(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】
0006721499.tif 000212
（上式中、
ＲＮは、
【化２】
0006721499.tif 000213
からなる群より選ばれ、ここで、ＲＮ中のＮは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、独立して、Ｈ、メチル及びエチルから選ばれ、ここで、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−［Ｃ（Ｒ１ｂ）２］ｑ−［Ｃ（Ｒ１ｃ）２］ｔ−基中の炭素原子の総数は６を超えず、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＨ及びＣ１−６アルキル−ＯＨからなる群より選ばれ、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＨからなる群より選ばれ、
Ｒ３ｄは、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルからなる群より選ばれ、
符号ｑは、０〜４の整数であり、そして
符号ｔは、０〜４の整数である）
を有する化合物、又はその塩若しくは水和物。
【請求項２】
Ｒ２は、メトキシであり、そして
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、Ｈである、
請求項１記載の化合物、又はその塩若しくは水和物。
【請求項３】
Ｒ２は、メトキシ及び−ＯＨからなる群より選ばれ、そして
Ｒ３ｄは、メチル及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる、
請求項１記載の化合物、又はその塩若しくは水和物。
【請求項４】
Ｒ３ａは、Ｈであり、そして
Ｒ３ｂは、Ｆ、−ＯＨ及びメトキシからなる群より選ばれる、
請求項１記載の化合物、又はその塩若しくは水和物。
【請求項５】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、Ｈである、請求項３記載の化合物、又はその塩若しくは水和物。
【請求項６】
Ｒ３ａは、Ｆ及び−ＯＨからなる群より選ばれ、そして
Ｒ３ｂは、Ｈである、
請求項３記載の化合物、又はその塩若しくは水和物。
【請求項７】
符号ｑ及び符号ｔは０である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
符号ｑは０であり、そして符号ｔは１である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
符号ｑは１であり、そして符号ｔは０である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
符号ｑ及び符号ｔは１である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
基−Ｃ（Ｒ１ａ）２−［Ｃ（Ｒ１ｂ）２］ｑ−［Ｃ（Ｒ１ｃ）２］ｔ−ＲＮは
【化３】
0006721499.tif 000214
からなる群より選ばれる、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物、又はその塩若しくは水和物。
【請求項１２】
基−Ｃ（Ｒ１ａ）２−［Ｃ（Ｒ１ｂ）２］ｑ−［Ｃ（Ｒ１ｃ）２］ｔ−ＲＮは
【化４】
0006721499.tif 000215
からなる群より選ばれる、請求項１１記載の化合物、又はその塩若しくは水和物。
【請求項１３】
７−メトキシ−１−メチル−９−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
７−メトキシ−１−メチル−９−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
７−メトキシ−１−メチル−９−（１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
４−（３−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロピル）モルホリン；
４−（２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）モルホリン；
４−（２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロピル）モルホリン；
４−（２−（７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）モルホリン；
９−（２−モルホリノエチル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール；
４−（１−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロパン−２−イル）モルホリン；
７−メトキシ−１−メチル−９−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
１−メチル−９−（２−モルホリノエチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール；
ｔ−ブチル４−（２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔ−ブチル４−（３−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔ−ブチル４−（２−（７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
４−（１−（７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロパン−２−イル）モルホリン；
４−（２−（７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）  エチル）−３−メチルモルホリン；
９−（２−（３−メチルモルホリノ）エチル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール；
９−（２−（２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール；
９−（２−（３，３−ジメチルモルホリノ）エチル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール；
７−メトキシ−９−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
３−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−９−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
４−（２−（３−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）モルホリン；
７−メトキシ−１−メチル−９−（２−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物、又はその塩若しくは水和物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物のギ酸塩。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物のクエン酸塩。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の塩酸塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物及び医薬上許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
骨形成の促進に使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
低骨密度、低骨量若しくは低骨質量を有する対象の治療に使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
骨障害、脊椎固定、歯周病、骨粗鬆症、骨減少症、または骨折の治療に使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
関節固定または整形外科、歯科もしくは歯周の人工骨移植切片またはインプラントを必要とする対象の治療に使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
化合物が、
（ｉ）逐次的に又は抗吸収剤若しくは同化剤と組み合わせて投与され、
ここで、抗吸収剤又は同化剤は、フォサマックス、デノスマブ、ＲａｎｋＬ阻害剤、ビスホスホネート、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）若しくはその類似体、カルシトニン若しくはカルシトニン類似体、ビタミンＤまたはビタミンＤ類似体、カテプシンＫ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、スクレロスチン抗体、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ類似体からなる群から選択され、あるいは
（ｉｉ）抗吸収剤で治療されている患者、または以前に抗吸収剤で治療されていた患者に投与され、
ここで、抗吸収剤は、デノスマブ、ＲａｎｋＬ阻害剤、ビスホスホネート、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、カルシトニン、カルシトニン類似体、ビタミンＤ、ビタミンＤ類似体、及びカテプシンＫ阻害剤からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
必要とする対象における局所骨成長の促進に使用するための請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物であって、
（ｉ）治療有効量の化合物は、対象に局所投与され；又は
（ｉｉ）化合物は、生体適合性のマトリックス又は足場とともに送達され、ここで、生体適合性のマトリックス又は足場は、天然に存在するポリマー、合成生分解性ポリマー、非生分解性合成ポリマー、バイオセラミック、バイオガラス、ヒドロゲル、マイクロスフェア、カルシウム塩、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、三リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、ホウケイ酸塩、脱灰骨、骨異系移植片、又は骨自家移植を含む、上記化合物。
【請求項２４】
構造支持体を含む医療デバイスであって、該構造支持体のインプラント可能な部分は対象の骨又は軟骨にインプラントされ、そして該構造支持体は、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物をさらに含む、医療デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は２０１３年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／７８５、３０６号の優先権の利益を主張し、その全内容を参照により本明細書中に取り込む。
【０００２】
連邦政府支援研究開発下になされる発明に対する権利に関する声明
適用なし
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
骨のホメオスタシスは、骨形成及び骨吸収の相殺プロセスが関与する。増加した骨吸収及び骨ホメオスタシスの損失は、骨粗鬆症及びパジェット病など、多くの疾患及び障害と関連している。
【０００４】
単純老化、骨変性及び骨粗鬆症、骨折治癒、融合又は関節固定、骨形成不全症などを含む哺乳類における多種多様な異種疾患の治療、ならびに、ネジ、ロッド、脊椎固定用チタンケージ、股関節、膝関節、足関節、肩関節、歯科プレート及びロッドなどの様々な医療整形外科及び歯周インプラントの良好な設置の成功のために、骨形成が必要であることはよく理解されている。
【０００５】
例えば、骨減少症、骨粗鬆症、関節炎、腫瘍転移、骨形成不全症、パジェット病及び他の代謝性骨障害などの骨吸収の増加を少なくとも部分的に特徴とすることができる状態を治療するために、低骨密度の対象を治療するためのカテプシンＫ阻害剤、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、ビスホスホネートなどを使用することは当該技術分野において周知である。
【０００６】
さらに、骨減少症、変性椎間板疾患、骨折、骨粗鬆症、関節炎、腫瘍転移、骨形成不全症、パジェット病及び他の代謝性骨障害などの増加した骨折リスクを部分的に特徴とすることができる病態を治療するのに、骨石灰化を増加させるためにＰＴＨ、ＴＧＦβ結合タンパク質などを使用することは当該技術分野で知られている。脱灰骨マトリックスは、また、死体骨の滅菌手順で生き残る内因性ＴＧＦβ結合タンパク質（ＢＭＰ）のために、新たな骨成長の小さい増加に資する可能性があることが知られている。しかしながら、脱灰骨マトリックスは、一般的に、ドナー死体バンクから調達され、疾患伝染又は細菌汚染などの特定のリスクを有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
このため、上記のように、臨界サイズギャップを横切って骨を融合させることによって骨障害を治療し、また、骨折を治療するための新規の方法ならびにその他の必要性が当該技術分野で残されている。本発明はこれら及び他の必要性を満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の簡単な要旨
１つの態様において、本発明は化合物及び組成物、ならびに、このような化合物及び組成物を使用する方法を提供する。第一の実施形態において、本発明は式Ｉの化合物、その塩、水和物又は異性体を提供する。
【０００９】
【化１】
0006721499.tif 000002
【００１０】
（上式中、Ｗは、ＣＲ３ａ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
Ｘは、ＣＲ３ｂ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
Ｙは、ＣＲ３ｃ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
Ｚは、ＣＲ３ｄ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
ＲＮは、ＮＲ６Ｒ７、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、ここで、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは約５〜約１０個の環原子を含み、その少なくとも１つは窒素であり、そしてＲＮ中のＮは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、独立して、Ｈ、メチル及びエチルから選ばれ、ここで、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−［Ｃ（Ｒ１ｂ）２］ｑ−［Ｃ（Ｒ１ｃ）２］ｔ−基中の炭素原子の総数は６を超えず、
各Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＯＲ４、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、
或いは、隣接する原子上にある２つのＲ２基はそれらが結合している原子と組み合わされて、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれる要素を形成することができ、そして、
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキル−ＯＨからなる群より選ばれ、
符号ｑは、０〜４の整数であり、そして
符号ｔは、０〜４の整数であり、
但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つより多くがＮ又は対応するＮ−オキシドであることはなく、
但し、
ａ）ｑ及びｔの合計が、１であり、そして、
ｂ）存在するならば、Ｒ６又はＲ７のいずれかがＨ又はＣ１−６アルキルであるときは、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂの少なくとも１つはＨ以外であり、
但し、
ｑ及びｔの合計が２であるときには、
ａ）Ｒ２はＨ以外であり、そして
ｂ）存在するならば、Ｒ６及びＲ７の少なくとも１つは、Ｈ又はメチル以外である）。
【００１１】
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は上記のとおりであるが、但し、下記のものではない。
１−アミノ−３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール、
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−３−（（３−メトキシフェニル）アミノ）プロパン−２−オール、
９−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキサミド、
メチル９−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレート、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）ブタン−１−アミン、
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）ブタン−１−アミン、
２−［４−［７−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル］ブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［４−［７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル］ブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［４−（７−ヒドロキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）ブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［３−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
９−（４−アミノブチル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
７−メトキシ−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−ブタンアミン、
７−メトキシ−Ｎ、１−ジメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−ブタンアミン、
７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−ブタンアミン、
９−（４−アミノブチル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
７−メトキシ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−ブタンアミン、
７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−ブタンアミン、
７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−プロパンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［３−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ｂ−カルボリン−９−イル）−プロピル］アミン、
Ｎ，Ｎ，１，３−テトラメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−エタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−エタンアミン、
７−メトキシ−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−エタンアミン、
４−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタン−１−アミン、
４−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
４−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）ブタン−１−アミン、
１−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミン、又は、
２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン。
【００１２】
第二の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物、その塩、水和物又は異性体を提供する。
【００１３】
【化２】
0006721499.tif 000003
【００１４】
（上式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｗは、ＣＲ３ａ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
Ｘは、ＣＲ３ｂ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
Ｙは、ＣＲ３ｃであり、
Ｚは、ＣＲ３ｄ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
各Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＯＲ４、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、
或いは、隣接する原子上にある２つのＲ２基はそれらが結合している原子と組み合わされて、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれる要素を形成することができ、そして、
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキル−ＯＨからなる群より選ばれる）。
【００１５】
第三の実施形態において、本発明は骨形成を必要とする対象において骨形成を促進する方法を提供する。該方法は、対象に対して、本明細書に記載されるとおりの式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物の治療有効量を投与し、それにより、対象における骨形成を促進させることを含む。骨形成は全身でも又は局所でもよい。局所骨形成では、幾つかの実施形態において、化合物は骨伝導剤、例えば、骨伝導マトリックスとともに投与される。
【００１６】
第四の実施形態において、本発明は腎障害の治療方法を提供する。該方法はそれを必要とする対象に対して、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物の治療有効量を投与することを含む。
【００１７】
第五の実施形態において、本発明は癌の治療方法を提供する。該方法はそれを必要とする対象に対して、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物の治療有効量を投与することを含む。
【００１８】
第六の実施形態において、本発明は、医療デバイス、例えば、整形外科又は歯周医療デバイスを提供する。該デバイスは、構造支持体を含み、ここで、構造支持体のインプラント可能な部分は対象の内部に永久にインプラントされるように適合されている。インプラント可能な部分は骨に結合し、そして構造支持体は式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物を含む部分外部コーティングを少なくとも有する。
【００１９】
第七の実施形態において、本発明は本明細書に記載されるとおりの疾患又は病態を治療するための医薬品の調製に使用される、本明細書に記載されるとおりの化合物又は組成物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの組成の化合物）を提供する。幾つかの実施形態において、疾患又は病態は、損傷した骨、骨折、脆弱化した骨、又は、低骨質量を特徴とする病態である。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】骨質量のホメオスタシスは、骨形成（骨量を増加）のプロセス及び骨吸収のプロセス（骨量を減少）の組み合わせプロセスにより調節される。骨形成は、運動、ＰＴＨ（テリパラチド）又はＢＭＰ（ＴＧＦβ結合タンパク質）などの骨芽骨形成性細胞に作用する活動及び薬剤により、又は、本発明の化合物などのスクレロスチン阻害剤により、正に促進することができる。骨吸収は、ＲＡＮＫＬ阻害剤、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、カルシウム、エストロゲン、ビスホスホネート、カルシトニン及び破骨細胞の活性を停止させるように作用する他の薬剤などの抗吸収剤によって阻害することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
１．イントロダクション
骨量のホメオスタシス及び骨リモデリングは、骨形成（骨構築、同化プロセス）及び骨吸収（骨量減少、異化プロセス）の相殺プロセスが関与する。図１を参照されたい。骨形成において、骨芽細胞は骨マトリックスを合成し、石灰化を調節し、その後、末端骨細胞又は骨ライニング細胞に分化する。骨吸収において、異なる細胞タイプ−破骨細胞は−石灰化した骨マトリックスを除去して、有機骨を破壊し、血清中にカルシウムを放出する。例えば、Ｋｕｌａｒら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４５：８６３−８７３（２０１２）を参照されたい。
【００２２】
骨芽細胞（骨形成細胞）及び破骨細胞（骨吸収細胞）は、異なる機構によって調節される。破骨細胞の細胞分化は骨芽細胞（Ｇｌａｓｓら、Ｄｅｖ  Ｃｅｌｌ  ８：７５１−７６４（２００５））又はＰＴＨ、カルシトニンもしくはＩＬ６などの他のホルモンにより調節又は制御される。対照的に、骨芽細胞分化又は活性は破骨細胞によって調節又は制御されず、むしろＣＰＦＡ、ヘッジホッグ、及びＢＭＰ／Ｗｎｔなどの異なるシグナルによって制御される。骨形成は軟骨内骨化又は膜内骨化を介して起こることができる。膜内骨化では、骨は、骨芽細胞／骨細胞の刺激を介して直接的に形成する。軟骨内骨化では、骨形成は、骨が形成するのにかかる時間の量を増加させる軟骨テンプレートを介して起こる。ＢＭＰシグナル伝達は軟骨内骨化に関与し、一方、Ｗｎｔシグナル伝達は軟骨内骨化及び膜内骨化の両方に関与することが示されている。
【００２３】
通常状態で、骨リモデリング（又は骨ホメオスタシス）は古い骨（破骨細胞による）の分解、及び、新しい骨による古い骨の修理及び交換（骨芽細胞による）が関与する。このホメオスタシスが攪乱され、骨吸収が骨形成を超えるときに、骨量の低下（骨梁の喪失）及び骨脆弱性の増加（より低い骨強度）がもたらされる。多くの疾患及び病態は、増加した骨吸収に関連し、かかる疾患及び病態としては骨粗鬆症、骨形成不全症、骨パジェット病、代謝性骨疾患、癌に次いで起こる骨変化、及び、低骨密度を特徴とする他の疾患が挙げられる。
【００２４】
減少した骨量及びより大きな骨脆弱性に関連する疾患は、しばしば、ビスホスホネート、ＲａｎｋＬ阻害剤、エストロゲン、カテプシンＫ阻害剤及び選択的エストロゲン受容体モジュレーターなどの抗吸収剤で治療される。これらの薬剤は、直接又は間接的に、骨吸収を予防又は阻害することによって機能する。図１を参照されたい。しかしながら、これらの薬剤は、新しい骨の形成（すなわち、同化骨形成）を促進せず、対照的に、同化剤の１用量の投与は、通常、ヒトにおける骨形成の年間３％を超える増加）をもたらす。それゆえ、抗吸収剤で処理されている脆弱な骨粗鬆症の骨は、脆い骨をもっと脆くならないようにするが、脆い骨は強くならず、又は、強度を増すことがないであろう。というのは、抗吸収剤は、より多くの骨ミネラルを堆積させて骨密度を増加させることによって新しい骨の成長を促進することがないからである。対照的に、骨芽細胞の活性を刺激することによるなどの同化骨成長を促進する薬剤は、より多くの骨マトリックスの堆積を促進し、又は、増殖を刺激した場合、薬剤は、より多くの骨芽細胞を生じさせ、２つの骨を融合するためにギャップを埋める、より多くの骨細胞となる。このように、同化骨形成剤により治療される脆弱な骨粗鬆症の骨は、骨がより脆弱になることがなく、また、骨堆積の増大により、骨がもっと強くなるであろう。
【００２５】
特定の理論に束縛されることはないが、本発明の化合物は、Ｗｎｔ及びＢＭＰシグナル伝達経路を調節することによって同化骨形成を促進するＳＯＳＴ（スクレロスチン）及び／又はＷＩＳＥアンタゴニストであると考えられる。ＳＯＳＴ及びＷＩＳＥは、Ｗｎｔ共受容体ＬＲＰへ結合し、それによりＷｎｔシグナル伝達経路を阻害するか、又は、ＢＭＰに結合し、別のアミノ酸配列又はドメインを介してＢＭＰの活性を阻害するかのいずれかによって骨形成を調節すると考えられるタンパク質である。ＳＯＳＴ及び／又はＷＩＳＥタンパク質のＷｎｔ経路に対する阻害作用を中和することによって、本発明の化合物及び組成物はＷｎｔシグナル伝達を回復し、骨の成長を促進する。したがって、１つの態様において、本発明は対象における骨形成を促進するための化合物、組成物及び方法を提供する。骨形成は全身又は局所であることができる。本発明の化合物及び組成物は局所的に投与することができ及び／又は全身に投与することができ、場合により、１種以上の他の治療剤と順次に又は組み合わせて投与することができる。別の態様において、本発明は、構造足場に骨芽細胞／骨細胞を移行させ、そして骨ミネラルを堆積させることができる構造足場としてのインプラント可能なデバイスであって、また、例えば、移植部位での骨形成を促進するために、本発明の化合物及び組成物をデリバリーするための構造的足場としてのインプラント可能なデバイス装置を提供する。別の態様において、本発明の化合物及び組成物は、腎障害及び癌を治療するために使用できる。
【００２６】
ＩＩ．定義
本明細書中に使用されるときに、用語「医薬上許容される賦形剤」は活性剤の投与及び対象による吸収を補助する物質を指す。本発明に有用な医薬上許容される賦形剤としては、限定するわけではないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤及び着色剤が挙げられる。当業者は、他の医薬賦形剤が本発明において有用であることを認識するであろう。
【００２７】
本明細書中に使用されるときに、用語「アルキル」は、直鎖もしくは枝分かれの飽和の、示した炭素原子数を有する脂肪族基を指す。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、限定するわけではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。
【００２８】
アルキレンは、１〜７個の炭素原子の直鎖もしくは枝分かれのアルキレン、すなわち、１〜７個の炭素原子の二価炭化水素を表し、例えば、直鎖アルキレンは式（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは１、２、３、４、５、６又は７である）の二価基である。好ましくは、アルキレンは、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン、プロピレンもしくはブチレン鎖、又は、Ｃ１−Ｃ３アルキル（好ましくはメチル）により一置換された、又は、Ｃ１−Ｃ３アルキル（好ましくはメチル）により同一の又は異なる炭素原子の上で二置換されたメチレン、エチレン、プロピレンもしくはブチレン鎖であり、合計の炭素原子数は７以下であり、７を含む。当業者は、アルキレンの１つの炭素が二価であることができ、例えば、ＣＨ（（ＣＨ２）ｎＣＨ３）（式中、ｎ＝０〜５）であることができることを理解するであろう。
【００２９】
本明細書中に使用されるときに、用語「アルコキシ」は、酸素原子を有するアルキルを指し、例えば、メトキシ、エトキシなどである。「ハロアルコキシ」は、水素原子の一部又はすべてがハロゲン原子により置換されているアルコキシと定義される。例えば、ハロ置換アルコキシとしては、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００３０】
本明細書中に使用されるときに、用語「アルケニル」は、直鎖もしくは枝分かれの、２〜６個の炭素原子を有する炭化水素であって、少なくとも１つの二重結合を有するものを指す。アルケニル基の例としては、限定するわけではないが、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、ペンテニル又はヘキサジエニルが挙げられる。
【００３１】
本明細書中に使用されるときに、用語「アルキニル」は、直鎖もしくは枝分かれの、２〜６個の炭素原子を有する炭化水素であって、少なくとも１つの三重結合を有するものを指す。アルキニル基の例としては、限定するわけではないが、アセチレニル、プロピニル又はブチニルが挙げられる。
【００３２】
本明細書中に使用されるときに、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【００３３】
本明細書中に使用されるときに、用語「ハロアルキル」は、水素原子の一部又はすべてがハロゲン原子により置換されている上記のアルキルを指す。ハロゲン（ハロ）は、好ましくは、クロロ又はフルオロを表すが、ブロモ又はヨードであることもできる。例えば、ハロアルキルとしては、トリフルオロメチル、フルオロメチルなどが挙げられる。用語「ペルフルオロ」は、少なくとも２つの利用可能な水素がフッ素により置換されている化合物又は基を定義する。例えば、ペルフルオロメタンは１，１，１−トリフルオロメチルを指し、そしてペルフルオロメトキシは１，１，１−トリフルオロメトキシを指す。
【００３４】
本明細書中に使用されるときに、用語「ヘテロアルキル」は、１〜３個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳを有するアルキル基を指す。さらなるヘテロ原子も有用であり、限定するわけではないが、Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ及びＰが挙げられる。ヘテロ原子は、また、酸化されていてよく、例えば、限定するわけではないが、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２が挙げられる。例えば、ヘテロアルキルとしては、エーテル、チオエーテル及びアルキルアミンを挙げることができる。
【００３５】
本明細書中に使用されるときに、用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の環原子、又は、示された環原子を含む飽和もしくは部分的に不飽和の単環式、縮合二環式又は橋掛け多環式環構造を指す。例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び、シクロオクチルまでが挙げられる。
【００３６】
本明細書中に使用されるときに、用語「ヘテロサイクル」及び「ヘテロシクロアルキル」は、３個の環要素〜約２０個の環要素及び１〜約５個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳを有する環系を指す。さらなるヘテロ原子も有用であることができ、限定するわけではないが、Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ及びＰが挙げらる。ヘテロ原子は、また、酸化されていてよく、例えば、限定するわけではないが、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２が挙げられる。例えば、ヘテロサイクルとしては、限定するわけではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、インドリニル、キヌクリジニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デス−８−イルが挙げられる。
【００３７】
本明細書中に使用されるときに、「炭素原子を介して結合された」基は、参照した基の炭素原子と、分子の残部との間の結合を指す。「窒素原子を介して結合された」基は、参照した基の窒素原子と、分子の残部との間の結合を指す。単なる例としては、炭素原子を介して結合されたヘテロサイクリル基は
【００３８】
【化３】
0006721499.tif 000004
【００３９】
（式中、波状線は分子の残部への結合点を指す）であることができる。単なる例としては、炭素原子を介して結合されたヘテロサイクリル基は
【００４０】
【化４】
0006721499.tif 000005
【００４１】
（式中、波状線は分子の残部への結合点を指す）であることができる。
【００４２】
本明細書中に使用されるときに、参照した化合物がＮ−オキシドである場合には、窒素に対して３つの追加の結合を有するＮ−Ｏ結合を含み、すなわち、Ｎ−オキシドは基Ｒ３Ｎ＋−Ｏ−を指す。単なる例としては、Ｎ−オキシドとして、
【００４３】
【化５】
0006721499.tif 000006
【００４４】
などを挙げることができる。
【００４５】
