＬＭＴＱＴＰＬＳＬＰＶＳＬＧＤＱＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＨＳＮＧＮＴＹＬＥＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＫＬＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＬＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＦＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号１２２２；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表２８も参照）
【０６１２】
抗体３２１Ｄの重鎖および軽鎖可変領域の核酸配列およびアミノ酸配列を以下に示す。
【０６１３】
シグナル配列を有する３２１Ｄ重鎖可変領域
ＡＴＧＧＡＡＴＧＧＡＣＣＴＧＧＧＴＣＴＴＴＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＴＧＴＣＡＧＴＡＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＴＣＣＡＣＴＣＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＡＧＴＣＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＴＧＡＴＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＧＣＡＧＴＧＡＡＧＡＴＡＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＡＣＴＧＧＣＴＡＣＡＣＡＴＴＣＡＧＴＡＧＣＣＡＣＴＧＧＡＴＡＧＡＧＴＧＧＧＴＡＡＡＧＣＡＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＣＡＴＧＧＣＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＧＡＧＡＴＴＴＴＡＣＣＴＧＧＡＡＧＴＧＧＴＡＧＴＡＣＴＧＡＣＴＡＣＡＡＴＧＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＧＧＧＣＡＡＧＧＣＣＡＣＡＴＴＣＡＣＴＧＣＡＧＡＴＡＣＡＴＣＣＴＣＣＡＡＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＣＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＣＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＴＧＣＣＧＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＡＴＧＧＴＴＡＣＴＡＴＡＴＴＡＣＴＡＴＧＣＴＡＴＧＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＴＣＡＡＧＧＡＡＣＣＴＣＡＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（配列番号１２２３）
ＭＥＷＴＷＶＦＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＱＶＱＬＱＱＳＧＡＥＬＭＫＰＧＡＡＶＫＩＳＣＫＡＴＧＹＴＦＳＳＨＷＩＥＷＶＫＱＲＰＧＨＧＬＥＷＩＧＥＩＬＰＧＳＧＳＴＤＹＮＥＫＦＫＧＫＡＴＦＴＡＤＴＳＳＮＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＷＬＬＹＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１２２４；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表２９も参照）
【０６１４】
シグナル配列を有する３２１Ｄ軽鎖可変領域
ＡＴＧＡＡＧＴＴＧＣＣＴＧＴＴＡＧＧＣＴＧＴＴＧＧＴＧＣＴＧＡＴＧＴＴＣＴＧＧＡＴＴＣＣＴＧＣＴＴＣＣＡＧＣＡＧＴＧＡＴＧＴＴＴＴＧＡＴＧＡＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＡＣＴＣＴＣＣＣＴＧＣＣＴＧＴＣＡＧＴＣＴＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＧＣＣＴＣＣＡＴＣＴＣＴＴＧＣＡＧＡＴＣＴＡＧＴＣＡＧＡＧＣＡＴＴＧＴＡＣＡＴＡＧＴＡＡＴＧＧＡＡＡＣＡＣＣＴＡＴＴＴＡＧＡＡＴＧＧＴＡＣＣＴＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＣＡＡＡＧＴＴＴＣＣＡＡＣＣＧＡＴＴＴＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＧＡＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＡＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＡＣＴＣＡＡＧＡＴＣＡＣＣＡＧＡＧＴＧＧＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＴＴＴＣＡＡＧＧＴＴＣＡＣＡＴＧＴＴＣＣＧＴＴＣＡＣＧＴＴＣＧＧＡＧＧＧＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＴＡＡＡＡ（配列番号１２２５）
ＭＫＬＰＶＲＬＬＶＬＭＦＷＩＰＡＳＳＳＤＶＬＭＴＱＴＰＬＳＬＰＶＳＬＧＤＱＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＨＳＮＧＮＴＹＬＥＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＴＲＶＥＡＥＤＬＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＶＰＦＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号１２２６；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表２９も参照）
【０６１５】
抗体１４１Ａの重鎖および軽鎖可変領域の核酸配列およびアミノ酸配列を以下に示す。
【０６１６】
シグナル配列を有する１４１Ａ重鎖可変領域
ＡＴＧＧＡＡＴＧＧＡＣＣＴＧＧＧＴＣＴＴＴＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＴＧＴＣＡＧＴＡＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＴＣＣＡＣＴＣＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＡＧＴＣＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＴＧＡＴＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＡＴＡＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＡＣＴＧＧＣＴＡＣＡＣＡＴＴＣＡＧＴＡＧＧＴＡＣＴＧＧＡＴＡＧＡＧＴＧＧＧＴＡＡＡＧＣＡＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＣＡＴＧＧＣＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＧＡＧＡＴＴＴＴＡＣＣＴＧＧＡＡＧＴＧＧＴＡＧＴＡＣＴＡＡＣＴＡＣＡＡＴＧＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＧＧＧＣＡＡＧＧＣＣＡＣＡＴＴＣＡＣＴＧＣＡＧＡＴＡＣＡＴＣＣＴＣＣＡＡＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＣＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＣＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＴＧＣＣＧＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＧＧＡＧＡＧＧＡＡＧＴＣＴＡＴＧＡＴＧＧＴＴＡＣＣＣＣＴＧＧＴＴＴＧＧＴＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＴＣＴＧＧＴＣＡＣＴＧＴＣＴＣＴＧＣＡ（配列番号１２２７）
ＭＥＷＴＷＶＦＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＱＶＱＬＱＱＳＧＡＥＬＭＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＴＧＹＴＦＳＲＹＷＩＥＷＶＫＱＲＰＧＨＧＬＥＷＩＧＥＩＬＰＧＳＧＳＴＮＹＮＥＫＦＫＧＫＡＴＦＴＡＤＴＳＳＮＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＧＥＥＶＹＤＧＹＰＷＦＧＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号１２２８；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表３０も参照）
【０６１７】
シグナル配列を有する１４１Ａ軽鎖可変領域
ＡＴＧＧＡＴＴＴＴＣＡＡＧＴＧＣＡＧＡＴＴＴＴＣＡＧＣＴＴＣＣＴＧＣＴＡＡＴＣＡＧＴＧＣＴＴＣＡＧＴＣＡＴＡＡＴＧＴＣＣＡＧＡＧＧＡＣＡＡＡＴＴＧＴＴＣＴＣＴＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＡＡＴＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＧＡＡＧＧＴＣＡＣＡＡＴＧＡＣＴＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＣＴＣＡＡＧＴＴＴＡＡＧＴＴＡＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＡＴＣＣＴＣＣＣＣＣＡＡＡＣＣＣＴＧＧＡＴＴＴＡＴＧＣＣＡＣＡＴＣＣＡＡＣＣＴＧＧＣＴＴＣＴＧＧＡＧＴＣＣＣＴＧＣＴＣＧＣＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＣＴＣＴＴＡＣＴＣＴＣＴＣＡＣＡＡＴＣＡＧＣＡＧＡＧＴＧＧＡＧＧＣＴＧＡＡＧＡＴＧＣＴＧＣＣＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＣＡＧＣＡＧＴＧＧＡＧＴＡＧＴＡＡＣＣＣＧＴＡＣＡＣＧＴＴＣＧＧＡＧＧＧＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＴＡＡＡＡ（配列番号１２２９）
