(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0006800013.tif 000149
で示される化合物またはその立体異性体あるいはその薬剤的に許容できる塩。
【請求項２】
式：
【化２】
0006800013.tif 000150
で示される、請求項１に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
【請求項３】
式：
【化３】
0006800013.tif 000151
で示される、請求項１に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
【請求項４】
前記Ｃ−Ｄ炭素に対するエナンチオマ過剰率または立体異性体純度が、少なくとも８０％である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｃ−Ｄ炭素に対するエナンチオマ過剰率または立体異性体純度が、少なくとも９０％である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
薬剤的に許容できる担体及び請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を含む、患者における癌、神経障害、呼吸障害、代謝異常、炎症性障害、心臓血管障害及び皮膚障害からなる群から選択される障害の治療剤。
【請求項８】
前記障害が、肺癌、肝細胞癌、星状細胞腫、膠腫、膠芽細胞腫、髄膜腫、肝癌、リンパ腫、黒色腫、多発性骨髄腫、膵臓癌、結腸直腸癌、下垂体癌、甲状腺癌、食道癌および前立腺癌からなる群から選択される癌である、請求項７に記載の治療剤。
【請求項９】
前記障害が、糖尿病、インスリン抵抗性、痛風、過血糖、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病神経障害、糖尿病ネフロパシー、グルココルチコイドで治療した先天性副腎過形成を有する患者におけるベータ細胞枯渇インスリン抵抗性、腹膜潅流患者の異常代謝、インスリン分泌の減少、褐色脂肪細胞及び白色脂肪細胞の不適当な分布、肥満およびレプチンレベルの不適当な調節からなる群から選択される代謝異常である、請求項７に記載の治療剤。
【請求項１０】
前記障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、フリードライヒ運動失調症、自閉症スペクトル障害、欝状態、軽度認知障害、神経変性、アドレノロイコジストロフィー、ハンチントン病、脳卒中、外傷性脳損傷、物質濫用、脊髄損傷、ニューロン損傷、及び代謝症候群と併存する大欝病および双極性障害からなる群から選択される神経障害である、請求項７に記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年３月１４日出願の米国仮特許出願第６１／７８６,１１８号の利益及びそれに対する優先権を主張し、この内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）−２−オキソエトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオン（下記式Ａ）（ミトグリタゾン（ＭＳＤＣ−０１６０））及び５−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（下記式Ｂ）などの化合物は、現在、糖尿病、高血圧、炎症性疾患及び他の障害に対する活性について研究がされている。
【化１】
0006800013.tif 000002
上記の化合物は，米国特許第５,４４１,９７１号、８，０６７，４５０号及び８，３８９，５５６号ならびに国際特許出願ＷＯ２０１１／０１７２４４に記載されており、これら各々の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
式Ａ及びＢの化合物は、２，４−チアゾリジンジオン環上の５位が不斉炭素原子であるためにＲ及びＳエナンチオマのラセミ混合物である。５位の水素は隣接するカルボニル部分の存在に起因して酸性であり、それが２つの立体異性体のラセミ化を防止するのを困難にし、1つの立体異性体が他より優勢であるかどうかを決定することを困難にしている。
【０００４】
ミトグリタゾンの臨床的興味はあるが、糖尿病、高血圧及び炎症性疾患などの医学的障害の治療に関して改良特性を有した薬剤の要求がなおある。発明は、それらの立体中心におけるラセミ化に耐性であって、種々の医学的障害の治療に有用な新しい化合物を提供する。
【発明の概要】
【０００５】
発明は、重水素富化２，４−チアゾリジンジオン化合物、医薬組成物、ならびに重水素濃富化化合物及びそのような重水素富化化合物を含む医薬組成物を使用する医学的障害の治療方法を提供する。重水素富化化合物は、チアゾリジン−２，４−ジオン部分のキラル中心において、及び化合物中の任意の他の位置に重水素富化を含む。発明の一態様は、鏡像異性的に純粋な形態で重水素富化化合物を提供する。本明細書に記載した重水素富化化合物は、これらの化合物の非重水素富化版より良好な治療薬を提供する。
【０００６】
したがって、発明の一態様は、５−重水素富化２，４−チアゾリジンジオン（例えば、５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）−２−オキソエトキシ］ベンジル］−５−ジューテロ−チアゾリジン−２，４−ジオン）及びその立体異性体及び薬剤的に許容できる塩を提供する。重水素富化化合物は一般的及び具体的な化学式によって記載される。発明の一態様は、式Ｉ：
【化２】
0006800013.tif 000003
（Ｉ）
によって表される重水素富化化合物、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは立体異性体を提供し；式中、変数は詳細な説明に定義された通りである。更に具体的な発明の実施形態は、式ＸＩ：
【化３】
0006800013.tif 000004
(ＸＩ)
によって表される重水素富化化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩の形態を提供し；式中、変数は詳細な説明に定義された通りである。更に発明の他の具体的な実施形態は式：
【化４】
0006800013.tif 000005
を有する重水素富化化合物またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩の形態であって、式中、変数Ｚは詳細な説明に定義された通りである。
【０００７】
鏡像異性的に富化された化合物を提供する、発明の更に他の具体的な実施形態は、化合物
【化５】
0006800013.tif 000006
またはその薬剤的に許容できる塩の形態であって、化合物が少なくとも９０％またはより好ましくは少なくとも９５％のエナンチオマ過剰率を有している。
【０００８】
鏡像異性的に富化された化合物を提供する、発明の更に他の具体的な実施形態は、化合物
【化６】
0006800013.tif 000007
またはその薬剤的に許容できる塩の形態であって、化合物は少なくとも９０％またはより好ましくは少なくとも９５％のエナンチオマ過剰率を有している。
【０００９】
本明細書に記載した別の態様は、薬剤的に許容できる担体、及び本明細書に記載した少なくとも１つの重水素富化化合物を含む医薬組成物である。
【００１０】
また、本明細書には医学的障害の治療方法も記載される。例示的な方法は、本明細書に記載した治療的に有効量の重水素富化化合物を、治療を必要とする患者に投与して医学的障害を治療することを含む。例示的な医学的障害として、例えば、癌、神経障害、呼吸障害、代謝異常、炎症性障害、心臓血管障害及び皮膚障害が挙げられる。化合物は典型的には医薬組成物の形態で患者に投与される。特に、好ましい医学的障害としては、例えば糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病）、アルツハイマー病、パーキンソン病及び他の形態の認知障害が挙げられる。
【００１１】
更に治療法の具体的実施形態としては、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病，ＩＩ型糖尿病，インスリン耐性及び不十分な耐糖性）及び、他の代謝性炎症媒介疾患（例えば、脂質異常症及び中心性肥満を含む代謝症候群を伴うインスリン抵抗性）の治療を挙げることができる。更に他の治療法の具体的実施形態としては、他の炎症性疾患（例えば、関節リウマチ、ループス、重症筋無力症、脈管炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ），非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）及び炎症性大腸疾患）及び神経変性疾患（例えば，アルツハイマー病，パーキンソン病及び多発性硬化症）が挙げられる。
【００１２】
本明細書に記載した他の態様は治療に使用する重水素富化化合物である。本明細書に記載した更に別の態様は医薬の製造での重水素富化化合物の使用である。
【００１３】
以下の詳細な説明で明瞭になるが、これらの、及び他の態様は５−重水素富化２，４−チアゾリジンジオンの発明者の発見によって達成された。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、実施例３で説明するように、ヒト血漿中の(−)−５−（｛ｐ−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（「ｈ−」と表す）に関するインビトロの安定性データを示しているグラフであって、「ｃａｌｃ」という略語は、実験データを動力学的微分方程式に当てはめた結果を表している。
【図２】図２は、実施例３で説明するように、ヒト血漿中の(＋)−５−（｛ｐ−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（「ｈ＋」と表す）に関するインビトロの安定性データを示しているグラフであって、「ｃａｌｃ」という略語は、実験データを動力学的微分方程式に当てはめた結果を表している。
【図３】図３は、実施例３で説明するように、ヒト血漿中のｒａｃ−５−（｛ｐ−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝メチル）−（５−２Ｈ）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（（−）−重水素化エナンチオマ（すなわち、「ｄ−」）と（＋）−重水素化エナンチオマ（すなわち、「ｄ＋」）の混合物であり、「ｄ−ｒａｃ」と表される）に関するインビトロの安定性データを示しているグラフである。「ｃａｌｃ」という略語は、実験データを動力学的微分方程式に当てはめた結果を表している。
【図４】図４は、実施例３で説明するように、マウス血漿中の(−)−５−（｛ｐ−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（「ｈ−」で表す）に関するインビトロの安定性データを示しているグラフであって、「ｃａｌｃ」という略語は、実験データを動力学的微分方程式に当てはめた結果を表している。
【図５】図５は、実施例３で説明するように、マウス血漿中の(＋)−５−（｛ｐ−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（「ｈ＋」と表す）に関するインビトロの安定性データを示しているグラフであって、「ｃａｌｃ」という略語は、実験データを動力学的微分方程式に当てはめた結果を表している。
【図６】図６は、実施例３で説明するように、マウス血漿中のｒａｃ−５−（｛ｐ−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝メチル）−（５−２Ｈ）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（（−）−重水素化エナンチオマ（すなわち、「ｄ−」）と（＋）−重水素化エナンチオマ（すなわち、「ｄ＋」）の混合物であり、「ｄ−ｒａｃ」と表される）に関するインビトロの安定性データを示しているグラフである。「ｃａｌｃ」という略語は、実験データを動力学的微分方程式に当てはめた結果を表している。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
重水素（Ｄまたは２Ｈ）は水素の安定な非放射性同位元素であり、２．０１４の原子量を有する。水素は、同位体１Ｈ（水素またはプロチウム）、Ｄ（２Ｈまたは重水素）、及びＴ（３Ｈまたはトリチウム）の混合物として天然に存在する。重水素の天然存在比は０．０１５％である。当業者は、Ｈ原子を有する全ての化学物質のＨ原子は実際にＨとＤとの混合物を示し、約０．０１５％のＤを有することを認識している。したがって、天然存在比の０．０１５％より多く富化された重水素レベルをもつ化合物は不自然であると考えられ、結果として非富化対応物に対して新規とみなされる。したがって、本発明は、重水素富化化合物または富化が天然に存在する重水素化分子よりも大きい化合物に関する。
【００１６】
本明細書に記載の重水素の量に与えた全百分率はモルパーセントである。更に、変数が定義を付随しない場合は以前の定義に規制される。
【００１７】
特に明記しない限り、Ｄがある位置で具体的に列挙され、または式中に示されるときには、このＤは水素と重水素の混合物を示すが、そこでは重水素量が約１００％（すなわち、重水素の存在量が９０％〜１００％である）である。特定の態様では重水素の存在量が９７％〜１００％である。
【００１８】
本発明の化合物における５−重水素基（すなわち、Ｚ基（またはＤ））は、化合物が５位で同位体濃縮されていて、対応する非富化化合物とは異なることを意味する。
【００１９】
化合物は、秤量、構造的同一性の試験及び実証可能な使用に十分な分子の量（例えば、アッセイ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験、またはｉｎ  ｖｉｖｏ試験で活性であることを示し得る量、あるいは患者に投与し得る量及び治療効果を提供することができる量）を指す。
【００２０】
Ｉ．例示的な重水素富化化合物
本発明の一態様は、式Ｉの重水素富化化合物またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩の形態：
【化７】
0006800013.tif 000008
Ｉ
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ及びＤから独立して選択され；
Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも３０％であり；
環ＡはフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールであり；及び、環Ａは１−２個のＲＡで置換され；
ＲＡは、それぞれ独立して：Ｈ、Ｄ、ハロ、任意に置換された脂肪族、及び任意に置換されたアルコキシから独立して選択され；
Ｒ１１は：Ｈ、Ｄ、ハロ、ＯＨ、ＯＤ及び任意に置換された脂肪族から選択され；
あるいは、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合してカルボニルを形成する炭素と一緒になり；
あるいは、ＣＲ１０Ｒ１１がＣ（Ｏ）またはＣＨ２のときに、次いで環Ａは１個のＲＢで置換され；
ＲＢは：ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ（ＯＲ）−及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｄ及びＣ１−８アシルから選択され；及び、
式Ｉの化合物中の任意の位置にある水素原子が任意にＤに置き換えられる。
【００２１】
特定の実施形態において、Ｒ１１は：ハロ、ＯＨ、ＯＤ及び任意に置換された脂肪族から選択され；あるいは、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合してカルボニルを形成する炭素と一緒になり；あるいは、ＣＲ１０Ｒ１１がＣ（Ｏ）またはＣＨ２のときに、次いで環Ａは１個のＲＢで置換される。
【００２２】
別の態様では、発明は式Ｉの重水素富化化合物またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩の形態：
【化８】
0006800013.tif 000009
Ｉ
であって、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ及びＤから独立して選択され；
Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも３０％であり；
環Ａは、フェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールであり；及び、環Ａは１−２個のＲＡで置換される、
ＲＡは、それぞれ独立して：Ｈ、Ｄ、ハロ、１−３個のハロで任意に置換されたＣ１−６アルキル、及び１−３個のハロで任意に置換されたＣ１−６アルコキシから独立して選択され；
Ｒ１１は：Ｈ、Ｄ、ハロ、ＯＨ、ＯＤならびにＯＨ、ＯＤ及びハロから独立して選択される１−２個の基で任意に置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
あるいは、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合してカルボニルを形成する炭素と一緒になり；
あるいは、ＣＲ１０Ｒ１１がＣ（Ｏ）またはＣＨ２のときに、次いで環Ａは１個のＲＢで置換され；
ＲＢは：ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ（ＯＲ）及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され；
ＲはＨ、Ｄ及びＣ１−８アシルから選択され；及び、
式Ｉの化合物中の任意の位置にある水素原子が任意にＤに置き換えられる。
【００２３】
特定の実施形態において、Ｒ１１は：ハロ、ＯＨ、ＯＤならびにＯＨ、ＯＤ及びハロから独立して選択される１−２個の基で任意に置換されるＣ１−６アルキルから選択され；あるいは、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合してカルボニルを形成する炭素と一緒になり；あるいは、ＣＲ１０Ｒ１１がＣ（Ｏ）またはＣＨ２のときに、次いで環Ａは１個のＲＢで置換される。
【００２４】
特定の実施形態において、重水素富化化合物は本明細書に記載した一般式の１つであり、一般式中のＺの重水素の存在量は以下：(ａ)少なくとも４０％、(ｂ)少なくとも５０％、(ｃ)少なくとも６０％、(ｄ)少なくとも７０％、(ｅ)少なくとも８０％、(ｆ)少なくとも９０％、(ｇ)少なくとも９５％、(ｈ)少なくとも９７％及び(ｉ)約１００％から選択される。Ｚにおける重水素の存在量の追加例は３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２，４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９から約１００％までを含む。
【００２５】
立体化学的純度に従って特徴付けられる重水素富化化合物を提供する。１つの立体中心をもつ化合物の立体化学的純度はエナンチオマ過剰率（ｅｅ）として特性化し得る。エナンチオマ過剰率は式：
ｅｅ（％）＝（Ｒ−Ｓ）／（Ｒ＋Ｓ）＊１００
を用いて計算され、式中、Ｒ及びＳは混合物中の(Ｒ)及び(Ｓ)エナンチオマの量である。
【００２６】
２以上の立体中心を有する化合物の場合、立体化学的純度（ｓｐ）は、存在する４個以上の可能な立体異性体の百分率で表す。２つの立体中心を有する化合物の場合、立体異性体純度は式：
ｓｐ（％）＝％異性体１−（％異性体２＋％異性体３＋％異性体４）
から計算し得るが、この場合に％異性体＃は混合物中の１異性体の重量（例えば、モル）％である。
【００２７】
別の態様では、発明は少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する化合物を提供する。Ｃ−Ｚ炭素（すなわち、チアゾリジンジオンの５−炭素）に対してのエナンチオマ過剰率は、追加的立体中心が化合物に存在するか否かを問わず、この炭素周辺の立体異性体純度のみを指す。
【００２８】
別の態様において、発明は重水素富化化合物を提供し、そのエナンチオマ過剰率は以下：(ａ)少なくとも１０％、(ｂ)少なくとも２０％、(ｃ)少なくとも３０％、(ｄ)少なくとも４０％、(ｅ)少なくとも５０％、(ｆ)少なくとも６０％、(ｇ)少なくとも７０％、(ｈ)少なくとも８０％、(ｉ)少なくとも９０％、(ｊ)少なくとも９５％、(ｋ)少なくとも９７％、(ｌ)少なくとも９８％及び(ｍ)少なくとも９９％から選択される。立体異性体純度の追加的例は、少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２，４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９％のエナンチオマ過剰率を含む。
【００２９】
別の態様において、発明は少なくとも５％の立体異性体純度を有する化合物を提供する。
【００３０】
別の態様において、発明は重水素富化化合物を提供し、その立体異性体純度は以下：(ａ)少なくとも１０％、(ｂ)少なくとも２０％、（ｃ）少なくとも３０％、（ｄ）少なくとも４０％、(ｅ)少なくとも５０％、(ｆ)少なくとも６０％、(ｇ)少なくとも７０％、(ｈ)少なくとも８０％、(ｉ)少なくとも９０％、(ｊ)少なくとも９５％、(ｋ)少なくとも９７％、(ｌ)少なくとも９８％、及び(ｍ)少なくとも９９％から選択される。立体異性体純度の追加例は、少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９％を含む。
【００３１】
特定の実施形態において、豊富に存在するエナンチオマ（すなわち、他のエナンチオマより多量に存在する）は(−)−エナンチオマである。特定の実施形態において、豊富に存在するエナンチオマは（＋）−エナンチオマである。特定の実施形態において、豊富に存在するエナンチオマは(Ｒ)−エナンチオマである。特定の実施形態において、豊富に存在するエナンチオマは(Ｓ)−エナンチオマである。
【００３２】
別の態様では、発明は式ＩａもしくはＩｂの重水素富化化合物またはその薬剤的に許容できる塩の形態：
【化９】
0006800013.tif 000010
Ｉａ
【化１０】
0006800013.tif 000011
Ｉｂ
を提供し、式中、変数は式Ｉについて上で定義した通りである。
【００３３】
他の態様では、式ＩａもしくはＩｂの重水素富化化合物またはその薬剤的に許容できる塩の形態：
【化１１】
0006800013.tif 000012
Ｉａ
【化１２】
0006800013.tif 000013
Ｉｂ
を提供し、式中、変数は式Ｉについて上で定義した通りであり;及び、式ＩａまたはＩｂの化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。
【００３４】
別の態様では、ＲＡは任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。この基の例としては、任意に置換された直鎖または分岐Ｃ１−６アルキル、任意に置換された直鎖または分岐Ｃ２−６アルケニル、及び任意に置換された直鎖または分岐Ｃ２−６アルキニルが挙げられる。ＲＡの他の例としては：Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。
【００３５】
他の態様では、Ｒ１１はＨ、ハロ、ヒドロキシ及び任意に置換されたＣ１−６脂肪族から選択される。この基の例としては、任意に置換された直鎖または分岐Ｃ１−６アルキル、任意に置換された直鎖または分岐Ｃ２−６アルケニル、及び任意に置換された直鎖または分岐Ｃ２−６アルキニルが挙げられる。他の例としては、１−２個のヒドロキシまたはハロで任意に置換されたＣ１−６脂肪族及びヒドロキシで任意に置換されたＣ１−６アルキルが挙げられる。Ｒ１１の更なる例としては：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシル（その各々がヒドロキシで任意に置換される）から選択される基が挙げられる。追加例としては、メチル及びエチル（その各々がヒドロキシで置換される）から選択される基が挙げられる。
【００３６】
別の態様では、環Ａは、−ＣＨ２−ＲＡで置換されるＮ、ＯまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式５−６員環ヘテロアリールである。環Ａの例としては：フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジニル、ピラゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリルまたはイソチアゾリル（それぞれがＲＡで置換される）から選択される環が挙げられる。追加例としては、環ＡはＲＡで置換されるピリジニルである。
【００３７】
別の態様では、発明は式ＩＩの重水素富化化合物またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩の形態：
【化１３】
0006800013.tif 000014
ＩＩ
を提供し、式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈ及びＤから独立して選択され;
Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも３０％であり；
ＲＡはＣＨ３から選択され、及びＣ１−６アルキルは１−３個のハロで任意に置換され;
Ｒ１１は：Ｈ、Ｄ、ハロ、ＯＨ、ＯＤならびにＯＨ、ＯＤ及びハロから独立して選択される１−２個の基で任意に置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
あるいは、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合してカルボニルを形成する炭素と一緒になり；及び、
式ＩＩの化合物中の任意の位置にある水素原子が任意にＤに置き換えられる。
【００３８】
特定の実施形態において、Ｒ１１は：ハロ、ＯＨ、ＯＤ、ならびにＯＨ、ＯＤ及びハロから独立して選択される１−２個の基で任意に置換されるＣ１−６アルキルから選択され；あるいは、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合してカルボニルを形成する炭素と一緒になる。
【００３９】
他の態様において、発明は式ＩＩＩａもしくはＩＩＩｂの重水素富化化合物またはその薬剤的に許容できる塩の形態：
【化１４】
0006800013.tif 000015
ＩＩａ
【化１５】
0006800013.tif 000016
ＩＩｂ
を提供し、式中、変数は式ＩＩについて上で定義した通りである。
【００４０】
別の態様において、発明は式ＩＩＩａもしくはＩＩＩｂの重水素富化化合物またはその薬剤的に許容できる塩の形態：
【化１６】
0006800013.tif 000017
ＩＩａ
【化１７】
0006800013.tif 000018
ＩＩｂ
を提供し、式中、変数は式ＩＩについて上で定義した通りであり;及び、式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。
【００４１】
別の態様において、発明は式ＩＩＩの重水素富化化合物またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩の形態：