本明細書中に使用されるときに、用語「アリール」は、６〜１６個の環炭素原子を含む単環式又は縮合二環式、三環式又はそれより多環の芳香環系を指す。例えば、アリールは、フェニル、ベンジル又はナフチルであることができ、好ましくはフェニルである。「アリーレン」は、アリール基から誘導される二価基を意味する。アリール基は、アルキル、アルコキシ、アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシ及びオキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレン（そのすべては、場合により、例えば、上記のとおりにさらに置換されていてよい）、又は、１−もしくは２−ナフチル、又は、１−もしくは２−フェナントレニル）から選ばれる１、２又は３個の基により一置換、二置換又は三置換されていてよい。アルキレンジオキシはフェニルの２つの隣接する炭素原子に結合している二価の置換基であり、例えば、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシである。オキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレンは、フェニルの２つの隣接する炭素原子に結合している二価置換基であり、例えば、オキシエチレン又はオキシプロピレンである。オキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレンフェニルの例は、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルである。
【００４６】
アリールとして好ましいのは、ナフチル、フェニル、又は、アルコキシ、フェニル、ハロゲン、アルキル又はトリフルオロメチルにより一置換又は二置換されたフェニルであり、特に、フェニル、又は、アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルにより一置換又は二置換されたフェニルであり、特に、フェニルである。
【００４７】
Ｒとしての置換フェニル基の例、例えば、４−クロロフェン−１−イル、３，４−ジクロロフェン−１−イル、４−メトキシフェン−１−イル、４−メチルフェン−１−イル、４−アミノメチルフェン−１−イル、４−メトキシエチルアミノメチルフェン−１−イル、４−ヒドロキシエチルアミノメチルフェン−１−イル、４−ヒドロキシエチル−（メチル）−アミノメチルフェン−１−イル、３−アミノメチルフェン−１−イル、４−Ｎ−アセチルアミノメチルフェン−１−イル、４−アミノフェン−１−イル、３−アミノフェン−１−イル、２−アミノフェン−１−イル、４−フェニル−フェン−１−イル、４−（イミダゾール−１−イル）−フェニル、４−（イミダゾール−１−イルメチル）−フェン−１−イル、４−（モルホリン−１−イル）−フェン−１−イル、４−（モルホリン−１−イルメチル）−フェン−１−イル、４−（２−メトキシエチルアミノメチル）−フェン−１−イル及び４−（ピロリジン−１−イルメチル）−フェン−１−イル、４−（チオフェニル）−フェン−１−イル、４−（３−チオフェニル）−フェン−１−イル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェン−１−イル及び４−（ピペリジニル）−フェニル及び４−（ピリジニル）−フェニルであり、場合により、複素環中で置換されていてよい。
【００４８】
本明細書中に使用されるときに、用語「ヘテロアリール」は、５〜１６個の環原子を含み、環原子の１〜４個が各々Ｎ、Ｏ又はＳのヘテロ原子である、単環式又は縮合二環式又は三環式の芳香環系を指す。例えば、ヘテロアリールとしては、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、又は、アルキル、ニトロ又はハロゲンなどにより置換された、特に一置換又は二置換された他の任意の基が挙げられる。ピリジルは、２−、３−又は４−ピリジルを表し、有利には２−又は３−ピリジルを表す。チエニルは、２−又は３−チエニルを表す。キノリニルは、好ましくは２−、３−又は４−キノリニルを表す。イソキノリニルは、好ましくは１−、３−又は４−イソキノリニルを表す。ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニルは、それぞれ、好ましくは３−ベンゾピラニル又は３−ベンゾチオピラニルを表す。チアゾリルは、好ましくは、２−又は４−チアゾリルを表し、４−チアゾリルが最も好ましい。トリアゾリルは、好ましくは、１−、２−又は５−（１，２，４−トリアゾリル）である。テトラゾリルは、好ましくは５−テトラゾリルである。
【００４９】
好ましくは、ヘテロアリールは、ピリジル、インドリル、キノリニル、ピロリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、オキサゾリル、インダゾリル、又は、置換され、特に、一置換又は二置換された任意の基である。
【００５０】
アリール及びヘテロアリール基の置換基は様々であり、下記より選択される：ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、ＳＲ’、Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、０〜芳香環系の開放価数の合計数の範囲の数であり、ここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及びヘテロアルキル、非置換アリール及びヘテロアリール、（非置換アリール）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（非置換アリール）オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる。
【００５１】
本明細書中に使用されるときに、用語「塩」は本発明の方法に使用される化合物の酸塩又は塩基塩を指す。医薬上許容される塩の実例は無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）の塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）の塩、第四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）の塩である。医薬上許容される塩は非毒性であることが理解される。適切な医薬上許容される塩に関する追加の情報はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ  ｅｄ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５に見ることができ、それを参照により本明細書中に取り込む。
【００５２】
本発明の酸性化合物の医薬上許容される塩は塩基とともに形成される塩であり、すなわち、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、ならびに、アンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム及びトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩などのアンモニウム塩などのカチオン塩である。
【００５３】
同様に、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸などの鉱酸、有機カルボン酸及び有機スルホン酸などの酸付加塩も可能であり、但し、ピリジルなどの塩基性基が構造の一部に構成される。
【００５４】
化合物の中性形態は従来の様式で、塩を塩基もしくは酸と接触させ、そして親化合物を分離することにより再生されうる。化合物の親形態は極性溶媒中の溶解度などの特定の物性で種々の塩形態と異なるが、それ以外は、塩は本発明の目的の化合物の親形態と同等である。
【００５５】
本明細書中に使用されるときに、用語「カルシウム塩」はカルシウムを含む塩を指す。カルシウム塩の例としては、限定するわけではないが、酢酸カルシウム、アルミン酸カルシウム、アルミノケイ酸カルシウム、ヒ酸カルシウム、ホウ酸カルシウム、臭化カルシウム、炭化カルシウム、炭酸カルシウム、塩素酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、クエン酸リンゴ酸カルシウム、カルシウムシアナミド、リン酸二水素カルシウム、フッ化カルシウム、ギ酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルコヘプトン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、グリセリルリン酸カルシウム、六ホウ化カルシウム、水素化カルシウム、水酸化カルシウム、次亜塩素酸カルシウム、イノシン酸カルシウム、ヨウ素酸カルシウム、ヨウ化カルシウム、乳酸カルシウム、乳酸グルコン酸カルシウム、酢酸カルシウムマグネシウム、リンゴ酸カルシウム、硝酸カルシウム、窒化カルシウム、シュウ酸カルシウム、酸化カルシウム、パンガミン酸カルシウム、過酸化カルシウム、リン酸カルシウム、リン化カルシウム、プロピオン酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、カルシウムシリサイド、ソルビン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、硫酸カルシウム、硫化カルシウム、酒石酸カルシウム、塩化カルシウム（Ｉ）、クエン酸二カルシウム、リン酸二カルシウム、ヘプタアルミン酸十二カルシウム、アルミン酸三カルシウム、リン酸三カルシウム及び三重過燐酸石灰が挙げられる。当業者は他のカルシウム塩が本発明に有用であることを理解するであろう。
【００５６】
本明細書中に使用されるときに、用語「水和物」は少なくとも１個の水分子に錯化された化合物を指す。本発明の化合物は１〜１０個の水分子と錯化されうる。
【００５７】
本発明の特定の化合物は非対象炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し、ラセミ混合物、ジアステレオマー、幾何異性体及び個々の異性体は、すべて、本発明の範囲に包含されることが意図される。
【００５８】
本明細書中に使用されるときに、用語「対象」は哺乳動物などの動物を指し、限定するわけではないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどが挙げられる。特定の実施形態において、対象はヒトである。
【００５９】
本明細書中に使用されるときに、用語「治療有効量又は用量」又は「治療に十分な量又は用量」又は「有効な又は十分な量又は用量」は投与されたときに治療効果を生じる用量を指す。正確な用量は治療の目的に依存し、そして既知の技術を用いて当業者により確認されるであろう（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１−３、１９９２）；Ｌｌｏｙｄ、Ｔｈｅ  Ａｒｔ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ、Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、２００３、Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｅｄ．、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓを参照されたい）。感作された細胞において、治療有効用量は感作されていない細胞の従来の治療有効用量よりもしばしば低い可能性がある。
【００６０】
本明細書中に使用されるときに、用語「傷害又は局所化状態の部位」は本発明の方法による治療を必要とする対象の体の特定の場所を指す。例えば、傷害は挫傷であることができ、局所化状態は特定の骨、関節、指、手、足、四肢、脊椎、頭部、胴体などの対象の体の特定の場所に限定される疾患状態（例えば、骨粗鬆症など）であることができる。幾つかの実施形態において、傷害又は局所化状態の部位は外科移植部位である。
【００６１】
本明細書中に使用されるときに、用語「骨形成を促進する」は新しい骨形成を刺激すること、関節又はギャップを横切って骨を成長させること、及び／又は、骨密度又は骨ミネラル含有分を増加させることを指す。幾つかの実施形態において、化合物がサンプル中の骨の量を対照サンプル（例えば、化合物と接触されていないサンプル）と比較して少なくとも５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％又はそれ以上増加させるならば、その化合物は骨形成を促進する。
【００６２】
本明細書中に使用されるときに、用語「関節固定」は、２つの骨の間の又は関節を横切る関節骨化の、しばしば、手術を介した人工的誘発を指す。関節固定は、とりわけ、骨移植片、金属インプラント又は合成骨代替物の使用により達成されうる。
【００６３】
本明細書中に使用されるときに、用語「骨自己移植」は、対象自身の骨の移植を指す。
【００６４】
本明細書中に使用されるときに、用語「骨異系移植」は、ある人から別の人への骨の移植を指す。
【００６５】
本明細書中に使用されるときに、用語「抗骨吸収剤」は、骨の吸収を遅くし又は遮断する及び／又は破骨細胞に作用する薬剤を指す。
【００６６】
本明細書中に使用されるときに、用語「低骨質量を特徴とする骨関連疾患」は、−０．５未満のＴ−スコアを有する骨を指す。低骨質量を決定する他の方法は当業者に知られている。
【００６７】
本明細書中に使用されるときに、用語「骨折」は、破壊した又は破損した骨を指す。
【００６８】
本明細書中に使用されるときに、用語「脊椎固定」は、２つ以上の脊椎を組み合わせる外科技術を指す。
【００６９】
本明細書中に使用されるときに、用語「構造支持体」は、対象にインプラントすることができるデバイスの部分（インプラント可能な部分）を指す。構造支持体は、以下に記載のような金属、セラミック、ポリマー及び無機材料を含む様々な異なる材料から調製することができる。構造支持体は、骨成長を促進する種々の材料で被覆されうる。幾つかの実施形態において、デバイス全体がインプラント可能な構造支持体を構成する。例えば、幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるとおりのデバイス全体は手術部位に移植することができ、手術部位はデバイス上で閉じることができる。
【００７０】
本明細書中に使用されるときに、用語「外部コーティング」は、構造支持体の一部分のみを被覆することができる（部分外部コーティング）又は全構造支持体を被覆することができる構造支持体のコーティングを指す。例えば、部分外部コーティングは構造支持体のインプラント可能な部分のみを完全に被覆することができる。
【００７１】
本明細書中に使用されるときに、用語「脆化された骨」は、−０．５未満のｔ−スコア（０．９ｇ／ｃｍ２未満）を有する骨を指す。
【００７２】
本明細書中に使用されるときに、用語「脱灰された骨」は、無機ミネラルが除去された骨を指す。残りの有機コラーゲン材料は骨誘導性成長因子を含むことができる。これらの成長因子は新しい骨形成を生成するために軟骨内骨化を介して軟骨骨化を誘発する骨形態形成タンパク質を含む。脱灰された骨は、しばしば、「脱灰骨マトリックス（ＤＢＭ）」の形態になる。ＤＢＭは新鮮な凍結又は凍結乾燥したバルク骨異系移植片により作製することができ、又は、鉱物相を除去してコラーゲン、成長因子、及び、骨伝導の本質的な特性を提供する非コラーゲン性タンパク質を残す、死体骨の穏やかな酸抽出から製造することができる。ＤＢＭはまた、様々な方法で処理して、最終的に、外科医が所望する最適な取り扱い特性を提供するために、キャリアと混合された粉末を得ることができる。ＤＢＭは外科手順のニーズに合わせて設計されているゲル、ペースト、パテ及び布で臨床的に入手可能である。幾つかのＤＢＭは、外科手順の前に抗生物質と混合される。
【００７３】
本明細書中に使用されるときに、用語「腎傷害」は、排泄物を排出しそして体の電解質バランスを維持する能力が腎臓にないことを指す。腎傷害は以下の幾つかを特徴とする：とりわけ、高血圧、尿素の蓄積及び結晶性尿汗症の形成、血液中のカリウムの蓄積、エリスロポエチン合成の減少、流体体積の増加、高リン血症及び代謝性アシドーシス。
【００７４】
本明細書中に使用されるときに、用語「骨伝導マトリックス」は、骨伝導性基材として作用することができ（すなわち、骨成長を可能にする）、そして浸潤性細胞が結合し、増殖し、そして骨の有機相である類骨を生成するプロセスに参加し、骨新生又は新たな骨形成を最高にする足場構造を有する材料を指す。用語「マトリックス」及び「足場」は、交換可能に、骨形成に関与する特定の細胞事象が発生する３次元形状を生来的に有する構造部品又は基材を指す。骨伝導マトリックスは、ホスト毛細血管、血管周囲組織及び骨前駆細胞の内部成長を可能にする。幾つかの実施形態において、骨伝導性マトリックスは骨形成能を提供するための「骨誘導剤」を含む。骨誘導剤は、本明細書で使用されるときに、骨細胞が増殖するように宿主を刺激し、それにより、類骨を生成する薬剤である。
【００７５】
本明細書中に使用されるときに、用語「治療（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は傷害、病状、病態又は症状（例えば、疼痛）の治療又は改善の成功の任意の兆候を指し、客観的又は主観的なパラメータを含み、例えば、症状の軽減、減少、低減、又は、対象へのより耐えることができる症状、傷害、病状又は状態とすること、症状又は病態の頻度又は持続時間の減少、又は、ある場合には、症状又は病態の開始の予防が挙げられる。症状の治療又は改善は、例えば、身体検査の結果を含む任意の客観的又は主観的パラメータに基づくことができる。
【００７６】
本明細書中に使用されるときに、用語「ＲａｎｋＬ阻害剤」はＲａｎｋＬの活性を阻害する化合物又は薬剤を指す。ＲａｎｋＬ（核因子κＢリガンドの受容体アクチベータ）は破骨細胞を活性化することによる骨代謝に重要である。ＲａｎｋＬ阻害剤としては、限定するわけではないが、ヒトモノクローナル抗体デノスマブが挙げられる。当業者は、他のＲａｎｋＬ阻害剤が本発明において有用であることを理解するであろう。
【００７７】
ＩＩＩ．化合物及び組成物
本発明の方法に有用な化合物としてはハルミン及びハルミン誘導体が挙げられる。したがって、本発明の幾つかの実施形態は式Ｉによる化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
【００７８】
【化６】
0006721499.tif 000007
【００７９】
（上式中、Ｗは、ＣＲ３ａ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
Ｘは、ＣＲ３ｂ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
Ｙは、ＣＲ３ｃ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
Ｚは、ＣＲ３ｄ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
ＲＮは、ＮＲ６Ｒ７、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、ここで、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは約５〜約１０個の環原子を含み、その少なくとも１つは窒素であり、そしてＲＮ中のＮは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、独立して、Ｈ、メチル及びエチルから選ばれ、ここで、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−［Ｃ（Ｒ１ｂ）２］ｑ−［Ｃ（Ｒ１ｃ）２］ｔ−基中の炭素原子の総数は６を超えず、
各Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＯＲ４、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、
或いは、隣接する原子上にある２つのＲ２基は、それらが結合している原子と組み合わされて、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれる要素を形成することができ、そして、
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキル−ＯＨからなる群より選ばれ、
符号ｑは、０〜４の整数であり、そして
符号ｔは、０〜４の整数であり、
但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つより多くが、Ｎ又は対応するＮ−オキシドであることはなく、
但し、
ａ）ｑ及びｔの合計が、１であり、そして、
ｂ）存在するならば、Ｒ６又はＲ７のいずれかがＨ又はＣ１−６アルキルであるときには、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂの少なくとも１つはＨ以外であり、
但し、
ｑ及びｔの合計が２であるときには、
ａ）Ｒ２はＨ以外であり、そして
ｂ）存在するならば、Ｒ６及びＲ７の少なくとも１つは、Ｈ又はメチル以外である）。
【００８０】
幾つかの実施形態において、本発明は式Ｉによる化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
【００８１】
【化７】
0006721499.tif 000008
【００８２】
（上式中、Ｗは、ＣＲ３ａ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
Ｘは、ＣＲ３ｂ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
Ｙは、ＣＲ３ｃ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
Ｚは、ＣＲ３ｄ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
ＲＮは、ＮＲ６Ｒ７、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、ここで、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは約５〜約１０個の環原子を含み、そのうちの少なくとも１つは窒素であり、ＲＮ中のＮは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、独立して、Ｈ、メチル及びエチルから選ばれ、ここで、基−Ｃ（Ｒ１ａ）２−［Ｃ（Ｒ１ｂ）２］ｑ−［Ｃ（Ｒ１ｃ）２］ｔ−中の炭素原子の総数は６を超えず、
各Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＯＲ４、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、
或いは、隣接する原子上にある２つのＲ２基は、それらが結合している原子と組み合わされて、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれる要素を形成することができ、
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ及びＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルからなる群より選ばれ、
符号ｑは、０〜４の整数であり、そして
符号ｔは、０〜４の整数であり、
但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つより多くがＮ又は対応するＮ−オキシドであることはなく、
但し、
ａ）ｑ及びｔの合計が１であり、そして
ｂ）存在するならば、Ｒ６又はＲ７のいずれかがＨ又はＣ１−６アルキルであるときに、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂの少なくとも１つはＨ以外であり、そして
但し、
ａ）ｑ及びｔの合計が、１であり、そして
ｂ）ＲＮが、ヘテロサイクリルであるときに、
少なくとも１つのＲ２はＨ以外であり、そして
但し、
ｑ及びｔの合計が２であるときに、
ａ）少なくとも１つのはＨ以外であり、
ｂ）ＲＮはフタルイミドでなく、そして
ｃ）存在するならば、Ｒ６及びＲ７の少なくとも１つはＨ又はメチル以外であり、そして
但し、
ａ）ｑ及びｔの合計が、３であり、そして
ｂ）各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、Ｈであるときに、
ＲＮはフタルイミドでなく、そして存在するならば、Ｒ６及びＲ７の少なくとも１つはＨ、メチル及びエチル以外である）。
【００８３】
特定の実施形態において、本発明は上記のとおりの式Ｉの化合物を提供するが、但し、該化合物は以下のものではない。
１−アミノ−３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール、
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−３−（（３−メトキシフェニル）アミノ）プロパン−２−オール、
９−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキサミド、
メチル９−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレート、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）ブタン−１−アミン、
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）ブタン−１−アミン、
２−［４−［７−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル］ブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［４−［７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル］ブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［４−（７−ヒドロキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）ブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［３−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
９−（４−アミノブチル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
７−メトキシ−Ｎ，Ｎ、１−トリメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−ブタンアミン、
７−メトキシ−Ｎ、１−ジメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−ブタンアミン、
７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−ブタンアミン、
９−（４−アミノブチル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
７−メトキシ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−ブタンアミン、
７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−ブタンアミン、
７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−プロパンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［３−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ｂ−カルボリン−９−イル）−プロピル］アミン、
Ｎ，Ｎ、１，３−テトラメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−エタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−エタンアミン、
７−メトキシ−Ｎ，Ｎ、１−トリメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−エタンアミン、
４−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタン−１−アミン、
４−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
４−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）ブタン−１−アミン、
１−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミン、又は、
２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン。
【００８４】
特定の実施形態において、化合物はジヒドロβ−カルボリン誘導体又はテトラヒドロγ−カルボリン誘導体でない。
【００８５】
本発明の幾つかの追加の実施形態は式ＩＡによる化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
【００８６】
【化８】
0006721499.tif 000009
【００８７】
（上式中、Ｗは、ＣＲ３ａ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
Ｘは、ＣＲ３ｂ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
Ｙは、ＣＲ３ｃ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
Ｚは、ＣＲ３ｄ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
ＲＮは、ＮＲ６Ｒ７、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、ここで、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは約５〜約１０個の環原子を含み、その少なくとも１つは窒素であり、ここで、ＲＮ中のＮは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、独立して、Ｈ、メチル及びエチルから選ばれ、ここで、基−Ｃ（Ｒ１ａ）２−［Ｃ（Ｒ１ｂ）２］ｑ−［Ｃ（Ｒ１ｃ）２］ｔ−中の炭素原子の総数は６を超えず、
各Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＯＲ４、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、
或いは、隣接する原子上にある２つのＲ２基は、それらが結合している原子と組み合わされて、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれる要素を形成することができ、
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキル−ＯＨからなる群より選ばれ、
符号ｑは、０〜４の整数であり、そして
符号ｔは、０〜４の整数であり、そして
但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つより多くがＮ又は対応するＮ−オキシドであることはない）。
【００８８】
幾つかの実施形態において、本発明は下記構造を有する式Ｉの化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
【００８９】
【化９】
0006721499.tif 000010
【００９０】
（上式中、Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＨ及びＣ１−６アルキル−ＯＨからなる群より選ばれ、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＨからなる群より選ばれ、そして
Ｒ３ｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルからなる群より選ばれる）。
【００９１】
幾つかの実施形態において、本発明は下記構造を有する式Ｉの化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
【００９２】
【化１０】
0006721499.tif 000011
【００９３】
（上式中、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＨ及びＣ１−６アルキル−ＯＨからなる群より選ばれ、
Ｒ３ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＨからなる群より選ばれ、そして
Ｒ３ｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルからなる群より選ばれる）。
【００９４】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下の化合物の１つである。
（Ａ）幾つかの実施形態において、本発明は、
Ｒ２は、ＯＨ及びメトキシからなる群より選ばれ、そして
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｄは、Ｈである、
化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
（Ｂ）幾つかの実施形態において、本発明は、
Ｒ２は、メトキシ及び−ＯＨからなる群より選ばれ、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、Ｈであり、そして
Ｒ３ｄは、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれ、好ましくはＲ３ｄは、メチル又はトリフルオロメチルである、
化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
（Ｃ）幾つかの実施形態において、本発明は、
Ｒ２は、メトキシ及び−ＯＨからなる群より選ばれ、
Ｒ３ａ及びＲ３ｄは、Ｈであり、そして
Ｒ３ｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選ばれ、好ましくはＲ３ｂはＦである、
化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
（Ｄ）幾つかの実施形態において、本発明は、
Ｒ２は、メトキシ及び−ＯＨからなる群より選ばれ、
Ｒ３ａは、Ｈであり、そして
Ｒ３ｂは、Ｆ、−ＯＨ及びメトキシからなる群より選ばれる、
化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
（Ｅ）幾つかの実施形態において、本発明は、
Ｒ２は、メトキシ及び−ＯＨからなる群より選ばれ、そして
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、Ｈである、
化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
（Ｆ）幾つかの実施形態において、本発明は、
Ｒ２は、Ｈ及びメトキシからなる群より選ばれ、そして
Ｒ３ａは、Ｈであり、
Ｒ３ｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、好ましくはＲ３ｂはＦであり、そして
Ｒ３ｄは、メチルである、
化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
【００９５】
上記の任意の実施形態（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）又は（Ｆ）では、実施形態の１つの群において、Ｒ２はＯＨであり、そしてＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｄは上記のとおりである。上記の任意の実施形態（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）又は（Ｆ）では、実施形態の第二の群において、Ｒ２はメトキシであり、そしてＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｄは上記のとおりである。上記の任意の実施形態（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）又は（Ｆ）では、実施形態の１つの群において、Ｚ位における窒素はＮ−オキシドに酸化されている。
【００９６】
下記から選ばれる構造を有する式（Ｉ）の化合物は実施形態の１つの群に含まれる。
【００９７】
【化１１】
0006721499.tif 000012
【００９８】
上記の各構造では、実施形態の１つの群において、
【化１２】
0006721499.tif 000013
【００９９】
は下記から選ばれる。
【０１００】
【化１３】
0006721499.tif 000014
【０１０１】
幾つかの実施形態において、本発明は、Ｚ位におけるＮが対応するＮ−オキシドに酸化されている化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
【０１０２】
幾つかの実施形態において、本発明は、Ｒ３ａがＦ及び−ＯＨからなる群より選ばれ、そしてＲ３ｂがＨである化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
【０１０３】
幾つかの実施形態において、本発明は、下記構造：
【０１０４】
【化１４】
