(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
画像処理システム（２００）によって実施される、染色した生検材料又は外科組織試料を解析する方法であって、
前記染色した組織試料の細胞病理学的組織スライドからスライド全域画像（７００）を受信するステップ（７０２）と、
画像処理アルゴリズムの実行によって生物標的対象を検出するために、前記スライド全域画像を解析するステップ（７０４）と、
それぞれの視野（ＦＯＶ）が、画像解析アルゴリズムによって引き起こされる細胞病理学的アーチファクト又は誤った検出結果を含むリスクを示す規準が満たされている、ＦＯＶ（７２２、７２４、７２６）の組を特定するために、前記スライド全域画像上の複数のＦＯＶに対して少なくとも１つの規則を適用するステップ（７２０）であって、前記規準が、前記画像処理アルゴリズムの実行によって得られる前記検出結果に関する、ステップと、
観察者による精査のために、前記ＦＯＶの組の少なくとも部分集合を表示するステップ（７２８）と、
前記部分集合のＦＯＶの表示に応答して、前記表示されたＦＯＶの画像部分の品質が解析に十分なものであるか否かを示す、前記観察者からの入力信号を受信するステップ（７３１）と、
前記入力信号に応じて、前記生物標的対象の前記検出結果を出力するステップ（７３９）と、を含む方法。
【請求項２】
前記画像処理システムのグラフィカルユーザインターフェースを介して、前記解析から除外されるべき前記画像領域（７３４）の選択を前記観察者から受信するステップ（７３６）を更に含み、
前記出力された結果は、前記除外された画像領域から前記画像処理アルゴリズムの実行によって得られた検出結果を除外した、前記検出された生物標的対象を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記グラフィカルユーザインターフェースが注釈ツールを含み、前記注釈ツールが、前記解析から除外されるべき前記画像領域の前記選択を入力するのに使用される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記画像処理システムがデータ入力スタイラス（７３８）を備え、前記解析から除外されるべき前記画像領域の前記選択が前記スタイラスを使用して実施される、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
前記画像処理システムがペン表示モニタ（７３０）を備え、前記スタイラスが、前記部分集合の前記表示されたＦＯＶ（７２２）に含まれるアーチファクトの境界をトレースすることによって、前記ペン表示モニタを介して、前記解析から除外されるべき前記画像領域の境界決定を入力するのに使用される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ＦＯＶのサイズが、前記画像処理システムの表示モニタ（７３０）に最大解像度で表示するために選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
隣接するＦＯＶが重なり合う、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＦＯＶが、前記スライド全域画像に含まれる各ピクセルによって画定される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記部分集合に含まれる前記ＦＯＶの数が最大数によって限定され、前記ＦＯＶの組が、ソートされたリストを提供するためにソート規準を用いてソートされ、前記最大数の上位ＦＯＶが前記ソートされたリストから選択されて、前記部分集合を形成する、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記染色した生検材料組織試料がマウント全域試料である、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記画像処理アルゴリズムは、１つもしくは複数の染料によって染色されてもよい、細胞などの１つもしくは複数のタイプの生物標的対象の存在及び／又は形状を検出する役割を果たす、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＦＯＶが、後の特定のために染色された複数の細胞を含む画像のタイルを備える、
請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法を実行するように構成された画像処理システム。
【請求項１４】
プロセッサと、
前記プロセッサに連結されたメモリであって、前記プロセッサによって実行されると前記プロセッサに動作を実施させるコンピュータ可読命令を記憶するメモリとを備え、前記動作が、
画像処理アルゴリズムの実行によって生物標的対象を検出するために、染色した組織試料の細胞病理学的組織スライドからの、スライド全域画像を解析することと、
それぞれの視野（ＦＯＶ）が、画像解析アルゴリズムによって引き起こされる細胞病理学的アーチファクト又は誤った検出結果を含むリスクを示す規準が満たされている、ＦＯＶの組を特定するために、前記組織試料の前記スライド全域画像上の複数のＦＯＶに対して規則を適用することであって、前記規準が、前記画像処理アルゴリズムの実行によって得られる前記検出結果に関することと、
前記規準に一致する前記ＦＯＶの組を、品質管理解析のために観察者に提示することと、
前記ＦＯＶの組を提示することに応答して、前記表示されたＦＯＶの画像部分の品質が前記解析に十分なものであるか否かを示す、前記観察者からの入力信号を受信すること（731）と、
前記入力信号に応じて、前記生物標的対象の前記検出結果を出力すること（739）と、
を含む、自動化スライド全域解析の品質管理のためのシステム（２００）。
【請求項１５】
前記動作が、前記スライド全域画像内の１つ又は複数の関心対象の局所密度を判断することを更に含む、請求項１４に記載のシステム。
【請求項１６】
前記局所密度がヒートマップによって示される、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記規則が前記ヒートマップに適用される、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記１つ又は複数の対象が、２つ以上のタイプであるように決定される、請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
対象の対応する複数のタイプに対して複数のヒートマップが生成される、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
前記局所密度が前記規則に基づいて決定される、請求項１９に記載のシステム。
【請求項２１】
前記規則が、最高密度の標的構造又は生物マーカーを有するＦＯＶの選択を含む、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２２】
前記規則が、最低密度の標的構造又は生物マーカーを有するＦＯＶの選択を含む、請求項２１に記載のシステム。
【請求項２３】
前記規則が、標的構造又は生物マーカーの前記スライド全域画像内における密度の標的百分位数に最も近い、前記標的構造又は生物マーカーの密度を有するＦＯＶの選択を含む、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２４】
前記規則が複数の規則の中の１つである、請求項２３に記載のシステム。
【請求項２５】
前記複数の規則に合致する前記ＦＯＶの組が規則の数を超えると判断すると、前記動作が、ＦＯＶの部分集合を選択しパージすることを更に含む、請求項２４に記載のシステム。
【請求項２６】
ＦＯＶの前記部分集合をパージすることが、２つ以上の規則に合致するＦＯＶの複製を取り除くこと、又は、閾値の重なり合いの分だけ前記集合内の他のＦＯＶと重なり合うＦＯＶを取り除くことのうち１つもしくは複数を含む、請求項２５に記載のシステム。
【請求項２７】
前記複数の規則に合致する前記ＦＯＶの集合が規則の数よりも小さいと判断すると、前記動作が、前記規則に合致する前記ＦＯＶを最適化することを更に含む、請求項２６に記載のシステム。
【請求項２８】
前記最適化が、前記規則に最良に合致する前記ＦＯＶに加えて、前記複数のＦＯＶの中から、前記規則に最良に合致するＦＯＶまでの最短の全距離を有する追加のＦＯＶを選択することを含む、請求項２７に記載のシステム。
【請求項２９】
前記最短の全距離が、リスト又はテーブル内で前記ＦＯＶをソートすることによって決定される、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３０】
前記複数のＦＯＶがそれぞれ固有の識別子を有する、請求項１４に記載のシステム。
【請求項３１】
前記動作が、前記画像の解像度又は表示デバイスの解像度の１つもしくは複数に基づいて、前記複数のＦＯＶを生成することを更に含む、請求項１４に記載のシステム。
【請求項３２】
画像処理システム（２００）によって実施される、染色した生検材料又は外科組織試料を解析するためのコンピュータ実装方法であって、
前記コンピュータ実装方法が、プロセッサによって実行されて、動作を実行し、前記動作が、
前記染色した組織試料の細胞病理学的組織スライドからスライド全域画像（７００）を受信するステップ（７０２）と、
画像処理アルゴリズムの実行によって生物標的対象を検出するために、前記スライド全域画像を解析するステップ（７０４）と、
