(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
結合剤と1種または複数の活性化合物分子の複合体であって、前記活性化合物分子は、リンカーLを介して前記結合剤に結合しているキネシン紡錘体タンパク質阻害剤であり、前記キネシン紡錘体タンパク質阻害剤は、以下の式（IIa）：
【化１】
0006721507.tif 000859
（X1はNを表し、X2はNを表し、X3はCを表す；または
X1はCHもしくはCFを表し、X2はCを表し、X3はNを表す；または
X1はNHを表し、X2はCを表し、X3はCを表す；または
X1はCHを表し、X2はNを表し、X3はCを表し
（X1がCHを表し、X2がCを表し、X3がNを表すのが好ましい）；
R1は、H、−L−＃1、−MODまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは、−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2、−（CH2CH2O）0〜3−（CH2）0〜3Z’（例えば、−（CH2）0〜3Z’）または−CH（CH2W）Z’を表し、Y3は、Hまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’は、H、NH2、SO2H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH（NH2）COOHまたは−（CO−NH−CHY4）1〜3COOHを表し、Wは、HまたはOHを表し、
Y4は、互いに独立に、−NHCONH2によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表すか、または−NH2によって置換されていてもよいアリールもしくはベンジルを表し；
R2は、−L−＃1、H、−MOD、−CO−CHY4−NHY5もしくは−（CH2）0〜3Zを表すか、またはR2およびR4は一緒になって、−CH2−CHR10−もしくは−CHR10−CH2−を表し、R10は、L−＃1、H、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し、
Zは、−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3は、Hまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’は、H、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
Y4は、互いに独立に、−NHCONH2によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表すか、または−NH2によって置換されていてもよいアリールもしくはベンジルを表し、Y5は、Hまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は、直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し；
R4は、−L−＃1、H、−CO−CHY4−NHY5または−（CH2）0〜3Zを表し、
Zは、−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3は、Hまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’は、H、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
Y4は、互いに独立に、−NHCONH2によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表すか、または−NH2によって置換されていてもよいアリールもしくはベンジルを表し、Y5は、Hまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は、直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し；
あるいはR2およびR4は一緒になって、−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10は、L−＃1、H、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し；
Aは、CO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し；
R3は、−L−＃1、−MODまたは置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル基、または1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基（それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有する）、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S（O）n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N（アルキル）2基、1〜3個の−NH2基もしくは1〜3個の−（CH2）0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールもしくはC6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリールもしくはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは、−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3は、H、−（CH2）0〜3−CH（NHCOCH3）Z’、−（CH2）0〜3−CH（NH2）Z’または−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’は、H、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
R5は、−L−＃1、H、NH2、NO2、ハロゲン（特に、F、Cl、Br）、−CN、CF3、−OCF3、−CH2F、−CH2F、SHまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは、−H、−OY3、−SY3、ハロゲン、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3は、Hまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’は、H、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
R6およびR7は、互いに独立に、H、C1〜3−アルキルまたはハロゲンを表し、
R8は、C1〜4−アルキルを表し；
R9は、H、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表し、
置換基R1、R2、R3、R4、R5、R8およびR10の1個が、−L−＃1を表すかまたは（R8の場合）含み、
Lは、リンカーを表し、＃1は、前記結合剤との結合を表し、
−MODは、−（NR10）n−（G1）o−G2−Hを表し、
R10は、HまたはC1〜C3−アルキルを表し；
G1は、−NHCO−、−CONH−または
【化２】
0006721507.tif 000860
を表し；
nは、0または1であり；
oは、0または1であり；
G2は、1〜10個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−（Ryは、H、その各々が−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよいフェニル、C1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニルまたはC2〜C10−アルキニルを表す）、−CO−、−CRx＝N−O−（Rxは、H、C1〜C3−アルキルまたはフェニルを表す）の1個または複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖および／または分岐炭化水素基を表し、任意の側鎖を含む炭化水素鎖は、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよい）
を有し、
前記結合剤が、結合剤ペプチドまたはタンパク質であり、
前記結合剤が、がん標的分子に結合する、
複合体、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項２】
X1がCHを表し、X2がCを表し、X3がNを表す、請求項1に記載の複合体。
【請求項３】
前記置換基R1が、−L−＃1を表す、請求項1または2に記載の複合体。
【請求項４】
前記活性化合物分子が、一般式（II）：
【化３】
0006721507.tif 000861
（X1はNを表し、X2はNを表し、X3はCを表す；または
X1はCHを表し、X2はCを表し、X3はNを表す；または
X1はNHを表し、X2はCを表し、X3はCを表す；または
X1はCHを表し、X2はNを表し、X3はCを表し；
R1は、H、−L−＃1または−（CH2）0〜3Zを表し、Zは、−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2、−（CH2CH2O）0〜3−（CH2）0〜3Z’または−CH（CH2W）Z’を表し、Y3は、Hまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’は、H、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH（NH2）COOHまたは−（CO−NH−CHY4）1〜3COOHを表し、Wは、HまたはOHを表し、
Y4は、互いに独立に、−NHCONH2によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表すか、または−NH2によって置換されていてもよいアリールもしくはベンジルを表し；
R2およびR4は、互いに独立に、−L−＃1、H、−CO−CHY4−NHY5もしくは−（CH2）0〜3Zを表すか、またはR2およびR4は一緒になって、−CH2−CHR10−もしくは−CHR10−CH2−を表し、R10は、L−＃1、H、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し、
Zは、−H、OY3、−SY3、ハロゲン、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3は、Hまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’は、H、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
Y4は、互いに独立に、−NHCONH2によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表すか、または−NH2によって置換されていてもよいアリールもしくはベンジルを表し、Y5は、Hまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は、直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し；
Aは、CO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し；
R3は、−L−＃1または置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基、または1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基（それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有していてもよい）、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S（O）n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N（アルキル）2基、1〜3個の−NH2基もしくは1〜3個の−（CH2）0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリール、C6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリール−もしくはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは、−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3は、H、−（CH2）0〜3−CH（NHCOCH3）Z’、−（CH2）0〜3−CH（NH2）Z’または−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’は、H、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
R5は、−L−＃1、H、F、NH2、NO2、ハロゲン、SHまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは、−H、OY3、−SY3、ハロゲン、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3は、Hまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’は、H、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
置換基R1、R2、R3、R4およびR5の1個は、−L−＃1を表し、
Lは、リンカーを表し、＃1は、前記結合剤との結合を表し、
R6およびR7は、互いに独立に、H、C1〜3−アルキルまたはハロゲンを表し、
R8は、C1〜4−アルキルを表し；
R9は、H、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表す）
によって表される、請求項1から3のいずれか一項に記載の複合体、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項５】
R1が、−L−＃1、Hまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zが、−H、−CO−NY1Y2、NHY3、OY3、−SY3または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2が、互いに独立に、H、NH2、−（CH2CH2O）0〜3−（CH2）0〜3Z’または−CH（CH2W）Z’を表し、Y3が、Hまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’が、H、NH2、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH（NH2）COOHまたは−（CO−NH−CHY4）1〜3COOHを表し、Wが、HまたはOHを表し、
Y4が、互いに独立に、−NHCONH2によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表すか、または−NH2によって置換されていてもよいアリールもしくはベンジルを表し；
R2およびR4が、互いに独立に、−L−＃1、−CO−CHY4−NHY5もしくはHを表すか、またはR2およびR4が一緒になって、−CH2−CHR10−を表し、R10が、H、−L−＃1、NH2、COOH、SH、OHまたはSO3Hを表し、
Y4が、互いに独立に、−NHCONH2によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表すか、または−NH2によって置換されていてもよいアリールもしくはベンジルを表し、Y5が、Hまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6が、直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し；
Aが、COを表し、
R3が、−（CH2）OHまたは−L−＃1を表し、
R5が、−L−＃1またはHを表し、
置換基R1、R2、R3、R4およびR5の1つが、−L−＃1を表す、
請求項4に記載の複合体。
【請求項６】
R9が、Hを表す、請求項4又は5に記載の複合体。
【請求項７】
R6およびR7が、Fを表す、請求項4から6のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項８】
各活性化合物分子が、前記リンカーを介して前記結合剤ペプチドまたはタンパク質の異なるアミノ酸に結合している、請求項1から7のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項９】
前記複合体が、平均して結合剤1個当たり1．2〜20個の活性化合物分子を有する、請求項1から8のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項１０】
前記結合剤が、細胞外標的分子に結合する、請求項1から9のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項１１】
前記結合剤が、前記細胞外標的分子に結合した後、内部移行し、前記標的分子を発現する細胞によって細胞内でプロセシングされる、請求項10に記載の複合体。
【請求項１２】
前記結合剤ペプチドまたはタンパク質が、ヒト、ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項1から11のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項１３】
前記結合剤ペプチドまたはタンパク質が、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗TWEAKR抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項12に記載の複合体。
【請求項１４】
前記抗TWEAKR抗体が、TWEAKR（配列番号169）の47位のアミノ酸D（D47）に特異的に結合する、請求項13に記載の複合体。
【請求項１５】
前記結合剤ペプチドまたはタンパク質が、抗EGFR抗体であり、R3が、−L−＃1を表す、請求項13に記載の複合体。
【請求項１６】
前記リンカー−L−が、以下の基本構造（i）〜（iv）の1つを有する、請求項1から15のいずれか一項に記載の複合体：
（i）−（CO）m−SG1−L1−L2−
（ii）−（CO）m−L1−SG−L1−L2−
（iii）−（CO）m−L1−L2−
（iv）−（CO）m−L1−SG−L2
（mは、0または1であり、SGおよびSG1は、インビボ切断可能基であり、L1は、互いに独立に、有機基を表すが、インビボで切断可能でなく、L2は、前記結合剤とのカップリング基を表す）。
【請求項１７】
前記インビボ切断可能基SGが、2〜8オリゴペプチド基またはジスルフィド、ヒドラゾン、アセタールまたはアミナールであり、SG1が、2〜8オリゴペプチド基である、請求項16に記載の複合体。
【請求項１８】
前記リンカーが、システイン側鎖またはシステイン残基に結合しており、以下の式：
§−（CO）m−L1−L2−§§
（mは、0または1であり；
§は、前記活性化合物分子との結合を表し、
§§は、前記結合剤ペプチドまたはタンパク質との結合を表し、
−L2−は、
【化４】
0006721507.tif 000862
（＃1は、前記結合剤の硫黄原子との結合点を示し、
＃2は、基L1との結合点を示す）
を表し、
L1は、−（NR10）n−（G1）o−G2−を表し、
R10は、H、NH2またはC1〜C3−アルキルを表し；
G1は、−NHCO−または
【化５】
0006721507.tif 000863
を表し；
nは、0または1であり；
oは、0または1であり；
G2は、アリーレン基ならびに／または直鎖および／もしくは分岐および／もしくは環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−NHCO−、−CONH−、−CONHNH−、ならびにN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5〜10員芳香族または非芳香族複素環の1つまたは複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖または分岐炭化水素鎖を表し、側鎖は、存在する場合、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよく、
あるいは以下の基：
【化６】
0006721507.tif 000864
（Rxは、H、C1〜C3−アルキルまたはフェニルを表す）
の1つを表す）
を有する、請求項1から17のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項１９】
L2が、以下の式の一方または両方によって表される、請求項18に記載の複合体：
【化７】
0006721507.tif 000865
（＃1は、前記結合剤の硫黄原子との結合点を示し、＃2は、基L1との結合点を示し、R22は、COOHを表し、前記結合剤の硫黄原子との結合の80％超（前記リンカーと前記結合剤の結合の総数に基づく）が、これらの2つの構造の1つで存在する）。
【請求項２０】
前記炭化水素鎖が、以下の基：
【化８】
0006721507.tif 000866
（Xは、Hまたは−NHCONH2、−COOH、−OH、NH2、−NH−CNNH2、スルホン、スルホキシドもしくはスルホン酸によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル基を表す）
の1つによって中断されている、請求項18または19に記載の複合体。
【請求項２１】
前記リンカーが、以下の式：
【化９】
0006721507.tif 000867
（＃3は、前記活性化合物分子との結合を表し、
＃4は、前記結合剤ペプチドまたはタンパク質との結合を表し、
R11は、HまたはNH2を表し；
Bは、−［（CH2）x−（X4）y］w−（CH2）z−を表し、
w＝0〜20；
x＝0〜5；
x＝0〜5；
y＝0または1；
z＝0〜5；および
X4は、−O−、−CONH−または−NHCO−
【化１０】
0006721507.tif 000868
を表す）
を有する、請求項18に記載の複合体。
【請求項２２】
R1またはR4が、−L−＃1を表す、請求項18に記載の複合体。
【請求項２３】
前記複合体が、以下の式：
【化１１】
0006721507.tif 000869
0006721507.tif 000870
0006721507.tif 000871
0006721507.tif 000872
（X1、X2およびX3は、請求項1のものと同じ意味を有し、
Kは、C1〜C6−アルコキシまたは−OH−C1〜C6−アルキルによって置換されていてもよい直鎖または分岐鎖を表し、
AK1は、前記結合剤の硫黄原子を介して結合している結合剤ペプチドまたはタンパク質を表し；
nは、1〜20の数字を表し；
L1は、アリーレン基ならびに／または直鎖および／もしくは分岐および／もしくは環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−CONH−、−NHCO−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−、ならびにN、OおよびSまたは−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5〜10員芳香族または非芳香族複素環の1つまたは複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖または分岐鎖を表す、1〜70個の炭素原子を有する分岐していてもよい炭化水素基を表し、
側鎖は、存在する場合、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよく、
SG1は、2〜8オリゴペプチドであり；
L4は、単結合または基−（CO）y−G4−
（yは、0または1を表し、
G4は、アリーレン基ならびに／または直鎖および／もしくは分岐および／もしくは環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−、ならびにN、OおよびSまたは−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5〜10員芳香族または非芳香族複素環の1つまたは複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖または分岐炭化水素鎖を表し、側鎖は、存在する場合、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよい）
である）
の1つを有する、請求項18から22のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項２４】
結合剤と1種もしくは複数の活性化合物分子の複合体、または、複数の複合体の混合物であって、前記複数の複合体の各々が結合剤と1種もしくは複数の活性化合物分子の複合体である、複数の複合体の混合物であって、
前記複合体または前記混合物中の前記複数の複合体の各々が、以下の式：
【化１２】
0006721507.tif 000873
（AK1Aは、結合剤ペプチドまたはタンパク質であって、前記結合剤ペプチドまたはタンパク質の硫黄原子を介して結合している、結合剤ペプチドまたはタンパク質を表し；
nは、1〜20の数字を表し；
L1は、アリーレン基ならびに／または直鎖および／もしくは分岐および／もしくは環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−CONH−、−NHCO−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−、ならびにN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5〜10員芳香族または非芳香族複素環の1つまたは複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖または分岐炭化水素鎖を表し、
側鎖は、存在する場合、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよい）
のいずれかを有する、
結合剤と1種もしくは複数の活性化合物分子の複合体、または、複数の複合体の混合物であって、前記複数の複合体の各々が結合剤と1種もしくは複数の活性化合物分子の複合体である、複数の複合体の混合物。
【請求項２５】
前記リンカー−L−が、システイン側鎖またはシステイン残基に結合しており、以下の式：
【化１３】
0006721507.tif 000874
（§は、前記活性化合物分子との結合を表し、
§§は、前記結合剤ペプチドまたはタンパク質との結合を表し、
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pは、0〜20であり；
L3は、
【化１４】
0006721507.tif 000875
（oは、0または1であり；
G3は、アリーレン基ならびに／または直鎖および／もしくは分岐および／もしくは環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NHCO−、−CONH−、ならびにN、OおよびS、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5〜10員芳香族または非芳香族複素環の1つまたは複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖または分岐炭化水素鎖を表し、側鎖は、存在する場合、−NHCONH2、−COOH、−OH、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよい）
を表す）
を有する、請求項1から23のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項２６】
前記リンカー−L−が、システイン側鎖またはシステイン残基に結合しており、以下の式：
【化１５】
0006721507.tif 000876
（§は、前記活性化合物分子との結合を表し、
§§は、前記結合剤ペプチドまたはタンパク質との結合を表し、
mは、1であり；
pは、0であり；
nは、0であり；
L3は、
【化１６】
0006721507.tif 000877
（oは、0または1であり；
G3は、−（CH2CH2O）s（CH2）t（CONH）u（CH2CH2O）v（CH2）w−
（s、t、vおよびwは、それぞれ互いに独立に、0〜20であり、uは、0または1である）
を表す）
を表す）
を有する、請求項25に記載の複合体。
【請求項２７】
R2またはR3が、−L−＃1を表す、請求項25または26に記載の複合体。
【請求項２８】
前記複合体が、以下の式：
【化１７】
0006721507.tif 000878
0006721507.tif 000879
0006721507.tif 000880
（X1、X2およびX3は、請求項1のものと同じ意味を有し、
AK1は、前記結合剤の硫黄原子を介して結合している結合剤ペプチドまたはタンパク質を表し；
nは、1〜20の数字を表し；
L1、L2およびL3は、アリーレン基ならびに／または直鎖および／もしくは分岐および／もしくは環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−NHCO−、−CONH−、−CONHNH−、ならびにN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5〜10員芳香族または非芳香族複素環の1つまたは複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖または分岐炭化水素鎖を表し、
側鎖は、存在する場合、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよい）
の1つを有する、請求項27に記載の複合体。
【請求項２９】
前記リンカー−L−が、リジン側鎖に結合しており、以下の式を有する：
−§−（SG）x−L4−CO−§§
（§は、前記活性化合物分子との結合を表し、
§§は、前記結合剤ペプチドまたはタンパク質との結合を表し、
xは、0または1を表し、
SGは、切断可能基を表し、
L4は、単結合または基−（CO）y−G4−を表し、yは、0または1を表し、
G4は、アリーレン基ならびに／または直鎖および／もしくは分岐および／もしくは環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−、ならびにN、OおよびS、または−SO−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5〜10員芳香族または非芳香族複素環の1つまたは複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖または分岐炭化水素鎖を表し、側鎖は、存在する場合、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよい）
請求項1から17のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項３０】
前記複合体が、以下の式：
【化１８】
0006721507.tif 000881
（X1、X2およびX3は、請求項1のものと同じ意味を有し、
AK2は、前記結合剤の硫黄原子を介して結合している結合剤ペプチドまたはタンパク質を表し；
nは、1〜20の数字を表し；
L4は、場合によりアリーレン基ならびに／または直鎖および／もしくは分岐および／もしくは環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−NHCO−、−CONH−、−CONHNH−、ならびにN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5〜10員芳香族または非芳香族複素環の1つまたは複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖または分岐炭化水素鎖を表し、
側鎖は、存在する場合、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよく、
SG1は、切断可能基を表す）
の1つを有する、請求項29に記載の結合剤ペプチドまたはタンパク質の複合体。
【請求項３１】
前記抗TWEAKR抗体が、アゴニスト抗体である、請求項13から30のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項３２】
前記抗体が、
a．式PYPMX（配列番号171）（Xは、IまたはMである）を含むアミノ酸配列によってコードされる重鎖のCDR1；
b．式YISPSGGXTHYADSVKG（配列番号172）（Xは、SまたはKである）を含むアミノ酸配列によってコードされる重鎖のCDR2；および
c．式GGDTYFDYFDY（配列番号173）を含むアミノ酸配列によってコードされる重鎖のCDR3；
を含む可変重鎖、ならびに
d．式RASQSISXYLN（配列番号174）（Xは、GまたはSである）を含むアミノ酸配列によってコードされる軽鎖のCDR1；
e．式XASSLQS（配列番号175）（Xは、Q、AまたはNである）を含むアミノ酸配列によってコードされる軽鎖のCDR2；および
f．式QQSYXXPXIT（配列番号176）（5位のXは、TまたはSであり、6位のXは、TまたはSであり、8位のXは、GまたはFである）を含むアミノ酸配列によってコードされる軽鎖のCDR3
を含む可変軽鎖
を含む、請求項13から31のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項３３】
前記抗体が、
a．配列番号10に示される重鎖の可変配列および配列番号9に示される軽鎖の可変配列、または
b．配列番号20に示される重鎖の可変配列および配列番号19に示される軽鎖の可変配列、または
c．配列番号30に示される重鎖の可変配列および配列番号29に示される軽鎖の可変配列、または
d．配列番号40に示される重鎖の可変配列および配列番号39に示される軽鎖の可変配列、または
e．配列番号50に示される重鎖の可変配列および配列番号49に示される軽鎖の可変配列、または
f．配列番号60に示される重鎖の可変配列および配列番号59に示される軽鎖の可変配列、または
g．配列番号70に示される重鎖の可変配列および配列番号69に示される軽鎖の可変配列、または
h．配列番号80に示される重鎖の可変配列および配列番号79に示される軽鎖の可変配列、または
i．配列番号90に示される重鎖の可変配列および配列番号89に示される軽鎖の可変配列、または
j．配列番号100に示される重鎖の可変配列および配列番号99に示される軽鎖の可変配列、または
k．配列番号110に示される重鎖の可変配列および配列番号109に示される軽鎖の可変配列、または
l．配列番号120に示される重鎖の可変配列および配列番号119に示される軽鎖の可変配列
を含む、請求項13から32のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項３４】
前記抗体が、IgG抗体である、請求項13から33のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項３５】
a．配列番号2に示される重鎖の配列および配列番号1に示される軽鎖の配列、または
b．配列番号12に示される重鎖の配列および配列番号11に示される軽鎖の配列、または
c．配列番号22に示される重鎖の配列および配列番号21に示される軽鎖の配列、または
d．配列番号32に示される重鎖の配列および配列番号31に示される軽鎖の配列、または
e．配列番号42に示される重鎖の配列および配列番号41に示される軽鎖の配列、または
f．配列番号52に示される重鎖の配列および配列番号51に示される軽鎖の配列、または
g．配列番号62に示される重鎖の配列および配列番号61に示される軽鎖の配列、または
h．配列番号72に示される重鎖の配列および配列番号71に示される軽鎖の配列、または
i．配列番号82に示される重鎖の配列および配列番号81に示される軽鎖の配列、または
j．配列番号92に示される重鎖の配列および配列番号91に示される軽鎖の配列、または
k．配列番号102に示される重鎖の配列および配列番号101に示される軽鎖の配列、または
l．配列番号112に示される重鎖の配列および配列番号111に示される軽鎖の配列
を含む、請求項13から34のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項３６】
前記複合体が、結合剤ペプチドまたはタンパク質1個当たり1〜10個の活性化合物分子を有する、請求項1から35のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項３７】
調製される化合物が、事前に部分的に還元されていてもよい結合剤ペプチドまたはタンパク質のシステイン残基に結合する以下の式の化合物のうちの1つであり、前記化合物が、前記結合剤ペプチドまたはタンパク質に関して2〜12倍モル過剰で使用される、請求項23または28に記載の複合体を調製する方法：
【化１９】
0006721507.tif 000882
0006721507.tif 000883
0006721507.tif 000884
0006721507.tif 000885
（Rは、−Hまたは−COOHを表し、
Kは、C1〜C6−アルコキシまたは−OH−C1〜C6−アルキルによって置換されていてもよい直鎖または分岐鎖を表し、
X1、X2、X3、及びSG1は、請求項23のものと同じ意味を有し、
L1は、請求項18及び/又は23のものと同じ意味を有し、
L2は、請求項18及び/又は28のものと同じ意味を有し、
L3は、請求項25及び/又は28のものと同じ意味を有し、
L4は、請求項23のものと同じ意味を有する）。
【請求項３８】
調製される化合物が、結合剤ペプチドまたはタンパク質のリジン残基に結合する以下の式の化合物のうちの1つであり、前記化合物が、前記結合剤ペプチドまたはタンパク質に関して2〜12倍モル過剰で使用される、請求項30に記載の複合体を調製する方法：
【化２０】
0006721507.tif 000886
（X1、X2、X3、及びSG1は、請求項30のものと同じ意味を有し、
L4は、請求項29及び/又は30のものと同じ意味を有する）。
【請求項３９】
以下の式の1つ：
【化２１】
0006721507.tif 000887
0006721507.tif 000888
0006721507.tif 000889
0006721507.tif 000890
0006721507.tif 000891
（Rは、−Hまたは−COOHを表し、
Kは、C1〜C6−アルコキシまたは−OH−C1〜C6−アルキルによって置換されていてもよい直鎖または分岐鎖を表し、
X1、X2、X3、及びSG1は、請求項23のものと同じ意味を有し、
L1は、請求項18及び/又は23のものと同じ意味を有し、
L2は、請求項18及び/又は28のものと同じ意味を有し、
L3は、請求項25及び/又は28のものと同じ意味を有し、
L4は、請求項23、29及び/又は30のものと同じ意味を有する）
の化合物。
【請求項４０】
一般式（III）：
【化２２】
0006721507.tif 000892