【化１８】
0006800013.tif 000019
ＩＩＩ
を提供し、式中：
Ｒ１０は、ＨまたはＤであり;
Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも３０％であり；
ＲＡは、１−３個のハロで任意に置換されるＣ１−４アルキルであり;
Ｒ１１は：Ｈ、Ｄ、ハロ、ＯＨ、ＯＤ、ならびにＯＨ、ＯＤ及びハロから独立して選択される１−２個の基で任意に置換されるＣ１−４アルキルから選択され；
あるいは、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合してカルボニルを形成する炭素と一緒になり；及び、
式ＩＩＩの化合物中の任意の位置にある水素原子が任意にＤに置き換えられる。
【００４２】
特定の実施形態において、Ｒ１１は：ハロ、ＯＨ、ＯＤ、ならびにＯＨ、ＯＤ及びハロから独立して選択される１−２個の基で任意に置換されるＣ１−４アルキルから選択され；あるいは、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合してカルボニルを形成する炭素と一緒になる。
【００４３】
別の態様において、発明は式ＩＩＩａもしくはＩＩＩｂの重水素富化化合物またはその薬剤的に許容できる塩の形態：
【化１９】
0006800013.tif 000020
ＩＩＩａ
【化２０】
0006800013.tif 000021
ＩＩＩｂ
を提供し、式中、変数は式ＩＩＩについて上で定義した通りである。
【００４４】
別の態様において、発明は式ＩＩＩａもしくはＩＩＩｂの重水素富化化合物またはその薬剤的に許容できる塩の形態：
【化２１】
0006800013.tif 000022
ＩＩＩａ
【化２２】
0006800013.tif 000023
ＩＩＩｂ
を提供し、式中、変数は式ＩＩＩについて上で定義した通りであり;及び、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。
【００４５】
別の態様において、発明は式ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅもしくはＩＩＩｆの重水素富化化合物またはその薬剤的に許容できる塩の形態：
【化２３】
0006800013.tif 000024
ＩＩＩｃ
【化２４】
0006800013.tif 000025
ＩＩＩｄ
【化２５】
0006800013.tif 000026
ＩＩＩｅ
【化２６】
0006800013.tif 000027
ＩＩＩｆ
を提供し、式中：
Ｒ１０は、ＨまたはＤであり;
Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも３０％であり；
ＲＡは、任意に１個のハロで置換されるＣ１−４アルキルであり;
Ｒ１１は：ＯＨ、ＯＤ、ならびにＯＨ、ＯＤ及びハロから独立して選択される１−２個の基で任意に置換されるＣ１−４アルキルから選択され；及び、
式ＩＩＩａ−ＩＩＩｆの化合物中の任意の位置にある水素原子が任意にＤに置き換えられる。
【００４６】
他の側面において、発明は式ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅもしくはＩＩＩｆの重水素富化化合物またはその薬剤的に許容できる塩の形態：
【化２７】
0006800013.tif 000028
ＩＩＩｃ
【化２８】
0006800013.tif 000029
ＩＩＩｄ
【化２９】
0006800013.tif 000030
ＩＩＩｅ
【化３０】
0006800013.tif 000031
ＩＩＩｆ
を提供し、式中：
Ｒ１０は、ＨまたはＤであり;
Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも３０％であり；
ＲＡは、任意に１個のハロで置換されるＣ１−４アルキルであり;
Ｒ１１は：ＯＨ、ＯＤ、ならびにＯＨ、ＯＤ及びハロから独立して選択される１−２個の基で任意に置換されるＣ１−４アルキルから選択され；
式ＩＩＩａ−ＩＩＩｆの化合物中の任意の位置にある水素原子が任意にＤに置き換えられ；及び、
式ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆの化合物は、少なくとも５％での立体異性体純度を有する。
【００４７】
他の態様において、発明は以下；
【化３１】
0006800013.tif 000032
またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩の形態から選択される、重水素富化化合物を提供し; 式中、Ｚは式Ｉについて上で定義した通りである。特定の実施形態において、化合物は更に以下：
【化３２】
0006800013.tif 000033
またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩の形態から選択される。特定の実施形態において、化合物は更に以下：
【化３３】
0006800013.tif 000034
及びその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩の形態から選択される。
【００４８】
別の態様において、発明は以下：
【化３４】
0006800013.tif 000035
【化３５】
0006800013.tif 000036
またはその薬剤的に許容できる塩の形態から選択される重水素富化化合物を提供し、式中、Ｚは式Ｉについて上で定義した通りである。特定の実施形態において、化合物は更に以下：
【化３６】
0006800013.tif 000037
またはその薬剤的に許容できる塩の形態から選択される。
【００４９】
他の態様において、上記化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。
【００５０】
別の態様において、発明は式ＩＶの重水素富化化合物またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩の形態：
【化３７】
0006800013.tif 000038
ＩＶ
を提供し、式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、Ｈ及びＤから独立して選択され;
Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも３０％であり；
ＲＡは、任意に１−３個のハロで置換されるＣ１−６アルキルであり;
Ｒ１１は：Ｈ、Ｄ、ハロ、ＯＨ、ＯＤならびにＯＨ、ＯＤ及びハロから独立して選択される１−２個の基で任意に置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
あるいは、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合してカルボニルを形成する炭素と一緒になり；及び、
式ＩＶの化合物中の任意の位置にある水素原子が任意にＤに置き換えられる。
【００５１】
他の態様において、発明は式ＩＶａもしくはＩＶｂの重水素富化化合物またはその薬剤的に許容できる塩の形態：
【化３８】
0006800013.tif 000039
ＩＶａ
【化３９】
0006800013.tif 000040
ＩＶｂ
を提供し、式中、変数は式ＩＶについて上で定義した通りである。
【００５２】
別の態様において、発明は式ＩＶａもしくはＩＶｂの重水素富化化合物またはその薬剤的に許容できる塩の形態：
【化４０】
0006800013.tif 000041
ＩＶａ
【化４１】
0006800013.tif 000042
ＩＶｂ
を提供し、式中、変数は式ＩＶについて上で定義した通りであり; 及び、式ＩＶａまたはＩＶｂの化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。
【００５３】
別の態様では、ＲＡはＨである。別の態様では、ＲＡはハロ（例えばＦまたはＣｌ）である。別の態様では、ＲＡは任意に１−３個のハロで置換される脂肪族である。別の態様では、ＲＡはアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシまたは−Ｏ−イソプロピル）である。別の態様では、ＲＡは１−３個のハロで置換されるアルコキシ（例えば、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３）である。別の態様では、ＲＡはＨ、ハロ、脂肪族及びアルコキシから独立して選択され、脂肪族及びアルコキシは１−３個のハロで任意に置換される。
【００５４】
別の態様では、Ｒ１１はＨ、ハロ、ヒドロキシ及び任意に置換されたＣ１−６脂肪族から選択される。この基の例としては、任意に置換された直鎖または分岐Ｃ１−６アルキル、任意に置換された直鎖または分岐Ｃ２−６アルケニル、及び任意に置換された直鎖または分岐Ｃ２−６アルキニルが挙げられる。他の例としては、１−２個のヒドロキシまたはハロで任意に置換されたＣ１−６脂肪族及びヒドロキシで任意に置換されたＣ１−６アルキルが挙げられる。Ｒ１１の更なる例は：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシル（その各々がヒドロキシで任意に置換される）から選択される基が挙げられる。追加例としては、メチル及びエチル（その各々がヒドロキシで任意に置換される）から選択される基が挙げられる。
【００５５】
別の態様では、発明は式Ｖの重水素富化化合物またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩の形態：
【化４２】
0006800013.tif 000043
Ｖ
を提供し、式中、
Ｒ１０は、ＨまたはＤであり;
Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも３０％であり；
ＲＡは：Ｈ、Ｄ、ハロ、任意に１個のハロで置換されるＣ１−４アルキル及び任意に１個のハロで置換されるＣ１−４アルコキシから選択され;
Ｒ１１は：ハロ、ＯＨ、ＯＤ、ならびにＯＨ、ＯＤ及びハロから独立して選択される１−２個の基で任意に置換されるＣ１−４アルキルから選択され；及び、
式Ｖの化合物中の任意の位置にある水素原子が任意にＤと置き換えられる。
【００５６】
別の態様では、発明は式ＶａもしくはＶｂの重水素富化化合物または薬剤的に許容できる塩の形態：
【化４３】
0006800013.tif 000044
Ｖａ
【化４４】
0006800013.tif 000045
Ｖｂ
を提供し、式中、変数は式Ｖについて上で定義した通りである。
【００５７】
別の態様では、発明は式ＶａもしくはＶｂの重水素富化化合物またはその薬剤的に許容できる塩の形態：
【化４５】
0006800013.tif 000046
Ｖａ
【化４６】
0006800013.tif 000047
Ｖｂ
を提供し、式中、変数は式Ｖについて上で定義した通りであり; 及び、式ＶａまたはＶｂの化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。
【００５８】
別の態様では、発明は式Ｖｃ、Ｖｄ、ＶｅもしくはＶｆの重水素富化化合物またはその薬剤的に許容できる塩の形態：
【化４７】
0006800013.tif 000048
Ｖｃ
【化４８】
0006800013.tif 000049
Ｖｄ
【化４９】
0006800013.tif 000050
Ｖｅ
【化５０】
0006800013.tif 000051
Ｖｆ
を提供し、式中、変数は式Ｖについて上で定義した通りである。
【００５９】
別の態様では、発明は式Ｖｃ、Ｖｄ、ＶｅもしくはＶｆの重水素富化化合物またはその薬剤的に許容できる塩の形態：
【化５１】
0006800013.tif 000052
Ｖｃ
【化５２】
0006800013.tif 000053
Ｖｄ
【化５３】
0006800013.tif 000054
Ｖｅ
【化５４】
0006800013.tif 000055
Ｖｆ
を提供し、式中、変数は式Ｖについて上で定義した通りであり;及び、式Ｖｃ、Ｖｄ、ＶｅまたはＶｆの化合物は、少なくとも５％での立体異性体純度を有する。
【００６０】
別の態様では、発明は式ＶＩの重水素富化化合物またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩の形態：
【化５５】
0006800013.tif 000056
ＶＩ
を提供し、式中：
Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも３０％であり；
ＲＡは：Ｈ、Ｄ、ハロ、任意に１個のハロで置換されるＣ１−４アルキル及び任意に１個のハロで置換されるＣ１−４アルコキシから選択され;及び、
式ＶＩの化合物中の任意の位置にある水素原子が任意にＤに置き換えられる。
【００６１】
別の態様では、発明は式ＶＩａもしくはＶＩｂの重水素富化化合物またはその薬剤的に許容できる塩の形態：
【化５６】
0006800013.tif 000057
ＶＩａ
【化５７】
0006800013.tif 000058
ＶＩｂ
を提供し、式中、変数は式ＶＩについて上で定義した通りである。
【００６２】
別の態様では、発明は式ＶＩａもしくはＶＩｂの重水素富化化合物またはその薬剤的に許容できる塩の形態：
【化５８】
0006800013.tif 000059
ＶＩａ
【化５９】
0006800013.tif 000060
ＶＩｂ
を提供し、式中、変数は式ＶＩについて上で定義した通りであり;及び、式ＶＩａまたはＶＩｂの化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。
【００６３】
別の態様では、発明は以下：
【化６０】
0006800013.tif 000061
【化６１】
0006800013.tif 000062
またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩の形態から選択される重水素富化化合物を提供し; 式中、Ｚは式Ｉについて上で定義した通りである。
【００６４】
別の態様では、発明は：
【化６２】
0006800013.tif 000063
【化６３】
0006800013.tif 000064
【化６４】
0006800013.tif 000065
またはその薬剤的に許容できる塩の形態から選択される重水素富化化合物を提供し;式中、Ｚは式Ｉについて上で定義した通りである。
【００６５】
別の態様では、上記の化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。
【００６６】
別の態様では、発明は式ＶＩＩの重水素富化化合物またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩の形態の形態：
【化６５】
0006800013.tif 000066
ＶＩＩ
を提供し、式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈ及びＤから独立して選択され；
Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも３０％であり；
ＣＲ１０Ｒ１１＝Ｃ(Ｏ)またはＣＨ２;
ＲＢは：ＣＨ３Ｃ(Ｏ)−、ＣＨ３ＣＨ（ＯＲ）−及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され;
Ｒは、Ｈ、Ｄ及びアシルから選択され；及び、
式ＶＩＩの化合物中の任意の位置にある水素原子が任意にＤに置き換えられる。
【００６７】
別の態様では、発明は式ＶＩＩａもしくはＶＩＩｂの重水素富化化合物またはその薬剤的に許容できる塩の形態：
【化６６】
0006800013.tif 000067
ＶＩＩａ
【化６７】
0006800013.tif 000068
ＶＩＩｂ
を提供し、式中、変数は式ＶＩＩについて上で定義した通りである。
【００６８】
別の態様では、発明は式ＶＩＩａもしくはＶＩＩｂの重水素富化化合物またはその薬剤的に許容できる塩の形態：
【化６８】
0006800013.tif 000069
ＶＩＩａ
【化６９】
0006800013.tif 000070
ＶＩＩｂ
を提供し、式中、変数は式ＶＩＩについて上で定義した通りであり；及び、式ＶＩＩａもしくはＶＩＩｂの化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。
【００６９】
別の態様では、発明は式ＶＩＩＩの重水素富化化合物またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩の形態：
【化７０】
0006800013.tif 000071
ＶＩＩＩ
を提供し、式中：
Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも３０％であり；
ＣＲ１０Ｒ１１＝Ｃ(Ｏ)またはＣＨ２;
ＲＢは：ＣＨ３Ｃ(Ｏ)−、ＣＨ３ＣＨ（ＯＲ）−及び、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され;
Ｒは、Ｈ、Ｄ及びアシルから選択され;及び、
式ＶＩＩＩの化合物中の任意の位置にある水素原子が任意にＤに置き換えられる。
【００７０】
別の態様では、発明は式ＶＩＩＩａもしくはＶＩＩＩｂの重水素富化化合物またはその薬剤的に許容できる塩の形態：
【化７１】
0006800013.tif 000072
ＶＩＩＩａ
【化７２】
0006800013.tif 000073
ＶＩＩＩｂ
を提供し、式中、変数は式ＶＩＩＩについて上で定義した通りである。
【００７１】
別の態様では、発明は式ＶＩＩＩａもしくはＶＩＩＩｂの重水素富化化合物またはその薬剤的に許容できる塩の形態：
【化７３】
0006800013.tif 000074
ＶＩＩＩａ
【化７４】
0006800013.tif 000075
ＶＩＩＩｂ
を提供し、式中、変数は式ＶＩＩＩについて上で定義した通りであり; 及び、式ＶＩＩＩａもしくはＶＩＩＩｂの化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。
【００７２】
別の態様では、発明は式ＩＸの重水素富化化合物またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩の形態：
【化７５】
0006800013.tif 000076
ＩＸ
を提供し、式中：
Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも３０％であり；
ＲＢは：ＣＨ３Ｃ(Ｏ)−、ＣＨ３ＣＨ（ＯＲ）−及び、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され;
Ｒは、Ｈ、Ｄ及びアシルから選択され;及び、
式ＶＩＩＩの化合物中の任意の位置にある水素原子が任意にＤに置き換えられる。
【００７３】
別の態様では、発明は式ＩＸａもしくはＩＸｂの重水素富化化合物またはその薬剤的に許容できる塩の形態：
【化７６】
0006800013.tif 000077
ＩＸａ
【化７７】
0006800013.tif 000078
ＩＸｂ
を提供し、式中、変数は式ＩＸについて上で定義した通りである。
【００７４】
別の態様では、発明は式ＩＸａもしくはＩＸｂの重水素富化化合物またはその薬剤的に許容できる塩の形態：
【化７８】
0006800013.tif 000079
ＩＸａ
【化７９】
0006800013.tif 000080
ＩＸｂ
を提供し、式中、変数は式ＩＸについて上で定義した通りであり；及び、式ＩＸａまたはＩＸｂの化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。
【００７５】
別の態様では、発明は式Ｘの重水素富化化合物またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩の形態：
【化８０】
0006800013.tif 000081
Ｘ
を提供し、式中の変数は式ＶＩＩＩについて上で定義した通りである。
【００７６】
別の態様では、発明は式ＸａもしくはＸｂの重水素富化化合物またはその薬剤的に許容できる塩の形態：
【化８１】
0006800013.tif 000082
Ｘａ
【化８２】
0006800013.tif 000083
Ｘｂ
を提供し、式中、変数は式ＶＩＩＩについて上で定義した通りである。
【００７７】
別の態様では、発明は式ＸａもしくはＸｂの重水素富化化合物またはその薬剤的に許容できる塩の形態：
【化８３】
0006800013.tif 000084
Ｘａ
【化８４】
0006800013.tif 000085
Ｘｂ
を提供し、式中、変数は式ＶＩＩＩについて上で定義した通りであり; 及び、式ＸａまたはＸｂの化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。
【００７８】
別の態様では、発明は以下：
【化８５】
0006800013.tif 000086
【化８６】
0006800013.tif 000087
【化８７】
0006800013.tif 000088
またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩の形態から選択される重水素富化化合物を提供し；式中、Ｚは式Ｉについて上で定義した通りである。特定の実施形態において、化合物は更に以下：
【化８８】
0006800013.tif 000089
【化８９】
0006800013.tif 000090
またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩の形態から選択される。
【００７９】
別の態様では、発明は以下：
【化９０】
0006800013.tif 000091
【化９１】
0006800013.tif 000092
【化９２】
0006800013.tif 000093
【化９３】
0006800013.tif 000094
【化９４】
0006800013.tif 000095
【化９５】
0006800013.tif 000096
【化９６】
0006800013.tif 000097
【化９７】
0006800013.tif 000098
【化９８】
0006800013.tif 000099
【化９９】
0006800013.tif 000100
【化１００】
0006800013.tif 000101
【化１０１】
0006800013.tif 000102
またはその薬剤的に許容できる塩の形態から選択される重水素富化化合物を提供し；及び、式中、Ｚは式Ｉについて上で定義した通りである。
【００８０】
別の態様では、上記の化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。更に他の実施形態では、上記の化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％または９９％のエナンチオマ過剰率を有する。
【００８１】
更に発明の具体的な実施形態は式ＸＩ：
【化１０２】
0006800013.tif 000103
（ＸＩ）
よって表される重水素富化化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩の形態を提供し; 式中、Ｒ１〜Ｒ１７は独立して水素またはＤであり; 及び、Ｚは、水素またはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも５０％である。
【００８２】
特定の実施形態において、化合物が
【化１０３】
0006800013.tif 000104
または、その立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩の形態であり、式中、Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも５０％である。特定の他の実施形態において、化合物が
【化１０４】
0006800013.tif 000105
またはその立体異性体であり、式中、Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも５０％である。
【００８３】
特定の実施形態において、Ｚの重水素の存在量は少なくとも８０％である。特定の他の実施形態において、Ｚの重水素の存在量は少なくとも９０％である。更に他の実施形態において、Ｚの重水素の存在量は少なくとも９５％である。
【００８４】
更に他の実施形態において、化合物が
【化１０５】
0006800013.tif 000106
またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩の形態である。
【００８５】
更に別の発明の具体的な実施形態は、式ＸＩａ：
【化１０６】
0006800013.tif 000107
（ＸＩａ）
よって表される重水素富化化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩の形態を提供し：式中、Ｒ１〜Ｒ１７は独立して水素またはＤであり;及び、Ｚは、水素またはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも５０％であり、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも７０％のエナンチオマ過剰率を有する。
【００８６】
特定の実施形態において、化合物が
【化１０７】
0006800013.tif 000108
またはその薬剤的に許容できる塩の形態であり、式中、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも８０％のエナンチオマ過剰率を有し、Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも５０％である。特定の他の実施形態において、化合物が
【化１０８】
0006800013.tif 000109
であり、式中、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも８０％のエナンチオマ過剰率を有し、Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも５０％である。
【００８７】
特定の実施形態において、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも８０％である。特定の他の実施形態において、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも９０％である。更に他の実施形態において、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも９５％である。
【００８８】
特定の実施形態において、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも９０％のエナンチオマ過剰率を有する。特定の他の実施形態において、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも９５％のエナンチオマ過剰率を有する。
【００８９】
更に他の実施形態において、化合物が
【化１０９】
0006800013.tif 000110
またはその薬剤的に許容できる塩の形態であり、式中、化合物が少なくとも９０％、またはより好ましくは少なくとも９５％のエナンチオマ過剰率を有する。
【００９０】
発明のより具体的な実施形態は、式ＸＩｂ：
【化１１０】
0006800013.tif 000111
（ＸＩｂ）