ＭＤＦＱＶＱＩＦＳＦＬＬＩＳＡＳＶＩＭＳＲＧＱＩＶＬＳＱＳＰＡＩＬＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＲＡＳＳＳＬＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＳＳＰＫＰＷＩＹＡＴＳＮＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＲＶＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＮＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号１２３０；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表３０も参照）
【０６１８】
抗体５１Ａの重鎖および軽鎖可変領域の核酸配列およびアミノ酸配列を以下に示す。
【０６１９】
シグナル配列を有する５１Ａ重鎖可変領域
ＡＴＧＧＡＡＴＧＧＡＣＣＴＧＧＧＴＣＴＴＴＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＴＧＴＣＡＧＴＡＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＴＣＣＡＣＴＣＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＡＧＴＣＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＴＧＡＴＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＡＴＡＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＡＣＴＧＧＣＴＡＣＡＣＡＴＴＣＡＧＴＡＧＧＴＡＣＴＧＧＡＴＡＧＡＧＴＧＧＧＴＡＡＡＧＣＡＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＣＡＴＧＧＣＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＧＡＧＡＴＴＴＴＡＣＣＴＧＧＡＡＧＴＧＧＴＡＧＴＡＣＴＡＡＣＴＡＣＡＡＴＧＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＧＧＧＣＡＡＧＧＣＣＡＣＡＴＴＣＡＣＴＧＣＡＧＡＴＡＣＡＴＣＣＴＣＣＡＡＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＣＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＣＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＴＧＣＣＧＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＣＧＡＧＧＡＡＧＴＣＴＡＴＧＡＴＧＧＴＴＡＣＣＣＣＴＧＧＴＴＴＧＧＴＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＴＣＴＧＧＴＣＡＣＴＧＴＣＴＣＴＧＣＡ（配列番号１２３１）
ＭＥＷＴＷＶＦＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＱＶＱＬＱＱＳＧＡＥＬＭＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＴＧＹＴＦＳＲＹＷＩＥＷＶＫＱＲＰＧＨＧＬＥＷＩＧＥＩＬＰＧＳＧＳＴＮＹＮＥＫＦＫＧＫＡＴＦＴＡＤＴＳＳＮＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＳＥＥＶＹＤＧＹＰＷＦＧＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号１２３２；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表３１も参照）
【０６２０】
５１Ａシグナル配列を有する軽鎖可変領域
ＡＴＧＧＡＴＴＴＴＣＡＡＧＴＧＣＡＧＡＴＴＴＴＣＡＧＣＴＴＣＣＴＧＣＴＡＡＴＣＡＧＴＧＣＴＴＣＡＧＴＣＡＴＡＡＴＧＴＣＣＡＧＡＧＧＡＣＡＡＡＴＴＧＴＴＣＴＣＴＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＡＡＴＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＧＡＡＧＧＴＣＡＣＡＡＴＧＡＣＴＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＣＴＣＡＡＧＴＴＴＡＡＧＴＴＡＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＧＧＣＣＡＧＧＡＴＣＣＴＣＣＣＣＣＡＡＡＣＣＣＴＧＧＡＴＴＴＡＴＧＣＣＡＣＡＴＣＣＡＡＣＣＴＧＧＣＴＴＣＴＧＧＡＧＴＣＣＣＴＧＣＴＣＧＣＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＣＴＣＴＴＡＣＴＣＴＣＴＣＡＣＡＡＴＣＡＧＣＡＧＡＧＴＧＧＡＧＧＣＴＧＡＡＧＡＴＧＣＴＧＣＣＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＣＡＧＣＡＧＴＧＧＡＧＴＡＧＴＡＡＣＣＣＧＴＡＣＡＣＧＴＴＣＧＧＡＧＧＧＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＴＡＡＡＡ（配列番号１２３３）
ＭＤＦＱＶＱＩＦＳＦＬＬＩＳＡＳＶＩＭＳＲＧＱＩＶＬＳＱＳＰＡＩＬＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＲＡＳＳＳＬＳＹＭＨＷＹＱＱＲＰＧＳＳＰＫＰＷＩＹＡＴＳＮＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＲＶＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＮＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号１２３４；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表３１も参照）
【０６２１】
抗体３５３Ａの重鎖および軽鎖可変領域の核酸配列およびアミノ酸配列を以下に示す。
【０６２２】
シグナル配列を有する３５３Ａ重鎖可変領域
ＡＴＧＧＡＴＴＴＴＧＧＧＣＴＧＡＴＴＴＴＴＴＴＴＡＴＴＧＴＴＧＣＴＣＴＴＴＴＡＡＡＡＧＧＧＧＴＣＣＡＧＴＧＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＣＴＴＣＴＣＧＡＧＴＣＴＧＧＡＧＧＴＧＧＣＣＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＡＴＣＣＣＴＧＡＡＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＡＧＧＡＴＴＣＧＡＴＴＴＴＡＧＴＡＧＡＴＡＣＴＧＧＡＴＧＡＡＴＴＧＧＧＴＣＣＧＧＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＧＧＣＴＡＧＡＡＴＧＧＡＴＴＧＧＡＧＡＡＡＴＴＡＡＴＣＣＡＧＡＴＡＧＣＡＧＴＡＣＧＡＴＡＡＡＣＴＡＴＡＣＧＣＣＡＴＣＴＣＴＡＡＡＧＧＡＴＡＡＡＴＴＣＡＴＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＡＡＡＴＡＣＧＣＴＧＴＡＣＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＧＣＡＡＡＧＴＧＡＧＡＴＡＴＧＡＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＣＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＡＣＣＧＧＧＧＧＡＡＡＴＴＴＡＴＴＡＣＴＡＣＧＧＴＡＧＴＴＡＣＴＧＧＴＴＴＧＣＴＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＴＣＴＧＧＴＣＡＣＴＧＴＣＴＣＴＧＣＡ（配列番号１２３５）
ＭＤＦＧＬＩＦＦＩＶＡＬＬＫＧＶＱＣＥＶＫＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＤＦＳＲＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＮＰＤＳＳＴＩＮＹＴＰＳＬＫＤＫＦＩＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＭＳＫＶＲＹＥＤＴＡＬＹＹＣＡＲＰＧＥＩＹＹＹＧＳＹＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号１２３６；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表３２も参照）
【０６２３】
シグナル配列を有する３５３Ａ軽鎖可変領域
ＡＴＧＧＡＧＴＣＡＧＡＣＡＣＡＣＴＣＣＴＧＣＴＡＴＧＧＧＴＧＣＴＧＣＴＧＣＴＣＴＧＧＧＴＴＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＣＴＧＧＴＧＡＣＡＴＴＧＴＧＣＴＣＡＣＣＣＡＡＴＣＴＣＣＡＧＣＴＴＣＴＴＴＧＧＣＴＧＴＧＴＣＴＣＴＡＧＧＧＣＡＧＡＧＡＧＣＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＡＧＣＣＡＧＴＧＡＡＡＧＴＧＴＴＧＡＡＴＡＴＴＡＴＧＧＣＡＣＡＡＧＴＴＴＡＡＴＧＣＡＧＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＣＴＧＣＡＴＣＣＡＡＣＧＴＡＧＡＡＴＣＴＡＧＧＧＴＣＣＣＴＧＣＣＡＧＧＴＴＴＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＣＴＴＣＡＧＣＣＴＣＡＡＣＡＴＣＣＡＴＣＣＴＧＴＧＧＡＧＧＡＧＧＡＴＧＡＴＡＴＴＧＣＡＡＴＧＴＡＴＴＴＣＴＧＴＣＡＧＣＡＡＡＧＴＡＧＧＡＡＧＧＡＴＣＣＴＴＧＧＡＣＡＴＴＣＧＧＴＧＧＡＧＧＣＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡ（配列番号１２３７）
ＭＥＳＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＬＧＱＲＡＴＩＳＣＲＡＳＥＳＶＥＹＹＧＴＳＬＭＱＷＦＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＡＡＳＮＶＥＳＲＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＳＬＮＩＨＰＶＥＥＤＤＩＡＭＹＦＣＱＱＳＲＫＤＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号１２３８；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表３２も参照）
【０６２４】
抗体３０５Ａの重鎖および軽鎖可変領域の核酸配列およびアミノ酸配列を以下に示す。
【０６２５】
シグナル配列を有する３０５Ａ重鎖可変領域
