(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される化合物又は薬理的に許容されるその塩。
【化１】
0006721521.tif 000092
（ここで、
Ａは、ＣＲａであり；
Ｄは、置換又は非置換の飽和又は不飽和の複素環式部分であって、複素環に５又は６個の原子を含有する複素環式部分であり、置換されている場合は、前記複素環部分は、ハロ、−ＯＲｂ，−ＳＲｂ，−ＮＲｂＲｃ，ＮＯ，＝Ｏ，−ＣＮ，アシル，Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒｂ，及びＳＯ３Ｒｂ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ及びＣ（Ｏ）ＯＲｂからなる群から独立して選択された１〜５個の置換基を含んでおり；
Ｅは、式：
【化２】
0006721521.tif 000093
の基であり；
Ｙは、Ｏであり；
Ｘは、Ｈ、メチル、及びＣＮから選択され；
Ｌ１は、単結合であり；
Ｌ２は、−ＮＲｂＣ（Ｏ）−を表し；
ｎは、１であり；
ｏは、０及び１から選択され；
Ｒａは、Ｈ及びハロから選択され；
Ｒｂ及びＲｃは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒｄ及びＲｅは、Ｈであり；
Ｒ１は、置換又は非置換のＣ６アリール又はＣ５〜Ｃ６ヘテロアリールあり、ここで、置換されている場合は、Ｒ１は、ハロ、−ＯＲｂ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基を含んでおり；
Ｒ２は、Ｈであり；及び
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、Ｈ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択され、又はＲ３及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ−Ｃ三重結合を形成しており、及びＲ４は、上記から独立して選択される。）
【請求項２】
Ｒａは、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、非置換のフェニル、又はフッ素、塩素、メトキシ、−ＣＮ、メチル、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びエトキシからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換されたフェニルである請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、フッ素、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換されたフェニルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が、Ｈである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｄが下記の式の基である請求項１に記載の化合物。
【化３】
0006721521.tif 000094
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＶＩＩａ）又は式（ＶＩＩｂ）で表される化合物である請求項１に記載の化合物又は薬理的に許容されるその塩。
【化４】
0006721521.tif 000095
【請求項８】
前記式（Ｉ）の化合物は、下記の式で表された化合物から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物又は薬理的に許容されるその塩。
【化５】
0006721521.tif 000096
【化６】
0006721521.tif 000097
【化７】
0006721521.tif 000098
【化８】
0006721521.tif 000099
【化９】
0006721521.tif 000100
【化１０】
0006721521.tif 000101
【化１１】
0006721521.tif 000102
【化１２】
0006721521.tif 000103
【化１３】
0006721521.tif 000104
【化１４】
0006721521.tif 000105
【化１５】
0006721521.tif 000106
【化１６】
0006721521.tif 000107
【請求項９】
医薬としての使用のための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は薬理的に許容されるその塩。
【請求項１０】
ＢＴＫによる疾患を治療するための使用のための請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又は薬理的に許容されるその塩。
【請求項１１】
ＢＴＫによる疾患は、癌、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、及び炎症疾患からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＢＴＫによる疾患は、Ｂ−細胞悪性腫瘍、Ｂ−細胞リンパ腫、散発性大型Ｂ−細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ，脳蓋細胞リンパ腫、胞状リンパ腫、有毛細胞白血病Ｂ−細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストローム高分子グロブリン血症、多発性骨髄腫、骨癌、骨転移、関節炎、多発性骨硬化症、感応性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、及び狼瘡からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
癌、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、又は炎症疾患の治療における使用のための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は薬理的に許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｂ−細胞悪性腫瘍、Ｂ−細胞リンパ腫、散発性大型Ｂ−細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ，脳蓋細胞リンパ腫、胞状リンパ腫、有毛細胞白血病Ｂ−細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストローム高分子グロブリン血症、多発性骨髄腫、骨癌、骨転移、関節炎、多発性骨硬化症、感応性腸症候群、炎症腸疾患、クローン病、狼瘡，及び腎臓移植に伴う疾患からなる群から選択された特定疾患の治療における使用のための請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
癌、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、及び炎症疾患の治療において、別の抗癌剤と、同時、連続又は別々に使用する請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は薬理的に許容されるその塩。
【請求項１６】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は薬理的に許容されるその塩、及び薬理的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
組成物は、組み合わせ医薬であり、別の薬理的活性剤を含んでいる、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は薬理的に許容されるその塩を含んでなる、ブルトンチロシンキナーゼによる疾患を治療するための組成物。
【請求項１９】
ＢＴＫによる疾患は、癌、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、及び炎症疾患からなる群から選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は薬理的に許容されるその塩を含んでなる、癌、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、及び炎症疾患からなる群から選択される疾患を治療するための組成物。
【請求項２１】
前記疾患は、Ｂ−細胞悪性腫瘍、Ｂ−細胞リンパ腫、散発性大型Ｂ−細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ，脳蓋細胞リンパ腫、胞状リンパ腫、有毛細胞白血病Ｂ−細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストローム高分子グロブリン血症、多発性骨髄腫、骨癌、骨転移、関節炎、多発性骨硬化症、感応性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡，及び腎臓移植に伴う疾患からなる群から選択される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は薬理的に許容されるその塩を含んでなる、癌、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、及び炎症疾患からなる群から選択される疾患の治療用の組成物であって、該組成物は、別の抗癌剤と、同時、連続又は別々に、それを必要としている患者に投与される、組成物。
【請求項２３】
前記疾患は、Ｂ−細胞悪性腫瘍、Ｂ−細胞リンパ腫、散発性大型Ｂ−細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ，脳蓋細胞リンパ腫、胞状リンパ腫、有毛細胞白血病Ｂ−細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストローム高分子グロブリン血症、多発性骨髄腫、骨癌、骨転移、関節炎、多発性骨硬化症、感応性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡，及び腎臓移植に伴う疾患からなる群から選択される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は薬理的に許容されるその塩、及び別の抗癌剤を含んでなる、同時、連続又は別々の投与のための医薬の組み合わせ医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は化合物に関し、より詳細には、キナーゼインヒビターとして有用な化合物、及び前記化合物を製造する方法、並びに前記化合物の使用に関する。特に、本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼのインヒビターに関する。
【背景技術】
【０００２】
キナーゼは、リン酸供給基，例えば、ＡＴＰからリン酸基を特定の基質へ転換するのを制御する酵素である。プロテインキナーゼは、キナーゼの部分集合で、ＢＴＫは、プロテインキナーゼの一種である。
【０００３】
ＢＴＫは、細胞質チロシンキナーゼのsrc-関与Tecファミリーの一員である。ＢＴＫは、Ｂ細胞の情報伝達経路において重要な役を担い、Ｂ細胞の成長、活性化、信号伝達及び生存に影響を与える。或る種の悪性疾病の場合、Ｂ細胞は、BTLを過剰発現する。これらの悪性Ｂ細胞、および悪性Ｂ細胞によるＢＴＫの過剰発現は、腫瘍細胞の増殖と生存を伴っている。ＢＴＫを抑制すると、Ｂ細胞の情報伝達経路に影響を与え、Ｂ細胞の活性の障害となり、悪性Ｂ-細胞の成長を抑制する。
【０００４】
これまでの多くの臨床試験が、ＢＴＫインヒビターが、癌に影響を与えることを実証してきた。
【０００５】
これまでに報告されたＢＴＫインヒビターは、イブルチニブ(Ibrutinib)（PCL-32765)及びCC-２９２である。CC-Ｐ２９２は、Avila Pharmaceuticalsによって製造されている。Avila Pharmaceuticalsは、プロテインキナーゼを出願していて、これらは、特許文献１及び２として公開されている。イブルチニブは、少なくとも、特許文献３に開示されている。イブルチニブの研究の結果、イブルチニブには、多くの、望ましくない薬理的特徴があることが分かった。例えば、イブルチニブは、溶解性が低い、hERGに対し弱いインヒビターである。さらに、ラットでの薬物動態データの結果は、イブルチニブは、低評価吸収分画、体内からの高クリアランス率（Ｔ１/２（半減期）１．５時間）を示した。
【０００６】
イブルチニブが最初に開示されたので、その構造に関連する多くの特許出願がある。例えば、特許文献４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３がある。
【０００７】
つい最近では、特許文献１４が、ＢＴＫインヒビター及びイブルチニブに関連した構造を開示している。
【０００８】
従来のＢＴＫ、例えば、イブルチニブ、には、胃腸副作用があった。これらの副作用は、ＢＴＫインヒビターのＥＧＦＲ抑制活性に起因していた。従って、ＢＴＫインヒビターに、高いＢＴＫ抑制および低いＥＧＦＲ抑制をもたせ、胃腸副作用を低減又は防止することが望まれていた。このように、高いＢＴＫ抑制及び低いＥＧＦＲ抑制は、大きな「折り畳み選択性」値により容易に判定できる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２０１１/０９０７６０号
【特許文献２】国際公開第２００９/1５８５７１号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００８/００７６９２１号明細書
【特許文献４】国際公開第２０１２/1５８８４３号
【特許文献５】国際公開第２０１２/1５８７６４号
【特許文献６】国際公開第２０１１/1５３５１４号
【特許文献７】国際公開第２０１１/０４６９６４号
【特許文献８】米国特許出願公開第２０１０/０２５４９０５号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２０１０/０１４４７０５号明細書
【特許文献１０】米国特許第７７１８６６２号明細書
【特許文献１１】国際公開第２００８/０５４８２７号
【特許文献１２】国際公開第２００８/１２１７４２号
【特許文献１３】国際公開第２０１３/０１０１３６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、発明が解決しようとする主たる課題は、ＢＴＫインヒビターを提供することである。発明が解決しようとする別の課題は、ＥＧＦＲ抑制に対抗するＢＴＫ抑制の高い選択性を有するＢＴＫインヒビターを提供することである。
【００１１】
さらに、本発明の目的は、新規な癌治療法を提供することである。特に、従来の癌治療剤に比肩する活性、理想的には従来の癌治療剤より優れた活性を有する化合物を提供することが、本発明の態様の目的である。本発明の態様は、従来の化合物及び治療剤に比べて優れた溶解性を提供することである。本発明の化合物が、従来の化合物を凌駕する優れた活性及び溶解性を提供するということは、特に、重要である。
【００１２】
本発明の態様の目的は、従来の化合物及び治療剤に比べて、細胞毒性が低い化合物を提供することである。
【００１３】
本発明の態様の別の目的は、優れた薬物動態特性及び適当な投与後作用持続時間を有する化合物を提供することである。本発明の態様の更なる目的は、代謝フラグメント又は吸収後の薬剤フラグメントが、ＧＲＡＳ（一般に安全と認められる基準）であるものを提供することである。本発明の態様は、上述した目的の多く、または全てを満足させる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明によって、下記の化合物が提供される。さらに、本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）を抑制することができる化合物及び当該化合物のＢＴＫ抑制の使用を提供する。本発明によって、ＢＴＫによる疾患を治療する方法が提供される。本発明は、ＢＴＫによる疾患の治療に使用される化合物を提供する。
【００１５】
本発明の第１の発明によって、式（Ｉ）の化合物が提供される：
【化１】
0006721521.tif 000002
ここで、
Ａは、Ｎ又はＣＲa、
Ｄは、置換又は非置換で飽和または不飽和Ｃ１−６アルキレン鎖で、化学的に可能な場合、アルキレン鎖中に、１、２または３個のＮ、Ｏ，又はＳ原子を含んでいてもよく、これらはそれぞれ別々に選択される。
又は、Ｄは、置換又は非置換の炭素環式又は複素環式成分で飽和または不飽和で、炭素環式又は複素環式に３〜８個の原子を含んでいて、炭素環式又は複素環式は、任意に、-ＮＲｂ-で置換されていて、-ＮＲｂ-は、前記環に結合している、及び置換されている場合は、アルキレン鎖、又は炭素環又は複素環式成分は、ハロ、-ＯＲｂ-、ＳＲｂ、-ＮＲｂＲｃ，ＮＯ，＝Ｏ、-ＣＮ，アシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、-ＳＯ２Ｒｂ、及びＳＯ３Ｒｂ、-Ｃ（Ｏ）Ｒｂ，及びＣ（Ｏ）ＯＲｂ-から成る群からそれぞれ別々に選択される１〜５個の置換基を含んでいる。
Ｅは、Ｃ１−４アルキル基、又は，下記から選択される
【化２】
0006721521.tif 000003
Ｙは、Ｏ又はＮＲｂ、
Ｘは、Ｈ，メチル又はＣＮから選択される。
Ｌ１は、単結合、-Ｏ-，-Ｏ（ＣＲｄＲｅ）ｍ−，-ＮＲｂ-、及び（ＣＲｄＲｅ）ｍ−から選択される。
Ｌ２は、-ＮＲｂＣ（Ｏ）-を表す。
ｎは、０、１、２、３及び４から選択される。
ｍは、１、２、３及び４から選択される。
Oは、０、１、２、３及び４から選択される。
Ｒaは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ，ＳＨ，Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３-８シクロアルキル、Ｃ３-８シクロアルケニル、-ＮＲｂＲｃ，-ＣＮ，アシル、-Ｃ（Ｏ）Ｒｂ，及びＣ（Ｏ）ＯＲｂ-、-ＳＯ２Ｒｂ-、及び  
-ＳＯ３Ｒｂ-から選択される。
Ｒｂ及びＲｃは、別々に、それぞれ、Ｈ、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、
Ｃ１-４アシル、Ｃ３-７シクロアルキル、及びＣ３-７ハロシクロアルキルから選択される。
Ｒｄ及びＲeは、別々に、それぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、
Ｃ１-４アシル、Ｃ３-７シクロアルキル、及びＣ３-７ハロシクロアルキルから選択される。
Ｒ１は、１個のリングに３〜８個の原子、又は縮合多環式に７〜１４個の原子を含んでいる飽和又は不飽和炭素環式又は複素環式成分から選択される基で、置換されている場合、Ｒ１は、ハロ、-ＯＲｂ、-ＳＲｂ、-ＮＲｂＲｃ、-ＮＯ２、＝Ｏ、-ＣＮ、アシル、
Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-８シクロアルキル、Ｃ３-８ヘテロシクロアルキル、-ＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ３Ｒｂ、-Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、-Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ及び１〜２個のハロ原子で置換されていてもよいアリ−ルから選択される。
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、-ＯＲｂ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３-８シクロアルキル、Ｃ３-８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３-８シクロアルケニル、Ｃ３-８ヘテロシクロアルケニル、-ＮＲｂＲｃ、-ＣＯ２Ｒｂ、-Ｃ（Ｏ）Ｒｂ，及びＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから成る群から選択される。
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ、別々に、Ｈ、ハロ、-ＯＲｂ、-ＣＮ、-ＮＲｂＲｃ、-ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、-ＣＯ２Ｒｂ、-Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、-Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１-６アルコキシ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルで置換されたＣ１-６アルキル、Ｃ３-８ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１-６アルキル、Ｃ２-８アルケニル、Ｃ２-８アルキニル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-８シクロアルキル、Ｃ３-８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３-８シクロアルケニル、Ｃ３-８ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカリル、及びアルキヘテロアリールから選択される。
又は、Ｒ３及びＲ４は、結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３-８シクロアルケンを形成し、Ｒ５は、別々に、上記から選択される。
又は、Ｒ４及びＲ５は、結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３-８シクロアルキルを形成し、Ｒ３は、別々に、上記から選択される。
又は、Ｒ３及びＲ５は、結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ-Ｃ三重結合を形成し、Ｒ４は、別々に、上記から選択される。
【００１６】
本発明により、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【化３】
0006721521.tif 000004
ここで、
Ａは、Ｎ又はＣＲa、
Ｄは、飽和又は不飽和の置換又は非置換Ｃ１-５アルキレン鎖で、化学的に可能な場合、それぞれ、別々に選択された１、２又は３個のＮ、Ｏ，又はＳ原子を含んでいてもよい。又はＤは、飽和又は不飽和の置換又は非置換の複素環式成分を表し、炭素環又は複素環式に３〜８個の原子を含んでいて、前記炭素環又は複素環式は、-ＮＲｂで置換されていてもよく、-ＮＲｂ-は、前記環に結合している。及び置換されている場合、アルキレン鎖又は炭素環又は複素環式成分は、ハロ、-ＯＲｂ、-ＳＲｂ、-ＮＲｂＲｃ、ＮＯ、＝Ｏ、-ＣＮ、アシル、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-８シクロアルキル、-ＳＯ２Ｒｂ、及びＳＯ３Ｒｂ、-Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、及びＣ（Ｏ）ＯＲｂから成る群からそれぞれ別々に選択される１〜５個の置換基を含んでいる。
Ｅは、Ｃ１-４アルキル又は
【化４】
0006721521.tif 000005
から選択される。
ここで、
Ｙは、Ｏ又はＮＲｂ。
Ｘは、Ｈ、メチル又はＣＮから選択される。
Ｌ１は、単結合、-Ｏ-、-Ｏ（ＣＲｄＲｅ）ｍ-、-ＮＲｂ、及び（ＣＲｄＲｅ）ｍ-から選択される。
Ｌ２は、-ＮＲｂＣ（Ｏ）-を表す。
ｎは、０、１、２、及び３から選択される。
ｍは、１、２、３及び４から選択される。
Ｏは、０、１、２、３及び４から選択される。
Ｒaは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ，ＳＨ，Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３-８シクロアルキル、Ｃ３-８シクロアルケニル、-ＮＲｂＲｃ，-ＣＮ，アシル、-Ｃ（Ｏ）Ｒｂ，及びＣ（Ｏ）ＯＲｂ-、-ＳＯ２Ｒｂ-、及び-ＳＯ３Ｒｂ-から選択される。
Ｒｂ及びＲｃは、別々に、それぞれ、Ｈ、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、
Ｃ１-４アシル、Ｃ３-７シクロアルキル、及びＣ３-７ハロシクロアルキルから選択される。
Ｒｄ及びＲeは、別々に、それぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１-４アシル、Ｃ３-７シクロアルキル、及びＣ３-７ハロシクロアルキルから選択される。
Ｒ１は、１個のリングに３〜８個の原子、又は縮合多環式に７〜１４個の原子を含んでいる飽和又は不飽和の炭素環式又は複素環式成分から選択される基で、置換されている場合、Ｒ１は、ハロ、-ＯＲｂ、-ＳＲｂ、-ＮＲｂＲｃ、-ＮＯ２、＝Ｏ、-ＣＮ、アシル、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-８シクロアルキル、Ｃ３-８ヘテロシクロアルキル、-ＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ３Ｒｂ、-Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、-Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ及び１〜２個のハロ原子で置換されていてもよいアリ−ルから選択される。
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、-ＯＲｂ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３-８シクロアルキル、Ｃ３-８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３-８シクロアルケニル、Ｃ３-８ヘテロシクロアルケニル、-ＮＲｂＲｃ、-ＣＯ２Ｒｂ、
-Ｃ（Ｏ）Ｒｂ，及びＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから成る群から選択される。
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ、別々に、Ｈ、ハロ、-ＯＲｂ、-ＣＮ、-ＮＲｂＲｃ、-ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、-ＣＯ２Ｒｂ、-Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、-Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１-６アルコキシ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルで置換されたＣ１-６アルキル、Ｃ３-８ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１-６アルキル、Ｃ２-８アルケニル、Ｃ２-８アルキニル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-８シクロアルキル、Ｃ３-８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３-８シクロアルケニル、Ｃ３-８ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカリル、及びアルキヘテロアリールから選択される。
又は、Ｒ３及びＲ４は、結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３-８シクロアルケンを形成し、Ｒ５は、別々に、上記から選択される。
又は、Ｒ４及びＲ５は、結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３-８シクロアルキルを形成し、Ｒ３は、別々に、上記から選択される。
又は、Ｒ３及びＲ５は、結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ-Ｃ三重結合を形成し、Ｒ４は、別々に、上記から選択される。
【００１７】
本発明の態様により、Ａは、Ｎ原子でよい。本発明の態様により、Ａは、ＣＲaである。Ｒaは、ハロ、例えば、フッ素又は塩素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、-ＯＨ，又はＣ１−６アルコキシである。特に、Ｒaは、Ｈ，フッソ、塩素、又はＣ１−４ハロアルキルである、特に、Ａは、ＣＲa、ＲaはＨ，フッ素、塩素、又はＣ１−４ハロアルキル、特に、Ｈである。従って、Ａは、ＣＨでよい。
【００１８】
従って、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉa）による化合物でもある。
【化５】
0006721521.tif 000006
【００１９】
Ｌ２は、-ＮＲｂＣ（Ｏ）-を表す。従って、Ｌ２は、アミドを表している、と記載することもでき、この場合、アミドの窒素原子はＲｂで置換されている。アミド、-ＮＲｂＣ（Ｏ）-、は、当業者には明らかなように、２方向の一つに配向される。換言すれば、Ｌ２は、アミド、-ＮＲｂＣ（Ｏ）-を表していて、ここで、窒素原子は、Ｒｂで置換されていて、窒素原子は（ＣＲｄＲｅ）ｎ又はフェニル環に結合していて、この場合、ｎは０で、第１の方向に配向している場合、炭素原子はＲ１に結合している：又は、第２の方向に配向している場合、窒素原子はＲ１に結合していて、炭素原子は（ＣＲｄＲｅ）ｎ又はフェニル環に結合していて、この場合、ｎは０である。従って、Ｌ２は、-ＮＲｂＣ（Ｏ）-、又は-Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ-、を表していて、基は、式（Ｉ）に示したように配向している。
【００２０】
本発明の式の他の全ての基の定義において、関連する基が他の化学的方法で配向している場合、記載した基は、必ずしも、唯一の配向を示しているわけではない。
【００２１】
ｎが１の場合の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）の化合物となる。
【化６】
0006721521.tif 000007
0006721521.tif 000008
【００２２】
さらに、ｎが１の場合の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）又は式（Ｉe）の化合物となる
【化７】
0006721521.tif 000009
0006721521.tif 000010
【００２３】
式（Ｉ）及び（Ｉa）の化合物のフェニル環に結合している基Ｌ１及び（ＣＲｄＲｅ）ｎ-Ｌ２-Ｒ１は、とり得る構造において、置換されていてもよい。例えば，複数の基は、パラ、オルト、又はメタ関係にある。一態様では、式（Ｉ）の化合物は、フェニル環に結合している複数の基の間にパラ関係を有している式（ＩＩa）による化合物となり、又はフェニル環に結合している複数の基の間にメタ関係を有している式（ＩＩｂ）による化合物となり得る。
【化８】
0006721521.tif 000011
【００２４】
ｎが１の場合の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｃ）及び（ＩＩｄ）による化合物となり得る。
【化９】
0006721521.tif 000012
基Ｒ１は、置換又は非置換のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘ
【００２５】
テロアリールでもよい。この場合、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、飽和又は不飽和で、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、単一環に３〜８個の原子を含むか、又は縮合多環系に７〜１４個の原子を含んでいてよい。
【００２６】
基Ｒ１は、置換又は非置換のＣ３-８シクロアルキル、Ｃ６-１４アリール、Ｃ３-８ヘテロシクロアルキル又はＣ５-１４ヘテロアリールでもよい。この場合、Ｃ３-８シクロアルキル及びＣ３-８ヘテロシクロアルキル基は、飽和又は不飽和である。
【００２７】
基Ｒ１は、置換又は非置換のＣ３-８シクロアルキル（任意選択的に、Ｃ３又はＣ５-７シクロアルキル）、Ｃ６-１４アリール（任意選択的に、Ｃ６、Ｃ９又はＣ１０アリール）でよい。この場合、Ｃ３-８シクロアルキル基は、飽和又は不飽和である。置換されている場合、Ｒ１は、ハロ、-ＯＲｂ、-ＳＲｂ、-ＮＲｂＲｃ、ＮＯ、＝Ｏ、-ＣＮ、アシル、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-８シクロアルキル、Ｃ３-８ヘテロシクロアルキル、-ＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ３Ｒｂ、-Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、-Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ及び１〜２個のハロ原子で置換されていてもよいアリ−ルから成る群から、それぞれ、別々に選択される１，２又は３個の置換基を含んでいてもよい。
【００２８】
本発明の態様において、Ｒ１は、非置換フェニル、非置換ピリジル、置換ピリジル又は置換フェニルでよい。
【００２９】
任意選択的に、Ｒ１が置換されている場合、Ｒ１は、ハロ、-ＯＲｂ、-ＣＮ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、から成る群からそれぞれ、別々に選択される１，２又は３個の置換基を含んでいてもよい。この場合、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１-４アルキル、及びＣ１-６ハロアルキルから選択される。好ましくは、置換基は、フルオロ、クロロ、メトキシ、-ＣＮ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エトキシ又は-ＯＣＦ３から、それぞれ別々に選択される。
【００３０】
本発明の態様において、Ｒ１は、非置換のフェニル、又はハロ、-ＯＲｂ、-ＣＮ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキルから成る群からそれぞれ、別々に選択される１，２又は３個の置換基で置換されたフェニルでもよい。この場合、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１-４アルキル、及びＣ１-６ハロアルキルから選択される。好ましくは、置換基は、フルオロ、クロロ、メトキシ、-ＣＮ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エトキシ又は-ＯＣＦ３から、それぞれ別々に選択される。
【００３１】
本発明の態様において、Ｒ１は、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、メチルフェニル（別名：トリル）、メトキシフェニル、トリフロロメチルフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、tert-ブチルフェニル、メチル-フルオロフェニル（別名：フルオロトリル）、フルオロ-トリフルオロメチルフェニル、フルオロ-トリフルオロメトキシフェニル、クロロ-メトキシフェニル、メトキシ-メチルフェニル（別名：メトキシトリル）、メトキシ-トリフルオロメチルフェニル、クロロ-トリフルオロメチルフェニル、エトキシ-トリフルオロメチルフェニル、ジメトキシフェニル、ジ（トリフルオロメチル）フェニル、トリフルオロフェニル及びクロロ-メチルフェニル（別名：クロロトリル）から成る群から選択される。
【００３２】
本発明の一態様において、Ｒ２は水素である。
【００３３】
本発明の一態様において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、フッ素、塩素、臭素、沃素、-ＣＮ、-ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ３-８シクロアルキルで置換されたＣ１-６アルキル、Ｃ３-８のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、及びアルクヘテロアリールから別々に選択され、又はＲ３及びＲ５は、結合している炭素原子と一緒になってＣ−Ｃ三重結合を形成し、Ｒ４は、上記の通り、別々に選択される。
【００３４】
本発明の一態様において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、フッ素、塩素、臭素、沃素、-ＣＮ、-ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルで置換されたＣ１-６アルキル、Ｃ３-８のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、及びアルクヘテロアリールから別々に選択される。
【００３５】
本発明の一態様において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、フッ素、塩素、臭素、沃素、-ＣＮ、-ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、及びＣ１-６アルキルから別々に選択され、又はＲ３及びＲ５は、結合している炭素原子と一緒になってＣ−Ｃ三重結合を形成し、Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、臭素、沃素、-ＣＮ、-ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、及びＣ１-６アルキルから別々に選択され、ここで、Ｒｂ及びＲｃは、水素及びＣ１-６アルキルから別々に選択される。
【００３６】
本発明の他の態様において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、フッ素、塩素、臭素、沃素、-ＣＮ、-ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、及びＣ１-６アルキルから別々に選択され、ここで、Ｒｂ及びＲｃは、水素及びＣ１-６アルキルから別々に選択される。
【００３７】
本発明の好ましい態様において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の２個は水素でよく、他の１個は、水素、フッ素、塩素、臭素、沃素、-ＣＮ、-ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、又はＣ１-６アルキルＲ３及びＲ５は、結合している炭素原子と一緒になってＣ−Ｃ三重結合を形成し、Ｒ４はアルキル、ここで、Ｒｂ及びＲｃは、水素及びＣ１-６アルキルから別々に選択される。例えば、Ｒ３及びＲ４は水素又は、Ｒ４及びＲ５は水素Ｒ３及びＲ５は水素でよい。
【００３８】
本発明の好ましい態様において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の２個は水素でよく、他の１個は、水素、フッ素、塩素、臭素、沃素、-ＣＮ、-ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、又はＣ１-６アルキル、ここで、Ｒｂ及びＲｃは、水素及びＣ１-６アルキルから別々に選択される。例えば、Ｒ３及びＲ４は水素又は、Ｒ４及びＲ５は水素又はＲ３及びＲ５は水素でよい。
【００３９】
本発明の更に好ましい態様において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、全て水素である。
【００４０】
本発明の一態様において、Ｒ３は、-ＣＮではない。従って、一態様において、Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、臭素、沃素、-ＣＮ、-ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルで置換されたＣ１-６アルキル、Ｃ３-８のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール及びアルクヘテロアリールから独立して選択される。Ｒ４及びＲ５は、上記定義した通り。
【００４１】
本発明の別の態様において、Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、臭素、沃素、-ＣＮ、-ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルで置換されたＣ１-６アルキルから独立して選択される。ここで、Ｒｂ及びＲｃは、水素及びＣ１-６アルキルから独立して選択される。Ｒ４及びＲ５は、上記定義した通り。
【００４２】
本発明の，より好ましい態様において、Ｒ３の２個は水素、他方は、フッ素、塩素、臭素、沃素、-ＣＮ、-ＣＨ２ＮＲｂＲｃ及びＣ１-６アルキル、ここで、Ｒｂ及びＲｃは、水素及びＣ１-６アルキルから独立して選択される。Ｒ４及びＲ５は、上記定義した通り。
【００４３】
本発明の一態様において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、-ＣＮではない。
【００４４】
本発明の一態様において、Ｒｂ及びＲｃは、水素又はＣ１-４アルキル、好ましくは、Ｈ又はメチルである。
【００４５】
本発明の一態様において、Ｒｄ及びＲeは、独立して、それぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、又はＣ１-４アシルから選択される。好ましくは、Ｒｄ及びＲeは、独立して、それぞれ、Ｈ、ハロ（例えば、フッ素及び塩素）、Ｃ１-４アルキル（例えば、メチル又はエチル）、又はＣ１−４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル又はトリフルオロエチル）から選択される。さらに、好ましくは、Ｒｄ及びＲeは、Ｈである。
【００４６】
本発明の態様において、ｎは、１、２、又は３から選択され、好ましくは１である。
【００４７】
本発明の一態様において、Ｅは，下記式である。
【化１０】
0006721521.tif 000013
である。
【００４８】
本発明の一態様において、Ｅは下記式である。
【化１１】
0006721521.tif 000014
である。
【００４９】
本発明の一態様において、Ｅは、Ｃ１-４アルキル，又は下記式である。
【化１２】
0006721521.tif 000015
である。
【００５０】
本発明の一態様において、Ｅは、下記式である。
【化１３】
0006721521.tif 000016
である。
【００５１】
本発明の全態様において、Ｅは、
【化１４】
0006721521.tif 000017
であり、
ここでＹは、Ｏ又は、ＮＲｂであり、ＮＲｂは、
【化１５】
0006721521.tif 000018
0006721521.tif 000019
0006721521.tif 000020
0006721521.tif 000021
0006721521.tif 000022
0006721521.tif 000023
から選択される。
【００５２】
本発明の別の態様において、Ｅは下記式である。
【化１６】
0006721521.tif 000024
である。
【００５３】
本発明の全態様において、
【化１７】
0006721521.tif 000025
は下記式から選択される。
【化１８】
0006721521.tif 000026
0006721521.tif 000027
0006721521.tif 000028
0006721521.tif 000029
0006721521.tif 000030
0006721521.tif 000031
【００５４】
本発明の別の態様において、Ｅは下記式である、
【化１９】
0006721521.tif 000032
である。
【００５５】
本発明の別の態様において、Ｅは下記式である、
【化２０】
0006721521.tif 000033
である。
【００５６】
本発明の更に別の態様において、Ｅは下記式である、
【化２１】
0006721521.tif 000034
である。
【００５７】
本発明の別の態様において、Ｅは下記式である、
【化２２】
0006721521.tif 000035
である。
【００５８】
本発明の一態様において、Ｅは、メチル，又は下記式である、
【化２３】
0006721521.tif 000036
である。
【００５９】
本発明の態様において、Ｙは、Ｏである。別の態様において、Ｙは、ＮＲaである。ここで、Ｒaは、水素又はメチルである。
【００６０】
本発明の一態様において、oは、１又は２である。
【００６１】
Ｄは、飽和又は不飽和の置換又は非置換炭素環又は複素環式成分で、炭素環又は複素環式に結合している３〜８個の原子を含んでいて、前記炭素環又は複素環式は、任意選択的に-ＮＲｂ-で置換されていてもよい。当業者には自明のとおり、基（-ＮＲｂ-）は、２個の本体に結合している。この２個の本体は、炭素環又は複素環式及びＥである。
【００６２】
本発明の一態様において、Ｄは、飽和又は不飽和の置換又は非置換Ｃ１-６アルキレン鎖で、化学的に可能な場合、それぞれ独立して選択された１、２、又は３個のＮ、Ｏ、又はＳ原子を前記Ｃ１-６アルキレン鎖内に含んでいてもよい。
又はＤは、飽和又は不飽和の置換又は非置換炭素環式又は複素環式成分で、炭素環式又は複素環式成分に結合した３〜８個の原子を含んでいてもよい。ここで、置換されている場合、アルキレン鎖又は炭素環式又は複素環式成分は、ハロ、-ＯＲｂ、-ＳＲｂ、ＮＯ、＝Ｏ、アシル、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３-８シクロアルキル、-ＳＯ２Ｒｂ、及びＳＯ３Ｒｂ、-Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、及びＣ（Ｏ）ＯＲｂから成る群から、それぞれ、独立して選択された１〜５個の置換基を含んでいる。
【００６３】
本発明の一態様において、Ｄは、化学的に可能な場合、それぞれ独立して選択された１、２又は３個、任意選択的に１個又は２個のＮ、Ｏ、又はＳ原子を、Ｃ１-６アルキレン鎖内に含んでいる置換又は非置換の飽和Ｃ１-６アルキレン鎖から選択される。
又は、Ｄは、置換又は非置換の飽和複素環式成分であって、３〜８個の原子を含んでいて、かつ、化学的に可能な場合、それぞれ独立して選択された１、２又は３個、任意選択的に１個又は２個のＮ、Ｏ、又はＳ原子を含んでいる。
【００６４】
本発明の態様において、アルキレン鎖及び複素環式は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択された１個のヘテロ原子、任意選択的にはＮ原子を含んでいる。本発明の態様において、アルキレン鎖及び複素環式は、１個の窒素原子を含んでいて、前記窒素原子は、基Ｅとの結合点である。
【００６５】
本発明の態様において、Ｄは、置換又は非置換のＣ１-６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３-８ヘテロシクロアルキル、及び置換又は非置換のＣ３-８ヘテロシクロアルケニルから選択される。本発明の態様において、Ｄは、置換又は非置換のＣ１-６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３-８ヘテロシクロアルキル、及び置換又は非置換のＣ３-８ヘテロシクロアルケニルから選択され、ここでＮは、ヘテロ原子、及びＤは、１又は２個の窒素原子である。本発明の態様において、Ｄは、置換又は非置換のＣ３-８ヘテロシクロアルキル、任意選択的にＣ６ヘテロシクロアルキルである。Ｄは、置換又は非置換のピペリジニル、好ましくは、非置換である。
【００６６】
本発明の態様において、Ｄは非置換である。別の態様では、Ｄは、置換されている。さらに、別の態様では、Ｄは、ハロ、任意選択的にフルオロで置換されている。
【００６７】
本発明の態様において、Ｄは、下記式から選択される置換又は非置換である。特に、Ｄは、置換されていない。
【化２４】
0006721521.tif 000037
【００６８】
本発明の一態様において、Ｄは，下記式から選択される。
【化２５】
0006721521.tif 000038
Ｄは、置換又は非置換である。特に、Ｄは、置換されていない。
【００６９】
本発明の一態様において、Ｄは，下記式である。
【化２６】
0006721521.tif 000039
Ｄは、任意選択的に、ハロ原子、例えば、フルオロで置換されている。
【００７０】
本発明の一態様において、Ｄは，シクロペンチル、Ｅは存在していない。
【００７１】
本発明の態様において、Ｌ１は、単結合、-（ＣＲｄＲｅ）ｍ-、-Ｏ-、及び-ＮＲｂ-から選択される。本発明の態様において、Ｒｂは、水素、Ｃ１-６アルキル及びＣ１-６ハロアルキルから、別々に選択される。Ｒｄ及びＲｅは、水素、フッ素、塩素、臭素、沃素、Ｃ１-６アルキル、及びＣ１-６ハロアルキルから、独立して選択される。本発明の態様において、Ｒｂ、Ｒｄ及びＲｅは、独立して、水素、又はＣ１-６アルキルである。。
【００７２】
本発明の態様において、Ｌ１は、単結合、-ＣＨ２-、及び-ＮＨ-、任意選択的に、単結合、又は-ＣＨ２-である。
【００７３】
上述した態様は、単独、又はそれぞれ組み合わせて、及び別々に本発明の化合物，例えば、下記に記載した化合物に適用される。
【００７４】
Ｄが、下記の式の場合。
【化２７】
0006721521.tif 000040
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）による化合物である。
【化２８】
0006721521.tif 000041
【００７５】
本発明の態様において、Ｄが、下記に立体化学で示した基である。
【化２９】
0006721521.tif 000042
【００７６】
従って、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩa）による化合物である。
【化３０】
0006721521.tif 000043
【００７７】
本発明の態様において、本発明の化合物の単一鏡像体がある場合、本発明の化合物は、少なくとも約９０％超の鏡像体純度、少なくとも約９５％超の鏡像体純度、少なくとも約９８％超の鏡像体純度、少なくとも約９９％超の鏡像体純度又は１００％の鏡像体純度を有している。本発明の態様において、本発明の化合物の鏡像体混合物がある場合、鏡像体混合の化合物は、ラセミ混合物又は鏡像体混合物、例えば、本発明の化合物は、少なくとも約５０％超の鏡像体純度、少なくとも約６０％超の鏡像体純度、少なくとも約７０％超の鏡像体純度、少なくとも約８０％超の鏡像体純度、少なくとも約９０％超の鏡像体純度、又は少なくとも約９５％超の鏡像体純度を有している。
【００７８】
本発明の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶa）及び式（ＩＶｂ）による化合物となる。
【化３１】
0006721521.tif 000044
【００７９】
本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖa）及び式（Ｖｂ）による化合物となる。
【化３２】
0006721521.tif 000045
【００８０】
本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩa）及び式（ＶＩｂ）による化合物となる。
【化３３】
0006721521.tif 000046
【００８１】
本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩa）及び式（ＶＩＩｂ）による化合物となる。
【化３４】
0006721521.tif 000047
【００８２】
本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩa）及び式（ＶＩＩＩｂ）による化合物となる。
【化３５】
0006721521.tif 000048
【００８３】
本発明の好ましい化合物は、下記の構造式を有する。
【化３６】
0006721521.tif 000049
0006721521.tif 000050
【化３７】
0006721521.tif 000051
【化３８】
0006721521.tif 000052
【化３９】
0006721521.tif 000053
【化４０】
0006721521.tif 000054
【化４１】
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【化４２】
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【化４３】
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【化４４】
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【化４５】
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【化４６】
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【化４７】
0006721521.tif 000061
【００８４】
本発明の，特に、好ましい化合物は、下記の化合物である。
【化４８】
0006721521.tif 000062
【化４９】
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【化５０】
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【化５１】
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【化５２】
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【化５３】
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【化５４】
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【化５５】
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【化５６】
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【化５７】
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【化５８】
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【化５９】
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【００８５】
本発明によって、式（Ｉ）の化合物の医薬としての使用が提供される。
【００８６】
本発明によって、式（Ｉ）の化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に起因する疾病を治療するのに使用される。通常、ＢＴＫによって変質させられた疾病は、本発明の化合物を使用してＢＴＫの抑制によって治療される。式（Ｉ）の化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の抑制による治療のために使用される。
【００８７】
ＢＴＫ抑制は、Ｂ-細胞悪性腫瘍、免疫疾患、例えば、自己免疫性及び炎症性疾患等を含むＢ-細胞の不適切な活性に起因する種々のヒト疾病を治療する新規なアプローチである。本発明の態様において、ＢＴＫ抑制によって治療できる疾病は、癌、リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、及び炎症性疾患から選択される。ＢＴＫ抑制によって治療できる特殊な疾病は、Ｂ-細胞悪性腫瘍、Ｂ-細胞リンパ腫、散発性大型Ｂ-細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ-ＤＬＢＣＬ，脳蓋細胞リンパ腫、胞状リンパ腫、有毛細胞白血病Ｂ-細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストローム高分子グロブリン血症、多発性骨髄腫、骨癌、骨転移、関節炎、多発性骨硬化症、感応性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡がある。
【００８８】
Ｂ-細胞悪性腫瘍、Ｂ-細胞リンパ腫、散発性大型Ｂ-細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ-ＤＬＢＣＬ，脳蓋細胞リンパ腫、胞状リンパ腫、有毛細胞白血病Ｂ-細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストローム高分子グロブリン血症、多発性骨髄腫、骨癌、骨転移は、ＢＴＫ抑制によって治療される癌、リンパ腫、及び白血病の例である。
【００８９】
関節炎、多発性骨硬化症、感応性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡は、ＢＴＫ抑制によって治療される免疫疾患の例である。関節炎は、ＢＴＫ抑制によって治療される炎症性疾患の例である。狼瘡は、ＢＴＫ抑制によって治療される自己免疫疾患の例である。
【００９０】
本発明の態様において、本発明の化合物は、癌、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に使用される。本発明の化合物は、Ｂ-細胞悪性腫瘍、Ｂ-細胞リンパ腫、散発性大型Ｂ-細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ-ＤＬＢＣＬ，脳蓋細胞リンパ腫、胞状リンパ腫、有毛細胞白血病Ｂ-細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストローム高分子グロブリン血症、多発性骨髄腫、骨癌、骨転移、関節炎、多発性骨硬化症、感応性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、及び狼瘡から選択された特殊な疾病の治療に使用される。本発明の化合物は、腎臓移植に伴う疾患にも使用される。
【００９１】
本発明の態様において、本発明の化合物は、Ｂ-細胞悪性腫瘍、Ｂ-細胞リンパ腫、ビマン性大型Ｂ-細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ-ＤＬＢＣＬ，脳蓋細胞リンパ腫、胞状リンパ腫、有毛細胞白血病Ｂ-細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストローム高分子グロブリン血症、多発性骨髄腫、狼瘡，及び関節炎から選択された特殊な疾病の治療に使用される。本発明の化合物は、腎臓移植に伴う疾患にも使用される。
【００９２】
本発明によって、ＢＴＫによって変質された疾病を治療する方法が提供される。当該方法は、本発明の化合物の治療効果量を、それを必要としている患者に投与することを含んでいる。
【００９３】
前記の治療方法は、ＢＴＫの抑制によって治療できる疾病を治療する方法である。
【００９４】
さらに、本発明は、癌、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患及び炎症疾患から選択された疾病を治療する方法を提供し、当該方法は、本発明の化合物の治療効果量を、それを必要としている患者に投与することを含んでいる。さらに、本発明は、Ｂ-細胞悪性腫瘍、Ｂ-細胞リンパ腫、ビマン性大型Ｂ-細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ-ＤＬＢＣＬ，脳蓋細胞リンパ腫、胞状リンパ腫、有毛細胞白血病Ｂ-細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストローム高分子グロブリン血症、多発性骨髄腫、骨癌、骨転移、関節炎、多発性骨硬化症、感応性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡から選択された特定疾患を治療する方法を提供し、当該方法は、式（Ｉ）の化合物の治療効果量を、それを必要としている患者に投与することを含んでいる。当該方法は、腎臓透析に伴う疾患を治療することもできる。
【００９５】
本発明の一態様において、Ｂ-細胞悪性腫瘍、Ｂ-細胞リンパ腫、ビマン性大型Ｂ-細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ-ＤＬＢＣＬ，脳蓋細胞リンパ腫、胞状リンパ腫、有毛細胞白血病Ｂ-細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストローム高分子グロブリン血症、多発性骨髄腫、関節炎、狼瘡から選択された特定疾患を治療する方法を提供する。
【００９６】
さらに、本発明によって、本発明の化合物と、薬理的に許容される各種賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００９７】
本発明の一態様において、医薬組成物は、更なる薬理活性剤を含む組み合わせ生成物である。更なる薬理活性剤は、以下に記載する抗腫瘍剤である。
【発明の効果】
【００９８】
本発明の化合物は、チロシンキナーゼインヒビターである。特に、本発明の化合物は、例えば、癌、リンパ腫、白血病及び免疫疾患等、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）のインヒビターによって治療できる疾病の治療に効果がある。
【発明を実施するための形態】
【００９９】
本発明で使用する術語の定義を下記に記載する。以下に定義をしていない術語は、当業者が理解するように、通常の意味である。
【０１００】
本発明で使用する用語[ハロ]は、周期律表第１７族のハロゲンの一つであると定義する。特に、当該用語は、フッ素、塩素、臭素及び沃素を意味する。好ましくは、当該用語は、フッ素又は塩素である。
【０１０１】
本発明で使用する用語[Ｃ１-６アルキル]は、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を含んでいる線状又は分枝炭化水素鎖で、例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、iso-プロピル、ｎ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル及びn-ヘキシルである。アルキレン基は、線状又は分枝も同様で、分子の残りの成分に結合する２個の位置を有している。更に、アルキレン基は、例えば、この段落に記載するアルキル基に対応する。アルキル及びアルキレン基は、１個以上の置換基で置換又は非置換されていてもよい。可能性がある置換基は、以下に記載する。アルキル基への置換基は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素及び沃素、ＯＨ，Ｃ１-６アルコキシである。
【０１０２】
本発明で使用する用語[Ｃ１-６アルコキシ]は、酸素を介して分子に結合するアルキル基と定義する。これは、アルキル基が、線状又は分枝で、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子、例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、iso-プロピル、ｎ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル及びn-ヘキシルを含んでいる成分を有している。従って、アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、iso-プロポキシ、ｎ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、及びn-ヘキソキシである。アルコキシ基のアルキル基は、１個以上の置換基で置換又は非置換されていてもよい。可能性がある置換基は、以下に記載する。アルキル基への置換基は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素及び沃素、ＯＨ，Ｃ１-６アルコキシである。
【０１０３】
本発明で使用する用語[Ｃ１-６ハロアルキル]は、それぞれ、独立して選択された少なくとも１個のハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、及び沃素で置換された炭化水素と定義する。ハロゲン原子は、炭化水素の如何なる位置にあってもよい。例えば、Ｃ１-６ハロアルキルは、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、例えば、１-クロロメチル、及び２-クロロメチル、トリクロロエチル、例えば、１、２、２-トリクロロエチル、２、２、２-トリクロロエチル、フルオロエチル、例えば、１-フルオロメチル、及び２-フルオロメチル、トリフルオロエチル、例えば、１、２、２-トリフルオロエチル、及び２、２、２-トリフルオロエチル、クロロプロピル、トリクロロプロピル、トリフルオロプロピルである。
【０１０４】
本発明で使用する用語[Ｃ２-６アルケニル]は、２、３、４、又は６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の二重結合を含む線状又は分枝炭化水素鎖と定義する。当該二重結合は、Ｅ又はＺ異性体として存在する。当該二重結合は、炭化水素鎖の如何なる位置にあってもよい。例えば、[Ｃ２-６アルケニル]は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、及びヘキサジエニルが例示される。
【０１０５】
本発明で使用する用語[Ｃ２-６アルキニル]は、少なくとも１個の三重結合及び２、３、４、又は６個の炭素原子を有する線状又は分枝炭化水素鎖と定義する。三重結合は、炭化水素鎖の如何なる位置にあってもよい。例えば、[Ｃ２-６アルキニル]は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニルが例示される。
【０１０６】
本発明で使用する用語[Ｃ１-６ヘテロアルキル]は、１、２、３、４、又は６個の炭素原子を有し、且つ、前記鎖の炭素間または鎖の末端に配置されていて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された少なくとも１個のヘテロ原子を有している炭化水素鎖と定義する。例えば、前記炭化水素鎖は、1又は２個のヘテロ原子を含んでいてよい。Ｃ１-６ヘテロアルキルは、炭素又はへテロ原子を介して分子の残基と結合している。Ｃ１-６ヘテロアルキルは、例えば、Ｃ１-６Ｎ-アルキル、Ｃ１-６Ｎ、Ｎ--アルキル又はＣ１-６Ｏ--アルキルが例示される。
【０１０７】
本発明で使用する用語「炭素環式」は、環を含む飽和又は不飽和炭素と定義する。炭素環式系は、単環式又は縮合多環式系で、例えば、二又は三環式である。「炭素環式」成分は、３〜１４個の炭素原子を含んでいて、例えば、単環式系に３〜８個の炭素原子及び多環式系に７〜１４個の炭素原子を含んでいる。「炭素環式」は、シクロアルキル部、シクロアルケニル部、アリール-環系及び芳香族成分を含む縮合環系に拡大される。
【０１０８】
