(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造を有する単離された化合物、またはその塩。
【化１】
0006800842.tif 000097
【請求項２】
下記の構造を有する化合物またはその塩を含有する組成物であって、プリドピジンまたはその塩を含有しない組成物。
【化２】
0006800842.tif 000098
【請求項３】
下記の構造により表される化合物２を調製する方法であって、
【化３】
0006800842.tif 000099
ａ）３−ブロモチオアニソールを３−（４−オキソピペリジン−１−イル）プロパン酸エチルと反応させて、１−（３−ヒドロキシ−３，３−ビス（３−（メチルチオ）フェニル）プロピル）−４−（メチルチオ）フェニル）ピペリジン−４−オールを形成する工程と、
ｂ）工程ａ）で形成された１−（３−ヒドロキシ−３，３−ビス（３−（メチルチオ）フェニル）プロピル）−４−（３−（メチルチオ）フェニル）ピペリジン−４−オールを脱水剤で脱水して、１−（３，３−ビス（３−（メチルチオ）フェニル）アリル）−４−（３−（メチルチオ）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを得る工程と、
ｃ）工程ｂ）で形成された１−（３，３−ビス（３−（メチルスルホニル）フェニル）アリル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを酸化剤で酸化して、１−（３，３−ビス（３−（メチルスルホニル）フェニル）アリル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを形成する工程と、
ｄ）工程ｃ）で形成された１−（３，３−ビス（３−（メチルスルホニル）フェニル）アリル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを、水素化剤で水素化して化合物２を形成する工程を具備する方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、前記脱水剤が硫酸であるか、または前記酸化剤が過酸化物であるか、または前記水素化剤が水素である方法。
【請求項５】
下記の構造により表される化合物３を調製する方法であって、
【化４】
0006800842.tif 000100
ａ）３−ブロモチオフェノールと１，４−ジブロモブタンとを反応させて、１，４−ビス（（３−ブロモフェニル）チオ）ブタンを形成する工程と、
ｂ）工程ａ）で形成された１，４−ビス（（３−ブロモフェニル）チオ）ブタンを酸化剤で酸化して、１，４−ビス（（３−ブロモフェニル）スルホニル）ブタンを形成する工程と、
ｃ）４−ピリジニルボロン酸を、工程ｂ）で形成された１，４−ビス（（３−ブロモフェニル）スルホニル）ブタンと反応させて、１，４−ビス（（３−（ピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ブタンを形成する工程と、
ｄ）１−ヨードプロパンを、工程ｃ）で形成された１，４−ビス（（３−（ピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ブタンと反応させて、４，４’−（（ブタン−１，４−ジイルスルホニル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（１−プロピルピリジン−１−イウム）ヨージドを形成する工程と、
ｅ）工程ｄ）で形成された４，４’−（（ブタン−１，４−ジイルスルホニル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（１−プロピルピリジン−１−イウム）ヨージドに還元剤を添加して、１，４−ビス（（３−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ブタンを形成する工程と、
ｆ）工程ｅ）で形成された１，４−ビス（（３−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ブタンを水素化剤で水素化して、化合物３を得る工程を具備する方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、前記酸化剤が過酸化物であるか、または前記還元剤がナトリウムボロハイドライドであるか、または前記水素化剤が水素である方法。
【請求項７】
下記の構造により表される化合物４を調製する方法であって、
【化５】
0006800842.tif 000101
ａ）４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンをエポキシ化剤でエポキシ化して、（１Ｓ，６Ｓ）−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−プロピル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンを形成する工程と、
ｂ）工程ａ）の（１Ｓ，６Ｓ）−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−プロピル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンのエポキシドを、求核剤で求核的に開環させて、化合物４を得る工程を具備する方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、前記エポキシ化剤がボロン酸ナトリウムであるか、または前記求核剤が水素である方法。
【請求項９】
下記の構造により表される化合物６を調製する方法であって、
【化６】
0006800842.tif 000102
４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジンを、１−クロロ−２−メチルペンタンと反応させて化合物６を得る工程を具備する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１４年１１月６日に出願された米国仮出願第６２／０７６４３６、および２０１４年６月３０日に出願された米国仮出願番号６２／０１９３３７の優先権を主張するものであり、これらの全体の内容を本明細書の一部として援用する。
【０００２】
本出願に引用される刊行物の開示は、ここに記載する発明の日における当該技術の状態をより完全に記述するために、その全体を本明細書の一部として本願に援用する。
【背景技術】
【０００３】
プリドピジン（ＡＣＲ１６、ＴＶ−７８２０、Ｈｕｎｔｅｘｉｌ）は、ハンチントン病に関連した運動症候を持った患者の治療のために開発された独特の化合物である。その化学名は、４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−プロピルピペリジンであり、その化学登録番号は８８２７３７−４２−０である（ＵＳ公開番号ＵＳ−２０１３−０２６７５５２−Ａ１）。プリドピジンおよびその医薬的に許容される塩の合成プロセスは、米国特許第７９２３４５９号に開示されている。米国特許第６９０３１２０は、パーキンソン病、ジスキネジア、ジストニア、トゥーレット病、医原性および非医原性の精神病および幻覚症、気分および不安障害、睡眠障害、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、ハンチントン病、加齢関連の認識障害、およびアルコール乱用および麻薬乱用に関する障害の治療のためのプリドピジンを開示した。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、下記構造を有する単離された化合物を提供する。
【化１】
0006800842.tif 000002
【０００５】
本発明はまた、プリドピジンおよび下記構造を有する化合物またはその塩を含有する組成物であって、ここでの該組成物中におけるプリドピジンの重量に対する前記化合物の重量の比率は９９：１〜１：９９である組成物を提供する。
【化２】
0006800842.tif 000003
【０００６】
本発明はまた、下記の構造を有する化合物またはその塩を含有する組成物であって、プリドピジンまたはその塩を含まない組成物を提供する。
【化３】
0006800842.tif 000004
【０００７】
本発明はまた、ある量のプリドピジン、並びに化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、および化合物７の少なくとも一つを含有する医薬組成物を提供し、ここで、
ａ）化合物１は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
ｂ）化合物２は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
ｃ）化合物３は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
ｄ）化合物４は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
ｅ）化合物５は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
ｆ）化合物６は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
ｇ）化合物７は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在する。
【０００８】
本発明はまた、塩化４−ヒドロキシ−４−（３−（メチルチオ）フェニル）−１−プロピルピペリジン−１−イウムクロライドを酸化剤で酸化して化合物１を形成する工程を含む、化合物１の製造方法を提供する。
【０００９】
本発明はまた、化合物２を製造する方法であって、
ａ）３−ブロモチオアニソールを３−（４−オキソピペリジン−１−イル）プロパン酸エチルと反応させて、１−（３−ヒドロキシ−３，３−ビス（３−（メチルチオ）フェニル）プロピル）−４−（メチルチオ）フェニル）ピペリジン−４−オールを形成する工程と、
ｂ）工程ａ）で形成された１−（３−ヒドロキシ−３，３−ビス（３−（メチルチオ）フェニル）プロピル）−４−（３−（メチルチオ）フェニル）ピペリジン−４−オールを脱水剤で脱水して、１−（３，３−ビス（３−（メチルチオ）フェニル）アリル）−４−（３−（メチルチオ）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを得る工程と、
ｃ）工程ｂ）で形成された１−（３，３−ビス（３−（メチルスルホニル）フェニル）アリル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを酸化剤で酸化して、１−（３，３−ビス（３−（メチルスルホニル）フェニル）アリル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを形成する工程と、
ｄ）工程ｃ）で形成された１−（３，３−ビス（３−（メチルスルホニル）フェニル）アリル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを水素化剤で水素化して、化合物２を形成する工程
を具備した方法を提供する。
【００１０】
本発明はまた、化合物３を調製するための方法であって、
ａ）３−ブロモチオフェノールと１，４−ジブロモブタンとを反応させて、１，４−ビス（（３−ブロモフェニル）チオ）ブタンを形成する工程と、
ｂ）工程ａ）で形成された１，４−ビス（（３−ブロモフェニル）チオ）ブタンを酸化剤で酸化して、１，４−ビス（（３−ブロモフェニル）スルホニル）ブタンを形成する工程と、
ｃ）４−ピリジニルボロン酸を工程ｂ）で形成された１，４−ビス（（３−ブロモフェニル）スルホニル）ブタンと反応させて、１，４−ビス（（３−（ピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ブタンを形成する工程と、
ｄ）１−ヨードプロパンを工程ｃ）で形成された１，４−ビス（（３−（ピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ブタンと反応させて、ヨウ化４，４’−（（ブタン−１，４−ジイルスルホニル）ビス（３，１−フェニレン）ビス（１−プロピルピリジン−１−イウム）を形成する工程と、
ｅ）工程ｄ）で形成されたヨウ化４，４’−（（ブタン−１，４−ジイルスルホニル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（１−プロピルピリジン−１−イウム）に還元剤を添加して、１，４−ビス（（３−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ブタンを形成する工程と、
ｆ）工程ｅ）で形成された１，４−ビス（（３−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ブタンを、水素化剤で水素化して化合物３を得る工程
を具備する方法を提供する。
【００１１】
本発明はまた、化合物４を調製する方法であって、
ａ）４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンをエポキシ化剤でエポキシ化して、（１Ｓ、６Ｓ）−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−プロピル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンを形成する工程と、
ｂ）工程ａ）の（１Ｓ、６Ｓ）−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−プロピル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンのエポキシドを求核的に開環させて、化合物４を得る工程
を具備する方法を提供する。
【００１２】
本発明はまた、プリドピジンを過酸化物と反応させて化合物５を得る工程を含む、化合物５の製造方法を提供する。
【００１３】
本発明はまた、化合物６の製造方法であって、４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジンを１−クロロ−２−メチルペンタンと反応させて、化合物６を得る工程を含む方法を提供する。
【００１４】
本発明はまた、化合物７を調製する方法であって、
ａ）４−ヒドロキシ−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−プロピルピペリジン−１−イウムクロライドを脱水剤で脱水して、硫酸水素４−（３−（メチルチオ）フェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イウムを形成する工程と、
ｂ）工程ａ）の硫酸水素４−（３−（メチルチオ）フェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イウムを、酸化剤で酸化して化合物７を形成する工程を含む方法を提供する。一実施形態において、前記脱水剤は強酸、好ましくは硫酸である。別の実施形態において、前記脱水剤は強酸である。別の実施形態において、前記脱水剤は硫酸である。別の実施形態において、前記酸化剤は過酸化物、好ましくは過酸化水素である。別の実施形態において、前記酸化剤は過酸化物である。別の実施形態において、前記酸化剤は過酸化水素である。
【００１５】
本発明はまた、プリドピジンを含有する組成物の試料が望ましくない不純物を含有するかどうかを試験する方法であって、該試料が以下の構造を有する化合物を含むかどうかを決定する工程を具備する方法を提供する。
【化４】
0006800842.tif 000005
【００１６】
本発明はまた、プリドピジン薬剤製品を製造する方法であって、プリドピジン薬剤物質を得る工程と、該プリドピジン薬剤物質を適切な賦形剤と混合して前記プリドピジン薬剤製品を製造する工程を含み、ここでの前記プリドピジン物質は
ｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物１以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物１、または
ｉｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物２以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物２、または
ｉｉｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物３以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物３、または
ｉｖ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物４以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物４、または
ｖ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物５以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物５、または
ｖｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物６以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物６
を含有する方法を提供する。
【００１７】
本発明はまた、市販のためのプリドピジン薬剤製品を製造する方法であって、
ｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物１以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物１、または
ｉｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物２以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物２、または
ｉｉｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物３以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物３、または
ｉｖ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物４以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物４、または
ｖ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物５以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中のる化合物５、または
ｖｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物６以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物６
を含有するプリドピジン薬剤製品のバッチを得ることと、
商業的販売のためのプリドピジン薬剤製品のバッチを調製することを含む方法。
【００１８】
本発明はまた、プリドピジン薬剤物質を含有するプリドピジン薬剤製品を配布する方法であって、
ａ）前記プリドピジン薬剤製品を入手し、ここで前記プリドピジン薬剤物質は、
ｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物１以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物１、または
ｉｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物２以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物２、または
ｉｉｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物３以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物３、または
ｉｖ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物４以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物４、または
ｖ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物５以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物５、または
ｖｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物６以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物６
を含有することと、
ｂ）前記プリドピジン薬剤物質を含有するプリドピジン薬剤製品を配布することを含む方法を提供する。
【００１９】
本発明はまた、プリドピジン薬剤製品を配布する方法であって、
ａ）下記を含有する前記プリドピジン薬剤製品を入手することと、
ｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物１以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品の化合物１、または
ｉｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物２以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物２、または
ｉｉｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物３以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物３、または
ｉｖ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物４以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物４、または
ｖ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物５以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物５、または
ｖｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物６以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物６
ｂ）前記プリドピジン薬剤製品を配布すること
を含む方法を提供する。
【００２０】
本発明はまた、プリドピジンまたはその医薬的に許容され得る塩を含有する医薬組成物中の微量の不純物を検出するための、参照標準として使用するための不純物またはその塩を提供し、ここでの前記不純物は、化合物１、  化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６からなる群から選択される。
【００２１】
本発明はまた、プリドピジンを含有する医薬組成物中の不純物の濃度を決定する方法であって、
ａ）前記医薬組成物から試料溶液を調製することと、
ｂ）メタノールおよび水を含有する希釈剤溶液を調製することと、
ｃ）プリドピジンおよび前記希釈剤溶液を含有する標準溶液を調製する工程と、
ｄ）プリドピジンおよび不純物を含有する分割溶液を調製することと、
ｅ）蟻酸アンモニウムを水に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でｐＨを９．０±０．１０に調整することにより、緩衝液を調製することと、
ｆ）前記希釈剤溶液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をＨＰＬＣに注入することと、
ｇ）１９０−４００ｎｍまたは２６８ｎｍの紫外線吸収、並びに移動相としての緩衝液、メタノールおよび水の混合物を使用してＨＰＬＣを稼動させることと、
ｈ）前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間（ＲＴ）および不純物ピーク面積を決定することと、
ｉ）前記試料溶液のクロマトグラム中の対応するピークに関して不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物は化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５または化合物６である方法を提供する。
【００２２】
本発明はまた、プリドピジンを含有する医薬組成物中の不純物の濃度を決定する方法であって、
ａ）前記医薬組成物から試料溶液を調製することと、
ｂ）メタノールおよび水を端有する希釈剤溶液を調製することと、
ｃ）前記不純物を含有する標準溶液を調製することと、
ｄ）プリドピジンおよび前記不純物を含有する分割溶液を調製することと、
ｅ）蟻酸アンモニウムを水に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でｐＨを９．０±０．１０に調整して緩衝液を調製する工程と、
ｆ）前記希釈液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をＨＰＬＣに注入することと、
ｇ）１９０−４００ｎｍまたは２６８ｎｍの紫外線吸収、並びに移動相としての緩衝液、メタノールおよび水の混合物を使用してＨＰＬＣを稼動させることと、
ｈ）前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間（ＲＴ）および不純物ピーク面積を決定する工程と、
ｉ）前記標準溶液のクロマトグラムにおける対応するピークに関する不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物は化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５または化合物６である方法を提供する。
【００２３】
本発明はまた、プリドピジンおよび医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物中の不純物の濃度を決定する方法であって、
ａ）前記医薬組成物から試料溶液を調製することと、
ｂ）メタノールおよび水を端有する希釈剤溶液を調製することと、
ｃ）プリドピジンおよび前記不純物を含有する標準溶液を調製することと、
ｄ）プリドピジンおよび前記不純物を含有する分割溶液を調製することと、
ｅ）蟻酸アンモニウムを水に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でｐＨを９．０±０．１０に調整して緩衝液を調製する工程と、
ｆ）前記希釈液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をＨＰＬＣに注入することと、
ｇ）１９０−４００ｎｍまたは２６８ｎｍの紫外線吸収、並びに移動相としての緩衝液、メタノールおよび水の混合物を使用してＨＰＬＣを稼動させることと、
ｈ）前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間（ＲＴ）および不純物ピーク面積を決定する工程と、
ｉ）前記標準溶液のクロマトグラムにおける対応するピークに関する不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物は化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５または化合物６である方法を提供する。
【００２４】
本発明はまた、プリドピジンおよび医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物中の不純物の濃度を決定する方法であって、
ａ）前記医薬組成物から試料溶液を調製することと、
ｂ）メタノールおよび水を含有する希釈剤溶液を調製することと、
ｃ）不純物を含有する標準溶液を調製することと、
ｄ）プリドピジンおよび不純物を含有する分割溶液を調製することと、
ｅ）蟻酸アンモニウムを水に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でｐＨを９．０±０．１０に調整して緩衝液を調製することと、
ｆ）前記希釈液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をＨＰＬＣに注入することと、
ｇ）１９０−４００ｎｍまたは２６８ｎｍの紫外線吸収、並びに移動相としての緩衝液、メタノールおよび水の混合物を使用してＨＰＬＣを稼動させることと、
ｈ）前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間えｆ（ＲＴ）および不純物ピーク面積を決定することと、
ｉ）前記標準溶液のクロマトグラムにおける対応するピークに関する不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物は化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５または化合物６である方法を提供する。
【００２５】
本発明はまた、神経変性疾患または神経変性疾患に罹患している被験者を治療する方法であって、前記被験者に対して医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００２６】
本発明はまた、ハンチントン病に罹患している被験者を治療する方法であって、前記被験者に対して医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００２７】
本発明はまた、プリドピジンまたはその医薬的に許容可能な塩および医薬的に許容可能な担体を含有する医薬製品のバッチを、配布について検証認定する方法であって、
ａ）化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも１つの量を決定することと、
ｂ）ｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物１を有すると決定されるとき、または
ｉｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物２を有すると決定されるとき、または
ｉｉｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物３を有すると決定されるとき、または
ｉｖ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物４を有すると決定されるとき、または
ｖ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物５を有すると決定されるとき、または
ｖｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物６を有すると決定されるときにのみ、
前記バッチを配布について検証認定することを含む方法を提供する。
【００２８】
本発明はまた、プリドピジンを含有する検証認定された医薬組成物を調製する方法であって、
ａ）プリドピジン薬剤物質のバッチを得る工程と、
ｂ）化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも１つの量を決定することと、
ｃ）ｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物１を有すると決定されるとき、または
ｉｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物２を有すると決定されるとき、または
ｉｉｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物３を有すると決定されるとき、または
ｉｖ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物４を有すると決定されるとき、または
ｖ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物５を有すると決定されるとき、または
ｖｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物６を有すると決定されるときにのみ、
前記バッチから前記医薬組成物を調製することを含む方法を提供する。
【００２９】
本発明はまた、プリドピジンを含有する医薬組成物を調製する方法であって、
ａ）プリドピジン薬剤製品のバッチを得ることと、
ｂ）該バッチのサンプルを用いて安定性試験を行うことと、
ｃ）安定性試験後、ＨＰＬＣ法によって前記バッチの試料中における化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも１つの総量を決定することと、
ｄ）安定性試験後の前記バッチのサンプルが、
ｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物１、または
ｉｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物２、または
ｉｉｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物３、または
ｉｖ）プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物４、または
ｖ）プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物５、または
ｖｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物６
を含有するときに、前記安定性試験後のバッチから前記医薬組成物を調製することを含む方法を提供する。
【００３０】
本発明はまた、下記の構造を有する単離された化合物またはその塩を提供する。
【化５】
0006800842.tif 000006
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、対照サンプル１ａの典型的なクロマトグラムである。
【図２】図２は、対照サンプル２ｂの典型的なクロマトグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明は、下記構造を有する単離された化合物を提供する。
【化６】
0006800842.tif 000007
【００３３】
本発明の一実施形態において、前記単離された化合物は下記の構造を有する。
【化７】
0006800842.tif 000008
【００３４】
一実施形態において、前記単離された化合物は下記の構造を有する。
【化８】
0006800842.tif 000009
【００３５】
一実施形態において、前記単離された化合物は下記の構造を有する。
【化９】
0006800842.tif 000010
【００３６】
一実施形態において、前記単離された化合物は下記の構造を有する。
【化１０】
0006800842.tif 000011
【００３７】
一実施形態において、前記単離された化合物は下記の構造を有する。
【化１１】
0006800842.tif 000012
【００３８】
本発明はまた、プリドピジンおよび下記の構造を有する化合物またはその塩を含有する組成物を提供し、該組成物におけるプリドピジンの重量に対する当該化合物の重量の比は９９：１〜１：９９である。
【化１２】
0006800842.tif 000013
【００３９】
一実施形態において、前記単離された化合物は下記の構造を有する。
【化１３】
0006800842.tif 000014
【００４０】
一実施形態において、前記組成物中におけるプリドピジンの重量に対する前記化合物の重量の比は９０：１０〜１０：９０、または８５：１５〜１５：８５である。
【００４１】
本発明はまた、下記の構造を有する化合物を含有する組成物を提供し、該組成物はプリドピジンまたはその塩を含まない。
【化１４】
0006800842.tif 000015
【００４２】
一実施形態において、前記化合物は下記の構造を有する。
【化１５】
0006800842.tif 000016
【００４３】
一実施形態において、前記化合物は下記の構造を有する。
【化１６】
0006800842.tif 000017
【００４４】
一実施形態において、前記化合物は下記の構造を有する。
【化１７】
0006800842.tif 000018
【００４５】
一実施形態において、前記化合物は下記の構造を有する。
【化１８】
0006800842.tif 000019
【００４６】
一実施形態において、前記化合物は下記の構造を有する。
【化１９】
0006800842.tif 000020
【００４７】
一実施形態において、前記化合物は下記の構造を有する。
【化２０】
0006800842.tif 000021
【００４８】
一実施形態において、前記化合物は下記の構造を有する。
【化２１】
0006800842.tif 000022
【００４９】
本発明はまた、ある量のプリドピジン、並びに化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、および化合物７の少なくとも一つを含有する医薬組成物を提供し、ここで、
ａ）化合物１は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
ｂ）化合物２は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
ｃ）化合物３は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
ｄ）化合物４は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
ｅ）化合物５は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
ｆ）化合物６は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
ｇ）化合物７は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在する。
【００５０】
一実施形態において、
ａ）化合物１は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
ｂ）化合物２は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
ｃ）化合物３は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
ｄ）化合物４は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
ｅ）化合物５は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
ｆ）化合物６は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在する。
【００５１】
別の実施形態において、
ａ）化合物１は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１面積％超で且つ０．１５面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
ｂ）化合物２は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１面積％超で且つ０．１５面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
ｃ）化合物３は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１面積％超で且つ０．１５面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
ｄ）化合物４は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１面積％超で且つ０．１５面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
ｅ）化合物５は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１面積％超で且つ０．１５面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
ｆ）化合物６は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１面積％超で且つ０．１５面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在する。
【００５２】
別の実施形態において、
ａ）化合物１は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０４面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在し、または