ＡＴＧＡＡＡＧＴＧＴＴＧＡＧＴＣＴＧＴＴＧＴＡＣＣＴＧＴＴＧＡＣＡＧＣＣＡＴＴＣＣＴＧＧＴＡＴＣＣＴＧＴＣＴＧＡＴＧＴＡＣＡＧＣＴＴＣＡＧＧＡＧＴＣＡＧＧＡＣＣＴＧＧＣＣＴＣＧＴＧＡＡＡＣＣＴＴＣＴＣＡＧＴＣＴＣＴＧＴＣＴＣＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＴＣＡＣＴＧＧＣＴＡＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＡＧＴＧＧＴＴＡＴＴＡＣＴＧＧＡＡＣＴＧＧＡＴＣＣＧＧＣＡＧＴＴＴＣＣＡＧＧＡＡＡＣＡＡＡＣＴＧＧＡＡＴＧＧＡＴＧＧＧＣＴＡＣＡＴＡＡＧＣＴＡＣＧＡＣＧＧＴＡＧＣＡＡＴＡＡＣＴＡＣＡＡＣＣＣＡＴＣＴＣＴＣＡＡＡＡＡＴＣＧＡＡＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＴＣＧＴＧＡＣＡＣＡＴＣＴＡＡＧＡＡＣＣＡＧＴＴＴＴＴＣＣＴＧＡＡＧＴＴＧＡＡＴＴＣＴＧＴＧＡＣＴＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＡＧＣＴＡＣＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＡＣＧＧＣＡＴＧＡＴＴＡＣＣＴＣＴＣＣＴＴＴＧＣＴＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＴＣＴＧＧＴＣＡＴＴＧＴＣＴＣＴＧＣＡ（配列番号１２３９）
ＭＫＶＬＳＬＬＹＬＬＴＡＩＰＧＩＬＳＤＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＳＬＳＬＴＣＳＶＴＧＹＳＩＴＳＧＹＹＷＮＷＩＲＱＦＰＧＮＫＬＥＷＭＧＹＩＳＹＤＧＳＮＮＹＮＰＳＬＫＮＲＩＳＩＴＲＤＴＳＫＮＱＦＦＬＫＬＮＳＶＴＴＥＤＴＡＴＹＹＣＡＲＲＨＤＹＬＳＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＩＶＳＡ（配列番号１２４０；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表３３も参照）
【０６２６】
シグナル配列を有する３０５Ａ軽鎖可変領域
ＡＴＧＧＡＧＡＣＡＧＡＣＡＣＡＡＴＣＣＴＧＣＴＡＴＧＧＧＴＧＣＴＧＣＴＧＣＴＣＴＧＧＧＴＴＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＣＴＧＧＴＧＡＣＡＴＴＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＡＴＣＴＣＣＡＧＣＴＴＣＴＴＴＧＧＣＴＧＴＧＴＣＴＣＴＡＧＧＧＣＡＧＡＧＧＧＣＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＣＡＧＣＣＡＡＡＧＴＧＴＴＧＡＴＴＡＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＡＧＴＴＡＴＡＴＧＡＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＣＴＧＣＡＴＣＣＡＡＴＣＴＡＧＡＡＴＣＴＧＧＧＡＴＣＣＣＡＧＣＣＡＧＧＴＴＴＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＣＴＴＣＡＣＣＣＴＣＡＡＣＡＴＣＣＡＴＣＣＴＧＴＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＴＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＡＡＧＴＧＡＴＧＡＧＧＡＴＣＣＧＴＡＣＡＣＧＴＴＣＧＧＡＧＧＧＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＴＡＡＡＡ（配列番号１２４１）
ＭＥＴＤＴＩＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＬＧＱＲＡＴＩＳＣＫＡＳＱＳＶＤＹＤＧＤＳＹＭＮＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＡＡＳＮＬＥＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＨＰＶＥＥＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＳＤＥＤＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号１２４２；Ｋａｂａｔ  ＣＤＲには下線が引かれている；表３３も参照）
【０６２７】
選択された２２種のモノクローナル抗体のＣＤＲ配列を表１２〜３３に示し、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体の調製に使用した。
【０６２８】
実施例４−抗Ｃ１０ＯＲＦ５４抗体の結合およびエピトープマッピング
可変領域配列を分析することによって、２２種の抗ヒトＣ１０ｏｒｆ５４抗体のＶＨおよびＶＫのパラトープ多様性を評価した。各ヌクレオチド配列のＩＭＧＴ／Ｖ−Ｑｕｅｓｔ検索（ＩＭＧＴ（登録商標）、International ImMunoGeneTics information system（登録商標） http://www.imgt.org（設立者および所長：Marie-Paule Lefranc、モンペリエ、フランス））を行い、クエリー配列との同一性が最も高い生殖系列の遺伝子配列を表にした（表３７）。同じＶＨおよびＶＫ生殖系列の遺伝子配列を有する抗体を同じパラトープ群に入れた（表３７）。
【０６２９】
【表４２】
0006800853.tif 000205
【０６３０】
抗ヒトＣ１０ｏｒｆ５４抗体のエピトープ多様性を調べるために、２９３ｔ細胞を、蛍光マーカーを共発現する１０種類の異なるＣ１０ｏｒｆ５４コンストラクトのうちの１つでトランスフェクトした。使用したコンストラクトによってコードされるＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質およびキメラタンパク質を表３８に示す。トランスフェクトの２日後、細胞を組織培養プレートから剥がし、２μｇ／ｍｌの抗ヒトＣ１０ｏｒｆ５４抗体で染色し、洗浄し、抗マウスＩｇＧ−Ｆｃ  Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７ポリクローナル抗体で染色し、洗浄し、Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  ｄｙｅ４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール、二塩酸塩で染色した。フローサイトメーターで１０，０００個の生細胞を収集し、蛍光マーカーで標識された生細胞を、抗ヒトＣ１０ｏｒｆ５４抗体による染色の程度について分析した。アイソタイプ対照抗体と比較して中央値の蛍光強度倍変化が少なくとも２０倍であった場合、その抗体は問題のＣ１０ｏｒｆ５４発現コンストラクトを染色するとみなした。これらの結合実験の結果およびコンストラクトビンの記載を表３９に示す。
【０６３１】
【表４３】
0006800853.tif 000206
【０６３２】
発現コンストラクトによってコードされるＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質およびキメラタンパク質のアミノ酸配列を以下に示す。
【０６３３】
ＣＣ１発現コンストラクトによってコードされるヒトＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質のアミノ酸配列を以下に示す。
ＭＧＶＰＴＡＬＥＡＧＳＷＲＷＧＳＬＬＦＡＬＦＬＡＡＳＬＧＰＶＡＡＦＫＶＡＴＰＹＳＬＹＶＣＰＥＧＱＮＶＴＬＴＣＲＬＬＧＰＶＤＫＧＨＤＶＴＦＹＫＴＷＹＲＳＳＲＧＥＶＱＴＣＳＥＲＲＰＩＲＮＬＴＦＱＤＬＨＬＨＨＧＧＨＱＡＡＮＴＳＨＤＬＡＱＲＨＧＬＥＳＡＳＤＨＨＧＮＦＳＩＴＭＲＮＬＴＬＬＤＳＧＬＹＣＣＬＶＶＥＩＲＨＨＨＳＥＨＲＶＨＧＡＭＥＬＱＶＱＴＧＫＤＡＰＳＮＣＶＶＹＰＳＳＳＱＤＳＥＮＩＴＡＡＡＬＡＴＧＡＣＩＶＧＩＬＣＬＰＬＩＬＬＬＶＹＫＱＲＱＡＡＳＮＲＲＡＱＥＬＶＲＭＤＳＮＩＱＧＩＥＮＰＧＦＥＡＳＰＰＡＱＧＩＰＥＡＫＶＲＨＰＬＳＹＶＡＱＲＱＰＳＥＳＧＲＨＬＬＳＥＰＳＴＰＬＳＰＰＧＰＧＤＶＦＦＰＳＬＤＰＶＰＤＳＰＮＦＥＶＩ（配列番号１０７９；Ｃ１０ｏｒｆ５４コンストラクト１（ＣＣ１））
【０６３４】
ＣＣ２発現コンストラクトによってコードされるマウスＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質のアミノ酸配列を以下に示す。
ＭＧＶＰＡＶＰＥＡＳＳＰＲＷＧＴＬＬＬＡＩＦＬＡＡＳＲＧＬＶＡＡＦＫＶＴＴＰＹＳＬＹＶＣＰＥＧＱＮＡＴＬＴＣＲＩＬＧＰＶＳＫＧＨＤＶＴＩＹＫＴＷＹＬＳＳＲＧＥＶＱＭＣＫＥＨＲＰＩＲＮＦＴＬＱＨＬＱＨＨＧＳＨＬＫＡＮＡＳＨＤＱＰＱＫＨＧＬＥＬＡＳＤＨＨＧＮＦＳＩＴＬＲＮＶＴＰＲＤＳＧＬＹＣＣＬＶＩＥＬＫＮＨＨＰＥＱＲＦＹＧＳＭＥＬＱＶＱＡＧＫＧＳＧＳＴＣＭＡＳＮＥＱＤＳＤＳＩＴＡＡＡＬＡＴＧＡＣＩＶＧＩＬＣＬＰＬＩＬＬＬＶＹＫＱＲＱＶＡＳＨＲＲＡＱＥＬＶＲＭＤＳＳＮＴＱＧＩＥＮＰＧＦＥＴＴＰＰＦＱＧＭＰＥＡＫＴＲＰＰＬＳＹＶＡＱＲＱＰＳＥＳＧＲＹＬＬＳＤＰＳＴＰＬＳＰＰＧＰＧＤＶＦＦＰＳＬＤＰＶＰＤＳＰＮＳＥＡＩ（配列番号１２４３；Ｃ１０ｏｒｆ５４コンストラクト２（ＣＣ２））
【０６３５】
ＣＣ３発現コンストラクトによってコードされるラットＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質のアミノ酸配列を以下に示す。
ＭＧＶＰＴＶＰＥＡＳＳＬＲＷＧＴＬＬＬＴＩＦＬＡＡＳＲＧＬＶＡＡＩＫＶＴＴＰＹＳＬＹＶＣＰＥＧＱＮＶＴＬＴＣＲＩＬＤＳＶＳＫＧＨＤＡＮＦＬＫＴＷＦＬＳＳＲＧＥＶＱＶＣＫＥＨＲＰＩＲＮＦＩＳＨＨＱＨＨＲＳＨＰＡＶＮＡＳＨＤＱＰＱＫＨＧＬＥＩＡＹＤＮＨＧＮＦＳＩＴＬＨＮＶＴＬＳＤＳＧＬＹＣＣＬＶＩＥＶＫＨＨＨＰＥＲＲＬＹＧＹＭＥＬＱＶＱＴＧＫＧＳＡＳＴＣＴＡＹＰＰＮＥＱＤＳＤＳＩＴＡＡＡＬＡＴＧＡＣＩＶＧＩＬＣＬＰＬＩＬＬＬＶＹＫＱＲＱＡＡＳＨＲＲＡＱＥＬＶＲＭＤＳＮＴＱＧＩＥＮＰＧＹＥＴＴＰＰＦＱＧＭＰＥＡＫＴＲＰＰＬＳＹＶＡＱＲＱＰＳＥＳＧＲＨＬＬＳＤＰＳＴＰＬＳＰＰＧＰＧＤＶＦＦＰＳＬＤＰＶＰＤＳＰＮＳＥＡＩ（配列番号１２４４；Ｃ１０ｏｒｆ５４コンストラクト３（ＣＣ３））
【０６３６】
ＣＣ４発現コンストラクトによってコードされるカニクイザルＣ１０ｏｒｆ５４タンパク質のアミノ酸配列を以下に示す。
ＭＧＶＰＴＡＰＥＡＧＣＷＲＷＧＳＬＬＦＡＬＦＬＡＡＳＬＧＰＶＡＡＦＫＶＡＴＬＹＳＬＹＶＣＰＥＧＱＮＶＴＬＴＣＲＶＦＧＰＶＤＫＧＨＤＶＴＦＹＫＴＷＹＲＳＳＲＧＥＶＱＴＣＳＥＲＲＰＩＲＮＬＴＦＱＤＬＨＬＨＨＧＧＨＱＡＡＮＴＳＨＤＬＡＱＲＨＧＬＥＳＡＳＤＨＨＧＮＦＳＩＴＭＲＮＬＴＬＬＤＳＧＬＹＣＣＬＶＶＥＩＲＨＨＨＳＥＨＲＶＨＧＡＭＥＬＱＶＱＴＧＫＤＡＰＳＳＣＶＡＹＰＳＳＳＱＥＳＥＮＩＴＡＡＡＬＡＴＧＡＣＩＶＧＩＬＣＬＰＬＩＬＬＬＶＹＫＱＲＱＡＡＳＮＲＲＡＱＥＬＶＲＭＤＳＮＴＱＧＩＥＮＰＧＦＥＡＳＳＰＡＱＧＩＬＥＡＫＶＲＨＰＬＳＹＶＡＱＲＱＰＳＥＳＧＲＨＬＬＳＥＰＧＴＰＬＳＰＰＧＰＧＤＶＦＦＰＳＬＤＰＶＰＤＳＰＮＦＥＶＩ（配列番号１２４５；Ｃ１０ｏｒｆ５４コンストラクト４（ＣＣ４））
【０６３７】
ＣＣ５発現コンストラクトによってコードされるキメラタンパク質のアミノ酸配列を以下に示す。