それぞれの視野（ＦＯＶ）が、前記画像解析アルゴリズムによって引き起こされる細胞病理学的アーチファクト又は誤った検出結果を含むリスクを示す規準が満たされている、ＦＯＶ（７２２、７２４、７２６）の組を特定するために、前記スライド全域画像上の複数のＦＯＶに対して少なくとも１つの規則を適用するステップ（７２０）であって、前記規準が、前記画像処理アルゴリズムの実行によって得られる前記検出結果に関する、ステップと、
観察者による精査のために、前記ＦＯＶの組の少なくとも部分集合を表示するステップ（７２８）と、
前記部分集合のＦＯＶの表示に応答して、前記表示されたＦＯＶの画像部分の品質が解析に十分なものであるか否かを示す、前記観察者からの入力信号を受信するステップ（７３１）と、
前記入力信号に応じて、前記生物標的対象の前記検出結果を出力するステップ（７３９）と、
を含む、コンピュータ実装方法。
【請求項３３】
請求項３２に記載のコンピュータ実装方法を実施するためにプロセッサによって実行されるコンピュータ可読コードを記憶する、有形の非一時的コンピュータ可読媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[001]本開示は、医用診断のための画像化に関する。より詳細には、本開示は、画像処理システムによって実現される、染色した生検材料及び外科組織試料を解析する方法、並びに組織標本の自動化スライド全域解析の品質管理に関する。
【背景技術】
【０００２】
[002]デジタル病理学の分野では、組織部分、血液、細胞培養物などの生体標本を、１つ又は複数の染料で染色し、染色された標本を視認又は画像化することによって解析することがある。染色された標本の観察を、更なる臨床情報と組み合わせることによって、疾患の診断、治療に対する反応の予後評価及び／又は予測的評価、並びに疾患を克服する新薬の開発支援が可能になる。本明細書で使用するとき、「標的」又は「標的対象」は、染料が特定する標本の特徴である。標的又は標的対象は、タンパク質、タンパク質断片、核酸、又は抗体、分子プローブ、もしくは非特異的染料によって認識される他の関心対象であってもよい。特異的に認識されるそれらの標的は、本開示では生物マーカーと呼ばれることがある。一部の染料は、生物マーカー（例えば、度々使用される対比染料ヘマトキシリン）を特異的に標的としない。ヘマトキシリンは、その標的に対して固定の関係を有するが、大部分の生物マーカーは、ユーザによる染料の選択によって特定することができる。つまり、アッセイの特定の必要性に応じて様々な染料を使用して、特定の生物マーカーが可視化されてもよい。染色に続いて、アッセイは、組織標本の内容物を更に解析するために画像化されてもよい。スライド全体の画像は、一般的に、スライド全域画像又は単にスライド全域と呼ばれる。
【０００３】
[003]特定の種類の細胞などの標的対象を計数するなどの、スライド全域の定量的解析、又はスライド上の全ての細胞に関する染色応答の定量化は、人間の観察者では実現不能である。一般的に、スライド全域は数千から数十万個の細胞を含み、その全て又はごく一部が目下の解析の問題に関連することがある。画像解析、コンピュータビジョン、及びパターン認識による方法を、自動化された定量的解析に使用することができる。コンピュータソフトウェアを用いたかかる自動化により、定量的なスライド全域解析が可能になる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
[004]スライド全域解析の現在の実現例により、ユーザは、品質管理（ＱＣ）のために多数のＦＯＶを選択することができる。これらのＦＯＶは、解析された組織の全てのＦＯＶから、無作為に選択されるか又はソフトウェアによって系統的にサンプリングされる。自動化スライド全域解析のシステムは、ＱＣのためにＦＯＶの位置を示す、組織全体の低倍率像を提示してもよい。例えば、図１Ａは、赤色の長方形１０１がＦＯＶの位置を示す、低倍率像を示している。これらの位置１０１それぞれに対して、図１Ｂに示されるように、より高倍率のＦＯＶ画像が生成されてもよい。この方法の不利な点は、組織全てではなく選択されたＦＯＶのみが、ＱＣのために提示される点である。提示されたＦＯＶでは見えない組織領域におけるアルゴリズムの誤りを、観察者が検出することはできない。例えば、ユーザが（例えば、マウスクリックによって）関心領域を選択できるようにするグラフィカルユーザインターフェース（ＧＵＩ）で、図１Ａに示されるもののような低倍率画像を提示することによって、ＱＣ画像及びＦＯＶ選択が相互作用的に生成された場合であっても、このプロセスはやはり面倒であり、関連する組織領域が全て観察されたものと観察者が満足するまで、観察者がＧＵＩと相互作用することを要する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の実施形態は、独立クレームにおいて請求されるような、染色した生検材料又は外科組織試料を解析する方法、及びそれぞれの画像処理システムを提供する。本発明の更なる実施形態が従属クレームにおいて与えられる。
【０００６】
本発明の実施形態によれば、スライド全域画像が画像処理システムによって受信される。例えば、染色した組織試料の組織病理学的組織スライドから既に取得されているスライド全域画像が、１つ又は複数の生物標的対象の検出結果を取得するために、処理用に画像処理システムの電子メモリから読み取られる。それ故、スライド全域画像を電子メモリから読み取ることによって、スライド全域画像が受信される。本発明の実施形態はまた、顕微鏡などの光学センサを用いてスライド全域画像を獲得することを包含してもよい。後者の場合、スライド全域画像は、センサを使用した画像獲得ステップを実施することによって受信されてもよい。
【０００７】
スライド全域画像は、生物標的対象を検出する画像処理アルゴリズムを実行することによって解析される。実現例に応じて、スライド全域画像内又はスライド全域画像の領域内にある標的対象の総数を示す、所与の標的対象に関する計数などの定量的結果が得られる。定量的結果は、画像処理システムのディスプレイ上に出力され、ヒートマップとして可視化されてもよい。
【０００８】
組織病理学的組織スライド上における組織の染色の強度及び見かけのばらつき、染色アーチファクト、並びに他の組織病理学的アーチファクトは、画像処理アルゴリズムの実行による標的対象の誤った検出を引き起こすことがある。かかる組織病理学的アーチファクトが知られており、例えば、ＪＯＭＰＦ  ＲＥＶＩＥＷ  ＡＲＴＩＣＬＥ，Ｙｅａｒ：２０１４，Ｖｏｌｕｍｅ：１８，Ｉｓｓｕｅ：４，Ｐａｇｅ：１１１−１１６，「Ａｒｔｅｆａｃｔｓ  ｉｎ  ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ（組織病理学におけるアーチファクト）」，Ｓｈａｉｌｊａ  Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｊｏｍｆｐ．ｉｎ／ｐｒｉｎｔａｒｔｉｃｌｅ．ａｓｐ？ｉｓｓｎ＝０９７３−０２９Ｘ；ｙｅａｒ＝２０１４；ｖｏｌｕｍｅ＝１８；ｉｓｓｕｅ＝４；ｓｐａｇｅ＝１１１；ｅｐａｇｅ＝１１６；ａｕｌａｓｔ＝Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ）を参照すると、これは、鉗子によるアーチファクト、圧潰によるアーチファクト、高周波療法によるアーチファクト、固定によるアーチファクト、標本輸送の間に導入されるアーチファクト、凍結によるアーチファクト、処理によるアーチファクト、折畳み及びその他によるアーチファクトなど、組織病理学的アーチファクトの包括的な概説を提供している。
【０００９】
スライド上にある組織の染色の強度及び見かけ、又はアーチファクトの存在に応じて、コンピュータソフトウェア、即ち画像処理アルゴリズムを実装する画像処理プログラムは、解析に含めるべき細胞などの標的対象を見逃すか、又は非標的構造（例えば、染色アーチファクト）を標的対象と誤解することがある。
【００１０】
本発明の実施形態によれば、品質管理画像は、解析された組織をアルゴリズム検出結果と共に、例えば、元の画像の上に重ね合わされる色分けされた印及び記号として示す。これらのアルゴリズム結果を細胞毎のレベルで見るために、かかる画像は、組織全体の小さい部分のみを１つの画像で提示できるように、拡大して示されてもよい。
【００１１】
本発明の実施形態によれば、画像処理アルゴリズムの実行によって誤って検出されている可能性がある標的対象を使用して、スライド全域画像に対して品質チェックが実施される。
【００１２】
品質チェックを実施するために、スライド全域画像のＦＯＶが定義され、所与のＦＯＶに対して規準が満たされているか否かをチェックする、少なくとも１つの規則がＦＯＶに適用される。規準が満たされている場合、これは、そのＦＯＶが、画像処理アルゴリズムの不完全性によって引き起こされる細胞病理学的アーチファクト及び／又は誤った解析結果を含む、即ち、細胞病理学的アーチファクトによってではなく画像処理アルゴリズム自体によって引き起こされていることがある、所与のＦＯＶにおける１つ又は複数の標的対象の検出に関する誤った検出結果を含む、リスクを示す。
【００１３】
例えば、画像処理アルゴリズムによって所与のＦＯＶで検出された生物標的対象の総数が計算され、ＦＯＶは、規則にしたがって、それぞれの合計標的対象の数によってソートされる。ＦＯＶ内の標的対象の総数が非常に多いか又は非常に少ない場合、これは、細胞病理学的アーチファクト及び／又は誤った解析結果の存在を示すことがある。この場合、規則と関連付けられた規準は、所与のＦＯＶが、ソートされたリストの上位又は下位であることであってもよい。特に、リストから最上位及び最下位のＦＯＶが選択される。
【００１４】