（X1はNを表し、X2はNを表し、X3はCを表す、またはX1はCHを表し、X2はCを表し、X3はNを表す、またはX1はNHを表し、X2はCを表し、X3はCを表す、またはX1はCHを表し、X2はNを表し、X3はCを表し；
R1は、−L−BINDER、Hまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは、−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2、−（CH2CH2O）0〜3−（CH2）0〜3Z’または−CH（CH2W）Z’を表し、Y3は、Hまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’は、H、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH（NH2）COOHまたは−（CO−NH−CHY4）1〜3COOHを表し、Wは、HまたはOHを表し、
Y4は、互いに独立に、−NHCONH2によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表すか、または−NH2によって置換されていてもよいアリールもしくはベンジルを表し；
R2およびR4は、互いに独立に、−L−BINDER、H、−CO−CHY4−NHY5もしくは−（CH2）0〜3Zを表すか、またはR2およびR4は、一緒になって、−CH2−CHR10−もしくは−CHR10−CH2−を表し、R10は、L−BINDER、H、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し、
Zは、−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3は、Hまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’は、H、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
Y4は、互いに独立に、−NHCONH2によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表すか、または−NH2によって置換されていてもよいアリールもしくはベンジルを表し、Y5は、Hまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は、直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し；
Aは、CO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し；
R3は、−L−BINDERまたは置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル基、または1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基（それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有する）、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S（O）n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N（アルキル）2基、1〜3個の−NH2基もしくは1〜3個の−（CH2）0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールもしくはC6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリールもしくはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは、−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3は、H、−（CH2）0〜3−CH（NHCOCH3）Z’、−（CH2）0〜3−CH（NH2）Z’または−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’は、H、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
R5は、−L−BINDER、H、F、NH2、NO2、ハロゲン、SHまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは、−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3は、Hまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’は、H、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
Lは、リンカーを表し、BINDERは、結合剤を表し、前記結合剤は、複数の活性化合物分子と結合していてもよく、
R6およびR7は、互いに独立に、H、C1〜3−アルキルまたはハロゲンを表し、
R8は、C1〜4−アルキルを表し；
R9は、H、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表す）
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩であって、
前記結合剤が、結合剤ペプチドまたはタンパク質であり、
前記結合剤が、がん標的分子に結合する、
化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項４１】
一般式（IV）：
【化２３】
0006721507.tif 000893
（X1はCHを表し、X2はCを表し、X3はNを表し；
R1は、−L−BINDER、Hまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは、−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2、−（CH2CH2O）0〜3−（CH2）0〜3Z’または−CH（CH2W）Z’を表し、Y3は、Hまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’は、H、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH（NH2）COOHまたは−（CO−NH−CHY4）1〜3COOHを表し；Wは、HまたはOHを表し；
Y4は、互いに独立に、−NHCONH2によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表すか、または−NH2によって置換されていてもよいアリールもしくはベンジルを表し；
R2およびR4は、互いに独立に、−L−BINDER、H、−CO−CHY4−NHY5もしくは−（CH2）0〜3Zを表すか、またはR2およびR4は、一緒になって、−CH2−CHR10−もしくは−CHR10−CH2−を表し、R10は、L−BINDER、H、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し、
Zは、−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3は、Hまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’は、H、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
Y4は、互いに独立に、−NHCONH2によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表すか、または−NH2によって置換されていてもよいアリールもしくはベンジルを表し、Y5は、Hまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は、直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し；
Aは、CO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し；
R3は、−L−BINDERまたは置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基、または1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基（それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有する）、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S（O）n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N（アルキル）2基、1〜3個の−NH2基もしくは1〜3個の−（CH2）0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリール、C6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリール−もしくはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは、−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3は、H、−（CH2）0〜3−CH（NHCOCH3）Z’、−（CH2）0〜3−CH（NH2）Z’または−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’は、H、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
R5は、−L−BINDER、H、F、NH2、NO2、ハロゲン、SHまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは、−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3は、Hまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’は、H、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
Lは、リンカーを表し、BINDERは、結合剤を表し、前記結合剤は、複数の活性化合物分子と結合していてもよく、
R6およびR7は、互いに独立に、H、C1〜3−アルキルまたはハロゲンを表し、
R8は、C1〜4−アルキルを表し；
R9は、H、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表す）
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩であって、
前記結合剤が、結合剤ペプチドまたはタンパク質であり、
前記結合剤が、がん標的分子に結合する、
化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項４２】
R2及びR4の定義におけるZが、ClまたはBrを表す、請求項41に記載の化合物。
【請求項４３】
R1が、−（CH2）0〜3Zを表し、Zが、−CO−NY1Y2を表し、Y2が、−（CH2CH2O）0〜3−（CH2）0〜3Z’を表し、Y1が、H、NH2または−（CH2CH2O）0〜3−（CH2）0〜3Z’を表す、請求項41に記載の化合物。
【請求項４４】
Y1が、Hを表し、Y2が、−（CH2CH2O）3−CH2CH2Z’を表し、Z’が、−COOHを表す、請求項43に記載の化合物。
【請求項４５】
Y1が、Hを表し、Y2が、−CH2CH2Z’を表し、Z’が、−（CONHCHY4）2COOHを表す、請求項41から43のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Y4が、−NHCONH2によって置換されていてもよい直鎖または分岐C1〜6−アルキルを表す、請求項41に記載の化合物。
【請求項４７】
少なくとも1つのY4が、i−プロピルおよび−CH3からなる群から選択される、請求項41に記載の化合物。
【請求項４８】
Y1が、Hを表し、Y2が、−CH2CH2Z’を表し、Z’が、−CONHCHY4COOHを表し、Y4が、−NH2によって置換されていてもよいアリールまたはベンジルを表す、請求項41または43に記載の化合物。
【請求項４９】
Y4が、アミノベンジルを表す、請求項48に記載の化合物。
【請求項５０】
R2が、−（CH2）0〜3Zを表し、Zが、−SY3を表す、請求項41に記載の化合物。
【請求項５１】
R4が、−CO−CHY4−NHY5を表し、Y5が、Hを表す、請求項41に記載の化合物。
【請求項５２】
R4が、−CO−CHY4−NHY5を表し、Y5が、−CO−CHY6−NH2を表す、請求項41に記載の化合物。
【請求項５３】
R4において、Y4が、−NHCONH2によって置換されていてもよい直鎖または分岐C1〜6−アルキルを表す、請求項51または52に記載の化合物。
【請求項５４】
以下からなる群から選択される化合物：
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2−ヒドロキシアセトアミド；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2−ヒドロキシアセトアミド；
（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−N−メチルブタンアミド；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1S）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アセトアミド；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1S）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2−ヒドロキシアセトアミド；
S−［1−（2−｛［2−（｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）エチル］アミノ｝−2−オキソエチル）−2，5−ジオキソピロリジン−3−イル］−L−システイン；
N−｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニル−L−アラニル−N−［4−（3−｛［（2R）−2−アミノ−2−カルボキシエチル］スルファニル｝−2，5−ジオキソピロリジン−1−イル）フェニル］−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド；
S−（1−｛2−［（N−｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニル）アミノ］エチル｝−2，5−ジオキソピロリジン−3−イル）−L−システイン；
S−［1−（2−｛［2−（｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）エチル］アミノ｝−2−オキソエチル）−2，5−ジオキソピロリジン−3−イル］−L−システイン；
N−｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニル−L−アラニル−N−［4−（3−｛［（2R）−2−アミノ−2−カルボキシエチル］スルファニル｝−2，5−ジオキソピロリジン−1−イル）フェニル］−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド；
S−（1−｛2−［（N−｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニル）アミノ］エチル｝−2，5−ジオキソピロリジン−3−イル）−L−システイン；
N−［6−（3−｛［（2R）−2−アミノ−2−カルボキシエチル］スルファニル｝−2，5−ジオキソピロリジン−1−イル）ヘキサノイル］−L−バリル−N5−カルバモイル−L−オルニチル−N6−｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−L−リジン；
S−［1−（2−｛［2−（｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）エチル］アミノ｝−2−オキソエチル）−2，5−ジオキソピロリジン−3−イル］−L−システイン；
S−（2−｛［2−（｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）エチル］アミノ｝−2−オキソエチル）−L−システイン；
S−｛1−［6−（2−｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝ヒドラジノ）−6−オキソヘキシル］−2，5−ジオキソピロリジン−3−イル｝−L−システイン；
N−［19−（3（R／S）−｛［（2R）−2−アミノ−2−カルボキシエチル］スルファニル｝−2，5−ジオキソピロリジン−1−イル）−17−オキソ−4，7，10，13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル］−R／S−｛2−［（3−アミノプロピル）｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ］−2−オキソエチル｝ホモシステイン；
S−｛（3R／S）−1−［2−（｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）エチル］−2，5−ジオキソピロリジン−3−イル｝−L−システイン；
S−［（3R／S）−1−（2−｛［6−（｛2−［（3−アミノプロピル）｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ］−2−オキソエチル｝スルファニル）ヘキサノイル］アミノ｝エチル）−2，5−ジオキソピロリジン−3−イル］−L−システイン；
S−｛1−［2−（｛［（1R，3S）−3−（｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）エチル］−2，5−ジオキソピロリジン−3−イル｝−L−システイン；
S−（2−｛［2−（｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）エチル］アミノ｝−2−オキソエチル）−L−システイン；
N6−（N−｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニル）−N2−｛N−［6−（3−｛［（2R）−2−アミノ−2−カルボキシエチル］スルファニル｝−2，5−ジオキソピロリジン−1−イル）ヘキサノイル］−L−バリル−L−アラニル｝−L−リジン；
N−［2−（｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）エチル］−L−グルタミン；
N6−（N−｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニル）−L−リジン；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アセトアミド；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2−メトキシアセトアミド；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2，4−ジフルオロベンズアミド；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−4−メチルベンズアミド；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2−エトキシアセトアミド；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−3，3，3−トリフルオロプロパンアミド；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−4−フルオロベンズアミド；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アセトアミド；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2−エトキシアセトアミド；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2−エトキシアセトアミド；
（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタン酸；
（2S）−2−アミノ−N−（2−アミノエチル）−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタンアミド；
4−［（2−｛［2−（｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）エチル］アミノ｝−2−オキソエチル）アミノ］−3−｛［（2R）−2−アミノ−2−カルボキシエチル］スルファニル｝−4−オキソブタン酸；
4−［（2−｛［2−（｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）エチル］アミノ｝−2−オキソエチル）アミノ］−2−｛［（2R）−2−アミノ−2−カルボキシエチル］スルファニル｝−4−オキソブタン酸；
N−｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニン；
N−｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−L−セリン；
N−｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−L−アラニン；
N−｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝グリシン；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−4−メチルベンズアミド；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−4−（メチルスルファニル）ベンズアミド；
（2S）−N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2−ヒドロキシプロパンアミド；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2−（メチルスルファニル）アセトアミド；
（2S）−N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2−ヒドロキシプロパンアミド；
4−［（3−アミノプロピル）｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ］−4−オキソ酪酸メチル；
4−［（3−アミノプロピル）｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ］−4−オキソブタン酸；
（2R）−22−［（3R／S）−3−｛［（2R）−2−アミノ−2−カルボキシエチル］スルファニル｝−2，5−ジオキソピロリジン−1−イル］−2−［（｛2−［（3−アミノプロピル）｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ］−2−オキソエチル｝スルファニル）メチル−4，20−ジオキソ−7，10，13，16−テトラオキサ−3，19−ジアザドコサン−1−酸；
4−アミノ−N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝ベンズアミド；
N−アセチル−S−｛2−［（3−アミノプロピル）｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ］−2−オキソエチル｝−L−システイン；
N−アセチル−S−［2−（［3−（L−アラニルアミノ）プロピル］｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ）−2−オキソエチル］−L−システイン；
（2S）−N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド；
3−（｛2−［（3−アミノプロピル）｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ］−2−オキソエチル｝スルファニル）プロパン酸；
S−｛2−［（3−アミノプロピル）｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ］−2−オキソエチル｝ホモシステイン；
4−アミノ−N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝ベンズアミド；
4−［（2−｛［（2R）−2−（｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）−2−カルボキシエチル］アミノ｝−2−オキソエチル）アミノ］−3−｛［（2R）−2−アミノ−2−カルボキシエチル］スルファニル｝−4−オキソブタン酸。
【請求項５５】
不活性で非毒性の薬学的に適した補助剤と組み合わせた、請求項1から36のいずれか一項に記載の複合体を含む医薬組成物。
【請求項５６】
疾患を治療および／または予防する方法に使用するための請求項1から36のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項５７】
過剰増殖および／または血管新生障害を治療する方法に使用するための請求項1から36のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項５８】
R3aまたはR3が、−L−BINDERまたは置換アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または−OH、O−アルキル、SH、S−アルキル、O−CO−アルキル、O−CO−NH−アルキル、NH−CO−アルキル、NH−CO−NH−アルキル、S（O）n−アルキル、SO2−NH−アルキル、NH−アルキル、N（アルキル）2、NH2もしくは−（CH2）0〜3Zによって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールもしくはC6〜10−アラルキル基もしくはC5〜10−ヘテロアルキルを表し、Zが、−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2が、互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3が、Hまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’が、H、SO3H、NH2またはCOOHを表す、
請求項1から36のいずれか一項に記載の複合体または請求項41から53のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
少なくとも1種の請求項1から36のいずれか一項に記載の複合体を含む、ヒトおよび動物における過剰増殖および／または血管新生障害を治療および／または予防するための医薬組成物。
【請求項６０】
以下の式の1つによる抗体複合体
（nは、1〜20の数字であり、AK1AおよびAK2Aは、抗体を表す）：
【化２４】
0006721507.tif 000894
0006721507.tif 000895
0006721507.tif 000896
0006721507.tif 000897
0006721507.tif 000898
0006721507.tif 000899
0006721507.tif 000900
0006721507.tif 000901
0006721507.tif 000902
0006721507.tif 000903
0006721507.tif 000904
0006721507.tif 000905
0006721507.tif 000906
0006721507.tif 000907
0006721507.tif 000908
0006721507.tif 000909
0006721507.tif 000910
0006721507.tif 000911
0006721507.tif 000912
0006721507.tif 000913
0006721507.tif 000914
0006721507.tif 000915
0006721507.tif 000916
0006721507.tif 000917
0006721507.tif 000918
0006721507.tif 000919
0006721507.tif 000920
0006721507.tif 000921
0006721507.tif 000922
0006721507.tif 000923
0006721507.tif 000924
（ADCは、基
【化２５】
0006721507.tif 000925
を介して前記抗体に結合している場合、この基の代わりに、少なくとも部分的に、加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在してもよい）。
【請求項６１】
前記抗体が、ヒト、ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項60に記載の複合体。
【請求項６２】
前記抗体が、抗HER2抗体および抗EGFR抗体、抗TWEAKR抗体またはそれらの抗原結合フラグメントである、請求項61に記載の複合体。
【請求項６３】
前記抗TWEAKR抗体が、TWEAKR（配列番号169）の47位のアミノ酸D（D47）に特異的に結合する、請求項62に記載の複合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キネシン紡錘体タンパク質阻害剤の抗体薬物複合体（antibody drug conjugate）（ADC）、これらのADCの活性代謝産物、これらのADCを調製する方法、疾患を治療および／または予防するためのこれらのADCの使用、ならびに疾患、特に過剰増殖および／または血管新生障害（例えば、がん疾患など）を治療および／または予防するための医薬品を調製するためのこれらのADCの使用に関する。このような治療は、単独療法としてまたは他の医薬品もしくはさらなる治療手段と組み合わせて行うことができる。
【背景技術】
【０００２】
がん疾患は、最も多様な組織の制御されない細胞増殖の結果である。多くの場合、新しい細胞は既存の組織に進入する（進入性増殖）、または離れた器官に転移する。がん疾患は最も多様な器官で生じ、しばしば疾患の組織特異的経過を有する。そのため、総称としてのがんという用語は、種々の器官、組織および細胞型の定義された疾患の大群を記載するものである。
【０００３】
初期の腫瘍は、おそらく外科的および放射線療法手段によって除去することができる。転移した腫瘍は、一般に、化学療法剤によって一時しのぎで治療することができるのみである。ここでの目的は、生活の質の改善と延命の最適な組み合わせを達成することである。
【０００４】
結合剤タンパク質と1種または複数の活性化合物分子の複合体は、特に腫瘍関連抗原に対して向けられた内部移行抗体がリンカーを介して細胞毒性剤と共有結合している抗体薬物複合体（ADC）の形態で知られている。ADCの腫瘍細胞内への導入およびその後の複合体の解離後、細胞毒性剤自体またはそこから形成された細胞毒性代謝産物が腫瘍細胞内に放出され、直接的かつ選択的にその中での作用を展開することができる。このようにして、慣用的な化学療法と対照的に、正常な組織への損傷が有意に狭い限度に抑えられる［例えば、J．M．Lambert、Curr．Opin．Pharmacol．5、543〜549（2005）；A．M．WuおよびP．D．Senter、Nat．Biotechnol．23、1137〜1146（2005）；P．D．Senter、Curr．Opin．Chem．Biol．13、235〜244（2009）；L．DucryおよびB．Stump、Bioconjugate Chem．21、5〜13（2010）参照］。例えば、国際公開第2012／171020号パンフレットは、複数の担毒体分子がポリマーリンカーを介して抗体に結合しているADCを記載している。考えられる担毒体として、国際公開第2012／171020号パンフレットは、中でも、物質SB743921、SB715992（イスピネシブ）、MK−0371、AZD8477、AZ3146およびARRY−520を挙げている。
【０００５】
最後に挙げられている物質はキネシン紡錘体タンパク質阻害剤である。キネシン紡錘体タンパク質（Eg5、HsEg5、KNSL1またはKIF11としても知られているKSP）は、二極性紡錘体が機能するために必須のキネシン様モータータンパク質である。KSPの阻害は有糸分裂停止および比較的長期間にわたってアポトーシスをもたらす（Taoら、Cancer Cell 2005 Jul 8（1）、39〜59）。最初の細胞透過性KSP阻害剤、モナストロールの発見後、KSP阻害剤は新規な化学療法薬のクラスとして身を立てている（Mayerら、Science 286：971〜974、1999）、KSP阻害剤はいくつかの特許出願の主題である（例えば、国際公開第2006／044825号パンフレット；国際公開第2006／002236号パンフレット；国際公開第2005／051922号パンフレット；国際公開第2006／060737号パンフレット；国際公開第03／060064号パンフレット；国際公開第03／040979号パンフレット；および国際公開第03／049527号パンフレット）。しかしながら、KSPは有糸分裂期中の比較的短期間しかその作用を展開しないので、KSP阻害剤はこれらの初期段階中に十分高濃度で存在しなければならない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第2012／171020号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2006／044825号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2006／002236号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2005／051922号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2006／060737号パンフレット
【特許文献６】国際公開第03／060064号パンフレット
【特許文献７】国際公開第03／040979号パンフレット
【特許文献８】国際公開第03／049527号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】J．M．Lambert、Curr．Opin．Pharmacol．5、543〜549（2005）
【非特許文献２】A．M．WuおよびP．D．Senter、Nat．Biotechnol．23、1137〜1146（2005）
【非特許文献３】P．D．Senter、Curr．Opin．Chem．Biol．13、235〜244（2009）
【非特許文献４】L．DucryおよびB．Stump、Bioconjugate Chem．21、5〜13（2010）
【非特許文献５】Taoら、Cancer Cell 2005 Jul 8（1）、39〜59
【非特許文献６】Mayerら、Science 286：971〜974、1999
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
この背景に対して、比較的低濃度での投与後に、アポトーシス作用を展開し、それゆえにがん治療にとって有益となり得る物質を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この目的を達成するために、本発明は、結合剤またはその誘導体と、リンカーLを介して結合剤に結合しているキネシン紡錘体タンパク質阻害剤（KSP阻害剤）である1種または複数の活性化合物分子の複合体を提供する。結合剤は、好ましくは結合剤タンパク質またはペプチド、特に好ましくはヒト、ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、特に抗TWEAKR抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは抗EGFR抗体もしくはその抗原結合フラグメントである。TWEAKR（配列番号169）の47位のアミノ酸D（D47）に特異的に結合する抗TWEAKR抗体、特に抗TWEAKR抗体TPP−2090または抗EGFR抗体セツキシマブもしくはニモツズマブが特に好ましい。
【００１０】
本発明者らは、上記目的を達成するために結合剤をKSP阻害剤に結合させるいくつかの方法を見出した。
【００１１】
本発明によると、キネシン紡錘体タンパク質阻害剤は、以下の部分構造（又は下部構造）I（sub）：
【化１】
0006721507.tif 000002
（＃aは分子の残りとの結合を表し；
R1aはHまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−（CH2CH2O）0〜3−（CH2）0〜3Z’（例えば、−（CH2）0〜3Z’）または−CH（CH2W）Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH（NH2）COOHまたは−（CO−NH−CHY4）1〜3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し；
R2aおよびR4aは互いに独立に、H、−CO−CHY4−NHY5または−（CH2）0〜3Zを表す、あるいはR2aおよびR4aは一緒になって（ピロリジン環の形成により）−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はH、NH2、COOH、SO3H、SHまたはOHを表し、Zは−H、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6−アルキルを表す）
を有し得る。
【００１２】
本発明によると、キネシン紡錘体タンパク質阻害剤が、R1a、R2a、R4aまたはR10の水素原子の置換によってリンカーを介して結合剤に結合され得る。
【００１３】
この結合剤に結合しているKSP阻害剤（または、しばしば2個以上のKSP阻害剤が結合剤に結合しているのでKSP阻害剤（複数））は、好ましくは
以下の式（Ia）または（IIa）：
式（Ia）
【化２】
0006721507.tif 000003
（R1aはH、−MODまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−（CH2CH2O）0〜3−（CH2）0〜3Z’（例えば、−（CH2）0〜3Z’）または−CH（CH2W）Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH（NH2）COOHまたは−（CO−NH−CHY4）1〜3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し；
R2aおよびR4aは互いに独立に、H、−CO−CHY4−NHY5または−（CH2）0〜3Zを表す、あるいはR2aおよびR4aは一緒になって（ピロリジン環の形成により）−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はH、SO3H、NH2、COOH、SHまたはOHを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し；
R3aは−MODまたは場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基、
