(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化４９】
0006704416.tif 000063
またはその薬学的に許容され得る塩を調製するためのプロセスであって、ここで、Ｒ１は、−Ｃｌまたは−Ｆであり、該プロセスは、
ｉ）式１の化合物を式２の化合物と、
【化５０】
0006704416.tif 000064
水、有機溶媒、塩基および遷移金属触媒の存在下において反応させることにより、式Ｉの化合物を生成する工程
を含み、ここで、
Ｒ８およびＲ９の各々は、−ＯＨ、Ｒ１１の１〜５個の存在で必要に応じて置換される−Ｏ−Ｃ１−４脂肪族であるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合しているホウ素原子と一体となって、Ｒ１１の１〜６個の存在で必要に応じて置換される５〜９員単環式もしくは二環式環系またはＢＦ３Ｋを形成し；
各Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＣＮ、＝Ｏまたは非置換−Ｃ１−２脂肪族から選択され；
Ｘ１は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＴｓ、または−ＯＭｓであり；そして
該遷移金属触媒は、
【化５１】
0006704416.tif 000065
である、
プロセス。
【請求項２】
工程ｉ）の前記塩基が、有機塩基である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記有機塩基が、第三級アミンを含む、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記第三級アミンが、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリエチレンジアミンまたはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
工程ｉ）の前記有機溶媒が、非プロトン性溶媒である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはそれらの任意の組み合わせである、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
Ｒ１が、−Ｆである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
Ｒ１が、−Ｃｌである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９】
Ｘ１が、−Ｃｌである、請求項１〜８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０】
工程ｉ）の前記反応が、５０℃〜１１０℃の温度で行われる、請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１】
工程ｉ）の前記反応が、６０℃〜９５℃の温度で行われる、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
工程ｉ）の前記反応が、６５℃〜８０℃の温度で行われる、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
ｉｉ）式３の化合物を脱保護することにより、式Ｉの化合物を生成する工程：
【化５３】
0006704416.tif 000066
をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１４】
工程ｉｉ）が、塩基の存在下において前記式３の化合物を脱保護することを含む、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記塩基が、無機塩基を含む、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記無機塩基が、アルカリ金属水酸化物である、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記アルカリ金属水酸化物が、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはそれらの任意の組み合わせである、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
ｖｉａ）式８の化合物を式９の化合物と、
【化５４】
0006704416.tif 000067
塩基および有機溶媒の存在下において反応させることにより、式２の化合物および式１０の化合物：
【化５５】
0006704416.tif 000068
を含む混合物を生成する工程
をさらに含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１９】
ｖｉｉ）前記式２の化合物および前記式１０の化合物を含む前記混合物をＨＣｌと、有機溶媒の存在下において反応させることにより、該式２の化合物および該式１０の化合物の塩酸塩の混合物を生成する工程；および
ｖｉｉｉ）該式２の化合物および該式１０の化合物の該塩酸塩の該混合物を再結晶させることにより、該式２の化合物の該塩酸塩を生成する工程
をさらに含む、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
ｖｉｂ）式８の化合物を式９の化合物と、溶媒および塩基の存在下において反応させることにより、式２の化合物を生成する工程
【化５６】
0006704416.tif 000069
をさらに含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２１】
工程ｖｉｂ）の前記塩基が、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸二カリウム、炭酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムまたはそれらの任意の組み合わせから選択される無機塩基である、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
工程ｖｉｂ）の前記溶媒が、水を含む、請求項２０または２１のいずれかに記載のプロセス。
【請求項２３】
工程ｖｉｂ）の前記溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはそれらの任意の組み合わせから選択されるアルコールをさらに含む、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
工程ｖｉｂ）の前記反応が、５０℃〜１００℃の温度で行われる、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２５】
工程ｖｉｂ）の前記反応が、６０℃〜８０℃の温度で行われる、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記式１の化合物が、１ａ
【化５７】
0006704416.tif 000070
である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記式２の化合物が、２ａ
【化５８】
0006704416.tif 000071
である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記式Ｉの化合物が、Ｉａ
【化５９】
0006704416.tif 000072
である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本ＰＣＴ出願は、２０１５年５月１３日に出願された米国仮出願第６１／１６０，６３６号の利益を主張する。この文書は本明細書においてその全体が参照として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、インフルエンザウイルスの複製に対して阻害活性を有する化合物を調製するためのプロセスおよび中間体に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
インフルエンザは、季節的流行として世界中に広がり、それによって、毎年数十万人、世界的に流行した年には数百万人が死亡する。例えば、インフルエンザの世界的流行は、２０世紀に３度発生し、それにより数千万人が死亡し、これらの世界的流行の各々は、そのウイルスの新しい株がヒトに出現したことが原因だった。これらの新しい株は、既存のインフルエンザウイルスが他の動物種からヒトに伝播することに起因することが多い。
【０００４】
インフルエンザは、主に、感染者が咳またはくしゃみをしたとき生成される、ウイルスを含む大きな液滴を介して人から人に伝染する；次いで、これらの大きな液滴は、感染者に近い（例えば、６フィート以内の）感染しやすい個体の上気道の粘膜表面上に留まることができる。伝染は、呼吸分泌物との直接的接触または間接的接触（例えば、インフルエンザウイルスで汚染された表面に触れた後、眼、鼻または口に触れること）を介しても生じ得る。成人は、症候が現れる１日前から症候が現れ始めておよそ５日後まで、インフルエンザを他者に伝播することが可能であり得る。低年齢の小児および免疫系が弱くなっている人は、症候の発生後１０日間またはそれを超える期間にわたって、感染性であり得る。
【０００５】
インフルエンザウイルスは、５つの属：インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、ＩＳＡウイルスおよびトゴトウイルスを含むオルトミクソウイルス科のＲＮＡウイルスである。
【０００６】
インフルエンザウイルスＡ属は、１つの種、インフルエンザＡウイルスを有する。様々なインフルエンザＡにとって、野生の水鳥が天然の宿主である。時折、ウイルスは、他の種に伝染して、飼いならされた家禽において壊滅的な大流行を引き起こすことがあるか、またはヒトのインフルエンザの世界的大流行を起こすことがある。これらのＡ型ウイルスは、３つのインフルエンザタイプのうち最も病原性のヒト病原体であり、最も重症の疾患を引き起こす。インフルエンザＡウイルスは、これらのウイルスに対する抗体応答に基づいて、異なる血清型に細分され得る。ヒトにおいて確認された血清型は、公知の世界的大流行で死亡した人数の順に：Ｈ１Ｎ１（１９１８年のスペインかぜの原因）、Ｈ２Ｎ２（１９５７年のアジアかぜの原因）、Ｈ３Ｎ２（１９６８年のホンコンかぜの原因）、Ｈ５Ｎ１（２００７〜２００８年のインフルエンザシーズンにおける世界的流行の脅威）、Ｈ７Ｎ７（珍しい人獣共通感染能を有する）、Ｈ１Ｎ２（ヒトおよびブタに固有）、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３およびＨ１０Ｎ７である。
【０００７】
インフルエンザウイルスＢ属は、１つの種、インフルエンザＢウイルスを有する。インフルエンザＢは、ほとんどもっぱらヒトに感染し、インフルエンザＡよりも一般的でない。インフルエンザＢへの感染に感受性であると知られている唯一の他の動物は、アザラシである。このタイプのインフルエンザは、Ａ型よりも２〜３倍低い割合で変異し、その結果として、より遺伝的に多様でなく、インフルエンザＢ血清型は、１つしかない。この抗原性の多様性を欠く結果として、インフルエンザＢに対してある程度の免疫が、通常、若年齢で獲得される。しかしながら、インフルエンザＢは、持続免疫があり得ないほど十分に変異する。この低い抗原変化率は、その限られた宿主範囲と相まって（異種間の抗原シフトを阻害する）、インフルエンザＢの世界的流行を生じなくさせている。
【０００８】
インフルエンザウイルスＣ属は、１つの種、インフルエンザＣウイルスを有し、これは、ヒトおよびブタに感染し、重症の疾病および地域的流行を引き起こし得る。しかしながら、インフルエンザＣは、他のタイプよりも一般的でなく、通常、小児において軽症の疾患を引き起こすとみられる。
【０００９】
インフルエンザＡ、ＢおよびＣウイルスは、構造が非常に似ている。そのウイルス粒子は、直径８０〜１２０ナノメートルであり、通常、ほぼ球状であるが、繊維状の形態も生じ得る。ウイルスとしては異例なことだが、そのゲノムは、単一の小片の核酸ではない；代わりに、それは、マイナス−センスＲＮＡの７または８つの分節を含む。インフルエンザＡのゲノムは、１１個のタンパク質：赤血球凝集素（ＨＡ）、ノイラミニダーゼ（ＮＡ）、核タンパク質（ＮＰ）、Ｍ１、Ｍ２、ＮＳ１、ＮＳ２（ＮＥＰ）、ＰＡ、ＰＢ１、ＰＢ１−Ｆ２およびＰＢ２をコードする。
【００１０】
ＨＡおよびＮＡは、ウイルス粒子の外面上の大きな糖タンパク質である。ＨＡは、ウイルスと標的細胞とが結合し、ウイルスゲノムが標的細胞に進入することを媒介するレクチンであり、ＮＡは、成熟したウイルス粒子に結合する糖を切断することによって、感染した細胞からの子孫ウイルスの放出に関わる。したがって、これらのタンパク質は、抗ウイルス薬に対する標的である。さらに、これらは、抗体を産生させ得る抗原である。インフルエンザＡウイルスは、例えばＨ５Ｎ１における、ＨおよびＮの区別（上記参照）の基準をもたらすＨＡおよびＮＡに対する抗体応答に基づいて、サブタイプに分類される。
【００１１】
インフルエンザは、生産性の損失および関連する医学的処置に起因する直接費用、ならびに予防措置の間接費用を発生させる。米国では、インフルエンザは、１年あたり１００億ドルを超える総費用に関与する一方、将来の世界的大流行が、数千億ドルの直接費用および間接費用を引き起こし得ると推定されている。予防費用もまた高額である。世界中の国家が、薬物およびワクチンの購入、ならびに防災訓練および国境での規制の改善のためのストラテジーの開発に関連する費用とともに、潜在的なＨ５Ｎ１トリインフルエンザの世界的大流行に対して準備し、計画するのに数十億米ドルを費やしている。
【００１２】
インフルエンザに対する現行の処置の選択肢としては、ワクチン接種、および抗ウイルス薬剤による化学療法または化学的予防法が挙げられる。インフルエンザワクチンを用いたインフルエンザに対するワクチン接種は、小児および高齢者などの高リスク群に対して、または喘息、糖尿病もしくは心疾患を有する人々において、推奨されることが多い。しかしながら、ワクチン接種を受けてもインフルエンザにかかる可能性がある。ワクチンは、シーズン毎にいくつかの特定のインフルエンザの株に対して再配合されるが、そのシーズンの世界中の人々に活発に感染するすべての株を含めることはおそらくできない。製造業者が、季節的流行に対処するために必要とされる数百万回分を配合し、生産するのには、６ヶ月を要し得る；時折、その間に、新しい株または見過ごされた株が顕著になって、人々は、ワクチン接種を受けていたにもかかわらず、感染してしまう（２００３〜２００４年のインフルエンザシーズンにおけるＨ３Ｎ２福建かぜのように）。ワクチン接種の直前に感染する可能性もあるし、ワクチンは、有効になるのに数週間を要し得るので、そのワクチンが予防するはずのまさにその株にかかる可能性もある。
【００１３】
さらに、これらのインフルエンザワクチンの有効性は、変化する。そのウイルスの高い変異率に起因して、特定のインフルエンザワクチンは、通常、たった数年間しか防御しない。インフルエンザウイルスが、時間が経つにつれて迅速に変化して、異なる株が優勢になるので、１年間にわたって製剤化されたワクチンは、その翌年には無効であることがある。
【００１４】
また、ＲＮＡ校正酵素は存在しないので、インフルエンザｖＲＮＡのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、インフルエンザｖＲＮＡのおおよその長さである、およそ１００００ヌクレオチド毎に１つのヌクレオチド挿入エラーを起こす。ゆえに、新しく作られたほぼすべてのインフルエンザウイルスは、変異体、すなわち、抗原ドリフトである。１つより多いウイルス系統が単一の細胞に感染した場合、ゲノムが８つの別個のセグメントのｖＲＮＡに分離されることにより、ｖＲＮＡの混合または再集合が可能になる。得られるウイルスの遺伝的性質の急激な変化は、抗原シフトをもたらし、そのウイルスが、新しい宿主種に感染し、直ちに防御免疫に打ち勝つことが可能になる。
【００１５】
抗ウイルス薬もまた、インフルエンザを処置するために使用することができ、特にノイラミニダーゼ阻害剤が有効であるが、ウイルスは、標準的な抗ウイルス薬に対して耐性を生じ得る。
【００１６】
したがって、インフルエンザ感染を処置するための薬物、例えば、処置ウィンドウを広げる薬物、および／またはウイルス価に対する感度を低下させる薬物がなおも必要とされている。さらに、そのような薬物を効率的に調製する方法も必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
発明の要旨
本発明は、概して、式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006704416.tif 000002
またはその薬学的に許容され得る塩（ここで、Ｒ１は、−Ｃｌまたは−Ｆである）を調製する方法およびそれらに対するある特定の中間体化合物を調製する方法に関する。
【００１８】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
【化２】
0006704416.tif 000003
またはその薬学的に許容され得る塩を調製するためのプロセスに関し、ここで、Ｒ１は、−Ｃｌまたは−Ｆであり、そのプロセスは、
ｉ）式１の化合物を式２の化合物と、
【化３】
0006704416.tif 000004
水、有機溶媒、塩基および遷移金属触媒の存在下において反応させることにより、式Ｉの化合物を生成する工程
を含み、ここで、Ｒ８およびＲ９の各々は、−ＯＨ、Ｒ１１の１〜５個の存在で必要に応じて置換される−Ｏ−Ｃ１−４脂肪族であるか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合しているホウ素原子と一体となって、Ｒ１１の１〜６個の存在で必要に応じて置換される５〜９員単環式もしくは二環式環系またはＢＦ３Ｋを形成し；各Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＣＮ、＝Ｏまたは非置換−Ｃ１−２脂肪族から選択され；Ｘ１は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；
遷移金属触媒は、
【化４】
0006704416.tif 000005
であるか、または遷移金属触媒は、Ｐｄおよび
【化５】
0006704416.tif 000006
を含むリガンドを含む。
【００１９】
いくつかの実施形態は、
ｉｉ）式３の化合物を脱保護することにより、式Ｉの化合物を生成する工程
【化６】
0006704416.tif 000007
をさらに含む。
【００２０】
いくつかの実施形態において、工程ｉｉ）は、塩基の存在下において式３の化合物を脱保護することを含む。いくつかの例において、塩基は、無機塩基を含む。例えば、無機塩基は、アルカリ金属水酸化物である。他の例において、アルカリ金属水酸化物は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはそれらの任意の組み合わせである。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
【化７】
0006704416.tif 000008
またはその薬学的に許容され得る塩を調製するためのプロセスに関し、ここで、Ｒ１は、−Ｃｌまたは−Ｆであり、そのプロセスは、
ｉ）式１の化合物を式２の化合物と、
【化８】
0006704416.tif 000009
水、有機溶媒、塩基および遷移金属触媒の存在下において反応させることにより、式３の化合物を生成する工程；および
ｉｉ）式３の化合物を脱保護することにより、式Ｉの化合物を生成する工程：
【化９】
0006704416.tif 000010
を含み、ここで、Ｒ８およびＲ９の各々は、−ＯＨ、Ｒ１１の１〜５個の存在で必要に応じて置換される−Ｏ−Ｃ１−４脂肪族であるか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合しているホウ素原子と一体となって、Ｒ１１の１〜６個の存在で必要に応じて置換される５〜９員単環式もしくは二環式環系またはＢＦ３Ｋを形成し；各Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＣＮ、＝Ｏまたは非置換−Ｃ１−２脂肪族から選択され；Ｘ１は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；
遷移金属触媒は、
【化１０】
0006704416.tif 000011
であるか、または遷移金属触媒は、Ｐｄおよび
【化１１】
0006704416.tif 000012
を含むリガンドを含む。
【００２２】
いくつかの実施形態において、工程ｉ）の塩基は、有機塩基である。例えば、有機塩基は、第三級アミンを含む。また、いくつかの場合、第三級アミンは、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリエチレンジアミンまたはそれらの任意の組み合わせを含む。
【００２３】
いくつかの実施形態において、工程ｉ）の有機溶媒は、非プロトン性溶媒である。例えば、非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはそれらの任意の組み合わせである。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｆである。他の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃｌである。
【００２５】
いくつかの実施形態において、Ｘ１は、−Ｃｌである。
【００２６】
いくつかの実施形態において、工程ｉ）の反応は、約５０℃〜約１１０℃の温度で行われる。例えば、工程ｉ）の反応は、約６０℃〜約９５℃の温度で行われる。他の例において、工程ｉ）の反応は、約７０℃〜約８０℃の温度で行われる。
【００２７】
いくつかの実施形態は、
ｖｉａ）式８の化合物を式９の化合物と、
【化１２】
0006704416.tif 000013
塩基および有機溶媒の存在下において反応させることにより、式２の化合物および式１０の化合物：
【化１３】
0006704416.tif 000014
を含む混合物を生成する工程
をさらに含む。
【００２８】
いくつかの実施形態は、
ｖｉｉ）式２の化合物および式１０の化合物を含む混合物をＨＣｌと、有機溶媒の存在下において反応させることにより、式２の化合物および式１０の化合物の塩酸塩の混合物を生成する工程；および
ｖｉｉｉ）式２の化合物および式１０の化合物の塩酸塩の混合物を再結晶させる（ｒｅｃｒｙｓｔａｌｉｚｉｎｇ）ことにより、式２の化合物の塩酸塩を生成する工程
をさらに含む。
【００２９】
いくつかの実施形態は、
ｖｉｂ）式８の化合物を式９の化合物の酸塩と、溶媒および塩基の存在下において反応させることにより、式２の化合物を生成する工程
【化１４】
0006704416.tif 000015
；および
ｖｉｉｂ）式２の化合物をＨＣｌと反応させることにより、式２の化合物の塩酸塩を生成する工程
をさらに含む。
【００３０】
いくつかの実施形態において、工程ｖｉｂ）の塩基は、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸二カリウム、炭酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムまたはそれらの任意の組み合わせから選択される無機塩基である。
【００３１】
いくつかの実施形態において、工程ｖｉｂ）の溶媒は、水を含む。
【００３２】
いくつかの実施形態において、工程ｖｉｂ）の溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはそれらの任意の組み合わせから選択されるアルコールをさらに含む。
【００３３】
いくつかの実施形態において、工程ｖｉｂ）の反応は、約５０℃〜約１００℃の温度で行われる。例えば、工程ｖｉｂ）の反応は、約６０℃〜約８０℃の温度で行われる。
【００３４】
いくつかの実施形態において、式１の化合物は、１ａ
【化１５】
0006704416.tif 000016
である。
【００３５】
いくつかの実施形態において、式２の化合物は、２ａ
【化１６】
0006704416.tif 000017
である。
【００３６】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｉａ
【化１７】
0006704416.tif 000018
である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
発明の詳細な説明
本発明は、インフルエンザウイルスの複製に対して阻害活性を有する化合物を合成するための方法および中間体を提供する。
【００３８】
発明の詳細な説明
Ｉ．通常使用される省略形
ＡＣＮ          アセトニトリル
ｔＢｕＯＡｃ    酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＡＢＣＯ      １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＩＰＡｃ        酢酸イソプロピル
ＭＩＢＫ        メチルイソ−ブチルケトン
ＴＥＡ          トリエチルアミン
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＰＧ            保護基
ＬＧ            脱離基
Ａｃ            アセチル
ＴＭＳ          トリメチルシリル