少なくとも１つの規則を適用することによって特定されるＦＯＶの組のうち少なくとも部分集合が、病理医などの観察者による精査のために、画像処理システムのディスプレイに表示される。画像処理システムは、部分集合から表示されたＦＯＶのうち１つの画像部分が解析に十分な品質のものであるか否かを示す、観察者からの入力信号を画像処理システムが受信することを可能にする、グラフィカルユーザインターフェースを備えてもよい。換言すれば、観察者が、部分集合のうち表示されたＦＯＶにおける細胞病理学的アーチファクトを特定した場合、観察者は、マウスクリック、ボタンの押下げ、又はデータ入力スタイラスの使用などによって、グラフィカルユーザインターフェースのエレメントを操作して、それぞれのＦＯＶが細胞病理学的アーチファクトを含んでいるという信号を画像処理システムに送ってもよい。
【００１５】
かかる入力信号が画像処理システムによって受信された場合、画像処理システムによって出力される生物標的対象の検出結果は、例えばスライド全域画像の品質が解析を実施するのには不十分であるため、表示された組織領域における自動化解析結果が適正ではないか又は意味がないことを信号で伝える、誤り信号であってもよい。
【００１６】
あるいは、スライド全域画像の一部分が、注釈ツールなどを用いて選択され、解析から除外される。後者の場合、画像処理システムによって出力される結果は、画像処理アルゴリズムの実行によって取得されている検出された生物標的対象を示すが、細胞病理学的アーチファクト又は誤った解析結果を含む除外された画像領域において特定されている標的対象は除外している。後者は、アーチファクトを含む傾向があるＦＯＶ候補のみが表示されるという少なくとも１つの規則を適用することによるなど、多数のＦＯＶを精査する冗長で面倒なプロセスを観察者に課すことなく、細胞病理学的アーチファクトを含む画像範囲が除外されることにより、染色した生検組織試料が依然として、要求される程度の科学的確実性を備えた研究及び／又は診断目的で使用されてもよいという利点を有する。
【００１７】
本発明の実施形態は、生物標的対象の検出に使用される画像処理アルゴリズムに依存する画像処理システムに品質管理が導入されるが、アーチファクト検出のための特定の画像処理アルゴリズムを要しないので、特に有利である。
【００１８】
例えば、スライド上にある組織の染色の強度及び見かけ、又はアーチファクトの存在に応じて、コンピュータソフトウェア、即ち画像処理アルゴリズムを実装する画像処理プログラムは、解析に含めるべき細胞などの標的対象を見逃すか、又は非標的構造（例えば、染色アーチファクト）を標的細胞と誤解することがある。本発明の実施形態によれば、品質管理画像は、解析された組織をアルゴリズム検出結果と共に、例えば、元の画像の上に重ね合わされる色分けされた印及び記号として示す。これらのアルゴリズム結果を細胞毎のレベルで見るために、かかる画像は、組織全体の小さい部分のみを１つの画像で提示できるように、拡大して示されてもよい。
【００１９】
本発明の実施形態は、数百、数千、又は更には数百万のＦＯＶなどの多数のＦＯＶから、最小限の数のＦＯＶのみを観察者に精査させることによって、品質管理の高度な信頼性が得られるので特に有利である。これは、比較的大きい面積を包含し、したがって非常に多数のＦＯＶを含むことがある、スライド全域画像の場合に特に重要である。
【００２０】
[005]本開示は、スライド全域画像上の意味がある領域を自動的に選択し、結果として得られるＦＯＶの集合に対してＱＣを実施するシステム及び方法を提供することによって、上記で特定した課題を解決する。自動選択は、スライド上の組織に適用される染色アッセイに対する応答に基づいて、細胞などの関連する対象の存在及び量を判断するのに続いて実施される。検出に続いて、検出結果の局所密度を定量化する、密度マップ又はヒートマップが生成されてもよい。ヒートマップは、陽性及び陰性の検出結果、並びに「非関心対象」として分類された対象、並びに細胞密度の局所比を示してもよい。ヒートマップ、並びにマップの組み合わせ（局所合計、比など）は、自動化ＦＯＶ選択動作に対する入力として提供されてもよい。選択動作は、１つ又は複数の規則に基づいて、極値を表す各ヒートマップの領域、及び平均を表す領域を選択してもよい。１つ又は複数の規則は、ＦＯＶ候補のリストを生成するために定義されてもよい。規則は、一般に、品質管理のために選ばれたＦＯＶが最も厳密な調査を要するものであり、専門家の観察者による評価から最大の利益を得るように定式化されてもよい。したがって、開示される動作は、相互作用的であるか又は多数のＦＯＶを要する面倒なスライド全域ＱＣ処置を軽減し、また、検出された標的及び非標的対象の極端な例を包含するＦＯＶを選ぶことによって、アーチファクトが見逃される場合がある不完全なＱＣを回避する。
【００２１】
[006]例示的な一実施形態では、本開示は、プロセッサと、プロセッサに連結されたメモリとを含み、メモリがコンピュータ可読命令を記憶し、命令が、プロセッサによって実行されると、組織標本のスライド全域画像上の複数の視野（ＦＯＶ）に対して規則を適用し、規則に合致するＦＯＶの組を品質管理解析のために観察者に対して提示する動作をプロセッサに実施させる、自動化スライド全域解析の品質管理のシステムを提供する。
【００２２】
[007]別の例示的な実施形態では、本開示は、スライド全域画像における１つ又は複数のタイプの対象の局所密度を判断することと、局所密度に基づいて複数の規則を選択することと、複数の規則を満たす視野（ＦＯＶ）の組を選択することを含み、規則のうち１つがＦＯＶの組内におけるＦＯＶの最大数を設定する、自動化スライド全域解析の品質管理のコンピュータ実装方法を提供する。
【００２３】
[008]更に別の例示的な実施形態では、本開示は、スライド全域画像を複数の視野（ＦＯＶ）にセグメント化すること、及びＦＯＶの選択についての１つ又は複数の規則に合致するＦＯＶの組を選択することを含む動作を実施するために、プロセッサによって実行されるコンピュータ可読コードを記憶する、有形の非一時的コンピュータ可読媒体を提供するものであって、規則は、スライド全域画像における１つ又は複数の関心対象の局所密度を表すヒートマップに適用され、ＦＯＶの組は、スライド全域画像に適用される画像解析アルゴリズムの品質管理のために提示される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】[009]図１Ａは、従来技術の方法を使用して判断されたＦＯＶの位置を示す図である。図１Ｂは、従来技術の方法を使用して判断されたＦＯＶの位置を示す図である。
【図２】[0010]本開示の例示的な一実施形態による、自動化スライド全域解析の品質管理システムを示す図である。
【図３Ａ】[0011]本開示の例示的な一実施形態による、自動化スライド全域解析の品質管理方法を示す図である。
【図３Ｂ】本開示の例示的な一実施形態による、自動化スライド全域解析の品質管理方法を示す図である。
【図４】[0012]本開示の例示的な一実施形態による、スライド全域画像に関する組織の検出結果の密度を示すヒートマップの図である。
【図５】[0013]図５Ａは、本開示の例示的な一実施形態による、ＦＯＶ候補の初期の組を示す図である。図５Ｂは、本開示の例示的な一実施形態による、ＦＯＶ候補の初期の組を示す図である。
【図６Ａ】[0014]本開示の例示的な一実施形態による、開示の動作を介して品質管理（ＱＣ）のために自動的に選択されるＦＯＶの例を示す図である。
【図６Ｂ】本開示の例示的な一実施形態による、開示の動作を介して品質管理（ＱＣ）のために自動的に選択されるＦＯＶの例を示す図である。
【図７】[0015]本発明の方法の一実施形態を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
[0016]本開示は、生物標本などの標本のスライド全域画像又はその一部分において意味がある領域を自動的に選択し、結果として得られるＦＯＶの集合に対してＱＣを実施するシステム及び方法を提供することによって、上述の課題を解決する。自動選択は、標本、例えばスライド上の組織標本に適用される、染色アッセイに対する応答に基づいて、細胞などの関連する対象の存在及び量を判断するのに続いて実施される。検出に続いて、密度マップ又は「ヒートマップ」が生成されてもよい。ヒートマップは、検出結果の局所密度を定量化する。ヒートマップは、例えば、陽性及び陰性の検出結果、並びに「非関心対象」と分類された対象、並びに生物マーカー１に対して陽性であって生物マーカー２に対しても陽性である全ての細胞の比など、細胞密度の局所比を示してもよい。図４Ａ〜４Ｆに示されるように、別個のヒートマップが、各生物マーカー又は検出結果に対して生成されてもよい。ヒートマップ、並びにマップの組み合わせ（局所合計、比など）は、自動化ＦＯＶ選択動作への入力として提供されてもよい。選択動作は、１つ又は複数の規則に基づいて、対向する極値及び平均を表す領域を表す各ヒートマップの領域を選択してもよい。ＦＯＶ候補のより大きいリストの中からＱＣに対するＦＯＶの部分集合を選択するために、１つ又は複数の選択規則が定義されてもよい。規則は、一般に、品質管理のために選ばれたＦＯＶが最も厳密な調査を要するものであり、専門家の観察者による評価から最大の利益を得るように定式化されてもよい。例えば、選択されたＦＯＶは、ヒートマップ上もしくはヒートマップの組み合わせ上で、最高値、平均値、又は最低値を有する領域を含む場合に、品質管理の候補と見なされてもよい。
【００２６】
