(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【化１】
0006704398.tif 000154
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルキルを表し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルキルを表し；または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表し、前記フェニル基は、１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良く；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−を表し；
ＲＡは、水素、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
ＲＢは、水素を表し；または
ＲＢおよびＲ２が一緒に、別の結合を形成しており；
Ａは、
【化２】
0006704398.tif 000155
から選択される基を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し、前記基は、１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良く；
Ｒ５は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシを表し；
Ｅは、
【化３】
0006704398.tif 000156
から選択される基を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ８は互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、１回、２回もしくは３回、互いに独立に、ハロゲンで置換されていても良く、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から７員ヘテロシクロアルキルまたはフェニル（１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良い。）で１回置換されていても良く；
Ｒ９、Ｒ１０は、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキルまたはフェニルを表し、前記フェニル基は、１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良く、または
Ｒ９およびＲ１０がそれらが結合している窒素原子とともに、Ｏ、ＮＨおよびＳから選択される１個の別のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良い３から６員窒素含有複素環を形成しており、それは１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良く；
Ｒ１１は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−ハロシクロアルキルを表し；
ｍは、０、１、２または３を表し；
ｎは、０、１、または２を表す。］
【請求項２】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルを表し；
Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルを表し；または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−またはＲ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−を表し；
ＲＡが、水素、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
ＲＢが、水素を表し；または
ＲＢおよびＲ２が一緒に、別の結合を形成しており；
Ａが、下記の基：
【化４】
0006704398.tif 000157
を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し、前記基は、１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良く；
Ｒ５が、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシを表し；
Ｅが、
【化５】
0006704398.tif 000158
から選択される基を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ８が互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルコキシが、１回、２回もしくは３回、互いに独立に、ハロゲンで置換されていても良く、または、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から７員ヘテロシクロアルキルまたはフェニル（１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良い）で１回置換されていても良く；
Ｒ９、Ｒ１０が、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキルまたはフェニルを表し、前記フェニル基が、１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良く、または
Ｒ９およびＲ１０がそれらが結合している窒素原子とともに、Ｏ、ＮＨもしくはＳから選択される１個の別のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良い３から６員窒素含有複素環を形成しており、それは１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良く；
Ｒ１１が互いに独立に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−ハロシクロアルキルを表し；
ｍが、０、１、２または３を表し；
ｎが、０、または１を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルを表し；
Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルを表し；または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）
−またはＲ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−ア
ルキルを表し；
ＲＡが、水素、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
ＲＢが、水素を表し；または
ＲＢおよびＲ２が一緒に、別の結合を形成しており；
Ａが、下記の基：
【化６】
0006704398.tif 000159
を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し、前記基が、１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良く；
Ｒ５が、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシを表し；
Ｅが、
【化７】
0006704398.tif 000160
から選択される基を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ６、Ｒ７が互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルコキシが、１回、２回もしくは３回、互いに独立に、ハロゲンで置換されていても良く、または、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、５から６員ヘテロシクロアルキルまたはフェニル（１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良い）で１回置換されていても良く；
Ｒ９、Ｒ１０が、互いに独立に、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ１１が互いに独立に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ
３−Ｃ６−ハロシクロアルキルを表す、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物
または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項４】
Ｒ１が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−またはＲ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキルを表し；
ＲＡが、水素を表し；
ＲＢが、水素を表し；または
ＲＢおよびＲ２が一緒に、別の結合を形成しており；
Ａが、下記の基：
【化８】
0006704398.tif 000161
を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し、前記基は、１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良く；
Ｒ５が、ハロゲンを表し；
Ｅが、
【化９】
0006704398.tif 000162
から選択される基を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ６、Ｒ７は互いに独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルコキシが、１回、２回もしくは３回、互いに独立に、ハロゲンで置換されていても良く、または、ヒドロキシ、メトキシ、（ＣＨ３）２Ｎ−、シクロプロピル、５員ヘテロシクロアルキルまたはフェニル（Ｒ５で１回置換されていても良い）で１回置換されていても良く；
Ｒ９、Ｒ１０が、互いに独立に、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ１１が互いに独立に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−ハロシクロアルキルを表す、請求項１から３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物
または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項５】
Ｒ１が、水素またはメチルを表し；
Ｒ２が、水素またはメチルを表し；
Ｒ３が、水素、メチル、イソ−プロピル−Ｃ（Ｏ）−またはｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ４が、水素、エチルまたは２−メトキシ−エチルを表し；
ＲＡが、水素を表し；
ＲＢが、水素を表し；または
ＲＢおよびＲ２が一緒に、別の結合を形成しており；
Ａが、フェニルを表し、それは１個もしくは２個のフッ素原子で置換されていても良く；
Ｅが、
【化１０】
0006704398.tif 000163
から選択される基を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ６が、水素、メチル、Ｈ２Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
Ｒ７が、水素、フルオロ、メチル、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、プロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、ブトキシ、３，３−ジメチルブトキシまたはベンジルオキシを表し、
Ｒ９、Ｒ１０が、互いに独立に、水素またはエチルを表し；
Ｒ１１が互いに独立に、メチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルまたはフルオロシクロプロピルを表す、請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物
または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項６】
６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−メチルピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−エチル−６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−エチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート、
３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−（２−メトキシエチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−エチル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−エチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
Ｎ−｛４−［４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−エチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド，
２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−エチル−３−｛４−［４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝尿素、
５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（２−アミノピリジン−４−イル）−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−メチル−Ｎ−｛４−［５−（２−メチルプロパノイル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝プロパンアミド、
２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
Ｎ−｛４−［５−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［５−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−｛４−［５−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、
２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（３−プロポキシピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（ベンジルオキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−［３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−｛３−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（３，３−ジメチルブトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−｛４−［５−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、
２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
からなる群から選択される請求項１から５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物
または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項７】
疾患の治療もしくは予防のための医薬を製造するための請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
前記疾患が、過増殖性疾患および／または細胞死誘発に応答する障害である請求項７に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
前記過増殖性疾患および／または細胞死誘発に応答する障害が血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移である請求項８に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
前記腫瘍が、子宮頸、乳房、非小細胞肺、前立腺、結腸およびメラノーマの腫瘍および／またはそれらの転移である請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
少なくとも一つの医薬として許容される補助剤とともに、少なくとも一つの請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移の治療のための請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物から選択される１以上の第１の有効成分および化学療法抗癌剤および標的特異的抗癌剤から選択される１以上の第２の有効成分を含む組み合わせ医薬。
【請求項１４】
下記式１−２の化合物。
【化１１】
0006704398.tif 000164
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＡ、ＲＢ、ＡおよびＥは、請求項１から６のいずれか１項に記載の意味を有する。］
【請求項１５】
請求項１から６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または当該Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩の製造のための、下記式１−２の化合物の使用。
【化１２】
0006704398.tif 000165
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＡ、ＲＢ、ＡおよびＥは、請求項１から６のいずれか１項に記載の意味を有する。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換された４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン化合物、それの製造方法およびそれの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌細胞の最も基本的な特徴の一つは慢性増殖を維持する能力であるが、それに対して正常組織では、細胞分裂周期の開始および進行は細胞数の恒常性および正常組織機能の維持を確保するために厳密に制御されている。増殖制御の喪失が、癌の６種類の特徴の一つとして強調されている［Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ、Ｃｅｌｌ  １００，  ５７，  ２０００；Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，  Ｃｅｌｌ  １４４，  ６４６，  ２０１１］。
【０００３】
真核細胞分裂周期(または細胞周期)は、整合および調節された一連の事象を通過することでゲノムの複製および娘細胞へのそれの分配を確実に行う。細胞周期は次の４つの連続する期に分けられる。
【０００４】
１．Ｇ１期はＤＮＡ複製前の時期であって、細胞が増殖し、外部刺激に対して感受性である。
【０００５】
２．Ｓ期では、細胞はそれのＤＮＡを複製する。
【０００６】
３．Ｇ２期では、有糸分裂に入るための準備がなされる。
【０００７】
４．有糸分裂期(Ｍ期)では、重複染色体が微小管から構築された紡錘体によって支持されて分離され、２個の娘細胞への細胞分裂が完了する。
【０００８】
染色体の娘細胞への正確な分配に必要な極めて高い忠実性を確保するために、細胞周期の進行は厳密に調節および制御される。周期の進行に必要な酵素類は正しい時に活性化され、相当する期が過ぎると直ちに再び不活化されなければならない。相当する制御点(「チェックポイント」)は、ＤＮＡ損傷が検出されるか、ＤＮＡ複製もしくは紡錘体形成が未完成なら、細胞周期の進行を停止または遅延させる。有糸分裂チェックポイント(紡錘体チェックポイントまたは紡錘体構築チェックポイントとしても知られる)は、重複染色体の動原体(微小管への結合部位)への紡錘体の微小管の正確な結合を制御する。有糸分裂チェックポイントは、未結合動原体が存在する限り活性であり、各動原体が紡錘極に確実に結合する時間を分裂中の細胞に与え、結合エラーを修正するために待機シグナルを出す。こうして有糸分裂チェックポイントは、有糸分裂細胞が、未結合または誤って結合した染色体を有したまま細胞分裂を完了することを防止するものである［Ｓｕｉｊｋｅｒｂｕｉｊｋ  ＳＪ  ａｎｄ  Ｋｏｐｓ  ＧＪ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  １７８６，  ２４，  ２００８；  Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａａｎｄ  Ｓａｌｍｏｎ  ＥＤ，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ８，  ３７９，  ２００７］。全ての動原体が正しい双極性(両糸性）様式で有糸分裂紡錘極と結合したら、チェックポイントは満足され、細胞は分裂後期に入り、有糸分裂を進める。
【０００９】
有糸分裂チェックポイントは、ＭＡＤ(有糸分裂停止欠損、ＭＡＤ１−３)およびＢｕｂ(ベンゾイミダゾールによって阻害されない発芽、Ｂｕｂ１−３)ファミリーの構成員、Ｍｐｓ１キナーゼ、ｃｄｃ２０、ならびに他の要素を含む多くの必須タンパク質の複雑なネットワークにより確立され［Ｂｏｌａｎｏｓ−Ｇａｒｃｉａ  ＶＭ  ａｎｄ  Ｂｌｕｎｄｅｌｌ  ＴＬ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｃｉ．  ３６，  １４１，  ２０１０によって総覧］、これらの多くが増殖中の細胞(例えば癌細胞)および組織で過発現されている［Ｙｕａｎ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １２，  ４０５，  ２００６］。満足されない有糸分裂チェックポイントの主な機能は、分裂後期促進複合体／サイクロソーム(ＡＰＣ／Ｃ)を不活性状態に維持することである。チェックポイントが満足されると直ちに、ＡＰＣ／Ｃユビキチン−リガーゼが、タンパク質分解のためのサイクリンＢおよびセキュリンを標的とし、対の染色体の分離および有糸分裂の終了に至る。
【００１０】
Ｓｅｒ／ＴｈｒキナーゼＢｕｂ１の不活性変異は、微小管脱安定化剤で出芽酵母細胞を処理した時の有糸分裂の進行遅延を妨げ、それによりＢｕｂ１が有糸分裂チェックポイントタンパク質として同定されるに至った［Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＢＴ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  １４，  ８２８２，  １９９４］。多くの最近の刊行物が、Ｂｕｂ１が有糸分裂時に複数の役割を果たす証拠を提供しており、これにはＥｌｏｗｅによる総覧がある［Ｅｌｏｗｅ  Ｓ，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ３１，  ３０８５，  ２０１１］。特に、Ｂｕｂ１は重複染色体の動原体に結合し、おそらく有糸分裂チェックポイント複合体を構成する足場タンパク質として作用する、最初の有糸分裂チェックポイントタンパク質の一つである。さらに、ヒストンＨ２Ａのリン酸化を介して、Ｂｕｂ１はタンパク質シュゴシンを染色体のセントロメア領域に局在させ、対染色体の早期分離を防止する［Ｋａｗａｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２７，  １７２，  ２０１０］。さらに、シュゴシンタンパク質は、Ｔｈｒ−３リン酸化ヒストンＨ３と共に、タンパク質スルビビン、ボレアリン、ＩＮＣＥＮＰおよびオーロラＢを含む染色体パッセンジャー複合体の結合部位として機能する。染色体パッセンジャー複合体は、有糸分裂チェックポイント機序内の張力センサーと考えられ、これはシンテリック結合(両姉妹動原体が１個の紡錘極に結合)またはメロテリック結合(１個の動原体が２個の紡錘極に結合)のような誤って形成された微小管−動原体結合を分解する［Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｙ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．  Ｓｙｍｐ．  Ｑｕａｎｔ．  Ｂｉｏｌ．  ７５，  ４１９，  ２０１０］。最近のデータは、Ｂｕｂ１によるＴｈｒ１２１でのヒストンＨ２Ａのリン酸化が、オーロラＢキナーゼを局在化させて結合エラー修正チェックポイントを満足させるのに十分であることを示唆している［Ｒｉｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｏｉｏｌ．１９９，  ９３１−９４９，  ２０１２］。
【００１１】
不完全有糸分裂チェックポイント機能は異数性および腫瘍形成と関連付けられてきた［Ｗｅａｖｅｒ  ＢＡ  ａｎｄ  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＤＷ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６７，  １０１０３，  ２００７；  Ｋｉｎｇ  ＲＷ，  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １７８６，  ４，  ２００８］。対照的に、有糸分裂チェックポイントの完全阻害は、腫瘍細胞における重度の染色体誤分離ならびにアポトーシスの誘発に至るものと認識されている［Ｋｏｐｓ  ＧＪ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ  ５，  ７７３，  ２００５；  Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｍｅｄｅｍａ  ＲＨ,  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ５，  １５９，  ２００６；  Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｂａｓｔｉａｎｓ  Ｈ，  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．  Ｕｐｄａｔｅｓ  １０，  １６２，  ２００７］。従って、Ｂｕｂ１キナーゼなどの有糸分裂チェックポイントの構成要素の薬理的阻害による有糸分裂チェックポイント抑止は、癌などの固形腫瘍、肉腫、白血病およびリンパ系悪性腫瘍その他の制御されない細胞増殖に関連する障害のような増殖性障害の治療の新しいアプローチとなる。
【００１２】
本発明は、Ｂｕｂ１キナーゼを阻害する化合物に関する。
【００１３】
ビンカアルカロイド類、タキサン類またはエポチロン類などの確立された抗有糸分裂剤は、有糸分裂チェックポイントを活性化して、微小管動態を安定化または脱安定化することにより有糸分裂停止を誘発する。この停止は、重複染色体の分離による２個の娘細胞の形成を阻止する。有糸分裂の長期の停止により、細胞は細胞質分裂のない有糸分裂終了(有糸分裂脱出または適応)または有糸分裂カタストロフを強制され、細胞死に至る［Ｒｉｅｄｅｒ  ＣＬ  ａｎｄ  Ｍａｉａｔｏ  Ｈ，  Ｄｅｖ．  Ｃｅｌｌ  ７，  ６３７，  ２００４］。
【００１４】
対照的に、Ｂｕｂ１の阻害剤は、有糸分裂チェックポイントの確立および／または機能性および／または微小管−動原体結合エラー修正機序を阻止し、それは最終的に、重度の染色体誤分離、アポトーシスおよび細胞死の誘発をもたらす。
【００１５】
これらの知見は、Ｂｕｂ１阻害剤が、ヒトなどの温血動物における、例えば癌、炎症、関節炎、ウィルス疾患、心血管疾患または真菌疾患などの亢進された制御されない増殖性細胞プロセスに関連する増殖性障害の処置に治療的価値があるはずであることを示唆している。
【００１６】
ＷＯ２０１３／０５０４３８、ＷＯ２０１３／０９２５１２、ＷＯ２０１３／１６７６９８、ＷＯ２０１４/１４７２０３、ＷＯ２０１４/１４７２０４、ＷＯ２０１４２０２５９０、ＷＯ２０１４２０２５８８、ＷＯ２０１４２０２５８４、ＷＯ２０１４２０２５８３には、Ｂｕｂ１キナーゼ阻害薬である置換されたインダゾール類、置換されたピラゾール類および置換されたシクロアルキルピラゾール類が開示されている。
【００１７】
ＷＯ２０１０/１４５９９８には、キナーゼ阻害剤として有用となり得るピリミジニルピロロピリジノン誘導体が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】ＷＯ２０１３／０５０４３８
【特許文献２】ＷＯ２０１３／０９２５１２
【特許文献３】ＷＯ２０１３／１６７６９８
【特許文献４】ＷＯ２０１４/１４７２０３
【特許文献５】ＷＯ２０１４/１４７２０４
【特許文献６】ＷＯ２０１４２０２５９０
【特許文献７】ＷＯ２０１４２０２５８８
【特許文献８】ＷＯ２０１４２０２５８４
【特許文献９】ＷＯ２０１４２０２５８３
【特許文献１０】ＷＯ２０１０／１４５９９８
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，  Ｃｅｌｌ  １００，  ５７，  ２０００
【非特許文献２】Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，  Ｃｅｌｌ  １４４，  ６４６，  ２０１１
【非特許文献３】Ｓｕｉｊｋｅｒｂｕｉｊｋ  ＳＪ  ａｎｄ  Ｋｏｐｓ  ＧＪ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  １７８６，  ２４，  ２００８
【非特許文献４】Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａａｎｄ  Ｓａｌｍｏｎ  ＥＤ，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ８，  ３７９，  ２００７
【非特許文献５】Ｂｏｌａｎｏｓ−Ｇａｒｃｉａ  ＶＭ  ａｎｄ  Ｂｌｕｎｄｅｌｌ  ＴＬ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｃｉ．  ３６，  １４１，  ２０１０
【非特許文献６】Ｙｕａｎ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １２，  ４０５，  ２００６
【非特許文献７】Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＢＴ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  １４，  ８２８２，  １９９４
【非特許文献８】Ｅｌｏｗｅ  Ｓ，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ３１，  ３０８５，  ２０１１
【非特許文献９】Ｋａｗａｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２７，  １７２，  ２０１０
【非特許文献１０】Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｙ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．  Ｓｙｍｐ．  Ｑｕａｎｔ．  Ｂｉｏｌ．  ７５，  ４１９，  ２０１０
【非特許文献１１】Ｒｉｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｏｉｏｌ．１９９，  ９３１−９４９，  ２０１２
【非特許文献１２】Ｗｅａｖｅｒ  ＢＡ  ａｎｄ  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＤＷ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６７，  １０１０３，  ２００７
【非特許文献１３】Ｋｉｎｇ  ＲＷ，  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １７８６，  ４，  ２００８
【非特許文献１４】Ｋｏｐｓ  ＧＪ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ  ５，  ７７３，  ２００５
【非特許文献１５】Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｍｅｄｅｍａ  ＲＨ,  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ５，  １５９，  ２００６
【非特許文献１６】Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｂａｓｔｉａｎｓ  Ｈ，  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．  Ｕｐｄａｔｅｓ  １０，  １６２，  ２００７
【非特許文献１７】Ｒｉｅｄｅｒ  ＣＬ  ａｎｄ  Ｍａｉａｔｏ  Ｈ，  Ｄｅｖ．  Ｃｅｌｌ  ７，  ６３７，  ２００４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
特に、ヒトまたは動物身体の各種臓器の組織における制御されない増殖性細胞プロセスによって発現される癌疾患が、十分な薬物治療が既に存在する抑制される疾患であるとは未だに考えられていないことから、好ましくは新たな標的を阻害し、新たな治療選択肢を提供する、さらなる新規の治療的に有用な薬剤を提供することが強く望まれている（例えば、改善された薬理特性を有する薬剤）。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
従って、Ｂｕｂ１の阻害剤は、単剤としてまたは他の薬剤との組み合わせで、治療選択肢を補う貴重な化合物である。
【００２２】
第１の態様によれば、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関するものである。
【化１】
0006704398.tif 000002
【００２３】
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルキルを表し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルキルを表し；または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表し、前記フェニル基は、１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良く；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−を表し；
ＲＡは、水素、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
ＲＢは、水素を表し；または
ＲＢおよびＲ２が一緒に、別の結合を形成しており；
Ａは、
【化２】
0006704398.tif 000003
【００２４】
から選択される基を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し、前記基は、１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良く；
Ｒ５は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシを表し；
Ｅは、
【化３】
0006704398.tif 000004
【００２５】
から選択される基を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ８は互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、１回、２回もしくは３回、互いに独立に、ハロゲンで置換されていても良く、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から７員ヘテロシクロアルキルまたはフェニル（１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良い。）で１回置換されていても良く；
Ｒ９、Ｒ１０は、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキルまたはフェニルを表し、前記フェニル基は、１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良く、または
Ｒ９およびＲ１０がそれらが結合している窒素原子とともに、Ｏ、ＮＨおよびＳから選択される１個の別のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良い３から６員窒素含有複素環を形成しており、それは１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良く；
Ｒ１１は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−ハロシクロアルキルを表し；
ｍは、０、１、２または３を表し；
ｎは、０、１、または２を表す。
【００２６】
第２の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルを表し；
Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルを表し；または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−またはＲ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−を表し；
ＲＡが、水素、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
ＲＢが、水素を表し；または
ＲＢおよびＲ２が一緒に、別の結合を形成しており；
Ａが、下記の基：
【化４】
0006704398.tif 000005
【００２７】
を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し、前記基は、１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良く；
Ｒ５が、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシを表し；
Ｅが、
【化５】
0006704398.tif 000006
【００２８】
から選択される基を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ８が互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルコキシが、１回、２回もしくは３回、互いに独立に、ハロゲンで置換されていても良く、または、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から７員ヘテロシクロアルキルまたはフェニル（１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良い）で１回置換されていても良く；
Ｒ９、Ｒ１０が、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキルまたはフェニルを表し、前記フェニル基が、１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良く、または
Ｒ９およびＲ１０がそれらが結合している窒素原子とともに、Ｏ、ＮＨもしくはＳから選択される１個の別のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良い３から６員窒素含有複素環を形成しており、それは１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良く；
Ｒ１１が互いに独立に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−ハロシクロアルキルを表し；
ｍが、０、１、２または３を表し；
ｎが、０、または１を表す、上記の式（Ｉ）の化合物
または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
【００２９】
第３の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルを表し；
Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルを表し；または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−またはＲ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキルを表し；
ＲＡが、水素、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
ＲＢが、水素を表し；または
ＲＢおよびＲ２が一緒に、別の結合を形成しており；
Ａが、下記の基：
【化６】
0006704398.tif 000007
【００３０】
を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し、前記基が、１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良く；
Ｒ５が、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシを表し；
Ｅが、
【化７】
0006704398.tif 000008
【００３１】
から選択される基を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ６、Ｒ７が互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルコキシが、１回、２回もしくは３回、互いに独立に、ハロゲンで置換されていても良く、または、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、５から６員ヘテロシクロアルキルまたはフェニル（１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良い）で１回置換されていても良く；
Ｒ９、Ｒ１０が、互いに独立に、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ１１が互いに独立に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−ハロシクロアルキルを表す、上記の式（Ｉ）の化合物
または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
【００３２】
第４の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−またはＲ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキルを表し；
ＲＡが、水素を表し；
ＲＢが、水素を表し；または
ＲＢおよびＲ２が一緒に、別の結合を形成しており；
Ａが、下記の基：
【化８】
0006704398.tif 000009
【００３３】
を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し、前記基は、１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良く；
Ｒ５が、ハロゲンを表し；
Ｅが、
【化９】
0006704398.tif 000010
【００３４】
