(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの官能基を含む少なくとも１つのモノマー、並びに、
【化１】
0006641265.tif 000051
、
【化２】
0006641265.tif 000052
、
【化３】
0006641265.tif 000053
、
【化４】
0006641265.tif 000054
、
【化５】
0006641265.tif 000055
、
【化６】
0006641265.tif 000056
、
【化７】
0006641265.tif 000057
、
【化８】
0006641265.tif 000058
、
【化９】
0006641265.tif 000059
、および、
【化１０】
0006641265.tif 000060
、から選択され、式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、それぞれ独立して、１から２０である、少なくとも１つの架橋剤、を含み、
約４０μｍと約１２００μｍとの間の厚さを有しており、生分解性である、
ポリマーフィルム。
【請求項２】
前記ポリマーフィルムは、円形、正方形、長方形、三角形、楕円形または五角形から選択される形状を有する、請求項１に記載のポリマーフィルム。
【請求項３】
前記少なくとも１つの官能基は、アクリレート、アクリルアミド、メタクリレートまたはメタクリルアミドである、請求項１に記載のポリマーフィルム。
【請求項４】
前記少なくとも１つのモノマーは、イオン化可能な官能基を含む、請求項１に記載のポリマーフィルム。
【請求項５】
前記イオン化可能な官能基は、塩基性である、請求項４に記載のポリマーフィルム。
【請求項６】
前記イオン化可能な官能基は、酸性である、請求項４に記載のポリマーフィルム。
【請求項７】
前記少なくとも１つの架橋剤は、少なくとも２つの官能基を含む、請求項１に記載のポリマーフィルム。
【請求項８】
前記架橋剤は、加水分解または酵素作用による分解を受け易い少なくとも１つの結合を含む、請求項１に記載のポリマーフィルム。
【請求項９】
前記少なくとも１つの結合は、エステル、チオエステル、カーボネート、カルバメート、マトリクスメタロプロテイナーゼにより切断可能なペプチド、マトリクスコラゲナーゼにより切断可能なペプチド、マトリクスエラスターゼにより切断可能なペプチド、マトリクスカテプシンにより切断可能なペプチド、または、それらの組み合わせである、請求項８に記載のポリマーフィルム。
【請求項１０】
エステル、チオエステル、カーボネート、カルバメート、マトリクスメタロプロテイナーゼにより切断可能なペプチド、マトリクスコラゲナーゼにより切断可能なペプチド、マトリクスエラスターゼにより切断可能なペプチド、および、マトリクスカテプシンにより切断可能なペプチドから選択される第２の結合を含む第２の架橋剤を含む、請求項９に記載のポリマーフィルム。
【請求項１１】
前記ポリマーフィルムは、移植後約６ヶ月以内に分解される、請求項１に記載のポリマーフィルム。
【請求項１２】
前記ポリマーフィルムは、移植後約１ヶ月以内に分解される、請求項１に記載のポリマーフィルム。
【請求項１３】
少なくとも１つの官能基を含む少なくとも１つのモノマー、および、
少なくとも１つの架橋剤、を含み、
約４０μｍと約１２００μｍとの間の厚さを有しており、生分解性であり、
前記少なくとも１つのモノマーはアクリルアミドであり、前記少なくとも１つの架橋剤は
【化１１】
0006641265.tif 000061
である、ポリマーフィルム。
【請求項１４】
少なくとも１つの官能基を含む少なくとも１つのモノマー、および、
少なくとも１つの架橋剤、を含み、
約４０μｍと約１２００μｍとの間の厚さを有しており、生分解性であり、
前記少なくとも１つのモノマーはアクリルアミドであり、前記少なくとも１つの架橋剤は
【化１２】
0006641265.tif 000062
である、ポリマーフィルム。
【請求項１５】
少なくとも１つの官能基を含む少なくとも１つのモノマーと、
【化１３】
0006641265.tif 000063
、
【化１４】
0006641265.tif 000064
、
【化１５】
0006641265.tif 000065
、
【化１６】
0006641265.tif 000066
、
【化１７】
0006641265.tif 000067
、
【化１８】
0006641265.tif 000068
、
【化１９】
0006641265.tif 000069
、
【化２０】
0006641265.tif 000070
、
【化２１】
0006641265.tif 000071
、および、
【化２２】
0006641265.tif 000072
、から選択され、式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、それぞれ独立して、１から２０である、分解を受け易い少なくとも１つの架橋剤と、開始剤とを含むプレポリマー溶液を反応させること、および、
約４０μｍと約１２００μｍとの間の厚さを有するポリマーフィルムを形成させること、を含む、ポリマーフィルムを製造する方法。
【請求項１６】
前記フィルムは、少なくとも１つのスペーサーを含む２つのプレートの間に形成される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記開始剤は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記ポリマーフィルムは、円形、正方形、長方形、三角形、楕円形または五角形から選択される形状を有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの官能基は、アクリレート、アクリルアミド、メタクリレートまたはメタクリルアミドである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記ポリマーフィルムは、生分解性である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記ポリマーフィルムは、移植後約１ヶ月以内に分解される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
少なくとも１つの官能基を含む少なくとも１つのモノマーと、分解を受け易い少なくとも１つの架橋剤と、開始剤とを含むプレポリマー溶液を反応させること、および、
約４０μｍと約１２００μｍとの間の厚さを有するポリマーフィルムを形成させること、を含み、
前記ポリマーフィルムは、生分解性であり、
前記少なくとも１つのモノマーはアクリルアミドであり、前記少なくとも１つの架橋剤は
【化２３】
0006641265.tif 000073
である、ポリマーフィルムを製造する方法。
【請求項２３】
少なくとも１つの官能基を含む少なくとも１つのモノマーと、分解を受け易い少なくとも１つの架橋剤と、開始剤とを含むプレポリマー溶液を反応させること、および、
約４０μｍと約１２００μｍとの間の厚さを有するポリマーフィルムを形成させること、を含み、
前記ポリマーフィルムは、生分解性であり、
前記少なくとも１つのモノマーはアクリルアミドであり、前記少なくとも１つの架橋剤は
【化２４】
0006641265.tif 000074
である、ポリマーフィルムを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
外科手術後の組織癒着の防止および／または治療薬の送達のための生分解性ポリマーフィルムについて記載する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
ここでは、一般的に、生分解性の架橋フィルムを記載する。フィルムは生分解性とすることができる。フィルムは外科手術後の汚染の防止および／または治療薬の送達のために利用することができる。
【０００３】
これらのフィルムはまた、外科手術の間または後に、創傷／擦り傷を覆うため、または容器を封止するため等に使用することができる。フィルムは、重合体とすることができ、１または複数のモノマーおよび化学的加水分解または酵素作用を受け易い架橋剤を含むこと、および／またはそれらから形成されることができる。ポリマーフィルムは、外科手術後の癒着の防止および／または治療薬の送達のために使用され得る。
【０００４】
フィルムは、少なくとも１つのモノマーと少なくとも１つの架橋剤との反応生成物を含むポリマーを含み得る。ポリマーは、化学的加水分解または酵素作用を受け易い。ここに記載するフィルムは、特定の用途に応じて種々の厚さを有することができるが、一般的に、約５μｍと約１２００μｍとの間の厚さを有することができる。
【０００５】
ここに記載されるポリマーフィルムを製造する方法についても記載する。これらの方法は、少なくとも１つのモノマーと、化学的加水分解または酵素作用による分解を受け易い少なくとも１つの架橋剤と、開始剤とを含む水性のプレポリマー溶液を調製すること、および、水性のプレポリマー溶液を分散させて、それによって重合によりポリマーフィルムを形成することを含む。