ＴＢＳ          ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＩＰＳ        トリ−イソ−プロピルシリル
ＴＢＤＰＳ      ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＯＭ          トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル
ＤＭＰ          デス・マーチン・ペルヨージナン
ＩＢＸ          ２−ヨードキシ安息香酸
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＭＴＢＥ        メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＢＡＦ        フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ｄ．ｅ．        ジアステレオマー過剰率
ｅ．ｅ．        鏡像体過剰率
ｄ．ｒ．        ジアステレオマー比
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＴＣＡ          トリクロロ酢酸
ＡＴＰ          アデノシン三リン酸
ＥｔＯＨ        エタノール
Ｐｈ            フェニル
Ｍｅ            メチル
Ｅｔ            エチル
Ｂｕ            ブチル
ＤＥＡＤ        ジエチルアゾジカルボキシレート
ＨＥＰＥＳ      ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＤＴＴ          ジチオトレイトール
ＭＯＰＳ        ４−モルホリンプロパンスルホン酸
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ        液体クロマトグラフィー−質量分析
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
Ｒｔ            保持時間
ＨＯＢｔ        ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｓ            メシル
Ｔｓ            トシル
Ｔｆ            トリフリル
Ｂｓ            ベシル
Ｎｓ            ノシル
Ｃｂｚ          カルボキシベンジル
Ｍｏｚ          ｐ−メトキシベンジルカルボニル
Ｂｏｃ          ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｆｍｏｃ        ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
Ｂｚ            ベンゾイル
Ｂｎ            ベンジル
ＰＭＢ          ｐ−メトキシベンジル
ＡＵＣ          曲線下面積
ＤＭＰＭ        ３，４−ジメトキシベンジル
ＰＭＰ          ｐ−メトキシフェニル
ＸＲＰＤ        粉末Ｘ線回折
ＣｂｚＯＳｕ    Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド
ＲＲＴ          相対保持時間
ＤＩＰＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ｄｐｐｆ        １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｃＨｅｘ          シクロヘキサン
ｄｂａ          ジベンジリデンアセトン
【００３９】
ＩＩ．定義
【００４０】
本発明の目的のために、化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．に従って特定される。さらに、有機化学の一般原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１（これらの全内容が参照により本明細書に援用される）に記載されている。
【００４１】
本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、１つまたはそれを超える置換基（例えば、上記で広く例証されたものまたは本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されるもの）で必要に応じて置換され得る。
【００４２】
本明細書中で使用されるとき、用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ部分のことを指す。
【００４３】
本明細書中で使用されるとき、用語「脂肪族」は、用語アルキル、アルケニル、アルキニル（それらの各々は、下記に示されるように必要に応じて置換される）を包含する。
【００４４】
本明細書中で使用されるとき、「アルキル」基とは、１〜１２個（例えば、１〜８、１〜６または１〜４個）の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基のことを指す。アルキル基は、直鎖状または分枝状であり得る。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチルまたは２−エチルヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、１つまたはそれを超える置換基（例えば、ハロ、ホスホ、脂環式［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロ脂環式［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニルまたは（ヘテロ脂環式）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ  アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルまたはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノまたはヘテロ脂環式アミノ］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはヒドロキシ）で置換され得る（すなわち、必要に応じて置換され得る）。限定されないが、置換アルキルのいくつかの例としては、カルボキシアルキル（例えば、ＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキルおよびアルキルカルボニルオキシアルキル）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（例えば、（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルキル）、アミノアルキル、アミドアルキル、（脂環式）アルキルまたはハロアルキルが挙げられる。
【００４５】
本明細書中で使用されるとき、「アルケニル」基とは、２〜８個（例えば、２〜１２、２〜６または２〜４個）の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族炭素基のことを指す。アルキル基のように、アルケニル基は、直鎖状または分枝状であり得る。アルケニル基の例としては、アリル、１−または２−イソプロペニル、２−ブテニルおよび２−ヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は、１つまたはそれを超える置換基（例えば、ハロ、ホスホ、脂環式［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロ脂環式［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニルまたは（ヘテロ脂環式）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ  アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルまたはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノ、ヘテロ脂環式アミノまたは脂肪族スルホニルアミノ］、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−、脂環式−ＳＯ２−またはアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはヒドロキシ）で必要に応じて置換され得る。限定されないが、置換アルケニルのいくつかの例としては、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、（アルコキシアリール）アルケニル、（スルホニルアミノ）アルケニル（例えば、（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルケニル）、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（脂環式）アルケニルまたはハロアルケニルが挙げられる。
【００４６】
本明細書中で使用されるとき、「アルキニル」基とは、２〜８個（例えば、２〜１２、２〜６または２〜４個）の炭素原子を含み、少なくとも１つの三重結合を有する脂肪族炭素基のことを指す。アルキニル基は、直鎖状または分枝状であり得る。アルキニル基の例としては、プロパルギルおよびブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、１つまたはそれを超える置換基（例えば、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル［例えば、脂肪族スルファニルまたは脂環式スルファニル］、スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニルまたは脂環式スルフィニル］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−、脂肪族アミノ−ＳＯ２−または脂環式−ＳＯ２−］、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアリールアミノカルボニル］、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アシル［例えば、（脂環式）カルボニルまたは（ヘテロ脂環式）カルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ］、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシまたは（ヘテロアリール）アルコキシ）で必要に応じて置換され得る。
【００４７】
本明細書中で使用されるとき、「アミド」は、「アミノカルボニル」と「カルボニルアミノ」の両方を包含する。これらの用語は、単独でまたは別の基と接続して使用されるとき、アミド基（例えば、末端に使用されるとき、−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−ＲＹまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）２、および内部で使用されるとき、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−または−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−）のことを指し、ここで、ＲＸおよびＲＹは、脂肪族、脂環式、アリール、芳香脂肪族（araliphatic）、ヘテロ脂環式、ヘテロアリールまたはヘテロ芳香脂肪族であり得る。アミド基の例としては、アルキルアミド（例えば、アルキルカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニル）、（ヘテロ脂環式）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミドまたはシクロアルキルアミド）が挙げられる。
【００４８】
本明細書中で使用されるとき、「アミノ」基とは、−ＮＲＸＲＹのことを指し、ここで、ＲＸおよびＲＹの各々は、独立して、水素、脂肪族、脂環式、（脂環式）脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニルまたは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルであり、これらの各々は、本明細書中で定義され、必要に応じて置換される。アミノ基の例としては、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアリールアミノが挙げられる。用語「アミノ」が、末端基（例えば、アルキルカルボニルアミノ）ではないとき、それは、−ＮＲＸ−によって表され、ここで、ＲＸは、上で定義された意味と同じ意味を有する。
【００４９】
本明細書中で使用されるとき、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるようにより大きな部分の一部として使用される「アリール」基とは、単環式（例えば、フェニル）；二環式（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）；および三環式（例えば、フルオレニル  テトラヒドロフルオレニルまたはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）環系のことを指し、ここで、その単環式環系は、芳香族であるか、またはその二環式もしくは三環式環系における環の少なくとも１つは、芳香族である。二環式および三環式基は、ベンゾ縮合２〜３員炭素環を含む。例えば、ベンゾ縮合基としては、２つまたはそれを超えるＣ４−８炭素環式部分と縮合したフェニルが挙げられる。アリールは、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル］；脂環式；（脂環式）脂肪族；ヘテロ脂環式；（ヘテロ脂環式）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（ヘテロ脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（ベンゾ縮合二環式または三環式アリールの非芳香族炭素環上で）；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル；（脂環式）カルボニル；（（脂環式）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（ヘテロ脂環式）カルボニル；（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル；または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−またはアミノ−ＳＯ２−］；スルフィニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−または脂環式−Ｓ（Ｏ）−］；スルファニル［例えば、脂肪族−Ｓ−］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルを含む１つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換される。あるいは、アリールは、非置換であり得る。
【００５０】
置換アリールの非限定的な例としては、ハロアリール［例えば、モノ−、ジ（例えば、ｐ，ｍ−ジハロアリール）および（トリハロ）アリール］；（カルボキシ）アリール［例えば、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリールおよび（アルコキシカルボニル）アリール］；（アミド）アリール［例えば、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリールおよび（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール］；アミノアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリールまたは（（ジアルキル）アミノ）アリール］；（シアノアルキル）アリール；（アルコキシ）アリール；（スルファモイル）アリール［例えば、（アミノスルホニル）アリール］；（アルキルスルホニル）アリール；（シアノ）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（（アルコキシ）アルキル）アリール；（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール；（ニトロアルキル）アリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール；（（ヘテロ脂環式）カルボニル）アリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール；（シアノアルキル）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（アルキルカルボニル）アリール；アルキルアリール；（トリハロアルキル）アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；または（ｍ−（ヘテロ脂環式）−ｏ−（アルキル））アリールが挙げられる。
【００５１】
本明細書中で使用されるとき、「アラルキル」基などの「芳香脂肪族」とは、アリール基で置換された脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）のことを指す。「脂肪族」、「アルキル」および「アリール」は、本明細書中で定義されている。アラルキル基などの芳香脂肪族の例は、ベンジルである。
【００５２】
本明細書中で使用されるとき、「アラルキル」基とは、アリール基で置換されたアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）のことを指す。「アルキル」と「アリール」の両方が、上で定義されたものである。アラルキル基の例は、ベンジルである。アラルキルは、１つまたはそれを超える置換基（例えば、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）を含む）］、脂環式［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアラルキルカルボニルアミノ］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイル）で必要に応じて置換される。
【００５３】
本明細書中で使用されるとき、「二環式環系」は、２つの環を形成する６〜１２（例えば、８〜１２または９、１０もしくは１１）員の構造を含み、ここで、それらの２つの環は、少なくとも１つの原子を共通して（例えば、２つの原子を共通して）有する。二環式環系には、ビシクロ脂肪族（例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリールおよび二環式ヘテロアリールが含まれる。
【００５４】
本明細書中で使用されるとき、「脂環式」基は、「シクロアルキル」基および「シクロアルケニル」基を包含し、その各々は、下記に示されるように必要に応じて置換される。
【００５５】
本明細書中で使用されるとき、「シクロアルキル」基とは、３〜１０個（例えば、５〜１０個）の炭素原子の飽和炭素環式の単環式または二環式（縮合または架橋）環のことを指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、キュビル（ｃｕｂｙｌ）、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２．］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチルまたは（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルが挙げられる。
【００５６】
「シクロアルケニル」基は、本明細書中で使用されるとき、１つまたはそれを超える二重結合を有する３〜１０個（例えば、４〜８個）の炭素原子の非芳香族炭素環のことを指す。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニルまたはビシクロ［３．３．１］ノネニルが挙げられる。
【００５７】
シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、１つまたはそれを超える置換基（例えば、ホスホ、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル］、脂環式、（脂環式）脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノまたは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニルまたは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−およびアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル［例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）−］、スルファニル［例えば、アルキル−Ｓ−］、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイル）で必要に応じて置換され得る。
【００５８】
本明細書中で使用されるとき、用語「ヘテロ脂環式」は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基を包含し、それらの各々は、下記に示されるように必要に応じて置換される。
【００５９】
本明細書中で使用されるとき、「ヘテロシクロアルキル」基とは、３〜１０員単環式または二環式（縮合または架橋）（例えば、５〜１０員単環式または二環式）飽和環構造のことを指し、ここで、１つまたはそれを超える環原子は、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはそれらの組み合わせ）である。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソオキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンイル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチルおよび２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられる。単環式ヘテロシクロアルキル基は、フェニル部分と縮合して、ヘテロアリールとして分類されるテトラヒドロイソキノリンなどの構造を形成し得る。
【００６０】
「ヘテロシクロアルケニル」基は、本明細書中で使用されるとき、１つまたはそれを超える二重結合を有する単環式または二環式（例えば、５〜１０員単環式または二環式）非芳香族環構造のことを指し、ここで、１つまたはそれを超える環原子は、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）である。単環式および二環式ヘテロ脂環式は、標準的な化学命名法に従ってナンバリングされる。
【００６１】
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、１つまたはそれを超える置換基（例えば、ホスホ、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル］、脂環式、（脂環式）脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノまたは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニルまたは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル］、スルフィニル［例えば、アルキルスルフィニル］、スルファニル［例えば、アルキルスルファニル］、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイル）で必要に応じて置換され得る。
【００６２】
「ヘテロアリール」基は、本明細書中で使用されるとき、４〜１５個の環原子を有する単環式、二環式または三環式環系のことを指し、ここで、１つまたはそれを超える環原子は、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはそれらの組み合わせ）であり、その単環式環系は、芳香族であるか、またはその二環式もしくは三環式環系における環の少なくとも１つは、芳香族である。ヘテロアリール基は、２〜３個の環を有するベンゾ縮合環系を含む。例えば、ベンゾ縮合基としては、１つまたは２つの４〜８員ヘテロ脂環式部分と縮合したベンゾ（例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−イル、キノリニルまたはイソキノリニル）が挙げられる。ヘテロアリールのいくつかの例は、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シンノリル、キノリル、キナゾリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾリルまたは１，８−ナフチリジルである。