好ましくは1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基（それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有する）、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S（O）n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N（アルキル）2基、1〜3個の−NH2基または1〜3個の−（CH2）0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールまたはC6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリールまたはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はH、−（CH2）0〜3−CH（NHCOCH3）Z’、−（CH2）0〜3−CH（NH2）Z’または−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し、
（「アルキル」は好ましくはC1〜10−アルキルを表す）；
R8aはC1〜10−アルキルまたは−（CH2）0〜2−（HZ2）を表し、HZ2はN、OおよびSからなる群から選択される最大2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を表し；
HZはハロゲン、場合によりハロゲンによって置換されていてもよいC1〜10−アルキル基、C6〜10−アリール基およびC6〜10−アラルキル基からなる群から選択される1個または複数の置換基によって置換されていてもよい単環式または二環式複素環を表し；
−MODは−（NR10）n−（G1）o−G2−Hを表し、
R10はHまたはC1〜C3−アルキルを表し；
G1は−NHCO−、−CONH−または
【化３】
0006721507.tif 000004
（G1が−NHCO−または
【化４】
0006721507.tif 000005
を表す場合、R10はNH2を表さない）を表し；
nは0または1であり；
oは0または1であり；
G2は1〜10個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−（RyはH、その各々が−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよいフェニル、C1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニルまたはC2〜C10−アルキニルを表す）、−CO−、−CRx＝N−O−（RxはH、C1〜C3−アルキルまたはフェニルを表す）の1個または複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖および／または分岐炭化水素基を表し、任意の側鎖を含む炭化水素鎖は−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよく、基−MODは好ましくは少なくとも1個の基−COOHを有し；
キネシン紡錘体タンパク質阻害剤はR1a、R2a、R3a、R4a、R8aもしくはR10の水素原子の置換によって、または場合によりHZの置換基の1個を介して、特にR1a、R2a、R3a、R4aもしくはR10を介してリンカーに結合している）
の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩である。
【００１４】
式（IIa）：
【化５】
0006721507.tif 000006
（X1はNを表し、X2はNを表し、X3はCを表す；または
X1はNを表し、X2はCを表し、X3はNを表す；または
X1はCHもしくはCFを表し、X2はCを表し、X3はNを表す；または
X1はNHを表し、X2はCを表し、X3はCを表す；または
X1はCHを表し、X2はNを表し、X3はCを表し
（X1がCHを表し、X2がCを表し、X3がNを表すのが好ましい）；
R1はH、−L−＃1、−MODまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−（CH2CH2O）0〜3−（CH2）0〜3Z’（例えば、−（CH2）0〜3Z’）または−CH（CH2W）Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH（NH2）COOHまたは−（CO−NH−CHY4）1〜3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し；
R2は−L−＃1、H、−MOD、−CO−CHY4−NHY5または−（CH2）0〜3Zを表す、あるいはR2およびR4は一緒になって（ピロリジン環の形成により）−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はL−＃1、H、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し；
R4は−L−＃1、H、−CO−CHY4−NHY5または−（CH2）0〜3Zを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表す；
あるいはR2およびR4は一緒になって（ピロリジン環の形成により）−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はL−＃1、H、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し；
AはCO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し；
R3は−L−＃1、−MODまたは場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル基、好ましくは−L−＃1あるいは1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基（それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有する）、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S（O）n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N（アルキル）2基、1〜3個の−NH2基または1〜3個の−（CH2）0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールまたはC6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリールまたはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はH、−（CH2）0〜3−CH（NHCOCH3）Z’、−（CH2）0〜3−CH（NH2）Z’または−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し、
（「アルキル」は好ましくはC1〜10−アルキルを表す）；
R5は−L−＃1、H、NH2、NO2、ハロゲン（特に、F、Cl、Br）、−CN、CF3、−OCF3、−CH2F、−CH2F、SHまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは−H、−OY3、−SY3、ハロゲン、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
R6およびR7は互いに独立に、H、シアノ、（場合によりフッ素化された）C1〜10−アルキル、（場合によりフッ素化された）C2〜10−アルケニル、（場合によりフッ素化された）C2〜10−アルキニル、ヒドロキシ、NO2、NH2、COOHまたはハロゲン（特に、F、Cl、Br）を表し、
R8は（場合によりフッ素化された）C1〜10−アルキル、（場合によりフッ素化された）C2〜10−アルケニル、（場合によりフッ素化された）C2〜10−アルキニル、（場合によりフッ素化された）C4〜10−シクロアルキルまたは−（CH2）0〜2−（HZ2）を表し、HZ2はN、OおよびSからなる群から選択される最大2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を表し、これらの基の各々は−OH、CO2HまたはNH2または−L−＃1によって置換されていてもよく；
置換基R1、R2、R3、R4、R5、R8およびR10の1個は−L−＃1を表すもしくは（R8の場合）含むか、または置換基R1、R2、R3、R4、R5、R8およびR10のいずれも−L−＃1を表さずもしくは（R8の場合）含まず、
Lはリンカーを表し、＃1は結合剤またはその誘導体との結合を表し、
−MODは−（NR10）n−（G1）o−G2−Hを表し、
R10はHまたはC1〜C3−アルキルを表し；
G1は−NHCO−、−CONH−または
【化６】
0006721507.tif 000007
（G1が−NHCO−または
【化７】
0006721507.tif 000008
を表す場合、R10はNH2を表さない）を表し；
nは0または1であり；
oは0または1であり；
G2は1〜10個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−（RyはH、その各々が−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよいフェニル、C1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニルまたはC2〜C10−アルキニルを表す）、−CO−、−CRx＝N−O−（RxはH、C1〜C3−アルキルまたはフェニルを表す）の1個または複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖および／または分岐炭化水素基を表し、任意の側鎖を含む炭化水素鎖は−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよく、基−MODは好ましくは少なくとも1個の基−COOHを有する）
その塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
【００１５】
本発明による複合体は、化学的に不安定なリンカー、酵素的に不安定なリンカーまたは安定なリンカーを有することができる。安定なリンカーおよびカテプシンによって切断され得るリンカーが特に好ましい。
【００１６】
本発明はさらに、本発明による複合体を調製する方法、ならびに調製のための前駆体および中間体も提供する。
【００１７】
本発明による複合体の調製は、以下のステップを規則的に含む：
（i）場合により保護基を有し、結合剤とカップリングすることができる反応基を有するリンカー前駆体を調製する；
（ii）リンカー前駆体を、低分子量KSP阻害剤（好ましくは、KSP阻害剤は、特に好ましくは式（Ia）、特に式（IIa）の部分構造I（sub）を有し、これらの式中、リンカーとの結合はまだ存在しない）の、場合により保護基を有する誘導体とカップリングして、場合により保護基を有する反応性KSP阻害剤／リンカー複合体を得る；
（iii）KSP阻害剤／リンカー複合体中に存在する保護基を除去する、および
（iv）結合剤をKSP阻害剤／リンカー複合体と結合して、本発明による結合剤／KSP阻害剤複合体を得る。
【００１８】
反応基の結合を、場合により保護されたKSP阻害剤／リンカー前駆体複合体の構築後に行ってもよい。
【００１９】
リンカーに応じて、スクシンイミド結合ADCを、結合後に、スキーム26により、有利な安定性プロファイルを有する開鎖スクシンアミドに変換してもよい。
【００２０】
上に示されるように、リンカー前駆体と低分子量KSP阻害剤の結合を、リンカーによる部分構造I（sub）中のR1a、R2a、R4aもしくはR10、式（Ia）中のR1a、R2a、R3a、R4a、R8aもしくはR10、または式（IIa）中のR1、R2、R3、R4、R5、R8もしくはR10の水素原子の置換によって行ってもよい。結合前の合成ステップでは、存在するいずれの官能基も保護された形態で存在してもよい。結合ステップ前に、これらの保護基をペプチド化学の既知の方法によって除去する。結合は、実施例のスキーム7〜31で例示的様式で示される種々の経路によって化学的に行うことができる。特に、例えば、保護基または脱離基の導入によって、リンカーとの結合のために低分子量KSP阻害剤を修飾して置換を容易にすることが場合により可能である。
【００２１】
特に、本発明は、場合により結合剤と結合させることができる新規な低分子量KSP阻害剤を提供する。これらのKSP阻害剤またはその結合剤複合体は、以下の一般式（IIIa）：
【化８】
0006721507.tif 000009
（X1はNを表し、X2はNを表し、X3はCを表す；または
X1はNを表し、X2はCを表し、X3はNを表す；または
X1はCHもしくはCFを表し、X2はCを表し、X3はNを表す；または
X1はNHを表し、X2はCを表し、X3はCを表す；または
X1はCHを表し、X2はNを表し、X3はCを表し
（X1がCHを表し、X2がCを表し、X3がNを表すのが好ましい）；
R1はH、−L−BINDER、−MODまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−（CH2CH2O）0〜3−（CH2）0〜3Z’（例えば、−（CH2）0〜3Z’）または−CH（CH2W）Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH（NH2）COOHまたは−（CO−NH−CHY4）1〜3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し；
R2は−L−BINDER、H、−MOD、−CO−CHY4−NHY5または−（CH2）0〜3Zを表す、あるいはR2およびR4は一緒になって（ピロリジン環の形成により）−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はL−＃1、H、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し；
R4は−L−BINDER、H、−CO−CHY4−NHY5または−（CH2）0〜3Zを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表す；
あるいはR2およびR4は一緒になって（ピロリジン環の形成により）−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10は−L−BINDER、H、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し；
AはCO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し；
R3は−L−BINDER、−MODまたは場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル基、好ましくは−L−BINDERあるいは1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基（それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有する）、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S（O）n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N（アルキル）2基、1〜3個の−NH2基または1〜3個の−（CH2）0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールまたはC6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリールまたはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はH、−（CH2）0〜3−CH（NHCOCH3）Z’、−（CH2）0〜3−CH（NH2）Z’または−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し、
（「アルキル」は好ましくはC1〜10−アルキルを表す）；
R5は−L−BINDER、H、NH2、NO2、ハロゲン（特に、F、Cl、Br）、−CN、CF3、−OCF3、−CH2F、−CH2F、SHまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは−H、−OY3、−SY3、ハロゲン、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；R8は（場合によりフッ素化された）C1〜10−アルキル、（場合によりフッ素化された）C2〜10−アルケニル、（場合によりフッ素化された）C2〜10−アルキニル、（場合によりフッ素化された）C4〜10−シクロアルキルまたは−（CH2）0〜2−（HZ2）を表し、HZ2はN、OおよびSからなる群から選択される最大2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環（好ましくはオキセタン）を表し、これらの基の各々は−OH、CO2HまたはNH2または−L−BINDERによって置換されていてもよく；
Lはリンカーを表し、BINDERは結合剤またはその誘導体を表し、結合剤は場合により複数の活性化合物分子に結合していてもよく、
R1、R2、R3、R4、R5、R8およびR10を表す最大で1個は−L−結合剤を表し；
R6およびR7は互いに独立に、H、シアノ、（場合によりフッ素化された）C1〜10−アルキル、（場合によりフッ素化された）C2〜10−アルケニル、（場合によりフッ素化された）C2〜10−アルキニル、ヒドロキシ、NO2、NH2、COOHまたはハロゲン（特に、F、Cl、Br）を表し、
−MODは−（NR10）n−（G1）o−G2−Hを表し、
R10はHまたはC1〜C3−アルキルを表し；
G1は−NHCO−、−CONH−または
【化９】
0006721507.tif 000010
（G1が−NHCO−または
【化１０】
0006721507.tif 000011
を表す場合、R10はNH2を表さない）を表し；
nは0または1であり；
oは0または1であり；
G2は1〜10個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−（RyはH、その各々が−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよいフェニル、C1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニルまたはC2〜C10−アルキニルを表す）、−CO−、−CRx＝N−O−（RxはH、C1〜C3−アルキルまたはフェニルを表す）の1個または複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖および／または分岐炭化水素基を表し、任意の側鎖を含む炭化水素鎖は−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよく、基−MODは好ましくは少なくとも1個の基−COOHを有する）
ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩を有する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】種々の種のTWEAKRシステインリッチドメイン（アミノ酸34〜68）のアラインメントを示す図である。（数字は、シグナル配列；配列番号169を含む完全長構築物中のアミノ酸位置を示している）。
【図２Ａ】TWEAKR（配列番号169）の構造の概略図である。図は、システインリッチドメイン（36〜67）を含む細胞外ドメイン（アミノ酸28〜80）（配列番号168）、膜貫通ドメイン−TM（81〜101）および細胞内ドメイン（102〜129）を示している。TPP−2202−hIgG1のFcドメインに融合している完全外部ドメイン（28〜80）。TPP−2203−hIgG1のFcドメインに融合している、N−およびC−末端欠損を有する細胞外ドメイン（34〜68）。ジスルフィド架橋Cys36−Cys49、Cys52−Cys67およびCys55−Cys64を黒線で示す。N末端およびC末端で、TPP−2203は、適切な折り畳みを確保するために、未修飾システインリッチドメインよりもそれぞれ2個多いアミノ酸および1個多いアミノ酸を含む。TPP−1984−HIS6タグに融合している、C末端欠損を有する細胞外ドメイン（28〜68）。3つの構築物全てが本発明による抗体およびPDL−192（TPP−1104）との類似の結合を示す。P4A8（TPP−1324）は完全長細胞外ドメイン（TPP−2202）とのみ結合する。
【図２Ｂ】細胞外ドメインのアミノ酸配列を示す図である：ここで決定されたように、アミノ酸64がTWEAKリガンド結合に必須であり、アミノ酸47が本発明による抗体の結合に必須であることが公開されている。
【図３】TWEAKR外部ドメインと抗体および基準抗体の相互作用を示す図である。示されているのは、TWEAKR−Fc融合タンパク質コーティング（TPP−2202、1μg／ml）と可溶性結合対としての0．08μg／ml（白抜き棒）および0．03μ／ml（黒抜き棒）のビオチン化IgGによるELISAの結果である。ストレプトアビジン−HRPおよびAmplex Red基質を用いて検出を行った。Yは「ELISAシグナル強度［Rfu」であり；Xは「試験した抗体構築物」であり；aは「TPP−2090」であり；bは「TPP−2084」であり；cは「PDL−192（TPP−1104）」であり；dは「P4A8（TPP−1324）」であり；eは「P3G5（TPP−2195）」であり；fは「136．1（TPP−2194）」であり；hは「品目1」であり；iは「品目4」であり；jはマウスアイソタイプ対照であり；kはヒトアイソタイプ対照である。試験した全ての抗体が80ng／mlの濃度で飽和結合を示す。
【図４】TWEAKRのシステインリッチドメインと本発明による抗体および基準抗体の相互作用を示す図である。示されているのは、TWEAKR（34〜68）−Fc融合タンパク質コーティング（TPP−2203、1μg／ml）と可溶性結合対としての0．08μg／ml（白抜き棒）および0．3μ／ml（黒抜き棒）のビオチン化IgGによるELISAの結果である。ストレプトアビジン−HRPおよびAmplex Red基質を用いて検出を行った。Xは「試験した抗体構築物」であり；aは「TPP−2090」であり；bは「TPP−2084」であり；cは「PDL−192（TPP−1104）」であり；dは「P4A8（TPP−1324）」であり；eは「P3G5（TPP−2195）」であり；fは「136．1（TPP−2194）」であり；hは「品目1」であり；iは「品目4」であり；jはマウスアイソタイプ対照であり；kはヒトアイソタイプ対照である。試験した全ての抗体が80ng／mlの濃度で飽和結合を示す。
【図５】TWEAKR（28〜68）と本発明による抗体および基準抗体の相互作用を示す図である。示されているのは、TWEAKR（28〜68）−HISコーティング（TTP−1984、1μg／ml）と可溶性結合対としての0．08μg／ml（白抜き棒）および0．3μ／ml（黒抜き棒）のビオチン化IgGによるELISAの結果である。ストレプトアビジン−HRPおよびAmplex Red基質を用いて検出を行った。Xは「試験した抗体構築物」であり；aは「TPP−2090」であり；bは「TPP−2084」であり；cは「PDL−192（TPP−1104）」であり；dは「P4A8（TPP−1324）」であり；eは「P3G5（TPP−2195）」であり；fは「136．1（TPP−2194）」であり；hは「品目1」であり；iは「品目4」であり；jはマウスアイソタイプ対照であり；kはヒトアイソタイプ対照である。試験した全ての抗体が80ng／mlの濃度で飽和結合を示す。
【図６Ａ】システインリッチドメインのアラニンスキャンを示す図である。PDL−192（TPP−1104）（X）−およびTPP−2090（Y）−結合についてTWEAKR（34〜68）−Fcの変異タンパク質を分析した。S37A、R38A、S40A、W42A、S43A、D45A、D47A、K48A、D51A、S54A、R56A、R58A、P59A、H60A、S61A、D62A、F63AおよびL65A変異タンパク質をHEK293細胞（黒色菱形）で発現した。PFL192（TPP−1104）およびTPP−2090をコーティングし（1μg／ml）、HEK293発酵ブロスの8倍希釈上清をTWEAKRタンパク質結合のために添加した。Xは「PDL−192／TTP−1104相互作用のELISA強度［Rfu］」であり、Yは「TPP−2090相互作用のELISA強度［Rfu］」である。TPP−2090（Y）はD74A−TWEAKR変異タンパク質についての結合減少を示し（閉じた箱）、PDL−192（TPP−1104）（X）はR56Aとの結合減少を示す（点線箱）。
【図６Ｂ】野生型結合シグナル［％］に正規化した結合（％）を示す図である。1は「TPP−2090」であり；2は「PDL−192（TPP−1104）であり；3は「P4A8（TPP−1324）」である。（1μg／ml）、TWEAKR変異型を250ng／mlで添加し、検出は抗HIS−HRPを介した。野生型構築物と比べて、TTP−2090は5％未満の結合を示す。
【図７】Pellegriniら（FEBS 280：1818〜1829）によって公開されているTWEAKR外部ドメインのNMR構造を示す図である。TWEAK結合はL46に依存し（Pellegriniら）、TTP−2090結合はD47に依存し、PDL−192はR56に結合する。PDL−192はTWEAKリガンド結合部位と反対に結合し、TPP−2090はTWEAKリガンド部位に直接結合する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、結合剤またはその誘導体と、リンカーLを介して結合剤に結合しているキネシン紡錘体タンパク質阻害剤（KSP阻害剤）である1種または複数の活性化合物分子の複合体を提供する。
【００２４】
本発明による複合体は、一般式
【化１１】
0006721507.tif 000012
（BINDERは結合剤、好ましくは抗体を表し、Lはリンカーを表し、KSPはKSP阻害剤を表し、mは1〜2、好ましくは1の数字を表し、nは1〜50、好ましくは1．2〜20、特に好ましくは2〜8の数字を表す）
によって表すことができる。ここで、mはリンカー1個当たりのKSP阻害剤の数であり、nはBINDER1個当たりのKSP阻害剤／リンカー複合体の数の平均値である。よって、複合体中に存在する全てのKSPの和はmとnの積となる。KSP−Lは好ましくは上に示される式（I）または（II）を有する。結合剤は好ましくは結合剤ペプチドまたはタンパク質、例えば、抗体である。さらに、リンカーは好ましくは結合剤ペプチドもしくはタンパク質またはその誘導体の異なるアミノ酸に結合している。結合剤の異なるシステイン残基との結合が特に好ましい。
【００２５】
いかなる限定もなく組み合わせて使用することができる本発明により使用することができる結合剤、本発明により使用することができるKSP阻害剤および本発明により使用することができるリンカーを以下に記載する。特に、好ましいまたは特に好ましいとして各場合で表される結合剤を、好ましいまたは特に好ましいとして各場合で表されるKSP阻害剤と組み合わせて、場合により好ましいまたは特に好ましいとして各場合で表されるリンカーと組み合わせて使用することができる。
【００２６】
KSP阻害剤とその結合剤の複合体
低分子量KSP阻害剤は、例えば、国際公開第2006／044825号パンフレット；国際公開第2006／002236号パンフレット；国際公開第2005／051922号パンフレット；国際公開第2006／060737号パンフレット；国際公開第03／060064号パンフレット；国際公開第03／040979号パンフレットおよび国際公開第03／049527号パンフレットから知られている。
【００２７】
一般に、KSP阻害剤は、以下の部分構造I（sub）：
【化１２】
0006721507.tif 000013
（＃aは分子の残りとの結合を表し；
R1aはHまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは−H、ハロゲン、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−（CH2CH2O）0〜3−（CH2）0〜3Z’（例えば、−（CH2）0〜3Z’）または−CH（CH2W）Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH（NH2）COOHまたは−（CO−NH−CHY4）1〜3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し；
R2aおよびR4aは互いに独立に、H、−CO−CHY4−NHY5または−（CH2）0〜3Zを表す、あるいはR2aおよびR4aは一緒になって（ピロリジン環の形成により）−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はH、NH2、COOH、SO3H、SHまたはOHを表し、
Zは−H、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表す）
を有する。
【００２８】
以下の部分構造II（sub）
【化１３】
0006721507.tif 000014
（＃a、R1a、R2a、R4aはI（sub）と同じ意味を有し、R12aおよびR13aはHを表す、あるいはR12aおよびR13aは一緒になって（ピペリジン環の形成により）−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はH、NH2、COOH、SO3H、SHまたはOHを表し、
Zは−H、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2CH2O）0〜3−（CH2）0〜3Z’（例えば、−（CH2）0〜3Z’）を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2、COOHまたは−（CO−NH−CHY4）1〜3COOHを表し；
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表す）
に特に頻繁に遭遇する。
【００２９】
特に、いくつかのKSP阻害剤は、部分構造II（sub）（R1a、R2a、R4a、R12aおよびR13aはHを表す）を有する。
【００３０】
本発明によると、部分構造I（sub）または部分構造II（sub）のKSP阻害剤が使用され得る。本発明により使用されるKSP阻害剤には、例えば、イスピネシブ（Cytokinetics／GSK）、MK−0731（Merck）、AZD4877（AstraZeneca）、ARRY−520（Array BioPharma）およびARQ621（ArQule）も含まれる。
【００３１】
本発明により好まれるKSP阻害剤は、以下の基礎構造：
式（I）：
【化１４】
0006721507.tif 000015
（R1aはH、−MODまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−（CH2CH2O）0〜3−（CH2）0〜3Z’（例えば、−（CH2）0〜3Z’）または−CH（CH2W）Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH（NH2）COOHまたは−（CO−NH−CHY4）1〜3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し；
R2aおよびR4aは互いに独立に、H、−CO−CHY4−NHY5または−（CH2）0〜3Zを表す、あるいはR2aおよびR4aは一緒になって（ピロリジン環の形成により）−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はH、SO3H、NH2、COOH、SHまたはOHを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し；
R3aは−MODまたは場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基、
好ましくは1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基（それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有する）、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S（O）n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N（アルキル）2基、1〜3個の−NH2基または1〜3個の−（CH2）0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールまたはC6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリールまたはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はH、−（CH2）0〜3−CH（NHCOCH3）Z’、−（CH2）0〜3−CH（NH2）Z’または−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し、
（「アルキル」は好ましくはC1〜10−アルキルを表す）；
R8aはC1〜10−アルキルを表し；
HZはハロゲン、場合によりハロゲンによって置換されていてもよいC1〜10−アルキル基、C6〜10−アリール基およびC6〜10−アラルキル基からなる群から選択される1個または複数の置換基によって置換されていてもよい単環式または二環式複素環を表し；
−MODは−（NR10）n−（G1）o−G2−Hを表し、
R10はHまたはC1〜C3−アルキルを表し；
G1は−NHCO−、−CONH−または
【化１５】
0006721507.tif 000016
（G1が−NHCO−または
【化１６】
0006721507.tif 000017
を表す場合、R10はNH2を表さない）を表し；
nは0または1であり；
oは0または1であり；
G2は1〜10個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−（RyはH、その各々が−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよいフェニル、C1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニルまたはC2〜C10−アルキニルを表す）、−CO−、−CRx＝N−O−（RxはH、C1〜C3−アルキルまたはフェニルを表す）の1個または複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖および／または分岐炭化水素基を表し、任意の側鎖を含む炭化水素鎖は−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよく、基−MODは好ましくは少なくとも1個の基−COOHを有する）
ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩を有する。
【００３２】
本発明によると、このようなキネシン紡錘体タンパク質阻害剤はR1a、R2a、R3a、R4a、R8aもしくはR10の水素原子の置換によって、または場合によりHZの置換基の1個を介して、特にR1a、R2a、R3a、R4aもしくはR10を介してリンカーに結合することができる。
【００３３】
式（I）の置換基は好ましくは以下の意味を有し、これらの好ましい意味は好ましくは互いに組み合わせられる：
R1aは好ましくはHまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−（CH2CH2O）0〜3−（CH2）0〜3Z’（例えば、−（CH2）0〜3Z’）または−CH（CH2W）Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH（NH2）COOHまたは−（CO−NH−CHY4）1〜3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し；
R2aおよびR4aは互いに独立に、好ましくはH、−COCHY4−NHY5または−（CH2）0〜3Zを表す、あるいはR2aおよびR4aは一緒になって（ピロリジン環の形成により）−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はH、SO3H、NH2、COOH、SHまたはOHを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表す。
【００３４】
R3は好ましくは場合により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル基、好ましくは−L−＃1あるいは1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基（それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有する）、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S（O）n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N（アルキル）2基、1〜3個の−NH2基または1〜3個の−（CH2）0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールまたはC6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリールまたはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はH、−（CH2）0〜3−CH（NHCOCH3）Z’、−（CH2）0〜3−CH（NH2）Z’または−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表す
（「アルキル」は好ましくはC1〜10−アルキルを表す）。
【００３５】
R8aは好ましくはC1〜10−アルキルを表す。HZは好ましくはハロゲン、場合によりハロゲンによって置換されていてもよいC1〜10−アルキル基、C6〜10−アリール基およびC6〜10−アラルキル基からなる群から選択される1個または複数の置換基によって置換されていてもよい単環式または二環式複素環を表す。
【００３６】
本発明の文脈における（すなわち、上記式および以下の式中も）C1〜10−アルキルは、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を表す。好ましいものとして挙げられる例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、1−メチルプロピルおよびtert−ブチルがある。
【００３７】
本発明の文脈におけるC6〜10−アリール−は単環式または二環式芳香族同素環、例えば、フェニルおよびナフチルを表す。
【００３８】
本発明の文脈におけるC6〜10−アラルキル基は、C1〜C4−アルキル基が結合した単環式芳香族同素環、例として、フェニルを表す。代表的なC6〜10−アラルキル基はベンジルである。
【００３９】