ｂ）化合物２は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０５面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在し、または
ｃ）化合物３は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０５面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在し、または
ｄ）化合物４は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０４面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在し、または
ｅ）化合物５は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０４面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在し、または
ｆ）化合物６は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０４面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在する。
【００５３】
別の実施形態において、
ａ）化合物１は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在し、または
ｂ）化合物２は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在し、または
ｃ）化合物３は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０３面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在し、または
ｄ）化合物４は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在し、または
ｅ）化合物５は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在し、または
ｆ）化合物６は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在する。
【００５４】
一実施形態においては、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも２つが存在する。別の実施形態では、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも３つが存在する。別の実施形態では、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも４つが存在する。別の実施形態では、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも５つが存在する。別の実施形態では、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６が存在する。別の実施形態では、少なくとも化合物１が存在する。別の実施形態では、少なくとも化合物３が存在する。別の実施形態では、少なくとも化合物４が存在する。
【００５５】
一実施形態において、前記医薬組成物はプリドピジン塩酸塩を含有する。
【００５６】
一実施形態において、前記医薬組成物はカプセル、錠剤、または懸濁液の形態である。別の実施形態において、前記医薬組成物は経口投与単位形態である。
【００５７】
一実施形態において、前記経口投与単位形態の医薬組成物は、２２．５〜３１５ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は４５〜２５０ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は４５〜１３５ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態では、前記経口投与単位形態は９０〜３１５ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は約２２．５ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は約４５ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は、約６７．５ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は約９０ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は約１００ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は約１１２．５ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は約１２５ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は約１３５ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は約１５０ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は約１８０ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は約２００ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は約２５０ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は約３１５ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は１日１回投与用のために調製される。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は１日２回以上の投与のために調製される。
【００５８】
本発明はまた、化合物１を製造する方法であって、塩化４−ヒドロキシ−４−（３−（メチルチオ）フェニル）−１−プロピルピペリジン−１−イウムを酸化剤で酸化して化合物１を形成する工程を含む方法を提供する。前記酸化剤は過酸化物、好ましくは過酸化水素である。別の実施形態において、前記酸化剤は過酸化物である。別の実施形態において、前記酸化剤は過酸化水素である。
【００５９】
本発明はまた、化合物２を製造する方法であって、
ａ）３−ブロモチオアニソールを３−（４−オキソピペリジン−１−イル）プロパン酸エチルと反応させて、１−（３−ヒドロキシ−３，３−ビス（３−（メチルチオ）フェニル）プロピル）−４−（メチルチオ）フェニル）ピペリジン−４−オールを形成する工程と、
ｂ）工程ａ）で形成された１−（３−ヒドロキシ−３，３−ビス（３−（メチルチオ）フェニル）プロピル）−４−（３−（メチルチオ）フェニル）ピペリジン−４−オールを脱水剤で脱水して、１−（３，３−ビス（３−（メチルチオ）フェニル）アリル）−４−（３−（メチルチオ）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを得る工程と、
ｃ）工程ｂ）で形成された１−（３，３−ビス（３−（メチルスルホニル）フェニル）アリル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを酸化剤で酸化して、１−（３，３−ビス（３−（メチルスルホニル）フェニル）アリル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを形成する工程と、
ｄ）工程ｃ）で形成された１−（３，３−ビス（３−（メチルスルホニル）フェニル）アリル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを水素化剤で水素化して、化合物２を形成する工程
を具備した方法を提供する。
【００６０】
一実施形態において、前記脱水剤は強酸、好ましくは硫酸である。  一実施形態において、前記脱水剤は強酸である。別の実施形態において、前記脱水剤は硫酸である。別の実施形態において、前記酸化剤は過酸化物である。別の実施形態において、前記酸化剤は過酸化水素である。別の実施形態において、前記水素化剤は水素である。
【００６１】
本発明はまた、化合物３を調製するための方法であって、
ａ）３−ブロモチオフェノールと１，４−ジブロモブタンとを反応させて、１，４−ビス（（３−ブロモフェニル）チオ）ブタンを形成する工程と、
ｂ）工程ａ）で形成された１，４−ビス（（３−ブロモフェニル）チオ）ブタンを酸化剤で酸化して、１，４−ビス（（３−ブロモフェニル）スルホニル）ブタンを形成する工程と、
ｃ）４−ピリジニルボロン酸を工程ｂ）で形成された１，４−ビス（（３−ブロモフェニル）スルホニル）ブタンと反応させて、１，４−ビス（（３−（ピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ブタンを形成する工程と、
ｄ）１−ヨードプロパンを工程ｃ）で形成された１，４−ビス（（３−（ピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ブタンと反応させて、ヨウ化４，４’−（（ブタン−１，４−ジイルスルホニル）ビス（３，１−フェニレン）ビス（１−プロピルピリジン−１−イウム）を形成する工程と、
ｅ）工程ｄ）で形成されたヨウ化４，４’−（（ブタン−１，４−ジイルスルホニル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（１−プロピルピリジン−１−イウム）に還元剤を添加して、１，４−ビス（（３−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ブタンを形成する工程と、
ｆ）工程ｅ）で形成された１，４−ビス（（３−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ブタンを、水素化剤で水素化して化合物３を得る工程
を具備する方法を提供する。
【００６２】
一実施形態において、前記酸化剤は過酸化物、好ましくは過酸化水素である。別の実施形態において、前記酸化剤は過酸化物である。別の実施形態において、前記酸化剤は過酸化水素である。別の実施形態において、前記還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。別の実施形態において、前記水素化剤は水素である。
【００６３】
本発明はまた、化合物４を調製する方法であって、
ａ）４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンをエポキシ化剤でエポキシ化して、（１Ｓ、６Ｓ）−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−プロピル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンを形成する工程と、
ｂ）工程ａ）の（１Ｓ、６Ｓ）−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−プロピル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンのエポキシドを求核剤で求核的に開環させて、化合物４を得る工程
を具備する方法を提供する。
【００６４】
一実施形態において、前記エポキシ化剤は臭素酸ナトリウムである。  別の実施形態において、前記求核剤は水素である。
【００６５】
本発明はまた、化合物５を製造する方法であって、プリドピジンを過酸化物と反応させて化合物５を得る工程を具備した方法を提供する。一実施形態において、前記過酸化物は過酸化水素である。
【００６６】
本発明はまた、化合物６の製造方法であって、４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジンを１−クロロ−２−メチルペンタンと反応させて、化合物６を得る工程を含む方法を提供する。
【００６７】
本発明はまた、化合物７を調製する方法であって、
ａ）４−ヒドロキシ−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−プロピルピペリジン−１−イウムクロライドを脱水剤で脱水して、硫酸水素４−（３−（メチルチオ）フェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イウムを形成する工程と、
ｂ）工程ａ）の硫酸水素４−（３−（メチルチオ）フェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イウムを、酸化剤で酸化して化合物７を形成する工程を含む方法を提供する。
【００６８】
一実施形態において、前記脱水剤は強酸、好ましくは硫酸である。別の実施形態において、前記脱水剤は強酸である。別の実施形態において、前記脱水剤は硫酸である。別の実施形態において、前記酸化剤は過酸化物、好ましくは過酸化水素である。別の実施形態において、前記酸化剤は過酸化物である。別の実施形態において、前記酸化剤は過酸化水素である。
【００６９】
本発明はまた、プリドピジンを含有する組成物の試料が望ましくない不純物を含有するかどうかを試験する方法であって、該試料が以下の構造を有する化合物を含むかどうかを決定する工程を具備する方法を提供する。
【化２２】
0006800842.tif 000023
【００７０】
本発明はまた、プリドピジン薬剤製品を製造する方法であって、プリドピジン薬剤物質を得る工程と、該プリドピジン薬剤物質を適切な賦形剤と混合して前記プリドピジン薬剤製品を製造する工程を含み、ここでの前記プリドピジン物質は
ｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物１以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物１、または
ｉｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物２以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物２、または
ｉｉｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物３以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物３、または
ｉｖ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物４以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物４、または
ｖ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物５以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物５、または
ｖｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物６以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物６
を含有する方法を提供する。
【００７１】
一実施形態において、前記方法は更に、前記プリドピジン約物質中における化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、および化合物６の少なくとも１つの量を決定することをさらに含む。他の実施形態において、前記方法は更に、プリドピジン約物質中における化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、および化合物６の少なくとも２つの量を決定することを含む。別の実施形態において、前記方法は更に、プリドピジン約物質中における化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも３つの量を決定することを含む。別の実施形態において、前記方法は更に、プリドピジン約物質中における化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも４つの量を決定することを含む。他の実施形態において、前記方法は更に、プリドピジン約物質中における化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも５つの量を決定することを含む。他の実施形態において、前記方法は更に、プリドピジン約物質中における化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、および化合物６の量を決定することを含む。別の実施形態において、前記方法は更に、プリドピジン薬剤物質中における化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも１つの量を決定する工程の前に、プリドピジン薬剤物質の試料を安定性試験にかける工程を具備する。
【００７２】
本発明はまた、商業的販売のためのプリドピジン薬剤製品を製造する方法であって、
ｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物１以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物１、または
ｉｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物２以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物２、または
ｉｉｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物３以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物３、または
ｉｖ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物４以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物４、または
ｖ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物５以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中のる化合物５、または
ｖｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物６以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物６
を含有するプリドピジン薬剤製品のバッチを得ることと、
商業的販売のためのプリドピジン薬剤製品のバッチを調製することを含む方法を提供する。
【００７３】
一実施形態において、前記方法は更に、プリドピジン薬剤製品のバッチ中における化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、および化合物６の少なくとも１つの量を決定することを含む。別の実施形態において、前記方法は更に、プリドピジン薬剤製品のバッチ中における化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも２つの量を決定することをさらに含む。一実施形態において、前記方法は更に、プリドピジン薬剤製品のバッチ中における化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、および化合物６の少なくとも３つの量を決定することを含む。一実施形態では、前記方法は更に、プリドピジン薬剤製品のバッチ中における化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも４つの量を決定することを含む。一実施形態において、前記方法は更に、プリドピジン薬剤製品のバッチ中における化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、および化合物６の少なくとも５つの量を決定することを含む。一実施形態において、前記方法は更に、プリドピジン薬剤製品のバッチ中における化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、および化合物６の量を決定することを含む。別の実施形態において、前記方法は、プリドピジン薬剤製品のバッチの試料における化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも１つの量を決定する前に、当該プリドピジン薬剤製品のバッチの試料を安定性試験に供する工程をさらに含む。