本発明で使用する用語「複素環式」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択された少なくとも１個のヘテロ原子を有している飽和又は不飽和環系と定義する。「複素環式」系は、１、２、３又は４個、例えば、１個又は２個のヘテロ原子を含んでいる。「複素環式」成分は、３〜１４個の炭素原子を含んでいる。例えば、単環式系に３〜８個、多環式系に７〜１４個の炭素原子を含んでいる。「複素環式」は、ヘテロシクロアルキル成分、ヘテロシクロアルケニル成分、及びヘテロ芳香族成分に拡大される。複素環式基は、例えば、オキシラン、アジリジニン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、イミダゾリジン、サクシンイミド、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモリホリン、ピオエラジン、及びテトラヒドロピランが例示される。
【０１０９】
本発明で使用する用語[Ｃ３-８シクロアルキル]は、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含んでいる飽和炭化水素環と定義する。[Ｃ３-８シクロアルキル]は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが例示される。
【０１１０】
本発明で使用する用語[Ｃ３-８シクロアルケニル]は、芳香族基ではない３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含んでいる不飽和炭化水素環と定義する。当該環は、環系が芳香族ではない、１個以上の二重結合を含んでいる。[Ｃ３-８シクロアルケニル]は、例えば、
シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエン、シクロオクテニル及びシクロヘキサジエニルが例示される。
【０１１１】
本発明で使用する用語[Ｃ３-８複素環式アルキル]は、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有し、且つ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された少なくとも１個のヘテロ原子を、前記環に有している飽和炭化水素環と定義する。例えば、１、２または３個、任意選択的に、１または2個のヘテロ原子を有している。[Ｃ３-８複素環式アルキル]は、炭素原子又はヘテロ原子を介して、分子の残基と結合している。[Ｃ３-８複素環式アルキル]は、分子の残基に結合しているボンドを、１個又は１個以上、例えば、１個又は２個有している：これらの結合は、環の中の原子のどれとも結合し得る。[Ｃ３-８複素環式アルキル]は、例えば、オキシラン、アジリジン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、イミダゾリジン、スクシンイミド、イラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、モリホリン、チオモルホリン、ピペラジン、及びテトラヒドロピランが例示される。
【０１１２】
本発明で使用する用語[Ｃ３-８複素環式アルケニル]は、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子及びＮ、Ｏ、及びＳから選択された少なくとも１個のヘテロ原子を、前記環に有している、芳香族ではない不飽和炭化水素環式系と定義する。例えば、１、２または３個、任意選択的に、１または2個のヘテロ原子を有している。[Ｃ３-８複素環式アルケニル]は、炭素原子又はヘテロ原子を介して、分子の残基と結合している。[Ｃ３-８複素環式アルケニル]は、分子の残基に結合している結合を、１個又は１個以上、例えば、１個又は２個有している：これらの結合は、環の中の原子のどれとも結合し得る。[Ｃ３-８複素環式アルケニル]は、例えば、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ピロリンが例示される。
【０１１３】
本発明で使用する用語[芳香族]は、置換基に適用される場合は、全体として、共役結合したπ系に寄与する全ての原子が同じ平面に存在している環又は環式基系において、共役結合したπ系における（４ｎ+２）電子をもつ単一環又は多環式系と定義する。
【０１１４】
本発明で使用する用語[アリール]は、芳香族環式系と定義する。この環式系は、共役結合したπ系に寄与する全ての原子が同じ平面に存在している環において、共役結合したπ系における（４ｎ+２）電子を有している。[アリール]は、例えば、フェニル及びナフチルである。アリール系は、他の基で置換され得る。
【０１１５】
本発明で使用する用語[ヘテロアリール]は、単一環又は縮合環系内に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された少なくとも１個のヘテロ原子を有している芳香族炭化水素環系と定義する。当該環又は環式系は、共役結合したπ系に寄与する全ての原子が同じ平面に存在している環において、共役結合したπ系における（４ｎ+２）電子を有している。[ヘテロアリール]は、例えば、イミダゾール、チエン、フラン、チアスレン、ピロール、べンズジアゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン及びインドールである。
【０１１６】
本発明で使用する用語[アルカリール]は、Ｃ１-４アルキルに上述したアリール基が結合したものと定義し、Ｃ１-４アルキル基は、分子の残基への結合を提供する。
【０１１７】
本発明で使用する用語[アルキヘテロアリール]は、Ｃ１-４アルキルに上述したヘテロアリール基が結合したものと定義し、アルキル基は、分子の残基への結合を提供する。
【０１１８】
本発明で使用する用語[ハロゲン]は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ，及びＩと定義する。ハロゲンは、Ｃｌがよい。ハロゲンは、Ｆがよい。
【０１１９】
-ＮＲｂ-は、Ｄの炭素環式又は複素環式に結合していて、Ｅは、-ＮＲｂ-に直接結合している。
【０１２０】
0006721521.tif 000074
で終了する結合は、結合が、構造の中に示されていない他の原子に結合していることを表している。環構造内部で終了し、かつ、環構造の原子で終了しない結合は、当該結合は、原子価で認められている場合、環構造の中の原子のいずれかに結合し得る。
【０１２１】
成分が置換される場合、化学的に可能で、かつ、原子価と一致する成分の如何なる位置においても置換され得る。成分は、１個以上の置換基、例えば、１、２、３または４個の置換基、任意選択的には、１個の基に対して１又は２個の置換基で置換され得る。２個以上の置換基がある場合、当該置換基は、同じ、又は、異なっていてよい。当該置換基は、ＯＨ、ＮＨＲ９、アミジノ、グアニジオ、ヒドロキシグアニジオ、ホルムアミジオ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、ニトロ、ハロ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシ、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ２-５アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はアルカリ−ルから選択される。置換されるべき基がアルキル基の場合、置換基は、＝Ｏでよい。成分が２個以上の置換基で置換されている場合は、２個の置換基は、隣接している。隣接している置換基は、成分の原子と一緒にＣ４-８環を形成する、前記成分は、置換されるべき置換基を有しているＣ４-８環は、４、５、６、７、又は８個の炭素原子を有する飽和又は不飽和炭化水素環、又は４、５、６、７、又は８個の炭素原子及び１、２または３個のヘテロ原子を有する飽和又は不飽和炭化水素環である。
【０１２２】
化学的に可能な位置に唯一の置換基がある場合、当業者は、どの置換基が、化学的可能性があるか、そうでないか、を不適切な努力をせずに、（実験により、又は理論的に）決定することができる。
【０１２３】
0006721521.tif 000075
オルト、メタ、及びパラ置換は、当業者によく知られている。「オルト置換」が、隣接した炭素が、単一基、例えば、以下の例で示したフッ素基、又は上記波線で示した分子の他の部位に置換基を有している置換パターンであることは、疑いもない。
【化６０】
0006721521.tif 000076
【０１２４】
「メタ」置換は、２個の置換基が、炭素原子に結合していて、１個の炭素原子が互いに離れている、即ち、置換された炭素の間に単一の原子が存在する置換パターンである。換言すれば、他の置換基を有する原子から離れた第２の原子に置換基がある。例えば、下記の基は、メタ置換である。
【化６１】
0006721521.tif 000077
【０１２５】
「パラ」置換は、２個の置換基が、炭素原子に結合していて、２個の炭素原子が互いに離れている、即ち、置換された炭素の間に２個の炭素原子が存在する置換パターンである。換言すれば、他の置換基を有する原子から離れた第３の原子に置換基がある。例えば、下記の基が、パラ置換である。
【化６２】
0006721521.tif 000078
【０１２６】
用語「アシル」は、例えば、ヒドロキル基の除去により有機酸から誘導された有機基、例えば、式Ｒ-Ｃ（Ｏ）-を有するラジカル、ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、又はフェニル基、例えば、Ｒは、Ｈ、Ｃ１-３アルキルから選択される。一つの態様において、アシルは、アルキル-カルボニルである。アシル基の例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、及びブチリルであるが、それらに限定されない。特定のアシル基は、アセチルである。
【０１２７】
本発明の明細書、特許請求の範囲、要約書の記載を通して、本発明の化合物は、薬理的に許容される塩、溶媒化合物、及びそれらの立体異性体にまで拡大解釈される。当該化合物が、立体中心を有している場合、（Ｒ）及び（Ｓ）立体異性体は、本発明に包含され、立体異性体の混合物又はラセミ体の混合物も、等しく、本発明に包含される。本発明の化合物が、２個以上の立体中心を有している場合、（Ｒ）及び（Ｓ）立体異性体のどのような組み合わせも本発明に包含される。（Ｒ）及び（Ｓ）立体異性体の組み合わせは、結果として、ジアステレオマーの混合物又は単一のジアステレオマーになる。本発明の化合物は、単一の立体異性体、または立体異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物、及び他の鏡像体混合物、及びジアステレオマーの混合物である。該混合物が、鏡像体の混合物の場合、鏡像体の多くは、上記に記載したもののいずれかである。該化合物が、単一の立体異性体の場合、前記化合物は、依然として、他のジアステレオマー又は鏡像体を、不純物として含んでいる。従って、単一の立体異性体は、必ずしも、鏡像体過剰（e.e.)、又はジアステレオマー過剰（d.e)が１００％ではなく、e.e.又はd.e.は、約少なくとも８５％である。
【０１２８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬理的に許容される塩を包含する。これらは、該化合物の酸付加又は塩基塩がある。さらに、本発明は、該化合物の溶媒化物も包含する。これらは、該化合物の水和物又は他の溶媒化形である。
【０１２９】
適当な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から生成される。適当な酸付加塩の例は、アセテート、アスパルテート、ベンゾエート、ベシレート、ビカルボネート/カルボネート、ビスルフェート/スルフェート、ボレート、カムシレート、シトレート、エディシレート、エシレート、ホルメート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルクロネートリ、ヘキサフルオロホスフェート、ハイベンゾエート、ハイドロクロライド/クロライド、ハイドロブロマイド/ブロマイド、ハイドロイオダイド/イオダイド、イセチオネート、ラクテート、マレエート、マリエート、マロエート、メシレート、メチルスルフェート、ナフチレート、１，５-ナフタレンジスルフェート、２-ナプシレート、ニコチネート、ナイトレート、オロテート、オキサレート、パルミテート、パルモエート、ホスフェート/ハイドロジェンホスフェート、サッカレート、ステアレート、サクシネート、タートレート、トシレートおよびトリフルオロアセテート塩が例示される。
【０１３０】
適当な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から生成される。適当な塩基付加塩の例は、アルミニウム、アルジニン、ベンザチン、カルシウム、クローリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシム、メグルミン、オーラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛塩が例示される。酸及び塩基の半塩も形成される。例えば、ヘミスルフェート及びヘミカルシウム塩である。適当な塩を検討するために、[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use]by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002」を参照されたい。
【０１３１】
式（１）の化合物の薬理的に許容される塩は、下記の３つの方法のいずれかで製造される。
（ｉ）式（１）の化合物を、所望の酸又は塩基と反応させる。
（ｉｉ）式（１）の化合物の適当な前駆物質から酸-又は塩基-易反応性を除去するか、又は望ましい酸又は塩基を使用して、適当な環前駆物質、例えば、ラクトン又はラクタムを開環する、又は
（ｉｉｉ）適当な酸又は塩基との反応、又は適当なイオン交換カラムによって、式（１）の化合物の１個以上の塩を別のものに転換する。
【０１３２】
上記の３つの反応は、主として、溶液内で実施される。得た塩は、沈殿し、濾過により採取され、又は溶媒の蒸発により回収される。得た塩の電離度は、完全なイオン化から、ほとんどイオン化していない範囲で変化する。
【０１３３】
本発明の化合物は、溶媒化及び非溶媒化形の両方で存在し得る。使用する用語「溶媒化」は、本発明の化合物、及び１種以上の薬理的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールの化学量論量から成る分子コンプレックスと定義する。用語「水和物」は、前記溶媒が水の場合に使用する。
【０１３４】
包摂化合物、薬品-ホスト（drug-host）含有コンプレックスのようなコンプレックスも本発明の範囲に包含される。この場合、前述した溶媒化物とは異なり、薬品及びホストは、化学量論的又は非化学量論的量で存在している。さらに、化学量論的又は非化学量論的量で存在する２種以上の有機及び/又は無機成分を含む薬品のコンプレックスも本発明の範囲に包含される。得られたコンプレックスは、イオン化、部分イオン化、又は非イオン化している。このようなコンプレックスは、J Pharm Sci, 64(8),1269-1288 by Haleblian( August 1975)を参照されたい。
【０１３５】
以後、あらゆる形態の化合物は、塩、溶媒化物、及びそれらのコンプレックス並びにそれらの塩の溶媒化物及びコンプレックスを意味する。
【０１３６】
本発明の化合物は、前記で定義した無数の形態の化合物を包含し、それらの化合物のあらゆる多形転移及び結晶癖、後述定義するプロドラグ及び異性体（光学、立体及び互変異性体）、及び等方性-標識化合物をも包含する。
【０１３７】
精製する前に、本発明の化合物は、使用した合成方法に従って、鏡像体の混合物として存在する。鏡像体は、当業界に常用されている技術によって分離される。従って、本発明は、個別の鏡像体並びにそれらの混合物をも包含する。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物を製造する方法の工程において、望ましくない反応が起こるのを防止し、保護基が開裂するのを防止する必要がある。このような場合、相溶性がある保護ラジカルを使用することができる。特定の保護方法及び保護解除方法は、T.W.GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981)又はP. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thime Verlag,1994) に記載されている方法を使用することができる。上述した全ての反応及び前述した方法で使用する新規な出発材料の製造は従来法で、かつ、製造のための試薬及び反応条件、並びに希望する生成物の単離方法は、先行する文献及び実施例並びに製造例を参照することにより、当業者に周知である。
【０１３９】
さらに、本発明の化合物及びそれらを製造する中間体は、種々の従来法、例えば、結晶化又はクロマトグラフ法により精製することができる。
【０１４０】
既に定義した癌、リンパ腫、白血病又は免疫疾患の治療方法又はそれらの治療への化合物の使用は、単一の治療剤として又は他の活性剤と組み合わせて適用される。
【０１４１】
癌、リンパ腫又は白血病の治療方法又はそれらの治療への化合物の使用は、本発明の化合物に加えて、従来の外科又は放射線又は化学療法を併用する。化学療法は、下記のカテゴリーに属する抗癌剤を一種以上含んでいる。
（ｉ）抗増殖/抗悪性腫瘍薬及びそれらの組み合わせ、アルキル化剤（例えば、cis-プラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェン・マスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾルアミド、及びニロソウレア）；代謝拮抗剤（例えば、ジェムシタビン、及びフルオロピリミジン様５-フルオロウラシルのような抗葉酸剤、及びテガフル、ラルティレキセド、メトトレキセート、ペメトレキセド、サイトシンアラビノサイド、及びヒドロキシウレア）；抗生物質（例えば、アドリアマイシン様アントラサイクリン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、アイダルビシン、マイトマイシン-Ｃ，ダクティノマイシン、及びマイトラマイシン）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン様ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、ビンデスチン、及びビンオレルビン、及びタキソール様タキソイド、及びタキソテレ及びポロキナーゼインヒビター）；プロテアゾーメインヒビター，例えば、カルフィゾミブ（carfizomib）及びボルテゾミブ（bortezomib）;インターフェロン治療剤；及びトポアイソマーゼインヒビター（例えば、エトポサイド様エピポドフィロトキシン及びテニポサイド、アムサクリン、トポテカン、ミトキサントロン及びカンプトテシン）
（ｉｉ）抗エストロゲン様細胞分裂阻害剤（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びイオドキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及びサイプロテロンアセテート）、ＬＨＲＨ拮抗剤又はＬＨＲＨ作動剤（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン、及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、メゲストロールアセテート）、アロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン）及びフィナステライド様５α−レダクターゼ。
（ｉｉｉ）抗侵入剤、例えば、ダサティニブ及びボスティニブ（ＳＫＩ-６０６），及びメタロプロテインナーゼインヒビター、ウロキナーゼ・プラスミノゲン・アクティベータ・レセプター・機能のインヒビター又はヘパラナーゼに対する抗生物質。
（ｉv）発育因子機能のインヒビター：例えば、発育因子抗生物質及び発育因子レセプター抗生物質、例えば、抗-erbＢ２抗生物質トラスズマブ[HerceptinTM]、抗-EGFR抗生物質パニツムマブ、抗-erbＢ２抗生物質セツキシマブ、チロシンキナーゼインヒビター、例えば、エピデルマル発育因子ファミリー（例えば、ゲフィチニブ、エアロチニブ及び６-アクリルアミド-Ｎ-（３-クロロ-４-フルオロフェニル）-７-（３-モルホリノプロポキシ）-キナゾリン-４-アミン（ＣＩ１０３３）で例示される例えばEGFRファミリーチロシンキナーゼインヒビター、erbＢ２チロシンキナーゼインヒビター（例：ラパチニブ）；ヘパトサイト発育因子ファミリーのインヒビター；インシュリン発育因子ファミリーのインヒビター；細胞アポトーシスのタンパク抑制剤のモジュレーター（例えば、BCl-2インヒビター）；イマチブ及び/又はニロチニブ（ＡＭＮ１０７）のような血小板由来-発育因子ファミリーのインヒビター；セリン/スレオニンキナーゼのインヒビター（例えば、ファルネシルトランスファーゼインヒビターのようなRas/Raf信号インヒビターのようなRas/Raf信号、例えば、ソラフェニブ、チピファルミブ、及びロナファルミブ）、MEK及び/又はAKTキナーゼを介した細胞信号のインヒビター、Ｃ-キットインヒビター、ablキナーゼインヒビター、PI3キナーゼインヒビター、Pit3キナーゼインヒビター、ＣＳＦ-１Ｒキナーゼインヒビター、IGFレセプターキナーゼインヒビター；オーロラキナーゼインヒビター、及びＣＤＫ２及び/またはＣＤＫ４インヒビターのようなサイクリン依存型キナーゼインヒビター。
（ｖ）血管内皮細胞増殖因子の影響を抑制する血管新生抑制剤[例：抗血管内皮細胞増殖因子抗生物質ベバシズマブ（Avastin TM）；サリドマイド；レナリドマイド；及び、例えば、バンテタニブ、バタラニブ、サンニチニブ、アキシチニブ及びパゾパニブのようなＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビター。
（ｖｉ）遺伝子治療アプローチ、例えば、異常遺伝子Ｐ５３，または異常遺伝子ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチを含む遺伝子治療アプローチ。
（ｖｉｉ）免疫治療アプローチ、例えば、アレムツマブ、リツキシマブ、イブリツモマブ、チウキセタン（Zevalin TM）及びオファツムマブによる抗生物質治療；インターフェロンαのようなインターフェロンによる治療；IL-2（アルデスロイキン）のようなインターロイキン治療；インターロイキンインヒビター、例えば、ＩＲＡＫ４インヒビター；ＨＰＶのような予防及び治療ワクチンを含む癌ワクチン、例えば、ガーダシル、セルバリックス、オンコファージ、及びシプロイセル-Ｔ（プロベンジ）；及びトール様レセプターモジュレータ−、例えば、ＴＬＲ-７又はＴＬＲ-９アゴニスト。
（ｖｉｉｉ）細胞毒剤、例えば、フルダリビン（フルダラ）、クラドリビン、ペントスタチン（Nipent TM）。
(ｉｘ)グルココルチコイド及びミネラロコルチコイド、例えばアクロメタゾン、アクコメタゾンジプロピオネート、アルドステロン、アムチノナイド、ベクロメタゾン、ベクロメタゾンプロピオネート、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾンジナトリウムホスフェート、ベタメタゾンバレレート、ブデソナイド、クロベタゾン、クロベタゾンブチレート、クロベタゾールプロピオネート、クロプレドノール、コーチゾン、コーチゾンアセテート、コルティバゾル、デオキシコルトン、デソナイド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンナトリウムホスフェート、デキサメタゾンイソニコチナート、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾンフルニソリド、フルオチノロン、フルオチノロンアセトニトリド、フルオチオナイド、フルオコルチンブチル、フルオロコーチゾン、フルオロコルトロン、フルオコルトロンカプロエート、フルオコルトロンピバレート、フルオロメトロン、フルプレドナイデン、フルプレドナイデンアセテート、フルランドレノロン、フルチカゾン、フルチカゾンプロピオナート、ハルチノナイド、ヒドロコーティゾン、ヒドロコーティゾンアセテート、ヒドロコーティゾンブチレート、ヒドロコーティゾンアセポナート、ヒドロコーティゾンブテプレート、ヒドロコーティゾンバレレート、イコメタゾン、イコメタゾンエンブテート、メプレドニゾン、メチルプレドニソロン、モメタゾン、パラメタゾン、モメタゾンフロエートモノハイドレート、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、チキソコルトールピバレート、トリアムチノロン、トリアムチノロンアセトナイド、トリアムチノロンアルコール及びそれらの薬理的に許容される誘導体を包含するコルチコステロイドのようなステロイド。ステロイドの組み合わせ、例えば、この段落に記載した２種以上のステロイドの組み合わせも使用できる。
（ｘ）目標とする治療、例えば、P１３Ｋｄインヒビター、例えばイデアリシブ及びペリフォシン。
【０１４２】
免疫疾患の治療方法又は免疫疾患の治療における本発明の化合物の使用は、本発明の化合物に加えて付加的活性剤を含でいてもよい。付加的活性剤は、式（Ｉ）の化合物及び付加的活性剤で治療するのに使用される１種以上の活性剤である。付加的活性剤は、以下の１種以上の活性剤である。
（ｉ）コルチコステロイドのようなステロイド、グルココルチコイド及びミネラロコルチコイド、例えばアクロメタゾン、アクコメタゾンジプロピオネート、アルドステロン、アムチノナイド、ベクロメタゾン、ベクロメタゾンプロピオネート、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾンジナトリウムホスフェート、ベタメタゾンバレレート、ブデソナイド、クロベタゾン、クロベタゾンブチレート、クロベタゾールプロピオネート、クロプレドノール、コーチゾン、コーチゾンアセテート、コルティバゾル、デオキシコルトン、デソナイド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンナトリウムホスフェート、デキサメタゾンイソニコチナート、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾンフルニソリド、フルオチノロン、フルオチノロンアセトニトリド、フルオチオナイド、フルオコルチンブチル、フルオロコーチゾン、フルオロコルトロン、フルオコルトロンカプロエート、フルオコルトロンピバレート、フルオロメトロン、フルプレドナイデン、フルプレドナイデンアセテート、フルランドレノロン、フルチカゾン、フルチカゾンプロピオナート、ハルチノナイド、ヒドロコーティゾン、ヒドロコーティゾンアセテート、ヒドロコーティゾンブチレート、ヒドロコーティゾンアセポナート、ヒドロコーティゾンブテプレート、ヒドロコーティゾンバレレート、イコメタゾン、イコメタゾンエンブテート、メプレドニゾン、メチルプレドニソロン、モメタゾン、パラメタゾン、モメタゾンフロエートモノハイドレート、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、チキソコルトールピバレート、トリアムチノロン、トリアムチノロンアセトナイド、トリアムチノロンアルコール及びそれらの薬理的に許容される誘導体を包含するコルチコステロイドのようなステロイド。ステロイドの組み合わせ、例えば、この段落に記載した２種以上のステロイドの組み合わせも使用できる。
（ｉｉ）ＴＮＦインヒビター、例えば、エタナーセプト、モノクロナール抗生物質（例：インフリキシマブ（レミケイド）、アダリムマブ（ヒュミラ）、セルトリズマブペゴール（シムジア）ゴリムマブ（シンポニー）；融合タンパク質（例：エタナーセプト（エンブレル））；及び５-ＨＴ２Ａエアゴニスト（例：２．５-ジメトシキ-４-イオドアンフェタミン、ＴＣＢ-２，リゼルギン酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、リゼルギン酸ジメチルアゼチディデ）。
（ｉｉｉ）抗炎症剤、例えば、非ステロイド系抗炎症剤。
（ｉｖ）ジヒドロフォレートリダクターゼインヒビター、例えばメトトレキサート、トリメトプリム、ブロモジモプリム、テトロキソプリム、イクラプリム、ペルムトレキシド、ラリトレキシド及び
プララトレキサート、及び、
（ｖ）免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、ピメクロリムス、アンジオテンシンＩＩインヒビター（例：バルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサタン、アジルサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン）及びＡＣＥインヒビター、例：スルフィドリル-含有剤（例：カプトプリル、ゾフェノプリル）、ジカルボキシレートー含有剤（例：エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、べナゼプリル、リミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル）、ホスフェート-含有剤（例：フォシノプリル）、カソキニンズ、ラクトキニンズ及びラクトリペプタイド。
【０１４３】
上述した組合せ治療は、治療用医薬成分を、同時に、連続して、又は分割して投与することで達成される。このような組合せ生成物は、前述した薬理的に効果がある投与量の範囲で本発明の化合物と、許容される投与量の範囲で他の薬理的活性剤とを使用するものである。
【０１４４】
本発明によって、式（Ｉ）の化合物又は前記定義した薬理的に許容されるそれらの塩、及び付加的活性剤を含む医薬生成物が提供される。前記付加的活性剤は、ＢＴＫによって変性した症状の組み合わせ治療のための前記定義した抗腫瘍剤である。
【０１４５】
本発明によって、薬理的に許容される量の式（Ｉ）の化合物、又は薬理的に許容されるそれらの塩を、前記定義した薬理的に許容される抗腫瘍剤と一緒に、同時に、連続して、又は分割して、治療を必要としている患者に投与することを含む、ＢＴＫによって変性した症状を治療する方法が提供される。
【０１４６】
さらに、本発明によって、ＢＴＫによって変性した症状の治療において、式（Ｉ）の化合物、又は薬理的に許容されるそれらの塩を、前記定義した薬理的に許容される抗腫瘍剤と一緒に、同時、連続、又は分割しての使用が提供される。
【０１４７】
さらに、本発明によって、式（Ｉ）の化合物と、付加的活性剤は、前記定義した薬理的に許容される抗腫瘍剤との組み合わせ使用が提供される。式（Ｉ）の化合物は、付加的抗腫瘍剤と一緒に、同時、連続、又は分割して使用される。この使用は、式（Ｉ）の化合物と抗腫瘍剤を含む単一の組み合わせ生成物でよい。
【０１４８】
さらに、本発明によって、式（Ｉ）の化合物を、前記定義した抗腫瘍剤と、同時、連続、又は分割して提供することを含む組み合わせ生成物を製造する方法が提供される。当該方法は、式（Ｉ）の化合物、及び抗腫瘍剤を、単一投与形態で、組み合わせることを含んでいる。別の方法としては、当該方法は、抗腫瘍剤を分割投与形態で提供することを含んでいる。
【０１４９】
さらに、本発明によって、式（Ｉ）の化合物と、前記定義した抗腫瘍剤を、同時、連続、又は分割して提供することを含む組み合わせ生成物を製造する方法が提供される。当該方法は、式（Ｉ）の化合物、及び抗腫瘍剤を、単一投与形態で、組み合わせることを含んでいる。別の方法としては、当該方法は、抗腫瘍剤を分割投与形態で提供することを含んでいる。
【０１５０】
上記で記載したＢＴＫで変性された症状は、癌又は白血病又は腫瘍である。より詳細に述べると、ＢＴＫで変性された症状は、Ｂ-細胞悪性腫瘍、Ｂ-細胞リンパ腫、分散型巨大Ｂ-細胞リンパ腫、慢性リンパ細胞白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ-ＤＬＢＣＬ；脳蓋細胞リンパ腫、胞状リンパ腫、毛状細胞白血病、Ｂ-細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトロム-高分子グロブリン症、及び多重骨髄腫である。
【０１５１】
本発明の化合物は、単一の結晶形態、又は結晶形態の混合物、又は無定形である。従って、本発明の化合物を医薬として使用する場合、結晶又は無定形で投与される。本発明の化合物は、例えば、沈殿、結晶、凍結乾燥、又はスプレー乾燥、又は蒸発乾燥法によって固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。この目的のために、マイクロウェーブ又は高周波乾燥を使用してもよい。
【０１５２】
前述した本発明の化合物の場合、投与量は、無論、使用する化合物、投与形態、希望する治療、又は指示された障害に応じて変わる。例えば、本発明の化合物を、経口投与する場合、その毎日の投与量は、体重１ｋｇ当たり０．０１マイクログラム（μ/kg)から体重１ｋｇ当たり１００ミリグラム（mg/kg)の範囲である。
【０１５３】
本発明の化合物、又は薬理的に許容されるその塩は、それ自体でも使用できる。然しながら、通常、本発明の化合物、又は薬理的に許容されるその塩、及び薬理的に許容される助剤、希釈剤、又は賦形剤と一緒になった医薬組成物の形態で投与される。適当な医薬調剤の選択及び製剤は、例えば、下記に記載された通常の方法である。
[Pharmaceuticals-The Science of Dosage from Designs, M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988. 」
【０１５４】
本発明の化合物の投与モードに応じて、本発明の化合物を投与するのに使用される医薬組成物は、好ましくは、本発明の化合物当たり０．０５〜９９％ｗ（質量％）、より好ましくは、本発明の化合物当たり０．０５〜８０％ｗ、さらに好ましくは、本発明の化合物当たり０．１０〜７０％ｗ（質量％）で、一層好ましくは、本発明の化合物当たり０．１０〜５０％ｗ（質量％）である。この場合、全質量％は、全組成物基準のそれである。
【０１５５】
本発明の医薬組成物は、例えば、クリ−ム、ジェル、ローション、溶液、サスペンションの形で局部的（例えば、皮膚）に投与されるか、又は、全身的に、例えば、錠剤、カプセル、シロップ、粉末、又は顆粒の形で経口投与されるか、又は（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内、又は冷浸剤を含む）注射用無菌溶液、サスペンション又はエマルションの形で非経口投与されるか、又は座薬の形でレクタル投与されるか、又はエアロゾルの形で吸入投与される。
【０１５６】
経口投与の場合、本発明の化合物を、助剤又は担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マニトール；スターチ、例えば、ポテトスターチ、コーンスターチ、又はアミロペクチン；セルロース誘導体；バインダー、例えば、ゼラチン又はポリビニルピロリドン；及び/又は潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン等と混合し、次いで、錠剤に圧縮される。コーティングした錠剤を希望する場合は、上述したように製造したコアーを、例えば、アラビヤゴム、ゼラチン、タルク、及び２酸化チタンを含む濃縮砂糖でコーティングする。別法は、錠剤を、易揮発性有機溶媒に溶解した適当なポリマーでコーティングする。
【０１５７】
軟質ゼラチンカプセルの場合、本発明の化合物を、例えば、野菜オイル又は、ポリエチレングリコールと混合する。硬質ゼラチンカプセルは、上述した錠剤用賦形剤を使用する本発明の化合物の顆粒を含む。又、本発明の化合物の液体又は半固体製剤は、硬質ゼラチンカプセルの中に充填される。経口投与用液体製剤は、シロップ又はサスペンションの形態で、例えば、本発明の化合物と、残部は、糖、及びエタノール、水、グリセロール、及びプロピレングリコールかた成る混合物を含む溶液である。任意選択的に、このような液体製剤は、着色剤、香料、甘味剤（例：サッカリン）、防腐剤、及び/又は濃縮剤としてのカルボキシエチルセルロース、又は当業者に周知の他の助剤を含んでいる。
【０１５８】
静脈内（非経口）投与の場合、本発明の化合物は、無菌又は油状溶液として投与される。
【０１５９】
本発明の化合物を治療目的で使用する場合の投与量等は、薬剤の周知の使用原則により、当然、症状の性格及び程度、動物又は患者の年齢及び性、及び投与経路によって変わる。
【０１６０】
本発明の化合物の投与レベル、投与間隔、及び治療期間は、処方及び臨床指示、年齢、及び患者の合併症に依存して異なる。本発明の化合物で治療する場合の標準的な治療期間は、多くの臨床指令の場合、１〜７日間の範囲で変わると考えられる。７日間を超えて治療期間を延長することは、反復感染、又は、骨/関節（接合部）、気道、心内膜、及び歯科組織を始めとして、血流量が少ない組織又は移植材料に伴う感染の場合には、必要である。
【実施例及び合成】
【０１６１】
下記の用語の意味を、それぞれ説明する。
[Boc]は、tert-ブトキシカルボニル；[DCM]は、ジクロロメタン；[DIPEA]は、N
,N-ジイソプロピルエチルアミン；[LCMS]は、液体クロマトグラフ/マススペクトロメトリ；[MIM]は、単同位体質量；[min]は分；[NMP]は、Ｎ-メチルピロリジノン；[TLC]は、薄層クロマトグラフィー；[Rf]は、保持係数；[SCX]は、強カチオン交換；[TFA]は、トレイフルオロ酢酸；[THF]は、テトラヒドロフラン；及び[TBME]は、tert-ブチルメチルエーテル。
【０１６２】
溶媒、試薬、及び出発材料は、市場の業者から購入し、特段の断りが無い限り、それを使用した。全ての反応は、特段の断りが無い限り、室温で行った。化合物の同定及び純度の確認は、Waters Acuity SQ Detector 2 (ACQ-SQD2#LCA081)を使用して行った。
２μＬの一定分量を、４０℃に維持されているガードカラム（0.2μm×2mm フィルター）及びUPLCカラム（C18.50×2.1mm,<2μm)に、順番に注入した。表１に概略を示したグラジエントに従って、A(0.1%(v/v) 水中-蟻酸）及びB(0.1%(v/v) アセトニトリル-蟻酸  
)で構成された移動相を使用し、流速0.6mL/minでサンプルを排出した。保持時間ＲＴを分単位で記録した。
【表１】
0006721521.tif 000079
【０１６３】
ＮＭＲを使用して、最終化合物を特定した。ＮＭＲスペクトルは、５ｍｍプローブを有するBruker AVIII400 Nanobayで得た。任意選択的に、シリカ薄層クロマトグラフ（ＴＬＣ）プレート上で化合物Ｒｆ値を測定した。
【０１６４】
化合物の精製は、シリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィー、又は分取LCMSによって行なった。LCMS精製は、Waters 2489UV/Vis 検知器と共に、陽極及び陰極電子スプレモード（m/z: 150-800）で、Waters 3100 Mass検知器を使用して行なった。サンプルは、表２に概略を示したグラジエントに従って、A(0.1%(v/v水中-)及びB(0.1%(v/v)アセトニトリル中-蟻酸)で抗生された移動相システムと共に、XBridgeTM分取C185μM OBD 19×100mm カラムに、流速２０mL/minで溶出させた。
【表２】
0006721521.tif 000080
【０１６５】
明細書、特許請求の範囲等書面の化学命名は、mol2nam-Structure to Name Conversion by Open Eye Scientific Software-を使用して行なった。出発材料は、市場から購入し、又は文献に記載されている方法によって合成した。
【０１６６】
一般的製造
一般的製造法Ａ
[４−（アミノメチル）フェニル]ボロン酸・塩酸塩（1.1等量）、及び無水ＴＨＦ（０．４９Ｍ）中の対応する安息香酸（１．０等量）から成るサスペンションに、N、N-ジイソプロピルエチルアミン（５．０等量）及び無水プロピルホスホニック酸（EtOAc中５０％ｗｔ）（１．５等量）を、窒素雰囲気において、連続して添加した。反応混合物を、還流下、オーバーナイト、攪拌しながら、７０℃に加熱した。得た混合物を、水及びＤＣＭで希釈し、次いで分割した。水相を、DCM(×２)で抽出した。混合有機抽出物を、相分離上で濾過し、減圧下に濃縮し、所望のボロン酸を得た。更なる精製は行なわなかった。生成物を、次のステップに直接使用した。
【０１６７】
一般的製造法B
[４-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸・塩酸塩（１．０等量）、及び無水ＴＨＦ（０．２Ｍ）中のDIPEA（３．０等量）から成るサスペンションに、無水ＴＨＦ（０．２Ｍ）中の対応する塩化ベンゾイル誘導体（１．１等量）を、窒素雰囲気において、添加した。得た反応混合物を、室温でオーバーナイト攪拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で冷却し、次いで酢酸エチル（×３）中に抽出した。混合有機抽出物を、塩水で洗浄し、Na2SO４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、所望のボロン酸誘導体を得た。更なる精製は行なわなかった。生成物を、次のステップに直接使用した。
【０１６８】
一般的製造法C
tert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾール[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（１．０等量）、ボロン酸又はピナコールエステル（１．５（等量）及び１、４-ジオキサン及び水（３：１，０．１Ｍ）中の炭酸カリウム（２．０等量）を、２５分間に亘って、窒素をバブリングして脱気した。1、1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン-パラジウム（II）ジクロライドジクロロメタンコンプレックス（０．０５等量）を添加し、得た混合物を、３０分間に亘って、窒素をバブリングして再度脱気した。次いで、混合物を１２０℃で１４時間加熱した。反応混合物を、CeliteTM上に濾過した。水相をDCM（２×）で抽出した。混合有機相を、相分離上に抽出し、減圧下に濃縮し、所望の暗色に固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフ（DCM/MeOH 100：0〜90：10）でさらに精製し、所望の化合物を得た。
【０１６９】
一般的製造法Ｄ
tert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾール[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（１．０等量）、ボロン酸又はピナコールエステル（１．５（等量）及び１、４-ジオキサン及び水（３：１，０．１Ｍ）中の炭酸カリウム（２．０等量）を、１５分間に亘って、窒素をバブリングして脱気した。1、1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン-パラジウム（II）ジクロライドジクロロメタンコンプレックス（０．０５等量）を添加し、得た混合物を、１５分間に亘って、窒素をバブリングして再度脱気した。次いで、混合物を１２０〜１４０℃で６０〜９０分間加熱した。反応混合物を、ＳＣＸで精製し、それを使用するか、又は以下の方法を使用して精製し、特段に断りが無い限り、粗原料として使用した。反応混合物を、CeliteTM上に濾過した。得たケーキを、DCM（２×）で洗浄した。濾液に水を添加し、相を分割した。水相をDCM（２×）で抽出した。混合有機抽出物を、相分離上に濾過し、次いで、減圧下に濃縮し、所望の暗色に固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフ（DCM/MeOH 100：0〜90：10）でさらに精製し、所望の化合物を得た。
【０１７０】
一般的製造法Ｅ
乾燥メタノール（０．７Ｍ）中のBoc-保護アミン（１．０等量）に、窒素雰囲気下で、塩化水素（２０〜３０等量）を添加した。反応混合物を、室温でオーバーナイト攪拌し、次いで、減圧下に濃縮し、粗原料生成物を得た。ＳＣＸ又はフラッシュカラムクロマトグラフ（乾燥ローディング、MeOH中DCM/７N アンモニア１００：０〜９０：１０）で、さらに精製し、乾燥後、所望の化合物を得た。
【０１７１】
一般的製造法Ｆ
無水ＴＨＦ（０．３Ｍ）中、アミン（１．０等量）及びアクリル酸（１．０等量）のサスペンションに、Ｎ、Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（３．０等量）及び無水プロピルホスホン酸（１．５等量）を、連続的に添加した。反応混合物を、室温でオーバーナイト攪拌し、水及びＤＣＭで希した。相を分離した。水相をDCM（２×）で抽出した。混合有機抽出物を、相セパレーター上に濾過し、濃縮し、泡を形成した。更に、フラッシュカラムクロマトグラフで精製し、所望の化合物を得た。
【０１７２】
一般的製造法Ｇ
【０１７３】
ＤＣＭ（０．１４Ｍ）中のアミン（１．０等量）溶液に、シアノゲンブロマイド（４．０等量）及びトリエチルアミン（４．０等量）を、連続して添加した。反応混合物を、室温で２０分間攪拌し、１ＭのNaOH水溶液で冷却し、ＤＣＭで抽出した。混合有機抽出物を、相セパレーター上に濾過し、真空で濃縮した。更に、フラッシュカラムクロマトグラフ又は分取ＨＰＬＣで精製し、所望の化合物を得た。
【０１７４】
一般的製造法Ｈ
EtOH（０．４Ｍ）中のベンズアルデヒド（１等量）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で、ヒドロキシルアミン・ハイドロクロライド（１．５等量）を添加した。反応混合物を、１時間攪拌し、次いで濾過した。濾液を、濃縮して、乾燥し、所望のオキシムを得た。
【０１７５】
一般的製造法Ｉ
ＴＨＦ（０．４Ｍ）中のオキシム（１等量）及びトリイソプロピルボレート（２等量）の攪拌溶液に、-７８℃で、n-ブチルリチウム溶液（２．５Ｍ，３等量）を、窒素雰囲気下で、滴下した。反応混合物を、９０分間攪拌した。水を添加し、混合物を、室温に戻し、１ＭのＨＣＬ（水性）を添加して、溶液のｐＨを５にする前に、真空で濃縮した。白色の沈殿物が形成され、濾過して、対応するボロン酸を得た。
【０１７６】
一般的製造法Ｊ
イミン（１等量）及び１２Ｍの塩酸（２等量）の攪拌溶液に、パラジウム（炭素単位１０ｗｔ％、０．１等量）を添加した。反応を窒素雰囲気下で行い、室温で６０分間攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を、濃縮して、乾燥した。アセトンを添加し、形成された沈殿物を濾過して、対応するアミンを得た。
【実施例１】
【０１７７】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロパ-2-エノイル-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-フルオロ-ベンズアミド
【０１７８】
２-フロロ-Ｎ-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2−ジオキサボロラン-２-イル)フェニル] メチル]ベンズアミド
一般的製造法Ａに従って、２-フロロ安息香酸（１８２．６ｍｇ、１．３０mmol）及び[４-(アミノメチル)]ボロン酸ハイドロクロライド（２６８．７ｍｇ、１．４３mmol）から粗原料
[４-[[（２−フルオロベンゾイル）]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２３６．８ｍｇ、０．８７mmol，収率：６７％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２５min,  ｍ／ｚ ２７４．１[M+H] +
【０１７９】
tert-ブチル（３Ｒ）-３-[４−アミノ-３-[４-[[２−フルオロベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート
一般製造法Ｄに従って、[４-[[２-フロロ安息香酸]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（１６１．１ｍｇ、０．５９mmol）及びtert-ブチル（３Ｒ）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-ｄ]ピリミジン-１-イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６５．０ｍｇ、０．３７mmol）で、tert-ブチル（３Ｒ）-３-[４-アミノ-３-[４-[[２-フルオロベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（２０８．５ｍｇ、０．３０mmol、収率：８２％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．６３min,  ｍ／ｚ ５４６．５[M+H] +
【０１８０】
N-[[4-[4-アミノ-１-[（３Ｒ）-３-ピペリジル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-ベンズアミド
一般的方法Ｅに従って、tert-ブチル（３Ｒ）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２-フルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-ｄ]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２０３．３ｍｇ、０．３７mmol）から、茶色泡状のN-[[4-[4-アミノ-１-[（３Ｒ）-３-ピペリジル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-ベンズアミド（１１８．１mg, ０．２５mmol, ６８％収率）を得た。
UPLC-MS(ES+,短鎖酸性）：１．０５min、ｍ/ｚ４４６．３[M+h]+
【０１８１】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-フルオロ-ベンズアミド
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-フルオロ-ベンズアミド（１０４．０ｍｇ、０．２２mmol）及びアクリル酸（０．０２ｍＬ，０．２２mmol）から、オフ・オワイトの泡状N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-2-フルオロ-ベンズアミド（４０．０ｍｇ、０．０７mmol、収率：３３％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３２min; ｍ／ｚ５００．４[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：２．９８min,  ｍ／ｚ ５００．４[M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1立体構造異性体の混合物) 8.96-8.93 (m, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.70-7.68 (m, 1H, ArH), 7.65 (d, J 7.6 Hz, 2H, ArH), 7.58-7.54 (m, 1H, ArH), 7.51 (d, J 7.6 Hz, 2H, ArH), 7.34-7.28 (m, 2H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.4 Hz, 3Jcis 10.4, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.4 Hz, 3Jcis 10.4, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.72 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H) 5.69 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.78-4.71 (m, 1H), 4.56 (d, J 6.0 Hz, 2H), 4.55-4.51 (m, 0.5H), 4.22-4.19 (m, 1H), 4.09-4.06 (m, 0.5H), 3.74-3.68 (m, 0.5H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 0.5H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 1H)
【実施例２】
【０１８２】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-1-プロぺ-2-エノイルl-3-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]ベンズアミド
【０１８３】
[４−（ベンズアミドメチル）フェニル]ボロン酸
一般製造法Ａに従って、[４-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸・塩酸塩（２６２．４mg,１．４０mmol）及び安息香酸（１５５．４mg,１．２７mmol）から、オフ・オワイトの固体の粗原料[４-（ベンズアミドメチル）フェニル]ボロン酸（２０１．１ｍｇ、０．７９mmol、収率：６２％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２２min,  ｍ／ｚ ２５６．１[M+H]+
【０１８４】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-（ベンズアミドメチル）フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[４-（ベンズアミドメチル）フェニル]ボロン酸（１５０．５ｍｇ、０．５９等量）、及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（１６５．０ｍｇ、０．３７等量）から、茶色、泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-（ベンズアミドメチル）フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）]ピペリジン-１-カルボキシレート（１６８．０ｍｇ、０．２９mmol、収率：７７％）、を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．６０min,  ｍ／ｚ ５２８．４[M+H]+
【０１８５】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-ベンズアミド
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル(3R)-３-[４−アミノ-３-[4-ベンズアミドメチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（１６３．７ｍｇ、０．３１mmolから、黄色/茶系の泡状N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-ベンズアミド（１０４．０ｍｇ、０．２３mmol、収率：７５％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．０３min,  ｍ／ｚ ４２８．３[M+H]+
【０１８６】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-ベンズアミド
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-ベンズアミド（１０４ｍｇ、０．２３mmol）及びアクリル酸（0.02mL,0.23mmol）から、オフ−ホワイト泡状N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-ベンズアミド（３１．５ｍｇ、０．０６mmol、収率：２６％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２９min,  ｍ／ｚ ４８２．４[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：２．９１min,  ｍ／ｚ ４８２．４[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1立体構造異性体の混合物) 9.12 (t, J 5.8 Hz, 1H, NH), 8.26 (s, 1H, ArH), 7.97-7.91 (m, 2H, ArH), 7.65 (d, J 7.6 Hz, 2H, ArH), 7.57-7.47 (m, 5H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.4 Hz, 3Jcis 10.4, 0.5H) 6.71 (dd, 3Jtrans 16.4 Hz, 3Jcis 10.4, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.05 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H) 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.77-4.64 (m, 1H), 4.58 (d, J 6.0 Hz, 2H), 4.56-4.52 (m, 0.5H), 4.25-4.16 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 0.5H), 3.73-3.67 (m, 0.5H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 0.5H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 1H)
【実施例３】
【０１８７】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２，４−ジフロロ-ベンズアミド
【０１８８】
N-[[4-[（２，4-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニルボロン酸
一般製造法Ａに従って、４-フロロ安息香酸（２５４．２ｍｇ、１．６１mmol）及び[４-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド（３３１．５ｍｇ、１．７７mmol）から、オフ−ホワイトの固体N-[[4-[（２，4-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニルボロン酸（２８７．０ｍｇ、０．６４mmol，収率：４０％）を得た
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３０min,  ｍ／ｚ ２９１．８[M+H]+
【０１８９】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２，4-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[（２，4-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２６２．０ｍｇ、０．５４等量）、及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．３４等量）から、茶色、泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２，4-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）]ピペリジン-１-カルボキシレート（２６０．０ｍｇ、０．３２mmol、収率：９６％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．６６min,  ｍ／ｚ ５６４．４[M+H]+
【０１９０】
[4-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２，４−ジフロロ-ベンズアミド
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル(3R)-３-[４−アミノ-３-[4-[[（２，4-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２６０．０ｍｇ、０．３７mmolから、薄黄色の泡状[4-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２，４−ジフロロ-ベンズアミド（１２３．３ｍｇ、０．２５mmol、収率：６８％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．０８min,  ｍ／ｚ ４６４．２[M+H]+
【０１９１】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２，４−ジフロロ-ベンズアミド
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２，４−ジフロロ-ベンズアミド（１２３．３ｍｇ、０．２７mmol）から、オフ-ホワイトの泡状N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２，４−ジフロロ-ベンズアミド（３３．０ｍｇ、０．０６mmol、収率：２２％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３５min,  ｍ／ｚ ５１８．３[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．０７min,  ｍ／ｚ ５１８．３[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.95 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.28 (s, 1H, ArH), 7.81-7.73 (m, 1H, ArH), 7.66 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.51 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.43-7.36 (m, 1H, ArH), 7.24-7.18 (m, 1H, ArH), 6.87 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H) 6.71 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.15 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.06 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.72 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.60 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.79-4.65 (m, 1H), 4.56 (d, J 6.0 Hz, 2H), 4.56-4.49 (m, 0.5H), 4.25-4.16 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 0.5H), 3.77-3.66 (m, 0.5H), 3.28-3.15 (m, 1H), 3.08-2.97 (m, 0.5H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.67-1.52 (m, 1H)
【実施例４】
【０１９２】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド
【０１９３】
N-[[（２-メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般製造法Ａに従って、２-メトキシ安息香酸（２００ｍｇ、１．９７mmol）及び[４-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド（４０６．５ｍｇ、２．１７mmol）から、薄黄色の固体N-[[（２-メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（３６１．０ｍｇ、０．９４mmol，収率：４８％）を得た
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２９min,  ｍ／ｚ ２８５．９[M+H]+
【０１９４】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２-メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[（２-メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（３２０．９ｍｇ、０．８４等量）、及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５６等量）から、茶色、泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２-メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）]ピペリジン-１-カルボキシレート（１６８．０ｍｇ、０．２４mmol、収率：４３％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．６４min,  ｍ／ｚ ５５８．５[M+H]+
【０１９５】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル(3R)-３-[４−アミノ-３-[4-[[（２−メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（４３０．０ｍｇ、０．７７mmolから、茶色泡状N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド（１８７．０ｍｇ、０．３６mmol、収率：４８％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．０８min,  ｍ／ｚ ４５８．３[M+H]+