[0017]図２は、本開示の例示的な一実施形態による、自動化スライド全域解析の品質管理のシステム２００を示している。システム２００は、コンピュータ２０１に連結されたプロセッサ２０５によって実行される、複数の処理モジュール又は論理命令を記憶するメモリ２１０を備える。入力２０２は、複数の処理モジュールのうち１つ又は複数の実行を始動してもよい。入力２０２は、ユーザ入力、並びにネットワークを通じて、コンピュータ２０１による記憶及びその後の検索のため、ネットワークサーバ又はデータベースに供給される入力を含む。プロセッサ２０５及びメモリ２１０の他に、コンピュータ２０１はまた、キーボード、マウス、スタイラス、及びディスプレイ／タッチスクリーンなどの、ユーザ入力及び出力デバイスを含む。以下の考察において説明されるように、プロセッサ２０５は、メモリ２１０に記憶された論理命令を実行して、画像解析を実施して、画像解析モジュール２１１を使用して対象を検出しセグメント化し、ヒートマップ生成モジュール１１２を使用して結果を定量化し描写し、ＦＯＶ選択モジュール２１３を使用してＱＣのためにＦＯＶを選択し、規則データベース２１４内でヒートマップ生成及びＦＯＶ選択のための規則を記憶し検索する。
【００２７】
[0018]入力２０２は、標的組織タイプ又は対象、並びに染色及び／又は画像化プラットフォームの特定に関する情報を含んでもよい。例えば、試料は、明視野画像化のための色素産生染料又は蛍光画像化のための蛍光体と関連付けられた、１つ又は複数の異なる生物マーカーを含有する、染色アッセイを適用することによって染色されていてもよい。染色アッセイは、明視野画像化のための色素産生染料、有機蛍光体、量子ドット、又は蛍光画像化のための量子ドットと併せた有機蛍光体、あるいは染料、生物マーカー、及び視認もしくは画像化デバイスの他の任意の組み合わせを使用することができる。更に、一般的な試料は、染色アッセイを試料に適用して、染色した試料をもたらす、自動化染色／アッセイプラットフォームで処理される。染色／アッセイプラットフォームとして使用するのに適した、様々な市販の製品が市場に存在し、その一例は、譲受人であるＶｅｎｔａｎａ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．のＤｉｓｃｏｖｅｒｙ（商標）製品である。入力情報は、更に、特定の抗体分子のうちどれがいくつ、腫瘍マーカー又は特定の免疫細胞の生物マーカーなど、組織上の特定の結合部位又は標的に結合するかを含んでもよい。システム１００に入力される追加情報は、染色で使用される化学物質の濃度、染色の際に組織に適用される化学物質の反応時間、及び／又は組織年齢、固定方法、持続時間、試料の埋込みや切断の方法などの組織の解析前状態を含む、染色プラットフォームに関連する任意の情報を含んでもよい。入力２０２は、画像化システムを介して、例えば顕微鏡上のカメラ、又は顕微鏡及び／もしくは撮像素子を有するスライド全域スキャナを介して提供されてもよく、あるいはネットワークを介して、又はユーザが操作するコンピュータ２０１を介して提供されてもよい。
【００２８】
[0019]画像解析モジュール２１１は、受信画像内の関心対象を検出及び／又はセグメント化するために実行されてもよい。対象は、検出されてもよく、即ち対象の存在及び位置が処理によって報告されるか、又はセグメント化されてもよく、即ち、スライド全域画像上の複数のピクセルを１つもしくは複数の対象又は背景のどちらか一方に割り当てることによって、１つもしくは複数の対象が検出され境界が定められる。いくつかの異なる対象が検出又はセグメント化されてもよく、目下の生物学的疑問に回答するように区別される異なる生物学的意味を有することがある。１つの可能な生物学的意味は、検出又はセグメント化の結果が非標的染色、スライドアーチファクト、関連があるものにしては薄すぎる染色を表すことを示す、「非関心対象」である。例えば、生物マーカーＫｉ−６７を採点する間、全ての腫瘍核が計数され、陽性又は陰性どちらかの染色に分類される。「非関心対象」は、この場合、免疫細胞又はストローマ細胞など、腫瘍細胞ではないスライド上の全ての細胞の核である。より一般的には、画像解析モジュール２１１の結果は、対象が検出及び／又はセグメント化されている、画像中の位置のリストであってもよい。任意に、モジュール２１１による結果は、検出された各対象を更に特定するカテゴリ又は等級を更に含む。
【００２９】
[0020]ヒートマップ生成モジュール２１２は、画像解析モジュール２１１によって実施される検出及びセグメント化動作の結果を定量化するのに実行されてもよい。ヒートマップは、スライド全域画像上の様々な構造の密度をマッピングする。ヒートマップは、目下の生物学的疑問（実施される画像解析のタイプについても示す）に応じて生成されてもよい。例えば、ヒートマップは、細胞、核などの対象に関する陽性及び陰性の検出結果を示してもよい。ヒートマップは、「非関心対象」、並びに１つのタイプの細胞と別のタイプの細胞の密度の比、又は生物マーカーの共存の密度など、細胞密度の局所比を更に示してもよい。図４Ａ〜４Ｆに示されるように、別個のヒートマップが、各生物マーカー又は検出結果に対して生成されてもよい。
【００３０】
[0021]図４は、例えば、スライド全域画像の組織に関する検出結果の密度を示すヒートマップ（ａ）を示している。生物マーカー１のみに対して陽性である細胞の局所密度が（ｂ）に示され、生物マーカー２に対する局所密度が（ｃ）に示され、両方の生物マーカーに対する陽性の密度が（ｄ）に示され、「非関心対象」の検出密度が（ｅ）に示され、生物マーカー２に対して陽性である細胞と生物マーカー１に対して陽性である細胞の局所比が（ｆ）に示されている。図２を再び参照すると、ヒートマップは、規則データベース２１４に記憶されたヒートマップ規則、又は入力２０２を介して入力された規則に基づいて生成されてもよい。例示のヒートマップ規則については本明細書に更に記載する。更に、データベース２１４はまた、規則の自動化生成を可能にする、染色及び対比染色の様々な組み合わせに関連するか、又は規則生成もしくは規則入力における矛盾を緩和する、染料情報を含んでもよい。
【００３１】
[0022]ヒートマップ及びそれらに関連するデータ（各ヒートマップに示される量の組み合わせなど）は、ＦＯＶ選択モジュール２１３への入力として提供されてもよい。ＦＯＶ選択モジュール２１３は、規則データベース２１４に記憶された選択規則又は入力２０２を介して入力された規則に基づいて、各ヒートマップの領域を選択してもよい。例えば、選択規則は、検出結果密度の極大値及び極小値を表すＦＯＶが選択され、ＱＣに対して提示されるべきであることを要することがある。選択規則は、ＦＯＶ候補のリストからＱＣに対してＦＯＶを選択するために定義されてもよく、一般に、品質管理のために選ばれたＦＯＶが最も厳密な調査を要するものであり、専門家の観察者による評価から最大の利益を得るように定式化されてもよい。例えば、選択されたＦＯＶは、ヒートマップ上もしくはヒートマップの組み合わせ上で、最高値、平均値、又は最低値を有する領域を含む場合に、品質管理の候補と見なされてもよい。ＦＯＶ選択モジュール２１３によって実施される動作については、図３Ａ〜３Ｂを参照して更に記載する。
【００３２】
[0023]上述したように、モジュールは、プロセッサ１０５によって実行される論理を含む。「論理」は、本明細書で使用するとき、また本開示全体を通して、プロセッサの動作に影響を及ぼすために適用されてもよい、命令信号及び／又はデータの形態を有する任意の情報を指す。ソフトウェアはかかる論理の一例である。プロセッサの例としては、コンピュータプロセッサ（処理装置）、マイクロプロセッサ、デジタル信号プロセッサ、コントローラ及びマイクロコントローラなどが挙げられる。論理は、例示的な一実施形態では、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読出し専用メモリ（ＲＯＭ）、消去可能／電気消去可能プログラマブル読出し専用メモリ（ＥＰＲＯＭ／ＥＥＰＲＯＭ）、フラッシュメモリなどであってもよい、メモリ２１０などのコンピュータ可読媒体に記憶された信号から形成されてもよい。論理はまた、デジタル及び／又はアナログハードウェア回路、例えば、論理ＡＮＤ、ＯＲ、ＸＯＲ、ＮＡＮＤ、ＮＯＲ、及び他の論理動作を含むハードウェア回路を含んでもよい。論理は、ソフトウェア及びハードウェアの組み合わせから形成されてもよい。ネットワーク上では、論理は、サーバ又はサーバの複合体にプログラムされてもよい。特定の論理ユニットは、ネットワーク上の単一の論理位置に限定されない。更に、モジュールは必ずしも任意の特定の順序で実行されなくてもよい。各モジュールは、実行する必要があるとき、別のモジュールを呼び出してもよい。
【００３３】
[0024]図３Ａ〜３Ｂは、本開示の例示的な一実施形態による、自動化スライド全域解析の品質管理の方法を示している。この例示的な実施形態に記載される動作は、システム２００を参照して記載した構成要素、又は類似の機能を実施する他の構成要素を使用してもよい。例えば、図３Ａを参照すると、スライド全域画像又はその一部分、並びにスライド上の対象を検出又はセグメント化し、その結果として対象の１つもしくは複数のカテゴリ又は等級を提供する解析動作を含む、入力が提供されてもよい（Ｓ３０１）。例えば、入力情報は次のものを含んでもよい。
【００３４】
・  当該技術分野で知られている画像解析アルゴリズムによって解析されたスライド全域画像、
・  自動化アルゴリズムによって検出された全ての対象の位置、並びに、
・  自動化アルゴリズムによって提供されるような、全ての対象に対する対象等級。
【００３５】