【００７４】
本発明はまた、プリドピジン薬剤物質を含有するプリドピジン薬剤製品を配布する方法であって、
ａ）前記プリドピジン薬剤製品を入手し、ここで前記プリドピジン薬剤物質は、
ｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物１以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物１、または
ｉｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物２以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物２、または
ｉｉｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物３以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物３、または
ｉｖ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物４以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物４、または
ｖ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物５以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物５、または
ｖｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物６以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物６
を含有することと、
ｂ）前記プリドピジン薬剤物質を含有するプリドピジン薬剤製品を配布することを含む方法を提供する。
【００７５】
本発明はまた、プリドピジン薬剤製品を配布する方法であって、
ａ）下記を含有する前記プリドピジン薬剤製品を入手することと、
ｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物１以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品の化合物１、または
ｉｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物２以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物２、または
ｉｉｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物３以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物３、または
ｉｖ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物４以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物４、または
ｖ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物５以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物５、または
ｖｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％の化合物６以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物６
ｂ）前記プリドピジン薬剤製品を配布すること
を含む方法を提供する。
【００７６】
本発明はまた、プリドピジンまたはその医薬的に許容され得る塩を含有する医薬組成物中の微量の不純物を検出するための、参照標準として使用するための不純物またはその塩を提供し、ここでの前記不純物は、化合物１、  化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６からなる群から選択される。
【００７７】
本発明はまた、プリドピジンを含有する医薬組成物中の不純物の濃度を決定する方法であって、
ａ）前記医薬組成物から試料溶液を調製することと、
ｂ）メタノールおよび水を含有する希釈剤溶液を調製することと、
ｃ）プリドピジンおよび前記希釈剤溶液を含有する標準溶液を調製する工程と、
ｄ）プリドピジンおよび不純物を含有する分割溶液を調製することと、
ｅ）蟻酸アンモニウムを水に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でｐＨを９．０±０．１０に調整することにより、緩衝液を調製することと、
ｆ）前記希釈剤溶液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をＨＰＬＣに注入することと、
ｇ）１９０−４００ｎｍまたは２６８ｎｍの紫外線吸収、並びに移動相としての緩衝液、メタノールおよび水の混合物を使用してＨＰＬＣを稼動させることと、
ｈ）前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間（ＲＴ）および不純物ピーク面積を決定することと、
ｉ）前記試料溶液のクロマトグラム中の対応するピークに関して不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物は化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５または化合物６である方法を提供する。
【００７８】
本発明はまた、プリドピジンを含有する医薬組成物中の不純物の濃度を決定する方法であって、
ａ）前記医薬組成物から試料溶液を調製することと、
ｂ）メタノールおよび水を端有する希釈剤溶液を調製することと、
ｃ）前記不純物を含有する標準溶液を調製することと、
ｄ）プリドピジンおよび前記不純物を含有する分割溶液を調製することと、
ｅ）蟻酸アンモニウムを水に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でｐＨを９．０±０．１０に調整して緩衝液を調製する工程と、
ｆ）前記希釈液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をＨＰＬＣに注入することと、
ｇ）１９０−４００ｎｍまたは２６８ｎｍの紫外線吸収、並びに移動相としての緩衝液、メタノールおよび水の混合物を使用してＨＰＬＣを稼動させることと、
ｈ）前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間（ＲＴ）および不純物ピーク面積を決定する工程と、
ｉ）前記標準溶液のクロマトグラムにおける対応するピークに関する不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物は化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５または化合物６である方法を提供する。
【００７９】
本発明はまた、プリドピジンおよび医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物中の不純物の濃度を決定する方法であって、
ａ）前記医薬組成物から試料溶液を調製することと、
ｂ）メタノールおよび水を端有する希釈剤溶液を調製することと、
ｃ）プリドピジンおよび前記不純物を含有する標準溶液を調製することと、
ｄ）プリドピジンおよび前記不純物を含有する分割溶液を調製することと、
ｅ）蟻酸アンモニウムを水に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でｐＨを９．０±０．１０に調整して緩衝液を調製する工程と、
ｆ）前記希釈液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をＨＰＬＣに注入することと、
ｇ）１９０−４００ｎｍまたは２６８ｎｍの紫外線吸収、並びに移動相としての緩衝液、メタノールおよび水の混合物を使用してＨＰＬＣを稼動させることと、
ｈ）前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間（ＲＴ）および不純物ピーク面積を決定する工程と、
ｉ）前記標準溶液のクロマトグラムにおける対応するピークに関する不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物は化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５または化合物６である方法を提供する。
【００８０】
本発明はまた、プリドピジンおよび医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物中の不純物の濃度を決定する方法であって、
ａ）前記医薬組成物から試料溶液を調製することと、
ｂ）メタノールおよび水を含有する希釈剤溶液を調製することと、
ｃ）不純物を含有する標準溶液を調製することと、
ｄ）プリドピジンおよび不純物を含有する分割溶液を調製することと、
ｅ）蟻酸アンモニウムを水に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でｐＨを９．０±０．１０に調整して緩衝液を調製することと、
ｆ）前記希釈液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をＨＰＬＣに注入することと、
ｇ）１９０−４００ｎｍまたは２６８ｎｍの紫外線吸収、並びに移動相としての緩衝液、メタノールおよび水の混合物を使用してＨＰＬＣを稼動させることと、
ｈ）前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間えｆ（ＲＴ）および不純物ピーク面積を決定することと、
ｉ）前記標準溶液のクロマトグラムにおける対応するピークに関する不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物は化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５または化合物６である方法を提供する。
【００８１】
本発明はまた、神経変性疾患または神経変性疾患に罹患している被験者を治療する方法であって、前記被験者に対して医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００８２】
本発明はまた、ハンチントン病に罹患している被験者を治療する方法であって、前記被験者に対して医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００８３】
本発明はまた、プリドピジンまたはその医薬的に許容可能な塩および医薬的に許容可能な担体を含有する医薬製品のバッチを、配布について検証認定する方法であって、
ａ）化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも１つの量を決定することと、
ｂ）ｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物１を有すると決定されるとき、または
ｉｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物２を有すると決定されるとき、または
ｉｉｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物３を有すると決定されるとき、または
ｉｖ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物４を有すると決定されるとき、または
ｖ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物５を有すると決定されるとき、または
ｖｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物６を有すると決定されるときにのみ、
前記バッチを配布について検証認定することを含む方法を提供する。
【００８４】
本発明はまた、プリドピジンを含有する検証認定された医薬組成物を調製する方法であって、
ａ）プリドピジン薬剤物質のバッチを得る工程と、
ｂ）化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも１つの量を決定することと、
ｃ）ｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物１を有すると決定されるとき、または
ｉｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物２を有すると決定されるとき、または
ｉｉｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物３を有すると決定されるとき、または
ｉｖ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物４を有すると決定されるとき、または
ｖ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物５を有すると決定されるとき、または
ｖｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物６を有すると決定されるときにのみ、
前記バッチから前記医薬組成物を調製することを含む方法を提供する。
【００８５】
本発明はまた、プリドピジンを含有する医薬組成物を調製する方法であって、
ａ）プリドピジン薬剤製品のバッチを得ることと、
ｂ）該バッチのサンプルを用いて安定性試験を行うことと、
ｃ）安定性試験後、ＨＰＬＣ法によって前記バッチの試料中における化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも１つの総量を決定することと、
ｄ）安定性試験後の前記バッチのサンプルが、
ｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物１、または
ｉｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物２、または
ｉｉｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物３、または
ｉｖ）プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物４、または
ｖ）プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物５、または
ｖｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物６
を含有するときに、前記安定性試験後のバッチから前記医薬組成物を調製することを含む方法を提供する。
【００８６】
一実施形態において、当該方法は更に、前記工程ｄ）において前記バッチが分配のために検証認定されたときに前記バッチを分配する工程ｅ）を含む。
【００８７】
本発明はまた、下記の構造を有する単離された化合物またはその塩を提供する。
【化２３】
0006800842.tif 000024
【００８８】
本明細書に開示される各実施形態は、他の開示された実施形態の各々に適用可能であると考えられる。従って、本明細書に記載した種々の要素の全組み合わせは本発明の範囲内にある。
【００８９】
例えば、パッケージングおよび医薬組成物の実施形態に列挙される要素は、本明細書に記載の方法および使用の実施形態において使用され得る。
【用語】
【００９０】
本明細書で使用するとき、別段の記載がない限り、以下の各用語は下記に示す定義を有するものとする。
【００９１】
本明細書で使用される「プリドピジン」は、プリドピジン塩基またはプリドピジン塩酸塩を含むその薬学的に許容される塩を意味する。  好ましくは、本明細書に記載する本発明の任意の実施形態において、プリドピジンはその塩酸塩の形態にある。
【００９２】
本明細書中で使用するとき、「薬剤物質」とは、薬剤製品中の活性成分、または薬剤製品に処方される前の該活性成分を含有する組成物を意味し、これは病気の診断、治癒、緩和、治療、または予防における薬理活性または他の直接的な効果を与え、或いはヒトまたは動物の体の構造もしくは機能に影響を及ぼす。
【００９３】
本明細書で使用するとき、「薬剤製品」は、薬剤物質および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含有する処方された、または完成された剤形を意味する。
【００９４】
本明細書中で使用する場合、「単離された」化合物とは、容認された単離操作に従って、粗反応混合物から単離された化合物である。単離の行為には、粗製反応混合物の他の既知成分から、反応混合物の幾つかの不純物、未知の副生成物および残渣量の未精製の他の既知成分を残して、当該化合物を分離することが含まれる。精製は、単離の肯定的行為の一例である。
【００９５】
本明細書で使用される「安定性試験」は、薬剤製品がその指定された有効期間に亘ってどの程度分解するかを見るために、特定の時間間隔および様々な環境条件（例えば、温度および湿度）で実施される試験を意味する。この試験の特定の条件および時間は、薬剤製品が貯蔵寿命期間に亘って遭遇すると予想される条件を加速させるようなものである。例えば、完成した医薬品の安定性試験の詳細な要件は２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．２１１．１６６にまとめられており、その全内容を本明細書の一部として援用する。
【００９６】
本明細書においてで使用する場合、数値または範囲の文脈における「約」は、記載された数値または範囲の±１０％を意味する。
【００９７】
本明細書で使用する場合、数値または範囲の文脈における「ほぼ」は、記載または請求される数値または範囲の±５％を意味する。
【００９８】
本明細書で使用する場合、ミリグラムで測定される化合物の「量」は、調製物の形態にかかわらず、調製物中に存在する化合物のミリグラム数を指す。「４０ｍｇである化合物の量」とは、製剤の形態にかかわらず、製剤中の化合物の量が４０ｍｇであることを意味する。従って、担体を含む形態では、４０ｍｇの化合物の用量を与えるのに必要な製剤の重量は、担体の存在により４０ｍｇよりも大きい。
【００９９】
本明細書中で使用する場合、「治療する」および「治療」とは、例えば、疾患、障害または状態の阻害、退縮または停滞の誘導、または疾患、障害もしくは症状の改善もしくは緩和を包含する。本明細書で使用する症状または状態を「改善する」または「緩和する」とは、その症状または状態の症候を緩和または軽減することを意味する。  本明細書で使用する被験者における疾患進行または疾患合併症の「阻害」は、被験者における疾患進行および／または疾患の合併症を予防または軽減することを意味する。
【０１００】
「被験者に投与する」とは、状態（例えば、病理学的状態）に関連した症状を和らげ、治癒させ、または軽減するために、被験者に対して医薬品、薬物、または治療薬を与え、投与し、または適用することを意味する。
【０１０１】
本発明の薬剤物質、例えば塩酸プリドピジンは、意図された投与形態に関して適切に選択された適切な医薬希釈剤、増量剤、賦形剤、または担体（本明細書では薬学的に許容される担体と総称する）と混合して、また従来の製薬実務に一致して投与することができる。カプセルまたは錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、希釈剤、着色剤、流動誘導剤、および溶融剤を含み得る。
【０１０２】
本発明の方法において使用される化合物の投与単位は、単一の化合物、またはその追加の治療薬との混合物を含むことができる。
【０１０３】
ミリグラム単位で測定したプリドピジンの「用量」または「用量単位」は、製剤の形態にかかわらず、製剤中に存在する塩酸プリドピジンのミリグラムを意味する。用量単位は、単一の化合物またはその化合物の混合物を含み得る。用量単位は、錠剤、カプセル、丸剤、散剤および顆粒などの経口剤形用に調製することができる。  例えば、プリオピジンの「用量」または「用量単位」は、２２．５、４５、または６７．５ｍｇであり得る。
【０１０４】
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容可能な」成分とは、合理的な利益／リスク比に見合った過度の有害な副作用（毒性、刺激およびアレルギー反応など）を伴うことなく、ヒトおよび／または動物での使用に適した成分である。
【０１０５】
