(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式２：
【化１】
0006750177.tif 000018
〔式中、Ｑ１は、窒素原子またはＣＲ３を表す。
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、塩素原子またはメトキシを表す。
Ｒ１及びＲ２は、以下の（Ａ）〜（Ｃ）のいずれかに記載の通りである。
（Ａ）Ｒ１は、カルバモイルアルキルまたはアルケニルを表し、
Ｒ２は、フェニルアルキルを表す。
（Ｂ）Ｒ１は、フェニルオキシアルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキルまたはアルケニルを表し、
Ｒ２は、フェニルアルキルオキシで置換されたフェニル、フェニルもしくはフェニルオキシで置換されたフェニルアルキル、またはテトラヒドロピラニルアルキルを表す。
（Ｃ）Ｒ１は、フェニルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキルまたはアルケニルを表し、
Ｒ２は、アルキレンジオキシで置換されたフェニルを表す。〕
で表されるアントラニルアミド誘導体またはその薬学上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、フェニルオキシアルキルであり、
Ｒ２が、フェニルアルキルオキシもしくはアルキレンジオキシで置換されたフェニル、フェニルもしくはフェニルオキシで置換されたフェニルアルキル、またはテトラヒドロピラニルアルキルである、
請求項１に記載のアントラニルアミド誘導体またはその薬学上許容される塩。
【請求項３】
式２：
【化２】
0006750177.tif 000019
〔式中、Ｑ１は、窒素原子またはＣＲ３を表す。
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、塩素原子またはメトキシを表す。
Ｒ１及びＲ２は、以下の（Ａ）〜（Ｃ）のいずれかに記載の通りである。
（Ａ）Ｒ１は、６−カルバモイルヘキシルまたは２−オクテニルを表し、
Ｒ２は、ベンジルを表す。
（Ｂ）Ｒ１は、以下の式のいずれかで表される基を表し、
【化３】
0006750177.tif 000020
Ｒ２は、以下の式のいずれかで表される基を表す。
【化４】
0006750177.tif 000021
（Ｃ）Ｒ１は、以下の式のいずれかで表される基を表し、
【化５】
0006750177.tif 000022
Ｒ２は、
【化６】
0006750177.tif 000023
で表される基を表す。〕
で表される、請求項１に記載のアントラニルアミド誘導体またはその薬学上許容される塩。
【請求項４】
下記式の化合物２、３及び５〜２３のいずれかである、請求項３に記載のアントラニルアミド誘導体またはその薬学上許容される塩。
【化７】
0006750177.tif 000024
【化８】
0006750177.tif 000025
【化９】
0006750177.tif 000026
【請求項５】
アントラニルアミド誘導体が化合物２である、請求項４に記載のアントラニルアミド誘導体またはその薬学上許容される塩。
【請求項６】
式２：
【化１０】
0006750177.tif 000027
〔式中、Ｒ１は、フェニルオキシアルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキルまたはアルケニルを表す。
Ｒ２は、フェニルアルキルオキシもしくはアルキレンジオキシで置換されていてもよいフェニル、フェニルもしくはフェニルオキシで置換されていてもよいフェニルアルキル、またはテトラヒドロピラニルアルキルを表す。
Ｑ１は、窒素原子またはＣＲ３を表す。
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、塩素原子またはメトキシを表す。〕
で表されるアントラニルアミド誘導体またはその薬学上許容される塩を含有する、ＴＬＲ３が関与する疾患の治療剤。
【請求項７】
下記式の化合物２、３、５〜８、１０〜１２、１５、１８、２１〜２３のいずれかであるアントラニルアミド誘導体またはその薬学上許容される塩を含有する、請求項６に記載の治療剤。
【化１１】
0006750177.tif 000028
【化１２】
0006750177.tif 000029
【請求項８】
請求項１〜５のいずれかに記載のアントラニルアミド誘導体またはその薬学上許容される塩を含有する、ＴＬＲ３が関与する疾患の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アントラニルアミド誘導体およびそれを含有するＴＬＲ３に起因する疾患の治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、動物の細胞表面にある受容体タンパク質であり、自然免疫を作動させる機能を有している。微生物、ウィルス、寄生虫等の種々の病原体を認識すると、ＴＬＲシグナル伝達系が活性化されて、炎症誘発性のサイトカイン、ケモカインおよび副次的な刺激分子の遺伝子の転写が開始され、特定の抗原に対する獲得免疫反応の開始が誘導される。ＴＬＲは、ほとんどの哺乳動物で１０〜１５種類存在し、ヒトでは１０種類（ＴＬＲ１〜ＴＬＲ１０）が知られている。すべてのＴＬＲは、Ｉ型膜貫通タンパク質であり、ロイシンリッチリピートの細胞外領域、膜貫通領域およびＴｏｌｌ−ＩＬ−１Ｒ領域によって構成されている。ＴＬＲは、マクロファージ等の免疫担当細胞の他、腸管上皮等の粘膜上皮細胞、ヒト角膜上皮細胞等で発現されている。すべてのＴＬＲは活性化されると、ＮＦ−κＢとＭＡＰキナーゼを活性化させ、炎症性サイトカイン、Ｉ型インターフェロン、ケモカイン等の発現を誘導する。ＴＬＲ１〜１０は、それぞれ異なるリガンドを認識し、特異的な免疫応答を起こす。
【０００３】
ＴＬＲ３は、ウィルスの二本鎖ＲＮＡで活性化されて、ＮＦ−κＢが活性化され、続いてＩ型インターフェロン、およびＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６等の炎症誘発性サイトカインが産生される。以上のように、ＴＬＲ３は、炎症性および自己免疫状態に関連していることから、ＴＬＲ３作用を抑制する方法および薬剤が研究されている。また、角膜上皮細胞にＴＬＲ３が発現されていることから、ＴＬＲ３作用を抑制する方法および薬剤は、ＴＬＲ３が関与する自然免疫応答の異常による眼表面炎症に対する治療としても期待されている。
特許文献１〜３には、ＴＬＲ３活性を抑制するオリゴヌクレオチド、抗体等が記載されている。しかし、オリゴヌクレオチド、抗体等は、経口投与または経皮投与等ができず、患者の利便性に欠けるとの問題がある。
そこで、低分子の有機化合物によるＴＬＲ３活性の抑制剤が検討されている。
特許文献４には、アミノキノリン誘導体、キナゾリン誘導体等がＴＬＲ９、ＴＬＲ８、ＴＬＲ７およびＴＬＲ３の少なくとも１つが関与する免疫刺激を阻害することが記載されている。非特許文献１には、メラトニンがＮＦ−κＢの活性化を阻害して、ＴＬＲ３誘発炎症性因子の発現を減少させることが記載されている。特許文献５には、カテプシン阻害剤であるＮＣ−２３００等がＴＬＲ９、ＴＬＲ７およびＴＬＲ３等のシグナル伝達を調整することが記載されている。非特許文献２および特許文献６には、ベンゾチオフェン誘導体がＴＬＲ３と二本鎖ＲＮＡの複合体を阻害することが記載されている。