[0025]画像解析結果は、例えば、タイプＡの対象のリスト及びスライド全域画像におけるそれらの位置と、タイプＢの対象のリスト及びスライド全域画像におけるそれらの位置とを含んでもよい。アルゴリズムの結果である対象の例としては、陰性核の位置及び陽性核の位置、膜が染色されていない核の位置、膜が薄く染色されている核の位置、及び膜が濃く染色されている核の位置などが挙げられる。いずれかのかかる解析アルゴリズムを入力し、かかるアルゴリズムによる結果であるＱＣに対してＦＯＶを自動的に決定するのに使用することができる。例えば、画像解析動作は、組織標本上で染色されている２つの異なるタイプＡ及びＢの細胞を検出し計数してもよい。これらの細胞の染色、検出、及びセグメント化は完璧ではないので、薄い染色、非標的染色、又はセグメント化及び検出の誤った解釈が起こり得ることが仮定されている。検出及びセグメント化動作がかかる結果のリストを提供すると仮定して、リストは、タイプＡの細胞、タイプＢの細胞、又は標的細胞以外のどれかに分類されてもよい。追加の情報入力は、本明細書に更に記載するように、細胞及び他の関心構造、特定の抗体分子、生物マーカーの選択肢、及び染色プラットフォームに関連する任意の情報、並びにＦＯＶの選択に関するユーザ定義の規則など、組織及び標的構造に関する情報を含んでもよい。画像は、解析結果及び追加情報と共に、入力され構文解析されて（Ｓ３０２）、最適なＦＯＶ候補の作成（Ｓ３０３）及び規則に基づいた選択（Ｓ３０４）が判断されてもよい。
【００３６】
[0026]この入力を構文解析する際（Ｓ３０２）、複数のＦＯＶ候補が作成されてもよい（Ｓ３０３）。一般的に、ＦＯＶのサイズは、ＦＯＶを最大解像度でコンピュータ画面上に提示できるように選ばれる。例えば、コンピュータ画面が１０００×１０００ピクセルの解像度を提示し、スライド全域画像のピクセルが０．５μｍ×０．５μｍだった場合は、良好なＦＯＶ候補のサイズも、１０００×１０００ピクセル又は０．５ｍｍ×０．５ｍｍのサイズである。一般に、ＦＯＶ候補は画像内の全ての組織を包含するように作成される。このプロセスは「タイリング」と呼ばれることがある。図５Ａ〜Ｂは、本開示の例示的な一実施形態による、ＦＯＶ候補の初期の組を示している。図５Ａは、重なり合いなしで全ての関連組織をタイリングすることによって作成されるＦＯＶ候補５２０を示している。最適なＦＯＶ候補はかかるタイリンググリッドと一致しない傾向にあることが観察できる。したがって、候補は更に多くの位置で作成されてもよい。図５Ｂは、約５０％重なり合うようにＦＯＶ  ５２０に追加された追加のＦＯＶ  ５２１を示している。この図のカラー版では、タイルが赤色５２０及び黒色５２１で交互に示されている。いくつかの極端な例では、関連組織の各ピクセルはＦＯＶの中心と見なされてもよく、そのため、数千のＦＯＶ候補が提供されるであろう。
【００３７】
[0027]これら初期のＦＯＶ候補のリストは、コンピュータモニタ上、印刷された紙の上などで見られるか否かに基づいて、品質管理を実施するのに十分な拡大率で、特定のサイズのＦＯＶで生成される。画像は、任意の解析に先立ってスキャンされていてもよく、したがって拡大率及びピクセルサイズは一般に固定されている。したがって、品質管理のためのＦＯＶのサイズ及び解像度は、画面上に適合するべきである。各画面は、ユーザが異なるサイズを要求しない限り、固定のピクセル数を表示することができ、それはＦＯＶのサイズである。例えば、ＦＯＶサイズはユーザの好みに合致するように調節されてもよい。ユーザの好みは、「自分の小さいラップトップで見るため、より小さいＦＯＶを好む」又は「低倍率でもアルゴリズム結果を評価することができる」といったものであってもよい。ＦＯＶ候補は、一般的に、組織を含む画像内の領域に対して作成され、組織を含まないスライドの領域に対しては、ＦＯＶ候補は作成されない。
【００３８】
[0028]更に、ＦＯＶは正方形又は長方形である必要はないが、長方形であることによって、コンピュータ画面及び紙の上での最適な表示が可能になる。しかしながら、システムの実装に基づいて選択肢が利用可能な場合、円形のＦＯＶなど、自由形態のＦＯＶ形状も定義されてもよい。一般に、ＦＯＶは、各スライド全域画像に対して自動的に作成され、コンピュータモニタ上に提示され、必要であれば印刷されるか、又は任意の既存のデジタル病理学視検アプリケーションで見られる。例えば、スライド全域ビュワー（譲受人であるＶＥＮＴＡＮＡのＶＩＲＴＵＯＳＯビュワーなど）を使用して、本明細書に記載する動作に基づいて品質管理のために選択されたＦＯＶに自動的に進んで、ユーザが画像全体にわたってズーム及びパンすることが可能になってもよい。かかるビュワーは、元のリストから選択されたＦＯＶに自動的に進んでもよく、パン及びズームの選択肢が提供される。
【００３９】
[0029]図３Ａを再び参照すると、ＦＯＶは、１つ又は複数の選択規則の適用に基づいて、選択及び／又はソートされてもよい（Ｓ３０４）。一般に、好みは、スライド全域画像上でタイリングされた１００以上のＦＯＶ候補から、少数（例えば、５つ）のＦＯＶを選択することである。５つのＦＯＶの部分集合は、選択規則によって定義された規準を満たすものであってもよい。これらの規則は、規則データベース３１４、又は入力情報Ｓ３０１を含むがそれに限定されない他の任意のソースにおいて定義され、そこから検索されてもよい。本明細書に記載するように、規則は、一般に、品質管理のために選ばれたＦＯＶが最も厳密な調査を要するものであり、専門家の観察者による評価から最大の利益を得るよう定式化されてもよい。例えば、一組の規則は次の選択肢又は好みを含んでもよい。
【００４０】
・  タイプＡの細胞が最も高密度であるＦＯＶ、
・  タイプＢの細胞が最も高密度であるＦＯＶ、
・  タイプＡの細胞の比が最大である（タイプＡの細胞の数を、タイプＡ又はＢの細胞の数の合計で割った値が最大である）ＦＯＶ、
・  タイプＢの細胞の比が最大であるＦＯＶ、
・  タイプＡ及びＢを合わせた細胞の密度が中央値であるＦＯＶ、並びに、
・  「標的細胞以外」と分類された検出結果の密度が最大である（これは、画像解析アルゴリズムによる中間出力から選択されてもよい）ＦＯＶ。
【００４１】
[0030]上述した規則の組を全てのＦＯＶに適用することで、ディスプレイ又は他の出力デバイスを介して専門家の観察者に提示されてもよい、品質管理のための６つのＦＯＶの選択肢がもたらされる傾向にある。しかしながら、他の規則の組が、規則の数よりも多い又は少ない数の標的ＦＯＶをもたらしてもよい。規則は一般に事前定義され、ユーザは、所望の場合、規則を見て編集する選択肢を提供されてもよい。規則を修正するユーザインターフェースは、テキスト又はスプレッドシートエディタの形態であってもよい。例えば、第１のフィールドで「最高」、「最低」、「百分位数のｎ番目」、及び第２のフィールドで「対象タイプＡ」、「対象タイプＢ」、「対象タイプＣ」、「Ａ及びＢの対象」などの事前定義のフィールドを有するスプレッドシートエディタが提供されてもよい。対象のタイプの例としては、限定されるものではないが、次のものが挙げられる。
【００４２】
・  Ｋｉ−６７に対して陽性の腫瘍細胞、及びＫｉ−６７に対して陰性の腫瘍細胞
・  ＥＲに対して陽性の腫瘍細胞、及びＥＲに対して陰性の腫瘍細胞
・  Ｈｅｒ２膜が染色されていない腫瘍細胞、Ｈｅｒ２膜が薄く染色された腫瘍細胞、Ｈｅｒ２膜が中程度に染色された腫瘍細胞、及びＨｅｒ２膜が濃く染色された腫瘍細胞
・  腫瘍細胞、ストローマ細胞、及び免疫細胞
・  Ｔリンパ球及びＢリンパ球
[0031]本明細書に記載するように、規則は病理医によって入力されてもよく、異なるスライドからの結果に対して入力され選択されている規則の組が新しい入力スライドに適用されてもよいように、事前定義されてもよい。したがって、病理医が規則を手動で入力する代わりに選ぶことができる、事前定義された規則の組が提供されてもよい。
【００４３】
[0032]一般的に、所望のＦＯＶよりも多い規則、又は規則よりも多い所望のＦＯＶがあることになる。例えば、「タイプＡ及びＢを合わせた細胞の密度が中央値であるＦＯＶ」を選ぶ規則は、最大量又は最小量を好む規則とは異なる。一般に、「細胞の密度又は他の任意の定量的結果が、全てのＦＯＶから選ばれた百分位数に近いＦＯＶ」を選ぶことを要する、多くのかかる規則が作成されてもよい。かかる規則を実現するため、ＦＯＶは、規則の要件に基づいてソートされなければならないことがある。例えば、規則は、「細胞Ａ及びＢを合わせた密度」の何らかの百分位数を要求することがある。かかる規則は、次のようなソートされたリスト（各ＦＯＶの隣の数が、リストされたＦＯＶ候補の固有の続き番号又は識別子である）をもたらすであろう。
【００４４】
・  ＦＯＶ  １３
・  ＦＯＶ  ８４
・  ＦＯＶ  ２２
・  ＦＯＶ  ９３
・  （…ここでは示されない、ソートされたリスト中の更なるＦＯＶ…）
・  ＦＯＶ  ４５
・  ＦＯＶ  ２９
・  ＦＯＶ  ２７
・  （…ここでは示されない、ソートされたリスト中の更なるＦＯＶ…）
・  ＦＯＶ  １５
・  ＦＯＶ  ７３
[0033]リストは、最初にリストされたＦＯＶが最大密度を有し、２番目にリストされたＦＯＶが２番目に高い密度を有し、これが最小密度を有する最後のＦＯＶまで続くようにして作成される。かかるリストでは、ＦＯＶは百分位数に基づいて選択されてもよい。中央の密度（百分位数５０％）を有するＦＯＶは、ＦＯＶの半分が高い細胞密度を有し、ＦＯＶの残り半分が低い細胞密度を有するＦＯＶである。同様に、百分位数２５％のＦＯＶは、他のＦＯＶの４分の１が低密度を有し、４分の３が高密度を有するように選ばれる。百分位数７５％のＦＯＶは、他のＦＯＶの４分の３が低密度を有し、他のＦＯＶの４分の１のみが高密度を有するように選ばれる。この例では、ＦＯＶ  １３及び８４はそれぞれ１番上及び上から２番目であり、ＦＯＶ  １５及び７３はそれぞれ下から２番目及び１番下である。ＦＯＶ  ２９は、中央にあって、半分のＦＯＶの密度が高く、半分のＦＯＶの密度が低くてもよい。
【００４５】
[0034]かかるリストを所与として、ＦＯＶはまた、「標的の百分位数に近い」ことによってソートされてもよい。各ＦＯＶに対して、（例えば、細胞密度の）絶対差が、中央、百分位数２５％などのＦＯＶの密度に対して計算される。「７５番目の百分位数に対する密度差」によってソートされたＦＯＶの例示的なリストは、次の結果を提供してもよい。