【０１９６】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド（１８７．０ｍｇ、０．４１mmol）及びアクリル酸（０．０３mL、０．４１mmol）から、オフ-ホワイトの泡状N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド（９０．０ｍｇ、０．１６mmol、収率：３９％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３４min,  ｍ／ｚ ５１２．４ [M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．０６min,  ｍ／ｚ ５１２．４ [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.78 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.28 (s, 1H, ArH), 7.78 (dd, J 7.6, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.65 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.52 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.49-7.51 (m, 1H, ArH), 7.19-7.15 (m, 1H, ArH), 7.08-7.03 (m, 1H, ArH), 6.87 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.73 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.72 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.60 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.78-4.66 (m, 1H), 4.60 (d, J 6.4 Hz, 2H), 4.58-4.51 (m, 0.5H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 0.5H), 3.92 (s, 3H, CH3), 3.75-3.66 (m, 0.5H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 0.5H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.67-1.52 (m, 1H)
【実施例５】
【０１９７】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-５-（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１９８】
[４-[[[２-フルオロ-５-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般製造法Ａに従って、２-フルオロ-５-（トリフルオロメチル）安息香酸（３０２．７ｍｇ、１．４５mmol）及び[４-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド（４０６．５ｍｇ、２．１７mmol）から、黄色油状の[４-[[[２-フルオロ-５-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（４２７．０ｍｇ、１．０６mmol，収率：７３％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４８min,  ｍ／ｚ ３４１．８[M+H]+
【０１９９】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[２-フルオロ-５-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[[２-フルオロ-５-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（３１６．７ｍｇ、０．７４等量）、及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２２０．０ｍｇ、０．５０等量）から、茶色/黄色、泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[２-フルオロ-５-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（３０４．１ｍｇ、０．４４mmol、収率：８５％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．７８min,  ｍ／ｚ ６１４．４[M+H]+
【０２００】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-５-（トリフルオロメチル）ベンズアミド
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル(3R)-３-[４−アミノ-３-[4-[[[２-フルオロ-５-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（３０４．１ｍｇ、０．５０mmolから、オフ-ホワイト泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-５-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１４０．０ｍｇ、０．２６mmol、収率：５２％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２０min,  ｍ／ｚ ５１４．３[M+H]+
【０２０１】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-５-（トリフルオロメチル）ベンズアミド
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-５-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１４０ｍｇ、０．２７mmol）から、オフ-ホワイトの泡状N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-５-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５０．０ｍｇ、０．０８mmol、収率：２９％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４９min,  ｍ／ｚ ５６８．３[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．４２min,  ｍ／ｚ ５６８．３[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物
) 9.18 (t, J 6.2 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 8.04-8.00 (m, 1H, ArH), 8.00-7.94 (m, 1H, ArH), 7.67 (d, J 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.63-7.56 (m, 1H, ArH), 7.53 (d, J 8.5 Hz, 2H, ArH), 6.87 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H) 6.72 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.77-4.65 (m, 1H), 4.59 (d, J 6.0 Hz, 2H), 4.57-4.51 (m, 0.5H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 0.5H), 3.76-3.67 (m, 0.5H), 3.27-3.18 (m, 1H), 3.08-2.97 (m, 0.5H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.67-1.53 (m, 1H)
【実施例６】
【０２０２】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-フルオロ-ベンズアミド
【０２０３】
[４-[[（４-フルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般製造法Ａに従って、４-フルオロ安息香酸（３００．０ｍｇ、２．１４mmol）及び[４-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド（４４１．５ｍｇ、２．３６mmol）から、黄色油状の[４-[[（４-フルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（４３７．０ｍｇ、１．３６mmol，収率：６３％）を得た
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２７min,  ｍ／ｚ ２７３．８[M+H]+
【０２０４】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（４-フルオロベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[（４-フルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２８２．７ｍｇ、０．８３等量）、及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２３２．０ｍｇ、０．５２等量）から、茶色泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（４-フルオロベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２７３．６ｍｇ、０．４２mmol、収率：８２％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．６２min,  ｍ／ｚ ５４６．４[M+H]+
【０２０５】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-フルオロ-ベンズアミド
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル(3R)-３-[４−アミノ-３-[4-[[（４-フルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２７３．６ｍｇ、０．５０mmolから、オフ-ホワイト泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-フルオロ-ベンズアミド（９８．０ｍｇ、０．２１mmol、収率：４２％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．０７min,  ｍ／ｚ ４４６．３[M+H]+
【０２０６】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-フルオロ-ベンズアミド
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-フルオロ-ベンズアミド（９８．０ｍｇ、０．２２mmol）から、オフ-ホワイトの泡状N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-フルオロ-ベンズアミド（２５．０ｍｇ、０．０５mmol、収率：２２％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３３min,  ｍ／ｚ ５００．４[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．０１min,  ｍ／ｚ ５００．４[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物
): 9.14 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.26 (s, 1H, ArH), 8.03-7.96 (m, 2H, ArH), 7.64 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.50 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.36-7.29 (m, 2H, ArH), 6.92-6.81 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H) 6.77-6.66 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.15-6.11 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.09-6.04 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.18-6.01 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.75-5.67 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.78-4.64 (m, 1H), 4.57 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.57-4.50 (m, 0.5H), 4.24-4.14 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 0.5H), 3.75-3.65 (m, 0.5H), 3.26-3.14 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 0.5H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.66-1.51 (m, 1H)
【実施例７】
【０２０７】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２，５-フルオロ-ベンズアミド
【０２０８】
[４-[[（２，５-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般製造法Ｂに従って、２，５-ジフルオロベンゾイル  クロライド（０．２２ｍＬ、１．７６mmol）及び[4-(アミノメチル) フェニル]ボロン酸-ハイドロクロライド（３００．０ｍｇ、１．６０mmol）の混合物を、攪拌しながら、７０℃で還流した、オーバーナイト加熱し、薄黄色の固体状[４-[[（２，５-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（３４３．６ｍｇ、０．８２mmol，収率：５２％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３０min,  ｍ／ｚ ２９１．８[M+H]+
【０２０９】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２，５-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[（２，５-ジフルオロベンゾイル）]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（３５０．０ｍｇ、０．８４等量）、及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．４７等量）から、茶色/黄色泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２，５-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（３０５．０ｍｇ、０．３８mmol、収率：８０％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．６６min,  ｍ／ｚ ５６４．４ [M+H]+
【０２１０】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２，５-ジフルオロ-ベンズアミド
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル(3R)-３-[４−アミノ-３-[4-[[（２，５-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（３０５．０ｍｇ、０．５４mmolから、オフ-ホワイト泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２，５-ジフルオロ-ベンズアミド（１６１．０ｍｇ、０．３１mmol、収率：５８％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．０８min；ｍ／ｚ ４６４．３[M+H]+
【０２１１】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２，５-ジフルオロ-ベンズアミド
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２，５-ジフルオロ-ベンズアミド（１６１．０ｍｇ、０．３５mmol）から、オフ-ホワイトの泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２，５-ジフルオロ-ベンズアミド（７５．０ｍｇ、０．１３mmol、収率：３８％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３６min；ｍ／ｚ ５１８．４[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．０７min；ｍ／ｚ ５１８．４[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物): 9.05 (t, J 5.7 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.66 (d, J 7.9 Hz, 2H, ArH), 7.52 (d, J 7.9 Hz, 2H, ArH), 7.51-7.47 (m, 1H, ArH), 7.43-7.38 (m, 2H, ArH), 6.87 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.72 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.78-4.65 (m, 1H), 4.56 (d, J 5.7 Hz, 2H, CH2), 4.55-4.52 (m, 0.5H), 4.25-4.16 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 0.5H), 3.76-3.66 (m, 0.5H), 3.27-3.15 (m, 1H), 3.08-2.96 (m, 0.5H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.68-1.52 (m, 1H)
【実施例８】
【０２１２】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-tert-ベンズアミド
【０２１３】
[４-[[（４-tertブチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般製造法Ｂに従って、４-tertブチルベンゾイルクロライド（０．２２ｍＬ、１．７６mmol）及び[4-(アミノメチル) フェニル]ボロン酸-ハイドロクロライド（３００．０ｍｇ、１．６０mmol）から、薄黄色/白色の固体状[４-[[（４-tertブチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（３５２．２ｍｇ、０．７９mmol，収率：５０％）を得た
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．５９min；ｍ／ｚ ３１１．９[M+H]+
【０２１４】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（４-tertブチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[（４-tertブチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（３６７．３ｍｇ、０．８３等量）、及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．４７等量）から、茶色泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（４-tertブチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（３２０．０ｍｇ、０．３８mmol、収率：８１％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．８７ｍin；ｍ／ｚ ５８４．５ [M+H]+
【０２１５】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-４-tertブチルベンゾアミド
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル(3R)-３-[４-アミノ-３-[4-[[４-tertブチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（３２０．０ｍｇ、０．５５mmolから、オフ-ブラウン泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-４-tertブチルベンゾアミド（１９５．０ｍｇ、０．３８mmol、収率：７０％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２９min；ｍ／ｚ ４８４．５[M+H]+
【０２１６】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-tertブチル-ベンズアミド
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-tertブチル-ベンズアミド（１９５．０mg、０．４０mmol）から、ワイトの泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-tertブチル-ベンズアミド（４９．０mg．０．０８mmol収率：２０％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．５８min; ｍ／ｚ ５３８．４[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．６６min；ｍ／ｚ ５３８．４[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.04 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.87 (d, J 7.8 Hz, 2H, ArH), 7.64 (d, J 7.8 Hz, 2H, ArH), 7.53-7.46 (m, 4H, ArH), 6.87 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.77-4.64 (m, 1H), 4.57 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.56-4.51 (m, 0.5H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 0.5H), 3.75-3.66 (m, 0.5H), 3.27-3.14 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 0.5H), 2.33-2.20 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.66-1.51 (m, 1H), 1.31 (s, 9H)
【実施例９】
【０２１７】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２，６-ジフルオロ-ベンズアミド
【０２１８】
[４-[[（２，６-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般製造法Ｂに従って、２，６-ジフルオロベンゾイルクロライド（０．２２ｍＬ、１．７６mmol）及び[4-(アミノメチル) フェニル]ボロン酸-ハイドロクロライド（３００．０ｍｇ、１．６０mmol）から、白色の固体状[４-[[（２，６-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（３３８．３ｍｇ、０．８１mmol，収率：５１％）を得た
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２１min；ｍ／ｚ ２９１．８[M+H]+
【０２１９】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２，６-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[（２，６-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（３３８．３ｍｇ、０．８２等量）、及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２０５．０ｍｇ、０．４６等量）から、黄色泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２，６-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．４３mmol、収率：９２％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．６０ｍin；ｍ／ｚ ５６４．４[M+H]+
【０２２０】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]- ２，６-ジフルオロベンゾアミド
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル(3R)-３-[４-アミノ-３-[4-[[２，６-ジフルオロベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．５３mmolから、オフ-ホワイト泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]- ２，６-ジフルオロベンゾアミド（１４５．０ｍｇ、０．２８mmol、収率：５３％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．０１min；ｍ／ｚ ４６４．３[M+H]+
【０２２１】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]- ２，６-ジフルオロ-ベンズアミド
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]- ２，６-ジフルオロ-ベンズアミド（１４５．０mg、０．３１mmol）から、オフワイトの泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２，６-ジフルオロ-ベンズアミド（２２．０mg．０．０４mmol収率：１２％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２９min; ｍ／ｚ ５１８．３[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：２．９１min；ｍ／ｚ ５１８．４[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.34 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.68 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.60-7.52 (m, 1H, ArH), 7.51 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.24-7.17 (m, 2H, ArH), 6.88 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.73 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.72 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.60 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.78-4.65 (m, 1H), 4.58 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.56-4.51 (m, 0.5H), 4.26-4.17 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 0.5H), 3.77-3.68 (m, 0.5H), 3.28-3.16 (m, 1H), 3.08-2.97 (m, 0.5H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.68-1.52 (m, 1H)
【実施例１０】
【０２２２】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-フルオロ-２-メトキシ-ベンズアミド
【０２２３】
[４-[[（４-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般製造法Ａに従って、[4-(アミノメチル) フェニル]ボロン酸-ハイドロクロライド（３６３．５ｍｇ、１．９４mmol）及び４-フルオロ-２-メトキシ安息香酸（３００mg、１．７６mmol）から、黄色油状の[４-[[（４-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（３６１．０ｍｇ、０．８９mmol，収率：５１％）を得た
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３５min；ｍ／ｚ ３０３．９[M+H]+
【０２２４】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[４-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[（４-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２２３．３ｍｇ、０．７４等量）、及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２０５．０ｍｇ、０．４６等量）から、茶色泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[４-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（３６０．０ｍｇ、０．４４mmol、収率：９５％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．６９ｍin；ｍ／ｚ ５７６．４[M+H]+
【０２２５】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-４-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾアミド
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル(3R)-３-[４-アミノ-３-[4-[[（４-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（３６０．０ｍｇ、０．４４mmolから、オフ-ホワイト泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-４-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾアミド（１６５．０ｍｇ、０．３１mmol、収率：７１％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．１３min；ｍ／ｚ ４７６．２[M+H]+
【０２２６】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-フルオロ-２−メトキシ-ベンズアミド
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-フルオロ-２-メトキシ-ベンズアミド（１６５．０mg、０．３５mmol）から、オフワイトの泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-２−メトキシ-ベンズアミド（２６．４mg．０．０５mmol収率：１４％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３９min; ｍ／ｚ ５３０．４[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．１７min；ｍ／ｚ ５３０．４[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.73 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.87-7.81 (m, 1H, ArH), 7.65 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.50 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.11-7.06 (m, 1H, ArH), 6.91-6.86 (m, 1H, ArH), 6.88-6.82 (m, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.77-4.65 (m, 1H), 4.58 (d, J 6.0 Hz, 2H), 4.57-4.51 (m, 0.5H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 0.5H), 3.94 (s, 3H, CH3), 3.76-3.66 (m, 0.5H), 3.26-3.15 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 0.5H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 1H)
【実施例１１】
【０２２７】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-５-フルオロ-２-メトキシ-ベンズアミド
【０２２８】
[４-[[（５-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般製造法Ａに従って、4-(アミノメチル) フェニル]ボロン酸-ハイドロクロライド（４２４．１ｍｇ、２．２６mmol）及び５-フルオロ-２-メトキシ安息香酸（３５０．０mg、２．０６mmol）から、黄色油状の[４-[[（５-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（３６１．０ｍｇ、０．８９mmol，収率：４３％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３５min；ｍ／ｚ ３０３．８[M+H]+
【０２２９】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（５-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]-フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[（５-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]-フェニル]ボロン酸（３５０．９ｍｇ、０．８１mmol）、及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２２５．０ｍｇ、０．５１mmol）から、茶色泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[５-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]-フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（３６０．０ｍｇ、０．４４mmol、収率：８６％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．７０ｍin；ｍ／ｚ ５７６．５ [M+H]+
【０２３０】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-５-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾアミド
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル(3R)-３-[４-アミノ-３-[4-[[（５-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（３８３．０ｍｇ、０．４７mmolから、茶色泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-５-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾアミド（１９５．０ｍｇ、０．３９mmol、収率：８４％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．１２min；ｍ／ｚ ４７６．３[M+H]+
【０２３１】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-５-フルオロ-２-メトキシ−ベンズアミド
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-５-フルオロ-２-メトキシ-ベンズアミド（１９５．０mg、０．４１mmol）から、オフワイトの泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-５-フルオロ-２-メトキシ−ベンズアミド（８９．０mg．０．１６mmol収率：３９％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４０min; ｍ／ｚ ５３０．４[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．１７min；ｍ／ｚ ５３０．４[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.87 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.65 (d, J 7.7 Hz, 2H, ArH), 7.56-7.48 (m, 3H, ArH), 7.38-7.31 (m, 1H, ArH), 7.23-7.17 (m, 1H, ArH), 6.87 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.73 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.77-4.65 (m, 1H), 4.59 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.58-4.52 (m, 0.5H), 4.26-4.17 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 0.5H), 3.91 (s, 3H, CH3), 3.75-3.67 (m, 0.5H), 3.26-3.15 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 0.5H), 2.34-2.21 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 1H)
【実施例１２】
【０２３２】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３，５-ジメトキシ-ベンズアミド
【０２３３】
[４-[[（３，５-ジメトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
[4-(アミノメチル) フェニル]ボロン酸（２００．０ｍｇ、１．３２mmol）、３、５-ジメトキシ安息香酸（２４１．３mg、１．３２mmol）及び（ベンゾチアゾール-１-イルオキシ）tris（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスフェート（６４４．５mg、１．４６mmol）のＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、Ｎ、Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍl, １．９９mmol）を添加した。反応混合物を、室温で７２時間攪拌し、次いで、酢酸エチル（１０mL）中に抽出した。有機相を、水及び塩水で２回洗浄し、相セパレーターの上で乾燥し、真空で濃縮し、薄オインク色の固体状 [４-[[（３，５-ジメトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（４１０．０ｍｇ、０．６５mmol，収率：４９％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３２min；ｍ／ｚ ３１５．８[M+H]+
【０２３４】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[３，５-ジメトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]-フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[（２-メトキシ-４-メチル-ベンゾイル）アミノ]メチル]-フェニル]ボロン酸（２００．０ｍｇ、０．６３mmol）、及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（４２２．９ｍｇ、０．９５mmol）から、茶色泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[３，５-ジメトキシベンゾイル）アミノ]メチル]-フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．３４mmol、収率：５４％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．６７ｍin；ｍ／ｚ ５８８．５[M+H]+
【０２３５】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-３，５-ジメトキシ-ベンゾアミド
一般的製造法Ｅに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-（３，３-ジメチルブタノイル）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-３，５-ジメトキシ-ベンズアミド（２００．００mg,０．３４mmol）から、白色、固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-３，５-ジメトキシ-ベンゾアミド（１２０．０mｇ、０．２５mmol、収率：７２％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．１５min；ｍ／ｚ ４８８．３[M+H]+
【０２３６】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３，５ジメトキシ−ベンズアミド
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３，５-ジメトキシ-ベンズアミド（１００．０mg、０．２１mmol）から、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３，５ジメトキシ−ベンズアミド（５．０mg．０．０１mmol収率：５％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３８min; ｍ／ｚ ５４２．２[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．１０min；ｍ／ｚ ５４２．４[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.09 (t, 3J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.26 (s, 1H, ArH), 7.64 (d, 3J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.49 (d, 3J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.09 (d, 4J 2.3 Hz, 2H, ArH), 6.86 (dd, 3Jtrans 16.1, 3Jcis 10.7 Hz, 0.5H), 6.71 (dd, 3Jtrans 16.1, 3Jcis 10.7 Hz, 0.5H), 6.66 (t, 4J 2.3 Hz, 1H, ArH), 6.13 (d, 3Jtrans 16.7 Hz, 0.5H), 6.06 (d, 3Jtrans 16.7 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.3 Hz, 0.5H), 5.58 (d, 3Jcis 10.3 Hz, 0.5H), 4.77-4.64 (m, 1H, CH), 4.55 (d, 3J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.55-4.50 (m, 0.5H), 4.24-4.15 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 0.5H), 3.79 (s, 6H, CH3), 3.74-3.65 (m, 0.5H), 3.25-3.14 (m, 1H), 3.06-2.95 (m, 0.5H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 1H)
【実施例１３】
【０２３７】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-シアノ-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ−ベンズアミド
一般的製造法Ｇに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド（６３．８mg、０．１４mmol）を、フラッシュカラムクロマトグラフで、さらに精製して, 白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-シアノ-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド（２３．０ｍｇ、０．０５mmol，収率：３４％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３８min；ｍ／ｚ ４８３．１[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．１０min；ｍ／ｚ ４８３．３[M+H]+
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (t, J 6.1 Hz, 1H, NH), 8.29 (s, 1H, ArH), 7.79 (dd, J 7.7, J 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.67 (d, J 8.3 Hz, 2H, ArH), 7.53 (d, J 8.3Hz, 2H, ArH), 7.54-7.48 (m, 1H, ArH), 7.18 (d, J 8.5 Hz, 1H, ArH), 7.07 (td, J 7.5, J 1.0 Hz, 1H, ArH), 4.93-4.84 (m, 1H), 4.61 (d, J 6.1 Hz, 2H, CH2), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.65 (dd, J 12.5, J 4.2 Hz, 1H), 3.53 (dd, J 12.5, J 10.4 Hz, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.25-2.06 (m, 2H), 1.97-1.78 (m, 2H)
【実施例１４】
【０２３８】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-クロロ-２-メトキシ-ベンズアミド：
【０２３９】
[４-[[（３-クロロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般製造法Ａに従って、4-(アミノメチル) フェニル]ボロン酸-ハイドロクロライド（３８６．７ｍｇ、２．０６mmol）及び３-クロロ-２-メトキシ安息香酸（３５０．０mg、２．０６mmol）から、黄色油状の[４-[[（３-クロロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（４６７．０ｍｇ、０．９５mmol，収率：５１％）を得た
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４２min；ｍ／ｚ ３１９．８[M+H]+
【０２４０】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[３-クロロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]-フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[（３-クロロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]-フェニル]ボロン酸（４４２．９ｍｇ、０．９０mmol）、及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（３２７．２ｍｇ、０．４１mmol）から、茶色泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[３-クロロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]-フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（３２７．２ｍｇ、０．４１mmol、収率：８０％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．７７ｍin；ｍ／ｚ５９３．１[M+H]+
【０２４１】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-３-クロロ-２-メトキシ-ベンゾアミド
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル(3R)-３-[４-アミノ-３-[4-[[３-クロロ-２-メトキシ-ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（３２７．０ｍｇ、０．４１mmolから、オレンジ色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-３-クロロ-２-メトキシ-ベンゾアミド（１７３．４ｍｇ、０．３３mmol、収率：８１％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２０min；ｍ／ｚ４９２．２[M+H]+
【０２４２】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-５-クロロ-２-メトキシ−ベンズアミド
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-クロロ-２-メトキシ-ベンズアミド（１７３．４mg、０．３５mmol）から、オフワイトの泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-５-クロロ-２-メトキシ−ベンズアミド（２０．４mg．０．０４mmol収率：１０％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４６min; ｍ／ｚ５４７．０[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．３５min；ｍ／ｚ５４７．０[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.98 (t, 3J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.67 (d, 3J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.63-7.59 (m, 1H, ArH), 7.57-7.52 (d, 3J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.54-7.50 (m, 1H, ArH), 7.24 (t, 3J 7.8 Hz, 1H, ArH), 6.88 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H) 6.73 (dd, 3Jcis 10.4, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.72 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.60 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.78-4.66 (m, 1H, CH), 4.56 (d, 3J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.57-4.50 (m, 0.5H), 4.26-4.17 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 0.5H), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.76-3.67 (m, 0.5H), 3.27-3.16 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 0.5H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.67-1.52 (m, 1H)
【実施例１５】
【０２４３】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-４-メチル-ベンズアミド
【０２４４】
[４-[[（２-メトキシ-４-メチル-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般製造法Ａに従って、4-(アミノメチル) フェニル]ボロン酸-ハイドロクロライド（４３５．１ｍｇ、２．３２mmol）及び４-メチル-２-メトキシ安息香酸（３５０．７mg、２．０６mmol）から、黄色油状の[４-[[（２-メトキシ-４-メチル-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（４６４．０ｍｇ、１．１６mmol，収率：５５％）を得た
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３９min；ｍ／ｚ２９９．８[M+H]+
【０２４５】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[２-メトキシ-４-メチル-ベンゾイル）アミノ]メチル]-フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[（３，５-ジメトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]-フェニル]ボロン酸（４０４．０ｍｇ、０．９５mmol）、及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２４０．０ｍｇ、０．５４mmol）から、茶色泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[２-メトキシ-４-メチル-ベンゾイル）アミノ]メチル]-フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（４７３．０ｍｇ、０．４９mmol、収率：９２％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．７３ｍin；ｍ／ｚ５７２．５[M+H]+
【０２４６】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-２-メトキシ-４-ベンゾアミド
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[２-メトキシ-４-メチル-ベンゾイル）アミノ]メチル]-フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（４７３．０ｍｇ、０．５４）から、オフィホワイト泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-２-メトキシ-４-ベンゾアミド（２２３．５mｇ、０．４５mmol、収率：８４％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．１７min；ｍ／ｚ４７２．４[M+H]+
【０２４７】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-４-メチル-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-４-メチル-ベンズアミド（２２３．５mg、０．４７mmol）から、オフィホワイト泡状の表題の化合物を得た（１９．７mg．０．０４mmol収率：８％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４４min; ｍ／ｚ５２６．４[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．２８min；ｍ／ｚ５２６．４[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.70 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.73 (d, J 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.64 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.50 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.00 (s, 1H, ArH), 6.91-6.84 (m, 0.5H), 6.89-6.86 (m, 1H, ArH), 6.73 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.60-5.57 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.77-4.66 (m, 1H), 4.59 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.58-4.51 (m, 0.5H), 4.27-4.16 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 0.5H), 3.92 (s, 3H, OCH3), 3.75-3.66 (m, 0.5H), 3.27-3.15 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 0.5H), 2.36 (s, 3H, CH3), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.67-1.52 (m, 1H)
【実施例１６】
【０２４８】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-フルオロ-２-メトキシ-ベンズアミド：
【０２４９】
[４-[[（３-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般製造法Ａに従って、[4-(アミノメチル) フェニル]ボロン酸-ハイドロクロライド（４２４．１ｍｇ、２．２６mmol）及び３-フルオロ-２-メトキシ安息香酸（３５０．７mg、２．０６mmol）から、濃赤色油状の[４-[[（３-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（５５４ｍg、１．１０mmol，収率：５３％）を得た
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３５min；ｍ／ｚ３０３．８[M+H]+
【０２５０】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[３-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[（３−フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（５５４．０ｍｇ、１．８３mmol）、及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２４０．０ｍｇ、０．５４mmol）から、茶色泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[３-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（４２８．０ｍｇ、０．５２mmol、収率：９６％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．７１ｍin；ｍ／ｚ５７６．４[M+H]+
【０２５１】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-３−フルオロ-２-メトキシ-ベンゾアミド
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（３−フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（４２８．０ｍｇ、０．５２mmol）から、茶色泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-３−フルオロ-２-メトキシ-ベンゾアミド（１９４．７mｇ、０．３９mmol、収率：７５％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．１３min；ｍ／ｚ４７６．３[M+H]+
【０２５２】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-フルオロ-２-メトキシ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-フルオロ-２-メトキシ-ベンズアミド（１９４．７mg、０．４１mmol）から、オフィホワイト泡状の表題の化合物を得た（７１．３mg．０．１３mmol収率：３１％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４１min; ｍ／ｚ５３０．４[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．２１min；ｍ／ｚ５３０．４[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.89 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.67 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.54 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.45-7.38 (m, 2H, ArH), 7.24-7.16 (m, 1H, ArH), 6.88 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.73 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.72 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.60 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.77-4.67 (m, 1H), 4.57 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.57-4.52 (m, 0.5H), 4.26-4.17 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 0.5H), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.75-3.66 (m, 0.5H), 3.26-3.16 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 0.5H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 1H)
【実施例１７】
【０２５３】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-シアノ-ベンズアミド：
【０２５４】
[４-[[（３-シアノベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