によって表される重水素富化化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩の形態を提供し；式中、Ｒ１〜Ｒ１７は独立して水素またはＤであり;及び、Ｚは、水素またはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも５０％であり、また化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも７０％のエナンチオマ過剰率を有する。
【００９１】
特定の実施形態において、化合物が
【化１１１】
0006800013.tif 000112
またはその薬剤的に許容できる塩の形態であり、式中、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも８０％のエナンチオマ過剰率を有し、Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも５０％である。特定の他の実施形態において、化合物が
【化１１２】
0006800013.tif 000113
であり、式中、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも８０％のエナンチオマ過剰率を有し、式中、Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも５０％である。
【００９２】
特定の実施形態において、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも８０％である。特定の他の実施形態において、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも９０％である。更に他の実施形態において、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも９５％である。
【００９３】
特定の実施形態において、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも９０％のエナンチオマ過剰率を有する。特定の他の実施形態において、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも９５％のエナンチオマ過剰率を有する。
【００９４】
更に他の実施形態において、化合物が
【化１１３】
0006800013.tif 000114
またはその薬剤的に許容できる塩の形態であり、式中、化合物が少なくとも９０％、またはより好ましくは少なくとも９５％のエナンチオマ過剰率を有する。
【００９５】
更に発明の他の具体的な実施形態は、式ＸＩＩ：
【化１１４】
0006800013.tif 000115
（ＸＩＩ）
によって表される重水素富化化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩の形態を提供し; 式中、Ｒ１〜Ｒ１６は独立して水素またはＤであり;及び、Ｚは、水素またはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも５０％である。
【００９６】
特定の実施形態において、化合物が
【化１１５】
0006800013.tif 000116
またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩の形態であり、式中、Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも５０％である。特定の他の実施形態において、化合物が
【化１１６】
0006800013.tif 000117
またはその立体異性体であり、式中、Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも５０％である。
【００９７】
特定の実施形態において、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも８０％である。特定の他の実施形態において、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも９０％である。更に他の実施形態において、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも９５％である。
【００９８】
更に他の実施形態において、化合物は
【化１１７】
0006800013.tif 000118
またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩の形態である。
【００９９】
更に発明の他の具体的な実施形態は、式ＸＩＩａ：
【化１１８】
0006800013.tif 000119
(ＸＩＩａ)
によって表される重水素富化化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩の形態を提供し; 式中、Ｒ１〜Ｒ１６は独立して水素またはＤであり;及び、Ｚは、水素またはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも５０％であり、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも７０％のエナンチオマ過剰率を有する。
【０１００】
特定の実施形態において、化合物が
【化１１９】
0006800013.tif 000120
またはその薬剤的に許容できる塩の形態であって、式中、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも８０％のエナンチオマ過剰率を有し、Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも５０％である。他の特定の実施形態において、化合物が
【化１２０】
0006800013.tif 000121
であり、式中、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも８０％のエナンチオマ過剰率を有し、Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも５０％である。
【０１０１】
特定の実施形態において、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも８０％である。特定の他の実施形態において、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも９０％である。更に他の実施形態において、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも９５％である。
【０１０２】
特定の実施形態において、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも９０％のエナンチオマ過剰率を有する。特定の他の実施形態において、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも９５％のエナンチオマ過剰率を有する。
【０１０３】
更に他の実施形態において、化合物が
【化１２１】
0006800013.tif 000122
またはその薬剤的に許容できる塩の形態であり、式中、化合物が少なくとも９０％またはより好ましくは少なくとも９５％のエナンチオマ過剰率を有する。
【０１０４】
発明のより具体的な実施形態は、式ＸＩＩｂ：
【化１２２】
0006800013.tif 000123
（ＸＩＩｂ）
よって表される重水素富化化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩の形態を提供し;式中、Ｒ１〜Ｒ１６は独立して水素またはＤであり;及び、Ｚは、水素またはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも５０％であり、及び、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも７０％のエナンチオマ過剰率を有する。
【０１０５】
特定の実施形態において、化合物が
【化１２３】
0006800013.tif 000124
またはその薬剤的に許容できる塩の形態であり、式中、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも８０％のエナンチオマ過剰率を有し、Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも５０％である。特定の他の実施形態において、化合物が
【化１２４】
0006800013.tif 000125
であり、式中、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも８０％のエナンチオマ過剰率を有し、Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも５０％である。
【０１０６】
特定の実施形態において、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも８０％である。特定の他の実施形態において、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも９０％である。更に他の実施形態において、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも９５％である。
【０１０７】
特定の実施形態において、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも９０％のエナンチオマ過剰率を有する。特定の他の実施形態において、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも９５％のエナンチオマ過剰率を有する。
【０１０８】
更に他の実施形態において、化合物が
【化１２５】
0006800013.tif 000126
またはその薬剤的に許容できる塩の形態であり、式中、化合物は少なくとも９０％またはより好ましくは少なくとも９５％のエナンチオマ過剰率を有する。
【０１０９】
追加的な例示化合物を以下の表で提供し、変数Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも３０％である。
【０１１０】
表１：Ｒ基は特定されているが、明確でない場合は、式ＶＩＩについて上で定義した通りである。
【化１２６】
0006800013.tif 000127
【表１】
0006800013.tif 000128
【０１１１】
表２：化合物は表１に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも４０％である。表３：化合物は表１に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも５０％である。表４：化合物は表１に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも６０％である。表５：化合物は表１に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも７０％である。表６：化合物は表１に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも８０％である。表７：化合物は表１に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも９０％である。表８：化合物は表１に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも９７％である。表９：化合物は表１に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が約１００％である。
【０１１２】
表１０：Ｒ基は特定されているが、明確でない場合は、式ＶＩＩについて上で定義した通りである。
【化１２７】
0006800013.tif 000129
【表２】
0006800013.tif 000130
ここでは、表１０の化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。
【０１１３】
表１１：化合物は表１０に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも４０％であり、表１１の化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。表１２：化合物は表１０に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも５０％であり、表１２の化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。表１３：化合物は表１０に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも６０％であり、表１３の化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。表１４：化合物は表１０に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも７０％であり、表１４の化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。表１５：化合物は表１０に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも８０％であり、表１５の化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。表１６：化合物は表１０に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも９０％であり、表１６の化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。表１７：化合物は表１０に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも９７％であり、表１７の化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。表１８：化合物は表１０に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が約１００％であり、表１８の化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。
【０１１４】
表１９：Ｒ基は特定されているが、明確でない場合は、式ＶＩＩについて上で定義した通りである。
【化１２８】
0006800013.tif 000131
【表３】
0006800013.tif 000132
ここでは、表１９の化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。
【０１１５】
表２０：化合物は表１９に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも４０％であり、表２０の化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。表２１：化合物は表１９に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも５０％であり、表２１の化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。表２２：化合物は表１９に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも６０％であり、表２２の化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。表２３：化合物は表１９に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも７０％であり、表２３の化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。表２４：化合物は表１９に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも８０％であり、表２４の化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。表２５：化合物は表１９に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも９０％であり、表２５の化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。表２６：化合物は表１９に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも９７％であり、表２６の化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。表２７：化合物は表１９に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が約１００ ％であり、表２７の化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。
【０１１６】
表２８：Ｒ基は特定されているが、明確でない場合は、式ＩＶについて上で定義した通りである。
【化１２９】
0006800013.tif 000133
【表４】
0006800013.tif 000134
【０１１７】
表２９：化合物は表２８に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも４０％である。表３０：化合物は表２８に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも５０％である。表３１：化合物は表２８に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも６０％である。表３２：化合物は表２８に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも７０％である。表３３：化合物は表２８に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも８０％である。表３４：化合物は表２８に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも９０％である。表３５：化合物は表２８に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも９７％である。表３６：化合物は表２８に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が約１００％である。
【０１１８】
表３７：Ｒ基は規定されているが、明確でない場合は、式ＩＶについて上で定義した通りである。
【化１３０】
0006800013.tif 000135
【表５】
0006800013.tif 000136
ここでは、表３７の化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。
【０１１９】
表３８：化合物は表３７に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも４０％であり、化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。表３９：化合物は表３７に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも５０％であり、化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。表４０：化合物は表３７に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも６０％であり、化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。表４１：化合物は表３７に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも７０％であり、化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。表４２：化合物は表３７に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも８０％であり、化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。表４３：化合物は表３７に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも９０％であり、化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。表４４：化合物は表３７に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも９７％であり、化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。表４５：化合物は表３７に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が約１００％であり、化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。
【０１２０】
表４６：Ｒ基は特定されているが、明確でない場合は、式ＩＶについて上で定義した通りである。
【化１３１】
0006800013.tif 000137
【表６】
0006800013.tif 000138
ここでは、表４６の化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。
【０１２１】
表４７：化合物は表４６に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも４０％であり、化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。表４８：化合物は表４６に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも５０％であり、化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。表４９：化合物は表４６に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも６０％であり、化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。表５０：化合物は表４６に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも７０％であり、化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。表５１：化合物は表４６に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも８０％であり、化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。表５２：化合物は表４６に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも９０％であり、化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。表５３：化合物は表４６に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が少なくとも９７％であり、化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。表５４：化合物は表４６に対応し、Ｚにおける重水素の存在量が約１００％であり、化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％のエナンチオマ過剰率を有する。
【０１２２】
他の本発明の態様は、重水素富化化合物を提供し、前記化合物は本明細書に記載した化合物であって、前記化合物に存在する水素原子が任意にＤに置き換えられる（例えば、その位置は変数Ｚで記載したように富化されている）。
【０１２３】
発明は、１つには、第５位における重水素化による２，４−チアゾリジンジオンの安定化に基づいている。第５位におけるＣ−Ｄ結合は、天然に存在するＣ−Ｈ結合よりも強い。第５位重水素は、第５位における立体中心のラセミ化を緩慢にすることが予期される。
【０１２４】
水素原子は発明の重水素富化化合物中に存在する。このように、本発明の重水素富化化合物は第５位を超えて更に富化され得る。例えば、式ＩにおいてはＲ１〜Ｒ１１がＤで置換される場合（例えば、フェニル環）、または完全にＤによって置き換えられる場合（例えば、Ｒ１１）もある。発明の化合物の更なる富化としては、１個の追加的位置または複数の位置における富化が挙げられる。この富化の例は、(ａ)少なくとも１０％、(ｂ)少なくとも２０％、(ｃ)少なくとも３０％、(ｄ)少なくとも４０％、(ｅ)少なくとも５０％、(ｆ)少なくとも６０％、(ｇ)少なくとも７０％、(ｈ)少なくとも８０％、(ｉ)少なくとも９０％、(ｊ)少なくとも９５％、(ｋ)少なくとも９７％及び(ｌ)約１００％を含める。富化パーセントは、１つだけの位置（例えば、Ｒ２＝Ｄの１０％）または一群の位置（例えば、Ｒ２及びＲ３の位置＝Ｄの１０％）に相当し得る。
【０１２５】
発明の他の化合物に関して、第５位を超える富化としては少なくとも１個の追加的重水素の存在が挙げられる。例えば、富化は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０他から、存在する水素原子の全数までを含めることができ、存在する水素の数によって異なる。
【０１２６】
別の態様では、発明は単離または精製化合物を提供する。単離または精製化合物は、重水素レベルが天然に存在するレベルを超える分子群（例えば、単離化合物）である。発明の単離または精製化合物は当業者に公知の技術によって得ることができる。
【０１２７】
単離とは、天然に存在しない化合物が（例えば、化合物が調製される反応溶液から）精製されることを意味する。単離化合物（２種類以上の化合物があり得る）の純度の例として、存在する非重水素富化成分に対して少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％から１００％まで挙げることができるが、これらに制限されるものではない。
【０１２８】
別の態様では、発明は化合物の混合物を提供するものであり、これは２種類以上の重水素富化合物が特許請求の範囲に記載されていることを意味する。
【０１２９】
別の態様では、発明は、発明の重水素富化化合物を含む組成物を提供する。組成物は、天然存在比より大きい発明の化合物の存在を必要とする。例えば、発明の組成物は、(ａ)１μｇの発明化合物；(ｂ)１−１０μｇ;(ｃ)１ｍｇ；(ｄ)１−１０ｍｇ；(ｅ)１グラム；(ｆ)１−１０グラム；(ｇ)１−１００グラム、及び(ｈ)１ｋｇを含み得る。
【０１３０】