ＭＧＶＰＴＡＬＥＡＧＳＷＲＷＧＳＬＬＦＡＬＦＬＡＡＳＬＧＰＶＡＡＦＫＶＡＴＰＹＳＬＹＶＣＰＥＧＱＮＶＴＬＴＣＲＬＬＧＰＶＤＫＧＨＤＶＴＦＹＫＴＷＹＲＳＳＲＧＥＶＱＴＣＳＥＲＲＰＩＲＮＬＴＦＱＤＬＨＬＨＨＧＧＨＱＡＡＮＴＳＨＤＬＡＱＲＨＧＬＥＳＡＳＤＨＨＧＮＦＳＩＴＭＲＮＬＴＬＬＤＳＧＬＹＣＣＬＶＶＥＩＲＨＨＨＳＥＨＲＶＨＧＡＭＥＬＱＶＱＡＧＫＧＳＧＳＴＣＭＡＳＮＥＱＤＳＤＳＩＴＡＡＡＬＡＴＧＡＣＩＶＧＩＬＣＬＰＬＩＬＬＬＶＹＫＱＲＱＶＡＳＨＲＲＡＱＥＬＶＲＭＤＳＳＮＴＱＧＩＥＮＰＧＦＥＴＴＰＰＦＱＧＭＰＥＡＫＴＲＰＰＬＳＹＶＡＱＲＱＰＳＥＳＧＲＹＬＬＳＤＰＳＴＰＬＳＰＰＧＰＧＤＶＦＦＰＳＬＤＰＶＰＤＳＰＮＳＥＡＩ（配列番号１２４６；下線が引かれたヒト配列を有するＣ１０ｏｒｆ５４コンストラクト（ＣＣ５））
【０６３８】
ＣＣ６発現コンストラクトによってコードされるキメラタンパク質のアミノ酸配列を以下に示す。
ＭＧＶＰＡＶＰＥＡＳＳＰＲＷＧＴＬＬＬＡＩＦＬＡＡＳＲＧＬＶＡＡＦＫＶＴＴＰＹＳＬＹＶＣＰＥＧＱＮＡＴＬＴＣＲＩＬＧＰＶＳＫＧＨＤＶＴＩＹＫＴＷＹＬＳＳＲＧＥＶＱＭＣＫＥＨＲＰＩＲＮＦＴＬＱＨＬＱＨＨＧＳＨＬＫＡＮＡＳＨＤＱＰＱＫＨＧＬＥＬＡＳＤＨＨＧＮＦＳＩＴＬＲＮＶＴＰＲＤＳＧＬＹＣＣＬＶＩＥＬＫＮＨＨＰＥＱＲＦＹＧＳＭＥＬＱＶＱＴＧＫＤＡＰＳＮＣＶＶＹＰＳＳＳＱＤＳＥＮＩＴＡＡＡＬＡＴＧＡＣＩＶＧＩＬＣＬＰＬＩＬＬＬＶＹＫＱＲＱＡＡＳＮＲＲＡＱＥＬＶＲＭＤＳＮＩＱＧＩＥＮＰＧＦＥＡＳＰＰＡＱＧＩＰＥＡＫＶＲＨＰＬＳＹＶＡＱＲＱＰＳＥＳＧＲＨＬＬＳＥＰＳＴＰＬＳＰＰＧＰＧＤＶＦＦＰＳＬＤＰＶＰＤＳＰＮＦＥＶＩ（配列番号１２４７；下線が引かれたをヒト配列を有するＣ１０ｏｒｆ５４コンストラクト６（ＣＣ６））
【０６３９】
ＣＣ７発現コンストラクトによってコードされるキメラタンパク質のアミノ酸配列を以下に示す。
ＭＧＶＰＴＡＬＥＡＧＳＷＲＷＧＳＬＬＦＡＬＦＬＡＡＳＬＧＰＶＡＡＦＫＶＡＴＰＹＳＬＹＶＣＰＥＧＱＮＶＴＬＴＣＲＬＬＧＰＶＤＫＧＨＤＶＴＦＹＫＴＷＹＲＳＳＲＧＥＶＱＴＣＫＥＨＲＰＩＲＮＦＴＬＱＨＬＱＨＨＧＳＨＬＫＡＮＡＳＨＤＱＰＱＫＨＧＬＥＬＡＳＤＨＨＧＮＦＳＩＴＬＲＮＶＴＰＲＤＳＧＬＹＣＣＬＶＩＥＬＫＮＨＨＰＥＱＲＦＹＧＳＭＥＬＱＶＱＡＧＫＧＳＧＳＴＣＭＡＳＮＥＱＤＳＤＳＩＴＡＡＡＬＡＴＧＡＣＩＶＧＩＬＣＬＰＬＩＬＬＬＶＹＫＱＲＱＶＡＳＨＲＲＡＱＥＬＶＲＭＤＳＳＮＴＱＧＩＥＮＰＧＦＥＴＴＰＰＦＱＧＭＰＥＡＫＴＲＰＰＬＳＹＶＡＱＲＱＰＳＥＳＧＲＹＬＬＳＤＰＳＴＰＬＳＰＰＧＰＧＤＶＦＦＰＳＬＤＰＶＰＤＳＰＮＳＥＡＩ（配列番号１２４８；下線が引かれたヒト配列を有するＣ１０ｏｒｆ５４コンストラクト７（ＣＣ７））
【０６４０】
ＣＣ８発現コンストラクトによってコードされるキメラタンパク質のアミノ酸配列を以下に示す。
ＭＧＶＰＡＶＰＥＡＳＳＰＲＷＧＴＬＬＬＡＩＦＬＡＡＳＲＧＬＶＡＡＦＫＶＴＴＰＹＳＬＹＶＣＰＥＧＱＮＡＴＬＴＣＲＩＬＧＰＶＳＫＧＨＤＶＴＩＹＫＴＷＹＬＳＳＲＧＥＶＱＭＣＳＥＲＲＰＩＲＮＬＴＦＱＤＬＨＬＨＨＧＧＨＱＡＡＮＴＳＨＤＬＡＱＲＨＧＬＥＳＡＳＤＨＨＧＮＦＳＩＴＭＲＮＬＴＬＬＤＳＧＬＹＣＣＬＶＶＥＩＲＨＨＨＳＥＨＲＶＨＧＡＭＥＬＱＶＱＴＧＫＤＡＰＳＮＣＶＶＹＰＳＳＳＱＤＳＥＮＩＴＡＡＡＬＡＴＧＡＣＩＶＧＩＬＣＬＰＬＩＬＬＬＶＹＫＱＲＱＡＡＳＮＲＲＡＱＥＬＶＲＭＤＳＮＩＱＧＩＥＮＰＧＦＥＡＳＰＰＡＱＧＩＰＥＡＫＶＲＨＰＬＳＹＶＡＱＲＱＰＳＥＳＧＲＨＬＬＳＥＰＳＴＰＬＳＰＰＧＰＧＤＶＦＦＰＳＬＤＰＶＰＤＳＰＮＦＥＶＩ（配列番号１２４９；下線が引かれたヒト配列を有するＣ１０ｏｒｆ５４コンストラクト８（ＣＣ８））
【０６４１】
ＣＣ９発現コンストラクトによってコードされるキメラタンパク質のアミノ酸配列を以下に示す。
ＭＧＶＰＴＡＬＥＡＧＳＷＲＷＧＳＬＬＦＡＬＦＬＡＡＳＬＧＰＶＡＡＦＫＶＡＴＰＹＳＬＹＶＣＰＥＧＱＮＶＴＬＴＣＲＬＬＧＰＶＤＫＧＨＤＶＴＦＹＫＴＷＹＲＳＳＲＧＥＶＱＴＣＫＥＨＲＰＩＲＮＦＴＬＱＨＬＱＨＨＧＳＨＬＫＡＮＡＳＨＤＱＰＱＫＨＧＬＥＳＡＳＤＨＨＧＮＦＳＩＴＭＲＮＬＴＬＬＤＳＧＬＹＣＣＬＶＶＥＩＲＨＨＨＳＥＨＲＶＨＧＡＭＥＬＱＶＱＴＧＫＤＡＰＳＮＣＶＶＹＰＳＳＳＱＤＳＥＮＩＴＡＡＡＬＡＴＧＡＣＩＶＧＩＬＣＬＰＬＩＬＬＬＶＹＫＱＲＱＡＡＳＮＲＲＡＱＥＬＶＲＭＤＳＮＩＱＧＩＥＮＰＧＦＥＡＳＰＰＡＱＧＩＰＥＡＫＶＲＨＰＬＳＹＶＡＱＲＱＰＳＥＳＧＲＨＬＬＳＥＰＳＴＰＬＳＰＰＧＰＧＤＶＦＦＰＳＬＤＰＶＰＤＳＰＮＦＥＶＩ（配列番号１２５０；下線が引かれたマウス配列を有するＣ１０ｏｒｆ５４コンストラクト９（ＣＣ９））
【０６４２】
ＣＣ１０発現コンストラクトによってコードされるキメラタンパク質のアミノ酸配列を以下に示す。
ＭＧＶＰＡＶＰＥＡＳＳＰＲＷＧＴＬＬＬＡＩＦＬＡＡＳＲＧＬＶＡＡＦＫＶＴＴＰＹＳＬＹＶＣＰＥＧＱＮＡＴＬＴＣＲＩＬＧＰＶＳＫＧＨＤＶＴＩＹＫＴＷＹＬＳＳＲＧＥＶＱＭＣＳＥＲＲＰＩＲＮＬＴＦＱＤＬＨＬＨＨＧＧＨＱＡＡＮＴＳＨＤＬＡＱＲＨＧＬＥＬＡＳＤＨＨＧＮＦＳＩＴＬＲＮＶＴＰＲＤＳＧＬＹＣＣＬＶＩＥＬＫＮＨＨＰＥＱＲＦＹＧＳＭＥＬＱＶＱＡＧＫＧＳＧＳＴＣＭＡＳＮＥＱＤＳＤＳＩＴＡＡＡＬＡＴＧＡＣＩＶＧＩＬＣＬＰＬＩＬＬＬＶＹＫＱＲＱＶＡＳＨＲＲＡＱＥＬＶＲＭＤＳＳＮＴＱＧＩＥＮＰＧＦＥＴＴＰＰＦＱＧＭＰＥＡＫＴＲＰＰＬＳＹＶＡＱＲＱＰＳＥＳＧＲＹＬＬＳＤＰＳＴＰＬＳＰＰＧＰＧＤＶＦＦＰＳＬＤＰＶＰＤＳＰＮＳＥＡＩ（配列番号１２５１；下線が引かれたヒト配列を有するＣ１０ｏｒｆ５４コンストラクト１０（ＣＣ１０））
【０６４３】
【表４４】
0006800853.tif 000207
【０６４４】
これらの実験の結果は、本明細書中に記載された抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体が、ａａ３３−１６９、ａａ８４−１６９、ａａ１１５−１６９およびａａ８４−４１５を含むヒトＣ１０ｏｒｆ５４の様々なエピトープに結合することを示している。
【０６４５】
実施例５−ヒト化抗体の調製
実施例３に記載されるように調製したマウス抗体を配列決定のために選択した。７６Ｅ１、１４１Ａおよび１７５Ａで指定された選択されたモノクローナル抗体は、以下の２つの方法によってヒト化された。ヒト化の結果を図３〜８に示す。
【０６４６】
第１のヒト化方法では、これまでに同定されたように、可変重鎖（ＶＨ）および可変軽鎖（ＶＬ）のドメイン配列中の各相補性決定領域（ＣＤＲ）中のほとんどのアミノ酸がアラニンに変換された。図９に示すＶＨおよびＶＬについて得られた配列は、Dr. Andrew C. R. Martinのウェブサイトwww.bioinf.org.uk/abs/上のヒトサブグループ同定アルゴリズムへの入力として使用された。この方法は、Deret, S. et al.のＳＵＢＩＭ：新しいImmunoglobulin Sequence Comput Appl Biosci 11: 435-439 (1995)のProgram for Analysing the Kabat Database and Determining the Variability Subgroupの派生である。抗体７６Ｅ１  ＶＨ、１４１Ａ  ＶＨおよび１７５Ａ  ＶＨはヒトＶＨサブグループＩに最も近く、７６Ｅ１  ＶＬおよび１７５Ａ  ＶＬはヒトＶＬκサブグループＩＩに最も近く、１４１Ａ  ＶＬはヒトＶＬκサブグループＩＩＩに最も近い。マウス７６Ｅ１、１４１Ａおよび１７５ＡのＶＨおよびＶＬ配列のそれぞれについて、単一のヒトＶＨまたはＶＬ生殖系列アクセプター配列を、対応するヒトサブグループ生殖系列配列およびＩＭＧＴ（登録商標）International ImMunoGeneTics information system（登録商標）www.imgt.org（設立者および所長：Marie-Paule Lefranc、モンペリエ、フランス）で編集されたすべてのヒト接合領域配列から選択した。
【０６４７】
第２のヒト化方法（Carter et al., Proc Natl Acad Sci USA 89:4285-4289 (1992)）では、ヒトＶＨサブグループＩＩＩ生殖系列を、７６Ｅ１  ＶＨ、１４１Ａ  ＶＨおよび１７５Ａ  ＶＨのマウスＶＨ配列のアクセプターとして使用し、ヒトＶＬサブグループκＩを、７６Ｅ１  ＶＬ、１４１Ａ  ＶＬおよび１７５Ａ  ＶＬのアクセプターとして使用した。
【０６４８】
ヒト化抗体の結合を最適化するために、対応する親マウス７６Ｅ１、１４１Ａまたは１７５Ａ配列に対するヒト生殖系列のフレームワーク（例えば、ＶＨおよびＶＬの非ＣＤＲ残基）の位置の変更が必要とされ得る。各ヒト化配列の潜在的な変化を図３〜８に示す。溶媒暴露アスパラギンの脱アミド化、溶媒曝露アスパラギン、溶媒曝露メチオニンの酸化およびイソアスパラギン酸の形成に起因する合併症を緩和するためのヒト化抗体のＣＤＲ配列の潜在的な変化もまた、図３〜８に示される。
【０６４９】
マウス７６Ｅ１、１４１Ａおよび１７５ＡのＶＨおよびＶＬドメインのコンピューターグラフィックスモデルを作製して、変更を必要とするかもしれないＣＤＲおよびフレームワーク残基の選択を補助した。Swiss-PdB Viewerプログラムを使用した（Guex, N and Peitsch, MC SWISS-MODELおよびSwiss-PdBViewer: An environmental for comparative protein modeling. Electrophoresis 18：2714-2723（1997）Expasy website）。 抗体の結晶構造をProtein Data Bankのウェブサイト（Berman, HM; Westbrook, J; Feng, Z; Gilliland, G; Bhat, TN; Weissig, H; Shindyalov, IN; Bourne PE, The Protein Data Bank Nucleic Acids Research 28:235-242 (2000)）から選択した。ヒト化７６Ｅ１、１４１Ａおよび１７５ＡのＶＨおよびＶＬドメインの配列を図３〜８に示す。
【０６５０】
表１２〜３３に示されるように、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む追加のヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体を調製した。例えば、２６Ａ、１２８Ａ、１２４Ａおよび２５９Ａで指定された選択されたマウスモノクローナル抗体を、以下の方法によりヒト化し、その結果を図２２Ａ、２２Ｂ、２３Ａ、２３Ｂ、２４Ａ、２４Ｂ、２５Ａおよび２５Ｂに示す。２６Ａ、１２８Ａ、１２４Ａおよび２５９Ａで指定された抗体のＣＤＲ配列およびＶＨ／ＶＬ配列をそれぞれ表１９、１５、２７および２４に示す。
【０６５１】
各マウスモノクローナル抗体のＶＨおよびＶＬの配列を、ＮＣＢＩウェブサイト（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/igblast/; Ye, J. et al., Nucleic Acids Research 41:W34-W40 (2013)）のＩｇＢＬＡＳＴへの入力として使用した。ＩｇＢＬＡＳＴはマウスＶＨまたはＶＬ配列を選択し、それを既知のヒト生殖系列配列のライブラリーと比較する。使用されたデータベースは、ＩＭＧＴヒトＶＨ遺伝子（Ｆ＋ＯＲＦ、２７３個の生殖系列配列）およびＩＭＧＴヒトＶＬκ遺伝子（Ｆ＋ＯＲＦ、７４個の生殖系列配列）であった。ＩｇＢＬＡＳＴは、スコアに従って、上位１０のヒト生殖系列配列を戻した。
【０６５２】
２６Ａ、１２８Ａ、１２４Ａおよび２５９Ａの４つすべてのＶＨについて、ヒト生殖系列ＩＧＨＶ１−４６（対立遺伝子１）をアクセプター配列として選択し、ヒト重鎖ＩＧＨＪ４（対立遺伝子１）接合領域（Ｊ遺伝子）をＩＭＧＴ（登録商標）International ImMunoGeneTics information system（登録商標）www.imgt.orgで編集されたヒト接合領域配列から選択した（図２２Ａ、２３Ａ、２４Ａおよび２５Ａを参照）。