３-シアノ安息香酸（１９４．９mg、１．３２mmol）、[4-(アミノメチル) フェニル]ボロン酸（２００．０ｍｇ、１．３２mmol）及び（ベンゾチアゾール-１-イロキシ）tris（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスフェート（６４４．５mg、１．４６mmol）のＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、Ｎ、Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍL, １．９９mmol）を添加した。次いで、反応混合物を、N2雰囲気下で、２４時間攪拌し、次いで、酢酸エチル（１０mL）中に抽出した。有機相を、水及び塩水（３×１０mL）で洗浄し、相セパレーターの上で乾燥し、真空で濃縮し、白色の固体状 [４-[[（３-シアノベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２１０．０ｍｇ、０．７５mmol，収率：５６％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２１min；ｍ／ｚ２８０．８[M+H]+
【０２５５】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[３-シアノベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[（３−シアノベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２０８．０ｍｇ、０．７４mmol）、及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２２０．０ｍｇ、０．５mmol）から、黄色油状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[３-シアノベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．３８mmol、収率：７３％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．６１ｍin；ｍ／ｚ５５３．４[M+H]+
【０２５６】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-３-シアノ-ベンゾアミド
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[３-シアノベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．３６mmol）から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-３-シアノ-ベンゾアミド（８０．０mｇ、０．１７mmol、収率：４８％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．０７min；ｍ／ｚ４５３．３[M+H]+
【０２５７】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-シアノ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-シアノ-ベンズアミド（８０．０mg、０．１８mmol）から、無色のガム状N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-シアノ-ベンズアミドを得た（２１．０mg．０．０４mmol収率：２３％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３２min; ｍ／ｚ５０７．３[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：２．９６min；ｍ／ｚ５０７．２[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.37 (t, 3J 6.6 Hz, 1H, NH), 8.37 (s, 1H, ArH), 8.29-8.22 (m, 2H, ArH), 8.06-8.01 (m, 1H, ArH), 7.73 (t, 3J 8.3 Hz, 1H, ArH), 7.65 (d, 3J 8.3 Hz, 2H, ArH), 7.53 (d, 3J 8.3 Hz, 2H, ArH), 7.29 (br. s, 1H, NH2), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.6, 3Jcis 10.8 Hz, 0.5H), 6.79-6.61 (m, 1.5H, NH2 + 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.6 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.6 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.8 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.8 Hz, 0.5H), 4.78-4.64 (m, 1H, CH), 4.59 (d, 3J 6.6 Hz, 2H, CH2), 4.57-4.51 (m, 0.5H), 4.24-4.15 (m, 1H, CH), 4.12-4.03 (m, 0.5H), 3.76-3.65 (m, 0.5H), 3.27-3.14 (m, 1H, CH), 3.09-2.99 (m, 0.5H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 1H)
【実施例１８】
【０２５８】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-メトキシ-ベンズアミド：
【０２５９】
[４-[[（４-メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般的製造法Ａに従って、[4-[4-アミノメチル]フェニル]ボロン酸（２００．０ｍｇ、１．３２mmol）及び４-メトキシベンゾイルクロライド（２２６．０mg、１．３２mmol）から、白色の固体状[４-[[（３-メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（４２０．０ｍｇ、０．８８mmol，収率：６６％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２３min；ｍ／ｚ２８５．８[M+H]+
【０２６０】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[４-メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[（４−メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２１１．７ｍｇ、０．７４mmol）及びtert-ブチル（３R）-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２２０．０ｍｇ、０．５mmol）から、黄色固体状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[３-メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-カルボキシレート（２３０．０ｍｇ、０．４１mmol、収率：８３％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．６２ｍin；ｍ／ｚ５５８．４[M+H]+
【０２６１】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-４-メトキシ-ベンゾアミド
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[４-メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２３０．０ｍｇ、０．４１mmol）から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-４-メトキシ-ベンゾアミド（１２０．０mｇ、０．２６mmol、収率：６３％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．０７min；ｍ／ｚ ４５８．３ [M+H]+
【０２６２】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-メトキシ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-メトキシ-ベンズアミド（１２０．０mg、０．２６mmol）から、薄黄色のガム状N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-メトキシ-ベンズアミドを得た（４２．０mg．０．０８mmol収率：３１％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３３min; ｍ／ｚ５１２．４[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：２．９９min；ｍ／ｚ５１２．４[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.98 (t, 3J 7.1 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.92 (d, 3J 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.65 (d, 3J 8.5 Hz, 2H,  ArH), 7.50 (d, 3J 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.29 (br. s, 1H, NH2), 7.03 (d, 3J 8.5 Hz, 2H, ArH), 6.86 (dd, 3Jtrans 16.5, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.77-6.64 (br. s, 1H, NH2), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.5, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.5 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.5 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.76-4.67 (m, 1H, CH), 4.60-4.55 (m, 2.5H, 0.5H & CH2), 4.25-4.16 (m, 1H, CH), 4.11-4.03 (m, 0.5H), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.74-3.67 (m, 0.5H), 3.25-3.16 (m, 1H, CH), 3.05-2.98 (m, 0.5H), 2.32-2.18 (m, 1H, CH), 2.16-2.10 (m, 1H, CH), 1.95-1.90 (m, 1H, CH), 1.64-1.55 (m, 1H, CH)
【実施例１９】
【０２６３】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-メチル-ベンズアミド：
【０２６４】
[４-[[（４-メチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般的製造法Ａに従って、[4-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸（２００．０ｍｇ、１．３２mmol）及びp-トルオイルクロライド（０．１８mL,１．３２mmol）から、白色の固体状[４-[[（４-メチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（４３０．０ｍｇ、０．９８mmol，収率：７２％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３２min；ｍ／ｚ２６９．８[M+H]+
【０２６５】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（４-メチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[（４-メチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２１８．１ｍｇ、０．８１mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２４０．０ｍｇ、０．５４mmol）から、黄色固体状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[４-メチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-カルボキシレート（２６０．０ｍｇ、０．４８mmol、収率：８８％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．６８ｍin；ｍ／ｚ５４２．４[M+H]+
【０２６６】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-４-メチル-ベンゾアミド
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（４-メチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレートから、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-４-メチル-ベンゾアミド（９０．０mｇ、０．２０mmol、収率：４２％）を得た。
【０２６７】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-メチル-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-メチル-ベンズアミド（９０．０mg、０．２０mmolから）N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-メチル-ベンズアミド（７８．０mg．０．１６mmol収率：７７％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３９min; ｍ／ｚ４９６．３[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．１５min；ｍ／ｚ４９６．３[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.04 (t, 3J 6.1 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.84 (d, 3J 7.9 Hz, 2H, ArH), 7.65 (d, 3J 7.9 Hz, 2H, ArH), 7.50 (d, 3J 7.9 Hz, 2H, ArH), 7.30 (d, 3J 7.9 Hz, 2H, ArH), 6.86 (dd, 3Jtrans 16.6, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.6, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.6 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.6 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 4.76-4.67 (m, 1H, CH), 4.56 (d, 3J 6.1 Hz, 2H, CH2), 4.56-4.50 (m, 0.5H), 4.24-4.15 (m, 1H, CH), 4.11-4.03 (m, 0.5H), 3.73-3.65 (m, 0.5H), 3.26-3.16 (m, 1H, CH), 3.06-2.98 (m, 0.5H), 2.36 (s, 3H, CH3), 2.31-2.21 (m, 1H, CH), 2.15-2.09 (m, 1H, CH), 1.96-1.90 (m, 1H, CH), 1.65-1.56 (m, 1H, CH)
【実施例２０】
【０２６８】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
【０２６９】
N-[４-[[４-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）フェニル]メチル]-３-（トリフルオロメチル）ベンズアミド
窒素雰囲気下で０℃に冷却された、３-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３３０．９mg、１．７４mmol）及び４-ブロモメチルフェニルボロン酸ピナコールエステル（４３１．９ｍｇ、１．４５mmol）から成る溶液に、水素化ナトリウム（８７．２ｍｇ、２．１８mmol）を添加した。得た反応混合物を、この温度で１時間攪拌し、次いで、室温に戻して、オバーナイト攪拌した。次いで、反応混合物を、EtOAc(２０mL)で希釈し、NH4Cl（２０mL）の飽和水溶液で冷却し、分画した。水相を、EtOAc(３×１０mL)で抽出した。混合有機抽出物を、水(２×１０mL)及び塩水(２０mL)で洗浄し、Na2SO４上で乾燥し、濾過し、減圧したで濃縮して、オフホワイト固体の[４-[[４-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）フェニル]メチル] -３-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６４４．０mg、０．７９mmol）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．９９min；ｍ／ｚ４０６．０[M+H]+
【０２７０】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[３-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１−イル]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、N-[４-[[４-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）フェニル]メチル] -３-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６４２．１mg、０．７９mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２２０．０ｍｇ、０．５０mmol）から、茶色/黄色固体状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[３-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１−イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（５５９．０ｍｇ、０．４７mmol、収率：９５％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．７７ｍin；ｍ／ｚ５９６．４[M+H]+
【０２７１】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル] -３-（トリフルオロメチル）-ベンズアミド
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[３-（トリフルオロメチル）ベンゾイル）]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（５５９．０ｍｇ、０．４７mmol）から、茶色泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル] -３-（トリフルオロメチル）-ベンズアミド（８０．０mｇ、０．１３mmol、収率：２８％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２３ｍin；ｍ／ｚ４９６．３[M+H]+
【０２７２】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-（トリフルオロメチル）-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル] -３-（トリフルオロメチル）-ベンズアミド（８０．０mg、０．１６mmolから、オフ-ホワイト粉末N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル] -３-（トリフルオロメチル）-ベンズアミド（５．２ｍｇ、０．０１mmol収率：６％を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．５０min; ｍ／ｚ５５０．４[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．４４min；ｍ／ｚ５５０．３[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物): 9.39 (t, 3J 5.4 Hz, 1H, NH), 8.29-8.22 (m, 3H, ArH), 7.97-7.92 (d, J 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.79-7.73 (m, 1H, ArH), 7.68-7.62 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.55-7.49 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.06 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.77-4.64 (m, 1H), 4.60 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.59-4.51 (m, 0.5H), 4.23-4.16 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 0.5H), 3.74-3.66 (m, 0.5H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.05-2.99 (m, 0.5H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 1H)
【実施例２１】
【０２７３】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-シアノ-ベンズアミド：
【０２７４】
[４-[[４-シアノベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般的製造法Ａに従って、4-アミノメチルフェニルボロン酸（２００．０ｍｇ、１．３２mmol）及び４-シアノベンゾイルクロライド（０．１６ｍL、１．３２mmol）から、白色固体状の[４-[[４-シアノベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（４００．０ｍｇ、０．９９mmol，収率：７５％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２１min；ｍ／ｚ２８０．８[M+H]+
【０２７５】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[４-シアノベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１−イル]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[（４-シアノベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（１８９．１mg、０．６８mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．４５mmol）から、黄色固体のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[４-シアノベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１−イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（９０．０mg、０．１６mmol、収率：３６％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．６２ｍin；ｍ／ｚ５５３．４[M+H]+
【０２７６】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-４-シアノ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（４-シアノベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２００．０mg、０．３６mmol）から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-４-シアノ-ベンズアミド（４３．０mｇ、０．１０mmol、収率：２６％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．０７ｍin；ｍ／ｚ４５３．３[M+H]+
【０２７７】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-シアノ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-４-シアノ-ベンズアミド（４３．０mg、０．１０mmolから、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-シアノ-ベンズアミド（１０．０mg．０．０２mmol収率：２０％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３１min; ｍ／ｚ５０７．２[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：２．９４min；ｍ／ｚ５０７．３[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.38 (t, 3J 5.9 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 8.08 (d, 3J 8.6 Hz, 2H, ArH), 8.00 (d, 3J 8.6 Hz, 2H, ArH), 7.65 (d, 3J 7.8 Hz, 2H, ArH), 7.51 (d, 3J 7.8 Hz, 2H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.5, 3Jcis 10.6 Hz, 0.5H), 6.71 (dd, 3Jtrans 16.5, 3Jcis 10.6 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.5 Hz, 0.5H), 6.06 (d, 3Jtrans 16.5 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.6 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.6 Hz, 0.5H), 4.76-4.65 (m, 1H), 4.59 (d, 3J 5.9 Hz, 2H), 4.56-4.51 (m, 0.5H), 4.24-4.15 (m, 1H), 4.11-4.05 (m, 0.5H), 3.74-3.66 (m, 0.5H), 3.25-3.16 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 0.5H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.65-1.56 (m, 1H)
【実施例２２】
【０２７８】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-５-メチル-ベンズアミド
【０２７９】
[４-[[２-メトキシ-５-メチル-ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸：
一般的製造法Ａに従って、[4-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸・ハイドロクロライド.（４３４．３ｍｇ、２．３２mmol）及び５-フルオロ-２-メトキシ-安息香酸（３５０．０mg、２．０６mmol）から、オフ-ホワイト固体状の[４-[[２-メトキシ-５-メチル-ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２１５．０ｍｇ、０．３６mmol，収率：１７％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４０min；ｍ／ｚ２９９．９[M+H]+
【０２８０】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[２-メトキシ-５-メチル-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[２-メトキシ-５-メチル-ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２０６．４mg、０．６９mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２３０．０ｍｇ、０．５２mmol）から、茶色泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[２-メトキシ-５-メチル-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（３２３．０mg、０．４２mmol、収率：８２％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．７４ｍin；ｍ／ｚ５７２．５[M+H]+
【０２８１】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-５-メチル-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２-メトキシ-５-メチル-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（３２３．０mg、０．４２mmol）から、オフ-ホワイト泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-５-メチル-ベンズアミド（１４７．０mｇ、０．２８mmol、収率：６６％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２０ｍin；ｍ／ｚ４７２．３[M+H]+
【０２８２】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-５-メチル-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-５-メチル-ベンズアミド（１４７．０mg、０．３１mmol）から、オフ-ホワイト泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-５-メチル-ベンズアミド（２２．２mg．０．０４mmol収率：１３％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４５min; ｍ／ｚ５２６．５[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．２９min；ｍ／ｚ５２６．５[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物): 8.75 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.65 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.60 (d, J 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.50 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.29 (ddd, J 8.4, J 2.4, J 0.6 Hz, 1H, ArH), 7.06 (d, J 8.4 Hz, 1H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.73 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.76-4.66 (m, 1H), 4.59 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.59-4.52 (m, 0.5H), 4.25-4.17 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 0.5H), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.74-3.68 (m, 0.5H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 0.5H), 2.27 (s, 3H, CH3), 2.26-2.22 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.97-1.81 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 1H)
【実施例２３】
【０２８３】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-クロロ-ベンズアミド：
【０２８４】
[４-[[（４-クロロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸：
一般的製造法Ａに従って、[4-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸（２００．０ｍｇ、１．３２mmol）、４-クロロベンゾイルクロライド（０．２０mL、１．３２mmol）から、白色固体状の[４-[[（４-クロロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（３５０．０ｍｇ、０．７２mmol，収率：５４％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３９min；ｍ／ｚ２９０．５[M+H]+
【０２８５】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[４-クロロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[（４-クロロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（１９５．５mg、０．６８mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２２０．０ｍｇ、０．５０mmol）から、オフ-ホワイト固体状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[４-クロロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２００．０mg、０．３５mmol、収率：７２％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．７４ｍin；ｍ／ｚ５６３．０[M+H]+
【０２８６】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-クロロ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[４-クロロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２５３．０mg、０．４５mmol）から、白色固体状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-クロロ-ベンズアミド（１３０．０mｇ、０．２８mmol、収率：６２％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．０７ｍin；ｍ／ｚ４６２．３[M+H]+
【０２８７】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-クロロ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-クロロ-ベンズアミド（１３０．０mg、０．２８mmol）から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-クロロ-ベンズアミド（１２．０mg．０．０２mmol収率：８％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４４min; ｍ／ｚ５１６．２[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．２７min；ｍ／ｚ５１６．１[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.21 (t, 3J 5.7 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.95 (d, 3J 8.6 Hz, 2H, ArH), 7.65 (d, 3J 7.9 Hz, 2H, ArH), 7.57 (d, 3J 8.6 Hz, 2H, ArH), 7.50 (d, 3J 7.9 Hz, 2H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.7, 3Jcis 10.3 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.7, 3Jcis 10.3 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.7 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.7 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.3 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.3 Hz, 0.5H), 4.75-4.67 (m, 1H, CH), 4.57 (d, 3J 5.7 Hz, 2H, CH2), 4.55-4.50 (m, 0.5H), 4.24-4.16 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 0.5H), 3.74-3.65 (m, 0.5H), 3.25-3.16 (m, 1H), 3.07-2.98 (m, 0.5H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 1H)
【実施例２４】
【０２８８】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-クロロ-２-メトキシ-ベンズアミド
【０２８９】
[４-[[（４-クロロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸：
一般的製造法Ａに従って、N-[4-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸・ハイドロクロライド（３８６．７ｍｇ、２．０６mmol）、及び４-クロロ-２-メトキシ-安息香酸（３５０mg、１．８７mmol）から、黄色油状の[４-[[（４-クロロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（５２０．０ｍｇ、１．０６mmol，収率：５６％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４５min；ｍ／ｚ３１９．８[M+H]+
【０２９０】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（４-クロロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[（４-クロロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（４５８．１mg、０．９３mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２３０．０ｍｇ、０．５２mmol）から、茶色泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[４-クロロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（４５２．０mg、０．５０mmol、収率：９８％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．７９ｍin；ｍ／ｚ５９３．１[M+H]+
【０２９１】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-クロロ-２-メトキシ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[４-クロロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（４５２．０mg、０．５０mmol）から、白色/チャイロ泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-クロロ-２-メトキシ-ベンズアミド（１９９．８mｇ、０．３９mmol、収率：７８％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２３ｍin；ｍ／ｚ４９２．３[M+H]+
【０２９２】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-クロロ-２-メトキシ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-クロロ-２-メトキシ-ベンズアミド（１９９．８mg、０．4１mmol）から、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-クロロ-２-メトキシ-ベンズアミド（２７．７mg．０．０５mmol収率：１２％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４９min; ｍ／ｚ５４７．１[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．３９min；ｍ／ｚ５４７．０[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物): 8.78 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.77 (d, J 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.65 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.51 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.26 (d, J 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.12 (dd, J 8.2, J 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.72 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.76-4.66 (m, 1H), 4.58 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.55-4.50 (m, 0.5H), 4.25-4.17 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 0.5H), 3.95 (s, 3H, CH3), 3.75-3.67 (m, 0.5H), 3.27-3.15 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 0.5H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.13-2.11 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 1H)
【実施例２５】
【０２９３】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド：
【０２９４】
[４-[[[２-（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸：
一般的製造法Ａに従って、[4-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸・ハイドロクロライド（３００．０ｍｇ、１．６mmol）及び２-（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロライド（３９５．４mg、１．７６mmol）から、オフホワオト固体状の[４-[[[２-（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（４２１．３ｍｇ、０．８７mmol，収率：５４％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．５９min；ｍ／ｚ３１１．９ [M+H]+
【０２９５】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[２-（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[[２-（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（４２７．４mg、１．２６mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．４５mmol）から、オレンジ色固体のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[２-（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（３５０．０mg、０．４０mmol、収率：８８％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．７４ｍin；ｍ／ｚ５６０．５[M+H]+
【０２９６】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[２-（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（３８０．０mg、０．６２mmol）から、黄色泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（２００．０mｇ、０．４４mmol、収率：８３％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．１７ｍin；ｍ／ｚ５１２．３[M+H]+
【０２９７】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-（トリフルオロメトキシ）-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（１８４．０mg、０．３６mmol）から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-クロロ-２-メトキシ-ベンズアミド（２２．０mg．０．０４mmol収率：１０％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４４min; ｍ／ｚ５６６．３[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．２７min；ｍ／ｚ５６６．３[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.07 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.28 (s, 1H, ArH), 7.68-7.63 (m, 3H, ArH), 7.63-7.59 (m, 1H, ArH), 7.55-7.44 (m, 4H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.76-4.66 (m, 1H), 4.55 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.59-4.50 (m, 0.5H), 4.25-4.17 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 0.5H), 3.75-3.67 (m, 0.5H), 3.29-3.15 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 0.5H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 1H)
【実施例２６】
【０２９８】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-４-メチル-ベンズアミド：
【０２９９】
[４-[[（２-フルオロ-４-メチル-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸：
一般的製造法Ａに従って、[4-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸・ハイドロクロライド（３００．０ｍｇ、１．６０mmol）及び２-フルオロ-４-メチル-ベンゾイルクロライド（３０８．８mg、１．７６mmol）から、粗原料の、オフホワオト固体状の[４-[[（２-フルオロ-４-メチル-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（６５１．５ｍｇ、１．５９mmol，収率：９９％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．５９min；ｍ／ｚ３１１．９ [M+H]+
【０３００】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[２-フルオロ-４-メチル-ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[３-（フルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（３６８．８mg、１．３５mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．４５mmol）から、茶色固体のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[２-フルオロ-４-メチル-ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２５０．０mg、０．４５mmol、収率：９９％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．７４ｍin；ｍ／ｚ５６０．５[M+H]+
【０３０１】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-４−メトキシ−ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２-（フルオロ-４-メチル-ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２９０．０mg、０．５２mmol）から、黄色泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（２００．０mｇ、０．４４mmol、収率：８３％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．１６ｍin；ｍ／ｚ４６０．３[M+H]+
【０３０２】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-４-メチル-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-４-メチル-ベンズアミド（２００．０mg、０．４４mmol）から、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-４-メチル-ベンズアミド（１４．０mg．０．０３mmol収率：６％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４２min; ｍ／ｚ５１４．４[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．２２min；ｍ／ｚ５１４．３[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.85-8.79 (m, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.80 (t, J 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.66 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.63-7.56 (m, 1H, ArH), 7.51 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.18-7.08 (m, 1H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jcis 16.4 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.78-4.65 (m, 1H), 4.56 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.55-4.50 (m, 0.5H), 4.26-4.17 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 0.5H), 3.75-3.67 (m, 0.5H), 3.29-3.15 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 0.5H), 2.36 (s, 3H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.67-1.53 (m, 1H)
【実施例２７】
【０３０３】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２、４，５-トリフルオロ-ベンズアミド
【０３０４】
[４-[[（２，４，５-トリフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸：
一般的製造法Ｂに従って、２，４，５-トリフルオロベンゾイルクロライド（０．１３mL、１．００mmol）及び[４-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸・クロライド（１８６．４ｍｇ、１．００mmol）から、粗原料の、白色固体状の[４-[[（２，４，５-トリフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２２９．１ｍｇ、０．７４mmol，収率：７４％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３７min；ｍ／ｚ３０９．８[M+H]+
【０３０５】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[２，４，５-トリフルオロベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[２，４，５-トリフルオロベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（１５６．５mg、０．５１mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．３４mmol）から、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ/ＭeOH９５：５）で精製して、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[２，４，５-トリフルオロベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（１５３．８mg、０．２６mmol、収率：７８％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．７４ｍin；ｍ／ｚ５８２．４[M+H]+
【０３０６】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２，４，５-トリフルオロ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[２，４，５-トリフルオロベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（１５３．０mg、０．２６mmol）から、NH3/MeOHを溶離液とするＳＣＸカラムで精製して、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（１０６．０mｇ、０．２２mmol、収率：８３％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．１８ｍin；ｍ／ｚ４８２．１[M+H]+
【０３０７】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロペ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２，４，５-トリフルオロ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２，４，５-トリフルオロ-ベンズアミド（１０６mg、０．２２mmol）から、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２，４，５-トリフルオロ-ベンズアミド（４０mg．０．０７mmol収率：３４％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４２min; ｍ／ｚ５３６．３[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．２２min；ｍ／ｚ５３６．３[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.07-9.01 (m, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.83-7.68 (m, 2H, ArH), 7.66 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.51 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jcis 16.4 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.78-4.65 (m, 1H), 4.56 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.55-4.49 (m, 0.5H), 4.25-4.16 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 0.5H), 3.75-3.67 (m, 0.5H), 3.29-3.15 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 0.5H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.67-1.53 (m, 1H)
【実施例２８】
【０３０８】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-フルオロ-２-（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３０９】
[４-[[[４-フルオロ-２-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸：
【０３１０】
一般的製造法Ｂに従って、[４-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸・クロライド（１８６ｍｇ、１．００mmol）及び４-フルオロ-２-（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（０．１５mL、１．００mmol）から、白色固体状の[４-[[[４-フルオロ-２-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（３０４ｍｇ、０．８９mmol，収率：８９％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３８min；ｍ／ｚ３４１．８[M+H]+
【０３１１】
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[[４-フルオロ-２-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（１７３mg、０．５１mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．３４mmol）から、粗生成物としてのtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[４-フルオロ-２-（トリフルオロメチル）（ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２８４mg、０．４６mmol、想定量）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．７２ｍin；ｍ／ｚ６１４．４[M+H]+
【０３１２】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-フルオロ-２-（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[４-フルオロ-2-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（１４１mg、０．２３mmol）から、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-フルオロ-２-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（９１mｇ、０．１８mmol、収率：７８％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２０ｍin；ｍ／ｚ５１４．１[M+H]+
【０３１３】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-フルオロ-２-トリフルオロメチル）ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-フルオロ-２-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（９１．０mg、０．１８mmol）から、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-フルオロ-２-トリフルオロメチル）ベンズアミド（２７．０mg．０．０５mmol収率：２７％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４３min; ｍ／ｚ５６８．３[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．２４min；ｍ／ｚ５６８．２[M+H]＋ 
1H NMR (400°MHz,DMSO-d6): 9.15 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.74 (dd, J 9.4, J 2.4 Hz, 1H, ArH), 7.68-7.61 (m, 2H, ArH), 7.54-7,46 (m, 3H, ArH), 7.44-7.37 (m, 1H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.5, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.78-6.65 (m, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.5 Hz, 0.5H), 6.06 (d, 3Jcis 16.5 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.81-4.62 (m, 1H), 4.53 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.59-4.49 (m, 0.5H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.13-4.03 (m, 0.5H), 3.76-3.67 (m, 0.5H), 3.28-3.14 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 0.5H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.68-1.51 (m, 1H).