別の態様では、発明は一定量の発明の新規化合物を提供する。量の例として、(ａ)少なくとも０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５から１モルまで、(ｂ)少なくとも０．１モル及び(ｃ)少なくとも１モルの化合物を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。本発明の量は、実験室規模（例えば、１、２、３、４、５ｇなどを含むグラムスケール）、キロ−実験室規模（例えば、１、２、３、４、５ｋｇなどを含むキログラムスケ−ル）及び、医薬品の実製造に有用な工業または商業規模（例えば、１００、２００、３００、４００、５００ｋｇなどを含むマルチキログラムまたはそれ以上の規模）の量もカバ−する。工業／商業規模は臨床試験、製剤、一般への販売／配布などを目的に設計した回分で生産可能な生産量を指す。
【０１３１】
別の態様では、発明は、本明細書に記載した薬剤的に許容できる担体及び治療的に有効な量の重水素富化化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１３２】
別の態様では、発明は、本明細書に記載した薬剤的に許容できる担体及び重水素富化化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１３３】
ＩＩ．重水素富化化合物の合成のための例示的一般的手順
発明の５−重水素富化２，４−チアゾリジンジオンに存在する水素は重水素との異なる交換性能を有する。例えば、Ｚの水素原子はＤ２Ｏの存在中、塩基条件下（例えば、ＮａＯＤ）で交換し得る。アミノ水素原子、Ｒ１はＨ２Ｏ／Ｄ２Ｏ中で交換し得る。残りの非ヒドロキシ及び非アミノ水素原子は重水素原子へは容易に交換し得ないが、選択された特定の部分に依存して若干異なる（例えば、カルボニル基に隣接する水素は塩基性交換性を示すと予想される）。重水素原子は、米国特許第５，４４１，９７１号、８，０６７，４５０号及び８，３８９，５５６号に記載されているように、２，４−チアゾリジンジオン（例えば、５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）−２−オキソエトキシ］ベンジル］−５−ジュウテロ−チアゾリジン−２，４−ジオン及び５−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）の合成の場合に、公知の合成方法によって重水素標識した出発原料または中間体を使用して非交換性位置に取り込まれる場合があり、その内容は、参照により本明細書に援用する。あるいは、重水素は最終化合物の交換性及び酸性位置（例えば、第５位）において取り込まれることが予想される。
【０１３４】
下記のスキ−ム１は、発明の重水素富化化合物を調製するための例示的な合成経路を提供する。
スキ−ム１
【化１３２】
0006800013.tif 000139
【０１３５】
発明の化合物は、塩基性条件下（例えば、ＮａＯＨ水溶液）で４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドによるエポキシ置換環Ａのカップリングから開始して中間体Ｂを供給することによって得られる。重水素富化エポキシ置換環Ａ及び／または４−ヒドロキシベンズアルデヒド（例えば、重水素化アルデヒド基ＣＤＯがＲ２＝Ｄを与える）で開始することで発明の一部の重水素化合物に入力点が与えられる。中間体Ｂが塩基（例えば、ピロリジン）の存在下で２，４−チアゾリジンジオンと反応してアルケニル中間体Ｃを提供し得る。アルケニル部分の還元（例えば、ＮａＢＨ４／ＣｏＣｌ２）で最終生産物となり得る化合物Ｄを提供する。重水素は、重水素化剤（例えば、ＮａＢＤ４）による還元によってメチレン及びＺに導入され得る。あるいは、化合物ＤのＺ基がＨの場合に、Ｄ２Ｏの存在下、塩基性条件下（例えば、ＮａＯＤ）で交換されてＺ＝Ｄを供給し得る。ＣＲ１０Ｒ１１のカルボニル基を所望する場合は、次いで化合物Ｄを酸化（例えば、Ｐ２Ｏ５）すると化合物Ｅが得られる。再度、Ｚ＝Ｈの場合は、Ｄ２Ｏの存在下、塩基性条件下（例えば、ＮａＯＤ）で交換されてＺ＝Ｄを供給し得る。
【０１３６】
スキ−ム２は、発明のピリジル含有重水素富化化合物を調製するための代替経路を提供する。
スキ−ム２
【化１３３】
0006800013.tif 000140
【０１３７】
スキーム２では、出発ピリジル基を、適切に置換２−メチルピリジンとホルマリンを反応することで調製し得る。Ｘ基は、保護されたヒドロキシル−メチル基（例えば、クロロメチルメチルエーテルとの反応によって調製されるＣＨ３ＯＣＨ２ＯＣＨ２−）である場合がある。Ｘは、保護１−ヒドロキシエチル基（例えば、クロロメチルメチルエーテルとの反応によって調製されるＣＨ３（ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ）ＣＨ−）である場合もある。中間体Ｂを、最初に塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下で４-フルオロ-ニトロベンゼンと出発ピリジンを反応（反応ａ）させ、次いで触媒還元（例えば、Ｈ２及びＰｄ／Ｃ）する（反応ｂ）ことで形成する。ハロ−エステルＣを、最初にＨＣｌ（または他のハロゲン化物）の存在下でＢをジアゾ化（反応ｃ）し、次いで、アクリル酸またはエステルでメーヤワインアリール化（反応ｄ）させて形成し得る。チアゾリジンジオンを、Ｃとチオ尿素との反応（反応ｅ）、次いで酸加水分解（反応ｆ）によって形成し得る。酸加水分解が典型的にＸから保護基を除去し、ヒドロキシ−メチル部分または１-ヒドロキシ−エチル部分を与える。アシル基を所望する場合は、１-ヒドロキシ−エチル基を酸化してもよい。酸性基を所望する場合は、出発ヒドロキシル−メチル基を対応するクロロメチル部分を通してシアノに変換し得る。次いで、シアノ基は、上記の酸加水分解を行う際にカルボキシル基に変換される。化合物ＤのＺ基がＨの場合は、水素をＤ２Ｏ存在下、塩基性条件下（例えば、ＮａＯＤ）で交換してＺ＝Ｄを提供し得る。
【０１３８】
スキ−ム２は、重水素化に対し多数の入力点を与える。出発ピリジン（及び、任意の置換体）を、ホルマリンを使用して側鎖を伸ばしながら、重水素富化し得る。反応では、４−フルオロ−ニトロベンゼン環を重水素富化し得る。反応ｄのアクリル酸／エステルを重水素化し得る。
【０１３９】
ラセミ出発原料（例えば、Ｚ＝Ｄ）を使用する場合、または立体特異性が反応の間に失われる場合は、結果物の重水素化ラセミ混合物を、公知の分離技術（キラルクロマトグラフィーまたは晶析）を用いて分離する必要がある。
【０１４０】
ＩＩＩ．治療的な利用
発明は、本明細書に記載の重水素富化化合物を使用して医学的障害を治療する方法を提供する。重水素富化化合物は、例えば、式１の化合物または上のセクションＩに記載した他の重水素富化化合物の１つである場合がある。治療法は、本明細書に記載の治療的に有効量の重水素富化化合物を、治療を必要とする患者に投与して障害を治療することを含む。医学的障害の治療に関する発明の種々の態様を以下に記載する。
【０１４１】
神経障害の治療
従って、発明の一態様は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、フリードライヒ運動失調症、自閉症スペクトル障害、欝状態、軽度認知障害、神経変性、アドレノロイコジストロフィー、ハンチントン病、脳卒中、外傷性脳損傷、物質濫用、脊髄損傷、神経傷害、代謝症候群と併存する大欝病または双極性障害からなる群から選択される神経障害の治療法を提供する。方法は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物のような、本明細書に記載した治療的に有効量の重水素富化化合物を、治療を必要とする患者に投与して障害を治療することを含む。特定の実施形態において、神経障害はアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、フリードライヒ運動失調症、欝状態、軽度認知障害、神経変性、アドレノロイコジストロフィー及びハンチントン病からなる群から選択される。特定の他の実施形態において、神経障害はアルツハイマー病である。特定の実施形態において、神経障害はパーキンソン病である。特定の他の実施形態において、神経障害はミトコンドリア機能不全から生じる神経変性である。
【０１４２】
特定の他の実施形態において、神経障害は、認知障害及び／または記憶障害のような認知障害である。認知障害は、例えば、アルツハイマー病に伴う認知障害の場合がある。
【０１４３】
特定の実施形態において、物質濫用はアルコール欲求、ヘロイン依存及びニコチン依存の内の１つ以上である。
【０１４４】
癌の治療
発明の別の態様は癌の治療法を提供する。方法は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物のような、本明細書に記載した治療的に有効量の重水素富化化合物を、治療を必要とする患者に投与して癌を治療することを含む。
【０１４５】
特定の実施形態において、癌は肺癌、肝細胞癌、星状細胞腫、膠腫、膠芽細胞腫、髄膜腫、肝癌、リンパ腫、黒色腫、多発性骨髄腫、膵臓癌、結腸直腸癌、下垂体癌、甲状腺癌、食道癌または前立腺癌である。特定の実施形態において、癌は非小細胞肺癌または肝細胞癌である。
【０１４６】
特定の他の実施形態において、癌は脳癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、結腸直腸癌、子宮体癌、食道癌、白血病、肺癌、肝癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎臓癌、胃癌、睾丸癌または子宮癌である。更に他の実施形態において、癌は、血管化腫瘍、扁平細胞癌、腺癌、小細胞癌、黒色腫、膠腫、ニューロブラストーマ、肉腫（例えば、血管肉腫または軟骨肉腫）、喉頭癌、耳下腺癌、胆道癌、甲状腺癌、肢端黒子型黒色腫、光線性角化症、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、腺様嚢胞癌、アデノーマ、腺肉腫、腺扁平上皮癌、肛門管癌、肛門癌、肛門直腸癌、アストロサイト腫瘍、バルトリン腺癌、基底細胞癌、胆管癌、骨癌、骨髄癌、気管支癌、気管支腺癌、カルチノイド、胆管癌、脈絡叢パピローマ／癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、明細胞癌、結合組織癌、嚢胞腺腫、消化系癌、十二指腸癌、内分泌系癌、内胚葉副鼻洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質部肉腫、類子宮内膜腺癌、内皮細胞癌、脳室上皮癌、上皮細胞癌、ユーイング肉腫、眼及び眼窩腫瘍、女性器腫瘍、限局性結節性過形成、胆嚢癌、胃洞癌、胃底部癌、ガストリノーマ、膠芽細胞腫、グルカゴノーマ、心臓癌、血管芽腫、血管内皮腫、血管腫、肝アデノーマ、肝腺腫症、肝胆嚢癌、肝細胞癌、ホジキン病、回腸癌、インスリノーマ、上皮内新形成、上皮内扁平上皮新形成、肝内胆管癌、浸潤性扁平細胞癌、空腸癌、関節癌、カポジ肉腫、骨盤癌、大細胞癌、大腸癌、平滑筋肉腫、悪性黒子型黒色腫、リンパ腫、男性生殖器癌、悪性黒色腫、悪性中皮腫、髄芽細胞腫、髄様上皮腫、髄膜癌、中皮癌、転移性癌、口癌、粘液性類表皮癌、多発性骨髄腫、筋肉癌、鼻道癌、神経系癌、神経上皮腺癌、結節性メラノーマ、非上皮性皮膚癌、非ホジキンリンパ腫、燕麦細胞癌、乏突起膠細胞癌、口腔癌、骨肉腫、乳頭状漿液性腺癌、陰茎癌、咽頭癌、下垂体腫瘍、プラズマ細胞腫、偽肉腫症、肺芽細胞腫、直腸癌、腎細胞癌、気管支癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液癌、副鼻洞癌、皮膚癌、小細胞癌、小腸癌、平滑筋癌、軟組織癌、ソマトスタチン産生腫瘍、脊柱癌、扁平細胞癌、横紋筋癌、中皮下癌、表在拡大型黒色腫、Ｔ細胞白血病、舌癌、未分化癌腫、尿管癌、尿道癌、膀胱癌、尿路系癌、子宮頸癌、子宮体癌、ブドウ膜黒色腫、膣癌、疣状癌、ＶＩＰ産生腫瘍、陰門癌、高分化型腺癌またはウィルムス腫瘍である。
【０１４７】
特定の他の実施形態において、癌はＢ細胞リンパ腫またはＴ細胞リンパ腫のような非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、原発縦隔Ｂ細胞性リンパ腫、ろ胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節外周辺帯B細胞リンパ腫、節型辺縁帯B細胞性リンパ腫、脾臓帯域B細胞リンパ腫、バーキット-リンパ種、リンパ形質細胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病または原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫）である。特定の他の実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、Ｔ細胞リンパ腫（例えば、前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラル‐キラー／T細胞性リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫または末梢Ｔ細胞リンパ腫）である。
【０１４８】
呼吸障害の治療
発明の別の態様は呼吸障害の治療法を提供する。方法は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物のような、本明細書に記載した治療的に有効量の重水素富化化合物を、治療を必要とする患者に投与して障害を治療することを含む。特定の実施形態において、重水素富化化合物はチアゾリジン−２，４−ジオン環の立体中心で（Ｓ）−立体化学構造を有する本明細書に記載した化合物である。特定の実施形態において、重水素富化化合物は式Ｉの化合物である。特定の他の実施形態において、重水素富化化合物は式ＩＩの化合物である。
【０１４９】
特定の実施形態において、重水素富化化合物は経肺投与によって投与される。更に具体的な実施形態において、重水素富化化合物はチアゾリジン−２，４−ジオン環の立体中心における（Ｓ）−立体化学構造を有する本明細書に記載した化合物であり、前記化合物は経肺投与によって投与される。更に別の具体的な実施形態では、重水素富化化合物は式Ｉの化合物であり、前記化合物は経肺投与によって投与される。
【０１５０】
特定の実施形態において、重水素富化化合物は経肺投与より他の経路によって投与される。特定の実施形態において、重水素富化化合物は経口投与、舌下投与、口唇下投与、直腸投与、注射または経皮投与によって投与される。特定の実施形態において、重水素富化化合物は鼻腔内投与によって投与される。特定の実施形態において、重水素富化化合物は式Ｉの化合物である。特定の他の実施形態において、重水素富化化合物は式ＩＩの化合物である。
【０１５１】
特定の実施形態において、呼吸障害は慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性繊維症、肺水腫、肺動脈塞栓症、肺動脈高血圧、肺炎、肺サルコイドーシス、珪肺、肺線維症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、気腫、慢性気管支炎、結核、肺癌または慢性呼吸器疾患である。特定の実施形態において、呼吸障害は慢性閉塞性肺疾患、喘息または慢性呼吸器疾患である。特定の他の実施形態において、呼吸障害は慢性閉塞性肺疾患である。更に他の実施形態において、呼吸障害は、気管支炎、嚢胞性繊維症、肺水腫、肺動脈塞栓症、肺炎、肺サルコイドーシス、珪肺、肺線維症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、気腫、慢性気管支炎、結核または肺癌である。特定の実施形態において、喘息は軽い喘息、中程度の喘息、重症喘息またはステロイド耐性喘息である。特定の他の実施形態では呼吸障害は慢性副鼻腔炎である。
【０１５２】
代謝異常の治療
発明の別の態様において、非アルコール性脂肪性肝疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病神経障害、糖尿病ネフロパシー、グルココルチコイドで治療した先天性副腎過形成患者のベータ細胞枯渇インスリン抵抗性、腹膜潅流患者の異常代謝、インスリン分泌の減少、褐色脂肪細胞及び白色脂肪細胞の不適当な分布、肥満またはレプチンレベルの不適当な調節からなる群から選択される代謝異常の治療法を提供する。方法は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物のような、本明細書に記載した治療的に有効量の重水素富化化合物を、治療を必要とする患者に投与して障害を治療することを含む。特定の実施形態において、重水素富化化合物は式Ｉの化合物である。特定の他の実施形態において、重水素富化化合物は式ＩＩの化合物である。特定の実施形態において、代謝異常は糖尿病の合併症から更に選択される。特定の実施形態において、代謝異常は非アルコール性脂肪性肝疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病神経障害、糖尿病ネフロパシー、ベータ細胞枯渇、インスリン分泌の減少 、褐色脂肪細胞及び白色脂肪細胞の不適当な分布、肥満またはレプチンレベルの不適当な調節である。特定の他の実施形態において、代謝異常は非アルコール性脂肪性肝疾患である。特定の他の実施形態において、代謝異常はＢ細胞再生によって治療するベータ細胞損失である。更に他の実施形態では代謝異常はプラダーウィリー症候群である。
【０１５３】
肝炎の症状の治療
発明の別の態様は肝炎の症状の治療法を提供する。方法は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物のような、本明細書に記載した治療的に有効量の重水素富化化合物を、治療を必要とする患者に投与して肝炎の症状を治療することを含む。特定の実施形態では重水素富化化合物は式Ｉの化合物である。特定の他の実施形態では重水素富化化合物は式ＩＩの化合物である。
【０１５４】
循環器疾患の治療
発明の別の態様は循環器疾患の治療法を提供する。方法は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物のような、本明細書に記載した治療的に有効量の重水素富化化合物を、治療を必要とする患者に投与して循環器疾患を治療することを含む。特定の実施形態では重水素富化化合物は式Ｉの化合物である。特定の他の実施形態では重水素富化化合物は式ＩＩの化合物である。特定の実施形態において、循環器疾患は高血圧、高脂血症、アテローム性動脈硬化、不適当な血管機能、脂質異常症、狭窄症、再狭窄、心筋梗塞、脳卒中、頭蓋内出血、急性冠動脈症候群、安定狭心症または不安定狭心症である。特定の他の実施形態において、心臓血管の障害は、頭蓋内出血、急性冠動脈症候群、安定狭心症または不安定狭心症である。
【０１５５】
別の態様では発明は患者の脳卒中の予防法を提供する。方法は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物のような、本明細書に記載した治療的に有効量の重水素富化化合物を、治療を必要とする患者に投与して前記脳卒中を治療することを含む。
【０１５６】
治療法または予防法は、中枢神経系虚血性脳卒中のリスクがある患者を含んでもよく、または循環器疾患に起因する脳卒中のリスクのある患者を含んでもよい。
【０１５７】
トリグリセリドまたは低密度リポタンパク質の減少
発明の別の態様は、患者のトリグリセリドまたは低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の量を減らす方法を提供する。方法は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物のような、本明細書に記載した治療的に有効量の重水素富化化合物を、治療を必要とする患者に投与して患者のトリグリセリドまたはＬＤＬの量を減らすことを含む。特定の実施形態では重水素富化化合物は式Ｉの化合物である。特定の他の実施形態では重水素富化化合物は式ＩＩの化合物である。
【０１５８】
特定の実施形態において、方法は患者のトリグリセリドまたは低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の総量の少なくとも１％、５％、１０％または２５％の減少を提供する。
【０１５９】
高密度リポタンパク質の増加
発明の別の態様は、患者の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の量を増やす方法を提供する。方法は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物のような、本明細書に記載した治療的に有効量の重水素富化化合物を、治療を必要とする患者に投与して患者のＨＤＬの量を増やすことを含む。特定の実施形態では重水素富化化合物は式Ｉの化合物である。特定の他の実施形態では重水素富化化合物は式ＩＩの化合物である。
【０１６０】
特定の実施形態において、方法は患者の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）量の少なくとも１％、５％、１０％または２５％の増加を提供する。
【０１６１】
炎症性または免疫介在性障害の治療
発明の別の態様は、慢性腎臓疾患、関節炎、原発性瘢痕性脱毛症、肺線維症、多発性硬化症、内毒血症、敗血症、敗血症性ショック、板層の炎症、炎症性大腸疾患、大腸炎、クローン病、関節リウマチ、ループス、重症筋無力症、脈管炎、慢性膵炎、高増殖性皮膚疾患、炎症性皮膚疾患及び皮膚疾患からなる群から選択される炎症性または免疫介在性障害を治療する方法を提供する。方法は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物のような、本明細書に記載した治療的に有効量の重水素富化化合物を、治療を必要とする患者に投与して障害を治療することを含む。特定の実施形態では重水素富化化合物は式Ｉの化合物である。特定の他の実施形態では重水素富化化合物は式ＩＩの化合物である。特定の実施形態において、炎症性または免疫介在性障害は、慢性腎臓疾患、関節炎、原発性瘢痕性脱毛症、肺線維症、多発性硬化症、内毒血症、敗血症、敗血症性ショック、板層の炎症、炎症性大腸疾患、大腸炎、クローン病、関節リウマチ、ループス、重症筋無力症、脈管炎、慢性膵炎、高増殖性皮膚疾患、炎症性皮膚疾患及び皮膚疾患からなる群から選択される。特定の実施形態において、慢性腎臓疾患は、例えば、（常染色体優性または常染色体劣性のような）多発性嚢胞腎疾患であってもよい。特定の他の実施形態では発明は炎症性疾患の治療法を提供する。特定の実施形態では炎症性障害は多発性嚢胞腎疾患である。特定の他の実施形態では炎症性障害は慢性副鼻腔炎である。
【０１６２】
皮膚障害の治療
発明の別の態様は、乾癬、アトピー性皮膚炎、座瘡、白斑症、強皮症及び皮膚悪性腫瘍からなる群から選択される皮膚障害の治療法を提供する。方法は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物のような、本明細書に記載した治療的に有効量の重水素富化化合物を、治療を必要とする患者に投与して障害を治療することを含む。特定の実施形態では重水素富化化合物は式Ｉの化合物である。特定の他の実施形態では重水素富化化合物は式ＩＩの化合物である。
【０１６３】
炎症誘発性サイトカインの発現調節
発明の別の態様は、炎症性疾患を患っている患者の炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、 ＩＬ−１βまたはＩＬ−６）の発現調節方法を提供する。方法は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物のような、本明細書に記載した治療的に有効量の重水素富化化合物を、治療を必要とする患者に投与して炎症誘発性サイトカインの発現を調節することを含む。特定の実施形態では炎症誘発性サイトカインはＴＮＦ−αである。特定の実施形態では重水素富化化合物は式Ｉの化合物である。特定の他の実施形態では重水素富化化合物は式ＩＩの化合物である。
【０１６４】
発明の別の態様は、炎症性障害を患っている患者の抗炎症サイトカインの発現を調節する方法を提供する。方法は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物のような、本明細書に記載した治療的に有効量の重水素富化化合物を、治療を必要とする患者に投与して抗炎症サイトカインの発現を調節することを含む。特定の実施形態では重水素富化化合物は式Ｉの化合物である。特定の他の実施形態では重水素富化化合物は式ＩＩの化合物である。
【０１６５】
マクロファージ機能の調節
発明の別の態様は、感染症を患っている患者のマクロファージ機能を調節する方法を提供する。方法は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物のような、本明細書に記載した治療的に有効量の重水素富化化合物を、治療を必要とする患者に投与してマクロファージ機能を調節することを含む。特定の実施形態では重水素富化化合物は式Ｉの化合物である。特定の他の実施形態では重水素富化化合物は式ＩＩの化合物である。
【０１６６】
創傷治癒の促進方法
発明の別の態様は創傷治癒の促進方法を提供する。方法は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物のような、本明細書に記載した治療的に有効量の重水素富化化合物を、治療を必要とする患者に投与して創傷治癒を促進することを含む。特定の実施形態では重水素富化化合物は式Ｉの化合物である。特定の他の実施形態では重水素富化化合物は式ＩＩの化合物である。
【０１６７】
皮膚欠損の治療
発明の別の態様は、紫外線照射への曝露に起因する皮膚欠損の治療法を提供する。方法は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物のような、本明細書に記載した治療的に有効量の重水素富化化合物を、治療を必要とする患者に投与して紫外線照射への曝露に起因する皮膚欠損を治療することを含む。特定の実施形態では重水素富化化合物は式Ｉの化合物である。特定の他の実施形態では重水素富化化合物は式ＩＩの化合物である。
【０１６８】
幹細胞分化の調節方法
発明の別の態様は、患者などの幹細胞分化を調節する方法を提供する。方法は、例えば、式Ｉまたは式ＩＩの化合物が式Ｉの化合物である、本明細書に記載した重水素富化化合物に幹細胞を曝露することを含む。特定の他の実施形態では重水素富化化合物が式ＩＩの化合物である。特定の実施形態において、方法は式Ｉまたは式ＩＩの化合物のような、本明細書に記載した治療的に有効量の化合物を患者に投与することによって患者における幹細胞分化を調節する。
【０１６９】
医学的障害の予防
患者における医学的障害の予防法も提供する。方法は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物のような、本明細書に記載した治療的に有効量の重水素富化化合物を、治療を必要とする患者に投与して医学的障害を予防することを含む。医学的障害は、神経障害（例えば、アルツハイマー病またはパーキンソン病）、癌（例えば、非小細胞肺癌または肝細胞癌）、代謝異常、心臓血管障害（例えば、糖尿病患者のステント内再狭窄、糖尿病患者の再梗塞または心臓移植後の心臓同種移植片血管障害）または呼吸障害（例えば、慢性閉塞性肺疾患）など上記で列挙した１つ以上の医学的障害の場合がある。
【０１７０】
追加的な医療使用
再生医療を含む治療を目的に本明細書に記載した化合物の使用方法も提供される。獣医学障害を治療するために、式Ｉまたは式ＩＩの化合物のような本明細書に記載した化合物を使用して、板層の炎症などの獣医学障害を治療する方法も提供される。