しかし、これらの低分子の有機化合物は、ＴＬＲ３活性の抑制剤としては、抑制活性または選択性等の点で十分ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表２０１０−５２７６３３号公報
【特許文献２】特表２０１２−５２５４２５号公報
【特許文献３】特表２０１５−５１９３５５号公報
【特許文献４】特表２００７−５２４６１５号公報
【特許文献５】ＷＯ２００９／０５４４５４号公報
【特許文献６】ＷＯ２０１２／０９９７８５号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】J. PinealRes., 2008, 45, p.93-100
【非特許文献２】J. Am.Chem. Soc., 2011, 133, p.3764-3767
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明が解決しようとする課題は、従来知られている低分子の有機化合物に比べて、優れたＴＬＲ３活性の抑制作用を有する低分子の有機化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意検討した結果、意外にも、アントラニルアミド誘導体が優れたＴＬＲ３活性の抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。本発明は、かかる知見に基づくものであり、具体的には、本発明は以下の通りである。
【０００８】
［１］  式１：
【化１】
0006750177.tif 000002
〔式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、または置換されていてもよいアルキニルを表す。
Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアリールを表す。
Ｒは、独立して、水素原子またはアルキルを表す。
Ｑ１は、窒素原子またはＣＲ３を表す。
Ｑ２は、窒素原子またはＣＲ４を表す。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアルキルスルホニルを表す。〕
で表されるアントラニルアミド誘導体またはその薬学上許容される塩。
【０００９】
［２］  式２：
【化２】
0006750177.tif 000003
〔式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、アルキルまたはアルケニルを表す。
Ｒ２は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルを表す。
Ｑ１は、窒素原子またはＣＲ３を表す。
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシを表す。〕
で表されるアントラニルアミド誘導体またはその薬学上許容される塩。
【００１０】
［３］  ［１］または［２］のいずれかに記載のアントラニルアミド誘導体またはその薬学上許容される塩を含有するＴＬＲ３が関与する疾患の治療剤。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のアントラニルアミド誘導体またはその薬学上許容される塩は、従来知られている低分子の有機化合物に比べて、優れたＴＬＲ３活性の抑制作用を有する。従って、ＴＬＲ３が関与する疾患の治療剤として、有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】評価試験３において、被験製剤および比較製剤を用いたマウス接触性皮膚炎モデル試験における浸潤細胞数／視野の測定結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
１．アントラニルアミド誘導体またはその薬学上許容される塩
本発明のアントラニルアミド誘導体またはその薬学上許容される塩は、式１：
【化３】
0006750177.tif 000004
〔式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、または置換されていてもよいアルキニルを表す。
Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアリールを表す。
Ｒは、独立して、水素原子またはアルキルを表す。
Ｑ１は、窒素原子またはＣＲ３を表す。
Ｑ２は、窒素原子またはＣＲ４を表す。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアルキルスルホニルを表す。〕
で表される。
【００１４】
「アルキル」とは、直鎖または分枝状のアルキルを意味し、例えばＣ１−１２アルキルが挙げられ、好ましくはＣ１−８アルキルが挙げられ、より好ましくはＣ１−４アルキルが挙げられる。具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
「アルケニル」とは、二重結合を１個含む直鎖状または分枝鎖状のアルケニルを意味し、例えばＣ２−１２アルケニルが挙げられ、好ましくはＣ２−８アルケニルが挙げられ、より好ましくはＣ２−４アルケニルが挙げられる。具体的には、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニル、メチルブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル等が挙げられる。
「アルキニル」とは、三重結合を１個含む直鎖状または分枝鎖状のアルキニルを意味し、例えばＣ２−１２アルキニルが挙げられ、好ましくはＣ２−８アルキニルが挙げられ、より好ましくはＣ２−４アルキニルが挙げられる。具体的には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル等が挙げられる。
【００１５】
「アルコキシ」とは、直鎖または分枝状のアルコキシを意味し、例えばＣ１−８アルコキシが挙げられ、好ましくはＣ１−４アルコキシが挙げられる。具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、１，１−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２−エチルブトキシ等が挙げられる。
「アルコキシカルボニル」とは、直鎖または分枝状のアルコキシカルボニルを意味し、例えばＣ１−８アルコキシカルボニルが挙げられ、好ましくはＣ１−４アルコキシカルボニルが挙げられる。具体的には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、１−エチルプロピルカルボニル、ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル、１，１−ジメチルブチルカルボニル、２，２−ジメチルブチルカルボニル、３，３−ジメチルブチルカルボニル、２−エチルブチルカルボニル等が挙げられる。
「アルキレン」とは、例えば、Ｃ１−６アルキレンが挙げられ、好ましくはＣ１−３アルキレンが挙げられる。具体的には、メチレン、エチレン、１，３−プロパンジイル、１．４−ブタンジイル等が挙げられる。
【００１６】
置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシおよび置換されていてもよいアルコキシカルボニルにおける置換基としては、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、水酸基、カルボキシル、カルバモイル等が挙げられ、これらの同一もしくは異なる１個または複数の置換基が、置換していてもよい。