【０００６】
他の方法では、プレポリマー溶液を反応させて、ポリマーフィルムを形成するステップを含むことができる。プレポリマー溶液は、少なくとも１つの官能基を含む少なくとも１つのモノマーと、少なくとも１つの分解を受け易い架橋剤と、開始剤とを含み得る。
【０００７】
ポリマーフィルム形成に使用される架橋剤は、フィルムに生分解性を付与することができる。例えば、架橋剤は、化学的加水分解または酵素作用による分解を受け易い少なくとも１つの結合を含み得る。架橋剤は、グリシジル系（グリシジルをベース）、グリシジルアミノ系（グリシジルアミノをベース）、またはタンパク質系（タンパク質をベース）とすることができる。グリシジル系の架橋剤は、ビス−グリシジルアミノアルコールであってもよい。タンパク質系の架橋剤は、二官能性メタクリロイル−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ＡＥＥ−メタクリレートであってもよい。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】異なるポリマーフィルムの様々な特性を示す図である。
【図２】異なるポリマーフィルムについての分解の進行を示す図である。
【図３】異なるポリマーフィルムについての完全分解までの時間を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
ここでは、概して、１または複数のモノマーと架橋剤との反応生成物を含むポリマー物質から形成される、またはそれを含むポリマーフィルムを記載する。ここに記載するポリマーフィルムは、加水分解、酸化もしくは還元により、または酵素的もしくは非酵素的な方法により切断され易くされ得る。フィルムはまた、使い易くするために、圧縮性および／または生分解性とすることができる。
【００１０】
ポリマーフィルムまたは重合体フィルムは、プレポリマー混合物または溶液から形成することができる。プレポリマー溶液は、（ｉ）重合に適している単一の官能基を含有する１または複数のモノマーと、（ｉｉ）１または複数の架橋剤と、を含むことができる。ある実施の形態では、重合開始剤を使用してもよい。
【００１１】
ある実施の形態では、モノマー（１または複数）および／または架橋剤（１または複数）のいずれかが固体である場合、フィルムの調製において溶媒を使用され得る。液体のモノマーおよび架橋剤を使用する場合、溶媒を必要としなくてもよい。ある実施の形態では、液体のモノマーおよび架橋剤を使用する場合であっても、溶媒がさらに使用されていてもよい。溶媒は、モノマー、モノマー混合物および／または架橋剤を溶解し得る、または実質的に溶解し得る任意の液体を含んでいてもよい。所望のモノマー（１または複数）、架橋剤（１または複数）および／または重合開始剤を溶解する、任意の水性または有機溶媒を使用することができる。１つの実施の形態では、溶媒を水とすることができる。さらに、例えば塩化ナトリウム等の溶質を、重合速度を増加するために溶媒に加えてもよい。
【００１２】
プレポリマー溶液中の溶媒濃度は、溶液の約１０％ｗ／ｗ（重量％）、約２０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗと約８０％ｗ／ｗとの間、約５０％ｗ／ｗと約８０％ｗ／ｗとの間、または、約３０％ｗ／ｗと約６０％ｗ／ｗとの間とすることができる。
【００１３】
ここに記載されるポリマーフィルムを調製するために、任意の種類の化学的架橋結合を利用することができる。ある実施の形態では、例えば、限定されないが、求核剤／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、求核剤／ハロゲン化物、ビニルスルホン／アクリレートまたはマレイミド／アクリレート等の、化学的架橋結合を利用することができる。１つの実施の形態の例では、フリーラジカル重合を使用することができる。または、アクリレート、アクリルアミド、メタクリレート、メタクリアミドおよびビニル等の単一のエチレン性不飽和基を有するモノマーが、フリーラジカル重合を用いる場合に使用することができる。
【００１４】
最終的に所望の特性を有するフィルムとなる任意の量のモノマーが使用され得る。プレポリマー溶液中の溶媒中のモノマー濃度は、約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗ、約１００％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗと約１００％ｗ／ｗとの間、約４０％ｗ／ｗと約６０％ｗ／ｗとの間、約５０％ｗ／ｗと約６０％ｗ／ｗとの間、または、約４０％ｗ／ｗと約５０％ｗ／ｗとの間、とすることができる。
【００１５】
モノマーは、ポリマーフィルムに与えられる所望の化学的および／または機械的特性に基づいて選択され得る。所望する場合には、非荷電の反応性の基をフィルム中に導入することができる。例えば、ヒドロキシル基は、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシメタクリレート、それらの誘導体またはそれらの組み合わせをモノマーへ加えることでフィルム中に導入することができる。あるいは、非荷電の相対的に非反応性の基をフィルム中に導入することもできる。例えば、アクリルアミド、メタクリルアミド、メチルメタクリレート、それらの誘導体またはそれらの組み合わせが加えられ得る。
【００１６】
１つの実施の形態では、フィルムは、重合に適した単一の官能基を有するモノマーから調製することができる。官能基は、アクリレート、アクリルアミド、メタクリレートおよびメタクリルアミド等のフリーラジカル重合に適したものを含むことができる。他の重合スキームは、限定されないが、求核剤／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、求核剤／ハロゲン化物、ビニルスルホン／アクリレートまたはマレイミド／アクリレートを含むことができる。モノマーの選択は、得られるフィルムに所望される機械的特性により、および分解生成物による生物学的効果を最小化することにより、決定される。
【００１７】
ある実施の形態では、モノマーは、さらに、塩基性のイオン化可能な官能基（例えば、アミン、それらの誘導体またはそれらの組み合わせ）を含有することができる。アミノ基は、アミンのｐＫａよりも低いｐＨでプロトン化され、アミンのｐＫａよりも高いｐＨで脱プロトン化され得る。他の実施の形態では、モノマーは、さらに、酸性のイオン化可能な官能基（例えば、カルボン酸、スルホン酸、それらの誘導体またはそれらの組み合わせ）を含有することができる。酸性基は、酸のｐＫａよりも高いｐＨで脱プロトン化され、酸のｐＫａよりも低いｐＨでプロトン化され得る。
【００１８】
正に荷電した薬物の結合が所望される場合、例えばカルボン酸等の負に荷電した基または他の酸性基を有するモノマーをフィルム中に重合させ得る。酸性のイオン化可能なエチレン性不飽和モノマーは、限定されないが、アクリル酸、メタクリル酸、３−スルホプロピルアクリレート、３−スルホプロピルメタクリレート、それらの誘導体、それらの組み合わせ、およびそれらの塩を含み得る。一方、負に荷電した薬物の結合が所望される場合、例えばアミン等の正に荷電した基または他の塩基性基を有するモノマーを含み得る。塩基性のイオン化可能なエチレン性不飽和モノマーは、限定されないが、アミノエチルメタクリレート、アミノプロピルメタクリレート、それらの誘導体、それらの組み合わせ、およびそれらの塩を含み得る。
【００１９】
フィルムの分解生成物により、ホスト（ｈｏｓｔ、被移植者）からごくわずかな応答しか誘発しないように、モノマー選択においてさらなる要因が望まれ得る。他の実施の形態では、ホストからの応答を実質的に誘発しないフィルムの分解生成物が望まれ得る。
【００２０】
架橋剤は、１または複数の重合性基を含むことができ、モノマー鎖を互いに結合することができ、フィルム形成を可能とする。生理学的環境で分解を受け易い結合を有する架橋剤を使用することによって、生分解性をフィルムに付与することができる。ｉｎ  ｖｉｖｏで経時的に結合を壊すことができ、ポリマー鎖をもはや互いに結合し得なくすることができる。モノマーを適切に選択することで、治療領域から離れて拡散し、ホストによって取り除かれる、水溶性分解生成物の形成を可能にする。エステル、チオエステル、カルバメートおよびカーボネート等の加水分解を受け易い結合、または酵素により分解されるペプチドが、生分解性フィルムにおいて使用され得る。
【００２１】
１つの実施の形態では、１または複数の架橋剤は、重合に適した少なくとも２つの官能基、およびフィルムに生分解性を付与するために破損を受け易い少なくとも１つの結合を含有することができる。生理学的環境またはｉｎ  ｖｉｖｏで破損を受け易い結合は、限定されないが、エステル、チオエステル、カルバメートおよびカーボネートを含む加水分解を受け易いもの、ならびに、マトリクスメタロプロテイナーゼにより切断されるペプチド、マトリクスコラゲナーゼにより切断されるペプチド、マトリクスエラスターゼにより切断されるペプチドおよびマトリクスカテプシンにより切断されるペプチドを含む酵素作用を受け易いものを含み得る。ある実施の形態では、１つの架橋剤だけでは分解速度を制御することが不可能な場合に、複数の架橋剤を使用することができる。１つの実施の形態では、少なくとも１つの架橋剤は加水分解され易く、少なくとも１つの架橋剤は酵素分解を受け易い。