【０１７１】
薬の製造
発明の別の態様は、薬の製造での本明細書に記載した重水素富化化合物の使用を提供する。薬は、神経障害（例えば、アルツハイマー病またはパーキンソン病）、癌（例えば、非小細胞肺癌または肝細胞癌）、代謝異常または呼吸障害（例えば、慢性閉塞性肺疾患）のような、本明細書に記載した１つ以上の医学的障害を治療の目的としてもよい。
【０１７２】
医薬療法の更なる態様
別の態様において、発明は、発明の重水素富化化合物またはその薬剤的に許容できる塩もしくは立体異性体ならびに１つ以上の抗糖尿病活性を有した薬剤及び薬剤的に許容できる担体を含む、代謝性介在疾患の治療に有用な医薬組成物を提供する。薬剤の例としては、メトホルミン、ＤＰＰ−４抑制剤またはその組合せが挙げられる。
【０１７３】
別の態様において、発明は、発明の重水素富化化合物またはその薬剤的に許容できる塩もしくは立体異性体、第二薬剤及び薬剤的に許容できる担体であって、第二薬剤がメトホルミン;ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ-４）阻害剤（例えば、シタグリプチン及びビルダグリプチン）;スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）（例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン及びその組合せ）;リラグルチド及びリキシセナチドを含むＧＬＰ−１及び−２のアゴニスト;ＳＧＬＴ２阻害剤またはその組合せ;及び、キューシミア、ロルカセリン、オルリスタット、オピオイド受容体アンタゴニスト、ブプロピオン、コントレイブまたはその組合せを含む抗肥満薬から選択される、ことを含む代謝性介在疾患の治療に有用な医薬組成物を提供する。
【０１７４】
別の態様において、発明はヒドロクロロチアジド、クロルタリドン（ｃｈｌｏｒｏｔｈａｌａｄｏｎｅ）、クロロチアジドまたはその任意の組合せからから選択される利尿剤;アトルバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチンまたはその任意の組合せから選択されるスタチン;ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタンまたはその任意の組合せから選択されるアンジオテンシンII受容体拮抗薬;ラミプリル、カプトプリル、エナラプリルまたはその任意の組合せから選択されるＡＣＥ阻害薬;アムロジピンから選択されるカルシウムチャネル拮抗薬；または、その組合せを更に含む医薬組成物を提供する。
【０１７５】
別の態様では、発明はヒドロクロロチアジド、クロルタリドン（ｃｈｌｏｒｏｔｈａｌａｄｏｎｅ）、クロロチアジドまたはその任意の組合せから選ばれる利尿剤を更に含む医薬組成物を提供する。
【０１７６】
別の態様では、発明は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチンまたはその任意の組合せから選択されるスタチンを更に含む医薬組成物を提供する。
【０１７７】
別の態様では、発明は、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタンまたはその任意の組合せから選択されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を更に含む医薬組成物を提供する。
【０１７８】
別の態様では、発明は、ラミプリル、カプトプリル、エナラプリルまたはその任意の組合せから選ばれるＡＣＥ阻害薬;アムロジピンから選ばれるカルシウムチャネル拮抗薬;または、その組合せを更に含む医薬組成物を提供する。
【０１７９】
別の態様では、発明は、コルチゾン、ヒドロコルチソン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンまたはその任意の組合せから選ばれるグルココルチコイドアゴニストを更に含む医薬組成物を提供する。
【０１８０】
別の態様では、発明は、治療に使用するために上に記載した一定量の発明の重水素富化化合物を提供する。
【０１８１】
別の態様では、発明は薬の製造のために、一定量の発明の重水素富化化合物の使用を提供する。
【０１８２】
別の態様において、発明は本明細書に記載した重水素富化化合物、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは立体異性体を使用する種々の病気または障害の治療法を提供する。
【０１８３】
特定の理論に制限を受けることなく、一般に、発明は、核転写因子ＰＰＡＲγへの結合及び活性を減少させるインスリン抵抗性改善剤に関する。従来のインスリン抵抗性改善剤はＰＰＡＲγを活性化し、ナトリウム再吸収を支持する遺伝子の転写を刺激する。本発明のインスリン抵抗性改善剤は、核転写因子ＰＰＡＲγへの結合及び活性を減少させることによって、ナトリウム再吸収の減少をもたらし、また用量を制限する副作用は殆ど発生しない。したがって、これらの化合物は、実質的に糖尿病ならびに脂質異常症及び中心性肥満を含む代謝症候群を伴うインスリン抵抗性の全ての態様を含む他の代謝性炎症媒介疾患の治療及び予防により有効である。これらの化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病及び多発性硬化症のような神経変性疾患のみならず関節リウマチ、ループス、重症筋無力症、脈管炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）及び炎症性大腸疾患のような他の炎症性疾患の治療にも有用である。特定の実施形態では炎症性疾患は慢性副鼻腔炎である。
【０１８４】
別の態様において、発明は本明細書に記載した治療的に有効量の重水素富化化合物またはその薬剤的に許容できる塩もしくは立体異性体を投与することを含む代謝性炎症媒介疾患の治療法を提供する。
【０１８５】
別の態様において、発明は、本明細書に記載した治療的に有効量の重水素富化化合物、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは立体異性体を投与し、疾患が糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性及び不十分な耐糖性）及び他の代謝性炎症媒介疾患（例えば、脂質異常症及び中心性肥満を含む代謝症候群を伴うインスリン抵抗性）から選択されることを含む代謝性炎症媒介疾患の治療法を提供する。
【０１８６】
別の態様では、発明は、本明細書に記載した治療的に有効量の重水素富化化合物またはその薬剤的に許容できる塩もしくは立体異性体を投与し、疾患が炎症性疾患（例えば、関節リウマチ，ループス、重症筋無力症、脈管炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ），非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び炎症性大腸疾患）及び神経変性疾患（例えば，アルツハイマー病、パーキンソン病及び多発性硬化症）から選択されることを含む代謝性炎症媒介疾患の治療法を提供する。
【０１８７】
別の態様では、発明は、本明細書に記載した治療的に有効量の重水素富化化合物、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは立体異性体を、利尿剤（例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン（ｃｈｌｏｒｏｔｈａｌａｄｏｎｅ）、クロロチアジド及びその組合せ）、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥ阻害薬）（例えば、ラミプリル、カプトプリル、エナラプリル及びその組合せ）；アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）（例えば、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン及びその組合せ）;レニン阻害剤;βアドレナリン受容体遮断剤;スタチン（例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン及びその組合せ）;カルシウムチャネル拮抗薬（例えば、アムロジピン）;及び、その組合せを含む１つ以上の降圧薬を組み合わせて投与することを含む高血圧の治療法を提供する。
【０１８８】
別の態様では、発明は、本明細書に記載した治療的に有効量の重水素富化化合物、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは立体異性体を、１以上のスタチン（例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、その組合せ）を組み合わせて投与することを含む脂質を低下させる方法を提供する。
【０１８９】
発明は、精神またはその基本的特質から逸脱しない範囲の他の具体的形態で具現化されてもよい。本発明は、本明細書に記載した全ての発明の好ましい態様の組合せを含む。追加的態様を説明するために発明の任意の全ての態様が任意の他の態様と併用してもよいことは理解されよう。また、態様の個々の個別的要素は、それ自身の独立した態様として個別に捉えられることが意図されていることも理解されよう。更にまた、態様の任意の要素は、更なる態様を説明するために任意の全ての要素と結合されることを意図している。
【０１９０】
ＩＶ．投与量、併用療法及び製剤
本明細書に記載した化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩の投与量は、治療及び／または管理される特定指標；患者の年齢及び症状;及び、もしあるとすれば使用される第二活性薬剤量のような因子に従って異なる。一般に、本明細書に記載した化合物またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩は、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ／日の量で使用してもよく、また、従来の方式で（例えば、毎日及び／または管理期間の治療で同一量を投与する）、周期的に（例えば、一週間投与あり、一週間投与なし）または治療及び／または管理の経過上で量を加減して調整し得る。他の態様において、投与量は約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約１ｍｇ〜約２０ｍｇの場合がある。
【０１９１】
併用療法
本明細書で提供する化合物、またはその薬剤的に許容できる塩は、本明細書で提供する方法及び化合物において他の薬理活性化合物（「第二活性薬剤」）と組み合わせることができる。一定の組合せは、特定の型の疾患または障害及び条件ならびにそのような疾患または障害を伴う症状の治療において、相乗効果で作用する場合がある。本明細書で提供する化合物、またはその薬剤的に許容できる塩が作用し、特定の第二活性剤に関連した副作用を軽減する場合があり、そして、逆もまた同じである。
【０１９２】
１つ以上の第二活性成分または薬剤を、本明細書に記載した方法及び組成物で使用し得る。第二活性薬剤は、大分子（例えば、蛋白質）または小分子（例えば、合成無機分子、有機金属または有機分子）の場合がある。
【０１９３】
特定の実施形態において、併用療法は、本明細書に記載の重水素富化化合物及び代謝異常治療用の第二治療薬、例えば、メトホルミン、ジペプチジルペプチダ−ゼＩＶ阻害薬（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチンなど）、スタチン（例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチンまたはその組合せなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬）、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＧＬＰ−２アゴニストまたはＳＧＬＴ２阻害薬を含む。当然のことながら、併用療法は、本明細書に記載の重水素富化化合物と、少なくとも２つの代謝異常を治療するための前記薬剤との組合せを患者に投与する場合のように２つ以上の治療薬を含んでもよい。
【０１９４】
特定の他の実施形態において、併用療法は、本明細書に記載した重水素富化化合物及びヒドロクロロチアジドのような利尿薬を含む。
【０１９５】
特定の他の実施形態において、併用療法は本明細書に記載の重水素富化化合物及び高血圧、糖尿病または炎症性障害を治療するための第二治療薬を含む。第二治療薬は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、ラミプリル、カプトプリル、エナラプリルなどのＡＣＥ阻害薬）、アンジオテンシン受容体拮抗薬（例えば、カンデサルタン、ロサルタン、オルメサルタンなど）、またはレニン阻害剤などのレニン−アンジオテンシン系の活性を制限するものであってもよい。あるいは、第二治療薬は、ベータアドレナリン受容体遮断剤またはカルシウムチャネル拮抗薬（例えば、アムロジピン）のような代替手段で高血圧を制限してもよい。
【０１９６】
特定の他の実施形態において、併用療法は、本明細書に記載した重水素富化化合物及びグルココルチコイドアゴニストを含む。そのような併用療法は、免疫応答の抑制、移植拒絶反応の予防及び自己免疫性疾患の治療のような炎症性障害の治療に特に有用な場合がある。例示的な障害としては、例えば、関節リウマチ、ループス、重症筋無力症、筋ジストロフィー脈管炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性大腸疾患、急性アレルギー反応及び移植拒絶反応が挙げられる。特定の他の実施形態において、併用療法は腎臓疾患の治療のための本明細書に記載した重水素富化化合物及び第二治療薬を含む。例示的なこのような第二治療薬はｃＡＭＰを増加させるものを包含し、またはベータアドレナリン作動薬を含む。例示的なベータアドレナリン作動薬としては、例えば、ベータ−１−アドレナリン作動薬、ベータ−２−アドレナリン作動薬、ベータ−３−アドレナリン作動薬またはその組合せが挙げられる。特定の実施形態において、第二治療薬はノルアドレナリン、イソプレナリン、ドブタミン、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロールメシレート、サルメテロール、フォルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、インダカテロール、Ｌ−７９６５６８、アミベグロン、ソラベグロン、イソプロテレノール、アルブテロール、メタプロテレノール、アルブタミン、ベフノロール、ブロモアセチルアルプレノロールメンタン、ブロキサテロール、キマテロール、シラゾリン、デノパミン、ドペキサミン、エピネフリン、エチレフリン、ヘキソプレナリン、ヒゲナミン、イソエタリン、イソクスプリン、マブテロール、メトキシフェナミン、ニリドリン、オキシフェドリン、プレナルテロール、ラクトパミン、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、トレトキノール、ツロブテロール、キサモテロール、ジルパテロール、ジンテロールまたはその薬剤的に許容できる塩であり;または、前記の任意の組み合わせである。
【０１９７】
特定の他の実施形態において、併用療法は本明細書に記載した重水素富化化合物及び癌を治療するための第二治療薬を含む。癌を治療するための例示的な第二治療薬としては、アルキル化剤、代謝拮抗物質（すなわち、ＤＮＡ及び／またはＲＮＡ合成を阻害する分子）、抗微小管薬、トポイソメラ−ゼ阻害剤、細胞毒性抗生物質、チロシンキナ−ゼ阻害剤、腫瘍壊死因子アルファの阻害剤、抗腫瘍放射線治療またはプログラム死蛋白質−1（ＰＤ−１）調節因子（例えば、阻害剤）が挙げられる。特定の実施形態において、癌を治療するための第二治療薬は、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、カペシタビン、カルムスチン、シスプラチン、クロランブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマチニブ、ロムスチン、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、プロカルバジン、ラロキシフェン、テニポシド、テモゾロマイド、タモキシフェン、トレミフェン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンまたはその薬剤的に許容できる塩である。
【０１９８】
更に他の実施形態において、癌を治療するための第二治療薬は、アブラキサン;アシビシン;アクラルビシン;塩酸アコダゾール;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アルボマイシン;アメタントロンアセタート; アムルビシン;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン; アゼテパ; アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;塩酸ビサントレン;ビスナフィドジメシラート：ビゼレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナルナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン; 塩酸カルビシン;カルゼレシン;セデフィンゴール：セレコキシブ;クロランブシル; シロレマイシン;シスプラチン;クラドリビン;クリスナトールメシレート;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダクチノマイシン;塩酸ダウノルビシン;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;デザグアニンメシレート;ジアジクオン;ドセタキセル;ドキソルビシン;塩酸ドキソルビシン;ドロロキシフェン;ドロロキシフェンクエン酸塩;プロピオン酸ドロモスタノロン; ジュアゾマイシン;エダトレキサート;塩酸エフロルニチン; エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロマート;エピプロピジン;塩酸エピルビシン; エルブロゾール;塩酸エソルビシン;エストラムスチン;リン酸エストラムスチンナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド; エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロクシウリジン;フルダラビンリン酸エステル;フルオロウラシル;フルロシタビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;ゲムシタビン塩酸塩;ハーセプチン;ヒドロキシ尿素;イダルビシン塩酸塩;イホスファミド;イルモホシン;イプロプラチン;イリノテカン;イリノテカン塩酸塩;ランレオチドアセタート;ラパチニブ;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコール;マイタンシン;塩酸メクロレタミン;メゲストロールアセテート;酢酸メレンゲストロール;メルファラン; メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム; メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド; マイトカルシン; ミトクロミン;マイトジリン; ミトマルシン;マイトマイシン;ミトタン;塩酸ミトキサントロン;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;パクリタキセル;ペガスパルガーゼ; ペリオマイシン; ペンタムスチン;硫酸ペプロマイシン;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン; プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルチロマイシン;プレドニムスチン;塩酸プロカルバジン;ピューロマイシン;ピューロマイシン塩酸塩;ピラゾフリン;リボプリン; ロミデプシン;サフィンゴール;塩酸サフィンゴール; セムスチン;シムトラゼン; スパルホサートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;幹細胞治療;ストレプトニグリン;ストレプトゾトシン;スロフェヌル; タリソマイシン; テコガランナトリウム;タキソテール;テガフール;塩酸テロキサントロン; テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テ��トラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;トレミフェンクエン酸塩; 酢酸トレストロン;トリシリビンリン酸塩;トリメトレキサート;グルクロン酸トリメトレキサート; トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン; 硫酸ビングリシネート;硫酸ビンロイロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;または塩酸ゾルビシンである。
【０１９９】
製剤
医薬組成物は個々の単一投与剤形の調製に使用され得る。本明細書に記載した医薬組成物及び剤形は、本明細書に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩、溶媒和物もしくは立体異性体を含む。医薬組成物及び剤形は１つ以上の賦形剤を更に含み得る。
【０２００】
本明細書に記載した医薬組成物及び剤形は１つ以上の更なる活性成分を含み得る。任意の第二または更なる活性成分の例は、上に記載した。
【０２０１】
本明細書に記載した単一投与剤形は、患者への経口、粘膜（例えば、鼻、舌下、膣、口内または直腸）、非経口（例えば、皮下、静脈内、ボ−ラス投与、筋肉内または動脈内）、局所（例えば、点眼または他の眼科用薬剤）、経皮または経皮性投与に適している。剤形の例として、タブレット;カプレット;カプセル（例えば、軟弾力性ゼラチンカプセル）;カシェ剤;トロ−チ;薬用ドロップ;分散液;坐薬;粉末;エアロゾル（例えば、鼻内噴霧または吸入器）;ゲル類;懸濁液（例えば、水性または非水性液体懸濁液、水中油型エマルションまたは油中水型液体エマルション）、溶液及びエリキシル剤を含む患者への経口または粘膜投与に適した液体剤形；患者への非経口投与に適した液体剤形;局所投与に適した点眼または他の眼科用薬剤;及び、患者への非経口投与に適した液体剤形を提供するために、再構成し得る無菌の固体（例えば、結晶質または非晶質固体）を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【０２０２】
剤形の組成、形状及び型は、典型的にはそれらの用途によって異なる。例えば、疾患の急性治療で使用される剤形は、同じ疾患の長期投与で使用される剤形より１つ以上の活性成分の量を多く含有してもよい。同様に、非経口剤形は同じ疾患の治療に使用する経口剤形より１つ以上の活性成分の量を少なく含有してもよい。具体的な剤形が使用される本発明の方法及び他の方法が互いに異なることは当業者には容易に自明である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ  （１９９０）を参照のこと。
【０２０３】
別の態様では発明の医薬組成物及び剤形は１つ以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は薬剤学における当業者に周知であり、適切な賦形剤の非限定例を本明細書に記載する。特定の賦形剤が医薬組成物または剤形への取り込みに適しているかどうかは、剤形が患者に投与される方法を含むがこれに限らず、当該技術分野で周知のさまざまな因子によって決まる。例えば、タブレットのような経口剤形は非経口剤形の用途には適さない賦形剤を含有する場合がある。特定の賦形剤の適性は剤形中の具体的な活性成分によっても異なる可能性がある。例えば、いくつかの活性成分の分解が乳糖のようないくつかの賦形剤によって加速し、または水に晒すと促進する場合がある。第一級または第二級アミンを含む活性成分は、特にそのような促進分解の作用を受け易い。従って、乳糖、他の単糖類及び二糖類があったとしてもごくわずかにしか含有しない医薬組成物及び剤形が提供される。本明細書で使用される用語「無乳糖」は、存在する乳糖の量が、あったとしても活性成分の分解率を実質的に増加するには不十分であることを意味する。
【０２０４】
無乳糖組成物は、当該技術分野で周知の賦形剤を含む場合があり、例えば米国薬局方（ＵＳＰ）２５-ＮＦ２０（２００２）に一覧が示されている。一般に、無乳糖組成物は、薬剤的に適合可能な量及び薬剤的に許容できる量で活性成分、結合剤／充填剤及び潤滑剤を含む。別の態様において、無乳糖剤形は、活性成分、微結晶性セルロース、アルファ化澱粉及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２０５】
水が一部の化合物を分解し易くする場合があるため活性成分を含む無水医薬組成物及び剤形も提供される。例えば、医薬品の技術分野では、経時的な製剤の安定性または有効期間などの特性を測定するために、長期保存をシミュレ−ションする手段として水の添加（例えば、５％）が広く受け入れられている。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．  Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，  Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，  ２ｄ．  Ｅｄ．，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  ＮＹ，  ＮＹ，  １９９５，  ｐｐ．  ３７９−８０を参照のこと。実際、水及び熱は一部の化合物の分解を促進する。したがって、製剤に与える水の影響は、一般に水分及び／または湿気が製造、取扱い、包装、保存、出荷及び製剤の使用中に直面するため非常に重要であり得る。
【０２０６】
無水医薬組成物及び剤形を、無水または低水分含有成分及び低水分または低湿度条件を用いて調製し得る。製造、包装及び／または保存中に水分及び／または湿気との相当な接触が予測される場合は、第一級または第二級アミンを含む少なくとも1つの活性成分と乳糖を含む医薬組成物及び剤形は無水物であることが好ましい。
【０２０７】
無水医薬組成物は、無水の本質が維持されるように調製及び保存される必要がある。したがって、別の態様では、無水組成物を、例えば適切な処方キットに含めるなど、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して包装する。適切な包装例として、気密密閉ホイル、プラスチック、投与容器中（例えば、ガラス瓶）、ブリスターパック、及びストリップパックを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【０２０８】
また、活性成分が分解する速度を低減させる１つ以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形も提供される。本明細書で「安定剤」と称したそのような化合物としては、アスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤のような抗酸化剤を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【０２０９】