本発明の文脈におけるC5〜10−ヘテロアリールは、N、O、S、SOおよびSO2からなる群の1個または2個の環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または場合により環窒素原子を介して結合している合計6〜10個の環原子を有する単環式または二環式芳香族複素環を表す。挙げることができる例としては、ピリジル、フラニル、ピリミジル、イミダゾリル、チエニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1，2，3−オキサジアゾリル、フラザニル、1，2，3−トリアゾリル、1，2，4−トリアゾリル、ピリダジル、ピロリル、トリアジニル、インドリル、キノリニル、キナゾリニル、1，3−ベンゾジオキソール、イソインドリル、インダゾリル、1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ナフチリジニル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾチアゾリニル、ベンゾオキサゾリニル、3，4−メチレンジオキシフェニルおよびベンゾ［6］フラニルがある。
【００４０】
本発明の文脈における単環式または二環式複素環は、N、O、S、SOおよびSO2からなる群の1〜3個の環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または場合により環窒素原子を介して結合している合計5〜10個の環炭素原子を有する単環式または二環式芳香族複素環を表す。挙げることができる例としては、ピペリジル、ピロリニル、モルホリニル、3，4−メチレンジオキシフェニルおよびテトラヒドロフラニルがある。
【００４１】
本発明の文脈におけるハロゲン原子はF、Cl、BrまたはIを表す。
【００４２】
部分構造I（sub）もしくは部分構造II（sub）中のR1a、R2a、R4aもしくはR10、または式（I）中のHZのR1a、R2a、R3a、R4a、R8aもしくはR10の水素原子の置換によって、式（I）の化合物を当業者に既知の様式でリンカーに結合することができる。特に好ましくは、水素原子の置換がR1a、R2a、R3a、R4aまたはR2aおよびR4aによって形成されたピロリジン環で行われる。この結合は、実施例のスキーム7〜31で例示的様式で示される種々の経路によって化学的に行うことができる。特に、例えば、保護基または脱離基の導入によって（反応中、水素原子ではなく前記脱離基がリンカーによって置換されるように）、リンカーとの結合のために低分子量KSP阻害剤を修飾して置換を容易にすることが場合により可能である。次いで、KSP阻害剤−こうして得られたリンカー分子（リンカーは結合剤とのカップリングのための反応基を有する）を結合剤と反応させて本発明による結合剤複合体を得ることができる。実験節で、この手順を多数の実施例により例示的様式で説明する。
【００４３】
R1aに好ましいのは、H、−COOH、−CONHNH2、−（CH2）1〜3NH2、−CONZ’’（CH2）1〜3NH2および−CONZ’’CH2COOH（Z’’はHまたはNH2を表す）である。
【００４４】
R2aおよびR4aに好ましいのはHである、あるいはR2aおよびR4aが一緒になって（ピロリジン環の形成により）CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−（R10はHを表す）を表す。
【００４５】
R3aに好ましいのは、−OH、O−アルキル、SH、S−アルキル、O−CO−アルキル、O−CO−NH−アルキル、NH−CO−アルキル、NH−CO−NH−アルキル、S（O）n−アルキル、SO2−NH−アルキル、NH−アルキル、N（アルキル）2またはNH2（アルキルは好ましくはC1〜3−アルキルである）によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル−である。
【００４６】
R8aに好ましいのは、分岐C1〜5−アルキル基、好ましくはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、1−メチルプロピルおよびtert−ブチルである。
【００４７】
HZに好ましいのは、ハロゲン、場合によりハロゲンによって置換されていてもよいC1〜10−アルキル基、C6〜10−アリール基およびC6〜10−アラルキル基からなる群から選択される1個または複数の置換基によって置換されていてもよい単環式または二環式複素環である。
【００４８】
特に好ましくは、HZが場合により置換されているベンジル基によって（R1a等の置換基に関して）オルト位で置換されている置換ピロール、ピラゾール、イミダゾール、キナゾリンまたはジヒドロキナゾリンである。さらに、置換ピロール、ピラゾール、イミダゾールまたはキナゾリンは、好ましくは（ジヒドロキナゾリンの場合）オキソ、または1個もしくは2個のハロゲン原子によって置換されたフェニルによって置換されていてもよい。特に好ましくは、HZが置換ピロールである。
【００４９】
好ましく使用されるKSP阻害剤はイスピネシブである。さらに好ましいKSP阻害剤はArry−520である。
【００５０】
他の特に好ましい化合物は以下の式（IIa）または（II）を有する：
式（IIa）：
【化１７】
0006721507.tif 000018
（X1はNを表し、X2はNを表し、X3はCを表す；または
X1はNを表し、X2はCを表し、X3はNを表す；または
X1はCHもしくはCFを表し、X2はCを表し、X3はNを表す；または
X1はNHを表し、X2はCを表し、X3はCを表す；または
X1はCHもしくはCFを表し、X2はNを表し、X3はCを表し
（X1がCHを表し、X2がCを表し、X3がNを表すのが好ましい）；
R1はH、−L−＃1、−MODまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−（CH2CH2O）0〜3−（CH2）0〜3Z’（例えば、−（CH2）0〜3Z’）または−CH（CH2W）Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH（NH2）COOHまたは−（CO−NH−CHY4）1〜3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し；
R2は−L−＃1、H、−MOD、−CO−CHY4−NHY5または−（CH2）0〜3Zを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し；
R4は−L−＃1、H、−CO−CHY4−NHY5または−（CH2）0〜3Zを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表す；
あるいはR2およびR4は一緒になって（ピロリジン環の形成により）−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はL−＃1、H、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し；
AはCO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し；
R3は−L−＃1、−MODまたは場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル基、好ましくは1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基（それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有する）、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S（O）n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N（アルキル）2基、1〜3個の−NH（（CH2CH2O）1〜20H）基、1〜3個の−NH2基または1〜3個の−（CH2）0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールまたはC6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリールまたはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はH、−（CH2）0〜3−CH（NHCOCH3）Z’、−（CH2）0〜3−CH（NH2）Z’または−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し、
（「アルキル」は好ましくはC1〜10−アルキルである）；
R5は−L−＃1、H、−MOD、NH2、NO2、ハロゲン（特に、F、Cl、Br）、−CN、CF3、−OCF3、−CH2F、−CH2F、SHまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは−H、−OY3、−SY3、ハロゲン、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
R6およびR7は互いに独立に、H、シアノ、（場合によりフッ素化された）C1〜10−アルキル、（場合によりフッ素化された）C2〜10−アルケニル、（場合によりフッ素化された）C2〜10−アルキニル、ヒドロキシ、NO2、NH2、COOHまたはハロゲン（特に、F、Cl、Br）を表し、
R8は（場合によりフッ素化された）C1〜10−アルキル、（場合によりフッ素化された）C2〜10−アルケニル、（場合によりフッ素化された）C2〜10−アルキニル、（場合によりフッ素化された）C4〜10−シクロアルキルまたは−（CH2）0〜2−（HZ2）を表し、HZ2はN、OおよびSからなる群から選択される最大2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環（好ましくはオキセタン）を表し、これらの基の各々は−OH、CO2HまたはNH2またはL−＃1によって置換されていてもよく；
置換基R1、R2、R3、R4、R5、R8およびR10の1個または０個は−L−＃1を表す（またはR8の場合含み）、
Lはリンカーを表し、＃1は結合剤またはその誘導体との結合を表し、
R9はH、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表し；
−MODは−（NR10）n−（G1）o−G2−Hを表し、
R10はHまたはC1〜C3−アルキルを表し；
G1は−NHCO−、−CONH−または
【化１８】
0006721507.tif 000019
（G1が−NHCO−または
【化１９】
0006721507.tif 000020
を表す場合、R10はNH2を表さない）を表し；
nは0または1であり；
oは0または1であり；
G2は1〜10個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−（RyはH、その各々が−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよいフェニル、C1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニルまたはC2〜C10−アルキニルを表す）、−CO−、−CRx＝N−O−（RxはH、C1〜C3−アルキルまたはフェニルを表す）の1個または複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖および／または分岐炭化水素基を表し、任意の側鎖を含む炭化水素鎖は−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよく、基−MODは好ましくは少なくとも1個の基−COOHを有する）
ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
【００５１】
式（II）：
【化２０】
0006721507.tif 000021
（X1はNを表し、X2はNを表し、X3はCを表す；または
X1はNを表し、X2はCを表し、X3はNを表す；または
X1はCHもしくはCFを表し、X2はCを表し、X3はNを表す；または
X1はNHを表し、X2はCを表し、X3はCを表す；または
X1はCHを表し、X2はNを表し、X3はCを表し；
R1はH、−L−＃1または−（CH2）0〜3Zを表し、Zは−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−（CH2CH2O）0〜3−（CH2）0〜3Z’（例えば、−（CH2）0〜3Z’）または−CH（CH2W）Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH（NH2）COOHまたは−（CO−NH−CHY4）1〜3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し；
R2およびR4は互いに独立に、H、−L−＃1、−CO−CHY4−NHY5または−（CH2）0〜3Zを表す、あるいはR2およびR4は一緒になって（ピロリジン環の形成により）−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はH、L−＃1、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し；
AはCO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し；
R3は場合により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル基、好ましくは−L−＃1あるいは1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基（それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有する）、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S（O）n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N（アルキル）2基、1〜3個の−NH2基または1〜3個の−（CH2）0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールまたはC6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリールまたはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はH、−（CH2）0〜3−CH（NHCOCH3）Z’、−（CH2）0〜3−CH（NH2）Z’または−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し、
（「アルキル」は好ましくはC1〜10−アルキルを表す）；
R5はH、F、NH2、NO2、ハロゲン、SHまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
R6およびR7は互いに独立に、H、シアノ、（場合によりフッ素化された）C1〜10−アルキル、（場合によりフッ素化された）C2〜10−アルケニル、（場合によりフッ素化された）C2〜10−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、
R8は（場合によりフッ素化された）C1〜10−アルキル、（場合によりフッ素化された）C4〜10−シクロアルキルまたは場合により置換されたオキセタンを表し；
R9はH、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表す）
ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
【００５２】
R1、R2、R3、R4、R5もしくはR8またはR2およびR4によって形成されたピロリジン環（R10）の水素原子の置換によって、当業者に既知の様式で、式（IIa）または（II）（式中、置換基R1、R2、R3、R4、R5、R8およびR10のいずれも−L−＃1を表さない）の化合物をリンカーに結合することができる。これにより、式（IIa）または（II）（置換基R1、R2、R3、R4、R5、R8またはR10の1つは−L−＃1を表し、Lはリンカーを表し、＃1は結合剤またはその誘導体との結合を表す）の複合体が得られる。例えば、式（IIa）または（II）によるKSP阻害剤が結合剤と結合している場合、置換基R1、R2、R3、R4、R5、R8またはR10の1つは−L−＃1を表す（Lはリンカーを表し、＃1は結合剤またはその誘導体との結合を表す）。これは、置換基R1、R2、R3、R4、R5、R8およびR10の1つが−L−＃1を表す（−L−＃1は結合剤、例えば、抗体に結合している）複合体の場合である。特に好ましくは、置換基R1およびR3の1つが−L−＃1を表す。結合剤は、好ましくはヒト、ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、特に抗TWEAKR抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは抗EGFR抗体もしくはその抗原結合フラグメントである。TWEAKR（配列番号169）の47位のアミノ酸D（D47）に特異的に結合する抗TWEAKR抗体、特に抗TWEAKR抗体TPP−2090または抗EGFR抗体セツキシマブもしくはニモツズマブが特に好ましい。
【００５３】
−L−＃1の代わりに、基−L−＃3が化合物中に存在することも可能である（Lはリンカーを表し、＃3は結合剤またはその誘導体との結合のための反応基を表す）。−L−＃3を含む化合物は、結合剤またはその誘導体と反応する反応性化合物である。＃3は、好ましくは共有結合の形成によりアミノまたはチオール基と、好ましくはタンパク質中のシステイン残基と反応する基である。当然、タンパク質中のシステイン残基はタンパク質中に天然に存在してもよいし、または生化学的方法によって導入してもよいし、または好ましくは結合剤のジスルフィドの事前の還元によって生成してもよい。
【００５４】
式（IIa）または（II）（式中、置換基R1、R2、R3、R4、R5およびR10の1つは−L−＃1を表し、
X1はNを表し、X2はNを表し、X3はCを表す；
X1はCHもしくはCFを表し、X2はCを表し、X3はNを表す；
X1はNHを表し、X2はCを表し、X3はCを表す；
X1はCHを表し、X2はNを表し、X3はCを表す）
の化合物、特に、
X1がNを表し、X2がNを表し、X3がCを表す；または
X1がCHを表し、X2がCを表し、X3がNを表す
ものが特に好ましい。X1がCHを表し、X2がCを表し、X3がNを表す化合物が特に好ましい。
【００５５】
Aについて、CO（カルボニル）が好ましい。
【００５６】
R1に好ましいのは、−L−＃1、H、−COOH、−CONHNH2、−（CH2）1〜3NH2、−CONZ’’（CH2）1〜3NH2および−CONZ’’CH2COOH（Z’’はHまたはNH2を表す）である。
【００５７】
R2およびR4に好ましいのはH、−L−＃1である、あるいはR2およびR4が一緒になって（ピロリジン環の形成により）CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−（R10はHまたは−L−＃1を表す）を表す。
【００５８】
R3に好ましいのは、−L−＃1あるいは場合により−OH、O−アルキル、SH、S−アルキル、O−CO−アルキル、O−CO−NH−アルキル、NH−CO−アルキル、NH−CO−NH−アルキル、S（O）n−アルキル、SO2−NH−アルキル、NH−アルキル、N（アルキル）2またはNH2（アルキルは好ましくはC1〜3−アルキルである）によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル−である。
【００５９】
R5に好ましいのは−L−＃1、HまたはFである。
【００６０】
R6およびR7に好ましいのは、互いに独立に、H、（場合によりフッ素化された）C1〜3−アルキル、（場合によりフッ素化された）C2〜4−アルケニル、（場合によりフッ素化された）C2〜4−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンである。
R8に好ましいのは分岐C1〜5−アルキル基、特に式−C（CH3）2−（CH2）0〜2−Ry（Ryは−H、−OH、CO2H、NH2または−L−＃1を表す）の基である。式−C（CH3）2−（CH2）−Ry（Ryは−Hまたは−L−＃1を表す）の基が特に好ましい。
【００６１】
R9に好ましいのはHまたはFである。
【００６２】
式（IIa）または（II）（式中、置換基R1、R2、R3、R4、R5、R8およびR10のいずれも−L−＃1を表さないまたは1つは−L−＃1を表し、
X1はNを表し、X2はNを表し、X3はCを表す；
X1はCHもしくはCFを表し、X2はCを表し、X3はNを表す；
X1はNHを表し、X2はCを表し、X3はCを表す；または
X1はCHを表し、X2はNを表し、X3はCを表し
AはCO（カルボニル）を表し；
R1はH、−COOH、−CONHNH2、−（CH2）1〜3NH2、−CONZ’’（CH2）1〜3NH2および−CONZ’’CH2COOHを表し、Z’’はHまたはNH2を表し；
R2およびR4はHを表す、あるいはR2およびR4は一緒になって（ピロリジン環の形成により）−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はHまたは−L−＃1を表し；
R3はハロゲン（特にF）によって一置換もしくは多置換されていてもよいフェニル基、または場合によりフッ素化されたC1〜3−アルキルを表す、あるいは場合により−OY4、−SY4、−O−CO−Y4、−O−CO−NH−Y4、NH−CO−Y4、−NH−CO−NH−Y4、S（O）n−Y4（nは0、1もしくは2を表す）、−SO2−NH−Y4、NH−Y4またはN（Y4）2（Y4はH、フェニル（場合によりハロゲン（特にF）もしくは場合によりフッ素化されたC1〜3−アルキルによって一置換もしくは多置換されている）、またはアルキル（アルキル基は−OH、−COOHおよび／または−NHCO−C1〜3−アルキルによって置換されていてもよく、アルキルは好ましくはC1〜3−アルキルを表す）によって置換されていてもよいフッ素化C1〜10−アルキル基を表し；
特に好ましくはR3は−OH、O−アルキル、SH、S−アルキル、O−CO−アルキル、O−CO−NH−アルキル、NH−CO−アルキル、NH−CO−NH−アルキル、S（O）n−アルキル、SO2−NH−アルキル、NH−アルキル、N（アルキル）2またはNH2（アルキルは好ましくはC1〜3−アルキルを意味する）によって置換されていてもよく；
R5はHまたはFを表し；
R6およびR7は互いに独立に、H、（場合によりフッ素化された）C1〜3−アルキル、（場合によりフッ素化された）C2〜4−アルケニル、（場合によりフッ素化された）C2〜4−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し；
R8は分岐C1〜5−アルキル基を表し；
R9はHまたはFを表す）
の化合物が特に好ましい。
【００６３】
さらに、（単独でまたは組み合わせて）
・R1が−L−＃1、COOHまたはHを表す、
・R2およびR4が互いに独立に、−L−＃1またはHを表す、あるいはR2およびR4が一緒になって（ピロリジン環の形成により）−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10がHまたは−L−＃1を表す、
・AがCOを表す、
・R3が1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のアミノ基たは1〜3個のアルキル基（場合によりハロゲン化されていてもよい）によって置換されていてもよい−（CH2）OH、−CH（CH3）OH、−CH2SCH2CH（COOH）NHCOCH3、−CH（CH3）OCH3、フェニル基を表す、あるいは−L−＃1を表す、
・R5が−L−＃1またはHを表す、
・R6およびR7が互いに独立に、H、C1〜3−アルキルまたはハロゲンを表す；特に、R6およびR7がFを表す；
・R8がC1〜4−アルキル（好ましくはtert−ブチル）を表す；および／または
・R9がHを表す
・ここでは、置換基R1、R2、R3、R4、R5およびR10の1つが−L−＃1を表す
場合が好ましい。
【００６４】
さらに、本発明によると、
・R1が−L−＃1、COOHまたはHを表す、
・R2およびR4が互いに独立に、−L−＃1またはHを表す、あるいはR2およびR4が一緒になって（ピロリジン環の形成により）−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10がHまたは−L−＃1を表す、
・AがCOを表す、
・R3が1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のアミノ基たは1〜3個のアルキル基（場合によりハロゲン化されていてもよい）によって置換されていてもよい−（CH2）OH、−CH（CH3）OH、−CH2SCH2CH（COOH）NHCOCH3、−CH（CH3）OCH3、フェニル基を表す、あるいは−L−＃1を表す、
・R5が−L−＃1またはHを表す、
・R6およびR7が互いに独立に、H、C1〜3−アルキルまたはハロゲンを表す；特に、R6およびR7がFを表す；
・R8がC1〜4−アルキル（好ましくはtert−ブチル）を表す；および
・R9がHを表す
・ここでは、置換基R1、R2、R3、R4、R5およびR10の1つが−L−＃1を表す
場合が好ましい。
【００６５】
他の特に好ましい化合物は以下の式（IIIa）または（III）を有する：
式（IIIa）：
【化２１】
0006721507.tif 000022
（X1はNを表し、X2はNを表し、X3はCを表す；または
X1はNを表し、X2はCを表し、X3はNを表す；または
X1はCHもしくはCFを表し、X2はCを表し、X3はNを表す；または
X1はNHを表し、X2はCを表し、X3はCを表す；または
X1はCHを表し、X2はNを表し、X3はCを表し
（X1がCHを表し、X2がCを表し、X3がNを表すのが好ましい）；
R1はH、−L−BINDER、−MODまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−（CH2CH2O）0〜3−（CH2）0〜3Z’（例えば、−（CH2）0〜3Z’）または−CH（CH2W）Z’を表し、Y3はHまたは−（CH3）0〜3Z’を表し、Z’はH、NH2、SO3H、−COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH（NH2）COOHまたは−（CO−NH−CHY4）1〜3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し；
R2はH、−L−BINDER、−MOD、−CO−CHY4−NHY5または−（CH2）0〜3Zを表し、
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し；
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
R4はH、−L−BINDER、−CO−CHY4−NHY5または−（CH2）0〜3Zを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表す；
あるいはR2およびR4は一緒になって（ピロリジン環の形成により）−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10は−L−BINDER、H、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し；
AはCO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し；
R3は−L−BINDER、−MODまたは場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル基、好ましくは−L−＃1あるいは1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基（それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有する）、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S（O）n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N（アルキル）2基、1〜3個の−NH2基または1〜3個の−（CH2）0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールまたはC6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリールまたはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はH、−（CH2）0〜3−CH（NHCOCH3）Z’、−（CH2）0〜3−CH（NH2）Z’または−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し、
（「アルキル」は好ましくはC1〜10−アルキルを表す）；
R5は−L−BINDER、H、NH2、NO2、ハロゲン（特に、F、Cl、Br）、−CN、CF3、−OCF3、−CH2F、−CH2F、SHまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは−H、−OY3、−SY3、ハロゲン、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
R6およびR7は互いに独立に、H、シアノ、（場合によりフッ素化された）C1〜10−アルキル、（場合によりフッ素化された）C2〜10−アルケニル、（場合によりフッ素化された）C2〜10−アルキニル、ヒドロキシ、NO2、NH2、COOHまたはハロゲン（特に、F、Cl、Br）を表し、
R8は（場合によりフッ素化された）C1〜10−アルキル、（場合によりフッ素化された）C2〜10−アルケニル、（場合によりフッ素化された）C2〜10−アルキニル、（場合によりフッ素化された）C4〜10−シクロアルキルまたは−（CH2）0〜2−（HZ2）を表し、HZ2はN、OおよびSからなる群から選択される最大2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を表し、これらの基の各々は−OH、CO2HまたはNH2または−L−BINDERによって置換されていてもよく；
R9はH、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表し；
−MODは−（NR10）n−（G1）o−G2−Hを表し、
R10はHまたはC1〜C3−アルキルを表し；
G1は−NHCO−、−CONH−または
【化２２】
0006721507.tif 000023
（G1が−NHCO−または
【化２３】
0006721507.tif 000024
を表す場合、R10はNH2を表さない）を表し；
nは0または1であり；
oは0または1であり；
G2は1〜10個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−（RyはH、その各々が−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよいフェニル、C1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニルまたはC2〜C10−アルキニルを表す）、−CO−、−CRx＝N−O−（RxはH、C1〜C3−アルキルまたはフェニルを表す）の1個または複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖および／または分岐炭化水素基を表し、任意の側鎖を含む炭化水素鎖は−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよく、基−MODは好ましくは少なくとも1個の基−COOHを有する）
ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
【００６６】
式（IIIa）のKSP阻害剤の結合剤複合体の場合、R1、R2、R3、R4、R5、R8およびR10を表す最大1個が（上に示される条件の1つの代わりに）−L−BINDER（Lはリンカーを表し、BINDERは結合剤またはその誘導体を表し、結合剤は場合により複数の活性化合物分子に結合していてもよい）を表してもよい。
【００６７】
式（III）：
【化２４】
0006721507.tif 000025
（X1はNを表し、X2はNを表し、X3はCを表す、またはX1はCHを表し、X2はCを表し、X3はNを表す、またはX1はNHを表し、X2はCを表し、X3はCを表す、またはX1はCHを表し、X2はNを表し、X3はCを表し；
R1は−L−BINDER、Hまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−（CH2CH2O）0〜3−（CH2）0〜3Z’または−CH（CH2W）Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH（NH2）COOHまたは−（CO−NH−CHY4）1〜3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し；
R2およびR4は互いに独立に、−L−BINDER、H、−CO−CHY4−NHY5または−（CH2）0〜3Zを表す、あるいはR2およびR4は一緒になって（ピロリジン環の形成により）−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はL−＃1、H、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し；
AはCO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し；
R3は−L−BINDERまたは場合により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル基、好ましくは−L−＃1あるいは1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基（それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有する）、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S（O）n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N（アルキル）2基、1〜3個の−NH2基または1〜3個の−（CH2）0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールまたはC6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリールまたはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はH、−（CH2）0〜3−CH（NHCOCH3）Z’、−（CH2）0〜3−CH（NH2）Z’または−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し、
（「アルキル」は好ましくはC1〜10−アルキルを表す）；
R5は−L−BINDER、H、F、NH2、NO2、ハロゲン、SHまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
Lはリンカーを表し、BINDERは結合剤またはその誘導体を表し、結合剤は場合により複数の活性化合物分子に結合していてもよく、
R6およびR7は互いに独立に、H、シアノ、（場合によりフッ素化された）C1〜10−アルキル、（場合によりフッ素化された）C2〜10−アルケニル、（場合によりフッ素化された）C2〜10−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、
R8は（場合によりフッ素化された）C1〜10−アルキル、（場合によりフッ素化された）C4〜10−シクロアルキルまたは場合により置換されたオキセタンを表し；
R9はH、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表す）
ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
【００６８】
さらに、以下のKSP阻害剤およびその結合剤複合体が本発明により好ましい：
式（IIIb）：
【化２５】
0006721507.tif 000026
（X1、X2、X3は式（IIIa）または（III）と同じ意味を有し（好ましくは、X1はCHを表し、X2はCを表し、X3はNを表し）、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は式（IIIa）または（III）と同じ意味を有し、AはCOを表し、Bは単結合、−O−CH2−または−CH2−O−を表し、R20はNH2、F、CF3またはCH3を表し、nは0、1または2を表す）。
【００６９】
式（IIIc）：
【化２６】
0006721507.tif 000027
（X1、X2、X3は式（IIIa）または（III）と同じ意味を有し（好ましくは、X1はCHを表し、X2はCを表し、X3はNを表し）、A、R1、R3、R6、R7、R8およびR9は式（IIIa）または（III）と同じ意味を有し、Aは好ましくはCOを表し、R3は−CH2OH、−CH2OCH3、CH（CH3）OHまたはCH（CH3）OCH3を表す）。
【００７０】
式（IIId）：
【化２７】
0006721507.tif 000028
（X1、X2、X3は式（IIIa）または（III）と同じ意味を有し（好ましくは、X1はCHを表し、X2はCを表し、X3はNを表し）、A、R3、R6、R7、R8およびR9は式（IIIa）または（III）と同じ意味を有し、Aは好ましくはCOを表し、R3は−CH2−Sx−（CH2）0〜4−CHY5−COOHを表し、xは0または1であり、Y5はHまたはNHY6を表し、Y6はHまたは−COCH3を表す）。
【００７１】
式（IIIe）：
【化２８】
0006721507.tif 000029
（X1はCHを表し、X2はCを表し、X3はNを表し、A、R3、R6、R7、R8およびR9は式（IIIa）または（III）と同じ意味を有し、R1は−L−BINDER−を表す）。
【００７２】
さらに、式（III）、（IIIa）、（IIIb）、（IIIc）、（IIId）および（IIIe）の化合物で（単独でまたは組み合わせて）、
・ZがClまたはBrを表す；
・R1が−（CH2）0〜3Zを表し、Zが−CO−NY1Y2を表し、Y2が−（CH2CH2O）0〜3−（CH2）0〜3Z’を表し、Y1がH、NH2または−（CH2CH2O）0〜3−（CH2）0〜3Z’を表す；
・Y1がHを表し、Y2が−（CH2CH2O）3−CH2CH2Z’を表し、Z’が−COOHを表す；
・Y1がHを表し、Y2が−CH2CH2Z’を表し、Z’が−（CONHCHY4）2COOHを表す；
・Y1がHを表し、Y2が−CH2CH2Z’を表し、Z’が−（CONHCHY4）2COOHを表し、Y4基の1つがi−プロピルを表し、残りが−（CH2）3−NHCONH2を表す；
・Y1がHを表し、Y2が−CH2CH2Z’を表し、Z’が−（CONHCHY4）2COOHを表し、Y4基の1つが−CH3を表し、残りが−（CH2）3−NHCONH2を表す；
・Y4が場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖または分岐C1〜6−アルキルを表す；
・少なくとも1つの代表的なY4がi−プロピルおよび−CH3からなる群から選択される；