【００６３】
限定されないが、単環式ヘテロアリールとしては、フリル、チオフェン−イル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル（ｔｈａｚｏｌｙｌ）、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル（ｐｒａｎｙｌ）、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジルまたは１，３，５−トリアジルが挙げられる。単環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従ってナンバリングされる。
【００６４】
限定されないが、二環式ヘテロアリールとしては、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベキソ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダジル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１，８−ナフチリジルまたはプテリジルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従ってナンバリングされる。
【００６５】
ヘテロアリールは、１つまたはそれを超える置換基（例えば、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル］；脂環式；（脂環式）脂肪族；ヘテロ脂環式；（ヘテロ脂環式）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（ヘテロ脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（二環式または三環式ヘテロアリールの非芳香族炭素環式または複素環式環上で）；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル；（脂環式）カルボニル；（（脂環式）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（ヘテロ脂環式）カルボニル；（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル；または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族スルホニルまたはアミノスルホニル］；スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニル］；スルファニル［例えば、脂肪族スルファニル］；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイル）で必要に応じて置換される。あるいは、ヘテロアリールは、非置換であり得る。
【００６６】
置換ヘテロアリールの非限定的な例としては、（ハロ）ヘテロアリール［例えば、モノ−およびジ−（ハロ）ヘテロアリール］；（カルボキシ）ヘテロアリール［例えば、（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール］；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリールおよび（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール］；（アミド）ヘテロアリール［例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（ヘテロ脂環式）カルボニル）ヘテロアリールおよび（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール］；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシ）ヘテロアリール；（スルファモイル）ヘテロアリール［例えば、（アミノスルホニル）ヘテロアリール］；（スルホニル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール］；（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシアルキル）ヘテロアリール；（ヒドロキシ）ヘテロアリール；（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル］ヘテロアリール；（ヘテロ脂環式）ヘテロアリール；（脂環式）ヘテロアリール；（ニトロアルキル）ヘテロアリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アシル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール］；（アルキル）ヘテロアリール；または（ハロアルキル）ヘテロアリール［例えば、トリハロアルキルヘテロアリール］が挙げられる。
【００６７】
「ヘテロ芳香脂肪族（例えば、ヘテロアラルキル基）は、本明細書中で使用されるとき、ヘテロアリール基で置換された脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）のことを指す。「脂肪族」、「アルキル」および「ヘテロアリール」は、上で定義されたものである。
【００６８】
「ヘテロアラルキル」基は、本明細書中で使用されるとき、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）のことを指す。「アルキル」と「ヘテロアリール」の両方が、上で定義されたものである。ヘテロアラルキルは、１つまたはそれを超える置換基（例えば、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）を含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイル）で必要に応じて置換される。
【００６９】
本明細書中で使用されるとき、「環式部分」および「環式基」とは、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリールを含む単環式、二環式および三環式環系のことを指し、それらの各々は、先に定義されたものである。
【００７０】
本明細書中で使用されるとき、「架橋二環式環系」とは、環が架橋されている、二環式のヘテロ脂環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃａｌｉｐａｈｔｉｃ）環系または二環式の脂環式環系のことを指す。架橋二環式環系の例としては、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチルおよび２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられるが、これらに限定されない。架橋二環式環系は、１つまたはそれを超える置換基（例えば、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）を含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイル）で必要に応じて置換され得る。
【００７１】
本明細書中で使用されるとき、「アシル」基とは、ホルミル基またはＲＸ−Ｃ（Ｏ）−（例えば、「アルキルカルボニル」とも称されるアルキル−Ｃ（Ｏ）−）のことを指し、ここで、ＲＸおよび「アルキル」は、先に定義されたものである。アセチルおよびピバロイルは、アシル基の例である。
【００７２】
本明細書中で使用されるとき、「アロイル」または「ヘテロアロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−のことを指す。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、先に定義されたように必要に応じて置換される。
【００７３】
本明細書中で使用されるとき、「アルコキシ」基とは、アルキル−Ｏ−基のことを指し、ここで、「アルキル」は、先に定義されたものである。
【００７４】
本明細書中で使用されるとき、「カルバモイル」基とは、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺを有する基のことを指し、ここで、ＲＸおよびＲＹは、上で定義されたものであり、ＲＺは、脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロ脂環式、ヘテロアリールまたはヘテロ芳香脂肪族であり得る。
【００７５】
本明細書中で使用されるとき、「カルボキシ」基とは、末端基として使用されるとき、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＸ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＸ；または内部基として使用されるとき、−ＯＣ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−のことを指す。
【００７６】
本明細書中で使用されるとき、「ハロ脂肪族」基とは、１〜３個のハロゲンで置換された脂肪族基のことを指す。例えば、用語ハロアルキルは、基−ＣＦ３を含む。
【００７７】
本明細書中で使用されるとき、「メルカプト」基とは、−ＳＨのことを指す。
【００７８】
本明細書中で使用されるとき、「スルホ」基とは、末端に使用されるとき、−ＳＯ３Ｈもしくは−ＳＯ３ＲＸ、または内部で使用されるとき、−Ｓ（Ｏ）３−のことを指す。
【００７９】
本明細書中で使用されるとき、「スルファミド」基とは、末端に使用されるとき、構造−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺ、および内部で使用されるとき、−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹ−のことを指し、ここで、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上で定義されたものである。
【００８０】
本明細書中で使用されるとき、「スルファモイル」基とは、構造−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺのことを指し、ここで、ＲＹおよびＲＺは、上で定義されたものである。
【００８１】
本明細書中で使用されるとき、「スルホンアミド」基とは、末端に使用されるとき、構造−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸＲＹもしくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＲＺ；または内部で使用されるとき、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸ−もしくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−のことを指し、ここで、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上で定義されている。
【００８２】
本明細書中で使用されるとき、「スルファニル」基とは、末端に使用されるとき、−Ｓ−ＲＸ、および内部で使用されるとき、−Ｓ−のことを指し、ここで、ＲＸは、上で定義されたものである。スルファニルの例としては、脂肪族−Ｓ−、脂環式−Ｓ−、アリール−Ｓ−などが挙げられる。
【００８３】
本明細書中で使用されるとき、「スルフィニル」基とは、末端に使用されるとき、−Ｓ（Ｏ）−ＲＸ、および内部で使用されるとき、−Ｓ（Ｏ）−のことを指し、ここで、ＲＸは、上で定義されたものである。例示的なスルフィニル基としては、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロ脂環式−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−などが挙げられる。
【００８４】
本明細書中で使用されるとき、「スルホニル」基とは、末端に使用されるとき、−Ｓ（Ｏ）２−ＲＸ、および内部で使用されるとき、−Ｓ（Ｏ）２−のことを指し、ここで、ＲＸは、上で定義されたものである。例示的なスルホニル基としては、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）２−、脂環式−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロ脂環式−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、（脂環式（アミド（脂肪族）））−Ｓ（Ｏ）２−などが挙げられる。
【００８５】
本明細書中で使用されるとき、「スルホキシ」基とは、末端に使用されるとき、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−ＲＸまたは−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−ＲＸ、および内部で使用されるとき、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−のことを指し、ここで、ＲＸは、上で定義されたものである。
【００８６】
本明細書中で使用されるとき、「ハロゲン」または「ハロ」基とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のことを指す。
【００８７】
本明細書中で使用されるとき、単独でまたは別の基と接続して使用される、用語カルボキシによって包含される「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−などの基のことを指す。
【００８８】
本明細書中で使用されるとき、「アルコキシアルキル」とは、アルキル−Ｏ−アルキル−などのアルキル基のことを指し、ここで、アルキルは、上で定義されたものである。
【００８９】
本明細書中で使用されるとき、「カルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）−のことを指す。
【００９０】
本明細書中で使用されるとき、「オキソ」とは、＝Ｏのことを指す。
【００９１】
本明細書中で使用されるとき、用語「ホスホ」とは、ホスフィネートおよびホスホネートのことを指す。ホスフィネートおよびホスホネートの例としては、−Ｐ（Ｏ）（ＲＰ）２が挙げられ、ここで、ＲＰは、脂肪族、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ  アリール、ヘテロアリール、脂環式またはアミノである。
【００９２】
本明細書中で使用されるとき、「アミノアルキル」とは、構造（ＲＸ）２Ｎ−アルキル−のことを指す。
【００９３】
本明細書中で使用されるとき、「シアノアルキル」とは、構造（ＮＣ）−アルキル−のことを指す。
【００９４】
本明細書中で使用されるとき、「尿素」基とは、構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺのことを指し、「チオ尿素」基とは、末端に使用されるとき、構造−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹＲＺ、および内部で使用されるとき、−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹ−または−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹ−のことを指し、ここで、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上で定義されたものである。
【００９５】
本明細書中で使用されるとき、「グアニジン」基とは、構造−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＲＸＲＹ））Ｎ（ＲＸＲＹ）または−ＮＲＸ−Ｃ（＝ＮＲＸ）ＮＲＸＲＹのことを指し、ここで、ＲＸおよびＲＹは、上で定義されたものである。
【００９６】
本明細書中で使用されるとき、用語「アミジノ」基とは、構造−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）のことを指し、ここで、ＲＸおよびＲＹは、上で定義されたものである。
【００９７】
一般に、用語「ビシナル」とは、２つまたはそれを超える炭素原子を含む基上の置換基の配置のことを指し、ここで、それらの置換基は、隣接する炭素原子に結合されている。
【００９８】
一般に、用語「ジェミナル」とは、２つまたはそれを超える炭素原子を含む基上の置換基の配置のことを指し、ここで、それらの置換基は、同じ炭素原子に結合されている。
【００９９】
用語「末端に」および「内部で」とは、置換基内の基の位置のことを指す。ある基が、化学構造の残部にさらに結合されない置換基の末端に存在するとき、その基は、末端基である。カルボキシアルキル、すなわち、ＲＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキルは、末端に使用されるカルボキシ基の例である。ある基が、化学構造の置換基の中央に存在するとき、その基は、内部基である。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはアルキル−ＯＣ（Ｏ）−）およびアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−またはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）は、内部で使用されるカルボキシ基の例である。
【０１００】
本明細書中で使用されるとき、「相対保持時間」とは、ある物質の正味の保持時間と標準的な化合物の正味の保持時間との比のことを指す。
【０１０１】
本明細書中で使用されるとき、「脂肪族鎖」とは、分枝状または直鎖状の脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基）のことを指す。直鎖状の脂肪族鎖は、構造−［ＣＨ２］ｖ−を有し、ここで、ｖは、１〜１２である。分枝状の脂肪族鎖は、１つまたはそれを超える脂肪族基で置換された直鎖状の脂肪族鎖である。分枝状の脂肪族鎖は、構造−［ＣＱＱ］ｖ−を有し、ここで、Ｑは、独立して、水素または脂肪族基であるが；しかしながら、Ｑは、少なくとも１つの場合において脂肪族基である。脂肪族鎖という用語は、アルキル鎖、アルケニル鎖およびアルキニル鎖を含み、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、上で定義されている。
【０１０２】
一般に、用語「置換される」は、用語「必要に応じて」がその前に置かれるか否かを問わず、特定の置換基のラジカルによる所与の構造における水素原子の置き換えのことを指す。特定の置換基は、上記の定義および下記の化合物の説明およびその実施例に記載される。別段示されない限り、必要に応じて置換される基は、その基の置換可能な各位置に置換基を有し得、任意の所与の構造における１つより多い位置が、特定の基から選択される１つより多い置換基で置換され得るとき、その置換基は、すべての位置において同じであり得るかまたは異なり得る。ヘテロシクロアルキルなどの環置換基は、シクロアルキルなどの別の環に結合されて、スピロ二環式環系を形成し得、例えば、両方の環が、１つの共通の原子を共有する。当業者が認識するように、本発明が想定する置換基の組み合わせは、安定した化合物または化学的にあり得る化合物の形成をもたらす組み合わせである。
【０１０３】
句「安定したまたは化学的にあり得る」は、本明細書中で使用されるとき、本明細書中に開示される１つまたはそれを超える目的のために、それらの生成、検出、および好ましくは、それらの回収、精製および使用を可能にする条件に供されたとき、実質的に変化しない化合物のことを指す。いくつかの実施形態において、安定した化合物または化学的にあり得る化合物は、４０℃またはそれ未満の温度で、水分または他の化学的に反応性の条件の非存在下において、少なくとも１週間維持されたとき、実質的に変化しない化合物である。
【０１０４】
本明細書中で使用されるとき、「有効量」は、処置される患者に対して治療効果をもたらすのに必要とされる量と定義され、通常、患者の年齢、表面積、体重および症状に基づいて決定される。動物およびヒトに対する投与量の相互関係（体表面の１平方メートルあたりのミリグラムに基づく）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，５０：２１９（１９６６）に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重から概算で決定され得る。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，５３７（１９７０）を参照のこと。本明細書中で使用されるとき、「患者」とは、ヒトを含む哺乳動物のことを指す。
【０１０５】
化学構造および命名法は、ＣｈｅｍＤｒａｗ，バージョン１１．０．１，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡから導き出される。
【０１０６】
「第１」、「第２」、「第３」などの記述語の使用は、別個の要素（例えば、溶媒、反応工程、プロセス、試薬など）を区別するために使用されており、記載されている要素の相対的な順序または相対的な時間順のことを指すこともあるし、指さないこともあることに注意する。
【０１０７】
本明細書中で使用されるとき、用語「薬学的に許容され得る塩」とは、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応など無くヒトおよび下等動物の組織との接触において使用するために適した塩のことを指す。
【０１０８】
薬学的に許容され得る塩は、当該分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９（参照により本明細書中に援用される）に、薬学的に許容され得る塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩には、好適な無機および有機の酸および塩基から得られる塩が含まれる。薬学的に許容され得る無毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）もしくは有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸）と形成されるか、またはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容され得る塩としては、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、カンホレート、ショウノウスルホネート、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、ホルメート、フマレート、グルコヘプトネート、グリセロホスフェート、グルコネート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシ−エタンスルホネート、ラクトビオネート、ラクテート、ラウレート、ラウリルスルフェート、マレート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ステアレート、スクシネート、スルフェート、タルトレート、チオシアネート、ｐ−トルエンスルホネート、ウンデカノエート、バレレート塩などが挙げられる。適切な塩基から得られる塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明は、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。そのような四級化によって、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物が得られる場合がある。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに薬学的に許容され得る塩としては、適切な場合、対イオンを用いて形成される無毒性のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオン（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネート）が挙げられる。
【０１０９】
本明細書中に記載されるように、「保護基」とは、その後の化学反応において化学選択性を得るために、官能基の化学修飾によって分子に導入される部分または官能性のことを指す。標準的な保護基は、Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ：“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”４ｔｈ  Ｅｄ，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００６（参照により本明細書中に援用される）に提供されている。
【０１１０】