賦形剤の量及び型など、剤形中の活性成分の量及び具体的なタイプは患者に投与される経路などの因子によって異なるが、因子はこれらに限定されるものではない。別の態様では、剤形は約０．１０〜約５００ｍｇの量で本明細書に記載した化合物を含む。投与量の例として、０．１、１、２、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２５、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００ｍｇを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【０２１０】
別の態様では、剤形は１−約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇまたは約５０〜約２００ｍｇの量で第二活性成分を含む。もちろん、第二活性薬剤の具体的な量は、使用する具体的な薬剤、治療または管理すべき疾患または障害、及び本明細書に記載した化合物の量、ならびに患者に同時に投与される任意の選択的な追加的活性薬剤によって異なる。
【０２１１】
経口投与に適した医薬組成物は、タブレット（例えば、咀嚼錠）、カプレット、カプセル及び液体（例えば、フレーバーシロップ）のような個別の剤形として提供し得るが、これらに限定されるものではない。そのような剤形は所定量の活性成分を含有し、当業者に周知の調剤方法によって調製されてもよい。一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ  （１９９０）を参照のこと。
【０２１２】
本明細書に記載した経口剤形を、従来型製剤配合技術によって少なくとも1つの賦形剤と密な混合物で活性成分を組み合わすことによって調製する。賦形剤は、投与に望ましい調製の形態に基づいて多種多様な形態をとることができる。例えば、経口液体またはエアロゾル剤形の用途に適した賦形剤として、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤及び着色剤を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。固体経口剤形（例えば、粉末、タブレット、カプセル及びカプレット）用途に適した賦形剤の例として、澱粉、砂糖、微結晶性セルロース、希釈液、造粒剤、潤滑剤、結合剤及び崩壊剤を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【０２１３】
別の態様では、発明は固体賦形剤が用いられたタブレットまたはカプセルの経口剤形を提供する。別の態様では、タブレットを標準的な水系または非水系技術によって被覆し得る。そのような剤形は任意の調剤法で調製し得る。一般に、医薬組成物及び剤形をキャリアー液、微粉固体キャリアー、または両方と活性成分を均一及び蜜に混合して調製し、次いで必要な場合は所望の外形に製品を形状化する。
【０２１４】
例えば、タブレットを圧縮または成形によって調製し得る。圧縮錠剤は、活性成分を、任意に賦形剤を混合し、粉末または顆粒のような易流動性の形態で適切な機械で圧縮することによって調製し得る。成形錠剤を、不活性な液体希釈液で湿らした粉末状コンパウンドの混合物を適切な機械で成形して製造し得る。
【０２１５】
本明細書に記載した経口剤形で使用し得る賦形剤の例として、結合剤、充填剤、崩壊剤及び潤滑剤を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。医薬組成物及び剤形での使用に適している結合剤として、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉または他の澱粉、ゼラチン、天然及び合成ゴム（例えばアラビアゴム）、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸エステル、トラガント末、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、番号２２０８、２９０６、２９１０）微結晶性セルロース及びそれらの混合物を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【０２１６】
微結晶性セルロ−スの好適な形態として、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｉｓｃｏｓｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，  Ａｖｉｃｅｌ  Ｓａｌｅｓ，  Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ，  ＰＡから入手可能）及びそれらの混合物として販売される材料を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。具体的な結合剤はＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として販売される、微結晶性セルロ−スとカルボキシメチルセルロ−スナトリウムの混合物である。好適な無水もしくは低水分賦形剤または添加剤としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３（商標）と澱粉１５００ＬＭが挙げられる。
【０２１７】
本明細書に記載した医薬組成物及び剤形での使用に適した充填剤の例として、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、澱粉、アルファ化澱粉及びそれらの混合物を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。医薬組成物中の結合剤または充填剤は、別の態様では医薬組成物または剤形の約５０〜約９９重量パーセント存在する。
【０２１８】
崩壊剤を組成物に使用して、水性環境に晒されると崩壊するタブレットを提供してもよい。過剰の崩壊剤を含有する錠剤は保存中に崩壊する可能性がある一方で、ほんのわずかしか含有しない錠剤は所望の速度または所望の条件下でも崩壊しない可能性がある。したがって、活性成分の放出に悪影響を及ぼすほど過剰でもなく過少でもない十分な量の崩壊剤を使用して固体経口投与形態を形成してもよい。使われる崩壊剤の量は、製剤の型に基づいて異なり、当業者には容易に識別される。別の態様では、医薬組成物は約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、または約１−約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０２１９】
医薬組成物及び剤形で使用し得る崩壊剤として、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウム澱粉グリコール酸塩、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、他の澱粉、アルファ化澱粉、他の澱粉、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム及びそれらの混合物を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【０２２０】
医薬組成物及び剤形で使用し得る潤滑剤として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素添加植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、寒天及びそれらの混合物を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。更なる潤滑剤としては、例えば、ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）シリカゲル（Ｗ．Ｒ．  Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．  ｏｆ  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  ＭＤ製ＡＥＲＯＳＩＬ２００）、合成シリカの凝集エアロゾル（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．  ｏｆ  Ｐｉａｎｏ，  ＴＸによる販売）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．  ｏｆ  Ｂｏｓｔｏｎ，  ＭＡが販売するパイロジェニック二酸化ケイ素製品）及びそれらの混合物が挙げられる。実際に使用する場合、潤滑剤を、医薬組成物または医薬組成物が取り込まれた剤形の約１重量パーセント未満の量で使用してもよい。
【０２２１】
別の態様では、発明は本明細書に記載した化合物、無水ラクトース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド性無水二酸化ケイ素及びゼラチンを含む固体経口剤形を提供する。
【０２２２】
本明細書に記載した活性成分を、制御放出の手段によって、または当業者に周知のデリバリー装置によって投与し得る。例として、米国特許番号ＵＳ３，８４５，７７０;３，９１６，８９９;３，５３６，８０９;３，５９８，１２３;及び４，００８，７１９、５，６７４，５３３、５，０５９，５９５、５，５９１，７６７、５，１２０，５４８、５，０７３，５４３、５，６３９，４７６、５，３５４，５５６及び５，７３３，５６６に記載されている例をを挙げることができるが、これらに限定されるものではなく、その各々は参照により本明細書に援用される。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他の高分子マトリックス、ゲル、浸透膜、浸透性組織、多層被覆、微小粒子、リポソーム、ミクロスフェアまたはそれらの組合せのような剤形を使用して１つ以上の活性成分に緩慢または徐放性を与えて、さまざまな比率で所望の放出プロファイルを提供し得る。当業者に公知の好適な徐放性製剤を本明細書に記載した活性薬剤と共に使用す場合に、本明細書に記載したものを含めて容易に選択し得る。別の態様では、経口投与に適した発明の単一投与剤形として、放出制御に適応した錠剤、カプセル、ジェルキャップ及びカプレットが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２３】
放出制御医薬製品は、非放出制御対応物によって達成される以上に薬物療法を改善する。別の態様では、発明は、最小限の原薬を用いて最小時間で症状を治癒または制御する特徴を有した、薬物治療における放出制御調製の使用を提供する。徐放性製剤の利点としては、薬剤の活性延長、投薬頻度の減少、及び患者コンプライアンスの増加が挙げられる。加えて、放出制御製剤の使用は、作用開始時間または薬剤の血中レベルのような他の特性に影響を与える場合があり、その結果、副（例えば、有害）作用の発生に影響を及ぼす可能性がある。
【０２２４】
別の態様において、放出制御製剤を、所望の治療的または予防的効果を直ちに生み出す薬物（活性成分）量を初期に放出し、他の薬物量を段階的及び連続的に放出して、長期間にわたって治療または予防効果のレベルを維持するように設計する。別の態様において、身体内に定常レベルの薬物を維持するために、薬物の量が代謝されて身体から排出されて入れ替わる速度で薬物が剤形から放出され得る。活性成分の制御放出は、ｐＨ、温度、酵素、水または他の生理的条件または化合物を含むがこれに限らずさまざまな条件によって刺激され得る。
【０２２５】
非経口剤形を、皮下、静脈（急速静注を含む）、筋肉内及び動脈内を含むがこれに限らない種々の経路で患者に投与し得る。非経口剤形の投与は、異材に対する患者の自然防御を無視する。したがって、これらの態様では、非経口剤形は無菌であるか、または患者に投与する前に殺菌され得る。非経口剤形の例として、注射の用意がされた溶液、注射用に薬剤的に許容できる媒体に溶解または懸濁の用意がされた乾燥物、注射の用意がされた懸濁液、及びエマルションを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【０２２６】
非経口剤形を提供するために使用可能な好適な媒体は当業者に周知である。例として：注射用蒸留水ＵＳＰ;例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、乳酸加リンゲル注射液に限られない水性媒体；例えば、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールに限られない水溶性媒体;及び、例えば、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、胡麻油、オレイン酸エチル、イソプロピルミリステート及び安息香酸ベンジルに限られない非水系ビヒクルを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【０２２７】
本明細書で開示した１つ以上の活性成分の溶解度を増加する化合物を非経口剤形に取り込むこともできる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を使用して、本明細書に記載した化合物の溶解度を増加し得る。例えば、全体を参照として本明細書に援用される米国特許番号ＵＳ５,１３４,１２７を参照のこと。
【０２２８】
本明細書に記載した局所的及び粘膜剤形として、スプレー、エアロゾル、溶液、エマルション、懸濁液、点眼もしくは他の眼科用薬剤、または当業者に公知の他の形態を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １６ｔｈ及び１８ｔｈ  ｅｄｓ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ  （１９８０  ＆  １９９０）；及びＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  ４ｔｈ  ｅｄ．，  Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  （１９８５）を参照のこと。口腔内の粘膜組織の治療に適した剤形は、洗口剤として、または経口ゲルとして製剤し得る。
【０２２９】
本明細書に包含される局所及び粘膜剤形を提供するために使用し得る好適な賦形剤（例えば、担体及び希釈液）及び他の材料は、製薬分野における当業者に周知であり、所定の医薬組成物または剤形が適用される特定組織によって異なる。別の態様では、無毒性で薬剤的に許容される溶液、エマルションまたはゲルを形成するために、賦形剤として、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、鉱油及びそれらの混合物を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。保湿剤または湿潤剤を医薬組成物及び剤形に加えることもできる。更なる成分例は当該技術分野で周知である。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １６ｔｈ  
及び 
１８ｔｈ  ｅｄｓ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ  （１９８０  ＆  １９９０）を参照のこと。
【０２３０】
医薬組成物または剤形のｐＨを、１つ以上の活性成分のデリバリーを改善するように調整してもよい。また、溶媒担体の極性、イオン強度または張性を、デリバリーを改善するように調整し得る。ステアリン酸塩のような化合物を医薬組成物または剤形に加えて、デリバリーを改善するために１つ以上の活性成分の親水性または親油性も変え得る。他の態様では、ステアリン酸塩は製剤の脂質媒体として、乳化剤または界面活性剤として、あるいは、デリバリー強化または透過促進剤としての役割をする。他の態様では、活性成分の塩、溶媒和物、プロドラッグまたは立体異性体を使用して、結果物である組成物の特性を更に調節し得る。
【０２３１】
別の態様では、本明細書に記載した活性成分は同時に、または同じ投与経路によって患者に投与されない。別の態様では、適切な量の活性成分の投与を単純化し得るキットが提供される。
【０２３２】
別の態様では、発明は本明細書に記載した化合物の剤形を含むキットを提供する。キットは、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、メルファラン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、トポテカン、ダカルバジン、イリノテカン、タキソテール、ＩＦＮ、ＣＯＸ−２阻害剤、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ−１β、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン、１３−シス-レチン酸、または薬理活性突然変異体もしくはその誘導体、またはその組合せのような追加的な活性成分を更に含み得る。更なる活性成分の例として、本明細書に開示したものを含むが、これに限定されるものではない。
【０２３３】
他の態様では、キットは活性成分の投与に用いられる装置を更に含み得る。そのような装置の例として、シリンジ、ドリップバッグ、パッチ及び吸入器を含むが、これに限定されるものではない。
【０２３４】
キットは、１つ以上の活性成分を投与するのに用いられる薬剤的に許容できる媒体のみならず移植用の細胞または血液を更に含み得る。例えば、活性成分を非経口投与用に再構成の必要がある固体の状態で提供する場合に、キットは、活性成分を溶解して非経口投与に適した無微粒子無菌液を形成する、好適な媒体の密封容器を含み得る。薬剤的に許容できる媒体例として：注射用蒸留水ＵＳＰ;例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、乳酸化リンゲル注射液に限られない水性媒体；例えば、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールに限られない水溶性媒体;及び、例えば、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、胡麻油、オレイン酸エチル、イソプロピルミリステート及び安息香酸ベンジルに限られない非水系媒体を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【０２３５】
Ｖ．定義
定義セクションで提供した例ならびに本出願の明細書の残りの部分は特に明記しない限り包括的なものではない。それらを列挙した例を含むがそれらに限定されない。
【０２３６】
本明細書に記載した化合物は、立体中心、幾何学的中心（例えば、二重結合）または両方を有していてもよい。具体的な立体化学または異性体の形態が特に示されない場合は、キラル、ジアステレオマー、ラセミ型及び構造の全幾何異性体が意図される。非対称的に置換した原子を含む発明の化合物は光学活性型またはラセミ型で単離されてもよい。例えば、ラセミ型の分割、光学活性出発原料からの合成、またはキラル補助剤の使用による光学活性型の調製方法は当該技術分野で周知である。オレフィン、Ｃ=Ｎ二重結合または他のタイプの二重結合の幾何異性体が本明細書に記載した化合物に存在してもよく、全てのそのような安定な異性体は発明に包含される。具体的には、発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が存在してもよく、異性体の混合物として、または分離された異性体型として単離されてもよい。発明の化合物及びその中で生産された中間体の調製に使用された全工程は発明の一部とみなされる。示されたまたは記載された全互変異性体も発明の一部とみなされる。
【０２３７】
「アシル」はホルミル、２〜６個の炭素原子を有するアルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、ペンタノイル、イソペンタノイル及びヘキサノイル）、８〜９個の炭素原子を有するアラルキルカルボニル（例えば、フェニルアセチル及びフェニルプロピオニル）、及び７〜８個の炭素原子を有するアリールカルボニル（例えば、ベンゾイル及びｐ-トルオイル）を指す。アラルキルカルボニル及びアリールカルボニルは、ハロゲン（フッ素、塩素及び臭素）、１〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシ（メトキシ及びエトキシ）及びトリフルオロメチルのような１個以上の置換基を有していてもよい。
【０２３８】
用語「脂肪族」は、用語アルキル、アルケニル、アルキニルを包含し、その各々は下記のように任意に置換される。
【０２３９】
「アルキル」基は、１-１２（例えば、１-８、１-６または１-４）個の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は直鎖または分岐の場合がある。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチルまたは２−エチルヘキシルを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。アルキル基は、ハロ、ホスホ、脂環式［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、複素環脂肪族［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニルまたは（複素環脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルまたはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、環状脂肪族アミノ、または複素環脂肪族アミノ］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、複素環脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはヒドロキシなどの１以上の置換基によって置換（すなわち、任意に置換）され得る。いくつかの置換アルキルの例として、これらに限定されることはないが、カルボキシアルキル（例えば、ＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、及びアルキルカルボニルオキシアルキル）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（例えば（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルキル）、アミノアルキル、アミドアルキル、（脂環式）アルキルまたはハロアルキルが含まれる。
【０２４０】
「アルケニル」基は、２-８（例えば、２−８、２−６または２−４）個の炭素原子と少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族炭素基を指す。アルキル基のように、アルケニル基は直鎖または分岐の場合がある。アルケニル基の例として、アリル、イソプレニル、２−ブテニル及び２−ヘキセニルを含むが、これらに限定されない。アルケニル基は、ハロ、ホスホ、脂環式［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、複素環脂肪族［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニルまたは（複素環脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルまたはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、環状脂肪族アミノ、複素環脂肪族アミノまたは脂肪族スルホニルアミノ］、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−−、脂環式−ＳＯ２−−またはアリールＳＯ２−−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、複素環脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはヒドロキシのような１つ以上の置換基で任意に置換され得る。いくつかの置換アルケニルの例として、これらに限定されることはないが、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、（アルコキシアリール）アルケニル、（スルホニルアミノ）アルケニル（例えば（アルキル−ＳＯ２-アミノ）アルケニル）、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（脂環式）アルケニルまたはハロアルケニルが含まれる。
【０２４１】
「アルキニル」基は、２-８（例えば、２−８、２−６または２−４）個の炭素原子を含み、少なくとも１つの三重結合を含む脂肪族炭素基を指す。アルキニル基は直鎖または分岐の場合がある。アルキニル基の例は、プロパルギル及びブチニルを含むが、これに限定されるものではない。アルキニル基は、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル［例えば、脂肪族スルファニルまたは脂環式スルファニル］、スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニルまたは脂環式スルフィニル］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−−、脂肪族アミノ−ＳＯ２−−、または、脂環式−ＳＯ２−−］、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアリールアミノカルボニル］、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、脂環式、複素環脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル［例えば、（脂環式）カルボニルまたは（複素環脂肪族）カルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ］、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（脂環式）オキシ、（複素環脂肪族）オキシ、または（ヘテロアリール）アルコキシのような１つ以上の置換基で任意に置換され得る。
【０２４２】
「アミド」は、「アミノカルボニル」及び「カルボニルアミノ」両方を包含する。これらの用語は、単独または他の基と結合して使用する場合、末端で使用するときは−−Ｎ（ＲＸ）−−Ｃ（Ｏ）−−ＲＹまたは−−Ｃ（Ｏ）−−Ｎ（ＲＸ）２、中間で使用するときは−−Ｃ（Ｏ）−−Ｎ（ＲＸ）−− または −−Ｎ（ＲＸ）−−Ｃ（Ｏ）−− を指し、ＲＸ及びＲＹは、下で定義される。アミド基の例としては、アルキルアミド（例えば、アルキルカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニル）、（複素環脂肪族）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミドまたシクロアルキルアミドが挙げられる。
【０２４３】