【００２２】
ある実施の形態では、少なくとも１つの結合は、マトリクスメタロプロテイナーゼにより切断可能なペプチド、マトリクスコラゲナーゼにより切断可能なペプチド、マトリクスエラスターゼにより切断可能なペプチド、マトリクスカテプシンにより切断可能なペプチド、または、それらの組み合わせである。
【００２３】
ある実施の形態では、フィルム形成に使用されるポリマーは、エステル、チオエステル、カーボネート、カルバメート、マトリクスメタロプロテイナーゼにより切断可能なペプチド、マトリクスコラゲナーゼにより切断可能なペプチド、マトリクスエラスターゼにより切断可能なペプチド、および、マトリクスカテプシンにより切断可能なペプチドから選択される第２の結合を含む第２の架橋剤を含み得る。
【００２４】
さらに他の実施の形態では、フィルム形成に使用されるポリマーは、第３の架橋剤、第４の架橋剤、第５の架橋剤またはそれ以上の架橋剤を含むことができ、それぞれが同様または異なる結合を含む。
【００２５】
架橋剤は、ペプチド系の架橋剤、カーボネート系の架橋剤、ｄｉｓグリシジルアミン架橋剤、ＴＭＰ  ｇｌｙエステル架橋剤、ジチオエステル架橋剤、または、ジェファーミングリシジルアミン架橋剤を含み得る。最終生成物中の架橋剤の好ましい濃度は、約０．０５％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約１．０％ｗ／ｗ、約２．０％ｗ／ｗ、約３．０％ｗ／ｗ、約４．０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗと約４．０％ｗ／ｗとの間、約０．５％ｗ／ｗと約２％ｗ／ｗとの間、または、約１％ｗ／ｗと約１．５％ｗ／ｗとの間、とすることができる。当業者であれば、プレポリマー溶液中に使用される溶媒中の量に基づく最終濃度の算出方法は理解できる。
【００２６】
１つの実施の形態では、架橋剤は、ペプチド系の化合物とすることができる。１つの実施の形態では、ペプチド系の架橋剤は、
【化１】
0006641265.tif 000002
、またはその誘導体とすることができる。別の実施の形態では、ペプチド系の架橋剤は、
【化２】
0006641265.tif 000003
、またはその誘導体とすることができる。ある実施の形態では、ペプチド系の架橋剤は、二官能性メタクリロイル−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ＡＥＥ−メタクリレートとすることができる。
【００２７】
別の実施の形態では、架橋剤は、次の構造式を有することができ、
【化３】
0006641265.tif 000004
式中、ｎは、１から２０であり、
ｍは、１から２０であり、
Ｘは、ＯまたはＳである。
【００２８】
別の実施の形態では、架橋剤は、次の構造式を有することができる。
【化４】
0006641265.tif 000005
【００２９】
別の実施の形態では、架橋剤は、次の構造式を有することができる。
【化５】
0006641265.tif 000006
【００３０】
架橋剤はまた、次の構造式を有することができ、
【化６】
0006641265.tif 000007
式中、ｏは、１から２０であり、
ｐは、１から２０である。
【００３１】
１つの実施の形態では、構造式は、次のようにすることができる。
【化７】
0006641265.tif 000008
【００３２】
架橋剤は、さらに、次の構造式を有することができる。
【化８】
0006641265.tif 000009
【００３３】
式中、ｑは、１から１０である。１つの実施の形態では、ｑは、１である。
【００３４】
架橋剤はまた、次の構造式を有することができ、
【化９】
0006641265.tif 000010
式中、ｒは、１から２０であり、
ＹおよびＺは、それぞれ独立して、Ｏ、ＳおよびＮＨから選択される。
【００３５】
１つの実施の形態では、架橋剤は、次の構造式、
【化１０】
0006641265.tif 000011
、または、
【化１１】
0006641265.tif 000012
、を有することができる。
【００３６】
さらに、別の実施の形態では、架橋剤は、次の構造式を有することができ、
【化１２】
0006641265.tif 000013
式中、Ｇ、ＨおよびＪは、それぞれ独立して、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは存在せず、
ａ、ｂおよびｃは、それぞれ独立して、１から２０であり、
ｇは、１から２０である。
【００３７】
別の実施の形態では、ａ、ｂおよびｃは、それぞれ独立して、１から１０である。さらに別の実施の形態では、Ｇ、ＨおよびＪは、それぞれ独立して、ＯまたはＮＨである。
【００３８】
１つの実施の形態では、架橋剤は、次の構造式を有することができ、
【化１３】
0006641265.tif 000014
式中、ａ、ｂおよびｃは、それぞれ独立して、１から２０である。
【００３９】
さらに、別の実施の形態では、架橋剤は、次の構造式を有することができ、
【化１４】
0006641265.tif 000015
式中、Ｌ、ＭおよびＮは、それぞれ独立して、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは存在せず、
ｄ、ｅおよびｆは、それぞれ独立して、１から２０であり、
ｈは、１から２０である。
【００４０】
別の実施の形態では、ｄ、ｅおよびｆは、それぞれ独立して、１から１０である。さらに別の実施の形態では、Ｌ、ＭおよびＮは、それぞれ独立して、ＯまたはＮＨである。
【００４１】
１つの実施の形態では、架橋剤は、次の構造式を有し、
【化１５】
0006641265.tif 000016
式中、ｄ、ｅおよびｆは、それぞれ独立して、１から２０である。
【００４２】
架橋剤はまた、次の構造式を有することができ、
【化１６】
0006641265.tif 000017
式中、ｓは、１から２０であり、
ｔは、１から２０であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＯまたはＳである。
【００４３】
１つの実施の形態では、次の構造式とすることができる。
【化１７】
0006641265.tif 000018
【００４４】
架橋剤はまた、次の構造式を有することができる。
【化１８】
0006641265.tif 000019
【００４５】
ある実施の形態では、架橋剤は、テトラエステル、テトラチオエステルまたはジチオエステルとすることができる。他の実施の形態では、架橋剤は、ペプチド架橋剤またはカーボネート架橋剤とすることができる。グリシジル系の架橋剤は、ビス−グリシジルアミノアルコールとしてもよい。
【００４６】
プレポリマー溶液の重合は、還元酸化、放射線、熱または当該技術分野で公知である任意の他の方法によって行われ得る。プレポリマー溶液の放射線架橋は、適切な開始剤を用いた紫外光もしくは可視光、または、開始剤無しでの電離放射線（例えば、電子ビームまたはガンマ線）を用いて達成することができる。架橋は、ヒーティングウェル等の熱源を用いて溶液を従来的に加熱すること、または、モノマー溶液に赤外光を適用することのいずれかによる加熱によって達成され得る。モノマー（１または複数）および架橋剤（１または複数）のフリーラジカル重合が好ましく、反応を開始するために開始剤を必要とする。好ましい実施の形態では、架橋方法は、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、または、２，２’アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）ジヒドロクロリド等の別の水溶性ＡＩＢＮ誘導体を使用する。他の架橋剤または開始剤は、限定されないが、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、過硫酸アンモニウム、過酸化ベンゾイル、および、アゾビスイソブチロニトリルも含めたそれらの組み合わせを含み得る。好ましい開始剤は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンおよび過硫酸アンモニウムの組み合わせとすることができる。
【００４７】
ポリマーフィルムは、少なくとも１つの官能基を含む少なくとも１つのモノマーと、分解を受け易い少なくとも１つの架橋剤と、開始剤とを含むプレポリマー溶液を反応させること、および、ポリマーフィルムを形成させること、を含む方法によって、製造または形成することができる。
【００４８】