0006721499.tif 000015
【０１０５】
（上式中、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＨ及びＣ１−６アルキル−ＯＨからなる群より選ばれ、
Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＨからなる群より選ばれ、そして
Ｒ３ｄはＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルからなる群より選ばれる）
を有する化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
【０１０６】
幾つかの実施形態において、本発明は、
Ｒ２は、メトキシであり、
Ｒ３ｄは、メチルであり、そして
Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、Ｈである、
化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
【０１０７】
幾つかの実施形態において、本発明は下記構造
【０１０８】
【化１５】
0006721499.tif 000016
【０１０９】
（上式中、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＨ及びＣ１−６アルキル−ＯＨからなる群より選ばれ、
Ｒ３ａ及びＲ３ｃは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＨからなる群より選ばれ、そして
Ｒ３ｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルからなる群より選ばれる）
を有する化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
【０１１０】
幾つかの実施形態において、本発明は、
Ｒ２は、メトキシであり、
Ｒ３ｄは、メチルであり、そして
Ｒ３ａ及びＲ３ｃは、Ｈである、
化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
【０１１１】
幾つかの実施形態において、本発明は、下記構造
【０１１２】
【化１６】
0006721499.tif 000017
【０１１３】
（上式中、Ｚは、Ｃ−Ｈ及びＮから選ばれ、
Ｒ２は、Ｈ及びメトキシからなる群より選ばれ、そして
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、Ｈである）
を有する化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
【０１１４】
幾つかの実施形態において、本発明は、ＺがＮであり、そしてＲ２がＨである化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
【０１１５】
幾つかの実施形態において、本発明は下記構造
【０１１６】
【化１７】
0006721499.tif 000018
【０１１７】
（上式中、Ｗは、ＣＲ３ａ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
Ｘは、ＣＲ３ｂ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
Ｙは、ＣＲ３ｃ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
Ｚは、ＣＲ３ｄ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
ＲＮは、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、ここで、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは約５〜約１０個の環原子を含み、その少なくとも１つは窒素であり、そしてＲＮ中のＮは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、独立して、Ｈ、メチル及びエチルから選ばれ、基−Ｃ（Ｒ１ａ）２−［Ｃ（Ｒ１ｂ）２］ｑ−［Ｃ（Ｒ１ｃ）２］ｔ−中の炭素原子の総数は６を超えず、
各Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＯＲ４、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、
或いは、隣接する原子上にある２つのＲ２基は、それらが結合している原子と組み合わされて、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれる要素を形成することができ、
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキル−ＯＨからなる群より選ばれ、
符号ｑは、０〜４の整数であり、
符号ｔは、０〜４の整数であり、そして
但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つより多くがＮ又は対応するＮ−オキシドであることはない）
を有する化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
【０１１８】
実施形態の１つの群において、ＲＮは、ヘテロサイクリル基である。実施形態の別の群において、ＲＮは、ヘテロアリール基である。実施形態の追加の組において、ＲＮは、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はアゼチジニル基である。更なる実施形態において、ＲＮは、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル又はピリジニル基である。
【０１１９】
幾つかの実施形態において、本発明は下記構造
【０１２０】
【化１８】
0006721499.tif 000019
【０１２１】
（上式中、Ｒ２は、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ及びアリールオキシからなる群より選ばれ、そして
Ｒ３ｄは、Ｃ１−６アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれる）
を有する化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
【０１２２】
幾つかの実施形態において、本発明は
Ｒ２は、−ＯＨ及びメトキシから選ばれ、そして
Ｒ３ｄは、４−メトキシフェニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル（ｏｘａｄｉｚａｏｌｙｌ）及び１，３，４−オキサジアゾリルからなる群より選ばれる、
化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
【０１２３】
幾つかの実施形態において、本発明は、
Ｒ２は、フェノキシ、（４−メチル）フェノキシ、（４−メトキシ）フェノキシ、（４−クロロ）フェノキシ及び（３，４−ジクロロ）フェノキシからなる群より選ばれ、そして
Ｒ３ｄは、メチルである、
化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
【０１２４】
幾つかの実施形態において、本発明は下記構造
【０１２５】
【化１９】
0006721499.tif 000020
【０１２６】
（上式中、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ及びＣ１−６アルコキシから選ばれ、
Ｒ３ｄは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ及びＣ１−６アルキル−ＯＨから選ばれ、
ＲＮは、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは約５〜約１０個の環原子を含み、その少なくとも１つは窒素であり、そしてＲＮ中のＮは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、独立して、Ｈ、メチル及びエチルから選ばれ、基−Ｃ（Ｒ１ａ）２−［Ｃ（Ｒ１ｂ）２］ｑ−［Ｃ（Ｒ１ｃ）２］ｔ−中の炭素原子の総数は６を超えず、
符号ｑは、０〜４の整数であり、そして
符号ｔは、０〜４の整数である）
を有する化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
【０１２７】
式（ＩＣ）の化合物の実施形態の１つの群において、Ｒ２は、フルオロ、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はイソブトキシから選ばれる。式（ＩＣ）の化合物の実施形態の１つの群において、Ｒ３ｄは、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル又はトリフルオロメチルから選ばれる。
【０１２８】
幾つかの実施形態において、本発明は、式ＩＤ：
【０１２９】
【化２０】
0006721499.tif 000021
【０１３０】
（上式中、Ｗは、ＣＲ３ａ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
Ｘは、ＣＲ３ｂ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
Ｙは、ＣＲ３ｃ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
Ｚは、ＣＲ３ｄ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
ＲＮは、ＮＲ６Ｒ７、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは約５〜約１０個の環原子を含み、その少なくとも１つは窒素であり、そしてＲＮ中のＮは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、独立して、Ｈ、メチル及びエチルから選ばれ、ここで、基−Ｃ（Ｒ１ａ）２−［Ｃ（Ｒ１ｂ）２］ｑ−［Ｃ（Ｒ１ｃ）２］ｔ−中の炭素原子の総数は６を超えず、
各Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＯＲ４、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、
或いは、隣接する原子上にある２つのＲ２基は、それらが結合している原子と組み合わされて、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれる要素を形成することができ、
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ及びＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルからなる群より選ばれ、
符号ｑは、０〜４の整数であり、そして
符号ｔは、０〜４の整数であり、
但し、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つより多くが、Ｎ又は対応するＮ−オキシドであることはない）
の化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
【０１３１】
幾つかの実施形態において、本発明は式ＩＤの化合物を提供し、ここで、
ａ）ｑ及びｔの合計が、１であり、そして
ｂ）存在するならば、Ｒ６及びＲ７の両方はＨ又はＣ１−６アルキルであるときに、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂの少なくとも１つはＨ以外であり、そして
Ｑ及びｔの合計が２であるときには、
ａ）Ｒ２はＨ以外であり、そして
ｂ）存在するならば、Ｒ６及びＲ７の少なくとも１つはＨ又はメチル以外である。
【０１３２】
幾つかの実施形態において、本発明は、式ＩＤの化合物を提供し、ここで、
ａ）ｑ及びｔの合計が１であり、そして
ｂ）存在するならば、Ｒ６及びＲ７の両方がＨ又はＣ１−６アルキルであるときに、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂの少なくとも１つはＨ以外であり、そして
ａ）ｑ及びｔの合計が１であり、そして
ｂ）ＲＮがヘテロサイクリルであるときに、
少なくとも１つのＲ２はＨ以外であり、そして
ｑ及びｔの合計が２であるときに、
ａ）少なくとも１つのＲ２はＨ以外であり、
ｂ）ＲＮはフタルイミドでなく、そして
ｃ）存在するならば、Ｒ６及びＲ７の少なくとも１つはＨ又はメチル以外であり、そして
ａ）ｑ及びｔの合計が３であり、そして
ｂ）各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはＨであるときには、
ＲＮはフタルイミドでなく、そして、存在するならば、Ｒ６及びＲ７の少なくとも１つはＨ、メチル及びエチル以外である。
【０１３３】
特定の実施形態において、本発明は上記のとおりの式ＩＤの化合物を提供するが、但し、該化合物は以下のものではない。
１−アミノ−３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール、
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−３−（（３−メトキシフェニル）アミノ）プロパン−２−オール、
９−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキサミド、
メチル９−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレート、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）ブタン−１−アミン、
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）ブタン−１−アミン、
２−［４−［７−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル］ブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［４−［７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル］ブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［４−（７−ヒドロキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）ブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［３−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
９−（４−アミノブチル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
７−メトキシ−Ｎ，Ｎ、１−トリメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−ブタンアミン、
７−メトキシ−Ｎ、１−ジメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−ブタンアミン、
７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−ブタンアミン、
９−（４−アミノブチル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
７−メトキシ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−ブタンアミン、
７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−ブタンアミン、
７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−プロパンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［３−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ｂ−カルボリン−９−イル）−プロピル］アミン、
Ｎ，Ｎ、１，３−テトラメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−エタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−エタンアミン、
７−メトキシ−Ｎ，Ｎ、１−トリメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−エタンアミン、
４−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタン−１−アミン、
４−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
４−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）ブタン−１−アミン、
１−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミン、又は、
２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン。
【０１３４】
幾つかの実施形態において、本発明は、下記構造
【０１３５】
【化２１】
0006721499.tif 000022
【０１３６】
（上式中、
Ｒ２は、−ＯＨ及びメトキシから選ばれ、
Ｒ３ｄは、メチル又はトリフルオロメチルから選ばれ、そして
【０１３７】
【化２２】
0006721499.tif 000023
【０１３８】
は下記、
【０１３９】
【化２３】
0006721499.tif 000024
【０１４０】
より選ばれる）の化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
【０１４１】
幾つかの実施形態において、本発明は、構造
【０１４２】
【化２４】
0006721499.tif 000025
【０１４３】
（上式中、Ｒ２は、−ＯＨ及びメトキシから選ばれ、
Ｒ３ｄは、メチル又はトリフルオロメチルから選ばれ、そして
【０１４４】
【化２５】
0006721499.tif 000026
【０１４５】
は、下記
【０１４６】
【化２６】
0006721499.tif 000027
【０１４７】
から選ばれる）を有する化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
【０１４８】
幾つかの実施形態において、本発明は構造
【０１４９】
【化２７】
0006721499.tif 000028
【０１５０】
（上式中、Ｒ２は、−ＯＨ及びメトキシから選ばれ、
Ｒ３ｄは、メチル又はトリフルオロメチルから選ばれ、そして
【０１５１】
【化２８】
0006721499.tif 000029
【０１５２】
は、下記
【０１５３】
【化２９】
0006721499.tif 000030
【０１５４】
から選ばれる）を有する化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
【０１５５】
上記の任意の実施形態では、ある場合に、Ｚにおける窒素はＮ−オキシドに酸化されていている。
【０１５６】
幾つかの実施形態において、本発明は符号ｑ及び符号ｔが０である化合物を提供する。
【０１５７】
幾つかの実施形態において、本発明は符号ｑが０であり、そして符号ｔが１である化合物を提供する。
【０１５８】
幾つかの実施形態において、本発明は符号ｑが１であり、そして符号ｔが０である化合物を提供する。
【０１５９】
幾つかの実施形態において、本発明は符号ｑ及び符号ｔが１である化合物を提供する。
【０１６０】
本明細書に提供される化合物の幾つかの実施形態において、基−Ｃ（Ｒ１ａ）２−［Ｃ（Ｒ１ｂ）２］ｑ−［Ｃ（Ｒ１ｃ）２］ｔ−は直鎖アルキル基である。他の実施形態において、基−Ｃ（Ｒ１ａ）２−［Ｃ（Ｒ１ｂ）２］ｑ−［Ｃ（Ｒ１ｃ）２］ｔ−は枝分かれ鎖アルキル基である。幾つかの実施形態において、基ＲＮはジアルキルアミノ基であり、ここで、アルキルは直鎖アルキル又は枝分かれアルキル基である。追加の実施形態において、ジアルキルアミノ部分の中のアルキル部分は、場合により、ヒドロキシル基により置換されていてよい。更なる実施形態において、基ＲＮはヘテロサイクリル又はヘテロアリール基である。ＲＮがヘテロサイクリル又はヘテロアリール基である場合に、ＲＮは炭素原子又は窒素原子のいずれかを介して分子の残部に結合している。ＲＮがヘテロサイクリル又はヘテロアリール基である更なる実施形態において、ＲＮは炭素原子又は窒素原子のいずれかを介して分子の残部に結合しており、さらに、ＲＮ中の窒素原子は、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよい。
【０１６１】
幾つかの実施形態において、本発明は、基−Ｃ（Ｒ１ａ）２−［Ｃ（Ｒ１ｂ）２］ｑ−［Ｃ（Ｒ１ｃ）２］ｔ−が
【０１６２】
【化３０】
0006721499.tif 000031
【０１６３】
からなる群より選ばれる化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
【０１６４】
幾つかの実施形態において、本発明は、基−Ｃ（Ｒ１ａ）２−［Ｃ（Ｒ１ｂ）２］ｑ−［Ｃ（Ｒ１ｃ）２］ｔ−が
【０１６５】
【化３１】
0006721499.tif 000032
【０１６６】
からなる群より選ばれる化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
【０１６７】
幾つかの実施形態において、本発明は、基−Ｃ（Ｒ１ａ）２−［Ｃ（Ｒ１ｂ）２］ｑ−［Ｃ（Ｒ１ｃ）２］ｔ−が
【０１６８】
【化３２】
0006721499.tif 000033
【０１６９】
からなる群より選ばれる化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
【０１７０】
幾つかの実施形態において、本発明は下記からなる群より選ばれる化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
９−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
９−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロパン−２−アミン、
１−（７−メトキシ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミン、
１−（２−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミン、
４−（３−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロピル）モルホリン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロパン−１−アミン、
７−メトキシ−１−メチル−９−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、
２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロパン−１−アミン、
７−メトキシ−１−メチル−９−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、
４−（２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）モルホリン、
４−（２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロピル）モルホリン、
７−メトキシ−１−メチル−９−（１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、
９−（２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、
２−（２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール、
５−（２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール、
９−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、
９−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、
２−（３−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール、
５−（３−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロピル）−１，２，４−オキサジアゾール、及び、
９−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール。
【０１７１】
幾つかの実施形態において、本発明は、
１−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミニウムホルメート、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル）プロパン−２−アミン、
１−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミン、及び、
９−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール
からなる群より選ばれる式Ｉ又は式ＩＩの化合物を提供する。
【０１７２】
幾つかの実施形態において、本発明は、
７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−オール、
１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３，７−ジオール、
７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、
３−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、及び
３，７−ジメトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
からなる群より選ばれる化合物を提供する。
【０１７３】
幾つかの実施形態において、本発明は、
７−メトキシ−４−メチル−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール、及び、
７−メトキシ−４−メチル−５Ｈ−ピリド［４、３−ｂ］インドール
からなる群より選ばれる式ＩＩＩの化合物を提供する。
【０１７４】
更なる実施形態において、本発明は、下記の構造のいずれかを有する化合物を提供する。
【０１７５】
【化３３】
0006721499.tif 000034
【０１７６】
更なる実施形態において、上記の化合物は、本明細書に記載の手順を用いて、上記の
【０１７７】
【化３４】
0006721499.tif 000035
【０１７８】
の基に結合するようにさらに変性される。
【０１７９】
したがって、本明細書にさらに提供されるのは下記の化合物である。
【０１８０】
【化３５】
0006721499.tif 000036
９−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０１８１】
【化３６】
0006721499.tif 000037
９−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０１８２】
【化３７】
0006721499.tif 000038
９−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−フルオロ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０１８３】
【化３８】
0006721499.tif 000039
１−（７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミン、
【０１８４】
【化３９】
0006721499.tif 000040
１−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミン、
【０１８５】
【化４０】
0006721499.tif 000041
１−（３−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミン、
【０１８６】
【化４１】
0006721499.tif 000042
９−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０１８７】
【化４２】
0006721499.tif 000043
９−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０１８８】
【化４３】
0006721499.tif 000044
９−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−３−フルオロ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０１８９】
【化４４】
0006721499.tif 000045
２−（７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、
【０１９０】
【化４５】
0006721499.tif 000046
２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、
【０１９１】
【化４６】
0006721499.tif 000047
２−（３−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、
【０１９２】
【化４７】
0006721499.tif 000048
９−（２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）エチル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０１９３】
【化４８】
0006721499.tif 000049
９−（２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）エチル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０１９４】
【化４９】
0006721499.tif 000050
３−フルオロ−９−（２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）エチル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０１９５】
【化５０】
0006721499.tif 000051
２−（（２−（７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）（メチル）アミノ）エタノール、
【０１９６】
【化５１】
0006721499.tif 000052
２−（（２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）（メチル）アミノ）エタノール、
【化５２】
0006721499.tif 000053
２−（（２−（３−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）（メチル）アミノ）エタノール、
【０１９７】
【化５３】
0006721499.tif 000054
９−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０１９８】
【化５４】
0006721499.tif 000055
９−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０１９９】
【化５５】
0006721499.tif 000056
９−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−フルオロ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２００】
【化５６】
0006721499.tif 000057
２−（７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、
【０２０１】
【化５７】
0006721499.tif 000058
２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、
【０２０２】
【化５８】
0006721499.tif 000059
２−（３−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、
【０２０３】
【化５９】
0006721499.tif 000060
９−（２−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２０４】
【化６０】
0006721499.tif 000061
１−メチル−９−（２−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２０５】
【化６１】
0006721499.tif 000062
３−フルオロ−１−メチル−９−（２−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２０６】
【化６２】
0006721499.tif 000063
７−メトキシ−９−（２−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、
【０２０７】
【化６３】
0006721499.tif 000064
７−メトキシ−１−メチル−９−（２−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、
【０２０８】
【化６４】
0006721499.tif 000065
３−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−９−（２−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、
【０２０９】
【化６５】
0006721499.tif 000066
９−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２１０】
【化６６】
0006721499.tif 000067
１−メチル−９−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２１１】
【化６７】
0006721499.tif 000068
３−フルオロ−１−メチル−９−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２１２】
【化６８】
0006721499.tif 000069
７−メトキシ−９−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、
【０２１３】
【化６９】
0006721499.tif 000070
７−メトキシ−１−メチル−９−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、
【０２１４】
【化７０】
0006721499.tif 000071
３−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−９−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、
【０２１５】
【化７１】
0006721499.tif 000072
９−（２−モルホリノエチル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２１６】
【化７２】
0006721499.tif 000073
１−メチル−９−（２−モルホリノエチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２１７】
【化７３】
0006721499.tif 000074
３−フルオロ−１−メチル−９−（２−モルホリノエチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２１８】
【化７４】
0006721499.tif 000075
４−（２−（７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）モルホリン、
【０２１９】
【化７５】
0006721499.tif 000076
４−（２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）モルホリン、
【０２２０】
【化７６】
0006721499.tif 000077
４−（２−（３−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）モルホリン、
【０２２１】
【化７７】
0006721499.tif 000078
９−（２−モルホリノプロピル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２２２】
【化７８】
0006721499.tif 000079
１−メチル−９−（２−モルホリノプロピル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２２３】
【化７９】