【００４６】
・  ＦＯＶ  ９１
・  ＦＯＶ  ９０
・  ＦＯＶ  ８０
・  （…）
・  ＦＯＶ  １６
[0035]この例では、ＦＯＶ  ９１は７５番目の百分位数（即ち、ゼロ差）のＦＯＶであってもよく、ＦＯＶ  ９０は最小の密度差を有してもよく、ＦＯＶ  １６は、７５番目の百分位数の密度に対して（密度が高いか低いかに関わらず）最大の密度差を有するＦＯＶであってもよい。規則及びそれらの適用における他の多くの例が、本開示に照らして、また提示される生物学的疑問に応じて、当業者によって想到されてもよい。
【００４７】
[0036]規則の規準を満たすＦＯＶのリストが、選ばれた規則それぞれにしたがってソートされたとき、結果は、表１の例に示されるように、規則と同じ数のソートされたリストを含んでもよい。
【００４８】
【表１】
0006698663.tif 000002
【００４９】
[0037]図３Ａを再び参照すると、スライド全域画像の場合、「ＦＯＶ候補を作成する」動作が多くのＦＯＶ候補を生成し、その中から小さい部分集合のみをＱＣのためにユーザに対して提示することができる。本明細書に記載するように、規則は、各解析アルゴリズムに対して事前定義されてもよく、又はユーザによって選択されてもよい。これらの規則はこの部分集合を選択するのに使用される。「選択及びパージ」（Ｓ３０６）と「最適化」（Ｓ３０８）という２つの異なる動作によって、全てのＦＯＶ候補から、規則に最良に従うＦＯＶの部分集合が決定される。例えば、ＱＣのために要求されたＦＯＶの数が規則の数を超えたかが判断される（Ｓ３０５）。要求されたＦＯＶが選択規則の数よりも多い場合、いくつかのＦＯＶがＱＣのために選択され、リストからパージされてもよい（Ｓ３０６）。例えば、規則に最良に合致し、リスト内で最も上の位置を有する各ＦＯＶが、ＱＣのために選択されてもよい。これらのＦＯＶは次に、そのリストから取り除かれ、テーブル内の他の全てのリストからパージされてもよい。例えば、表１からのＦＯＶ  １３、９１、及び１９がＱＣのために選ばれ、他の全てのテーブルから取り除かれてもよく、それによって、次の回の選択及びパージ（Ｓ３０６）又は最適化（Ｓ３０８）に対するＦＯＶの総数が低減される。別のパージ方法は、選ばれたＦＯＶの１つと重なり合う全てのＦＯＶを取り除くことを含む。これにより、２つ以上のＦＯＶにおける同じ組織部分の提示が回避される。選択及びパージステップ（Ｓ３０６）は、要求されたＦＯＶの数に達するのに、ＱＣに対してまだ選択しなければならないＦＯＶの数が、選択規則の数以下になるまで繰り返されてもよい。
【００５０】
[0038]ＦＯＶよりも規則が多い場合（Ｓ３０７）、最適化（Ｓ３０８）が必要なことがある。例えば、上記パラグラフのようにＦＯＶの組が既に選択された後であっても、要求されたＦＯＶの数を得るために残されたＦＯＶが、存在する規則よりも少なくなることがある。いずれの場合も、各規則に対して最良のＦＯＶを選択することはもう不可能なことがある。ＦＯＶの多くの異なる部分集合を、ＦＯＶ候補のリストから選択することができる。最適化プロセス（Ｓ３０８）は、ここで、例えば、テーブルから現在選ばれているＦＯＶの組の「品質」を計算することによって、各規則ができるだけ満たされるようにＦＯＶを選択してもよい。最良の部分集合を見つけることは、既知のコンピュータサイエンスの最適化問題を適用することを含んでもよい。したがって、他の多くの公式を同様に使用することができる。
【００５１】
[0039]図３Ｂは、例示的な最適化動作を示している。ＦＯＶの１つの部分集合が、部分集合が異なる規準（規則）にしたがってソートされるテーブルと共に、品質判断への入力として検索されてもよい（Ｓ３１１）。この計算の結果は、この部分集合がどの程度良好なものかを示す数を含んでもよく、それは、ＦＯＶがテーブル内でどの程度「高い」位置に現れるかを測定する。例えば、品質判断は、部分集合における各ＦＯＶの位置をチェックしてもよく（Ｓ３１２）、最も満たされない選択規則に対して、リスト内の最良のＦＯＶを見つけてもよい（Ｓ３１３）。他の多くの規則（テーブル内の全てのリストにおける全てのＦＯＶの平均位置、テーブル内の各リストにおける最良のＦＯＶの平均位置など）を、代わりに使用することができる。この「品質」は、各テーブルにおける最良のＦＯＶの位置をチェックすることによって計算されてもよい。例えば、３つのＦＯＶが４つの規則に対して選ばれ、各テーブル内の最良のＦＯＶがそれぞれ、３、５、１０、２の位置にある場合、この組のＦＯＶの品質は１０である。品質は、ここでは、ＦＯＶの組が全ての規則を合わせてどの程度満たすかを評価する基準である。ここで与えられる例では、最も満たされないリスト内の最良のＦＯＶの位置は、品質に対する基準として使用される。異なる組のＦＯＶは、各テーブルの位置６、７、７、８で最良の位置を有し、品質基準は８であってもよい。別の組のＦＯＶは、品質基準２０をもたらす、１、２、１、２０として、各テーブルにおける最良の位置を有してもよい。この品質基準の場合、最低の品質基準を有する組が最良の選択と見なされる。当業者には明白となるように、ＦＯＶの組が規則の組をどの程度良好に満たすかを測定する多くの方法がある。これらの品質基準のいずれかに関して、選択を最適化する、即ち最良の品質基準を有するＦＯＶの組を判断する方法が用いられてもよく、そのもっとも単純なものは、全ての可能なＦＯＶ選択を試験し、最良の品質基準を有する組を選ぶというものである（Ｓ３１４）。全ての可能なＦＯＶ部分集合に対する徹底的な探索によって、品質基準が全ての可能なＦＯＶ部分集合に対して計算され、最良の品質基準を有するＦＯＶの部分集合が選ばれてもよい（Ｓ３１４）。当業者には明白となるように、全ての規則を満たすようにＦＯＶ部分集合を最適化するのに使用することができる、徹底的な探索に加えて、多くの方法がある。例示的な一実施形態では、検出された対象の最高密度、最も代表的な密度、及び最低密度の領域を共に最も良好に表すように、事前定義された数のＦＯＶが選ばれる。例えば、１つのＦＯＶが、非常に高密度の第１の細胞タイプ及び非常に低密度の第２の細胞タイプを含む場合に、それらの細胞タイプに対する最高又は最低それぞれの密度を含まない場合であっても、それを選ぶことができる。複数のこれらの置換え及び折衷は、少数のＦＯＶにおけるスライド上の全ての関連する特徴を網羅するように、最適化ステップによって実施することができる。ＦＯＶの選択とパージ（Ｓ３０６）及び／又はＦＯＶの最適化（Ｓ３０８）の後、結果として得られる選ばれたＦＯＶの組が、解析及びＱＣのために専門家の観察者に対して出力される（Ｓ３０９）。
【００５２】
[0040]図６Ａ〜６Ｂは、本開示の例示的な一実施形態による、開示の動作を介して品質管理（ＱＣ）のために自動的に選択されるＦＯＶの例を示している。図６Ａは、個々のＦＯＶ  ６６０を示し、図６Ｂは、スライド全域画像におけるこれらのＦＯＶ  ６６０の位置を示している。図６Ａを参照すると、第１の生物マーカーに対してのみ陽性の細胞が最高密度である領域が（ａ）に示され、第２の生物マーカーに対してのみ陽性の細胞が最高密度である領域が（ｂ）に示され、両方の生物マーカーに対する最高密度の領域が（ｃ）に示され、「非関心対象」の最高密度が（ｄ）に示され、生物マーカー２に対して陽性の細胞の最大比が（ｅ）に示され、染色された関心細胞が最低密度である領域が（ｆ）に示されている。この実施形態では、ＦＯＶは、これらのＦＯＶがＱＣを最も必要とすると判断する規則に基づいて選択され、例えば、（ｂ）は、それぞれの細胞の偽検出をもたらし得る生物マーカー２及び染料２に関する非標的の濃い染色を示すことができ、（ｃ）は、細胞が二重染色されているものと解析によって誤解されることがある、生物マーカー１及び染料１で濃く染色された領域を示してもよく、（ｄ）は、染料１からのスペックルによって引き起こされる非標的が濃く染色された領域を示してもよく、（ｅ）は、非標的組織が解析された領域を示してもよい。この例の場合において提示される５つのマップに関して、それぞれの最高値、平均値、及び最低値に対するＦＯＶを選ぶことによって、１５のＦＯＶがもたらされ、最適化の適用（Ｓ３０８）によって、かかる１５の選択規則を最良に満たすこれら５つのＦＯＶが提供される。
【００５３】
[0041]図７は、本発明の一実施形態による、染色した生検材料組織試料を解析する方法を示している。染色した生検材料組織試料の細胞病理学的組織スライドから得られるデジタルスライド全域画像７００は、画像処理システム２００の入力２０２によって受信される（図２の実施形態を参照）。画像７００は、画像獲得ステップ７０２で、画像化システムを用いて、例えば顕微鏡のカメラ又は顕微鏡及び／もしくは撮像素子を有するスライド全域スキャナを用いて、組織試料を保持する細胞病理学的スライドから取得される。画像７００は、画像処理２００の電子メモリ２１０に記憶される。
【００５４】
[0042]ステップ７０４で、デジタルスライド全域画像７００は、スライド全域画像の生物標的対象を検出するため、画像処理アルゴリズムを実現する画像処理プログラムを実行するのにメモリ２１０から読み取られる。例えば、画像処理アルゴリズムは、１つもしくは複数の染料によって染色されてもよい、細胞などの１つもしくは複数のタイプの生物標的対象の存在及び／又は形状を検出する役割を果たす。実現例に応じて、スライド全域画像又はスライド全域画像７００の一部分に存在する生物標的対象の数を決定するなど、定量的解析が画像処理アルゴリズムによって実施される。
【００５５】
[0043]例示のため、図７は、ステップ７０４で画像処理アルゴリズムを実行することによって検出されている、標的対象７０６、７０８、７１０、７１２、及び７１４を示している。実際の実現例では、はるかに多数の標的対象が一般的に検出されることに留意されたい。
【００５６】