本発明はまた、不純物を含めて、本明細書に開示される化合物に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号は同じで且つ質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる。炭素の同位体には、Ｃ−１３およびＣ−１４が含まれる。
【０１０６】
本明細書中で使用する場合、試料中の化合物のスクリーニングまたは試験において使用される分析法の「検出限界」は閾値であり、それ未満では、該使用される分析法では試料中の化合物を検出することができない値である。プリドピジンを含有する試料中の不純物を検出するための所与のＨＰＬＣ法の検出限界は、検出法および検出される不純物に基づいて変化し得る。例えば、化合物１，２，４，５および６を検出するための典型的なＨＰＬＣ法の検出限界は０．０１面積％であり、化合物３を検出するための検出限界は０．０３面積％である。
【０１０７】
本明細書で使用するとき、試料中の化合物のスクリーニングまたは試験において使用される分析法の「定量限界」とは、使用される分析法により、その値未満では試料中の化合物が定量され得ない閾値である。プリドピジンを含む試料中の不純物を検出するための所与のＨＰＬＣ法の定量限界は、検出される不純物に基づいて変化し得る。例えば、化合物１，４，５および６を定量するための典型的なＨＰＬＣ法の定量限界は０．０４面積％であり、化合物３の定量限界は０．０５面積％である。化合物２の定量限界は０．０５面積％である。
【０１０８】
化合物の特性とは、１Ｈ核磁気分光法、質量分析、赤外、紫外もしくは蛍光分光光度法、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー  、元素分析、エイムス試験、溶解度、安定性および分析方法により決定できる他の品質が挙げられる。化合物の特性が分かれば、その情報を用いて、例えば試料中の化合物の存在をスクリーニングまたは試験することができる。
【０１０９】
本明細書中で使用するとき、「ＮＭＴ」は、それ以下を意味する。本明細書で使用するとき、「ＬＴ」はそれ未満の値を意味する。
【０１１０】
不純物の量は、特に明記しない限り、逆相ＨＰＬＣによって測定される。
【０１１１】
本明細書で使用する「有効量」の用語は、本発明の方法で使用するときに、妥当な利益／リスク比に見合って過度の有害な副作用（毒性、刺激またはアレルギー反応など）を伴わずに、所望の治療応答を生じるのに十分な成分量、即ち治療有効量である。  具体的な有効量は、治療される特定の状態、患者の身体状況、治療される哺乳動物のタイプ、治療の持続時間、併用療法の性質（存在する場合）、並びに用いられる特定の製剤および化合物またはその誘導体の構造のような因子と共に変化するであろう。
【０１１２】
本明細書で使用するとき、「商業的販売のための医薬品を調製する」とは、商業的販売用に調製するために行われる活動を意味する。例としては、着色、コーディング、スタンピング、医薬品のパッケージングが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１３】
パラメータ範囲が提供される場合、その範囲内の全ての整数およびその１０分の１もまた、本発明によって提供されることが理解される。例えば、「２０〜４０ｍｇ」には、２０．０ｍｇ、２０．１ｍｇ、２０．２ｍｇ、２０．３ｍｇなど、４０．０ｍｇまでが含まれる。
【０１１４】
＜医薬的に許容可能な塩＞
本発明に従う使用のための活性化合物は、意図される投与に適した任意の形態で提供されてよい。適切な形態には、本発明の化合物の医薬的に（即ち、生理学的に）許容可能な塩、およびプレドラッグもしくはプロドラッグの形態が含まれる。
【０１１５】
医薬的に許容可能な付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩などの非毒性の無機および有機酸付加塩  、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナンチオミン塩、フマレート、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などが挙げられる。そのような塩は、当該技術分野において周知かつ記載された手順によって形成され得る。
【０１１６】
＜医薬組成物＞
本発明による使用のための化合物は、生の化合物の形態で投与することができるが、前記活性成分を、必要に応じて生理学的に許容可能な塩の形態で、１以上のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、および／または他の慣習的な医薬助剤と共に医薬組成物中に導入するのが好ましい。
【０１１７】
一実施形態において、本発明は、活性化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を、１以上の医薬的に許容可能な担体および任意に当該技術分野で既知の他の治療成分および／または予防成分と共に含有する医薬組成物を提供する。前記担体は、製剤の他の成分と適合し、且つそのレシピエントに対して有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。
【０１１８】
表１は、化合物１〜８の構造を示している。
【表１】
0006800842.tif 000025
【０１１９】
本発明は、以下の実験の詳細を参照することにより更に良好に理解されるであろうが、詳述する具体的な実験は、その後の特許請求の範囲においてより十分に記載される本発明の例示に過ぎないことを当業者は容易に理解するであろう。
【実施例】
【０１２０】
実施例１：化合物１［４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−プロピルピペリジン−４−オール］の調製
【化２４】
0006800842.tif 000026
【０１２１】
水７１０ｍＬ中の塩化４−ヒドロキシ−４−（３−（メチルチオ）フェニル）−１−プロピルピペリジン−１−イウム（１４０ｇ、３４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１．５ｇのタングステン酸ナトリウム二水和物を加え、この混合物を４５℃まで加熱した。１０２ｍＬの３３％Ｈ２Ｏ２を４５〜５５℃において２０分間で加えた。懸濁液は、２０ｍＬの添加後に溶解した。次いで、溶液を４８〜５１℃で３０分間撹拌した後には、ＨＰＬＣはもはや出発物質を示さずに２つの新しいピークを示し、その一方はＲＴ２．６８分（８２．３％）であり他方はＲＴ３．６６分（１１．８％）であった。  更に２時間４５分間撹拌した後に、ＨＰＬＣでは、ＲＴ２．６８分におけるピークが７．５％に減少し、ＲＴ３．６６分におけるピークが８８．５％に増加することが示された。更に４５分後に、混合物を２０℃に冷却し、反応混合物にトルエン５００ｍＬおよび５ＭのＮａＯＨを１５０ｍＬ加えた。５分間撹拌した後、混合物を分液漏斗の中に注いだ。トルエン中における生成物の溶解度は低い。生成物の大部分は、底部に非常に粘性のある液体層として沈降した。水相（および大部分の生成物）を分離し、トルエン相を５％Ｎａ２ＳＯ３溶液および塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。水相を５００ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機相を５％Ｎａ２ＳＯ３溶液および水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。両方の抽出物を回転蒸発器上で濃縮した。両方の残渣に５００ｍＬのヘプタンを加え、懸濁液を室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させた。ＤＣＭ抽出物から８３．８ｇの白色粉末が得られた。ＨＰＬＣによる純度９８．８％、１Ｈ−ＮＭＲアッセイによる純度９７．９％。（トルエン抽出物から１３．７ｇの白色粉末が得られ、ＨＰＬＣによる純度は９８．０％であった）。
【０１２２】
＜化合物１のＮＭＲ同定分析＞
【化２５】
0006800842.tif 000027
【０１２３】
表２および３の次のデータは、７８．９５ｍｇの化合物１の試料、０．５５ｍＬのＤＭＳＯ−Ｄ６、９９．９原子％Ｄの溶媒を用いて測定し、装置はＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００ＭＨｚであった。
【表２】
0006800842.tif 000028
【０１２４】
【表３】
0006800842.tif 000029
【０１２５】
実施例２：：化合物２［１−（３，３−ビス（３−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン］の調製
＜エチル３−（４−オキソピペリジン−１−イル）−プロパノエート（化合物２の出発物質）の調製＞：
【化２６】
0006800842.tif 000030
【０１２６】
オーバーヘッド攪拌を備えた４Ｌの三つ口丸底フラスコにエタノール（１５５０ｍＬ）を注ぎ、次いで４−ピペリドン一水和物塩酸塩１２５ｇ（８１４ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸カリウム２２５ｇ（１６２８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。エチル３−クロロプロパノエート（１１１ｇ、１当量）を加え、反応混合物を３時間撹拌した後に、生成物は僅か１０面積％に達したに過ぎないことがＨＰＬＣにより示された。更に０．５当量のＫ２ＣＯ３を加え（５６．２ｇ）、撹拌を２４℃で続けた。計４５時間後、生成物は８６面積％（ＨＰＬＣ）に達した。更に０．２当量のＫＫ２ＣＯ３を加え、反応混合物を３５℃で更に４．５時間撹拌した後、ＨＰＬＣは９６面積％の生成物を示した。該混合物を焼結したガラスフィルターで濾過し、エタノール２００ｍＬで洗浄し、２ｍｍＨｇの真空下で蒸留して１５６ｇの黄色の油状物１５６ｇにまで減圧濃縮した。主画分を１２０℃で蒸留して９９．３面積％（ＨＰＬＣ）の９７．８ｇ（６０％）を得た。
【０１２７】
＜１−（３−ヒドロキシ−３，３−ビス（３−（メチルチオ）フェニル）プロピル）−４−（３−（メチルチオ）フェニル）ピペリジン−４−オール（化合物２、第１中間体）の調製＞
【化２７】
0006800842.tif 000031
【０１２８】
２Ｌのフラスコに３−ブロモチオアニソール（１７０．３ｇ；０．８４ｍｏｌ、３．２ｅｑ）およびＴＨＦ（７００ｍＬ）を充填し、窒素下で撹拌し、ドライアイス／アセトン浴で−７４℃まで冷却した。ｎ−ヘキシルリチウムのヘキサン溶液（２．３Ｍ；２３７．４ｇ；０．７７ｍｏｌ、３．０当量）を添加したところ、反応混合物は僅かに黄色を帯びた。−７４℃で更に３０分間撹拌を続けた。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−（４−オキソピペリジン−１−イル）プロパン酸エチル（５０．２ｇ；０．２６モル、１当量）の溶液を１時間１５分かけて反応混合物に加え、−７４℃で更に３０分間撹拌を続けて黄色透明溶液を得た。冷却を停止し、反応物を−４０℃に加温した。水（１００ｍＬ）中のＨＣｌ（３３％；９０ｇ、０．８２ｍｏｌ、３．１ｅｑ）の溶液を２０分間滴下して、＋８℃で淡黄色エマルジョンを得た。明黄色の有機相を分離し、水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＨＣｌ水溶液（３３％ＨＣｌ４０ｇ／水３００ｍＬ）で２回抽出して、より低い黄色相（２３４ｇ）を得た。上方の淡黄色有機相を溶液１５９ｇにまで蒸発させ、濃縮中に形成された沈殿物を濾過して、１９．１ｇの黄色粘着性沈殿物を得た。該沈殿物を下部黄色相と合わせ、メタノール（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加し、蒸留した（６７℃、２４８ｇ蒸留）。ヘプタン（２００ｍＬ）を添加し、２つの液相を４０℃で２０分間撹拌し、室温にまで冷却した。上部のヘプタン相を廃棄し、水（２００ｍＬ）を粘性黄色残渣水に添加した。デカントして、１８２ｇの非常に粘性の淡黄色残渣を残した（ＨＰＬＣ：８２面積％）。
【０１２９】
＜１−（３，３−ビス（３−（メチルチオ）フェニル）アリル）−４−（３−（メチルチオ）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（化合物２、第２中間体）の調製＞
【化２８】
0006800842.tif 000032
【０１３０】
粘稠な淡黄色の残渣に２−プロパノール（２００ｍＬ）を添加し、反応混合物を大気圧において蒸留し、２００ｍＬの共沸留出物を得て暗黄色の油状物を残し、メタノール（５０ｍＬ）、２−プロパノール（３５０ｍＬ）および硫酸（３６．５ｇ、０．３５ｍｏｌ、１．３５当量）を添加した。
【０１３１】
反応混合物を２６時間加熱し（混合物温度８１〜８４℃、蒸気温度７９℃）、留出物約４４０ｍＬを回収した。最後には温度が８７℃に達し、反応混合物は発泡していた。冷却後、トルエン（１００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加え、反応混合物を加熱して還流した（８７℃）。加熱を停止したところ、冷却後に三つの相が形成された。下方の油状相を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、減圧蒸留により濃縮して暗黄色粘性残留物を得た。水（３００ｍＬ）を加え、混合物を還流し、次いで４０℃に冷却し、水相をデカントして、約２００ｇの橙色の濁った液体（ＨＰＬＣ：８２面積％）を残し、これを次の工程で使用した。
【０１３２】
＜１−（３，３−ビス（３−（メチルスルホニル）フェニル）アリル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（化合物２、第３中間体）の調製＞
【化２９】
0006800842.tif 000033
【０１３３】
前の段階からの橙色の濁った液体２００ｇに、水５００ｍＬ、タングステン酸ナトリウム二水和物（２ｇ、６ｍｍｏｌ）および濃硫酸（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を３５℃に加熱し、３３％Ｈ２Ｏ２を１時間かけて滴下したところ、その間にフラスコ底の黄色の粘性塊が徐々に溶解し、温度が５５℃に上昇し、次いで４２℃まで徐々に低下した。該反応混合物を５０℃で２時間加熱し、更に３２％の３３％Ｈ２Ｏ２を添加した。５０℃において更に４時間反応を続け、２０ｇの追加の３３％Ｈ２Ｏ２を加えた。２時間後、反応混合物を冷却し（２５℃）、５０％ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ１２にまでアルカリ性化した。水（３００ｍＬ）を添加し、２０分の機械的撹拌の後に不要物を廃棄した。更なる２００ｍＬの水を加え、機械的に２０分間撹拌し、不要物を廃棄して１５８．２ｇの高粘性黄色塊（ＨＰＬＣ：７５．４面積％）を得た。この塊をブタノールで４回（２００℃で９５℃、２００ｍＬで１００℃、４００ｍＬで１００℃および７００ｍＬで１１４℃）、酢酸で２回（８ｍＬおよび２５０ｍＬで９５℃）、ブタノールで３０分間４回加熱して淡褐色の油状物（１１４．９ｇ、ＨＰＬＣ：８９面積％）を得、これを次の工程で使用した。
【０１３４】
＜１−（３，３−ビス（３−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン（化合物２）の調製＞
【化３０】
0006800842.tif 000034
【０１３５】
前の段階からの明褐色の油（１１４．９ｇ、ＨＰＬＣ：８９％面積）を５５０ｍＬの酢酸および１０％Ｐｄ  ／  Ｃ触媒（２５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を含む２Ｌオートクレーブに加えた。水素を導入し（１２０ｐｓｉ）、反応物を９０℃に１６時間加熱した。冷却後、触媒を濾過し、酢酸（５０ｍＬ）で洗浄し、透明な黄色の濾液を真空中で濃縮して１３４ｇの褐色粘性残留物を得た（ＨＰＬＣ：８２面積％）。水（３００ｍＬ）を添加し、アルカリ性とし（４０％ＮａＯＨ、ｐＨ＞  １２）、濃縮後にジクロロメタン１２０ｍＬで抽出して、７７．２ｇの褐色粘性塊（ＨＰＬＣ：８３面積％）を得た。残渣をブタノール（５×１００ｍＬ、９５℃）で処理し、冷却し、油相上のブタノール相を濾過した。全部で７４．９ｇの固相が得られ、これを２００ｍＬのアセトンに溶解し、透明な黄色溶液を蒸発させて、７０．１ｇの暗黄色で粘稠な残渣を得た。残渣をヘプタン（２×１００ｍＬ、９５℃）で処理し、これを冷却し、デカントした。回転蒸発器中で蒸発させた後、淡黄色の泡状固体が得られた（６５．１ｇ、ＨＰＬＣ：８４面積％）。この固体を２００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、８５ｇのシリカを加え、混合物を蒸発させ、１．３２ｋｇのシリカゲルカラムに負荷し、０．５〜３．０％のメタノールおよび０．５％のトリエチルアミンを含むジクロロメタンで溶離させた。化合物２が単離され、２５．８ｇ、ＨＰＬＣ：９３．２面積％、１Ｈ−ＮＭＲアッセイ：９１．２％を得た。
【０１３６】
＜化合物２のＮＭＲ同定分析＞
【化３１】
0006800842.tif 000035
【０１３７】
表４および５中の以下のデータは、６２．０３ｍｇの化合物２の試料、０．６ｍｌのＣＤＣｌ３溶媒、９９．８原子％のＤの溶媒を用いて測定したものであり、装置はＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００ＭＨｚであった。
【表４】
0006800842.tif 000036
【０１３８】
【表５】
0006800842.tif 000037
【０１３９】
実施例３：化合物３［１，４−ビス（（３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ブタン］の調製
＜１，４−ビス（（３−ブロモフェニル）チオ）ブタン（化合物３、第１中間体）
の調製＞
【化３２】
0006800842.tif 000038
【０１４０】
ＫＯＨ（５６．２ｇ）を１５分かけてメタノール（１２００ｍＬ）に加えた。透明な溶液を水浴上で０℃に冷却した。  メタノール（２００ｍＬ）中の３−ブロモチオフェノール（１５０．２ｇ、０．７９ｍｏｌ）の溶液を、温度を１〜３℃に保ちながら５０分間で加えた。メタノール（１５０ｍｌ）中の１，４−ジブロモブタン（８６．５ｇ；０．４０モル）の溶液を４０分かけて加え、黄色の濁った混合物を得た。更に４時間攪拌した後には、反応混合物は白濁し、追加して２０時間２５℃で攪拌した。懸濁液を濾過し、水（３×１００ｍＬ）およびメタノール（２×１００ｍＬ）で洗浄して２３９ｇの湿った白色固体を得、これを乾燥して１６３．６ｇ（９４．６％収率、ＨＰＬＣ：９７．９％）とした。
【０１４１】
＜１，４−ビス（（３−ブロモフェニル）スルホニル）ブタン（化合物３、第２中間体）の調製＞
【化３３】
0006800842.tif 000039
【０１４２】
酢酸（１５００ｍＬ）中の１，４−ビス−（３−ブロモフェニルチオ）−ブタン（１５５．０ｇ、０．３５８ｍｏｌ）の溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物（２．５ｇ、０．００７５ｍｏｌ）を添加し、該懸濁液をウオーターバス上で４５℃に加熱する。５０％Ｈ２Ｏ２（３００ｍＬ、５．２８ｍｏｌ）を、温度を４５〜５５℃に保ちながら３．５時間かけて、滴下により反応混合物に加えた。反応混合物を４５℃で３時間、および２３℃で１６時間、更に撹拌し続けた。オフホワイトのスラリーを濾過し、水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、空気で乾燥させて、１７９．６ｇ（９９％粗収率、ＨＰＬＣ：生成物９２．２％、副生成物７．１％）を得た。この粗生成物（１７５ｇ）をトルエン（１４００ｍＬ）に加え、蒸留のために＞８５℃に加熱した。水が蒸留されなくなったときに蒸留を停止した（トルエン１８０ｍＬおよび水１０ｍＬ）。透明な反応混合物を冷却させ、周囲温度で一晩撹拌した後に濾過した。明るい無色の結晶を洗浄し（１５０ｍＬのトルエン）、乾燥して１５６．１ｇの生成物を得た（収率８６．７％、ＨＰＬＣ：生成物９６．０％、主副生成物３．５％）。
【０１４３】
＜１，４−ビス（（３−（ピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ブタン（化合物３、第３中間体）の調製＞
【化３４】
0006800842.tif 000040
【０１４４】