フィルムの調製後、それらを医師による調製の間において可視化するために、任意に染色（着色）することができる。フィルムに共有結合する反応性染料（着色料、色素）の種類から任意の染料を使用することができる。染料は、限定されないが、ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｂｌｕｅ  ２１、ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｒａｎｇｅ  ７８、ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｙｅｌｌｏｗ  １５、ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｂｌｕｅ  Ｎｏ．１９、ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｂｌｕｅ  Ｎｏ．４、Ｃ．Ｉ．ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｒｅｄ  １１、Ｃ．Ｉ．ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｙｅｌｌｏｗ  ８６、Ｃ．Ｉ．ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｂｌｕｅ  １６３、Ｃ．Ｉ．ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｒｅｄ  １８０、Ｃ．Ｉ．ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｂｌａｃｋ  ５、Ｃ．Ｉ．ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｒａｎｇｅ  ７８、Ｃ．Ｉ．ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｙｅｌｌｏｗ  １５、Ｃ．Ｉ．ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｂｌｕｅ  Ｎｏ．１９、Ｃ．Ｉ．ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｂｌｕｅ  ２１、または、任意の着色添加物を含むことができる。いくつかの着色添加物は、ＦＤＡ  ｐａｒｔ  ７３、ｓｕｂｐａｒｔ  Ｄによって使用が承認されている。他の実施の形態では、フィルムのポリマーマトリクスに不可逆的に結合できる染料を使用してもよい。
【００４９】
フィルムが上記の任意の反応性染料と十分に結合しない場合、アミンを含有するモノマーを、所望の着色を達成するための量でモノマー溶液へ添加することができる。ある実施の形態では、記載の染料がフィルムに十分に結合する場合であっても、アミンを含有するモノマーをさらにモノマー溶液へ添加することができる。アミンを含有する適切なモノマーの例としては、アミノプロピルメタクリレート、アミノエチルメタクリレート、アミノプロピルアクリレート、アミノエチルアクリレート、それらの誘導体、それらの組み合わせ、およびそれらの塩を含む。最終生成物中のアミン含有モノマーの好ましい濃度は、約１％ｗ／ｗ以下とされ得る。
【００５０】
ポリマーフィルムは、スペースで分離された２つのプレートの間での重合によって調製することができる。プレートは、金属、ガラスまたはプラスチックで形成され得る。１つの実施の形態では、プレートはガラスで形成される。プレートは、平坦であったり、曲がっていたり、または他の適切な形状とすることができる。ある実施の形態では、プレートは平坦である。モノマー溶液は、予め配置されたスペーサーを有する平坦なプレートの上に配置されるか、または注入される。スペーサーは、任意の所望の形状に形成することができる。第２の平坦なプレートがスペーサーの上部に置かれて、モノマー溶液のための薄いスペースを作る。
【００５１】
重合が完了した後、上の平坦なプレートは取り外され、ポリマーフィルムが下の平坦なプレートから回収される。ポリマーフィルムは、その後、任意および／または全ての残留モノマー、溶媒または塩を除去するために洗浄され得る。洗浄溶液は、アセトン、アルコール、水、およびそれらの組み合わせを含む。
【００５２】
プレートの間に所望の弾力性を持つフィルムを製造するために、重合を必要な限り継続させることができる。重合は、約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１８時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、約１時間と約１２時間との間、約１時間と約６時間との間、約４時間と約１２時間との間、約６時間と約２４時間との間、約１時間と約９６時間との間、約１２時間と約７２時間との間、または、少なくとも約６時間、継続させることができる。
【００５３】
重合は、所望の弾力性を持つフィルムを製造するために、任意の温度で行われ得る。重合は、約１０℃、約２０℃、約３０℃、約４０℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、約１００℃、約１０℃と約１００℃との間、約１０℃と約３０℃との間、低くとも約２０℃、高くとも約１００℃の温度、または、大凡室温で実行することができる。１つの実施の形態では、重合は室温で起こる。
【００５４】
さらに、ポリマーフィルムは、所望の弾力性を生むために、所定時間インキュベートすることができる。インキュベートは、約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１８時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、約１時間と約１２時間との間、約１時間と約６時間との間、約４時間と約１２時間との間、約６時間と約２４時間との間、約１時間と約９６時間との間、約１２時間と約７２時間との間、または、少なくとも約６時間継続させることができる。
【００５５】
インキュベートは、所望の弾力性を持つフィルムを作る任意の温度で継続することができる。インキュベートは、約１０℃、約２０℃、約３０℃、約３５℃、約３７℃、約４０℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、約１００℃、約１０℃と約１００℃との間、約１０℃と約３０℃との間、低くとも約２０℃、高くとも約１００℃の温度、または、大凡室温で実行することができる。
【００５６】
１つの実施の形態では、重合は室温で少なくとも２時間にわたり実行され、それに続き３７℃で一晩インキュベートされ得る。
【００５７】
重合が完了した後、任意の溶質、未反応のモノマー（１または複数）および／または未結合のオリゴマーを除去するために、フィルムを洗浄してもよい。任意の溶媒を使用してもよいが、加水分解を受け易い結合を有するポリマーを含むフィルムを洗浄するため、水溶液が使用される場合は注意するべきである。好ましい洗浄溶液は、限定されないが、アセトン、アルコール、水、生理食塩水、およびそれらの組み合わせを含み得る。
【００５８】
任意に、その後、洗浄したフィルムは、マイクロカテーテルへの注入前に、可視化するために染色され得る。染浴は、水中に炭酸ナトリウムと所望の染料とを溶解することにより作ることができる。フィルムを染浴に加えて、攪拌する。染色工程の後、任意の未結合の染料を洗浄によって除去する。染色および洗浄の後、フィルムをバイアルまたはパウチ中に包装して、滅菌することができる。
【００５９】
所望のフィルムの厚さは、約１μｍ、約２μｍ、約３μｍ、約４μｍ、約５μｍ、約６μｍ、約７μｍ、約８μｍ、約９μｍ、約１０μｍ、約１５μｍ、約２０μｍ、約３０μｍ、約４０μｍ、約５０μｍ、約１００μｍ、約２００μｍ、約３００μｍ、約４００μｍ、約５００μｍ、約６００μｍ、約７００μｍ、約８００μｍ、約９００μｍ、約１０００μｍ、約１１００μｍ、約１２００μｍ、約１３００μｍ、約１４００μｍ、約１５００μｍ、約１６００μｍ、約５μｍと約１５００μｍとの間、約１０μｍと約５００μｍとの間、約１００μｍと約１０００μｍとの間、薄くとも約１μｍ、薄くとも約５μｍ、薄くとも約５０μｍ、薄くとも約８０μｍ、厚くとも約１５００μｍ、または、厚くとも約１２００μｍ、とすることができる。
【００６０】
フィルムは、要求される生物学的目的を果たすために必要な任意の形状を有することができる。形状は、限定されないが、円形、四角形、三角形、楕円形、五角形等を含む既製の形とすることができる。ある実施の形態では、１つの形状のフィルムが形成されて、その後所望の位置に適合するように特別な仕様に切断することができる。
【００６１】
ここに記載するフィルムは、実質的にポリマーが分解されることなく滅菌されることができる。滅菌後、フィルムの少なくとも約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９９％または約１００％が、元の（損なわれていない）状態のままであり得る。１つの実施の形態では、滅菌方法は、オートクレーブ、ガンマ放射線またはエチレンオキシドとすることができ、適用の前に利用することができる。
【００６２】
