(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
【化１】
0006800872.tif 000221
式中、
Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、またはＦであり、
ＲＡは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｌ１は存在しないか、Ｘ１、Ｘ１−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＲ２−であり、
Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、＝Ｏ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
ｍは０、１、または２であり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のアリール）、置換または非置換のヘテロアリール、および−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から選択され、あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ５が、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成し、
環Ａは単環式炭素環、二環式炭素環、または二環式複素環であり、
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり、
Ｑは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のアリール）、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、ここで、Ｑが置換される場合、Ｑは１つ以上のＲ８で置換され、
あるいは、ＱとＲ６は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、環Ｂは置換または非置換のＮ含有複素環であり、環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ８で置換され、
Ｒ８はそれぞれ独立して、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、＝Ｏ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ５、ＯＣＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
あるいは、同じ炭素原子に結合する２つのＲ８基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の炭素環、あるいは置換または非置換の複素環のいずれかを形成する、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
ＲＡはＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり；
Ｒ１はそれぞれＨであり；
Ｌ１は存在しないか、Ｘ１、またはＸ１−Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり；
環Ａは単環式のＣ３−Ｃ６炭素環、二環式のＣ９−Ｃ１０炭素環、二環式のＣ５−Ｃ１０複素環である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、または−ＯＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−であり；
環Ａはフェニルであり；
あるいは環Ａは、ナフチル、インダニル、インデニル、またはテトラヒドロナフチルである二環式のＣ９−Ｃ１０炭素環であり；
あるいは環Ａは、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む二環式のＣ５−Ｃ１０複素環、あるいは０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む二環式の複素環である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
環Ａは
【化２】
0006800872.tif 000222
である、請求項１または２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
環Ａは
【化３】
0006800872.tif 000223
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｑは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のフェニル、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のフェニル）、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、ここで、Ｑが置換される場合、Ｑは１つ以上のＲ８で置換され、あるいは、ＱとＲ６は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ｂを形成し、ここで、環Ｂは置換または非置換の単環式のＮ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式のＮ含有複素環であり、ここで環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ８で置換される、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
ＱとＲ６は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで、環Ｂは置換または非置換の単環式のＮ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式のＮ含有複素環であり、ここで、環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ８で置換される、請求項１−６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
ＱとＲ６は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、環Ｂは置換または非置換のアジリジニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピロリジノニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のピペリジノニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のピペラジノニル、置換または非置換のインドリニル、置換または非置換のインドリノニル、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、置換または非置換の３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニルであり、ここで、環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ８で置換される、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
化合物は式（ＶＩＩ）の構造またはその薬学的に許容可能な塩を有し、
【化４】
0006800872.tif 000224
式中、
環Ｂは、単環式のＮ含有複素環または二環式のＮ含有複素環であり、
ｎは０、１、２、または３である、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
【化５】
0006800872.tif 000225
は
【化６】
0006800872.tif 000226
であり、ｎは０、１、または２である、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
化合物は式（ＸＩＩＩ）の構造またはその薬学的に許容可能な塩を有し、
【化７】
0006800872.tif 000227
式中、
Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
４−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
ラセミ体−（４−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン；
４−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
４−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−ベンジルベンズアミド；
３−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
ラセミ体−（３−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン；
３−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
３−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−ベンジルベンズアミド；
３−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ベンズアミド；
３−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）ベンズアミド；
４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
ラセミ体−４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン；
４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−ベンジルベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
ラセミ体−（３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−ベンジルベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）ベンズアミド；
４−（３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）安息香酸メチルエステル；
３−（３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）安息香酸エチルエステル；
３−（３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）安息香酸；
４−（３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）安息香酸；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−ブロモベンジル）ベンズアミド；
４−（（３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸メチルエステル；
４−（（３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸；
３−（（３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸；
（Ｒ）−３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル）ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンジル）ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（３−カルバムイミドイルベンジル）ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェネチルベンズアミド；
（３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）ベンズアミド；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−トリデシルベンズアミド；
３−（（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
（４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）（フェニル）メタノン；または、
４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
である、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
請求項１−１２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
哺乳動物の線維症の処置のための薬剤の製造における、請求項１−１２のいずれか１つの化合物の使用。
【請求項１５】
前記処置は、哺乳動物に対する前記化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物の投与を含む、請求項１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願＞
本出願は、２０１５年３月６日に出願された米国仮特許出願第６２／１２９，５３１号の利益を主張するものであり、当該文献は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書では、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）阻害剤である化合物、そのような化合物を作る方法、そのような化合物を含む医薬組成物と薬物、およびＬＯＸＬ２活性に関連する疾病、疾患、または障害の処置におけるそのような化合物を使用する方法が記載されている。
【背景技術】
【０００３】
リシルオキシダーゼ様−２（ＬＯＸＬ２）は細胞外マトリックスタンパク質の架橋を触媒するアミンオキシターゼ酵素である。ＬＯＸＬ２も、細胞の上皮間葉転換を媒介するような細胞内のプロセスにも関与する。ＬＯＸＬ２シグナル伝達は例えば、繊維性の疾患と癌に関係している。
【発明の概要】
【０００４】
１つの態様において、本明細書には、ＬＯＸＬ２阻害剤とその使用が記載されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤は、式（Ｉ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【０００５】
１つの態様において、本明細書では、リシルオキシダーゼ様−２（ＬＯＸＬ２）活性の阻害または減少から利益を得る哺乳動物の疾患または疾病を処置する方法であって、必要としている哺乳動物に、置換されたピリジニルメチルアミン化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を含む、方法が記載されている。いくつかの実施形態では、疾患または疾病は線維症または癌である。いくつかの実施形態では、置換されたピリジニルメチルアミン化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、リシルオキシダーゼ様−２（ＬＯＸＬ２）阻害剤である。いくつかの実施形態では、置換されたピリジニルメチルアミン化合物は置換されたピリジン−４−イルメチルアミン化合物である。
【０００６】
別の態様において、本明細書では、哺乳動物の線維症を処置する方法であって、必要としている哺乳動物に、置換されたピリジニルメチルアミン化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を含む、方法が記載されている。いくつかの実施形態では、線維症は肺線維症、肝線維症、腎線維症、心線維症、腹膜線維症、目の線維症、または皮膚の線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は骨髄線維症である。いくつかの実施形態では、置換されたピリジニルメチルアミン化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、リシルオキシダーゼ様−２（ＬＯＸＬ２）阻害剤である。いくつかの実施形態では、置換されたピリジニルメチルアミン化合物は置換されたピリジン−４−イルメチルアミン化合物である。
【０００７】
いくつかの実施形態では、置換されたピリジニルメチルアミン化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、式（Ｉ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【０００８】
【化１】
0006800872.tif 000002
式中、
Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、またはＦであり、
ＲＡは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
ＲＢは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、Ｃ２−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
あるいは、ＲＢは
【０００９】
【化２】
0006800872.tif 000003
であり、
Ｌ１は存在しないか、Ｘ１、Ｘ１−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＲ２−であり、
Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
ｍは０、１、または２であり、
Ｒ４はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のアリール）、置換または非置換のヘテロアリール、および−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から選択され、あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ５が、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成し、
環Ａは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
Ｌ２は存在しないか、−Ｘ２−、または−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｘ２−であり、
Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ６−であり、
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり、
ＱはＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のアリール）、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、ここで、Ｑが置換される場合、Ｑは１つ以上のＲ８で置換され、
あるいは、ＱとＲ６は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、環Ｂは置換または非置換のＮ含有複素環であり、環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ８で置換され、
Ｒ８はそれぞれ独立して、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ５、ＯＣＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
あるいは、同じ炭素原子に結合する２つのＲ８基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の炭素環、あるいは置換または非置換の複素環のいずれかを形成する。
【００１０】
あらゆる実施形態について、置換基は列挙される代替物のサブセットの中から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、またはＦである。他のいくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立してＨまたはＦである。他の実施形態では、Ｒ１はそれぞれＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれＦである。
【００１１】
いくつかの実施形態では、ＲＡはＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＲＡは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＲＡはＨである。
【００１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００１３】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ）の以下の構造を有する：
【００１４】
【化３】
0006800872.tif 000004
【００１５】
いくつかの実施形態では、ＲＢは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。
【００１６】
いくつかの実施形態では、ＲＢは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。
【００１７】
いくつかの実施形態では、あるいはＲＢは
【００１８】
【化４】
0006800872.tif 000005
である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩＩ）の以下の構造を有する：
【００２０】
【化５】
0006800872.tif 000006
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれＨであり、Ｌ１は存在しないか、Ｘ１、またはＸ１−Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は−Ｏ−である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、または−ＯＣＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＶ）の構造またはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【００２５】
【化６】
0006800872.tif 000007
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は−Ｏ−または−ＯＣＨ２−である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｖ）の構造またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【００２８】
【化７】
0006800872.tif 000008
【００２９】
いくつかの実施形態では、環Ａは単環式のＣ３−Ｃ６炭素環、二環式のＣ５−Ｃ１２炭素環、単環式のＣ１−Ｃ５複素環、二環式のＣ５−Ｃ１０複素環である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、環Ａは単環式のＣ３−Ｃ６炭素環、二環式のＣ９−Ｃ１０炭素環、単環式のＣ１−Ｃ５複素環、二環式のＣ６−Ｃ９複素環である。いくつかの実施形態では、環Ａは単環式のＣ３−Ｃ６炭素環である。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、環Ａは
【００３２】
【化８】
0006800872.tif 000009
である。いくつかの実施形態では、環Ａは
【００３３】
【化９】
0006800872.tif 000010
である。
【００３４】
いくつかの実施形態では、環Ａは二環式のＣ５−Ｃ１２炭素環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、縮合したＣ５−Ｃ１２炭素環、架橋したＣ５−Ｃ１２炭素環、またはスピロ環Ｃ５−Ｃ１２炭素環である、二環式のＣ５−Ｃ１２炭素環である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、環Ａは二環式のＣ９−Ｃ１０炭素環である。いくつかの実施形態では、環Ａはナフチル、インダニル、インデニル、またはテトラヒドロナフチルである。
【００３６】
いくつかの実施形態では、環Ａは、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む単環式の複素環、０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む単環式の複素環、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む二環式の複素環、あるいは０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む二環式の複素環である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、環Ａは、ピロリジニル、ピロリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラノニル、ジヒドロフラノニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、インドリニル、インドリノニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはアザインドリルである。
【００３８】
いくつかの実施形態では、環Ａは、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、インドリノニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、またはベンズイミダゾリルである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【００４０】
【化１０】
0006800872.tif 000011
である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、環Ａは、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む二環式のＣ５−Ｃ１０複素環、あるいは、縮合した二環式のＣ５−Ｃ１０複素環、架橋した二環式のＣ５−Ｃ１０複素環、またはスピロ二環式のＣ５−Ｃ１０複素環である、０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む二環式の複素環である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【００４３】
【化１１】
0006800872.tif 000012
である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は存在しないか、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−、または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、ＱはＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のフェニル、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のフェニル）、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、ここで、Ｑが置換される場合、Ｑは１つ以上のＲ８で置換され、あるいは、ＱとＲ６は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ｂを形成し、ここで、環Ｂは置換または非置換の単環式のＮ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式のＮ含有複素環であり、ここで環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ８で置換される。
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ｑは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のフェニル、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のフェニル）、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、ここで、Ｑが置換される場合、Ｑは１つ以上のＲ８で置換され、あるいは、ＱとＲ６は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ｂを形成し、ここで、環Ｂは置換または非置換の単環式のＮ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式のＮ含有複素環であり、ここで環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ８で置換される。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−であり、ＱはＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のフェニル、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のフェニル）、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、ここで、Ｑが置換される場合、Ｑは１つ以上のＲ８で置換され、あるいは、ＱとＲ６は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ｂを形成し、ここで、環Ｂは置換または非置換の単環式のＮ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式のＮ含有複素環であり、ここで環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ８で置換される。
【００４８】
いくつかの実施形態では、本明細書で記載される化合物は、式（ＶＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【００４９】
【化１２】
0006800872.tif 000013
【００５０】
いくつかの実施形態では、−Ｌ２−Ｑは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−Ｑであり、ＱとＲ６は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで、環Ｂは置換または非置換の単環式のＮ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式のＮ含有複素環であり、ここで、環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ８で置換される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、ＱとＲ６は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、環Ｂは置換または非置換のアジリジニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピロリジノニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のピペリジノニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のピペラジノニル、置換または非置換のインドリニル、置換または非置換のインドリノニル、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、置換または非置換の３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニルであり、ここで、環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ８で置換される。
【００５２】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＶＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有し、
【００５３】
【化１３】
0006800872.tif 000014
式中、
環Ｂは、単環式のＮ含有複素環または二環式のＮ含有複素環であり、
ｎは０、１、２、または３である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、
【００５５】
【化１４】
0006800872.tif 000015
は
【００５６】
【化１５】
0006800872.tif 000016
であり、ｎは０、１、または２である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、
【００５８】
【化１６】
0006800872.tif 000017
は
【００５９】
【化１７】
0006800872.tif 000018
である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＶＩＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有し、
【００６１】
【化１８】
0006800872.tif 000019
式中、
Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＨ２−であり、
Ｌ２は存在しないか、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６−、または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＸ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【００６３】
【化１９】
0006800872.tif 000020
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｘ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【００６６】
【化２０】
0006800872.tif 000021
【００６７】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＸＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【００６８】
【化２１】
0006800872.tif 000022
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＸＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【００７１】
【化２２】
0006800872.tif 000023
【００７２】
１つの態様では、式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書に記載され、
【００７３】
【化２３】
0006800872.tif 000024
式中、
Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、またはＦであり、
ＲＡは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｌ１は存在しないか、Ｘ１、Ｘ１−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＲ２−であり、
Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
ｍは０、１、または２であり、
Ｒ４はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のアリール）、置換または非置換のヘテロアリール、および−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から選択され、あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ５が、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成し、
環Ａは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり、
Ｑは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のアリール）、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、ここで、Ｑが置換される場合、Ｑは１つ以上のＲ８で置換され、
あるいは、ＱとＲ６は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、環Ｂは置換または非置換のＮ含有複素環であり、環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ８で置換され、
Ｒ８はそれぞれ独立して、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ５、ＯＣＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
あるいは、同じ炭素原子に結合する２つのＲ８基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の炭素環、あるいは置換または非置換の複素環のいずれかを形成する。
【００７４】
いくつかの実施形態では、ＲＡはＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。
【００７５】
いくつかの実施形態では、ＲＡは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。
【００７６】
いくつかの実施形態では、ＲＡはＨである。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれＨであり、Ｌ１は存在しないか、Ｘ１、またはＸ１−Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は−Ｏ−である。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、または−ＯＣＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−である。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は−Ｏ−または−ＯＣＨ２−である。
【００８２】
いくつかの実施形態では、環Ａは単環式のＣ３−Ｃ６炭素環、二環式のＣ９−Ｃ１０炭素環、単環式のＣ１−Ｃ５複素環、二環式のＣ６−Ｃ９複素環である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、環Ａは単環式のＣ３−Ｃ６炭素環である。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは
【００８４】
【化２４】
0006800872.tif 000025
である。いくつかの実施形態では、環Ａは
【００８５】
【化２５】
0006800872.tif 000026
である。
【００８６】
いくつかの実施形態では、環Ａは二環式のＣ９−Ｃ１０炭素環である。いくつかの実施形態では、環Ａはナフチル、インダニル、インデニル、またはテトラヒドロナフチルである。
【００８７】
いくつかの実施形態では、環Ａは、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む単環式の複素環、０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む単環式の複素環、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む二環式の複素環、あるいは０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む二環式の複素環である。
【００８８】
いくつかの実施形態では、環Ａは、ピロリジニル、ピロリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラノニル、ジヒドロフラノニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、インドリニル、インドリノニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはアザインドリルである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、環Ａは、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、インドリノニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、またはベンズイミダゾリルである。
【００９０】
いくつかの実施形態では、環Ａは
【００９１】
【化２６】
0006800872.tif 000027
である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、環Ａは
【００９３】
【化２７】
0006800872.tif 000028
である。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｑは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のフェニル、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のフェニル）、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、ここで、Ｑが置換される場合、Ｑは１つ以上のＲ８で置換され、あるいは、ＱとＲ６は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ｂを形成し、ここで、環Ｂは置換または非置換の単環式のＮ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式のＮ含有複素環であり、ここで環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ８で置換される。
【００９５】
いくつかの実施形態では、ＱとＲ６は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで、環Ｂは置換または非置換の単環式のＮ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式のＮ含有複素環であり、ここで、環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ８で置換される。
【００９６】