から選択される基を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ６、Ｒ７は互いに独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルコキシが、１回、２回もしくは３回、互いに独立に、ハロゲンで置換されていても良く、または、ヒドロキシ、メトキシ、（ＣＨ３）２Ｎ−、シクロプロピル、５員ヘテロシクロアルキルまたはフェニル（Ｒ５で１回置換されていても良い）で１回置換されていても良く；
Ｒ９、Ｒ１０が、互いに独立に、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ１１が互いに独立に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−ハロシクロアルキルを表す、上記の式（Ｉ）の化合物
または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関するものである。
【００３５】
第５の態様によれば、本発明は、
Ｒ１が、水素またはメチルを表し；
Ｒ２が、水素またはメチルを表し；
Ｒ３が、水素、メチル、イソ−プロピル−Ｃ（Ｏ）−またはｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ４が、水素、エチルまたは２−メトキシ−エチルを表し；
ＲＡが、水素を表し；
ＲＢが、水素を表し；または
ＲＢおよびＲ２が一緒に、別の結合を形成しており；
Ａが、フェニルを表し、それは１個もしくは２個のフッ素原子で置換されていても良く；
Ｅが、
【化１０】
0006704398.tif 000011
【００３６】
から選択される基を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ６が、水素、メチル、Ｈ２Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
Ｒ７が、水素、フルオロ、メチル、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、プロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、ブトキシ、３，３−ジメチルブトキシまたはベンジルオキシを表し、
Ｒ９、Ｒ１０が、互いに独立に、水素またはエチルを表し；
Ｒ１１が互いに独立に、メチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルまたはフルオロシクロプロピルを表す、上記の式（Ｉ）の化合物
または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関するものである。
【００３７】
第６の態様によれば、本発明は、下記式（Ｉａ）を有する上記の式（Ｉ）の化合物または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
【化１１】
0006704398.tif 000012
【００３８】
式中、
Ｒ１は、水素またはメチルを表し；
Ｒ２は、水素またはメチルを表し；
Ｒ３は、水素、メチル、イソ−プロピル−Ｃ（Ｏ）−またはｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ４は、水素、エチルまたは２−メトキシ−エチルを表し；
ＲＡは、水素を表し；
Ａは、フェニルを表し、それは１個もしくは２個のフッ素原子で置換されていても良く；
Ｅは、
【化１２】
0006704398.tif 000013
【００３９】
から選択される基を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ６は、水素、メチル、Ｈ２Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
Ｒ７は、水素、フルオロ、メチル、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、プロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、ブトキシ、３，３−ジメチルブトキシまたはベンジルオキシを表し、
Ｒ９、Ｒ１０は、互いに独立に、水素またはエチルを表し；
Ｒ１１は互いに独立に、メチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルまたはフルオロシクロプロピルを表す。
【００４０】
第７の態様において、本発明は、式（Ｉｃ）を有する上記で定義の式（Ｉ）の化合物または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
【化１３】
0006704398.tif 000014
【００４１】
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルキルを表し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルキルを表し；または
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表し、前記フェニル基は、１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良く；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキルを表し；
ＲＡは、水素、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
ＲＢは、水素を表し；または
ＲＢおよびＲ２が一緒に、別の結合を形成しており；
Ａは、下記の基：
【化１４】
0006704398.tif 000015
【００４２】
を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し、前記基は、１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良く；
Ｒ５は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシを表し；
Ｅは、下記の基：
【化１５】
0006704398.tif 000016
【００４３】
を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ８は互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
Ｒ９、Ｒ１０は、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキルまたはフェニルを表し、前記フェニル基は、１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良く、または
Ｒ９およびＲ１０がそれらが結合している窒素原子とともに、Ｏ、ＮＨおよびＳから選択される１個の別のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良い３から６員窒素含有複素環を形成しており、それは１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良く；
Ｒ１１は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−ハロシクロアルキルを表し；
ｍは、０、１、２または３を表す。
【００４４】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルを表し；
Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルを表し；または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−またはＲ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキルを表し；
ＲＡが、水素、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
ＲＢが、水素を表し；または
ＲＢおよびＲ２が一緒に、別の結合を形成しており；
Ａは、
【化１６】
0006704398.tif 000017
【００４５】
から選択される基を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し、前記基が、１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良く；
Ｒ５が、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシを表し；
Ｅが、下記の基：
【化１７】
0006704398.tif 000018
【００４６】
を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ８が互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
Ｒ９、Ｒ１０が、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキルまたはフェニルを表し、前記フェニル基が、１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良く、または
Ｒ９およびＲ１０がそれらが結合している窒素原子とともに、Ｏ、ＮＨもしくはＳから選択される１個の別のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良い３から６員窒素含有複素環を形成しており、それが１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良く；
Ｒ１１が互いに独立に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−ハロシクロアルキルを表し；
ｍが、０、１、２または３を表す、上記式（Ｉｃ）を有する上記で定義の式（Ｉ）の化合物
または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関するものである。
【００４７】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルを表し；
Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルを表し；または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−またはＲ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキルを表し；
ＲＡが、水素、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
ＲＢが、水素を表し；または
ＲＢおよびＲ２が一緒に、別の結合を形成しており；
Ａが、
【化１８】
0006704398.tif 000019
【００４８】
から選択される基を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し、前記基が、１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良く；
Ｒ５が、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシを表し；
Ｅが、下記の基：
【化１９】
0006704398.tif 000020
【００４９】
を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ，
Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
Ｒ９、Ｒ１０が、互いに独立に、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ１１が互いに独立に、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表す、上記式（Ｉｃ）を有する上記で定義の式（Ｉ）の化合物
または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関するものである。
【００５０】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−またはＲ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキルを表し；
ＲＡが、水素を表し；
ＲＢが、水素を表し；または
ＲＢおよびＲ２が一緒に、別の結合を形成しており；
Ａが、
【化２０】
0006704398.tif 000021
【００５１】
から選択される基を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し、前記基が、１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良く；
Ｒ５が、ハロゲンを表し；
Ｅが、下記の基：
【化２１】
0006704398.tif 000022
【００５２】
を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
Ｒ９、Ｒ１０が、互いに独立に、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ１１が互いに独立に、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表す、上記式（Ｉｃ）を有する上記で定義の式（Ｉ）の化合物
または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関するものである。
【００５３】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素またはメチルを表し；
Ｒ２が、水素またはメチルを表し；
Ｒ３が、水素、メチル、イソ−プロピル−Ｃ（Ｏ）−またはｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ４が、水素、エチルまたは２−メトキシ−エチルを表し；
ＲＡが、水素を表し；
ＲＢが、水素を表し；または
ＲＢおよびＲ２が一緒に、別の結合を形成しており；
Ａが、１個のフッ素原子で置換されていても良いフェニルを表し；
Ｅが、下記の基：
【化２２】
0006704398.tif 000023
【００５４】
を表し、
＊が、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ６が、水素、メチル、Ｈ２Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
Ｒ７が、水素、フッ素またはメチルを表し；
Ｒ９、Ｒ１０が、互いに独立に、水素またはエチルを表し；
Ｒ１１が、メチルまたはイソ−プロピルを表す、上記式（Ｉｃ）を有する上記で定義の式（Ｉ）の化合物
または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関するものである。
【００５５】
本発明のさらなる態様において、上記の式（Ｉ）の化合物は、
６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−メチルピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−エチル−６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−エチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート、
３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−（２−メトキシエチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−エチル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−エチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
Ｎ−｛４−［４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−エチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド，
２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−エチル−３−｛４−［４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝尿素、
５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（２−アミノピリジン−４−イル）−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−メチル−Ｎ−｛４−［５−（２−メチルプロパノイル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝プロパンアミド、
２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
Ｎ−｛４−［５−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［５−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−｛４−［５−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、
２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（３−プロポキシピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（ベンジルオキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−［３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−｛３−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（３，３−ジメチルブトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−｛４−［５−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、
２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、および
３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩からなる群から選択される。
【００５６】
本発明の１態様は、請求項６に記載の標題での名称、および／またはそれらの構造を特徴とする実施例に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに実施例の化合物で具体的に開示の全ての残基の下位組み合わせである。
【００５７】
本発明の別の態様は、それらの合成に使用される中間体である。
【００５８】
本発明の一つの特別な態様は、下記中間体（１−２）である。
【化２３】
0006704398.tif 000024
【００５９】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＡ、ＲＢ、ＡおよびＥは、本明細書に記載のまたは請求項１から６のいずれか１項に記載の態様および実施形態で提供される意味を有する。
【００６０】
本発明の別の態様は、本明細書で定義の式（Ｉ）の化合物または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または当該Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩を製造するための、下記中間体（１−２）の使用に関するものである。
【化２４】
0006704398.tif 000025
【００６１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＡ、ＲＢ、ＡおよびＥは、本明細書に記載のまたは請求項１から６のいずれか１項に記載の態様および実施形態で提供される意味を有する。
【００６２】
本発明の別の態様は、本明細書で定義の式（Ｉ）の化合物または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または当該Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩を製造するための、本明細書に記載の中間体のいずれかの使用に関するものである。
【００６３】
本発明の別の態様は、下記式（Ｉ）の化合物または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【化２５】
0006704398.tif 000026
【００６４】
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−またはＲ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキルを表し；
ＲＡは、水素を表し；
ＲＢは、水素を表し；または
ＲＢおよびＲ２が一緒に、別の結合を形成しており；
Ａは、下記の基：
【化２６】
0006704398.tif 000027
【００６５】
を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し、前記基は、１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良く；
Ｒ５は、ハロゲンを表し；
Ｅは、下記の基：
【化２７】
0006704398.tif 000028
【００６６】
を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ８は互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
Ｒ９、Ｒ１０は、互いに独立に、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ１１は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−ハロシクロアルキルを表し；
ｍは、０または１を表す。
【００６７】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルキルを表し；
Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルキルを表し；または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員シクロアルキル環を形成している、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００６８】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルを表し；
Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルを表し；または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員シクロアルキル環を形成している、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００６９】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００７０】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００７１】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００７２】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、水素またはメチルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００７３】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００７４】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００７５】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００７６】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、水素またはメチルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００７７】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員シクロアルキル環、好ましくは３から４員シクロアルキル環を形成している、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００７８】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表し、前記フェニル基は、１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００７９】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−またはＲ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００８０】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−またはＲ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００８１】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、水素、メチル、イソ−プロピル−Ｃ（Ｏ）−またはｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００８２】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００８３】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００８４】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ４が、水素、エチルまたは２−メトキシ−エチル−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００８５】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ＲＡが、水素、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
ＲＢが、水素を表し；または
ＲＢおよびＲ２が一緒に、別の結合を形成している、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００８６】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ＲＡが、水素を表し；
ＲＢが、水素を表し；または
ＲＢおよびＲ２が一緒に、別の結合を形成している、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００８７】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ＲＡが、水素、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００８８】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ＲＡが、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００８９】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ＲＡが、水素またはヒドロキシを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００９０】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ＲＡが、水素を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００９１】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ＲＢが、水素を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００９２】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ＲＢおよびＲ２が一緒に、別の結合を形成している、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００９３】
上記態様のさらなる実施形態において、
Ａが、下記の基：
【化２８】
0006704398.tif 000029
【００９４】
を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し、前記基が１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良い、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００９５】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ａが、１以上のフッ素原子によって置換されていても良い、好ましくは１個のフッ素原子によって置換されていても良いフェニルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００９６】
上記態様のさらなる実施形態において、
Ａが、１以上のフッ素原子によって置換されていても良い、好ましくは１個もしくは２個のフッ素原子で置換されていても良いフェニルを表す、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００９７】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ５が、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００９８】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ５が、ハロゲンを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００９９】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ５が、フッ素を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１００】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｅは、
【化２９】
0006704398.tif 000030
【０１０１】
から選択される基を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１０２】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｅが、
【化３０】
0006704398.tif 000031
【０１０３】
から選択される基を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１０４】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｅが、
【化３１】
0006704398.tif 000032
【０１０５】
から選択される基を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１０６】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｅが、下記の基：
【化３２】
0006704398.tif 000033
【０１０７】
を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１０８】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｅが、下記の基：
【化３３】
0006704398.tif 000034
【０１０９】
を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１１０】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｅが、下記の基：
【化３４】
0006704398.tif 000035
【０１１１】
を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ６、Ｒ７が、請求項３から６のいずれか１項における一般式（Ｉ）について提供の意味を有し、
Ｒ８が互いに独立に、請求項１または２における一般式（Ｉ）について提供の意味を有し、
ｍが０、１または２である、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１１２】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｅが、下記の基：
【化３５】
0006704398.tif 000036
【０１１３】
を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ，
Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
Ｒ８が互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
ｍが０、１または２である、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１１４】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｅが、下記の基：
【化３６】
0006704398.tif 000037
【０１１５】
を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
Ｒ８が互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
ｍが０、１または２である、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１１６】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｅが、下記の基：
【化３７】
0006704398.tif 000038
【０１１７】
を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ６が、水素、メチル、Ｈ２Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
Ｒ７が、水素、フッ素またはメチルを表し；
Ｒ８が互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
ｍが０、１または２である、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１１８】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｅが、下記の基：
【化３８】
0006704398.tif 000039
【０１１９】
を表し、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１２０】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ，
Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１２１】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１２２】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
前記Ｃ１−Ｃ６−アルコキシが、１回、２回もしくは３回、互いに独立に、ハロゲンで置換されていても良く、またはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から７員ヘテロシクロアルキルまたはフェニル（１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良い）で１回置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１２３】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
前記Ｃ１−Ｃ６−アルコキシが、１回、２回もしくは３回、互いに独立に、ハロゲンで置換されていても良く、またはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から７員ヘテロシクロアルキルまたはフェニル（１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良い）で１回置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１２４】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１２５】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ６が互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１２６】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ６が、水素、メチル、Ｈ２Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１２７】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ７が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１２８】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ７が互いに独立に、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１２９】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ７が、水素、フッ素またはメチルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１３０】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ７が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
前記Ｃ１−Ｃ６−アルコキシが、１回、２回もしくは３回、互いに独立に、ハロゲンで置換されていても良く、またはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から７員ヘテロシクロアルキルまたはフェニル（１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良い）で１回置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１３１】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ７が互いに独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシを表し；
前記Ｃ１−Ｃ６−アルコキシが、１回、２回もしくは３回、互いに独立に、ハロゲンで置換されていても良く、またはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、５から６員ヘテロシクロアルキルまたはフェニル（１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良い）で１回置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１３２】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ７が、水素、フッ素、メチルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシを表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルコキシが、フルオロによって１回、２回もしくは３回置換されていても良く、またはヒドロキシ、メトキシ、（ＣＨ３）２Ｎ−、シクロプロピル、テトラヒドロフラン−３−イルまたはフェニルで１回置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１３３】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ７が、水素、フルオロ、メチル、メトキシ、シクロプロピルメトキシ−、テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ−、２−ヒドロキシエトキシ−、２−メトキシエトキシ−、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ−、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、プロポキシ、ブトキシ、３，３−ジメチルブトキシまたはベンジルオキシを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１３４】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ８が互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１３５】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ８が互いに独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１３６】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ８が互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
前記Ｃ１−Ｃ６−アルコキシが、１回、２回もしくは３回、互いに独立に、ハロゲンで置換されていても良く、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から７員ヘテロシクロアルキルまたはフェニル（１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良い）で１回置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１３７】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ８が互いに独立に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
前記Ｃ１−Ｃ６−アルコキシが、１回、２回もしくは３回、互いに独立に、ハロゲンで置換されていても良く、またはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から７員ヘテロシクロアルキルまたはフェニル（１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良い）で１回置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１３８】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ８が互いに独立に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