【００１７】
「シクロアルキル」としては、例えばＣ３−７シクロアルキルが挙げられ、好ましくはＣ５−６シクロアルキルが挙げられる。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
「アリール」としては、例えばＣ６−１０アリールが挙げられ、具体的にはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。好ましくは、フェニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１または２個含む、単環式または二環式の５〜１０員のヘテロアリールが挙げられる。好ましくは、単環式の５または６員のヘテロアリールが挙げられる。具体的には、ピロリル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジニル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル等の単環式ヘテロアリール、およびキノリル、イソキノリル、キナゾリニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、キノキサリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサニル、インドリジニル、チエノピリジル、ジヒドロチエノピリジル、フロピリジル、ジヒドロフロピリジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフラニル、インドリニル等の二環式ヘテロアリール等が挙げられる。
【００１８】
「ヘテロシクリル」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１または２個含む、４〜７員ヘテロシクリル等が挙げられる。具体的には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジオキセパニル等を挙げることができる。
「アルカノイル」とは、直鎖または分枝状のアルカノイルを意味し、例えばＣ１−８アルカノルが挙げられ、好ましくはＣ１−４アルカノルが挙げられる。具体的には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ネオペンタノイル、ヘキサノイル、イソヘキサノイル等が挙げられる。
【００１９】
「アルキルスルホニル」におけるアルキルとしては、前記のアルキルが挙げられる。
「アリールカルボニル」および「アリールスルホニル」におけるアリールとしては、前記のアリールが挙げられる。
置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアルキルスルホニルおよび置換されていてもよいアリールスルホニルにおける置換基としては、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、水酸基、カルボキシル、カルバモイル、アルキレンジオキシ等が挙げられ、これらの同一もしくは異なる１個または複数の置換基が、置換していてもよい。
【００２０】
置換されていてもよいアミノにおける置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル等が挙げられ、これらの同一もしくは異なる１個または複数の置換基が、置換していてもよい。好ましくはアルキル等が挙げられ、置換アミノの具体例としてジメチルアミノ、ジエチルアミノ等が挙げられる。
「ハロゲン」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。好ましくは、フッ素、塩素、臭素等が挙げられ、より好ましくは、フッ素、塩素等が挙げられる。
【００２１】
式１で表されるアントラニルアミド誘導体で、好ましくは、式２：
【化４】
0006750177.tif 000005
〔式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、アルキルまたはアルケニルを表す。
Ｒ２は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルを表す。
Ｑ１は、窒素原子またはＣＲ３を表す。
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシを表す。〕
で表されるアントラニルアミド誘導体が挙げられる。
【００２２】
ここで、Ｒ１としては、好ましくは
【化５】
0006750177.tif 000006
のいずれかの基が挙げられる。
【００２３】
Ｒ２としては、好ましくは
【化６】
0006750177.tif 000007
のいずれかの基が挙げられる。
式１で表されるアントラニルアミド誘導体で、より好ましくは、実施例に記載の化合物が挙げられる。
【００２４】
本発明のアントラニルアミド誘導体の薬学上許容される塩としては、アントラニルアミド誘導体が塩基性の置換基を有する場合は、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、およびシュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、アントラニルアミド誘導体が酸性の置換基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類塩、トリエチルアミン塩等のアミン塩等が挙げられる。
【００２５】
２．アントラニルアミド誘導体の製造
本発明のアントラニルアミド誘導体は、例えば、以下のようにして製造することができる。
【化７】
0006750177.tif 000008
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ５およびＲ６は、前記と同義である。〕
【００２６】
本発明の式１のアントラニルアミド誘導体は、式Ａのアントラニル酸誘導体にアミンＲ−ＮＨ−Ｒ２と、カルボン酸Ｒ１−ＣＯＯＨとを順次、縮合させることで製造することができる。
式Ａのアントラニル酸誘導体とアミンＲ−ＮＨ−Ｒ２の縮合反応、および式Ｂの化合物とカルボン酸Ｒ１−ＣＯＯＨの縮合反応は、それぞれ常法に従って縮合剤を用いて実施することができる。縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴＭＭ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。これら縮合剤は、原料の式Ａまたは式Ｂの化合物に対して当量、あるいは過剰量用いて行われる。反応溶媒としては、反応に関与しない溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジオキサン、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）やこれらの混合溶媒などが用いることができる。トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基存在下で、あるいはこれら塩基を溶媒として反応させることで反応が円滑に進行する場合がある。
【００２７】