ある実施の形態では、経時的に分解するフィルム、言い換えると生分解性フィルムが望ましいかもしれない。そのような実施の形態では、フィルムは、約２日後、約３日後、約５日後、約２週間後、約１ヶ月後、約２ヶ月後、約６ヶ月後、約９ヶ月後、約１年後、約２年後、約５年後または約１０年後において、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満または約１％未満が元の状態を保っているように分解し得る。１つの実施の形態では、フィルムは約１ヶ月未満に実質的に分解し得る。別の実施の形態では、フィルムは約６ヶ月未満に実質的に分解し得る。
【００６３】
ここに記載するフィルムは、破損して離れたりまたは断片化しない程の十分な圧縮性と耐久性を有することができる。実質的には、送達される間にフィルムの大きさまたは厚さに変化は起こらない。言い換えると、送達された後には、ここに記載するフィルムは、元の状態の約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９９％または約１００％より大きい割合で保たれている。
【００６４】
さらに、フィルムは、十分に組織に張り付いたり、および／または組織との摩擦や組織間の摩擦によって所定場所に残るように、接着性とすることができる。フィルムは、さらに、組織に張り付くタック（ｔａｃｋ）を付するために、付着面を持つように調製することができる。
【実施例】
【００６５】
実施例１：グリシジル系の架橋剤の調製
【化１９】
0006641265.tif 000020
【００６６】
２，２−エチレンジオキシビス−エチルアミン１０ｇ（６７．６ｍｍｏｌ）に、グリシジルメタクリレート１０ｇ（７０．４ｍｍｏｌ）およびシリカゲル３ｇ（Ａｌｄｒｉｃｈ社  ６４５５２４、６０オングストローム、２００−４２５メッシュ）を混合した。１時間の攪拌後、さらにグリシジルメタクリレート９ｇ（６３．４ｍｍｏｌ）を加えて、懸濁液をさらに１．５時間攪拌した。混合液をクロロホルム２００ｍＬで希釈して、６００ｍＬのフリットガラスブフナーで濾過して、シリカゲルを除去した。得られたクロロホルム溶液のＬＣ−ＭＳ分析では、モノ−グリシジルアミノアルコールは無視できる程の量しか示されず、４３３．２ｍ／ｚでの［Ｍ＋Ｈ］＋において、主に、ビス−グリシジルアミノアルコールが示された。溶液を真空中で約５０ｇに濃縮した。得られた重いシロップを、アセトニトリルで１００ｍＬに希釈して、−８０℃で保存した。
【００６７】
実施例２：ペプチド系の架橋剤の調製
【化２０】
0006641265.tif 000021
【００６８】
ヘテロ二官能性のテトラペプチド（メタクリロイル−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ＡＥＥ−メタクリレート）を準備した（Ｂａｃｈｅｍ社、カリフォルニア州トーランス）。ペプチド（６５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＭＦおよびＮ−（３−アミノプロピル）メタクリルアミドヒドロクロリド（１９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）中に溶解させて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７４μＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、ブチル化ヒドロキシトルエン２０ｍｇを加えた。反応混合物をエチルエーテル２００ｍＬで沈殿させ、遠心分離で固体を回収した。ペレットを、クロロホルム／メタノール／メタノール＋１０％アンモニア水の、９０／５／５（の割合）の溶液中に再度溶解させて、５×２０ｃｍカラム（Ａｌｄｒｉｃｈ社、６０オングストローム、２００−４２５メッシュ）中のシリカゲル５０ｇに適用した。クロロホルム／メタノール／メタノール＋５％アンモニア水の９０／５／５（の割合）の溶液５００ｍＬを用いてシリカゲルカラムで展開させて、ペプチド含有溶離液を真空中で濃縮すると、淡黄色油状物１１０ｇが得られた。当該淡黄色油状物を、メタノール１０ｍＬ中に溶解させて、−８０℃で保存した。生成物のＬＣ−ＭＳ分析では、所望の６８０ｍ／ｚでの［Ｍ＋Ｈ］＋および７０２ｍ／ｚでの［Ｍ＋Ｎａ］＋を示した。
【００６９】
実施例３：ＭＡ−ＡＥＥＡｃ−ＡＬＡＬ−ＡＥＥＡｃ−ＭＡ、ＡＬＡＬテトラペプチド架橋剤
【化２１】
0006641265.tif 000022
【００７０】
清潔な乾燥させた１５ｍＬフラスコ中において、乾燥させた攪拌棒および乾燥させたセプタム（ｓｅｐｔｕｍ）を使用して、ＮＨＳエステル、ＭＡ−ＡＥＥＡｃ−ＡＬＡＬ−ＡＥＥＡｃ−ＮＨＳの８４１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）に、３−アミノプロピルメタクリレート−ＨＣｌ１７９ｍｇを加えて、続けて乾燥ジメチルホルムアミド５ｍＬを加えた。攪拌中に、透明な溶液を得て、ジイソプロピルエチルアミン２００μｌ（１ｍｍｏｌ）を一度に全て加えた。１時間後、反応混合物を、３×５ｍＬのＭｅＯＨを使用して、２５０ｍＬの梨型フラスコに移して、真空ラインに一晩置いた。次の日に、反応混合物を、メタノール２ｍＬと共にシンチレーションバイアルに移して、約３５％の固体を得て、−８０℃で保存した。このような粗製の架橋剤では、８６９．９ｍ／ｚでの［Ｍ＋Ｈ］＋において単一のＨＰＬＣピークが得られ、Ｃ４１Ｈ７２Ｎ８Ｏ１２に関して計算される分子量は８６８．５である。
【００７１】
実施例４：カーボネート架橋剤
【００７２】
１：１の割合のアセトニトリル：メタノール５００ｍＬ中に懸濁されている炭酸セシウム３３ｇ（１００ｍｍｏｌ）に、１時間にわたりよく攪拌しながら、メタクリル酸１７．２ｇ（２００ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２時間攪拌した後、反応混合物から溶媒を取り除き、残留物を乾燥エーテル５００ｍＬ中に懸濁して、媒体（ｍｅｄｉｕｍ）フリットを備える、乾燥させた６００ｍＬのブフナー漏斗上での濾過により回収した。注意して乾燥エーテル２００ｍＬで数回漏斗上で固体を洗い流した後、固体を真空オーブン中で一晩乾燥させて、吸湿性のベージュ色の粉末（化合物Ａ）４５ｇを得た。当該粉末は、直ぐに乾燥環境中に置いておく必要がある。
【００７３】
ＨＥＭＡ−１−クロロエチルカーボネート
乾燥エーテル１０００ｍＬ中のＨＥＭＡ２４ｍＬ（２００ｍｍｏｌ）に、アルゴン下で４−１０℃において、ピリジン１６．８ｍＬ（２１３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、１−クロロエチルクロロカーボネート２１．３ｍＬ（２００ｍｍｏｌ）を、３０分以上攪拌しながら滴下して加えた。４−１０℃での３０分の攪拌後、重い沈殿物（化合物Ｂ）を濾過により取り除き、濾液を真空下で油状物へ濃縮して、４４ｇ（１００％）を得た。
【００７４】
無水ジメチルホルムアミド４０ｍＬ中の化合物Ｂ４．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）に、化合物Ａ０．９ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を、よく攪拌しながらアルゴン下で１００℃において加えた。１５分後、さらに化合物Ａ１．２ｇ（５．４ｍｍｏｌ）を、よく攪拌しながらアルゴン下で１００℃において加えて、続けて同様の条件下で最後に０．９ｇ（４．０ｍｍｏｌ）添加して、合計で化合物Ａを２．９ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）とした。黄褐色の反応混合物を、さらに３時間１００℃で加熱して、室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去して、残留物を一晩真空ライン上に残した。当該残留物を、１：１のクロロホルム：ヘキサン５０ｍＬ中に入れて、７５０ｇの金のカラムに適用して、ヘキサンとその次に０−２０％のヘキサン中の酢酸エチルを用いて溶出させた。２７分で、次の構造式のカーボネートがまず出てきて
【化２２】
0006641265.tif 000023
、３２分で、次の構造式のカーボネートが最終的に出てきた。
【化２３】
0006641265.tif 000024
【００７５】
実施例５：ＴＭＰ  Ｇｌｙエステル
【化２４】
0006641265.tif 000025
【００７６】
ＴＭＰ−クロロアセトアミド
乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２５０ｍＬ中のトリアミノトリメチロールプロパンエトキシレート１３．２ｇに、ピリジン６．３２ｇ（８０ｍｍｏｌ）を加えて、この溶液をよく攪拌しながらアルゴン下で４−１０℃においてＴＨＦ２５０ｍＬ中のクロロアセチルクロリド６．４４ｇに加えた。１５分間攪拌した後、反応混合物を室温まで温めて、ＴＨＦおよび他の揮発性物質を真空下で除去した。得られた固体を、クロロホルム２００ｍＬ中に溶解させて、次に、当該クロロホルムを飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空中で除去した。