前記Ｃ１−Ｃ６−アルコキシが、１回、２回もしくは３回、互いに独立に、ハロゲンで置換されていても良く、またはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、５から６員ヘテロシクロアルキルまたはフェニルで１回置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１３９】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ９、Ｒ１０が、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキルまたはフェニルを表し、前記フェニル基が、１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良く、または
Ｒ９およびＲ１０がそれらが結合している窒素原子とともに、Ｏ、ＮＨおよびＳから選択される１個の別のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良い３から６員窒素含有複素環を形成しており、それが１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１４０】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ９、Ｒ１０が、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキルまたはフェニルを表し、前記フェニル基がＲ５で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１４１】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ９、Ｒ１０が、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１４２】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ９、Ｒ１０が、互いに独立に、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１４３】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ９、Ｒ１０が、互いに独立に、水素またはエチルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１４４】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ９およびＲ１０がそれらが結合している窒素原子とともに、Ｏ、ＮＨもしくはＳから選択される１個の別のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良い３から６員窒素含有複素環を形成しており、それが１回以上、互いに独立に、Ｒ５で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１４５】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ９が互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキルまたはフェニルを表し、前記フェニル基がＲ５で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１４６】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ９が互いに独立に、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１４７】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ９が互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１４８】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１０が互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキルまたはフェニルを表し、前記フェニル基がＲ５によって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１４９】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１０が互いに独立に、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１５０】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１０が互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１５１】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１１が互いに独立に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−ハロシクロアルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１５２】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１１が互いに独立に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−ハロシクロアルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１５３】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１１が互いに独立に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シクロプロピルまたはフルオロシクロプロピルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１５４】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１１が互いに独立に、メチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルまたはフルオロシクロプロピルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１５５】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１１が互いに独立に、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１５６】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１１が互いに独立に、メチルまたはイソ−プロピルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１５７】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１１が互いに独立に、メチル、イソ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１５８】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ｍが、０、１、２または３を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１５９】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ｍが、０、１または２を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１６０】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ｍが、０または１を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１６１】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ｍが、０を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１６２】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ｎが、０、１、または２を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１６３】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ｎが、０、または１を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１６４】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ｎが、０を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１６５】
本発明の別の態様は、前記式（Ｉ）の化合物が下記式（Ｉａ）の化合物である上記式（Ｉ）の化合物または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または当該Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【化３９】
0006704398.tif 000040
【０１６６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、ＡおよびＥは、上記の態様および実施形態に記載の意味を有する。
【０１６７】
本発明の別の態様は、前記式（Ｉ）の化合物が下記式（Ｉｂ）の化合物である上記式（Ｉ）の化合物または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または当該Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【化４０】
0006704398.tif 000041
【０１６８】
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、ＡおよびＥは、上記の態様および実施形態に記載の意味を有する。
【０１６９】
本発明の別の態様は、
Ｒ１が、水素を表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、水素を表し；
Ａが、フェニル基を表し；
Ｅが、下記の基：
【化４１】
0006704398.tif 000042
【０１７０】
を表し、
＊が、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立に、水素またはハロゲンを表す、上記の式（Ｉｂ）の化合物
または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関するものである。
【０１７１】
本発明のさらなる態様は、塩として存在する式（Ｉ）の化合物である。
【０１７２】
理解すべき点として、本発明は、上記一般式（Ｉ）の化合物の本発明の実施形態または態様内の下位組み合わせに関するものである。
【０１７３】
さらに詳細には、本発明は、下記の本文の実施例セクションで開示されている一般式（Ｉ）の化合物を包含するものである。
【０１７４】
別の態様によれば、本発明は、本明細書の実験セクションに記載の段階を含む、本発明の化合物の製造方法を包含するものである。
【０１７５】
本発明の別の実施形態は、下記に開示の好ましいもしくはより好ましい定義に従って定義が限定される請求項セクションで開示の特許請求の範囲による化合物、または例示化合物の具体的に開示の残基およびそれらの下位組み合わせである。
【発明を実施するための形態】
【０１７６】
定義
本明細書に記載のように置換されていても良い構成要素は、別段の断りがない限り、あらゆる可能な位置で互いから独立に、１回以上置換されていても良い。いずれかの構成要素において、いずれかの可変要素が複数ある場合、各定義は独立である。例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０および／またはＲ１１がいずれかの式（Ｉ）の化合物において複数ある場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の各定義は独立である。
【０１７７】
例えばＣ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキルのように、ある構成要素が複数部分から構成されている場合、可能な置換基の位置は、これらの部分のいずれかで、いずれか好適な位置であることができる。その構成要素の頭または末尾のハイフンは、分子の残りの部分への結合箇所を印すものである。環が置換される場合、置換基は、やはり好適であれば環窒素原子上で環のいずれか好適な位置であることができるものと考えられる。
【０１７８】
本明細書で使用される場合、「含む」という用語は、「から成る」を包含する。
【０１７９】
明細書内で「上記で言及した」または「上記で言及の」、「上記の」と言う場合、それは、先行するページのいずれかで本明細書中で行われた開示を指す。
【０１８０】
本明細書内で「本明細書で言及した」、「本明細書に記載の」、「本明細書で提供の」または「本明細書で述べた」と言う場合、それは、先行するページまたは後に続くページのいずれかにおける明細書内で行われたいずれかの開示を指すものである。
【０１８１】
本発明の意味の範囲内で、「好適な」は、当業者の知識の範囲内の方法によって行うことが化学的に可能であることを意味する。
【０１８２】
本明細書に記載する用語は、好ましくは、次の意味を有する。
【０１８３】
「ハロゲン原子」、「ハロ−」または「Ｈａｌ−」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味すると理解されるべきである。
【０１８４】
「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有する、直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチルもしくは１，２−ジメチルブチル基、またはこれらの異性体を意味すると理解すべきものである。特に、前記基は、１、２、３または４個の炭素原子を有し（「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」）、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、詳細には１、２または３個の炭素原子を有し（「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」）、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピル基である。
【０１８５】
「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素基であって、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語が上記で定義されており、かつ１以上の水素原子がハロゲン原子によって同一もしくは異なって置換されている、すなわち１個のハロゲン原子が別のものから独立している基を意味すると理解されるべきものである。特に、前記ハロゲン原子は、Ｆである。前記Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル基は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２である。特に、前記基は、１、２、３または４個の炭素原子を有する（「Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル」）。
【０１８６】
「Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルの直鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素基であって、「アルキル」という用語が上記で定義されている基を意味すると理解されるべきものであり、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシまたはｓｅｃ−ブトキシ基、またはそれらの異性体である。
【０１８７】
「Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ」という用語は、上記で定義の直鎖または分岐鎖の飽和一価Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基であって、１以上の水素原子がハロゲン原子によって同一もしくは異なって置き換わっている基を意味すると理解されるべきものである。特に、前記ハロゲン原子は、Ｆである。前記Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ基は、例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２ＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【０１８８】
「Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル」という用語は、上記で定義の直鎖もしくは分岐の飽和一価アルキル基であって、１以上の水素原子が上記で定義のＣ１−Ｃ４−アルコキシ基によって同一もしくは異なって置き換わっており、「Ｃ２−Ｃ４−アルキル」という用語が上記で定義の通りである基またはそれの異性体を意味するものと理解されるべきものであり、例えばメトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソ−プロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソ−ブトキシアルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシアルキルまたはｓｅｃ−ブトキシアルキル基である。
【０１８９】
「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」という用語は、３、４、５または６個の炭素原子を含有する飽和一価単環式もしくは二環式炭化水素環（「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」）を意味すると理解されるべきものである。前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環もしくはシクロヘキシル環、または二環式炭化水素環である。
【０１９０】
「Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル」という用語は、３、４、５または６個の炭素原子を含む飽和の１価単環式もしくは二環式炭化水素環を意味するものと理解すべきであり、「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」という用語は上記で定義されており、１以上の水素原子がハロゲン原子によって、同一もしくは異なって置き換わっており、すなわち１個のハロゲン原子は互いに独立である。特には、前記ハロゲン原子はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。詳細には、前記ハロゲンはＦである。
【０１９１】
「３から６員シクロアルキル環」という用語は、３、４、５または６個の炭素原子を含む飽和の１価単環式もしくは二環式炭化水素環を意味するものと理解すべきである。前記３から６員シクロアルキル環は例えば、単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、または二環式炭化水素環である。
【０１９２】
「３から６員窒素含有複素環」という用語は、２、３、４、５もしくは５個の炭素原子および１個の窒素原子を含み、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択される一つのさらなるヘテロ原子（またはヘテロ原子含有基）を含んでいても良い飽和もしくは部分不飽和の１価単環式もしくは二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。Ｒ９およびＲ１０がそれらが結合している窒素原子とともに３から６員窒素含有複素環を形成している場合、前記複素環式環は、窒素原子を介して分子の残りの部分に連結されている。
【０１９３】
特に、前記３から６員ヘテロシクロアルキルは、２、３、４または５個の炭素原子、および１以上の上記ヘテロ原子含有基を含むことができ（「３から６員ヘテロシクロアルキル」）、詳細には前記ヘテロシクロアルキルは、４個または５個の炭素原子、および１以上の上記ヘテロ原子含有基を含むことができる（「５から６員ヘテロシクロアルキル」）。
【０１９４】
特に、前記ヘテロシクロアルキルは、４員環、例えばアゼチジニル、または５員環、例えばテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、または６員環、例えばテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルもしくはピペラジニルであることができるが、これらに限定されるものではない。適宜に、前記ヘテロシクロアルキルはベンゾ縮合していることができる。
【０１９５】
「４から７員ヘテロシクロアルキル」または「４から７員複素環」という用語は、３、４、５または６個の炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＮＲ１０（Ｒ１０は本明細書で定義の通りである。）から選択される１以上のヘテロ原子含有基を含む飽和もしくは部分不飽和の１価単環式もしくは二環式炭化水素環を意味するものと理解すべきであり；適宜に、１個の環炭素原子がＣ（＝Ｏ）基と置き換わっており、前記ヘテロシクロアルキル基が、炭素原子または存在する場合は窒素原子のいずれかを介して分子の残りの部分に結合していることが可能である。
【０１９６】
特に、前記４から７員ヘテロシクロアルキルは、３、４または５個の炭素原子、および１以上の上記ヘテロ原子含有基を含むことができ（「４から６員ヘテロシクロアルキル」）、詳細には前記ヘテロシクロアルキルは、４個または５個の炭素原子、および１以上の上記ヘテロ原子含有基を含むことができる（「５から６員ヘテロシクロアルキル」）。
【０１９７】
特に、前記ヘテロシクロアルキルは、４員環、例えばアゼチジニル、オキセタニル、または５員環、例えばテトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、または６員環、例えばテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはまたはトリチアニル、または７員環、例えばジアゼパニル環であることができるが、これらに限定されるものではない。適宜に、前記ヘテロシクロアルキルはベンゾ縮合していることができる。
【０１９８】
上記で言及のように、前記窒素原子含有環は部分不飽和であることができ、すなわちそれは１以上の二重結合を含むことができ、例えば、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、４Ｈ−［１，３，４］チアジアジニル、４，５−ジヒドロオキサゾリルもしくは４Ｈ−［１，４］チアジニル環などがあるが、これらに限定されるものではなく、または、それはベンゾ縮合していることができ、例えばジヒドロイソキノリニル環などがあるが、それに限定されるものではない。
【０１９９】
「Ｃ１−Ｃ６」という用語は、本明細書を通じて、例えば「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」の定義との関連で用いられる時、１から６個の有限数の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を持つアルキル基を意味すると理解されるべきものである。さらに、理解すべき点として、前記用語「Ｃ１−Ｃ６」は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えばＣ１−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、特にはＣ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４として解釈されるものである。
【０２００】
「Ｃ１−Ｃ４」という用語は、本明細書を通じて、例えば「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」、「Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ」または「Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ」の定義との関連で用いられる時、１から４個の有限数の炭素原子、すなわち１、２、３もしくは４個の炭素原子を持つアルキル基を意味すると理解されるべきものである。さらに、理解すべき点として、前記用語「Ｃ１−Ｃ４」は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」もしくは「Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ」の場合にＣ１−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、特にはＣ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、さらに詳細にはＣ１−Ｃ２として解釈されるものである。
【０２０１】
さらに、本明細書で使用される場合、「Ｃ３−Ｃ６」という用語は、本明細書全体で使用される場合、例えば「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」の定義の文脈では、３から６個の有限数の炭素原子、すなわち３、４、５または６個の炭素原子を持つシクロアルキル基を意味すると理解されるべきものである。さらに理解すべき点として、前記「Ｃ３−Ｃ６」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えばＣ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ５−Ｃ６；特にＣ３−Ｃ６として解釈されるべきである。
【０２０２】
疑問を回避するため、化学式において、アルキル残基の末端に存在するか、置換基としてのメチル基は、＊−ＣＨ３によって、または＊￣によって表すことができ、＊は、当業者に公知のように、分子（またはアルキル部分）の残りの部分との結合箇所を表す。
【０２０３】
疑問を回避するため、Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している炭素原子とともに３から６員シクロアルキル環を形成している場合、ＲＢは水素を表す（すなわち、ＲＢおよびＲ２が一緒に、さらなる結合を形成していない。）。
【０２０４】
疑問を回避するため、ＲＢおよびＲ２が一緒に別の結合を形成している場合、式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｉｂ）の化合物または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または当該Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【化４２】
0006704398.tif 000043
【０２０５】
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、ＡおよびＥは、上記の態様および実施形態に記載の意味を有する。
【０２０６】
「置換されている」という用語は、存在する環境下で指定された原子の正常な原子価を超えずかつ置換が安定な化合物をもたらす条件で、指定された原子上の１以上の水素が指定の基から選択された基で置換されていることを意味する。置換基および／または可変要素の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。
【０２０７】
「置換されていてもよい」という用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での適宜の置換を意味する。
【０２０８】
環系置換基は、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族もしくは非芳香族の環系に結合した置換基を意味する。
【０２０９】
本明細書で使用される場合、「１以上」という用語は、例えば本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、「１、２、３、４もしくは５、特に１、２、３もしくは４、より詳細には１、２もしくは３、さらにより詳細には１もしくは２」を意味すると理解される。
【０２１０】
一般式（Ｉ）の化合物は、同位体型として存在することができる。従って、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の１以上の同位体型、特に一般式（Ｉ）の重水素含有化合物を含む。
【０２１１】
化合物または試薬の「同位体型」という用語は、そのような化合物を構成する同位体の１以上の自然と異なる割合を示す化合物と定義される。
【０２１２】
「一般式（Ｉ）の化合物の同位体型」という用語は、そのような化合物を構成する同位体の１以上の自然と異なる割合を示し一般式（Ｉ）の化合物と定義される。
【０２１３】
「自然と異なる割合」という表現は、天然の存在比より高いそのような同位体の割合を意味するものと理解すべきである。この文脈で用いられる同位体の天然存在比は、″Ｉｓｏｔｏｐｉｃ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ  １９９７″，  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ７０（１），  ２１７−２３５，  １９９８に記載されている。
【０２１４】
そのような同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の安定な放射性同位体などがあり、例えばそれぞれ２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉである。
【０２１５】
本明細書に記載の障害の治療および／または予防に関して、一般式（Ｉ）の化合物の同位体型は好ましくは、重水素を含む（「一般式（Ｉ）の重水素含有化合物」）。３Ｈまたは１４Ｃなどの１以上の同位体型が組み込まれた一般式（Ｉ）の化合物の同位体型は、例えば、薬剤および／または基質組織分布研究において有用である。これらの同位体は、組み込みおよび検出が容易であることから特に好ましい。１８Ｆまたは１１Ｃなどの陽電子放出性同位体を、一般式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる。一般式（Ｉ）の化合物のこれら同位体型は、イン・ビボ造影分野で有用である。一般式（Ｉ）の重水素含有および１３Ｃ含有化合物は、前臨床試験または臨床試験に関連する質量分析（Ｈ．  Ｊ．  Ｌｅｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９８，  ２，  １３１）で用いることができる。
【０２１６】
一般式（Ｉ）の化合物の同位体型は通常、本明細書における図式および／または実施例に記載のものなどの当業者に公知の方法によって、試薬を当該試薬の同位体型、好ましくは重水素含有試薬に代えることで製造することができる。重水素化の所望の部位に応じて、場合により、Ｄ２Ｏからの重水素を、化合物に、またはそのような化合物を合成するのに有用な試薬に直接組み込むことができる（Ｅｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ２００６，  ６２，  １０９５４；Ｅｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．，  ２００７，  １３，  ４０５２）。重水素ガスも、分子に重水素を組み込むのに有用な試薬である。オレフィン性結合（Ｈ．  Ｊ．  Ｌｅｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９８，  ２，  １３１；Ｊ．  Ｒ．  Ｍｏｒａｎｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９６９，  ３４（６），  １８８９）およびアセチレン結合（Ｎ．  Ｈ．  Ｋｈａｎ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９５２，  ７４  （１２），  ３０１８；Ｓ．  Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ２０１１，  ５２，  ３８６５）の接触重水素化が、重水素を組み込むための迅速な経路である。重水素ガスの存在下での金属触媒（すなわち、Ｐｄ、ＰｔおよびＲｈ）を、炭化水素を含む官能基において直接水素を重水素に換えるのに用いることができる（Ｊ．  Ｇ．  Ａｔｋｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、米国特許第３９６６７８１号）。各種重水素化試薬および合成構成要素は、例えばＣ/Ｄ/Ｎ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ，  Ｑｕｅｂｅｃ，  Ｃａｎａｄａ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．，  Ａｎｄｏｖｅｒ，  ＭＡ，  ＵＳＡ；およびＣｏｍｂｉＰｈｏｓ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，  ＮＪ，  ＵＳＡなどの会社から市販されている。重水素−水素交換に関する最新技術についてのさらなる情報が、例えば、Ｈａｎｚｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ５５，  ３９９２−３９９７，  １９９０；  Ｒ．  Ｐ．  Ｈａｎｚｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １６０，  ８４４，  １９８９；  Ｐ．  Ｊ．  Ｒｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ５２，  ３３２６−３３３４，  １９８７；  Ｍ．  Ｊａｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  １６（４），  ６８３−６８８，  １９９３；  Ｊ．  Ａｔｚｒｏｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ２００７，  ４６，  ７７４４；  Ｋ．  Ｍａｔｏｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２０００，  １５１９-１５２０；  Ｋ．  Ｋａｓｓａｈｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ＷＯ２０１２／１１２３６３にある。
【０２１７】
「一般式（Ｉ）の重水素含有化合物」という用語は、１以上の水素原子が１以上の重水素原子によって置き換わっており、一般式（Ｉ）の化合物の各重水素化位置での重水素の存在比が約０．０１５％である重水素の天然存在比より高い一般式（Ｉ）の化合物と定義される。特に、一般式（Ｉ）の重水素含有化合物において、一般式（Ｉ）の化合物の各重水素化位置での重水素の存在比が、前記位置で１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％または８０％より高く、好ましくは９０％、９５％、９６％または９７％より高く、さらにより好ましくは９８％または９９％より高い。各重水素化位置での重水素の存在比は、他の重水素化位置の存在比から独立であることは明らかである。
【０２１８】
一般式（Ｉ）の化合物への１以上の重水素原子の選択的組み込みによって、物理化学特性（例えば、酸性度［Ａ．  Ｓｔｒｅｉｔｗｉｅｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９６３，  ８５，  ２７５９；  Ｃ．  Ｌ．  Ｐｅｒｒｉｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ２００７，  １２９，  ４４９０］、塩基性度［Ｃ．  Ｌ．  Ｐｅｒｒｉｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ２００３，  １２５，  １５００８；  Ｃ．  Ｌ．  Ｐｅｒｒｉｎ  ｉｎ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４４，  １４４；  Ｃ．  Ｌ．  Ｐｅｒｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ２００５，  １２７，  ９６４１］、親油性［Ｂ．  Ｔｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．，  １９８４，  １９（３），  ２７１］など）および／または分子の代謝プロファイルが変わる可能性があり、親化合物の代謝物に対する比率に、または形成される代謝物の量が変わり得る。そのような変化によって、ある種の治療的利点が得られる可能性があることから、状況によってそれが好ましい場合がある。代謝速度低下および代謝物の比率が変わる代謝切り替わりが報告されている（Ｄ．  Ｊ．  Ｋｕｓｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １９９９，  ７７，  ７９；  Ａ．  Ｅ．  Ｍｕｔｌｉｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２０００，  １６９，  １０２）。親薬剤および代謝物への曝露におけるこれらの変化によって、一般式（Ｉ）の重水素含有化合物の薬力学、耐容性および効力に関して重要な結果となり得る。場合により、重水素置換によって、望ましくないか毒性の代謝物の生成が減少したり消滅し、所望の代謝物の生成が促進される（例えば、Ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ：  Ａ．  Ｍ．  Ｓｈａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，  ２０１３，  ２６，  ４１０；  Ｕｅｔｒｅｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，  ２００８，  ２１，  ９，  １８６２；  Ｅｆａｖｉｒｅｎｚ：  Ａ．  Ｅ．  Ｍｕｔｌｉｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２０００，  １６９，  １０２）。他の場合、重水素化の主要な効果は、全身クリアランスの速度を低下させることである。結果的に、化合物の生物学的半減期が長くなる。可能な臨床的利点には、ピークレベルを低下させ、トラフレベルを上昇させながら同様の全身曝露を維持できることなどがあると考えられる。これによって、特定の化合物の薬物動態／薬力学関係に応じて、副作用が低下し、効力が高くなる可能性があると考えられる。インディプロン（Ａ．  Ｊ．  Ｍｏｒａｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｂｓｔｒａｃｔ  ２８５，  Ｔｈｅ  １５ｔｈ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ，  Ｏｃｔｏｂｅｒ  １２−１６，  ２００８）、ＭＬ−３３７（Ｃ．  Ｊ．  Ｗｅｎｔｈｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ��  Ｃｈｅｍ．，  ２０１３，  ５６，  ５２０８）およびオダナカチブ（Ｋ．  Ｋａｓｓａｈｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ＷＯ２０１２／１１２３６３）が、この重水素効果についての例である。代謝の速度低下によって、全身クリアランス速度が変わることなく薬剤曝露が増加するさらなる他の場合が報告されている（例えば、Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ：  Ｆ．  Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｚｎｅｉｍ．  Ｆｏｒｓｃｈ．  Ｄｒｕｇ．  Ｒｅｓ．，  ２００６，  ５６，  ２９５；  Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ：  Ｆ．  Ｍａｌｔａｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００９，  ５２，  ７９９３）。この効果を示す重水素化薬剤によって、投与要件が低減される可能性があり（例えば、所望の効果を得るための用量数低減または投与量低下）、および／または代謝物負荷量低下が生じる可能性がある。
【０２１９】
一般式（Ｉ）の化合物は、代謝のための複数の可能な攻撃箇所を有し得る。物理化学特性および代謝プロファイルに対する上記効果を至適化するため、１以上の重水素−水素交換のある種のパターンを有する一般式（Ｉ）の重水素含有化合物を選択することができる。特に、一般式（Ｉ）の重水素含有化合物の重水素原子は、炭素原子に結合しており、および／または例えばシトクロムＰ４５０などの代謝酵素のための攻撃箇所である一般式（I)の化合物の位置にある。
【０２２０】
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書中で用いられる場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物などをも意味するものと取られる。
【０２２１】
「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への製剤を生き残るだけの堅牢さのある化合物を意味する。
【０２２２】
本発明の化合物は、所望の様々な置換基の位置および性質に応じて、１以上の不斉中心を含有してもよい。不斉炭素原子は（Ｒ）配置または（Ｓ）配置で存在し、単一の不斉中心の場合はラセミ混合物を、複数の不斉中心の場合はジアステレオマー混合物をもたらす可能性がある。ある例において、不斉は、所定の結合、例えば、特定の化合物の２個の置換芳香環に隣接する中央の結合についての回転制限のために存在することもある。
【０２２３】
環上の置換基はまた、シス形またはトランス形のいずれで存在してもよい。全てのそのような配置（エナンチオマーおよびジアステレオマーなど）が本発明の範囲内に包含されるものとする。
【０２２４】
好ましい化合物は、より望ましい生理活性を生み出すものである。本発明の化合物の、分離された純粋なもしくは部分的に精製された異性体および立体異性体またはラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物もまた、本発明の範囲に包含される。そのような物質の精製および分離は、当該技術分野で公知の標準的な技術により行うことができる。
【０２２５】
光学異性体は、従来法に従って、例えば、光学活性の酸もしくは塩基を用いたジアステレオマー塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって、ラセミ混合物を分割することによって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。ジアステレオマーの混合物は、それらの物理的および／または化学的な相違に基づいて、当該技術分野で公知の方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により、それらの個々のジアステレオマーへと分離することができる。次に、光学活性の塩基または酸を、分離されたジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の分離のための異なる方法には、エナンチオマーの分離を最大にするように至適に選択された、従来の誘導体化を行うまたは行わないキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）の使用が関与する。好適なキラルＨＰＬＣカラムは、Ｄａｉｃｅｌにより製造されており、例えば、特にはＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤおよびＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪであり、いずれも日常的に選択可能である。誘導体化を行うまたは行わない酵素分離もまた有用である。本発明の光学活性化合物も同様に、光学活性出発物質を使用するキラル合成により得ることができる。