・Y1がHを表し、Y2が−CH2CH2Z’を表し、Z’が−CONHCHY4COOHを表し、Y4が場合により−NH2によって置換されているアリールまたはベンジルを表す；
・Y4がアミノベンジルを表す；
・R2が−（CH2）0〜3Zを表し、Zが−SY3を表す；
・R4が−CO−CHY4−NHY5を表し、Y5がHを表す；
・R4が−CO−CHY4−NHY5を表し、Y5が−CO−CHY6−NH2を表す；
・Y4が場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖または分岐C1〜6−アルキルを表す
場合が好ましい。
【００７３】
さらに、式（IIa）または（IIIa）中のR1、R2またはR3が−MODを表す場合、特に、R4が−L−＃1または−L−BINDERを表す場合（特に、−Lが、R4またはLがHによって置き換えられるように−N−R4または−N−L−＃1または−L−BINDERで直接切断する切断可能リンカーである場合）が好ましい。
【００７４】
特に好ましくは、R3が−MODを表し、R1またはR4が−L−＃1または−L−BINDERを表し、
−MODが−（NR10）n−（G1）o−G2−Hを表し、
R10がHまたはC1〜C3−アルキルを表し；
G1が−NHCO−、−CONH−または
【化２９】
0006721507.tif 000030
（G1が−NHCO−または
【化３０】
0006721507.tif 000031
を表す場合、R10がNH2を表さない）を表し；
nが0または1であり；
oが0または1であり；
G2が1〜10個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−（RyはH、その各々が−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよいフェニル、C1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニルまたはC2〜C10−アルキニルを表す）、−CO−、−CRx＝N−O−（RxはH、C1〜C3−アルキルまたはフェニルを表す）の1個または複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖および／または分岐炭化水素基を表し、任意の側鎖を含む炭化水素鎖が−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよく、基−MODが好ましくは少なくとも1個の基−COOHを有し；
特に好ましくは、基−MODが、例えば、ベタイン基中に（好ましくは末端）−COOH基を有する。好ましくは、基−MODが、式−CH2−Sx−（CH2）0〜4−CHY5−COOH（xは0または1であり、Y5はHまたはNHY6を表し、Y6はHまたは−COCH3を表す）を有する。
【００７５】
他の特に好ましい化合物は以下の式（IV）を有する：
【化３１】
0006721507.tif 000032
（X1はNを表し、X2はCを表し、X3はNを表し；
R1は−L−BINDER、Hまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−（CH2CH2O）0〜3−（CH2）0〜3Z’または−CH（CH2W）Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH（NH2）COOHまたは−（CO−NH−CHY4）1〜3COOHを表し；
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し；
R2およびR4は互いに独立に、−L−BINDER、H、−CO−CHY4−NHY5または−（CH2）0〜3Zを表す、あるいはR2およびR4は一緒になって（ピロリジン環の形成により）−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はL−＃1、H、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し；
AはCO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し；
R3は−L−BINDER、場合により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル基、または−CH2−Sx−（CH2）0〜4−CHY5−COOH（xは0または1であり、Y5はHまたはNHY6を表し、Y6はHまたは−COCH3を表す）、好ましくは−L−BINDERあるいは1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基（それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有する）、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S（O）n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N（アルキル）2基、1〜3個の−NH2基または1〜3個の−（CH2）0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールまたはC6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリールまたはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はH、−（CH2）0〜3−CH（NHCOCH3）Z’、−（CH2）0〜3−CH（NH2）Z’または−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し、
（「アルキル」は好ましくはC1〜10−アルキルを表す）；
R5は−L−BINDER、H、F、NH2、NO2、ハロゲン、SHまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
Lはリンカーを表し、BINDERは結合剤またはその誘導体を表し、結合剤は場合により複数の活性化合物分子に結合していてもよく、
R6およびR7は互いに独立に、H、シアノ、（場合によりフッ素化された）C1〜10−アルキル、（場合によりフッ素化された）C2〜10−アルケニル、（場合によりフッ素化された）C2〜10−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、
R8は（場合によりフッ素化された）C1〜10−アルキル、（場合によりフッ素化された）C4〜10−シクロアルキルまたは場合により置換されたオキセタンを表し；
R9はH、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表す）
ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩；
但し、R1、R2およびR4は同時にはHを表さない。
【００７６】
さらに、式（IIa）、（II）、（III）、（IIIa）、（IIIb）、（IIIc）、（IIId）、（IIIe）または（IV）で（単独でまたは組み合わせて）、
・ZがClまたはBrを表す；
・R1が−（CH2）0〜3Zを表し、Zが−CO−NY1Y2を表し、Y2が−（CH2CH2O）0〜3−（CH2）0〜3Z’を表し、Y1がH、NH2または−（CH2CH2O）0〜3−（CH2）0〜3Z’を表す；
・Y1がHを表し、Y2が−（CH2CH2O）3−CH2CH2Z’を表し、Z’が−COOHを表す；
・Y1がHを表し、Y2が−CH2CH2Z’を表し、Z’が−（CONHCHY4）2COOHを表す；
・Y1がHを表し、Y2が−CH2CH2Z’を表し、Z’が−（CONHCHY4）2COOHを表し、1つの代表的なY4がi−プロピルを表し、残りが−（CH2）3−NHCONH2を表す；
・Y1がHを表し、Y2が−CH2CH2Z’を表し、Z’が−（CONHCHY4）2COOHを表し、1つの代表的なY4が−CH3を表し、残りが−（CH2）3−NHCONH2を表す；
・Y4が場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖または分岐C1〜6−アルキルを表す；
・少なくとも1つの代表的なY4がi−プロピルおよび−CH3からなる群から選択される；
・Y1がHを表し、Y2が−CH2CH2Z’を表し、Z’が−CONHCHY4COOHを表し、Y4が場合により−NH2によって置換されているアリールまたはベンジルを表す；
・Y4がアミノベンジルを表す；
・R2が−（CH2）0〜3Zを表し、Zが−SY3を表す；
・R4が−CO−CHY4−NHY5を表し、Y5がHを表す；
・R4が−CO−CHY4−NHY5を表し、Y5が−CO−CHY6−NH2を表す；
・Y4が場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖または分岐C1〜6−アルキルを表す
場合が好ましい。
【００７７】
式（IIa）、（II）、（III）、（IIIa）または（IV）
（X1はNを表し、X2はNを表し、X3はCを表す；または
X1はNを表し、X2はCを表し、X3はNを表す；または
X1はCHもしくはCFを表し、X2はCを表し、X3はNを表す；または
X1はNHを表し、X2はCを表し、X3はCを表す；または
X1はCHもしくはCFを表し、X2はNを表し、X3はCを表し
（X1がCHを表し、X2がCを表し、X3がNを表すのが好ましい）；
R1はH、−L−＃1または−L−BINDER、−MODまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−（CH2CH2O）0〜3−（CH2）0〜3Z’（例えば、−（CH2）0〜3Z’）または−CH（CH2W）Z’を表し、Y3はHまたは−（CH3）0〜3Z’を表し、Z’はH、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH（NH2）COOHまたは−（CO−NH−CHY4）1〜3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し；
R2はH、−CO−CHY4−NHY5または−（CH2）0〜3Zを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し；
R4はHを表し；
AはCO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し；
R3は−L−＃1または−L−BINDER、−MODまたは場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル基、好ましくは1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基（それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有する）、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S（O）n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N（アルキル）2基、1〜3個の−NH（（CH2CH2O）1〜20H）基、1〜3個の−NH2基または1〜3個の−（CH2）0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールまたはC6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリールまたはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はH、−（CH2）0〜3−CH（NHCOCH3）Z’、−（CH2）0〜3−CH（NH2）Z’または−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し、
（「アルキル」は好ましくはC1〜10−アルキルである）；
R5はH、−MOD、NH2、NO2、ハロゲン（特に、F、Cl、Br）、−CN、CF3、−OCF3、−CH2F、−CH2F、SHまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは−H、−OY3、−SY3、ハロゲン、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
R6およびR7は互いに独立に、H、シアノ、（場合によりフッ素化された）C1〜10−アルキル、（場合によりフッ素化された）C2〜10−アルケニル、（場合によりフッ素化された）C2〜10−アルキニル、ヒドロキシ、NO2、NH2、COOHまたはハロゲン（特に、F、Cl、Br）を表し、
R8は（場合によりフッ素化された）C1〜10−アルキル、（場合によりフッ素化された）C2〜10−アルケニル、（場合によりフッ素化された）C2〜10−アルキニルまたは（場合によりフッ素化された）C4〜10−シクロアルキルを表し；
置換基R1およびR3の1つは−L−＃1または−L−BINDERを表す、あるいはいずれも−L−＃1も−L−BINDERも表さず、
Lはリンカーを表し、＃1は結合剤またはその誘導体との結合を表し、BINDERは結合剤を表し、
R9はH、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表し；
−MODは−（NR10）n−（G1）o−G2−Hを表し、
R10はHまたはC1〜C3−アルキルを表し；
G1は−NHCO−、−CONH−または
【化３２】
0006721507.tif 000033
（G1が−NHCO−または
【化３３】
0006721507.tif 000034
を表す場合、R10はNH2を表さない）を表し；
nは0または1であり；
oは0または1であり；
G2は1〜10個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−（RyはH、その各々が−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよいフェニル、C1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニルまたはC2〜C10−アルキニルを表す）、−CO−、−CRx＝N−O−（RxはH、C1〜C3−アルキルまたはフェニルを表す）の1個または複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖および／または分岐炭化水素基を表し、任意の側鎖を含む炭化水素鎖は−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよく、基−MODは好ましくは少なくとも1個の基−COOHを有する）
の化合物ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩がさらに好ましい。
【００７８】
式（IIa）、（II）、（III）、（IIIa）または（IV）（式中、
X1はNを表し、X2はNを表し、X3はCを表す；または
X1はNを表し、X2はCを表し、X3はNを表す；または
X1はCHもしくはCFを表し、X2はCを表し、X3はNを表す；または
X1はNHを表し、X2はCを表し、X3はCを表す；または
X1はCHもしくはCFを表し、X2はNを表し、X3はCを表し
（X1がCHを表し、X2がCを表し、X3がNを表すのが好ましい）；
R1はH、−L−＃1または−L−BINDER、−MODまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−（CH2CH2O）0〜3−（CH2）0〜3Z’（例えば、−（CH2）0〜3Z’）または−CH（CH2W）Z’を表し、Y3はHまたは−（CH3）0〜3Z’を表し、Z’はH、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH（NH2）COOHまたは−（CO−NH−CHY4）1〜3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し；
R2はH、−CO−CHY4−NHY5または−（CH2）0〜3Zを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し；
R4はHを表し；
AはCO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し；
R3は−L−＃1または−L−BINDER、−MODまたは場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル基、好ましくは1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基（それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有する）、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S（O）n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N（アルキル）2基、1〜3個の−NH（（CH2CH2O）1〜20H）基、1〜3個の−NH2基または1〜3個の−（CH2）0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールまたはC6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリールまたはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はH、−（CH2）0〜3−CH（NHCOCH3）Z’、−（CH2）0〜3−CH（NH2）Z’または−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し、
（「アルキル」は好ましくはC1〜10−アルキルである）；
R5はH、−MOD、NH2、NO2、ハロゲン（特に、F、Cl、Br）、−CN、CF3、−OCF3、−CH2F、−CH2F、SHまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは−H、−OY3、−SY3、ハロゲン、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
R6およびR7は互いに独立に、Hまたはハロゲン（特に、F、Cl、Br）を表し、
R8は（場合によりフッ素化された）C1〜10−アルキルを表し；
置換基R1およびR3の1つは−L−＃1または−L−BINDERを表す、あるいはいずれも−L−＃1も−L−BINDERも表さず、
Lはリンカーを表し、＃1は結合剤またはその誘導体との結合を表し、BINDERは結合剤を表し、
R9はH、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表し；
−MODは−CH2−Sx−（CH2）0〜4−CHY5−COOHを表し、xは0または1であり、Y5はHまたはNHY6を表し、Y6はHまたは−COCH3を表す）
の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩がさらに好ましい。
【００７９】
場合により例えば、トリフルオロ酢酸などの酸と一緒に存在し得る以下の化合物がさらに好ましい。これらの化合物を、リンカーを介してR1、R2、R3、R4、R5、R8およびR10、特にR1およびR3位に対応する位置を介して結合剤に結合することができる（水素原子がリンカーによって置換される）：
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2−ヒドロキシアセトアミド；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2−ヒドロキシアセトアミド；
（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−N−メチルブタンアミド（1：1）；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1S）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アセトアミド；
（15S，19R）−15−アミノ−19−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−18−グリコロイル−20，20−ジメチル−14−オキソ−4，7，10−トリオキサ−13，18−ジアザヘンイコサン−1−酸；
N−｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニル−L−バリル−N5−カルバモイル−L−オルニチン；
N−｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニル−L−アラニル−N5−カルバモイル−L−オルニチン；
N−｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニル−4−アミノ−L−フェニルアラニン；
N−｛（1R）−1−［1−（3−アミノベンジル）−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−N−（3−アミノプロピル）−2−ヒドロキシアセトアミド（1：1）；
（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタン酸；
N−［（3S）−3−アミノ−4−ヒドラジノ−4−オキソブチル］−N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2−ヒドロキシアセトアミド（1：1）；
N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−N−［（3S）−3，4−ジアミノブチル］−2−ヒドロキシアセトアミド（1：1）；
N−｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニン；
（2S）−2−アミノ−N−（2−アミノエチル）−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタンアミド（2：1）；
（1−｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝ヒドラジノ）酢酸；
N−［3−アミノ−2−（スルファニルメチル）プロピル］−N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（1：1）；
4−アミノ−N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝ベンズアミド（2：1）；
N−｛3−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］プロピル｝−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド（1：1）；
L−バリル−N−｛3−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］プロピル｝−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド（1：1）；
L−バリル−N−｛3−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］プロピル｝−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド（1：1）；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1S）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2−ヒドロキシアセトアミド；
S−（1−｛2−［（N−｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニル）アミノ］エチル｝−2，5−ジオキソピロリジン−3−イル）−L−システイン；
S−［1−（2−｛［2−（｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）エチル］アミノ｝−2−オキソエチル）−2，5−ジオキソピロリジン−3−イル］−L−システイン；
N−｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニル−L−アラニル−N−［4−（3−｛［（2R）−2−アミノ−2−カルボキシエチル］スルファニル｝−2，5−ジオキソピロリジン−1−イル）フェニル］−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド；
S−（1−｛2−［（N−｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニル）アミノ］エチル｝−2，5−ジオキソピロリジン−3−イル）−L−システイン；
S−［1−（2−｛［2−（｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）エチル］アミノ｝−2−オキソエチル）−2，5−ジオキソピロリジン−3−イル］−L−システイン；N−｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニル−L−アラニル−N−［4−（3−｛［（2R）−2−アミノ−2−カルボキシエチル］スルファニル｝−2，5−ジオキソピロリジン−1−イル）フェニル］−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド；
S−（1−｛2−［（N−｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニル）アミノ］エチル｝−2，5−ジオキソピロリジン−3−イル）−L−システイン；
N−［6−（3−｛［（2R）−2−アミノ−2−カルボキシエチル］スルファニル｝−2，5−ジオキソピロリジン−1−イル）ヘキサノイル］−L−バリル−N5−カルバモイル−L−オルニチル−N6−｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−L−リジン；
S−［1−（2−｛［2−（｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）エチル］アミノ｝−2−オキソエチル）−2，5−ジオキソピロリジン−3−イル］−L−システイン；
S−（2−｛［2−（｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）エチル］アミノ｝−2−オキソエチル）−L−システイン；
S−｛1−［6−（2−｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝ヒドラジノ）−6−オキソヘキシル］−2，5−ジオキソピロリジン−3−イル｝−L−システイン；
N−［19−（3（R／S）−｛［（2R）−2−アミノ−2−カルボキシエチル］スルファニル｝−2，5−ジオキソピロリジン−1−イル）−17−オキソ−4，7，10，13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル］−R／S−｛2−［（3−アミノプロピル）｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ］−2−オキソエチル｝ホモシステイン；
S−｛（3R／S）−1−［2−（｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）エチル］−2，5−ジオキソピロリジン−3−イル｝−L−システイン；
N−［19−（3（R／S）−｛［（2R）−2−アミノ−2−カルボキシエチル］スルファニル｝−2，5−ジオキソピロリジン−1−イル）−17−オキソ−4，7，10，13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル］−R／S−｛2−［（3−アミノプロピル）｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ］−2−オキソエチル｝ホモシステイン；
S−［（3R／S）−1−（2−｛［6−（｛2−［（3−アミノプロピル）｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ］−2−オキソエチル｝スルファニル）ヘキサノイル］アミノ｝エチル）−2，5−ジオキソピロリジン−3−イル］−L−システイン；
S−｛1−［2−（｛［（1R，3S）−3−（｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）エチル］−2，5−ジオキソピロリジン−3−イル｝−L−システイン；
S−（2−｛［2−（｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）エチル］アミノ｝−2−オキソエチル）−L−システイン；
N6−（N−｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−D−アラニル）−L−リジン；
N6−（N−｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニル）−N2−｛N−［6−（3−｛［（2R）−2−アミノ−2−カルボキシエチル］スルファニル｝−2，5−ジオキソピロリジン−1−イル）ヘキサノイル］−L−バリル−L−アラニル｝−L−リジン；
N−［2−（｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）エチル］−L−グルタミン；
N6−（N−｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニル）−L−リジン；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アセトアミド；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2−メトキシアセトアミド；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2，4−ジフルオロベンズアミド；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−4−メチルベンズアミド；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2−エトキシアセトアミド；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−3，3，3−トリフルオロプロパンアミド；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−4−フルオロベンズアミド；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アセトアミド；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2−エトキシアセトアミド；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2−エトキシアセトアミド；
（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタン酸；
（2S）−2−アミノ−N−（2−アミノエチル）−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタンアミド；
4−［（2−｛［2−（｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）エチル］アミノ｝−2−オキソエチル）アミノ］−3−｛［（2R）−2−アミノ−2−カルボキシエチル］スルファニル｝−4−オキソブタン酸；
4−［（2−｛［2−（｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）エチル］アミノ｝−2−オキソエチル）アミノ］−2−｛［（2R）−2−アミノ−2−カルボキシエチル］スルファニル｝−4−オキソブタン酸；
N−｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニン；
N−｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−L−セリン；
N−｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−L−アラニン；
N−｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝グリシン；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−4−メチルベンズアミド；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−4−（メチルスルファニル）ベンズアミド；
（2S）−N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2−ヒドロキシプロパンアミド；
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2−（メチルスルファニル）アセトアミド；
（2S）−N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2−ヒドロキシプロパンアミド；
4−［（3−アミノプロピル）｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ］−4−オキソ酪酸メチル；
4−［（3−アミノプロピル）｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ］−4−オキソブタン酸；
（2R）−22−［（3R／S）−3−｛［（2R）−2−アミノ−2−カルボキシエチル］スルファニル｝−2，5−ジオキソピロリジン−1−イル］−2−［（｛2−［（3−アミノプロピル）｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ］−2−オキソエチル｝スルファニル）メチル−4，20−ジオキソ−7，10，13，16−テトラオキサ−3，19−ジアザドコサン−1−酸；
4−アミノ−N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝ベンズアミド；
N−アセチル−S−｛2−［（3−アミノプロピル）｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ］−2−オキソエチル｝−L−システイン；
N−アセチル−S−［2−（［3−（L−アラニルアミノ）プロピル］｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ）−2−オキソエチル］−L−システイン；
（2S）−N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド；
3−（｛2−［（3−アミノプロピル）｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ］−2−オキソエチル｝スルファニル）プロパン酸；
S−｛2−［（3−アミノプロピル）｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ］−2−オキソエチル｝ホモシステイン；
4−アミノ−N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝ベンズアミド；
4−［（2−｛［（2R）−2−（｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）−2−カルボキシエチル］アミノ｝−2−オキソエチル）アミノ］−3−｛［（2R）−2−アミノ−2−カルボキシエチル］スルファニル｝−4−オキソブタン酸；
4−［（2−｛［（2R）−2−（｛（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）−2−カルボキシエチル］アミノ｝−2−オキソエチル）アミノ］−2−｛［（2R）−2−アミノ−2−カルボキシエチル］スルファニル｝−4−オキソブタン酸。
【００８０】
式V、VIおよびVII（R1、R2、R3、R4およびR5は上記の（例えば、式（IIa）または（IIIa）について言及される）意味を有する）の以下の化合物が本発明により特に好ましい。
【化３４】
0006721507.tif 000035
【化３５】
0006721507.tif 000036
【化３６】
0006721507.tif 000037
式V、VI、VII（R1およびR5はHまたは−L−＃1を表し；R2およびR4は互いに独立に、−L−＃1またはHを表す、あるいはR2およびR4は一緒になって（ピロリジン環の形成により）−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はHまたは−L−＃1を表し；R3はCH2OH、CH（CH3）OHまたは−L−＃1を表し、置換基R1、R2、R3、R4、R5およびR10の1つは−L−＃1を表す）の化合物が特に好ましい。式VIの対応する化合物が特に好ましい。
【００８１】
リンカー
文献は、有機分子を例えば、抗体などの結合剤と共有結合的にカップリングする（結合する）ための種々の選択肢を開示している（例えば、K．LangおよびJ．W．Chin．Chem．Rev．2014、114、4764〜4806、M．RashidianらBioconjugate Chem．2013、24、1277〜1294参照）。遊離チオールとして既に存在するもしくはジスルフィド架橋の還元によって生成される抗体のシステイン残基の1個もしくは複数の硫黄原子を介した、および／または抗体のリジン基の1個もしくは複数のNH基を介したKSP阻害剤と抗体の結合が本発明により好ましい。しかしながら、チロシン残基を介して、グルタミン残基を介して、非天然アミノ酸の残基を介して、遊離カルボキシル基を介してまたは抗体の糖残基を介して、KSP阻害剤を抗体に結合することも可能である。カップリングのために、リンカーが使用される。リンカーを、インビボで切断され得るリンカーの群と、インビボで安定なリンカーの群に分類することができる（L．DucryおよびB．Stump、Bioconjugate Chem．21、5〜13（2010）参照）。インビボで切断され得るリンカーは、インビボで切断され得る基を有し、今度は、これをインビボで化学的に切断可能な基とインビボで酵素的に切断可能な基に区別することができる。「インビボで化学的に切断可能」および「インビボで酵素的に切断可能」は、リンカーまたは基が循環中で安定であり、標的細胞でまたは標的細胞内でのみその中の化学的または酵素的に異なる環境（低いpH；上昇したグルタチオン濃度；カテプシンもしくはプラスミンなどのリソソーム酵素、または例えば、β−グルクロニダーゼなどのグリコシダーゼの存在）によって切断され、よって低分子量KSP阻害剤またはその誘導体を放出することを意味する。インビボで化学的に切断され得る基は特に、ジスルフィド、ヒドラゾン、アセタールおよびアミナールであり；インビボで酵素的に切断され得る基は特に、2〜8オリゴペプチド基、特にジペプチド基またはグリコシドである。ペプチド切断部位は、Bioconjugate Chem．2002、13、855〜869およびBioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters 8（1998）3341〜3346およびBioconjugate Chem．1998、9、618〜626にも開示されている。これには、例えば、バリン−アラニン、バリン−リジン、バリン−シトルリン、アラニン−リジンおよびフェニルアラニン−リジン（場合により追加のアミド基を含む）が含まれる。