0006721499.tif 000080
３−フルオロ−１−メチル−９−（２−モルホリノプロピル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２２４】
【化８０】
0006721499.tif 000081
４−（１−（７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロパン−２−イル）モルホリン、
【０２２５】
【化８１】
0006721499.tif 000082
４−（１−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロパン−２−イル）モルホリン、
【０２２６】
【化８２】
0006721499.tif 000083
４−（１−（３−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロパン−２−イル）モルホリン、
【０２２７】
【化８３】
0006721499.tif 000084
９−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２２８】
【化８４】
0006721499.tif 000085
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（７−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート、
【０２２９】
【化８５】
0006721499.tif 000086
７−メトキシ−９−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、
【０２３０】
【化８６】
0006721499.tif 000087
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート、
【０２３１】
【化８７】
0006721499.tif 000088
１−メチル−９−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２３２】
【化８８】
0006721499.tif 000089
７−メトキシ−１−メチル−９−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、
【０２３３】
【化８９】
0006721499.tif 000090
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（７−ヒドロキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート、
【０２３４】
【化９０】
0006721499.tif 000091
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート、
【０２３５】
【化９１】
0006721499.tif 000092
３−フルオロ−１−メチル−９−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２３６】
【化９２】
0006721499.tif 000093
３−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−９−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、
【０２３７】
【化９３】
0006721499.tif 000094
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−フルオロ−７−ヒドロキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート、
【０２３８】
【化９４】
0006721499.tif 000095
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート、
【０２３９】
【化９５】
0006721499.tif 000096
９−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２４０】
【化９６】
0006721499.tif 000097
７−メトキシ−９−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、
【０２４１】
【化９７】
0006721499.tif 000098
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（７−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート、
【０２４２】
【化９８】
0006721499.tif 000099
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート、
【０２４３】
【化９９】
0006721499.tif 000100
１−メチル−９−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２４４】
【化１００】
0006721499.tif 000101
７−メトキシ−１−メチル−９−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、
【０２４５】
【化１０１】
0006721499.tif 000102
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（７−ヒドロキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート、
【０２４６】
【化１０２】
0006721499.tif 000103
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート、
【０２４７】
【化１０３】
0006721499.tif 000104
３−フルオロ−１−メチル−９−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２４８】
【化１０４】
0006721499.tif 000105
３−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−９−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、
【０２４９】
【化１０５】
0006721499.tif 000106
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（３−フルオロ−７−ヒドロキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート、
【０２５０】
【化１０６】
0006721499.tif 000107
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート、
【０２５１】
【化１０７】
0006721499.tif 000108
９−（３−モルホリノプロピル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２５２】
【化１０８】
0006721499.tif 000109
４−（３−（７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロピル）モルホリン、
【０２５３】
【化１０９】
0006721499.tif 000110
１−メチル−９−（３−モルホリノプロピル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２５４】
【化１１０】
0006721499.tif 000111
４−（３−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロピル）モルホリン、
【０２５５】
【化１１１】
0006721499.tif 000112
３−フルオロ−１−メチル−９−（３−モルホリノプロピル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２５６】
【化１１２】
0006721499.tif 000113
４−（３−（３−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロピル）モルホリン、
【０２５７】
【化１１３】
0006721499.tif 000114
９−（４−モルホリノブチル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２５８】
【化１１４】
0006721499.tif 000115
４−（４−（７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）ブチル）モルホリン、
【０２５９】
【化１１５】
0006721499.tif 000116
１−メチル−９−（４−モルホリノブチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２６０】
【化１１６】
0006721499.tif 000117
４−（４−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）ブチル）モルホリン、
【０２６１】
【化１１７】
0006721499.tif 000118
３−フルオロ−１−メチル−９−（４−モルホリノブチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２６２】
【化１１８】
0006721499.tif 000119
４−（４−（３−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）ブチル）モルホリン、
【０２６３】
【化１１９】
0006721499.tif 000120
９−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２６４】
【化１２０】
0006721499.tif 000121
９−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、
【０２６５】
【化１２１】
0006721499.tif 000122
９−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２６６】
【化１２２】
0006721499.tif 000123
９−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、
【０２６７】
【化１２３】
0006721499.tif 000124
９−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）−３−フルオロ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２６８】
【化１２４】
0006721499.tif 000125
９−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）−３−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、
【０２６９】
【化１２５】
0006721499.tif 000126
９−（１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２７０】
【化１２６】
0006721499.tif 000127
７−メトキシ−９−（１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、
【０２７１】
【化１２７】
0006721499.tif 000128
１−メチル−９−（１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２７２】
【化１２８】
0006721499.tif 000129
７−メトキシ−１−メチル−９−（１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、
【０２７３】
【化１２９】
0006721499.tif 000130
３−フルオロ−１−メチル−９−（１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２７４】
【化１３０】
0006721499.tif 000131
３−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−９−（１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、
【０２７５】
【化１３１】
0006721499.tif 000132
９−（１−モルホリノプロパン−２−イル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２７６】
【化１３２】
0006721499.tif 000133
４−（２−（７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロピル）モルホリン、
【０２７７】
【化１３３】
0006721499.tif 000134
１−メチル−９−（１−モルホリノプロパン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２７８】
【化１３４】
0006721499.tif 000135
４−（２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロピル）モルホリン、
【０２７９】
【化１３５】
0006721499.tif 000136
３−フルオロ−１−メチル−９−（１−モルホリノプロパン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２８０】
【化１３６】
0006721499.tif 000137
４−（２−（３−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロピル）モルホリン、
【０２８１】
【化１３７】
0006721499.tif 000138
９−（１−（ジエチルアミノ）プロパン−２−イル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２８２】
【化１３８】
0006721499.tif 000139
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロパン−１−アミン、
【０２８３】
【化１３９】
0006721499.tif 000140
９−（１−（ジエチルアミノ）プロパン−２−イル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２８４】
【化１４０】
0006721499.tif 000141
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロパン−１−アミン、
【０２８５】
【化１４１】
0006721499.tif 000142
９−（１−（ジエチルアミノ）プロパン−２−イル）−３−フルオロ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２８６】
【化１４２】
0006721499.tif 000143
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（３−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロパン−１−アミン、
【０２８７】
【化１４３】
0006721499.tif 000144
９−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２８８】
【化１４４】
0006721499.tif 000145
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロパン−１−アミン、
【０２８９】
【化１４５】
0006721499.tif 000146
９−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２９０】
【化１４６】
0006721499.tif 000147
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロパン−１−アミン、
【０２９１】
【化１４７】
0006721499.tif 000148
９−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）−３−フルオロ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２９２】
【化１４８】
0006721499.tif 000149
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロパン−１−アミン、
【０２９３】
【化１４９】
0006721499.tif 000150
２−（（２−（７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）アミノ）エタノール、
【０２９４】
【化１５０】
0006721499.tif 000151
２，２’−（（２−（７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）アザンジイル）ジエタノール、
【０２９５】
【化１５１】
0006721499.tif 000152
２，２’−（（２−（７−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）アザンジイル）ジエタノール、
【０２９６】
【化１５２】
0006721499.tif 000153
４−（２−（７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）−３−メチルモルホリン、
【０２９７】
【化１５３】
0006721499.tif 000154
９−（２−（３−メチルモルホリノ）エチル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２９８】
【化１５４】
0006721499.tif 000155
９−（２−（２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０２９９】
【化１５５】
0006721499.tif 000156
９−（２−（３，３−ジメチルモルホリノ）エチル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
【０３００】
【化１５６】
0006721499.tif 000157
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル）プロパン−２−アミン、
【０３０１】
【化１５７】
0006721499.tif 000158
１−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミン。
【０３０２】
幾つかの実施形態において、本発明は、上記の化合物のうちのいずれかによる化合物のギ酸塩を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、上記の化合物のうちのいずれかによる化合物のクエン酸塩を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、上記の化合物のうちのいずれかによる化合物の塩酸塩を提供する。
【０３０３】
幾つかの実施形態において、本発明は、式Ｉによる化合物及び医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。式ＩＡ又は式ＩＢ又は式ＩＣの化合物を含む医薬組成物はさらに本明細書に提供される。式ＩＤの化合物を含む医薬組成物はさらに本明細書に提供される。
【０３０４】
さらなる態様において、本発明は、式ＩＩＩの化合物、その塩、水和物又は異性体を提供する。
【０３０５】
【化１５８】
0006721499.tif 000159
【０３０６】
（上式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｗは、ＣＲ３ａ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
Ｘは、ＣＲ３ｂ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
Ｙは、ＣＲ３ｃであり、
Ｚは、ＣＲ３ｄ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
各Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＯＲ４、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、
或いは、隣接する原子上にある２つのＲ２基は、それらが結合している原子と組み合わされて、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれる要素を形成することができ、そして
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキル−ＯＨからなる群より選ばれる）。
【０３０７】
式（ＩＩＩ）の実施形態の１つの群において、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｗは、ＣＲ３ａであり、
Ｘは、ＣＲ３ｂであり、
Ｙは、ＣＲ３ｃであり、そして
Ｚは、Ｎであり、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよい。
【０３０８】
式（ＩＩＩ）の実施形態の別の群において、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｗは、ＣＲ３ａであり、
Ｘは、Ｎであり、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
Ｙは、ＣＲ３ｃであり、そして
Ｚは、ＣＲ３ｄである。
【０３０９】
式（ＩＩＩ）の実施形態のなおも別の群において、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｗは、Ｎであり、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
Ｘは、ＣＲ３ａであり、
Ｙは、ＣＲ３ｃであり、そして
Ｚは、ＣＲ３ｄである。
【０３１０】
式（ＩＩＩ）、その塩、水和物又は異性体の幾つかの実施形態において、Ｒ１がＨである化合物である。
【０３１１】
式（ＩＩＩ）、その塩、水和物又は異性体の幾つかの実施形態において、Ｒ１がＣ１−６アルキルである化合物である。
【０３１２】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、１−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミン又は１−アミノ−３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オールではない。
【０３１３】
１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物のギ酸塩は提供される。
【０３１４】
１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物のクエン酸塩は提供される。
【０３１５】
１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物の塩酸塩は提供される。
【０３１６】
幾つかの実施形態において、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０３１７】
本発明の化合物及び組成物は、また、塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグ形態を含むことができる。本発明の化合物及び組成物は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩ及び／又はＩＩＩの化合物の異性体及び代謝物をも含むことができる。
【０３１８】
本発明の化合物は塩形態であることができる。塩としては、限定するわけではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、ホスホン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩が挙げられる。有機塩基を含む他の塩としては、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンを含む塩が挙げられる。幾つかの実施形態において、本発明は塩酸塩を提供する。
【０３１９】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物、場合によりさらに酸化された窒素原子を含み、すなわち、化合物はＮ−オキシドである。ほんの一例として、ある場合には、式（Ｉ）の化合物中のピリドインドリル環系中の窒素原子は対応するＮ−オキシドに酸化されている。
【０３２０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物はプロドラッグとしてデリバリーされ及び／又は製剤化される。１つの実施形態において、本明細書に記載の任意の化合物はエステルプロドラッグである。別の実施形態において、本明細書に記載の任意の化合物はアミドプロドラッグである。さらなる実施形態において、プロドラッグ部分は骨構造を選択的に標的とすることができる共役基を含む。このようなモチーフの例はＥｒｅｚら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８、１８、８１６−８２０及びＮｅａｌｅら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００９、１９、６８０−６８３に記載されており、参照により本明細書に取り込む。したがって、本明細書に提示される実施形態の範囲内に式（Ｉ）、式（ＩＩ）及び／又は（ＩＩＩ）の化合物のエストラジオール共役体及び／又はビスホスホネート共役体が考えられる。
【０３２１】
本発明の化合物は当業者に知られた種々の方法により製造されうる（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、１９８９を参照されたい）。当業者は化合物を製造するための他の方法が本発明において有用であることを理解するであろう。式Ｉ、式ＩＩ及び式ＩＩＩの化合物の合成のための例示の方法は下記の実施例セクション及びスキーム１に記載される。
【０３２２】
【化１５９】
0006721499.tif 000160
【０３２３】
化合物１から出発して、脱離基（ＬＧ）を含む化合物２との反応は式Ｉ又は式ＩＩの化合物を提供する。種々の脱離基は適切であり、限定するわけではないが、ハロ、活性化エステル、メシレート、トリフレート、又は、任意の他の適切な脱離基であって、コア環系の９−位に、基
【０３２４】
【化１６０】
0006721499.tif 000161
【０３２５】
の結合を可能にするものが挙げられる。場合により、式ＩＩＩの化合物は式Ｉ又は式ＩＩの化合物に転化される。場合により、Ｒ２がメトキシである場合に、それは記載の手順、例えば、酢酸中のＨＢｒ又は三臭化ホウ素、又は任意の他の適切な手順を用いた脱メチル化によりヒドロキシル基に転化されうる。場合により、式Ｉ又は式ＩＩの化合物はクロロ過安息香酸などを用いた酸化により調製されたＮ−オキシドを含む。
【０３２６】
骨形成の促進方法
別の態様において、本発明は、本発明の化合物（例えば、上記セクションＩＩＩにおいて記載されるとおりの式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物又は組成物）の治療有効量を対象に対して投与することにより、骨形成を必要する対象において、骨形成を促進させる方法を提供する。
【０３２７】
幾つかの実施形態において、本発明は、式ＩＩ
【０３２８】
【化１６１】
0006721499.tif 000162
【０３２９】
（上式中、Ｗは、ＣＲ３ａ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
Ｘは、ＣＲ３ｂ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
Ｙは、ＣＲ３ｃ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
Ｚは、ＣＲ３ｄ及びＮから選ばれ、ここで、Ｎは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
ＲＮは、ＮＲ６Ｒ７、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、ここで、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは約５〜約１０環原子を含み、その少なくとも１つは窒素であり、そしてＲＮ中のＮは、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてよく、
Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキルであり、
各Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＯＲ４、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、
或いは、隣接する原子上にある２つのＲ２基は、それらが結合している原子と組み合わされて、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれる要素を形成することができ、そして
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキル−ＯＨからなる群より選ばれる）の化合物、又は、その塩、水和物又は異性体の治療有効量を対象に対して投与して、対象の骨形成を促進させることを含む、それを必要する対象において、骨形成を促進させる方法を提供する。
【０３３０】
幾つかの実施形態において、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−［Ｃ（Ｒ１ｂ）２］ｑ−［Ｃ（Ｒ１ｃ）２］ｔ−であり、ここで、各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、独立して、Ｈ、メチル及びエチルから選ばれ、そして基−Ｃ（Ｒ１ａ）２−［Ｃ（Ｒ１ｂ）２］ｑ−［Ｃ（Ｒ１ｃ）２］ｔ−中の炭素原子の総数は６を超えず、
符号ｑは、０〜４の整数であり、そして
符号ｔは、０〜４の整数であり、
但し、
ａ）ｑ及びｔの合計が１であり、そして
ｂ）存在するならば、Ｒ６又はＲ７のいずれかがＨ又はＣ１−６アルキルであるときに、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂの少なくとも１つはＨ以外であり、そして
但し、ｑ及びｔの合計が２であるときに、
ａ）Ｒ２はＨ以外であり、そして
ｂ）存在するならば、Ｒ６及びＲ７の少なくとも１つはＨ又はメチル以外である。
【０３３１】
幾つかの実施形態において、化合物は下記からなる群より選ばれる。
９−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
９−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル）プロパン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロパン−２−アミン、
１−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミン、
１−（７−メトキシ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミン、
１−（２−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミン、
４−（３−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロピル）モルホリン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロパン−１−アミン、
７−メトキシ−１−メチル−９−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、
２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロパン−１−アミン、
７−メトキシ−１−メチル−９−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、
４−（２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）モルホリン、
４−（２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロピル）モルホリン、
７−メトキシ−１−メチル−９−（１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、
９−（２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、
２−（２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール、
５−（２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール、
９−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、
９−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、
２−（３−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール、
５−（３−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロピル）−１，２，４−オキサジアゾール、
９−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、及び、
２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、又は、その塩、水和物又は異性体。
【０３３２】
幾つかの実施形態において、その方法は式ＩＩの化合物のギ酸塩又はクエン酸塩の治療有効量を対象に投与することを含む。
【０３３３】
当業者は、骨形成が、局所、全身、又は、局所及び全身の両方であり得ることを理解するであろう。幾つかの実施形態において、骨形成は局所である。局所骨形成を必要とする対象は、様々な疾患又は疾患状態（限定するわけではないが、脆化された骨、骨折した骨、又は、本明細書に記載のような低骨質量を特徴とする疾患又は病態）のいずれかを有することができる。幾つかの実施形態において、対象は、脊椎固定、関節固定、又は、整形外科、歯科又は歯周合成骨移植片もしくはインプラントを必要とする。幾つかの実施形態において、本発明は、傷害又は局所症状の部位で骨形成を促進する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、骨を（例えば、傷害部位で）融合する方法を含む。幾つかの実施形態において、傷害部位は外科的部位である。他の実施形態では、傷害は、骨折又は脆化された骨又は歯周病である。
【０３３４】
幾つかの実施形態において、骨形成は全身である。全身骨形成は対象全体での骨の形成を指し、対象の身体内のすべての骨に影響を与えることができる。全身の骨形成を必要とする対象は、様々な疾患又は疾患状態のいずれかに罹患していることができる。幾つかの実施形態において、対象は低骨質量表現型疾患、骨折又は歯周病に罹患している。幾つかの実施形態において、対象は低骨質量表現型疾患に罹患している。低骨質量は、当業者に公知の種々の方法によって決定することができる。例えば、低骨質量は、約−０．５未満のＴスコアを特徴とすることができる。低骨量表現型疾患としては、骨粗鬆症、骨減少症及び骨粗鬆症偽網膜膠腫症候群（ＯＰＰＧ）を挙げることができる。幾つかの他の実施形態において、低骨質量表現型疾患は骨減少症又は骨粗鬆症偽網膜膠腫症候群（ＯＰＰＧ）であることができる。
【０３３５】
本発明の化合物又は組成物を使用した局所及び／又は全身骨形成は、様々な方法のいずれかにより達成することができる。本発明の化合物及び組成物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物又は組成物）を製剤化しそして投与する方法は下記のセクションＶＩＩに記載されている。幾つかの実施形態において、骨形成を促進する方法は、本明細書（例えば、下記のセクションＶＩＩＩ）に記載される医療デバイスを必要とする対象にそれを移植することを含む。
【０３３６】