【実施例２９】
【０３１４】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-シアノ-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２，５-ジフルオロ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｇに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２，５-ジフルオロ-ベンズアミド（９２．０mg、０．２０mmol）から、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-シアノ-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２，５-ジフルオロ-ベンズアミド（２１．０mg．０．０４mmol収率：２１％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４０min; ｍ／ｚ４８９．３[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．１３min；ｍ／ｚ４８９．３[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.10-9.01 (m, 1H, NH), 8.28 (s, 1H, ArH), 7.66 (d, J 8.2 Hz, 2H, ArH), 7.52 (d, J 8.2 Hz, 2H, ArH), 7.56-7.35 (m, 3H), 4.92-4.82 (m, 1H), 4.56 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 3.64 (dd, J 12.5, 4.3 Hz, 1H), 3.55 (dd, J 12.5, 10.4 Hz, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.22-3.11 (m, 1H), 2.24-2.05 (m, 2H), 1.96-1.72 (m, 2H)
【実施例３０】
【０３１５】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-３-（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３１６】
[4-[[[２-メトキシ-３-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
ＴＨＦ（２Ｍ）中、２-メトキシ-３-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]クロライド（２３９．０mg、１００mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、リン酸カリウム（５８４．０mg、２．７５mmol）を添加し、次いで、４-アミノメチルフェニルボロン酸-ハイドロクロライド（１８７．０mg．１．００mmol）を添加した。反応混合物を、室温に戻し、オーバーナイト攪拌し、反応混合物を、EtOAc(3×）で抽出した。混合有機抽出物を、無水硫酸ナトリム上で乾燥させ、濾過し、真空乾燥して、オフ-ホワイト固体の[4-[[[２-メトキシ-３-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２１１．０mg、０．６０mmol、収率：６０％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４８min; ｍ／ｚ３５３．８[M+H]+
【０３１７】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[２-メトキシ-３-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[[２-メトキシ-３-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（１９１．０mg、０．５４mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（１６０．０ｍｇ、０．３６mmol）から、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[２-メトキシ-３-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（１５７．０mg、０．２５mmol、収率：７０％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．８２ｍin；ｍ／ｚ６２５．５[M+H]+
【０３１８】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-３-（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[２-メトキシ-３-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（１５７．０mg、０．２５mmol）から、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-３-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１１７．０mｇ、０．２２mmol、収率：８９％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２９ｍin；ｍ／ｚ５２６．２[M+H]+
【０３１９】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-３-（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-３-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（８４．０mg、０．１６mmol）から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-３-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４４．０mｇ、０．０４mmol、収率：４６％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．５２ｍin；ｍ／ｚ５８０．３[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．４７min；ｍ／ｚ５８０．３[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.11 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.82-7.76 (m, 2H, ArH), 7.71-7.64 (m, 2H, ArH), 7.59-7.51 (m, 2H, ArH), 7.41-7.34 (m, 1H, ArH), 6.88 (dd, 3Jtrans 16.3, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.3, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.3 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.72 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.82-4.63 (m, 1H), 4.57 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.60-4.50 (m, 0.5H), 4.27-4.15 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 0.5H), 3.70 (s, 3H, CH3), 3.76-3.65 (m, 0.5H), 3.28-3.14 (m, 1H), 3.09-2.96 (m, 0.5H), 2.34-2.20 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.70-1.49 (m, 1H)
【実施例３１】
【０３２０】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-６-メトキシベンズアミド：
【０３２１】
[4-[[[２-フルオロ-６-メトキシベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
ＴＨＦ（２Ｍ）中、２-フルオロ-６-メトキシベンゾイル  クロライド（１８９．０mg、１．００mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、リン酸カリウム（５８４．０mg、２．７５mmol）を添加し、次いで、４-アミノメチルフェニルボロン酸-ハイドロクロライド（１８７．０mg．１．００mmol）を添加した。反応混合物を、室温に戻し、オーバーナイト攪拌した。水を添加し、反応混合物を、EtOAc(3×）で抽出した。混合有機抽出物を、無水硫酸ナトリム上で乾燥させ、濾過し、真空乾燥して、オフ-ホワイト固体の[4-[[[２-フルオロ-６-メトキシベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２４５．０mg、０．８１mmol、収率：８１％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２０min; ｍ／ｚ３０３．８[M+H]+
【０３２２】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[２-フルオロ-６-メトキシベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[4-[[[２-フルオロ-６-メトキシベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（１３６．０mg、０．４５mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（１３３．０ｍｇ、０．３０mmol）から、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[２-フルオロ-６-メトキシベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（１５６．０mg、０．２７mmol、収率：９０％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．６０ｍin；ｍ／ｚ５７６．４[M+H]+
【０３２３】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-６-メトキシベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[２-フルオロ-６-メトキシベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート１５０．０mg、０．２６mmol）から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-６-メトキシベンズアミド（１０８．０mｇ、０．２３mmol、収率：８７％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．０７ｍin；ｍ／ｚ４７６．２[M+H]+
【０３２４】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-６-メトキシベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-６-メトキシベンズアミド（７６．０mg、０．１６mmol）から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-３-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４２４．０mｇ、０．０４mmol、収率：２７％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３１ｍin；ｍ／ｚ５３０．３[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：２．９３min；ｍ／ｚ５３０．２[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.00 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.28 (s, 1H, ArH), 7.70-7.63 (m, 2H, ArH), 7.55-7.50 (m, 2H, ArH), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.03-6.66 (m, 4H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.5 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.5 Hz, 0.5H), 5.72 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.60 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.79-4.64 (m, 1H), 4.54 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.60-4.48 (m, 0.5H), 4.27-4.16 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 0.5H), 3.85 (s, 3H, CH3), 3.77-3.65 (m, 0.5H), 3.29-3.14 (m, 1H), 3.09-2.95 (m, 0.5H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.68-1.50 (m, 1H)
【実施例３２】
【０３２５】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-３-フルオロ-ベンズアミド
【０３２６】
[4-[[（３-フルオロベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般的製造法Ａに従って、[4-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸・ハイドロクロライド（３００．０ｍｇ、１．６０mmol）及び３-フルオロベンゾイルクロライド（０．２１mL、１．７６mmol）から、白色固体状の[4-[[（３-フルオロベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（４３８．８ｍｇ、１．１２mmol，収率：７０％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．５９min；ｍ／ｚ３１１．９ [M+H]+
【０３２７】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[３-フルオロベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[（３-フルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（３６８．８mg、１．３５mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．４５mmol）から、黄色固体のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[３-フルオロベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２００．０mg、０．３７mmol、収率：８１％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．６６ｍin；ｍ／ｚ５４６．４[M+H]+
【０３２８】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-フルオロ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（３-フルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２００．０mg、０．３７mmol）から、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-フルオロ-ベンズアミド（１８７．０mｇ、０．４２mmol、収率：１１４％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．０９ｍin；ｍ／ｚ４４６．４[M+H]+
【０３２９】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-フルオロ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-フルオロ-ベンズアミド（１８７．０mg、０．４２mmol）から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-フルオロ-ベンズアミド（１８．０mg．０．０４mmol収率：８％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３６min; ｍ／ｚ５００．３[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．０５min；ｍ／ｚ５００．３[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.22 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.79 (dt, J 7.5,  J 1.2 Hz, 1H, ArH), 7.75-7.70 (m, 1H ArH), 7.65 (d, J 7.8 Hz, 2H, ArH), 7.59-7.48 (m, 3H, ArH), 7.44-7.38 (m, 1H, ArH), 6.91-6.82 (m, 0.5H), 6.76-6.66 (m, 0.5H), 6.13 (d, J 16.8 Hz, 0.5H), 6.08 (d, J 16.8 Hz, 0.5H), 5.71 (d, J 10.4 Hz, 0.5H), 5.58 (d, J 10.4 Hz, 0.5H), 4.77-4.64 (m, 1H), 4.58 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.58-4.51 (m, 0.5H), 4.25-4.16 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 0.5H), 3.75-3.66 (m, 0.5H), 3.27-3.14 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 0.5H), 2.33-2.20 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 1H)
【実施例３３】
【０３３０】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-４-（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３３１】
[4-[[[2-メトキシ-４-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般的製造法Ａに従って、２-メトキシ-４-（トリフルオロメチル）安息香酸（３００．０ｍｇ、１．３６mmol）及び[４-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸（２２６．３mg、１．５０mmol）から、黄色油状の[4-[[[2-メトキシ-４-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（３６０．０ｍｇ、０．７１mmol，収率：５２０％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４６min；ｍ／ｚ３５３．８[M+H]+
【０３３２】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[２-メトキシ-４-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、  [4-[[[2-メトキシ-４-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．４５mmol）から、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[２-メトキシ-４-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（３３０．０mg、０．３７mmol、収率：５４％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．８５ｍin；ｍ／ｚ６２６．４[M+H]+
【０３３３】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-４-（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[2-メトキシ-４-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（３３０．０mg、０．５３mmol）から、黄色泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２４０．０mｇ、０．４６mol、収率：８６％を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３４min: m/z ５２６．２[Ｍ+Ｈ]+
【０３３４】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-４-（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-４-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２４０．０mg、０．４６mmol）から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-４-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２８．０mg．０．０５mmol収率：１１％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．５５min; ｍ／ｚ５８０．３[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．５５min；ｍ／ｚ５８０．２[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.92 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.86 (d, J 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.80 (d, J 7.8 Hz, 2H, ArH), 7.53 (d, J 7.8 Hz, 2H, ArH), 7.44 (s, 1H, ArH), 7.40 (d, J 7.8 Hz, 1H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.6, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.6, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, J 16.8 Hz, 0.5H), 6.07 (d, J 16.8 Hz, 0.5H), 5.71 (d, J 10.4 Hz, 0.5H), 5.58 (d, J 10.4 Hz, 0.5H), 4.77-4.66 (m, 1H), 4.60 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.58-4.53 (m, 0.5H), 4.25-4.16 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 0.5H), 3.99 (s, 3H, OCH3), 3.75-3.68 (m, 0.5H), 3.27-3.14 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 0.5H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 1H)
【実施例３４】
【０３３５】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-クロロ-５-（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３３６】
[4-[[[2-クロロ-４-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
ＤＣＭ（５mL）中の２-クロロ-５-（トリフルオロメチル）ベンゾイル  クロライド（０．１６mL、１．００mmol）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．５６mL、１．００mmol）および[４-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸（１５１．０mg、１．００mmol）を添加した。得た溶液を、室温でオーバーナイト攪拌し、水で冷却し、次いで、ＤＣＭで抽出した。反応混合物を、相セパレータ上濾過し、真空乾燥して、白色固体の[4-[[[2-クロロ-４-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（４３７．８mg、１．２２mmol、収率：１２２％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．５２min; ｍ／ｚ３５７．９[M+H]+
【０３３７】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[２-クロロ-５-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[4-[[[2-クロロ-５-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２４１．４mg、０．６８mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．４５mmol）から、黄色固体のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[２-クロロ-５-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（１２６．０mg、０．２０mmol、収率：４５％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．８１ｍin；ｍ／ｚ６３１．１[M+H]+
【０３３８】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-クロロ-５-（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[2-クロロ-５-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（１２６．８mg、０．２０mmol）から、暗黄色フィルム状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-クロロ-５-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６６．４mｇ、０．１３mol、収率：６２％を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２５min: m/z ５３１．０[Ｍ+Ｈ]+
【０３３９】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-クロロ-５-（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-クロロ-５-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６６．４mg、０．１３mmol）から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-クロロ-５-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２１．０mg．０．０４mmol収率：２９％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．５２min; ｍ／ｚ５８０．４[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．４５min；ｍ／ｚ５８０．４[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.23 (t, 3J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (d, 3J 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.90-7.83 (m, 2H, ArH), 7.79 (d, 3J 8.3 Hz, 1H, ArH), 7.67 (d, 3J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.56 (d, 3J 8.0 Hz, 2H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.0, 3Jcis 10.6 Hz, 0.5H), 6.73 (dd, 3Jtrans 16.0, 3Jcis 10.6 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.0 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.0 Hz, 0.5H), 5.72 (d, 3Jcis 10.6 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.6 Hz, 0.5H), 4.78-4.66 (m, 1H), 4.58 (d, 3J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 0.5H), 4.12-4.05 (m, 0.5H), 3.76-3.67 (m, 0.5H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.07-2.98 (m, 0.5H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.67-1.55 (m, 1H)
【実施例３５】
【０３４０】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-３-クロロ-ベンズアミド：
【０３４１】
[4-[[（３-クロロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般的製造法Ｂに従って、[４-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸・ハイドロクロライド（３００・０ｍｇ、１．６０mmol）及び３-クロロベンゾイルクロライド（０．２３mL、１．７６mmol）から、薄黄色固体状の[4-[[（３-クロロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（５１９．９mg、１．１７mmol，収率：７３％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３８min；ｍ／ｚ２８９．９[M+H]+
【０３４２】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（３-クロロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[4-[[[３-クロロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（１４６．６mg、０．５１mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．３６mmol）から、茶色泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（３-クロロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（１５３．０mg、０．２７mmol、収率：８１％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．７４ｍin；ｍ／ｚ５６３．０[M+H]+
【０３４３】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-クロロベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[３-クロロベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（１５３．０mg、０．２７mmol）から、黄色油状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-クロロベンズアミド（７４．０mｇ、０．１６mmol、収率：５９％を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．１８min: m/z ４６２．２[Ｍ+Ｈ]+
【０３４４】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-クロロ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-クロロ-ベンズアミド（７４．０mg、０．１６mmol）から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-クロロ-ベンズアミド（３６．０mg．０．０７mmol収率：４３％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４５min; ｍ／ｚ５１７．０[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．２５min；ｍ／ｚ５１６．２[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 
9.24 (t, 3J 6.0 Hz, 1H, ArH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.97 (t, 3J 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.91-7.88 (m, 1H, ArH), 7.66-7.62 (m, 3H, ArH), 7.57-7.49 (m, 3H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.8, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.8, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.8 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.8 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 4.78-4.66 (m, 1H, CH), 4.57 (d, 3J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.58-4.51 (m, 0.5H), 4.25-4.16 (m, 1H, CH), 4.11-4.04 (m, 0.5H), 3.75-3.66 (m, 0.5H), 3.27-3.17 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 0.5H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 1H)
【実施例３６】
【０３４５】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-４-（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３４６】
[4-[[[２-フルオロ-４-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
窒素雰囲気下、０℃で、２-フルオロ-４-（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（２２６ｍｇ、１mmol）に、リン酸カリウム（５８４mg、２．７５mmol）を添加し、次いで、４-アミノメチルフェニルボロン酸ハイドロクロライド（１８７mg、１．００mmol）を添加した。反応混合物を、室温に戻し、オーバーナイト攪拌した。水を添加し、反応混合物をEtOAC（３回）で抽出した。混合有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空乾燥して、黄１色油状の[4-[[[（２-フルオロ-４-トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２４５mg、０．７２mmol、収率：７２％）を得た。これは、次の工程で粗原料として使用した。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４２min; ｍ／ｚ３４１．９[M+H]+
【０３４７】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[２-フルオロ-４-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[4-[[[２-フルオロ-４-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（１４４mg、０．４２mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．２８mmol）から、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[２-フルオロ-４-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（１１１mg、０．１８mmol、収率：６４％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．８３ｍin；ｍ／ｚ６１４．４[M+H]+
【０３４８】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-４-（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[２-フルオロ-４-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（１１１mg、０．１８mmol）から、オフ-ホワイトの固体N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-４-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７６mｇ、０．１５mmol、収率：８２％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３０min: m/z ５１４．２[Ｍ+Ｈ]+
【０３４９】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-４-（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-４-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７３mg、０．１４mmol）から、白色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-４-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６４mg．０．１１mmol収率：７９％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．５３min; ｍ／ｚ５６８．２[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．４７min；ｍ／ｚ５６８．３[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.19 (t, 3J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.91-7.82 (m, 2H, ArH), 7.73-7.63 (m, 3H, ArH), 7.53 (d, 3J 8.3 Hz, 2H, ArH), 6.88 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 5.72 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 4.78-4.65 (m, 1H), 4.59 (d, 3J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.58-4.50 (m, 0.5H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 0.5H), 3.75-3.67 (m, 0.5H), 3.30-3.15 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 0.5H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 1H)
【実施例３７】
【０３５０】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-３-フルオロ-ピリミジン-４-カルボキシアミド：
【０３５１】
[4-[[（３-フルオロピリジン-４-カルボニル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般的製造法Ａに従って、４-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸（２９４．２mg、１．９５mmol）、及び２-フルオロニコチン酸（２５０．０mg、１．７７mmol）から、黄色油状の[4-[[（３-フルオロピリジン-４-カルボニル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（１６０．０mg、０．５８mmol、収率：３３％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．０３min; ｍ／ｚ２７４．８[M+H]+
【０３５２】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（３-フルオロピリジンン-４-カルボニル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[4-[[（３-フルオロピリジン-４-カルボニル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（１６６．６mg、０．６１mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．４５mmol）から、茶色泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（３-フルオロピリジンン-４-カルボニル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（１６０．０mg、０．２０mmol、収率：５１％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．５０ｍin；ｍ／ｚ５４７．４[M+H]+
【０３５３】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-フルオロ-ピリジン４-カルボキシアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（３-フルオロピリジン-４-カルボニル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（１６０．０mg、０．２９mmol）から、黄色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-フルオロ-ピリジン４-カルボキシアミド（１００．０mｇ、０．２２mmol、収率：７７％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：０．９７min: m/z ４４７．２[Ｍ+Ｈ]+
【０３５４】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-フルオロ-ピリジン-４-カルボキシアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-フルオロ-ピリジン-４-カルボキシアミド（１００．０mg、０．２２mmol）から、分画ＨＰＬＣにより精製、及びＳＣＸカートリッジにより塩を除去した後、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-フルオロ-ピリジン-４-カルボキシレート（７．０mg．０．１１mmol収率：５％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．１９min; ｍ／ｚ５０１．４[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：２．６５min；ｍ／ｚ５０１．３[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物): 9.26 (t, 3J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.72 (d, 3J 1.6 Hz, 1H, ArH), 8.56 (dd, 3J 5.0, 4J 1.3 Hz, 1H, ArH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.67-7.63 (m, 3H, ArH), 7.52 (d, 3J 8.5 Hz, 2H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.71 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 6.06 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 5.58 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 4.77-4.64 (m, 1H), 4.58 (d, 3J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.56-4.51 (m, 0.5H), 4.24-4.16 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 0.5H), 3.75-3.67 (m, 0.5H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.07-2.98 (m, 0.5H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 1H)
【実施例３８】
【０３５５】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-３-フルオロ-ピリミジン-２-カルボキシアミド：
【０３５６】
[4-[[（３-フルオロピリジン-２-カルボニル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般的製造法Ａに従って、[４-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸（２９４．２mg、１．９５mmol）、及び３-フルオロピリジン-２-カルボン酸（２５０．０mg、１．７７mmol）から、黄色泡状の[4-[[（３-フルオロピリジン-２-カルボニル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（１９０．０mg、０．６９mmol、収率：３８％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：０．９４min; ｍ／ｚ２７４．７[M+H]+
【０３５７】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（３-フルオロピリジンン-２-カルボニル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[4-[[（３-フルオロピリジン-２-カルボニル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（１８５．１mg、０．６８mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．４５mmol）から、黄色泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（３-フルオロピリジンン-２-カルボニル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２３０．０mg、０．４２mmol、収率：９３％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．５５ｍin；ｍ／ｚ５４７．５[M+H]+
【０３５８】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-フルオロ-ピリジン-２-カルボキシアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（３-フルオロピリジン-２-カルボニル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２３０．０mg、０．４２mmol）から、黄色泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-フルオロ-ピリジン-２-カルボキシアミド（１１０．０mｇ、０．２５mmol、収率：５９％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：０．９８min: m/z ４４７．２[Ｍ+Ｈ]+
【０３５９】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-フルオロ-ピリジン-２-カルボキシレート：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-フルオロ-ピリジン-２-カルボキシアミド（１００．０mg、０．２２mmol）から、分画ＨＰＬＣにより精製、及びＳＣＸカートリッジにより塩を除去した後、薄いフィルム状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-フルオロ-ピリジン-２-カルボキシレート（１３．０mg．０．０３mmol収率：１１％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２４min; ｍ／ｚ５０１．３[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：２．７５min；ｍ／ｚ５０１．３[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物): 9.30 (t, 3J 6.4 Hz, 1H, NH), 8.51 (dt, J 4.6, J 1.5 Hz, 1H, ArH), 8.26 (s, 1H, ArH), 7.91-7.86 (m, 1H, ArH), 7.71-7.67 (m, 1H, ArH), 7.64 (d, 3J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.51 (d, 3J 8.3 Hz, 2H, ArH), 6.86 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.71 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.12 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 6.06 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 5.58 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 4.77-4.64 (m, 1H), 4.56 (d, 3J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.55-4.51 (m, 0.5H), 4.25-4.16 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 0.5H), 3.74-3.65 (m, 0.5H), 3.26-3.15 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 0.5H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 1H)
【実施例３９】
【０３６０】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-３-メトキシ-ベンズアミド：
【０３６１】
[4-[[（２-フルオロ-３-メトキシ−ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
窒素雰囲気下、０℃で、ＴＨＦ（２Ｍ）中の２-フルオロ-３-トメトキシ-ベンゾイルクロライド（０．２９mL、１．６６mmol）溶液に、リン酸カリウム三塩基（８７８．８mg、４．１４mmol）を添加し、次いで、４-アミノメチルフェニルボロン酸（２５０．０mg、１．６６mmol）を添加した。反応混合物を、室温に戻し、オーバーナイトで攪拌した。水を添加し、反応混合物をEtOAC（３回）で抽出した。混合有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空乾燥して、白色固体の粗原料[4-[[（２-フルオロ-３-メトキシ−ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２００．０mg、０．６７mmol、収率：４０％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２６min; ｍ／ｚ３０３．９[M+H]+
【０３６２】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２-フルオロ-３-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[4-[[（２-フルオロ-３-メトキシ−ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２０４．７mg、０．６８mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．４５mmol）から、黄色泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２-フルオロ-３-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２００．０mg、０．３５mmol、収率：７７％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．６４ｍin；ｍ／ｚ５７６．５[M+H]+
【０３６３】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-３-メトキシ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[２-フルオロ-３-メトキシ-ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２００．０mg、０．３５mmol）から、薄い色泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-３-メトキシ-ベンズアミド（１３０．０mｇ、０．２７mmol、収率：７８％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．０７min: m/z ４７６．４[Ｍ+Ｈ]+
【０３６４】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-３-メトキシ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-３-メトキシ-ベンズアミド（１３０．０mg、０．２７mmol）から、分画ＨＰＬＣにより精製、及びＳＣＸカートリッジにより塩を除去した後、薄いフィルム状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-３-メトキシ-ベンズアミド（１６．０mg．０．０３mmol収率：１１％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３５min; ｍ／ｚ５３０．３[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．０３min；ｍ／ｚ５３０．２[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物): 8.95 (t, 3J  6.1 Hz, 1H, NH), 8.26 (s, 1H, ArH), 7.65 (d, 3J  7.6 Hz, 2H, ArH), 7.50 (d, 3J 7.6 Hz, 2H, ArH), 7.32-7.26 (m, 1H, ArH), 7.23-7.18 (m, 1H, ArH), 7.17-7.13 (m, 1H, ArH), 6.86 (dd, 3Jtrans 16.5, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.71 (dd, 3Jtrans 16.5, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.5 Hz, 0.5H), 6.06 (d, 3Jtrans 16.5 Hz, 0.5H), 5.70 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 5.58 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 4.76-4.64 (m, 1H), 4.55 (d, 3J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.57-4.50 (m, 0.5H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 0.5H), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.74-3.66 (m, 0.5H), 3.27-3.15 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 0.5H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 1H)
【実施例４０】
【０３６５】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-クロロ-ベンズアミド：
【０３６６】
[4-[[（２-クロロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般的製造法Ｂに従って、[４-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸・ハイドロクロライド（３００．０ｍｇ、１．６０mmol）及び２-クロロベンゾイルクロライド（３０８．１mg、１．７６mmol）から、オフ−ホワイト固体状の[4-[[（２-クロロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（３６８．２mg、０．９５mmol，収率：６０％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２５min；ｍ／ｚ２８９．８[M+H]+
【０３６７】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２-クロロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[4-[[（２-クロロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（３６７．５mg、０．９５mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２３５．０ｍｇ、０．５３mmol）から、茶泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２-クロロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（４５０．０mg、０．５２mmol、収率：９８％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．６５ｍin；ｍ／ｚ５６３．１[M+H]+
【０３６８】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-クロロ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２-クロロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（４５０．０mg、０．５２mmol）から、オフ−ホワイト泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-クロロ-ベンズアミド（１９２mｇ、０．３７mmol、収率：７２％）を得た。
【０３６９】
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．０７min: m/z ４６２．２[Ｍ+Ｈ]+
【０３７０】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-クロロ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-クロロ-ベンズアミド（１９２．０mg、０．４２mmol）から、オフ−ホワイト泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-クロロ-ベンズアミド（２２．４mg．０．０４mmol収率：１０％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３４min; ｍ／ｚ５１７．１[M+H]+（９６％）
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：２．９９min；ｍ／ｚ５１７ [M+H]+ （９７％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.06 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.66 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.55 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.53-7.48 (m, 2H, ArH), 7.48-7.40 (m, 2H, ArH), 6.88 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.73 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.72 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.78-4.65 (m, 1H), 4.55 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.57-4.50 (m, 0.5H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 0.5H), 3.76-3.67 (m, 0.5H), 3.27-3.15 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 0.5H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.67-1.52 (m, 1H)
【実施例４１】
【０３７１】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-３-メチル-ベンズアミド：
【０３７２】
[4-[[（３-メチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般的製造法Ｂに従って、３-メチルベンゾイルクロライド（０．２mL、１．７６mmol）及び[４-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸・ハイドロクロライド（３００・０ｍｇ、１．６０mmol）から、オフ−ホワイト固体状の[4-[[（３-メチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（３９３．８mg、０．９７mmol，収率：６０％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３３min；ｍ／ｚ２６９．８[M]（６６％）
【０３７３】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（３-メチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[4-[[（３-メチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（１８１．７mg、０．６８mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．４５mmol）から、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ/MeOH １００：０〜９０：１０）による精製を経て、暗茶色ガム状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（３-メチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（１６１．０mg、０．２４mmol、収率：５３％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．７０ｍin；ｍ／ｚ５４２．５[M+H]+ （８２％）
【０３７４】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-メチル-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（３-メチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（１６１．０mg、０．３０mmol）から、フラッシュカラムクロマトグラフィー（MeOH中ＤＣＭ/７Ｎ NH3 １００：０〜９０：１０）による精製を経て黄色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-メチル-ベンズアミド（１００．８mｇ、０．２１mmol、収率：６９％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．１５min: m/z ４４２．３[Ｍ+Ｈ]+ （９８％）
【０３７５】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-メチル-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-メチル-ベンズアミド（１００．０mg、０．２３mmol）から、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ/MeOH １００：０〜９０：１０）による精製を経て、クリーム固体状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-メチル-ベンズアミド（３４．７mg．０．０６mmol収率：２８％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３９min; ｍ／ｚ４９６．５[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．１４min；ｍ／ｚ４９６．４[M+H]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.06 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.77-7.74 (m, 1H, ArH), 7.73-7.70 (m, 1H, ArH), 7.67-7.62 (m, 2H, ArH), 7.52-7.48 (m, 2H, ArH), 7.40-7.35 (m, 2H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.78-4.65 (m, 1H), 4.56 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.57-4.51 (m, 0.5H), 4.25-4.16 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 0.5H), 3.76-3.66 (m, 0.5H), 3.26-3.15 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 0.5H), 2.38 (s, 3H, CH3), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.67-1.52 (m, 1H)
【実施例４２】
【０３７６】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-４-（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド：
【０３７７】
[4-[[[４-（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般的製造法Ｂに従って、４-（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロライド（０．３mL、１．７６mmol）及び[４-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸・ハイドロクロライド（３００・０ｍｇ、１．６０mmol）から、オフ-ホワイト固体状の  [4-[[[４-（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（５４７．９mg、１．２１mmol，収率：７６％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．５１min；ｍ／ｚ３３９．８[M+Ｈ]+
【０３７８】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[４-（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート
一般的製造法Ｄに従って、[4-[[[４-（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２２９．０mg、０．６８mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．４５mmol）から、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ/MeOH １００：０〜９０：１０）による精製を経て、黄-茶色固体のtert-ブチル（３R）-３-[４-（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（１６１．０mg、０．２１mmol、収率：４７％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．８３ｍin；ｍ／ｚ６１２．５[M+H]+）
【０３７９】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[４-（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（１３３．４mg、０．２２mmol）から、フラッシュカラムクロマトグラフィー（MeOH中ＤＣＭ/７Ｎ NH3 １００：０〜９０：１０）による精製を経て、黄色固体のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（７６．０mｇ、０．１３mmol、収率：６１％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３１min: m/z ５１２．３[Ｍ+Ｈ]+
【０３８０】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（７６．０mg、０．１５mmol）から、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ/MeOH １００：０〜９０：１０）による精製を経て、薄茶色固体状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（３９．７mg．０．０６mmol収率：４３％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．５３min; ｍ／ｚ５６６．４[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．４８min；ｍ／ｚ５６６．３[M+H]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.24 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 8.07-8.03 (m, 2H, ArH), 7.68 (d, J 7.7 Hz, 2H, ArH), 7.53-7.48 (m, 4H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 6.06 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.78-4.65 (m, 1H), 4.58 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.57-4.51 (m, 0.5H), 4.25-4.16 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 0.5H), 3.75-3.66 (m, 0.5H), 3.26-3.15 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 0.5H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.67-1.52 (m, 1H)
【実施例４３】
【０３８１】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-５-（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
【０３８２】
[4-[[[２-メトキシ-５-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般的製造法Ｂに従って、[４-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド（３００．０mg、１．６mmol）及び２-メトキシ-５-（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（０．３５mL、１．７６mmol）から、薄い黄色の固体状の[4-[[[２-メトキシ-５-（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸を得た。
【０３８３】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[[[２-メトキシ-５-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル] ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、[4-[[[２-メトキシ-５-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２３８．４mg、０．６８mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．４５mmol）から、茶色泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[[[２-メトキシ-５-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル] ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（３５４．８mg、０．５７mmol、収率：１２６％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．８２ｍin；ｍ／ｚ６２６．５[M+H]+）
【０３８４】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-５-（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[4-[[[２-メトキシ-５-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル] ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（３５４．８mg、０．５７mmol）から、薄い黄色フィルム状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（１９１．０mｇ、０．３６mmol、収率：６４％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３１min: m/z ５２６．３[Ｍ+Ｈ]+
【０３８５】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-５-（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-５-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１９１．０mg、０．３６mmol）から、オフ-ホワイト固体状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-５-（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（８８．４mg．０．１５mmol収率：４２％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．５４min; ｍ／ｚ５８０．４[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．５１min；ｍ／ｚ５８０．４[M+H]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 
8.92 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 8.05 (d, J 2.2 Hz, 1H, ArH), 7.87 (dd, J 8.7, J 2.2 Hz, 1H, ArH), 7.66 (d, J 7.9 Hz, 2H, ArH), 7.52 (d, J 7.9 Hz, 2H, ArH), 7.38 (d, J 8.7 Hz, 1H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 4.78-4.65 (m, 1H), 4.58 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.57-4.52 (m, 0.5H), 4.25-4.17 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 0.5H), 4.00 (s, 3H, OCH3), 3.75-3.67 (m, 0.5H), 3.27-3.15 (m, 1H), 3.07-2.98 (m, 0.5H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.67-1.52 (m, 1H)
【実施例４４】
【０３８６】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-３-（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
【０３８７】
[4-[[[２-フルオロ-３-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般的製造法Ｂに従って、[４-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド（３００．０mg、１．６mmol）及び２-フルオロ-３-（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（３９８．５mg、１．６mmol）から、オフ-ホワイトガム状の[4-[[[２-フルオロ-３-（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（４８４．９mg．１．０７mmol収率：６７％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４７min; ｍ／ｚ３４１．８[M+H]+
【０３８８】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[4-[[[２-フルオロ-３-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル] ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、[4-[[[２-フルオロ-３-（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（４８４mg、１．４２mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．５４mmol）から、茶色泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[4-[[[２-フルオロ-３-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル] ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（５０１mg、０．５３mmol、収率：９８％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．８０ｍin；ｍ／ｚ６１４．５[M+H]+）
【０３８９】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-３-（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[[[２-フルオロ３-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル] ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（５０１mg、０．５３mmol）から、オフ-ホワイト泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-３-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１９５．６mｇ、０．３６mmol、収率：６８％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２４min: m/z ５１４．３[Ｍ+Ｈ]+