【００７７】
ＴＭＰ−ＮＨ−Ｇｌｙ−メタクリレート
無水ジメチルホルムアミド７５ｍＬ中に溶解させた約１５ｇの上記物質に、セシウムメタクリレート１８ｇを加えて、得られた懸濁液を４０−５０℃で２時間加熱した。
【００７８】
クロロホルム５００ｍＬで沈殿させた後、無機塩を濾過により回収して、濾液を真空下で油状物に濃縮し、赤褐色油状物１８ｇを得た。この油状物は、８０℃でＡＩＢＮを用いて重合させると、ＩＰＡ中で硬いペレットとなった。２−２０％のクロロホルム中のメタノール１２００ｍＬを用いた上記シリカの栓（ｐｌｕｇ）でのこの物質６ｇのクロマトグラフィーでは、明るい赤色の物質６ｇが得られた。
【００７９】
実施例６：ディスクリートチオエステル
【化２５】
0006641265.tif 000026
【００８０】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２００ｍＬ中の２，２’−（エチレンジオキシ）ジエタンチオール６．６ｍＬ（４０ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン２０．９ｍＬを加えて、得られた乾燥溶液を１時間以上よく攪拌しながら−５℃で乾燥ＴＨＦ２００ｍＬ中のメタクリロイルクロリド１１．５ｍＬ（１２０ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌して、２０℃で１時間攪拌した時点でイソプロピルアルコール１０ｍＬを添加して、溶媒を真空中で除去した。
【００８１】
残留物を最小量のクロロホルム中で３３０ｇのシリカ（金）カラムに適用して、塩化メチレン中０−５％イソプロピルアルコールを用いて、２００ｍＬ／分でカラムから溶出させた。単一のピークとして１３−１４分において溶出された留分を、黄色油状物１．３ｇとして単離した。この物質５０ｍｇに対するＡＩＢＮによる開始反応によって、硬いペレットが現れた。
【００８２】
実施例７：重合体チオエステル
【化２６】
0006641265.tif 000027
【００８３】
メタクリロイルクロリド０．４ｍＬ（４ｍｍｏｌ）を含有する乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４０ｍＬに、２．０ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）のポリ（エチレングリコール）ジチオール１５００ｍｗおよび０．７ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを含有する乾燥ＴＨＦ２０ｍＬを、０℃において迅速に攪拌しながら５分間以上滴下しながら加えた。２時間攪拌した後、反応混合物を室温まで温めて、溶媒を真空中で除去した。その後、クロロホルム１００ｍＬが反応混合物を溶解するために使用され、メタクリロイルクロリドを飛沫同伴するように真空中で除去された。
【００８４】
反応混合物を、約３０ミクロンでの真空ラインに一晩置いておくと、黄色の固体が形成された。イソプロピルアルコール５０μＬ中におけるこの物質５０ｍｇに対するＡＩＢＮによる開始反応によって、スポンジ状黄色のゲルが生成された。
【００８５】
実施例８：ジェファーミングリシジルアミン
【化２７】
0006641265.tif 000028
【００８６】
ジェファーミン１１ｇ（２５ｍｍｏｌ）に、グリシジルメタクリレート１０．５ｇ（７５ｍｍｏｌ）を加え、続けて４ｇのシリカゲルおよび１００ｍｇのブチル化ヒドロキシトルエンを加えた。反応混合物を２０℃で攪拌した。２時間後、クロロホルム５０ｍＬを、増粘性の反応混合物に添加して、撹拌を続けた。さらに１８時間後、クロロホルム２００ｍＬをさらに添加して、シリカゲルを除去するために反応混合物を濾過して、ほとんどの溶媒を真空中で取り除いた。残留物をイソプロピルアルコール２０ｍＬ中に溶解させて、約５０％の所望の化合物４０ｍＬを得た。
【００８７】
実施例９：グリシジル系の架橋剤で調製されたフィルム
【００８８】
２−ヒドロキシプロピルアクリレート（ＨＰＡ）１．４ｇと、アクリル酸ナトリウム０．４ｇと、実施例１のグリシジル系の架橋剤０．０１５ｇとを蒸留水４．０ｇ中で溶解させて、プレポリマー溶液を調製した。この溶液を、５分間真空脱気してアルゴンでフラッシングした。
【００８９】
過硫酸アンモニウム０．２５ｇを蒸留水１．０ｇ中に溶解させて、開始剤溶液を調製した。さらに、４隅に配置されるガラス挿入部（インサート）のような４つの小さい仕切りを備える２つのガラスプレートを準備した。これを、イソプロパノールで清拭した。
【００９０】
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（約５０μＬ）を、プレポリマー溶液に添加して、溶液を混合した。１分後、開始剤溶液約２５μＬを攪拌しながらプレポリマー溶液に添加した。その後、予め準備しておいたガラスプレートの１つの上にこれを注ぎ、第２のガラスプレートでこれを覆い、上部に重りを置いた。これを、３７℃のオーブンに一晩置く前に２時間にわたって重合させた。
【００９１】
実施例１０：ペプチド架橋剤で調製されたフィルム
【００９２】
アクリルアミド１．９ｇと、アクリル酸ナトリウム１．１ｇと、実施例２のペプチド系の架橋剤０．１ｇとを蒸留水１０．０ｇ中で溶解させて、プレポリマー溶液を調製した。この溶液を５分間真空脱気してアルゴンでフラッシングした。
【００９３】
過硫酸アンモニウム０．２５ｇを蒸留水１．０ｇ中に溶解させて、開始剤溶液を調製した。さらに、４隅に配置されるガラス挿入部（インサート）のような４つの小さい仕切りを備える２つのガラスプレートを準備した。これを、イソプロパノールで清拭した。
【００９４】
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（約６４μＬ）をプレポリマー溶液に添加して、溶液を混合した。１分後、開始剤溶液約２５μＬを攪拌しながらプレポリマー溶液に添加した。その後、予め準備しておいたガラスプレートの１つの上にこれを注ぎ、第２のガラスプレートでこれを覆い、上部に重りを置いた。これを、３７℃のオーブンに一晩置く前に２時間にわたって重合させた。
【００９５】
実施例１１：フィルムの精製
【００９６】
重合が完了した後、プレートを開いて、フィルムを所望の大きさに切断した。その後、洗浄のための溶液が入っているプラスチックビーカー中に置いた。好ましい洗浄の方法は、アセトン溶液勾配を通してフィルムを置いていくことである。約２時間にわたり、フィルムを、７５％の溶媒、８０％の溶媒、８５％の溶媒、９０％の溶媒、溶媒の９５％および１００％の溶媒中に懸濁した。この際、フィルムをアセトン中に一晩静置して、次の日液体を新鮮な溶液に交換した。約６時間後、フィルムを溶媒なしで放置して空気乾燥させるか、および／または、フィルムを一晩真空オーブン中に置いた。その後、フィルムを包装して、滅菌した。
【００９７】
実施例１２：肝臓上へのフィルムの付着性の決定
【００９８】
実施例９のように調製した付着バリアフィルムの用途をシミュレートするために、サンプルをブタまたはウシの肝臓のいずれかに配置した。フィルムを、乾燥または予め水和させて、一度潅注した臓器に適用した。扱い易さ、柔軟性、耐久性および付着性について、経時的にサンプルを試験した。サンプルについての評価尺度を３つのパートに分けて、加えると合計最大１０点のスコアとなるようにした。柔軟性は、次のように採点した。（４）再水和後に容易に破損しない、（２）再水和で容易に破損する、（１）硬くて圧力下で壊れる。扱い易さは、次のように採点した。（３）容易に扱うことができてべたつかない、（１）べたつき、それ自体にくっつく。付着性は、次のように採点した。（３）強い付着性がある、（２）ある程度付着性があるが容易に外れる、（１）付着性がない。図１は、実施例９で調製されたポリマーフィルムに使用された種々のモノマーについてのデータを示す。
【００９９】
実施例１３：ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの分解性の決定
【０１００】
実施例９のように調製したポリマーフィルムの１×１のサンプルを、０．０１Ｍのリン酸緩衝生理食塩水４５ｍＬを入れた５０ｍＬのコニカルチューブ中に入れた。サンプルは３７℃、５５℃のオーブンに置かれ監視された。視覚分析には、溶液中における、フィルムの透明性、エッジの完全性、フィルムの頑丈さおよびフィルムの粘性を含ませた。サンプルについての評価尺度には、（５）明瞭なエッジを持つ頑丈なフィルム、（３）フィルム構造を依然として保つ大きなゼラチン状の塊、および、（１）明白な固体の塊を持たない粘性の液体、を含ませた。評価結果を図２に示す。
【０１０１】
使用される架橋剤の量等のフィルム特性に応じて、ある場合には分解に１６０日以上かかるようにすることができ、他の場合には分解を５日未満とすることができる。図３は、グリシジル系の架橋剤フィルムのサンプルについて分解に要する日数を示す。
【０１０２】
実施例１４：テトラエステル架橋剤