【０６５３】
２６ＡのＶＬについて、ヒト生殖細胞系ＩＧＫＶ４３−１１（対立遺伝子１）をアクセプター配列として選択し、ヒト軽鎖ＩＧＫＪ２（対立遺伝子１）接合領域（Ｊ遺伝子）をＩＭＧＴ（登録商標）International ImMunoGeneTics information system（登録商標）www.imgt.orgで編集されたヒト接合領域配列から選択した（図２２Ｂ参照）。
【０６５４】
１２８ＡのＶＬについて、ヒト生殖系列ＩＧＫＶ１−３９（対立遺伝子１）をアクセプター配列として選択し、ヒト軽鎖ＩＧＫＪ２（対立遺伝子１）を結合領域（Ｊ遺伝子）として選択した（図２３Ｂ参照）。
【０６５５】
１２４ＡのＶＬについては、ヒト生殖系列ＩＧＫＶ２−３０（対立遺伝子１）をアクセプター配列として選択し、ヒト軽鎖ＩＧＫＪ２（対立遺伝子１）を結合領域（Ｊ遺伝子）として選択した（図２４Ｂ参照）。
【０６５６】
２５９ＡのＶＬについては、ヒト生殖系列ＩＧＫＶ２−２８（対立遺伝子１）をアクセプター配列として選択し、ヒト軽鎖ＩＧＫＪ２（対立遺伝子１）を結合領域（Ｊ遺伝子）として選択した（図２５Ｂ参照）。
【０６５７】
実施例６−抗腫瘍活性
抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体を、動物腫瘍モデルにおいてそれらの抗腫瘍活性について試験した。これらの実験のために、細胞株Ｋａｓｕｍｉ−３（急性骨髄性白血病）をＡＴＣＣ（ＣＲＬ−２７２５）から入手し、供給者のプロトコールに従って培養した。動物はTaconic（Hudson, NY）から入手した。実験は、動物の腫瘍モデルにおいて抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体を用いて行った。
【０６５８】
これらの実験において、４〜６週齢の免疫不全ＮＯＤ−ＳＣＩＤ雌マウスをＫａｓｕｍｉ−３腫瘍モデルに用いた。ＰＢＳ（マグネシウムまたはカルシウムを含まない）およびＢＤマトリゲル（BD Biosciences）の１：１の比の混合物中の１．２×１０６の生細胞（Ｋａｓｕｍｉ−３）をマウスの右脇腹に皮下注射した。マウス１匹当たり注入総容量は５０％のマトリゲル（BD Biosciences）を含む２００μｌであった。腫瘍が６５〜２００ｍｍ３のサイズに達した時点で、マウスを無作為化した。抗体を１５ｍｇ／ｋｇで４週間毎週投与し、体重および腫瘍をそれぞれ毎週１回および２回測定した。腫瘍体積は記載されているように計算した（van der Horst et al., 2009, Neoplasia 11(4):355-364）。実験は、実験点あたり少なくとも８匹の動物のグループで行った。
【０６５９】
処置群と対照群との間の統計的有意性は、Graphpad Prismソフトウェアパッケージを使用して、スチューデントの両側ｔ検定を適用して計算した。０．０５未満のｐ値を有意と見なした。３つの例示的実験の結果を表４０に示す。実験１では、治療が開始された腫瘍容積は１１４．７ｍｍ３（９６日目）であった。実験２では、治療が開始された腫瘍容積は１１４．５ｍｍ３（１０３日目）であった。実験３では、治療が開始された腫瘍容積は１３３ｍｍ３（３４日目）であった。
【０６６０】
【表４５】
0006800853.tif 000208
【０６６１】
図１０（表４０、実験１も参照）に示されるように、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体による治療は、確立されたＫａｓｕｍｉ−３腫瘍において強力な腫瘍増殖阻害を誘導した。いずれの抗体による治療も体重に有意な影響を及ぼさず、これは抗体による治療が毒性でないことを示す。図１１（表４０、実験３も参照）において、抗体１７５Ａによる抗体治療は、確立されたＫａｓｕｍｉ−３腫瘍において強力な腫瘍増殖阻害を誘導した。
【０６６２】
実施例７−抗体−薬物複合体の調製および使用
マレイミド基がリンカー（Ｌ）を介して細胞毒素（ＣＴＸ）に結合している下記の例示的な一般的スキームＡに示されるように、抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）を調製し、Ｃ１０ｏｒｆ５４に対する抗体を用いた二次ＡＤＣアッセイおよび直接的ＡＤＣアッセイに使用した：
【化５１】
0006800853.tif 000209
【０６６３】
例えば、上記のスキームＡによれば、Ｌは以下の１つであってもよい：
（ｉ）−（ＣＨ２）５−Ｃ（Ｏ）−；（ｉｉ）−（ＣＨ２）５−Ｃ（Ｏ）−バリン−シトルリン；（ｉｉｉ）−（ＣＨ２）５−Ｃ（Ｏ）−バリン−アラニン；（ｉｖ）−（ＣＨ２）５−Ｃ（Ｏ）−バリン−シトルリン−フェニレニルであって、フェニレニルは−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される２個の置換基で置換されている；（ｖ）−（ＣＨ２）５−Ｃ（Ｏ）−バリン−アラニン−フェニレニルであって、フェニレニルは−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される２個の置換基により置換されている；（ｖｉ）−（ＣＨ２ＣＨ２）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４−Ｃ（Ｏ）−バリン−シトルリン−フェニレニルであって、フェニレニルは−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される２個の置換基により置換されている；または（ｖｉｉ）−（ＣＨ２ＣＨ２）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４−Ｃ（Ｏ）−バリン−アラニン−フェニレニルであって、フェニレニルは−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＮＨ２からなる群から選択される２個の置換基で置換されている。
【０６６４】
例えば、上記のスキームＡによれば、Ｌは以下の：（ｉ）カプロイル（「ｃ」）；（ｉｉ）カプロイル−バリン−シトルリン（「ｃＶａｌＣｉｔ」）；（ｉｉｉ）カプロイル−バリン−アラニン（「ｃＶａｌＡｌａ」）；（ｉｖ）カプロイル−バリン−シトルリン−パラアミノベンジル（「ｃＶａｌＣｉｔ−ＰＡＢ」）；（ｖ）カプロイル−バリン−アラニン−パラアミノベンジル（「ｃＶａｌＡｌａ−ＰＡＢ」）；（ｖｉ）（ｄＰＥＧ）４−バリン−シトルリン−パラアミノベンジル（「ｄＰＥＧ４−ＶａｌＣｉｔ−ＰＡＢ」）；または（ｖｉｉ）（ｄＰＥＧ）４−バリン−アラニン−パラアミノベンジル（「ｄＰＥＧ４−ＶａｌＡｌａ−ＰＡＢ」）であってもよい。
【０６６５】
例えば、上記スキームＡに示されるように、リンカーを介して細胞毒素ＣＴＸに結合したマレイミド基（「ｍ」）を用いて抗体−薬物複合体を調製する場合、抗体−薬物複合体は、以下の１つ：（ｉ）マレイミドカプロイル（「ｍｃ」）；（ｉｉ）マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン（「ｍｃＶａｌＣｉｔ」）；（ｉｉｉ）マレイミドカプロイル−バリン−アラニン（「ｍｃＶａｌＡｌａ」）；（ｉｖ）マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−パラアミノベンジル（「ｍｃＶａｌＣｉｔ−ＰＡＢ」）；（ｖ）マレイミドカプロイル−バリン−アラニン−パラアミノベンジル（「ｍｃＶａｌＡｌａ−ＰＡＢ」）；（ｖｉ）マレイミドカプロイル−（ｄＰＥＧ）４−バリン−シトルリン−パラアミノベンジル（「ｍ−ｄＰＥＧ４−ＶａｌＣｉｔ−ＰＡＢ」）；または（ｖｉｉ）マレイミドカプロイル−（ｄＰＥＧ）４−バリン−アラニン−パラアミノベンジル（「ｍ−ｄＰＥＧ４−ＶａｌＡｌａ−ＰＡＢ」）で含んでもよい。
【０６６６】
以下のスキームＢ〜Ｆに示されるように、上記スキームＡの抗体−薬物複合体は、マレイミドカプロイル−モノメチルオーリスタチンＦ（「ｍｃ−ＭＭＡＦ」）、マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−パラアミノベンジル−モノメチルオーリスタチンＦ（「ｍｃＶａｌＣｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＦ」）、マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−パラアミノベンジル−モノメチルオーリスタチンＥ（「ｍｃＶａｌＣｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥ」）、マレイミドカプロイル−（ｄＰＥＧ）４−バリン−シトルリン−パラアミノベンジル−ＣＣ１０６５（「ｍ−ｄＰＥＧ４−ＶａｌＣｉｔ−ＰＡＢ−ＣＣ１０６５」）、またはマレイミドカプロイル−バリン−アラニン−ピロロベンゾジアゼピン（「ｍＣＶａｌＡｌａ−ＰＢＤ」）を使用して調製され得る。
【０６６７】
例示的な抗体−薬物複合体は、マレイミド基がリンカー（Ｌ＝カプロイル基）を介して細胞毒素（ＣＴＸ＝ＭＭＡＦ）に結合している以下のスキームＢに示されるように、マレイミドカプロイル−モノメチルオーリスタチンＦ（ｍｃ−ＭＭＡＦ）を用いて調製される：
【化５２】
0006800853.tif 000210
【０６６８】
例示的な抗体−薬物複合体はまた、マレイミド基がリンカー（Ｌ＝カプロイル−バリン−シトルリン−パラアミノベンジル）を介して細胞毒素（ＣＴＸ＝ＭＭＡＦ）に結合している以下のスキームＣに示されるように、マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−パラアミノベンジル−モノメチルオーリスタチンＦ（ｍｃＶａｌＣｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＦ）を用いて調製される：
【化５３】
0006800853.tif 000211
【０６６９】
例示的な抗体−薬物複合体はまた、マレイミド基がリンカー（Ｌ＝カプロイル−バリン−シトルリン−パラアミノベンジル）を介して細胞毒素（ＣＴＸ＝ＭＭＡＥ）と結合している以下のスキームＤに示されるように、マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−パラアミノベンジル−モノメチルオーリスタチンＥ（ｍｃＶａｌＣｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥ）を用いて調製される：
【化５４】
0006800853.tif 000212
【０６７０】
例示的な抗体−薬物複合体はまた、マレイミド基がリンカー（Ｌ＝（ｄＰＥＧ）４−バリン−シトルリン−パラアミノベンジル）を介して細胞毒素（ＣＴＸ＝ＣＣ１０６５）と結合している以下のスキームＥに示されるように、マレイミドカプロイル−（ｄＰＥＧ）４−バリン−シトルリン−パラアミノベンジル−ＣＴ１０６５（ｍ−ｄＰＥＧ４−ＶａｌＣｉｔ−ＰＡＢ−ＣＣ１０６５）を用いて調製される：
【化５５】
0006800853.tif 000213
【０６７１】
スキームＥにおいて、リンカーのアミノベンゾエート部分のカルボニル基との結合点（例えば、ＣＣ１０６５分子上の遊離アミノ基を介する）を示す矢印と共に、シクロホスファミドの構造、ＣＣ１０６５がスキームの左下隅に示される。
【０６７２】