また、式Ａの化合物またはカルボン酸Ｒ１−ＣＯＯＨのカルボキシル基を活性化させて縮合することもできる。カルボキシル基を活性化した誘導体としては、ｐ−ニトロフェノール等のフェノール系化合物、または１−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）等のＮ−ヒドロシキアミン系の化合物と反応させて得られる活性エステル、炭酸モノアルキルエステル、有機酸と反応させて得られる混合酸無水物、塩化ジフェニルホスホリルおよびＮ−メチルモルホリンを反応させて得られるリン酸系混合酸無水物、エステルをヒドラジンおよび亜硝酸アルキルと逐次反応させて得られる酸アジド、酸塩化物もしくは酸フッ化物等の酸ハロゲン化物、並びに対象型酸無水物等が挙げられる。
上記の製造方法の各工程において、必要に応じて、保護基を導入し、後に保護基を脱保護することができる。保護基としては、例えば、T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3rd Ed.に記載の保護基が挙げられ、当該保護基の保護および脱保護は、同書に記載の方法で実施することができる。
さらに、本発明のアントラニルアミド誘導体を薬学上許容される塩にする場合は、常法に従って製造することができる。
【００２８】
３．ＴＬＲ３が関与する疾患の治療剤
ＴＬＲ３が関与する疾患としては、例えば、感染症、炎症、炎症性免疫介在性疾患、自己免疫性疾患、腫瘍等が挙げられ、具体的には、ウィルス感染症、敗血性ショック、急性肺損傷、関節リウマチ、喘息、クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、接触性皮膚炎、眼表面炎症、自己免疫性肝臓疾患、Ｉ型糖尿病、腎臓細胞癌、頭部および頸部扁平上皮細胞癌等が挙げられる。
【００２９】
４．医薬組成物
本発明のアントラニルアミド誘導体またはその薬学上許容される塩は、医薬組成物として、例えば、経口的、全身的（例えば、経皮的、鼻腔内、坐剤等）、または非経口的（例えば、筋肉内、静脈内、皮下、経皮、点眼等）で投与することができる。医薬組成物の製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、ドライシロップ剤、トローチ剤、ドロップ剤、チュアブル剤、口腔内崩壊剤、発泡剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアゾール剤、液剤、軟膏、クリーム、点眼剤等の製剤が挙げられる。
【００３０】
上記の医薬組成物の製剤は、本発明のアントラニルアミド誘導体またはその薬学上許容される塩に薬学上許容される担体を添加して調製することができる。薬学上許容される担体としては、医薬組成物の剤型、投与方法等に応じて選択することができ、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、安定剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、風味剤、ｐＨ調整剤等を添加することができる。
賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、粉末セルロース、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、トレハロース、マルチトール、ラクチトール、ソルビトール、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、二酸化ケイ素、硫酸カルシウム等が挙げられる。結合剤としては、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、デキストリン、部分アルファー化デンプン、プルラン、アラビアゴム、グアーゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、ポリビニルアルコール、ペクチン等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプピルセルロース、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、パルミチン酸、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、カルナウバろう、水素化植物油、鉱油等が挙げられる。流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、酸化チタン等が挙げられる。
【００３１】
本発明のアントラニルアミド誘導体の薬学上許容される塩の投与量は、その投与方法、剤型、医薬化合物の生成速度、投与対象の年齢、体重、健康状態によって異なるが、例えば、成人に対して約０．５ｍｇ〜２ｇ／日が挙げられ、好ましくは約５ｍｇ〜１ｇ／日が挙げられ、さらに好ましくは約１０ｍｇ〜５００ｍｇ／日が挙げられる。その投与量に従って、例えば１日に１回〜数回、または数日に１回、上記の医薬組成物をヒトまたは動物に投与することができる。
【実施例】
【００３２】
以下、本発明を実施例および比較例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
【００３３】
実施例１
【化８】
0006750177.tif 000009
【００３４】
化合物１ａの製造
アントラニル酸(1.00 g, 7.29 mmol)、ＤＭＦ(10 mL)、イソブチルアミン(2.19 mL, 21.9 mmol)、ＨＡＴＵ(3.05 g, 8.02 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.41 g, 10.9 mmol)の混合溶液を室温で終夜撹拌した後に、水(100 mL)を加え、その後２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１０に調製した。反応混合溶液から酢酸エチル(10 mL x 3)で抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥し、濾過後濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、無色油状物として化合物１ａ(1.25g, 定量的)を得た。
1H NMR(CDCl3)270MHz, δ: 0.98(6H, d, J = 6.8 Hz), 1.81-1.96(1H, m), 3.24(2H, t, J = 6.6 Hz), 5.47(2H, br), 6.08(1H, br), 6.63-6.70(2H, m), 7.20(1H, td, J = 8.0 Hz, 1.1 Hz), 7.31(1H, d, J = 8.0 Hz)
【００３５】
化合物１の製造
４−フェノキシブチル酸(138 mg, 0.766 mmol)、ＤＭＦ(5 mL)、ジイソプロピルエチルアミン(141 mg, 1.09 mmol)、ＨＡＴＵ(305 mg, 0.802 mmol)、化合物１ａ(100 mg, 0.729 mmol)の混合溶液を室温で終夜撹拌した後に、水(10 mL)を加え、その後２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１０に調製した。反応混合溶液から酢酸エチル(10 mL x 3)で抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥し、濾過後濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製して得られた固体をメタノール(0.5 mL)にて洗浄し、白色固体として化合物１(111 mg, 収率43%)を得た。