【０２２６】
互いに異なる種類の異性体を制限するには、ＩＵＰＡＣ  Ｒｕｌｅｓ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ（Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ  Ｃｈｅｍ  ４５，１１−３０，１９７６）を参照する。
【０２２７】
本発明は、単一の立体異性体としての、または任意の比率の前記立体異性体、例えばＲ−異性体もしくはＳ−異性体、またはＥ−異性体もしくはＺ−異性体の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を包含する。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、いずれか好適な最新の方法、例えばクロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーなどにより達成することができる。
【０２２８】
さらに、本発明の化合物は、互変異性体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含有する本発明の化合物は、例えば、１Ｈ互変異性体として、または２Ｈ互変異性体として、または任意の量の二つの互変異性体の混合物としても存在することができ、または例えばトリアゾール部分は、１Ｈ互変異性体、２Ｈ互変異性体もしくは４Ｈ互変異性体、または任意の量の１Ｈ、２Ｈおよび４Ｈ互変異性体の混合物として存在することができる。すなわち下記の通りである。
【化４３】
0006704398.tif 000044
【０２２９】
本発明の互変異性体の１例を下記に示す（これらは、単独で、または任意の比率での３種類の互変異性体の混合物で存在し得る。）。
【化４４】
0006704398.tif 000045
【０２３０】
本発明の互変異性体の１例を下記に示す（これらは、単独で、または任意の比率での３種類の互変異性体の混合物で存在し得る。）。
【化４５】
0006704398.tif 000046
【０２３１】
本発明の互変異性体の１例を下記に示す（これらは、単独で、または任意の比率での３種類の互変異性体の混合物で存在し得る。）。
【化４６】
0006704398.tif 000047
【０２３２】
本発明の互変異性体の別の例を、Ｅが下記のものを表す本発明の化合物について下記に示す。
【化４７】
0006704398.tif 000048
【０２３３】
上記Ｅ基を含む化合物は、単独で、または任意の比率での下記互変異性体の混合物で存在し得る。
【化４８】
0006704398.tif 000049
【０２３４】
式中、＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示す。
【０２３５】
本発明は、単一の互変異性体としての、または任意の比率の前記互変異性体の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を包含する。
【０２３６】
さらに、本発明の化合物は、Ｎ−オキシドとして存在することができ、これは、本発明の化合物の少なくとも１個の窒素が酸化されているものと定義される。本発明は全てのそのような可能なＮ−オキシドを包含する。
【０２３７】
本発明はまた、本明細書中に開示の化合物の有用な形態、例えば代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に医薬として許容される塩、および共沈殿物などに関する。
【０２３８】
本発明の化合物は、水和物として、または溶媒和物として存在することができ、その場合に本発明の化合物は、極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを、例えば化合物の結晶格子の構成要素として含有する。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比で存在しても非化学量論比で存在してもよい。化学量論的溶媒和物、例えば水和物の場合、それぞれヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などの溶媒和物または水和物が可能である。本発明は、全てのそのような水和物または溶媒和物を包含する。
【０２３９】
さらに、本発明の化合物は、遊離形態で、例えば遊離塩基として、もしくは遊離酸として、もしくは両性イオンとして存在することができ、または塩の形態で存在することができる。前記塩は、薬学において慣例的に用いられる任意の塩であり、有機または無機の付加塩のいずれであってもよく、特には任意の医薬として許容される有機もしくは無機の付加塩であることができる。
【０２４０】
「医薬として許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機または有機の酸付加塩を指す。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．  ″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，″  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９を参照する。
【０２４１】
本発明の化合物の好適な医薬として許容される塩は、例えば、例えば十分に塩基性である窒素原子を鎖中または環中に有する本発明の化合物の酸付加塩であることができ、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸もしくは硝酸などとの酸付加塩、または有機酸、例えばギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、樟脳酸、ケイ皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸などとの酸付加塩などである。
【０２４２】
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の別の好適に医薬として許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理的に許容されるカチオンを与える有機塩基との塩、例えばＮ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、ｓｏｖａｋ塩基、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールとの塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなど；ジアルキルスルフェート、例えばジメチルスルフェート、ジエチルスルフェートおよびジブチルスルフェート；およびジアミルスルフェート、長鎖ハライド、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびストレアリル（ｓｔｒｅａｒｙｌ）など、アラルキルハライド、例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのような薬剤で四級化することができる。
【０２４３】
当業者であれば、さらに、特許請求の範囲に記載されている化合物の酸付加塩は、多数の公知の方法のいずれかを介して、本化合物と適切な無機酸または有機酸との反応により製造可能であることは理解するものである。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、各種公知の方法を介して、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることにより製造される。
【０２４４】
本発明は、単一の塩としての、または任意の比率の前記塩の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な塩を包含する。
【０２４５】
本明細書において、特に実験の部において、本発明の中間体または実施例の合成に関して、ある化合物が相当する塩基もしくは酸との塩型と言及され場合、個々の製造および／または精製方法によって得られるその塩型の正確な化学量論的組成は、ほとんどの場合で不明である。
【０２４６】
別段の断りがない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」または「ｘＨＣｌ」、「ｘＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘＮａ＋」などの化学名または構造式に付加される言葉は、化学量論的特定と理解すべきではなく、単なる塩型として理解すべきである。
【０２４７】
このことは、合成中間体または実施例化合物またはそれらの塩が、記載の製造および／または精製方法により、溶媒和物として、例えば（定義されている場合）化学量論組成未知の水和物として得られている場合にも当てはまる。
【０２４８】
塩には、水不溶性塩および特には水溶性塩などがある。
【０２４９】
さらに、生態系で式（Ｉ）の化合物もしくはそれの塩に変換される式（Ｉ）の化合物の誘導体およびそれの塩（生体前駆体もしくはプロドラッグ）は、本発明によって網羅される。その生体系は、例えば哺乳動物、特にはヒト対象者である。生体前駆体は、例えば、代謝プロセスによって式（Ｉ）の化合物またはそれの塩に変換される。
【０２５０】
本明細書で使用される場合、「イン・ビボで加水分解可能なエステル」という用語は、カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のイン・ビボで加水分解可能なエステル、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて親酸またはアルコールを生じる医薬として許容されるエステルを意味するものと理解される。カルボキシに好適な医薬として許容されるエステルとしては、例えばアルキルエステル、シクロアルキルエステルおよび置換されていてもよいフェニルアルキルエステル、特にはベンジルエステル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、これらは本発明の化合物中の任意のカルボキシ基で形成され得る。
【０２５１】
ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のイン・ビボで加水分解可能なエステルは、無機エステル、例えばリン酸エステルおよび［アルファ］−アシルオキシアルキルエーテルなど、およびエステルのイン・ビボ加水分解の結果、分解して親ヒドロキシ基を与える関連の化合物を包含する。［アルファ］−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシのためのイン・ビボで加水分解可能なエステルを形成する基の選択としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを与える）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが挙げられる。本発明は、全てのそのようなエステルを包含する。
【０２５２】
さらに、本発明は、単一の多形としての、または任意の比率の複数の多形の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態または多形を包含する。
【０２５３】
本発明の化合物の特性の文脈において、「薬物動態プロファイル」という用語は、好適な実験によって測定される、透過性、生物学的利用能、曝露、そして薬理効果の期間もしくは強さなどの薬力学パラメータなどの一つの単独のパラメータまたはそれらの組み合わせを意味する。改善された薬物動態プロファイルを有する化合物は、例えば、同じ効果を得るのにより低い用量で用いることができ、より長い作用期間を達成することができ、または両方の効果の組み合わせを達成することができる。
【０２５４】
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に知られているように使用され、固定された組み合わせ、固定されていない組み合わせまたはキット・オブ・パーツとして提供され得る。
【０２５５】
本発明における「固定された組み合わせ」は当業者に知られているように使用され、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が一つの単位用量中にまたは単一の物に一緒に存在する組み合わせと定義される。「固定された組み合わせ」の１例は、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が同時投与のために混合されて、例えば一つの製剤で存在する医薬組成物である。「固定された組み合わせ」の別の例は、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が混合されずに１単位で存在する医薬組み合わせである。
【０２５６】
本発明における「固定されていない組み合わせ剤」または「キット・オブ・パーツ」は当業者に知られているように使用され、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が複数のユニットで存在する組み合わせと定義される。固定されていない組み合わせまたはキット・オブ・パーツの一つの例は、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が別々に存在する組み合わせである。固定されていない組み合わせまたはキット・オブ・パーツの構成成分は、別個に、順次に、同時に、一挙にまたは経時的に交互に投与することができる。
【０２５７】
本発明の式（Ｉ）の化合物と下記で定義の抗癌剤とのそのような組み合わせは、本発明の実施形態である。
【０２５８】
「（化学療法）抗癌剤」という用語は、
１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アドゥ−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリネート、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、アンギオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシウムホリナート、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブ  チウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、イン���ーフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、イアソコリン（Ｉａｓｏｃｈｏｌｉｎｅ）、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ニボルマブペンテトレオチド（ｎｉｖｏｌｕｍａｂｐｅｎｔｅｔｒｅｏｔｉｄｅ）、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ−エポエチンベータ）、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド−Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム−２２３、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロ���ン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９９ｍＴｃ）ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）メルペンタン、９９ｍＴｃ−ＨＹＮＩＣ−［Ｔｙｒ３］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンα、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、ヴァラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンを含むが、これらに限定されるものではない。
【０２５９】
前記本発明の化合物が驚くべきかつ有利な特性を有することが認められており、それが本発明の基礎を構成する。
【０２６０】
特に、前記本発明の化合物は、驚くべきことに、Ｂｕｂ１キナーゼを効果的に阻害することが認められたことから、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答、もしくは不適切な細胞炎症応答による疾患または制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答が付随する疾患、特に、例えば血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれの転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移腫瘍のような頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍のような胸部の腫瘍、消化管腫瘍、内分泌腺腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍のような泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはそれらの転移のような、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答にＢｕｂ１キナーゼが介在する疾患の治療または予防に用いることができる。
【０２６１】
下記で記載の請求項１から６の化合物の合成に使用される中間体、ならびに請求項１から６の化合物の合成におけるそれらの使用は、本発明の一つのさらに別の態様である。好ましい中間体は、下記で開示の中間体例である。
【０２６２】
一般的手順
本発明による化合物は、下記の図式１から４に従って製造することができる。
【０２６３】
下記に記載の図式および手順は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の合成経路を説明するものであり、限定するものではない。図式に例示された変換の順序は多様な形で変更可能であることは当業者には明らかである。従って、図式で例示される変換の順序は限定的なものではない。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲＢのいずれかの相互変換を、例示の変換の前および／または後に行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、脱水素、ハロゲン化、金属化、置換または当業者には公知の他の反応などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能基を導入するものなどがある。適切な保護基ならびにそれらの導入および開裂は当業者には公知である（例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。具体例について、後の段落で説明する。
【０２６４】
図式１
【化４９】
0006704398.tif 000050
【０２６５】
図式１：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、ＲＢ、ＡおよびＥが上記一般式（Ｉ）について提供の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物の製造経路
試薬Ａ、試薬Ｂおよび試薬Ｃは市販されているか、または当業者に理解可能なパブリックドメインから入手可能な手順に従って製造することができる。以降の段落で、具体例について記述する。
【０２６６】
一般式（試薬Ａ）の好適に置換されたピペリジン−２，４−ジオン、例えばピペリジン−２，４−ジオンを、好適な溶媒系、例えばアセトニトリル中、好適な塩基、例えばトリエチルアミンまたはＤＢＵの存在下に、−７８℃から＋１００℃の温度範囲で、好適に置換されたイソチオシアネート（試薬Ｂ）、例えばフェニルイソチオシアネートと反応させることができる。好ましくは、その反応を０℃または＋１００℃で行って、一般式（１−１）の化合物を得る。同様の反応が文献で行われている（Ｄ．  Ｅ．  Ｗｏｒｒａｌｌ、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９４０，  ６２，  ６７５）。
【０２６７】
一般式（１−１）の中間体を、好適な溶媒系、例えば、エタノールおよび酢酸エチル中、室温から個々の溶媒の沸点の温度で、好適なアミン、例えば１−（ピリジン−４−イル）メタンアミンとの反応によって一般式（１−２）の中間体に変換することができ、好ましくはその反応は、個々の溶媒の沸点で行うことで、当業者に公知の方法、例えば、水の共沸除去（ディーン−スターク条件）によって、またはモレキュラーシーブスを用いて反応液から反応で生成する水を除去して、一般式（１−２）の中間体を得る。
【０２６８】
一般式（１−２）の中間体を、好適な溶媒系、例えばメタノール中、−３０℃から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、塩基および／または酸化試薬、好ましくは酸化剤、例えば過酸化水素またはＳＩＢＸ（安定化ヨードキシ安息香酸と反応させる。好ましくは当該反応は、個々の溶媒の沸点で行って、一般式（Ｉ′）の中間体を得る。
【０２６９】
一般式（Ｉ′）の中間体を、塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムの存在下に、好適な溶媒系、例えばジメチルホルムアミド中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度範囲で、好適な脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、アリールスルホネート、例えばｐ−トルエンスルホンスルホネート、またはアルキルスルホネート、例えばメタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートを含むアルキル化剤と反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を得る。
【０２７０】
図式２
【化５０】
0006704398.tif 000051
【０２７１】
図式２：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、ＲＢ、ＡおよびＥが上記の一般式（Ｉ）について提供の意味を有する一般式（Ｉｂ）の化合物の製造経路
一般式（１−２）の中間体を、脱水素条件下に反応させるが、そのような反応は公知である（Ｊ．  Ｈ．  Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ、ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９６，  ３９，  ４５８３−４５９１、Ｎ．  Ｌ．  Ｓｕｂａｓｉｎｇｈｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０１３，  ２３，  １０６３−１０６９、Ｃ．  Ｆ．  Ｊｏｎｅｓ、ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｌｅｔｔ，  ２０１０，  ６５４−６５８、Ｍ．  Ｎｏｇｕｃｈｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｕｌｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｊａｐａｎ，  １９８６，  ５９，  １３５５−１３６２）。これらの条件は、好適な溶媒系、例えばジメチルアセトアミド中、０℃から個々の溶媒の２００℃の温度範囲で、好ましくは高温で、例えば金属触媒、例えばパラジウム／活性炭を用いて行って、一般式（Ｉｂ）の化合物を得ることができる。
【０２７２】
図式３
【化５１】
0006704398.tif 000052
【０２７３】
図式３：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、ＲＢ、Ｒ７およびＡが上記で一般式（Ｉ）について提供の意味を有し、Ｒ１３がＲ１１−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を表す、一般式（ＩＩＩ）の化合物の製造経路
一般式（ＩＩ）の中間体を、アシル化試薬、イン・サイツで発生させることができるアシル化剤と反応させて、一般式（ＩＩＩ）の化合物を得る。これらの種類の反応は公知である（選択される文献の例には、Ｓ．  Ｍｉｗａｔａｓｈｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００５，  ４８，  ５９６６−５９７９；  Ｊ．  Ｚｈａｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０１４，  ２４，．  ２８０２−２８０６；  Ｍ．  Ｐ．  Ｈａｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１０，  ５３，  ７８７−７９７；  Ｊ．  Ｍ．  Ｋｅｉｔｈ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ，  ２０１２，  ３，  ８２３−８２７；  Ｊ．  Ｌｉａｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１３，  ６７，  １７５−１８７がある。）。
【０２７４】
これらの種類の試薬の非限定的な例は、
ｉ）カルボン酸と、代表的にはアミド結合形成で使用される脱水試薬、例えば（ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰ、Ｔ３Ｐ、ＥＤＣ、ＤＩＣ、ＤＣＣ）、
ｉｉ）好ましくは塩基存在下での酸フッ化物、酸塩化物、酸臭化物、
ｉｉｉ）好ましくは塩基の存在下での酸無水物、
ｉｖ）好ましくは塩基存在下でのクロルギ酸エステル、
ｖ）好ましくは塩基存在下でのイソシアネート、
ｖｉ）好ましくは塩基存在下でのイソチオシアネート
である。
【０２７５】
図式４
【化５２】
0006704398.tif 000053
【０２７６】
図式４：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＢ、ＡおよびＥが上記一般式（Ｉ）について提供の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物の製造経路。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＢ、ＡおよびＥのいずれかの相互変換は、例示の変換の前および／または後に行うことができる。試薬ＤにおけるＲは、水素であることでボロン酸を表すか、アルキル基であることでボロン酸エステルを表すことができ、適宜に、両方のＲ基が互いに結合していることで、例えばピナコールボロン酸エステルを表すことができる。一般式４−１、４−４および４−６の中間体における置換基Ｚは、好適な脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリールスルホネート、例えばｐ−トルエンスルホンスルホネート、またはアルキルスルホネート、例えばメタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートであることができる。
【０２７７】
これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に公知の他の反応などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能基を導入するものなどがある。適切な保護基およびそれらの導入および開裂は、当業者に公知である（例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照する。）．以降の段落において、具体例について記述する。
【０２７８】
一般式（ＩＶ）の中間体は市販されているか、パブリックドメインで報告されており、例えば、Ｍｅｎｉｃｈｉｎｃｈｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ＷＯ２０１４／７２２２０  Ａ１；  Ｃｌａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，  １９９３，  ３０，  ８２９−８３１；Ｃｌａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９３，  ３６，  ２６４５−２６５７；Ｓｃｈｎｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９７８，  ２１，  ９９０−９９３の記載を参照する。
【０２７９】
一般式（ＩＶ）の中間体または式４−３の中間体を反応させて、置換基Ｚ（好ましくはハライドである）を導入することができ、そのような反応は当業者には公知であり（Ｍｅｎｉｃｈｉｎｃｈｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ２０１４/７２２２０Ａ１（ブロミドおよびヨージドの導入）；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２００７，  １７，  ６７３−６７８（ブロミドの導入）Ｃｅｅ  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ２０１４/２２７５２Ａ１（ブロミドの導入）を参照する）、式（ＩＶ）から式４−１の中間体または式４−３から式４−４の中間体を得る。
【０２８０】
一般式（ＩＶ）の中間体または式４−２の中間体を反応させて、Ｒ４基、例えば、塩基性条件下（Ｍａｒｃｈｉｏｎｎｉ  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ２００９/４０３９９Ａ１）もしくはミツノブ反応（ＵＳ２００７/１４２４１４Ａ１）を用いるアルキル化を介したアルキル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ２０１３/６２３４４Ａ１；Ｖｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ２０１５/２２０７３Ａ１）を導入して、一般式（ＩＶ）から式４−３の中間体または式４−１から式４−４の中間体または式４−２から式４−５の中間体を得ることができる。
【０２８１】
一般式４−１の中間体または式４−４の中間体を、金属触媒反応、例えばスズキ反応を用いて反応させて、置換基Ｅ、例えばアリールもしくはヘテロアリール基を導入することができる。そのような反応は、当業者には公知であり（ＷＯ２００７/３９７４０Ａ２；Ｃｅｅ  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ２０１４/２２７５２Ａ１；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２００７，  １７，  ６７３−６７８）、それを用いて、一般式４−１から式４−２の中間体または式４−４から式４−５の中間体を得ることができる。
【０２８２】
一般式（４−５）の中間体を、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒系中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度範囲で、好適なハロゲン化試薬、例えば、臭化銅（Ｉ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド、好ましくはＮ−ブロモコハク酸イミドと反応させることができ、好ましくはその反応を室温で行って、一般式（４−６）を得る。ピロール類の臭素化の同様の例が、ラクタム類を用いて既報である（Ａｉｅｌｌｏ，  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，  １９８２，  １９，  ９７７−９７９；  Ｄｕｒａｎｔｉ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００３，  １１，  ３９６５−３９７３）。
【０２８３】
塩基、例えばリチウムビス(トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）の存在下に、触媒、例えば好適な配位子、好ましくは２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１′−ビフェニル（ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）の存在下に、およびプレ触媒、例えばパラジウムプレ触媒、好ましくはクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ−ＰｒｅＣａｔ  ＭＴＢＥエーテル付加物）の存在下に、好適な溶媒系、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、０℃から２００℃の温度範囲で、一般式（４−６）の中間体を、好適な１級アミン、例えば１級芳香族アミンおよび１級アミン、好ましくは１級芳香族アミン、例えばアニリンまたは３−アミノチオフェンと反応させることができ、好ましくはその反応を８０℃で行い、一般式（Ｉ′）の化合物を得る。
【０２８４】
塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムの存在下に、好適な溶媒系、例えばジメチルホルムアミド中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度範囲で、一般式（Ｉ′）の中間体を、好適な脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、アリールスルホネート、例えばｐ−トルエンスルホネート、またはアルキルスルホネート、例えばメタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートを含むアルキル化剤と反応させることで、一般式（Ｉ）の中間体を得る。
【０２８５】
図式５
【化５３】
0006704398.tif 000054
【０２８６】
図式５：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＢ、ＡおよびＥが上記一般式（Ｉ）について提供の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物の製造経路。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＢ、ＡおよびＥのいずれかの相互変換を、例示の変換の前および／または後に行うことができる。一般式４−６の中間体における置換基Ｚは、好適な脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリールスルホネート、例えばｐ−トルエンスルホンスルホネート、またはアルキルスルホネート、例えばメタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートであることができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に公知の他の反応などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能基を導入するものなどがある。適切な保護基およびそれらの導入および開裂は、当業者に公知である（例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照する。）．以降の段落において、具体例について記述する。
【０２８７】
式（Ｉ）の化合物は、図式３との関連で記載の合成方法を用いて製造することもできる。試薬Ｅおよび試薬Ｆは市販されているか、当業者には理解可能なパブリックドメインから入手可能な手順に従って製造することができる。
【０２８８】
一般式（Ｖ）の好適に置換された１，３−ジカルボニルを、一般式（試薬Ｆ）の好適に置換された化合物（Ｚは、好適な脱離基、例えば、ブロミド、クロリドである）と反応させることができ、それは、アンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウムの存在下に、一般式（４−５）の中間体を与えることができる。この方法でのピロール環ｖＩの形成のための同様の例が、ラクタムを用いて既報である（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｄ．  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００７，  ５０，  ２６４７−２６５４；Ａｍｉｃｉ，  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ５１,  ４８７−５０１；Ｂａｒｇｉｏｔｔｉ,  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．,  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．,  ２００９,  ５２,  ２９３−３０７；Ｖｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ２０１５/０２２０７３Ａ１）。
【０２８９】
一般式（４−５）の中間体を、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒系中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度範囲で、好適なハロゲン化試薬、例えば、臭化銅（Ｉ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド、好ましくはＮ−ブロモコハク酸イミドと反応させることができ、好ましくはその反応を室温で行って、一般式（４−６）を得る。ピロール類の臭素化の同様の例が、ラクタム類を用いて既報である（Ａｉｅｌｌｏ，  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，  １９８２，  １９，  ９７７−９７９；  Ｄｕｒａｎｔｉ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００３，  １１，  ３９６５−３９７３）。
【０２９０】
塩基、例えばリチウムビス(トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）の存在下に、触媒、例えば好適な配位子、好ましくは２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１′−ビフェニル（ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）の存在下に、およびプレ触媒、例えばパラジウムプレ触媒、好ましくはクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ−ＰｒｅＣａｔ  ＭＴＢＥエーテル付加物）の存在下に、好適な溶媒系、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、０℃から２００℃の温度範囲で、一般式（４−６）の中間体を、好適な１級アミン、例えば１級芳香族アミンおよび１級アミン、好ましくは１級芳香族アミン、例えばアニリンまたは３−アミノチオフェンと反応させることができ、好ましくはその反応を８０℃で行い、一般式（Ｉ′）の化合物を得る。
【０２９１】
塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムの存在下に、好適な溶媒系、例えばジメチルホルムアミド中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度範囲で、一般式（Ｉ′）の中間体を、好適な脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、アリールスルホネート、例えばｐ−トルエンスルホネート、またはアルキルスルホネート、例えばメタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートを含むアルキル化剤と反応させることで、一般式（Ｉ）の中間体を得る。
【０２９２】
出発化合物または中間体化合物に多くの反応性中心がある場合、１以上の反応中心を一時的に保護基によりブロックして、反応が所望の反応中心で特異的に進行するようにする必要があり得ることは当業者には知られている。多数の立証ずみ保護基の使用についての詳細な記載は、例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  ｏｒ  ｉｎ  Ｐ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  ２０００にある。
【０２９３】
本発明の化合物を、自体公知の方法で、例えば、減圧下に溶媒を蒸留し、得られた残渣を好適な溶媒から再結晶するか、それについて好適な支持材料上のクロマトグラフィーのような一般的な精製法の一つを行うことで単離および精製する。さらに、逆相分取ＨＰＬＣを用いることができる。十分に塩基性または酸性の官能性を有する本発明の化合物は、十分に塩基性の本発明の化合物の場合、例えばトリフルオロ酢酸塩もしくはギ酸塩、または十分に酸性の本発明の化合物の場合、例えばアンモニウム塩のような塩となり得る。この種類の塩類は、当業者に公知の各種方法によってそれぞれ、その遊離塩基型もしくは遊離酸型に変換することができ、またはその後の生物アッセイに塩として使用することができる。さらに、本発明の化合物の単離の際の乾燥工程は、特にギ酸またはトリフルオロ酢酸のような微量の共溶媒を完全には除去しないようにして、溶媒和物または包接錯体を生じさせることができる。当業者には、どの溶媒和物または包接錯体が、その後の生物アッセイでの使用に許容されるかは明らかである。理解すべき点として、単離され、本明細書に記載された本発明の化合物の特定の形態（例えば塩、遊離塩基、遊離酸、溶媒和物、包接錯体）は、当該化合物が、必ずしも特異的生理活性を定量するための生物アッセイに適用できる唯一の形とは限らない。
【０２９４】
本発明による式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離化合物を、所望の酸もしくは塩基を含む好適な溶媒（例えばアセトン、メチルエチルケトンもしくはメチルイソブチルケトンなどのケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル、塩化メチレンもしくはクロロホルムなどの塩素化炭化水素またはメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールなどの低分子量脂肪族アルコール）に溶解するか、それに所望の酸もしくは塩基を加えることで得ることができる。酸または塩基を、一塩基酸もしくは多塩基酸または塩基が関与するか否かおよびどの塩が所望であるかに応じて、等モル比またはそれと異なる比で塩製造に用いることができる。塩は、濾過、再沈殿、塩に関しての非溶媒を用いる沈殿または溶媒留去により得られる。得られた塩を遊離化合物に変換でき、それを次に、塩に変換することができる。このようにして、例えば工業的規模での製造において工程製造物として得ることができる医薬として許容されない塩を、当業者に知られる方法によって医薬として許容される塩に変換することができる。特に好ましいものは、塩酸塩および実施例の部で使用する方法である。
【０２９５】
本発明による化合物および塩の純粋なジアステレオマーおよび純粋なエナンチオマーは、例えば不斉合成により、合成におけるキラル出発化合物の使用により、または合成で得たエナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物の分割により得ることができる。
【０２９６】
エナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物を、当業者に知られる方法により純粋なエナンチオマーおよび純粋なジアステレオマーに分割できる。好ましくは、ジアステレオマー混合物を、結晶化、特に分別結晶またはクロマトグラフィーにより分割する。エナンチオマー混合物は、例えばキラル補助剤を有するジアステレオマーを形成し、得られたジアステレオマーを分割し、キラル補助剤を除去することにより分割できる。キラル補助剤として、例えば、マンデル酸などのキラル酸を用いてエナンチオマー塩基を分割することができ、そしてキラル塩基を用いて、ジアステレオマー塩の形成によってエナンチオマー酸を分割することができる。さらに、キラル助剤としてそれぞれキラル酸またはキラルアルコールを用いて、それぞれアルコールのエナンチオマー混合物または酸のエナンチオマー混合物から、ジアステレオマーエステルなどのジアステレオマー誘導体を形成することができる。さらに、ジアステレオマー複合体またはジアステレオマー包接化合物をエナンチオマー混合物の分離に使用することができる。あるいは、エナンチオマー混合物を、クロマトグラフィーにおけるキラル分離カラムを用いて分割できる。エナンチオマーの単離のための別の好適な方法は酵素分離である。
【０２９７】
本発明の一つの好ましい態様は、実施例による請求項１から６の化合物、ならびにそれらの製造に使用される中間体の製造方法である。
【０２９８】
適宜に、式（Ｉ）の化合物をその塩に変換することができ、または適宜に、式（Ｉ）の化合物の塩を遊離化合物に変換することができる。相当する方法は当業者には一般的である。
【０２９９】
商業的有用性
上記のように、本発明の化合物は、驚くべきことに、Ｂｕｂ１を効果的に阻害し、最終的に細胞死、例えばアポトーシスを生じることが認められていることから、例えば良性および悪性腫瘍、より具体的には血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれの転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移などの頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍などの胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍などの泌尿器科腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移腫瘍、
特に血液腫瘍、乳房、膀胱、骨、脳、中枢神経系および末梢神経系、子宮頚部、結腸、内分泌腺（例えば甲状腺および副腎皮質）、内分泌腫瘍、子宮内膜、食道、消化器腫瘍、胚細胞、腎臓、肝臓、肺、喉頭および下咽頭、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟組織、胃、皮膚、精巣、輸尿管、膣および外陰の固形腫瘍および／または転移ならびに当該臓器における原発腫瘍および遠位臓器における相当する二次性腫瘍（「腫瘍転移」）などの悪性腫瘍のような、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、または制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答にＢｕｂ１が介在する疾患の治療または予防に使用することができる。血液腫瘍は、例えば進行性および緩慢性型の白血病およびリンパ腫、すなわち非ホジキン病、慢性および急性骨髄球性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン病、多発性骨髄腫およびＴ細胞リンパ腫を挙げることができる。骨髄異形成症候群、血漿細胞腫瘍、新生物随伴症候群および原発部位未知の癌ならびにＡＩＤＳ関連悪性腫瘍も包含される。
【０３００】
本発明の別の態様は、子宮頸腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍およびメラノーマ腫瘍および／またはそれらの転移の治療、特別に好ましくはそれらの治療ならびに有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む子宮頸腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍およびメラノーマ腫瘍および／またはそれらの転移の治療方法のための式（Ｉ）による化合物の使用である。
【０３０１】
従って本発明の１態様によれば、本発明は、疾患の治療または予防に使用するための、特に疾患の治療に使用するための、上記および本明細書で定義の一般式Ｉの化合物、または該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または当該Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩、特にはそれらの医薬として許容される塩、またはそれらの混合物に関する。
【０３０２】
従って、本発明の別の特定の態様は、過増殖性障害または細胞死、すなわちアポトーシスの誘発に応答する障害の予防または治療のための、上記の一般式Ｉの化合物、またはそれの立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特には医薬として許容されるそれの塩またはそれらの混合物の使用である。
【０３０３】
本発明の文脈の範囲内で、特に本明細書で使用される「不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症応答」の文脈において、「不適切な」という用語は、好ましくは、正常より低いまたは正常より高い、そして当該疾患の病理に関連する、その疾患の原因となる、またはその疾患を生じる応答を意味するものと理解すべきである。
【０３０４】
好ましくは、その使用は、疾患の治療または予防、特に治療における使用であり、その際に疾患は血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれの転移である。
【０３０５】
別の態様は、子宮頸腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍およびメラノーマ腫瘍および／またはそれらの転移の予防および／または治療、特別に好ましくはそれの治療のための式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０３０６】
本発明の別の態様は、疾患の治療もしくは予防のための医薬製造における、式（Ｉ）の化合物または本明細書に記載のそれの立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にそれの医薬として許容される塩、またはそれらの混合物の使用であって、そのような疾患が過剰増殖性障害または細胞死、例えばアポトーシスの誘発に応答する障害である使用である。１実施形態において、当該疾患は血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれの転移である。別の実施形態において、当該疾患は、子宮頸腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍およびメラノーマ腫瘍および／またはそれらの転移である。
【０３０７】
過増殖性障害の治療方法
本発明は、哺乳動物過増殖性障害を治療するための本発明の化合物およびそれの組成物の使用方法に関する。化合物を利用して、細胞増殖および／または細胞分裂の阻害、阻止、低減、低下などおよび／または細胞死、例えばアポトーシスを生じさせることができる。この方法は、ヒトなどの投与を必要とする哺乳動物に、本発明の化合物またはそれの医薬として許容される塩、異性体、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物もしくはエステルなどを、障害の治療に有効な量で投与することを含む。過増殖性障害は、例えば乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼球、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびその遠隔転移などの固形腫瘍である。これらの障害にはリンパ腫、肉腫および白血病などもある。
【０３０８】
乳癌の例には、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌および非浸潤性小葉癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３０９】
気道の癌の例には、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺癌および胸膜肺芽細胞腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３１０】
脳の癌の例には、脳幹および視床下部神経膠腫、小脳および脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３１１】
男性生殖器の腫瘍には、前立腺および精巣癌などがあるが、これらに限定されるものではない。女性生殖器の腫瘍には、子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣および外陰部の癌、ならびに子宮の肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３１２】
消化管の腫瘍には、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺の癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３１３】
尿路の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道およびヒト乳頭腎癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３１４】
眼球の癌には、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３１５】
肝癌の例には、肝細胞癌（線維層板型異型を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および肝細胞・胆管混合型癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３１６】
皮膚癌には、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３１７】
頭頸部癌には、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、口唇および口腔癌および扁平上皮細胞などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３１８】
リンパ腫には、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３１９】
肉腫には、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３２０】
白血病には、急性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３２１】
これらの障害はヒトで十分に特徴付けられているが、他の哺乳動物においても同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することで治療することができる。
【０３２２】
本明細書を通じて記載されている「治療する」または「治療」という用語は、従来のように使用され、例えば癌などの疾患もしくは障害の状態の撲滅、軽減、低下、緩和、改善などを目的とした対象者の管理またはケアである。
【０３２３】
キナーゼ障害の治療方法
本発明はまた卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植片拒絶反応の症状、敗血症性ショックまたは喘息など（これらに限定されるものではない）の異常マイトジェン細胞外キナーゼ活性に関連する障害の治療方法も提供する。
【０３２４】
有効量の本発明の化合物を用いて、上記の「背景技術」セクションに記載した疾患（例えば癌）などのそのような障害を治療することができる。そうではあっても、作用機序および／またはそのキナーゼと障害との間の関係とは無関係に、そのような癌および他の疾患を本発明の化合物で治療することができる。
【０３２５】
「異常キナーゼ活性」または「異常チロシンキナーゼ活性」という表現は、そのキナーゼをコードする遺伝子またはそれがコードするポリペチドのあらゆる異常発現または活性を含む。そのような異常活性の例には、本遺伝子またはポリペチドの過発現、遺伝子増幅、構成的に活性もしくは活動亢進キナーゼ活性を生じる変異；遺伝子変異、欠失、置換、付加などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３２６】
本発明はまた、その塩、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えばエステル）およびそれのジアステレオマー型などの本発明の化合物の有効量を投与することを含む、キナーゼ活性、特にマイトジェン細胞外キナーゼの阻害方法も提供する。キナーゼ活性は、細胞内で（例えばイン・ビトロ）または治療を必要とする哺乳動物対象者、特にヒト患者の細胞で阻害することができる。
【０３２７】
血管新生障害の治療方法
本発明はまた、過剰および／または異常血管形成関連の障害および疾患の治療方法も提供する。
【０３２８】
血管形成の不適切なおよび異所性発現は、生物に対して有害であり得る。多くの病態が外来性血管の成長と関連する。これらには、例えば糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞および未熟児網膜症［Ａｉｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  １９９４，  ３３１，  １４８０；  Ｐｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌａｂ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １９９５，  ７２，  ６３８］、加齢黄斑変性症［ＡＭＤ；Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｔｈｔｈａｌｍｏｌ．  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．  １９９６，  ３７，  ８５５参照］、新生血管緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管再狭窄などがある。さらに、癌性組織および新生物組織に関連する血液供給増加は、増殖を助けて、急速な腫瘍拡大および転移に至る。さらに、腫瘍中の新血管およびリンパ管の成長は、異常細胞のための逃避経路を提供し、転移とその結果としての癌の拡散を助長する。従って、本発明の化合物を用いて、例えば、血管形成の阻害および／または低下、内皮細胞増殖または血管形成に関与する他の種類の現象の阻害、阻止、減少、低下などならびにそのような細胞型の細胞死、例えばアポトーシス誘発により、上記血管形成障害のいずれかを治療および／または予防することができる。
【０３２９】
好ましくは、前記方法の疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれの転移である。
【０３３０】
本発明の化合物は、特に腫瘍増殖および転移、特別には腫瘍増殖の前処置をするまたは行わない全ての適応症および段階の固形腫瘍における治療法および防止、すなわち予防、特に治療法に使用できる。
【０３３１】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた１以上の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を用いて、処置を必要とする患者に投与することにより所望の薬理効果を達成することができる。患者は、本発明に関して、特定の状態または疾患の治療を必要とするヒトなどの哺乳動物である。
【０３３２】
従って、本発明は、医薬として許容される担体または補助剤および医薬として有効量の本発明の化合物またはそれの塩からなる医薬組成物を含む。
【０３３３】
本発明の別の態様は、上記疾患の治療のため、特に血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれの転移の治療のための、医薬として有効量の式（Ｉ）の化合物および医薬として許容される補助剤を含む医薬組成物である。
【０３３４】
医薬として許容される担体または補助剤は好ましくは、担体が原因である副作用が有効成分の有益な効果を損ねないように、有効成分の有効活性と調和する濃度で患者に非毒性かつ無害である担体である。担体および補助剤は、組成物を投与に適するようにすることを助けるあらゆる種類の添加剤である。
【０３３５】
医薬として有効量の化合物は、好ましくは処置される特定の状態に対して所期の結果を生じるまたは影響を与える量である。本発明の化合物は、当分野で公知の医薬として許容される担体または補助剤と、即時放出、遅延放出および持続放出製剤を含むあらゆる有効な慣用の単位製剤を使用して、経口投与、非経口投与、局所投与、経鼻投与、眼球投与、経耳投与、舌下投与、直腸投与、膣投与等することができる。
【０３３６】
経口投与のために、本化合物を固体または液体製剤、例えばカプセル剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、溶融物、粉剤、液剤、懸濁液または乳濁液に製剤でき、医薬組成物の製造のための当分野で公知の方法に従って製造できる。固体単位製剤は、補助剤、例えば界面活性剤、滑沢剤および不活性充填剤、例えば乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびトウモロコシデンプンを含む、通常の硬殻または軟殻ゼラチン型であることができるカプセル剤であり得る。
【０３３７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、ショ糖およびトウモロコシデンプンと共に、結合剤、例えばアカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン、投与後に錠剤の破壊および溶解を助けるための崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、アルギン酸、トウモロコシデンプンおよびグアーガム、トラガカントガム、アカシア、錠剤造粒の流動を改善し、錠剤物質の錠剤の型や抜き型表面への付着を防ぐための滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、錠剤の見た目を高め、患者に受け入れやすくするための色素、着色料および香味剤、例えばペパーミント、冬緑油またはサクランボ香味剤を組み合わせて打錠してよい。経口液体製剤での使用に適した添加物は、リン酸二カルシウムおよび希釈剤、例えば水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールを、医薬として許容される界面活性剤、懸濁剤または乳化剤を伴いまたは伴わずに含む。種々の他の物質がコーティングとしてまたは他の方法で投与単位の物理的形態を変えるために存在してよい。例えば、錠剤、丸薬またはカプセル剤は、セラック、糖またはその両方でコーティングしてよい。
【０３３８】
分散性粉末および顆粒は、水性懸濁液の製造に適している。それらは、有効成分を分散剤または湿展剤、懸濁剤および１種以上の保存料との混合物で提供する。適当な分散剤または湿展剤および懸濁剤は、すでに上に記載したものによって例示される。また、さらなる添加物、例えば上記甘味剤、香味剤および着色料が存在してもよい。
【０３３９】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形態であってよい。油相は、植物油、例えば液体パラフィンまたは複数植物油の混合物であってよい。適当な乳化剤は、（１）天然ガム、例えばアラビアガムおよびトラガカントガム、（２）天然リン脂質、例えば大豆およびレシチン、（３）脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、（４）エチレンオキシドと当該部分エステルの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってよい。乳濁液はまた、甘味剤および香味剤を含んでよい。
【０３４０】
油性懸濁液は、有効成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ごま油またはココナッツ油、または、鉱油、例えば液体パラフィンに懸濁させることによって製剤することができる。油性懸濁液は、濃化剤、例えば蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含んでよい。懸濁液はまた、１種以上の保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル；１種以上の着色料；１種以上の香味剤および１種以上の甘味剤、例えばショ糖またはサッカリンを含んでよい。
【０３４１】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖と共に製剤することができる。このような製剤はまた、粘滑剤および保存料、例えばメチルパラベンおよびプロピルパラベン、および、香味剤および着色料を含んでよい。
【０３４２】
本発明の化合物はまた、非経口で、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、滑液嚢内に、筋肉内にまたは腹腔内に、化合物の注射用投与として、好ましくは、医薬として許容される界面活性剤、例えば石鹸または界面活性剤、懸濁剤、例えばペクチン、カルボマー、メチセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースまたは乳化剤および他の医薬補助剤を伴うまたは伴わない、滅菌液体または液体混合物、例えば水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコール、グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル、例えばポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリドまたはアセチル化脂肪酸グリセリドであることができる生理的に許容される希釈剤と医薬担体中の化合物の注射用投与として投与し得る。
【０３４３】
本発明の非経口製剤に使用できる油の実例は、石油由来、動物由来、植物由来または合成由来の油、例えば、落花生油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン油、オリーブ油、石油および鉱油である。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸などがある。適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸は、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリエタノールアミン塩を含み、適当な界面活性剤は、カチオン系界面活性剤、例えばハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウムおよびアルキルアミンアセテート；アニオン系界面活性剤、例えばスルホン酸アルキル、スルホン酸アリールおよびスルホン酸オレフィン、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸エーテルおよび硫酸モノグリセリド、およびスルホスクシネート；ノニオン系界面活性剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、および、ポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドコポリマー；および、両性界面活性剤、例えばβ−アミノプロピオン酸アルキルおよび２−アルキルイミダゾリンの４級アンモニウム塩、ならびに混合物を含む。
【０３４４】
本発明の非経口組成物は、代表的には、約０．５重量％から約２５重量％の有効成分を溶液中に含む。保存料および緩衝剤も有利に使用し得る。注射部位の刺激を最小としたり無くすために、このような組成物は、好ましくは約１２から約１７の親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）を有するノニオン系界面活性剤を含み得る。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは、約５重量％から約１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する単一の成分でも、所望のＨＬＢを有する２種以上の成分の混合物でもよい。
【０３４５】
非経口製剤に使用される界面活性剤の実例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および、プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合によって形成されたエチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加物である。
【０３４６】
医薬組成物は、滅菌注射用水性懸濁液の形態であってよい。このような懸濁液は、既知の方法に従って、適当な分散剤または湿展剤および懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアガム；天然リン脂質、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、または、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る分散剤または湿展剤を使用して製剤することができる。
【０３４７】
滅菌注射用製剤はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってよい。用いられ得る希釈剤および溶媒は、例えば水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液および等張性ブドウ糖溶液である。さらに、滅菌固定油が、従来のように、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆる無刺激性固定油を用い得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸を注射剤の製造に使用できる。
【０３４８】
本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与してよい。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸内で融解して薬物を放出する適当な非刺激性添加物と混合することによって製造できる。このような物質は、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０３４９】
非経口投与のための徐放製剤は、当分野で既知のリポソーム、ポリマーミクロスフェアおよびポリマーゲル製剤を含む。
【０３５０】
医薬組成物を機械的送達を介して患者に導入することが望ましいまたは必要である場合がある。薬剤送達用の機械的送達装置の構築および使用は、当分野で周知である。例えば、薬物の脳への直接送達のための直接方法は、通常、血液脳関門を迂回するための患者の脳室系への薬物送達カテーテルの設置を含む。体の特定の解剖学的領域への薬物の輸送に使用される一つのこのような埋込可能な送達系は、米国特許第５，０１１，４７２号（１９９１年４月３０日発行）に記載されている。
【０３５１】
本発明の組成物はまた、必要に応じてもしくは所望により、一般的に担体または希釈剤と呼ばれる他の慣用の医薬として許容される配合成分も含み得る。このような組成物を適切な製剤で製造する慣用の方法を利用できる。このような成分および方法は、次の参考文献に記載されたものを含む：Ｐｏｗｅｌｌ，  Ｍ．Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，  ″Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ″，  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９８，  ５２（５），  ２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，  Ｒ．Ｇ，  ″Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  （１９９９）  Ｐａｒｔ  １″，  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９９，  ５３（６），  ３２４−３４９；および  Ｎｅｍａ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  ″Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ″，  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９７，  ５１（４），  １６６−１７１（それぞれ引用により本明細書に組み込まれる）。
【０３５２】
組成物を所期の投与経路用に製剤するのに適宜使用できる一般的に使用される医薬成分は、次のものなどがある。
【０３５３】
酸性化剤（例としては、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
アルカリ化剤（例としては、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
吸着剤（例としては粉末セルロースおよび活性炭などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
エアロゾル噴霧剤（例としては、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
空気置換剤（例としては、窒素およびアルゴンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
抗真菌保存料（例としては、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
抗微生物保存料（例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
抗酸化剤（例としては、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
結合物質（例としては、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
緩衝剤（例としては、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
輸送剤（例としては、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、落花生油、ごま油、静菌性塩化ナトリウム注射液および静菌性注射用水などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
キレート剤（例としては、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
着色料（例としては、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．  ３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．  ２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．  ６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．  ２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．  ５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ．  ５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．  ８、カラメルおよび酸化第二鉄赤色などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
清澄剤（例としてはベントナイトなどがあるが、これに限定されるものではない。）；
乳化剤（例としては、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン５０モノステアレートなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
封入剤（例としてはゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
香味剤（例としては、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
保湿剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例としては、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
研和剤（例としては、鉱油およびグリセリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
油（例としては、落花生油、鉱油、オリーブ油、落花生油、ごま油および植物油などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
軟膏基剤（例としては、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ香水軟膏などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
浸透促進剤（経皮送達）（例としては、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪エステル、飽和または不飽和二カルボン酸、必須油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよびウレアなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
可塑剤（例としては、フタル酸ジエチルおよびグリセロールなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
溶媒（例としては、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、落花生油、精製水、注射用水、滅菌注射用水および滅菌灌注用水などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
硬化剤（例としては、セチルアルコール、セチルエステルロウ、微結晶性ロウ、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ロウおよび黄色ロウなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
坐薬基剤（例としては、カカオバターおよびポリエチレングリコール（混合物）などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
界面活性剤（例としては、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクトキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
懸濁剤（例としては、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース  ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびｖｅｅｇｕｍなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
甘味剤（例としては、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤抗付着剤（例としては、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤結合剤（例としては、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体ブドウ糖、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびアルファ化デンプンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤およびカプセル剤希釈剤（例としては、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤コーティング剤（例としては、液体ブドウ糖、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびセラックなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤直接圧縮添加物（例としては、リン酸水素カルシウムなどがあるが、これに限定されるものではない。）；
錠剤崩壊剤（例としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤滑剤（例としては、コロイド状シリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤滑沢剤（例としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（例としては、二酸化チタンなどがあるが、これに限定されるものではない。）；
錠剤艶出し剤（例としては、カルナウバロウおよび白色ロウなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
増粘剤（例としては、蜜ロウ、セチルアルコールおよびパラフィンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
等張化剤（例としてはデキストロースおよび塩化ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
粘度上昇剤（例としては、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；および
湿展剤（例としては、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）。
【０３５４】
本発明の医薬組成物は下記のとおり説明できる。
【０３５５】
滅菌静注用溶液：所望の本発明の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液は、滅菌注射用水を使用して製造でき、必要ならばｐＨを調節する。溶液を、投与のために、滅菌５％デキストロースで１から２ｍｇ／ｍＬに希釈し、約６０分間に亘る静脈内注入として投与する。
【０３５６】
静注用凍結乾燥粉末：滅菌製剤を（ｉ）凍結乾燥粉末としての所望の本発明の化合物１００から１０００ｍｇ、（ｉｉ）クエン酸ナトリウム３２から３２７ｍｇ／ｍＬ、および、（ｉｉｉ）デキストラン４０  ３００から３０００ｍｇで製造できる。製剤を、滅菌注射用食塩水または５％デキストロースで１０から２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再生し、それをさらに食塩水または５％デキストロースで０．２から０．４ｍｇ／ｍＬに希釈し、静脈内ボラスまたは１５から６０分間に亘る静脈注入によって投与する。
【０３５７】
筋注用懸濁液：筋注のために、下記の溶液または懸濁液を製造できる。
【０３５８】
５０ｍｇ／ｍＬの所望の水不溶性の本発明の化合物
５ｍｇ／ｍＬのカルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール
硬殻カプセル剤：多数の単位カプセルを、標準的な二ピース硬ゼラチンカプセルに充填することによって製造し、各々粉末有効成分１００ｍｇ、乳糖１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム６ｍｇを含む。
【０３５９】
軟ゼラチンカプセル剤：消化可能な油、例えば大豆油、綿実油またはオリーブ油中の有効成分の混合物を調製し、容積式ポンプによって溶融ゼラチンに注入し、有効成分１００ｍｇを含む軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。有効成分は、水混和性医薬混合物を製造するために、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解できる。
【０３６０】
錠剤：多数の錠剤を、投与単位が有効成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶性セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇおよび乳糖９８．８ｍｇとなるように、慣用の方法で製造する。適切な水性および非水性コーティングを、食味の改良、見た目および安定性の改善または遅延吸収のために使用することができる。
【０３６１】
即時放出錠剤／カプセル剤：これらは、慣用のおよび新規な工程によって製造される固体経口製剤である。これらの形態は、薬物の即時溶解および送達のために、経口で、水無しで摂取される。有効成分は、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤などの成分を含む液体中で混合される。これらの液体は、凍結乾燥および固体抽出技術によって固化されて、固体錠剤またはカプレットとされる。薬物化合物を粘弾性および熱弾性糖およびポリマーまたは発泡性成分と共に圧縮して、水を必要としない即時放出のための多孔性マトリックスを製造することができる。
【０３６２】
用量および投与
過増殖性障害および血管形成障害の治療もしくは予防に有用な化合物を評価することが知られる標準的実験技術に基づき、標準的毒性試験によっておよび哺乳動物における上記で確認した状態の治療の決定のための標準的薬理アッセイによって、およびこれらの結果とこれらの状態を治療するのに使用される既知の医薬の結果の比較によって、本発明の化合物の有効用量を各所望の適応症の治療のために容易に決定できる。これら状態の一つの治療で投与すべき有効成分の量は、用いられる特定の化合物および用量単位、投与形態、治療期間、治療される患者の年齢および性別および治療される状態の性質および程度などを考慮して、広範囲で変動し得る。
【０３６３】
投与される有効成分の総量は、一般的に約０．００１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日１から３回の投与から４週間毎に１回の投与の範囲である。さらに、患者が一定期間薬物を投与されない「休薬日」が、薬理効果と耐容性の全体的バランスのために有益であり得る。単位用量は約０．５ｍｇから約１５００ｍｇの有効成分を含み、１日１回以上または１日１回未満投与し得る。静脈注射、筋肉注射、皮下注射および非経口注射および点滴法などの注射による投与のための平均１日用量は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日直腸投与法は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日膣投与法は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日局所投与法は、好ましくは１日１から４回投与で０．１から２００ｍｇである。経皮濃度は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するのに必要なものである。平均１日吸入投与法は、好ましくは０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。
【０３６４】
当然のことながら、各患者についての特定の開始および連続投与法は、担当診断医によって決定される状態の性質および重度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与時間、投与経路、薬物排泄速度、薬物併用などに従って変わる。所望の処置方法および本発明の化合物またはその医薬として許容される塩またはエステルまたは組成物の投与回数は、従来の治療試験を使用して当業者が決定できる。
【０３６５】
併用療法