例示的な抗体−薬物複合体はまた、マレイミド基がリンカー（Ｌ＝カプロイル−バリン−アラニン）を介して細胞毒素（ＣＴＸ＝ＰＤＢ）と結合している以下のスキームＦに示されるように、マレイミドカプロイル−バリン−アラニン−ピロロベンゾジアゼピン（ｍｃ−ＶａｌＡｌａ−ＰＤＢ）を用いて調製される：
【化５６】
0006800853.tif 000214
【０６７３】
例示的なスキームＢ〜ＦのＡＤＣは、以下のように作製した。１．７ｍｌの滅菌エッペンドルフチューブ内で、ｐＨ７．４のリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）（Gibco、ＭｇおよびＣａを含まない）中の２０ｍｇ／ｍｌの濃度の抗体２０ｍｇを、キレート化剤としての１ｍＭジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）と反応させた。次いで、２．７５当量のトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩溶液（ＴＣＥＰ  ＨＣｌ）（Sigma ampule  濃度０．５Ｍ）または５０μLの１００ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）を、抗体当たり４薬物の平均薬物−抗体比（ＤＡＲ）で添加して、全抗体の１０％未満が非標識または裸の抗体となることを目的として、３７℃で１時間インキュベートした。
【０６７４】
ジチオビスニトロベンゾエート（ＤＴＮＢ；Ellman’s reagent）比色分析を用いて、結合反応に利用できる遊離チオールを評価した（Ellman et al., Biochemical Pharmacology 7:88-95 (1961)）。還元された抗体溶液を〜０℃の氷浴で１５分間冷却した。次いで、リンカー−細胞毒素複合体を以下のように還元抗体溶液に添加した：（ｉ）スキームＢについて、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液からの６０μＬのｍｃ−ＭＭＡＦ（１．０７４ｍｌのＤＭＳＯ中の９．７４ｍｇ、１０ｍＭ）を添加する；（ｉｉ）スキームＣについて、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液からの６０μＬのｍｃＶａｌＣｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＦ（７０７μＬのＤＭＳＯ中の９．４ｍｇ、１０ｍＭ）を添加する；（ｉｉｉ）スキームＤについて、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液からの６０μＬのｍｃＶａｌＣｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥ（２４７μＬのＤＭＳＯ中の３．２４ｍｇ、１０ｍＭ）を添加する；（ｉｖ）スキームＥについて、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液からの６０μＬのｍｃ−ｄＰＥＧ４−ＶａｌＣｉｔ−ＰＡＢ−ＣＣ１０６５（２５８μＬのＤＭＳＯ中の３．８ｍｇ、１０ｍＭ）を添加する；（ｖ）スキームＦについて、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液からの６０μＬのｍｃ−ＶａｌＡｌａ−ＰＢＤを添加する。リンカー−細胞毒素複合体を還元抗体溶液に添加した時点で、溶液を冷蔵庫内のローラープレート上で４℃で一晩（あるいは、３７℃で２時間）インキュベートしてＡＤＣを作製した。遊離チオールが残存していないことを示すためにＤＴＮＢアッセイを繰り返した（透明は遊離チオールがないことを意味し、黄色は遊離チオールが残存し、実験機器（payload）における結合が不完全であることを示す）。ＡＤＣの濃度は、ＮａｎｏＤｒｏｐ分光光度計を用いて得た。粗ＡＤＣを、ＰＤ−１０  ＳＥＣ分離、または適切な作業緩衝液または最終製剤緩衝液で溶離するSuperdex 200カラムによるＳＥＣクロマトグラフィーのいずれかを用いて精製した。精製したＡＤＣを４℃で保存した。
【０６７５】
疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）ＨＰＬＣ法を用いて、ＨＰＬＣによるＡＤＣの平均薬物負荷を決定した。Agilent 6130b Electrospray Mass Spectrometerに取り付けられたAgilent 1200 ＨＰＬＣバイナリポンプシステムで、Tosoh NPR ブチル-C4カラム（２．１ｍｍ×７５ｍｍ）を、０．８ｍｌ／分のバイナリグラジエントで、２２０ｎｍ、２５４ｎｍおよび２８０ｎｍのダイオードアレイＵＶ−ｖｉｓ検出で稼働させた。移動相Ａは、１×ＰＢＳ中の１．５Ｍ硫酸ナトリウムであり、移動相Ｂは、５分間の初期平衡および各ＨＰＬＣ稼働の最後の５分間の１００％移動相Ｂによる洗浄を伴う１０〜１２カラム容量の０〜１００％リニアグラジエントで２５％イソプロパノールを流す１×ＰＢＳである。非標識または裸の抗体は、実験機器による抗体の負荷増加と相関する疎水性の順に平均薬物負荷が増加するピークを示して、リニアグラジエントで最初に溶出された。裸の抗体の保持時間は、抗体の１ｍｇ／ｍｌのストック溶液２０μＬを標準的に注入することにより確認した。裸の抗体とＡＤＣの共溶出は、それぞれの相対量を決定的に確認した。
【０６７６】
図１２は、Ｃ１０ｏｒｆ５４を発現する肉腫株を用いた細胞生存率アッセイにおける抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体を用いた二次ＡＤＣアッセイの結果を示す。抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体を、ＭＭＡＦと結合した二次ヤギ抗マウス抗体と２：１の比でインキュベートした。細胞を１０００細胞／ウェルで播種し、抗体の存在下で７２時間インキュベートした。Ｃ１０ｏｒｆ５４を発現する肉腫細胞は、試験された抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体によって濃度依存的に死滅した。
【０６７７】
図１３〜１４は、Ｃ１０ｏｒｆ５４を発現する肉腫株を用いた細胞生存率アッセイにおける、ＭＭＡＥ非結合および直接結合した抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体の活性を示す。これらのアッセイのために、細胞をウェル中に様々な数で播種し、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体およびＡＤＣの存在下または非存在下で様々な時間インキュベートすることができる。例えば、図１３に示されるアッセイの場合、細胞を１０００細胞／ウェルで播種し、抗体の存在下で７２時間インキュベートした。これらのin vitroの細胞ベースのアッセイでは、ＭＭＡＦ結合抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体は肉腫細胞を濃度依存的に死滅させた。
【０６７８】
図１５は、Ｃ１０ｏｒｆ５４発現を伴う動物腫瘍（例えば、異種移植片）モデルおよび親肉腫株における抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体およびＡＤＣ（例えば、非結合およびＭＭＡＦ結合抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体）による治療の結果を示す。
【０６７９】
実施例８−さらなる抗体−薬物複合体の調製および使用
本開示の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のさらなる抗体−薬物複合体は、以下のスキームＧの式（Ｉａ）および以下のスキームＨの式（Ｉｂ）で示されるように調製される：
【化５７】
0006800853.tif 000215
【化５８】
0006800853.tif 000216
【０６８０】
抗体−薬物複合体が式（Ｉｃ１）またはその薬学的に許容可能な塩に従う、本開示のさらなる抗体−薬物複合体を調製することができる：
【化５９】
0006800853.tif 000217
［式中、
Ａは抗体であり、抗体は抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体、任意にヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体であり、
２つの示されたシステイン残基は、Ａ中の開いたシステイン−システインジスルフィド結合由来であり、
Ｌは切断可能または切断不可能なリンカーであり、
ＣＴＸは、アミド結合、カルバメート結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合またはエステル結合によりＬと結合した細胞毒素であり、かつ
ｎは１〜４の整数である］。
【０６８１】
例えば、式（Ｉｃ１）の抗体−薬物複合体が調製され、ＣＴＸがモノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）であり、Ｌが−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−である。
【０６８２】
例えば、式（Ｉｃ１）の抗体−薬物複合体が調製され、抗体−薬物複合体が以下の式を有する：
【化６０】
0006800853.tif 000218
［式中、Ａは抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体、任意にヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体であり、ｎは４である］。
【０６８３】
例えば、式（Ｉｃ１）の抗体−薬物複合体は、ＣＴＸがモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）であり、Ｌが−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、ｎは４であるものである。
【０６８４】
例えば、式（Ｉｃ１）の抗体−薬物複合体は、以下の式を有するものである：
【化６１】
0006800853.tif 000219
［式中、Ａは抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体、任意にヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体であり、ｎは４である］。
【０６８５】
例えば、式（Ｉｃ１）の抗体−薬物複合体は、ＣＴＸがピロロベンゾジアゼピン（ＰＤＢ）であり、Ｌが−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、ｎは４であるものである。
【０６８６】
例えば、式（Ｉｃ１）の抗体−薬物複合体は、以下の式の１つを有するものである：
【化６２】
0006800853.tif 000220
【０６８７】
式（Ｉｃ１）の抗体−薬物複合体は、以下の式（ＩＩａ）のリンカー−細胞毒素複合体もしくはエナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物を用いて調製される：
【化６３】
0006800853.tif 000221
［式中、
Ｌは切断可能または切断不可能なリンカーであり、かつ
ＣＴＸは、アミド結合、カルバメート結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、またはエステル結合によりＬに結合している細胞毒素である］。