1H NMR(CDCl3)270MHz, δ: 0.98(6H, d, J = 7.0 Hz), 1.82-1.95(1H, m), 2.17-2.26(2H, m), 2.63(2H, t, J = 7.6 Hz), 3.24(2H, t, J = 6.7 Hz), 4.05(2H, t, J = 6.3 Hz), 6.26(1H, br), 6.87-6.95(3H, m), 7.07(1H, td, J = 7.9 Hz, 1.2 Hz), 7.22-7.29(2H, m), 7.43-7.50(2H, m), 8.61(1H, d, J = 8.7 Hz), 11.09(1H, br)
【００３６】
実施例２
【化９】
0006750177.tif 000010
【００３７】
化合物２ａの製造
化合物１ａと同様にして、化合物２ａを収率82%で得た。
1H NMR(CDCl3)270MHz, δ: 1.51(9H, s), 5.16(2H, s), 6.94-7.13(4H, m), 7.33-7.48(7H, m), 8.37-8.43(2H, m), 8.54(1H, br), 10.03(1H, br)
化合物２ｂの製造
化合物２ａ(1.00 g, 2.39 mmol)に氷浴中４Ｍ塩酸ジオキサン溶液（20 mL）を加え、徐々に室温まで昇温しつつ３時間撹拌し、反応溶液を濃縮した。得られた残渣に水(50 mL)を加え、その後２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１０に調製した。析出した白色固体を濾別して化合物２ｂ(655 mg,収率86%)を得た。
1H NMR(CDCl3)270MHz, δ: 5.17(2H, s), 5.59(2H, br), 6.61-6.72(2H, m), 6.97-7.09(3H, m), 7.20-7.44(7H, m), 8.44-8.47(1H, m), 8.55(1H, br)
化合物２の製造
化合物１と同様にして、化合物２ｂから化合物２を収率58%で得た。
1H NMR(CDCl3)270MHz, δ: 1.91-1.97(4H, m), 2.52(2H, t, J = 7.4 Hz), 4.00(2H, t, J = 6.2 Hz), 5.17(2H, s), 6.87-6.94(3H, m), 7.00-7.52(13H, m), 8.40(1H, dd, J = 7.8 Hz, J = 1.7 Hz), 8.61-8.66(2H, m), 11.04(1H, br)
【００３８】
実施例３
【化１０】
0006750177.tif 000011
【００３９】
化合物３ａの製造
２−フェノキシベンジルクロライド(10 g, 45.7 mmol)、ＤＭＦ(50 mL)、アジ化ナトリウム(2.97 g, 45.7 mmol)の混合溶液を室温で３日間撹拌し、水(100 mL)および酢酸エチル(50 mL)を加えた。反応混合溶液から酢酸エチル(50 mL)で３回抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥し、濾過後濃縮して無色油状物として化合物３ａ(10.7 g, 定量的)を得た。
1H NMR(CDCl3)270MHz, δ: 4.31(2H, s), 6.96-7.06(5H, m), 7.16(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.32-7.39(3H, m)
化合物３ｂの製造
化合物３ａ(10.7 g, 47.5 mmol)、ＴＨＦ(100 mL)、水(20 mL)の混合溶液を室温で１時間撹拌した後に、７５℃に昇温しさらに１時間加熱撹拌した。室温に冷却後、氷水 300 mLを加え、その後１Ｍ塩酸によりｐＨを２に調製した。反応混合溶液を酢酸エチル(200 mL x2)で洗浄した後に、２Ｍ水酸化ナトリウムによりｐＨ２を１０に調製し、酢酸エチル(50 mL x 3)で抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、芒硝乾燥し、濾過後濃縮し無色油状物として化合物３ｂ(7.85 g,収率83%)を得た。
1H NMR(CDCl3)270MHz, δ: 3.85(2H, s), 6.86-7.13(6H, m), 7.29-7.37(3H, m), NH2は同定できず
【００４０】
化合物３ｃの製造
アントラニル酸(626 mg, 4.57 mmol)、塩化メチレン(50 mL)、化合物３ｂ(1.00 g, 5.02 mmol)、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ(1.05 g, 5.48 mmol)、トリエチルエチルアミン(554 mg, 5.48 mmol)、ジメチルアミノピリジン(28 mg, 0.228 mmol)の混合溶液を室温で終夜撹拌した後に、水(100 mL)を加え、その後２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え水層をｐＨ１０に調製した。反応混合溶液から塩化メチレン(30 mL)で３回抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、芒硝乾燥し、濾過後濃縮し得られた残渣にメタノール(5 mL)を加え析出した白色固体を濾別し、化合物３ｃ(682 mg, 収率47%)を得た。
1H NMR(CDCl3)270MHz, δ: 4.56(2H, d, J = 5.7 Hz), 5.53(2H, br s), 6.32(1H, br s), 6.60-6.70(2H, m), 6.90-7.37(11H, m)
化合物３の製造
化合物１と同様にして、化合物３ｃから化合物３を収率55%で得た。
1H NMR(CDCl3)270MHz, δ: δ: 2.89(2H, t, J = 6.2 Hz), 4,34(2H, t, J = 6.2 Hz), 4.57(2H, d, J = 5.5 Hz), 6.47(1H, br s), 6.93-7.51(17H, m), 8.63(1H, d, J = 7.9 Hz), 11.21(1H, br s)
【００４１】
実施例４
【化１１】
0006750177.tif 000012
【００４２】
化合物４ａの製造
化合物１ａと同様にして、化合物４ａを収率31%で得た。
1H NMR(CDCl3)270MHz, δ: 0.98(6H, d, J = 6.8 Hz), 1.81-1.96(1H, m), 3.243(2H, t, J = 6.6 Hz), 5.62(2H, br), 6.01(1H, br), 6.61(1H, dd, J = 8.7 Hz, J = 2.2 Hz), 6.67(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.22(1H, d, J = 8.7 Hz)
化合物４の製造