いくつかの実施形態では、ＱとＲ６は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、環Ｂは置換または非置換のアジリジニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピロリジノニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のピペリジノニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のピペラジノニル、置換または非置換のインドリニル、置換または非置換のインドリノニル、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、置換または非置換の３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニルであり、ここで、環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ８で置換される。
【００９７】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＶＩＩ）の構造またはその薬学的に許容可能な塩を有し、
【００９８】
【化２８】
0006800872.tif 000029
式中、
環Ｂは、単環式のＮ含有複素環または二環式のＮ含有複素環であり、
ｎは０、１、２、または３である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、
【０１００】
【化２９】
0006800872.tif 000030
は
【０１０１】
【化３０】
0006800872.tif 000031
であり、ｎは０、１、または２である。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、
【０１０３】
【化３１】
0006800872.tif 000032
は
【０１０４】
【化３２】
0006800872.tif 000033
である。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｘ）の構造またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【０１０６】
【化３３】
0006800872.tif 000034
【０１０７】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＸＩＩ）の構造またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【０１０８】
【化３４】
0006800872.tif 000035
【０１０９】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＸＩＩＩ）の構造またはその薬学的に許容可能な塩を有し、
【０１１０】
【化３５】
0006800872.tif 000036
式中、
Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＨ２−である。
【０１１１】
様々な変数について上に記載された基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【０１１２】
１つの態様において、本明細書では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が記載されている。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために処方される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は静脈内投与、皮下投与、または経口投与によって哺乳動物への投与のために処方される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口投与によって哺乳動物への投与のために処方される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁剤、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態をしている。
【０１１３】
１つの態様では、本明細書では、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、本明細書に記載される疾患または疾病の任意の１つを処置するまたは予防する方法が記載されている。
【０１１４】
１つの態様では、本明細書では、治療上有効な量の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の線維症の処置または予防のための方法が記載されている。他の実施形態では、線維症はＬＯＸＬ２阻害剤を用いる処置に適している。いくつかの実施形態では、線維症は肺線維症である。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に加えて、哺乳動物に第２の治療剤を投与する工程をさらに含む。
【０１１５】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が：（ａ）哺乳動物に全身に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与され、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または、（ｄ）吸入によって投与され、および／または、（ｅ）経鼻投与によって投与され、あるいは、および／または、（ｆ）哺乳動物へ注入によって投与され、および／または、（ｇ）哺乳動物に局所的に投与され、および／または、（ｈ）点眼によって投与され、および／または、（ｉ）哺乳動物に直腸で投与され、および／または、（ｊ）哺乳動物に非全身的に、または局所的に投与される、さらなる実施形態がある。
【０１１６】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態は、化合物が哺乳動物へ一日に一度投与されるか、または化合物が１日のスパンにわたって哺乳動物に複数回投与されるさらなる実施形態を含んでいる。いくつかの実施形態では、化合物は連続的な投薬スケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、化合物は連続的な毎日の投薬スケジュールで投与される。
【０１１７】
疾患または疾病の処置に関する前述の態様のいずれかにおいて、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与に加えて、少なくとも１つの追加の薬剤の投与を含む、さらなる実施形態がある。様々な実施形態では、それぞれの薬剤は同時を含む任意の順に投与される。
【０１１８】
本明細書に開示された実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物はヒトである。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物はヒトに投与される。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は経口で投与される。
【０１２１】
包装材料と、包装材料内部の本明細書に記載される化合物、または、その薬学的に許容可能な塩と、化合物または組成物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に活性代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物がＬＯＸＬ２の活性の阻害、またはＬＯＸＬ２活性の阻害または減少から利益を得る疾患または疾病の１つ以上の症状の処置、予防、または改善のために使用されることを指示するラベルとを含む製品が提供される。
【０１２２】
本明細書に記載される化合物、方法、および組成物の他の目標、特徴、および利点は、以下の詳細な記載から明らかとなる。しかしながら、本開示の精神と範囲内の様々な変化と修飾が詳細な記載から当業者に明らかとなるため、詳細な記載と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも一例として与えられるものに過ぎないことが理解されよう。
【発明を実施するための形態】
【０１２３】
リシルオキシダーゼ様−２（ＬＯＸＬ２）はリシルオキシダーゼ（ＬＯＸ）ファミリーのメンバーであり、これはＣｕ２＋とリジンチロシルキノン（ｔｙｒｏｓｙｌｑｕｉｎｏｎｅ）（ＬＴＱ）依存性のアミンオキシターゼを含む。このファミリーは５つの遺伝子を含む：ｌｏｘ（ＬＯＸ）、ｌｏｘｌ１（リシルオキシダーゼ様−１、ＬＯＸＬ１）、ＬＯＸＬ２（ＬＯＸＬ２）、ｌｏｘｌ３（リシルオキシダーゼ様−３、ＬＯＸＬ３）、およびｌｏｘｌ４（リシルオキシダーゼ様−４、ＬＯＸＬ４）。ＬＯＸファミリーは、コラーゲンとエラスチン中のリジンとヒドロキシリシンのε−アミノ基の酸化的脱アミノを触媒して、これらの分子の架橋を促すことで知られている。コラーゲンとエラスチンの架橋は細胞間マトリックスの抗張力の維持にとって必要不可欠である。
【０１２４】
ＬＯＸＬ２は細胞間マトリックスのリモデリングにおけるその役割に加えて細胞内機能を有することが実証されている。ＬＯＸＬ２は、上皮間葉転換（ＥＭＴ）トランスデューサー（Ｓｎａｉｌ１）の安定性と機能的な活性を促進することにより、Ｓｎａｉｌ１を正に調節する。ＬＯＸＬ２は、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）シグナル伝達経路の活性化に正に寄与し、接着斑複合体の組織化に関与する。ＬＯＸＬ２遺伝子のサイレンシングにより上皮細胞極性が再獲得され、乳腺細胞株の移動および侵襲能力が減少する。細胞接着と細胞極性の調節は細胞内のＬＯＸＬ２によって媒介することが報告されている。ＬＯＸＬ２は、Ｓｎａｉｌ１依存性のメカニズムとＳｎａｉｌ１から独立したメカニズムによって、密着結合と細胞極性の遺伝子と同様に、転写的にＥ−カドヘリンを抑制する。ＬＯＸＬ２は最近では染色質に関連付けられると説明されており、ＬＯＸＬ２の触媒性ドメインに依存する機能であるヒストンＨ２脱アミノに関与することが報告されている。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は細胞内のＬＯＸＬ２を阻害する方法である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は細胞外の（分泌された）ＬＯＸＬ２を阻害する方法である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は細胞外および細胞内のＬＯＸＬ２を阻害する方法である。
【０１２６】
線維症
ＬＯＸＬ２は、繊維形成プロセスに関与することが示されている。繊維形成プロセスは、コラーゲンのような細胞外マトリックス成分の過剰な沈着を含み、これは、不完全な臓器機能と臓器不全をもたらす身体的、生化学的、および生体力学的なマトリックス特性を変える。組織線維症も細胞形質転換と転移を直接的に促すことによって癌の進行に関係している。腫瘍は一般に正常組織より堅く、腫瘍の硬さは腫瘍の転移に影響を及ぼす。
【０１２７】
過剰なＬＯＸＬ２酵素活性は腫瘍の硬さの増大に関与している。高いＬＯＸＬ２は、ウィルソン病や原発性胆汁性肝硬変に苦しむ患者の肝臓由来の線維症の病変にも関与している。さらに、ＬＯＸＬ２に特異的なモノクローナル抗体ＡＢ００２３の投与は、線維症のモデルにおいて疾患を減少させるのに効果的であった。ＡＢ００２３は成長因子および架橋コラーゲンマトリックスとＴＧＦベータのシグナル伝達の産生を阻害することが示された。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示された化合物で線維症を処置する方法で本明細書で開示される。
【０１２９】
「線維症」は、本明細書で使用されるように、外傷、炎症、組織修復、免疫反応、細胞過形成、および腫瘍形成後に生じる細胞間マトリックス成分の蓄積を指す。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、線維症を減少させるかまたは阻害するのに十分な量の、本明細書に開示される化合物に線維症の細胞または組織を接触させる工程を含む、組織中の線維症を減少させる方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、線維症は線維性疾患を含む。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、線維症は肺線維症、肝線維症、腎線維症、心線維症、腹膜線維症、目の線維症、または皮膚の線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は肺線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は肝線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は腎線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は心線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は腹膜線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は目の線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は皮膚の線維症を含む。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、線維症を減らすこと、または繊維性の疾患の処置は、以下の１つ以上を減少させるか阻害することを含んでいる：細胞外マトリックスタンパク質の形成または沈着；前線維症性の細胞タイプの数（例えば、繊維芽細胞または免疫細胞の数）；線維症の病変内の細胞のコラーゲンまたはヒドロキシプロリンの含有物；繊維形成タンパク質の発現または活性；あるいは、炎症反応に関連する線維症の減少を含む。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、線維症の疾患は肺の線維症の疾患である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、線維症の疾患は肝臓の線維症の疾患である。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、線維症の疾患は心臓の線維症の疾患である。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、線維症の疾患は腎臓の線維症の疾患である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、線維症の疾患は皮膚の線維症の疾患である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、線維症の疾患は目の線維症の疾患である。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、線維症の疾患は胃腸管の線維症の疾患である。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、線維症の疾患は骨髄の線維症の疾患である。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、線維症の疾患は特発性である。いくつかの実施形態では、繊維性の疾患は、疾患（例えば、感染症、炎症性疾患、自己免疫疾患、悪性または癌の疾患、および／または、結合性疾患）；毒素；発作（例えば環境ハザード（例えばアスベスト、炭塵、多環式芳香族炭化水素）、たばこの煙、創傷）；医学的処置（例えば、外科的切開、化学療法、または放射線）、あるいはこれらの組み合わせに関連付けられる（例えば、これらに続発する）。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の線維症の処置または予防のための方法が本明細書で開示される。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の肺機能を改善する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、哺乳動物は肺線維症を患っていると診断された。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の特発性肺線維症を処置する方法が本明細書で開示される。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の組織中の細胞、フィブロネクチン、コラーゲン、または増大した繊維芽細胞動員の異常な蓄積または活性化を制御する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、組織中の細胞、フィブロネクチン、コラーゲン、または増大した繊維芽細胞動員の異常な蓄積または活性化は、線維症を生じさせる。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物中の強皮症の処置または予防のための方法が本明細書で開示される。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、含む哺乳動物における望ましくないまたは異常な皮膚の肥厚を減らす方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、皮膚の肥厚は強皮症に関連付けられる。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の組織中の細胞、フィブロネクチン、コラーゲン、または増大した繊維芽細胞動員の異常な蓄積または活性化を制御する方法である。いくつかの実施形態では、真皮組織中の細胞、フィブロネクチン、コラーゲンあるいは増大した繊維芽細胞動員の異常な蓄積または活性化は、線維症を生じさせる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、線維症を患う哺乳動物の組織中のヒドロキシプロリン含有物を減少させる方法が本明細書に記載される。
【０１４９】
癌
ＬＯＸＬ２は、癌細胞の増殖、接着、運動、および浸潤に関連してシグナル伝達に関与することが示されている。具体的には、ＬＯＸＬ２は、腫瘍浸潤を促すために細胞の上皮間葉転換（ＥＭＴ）を引き起こす。ＬＯＸＬ２はさらに腫瘍細胞の浸潤を増強する低酸素性の腫瘍環境下でアップレギュレートされる。ＬＯＸＬ２は低酸素性の腫瘍環境下で血管新生を促すことが示されている。
【０１５０】
ＬＯＸＬ２発現の増加は、結腸、食道腫瘍、口の扁平上皮細胞癌、喉頭の扁平上皮細胞癌、および頭頸部扁平上皮癌を抱える患者の予後不良に関係している。ＬＯＸＬ２は乳癌、結腸癌、胃癌、頭頸部癌、肺癌、および黒色腫に関与すると提唱されている。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物を用いて癌を処置する方法が本明細書で開示される。
【０１５２】
用語「癌」は、本明細書で使用されるように、制御できない方法で増殖する、例によっては、転移する（拡散する）傾向のある細胞の成長異常を指す。癌のタイプとしては、限定されないが、固形腫瘍（膀胱腫瘍、腸腫瘍、脳腫瘍、乳腫瘍、子宮内膜腫瘍、心臓腫瘍、腎臓腫瘍、肺腫瘍、肝臓腫瘍、子宮腫瘍、リンパ組織腫瘍（リンパ腫）、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、または他の内分泌器官（甲状腺）腫瘍、前立腺腫瘍、皮膚腫瘍（黒色腫または基底細胞癌）、または転移のあるまたは転移のない疾患の任意の段階の血液の腫瘍（白血病とリンパ腫など）が挙げられる。
【０１５３】
化合物
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、本明細書に記載される化合物は、ＬＯＸＬ２阻害剤である。１つの態様において、本明細書では、ＬＯＸＬ２阻害剤とその使用について記載されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤は、式（Ｉ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるリシルオキシダーゼ様−２（ＬＯＸＬ２）阻害剤は、リシルオキシダーゼ様−２（ＬＯＸＬ２）活性の阻害または減少から利益を得る哺乳動物の疾患または疾病の処置または予防で使用される。いくつかの実施形態では、疾患または疾病は線維症または癌である。いくつかの実施形態では、ＬＯＸＬ２阻害剤は、置換されたピリジニルメチルアミン化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。いくつかの実施形態では、置換されたピリジニルメチルアミン化合物は置換されたピリジン−４−イルメチルアミン化合物である。いくつかの実施形態では、置換されたピリジン−４−イルメチルアミン化合物は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、置換されたピリジニルメチルアミン化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、式（Ｉ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【０１５５】
【化３６】
0006800872.tif 000037
式中、
Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、またはＦであり、
ＲＡは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
ＲＢは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、あるいは、ＲＢは
【０１５６】
【化３７】
0006800872.tif 000038
であり、
Ｌ１は存在しないか、Ｘ１、Ｘ１−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＲ２−であり、
Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
ｍは０、１、または２であり、
Ｒ４はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のアリール）、置換または非置換のヘテロアリール、および−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から選択され、あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ５が、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成し、
環Ａは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
Ｌ２は存在しないか、−Ｘ２−、または−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｘ２−であり、
Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ６−であり、
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり、
ＱはＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のアリール）、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、ここで、Ｑが置換される場合、Ｑは１つ以上のＲ８で置換され、
あるいは、ＱとＲ６は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、環Ｂは置換または非置換のＮ含有複素環であり、環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ８で置換され、
Ｒ８はそれぞれ独立して、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ５、ＯＣＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
あるいは、同じ炭素原子に結合する２つのＲ８基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の炭素環、あるいは置換または非置換の複素環のいずれかを形成する。
【０１５７】
任意のおよびすべての実施形態について、置換基は列挙される代替物の部分集合の中から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、またはＦである。他のいくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立してＨまたはＦである。他の実施形態では、Ｒ１はそれぞれＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれＦである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の構造を有する：
【０１５８】
【化３８】
0006800872.tif 000039
【０１５９】
いくつかの実施形態では、ＲＡはＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＲＡは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＲＡはＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＲＡはＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、ＲＡはＨである。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の以下の構造を有する：
【０１６１】
【化３９】
0006800872.tif 000040
【０１６２】
いくつかの実施形態では、ＲＢは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＲＢは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＲＢは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、ＲＢは
【０１６４】
【化４０】
0006800872.tif 000041
である。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩＩ）の以下の構造を有する：
【０１６６】
【化４１】
0006800872.tif 000042
【０１６７】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、Ｘ１、Ｘ１−Ｃ１−Ｃ４アルキレン、またはＣ１−Ｃ４アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、Ｘ１、またはＸ１−Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、またはＸ１である。いくつかの実施形態では、Ｌ１はＸ１である。いくつかの実施形態では、Ｌ１はＸ１−Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれＨであり、Ｌ１は存在しないか、Ｘ１、またはＸ１−Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は−Ｏ−である。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、または−ＯＣＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−である。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＶ）の構造またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【０１７２】
【化４２】
0006800872.tif 000043
【０１７３】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は−Ｏ−または−ＯＣＨ２−である。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｖ）の構造またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【０１７５】
【化４３】
0006800872.tif 000044
【０１７６】
いくつかの実施形態では、環Ａは単環式のＣ３−Ｃ６炭素環、二環式のＣ９−Ｃ１０炭素環、単環式のＣ１−Ｃ５複素環、二環式のＣ６−Ｃ９複素環である。いくつかの実施形態では、環Ａは単環式のＣ３−Ｃ６炭素環である。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルである。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、環Ａは
【０１７８】
【化４４】
0006800872.tif 000045
である。いくつかの実施形態では、環Ａは
【０１７９】
【化４５】
0006800872.tif 000046
である。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、環Ａは二環式のＣ９−Ｃ１０炭素環である。いくつかの実施形態では、環Ａはナフチル、インダニル、インデニル、またはテトラヒドロナフチルである。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、環Ａは、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む単環式の複素環、０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む単環式の複素環、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む二環式の複素環、あるいは０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む二環式の複素環である。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、環Ａは、ピロリジニル、ピロリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラノニル、ジヒドロフラノニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、インドリニル、インドリノニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはアザインドリルである。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、環Ａは、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、インドリノニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、またはベンズイミダゾリルである。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、環Ａは
【０１８５】
【化４６】
0006800872.tif 000047
である。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、環Ａは
【０１８７】
【化４７】
0006800872.tif 000048
である。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は存在しないか、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−、または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−である。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、ＱはＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のフェニル、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のフェニル）、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、ここで、Ｑが置換される場合、Ｑは１つ以上のＲ８で置換され、あるいは、ＱとＲ６は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ｂを形成し、ここで、環Ｂは置換または非置換の単環式のＮ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式のＮ含有複素環であり、ここで環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ８で置換される。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、Ｑは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のフェニル、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のフェニル）、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、ここで、Ｑが置換される場合、Ｑは１つ以上のＲ８で置換され、あるいは、ＱとＲ６は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ｂを形成し、ここで、環Ｂは置換または非置換の単環式のＮ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式のＮ含有複素環であり、ここで環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ８で置換される。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−であり、ＱはＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のフェニル、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のフェニル）、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、ここで、Ｑが置換される場合、Ｑは１つ以上のＲ８で置換され、あるいは、ＱとＲ６は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ｂを形成し、ここで、環Ｂは置換または非置換の単環式のＮ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式のＮ含有複素環であり、ここで環Ｂが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ８で置換される。
【０１９２】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＶＩ）の構造、又はその薬学的に許容可能な塩を有している。
【０１９３】
【化４８】
0006800872.tif 000049
幾つかの実施形態において、−Ｌ２−Ｑは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−Ｑであり；
ＱとＲ６は、それらが結合されるＮ原子と一体となることで環Ｂを形成し、環Ｂは、置換又は非置換の単環式Ｎ含有複素環、又は置換又は非置換の二環式Ｎ含有複素環であり、環Ｂが置換されている場合、環Ｂは１−３のＲ８で置換される。
【０１９４】
幾つかの実施形態において、ＱとＲ６は、それらが結合されるＮ原子と一体となることで環Ｂを形成し、環Ｂは、置換又は非置換のアジリジニル、置換又は非置換のアゼチジニル、置換又は非置換のピロリジニル、置換又は非置換のピロリジノニル、置換又は非置換のピペリジニル、置換又は非置換のピペリジノニル、置換又は非置換のモルホリニル、置換又は非置換のチオモルホリニル、置換又は非置換のピペラジニル、置換又は非置換のピペラジノニル、置換又は非置換のインドリニル、置換又は非置換のインドリノニル、置換又は非置換の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、置換又は非置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、置換又は非置換の３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニルであり、環Ｂが置換されている場合、環Ｂは１−３のＲ８で置換される。
【０１９５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＶＩＩ）の構造、又はその薬学的に許容可能な塩を有しており：
【０１９６】
【化４９】
0006800872.tif 000050
式中、
環Ｂは、単環式Ｎ含有複素環又は二環式Ｎ含有複素環であり；
ｎは０、１、２、又は３である。
【０１９７】
幾つかの実施形態において、
【０１９８】
【化５０】
0006800872.tif 000051
は
【０１９９】
【化５１】
0006800872.tif 000052
であり；
ｎは０、１、又は２である。
【０２００】
幾つかの実施形態において、
【０２０１】
【化５２】
0006800872.tif 000053
は
【０２０２】
【化５３】
0006800872.tif 000054
である。
【０２０３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＶＩＩＩ）の構造、又はその薬学的に許容可能な塩を有しており：
【０２０４】
【化５４】
0006800872.tif 000055
式中、
Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−であり；
Ｌ２は存在しないか、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６−、又は−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−である。
【０２０５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＩＸ）の構造、又はその薬学的に許容可能な塩を有している：
【０２０６】
【化５５】
0006800872.tif 000056
【０２０７】
幾つかの実施形態において、Ｌ２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、又は−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−である。
【０２０８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｘ）の構造、又はその薬学的に許容可能な塩を有している：
【０２０９】
【化５６】
0006800872.tif 000057
【０２１０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＸＩ）の構造、又はその薬学的に許容可能な塩を有している：
【０２１１】
【化５７】
0006800872.tif 000058
【０２１２】
幾つかの実施形態において、Ｌ２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、又は−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−である。
【０２１３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＸＩＩ）の構造、又はその薬学的に許容可能な塩を有している：
【０２１４】
【化５８】
0006800872.tif 000059
【０２１５】
１つの態様において、本明細書には、式（ＶＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩が記載され：
【０２１６】
【化５９】
0006800872.tif 000060
式中、
各Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｄ、又はＦであり；
ＲＡは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｌ１は存在しないか、Ｘ１、Ｘ１−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＲ２−であり；
Ｒ２は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、又はＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり；
各Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
ｍは０、１、又は２であり；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリールから選択され；
各Ｒ５は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル）、置換又は非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、置換又は非置換のアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換又は非置換のアリール）、置換又は非置換のヘテロアリール、及び−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択され；
又は、同じＮ原子上の２つのＲ５は、それらが結合されるＮ原子と一体となることで置換又は非置換のＮ含有複素環を形成し；
環Ａは、単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、又は二環式複素環であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、又はＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり；
Ｑは、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル）、置換又は非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、置換又は非置換のアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換又は非置換型のアリール）、置換又は非置換のヘテロアリール、或いは−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換又は非置換のヘテロアリール）であり；
ここで、Ｑが置換されている場合、Ｑは１以上のＲ８で置換され；
又はＱとＲ６は、それらが結合されるＮ原子と一体となることで環Ｂを形成し、環Ｂは、置換又は非置換のＮ含有複素環であり、環Ｂが置換されている場合、環Ｂは１−３のＲ８で置換され；
各Ｒ８は独立して、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、ＯＣＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
又は、同じ炭素原子に結合される２つのＲ８基は、それらが結合される炭素原子と一体となることで、置換又は非置換の炭素環、或いは置換又は非置換の複素環のいずれかを形成する。
【０２１７】