１，４−ビス  −（（３−ブロモフェニル）−スルホニル）−ブタン（９２．０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）およびブタノール（１．０Ｌ）の溶液に、４−ピリジニルボロン酸（７５．０ｇ、６１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７２ｇ、１．２４ｍｏｌ）および触媒のトランス−ジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．０ｇ；２．８ｍｍｏｌ）を加えた。紫色の懸濁液を、窒素下で攪拌しながら１時間以内に９０〜９５℃に加熱した。反応混合物は褐色になり、加熱をさらに４時間続けた。追加の４−ピリジニルボロン酸（３．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃まで１時間加熱した。加熱を停止し、水（６００ｍＬ）を加え、温度を６０℃にまで低下させた。得られた暗灰色の懸濁液を周囲温度で一晩撹拌し、濾過した（ゆっくりと）。フィルターケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄して１５３ｇの湿った固体を得、これを熱アセトン（２×１Ｌ、５０℃）中に懸濁させた。次いで、固体を６５℃において０．５Ｌの水と共に懸濁させ、続いて２×１Ｌのアセトン懸濁液を加えた。アセトン溶液を合体させ、ロータリーエバポレーターで濃縮して、９０．３ｇの淡黄色固体を得た（収率９１％、ＨＰＬＣ：９１．８面積％）。
【０１４５】
＜ヨウ化４，４´−  （（ブタン−１，４−ジイルジスルホニル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（１−プロピルピリジン−１−イウム）（化合物３、第４中間体）の調製＞
【化３５】
0006800842.tif 000041
【０１４６】
１，４−ビス−（（３−（ピリジン−４−イル）−  ェニル）−スルホニル）−ブタン（８５．８ｇ、１６０ｍｍｏｌ）およびブタノール（４５０ｍＬ）の溶液に、１−ヨードプロパン（９１．７ｇ、５４０ｍｍｏｌ）を加えた。この撹拌混合物を窒素雰囲気中において９０〜９５℃に加熱し、この温度で６時間保持した。次いで、この暗黄色スラリーを室温まで冷却し、当該温度で１５時間維持した。黄色透明な溶液をデカントし、ブタノール（３００ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃に加熱して溶解させた。加熱を９５℃まで続けると、淡褐色のスラリーが現れた。加熱を停止し、該混合物を４０℃に冷却した。黄色の濁った液体をデカントし、暗黄色の固体塊をろ過して、１７３．５ｇ（ＨＰＬＣ：８４％面積）を得、これを次の工程でそのまま使用した。
【０１４７】
＜１，４−ビス（（３−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ブタン（化合物３、第５中間体）の調製＞
【化３６】
0006800842.tif 000042
【０１４８】
固体粗製出発物質（前段階からの１７３．５ｇ）にメタノール（４５０ｍＬ）を加え、その混合物を加熱還流して暗黄色の赤色透明溶液を得た。冷却後に二つの相が得られ、下相は１５０ｇ（ＨＰＬＣ：８８．４面積％、収率：面積％：１３１ｇ、１５７ｍｍｏｌ）であった。メタノール（４００ｍＬ）を加え、混合物を冷却した（０℃）。水素化ホウ素ナトリウム（２３．７５ｇ、６２４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、反応混合物を室温に加温し、更に９時間撹拌した。後処理には、濾液を濃縮してブタノールおよびメタノールから沈殿させること、ブタノール中に幾らかのスラリーを入れること、熱ブタノールで水から抽出すること、最後に熱ブタノール中に溶解した生成物に活性炭処理を施して、６３．０ｇ（ＨＰＬＣ：８５面積％）を得、これをそのまま次のステップに用いた。
【０１４９】
＜１，４−ビス（（３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ブタン（化合物３）の調製＞
【化３７】
0006800842.tif 000043
【０１５０】
先の工程からの生成物（６０．０ｇ、５１ｇ、ＨＰＬＣは８５面積％、８７ｍｍｏｌ）を３５０ｍＬの酢酸を入れたオートクレーブに加えた。水（８０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（１０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）懸濁液を添加した。空気を窒素に交換し、次いで水素を導入して（１５０ｐｓｉ）、反応物を６時間８５℃に加熱した。冷却後に触媒を濾過し、酢酸（２×３０ｍＬ）および水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮して、僅かに茶色がかった粘性残留物９８ｇを得た。残渣を水（２００ｍＬ）で溶解し、濾過し、５０ｍＬの水で洗浄し（痕跡量の木炭を除去するため）、５０ｍＬの水で洗浄した。僅かに茶色がかった溶液に、濃ＮａＯＨをｐＨ１３まで加え、該混合物を３０分間撹拌した。大量の沈殿物を濾過して、僅かにベージュ色の湿った固体７８．１ｇを得た。湿った固体を水（１００ｍＬ）およびトルエン（３００ｍＬ）と混合し、８７℃で３０分間加熱し、暗黄色の水相を分離した。有機相を濾過し、３０℃に冷却した。  時間後にスラリーを濾過し、トルエン２０ｍＬで洗浄し、乾燥させて、４０．８ｇのオフホワイトの固体を得た（ＨＰＬＣ：７４．４面積％）。次いで、固体をトルエン（２６０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に懸濁し、８５℃まで加熱した。  無色の水相を分離し、トルエン相を濾過し、５℃で２時間冷却し、濾過して、３８．０ｇのオフホワイトの固体を乾燥後に得た（ＨＰＬＣ：８１．５％面積）。次いで、固体をトルエン（３００ｍＬ）から２回晶出させ、９０℃に加熱し、３℃に冷却し、濾過し、３０ｍＬのトルエンで洗浄し、乾燥させて、３１．２ｇを得た。ＨＰＬＣ：９６．９面積％、１Ｈ−ＮＭＲアッセイ：９３．９％。
【０１５１】
＜化合物３のＮＭＲ同定分析＞
【化３８】
0006800842.tif 000044
【０１５２】
表６および７の以下のデータは、４７．８２ｍｇの化合物３の試料、１．０ｍＬのＤＭＳＯ−Ｄ６，９９．９原子％Ｄの溶媒を用いて測定したものであり、装置はＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００ＭＨｚであった。
【表６】
0006800842.tif 000045
【０１５３】
【表７】
0006800842.tif 000046
【０１５４】
実施例４：化合物４［（３Ｒ、４Ｓ）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−プロピルピペリジン−３−オール］の調製
＜（１Ｓ、６Ｓ）−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−プロピル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンの調製＞
【化３９】
0006800842.tif 000047
【０１５５】
４Ｌの反応器に室温で化合物８（２２９ｇ、８２０ｍｍｏｌ、１当量）および２Ｎ硫酸（１１４７ｍＬ、１１２ｇ硫酸、１．１４７ｍｏｌ、１．４当量）を加えた。反応の明黄色混合物を撹拌し、臭素酸ナトリウム（１２６ｇ、８３６ｍｍｏｌ、１．０２当量）を添加した。  混合物は黄色になり、温度が低下した（吸熱溶解）。３０分後、反応温度は３５℃に達し、さらに４０℃に６時間加熱して、反応器の底部に沈殿を伴う暗黄色の溶液を得た。トルエン（２Ｌ）およびＮａＯＨ（２４％、５４６ｇ、１３１ｇ  ＮａＯＨ、３．２８ｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加え、反応混合物を４２℃で１時間激しく撹拌した。次いで、反応混合物を４Ｌの分液漏斗に注いだ。暗色の水相を捨て、暗赤色の有機相を５Ｌの５％亜硫酸ナトリウム溶液および１Ｌの２０％塩水で洗浄した。次いで、有機相をロータリーエバポレーター（５０℃、９０〜６５ｍｂａｒ、最終的に４５ｍｂａｒ）で濃縮して、１１１ｇの暗赤色油状物をフラスコ中に結晶と共に得た。ＧＣ分析（トルエン０．６ｍＬ中に溶解された５ｍｇの赤色油）は、５３面積％の生成物、２９面積％および５．２面積％の未知ピーク、および０．４％の化合物８を示した。生成物は次の段階で還元に移行した。
【０１５６】
＜（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−プロピルピペリジン−３−オール（化合物４）の調製＞
【化４０】
0006800842.tif 000048
【０１５７】
前の段階からのエポキシド（ＧＣ純度５３％の１１１ｇ、６２．０ｇ、２１０ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（１．２Ｌ）に１時間溶解した。赤色の混合物を２Ｌパール反応器に注ぎ、エタノール（５０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（１４．６ｇ、乾燥）の溶液を添加した。該混合物を、３０℃において水素（４ｂａｒ）と１０時間反応させた。Ｐｄ／Ｃをセライトで濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して、赤色油状物（ＧＣによる６５面積％の生成物）１０８ｇを得た。該生成物をシリカゲル２００ｇに添加し、ジクロロメタン中の０．５％トリエチルアミンを加え、混合物を濃縮し、６２０ｇのシリカゲルを有するカラムに充填した。ジクロロメタン中の０．５％トリエチルアミンで精製を行い、２８ｇの硬質残渣（ＧＣによる９７．０面積％）を得た。該残渣を３４ｍＬのジクロロメタン中で完全に溶解するまで加熱還流して透明な赤色の溶液を得、これを徐々に冷却し、それと並行して溶媒上の窒素流により幾らかの溶媒を除去した。沈殿物を濾過し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄して２０ｇの白色固体を得た。ＨＰＬＣ：９９．０面積％、１Ｈ−ＮＭＲアッセイ：９９．４％。
【０１５８】
＜化合物４のＮＭＲ同定分析＞
【化４１】
0006800842.tif 000049
【０１５９】
表８および表９における以下のデータは、表８および９の以下のデータは、５４．０６ｍｇの化合物４の試料、０．５５ｍＬのＤＭＳＯ−Ｄ６、９９．９原子％Ｄの溶媒を用いて測定したものであり、装置はＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００ＭＨｚであった。
【表８】
0006800842.tif 000050
【０１６０】
【表９】
0006800842.tif 000051
【０１６１】
実施例５：化合物５［４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−プロピルピペリジン１−オキシド］の調製
【化４２】
0006800842.tif 000052
【０１６２】
プリドピジン（５０．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ、１当量）を、メタノール（２５０ｍＬ）および３３％過酸化水素（２０ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ、１．２当量）中に溶解した。反応混合物を加熱し、４０℃で２０時間保持した。次いで、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して、淡黄色油状物７１ｇを得た。水（４００ｍＬ）を添加し、懸濁液をイソプロピルアセテート（１５０ｍＬ）で抽出したところ、分離後の磯プロピルアルコールは未反応のプリドピジンを含有する一方、水相は９１面積％（ＨＰＬＣ）の化合物５を含有する。次いで、水酸化ナトリウムにより水相のｐＨを９に調整した後、生成物をジクロロメタン（４００ｍＬ）で洗浄した。相分離の後、水相をジクロロメタン（２００ｍＬ）で再度洗浄して、水相中に１００面積％の化合物５を得た（ＨＰＬＣ）。次いで、水相からブタノール（１×４００ｍＬ、３×２００ｍＬ）中へと生成物を抽出し、ブタノール相を合体し、ロータリーエバポレーターで濃縮して黄色油状物８０ｇ（ＨＰＬＣ：１００面積％の化合物５）を得た。油を水（１５０ｍＬ）で洗浄して塩を除去し、水をブタノールで抽出した。有機相を合体させ、ロータリーエバポレーターで濃縮して４３ｇの白色固体を得、これをＭＴＢＥ中に１時間懸濁させ、濾過し、乾燥させて３３ｇの固体を得、それを空中に放置すると融解した。高真空乾燥（２ｍｂａｒ、６０℃、２．５ｈ）の後、３２．２３ｇの純粋な化合物５が得られた（ＨＰＬＣ：９９．５面積％、１Ｈ−ＮＭＲアッセイ：９７．４％）。
【０１６３】
＜化合物５のＮＭＲ同定分析＞
【化４３】
0006800842.tif 000053
【０１６４】
表１０および表１１の以下のデータは、６３．０６ｍｇの化合物５の試料、１．２ｍＬのＤＭＳＯ−Ｄ６、９９．９原子％Ｄの溶媒を用いて測定したものであり、装置はＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００ＭＨｚであった。
【表１０】
0006800842.tif 000054
【０１６５】
【表１１】
0006800842.tif 000055
【０１６６】
実施例６：化合物６［１−（２−メチルペンチル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン］の調製
【化４４】
0006800842.tif 000056
【０１６７】
１Ｌのオートクレーブに、ＫＩ（２８．４ｇ、１７１ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸カリウム（４７．４ｇ、３４３ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。アセトニトリル（４２０ｍＬ）に４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン（４１ｇ、１７１ｍｍｏｌ、１当量）を溶解し、この混合物をオートクレーブに加え、続いて１−クロロ−２−メチルペンタン（２５．８ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。オートクレーブを閉じ、反応混合物を窒素雰囲気下に１２０℃で３０時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過した。ケーキをアセトニトリルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、以下のＨＰＬＣ面積で７０％の粗生成物を得た：６０％の化合物６、１％の４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン、および１０％の副生成物。この粗生成物をトルエン（３５０ｍｌ）に溶解し、約２０ｇの固体物質を濾過した。トルエン相を水（２００ｍＬ）で洗浄し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、３５．５ｇ（ＨＰＬＣにより７３面積％の生成物）を得た。次いで、残留物を酢酸エチル（１８０ｍＬ）に溶解し、氷浴上で冷却した。反応混合物に１時間で酢酸エチル中の１８％ＨＣｌ溶液３３ｍＬを添加し、混合物を更に１時間撹拌した。次いで、形成された沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて３６．３ｇの白色固体を得た（ＨＰＬＣ：９４面積％）。生成物をメタノール（２９０ｍＬ）に溶解し、７０℃に加熱し、酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、室温に冷却することにより再結晶させた。沈殿物を濾過し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥して２８．３ｇの化合物６を得た（ＨＰＬＣ：９９．５面積％、１Ｈ−ＮＭＲアッセイ：９９．６％）。
【０１６８】
＜化合物６のＮＭＲ同定分析＞
【化４５】
0006800842.tif 000057
【０１６９】
表１２および１３の以下のデータは、３３．９３ｍｇの化合物６の試料、８ｍＬのＤＭＳＯ−Ｄ６、９９．９原子％Ｄの溶媒を用いて測定し、装置はＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００ＭＨｚであった。２つの配座異性体（約１０：１）が室温で観察される。メジャーおよびマイナーの配座異性体のプロトン信号と、マイナー異性体の比較的弱い信号との２Ｄスペクトル上での重複のために、１Ｈスペクトル上のマイナー異性体のピークの一部および対応する１Ｈ−１Ｈ・ＣＯＺＹ交差ピークのみが与えられる。Ｄ６−ＤＭＳＯ中の物質の溶解度が低いため、予想されるＨＭＢＣ信号の幾つかはバックグラウンドノイズによってマスクされる。
【表１２】
0006800842.tif 000058
【０１７０】
【表１３】
0006800842.tif 000059
【０１７１】
実施例７：化合物７［４−（３−（メチルスルフィニル）フェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン］の調製
【化４６】
0006800842.tif 000060
【０１７２】
４−ヒドロキシ−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−プロピルピペリジン−１−イウムクロリド（１３０ｇ、０．４３１ｍｏｌ、１当量）およびトルエンの混合物に、硫酸（４２．２３ｇ、０．４３１ｍｏｌ、１当量）（６５０ｍＬ）を室温で加えた。得られた二相溶液を１時間還流したところ、ＨＰＬＣは生成物が９５面積％に達したことを示した。
【０１７３】
トルエン（６００ｍＬ）を反応混合物に添加し、最初に２５％ＮａＯＨ（６０ｇ）および最後に１０％ＮａＯＨでｐＨ１２まで塩基性にした。相を分離し、水相をトルエン（２×１００ｍＬ）で再抽出した。合体させたトルエン相を５％亜硫酸ナトリウム（１５０ｍＬ）、塩水（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、ロータリーエバポレーターでトルエン相を真空下に濃縮して、１１１．３ｇの油状物を得た（ＨＰＬＣ面積：９６．６％）。残渣にメタノール（５０ｍＬ）を加え、これを濾過し、氷上で冷却した。酢酸エチル中の乾燥ＨＣｌをｐＨ１〜２（１２０ｍＬ）まで加え、１００ｍＬのエチルエーテルを加えて２相混合物を得た。該混合物に生成物を播種し、沈殿を開始させた。反応混合物を氷浴（２〜５℃）中で更に１時間攪拌し、濾過し、酢酸エチル／エーテルの１／３混合物（１００ｍＬ）で洗浄して、１４０ｇの非常に吸湿性の淡黄色固体を得、これを回転蒸発器で２時間乾燥し、窒素下で冷凍保存した。乾燥した４−（３−（メチルスルフィニル）フェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−ＨＣｌは、僅かに黄色がかった固体である（９４．１ｇ、収率７９％、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：９６．３面積％、１Ｈ−ＮＭＲアッセイ：９７．５％）。
【０１７４】
＜化合物７のＮＭＲ同定分析＞
【化４７】
0006800842.tif 000061
【０１７５】
表１４および１５の以下のデータは、化合物７の試料、ＣＤＣｌ３の溶媒を用いて測定し、装置はＢｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ５００  ａｎｄ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ８００  ＭＨｚであった。
【表１４】
0006800842.tif 000062
【０１７６】
【表１５】
0006800842.tif 000063
【０１７７】
実施例８：プリドピジン薬剤物質サンプル中における化合物１，２，３，４，５および６の量の分析
化合物１〜７は、プリドピジン含有組成物の純度を決定するために有用である。
【０１７８】
塩酸プリドピジンにおけるアッセイおよび関連物質の測定に使用される手順は、Ｘ−架橋フェニルカラム（または均等物）、および２６８ｎｍでのＵＶ検出を用いた勾配溶出を用いた逆相ＨＰＬＣ法である。移動相は、メタノールおよび蟻酸アンモニウム緩衝液の混合物からなっている。
【０１７９】
＜装置＞
勾配ポンプ、カラムサーモスタットおよびＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ−架橋フェニル、７５×４．６ｍｍ、２．５μｍ；または均等物カラム。
【０１８０】
＜分析の指示＞
試薬および溶液
溶媒：メタノール、ＨＰＬＣグレード；水、ＭｉｌｌｉＱ水またはその均等物
試薬：ギ酸アンモニウム、パルム；水酸化アンモニウム、３０％Ａ．Ｃ．Ｓ；ギ酸、ｐａ