骨形成を促進する方法は、二次誘発性骨粗鬆症（低骨質量）を特徴とする疾患を治療するために使用されることができ、該疾患としては、限定するわけではないが、骨軟化症、多発線維性異形成、骨形成不全症、パジェット病、関節リウマチ、無重力、変形性関節症、長期不活動又は不動関節固定、骨髄炎、セリアック病、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、胃切除、二次誘発性骨粗鬆症、無月経、クッシング病、クッシング症候群、真性糖尿病、糖尿病、摂食障害、副甲状腺機能亢進症、甲状腺機能亢進症、高プロラクチン血症、クラインフェルター症候群、甲状腺疾患、ターナー症候群、ステロイド誘発性骨粗鬆症、発作又はうつ病誘発性骨粗鬆症、不動、関節炎、癌誘発二次性骨粗鬆症、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト誘発性低骨質量、甲状腺薬誘導性低骨量、ジラニチン（フェニトイン）、デパコート誘発性低骨質量、化学療法誘発性低骨質量、免疫抑制誘発性低骨質量、血液希釈薬誘発性低骨質量、グレーブス病、若年性関節リウマチ、吸収不良症候群、拒食症、腎臓病、抗痙攣治療（例えば、てんかん用）、コルチコステロイド治療（例えば、関節リウマチ、喘息用）、免疫抑制治療（例えば、癌用）、不十分な栄養（特にカルシウム、ビタミンＤ）、無月経（生理なし）をもたらす過度の運動、喫煙、アルコール乱用、妊娠に関連する骨粗鬆症、銅欠乏、二塩基性アミノ酸尿タイプ２、ウェルナー症候群、アイドゥーチェイニー症候群、若年性骨化過剰皮質変形性、メチルマロン尿症２型、シスタチオニンβ合成酵素欠損症、エキセメスタン、高ＩｇＥ症候群、ヘモクロマトーシス、シングルトン−マートン症候群、ベータサラセミア（ホモ接合）、反射性交感神経性骨異栄養症、サルコイドーシス、ウィンチェスター症候群、ハラーマン−ストライフ症候群（ＨＳＳ）、シプロテロン、グリセロールキナーゼ欠損症、ボンネット−デチャウメ−ブランク症候群（Ｂｏｎｎｅｔ−Ｄｅｃｈａｕｍｅ−Ｂｌａｎｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、プレドニゾロン、ヘパリン、老人様皮膚萎縮骨形成異常症、隆起骨溶解（Ｔｏｒｇ  ｏｓｔｅｏｌｙｓｉｓ）症候群、精巣摘除術、ファブリー病、偽性早老（Ｐｓｅｕｄｏｐｒｏｇｅｒｉａ）症候群、ウォルコット−ラリソン（Ｗｏｌｃｏｔｔ−Ｒａｌｌｉｓｏｎ）症候群、強直性脊椎炎、骨髄腫、全身性乳児ヒアリン症、オールブライト遺伝性骨形成異常、神経性食思不振症、自己免疫性リンパ球増殖症候群、ブラウン−セカール症候群、ダイアモンド−ブラックファン貧血、摂食障害、乳汁漏出−高プロラクチン血症、性腺形成不全、腎症状、メンケス病、閉経、神経炎、ＦＳＨ耐性による卵巣機能不全、家族性卵巣機能不全、早期老化、原発性胆汁性肝硬変、プロラクチノーマ、家族性プロラクチノーマ、腎骨形成異常、潰瘍性大腸炎、低体重、ウェルナー症候群、骨腫瘍、骨癌、脆化性骨疾患、骨壊死、先天性骨形成不全、遅発型骨形成不全症及び歯周病が挙げられる。当業者は、他の種類の症状、疾患、及び治療が骨粗鬆症をもたらすことを理解するであろう。
【０３３７】
骨形成は当業者に公知の種々の方法のいずれかにより測定することができる。骨形成を測定する方法としては、限定するわけではないが、Ｕｃｔ（マイクロＣＴ）、デュアルＸ線吸収（骨密度）、超音波、ＱＣＴ、ＳＰＡ、ＤＰＡ、ＤＸＲ、ＳＥＸＡ、ＱＵＳ、Ｘ線、外科的操作の際のヒトの目の使用、アリザリンレッドＳ、血清オステオカルシン、血清アルカリホスファターゼ、血清骨Ｇｌａタンパク質（ＢＧＰ）、骨ミネラル含量、血清カルシウム、血清リン、タンタルマーカー及び血清ＩＧＦ−１が挙げられる。
【０３３８】
骨形成の多くの指標は、骨密度を含む骨形成の量を測定及び／又は定量化するために使用できる。幾つかの実施形態において、骨形成は、骨密度の０．１％の増加により示されることができる。他の実施態様では、骨成長は、骨密度の０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％又は１０００％又はそれ以上の増加により示されることができる。骨密度は、Ｔスコア及びＺスコアを含む様々な異なる方法により測定できる。Ｚスコアは、患者の年齢及び性別についての、平均超又は平均未満の標準偏差の数である。Ｔスコアは、患者と同じ性別の健常な３０歳の成人についての、平均超又は平均未満の標準偏差の数である。低骨質量は、Ｔスコアが−１〜−２．１５であることが特徴である。骨粗鬆症は、Ｔスコアが−２．１５未満であることが特徴である。Ｔスコア又はＺスコアの改良は骨成長を示唆する。骨密度は、脊椎又は股関節部のような骨格の様々な場所で測定できる。当業者は、他の骨密度の決定方法が本発明において有用であることを理解するであろう。
【０３３９】
Ｖ．腎損傷の治療方法
別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物（例えば、上記のセクションＩＩＩで記載したとおりの式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物又は組成物）を、腎損傷に罹患している対象に投与することによる、腎損傷の治療方法を提供する。
【０３４０】
腎損傷は、当業者に既知の様々な病気により引き起こされる可能性がある。幾つかの実施形態において、腎損傷は、感染、放射線、毒物、脱水症又は傷害により引き起こされる。腎損傷を引き起こす毒物としては、限定するわけではないが、化学物質、毒薬及び化学療法剤が挙げられる。当業者は、腎損傷の他の原因が本発明の方法により治療できることを理解するであろう。
【０３４１】
本発明の化合物で治療可能な腎損傷としては急性腎不全が挙げられる。急性腎不全は、急性腎臓不全又は急性腎臓損傷としても知られる。急性腎不全は、通常腎臓から排出される、窒素性（ウレア及びクレアチニン）及び非窒素性老廃物の残留をもたらす。腎機能不全の重篤度及び期間により、この蓄積は、代謝性アシドーシス（血液の酸性化）及び高カリウム血症（カリウム濃度の上昇）などの代謝性障害を伴い、体液バランスを変更し、そして他の器官系に影響を及ぼす。急性腎不全は、乏尿症又は無尿（尿産生の低下又は中断）を特徴とするが、非乏尿性の急性腎不全も起こり得る。
【０３４２】
対象は、（１）急性障害のリスクがある、（２）損傷による腎障害がある、（３）急性腎不全である、及び（４）腎機能の低下がある、ということを特徴とすることができる。急性腎障害のリスクは、血清クレアチニンが１．５倍に増加するか、又は６時間の間で尿産生が＜０．５ｍｌ／体重ｋｇであることを特徴とする。血清クレアチニンが２．０倍に増加するか、又は１２時間の間で尿産生が＜０．５ｍｌ／体重ｋｇであると、損傷に達する。血清クレアチニンが３．０倍に増加するか、又はクレアチニンが＞３５５μＭ（＞４４の上昇）であるか、又は２４時間の間で尿排出量が０．３ｍｌ／ｋｇ未満であると、不全に達する。対象が、急性腎不全が持続するか、又は４週間超の腎機能の完全損失の場合に、腎機能の損失に達する。
【０３４３】
腎生体組織検査は、原因が明確でなく、適切なスクリーニング調査が確実に陰性でない場合に、急性腎不全の状況において行われ、それにより、明確な診断を提供でき、そして時折、予後の見解も提供することができる。
【０３４４】
本発明の腎治療剤は、受けた腎損傷を有する対象、又は慢性的な腎不全のリスクを有する対象において使用できる。本明細書で使用されるときに、対象とは、慢性腎不全であるか、そのリスクがあり、又は当該対象が機能するネフロン単位の進行性損失に関連する腎機能の進行性損失に罹患すると合理的に期待される場合に腎置換療法（すなわち、慢性血液透析、連続的腹膜透析、又は腎臓移植）が必要となるリスクがあるもののことを言う。特定の対象が、慢性腎不全であるか、又はそのリスクがあるかの決定は、関連する医療分野又は獣医学的分野における当業者により定常的になされ得る。慢性腎不全であるか、又はそのリスクがあるか、又は腎臓置換療法が必要となるリスクがある対象としては、限定するわけではないが、以下のものがある：慢性腎不全、末期腎疾患、慢性糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化、慢性糸球体腎炎、遺伝性腎炎及び／又は腎形成異常に罹患すると考えられる対象、糸球体肥大、管肥大、慢性糸球体硬化症、腎細胞癌及び／又は慢性尿細管間質性硬化を示唆する生検を有する対象、腎線維症を示唆する超音波、ＭＲＩ、ＣＡＴスキャン、又はその他の非侵襲的検査を受ける対象、尿沈渣に存在する異常な数の幅広いキャストを有する対象、慢性的に、対象について期待されるＧＦＲの約５０％未満、及びより具体的には約４０％、３０％又は２０％未満であるＧＦＲを有する対象、体重が少なくとも約５０ｋｇのヒト男性対象であって、且つ慢性的に、約５０ｍｌ／分未満、より具体的には約４０ｍｌ／分、３０ｍｌ／分又は２０ｍｌ／分未満であるＧＦＲを有するヒト男性対象、体重が少なくとも約４０ｋｇのヒト女性対象であって、且つ慢性的に、約４０ｍｌ／分未満、より具体的には約３０ｍｌ／分、２０ｍｌ／分又は１０ｍｌ／分未満であるＧＦＲを有するヒト女性対象、機能性ネフロン単位数が、健常である以外は同様の対象が有する機能性ネフロン単位の数の約５０％未満、より具体的には約４０％、３０％又は２０％未満でである対象、１個の腎臓を有する対象、及び腎臓移植レシピエントである対象が挙げられる。
【０３４５】
ＶＩ．癌の治療方法
本発明の化合物及び組成物はまた、癌の治療に有用である。したがって、本発明の幾つかの実施形態は癌を治療する方法を提供する。該方法は、それを必要とする対象に対して、本発明の化合物（例えば、上記のセクションＩＩＩに記載されるとおりの式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物又は組成物）の治療有効量を投与することを含む。
【０３４６】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、癌、白血病、及び、乾癬及び再狭窄などの制御されない細胞増殖に関連する他の障害などの増殖性疾患の治療に有用である。本明細書中で定義されるように、本発明の範囲内の抗増殖効果は、細胞株Ａ５４９、ＨＴ２９、Ｓａｏｓ−２、ＨｅＬａ又はＭＣＦ−７のいずれかを使用して、例えば、インビトロで全細胞アッセイにおいて細胞増殖を阻害する能力、又は、適切なアッセイでＣＤＫ酵素（例えば、ＣＤＫ２又はＣＤＫ４など）の阻害を示すことにより証明されうる。そのような細胞株及び酵素アッセイを使用して、化合物が本発明の関係での抗増殖性であるか否かを判定することができる。
【０３４７】
本明細書に使用されるときに、用語「癌」としては、限定するわけではないが、以下の癌が挙げられる：乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆道通路癌、腎臓癌、骨髄性障害、リンパ系障害、ホジキン病、毛様細胞癌、口腔前庭癌及び咽頭（口腔）癌、唇癌、舌癌、口癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌及び中枢神経系癌、ならびに白血病。当業者は、他の癌及び増殖性疾患が本発明の化合物及び組成物によって治療することができることを理解するであろう。
【０３４８】
幾つかの実施形態において、癌は、骨癌、結腸癌、多発性骨髄腫、胃癌、結腸直腸癌、前立腺癌、子宮頸癌、肺癌、膵臓癌、髄芽細胞腫、肝臓癌、副甲状腺癌、子宮内膜癌又は乳癌である。幾つかの実施形態では、癌は骨癌である。幾つかの実施形態では、癌は二次低骨質量を特徴とする癌であり、かかる癌としては、限定するわけではないが、乳癌及び前立腺癌が挙げられる。幾つかの実施形態では、癌は骨への転移癌である。
【０３４９】
製剤化及び投与
幾つかの実施形態において、本発明は本明細書に記載のとおりの化合物（例えば、上記のセクションＩＩＩに記載されるとおりの式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物又は組成物）、及び、医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。他の実施形態において、組成物は骨伝導マトリックスをさらに含む。
【０３５０】
本発明の組成物はアンタゴニスト及び医薬上許容されるキャリアを含む医薬組成物の形態であることができる。医薬上許容されるキャリアは当該技術分野でよく知られており、生理学的緩衝化生理食塩水などの水溶液、又は、グリコール、グリセロール、オリーブ油などのオイル、又は注入可能な有機エステルなどの他の緩衝剤又は溶媒又はビヒクルが挙げられる。医薬上許容可能なキャリアの選択は、部分的には、化合物の化学的性質によるであろう。
【０３５１】
本発明の化合物は、当業者に既知の様々な異なる手法で製剤化されうる。医薬上許容されるキャリアは、部分的には、投与される特定の組成物により、また、該組成物の投与に使用される特定の方法により決定される。したがって、本発明の医薬組成物の広範に及ぶ好適な製剤が存在する（例えば、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２０ｔｈ  ｅｄ．、２００３を参照されたい）。
【０３５２】
医薬上許容されるキャリアは、例えば、作用して、化合物を安定化させるか、又はその吸収を増加させる、生理学的に許容される化合物、又は、所望の際には他の賦形剤を含むことができる。生理学的に許容される化合物としては、例えば、グルコース、スクロース又はデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸又はグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質又はその他の安定化剤又は賦形剤が挙げられる。当業者は、生理学的に許容される化合物を含む医薬上許容されるキャリアの選択は、例えば、投与経路及びその特定の生理化学的特性によることを知っているであろう。
【０３５３】
一般に、かかるキャリアは、使用される用量及び濃度で受容者に無毒性であるべきである。通常は、かかる組成物の調製には、治療剤を、緩衝剤、アスコルビン酸などの抗酸化剤、低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド、タンパク質、アミノ酸、グルコース、マルトース、スクロース又はデキストリンを含む炭水化物、ＥＤＴＡなどのキレート剤、グルタチオン、及び、その他の安定化剤及び賦形剤と組み合わせることが必要である。中性緩衝化食塩水又は非特異的血清アルブミンと混合した食塩水は例示的な適切な希釈剤である。
【０３５４】
個体に対して投与される本発明の化合物又は組成物（例えば、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物又は組成物）の量は、部分的には、傷害の重篤度及び／又は程度によるであろう。診断又は治療手順のために投与される薬剤の量を決定するための方法は当該技術分野でよく知られており、フェーズＩ、フェーズＩＩ及びフェーズＩＩＩ臨床試験又はパイロットトライアル及びピボタルトライアル（ＦＤＡデバイス許容経路）を含む。一般に、薬剤は全身投与の場合には約０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与され、そして創傷部位への直接投与の場合に約０．１〜１００μＭの濃度で投与される。
【０３５５】
化合物又は組成物の総量は、比較的短い期間にわたって、ボーラスとして、もしくは注入のいずれかで、単回投与として対象に投与でき、又は、分割された治療プロトコールを用いて投与されてもよく、ここで複数投与はより長期間にわたり投与される。当業者は、傷害領域へ有効量を提供するために必要とされる特定の化合物又は組成物の濃度は、対象の年齢及び総体的な健康状態、並びに、投与経路、投与される治療回数及び化合物の性質などの多くの因子によることを知っているであろう。これらの因子を考慮して、当業者は、治療目的で、骨形成を効果的に促進するための有効量を得るために特定用量を調節するであろう。
【０３５６】
医薬製剤は好ましくは、単位剤形となっている。このような形態で、製剤は適量の活性成分を含む単位用量に副分割されている。単位剤形はパッケージ化製剤であることができ、該パッケージはパケット化された錠剤、カプセル、及び、バイアルもしくはアンプル中の粉末などの明確な量の製剤を含む。また、単位剤形はカプセル、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤自体であることができ、又は、それは適当な数のこれらいずれかのパッケージ化形態であることができる。組成物は、所望ならば、また、他の適合可能な治療剤を含む。好ましい医薬製剤は持続解放製剤で本発明の化合物をデリバリーすることができる。
【０３５７】
幾つかの実施形態において、本発明の方法は、抗生物質、殺真菌剤及び抗炎症剤などの他の医薬品を含むカクテルで、本明細書に記載のとおりの化合物を投与することを含む。或いは、該方法は治療レジメを最適化するために、本明細書に記載のとおりの化合物及び１種以上の追加の医薬品を用いた罹患した個体への順次の投与を含むことができる。このような最適化レジメでは、粒状化抑制剤を含む医薬品を任意の順序及び任意の組み合わせで投与しうる。
【０３５８】
本発明の化合物及び方法を用いて治療される個体は、いかなる哺乳動物であってもよく、例えば、ヒト、又は、霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、マウス又はラット、又は、任意の商業的に重要な動物又は家庭用動物などの非ヒト哺乳動物が挙げられる。
【０３５９】
幾つかの実施形態において、本発明の方法により治療される個体は抗吸収性治療剤を受容された又は受容されている個体である。例えば、幾つかの実施形態において、抗吸収性治療剤は本発明の化合物及び組成物と同時に投与されうる。幾つかの実施形態において、抗吸収性治療剤及び本発明の化合物及び組成物を含む治療剤は順次に投与される（本発明の化合物及び組成物を含む治療剤に先立って抗吸収性治療剤、又は、抗吸収性治療剤に先立って本発明の化合物及び組成物を含む治療剤のいずれか）。幾つかの実施形態において、個体は抗吸収剤で事前に治療されてよい。幾つかの実施形態において、個体は本発明の化合物及び組成物の治療コースの第一部分の間に抗吸収剤で同時に治療されるが、治療コースの第二部分の間に抗吸収剤での治療を停止することができる。幾つかの実施形態において、本発明の方法により治療される個体は、抗吸収剤により治療されていない。幾つかの実施形態において、本発明の化合物及び組成物により治療された後に、抗吸収剤により治療される。
【０３６０】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物及び組成物は全身に投与される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物及び組成物は局所的に投与される。
【０３６１】
Ａ．全身投与
幾つかの実施形態において、本発明の化合物及び組成物は全身投与される。本発明の化合物及び組成物の全身投与は、例えば、骨祖鬆症などの低骨質量を特徴とする疾患又は病態の治療のために使用されうる。
【０３６２】
本発明の医薬組成物は様々な異なる経路による投与用に調製できる。一般に、キャリアのタイプは投与様式に基づいて選択される。医薬組成物は、任意の適切な投与様式のために製剤化でき、例えば、投与様式としては、局所、経口、経鼻、鞘内、経直腸、経膣、舌下又は非経口投与が挙げられ、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、胴内、空洞内（ｉｎｔｒａｃａｖｅｒｎｏｕｓ）、管内、又は尿道内の注射又は注入がある。医薬組成物（例えば、経口投与、又は注射によるデリバリー用）は液体の形態でありうる（例えば、エリキシル、シロップ、溶液、エマルション又は懸濁物）。液体医薬組成物は、例えば、以下の１種以上のものを含んでよく、注射用水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンガー溶液、等張性塩化ナトリウム、溶媒又は懸濁媒体として機能できる固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又はその他の溶媒などの無菌希釈剤、抗細菌剤、抗酸化剤、キレート剤、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩などの緩衝剤、及び、塩化ナトリウム又はデキストロースなどの浸透圧（ｔｏｎｉｃｉｔｙ）調整剤である。非経口製剤は、ガラスもしくはプラスティック製のアンプル、使い捨てシリンジ又は複数投与バイアルに封入されてよい。生理食塩水の使用が好ましく、注射用医薬組成物は好ましくは無菌である。
【０３６３】
本発明の製剤はすべての体空間／空洞内への投与にも適しており、限定するわけではないが、胸膜、腹膜、頭蓋、縦隔、心膜、嚢又はブルサ、硬膜外、髄腔内、眼内、内関節、椎間板内、内髄又は脊髄周囲などが挙げられる。
【０３６４】
経口投与に適する製剤は、（ａ）水、食塩水、又はＰＥＧ４００などの希釈剤に懸濁されている有効量の本発明の化合物などの液体溶液、（ｂ）液体、固体、顆粒又はゼラチンとして、活性成分の既定量を各々含有する、カプセル、小袋（ｓａｃｈｅｔ）、デポー（ｄｅｐｏｔ）又は錠剤、（ｃ）適切な液体中の懸濁物、（ｄ）適切なエマルション及び（ｅ）パッチからなることができる。医薬形態には、１以上の、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ポテトスターチ、微結晶セルロース、ゼラチン、コロイド二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びその他の賦形剤、着色剤、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤化剤、防腐剤、香味剤、色素、崩壊剤及び医薬として適合するキャリアを含むことができる。トローチ形態は、例えば、スクロースなどの香料中で活性成分を含むことができ、並びに、ゼラチン及びグリセリン又はスクロースなどの不活性基剤中に活性成分、及び、活性成分に加えて、当業者に既知のキャリアを含有できるアカシアエマルション、ゲルなどを含む香錠を含むことができる。
【０３６５】
本発明の化合物は、単回投与後の持続治療のための遅延放出性製剤に含まれてもよい。１つの実施形態において、製剤はミクロスフェアの形態で調製される。該ミクロスフェアは、生物分解性制御放出材料と共に、治療の要請に応じて、場合により用いられる追加の医薬品と共に、化合物の均一マトリックスとして調製できる。ミクロスフェアは、好ましくは、浸潤及び／又は注入に適するサイズで調製され、そして全身に注入され、又は治療部位に直接注入される。
【０３６６】
幾つかの遅延放出剤の実施形態は、生物分解性であり及び／又はゆっくりと溶解するポリマー物質を含む。かかるポリマー物質としては、ポリビニルピロリドン、低分子量及び中分子量のヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、メタクリル酸カリウムジビニルベンゼンコポリマー、ポリビニルアルコール、スターチ、スターチ誘導体、微結晶セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース及びセルロース誘導体、β−シクロデキストリン、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）、グルカン、シエロズルカン（ｓｃｉｅｒｏｚｌｕｃａｎｓ）、マンナン、キサンタン、アルギン酸（ａｌｚｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）及びその誘導体、デキストリン誘導体、モノステアリン酸グリセリン、半合成グリセリド、パルミトステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、タルク、安息香酸ナトリウム、ホウ酸及びコロイドシリカが挙げられる。
【０３６７】
本発明の遅延放出剤は、スターチ、アルファ化スターチ、リン酸カルシウム、マンニトール、ラクトース、サッカロース、グルコース、ソルビトール、微結晶セルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、スターチ溶液、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガカントゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、コロイドシリカ、モノステアリン酸グリセリン、水素化ヒマシ油、ワックス及び一置換、二置換及び三置換グリセリドを含むこともできる。遅延放出剤は、また、ＷＯ９４／０６４１６に一般的に記載されるように調製されうる。
【０３６８】
Ｂ．局所デリバリー
幾つかの実施形態において、本発明の化合物及び組成物は局所的に投与される。本発明の化合物及び組成物の局所投与は、例えば、骨折治癒、融合（関節固定）、整形外科再建及び歯周部の修復のために使用されうる。幾つかの実施形態において、局所投与は投与のインビボ部位に化合物を維持することができ、又は、構造荷重を提供することができる適切なキャリア材料と組み合わせて、化合物及び組成物を投与することを含む。幾つかの実施形態において、キャリアは生体適合性であり、細胞浸潤を可能にするのに十分にインビボで生分解性又は吸収性及び／又は多孔性のマトリックスである。幾つかの実施形態において、本発明の化合物及び組成物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物及び組成物）はインプラント可能な医療デバイスを介して局所的に投与される。
【０３６９】
本発明の化合物及び組成物は適切なデリバリー又は支持体装置（例えば、本明細書に記載のとおりの足場又はマトリックス）と組み合わせて臨床用途に有用である。本明細書に開示されているとおり、マトリックスは、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物及び組成物と組み合わされて、哺乳動物の体において信頼性がありかつ再現性のある骨形成を誘導することができる。マトリックスは、好ましくは、多孔性材料の粒子を含む。細孔はマトリックスへの前駆細胞の移行、及び、続く分化及び増殖を可能とする寸法であることが好ましい。幾つかの実施形態において、マトリックスの細孔サイズは少なくとも５μｍであり、例えば、少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０又は１０００μｍである。マトリックスは、骨欠陥にわたる形状中に粒状材料を密充填することにより、又は、さもなければ、「一時足場」及び移行性前駆細胞の補充のための土台として、そして続いてアンカリング及び増殖のための基礎として機能する、生体適合性であり、好ましくは生分解性又はインビボで吸収性である材料を所望に応じて構築することにより、製造することができる。幾つかの実施形態において、足場又はマトリックスはメッシュ構造、フォーム構造、スポンジ構造又は繊維構造を含む。
【０３７０】
本発明の化合物をデリバリーするのに使用する足場又はマトリックスは合成材料及び／又は生物材料を含むことができる。幾つかの実施形態において、足場又はマトリックスは、天然に存在するポリマー、合成生分解性ポリマー、非生分解性合成ポリマー、バイオセラミック、バイオガラス又はそれらの組み合わせを含む。足場に使用するための天然及び合成ポリマー、バイオセラミックス及びバイオガラスは、当該技術分野において知られており、例えば、Ｄｈａｎｄａｙｕｔｈａｐａｎｉら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、ｖｏｌｕｍｅ  ２０１１、ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ２９０６０２（２０１１）であり、参照により本明細書に取り込む。天然ポリマーとしては、限定するわけではないが、タンパク質（例えば、絹、コラーゲン、ゼラチン、フィブリノゲン、エラスチン、ケラチン、アクチン及びミオシン）、多糖類（例えば、セルロース、アミロース、デキストラン、キチン、キトサン及びグリコサミノグリカン）及びポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ及びＲＮＡ）が挙げられる。合成ポリマーとしては、限定するわけではないが、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＬＡ、ＰＬＧＡ、ＰＣＬ、ＰＬＤＬＡ、ＰＤＳ、ＰＧＣＬ、ＰＥＡ、ＰＣＡ、ＰＤＬＬＡ、ＰＥＵ及びＰＢＴが挙げられる。バイオセラミックス及びバイオガラスとしては、限定するわけではないが、ＨＡＰ、ＴＣＰ、ＣＰセラミック、ＢＣＰ及びＴＣＰが挙げられる。幾つかの実施形態において、足場又はマトリックスはヒドロゲル足場、繊維状足場、マイクロスフェア足場、ポリマー‐バイオセラミック複合材足場又は無細胞足場である。
【０３７１】
幾つかの実施形態において、足場又はマトリックスは骨伝導性マトリックスである。適切な骨伝導マトリックス材料の非限定的な例としては、例えば、コラーゲン；グリコール酸、乳酸及び酪酸のホモポリマー又はコポリマー（その誘導体を含む）；セラミック、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム及び他のリン酸カルシウム、及び、硫酸カルシウムが挙げられる。本発明において有用な他のマトリックスとしては、限定するわけではないが、クリプトナイト骨セメント（Ｄｏｃｔｏｒｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ、Ｏｘｆｏｒｄ、ＣＴ）及びジェネックス骨移植片（Ｂｉｏｃｏｍｐｏｓｉｔｅｓ、ＷｉｌｍｉｎｇｔｏＮ，ＮＣ）が挙げられる。これらのマトリックス材料の組み合わせも有用であることができる。骨伝導性マトリックスはまた、カルシウム塩、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸カルシウムセメント、ヒドロキシアパタイト、サンゴベースヒドロキシアパタイト（ＨＡ）、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）、炭酸カルシウム、コラーゲン、焼石膏、フォスフォフォリン、ホウケイ酸塩、生体適合性セラミック、リン酸カルシウムセラミック、ポリテトラフルオロエチレン、硫酸塩又はヒドロゲルなどの構造支持体を含むことができる。
【０３７２】
幾つかの実施形態において、骨伝導性マトリックスは、骨誘導剤、及び、場合により、構造支持体を含む。骨誘導剤は骨形成を促進する任意の薬剤であることができる。幾つかの実施形態において、骨誘導剤は骨異系移植片、骨自己移植片、脱灰骨、又は、歯根膜細胞である。
【０３７３】
Ｃ．併用療法
本発明の方法の実施において、医薬組成物を単独で使用することができ、又は、他の治療剤又は診断剤と組み合わせ使用されることができる。本発明の併用手順で使用される追加の薬剤は、別途投与してよく、又は、併用手順で使用される１種以上の薬剤を、例えば、混合物などで一緒に投与してよい。１種以上の薬剤を別途投与する場合に、各薬剤の投与のタイミング及びスケジュールは変更可能である。他の治療剤又は診断剤は本発明の化合物と同時に投与されても、異なるときに別途投与されてもよい。
【０３７４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載のとおりの化合物又は組成物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物又は組成物）は１種以上の他の治療剤と併用で投与される。本発明の化合物が他の薬剤と組み合わされるときに、その２つは共投与され、又は、別途投与されてよい。共投与としては、０．５、１，２，４、６、８、１０、１２、１６、２０又は２４時間以内に他の薬剤を投与することを含み、また、１〜７日（例えば、１、２、３、４、５、６又は７日）、１〜４週間（例えば、１、２、３又は４週間）、又は、１又は６か月（例えば、１、２、３、４、５又は６か月）以内に本発明の化合物を投与することを含む。共投与は、また、他の薬剤及び本発明の化合物を同時に、ほぼ同時に（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０又は３０分以内、又は、同日に）、又は、任意の順序で逐次的に投与することを含む。幾つかの実施形態において、共投与はある時間（例えば、数週間、数か月又は数年）にわたって、別の薬剤（例えば、抗吸収剤）を投与し、次いで、ある時間（例えば、数週間、数か月又は数年）にわたって式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物又は組成物を投与し、次いで、他の薬剤（例えば、抗吸収剤）を単独で、又は式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物又は組成物と組み合わせて投与することを含む。幾つかの実施形態において、他の薬剤及び本発明の化合物は１日当たりの好ましい用量レベルを提供するために、各々１日１回、又は、１日２回、３回又はそれ以上の回数、投与されることができる。
【０３７５】
幾つかの実施形態において、共投与は共配合により得られ、すなわち、本発明の化合物及び第二の治療剤（例えば、抗吸収剤）の両方を含む単一の医薬組成物を調製することにより得られる。他の実施形態において、本発明の化合物及び第二の治療剤は別々に製剤化される。
【０３７６】
１種以上の他の治療剤は、任意の適切な手段によりデリバリーされうる。。医薬製剤は好ましくは、単位剤形となっている。このような形態で、製剤は適量の抗吸収剤及び／又は本発明の化合物を含む単位用量に副分割されている。単位剤形はパッケージ化製剤であることができ、該パッケージはパケット化された錠剤、カプセル、及び、バイアルもしくはアンプル中の粉末などの明確な量の製剤を含む。また、単位剤形はカプセル、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤自体であることができ、又は、それは適当な数のこれらいずれかのパッケージ化形態であることができる。
【０３７７】
１種以上の他の治療剤は、任意の適切な量で存在することができ、そして多くの因子に依存することができ、該因子としては、限定するわけではないが、対象の体重及び年齢及び疾患の状態などが挙げられる。本発明の化合物及び組成物と併用する１種以上の他の治療剤の適切な用量の範囲としては、約０．１μｇ〜約１０，０００ｍｇ、又は、約０．１μｇ〜約１０００ｍｇ、又は、約０．１μｇ〜約５００ｍｇ、又は、約０．１μｇ〜約１０００μｇ、又は、約１μｇ〜約１０００ｍｇ、又は、約１μｇ〜約５００ｍｇ、又は、約１μｇ〜約５０ｍｇ、又は、約１μｇ〜約１０００ｕｇ、又は、約１０ｕｇ〜約１０００ｍｇ、又は、約１０μｇ〜約５００ｍｇ、又は、約１０μｇ〜約５０ｍｇ、又は、約０．１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、又は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又は、約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、又は、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、又は、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇが挙げられる。本発明の化合物又は組成物と併用される１種以上の他の治療剤の適切な用量としては、約１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００又は１０００ｍｇが挙げられる。
【０３７８】
１種以上の他の治療剤及び本発明の化合物又は組成物は本発明の組成物中に任意の適切な比で存在することができ、例えば、約１：１００〜約１００：１（ｗ／ｗ）、又は、約１：５０〜約５０：１、又は、約１：２５〜約２５：１、又は、約１：１０〜約１０：１、又は、約１：５〜約５：１（ｗ／ｗ）である。抗吸収剤及び本発明の化合物の他の用量及び用量比は、本発明の組成物及び方法において適切である。
【０３７９】
組成物は他の適合性治療剤をも含むことができる。本明細書に記載の化合物は他の活性剤又は単独では有効でないが活性剤の効力に貢献しうる補助剤と互いに組み合わせて使用されうる。
【０３８０】
幾つかの実施形態において、本発明の方法により治療される個体には、本明細書に記載のとおりの化合物又は組成物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物又は組成物）が抗吸収剤と組み合わせて又は順次に投与される。抗吸収剤としては、骨の吸収を遅らせ又はブロックする薬剤が挙げられる。本明細書に記載のとおりの化合物又は組成物及び抗吸収剤の投与は局所骨成長及び／又は全身骨成長を促進する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のとおりの化合物又は組成物及び抗吸収剤の投与は全身の骨の成長を促進する。骨成長は骨のミネラル癌分を増加させること、骨密度を増加させること及び／又は新規の骨の成長を増加させることにより達成されうる。他の実施形態において、本明細書に記載のとおりの化合物又は組成物及び抗吸収剤の局所投与は全身骨成長を達成する。
【０３８１】
本発明の方法に有用な抗吸収剤としては、限定するわけではないが、デノスマブ、ＲａｎｋＬ阻害剤、ビスホスホネート（例えば、フォサマックス、アクトネル又はレクラスト）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）又は類似体（例えば、エビスタ）、カルシトニン、カルシトニン類似体（例えば、Ｍｉａｃａｌｃｉｃ）、ビタミンＤ又はビタミンＤ類似体、ＣａｔＫ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤又はホスホジエステラーゼ阻害剤タイプＥが挙げられる。
【０３８２】
幾つかの実施形態において、抗吸収剤はデノスマブである。
【０３８３】
本発明の方法において有用なビスホスホネートは任意の適切なビスホスホネートであることができる。幾つかの実施形態において、ビスホスホネートは、パミドロネート（ＡＰＤ、アレディア）、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート（フォサマックス）、イバンドロネート（ボニア）、リセドロネート（アクトネル）及びゾレドロネート（ゾメタ）などの窒素系である。他の実施形態では、ビスホスホネートは、エチドロネート（ダイドロネル）、クロドロネート（ボネフォス、ロロン）及びチルドロネート（スケリド）などの非窒素系である。当業者は他のビスホスホネートが本発明において有用であることを理解するであろう。
【０３８４】