幾つかの実施形態において、ＲＡは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のフェニル、又は置換又は非置換の単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、ＲＡは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、置換又は非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のフェニル、或いは置換又は非置換の単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、ＲＡは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、又は−Ｃ（ＣＨ３）３である。幾つかの実施形態において、ＲＡはＨである。
【０２１８】
幾つかの実施形態において、Ｒ１はＨである。
【０２１９】
幾つかの実施形態において、各Ｒ１はＨである。Ｌ１は存在しないか、Ｘ１、又はＸ１−Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。
【０２２０】
幾つかの実施形態において、Ｘ１は−Ｏ−である。
【０２２１】
幾つかの実施形態において、Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−である。
【０２２２】
幾つかの実施形態において、Ｌ１は−Ｏ−、又は−Ｏ−ＣＨ２−である。
【０２２３】
幾つかの実施形態において、環Ａは、単環式Ｃ３−Ｃ６炭素環、二環式Ｃ５−Ｃ１２炭素環、単環式Ｃ１−Ｃ５複素環、二環式Ｃ５−Ｃ１０複素環である。
【０２２４】
幾つかの実施形態において、環Ａは、単環式Ｃ３−Ｃ６炭素環、二環式Ｃ９−Ｃ１０炭素環、単環式のＣ１−Ｃ５複素環、二環式Ｃ６−Ｃ９複素環である。
【０２２５】
幾つかの実施形態において、環Ａは単環式Ｃ３−Ｃ６炭素環である。幾つかの実施形態において、環Ａは、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、環Ａはフェニルである。幾つかの実施形態において、環Ａは
【０２２６】
【化６０】
0006800872.tif 000061
である。幾つかの実施形態において、環Ａは
【０２２７】
【化６１】
0006800872.tif 000062
である。
【０２２８】
幾つかの実施形態において、環Ａは二環式Ｃ５−Ｃ１２炭素環である。幾つかの実施形態において、環Ａは、縮合されたＣ５−Ｃ１２炭素環、架橋されたＣ５−Ｃ１２炭素環、又はスピロ環状Ｃ５−Ｃ１２炭素環である、二環式Ｃ５−Ｃ１２炭素環である。
【０２２９】
幾つかの実施形態において、環Ａは二環式Ｃ９−Ｃ１０炭素環である。幾つかの実施形態において、環Ａは、ナフチル、インダニル、インデニル、又はテトラヒドロナフチルである。
【０２３０】
幾つかの実施形態において、環Ａは、１−４のＮ原子及び０又は１つのＯ又はＳ原子を含有する単環式複素環、０−４のＮ原子及び１つのＯ又はＳ原子を含有する単環式複素環、１−４のＮ原子及び０又は１つのＯ又はＳ原子を含有する二環式複素環、又は０−４のＮ原子及び１つのＯ又はＳの原子を含有する二環式複素環である。
【０２３１】
幾つかの実施形態において、環Ａは、ピロリジニル、ピロリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラノニル、ジヒドロフラノニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、キセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、インドリニル、インドリノニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、又はアザインドリルである。
【０２３２】
幾つかの実施形態において、環Ａは、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、インドリノニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、又はベンズイミダゾリルである。
【０２３３】
幾つかの実施形態において、環Ａは
【０２３４】
【化６２】
0006800872.tif 000063
である。
【０２３５】
幾つかの実施形態において、環Ａは、縮合された二環式Ｃ５−Ｃ１０複素環、架橋された二環式Ｃ５−Ｃ１０複素環、或いはスピロ二環式Ｃ５−Ｃ１０複素環である、１−４のＮ原子及び０又は１つのＯ又はＳ原子を含有する二環式Ｃ５−Ｃ１０複素環、又は、０−４のＮ原子及び１つのＯ又はＳ原子を含有する二環式複素環である。
【０２３６】
幾つかの実施形態において、環Ａは
【０２３７】
【化６３】
0006800872.tif 000064
である。
【０２３８】
幾つかの実施形態において、環Ａは
【０２３９】
【化６４】
0006800872.tif 000065
である。幾つかの実施形態において、環Ａは
【０２４０】
【化６５】
0006800872.tif 000066
である。幾つかの実施形態において、環Ａは
【０２４１】
【化６６】
0006800872.tif 000067
である。
【０２４２】
幾つかの実施形態において、環Ａは、１−４のＮ原子及び０又は１つのＯ又はＳ原子を含有する二環式複素環、或いは、０−４のＮ原子及び１つのＯ又はＳの原子を含有する二環式複素環である。
【０２４３】
幾つかの実施形態において、環Ａは、縮合された二環式Ｃ５−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、架橋された二環式Ｃ５−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、或いはスピロ二環式Ｃ５−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである、１−４のＮ原子及び０又は１つのＯ又はＳ原子を含有する二環式Ｃ５−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、又は、０−４のＮ原子及び１つのＯ又はＳ原子を含有する二環式複素環である。
【０２４４】
幾つかの実施形態において、環Ａは、
【０２４５】
【化６７】
0006800872.tif 000068
である、架橋された二環式Ｃ５−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。
【０２４６】
幾つかの実施形態において、環Ａは、
【０２４７】
【化６８】
0006800872.tif 000069
である、スピロ二環式Ｃ５−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。
【０２４８】
幾つかの実施形態において、Ｑは、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換又は非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、置換又は非置換のフェニル、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換又は非置換型のフェニル）、置換又は非置換のヘテロアリール、或いは−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換又は非置換のヘテロアリール）であり；ここで、Ｑが置換されている場合、Ｑは１以上のＲ８で置換され；又はＱとＲ６は、それらが結合されるＮ原子と一体となることで環Ｂを形成し、環Ｂは、置換又は非置換の単環式Ｎ含有複素環、又は置換又は非置換の二環式Ｎ含有複素環であり、環Ｂが置換されている場合、環Ｂは１−３のＲ８で置換される。
【０２４９】
幾つかの実施形態において、ＱとＲ６は、それらが結合されるＮ原子と一体となることで環Ｂを形成し、環Ｂは、置換又は非置換の単環式Ｎ含有複素環、或いは置換又は非置換の二環式Ｎ含有複素環であり、環Ｂが置換されている場合、環Ｂは１−３のＲ８で置換される。
【０２５０】
幾つかの実施形態において、ＱとＲ６は、それらが結合されるＮ原子と一体となることで環Ｂを形成し、環Ｂは、置換又は非置換のアジリジニル、置換又は非置換のアゼチジニル、置換又は非置換のピロリジニル、置換又は非置換のピロリジノニル、置換又は非置換のピペリジニル、置換又は非置換のピペリジノニル、置換又は非置換のモルホリニル、置換又は非置換のチオモルホリニル、置換又は非置換のピペラジニル、置換又は非置換のピペラジノニル、置換又は非置換のインドリニル、置換又は非置換のインドリノニル、置換又は非置換の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、置換又は非置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、置換又は非置換の３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニルであり、環Ｂが置換されている場合、環Ｂは１−３のＲ８で置換される。
【０２５１】
幾つかの実施形態において、−ＮＲ６Ｑは
【０２５２】
【化６９】
0006800872.tif 000070
である。
【０２５３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＶＩＩ）の構造、又はその薬学的に許容可能な塩を有しており：
【０２５４】
【化７０】
0006800872.tif 000071
式中、
環Ｂは、単環式Ｎ含有複素環又は二環式Ｎ含有複素環であり；
ｎは０、１、２、又は３である。
【０２５５】
幾つかの実施形態において、
【０２５６】
【化７１】
0006800872.tif 000072
は
【０２５７】
【化７２】
0006800872.tif 000073
であり；
ｎは０、１、又は２である。
【０２５８】
幾つかの実施形態において、
【０２５９】
【化７３】
0006800872.tif 000074
は
【０２６０】
【化７４】
0006800872.tif 000075
である。
【０２６１】
幾つかの実施形態において、
【０２６２】
【化７５】
0006800872.tif 000076
は
【０２６３】
【化７６】
0006800872.tif 000077
である。幾つかの実施形態において、
【０２６４】
【化７７】
0006800872.tif 000078
は
【０２６５】
【化７８】
0006800872.tif 000079
である。幾つかの実施形態において、
【０２６６】
【化７９】
0006800872.tif 000080
は
【０２６７】
【化８０】
0006800872.tif 000081
である。幾つかの実施形態において、
【０２６８】
【化８１】
0006800872.tif 000082
は
【０２６９】
【化８２】
0006800872.tif 000083
である。幾つかの実施形態において、
【０２７０】
【化８３】
0006800872.tif 000084
は
【０２７１】
【化８４】
0006800872.tif 000085
である。
【０２７２】
幾つかの実施形態において、各Ｒ８は独立して、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、又は−ＯＣＨ２ＯＨである。
【０２７３】
幾つかの実施形態において、同じ炭素原子に結合される２つのＲ８基は、それらが結合される炭素原子と一体となることで、置換又は非置換の単環式の３〜６員の炭素環、或いは置換又は非置換の単環式の３〜６員の複素環のいずれかを形成する。
【０２７４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｘ）の構造、又はその薬学的に許容可能な塩を有している：
【０２７５】
【化８５】
0006800872.tif 000086
【０２７６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＸＩＩ）の構造、又はその薬学的に許容可能な塩を有している：
【０２７７】
【化８６】
0006800872.tif 000087
【０２７８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＶＩＩＩ）の構造、又はその薬学的に許容可能な塩を有しており：
【０２７９】
【化８７】
0006800872.tif 000088
式中、
Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−である。
【０２８０】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有している：
【０２８１】
【化８８】
0006800872.tif 000089
【０２８２】
幾つかの実施形態において、−Ｌ１−は、表１に記載されるようなものである。幾つかの実施形態において、
【０２８３】
【化８９】
0006800872.tif 000090
は、表１に記載されるようなものである。幾つかの実施形態において、
【０２８４】
【化９０】
0006800872.tif 000091
は、表１に記載されるようなものである。
【０２８５】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有している：
【０２８６】
【化９１】
0006800872.tif 000092
【０２８７】
幾つかの実施形態において、−Ｌ１−は、表２に記載されるようなものである。幾つかの実施形態において、
【０２８８】
【化９２】
0006800872.tif 000093
は、表２に記載されるようなものである。幾つかの実施形態において、−Ｌ２−Ｑは、表２に記載されるようなものである。
【０２８９】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有している：
【０２９０】
【化９３】
0006800872.tif 000094
【０２９１】
幾つかの実施形態において、Ｌ１は、表３に記載されるようなものである。幾つかの実施形態において、−Ｌ１−は、表３に記載されるようなものである。幾つかの実施形態において、
【０２９２】
【化９４】
0006800872.tif 000095
は、表３に記載されるようなものである。幾つかの実施形態において、−Ｌ２−Ｑは、表３に記載されるようなものである。
【０２９３】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有している：
【０２９４】
【化９５】
0006800872.tif 000096
【０２９５】
幾つかの実施形態において、ＲＡは本明細書に記載されるようなものである。幾つかの実施形態において、ＲＡは、表４に記載されるようなものである。
【０２９６】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、表１に記載されるものを含むが、これらに限定されない：
【０２９７】
【表１−１】
0006800872.tif 000097
【０２９８】
【表１−２】
0006800872.tif 000098
【０２９９】
【表１−３】
0006800872.tif 000099
【０３００】
【表１−４】
0006800872.tif 000100
【０３０１】
【表１−５】
0006800872.tif 000101
【０３０２】
【表１−６】
0006800872.tif 000102
【０３０３】
幾つかの実施形態において、本明細書には、以下のような化合物が記載される：
４−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド（化合物１−１）；
ラセミ体−（４−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１−２）；
４−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（化合物１−３）；
４−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−ベンジルベンズアミド（化合物１−４）；
３−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド（化合物１−５）；
ラセミ体−（３−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１−６）；
３−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（化合物１−７）；
３−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−ベンジルベンズアミド（化合物１−８）；
３−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ベンズアミド（化合物１−９）；
３−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）ベンズアミド（化合物１−１０）；
４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド（化合物１−１１）；
ラセミ体−４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１−１２）；
４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（化合物１−１３）；
４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−ベンジルベンズアミド（化合物１−１４）；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド（化合物１−１５）；
ラセミ体−（３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１−１６）；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（化合物１−１７）；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−ベンジルベンズアミド（化合物１−１８）；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（化合物１−１９）；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（化合物１−２０）；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（化合物１−２１）；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（化合物１−２２）；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（化合物１−２３）；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ベンズアミド（化合物１−２４）；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）ベンズアミド（化合物１−２５）；
４−（３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）安息香酸メチルエステル（化合物１−２６）；
３−（３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）安息香酸エチルエステル（化合物１−２７）；
３−（３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）安息香酸（化合物１−２８）；
４−（３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）安息香酸（化合物１−２９）；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）ベンズアミド（化合物１−３０）；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド（化合物１−３１）；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−ブロモベンジル）ベンズアミド（化合物１−３２）；
４−（（３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸メチルエステル（化合物１−３３）；
４−（（３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸（化合物１−３４）；
３−（（３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸（化合物１−３５）；
（Ｒ）−３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド（化合物１−３６）；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル）ベンズアミド（化合物１−３７）；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンジル）ベンズアミド（化合物１−３８）；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（３−カルバムイミドイルベンジル）ベンズアミド（化合物１−３９）；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェネチルベンズアミド（化合物１−４０）；
（３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン（化合物１−４１）；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンズアミド（化合物１−４２）；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）ベンズアミド（化合物１−４３）；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−トリデシルベンズアミド（化合物１−４４）；
３−（（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（化合物１−４５）；
或いはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【０３０４】
【表２−１】
0006800872.tif 000103
【０３０５】
【表２−２】
0006800872.tif 000104
【０３０６】
【表２−３】
0006800872.tif 000105
【０３０７】
【表２−４】
0006800872.tif 000106
【０３０８】
【表２−５】
0006800872.tif 000107
【０３０９】
【表２−６】
0006800872.tif 000108
【０３１０】
幾つかの実施形態において、本明細書には、以下のような化合物が記載される：
ラセミ体−トランス−（１−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−オール（化合物２−１）；
ラセミ体−１−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−オール（化合物２−２）；
［２，３’−ビピリジン］−４−イルメタンアミン（化合物２−３）；
（２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル）メタンアミン（化合物２−４）；
３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）安息香酸（化合物２−５）；
４−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）安息香酸（化合物２−６）；
（２−フェノキシピリジン−４−イル）メタンアミン（化合物２−７）；
（２−（３−フェノキシフェノキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン（化合物２−８）；
４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）安息香酸（化合物２−９）；
（２−（（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン（化合物２−１０）；
（２−（（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン（化合物２−１１）；
（２−（（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン（化合物２−１２）；
（２−（（１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン（化合物２−１３）；
（２−（（１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン（化合物２−１４）；
（２−（（１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン（化合物２−１５）；
（２−（（１−（キノリン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン（化合物２−１６）；
（２−（（１−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン（化合物２−１７）；
（２−（（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン（化合物２−１８）；
（２−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン（化合物２−１９）；
（２−（（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン（化合物２−２０）；
（２−（（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン（化合物２−２１）；
（２−（（１−（４−フルオロフェネチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン（化合物２−２２）；
（２−（（３−ブロモ−１−（４−フルオロフェネチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン（化合物２−２３）；
（４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）（フェニル）メタノン（化合物２−２４）；
４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（化合物２−２５）；
２−（４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物２−２６）；
２−（４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（化合物２−２７）；
（Ｒ）又は（Ｓ）−２−（４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン（エナンチオマー１）（化合物２−２８）；
（Ｒ）又は（Ｓ）−２−（４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン（エナンチオマー２）（化合物２−２９）；
２−（４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（化合物２−３０）；
２−（４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（化合物２−３１）；
（２−（（１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン（化合物２−３２）；
（２−（（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）インドリン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン（化合物２−３３）；
（２−（（１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン（化合物２−３４）；
（２−（（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン（化合物２−３５）；
５−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物２−３６）；
５−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物２−３７）；
（Ｓ）−（３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）（フェニル）メタノン（化合物２−３８）；
（Ｓ）−３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物２−３９）；
ラセミ体−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン（化合物２−４０）；
４−（アミノメチル）−Ｎ−ベンジルピコリンアミド（化合物２−４１）；
Ｎ−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド（化合物２−４２）；
Ｎ−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）アセトアミド（化合物２−４３）；
或いはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【０３１１】
【表３】
0006800872.tif 000109
【０３１２】
幾つかの実施形態において、本明細書には、以下のような化合物が記載される：
４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（３−フェノキシフェノキシ）ピリジン−２−アミン（化合物３−１）；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−（３−フェノキシフェノキシ）ピリジン−２−アミン（化合物３−２）；
（２−（４−フルオロフェニル）−６−（３−フェノキシフェノキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン（化合物３−３）；
或いはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【０３１３】
【表４】
0006800872.tif 000110
【０３１４】
幾つかの実施形態において、本明細書には、以下のような化合物が記載される：
２−フルオロ−３−（アミノメチル）ピリジン（化合物４−１）；
３−フルオロ−４−（アミノメチル）ピリジン（化合物４−２）；
２−フルオロ−４−（アミノメチル）ピリジン（化合物４−３）；
２−トリフルオロメチル−４−（アミノメチル）ピリジン（化合物４−４）；
２−クロロ−４−（アミノメチル）ピリジン（化合物４−５）；
２−ベンジルオキシ−４−（アミノメチル）ピリジン（化合物４−６）；
２−シクロヘキシルオキシ−４−（アミノメチル）ピリジン（化合物４−７）；
２−（４−フルオロフェノキシ）−４−（アミノメチル）ピリジン（化合物４−８）；
２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−４−（アミノメチル）ピリジン（化合物４−９）；
２−（１−ピロリジノ）−４−（アミノメチル）ピリジン（化合物４−１０）；
２−（イミダゾール−１−イル）−４−（アミノメチル）ピリジン（化合物４−１１）；
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−（アミノメチル）ピリジン（化合物４−１２）；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピコリンアミド（化合物４−１３）；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピコリンアミド（化合物４−１４）；
或いはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【０３１５】
様々な変形について上述される基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書を通じて、基とその置換基は、当業者によって選択されることで安定した部分と化合物を提供する。
【０３１６】
１つの態様において、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。同様に、同じタイプの活性を持つこのような化合物の活性代謝物は、本開示の範囲に含まれている。加えて、本明細書に記載される化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態のみでなく、非溶媒和形態でも存在することができる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書で開示されるものと考慮される。
【０３１７】
「薬学的に許容可能な」は、本明細書で使用されるように、化合物の生物活性又は特性を無効化せず、且つ総体的に無毒である、担体或いは希釈剤のような物質を指し、即ち、該物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、又は、この物質が含まれる組成物のどの成分とも有害に相互作用することなく、個体に投与される。
【０３１８】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、治療上活性な薬剤の形態を指し、これは、適切なアニオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のカチオン形態、又は、代替的な実施形態において、適切なカチオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のアニオン形態から成る。Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２．  Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  Ｌ．Ｄ．  Ｂｉｇｈｌｅｙ，  Ｄ．Ｃ．  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９．  Ｐ．  Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  ｅｄｉｔｏｒｓ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，  ２００２。医薬品の塩は一般に、非イオン性の種よりも胃液と腸液で可溶性が強く、且つ迅速に溶解可能であり、従って、固形剤形に役立つ。更に、その溶解度がしばしばｐＨに応じたものであるため、消化管の１つ又は別の部分における選択的な溶解が可能であり、こうした能力は遅延放出及び徐放の挙動の１つの態様として操作可能である。更に、塩形成分子が中性の形態と平衡状態にあり得るため、生体膜の通過を調節することができる。
【０３１９】
幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載される化合物を酸と反応させることにより得られる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物（即ち、遊離塩基形態）は塩基性であり、有機酸又は無機酸と反応される。無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、及びメタリン酸を含むが、これらに限定されない。有機酸は、限定されないが、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸；２，２−ジクロロ酢酸；２−ヒドロキシエタンスルホン酸；２−オキソグルタール酸；４−アセトアミド安息香酸；４−アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；カンフル−１０−スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；桂皮酸；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン−１，２−二スルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチジン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（−Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；フマル酸モノメチル、ナフタレン−１，５−二スルホン酸；ナフタレン−２−スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（−Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルホン酸（ｐ）；及びウンデシレン酸を含む。
【０３２０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、塩化物塩、硫酸塩、臭化物塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩として調製される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、塩酸塩として調製される。
【０３２１】
幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載される化合物を塩基と反応させることにより得られる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は酸性であり、塩基と共に反応される。そのような状況において、本明細書に記載される化合物の酸性プロトンは、金属イオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、又はアルミニウムのイオンと置き換えられる。場合によっては、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と調和する。他の場合において、本明細書に記載される化合物は、限定されないがアルギニンやリジンなどのアミノ酸を持つ塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物を持つ塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを含む。幾つかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、又はアンモニウム塩として調製される。幾つかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、ナトリウム塩として調製される。
【０３２２】
薬学的に許容可能な塩に対する言及は、溶媒付加形態を含むことを理解されたい。幾つかの実施形態において、溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量の何れかの溶媒を含み、且つ水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成される。水和物は溶媒が水である時に形成され、又は、アルコラートは溶媒がアルコールである時に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセス中に都合よく調製又は形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態でも随意に存在し得る。
【０３２３】
本明細書に記載される方法及び製剤は、本明細書に記載される化合物のＮ−オキシド（適切な場合）、結晶形態（多形体としても知られる）、又は薬学的に許容可能な塩、同様に、同じタイプの活性を持つこのような化合物の活性代謝物の使用を含む。
【０３２４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の有機ラジカルの部位（例えば、アルキル基、芳香環）は、様々な代謝反応に敏感である。有機ラジカル上での適切な置換基の組み込みは、この代謝経路を減らし、最小化し、又は除去する。特異的な実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減少、最小化、又は除去するのに適切な置換基は、ほんの一例ではあるが、ハロゲン、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、又はジュウテロアルキル基である。
【０３２５】
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、同位体的に（例えば、放射性同位体を用いて）、又は、限定されないが発色団又は蛍光部分、生物発光標識、又は化学発行標識の使用を含む、他の手段により標識化される。
【０３２６】
本明細書に記載される化合物は、同位体的に標識化された化合物を含み、１以上の原子が、通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる、原子質量又は質量数を持つ原子と置き換えられるという事実が無ければ、前記化合物は、本明細書に提示される様々な式及び構造に列挙されたものと同じである。本化合物に組み込むことが出来る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、及び塩素の同位体であり、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどである。１つの態様において、本明細書に記載される同位体的に標識化された化合物、例えば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイに役立つ。１つの態様において、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の増加、又は必要投与量の減少といった、より大きな代謝的安定性から生じる特定の治療上の利点をもたらす。
【０３２７】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１以上の立体中心を備えており、各立体中心は、Ｒ又はＳの配置の何れかに独立して存在する。本明細書に提示される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、アトロプ異性体、及びエピマーの形態、同様にそれらの適切な混合物全てを含む。本明細書に提供される化合物及び方法は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、及びツザメン（Ｚ）異性体、同様にそれらの適切な混合物を全て含む。
【０３２８】
個々の立体異性体は、所望される場合、立体選択的合成及び／又はキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法により得られる。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオ異性体の化合物／塩を形成し、ジアステレオマーを分離し、及び、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。幾つかの実施形態において、エナンチオマーの分解は、本明細書に記載される化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて行われる。別の実施形態において、ジアステレオマーは、溶解度の差異に基づき分離／分解技術によって分離される。他の実施形態において、立体異性体の分離は、クロマトグラフィー、又はジアステレオマー塩の形成により、及び、再結晶、又はクロマトグラフィー、或いはそれらの任意の組み合わせにより実行される。文献「Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，  Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，  “Ｅｎａｎｔｉｏｍａｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ，  １９８１」を参照。幾つかの実施形態において、立体異性体は立体選択的合成により得られる。