画像処理プログラムは、画像処理システム２００のプロセッサ２０５によって実行される。ステップ７１６で、ＦＯＶ選択モジュール２１３を呼び出すことなどによって、スライド全域画像７００においてＦＯＶが定義される。
【００５７】
一実現例では、ＦＯＶは、グリッド７１８、即ち図７に示されるようなタイリンググリッドによって、事前定義される。あるいは、重なり合う事前定義されたＦＯＶが利用されてもよく、又は関連する組織の各ピクセルがＦＯＶの中心と見なされ、それによって非常に多数のＦＯＶが提供される。更なる代替例として、全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ６２／０４５，４８４に対する優先権を主張する国際出願日２０１５年９月３日のＰＣＴ／ＥＰ／０７０１００によって知られている方法など、ステップ７１６でＦＯＶを定義するのに、非常に複雑な自動化アルゴリズムが利用されてもよい。
【００５８】
ここで考慮する例では、ステップ７１６を実行して、タイリンググリッド７１８によって１５のＦＯＶがもたらされる。
ステップ７２０で、規則データベース２１４に記憶された規則の少なくとも１つが、ステップ７１６で定義されたＦＯＶに適用するため、プロセッサ２０５によって電子メモリ２１０から読み出される。ステップ２２０で、ＦＯＶ候補の組に対して少なくとも１つの規則を適用することによって、事前定義された選択規準を満たすＦＯＶの部分集合がもたらされる。ここで考慮する例では、部分集合は、ＦＯＶ  ７２２、７２４、及び７２６を含む。
【００５９】
続くステップ７２８では、部分集合を形成するＦＯＶが、ディスプレイ７３０など、画像処理システム２００のコンピュータ２０１のディスプレイに表示される。
一実現例では、部分集合を形成するＦＯＶは、最大解像度でディスプレイ７３０に次々に連続して表示される。換言すれば、ステップ７１６で定義されるＦＯＶのサイズは、最大解像度で、情報が失われることなく、各ＦＯＶをディスプレイ７３０に表示することができるように選ばれる。部分集合のＦＯＶが表示される連続順序は、選択規準が満たされている信頼値に応じて決定されてもよい。例えば、ディスプレイ７３０に表示される部分集合の最初のＦＯＶは、ステップ７２０で適用される規則で使用される選択規準を満たす最大信頼値を有するものである。
【００６０】
別の方法として、又はそれに加えて、ここで考慮される例において部分集合を形成するＦＯＶ  ７２２、７２４、及び７２６の低解像度表現は、画像処理システム２００のグラフィカルユーザインターフェースを介した選択のため、ディスプレイ７３０に表示されてもよい。マウスクリック又はペンもしくはスタイラスの入力アクションなどによって、部分集合のＦＯＶのうち１つを選択するのに応答して、選択されたＦＯＶは、観察者による詳細な精査のために、その最大解像度まで拡大される。
【００６１】
図７に示されるようなディスプレイ７３０上のＦＯＶ  ７２２など、ＦＯＶの表示に応答して、ステップ７３１で、画像処理システム２００のグラフィカルユーザインターフェースを介して、信号が受信されてもよい。ステップ７３１で信号を受信すると、画像処理システム２００に対して、最大解像度でディスプレイ７３０に現在示されているＦＯＶ、即ちＦＯＶ  ７２２が、細胞病理学的アーチファクト又は誤った解析結果を含むことを信号で伝える。
【００６２】
ステップ７３１で信号を受信したのに応答して、信号が受信されているＦＯＶ  ７２２を含む画像部分７３２がディスプレイ７３０に表示される。この部分７３２は、ＦＯＶ  ７２２及びＦＯＶ  ７２２を取り囲む領域を含む、全体画像７００又は画像７００の一部分であってもよい。図７に示されるように、ここで考慮される例では、ＦＯＶ  ７２２は細胞病理学的アーチファクト７３４内に位置する。
【００６３】
ステップ７３６で、解析から除外される画像領域の選択が、画像処理システム２００のグラフィカルユーザインターフェースを介して受信される。この画像領域の選択は、グラフィカルユーザインターフェースの注釈ツールを使用して実施されてもよい。例えば、ディスプレイ７３０はペン表示モニタとして実装されてもよい。ペン又はスタイラス７３８を用いて、観察者は、スタイラス７３８で細胞病理学的アーチファクト７３４の境界をトレースすることによって、細胞病理学的アーチファクト７３４を含む画像領域を選択してもよい。この選択の結果として、細胞病理学的アーチファクト７３４を示す画像領域が解析から除外されるので、細胞病理学的アーチファクト７３４を包含するその画像領域に対してステップ７０４で得られる任意の画像処理結果が無視され、ステップ７３９で出力される結果から除外される。結果として得られる出力画像７４０は、細胞病理学的アーチファクト７３４を除外したヒートマップを示してもよい。
【００６４】
[0044]したがって、開示される動作は、相互作用的であるか又は多数のＦＯＶを要する面倒なスライド全域ＱＣ処置を軽減し、また、検出された標的及び非標的対象の極端な例を包含するＦＯＶを選ぶことによって、アーチファクトが見逃される場合がある不完全なＱＣを回避する。更に、解剖学的又は臨床的病理学、前立腺／肺がん診断などの医療用途の他に、地質学又は天文学データのリモートセンシングなど、他のタイプの試料を解析するのに同じ方法が実施されてもよい。本明細書に開示する動作は、ハードウェアのグラフィック処理装置（ＧＰＵ）にポートされて、マルチスレッドの並列実現を可能にしてもよい。
【００６５】
[0045]コンピュータは、一般的に、プロセッサ、オペレーティングシステム、システムメモリ、メモリ記憶装置、入出力コントローラ、入出力デバイス、及び表示デバイスなど、既知の構成要素を含む。コンピュータの多くの可能な構成及び構成要素が存在し、キャッシュメモリ、データバックアップユニット、及び他の多くのデバイスも含んでもよいことも、当業者には理解されるであろう。入力デバイスの例としては、キーボード、カーソル制御デバイス（例えば、マウス）、マイクロフォン、スキャナなどが挙げられる。出力デバイスの例としては、表示デバイス（例えば、モニタ又はプロジェクタ）、スピーカー、プリンタ、ネットワークカードなどが挙げられる。表示デバイスは、視覚情報を提供する表示デバイスを含んでもよく、この情報は、一般的に、ピクセルのアレイとして論理的及び／又は物理的に組織されてもよい。入力及び出力インターフェースを提供する、様々な既知のもしくは将来のソフトウェアプログラムのいずれかを含んでもよい、インターフェースコントローラも含まれてもよい。例えば、インターフェースは、１つ又は複数の図式的表現をユーザに提供する、一般に「グラフィカルユーザインターフェース」（ＧＵＩと呼ばれる場合が多い）と呼ばれるものを含んでもよい。インターフェースは、一般的に、当業者には知られている選択又は入力手段を使用して、ユーザ入力を受け入れることができるようにされる。インターフェースはまた、タッチスクリーンデバイスであってもよい。同じ実施形態又は代替実施形態では、コンピュータのアプリケーションは、「コマンドラインインターフェース」（ＣＬＩと呼ばれる場合が多い）と呼ばれるものを含むインターフェースを用いてもよい。ＣＬＩは、一般的に、アプリケーションとユーザとの間でテキストベースの相互作用を提供する。一般的に、コマンドラインインターフェースは、表示デバイスを通して、テキストの行として出力を提示し、入力を受信する。例えば、いくつかの実現例は、当業者には知られているＵｎｉｘ  Ｓｈｅｌｌｓ、又はＭｉｃｒｏｓｏｆｔ．ＮＥＴフレームワークなどのオブジェクト指向型のプログラミングアーキテクチャを用いるＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｗｉｎｄｏｗｓ  Ｐｏｗｅｒｓｈｅｌｌなど、「シェル」と呼ばれるものを含んでもよい。
【００６６】
[0046]当業者であれば、インターフェースは、１つもしくは複数のＧＵＩ、ＣＬＩ、又はそれらの組み合わせを含んでもよいことを理解するであろう。プロセッサは、Ｉｎｔｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のＣｅｌｅｒｏｎ、Ｃｏｒｅ、又はＰｅｎｔｉｕｍプロセッサ、Ｓｕｎ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ製のＳＰＡＲＣプロセッサ、ＡＭＤ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のＡｔｈｌｏｎ、Ｓｅｍｐｒｏｎ、Ｐｈｅｎｏｍ、又はＯｐｔｅｒｏｎプロセッサなどの市販のプロセッサを含んでもよく、あるいは利用可能であるか又は今後利用可能になる他のプロセッサのうち１つであってもよい。プロセッサのいくつかの実施形態は、マルチコアプロセッサと呼ばれるものを含んでもよく、並びに／あるいはシングルコア又はマルチコア構成で並列処理技術を用いることが可能にされてもよい。例えば、マルチコアアーキテクチャは、一般的に、２つ以上のプロセッサ「実行コア」を備える。本例では、各実行コアは、複数スレッドの並列実行を可能にする、独立したプロセッサとして機能してもよい。それに加えて、当業者であれば、一般に３２又は６４ビットアーキテクチャと呼ばれる形で、又は現在知られているかもしくは今後開発されるであろう他のアーキテクチャ構成で、プロセッサが構成されてもよいことを理解するであろう。
【００６７】