本発明の方法において有用なＳＥＲＭは任意の適切なＳＥＲＭであることができる。幾つかの実施形態において、ＳＥＲＭは、クロミフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン、バゼドキシフェン、ラソフォキシフェン又はオメロキシフェン（ｏｒｍｅｌｏｘｉｆｅｎｅ）であることができる。当業者は、他のＳＥＲＭが本発明において有用であることを理解するであろう。
【０３８５】
抗吸収剤はまた、任意の適切なカルシトニン類似体又はカテプシンＫ阻害剤であることができる。幾つかの実施形態において、本発明の方法において有用なカルシトニン類似体としては、限定するわけではないが、ミアカルシク（ｍｉａｃａｌｃｉｃ）が挙げられる。当業者は、他のカルシトニン類似体が本発明において有用であることを理解するであろう。
【０３８６】
本発明の方法において有用なビタミンＤ類似体は、任意の適切なビタミンＤ類似体であることができる。幾つかの実施形態において、本発明の方法において有用なビタミンＤ類似体としては、限定するわけではないが、ビタミンＤ１（ルミステロールとエルゴカルシフェロールの分子化合物、１：１）、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール又はカルシフェロール）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、ビタミンＤ４（２２−ジヒドロエルゴカルシフェロール）及びビタミンＤ５（シトカルシフェロール）が挙げられる。当業者は、他のビタミンＤ類似体が本発明において有用であることを理解するであろう。
【０３８７】
本発明において有用なＲａｎｋＬ阻害剤としては、ＲａｎｋＬの活性を阻害する任意の化合物が挙げられる。例えば、ＲａｎｋＬ阻害剤としては、限定するわけではないが、ヒトモノクローナル抗体デノスマブが挙げられる。当業者は、他のＲａｎｋＬ阻害剤が本発明において有用であることを理解するであろう。
【０３８８】
幾つかの実施形態において、本発明の方法によって治療される個体には、同化剤と組み合わされて、又は、それと順次に、本明細書に記載のとおりの化合物又は組成物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物又は組成物）が投与される。幾つかの実施形態において、同化剤は、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）又はその類似体（例えば、テリパラチド（フォルテオ）である。幾つかの実施形態において、同化剤はスクレロスチン抗体（Ｍａｂ）阻害剤又は式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物である。
【０３８９】
ＶＩＩＩ．医療デバイス
幾つかの実施形態において、本発明は構造支持体から形成された医療デバイスを提供し、ここで、構造支持体のインプラント可能な部分は対象の内部に恒久的に移植されるように適合されており、インプラント可能な部分は骨に結合しており、構造支持体は本明細書に記載のとおりの式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物を含む少なくとも部分的なコーティング有する。幾つかの実施形態において、医療デバイスは整形外科又は歯周医療デバイス機器である。
【０３９０】
本発明の他の態様は医療移植片に関する。かかる医療デバイス及び移植片としては、例えば、以下の文献で教示される、軟骨内骨及び骨軟骨欠損の補修のための骨形成デバイス及びそれの使用方法が挙げられ、該文献は、２００６年８月１０日に公開されたＤａｖｉｄ  Ｒｕｅｇｅｒらの米国特許出願公開第２００６０１７７４７５号及び特許付与された米国特許第６，１９０，８８０号、同第５，３４４，６５４号、同第５，３２４，８１９号、同第５，４６８，８４５号、同第６，９４９，２５１号、同第６，４２６，３３２号及び同第５，６５６，５９３号及び米国公報第２００２／０１６９１２２号、同第２００２／０１８７１０４号、同第２００６／０２５２７２４号及び同第２００７／０１７２４７９号であり、その主題を参照により本明細書に取り込む。
【０３９１】
これらの医療デバイスは、一般に、機械的に骨及び／又は軟骨に係合するように優先的に適合されたインプラント可能な部分を有する構造支持体を有し、例えば、２００６年８月１０日に公開されたＪｏｓｅｐｈ  Ｖａｃｃａｒｉｎｏ  ＩＩＩらの米国特許公開第２００６／０１７８７５２号に教示されるとおりであり、その主題を、ここに参照により本明細書に取り込む。これらの骨移植片は、望ましくは、その少なくとも一部分の上に活性剤を含む。２００６年８月２４日に公開されたＪｏｈｎ  Ｄｅｎｎｉｓ  Ｂｏｂｙｎらの米国特許公開第２００６／０１８８５４２号（その主題を、ここに参照により本明細書に取り込む）に示されているとおり、活性剤は、好ましくは、持続解放又は少なくとも２フェーズ解放スキームでインプラントの近傍の骨に局所デリバリーされうるように製剤化されている。後者の場合には、第一のフェーズは第一の量の活性剤を急速に解放し、そして第二の続くフェーズで、第二の量の活性剤を徐々に解放し、それにより、活性剤により刺激される骨形成は調節される。
【０３９２】
骨インプラントなどの医療デバイスは本発明の化合物又は組成物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物又は組成物）を有するインプラント可能な部分を特徴とし、その場で骨形成をより素早くかつより完全にする。医療デバイスのインプラント可能な部分は、本発明の化合物及び組成物により少なくとも部分的に又は完全に被覆されていることが望ましいことがある。幾つかの実施形態において、医療デバイスは、本明細書に記載の化合物又は組成物により外部コーティングされている。幾つかの実施形態において、外部コーティングは構造支持体のインプラント可能な部分を完全に被覆している。幾つかの実施形態において、構造支持体（例えば、マトリックス又は足場）は支持体内に、すなわち、内部的に、本明細書に記載されるとおりの化合物又は組成物を含む。幾つか実施形態において、構造的支持体（例えば、マトリックス又は足場）は本明細書に記載されるとおりの化合物又は組成物の外部コーティングを含み、また、支持体内に、すなわち、内部的に、化合物又は組成物を含む。
【０３９３】
幾つかの他の実施形態において、構造支持体のインプラント可能な部分は骨伝導性マトリックスを含む。マトリックス材料は骨の成長を助長することができる。このことは、歯及び人工骨移植切片などの材料のために望ましいことがある。或いは、インプラント可能部分は耐荷重性であり、ステンレススチールなどから形成され、インプラント可能な部分が本発明の化合物又は組成物のコーティングで形成されているときに望ましいことがある。その場合、新たな骨成長の形成を助長する別個のマトリックス材料を提供することも望ましい。
【０３９４】
幾つかの実施形態において、マトリックスは多孔性材料の粒子を含む。細孔はマトリックスへの前駆細胞の移行、及び、続く分化及び増殖を可能とする寸法であることが好ましい。幾つかの実施形態において、マトリックスの細孔サイズは少なくとも５μｍであり、例えば、少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０又は１０００μｍである。幾つかの実施形態において、足場又はマトリックスはメッシュ構造、フォーム構造、スポンジ構造又は繊維構造を含む。
【０３９５】
本明細書に記載のとおりのデバイスにおける使用のための足場又はマトリックスは合成材料及び／又は生物材料を含むことができる。幾つかの実施形態において、足場又はマトリックスは、天然に存在するポリマー、合成生分解性ポリマー、非生分解性合成ポリマー、バイオセラミック、バイオガラス又はそれらの組み合わせを含む。足場に使用するための天然及び合成ポリマー、バイオセラミックス及びバイオガラスは、当該技術分野において知られており、例えば、Ｄｈａｎｄａｙｕｔｈａｐａｎｉら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、ｖｏｌｕｍｅ  ２０１１、ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ２９０６０２（２０１１）を参照されたく、参照により本明細書に取り込む。天然ポリマーとしては、限定するわけではないが、タンパク質（例えば、絹、コラーゲン、ゼラチン、フィブリノゲン、エラスチン、ケラチン、アクチン及びミオシン）、多糖類（例えば、セルロース、アミロース、デキストラン、キチン、キトサン及びグリコサミノグリカン）及びポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ及びＲＮＡ）が挙げられる。合成ポリマーとしては、限定するわけではないが、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＬＡ、ＰＬＧＡ、ＰＣＬ、ＰＬＤＬＡ、ＰＤＳ、ＰＧＣＬ、ＰＥＡ、ＰＣＡ、ＰＤＬＬＡ、ＰＥＵ及びＰＢＴが挙げられる。バイオセラミックス及びバイオガラスとしては、限定するわけではないが、ＨＡＰ、ＴＣＰ、ＣＰセラミック、ＢＣＰ及びＴＣＰが挙げられる。幾つかの実施形態において、足場又はマトリックスはヒドロゲル足場、繊維状足場、マイクロスフェア足場、ポリマー‐バイオセラミック複合材足場又は無細胞足場である。
【０３９６】
幾つかの実施形態において、適切なマトリックスとしては、２００６年８月２４日に公開されたＴａｋａｓｈｉ  Ｓａｉｔｏの米国公開番号第２００６／０１８８５４４号（参照により本明細書に取り込む）に教示されているような、ホスホホリン及び／又はコラーゲンを含むなどのスポンジ状構造を有する複合生体材料を含むものが挙げられる。このようなコーティングとしては、例えば、２００６年９月１４日に公開されたＺｏｎｇｔａｏ  Ｚｈａｎｇらの米国公開番号第２００６／０２０４５４２号、ならびに、米国特許第６、９４９、２５１号、同第５、２９８、８５２号、同第５、９３９、０３９号及び同第７、１８９、２６３号明細書に教示されている単一及び多層コーティングが挙げられ、そこに教示されている方法を含む、従来の方法によって製造することができ、その主題を参照により本明細書に取り込む。
【０３９７】
幾つかの実施形態において、マトリックスは骨伝導性マトリックスである。幾つかの実施形態において、骨伝導性マトリックスは骨異系移植片、骨自家移植片、脱灰骨、又は、歯根膜細胞などの骨誘導剤を含む。幾つかの実施形態において、骨伝導マトリックス材料は、カルシウム塩、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸カルシウムセメント、ヒドロキシアパタイト、サンゴベースヒドロキシアパタイト（ＨＡ）、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）、炭酸カルシウム、コラーゲン、焼石膏、フォスフォフォリン、ホウケイ酸塩、生体適合性セラミック、リン酸カルシウムセラミック、ポリテトラフルオロエチレン、硫酸塩、ホウケイ酸塩又はヒドロゲルであることができる。当業者は、他の骨伝導性マトリックス及び骨誘導剤が本発明に有用であることを理解するであろう。
【０３９８】
ＩＸ．骨損失の治療用化合物の同定のためのアッセイ
本発明の方法において有用な化合物は、当業者に知られた種々の方法により同定することができる。このようなアンタゴニストを同定するための幾つかの例示的な方法は本明細書中に記載されており、細胞をベースとしたインビトロ技術（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００６、２１（１１）、１７３８−１７４９）が挙げられる。化合物を同定する一般的な方法は、制御された条件下での骨形成に対するアンタゴニスト候補の効果を評価することを含む。好ましくは、骨形成は、生きた動物にマイクロＣＴ技術を使用して決定される。好ましい動物としてはげっ歯類、より好ましいのは霊長類である。大腿骨、脛骨及び椎骨はそのような研究のために特に有用な対象である。
【０３９９】
端的に言うと、試験動物は既定の用量の候補化合物で処置される。対照動物は対照液、好ましくは、非刺激性緩衝液又は他のキャリアで処置される。候補化合物がキャリア中でデリバリーされるときに、対照液は、理想的には、候補化合物が存在しないキャリアである。候補化合物の複数投与を、好ましくは、既定の投与スケジュールにしたがって試験動物に行うことができる。投与スケジュールは、例えば、数日にわたり、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５日又はそれ以上、数週間にわたり、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間又はそれ以上、又は、他には、数か月にわたり、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０か月又はそれ以上であることができる。
【０４００】
例示の実施形態において、候補化合物のその場での局所投与は試験動物に対してなされることができ、対照動物は候補化合物を含まない同体積の対照液を受け入れる。適切な投与量は、試験される特定の候補化合物の性質に依存する。一例として、投与には、全身投与（例えば、経口又は注入、例えば、静脈内、皮下又は筋肉内による）も使用することができることに留意すべきである。噴霧吸入、点眼又は経口摂取によって行われる投与は全身注入を使用して到達されるのと同様の候補化合物の血中濃度をもたらすのに十分な量であるべきである。これらのレベルを達成するために噴霧吸入、点眼又は経口摂取によってデリバリーすることができる候補化合物の量は、使用される阻害剤の性質に依存し、日常的な実験によって決定することができます。
【０４０１】
投与スケジュールが完了すると、試験動物及び対照動物の両方を、存在する骨形成の量を決定するために調べる。これは、任意の適切な方法で行うことができるが、好ましくは、生動物における、骨ミネラル含量を分析して行う。動物における骨のマイクロ−ＣＴ検査方法は当該技術分野で周知である。骨形成を促進するのに使用するのに適する候補化合物は、対照動物と比較したときに、試験動物における顕著な骨形成を認めることにより同定される。幾つかの実施形態において、候補化合物は、もし試験動物の試験骨における骨形成の量が対照動物と比較して、少なくとも０．５％、１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００又は１０００％又はそれ以上であるならば、骨形成の促進に使用するのに適切であると同定される。幾つかの実施形態において、骨形成は、対照動物と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％又はそれ以上増加される。必要ならば、骨形成レベルは、各動物に存在する骨形成の体積を決定することにより計算できる。計算は、骨形成の３次元画像を構築し、そして組織形態計測などの助けを利用して画像から体積を計算することにより行うことができる。
【０４０２】
一般的な上記の分子モデリングの例は、ＣＨＡＲＭｍ及びＱＵＡＮＴＡプログラム（Ｐｏｌｙｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｗａｌｔｈａｍ、Ｍａｓｓ）からなる。ＣＨＡＲＭｍは、エネルギー最小化及び分子動力学機能を行う。ＱＵＡＮＴＡは、構築、グラフィックモデリング及び分子構造解析を行う。ＱＵＡＮＴＡは、相互作用構築、改変、視覚化及び互いの分子挙動の解析を行うことができる。
【０４０３】
化合物はまた、コンピュータ又は分子モデリングとして知られるプロセスを用いて同定でき、それにより、選択された分子の３次元的原子構造の視覚化及び分子と相互作用する新規化合物の合理的設計が可能になる。３次元構造物は、典型的に、選択された分子のＸ線結晶画像解析又はＮＭＲ画像形成からのデータに依存する。分子動力学は力場データを必要とする。コンピュータグラフィックシステムは、どのような新規化合物が標的分子と結合するかの予測が可能であり、そして化合物及び標的分子の構造の実験的操作により、完全な結合特異性が得られる。分子−化合物相互作用が何であるかの予測は、一方又は双方に小さな変化がなされるときに、分子機械的なソフトウエア及び計算集約的コンピュータを必要とし、該ソフトウエアと該コンピュータは、通常、分子設計プログラムとユーザとの間のユーザフレンドリーなメニュー駆動インターフェースで連結されている。
【実施例】
【０４０４】
Ｘ．実施例
実施例１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル）プロパン−２−アミンの合成
【０４０５】
【化１６２】
0006721499.tif 000163
【０４０６】
２−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（Ｍａｔｒｉｘカタログ番号０３２４５７；１．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、そして１ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、そしてＬＣＭＳによりモニターした。反応を完了させた後に、溶媒を乾燥まで蒸発させ、１．５ｇの粗製１−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミンＨＣｌ塩を精製なしにさらに使用した（収率９４％）。
【０４０７】
α−カルボリン出発材料（Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓカタログ番号Ｃ１７６６００、２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）及び無水ＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物を透明になるまで周囲温度で撹拌した。６０％ＮａＨ（ガスの発生が止まるまで５０ｍｇ分量毎に）及び１−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミンヒドロクロリド（４７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、その後、添加し、そして周囲温度で３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦを減圧下に蒸発させた。得られた溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注ぎ、そして石油エーテル（１５ｍＬ）で抽出した。水相を減圧下に濃縮した。得られた油を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；溶媒勾配：１００−５０Ａ／Ｂで３５分間、その後、５０−０Ａ／Ｂで５分間、その後、０／１００Ａ／Ｂで５分間、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム：ＬｕｎａＲＰ１８、１０ｍｍ、２１ｘ２５０ｍｍ）により精製し、目標生成物（８ｍｇ、２７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、６．０Ｈｚ）、８．４７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、４．８Ｈｚ）、８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５３（ｔ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８、２１Ｈｚ）、４．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８、２１Ｈｚ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、６Ｈ）、０．８７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ２５４．３７（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１６Ｈ２０Ｎ３要求値２５４．１７）。
【０４０８】
実施例２：１−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミンの合成
【０４０９】
【化１６３】
0006721499.tif 000164
【０４１０】
２−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（Ｍａｔｒｉｘ  カタログ番号０３２４５７；１．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、そして１ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、そしてＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了した後に、溶媒を乾燥まで蒸発させ、１．５ｇの粗製１−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミンＨＣｌ塩を提供し、それを精製なしにさらに使用した（収率９４％）。
【０４１１】
カルバゾール出発材料（Ａｌｄｒｉｃｈ  カタログ番号Ｃ５１３２、４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）及び無水ＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物を透明になるまで周囲温度で撹拌した。６０％ＮａＨ（ガスの発生が止まるまで５０ｍｇ分量毎に）及び１−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミンヒドロクロリド（７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、その後、添加し、そして周囲温度で３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦを減圧下に蒸発させた。得られた溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注ぎ、そして石油エーテル（１５ｍＬ）で抽出した。水相を減圧下に凝縮させた。得られた油を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；溶媒勾配：１００−５０Ａ／Ｂで３５分、その後、５０−０Ａ／Ｂで５分間、その後、０／１００Ａ／Ｂで５分間、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム：ＬｕｎａＲＰ１８、１０ｍｍ、２１ｘ２５０ｍｍ）により精製し、目標生成物を提供した（９ｍｇ、２０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．１４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．４５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０、１４．８Ｈｚ）、４．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、１４．６Ｈｚ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、６Ｈ）、０．８５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０４１２】
実施例３：１−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミニウムホルメートの合成
【０４１３】
【化１６４】
0006721499.tif 000165
【０４１４】
２−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（Ｍａｔｒｉｘカタログ番号０３２４５７；１．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、そして１ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターした。反応を完了した後に、溶媒を乾燥まで蒸発させ、１．５ｇの粗製１−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミンＨＣｌ塩を提供し、それを精製なしにさらに使用した。（収率９４％）。
【０４１５】
β−カルボリン出発材料（ＴＣＩカタログ番号Ｈ０００１、２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）及び無水ＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物を透明になるまで周囲温度で撹拌した。６０％ＮａＨ（１０ｍｇ）及び１−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミンヒドロクロリド（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、その後に添加し、そして周囲温度で３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦを減圧下に蒸発させた。得られた溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。得られた油を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；溶媒勾配：１００−５０Ａ／Ｂで３５分、その後、５０−０Ａ／Ｂで５分、その後、０／１００Ａ／Ｂで５分、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム：ＬｕｎａＲＰ１８、１０ｍｍ、２１ｘ２５０ｍｍ）により精製し、目標生成物を得た（１７ｍｇ、６２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１１．８６（ｂｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．４５（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、８．７Ｈｚ）、５．２８（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｂｓ、６Ｈ）、０．９９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ２９８．５４（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１８Ｈ２４Ｎ３Ｏ要求値２９８．１９）。
【０４１６】
実施例３のβ−カルボリン出発材料（ＴＣＩ  カタログ番号Ｈ０００１）はまた、実施例３及びスキーム１に記載されている手順を用いて、式Ｉ又は式ＩＩの化合物に転化されうる。
【０４１７】
実施例４：９−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オールの合成
【０４１８】
【化１６５】
0006721499.tif 000166
【０４１９】
１−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミニウムホルメート（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を５ｍＬの酢酸に溶解し、そして５ｍＬの濃ＨＢｒを注意深く添加した。溶液を一晩還流し、ＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了した後に、反応混合物を蒸発させ、そして粗製生成物をＲＰＨＰＬＣ（移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；溶媒勾配：１００−５０Ａ／Ｂで３５分、その後、５０−０Ａ／Ｂで５分、その後、０／１００Ａ／Ｂで５分、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム：ＬｕｎａＲＰ１８、１０ｍｍ、２１ｘ２５０ｍｍ）により精製し、目標生成物を得た（８５ｍｇ、収率６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、６Ｈ）、０．７８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ２８４．３７（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１７Ｈ２２Ｎ３Ｏ要求値２８４．１８）。
【０４２０】
実施例３のβ−カルボリン出発材料（ＴＣＩ  カタログ番号Ｈ０００１）はまた、実施例３及び実施例４ならびにスキーム１に記載されている手順を用いて、式Ｉ又は式ＩＩの化合物に転化されうる。
【０４２１】
実施例５：２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
【０４２２】
【化１６６】
0006721499.tif 000167
【０４２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．８８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ）、５．３５（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５、８．０Ｈｚ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．８、６．４Ｈｚ）、２．０７（ｓ、６Ｈ）、１．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ２９８．１９（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１８Ｈ２４Ｎ３Ｏ要求値２９８．１９）。
【０４２４】
実施例６：Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロパン−１−アミン
【０４２５】
【化１６７】
0006721499.tif 000168
【０４２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｍ、６Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３２６．２２（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２８Ｎ３Ｏ要求値３２６．２２）
【０４２７】
実施例７：２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
【０４２８】
【化１６８】
0006721499.tif 000169
【０４２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、４．６４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．２３（ｓ、６Ｈ）。
【０４３０】
実施例８：４−（１−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロパン−２−イル）モルホリン
【０４３１】
【化１６９】
0006721499.tif 000170
【０４３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、４．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２，６．４Ｈｚ）、４．４７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２，６．４Ｈｚ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｍ、４Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０４３３】
実施例９：７−メトキシ−１−メチル−９−（２−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
【０４３４】
【化１７０】
0006721499.tif 000171
【０４３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、４．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．８、６．４Ｈｚ）、４．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．８、６．４Ｈｚ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｍ、６Ｈ）、０．８０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０４３６】
実施例１０：７−メトキシ−１−メチル−９−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
【０４３７】
【化１７１】
0006721499.tif 000172
【０４３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ）、４．６５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．４０（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）。
【０４３９】
実施例１１：４−（３−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロピル）モルホリンホルメート
【０４４０】
【化１７２】
0006721499.tif 000173
【０４４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．１５（ホルメート）、８．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．８８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ）、４．６２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｍ、６Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）。
【０４４２】
実施例１２：４−（２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）モルホリン
【０４４３】
【化１７３】
0006721499.tif 000174
【０４４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．８７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ）、４．６７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、４Ｈ）。
【０４４５】
実施例１３：１−メチル−９−（２−モルホリノエチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール
【０４４６】
【化１７４】
0006721499.tif 000175
【０４４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、４．５８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．５６（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、４Ｈ）。
【０４４８】
実施例１４：ｔ−ブチル４−（２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０４４９】
【化１７５】
0006721499.tif 000176
【０４５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ）、４．６７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｍ、４Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．４２（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０４５１】
実施例１５：ｔ−ブチル４−（３−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０４５２】
【化１７６】
0006721499.tif 000177
【０４５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ）、４．５８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｍ、４Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ４３９．２７（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３５Ｎ４Ｏ３要求値４３９．２７）。
【０４５４】
実施例１６：７−メトキシ−１−メチル−９−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
【０４５５】
【化１７７】
0006721499.tif 000178
【０４５６】