【０３２９】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと変換される薬剤を表す。幾つかの状況において、プロドラッグは、親薬物よりも容易に投与しやすいため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。プロドラッグは輸送体のための基質でもよい。更に又は代替的に、プロドラッグはまた、親薬物以上に改善された医薬組成物の溶解度を有する。幾つかの実施形態において、プロドラッグの設計は、有効な水溶性を増加させる。プロドラッグの限定されない例は、本明細書に記載される化合物であり、これは、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後代謝的に加水分解されることで活性部分をもたらす。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝されることで活性部分を明らかにする、酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）である。特定の実施形態において、インビボでの投与後、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、又は治療上活性な形態へと化学的に変換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、１以上の工程又はプロセスによって、化合物の生物学的、薬学的、又は治療上活性な形態へと酵素的に代謝される。
【０３３０】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、限定されないが、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸接合体、リン酸エステル、及びスルホン酸エステルを含む。例えば、各々が引用により本明細書に組み込まれる、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ａ．  Ｅｄ．，  Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，  １９８５  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ｗｉｄｄｅｒ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄ．；  Ａｃａｄｅｍｉｃ，  １９８５，  ｖｏｌ．  ４２，  ｐ．  ３０９−３９６；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｄ．，  １９９１，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  ｐ．  １１３−１９１；及びＢｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，  １９９２，  ８，  １−３８を参照。幾つかの実施形態において、本明細書に開示された化合物におけるヒドロキシル基は、プロドラッグを形成するために使用され、ここで、ヒドロキシル基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどに組み込まれる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示された化合物におけるヒドロキシル基は、カルボン酸基をもたらすためにヒドロキシルが後にインビボで代謝されるプロドラッグである。幾つかの実施形態において、カルボキシル基が、エステル又はアミド（即ちプロドラッグ）をもたらすために使用され、これは後にインビボで代謝されることでカルボン酸基をもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、アルキルエステルのプロドラッグとして調製される。
【０３３１】
本明細書に明記されるように、プロドラッグがインビボで代謝されることで本明細書に記載される化合物をもたらす、本明細書に記載される化合物のプロドラッグの形態は、請求の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書に記載される化合物の一部は、別の派生的又は活性な化合物のためのプロドラッグである。
【０３３２】
追加の又は更なる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、必要とする生物体への投与後に代謝され、それにより、所望の治療効果を含む所望の効果をもたらすために、後に使用される代謝物質を生成する。
【０３３３】
本明細書に開示される化合物の「代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝される」は、本明細書で使用されるように、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（加水分解反応、及び酵素により触媒された反応などを含むが、これらに限定されない）の全体を指す。従って、酵素は化合物に対して特異的な構造上の変化を生成し得る。例えば、チトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応及び還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。本明細書に開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与及び宿主から採取した組織サンプルの解析により、又は肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーション及び得られた化合物の分析のいずれかにより、随意に特定される。
【０３３４】
＜化合物の合成＞
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物は、標準的な合成技術を使用して、又は当該技術分野で知られている方法を本明細書中に記載されている方法と併用して合成される。
【０３３５】
特に指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法が使用される。
【０３３６】
化合物は、例えば「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ」に記載されるものなど、通常の標準有機化学技術を使用して調製される。溶媒、反応温度、反応時間の変化、及び様々な化学試薬や他の反応条件などの本明細書に記載される合成形質転換の代替的な反応条件が用いられることもある。出発物質は市販の供給源から入手可能であるか、又は容易に調製される。
【０３３７】
ピリジンは、周知の有名な合成経路を用いて調製され（Ａｌｌａｉｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．，  ２０１４，  １１４，  ｐ１０８２９−１０８６８及び引用文献を参照）、これらは更に、様々な方法を用いて官能化されることで２−置換ピリジンをもたらす。幾つかの実施形態において、２−クロロピリジンは、適切な塩素化試薬を使用してピリジンを直接塩素化することで得られる。幾つかの実施形態において、塩素化試薬はＣｌ２である。幾つかの実施形態において、２−クロロピリジンは、ＰＯＣｌ３による２−ヒドロキシピリジンの処理により調製される。他の実施形態において、２−クロロピリジンは、適切な塩素化試薬によるピリジン−Ｎ−オキシドの塩素化によって調製される。幾つかの実施形態において、塩素化試薬はＰＯＣｌ３、ホスゲン、又はトリホスゲンである。２−アミノピリジンは、様々な方法によって調製される。幾つかの実施形態において、２−アミノピリジンは、ザンドマイヤー反応を使用して２−ハロピリジンに変換される。他の実施形態において、２−アミノピリジンは、ｔ−ブチルアミン／Ｔｓ２Ｏによる処理、その後のインサイツの脱保護を介する、対応するＮ−オキシドの反応から調製される（Ｙｉｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００７，  ７２，  ｐ４５５４−４５５７、及び引用文献を参照）。
【０３３８】
幾つかの実施形態において、一般構造１−２を持つ式（Ｉ）のＯ結合化合物が、模式図１に示されるように調製される。
【０３３９】
【化９６】
0006800872.tif 000111
【０３４０】
幾つかの実施形態において、４−置換−２−ハロピリジン１−１を、適切な極性溶媒を用いて強塩基の存在下で適切に置換されたアルコールＲ２ＯＨで処理することにより、１−２を得る。幾つかの実施形態において、強塩基はＫＯｔＢｕである。幾つかの実施形態において、極性溶媒はＤＭＦである。幾つかの実施形態において、Ｒ２がアリール又はヘテロアリールである場合、適切でより穏やかな塩基を利用してもよい。幾つかの実施形態において、より穏やかな塩基はＣｓ２ＣＯ３である。他の実施形態において、１−２は、２−ヒドロキシピリジン（２−ピリドン）１−３から調製される。幾つかの実施形態において、Ｏ−アルキル化を、適切な有機溶媒において適切な塩基及びアルキル化剤により行い、１−２を得る。幾つかの実施形態において、適切な塩基はＡｇ２ＣＯ３である。他の実施形態において、適切なアルキル化剤はＲ２−Ｂｒ又はＲ２−Ｉである。他の実施形態において、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件が、同じ形質転換を達成するために使用される。両方の場合において、Ｎ−アルキル化生成物も得られる場合もある。
【０３４１】
幾つかの実施形態において、２−チオアルキルピリジン／２−チアアリールピリジンが、模式図２に示されるように調製される。
【０３４２】
【化９７】
0006800872.tif 000112
【０３４３】
幾つかの実施形態において、２−チオアルキルピリジン／２−チオアリールピリジン２−２（硫黄結合を含む式（Ｉ）の化合物）は、適切な溶媒における、適切なチオールＲ２ＳＨ及び適切な塩基による、対応する２−ハロピリジン２−１の処理により調製される。幾つかの実施形態において、適切な塩基はＣｓ２ＣＯ３である。幾つかの実施形態において、適切な溶媒はＤＭＦである。
【０３４４】
幾つかの実施形態において、アミン連結基（Ｙ＝ＮＲ２Ｒ２’）が存在する式（Ｉ）の化合物は、模式図３に従って合成される。
【０３４５】
【化９８】
0006800872.tif 000113
【０３４６】
幾つかの実施形態において、適切な有機溶媒においてアミンＮＨＲ２Ｒ２’と適切な塩基を用いた２−ハロピリジン３−１の求核置換は、３−２をもたらす。幾つかの実施形態において、熱と圧力が反応を促進する。幾つかの実施形態において、適切な塩基はＫＯｔＢｕである。幾つかの実施形態において、適切な有機溶媒はＤＭＦである。幾つかの実施形態において、パラジウム又は銅触媒も使用される。幾つかの実施形態において、一般構造３−３のピリジンは、適切な酸化剤を使用してＮ−オキシド（３−４）に酸化される。幾つかの実施形態において、適切な酸化剤はｍＣＰＢＡである。幾つかの実施形態において、溶媒中のブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒｏＰ）と適切な有機塩基の存在下でのアミンＮＨＲ２Ｒ２’によるＮ−オキシドの処理は、３−２をもたらす（Ｌｏｎｄｒｅｇａｎ  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０１０，  １２，  ｐ５２５４−５２５７を参照）。幾つかの実施形態において、適切な有機塩基はｉＰｒＥｔ２Ｎである。幾つかの実施形態において、適切な溶媒はＣＨ２Ｃｌ２である。
【０３４７】
幾つかの実施形態において、アミド結合を含む式（Ｉ）の化合物（４−４）が、模式図４に示されるように調製される。
【０３４８】
【化９９】
0006800872.tif 000114
【０３４９】
幾つかの実施形態において、２−ハロピリジン４−１を、適切な有機溶媒において適切なパラジウム触媒と適切な塩基の存在下でＣＯにより処理することで、エステル４−２を得る。幾つかの実施形態において、パラジウム触媒はＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）４である。幾つかの実施形態において、塩基はＮａＯＡｃである。幾つかの実施形態において、有機溶媒はＭｅＯＨである。幾つかの実施形態において、適切な有機溶媒を含む水性ＬｉＯＨを使用してエステルを加水分解することで、酸４−３を得る。幾つかの実施形態において、有機溶媒はＭｅＯＨ又はＴＨＦである。幾つかの実施形態において、適切に置換されたアミンＨＮＲ’Ｒ’’との標準のペプチド結合反応条件を使用して、アミド４−４を得る。
【０３５０】
幾つかの実施形態において、メチレンオキシ又はメチレン結合を含む式（Ｉ）の化合物が、模式図５に示されるように調製される。
【０３５１】
【化１００】
0006800872.tif 000115
幾つかの実施形態において、エステル５−１は、適切な溶媒において適切な還元剤を使用してアルコール５−２に還元される。幾つかの実施形態において、適切な還元剤はＮａＢＨ４である。幾つかの実施形態において、適切な溶媒はＭｅＯＨである。幾つかの実施形態において、アルコール５−２は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応プロトコルを使用してエステル５−３に変換される。幾つかの実施形態において、アルコール５−２は、適切なハロゲン化試薬を使用してハロゲン化した５−４に変換される。幾つかの実施形態において、５−４においてＹ＝Ｂｒである。幾つかの実施形態において、ハロゲン化試薬はＴＰＰ又はＣＢｒ４である。幾つかの実施形態において、アルコール又はフェノールによる５−４上での脱離基の置換は、上述のように５−３をもたらす。他の実施形態において、化合物５−４を、適切な塩基と適切な溶媒の存在下で他の求核基と反応させることで、メチレン結合化合物５−５を得る。幾つかの実施形態において、塩基はＮａＨである。幾つかの実施形態において、適切な溶媒はＴＨＦである。
【０３５２】
幾つかの実施形態において、アリール（又はヘテロアリール）置換基への結合を含む式（Ｉ）の化合物は、模式図６に記載されるように調製される。
【０３５３】
【化１０１】
0006800872.tif 000116
【０３５４】
幾つかの実施形態において、一般構造６−１の２−ハロピリジン化合物は、Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ，  ＡＲＫＩＶＯＣ，  ２０１３，  （ｉ）  ｐ１３５−１５３に記載されるものなど、標準方法を用いて対応する２−ボロン酸又は２−ボロン酸エステル誘導体６−２に変換される。幾つかの実施形態において、適切な溶媒において適切な塩基の存在下でパラジウム触媒を使用する、６−２及び適切に置換されたアリール（又はヘテロアリール）臭化物又はヨウ素を利用するＳｕｚｕｋｉ反応は、化合物６−３をもたらす。幾つかの実施形態において、パラジウム触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄ（ＰＰｈ３）４である。他の実施形態において、適切な塩基はＫ２ＣＯ３である。他の実施形態において、溶媒はＤＭＦである。他の実施形態において、化合物６−１を、Ｓｕｚｕｋｉ反応の標準条件を用いてアリール（又はヘテロアリール）ボロン酸／エステルと結合させることで、直接６−３を得る。
【０３５５】
４−アミノメチルピリジンは様々な方法で調製される。幾つかの実施形態において、４−アミノメチルピリジンは、模式図７に概説されるように調製される。
【０３５６】
【化１０２】
0006800872.tif 000117
【０３５７】
幾つかの実施形態において、４−ブロモ−２−ピコリン酸エステル誘導体７−１は、適切なパラジウム触媒の存在下でＺｎ（ＣＮ）２により４−シアノアナログ７−２に変換される。幾つかの実施形態において、適切なパラジウム触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４である。幾つかの実施形態において、適切な還元剤によるニトリルの還元は、メチルアミン７−３をもたらす。幾つかの実施形態において、還元剤はＣｏＣｌ２及びＮａＢＨ４である。幾つかの実施形態において、ＮａＢＨ４の代わりにＮａＢＤ４を使用することで、ジュウテロメチルアミンの調製が可能になる。
【０３５８】
幾つかの実施形態において、４−アミノメチル置換基を含むピリジン化合物が、模式図８に示されるように調製される。
【０３５９】
【化１０３】
0006800872.tif 000118
【０３６０】
幾つかの実施形態において、適切に官能化した４−アミノメチルピリジン８−１をＢｏｃ２Ｏにより処理することで、８−２を得る。幾つかの実施形態において、８−２を、本明細書に記載される手順を使用して８−３に形質転換することで、適切な置換基−ＺＲ２を設置する。幾つかの実施形態において、ＴＦＡ又はＨＣｌによるアミンの脱保護は、対応する塩として８−４をもたらす。
【０３６１】
幾つかの実施形態において、アミド結合を含む式（Ｉ）の化合物（９−３）が、模式図９に示されるように調製される。
【０３６２】
【化１０４】
0006800872.tif 000119
【０３６３】
幾つかの実施形態において、２−ハロピリジン９−１を、適切な塩基の存在下で、及び有機溶媒中でアミンＮＨ２Ｒ２により処理することで、９−２を得る。幾つかの実施形態において、適切な塩基はＫＯｔＢｕである。幾つかの実施形態において、適切な有機溶媒はＤＭＦである。幾つかの実施形態において、適切に置換されたカルボン酸Ｒ３ＣＯ２Ｈとの標準のペプチド結合反応条件は、アミド９−３をもたらす。
【０３６４】
２，６−二置換ピリジンは様々な方法で調製される。幾つかの実施形態において、２，６−二置換ピリジンは、模式図１０に示されるように調製される。
【０３６５】
【化１０５】
0006800872.tif 000120
【０３６６】
幾つかの実施形態において、２，６−ジクロロピリジン１０−１は、本明細書に記載される手順を使用して、及び利用される試薬の量を注意深く調節することにより、適切に官能化されたクロロピリジン１０−２に変換される。幾つかの実施形態において、Ｓｕｚｕｋｉ反応の標準条件を用いてアリール（又はヘテロアリール）ボロン酸／エステルと１０−２を反応させることで、１０−３を得る。幾つかの実施形態において、１０−２は、本明細書に記載される手順を使用して、適切に官能化されたピリジン１０−４に変換される。
【０３６７】
幾つかの実施形態において、ＲＡは、模式図１−１０の何れか１つに示されるように、水素である。
【０３６８】
幾つかの実施形態において、化合物は、実施例に記載されるように調製される。
【０３６９】
＜特定の専門用語＞
特に明言されない限り、本出願に使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を持つ。用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、制限はない。本明細書に使用されるセクションの見出しは、構成上の目的のためのみのものであり、記載された主題を制限すると解釈されるものではない。
【０３７０】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４」として指定された基は、その部分に１から４の炭素原子があることを示す（即ち、基は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、又は４つの炭素原子を含有する）。故に、ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル基に１から４の炭素原子があることを示す（即ち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択される）。
【０３７１】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は分枝鎖又は直鎖である。幾つかの実施形態において、「アルキル」基は、１から１０の炭素原子、即ちＣ１−Ｃ１０アルキルを有する。「１から１０」などの数の範囲は、本明細書で出てくる時は常に、所定の範囲内の各整数を指す；例えば、「１から１０の炭素原子」は、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子など、最大で１０の炭素原子までから成ることを意味するが、本定義は更に、数の範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現も包含するものである。幾つかの実施形態において、アルキルはＣ１−Ｃ６アルキルである。１つの態様において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔ−ブチルである。典型的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、又はヘキシルが挙げられる。
【０３７２】
「アルキレン」基は、二価アルキルラジカルを指す。上記の一価アルキル基の何れかが、アルキルからの第２の水素原子の除去によりアルキレンであってもよい。幾つかの実施形態において、アルキレンはＣ１−Ｃ６アルキレンである。他の実施形態において、アルキレンはＣ１−Ｃ４アルキレンである。典型的なアルキレン基は、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを含む。
【０３７３】
「ジュウテロアルキル」は、アルキルの１以上の水素原子が重水素と置き換えられるアルキル基を指す。
【０３７４】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合が存在するアルキル基の一種を指す。１つの実施形態において、アルケニル基は、式−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２を有し、Ｒはアルケニル基の残りの部分を指し、それは同じこともあれば、異なることもある。幾つかの実施形態において、ＲはＨ又はアルキルである。アルケニル基の非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２が挙げられる。
【０３７５】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合が存在するアルキル基の一種を指す。１つの実施形態において、アルケニル基は式−Ｃ≡Ｃ−Ｒを有し、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す。幾つかの実施形態において、ＲはＨ又はアルキルである。アルキニル基の非限定的な例としては、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨが挙げられる。
【０３７６】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【０３７７】
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここでｘは０であり、ｙは２であり、或いはｘは１であり、ｙは１であり、又は、ｘは２であり、ｙは０である。
【０３７８】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２πの電子を含む非局在化したπ−電子系を有する平面環を指し、ここで、ｎは整数である。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）と複素環式アリール（又は「ヘテロアリール」或いは「複素環式芳香族」）基（例えばピリジン）の両方を含んでいる。この用語は単環式又は縮合環の多環式（つまり、隣接する炭素原子の対を共有する環）基を含んでいる。
【０３７９】
用語「炭素環式」又は「炭素環」は、環の骨格を形成する原子が全て炭素原子である環、又は環系を表す。故に、該用語は、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含有している「複素環式」環又は「複素環」と、炭素環式とを区別している。幾つかの実施形態において、二環式炭素環の２つの環の少なくとも１つは、芳香族である。幾つかの実施形態において、二環式炭素環の両方の環は、芳香族である。幾つかの実施形態において、二環式炭素環は、縮合され、架橋され、又はスピロ環状である。
【０３８０】
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を表す。１つの態様において、アリールは、フェニル又はナフチルである。幾つかの実施形態において、アリールはフェニルである。幾つかの実施形態において、アリールはＣ６−Ｃ１０アリールである。構造によっては、アリール基はモノラジカル又はジラジカル（つまり、アリーレン基）である。
【０３８１】
用語「シクロアルキル」は、単環式又は多環式の脂肪族、非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子（即ち、骨格原子）の各々は炭素原子である。幾つかの実施形態において、シクロアルキルは、スピロ環状化合物又は架橋化合物である。幾つかの実施形態において、シクロアルキルは、随意に芳香環で縮合され、結合点は、芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、３〜１０の環状原子を有する基を含む。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニル、及びビシクロ（ｂｉｃｙｃｌｅ）［１．１．１］ペンチルから選択される。幾つかの実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０３８２】
用語「ハロ」、又は代替的に、「ハロゲン」、或いは「ハライド」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。幾つかの実施形態において、ハロはフルオロ、クロロ、又はブロモである。
【０３８３】
用語「フルオロアルキル」は、１以上の水素原子がフッ素原子により置換されるアルキルを表す。１つの態様において、フルオロアルキルはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。
【０３８４】
用語「ヘテロアルキル」は、１以上のアルキルの骨格原子が炭素以外の原子、例えば酸素、窒素（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄、又はそれらの組み合わせから選択されるアルキル基を表す。ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子において分子の残りに結合される。１つの態様において、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０３８５】
用語「複素環」又は「複素環式」は、環に１〜４個のヘテロ原子を含む複素芳香環（ヘテロアリールとしても知られている）及びヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式基としても知られている）を表し、環内の各々のヘテロ原子はＯ、Ｓ、及びＮから選択され、各々のヘテロ脂環式基は、任意の環が２つの隣接するＯ又はＳ原子を含まない条件で、環系に３〜１０個までの原子を備える。非芳香族複素環基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系に３から１０の原子を有する環を含み、芳香族複素環基は、その環系に５から１０の原子を有する環を含む。複素環式基は、ベンゾ縮合した環系を含む。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン（ｐｙｒｒｏｌｉｎ）−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル（ｏｎｙｌ）、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、及びキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。前述の基は、可能であれば、Ｃ結合される（又はＣ連結される）か、或いはＮ結合される。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合された）又はピロール−３−イル（Ｃ結合された）を含む。更に、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル又はイミダゾール−３−イル（両方ともＮ結合された）或いはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、又はイミダゾール−５−イル（全てＣ結合された）を含む。複素環式基は、ベンゾ縮合した環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン−２−オンなどの、１又は２つのオキソ（＝Ｏ）部分で随意に置換される。幾つかの実施形態において、二環式の複素環の２つの環の少なくとも１つは芳香族である。幾つかの実施形態において、二環式の複素環の両方の環は芳香族である。幾つかの実施形態において、二環式の炭素環は、縮合され、架橋され、又はスピロ環状である。
【０３８６】
用語「ヘテロアリール」、又は代替的に、「複素芳香族」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１以上の環状へテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の実例となる例は、単環式のヘテロアリールと二環式のヘテロアリールを含む。単環式のヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、及びフラザニルを含む。単環式のヘテロアリールは、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、及びプテリジンを含む。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは環に０−４のＮ原子を含有する。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは環に１−４のＮ原子を含有する。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは環に０−４のＮ原子、０−１のＯ原子、及び０−１のＳ原子を含有する。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは環に１−４のＮ原子、０−１のＯ原子、及び０−１のＳ原子を含有する。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールはＣ１−Ｃ９ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、単環式のヘテロアリールはＣ１−Ｃ５ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、単環式のヘテロアリールは５−員又は６−員のヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、二環式のヘテロアリールはＣ６−Ｃ９ヘテロアリールである。
【０３８７】
「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子を少なくとも一つ含むシクロアルキル基を表す。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルはアリール又はヘテロアリールで縮合される。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピロリジン−２，５−ジチオニル、ピロリジン−２，５−ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２−オニル、又はチアゾリジン−２−オニルである。ヘテロ脂環式との用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、及び少糖類を含む、炭水化物の環状形態も全て含んでいる。１つの態様において、ヘテロシクロアルキルはＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様において、ヘテロシクロアルキルはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは環に０−２のＮ原子を含有する。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは環に０−２のＮ原子、０−２のＯ原子、及び０−１のＳ原子を含有する。
【０３８８】
用語「単結合（ｂｏｎｄ）」又は「単結合（ｓｉｎｇｌｅ  ｂｏｎｄ）」は、単結合により連結された原子がより大きな部分構造の一部であると考えられる時に、２つの原子又は２つの部分間の化学結合を指す。１つの態様において、本明細書に記載の基が単結合の場合、参照された基は存在せず、それにより単結合は、残存する確認された基の間で形成されることが可能となる。
【０３８９】
用語「部分」は、分子の特定のセグメント又は官能基を表す。化学部分は大抵、分子に埋め込まれた、又は分子に付加された化学実体（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｉｅｓ）と認識される。
【０３９０】
用語「随意に置換された」又は「置換された」は、参照された基が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、及びアリールスルホンから個々に且つ独立して選択される１つ以上の追加の基で随意に置換されることを意味する。他の幾つかの実施形態において、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。幾つかの実施形態において、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３から独立して選択される。幾つかの実施形態において、置換された基は、前述の基の１つ又は２つで置換される。幾つかの実施形態において、脂肪族炭素原子（非環式又は環式）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【０３９１】
本明細書で使用されるように、製剤、組成物、又は成分に関して、用語「許容可能な」は、処置を受ける被験体の全般的な健康に対し、持続的な有害な効果を及ぼさないことを意味する。
【０３９２】
用語「調節する」は、本明細書で使用されるように、標的の活性を変化させるために標的と直接的又は間接的に相互作用することを意味し、標的の活性の変化は、ほんの一例ではあるが、標的の活性の増強、標的の活性の阻害、標的の活性の制限、又は標的の活性の拡張を含む。
【０３９３】
用語「モジュレータ」は、本明細書で使用されるように、標的と直接的又は間接的に相互作用する分子を表す。相互作用は、アゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、又はアンタゴニスト、ディグレーダー、又はそれらの組み合わせの相互作用を含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、モジュレータはアンタゴニストである。幾つかの実施形態において、モジュレータはディグレーダーである。
【０３９４】
用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などは、本明細書で使用されるように、生物作用の所望部位への化合物又は組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、又は点滴を含む）、局所投与、及び直腸投与を含む。
当業者は、本明細書に記載される化合物及び方法を用いて使用され得る投与技術に精通している。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物及び組成物は、経口投与される。
【０３９５】
用語「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、一人の患者への選択された治療剤の投与を包含することを意味し、同じ又は異なる投与経路、若しくは、同じ又は異なる投与時間で薬剤が投与される処置レジメンを含むことが意図されている。
【０３９６】
用語「有効な量」又は「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、処置される疾患又は疾病の１以上の症状をある程度和らげる、投与される薬剤又は化合物の十分な量を表す。結果は、疾患の徴候、症状、又は原因の減少及び／又は緩和、或いは生体系の他の所望の変化を含む。例えば、治療用途に「有効な量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。個々のケースでの適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して随意に決定される。
【０３９７】
用語「増強する（ｅｎｈａｎｎｃｅ）」又は「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、本明細書で使用されるように、効力又は持続時間の何れかにおいて、所望の効果を増加又は延長することを意味する。従って、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強すること」は、効力又は持続時間の何れかで、系に対する他の治療薬の効果を増加又は延長する能力を指す。「増強させるのに有効な量」は、本明細書で使用されるように、所望の系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
【０３９８】
用語「医薬配合物」は、本明細書で使用されるように、１より多くの有効成分の混合又は組み合わせから結果として生じる生成物を意味し、有効成分の固定配合と非固定配合の両方を含む。用語「固定配合」は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び助剤が共に、単一の実体又は用量の形態で患者へと同時投与されることを意味する。用語「非固定配合」は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び助剤が、特異的に時間制限に介入することなく、同時に、同時発生的に、又は連続して、別々の実体として患者に投与されることを意味し、こうした投与は、患者の身体に有効レベルの２つの化合物を提供する。後者はカクテル療法、例えば、３以上の有効成分の投与にも当てはまる。
【０３９９】
用語「キット」及び「製品」は、同義語として用いられる。
【０４００】
用語「被験体」又は「患者」は哺乳動物を含む。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳動物のクラスの任意のメンバーを含んでいる：ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、及び他の類人猿並びにサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、及びネコなどの飼育動物；ラット、マウス及びモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物を含む。１つの態様において、哺乳動物はヒトである。
【０４０１】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、及び「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書で使用されるように、予防的及び／又は治療的にの何れかで、疾患又は疾病の少なくとも１つの症状を軽減、減少、又は改善すること、更なる症状を予防すること、疾患又は疾病を阻害すること、例えば、疾患又は疾病の進行を停止すること、疾患又は疾病を緩和すること、疾患又は疾病を退行させること、疾患又は疾病により生じる状態を緩和すること、或いは疾患又は疾病の症状を止めることを含む。
【０４０２】
＜医薬組成物＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物へと製剤される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見ることができ、これらの文献は、開示のために引用することで本明細書に組み込まれる。
【０４０３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、単独で、或いは、医薬組成物中で薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤と組み合わせて投与される。本明細書に記載される化合物及び組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする方法によって達成され得る。このような方法は、限定されないが、腸内経路（経口、胃、又は十二指腸の栄養管、肛門坐剤、及び直腸浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、脊髄腔内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外、及び皮下を含む、注射又は注入）、吸入、経皮的、口腔粘膜、舌下腺、バッカル、及び局所（上皮、経皮、浣腸、点眼剤、点耳剤、鼻腔内、膣内）投与を介する送達を含むが、最も適切な経路は、例えばレシピエントの疾病及び障害に依存し得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物は、例えば、手術中の局所注入、クリーム剤又は軟膏剤などの局所適用、注射、カテーテル、或いは移植によって、処置を必要としている領域へと局所的に投与され得る。投与は病変組織又は臓器の部位での直接注射によるものでもあり得る。
【０４０４】
幾つかの実施形態において、経口投与に適している医薬組成物は、各々が予め定めた量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、又は錠剤などの個別のユニットとして；粉末又は顆粒として；水性液又は非水性液中の溶液又は懸濁液として；或いは、水中油型エマルション又は油中水型エマルションとして提供される。幾つかの実施形態において、有効成分は、巨塊剤（ｂｏｌｕｓ）、舐剤、又はペースト剤として提供される。
【０４０５】
経口で使用され得る医薬組成物は、錠剤、ゼラチン製の押し出し型カプセル、同様にゼラチン製の柔らかい密封されたカプセル、及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤を含む。錠剤は、随意に１つ以上の副成分とともに、圧縮又は成形によって作られてもよい。圧縮錠剤は、随意に結合剤、不活性希釈剤、潤滑剤、表面活性剤、又は分散剤と混合して、粉末又は顆粒などの自由流動形態で有効成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作られ得る。幾つかの実施形態において、錠剤はコーティングされるか又はスコア化され、及び製剤されることで、その中の有効成分の遅延放出又は制御放出をもたらす。経口投与のための全ての製剤は、こうした投与に適した量でなければならない。押し出し型のカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又は滑石或いはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び随意に安定化剤と組み合わせて活性成分を含むことができる。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解又は懸濁され得る。幾つかの実施形態において、安定剤が加えられる。糖衣錠コアは適切なコーティングと共に提供される。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用されてもよく、これは随意に、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合液を含有し得る。染料又は色素は、識別のために、又は活性化合物の投与量の様々な組み合わせを特徴付けるために、錠剤又はドラゼーコーティングに加えられ得る。