本発明の化合物を、単一の医薬としてまたは組み合わせが許容されない有害効果を生じないとき１以上の他の医薬と組み合わせて投与することができる。その組み合わせる医薬は、例えば血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれの転移の治療のための抗増殖性効果を有する他の医薬および／または望まない副作用の処置剤であり得る。本発明はまたこのような組み合わせ剤に関する。
【０３６６】
本発明の組成物とともに使用するのに好適な他の抗過増殖剤は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ′ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），  Ｍｏｌｉｎｏｆｆら編，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ発行，  １２２５−１２８７頁，  （１９９６）（参照によって本明細書に組み込まれる）において腫瘍性疾患の治療に使用することが認められている化合物、特に上記で定義の（化学療法）抗癌剤である。場合によっては、その組み合わせは、固定されない組み合わせまたは固定用量の組み合わせであることができる。
【０３６７】
特定の薬理特性または医薬特性を調べる方法は当業者に周知である。
【０３６８】
本明細書に記載された実施例化合物の試験実験は本発明を説明するためのものであり、本発明は記載の実施例に限定されるものではない。
【０３６９】
当業者には明らかなように、本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲内にある当該実施形態の全ての変形形態を包含する。
【０３７０】
下記の実施例は、本発明をより詳細に説明するものであり、本発明を制限するものではない。製造が明瞭に記載されていない本発明によるさらなる化合物は、同様の方法で製造することができる。
【０３７１】
実施例に記載される化合物およびそれの塩は、本発明の好ましい実施形態ならびに具体例により開示される式（Ｉ）の化合物の残基の全ての下位組み合わせを包含する請求項を代表するものである。
【０３７２】
実験の部の「による」という用語は、言及されている手順が「と同様に」使用されるべきであるという意味で使用される。
【０３７３】
実験の部
本文中で説明されていない場合に限り、本章および中間体実施例および実施例セクションにおいて使用される略称を下記の表に列記している。
【表１】
0006704398.tif 000055
0006704398.tif 000056
0006704398.tif 000057
【０３７４】
他の略称は、自体が当業者に慣用的な意味を有する。
【０３７５】
本明細書に記載の本発明の各種態様を、下記の実施例によって説明するが、これら実施例はいかなる意味においても本発明を限定するものではない。
【０３７６】
具体的実験の説明
下記の具体的実験の説明におけるＮＭＲピークの形状は、スペクトラムで見られるように記載し、可能な高次の効果は考慮していない。マイクロ波照射を用いる反応は、ロボットユニットを搭載していても良いＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波オーブンを用いて行った。マイクロ波加熱を用いる報告の反応時間は、指定の反応温度に到達した後の固定された反応時間と理解すべきである。本発明の方法に従って製造された化合物および中間体は精製を必要とする可能性がある。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同化合物を精製する方法がいくつか存在し得る。場合により、精製は必要ないこともある。場合により、化合物を結晶化によって精製することができる。場合により、不純物を好適な溶媒を使用して攪拌沈降させることができる。場合により、クロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーで、例えばプレパックシリカゲルカートリッジ、例えばＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  ＦｌａｓｈシリカゲルまたはＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  Ｆｌａｓｈ  ＮＨ２シリカゲルのようなＳｅｐａｒｔｉｓからのものをＩｓｏｌｅｒａ（登録商標）  ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｅｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ）および例えばヘキサン／酢酸エチルまたはＤＣＭ／メタノールの勾配などの溶離液と組み合わせて、化合物を精製し得る。場合により、例えば、好適なプレパック逆相カラムおよび水およびアセトニトリル（トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニア水溶液などの添加剤を含んでいても良い）の勾配などの溶離液と組み合わせたダイオードアレイ検出器および／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析装置を搭載したＷａｔｅｒｓ  ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｅｒを使用する分取ＨＰＬＣによって、化合物を精製することができる。場合により、上記の精製方法は、十分に塩基性または酸性の官能基を有する本発明の化合物を、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の場合、例えばトリフルオロ酢酸塩もしくはギ酸塩として、または十分に酸性である本発明の化合物の場合、例えばアンモニウム塩などの塩の形態で提供することができる。この種類の塩は、当業者に知られた各種方法によって、それぞれその遊離塩基形態または遊離酸形態に変換するか、後の生物アッセイで塩として使用することができる。理解すべき点として、本明細書に記載の方法で単離された本発明の化合物の特定の形態（例えば塩、遊離塩基など）は、必ずしも、当該化合物が特定の生理活性を定量するための生物アッセイに適用できる唯一の形とは限らない。
【０３７７】
下記の実施例に報告されている収率パーセントは、最低モル量で使用した原料に基づいたものである。空気および水分に感受性の液体および溶液は注射器またはカニューレを介して移し、ゴムセプタムから反応容器に導入した。商業用の試薬および溶媒を、それ以上精製せずに使用した。「減圧下に濃縮」という用語は、約１５ｍｍＨｇの最小圧でのＢｕｃｈｉロータリーエバポレータの使用を指す。全ての温度は摂氏（℃）で未補正で報告している。
【０３７８】
本発明についての理解を深めるために、下記の実施例について説明する。これらの実施例は説明のみを目的とするものであり、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。本明細書で挙げられた刊行物はいずれも、参照によりその全体が本明細書に包含される。
【０３７９】
分析ＬＣ−ＭＳ条件
後段の具体的実験説明で提供されたＬＣ−ＭＳデータは、（別段の断りがない限り）次の条件を指すものである。
【表２】
0006704398.tif 000058
【０３８０】
分取ＨＰＬＣ条件
後段の具体的実験説明における「分取ＨＰＬＣによる精製」は、（別段の断りがない限り）次の条件を指すものである。
【０３８１】
分析（前分析および後分析：方法Ａ）：
【表３】
0006704398.tif 000059
【０３８２】
分析（前分析および後分析：方法Ｂ）：
【表４】
0006704398.tif 000060
【０３８３】
分取ＨＰＬＣ（方法酸性）：
【表５】
0006704398.tif 000061
【０３８４】
分取ＨＰＬＣ（方法塩基性）：
【表６】
0006704398.tif 000062
【０３８５】
フラッシュカラムクロマトグラフィー条件
後段の具体的実験説明で記載の「（フラッシュ）カラムクロマトグラフィーによる精製」は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ精製システムの使用を指す。技術的詳細については、ｗｗｗ．ｂｉｏｔａｇｅ．ｃｏｍの「Ｂｉｏｔａｇｅ製品カタログ」の記載を参照する。
【０３８６】
［実施例］
実施例１の合成
中間体１−１−１  （４−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボチオアミド）
【化５４】
0006704398.tif 000063
【０３８７】
氷浴で冷却して０℃とした６，６−ジメチル−ピペリジン−２，４−ジオン（５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）およびフェニルイソチオシアネート（４．７９ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３５ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。反応液を１６時間撹拌し、次に濃ＨＣｌを含む氷水（６ｍＬ）に投入し、得られた生成固体を回収し、８０℃で真空乾燥した。固体をＥｔＯＨから再結晶して、所望の生成物を得た（７．８ｇ、８０％）。
【０３８８】
中間体１−２−１  （６，６−ジメチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−４−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボチオアミド）
【化５５】
0006704398.tif 000064
【０３８９】
中間体１−１−１（１３．１４ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）および１−（ピリジン−４−イル）メタンアミンのＥｔＯＨ（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中溶液を６０時間加熱還流した。冷却したら、生成物が沈殿し、それを濾過によって回収した（８ｇ、４６％）。
【０３９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１５（ｓ、６Ｈ）、２．６９（ｓ、２Ｈ）、４．７７−４．８３（ｄ、２Ｈ）、７．１６−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．４２−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、８．５６−８．６０（ｍ、２Ｈ）、１４．０２（ｓ、１Ｈ）、１４．９６（ｓ、１Ｈ）。
【０３９１】
実施例１  （６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）
【化５６】
0006704398.tif 000065
【０３９２】
中間体１−２−１（５．２６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、２．５ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を１００℃で４時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）による精製によって、所望の生成物を得た（１．６ｇ、３２％）。
【０３９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２８（ｓ、６Ｈ）、２．８６（ｓ、２Ｈ）、６．６２−６．７６（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｔ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、８．４０−８．４７（ｄ、２Ｈ）、１２．１１（ｓ、１Ｈ）。
【０３９４】
実施例２の合成
中間体１−１−２
【化５７】
0006704398.tif 000066
【０３９５】
氷浴で冷却して０℃としたピペリジン−２，４−ジオン（５ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびフェニルイソチオシアネート（５．９８ｇ、４４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（１１．２４ｇ、７４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。反応液を１６時間撹拌し、次に濃ＨＣｌ（６ｍＬ）を含む氷水に投入し、得られた生成固体を回収した。固体を、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ３４０ｇ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン））を用いて精製して、所望の生成物を得た（１．７５ｇ、１６％）。
【０３９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．６２（ｔ、１Ｈ）２．７６（ｔ、１Ｈ）３．２９（ｔｄ、１Ｈ）３．４２（ｔｄ、１Ｈ）７．１８−７．３４（ｍ、１Ｈ）７．３４−７．５６（ｍ、４Ｈ）８．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）１４．５８（ｓ、１Ｈ）１６．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０３９７】
中間体１−２−２
【化５８】
0006704398.tif 000067
【０３９８】
中間体１−１−２（１．７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）および１−（ピリジン−４−イル）メタンアミン（８８８ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７．２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７．２５ｍＬ）中溶液を４８時間加熱還流した。濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物を得た（１．１３ｇ、４９％）。
【０３９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．６５−２．７７（ｍ、２Ｈ）３．１４（ｄｔ、２Ｈ）４．７７（ｄ、２Ｈ）７．１４−７．２６（ｍ、１Ｈ）７．２９−７．４９（ｍ、６Ｈ）７．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）８．５４−８．６５（ｍ、２Ｈ）１３．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）１４．７８（ｓ、１Ｈ）。
【０４００】
実施例２  （３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）
【化５９】
0006704398.tif 000068
【０４０１】
中間体１−２−２（２．１３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、３．４７ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：ＤＣＭ（２：１、１３８ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。固体を、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ  ＮＨ２８ｇ（ＥｔＯＨ：ＤＣＭ））を用いて精製して、所望の生成物を得た（１．０４ｇ、５０％）。
【０４０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．８５（ｔ、２Ｈ）３．３６−３．４５（ｍ、２Ｈ）６．５３−６．６８（ｍ、３Ｈ）７．０５（ｔ、２Ｈ）７．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）７．３８（ｓ、１Ｈ）７．４０−７．４９（ｍ、２Ｈ）８．２７−８．４７（ｍ、２Ｈ）１１．７８（ｓ、１Ｈ）。
【０４０３】
実施例３の合成
中間体１−２−３
【化６０】
0006704398.tif 000069
【０４０４】
中間体１−１−２（４５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および１−（３−メチルピリジン−４−イル）メタンアミン（３１０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中溶液を、アルゴン下に封管中１００℃で２４時間加熱した。追加の４−（メチルアミノ）−３−メチルピリジン（４４ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を１００℃で１６時間加熱した。反応液を冷却し、固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＨ、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、６０℃で真空乾燥して、所望の生成物を得た（２５８ｍｇ、４０％）。
【０４０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２８−２．３４（ｍ、３Ｈ）２．７２（ｔ、２Ｈ）３．１５（ｔｄ、２Ｈ）４．７３（ｄ、２Ｈ）７．１５−７．２２（ｍ、１Ｈ）７．２４（ｄ、１Ｈ）７．３２−７．４０（ｍ、２Ｈ）７．４０−７．４６（ｍ、２Ｈ）７．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）８．３９（ｓ、１Ｈ）８．４２（ｄ、１Ｈ）１３．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）１４．７９（ｓ、１Ｈ）。
【０４０６】
実施例３（２−（３−メチルピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）
【化６１】
0006704398.tif 000070
【０４０７】
中間体１−２−３（１２３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、７１μＬ、０．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）中混合物を６０℃で１時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム（水溶液）を加えることで反応停止した。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮した。固体を、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ２×２５ｇ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ））を用いて精製して、所望の生成物を得た（１４ｍｇ、１３％）。
【０４０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２０（ｓ、３Ｈ）２．８２（ｔ、２Ｈ）３．４２（ｔｄ、２Ｈ）６．３９−６．５５（ｍ、３Ｈ）６．７９−６．９４（ｍ、２Ｈ）７．０６（ｓ、１Ｈ）７．２３（ｄ、１Ｈ）７．３４（ｓ、１Ｈ）８．２５−８．３４（ｍ、２Ｈ）１１．３０（ｓ、１Ｈ）。
【０４０９】
実施例４の合成
実施例４  （１−エチル−６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）
【化６２】
0006704398.tif 000071
【０４１０】
実施例１（９６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に０℃で、ヨードエタン（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をゆっくり昇温させて室温とし、５日間撹拌した。２日後、追加のヨードエタン（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ２５ｇ、（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製によって、所望の生成物（１４ｍｇ、１３％）を得た。
【０４１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１１（ｔ、３Ｈ）１．２９（ｓ、６Ｈ）２．５２（ｂｒｓ、２Ｈ）２．８９（ｓ、２Ｈ）３．９９（ｑ、Ｊ２Ｈ）６．４１−６．５４（ｍ、３Ｈ）６．８６−６．９６（ｍ、２Ｈ）６．９９（ｓ、１Ｈ）７．１２（ｓ、１Ｈ）７．２６−７．４０（ｍ、２Ｈ）８．３８−８．６３（ｍ、２Ｈ）。
【０４１２】
実施例５の合成
実施例５  （１−エチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）
【化６３】
0006704398.tif 000072
【０４１３】
実施例２（４５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物に０℃で、ヨードエタン（６９２ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をゆっくり昇温させて室温とし、２日間撹拌した。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰＮＨ２８ｇ、（ＥｔＯＨ：ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物を得た（１９２ｍｇ、３９％）。
【０４１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０３−１．１８（ｔ、３Ｈ）２．９０（ｔ、２Ｈ）３．４２（ｔｄ、２Ｈ）４．００（ｑ、２Ｈ）６．４２−６．５６（ｍ、３Ｈ）６．８５−６．９６（ｍ、２Ｈ）７．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）７．１１（ｓ、１Ｈ）７．２９−７．３８（ｍ、２Ｈ）８．３４−８．５９（ｍ、２Ｈ）。
【０４１５】
実施例６の合成
中間体１−１−３
【化６４】
0006704398.tif 000073
【０４１６】
冷却して−１０℃としたＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−２，４−ジオン（５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）およびフェニルイソチオシアネート（３．３３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（５．３６ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。反応を−１０℃で１時間、次に室温で１６時間撹拌した。沈殿が生成し、それを濾過によって回収し、ＭｅＣＮおよびヘキサンで洗浄した。固体をジエチルエーテル：ＭｅＯＨ（９５：５）に溶かし、半飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）、飽和ＮａＣｌ（水溶液）で３回洗浄し、疎水フィルターで濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た（１．０ｇ、１１％）。
【０４１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４２−１．５４（ｍ、９Ｈ）２．８１（ｔ、２Ｈ）３．７７（ｔ、２Ｈ）７．２７−７．３５（ｍ、１Ｈ）７．４０−７．５０（ｍ、２Ｈ）７．５８（ｄ２Ｈ）１２．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）１５．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０４１８】
中間体１−２−４
【化６５】
0006704398.tif 000074
【０４１９】
中間体１−１−３（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）および１−（ピリジン−４−イル）メタンアミン（４６６ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中溶液をアルゴン下に４０時間加熱還流した。反応液を濾過し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）で希釈し、半飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で洗浄し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ５０ｇ、（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製によって、所望の生成物を得た（３１０ｍｇ、２５％）。
【０４２０】
実施例６  （ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート）
【化６６】
0006704398.tif 000075
【０４２１】
中間体１−２−４（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、３４９μＬ、３．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：２、２２．５ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、飽和ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄し、濃縮した。固体を、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ２５ｇ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ））を用いて精製して、所望の生成物を得た（３０ｍｇ、１１％）。
【０４２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４４（ｓ、９Ｈ）２．９７（ｔ、２Ｈ）３．９６（ｔ、２Ｈ）６．５４−６．７２（ｍ、３Ｈ）７．０５（ｔ、２Ｈ）７．４３（ｓ、１Ｈ）７．４７（ｄ２Ｈ）８．４１（ｄ、２Ｈ）１２．０１（ｓ、１Ｈ）。
【０４２３】
実施例７の合成
中間体１−１−４
【化６７】
0006704398.tif 000076
【０４２４】
ピペリジン−２，４−ジオン（３．６９２ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルイソチオシアネート（５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（２３１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、１６時間加熱還流した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、半飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で３回洗浄した。有機層を２０ｇＳＮＡＰシリカカートリッジに通し、濃縮した。水層をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）で抽出し、有機層を１０ｇＳＮＡＰシリカカートリッジに通し、他の部分と合わせ、濃縮した。固体をＥｔＯＨから２回結晶化して、所望の生成物を得た（２．４ｇ、２８％）。
【０４２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．６１（ｔ、１Ｈ）２．７７（ｔ、１Ｈ）３．２２−３．３１（ｍ、１Ｈ）３．３６−３．５０（ｍ、１Ｈ）６．８３−７．０１（ｍ、１Ｈ）７．１８−７．３４（ｍ、２Ｈ）７．３７−７．５１（ｍ、２Ｈ）８．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）１４．５０（ｓ、１Ｈ）。
【０４２６】
中間体１−２−５
【化６８】
0006704398.tif 000077
【０４２７】
中間体１−１−４（０．８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および１−（ピリジン−４−イル）メタンアミン（４９７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中溶液を、モレキュラーシーブス（４Å）を入れたトラップを用いて１６時間加熱還流し、放冷し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ５０ｇ、（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）による精製によって固体を得て、それをイソプロパノールで撹拌した。固体を回収して、所望の生成物を得た（４７０ｍｇ、４４％）。
【０４２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．６７−２．７７（ｍ、２Ｈ）３．１４（ｔｄ、２Ｈ）４．７７（ｄ２Ｈ）７．１５−７．２７（ｍ、２Ｈ）７．３０−７．３８（ｍ、２Ｈ）７．３８−７．４７（ｍ、２Ｈ）７．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）８．４８−８．６７（ｍ、２Ｈ）１３．７３（ｔ、１Ｈ）１４．７２（ｓ、１Ｈ）。
【０４２９】
実施例７  （３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）
【化６９】
0006704398.tif 000078
【０４３０】
中間体１−２−５（６３０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、９０３μＬ、８．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：２、３０ｍＬ）中混合物を室温で６０時間撹拌し、濃縮した。固体を、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ  ＮＨ５５ｇ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ））を用いて精製して、所望の生成物を塩の形態で得た。この固体をＥｔＯＨに溶かし、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔとともに１６時間撹拌し、濾過し、濃縮した。別のＢｉｏｔａｇｅ精製（ＳＮＡＰ  ＮＨ２８ｇ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ））によって、所望の生成物を得た（２６０ｍｇ、４６％）。
【０４３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．８５（ｔ、２Ｈ）３．４０（ｔｄ、２Ｈ）６．５５−６．６６（ｍ、２Ｈ）６．８３−６．９３（ｍ、２Ｈ）７．１０（ｓ、１Ｈ）７．３１−７．３８（ｍ、１Ｈ）７．４０−７．４５（ｍ、２Ｈ）８．３１−８．４１（ｍ、２Ｈ）１１．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０４３２】
実施例８の合成
中間体１−２−６
【化７０】
0006704398.tif 000079
【０４３３】
中間体１−１−２（１．３５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）および（２−アミノピリジン−４−イル）メタンアミン（１．３３９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５．５ｍＬ）中混合物を封管中１２０℃で９０分間加熱した。反応液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１００ｇ（ＥｔＯＨ：ＤＣＭ））を用いて精製して、所望の生成物を得た（７７８ｍｇ、４０％）。
【０４３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．６８（ｔ、Ｊ＝６．５９Ｈｚ、２Ｈ）３．１４（ｔｄ、２Ｈ）４．５６（ｄ、２Ｈ）５．９９（ｓ、２Ｈ）６．３４（ｓ、１Ｈ）６．４２（ｄｄ１Ｈ）７．１５−７．２３（ｍ、１Ｈ）７．３１−７．４１（ｍ、２Ｈ）７．４１−７．４７（ｍ、２Ｈ）７．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）７．８７（ｄ、１Ｈ）１３．６４−１３．８０（ｍ、１Ｈ）１４．７８（ｓ、１Ｈ）。
【０４３５】
実施例８  （２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）
【化７１】
0006704398.tif 000080
【０４３６】
中間体１−２−６（７７４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４５ｍＬ）およびＴＦＡ（２５０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）中溶液にアルゴン下に、パラジウム／活性炭（１０％、２．３３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で４時間加熱した。ＴＥＡ（０．５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭで希釈し、濾過した。固体をＤＭＡおよびＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ  ＮＨ２８ｇ（ＥｔＯＨ：ＤＣＭ））を用いる精製によって、所望の生成物を得た（２３０ｍｇ、３３％）。
【０４３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．８１（ｔ、２Ｈ）３．３４−３．４２（ｍ、２Ｈ）５．６３（ｓ、２Ｈ）６．５３−６．６５（ｍ、４Ｈ）６．６８（ｄｄ、１Ｈ）６．９７−７．０８（ｍ、３Ｈ）７．１７（ｓ、１Ｈ）７．７３（ｄ、１Ｈ）１１．５２（ｓ、１Ｈ）。
【０４３８】
実施例９の合成
実施例９  （１−（２−メトキシエチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）
【化７２】
0006704398.tif 000081
【０４３９】
実施例２（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４５４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物に０℃で、２−クロロエチルメチルエーテル（１５５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をゆっくり昇温させて室温とし、１６時間撹拌した。反応液を１００℃で１時間加熱した。追加の２−クロロエチルメチルエーテル（７８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液をマイクロ波を用いて１２０℃で２時間加熱した。反応液を放冷し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１０ｇ、（ＥｔＯＨ：ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物を得た（２１ｍｇ、１８％）。
【０４４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．９０（ｔ、２Ｈ）３．１１（ｓ、３Ｈ）３．３３−３．４６（ｍ、４Ｈ）４．１５（ｔ、２Ｈ）６．４４−６．５６（ｍ、３Ｈ）６．８６−６．９６（ｍ、２Ｈ）７．０６（ｓ、１Ｈ）７．１０（ｓ、１Ｈ）７．３１−７．４０（ｍ、２Ｈ）８．３９−８．６０（ｍ、２Ｈ）。
【０４４１】
実施例１０の合成
実施例１０  （２−メチル−Ｎ−｛４−［５−（２−メチルプロパノイル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝プロパンアミド）
【化７３】
0006704398.tif 000082
【０４４２】
実施例８（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１６１μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．３ｍＬ）中溶液に室温で、イソプロピオニルクロライド（６２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分間撹拌した。追加のイソプロピオニルクロライド（４４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨおよびトルエンを加えることで反応停止し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物を得た（３ｍｇ、５％）。
【０４４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０７（ｄｄ、１２Ｈ）２．７４（ｍ、１Ｈ）２．９３（ｔ、２Ｈ）３．５３（ｍ、１Ｈ）４．０７（ｔ、２Ｈ）６．５５−６．６５（ｍ、３Ｈ）６．９９−７．０６（ｍ、２Ｈ）７．１９（ｄｄ、１Ｈ）７．３９（ｓ、１Ｈ）８．０８（ｄ、１Ｈ）８．２６−８．３２（ｍ、１Ｈ）１０．２９（ｓ、１Ｈ）１２．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０４４４】
実施例１１の合成
実施例１１（１−エチル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）
【化７４】
0006704398.tif 000083
【０４４５】
実施例７（２６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６６９ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ヨードエタン（５０３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、水を加え、混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：１）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ  ＮＨ２８ｇ、（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）と、次にＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ２５ｇ、（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ））による精製によって、所望の生成物を得た（８０ｍｇ、２８％）。
【０４４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１１（ｔ、３Ｈ）２．９０（ｔ、２Ｈ）３．４２（ｔｄ、２Ｈ）３．９９（ｑ、２Ｈ）６．４１−６．５９（ｍ、２Ｈ）６．７０−６．８４（ｍ、２Ｈ）７．００−７．１６（ｍ、２Ｈ）７．２５−７．３９（ｍ、２Ｈ）８．４４−８．６３（ｍ、２Ｈ）。
【０４４７】
実施例１２の合成
中間体１−２−７
【化７５】
0006704398.tif 000084
【０４４８】
中間体１−１−２（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および１−（２−メチルピリジン−４−イル）メタンアミン（１．１３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中溶液をアルゴン下に５日間加熱還流した。反応液を冷却し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ５０ｇ、（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物を得た（３８０ｍｇ、５３％）。
【０４４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４６（ｓ、３Ｈ）２．６５−２．７４（ｍ、２Ｈ）３．１３（ｔｄ、２Ｈ）４．７１（ｄ、２Ｈ）７．１０−７．２２（ｍ、２Ｈ）７．３１−７．３９（ｍ、２Ｈ）７．３９−７．４５（ｍ、２Ｈ）７．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）８．２５−８．３９（ｍ、１Ｈ）８．４２（ｄ、１Ｈ）１３．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）１４．７７（ｓ、１Ｈ）。
【０４５０】
実施例１２（２−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）
【化７６】
0006704398.tif 000085
【０４５１】
中間体１−２−７（３７５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、５４３μＬ、５．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：２、２１ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、濃縮した。固体をＥｔＯＨ：ＤＣＭで撹拌し、濾過して、所望の生成物を得た（１２０ｍｇ、３５％）。
【０４５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３２（ｓ、３Ｈ）２．８５（ｔ、２Ｈ）３．３６−３．４５（ｍ、２Ｈ）６．５９（ｄ、２Ｈ）６．６４（ｔ、１Ｈ）７．０５（ｄｄ、２Ｈ）７．０９（ｓ、１Ｈ）７．２４（ｄｄ、１Ｈ）７．３２（ｓ、１Ｈ）７．３６（ｓ、１Ｈ）８．２２（ｄ、１Ｈ）１１．７１（ｓ、１Ｈ）。
【０４５３】
実施例１３の合成
実施例１３  （１−エチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）
【化７７】
0006704398.tif 000086
【０４５４】
実施例１２（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３８４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物に０℃で、ヨードエタン（１１０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をゆっくり昇温させて室温とし、１６時間撹拌した。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１０ｇ、（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物を得た（２８ｍｇ、３４％）。
【０４５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０２−１．１５（ｍ、３Ｈ）２．３４−２．４２（ｍ、３Ｈ）２．８９（ｔ、２Ｈ）３．４１（ｔｄ、２Ｈ）３．９０−４．１０（ｍ、２Ｈ）６．３６−６．５６（ｍ、３Ｈ）６．９１（ｔ、２Ｈ）７．００−７．０９（ｍ、２Ｈ）７．１３（ｄ、１Ｈ）７．１８（ｓ、１Ｈ）８．３５（ｄ、１Ｈ）。
【０４５６】
実施例１４の合成
実施例１４  （Ｎ−｛４−［４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド）
【化７８】
0006704398.tif 000087
【０４５７】
実施例８（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中溶液に０℃で、アセチルクロライド（４４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分間撹拌した。追加のアセチルクロライド（４４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で１時間撹拌した。追加のアセチルクロライド（４４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で１時間撹拌した。追加のアセチルクロライド（４４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で１時間撹拌した。追加のアセチルクロライド（８８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。追加のアセチルクロライド（８８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。反応液をＤＣＭ：ＭｅＯＨで希釈し、半飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１０ｇ、（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、次に別のＢｉｏｔａｇｅ精製（ＳＮＡＰ  ＮＨ２８ｇ、（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ））による精製によって、所望の生成物を得た（１００ｍｇ、５９％）。