[0047]プロセッサは、一般的に、例えば、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによるＷｉｎｄｏｗｓタイプのオペレーティングシステム、Ａｐｐｌｅ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｃｏｒｐ．によるＭａｃ  ＯＳ  Ｘオペレーティングシステム、多くのベンダーから入手可能である、又はオープンソースと呼ばれるＵｎｉｘもしくはＬｉｎｕｘ（登録商標）タイプのオペレーティングシステム、別のもしくは将来のオペレーティングシステム、あるいはそれらの何らかの組み合わせであってもよい、オペレーティングシステムを実行する。オペレーティングシステムは、周知の方式でファームウェア及びハードウェアとインターフェース接続し、プロセッサが、様々なプログラミング言語で書かれていてもよい様々なコンピュータプログラムの機能を協調させ実行するのを容易にする。オペレーティングシステムは、一般的に、プロセッサと協働して、コンピュータの他の構成要素の機能を協調させ実行する。オペレーティングシステムはまた、全て既知の技術にしたがって、スケジューリング、入出力制御、ファイル及びデータ管理、メモリ管理、並びに通信制御及び関連サービスを提供する。
【００６８】
[0048]システムメモリは、所望の情報を記憶するのに使用することができ、コンピュータによってアクセスすることができる、様々な既知の又は将来のメモリ記憶装置を含んでもよい。コンピュータ可読記憶媒体は、任意の方法もしくは技術で実装される、コンピュータ可読命令、データ構造、プログラムモジュール、又は他のデータなどの情報を記憶する、揮発性及び不揮発性、取外し可能及び取外し不能の媒体を含んでもよい。例としては、任意の一般に入手可能なランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読出し専用メモリ（ＲＯＭ）、電気消去可能プログラマブル読出し専用メモリ（ＥＥＰＲＯＭ）、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）、常駐ハードディスクもしくはテープなどの磁気媒体、読み書きコンパクトディスクなどの光学媒体、又は他のメモリ記憶デバイスが挙げられる。メモリ記憶デバイスは、コンパクトディスクドライブ、テープドライブ、取外し可能ハードディスクドライブ、ＵＳＢもしくはフラッシュドライブ、又はディスケットドライブを含む、任意の様々な既知の又は将来のデバイスを含んでもよい。かかるタイプのメモリ記憶デバイスは、一般的に、それぞれコンパクトディスク、磁気テープ、取外し可能ハードディスク、ＵＳＢもしくはフラッシュドライブ、又はフロッピーディスケットなどの、プログラム記憶媒体から読み取り、かつ／又はそれに書き込む。これらのプログラム記憶媒体、又は現在使用されているかもしくは今後開発されるであろうもののいずれかが、コンピュータプログラム製品と見なされてもよい。理解されるように、それらのプログラム記憶媒体は、一般的に、コンピュータソフトウェアプログラム及び／又はデータを記憶する。コンピュータソフトウェアプログラムは、コンピュータ制御論理とも呼ばれ、一般的に、システムメモリ、及び／又はメモリ記憶デバイスと併せて使用されるプログラム記憶デバイスに記憶される。いくつかの実施形態では、コンピュータプログラム製品は、制御論理（プログラムコードを含む、コンピュータソフトウェアプログラム）が記憶されたコンピュータ使用可能媒体を含むものとして説明される。制御論理は、プロセッサによって実行されると、本明細書に記載の機能をプロセッサに実施させる。他の実施形態では、いくつかの機能は主に、例えばハードウェア状態機械を使用して、ハードウェアに実装される。本明細書に記載の機能を実施するようにハードウェア状態機械を実装することは、当業者には明白となるであろう。入出力コントローラは、人間又は機械のどちらであるか、局所又は遠隔のどちらであるかに関わらず、ユーザからの情報を受け入れ処理する、様々な既知のデバイスのいずれかを含むことができる。かかるデバイスとしては、例えば、モデムカード、ワイヤレスカード、ネットワークインターフェースカード、音声カード、又は様々な既知の入力デバイスのいずれかに対する他のタイプのコントローラが挙げられる。出力コントローラは、人間又は機械のどちらであるか、局所又は遠隔のどちらであるかに関わらず、ユーザに情報を提示する、様々な既知の表示デバイスのいずれかに対するコントローラを含むことができる。本明細書に記載される実施形態では、コンピュータの機能的要素は、システムバスを介して互いに通信する。コンピュータのいくつかの実施形態は、ネットワーク又は他のタイプの遠隔通信を使用して、いくつかの機能的要素と通信してもよい。当業者には明白になるように、機器制御及び／又はデータ処理アプリケーションは、ソフトウェアの形で実装された場合、システムメモリ及び／又はメモリ記憶デバイスにロードされ、そこから実行されてもよい。機器制御及び／又はデータ処理アプリケーションの全て又は部分は、読出し専用メモリ又はメモリ記憶デバイスの類似のデバイスに常駐してもよく、かかるデバイスは、機器制御及び／又はデータ処理アプリケーションが、入出力コントローラを通して最初にロードされることを要しない。機器制御及び／又はデータ処理アプリケーション、又はその部分は、実行に有利なように、プロセッサによって、既知の方式でシステムメモリに、キャッシュメモリに、又は両方にロードされてもよいことが、当業者には理解されるであろう。また、コンピュータは、１つ又は複数のライブラリファイル、実験データファイル、及びシステムメモリに記憶されたインターネットクライアントを含んでもよい。例えば、実験データは、検出された信号値、あるいは１つもしくは複数の合成によるシーケンシング（ＳＢＳ）実験又はプロセスと関連付けられた他の値など、１つもしくは複数の実験又はアッセイに関連するデータを含むことができる。それに加えて、インターネットクライアントは、ネットワークを使用して遠隔サービス又は別のコンピュータにアクセスできるようにされたアプリケーションを含んでもよく、例えば、一般に「ウェブブラウザ」と呼ばれるものを含んでもよい。本例では、いくつかの一般に用いられるウェブブラウザとしては、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｉｎｔｅｒｎｅｔ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ、Ｍｏｚｉｌｌａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのＭｏｚｉｌｌａ  Ｆｉｒｅｆｏｘ、Ａｐｐｌｅ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｃｏｒｐ．からのＳａｆａｒｉ、Ｇｏｏｇｌｅ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのＧｏｏｇｌｅ  Ｃｈｒｏｍｅ、又は当該技術分野で現在知られているかもしくは将来開発される他のタイプのウェブブラウザが挙げられる。また、同じ実施形態又は他の実施形態では、インターネットクライアントは、生物学的用途向けのデータ処理アプリケーションなど、ネットワークを介して遠隔情報にアクセスできるようにされた専用ソフトウェアアプリケーションを含んでもよく、又はその要素であることができる。
【００６９】
[0049]ネットワークは、当業者にはよく知られている、多くの様々なタイプのネットワークの１つ又は複数を含んでもよい。例えば、ネットワークは、通信に適した、一般にＴＣＰ／ＩＰプロトコルと呼ばれるものを用いてもよい、ローカルエリア又は広域ネットワークを含んでもよい。ネットワークは、インターネットと一般に呼ばれる、相互接続されたコンピュータネットワークの世界的システムを含むネットワークを含んでもよく、又は様々なイントラネットアーキテクチャも含むことができる。当業者であればまた、ネットワーク化環境における一部のユーザは、一般に「ファイアウォール」と呼ばれる（場合によっては、パケットフィルタ、又は境界保護デバイスとも呼ばれる）ものを用いて、ハードウェア及び／又はソフトウェアシステムとの間での情報トラフィックを制御するのを好むことがあることを理解するであろう。例えば、ファイアウォールは、ハードウェアもしくはソフトウェア要素又はそれらの何らかの組み合わせを含んでもよく、一般的に、例えばネットワーク管理者などのユーザによって整備されたセキュリティポリシーを実施するように設計される。
【００７０】
[0050]本開示の例示的な実施形態の上記開示を、例証及び説明の目的で提示してきた。本開示が排他的であること、又は開示された正確な形態に制限することを意図しない。本明細書に記載する実施形態の多くの変形及び修正が、上述の開示に照らして当業者には明白となるであろう。本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲のみによって、またそれらの等価物によって定義されるものとする。
【００７１】
[0051]更に、本開示の代表的な実施形態について記載する際、本明細書は、本開示の方法及び／又はプロセスを、ステップの特定のシーケンスとして提示していることがある。しかしながら、方法又はプロセスが本明細書に説明されるステップの特定の順序に依存しない程度まで、方法又はプロセスは、記載されるステップの特定のシーケンスに限定されるべきではない。当業者であれば、ステップの他のシーケンスが可能であってもよいことを理解するであろう。したがって、明細書で説明されるステップの特定の順序は、クレームに対する制限と解釈すべきではない。それに加えて、本開示の方法及び／又はプロセスを対象とするクレームは、書かれた順序でこれらのステップを実施することに限定されるべきではなく、当業者であれば、シーケンスが変更されてもよく、本開示の趣旨及び範囲内に依然として留まっていることを容易に理解できる。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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