「アミノ」基は、−−ＮＲＸＲＹを指し、ＲＸ及びＲＹの各々が独立して水素、脂肪族、脂環式、（脂環式）脂肪族、アリール、芳香脂肪族、複素環脂肪族、（複素環脂肪族）脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（複素環脂肪族）カルボニル、（（複素環脂肪族）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニルまたは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルであって、その各々が本明細書で定義され、また任意に置換される。アミノ基の例としては、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアリールアミノが挙げられる。用語「アミノ」が末端基（例えば、アルキルカルボニルアミノ）でないときは−−ＮＲＸ−−で表す。ＲＸは上で定義したのと同じ意味を有する。
【０２４４】
単独使用される、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」中のようなより大きな部分の一部として使用される「アリール」基は、単環式（例えば、フェニル）;二環式（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）;及び、三環式（例えば、フルオレニルテトラヒドロフルオレニルまたはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）の環系であって、単環系がこれらの環系の中で芳香族であるか、または二環系もしくは三環系の中の少なくとも1つの環が芳香族であるものを指す。二環式及び三環式の基としては、ベンゾ縮合２-３員の環状炭素が挙げられる。例えば、ベンゾ縮合基としては、２以上のＣ３-８炭素環式部分と縮合したフェニルが挙げられる。アリールは、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル］；脂環式;（脂環式）脂肪族;複素環脂肪族;（複素環脂肪族）脂肪族;アリール;ヘテロアリール;アルコキシ;（脂環式）オキシ;（複素環脂肪族）オキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;（芳香脂肪族）オキシ;（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ;アロイル;ヘテロアロイル;アミノ;オキソ（ベンゾ縮合二環式または三環式アリールの非芳香族環状炭素上）;ニトロ;カルボキシ;アミド;アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル;（脂環式）カルボニル;（（脂環式）脂肪族）カルボニル;（芳香脂肪族）カルボニル;（複素環脂肪族）カルボニル;（（複素環脂肪族）脂肪族）カルボニル;または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］;スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−−またはアミノ−ＳＯ２−−］;スルフィニル［例えば、脂肪族−Ｓ(Ｏ)−−または脂環式−Ｓ(Ｏ)−−］;スルファニル［例えば、脂肪族−Ｓ−−］;シアノ;ハロ;ヒドロキシ;メルカプト;スルホキシ;尿素;チオ尿素;スルファモイル;スルファミド;またはカルバモイルを含む１つ以上の置換基で任意に置換される。あるいは、アリールは非置換であり得る。
【０２４５】
置換アリールの非限定例としては、ハロアリール［例えば、モノ−、ジ（例えば、ｐ，ｍ−ジハロアリール）及び（トリハロ）アリール］；（カルボキシ）アリール［例えば、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール及び（アルコキシカルボニル）アリール］;（アミド）アリール［例えば、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール及び（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール］;アミノアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリールまたは（（ジアルキル）アミノ）アリール］;（シアノアルキル）アリール;（アルコキシ）アリール;（スルファモイル）アリール［例えば、（アミノスルホニル）アリール］;（アルキルスルホニル）アリール;（シアノ）アリール;（ヒドロキシアルキル）アリール;（（アルコキシ）アルキル）アリール;（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール;（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール;（ニトロアルキル）アリール;（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール;（（複素環脂肪族）カルボニル）アリール;（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール;（シアノアルキル）アリール;（ヒドロキシアルキル）アリール;（アルキルカルボニル）アリール;アルキルアリール;（トリハロアルキル）アリール;ｐ-アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール;ｐ-アミノ−ｍ−シアノアリール;ｐ-ハロゲン−ｍ−アミノアリール;または、（ｍ-（複素環脂肪族）−Ｏ−（アルキル））アリールを挙げることができる。
【０２４６】
「アラルキル」基のような「芳香脂肪族」は、アリール基で置換される脂肪族基（例えば、Ｃ１-４アルキル基）を指す。「脂肪族」、「アルキル」及び「アリール」は本明細書で定義される。アラルキル基のような芳香脂肪族の例はベンジルである。
【０２４７】
「アラルキル」基は、アリール基で置換されるアルキル基（例えば、Ｃ１-４アルキル基）を指す。「アルキル」及び「アリール」は上で定義されている。アラルキル基の例はベンジルである。アラルキルは、脂肪族［例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含む、アルキル、アルケニルまたはアルキニル］、脂環式［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアラルキルカルボニルアミノ］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイルのような１つ以上の置換基で任意に置換される。
【０２４８】
本明細書に記載した「二環式環構造」としては、２環を形成する８-１２（例えば、９、１０または１１）員構造であって、２環が共通に少なくとも１原子（例えば、共通に２原子）を有するものを挙げることができる。二環式環構造としては、ビシクロ脂肪族（例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリール及び二環式ヘテロアリールが挙げられる。
【０２４９】
本明細書で使用される「脂環式」基は「シクロアルキル」基及び「シクロアルケニル」基を包含し、それらの各々は下記のように任意に置換される。
【０２５０】
本明細書で使用される「シクロアルキル」基は３−１０（例えば、５−１０）炭素原子の飽和炭素環の単環式または二環式（縮合または架橋）環を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２．］デシルまたはビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。
【０２５１】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」基は、１つ以上の二重結合を有する３-１０（例えば、４−８）個の炭素原子の非芳香族炭素環を指す。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ-インデニル、オクタヒドロ-ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニルまたはビシクロ［３．３．１］ノネニルが挙げられる。
【０２５２】
シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、リン、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル］、脂環式、（脂環式）脂肪族、複素環脂肪族、（複素環脂肪族）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、（脂環式）オキシ、（複素環脂肪族）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［（例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（複素環脂肪族）カルボニルアミノ、（（複素環脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（複素環脂肪族）カルボニル、（（複素環脂肪族）脂肪族）カルボニルまたは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−−及び−アリールＳＯ２−−］、スルフィニル［例えば、アルキル−Ｓ(Ｏ)−−］、スルファニル［例えば、アルキル−Ｓ−−］、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイルのような１つ以上の置換基で任意に置換され得る。
【０２５３】
本明細書に使用される用語「複素環脂肪族」は、ヘテロシクロアルキル基及びヘテロシクロアルケニル基を包含し、その各々は下記のように任意に置換される。
【０２５４】
本明細書に使用される「ヘテロシクロアルキル 」基は、３-１０員の単環または二環（縮合または架橋）（例えば、５〜１０員の単環または二環）飽和環構造であって、１つ以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはその組合せ）であるものを指す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソオキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル及び２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられる。単環ヘテロシクロアルキル基はフェニル部分と縮合して、ヘテロアリールに分類されるテトラヒドロイソキノリンのような構造を形成し得る。
【０２５５】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルケニル」基は、１つ以上の二重結合を有する単環または二環（例えば、５〜１０員の単環または二環）非芳香族環構造であって、１つ以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）であるものを指す。単環及び二環の複素環脂肪族は標準的な化学命名法に従って数えられる。
【０２５６】
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、リン、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル］、脂環式、（脂環式）脂肪族、複素環脂肪族、（複素環脂肪族）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（複素環脂肪族）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（複素環脂肪族）カルボニルアミノ、（（複素環脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノまたは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えばＨＯＯＣ−−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（複素環脂肪族）カルボニル、（（複素環脂肪族）脂肪族）カルボニルまたは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル］、スルフィニル［例えば、アルキルスルフィニル］、スルファニル［例えば、アルキルスルファニル］、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイルのような１つ以上の置換基で任意に置換され得る。
【０２５７】
本明細書に使用される「ヘテロアリール」基は、４〜１５の環原子を有する単環、二環または三環系であって、１つ以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはその組合せ）であり、単環系は芳香族、または二環系もしくは三環系における少なくとも１つの環が芳香族であるものを指す。ヘテロアリール基としては、２〜３の環を有するベンゾ縮合環が挙げられる。例えば、ベンゾ縮合基としては、１つまたは２つの４〜８員の複素環脂肪族部分（例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニルまたはイソキノリニル）が挙げられる。ヘテロアリールのいくつかの例は、ピリジル、１Ｈ-インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、キサンテニル、チオキサンテニル、フェノチアジニル、ジヒドロインドリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリル、キノリル、キナゾリル、フタラジル、キナゾリル、イソキノリル、４Ｈ-キノリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾリルまたは１，８−ナフチリジルである。
【０２５８】
単環式ヘテロアリールとして、これらに限定されることはないが、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジルまたは１，３，５−トリアジルが含まれる。単環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って数えられる。
【０２５９】
二環式ヘテロアリールとして、これらに限定されることはないが、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ-インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ-キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１，８−ナフチリジル、またはプテリジルが含まれる。二環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って数えられる。
【０２６０】
ヘテロアリールは、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル］；脂環式;（脂環式）脂肪族;複素環脂肪族;（複素環脂肪族）脂肪族;アリール;ヘテロアリール;アルコキシ;（脂環式）オキシ;（複素環脂肪族）オキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;（芳香脂肪族）オキシ;（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ;アロイル;ヘテロアロイル;アミノ;オキソ（二環式または三環系ヘテロアリールの非芳香族炭素環または複素環式環上）;カルボキシ;アミド;アシル［例えば、脂肪族カルボニル;（脂環式）カルボニル;（（脂環式）脂肪族）カルボニル;（芳香脂肪族）カルボニル;（複素環脂肪族）カルボニル;（（複素環脂肪族）脂肪族）カルボニル;または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］;スルホニル［例えば、脂肪族スルホニルまたはアミノスルホニル］;スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニル］;スルファニル［例えば、脂肪族スルファニル］;ニトロ;シアノ;ハロ;ヒドロキシ;メルカプト;スルホキシ;尿素;チオ尿素;スルファモイル;スルファミド;またはカルバモイルのような１つ以上の置換基で任意に置換される。あるいは、ヘテロアリールは非置換であり得る。
【０２６１】
置換ヘテロアリールの非限定例としては、（ハロ）ヘテロアリール［例えば、モノ及びジ（ハロ）ヘテロアリール］；（カルボキシ）ヘテロアリール［例えば、（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール］;シアノヘテロアリール;アミノヘテロアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリール及び（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール］;（アミド）ヘテロアリール［例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（複素環脂肪族）カルボニル）ヘテロアリール及び（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール］;（シアノアルキル）ヘテロアリール;（アルコキシ）ヘテロアリール;（スルファモイル）ヘテロアリール［例えば、（アミノスルホニル）ヘテロアリール］;（スルホニル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール］;（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール;（アルコキシアルキル）ヘテロアリール;（ヒドロキシ）ヘテロアリール;（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール;（（（ジアルキル）アミノ）アルキル］ヘテロアリール;（複素環脂肪族）ヘテロアリール;（脂環式）ヘテロアリール;（ニトロアルキル）ヘテロアリール;（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール;（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール;（シアノアルキル）ヘテロアリール;（アシル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール］;（アルキル）ヘテロアリール及び（ハロアルキル）ヘテロアリール［例えば、トリハロアルキルヘテロアリール］が挙げられる。
【０２６２】
本明細書で使用されるヘテロ芳香脂肪族（ヘテロアラルキル基など）は、ヘテロアリール基で置換される脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を指す。「脂肪族」、「アルキル」及び「ヘテロアリール」は上で定義されている。
【０２６３】
本明細書で使用されている「ヘテロアラルキル」基は、ヘテロアリール基で置換されるアルキル基（例えば、Ｃ１-４アルキル基）を指す。「アルキル」及び「ヘテロアリール」は上で定義されている。ヘテロアラルキルは、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル及びトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイルのような１つ以上の置換基で任意に置換される。
【０２６４】
本明細書で使用される「環式部分」及び「環式基」は、脂環式、複素環脂肪族、アリールまたはヘテロアリールを含む単環、二環及び三環系であって、その各々が前で定義されているものを指す。
【０２６５】
本明細書に使用される「架橋二環式環系」は環が架橋されている二環式の複素環脂肪族環系または二環式の脂環式環系を指す。架橋二環式環系の例として、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２-オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、１-アザビシクロ［２．２．２］オクチル及び３-アザビシクロ［３．２．１］オクチルを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。架橋二環式環系は、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル及びトリフルオロメチルのようなハロアルキル）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイルのような１つ以上の置換基で任意に置換され得る。
【０２６６】
「アロイル」または「ヘテロアロイル」はアリール−Ｃ(Ｏ)−またはヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−−を指す。アロイルまたはヘテロアロイルのアリール及びヘテロアリール部分は任意に置換される。
【０２６７】
「アルコキシ」基は、「アルキル」は前に定義された場合でのアルキル−Ｏ−−基を指す。
【０２６８】
本明細書で使用される「カルバモイル」基は、構造−−Ｏ−−ＣＯ−−ＮＲＸＲＹまたは−−ＮＲＸ−−ＣＯ−−Ｏ−−ＲＺを有する基を指し、この場合、ＲＸ及びＲＹは上で定義されており、ＲＺは、脂肪族、アリール、芳香脂肪族、複素環脂肪族、ヘテロアリールまたはヘテロ芳香脂肪族の場合がある。
【０２６９】
本明細書で使用される「カルボキシ」基は、末端基として使用するときに−−ＣＯＯＨ、−−ＣＯＯＲＸ、−−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−−ＯＣ(Ｏ)ＲＸ；または中間基として使用するときに−−ＯＣ(Ｏ)−−またはＣ(Ｏ)Ｏ−−を指す 。
【０２７０】
本明細書で使用される「ハロ脂肪族」基は１−３個のハロゲンで置換される脂肪族基を指す。例えば、用語ハロアルキルは 基−−ＣＦ３を包含する。
【０２７１】
本明細書で使用される「メルカプト」基は−−ＳＨを指す。
【０２７２】
本明細書で使用される「スルホ」基は、末端で使用するときに−−ＳＯ３Ｈ または−−ＳＯ３ＲＸ、中間で使用するときに−−Ｓ（Ｏ）３−−を指す。
【０２７３】
本明細書で使用される「スルファミド」基は、末端で使用するときに−−ＮＲＸ−−Ｓ（Ｏ）２−−ＮＲＹＲＺ、中間で使用するときに−−ＮＲＸ−−Ｓ（Ｏ）２−−ＮＲＹ−−であって、ＲＸ、ＲＹ及びＲＺは上で定義されているものを指す。
【０２７４】
本明細書で使用される「スルホンアミド」基は、末端で使用するときに構造−−Ｓ（Ｏ）２−−ＮＲＸＲＹまたは−−ＮＲＸ−−Ｓ（Ｏ）２−−ＲＺ;または、中間で使用するときに−−Ｓ（Ｏ）２−−ＮＲＸ−−または−−ＮＲＸ−−Ｓ（Ｏ）２−−であって、ＲＸ、ＲＹ及びＲＺは上で定義したものを指す。
【０２７５】
本明細書で使用される「スルファニル」基は、末端で使用するときに−−Ｓ−−ＲＸ、中間で使用するときに−−Ｓ−−であって、ＲＸは上で定義されているものを指す。スルファニルの例としては、脂肪族−Ｓ−−、脂環式−Ｓ−−、アリールＳ−−などが挙げられる。
【０２７６】
本明細書で使用される「スルフィニル」基は、末端で使用するときに−−Ｓ（Ｏ）−−ＲＸ、中間で使用するときに−−Ｓ（Ｏ）−−であって、ＲＸは上で定義されているものを指す。例示的なスルフィニル基としては、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−−、アリール−Ｓ（Ｏ）−−、（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）−−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−−、複素環脂肪族−Ｓ（Ｏ）−−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−−などが挙げられる。
【０２７７】
本明細書で使用される「スルホニル」基は、末端で使用するときに−−Ｓ（Ｏ）２−−ＲＸ、中間で使用するときに−−Ｓ（Ｏ）２−− であって、ＲＸは上で定義されているものを指す。例示的なスルホニル基としては、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−−、（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）２−−、脂環式−Ｓ（Ｏ）２−−、複素環脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−−、（脂環式（アミド（脂肪族）））−Ｓ（Ｏ）２−−などが挙げられる。
【０２７８】
本明細書で使用される「スルホキシ」基は、末端で使用するときに−−Ｏ−−ＳＯ−−ＲＸまたは−−ＳＯ−−Ｏ−−ＲＸ、中間で使用するときに−−Ｏ−−Ｓ（Ｏ）−−または−−Ｓ（Ｏ）−−Ｏ−−であって、ＲＸは上で定義されているものを指す。
【０２７９】
本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【０２８０】
用語カルボキシによって包含され、単独または別の基と結合して使用される「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−−Ｃ（Ｏ）−−のような基を指す。
【０２８１】
「アルコキシアルキル」は、アルキル−Ｏ−アルキル−のようなアルキル基であって、アルキルは上で定義されているものを指す。
【０２８２】
「宿主」または「患者」は通常ヒトを指す。馬、豚、ウシ、ネコ、イヌ科を含む他の動物も包含する。
【０２８３】
「治療的有効量」は、単独または組み合わせて投与し、所望の症状または障害を治療する際に有効な発明の化合物の量を含む。「治療的有効量」は、所望の症状または障害を治療するのに有効な特許請求の範囲に記載した化合物を組み合わせた量を含む。化合物の組合せは相乗的組合せが好ましい。例えば、Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，  Ａｄｖ．  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．  １９８４，  ２２：２７−５５に記載されているように、相乗作用は、組み合わせて投与したときの化合物の効果が、単一薬剤として単独で投与した化合物の付加効果より大きい場合に発生する。一般に、相乗効果は化合物の最適下限濃度で最も明らかに示される。相乗作用は、個別の成分と比較して、細胞障害性の低下、抗ウイルス効果の増加、または組合せのいくらかの他の有益な効果の観点であり得る。
【０２８４】