窒素保護基の例としては、アシル、アロイルまたはカルバミル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル）およびキラル補助剤（例えば、保護されたまたは無保護のＤ、ＬまたはＤ，Ｌ−アミノ酸（例えば、アラニン、ロイシン、フェニルアラニンなど））；スルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど）；カルバメート基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど）、アリールアルキル基（例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど）およびシリル基（例えば、トリメチルシリルなど）が挙げられる。好ましいＮ−保護基は、ベンゼンスルホニルクロリドｐ−トルエンスルホニルなどであり、これには、トシルが含まれるがこれに限定されない。
【０１１１】
別段述べられない限り、本明細書中に描かれる構造は、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体（または配座異性体））；例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含むとも意味される。ゆえに、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体混合物、ジアステレオ異性体混合物および幾何異性体（または配座異性体）混合物が、本発明の範囲内である。別段述べられない限り、本発明の化合物の互変異性体のすべてが、本発明の範囲内である。さらに、別段述べられない限り、本明細書中に描かれる構造は、１つまたはそれを超える同位体的に富化された原子の存在だけが異なる化合物を含むとも意味される。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富化された炭素による炭素の置き換え以外は本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイにおけるプローブ、または改善された治療的プロファイルを有するＪＡＫ阻害剤として有用である。
【０１１２】
本明細書中で使用されるとき、用語「溶媒」は、溶媒の混合物も含む。
【０１１３】
ＩＩＩ．化合物の調製
【０１１４】
本明細書中に列挙される工程は、工程の文字または番号に関係なく、任意の経時的な順序で行われ得ることに注意する。例えば、工程ｖ）は、工程（ｇ）、工程（ｅ）、工程（ｆ）または工程（ｓ）に先行することもあるし、それらの後に続くこともある。同様に、工程ｉ）は、工程ｉｉ）、工程ｉｉｉ）、工程ｉｖ）または工程ｖ）に先行することもあるし、それらの後に続くこともある。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
【化１８】
0006704416.tif 000019
を有し、ここで、Ｒ１は、−Ｃｌまたは−Ｆである。式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、インフルエンザウイルスの複製の阻害剤であり、ＷＯ２０１３／０１９８２８に記載されているように患者においてインフルエンザを処置するために使用され得る。１つの具体的な実施形態において、Ｒ１は、−Ｆである。別の具体的な実施形態において、Ｒ１は、−Ｃｌである。
【０１１６】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
【化１９】
0006704416.tif 000020
またはその薬学的に許容され得る塩を調製するためのプロセスに関し、ここで、Ｒ１は、−Ｃｌまたは−Ｆであり、そのプロセスは、
ｉ）式１の化合物を式２の化合物と、
【化２０】
0006704416.tif 000021
水、有機溶媒、塩基および遷移金属触媒の存在下において反応させることにより、式Ｉの化合物を生成する工程
を含み、ここで、
Ｒ８およびＲ９の各々は、−ＯＨ、Ｒ１１の１〜５個の存在で必要に応じて置換される−Ｏ−Ｃ１−４脂肪族であるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合しているホウ素原子と一体となって、Ｒ１１の１〜６個の存在で必要に応じて置換される５〜９員単環式もしくは二環式環系またはＢＦ３Ｋを形成し；
各Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＣＮ、＝Ｏまたは非置換−Ｃ１−２脂肪族から選択され；
Ｘ１は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；
遷移金属触媒は、Ｐｄを含む。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、工程ｉ）の塩基は、有機塩基である。例えば、有機塩基は、第三級アミンを含む。また、いくつかの場合、第三級アミンは、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリエチレンジアミンまたはそれらの任意の組み合わせを含む。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、工程ｉ）の有機溶媒は、非プロトン性溶媒である。例えば、非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはそれらの任意の組み合わせである。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｆである。他の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃｌである。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、Ｘ１は、−Ｃｌである。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、遷移金属触媒は、パラジウム（ＩＩ）アセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、遷移金属触媒は、パラジウム（ＩＩ）アセテートである。Ｐｄを含む遷移金属触媒の他の例としては、
【化２１】
0006704416.tif 000022
【化２２】
0006704416.tif 000023
またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、遷移金属触媒は、
【化２３】
0006704416.tif 000024
であるか、または遷移金属触媒は、Ｐｄおよび
【化２４】
0006704416.tif 000025
を含むリガンドを含む。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、インサイチュで形成される。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、工程ｉ）の反応は、約５０℃〜約１１０℃の温度で行われる。例えば、工程ｉ）の反応は、約６０℃〜約９５℃の温度で行われる。他の例において、工程ｉ）の反応は、約６５℃〜約８０℃の温度で行われる。
【０１２５】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物
【化２５】
0006704416.tif 000026
またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法を提供し、ここで、Ｒ１は、−Ｃｌまたは−Ｆであり、その方法は、
ｘ）式１の化合物を式２の化合物と、
【化２６】
0006704416.tif 000027
水、有機溶媒、塩基および遷移金属触媒の存在下において反応させることにより、式３の化合物
【化２７】
0006704416.tif 000028
を生成する工程（ここで、
Ｒ８およびＲ９の各々は、−ＯＨ、Ｒ１１の１〜５個の存在で必要に応じて置換される−Ｏ−Ｃ１−４脂肪族であるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合しているホウ素原子と一体となって、Ｒ１１の１〜６個の存在で必要に応じて置換される５〜９員単環式もしくは二環式環系またはＢＦ３Ｋを形成し；
各Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＣＮ、＝Ｏまたは非置換−Ｃ１−２脂肪族から選択され；
Ｘ１は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；
遷移金属触媒は、
【化２８】
0006704416.tif 000029
であるか、または遷移金属触媒は、Ｐｄおよび
【化２９】
0006704416.tif 000030
を含むリガンドを含む）；および
ｉｉ）式３の化合物を脱保護することにより、式Ｉの化合物を形成する工程
を含む。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、工程ｉ）またはｘ）のいずれかのパラジウム触媒は、インサイチュで形成される。また、他の実施形態において、パラジウム−ＡｍＰｈｏｓ錯体は、予め調製された触媒として使用される。Ｐｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）源の代表例としては、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰｄＣｌ２が挙げられ、ここで、ｄｂａは、ジベンジリデンアセトンであり、ＯＡｃは、アセテートである。１つの具体的な実施形態において、パラジウム−ＡｍＰｈｏｓ錯体は、ＰｄＣｌ２およびＡｍＰｈｏｓを混合することによってインサイチュで調製される。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、工程ｉ）またはｘ）のいずれかの反応は、約５０℃〜約１１０℃の温度で行われる。例えば、工程ｉ）またはｘ）のいずれかの反応は、約６０℃〜約９５℃の温度で行われる。他の例において、工程ｉ）またはｘ）のいずれかの反応は、約７０℃〜約８０℃の温度で行われる。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、工程ｉ）またはｘ）のいずれかの塩基は、有機塩基である。例えば、有機塩基は、第三級アミンを含む。また、いくつかの場合、第三級アミンは、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリエチレンジアミンまたはそれらの任意の組み合わせを含む。アルカリ金属水酸化物（例えば、ＮａＯＨおよび／またはＫＯＨ）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、Ｋ２ＣＯ３および／またはＮａ２ＣＯ３）またはアルカリ金属アルコキシド（例えば、ＮａＯｔＢｕおよび／またはＫＯｔＢｕ）も、工程ｉ）またはｘ）のいずれかの反応のための塩基として使用され得る。
【０１２９】
工程ｉ）またはｘ）のいずれかの反応は、任意の好適な溶媒系の存在下において行われ得る。好適な溶媒系の例としては、水性溶媒系が挙げられる。いくつかの実施形態において、工程ｉ）またはｘ）のいずれかの有機溶媒は、非プロトン性溶媒である。例えば、非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはそれらの任意の組み合わせである。別の例では、溶媒は、水ならびにＤＭＦ、ＩＰＡ、トルエン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＥおよびジオキサンから選択される少なくとも１つの有機溶媒を含む。
【０１３０】
いくつかの実施形態は、１つまたはそれを超える再結晶工程をさらに含む。いくつかの場合は、工程ｘｉ）式３の化合物をｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）または他の酸と、溶媒系の存在下において反応させることにより、式３の化合物のｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）塩を生成する工程；および工程ｘｉｉ）式３の化合物のｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）塩を無機塩基で処理することにより、式Ｉの化合物を生成する工程をさらに含む。
【０１３１】
脱保護工程ｉｉ）は、トシル保護基を脱保護するための当該分野で公知の任意の好適な条件において行われ得る。１つの具体的な実施形態において、脱保護工程は、式３の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を無機水酸化物で処理する工程を用いる。好適な無機水酸化物の代表例としては、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨおよびＫＯＨが挙げられる。１つの具体的な実施形態において、ＬｉＯＨが使用される。別の具体的な実施形態において、脱保護工程ｉｉ）は、ＴＨＦまたはメチル−ＴＨＦ（例えば、２−ＭｅＴＨＦ）を含む溶媒系においてＬｉＯＨを用いる。
【０１３２】
合成スキーム：
【０１３３】
スキーム１：
【化３０】
0006704416.tif 000031
【０１３４】
このスキームでは、式１および２の化合物は、工程ｘ）において、パラジウムによって触媒されるクロスカップリングを起こして、式３の化合物を生成する。式３の化合物は、工程ｘｉ）において再結晶を受け、ここで、それは、トシレート塩３−ＴｓＯＨに変換される。トシレート塩３−ＴｓＯＨは、工程ｉｉ）において、無機塩基（例えば、ＬｉＯＨ）を用いる脱保護およびワークアップを受けて、式Ｉの化合物（遊離形態）を生成する。
【０１３５】
別の実施形態において、式２の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、下記のスキーム２に従って調製される。
【０１３６】
スキーム２：
【化３１】
0006704416.tif 000032
【０１３７】
工程ｖｉａ）において、式８および９の化合物は、求核置換反応を受けることにより、式２の化合物（ここで、Ｘ１は、上で定義されている）を生成する。
【０１３８】
いくつかの実施形態は、
ｖｉａ）式８の化合物を式９の化合物と、
【化３２】
0006704416.tif 000033
塩基および有機溶媒の存在下において反応させることにより、式２の化合物および式１０の化合物：
【化３３】
0006704416.tif 000034
を含む混合物を生成する工程
を含む。
【０１３９】
これらの実施形態のうちのいくつかは、
ｖｉｉ）式２の化合物および式１０の化合物を含む混合物をＨＣｌと、有機溶媒の存在下において反応させることにより、式２の化合物および式１０の化合物の塩酸塩の混合物を生成する工程；および
ｖｉｉｉ）式２の化合物および式１０の化合物の塩酸塩の混合物を再結晶させることにより、式２の化合物の塩酸塩を生成する工程
をさらに含む。
【０１４０】
いくつかの代替の実施形態は、
ｖｉｂ）式８の化合物を式９の化合物と、溶媒および塩基の存在下において反応させることにより、式２の化合物を生成する工程
【化３４】
0006704416.tif 000035
を含む。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、工程ｖｉｂ）の塩基は、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸二カリウム、炭酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムまたはそれらの任意の組み合わせから選択される無機塩基である。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、工程ｖｉｂ）の溶媒は、水を含む。また、いくつかの実施形態において、工程ｖｉｂ）の溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはそれらの任意の組み合わせから選択されるアルコールをさらに含む。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、工程ｖｉｂ）の反応は、約５０℃〜約１００℃の温度で行われる。例えば、工程ｖｉｂ）の反応は、約６０℃〜約８０℃の温度で行われる。
【０１４４】
式９の化合物および薬学的に許容され得る塩は、商業的に入手可能である。
【０１４５】
１つの具体的な実施形態において、式１の化合物を式２の化合物と反応させる工程ｉ）は、Ｐｄ−ＡｍＰｈｏｓ触媒および塩基の存在下において行われる。いくつかの実施形態において、式１の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を式２の化合物と反応させる工程ｉ）は、水および２−メチルＴＨＦもしくはＴＨＦまたはそれらの組み合わせから選択される有機溶媒を含む溶媒系において行われる。なおも別の具体的な実施形態において、脱保護工程ｉｉ）は、式３の化合物またはその薬学的に許容され得る塩をＬｉＯＨ、ＮａＯＨおよびＫＯＨからなる群より選択される無機水酸化物で処理する工程を含む。なおも別の具体的な実施形態において、脱保護工程ｉｉ）は、ＴＨＦを含む溶媒系において式３の化合物またはその薬学的に許容され得る塩をＬｉＯＨで処理する工程を含む。なおも別の具体的な実施形態において、式４−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩をアセトアルデヒドと反応させる工程（ｆ）のパラジウム触媒は、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムおよび第三級ホスフィンリガンドＰＲ３（ここで、Ｒは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ５−６シクロアルキルである）の混合物を含む。なおも別の具体的な実施形態において、第三級ホスフィンリガンドは、Ｐ（ｔＢｕ）３を含む。
【０１４６】
なおも別の実施形態において、本発明の方法は、上記脱保護工程ｉｉ）の後の式Ｉの化合物を、有機溶媒および水を含む溶媒系で処理することにより、式Ｉの化合物の一水和物を形成する工程をさらに用いる。１つの具体的な実施形態において、上記溶媒系の有機溶媒は、１つまたはそれを超える有機溶媒を含み、その有機溶媒は、独立して、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、ホルムアミド、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラリン、トルエン（ｔｏｌｕｎｅ）、１，１，２−トリクロロエテンおよびキシレンからなる群より選択されるクラスＩＩの有機溶媒、または酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノールおよび酢酸プロピルからなる群より選択されるクラスＩＩＩの有機溶媒から選択される。別の具体的な実施形態において、上記溶媒系の有機溶媒は、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、ホルムアミド、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、ニトロメタン、テトラリン、キシレン、トルエン、１，１，２−トリクロロエタン、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、２−メチル−１−プロパノール（２−ｍｅｔｈｙ−１−ｐｒｏｐａｎｏｌ）、ペンタン、１−プロパノール、１−ペンタノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフランおよびメチルテトラヒドロフランからなる群より選択される。別の具体的な実施形態において、上記溶媒系の有機溶媒は、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、メタノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、エタノール、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、メチルブチルケトン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ピリジン、トルエンおよびキシレンからなる群より選択される。なおも別の具体的な実施形態において、上記溶媒系は、水およびアセトン、または水およびイソプロパノールを含む。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、式Ｉａの化合物の一水和物（水和物２）は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて６．９±０．２、７．９±０．２、１３．８±０．２、１５．９±０．２、２０．９±０．２および２３．４±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、この一水和物は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて１７．１±０．２、１８．６±０．２、２２．１±０．２および２９．２±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする。他の実施形態において、この化合物の一水和物は、１７８．５ｐｐｍ、１３７．２ｐｐｍ、１２６．８ｐｐｍ、１０７．０ｐｐｍおよび３５．３ｐｐｍの１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物（１）の水和物２は、２７．１ｐｐｍの１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルをさらに特徴とする。
【０１４８】
スキーム１〜４Ｄの各工程に適した具体的で例示的な条件は、下記の実施例に提供されるように、本発明の方法において独立して使用され得る。
【０１４９】
本明細書中に記載される化合物は、本明細書中においてそれらの化学構造および／または化学名によって定義される。ある化合物が、化学構造と化学名の両方によって言及され、その化学構造と化学名とが矛盾する場合、その化学構造が、その化合物が何であるかを決定する。
【０１５０】
本発明のプロセスにおいて、出発試薬または中間体化合物におけるある特定の官能基（例えば、ヒドロキシル基またはアミノ基）は、保護基によって保護される必要がある場合があることが、当業者によって認識される。したがって、上に記載された化合物の調製法は、様々な段階において、１つまたはそれを超える保護基の付加および除去を含み得る。官能基の保護および脱保護は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．”Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）および“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅおよび“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，”３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｔｈｉｅｍｅ（２００５）に記載されている。
【０１５１】
本発明が想定する置換基および置換基の組み合わせの選択は、安定した化合物または化学的にあり得る化合物の形成をもたらすものである。用語「安定した」は、本明細書中で使用されるとき、本明細書中に開示される１つまたはそれを超える目的のために、それらの生成、検出、および具体的には、それらの回収、精製および使用を可能にする条件に供されたとき、実質的に変化しない化合物のことを指す。いくつかの実施形態において、安定した化合物または化学的にあり得る化合物は、４０℃またはそれ未満の温度で、水分または他の化学的に反応性の条件の非存在下において、少なくとも１週間維持されたとき、実質的に変化しない化合物である。安定した構造をもたらす置換基の選択および組み合わせだけが、企図される。そのような選択および組み合わせは、当業者に明らかであり、過度の実験を行うことなく決定され得る。
【０１５２】
用語「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」および「保護性基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書中で使用されるとき、相互交換可能であり、複数の反応性部位を有する化合物における１つまたはそれを超える所望の官能基を一時的にブロックするために使用される作用物質のことを指す。ある特定の実施形態において、保護基は、以下の特色：ａ）良好な収率で官能基に選択的に付加されることにより、保護された基質をもたらす特色、ｂ）１つまたはそれを超える他の反応性部位において生じる反応に対して安定している特色；およびｃ）再生され脱保護された官能基を攻撃しない試薬によって、良好な収率で選択的に取り除くことができる特色のうちの１つまたはそれを超える特色または明確にすべての特色を有する。当業者が理解するように、場合によっては、それらの試薬は、その化合物における他の反応基を攻撃しない。他の場合、それらの試薬は、その化合物における他の反応基とも反応し得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９（およびこの書籍の他の版）（この全内容が参照により本明細書に援用される）に詳述されている。用語「窒素保護基」は、本明細書中で使用されるとき、多官能性化合物における１つまたはそれを超える所望の窒素反応性部位を一時的にブロックするために使用される作用物質のことを指す。好ましい窒素保護基も、上で保護基に対して例証された特色を有し、ある特定の例示的な窒素保護基も、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９のＣｈａｐｔｅｒ  ７（この全内容が参照により本明細書に援用される）に詳述されている。