ギ酸アンモニウム緩衝液、１．００ｍＭ、ｐＨ８．９０〜９．１０：ギ酸アンモニウム６．３〜６．４ｇを正確に１０００ｍＬ容量フラスコ中に秤量し、３０％水酸化アンモニウム溶液２．５ｍＬを加える。溶解し、ｍｉｌｌｉＱ水で９００ｍＬに希釈する。溶液のｐＨを測定する。ｐＨは８．９０〜９．１０でなければならず、そうでなければ水酸化アンモニウムまたはギ酸で調整する。所定容積まで希釈し、０．４５μｍのＨＶＬＰフィルターで濾過する。
【０１８１】
標準物質：対照試料１ａ：（プリドピジン）（図１参照）；対照試料２ｂ（化合物５、化合物１、化合物４、プリドピジン、化合物８、化合物２、化合物６、化合物３）
【表１６】
0006800842.tif 000064
【０１８２】
【表１７】
0006800842.tif 000065
【０１８３】
【表１８】
0006800842.tif 000066
【０１８４】
・ブランク製剤：希釈相を使用する。二連のブランクバイアル（ＡおよびＢ）
・参照製剤Ａ（関連物質についてのみ）
対象サンプル２ｂを使用する。そのまま注入する。
【０１８５】
対照サンプル２ｂ溶液は、約１％の各々の不純物（化合物５、化合物１、化合物８、化合物２、化合物６および化合物３）でスパイクされたプリドピジン溶液（０．４４ｍｇ／ｍＬの遊離塩基）である。
【０１８６】
・参照製剤Ｂ（アッセイについてのみ）
二連の製剤（Ｂ１およびＢ２）
４３〜４５ｍｇのプリドピジン参照を５０ｍＬメスフラスコ中に秤量する。２５ｍＬの希釈相を加え、参照が溶解するまで周囲温度で振盪または超音波処理する。希釈相で容量を増やす。濃度：０．９ｍｇ／ｍＬプリドピジン。この標準溶液は、昼光および室温下で保存したときには４８時間安定である。
【０１８７】
・参照製剤Ｃ（関連物質についてのみ）
単一製剤（Ｃ）
希釈相を用いて１ｍＬの参照Ｂ１を１００ｍＬに希釈する。この溶液１ｍＬを希釈相で２０ｍＬに希釈する（感度標準、サンプル濃度の０．０５％に相当する濃度）。
【０１８８】
・サンプル製剤
二連の製剤（サンプルＡおよびＢ）
５０ｍＬのメスフラスコに４３〜４５ｍｇのプリドピジンのサンプルを秤量する。２５ｍＬの希釈相を添加し、サンプルが溶解するまで周囲温度で振盪または超音波処理する。希釈相で容量を増やす。濃度：０．９ｍｇ／ｍＬプリドピジン。サンプル溶液は、使用前に新しく調製すべきある。
【０１８９】
・測定の順序
システムが平衡に達したら、次の順序で溶液を注入する：
【表１９】
0006800842.tif 000067
【０１９０】
＜計算＞
・システム適合性
・関連物質について：
Ｒ１）ブランクＢは、化合物５、化合物１、化合物４、プリドピジン、化合物８、化合物２、化合物６および化合物３の保持時間において干渉ピークを含むべきでない。
【０１９１】
Ｒ２）プリドピジンピークの保持時間は４．６±０．５分であるべきである。
【０１９２】
Ｒ３）対照サンプル２ｂ中の化合物５、化合物１、化合物４、プリドピジン、化合物８、化合物２、化合物６および化合物３は、図２に従って同定することが可能であるべきである。
【０１９３】
Ｒ４）参照Ｃのプリドピジンピークは、３以上の信号／ノイズ比を有するべきである。
【０１９４】
Ｒ５）参照Ａのプリドピジンピークの理論段数（Ｎ）およびテーリング係数（Ｔ）を計算する。理論段数２：８０００およびテーリング係数０．７〜１．０。
【０１９５】
Ｒ６）対照サンプル２ｂ中の化合物５および化合物１の間の分割数を計算したとき、１．５以上であるべきである。
【０１９６】
Ｒ７）化合物１と化合物４のスプリットピークの問題が出現すれば、各スプリットピークの合計として計算すべきである。
【０１９７】
・アッセイについて：
Ａｌ）ブランクＢは、プリドピジンの保持時間において干渉ピークを含まないようにすべきである。
【０１９８】
Ａ２）プリドピジンのピークの保持時間は４．６±０．５分であるべきである。
【０１９９】
Ａ３）参照Ｂ１の５つの領域のＲＳＤ％を計算したとき、ＲＳＤは〜２．０％であるべきである。
【０２００】
Ａ４）参照Ｂ２の各注入のアッセイを計算する。該アッセイは、参照Ｂ１のアッセイの９９〜１０１ｗ／ｗ％の間隔であるべきである。
【０２０１】
Ａ５）参照Ｂ１の最初の注入におけるプリドピジンピークの理論段数（Ｎ）およびテーリング係数（Ｔ）を計算する。理論段数２：８０００、およびテーリング係数０．７〜１．０。
【０２０２】
Ａ６）二つのアッセイの測定（サンプルＡおよびＢ）の間の偏差を式１に従って計算する。偏差は２％以下であるべきである。
【数１】
0006800842.tif 000068
【０２０３】
本明細書に記載する分析方法の説明は、プリドピジンピークについての理論段数（Ｎ）およびテーリング因子（Ｔ）の許容基準を含むように更新される。
【０２０４】
＜結果＞
・関連物質について：
関連物質の含有量は面積％として計算し、相対的な応答係数で補正し、式２に従って％として報告すべきである。
【数２】
0006800842.tif 000069
【０２０５】
以下の応答係数を使用する：
【表２０】
0006800842.tif 000070
【０２０６】
残りの関連物質は、ＲＲＦ１について補正される。
【０２０７】
・アッセイについて：
外部標準方法（下記参照）を用いて、プリドピジンのアッセイをｗ／ｗ％で計算する。計算のために参照Ｂ１の５回の注入から得られた平均応答係数を使用する。
【数３】
0006800842.tif 000071
【０２０８】
【表２１】
0006800842.tif 000072
【０２０９】
確認の際に化合物５、化合物１、化合物４、化合物８、化合物２、化合物６および化合物３の応答係数を評価し、プリドピジンの応答因子と比較した。不純物の相対的な応答係数を表２２に示す。
【表２２】
0006800842.tif 000073
【０２１０】
実施例９：プリドピジン塩酸塩薬剤物質の明細
【表２３】
0006800842.tif 000074
【０２１１】
プリドピジン塩酸塩は、白色ないしほぼ白色の粉末である。プリドピジンＨＣｌの明細は以下の通りである。
【表２４】
0006800842.tif 000075
【０２１２】
実施例１０：プリドピジンＨＣｌ薬剤物質における加速された長期の安定性
バッチ１、２および３は、ｃＧＭＰに従い且つ予想される商業的規模で製造された。バッチ４および５は現在の合成経路に従って製造した。
【０２１３】
各バッチの安定性プログラムを、以下の表２５に詳述する。
【表２５】
0006800842.tif 000076
【０２１４】
バッチ１，２，３，４および５の安定性データは、表２６〜３７に見ることができる：
【表２６】
0006800842.tif 000077
【０２１５】
【表２７】
0006800842.tif 000078
【０２１６】
【表２８】
0006800842.tif 000079
【０２１７】
【表２９】
0006800842.tif 000080
【０２１８】
【表３０】
0006800842.tif 000081
【０２１９】
【表３１】
0006800842.tif 000082
【０２２０】
【表３２】
0006800842.tif 000083
【０２２１】
【表３３】
0006800842.tif 000084
【０２２２】
【表３４】
0006800842.tif 000085
【０２２３】
【表３５】
0006800842.tif 000086
【０２２４】
【表３６】
0006800842.tif 000087
【０２２５】
【表３７】
0006800842.tif 000088
【０２２６】
＜表２６〜３８の結果の要約および結論＞
・外観：
４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月間以下、３０℃／６５％ＲＨで１２ヶ月間以下、または２５℃／６０％ＲＨで４８カ月間以下で保存した場合、色または形態に有意な変化は観察されない。
【０２２７】
・結晶形  
プリドピジンＨＣｌを４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月間、３０℃／６５％ＲＨで１２ヶ月間保存した場合、多形相の変化は観察されない。２５℃／６０％ＲＨで１８ヶ月後に記録されたＸ線回折図は変化を示さなかった。Ｘ線分析は、長期安定性プログラム（６０ヶ月）の終了時に再び実施されるであろう。
【０２２８】
・アッセイ
プリドピジンＨＣｌを４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月まで保存した場合、アッセイの有意な変化は観察されない。同様に、３０℃／６５％ＲＨで１２ヶ月間、または２５℃／６０％ＲＨで４８ヶ月間保存しても有意な変化は観察されない。
【０２２９】
・不純物
４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月間、３０℃／６５％ＲＨで１２ヶ月間、または２５℃／６０％ＲＨで４８カ月間保存したとき、プリドピジンＨＣｌの分解は観察されない。
【０２３０】
・水含量
プリドピジンＨＣｌを４０℃／７５％ＲＨで最大６ヶ月間、３０℃／６５％ＲＨで１２ヶ月間、または２５℃／６０％ＲＨで４８カ月間保存した場合、水分量に大きな変化は観察されない。
【０２３１】
・結論
何れの貯蔵条件で試験されたパラメータについても、関連する変化の証拠は観察されなかった。４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月間、３０℃／６５％ＲＨで１２ヶ月間、または２５℃／６０％ＲＨで４８カ月間保存した場合、プリドピジンＨＣｌは物理的および化学的に安定であると見なされる。
【０２３２】
実施例１１：強制的分解研究
プリドピジンＨＣｌ製剤および薬剤物質について強制分解試験が実施されている。研究材料を、酸および塩基加水分解、固体および溶液の両方の熱ストレス、酸化、湿度誘発ストレスおよび光分解に供した。
【０２３３】
この研究は、かなりの分解が観察された酸化条件に曝された場合を除き、試験した条件の大部分においてプリドピジンＨＣｌが非常に安定であることを示した。主な分解生成物は化合物５であった。また、塩基性加水分解試験ではて幾らかの分解が存在したが、僅かな総分解化しか観察されず、最大の分解生成物は同定されなかった。
【０２３４】
物質収支もまた調査され、全ての研究条件において良好であることが判明した。
【０２３５】
＜実施例１０〜１１の要約および結論＞
有機不純物の量は、実施例１０に示すように、全期間にわたって試験した全ての条件において許容基準を下回ったままであった。唯一の既知の潜在的分解生成物である化合物５（実施例１１）は、実施例１０に示すように、試験したすべての条件において低いままであった。
【０２３６】
実施例１２：プリドピジンＨＣＬ薬剤製品の明細
実施例１０において詳述するように、分解生成物は、何れの貯蔵条件下においてもプリドピジンＨＣｌ中に検出されなかった。加えて、薬剤製品の形成中に追加の不純物は生成されていない。従って、薬剤物質中で制御されている同じ量の有機不純物である化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６が医薬製品中に残存し、表２２に詳述されるように、有機不純物の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６に関する許容基準は薬剤製品に関連する。
【０２３７】
実施例１３：プリドピジンＨＣｌ薬剤物質のバッチ分析
数多くのバッチのプリドピジンＨＣｌ薬剤物質を種々の製造施設で製造し、その後分析した。全てのバッチは、０．１５％の訂正限界以下のレベルで、既知の同定された不純物の化合物５、化合物１、化合物４、化合物８、化合物６および化合物３を含んでいた。
【表３８】
0006800842.tif 000089
【０２３８】
実施例１４：プリドピジンＨＣｌ薬剤製品のバッチ分析
種々の製造施設において数多くのバッチのプリドピジンＨＣｌ薬剤製品を製造し、続いて分析した
【表３９】
0006800842.tif 000090
以下に、本願出願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  下記構造を有する単離された化合物、
【化４８】
0006800842.tif 000091
またはその塩。
［２］  プリドピジンおよび下記構造を有する化合物またはその塩を含有する組成物であって、ここでの該組成物中におけるプリドピジンの重量に対する前記化合物の重量の比率は９９：１〜１：９９である組成物。
【化４９】
0006800842.tif 000092
［３］  ［２］に記載の組成物であって、前記化合物は下記の構造を有する組成物：
【化５０】
0006800842.tif 000093
［４］  下記の構造を有する化合物を含有する組成物であって、プリドピジンまたはその塩を含まない組成物：
【化５１】
0006800842.tif 000094
［５］  ある量のプリドピジン並びに化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６および化合物７の少なくとも一つを含有する医薬組成物であって、
ａ）化合物１は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｂ）化合物２は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｃ）化合物３は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｄ）化合物４は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｅ）化合物５は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｆ）化合物６は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｇ）化合物７は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在する医薬組成物。
［６］  ［５］に記載の医薬組成物であって、
ａ）化合物１は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｂ）化合物２は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｃ）化合物３は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｄ）化合物４は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｅ）化合物５は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｆ）化合物６は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、および／または
ａ）化合物１は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１容量％より多く且つ０．１５容量％以下の量で前記薬学的組成物中に存在するか、または
ｂ）化合物２は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１容量％より多く且つ０．１５容量％以下の量で前記薬学的組成物中に存在するか、または
ｃ）化合物３は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１容量％より多く且つ０．１５容量％以下の量で前記薬学的組成物中に存在するか、または
ｄ）化合物４は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１容量％より多く且つ０．１５容量％以下の量で前記薬学的組成物中に存在するか、または
ｅ）化合物５は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１容量％より多く且つ０．１５容量％以下の量で前記薬学的組成物中に存在するか、または
ｆ）化合物６は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１容量％より多く且つ０．１５容量％以下の量で前記薬学的組成物中に存在するか、および／または
ａ）化合物１は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｂ）化合物２は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｃ）化合物３は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｄ）化合物４は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｅ）化合物５は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｆ）化合物６は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在する医薬組成物。
［７］  ［５］〜［６］の何れか１項に記載の医薬組成物であって、
ａ）化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６のうちの少なくとも２つが存在し、
ｂ）化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６のうちの少なくとも３つが存在し、
ｃ）化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６のうちの少なくとも４つが存在し、
ｄ）化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６のうちの少なくとも５つが存在し、
ｅ）化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６が存在し、
ｆ）少なくとも化合物１が存在し、
ｇ）少なくとも化合物３が存在し、または
ｈ）少なくとも化合物４が存在する医薬組成物。
［８］  ［５］〜［７］の何れか１項に記載の医薬組成物であって、プリドピジン塩酸塩を含有する医薬組成物。
［９］  ［５］〜［８］の何れか１項に記載の医薬組成物であって、カプセル、錠剤、または懸濁液の形態、好ましくは経口投与単位形態である医薬組成物。
［１０］  ［９］に記載の医薬組成物であって、前記経口投与単位形態は２２．５〜３１５ｍｇのプリドピジン、４５〜２５０ｍｇのプリドピジン、４５〜１３５ｍｇのプリドピジン、または９０〜３１５ｍｇのプリドピジンを含有する医薬組成物。
［１１］  ［９］に記載の医薬組成物であって、前記経口投与単位形態は約２２．５ｍｇ、約４５ｍｇ、約６７．５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１２．５ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３１５ｍｇのプリドピジンを含有する医薬組成物。
［１２］  ［９］〜［１１］の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記経口投与単位形態は１日１回の投与のために調製される医薬組成物。
［１３］  ［９］〜［１１］の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記経口投与単位形態は１日１回を超える投与のために調製される医薬組成物。
［１４］  化合物１を調製する方法であって、塩化４−ヒドロキシ−４−（３−（メチルチオ）フェニル）−１−プロピルピペリジン−１−イウムを酸化剤で酸化して化合物１を形成する工程を含み、好ましくは、前記酸化剤は過酸化水素である方法。
［１５］  化合物２の製造方法であって、
ａ）３−ブロモチオアニソールを３−（４−オキソピペリジン−１−イル）プロパン酸エチルと反応させて、１−（３−ヒドロキシ−３，３−ビス（３−（メチルチオ）フェニル）プロピル）−４−（メチルチオ）フェニル）ピペリジン−４−オールを形成する工程と、
ｂ）工程ａ）で形成された１−（３−ヒドロキシ−３，３−ビス（３−（メチルチオ）フェニル）プロピル）−４−（３−（メチルチオ）フェニル）ピペリジン−４−オールを脱水剤で脱水して、１−（３，３−ビス（３−（メチルチオ）フェニル）アリル）−４−（３−（メチルチオ）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを得る工程と、
ｃ）工程ｂ）で形成された１−（３，３−ビス（３−（メチルスルホニル）フェニル）アリル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを酸化剤で参加して、１−（３，３−ビス（３−（メチルスルホニル）フェニル）アリル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを形成する工程と、
ｄ）工程ｃ）で形成された１−（３，３−ビス（３−（メチルスルホニル）フェニル）アリル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを、脱水素化して化合物２を形成する工程を具備する方法。