【０３９０】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-２-フルオロ-３-（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-３-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１９５．６mg、０．３８mmol）から、オフ-ホワイト泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-２-フルオロ-２-３-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４４．２mg．０．０７mmol収率：１９％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．５０min; ｍ／ｚ５６８．４[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．４０min；ｍ／ｚ５６８．４[M+H]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.22 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 8.00-7.90 (m, 2H, ArH), 7.67 (d, 3J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.57-7.49 (m, 3H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.78-4.66 (m, 1H), 4.58 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.56-4.50 (m, 0.5H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 0.5H), 3.77-3.66 (m, 0.5H), 3.28-3.15 (m, 1H), 3.08-2.97 (m, 0.5H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.68-1.51 (m, 1H)
【実施例４５】
【０３９１】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-５-クロロ-２-メトキシ-ベンズアミド
【０３９２】
[4-[[[２-クロロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般的製造法Ａに従って、４-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド（３８６．７mg、２．０６mmol）及び５-クロロ-２-メトキシ-安息香酸（３５０．０mg、１．８８mmol）から、黄色油状の[4-[[[２-クロロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２５９．０mg．０．５３mmol収率：２８％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４５min; ｍ／ｚ３１９．８[M+H]+
【０３９３】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[4-[[（５-クロロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、[4-[[（５-クロロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（４５８．１mg、０．９３mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２３０．０ｍｇ、０．５２mmol）から、茶色泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[[（５-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（４５２．０mg、０．５０mmol、収率：９６％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．７９ｍin；ｍ／ｚ５９３．1[M+H]+）
【０３９４】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-５-クロロ-２-メトキシ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（５-クロロ-２-（メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル] ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（４５２．０mg、０．５０mmol）から、茶色泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-５-クロロ-２-メトキシ-ベンズアミド（１０３．６mｇ、０．１６mmol、収率：３２％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２３min: m/z ４９２．２[Ｍ+Ｈ]+
【０３９５】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-５-クロロ-２-メトキシ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-５-クロロ-２-メトキシ-ベンズアミド（１０３．０mg、０．２１mmol）から、オフ-ホワイト泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-５-クロロ-２-メトキシ-ベンズアミド（１５．０mg．０．０３mmol収率：１２％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４９min; ｍ／ｚ５４７．０[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．３７min；ｍ／ｚ５４７．０４[M+H]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.86 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.71 (d, J 2.8 Hz, 1H, ArH), 7.65 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.56-7.48 (m, 3H, ArH), 7.21 (d, J 9.2 Hz 1H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.4 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.78-4.64 (m, 1H), 4.58 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.56-4.51 (m, 0.5H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 0.5H), 3.92 (s, 3H, OCH3), 3.76-3.66 (m, 0.5H), 3.27-3.14 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 0.5H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.68-1.51 (m, 1H)
【実施例４６】
【０３９６】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-３-（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド：
【０３９７】
[4-[[[３-（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般的製造法Ｂに従って[４-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド（３００．０mg、１．６０mmol）及び３-（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロライド（３９５．４mg、１．７６mmol）から、オフ-ホワイト固体の[4-[[[３-（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]-ピラゾロ[３，４-ｄ]ボロン酸（５６５．３mg．１．２５mmol収率：７８％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．５１min; ｍ／ｚ３３９．８[M+H]+
【０３９８】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[３-（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、[4-[[[３-（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（４４８．９mg、０．９９mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２４５mg、０．５５mmol）から、茶色泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[３-（（５-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（４５２．０mg、０．４８mmol、収率：８７％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：２．３５ｍin；ｍ／ｚ６１２．３[M+H]+）
【０３９９】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[３-（トリフルオロメトキシ）-ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル] ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（５８０mg、０．６２mmol）から、オフ-ホワイト/茶色泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（１９２．０mｇ、０．３６mmol、収率：５８％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３０min: m/z ５１２．２[Ｍ+Ｈ]+
【０４００】
N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-３-（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（１７３mg、０．３４mmol）及びアクリル酸（０．０２mL、０．３４mmol）から、オフ-ホワイト泡状のN-[[4-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-３-（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（４２．８mg．０．０７mmol収率：２１％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．５４min; ｍ／ｚ５６６．３[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．４９min；ｍ／ｚ５６６．３[M+H]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.30 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.98 (d, J 7.6 Hz, 1H, ArH), 7.90-7.86 (m, 1H, ArH), 7.70-7.62 (m, 3H, ArH), 7.58 (d, J 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.51 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.4, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 6.06 (d, 3Jtrans 16.4 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.4 Hz, 0.5H), 4.78-4.64 (m, 1H), 4.59 (d, J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.56-4.50 (m, 0.5H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 0.5H), 3.76-3.67 (m, 0.5H), 3.27-3.14 (m, 1H), 3.08-2.97 (m, 0.5H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.69-1.51 (m, 1H)
【実施例４７】
【０４０１】
N-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-５-フルオロ-２-メトキシ-ベンズアミド：
【０４０２】
[３-[[（５-フルオロ２-メトキシ-ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般的製造法Ａに従って、５-フルオロ-２-メトキシ安息香酸（２００．０mg、１．１８mmol）及び３-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸（１９５．２mg、１．２９mmol）から、黄色油状の[３-[[（５-フルオロ２-メトキシ-ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２５０．０mg．０．８２mmol収率：７０％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３７min; ｍ／ｚ３０３．８[M+H]+
【０４０３】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-[[（５-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、[３-[[（５-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２０４．６mg、０．６８mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２００．５mg、０．４５mmol）から、茶色固体のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-[[（５-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０．０mg、０．４３mmol、収率：９６％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．７５ｍin；ｍ／ｚ５７６．５[M+H]+）
【０４０４】
N-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-５-フルオロ-２-メトキシ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-[[（５-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル] ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２５０．０mg、０．４３mmol）から、茶色固体のN-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-５-フルオロ-２-メトキシ-ベンズアミド（９０．０mｇ、０．１８mmol、収率：４３％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．１９min: m/z ４７６．４[Ｍ+Ｈ]+
【０４０５】
N-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-５-フルオロ-２-メトキシ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-５-フルオロ-２-メトキシ-ベンズアミド（９０．０mg、０．１９mmolから、無色のガム状のN-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-５-フルオロ-２-メトキシ-ベンズアミド（２６．０mg．０．０２mmol収率：２６％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４５min; ｍ／ｚ５３０．３[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．２３min；ｍ／ｚ５３０．４[M+H]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物): 8.91 (t, 3J 7.6 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.66 (br. s, 1H, ArH), 7.57-7.44 (m, 4H, ArH), 7.35-7.30 (m, 1H, ArH), 7.19-7.15 (m, 1H, ArH), 6.86 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.73 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 5.70 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 4.76-4.66 (m, 1H), 4.59 (d, 3J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.58-4.51 (m, 0.5H), 4.29-4.17 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 0.5H), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.72-3.64 (m, 0.5H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 0.5H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 1H)
【実施例４８】
【０４０６】
N-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-４-フルオロ-２-メトキシ-ベンズアミド：
【０４０７】
[３-[[（４-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般的製造法Ａに従って、４-フルオロ-２-メトキシ安息香酸（２００．０mg、１．１８mmol）及び３-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸（１９５．２mg、１．２９mmol）から、黄色油状の[３-[[（４-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２５０．０mg．０．８２mmol収率：７０％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３７min; ｍ／ｚ３０３．９ [M+H]+
【０４０８】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-[[（４-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、[３-[[（４-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２０４．７mg、０．６８mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２００．０mg、０．４５mmol）から、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-[[（４-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（２０４．０mg、０．３５mmol、収率：７８％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．７６ｍin；ｍ／ｚ５７６．４[M+H]+）
【０４０９】
N-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-フルオロ-２-メトキシ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-[[（４-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル] ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２０４．０mg、０．３５mmol）から、茶色固体のN-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-フルオロ-２-メトキシ-ベンズアミド（１５０．０mｇ、０．３２mmol、収率：８９％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．１９min: m/z ４７６．３[Ｍ+Ｈ]+
【０４１０】
N-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-４-フルオロ-２-メトキシ-ベンズアミド：
【０４１１】
一般的製造法Ｆに従って、N-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-フルオロ-２-メトキシ-ベンズアミド（１５０．０mg、０．３２mmolから、無色のガム状のN-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-４-フルオロ-２-メトキシ-ベンズアミド（３３．０mg．０．０６mmol収率：２０％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４４min; ｍ／ｚ５３０．４[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．２３min；ｍ／ｚ５３０．３[M+H]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物): 8.76 (t, 3J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.26 (s, 1H, ArH), 7.83 (dd, J 8.6, J 7.2 Hz, 1H, ArH), 7.64 (br. s, 1H, ArH), 7.56-7.43 (m, 3H, ArH), 7.07-7.04 (m, 1H, ArH), 6.88-6.83 (m, 1H, ArH), 6.89-6.80 (m, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 6.07 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 5.70 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 5.59 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 4.76-4.66 (m, 1H), 4.58 (d, 3J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.58-4.52 (m, 0.5H), 4.28-4.17 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 0.5H), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.73-3.64 (m, 0.5H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.00-2.92 (m, 0.5H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 1H)
【実施例４９】
【０４１２】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-３，５-bis（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４１３】
[４-[[[３，５-bis-トリフルオロメチルベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
窒素雰囲気、０℃で、THF(2mL)中の３，５-Bis-（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド溶液に、リン酸カリウム（５８４．０mg、２．７５mmol）を添加し、次いで４-アミノメチルフェニルボロン酸ハイドロクロライド（１８７mg、１．００mol）を添加した。反応混合物を、室温に戻し、オバーナオト攪拌した。水を添加し、反応混合物を、EtOAc（３回）で抽出した。混合有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、オフ−ホワイト固体の[４-[[[３，５-bis-トリフルオロメチルベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（３７８mg．０．９７mmol収率：９７％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．６８min; ｍ／ｚ３９２．０[M+H]+
【０４１４】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-[[[３，５-bis（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、 [1,1’-bis(di-tert-ブチルホスフェート)フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）を触媒として使用し、[４-[[[３，５-bis-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２３４mg、０．６mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（１７７．７mg、０．４０mmol）から、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-[[[３，５-bis（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（１２５mg、０．１９mmol、収率：４７％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．９８ｍin；ｍ／ｚ６６４．４[M+H]+）
【０４１５】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３，５-bis（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[３，５-bis（トリフルオロメチル）ベンベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル] ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（１７６mg、０．２７mmol）から、白色固体のN-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３，５-bis（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１５１mｇ、０．２７mmol、収率：１００％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４８min: m/z ５６４．１[Ｍ+Ｈ]+
【０４１６】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-３、５-bis（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３，５-bis（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１５１mg、０．２７mmolから、白色固体のN-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３，５-bis（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１１mg．０．０２mmol収率：６％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．７０min; ｍ／ｚ６１８．４[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．９２min；ｍ／ｚ６１８．３[M+H]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物): 9.60 (t, 3J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.59 (s, 2H, ArH), 8.36 (s, 1H, ArH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.66 (d, J 7.9 Hz, 2H, ArH), 7.54 (d, J 7.9 Hz, 2H, ArH), 6.87 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.71 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 6.06 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 5.58 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 4.76-4.66 (m, 1H), 4.63 (d, 3J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.58-4.51 (m, 0.5H), 4.24-4.15 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 0.5H), 3.76-3.66 (m, 0.5H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.08-2.99 (m, 0.5H), 2.33-2.20 (m, 1H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 1H)
【実施例５０】
【０４１７】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-６-メチルベンズアミド：
【０４１８】
[４-[[[２-メトキシ-６-メチルベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
２-メトキシ-６-メチル安息香酸（１６６mg、１．００mmol）を、塩化チオニル（１mL）中で３時間還流した。冷却した混合物を、減圧下で濃縮し、塩化チオニルのトレース量を、減圧下、DCMで共沸させた（２回）。窒素雰囲気下、０℃で、残留物に、リン酸カルシウム（５８４．０mg；２．７５mmol）を添加し、次いで、４-アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸−ハイドロクロライド（１８７mg、１．００mmol）を添加した。反応を室温に戻し、オーバーナイト攪拌した。水を添加し、反応混合物を、EtOACで（３回）抽出した。混合有機抽出物を、真空濃縮し、オフ-ホワイト固体の[４-[[[２-メトキシ-６-メチルベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸を得た（２６７mg．０．８９mmol収率：８９％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２５min; ｍ／ｚ２９９．８[M+H]+
【０４１９】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[２-メトキシ-６-メチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[[２-メトキシ-６-メチルベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２５２mg、０．８４mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２５０mg、０．５６mmol）から、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[２-メトキシ-６-メチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（２１６mg、０．３８mmol、収率：６７％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．６６ｍin；ｍ／ｚ５７２．５[M+H]+）
【０４２０】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-６-メチルベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[２-メトキシ-６-メチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル] ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２１６mg、０．３８mmol）から、オフ-ホワイト固体のN-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-６-メチルベンズアミド（１７２mｇ、０．３６mmol、収率：９６％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：０．９９min: m/z ４７２．２[Ｍ+Ｈ]+
【０４２１】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-２−メトキシ-６-メチルベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って（但し、転換を完全にするために、更に、２つの工程を付加した）N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２，メトキシ-６-メチルベンズアミド（１５１mg、０．２７mmolから、白色固体のN-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-２−メトキシ-６-メチルベンズアミド（２４mg．０．０５mmol収率：２２％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３５min; ｍ／ｚ５２６．４[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．０５min；ｍ／ｚ５２６．４[M+H]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物): 8.77 (t, 3J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.66 (d, J 7.9 Hz, 2H, ArH), 7.55 (d, J 7.9 Hz, 2H, ArH), 7.25 (t, J 7.9 Hz, 1H, ArH), 6.93-6.80 (m, 2H, ArH), 6.90-6.79 (m, 0.5H), 6.74 (dd, 3Jtrans 16.2, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 6.14 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 6.08 (d, 3Jtrans 16.2 Hz, 0.5H), 5.72 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 5.60 (d, 3Jcis 10.5 Hz, 0.5H), 4.77-4.66 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 0.5H), 4.53 (d, 3J 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.27-4.15 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 0.5H), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.76-3.68 (m, 0.5H), 3.29-3.17 (m, 1H), 3.08-2.97 (m, 0.5H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.21 (s, 3H, CH3), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 1H)
【実施例５１】
【０４２２】
Ｎ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-シアノ-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-５-フルオロ-２-メトキシアミド
【０４２３】
一般的製造法Ｇ従って、Ｎ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-５-フルオロ-２-メトキシベンズアミド（５９mg、０．１２mmol）から、Ｎ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-シアノ-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-５-フルオロ-２-メトキシベンズアミド（４１mg、０．０８mmol、収率：６６％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４４ｍin；ｍ／ｚ５０１．３[M+H]+）
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．２８min；ｍ／ｚ５０１．４[M+H]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.87 (t, J 6.1Hz, 1H, NH), 8.28 (s, 1H, ArH), 7.65 (d, J 8.2Hz, 2H, ArH), 7.53 (dd, J 9.1, J 3.3 Hz, 1H, ArH), 7.51 (d, J 8.2Hz, 2H, ArH), 7.38-7.32 (m, 1H, ArH), 7.20 (dd, J 9.1, J 4.3 Hz, 1H, ArH), 4.91-4.83 (m, 1H), 4.59 (d, J 6.1 Hz, 2H, CH2), 3.91 (s, 3H, CH3), 3.64 (dd, 2J 12.4, 3J 4.2Hz, 1H), 3.53 (dd, 2J 12.4, 3J 10.3 Hz, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.24-2.05 (m, 2H), 1.96-1.74 (m, 2H)
【実施例５２】
【０４２４】
Ｎ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-４-（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
【０４２５】
[４-[[[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
[4-(アミノメチル)フェニル]ボロン酸（２５０．０mg、１．６６mmol）の水溶液（水：２mL）に、５０％の水酸化カリウム（１mL）を添加し、次いで、
５８４．０mg、２．７５mmol）を添加し、次いで、４-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド（０．３mL、１．９９mmol）を添加した。反応混合物を、１６時間、攪拌し、1MのHClで酸化した。次いで、濾液を水で洗浄して、白色固体の  [４-[[[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（３００．０mg．０．９３mmol収率：５６％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４７min; ｍ／ｚ３２３．８[M+H]+
【０４２６】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[４-（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（３０５．４mg、０．９５mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２８０．０mg、０．６３mmol）から、茶色泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[４-（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（２００．０mg、０．３４mmol、収率：５３％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．７７ｍin；ｍ／ｚ５９６．５[M+H]+）
【０４２７】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[４-（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[４-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（２００．０mg、０．３４mmol）から、白色固体のN-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１４０．０mｇ、０．２８mmol、収率：８４％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２３min: m/z ４９６．３[Ｍ+Ｈ]+
【０４２８】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-４-（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１４０．０mg、０．２８mmolから、N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-４-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１１．０mg．０．０１５mmol収率：５％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４９min; ｍ／ｚ５５０．３[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物): 9.36 (t, 3J 7.1 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 8.12 (d, 3J 8.9 Hz, 2H, ArH), 7.89 (d, 3J 8.9 Hz, 2H, ArH), 7.65 (d, 3J 8.9 Hz, 2H, ArH), 7.52 (d, 3J 8.9 Hz, 2H, ArH), 6.86 (dd, , 3Jtrans 16.0, 3Jcis 10.6 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, 3Jtrans 16.0, 3Jcis 10.6 Hz, 0.5H), 6.13 (d, 3Jtrans 16.0 Hz, 0.5H), 6.06 (d, 3Jtrans 16.0 Hz, 0.5H), 5.71 (d, 3Jcis 10.6 Hz, 0.5H), 5.58 (d, 3Jcis 10.6 Hz, 0.5H), 4.76-4.67 (m, 1H, CH), 4.60 (d, 2H, 3J 7.1 Hz, CH2), 4.58-4.43 (m, 0.5H, 0.5 x CH), 4.23-4.18 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 0.5H), 3.74-3.68 (m, 0.5H), 3.25-3.16 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 0.5H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 1H)
【実施例５３】
【０４２９】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２，３-ジフルオロ-ベンズアミド：
【０４３０】
[４-[[4-(２，３-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般的製造法Ｂに従って[４-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド（３００．０mg、１．６０mmol）及び３-ジフルオロベンゾイル・クロライド（０．２２mL、１．７６mmol）から、オフ-ホワイト固体の粗[４-[[[4-(２，３-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（４４５mg．０．９９mmol収率：６２％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２９min; ｍ／ｚ２９２．１[M+H]+
【０４３１】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２，３-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-イオド--ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２００mg、０．４５mmol）及び２，３-ジフルオロ-Ｎ-[[４-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）フェニル]メチル]ベンズアミド（２５２mg、０．６８mmol）から、オレンジ色固体のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[（２，３-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（２３０．０mg、０．４１mmol、収率：９１％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．６６ｍin；ｍ／ｚ５６４．４[M+H]+）
【０４３２】
Ｎ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２，３-ジフルオロ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２，３-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（２３０mg、０．４１mmol）から、黄色泡状の標題の化合物を得た（１６０mｇ、０．３５mmol、収率：８５％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．１１min: m/z ４６４．２[Ｍ+Ｈ]+
【０４３３】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-２，３-ジフルオロ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２，３-ジフルオロ-ベンズアミド（１６０mg、０．３５mmol）及びアクリル酸（２４μＬ、０．３５mmol）から、白色粉末のN-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-２，３-ジフルオロ-ベンズアミド（５０mg．０．０９mmol収率：２５％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４０min; ｍ／ｚ５１８．４[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：３．１３min; ｍ／ｚ５１８．３[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.12 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.32 (s, 1H, ArH), 7.69-7.63 (m, 2H, ArH), 7.63-7.54 (m, 1H), 7.52 (d, J 8.1 Hz, 2H, ArH), 7.49-7.43 (m, 1H, ArH), 7.35-7.27 (m, 1H, ArH), 6.93-6.63 (m, 1H), 6.19-6.01 (m, 1H), 5.75-5.53 (m, 1H), 4.82-4.65 (m, 1H), 4.57 (d, J 6.0 Hz, 2H), 4.61-4.50 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 0.5H), 3.78-3.64 (m, 0.5H), 3.29-3.14 (m, 1H), 3.09-2.97 (m, 0.5H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.69-1.50 (m, 1H)
【実施例５４】
【０４３４】
Ｎ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-３，５-ジフルオロ-ベンズアミド：
【０４３５】
[４-[[[4-(３，５-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般的製造法Ｂに従って[４-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド（１８７．０mg、１．００mmol）及び３，５-ジフルオロベンゾイル・クロライド（０．１２mL、１．００mmol）から、白色固体の[４-[[[4-(３，５-ジフルオロベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（１７１mg．０．５９mmol収率：５９％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３６min; ｍ／ｚ２９３．２[M+H]+
【０４３６】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（３，５-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、[[４-[[（３，５-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（１７２mg、０．５９mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（１７５mg、０．３９mmol）から、茶色泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（３，５-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（１９０mg、０．３４mmol、収率：８６％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２２ｍin；ｍ／ｚ４６４．２[M+H]+）
【０４３７】
Ｎ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-３，５-ジフルオロ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（３，５-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（１９０mg、０．３４mmol）から、オフ-ホワイト泡状のＮ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-３，５-ジフルオロ-ベンズアミド（１３２mｇ、０．２９mmol、収率：８５％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．７４min: m/z ５６４．５[Ｍ+Ｈ]+
【０４３８】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-３，５-ジフルオロ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３，５-ジフルオロ-ベンズアミド（８３mg、０．１８mmo））から、N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-３，５-ジフルオロ-ベンズアミド（２８mg．０．０５mmol収率：３０％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．２３min; ｍ／ｚ５１８．３[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.28 (t, J 5.9 Hz, 1H, NH), 8.26 (s, 1H, ArH), 7.69-7.58 (m, 4H, ArH), 7.54-7.44 (m, 3H, ArH), 6.93-6.63 (m, 1H), 6.17-6.00 (m, 1H), 5.74-5.54 (m, 1H), 4.78-4.62 (m, 1H), 4.57 (d, J 5.9 Hz, 2H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.26-4.14 (m, 1H), 4.12-4.01 (m, 0.5H), 3.75-3.65 (m, 0.5H), 3.25-3.14 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 0.5H), 2.31-2.18 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.68-1.49 (m, 1H)
【実施例５５】
【０４３９】
Ｎ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-５-メトキシ-ベンズアミド：
【０４４０】
[４-[[(２-フルオロ-５-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般的製造法Ａに従って、４-アミノメチルフェニルボロン酸ハイドロクロライド（３０３．０mg、１．６２mmol）及び２-フルオロ-５-メトキシ安息香酸（２５０mL、１．４７mmol）から、薄い黄色固体の[４-[[[4-(２-フルオロ-５-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（３３４mg．１．１０mmol収率：７５％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３１min; ｍ／ｚ３０３．９[M+H]+
【０４４１】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２-フルオロ-５-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[（２-フルオロ-５-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２０５mg、０．６８mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（２００mg、０．４５mmol）から、黄色泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２-フルオロ-５-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（３０５mg、０．５３mmol、推定量）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．７０ｍin；ｍ／ｚ５７６．５[M+H]+）
【０４４２】
Ｎ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-５-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２-フルオロ-５-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（３０５mg、０．５３mmol）から、明るい茶色泡状のＮ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-５-ベンズアミド（２３０mｇ、０．４８mmol、収率：９１％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．１３min: m/z ４７６．４[Ｍ+Ｈ]+
【０４４３】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-２-フルオロ-５-メトキシ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-５-メトキシ-ベンズアミド（２３０mg、０．４８mmol））から、白色固体のN-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-２-フルオロ-５-メトキシ-ベンズアミド（３７mg．０．０７mmol収率：１５％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４０min: m/z ５３０．４[Ｍ+Ｈ]+ 
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．１４min: m/z ５３０．４[Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.95-8.88 (m, 1H, NH), 8.26 (s, 1H, ArH), 7.68-7.61 (m, 2H, ArH), 7.54-7.48 (m, 2H, ArH), 7.25 (dd, J 10.2, 8.9 Hz, 1H, ArH), 7.17 (dd, J 5.5, 3.2 Hz, 1H, ArH), 7.11-7.05 (m, 1H, ArH), 6.92-6.635 (m, 1H), 6.18-6.01 (m, 1H), 5.75-5.55 (m, 1H), 4.78-4.63 (m, 1H), 4.58-4.51 (m, 0.5H), 4.55 (d, J 5.9 Hz, 2H), 4.26-4.14 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74-3.65 (m, 0.5H), 3.26-3.14 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 0.5H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.66-1.51 (m, 1H)
【実施例５６】
【０４４４】
Ｎ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-６-（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
【０４４５】
[４-[[[4-(２-フルオロ-６-（トリフルオロメチル）ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般的製造法Ｂに従って、２-フルオロ-６-（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（０．１７mL、１．１０mmol）及び４-アミノメチルフェニル]ボロン酸・ハイドロクロライド（２０７mL、１．１０mmol）から、白色固体の粗[４-[[[4-(２-フルオロ-６-（トリフルオロメチル）ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（４６７mg．１．１０mmol、推定量）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３４min; ｍ／ｚ３４１．９[M+H]+
【０４４６】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２-フルオロ-６-（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[[（２-フルオロ-６-（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２３０mg、０．６８mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（２００mg、０．４５mmol）から、黄色フィルム状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２-フルオロ-６-（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（２５１mg、０．４１mmol、収率：９１％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．７１ｍin；ｍ／ｚ６１４．５[M+H]+）
【０４４７】
Ｎ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-６-（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２-フルオロ-６-（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（２５１mg、０．４１mmol）から、黄色泡状のＮ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-６-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２２９mｇ、０．４１mmol、推定量）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．１６min: m/z ５１４．３[Ｍ+Ｈ]+
【０４４８】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-２-フルオロ-６-（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-６-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２２９mg、０．４１mmol））から、白色固体のN-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-２-フルオロ-６-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５１mg．０．０９mmol収率：２０％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４２min: m/z ５６８．３[Ｍ+Ｈ]+ 
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．２０min: m/z ５６８．３４[Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.33 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.75-7.62 (m, 5H, ArH), 7.54-7.48 (m, 2H, ArH), 6.93-6.66 (m, 1H), 6.18-6.01 (m, 1H), 5.75-5.55 (m, 1H), 4.79-4.64 (m, 1H), 4.57 (d, J 6.0 Hz, 2H), 4.56-4.50 (m, 0.5H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 0.5H), 3.77-3.66 (m, 0.5H), 3.28-3.15 (m, 1H), 3.08-2.95 (m, 0.5H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.67-1.51 (m, 1H)
【実施例５７】
【０４４９】
Ｎ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-４-フルオロ-３-（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４５０】
[４-[[[4-(４-フルオロ-３-（トリフルオロメチル）ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般的製造法Ｂに従って；４-フルオロ-３-（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（２２７mg、１．００mmol）及び４-アミノメチルフェニルボロン酸・ハイドロクロライド（１８７mg、１．００mmol）から、白色固体の[４-[[[4-(４-フルオロ-３-（トリフルオロメチル）ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２４５mg．０．７２mmol、収率：７２％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．５１min; ｍ／ｚ３４１．８[M+H]+
【０４５１】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[４-フルオロ-３-（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[[（４-フルオロ-３-（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２３０mg、０．６８mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２００mg、０．４５mmol）から、明るい茶色フィルム状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[４-フルオロ-３-（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（１９４mg、０．３２mmol、収率：７０％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．８４ｍin；ｍ／ｚ６１４．５[M+H]+）
【０４５２】
Ｎ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-３（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[４-フルオロ-３-（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（１９４mg、０．３２mmol）から、薄い黄色フィルム状のＮ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-３（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１５５mｇ、０．３０mmol、収率：９５％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３０min: m/z ５１４．３[Ｍ+Ｈ]+
【０４５３】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-４-フルオロ-３-（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-フルオロ-３-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１５５mg、０．３０mmol）から、白色固体のN-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-４-フルオロ-３-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１９mg．０．０３mmol収率：１１％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．５７min: m/z ５６８．３ [Ｍ+Ｈ]+ 
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．５４min: m/z ５６８．３ [Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.38 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.36-8.28 (m, 2H, ArH), 8.26 (s, 1H, ArH), 7.71-7.61 (m, 3H, ArH), 7.54-7.48 (m, 2H, ArH), 6.92-6.63 (m, 1H), 6.17-6.00 (m, 1H), 5.74-5.54 (m, 1H), 4.79-4.63 (m, 1H), 4.59 (d, J 6.0 Hz, 2H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 0.5H), 3.75-3.65 (m, 0.5H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 0.5H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.68-1.51 (m, 1H)
【実施例５８】
【０４５４】
Ｎ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-４-メトキシ-ベンズアミド：
【０４５５】
[４-[[（２-フルオロ-４-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般的製造法Ｂに従って；[４-（アミノメチルフェニル]ボロン酸ハイドロクロライド（３００mg、１．６０mmol）及び２-フルオロ-４-メトキシ-ベンゾイルクロライド（３３２mg、１．７６mmol）から、オフ-ホワイト固体の[４-[[（２-フルオロ-４-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２５３mg．０．６７mmol、収率：４２％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３１min; ｍ／ｚ３０３．９ [M+H]+
【０４５６】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２-フルオロ-４-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[（２-フルオロ-４-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２０５mg、０．６８mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２００mg、０．４５mmol）から、更に、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（DCM/MeOH 100:0〜90:10)による精製後、薄い黄色固体のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２-フルオロ-４-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（２３５mg、０．３３mmol、収率：７２％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：２．１４ｍin；ｍ／ｚ５７６．３[M+H]+）
【０４５７】
Ｎ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-４-メトキシ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２-フルオロ-４-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２３５mg、０．４１mmol）から、白色固体状のＮ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-４-メトキシ-ベンズアミド（１７６mｇ、０．３３mmol、収率：８２％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．１２min: m/z ４７６．４[Ｍ+Ｈ]+
【０４５８】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-２-フルオロ-４-メトキシ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-４-メトキシ-ベンズアミド（１７６mg、０．３７mmol）から、白色固体のN-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-２-フルオロ-４-メトキシ-ベンズアミド（４９mg．０．０７mmol収率：１８％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３９min: m/z ５３０．５[Ｍ+Ｈ]+ 
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．１４min: m/z ５３０．４[Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.73-8.66 (m, 1H, NH), 8.26 (s, 1H, ArH), 7.70 (d, J 8.7 Hz, 1H, ArH), 7.67-7.61 (m, 2H, ArH), 7.53-7.46 (m, 2H, ArH), 6.93 (dd, J 13.0, 2.4 Hz, 1H, ArH), 6.87 (dd, J 8.7, 2.4 Hz, 1H, ArH), 6.90-6.66 (m, 1H), 6.17-6.02 (m, 1H), 5.74-5.54 (m, 1H), 4.77-4.63 (m, 1H), 4.57 (d, J 5.9 Hz, 2H), 4.59-4.49 (m, 0.5H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.11-4.02 (m, 0.5H), 3.82 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 0.5H), 3.27-3.13 (m, 1H), 3.06-2.94 (m, 0.5H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.67-1.49 (m, 1H)
【実施例５９】
【０４５９】
Ｎ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-メチル-ベンズアミド：
【０４６０】
[４-[[（２-メチルベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般的製造法Ｂに従って、O-トルオイルクロライド（２４７mg、１．６０mmol）及び  [４-（アミノメチルフェニル]ボロン酸ハイドロクロライド（３００mg、１．６０mmol）から、標題化合物（２９０mg．１．０８mmol、収率：６７％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２６min; ｍ／ｚ２６９．８[M+H]+
【０４６１】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２-メチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[（２-メチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２９０mg、１．０８mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２００mg、０．４５mmol）から、オレンジ-赤色固体の標題化合物を得た（１６０mg、０．３０mmol、収率：６６％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．６６ｍin；ｍ／ｚ５４２．５[M+H]+）
【０４６２】
Ｎ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-メチル-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２-メチルベンゾイル）アミノ）メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（１１８mg、０．２７mmol）から、オフ-ホワイト固体状のＮ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-メチル-ベンズアミド（１７１８mｇ、０．２７mmol、収率：５８％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．１１min: m/z ４４２．３[Ｍ+Ｈ]+
【０４６３】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-２-メチル-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メチル-ベンズアミド（１１８mg、０．２７mmol）から、無色固体の標題に化合物を得た（１３mg．０．０３mmol収率：９％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３７min: m/z ４９６．４ [Ｍ+Ｈ]+ 
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．０４min: m/z ４９６．５ [Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.86 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.69-7.62 (m, 2H, ArH), 7.54-7.49 (m, 2H, ArH), 7.43-7.38 (m, 1H, ArH), 7.37-7.31 (m, 1H, ArH), 7.28-7.22 (m, 2H, ArH), 6.92-6.66 (m, 1H), 6.18-6.01 (m, 1H), 5.75-5.55 (m, 1H), 4.79-4.64 (m, 1H), 4.60-4.49 (m, 0.5H), 4.53 (d, J 6.0 Hz, 2H), 4.27-4.14 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 0.5H), 3.76-3.65 (m, 0.5H), 3.26-3.14 (m, 1H), 3.06-2.95 (m, 0.5H), 2.36 (s, 3H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.68-1.49 (m, 1H)
【実施例６０】
【０４６４】
Ｎ-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-５-メチル-ベンズアミド：
【０４６５】
[３-[[（２-メトキシ-５-メチルベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般的製造法Ａに従って、[３-（アミノメチルフェニル）ボロン酸ハイドロクロライド（２４８mg、１．３２mmol）及び２-メトキシ-５-メチル安息香酸（２００mg、１．２０mmol）から、薄い黄色の泡状の[３-[[（２-メトキシ-５-メチルベンゾイル)アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２８４mg．０．９５mmol、収率：７９％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４２min; ｍ／ｚ２９９．９[M+H]+
【０４６６】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-[[（２-メトキシ-５メチル-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[[４-フルオロ-３（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２３０mg、０．６８mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２００mg、０．４５mmol）から、薄い黄色泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２-メトキシ-５メチル-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２６０mg、０．４５mmol、定量）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．８０ｍin；ｍ／ｚ５７２．５[M+H]+）
【０４６７】
Ｎ-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-５-メチル-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-[[（２-メトキシ-５-チルベンゾイル）アミノ）メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２６０mg、０．４６mmol）から、黄色泡状のＮ-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-５-メチル-ベンズアミド（２０２mｇ、０．４３mmol、収率：９４％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２２min: m/z ４７２．４[Ｍ+Ｈ]+
【０４６８】
N-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-２-メトキシ-５-メチル-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-５-メチル-ベンズアミド（２０２mg、０．４３mmol）から、白色固体のN-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]-メチル]-２-メトキシ-５-メチル-ベンズアミドを得た（５２mg．０．１０mmol収率：２３％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４９min: m/z ５２６．４[Ｍ+Ｈ]+ 
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．３５min: m/z ５２６．４[Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.76 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.26 (s, 1H, ArH), 7.70-7.42 (m, 5H, ArH), 7.29-7.23 (m, 1H, ArH), 7.03 (d, J 8.4 Hz, 1H, ArH), 6.91-6.66 (m, 1H), 6.17-6.01 (m, 1H), 5.74-5.54 (m, 1H), 4.78-4.63 (m, 1H), 4.57 (d, J 6.0 Hz, 2H), 4.58-4.49 (m, 0.5H), 4.31-4.15 (m, 1H), 4.14-4.03 (m, 0.5H), 3.84 (s, 3H), 3.73-3.62 (m, 0.5H), 3.25-3.10 (m, 1H), 3.01-2.90 (m, 0.5H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.67-1.50 (m, 1H)