【０１５３】
本明細書中で使用されるとき、用語「置換可能な部分」または「脱離基」とは、本明細書中で定義されるような脂肪族基または芳香族基と結合しており、求核剤による求核攻撃によって置換される状況にさらされている基のことを指す。
【０１５４】
別段示されない限り、本明細書中に描かれる構造は、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体、配座異性体および回転異性体）を含むとも意味される。例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体のうちの１つしか、明確に描かれていない限り、それらの異性体は、本発明に含まれる。当業者には理解され得るように、置換基は、任意の回転可能な結合の周りを自由に回転し得る。例えば、
【化３５】
0006704416.tif 000036
として描かれる置換基は、
【化３６】
0006704416.tif 000037
にも相当する。
【０１５５】
ゆえに、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体混合物、ジアステレオ異性体混合物、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体の混合物、配座異性体の混合物および回転異性体の混合物が、本発明の範囲内である。
【０１５６】
別段示されない限り、本発明の化合物の互変異性体のすべてが、本発明の範囲内である。
【０１５７】
さらに、別段示されない限り、本明細書中に描かれる構造は、１つまたはそれを超える同位体的に富化された原子の存在だけが異なる化合物を含むとも意味される。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富化された炭素による炭素の置き換え以外は本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、分析ツールまたは生物学的アッセイにおけるプローブとして有用である。そのような化合物、特に、重水素アナログは、治療的にも有用であり得る。
【０１５８】
本発明に係る化合物がキラル中心を含み得ることは、当業者によって認識される。したがって、それらの式の化合物は、２つの異なる光学異性体（すなわち、（＋）または（−）鏡像異性体）の形態で存在し得る。そのようなすべての鏡像異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物が、本発明の範囲内に含まれる。単一の光学異性体または鏡像異性体は、当該分野で周知の方法（例えば、キラルＨＰＬＣ、酵素的分割およびキラル補助剤）によって得ることができる。
【０１５９】
１つの実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する鏡像異性体を含まず、少なくとも９５％、少なくとも９７％および少なくとも９９％の単一の鏡像異性体の形態で提供される。
【０１６０】
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（−）鏡像異性体を含まず、少なくとも９５％の（＋）鏡像異性体の形態で存在する。
【０１６１】
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（−）鏡像異性体を含まず、少なくとも９７％の（＋）鏡像異性体の形態で存在する。
【０１６２】
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（−）鏡像異性体を含まず、少なくとも９９％の（＋）鏡像異性体の形態で存在する。
【０１６３】
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（＋）鏡像異性体を含まず、少なくとも９５％の（−）鏡像異性体の形態で存在する。
【０１６４】
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（＋）鏡像異性体を含まず、少なくとも９７％の（−）鏡像異性体の形態で存在する。
【０１６５】
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（＋）鏡像異性体を含まず、少なくとも９９％の（−）鏡像異性体の形態で存在する。
【０１６６】
ＩＶ．化合物の使用
【０１６７】
本明細書中に開示される化合物は、生物学的サンプルまたは患者におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害するため、生物学的サンプルまたは患者におけるインフルエンザウイルスの量を減少させるため（ウイルス価を低下させるため）、および患者におけるインフルエンザを処置するために使用され得る。１つの実施形態において、本発明は、概して、上で特定された使用法のいずれかのための、本明細書中に開示される化合物（例えば、薬学的に許容され得る組成物中の化合物）の使用に関する。
【０１６８】
なおも別の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、生物学的サンプル（例えば、感染した細胞培養物）中のウイルス価またはヒトにおけるウイルス価（例えば、患者における肺のウイルス価）を低下させるために使用され得る。
【０１６９】
用語「インフルエンザウイルスによって媒介される症状」、「インフルエンザ感染」または「インフルエンザ」は、本明細書中で使用されるとき、インフルエンザウイルスによる感染によって引き起こされる疾患を意味するために相互交換可能に使用される。
【０１７０】
インフルエンザは、インフルエンザウイルスによって引き起こされる、鳥類および哺乳動物が発症する感染症である。インフルエンザウイルスは、５つの属：インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、ＩＳＡウイルスおよびトゴトウイルスを含むオルトミクソウイルス科のＲＮＡウイルスである。インフルエンザウイルスＡ属は、１つの種、インフルエンザＡウイルスを有し、それは、これらのウイルスに対する抗体応答に基づいて異なる血清型に細分され得る：Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、Ｈ１Ｎ２、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３およびＨ１０Ｎ７。インフルエンザＡウイルスのさらなる例としては、Ｈ３Ｎ８およびＨ７Ｎ９が挙げられる。インフルエンザウイルスＢ属は、１つの種、インフルエンザＢウイルスを有する。インフルエンザＢは、ほとんどもっぱらヒトに感染し、インフルエンザＡよりも一般的でない。インフルエンザウイルスＣ属は、１つの種、インフルエンザＣウイルスを有し、これは、ヒトおよびブタに感染し、重症の疾病および地域的流行を引き起こし得る。しかしながら、インフルエンザウイルスＣは、他のタイプよりも一般的でなく、通常、小児において軽症の疾患を引き起こすとみられる。
【０１７１】
本発明のいくつかの実施形態において、インフルエンザまたはインフルエンザウイルスは、インフルエンザウイルスＡまたはＢに関連する。本発明のいくつかの実施形態において、インフルエンザまたはインフルエンザウイルスは、インフルエンザウイルスＡに関連する。本発明のいくつかの具体的な実施形態において、インフルエンザウイルスＡは、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２またはＨ５Ｎ１である。本発明のいくつかの具体的な実施形態において、インフルエンザウイルスＡは、Ｈ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８、Ｈ５Ｎ１およびＨ７Ｎ９である。本発明のいくつかの具体的な実施形態において、インフルエンザウイルスＡは、Ｈ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８およびＨ５Ｎ１である。
【０１７２】
ヒトでは、インフルエンザの一般的な症候は、悪寒、発熱、咽頭炎、筋痛、重度の頭痛、咳嗽、脱力および全体的な不快感である。より重症の場合、インフルエンザは、肺炎を引き起こし、それは、特に低年齢小児および高齢者において致死的であり得る。インフルエンザは、感冒と混同されることが多いが、さらにいっそう重症の疾患であり、異なるタイプのウイルスによって引き起こされる。インフルエンザは、特に、小児では悪心および嘔吐を生じさせ得るが、これらの症候は、無関係な胃腸炎に特徴的であり、それは、時折、「ウイルス性胃腸炎（ｓｔｏｍａｃｈ  ｆｌｕ）」または「２４時間インフルエンザ（２４−ｈｏｕｒ  ｆｌｕ）」と呼ばれる。
【０１７３】
インフルエンザの症候は、感染の１〜２日後にかなり突然始まり得る。通常、最初の症候は、悪寒または寒気であるが、感染の初期では発熱も一般的であり、体温は、３８℃〜３９℃（およそ１００°Ｆ〜１０３°Ｆ）である。多くの人は、全身にわたる痛みおよび疼痛（背中および脚においてより不良）を伴って、数日間にわたって病床に伏せるほど不調である。インフルエンザの症候としては、身体の痛み、特に、関節および咽頭の痛み、極度の冷感および発熱、疲労、頭痛、刺激されて涙が出ている眼、赤くなった眼、皮膚（特に、顔面）、口、咽頭および鼻、腹痛（インフルエンザＢを有する小児において）が挙げられ得る。インフルエンザの症候は、非特異的であり、多くの病原体と重複する（「インフルエンザ様疾病）。通常、診断を確定するためには、検査データが必要である。
【０１７４】
用語「疾患」、「障害」および「症状」は、インフルエンザウイルスによって媒介される医学的または病理学的な症状のことを指すために交換可能に本明細書中で使用され得る。
【０１７５】
本明細書中で使用されるとき、用語「被験体」および「患者」は、交換可能に使用される。用語「被験体」および「患者」とは、動物（例えば、鳥類、例えば、ニワトリ、ウズラもしくはシチメンチョウ、または哺乳動物）、具体的には、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌおよびマウス）および霊長類（例えば、サル、チンパンジーおよびヒト）を含む「哺乳動物」、より具体的にはヒトのことを指す。１つの実施形態において、被験体は、非ヒト動物、例えば、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタまたはヒツジ）またはペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモットまたはウサギ）である。好ましい実施形態において、被験体は、「ヒト」である。
【０１７６】
用語「生物学的サンプル」は、本明細書中で使用されるとき、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；血液、唾液、尿、便、精液、涙液もしくは他の体液またはそれらの抽出物を含むがこれらに限定されない。
【０１７７】
本明細書中で使用されるとき、「感染効率」または「ＭＯＩ」は、感染性物質（例えば、ファージまたはウイルス）と感染の標的（例えば、細胞）との比である。例えば、感染性ウイルス粒子を接種された細胞の群について言及しているとき、感染効率またはＭＯＩは、ウェル内に沈着した感染性ウイルス粒子の数をそのウェルの中に存在する標的細胞の数で除算することによって定義される比である。
【０１７８】
本明細書中で使用されるとき、用語「インフルエンザウイルスの複製の阻害」は、ウイルス複製の量の減少（例えば、少なくとも１０％減少）とウイルス複製の完全な停止（すなわち、ウイルス複製の量の１００％減少）の両方を含む。いくつかの実施形態において、インフルエンザウイルスの複製は、少なくとも５０％、少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％阻害される。
【０１７９】
インフルエンザウイルスの複製は、当該分野で公知の任意の好適な方法によって計測され得る。例えば、生物学的サンプル（例えば、感染した細胞培養物）中のインフルエンザウイルス価またはヒトにおけるインフルエンザウイルス価（例えば、患者における肺のウイルス価）が、計測され得る。より具体的には、細胞ベースのアッセイの場合、各場合において、細胞をインビトロで培養し、試験物質の存在下または非存在下において、その培養物にウイルスを加え、好適な長さの時間が経過した後、ウイルスに依存するエンドポイントを評価する。代表的なアッセイの場合、Ｍａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ）および標準的な組織培養に適合されたインフルエンザ株であるＡ／Ｐｕｅｒｔｏ  Ｒｉｃｏ／８／３４が使用され得る。本発明において使用され得る第１のタイプの細胞アッセイは、細胞変性効果（ＣＰＥ）と呼ばれるプロセス（ここで、ウイルス感染は、細胞資源の消耗およびその細胞の最終的な溶解を引き起こす）である、感染した標的細胞の死滅に依存する。この第１のタイプの細胞アッセイでは、マイクロタイタープレートのウェルの中の低い割合の細胞を感染させ（通常、１／１０〜１／１０００）、ウイルスを、４８〜７２時間にわたって数回複製させ、そして非感染のコントロールと比べたときの細胞のＡＴＰ含有量の減少を用いて、細胞死の量を計測する。本発明において使用され得る第２のタイプの細胞アッセイは、感染した細胞におけるウイルス特異的ＲＮＡ分子の分裂増殖に依存し、ここで、ＲＮＡレベルは、分枝鎖ＤＮＡハイブリダイゼーション法（ｂＤＮＡ）を用いて直接計測される。この第２のタイプの細胞アッセイでは、はじめにマイクロタイタープレートのウェルの中の少数の細胞を感染させ、そのウイルスを、感染した細胞の中で複製させてさらなる世代の細胞にまで広げ、そして、それらの細胞を溶解してウイルスＲＮＡ含有量を計測する。このアッセイは、すべての標的細胞が生存可能である間に、早期に、通常、１８〜３６時間後に停止される。ウイルスＲＮＡは、アッセイプレートのウェルに固定された特異的なオリゴヌクレオチドプローブへのハイブリダイゼーション、次いで、レポーター酵素に連結されたさらなるプローブとのハイブリダイゼーションによるシグナルの増幅によって定量される。
【０１８０】
本明細書中で使用されるとき、「ウイルス価（または力価）」は、ウイルス濃度の尺度である。力価の試験は、段階希釈を使用することにより、陽性または陰性とだけ本質的に評価する分析手順からおおよその定量的情報を得ることができる。この力価は、なおも陽性の読み取りをもたらす最も高い希釈係数に対応する；例えば、２倍の段階希釈物の最初の８つにおける陽性の読み取りは、１：２５６という力価に言い換えられる。具体的な例は、ウイルス価である。その力価を測定するために、いくつかの希釈物（例えば、１０−１、１０−２、１０−３、１０−４、１０−５、１０−６、１０−７、１０−８）が調製される。なおも細胞に感染する最も低いウイルス濃度が、ウイルス価である。
【０１８１】
本明細書中で使用されるとき、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置」および「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、治療的な処置と予防的な処置の両方のことを指す。例えば、治療的な処置には、インフルエンザウイルスによって媒介される症状の進行、重症度および／もしくは持続時間の減少もしくは回復、または１つもしくはそれを超える治療（例えば、１つまたはそれを超える治療薬、例えば、本発明の化合物または組成物）の投与に起因する、インフルエンザウイルスによって媒介される症状の１つもしくはそれを超える症候（具体的には、１つまたはそれを超える識別可能な症候）の回復が含まれる。特定の実施形態において、治療的な処置には、インフルエンザウイルスによって媒介される症状の少なくとも１つの計測可能な身体的パラメータの回復が含まれる。他の実施形態において、治療的な処置には、身体的（例えば、識別可能な症候の安定化によるもの）、生理的（例えば、身体的パラメータの安定化によるもの）またはその両方による、インフルエンザウイルスによって媒介される症状の進行の阻害が含まれる。他の実施形態において、治療的な処置には、インフルエンザウイルスによって媒介される感染症の減少または安定化が含まれる。抗ウイルス薬は、症候の重症度を低下させるためおよび体調の悪い日数を減少させるために、すでにインフルエンザを有する人々を処置するために社会環境において使用され得る。
【０１８２】
用語「化学療法」とは、障害または疾患を処置するための薬剤、例えば、小分子薬物（「ワクチン」ではないもの）の使用のことを指す。
【０１８３】
用語「予防法」または「予防的使用」および「予防的な処置」は、本明細書中で使用されるとき、目的が疾患を処置または治癒することではなく予防することである、任意の医学的なまたは公衆衛生上の手順のことを指す。本明細書中で使用されるとき、用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防」および「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」とは、現在は病気ではないが、その疾患を有していた人の近くにいたことがあるかまたは近くにいる可能性がある被験体における、所与の症状を獲得するかもしくは発症するリスクの低下、または再発もしくは前記症状の減少もしくは阻害のことを指す。用語「化学的予防法」とは、障害または疾患を予防するための、薬剤、例えば、小分子薬物（「ワクチン」ではないもの）の使用のことを指す。
【０１８４】
本明細書中で使用されるとき、予防的使用には、重度のインフルエンザ合併症のリスクが高い多数の人々が互いに密接に接触して生活している場所（例えば、病棟、デイケアセンター、刑務所、ナーシングホームなど）において接触感染または感染の広がりを防ぐために、大流行が検出された状況において使用することが含まれる。予防的使用には、インフルエンザからの保護を必要とするが、ワクチン接種後に保護されていない（例えば、免疫系が弱いことに起因して）集団の間で使用すること、またはその集団がワクチンを入手できないとき、もしくはその集団が副作用のせいでワクチンを受けられないとき、その集団の間で使用することも含まれる。ワクチン接種後の２週間の間は、ワクチンがまだ無効である時間であるので、予防的使用には、その２週間の間に使用することも含まれる。予防的使用には、インフルエンザにかかっていないかまたは合併症のリスクが高いと考えられない人がインフルエンザに感染する確率を低下させるため、およびその人（例えば、医療従事者、ナーシングホームの労働者など）と密接に接触する高リスク者に伝染させる確率を低下させるために、そのインフルエンザにかかっていないかまたは合併症のリスクが高いと考えられない人を処置することも含まれることがある。
【０１８５】
米国のＣＤＣによると、インフルエンザの「大流行」は、互いに近接している人々の群（例えば、介護付き老人ホームの同じ区域にいる人々、同じ世帯の人々など）において、正常なバックグラウンドの割合を超えて、または解析された集団内のいずれかの被験体がインフルエンザの検査で陽性と出たとき、４８〜７２時間以内に生じる急性熱性呼吸器疾患（ＡＦＲＩ）の急増と定義される。任意の検査方法によって確定されたインフルエンザの１例は、大流行と考えられる。
【０１８６】
「クラスター」は、互いに近接している人々の群（例えば、介護付き老人ホームの同じ区域にいる人々、同じ世帯の人々など）において４８〜７２時間以内に生じる３例またはそれを超える症例のＡＦＲＩの群として定義される。
【０１８７】
本明細書中で使用されるとき、「インデックスケース」、「最初の症例」または「患者第１号」は、疫学的調査の集団サンプルにおける最初の患者である。疫学的調査におけるそのような患者のことを指すために広く使用されるとき、その用語は、大文字で書かれない。その用語が、具体的な調査に関する報告の中でその人の名前の代わりに特定人物のことを指すために使用されるとき、その用語は、患者第１号（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｚｅｒｏ）と大文字で書かれる。しばしば、科学者らは、その疾患がどのように広がるか、およびどの貯蔵所が大流行の間にその疾患を保持しているかを明らかにするために、インデックスケースを探し求める。インデックスケースは、大流行の出現を示す１番目の患者であることに注意されたい。それより早い症例が見つかる場合があり、それらは、第１、第２、第３などと名称がつけられる。
【０１８８】
１つの実施形態において、本発明の方法は、インフルエンザウイルスによる感染に起因する合併症の素因を有する患者、具体的にはヒトに対する予防的なまたは「先制」の措置である。例えば、先制の使用、「先制的に」などにおけるような、用語「先制」は、本明細書中で使用されるとき、「インデックスケース」または「大流行」が確認された状況における、コミュニティーまたは集団群の残りの部分への感染の広がりを予防するための予防的な使用である。
【０１８９】
別の実施形態において、本発明の方法は、感染の広がりを予防するために、コミュニティーまたは集団群のメンバー、具体的にはヒトに「先制」の措置として利用される。
【０１９０】
本明細書中で使用されるとき、「有効量」とは、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量のことを指す。本発明において、所望の生物学的応答は、インフルエンザウイルスの複製を阻害すること、インフルエンザウイルスの量を減少させること、またはインフルエンザウイルスの感染の重症度、期間、進行もしくは発生を減少させるかもしくは回復させること、インフルエンザウイルスの感染の進行を妨げること、インフルエンザウイルスの感染に関連する症候の再発、発症、発生もしくは進行を妨げること、またはインフルエンザの感染に対して使用される別の治療の予防もしくは治療効果（単数または複数）を増強するかもしくは改善することである。被験体に投与される化合物の正確な量は、投与様式、感染のタイプおよび重症度、ならびに被験体の特色（例えば、全般的な健康状態、年齢、性別、体重および薬物に対する耐性）に依存する。当業者は、これらの因子および他の因子に応じて適切な投与量を決定することができる。他の抗ウイルス剤と共投与されるとき、例えば、抗インフルエンザ薬と共投与されるとき、その第２の薬剤の「有効量」は、使用される薬物のタイプに依存する。好適な投与量は、承認された薬剤については公知であり、被験体の症状、処置されている症状（単数または複数）のタイプおよび使用されている本明細書中に記載される化合物の量に従って、当業者によって調整され得る。量が明白に述べられていない場合、有効量が想定されるべきである。例えば、本明細書中に開示される化合物は、治療的な処置または予防的な処置のために、およそ０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量の範囲内で被験体に投与され得る。
【０１９１】
一般に、投与レジメンは、処置されている障害およびその障害の重症度；使用されている具体的な化合物の活性；使用されている具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食事；使用されている具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度；被験体の腎臓および肝臓の機能；ならびに使用されている特定の化合物またはその塩、処置の期間；使用されている具体的な化合物と併用してまたは同時に使用される薬物、ならびに医学分野において周知の同様の因子を含む種々の因子に従って選択され得る。当業者は、その疾患を処置するため、予防するため、阻害するため（完全にまたは部分的に）またはその疾患の進行を停止するために必要な本明細書中に記載される化合物の有効量を容易に決定することおよび処方することができる。
【０１９２】
本明細書中に記載される化合物の投与量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日または１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であり得る。１日あたりの総量は、単回用量で投与され得るか、または複数回用量（例えば、１日２回（例えば、１２時間毎）、１日３回（例えば、８時間毎）または１日４回（例えば、６時間毎））で投与され得ると理解される。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物（例えば、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容され得る塩（様々な固体の形態を含む））の投与量は、１００ｍｇ〜１，６００ｍｇ（例えば、４００ｍｇ〜１，６００ｍｇまたは４００ｍｇ〜１，２００ｍｇ）の範囲内である。各用量は、１日１回（ＱＤ）、１日あたり２回（例えば、およそ１２時間毎（ＢＩＤ））または１日あたり３回（例えば、およそ８時間毎（ＴＩＤ））で取り入れられ得る。所望であれば、ＱＤ、ＢＩＤおよびＴＩＤの任意の組み合わせ（例えば、１日目のＢＩＤに続いてその後はＱＤ）を使用することができることに注意する。
【０１９４】