【００８２】
インビボで安定なリンカーは高い安定性（血漿中で24時間後に5％未満代謝産物）によって区別され、上記の化学的インビボ切断可能基も酵素的インビボ切断可能基も有さない。
【００８３】
リンカー−L−は好ましくは以下の基礎構造（i）〜（iv）の1つを有する：
（i）−（CO）m−SG1−L1−L2−
（ii）−（CO）m−L1−SG−L1−L2−
（iii）−（CO）m−L1−L2−
（iv）−（CO）m−L1−SG−L2
（mは0または1であり；SGは（化学的または酵素的）インビボ切断可能基（特に、ジスルフィド、ヒドラゾン、アセタールおよびアミナール；またはカテプシンもしくはプラスミンによって切断され得る2〜8オリゴペプチド基）であり、SG1はオリゴペプチド基または好ましくはジペプチド基であり、L1は互いに独立に、インビボ安定有機基を表し、L2は結合剤とのカップリング基または単結合を表す）。ここで、カップリングは好ましくは結合剤のシステイン残基またはリジン残基とである。あるいは、カップリングは、結合剤のチロシン残基、グルタミン残基または非天然アミノ酸とであり得る。非天然アミノ酸は、例えば、アルデヒドもしくはケト基（例えば、ホルミルグリシンなど）またはアジドもしくはアルキン基を含み得る（Lan ＆ Chin、Cellular Incorporation of Unnatural Amino Acids and Bioorthogonal Labeling of Proteins、Chem．Rev．2014、114、4764〜4806参照）。
【００８４】
特に、結合剤が抗TWEAKR抗体または抗EGFR抗体である場合、基礎リンカー構造（iii）が本発明により特に好ましい。代謝を介して、基礎リンカー構造（iii）およびリンカーと結合剤タンパク質またはペプチドのシステインまたはリジン残基のカップリングを有する本発明による複合体の投与が、以下の式：
【化３７】
0006721507.tif 000038
（L1はそれぞれ低分子量KSP阻害剤、例えば、式（I）、（IIa）、（II）、（III）、（IIIa）、（IIIb）、（IIIc）、（IIId）、（IIIe）または（IV）に結合している）
のシステインまたはリジン誘導体をもたらす。
【００８５】
特に、結合が（iii）位である場合、特に、基L1が以下の構造の1つを有する場合、基礎リンカー構造（ii）および（iv）も本発明により好ましい：
（a）−NH−（CH2）0〜4−（CHCH3）0〜4−CHY5−CO−Y7（切断後に対応する構造−NH−（CH2）0〜4−（CHCH3）0〜4−CHY5−COOHまたは−NH−（CH2）0〜4−（CHCH3）0〜4−CHY5−CO−NH−（CH2）0〜4−CHNH2−COOHが得られるようにY5はHまたはNHY6を表し、Y6はHまたは−COCH3を表し、Y7は単結合または−NH−（CH2）0〜4−CHNH2−CO−を表す）。
【００８６】
（b）−CH2−Sx−（CH2）0〜4−CHY5−CO−（切断後に対応する構造−CH2−Sx−（CH2）0〜4−CHY5−COOHが得られるようにxは0または1であり、Y5はHまたはNHY6を表し、Y6はHまたは−COCH3を表す）。
【００８７】
この実施形態は、L1がそれぞれ低分子量KSP阻害剤、例えば、式（I）、（IIa）、（II）、（III）、（IIIa）、（IIIb）、（IIIc）、（IIId）、（IIIe）または（IV）に特にR4位で結合している場合に好ましい。結合剤は好ましくは抗TWEAKR抗体または抗EGFR抗体である。
【００８８】
リンカーがシステイン側鎖またはシステイン残基に結合している場合、L2は好ましくはシステインのスルフヒドリル基と反応する基に由来する。これらには、ハロアセチル、マレイミド、アジリジン、アクリロイル、アリール化化合物、ビニルスルホン、ピリジルジスルフィド、TNBチオールおよびジスルフィド還元剤が含まれる。これらの基は一般的に、求電子的にスルフヒドリル結合と反応してスルフィド（例えば、チオエーテル）またはジスルフィド架橋を形成する。安定なスルフィド架橋が好ましい。L2は好ましくは
【化３８】
0006721507.tif 000039
（＃1は結合剤の硫黄原子との結合点を示し、
＃2は基L1との結合点を示し、
R22はCOOH、COOR、COR、CONHR、CONR2（RはそれぞれC1〜3−アルキルを表す）、CONH2、好ましくはCOOHを表す）
である。
【００８９】
L2に特に好ましいのは、
【化３９】
0006721507.tif 000040
または
【化４０】
0006721507.tif 000041
（＃1は結合剤の硫黄原子との結合点を示し、
＃2は活性化合物との結合点を示し、
xは1または2を表し、
R22はCOOH、COOR、COR、CONHR（RはそれぞれC1〜3−アルキルを表す）、CONH2、好ましくはCOOHを表す）
である。x＝1およびR22がCOOHを表す場合が好ましい。
【００９０】
本発明による複合体または本発明による複合体の混合物では、結合剤のシステイン残基との結合が、好ましくは80％超、特に好ましくは90％超（各場合でリンカーと結合剤の結合の総数に基づく）の程度まで、特に好ましくは式A3またはA4の2つの構造の1つとして存在する。ここで、式A3またはA4の構造は一般的に一緒に、好ましくは結合剤との結合の数基準で60：40〜40：60の比で存在する。次いで、残りの結合は構造
【化４１】
0006721507.tif 000042
として存在する。
【００９１】
本発明によると、L1は好ましくは式＃1−（NR10）n−（G1）o−G2−＃2
（R10はH、NH2またはC1〜C3−アルキルを表し；
G1は−NHCO−、−CONH−または
【化４２】
0006721507.tif 000043
を表し；（G1がNHCOまたは
【化４３】
0006721507.tif 000044
を表す場合、R10は好ましくはNH2ではない）
nは0または1であり；
oは0または1であり；
G2はアリーレン基および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、−C（NH）NRy−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−（RyはH、その各々がNHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよいフェニル、C1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニルまたはC2〜C10−アルキニルを表す）、−CO−、−CRx＝N−O−（RxはH、C1〜C3−アルキルまたはフェニルを表す）ならびに／あるいはN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する3〜10員芳香族または非芳香族複素環（好ましくは
【化４４】
0006721507.tif 000045
）の1つまたは複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖または分岐炭化水素基を表し、任意の側鎖を含む炭化水素鎖は−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよい）
によって表される。
【００９２】
G2はアリーレン基および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−ならびにN、OおよびS、または−SO−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5〜10員芳香族または非芳香族複素環（好ましくは
【化４５】
0006721507.tif 000046
）の1つまたは複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖または分岐炭化水素鎖を表し、側鎖は、存在する場合、NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよい。
【００９３】
G2は好ましくはアリーレン基および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−、−CRx＝N−O−（RxはH、C1〜C3−アルキルまたはフェニルを表す）ならびにN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する3〜10員、例えば、5〜10員芳香族または非芳香族複素環（好ましくは
【化４６】
0006721507.tif 000047
）の1つまたは複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖または分岐炭化水素鎖を表し、側鎖を含む炭化水素鎖は、存在する場合、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよい。
【００９４】
G2中のさらなる中断基は好ましくは
【化４７】
0006721507.tif 000048
（RxはH、C1〜C3−アルキルまたはフェニルを表す）
である。
【００９５】
ここで、＃1はKSP阻害剤との結合であり、＃2は結合剤（例えば、L2）とのカップリング基との結合である。
【００９６】
アリーレン基の直鎖または分岐炭化水素鎖ならびに／あるいは直鎖および／または分岐および／または環状アルキレン基は、一般的に明言される炭素原子のそれぞれの数を有するα，ω−二価アルキル基を含む。好ましいものとして挙げることができる例には、メチレン、エタン−1，2−ジイル（1，2−エチレン）、プロパン−1，3−ジイル（1，3−プロピレン）、ブタン−1，4−ジイル（1，4−ブチレン）、ペンタン−1，5−ジイル（1，5−ペンチレン）、ヘキサン−1，6−ジイル（1，6−ヘキシレン）、ヘプタン−1，7−ジイル（1，7−ヘキシレン）、オクタン−1，8−ジイル（1，8−オクチレン）、ノナン−1，9−ジイル（1，9−ノニレン）、デカン−1，10−ジイル（1，10−デシレン）がある。しかしながら、炭化水素鎖中のアルキレン基が分岐していてもよい、すなわち、上記直鎖アルキレン基の1個または複数の水素原子が場合によりC1〜10−アルキル基によって置換されて、側鎖を形成してもよい。炭化水素鎖が環状アルキレン基（シクロアルカンジイル）、例えば、1、4−シクロヘキサンジイルまたは1，3−シクロペンタンジイルをさらに含んでもよい。これらの環状基が不飽和であってもよい。特に、芳香族基（アリーレン基）、例えば、フェニレンが炭化水素基中に存在してもよい。同様に、環状アルキレン基およびアリーレン基中でも、1個または複数の水素原子が場合によりC1〜10−アルキル基によって置換されていてもよい。このようにして、場合により分岐した炭化水素鎖が形成される。この炭化水素鎖は、合計0〜100個の炭素原子、好ましくは1〜50個、特に好ましくは2〜25個の炭素原子を有する。
【００９７】
側鎖は、存在する場合、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよい。
【００９８】
炭化水素鎖が、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−ならびにN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5〜10員芳香族または非芳香族複素環（好ましくは
【化４８】
0006721507.tif 000049
）の1つまたは複数によって1回または2回以上中断されていてもよい。
【００９９】
G2中のさらなる中断基は好ましくは
【化４９】
0006721507.tif 000050
である。
【０１００】
好ましくは、リンカーが以下の式：
§−（CO）m−L1−L2−§§
（mは0または1であり；
§は活性化合物分子との結合を表し、
§§は結合剤ペプチドまたはタンパク質との結合を表し、
L1およびL2は上に示される意味を有する）
に相当する。
【０１０１】
特に好ましくは、L1が式−NR11B−
（R11はHまたはNH2を表し；
Bは−［（CH2）x−（X4）y］w−（CH2）z−を表し、
w＝0〜20；
x＝0〜5；
x＝0〜5；
y＝0または1；
z＝0〜5；および
X4は−O−、−CONH−、−NHCO−または
【化５０】
0006721507.tif 000051
を表す）
を有する。
【０１０２】
本発明により好ましいリンカーLは、以下の式：
【化５１】
0006721507.tif 000052
（＃3は活性化合物分子との結合を表し、
＃4は結合剤ペプチドまたはタンパク質との結合を表し、
R11はHまたはNH2を表し；
Bは−［（CH2）x−（X4）y］w−（CH2）z−を表し、
w＝0〜20；
x＝0〜5；
y＝0または1；
z＝1〜5；および
X4は−O−、−CONH−、−NHCO−または
【化５２】
0006721507.tif 000053
を表す）
を有する。
【０１０３】
式（I）または（II）（式中、リンカーはR1の水素原子の置換によってまたはR4の切断可能リンカーSG1と組み合わせてカップリングしている、すなわち、R1は−L−＃1を表す、またはR4は−SG1−L−＃1を表し、＃1は結合剤との結合を表す）の複合体で上記リンカーが特に好ましい。
【０１０４】
以下のリンカーが本発明によりさらに好ましい：本発明による複合体または本発明による複合体の混合物では、結合剤のシステイン残基との結合が、好ましくは80％超、特に好ましくは90％超（各場合でリンカーと結合剤の結合の総数に基づく）の程度まで、特に好ましくは式A5またはA6の2つの構造の1つとして存在する。
【化５３】
0006721507.tif 000054
【化５４】
0006721507.tif 000055
（＃1は結合剤の硫黄原子との結合点を示し、
＃2は基L1との結合点を示し、
R22はCOOH、COOR、COR、CONHR（RはそれぞれC1〜3−アルキルを表す）、CONH2、好ましくはCOOHを表す）。
【０１０５】
ここで、式A5またはA6の構造は一般的に一緒に、好ましくは結合剤との結合の数基準で60：40〜40：60の比で存在する。次いで、残りの結合は構造
【化５５】
0006721507.tif 000056
として存在する。
【０１０６】
システイン側鎖またはシステイン残基に結合している他のリンカー−L−は以下の式：
【化５６】
0006721507.tif 000057
（§は活性化合物分子との結合を表し、
§§は結合剤ペプチドまたはタンパク質との結合を表し、
mは0、1、2または3であり；
nは0、1または2であり；
pは0〜20であり；
L3は
【化５７】
0006721507.tif 000058
を表し；
oは0または1であり；
G3はアリーレン基および／または直鎖および／または環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−ならびにN、OおよびS、−SO−またはSO2からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する3〜10員（好ましくは5〜10員）芳香族または非芳香族複素環（好ましくは
【化５８】
0006721507.tif 000059
）の1つまたは複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖または分岐炭化水素鎖を表し、側鎖は、存在する場合、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよい）
を有する。
【０１０７】
上記式中、好ましくは、
mは1であり；
pは0であり；
nは0であり；
L3は
【化５９】
0006721507.tif 000060
を表し；
oは0または1であり；
G3は−（CH2CH2O）s（CH2）t（CONH）u（CH2CH2O）v（CH2）w−（s、t、vおよびwはそれぞれ互いに独立に、0〜20であり、uは0または1である）を表す。
【０１０８】
上記の式§§−（CO）m−L1−L2−§§中の好ましい基L1は以下のものである（rは各場合で互いに独立に、0〜20、好ましくは0〜15、特に好ましくは1〜20、特に好ましくは2〜10の数字を表す）：
【０１０９】
【表１】
0006721507.tif 000061
0006721507.tif 000062
0006721507.tif 000063
0006721507.tif 000064
0006721507.tif 000065
0006721507.tif 000066
0006721507.tif 000067
【０１１０】
L1のさらなる例を表Cに示す（この基をボックスで強調する）。
【０１１１】
リンカー部分L1の例を以下の表AおよびA‘に示す。表はさらに、好ましくはL1のこれらの実施例を組み合わせる基L2、ならびに好ましいカップリング点（R1〜R5）およびmについての好ましい値を述べており、これはL1の前のカルボニル基があるかないかである（§−（CO）m−L1−L2−§§参照）。これらのリンカーは好ましくはシステイン残基とカップリングしている。最初の縦列はさらに、当のリンカーを使用するセツキシマブADCについての実施例を述べているが、同様に、各行でADCに他の抗体を適用するL2がスクシンイミドであるまたはこれに由来する場合、このイミドが上記のように完全にまたは部分的に加水分解された開鎖スクシンアミドの形態であってもよい。L1に応じて、開鎖スクシンアミドへのこの加水分解がいくぶん著しいまたは全く存在しない場合がある。
【０１１２】
【表２】
0006721507.tif 000068
0006721507.tif 000069
0006721507.tif 000070
0006721507.tif 000071
0006721507.tif 000072
【０１１３】
＊R2およびR4はリンカーによって置換されているピロリジン環を形成する。
＊＊特に好ましくは、これらの行に示されるリンカーL1が以下から選択されるリンカーL2に結合している：
【化６０】
0006721507.tif 000073
および／または
【化６１】
0006721507.tif 000074
（＃1は結合剤の硫黄原子との結合点を示し、＃2は基L1との結合点を示し、R22は好ましくはCOOHを表す）。本発明による複合体または本発明による複合体の混合物では、結合剤のシステイン残基との結合が、好ましくは80％超、特に好ましくは90％超（各場合でリンカーと結合剤の結合の総数に基づく）の程度まで、特に好ましくは式A7またはA8の2つの構造の1つとして存在する。ここで、式A7またはA8の構造は一般的に一緒に、好ましくは結合剤との結合の数基準で60：40〜40：60の比で存在する。次いで、残りの結合は構造
【化６２】
0006721507.tif 000075
として存在する。
【０１１４】
【表３】
0006721507.tif 000076
0006721507.tif 000077
0006721507.tif 000078
0006721507.tif 000079
0006721507.tif 000080
0006721507.tif 000081
0006721507.tif 000082
0006721507.tif 000083
0006721507.tif 000084
0006721507.tif 000085
0006721507.tif 000086
0006721507.tif 000087
0006721507.tif 000088
0006721507.tif 000089
【０１１５】
＊＊：表Aについての注＊＊参照
＊＊＊：この構造L2が存在する場合、同時に以下の式の構造L2が存在してもよい。
【化６３】
0006721507.tif 000090
【０１１６】
対応するリンカーを有する複合体の例は以下の構造を有する（X1、X2、X3およびL1は上に示される意味を有し、L2およびL3はL1と同じ意味を有し、AK1はシステイン残基を介して結合した抗体を表し、nは1〜10の数字である）。特に好ましくは、AK1がヒト、ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、特に抗TWEAKR抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは抗EGFR抗体もしくはその抗原結合フラグメントである。TWEAKR（配列番号169）の47位のアミノ酸D（D47）に特異的に結合する抗TWEAKR抗体、特に抗TWEAKR抗体TPP−2090または抗EGFR抗体セツキシマブもしくはニモツズマブが特に好ましい。
【化６４】
0006721507.tif 000091
0006721507.tif 000092
【０１１７】
リンカーがリジン側鎖またはリジン残基に結合している場合、これは好ましくは以下の式を有する：
−§−（SG）x−L4−CO−§§
（§は活性化合物分子との結合を表し、
§§は結合剤ペプチドまたはタンパク質との結合を表し、
xは0または1を表し、
SGは切断可能基、好ましくは2〜8オリゴペプチド、特に好ましくはジペプチドを表し、
L4は単結合または基−（CO）y−G4−（yは0または1を表し、
G4はアリーレン基および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−ならびにN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5〜10員芳香族または非芳香族複素環（好ましくは
【化６５】
0006721507.tif 000093
）の1つまたは複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖または分岐炭化水素鎖を表し、側鎖は、存在する場合、NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよい）
を表す）。
【０１１８】
以下の表Bはリジン残基とのリンカーの実施例を示す。表はさらに、好ましいカップリング点（R1〜R5）を示す。最初の列はさらに、対応するリンカーを使用する実施例の番号を述べている。
【０１１９】
【表４】
0006721507.tif 000094
【０１２０】
対応するリンカーを有する複合体の例は以下の構造を有する（X1、X2、X3およびL4は上に示される意味を有し、AK2はリジン残基を介して結合した抗体を表し、nは1〜10の数字ある）。特に好ましくは、AK2がヒト、ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、特に抗TWEAKR抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは抗EGFR抗体もしくはその抗原結合フラグメントである。TWEAKR（配列番号169）の47位のアミノ酸D（D47）に特異的に結合する抗TWEAKR抗体、特に抗TWEAKR抗体TPP−2090または抗EGFR抗体セツキシマブもしくはニモツズマブが特に好ましい。
【化６６】
0006721507.tif 000095
【０１２１】
基礎構造（i）、（ii）または（iv）（SG1またはSGはカテプシンによって切断され得る基を表し、L1およびL2は上に示される意味を有する）が本発明によりさらに好ましい。
以下の群が特に好ましい：
・−Val−Ala−CONH−（これにより、アラニンのC末端アミドでのアミド結合の切断）
・−NH−Val−Lys−CONH−（リジンのC末端アミドでのアミド結合の切断）
・−NH−Val−Cit−CONH−（シトルリンのC末端アミドでのアミド結合の切断）
・−NH−Phe−Lys−CONH（リジンのC末端アミドでのアミド結合の切断）
・−NH−Ala−Lys−CONH−（リジンのC末端アミドでのアミド結合の切断）
・−NH−Ala−Cit−CONH−（シトルリンのC末端アミドでのアミド結合の切断）
SG1またはSGは好ましくは
【化６７】
0006721507.tif 000096
（XはHまたは場合により−NHCONH2、−COOH、−OH、NH2、−NH−CNNH2もしくはスルホン酸によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル基を表す）
である。
【０１２２】
以下の表Cは、リンカー部分−SG1−L1−または−L1−SG−L1−（SG1およびSGはカテプシンによって切断され得る基である）の例を示している。表Cはさらに、好ましくは−SG1−L1−および−L1−SG−L1−のこれらの実施例を組み合わせる基L2、ならびに好ましいカップリング点（R1〜R5）およびmについての好ましい値、よってL1の前のカルボニル基があるかないか（§−（CO）m−L1−L2−§§参照）を述べている。これらのリンカーは好ましくはシステイン残基とカップリングしている。最初の縦列はさらに、対応するリンカーを使用する、代表的な様式でセツキシマブADCについて示される実施例の番号を述べている。これを他の抗体との対応するADCにも同様に適用する。L1基をボックスで強調している。しかしながら、これらの基L1を、上記式§−（CO）m−L1−L2−§§について示される基L1の1つによって置き換えてもよい。L2がスクシンアミドであるまたはこれに由来する場合、このアミドが上記のように完全にまたは部分的に加水分解された開鎖スクシンアミドの形態であってもよい。
【０１２３】
【表５】
0006721507.tif 000097
0006721507.tif 000098
0006721507.tif 000099
【０１２４】
【表６】
0006721507.tif 000100
0006721507.tif 000101
0006721507.tif 000102
0006721507.tif 000103
0006721507.tif 000104
0006721507.tif 000105
0006721507.tif 000106
【０１２５】
基礎構造（i）を有する複合体の例は以下の構造を有する（X1、X2およびX3は上に示される意味を有し、L4はL1と同じ意味を有し、AK1はシステイン残基を介して結合した抗体を表し、nは1〜10の数字である）。特に好ましくは、AK1が抗TWEAKR抗体、特にTWEAKR（配列番号169）の47位のアミノ酸D（D47）に特異的に結合する抗TWEAKR抗体、特に抗TWEAKR抗体TPP−2090である。
【化６８】
0006721507.tif 000107
【０１２６】
KSP阻害剤−リンカー中間体および複合体の調製
本発明による複合体は、最初に低分子量KSP阻害剤にリンカーを提供することによって調製する。次いで、こうして得られた中間体を結合剤（好ましくは抗体）と反応させる。
【０１２７】
好ましくは、システイン残基とのカップリングのために、以下の化合物の1つを、場合によりこの目的のために部分的に還元された抗体などのシステイン含有結合剤と反応させる：
【化６９】
0006721507.tif 000108
0006721507.tif 000109
0006721507.tif 000110
0006721507.tif 000111
0006721507.tif 000112
（Rは−Hまたは−COOHを表し、
Kは場合によりC1〜C6−アルコキシまたは−OHによって置換されている直鎖または分岐C1〜C6アルキルを表し、
X1、X2、X3、SG1、L1、L2、L3およびL4は上記と同じ意味を有する）。
【０１２８】
化合物を、例えば、そのトリフルオロ酢酸塩の形態で使用してもよい。例えば、抗体などの結合剤と反応させるために、化合物を好ましくは、結合剤に対して2〜12倍モル過剰で使用する。
【０１２９】
好ましくは、リジン残基とのカップリングのために、以下の化合物の1つを抗体などのリジン含有結合剤と反応させる：
【化７０】
0006721507.tif 000113
（X1、X2、X3は式（II）と同じ意味を有し、L4はL1と同じ意味を有し、L1は上記と同じ意味を有する）。
【０１３０】
システイン残基との中間体カップリングについて、反応を以下の通り示すことができる：
【化７１】
0006721507.tif 000114
【０１３１】
他の中間体と他の抗体を同様に反応させることができる。
【０１３２】
システイン残基との中間体カップリングについて、反応を以下の通り示すことができる：
【化７２】
0006721507.tif 000115
【０１３３】
本発明によると、これにより以下の複合体が得られる：
【化７３】
0006721507.tif 000116
0006721507.tif 000117
0006721507.tif 000118
0006721507.tif 000119
0006721507.tif 000120
0006721507.tif 000121
【０１３４】
リンカーに応じて、スクシンイミド結合ADCを、結合後に、有利な安定性プロファイルを有する開鎖スクシンアミドに変換してもよい。
【０１３５】
【化７４】
0006721507.tif 000122
この反応（開環）は、例えば、攪拌することによって、pH7．5〜9、好ましくはpH8で、25℃〜37℃の温度で行うことができる。好ましい攪拌時間は8〜30時間である。
【０１３６】
上記式中、X1、X2、X3は式（II）と同じ意味を有し、SG1およびL1は上記と同じ意味を有し、L2、L3およびL4はL1と同じ意味を有し；RおよびKは上記と同じ意味を有する。AK1はシステイン残基を介してカップリングした抗体であり、AK2はリジン残基を介してカップリングした抗体である。特に好ましくは、AK1およびAK2が抗TWEAKR抗体、特にTWEAKR（配列番号169）の47位のアミノ酸D（D47）に特異的に結合する抗体、特に抗TWEAKR抗体TPP−2090である。
【０１３７】
結合剤
広義には、「結合剤」という用語は、結合剤／活性化合物複合体によって扱われる一定の標的細胞集団に存在する標的分子に結合する分子を意味すると理解される。結合剤という用語は、広義の意味で理解されるべきであり、例えば、レクチン、一定の糖鎖に結合することができるタンパク質、およびリン脂質結合タンパク質も含む。このような結合剤には、例えば、高分子量タンパク質（結合タンパク質）、ポリペプチドまたはペプチド（結合ペプチド）、非ペプチド性（例えば、アプタマー（米国特許第5270163号明細書）Keefe AD．ら、Nat．Rev．Drug Discov．2010；9：537〜550による総説）またはビタミン）および他の全ての細胞結合分子または物質が含まれる。結合タンパク質は、例えば、抗体および抗体フラグメントまたは抗体模倣物（例えば、アフィボディ（affibody）、アドネクチン（adnectin）、アンチカリン（anticalin）、DARPin、アビマー（avimer）、ナノボディ（nanobody）など）である（Gebauer M．ら、Curr．Opinion in Chem． Biol．2009；13：245〜255；Nuttall S．D．ら、Curr．Opinion in Pharmacology 2008；8：608〜617による総説）。結合ペプチドは、例えば、リガンド／受容体対のリガンド、例えば、リガンド／受容体対VEGF／KDRのVEGF、例えば、リガンド／受容体対トランスフェリン／トランスフェリン受容体のトランスフェリン、またはサイトカイン／サイトカイン受容体、例えば、リガンド／受容体対TNFα／TNFα受容体のTNFαである。
【０１３８】
文献はまた、有機分子と抗体の共有カップリング（結合）の種々の選択肢を開示している。抗体のシステイン残基の1個もしくは複数の硫黄原子を介した、および／または抗体のリジン基の1個もしくは複数のNH基を介した担毒体と抗体の結合が本発明により好ましい。しかしながら、遊離カルボキシル基を介してまたは抗体の糖残基を介して担毒体を抗体と結合することも可能である。
【０１３９】
広義の「標的分子」は、標的細胞集団中に存在し、タンパク質（例えば、成長因子の受容体）または非ペプチド性分子（例えば、糖もしくはリン脂質）であり得る分子を意味すると理解される。これは好ましくは受容体または抗原である。
【０１４０】
「細胞外」標的分子という用語は、細胞の外側に位置する、細胞に結合した標的分子、または細胞の外側に位置する標的分子の部分を記載するものである（すなわち、結合剤は無傷細胞上でその細胞外標的分子に結合し得る）。細胞外標的分子は細胞膜に固定されていてもよいし、または細胞膜の成分であってもよい。当業者であれば、細胞外標的分子を同定する方法を知っている。タンパク質については、これは膜中のタンパク質のこれは膜貫通ドメイン（複数可）および配向を決定することにより得る。これらのデータは通常、タンパク質データベース（例えば、SwissProt）に寄託されている。
【０１４１】
「がん標的分子」という用語は、同じ組織型の非がん細胞よりも1種または複数のがん細胞種上に豊富に存在する標的分子を記載するものである。好ましくは、がん標的分子は、同じ組織型の非がん細胞と比べて1種または複数のがん細胞種上に選択的に存在し、選択的とは同じ組織型の非がん細胞と比べてがん細胞上に少なくとも2倍の富化を記載する（「選択的がん標的分子」）。がん標的分子の使用によって、本発明による複合体を用いたがん細胞の選択的療法が可能になる。
【０１４２】
結合剤を結合を介してリンカーに結合することができる。結合剤の結合は結合剤のヘテロ原子を介し得る。結合に使用することができる結合剤の本発明によるヘテロ原子は硫黄（一実施形態では、結合剤のスルフヒドリル基を介する）、酸素（本発明によると、結合剤のカルボキシルまたはヒドロキシル基による）および窒素（一実施形態では、結合剤の一級もしくは二級アミン基またはアミド基を介する）である。これらのヘテロ原子は天然結合剤中に存在し得る、または化学的方法もしくは分子生物学の方法によって導入される。本発明によると、結合剤と担毒体の結合は、標的分子に関する結合剤の結合活性に軽微な影響しか及ぼさない。好ましい実施形態では、結合が標的分子に関する結合剤の結合活性に影響を及ぼさない。
【０１４３】
本発明によると、「抗体」という用語は広義に理解されるべきであり、免疫グロブリン分子、例えば、無傷もしくは改変モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体または多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）を含む。免疫グロブリン分子は、好ましくは4本のポリペプチド鎖、典型的にはジスルフィド架橋によって連結した2本の重鎖（H鎖）および2本の軽鎖（L鎖）を有する分子を含む。各重鎖は重鎖の可変ドメイン（VHと略される）および重鎖の定常ドメインを含む。重鎖の定常ドメインは、例えば、3つのドメインCH1、CH2およびCH3を含み得る。各軽鎖は可変ドメイン（VLと略される）および定常ドメインを含む。軽鎖の定常ドメインはドメイン（CLと略される）を含む。VHおよびVLドメインを、相補性決定領域（CDRと略される）とも呼ばれる超可変性を有する領域および配列可変性が低い領域（フレームワーク領域、FRと略される）にさらに細分することができる。典型的には、各VHおよびVL領域は、3つのCDRおよび最大4つのFRで構成される。例えば、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順序である：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。抗体は任意の適当な種、例えば、ウサギ、ラマ、ラクダ、マウスまたはラットから得ることができる。一実施形態では、抗体がヒトまたはマウス由来である。抗体は、例えば、ヒト、ヒト化またはキメラであり得る。
【０１４４】
「モノクローナル」抗体という用語は、実質的に均質な抗体の集団（すなわち、集団の個々の抗体が、少数で存在し得る天然の突然変異を除いて、同一である）から得た抗体を指す。モノクローナル抗体は、高い特異性で単一抗原結合部位を認識する。モノクローナル抗体という用語は、特定の調製方法を指さない。
【０１４５】
「無傷」抗体という用語は、軽鎖および重鎖の抗原結合ドメインと定常ドメインの両方を含む抗体を指す。定常ドメインは天然ドメインであっても、またはいくつかの改変アミノ酸位置を有するその変異体であってもよい。
【０１４６】
「改変無傷」抗体という用語は、抗体由来でないさらなるポリペプチドまたはタンパク質との共有結合（例えば、ペプチド結合）によって、そのアミノ末端またはカルボキシ末端を介して融合した無傷抗体を指す。さらに、抗体を、規定の位置で、反応性システインを導入して担毒体とのカップリングを容易にするように改変してもよい（JunutulaらNat Biotechnol．2008年8月；26（8）：925〜32参照）。
【０１４７】
「ヒト」抗体という用語は、ヒトから得ることができる、または合成ヒト抗体である抗体を指す。「合成」ヒト抗体は、ヒト抗体配列の解析に基づく合成配列からインシリコで部分的にまたは完全に得ることができる抗体である。ヒト抗体は、例えば、ヒト由来の抗体配列のライブラリーから単離された核酸によってコードされ得る。このような抗体の例は、Soderlindら、Nature Biotech．2000、18：853〜856に見出され得る。
【０１４８】
「ヒト化」または「キメラ」抗体という用語は、配列の非ヒト部分およびヒト部分からなる抗体を記載するものである。これらの抗体では、ヒト免疫グロブリン（レシピエント）の配列の部分が非ヒト免疫グロブリン（ドナー）の配列部分によって置き換えられている。多くの場合、ドナーがマウス免疫グロブリンである。ヒト化抗体の場合、レシピエントのCDRのアミノ酸がドナーのアミノ酸によって置き換えられている。時々、フレームワークのアミノ酸も、ドナーの対応するアミノ酸によって置き換えられている。いくつかの場合、ヒト化抗体が、抗体の最適化中に導入されたレシピエント中にもドナー中にも存在しないアミノ酸を含む。キメラ抗体の場合、ドナー免疫グロブリンの可変ドメインがヒト抗体の定常領域と融合している。
【０１４９】
本明細書で使用される相補性決定領域（CDR）という用語は、抗原との結合に要求される可変抗体ドメインのアミノ酸を指す。典型的には、各可変領域はCDR1、CDR2およびCDR3と呼ばれる3つのCDR領域を有する。各CDR領域は、Kabatの定義によるアミノ酸および／またはChotiaにより定義される超可変ループのアミノ酸を包含し得る。Kabatによる定義は、例えば、可変軽鎖の約アミノ酸位置24〜34（CDR1）、50〜56（CDR2）および89〜97（CDR3）ならびに可変重鎖の31〜35（CDR1）、50〜65（CDR2）および95〜102（CDR3）の領域を含む（Kabatら、Sequences of Proteins of Immunological Interest、第5版Public Health Service、National Institutes of Health、Bethesda、MD．（1991））。Chotiaによる定義は、例えば、可変軽鎖の約アミノ酸位置26〜32（CDR1）、50〜52（CDR2）および91〜96（CDR3）ならびに可変重鎖の26〜32（CDR1）、53〜55（CDR2）および96〜101（CDR3）の領域を含む（ChothiaおよびLesk；J Mol Biol 196：901〜917（1987））。いくつかの場合、CDRがKabatおよびChotiaにより定義されるCDR領域のアミノ酸を含み得る。
【０１５０】
重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、抗体を異なるクラスに分類することができる。無傷抗体の5つの主要なクラス：IgA、IgD、IgE、IgGおよびIgMが存在し、これらのいくつかをさらなるサブクラス（アイソタイプ）、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2に分けることができる。異なるクラスに対応する、重鎖の定常ドメインを［アルファ／α］、［デルタ／δ］、［イプシロン／ε］、［ガンマ／γ］および［ミュー／μ］と呼ぶ。抗体の三次元構造とサブユニット構造の両方が知られている。
【０１５１】