【実施例６１】
【０４６９】
Ｎ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-４-エトキシ-３（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４７０】
[４-[[[４-エトキシ-３-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル] ボロン酸：
一般的製造法Ｂに従って、４-アミノメチルフェニルボロン酸ハイドロクロライド（１８６mg、１．００mmol）及び４-エトキシ-３-（トリフルオロメチル）ベンゾイル クロライド（２５３mg、１．００mmol）から、白色固体の[４-[[[４-エトキシ-３-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸を得た（３４０mg．０．９３mmol、収率：９３％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．５７min; ｍ／ｚ３６７．９[M+H]+
【０４７１】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[４-エトキシ-３-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[[４-エトキシ-３-（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（２４８mg、０．６８mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２００mg、０．４５mmol）から、薄い黄色泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[４-エトキシ-３-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（１７４mg、０．２７mmol：収率：６０％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．８６ｍin；ｍ／ｚ６４０．５[M+H]+）
【０４７２】
Ｎ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-４エトキシ-３-（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[４-エトキシ-３-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ）メチル]フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（１７４mg、０．２７mmol）から、黄色フィルム状のＮ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-４エトキシ-３-（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た（１１８mｇ、０．２２mmol、収率：８０％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３６min: m/z ５４０．３[Ｍ+Ｈ]+
【０４７３】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-エトキシ-３-（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-メチル-ベンゼンスルホンアミド（１２６mg、０．２６mmol）から、白色固体のN-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-エトキシ-３-（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た（７mg．０．０１mmol収率：５％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．６１min: m/z ５９４．５[Ｍ+Ｈ]+ 
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．６７min: m/z ５９４．４[Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.21 (t, J 5.9 Hz, 1H, NH), 8.26 (s, 1H, ArH), 8.22-8.17 (m, 2H, ArH), 7.67-7.60 (m, 2H, ArH), 7.52-7.47 (m, 2H, ArH), 7.39-7.34 (m, 1H, ArH), 6.88-6.63 (m, 1H), 6.17-6.00 (m, 1H), 5.75-5.53 (m, 1H), 4.77-4.63 (m, 1H), 4.57 (d, J 5.9 Hz, 2H), 4.55-4.48 (m, 0.5H), 4.29-4.14 (m, 1H), 4.25 (q, J 7.0 Hz, 2H), 4.12-4.02 (m, 0.5H), 3.76-3.63 (m, 0.5H), 3.26-3.14 (m, 1H), 3.07-2.94 (m, 0.5H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.67-1.47 (m, 1H), 1.36 (t, J 7.1 Hz, 3H)
【実施例６２】
【０４７４】
Ｎ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル]-２，６-ジフルオロ-ベンズアミド
【０４７５】
[４-[[（２，６―ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]-３-フルオロ-フェニル] ボロン酸：
一般的製造法Ｂに従って、２，６―ジフルオロベンゾイル クロライド（０．１８mL、１．４１mmol）及び[４-（アミノメチル）-３-フルオロフェニル] ボロン酸（２５０mg、１．４８mmol）から、茶色フィルム状の[４-[[（２，６―ジフルオロベンゾイル）メチル]-３-フルオロ-フェニル] ボロン酸を得た（３５１mg．１．４１mmol、収率：７７％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３９min; ｍ／ｚ３１０．１[M+H]+
【０４７６】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２，６-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]-３-フルオロ-フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[[（２，６-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]-３-フルオロ-フェニル]ボロン酸（３１２mg、１．０１mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２００mg、０．４５mmol）から、暗黄色フィルム状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２，６-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]-３-フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（１６６mg、０．２９mmol：収率：６３％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：２．１４ｍin；ｍ／ｚ５８２．３[M+H]+）
【０４７７】
Ｎ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル]-２，６-ジフルオロ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２，６-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]-３-フルオロ-フェニル] -ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（１６６mg、０．２９mmol）から、薄茶色泡状のＮ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル]-２，６-ジフルオロ-ベンズアミドを得た（１３０mｇ、０．２７mmol、収率：９５％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：０．９８min: m/z ４８２．２[Ｍ+Ｈ]+
【０４７８】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル]-２，６-ジフルオロ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル]-２，６-ジフルオロ-ベンズアミド（１３０mg、０．２７mmol）から、白色粉末のN-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル]-２，６-ジフルオロ-ベンズアミドを得た（２２mg．０．０４mmol収率：１５％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３９min: m/z ５３６．３[Ｍ+Ｈ]+ 
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．１０min: m/z ５３６．４[Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.34 (t, J 5.9 Hz, 1H, NH), 8.29 (s, 1H, ArH), 7.59-7.49 (m, 3H, ArH), 7.49-7.42 (m, 1H, ArH), 7.24-7.16 (m, 1H, ArH), 6.92-6.63 (m, 1H), 6.18-6.00 (m, 1H), 5.75-5.53 (m, 1H), 4.81-4.65 (m, 1H), 4.58 (d, J 5.9 Hz, 2H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.23-4.11 (m, 1H), 4.11-3.99 (m, 0.5H), 3.78-3.68 (m, 0.5H), 3.36-3.16 (m, 1H), 3.12-3.00 (m, 0.5H), 2.29-2.18 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.68-1.50 (m, 1H)
【実施例６３】
【０４７９】
Ｎ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル]-４-フルオロ-２-メトキシ-ベンズアミド：
【０４８０】
[３-フルオロ-４-[[４-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル] ボロン酸：
一般的製造法Ａに従って、[４-（アミノメチル）-３-フルオロ-フェニル]ボロン酸（２５０mg、１．３８mmol）及び４-フルオロ-２-メトキシ安息香酸（２３９mg、１．４１mmol）から、暗黄色フィルム状の  [３-フルオロ-４-[[４-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル] ボロン酸を得た（３１８mg．０．９９mmol、収率：６７％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．６９min; ｍ／ｚ３２２．０ [M+H]+
【０４８１】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-フルオロ-４-[[４-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート：
一般的製造法Ｃに従って、[３-フルオロ-４-[[（４-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル] ボロン酸（３２４mg、１．０１mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２００mg、０．４５mmol）から、明茶色フィルム状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレートを得た（２６０mg、０．４４mmol：収率：９７％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：２．３４ｍin；ｍ／ｚ５９４．３[M+H]+）
【０４８２】
Ｎ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル]-４-フルオロ-２-メトキシ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-フルオロ-４-[[４-フルオロ-２-メトキシ-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２６１mg、０．４４mmol）から、茶色フィルム状のＮ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル]-４-フルオロ-２-メトキシ-ベンズアミドを得た（２１７mｇ、０．４４mmol、収率：１００％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．１６min: m/z ４９４．２[Ｍ+Ｈ]+
【０４８３】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル]-２メトキシ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、Ｎ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル]-４-フルオロ-２-メトキシ-ベンズアミド（２１７mg、０．４４mmol）から、白色結晶状粉末のN-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル]-２メトキシ-ベンズアミドを得た（６３mg．０．１２mmol収率：２６％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４９min: m/z ５４８．４[Ｍ+Ｈ]+ 
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．３７min: m/z ５４８．４[Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.71 (t, J 5.9 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.84 (dd, J 8.7, 7.2 Hz, 1H), 7.56-7.40 (m, 3H, ArH), 7.09 (dd, J 11.4, 2.4 Hz, 1H), 6.92-6.64 (m, 2H), 6.18-6.00 (m, 1H), 5.75-5.52 (m, 1H), 4.81-4.64 (m, 1H), 4.61 (d, J 5.9 Hz, 2H), 4.56-4.58 (m, 1H), 4.23-4.11 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 0.5H), 3.94 (s, 3H), 3.77-3.66 (m, 0.5H), 3.30-3.15 (m, 1H), 3.12-2.98 (m, 0.5H), 2.34-2.19 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.68-1.49 (m, 1H)
【実施例６４】
【０４８４】
Ｎ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル]-３-シアノ-ベンズアミド：
【０４８５】
[４-[[（３-シアノベンゾイル）アミノ]メチル]-３-フルオロ-フェニル] ボロン酸：
一般的製造法Ａに従って、３-シアノ安息香酸（２０７mg、１．４１mmol）及び[４-(アミノメチル)-３-フルオロ-フェニル]ボロン酸（２５０mg、１．４８mmol）から、茶色フィルム状の    [４-[[（３-シアノベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル] ボロン酸を得た（３０７mg．１．０３mmol、収率：７０％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４２min; ｍ／ｚ３４０．０[M+MeCN+H]+
【０４８６】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（３-シアノベンゾイル）アミノ]メチル]-３-フルオロ-フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート：
一般的製造法Ｃに従って、[４-[[（３-シアノベンゾイル）アミノ]メチル]-３-フルオロ-フェニル] ボロン酸（３０１mg、１．０１mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２００mg、０．４５mmol）から、明茶色フィルム状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（３-シアノベンゾイル）アミノ]メチル]-３-フルオロ-フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレートｗｐ得た（１７１mg、０．３０mmol：収率：６７％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：２．１５ｍin；ｍ／ｚ５７１．３[M+H]+）
【０４８７】
Ｎ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル]-３-シアノ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（３-シアノベンゾイル）アミノ]メチル]-３-フルオロ-フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（１７１mg、０．３０mmol）から、茶色フィルム状のＮ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル]-３-シアノ-ベンズアミドを得た（１４１mｇ、０．３０mmol、収率：１００％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．０４min: m/z ４７１．２[Ｍ+Ｈ]+
【０４８８】
N-[[４-[4-アミノ-1-[１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル]-３-シアノ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、Ｎ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル]-３-シアノ-ベンズアミド（１４１mg、０．３０mmol）から、白色状粉末のN-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル]-３-シアノ-ベンズアミド：を得た（２３mg．０．０４mmol収率：１５％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３９min: m/z ５２５．４[Ｍ+Ｈ]+ 
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．１０min: m/z ５２５．４[Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.30 (t, J 5.9 Hz, 1H, NH), 8.36-8.33 (m, 1H), 8.26 (s, 1H, ArH), 8.24-8.19 (m, 1H, ArH), 8.06-8.01 (m, 1H, ArH), 7.75-7.70 (m, 1H, ArH), 7.60-7.54 (m, 1H, ArH), 7.51-7.40 (m, 2H, ArH), 6.93-6.62 (m, 1H), 6.19-5.99 (m, 1H), 5.75-5.52 (m, 1H), 4.81-4.65 (m, 1H), 4.61 (d, J 5.9 Hz, 2H), 4.56-4.47 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 0.5H), 3.77-3.65 (m, 0.5H), 3.33-3.14 (m, 1H), 3.11-3.01 (m, 0.5H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.66-1.49 (m, 1H)
【実施例６５】
【０４８９】
Ｎ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド：
【０４９０】
（１Ｅ）-４-ブロモ-２-フルオロ-４-ベンズアルデヒドオキシム：
一般的製造法Ｇに従って、４-ブロモ-２-フルオロ-ベンズアルデヒドオキシム（１．００mg、４．９４mmol）から、白色結晶粉末の１Ｅ）-４-ブロモ-２-フルオロ-４-ベンズアルデヒドオキシムを得た（１．０２g．４．６９mmol、収率：９５％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．５９min; ｍ／ｚ２１９．８[M+H]+
【０４９１】
［３−フルオロ−４−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノメチル］フェニル］ボロン酸：
一般的製造法Ｉに従って、（１Ｅ）−４−ブロモ−２−フルオロ−４−ベンズアルデヒドオキシム（４．００ｍｇ、１８．４ｍｍｏｌ）から、白色固体の（［３−フルオロ−４−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノメチル］フェニル］ボロン酸を得た（３．０４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ：収率：９１％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短酸性）：０．８７ｍｉｎ；ｍ／ｚ１８２．０［Ｍ―Ｈ］−
【０４９２】
［４−（アミノメチル−３−フルオロ−フェニル］ボロン酸：
一般的製造法Ｊに従って、［３−フルオロ−４−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノメチル］フェニル］ボロン酸（４．９０ｍｇ、２６．８ｍｍｏｌ）から、オフ−ホワイトの固体状［４−（アミノメチル−３−フルオロ−フェニル］ボロン酸を得た（０．９３ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、収率：２１％）。
一ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）７．７１−７．３４（ｍ，３Ｈ，  ＡｒＨ），４．２０  （ｓ，２Ｈ）
【０４９３】
[３-フルオロ-４-[[（２−メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]ボロン酸：
一般的製造法Ａに従って、[４-（アミノメチル-３-フルオロ-フェニル]ボロン酸（２５０mg、１．４８mmol）及び２-メトキシ安息香酸（２１４mg、１．４１mmol）から、[３-フルオロ-４-[[（２−メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]ボロン酸を得た（３０６mg．１．０１mmol収率：６８，３％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．５６min: m/z ３０４．１[Ｍ+Ｈ]+
【０４９４】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-フルオロ-４-[[（２-メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート：
一般的製造法Ｃに従って、[３-フルオロ-４-[[（２−メトキシベンゾイル）アミノ]メチルフェニル]ボロン酸（３０６mg、１．０１mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２００mg、０．４５mmol）から、茶色フィルム状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-フルオロ-４-[[（２-メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレートを得た（２１０mg、０．３７mmol：収率：８１％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：２．２６ｍin；ｍ／ｚ５７６．３[M+H]+）
【０４９５】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-フルオロ-４-[[（２-メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２１０mg、０．３６mmol）から、茶色泡状のN-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミドを得た（１５９mg、０．３３mmol：収率：９２％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．１４min: m/z ４７６．２[Ｍ+Ｈ]+
【０４９６】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド（１５９mg、０．３３mmol）から、白色粉末のN-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミドを得た（２４mg、０．０５mmol：収率：１４％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４５min: m/z ５３０．４[Ｍ+Ｈ]+ 
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．２８min: m/z ５３０．４[Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.76 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.28 (s, 1H, ArH), 7.77 (dd, J 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.58-7.40 (m, 4H, ArH), 7.20-7.15 (m, 1H, ArH), 7.08-7.02 (m, 1H, ArH), 6.92-6.62 (m, 1H), 6.18-6.00 (m, 1H), 5.76-5.53 (m, 1H), 4.84-4.64 (m, 1H), 4.61 (d, J 6.0 Hz, 2H), 4.57-4.45 (m, 1H), 4.24-4.12 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 0.5H), 3.91 (s, 3H), 3.77-3.66 (m, 0.5H), 3.34-3.14 (m, 1H), 3.11-2.99 (m, 0.5H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.68-1.49 (m, 1H)
【実施例６６】
【０４９７】
Ｎ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-Ｎ-メチル-ベンズアミド：
【０４９８】
[４-[[２-フルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸：
一般的製造法Ａに従って、[４-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド（４０３mg、２．１５mmol）及び２-メトキシ安息香酸（２７４mg、１．９６mmol）から、オフ-ホワイトの固体 [４-[[２-フルオロベンゾイル）アミノ]メチル]ボロン酸を得た（４３０mg．１．２mmol収率：６０％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３２min: m/z ２７４．１[Ｍ+Ｈ]+
[４-[[２-フルオロベンゾイル）-メチル-アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸：
ＤＭＦ（１１mL）中の[４-[[２-フルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（４３０mg、１．５７mmol）溶液に、水素化ナトリウム（１９５mg、４．８８mmol）を添加した。溶液を、窒素雰囲気下、室温で、１時間攪拌した。その後、イオドメタン（０．３mL、４．８８mmol）を添加し、混合物を、室温でオーバーナイト攪拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム（１００mL）で希釈し、酢酸エチル（２×１００mL）を使用して抽出した。次いで、混合有機相を、NaOH(100mL)、水(100mL)、及び塩水（２×１００mL）で洗浄した。次いで、黄色/茶色の溶液を、Na2SO4上で乾燥し、減圧下に濃縮して、黄色油状の[４-[[２-フルオロベンゾイル）-メチル-アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸を得た（３９０mg、０．９５mmol:収率：６０％）、これは放置すると固化した。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４４min: m/z ２８８．１[Ｍ+Ｈ]+
【０４９９】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[２-フルオロベンゾイル）-Ｎ-メチル]ホルムアミノ]メチル]フェニル]-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[２-フルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（３３７mg、０．８６mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２４０mg、０．５４mmol）から、暗茶色の泡状tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[２-フルオロベンゾイル）-Ｎ-メチル]ホルマミノ]フェニル]-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレートを得た（２９９mg、０．５１mmol：収率：９４％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：２．１６ｍin；ｍ／ｚ５６０．３[M+H]+）
【０５００】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-２-フルオロ-Ｎ-メチル-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２-フルオロベンゾイル）-メチル-アミノ]メチル]フェニル] ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]-ピペリジン-１-カルボキシレート（２９９mg、０．５３mmol）から、茶色泡状のN-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-２-フルオロ-Ｎ-メチル-ベンズアミドを得た（２１５mg、０．４４mmol：収率：８３％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．１１min: m/z ４６０．４[Ｍ+Ｈ]+
【０５０１】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-フェニル]-メチル]-２-フルオロ-Ｎ-メチル-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-Ｎ-メチル-ベンズアミド（２１５mg、０．４７mmol）から、オフ-ホワイト泡状のN-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-フェニル]-メチル]-２-フルオロ-Ｎ-メチル-ベンズアミドを得た（４２mg、０．０８mmol：収率：１７％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４１min: m/z ５１４．４[Ｍ+Ｈ]+ 
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．１７min: m/z ５１４．５[Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.30-8.24 (m, 1H, ArH), 7.73-7.67 (m, 1H, ArH), 7.66-7.61 (m, 1H, ArH), 7.57-7.46 (m, 3H, ArH), 7.38-7.26 (m, 3H, ArH), 6.93-6.63 (m, 1H), 6.19-6.00 (m, 1H), 5.76-5.52 (m, 1H), 4.81 (s, 1.2H), 4.78-4.64 (m, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 4.49 (s, 0.8H), 4.26-4.15 (m, 1H), 4.13-4.03 (m, 0.5H), 3.76-3.65 (m, 0.5H), 3.28-3.14 (m, 1H), 3.06-3.00 (m, 0.5H), 2.99 (s, 1.2H), 2.83 (s, 1.8H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.68-1.51 (m, 1H)
【実施例６７】
【０５０２】
Ｎ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-３-メトキシ-ベンズアミド：
【０５０３】
[４-[[３-メトキベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸：
一般的製造法Bに従って、[４-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド（300mg、１．６０mmol）及び３-メトキシ安息香酸クロライド（０．２５mg、１．７６mmol）から、オフ-ホワイトの固体  [４-[[３-メトキベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸を得た（４３４mg．１．０７mmol収率：６８％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２７min: m/z ２８５．８[Ｍ+Ｈ]+
【０５０４】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[３-メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[３-メトキベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(１４４mg、０．５１mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（１５０mg、０．３６mmol）から、黄色固体のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[３-メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレートを得た（１４９mg、０．２８mmol：収率：７８％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．６４ｍin；ｍ／ｚ５５８．５[M+H]+
【０５０５】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3-メトキシ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（３-メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル] ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]-ピペリジン-１-カルボキシレート（１４９mg、０．２７mmol）から、黄色油状のN-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-3-メトキシ-ベンズアミドを得た（６９mg、０．１６mmol：収率：５６％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．１０min: m/z ４５８．３[Ｍ+Ｈ]+
【０５０６】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-メトキシ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-３-メトキシ-ベンズアミド（６９mg、０．１５mmol）から、白色固体のN-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-メトキシ-ベンズアミドを得た（１０mg、０．０２mmol：収率：１３％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３７min: m/z ５１２．４[Ｍ+Ｈ]+ 
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．０５min: m/z ５１２．４[Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.10 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.26 (s, 1H, ArH), 7.67-7.60 (m, 2H, ArH), 7.53-7.45 (m, 4H, ArH), 7.40 (dd, J 8.0, 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.11 (ddd, J 8.0, 2.7, 1.0 Hz, 1H, ArH), 6.93-6.63 (m, 1H), 6.17-6.00 (m, 1H), 5.75-5.54 (m, 1H), 4.79-4.62 (m, 1H), 4.56 (d, J 6.0 Hz, 2H), 4.55-4.50 (m, 0.5H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 0.5H), 3.81 (s, 3H), 3.75-3.62 (m, 0.5H), 3.25-3.12 (m, 1H), 3.07-2.94 (m, 0.5H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.67-1.50 (m, 1H)
【実施例６８】
【０５０７】
Ｎ-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２，６-ジフルオロ-ベンズアミド：
【０５０８】
[３-[[２，６-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸：
一般的製造法Bに従って、２，６-ジフルオロベンゾイル・クロライド（０．１４mL、１．１３mmol）及び（３-（アミノメチル）フェニル）ボロン酸ハイドロクロライド（２１２mg、１．１３mmol）から、白色固体の  [３-[[２，６-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸を得た（１４３mg．０．４９mmol収率：４３％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２４min: m/z ２９１．８[Ｍ+Ｈ]+
【０５０９】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-[[２，６-ジフルオロベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、[３-[[（２，６-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(１４７mg、０．５１mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（１５０mg、０．３６mmol）から、オフ-ホワイト泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-[[２，６-ジフルオロベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレートを得た（１７０mg、０．３０mmol：収率：８９％）を得た。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．６４ｍin；ｍ／ｚ５６４．５[M+H]+
【０５１０】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２，６-ジフルオロ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-[[（２，６-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル] ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]-ピペリジン-１-カルボキシレート（１７０mg、０．３０mmol）から、暗黄色泡状のN-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２，６-ジフルオロ-ベンズアミドを得た（１４１mg、０．３０mmol：定量）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．０８min: m/z ４６４．３[Ｍ+Ｈ]+
【０５１１】
N-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２，６-ジフルオロベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-フェニル]メチル]-２，６-ジフルオロ-ベンズアミド（１４１mg、０．３０mmol）から、白色固体のN-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２，６-ジフルオロベンズアミドを得た（４７mg、０．０９mmol：収率：３０％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３５min: m/z ５１８．４[Ｍ+Ｈ]+ 
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：２．９８min: m/z ５１８．４[Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.32 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.68-7.63 (m, 1H, ArH), 7.59-7.48 (m, 3H, ArH), 7.47-7.42 (m, 1H, ArH), 7.21-7.13 (m, 2H, ArH), 6.93-6.66 (m, 1H), 6.20-6.01 (m, 1H), 5.76-5.55 (m, 1H), 4.81-4.64 (m, 1H), 4.62-4.47 (m, 2.5H), 4.31-4.18 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 0.5H), 3.74-3.65 (m, 0.5H), 3.25-3.13 (m, 1H), 3.03-2.88 (m, 0.5H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.98 -1.88 (m, 1H), 1.69-1.51 (m, 1H)
【実施例６９】
【０５１２】
Ｎ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
【０５１３】
[４-[[[２-（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸：
一般的製造法Bに従って、[４-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド（３００mg、１．６mmol）及び２-（トリフルオロメチル）ベンゾイル・クロライド（０．２６mL、１．７６mmol）から、標題の化合物を得た（３４８mg．１．０８mmol収率：６７％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３２min: m/z ３２４．０[Ｍ+Ｈ]+
【０５１４】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[２-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[[２-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(３４８mg、１．０８mmol）から、標題の化合物を得た（３１０mg．０．５２mmol収率：９２％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：２．１７ｍin；ｍ／ｚ５９６．３[M+H]+
【０５１５】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-[４-[[[２-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（３１０mg、０．５２mmol）から、オフ-ホワイト固体の標題の化合物を得た（２１０mg、０．４２mmol：収率：８１％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．１１min: m/z ４９６．３[Ｍ+Ｈ]+
【０５１６】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-フェニル]メチル]-２-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２１０mg、０．４２mmol）から、白色粉末の標題の化合物を得た（５４mg、０．１０mmol：収率：２３％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４１min: m/z ５５０．４[Ｍ+Ｈ]+ 
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．１４min: m/z ５５０．４[Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.11 (t, J 5.9 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.83-7.78 (m, 1H, ArH), 7.78-7.72 (m, 1H, ArH), 7.70-7.58 (m, 4H, ArH), 7.55-7.48 (m, 2H, ArH), 6.92-6.65 (m, 1H), 6.18-6.00 (m, 1H), 5.73-5.53 (m, 1H), 4.79-4.62 (m, 1H), 4.61-4.47 (m, 2.5H), 4.28-4.15 (m, 1H), 4.12-4.01 (m, 0.5H), 3.78-3.64 (m, 0.5H), 3.28-3.12 (m, 1H), 3.07-2.95 (m, 0.5H), 2.36-2.19 (m, 1H), 2.19-2.06 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.67-1.50 (m, 1H)
【実施例７０】
【０５１７】
Ｎ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-Ｎ-メチル-ベンズアミド：
【０５１８】
[４-[[（２-メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸：
一般的製造法Ａに従って、２-メトキシ安息香酸（０．２５mL、１．７６mmol）及び[４-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド（３００mg、１．６mmol）から、標題の化合物を得た（３７０mg．１．８１mmol収率：８１％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３１min: m/z ２８５．９[Ｍ+Ｈ]+
【０５１９】
[４-[[（２-メトキシベンゾイル）-メチル-アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸：
ＤＭＦ（１５mL）中の[４-[[（２-メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（３７０mg、１．３mmol）溶液に、水素化ナトリウム（１６０mg、４．００mmol）を添加した。溶液を、窒素雰囲気下、０℃で、１時間攪拌した。その後、イオドメタン（０．３mL、４．００mmol）を添加し、混合物を、室温でオーバーナイト攪拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム（１００mL）で希釈し、EtOAc（２×１００mL）を使用して抽出した。次いで、混合有機相を、０．１ＭNaOH(100mL)、水(100mL)、及び塩水（１００mL）で洗浄した。次いで、明黄色溶液を、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮して、明黄色固体の標題の化合物を得た（１６７mg、０．６０mmol:収率：４３％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４５min: m/z ３００．１[Ｍ+Ｈ]+
【０５２０】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２−メトキシベンゾイル）-メチル-アミノ]メチル]フェニル]--ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[（２−メトキシベンゾイル）-メチル-アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(１６７mg、０．５６mmol）から、オレンジ色の固体tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２−メトキシベンゾイル）-メチル-アミノ]メチル]フェニル]--ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレートを得た（７９mg、０．１４mmol；収率：３１％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：２．１４ｍin；ｍ／ｚ５７２．３[M+H]+
【０５２１】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-Ｎ-メチル-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２-（メトキシベンゾイル）-メチル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（７９．０mg、０．１４mmol）から、オフ-ホワイト固体の標題の化合物を得た（６０mg、０．１３mmol：収率：９２％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．１６min: m/z ４７２．３[Ｍ+Ｈ]+
【０５２２】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-Ｎ-メチル-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-フェニル]メチル]-２-メトキシ-Ｎ-メチル-ベンズアミド（６０mg、０．１３mmol）から、白色固体の標題の化合物を得た（２mg、０．０１mmol：収率：３％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４１min: m/z ５２６．４[Ｍ+Ｈ]+ 
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．１６min: m/z ５２６．５[Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 立体構造異性体の混合物) 8.30-8.25 (m, 1H, ArH), 7.73-7.67 (m, 1H, ArH), 7.66-7.59 (m, 1H, ArH), 7.55-7.49 (m, 1H, ArH), 7.46-7.36 (m, 1H, ArH), 7.35-7.30 (m, 1H, ArH), 7.30-7.24 (m, 1H, ArH), 7.15-6.96 (m, 2H, ArH), 6.92-6.66 (m, 1H), 6.20-6.00 (m, 1H), 5.74-5.54 (m, 1H), 4.99-4.87 (m, 0.5H), 4.79-4.49 (m, 2.5H), 4.57 (d, J 5.9 Hz, 2H), 4.39 (s, 0.8H), 4.27-4.13 (m, 1H), 4.13-4.01 (m, 0.5H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.75-3.66 (m, 0.5H), 3.25-3.14 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 0.5H), 2.93 (s, 1.2H), 2.73 (s, 2H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.67-1.51 (m, 1H)
【実施例７１】
【０５２３】
Ｎ-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-メチル-ベンズアミド：
【０５２４】
[３-[[（２-メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸：
一般的製造法Ａに従って、[３-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド（２７１mg、１．４５mmol））及び２-メトキシ安息香酸（２００mg、１．３１mmol）から、薄い黄色泡状の[３-[[（２-メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸を得た（２８６mg．１．００mmol収率：７６％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３２min: m/z ２８５．８[Ｍ+Ｈ]+
【０５２５】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-[[（２−メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]--ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[[４-フルオロ-３-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(２３０mg、０．６８mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（4-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート(２００mg、０．４５mmol）から、黄色のフィルム状tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-[[（２−メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]--ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレートを得た（２３６mg、０．４２mmol；収率：９４％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．７０ｍin；ｍ／ｚ５５８．５[M+H]+
【０５２６】
N-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-[[（２-メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２３６mg、０．４２mmol）から、薄黄色泡状の粗N-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミドを得た（１９６mg、０．４２mmol：定量）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．１６min: m/z ４５８．３[Ｍ+Ｈ]+
【０５２７】
N-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド（１９６mg、０．４３mmol）から、白色固体のN-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミドを得た（１１２mg、０．２２mmol：収率：５１％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４１min: m/z ５１２．４[Ｍ+Ｈ]+ 
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．１４min: m/z ５１２．４[Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.79 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.76 (dd, J 7.7, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.67-7.62 (m, 1H, ArH), 7.57-7.43 (m, 4H, ArH), 7.17-7.12 (m, 1H, ArH), 7.02 (dt, J 7.5, 1.0 Hz, 1H, ArH), 6.91-6.67 (m, 1H), 6.17-6.01 (m, 1H), 5.74-5.55 (m, 1H), 4.78-4.64 (m, 1H), 4.58 (d, J 6.0 Hz, 2H), 4.55-4.51 (m, 0.5H), 4.30-4.16 (m, 1H), 4.13-4.03 (m, 0.5H), 3.87 (s, 3H), 3.72-3.62 (m, 0.5H), 3.25-3.10 (m, 1H), 3.03-2.91 (m, 0.5H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.68-1.50 (m, 1H)
【実施例７２】
【０５２８】
Ｎ-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-３-シアノ-ベンズアミド：
【０５２９】
[３-[[（２-シアノベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸：
一般的製造法Ａに従って、３-シアノ安息香酸（２００mg、１．３６mmol））及び[３-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド（２００mg、１．５０mmol）から、薄い黄色泡状の粗[３-[[（２-シアノベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸を得た（４６１mg、１．６５mmol：仮定量）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２５min: m/z ２８０．９[Ｍ+Ｈ]+
【０５３０】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-[[３-シアノベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]--ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、[３-[[（２-シアノベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(２３６mg、０．８４mmol）及びtert-ブチル（３R）-（４−アミノ−３-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート(２５０mg、０．５６mmol）から、黄色の泡状tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-[[３-シアノベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]--ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレートを得た（２５５mg、０．４６mmol；収率：８２％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．６４ｍin；ｍ／ｚ５５３．５[M+H]+
【０５３１】
N-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-シアノ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-[[（３-シアノベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２５５mg、０．４６mmol）から、黄色フィルム状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-[[３-シアノベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]--ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレートを得た（１９７mg、０．４４mmol：収率：９４％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．０７min: m/z ４５３．４[Ｍ+Ｈ]+
【０５３２】
N-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-シアノ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-シアノ-ベンズアミド（１９７mg、０．４４mmol）から、白色固体のN-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-シアノ-ベンズアミドを得た（５１．２mg、０．１０mmol：収率：２３％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３６min: m/z ５０７．５[Ｍ+Ｈ]+ 
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．００min: m/z ５０７．４[Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.33 (t, J 5.6 Hz, 1H, NH), 8.34-8.32 (m, 1H), 8.26 (s, 1H, ArH), 8.23-8.19 (m, 1H, ArH), 8.04-8.00 (m, 1H, ArH), 7.74-7.68 (m, 1H, ArH), 7.66-7.61 (m, 1H, ArH), 7.59-7.43 (m, 3H, ArH), 6.91-6.64 (m, 1H), 6.17-5.99 (m, 1H), 5.74-5.52 (m, 1H), 4.79-4.62 (m, 1H), 4.61-4.47 (m, 2.5H), 4.27-4.14 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 0.5H), 3.73-3.62 (m, 0.5H), 3.25-3.11 (m, 1H), 3.05-2.93 (m, 0.5H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.67-1.51 (m, 1H)
【実施例７３】
【０５３３】
Ｎ-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２，５-ジフルオロ-ベンズアミド：
【０５３４】
[３-[[（２、５-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸：
一般的製造法Ｂ従って、（３-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド（３１８mg、１．７０mmol）及び２、５-ジフルオロベンゾイル・クロライド（０．２１mL、１．３６mmol）から、白色固体の[３-[[（２、５-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸を得た（１１２mg、０．３９mmol：収率：２３％））。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３３min: m/z ２９１．８[Ｍ+Ｈ]+
【０５３５】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３−[[２，５-ジフルオロベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、tert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート(１７０mg、０．３８mmol）及びtert-３-[[２，５-ジフルオロベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(１６７mg、０．５７mmol）から、黄色のフィルム状tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[[２，５-ジフルオロベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレートを得た（１３５mg、０．２４mmol；収率：６３％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．７２ｍin；ｍ／ｚ５６４．５[M+H]+
【０５３６】
N-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２，５-ジフルオロ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-[[（２，５-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（１３５mg、０．２４mmol）から、黄色フィルム状のN-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２，５-ジフルオロ-ベンズアミドを得た（９８mg、０．２１mmol：収率：８９％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．１４min: m/z ４６４．３ [Ｍ+Ｈ]+
【０５３７】
N-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２，５-ジフルオロ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２，５-ジフルオロ-ベンズアミド（９８mg、０．２１mmol）から、白色固体のN-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２，５-ジフルオロ-ベンズアミドを得た（２９mg、０．０６mmol：収率：２６％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４２min: m/z ５１８．３[Ｍ+Ｈ]+ 
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．１５min: m/z ５１８．３[Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.07-8.99 (m, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.67-7.60 (m, 1H, ArH), 7.59-7.31 (m, 6H, ArH), 6.92-6.67 (m, 1H), 6.17-6.02 (m, 1H), 5.75-5.55 (m, 1H), 4.78-4.64 (m, 1H), 4.59-4.50 (m, 2.5H), 4.30-4.16 (m, 1H), 4.13-4.03 (m, 0.5H), 3.75-3.63 (m, 0.5H), 3.25-3.10 (m, 1H), 3.03-2.91 (m, 0.5H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.67-1.49 (m, 1H)
【実施例７４】
【０５３８】
Ｎ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-[[（２Ｒ）-オキシラン-２-イル]メチル]-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド：
ＤＭＦ（１mL）中のＮ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド（１１０mg、０．２４mmol）溶液に、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（（０．０５mL、０．２６mmol）及び（Ｓ）-グリシジルノシレート（６９mg、０．２６mmol）を添加した。混合物を、室温で、２日間攪拌し、重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）で冷却し、その後、EtOAcで（×３）抽出した。混合有機物を、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮した。さらに、（MeOH/EtOAc中の１−１０％１Ｎ  ＮＨ３）-フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製し、オフ-ホワイト固体のＮ-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-[[（２Ｒ）-オキシラン-２-イル]メチル]-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミドを得た（１５mg、０．０３mmol:収率：１２％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２３min: m/z ５１４．２[Ｍ+Ｈ]+ 
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：２．５５min: m/z ５１４．３[Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.77 (t, J 6.1 Hz, 1H, NH), 8.25 (s, 1H, ArH), 7.77 (dd, J 7.6, 1.7 Hz, 1H, ArH), 7.66-7.60 (m, 2H, ArH), 7.54-7.45 (m, 3H, ArH), 7.18-7.13 (m, 1H, ArH), 7.04 (dt, J 7.6, 1.0 Hz, 1H, ArH), 4.93-4.72 (m, 1H), 4.58 (d, J 6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.21-2.68 (m, 5H), 2.46-1.91 (m, 6H), 1.89-1.77 (m, 1H), 1.76-1.59 (m, 1H)
【実施例７５】
【０５３９】
N-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
【０５４０】
Ｎ-[[３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）フェニル]メチル]-３-（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
ＴＨＦ（６mL）中の（鉱油中の６０％分散された）水素化ナトリウム（５４mg、１．３５mmol）の攪拌溶液を、窒素雰囲気下、氷浴を使用して冷却し、次いで、３-（トリフルオロ）ベンズアミド（１５３mg、０．８１mmol）を添加した。得た溶液を、この温度で１時間３０分攪拌し、２-[３-（ブロモメチル）フェニル]-４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン（２００mg、０．６７mmolを添加し、得た溶液を室温にし、オーバーナイト攪拌した。得た溶液を、EtOAc(２０mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液(２０mL)で冷却し、分画した。水相を、EtOAc(３×１０mL)で洗浄し、混合有機相を、０．１ＭNaOH(100mL)、水(100mL)、及び塩水（１００mL）で洗浄した。次いで、明黄色溶液を、真空濃縮し、乾燥して、透明な油状の粗Ｎ-[[３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）フェニル]-３-（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た（４００mg、０．５６mmol:収率：８４％）、これは放置後、結晶化した。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．９９min: m/z ４０６[Ｍ+Ｈ]+
【０５４１】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-[[[３-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、Ｎ-[[３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）フェニル]メチル]-３-（トリフルオロメチル）ベンズアミド(２７４mg、０．６８mmol）及びtert-ブチル（３Ｒ）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[３，４-ｄ]-ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２００mg、０．４５mmol）から、暗黄色泡状tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-[[[３-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレートを得た（１２９mg、０．２２mmol；収率：４８％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．８４ｍin；ｍ／ｚ５９６．５[M+H]+
【０５４２】
Ｎ-[[３-[４-アミノ-１-[（３R）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-３-（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-[[[３-（トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（１２９mg、０．２２mmol）から、黄色フィルム状のＮ-[[３−アミノ-１-[（３R）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-３-（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た（９９mg、０．２０mmol：収率：９２％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３０min: m/z ４９６．４[Ｍ+Ｈ]+
【０５４３】
N-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（９９mg、０．２０mmol）から、白色固体のN-[[３-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３-（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た（３９mg、０．０７mmol：収率：３６％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．５４min: m/z ５５０．４[Ｍ+Ｈ]+ 
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．４７min: m/z ５５０．４[Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.37 (t, J 5.4 Hz, 1H, NH), 8.31-8.17 (m, 3H, ArH), 7.95-7.90 (m, 1H, ArH), 7.78-7.68 (m, 1H, ArH), 7.67-7.62 (m, 1H, ArH), 7.59-7.43 (m, 3H, ArH), 6.92-6.64 (m, 1H), 6.17-6.01 (m, 1H), 5.74-5.54 (m, 1H), 4.80-4.63 (m, 1H), 4.61-4.49 (m, 2.5H), 4.29-4.15 (m, 1H), 4.12-4.01 (m, 0.5H), 3.72-3.61 (m, 0.5H), 3.25-3.11 (m, 1H), 3.05-2.91 (m, 0.5H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.67-1.49 (m, 1H)
【実施例７６】
【０５４４】
N-[[５-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル-２，５-ジフルオロ-ベンズアミド：
【０５４５】
[３-[２，５-ジフルオロベンゾイル]アミノ]メチル]-４-フルオロ-フェニル]ボロン酸：
一般的製造法Ａに従って、[３-（アミノメチル）-４-フルオロ-フェニル]ボロン酸（２００mg、１．１８mmol））及び２、５-ジフルオロベンゾイルクロライド（０．１４mL、１．１２mmol）から、薄い黄色フィルム状の[３-[２，５-ジフルオロベンゾイル]アミノ]メチル]-４-フルオロ-フェニル]ボロン酸を得た（３４１mg．１．１０mmol収率：９３％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．６３min: m/z ３１０．１[Ｍ+Ｈ]+
【０５４６】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-[[[２，５-ジフルオロベンゾイル]アミノ]メチル]４-フルオロ-フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２００mg、０．４５mmol）及び[３-[[（２，５-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]-４-フルオロ-フェニル]ボロン酸（２０９mg、０．６８mmol）から、明茶色フィルム状tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-[[[２，５-ジフルオロベンゾイル]アミノ]メチル]４-フルオロ-フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレートを得た（２５２mg、０．４３mmol；収率：９６％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：２．２５ｍin；ｍ／ｚ５８２．３[M+H]+
【０５４７】
Ｎ-[[５-[４-アミノ-１-[（３Ｒ）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]−２−フルオロ-フェニル]メチル]-２，５-ジフルオロ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[３-[[[２，５-ジフルオロベンゾイル]アミノ]メチル]-４-フルオロ-フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２５５mg、０．４４mmol）から、薄茶色泡状Ｎ-[[５-[４-アミノ-１-[（３Ｒ）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]−２−フルオロ-フェニル]メチル]-２，５-ジフルオロ-ベンズアミドを得た（４８mg、０．１０mmol；収率：２５％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２７ｍin；ｍ／ｚ４８２．２[M+H]+
【０５４８】
N-[[５-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル]-２，５-ジフルオロ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、Ｎ-[[５-[４-アミノ-１-[（３Ｒ）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル]-２，５-ジフルオロ-ベンズアミド（１５５mg、０．３２mmol）から、白色固体のＮ-[[５-[４-アミノ-１-[（３Ｒ）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル]-２，５-ジフルオロ-ベンズアミドを得た（５９mg、０．１１mmol：収率：３４％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４６min: m/z ５３６．４ [Ｍ+Ｈ]+ 
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．２７min: m/z ５３６．３ [Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.05-8.99 (m, 1H, NH), 8.25 (s, 1H, ArH), 7.74-7.67 (m, 1H, ArH), 7.64-7.55 (m, 1H, ArH), 7.49-7.42 (m, 1H, ArH), 7.42-7.32 (m, 3H, ArH), 6.91-6.63 (m, 1H), 6.17-6.01 (m, 1H), 5.74-5.54 (m, 1H), 4.77-4.63 (m, 1H), 4.61-4.49 (m, 2.5H), 4.30-4.14 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 0.5H), 3.72-3.61 (m, 0.5H), 3.25-3.10 (m, 1H), 3.04-2.90 (m, 0.5H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 1H), 1.68-1.50 (m, 1H)
【実施例７７】
【０５４９】
N-[[５-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル-２-メトキシ-ベンズアミド：
【０５５０】
[４-フルオロ-３-[[（２-メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸：
一般的製造法Ａに従って、[３-（アミノメチル）-４-フルオロ-フェニル]ボロン酸（２００mg、１．１８mmol））及び２-メトキシ-安息香酸（０．１２mL、１．１２mmol）から、無色フィルム状の[４-フルオロ-３-[[（２-メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸を得た（２６９mg．０．１８mmol収率：１５％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．６０min: m/z ３０４．０[Ｍ+Ｈ]+
【０５５１】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-フルオロ-３-[[（２−メトキシベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、tert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２００mg、０．４５mmol）及び[３-[[（２，５-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]-４-フルオロ-フェニル]ボロン酸（２０９mg、０．６８mmol）から、明茶色フィルム状tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-フルオロ-３-[[（２−メトキシベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレートを得た（６９mg、０．１２mmol；収率：２７％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：２．２４ｍin；ｍ／ｚ５７６．３[M+H]+