３−フェノキシプロピオン酸(73 mg, 0.441 mmol)、トルエン(3 mL)、三塩化リン(35 uL, 0.441 mmol)の混合溶液を８０℃に加熱し、化合物４ａ(50 mg, 0.221 mmol)を加え、2.5時間加熱撹拌した。反応溶液を室温に冷却後、水(5 mL)を加え、その後２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ１０に調製した。反応混合溶液から酢酸エチル(10 mL)で３回抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥し、濾過後濃縮して得られた残渣にメタノール(0.5 mL)およびジソプロピルエーテル(3 mL)を加え、溶解しない固体を濾別し、液相を減圧下濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル系)で精製し、白色固体として化合物４(35 mg, 収率42%)を得た。
1H NMR(CDCl3)270MHz, δ: 0.99(6H, d, J = 7.0 Hz), 1.82-1.98(1H, m),  2.86(2H, t, J = 6.4 Hz), 3.25(2H, t, J = 6.7 Hz), 4.23-4.36(2H, m), 6.27(1H, br), 6.89-7.06(5H, m), 7.24-7.38(2H, m), 8.70(1H, d, J = 1.9 Hz), 11.32(1H, br)
【００４３】
実施例５
【化１２】
0006750177.tif 000013
スベリン酸(741 mg, 4.25 mmol)、トルエン(10 mL)、三塩化リン(742 uL, 8.50 mmol) の混合溶液を８０℃に加熱し、化合物５ａ(300 mg, 0.850 mmol)をトルエン(5 mL)とともに加え、30分間加熱撹拌した。反応溶液を０℃に冷却後、アンモニア水(10 mL)を加え、激しく撹拌した。不溶の固体を反応混合溶液から濾別し、酢酸エチル(50 mL)を加え、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥し、濾過後濃縮して得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル系)で精製し、白色固体として化合物５(157 mg, 収率36%)を得た。
1H NMR(CDCl3)270MHz, δ: 1.37(4H, m), 1.5-1.7(4H, m), 2.19(2H, t, J = 7.6 Hz), 2.37(2H, t, J = 7.4 Hz), 4.57(2H, d, J = 5.6 Hz), 5.40(1H, br s), 5.54(1H, br s), 6.85-7.15(7H, m), 7.29-7.44(5H, m), 8.54(1H, d, J = 8.9 Hz), 10.91(1H, br s)
【００４４】
実施例６〜２２
【化１３】
0006750177.tif 000014
【００４５】
【化１４】
0006750177.tif 000015
【００４６】
得られた実施例６〜２２の化合物のＮＭＲは以下の通りであった。
実施例６
1H NMR(CDCl3)270MHz, δ: 2.90(2H, t, J = 6.2 Hz), 3.85(3H, s), 4.35(2H, t, J = 6.2 Hz), 4.57(2H, d, J = 5.4 Hz), 6.39(1H, br t, J = 5.4 Hz), 6.58(1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 2.6 Hz), 6.90-7.39(15H, m), 8.38(1H, d, J = 2.6 Hz), 11.75(1H, br s)
実施例７
1H NMR(CDCl3)270MHz,δ: 1.93(4H, m), 2.54(2H, t, J = 6.8 Hz), 3.87(3H, s), 4.00(2H, t, J = 5.7 Hz), 5.17(2H, s), 6.56(1H, dd, J = 8.6 Hz, J = 2.6 Hz), 6.86-7.44(14H, m), 8.37(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.41(1H, d, J = 2.5 Hz), 8.54(1H, br s), 11.54(1H, br s)
実施例８
1H NMR(CDCl3)270MHz,δ: 2.22(2H, m), 2.66(2H, t, J = 7.4 Hz), 4.06(2H, t, J = 6.0 Hz), 5.16(2H, s), 6.87-7.40(15H, m), 8.35(1H, dd, J = 7.7 Hz, J = 1.6 Hz), 8.52(1H, br s), 8.78(1H, d, J = 2.0 Hz), 11.16(1H, br s)
【００４７】
実施例９
1H NMR(CDCl3)270MHz,δ: 2.72(2H, t, J = 7.7 Hz), 3.03(2H, t, J = 7.7 Hz), 5.16(2H, s), 6.90-7.40(14H, m), 8.33(1H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1.8 Hz), 8.51(1H, br s), 8.75(1H, d, J = 2.0 Hz), 11.10(1H, br s)
実施例１０
1H NMR(CDCl3)270MHz,δ: 2.91(2H, t, J = 6.1 Hz), 4.34(2H, t, J = 6.1 Hz), 5.16(2H, s), 6.87-7.39(15H, m), 8.34(1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.5 Hz), 8.53(1H, br s), 8.77(1H, d, J = 2.1 Hz), 11.26(1H, br s)
実施例１１
1H NMR(CDCl3)270MHz,δ: 2.90(2H, t, J = 6.1 Hz), 4.33(2H, t, J = 6.1 Hz), 5.17(2H, s), 6.88-6.96(3H, m), 7.00-7.10(2H, m), 7.13(1H, dd, J = 7.6 Hz, J = 1.8 Hz), 7.18-7.48(9H, m), 8.34(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.54(1H, br s), 8.63(1H, d, J = 8.6 Hz), 11.03(1H, br s)
【００４８】
実施例１２
1H NMR(CDCl3)270MHz,δ: 1.91(4H, m), 2.51(2H, t, J = 7.2 Hz), 3.99(2H, t, J = 5.8 Hz), 5.18(2H, s), 6.86-6.96(3H, m), 7.02-7.10(2H, m), 7.11-7.48(10H, m), 8.38(1H, dd, J = 8.7 Hz,  J = 2.0 Hz), 8.56(1H, br s), 8.64(1H, d, J = 8.7 Hz), 10.92(1H, br s)
実施例１３
1H NMR(CDCl3)270MHz,δ: 0.87(3H, t, J = 6.6 Hz), 1.28(4H, m), 1.42(2H, m), 2.10(2H, dt, J = 7.4 Hz, J = 6.8 Hz), 3.11(2H, d, J = 6.8 Hz), 4.57(2H, d, J = 5.6 Hz), 5.61(1H, m), 5.68(1H, m), 6.40(1H, br s), 6.94-7.16(6H, m), 7.30-7.43(5H, m), 8.59(1H, d, J = 8.6 Hz), 10.86(1H, br s)