「薬剤的に許容できる塩」は、開示した化合物の誘導体であって、特許化合物がその酸性塩または塩基性塩を作ることによって修飾されるものを指す。薬剤的に許容できる塩の例として、塩基残基の無機酸及び有機酸塩をを含むが、これに限定されるものではない。薬剤的に許容できる塩としては、例えば、無毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の通常の第四級アンモニウム塩が挙げられる。これらの塩は、投与媒体または剤形製造工程においてその場で、あるいは遊離塩基型の発明の精製化合物と好適な有機酸もしくは無機酸とを別々に反応させて、その後の精製過程で形成される塩を分離することによって調製され得る。例えば、そのような通常の非毒性塩として、１，２−エタンジスルホン酸、２−アセトキシ安息香酸、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸 、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、ビスルホン酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸（ｇｌｙｃｏｌｌｙａｒｓａｎｉｃ）、ヘキシルレソルシン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタン硫酸、ナプシル酸、ナフチル酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸及び吉草酸から選択される無機酸及び有機酸由来の誘導体を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。（Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．  （１９７７）  「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ６６：１−１９を参照のこと。）
【０２８５】
発明の化合物を空気中でに放置または再結晶すると、吸水し、または表面に水が付着して水和物となる場合がある。加えて、発明の化合物は他の溶媒を吸収し、溶媒和物を形成する場合がある。そのような溶媒和物（水和物を含む）は発明に包含され、化合物またはその薬剤的に許容できる塩に言及する際に含まれる。
【０２８６】
「Ｔｒｅａｔ（治療する）」、「ｔｒｅａｔｉｎｇ」及び「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」は、疾患もしくは障害、または疾患もしくは障害に関連する１つ以上の症状の根絶または回復を指す。特定の実施形態において、この用語は、そのような疾患または障害を有する対象への１つ以上の予防薬または治療薬の投与から生じる疾患または障害の拡大もしくは悪化を最小化することを意味する。
【０２８７】
「Ｐｒｅｖｅｎｔ（予防する）」、「ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ」及び「ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ」は、疾患、障害またはその１つ以上の症状の開始、再発または拡大の防止を意味する。
【０２８８】
「Ｍａｎａｇｅ（管理する）」、「ｍａｎａｇｉｎｇ」及び「ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ」は、疾患、障害またはその１つ以上の症状の進行、拡大もしくは悪化を予防または緩慢にすることを意味する。特定の症例において、対象が予防薬または治療薬から引き出す有益な効果は病気または障害の治癒をもたらさない。
【０２８９】
化合物の「予防的有効量」は、疾患もしくは障害を予防、または再発を防止するのに十分な量である。化合物の予防的有効量は、単独、または疾患の予防において予防的利益を提供する他の薬剤との組合せにおける治療薬の量を意味する。用語「予防的有効量」は、全体的予防を改善するか、別の予防薬剤の予防的有効性を高める量を包含し得る。
【０２９０】
明細書を通して、組成物が具体的な成分をｈａｖｉｎｇ（有する）、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）またはｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（からなる）のように記載されている場合、あるいは工程及び方法が具体的なステップをｈａｖｉｎｇ、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇまたは ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇのように記載されている場合では、本発明の組成物は、列挙した成分を本質的に含む（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ)、または列挙した成分からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）場合があり、及び本発明に従った工程及び方法は、列挙したステップを本質的に含むまたは列挙したステップからなる場合がある、ことが意図される。
【０２９１】
一般的な問題として、変数が定義に付随しない場合には、その変数の以前の定義が支配する。
【実施例】
【０２９２】
ここで一般的に記載される発明は、以下の実施例を参照することによってより容易に理解される。以下の実施例は、単に、本発明の特定態様及び実施形態の解説のために包含されており、発明を制限することを意図しない。
【０２９３】
実施例１−ラセミ重水素化ミトグリタゾン、ｒａｃ−５−（｛ｐ−［２−（５−エチル−２−ピリジル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝メチル）−（５−２Ｈ）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）の調製
ラセミ重水素化ミトグリタゾンを、ラセミピオグリタゾン（すなわち、ｒａｃ−５−（｛ｐ−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）からエトキシ側鎖のアルコ−ルへの酸化によって調製した。この中間体を重水素化し、アルコ−ルの更なるケトンへの酸化によって重水素化ミトグリタゾンが得られた。
【０２９４】
ステップ１−ｒａｃ−２−（２−｛４−［（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝エチル）−５−エチルピリジン−１−オキシドの調製
【化１３４】
0006800013.tif 000141
ピオグリタゾンの塩酸塩（３ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ、 ５０ｍＬ)に溶解し、重炭酸ナトリウム(ＮａＨＣＯ３、０．６４１ｇ、７．６４ｍｍｏｌ／６ｍＬ水)水溶液の添加によって中和した。反応混合物を水で希釈し、白色固体を濾別した。水でリンスして、真空下で乾燥させた。得られた固体をジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）に再懸濁し、約１０℃の温度を維持しながらメタ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ、５０重量％、２．６４ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応混合物を２日間、室温で撹拌し、次いで更に当量のｍ−ＣＰＢＡ（２．６４ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液／水（２:１  ｖ：ｖ）で洗浄し、次いで、１:１  ｖ：ｖの１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１:１  ｖ：ｖ）で洗浄した。得られた有機混合物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させると粗Ｎ−オキシドが得られ、更にシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ−（勾配溶出：ＣＨ２Ｃｌ２中のＣＨ２Ｃｌ２／１０％ＭｅＯＨ、９：１〜１：１）で精製した。純粋なＮ−オキシドを含む画分を集めて、蒸発させると標題化合物（１．３１３ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、４６．２％収率）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：３７３（Ｍ＋１）。
【０２９５】
ステップ２−５−（｛ｐ−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエトキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
【化１３５】
0006800013.tif 000142
ラセミピオグリタゾンのＮ−オキシド（９３５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、次いでトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ、１．４９ｍＬ、１２．６９ｍｍｏｌ、５当量）を加えて、反応混合物を５０℃で振とうした。２４時間後に、更に当量のＴＦＡＡを加えて、ガラス瓶を更に２４時間振とうした。溶媒及び過剰のＴＦＡＡを蒸発させた後、得られた淡黄色残渣（１．９２２ｇ）を５ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を気体発生が止まる迄加えた（４ｍＬ）。得られた溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させると粗形態でアルコ−ルが得られた。粗アルコ−ルを分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水／アセトニトリル勾配）によって精製した。純粋な生成物を含む画分をトリエチルアミンを加えて中和し、１つにまとめ、蒸発させると残渣が得られた。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、有機層を塩水で洗い、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発によって、純粋な５−（｛ｐ−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエトキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンが白色形態で得られた（４３４．８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、４６％収率）。ＬＣ−ＭＳ：３７３（Ｍ＋１）。
【０２９６】
ステップ３−５−（｛ｐ−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエトキシ］フェニル｝メチル）−（５−２Ｈ）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
【化１３６】
0006800013.tif 000143
５−（｛ｐ−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエトキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（４３４．８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を過重水素化メタノ−ル（ｄ４−ＭｅＯＨ、１４．２ｍＬ）に溶解した。ポリスチレン樹脂上のジエチルイソプロピルエチルアミン(ＰＳ−ＤＩＥＡ、３．６８ｍｍｏｌ／ｇ、１．５８５ｇ、５．８３５ｍｍｏｌ、５当量）を加えて、反応混合物を７２時間、室温で振とうした。樹脂を濾別して、ｄ４−ＭｅＯＨ（３×２ｍＬ）でリンスした。溶媒の蒸発後にＣＨ２Ｃｌ２（３×２ｍＬ）を添加して、共蒸発で最後の微量ｄ４−ＭｅＯＨを除去した。モノ重水素化アルコ−ルが真空下で乾燥後に白色固体として得られた（２９８ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ、６８％収率、％Ｄ＝９８．７）。ＬＣ−ＭＳ：３７４（Ｍ＋１）。
【０２９７】
ステップ４−５−（｛ｐ−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝メチル）−（５−２Ｈ）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
【化１３７】
0006800013.tif 000144
モノ重水素化アルコ−ル５−（｛ｐ−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエトキシ］フェニル｝メチル）−（５−２Ｈ）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（２４６．８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、次いで、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＩＢＸ−樹脂（１．２０ｍｍｏｌ／ｇ、２．２０３ｇ、２．６４４ｍｍｏｌ、４当量）の懸濁液に加えた。２３時間、室温で反応混合物を振とうさせた後に、樹脂を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）でリンスした。濾液の蒸発後に、所望の粗生産物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル：９５:５〜１:１ｖ／ｖ）で精製した。純粋な画分の蒸発後に、５−（｛ｐ−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝メチル）−（５−２Ｈ）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンが白色固体として単離された（１６６．５ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、６８％収率、％Ｄ=９８．３）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０２（ｓ、０．６９Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈz)、５．６５（ｓ、２Ｈ）、３．３０（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、３．０３（ｄ、Ｊ=１４．３Ｈｚ)、 ２．７３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、〜４．８(ｍ、重水素部位における残留陽子、＜０．１Ｈ)；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３７２。
【０２９８】
実施例２−ｒａｃ−５−（｛ｐ−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの（＋）及び（−）−エナンチオマの分離
ｒａｃ−５−（｛ｐ−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（１００．７ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのメタノ−ルに溶解した。エナンチオマ（２ｍＬ／ラン）を、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪカラム（２０×２５０ｍｍ）と二酸化炭素（ＣＯ２）中の４０％２−プロパノ−ルの移動相を用いて超臨界流体クロマトグラフィで分離した。ピークを２５４ｎｍのＵＶシグナルで検出した。各々のエナンチオマを含む画分を集め、蒸発させた。純度及びエナンチオマ過剰率（％ｅｅ）を、分析用ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−Ｈカラム（４．６×１００ｍｍ）と同移動相を用いて超臨界流体クロマトグラフィによって測定した。全収率：７８．１ｍｇ（０．２１１ｍｍｏｌ、７８％）。各々のエナンチオマを、その純度（ＵＶ、２５４ｎｍ）、エナンチオマ過剰率（％ｅｅ）、旋光度及び１Ｈ ＮＭＲスペクトルによって特徴付けた。
【０２９９】
(+)−５−（｛ｐ−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン：３９．４ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ）、９９．１％純度（ＵＶ、２５４ｎｍ）、９８．２％ｅｅ；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１２．０２（ｓ、０．６１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、４．８７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３及び４．４Ｈｚ），３．３１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５及び４．４Ｈｚ）、３．０４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４及び９．２Ｈｚ）、２．７４（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ)、１．２３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；旋光度［α］Ｄ＝＋１１２．９４(ｃ＝０．５、アセトニトリル、２１．７℃)。
【０３００】
(−)−５−（｛ｐ−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン：３８．７ｍｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）、９９．７％純度（ＵＶ、２５４ｎｍ）、９９．４％ｅｅ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１２．０２（ｓ、０．６Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、４．８７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３及び４．４Ｈｚ），３．３１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．８及び４．４Ｈz)、３．０４（ｄｄ、１Ｈ，Ｊ＝１４．１及び９．２Ｈｚ），２．７４（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ)、１．２３（t、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ)；旋光度［α］Ｄ＝−１１７．１５（ｃ＝０．５、アセトニトリル、２１．７℃）。
【０３０１】
実施例３−（＋）−５−（｛ｐ−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、(−)−５−（｛ｐ−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、及び、ｒａｃ−５−（｛ｐ−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝メチル）−（５−２Ｈ）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのマウス及びヒト血漿安定性
（＋）−５−（｛ｐ−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、(−)−５−（｛ｐ−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、ｒａｃ−５−（｛ｐ−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝メチル）−（５−２Ｈ）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン部分のＣ−５位における９８％超の重水素；（＋）−及び(−)−重水素化エナンチオマの５０:５０ラセミ混合物）を、ＣＤ−１マウス血漿（抗凝血物質としてＫ３ＥＤＴＡ）またはヒト血漿（抗凝血物質としてＫ３ＥＤＴＡ）中、３７℃で２回インキュベ−ションした。一定分量（５０μＬ）をｔ＝０、０．０８３３、０．２５、０．５、１、２，４、８及び１６時間で取出して、１０μＬの水中５％ｗ／ｖ硫酸亜鉛七水和物を含むマイクロ遠心管に加えた。試料を凍結し、研究が終了するまで保存した。氷上で解凍後、１０μＬの内標準（ＩＳＴＤ）添加溶液（１:１アセトニトリル／水中のｄ４−ピオグリタゾン）を加え、次いで２５０μＬのメチルｔ−ブチルエ−テル（ＭＴＢＥ）を加えた。均質化後に有機層の一定分量１００μＬを蒸発させて１００μＬの水中９５:５のアセトニトリル／０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）で戻した。
【０３０２】
試料を、エナンチオマ分離（５:９５ ｖ／ｖの水中０．１％ギ酸とアセトニトリルのアイソクラティック法）用キラルカラム（Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＤ−３）で溶出し、ＬＣ／ＭＳ−ＭＳで半定量的に分析した。プロトン化及び重水素化エナンチオマのピーク面積を計算し、ＩＳＴＤ面積に正規化した。重水素化エナンチオマ（＋）−５−（｛ｐ−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝メチル）−（５−２Ｈ）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン及び(−)−５−（｛ｐ−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝メチル）−（５−２Ｈ）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのそれぞれのピーク面積を、更に、対応するプロトン化エナンチオマ、（＋）−及び(−)−５−（｛ｐ−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの同位体ピークに対して補正した。補正したデータを、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ  ２０１３  （Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐ，  Ｒｅｄｍｏｎｄ，  ＷＡ）及びＥｘｃｅｌ  Ｓｏｌｖｅｒを用いて解析し、作図した。
【０３０３】
スキ−ム３は、重水素化ラセミ体の溶液における可能性のある反応を解説している。ｄ＋及びｄ−の両方のエナンチオマのキラル中心における重水素をＤ／Ｈ交換によって欠失して、速度定数ｋＤ＋＋、ｋＤ＋−、ｋＤ−＋、ｋＤ−−を有するｈ＋及びｈ−の両方のプロトン化エナンチオマを得ることができる。同時に、プロトン化エナンチオマであるｈ＋及びｈ−は、エナンチオメリゼ−ション速度定数ｋ＋−及びｋ−＋と交換することができる。４個の全ての化合物はまた、エナンチオマｈ＋、ｈ−、ｄ＋、ｄ−のそれぞれに対する潜在的に異なる分解速度定数ｋｈ＋ｄ、ｋｈ−ｄ、ｋｄ＋ｄ、ｋｄ−ｄで分解することもできる。
スキ−ム３：ｄ＋、ｄ−、ｈ＋、ｈ−が（＋）−及び（−）−５−（｛ｐ−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝メチル）−（５−２Ｈ）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンならびに（＋）−及び(−)−５−（｛ｐ−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンをそれぞれ表すｒａｃ−５−（｛ｐ−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝メチル）−（５−２Ｈ）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの溶液中において可能性のある反応及び対応する速度定数の解説
【化１３８】
0006800013.tif 000145
【０３０４】
ヒト血漿安定性データ及びマウス血漿安定性データを独立して分析した。ｈ＋、ｈ−及び重水素化ラセミ体に対するデータの同時分析を行った。算出した濃度は、ｈ＋及びｈ−の安定性試験に対する微分方程式（１）及び（２）の数値近似、ならびに重水素化ラセミ化合物（５０：５０  ｄ＋：ｄ−）の安定性試験に対する方程式（３）〜（６）の数値近似を通じてオイラ−法（方程式（７））によって得られた。算出された時点間の目盛りを、局所誤差（刻み幅の平方に比例する）及び全体誤差（刻み幅に比例する）を最小化するために、最小化した。計算の複雑度を制限するために、分解は同位体置換またはキラリティ−に影響されないと仮定し、したがって、ｋｈ＋ｄ＝ｋｈ−ｄ＝ｈｄ＋ｄ＝ｋｄ−ｄ＝ｋｄである。データ解析を、中央導関数（ｃｅｎｔｒａｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）によりソルバー一般化縮小勾配非線形法を使用しＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ  ２０１３上で行って、加重Δ２の和と、ＩＳＴＤ規準化実験データ及び計算値の間の差異の平方との和を計算値により除算したものを、最小化した。
方程式１〜６
【数１】
0006800013.tif 000146
式中、［ｈ＋］、［ｈ−］、［ｄ＋］、［ｄ−］は、プロトン化及び重水素化エナンチオマの両方に関する濃度であり、ｋ＋−及びｋ−＋は、各々エナンチオメリゼ−ション反応ｈ＋〜ｈ−及びｈ−〜ｈ＋に対する速度定数であり、ｋＤ＋＋、ｋＤ＋−、ｋＤ−＋、及びｋＤ−は、Ｄ／Ｈ交換反応ｄ＋またはｄ−〜ｈ＋またはｈ−に対する速度定数であり、ｋｄは、４個全ての化合物の分解に対する速度定数である。
方程式７
【数２】
0006800013.tif 000147
式中、［Ｘ］ｔｉは、時点ｔｉでのエナンチオマのいずれかの濃度であり、ｔ１は、［Ｘ］が既知である時点であり、ｔ２は、［Ｘ］が計算された時点であり、［ｄ［Ｘ］］ｔ１は、時点ｔ１での微分方程式の計算値である
【０３０５】
観察データ及び当てはめたデータを、ヒト血漿について図１〜３に示す。観察データ及び当てはめたデータを、マウス血漿実験について図４〜６に示す。当てはめたパラメ−タを表５５に示す。
【０３０６】
キラル中心における重水素はラセミ化に対して有意に安定性を向上させた。実際に、重水素／プロトン交換半減期は、種に関係なくプロトン化エナンチオマｈ＋及びｈ−のラセミ化半減期（表５５に報告したエナンチオメリゼーション半減期の１／２）より約３倍長い。
表５５−実験データを方程式１〜６に当てはめることで得られた３７℃でのヒト及びマウス血漿におけるｈ−、ｈ＋、及びｄ−ｒａｃのインビトロ安定性に対する速度定数及び算出された半減期（ｔ１／２）
【表７】
0006800013.tif 000148
【０３０７】
参照による組込み
本明細書に列挙される全ての参考文献は、各々それらの全体において参照により組み込まれる。
【０３０８】
等価物
本発明の多数の修正及び変形は、上述の教示を考慮して可能である。それゆえ、添付の特許請求の範囲の範囲内であると理解され、本発明は本明細書に具体的に記載されるものとは別様に実施することができる。
【図１】
0006800013.tif 000152
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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