【０４５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０１−２．１３（ｍ、３Ｈ）２．７８−２．８８（ｍ、２Ｈ）３．３４−３．４５（ｍ、２Ｈ）６．５３−６．６５（ｍ、３Ｈ）７．０２（ｔ、２Ｈ）７．０６−７．１５（ｍ、２Ｈ）７．３０（ｓ、１Ｈ）８．０３（ｄ１Ｈ）８．１９（ｓ、１Ｈ）１０．２９（ｓ、１Ｈ）１１．７５（ｓ、１Ｈ）。
【０４５９】
実施例１５の合成
実施例１５  （Ｎ−｛４−［１−エチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド）
【化７９】
0006704398.tif 000088
【０４６０】
実施例１４（８５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に室温で、ヨードエタン（５５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。追加のヨードエタン（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水で希釈し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：１）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ  ＮＨ２８ｇ、（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ））によって精製した。単離固体を熱ＥｔＯＨ中で撹拌し、濾過して、所望の生成物を得た（６０ｍｇ、６６％）。
【０４６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１８（ｔ、３Ｈ）２．０８（ｓ、３Ｈ）２．９０（ｔ、２Ｈ）３．４３（ｔｄ、２Ｈ）４．００（ｑ、２Ｈ）６．４４−６．５６（ｍ、３Ｈ）６．８８−６．９６（ｍ、２Ｈ）７．０１（ｄｄ、１Ｈ）７．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）７．０８（ｓ、１Ｈ）８．１０（ｓ、１Ｈ）８．１５（ｄ、１Ｈ）１０．４５（ｓ、１Ｈ）。
【０４６２】
実施例１６の合成
中間体１−２−８
【化８０】
0006704398.tif 000089
【０４６３】
中間体１−１−２（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および３−フルオロピリジン−４−イルメタンアミン（２０３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．５ｍＬ）中混合物を封管中１２０℃で９０分間加熱した。反応液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ２５ｇ（ＥｔＯＨ：ＤＣＭ））を用いて精製して、所望の生成物を得た（１２４ｍｇ、４３％）。
【０４６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．７４（ｔ、２Ｈ）３．１２−３．１９（ｍ、２Ｈ）４．８４（ｄ、２Ｈ）７．１５−７．２２（ｍ、１Ｈ）７．３２−７．４０（ｍ、２Ｈ）７．４０−７．４８（ｍ、３Ｈ）７．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）８．４７（ｄｄ、１Ｈ）８．５８（ｄ、１Ｈ）１３．６４−１３．８４（ｍ、１Ｈ）１４．７７（ｓ、１Ｈ）。
【０４６５】
実施例１６  （２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）
【化８１】
0006704398.tif 000090
【０４６６】
封管中アルゴン下に、中間体１−２−８（１２１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（７ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２６，１μＬ、３８．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と、次に１０％Ｐｄ／Ｃ（３６１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２０℃で５時間加熱した。反応液を放冷し、ＤＣＭで希釈し、濾過した。触媒をＭｅＯＨ：ＤＣＭで洗浄し、有機層を濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ  ＮＨ１１ｇ、（ＥｔＯＨ：ＤＣＭ））と、次に分取ＴＬＣ（シリカゲル、２０×２０ｃｍ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ５：９５）による精製によって、所望の生成物を得た（１０ｍｇ、９％）。
【０４６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．４３（ｄ、１Ｈ）６．５４−６．６３（ｍ、３Ｈ）６．９５−７．０９（ｍ、３Ｈ）７．４７−７．６４（ｍ、２Ｈ）８．１９−８．３０（ｍ、１Ｈ）８．５５（ｄ、１Ｈ）１０．７９（ｄ、１Ｈ）１１．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０４６８】
実施例１７の合成
中間体１−２−９
【化８２】
0006704398.tif 000091
【０４６９】
中間体１−１−５（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および（３−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミン（２４０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．５ｍＬ）中溶液を、１３０℃で３０分間マイクロ波を用いて加熱した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（１２６ｍｇ、３４％）。
【０４７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．７９（ｔ、２Ｈ）２．９４（ｓ、３Ｈ）３．３１−３．３５（ｍ、２Ｈ）４．８４（ｄ、２Ｈ）７．１４−７．２４（ｍ、１Ｈ）７．３３−７．４０（ｍ、２Ｈ）７．４０−７．４８（ｍ、３Ｈ）８．４７（ｍ、１Ｈ）８．５８（ｄ、１Ｈ）１３．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）１４．６８（ｓ、１Ｈ）。
【０４７１】
実施例１７  （２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン））
【化８３】
0006704398.tif 000092
【０４７２】
中間体１−２−９（１２４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、６０．５μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物を９０℃で２時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（５０ｍｇ、４４％）。
【０４７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．８４−２．９１（ｍ、３Ｈ）２．９５（ｔ、２Ｈ）３．５６（ｔ、２Ｈ）６．５６（ｄ、２Ｈ）６．６１（ｔ、１Ｈ）７．００（ｍ、２Ｈ）７．４０（ｍ、ｍ１Ｈ）７．５４（ｓ、１Ｈ）８．１８（ｍ、１Ｈ）８．４８（ｄ、１Ｈ）１１．４３（ｓ、１Ｈ）。
【０４７４】
実施例１８の合成
実施例１８  （２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）
【化８４】
0006704398.tif 000093
【０４７５】
封管中アルゴン下に、中間体１−２−９（１２１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（７ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（２６，１μＬ、３８．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と、次に１０％Ｐｄ／Ｃ（３６１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２０℃で５時間加熱した。反応液を放冷し、ＤＣＭで希釈し、濾過した。触媒をＭｅＯＨ：ＤＣＭで洗浄し、有機層を濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ  ＮＨ１１ｇ、（ＥｔＯＨ：ＤＣＭ））と、次に分取ＴＬＣ（シリカゲル、２０×２０ｃｍ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ５：９５）による精製によって、所望の生成物を得た（１６ｍｇ、１３％）。
【０４７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．８６（ｔ、２Ｈ）３．４０（ｔｄ、２Ｈ）６．５０−６．６５（ｍ、３Ｈ）７．００（ｔ、２Ｈ）７．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）７．４０（ｄｄ、１Ｈ）７．４５−７．５２（ｍ、１Ｈ）８．１８（ｄ、１Ｈ）８．４８（ｄ、１Ｈ）１１．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０４７７】
実施例１９の合成
実施例１９  （１−エチル−３−｛４−［４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝尿素）
【化８５】
0006704398.tif 000094
【０４７８】
実施例８（４５ｍｇ、１４１μｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中溶液に、エチルイソシアネート（３０ｍｇ、４２３μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（３０ｍｇ、５１％）。
【０４７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０７（ｔ、３Ｈ）２．８３（ｔ、２Ｈ）３．０９−３．２２（ｍ、２Ｈ）３．３９（ｔｄ、２Ｈ）５．７６（ｓ、１Ｈ）６．５３−６．５９（ｍ、２Ｈ）６．６２（ｔ、１Ｈ）６．９７−７．０６（ｍ、３Ｈ）７．０８（ｓ、１Ｈ）７．２７（ｓ、１Ｈ）７．４２（ｓ、１Ｈ）７．９４（ｄ、１Ｈ）８．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）９．０２（ｓ、１Ｈ）１１．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０４８０】
実施例２０の合成
中間体１−１−５
【化８６】
0006704398.tif 000095
【０４８１】
Ｎ−メチル−ピペリジン−２，４−ジオン（１．４０８ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）およびフェニルイソチオシアネート（１．４９７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中混合物を氷冷し、それにＤＢＵ（２．６９７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、混合物を１６時間撹拌した。反応液を濃ＨＣｌ（２．６ｍＬ）含有氷水に投入した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、疎水フィルターで濾過し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ３４０ｇ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン））を用いる精製によって、所望の生成物を得た（１．６８ｇ、５５％）。
【０４８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．８２（ｔ、２Ｈ）２．９６（ｓ、３Ｈ）３．４７（ｔ、２Ｈ）７．２２−７．３５（ｍ、１Ｈ）７．３６−７．５１（ｍ、４Ｈ）１４．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）１６．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０４８３】
中間体１−２−１０
【化８７】
0006704398.tif 000096
【０４８４】
中間体１−１−５（８６０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）および１−（ピリジン−４−イル）メタンアミン（７０９ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中溶液を、モレキュラーシーブス（４Å）の入ったトラップを用いて１６時間加熱還流した。混合物を放冷し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；溶媒Ａ：水＋０．２体積％水酸化アンモニウム（３２％）、溶媒Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００−０．５０分２０％Ｂ（２５から７０ｍＬ／分）、０．５１−５．５０分２０−８０％Ｂ；流量：７０ｍＬ／分）によって精製して、所望の生成物を得た（３２２ｍｇ、２８％）。
【０４８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．７５（ｔ、２Ｈ）２．９３（ｓ、３Ｈ）３．３２−３．３７（ｍ、２Ｈ）４．７７（ｄ、２Ｈ）７．１６−７．２２（ｍ、１Ｈ）７．３２−７．３９（ｍ、４Ｈ）７．４１−７．４７（ｍ、２Ｈ）８．５０−８．６４（ｍ、２Ｈ）１３．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）１４．６８（ｓ、１Ｈ）。
【０４８６】
実施例２０  （５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）
【化８８】
0006704398.tif 000097
【０４８７】
封管中、中間体１−２−１０（１７ｍｇ、４８μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、９μＬ、９６μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中混合物を８０℃で１時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（９ｍｇ、５８％）。
【０４８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．８７（ｓ、３Ｈ）２．９５（ｔ、２Ｈ）３．５５（ｔ、２Ｈ）６．５４−６．６８（ｍ、３Ｈ）７．０５（ｄｄ、２Ｈ）７．３８−７．４６（ｍ、３Ｈ）８．３３−８．４１（ｍ、２Ｈ）１１．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０４８９】
実施例２１の合成
中間体１−２−１１
【化８９】
0006704398.tif 000098
【０４９０】
中間体１−１−５（８６０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）および４−（アミノメチル）ピリジン−２−アミン（８０７ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中溶液を、モレキュラーシーブス（４Å）を入れたトラップを用いて１６時間加熱還流した。混合物を放冷し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；溶媒Ａ：水＋０．２体積％水酸化アンモニウム（３２％）、溶媒Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００−０．５０分２７％Ｂ（２５から７０ｍＬ／分）、０．５１−５．５０分２７−７７％Ｂ；流量：７０ｍＬ／分）によって精製して、所望の生成物を得た（２３０ｍｇ、１９％）。
【０４９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．７４（ｔ、２Ｈ）２．９４（ｓ、３Ｈ）３．２７−３．３８（ｍ、２Ｈ）４．５６（ｄ、２Ｈ）５．９８（ｓ、２Ｈ）６．３４（ｓ、１Ｈ）６．４１（ｄｄ、１Ｈ）７．１５−７．２２（ｍ、１Ｈ）７．３２−７．３９（ｍ、２Ｈ）７．４１−７．４６（ｍ、２Ｈ）７．８７（ｄ、１Ｈ）１３．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）１４．６９（ｓ、１Ｈ）。
【０４９２】
実施例２１  （２−（２−アミノピリジン−４−イル）−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）
【化９０】
0006704398.tif 000099
【０４９３】
封管中、中間体１−２−１１（１１ｍｇ、３０μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、５μＬ、６０μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中混合物を８０℃で１時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（５ｍｇ、５１％）。
【０４９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．８５（ｓ、３Ｈ）２．９０（ｔ、２Ｈ）３．５３（ｔ、２Ｈ）５．６４（ｓ、２Ｈ）６．５３−６．５９（ｍ、３Ｈ）６．６２（ｔ、１Ｈ）６．６８（ｄｄ、１Ｈ）７．０２（ｄｄ、２Ｈ）７．２２（ｓ、１Ｈ）７．７３（ｄ、１Ｈ）１１．５１（ｓ、１Ｈ）。
【０４９５】
実施例２２−２−（３−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−１２
【化９１】
0006704398.tif 000100
【０４９６】
封管中、中間体１−１−５（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および１−（３−メトキシピリジン−４−イル）メタンアミン（２６３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．５ｍＬ）中溶液を、マイクロ波を用いて１３０℃で３０分間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（１３５ｍｇ、３７％）。
【０４９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝２．５３−２．５８（２Ｈ）、２．７９（２Ｈ）、２．９４（３Ｈ）、３．３１−３．３６（８Ｈ）、３．９４（３Ｈ）、４．６５（２Ｈ）、７．１６−７．２２（１Ｈ）、７．２８−７．４６（５Ｈ）、８．２５（１Ｈ）、８．３９（１Ｈ）、１３．５８（１Ｈ）、１４．６８（１Ｈ）。
【０４９８】
実施例２２
２−（３−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
【化９２】
0006704398.tif 000101
【０４９９】
中間体１−２−１２（１３３ｍｇ、３４８μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、６３μＬ、６９５μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、９０℃で１時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（方法：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  １５μ  １００×３０ｍｍ；溶媒Ａ：水＋０．２体積％水酸化アンモニウム（３２％）、溶媒Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００−０．５０分２６％Ｂ（２５から７０ｍＬ／分）、０．５１−５．５０分２６−４０％Ｂ；流量：７０ｍＬ／分）による精製によって、所望の生成物を得た（２７．５ｍｇ、２３％）。
【０５００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．８８（３Ｈ）、２．９６（２Ｈ）、３．５５（２Ｈ）、３．９３−３．９７（３Ｈ）、６．５２−６．６３（３Ｈ）、７．００（２Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、７．４８（１Ｈ）、７．９５（１Ｈ）、８．３３（１Ｈ）、１１．１２（１Ｈ）。
【０５０１】
実施例２３−Ｎ−｛４−［５−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化９３】
0006704398.tif 000102
【０５０２】
実施例２１（５０ｍｇ、１５０μｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）中溶液に、アセチルクロライド（２３．５ｍｇ、３００μｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（１５ｍｇ、２５％）。
【０５０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．０４−２．１０（３Ｈ）、２．８４−２．９６（６Ｈ）、３．５５（２Ｈ）、６．５５−６．７０（４Ｈ）、７．０２（２Ｈ）、７．１３（１Ｈ）、７．３４（１Ｈ）、８．０４（１Ｈ）、８．２０（１Ｈ）、１０．２９（１Ｈ）、１１．７４（１Ｈ）。
【０５０４】
実施例２４−Ｎ−｛４−［５−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
【化９４】
0006704398.tif 000103
【０５０５】
実施例２１（５０ｍｇ、１５０μｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）中溶液に、シクロプロパノイルクロライド（３１．４ｍｇ、３００μｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（１５ｍｇ、２５％）。
【０５０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝０．８０（４Ｈ）、１．９９（１Ｈ）、２．８４−２．９５（５Ｈ）、３．５４（２Ｈ）、６．５４−６．６５（３Ｈ）、７．０２（２Ｈ）、７．１２（１Ｈ）、７．３４（１Ｈ）、８．０４（１Ｈ）、８．２０（１Ｈ）、１０．６１（１Ｈ）、１１．７２（１Ｈ）。
【０５０７】
実施例２５−ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−｛４−［５−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
【化９５】
0006704398.tif 000104
【０５０８】
シス−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（２０．３ｍｇ、１９５μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（７４ｍｇ、１９５μｍｏｌ）と、次にＤＩＰＥＡ（２５．２ｍｇ、１９５μｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。この溶液に、実施例２１（５０ｍｇ、１５０μｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。その反応液に、シス−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（２０．３ｍｇ、１９５μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７４ｍｇ、１９５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５．２ｍｇ、１９５μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液を５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（２２ｍｇ、３１％）。
【０５０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝１．０７−１．２８（１Ｈ）、１．５７−１．７０（１Ｈ）、２．１６−２．２３（１Ｈ）、２．５２−２．５５（１Ｈ）、２．８５−２．９８（５Ｈ）、３．５４（２Ｈ）、４．７４−５．１４（１Ｈ）、４．８５（１Ｈ）、５．０１（１Ｈ）、６．５５−６．６５（３Ｈ）、７．０３（２Ｈ）、７．１３（１Ｈ）、７．３０−７．３９（１Ｈ）、８．０５（１Ｈ）、８．２４（１Ｈ）、１０．６９（１Ｈ）、１１．７９（１Ｈ）。
【０５１０】
実施例２６−２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−１３
【化９６】
0006704398.tif 000105
【０５１１】
封管中、マイクロ波を用い、中間体１−１−５（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および２−｛［４−（アミノメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタノール（１９２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．５ｍＬ）中溶液を１３０℃で３時間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（酸性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（７３ｍｇ、１７％）。
【０５１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．７５−２．８４（２Ｈ）、２．８９−２．９９（３Ｈ）、３．２７−３．３３（２Ｈ）、３．７２−３．８０（２Ｈ）、４．１８（２Ｈ）、４．６９（２Ｈ）、４．９２（１Ｈ）、７．１７−７．４５（７Ｈ）、８．２３（１Ｈ）、８．３８（１Ｈ）、１３．６０（１Ｈ）、１４．６９（１Ｈ）。
【０５１３】
実施例２６
２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
【化９７】
0006704398.tif 000106
【０５１４】
中間体１−２−１３（７０ｍｇ、１７０μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、３０．６μＬ、３３９μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物を、９０℃で２４時間加熱した。シリカクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物を得た（７ｍｇ、１０％）。
【０５１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．８２−２．９７（５Ｈ）、３．３８−３．４５（２Ｈ）、３．５１−３．６１（２Ｈ）、３．８７（２Ｈ）、４．２１−４．３３（２Ｈ）、５．５７−５．６１（１Ｈ）、６．５４−６．６４（３Ｈ）、６．９７−７．０８（２Ｈ）、７．２３−７．４３（２Ｈ）、７．４５−７．５８（１Ｈ）、７．９６（１Ｈ）、８．４０（１Ｈ）、１１．３３（１Ｈ）。
【０５１６】
実施例２７−２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−１４
【化９８】
0006704398.tif 000107
【０５１７】
封管中、マイクロ波を用いて、中間体１−１−５（１２６ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）および１−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（１００ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中溶液を１３０℃で３時間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（酸性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（３１ｍｇ、１５％）。
【０５１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝０．３４−０．４２（２Ｈ）、０．５２−０．６１（２Ｈ）、１．２３−１．３３（１Ｈ）、２．８３（２Ｈ）、２．９４（３Ｈ）、３．２９−３．３２（２Ｈ）、４．０２（２Ｈ）、４．６７（２Ｈ）、７．０７−７．２２（１Ｈ）、７．２６−７．４９（５Ｈ）、８．２２（１Ｈ）、８．３５（１Ｈ）、１３．５７（１Ｈ）、１４．６８（１Ｈ）。
【０５１９】
実施例２７
２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
【化９９】
0006704398.tif 000108
【０５２０】
中間体１−２−１４（２９ｍｇ、６９μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、１２．４μＬ、１３７μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物を、９０℃で２４時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（９ｍｇ、３０％）。
【０５２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝０．２７−０．４４（２Ｈ）、０．５１−０．６３（２Ｈ）、１．２８−１．３９（１Ｈ）、２．８７−３．００（５Ｈ）、３．５０−３．６１（２Ｈ）、３．８７−４．０４（２Ｈ）、６．５２−６．６１（３Ｈ）、６．９８（２Ｈ）、７．２２−７．３８（１Ｈ）、７．３８−７．５４（１Ｈ）、７．９８（１Ｈ）、８．３１（１Ｈ）、１１．０１（１Ｈ）。
【０５２２】
実施例２８−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（３−プロポキシピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−１５
【化１００】
0006704398.tif 000109
【０５２３】
封管中、中間体１−１−５（２５０ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）および１−［３−（プロピルオキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（１９０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．５ｍＬ）中溶液を、１３０℃で３時間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（酸性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（５８ｍｇ、１３％）。
【０５２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝１．０１（３Ｈ）、１．７９（２Ｈ）、２．７５−２．８５（２Ｈ）、２．９４（３Ｈ）、３．３０−３．３３（２Ｈ）、４．１２（２Ｈ）、４．６５（２Ｈ）、７．０５−７．２１（１Ｈ）、７．２４−７．４９（５Ｈ）、８．２２（１Ｈ）、８．３７（１Ｈ）、１３．５７（１Ｈ）、１４．６８（１Ｈ）。
【０５２５】
実施例２８
５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（３−プロポキシピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１０１】
0006704398.tif 000110
【０５２６】
中間体１−２−１５（５６ｍｇ、１３６μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、２４．６μＬ、２７３μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物を９０℃で２４時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（１４ｍｇ、２６％）。
【０５２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝０．９６（４Ｈ）、１．８１（２Ｈ）、２．８６−３．０５（５Ｈ）、３．４８−３．６２（２Ｈ）、３．９７−４．１３（２Ｈ）、６．５０−６．６０（３Ｈ）、６．９７（２Ｈ）、７．３０（１Ｈ）、７．４１−７．４９（１Ｈ）、７．９８（１Ｈ）、８．３２（１Ｈ）、１０．９９（１Ｈ）。
【０５２８】
実施例２９−２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−１６
【化１０２】
0006704398.tif 000111
【０５２９】
封管中、中間体１−１−５（２５０ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）および１−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（２１５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．５ｍＬ）中溶液を１３０℃で３時間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（酸性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（６９ｍｇ、１６％）。
【０５３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．７８（２Ｈ）、２．９４（３Ｈ）、３．２５−３．３１（２Ｈ）、４．５５（２Ｈ）、４．６９（２Ｈ）、６．４４（１Ｈ）、７．０７−７．２２（１Ｈ）、７．２６−７．５０（５Ｈ）、７．２８（１Ｈ）、８．３０（１Ｈ）、８．４６（１Ｈ）、１３．５８（１Ｈ）、１４．６９（１Ｈ）。
【０５３１】
実施例２９
２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１０３】
0006704398.tif 000112
【０５３２】
中間体１−２−１６（６８ｍｇ、１５７μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、２８．３μＬ、３１４μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物を、９０℃で２４時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（２１ｍｇ、３０％）。
【０５３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．５２−２．５５（２Ｈ）、２．８６−３．００（５Ｈ）、３．５７（２Ｈ）、４．３３−４．４７（２Ｈ）、６．４５（１Ｈ）、６．４１−６．６１（４Ｈ）、６．９７（２Ｈ）、７．４４−７．５５（１Ｈ）、８．０６（１Ｈ）、８．３７（１Ｈ）、１１．０３（１Ｈ）。
【０５３４】
実施例３０−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−１７
【化１０４】
0006704398.tif 000113
【０５３５】
封管中、中間体１−１−５（２５０ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）および１−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（２３６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．５ｍＬ）中溶液を１３０℃で３時間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（酸性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（７６ｍｇ、１７％）。
【０５３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．７７（２Ｈ）、２．９４（３Ｈ）、３．２９−３．３３（２Ｈ）、４．７０（２Ｈ）、５．００（２Ｈ）、７．１７−７．２２（１Ｈ）、７．３３−７．４６（５Ｈ）、８．３４（１Ｈ）、８．５０（１Ｈ）、１３．５７（１Ｈ）、１４．６８（１Ｈ）。
【０５３７】
実施例３０
５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１０５】
0006704398.tif 000114
【０５３８】
中間体１−２−１７（７５ｍｇ、１６６μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、３０μＬ、３３３μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物を９０℃で２４時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（２４ｍｇ、３３％）。
【０５３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．８８（３Ｈ）２．９３（２Ｈ）、３．５６（２Ｈ）、４．８４（２Ｈ）、６．４９−６．６０（３Ｈ）、６．９６（２Ｈ）、７．２４−７．５１（３Ｈ）、８．１０（１Ｈ）、８．４４（１Ｈ）、１１．０６（１Ｈ）。
【０５４０】
実施例３１−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−１８
【化１０６】
0006704398.tif 000115
【０５４１】
封管中、中間体１−１−５（８６４ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）および１−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（５００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中溶液を１３０℃で６０分間加熱した。冷却した。シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物を得た（５０７ｍｇ、４３％）。
【０５４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．７５−２．８４（２Ｈ）、２．９０−２．９７（３Ｈ）、３．３２−３．３４（５Ｈ）、３．６９−３．７４（２Ｈ）、４．２６−４．３２（２Ｈ）、４．６５（２Ｈ）、７．１３−７．２２（１Ｈ）、７．３０−７．４６（５Ｈ）、８．１８−８．２６（１Ｈ）、８．３７−８．４３（１Ｈ）、１３．５８（１Ｈ）、１４．６８（１Ｈ）。
【０５４３】
実施例３１
２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１０７】
0006704398.tif 000116
【０５４４】
中間体１−２−１８（５０７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、２１４．３μＬ、２．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９ｍＬ）中混合物を、９０℃で３時間加熱した。シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）およびＭｅＯＨからの結晶化による精製によって、所望の生成物を得た（７０ｍｇ、１５％）。
【０５４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．８６−２．９６（５Ｈ）、３．３９−３．４２（３Ｈ）、３．５６（２Ｈ）、３．７９（２Ｈ）、４．３０−４．３５（２Ｈ）、６．５４−６．６３（３Ｈ）、７．００（２Ｈ）、７．３３（１Ｈ）、７．４９（１Ｈ）、７．９７（１Ｈ）、８．３８（１Ｈ）、１０．９４（１Ｈ）。
【０５４６】
実施例３２−２−［３−（ベンジルオキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−１９
【化１０８】
0006704398.tif 000117
【０５４７】
封管中、中間体１−１−５（２５０ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）および１−［３−（ベンジルオキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（２０４ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液を１２０℃で９０分間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（１１６ｍｇ、２５％）。
【０５４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．６７−２．７７（２Ｈ）、２．８８−２．９５（３Ｈ）、３．２７（２Ｈ）、４．７２（２Ｈ）、５．３２（２Ｈ）、７．１９（１Ｈ）、７．３０−７．４５（８Ｈ）、７．５２（２Ｈ）、８．２４（１Ｈ）、８．４４（１Ｈ）、１３．５８（１Ｈ）、１４．７０（１Ｈ）。
【０５４９】
実施例３２
２−［３−（ベンジルオキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１０９】
0006704398.tif 000118
【０５５０】
中間体１−２−１９（１１６ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、４５．６μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中混合物を９０℃で３時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（２４ｍｇ、２１％）。
【０５５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．８８（３Ｈ）、２．９５（２Ｈ）、３．３７−３．５９（２Ｈ）、５．３６（２Ｈ）、６．５０（２Ｈ）、６．５８（１Ｈ）、６．９６（２Ｈ）、７．３０−７．４９（８Ｈ）、７．９４（１Ｈ）、８．３１（１Ｈ）、１１．１７（１Ｈ）。
【０５５２】
実施例３３−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−［３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−２０
【化１１０】
0006704398.tif 000119
【０５５３】
封管中、中間体１−１−５（２５０ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）および１−［３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（２１０ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液を１２０℃で９０分間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（１１１ｍｇ、２４％）。
【０５５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．７４−２．９５（７Ｈ）、３．３１−３．３５（２Ｈ）、４．４２（２Ｈ）、４．６３（２Ｈ）、７．１９（１Ｈ）、７．３１−７．４５（５Ｈ）、８．２７（１Ｈ）、８．４４（１Ｈ）、１３．５７（１Ｈ）、１４．６８（１Ｈ）。
【０５５５】
実施例３３
５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−［３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１１１】
0006704398.tif 000120
【０５５６】