【化２８】
0006641265.tif 000029
【０１０３】
２００ｍＬのナス型フラスコに、コハク酸１０ｇ（８４．８ｍｍｏｌ）と、アリルアルコール４０ｇ（０．６８９ｍｏｌ）と、９８％のＨ２ＳＯ４３０μＬとを加えた。反応混合物を６時間還流して、次いで１Ｍ炭酸ナトリウム溶液２５ｍＬの添加によりクエンチした。生成物であるコハク酸ジアリルを、４×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を回収して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後溶媒を真空下で除去して、コハク酸ジアリル９．２６ｇを得た。
【０１０４】
１Ｌの丸底フラスコにおいて、コハク酸ジアリル５．２ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）と、メタ−クロロ過酸化安息香酸（ｍＣＰＢＡ）２０ｇ（０．１１６ｍｏｌ）とをジクロロメタン４００ｍＬ中に溶解させた。反応混合物を４０℃で一晩還流した。その後、副生成物のｍ−クロロ安息香酸を除去するために、反応混合物をアンバーリスト遊離塩基カラムに通した。溶媒を真空下で除去して、粗製物質を得た。２１０ｎｍでの５％から２０％のヘキサン中の酢酸エチルを使用したクロマトグラフィーで、純粋なコハク酸ジグリシジルを得た。
【０１０５】
２０ｍＬのバイアルに、コハク酸ジグリシジル１．１５ｇ（５ｍｍｏｌ）と、メタクリル酸９５０ｍｇ（１１ｍｍｏｌ）と、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムブロミド（［ｂｍｉｍ］Ｂｒ）１．５ｇ（７ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を７５℃で攪拌した。１時間後、ＴＬＣではエポキシドが無いことを示していた。反応混合物を１Ｍ炭酸ナトリウム溶液５０ｍＬ中に懸濁して、３×５０ｍＬの酢酸エチルを用いて生成物を抽出した。有機相を回収して、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、その後真空下で濃縮した。５０：５０の酢酸エチル：ジクロロメタンを用いてＴＬＣで展開させると、１つのスポットのみを示していた。２ｇのテトラエステル架橋剤が、９９％の収率で回収された。
【０１０６】
実施例１５：テトラチオエステル架橋剤
【化２９】
0006641265.tif 000030
【０１０７】
０℃で冷却されたアルゴン下で、５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、１００ｍＬの乾燥ＴＨＦを加えた。攪拌しながら、２，２’−（エチレンジオキシ）ジエタンチオール２０ｇ（０．１１ｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン１６ｍＬ（０．０９ｍｏｌ）を加えた。４０ｍＬの乾燥ＴＨＦにスクシニルクロリド５ｍＬ（０．０４５ｍｏｌ）を溶解させた。アルゴン下で激しく攪拌しながら添加漏斗を介して、溶液を０℃で反応混合物中に滴下して加えた。添加後、反応混合物を０℃で１時間攪拌して、その後室温まで温めて一晩攪拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮した。２５４ｎｍでの０％から１５％のＤＣＭ中の酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ジチオールエステル中間体が得られた。
【０１０８】
０℃に冷却されたアルゴン下で、２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに５０ｍＬの乾燥ＴＨＦを加えた。攪拌しながら、ジチオールエステル中間体３．１７ｇ（７．１ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン３．６ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）を加えた。５０ｍＬの乾燥ＴＨＦにメタクリロイルクロリド２ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）を溶解させた。アルゴン下で激しく攪拌しながら添加漏斗を介して、溶液を０℃で反応混合物中に滴下して加えた。添加後、反応混合物を１時間０℃で攪拌して、その後室温まで温めて一晩攪拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮した。２５４ｎｍでの０％から１０％のジクロロメタン中の酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、４分から１２分において、所望のテトラチオールエステル架橋剤が溶出された。質量分析では、Ｃ２４Ｈ３８Ｏ８Ｓ４の計算された質量の［Ｍ＋Ｎａ］＋に対応する６０５．１が得られた。
【０１０９】
前述の開示は例示的な実施の形態である。ここに記載された機器、技術および方法は、本開示の実践においてよく機能する代表的な実施の形態を明らかにしているものであることは当業者によって理解されるべきである。しかし、当業者は、本開示に鑑みて、記載された具体的な実施の形態において多くの変形を作ることが可能であり、本発明の精神および範囲から逸脱することなく類似または同様の産物も得ることができることを理解すべきである。
【０１１０】
別段の指示がない限り、明細書および特許請求の範囲において使用される成分の量、分子量等の性質、反応条件を表現する全ての数字は、全ての場合において「約（ａｂｏｕｔ）」の用語によって修飾されるものとして理解されるべきである。従って、逆の指示がない限り、明細書および添付の特許請求の範囲において示される数値パラメータは、本発明により得ようとする所望の特性によって変わり得る近似値である。少なくとも、均等論の適用を特許請求の範囲の範囲に限定しようとする試みとしてではなく、それぞれの数値パラメータは、少なくとも、報告された重要な数字の数を考慮し、通常の丸め技術を適用することによって解釈されるべきである。本発明の広範な範囲を示す数値範囲およびパラメータが近似値であるにもかかわらず、具体例に示される数値はできるだけ正確に報告される。しかしながら、どんな数値もそれぞれの試験測定で見られる標準偏差に必然的に由来する特定の誤差を本質的に含む。
【０１１１】
本発明を説明する文脈（特に以下に示す特許請求の範囲の文脈）で使用される「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」の用語および類似の指示対象は、ここで別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方を包含するものと解釈される。ここでの数値範囲の記載は、その範囲内にある個々の値を別々に指している簡単な方法としての役割を果たすことを目的としているにすぎない。ここで別段の指示がない限り、個々の値は、ここで個々に記載されるかのように、明細書中に組み込まれる。ここに記載される全ての方法は、ここで別段の指示がないか、またはそうでなければ文脈によって明らかに矛盾しない限り、適切な任意の順番で行うことができる。あらゆる全ての実施例、またはここに提供される例示的な文言（例えば「ｓｕｃｈ  ａｓ」）の使用は、本発明を十分に説明することだけを目的とするものであり、他の形で請求される本発明の範囲に限定を課すものではない。明細書中の用語は、本発明の実践に必須の任意の請求されていない要素を示すものと解釈されるべきではない。
【０１１２】
本開示では代替物のみと「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」とを示す定義がサポートされているが、特許請求の範囲における「または（ｏｒ）」の使用は、明示的に代替物のみを示していたり、または代替物が相互排他的でない限り、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味するように使用される。
【０１１３】
ここに記載される本発明の代替の要素または実施の形態のグループ化は限定されるものとして解釈されない。各グループのメンバーは、個々において、または当該グループの他のメンバーもしくはここで見られる他の要素との任意の組み合わせにおいて示してもよく、特許請求の範囲としてもよい。グループの１または複数のメンバーを、利便性および／または特許性の理由でグループに含めてもよいし、グループから削除してもよいことは認識され得ることである。このような包含または削除が起こる場合、明細書は、修正されたグループを包含するものとみなされ、従って、添付の特許請求の範囲において使用される全てのマーカッシュグループの記載を満たす。
【０１１４】