抗体／免疫グロブリンの「機能的フラグメント」または「抗原結合抗体フラグメント」は、抗体／免疫グロブリンの抗原結合ドメインをまだ含む抗体／免疫グロブリンのフラグメント（例えば、IgGの可変ドメイン）として定義される。抗体の「抗原結合ドメイン」は、典型的には抗体の1つまたは複数の超可変領域、例えば、CDR、CDR2および／またはCDR3領域を含む。しかしながら、抗体の「フレームワーク」または「骨格」領域は、抗体と抗原の結合中にも役割を果たし得る。フレームワーク領域はCDRの骨格を形成する。好ましくは、抗原結合ドメインは、可変軽鎖の少なくともアミノ酸4〜103および可変重鎖のアミノ酸5〜109、より好ましくは可変軽鎖のアミノ酸3〜107および可変重鎖の4〜111、特に好ましくは完全な可変軽鎖および重鎖、すなわち、VLのアミノ酸1〜109およびVHの1〜113を含む（国際公開第97／08320号パンフレットによる番号付け）。
【０１５２】
本発明の「機能的フラグメント」または「抗原結合抗体フラグメント」は、非決定的に、Fab、Fab’、F（ab’）2およびFvフラグメント、ダイアボディ（diabody）、単一ドメイン抗体（DAb）、直鎖状抗体、抗体の個々の鎖（単鎖Fv、scFvと略される）；ならびに多重特異性抗体、例えば、抗体フラグメントから形成される抗体フラグメント二重および三重特異性抗体を包含する（C．A．K Borrebaeck、編者（1995）Antibody Engineering（Breakthroughs in Molecular Biology）、Oxford University Press；R．Kontermann ＆ S．Duebel、編者（2001）Antibody Engineering（Springer Laboratory Manual）、Springer Verlag）。「多重特異性」または「多機能性」抗体以外の抗体は、同一の結合部位を有するものである。多重特異性抗体は抗原の異なるエピトープに特異的であり得る、または2つ以上の抗原のエピトープに特異的であり得る（例えば、国際公開第93／17715号パンフレット；国際公開第92／08802号パンフレット；国際公開第91／00360号パンフレット；国際公開第92／05793号パンフレット；Tuttら、1991、J．Immunol．147：60 69；米国特許第4474893号明細書；第4714681号明細書；第4925648号明細書；第5573920号明細書；第5601819号明細書；またはKostelnyら、1992、J．Immunol．148：1547 1553参照）。Ch1ドメインとCLドメインとの間で生じる分子間ジスルフィド相互作用の数を減少させるまたは完全に防ぐことができるように、F（ab’）2またはFab分子を構築することができる。
【０１５３】
「エピトープ」は、免疫グロブリンまたはT細胞受容体に特異的に結合することができるタンパク質決定基を指す。エピトープ決定基は通常、アミノ酸もしくは糖鎖またはこれらの組み合わせなどの分子の化学的に活性な表面基からなり、通常、特異的三次元構造特性および特異的電荷特性も有する。
【０１５４】
「機能的フラグメント」または「抗原結合抗体フラグメント」を、共有結合（例えば、ペプチド結合）によって、そのアミノ末端またはカルボキシル末端を介して、抗体に由来しない別のポリペプチドまたはタンパク質と融合してもよい。さらに、抗体および抗原結合フラグメントを、担毒体とのカップリングを容易にするために、規定の位置で反応性システインを導入して改変してもよい（JunutulaらNat Biotechnol．2008年8月；26（8）：925〜32参照）。
【０１５５】
ポリクローナル抗体は、当業者に既知の方法によって調製することができる。モノクローナル抗体は、当業者に既知の方法によって調製することができる（KohlerおよびMilstein、Nature、256、495〜497、1975）。ヒトおよびヒト化モノクローナル抗体は、当業者に既知の方法によって調製することができる（Olssonら、Meth Enzymol．92、3〜16またはCabillyらの米国特許第4816567号明細書またはBossらの米国特許第4816397号明細書）。
【０１５６】
当業者であれば、例えば、トランスジェニックマウス（N LonbergおよびD Huszar、Int Rev Immunol．1995；13（1）：65〜93）またはファージディスプレイ技術（Clacksonら、Nature．1991年8月15日；352（6336）：624〜8）などによって、ヒト抗体およびそのフラグメントを調製する様々な方法を知っている。本発明の抗体は、例えば、多数の健常者から収集した多様な抗体のアミノ酸配列からなる組換え抗体ライブラリーから得ることができる。抗体を既知の組換えDNA技術によって作製してもよい。抗体の核酸配列は日常的な配列決定によって得ることができる、または公に入手可能なデータベースから入手可能である。
【０１５７】
「単離」抗体または結合剤を精製して細胞の他の成分を除去した。診断または治療的使用を妨害し得る細胞の汚染成分は、例えば、酵素、ホルモンまたは細胞の他のペプチド性もしくは非ペプチド性成分である。好ましい抗体または結合剤は、抗体または結合剤に関して95重量％超の程度まで精製したものである（例えば、Lowry法、UV−Vis分光法またはSDSキャピラリーゲル電気泳動によって測定される）。さらに、アミノ末端または内部アミノ酸配列の少なくとも15個のアミノ酸を決定することが可能となる程度まで精製した、または均質（均質は還元もしくは非還元条件下でSDS−PAGEによって決定される）まで精製した抗体（検出はCoomassie Blau染色または好ましくは銀呈色によって決定され得る）。しかしながら、抗体は通常は1つまたは複数の精製ステップによって調製する。
【０１５８】
「特異的結合」または「特異的に結合する」という用語は、所定の抗原／標的分子に結合する抗体または結合剤を指す。抗体または結合剤の特異的結合は、典型的には少なくとも10−7Mの親和性を有する抗体または結合剤（Kd値として；すなわち、好ましくは10−7Mより小さいKd値を有するもの）を記載するものであり、抗体または結合剤は所定の抗原／標的分子または密接に関連する抗原／標的分子ではない非特異的抗原／標的分子（例えば、ウシ血清アルブミンまたはカゼイン）に対するよりも少なくとも2倍高い所定の抗原／標的分子に対する親和性を有する。抗体は、好ましくは少なくとも10−7M（Kd値として；換言すれば、好ましくは10−7Mより小さいKd値を有するもの）、好ましくは少なくとも10−8M、より好ましくは10−9〜10−11Mの範囲の親和性を有する。Kd値は例えば、表面プラズモン共鳴分光法によって決定することができる。
【０１５９】
本発明の抗体−薬物複合体も同様にこれらの範囲の親和性を示す。親和性は、好ましくは薬物の結合によって実質的に影響されない（一般に、親和性は1桁未満低下する、換言すれば、例えば、最大でも10−8Mから10−7Mである）。
【０１６０】
本発明により使用される抗体はまた、好ましくは高い選択性についても注目に値する。本発明の抗体が独立した他の抗原、例えば、ヒト血清アルブミンに対するよりも、少なくとも2倍、好ましくは5倍またはより好ましくは10倍優れた標的タンパク質に対する親和性を示す場合に高い選択性が存在する（親和性は、例えば、表面プラズモン共鳴分光法によって測定することができる）。
【０１６１】
さらに、使用される本発明の抗体は、好ましくは交差反応性である。前臨床試験、例えば、毒性または活性試験（例えば、異種移植マウスにおける）を容易にし、よりうまく解釈するために、本発明により使用される抗体がヒト標的タンパク質に結合するだけでなく、試験に使用される種の種標的タンパク質にも結合すれば有利となる。一実施形態では、本発明により使用される抗体が、ヒト標的タンパク質に加えて、少なくとも1種のさらなる種の標的タンパク質に対して交差反応性である。毒性および活性試験のために、齧歯動物、イヌおよびヒト以外の霊長類の科の種を使用することが好ましい。好ましい齧歯動物種はマウスおよびラットである。好ましいヒト以外の霊長類はアカゲザル、チンパンジーおよびオナガマカクである。
【０１６２】
一実施形態では、本発明により使用される抗体が、ヒト標的タンパク質に加えて、マウス、ラットおよびオナガマカク（カニクイザル（Macaca fascicularis））からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる種の標的タンパク質に対して交差反応性である。ヒト標的タンパク質に加えて、少なくともマウス標的タンパク質に対して交差反応性である本発明により使用される抗体が特に好ましい。さらなるヒト以外の種の標的タンパク質に対するその親和性が、ヒト標的タンパク質に対する親和性と、50倍以下、さらに特に10倍以下で異なる交差反応性抗体が好ましい。
【０１６３】
がん標的分子に向けた抗体
結合剤、例えば、抗体またはその抗原結合フラグメントが向けられている標的分子は、好ましくはがん標的分子である。「がん標的分子」という用語は、同じ組織型の非がん細胞よりも1種または複数のがん細胞種上に豊富に存在する標的分子を記載するものである。好ましくは、がん標的分子は、同じ組織型の非がん細胞と比べて1種または複数のがん細胞種上に選択的に存在し、選択的とは同じ組織型の非がん細胞と比べてがん細胞上に少なくとも2倍の富化を記載する（「選択的がん標的分子」）。がん標的分子の使用によって、本発明による複合体を用いたがん細胞の選択的療法が可能になる。
【０１６４】
抗原、例えば、がん細胞抗原に対して特異的な抗体は、当業者が精通している（例えば、組換体発現など）または商業的に獲得することができる（例えば、Merck KGaA、ドイツ製として）方法によって、当業者によって調製され得る。がん治療で知られている商業的に入手可能な抗体の例としては、Erbitux（登録商標）（セツキシマブ、Merck KGaA）、Avastin（登録商標）（ベバシズマブ、Roche）およびHerceptin（登録商標）（トラスツズマブ、Genentech）がある。トラスツズマブは、細胞ベースのアッセイ（Kd＝5nM）で高い親和性でヒト上皮成長受容体の細胞外ドメインに結合するIgG1κ型の組換えヒト化モノクローナル抗体である。抗体はCHO細胞で組換えで作製される。
【０１６５】
好ましい実施形態では、標的分子が選択的がん標的分子である。
【０１６６】
特に好ましい実施形態では、標的分子がタンパク質である。
【０１６７】
一実施形態では、標的分子が細胞外標的分子である。好ましい実施形態では、細胞外標的分子がタンパク質である。
【０１６８】
がん標的分子は当業者に知られている。これらの例を以下に列挙する。
【０１６９】
がん標的分子の例は以下である：
（1）EGF受容体（NCBI参照配列NP＿005219．2）、配列番号213（1210個アミノ酸）：
＞gi｜29725609｜ref｜NP_005219．2｜EGFR受容体前駆体［ヒト（Homo sapiens）］
MRPSGTAGAALLALLAALCPASRALEEKKVCQGTSNKLTQLGTFEDHFLSLQRMFNNCEVVLGNLEITYVQRNYDLSFLKTIQEVAGYVLIALNTVERIPLENLQIIRGNMYYENSYALAVLSNYDANKTGLKELPMRNLQEILHGAVRFSNNPALCNVESIQWRDIVSSDFLSNMSMDFQNHLGSCQKCDPSCPNGSCWGAGEENCQKLTKIICAQQCSGRCRGKSPSDCCHNQCAAGCTGPRESDCLVCRKFRDEATCKDTCPPLMLYNPTTYQMDVNPEGKYSFGATCVKKCPRNYVVTDHGSCVRACGADSYEMEEDGVRKCKKCEGPCRKVCNGIGIGEFKDSLSINATNIKHFKNCTSISGDLHILPVAFRGDSFTHTPPLDPQELDILKTVKEITGFLLIQAWPENRTDLHAFENLEIIRGRTKQHGQFSLAVVSLNITSLGLRSLKEISDGDVIISGNKNLCYANTINWKKLFGTSGQKTKIISNRGENSCKATGQVCHALCSPEGCWGPEPRDCVSCRNVSRGRECVDKCNLLEGEPREFVENSECIQCHPECLPQAMNITCTGRGPDNCIQCAHYIDGPHCVKTCPAGVMGENNTLVWKYADAGHVCHLCHPNCTYGCTGPGLEGCPTNGPKIPSIATGMVGALLLLLVVALGIGLFMRRRHIVRKRTLRRLLQERELVEPLTPSGEAPNQALLRILKETEFKKIKVLGSGAFGTVYKGLWIPEGEKVKIPVAIKELREATSPKANKEILDEAYVMASVDNPHVCRLLGICLTSTVQLITQLMPFGCLLDYVREHKDNIGSQYLLNWCVQIAKGMNYLEDRRLVHRDLAARNVLVKTPQHVKITDFGLAKLLGAEEKEYHAEGGKVPIKWMALESILHRIYTHQSDVWSYGVTVWELMTFGSKPYDGIPASEISSILEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDADSRPKFRELIIEFSKMARDPQRYLVIQGDERMHLPSPTDSNFYRALMDEEDMDDVVDADEYLIPQQGFFSSPSTSRTPLLSSLSATSNNSTVACIDRNGLQSCPIKEDSFLQRYSSDPTGALTEDSIDDTFLPVPEYINQSVPKRPAGSVQNPVYHNQPLNPAPSRDPHYQDPHSTAVGNPEYLNTVQPTCVNSTFDSPAHWAQKGSHQISLDNPDYQQDFFPKEAKPNGIFKGSTAENAEYLRVAPQSSEFIGA
細胞外ドメインを下線でマークしている。
【０１７０】
（2）メソテリン（SwissProt参照Q13421−3）、配列番号214（622個アミノ酸）：
＞sp｜Q13421−3｜MSLN_HUMANメソテリンのアイソフォーム2 OS＝ヒト（Homo sapiens）GN＝MSLN
MALPTARPLLGSCGTPALGSLLFLLFSLGWVQPSRTLAGETGQEAAPLDGVLANPPNISS
LSPRQLLGFPCAEVSGLSTERVRELAVALAQKNVKLSTEQLRCLAHRLSEPPEDLDALPL
DLLLFLNPDAFSGPQACTRFFSRITKANVDLLPRGAPERQRLLPAALACWGVRGSLLSEA
DVRALGGLACDLPGRFVAESAEVLLPRLVSCPGPLDQDQQEAARAALQGGGPPYGPPSTW
SVSTMDALRGLLPVLGQPIIRSIPQGIVAAWRQRSSRDPSWRQPERTILRPRFRREVEKT
ACPSGKKAREIDESLIFYKKWELEACVDAALLATQMDRVNAIPFTYEQLDVLKHKLDELY
PQGYPESVIQHLGYLFLKMSPEDIRKWNVTSLETLKALLEVNKGHEMSPQVATLIDRFVK
GRGQLDKDTLDTLTAFYPGYLCSLSPEELSSVPPSSIWAVRPQDLDTCDPRQLDVLYPKA
RLAFQNMNGSEYFVKIQSFLGGAPTEDLKALSQQNVSMDLATFMKLRTDAVLPLTVAEVQ
KLLGPHVEGLKAEERHRPVRDWILRQRQDDLDTLGLGLQGGIPNGYLVLDLSMQEALSGT
PCLLGPGPVLTVLALLLASTLA
メソテリンはアミノ酸296〜598によってコードされている。アミノ酸37〜286は巨核球増強因子をコードしている。メソテリンは、GPIアンカーを介して細胞膜に固定されており、細胞外に局在している。
【０１７１】
（3）カルボアンヒドラーゼ（carboanhydrase）IX（SwissProt参照Q16790）、配列番号215（459個アミノ酸）：
＞sp｜Q16790｜CAH9_HUMAN炭酸脱水酵素9 OS＝ヒト（Homo sapiens） GN＝CA9 PE＝1 SV＝2
MAPLCPSPWLPLLIPAPAPGLTVQLLLSLLLLVPVHPQRLPRMQEDSPLGGGSSGEDDPL
GEEDLPSEEDSPREEDPPGEEDLPGEEDLPGEEDLPEVKPKSEEEGSLKLEDLPTVEAPG
DPQEPQNNAHRDKEGDDQSHWRYGGDPPWPRVSPACAGRFQSPVDIRPQLAAFCPALRPL
ELLGFQLPPLPELRLRNNGHSVQLTLPPGLEMALGPGREYRALQLHLHWGAAGRPGSEHT
VEGHRFPAEIHVVHLSTAFARVDEALGRPGGLAVLAAFLEEGPEENSAYEQLLSRLEEIA
EEGSETQVPGLDISALLPSDFSRYFQYEGSLTTPPCAQGVIWTVFNQTVMLSAKQLHTLS
DTLWGPGDSRLQLNFRATQPLNGRVIEASFPAGVDSSPRAAEPVQLNSCLAAGDILALVF
GLLFAVTSVAFLVQMRRQHRRGTKGGVSYRPAEVAETGA
細胞外ドメインを下線でマークしている。
【０１７２】
（4）C4．4a（NCBI参照配列NP＿055215．2；同義語LYPD3）、配列番号216（346個アミノ酸）：
＞gi｜93004088｜ref｜NP_055215．2｜ly6／PLAURドメイン含有タンパク質3−前駆体［ヒト（Homo sapiens）］
MDPARKAGAQAMIWTAGWLLLLLLRGGAQALECYSCVQKADDGCSPNKMKTVKCAPGVDVCTEAVGAVETIHGQFSLAVRGCGSGLPGKNDRGLDLHGLLAFIQLQQCAQDRCNAKLNLTSRALDPAGNESAYPPNGVECYSCVGLSREACQGTSPPVVSCYNASDHVYKGCFDGNVTLTAANVTVSLPVRGCVQDEFCTRDGVTGPGFTLSGSCCQGSRCNSDLRNKTYFSPRIPPLVRLPPPEPTTVASTTSVTTSTSAPVRPTSTTKPMPAPTSQTPRQGVEHEASRDEEPRLTGGAAGHQDRSNSGQYPAKGGPQQPHNKGCVAPTAGLAALLLAVAAGVLL
成熟細胞外ドメインを下線でマークしている。
【０１７３】
（5）CD52（NCBI参照配列NP＿001794．2）、配列番号217
＞gi｜68342030｜ref｜NP_001794．2｜CAMPATH−1抗原前駆体［ヒト（Homo sapiens）］
MKRFLFLLLTISLLVMVQIQTGLSGQNDTSQTSSPSASSNISGGIFLFFVANAIIHLFCFS
【０１７４】
（6）Her2（NCBI参照配列NP＿004439．2）、配列番号218
＞gi｜54792096｜ref｜NP_004439．2｜受容体チロシンプロテインキナーゼerbB−2アイソフォームa［ヒト（Homo sapiens）］
MELAALCRWGLLLALLPPGAASTQVCTGTDMKLRLPASPETHLDMLRHLYQGCQVVQGNLELTYLPTNASLSFLQDIQEVQGYVLIAHNQVRQVPLQRLRIVRGTQLFEDNYALAVLDNGDPLNNTTPVTGASPGGLRELQLRSLTEILKGGVLIQRNPQLCYQDTILWKDIFHKNNQLALTLIDTNRSRACHPCSPMCKGSRCWGESSEDCQSLTRTVCAGGCARCKGPLPTDCCHEQCAAGCTGPKHSDCLACLHFNHSGICELHCPALVTYNTDTFESMPNPEGRYTFGASCVTACPYNYLSTDVGSCTLVCPLHNQEVTAEDGTQRCEKCSKPCARVCYGLGMEHLREVRAVTSANIQEFAGCKKIFGSLAFLPESFDGDPASNTAPLQPEQLQVFETLEEITGYLYISAWPDSLPDLSVFQNLQVIRGRILHNGAYSLTLQGLGISWLGLRSLRELGSGLALIHHNTHLCFVHTVPWDQLFRNPHQALLHTANRPEDECVGEGLACHQLCARGHCWGPGPTQCVNCSQFLRGQECVEECRVLQGLPREYVNARHCLPCHPECQPQNGSVTCFGPEADQCVACAHYKDPPFCVARCPSGVKPDLSYMPIWKFPDEEGACQPCPINCTHSCVDLDDKGCPAEQRASPLTSIISAVVGILLVVVLGVVFGILIKRRQQKIRKYTMRRLLQETELVEPLTPSGAMPNQAQMRILKETELRKVKVLGSGAFGTVYKGIWIPDGENVKIPVAIKVLRENTSPKANKEILDEAYVMAGVGSPYVSRLLGICLTSTVQLVTQLMPYGCLLDHVRENRGRLGSQDLLNWCMQIAKGMSYLEDVRLVHRDLAARNVLVKSPNHVKITDFGLARLLDIDETEYHADGGKVPIKWMALESILRRRFTHQSDVWSYGVTVWELMTFGAKPYDGIPAREIPDLLEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDSECRPRFRELVSEFSRMARDPQRFVVIQNEDLGPASPLDSTFYRSLLEDDDMGDLVDAEEYLVPQQGFFCPDPAPGAGGMVHHRHRSSSTRSGGGDLTLGLEPSEEEAPRSPLAPSEGAGSDVFDGDLGMGAAKGLQSLPTHDPSPLQRYSEDPTVPLPSETDGYVAPLTCSPQPEYVNQPDVRPQPPSPREGPLPAARPAGATLERPKTLSPGKNGVVKDVFAFGGAVENPEYLTPQGGAAPQPHPPPAFSPAFDNLYYWDQDPPERGAPPSTFKGTPTAENPEYLGLDVPV
【０１７５】
（7）CD20（NCBI参照配列NP＿068769．2）、配列番号219
＞gi｜23110987｜ref｜NP_068769．2｜Bリンパ球抗原CD20［ヒト（Homo sapiens）］
MTTPRNSVNGTFPAEPMKGPIAMQSGPKPLFRRMSSLVGPTQSFFMRESKTLGAVQIMNGLFHIALGGLLMIPAGIYAPICVTVWYPLWGGIMYIISGSLLAATEKNSRKCLVKGKMIMNSLSLFAAISGMILSIMDILNIKISHFLKMESLNFIRAHTPYINIYNCEPANPSEKNSPSTQYCYSIQSLFLGILSVMLIFAFFQELVIAGIVENEWKRTCSRPKSNIVLLSAEEKKEQTIEIKEEVVGLTETSSQPKNEEDIEIIPIQEEEEEETETNFPEPPQDQESSPIENDSSP
【０１７６】
（8）リンパ球活性化抗原CD30（SwissProt ID P28908）、配列番号220
＞gi｜68348711｜ref｜NP_001234．2｜腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー8アイソフォーム1前駆体［ヒト（Homo sapiens）］
MRVLLAALGLLFLGALRAFPQDRPFEDTCHGNPSHYYDKAVRRCCYRCPMGLFPTQQCPQRPTDCRKQCEPDYYLDEADRCTACVTCSRDDLVEKTPCAWNSSRVCECRPGMFCSTSAVNSCARCFFHSVCPAGMIVKFPGTAQKNTVCEPASPGVSPACASPENCKEPSSGTIPQAKPTPVSPATSSASTMPVRGGTRLAQEAASKLTRAPDSPSSVGRPSSDPGLSPTQPCPEGSGDCRKQCEPDYYLDEAGRCTACVSCSRDDLVEKTPCAWNSSRTCECRPGMICATSATNSRARCVPYPICAAETVTKPQDMAEKDTTFEAPPLGTQPDCNPTPENGEAPASTSPTQSLLVDSQASKTLPIPTSAPVALSSTGKPVLDAGPVLFWVILVLVVVVGSSAFLLCHRRACRKRIRQKLHLCYPVQTSQPKLELVDSRPRRSSTQLRSGASVTEPVAEERGLMSQPLMETCHSVGAAYLESLPLQDASPAGGPSSPRDLPEPRVSTEHTNNKIEKIYIMKADTVIVGTVKAELPEGRGLAGPAEPELEEELEADHTPHYPEQETEPPLGSCSDVMLSVEEEGKEDPLPTAASGK
【０１７７】
（9）リンパ球接着分子CD22（SwissProt ID P20273）、配列番号221
＞gi｜157168355｜ref｜NP_001762．2｜B細胞受容体CD22アイソフォーム1前駆体［ヒト（Homo sapiens）］
MHLLGPWLLLLVLEYLAFSDSSKWVFEHPETLYAWEGACVWIPCTYRALDGDLESFILFHNPEYNKNTSKFDGTRLYESTKDGKVPSEQKRVQFLGDKNKNCTLSIHPVHLNDSGQLGLRMESKTEKWMERIHLNVSERPFPPHIQLPPEIQESQEVTLTCLLNFSCYGYPIQLQWLLEGVPMRQAAVTSTSLTIKSVFTRSELKFSPQWSHHGKIVTCQLQDADGKFLSNDTVQLNVKHTPKLEIKVTPSDAIVREGDSVTMTCEVSSSNPEYTTVSWLKDGTSLKKQNTFTLNLREVTKDQSGKYCCQVSNDVGPGRSEEVFLQVQYAPEPSTVQILHSPAVEGSQVEFLCMSLANPLPTNYTWYHNGKEMQGRTEEKVHIPKILPWHAGTYSCVAENILGTGQRGPGAELDVQYPPKKVTTVIQNPMPIREGDTVTLSCNYNSSNPSVTRYEWKPHGAWEEPSLGVLKIQNVGWDNTTIACAACNSWCSWASPVALNVQYAPRDVRVRKIKPLSEIHSGNSVSLQCDFSSSHPKEVQFFWEKNGRLLGKESQLNFDSISPEDAGSYSCWVNNSIGQTASKAWTLEVLYAPRRLRVSMSPGDQVMEGKSATLTCESDANPPVSHYTWFDWNNQSLPYHSQKLRLEPVKVQHSGAYWCQGTNSVGKGRSPLSTLTVYYSPETIGRRVAVGLGSCLAILILAICGLKLQRRWKRTQSQQGLQENSSGQSFFVRNKKVRRAPLSEGPHSLGCYNPMMEDGISYTTLRFPEMNIPRTGDAESSEMQRPPPDCDDTVTYSALHKRQVGDYENVIPDFPEDEGIHYSELIQFGVGERPQAQENVDYVILKH
【０１７８】
（10）骨髄性細胞表面抗原CD33（SwissProt ID P20138）、配列番号222
＞gi｜130979981｜ref｜NP_001763．3｜骨髄性細胞表面抗原CD33アイソフォーム1前駆体［ヒト（Homo sapiens）］
MPLLLLLPLLWAGALAMDPNFWLQVQESVTVQEGLCVLVPCTFFHPIPYYDKNSPVHGYWFREGAIISRDSPVATNKLDQEVQEETQGRFRLLGDPSRNNCSLSIVDARRRDNGSYFFRMERGSTKYSYKSPQLSVHVTDLTHRPKILIPGTLEPGHSKNLTCSVSWACEQGTPPIFSWLSAAPTSLGPRTTHSSVLIITPRPQDHGTNLTCQVKFAGAGVTTERTIQLNVTYVPQNPTTGIFPGDGSGKQETRAGVVHGAIGGAGVTALLALCLCLIFFIVKTHRRKAARTAVGRNDTHPTTGSASPKHQKKSKLHGPTETSSCSGAAPTVEMDEELHYASLNFHGMNPSKDTSTEYSEVRTQ
【０１７９】
（11）膜貫通糖タンパク質NMB（SwissProt ID Q14956）、配列番号223
＞gi｜52694752｜ref｜NP_001005340．1｜膜貫通糖タンパク質NMBアイソフォームa前駆体［ヒト（Homo sapiens）］
MECLYYFLGFLLLAARLPLDAAKRFHDVLGNERPSAYMREHNQLNGWSSDENDWNEKLYPVWKRGDMRWKNSWKGGRVQAVLTSDSPALVGSNITFAVNLIFPRCQKEDANGNIVYEKNCRNEAGLSADPYVYNWTAWSEDSDGENGTGQSHHNVFPDGKPFPHHPGWRRWNFIYVFHTLGQYFQKLGRCSVRVSVNTANVTLGPQLMEVTVYRRHGRAYVPIAQVKDVYVVTDQIPVFVTMFQKNDRNSSDETFLKDLPIMFDVLIHDPSHFLNYSTINYKWSFGDNTGLFVSTNHTVNHTYVLNGTFSLNLTVKAAAPGPCPPPPPPPRPSKPTPSLATTLKSYDSNTPGPAGDNPLELSRIPDENCQINRYGHFQATITIVEGILEVNIIQMTDVLMPVPWPESSLIDFVVTCQGSIPTEVCTIISDPTCEITQNTVCSPVDVDEMCLLTVRRTFNGSGTYCVNLTLGDDTSLALTSTLISVPDRDPASPLRMANSALISVGCLAIFVTVISLLVYKKHKEYNPIENSPGNVVRSKGLSVFLNRAKAVFFPGNQEKDPLLKNQEFKGVS
【０１８０】
（12）接着分子CD56（SwissProt ID P13591）、配列番号224
＞gi｜94420689｜ref｜NP_000606．3｜神経細胞接着分子1アイソフォーム1［ヒト（Homo sapiens）］
MLQTKDLIWTLFFLGTAVSLQVDIVPSQGEISVGESKFFLCQVAGDAKDKDISWFSPNGEKLTPNQQRISVVWNDDSSSTLTIYNANIDDAGIYKCVVTGEDGSESEATVNVKIFQKLMFKNAPTPQEFREGEDAVIVCDVVSSLPPTIIWKHKGRDVILKKDVRFIVLSNNYLQIRGIKKTDEGTYRCEGRILARGEINFKDIQVIVNVPPTIQARQNIVNATANLGQSVTLVCDAEGFPEPTMSWTKDGEQIEQEEDDEKYIFSDDSSQLTIKKVDKNDEAEYICIAENKAGEQDATIHLKVFAKPKITYVENQTAMELEEQVTLTCEASGDPIPSITWRTSTRNISSEEKTLDGHMVVRSHARVSSLTLKSIQYTDAGEYICTASNTIGQDSQSMYLEVQYAPKLQGPVAVYTWEGN
QVNITCEVFAYPSATISWFRDGQLLPSSNYSNIKIYNTPSASYLEVTPDSENDFGNYNCTAVNRIGQESLEFILVQADTPSSPSIDQVEPYSSTAQVQFDEPEATGGVPILKYKAEWRAVGEEVWHSKWYDAKEASMEGIVTIVGLKPETTYAVRLAALNGKGLGEISAASEFKTQPVQGEPSAPKLEGQMGEDGNSIKVNLIKQDDGGSPIRHYLVRYRALSSEWKPEIRLPSGSDHVMLKSLDWNAEYEVYVVAENQQGKSKAAHFVFRTSAQPTAIPANGSPTSGLSTGAIVGILIVIFVLLLVVVDITCYFLNKCGLFMCIAVNLCGKAGPGAKGKDMEEGKAAFSKDESKEPIVEVRTEEERTPNHDGGKHTEPNETTPLTEPEKGPVEAKPECQETETKPAPAEVKTVPNDATQTKENESKA
【０１８１】
（13）表面分子CD70（SwissProt ID P32970）、配列番号225
＞gi｜4507605｜ref｜NP_001243．1｜CD70抗原［ヒト（Homo sapiens）］
MPEEGSGCSVRRRPYGCVLRAALVPLVAGLVICLVVCIQRFAQAQQQLPLESLGWDVAELQLNHTGPQQDPRLYWQGGPALGRSFLHGPELDKGQLRIHRDGIYMVHIQVTLAICSSTTASRHHPTTLAVGICSPASRSISLLRLSFHQGCTIASQRLTPLARGDTLCTNLTGTLLPSRNTDETFFGVQWVRP
【０１８２】
（14）表面分子CD74（SwissProt ID P04233）、配列番号226
＞gi｜10835071｜ref｜NP_004346．1｜HLAクラスII組織適合性抗原γ鎖アイソフォームb［ヒト（Homo sapiens）］
MHRRRSRSCREDQKPVMDDQRDLISNNEQLPMLGRRPGAPESKCSRGALYTGFSILVTLLLAGQATTAYFLYQQQGRLDKLTVTSQNLQLENLRMKLPKPPKPVSKMRMATPLLMQALPMGALPQGPMQNATKYGNMTEDHVMHLLQNADPLKVYPPLKGSFPENLRHLKNTMETIDWKVFESWMHHWLLFEMSRHSLEQKPTDAPPKESLELEDPSSGLGVTKQDLGPVPM
【０１８３】
（15）Bリンパ球抗原CD19（SwissProt ID P15391）、配列番号227
＞gi｜296010921｜ref｜NP_001171569．1｜Bリンパ球抗原CD19アイソフォーム1前駆体［ヒト（Homo sapiens）］
MPPPRLLFFLLFLTPMEVRPEEPLVVKVEEGDNAVLQCLKGTSDGPTQQLTWSRESPLKPFLKLSLGLPGLGIHMRPLAIWLFIFNVSQQMGGFYLCQPGPPSEKAWQPGWTVNVEGSGELFRWNVSDLGGLGCGLKNRSSEGPSSPSGKLMSPKLYVWAKDRPEIWEGEPPCLPPRDSLNQSLSQDLTMAPGSTLWLSCGVPPDSVSRGPLSWTHVHPKGPKSLLSLELKDDRPARDMWVMETGLLLPRATAQDAGKYYCHRGNLTMSFHLEITARPVLWHWLLRTGGWKVSAVTLAYLIFCLCSLVGILHLQRALVLRRKRKRMTDPTRRFFKVTPPPGSGPQNQYGNVLSLPTPTSGLGRAQRWAAGLGGTAPSYGNPSSDVQADGALGSRSPPGVGPEEEEGEGYEEPDSEEDSEFYENDSNLGQDQLSQDGSGYENPEDEPLGPEDEDSFSNAESYENEDEELTQPVARTMDFLSPHGSAWDPSREATSLAGSQSYEDMRGILYAAPQLRSIRGQPGPNHEEDADSYENMDNPDGPDPAWGGGGRMGTWSTR
【０１８４】
（16）表面タンパク質ムチンー1（SwissProt ID P15941）、配列番号228
＞gi｜65301117｜ref｜NP_002447．4｜ムチンー1アイソフォーム1前駆体［ヒト（Homo sapiens）］
MTPGTQSPFFLLLLLTVLTVVTGSGHASSTPGGEKETSATQRSSVPSSTEKNALSTGVSFFFLSFHISNLQFNSSLEDPSTDYYQELQRDISEMFLQIYKQGGFLGLSNIKFRPGSVVVQLTLAFREGTINVHDVETQFNQYKTEAASRYNLTISDVSVSDVPFPFSAQSGAGVPGWGIALLVLVCVLVALAIVYLIALAVCQCRRKNYGQLDIFPARDTYHPMSEYPTYHTHGRYVPPSSTDRSPYEKVSAGNGGSSLSYTNPAVAATSANL
【０１８５】
（17）表面タンパク質CD138（SwissProt ID P18827）、配列番号229
＞gi｜29568086｜ref｜NP_002988．3｜シンデカン−1前駆体［ヒト（Homo sapiens）］
MRRAALWLWLCALALSLQPALPQIVATNLPPEDQDGSGDDSDNFSGSGAGALQDITLSQQTPSTWKDTQLLTAIPTSPEPTGLEATAASTSTLPAGEGPKEGEAVVLPEVEPGLTAREQEATPRPRETTQLPTTHQASTTTATTAQEPATSHPHRDMQPGHHETSTPAGPSQADLHTPHTEDGGPSATERAAEDGASSQLPAAEGSGEQDFTFETSGENTAVVAVEPDRRNQSPVDQGATGASQGLLDRKEVLGGVIAGGLVGLIFAVCLVGFMLYRMKKKDEGSYSLEEPKQANGGAYQKPTKQEEFYA
【０１８６】
（18）インテグリンαV（Genbank寄託番号：NP＿002201．1）、配列番号230
＞gi｜4504763｜ref｜NP_002201．1｜インテグリンαVアイソフォーム1前駆体［ヒト（Homo sapiens）］
MAFPPRRRLRLGPRGLPLLLSGLLLPLCRAFNLDVDSPAEYSGPEGSYFGFAVDFFVPSASSRMFLLVGAPKANTTQPGIVEGGQVLKCDWSSTRRCQPIEFDATGNRDYAKDDPLEFKSHQWFGASVRSKQDKILACAPLYHWRTEMKQEREPVGTCFLQDGTKTVEYAPCRSQDIDADGQGFCQGGFSIDFTKADRVLLGGPGSFYWQGQLISDQVAEIVSKYDPNVYSIKYNNQLATRTAQAIFDDSYLGYSVAVGDFNGDGIDDFVSGVPRAARTLGMVYIYDGKNMSSLYNFTGEQMAAYFGFSVAATDINGDDYADVFIGAPLFMDRGSDGKLQEVGQVSVSLQRASGDFQTTKLNGFEVFARFGSAIAPLGDLDQDGFNDIAIAAPYGGEDKKGIVYIFNGRSTGLNAVPSQILEGQWAARSMPPSFGYSMKGATDIDKNGYPDLIVGAFGVDRAILYRARPVITVNAGLEVYPSILNQDNKTCSLPGTALKVSCFNVRFCLKADGKGVLPRKLNFQVELLLDKLKQKGAIRRALFLYSRSPSHSKNMTISRGGLMQCEELIAYLRDESEFRDKLTPITIFMEYRLDYRTAADTTGLQPILNQFTPANISRQAHILLDCGEDNVCKPKLEVSVDSDQKKIYIGDDNPLTLIVKAQNQGEGAYEAELIVSIPLQADFIGVVRNNEALARLSCAFKTENQTRQVVCDLGNPMKAGTQLLAGLRFSVHQQSEMDTSVKFDLQIQSSNLFDKVSPVVSHKVDLAVLAAVEIRGVSSPDHIFLPIPNWEHKENPETEEDVGPVVQHIYELRNNGPSSFSKAMLHLQWPYKYNNNTLLYILHYDIDGPMNCTSDMEINPLRIKISSLQTTEKNDTVAGQGERDHLITKRDLALSEGDIHTLGCGVAQCLKIVCQVGRLDRGKSAILYVKSLLWTETFMNKENQNHSYSLKSSASFNVIEFPYKNLPIEDITNSTLVTTNVTWGIQPAPMPVPVWVIILAVLAGLLLLAVLVFVMYRMGFFKRVRPPQEEQEREQLQPHENGEGNSET
【０１８７】
（19）奇形癌腫由来成長因子1タンパク質TDGF1（Genbank Accession寄託番号：NP＿003203．1）、配列番号231
＞gi｜4507425｜ref｜NP_003203．1｜奇形癌腫由来成長因子1アイソフォーム1前駆体［ヒト（Homo sapiens）］
MDCRKMARFSYSVIWIMAISKVFELGLVAGLGHQEFARPSRGYLAFRDDSIWPQEEPAIRPRSSQRVPPMGIQHSKELNRTCCLNGGTCMLGSFCACPPSFYGRNCEHDVRKENCGSVPHDTWLPKKCSLCKCWHGQLRCFPQAFLPGCDGLVMDEHLVASRTPELPPSARTTTFMLVGICLSIQSYY
【０１８８】
（20）前立腺特異的膜抗原PSMA（Swiss Prot ID：Q04609）、配列番号232
＞gi｜4758398｜ref｜NP_004467．1｜グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ2アイソフォーム1［ヒト（Homo sapiens）］