実施例１４
1H NMR(CDCl3)270MHz,δ: 0.87(3H, t, J = 6.6 Hz), 1.28(4H, m), 1.44(2H, m), 2.10(2H, dt, J = 7.3 Hz, J = 7 Hz), 3.15(2H, d, J = 6.4 Hz), 4.69(2H, d, J = 5.6 Hz), 5.63(1H, m), 5.71(1H, m), 6.61(1H, br s), 7.26-7.60(10H, m), 8.38(1H, d, J = 5.1 Hz), 9.89(1H, s), 10.67(1H, br s)
【００４９】
実施例１５
1H NMR(CDCl3)270MHz,δ: 2.89(2H, t, J = 6.2 Hz), 4,34(2H, t, J = 6.2 Hz), 4.67(2H, d, J = 5.4 Hz), 6.55(1H, br s), 6.90-7.00(3H, m), 7.06(1H, dt, J = 7.6 Hz, J = 1.2 Hz), 7.23-7.49(9H, m), 7.53-7.60(4H, m), 8.62(1H, dd, J = 8.6 Hz, J = 1.3 Hz), 11.25(1H, br s)
実施例１６
1H NMR(CDCl3)270MHz,δ: 0.89(3H, t, J = 6.6 Hz), 1.30(4H, m), 1.44(2H, m), 2.12(2H, dt, J = 7.3 Hz, J = 6.8 Hz), 2.22(2H, m), 3.14(2H, d, J = 6.4 Hz), 4.20-4.28(4H, m), 5.61(1H, m), 5.71(1H, m), 7.00(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.29(2H, m), 7.38(1H, d, J = 2.5 Hz), 7.44(1H, d, J = 2.3 Hz), 8.30(1H, d, J = 8.9 Hz), 8.49(1H, br s), 10.51(1H, br s)
実施例１７
1H NMR(CDCl3)270MHz,δ: 0.87(3H, t, J = 6.6 Hz), 1.28(4H, m), 1.43(2H, m), 2.10(2H, dt, J = 7.4 Hz, J = 6.6 Hz), 3.13(2H, dd, J = 6.7 Hz, J = 0.8 Hz), 4.67(2H, d, J = 5.6 Hz), 5.62(1H, m), 5.69(1H, m), 6.47(1H, br s), 7.01(1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.1 Hz), 7.30-7.48(6H, m), 7.54-7.60(4H, m), 8.74(1H, d, J = 2.1 Hz), 11.17(1H, br s)
【００５０】
実施例１８
1H NMR(CDCl3)270MHz,δ: 1.90(4H, m), 2.21(2H, m), 2.50(2H, t, J = 7.1 Hz), 3.88(3H, s), 3.99(2H, t, J = 6.0 Hz), 4.19-4.26(4H, m), 6.65(1H, dd, J = 8.7 Hz, J = 1.6 Hz), 6.87-6.94(3H, m), 6.98(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.06(1H, dd, J = 8.6 Hz, J = 2.5 Hz), 7.21-7.29(3H, m), 7.50(1H, d, J = 8.9 Hz), 7.63(1H, br s), 8.40(1H, d, J = 2.6 Hz), 11.37(1H, br s)
実施例１９
1H NMR(CDCl3)270MHz,δ: 0.87(3H, t, J = 6.6 Hz), 1.28(4H, m), 1.42(2H, m), 2.10(2H, dt, J = 7.7 Hz, J = 6.4 Hz), 2.21(2H, m), 3.13(2H, d, J = 6.4 Hz), 3.86(3H, s), 4.18-4.26(4H, m), 5.64(1H, m), 5.68(1H, m), 6.63(1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 1.6 Hz), 6.98(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09(1H, dd, J = 8.7 Hz, J = 2.5 Hz), 7.24-7.26(1H, m), 7.48(1H, d, J = 8.9 Hz), 7.64(1H, br s), 8.37(1H, d, J = 2.5 Hz), 11.29(1H, br s)
実施例２０
1H NMR(CDCl3)270MHz,δ: 0.88(3H, t, J = 6.6 Hz), 1.29(4H, m), 1.44(2H, m), 2.10(2H, dt, J = 7.8 Hz, J = 7 Hz), 3.13(2H, d, J = 6.7 Hz), 4.60(2H, d, J = 5.6 Hz), 5.63(1H, m), 5.70(1H, m), 6.39(1H, br s),  7.25-7.43(7H, m), 8.59(1H, m), 10.90(1H, br s)
【００５１】
実施例２１
1H NMR(CDCl3)270MHz,δ: 0.88(3H, t, J = 6.8 Hz), 1.30(4H, m), 1.41(2H, m), 1.25-1.49(2H, m), 1.66-1.71(2H, m), 1.88(1H, m), 2.10(2H, dt, J = 7.3 Hz, J = 6.6 Hz), 3.11(2H, d, J = 6.8 Hz), 3.32(2H, t, J = 6.4 Hz), 3.40(2H, dt, J = 11.7 Hz, J = 2.0 Hz), 4.01(2H, dd, J = 11.2 Hz, J = 3.1 Hz), 5.61(1H, m), 5.68(1H, m), 6.49(1H, br s), 7.35-7.40(2H, m), 8.51(1H, m), 10.83(1H, br s)
実施例２２
1H NMR(CDCl3)270MHz,δ: 1.37(4H, m), 1.65(2H, m), 1.71(2H, m), 2.30(2H, t, J = 7.5 Hz), 2.38(2H, t, J = 7.6 Hz), 3.65(3H, s), 4.57(2H, d, J = 5.6 Hz), 6.62(1H, br s), 6.92-7.15(6H, m), 7.29-7.40(5H, m), 8.57(1H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1.3 Hz), 10.88(1H, br s)
【００５２】
実施例２３
【化１５】
0006750177.tif 000016