本発明の好ましい実施の形態は、本発明者が知っている本発明を行うための最良の形態を含めてここに記載される。当然、これらの好ましい実施の形態の変形は、前述の記載を読むことで、当業者にとって明らかになるだろう。本発明者は当業者が適切にこのような変形を用いることを予測しており、本発明者は本発明についてここに具体的に記載される以外の方法で実践される発明についても意図している。従って、本発明は適用法で認められるように、ここに添付された特許請求の範囲に記載される主題の全ての変形および同等物を含む。さらに、その全ての可能な変形における上述の要素の任意の組み合わせが、ここで別段の指示がないか、またはそうでなければ文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明によって包含される。
【０１１５】
ここに記載される具体的な実施の形態は、特許請求の範囲において、「〜からなる」または「本質的に〜からなる」との用語を使用することで、さらに限定してもよい。特許請求の範囲で使用された場合、補正毎での作成または追加で、「〜からなる」との移行用語は、特許請求の範囲において特定されていない、任意の要素、工程または成分を除外する。「本質的に〜からなる」との移行用語は、特定された材料または工程について請求項の範囲を限定するが、それは基本的なものおよび新規特徴（１または複数）に実質的に影響を与えないものである。そのように請求項での本発明の実施の形態は、本質的または明示的にここに記載されており、対応している。
【０１１６】
さらに、明細書における多数の文献が特許および刊行物となっている。前述のそれぞれの引用文献および刊行物は、その全体において参照によりここに個々に組み込まれる。
【０１１７】
さらに、ここに開示される本発明の実施の形態は本発明の原則を例示していると理解されるべきである。採用できる他の変更は本発明の範囲内にある。そのため、例として、限定されることはないが、本発明の代わりの構成をここでの教示に従って利用してもよい。従って、本発明は、正確に示され記載されているものに限定されない。
【０１１８】
（関連する出願）
本出願は、２０１３年９月１９日に提出された米国仮特許出願第６１／８８００２９号の利益を主張しており、その全体の記載は参照によりここに組み込まれる。
【０１１９】
（付記）
（付記１）
少なくとも１つの官能基を含む少なくとも１つのモノマー、および、
少なくとも１つの架橋剤、を含み、
約４０μｍと約１２００μｍとの間の厚さを有しており、生分解性である、
ポリマーフィルム。
【０１２０】
（付記２）
前記ポリマーフィルムは、円形、正方形、長方形、三角形、楕円形または五角形から選択される形状を有する、付記１に記載のポリマーフィルム。
【０１２１】
（付記３）
前記少なくとも１つの官能基は、アクリレート、アクリルアミド、メタクリレートまたはメタクリルアミドである、付記１に記載のポリマーフィルム。
【０１２２】
（付記４）
前記少なくとも１つのモノマーは、イオン化可能な官能基を含む、付記１に記載のポリマーフィルム。
【０１２３】
（付記５）
前記イオン化可能な官能基は、塩基性である、付記４に記載のポリマーフィルム。
【０１２４】
（付記６）
前記イオン化可能な官能基は、酸性である、付記４に記載のポリマーフィルム。
【０１２５】
（付記７）
前記少なくとも１つの架橋剤は、少なくとも２つの官能基を含む、付記１に記載のポリマーフィルム。
【０１２６】
（付記８）
前記架橋剤は、加水分解または酵素作用による分解を受け易い少なくとも１つの結合を含む、付記１に記載のポリマーフィルム。
【０１２７】
（付記９）
前記架橋剤は、ビス−グリシジルアミノアルコールである、付記８に記載のポリマーフィルム。
【０１２８】
（付記１０）
前記架橋剤は、
【化３０】
0006641265.tif 000031
、
【化３１】
0006641265.tif 000032
、
【化３２】
0006641265.tif 000033
、
【化３３】
0006641265.tif 000034
、
【化３４】
0006641265.tif 000035
、
【化３５】
0006641265.tif 000036
、
【化３６】
0006641265.tif 000037
、
【化３７】
0006641265.tif 000038
、
【化３８】
0006641265.tif 000039
、または、
【化３９】
0006641265.tif 000040
、であり、
式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、それぞれ独立して、１から２０である、付記８に記載のポリマーフィルム。
【０１２９】
（付記１１）
前記少なくとも１つの結合は、エステル、チオエステル、カーボネート、カルバメート、マトリクスメタロプロテイナーゼにより切断可能なペプチド、マトリクスコラゲナーゼにより切断可能なペプチド、マトリクスエラスターゼにより切断可能なペプチド、マトリクスカテプシンにより切断可能なペプチド、または、それらの組み合わせである、付記８に記載のポリマーフィルム。
【０１３０】
（付記１２）
エステル、チオエステル、カーボネート、カルバメート、マトリクスメタロプロテイナーゼにより切断可能なペプチド、マトリクスコラゲナーゼにより切断可能なペプチド、マトリクスエラスターゼにより切断可能なペプチド、および、マトリクスカテプシンにより切断可能なペプチドから選択される第２の結合を含む第２の架橋剤を含む、付記１１に記載のポリマーフィルム。
【０１３１】
（付記１３）
前記ポリマーフィルムは、移植後約６ヶ月以内に、実質的に分解される、付記１に記載のポリマーフィルム。
【０１３２】
（付記１４）
前記ポリマーフィルムは、移植後約１ヶ月以内に、実質的に分解される、付記１に記載のポリマーフィルム。
【０１３３】
（付記１５）
前記少なくとも１つのモノマーはアクリルアミドであり、前記少なくとも１つの架橋剤はビス−グリシジルアミノアルコールである、付記１に記載のポリマーフィルム。
【０１３４】
（付記１６）
前記少なくとも１つのモノマーはアクリルアミドであり、前記少なくとも１つの架橋剤は二官能性メタクリロイル−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ＡＥＥ−メタクリレートである、付記１に記載のポリマーフィルム。
【０１３５】
（付記１７）
少なくとも１つの官能基を含む少なくとも１つのモノマーと、分解を受け易い少なくとも１つの架橋剤と、開始剤とを含むプレポリマー溶液を反応させること、および、
約４０μｍと約１２００μｍとの間の厚さを有するポリマーフィルムを形成させること、を含む、ポリマーフィルムを製造する方法。
【０１３６】
（付記１８）
前記フィルムは、少なくとも１つのスペーサーを含む２つのプレートの間に形成される、付記１７に記載の方法。
【０１３７】
（付記１９）
前記開始剤は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンである、付記１７に記載の方法。
【０１３８】
（付記２０）
前記ポリマーフィルムは、円形、正方形、長方形、三角形、楕円形または五角形から選択される形状を有する、付記１７に記載の方法。
【０１３９】
（付記２１）
前記少なくとも１つの官能基は、アクリレート、アクリルアミド、メタクリレートまたはメタクリルアミドである、付記１７に記載の方法。
【０１４０】
（付記２２）
前記少なくとも１つの架橋剤は、ビス−グリシジルアミノアルコールである、付記１７に記載の方法。
【０１４１】
（付記２３）
前記少なくとも１つの架橋剤は、
【化４０】
0006641265.tif 000041
、
【化４１】
0006641265.tif 000042
、
【化４２】
0006641265.tif 000043
、
【化４３】
0006641265.tif 000044
、
【化４４】
0006641265.tif 000045
、
【化４５】
0006641265.tif 000046
、
【化４６】
0006641265.tif 000047
、
【化４７】
0006641265.tif 000048
、
【化４８】
0006641265.tif 000049
、または、
【化４９】
0006641265.tif 000050
、であり、
式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、それぞれ独立して、１から２０である、付記１７に記載の方法。
【０１４２】
（付記２４）
前記ポリマーフィルムは、生分解性である、付記１７に記載の方法。
【０１４３】
（付記２５）
前記ポリマーフィルムは、移植後約１ヶ月以内に、実質的に分解される、付記２４に記載の方法。
【０１４４】
（付記２６）
前記少なくとも１つのモノマーはアクリルアミドであり、前記少なくとも１つの架橋剤はビス−グリシジルアミノアルコールである、付記２４に記載の方法。
【０１４５】
（付記２７）
前記少なくとも１つのモノマーはアクリルアミドであり、前記少なくとも１つの架橋剤は二官能性メタクリロイル−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ＡＥＥ−メタクリレートである、付記２４に記載の方法。
【図１】
0006641265.tif 000075
【図２】
0006641265.tif 000076
【図３】
0006641265.tif 000077