【０４０６】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、例えばボーラス注入又は連続注入といった注入による非経口投与のために製剤される。注入のための製剤は、追加の保存剤とともに、単位剤形で、例えば、アンプル又は複数回投与用容器で提供されてもよい。組成物は、油性又は水性のビヒクル中で懸濁液、溶液、又はエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの調合剤を含有し得る。組成物は、単位投与用又は複数回投与用の容器、例えば密封したアンプル及びバイアル中で提供されてもよく、使用の直前に、粉末形態で、或いは無菌の液体担体、例えば、生理食塩水又は発熱性物質除去蒸留水の添加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時の注射液及び懸濁液は、以前に記載された種類の無菌の粉末、顆粒、及び錠剤から調製されてよい。
【０４０７】
非経口投与のための医薬組成物は、活性化合物の水性及び非水性（油性）滅菌注射液を含み、これは、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、及び、製剤を意図したレシピエントの血液と等張にする溶質；及び、懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の無菌の懸濁液を含む。適切な親油性の溶媒又はビヒクルは、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル或いはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、又はリポソームを含む。水性注入懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなどの懸濁剤の粘度を増加させる物質を含んでもよい。随意に、懸濁剤は、高濃縮溶液の調製を可能にするために、適切な安定剤、又は、化合物の溶解度を増加させる薬剤も含んでもよい。
【０４０８】
医薬組成物はデポ製剤としても製剤され得る。そのような長時間作用型の製剤は、移植によって（例えば皮下又は筋肉内）或いは筋肉内注射によって投与されてもよい。故に、例えば、化合物は、適切な高分子材料又は疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）或いはイオン交換樹脂で、又は難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤されてもよい。
【０４０９】
バッカル投与又は舌下投与のために、組成物は、従来の方法で処方される錠剤、ロゼンジ、パステル剤、又はゲル剤の形態を取ってもよい。そのような組成物は、スクロース及びアカシア又はトラガントなどの香味をつけた（ｆｌａｖｏｒｅｄ）主成分中の有効成分を含み得る。
【０４１０】
医薬組成物はまた、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐剤又は保持浣腸剤などの直腸組成物において製剤され得る。
【０４１１】
医薬組成物は、局所投与、即ち非全身投与され得る。これは、外部の表皮又は頬腔への本発明の化合物の投与、及びそのような化合物の耳、目、及び鼻への滴下を含み、その結果、化合物は、血流に著しく侵入することはない。対照的に、全身投与とは、経口、静脈内、腹腔内、及び筋肉内の投与を指す。
【０４１２】
局所投与に適した医薬組成物は、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、又はペースト剤などの、皮膚を介した炎症部位への浸透に適した液体又は半液状製剤、及び、目、耳、又は鼻への投与に適した液滴を含む。有効成分は、局所投与のために製剤の０．００１重量％から１０重量％  ｗ／ｗ、例えば、１重量％から２重量％を含み得る。
【０４１３】
吸入による投与のための医薬組成物は、空気吸入器、噴霧器加圧パック（ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ  ｐａｃｋ）、又はエアロゾル噴霧を送達する他の都合の良い手段により、都合良く送達される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切な気体などの、適切な噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を含み得る。加圧したエアロゾルの場合、投与量単位は、測定した量を送達するためのバルブを提供することにより決定されてもよい。代替的に、吸入又は通気による投与のために、製剤は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物の粉末混合物、及びラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤の形態をとってもよい。粉末組成物は、粉末が吸入器又は注入器を用いて投与され得る単位剤形、例えば、カプセル剤、カートリッジ、ゼラチン、又はブリスターパックで提供されてもよい。
【０４１４】
特に上記で言及した成分に加えて、本明細書に記載される化合物及び組成物が、問題の製剤の種類を考慮する当該技術分野における従来の他の薬剤を含み、例えば、経口投与に適したものは香料を含み得ることを、理解されたい。
【０４１５】
＜投薬の方法及び処置レジメン＞
１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、ＬＯＸＬ２活性の阻害又は低減から利益を得る、哺乳動物における疾患又は疾病の処置のための薬物の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物の、本明細書に記載される疾患又は疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物を、治療上有効な量で哺乳動物に投与する工程を含む。
【０４１６】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、予防的及び／又は治療的処置のために投与される。特定の治療用途では、組成物は、疾患又は疾病の症状の少なくとも１つを治癒する又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、既に疾患又は疾病に苦しんでいる患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、及び薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。治療上有効な量は、限定されないが、用量漸増及び／又は投与量決定の臨床試験を含む方法によって随意に決定される。
【０４１７】
予防用途において、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、又は疾病の影響を受け易く、又は他にその危険に曝されている患者に投与される。このような量は、「予防に有効な量又は投与量」であると定義される。この用途において、正確な量は、患者の健康状態、体重などにも依存する。患者に使用される際、この使用に有効な量は、疾患、障害、又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態及び薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。１つの態様において、予防処置は、疾患又は疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し、現在寛解期にある哺乳動物に、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
【０４１８】
患者の疾病が改善されない特定の実施形態において、患者の疾患又は疾病の症状を改善、或いは他に制御又は制限するために、医師の裁量により化合物の投与は、慢性的に、つまり、患者の生存時間全体を含む長時間にわたって、投与される。
【０４１９】
患者の状態が改善する特定の実施形態において、投与される薬物の投与量は、一時的に減少するか、又は一定時間にわたり一時的に停止させられる（即ち休薬期間）。特定の実施形態において、休薬期間の長さは２日から１年の間であり、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、又は２８日より多くを含む。休薬期間中の用量減少は１０％−１００％であり、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、及び１００％を含む。
【０４２０】
一旦患者の疾病の改善が生じると、必要ならば維持量が投与される。続いて、特異的な実施形態において、投与の用量又は頻度、或いはその両方は、症状に応じて、疾患、障害又は疾病の改善が保持されるレベルまで減少される。しかしながら、特定の実施形態において、患者は、症状の再発時に長期間にわたって間欠処置を必要とする。
【０４２１】
このような量に相当する与えられた薬剤の量は、特定の化合物、処置を必要とする被験体又は宿主の疾患状態及びその重症度、アイデンティティ（例えば体重、性別）などの要因次第で変動するが、それにもかかわらず、例えば投与される特定の薬剤、投与経路、処置される疾病、及び処置される被験体又は宿主を含む、症例を取り囲む特定の環境に従って定められ得る。
【０４２２】
しかし通常、成人の処置に利用される投与量は、典型的に１日当たり０．０１ｍｇ−５０００ｍｇである。１つの態様において、成人のヒトの処置に利用される投与量は、１日当たり約１ｍｇから約１０００ｍｇである。１つの実施形態において、所望の投与量は、単回投与で、或いは、同時に又は適切な間隔で投与される分割量で、例えば、１日当たり２、３、４回又はそれ以上のサブ用量として、好適に提供される。
【０４２３】
１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩に適切な１日の用量は、体重１ｋｇにつき約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇである。幾つかの実施形態において、剤形中の有効成分の毎日の投与量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少なくなるか又は高くなる。様々な実施形態において、毎日の投与量及び単位用量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患又は疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患又は疾病の重症度、及び開業医の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。
【０４２４】
そのような治療レジメンの毒性及び治療効力は、限定されないがＬＤ５０及びＥＤ５０の決定を含む、細胞培養物又は実験動物における標準の医薬的手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表される。特定の実施形態において、細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物で使用するための治療上有効な毎日の投与量範囲及び／又は治療上有効な単位用量の製剤で使用される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の毎日の用量は、最小限の毒性を持つＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。特定の実施形態において、毎日の投与量範囲及び／又は単位用量は、使用される剤形及び利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動する。
【０４２５】
前述の態様の何れかにおいて、更なる実施形態では、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効な量は、（ａ）哺乳動物に全身に投与される、及び／又は（ｂ）哺乳動物に経口投与される、及び／又は（ｃ）哺乳動物に静脈内投与される、及び／又は（ｄ）哺乳動物に注入によって投与される、及び／又は（ｅ）哺乳動物に局所的に投与される、及び／又は（ｆ）哺乳動物に非全身的又は局所的に投与される。
【０４２６】
前述の態様の何れかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含む更なる実施形態が提供され、該実施形態において、（ｉ）化合物は１日１回投与され；又は、（ｉｉ）化合物が１日のスパンにわたって哺乳動物に複数回投与される。
【０４２７】
前述の態様の何れかにおいて、化合物の有効な量の複数回投与を含む更なる実施形態が提供され、該実施形態において、（ｉ）化合物は単回投与量として連続的又は断続的に投与され；（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとであり；（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与され；（ｉｖ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与され；（ｖ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される。更なる又は代替的な実施形態において、前記方法は休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、又は投与されている化合物の量は、一時的に減らされ、休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。
１つの実施形態において、休薬期間の長さは２日から１年まで変動する。
【０４２８】
特定の例において、１以上の他の治療剤と組み合わせて、少なくとも１つの本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することが、適切である。特定の実施形態において、医薬組成物は更に１つ以上の抗癌剤を含む。
【０４２９】
１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与により増強される（即ち、それ自体によりアジュバントは最小限の治療的効果を備えるが、別の治療薬剤と併用すると、患者にとっての総合的な治療効果が増強される）。或いは、幾つかの実施形態において、患者が受ける利益は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療効果を有する別の薬剤（治療レジメンも含む）と共に投与することによって増加される。
【０４３０】
１つの特異的な実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、第２の治療剤と同時投与され、ここで、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び第２の治療剤は、処置される疾患、障害、又は疾病の異なる態様を調節し、それにより、何れかの治療剤単独の投与よりも大きな総合的な利益をもたらす。
【０４３１】
あらゆる場合において、処置される疾患、障害、又は疾病に関わらず、患者が受ける総合的な効果は、２つの治療剤の添加でもよく、又は、患者は相乗的効果を受ける場合もある。
【０４３２】
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物の様々な治療上有効な用量は、本明細書に開示される化合物が、付加的な治療上有効な薬物やアジュバントなどの、１以上の添加剤と併用して投与される時、医薬組成物の製剤及び／又は処置レジメンにおいて利用される。併用処置レジメンで使用される薬物及び他の薬剤の治療上有効な用量は、有効成分自体に対して上に明記されたものと同様の手段によって随意に決定される。更に、本明細書に記載される予防／処置の方法は、規則正しい（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ）投薬の使用を包含し、つまり、毒性の副作用を最小限に抑えるために、より頻繁且つ少ない投与量を提供する。幾つかの実施形態において、併用処置レジメンは、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の投与が、本明細書に記載される第２の薬剤での処置の前に、その最中、或いはその後に始められ、第２の薬剤による処置の間又は第２の薬剤による処置の終了後のあらゆる時点まで継続する、処置レジメンを包含する。併用処置レジメンは、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び組み合わせて使用されている第２の薬剤が、同時に又は異なる時間に、及び／又は処置期間の増減する間隔で投与される処置を含む。併用処置は更に、患者の臨床管理を援助するために様々な時点で開始及び停止される定期的処置も含む。
【０４３３】
緩和が求められる疾病を処置、予防、又は寛解するための投与レジメンは、様々な要因（例えば、被験体が患う疾患、障害、又は疾病；被験体の年齢、体重、性別、食事、及び病状）に従って修正される。従って、幾つかの例において、実際に利用される投与レジメンは、本明細書で明記される投与レジメンとは異なり、及び幾つかの実施形態においては、該投与レジメンから逸脱している。
【０４３４】
本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与された化合物の用量は、利用される同時薬物（ｃｏ−ｄｒｕｇ）の種類、利用される特定の薬物、処置される疾患又は疾病などに依存して、変動する。付加的な実施形態において、１以上の他の治療剤と同時投与されると、本明細書で提供される化合物は、１以上の他の治療剤と同時に、又は連続して投与される。
【０４３５】
併用療法において、多数の治療剤（その１つは、本明細書中に記載される化合物の１つである）は、任意の順で、又は同時にも投与される。投与が同時である場合、多数の治療剤は、ほんの一例ではあるが、単一の統一形態で、又は多数の形態で（例えば、単一の丸剤として、又は二つの別個の丸剤として）提供される。
【０４３６】
本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同様に併用治療薬は、疾患又は疾病の発症前、最中、又は後に投与され、化合物を含有する組成物の投与のタイミングは変動する。従って、１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、予防薬として使用され、疾患又は疾病の発症を防ぐために、疾病又は疾患を進行させる傾向のある被験体に連続的に投与される。別の実施形態において、化合物及び組成物は、症状の発症の間、又は発症後可能な限り早急に、被験体に投与される。特異的な実施形態において、本明細書に記載される化合物は、疾患又は疾病の発症が検出又は疑われた後、実施可能な限り早急に、及び疾患の処置が必要とされる時間にわたり、投与される。幾つかの実施形態において、処置に必要な時間の長さは変動し、処置の長さはそれぞれの被験体の特定の必要性に合うよう調節される。例えば、特異的な実施形態において、本明細書に記載される化合物又は該化合物を含む製剤は、少なくとも２週間、約１ヵ月から約５年までの間、投与される。
【０４３７】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、化学療法、ホルモン遮断療法、放射線療法、モノクローナル抗体、又はそれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０４３８】
化学療法は、抗癌剤の使用を含む。
【０４３９】
１つの態様において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、１以上の抗癌剤と組み合わせて投与又は製剤される。
【実施例】
【０４４０】
以下の実施例は、例示目的のためのみに提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を制限するものではない。
【０４４１】
【化１０６】
0006800872.tif 000121
【０４４２】
＜工程１：エチル４−（４−シアノピリジン−２−イル）安息香酸塩（Ａ−２）＞
２−クロロ−４−ピリジンカルボニトリルＡ−１（１．０ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）、４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸（１．６８ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）、水性の２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）、及びＭｅＣＮ（１２ｍＬ）の撹拌溶液を、ＲＴで１０分間、窒素を流してパージした。混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２６４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封し、１００℃で４５分間加熱した。ＲＴに冷却後、混合物をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過によって集め、乾燥して、白色固形物（１．４３ｇ、７９％）として化合物Ａ−２を得て、これは更なる精製を必要としなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８−８．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０６−８．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０−４．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５−１．４０  （ｍ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：２５３．０（Ｍ＋＋１）。
【０４４３】
＜工程２：エチル４−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）安息香酸塩（Ａ−３）＞
ニトリルＡ−２（１．４３ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）、１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（０．２８ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、及びＥｔＯＡ：ＭｅＯＨ（１：１、１００ｍＬ）の混合物を、ＲＴで１６時間、Ｈ２ガス（１気圧）の下で撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、セライトを追加のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を減圧下で濃縮して、油（１．１４ｇ、７９％）として化合物Ａ−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２１−８．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０２−８．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−４．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２５−１．４０  （ｍ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：２５７．０（Ｍ＋＋１）。
【０４４４】
＜工程３：エチル４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）安息香酸塩（Ａ−４）＞
ＲＴでＴＨＦ：ＤＣＭ（２：１、３０ｍＬ）の混合物中のアミンＡ−３（１．１４ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４６ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１．４４ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１５分間撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と水性の０．５Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）とに区分した。有機質層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中の０−７０％のＥｔＯＡｃ）、固形物（１．４２ｇ、７８％）として化合物Ａ−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１７−８．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０５−８．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０−４．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５−４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２６−１．４０  （ｍ，  １２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３５７．０（Ｍ＋＋１）。
【０４４５】
＜工程４：４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）安息香酸（Ｉｎｔ−Ａ）＞
ＲＴでＴＨＦ（１７ｍＬ）中のエステルＡ−４（８０５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水性の２Ｍ  ＬｉＯＨ（１２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで７２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水性の２Ｍ  ＨＣｌで中和して、次いで水性の飽和クエン酸を用いてｐＨ３−４まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分けた。有機質層を分離し、水性の層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で再抽出した。組み合わせた有機質層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固形物（７４１ｍｇ、１００％）としてＩｎｔ−Ａを得て、これは更なる精製を必要としなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１０−８．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．００−８．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０−４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３２９．０（Ｍ＋＋１）。
【０４４６】
【化１０７】
0006800872.tif 000122
【０４４７】
３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）安息香酸（Ｉｎｔ−Ｂ）
工程１において３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステルを使用する、Ｉｎｔ−Ａについて記載された手順を使用して、表題化合物（Ｉｎｔ−Ｂ）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  −８．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５−７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２２−４．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）；
ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３２９．０（Ｍ＋＋１）。
【０４４８】
【化１０８】
0006800872.tif 000123
【０４４９】
＜工程１：メチル４−（（４−シアノピリジン−２−イル）オキシ）安息香酸塩（Ｃ−２）＞
ＤＭＡ（１０ｍｌ）中の２−クロロ−４−ピリジンカルボニトリルＣ−１（１．０ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）とメチル４−ヒドロキシベンゾアート（１．１０ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．５３ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。ＲＴに冷却後、混合物を、水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分割した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１×１００ｍｌ）で再抽出した。組み合わせた有機質層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中の０−６０％のＥｔＯＡｃで溶出する）、固形物（１．０７ｇ、５８％）として化合物Ｃ−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９９−８．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：２５５．０（Ｍ＋＋１）。
【０４５０】
＜工程２：メチル４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）安息香酸塩（Ｃ−３）＞
化合物Ａ−３について記載された手順を使用して（Ｉｎｔ−Ａの工程２を参照）、メチル４−（（４−シアノピリジン−２−イル）オキシ）安息香酸塩（Ｃ−２）から表題化合物（Ｃ−３）（１．０９ｇ、１００％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９６−８．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５−７．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：２５９．０（Ｍ＋＋１）。
【０４５１】
＜工程３：メチル４−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）安息香酸塩（Ｃ−４）＞
化合物Ａ−４について記載された手順を使用して（Ｉｎｔ−Ａの合成の工程３を参照）、メチル４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）安息香酸塩（Ｃ−３）から表題化合物（Ｃ−４）（１．０１ｇ、６７％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９６−８．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９−７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５−４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３５９．０（Ｍ＋＋１）。
【０４５２】
＜工程４：４−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）安息香酸（Ｉｎｔ−Ｃ）＞
化合物Ｉｎｔ−Ａについて記載された手順を使用して（Ｉｎｔ−Ａの工程４を参照）、メチル４−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）安息香酸塩（Ｃ−４）から表題化合物（Ｉｎｔ−Ｃ）（８００ｍｇ、８３％）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３４５．０（Ｍ＋＋１）。
【０４５３】
【化１０９】
0006800872.tif 000124
【０４５４】
３−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）安息香酸（Ｉｎｔ−Ｄ）
工程１においてメチル３−ヒドロキシベンゾアートを使用する、Ｉｎｔ−Ｃについて記載された手順を使用して、表題化合物（Ｉｎｔ−Ｄ）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０−７．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５−４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３４５．０（Ｍ＋＋１）。
【０４５５】
【化１１０】
0006800872.tif 000125
【０４５６】
３−（（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）安息香酸（Ｉｎｔ−Ｅ）
工程１において３−（ヒドロキシメチル）−安息香酸メチルエステルを使用する、Ｉｎｔ−Ｃについて記載された手順を使用して、表題化合物（Ｉｎｔ−Ｅ）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．００  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０８−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３５９．０（Ｍ＋＋１）。
【０４５７】
実施例１：４−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−１）
【０４５８】
【化１１１】
0006800872.tif 000126
【０４５９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（（２−メトキシエチル）カルバモイル）フェニル）ピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸塩（１）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＩｎｔ−Ａ（８０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１３９ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間室温で撹拌した。２−メトキシエチルアミン（２７ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１０ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間室温で撹拌した。ＤＣＭを減圧下で蒸発させ、残りの反応混合物を、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分割した。有機質層を、分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、その後、減圧下で濃縮した。粗製残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中の０−１００％のＥｔＯＡｃで溶出）、白色固形物（９４ｍｇ、１００％）として化合物１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５８ − ８．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１０ − ８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４ − ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ − ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ − ３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３８６．０（Ｍ＋＋１）。
【０４６０】
工程２：４−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−１）
室温でのＤＣＭ（２ｍＬ）中のアミド１（９４ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ２Ｏ（２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）中の２ＭのＨＣｌを加えた。混合物を１８時間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、白色固形物として表題化合物１−１（７３ｍｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６３ − ８．７５ （ｂｒ ｍ， ５Ｈ）， ８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ − ８．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ − ８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ − ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ − ３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２８６．０（Ｍ＋＋１）。
【０４６１】
実施例２：ラセミ体−（４−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（化合物１−２）
【０４６２】
【化１１２】
0006800872.tif 000127
【０４６３】
表題化合物（１−２）を、工程１のラセミ体−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩を使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３６６．０（Ｍ＋＋１）。
【０４６４】
実施例３：４−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド塩酸塩（化合物１−３）
【０４６５】
【化１１３】
0006800872.tif 000128
【０４６６】
表題化合物（１−３）を、工程１のアニリンを使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３０４．０（Ｍ＋＋１）。
【０４６７】
実施例４：４−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−ベンジルベンズアミド塩酸塩（化合物１−４）
【０４６８】
【化１１４】
0006800872.tif 000129
【０４６９】
表題化合物（１−４）を、工程１のベンジルアミンを使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３１８．０（Ｍ＋＋１）。
【０４７０】
実施例５：３−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−５）
【０４７１】
【化１１５】
0006800872.tif 000130
【０４７２】
表題化合物（１−５）を、工程１のＩｎｔ−Ｂを使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：２８６．０（Ｍ＋＋１）。
【０４７３】
実施例６：ラセミ体−（３−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（化合物１−６）
【０４７４】
【化１１６】
0006800872.tif 000131
【０４７５】
表題化合物（１−６）を、工程１のＩｎｔ−Ｂおよびラセミ体−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩を使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３６６．０（Ｍ＋＋１）。
【０４７６】
実施例７：３−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド塩酸塩（化合物１−７）
【０４７７】
【化１１７】
0006800872.tif 000132
【０４７８】
表題化合物（１−７）を、工程１のＩｎｔ−Ｂおよびアニリンを使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３０４．０（Ｍ＋＋１）。
【０４７９】
実施例８：３−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−ベンジルベンズアミド塩酸塩（化合物１−８）
【０４８０】
【化１１８】
0006800872.tif 000133
【０４８１】
表題化合物（１−８）を、工程１のＩｎｔ−Ｂおよびベンジルアミンを使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３１８．０（Ｍ＋＋１）。
【０４８２】
実施例９：３−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−９）
【０４８３】
【化１１９】
0006800872.tif 000134
【０４８４】
表題化合物（１−９）を、工程１のＩｎｔ−Ｂおよび５−クロロ−２−メチルアニリンを使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３５２．０（Ｍ＋＋１）。
【０４８５】
実施例１０：３−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−１０）
【０４８６】
【化１２０】
0006800872.tif 000135
【０４８７】
表題化合物（１−１０）を、工程１のＩｎｔ−Ｂおよび６−クロロ−１Ｈ−インドール−４−アミンを使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３７７．０（Ｍ＋＋１）。
【０４８８】
実施例１１：４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−１１）
【０４８９】
【化１２１】
0006800872.tif 000136
【０４９０】
表題化合物（１−１１）を、工程１のＩｎｔ−Ｃを使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３０２．０（Ｍ＋＋１）。
【０４９１】
実施例１２：ラセミ体−４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（化合物１−１２）
【０４９２】
【化１２２】
0006800872.tif 000137
【０４９３】
表題化合物（１−１２）を、工程１のＩｎｔ−Ｃおよびラセミ体−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩を使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３８２．０（Ｍ＋＋１）。
【０４９４】
実施例１３：４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド塩酸塩（化合物１−１３）
【０４９５】
【化１２３】
0006800872.tif 000138
【０４９６】
表題化合物（１−１３）を、工程１のＩｎｔ−Ｃおよびアニリンを使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３２０．０（Ｍ＋＋１）。