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、１日１回の４００ｍｇ〜１，６００ｍｇ、４００ｍｇ〜１，２００ｍｇまたは６００ｍｇ〜１，２００ｍｇである。別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、１日２回の４００ｍｇ〜１，６００ｍｇ、４００ｍｇ〜１，２００ｍｇまたは３００ｍｇ〜９００ｍｇである。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、１日１回の４００ｍｇ〜１，０００ｍｇである。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、１日１回の６００ｍｇ〜１，０００ｍｇである。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、１日１回の６００ｍｇ〜８００ｍｇである。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、１日２回の４００ｍｇ〜８００ｍｇ（例えば、１２時間毎の４００ｍｇ〜８００ｍｇ）である。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、１日２回の４００ｍｇ〜６００ｍｇである。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、負荷投与レジメンが用いられる。１つの具体的な実施形態において、４００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。別の具体的な実施形態において、６００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。別の具体的な実施形態において、８００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。なおも別の具体的な実施形態において、９００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。なおも別の具体的な実施形態において、９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。なおも別の具体的な実施形態において、９００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。なおも別の具体的な実施形態において、１，０００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。なおも別の具体的な実施形態において、１，２００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。
【０１９６】
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与レジメンは、１日目に６００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって３００ｍｇ〜１，２００ｍｇの定まった投与量を使用する。定まった各用量は、１日１回、１日２回もしくは１日３回またはそれらの任意の組み合わせで取り入れられ得る。さらに具体的な実施形態において、９００ｍｇ〜１，６００ｍｇ（例えば、９００ｍｇ、１，２００ｍｇまたは１，６００ｍｇ）の負荷投与量が用いられる。別のさらに具体的な実施形態において、９００ｍｇ〜１，２００ｍｇ（例えば、９００ｍｇまたは１，２００ｍｇ）の負荷投与量が用いられる。なおも別のさらに具体的な実施形態において、４００ｍｇ〜１，２００ｍｇ（４００ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇ）の定まった投与量が、その処置期間の残りの期間にわたって用いられる。なおも別のさらに具体的な実施形態において、その処置の残りの期間にわたる４００ｍｇ〜１，０００ｍｇの定まった投与量。なおも別のさらに具体的な実施形態において、４００ｍｇ〜８００ｍｇの定まった投与量が、その処置期間の残りの期間にわたって用いられる。なおも別のさらに具体的な実施形態において、１日２回の３００ｍｇ〜９００ｍｇの定まった投与量が用いられる。なおも別のさらに具体的な実施形態において、１日１回の６００ｍｇ〜１，２００ｍｇの定まった投与量が用いられる。なおも別のさらに具体的な実施形態では、２日目に１日２回の６００ｍｇの定まった投与量の後、その処置期間の残りの期間にわたって１日１回の６００ｍｇ。
【０１９７】
治療的な処置のために、本明細書中に記載される化合物は、例えば、症候（例えば、鼻閉、咽喉炎、咳、痛み、疲労、頭痛および悪寒／発汗）の発生の４８時間以内（または４０時間以内、または２日未満、または１．５日未満、または２４時間以内）に患者に投与され得る。あるいは、治療的な処置のために、本明細書中に記載される化合物は、例えば、症候の発生の９６時間以内に患者に投与され得る。その治療的な処置は、任意の好適な期間、例えば、３日間、４日間、５日間、７日間、１０日間、１４日間などにわたって継続し得る。地域社会の大流行の間の予防的な処置のために、本明細書中に記載される化合物は、インデックスケースにおいて、例えば、症候の発生の２日以内に患者に投与され得、任意の好適な期間、例えば、７日間、１０日間、１４日間、２０日間、２８日間、３５日間、４２日間などにわたって、インフルエンザシーズン全体まで、続けられ得る。インフルエンザシーズンは、インフルエンザの大流行の蔓延を特徴とする、毎年繰り返し発生する時期である。インフルエンザの活動は、時折、予測することができ、地理的に追跡することさえもできる。各シーズンにおける主要なインフルエンザの活動の開始は、場所によって異なるが、いずれの具体的な場所においても、これらの小さい流行は、通常、ピークを迎えるまでに３〜４週間を要し、著しく減少するまでにさらに３〜４週間を要する。代表的には、Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ（ＣＤＣ）が、米国において一年中、インフルエンザの活動に関する情報を収集し、集計し、および解析し、１０月から５月中旬まで週報を作成する。
【０１９８】
１つの実施形態において、治療的な処置は、１日間からインフルエンザシーズン全体にわたって継続する。１つの具体的な実施形態において、治療的な処置は、３日間〜１４日間継続する。別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、５日間〜１４日間継続する。別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、３日間〜１０日間継続する。なおも別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、４日間〜１０日間継続する。なおも別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、５日間〜１０日間継続する。なおも別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、４日間〜７日間（例えば、４日間、５日間、６日間または７日間）継続する。なおも別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、５日間〜７日間（例えば、５日間、６日間または７日間）継続する。１つの具体的な実施形態において、予防的な処置は、インフルエンザシーズン全体まで継続する。
【０１９９】
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間（例えば、５日間〜１４日間）にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって３００ｍｇ〜１，２００ｍｇの定まった投与量で患者に投与される。別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間（例えば、５日間〜１４日間）にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって４００ｍｇ〜１，０００ｍｇの定まった投与量で患者に投与される。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間（例えば、５日間〜１４日間）にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって４００ｍｇ〜８００ｍｇの定まった投与量で患者に投与される。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間（例えば、５日間〜１４日間）にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって４００ｍｇ〜８００ｍｇの定まった投与量で患者に投与される。各用量は、１日１回、１日２回もしくは１日３回またはそれらの任意の組み合わせで取り入れられ得る。
【０２００】
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって１日１回の６００ｍｇ〜１，０００ｍｇの定まった投与量で患者に投与される。別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって１日１回の６００ｍｇ〜８００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇまたは８００ｍｇ）の定まった投与量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、処置期間は、４日間〜１０日間、５日間〜１０日間または５日間〜７日間である。
【０２０１】
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって１日２回の４００ｍｇ〜８００ｍｇの定まった投与量で患者に投与される。別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって１日２回の４００ｍｇ〜６００ｍｇ（例えば、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇまたは６００ｍｇ）の定まった投与量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、その期間は、４日間〜１０日間、５日間〜１０日間または５日間〜７日間である。
【０２０２】
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、４日間または５日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇ（例えば、９００ｍｇまたは１，２００ｍｇ）の負荷投与量、およびその処置の残りの期間（例えば、２〜４日目または２〜５日目）にわたって１日２回の４００ｍｇ〜６００ｍｇ（例えば、４００ｍｇまたは６００ｍｇ）の定まった投与量で患者に投与される。別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、４日間または５日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇ（例えば、９００ｍｇまたは１，２００ｍｇ）の負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって１日１回の６００ｍｇ〜８００ｍｇ（例えば、６００ｍｇまたは８００ｍｇ）の定まった投与量で患者に投与される。
【０２０３】
様々なタイプの投与方法が、本発明において使用することができ、それは、下記の「投与方法」という標題の項に詳細に記載されている。
【０２０４】
Ｖ．併用療法
【０２０５】
有効量は、本発明の化合物（薬学的に許容され得る塩または溶媒和物（例えば、水和物）を含む）を単独でまたは好適なさらなる治療薬、例えば、抗ウイルス剤もしくはワクチンと併用して使用する本発明の方法または薬学的組成物において達成され得る。「併用療法」が用いられるとき、有効量は、第１の量の本発明の化合物および第２の量の好適なさらなる治療薬（例えば、抗ウイルス剤またはワクチン）を使用して達成され得る。
【０２０６】
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物およびさらなる治療薬は、各々、有効量で（すなわち、各々が単独で投与される場合に治療的に有効である量で）投与される。別の実施形態において、本発明の化合物およびさらなる治療薬は、各々、単独では治療効果をもたらさない量（治療用量以下の用量）で投与される。なおも別の実施形態において、本発明の化合物は、有効量で投与され得、さらなる治療薬は、治療用量以下の用量で投与される。なおも別の実施形態において、本発明の化合物は、治療用量以下の用量で投与され得、さらなる治療薬、例えば、好適な癌治療薬は、有効量で投与される。
【０２０７】
本明細書中で使用されるとき、用語「併用して」または「共投与」は、１つより多い治療（例えば、１つまたはそれを超える予防薬および／または治療薬）の使用のことを指すために交換可能に使用され得る。それらの用語の使用は、治療（例えば、予防薬および／または治療薬）が被験体に投与される順序を限定しない。
【０２０８】
共投与は、本質的に同時の様式（例えば、第１の量と第２の量の固定された比率を有する単一の薬学的組成物、例えば、カプセル剤または錠剤）における、または各々に対して別個の複数のカプセル剤もしくは錠剤における、第１の量および第２の量の化合物の共投与を包含する。さらに、そのような共投与は、いずれかの順序での連続した様式での各化合物の使用も包含する。
【０２０９】
１つの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載される化合物を使用して、生物学的サンプルもしくは患者においてインフルエンザウイルスの複製を阻害するため、または患者におけるインフルエンザウイルスの感染を処置するためもしくは予防するための併用療法の方法に関する。したがって、本発明の薬学的組成物には、本発明のインフルエンザウイルスの複製の阻害剤を、抗インフルエンザウイルス活性を示す抗ウイルス化合物とともに含む組成物も含まれる。
【０２１０】
本明細書中に記載される化合物および本発明の組成物を使用する方法は、化学療法と本発明の化合物もしくは組成物との併用、または本発明の化合物もしくは組成物と別の抗ウイルス剤およびインフルエンザワクチンによるワクチン接種との併用も含む。
【０２１１】
共投与が、第１の量の本発明の化合物および第２の量のさらなる治療薬の別個の投与を含むとき、それらの化合物は、所望の治療効果をもたらすのに十分に近い時点において投与される。例えば、所望の治療効果をもたらし得る各投与の間の時間の長さは、数分から数時間の範囲であり得、各化合物の特性（例えば、効力、溶解度、バイオアベイラビリティ、血漿半減期および動態学的プロファイル）を考慮に入れて決定され得る。例えば、本発明の化合物および第２の治療薬は、互いの２４時間以内に、互いの１６時間以内に、互いの８時間以内に、互いの４時間以内に、互いの１時間以内に、または互いの３０分以内に、任意の順序で投与され得る。
【０２１２】
より具体的には、第１の治療（例えば、予防薬または治療薬、例えば、本発明の化合物）は、被験体に第２の治療（例えば、予防薬または治療薬、例えば、抗癌剤）を投与する前（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前または１２週間前）、その投与と同時、またはその投与の後（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後または１２週間後）に投与され得る。
【０２１３】
第１の量の本発明の化合物と第２の量のさらなる治療薬との共投与の方法は、増強された治療効果または相乗的な治療効果をもたらし得ることが理解され、ここで、その組み合された効果は、第１の量の本発明の化合物と第２の量のさらなる治療薬との別個の投与から生じる相加効果より大きい。
【０２１４】
本明細書中で使用されるとき、用語「相乗的な」とは、本発明の化合物と別の治療（例えば、予防薬または治療薬）との組み合わせのことを指し、それは、それらの治療の相加効果よりも効果的である。治療の併用（例えば、予防薬または治療薬の併用）の相乗効果は、１つまたはそれを超えるそれらの治療をより低い投与量で使用すること、および／または前記治療を被験体により低い頻度で投与することを可能にし得る。より低い投与量の治療（例えば、予防薬または治療薬）を使用することおよび／またはより低い頻度で前記治療を投与することができることにより、障害の予防、管理または処置において前記治療の有効性を低下させることなく、被験体への前記治療の投与に関連する毒性を減少させることができる。さらに、相乗効果は、障害の予防、管理または処置における薬剤の有効性の改善をもたらし得る。最終的には、治療の併用（例えば、予防薬または治療薬の併用）の相乗効果は、いずれかの治療を単独で使用するのに関連する有害なまたは望まれない副作用を回避し得るか、または減少させ得る。
【０２１５】
本発明の化合物を使用する併用療法が、インフルエンザワクチンと併用されるとき、各投与間の時間を、より長くすることができるように（例えば、数日間、数週間または数ヶ月間）、両方の治療薬が投与され得る。
【０２１６】
相乗効果の存在は、薬物の相互作用を評価するのに適した方法を用いて判定され得る。好適な方法としては、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ方程式（Ｈｏｌｆｏｒｄ，Ｎ．Ｈ．Ｇ．ａｎｄ  Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，Ｌ．Ｂ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９−４５３（１９８１））、Ｌｏｅｗｅ加算方程式（Ｌｏｅｗｅ，Ｓ．ａｎｄ  Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，Ｈ．，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３−３２６（１９２６））および半有効方程式（ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，Ｐ．，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５（１９８４））が挙げられる。上で言及した各方程式は、実験データに利用することにより、対応するグラフを作成することができ、薬物の併用の効果の評価に役立つ。上で言及した方程式に関連する対応するグラフは、それぞれ、濃度−効果曲線、アイソボログラム曲線および併用指数曲線である。
【０２１７】
本明細書中に記載される化合物と共投与され得る具体的な例としては、ノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標））およびザナミビル（Ｒｌｅｎｚａ（登録商標）））、ウイルスイオンチャネル（Ｍ２タンパク質）遮断剤（例えば、アマンタジン（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ（登録商標））およびリマンタジン（Ｆｌｕｍａｄｉｎｅ（登録商標）））、および日本の富山化学工業が開発中のＴ−７０５を含むＷＯ２００３／０１５７９８に記載されている抗ウイルス薬（Ｒｕｒｕｔａら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８２：９５−１０２（２００９），“Ｔ−７０５（ｆｌａｖｉｐｉｒａｖｉｒ）ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｎｏｖｅｌ  ｂｒｏａｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＲＮＡ  ｖｉｒａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ”も参照のこと）が挙げられる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、従来のインフルエンザワクチンと共投与され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、ザナミビルと共投与され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、オセルタミビルと共投与され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、Ｔ−７０５と共投与され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、アマンタジンまたはリマンタジンと共投与され得る。オセルタミビルは、そのラベルに明記された投与レジメンで投与され得る。いくつかの具体的な実施形態において、オセルタミビルは、７５ｍｇを１日２回または１５０ｍｇを１日１回投与される。
【０２１８】
ＶＩ．薬学的組成物
【０２１９】
本明細書中に記載される化合物は、薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、佐剤またはビヒクルをさらに含む薬学的組成物に製剤化され得る。１つの実施形態において、本発明は、上に記載された本発明の化合物、および薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、佐剤またはビヒクルを含む薬学的組成物に関する。１つの実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、佐剤またはビヒクルを含む薬学的組成物である。薬学的に許容され得るキャリアとしては、例えば、意図される投与形式に関して適切に選択され、従来の薬務に一致する、薬学的希釈剤、賦形剤またはキャリアが挙げられる。
【０２２０】
「有効量」は、「治療有効量」および「予防有効量」を含む。用語「治療有効量」とは、インフルエンザに感染した患者におけるインフルエンザウイルスの感染を処置する際および／または回復させる際に有効な量のことを指す。用語「予防有効量」とは、インフルエンザウイルスの感染の大流行を予防する際および／またはその確率もしくはサイズを実質的に減少させる際に有効な量のことを指す。有効量の具体的な例は、開示される化合物の使用という標題の項において上に記載された量である。
【０２２１】
薬学的に許容され得るキャリアは、化合物の生物学的活性を過度に阻害しない不活性な成分を含み得る。薬学的に許容され得るキャリアは、生体適合性、例えば、無毒性、非炎症性、非免疫原性であるべきであるか、または被験体に投与した際に他の望まれない反応もしくは副作用を欠くべきである。標準的な薬学的製剤化の手法が使用され得る。
【０２２２】
薬学的に許容され得るキャリア、佐剤またはビヒクルは、本明細書中で使用されるとき、所望の特定の剤形にふさわしい任意のおよびすべての溶媒、希釈剤または他の液状のビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）には、薬学的に許容され得る組成物を製剤化する際に使用される様々なキャリア、およびそれを調製するための公知の手法が開示されている。任意の従来のキャリア媒体が、本明細書中に記載される化合物と適合しない場合を除いて（例えば、任意の望ましくない生物学的作用をもたらすことによって、またはそうでなければ、薬学的に許容され得る組成物の他の任意の構成要素（単数または複数）と有害な様式で相互作用することによって）、その使用は、本発明の範囲内であると企図される。本明細書中で使用されるとき、句「副作用」は、治療（例えば、予防薬または治療薬）の望まれない作用および有害作用を包含する。副作用は、常に望まれないが、望まれない効果は、必ずしも有害ではない。治療（例えば、予防薬または治療薬）からの有害作用は、害を及ぼすものであり得るか、または不快なものであり得るか、または危険なものであり得る。副作用としては、発熱、悪寒、嗜眠、胃腸毒性（胃および腸管の潰瘍およびびらんを含む）、悪心、嘔吐、神経毒性、腎毒性（ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ）、腎毒性（ｒｅｎａｌ  ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ）（乳頭部壊死および慢性間質性腎炎のような症状を含む）、肝毒性（血清肝臓酵素レベルの上昇を含む）、骨髄毒性（白血球減少、骨髄抑制、血小板減少および貧血を含む）、口渇、金気、妊娠期間の延長、脱力、傾眠、疼痛（筋痛、骨痛および頭痛を含む）、脱毛、無力症、眩暈、錐体外路症状、静座不能、心血管障害および性機能障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２３】
薬学的に許容され得るキャリアとして機能し得る材料のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ｔｗｉｎ  ８０、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム）、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウムまたは亜鉛塩）、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；トラガント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、カカオバターおよび坐剤ろう）；油（例えば、落花生油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油）；グリコール；例えば、（ｓｕｃｈ  ａ）プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコールおよびホスフェート緩衝液、ならびに他の無毒性で適合性の滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）が挙げられるが、これらに限定されず、ならびに着色剤、放出剤（ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、コーティング剤、甘味料、香味料および芳香料、保存剤および酸化防止剤もまた、配合者の判断に従って組成物中に存在してもよい。