【０６８８】
例えば、式（Ｉｃ１）の抗体−薬物複合体を、ＣＴＸがＭＭＡＦであり、Ｌが−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＩａ）のリンカー−細胞毒素複合体を用いて、抗−Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体）により調製した。
【０６８９】
例えば、式（Ｉｃ１）の抗体−薬物複合体を、以下の構造を有するリンカー−細胞毒素複合体を用いて、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体）により調製した：
【化６４】
0006800853.tif 000222
【０６９０】
例えば、式（Ｉｃ１）の抗体−薬物結合体を、ＣＴＸがＭＭＡＥであり、Ｌが−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＩａ）のリンカー−細胞毒素複合体を用いて、抗１６ｏｒｆ５４抗体（例えば、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体）により調製した。
【０６９１】
例えば、式（Ｉｃ１）の抗体−薬物複合体は、以下の構造を有するリンカー−細胞毒素複合体を用いて、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体）により調製される：
【化６５】
0006800853.tif 000223
【０６９２】
例えば、式（Ｉｃ１）の抗体−薬物複合体は、ＣＴＸがＰＤＢであり、Ｌが−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−、−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＩａ）のリンカー−細胞毒素複合体を用いて、抗１６ｏｒｆ５４抗体（例えば、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体）により調製される。
【０６９３】
例えば、式（Ｉｃ１）の抗体−薬物複合体は、以下の構造の１つを有するリンカー−細胞毒素複合体を用いて、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体）により調製される：
【化６６】
0006800853.tif 000224
【０６９４】
抗体−薬物複合体が式（Ｉｃ２）またはその薬学的に許容可能な塩に従う、本開示のさらなる抗体−薬物複合体を調製することができる：
【化６７】
0006800853.tif 000225
［式中、
Ａは抗体であり、抗体は抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体、任意にヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体であり、
２つの示されたシステイン残基は、Ａ中の開いたシステイン−システインジスルフィド結合由来であり、
Ｌは切断可能または切断不可能なリンカーであり、
ＣＴＸは、アミド結合、カルバメート結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合またはエステル結合によりＬと結合している細胞毒素であり、かつ
ｎは１〜４の整数である］。
【０６９５】
例えば、式（Ｉｃ２）の抗体−薬物複合体が調製され、ＣＴＸがモノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）であり、Ｌが−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−であり、ｎが４である。
【０６９６】
例えば、式（Ｉｃ２）の抗体−薬物複合体が調製され、抗体−薬物複合体が以下の式を有する：
【化６８】
0006800853.tif 000226
［式中、Ａは抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体、任意にヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体であり、ｎは４である］。
【０６９７】
例えば、式（Ｉｃ２）の抗体−薬物複合体は、ＣＴＸがモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）であり、Ｌが−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、ｎが４であるものである。
【０６９８】
例えば、式（Ｉｃ２）の抗体−薬物複合体は、以下の式を有するものである：
【化６９】
0006800853.tif 000227
［式中、Ａは抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体、任意にヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体であり、ｎは４である］。
【０６９９】
例えば、式（Ｉｃ２）の抗体−薬物複合体は、ＣＴＸがピロロベンゾジアゼピン（ＰＤＢ）であり、Ｌが−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、ｎが４であるものである。
【０７００】
例えば、式（Ｉｃ２）の抗体−薬物複合体は、以下の式の１つを有するものである：
【化７０】
0006800853.tif 000228
【０７０１】
式（Ｉｃ２）の抗体−薬物複合体は、以下の式（ＩＩｂ）および（ＩＩｃ）の１つのリンカー−細胞毒素複合体もしくはエナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物を用いて調製される：
【化７１】
0006800853.tif 000229
［式中、
Ｌは切断可能または切断不可能なリンカーであり、
ＣＴＸは、アミド結合、カルバメート結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合またはエステル結合によりＬと結合している細胞毒素である］。
【０７０２】
例えば、式（Ｉｃ２）の抗体−薬物複合体は、ＣＴＸがＭＭＡＦであり、Ｌが−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のリンカー−細胞細胞毒素複合体を用いて、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体）により調製される。
【０７０３】
例えば、式（Ｉｃ２）の抗体−薬物複合体は、以下の構造の１つを有するリンカー−細胞毒素複合体を用いて、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体）により調製される：
【化７２】
0006800853.tif 000230
【０７０４】
例えば、式（Ｉｃ）の抗体−薬物複合体は、ＣＴＸがＭＭＡＥであり、Ｌが−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＯＣ−（Ｏ）−である式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のリンカー−細胞毒素複合体を用いて、抗１６ｏｒｆ５４抗体（例えば、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体）により調製される。
【０７０５】
例えば、式（Ｉｃ２）の抗体−薬物複合体は、以下の構造の１つを有するリンカー−細胞毒素複合体を用いて、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体）により調製される：
【化７３】
0006800853.tif 000231
【０７０６】
例えば、式（Ｉｃ２）の抗体−薬物複合体は、ＣＴＸがＰＤＢであり、Ｌが−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−、−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、−（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のリンカー−細胞毒素複合体を用いて、抗１６ｏｒｆ５４抗体（例えば、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体）により調製される。
【０７０７】
例えば、式（Ｉｃ２）の抗体−薬物複合体は、以下の構造の１つを有するリンカー−細胞毒素複合体を用いて、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（例えば、ヒト化抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体）により調製される：
【化７４】
0006800853.tif 000232
【０７０８】
この実施例および本明細書中に記載されているように、抗体の１つ以上の鎖間ジスルフィド結合（例えば、上記の例示的なスキームＦおよびＧに示されている４つの鎖間ジスルフィド結合）が結合された抗体−薬物複合体が調製される。本明細書中に記載されているように、抗体の１つ以上の鎖間ジスルフィド結合が結合された抗体−薬物複合体は、４の好ましい抗体対薬物比を有する。
【０７０９】
ＯＣＩ／ＡＭＬ３、ＰＬ２１およびＰ３１／ＦＵＪ等のヒトＡＭＬ細胞株を用いて細胞生存性実験を行った。一次ＡＤＣアッセイのために、骨髄性細胞株を、１０〜２０％ウシ胎仔血清（LifeTech）を補充したＲＰＭＩまたはＭＥＭ培地（LifeTech）で継代培養した。毒性をアッセイするために、細胞を、３，０００細胞／ウェルで３８４ウェルプレート（Greiner）の５０μＬの培地中のに播種した。
【０７１０】
一次ＡＤＣアッセイのために、ＤＢＭ（Ｃ６）ＭＭＡＦ結合抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体をＲＰＭＩ中で１００〜３００ｎＭに連続希釈し、iPipette liquid handler（Apricot Designs）を用いて２連で適切なウェルに添加した。次いで、細胞プレートを３日間インキュベートし、続いてCell-Titer Gloアッセイ試薬（Promega)で溶解した。
【０７１１】
一次ＡＤＣアッセイのために、発光をSynergy HTプレートリーダー（BioTek）で定量し、グラフ化した。ＩＣ５０を、４パラメータのシグモイドフィット（GraphPad）に適合させることによって計算した。３つの骨髄性細胞株を用いた例示的な一時ＡＤＣアッセイの結果を、表４１にＩＣ５０（ｎＭ）として示す。例えば、表４１に示されるＡＤＣは、この実施例８に記載されているように、抗体のヒト化変異体をＤＢＭ−（Ｃ６）−ＭＭＡＦリンカー−毒素と結合させることによって生成された。この結果は、ＯＣＩ／ＡＭＬ３細胞株およびＰ３１／ＦＵＪが、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４  ＡＤＣに対して両方とも感受性である一方、ＰＬ２１細胞株が感受性でないことを示している。
【０７１２】
【表４６】
0006800853.tif 000233
【０７１３】