【０４９７】
実施例１４：４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−ベンジルベンズアミド塩酸塩（化合物１−１４）
【０４９８】
【化１２４】
0006800872.tif 000139
【０４９９】
表題化合物（１−１４）を、工程１のＩｎｔ−Ｃおよびベンジルアミンを使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３３４．０（Ｍ＋＋１）。
【０５００】
実施例１５：３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−１５）
【０５０１】
【化１２５】
0006800872.tif 000140
【０５０２】
表題化合物（１−１５）を、工程１のＩｎｔ−Ｄを使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３０２．０（Ｍ＋＋１）。
【０５０３】
実施例１６：ラセミ体−（３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（化合物１−１６）
【０５０４】
【化１２６】
0006800872.tif 000141
【０５０５】
表題化合物（１−１６）を、工程１のＩｎｔ−Ｄおよびラセミ体−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩を使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３８２．０（Ｍ＋＋１）。
【０５０６】
実施例１７：３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド塩酸塩（化合物１−１７）
【０５０７】
【化１２７】
0006800872.tif 000142
【０５０８】
表題化合物（１−１７）を、工程１のＩｎｔ−Ｄおよびアニリンを使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３２０．０（Ｍ＋＋１）。
【０５０９】
実施例１８：３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−ベンジルベンズアミド塩酸塩（化合物１−１８）
【０５１０】
【化１２８】
0006800872.tif 000143
【０５１１】
表題化合物（１−１８）を、工程１のＩｎｔ−Ｄおよびベンジルアミンを使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３３４．０（Ｍ＋＋１）。
【０５１２】
実施例１９：３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−１９）
【０５１３】
【化１２９】
0006800872.tif 000144
【０５１４】
表題化合物（１−１９）を、工程１のＩｎｔ−Ｄおよび３−メトキシアニリンを使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３５０．０（Ｍ＋＋１）。
【０５１５】
実施例２０：３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−２０）
【０５１６】
【化１３０】
0006800872.tif 000145
【０５１７】
表題化合物（１−２０）を、工程１のＩｎｔ−Ｄおよび４−メトキシアニリンを使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３５０．０（Ｍ＋＋１）。
【０５１８】
実施例２１：３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−２１）
【０５１９】
【化１３１】
0006800872.tif 000146
【０５２０】
表題化合物（１−２１）を、工程１のＩｎｔ−Ｄおよび３−（トリフルオロメチル）アニリンを使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３８８．０（Ｍ＋＋１）。
【０５２１】
実施例２２：３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−２２）
【０５２２】
【化１３２】
0006800872.tif 000147
【０５２３】
表題化合物（１−２２）を、工程１のＩｎｔ−Ｄおよび４−（トリフルオロメチル）アニリンを使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３８８．０（Ｍ＋＋１）。
【０５２４】
実施例２３：３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−２３）
【０５２５】
【化１３３】
0006800872.tif 000148
【０５２６】
表題化合物（１−２３）を、工程１のＩｎｔ−Ｄおよび４−フルオロアニリンを使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３３８．０（Ｍ＋＋１）。
【０５２７】
実施例２４：３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−２４）
【０５２８】
【化１３４】
0006800872.tif 000149
【０５２９】
表題化合物（１−２４）を、工程１のＩｎｔ−Ｄおよび２，４−ジフルオロアニリンを使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３５６．０（Ｍ＋＋１）。
【０５３０】
実施例２５：３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−２５）
【０５３１】
【化１３５】
0006800872.tif 000150
【０５３２】
表題化合物（１−２５）を、工程１のＩｎｔ−Ｄおよび４−ブロモアニリンを使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３９８．０および４００．０（Ｍ＋＋１）（Ｂｒ同位体パターン）。
【０５３３】
実施例２６：４−（３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）安息香酸メチルエステル塩酸塩（化合物１−２６）
【０５３４】
【化１３６】
0006800872.tif 000151
【０５３５】
表題化合物（１−２６）を、工程１のＩｎｔ−Ｄおよびメチル−４−アミノ安息香酸塩を使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３７８．０（Ｍ＋＋１）。
【０５３６】
実施例２７：３−（３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）安息香酸エチルエステル塩酸塩（化合物１−２７）
【０５３７】
【化１３７】
0006800872.tif 000152
【０５３８】
表題化合物（１−２７）を、工程１のＩｎｔ−Ｄおよびエチル−３−アミノ安息香酸塩を使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３９２．０（Ｍ＋＋１）。
【０５３９】
実施例２８：３−（３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）安息香酸塩酸塩（化合物１−２８）
【０５４０】
【化１３８】
0006800872.tif 000153
【０５４１】
工程１：エチル３−（３−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）安息香酸塩（１）
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＩｎｔ−Ｄ（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４４２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間室温で撹拌した。エチル−３−アミノ安息香酸塩（１４４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２２４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間室温で撹拌した。反応混合物を、水（１５ｍＬ）およびブライン（１ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、その後、減圧下で濃縮した。粗製残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中の０−８０％のＥｔＯＡｃで溶出）、黄色の油（１５５ｍｇ、５４％）として化合物１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ − ８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ − ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ − ７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ − ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ − ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０ − １．３７ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：５１４．０（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０５４２】
工程２：３−（３−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）安息香酸（２）
室温でのＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のエステル１（１１１ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水性の２Ｍ ＬｉＯＨ（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間室温で撹拌した。混合物を、水（４ｍＬ）で希釈し、その後、水性の飽和したクエン酸を使用して、ｐＨ３−４まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機質層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中の０−１００％のＥｔＯＡｃで溶出）、白色固形物（６９ｍｇ、６８％）として化合物２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９９ （ｓ， １Ｈ）， １０．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ − ８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ − ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４８６．０（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０５４３】
工程３：３−（３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）安息香酸塩酸塩（化合物１−２８）
表題化合物（１−２８）を、実施例１、工程２に記載される手順を使用して、３−（３−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチルピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）安息香酸（２）（４８ｍｇ、８９％）から得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．４０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ − ７．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ − ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ − ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３６４．０（Ｍ＋＋１）。
【０５４４】
実施例２９：４−（３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）安息香酸塩酸塩（化合物１−２９）
【０５４５】
【化１３９】
0006800872.tif 000154
【０５４６】
表題化合物（１−２９）を、工程１のメチル−４−アミノ安息香酸塩を使用して、実施例２８のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３６４．０（Ｍ＋＋１）。
【０５４７】
実施例３０：３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−３０）
【０５４８】
【化１４０】
0006800872.tif 000155
【０５４９】
表題化合物（１−３０）を、工程１のＩｎｔ−Ｄおよび２，４−ジフルオロベンジルアミンを使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３７０．０（Ｍ＋＋１）。
【０５５０】
実施例３１：３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−３１）
【０５５１】
【化１４１】
0006800872.tif 000156
【０５５２】
表題化合物（１−３１）を、工程１のＩｎｔ−Ｄおよび４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：４０２．０（Ｍ＋＋１）。
【０５５３】
実施例３２：３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−ブロモベンジル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−３２）
【０５５４】
【化１４２】
0006800872.tif 000157
【０５５５】
表題化合物（１−３２）を、工程１のＩｎｔ−Ｄおよび４−ブロモベンジルアミンを使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：４１２．０および４１４．０（Ｍ＋＋１）（Ｂｒ同位体パターン）。
【０５５６】
実施例３３：４−（（３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸メチルエステル塩酸塩（化合物１−３３）
【０５５７】
【化１４３】
0006800872.tif 000158
【０５５８】
表題化合物（１−３３）を、工程１のＩｎｔ−Ｄおよびメチル−４−（アミノメチル）安息香酸塩塩酸塩を使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３９２．０（Ｍ＋＋１）。
【０５５９】
実施例３４：４−（（３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸塩酸塩（化合物１−３４）
【０５６０】
【化１４４】
0006800872.tif 000159
【０５６１】
表題化合物（１−３４）を、工程１のメチル−４−（アミノメチル）安息香酸塩を使用して、実施例２８の手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３７８．０（Ｍ＋＋１）。
【０５６２】
実施例３５：３−（（３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸塩酸塩（化合物１−３５）
【０５６３】
【化１４５】
0006800872.tif 000160
【０５６４】
表題化合物（１−３５）を、工程１のメチル−３−（アミノメチル）安息香酸塩を使用して、実施例２８の手順を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５９ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ − ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ − ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ − ４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ − ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３７８．０（Ｍ＋＋１）。
【０５６５】
実施例３６：（Ｒ）−３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−３６）
【０５６６】
【化１４６】
0006800872.tif 000161
【０５６７】
表題化合物（１−３６）を、工程１のＩｎｔ−Ｄおよび（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールを使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３６４．０（Ｍ＋＋１）。
【０５６８】
実施例３７：３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル）ベンズアミド二塩酸塩（化合物１−３７）
【０５６９】
【化１４７】
0006800872.tif 000162
【０５７０】
表題化合物（１−３７）を、工程１のＩｎｔ−Ｄおよび［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチルアミンを使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５８ （ｓ， １Ｈ）， ９．４１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．１２ − ８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ − ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ − ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５２ − ４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ − ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４１８．０（Ｍ＋＋１）。
【０５７１】
実施例３８：３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンジル）ベンズアミド二塩酸塩（化合物１−３８）
【０５７２】
【化１４８】
0006800872.tif 000163
【０５７３】
表題化合物（１−３８）を、工程１のＩｎｔ−Ｄおよび４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）ベンジルアミンを使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５８ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２２ − ７．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４６ − ４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ − ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ − ３．７０ （ｍ， １０Ｈ）， １．１９ − １．２４ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４６０．０（Ｍ＋＋１）。
【０５７４】
実施例３９：３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（３−カルバムイミドイルベンジル）ベンズアミド二塩酸塩（化合物１−３９）
【０５７５】
【化１４９】
0006800872.tif 000164
【０５７６】
表題化合物（１−３９）を、工程１のＩｎｔ−Ｄおよび３−アミノメチルベンズアミジン二塩酸塩を使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３５ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ − ７．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ − ７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ − ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４９ − ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ − ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３７６．０（Ｍ＋＋１）。
【０５７７】
実施例４０：３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェネチルベンズアミドド塩酸塩（化合物１−４０）
【０５７８】
【化１５０】
0006800872.tif 000165
【０５７９】
表題化合物（１−４０）を、工程１のＩｎｔ−Ｄおよび２−フェネチルアミンを使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３４８．０（Ｍ＋＋１）。
【０５８０】
実施例４１：（３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノントリフルオロ酢酸塩（化合物１−４１）
【０５８１】
【化１５１】
0006800872.tif 000166
【０５８２】
表題化合物（１−４１）を、工程１のＩｎｔ−Ｄおよび１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３６０．０（Ｍ＋＋１）。
【０５８３】
実施例４２：３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−４２）
【０５８４】
【化１５２】
0006800872.tif 000167
【０５８５】
表題化合物（１−４２）を、工程１のＩｎｔ−Ｄおよび１−ベンゾチオフェン−２−イルメチルアミンを使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３９０．０（Ｍ＋＋１）。
【０５８６】
実施例４３：３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−４３）
【０５８７】
【化１５３】
0006800872.tif 000168
【０５８８】
表題化合物（１−４３）を、工程１のＩｎｔ−Ｄおよび２−（アミノメチル）ピラジンを使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３３６．０（Ｍ＋＋１）。
【０５８９】
実施例４４：３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−トリデシルベンズアミド塩酸塩（化合物１−４４）
【０５９０】
【化１５４】
0006800872.tif 000169
【０５９１】
表題化合物（１−４４）を、工程１のＩｎｔ−Ｄおよびトリデシルアミンを使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：４２６．０（Ｍ＋＋１）。
【０５９２】
実施例４５：３−（（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド塩酸塩（化合物１−４５）
【０５９３】
【化１５５】
0006800872.tif 000170
【０５９４】
表題化合物（１−４５）を、工程１のＩｎｔ−Ｅおよびアニリンを使用して、実施例１のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３３４．０（Ｍ＋＋１）。
【０５９５】
実施例４６：（２−（（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（化合物２−１０）
【０５９６】
【化１５６】
0006800872.tif 000171
【０５９７】
工程１：４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール（２）
室温でのＤＭＦ（１７ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−４−オール１（３．２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化ベンジル（２．４３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．３５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１．５時間室温で撹拌した。臭化ベンジル（０．４０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間室温で撹拌した。混合物を、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；０−６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）し、琥珀油（２．８８ｇ、１００％）として化合物２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ − ７．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９３ − ７．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）。
【０５９８】
工程２：１−ベンジル−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール（３）
室温でのＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物２（２５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％の分散液５６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１５分間室温で撹拌し、０℃に冷却した。ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の臭化ベンジル（２１０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を、室温に暖め、２時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、その後、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間で分割した。有機質層を、分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；０−６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）し、白色固形物（３０２ｍｇ、８６％）として化合物３を得た。ＬＣＭＳ質量：３１４．０（Ｍ＋＋１）。
【０５９９】
工程３：１−ベンジル−１Ｈ−インドール−４−オール（４）
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の化合物３（３０２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で１０％のＰｄ／Ｃ（１０％ ｗｔ％、５ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を、取り出し（ｅｖａｃｕａｔｅｄ）、４時間室温でＨ２雰囲気（バルーン）下において撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を精製し（シリカゲル；０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、白色固形物（２１４ｍｇ、１００％）として化合物４を得た。ＬＣＭＳ質量：２２４．０（Ｍ＋＋１）。
【０６００】
工程４：２−（（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリル（５）
室温でのＴＨＦ：ＤＭＦ（１：１、３ｍＬ）中の２−クロロピリジン−４−カルボニトリル（２９ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）および化合物４（５０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２０５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間６０℃で撹拌した。追加の２−クロロピリジン−４−カルボニトリル（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０時間４０℃で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を精製し（シリカゲル；０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、オレンジ油（５２ｍｇ、７３％）として化合物５を得た。ＬＣＭＳ質量：３２６．０（Ｍ＋＋１）。
【０６０１】
工程５：（２−（（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（化合物２−１０）
ＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）およびＨＯＡｃ（１ｍＬ）の混合物中の化合物５（５２ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１０％ ｗｔ％、５ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を、取り出し、３．５時間室温でＨ２雰囲気（バルーン）下において撹拌した。追加の１０％のＰｄ／Ｃ（１０％ ｗｔ％、５ｍｏｌ％）を加え、混合物を、さらに１．５時間Ｈ２雰囲気（バルーン）下で撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ−１８ ＯＢＤ、５μＭ ５０ｘ１００ｍのカラム；２０分にわたって、０．１％のＴＦＡを含有している１０−９０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）によって精製し、トリフルオロ酢酸塩として（２−（（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミンを得た。この塩を、水とＥｔＯＡｃの混合物中に溶解し、水性の飽和したＮａＨＣＯ３で塩基化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機質層を、分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、これにエーテル（１ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌを加えた。混合物を３０分間室温で撹拌した。減圧下での濃縮によって、淡黄色固形物（２９ｍｇ、５０％）として化合物２−１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ − ７．３８ （ｍ， ８Ｈ）， ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３３０．０（Ｍ＋＋１）。
【０６０２】
実施例４７：（２−（（１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（化合物２−１５）
【０６０３】
【化１５７】
0006800872.tif 000172
【０６０４】
工程１：２−（（１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリル（２）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−４−オール１（１ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−クロロイソニコチノニトリル（０．５２ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．５ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３０分間１５０℃でマイクロ波シンセサイザーを用いて加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、その後、Ｅｔ２Ｏ（２×６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物を精製し（シリカゲル；２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、薄茶色の固形物（２５０ｍｇ、１４％）として化合物２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８−６．０５ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２３５．９（Ｍ＋＋１）。
【０６０５】
工程２：２−（クロロメチル）−５−フルオロピリジン（３）
不活性雰囲気下における室温でのＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の（５−フルオロピリジン−２−イル）メタノール５（５００ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（０．４３ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を滴下で加え、混合物を１時間撹拌した。  反応混合物を、飽和したＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、薄茶色の粘性液として化合物３（６２０ｍｇ）を得た。この物質を精製なしで使用した。
【０６０６】
工程３：２−（（１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリル（４）
不活性雰囲気下における室温でのＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物２（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−（クロロメチル）−５−フルオロピリジン３（９２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびｎＢｕ４ＮＢｒ（触媒）を加えた。混合物を１２時間室温で撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、オフホワイト固形物（１１０ｍｇ、７５％）として化合物４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３４５．０（Ｍ＋＋１）。
【０６０７】
工程４：（２−（（１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（化合物２−１５）
０℃でのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）中の化合物４（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｏＣｌ２（８２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１２１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を、室温に暖め、３時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機質層を、分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、望ましいアミンを得た。
【０６０８】
このアミンに、０℃でＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌを加え、混合物を３０分間撹拌した。減圧下での濃縮と、続くＥｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）での粉砕によって、オフホワイト固形物（３３ｍｇ、２７％）として化合物２−１５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５４−８．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ８．１０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２−７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０−７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９−４．０６ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３４９．０（Ｍ＋＋１）。
【０６０９】
実施例４８：（２−（（１−（キノリン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（化合物２−１６）
【０６１０】
【化１５８】
0006800872.tif 000173
【０６１１】
表題化合物（２−１６）を、工程３の２−（ブロモメチル）キノリンを使用して、実施例４７のための手順を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．４６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５−７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１−４．０８ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３８１．０（Ｍ＋＋１）。
【０６１２】
実施例４９：（２−（（１−（（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（化合物２−１７）
【０６１３】
【化１５９】
0006800872.tif 000174
【０６１４】
表題化合物（２−１７）を、工程３の５−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール（調製に関してはＵＳ５３２４８３７ Ａ１、１９９４を参照）を使用して、実施例４７のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：４０５．０（Ｍ＋＋１）。
【０６１５】
実施例５０：（２−（（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（化合物２−２０）
【０６１６】
【化１６０】
0006800872.tif 000175
【０６１７】
工程１：２−（（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリル（２）
トルエン（５ｍＬ）中の（実施例４７、工程１からの）２−（（１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリル１（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間室温でアルゴン下において脱気した。混合物に、５−ブロモ−２−メトキシピリジン（８８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２２５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、密閉し、１２時間１４０℃で加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、部分的に減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過して、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、薄緑色の固形物（１３０ｍｇ、８９％）として化合物２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３７−８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９８−６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３４３．０（Ｍ＋＋１）。
【０６１８】
工程２：（２−（（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（化合物２−２０）
０℃でのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、８ｍＬ）中の化合物２（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｏＣｌ２（９８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１４４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を、室温に暖め、３時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の１０％のＭｅＯＨで洗浄した。濾液を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）での粉砕によって精製して、望ましいアミンを得た。
【０６１９】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のこのアミンに、０℃でＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌを加え、３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得た固形物をＥｔ２Ｏ／ｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、薄緑色の固形物（８０ｍｇ、４９％）として化合物２−２０を得た。
【０６２０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１−７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３−７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３４７．１（Ｍ＋＋１）。
【０６２１】
実施例５１：（２−（（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（化合物２−１８）
【０６２２】
【化１６１】
0006800872.tif 000176
【０６２３】