【０２２４】
ＶＩＩ．投与方法
【０２２５】
上に記載された化合物および薬学的に許容され得る組成物は、処置される感染症の重症度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口的に、直腸に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤または液滴によって）、頬側に（ｂｕｃａｌｌｙ）、経口スプレー剤または点鼻薬などとして、投与され得る。
【０２２６】
経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容され得る乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。液体剤形は、有効な化合物に加えて、当該分野において通常使用される不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含み得る。経口組成物は、不活性な希釈剤のほかに、佐剤（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料および芳香料）も含み得る。
【０２２７】
注射可能な調製物、例えば、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌された注射可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な液剤、懸濁剤または乳剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤でもあり得る。使用され得る許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された固定油が、溶媒または懸濁媒として従来法で使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の非刺激性の固定油が、使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能物の調製において使用される。
【０２２８】
注射可能な製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターで濾過することによって、または滅菌水もしくは他の滅菌された注射可能な媒体に溶解され得るかもしくは分散され得る滅菌された固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０２２９】
本明細書中に記載される化合物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、水溶性に乏しい結晶性材料または非晶質材料の液体懸濁剤を使用することによって達成され得る。化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、さらにその溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口的に投与される化合物の形態の吸収の遅延は、その化合物を油性ビヒクルに溶解するかまたは懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中にその化合物のマイクロカプセルマトリックス（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ  ｍａｔｒｉｃｅｓ）を形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー製剤は、体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンの中に化合物を封入することによっても調製される。
【０２３０】
直腸投与用または膣投与用の組成物は、具体的には、周囲温度において固体であるが体温では液体であるがゆえに直腸または膣腔において融解して有効な化合物を放出する好適な非刺激性の賦形剤またはキャリア（例えば、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ろう）と本明細書中に記載される化合物を混合することによって調製され得る坐剤である。
【０２３１】
経口投与用の固形剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。そのような固形剤形では、有効な化合物は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容され得る賦形剤もしくはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム）ならびに／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア）、ｃ）保水剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）、およびｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物）と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その剤形は、緩衝剤も含み得る。
【０２３２】
類似のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用する軟および硬ゼラチンカプセルにおいて充填剤としても使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、コーティングおよびシェル（例えば、腸溶コーティングおよび製剤配合の分野において周知の他のコーティング）を用いて調製され得る。それらは、必要に応じて不透明化剤を含むことがあり、ある特定の腸管部分において、必要に応じて遅延様式で、有効成分（単数または複数）だけを放出するかまたは有効成分（単数または複数）を優先的に放出する組成物でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびろうが挙げられる。類似のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレン（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ）グリコールなどのような賦形剤を使用する軟および硬ゼラチンカプセルにおいて充填剤としても使用され得る。
【０２３３】
有効な化合物は、上で述べたような１つまたはそれを超える賦形剤を有するマイクロカプセル化された形態でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、コーティングおよびシェル（例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製剤配合の分野において周知の他のコーティング）を用いて調製され得る。そのような固形剤形において、有効な化合物は、少なくとも１つの不活性な希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混和され得る。そのような剤形は、通常の慣行のように、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えば、打錠滑沢剤および他の打錠助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース）も含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、それらの剤形は、緩衝剤も含み得る。それらは、必要に応じて不透明化剤を含むことがあり、ある特定の腸管部分において、必要に応じて遅延様式で、有効成分（単数または複数）だけを放出するかまたは有効成分（単数または複数）を優先的に放出する組成物でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびろうが挙げられる。
【０２３４】
本明細書中に記載される化合物の局所的投与用または経皮的投与用の剤形としては、軟膏剤、ペースト、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤または貼付剤が挙げられる。有効な構成要素は、必要とされ得るとき、薬学的に許容され得るキャリアおよび任意の必要とされる保存剤または緩衝剤と、滅菌された条件下において混和される。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤もまた、本発明の範囲内であると企図される。さらに、本発明は、化合物を身体に制御して送達するという追加の利点を有する経皮貼付剤の使用を企図する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解するかまたは分散することによって作製され得る。吸収促進剤もまた、皮膚を越える化合物の流入を増加させるために使用され得る。その速度は、速度制御された膜を提供することによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散することによって、制御され得る。
【０２３５】
本明細書中に記載される組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレー剤によって、局所的に、直腸に、経鼻的に、頬側に、経膣的にまたは埋め込まれたレザバーを介して、投与され得る。用語「非経口的」は、本明細書中で使用されるとき、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内の注射または注入の手法を含むが、これらに限定されない。具体的には、それらの組成物は、経口的に、腹腔内に、または静脈内に投与される。
【０２３６】
本明細書中に記載される組成物の滅菌された注射可能な形態は、水性懸濁剤または油性懸濁剤であり得る。これらの懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いる当該分野で公知の手法に従って製剤化され得る。滅菌された注射可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な液剤または懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤でもあり得る。使用され得る許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された固定油が、溶媒または懸濁媒として従来法で使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の非刺激性の固定油が、使用され得る。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、薬学的に許容され得る天然の油（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチル化されたバージョン）と同様に、注射可能物の調製において有用である。これらの油性の液剤または懸濁剤は、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、または乳剤および懸濁剤を含む薬学的に許容され得る剤形の製剤化において通常使用される類似の分散剤も含み得る。他の通常使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび他の乳化剤）、または薬学的に許容され得る固体剤形、液体剤形もしくは他の剤形の製造において通常使用されるバイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的で使用され得る。
【０２３７】
本明細書中に記載される薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含むがこれらに限定されない任意の経口的に許容され得る剤形で、経口的に投与され得る。経口で使用するための錠剤の場合、通常使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も通常加えられる。カプセルの形態での経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤が経口で使用するために必要とされるとき、有効成分は、乳化剤および懸濁化剤と混和される。所望であれば、ある特定の甘味料、香味料または着色料も加えてよい。
【０２３８】
あるいは、本明細書中に記載される薬学的組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温において固体であるが直腸温度では液体であるがゆえに直腸で融解して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することによって、調製され得る。そのような材料としては、カカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３９】
本明細書中に記載される薬学的組成物は、特に処置の標的が、局所的付与によって容易に接近可能な領域または器官（眼、皮膚または下部腸管の疾患を含む）を含むとき、局所的にも投与され得る。好適な局所的製剤は、これらの領域または器官の各々に対して容易に調製される。
【０２４０】
下部腸管に対する局所的付与は、直腸坐剤製剤（上記を参照のこと）または好適な浣腸製剤において実施され得る。局所経皮貼付剤もまた使用され得る。
【０２４１】
局所的付与の場合、薬学的組成物は、１つまたはそれを超えるキャリアに懸濁されたまたは溶解された有効な構成要素を含む好適な軟膏剤として製剤化され得る。本発明の化合物の局所的投与用のキャリアとしては、鉱油、流動石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、１つまたはそれを超える薬学的に許容され得るキャリアに懸濁されたまたは溶解された有効な構成要素を含む好適なローション剤またはクリーム剤として製剤化され得る。好適なキャリアとしては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４２】
眼科的使用の場合、薬学的組成物は、ｐＨが調整され滅菌された等張性の食塩水中に微粒子化された懸濁剤として、または具体的には、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの保存剤を含むもしくは含まない、ｐＨが調整され滅菌された等張性食塩水中の液剤として、製剤化され得る。あるいは、眼科的使用の場合、薬学的組成物は、ワセリンなどの軟膏剤として製剤化され得る。
【０２４３】
薬学的組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によっても投与され得る。そのような組成物は、薬学的製剤化の分野で周知の手法に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを向上させる吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、食塩水中の液剤として調製され得る。
【０２４４】
化合物は、単位剤形で製剤化され得る。用語「単位剤形」とは、処置を受けている被験体に対する単位投与量として好適な物理的に別個の単位のことを指し、各単位は、所望の治療効果をもたらすと算出された所定の量の有効物質を、必要に応じて好適な薬学的キャリアとともに含む。単位剤形は、１日あたり１回の投薬または１日あたり複数回（例えば、１日あたり１〜４回またはそれを超える回数）の投薬のうちの１回に対するものであり得る。１日あたり複数回の投薬が用いられる場合、単位剤形は、各投薬に対して同じであり得るか、または異なり得る。
【実施例】
【０２４５】
ＶＩＩＩ．実施例
【０２４６】
実施例１：２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロピリジン（４−２ａ）の調製
【化３７】
0006704416.tif 000038
【０２４７】
手順Ａ：１４℃の水（２４Ｌ）中の２−アミノ−５−フルオロピリジン（６ｋｇ，５３．６ｍｏｌ）のスラリーに、１０分間にわたって４８％臭化水素酸（１８．５ｋｇ，１１０ｍｏｌ）を加えた。その反応は、発熱性であり、温度が２４℃まで上昇した。その混合物を１２℃まで再冷却し、次いで、臭素（９ｋｇ，５６．３ｍｏｌ）を、５０分間にわたって９回に分けて加えた（発熱性、２０℃で維持）。その混合物を２２℃で一晩撹拌し、クエンチされたアリコートの１ＨＮＭＲによってモニターした（１ｍｌの２０％Ｋ２ＣＯ３、０．３ｍｌの１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および０．７ｍｌのＤＣＭの混合物に５滴でクエンチした。有機層を蒸発させ、アッセイした）。その混合物を１０℃に冷却し、次いで、水（２Ｌ）における重亜硫酸ナトリウム（５６０ｇ，５．４ｍｏｌ）を加えることによってクエンチし、さらに０℃に冷却した。この混合物を、ＤＣＭ（１８Ｌ）と５．４Ｍ水酸化ナトリウム（３５Ｌ，１８９ｍｏｌ）との低温（−４℃）の混合物に加えた。底部の約３５Ｌをセライトパッドで濾過したところ、相の分離が生じた。水層をＤＣＭ（１０Ｌ）で再抽出した。有機相を、ＤＣＭ（８Ｌ）で洗浄しながら３ｋｇのマグネゾール（ｍａｇｎｅｓｏｌ）のパッドで濾過した。濾液を蒸発させ、ヘキサンを用いて摩砕し（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、濾過した。
【０２４８】
工程中のアッセイが９７％の完了を示したにも関わらず、全４回からのこの最初の生成物は、代表的には約１０％のＳＭ（出発原料）を含んでいた。これらを合わせ、５０℃のヘキサン（物質１ｋｇあたり２Ｌ）で摩砕し、次いで１５℃に冷却し、濾過することにより、化合物２ａを得た（３０．０ｋｇ，約９５％純度，１４９ｍｏｌ，６７％）。最初の摩砕および再精製からの母液をクロマトグラフィー（２０ｋｇシリカ，ヘキサン中２５〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離剤）にかけることにより、さらなる化合物２ａを得た（４．７ｋｇ，約９９％純度，２４．４ｍｏｌ，１１％）。
【０２４９】
手順Ｂ：
【化３８】
0006704416.tif 000039
【０２５０】
あるいは、ＨＢｒの代わりにＨＯＡｃを使用することによって、臭素化を行った。１つの具体的な例において、アミノピリジン（９５２ｇ，８．４９ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（７Ｌ）に溶解し、ＮａＯＡｃ（１．０４ｋｇ，１２．７ｍｍｏｌ）で処理した後、Ｂｒ２を滴下して添加（滴下漏斗を使用し、反応物を冷却するために氷を使用した）。Ｂｒ２を添加した後、その反応物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ込み、６Ｎ  ＮａＯＨを加えることによって塩基性にした。その反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。かなりの量の固体が、有機相または水相に溶解しなかった。全混合物を濾過したところ、相が分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ＥｔＯＡｃで溶出しながらＳｉＯ２プラグで濾過した。濾液を蒸発させることにより、茶色固体，８８９ｇを得た。
【０２５１】
手順Ｃ：
【化３９】
0006704416.tif 000040
【０２５２】
あるいは、Ｈ２ＳＯ４を使用することによって、臭素化を行った。１つの具体的な例において、５０Ｌの反応容器内の水（２６Ｌ）中の９３％硫酸（１２．５ｋｇ，１１９ｍｏｌ）に、２−アミノ−５−フルオロピリジン（６．５ｋｇ，５８ｍｏｌ）を加えた。温度を３０℃に調整し、次いで、臭素（１０ｋｇ，６３ｍｏｌ）を、３時間にわたって１０回に分けて加えた［発熱性、温度を３０℃〜４０℃に維持し、出入口を、ＮａＯＨ／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を使って洗うために備えた］。その混合物を４５℃で１８時間撹拌し、次いで、５０℃で５時間撹拌した。その混合物を、ワークアップに向けて４００Ｌの反応容器内で１５℃に冷却した。
【０２５３】
４つの上記反応物（４×６．５ｋｇ）を合わせ、−３℃の水（１００Ｌ）中の５０％水酸化ナトリウム（１１０ｋｇ，１３７５ｍｏｌ）とチオ硫酸ナトリウム（１．８ｋｇ，１１．４ｍｏｌ）との混合物中で１時間にわたってクエンチした。温度を３２℃に調整し、スラリーを濾過し、水（８０Ｌ）で洗浄することにより、水で湿った粗生成物（６２ｋｇ）を得た。２回目の３つの反応物（３×６．５ｋｇ  ＳＭ）を同様に行うことにより、水で湿った粗生成物（４１ｋｇ）を得た。それらの粗生成物（１０３ｋｇ）を２５℃〜３０℃のトルエン（２８０ｋｇ）に溶解した（いくつかの不溶性物）。ブライン（２０ｋｇ）を加えたが、固体のせいで、相分離は生じ得なかった。その混合物を、トルエンで洗浄しながらセライトパッドで濾過したところ、層が分離した。化合物４−３ａの調製において使用するために、有機相を３４７Ｌの体積まで濃縮して、残留水を共沸した（ａｚｅｏｔｒｏｐｅ）。アリコートを使用して、生成物の濃度が溶液１リットルあたり１８１ｇであると測定された。収量＝６２．８ｋｇ。水／ブライン層を酢酸エチル（１０Ｌ）で抽出し、続いてマグネゾールのパッドで濾過し、蒸発させ、ヘキサンで摩砕することによって、さらなる６００ｇを単離した。総収率は、８２％である。
【０２５４】
実施例２：５−フルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−アミン（４−３ａ）の調製
【化４０】
0006704416.tif 000041
【０２５５】
手順Ａ：不活性な４００Ｌの反応容器に、４−２ａ（２７．５ｋｇ，９６％純度，１３８ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０４４ｇ，０．９０ｍｏｌ）およびＣｕＩ（１６５ｇ，０．８７ｍｏｌ）を投入した後、トルエン（９０ｋｇ）を投入した。その混合物を３回の真空−窒素サイクルによって脱酸素し、次いで、トリエチルアミン（１９．０ｋｇ，１８８ｍｏｌ）を加えた。その混合物を、もう１回の真空−窒素サイクルによって脱酸素し、次いで、ＴＭＳ−アセチレン（１６．５ｋｇ，１６８ｍｏｌ）を加えた。その混合物を２３時間にわたって４８℃に加熱し（最初の発熱（ｅｘｏｔｈｅｒｍ）によって、その温度が５３℃の最高値になった）、次いで１８℃に冷却した。スラリーをセライトパッドで濾過し、トルエン（８０ｋｇ）で洗浄した。濾液を１２％Ｎａ２ＨＰＯ４（７５Ｌ）で洗浄し、次いで、１：１ヘキサン：ＭＴＢＥ（１２０Ｌ）で洗浄しながらシリカ（２５ｋｇ）のパッドで濾過した。この濾液を茶色油状物になるまで蒸発させ、次いで、次の工程に向けてＮＭＰに溶解した。化合物４−３ａの溶液の重量−５８ｋｇ，約５０ｗｔ％，１３８ｍｏｌ，１００％。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ７．９０  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．３３−７．２７  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．９２  （ｓ，  ＮＨ２），  ０．２８  （ｓ，  ９Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２５６】
手順Ｂ：２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロピリジン（４−２ａ：１０．７ｇ，５６ｍｍｏｌ）をＣｕＩ（１．７２ｇ，９．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．８７ｇ，３．９２ｍｍｏｌ）、ＴＭＳアセチレン（８．２５ｇ，１１．８ｍＬ，８４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１９０ｍＬ）で処理し、一晩、加温して還流した。その反応は、ＴＬＣによって完了したと判定され、その反応物を水（２００ｍＬ）に注ぎ込んだ。相が分離し、それらの相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮することにより、油状物が得られ、それは、真空にしたところ凝固した。その固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出しながらＳｉＯ２のプラグに通すことにより、黄色固体を得た。１１．７ｇ，９３％収率。
【０２５７】
実施例３：５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７ａ）の調製
【化４１】
0006704416.tif 000042
【０２５８】