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（．１ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、２９９５３７）及びジクロロメタンの１／３混合物中に溶解した。このサンプルを完了まで撹拌した。サンプルを真空中で濃縮し、その後、逆相クロマトグラフィー（ｐＨ＝９の水、アセトニトリル）により精製し、７−メトキシ−１−メチル−９−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（．０７４ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、９７％収率）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、６．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．６２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｓ、１Ｈ）、２．９０（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．７３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．５２（ｍ、４Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３２５．２０（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１９Ｈ２５Ｎ４Ｏ要求値３２５．２０）。
【０４５７】
実施例１７：７−メトキシ−１−メチル−９−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールトリフルオロアセテート
【０４５８】
【化１７８】
0006721499.tif 000179
【０４５９】
実施例１７は、実施例１６の手順を用いて、実施例１５から合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．５６（ｂｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ）、４．７２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．３１（ｍ、１０Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３３９．２２（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２７Ｎ４Ｏ要求値３３９．２２）。
【０４６０】
実施例１８：２−（（２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）（メチル）アミノ）エタノール
【０４６１】
【化１７９】
0006721499.tif 000180
【０４６２】
７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールヒドロクロリド（．１５ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ））を３ｍＬのＤＭＦ及び３ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、そして撹拌棒を含む１０ｍＬ丸底フラスコに移送した。水素化ナトリウム（０．０９６ｇ、２．４１２ｍｍｏｌ）を反応フラスコにゆっくりと添加し、その後、アルゴン下に３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロエチル）（メチル）カルバメート（０．２３４ｇ、１．２０６ｍｍｏｌ）を、その後、ＤＭＦ及びＴＨＦの１：１混合物の１ｍＬ溶液として添加した。その後、反応物を完了まで６０℃に加熱した。反応を水でクエンチし、その後、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を水で３回洗浄し、その後、ブラインで１回洗浄した。その後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてその後、真空中で濃縮した。粗製残留物を正相、その後、逆相クロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）（メチル）カルバメート（．０６５ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、２９．２％収率）を提供した。生成物を、その後、反応が完了するまで、トリフルオロ酢酸：ジクロロメタンの１：３混合物中で溶解した。反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン中で溶解し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、真空中で濃縮し、２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ−メチルエタンアミンを＞９５％収率で提供した。
【０４６３】
２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン（．０４ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＦ及び３ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、そして撹拌棒を含む１０ｍＬ丸底フラスコに移送した。水素化ナトリウム（０．０２４ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）を反応フラスコにゆっくりと添加し、その後、アルゴン下に３０分間撹拌した。２−ブロモエタノール（０．０３２ｍｌ、０．４４６ｍｍｏｌ）を、その後、ＤＭＦ及びＴＨＦの１：１混合物中の１ｍＬ溶液として添加した。その後、反応物を完了まで６０℃に加熱した。反応物を水でクエンチし、その後、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を水で３回洗浄し、その後、ブラインで１回洗浄した。その後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、真空中で濃縮した。粗製残留物を正相、その後、粗製残留物は正相、その後、逆相クロマトグラフィーにより精製し、２−（（２−（７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）（メチル）アミノ）エタノール（．０３８ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、８２％収率）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、４．６３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．３７（ｂｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３１４．１９（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１８Ｈ２４Ｎ３Ｏ２要求値３１４．１９）。
【０４６４】
実施例１９：７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−オールの合成
【０４６５】
【化１８０】
0006721499.tif 000181
【０４６６】
６−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−２−メチルピリジン（ＡｒｋＰｈａｒｍカタログ番号ＡＫ−２７９７８、０．１ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（Ｃｈｅｍｉｍｐｅｘカタログ番号２７６７５、０．０１３ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１４１ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．０４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を撹拌棒及び５ｍＬの無水トルエンを含むマイクロ波バイアルに添加した。その後、２−クロロ−５−メトキシアニリン（Ｃｈｅｍｉｍｐｅｘカタログ番号２７６７５、０．０５９ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒をアルゴンで２回脱気した。反応物をヒーティングブロック上で１００℃にて１５時間加熱した。粗製反応混合物を室温に冷却し、その後、セライトを通してろ過した。セライトを酢酸エチルを用いて繰り返しリンスし、粗製生成物混合物を回収した。正相酢酸エチル／ヘキサンカラムを粗製混合物に対して運転し、６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−２−メチルピリジン−３−アミンを提供した（０．１１９５ｇ、９４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３９（ｍ、６Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ）、６．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、５．６５（ｓ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。
【０４６７】
６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−２−メチルピリジン−３−アミン（０．１１９５ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０２０ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０９３ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．５６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をマイクロ波サンプル容器に添加した。溶媒をアルゴンで２回脱気した。マイクロ波バイアルを１５０℃で３時間マイクロ波装置中で加熱した。粗製反応混合物をセライトを通してろ過した。セライトを酢酸エチルで繰り返し洗浄した。組み合わされた有機部分を水で２回洗浄し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、真空中で濃縮した。正相クロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ）を施し、次いで、逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル）を施し、３−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（０．１３５ｇ、７５％収率）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．９８（ｂｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ３１９．１５（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ１９Ｎ２Ｏ２、要求値３１９．１４）。
【０４６８】
３−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（０．０７ｇ、．２２０ｍｍｏｌ）を撹拌棒及びゴムセプタムを装備した丸底フラスコ中でＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。炭素上の１０％パラジウム（０．０１４ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応チャンバーを水素ガス（ダブルバルーン圧）で繰り返しパージした。その後、反応を、バルーン充填水素ガス圧下に３時間放置した。粗製反応混合物を、その後、セライトを通してろ過した。セライトを酢酸エチルにより繰り返し洗浄し、次いで、合わせた洗浄物を真空中に濃縮した。残留物を正相クロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）、その後、逆相クロマトグラフィー（水、アセトニトリル）により精製し、７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−オールを提供した（．０４６ｇ、９２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）δ１０．６９（ｂｓ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０、８．５Ｈｚ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ２２９．０９（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１３Ｈ１３Ｎ２Ｏ２要求値２２９．１０）。
【０４６９】
実施例１９の化合物を、実施例３及びスキーム１に記載の手順を用いて、その後、実施例１９中に記載の脱ベンジル化手順を用いて、対応する３−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール中間体を通して式Ｉ又は式ＩＩの化合物に転化することができる。
【０４７０】
実施例２０：１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３，７−ジオールの合成
【０４７１】
【化１８１】
0006721499.tif 000182
【０４７２】
７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−オール（０．０１３ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に溶解し、その後、−７８℃に冷却した。その後、トリ臭化ホウ素（ジクロロメタン中の１Ｎ溶液）（０．２８５ｍＬ、０．２８５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。ＵＰＬＣにより決定して反応が完了するまで反応物をゆっくりと室温に温めた。その後、反応物を−７８℃に冷却し、その後、メタノールを滴下添加によりクエンチした。反応混合物を真空中で濃縮し、その後、正相クロマトグラフィーにより精製し、１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３，７−ジオールを提供した（０．００５８ｇ、４７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）δ１０．３５（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０、８．５Ｈｚ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ２１５．０８（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１２Ｈ１１Ｎ２Ｏ２要求値２１５．０８）。
【０４７３】
実施例２０の化合物を、実施例３及びスキーム１に記載の手順、その後、実施例１９に記載の脱ベンジル化手順及び実施例２０の脱メチル化を用いて、対応する３−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール中間体を通して式Ｉ又は式ＩＩの化合物に転化することができる。
【０４７４】
実施例２１：７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールピリジンＮ−オキシドの合成
【０４７５】
【化１８２】
0006721499.tif 000183
【０４７６】
７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（Ｃｈｅｍｉｍｐｅｘカタログ番号２１７５６、０．１ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのクロロホルム及び５ｍＬのエタノール及びｍ−クロロぺル安息香酸（０．３１７ｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解した。反応混合物を２時間還流し、その後、室温に冷却し、その後、３ｍＬの０．１ＭのＮａＯＨを添加し、そして撹拌を３０分継続した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を蒸発した。残留物を、正相クロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ）を精製し、生成物（０．０８７ｇ、８１％収率）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．６０（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０、８．６Ｈｚ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ２２９．０９（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１３Ｈ１３Ｎ２Ｏ２要求値２２９．１０）。
【０４７７】
実施例２１の化合物を、その後、実施例３及びスキーム１に記載の手順を用いて、式Ｉ又は式ＩＩの化合物に転化することができる。
【０４７８】
実施例２２：７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールの合成
【０４７９】
【化１８３】
0006721499.tif 000184
【０４８０】
３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｍａｔｒｉｘカタログ番号０３２３８８、０．２ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）、無水トルエン（５ｍＬ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（０．０３２ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３４６ｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（９．９３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに添加した。その後、２−クロロ−５−メトキシアニリン（Ｃｈｅｍｉｍｐｅｘカタログ番号２７６７５、０．１４６ｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒をアルゴンで２回脱気した。反応物をヒーティングブロック上で１００℃に１５時間加熱した。粗製反応混合物を室温に冷却し、その後、セライトを通してろ過した。セライトを酢酸エチルで繰り返しリンスし、粗製生成物混合物を回収した。正相酢酸エチル／ヘキサンカラムを粗製混合物に施し、Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンを提供した（０．１１８２ｇ、４４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．６、４．４Ｈｚ）、７．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）。
【０４８１】
Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（０．１１０ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０５３ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１０１ｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をマイクロ波サンプル容器に添加した。溶媒をアルゴンで２回脱気した。マイクロ波バイアルをマイクロ波装置内で１５０℃３時間加熱した。粗製反応混合物を、セライトを通してろ過した。セライトを酢酸エチルで繰り返し洗浄した。合わせた有機画分を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、真空中で濃縮した。正相クロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ）を施し、次いで、逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル）を施し、７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（０．０６７ｇ、６９％収率）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．６３１（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、６．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．９５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ２６７．０７（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３Ｎ２Ｏ要求値２６７．０７）。
【０４８２】
実施例２２の化合物を、その後、実施例３及びスキーム１に記載の手順を用いて、式Ｉ又は式ＩＩの化合物に転化する。
【０４８３】
実施例２３：１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール
【０４８４】
【化１８４】
0006721499.tif 000185
【０４８５】
３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（．４ｇ、１．７７０ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（０．０６３ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６９２ｇ、２．１２４ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２０ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに添加した。その後、２−クロロ−５−メトキシアニリン（０．２９３ｇ、１．８５８ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをアルゴンを用いて繰り返しパージした。乾燥トルエンを添加した。反応を１００℃に１５時間加熱した。反応混合物をセライトを通してろ過し、真空中で濃縮した。正相クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて粗製材料を精製し、Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（．３７６ｇ、１．２４２ｍｍｏｌ、７０．２％収率）を提供した。
【０４８６】
Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（．２３８２ｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ中に溶解し、その後、５ｍＬマイクロ波反応チューブに入れた。溶液をアルゴンで脱気した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３５ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．１１４ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２１８ｇ、１．５７４ｍｍｏｌ）を添加した。ヘッド空間をアルゴンでパージし、その後、マイクロ波チューブを再シールした。反応容器を反応マイクロ波装置内で１５０℃で３．５時間加熱した。粗製反応混合物をセライトを通してろ過した。酢酸エチルをろ液に添加し、その後、水で３回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、真空中で濃縮した。粗製反応混合物を正相（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、その後、逆相クロマトグラフィーにより精製し、７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（．０６７ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、３２．０％収率）を提供した。生成物を１ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、その後、−７８℃にアセトン／乾燥ドライアイス中に冷却した。その後、３ｍＬの１ＮＢＢｒ３／ＤＣＭをゆっくりと添加した。反応が完了するまで、反応物を撹拌した。反応物を数滴のメタノールでクエンチし、その後、真空中で濃縮した。粗製反応混合物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール（＞９５％収率）を提供した。ＬＣＭＳｍ／ｚ２５３．０６（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１２Ｈ８Ｆ３Ｎ２Ｏ要求値２５３．０６）。
【０４８７】
実施例３及びスキーム１に記載の手順を用いて、その後、実施例２３に記載の脱メチル化手順を用いて、式Ｉ又は式ＩＩの実施例２３の誘導体を実施例２２を通して得る。
【０４８８】
実施例２４：ｔ−ブチル４−（２−（７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０４８９】
【化１８５】
0006721499.tif 000186
【０４９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δδ８．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．１Ｈｚ）、４．６０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｍ、４Ｈ）、２．６６−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．３４（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
【０４９１】
実施例２５：４−（２−（７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）モルホリン
【０４９２】
【化１８６】
0006721499.tif 000187
【０４９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．００（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、４．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、２．６０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．４４（ｍ、４Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３８０．１６（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ２要求値３８０．１６）。
【０４９４】
実施例２６：９−（２−モルホリノエチル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール
【０４９５】
【化１８７】
0006721499.tif 000188
【０４９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１０．２４（ｂｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．０）、４．４９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．５６（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、２．５８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．４６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３６６．１４（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ３Ｏ２要求値３６６．１４）。
【０４９７】
実施例２７：１−（７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミン
【０４９８】
【化１８８】
0006721499.tif 000189
【０４９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７６．９８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、４．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ）、４．３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６、７．２Ｈｚ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．１５（ｓ、１Ｈ）、０．６５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０５００】
実施例２８：４−（１−（７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロパン−２−イル）モルホリン
【０５０１】
【化１８９】
0006721499.tif 000190
【０５０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ）、４．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６、８．４Ｈｚ）、４．３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６、６．４Ｈｚ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．９４（ｓ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、０．７８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３９４．１７（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ２要求値３９４．１７）。
【０５０３】
実施例２９：４−（２−（７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）−３−メチルモルホリン
【０５０４】
【化１９０】
0006721499.tif 000191
【０５０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｍ、３Ｈ）、０．９５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０５０６】
実施例３０：９−（２−（３−メチルモルホリノ）エチル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール
【０５０７】
【化１９１】
0006721499.tif 000192
【０５０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｍ、３Ｈ）、０．９５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０５０９】
実施例３１：９−（２−（２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール
【０５１０】
【化１９２】
0006721499.tif 000193
【０５１１】
７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールから４−（２−（７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）−２，６−ジメチルモルホリンを、実施例３中の手順を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．００（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、４．５９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｍ、４Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０５１２】
４−（２−（７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）−２，６−ジメチルモルホリンから、９−（２−（２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オールを、実施例２３中の脱メチル化を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９８（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、６Ｈ）。
【０５１３】
実施例３２：９−（２−（３，３−ジメチルモルホリノ）エチル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール
【０５１４】
【化１９３】
0006721499.tif 000194
【０５１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、６．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、４．４６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．６０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．５５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、０．６９（ｓ、１Ｈ）。
【０５１６】
実施例３３：７−メトキシ−９−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
【０５１７】
【化１９４】
0006721499.tif 000195
【０５１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ）、４．５８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）。
【０５１９】
実施例３４：２−（（２−（７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）アミノ）エタノール
【０５２０】
【化１９５】
0006721499.tif 000196
【０５２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．９７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ）、４．６０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．０６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．８４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）。
【０５２２】
式Ｉ又は式ＩＩの実施例３４の誘導体は、実施例１８及びスキーム１に記載の手順を用いて、実施例２２を通して得られる。実施例４に記載の脱メチル化手順を用いて、追加のフェノール誘導体を提供する。
【０５２３】
実施例３５：２，２’−（（２−（７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）アザンジイル）ジエタノール
【０５２４】
【化１９６】
0006721499.tif 000197
【０５２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．９７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ）、４．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、２．９８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．８４（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）。
【０５２６】
実施例３６：２，２’−（（２−（７−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）アザンジイル）ジエタノール
【０５２７】
【化１９７】
0006721499.tif 000198