表題化合物（２−１８）を、工程１の１−ブロモ−４−フルオロベンゼンを使用して、実施例５０のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３３４．４（Ｍ＋＋１）。
【０６２４】
実施例５２：（２−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（化合物２−１９）
【０６２５】
【化１６２】
0006800872.tif 000177
【０６２６】
表題化合物（２−１９）を、工程１の４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを使用して、実施例５０のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３２０．３（Ｍ＋＋１）。
【０６２７】
実施例５３：（２−（（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（化合物２−２１）
【０６２８】
【化１６３】
0006800872.tif 000178
【０６２９】
工程１：２−（（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリル（２）
（実施例４７、工程１からの）２−（（１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリル１（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（１１７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ｎＢｕ４ＮＢｒ（５ｍｏｌ％）、Ｃｓ２ＣＯ３（２９３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、１６時間室温で撹拌した。混合物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分割した。有機質層を、分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製して（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、化合物２（１２５ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ − ７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．５６ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３８７．０（Ｍ＋＋１）。
【０６３０】
工程２：（２−（（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（化合物２−２１）
表題化合物（２−２１）（１３ｍｇ、９％）を、実施例５０、工程２に記載される手順を使用して、２−（（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリル２から調製した。ＬＣＭＳ質量：３９１．０（Ｍ＋＋１）。
【０６３１】
実施例５４：（２−（（１−（４−フルオロフェネチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（化合物２−２２）
【０６３２】
【化１６４】
0006800872.tif 000179
【０６３３】
工程１：２−（（１−（４−フルオロフェネチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリル（３）および２−（（３−ブロモ−１−（４−フルオロフェネチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリル（４）
０℃でのＤＭＦ（５ｍＬ）中の（実施例４７、工程１からの）２−（（１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリル１（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−（２−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン２（１９４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４１６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびｎＢｕ４ＮＢｒ（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温に暖め、４８時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、薄黄色の油として化合物３（７０ｍｇ、３０％）および化合物４（７０ｍｇ、２５％）の両方を得た。
【０６３４】
化合物３に対する分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４−７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９−７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３−６．８８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３５８．０（Ｍ＋＋１）。
【０６３５】
化合物４の分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９−７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６−６．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４３８．０（Ｍ＋＋２）。
【０６３６】
工程２：（２−（（１−（４−フルオロフェネチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（化合物２−２２）
表題化合物（２−２２）（１００ｍｇ）を、実施例５０、工程２に記載される手順を使用して、２−（（１−（４−フルオロフェネチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリル３から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８−７．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１７−７．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３６２．６（Ｍ＋＋１）。
【０６３７】
実施例５５：（２−（（３−ブロモ−１−（４−フルオロフェネチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（化合物２−２３）
【０６３８】
【化１６５】
0006800872.tif 000180
【０６３９】
表題化合物（２−２３）を、実施例５０、工程２に記載される手順を使用して、２−（（３−ブロモ−１−（４−フルオロフェネチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリル（実施例５４、工程１からの化合物４）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３−７．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０４−７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４４１．４（Ｍ＋＋１）。
【０６４０】
実施例５６：２−（４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド塩酸塩（化合物２−２６）
【０６４１】
【化１６６】
0006800872.tif 000181
【０６４２】
表題化合物（２−２６）を、工程３の２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを使用して、実施例４７のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３２５．１（Ｍ＋＋１）。
【０６４３】
実施例５７：２−（４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩（化合物２−２７）
【０６４４】
【化１６７】
0006800872.tif 000182
【０６４５】
表題化合物（２−２７）を、工程３の１−（ブロモアセチル）ピペリジンを使用して、実施例４７のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３６５．０（Ｍ＋＋１）。
【０６４６】
実施例５８および５９：（Ｒ）または（Ｓ）−２−（４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）エタノ−１−オン塩酸塩（エナンチオマー１）（化合物２−２８）、および（Ｒ）または（Ｓ）−２−（４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）エタノ−１−オン塩酸塩（エナンチオマー２）（化合物２−２９）
【０６４７】
【化１６８】
0006800872.tif 000183
【０６４８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（４−シアノピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸塩（２）
０℃でのＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（実施例４７、工程１からの）２−（（１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリル１（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ酢酸（０．０９ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびｎＢｕ４ＮＢｒ（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温に暖め、１２時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、無色の粘着性固形物（１４０ｍｇ、９５％）として化合物２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０−７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３５０．０（Ｍ＋＋１）。
【０６４９】
工程２：２−（４−（（４−シアノピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（３）
０℃でのＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の化合物２（１４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．８ｍＬ）を加えた。混合物を、室温に暖め、１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、Ｅｔ２Ｏ／ｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）での粉砕によって精製し、オフホワイト固形物（１２０ｍｇ、９９％）として化合物３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２９３．９（Ｍ＋＋１）。
【０６５０】
工程３：ラセミ体−２−（（１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリル（４）
０℃でのＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物３（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３１０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温に暖め、２０分間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のラセミ体−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−オール（８３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を１６時間室温で撹拌した。追加のＤＩＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２４時間継続した。反応混合物を、水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；１５−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、茶色の固形物（８０ｍｇ、４４％）として化合物４を得た。ＬＣＭＳ質量：４４５．０（Ｍ＋＋１）。
【０６５１】
工程４：ラセミ体−２−（４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）エタノ−１−オン（５）
０℃でのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、６ｍＬ）中の化合物４（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｏＣｌ２（４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（６８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を、室温に暖め、４時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、残留物を１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をｎ−ペンタンでの粉砕によって精製して、化合物５（３５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ質量：４４９．０（Ｍ＋＋１）。
【０６５２】
工程５：（Ｒ）または（Ｓ）−２−（４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）エタノ−１−オン塩酸塩（エナンチオマー１）（化合物２−２８）、および（Ｒ）または（Ｓ）−２−（４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）エタノ−１−オン塩酸塩（エナンチオマー２）（化合物２−２９）
ラセミ体−２−（４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）エタノ−１−オン（５）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＢ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中に０．１％のＤＥＡ （Ｂ）ＥｔＯＨ（Ａ：Ｂ、６５：３５）；流量：１８．０ｍＬ／ｍｉｎ）によって分離して、
個々の遊離アミンエナンチオマーを得た。
【０６５３】
最初に溶出するエナンチオマー（８ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、これに０℃でＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌを加え、混合物を２０分間撹拌した。得た固形物を、濾過によって集め、真空下で乾燥し、白色固形物（７．５ｍｇ、８７％）として化合物２−２８（エナンチオマー１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３５ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２−７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９−４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６−４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４−３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４−３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５−３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８−１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５８−１．５５ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４４９．５（Ｍ＋＋１）；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１３．５６分（９８．６９％）；（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＢ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中に０．１％のＤＥＡ （Ｂ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（５０：５０）（Ａ：Ｂ、７０：３０）；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０６５４】
２番目に溶出するエナンチオマー（１０ｍｇ）を、上に記載されるように処理し、白色固形物（８．９ｍｇ、８２％）として化合物２−２９（エナンチオマー２）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４７ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３−７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０−４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５−４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４−３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８−３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２−１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５８−１．５３ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：４４９．５（Ｍ＋＋１）；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１４．７４分（９９．５８％）；（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＢ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中に０．１％のＤＥＡ （Ｂ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（５０：５０）（Ａ：Ｂ、７０：３０）；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０６５５】
実施例６０：２−（４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物２−３０）
【０６５６】
【化１６９】
0006800872.tif 000184
【０６５７】
表題化合物（２−３０）を、工程３の２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドを使用して、実施例４７のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３８７．５（Ｍ＋＋１）。
【０６５８】
実施例６１：２−（４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン塩酸塩（化合物２−３１）
【０６５９】
【化１７０】
0006800872.tif 000185
【０６６０】
表題化合物（２−３１）を、工程３の（ＷＯ２００３／０８７０５７ Ａ１に記載されているように調製した）１−（ブロモアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを使用して、実施例４７のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：４１３．２（Ｍ＋＋１）。
【０６６１】
実施例６２：（４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）（フェニル）メタノン塩酸塩（化合物２−２４）
【０６６２】
【化１７１】
0006800872.tif 000186
【０６６３】
工程１：２−（（１−ベンゾイル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリル（２）
０℃でのＤＭＦ（５ｍＬ）中の（実施例４７、工程１からの）２−（（１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリル１１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中に６０％の２６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温に暖め、３時間撹拌した。混合物を、０℃に冷却し、その後、塩化ベンゾイル（０．０５ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温に暖め、１２時間撹拌した。反応混合物を、氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、薄黄色の固形物（８５ｍｇ、５９％）として化合物２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８−７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７１−７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２−７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３４０．０（Ｍ＋＋１）。
【０６６４】
工程２：（４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）（フェニル）メタノン塩酸塩（化合物２−２４）
表題化合物（２−２４）（３２ｍｇ、２８％）を、実施例５０、工程２に記載される手順を使用して、２−（（１−ベンゾイル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリル（２）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７８−７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６−７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３４４．４（Ｍ＋＋１）。
【０６６５】
実施例６３：４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド塩酸塩（化合物２−２５）
【０６６６】
【化１７２】
0006800872.tif 000187
【０６６７】
表題化合物（２−２５）を、工程１のイソシアン酸フェニルを使用して、実施例６２のための手順を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４−４．１０ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３５９．３（Ｍ＋＋１）。
【０６６８】
実施例６４：（２−（（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミントリフルオロ酢酸塩（化合物２−１１）
【０６６９】
【化１７３】
0006800872.tif 000188
【０６７０】
表題化合物（２−１１）を、工程１の２−メチル−１Ｈ−インドール−４−オール、および工程２の２，４−ジフルオロベンジルブロミドを使用して、実施例４６のための手順を用いて調製した。表題化合物の遊離塩基形態を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ−１８ ＯＢＤ、５μＭ ５０ｘ１００ｍのカラム；２０分にわたって、０．１％のＴＦＡを含有している１０−９０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）によって精製して、ＴＦＡ塩を得た。ＬＣＭＳ質量：３８０．０（Ｍ＋＋１）。
【０６７１】
実施例６５：（２−（（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミントリフルオロ酢酸塩（化合物２−１２）
【０６７２】
【化１７４】
0006800872.tif 000189
【０６７３】
表題化合物（２−１２）を、工程１の３−メチル−１Ｈ−インドール−４−オール、および工程２の２，４−ジフルオロベンジルブロミドを使用して、実施例４６のための手順を用いて調製した。表題化合物の遊離塩基形態を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ−１８ ＯＢＤ、５μＭ ５０ｘ１００ｍのカラム；２０分にわたって、０．１％のＴＦＡを含有している１０−９０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）によって精製して、ＴＦＡ塩を得た。ＬＣＭＳ質量：３８０．０（Ｍ＋＋１）。
【０６７４】
実施例６６：（２−（（１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミントリフルオロ酢酸塩（化合物２−１３）
【０６７５】
【化１７５】
0006800872.tif 000190
【０６７６】
表題化合物（２−１３）を、工程１の２−メチル−１Ｈ−インドール−４−オール、および工程２の５−（クロロメチル）−２−メトキシピリジンを使用して、実施例４６のための手順を用いて調製した。表題化合物の遊離塩基形態を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ−１８ ＯＢＤ、５μＭ ５０ｘ１００ｍのカラム；２０分にわたって、０．１％のＴＦＡを含有している１０−９０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）によって精製して、ＴＦＡ塩を得た。ＬＣＭＳ質量：３７５．０（Ｍ＋＋１）。
【０６７７】
実施例６７：（２−（（１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミントリフルオロ酢酸塩（化合物２−１４）
【０６７８】
【化１７６】
0006800872.tif 000191
【０６７９】
表題化合物（２−１４）を、工程１の３−メチル−１Ｈ−インドール−４−オール、および工程２の５−（クロロメチル）−２−メトキシピリジンを使用して、実施例４６のための手順を用いて調製した。表題化合物の遊離塩基形態を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ−１８ ＯＢＤ、５μＭ ５０ｘ１００ｍのカラム；２０分にわたって、０．１％のＴＦＡを含有している１０−９０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）によって精製して、ＴＦＡ塩を得た。ＬＣＭＳ質量：３７５．０（Ｍ＋＋１）。
【０６８０】
実施例６８：（２−（（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミントリフルオロ酢酸塩（化合物２−３５）
【０６８１】
【化１７７】
0006800872.tif 000192
【０６８２】
表題化合物（２−３５）を、工程１の３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−オール、および工程２の２，４−ジフルオロベンジルブロミドを使用して、実施例４６のための手順を用いて調製した。表題化合物の遊離塩基形態を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ−１８ ＯＢＤ、５μＭ ５０ｘ１００ｍのカラム；２０分にわたって、０．１％のＴＦＡを含有している１０−９０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）によって精製して、ＴＦＡ塩を得た。ＬＣＭＳ質量：３８１．０（Ｍ＋＋１）。
【０６８３】
実施例６９：５−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物２−３６）
【０６８４】
【化１７８】
0006800872.tif 000193
【０６８５】
表題化合物（２−３６）を、工程１の５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、および工程２の２，４−ジフルオロベンジルブロミドを使用して、実施例４６のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３９６．０（Ｍ＋＋１）。
【０６８６】
実施例７０：５−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン酢酸塩（化合物２−３７）
【０６８７】
【化１７９】
0006800872.tif 000194
【０６８８】
表題化合物（２−３７）を、工程１の５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、および工程２の５−（クロロメチル）−２−メトキシピリジンを使用して、実施例４６のための手順を用いて調製した。工程５において、ＥｔＯＡｃでの粉砕による直接の精製によって、酢酸塩を得た。ＬＣＭＳ質量：３９１．０（Ｍ＋＋１）。
【０６８９】
実施例７１：（２−（（１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミントリフルオロ酢酸塩（化合物２−３４）
【０６９０】
【化１８０】
0006800872.tif 000195
【０６９１】
表題化合物（２−３４）を、工程１の５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール、および工程２で５−（クロロメチル）−２−メトキシピリジンを使用して、実施例４６のための手順を用いて調製した。表題化合物の遊離塩基形態を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ−１８ ＯＢＤ、５μＭ ５０ｘ１００ｍのカラム；２０分にわたって、０．１％のＴＦＡを含有している１０−９０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）によって精製して、ＴＦＡ塩を得た。ＬＣＭＳ質量：３６１．０（Ｍ＋＋１）。
【０６９２】
実施例７２：（２−（（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）インドリン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（化合物２−３３）
【０６９３】
【化１８１】
0006800872.tif 000196
【０６９４】
表題化合物（２−３３）（３１ｍｇ、２５％）を、実施例５０、工程２に記載される手順を使用して、（実施例５３、工程１からの）２−（（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリルから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４５ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ − ７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ − ４．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０１ − ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３９３．４（Ｍ＋＋１）。
【０６９５】
実施例７３：（２−（（１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミントリフルオロ酢酸塩（化合物２−３２）
【０６９６】
【化１８２】
0006800872.tif 000197
【０６９７】
表題化合物（２−３２）を、Ａ−３の合成のために記載される手順を使用して、（実施例４７、工程１からの）２−（（１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリルから調製した（Ｉｎｔ−Ａ、工程２の合成を参照）。表題化合物の遊離塩基形態を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ−１８ ＯＢＤ、５μＭ ５０ｘ１００ｍのカラム；２０分にわたって、０．１％のＴＦＡを含有している１０−９０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）によって精製して、ＴＦＡ塩を得た。ＬＣＭＳ質量：２４０．４（Ｍ＋＋１）。
【０６９８】
実施例７４：（Ｓ）−（３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）（フェニル）メタノントリフルオロ酢酸塩（化合物２−３８）
【０６９９】
【化１８３】
0006800872.tif 000198
【０７００】
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−シアノピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸塩（２）
０℃でのＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジン（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中に６０％の分散液２０３ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間０℃で撹拌した。２−クロロ−４−ピリジンカルボニトリル（１）（６８８ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温に暖め、１．５時間撹拌した。その後、混合物を１９時間７０℃で加熱した。混合物を、室温に冷却し、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）および水性の飽和したＮＨ４Ｃｌ溶液（２５ｍＬ）で希釈した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；０−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、無色の油（８７５ｍｇ、５８％）として化合物２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， １．６０ − ２．００ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．２０ − １．５０ （ｂｒ ｍ， ４Ｈ）， １．１０ （ｂｒ ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２０４．０（Ｍ＋＋２−Ｂｏｃ）。
【０７０１】
工程２：（Ｓ）−２−（ピペリジン−３−イルオキシ）イソニコチノニトリル塩酸塩（３）
表題化合物（３）（６８８ｍｇ、１００％）を、実施例１、工程２に記載される手順を使用して、化合物２から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ − ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ − ２．００ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２０４．０（Ｍ＋＋１）。
【０７０２】
工程３：（Ｓ）−２−（（１−ベンゾイルピペリジン−３−イル）オキシ）イソニコチノニトリル（４）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の安息香酸（５１ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３１７ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間室温で撹拌した。混合物に、化合物３（１００ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間室温で撹拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）、および水性の２ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機質層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、その後、減圧下で濃縮した。粗製残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中の０−６０％のＥｔＯＡｃで溶出）、油（６４ｍｇ、５０％）として化合物４を得た。ＬＣＭＳ質量：３０８．０（Ｍ＋＋１）。
【０７０３】
工程４：（Ｓ）−（３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）（フェニル）メタノントリフルオロ酢酸塩（化合物２−３８）
表題化合物（２−３８）を、Ａ−３の合成のために記載される手順を使用して、化合物４から調製した（Ｉｎｔ−Ａ、工程２の合成を参照）。表題化合物の遊離塩基形態を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ−１８ ＯＢＤ、５μＭ ５０ｘ１００ｍのカラム；２０分にわたって、０．１％のＴＦＡを含有している１０−９０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）によって精製して、ＴＦＡ塩を得た。ＬＣＭＳ質量：３１２．０（Ｍ＋＋１）。
【０７０４】
実施例７５：（Ｓ）−３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（化合物２−３９）
【０７０５】
【化１８４】
0006800872.tif 000199
【０７０６】
工程１：（Ｓ）−３−（（４−シアノピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド（２）
イソシアン酸フェニル（１４９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３２４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を、１０分間室温で撹拌した。（実施例７４、工程２からの）（Ｓ）−２−（ピペリジン−３−イルオキシ）イソニコチノニトリル塩酸塩（２００ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間室温で撹拌した。  混合物を減圧下で濃縮し、残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中の０−５０％のＥｔＯＡｃで溶出）、無色の油（１８０ｍｇ、６７％）として化合物２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３５ − ８．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ − ７．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ − ３．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ − ２．１０ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３２３．０（Ｍ＋＋１）。
【０７０７】
工程２：（Ｓ）−３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（化合物２−３９）
表題化合物（２−３９）を、Ａ−３の合成のために記載される手順を使用して、化合物２から調製した（Ｉｎｔ−Ａ、工程２の合成を参照）。表題化合物の遊離塩基形態を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ−１８ ＯＢＤ、５μＭ ５０ｘ１００ｍのカラム；２０分にわたって、０．１％のＴＦＡを含有している１０−９０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）によって精製して、ＴＦＡ塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ − ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ − ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ − ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ − ３．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ − １．８０ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３２７．０（Ｍ＋＋１）。
【０７０８】
実施例７６：３−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）安息香酸塩酸塩（化合物２−５）
【０７０９】
【化１８５】
0006800872.tif 000200
【０７１０】
表題化合物（２−５）を、実施例１、工程２に記載される手順を使用して、Ｉｎｔ−Ｂから直接調製した。ＬＣＭＳ質量：２２９．０（Ｍ＋＋１）。
【０７１１】
実施例７７：４−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩（化合物２−６）
【０７１２】
【化１８６】
0006800872.tif 000201
【０７１３】
表題化合物（２−６）を、実施例１、工程２に記載される手順を使用して、Ｉｎｔ−Ａから直接調製した。表題化合物の塩酸塩形態を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ−１８ ＯＢＤ、５μＭ ５０ｘ１００ｍのカラム；２０分にわたって、０．１％のＴＦＡを含有している１０−９０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）によって精製して、ＴＦＡ塩を得た。ＬＣＭＳ質量：２２９．０（Ｍ＋＋１）。
【０７１４】
実施例７８：ラセミ体−トランス−（１−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−オール（化合物２−１）
【０７１５】
【化１８７】
0006800872.tif 000202
【０７１６】
工程１：ラセミ体−トランス−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソニコチノニトリル（２）