［１６］  ［１５］に記載の方法であって、前記脱水剤は強酸、好ましくは硫酸であり、
および／または前記酸化剤は過酸、好ましくは過酸化水素であり、
および／または前記水素化剤は水素である方法。
［１８］  化合物３の製造方法であって、
ａ）３−ブロモチオフェノールと１，４−ジブロモブタンとを反応させて、１，４−ビス（（３−ブロモフェニル）チオ）ブタンを形成する工程と、
ｂ）工程ａ）で形成された１，４−ビス（（３−ブロモフェニル）チオ）ブタンを酸化剤で酸化して、１，４−ビス（（３−ブロモフェニル）スルホニル）ブタンを形成する工程と、
ｃ）４−ピリジニルボロン酸を、工程ｂ）で形成された１，４−ビス（（３−ブロモフェニル）スルホニル）ブタンと反応させて、１，４−ビス（（３−（ピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ブタンを形成する工程と、
ｄ）１−ヨードプロパンを、工程ｃ）で形成された１，４−ビス（（３−（ピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ブタンと反応させて、４，４’−（（ブタン−１，４−ジイルスルホニル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（１−プロピルピリジン−１−イウム）ヨージドを形成する工程と、
ｅ）工程ｄ）で形成された４，４’−（（ブタン−１，４−ジイルスルホニル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（１−プロピルピリジン−１−イウム）ヨージドに還元剤を添加して、１，４−  ス（（３−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ブタンを形成する工程と、
ｆ）工程ｅ）で形成された１，４−ビス（（３−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ブタンを水素化剤で水素化して、化合物３を得る工程を具備する方法。
［１８］  ［１７］に記載の方法であって、前記酸化剤が過酸化物、好ましくは過酸化水素であり、および／または前記還元剤が水素化ホウ素ナトリウムであり、および/または、
前記水素化剤は水素である方法。
［１９］  化合物４の製造方法であって、
ａ）４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンをエポキシ化剤でエポキシ化して、（１Ｓ，６Ｓ）−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−プロピル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンを形成する工程と、
ｂ）工程ａ）の（１Ｓ，６Ｓ）−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−プロピル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンのエポキシドを、求核剤で求核的に開環させて、化合物４を得る工程を具備し、
好ましくは、前記エポキシ化剤は臭素酸ナトリウムであり、および／または前記求核剤は水素である方法。
［２０］  化合物５を調製する方法であって、プリドピジンを過酸化物と反応させて化合物５を得る工程を含具備し、好ましくは前記過酸化物が過酸化水素である方法。
［２１］
化合物６を調製する方法であって、４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジンを、１−クロロ−２−メチルペンタンと反応させて化合物６を得る工程を具備する方法。
［２２］  化合物７を調製する方法であって、
ａ）塩化４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−プロピルピペリジン−１−イウムクロリドを脱水剤で脱水して、４−（３−（メチルチオ）フェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イウム硫酸水素塩を形成する工程と、
ｂ）工程ａ）の４−（３−（メチルチオ）フェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イウム硫酸塩を酸化剤で酸化して、化合物７を形成する工程を具備する方法。
［２３］  ［２２］に記載の方法であって、前記脱水剤が強酸、好ましくは硫酸であり、および／または前記酸化剤が過酸化物、好ましくは過酸化水素である方法。
［２４］  プリドピジンを含有する組成物の試料が望ましくない不純物を含有するかどうかを試験する方法であって、前記試料が下記の構造を有する化合物を含有するかどうかを決定する工程を具備する方法：
【化５２】
0006800842.tif 000095
［２５］  プリドピジン薬剤製品を製造する方法であって、プリドピジン薬剤物質を得る工程と、該プリドピジン薬剤物質を適切な賦形剤と混合して前記プリドピジン薬剤製品を製造する工程を具備し、前記プリドピジン薬剤物質は、
ｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物１、または
ｉｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物２、または
ｉｉｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物３、または
ｉｖ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物４、または
ｖ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物５、または
ｖｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物６を含有する方法。
［２６］  ［２５］に記載の方法であって、該方法は更に、
ａ）プリドピジン薬剤物質中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも１つの量を決定すること、
ｂ）プリドピジン薬剤物質中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも２つの量を決定すること、
ｃ）プリドピジン薬剤物質中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも３つの量を決定すること、
ｄ）プリドピジン薬剤物質中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも４つの量を決定すること、
ｅ）プリドピジン薬剤物質中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物５の少なくとも５つの量を決定すること、または
ｆ）プリドピジン薬剤物質中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の量を決定することを具備する方法。
［２７］  ［２６］の方法であって、該方法は更に、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６または化合物７の少なくとも１つの量を決定する前に、プリドピジン薬剤物質のサンプルを安定性試験にかけることを含む方法。
［２８］  商業的販売のためのプリドピジン製剤を調製する方法であって、
ｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量である、プリドピジン薬剤製品バッチ中の化合物１、または
ｉｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量である、プリドピジン薬剤製品バッチ中の化合物２、または
ｉｉｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量である、プリドピジン薬剤製品バッチ中の化合物３、または
ｉｖ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量である、プリドピジン薬剤製品バッチ中の化合物４、または
ｖ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量である、プリドピジン薬剤製品バッチ中の化合物５、または
ｖｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量である、プリドピジン薬剤製品バッチ中の化合物６
を含有するプリドピジン薬剤製品のバッチを得ることと、
商業的販売のためのプリドピジン薬剤製品のバッチを調製することを含む方法。
［２９］  ［２８］に記載の方法であって、前記プロセスは、該方法は更に、
ａ）プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、および化合物６の少なくとも１つの量を決定すること、
ｂ）プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも２つの量を決定すること、
ｃ）プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、および化合物６の少なくとも３つの量を決定すること、
ｄ）プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも４つの量を決定すること、
ｅ）プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも５つの量を決定すること、
ｆ）プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、および化合物６の量を決定することを含む方法。
［３０］  ［２９］に記載の方法であって、該方法は更に、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも１つの量を決定する前に、プリドピジン製剤バッチの試料を安定性試験に供することを含む方法。
［３１］  プリドピジン薬物物質を含有するプリドピジン薬剤製品を配布する方法であって、
ａ）プリドピジン薬剤物質を入手し、ここでのプリドピジン薬剤物質は、
ｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物１、または
ｉｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物２、または
ｉｉｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物３、または
ｉｖ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物４、または
ｖ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物５、または
ｖｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物６を含有することと、
ｂ）プリドピジン薬剤物質を含有する含むプリドピジン製剤を分配することを含む方法。
［３２］  プリドピジン薬剤製品を配布する方法であって、
ａ）プリドピジン薬剤製品を入手し、該薬剤製品は、
ｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物１、または
ｉｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物２、または
ｉｉｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物３、または
ｉｖ前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物４、または
ｖ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物５、または
ｖｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物６を含有することと、
ｂ）前記プリドピジン薬剤製品を分配することを含む方法。
［３３］  プリドピジンまたはその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物中の微量の不純物を検出するための参照標準として使用するための不純物またはその塩であって、該不純物は化合物１、化合物２、化合物  ３、化合物４、化合物５および化合物６である不純物。
［３４］  プリドピジンを含む医薬組成物中の不純物濃度を決定する方法であって、
ａ）前記医薬組成物からサンプル溶液を調製することと、
ｂ）メタノールおよび水を含有する希釈溶液を調製することと、
ｃ）標準溶液であって、
ｉ）プリドピジンおよび前記希釈液を含むか、または
ｉｉ）不純物を含む
標準溶液を調製することと、
ｄ）プリドピジンおよび不純物を含む分割溶液を調製することと、
ｅ）ギ酸アンモニウムを水中に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でｐＨを９．０±０．１０に調整することにより緩衝液を調製することと、
ｆ）前記希釈溶液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をＨＰＬＣに注入することと、
ｇ）１９０〜４００ｎｍまたは２６８ｎｍの紫外線吸収、並びに移動相として緩衝溶液、メタノールおよび水の混合物を使用して、ＨＰＬＣを稼動させることと、
ｈ）前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間（ＲＴ）および不純物のピークの面積を決定することと、
ｉ）前記試料溶液のクロマトグラムにおける対応するピークに対して不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物が、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５または化合物６である方法。
［３５］  プリドピジンおよび医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物中の不純物濃度を決定する方法であって、該方法は、
ａ）前記医薬組成物からサンプル溶液を調製することと、
ｂ）メタノールおよび水を含有する希釈溶液を調製することと、
ｃ）標準溶液であって、
ｉ）プリドピジンおよび希釈液を含むか、または
ｉｉ）不純物を含む
標準溶液を調製することと、
ｄ）プリドピジンおよび不純物を含む分割溶液を調製することと、
ｅ）ギ酸アンモニウムを水中に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でｐＨを９．０±０．１０に調整することにより緩衝液を調製することと、
ｆ）前記希釈溶液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をＨＰＬＣに注入することと、
ｇ）１９０〜４００ｎｍまたは２６８ｎｍの紫外線吸収、並びに移動相として緩衝溶液、メタノールおよび水の混合物を使用して、ＨＰＬＣを稼動させることと、
ｈ）前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間（ＲＴ）および不純物のピークの面積を決定することと、
ｉ）前記試料溶液のクロマトグラムにおける対応するピークに対して不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物が、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５または化合物６である方法。
［３６］  神経変性疾患または神経変性障害に罹患している被験者を治療する方法であって、前記被験者に、［５］〜［１３］の何れか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
［３７］  ハンチントン病に罹患している被験者を治療する方法であって、［５］〜［１３］の何れか１項に記載の医薬組成物を前記被験者に投与することを含む方法。
［３８］  プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含有する医薬品のバッチを配布のために検証する方法であって、
ａ）化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも１つの量を決定することと、
ｂ）次の場合、即ち、
ｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物１を有すると決定されるか、または
ｉｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物２を有すると決定されるか、または
ｉｉｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物３を有すると決定されるか、または
ｉｖ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物４を有すると決定されるか、または
ｖ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物５を有すると決定されるか、または
ｖｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物６を有すると決定されるときにのみ、
前記配布のためにバッチを検証することを含む方法。
［３９］  プリドピジンを含有する検証された医薬組成物を調製する方法であって、
ａ）プリドピジン薬剤物質のバッチを得ることと、
ｂ）化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも１つの量を決定することと、
ｃ）前次の場合、即ち、
ｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物１を有すると決定されるか、または
ｉｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物２を有すると決定されるか、または
ｉｉｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物３を有すると決定されるか、または
ｉｖ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物４を有すると決定されるか、または
ｖ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物５を有すると決定されるか、または
ｖｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物６を有すると決定されるときにのみ、
前記バッチから前記医薬組成物を調製することを含む方法。
［４０］  プリドピジンを含有する医薬組成物を調製する方法であって、
ａ）プリドピジン薬剤製品のバッチを得ることと、
ｂ）該バッチの試料を用いて安定性試験を実施することと、
ｃ）ＨＰＬＣ法による安定性試験後のバッチの試料中において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも１つの合計量を決定することと、
ｄ）次の場合、即ち安定性試験後の前記バッチの試料が、
ｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物１、または
ｉｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物２、または
ｉｉｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物３、または
ｉｖ）プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物４、または
ｖ）プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物５、または
ｖｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物６
を含有する場合に、前記安定性試験後のバッチから前記医薬組成物を調製することを含み、
好ましくは、工程ｄ）において前記バッチが配布について検証されれば、更に、ｅ）前記バッチを配布することを含む方法。
［４１］  下記構造を有する単離された化合物またはその塩。
【化５３】
0006800842.tif 000096
【図１】
0006800842.tif 000103
【図２】
0006800842.tif 000104