【０５５２】
Ｎ-[[５-[４-アミノ-１-[（３Ｒ）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-フルオロ-３-[[（２−メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（６９mg、０．１２mmol）から、薄茶色泡状のＮ-[[５-[４-アミノ-１-[（３Ｒ）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミドを得た（４８mg、０．１０mmol；収率：８４％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．１８ｍin；ｍ／ｚ４７６．２[M+H]+
【０５５３】
N-[[５-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、Ｎ-[[５-[４-アミノ-１-[（３Ｒ）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル]-３-メトキシ-ベンズアミド（４８mg、０．１０mmol）から、白色固体のN-[[５-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-２-フルオロ-フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミドを得た（２０mg、０．０４mmol：収率：３６％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４５min: m/z ５３０．４[Ｍ+Ｈ]+ 
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．２７min: m/z ５３０．４[Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.77 (t, J 5.9 Hz, 1H, NH), 8.24 (s, 1H, ArH), 7.74 (dd, J 7.7, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.71-7.65 (m, 1H, ArH), 7.60-7.54 (m, 1H, ArH), 7.50-7.43 (m, 1H, ArH), 7.40-7.33 (m, 1H, ArH), 7.16-7.11 (m, 1H, ArH), 7.05-6.99 (m, 1H, ArH), 6.90-6.65 (m, 1H), 6.16-6.00 (m, 1H), 5.74-5.53 (m, 1H), 4.75-4.46 (m, 4H), 4.30-4.14 (m, 1H), 4.12-4.01 (m, 0.5H), 3.84 (s, 3H), 3.70-3.59 (m, 0.5H), 3.23-3.09 (m, 1H), 2.99-2.86 (m, 0.5H), 2.30-2.17 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.68-1.48 (m, 1H)
【実施例７８】
【０５５４】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-３-メチル-ベンズアミド：
【０５５５】
[４-[[（２-フルオロ-３-メチル-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸：
一般的製造法Ａに従って、[４-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド（１０７mg、０．５７mmol））及び２-フルオロ-３-メチル安息香酸（０．０８mL、０．５２mmol）から、黄色固体の[４-[[（２-フルオロ-３-メチル-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸を得た（６７mg．０．２３mmol収率：４５％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３５min: m/z ２８７．８[Ｍ+Ｈ]+
【０５５６】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２-フルオロ-３-メチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、tert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２００mg、０．４５mmol）及び２-フルオロ-３-メチル-Ｎ-[[４-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）フェニル]メチル]ベンズアミド（２４９mg、０．６８mmol）から、薄茶色泡状tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[２-フルオロ-３-メチルベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレートを得た（２４３mg、０．４３mmol；収率：９６％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．７３ｍin；ｍ／ｚ５６０．４[M+H]+
【０５５７】
Ｎ-[[４-[４-アミノ-１-[（３Ｒ）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]２-フルオロ-３-メチル-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２-フルオロ-３-メチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２４３mg、０．４３mmol）から、黄色泡状の標題の化合物を得た（１１７mg、０．８９mmol；収率：８９％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．１７ｍin；ｍ／ｚ４６０．３[M+H]+
【０５５８】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-３-メチル-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、Ｎ-[[４-[４-アミノ-１-[（３Ｒ）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル] フェニル]メチル]-２-フルオロ-３-メチル-ベンズアミド（１７７mg、０．３９mmol及びアクリル酸（２６μL、０．３９mmol）から、白色固体の標題の化合物を得た（５mg、０．０９mmol；収率：２％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４４min: m/z ５１４．３[Ｍ+Ｈ]+ 
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．２３min: m/z ５１４．４[Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.96-8.88 (m, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.69-7.58 (m, 2H, ArH), 7.54-7.38 (m, 4H, ArH), 7.23-7.13 (m, 1H, ArH), 6.90-6.63 (m, 1H), 6.16-6.01 (m, 1H), 5.75-5.54 (m, 1H), 4.78-4.63 (m, 1H), 4.60-4.48 (m, 2.5H), 4.26-4.13 (m, 1H), 4.12-4.01 (m, 0.5H), 3.76-3.63 (m, 0.5H), 3.28-3.14 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 0.5H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.67-1.45 (m, 1H)
【実施例７９】
【０５５９】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド：
【０５６０】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド：
一般的製造法Fに従って、N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド（１５０mg、０．３３mmol）及びプロピオン酸（０．０２mL、０．３３mmol）から、フラッシュカラムクロマトグラフィー（DCM/MeOH 100:0〜90:10）による精製を経て、黄色固体のN-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミドを得た（８０mg．０．１４mmol収率：４３％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４２min: m/z ５１４．４[Ｍ+Ｈ]+ 
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．１８min: m/z ５１４．４[Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.77 (t, J 6.1 Hz, 1H, NH), 8.26 (d, J 9.9 Hz, 1H, ArH), 7.77 (dd, J 7.6, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.67-7.60 (m, 2H, ArH), 7.54-7.45 (m, 3H, ArH), 7.18-7.14 (m, 1H, ArH), 7.05 (td, J 7.6, 1.0 Hz, 1H, ArH), 4.79-4.68 (m, 0.5H), 4.67-4.46 (m, 4H), 4.27-4.18 (m, 0.5H), 4.05-3.98 (m, 0.5H), 3.94-3.81 (m, 4.5H), 3.61-3.51 (m, 0.5H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.88-2.79 (m, 0.5H), 2.43-2.17 (m, 4H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.69-1.43 (m, 1H), 1.06-0.90 (m, 3H)
【実施例８０】
【０５６１】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-（２-シアノアセチル）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド：
一般的製造法Fに従って、N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド（１５０mg、０．３３mmol）及びシアノ酢酸（２８mg、０．３３mmol）から、黄色固体のN-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-（２-シアノアセチル）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミドを得た（４９mg．０．０８mmol収率：２５％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３７min: m/z ５２５．４[Ｍ+Ｈ]+ 
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．０３min: m/z ５２５．３[Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.78 (t, J 6.1 Hz, 1H, NH), 8.26 (t, J 7.2 Hz, 1H, ArH), 7.77 (dd, J 7.7, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.67-7.61 (m, 2H, ArH), 7.54-7.45 (m, 3H, ArH), 7.19-7.14 (m, 1H, ArH), 7.05 (td, J 7.6, 1.0 Hz, 1H, ArH), 4.91-4.54 (m, 1H), 4.59 (d, J 6.1 Hz, 2H), 4.46-4.38 (m, 0.5H), 4.18-3.85 (m, 6H), 3.78-3.63 (m, 1H), 3.25-3.11 (m, 1H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.28-2.04 (m, 2H), 1.94-1.46 (m, 2H)
【実施例８１】
【０５６２】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２、５-ジフルオロ-N-メチル-ベンズアミド：
【０５６３】
[４-[[（２，５-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般的製造法Bに従って、[４-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド（３００mg、１．６０mmol）及び２，５-ジフルオロベンゾイルクロライド（０．２２mL、、１．７６mmol）から、白色固体の標題の化合物を得た（３９０mg．１．０７mmol収率：６７％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３１min: m/z ２９１．８[Ｍ+Ｈ]+
【０５６４】
[４-[[（２，５-ジフルオロベンゾイル）-メチル-アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
ＤＭＦ（１３mL）中の水素化ナトリウム（１８８mg, ４．６９mmol）溶液に、[４-[[（２，５-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（３９０mg、１．３４ mmol）を添加し、窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。ヨードメタン（０．２５mL、４．０２mmol）を添加し、混合物を、室温で３時間攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウムで希釈し、酢酸エチル（２×１００Ml）で抽出した。次いで、混合有機相を、０．１Ｍ  NAOH（１００mL）、水（１００mL）及び塩水（２×１００Ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、黄色固体の標題の化合物を得た（２０１mg、０．６６mmol；収率：４９５％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３５min: m/z ３０５．９[Ｍ+Ｈ]+
【０５６５】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２、５-ジフルオロベンゾイル）-メチル-アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[（２、５-ジフルオロベンゾイル）-メチル-アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（０．１７Ml、０．６８mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２００mg、０．４５mmol）から、オレンジ色泡状の標題の化合物を得た（２４８mg、０．４３mmol；収率：９５％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．７４ｍin；ｍ／ｚ５７８．５[M+H]+
【０５６６】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２、５-ジフルオロ-N-メチル-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[（[２-フルオロ-５-メチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２２９mg、０．４１mmol）から、白色泡状の標題の化合物を得た（１３８mg、０．２９mmol；収率：６５％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２０ｍin；ｍ／ｚ４７８．２[M+H]+
【０５６７】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２、５-ジフルオロ-N-メチル-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、Ｎ-[[４-[４-アミノ-１-[（３Ｒ）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２、５-ジフルオロ-N-メチル-ベンズアミド（１３８mg、０．２９mmol）及びアクリル酸（０．０２mL、０．２９mmol）から、白色粉末のN-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２、５-ジフルオロ-N-メチル-ベンズアミドを得た（８８mg、０．１５mmol；収率：５２％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４４min: m/z ５３２．４[Ｍ+Ｈ]+ 
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．２５min: m/z ５３２．４[Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 立体構造異性体の混合物) 8.27 (s, 1H, ArH), 7.72-7.59 (m, 2H, ArH), 7.53-7.47 (m, 1H, ArH), 7.47-7.29 (m, 4H, ArH), 6.92-6.62 (m, 1H), 6.18-6.00 (m, 1H), 5.73-5.53 (m, 1H), 4.79 (s, 1.2H), 4.77-4.62 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 0.5H), 4.49 (s, 0.8H), 4.26-4.15 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 0.5H), 3.77-3.64 (m, 0.5H), 3.27-3.12 (m, 1H), 3.07-2.93 (m, 1.7H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.67-1.48 (m, 1H)
【実施例８２】
【０５６８】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-（シアノメチル）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２−メトキシ-ベンズアミド：
【０５６９】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-（シアノメチル）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド：
MeCN（５mL）中の、N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド（１５０mg, ０．３３mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（０．０７mL、０．３９mmol）溶液に、０℃で、ブロモアセトニトリル（０．０２mL、０．３３mmol）を添加した。次いで、反応混合物を、窒素雰囲気下、０〜１０℃で１．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を、DCMで希釈し、H2O（２×１００）で洗浄し、相分離カートリッジを通して乾燥し、減圧下に濃縮した。さらに、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（DCM/MeOH １００:０〜９０：１０）で精製して、薄茶色固体のN-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-（シアノメチル）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミドを得た（６６mg、０．１２mmol；収率：３７％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４４min: m/z ４９７．４[Ｍ+Ｈ]+ 
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．１９min: m/z ４９７．４[Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.77 (t, J 6.1 Hz, 1H, NH), 8.25 (s, 1H, ArH), 7.77 (dd, J 7.7, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.68-7.62 (m, 2H, ArH), 7.53-7.48 (m, 3H, ArH), 7.18-7.14 (m, 1H, ArH), 7.04 (td, J 7.7, 1.0 Hz, 1H, ArH), 4.87-4.76 (m, 1H), 4.59 (d, J 6.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (d, J 17.1 Hz, 1H), 3.78 (d, J 17.1 Hz, 1H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.70-2.59 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.77-1.61 (m, 1H)
【実施例８３】
【０５７０】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-（２-シアノエチル）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２−メトキシ-ベンズアミド：
【０５７１】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-（２-シアノメチル）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド：
DCM（５mL）中の、N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド（１５０mg, ０．３３mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（０．１７mL、０．９８mmol）溶液に、０℃で、３-ブロモプロピオニトリル（０．０３mL、０．３３mmol）を添加した。次いで、反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で、４８時間攪拌した。次いで、反応混合物を、DCMで希釈し、H2O（２×１００）で洗浄し、相分離カートリッジを通して乾燥し、減圧下に濃縮した。さらに、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（DCM/MeOH １００:０〜９０：１０）で精製して、茶色固体のN-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-（シアノメチル）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミドを得た（３７mg、０．０６mmol；収率：２０％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２３min: m/z ５１１．３[Ｍ+Ｈ]+ 
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：２．６０min: m/z ５１１．３[Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.77 (t, J 6.1 Hz, 1H, NH), 8.25 (s, 1H, ArH), 7.77 (dd, J 7.6, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.65-7.61 (m, 2H, ArH), 7.53-7.45 (m, 3H, ArH), 7.18-7.14 (m, 1H, ArH), 7.04 (td, J 7.6, 0.9 Hz, 1H, ArH), 4.84-4.73 (m, 1H), 4.59 (d, J 6.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.72-2.43 (m, 5H), 2.12-1.94 (m, 3H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.72-1.58 (m, 1H)
【実施例８４】
【０５７２】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-５-メチル-ベンズアミド：
【０５７３】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２-フルオロ-５-メチル-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[（２-フルオロ-５-メチル-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（１９４ｍｇ、０．６８mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２００mg、０．４５mmol）から、オレンジ色泡状の標題の化合物を得た（１０８mg、０．１９mmol；収率：４３％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：２．００ｍin；ｍ／ｚ５６０．５[M+H]+
【０５７４】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-５-メチル-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４−［［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２２９mg、０．４１mmol）から、白色泡状の標題の化合物を得た（８８mg、０．１９mmol；収率：９９％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．１８ｍin；ｍ／ｚ４６０．２[M+H]+
【０５７５】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-５-メチル-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、Ｎ-[[４-[４-アミノ-１-[（３Ｒ）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-フルオロ-５-メチル-ベンズアミド（８８mg、０．１９mmol）及びアクリル酸（１３μL、０．１９mmol）から、白色固体の標題の化合物を得た（５５mg、０．１０mmol；収率：５３％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：３．２４min: m/z ５１４．５[Ｍ+Ｈ]+ 
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：１．４６min: m/z ５１４．４[Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.95-8.85 (m, 1H, NH), 8.26 (s, 1H, ArH), 7.69-7.61 (m, 2H, ArH), 7.53-7.45 (m, 3H, ArH), 7.36-7.30 (m, 1H, ArH), 7.19 (dd, J 10.5, 8.4 Hz, 1H, ArH), 6.92-6.63 (m, 1H), 6.18-5.99 (m, 1H), 5.75-5.51 (m, 1H), 4.78-4.62 (m, 1H), 4.61-4.44 (m, 2.5H), 4.26-4.12 (m, 1H), 4.12-4.00 (m, 0.5H), 3.79-3.63 (m, 0.5H), 3.27-3.11 (m, 1H), 3.08-2.93 (m, 0.5H), 2.32 (s, 3H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 2.01-1.85 (m, 1H), 1.69-1.49 (m, 1H)
【実施例８５】
【０５７６】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-フルオロ-２-（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド：
【０５７７】
[４-[[（４-フルオロ-２-（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸：
一般的製造法Ａに従って、[４-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド（２３０７mg、１．２３mmol））及び４-フルオロ-２-（トリフルオロメトキシ）安息香酸（０．２４mL、１．１２mmol）から、黄色固体の標題の化合物を得た（３００mg．０．４２mmol収率：３８％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．７１min: m/z ３５８．０[Ｍ+Ｈ]+
【０５７８】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[４-フルオロ-２-（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[[４-フルオロ-２-（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（０．１１mL、０．３４mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（１００mg、０．２３mmol）から、オレンジ泡状の標題の化合物を得た（１１４mg．０．１８mmol収率：８０％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．８３ｍin；ｍ／ｚ６３０[M+H]+
【０５７９】
Ｎ-[[４-[４-アミノ-１-[（３Ｒ）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-４-フルオロ-２-（トリメトキシ）ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２-フルオロ-５-メチル-ベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２２９mg、０．４１mmol）から、白色泡状の標題の化合物を得た（９３mg、０．１８mmol；収率：９７％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．３０ｍin；ｍ／ｚ５３０．２[M+H]+
【０５８０】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-４-フルオロ-２-（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、Ｎ-[[４-[４-アミノ-１-[（３Ｒ）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-４-フルオロ-２-（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（１０７mg、０．２０mmol）及びアクリル酸（０．０１ｍL,  ０．２０mmol）から、の標題の化合物を得た（１３mg、０．０２mmol；収率：１０％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．５１min: m/z ５８４．２[Ｍ+Ｈ]+ 
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．３９min: m/z ５８４．３[Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.08 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.73 (dd, J 8.5, 6.5 Hz, 1H, ArH), 7.67-7.61 (m, 2H, ArH), 7.53-7.46 (m, 3H, ArH), 7.40 (td, J 8.5, 2.5 Hz, 1H, ArH), 6.93-6.65 (m, 1H), 6.18-6.01 (m, 1H), 5.74-5.54 (m, 1H), 4.80-4.64 (m, 1H), 4.60-4.47 (m, 2.5H), 4.25-4.14 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 0.5H), 3.77-3.65 (m, 0.5H), 3.28-3.14 (m, 1H), 3.08-2.95 (m, 0.5H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.69-1.47 (m, 1H)
【実施例８６】
【０５８１】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-[（E）-４-（ジメチルアミノ）ブタ-２-エノイル]-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド：
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド（５０mg, ０．１１mmol）のDCM（２mL）溶液に、トリエチルアミン（０．０５ｍL,０．３３mmol）を添加し、次いで、trans-４-ジメチルアミノクロトン酸ハイドロクロライド（２２ｍｇ、０．１３mmol）及びEDCｌ（３１ｍｇ、０．１６mmol）を添加した。次いで、反応混合物を、２５℃で１６時間攪拌し、NH4Cｌの飽和溶液で冷却し、DCMで抽出した。混合有機相を、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮した。さらに、質量直接分離ＬＣ-ＭＳで精製して、白色固体のN-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-[（E）-４-（ジメチルアミノ）ブタ-２-エノイル]-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミドを得た（２１mg、０．０４mmol；収率：３３％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：２．６４min: m/z ５６９．４[Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.77 (t, J 6.2 Hz, 1H, NH), 8.25 (s, 1H, ArH), 7.77 (dd, J 7.6, 1.7 Hz, 1H, ArH), 7.66-7.61 (m, 2H, ArH), 7.53-7.45 (m, 3H, ArH), 7.18-7.14 (m, 1H, ArH), 7.05 (td, J 7.6, 1.0 Hz, 1H, ArH), 6.75-6.44 (m, 2H), 4.77-4.63 (m, 1H), 4.62-4.48 (m, 2.5H), 4.20-3.97 (m, 1.5H), 3.91 (s, 3H), 3.78-3.66 (m, 0.5H), 3.29-2.94 (m, 1.5H), 2.30-2.03 (m, 7H), 2.02-1.87 (m, 3H), 1.71-1.51 (m, 1H)
【実施例８７】
【０５８２】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-[（Ｅ）-ブタ-２-エノイル]-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド（５０mg、０．１１mmolから、白色固体のN-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-[（Ｅ）-ブタ-２-エノイル]-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミドを得た（２１mg、０．０４mmol；収率：３７％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．２５min: m/z ５２６．５[Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.77 (t, J 6.1 Hz, 1H, NH), 8.26 (s, 1H, ArH), 7.77 (dd, J 7.6, 1.7 Hz, 1H, ArH), 7.67-7.61 (m, 2H, ArH), 7.54-7.45 (m, 3H, ArH), 7.18-7.14 (m, 1H, ArH), 7.04 (td, J 7.6, 1.0 Hz, 1H, ArH), 6.76-6.49 (m, 2H), 6.47-6.31 (m, 0.5H), 4.76-4.62 (m, 1H), 4.62-4.46 (m, 2.5H), 4.24-4.02 (m, 1.5H), 3.91 (s, 3H), 3.78-3.64 (m, 0.5H), 3.23-3.08 (m, 1H), 3.04-2.92 (m, 0.5H), 2.29-2.19 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.89-1.67 (m, 3H), 1.64-1.47 (m, 1H)
【実施例８８】
【０５８３】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-５-フルオロ-ピリジン-２-ベンズアミド：
【０５８４】
[４-[[５フルオロピリミジン-２-カルボニル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸：
一般的製造法Ａに従って、[4-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド（０．４１ｇ、２．２０mmol）及び５-フルオロピリジン-２-カルボン酸（０．２７ｍＬ，２．００mmol）から、オフ-ホワイトの固体[４-[[５フルオロピリミジン-２-カルボニル]アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸を得た（０．３１ｍＬ，１．１３mmol；収率：５７％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２５min: m/z ２７４．９[Ｍ+Ｈ]+
【０５８５】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[（５-フルオロピリジン-２-カルボニル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[（５-フルオロピリジン-２-カルボニル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（１８５ｍｇ、０．６８mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２００mg、０．４５mmol）から、茶色固体のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[[（５-フルオロピリジン-２-カルボニル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレートを得た（３３３mg．０．６１mmol収率：想定量）。これは、次工程で使用した。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：２．０４ｍin；ｍ／ｚ５４７．３[M+H]+
【０５８６】
Ｎ-[[４-[４-アミノ-１-[（３Ｒ）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-５-フルオロ-ピリジン-２-カルボキシアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（５-フルオロピリジン-２-カルボニル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（３３３mg、０．６１mmol）から、茶色泡状のＮ-[[４-[４-アミノ-１-[（３Ｒ）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-５-フルオロ-ピリジン-２-カルボキシアミドを得た（１９８mg、０．４４mmol；収率：７２％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．１２ｍin；ｍ／ｚ４４７．２[M+H]+
【０５８７】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-５-フルオロ-ピリジン-２-カルボキシアミド：
一般的製造法Ｆに従って、Ｎ-[[４-[４-アミノ-１-[（３Ｒ）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-５-フルオロ-ピリジン-２-カルボキシアミド（１９８mg、０．４４mmol））から、白色固体のN-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-５-フルオロ-ピリジン-２-カルボキシアミドを得た（４７mg、０．０９mmol；収率：２１％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．０２min: m/z ５０１．３[Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.40 (t, J 6.4 Hz, 1H, NH), 8.68 (d, J 2.8 Hz, 1H, ArH), 8.25 (s, 1H, ArH), 8.17-8.13 (m, 1H, ArH), 7.92 (td, J 8.8, 2.8 Hz, 1H, ArH), 7.65-7.59 (m, 2H, ArH), 7.52-7.47 (m, 2H, ArH), 6.93-6.64 (m, 1H), 6.18-6.00 (m, 1H), 5.74-5.53 (m, 1H), 4.78-4.63 (m, 1H), 4.62-4.48 (m, 2.5H), 4.25-4.12 (m, 1H), 4.11-4.00 (m, 0.5H), 3.75-3.65 (m, 0.5H), 3.25-3.12 (m, 1H), 3.06-2.94 (m, 0.5H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.67-1.50 (m, 1H)
【実施例８９】
【０５８８】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３，５-ジメチル-ベンズアミド：
【０５８９】
[４-[[（３，５-ジメチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
一般的製造法Ａに従って、[4-（アミノメチル）フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド（４１０ｍｇ、２．２０mmol）及び３，５-ジメチル安息香酸（３００ｍｇ、２．００mmol）から、無色の固体の[４-[[（３，５-ジメチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸を得た（３７０ｍｇ、１．１３mmol；収率：６５％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４５min: m/z ２８４．１ [Ｍ+Ｈ]+
【０５９０】
tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（３，５-ジメチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、[４-[[（３，５-ジメチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（０．１８ｍＬ，０．６８mmol）及びtert-ブチル（３R）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２００mg、０．４５mmol）から、オレンジ色泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（３，５-ジメチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレートを得た（２１０mg．０．３８mmol収率：８３％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．８１ｍin；ｍ／ｚ５５６．６[M+H]+
【０５９１】
Ｎ-[[４-[４-アミノ-１-[（３Ｒ）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-３，５-ジメチル-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（３，５-ジメチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２１０mg、０．３８mmol）から、茶色固体のＮ-[[４-[４-アミノ-１-[（３Ｒ）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-３，５-ジメチル-ベンズアミドを得た（１６０mg、０．３５mmol；収率：９２％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２８ｍin；ｍ／ｚ４５６．４[M+H]+
【０５９２】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３，５-ジメチル-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、Ｎ-[[４-[４-アミノ-１-[（３Ｒ）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-３，５-ジメチル-ベンズアミド（１８７mg、０．４１mmol）から、白色固体のN-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-３，５-ジメチル-ベンズアミドを得た（３５mg、０．０７mmol；収率：１７％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．５１min: m/z ５１０．３[Ｍ+Ｈ]+ 
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．３７min: m/z ５１０．４[Ｍ+Ｈ]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.00 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.26 (s, 1H, ArH), 7.67-7.61 (m, 2H, ArH), 7.56-7.45 (m, 4H, ArH), 7.17 (s, 1H, ArH), 6.92-6.65 (m, 1H), 6.18-6.01 (m, 1H), 5.75-5.54 (m, 1H), 4.79-4.62 (m, 1H), 4.60-4.48 (m, 2.5H), 4.26-4.14 (m, 1H), 4.12-4.01 (m, 0.5H), 3.76-3.63 (m, 0.5H), 3.27-3.12 (m, 1H), 3.07-2.94 (m, 0.5H), 2.32 (s, 6H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.68-1.48 (m, 1H)
【実施例９０】
【０５９３】
N-[[４-[4-アミノ-1-[１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２，５-ジフルオロ-ベンズアミド：
【０５９４】
tert-ブチル-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２，５-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート：
一般的製造法Ｄに従って、tert-ブチル-３-[４-アミノ-３イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（１２７ｍｇ、０．２９mmol）及び[４-[[（２，５-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（１２９mg、０．４３mmol）から、明ベイジュ色泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２，５-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレートを得た（２７４mg．０．３９mmol：想定量）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．８４ｍin；ｍ／ｚ５６４．２[M+H]+
【０５９５】
Ｎ-[[４-[４-アミノ-１-（３-ピペリジル）ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２，５-ジフルオロ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル３-[４-アミノ-３-[４-[[（２，５-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレート（２７４mg、０．３９mmol）から、オフ-ホワイト泡状のtert-ブチル（３R）-３-[４-アミノ-３-[４-[[（２，５-ジフルオロベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル]ピペリジン-１-カルボキシレートを得た（０．１１mg、０．２５mmol；収率：６３％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：０．９０ｍin；ｍ／ｚ４６４．１[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.08-9,01 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.44-7.35 (m, 1H), 4.73-4.63 (m, 1H), 4.55 (d, J 6.0 Hz, 2H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.61-2.38 (m, 2H), 2.16-2.06 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.80-1.71 (m, 1H).1.63-1.50 (m, 1H)
【０５９６】
Ｎ-[[４-[４-アミノ-１-（１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル）ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２，５-ジフルオロ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、Ｎ-[[４-[４-アミノ-１-（３-ピペリジル）ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２，５-ジフルオロ-ベンズアミド（１１４mg、０．２５mmol）及びアクリル酸（０．０２ｍＬ，０．２３mmol）から、Ｎ-[[４-[４-アミノ-１-（１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル）ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２，５-ジフルオロ-ベンズアミドを得た（５３mg、０．１０mmol；収率：４２％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４１ｍin；ｍ／ｚ５１８．４[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．１２ｍin；ｍ／ｚ５１８．３[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 9.05 (t, J 5.7 Hz, 1H, NH), 8.26 (s, 1H, ArH), 7.65 (d, J 7.9 Hz, 2H, ArH), 7.51 (d, J 7.9 Hz, 2H), 7.52-7.46 (m, 1H, ArH), 7.44-7.35 (m, 2H, ArH), 6.87 (dd, J 16.5 Hz, J 10.5 Hz, 0.5H), 6.72 (dd, J 16.5 Hz, J 10.5 Hz, 0.5H), 6.13 (d, J 16.5 Hz, 0.5H), 6.06 (d, J 16.5 Hz, 0.5H), 5.71 (d, J 10.5 Hz, 0.5H), 5.58 (d, J 10.5 Hz, 0.5H), 4.80-4.63 (m, 1H), 4.56 (d, J 5.7 Hz, 2H), 4.62-4.48 (m, 0.5H), 4.27-4.14 (m, 1H), 4.12-4.01 (m, 0.5H), 3.78-3.64 (m, 0.5H), 3.28-3.12 (m, 1H), 3.08-2.95 (m, 0.5H), 2.34-2.19 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.69-1.50 (m, 1H)
【実施例９１】
【０５９７】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-（２，３-ジヒドロキシプロパノイル）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド
【０５９８】
N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-（２，３-ジヒドロキシプロパノイル）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド：
Tert-ブタノール（３．２ｍＬ）及びピリミジン（０．０２ｍＬ，０．２３mmol）中の、N-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-プロパ-２-エノイル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド（１１９mg, ０．２３mmol）の溶液に、２．５％のオスミウムテｔロキシド溶液（８０ｍｇ、０．３１mmol）を添加した。得た反応物を、窒素雰囲気下に置き、室温で、１８時間、攪拌し、NaHSO3の飽和溶液で冷却し、更に１時間攪拌した。水性混合物を、EtOAc（×３）で抽出した。混合有機抽出物を、相セパレーターで乾燥し、濾液を減圧下に濃縮した。さらに、フラッシュ・カラムクロマトグラフ（ＤＣＭ/ＭｅＯＨ  １００：０〜９０：１０）で精製して、白色固体のN-[[４-[4-アミノ-1-[(3R)-１-（２，３-ジヒドロキシプロパノイル）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミドを得た（１７mg、０．０３mmol；収率：１２％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２６ｍin；ｍ／ｚ５４６．３[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：２．７７ｍin；ｍ／ｚ５４６．２[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.77 (t, J 6.1 Hz, 1H, NH), 8.28-8.24 (m, 1H, ArH), 7.77 (dd, J 7.7, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.67-7.62 (m, 2H, ArH), 7.54-7.45 (m, 3H, ArH), 7.18-7.13 (m, 1H, ArH), 7.05 (td, J 7.7, 1.0 Hz, 1H, ArH), 5.08-4.97 (m, 0.5H), 4.93-4.74 (m, 1H), 4.73-4.63 (m, 1H), 4.62-4.48 (m, 2.5H), 4.44-4.20 (m, 2H), 4.14-4.03 (m, 0.5H), 3.91 s, 3H), 3.65-3.36 (m, 3H), 3.20-3.02 (m, 1.5H), 2.86-2.69 (m, 0.5H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 1H), 1.74-1.44 (m, 1H)
【実施例９２】
【０５９９】
Ｎ-[[４-[４-アミノ-１-[（３Ｒ）-１-ブタ-２-イノイル-３-ピペリジル）ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、Ｎ-[[４-[４-アミノ-１-[（３Ｒ）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド（５０mg、０．１１mmol）及びブタ-２-イノイック酸（９ｍｇ、０．１１mmol）から、Ｎ-[[４-[４-アミノ-１-[（３Ｒ）-１-ブタ-２-イノイル-３-ピペリジル）ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミドを得た（１４mg、０．０２mmol；収率：２３％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．４３ｍin；ｍ／ｚ５２４．４[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：３．２３ｍin；ｍ／ｚ５２４．４[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm, 1:1 立体構造異性体の混合物) 8.80-8.73(m, 1H, NH), 8.26 (s, 0.5H, ArH), 8.25 (s, 0.5H, ArH), 7.79-7.74 (m, 1H, ArH), 7.67-7.62 (m, 2H, ArH), 7.54-7.44 (m, 3H, ArH), 7.19-7.13 (m, 1H, ArH), 7.08-7.01 (m, 1H, ArH), 4.84-4.74 (m, 0.5H), 4.71-4.62 (m, 0.5H), 4.59 (d, J 6.0 Hz, 2H), 4.45-4.37 (m, 0.5H), 4.34-4.28 (m, 0.5H), 4.26-4.18 (m, 0.5H), 4.05-3.97 (m, 0.5H), 3.91 (s, 3H), 3.84-3.77 (m, 0.5H), 3.32-3.24 (m, 2H), 3.14-3.06 (m, 0.5H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.05 (s, 1.5H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.84 (s, 1.5H), 1.71-1.48 (m, 1H)
【実施例９３】
【０６００】
Ｎ-[[４-[４-アミノ-１-[（３Ｒ）-１-（オキセタン-３-イル）-３-ピペリジル）ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド：
コンデンサー及びブリーチ（６％w/v）を取り付けた三つ首フラスコに、Ｎ-[[４-[４-アミノ-１-[（３Ｒ）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１１mmol）、メタノール（２．２ｍＬ）、３-オキセタノン（０．０１ｍＬ、０．１２mmol）、塩化亜鉛（５７ｍｇ、０．４２mmol）及びソジューム・シアノボロンハイドライド（２５ｍｇ、０．３９mmol）を充填した。反応混合物を、５０℃に加熱し、この温度で、１６時間攪拌し、水（１０ｍＬ）で冷却し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を、相セパレーターを通過させ、真空濃縮した。残留物を、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０−１５％ＭｅＯＨ）で精製し、濾液をＳＣＸカートリッジを通過させ、Ｎ-[[４-[４-アミノ-１-[（３Ｒ）-１-（オキセタン-３-イル）-３-ピペリジル）ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミドを得た（１５ｍｇ、０．０３mmol；収率：２７％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．１６ｍin；ｍ／ｚ５１４．３[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：２．５９ｍin；ｍ／ｚ５１４．３[M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm) 8.24 (s, 1H, ArH), 7.91 (dd, J 7.8, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.67-7.63 (m, 2H, ArH), 7.58-7.47 (m, 3H, ArH), 7.18-7.14 (m, 1H, ArH), 7.07 (td, J 7.8, 1.0 Hz, 1H, ArH), 4.99-4.89 (m, 1H), 4.72-4.66 (m, 3H), 4.65-4.58 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.28-3.14 (m, 1H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.53-2.35 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 2H), 2.00-1.75 (m, 2H)
【実施例９４】
【０６０１】
Ｎ-[[４-[４-アミノ-１-[（３Ｒ）-１-メチル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド：
【０６０２】
３-イオド-１-[（３Ｒ）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-４-アミン：
メタノール（１５ｍＬ）中のtert-ブチル（３Ｒ）-３-（４-アミノ-３-イオド-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１３mmol）溶液に、１，４-ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ，０．７８ｍＬ，２２．５１mmol）を添加した。反応溶液を、室温で１４時間攪拌し、次いで、減圧下に溶媒を除去した。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（MeOH中、DCM/７N ＮＨ３ｎ１００：０〜９０：１０）で精製し、白色固体の３-イオド-１-[（３Ｒ）-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-４-アミンを得た（３５７ｍｇ、０．９３mmol；収率：８３％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：０．７４ｍin；ｍ／ｚ３４５．０[M+H]+
【０６０３】
３-イオド-１-[（３Ｒ）-１-メチル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-４-アミン：
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３-イオド-１-[（３Ｒ）-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-４-アミン（３５７ｍｇ、１．０４mmol）及びソジュームトリアセトキシボロハイドライド（３０８ｍｇ、１．４５mmol）の溶液に、水（０．０３ｍＬ，１．１４mmol）中のホルムアルデヒド溶液（３６．５〜３８％）を添加した。反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。更に、、水（０．０３ｍＬ，１．１４mmol）中のホルムアルデヒド溶液（３６．５〜３８％）を添加した。混合物を、室温で、更に２時間攪拌し、５ＭのNaOH の水溶液（）１０ｍＬ）で冷却し、減圧下に濃縮した。次いで，白色の残留物を、水（１００ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）に分割した。水性相を、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、混合有機相を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、減圧下に濃縮して、白色固体の３-イオド-１-[（３Ｒ）-１-メチル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-４-アミンを得た（３１５ｍｇ、０．７９mmol；収率：７６％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：０．８１ｍin；ｍ／ｚ３５９．０ [M+H]+
【０６０４】
Ｎ-[[４-[４-アミノ-１-[（３Ｒ）-１-メチル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｄに従って、３-イオド-１-[（３Ｒ）-１-メチル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-４-アミン（１００ｍｇ、０．２８mmol）及び[４-[[（２-メチルベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸（１１９mg、０．４２mmol）から、茶色固体のＮ-[[４-[４-アミノ-１-[（３Ｒ）-１-メチル-３-ピペリジル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミドを得た（３０ｍｇ、０．０６mmol；収率：２０％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．１０min；ｍ／ｚ４７２．２[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：２．４３min；ｍ／ｚ４７２．１[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.77 (t, J 6.0 Hz, 1H, NH), 8.24 (s, 1H, ArH), 7.77 (dd, J 7.75, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.66-7.60 (m, 2H, ArH), 7.53-7.45 (m, 3H, ArH), 7.18-7.14 (m, 1H, ArH), 7.40 (td, J 7.6, 1.0 Hz, 1H, ArH), 4.83-4.62 (m, 1H), 4.59 (d, J 6.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.12-3.01 (m, 1H), 3.08-2.86 (m, 1H), 2.53-2.40 (m, 3H), 2.26-1.87 (m, 4H), 1.84-1.71 (m, 1H), 1.69-1.48 (m, 1H)
【実施例９５】
【０６０５】
Ｎ-[[４-[４-アミノ-１-（１-プロパ-２-エノイル-４-ピペリジル）ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド：
【０６０６】
tert-ブチル-４-（４-アミノ-３-イオド-ピラロゾ[3,4-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート：
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の、３-イオド-１Ｈ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-４-アミン（５．６１ｇ、２１．５mmol）及びtert-ブチル-４-メチルスルホニルオキシピペリジン-１-カルボキシレート（６．６１ｇ、２３．６５mmol）の溶液に、窒素雰囲気下で、セシウムカーボネート（１６．１ｇ、４９．４４mmol）を添加した。反応混合物を、７０℃に加熱し、窒素雰囲気下で、更に、１６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を、EtOAc  (１００ｍＬ)と水２００ｍＬ）で取り出し、２５分間、超音波処理した。相を分割した。水相を、EtOAc  (２×１００ｍＬ)で抽出した。混合有機抽出物を、塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、減圧下に濃縮して、有機固体を得た。さらに、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ/ＥｔＯＡＣ  １：１）で精製して、薄オレンジ色の固体tert-ブチル-４-（４-アミノ-３-イオド-ピラロゾ[3,4-d]ピリミジン-１-カルボキシレートを得た（２．９４ｍｇ、６．６２mmol；収率：３１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 8.20 (s, 1H, ArH), 4.87-4.75 (m, 1H), 4.14-3.98 (m, 2H), 3.07-2.80 (M, 2H), 1.98-1.80 (m, 2H).
【０６０７】
tert-ブチル-４-（４-アミノ-３-[4-[[（２−メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル）ピラロゾ[3,4-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート：
一般的製造法Ｃに従って、tert-ブチル-４-（４-アミノ-３-イオド-ピラロゾ[3,4-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２．９２ｇ、６．５７mmol）及び[4-[[（２−メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル）ボロン酸（２．９０ｇ、９．８６mmol）から、明ベージ色の泡状のtert-ブチル-４-（４-アミノ-３-[4-[[（２−メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル）ピラロゾ[3,4-d]ピリミジン-１-カルボキシレートを得た（２．６３ｇ、４．７２mmol：収率：７２％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：３．４２min；ｍ／ｚ５５８．３[M+H]+
【０６０８】
Ｎ-[[４-[４-アミノ-１-（４-（ピペリジル）ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミドハイドロクロライド：
一般的製造法Ｅに従って、tert-ブチル-４-（４-アミノ-３-[4-[[（２−メトキシベンゾイル）アミノ]メチル]フェニル）ピラロゾ[3,4-d]ピリミジン-１-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（２．６３ｇ、４．７２mmol）から、MeOH/Et2O混合物による滴定後、オフ-ホワイトの固体Ｎ-[[４-[４-アミノ-１-（４-（ピペリジル）ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミドハイドロクロライドを得た（１．７６ｇ、３．５６mmol；収率：７５％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．０３min；ｍ／ｚ４５８．３[M+H]+
【０６０９】
Ｎ-[[４-[４-アミノ-１-（１-プロパ-２-エノイル-４-ピペリジル）ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド：
一般的製造法Ｆに従って、Ｎ-[[４-[４-アミノ-１-（４-（ピペリジル）ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド（１００mg、０．２２mmol）及びアクリル酸（２０μＬ，０．２２mmol）から、白色粉末のＮ-[[４-[４-アミノ-１-（１-プロパ-２-エノイル-４-ピペリジル）ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミドを得た（２２mg、０．０４mmol；収率：１９％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：１．２８ｍin；ｍ／ｚ５１２．３[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：２．９３ｍin；ｍ／ｚ５１２．３[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm,1:1 cis-及びtrans-混合物) 8.76 (t, J 6.1 Hz, 1H, NH), 8.25 (s, 1H, ArH), 7.76 (dd, J 7.7, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.66-7.61 (m, 2H, ArH), 7.52-7.45 (m, 3H, ArH), 7.18-7.14 (m, 1H), ArH), 7.04 (td, J 7.7, 1.0 Hz, 1H, ArH), 6.87 (dd, J 16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.13 (dd, J 16.6, 2.4 Hz, 1H), 5.69 (dd, J 10.5, 2.4 Hz, 1H), 5.06-4.96 (m, 1H), 4.58 (d, J 6.0 Hz, 2H), 4.57-4.50 (m, 1H), 4.26-4.15 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.99-2.85 (m, H), 2.13-1.93 (m, 4H)
【実施例９６】
【０６１０】
Ｎ-[[４-[４-アミノ-１-（４-ピペリジル）ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド：
【０６１１】
Ｎ-[[４-[４-アミノ-１-（４-ピペリジル）ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、Ｎ-[[４-[４-アミノ-１-（４-ピペリジル）ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-３-イル]フェニル]メチル]-２-メトキシ-ベンズアミド（９６ｍｇ、０．２１mmol）溶液に、水（０．０３ｍＬ，０．２１mmol）中のホルムアルデヒド溶液（３６．５〜３８％）及びソヂウムトリアセトキシボロハイドライド（８９ｍｇ、０．４２mmol）を添加した。反応物を、窒素雰囲気下に置き、室温で、オーバーナイト攪拌した。NaOH（５Ｍ、１５ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間攪拌した。得た混合物を、濃縮して、乾燥した。固体残留物を、ＤＣＭで採取し、水で洗浄した。混合有機相を、Na2SO4の上で乾燥し、減圧下に溶媒を除去した。さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体の標題生成物を得た（３５ｍｇ、０．０７mmol；収率：３４％）。
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、短酸性）：２．３７ｍin；ｍ／ｚ４７２．１[M+H]+
ＵＰＬＣ-ＭＳ（ＥＳ+、長酸性）：２．４２ｍin；ｍ／ｚ４７２．１[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.77 (t, J 6.1 Hz, 1H, NH), 8.24 (s, 1H, ArH), 7.77 (dd, J 7.6, 1.7 Hz, 1H, ArH), 7.66-7.62 (m, 2H, ArH), 7.53-7.46 (m, 3H, ArH), 7.18-7.14 (m, 1H), ArH), 7.04 (td, J 7.6, 1.0 Hz, 1H, ArH), 4.70-4.61 (m, 1H), 4.58 (d, J 6.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25-2.08 (m, 4H), 1.94-1.86 (m, 2H)
【実施例９７】
【０６１２】
[ＢＴＫ結合親和性]
各化合物のＢＴＫ結合親和性は、時間-分解蛍光共鳴エネルギー伝達（ＴＲ-ＦＲＥＴ）方法を使用して決定した。インヒビターの濃度を変える2.5nM組換え修復型ＢＴＫキナーゼ、2nM LanthaScreen TM EU anti-His 抗体及び15nMキナーゼ及び全LanthaScreen TM コンポーネントを、インビトロゲンから取得した。測定は、ハーフ・エアリア・９６-ウェル・アッセイ・プレート(half-area 96-well assay plate)を使用する３０μＬの反応容量で行なった。ＴＲ-ＦＲＥＴの信号を、励起波長３４０nm及び検知波長６１５及び６６５nmで、プレート・リーダー上に読み取った。化合物毎に、化合物の種々の濃度におけるＴＲ-ＦＲＥＴ信号を測定し、インヒビター濃度に対する相対蛍光単位をプロットし、グラフパッドソフトウェアーのグラフパッドプリズムにおけるバリアブル・スロープ・モデル[Variable Slope model in Graphpad prism from Graphpad software（SanDiego, Calif）])を使用して、レスポンズに対するlog[インヒビター]からIC50を評価した。
BTK結合親和性の結果は、表３に示した。
表３は、式(Ｉ)の化合物の、上述した検定で決定したBTK結合親和性を示している。化合物のＢＴＫ IC50値に基づいて、[+],[++],[+++]及び[++++]として分類した。分類[+]は、ＢＴＫ IC50値が、10nM〜100nMの化合物を表している。分類[++]は、ＢＴＫ IC50値が、1nm〜10nmMの化合物を表している。分類[+++]は、ＢＴＫ IC50値が、0.5nm〜1nmMの化合物を表している。分類[++++]は、ＢＴＫ IC50値が、<0.5nMの化合物を表している。
【実施例９８】
【０６１３】
[ＥＧＦＲ結合親和性]
ＥＧＦＲ結合親和性は、時間-分解蛍光共鳴エネルギー伝達（ＴＲ-ＦＲＥＴ）方法を使用して決定した。インヒビターの濃度を変える2.5nM組換え修復型ＥＧＦＲ、2nM LanthaScreen TM Euanti-His 抗体及び3nMキナーゼトレーサー１９９は、１×LanthaScreen TM バファーＡで５時間培養した。組換え修復型ＥＧＦＲ及び全LanthaScreen TM コンポーネントは、インビトロゲンから取得した。測定は、ハーフ・エアリア・９６-ウェル・アッセイ・プレート(half-area 96-well assay plate)を使用する３０μＬの反応容量で行なった。ＴＲ-ＦＲＥＴの信号を、励起波長３４０nm及び検知波長６１５及び６６５nmで、プレート・リーダー上に読み取った。化合物毎に、化合物の種々の濃度におけるＴＲ-ＦＲＥＴ信号を測定し、インヒビター濃度に対する相対蛍光単位をプロットし、グラフパッドソフトウェアーのグラフパッドプリズムにおけるバリアブル・スロープ・モデル[Variable Slope model in Graphpad prism from Graphpad software（SanDiego, Calif）])を使用して、レスポンズに対するlog[インヒビター]からIC50を評価した。
EGFR結合親和性の結果は、表３に示した。
表３は上述した検定で決定した、式(Ｉ)の化合物の組換え修復型EGFR結合親和性を示している。化合物のEGFR IC50値に基づいて、[*],[**],及び[***]として分類した。分類[*]は、EGFR IC50値が、＞800nMの化合物を表している。分類[**]は、EGFRIC50値が、２５〜８０nMの化合物を表している。分類[***]は、EGFRIC50値が、<２５nＭの化合物を表している。
【実施例９９】
【０６１４】
[ＴＭＤ８成長検定]
化合物の、NFKBシグナルに依存しているTMD８ヒトDLBCL細胞の成長に関する検定を行なった。TMD８細胞は、T225フラスコ内のサスペンション内で成長させ、遠心分離し、2.5%FBSを含む培地で再懸濁させた。次いで、細胞を、化合物の濃度を変化させ、96-ウェルプレートのウェル当たり、1.0×104個の細胞をプレートに置き、３７℃で７２時間培養した。「ゼロday」として使用される別の細胞プレートを、化合物を添加せずに播種した。各ウェルにレサズリンを添加し、５時間培養し、590nmにおける蛍光を測定した。化合物処理７２時間行なった後、化合物処理したプレートの各ウェルにレサズリンを添加し、５時間培養し、590nmにおける蛍光を測定した。次いで、処理したプレートの各ウェル値から平均「ゼロday」値を引いてIC50を計算し、次いで、各処理を、DMSOコントロールパーセンテージ、及びインヒビター濃度に対してプロットしたパーセンテージを計算し、グラフパッドソフトウェアーのグラフパッドプリズムにおけるバリアブル・スロープ・モデル[Variable Slope model in Graphpad prism from Graphpad software（SanDiego, Calif）])を使用して、レスポンズに対するlog[インヒビター]からIC50を評価した。
TMD8成長検定の結果を、表３に示した。
表３は上述した検定で決定した、式(Ｉ)の化合物のTMD8抗成長活性を示している。化合物のTMD8  IC50値に基づいて、[x],[xx],及び[xxx]として分類した。分類[x]は、TMD8  IC50値が、25〜300nmの化合物を表している。分類[xx]は、TMD8  IC50値が、５〜２５nmの化合物を表している。分類[xxx]は、TMD8  IC50値が、<５nmの化合物を表している。[-]は、テストを実施しなかったことを示している。
【表３】
0006721521.tif 000081
0006721521.tif 000082
0006721521.tif 000083
0006721521.tif 000084
0006721521.tif 000085
0006721521.tif 000086
0006721521.tif 000087
0006721521.tif 000088
0006721521.tif 000089
0006721521.tif 000090
【０６１５】
表４は、本発明の選択した化合物のBTK結合性能を示している。
【表４】
0006721521.tif 000091
【０６１６】
本発明の明細書及び特許請求の範囲等を通して、用語「含む」は、「含む、然しながら、それに限定されない」という意味を包含し、他の分子、添加物、成文、整数、又は工程等を排除する意図は無い。本発明の明細書及び特許請求の範囲等を通して、特段の限定が無い限り、単数は、複数に拡大解釈される。特に、限定された章で使用する場合、特段の限定が無い限り、明細書は、複数、並びに単数を包含するものと理解されるべきである。
【０６１７】
本発明の特定の部分、態様、又は実施例に関して記載された特徴、整数、特性、化合物、又は基は、特段の限定が無い限り、他の特定の部分、態様、又は実施例を包含するもの理解されるべきである。（請求項、要約書、及び図面を含む）明細書に記載されているすべての特徴及び/又は開示されている工程又は方法の総てのステップは相互に組み合せることができる；ただし、少なくとも幾つかの特徴及び/又はスッテプが、相互に排除する組み合せの場合はこの限りではない。本発明は、記載した態様の詳細部分に限定されない。本発明は、（請求項、要約書、及び図面を含む）明細書に記載されている新規な発明、新規な組み合わせ、特徴にまで、又は（請求項、要約書、及び図面を含む）明細書に記載されている新規な発明、新規な組み合わせ、特徴のいずれかにまで拡張解釈されるべきである。
【０６１８】
本願に関連する明細書と同時又は先行して提出され、且つ、本明細書と共に公衆審査に付されたすべての論文及び書面に留意されるべきであり、かかるすべての論文及び書面は、引例として組み込まれている。