２−クロロ−４−ピリジンカルボニトリル（１）（２５０ｍｇ、１．８０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４６６ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、ラセミ体−トランス−４−フルオロ−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩（３０６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（４ｍＬ）の撹拌混合物を、４時間℃１２０で加熱した。  混合物を、室温に冷却し、その後、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分割した。有機質層を、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中の０−１００％のＥｔＯＡｃで溶出）、固形物として化合物２−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ − ３．７０ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２０８．０（Ｍ＋＋１）。
【０７１７】
工程２：ラセミ体−トランス−（１−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−オール（化合物２−１）
ニトリル（２）、１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（５ｍｏｌ％）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を、１６時間室温でＨ２ガス（バルーン）下において撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、セライトをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中の０−１００％のＥｔＯＡｃで溶出し、その後ＤＣＭ中の０−２０％のＭｅＯＨで溶出）、固形物（６１ｍｇ）として化合物２−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ − ３．７０ （ｍ， ７Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２１２．０（Ｍ＋＋１）。
【０７１８】
実施例７９：ラセミ体−１−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−オール（化合物２−２）
【０７１９】
【化１８８】
0006800872.tif 000203
【０７２０】
表題化合物（２−２）を、工程１のラセミ体−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−オールを使用して、実施例７８に記載される手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：２６２．０（Ｍ＋＋１）。
【０７２１】
実施例８０：［２，３’−ビピリジン］−４−イルメタンアミン（化合物２−３）
【０７２２】
【化１８９】
0006800872.tif 000204
【０７２３】
工程１：［２，３’−ビピリジン］−４−カルボニトリル（２）
２−クロロ−４−ピリジンカルボニトリル（１）（２５０ｍｇ、１．８０４ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ボロン酸（３３２ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、水性の２ＭのＮａ２ＣＯ３（１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（３ｍＬ）の撹拌溶液を、室温で１０分間Ｎ２を流してパージした。混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（６６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、密閉し、１時間１００℃で加熱した。室温に冷却した後に、混合物を、水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）との間で分割した。有機質層を、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、その後減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中の０−１００％のＥｔＯＡｃで溶出）、白色固形物（２４３ｍｇ、７５％）として化合物２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３１ （ｍ， １Ｈ）， ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， ８．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：１８２．０（Ｍ＋＋１）。
【０７２４】
工程２：［２，３’−ビピリジン］−４−イルメタンアミン（化合物２−３）
表題化合物（２−３）を、実施例７８、工程２に記載される手順を使用して、化合物２から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６ − ８．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：１８６．０（Ｍ＋＋１）。
【０７２５】
実施例８１：（２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル）メタンアミン（化合物２−４）
【０７２６】
【化１９０】
0006800872.tif 000205
【０７２７】
表題化合物（２−４）を、工程１の４−フルオロフェニルボロン酸を使用して、実施例８０に記載される手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：２０３．０（Ｍ＋＋１）。
【０７２８】
実施例８２：４−（（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）安息香酸塩酸塩（化合物２−９）
【０７２９】
【化１９１】
0006800872.tif 000206
【０７３０】
表題化合物（２−９）を、実施例１、工程２に記載される手順を使用して、Ｉｎｔ−Ｃから直接調製した。ＬＣＭＳ質量：２４５．０（Ｍ＋＋１）。
【０７３１】
実施例８３：（２−フェノキシピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（化合物２−７）
【０７３２】
【化１９２】
0006800872.tif 000207
【０７３３】
工程１：２−フェノキシイソニコチノニトリル（２）
フェノール（６７９ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．５３ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を、３０分間室温で撹拌した。２−クロロ−４−ピリジンカルボニトリル（１）（１．０ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間８０℃で加熱した。混合物を、室温に冷却し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）、および水性の２ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機質層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、その後減圧下で濃縮し、白色固形物（１．３４ｇ、９５％）として化合物２を得た。これは更なる精製を必要としなかったた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ − ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：１９７．０（Ｍ＋＋１）。
【０７３４】
工程２：（２−フェノキシピリジン−４−イル）メタンアミン（３）
表題化合物（３）（２３１ｍｇ、９１％）を、Ａ−３の合成のために記載される手順を使用して、化合物２（２５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）から調製した（Ｉｎｔ−Ａ、工程２の合成を参照）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ − ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ − ７．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７１ − ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）。
【０７３５】
工程３：（２−フェノキシピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（化合物２−７）
室温でのＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２−フェノキシピリジン−４−イル）メタンアミン（３）（２１３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）中の２ＭのＨＣｌを加え、混合物を１５分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、白色固形物（２７２ｍｇ、１００％）として化合物２−７を得た。ＬＣＭＳ質量：２０１．０（Ｍ＋＋１）。
【０７３６】
実施例８４：（２−（３−フェノキシフェノキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミン（化合物２−８）
【０７３７】
【化１９３】
0006800872.tif 000208
【０７３８】
表題化合物（２−８）を、工程１の３−フェノキシフェノールを使用して、実施例８３、工程１および２のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：２９３．０（Ｍ＋＋１）。
【０７３９】
実施例８５：ラセミ体−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（化合物２−４０）
【０７４０】
【化１９４】
0006800872.tif 000209
【０７４１】
工程１：ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）
表題化合物（２）（３０ｍｇ、２６％）を、実施例１、工程１の手順を使用して、４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピリジン−２−カルボン酸（１）およびラセミ体−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩から調製した。ＬＣＭＳ質量：３９０．０（Ｍ＋＋１）。
【０７４２】
工程２：ラセミ体−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（化合物２−４０）
表題化合物（２−４０）を、実施例１、工程２に記載される手順を使用して、化合物２から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５８ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ − ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ − ４．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．００ − ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２９０．０（Ｍ＋＋１）。
【０７４３】
実施例８６：４−（アミノメチル）−Ｎ−ベンジルピコリンアミド（化合物２−４１）
【０７４４】
【化１９５】
0006800872.tif 000210
【０７４５】
表題化合物（２−４１）を、工程１のベンジルアミンを使用して、実施例８５のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：２４２．０（Ｍ＋＋１）。
【０７４６】
実施例８７：Ｎ−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（化合物２−４２）
【０７４７】
【化１９６】
0006800872.tif 000211
【０７４８】
工程１：Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド（２）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メチル安息香酸（１６８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４７９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間室温で撹拌した。２−アミノ−イソニコチノニトリル（１）（１００ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３２５ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間室温で撹拌した。ＤＣＭを減圧下で蒸発させ、残りの反応混合物を、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分割した。有機質層を、分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、その後減圧下で濃縮した。粗製残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中の０−１００％のＥｔＯＡｃで溶出）、白色固形物（４０ｍｇ、１９％）として化合物２を得た。ＬＣＭＳ質量：２５６．０（Ｍ＋＋１）。
【０７４９】
工程２：Ｎ−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（化合物２−４２）
化合物２（４０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、Ｃ（０．００７８ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）上の１０ｗｔ％のＰｄ、およびＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：１、１５ｍＬ）の混合物を、３時間室温でＨ２ガス（バルーン）下において撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、セライトをＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ−１８ ＯＢＤ、５μＭ ５０ｘ１００ｍのカラム；２０分にわたって、０．１％のＴＦＡを含有している１０−９０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）によって精製し、固形物（１０ｍｇ、２５％）として化合物２−４２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．４０ − ８．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ − ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：２６０．０（Ｍ＋＋１）。
【０７５０】
実施例８８：Ｎ−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩（化合物２−４３）
【０７５１】
【化１９７】
0006800872.tif 000212
【０７５２】
表題化合物（２−４３）を、工程１の３，４−ジクロロフェニル酢酸を使用して、実施例８７のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：３１０．０（Ｍ＋＋１）。
【０７５３】
実施例８９：４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（３−フェノキシフェノキシ）ピリジン−２−アミン塩酸塩（化合物３−１）
【０７５４】
【化１９８】
0006800872.tif 000213
【０７５５】
工程１：２−クロロ−６−（３−フェノキシフェノキシ）イソニコチノニトリル（２）
２，６−ジクロロイソニコチノニトリル（１）（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、３−フェノキシフェノール（５３８ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を、１６時間室温で撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）、および水性の２ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機質層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、その後減圧下で濃縮し、琥珀油（８９４ｍｇ、９６％）として化合物２を得た。これは更なる精製を必要としなかった。ＬＣＭＳ質量：３２３．０（Ｍ＋＋１）。
【０７５６】
工程２：２−（ジメチルアミノ）−６−（３−フェノキシフェノキシ）イソニコチノニトリル（３）
ＴＨＦ（４ｍＬ（８．０ｍｍｏｌ））中の化合物２（１０８ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）および２Ｍのジメチルアミン溶液の撹拌混合物を、密閉し、３．５時間８０℃で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、黄色の油（１１２ｍｇ、１００％）として化合物３を得た。これは更なる精製を必要としなかった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３５ − ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ − ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ − ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０ − ６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３３２．０（Ｍ＋＋１）。
【０７５７】
工程３：４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（３−フェノキシフェノキシ）ピリジン−２−アミン（４）
化合物３（１０８ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、Ｃ（０．０１６３ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）上の１０ｗｔ％のＰｄ、およびＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：１、１．０ｍＬ）の混合物を、３時間室温でＨ２ガス（バルーン）下において撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、セライトをＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中の０−１００％のＥｔＯＡｃで溶出し、その後ＤＣＭ中の０−１０％のＭｅＯＨで溶出）、白色固形物（２３ｍｇ、２１％）として化合物４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３６ − ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ − ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ − ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３３６．０（Ｍ＋＋１）。
【０７５８】
工程４：４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（３−フェノキシフェノキシ）ピリジン−２−アミン塩酸塩（化合物３−１）
室温でのＴＨＦ（２ｍＬ）とＤＣＭ（０．５ｍＬ）の混合物における４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（３−フェノキシフェノキシ）ピリジン−２−アミン（４）（１８ｍｇ、０．０５３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（０．２０ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。１０分間撹拌した後に、混合物を減圧下で濃縮し、黄色の固形物（４ｍｇ、２０％）として化合物３−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５０ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．３６ − ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ − ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ − ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ６．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ − ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３３６．０（Ｍ＋＋１）。
【０７５９】
実施例９０：４−（アミノメチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−（３−フェノキシフェノキシ）ピリジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩（化合物３−２）
【０７６０】
【化１９９】
0006800872.tif 000214
【０７６１】
表題化合物（３−２）を、工程２の２−メトキシエチルアミン（５当量）およびＥｔ３Ｎ（５当量）を使用して、実施８９、工程１から３の手順を用いて調製した。表題化合物の遊離塩基形態を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ−１８ ＯＢＤ、５μＭ ５０ｘ１００ｍのカラム；２０分にわたって、０．１％のＴＦＡを含有している１０−９０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）によって精製して、ＴＦＡ塩を得た。ＬＣＭＳ質量：３６６．０（Ｍ＋＋１）。
【０７６２】
実施例９１：（２−（４−フルオロフェニル）−６−（３−フェノキシフェノキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミントリフルオロ酢酸塩（化合物３−３）
【０７６３】
【化２００】
0006800872.tif 000215
【０７６４】
工程１：２−（４−フルオロフェニル）−６−（３−フェノキシフェノキシ）イソニコチノニトリル（２）
（実施例８９、工程１からの）２−クロロ−６−（３−フェノキシフェノキシ）イソニコチノニトリル（１）（１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（６５ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、水性の２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）の撹拌溶液を、室温で１０分間窒素を流してパージした。混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、密閉し、４５分間８０℃で加熱した。室温に冷却した後に、混合物を、水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）との間で分割した。有機質層を、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、その後減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中の０−２０％のＥｔＯＡｃで溶出）、無色の油（４７ｍｇ、３９％）として化合物２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ − ８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ − ７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．００ − ７．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８８ − ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３８３．０（Ｍ＋＋１）。
【０７６５】
工程２：（２−（４−フルオロフェニル）−６−（３−フェノキシフェノキシ）ピリジン−４−イル）メタンアミントリフルオロ酢酸塩（化合物３−３）
表題化合物（３−３）（２１ｍｇ、４４％）を、実施例８９、工程３のための手順を使用して、化合物２から調製した。表題化合物の遊離塩基形態を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ−１８ ＯＢＤ、５μＭ ５０ｘ１００ｍのカラム；２０分にわたって、０．１％のＴＦＡを含有している１０−９０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）によって精製して、ＴＦＡ塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．８６ − ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ − ７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８８ − ７．１６ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ − ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ質量：３８７．０（Ｍ＋＋１）。
【０７６６】
実施例９２：４−（アミノメチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピコリンアミド塩酸塩（化合物４−１３）
【０７６７】
【化２０１】
0006800872.tif 000216
【０７６８】
表題化合物（４−１３）を、工程１の２−メトキシエタンアミンを使用して、実施例８５のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：２１０．０（Ｍ＋＋１）。
【０７６９】
実施例９３：４−（アミノメチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピコリンアミドトリフルオロ酢酸塩（化合物４−１４）
【０７７０】
【化２０２】
0006800872.tif 000217
【０７７１】
表題化合物（４−１４）を、工程１の３，３，３−トリフルオロプロパン酸を使用して、実施８７のための手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ質量：２３４．０（Ｍ＋＋１）。
【０７７２】
実施例Ａ−１：非経口医薬組成物
注射（静脈内、皮下）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される１−１０００ｍｇの化合物の水溶性塩、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、滅菌水中に溶解し、その後、０．９％の無菌食塩水１０ｍＬと混合する。適切な緩衝液を、随意の酸または塩基とともに加え、ｐＨを調節する。混合物を、注射による投与に適した単位剤形に組み込む。
【０７７３】
実施例Ａー２：経口溶液
経口送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される十分な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、（随意の可溶化剤、随意の緩衝液、および矯味賦形剤（ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｉｎｇ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）とともに）水に加え、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を提供する。
【０７７４】
実施例Ａ−３：経口錠剤
本明細書に記載される２０−５０重量％の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、２０−５０重量％の微結晶性セルロース、１−１０重量％の低置換のヒドロキシプロピルセルロース、および１−１０重量％のステアリン酸マグネシウム、あるいは他の適切な賦形剤を混合することによって、錠剤を調製する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の全重量を、１００−５００ｍｇで維持する。
【０７７５】
実施例Ａ−４：経口カプセル
経口送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される１０−５００ｍｇの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、デンプンまたは他の適切な粉末ブレンドと混合する。混合物を、経口投与に適した、硬ゼラチンカプセルなどの経口剤形に組み込む。
【０７７６】
別の実施形態では、本明細書に記載される１０−５００ｍｇの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、サイズ４のカプセル、またはサイズ１のカプセル（ヒプロメロースまたは硬ゼラチン）に入れ、カプセルを密閉する。
【０７７７】
実施例Ａ−５：局所ゲル組成物
医薬用の局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステートおよび精製したアルコールＵＳＰと混合する。結果として生じるゲル混合物を、その後、局所投与に適した、チューブなどの容器に組み込む。
【０７７８】
実施例Ｂ−１：ヒトＬＯＸＬ２アミンオキシダーゼ活性アッセイ
ヒトＬＯＸＬ２を安定して発現するＣＨＯ細胞からの１０−２０Ｘ濃縮した調整培地を使用して、ＬＯＸＬ２アミンオキシダーゼ活性を、Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ蛍光を測定することによって評価する。アミンオキシダーゼ活性を分析するために、１０μＬの濃縮した調整培地を、３７℃で２時間、ＤＭＳＯ中の２μＬの試験化合物および７３μＬのアッセイ緩衝液（Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ）（５０ｍＭのホウ酸塩緩衝液、ｐＨ８）でインキュベートする。２時間のインキュベーション後、アッセイ緩衝液中に希釈した１０ｍＭの１，５−ジアミノペンタン（ＤＡＰ）５μｌおよび１０μｌのＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ Ｍｉｘ（８．５μｌのアッセイ緩衝液＋１０ｍＭのＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ０．５μｌ＋５００Ｕ／ｍｌのホースラディッシュペルオキシダーゼ１μｌ）を加え、プレートを混合し、すぐに蛍光測定のためにＦｌｅｘＳｔａｉｏｎ上に置く。蛍光を、励起＝５４４および発光＝５９０で、１時間２分ごとに速度論様式（ｋｉｎｅｔｉｃ ｍｏｄｅ）で読み取る。アミンオキシダーゼ活性を、曲線の直線部分の勾配から計算する。
【０７７９】
【表５−１】
0006800872.tif 000218
【０７８０】
【表５−２】
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【０７８１】
【表５−３】
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【０７８２】
実施例Ｂー２：ＬＯＸＬ２ヒト血液アミンオキシダーゼ活性アッセイ
ヒト全血に関するヒトＬＯＸＬ２のアミンオキシダーゼ活性を、Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄアッセイを使用して測定する。ヒトの、組み換えヒトＬＯＸＬ２（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ， Ｂｅｉｊｉｎｇ， Ｃｈｉｎａから購入した）を、ヘパリンバキュテナーチューブ（ｈｅｐａｒｉｎ ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ ｔｕｂｅｓ）に収集されたヒト血液に加える。簡潔には、ＤＭＳＯ中の０．５−２μｇの組み換えのヒトＬＯＸＬ２（水中で再構成した）および２μｌの試験化合物を、１９２μｌの血液に加え、混合し、２時間３７℃でインキュベートした。２時間のインキュベーション後、血液を、室温で１５分間２０００ｘｇで遠心分離にかけて、血漿を分離する。５０μｌの血漿を除去し、４０ｍＭのＤＡＰ２５μｌ（水中に希釈した）および２５μｌのＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ Ｍｉｘ（５０ｍＭのホウ酸塩緩衝液２３．５μｌ、ｐＨ８＋１０ｍＭのＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ０．５μｌ＋５００Ｕ／ｍｌのホースラディッシュペルオキシダーゼ１μｌ）と混合する。サンプルを混合し、すぐに蛍光測定のためにＦｌｅｘＳｔａｉｏｎ上に置く。蛍光を、励起＝５４４および発光＝５９０で、１時間２分ごとに速度論様式で読み取る。アミンオキシダーゼ活性を、曲線の直線部分の勾配から計算する。
【０７８３】
実施例Ｂ−３：肺線維症のマウス中咽頭のブレオマイシンモデル
中咽頭滴下によってブレオマイシン（０．１−４Ｕ／ｋｇ）を投与することによって、肺線維症をＣ５７Ｂｌ／６雄マウスにおいて誘発する。ブレオマイシン滴下の前（予防的投薬）またはブレオマイシン滴下の７−１４日後（治療的投薬）に、マウスを、ビヒクルまたは試験化合物で（１日〜１時間）、経口、腹腔内、静脈内または皮下に前処置する。
投薬の経路および頻度は、マウスにおけるＬＯＸＬ２阻害剤に関する前に判定された薬物動態学的特性に基づく。ブレオマイシン滴下後に、動物を、屠殺前に１４−２８日間体重減少および臨床的症状のために毎日モニタリングする。動物を、研究終了時に安楽死させ、計量し、血液（血漿の分離用）および気管支肺胞洗浄液を、続く分析のために収集し、凍結させる。肺を、除去し、計量し、その後、１０％のホルマリンの滴下によって膨張または固定し、組織学的検査のために調製するか、またはヒドロキシプロリンアッセイを使用してコラーゲン決定のため１ｍｌのＰＢＳ中で均質化する。組織学的検査に関して、線維症の指標および判定された肺線維性および炎症性の損傷の肺のＡｓｈｃｒｏｆｔスコアとして架橋コラーゲンを測定するために、肺切片を、マッソントリクロームまたはピクロシリウスレッド（Ｐｉｃｒｏ−Ｓｉｒｉｕｓ ｒｅｄ）の染色で染色する。さらに、α−平滑筋アクチンなどの線維性タンパク質の免疫組織化学的検査を記録することができる。
肺ヒドロキシプロリン含有量に関して、０．５ｍｌの肺ホモジネートを除去して、１２ＮのＨＣｌ０．５ｍｌに加え、サンプルを一晩１２０℃で加熱する。酸加水分解後に、２５−１００μｌの上清を、乾燥し、２５μｌの水中に再懸濁し、０．５ｍｌのクロラミンＴ溶液（６．５ｍｌのｄｄＨ２Ｏ中の１４０ｍｇのクロラミンＴ＋１ｍｌのｎ−プロパノール＋１Ｍの酢酸ナトリウム２．５ｍｌ）の付加および２０分間の室温でのインキュベーションによって、ヒドロキシプロリン含有量を判定する。インキュベーション後に、０．５ｍｌのＥｒｌｉｃの溶液（７ｍｌのｎ−プロパノール中の１．４８ｇの４−（ジメチルアミノ（ベンズアルデヒド）＋６０％の過塩素酸２．８８ｍｌおよび０．１２ｍｌのｄｄＨ２Ｏ）を加え、５５０ｎｍで吸光度を読み取る前に１５分間６５℃でインキュベートする。各皮膚生検におけるヒドロキシプロリンの濃度を、ヒドロキシプロリン（Ｓｉｇｍａから購入した）の標準曲線から判定する。
【０７８４】
実施例Ｂ−４：皮膚および肺の線維症のマウスの皮下ブレオマイシンモデル
雌Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおいてブレオマイシンを皮下注射によってマウスの背中上の２箇所の部位に投与する（５０μｇのブレオマイシン／部位）ことによって、皮膚および肺の線維症を誘発する。イソフルランを用いて動物に麻酔をかけ、皮膚および肺の線維症を誘発するために、ブレオマイシン（１００μｌ、またはＰＢＳ対照）を、２８日間毎日同じ部位に注射する。ブレオマイシン注射の前（予防的投薬）またはブレオマイシン注射の７−１４日後（治療的投薬）に、マウスを、ビヒクルまたは試験化合物で（１日〜１時間）、経口、腹腔内、静脈内または皮下に前処置する。動物を、研究終了時に安楽死させ、計量し、血液（血漿の分離用）および気管支肺胞洗浄液を、続く分析のために収集し、凍結させる。ヒドロキシプロリンアッセイを使用するコラーゲン含有量の判定のために、肺を除去し、計量し、その後ＰＢＳ中で均質化するか、あるいは１０％のホルマリンの滴下によって膨張または固定し、トリクローム染色またはピクロシリウスレッド染色による組織学的検査のために調製した。６ｍｍの皮膚パンチ生検（Ａｃｕｄｅｒｍ）を使用して、各注射部位から皮膚生検を得る。１つのパンチ生検を、カセット中でスポンジで挟み、ホルマリンに入れ、Ｈ＆Ｅ染色、トリクローム染色及び／又はピクロシリウスレッド染色による組織学的検査のために調製する。もう１つのパンチ生検を、０．５ｍｌのＰＢＳに入れ、上質な（ｆｉｎｅ）ハサミを使用して細かく刻む。その後、１２ＮのＨＣｌ５００μｌを加え、サンプルを一晩１２０℃で加熱する。酸加水分解後に、２５−１００μｌの上清を、乾燥し、２５μｌの水中に再懸濁し、０．５ｍｌのクロラミンＴ溶液（６．５ｍｌのｄｄＨ２Ｏ中の１４０ｍｇのクロラミンＴ＋１ｍｌのｎ−プロパノール＋１Ｍの酢酸ナトリウム２．５ｍｌ）の付加および２０分間の室温でのインキュベーションによって、ヒドロキシプロリン含有量を判定する。インキュベーション後に、０．５ｍｌのＥｒｌｉｃの溶液（７ｍｌのｎ−プロパノール中の１．４８ｇの４−（ジメチルアミノ（ベンズアルデヒド）＋６０％の過塩素酸２．８８ｍｌおよび０．１２ｍｌのｄｄＨ２Ｏ）を加え、５５０ｎｍで吸光度を読み取る前に１５分間６５℃でインキュベートする。各皮膚生検におけるヒドロキシプロリンの濃度を、ヒドロキシプロリン（Ｓｉｇｍａから購入した）の標準曲線から判定する。
【０７８５】
実施例Ｂ−５：
肝臓線維症のラット／マウスのＣＣｌ４モデル
マウス（Ｂａｌｂ／ｃまたはＣ５７Ｂｌ／６）において、漸増用量プロトコルを使用して、４−８週間毎週２回、トウモロコシ油中に希釈したＣＣｌ４（０．５−２ｍｌ／ｋｇ体重）を腹腔内投与することによって、あるいは毎週２−３回経口投与することによって、肝臓線維症を誘発する（Ｐｏｐｏｖ ｅｔ ａｌ． ２０１１ Ｇａｓｔｒｏｅｎｅｔｒｏｌｏｇｙ； １４０（５）： １６４２−１６５２）。ラットにおいて、６−１２週間毎週２回、腹腔内投与（１−２．５ｍｌ／ｋｇ）または油（鉱油、オリーブ油またはトウモロコシ油）中の経口投与によって、肝臓線維症を誘発する。最初のＣＣｌ４投薬の１日から１時間前（予防的投薬）または最初のＣＣｌ４投薬の１−４週間後（治療的投薬）に、ＬＯＸＬ２阻害剤を、経口、腹腔内、静脈内また皮下に送達する。研究の終わりに、イソフルラン下で胸腔を開けることによってマウスを屠殺し、血液を心臓穿刺によってＥＤＴＡバキュテナーチューブへと抜き、肝臓を採取する。肝臓の一部を、続くＨ＆Ｅ染色およびピクロシリウスレッド染色による炎症および線維症の組織病理学的分析のために、１０％の中性緩衝ホルマリン中に固定する。総コラーゲン含有量のヒドロキシプロリン分析のために、残りの組織を−８０℃で急速凍結する。
【０７８６】
実施例Ｂ−６：胆汁線維症のマウスＭｄｒ２ノックアウトモデル
８週齢から１２週間の間の架橋線維症／早期肝硬変を有するＢＡＬＢ／ｃ．Ｍｄｒ２−／−マウスモデルにおいて、肝臓病が進行する（Ｉｋｅｎａｇａ ｅｔ ａｌ． ２０１５ Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ， １８５： ３２５−３３４）。ＬＯＸＬ２阻害剤を、誕生後６週目に開始して６週間、毎日１回、ＢＡＬＢ／ｃ．Ｍｄｒ２−／−マウスに経口、腹腔内、静脈内または皮下に送達する。研究の終わりに、正確な気化器を介してイソフルラン（１．５％ｖ／ｖ）を用いてマウスに麻酔をかける。開腹術後、高忠実度の圧力カテーテルを門脈に挿入し、５分間圧力信号を測定することによって、門脈圧を直接測定する。肝臓（ＡＬＴ、ＡＳＴＭ、ＡＬＰ、およびビリルビン）および腎臓（クレアチニン）の生化学の分析のために、血清を収集する。肝臓の一部を、続くＨ＆Ｅ染色およびピクロシリウスレッド染色による炎症、壊死および線維症の組織病理学的分析のために、１０％の中性緩衝ホルマリン中に固定する。コラーゲン含有量を、ヒドロキシプロリン分析を使用して肝臓組織の一部から判定する。
【０７８７】
実施例Ｂ−７：腎臓線維症のマウスＡｌｐｏｒｔモデル
糸球体基底膜のコラーゲンの遺伝子、コラーゲンＩＶ−ａ３／ａ４／ａ５の１つにおける変異を有するマウスは、腎臓線維症の進行を伴って糸球体機能の欠損を有する。これらのマウスは、腎機能障害を進行させ、変異が存在する株バックグラウンドに依存する特定のタイミングで腎不全により時期尚早に死亡する。ＳＶ１２９バックグラウンド上のＣｏｌ４Ａ３欠損マウスに、予防的（およそ２−３週齢）または治療的（およそ４−６週齢）のいずれかで、ＬＯＸＬ２阻害剤を経口で投与する。マウスを予め決められた時間（７−９週齢）に屠殺するか、あるいは体重の＞１５％を失うまで（その後１−３日で死亡する）継続的に投薬する。明確に死亡させられた場合、マウスをＰＢＳで経心的に灌流し、１つの腎臓を腎動脈でクランプし（ｃｌａｍｐｅｄ）し、もう１つの腎臓を糸球体の磁気分離のためにＤｙｎａｂｅａｄｓで灌流する。もう１つの腎臓を半分にして、腎皮質の小さなサンプルを、透過電子顕微鏡（ＴＥＭ）解析のために固定し、腎皮質の第２のサンプルを、ＲＮＡ分離に使用する。二分された腎臓のもう半分を、免疫組織化学的分析のためにＯＣＴに埋め込む。糸球体および腎皮質からのＲＮＡを、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１２、ＩＬ６、ＭＣＰ−１、ＴＧＦ−ｂ１、ＣＴＧＦ、ＭＭＰ−２、およびＭＭＰ−９を含む、対象の遺伝子に対するリアルタイムＲＴ−ＰＣＲによって分析する。免疫組織化学的分析は、コラーゲン１、ＣＤ４５、フィブロネクチン、平滑筋アクチン、ＷＴ−１、およびインテグリンアルファ８／ラミニンα５に対する染色を含む。コラーゲン１染色を、線維症のスコアリングのために盲検的に分析し、フィブロネクチン染色を、糸球体硬化症のスコアリングのために盲検的に分析する。すべての研究に関して、アルブミン尿を毎週評価し、血中尿素窒素（ＢＵＮ）を組織収集時に評価する。
【０７８８】
本明細書に記載される実施例および実施形態は、例示目的のみであり、当業者に提示される様々な変更または変化は、本出願の精神および範囲および添付の特許請求の範囲内に含まれることとする。