【０５２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１０．３０（ｓ１Ｈ）、９．７５（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．９４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、４．８２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．８２（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．１０−２．９０（ｍ、２Ｈ）。
【０５２９】
実施例３７：７−メトキシ−４−メチル−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドールの合成
【０５３０】
【化１９８】
0006721499.tif 000199
【０５３１】
３−ブロモ−４−メチルピリジン（Ｍａｔｒｉｘ  カタログ番号０１１２４６、０．２６６ｇ、１．５４７ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’、４’、６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（０．０５５ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６０５ｇ、１．８５６ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１７ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに添加した。その後、３−メトキシアニリン（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号Ａ８８２０４−１００Ｇ、０．２ｇ、１．６２４ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒をアルゴンで２回脱気した。反応物をヒーティングブロック上で１００℃に１５時間加熱した。粗製反応混合物を室温に冷却し、その後、セライトを通してろ過した。セライトを酢酸エチルを用いて繰り返しリンスし、粗製生成物混合物を回収した。正相酢酸エチル／ヘキサンカラムを粗製混合物に施し、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−アミン（０．２４６ｇ、７４％収率）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．１８−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．５０−６．４２（ｍ、３Ｈ）、５．３４（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、１Ｈ）。
【０５３２】
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−アミン（０．２４５ｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）を、撹拌棒及び還流凝縮器を備えた丸底フラスコ中で、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中に溶解した。その後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１９ｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）を小さい増分でゆっくりと添加した。反応混合物を３時間還流した。粗製混合物を真空中で濃縮し、その後、逆相クロマトグラフィー（水（ｐＨ＝９．５）、アセトニトリル）により精製し、７−メトキシ−４−メチル−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール（０．１９３ｇ、８０％収率）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．８、４．８Ｈｚ）、７．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．６Ｈｚ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ２１３．１０（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１３Ｈ１３Ｎ２Ｏ要求値２１３．１０）。
【０５３３】
実施例３７の化合物を、実施例３及びスキーム１に記載の手順を用いて、式Ｉ又は式ＩＩの化合物に転化させることができる。
【０５３４】
実施例３８：３−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールの合成
【０５３５】
【化１９９】
0006721499.tif 000200
【０５３６】
３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルピリジン（Ｍａｔｒｉｘ  カタログ番号０２４６０７、０．２３０ｇ、１．２０９ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’、４’、６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（０．０４３ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４７３ｇ、１．４５０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１４ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに添加した。その後、２−クロロ−５−メトキシアニリン（０．２ｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒をアルゴンで２回脱気した。反応をヒーティングブロック上で１００℃に１５時間加熱した。粗製反応混合物を室温に冷却し、その後、セライトを通してろ過した。セライトを酢酸エチルを用いて繰り返しリンスし、粗製生成物混合物を提供した。逆相カラムを施し（水、アセトニトリル）、Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−アミン（０．２４６ｇ、７６％収率）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６、８．４Ｈｚ）、６．３５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ）、６．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、５．７１（ｓ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）。
【０５３７】
Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−アミン（０．２１７ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．１１８ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２２４ｇ、１．６２４ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３６ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）をマイクロ波サンプル容器に添加した。溶媒をアルゴンで２回脱気した。マイクロ波バイアルをマイクロ波装置中で１５０℃で３時間加熱した。粗製反応混合物をセライトを通してろ過した。セライトを酢酸エチルを用いて繰り返し洗浄した。合わせた有機画分を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、真空中で濃縮した。正相クロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ）を施し、次いで、逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル）を施し、３−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（０．１１ｇ、５８％収率）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ２３１．０９（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１３Ｈ１２ＦＮ２Ｏ要求値２３１．０９）。
【０５３８】
実施例３８の化合物を、その後、実施例３及びスキーム１に記載の手順を用いて、式Ｉ又は式ＩＩの化合物に転化させる。
【０５３９】
実施例３９：３−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−９−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
【０５４０】
【化２００】
0006721499.tif 000201
【０５４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δδ８．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ）、４．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．４３−２．３２（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｍ、２Ｈ）。
【０５４２】
実施例４０：３，７−ジメトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールの合成
【０５４３】
【化２０１】
0006721499.tif 000202
【０５４４】
３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号７５８１９１−１Ｇ、０．３ｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’、４’、６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（０．０５３ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５８１ｇ、１．７８２ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１７ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに添加した。その後、２−クロロ−５−メトキシアニリン（Ｃｈｅｍｉｍｐｅｘカタログ番号２７６７５、０．２４６ｇ、１．５５９ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒をアルゴンで２回脱気した。反応物をヒーティングブロック上で１００℃に１５時間加熱した。粗製反応混合物を室温に冷却し、その後、セライトを通してろ過した。セライトを酢酸エチルを用いて繰り返してリンスし、粗製生成物混合物を回収した。逆相カラムを施し（水、アセトニトリル）、Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−アミン（０．２８６ｇ、６９％収率）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ）、６．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、５．６５（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。
【０５４５】
Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−アミン（０．１６９７ｇ、．６０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０３５ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１６８ｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）をマイクロ波サンプル容器に添加した。溶媒をアルゴンで２回脱気した。マイクロ波バイアルをマイクロ波装置内で１５０℃で３時間加熱した。粗製反応混合物をセライトを通してろ過した。セライトを酢酸エチルを用いて繰り返して洗浄した。合わせた有機画分を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、園生語、真空中で濃縮した。正相クロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ）を施し、次いで、逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル）を施し、３，７−ジメトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（０．１１５ｇ、７８％収率）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ２４３．１１（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１４Ｈ１５Ｎ２Ｏ２要求値２４３．１１）。
【０５４６】
実施例４０の化合物を、実施例３及びスキーム１に記載の手順を用いて、式Ｉ又は式ＩＩの化合物に転化させることができる。
【０５４７】
実施例４１：７−メトキシ−４−メチル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの合成
【０５４８】
【化２０２】
0006721499.tif 000203
【０５４９】
４−ブロモ−３−メチルピリジン（Ａｓｔａｔｅｃｈカタログ番号５６５１６、０．３ｇ、１．７４４ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（０．０６２ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６８２ｇ、２．０９３ｍｍｏｌ）、無水トルエン（５ｍＬ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに添加した。その後、２−クロロ−５−メトキシアニリン（０．２８９ｇ、１．８３１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをアルゴンで２回パージした。反応物を１００℃に１６時間加熱した。粗製反応混合物をセライトを用いてろ過した。セライトを酢酸エチルを用いて繰り返しリンスし、粗製生成物混合物を回収した。正相カラムを施し（酢酸エチル／ヘキサン）、Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−アミン（０．４１ｇ、９５％収率）を提供した。
【０５５０】
Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピリジン−４−アミン（．１５７２ｇ、．６３２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、２７１０１２−１００ＭＬ）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（．０３７ｇ、．１２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（．１７５ｇ、１．２６４ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、．０６３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、５２０７６４−１Ｇ）をマイクロ波サンプル容器に添加した。溶媒をアルゴンで２回脱気した。マイクロ波バイアルをマイクロ波装置で１５０℃で３時間加熱した。粗製反応混合物をセライトを通してろ過した。セライトを酢酸エチルを用いて繰り返し洗浄した。合わせた有機画分を水で２回、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。正相クロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ）を施し、次いで、逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル）を施し、７−メトキシ−４−メチル−５Ｈ−ピリド［４、３−ｂ］インドール（．０８９ｇ、６７％収率）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．５６（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ２１３．１０（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１３Ｈ１３Ｎ２Ｏ要求値２１３．１０）。
【０５５１】
実施例４１の化合物を、実施例３及びスキーム１に記載の手順を用いて、式Ｉ又は式ＩＩの化合物に転化させることができる。
【０５５２】
実施例４２：７−シクロプロポキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
【０５５３】
【化２０３】
0006721499.tif 000204
【０５５４】
１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール（．２ｇ、１．００９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に溶解させた。その後、炭酸セシウム（０．３２９ｇ、１．００９ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．０８９ｇ、２．２２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。ブロモシクロプロパン（０．１２２ｇ、１．００９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を出発材料がＵＰＬＣにより検知されなくなるまで８０℃に加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で３回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、真空中で濃縮した。粗製残留物を正相クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、その後、逆相クロマトグラフィーにより精製し、７−シクロプロポキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（．０６７ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、２７．９％収率）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１０．９１（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｍ、２Ｈ）。
【０５５５】
実施例４２の化合物を、実施例３及びスキーム１に記載の手順を用いて、式Ｉ又は式ＩＩの化合物に転化させることができる。
【０５５６】
実施例４３：７−（１，１−ジフルオロエトキシ）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
【０５５７】
【化２０４】
0006721499.tif 000205
【０５５８】
反応フラスコに、１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール（．２４ｇ、１．２１１ｍｍｏｌ）、撹拌棒、アセトニトリル（７．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）及び水酸化カリウム（０．０７５ｇ、１．３３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２分間撹拌しそしてアセトニトリル中の２−ブロモ−１，１−ジフルオロエチレン（０．０９５ｍｌ、１．２１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃に１２時間まで加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通してろ過し、その後、真空中で濃縮した。粗製残留物を、正相クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、７−（２−ブロモ−１，１−ジフルオロエトキシ）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（．３３１ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ、８０％収率）を提供した。
【０５５９】
パーボトルに７−（２−ブロモ−１，１−ジフルオロエトキシ）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（．３３１ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）及びエタノール（１０ｍＬ）を装填し、２ｍＬのエタノール中のスラリーとして１０％パラジウム（活性炭上）（０．１０３ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４５ｐｓｉで２０時間水素化した。ＵＰＬＣにより検知される完了時に、混合物をろ過し、そして真空中で濃縮した。粗製残留物を正相クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により、その後、逆相クロマトグラフィーにより精製し、７−（１，１−ジフルオロエトキシ）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（．２１６ｇ、０．８２４ｍｍｏｌ、８５％収率）を提供した。
【０５６０】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．２２（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝１４Ｈｚ）。
【０５６１】
実施例４３の化合物を、実施例３及びスキーム１に記載の手順を用いて、式Ｉ又は式ＩＩの化合物に転化させることができる。
【０５６２】
実施例４４：７−クロロ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
【０５６３】
【化２０５】
0006721499.tif 000206
【０５６４】
１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール（．１２２ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を装備した丸底フラスコ中のピリジン（０．４８７ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）中に溶解した。反応混合物を０℃に冷却した。その後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１１４ｍｌ、０．６７７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物をゆっくりと室温に温め、そして一晩撹拌した。水を反応混合物に添加し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で３回、銅硫酸溶液で２回、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、真空中で濃縮した。粗製残留物を正相クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（．１０３ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、５０．７％収率）を提供した。
【０５６５】
マグネティック撹拌棒を装備したスクリューキャップ試験管に、塩化カリウム（０．０３５ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ））、フッ化カリウム（６．８６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及び１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（．０７８ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ））を添加した。管をテフロンライニングされたセプタムでシールし、排気し、そしてアルゴンでバックフィルした（このプロセスを合計で３回繰り返した）。
【０５６６】
マグネティック撹拌棒を装備した別のスクリューキャップ試験管に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．２４ｍｇ、３．５４μｍｏｌ）及び２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（５．１５ｍｇ、１０．６３μｍｏｌ）を添加した。管テフロンライニングされたセプタムでシールし、排気し、そしてアルゴンでバックフィルした（このプロセスを合計で３回繰り返した）。１，４−ジオキサン（１ｍＬ）をシリンジにより添加し、そして混合物を１２０℃で予熱オイルバス中で３分間加熱した。触媒溶液を室温に冷却した後に、それをＫＣｌ、ＫＦ及びＡｒＯＴｆを含む反応管にシリンジにより添加し、次いで、ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を予熱オイルバス中で１３０℃で１６時間激しく撹拌し、その後、室温に冷却し、シリカゲルのパッドによりろ過し（ＥｔＯＡｃで溶離）、そして減圧下に濃縮した。粗製材料を正相クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、７−クロロ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（．０３５ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、６８．４％収率）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．７２（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ２１７．０５（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＮ２要求値２１７．０５）。
【０５６７】
実施例４４の化合物を、実施例３及びスキーム１に記載の手順を用いて、式Ｉ又は式ＩＩの化合物に転化させることができる。
【０５６８】
実施例４５：７−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
【０５６９】
【化２０６】
0006721499.tif 000207
【０５７０】
１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール（．１ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（０．２８３ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の溶液に、ブロモジフルオロメチルジエチルホスホネート（０．０９９ｍｌ、０．５５５ｍｍｏｌ）を−１５℃で添加した。３０分後に、混合物を室温に温め、さらに３０分間撹拌し、その後、１Ｍの水性ＨＣｌで処理し、そしてＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗製残留物を正相クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、７−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（．０７５ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、５９．９％収率）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．７０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．３５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７４Ｈｚ、Ｆ−スプリッティング）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ２４９．０８（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１３Ｈ１１Ｆ２Ｎ２Ｏ要求値２４９．０８）。
【０５７１】
実施例４５の化合物を、実施例３及びスキーム１に記載の手順を用いて、式Ｉ又は式ＩＩの化合物に転化させることができる。
【０５７２】
実施例４６：７−（シクロプロピルメトキシ）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
【０５７３】
【化２０７】
0006721499.tif 000208
【０５７４】
１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オール（．１ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、その後、撹拌棒を装備した１０ｍＬ丸底フラスコに添加した。水素化ナトリウム（０．０２０ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そして反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。その後、（ブロモメチル）シクロプロパン（０．０４７ｍｌ、０．５０４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を完了まで８０℃に加熱した。反応を水でクエンチし、その後、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で３回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、真空中で濃縮した。粗製残留物を正相クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により、その後、逆相クロマトグラフィーにより精製し、７−（シクロプロピルメトキシ）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、６．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ）、３．９３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｍ、１Ｈ）、０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．３８（ｍ、２Ｈ）。
【０５７５】
実施例４６の化合物を、実施例３及びスキーム１に記載の手順を用いて、式Ｉ又は式ＩＩの化合物に転化させることができる。
【０５７６】
実施例４７：４−（２−（７−（シクロプロピルメトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）モルホリン
【０５７７】
【化２０８】
0006721499.tif 000209
【０５７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．４４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．００（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、４．５８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．０１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．５３（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、２．５９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．４４（ｍ、４Ｈ）、１．３３−１．２８（ｍ、１Ｈ）、０．６５−０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．４１−０．３７（ｍ、２Ｈ）。
【０５７９】
実施例４８：スクレオスチン／Ｗｎｔ活性の変性
実施例１〜４６の方法により合成される化合物を、既知のスクレオスチンアンタゴニストのスクレオスチンＭａｂと一致しているスクレオスチンの存在下にＷｎｔシグナル伝達を回復する能力について評価した。Ｅｌｌｉｅｓら、Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ  ２１：１７３８−１７４９（２００６）を参照されたい。下記の表１に示されるとおり、スクレオスチンはヒト胚細胞においてＷｎｔ３ａシグナル伝達を拮抗した。既知のスクレオスチンアンタゴニストの添加はＷｎｔ３ａシグナル伝達のスクレオスチン阻害を阻害し、このようにして、細胞中のＷｎｔ３ａシグナル伝達を回復した（１０μＭでＩＣ１００）（データ示さず）。実施例１〜４６の化合物は、また、Ｗｎｔ３ａシグナル伝達のスクレオスチン阻害を阻害し、そして細胞中のＷｎｔ３ａシグナル伝達を回復した。
【０５８０】
実施例４９：骨形成アッセイ
石灰化（結晶性リン酸カルシウム生成）は骨形成のインビボモデルを表す。堆積された結晶性リン酸カルシウムの可溶化後の合計カルシウムを測定することにより石灰化の量を定量化するアッセイを用いて、スクレオスチンはＭＣ３Ｔ３−Ｅ１（マウス頭蓋冠）骨芽細胞中の石灰化を阻害することが以前に示された。Ｌｉら、Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ  ２４：５７８−５８８（２００８）。Ｌｉらに記載のプロトコールにしたがって、化合物をＭＣ３Ｔ３骨芽細胞中のスクレオスチンによる石灰化の阻害を回復する能力に関して評価した。スクレオスチン単独での処置では、カルシウム濃度により測定される石灰化の有意な低減がもたらされた（表１及びデータ示さず）。実施例１〜４６の化合物の添加はカルシウム濃度の増加により反映されるとおりの石灰化のスクレオスチン媒介阻害を中和した。
【０５８１】
骨形成はまた、骨形成のための血清マーカーであるＢｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｎｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．（Ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ、ＭＡ）から入手可能なオステオカルシン（ＯＣＮ）を用いて、インビトロ又はインビボで評価されうる。マウスオステオカルシンＥＩＡキット（ウェブサイトｗｗｗ．ｂｔｉｉｎｃ．ｃｏｍ／ｐａｇｅ／ｃａｔａ２．ｈｔｍｌ＃ｍｏｕｓｅ＿ｏｓｔｅｏｃａｌｃｉｎに記載）の製造者プロトコールに従って、ＭＣ３Ｔ３骨芽細胞の骨形成をＯＣＮの濃度を測定することにより評価した。ＥＬＩＳＡアッセイ、次いで、ＯＣＮの濃度を測定するための分光光度計光学密度（ＯＤ）読み値を用いて、スクレオスチン単独で処理された細胞又はスクレオスチンと実施例１〜４６の化合物との組み合わせから分泌されるＯＣＮのレベルを検知した。スクレオスチンでの細胞の処理はＯＣＮの発現を阻害し、そしてＯＣＮ分泌のほぼ完全な損失をもたらした（表１及びデータを示さず）。対照的に、スクレオスチン及び実施例１〜４６の化合物による処理はＯＣＮ分泌に対するスクレオスチンの阻害効果を中和し、そのため、骨を形成することを示した。
【０５８２】
【表１】
0006721499.tif 000210
【０５８３】
実施例５０：ｈＥＲＧアッセイ
医薬に関連する心血管毒性の１つの主要なタイプはｈＥＲＧなどの心臓イオンチャンネルに対する薬物効果により生じる。ｈＥＲＧの薬剤誘発性阻害は長期ＱＴインターバルをもたらし、それにより、生命を脅かす心室性不整脈をもたらすことがある。それゆえ、実施例１〜４６に記載の化合物のｈＥＲＧカリウムチャンネルに対する阻害効果を、Ｍａｔｈｅｓ、Ｃ．（２００６）−Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ、１０（２）：３１９−３２７に記載のとおりの自動パッチクランプアッセイを用いて評価した。ｈＥＲＧチャネルを安定して発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を用いた。下記の表２に示すとおり、細胞を実施例１〜４６の化合物で１μＭの濃度で５分間室温にてインキュベートし、その後、ｈＥＲＧテールカレントの阻害を測定した。表２は試験された多くの化合物はｈＥＲＧの５０％阻害より低い阻害を示す。
【表２】
0006721499.tif 000211
【０５８４】
上記の発明は理解の明瞭化の目的で例示及び実施例により、ある程度の詳細において説明されてきたが、当業者は特定の変更及び改変を添付の特許請求の範囲内で行うことができることを理解するであろう。さらに、本明細書に提供される各文献は各文献があたかも参照により取り込まれているのと同程度にその全体が参照により取り込まれている。
【図１】
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