化合物２２(119 mg, 0.228 mmol)、酢酸(1 mL)および濃塩酸(1 mL)の反応溶液を室温で終夜撹拌した後に、水(5 mL)および酢酸エチル(3 mL)を加え、激しく撹拌し、有機層を分取し、濃縮して得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン : メタノール系)で精製し、無色の油状物として化合物２３(44 mg, 収率38%)を得た。
1H NMR(CDCl3)270MHz, δ: δ: 1.38(4H, m), 1.64(2H, m), 1.72(2H, m), 2.33(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.39(2H, t, J = 7.4 Hz), 4.57(2H, d, J = 5.6 Hz), 6.55(1H, br s), 6.92-7.15(6H, m), 7.29-7.42(5H, m), 8.58(1H, m), 10.88(1H, br s)
【００５３】
評価試験１
ＥＬＩＳＡを用いた炎症性サイトカインの抑制作用の評価
炎症性サイトカインとして、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ５、ＩＬ−８およびＭＣＰ−１につい評価を行った。試験方法としては、以下のようにして行った。
正常ヒト表皮ケラチノサイト（GIBCO）を４８ウェルプレート（コーニング）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９０％の条件で８０％−９０％コンフルエントになるまで培養した。培地を吸引除去した後、後掲の表１に記載の各実施例化合物およびｐｏｌｙＩ：Ｃ（InvivoGen）をそれぞれ５μＭおよび１０μｇ／ｍＬとなるように添加した後、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９０％の条件でさらに２４時間培養した。ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ５、ＩＬ−８およびＭＣＰ−１の評価にはそれぞれＨｕｍａｎ ＣＸＣＬ１０／ＩＰ−１０ ＤｕｏＳｅｔ（R&D）、Ｈｕｍａｎ ＣＣＬ５／ＲＡＮＴＥＳ ＤｕｏＳｅｔ（R&D）、ＢＤ ＯｐｔＥＩＡ Ｈｕｍａｎ ＩＬ−８ ＥＬＩＳＡ Ｓｅｔ（BD）、Ｈｕｍａｎ ＣＣＬ２／ＭＣＰ−１ ＤｕｏＳｅｔ（R&D）を用い、培養上清中に放出された各炎症性サイトカインの定量を行った。
【００５４】
評価試験２
定量ＰＣＲを用いた炎症性サイトカイン等の抑制作用の評価
炎症性サイトカインとして、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ５およびＩＬ−８について、さらにＴＬＲ３について評価を行った。試験方法としては、以下のようにして行った。
正常ヒト表皮ケラチノサイト（GIBCO）を１２ウェルプレート（コーニング）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９０％の条件で８０％−９０％コンフルエントになるまで培養した。培地を吸引除去した後、後掲の表１に記載の各実施例化合物およびｐｏｌｙＩ：Ｃ（InvivoGen）をそれぞれ５μＭおよび１０μｇ／ｍＬとなるように添加した後、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９０％の条件でさらに６時間培養した。その後、ＲＮｅａｓｙ ｍｉｎｉ ｋｉｔ（QIAGEN）を用いて細胞よりＲＮＡを抽出し、ＲｅｖｅｒＴｒａ Ａｃｅ（東洋紡）およびｒａｍｄｏｍ ｐｒｉｍｅｒ（東洋紡）を用いてｃＤＮＡに逆転写した後、ＡＢＩ−ｐｒｉｓｍ ７７００ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Applied Biosystems）またはＳｔｅｐＯｎｅ ｐｌｕｓ（Applied Biosystems）を用いて定量的リアルタイムＰＣＲ法によりＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ５、ＩＬ−８およびＴＬＲ３の遺伝子発現量の定量を行った。
【００５５】
評価試験１および２は、以下の基準に基づいて評価した。
＋＋：５０％以上抑制
＋ ：１０％以上５０％未満抑制
± ：１０％未満抑制
− ：抑制なし
空白：試験していない
評価試験１および２の結果を表１に示す。
【表１】
0006750177.tif 000017
以上の評価試験の結果から、実施例の化合物は、ｐｏｌｙＩ：Ｃで誘導された炎症性サイトカインまたはＴＬＲ３を抑制する作用を有することが確かめられた。
【００５６】
評価試験３
マウス接触性皮膚炎モデル試験によるｉｎ ｖｉｖｏ解析
［試薬の調製］
アセトン（和光純薬工業）およびオリーブオイル（和光純薬工業）を４：１の容積比で混合して、混合基剤を調製した。さらに２，４，６−トリニトロクロロベンゼン（ＴＮＣＢ：東京化学工業）を１ｗ／ｖ％となるように上記混合基剤に溶解させて、１％ＴＮＣＢ溶液を調製した。実施例２で得られた化合物２を５０ｍＭとなるようにＤＭＳＯに溶解し、さらに５０μＭとなるようにアセトンとオリーブオイル（４：１（ｖ／ｖ））を用いて希釈して被験製剤を調製した。また、ＤＭＳＯを０．１ｖ／ｖ％となるようにアセトンとオリーブオイル（４：１（ｖ／ｖ））に添加して比較製剤を調製した。
【００５７】
［試験方法］
６〜１０週齢雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（日本エスエルシー）の腹部をヴィート（登録商標）除毛クリームで除毛した。１％ＴＮＣＢ溶液を２５μＬ（１２．５μＬを２回）除毛した部分に塗布することでマウスを感作させ、下記反応惹起１〜２日前に両耳の厚さをミツトヨ定圧ノギスＮＴＤ（NTD25-20CX）を用いて測定した。感作から７〜８日後に１％ＴＮＣＢ溶液２０μＬを両耳に塗布することで反応を惹起させた。被験製剤を両耳への１％ＴＮＣＢ溶液塗布（反応惹起）の１時間前、２時間後、５時間後に検測耳に２０μＬを合計３回塗布し、比較製剤を反対側耳に同様に塗布した。
１％ＴＮＣＢ溶液を塗布して２４時間後に両耳の厚さをミツトヨ定圧ノギスＮＴＤ（NTD25-20CX）を用いて測定した。頸椎脱臼した後、耳介を摘出しメッシュ袋に入れて１０％中性緩衝ホルマリン（ナカライテスク）で組織を固定した。OCTコンパウンド（サクラファインテック）にて、凍結ブロックを作成し、クライオスタット（ライカ）を用いて組織切片を作成し、HE法により組織切片を染色した。耳介中央部で切片を作成し、耳介切片の周辺部２か所および中央部１か所におけるリンパ球をはじめとした浸潤細胞をカウントすることにより耳介への炎症細胞の浸潤を評価した。被験製剤および比較製剤を用いたマウス接触性皮膚炎モデル試験における浸潤細胞数／視野の測定結果を図１に示す。
図１の測定結果から、化合物２は浸潤細胞数を減少させており、接触性皮膚炎に対して抑制作用を示すことが分かる。
【００５８】
今回開示された実施の形態はすべての点で例示であって、制限的なものではないと考えられるべきである。本発明の範囲は上記した説明ではなく請求の範囲によって示され、請求の範囲と均等の意味、および範囲内でのすべての変更が含まれることが意図される。
【産業上の利用可能性】
【００５９】
本発明のアントラニルアミド誘導体またはその薬学上許容される塩は、従来知られている低分子の有機化合物に比べて、優れた炎症性サイトカインの抑制作用および優れたＴＬＲ３活性の抑制作用を有する。従って、ＴＬＲ３が関与する疾患の治療剤として、有用である。
【図１】
0006750177.tif 000030