不活性な４００Ｌの反応容器に、カリウムｔ−ブトキシド（１７．５ｋｇ，１５６ｍｏｌ）およびＮＭＰ（４５ｋｇ）を投入した。その混合物を５４℃に加熱し、次いで、ＮＭＰ（３８ｋｇ）中の化合物３ａ（２９ｋｇ，１３８ｍｏｌ）の溶液を２．７５時間にわたって加え、ＮＭＰ（６ｋｇ）ですすいだ（発熱性、７０℃〜７７℃で維持）。その反応物を７４℃で２時間撹拌し、次いで３０℃に冷却し、ＮＭＰ（３０ｋｇ）中の塩化トシル（２８．５ｋｇ，１５０ｍｏｌ）の溶液を１．５時間にわたって加え、ＮＭＰ（４ｋｇ）ですすいだ。その反応は、発熱性であり、その反応物を３０℃〜４３℃で維持した。その反応物を２０℃に冷却しながら１時間撹拌し、次いで、水（２２０Ｌ）を３５分間にわたって加えた（発熱性、１８℃〜２３℃で維持）。その混合物を２０℃で３０分間撹拌し、次いで、濾過し、水（１００Ｌ）で洗浄した。固体を、ＤＣＭ（２５０ｋｇ）を用いてフィルターから溶解し、残留水から分離し、有機相を追加のＤＣＭ（２８０ｋｇ）で洗浄しながら、マグネゾール（１５ｋｇ，上層）およびシリカ（１５ｋｇ，下層）のパッドで濾過した。濾液を濃厚なスラリーになるまで濃縮し（約５０Ｌの体積）、次いで、一定の体積で蒸留を続けながらＭＴＢＥ（３０ｋｇ）を加えた（５１℃という最終的な留出物温度）。さらにＭＴＢＥ（１０ｋｇ）を加え、そのスラリーを１５℃に冷却し、濾過し、ＭＴＢＥ（４０Ｌ）で洗浄することにより、化合物７ａを得た（１９．１３ｋｇ，９５％純度，６２．６ｍｏｌ，４５％）。濾液の部分的な濃縮により、第２の収穫物を得た（２．５５ｋｇ，９１％純度，８．０ｍｏｌ，６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ８．２８−８．２７  （ｍ，  １Ｈ）；  ８．０６−８．０２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．７７  （ｄ，  Ｊ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．５４−７．５０  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．２８−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ６．５６  （ｄ，  Ｊ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２５９】
実施例４：３−ブロモ−５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６ａ）の調製
【化４２】
0006704416.tif 000043
【０２６０】
手順Ａ：１５℃のＤＣＭ（３０ｋｇ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（１４．１６ｋｇ，７９．６ｍｏｌ）のスラリーに、ＤＣＭ（１１５ｋｇ）中の化合物７ａ（１９．１３ｋｇ，９５％純度および２．８６ｋｇ，９１％純度，７１．６ｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（２０ｋｇ）ですすぎながら投入した。その混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次いで９℃に冷却し、水（１３０Ｌ）中のチオ硫酸ナトリウム（４００ｇ）および５０％水酸化ナトリウム（９．１ｋｇ）の溶液を加えることによってクエンチした。その混合物を２０℃に加温し、層を分離し、有機相を１２％ブライン（４０Ｌ）で洗浄した。水層を順次、ＤＣＭで再抽出した（４×５０ｋｇ）。有機相を合わせ、４０Ｌを、水と共沸する蒸留を行い、次いで、その溶液を、ＤＣＭ（１８０ｋｇ）で洗浄しながらシリカ（１５ｋｇ，下層）およびマグネゾール（ｍａｇｅｎｓｏｌ）（１５ｋｇ，上層）のパッドで濾過した。濾液を濃厚なスラリー（約３２Ｌの体積）になるまで濃縮し、次いで、ヘキサン（１５ｋｇ）を加えた。一定の体積で蒸留を続けながら、さらにヘキサン（１５ｋｇ）を加えた（最終的な留出物の温度５２℃）。そのスラリーを１６℃に冷却し、濾過し、ヘキサン（２５ｋｇ）で洗浄することにより、化合物６ａを得た（２５．６ｋｇ，６９．３ｍｏｌ，９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ８．３４−８．３３  （ｍ，  １Ｈ）；  ８．０７  （ｄ，  Ｊ＝  ８．２Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．５２−７．４９  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．３２−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２６１】
手順Ｂ：ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中のＢｒ２（１１５ｍＬ，１．１５ｅｑ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（４Ｌ）中の化合物７ａ（５６６ｇ，１．９５ｍｏｌ）の溶液に９０分間にわたって滴下して添加した。添加の間に、温度は１６℃から２３℃に上昇し、その反応混合物を、氷塩浴を用いて１０℃に冷却した。添加が完了した後、温度は、１２℃に達していた。懸濁液（添加の間に、橙色固体が形成していた）を３０分間撹拌した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４Ｌ）を、５〜１０分間にわたって慎重に加えた。その反応混合物を１時間にわたって激しく撹拌し、層を分離させた。得られた溶液をフィルターで濾過した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｌ）およびブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカ（２ｋｇ）の上にフラッシュし、ＣＨ２Ｃｌ２（合計約１０Ｌ）で溶出した。溶媒（約２０Ｌ）を減圧下で除去することにより、化合物６ａ（５８０ｇ）を白色固体として得た。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２．５Ｌ）に再溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出しながら、シリカ（２ｋｇ）とともに別のフィルターで濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、化合物７ａ（５６８ｇ，７９％収率）をオフホワイトの固体として得た。次の工程に向けた試験反応の後、残りの材料をヘプタン類で洗浄し（２×）、乾燥することにより、次の工程においてより良好な結果が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ８．３４−８．３３  （ｍ，  １Ｈ）；  ８．０７  （ｄ，  Ｊ＝  ８．２Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．５２−７．４９  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．３２−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２６２】
実施例５：３−（１，５−ジメチル−２，４−ジオキサ−３−ボラビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ａ）の調製
【化４３】
0006704416.tif 000044
【０２６３】
不活性な４００Ｌの反応容器に、化合物６ａ（２５．６ｋｇ，６９．３ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１９ｋｇ，７４．８ｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９ｋｇ，１９４ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１５６ｇ，０．６９ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５６４ｇ，２．１５ｍｏｌ）を投入した後、ジオキサン（１７２ｋｇ）を投入した（それらは、真空−窒素サイクル（×３）を用いて別々に脱酸素しておいた）。その混合物を撹拌し、真空−窒素サイクル（×２）を用いて脱酸素し、次いで、１５時間にわたって１００℃に加熱した。その混合物を３５℃に冷却し、次いで、３０℃のＴＨＦ（７５ｋｇ）で洗浄しながら濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（約９０Ｌ）に溶解した。その溶液を１ｋｇの炭素および２ｋｇのマグネゾールとともに４５分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１６０ｋｇ）で洗浄しながらシリカ（２２ｋｇ，下層）およびマグネゾール（１０ｋｇ，上層）のパッドで濾過した。濾液を濃厚なスラリー（約４０Ｌの体積）になるまで濃縮し、次いで、３５℃で摩砕し、ヘキサン（２６ｋｇ）を加えた。そのスラリーを２０℃に冷却し、濾過し、ＤＣＭ（５．３ｋｇ）とヘキサン（１５ｋｇ）との混合物で洗浄し、次いで、ヘキサン（１５ｋｇ）で洗浄し、フィルター上で窒素下において乾燥することにより、化合物１ａ（２３．３１ｋｇ，５６．０ｍｏｌ，８１％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲは、所望の生成物と一致し、ＨＰＬＣ９９．５％，パラジウムアッセイ２ｐｐｍ。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．０９−８．０２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．９１−７．８３  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．３０−７．２３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．３８  （ｓ，  １２Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２６４】
実施例６：５−フルオロ−３−ヨードピリジン−２−アミン（４−２ｂ）の調製
【化４４】
0006704416.tif 000045
【０２６５】
Ｈ２ＳＯ４（１２０ｍＬ）を、ＡｃＯＨ（４Ｌ）およびＨ２Ｏ（１Ｌ）中の２−アミノ−５−フルオロピリジン（４−１ａ）（１ｋｇ，８．９ｍｏｌ）の溶液に、５分間にわたって滴下して加えた。過ヨウ素酸（Ｈ５ＩＯ６；４５０ｇ，１．９７ｍｏｌ，０．２２ｅｑ）およびＩ２（１ｋｇ，３．９４ｍｏｌ，０．４４ｅｑ）を加え、その反応混合物を８２℃（内部）で一晩撹拌した。サンプル（Ｈ２Ｏで希釈し、３０％ＮａＯＨでアルカリ性にし、濃ＥｔＯＡｃで抽出したもの）は、１３〜１５％の出発物質を示した。さらなるＨ５ＩＯ６（８０ｇ）およびＩ２（１８０ｇ）を加え、撹拌を８０℃で一晩続けた。外部加熱を取り除き、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を氷水（８Ｌ）の上に注ぎ、３３％ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性にし（約６．５Ｌ必要）、２時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過により回収し、熱Ｈ２Ｏで洗浄した（８×３Ｌ）。フィルター洗液を一晩放置し、その後、生成物をヘプタン類で洗浄した（３×）。生成物を、４５℃の乾燥室で週末にわたって乾燥した。化合物２ｂ（１３９０ｇ，６５％収率）を黒色固体として得た。Ｈ２Ｏをヘプタン類層に加え、それを週末にわたって放置した。暗い色の水層を淡黄色の有機層から分離し、それを濃縮乾固した。このようにして、より多くの化合物２ｂ（９５ｇ，７０％総収率）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ７．９５−７．９０  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．６８−７．６２  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．８５  （ｓ，  ＮＨ２）  ｐｐｍ．
【０２６６】
実施例７：５−フルオロ−３−ヨードピリジン−２−アミン（４−３ａ）
【化４５】
0006704416.tif 000046
【０２６７】
ＴＨＦ（２．９Ｌ）中の化合物４−２ｂ（７９０ｇ，３．３ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２（ｇ）／真空サイクルを用いて脱気した（３×）。Ｎ２（ｇ）によるパージを開始した後、ＣｕＩ（６．３２ｇ，０．０１ｅｑ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２３．４ｇ，０．０１ｅｑ）およびＥｔ３Ｎ（１．４Ｌ，３ｅｑ）を加えた。パージを１０分間続け、その反応混合物を一度脱気した後、４０〜４５分間にわたってトリメチルシリルアセチレン（６０５ｍＬ，１．３ｅｑ）を滴下して添加した。添加中、発熱反応は自然に開始せず、その反応物を約４５℃に加熱した。外部加熱を取り除いた。この時までには発熱反応は開始しており、温度は、約６６℃に達した（添加が終了した４０分後）。その反応混合物をさらに２時間撹拌し、その後、温度は２６℃に低下した。サンプル（セライトで濾過したもの、濃厚）は、完全な変換を示し、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｌ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（合計９Ｌ）で溶出しながら、その溶液をシリカ（２Ｋｇ）で濾過した。溶媒を減圧下で除去することにより、化合物４−３ａ（６４２ｇ，９３％収率）を暗い色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．３３−７．２７  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．９２  （ｓ，  ＮＨ２），  ０．２８  （ｓ，  ９Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２６８】
実施例８：（Ｒ）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸のトシレート塩（３ｂ−ＴｓＯＨ）の調製
【化４６】
0006704416.tif 000047
【０２６９】
まず、クロロピリミジン２ａ（１．７３ｋｇ）およびボロン酸エステル１ａ（３．２６ｋｇ）を９ｖｏｌのＣＨ３ＣＮおよび１ｖｏｌの水に溶かすことによって、鈴木カップリングをＮ２雰囲気下で行った。堅いスラリーにＮ２を３０分間スパージした後、触媒として０．５ｍｏｌ％ＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）２を加えた。ヒューニッヒ塩基（３当量）を３０分間にわたって加え、今では希薄なスラリーを７１℃に一晩加熱した。その反応は、９９．３％ＡＵＣにおいて完了したと判定され、混合物を２０℃に冷却した。セライト（５９０ｇ）を反応混合物と１時間スラリー化し、次いで、セライトのパッドに通すことにより、Ｐｄの大部分を除去した。ケークをｉ−ＰｒＯＡｃで洗浄し、溶液の溶媒を６体積のｉ−ＰｒＯＡｃに交換した。ＮａＣｌの５ｗｔ％水溶液（３ｖｏｌ）を加え、混合物を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５に調整した。水層を流して廃棄し、有機層を１．２１ｋｇのＭＰ−ＴＭＴ（理論上の生成物量に基づいて３５ｗｔ％）で一晩処理した。Ｐｄレベルが＜１ｐｐｍ未満になった状態で、樹脂を濾過により除去した。その濾過が遅かったので、その混合物を４．３Ｌのｉ−ＰｒＯＡｃで希釈した。混合物の体積を、真空蒸留によって８体積にした後、１．４体積の２−ＭｅＴＨＦにおけるＴｓＯＨ溶液を加えることにより、堅いスラリーを得た。ＴＢＭＥ（２０ｖｏｌ）を２０〜２５℃で１時間にわたって加え、スラリーを一晩撹拌した。固体を吸引濾過によって回収し、漏斗上で２日間乾燥することにより、４２４０ｇ（９７％収率；１ｐｐｍ  Ｐｄ；９９．３１％ＡＵＣ、化合物（Ｉａ）−０．３１％ＡＵＣ、化合物（２ａ）−０．１２％ＡＵＣ、ＲＲＴ１．０１−２．０８％ＡＵＣ、ＲＲＴ１．０６−０．３６％ＡＵＣ）の３ｂ−ＴｓＯＨを得た。
【０２７０】
実施例８：（（Ｒ）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｉａ）の調製
【化４７】
0006704416.tif 000048
【０２７１】
３ｂ−ＴｓＯＨ（４．１４ｋｇ）を６ｖｏｌの２−ＭｅＴＨＦにスラリーとして溶かし、そのスラリーに、４ｖｏｌの水における５当量のＬｉＯＨを２０℃〜２５℃で１５分間にわたって加えた。その溶液を、５３℃に一晩、完全変換まで加熱した。その混合物を２３℃に冷却した後、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨを５．５〜６に調整し、層を分離し、水層を２ｖｏｌの２−ＭｅＴＨＦで抽出した。合わせた有機層を３．６ｖｏｌのｐＨ６リン酸カリウム緩衝液で２回洗浄した。有機溶液を４０℃での真空蒸留によって４ｖｏｌ（１６Ｌ）に濃縮した。ヘプタン（８ｖｏｌ，３３Ｌ）を加え、スラリーを５時間にわたって２０℃に冷却し、一晩保持した。固体を吸引濾過により回収し、反応容器およびケークをフィルター上で一晩乾燥することにより、２０６８ｇ（９３％収率；０ｐｐｍ残留ＴｓＯＨ；９９．６％ＡＵＣ、ＲＲＴ１．１７−０．３６％ＡＵＣ、ＲＲＴ０．７４−＜０．０５％ＡＵＣ）の粗Ｉａ遊離形態を得た。
【０２７２】
実施例９：化合物Ｉａを調製するための触媒スクリーニング
【０２７３】
表１および２に記載されているような触媒を、化合物１ａおよび２ａが関わる鈴木クロスカップリング反応における活性についてスクリーニングした。
【０２７４】
【表１】
0006704416.tif 000049
【０２７５】
表１において、Ｐｄ−１３２とは、以下の構造
【化４８】
0006704416.tif 000050
を有するパラジウム触媒ＰｄＣｌ２（ＡｍＰｈｏｓ）２のことを指す。また、Ｘ−Ｐｈｏｓとは、パラジウム触媒のリガンドである２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルのことを指す。
【０２７６】
【表２】
0006704416.tif 000051
他の実施形態
【０２７７】
本開示において言及された刊行物および特許のすべてが、各個別の刊行物または特許出願が明確にかつ個々に参照により援用されると示されたのと同一程度に、本明細書に参照により援用される。参照により援用される任意の特許または刊行物における用語の意味が、本開示において使用される用語の意味と矛盾する場合、本開示における用語の意味が支配すると意図される。さらに、前述の議論は、本発明の単なる例示的な実施形態を開示し、記載している。当業者は、そのような議論ならびに添付の図面および特許請求の範囲から、様々な変更、改変およびバリエーションが、添付の特許請求の範囲において定義されるような本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、その中で行われ得ることを容易に認識する。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式Ｉの化合物：
【化４９】
0006704416.tif 000052
またはその薬学的に許容され得る塩を調製するためのプロセスであって、ここで、Ｒ１は、−Ｃｌまたは−Ｆであり、該プロセスは、
ｉ）式１の化合物を式２の化合物と、
【化５０】
0006704416.tif 000053
水、有機溶媒、塩基および遷移金属触媒の存在下において反応させることにより、式Ｉの化合物を生成する工程
を含み、ここで、
Ｒ８およびＲ９の各々は、−ＯＨ、Ｒ１１の１〜５個の存在で必要に応じて置換される−Ｏ−Ｃ１−４脂肪族であるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合しているホウ素原子と一体となって、Ｒ１１の１〜６個の存在で必要に応じて置換される５〜９員単環式もしくは二環式環系またはＢＦ３Ｋを形成し；
各Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＣＮ、＝Ｏまたは非置換−Ｃ１−２脂肪族から選択され；Ｘ１は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；
該遷移金属触媒は、
【化５１】
0006704416.tif 000054
であるか、または該遷移金属触媒は、Ｐｄおよび
【化５２】
0006704416.tif 000055
を含むリガンドを含む、
プロセス。
（項２）
工程ｉ）の前記塩基が、有機塩基である、上記項１に記載のプロセス。
（項３）
前記有機塩基が、第三級アミンを含む、上記項２に記載のプロセス。
（項４）
前記第三級アミンが、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリエチレンジアミンまたはそれらの任意の組み合わせを含む、上記項３に記載のプロセス。
（項５）
工程ｉ）の前記有機溶媒が、非プロトン性溶媒である、上記項１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
（項６）
前記非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはそれらの任意の組み合わせである、上記項５に記載のプロセス。
（項７）
Ｒ１が、−Ｆである、上記項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
（項８）
Ｒ１が、−Ｃｌである、上記項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
（項９）
Ｘ１が、−Ｃｌである、上記項１〜８のいずれか１項に記載のプロセス。
（項１０）
工程ｉ）の前記反応が、約５０℃〜約１１０℃の温度で行われる、上記項１〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
（項１１）
工程ｉ）の前記反応が、約６０℃〜約９５℃の温度で行われる、上記項１０に記載のプロセス。
（項１２）
工程ｉ）の前記反応が、約６５℃〜約８０℃の温度で行われる、上記項１１に記載のプロセス。
（項１３）
ｉｉ）式３の化合物を脱保護することにより、式Ｉの化合物を生成する工程：
【化５３】
0006704416.tif 000056
をさらに含む、上記項１〜１２のいずれか１項に記載のプロセス。
（項１４）
工程ｉｉ）が、塩基の存在下において前記式３の化合物を脱保護することを含む、上記項１３に記載のプロセス。
（項１５）
前記塩基が、無機塩基を含む、上記項１４に記載のプロセス。
（項１６）
前記無機塩基が、アルカリ金属水酸化物である、上記項１５に記載のプロセス。
（項１７）
前記アルカリ金属水酸化物が、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはそれらの任意の組み合わせである、上記項１６に記載のプロセス。
（項１８）
ｖｉａ）式８の化合物を式９の化合物と、
【化５４】
0006704416.tif 000057
塩基および有機溶媒の存在下において反応させることにより、式２の化合物および式１０の化合物：
【化５５】
0006704416.tif 000058
を含む混合物を生成する工程
をさらに含む、上記項１〜１７のいずれか１項に記載のプロセス。
（項１９）
ｖｉｉ）前記式２の化合物および前記式１０の化合物を含む前記混合物をＨＣｌと、有機溶媒の存在下において反応させることにより、該式２の化合物および該式１０の化合物の塩酸塩の混合物を生成する工程；および
ｖｉｉｉ）該式２の化合物および該式１０の化合物の該塩酸塩の該混合物を再結晶させることにより、該式２の化合物の該塩酸塩を生成する工程
をさらに含む、上記項１８に記載のプロセス。
（項２０）
ｖｉｂ）式８の化合物を式９の化合物と、溶媒および塩基の存在下において反応させることにより、式２の化合物を生成する工程
【化５６】
0006704416.tif 000059
をさらに含む、上記項１〜１７のいずれか１項に記載のプロセス。
（項２１）
工程ｖｉｂ）の前記塩基が、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸二カリウム、炭酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムまたはそれらの任意の組み合わせから選択される無機塩基である、上記項２０に記載のプロセス。
（項２２）
工程ｖｉｂ）の前記溶媒が、水を含む、上記項２０または２１のいずれかに記載のプロセス。
（項２３）
工程ｖｉｂ）の前記溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはそれらの任意の組み合わせから選択されるアルコールをさらに含む、上記項２２に記載のプロセス。
（項２４）
工程ｖｉｂ）の前記反応が、約５０℃〜約１００℃の温度で行われる、上記項２０〜２３のいずれか１項に記載のプロセス。
（項２５）
工程ｖｉｂ）の前記反応が、約６０℃〜約８０℃の温度で行われる、上記項２４に記載のプロセス。
（項２６）
前記式１の化合物が、１ａ
【化５７】
0006704416.tif 000060
である、上記項１〜２５のいずれか１項に記載のプロセス。
（項２７）
前記式２の化合物が、２ａ
【化５８】
0006704416.tif 000061
である、上記項１〜２６のいずれか１項に記載のプロセス。
（項２８）
前記式Ｉの化合物が、Ｉａ
【化５９】
0006704416.tif 000062
である、上記項１〜２７のいずれか１項に記載のプロセス。