中間体１−２−２０（１１１ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、４３．１μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中混合物を、９０℃１６時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（３２ｍｇ、３０％）。
【０５５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．８６−３．００（７Ｈ）、３．５６（２Ｈ）、４．３１（２Ｈ）、６．５１−６．６１（３Ｈ）、６．９７（２Ｈ）、７．３３（１Ｈ）、７．５１（１Ｈ）、８．０２（１Ｈ）、８．３６（１Ｈ）、１０．９３（１Ｈ）。
【０５５８】
実施例３４−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−｛３−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−２１
【化１１２】
0006704398.tif 000121
【０５５９】
中溶液中間体１−１−５（２５０ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）および［３−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−４−ピリジル］メタンアミン（１９８ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３．５ｍＬ）を加熱し封管中１３０℃で６０分間．冷却した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（４０ｍｇ、９％）。
【０５６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝１．６７−１．７５（１Ｈ）、１．９９−２．０８（１Ｈ）、２．６６−２．８２（３Ｈ）、２．８９−２．９５（３Ｈ）、３．３１−３．３８（２Ｈ）、３．５８−３．６９（２Ｈ）、３．７４−３．８４（２Ｈ）、４．０５−４．１７（２Ｈ）、４．６５（２Ｈ）、７．１９（１Ｈ）、７．２９−７．４４（５Ｈ）、８．２４（１Ｈ）、８．３９（１Ｈ）、１３．５５（１Ｈ）、１４．６８（１Ｈ）。
【０５６１】
実施例３４
５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−｛３−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１１３】
0006704398.tif 000122
【０５６２】
中間体１−２−２１（４０ｍｇ、８８μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、６５μＬ、１６０μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．６５ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（１０ｍｇ、２７％）。
【０５６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝１．７４（１Ｈ）、２．０７（１Ｈ）、２．７１−２．８２（１Ｈ）、２．８５−２．９５（４Ｈ）、３．５１−３．７７（５Ｈ）、３．８７（１Ｈ）、４．０３−４．２１（２Ｈ）、６．５１−６．６２（３Ｈ）、６．９９（２Ｈ）、７．３６（１Ｈ）、７．４６（１Ｈ）、７．９７（１Ｈ）、８．３３（１Ｈ）、１１．０３（１Ｈ）。
【０５６４】
実施例３５−２−［３−（３，３−ジメチルブトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−２２
【化１１４】
0006704398.tif 000123
【０５６５】
封管中、中間体１−１−５（２５０ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）および１−［３−（３，３−ジメチルブトキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（１９８ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３．５ｍＬ）中溶液を１３０℃で６０分間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（４５ｍｇ、１１％）。
【０５６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝０．９６−１．０５（９Ｈ）、１．７４（２Ｈ）、２．７８（２Ｈ）、２．９４（３Ｈ）、３．３１−３．３５（２Ｈ）、４．２１（２Ｈ）、４．６２（２Ｈ）、７．１９（１Ｈ）、７．２９−７．４５（５Ｈ）、８．２２（１Ｈ）、８．４２（１Ｈ）、１３．５４（１Ｈ）、１４．６８（１Ｈ）。
【０５６７】
実施例３５
２−［３−（３，３−ジメチルブトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１１５】
0006704398.tif 000124
【０５６８】
中間体１−２−２２（４３ｍｇ、９５μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、７０μＬ、１７２μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）中混合物を９０℃で１６時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（２０ｍｇ、５０％）。
【０５６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝０．８４−１．０３（９Ｈ）、１．７４（２Ｈ）、２．８５−２．９４（５Ｈ）、３．５４（２Ｈ）、４．１２（２Ｈ）、６．４８−６．５８（３Ｈ）、６．８９−７．０１（２Ｈ）、７．２９（１Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．９７（１Ｈ）、８．３３（１Ｈ）、１０．９９（１Ｈ）。
【０５７０】
実施例３６−２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−２３
【化１１６】
0006704398.tif 000125
【０５７１】
封管中、  中間体１−１−５（２５０ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）および１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンアミン（１４１ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．１ｍＬ）中溶液を１２０℃で９０分間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（２２ｍｇ、５％）。
【０５７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．８５−２．９６（５Ｈ）、３．２９−３．３２（２Ｈ）、５．０８（２Ｈ）、７．１６−７．２４（２Ｈ）、７．３３−７．４６（４Ｈ）、８．３７（１Ｈ）、８．４８（１Ｈ）、１３．１５（１Ｈ）、１３．７３（１Ｈ）、１４．７０（１Ｈ）。
【０５７３】
実施例３６
２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１１７】
0006704398.tif 000126
【０５７４】
中間体１−２−２３（１８ｍｇ、４６μｍｏｌ）、尿素過酸化水素（６．４ｍｇ、６９μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）中混合物を、５０℃で１６時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（酸性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（２．５ｍｇ、１５％）。
【０５７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．８９（３Ｈ）、２．９９−３．１２（２Ｈ）、３．５８（２Ｈ）、６．５９−６．７１（３Ｈ）、６．９９−７．１５（３Ｈ）、７．９８（１Ｈ）、８．０９（１Ｈ）、８．５４（１Ｈ）、１１．８４（１Ｈ）、１３．２７（１Ｈ）。
【０５７６】
実施例３７−２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−１−６
【化１１８】
0006704398.tif 000127
【０５７７】
アルゴン下に、冷却して０℃としたＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，４−ピペリジンジオン（７．４８ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロフェニルイソチオシアネート（６．１９ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３５ｍＬ）中混合物に、ＤＢＵ（６．６７ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。固体が生成し、追加のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液を濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を含む氷水に投入した。沈殿が生成し、濾過によって回収し、真空乾燥して、所望の生成物を得た（１１．３６ｇ、８４％）。
【０５７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ６）  ｐｐｍ１．５６（９Ｈ）、２．８０−２．８４（２Ｈ）、３．８３−３．８７（２Ｈ）、７．１１−７．１４（１Ｈ）、７．１４．−７．２６（１Ｈ）、７．３７−７．４２（１Ｈ）、１３．６１（１Ｈ）。
【０５７９】
中間体１−１−７
【化１１９】
0006704398.tif 000128
【０５８０】
中間体１−１−６（１１．３５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１３．６ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃから結晶化して所望の生成物を得た（７．４８ｇ、８９％）。
【０５８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｐｐｍ２．６２−２．７７（２Ｈ）、３．２７−３．４３（２Ｈ）、７．２２（１Ｈ）、７．４４−７．６４（２Ｈ）、９．１５（０．５Ｈ）、９．３４（０．５Ｈ）、１４．２６（０．５Ｈ）、１４．６１（０．５Ｈ）、１６．３６（１Ｈ）。
【０５８２】
中間体１−２−２４
【化１２０】
0006704398.tif 000129
【０５８３】
封管中、中間体１−１−７（２５０ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）および１−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（１８８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．６ｍＬ）中溶液を１３０℃で６０分間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（７０ｍｇ、１８％）。
【０５８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝０．３１−０．４２（２Ｈ）、０．５２−０．６２（２Ｈ）、１．２２−１．３２（１Ｈ）、２．７８（２Ｈ）、３．１２−３．３１（２Ｈ）、４．０２（２Ｈ）、４．６７（２Ｈ）、７．１４（１Ｈ）、７．３０（１Ｈ）、７．４１（１Ｈ）、７．６４−７．７７（２Ｈ）、８．２１（１Ｈ）、８．３４（１Ｈ）、１３．６１（１Ｈ）、１４．８８（１Ｈ）。
【０５８５】
実施例３７
２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１２１】
0006704398.tif 000130
【０５８６】
中間体１−２−２４（１３０ｍｇ、２９２μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、５２．７μＬ、５８５μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９．９ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（４０ｍｇ、３３％）。
【０５８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝０．２５−０．４０（２Ｈ）、０．４８−０．６１（２Ｈ）、１．２２−１．３３（１Ｈ）、２．８４（２Ｈ）、３．３６−３．４４（２Ｈ）、３．９６（２Ｈ）、６．３２−６．４５（２Ｈ）、６．９８−７．１０（２Ｈ）、７．２９（１Ｈ）、７．４８（１Ｈ）、８．０５（１Ｈ）、８．３３（１Ｈ）、１１．１６（１Ｈ）。
【０５８８】
実施例３８−２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−２５
【化１２２】
0006704398.tif 000131
【０５８９】
封管中、中間体１−１−７（２５０ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）および１−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（２０１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．８ｍＬ）中溶液を１３０℃で６０分間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（５０ｍｇ、１２％）。
【０５９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝０．３０−０．４２（２Ｈ）、０．５１−０．６２（２Ｈ）、１．２２−１．３２（１Ｈ）、２．７７（２Ｈ）、３．１２−３．３１（２Ｈ）、３．９６−４．０８（２Ｈ）、４．６６（２Ｈ）、７．１９（２Ｈ）、７．２８−７．４２（３Ｈ）、７．６９（１Ｈ）、８．１１−８．３５（２Ｈ）、１３．６４（１Ｈ）、１４．７０（１Ｈ）。
【０５９１】
実施例３８
２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１２３】
0006704398.tif 000132
【０５９２】
中間体１−２−２５（６０ｍｇ、１４１μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、２５．４μＬ、２８１μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４．８ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（３０ｍｇ、５４％）。
【０５９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝０．２９−０．４２（３Ｈ）、０．５１−０．６１（３Ｈ）、１．２２−１．３８（１Ｈ）、２．８４（２Ｈ）、３．３６−３．４３（２Ｈ）、３．９４−４．０１（３Ｈ）、６．５１−６．５７（２Ｈ）、６．８２（２Ｈ）、７．０７（１Ｈ）、７．２８（１Ｈ）、７．３３（１Ｈ）、７．９９（１Ｈ）、８．３１（１Ｈ）、１１．０４（１Ｈ）。
【０５９４】
実施例３９−２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−１−８
【化１２４】
0006704398.tif 000133
【０５９５】
アルゴン下に、冷却して０℃としたＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，４−ピペリジンジオン（７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）および３−フルオロフェニルイソチオシアネート（５．０３ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３７ｍＬ）中混合物に、ＤＢＵ（６．３１ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応液を、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を含む氷水に投入した。沈殿が生成し、濾過によって回収し、真空乾燥して、所望の生成物を得た（１１．９９ｇ、９９％）。
【０５９６】
中間体１−１−９
【化１２５】
0006704398.tif 000134
【０５９７】
中間体１−１−８（１１．９ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃから結晶化して、所望の生成物を得た（５．１ｇ、５９％）。
【０５９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ２．８１−２．８４（２Ｈ）、３．４３−３．４８（２Ｈ）、５．６７（１Ｈ）、６．９８−７．０１（１Ｈ）、７．３２−７．４０（２Ｈ）、１４．１０（１Ｈ）。
【０５９９】
中間体１−２−２６
【化１２６】
0006704398.tif 000135
【０６００】
封管中、中間体１−１−９（２５０ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）および１−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（２０１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．８ｍＬ）中溶液を１３０℃で６０分間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（６０ｍｇ、１５％）。
【０６０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝０．３１−０．４３（２Ｈ）、０．５２−０．６１（２Ｈ）、１．２２−１．３３（１Ｈ）、２．７８（２Ｈ）、３．１２−３．３１（２Ｈ）、４．０２（２Ｈ）、４．６８（２Ｈ）、７．０２（１Ｈ）、７．１６（１Ｈ）、７．２９−７．４２（２Ｈ）、７．５３（１Ｈ）、７．７４（１Ｈ）、８．２２（１Ｈ）、８．３５（１Ｈ）、１３．６４（１Ｈ）、１４．９７（１Ｈ）。
【０６０２】
実施例３９
２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１２７】
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【０６０３】
中間体１−２−２６（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、４２．３μＬ、４６９μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（３０ｍｇ、３３％）。
【０６０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝０．２８−０．３９（２Ｈ）、０．５０−０．６０（２Ｈ）、１．２２−１．３４（１Ｈ）、２．８４（２Ｈ）、３．３５−３．４４（２Ｈ）、３．９３−４．０１（２Ｈ）、６．２１（１Ｈ）、６．３０（１Ｈ）、６．４０（１Ｈ）、６．９５−７．０９（２Ｈ）、７．３１（１Ｈ）、７．５５（１Ｈ）、８．０４（１Ｈ）、８．３３（１Ｈ）、１１．１５（１Ｈ）。
【０６０５】
実施例４０−（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−｛４−［５−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
【化１２８】
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【０６０６】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（７１．８ｍｇ、６９０μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２６２ｍｇ、６９０μｍｏｌ）と、次にＤＩＰＥＡ（１６７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。この溶液に、実施例２１（１００ｍｇ、３００μｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を加え、反応液を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）およびシリカクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＋０．１％ＮＨ３）によって精製して、所望の生成物を得た（４５ｍｇ、３４％）。
【０６０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝１．１０−１．２９（１Ｈ）、１．５７−１．６９（１Ｈ）、２．１５−２．２３（１Ｈ）、２．５２−２．５４（１Ｈ）、２．８４−２．９５（５Ｈ）、３．５４（２Ｈ）、４．７３−５．１７（１Ｈ）、４．８４（１Ｈ）、５．００（１Ｈ）、６．５５−６．６４（３Ｈ）、７．０２（２Ｈ）、７．１３（１Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、８．０４（１Ｈ）、８．２３（１Ｈ）、１０．６８（１Ｈ）、１１．７８（１Ｈ）。
【０６０８】
実施例４１−２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−２７
【化１２９】
0006704398.tif 000138
【０６０９】
封管中、中間体１−１−９（２５０ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）および１−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（２０１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．８ｍＬ）中溶液を１３０℃で６０分間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（１００ｍｇ、２４％）。
【０６１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．５３−２．７６（１Ｈ）、２．６９−２．８０（１Ｈ）、３．１１−３．３１（２Ｈ）、４．４６−４．６３（２Ｈ）、４．６９（２Ｈ）、６．４３（１Ｈ）、７．０２（１Ｈ）、７．１６（１Ｈ）、７．３０−７．４２（２Ｈ）、７．５４（１Ｈ）、７．７６（１Ｈ）、８．３０（１Ｈ）、８．４６（１Ｈ）、１３．６５（１Ｈ）、１４．９７（１Ｈ）。
【０６１１】
実施例４１
２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１３０】
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【０６１２】
中間体１−２−２７（１２０ｍｇ、２７５μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、４９．６μＬ、５５０μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９．３ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（３０ｍｇ、２７％）。
【０６１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．８４（２Ｈ）、３．３５−３．４３（２Ｈ）、４．３９（２Ｈ）、６．１９−６．４２（３Ｈ）、６．４１（１Ｈ）、６．９４−７．０１（１Ｈ）、７．０７（１Ｈ）、７．３３（１Ｈ）、７．６０（１Ｈ）、８．１２（１Ｈ）、８．３９（１Ｈ）、１１．１８（１Ｈ）。
【０６１４】
実施例４２−２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−２８
【化１３１】
0006704398.tif 000140
【０６１５】
封管中、中間体１−１−４（２５０ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）および１−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（２１２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．８ｍＬ）中溶液を１３０℃で６０分間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（１００ｍｇ、２２％）。
【０６１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．６４−２．７８（２Ｈ）、３．１０−３．３１（２Ｈ）、４．４６−４．６２（２Ｈ）、４．６８（２Ｈ）、６．４３（１Ｈ）、７．１９（２Ｈ）、７．３２（１Ｈ）、７．３７−７．４３（２Ｈ）、７．７１（１Ｈ）、８．３０（１Ｈ）、８．４６（１Ｈ）、１３．６５（１Ｈ）、１４．７１（１Ｈ）。
【０６１７】
実施例４２
２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１３２】
0006704398.tif 000141
【０６１８】
中間体１−２−２８（１１０ｍｇ、２５２μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、４５．４μＬ、５０４μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８．６ｍＬ）中混合物を９０℃で１６時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（４０ｍｇ、３９％）。
【０６１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．８４（２Ｈ）、３．３５−３．４３（２Ｈ）、４．４０（２Ｈ）、６．４６（１Ｈ）、６．４４−６．６０（２Ｈ）、６．８０（２Ｈ）、７．００−７．１９（１Ｈ）、７．３０（１Ｈ）、７．３８（１Ｈ）、８．０７（１Ｈ）、８．３７（１Ｈ）、１１．０６（１Ｈ）。
【０６２０】
実施例４３−２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−２９
【化１３３】
0006704398.tif 000142
【０６２１】
封管中、中間体１−１−７（２５０ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）および１−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（１９９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．６ｍＬ）中溶液を１３０℃で６０分間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（９０ｍｇ、１８％）。
【０６２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．６６−２．７７（２Ｈ）、３．１１−３．３１（２Ｈ）、４．５５（２Ｈ）、４．６９（２Ｈ）、６．４３（１Ｈ）、７．１１−７．１８（１Ｈ）、７．３２（１Ｈ）、７．４２（１Ｈ）、７．６７（１Ｈ）、７．７６（１Ｈ）、８．３０（１Ｈ）、８．４６（１Ｈ）、１３．６２（１Ｈ）、１４．８８（１Ｈ）。
【０６２３】
実施例４３
２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１３４】
0006704398.tif 000143
【０６２４】
中間体１−２−２９（１４０ｍｇ、３０８μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、５５．５μＬ、６１６μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．５ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（３０ｍｇ、２３％）。
【０６２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．８２−２．８８（２Ｈ）、３．３６−３．４４（２Ｈ）、４．４１（２Ｈ）、６．２９−６．４５（３Ｈ）、６．９７−７．１０（２Ｈ）、７．３２（１Ｈ）、７．５２（１Ｈ）、８．１３（１Ｈ）、８．４０（１Ｈ）、１１．１９（１Ｈ）。
【０６２６】
実施例４４−２−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−３０
【化１３５】
0006704398.tif 000144
【０６２７】
封管中、中間体１−１−４（２５０ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）および２−｛［４−（アミノメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（２２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．８ｍＬ）中溶液を１３０℃で６０分間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（６０ｍｇ、１４％）。
【０６２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．２２（６Ｈ）、２．６４−２．７７（４Ｈ）、３．１０−３．２９（２Ｈ）、４．２３（２Ｈ）、４．６４（２Ｈ）、７．１４−７．２４（２Ｈ）、７．２９（１Ｈ）、７．４０（２Ｈ）、７．６９（１Ｈ）、８．２２（１Ｈ）、８．４０（１Ｈ）、１３．６２（１Ｈ）、１４．７０（１Ｈ）。
【０６２９】
実施例４４
２−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１３６】
0006704398.tif 000145
【０６３０】
中間体１−２−３０（１１０ｍｇ、２４８μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、４４．７μＬ、４９６μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８．４ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（４ｍｇ、４％）。
【０６３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．３２（６Ｈ）、２．７３（２Ｈ）、２．８５（２Ｈ）３．３２−３．３４（２Ｈ）、４．３９（２Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．７８−６．９４（２Ｈ）、７．０２−７．２０（２Ｈ）、７．３３−７．３７（１Ｈ）、７．４５（１Ｈ）、７．９４（１Ｈ）、８．４１（１Ｈ）、１２．１８（１Ｈ）
実施例４５−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−３１
【化１３７】
0006704398.tif 000146
【０６３２】
封管中、中間体１−１−７（２５０ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）および１−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（１９２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．６ｍＬ）中溶液を１３０℃で６０分間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（９０ｍｇ、２３％）。
【０６３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．７６（２Ｈ）、３．１４（２Ｈ）、３．３１（３Ｈ）、３．７１（２Ｈ）、４．３０（２Ｈ）、４．６６（２Ｈ）、７．１２−７．１７（１Ｈ）、７．３０（１Ｈ）、７．４１（１Ｈ）、７．６４−７．７７（２Ｈ）、８．２４（１Ｈ）、８．４０（１Ｈ）、１３．６１（１Ｈ）、１４．８８（１Ｈ）。
【０６３４】
実施例４５
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１３８】
0006704398.tif 000147
【０６３５】
中間体１−２−３１（１２０ｍｇ、２６８μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、４４．２μＬ、５３５μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９．１ｍＬ）中混合物を９０℃で１６時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（３０ｍｇ、２７％）。
【０６３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．８４（２Ｈ）、３．３５−３．４３（５Ｈ）、３．７２−３．７８（２Ｈ）、４．２７−４．３５（２Ｈ）、６．３１−６．３８（１Ｈ）、６．４２−６．４８（１Ｈ）、６．９９−７．１３（２Ｈ）、７．３４（１Ｈ）、７．５１（１Ｈ）、８．０６（１Ｈ）、８．４０（１Ｈ）、１１．０８（１Ｈ）。
【０６３７】
実施例４６−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−３２
【化１３９】
0006704398.tif 000148
【０６３８】
封管中、中間体１−１−４（２５０ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）および１−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（２０５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．８ｍＬ）中溶液を１３０℃で６０分間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（８０ｍｇ、２０％）。
【０６３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．６６−２．７７（２Ｈ）、３．１４（２Ｈ）、３．３２（３Ｈ）、３．６８−３．７３（２Ｈ）、４．２７−４．３２（２Ｈ）、４．６５（２Ｈ）、７．１９（２Ｈ）、７．３０（１Ｈ）、７．３７−７．４３（２Ｈ）、７．６９（１Ｈ）、８．２３（１Ｈ）、８．３９（１Ｈ）、１３．６４（１Ｈ）、１４．７０（１Ｈ）。
【０６４０】
実施例４６
３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１４０】
0006704398.tif 000149
【０６４１】
中間体１−２−３２（１２０ｍｇ、２７９μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、５０．２μＬ、５５７μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９．４ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（３０ｍｇ、２７％）。
【０６４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．８４（２Ｈ）、３．３６−３．４５（５Ｈ）、３．７３−３．８２（２Ｈ）、４．２６−４．３６（２Ｈ）、６．５４−６．５６（１Ｈ）、６．５８（１Ｈ）、６．８４（２Ｈ）、７．１１（１Ｈ）、７．３１（１Ｈ）、７．３６−７．４５（１Ｈ）、８．００（１Ｈ）、８．３８（１Ｈ）、１０．９７（１Ｈ）。
【０６４３】
実施例４７−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−３３
【化１４１】
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【０６４４】
封管中、中間体１−１−９（２５０ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）および１−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（２０５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．８ｍＬ）中溶液を１３０℃で６０分間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（８０ｍｇ、２０％）。
【０６４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．７６（２Ｈ）、３．１４（２Ｈ）、３．３２（３Ｈ）、３．６９−３．７３（２Ｈ）、４．２８−４．３２（２Ｈ）、４．６６（２Ｈ）、７．０２（１Ｈ）、７．１６（１Ｈ）、７．２９−７．４２（２Ｈ）、７．５４（１Ｈ）、７．７４（１Ｈ）、８．２４（１Ｈ）、８．４０（１Ｈ）、１３．６４（１Ｈ）、１４．９７（１Ｈ）。
【０６４６】
実施例４７
３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１４２】
0006704398.tif 000151
【０６４７】
中間体１−２−３３（１４０ｍｇ、３２５μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、５８．６μＬ、６５０μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）およびシリカクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物を得た（２０ｍｇ、１６％）。
【０６４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．８５（２Ｈ）、３．３６−３．４３（５Ｈ）、３．７４−３．７８（２Ｈ）、４．３１（２Ｈ）、６．２４（１Ｈ）、６．３０−６．４２（２Ｈ）、６．９７−７．０９（２Ｈ）、７．３６（１Ｈ）、７．５９（１Ｈ）、８．０４（１Ｈ）、８．４０（１Ｈ）、１１．０８（１Ｈ）。
【０６４９】
生物学的研究
下記のアッセイを用いて、本発明による化合物の商業的有用性を説明することができる。
【０６５０】
特定の生物アッセイで、実施例化合物を１回以上試験した。複数回試験する場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告する。
【０６５１】
・算術平均値とも称される平均値は、得られた値の合計値を試験回数で割ったものであり、
・中央値は、昇順または降順で順位付けしたときの数値群の中央の数値を表す。データ集合の値の数が奇数である場合、中央値は中央の値である。データ集合の値の数が偶数である場合、中央値は２個の中央数値の算術平均である。
【０６５２】
実施例化合物を１回以上合成した。複数回合成した場合、生物アッセイからのデータは、１回以上の合成バッチの試験から得られたデータ集合を利用して計算した平均値を表す。
【０６５３】
Ｂｕｂ１キナーゼアッセイ
本発明で記載の化合物のＢｕｂ１阻害活性を、Ｎ末端Ｈｉｓ６標識が付され、アフィニティ（Ｎｉ−ＮＴＡ）クロマトグラフィーおよびサイズ排除クロマトグラフィーで精製されたＨｉ５昆虫細胞で発現される、ヒトＢｕｂ１の（組み換え）触媒ドメイン（アミノ酸７０４から１０８５）による、例えばＢｉｏｓｙｎｔａｎ（Ｂｅｒｌｉｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した合成ペプチドであるビオチン−Ａｈｘ−ＶＬＬＰＫＫＳＦＡＥＰＧ（アミドのＣ末端）のリン酸化を測定する時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）キナーゼアッセイを使用して定量した。
【０６５４】
代表的アッセイにおいて、各種濃度の各化合物（０．１ｎＭ、０．３３ｎＭ、１．１ｎＭ、３．８ｎＭ、１３ｎＭ、４４ｎＭ、０．１５μＭ、０．５１μＭ、１．７μＭ、５．９μＭおよび２０μＭ）を同じマイクロタイタープレートで二連で試験した。このために、透明低容量３８４ウェル原料マイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）中で１００倍濃縮化合物溶液（ＤＭＳＯ中）を、２ｍＭ原液の連続希釈（１：３．４）により予め調製し、そこから化合物５０ｎＬを、同じ供給者からの黒色低容量試験マイクロタイタープレートに移した。続いて、水性アッセイ緩衝液［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、２００ｍＭ塩化カリウム（ＫＣｌ）、１．０ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、１％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．０１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．００５％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｉｏｎ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ）、１×完全ＥＤＴＡ非含有プロテアーゼ阻害剤混合物（Ｒｏｃｈｅ）］中のＢｕｂ１（酵素ロットの活性に応じて、Ｂｕｂ１の最終濃度を調節して、アッセイのリニアダイナミックレンジ内になるようにした。代表的には約２００μｇ／ｍＬを使用した）２μＬを試験プレート中の化合物に添加し、混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応開始前に推定酵素阻害剤複合体を予め平衡状態とし、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１０μＭ最終濃度）およびペプチド基質（１μＭ最終濃度）の１．６７倍濃縮溶液（アッセイ緩衝液中）３μＬを加えることで反応開始した。得られた混合物（最終体積５μＬ）を２２℃で６０分間インキュベートし、ＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，  Ｃｏｄｏｌｅｔ，  Ｆｒａｎｃｅ］および１ｎＭ抗ホスホ−セリン抗体［Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号３５−００２］および０．４ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７７、あるいはＣｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓからのテルビウム−クリプテート標識抗マウスＩｇＧ抗体も用いることができる。］）も含むＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５および０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン中５０ｍＭ  ＥＤＴＡ）５μＬを加えることで反応停止させた。反応停止した反応混合物をさらに１時間、２２℃でインキュベートして、ペプチドと検出試薬の間で複合体を形成させた。次に、ホスホセリン残基を認識するＥｕ−キレート−抗体複合体からペプチドのビオチン部分に結合したストレプトアビジン−ＸＬ６６５への共鳴エネルギー移動の測定により、生成物の量を評価した。このために、３３０から３５０ｎｍで励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍの蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴプレートリーダー、例えばＲｕｂｙｓｔａｒまたはＰｈｅｒａｓｔａｒ（いずれもＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定し、発光の比（６６５ｎｍ／６２２ｎｍ）をリン酸化基質の量の指標として取った。高（＝阻害剤なしの酵素反応＝０％＝最小阻害）および低（＝酵素以外の全アッセイ成分＝１００％＝最大阻害）Ｂｕｂ１活性についての２組の対照ウェルを用いて、データを正規化した。４パラメータロジスティック方程式に正規化阻害データを適合させることにより、ＩＣ５０値を計算した（最小、最大、ＩＣ５０、Ｈｉｌｌ；Ｙ＝Ｍａｘ＋（Ｍｉｎ−Ｍａｘ）／（１＋（Ｘ／ＩＣ５０）Ｈｉｌｌ））。
【表７】
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