上述した本開示の実施形態は、単なる例示を意図するものであり、当業者は、本明細書中に記載された特定の手順に対する多数の均等物を認識するか、または単に日常的な実験を用いて達成することができる。そのような均等物は全て、本開示の範囲内にあると考えられ、添付の特許請求の範囲によって網羅される。さらに、本明細書および特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、内容が明確に指示されない限り、複数形を含む。従って、例えば、「抗体」への言及は、２つ以上のそのような抗体の混合物などを含む。さらに、当業者は、説明および請求の目的のために、操作順序がある特定の順序で示されなければならないことを認識するであろうが、本開示は、そのような特定の順序を超える様々な変更が意図される。
【０７１４】
実施例９−機能アッセイ
活性化が抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体の投与によって逆転され得る程度までナイーブＴ細胞の培養および活性化の最適条件を同定するために、以下の実験を行った。最適条件が決定されると、それらは、本明細書中に記載のもの等のさらなる抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体スクリーニングに使用することができる。抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ２８抗体、Ｃ１０ｏｒｆ５４−ＦｃおよびＴ細胞の最適濃度が決定される。
【０７１５】
発光細胞生存アッセイであるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを用いて、様々な条件下で培養されたＴ細胞の生存率を決定した。Ｔ細胞活性化は、抗ＣＤ３抗体によりプレートを予めコーティングし、続いて溶液中の抗ＣＤ２８抗体による共刺激によって達成された。開始条件は、Wang et al., Biofunctions of three new B7 family members, https://www.mdsystems.com（２０１５年１２月１０日）によって提示されたデータに基づく。
【０７１６】
Ｔ細胞濃度は、Ｔ細胞の抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８依存性刺激にとって重要であるようであった。試験した最も高い量、３８４ウェルプレートの１ウェルあたり５０，０００個の細胞のみがこのような依存性を示し、全てのさらなる工程に使用された。最大レベルに近い活性化が達成された最小抗ＣＤ３抗体濃度は５μｇ／ｍｌであった。規定された濃度の抗ＣＤ３抗体では、濃度依存的なＣ１０ｏｒｆ５４−ＦｃのＴ細胞増殖への影響が観察された。ＣＤ２／ＣＤ３／ＣＤ２８磁性ビーズによって達成されたより強い活性化により、その効果は観察されなかった。
【０７１７】
最大レベルに近いＴ細胞増殖が達成された最小抗ＣＤ２８抗体濃度は、約３〜４μｇ／ｍｌであることが示された。Ｃ１０ｏｒｆ５４−ＦｃのＴ細胞増殖に対する濃度依存性の影響が、試験したすべての抗ＣＤ２８抗体の範囲内で観察された。したがって、さらなるステップのために３．２ｕｇ／ｍｌの点が選択された。
【０７１８】
Ｐａｎ  Ｔ細胞は、ナイーブＴ細胞と同様に挙動した。しかしながら、ナイーブＴ細胞は、ｐａｎ  Ｔ細胞よりもＣ１０ｏｒｆ５４−Ｆｃ阻害に対して感受性が高かった（図３０Ａ〜３０Ｃ）。
【０７１９】
要約すると、上記分析に基づいて、ナイーブＴ細胞の培養および活性化の最適化条件は、抗ＣＤ３抗体５μｇ／ｍｌおよび抗ＣＤ２８抗体３．２μｇ／ｍｌである。中程度の活性化により、Ｃ１０ｏｒｆ５４−Ｆｃ投与によってこの活性化を逆転させることが可能となり、このアッセイは抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体を評価するのに役立つ。
【０７２０】
抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体がＴ細胞刺激を増強したかどうかを決定するために、下記のように追加のin vitroアッセイを行った。
【０７２１】
本明細書中に記載の抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体を、様々な濃度でプレート上に固定化した。ナイーブＴ細胞を、５μｇ／ｍｌの濃度の可溶性抗ＣＤ２８抗体を添加し、ナイーブＴ細胞を３．２μｇ／ｍｌの濃度の固定化抗ＣＤ３抗体に、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体と同じプレート上で接触させることにより刺激した。Ｔ細胞刺激の増強を、ＩＬ−２分泌、ＩＦＮ−γ分泌および３Ｈ−チミジンの取り込み（細胞増殖の指標）によってモニターした。
【０７２２】
Ｔ細胞刺激に対する抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体の影響を以下の表４２に要約する。
【０７２３】
【表４７】
0006800853.tif 000234
【０７２４】
さらに、抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体がＴ細胞増殖を誘導するかどうかを決定するために、下記のようにインビトロアッセイを行った。
【０７２５】
上記のＣ１０ｏｒｆ５４−Ｆｃコンストラクトを、様々な濃度でプレート上に固定化した。陽性対照として、ＩｇＧ−Ｆｃコンストラクトも別のプレート上に固定化した。ナイーブＴ細胞を、５μｇ／ｍｌの濃度の溶性抗ＣＤ２８抗体を添加し、ナイーブＴ細胞を３．２μｇ／ｍｌの濃度の固定化抗ＣＤ３抗体に、Ｃ１０ｏｒｆ５４−ＦｃコンストラクトまたはＩｇＧ−Ｆｃ対照と同じプレート上で接触させることにより刺激した。さらに、Ｔ細胞刺激をさらに増強するために、可溶性抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体（本明細書中に記載の２６Ａまたは１７５Ａ）を添加した。Ｔ細胞刺激の増強を、ＩＬ−２分泌、ＩＦＮ−γ分泌および３Ｈ−チミジンの取り込み（細胞増殖の指標）によってモニターした。
【０７２６】
抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体２６Ａは、Ｃ１０ｏｒｆ５４媒介性のナイーブＴ細胞増殖の抑制、ならびにＩＬ−２およびＩＦＮ−γの分泌を弱めた。これらの結果を図２９に示す。
【０７２７】
Ｃ１０ｏｒｆ５４がナイーブＴ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＴ細胞刺激を阻害するか否かを決定するために、さらなるin vitroアッセイを下記のように行った。
【０７２８】
上述したように、Ｃ１０ｏｒｆ５４−Ｆｃコンストラクトを、様々な濃度でプレート上に固定化した。陽性対照として、ＩｇＧ−Ｆｃコンストラクトも別のプレート上に固定化した。Ｔ細胞を、５μｇ／ｍｌの濃度の可溶性抗ＣＤ２８抗体の添加によって刺激し、Ｔ細胞を３．２μｇ／ｍｌの濃度の固定化抗ＣＤ３抗体に、Ｃ１０ｏｒｆ５４−ＦｃコンストラクトまたはＩｇＧ−Ｆｃ対照と同じプレート上で接触させることにより刺激した。Ｔ細胞刺激の阻害を、３Ｈ−チミジンの取り込み（細胞増殖の指標）によってモニターした。
【０７２９】
１０μｇ／ｍｌの濃度の固定化Ｃ１０ｏｒｆ５４−Ｆｃコンストラクトは、３Ｈ−チミジンの取り込みによって測定した場合、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８刺激ナイーブＴ細胞ならびにＣＤ４＋またはＣＤ８＋Ｔ細胞を阻害した。これらの結果を図２８に示す。さらなるアッセイにおいて、ナイーブＴ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞のＣ１０ｏｒｆ５４媒介性抑制を減弱させるために、２６Ａ等の抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体をアッセイに添加した。
【０７３０】
本明細書に記載される全ての参考文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。他の実施形態は、添付の特許請求の範囲内にある。
【図１Ａ】
0006800853.tif 000235
【図１Ｂ】
0006800853.tif 000236
【図２】
0006800853.tif 000237
【図３Ａ】
0006800853.tif 000238
【図３Ｂ】
0006800853.tif 000239
【図４Ａ】
0006800853.tif 000240
【図４Ｂ】
0006800853.tif 000241
【図５Ａ】
0006800853.tif 000242
【図５Ｂ】
0006800853.tif 000243
【図６Ａ】
0006800853.tif 000244
【図６Ｂ】
0006800853.tif 000245
【図７Ａ】
0006800853.tif 000246
【図７Ｂ】
0006800853.tif 000247
【図８Ａ】
0006800853.tif 000248
【図８Ｂ】
0006800853.tif 000249
【図９】
0006800853.tif 000250
【図１０】
0006800853.tif 000251
【図１１】
0006800853.tif 000252
【図１２】
0006800853.tif 000253
【図１３】
0006800853.tif 000254
【図１４】
0006800853.tif 000255
【図１５】
0006800853.tif 000256
【図１６Ａ】
0006800853.tif 000257
【図１６Ｂ】
0006800853.tif 000258
【図１７Ａ】
0006800853.tif 000259
【図１７Ｂ】
0006800853.tif 000260
【図１８Ａ】
0006800853.tif 000261
【図１８Ｂ】
0006800853.tif 000262
【図１８Ｃ】
0006800853.tif 000263
【図１８Ｄ】
0006800853.tif 000264
【図１９】
0006800853.tif 000265
【図２０Ａ】
0006800853.tif 000266
【図２０Ｂ】
0006800853.tif 000267
【図２１Ａ−１】
0006800853.tif 000268
【図２１Ａ−２】
0006800853.tif 000269
【図２１Ｂ−１】
0006800853.tif 000270
【図２１Ｂ−２】
0006800853.tif 000271
【図２１Ｂ−３】
0006800853.tif 000272
【図２２Ａ】
0006800853.tif 000273
【図２２Ｂ】
0006800853.tif 000274
【図２３Ａ】
0006800853.tif 000275
【図２３Ｂ】
0006800853.tif 000276
【図２４Ａ】
0006800853.tif 000277
【図２４Ｂ】
0006800853.tif 000278
【図２５Ａ】
0006800853.tif 000279
【図２５Ｂ】
0006800853.tif 000280
【図２６】
0006800853.tif 000281
【図２７】
0006800853.tif 000282
【図２８】
0006800853.tif 000283
【図２９】
0006800853.tif 000284
【図３０Ａ−３０Ｃ】
0006800853.tif 000285
【配列表】
0006800853000001.app