MWNLLHETDSAVATARRPRWLCAGALVLAGGFFLLGFLFGWFIKSSNEATNITPKHNMKAFLDELKAENIKKFLYNFTQIPHLAGTEQNFQLAKQIQSQWKEFGLDSVELAHYDVLLSYPNKTHPNYISIINEDGNEIFNTSLFEPPPPGYENVSDIVPPFSAFSPQGMPEGDLVYVNYARTEDFFKLERDMKINCSGKIVIARYGKVFRGNKVKNAQLAGAKGVILYSDPADYFAPGVKSYPDGWNLPGGGVQRGNILNLNGAGDPLTPGYPANEYAYRRGIAEAVGLPSIPVHPIGYYDAQKLLEKMGGSAPPDSSWRGSLKVPYNVGPGFTGNFSTQKVKMHIHSTNEVTRIYNVIGTLRGAVEPDRYVILGGHRDSWVFGGIDPQSGAAVVHEIVRSFGTLKKEGWRPRRTILFASWDAEEFGLLGSTEWAEENSRLLQERGVAYINADSSIEGNYTLRVDCTPLMYSLVHNLTKELKSPDEGFEGKSLYESWTKKSPSPEFSGMPRISKLGSGNDFEVFFQRLGIASGRARYTKNWETNKFSGYPLYHSVYETYELVEKFYDPMFKYHLTVAQVRGGMVFELANSIVLPFDCRDYAVVLRKYADKIYSISMKHPQEMKTYSVSFDSLFSAVKNFTEIASKFSERLQDFDKSNPIVLRMMNDQLMFLERAFIDPLGLPDRPFYRHVIYAPSSHNKYAGESFPGIYDALFDIESKVDPSKAWGEVKRQIYVAAFTVQAAAETLSEVA
【０１８９】
（21）チロシンプロテインキナーゼEPHA2（Swiss Prot ID：P29317）、配列番号233
＞gi｜32967311｜ref｜NP_004422．2｜エフリンA型受容体2前駆体［ヒト（Homo sapiens）］
MELQAARACFALLWGCALAAAAAAQGKEVVLLDFAAAGGELGWLTHPYGKGWDLMQNIMNDMPIYMYSVCNVMSGDQDNWLRTNWVYRGEAERIFIELKFTVRDCNSFPGGASSCKETFNLYYAESDLDYGTNFQKRLFTKIDTIAPDEITVSSDFEARHVKLNVEERSVGPLTRKGFYLAFQDIGACVALLSVRVYYKKCPELLQGLAHFPETIAGSDAPSLATVAGTCVDHAVVPPGGEEPRMHCAVDGEWLVPIGQCLCQAGYEKVEDACQACSPGFFKFEASESPCLECPEHTLPSPEGATSCECEEGFFRAPQDPASMPCTRPPSAPHYLTAVGMGAKVELRWTPPQDSGGREDIVYSVTCEQCWPESGECGPCEASVRYSEPPHGLTRTSVTVSDLEPHMNYTFTVEARNGVSGLVTSRSFRTASVSINQTEPPKVRLEGRSTTSLSVSWSIPPPQQSRVWKYEVTYRKKGDSNSYNVRRTEGFSVTLDDLAPDTTYLVQVQALTQEGQGAGSKVHEFQTLSPEGSGNLAVIGGVAVGVVLLLVLAGVGFFIHRRRKNQRARQSPEDVYFSKSEQLKPLKTYVDPHTYEDPNQAVLKFTTEIHPSCVTRQKVIGAGEFGEVYKGMLKTSSGKKEVPVAIKTLKAGYTEKQRVDFLGEAGIMGQFSHHNIIRLEGVISKYKPMMIITEYMENGALDKFLREKDGEFSVLQLVGMLRGIAAGMKYLANMNYVHRDLAARNILVNSNLVCKVSDFGLSRVLEDDPEATYTTSGGKIPIRWTAPEAISYRKFTSASDVWSFGIVMWEVMTYGERPYWELSNHEVMKAINDGFRLPTPMDCPSAIYQLMMQCWQQERARRPKFADIVSILDKLIRAPDSLKTLADFDPRVSIRLPSTSGSEGVPFRTVSEWLESIKMQQYTEHFMAAGYTAIEKVVQMTNDDIKRIGVRLPGHQKRIAYSLLGLKDQVNTVGIPI
【０１９０】
（22）表面タンパク質SLC44A4（Genbank寄託番号：NP＿001171515）、配列番号234
＞gi｜295849282｜ref｜NP_001171515．1｜コリントランスポーター様タンパク質4アイソフォーム2［ヒト（Homo sapiens）］
MGGKQRDEDDEAYGKPVKYDPSFRGPIKNRSCTDVICCVLFLLFILGYIVVGIVAWLYGDPRQVLYPRNSTGAYCGMGENKDKPYLLYFNIFSCILSSNIISVAENGLQCPTPQTVITSLQQELCPSFLLPSAPALGRCFPWTNVTPPALPGITNDTTIQQGISGLIDSLNARDISVKIFEDFAQSWYWILVALGVALVLSLLFILLLRLVAGPLVLVLILGVLGVLAYGIYYCWEEYRVLRDKGASISQLGFTTNLSAYQSVQETWLAALIVLAVLEAILLLMLIFLRQRIRIAIALLKEASKAVGQMMSTMFYPLVTFVLLLICIAYWAMTALYLATSGQPQYVLWASNISSPGCEKVPINTSCNPTAHLVNSSCPGLMCVFQGYSSKGLIQRSVFNLQIYGVLGLFWTLNWVLALGQCVLAGAFASFYWAFHKPQDIPTFPLISAFIRTLRYHTGSLAFGALILTLVQIARVILEYIDHKLRGVQNPVARCIMCCFKCCLWCLEKFIKFLNRNAYIMIAIYGKNFCVSAKNAFMLLMRNIVRVVVLDKVTDLLLFFGKLLVVGGVGVLSFFFFSGRIPGLGKDFKSPHLNYYWLPIMTSILGAYVIASGFFSVFGMCVDTLFLCFLEDLERNNGSLDRPYYMSKSLLKILGKKNEAPPDNKKRKK
【０１９１】
（23）表面タンパク質BMPR1B（SwissProt：O00238）
【０１９２】
（24）輸送タンパク質SLC7A5（SwissProt：Q01650）
【０１９３】
（25）上皮前立腺抗原STEAP1（SwissProt：Q9UHE8）
【０１９４】
（26）卵巣癌抗原MUC16（SwissProt：Q8WXI7）
【０１９５】
（27）輸送タンパク質SLC34A2（SwissProt：O95436）
【０１９６】
（28）表面タンパク質SEMA5b（SwissProt：Q9P283）
【０１９７】
（29）表面タンパク質LYPD1（SwissProt：Q8N2G4）
【０１９８】
（30）エンドセリン受容体B型EDNRB（SwissProt：P24530）
【０１９９】
（31）リングフィンガータンパク質RNF43（SwissProt：Q68DV7）
【０２００】
（32）前立腺癌関連タンパク質STEAP2（SwissProt：Q8NFT2）
【０２０１】
（33）カチオンチャネルTRPM4（SwissProt：Q8TD43）
【０２０２】
（34）補体受容体CD21（SwissProt：P20023）
【０２０３】
（35）B細胞抗原受容体複合体関連タンパク質CD79b（SwissProt：P40259）
【０２０４】
（36）細胞接着抗原CEACAM6（SwissProt：P40199）
【０２０５】
（37）ジペプチダーゼDPEP1（SwissProt：P16444）
【０２０６】
（38）インターロイキン受容体IL20Rα（SwissProt：Q9UHF4）
【０２０７】
（39）プロテオグリカンBCAN（SwissProt：Q96GW7）
【０２０８】
（40）エフリン受容体EPHB2（SwissProt：P29323）
【０２０９】
（41）前立腺幹細胞関連タンパク質PSCA（Genbank寄託番号：NP＿005663．2）
【０２１０】
（42）表面タンパク質LHFPL3（SwissProt：Q86UP9）
【０２１１】
（43）受容体タンパク質TNFRSF13C（SwissProt：Q96RJ3）
【０２１２】
（44）B細胞抗原受容体複合体関連タンパク質CD79a（SwissProt：P11912）
【０２１３】
（45）受容体タンパク質CXCR5（SwissProt：P32302）
【０２１４】
（46）イオンチャネルP2X5（SwissProt：Q93086）
【０２１５】
（47）リンパ球抗原CD180（SwissProt：Q99467）
【０２１６】
（48）受容体タンパク質FCRL1（SwissProt：Q96LA6）
【０２１７】
（49）受容体タンパク質FCRL5（SwissProt：Q96RD9）
【０２１８】
（50）MHCクラスII分子Ia抗原HLA−DOB（Genbank寄託番号：NP＿002111．1）
【０２１９】
（51）T細胞タンパク質VTCN1（SwissProt：Q7Z7D3）
【０２２０】
（52）TWEAKR（配列番号169（タンパク質）；配列番号170（DNA）。
【０２２１】
（53）リンパ球抗原CD37（Swiss Prot：P11049）
【０２２２】
（54）FGF受容体2；FGFR2（遺伝子ID：2263；公式記号：FGFR2）。FGFR2受容体は、異なるスプライスバリアント（α、β、IIIb、IIIc）で生じる。全てのスプライスバリアントが標的分子として作用し得る。
【０２２３】
（55）膜貫通糖タンパク質B7H3（CD276；遺伝子ID：80381。
【０２２４】
（56）B細胞受容体BAFFR（CD268；遺伝子ID：115650）
【０２２５】
（57）受容体タンパク質ROR1（遺伝子ID：4919）
【０２２６】
（58）表面受容体IL3RA（CD123；遺伝子ID：3561）
【０２２７】
（59）CXCケモカイン受容体CXCR5（CD185；遺伝子ID643）
【０２２８】
（60）受容体タンパク質シンシチン（遺伝子ID：30816）
【０２２９】
本発明の好ましい主題では、がん標的分子が、がん標的分子（1）〜（60）、特に（1）、（6）および（52）からなる群から選択される。
【０２３０】
本発明のさらに特に好ましい主題では、結合剤が、がん標的分子（1）〜（60）、特に（1）、（6）および（52）からなる群から選択される細胞外がん標的分子に結合する。
【０２３１】
本発明のさらに特に好ましい主題では、結合剤が、がん標的分子（1）〜（60）、特に（1）、（6）および（52）からなる群から選択される細胞外がん標的分子に特異的に結合する。好ましい実施形態では、結合剤が、標的細胞上のその細胞外標的分子に結合した後、結合の結果として標的細胞によって内部移行する。これにより、標的細胞によって取り込まれる、免疫複合体またはADCとなり得る結合剤／活性化合物結合が引き起こされる。次いで、結合剤が、好ましくは細胞内で、好ましくはリソソームで（lysosomally）プロセシングされる。
【０２３２】
一実施形態では、結合剤が結合タンパク質である。好ましい実施形態では、結合剤が抗体、抗原結合抗体フラグメント、多重特異性抗体または抗体模倣物である。
【０２３３】
好ましい抗体模倣物はアフィボディ、アドネクチン、アンチカリン、DARPin、アビマーまたはナノボディである。好ましい多重特異性抗体は二重特異性および三重特異性抗体である。
【０２３４】
好ましい実施形態では、結合剤が抗原結合抗体フラグメント、より好ましくは単離抗体または単離抗原結合抗体フラグメントである。
【０２３５】
好ましい抗原結合抗体フラグメントは、Fab、Fab’、F（ab’）2およびFvフラグメント、ダイアボディ、DAb、直鎖状抗体およびscFvである。Fab、ダイアボディおよびscFvが特に好ましい。
【０２３６】
特に好ましい実施形態では、結合剤が抗体である。モノクローナル抗体またはその抗原結合抗体フラグメントが特に好ましい。ヒト、ヒト化もしくはキメラ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントがさらに特に好ましい。
【０２３７】
がん標的分子に結合する抗体または抗原結合抗体フラグメントは、例えば、化学合成または組換体発現などの既知の方法を用いて当業者によって調製され得る。がん標的分子のための結合剤は商業的に獲得することができる、または例えば、化学合成または組換体発現などの既知の方法を用いて当業者によって調製され得る。抗体または抗原結合抗体フラグメントを調製するためのさらなる方法は、国際公開第2007／070538号パンフレット（22頁の「抗体」参照）に記載されている。当業者であれば、ファージディスプレイライブラリー（例えば、Morphosys HuCAL Gold）などの方法を、抗体または抗原結合抗体フラグメントを発見するためにどのように編集および使用することができるか知っている（国際公開第2007／070538号パンフレット、24ff頁および70頁のAK実施例1、72頁のAK実施例2参照）。B細胞からのDNAライブラリーを使用する抗体を調製するためのさらなる方法は、例えば、26頁（国際公開第2007／070538号パンフレット）に記載されている。ヒト化抗体のための方法は、国際公開第2007070538号パンフレットの30〜32頁、および詳細にはQueenら、Pros．Natl．Acad．Sci．USA 86：10029〜10033、1989または国際公開第90／0786号パンフレットに記載されている。さらに、一般的にタンパク質および特に抗体の組換体発現のための方法は当業者に知られている（例えば、BergerおよびKimrnel（Guide to Molecular Cloning Techniques，Methods in Enzymology、第152巻、Academic Press，Inc．）；Sambrookら（Molecular Cloning：A Laboratory Manual，（第2版、Cold Spring Harbor Laboratory Press；Cold Spring Harbor、N．Y．；1989）第1〜3巻）；Current Protocols in Molecular Biology（F．M．Ausabelら［編者］、Current Protocols、Green Publishing Associates，Inc．／ John Wiley & Sons，Inc．）；Harlowら（Monoclonal Antibodies：A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory Press（1988、Paul［編者］）；Fundamental Immunology（Lippincott Williams & Wilkins（1998））；およびHarlowら（Using Antibodies：A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory Press（1998））参照）。当業者であれば、タンパク質／抗体の発現に必要な対応するベクター、プロモーターおよびシグナルペプチドを知っている。通常の方法は、国際公開第2007／070538号パンフレットの41〜45頁にも記載されている。IgG1抗体を調製する方法は、例えば、国際公開第2007／070538号パンフレットの74ff頁の実施例6に記載されている。抗原に結合した後の抗体の内部移行の決定を可能にする方法は当業者に知られており、例えば、国際公開第2007／070538号パンフレットの80頁に記載されている。当業者は、異なる標的分子特異性を有する抗体を調製するために、同様にカルボアンヒドラーゼIX抗体を調製するために使用した国際公開第2007／070538号パンフレットに記載される方法を使用することができる。
【０２３８】
抗EGFR抗体
がん標的分子EGFRに結合する抗体の例としては、セツキシマブ（INN番号7906）、パニツムマブ（INN番号8499）およびニモツズマブ（INN番号8545）がある。セツキシマブ（Drug Bank寄託番号DB00002）は、SP2／0マウス骨髄腫細胞で産生され、ImClone Systems Inc／Merck KgaA／Bristol−Myers Squibb Coによって販売されているキメラ抗EGFR1抗体である。セツキシマブは、野生型K−Ras遺伝子による転移性の、EGFR発現している結腸直腸癌の治療に必要を示されている。セツキシマブは10−10Mの親和性を有する。
【０２３９】
配列：
セツキシマブ軽鎖（κ）、配列番号235：
DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
セツキシマブ重鎖、配列番号236：
QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
パニツムマブ（INN番号8499）（Drug Bank寄託番号DB01269）は、ヒトEGF受容体1に特異的に結合し、Abgenix／Amgenによって販売されている組換えモノクローナルヒトIgG2抗体である。パニツムマブは、トランスジェニックマウス（XenoMouse）の免疫化に由来するものである。これらのマウスは、ヒト免疫グロブリン（軽鎖および重鎖）を産生することができる。EGFRに対する抗体を産生する特異的B細胞クローンを選択し、このクローンをCHO細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞）で不死化した。これらの細胞をここで100％ヒト抗体の作製に使用する。パニツムマブは、フルオロピリミジン、オキサリプラチンおよびイリノテカンによる化学療法的治療に耐性のEGFRを発現している、転移性結腸直腸癌の治療に必要を示されている。パニツムマブは10−11Mの親和性を有する。
【０２４０】
配列：
パニツムマブ軽鎖（κ）、配列番号237：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYFCQHFDHLPLAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
パニツムマブ重鎖、配列番号238：
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSVSSGDYYWTWIRQSPGKGLEWIGHIYYSGNTNYNPSLKSRLTISIDTSKTQFSLKLSSVTAADTAIYYCVRDRVTGAFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
ニモツズマブ（INN番号8545）（欧州特許第00586002号明細書、欧州特許第00712863号明細書）は、ヒトEGF受容体1に特異的に結合し、YM BioScienecs Inc．（Mississauga Canada）によって販売されているヒト化モノクローナルIgG1抗体である。これは非分泌NSO細胞（哺乳動物細胞株）で産生される。ニモツズマブは、頭頚部腫瘍、高度悪性星状細胞腫および多形性膠芽腫（欧州および米国ではない）ならびに膵癌（Orphan drug、EMA）の治療用に承認されている。ニモツズマブは10−8Mの親和性を有する。
【０２４１】
ニモツズマブ軽鎖、配列番号239：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQNIVHSNGNTYLDWYQQTPGKAPKLLIYKVSNRFSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCFQYSHVPWTFGQGTKLQITRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
ニモツズマブ重鎖、配列番号240：
QVQLQQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYYIYWVRQAPGQGLEWIGGINPTSGGSNFNEKFKTRVTITADESSTTAYMELSSLRSEDTAFYFCTRQGLWFDSDGRGFDFWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
EGFR抗体のさらなる実施例は以下の通りである：
・ザルツムマブ／2F8／HuMax−EGFr、Genmab A／S製（国際公開第02／100348号パンフレット、国際公開第2004／056847号パンフレット、INN番号8605）
・ネシツムマブ（Necitumumab）／11F8、ImClone／IMC−11F8、ImClone Systems Inc．製［Eli Lilly & Co］（国際公開第2005／090407号パンフレット（欧州特許第01735348号明細書、米国特許出願公開第2007／0264253号明細書、米国特許第7598350号明細書、国際公開第2005／090407号パンフレット）、INN番号9083）
・マツズマブ／抗EGFR MAb、Merck KGaA／抗EGFR MAb、Takeda／EMD 72000／EMD−6200／EMD−72000およびEMD−55900／MAb 425／モノクローナル抗体425、Merck KGaA／Takeda製（国際公開第92／15683号パンフレット、INN番号8103（マツズマブ））
・RG−7160／GA−201／GA201／R−7160／R7160／RG7160／RO−4858696／RO−5083945／RO4858696／RO5083945、Glycart Biotechnology AG（Roche Holding AG）製（国際公開第2010／112413号パンフレット、国際公開第2010／115554号パンフレット）
・GT−MAB 5．2−GEX／CetuGEX、Glycotope GmbH製（国際公開第2008／028686号パンフレット（欧州特許第01900750号明細書、欧州特許第01911766号明細書、欧州特許第02073842号明細書、米国特許出願公開第2010／0028947号明細書）
・ISU−101、Isu Abxis Inc（ISU Chemical Co Ltd）／Scancell製（国際公開第2008／004834号パンフレット）
・ABT−806／mAb−806／ch−806／抗EGFRモノクローナル抗体806、Ludwig Institute for Cancer Research／Abbott／Life Science Pharmaceuticals製（国際公開第02／092771号パンフレット、国際公開第2005／081854号パンフレットおよび国際公開第2009／023265号パンフレット）
・SYM−004（2つのキメラIgG1抗体（992および1024）からなる）、Symphogen A／S製（国際公開第2010／022736号パンフレット）
・MR1−1／MR1−1KDEL、IVAX Corp（Teva Pharmaceutical Industries Ltd）（Duke University）製、（特許：国際公開第2001／062931号パンフレット）
・欠失変異体に対する抗体、EGFRvIII、Amgen／Abgenix製（国際公開第2005／010151号パンフレット、米国特許第7628986号明細書）
・SC−100、Scancell Ltd製（国際公開第01／088138号パンフレット）
・MDX−447／EMD82633／BAB−447／H447／MAb、EGFR、Medarex／Merck KgaA、Bristol−Myers Squibb（米国）／Merck KGaA（ドイツ）／Takeda（日本）製、（国際公開第91／05871号パンフレット、国際公開第92／15683号パンフレット）
・抗EGFR−Mab、Xencor製（国際公開第2005／056606号パンフレット）
・DXL−1218／抗EGFRモノクローナル抗体（がん）、InNexus、InNexus Biotechnology Inc製、Pharmaprojects PH048638
好ましい実施形態では、抗EGFR抗体が、セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブ、マツズマブ、RG−716、GT−MAB 5．2−GEX、ISU−101、ABT−806、SYM−004、MR1−1、SC−100、MDX−447およびDXL−1218からなる群から選択される。
【０２４２】
特に好ましい実施形態では、抗EGFR抗体が、セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブおよびマツズマブからなる群から選択される。
【０２４３】
当業者であれば、配列変異によって上記抗体のCDR領域から、さらなる抗体を調製するために使用することができる方法を知っており、これらのさらなる抗体は標的分子に対する同様のもしくは優れた親和性および／または特異性を有する。
【０２４４】
さらなる実施形態では、抗EGFR抗体または抗原結合抗体フラグメントが、以下の抗体の1つの軽鎖の3つのCDR領域および重鎖の3つのCDR領域を含む抗体または抗原結合抗体フラグメントからなる群から選択される：セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブ、マツズマブ、RG−716、GT−MAB 5．2−GEX、ISU−101、ABT−806、SYM−004、MR1−1、SC−100、MDX−447およびDXL−1218。
【０２４５】
さらなる実施形態では、抗EGFR抗体または抗原結合抗体フラグメントが、以下の抗体の1つの軽鎖の3つのCDR領域および重鎖の3つのCDR領域を含む抗体または抗原結合抗体フラグメントからなる群から選択される：セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブ、マツズマブ。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
【０２４６】
抗カルボアンヒドラーゼIX抗体
がん標的分子カルボアンヒドラーゼIXに結合する抗体の例は、国際公開第2007／070538号パンフレット（例えば、請求項1〜16）に記載されている。
【０２４７】
好ましい実施形態では、抗カルボアンヒドラーゼIX抗体または抗原結合抗体フラグメントが、抗カルボアンヒドラーゼIX抗体または抗原結合抗体フラグメント3ee9（国際公開第2007／070538号パンフレットの請求項4（a））、3ef2（国際公開第2007／070538号パンフレットの請求項4（b））、1e4（国際公開第2007／070538号パンフレットの請求項4（c））、3a4（国際公開第2007／070538号パンフレットの請求項4（d））、3ab4（国際公開第2007／070538号パンフレットの請求項4（e））、3ah10（国際公開第2007／070538号パンフレットの請求項4（f））、3bb2（国際公開第2007／070538号パンフレットの請求項4（g））、1aa1（国際公開第2007／070538号パンフレットの請求項4（h））、5a6（国際公開第2007／070538号パンフレットの請求項4（i））および5aa3（国際公開第2007／070538号パンフレットの請求項4（j））からなる群から選択される。
【０２４８】
抗C4．4a抗体：
本発明によると、抗C4．4a抗体が使用され得る。
【０２４９】
C4．4a抗体および抗原結合フラグメントの例は、国際公開第2012／143499号パンフレットに記載されている。参照により、国際公開第2012／143499号パンフレットの全ての抗体がこれにより本発明の明細書に組み込まれ、これらを本発明で使用することができる。抗体の配列は国際公開第2012／143499号パンフレットの表1に示されており、ここでは各行が1列に列挙される抗体の可変軽鎖または可変重鎖のそれぞれのCDRアミノ酸配列を示している。
【０２５０】
一実施形態では、抗C4．4a抗体またはその抗原結合抗体フラグメントが、C4．4aを発現している細胞に結合した後、細胞によって内部移行する。
【０２５１】
さらなる実施形態では、抗C4．4a抗体または抗原結合抗体フラグメントが、国際公開第2012／143499号パンフレットの表1または国際公開第2012／143499号パンフレットの表2に列挙されている抗体の少なくとも1つ、2つまたは3つのCDRアミノ酸配列を含む。このような抗体の好ましい実施形態も同様に国際公開第2012／143499号パンフレットに列挙されており、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２５２】
抗HER2抗体：
がん標的分子Her2に結合する抗体の例にトラスツズマブ（Genentech）がある。トラスツズマブは、特に乳がんの治療に使用されるヒト化抗体である。
【０２５３】
HER2に結合する抗体のさらなる例には、トラスツズマブ（INN7637、CAS番号：RN：180288−69−1）およびペルツズマブ（CAS番号：380610−27−5）に加えて、国際公開第2009／123894号パンフレット、国際公開第200／8140603号パンフレットまたは国際公開第2011／044368号パンフレットに開示されている抗体がある。抗HER2複合体の例にはトラスツズマブ−エムタンシン（INN番号9295）がある。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
【０２５４】
抗CD20抗体：
がん標的分子CD20に結合する抗体の例にリツキシマブ（Genentech）がある。リツキシマブ（CAS番号：174722−31−7）は、非ホジキンリンパ腫の治療に使用されるキメラ抗体である。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
【０２５５】
抗CD52抗体：
がん標的分子CD52に結合する抗体の例にアレムツズマブ（Genzyme）がある。アレムツズマブ（CAS番号：216503−57−0）は、慢性リンパ性白血病の治療に使用されるヒト化抗体である。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
【０２５６】
抗メソテリン抗体：
抗メソテリン抗体の例は、例えば、国際公開第2009／068204号パンフレットに記載されている。参照により、国際公開第2009／068204号パンフレットに記載されている全ての抗体はこれにより、これらの抗体を本明細書に開示される本発明の文脈で使用することができるように本明細書に組み込まれる。
【０２５７】
本発明により使用される抗メソテリン抗体はまた、好ましくはメソテリンとの不変の結合についても注目に値する。不変の結合は、例えば、本発明により使用される抗体が、さらなる細胞外タンパク質によって隠され得ないメソテリンのエピトープに結合するという点を特徴とする。このようなさらなる細胞外タンパク質は、例えば、タンパク質卵巣がん抗原125（CA125）である。好ましく使用される抗体は、メソテリンとの結合がCA125によって遮断されないという点を特徴とする。
【０２５８】
抗CD30抗体
がん標的分子CD30に結合し、がん、例えば、ホジキンリンパ腫の治療に使用することができる抗体の例には、ブレンツキシマブ、イラツムマブおよび国際公開第2008／092117号パンフレット、国際公開第2008／036688号パンフレットまたは国際公開第2006／089232号パンフレットに開示されている抗体がある。抗CD30複合体の例にはブレンツキシマブベドチン（INN番号9144）がある。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
【０２５９】
抗CD22抗体
がん標的分子CD22に結合し、がん、例えば、リンパ腫の治療に使用することができる抗体の例には、イノツズマブおよびエプラツズマブがある。抗CD22複合体の例には、イノツズマブオゾガマイシン（INN番号8574）または抗CD22−MMAEおよび抗CD22−MC−MMAE（CAS RN：それぞれ、139504−50−0および474645−27−7）がある。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
【０２６０】
抗CD33抗体
がん標的分子CD33に結合し、がん、例えば、白血病の治療に使用することができる抗体の例には、ゲムツズマブおよびリンツズマブ（INN7580）がある。抗CD33複合体の例にはゲムツズマブオゾガマイシンがある。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
【０２６１】
抗NMB抗体
がん標的分子NMBに結合し、がん、例えば、黒色腫または乳がんの治療に使用することができる抗体の例には、グレムバツムマブ（glembatumumab）（INN9199）がある。抗NMB複合体の例には、グレムバツムマブベドチン（CAS RN：474645−27−7）がある。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
【０２６２】
抗CD56抗体：
がん標的分子CD56に結合し、がん、例えば、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、MCCまたは卵巣癌の治療に使用することができる抗体の例には、ロルボツズマブ（lorvotuzumab）がある。抗CD56複合体の例には、ロルボツズマブメルタンシン（CAS RN：139504−50−0）がある。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
【０２６３】
抗CD70抗体
がん標的分子CD70に結合し、がん、例えば、非ホジキンリンパ腫または腎細胞がんの治療に使用することができる抗体の例は、国際公開第2007／038637号パンフレットおよび国際公開第2008／070593号パンフレットに開示されている。抗CD70複合体の例には、SGN−75（CD70 MMAF）がある。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
【０２６４】
抗CD74抗体
がん標的分子CD74に結合し、がん、例えば、多発性骨髄腫の治療に使用することができる抗体の例には、ミラツズマブがある。抗CD74複合体の例には、ミラツズマブ−ドキソルビシン（CAS RN：23214−92−8）がある。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
【０２６５】
抗CD19抗体
がん標的分子CD19に結合し、がん、例えば、非ホジキンリンパ腫の治療に使用することができる抗体の例は、国際公開第2008／031056号パンフレットに開示されている。さらなる抗体および抗CD19複合体（SAR3419）の例は、国際公開第2008／047242号パンフレットに開示されている。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
【０２６６】
抗ムチン抗体
がん標的分子ムチン−1に結合し、がん、例えば、非ホジキンリンパ腫の治療に使用することができる抗体の例には、クリバツズマブ（clivatuzumab）および国際公開第2003／106495号パンフレット、国際公開第2008／028686号パンフレットに開示されている抗体がある。抗ムチン複合体の例は、国際公開第2005／009369号パンフレットに開示されている。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
【０２６７】
抗CD138抗体
がん、例えば、多発せ骨髄腫の治療に使用することができる、がん標的分子CD138に結合する抗体およびその複合体の例は、国際公開第2009／080829号パンフレット、国際公開第2009／080830号パンフレットに開示されている。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
【０２６８】
抗インテグリンαV抗体
がん標的分子インテグリンαVに結合し、がん、例えば、黒色腫、肉腫または癌腫の治療に使用することができる抗体の例には、インテツムマブ（intetumumab）（CAS RN：725735−28−4）、アブシキシマブ（CAS RN：143653−53−6）、エタラシズマブ（CAS RN：892553−42−3）ならびに米国特許第7465449号明細書、欧州特許第719859号明細書、国際公開第2002／012501号パンフレットおよび国際公開第2006／062779号パンフレットに開示されている抗体がある。抗インテグリンαV複合体の例には、インテツムマブ−DM4および国際公開第2007／024536号パンフレットに開示されているADCがある。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
【０２６９】
抗TDGF1抗体
がん標的分子TDGF1に結合し、がんの治療に使用することができる抗体の例には、国際公開第02／077033号パンフレット、米国特許第7318924号明細書、国際公開第2003／083041号パンフレットおよび国際公開第2002／088170号パンフレットに開示されている抗体がある。抗TDGF1複合体の例は、国際公開第2002／088170号パンフレットに開示されている。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
【０２７０】
抗PSMA抗体
がん標的分子PSMAに結合し、がん、例えば、前立腺癌の治療に使用することができる抗体の例には、国際公開第97／35616号パンフレット、国際公開第99／47554号パンフレット、国際公開第01／009192号パンフレットおよび国際公開第2003／034903号パンフレットに開示されている抗体がある。抗PSMA複合体の例は、国際公開第2009／026274号パンフレットおよび国際公開第2007／002222号パンフレットに開示されている。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
【０２７１】
抗EPHA2抗体
がん標的分子EPHA2に結合し、複合体の調製およびがんの治療に使用することができる抗体の例は、国際公開第2004／091375号パンフレットに開示されている。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
【０２７２】
抗SLC44A4抗体
がん標的分子SLC44A4に結合し、複合体の調製およびがん、例えば、膵癌または前立腺癌の治療に使用することができる抗体の例は、国際公開第2009／033094号パンフレットおよび米国特許出願公開第2009／0175796号明細書に開示されている。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
【０２７３】
抗HLA−DOB抗体
がん標的分子HLA−DOBに結合する抗体の例には、がん、例えば、非ホジキンリンパ腫の治療に使用することができる抗体Lym−1（CAS RN：301344−99−0）がある。抗HLA−DOB複合体の例は、例えば、国際公開第2005／081711号パンフレットに開示されている。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
【０２７４】
抗VTCN1抗体
がん標的分子VTCN1に結合し、複合体の調製およびがん、例えば、卵巣癌、すい臓、肺または乳がんの治療に使用することができる抗体の例は、国際公開第2006／074418号パンフレットに開示されている。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
【０２７５】
抗FGFR2抗体
本発明によると、抗FGFR2抗体が使用され得る。
【０２７６】
FGFR2抗体および抗原結合フラグメントの例は、国際公開第2013076186号パンフレットに記載されている。参照により、国際公開第2013076186号パンフレットの全ての抗体がこれにより本発明の明細書に組み込まれ、これらを本発明で使用することができる。抗体の配列は国際公開第2013076186号パンフレットの表9および表10に示されている。M048−D01およびM047−D08と呼ばれる抗体に由来する抗体、抗体の抗原結合フラグメントおよび変異体が好ましい。好ましい抗FGFR2は、FGFR2の知られている種々のスプライスバリアントに結合する。
【０２７７】
一実施形態では、抗FGFR2抗体またはその抗原結合抗体フラグメントが、FGFR2を発現している細胞に結合した後、細胞によって内部移行する。
【０２７８】
さらなる実施形態では、抗FGFR2抗体または抗原結合抗体フラグメントが、国際公開第2013076186号パンフレットの表9または表10に列挙されている抗体の少なくとも1つ、2つまたは3つのCDRアミノ酸配列を含む。このような抗体の好ましい実施形態も同様に国際公開第2013076186号パンフレットに列挙されており、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２７９】
抗TWEAKR抗体
好ましい実施形態では、抗TWEAKR抗体またはその抗原結合フラグメントが本発明による方法に使用される場合、この抗体またはフラグメントが下記のものから選択される。さらに、TWEAKRに結合する抗体は、当業者に知られている（例えば、国際公開第2009／020933号パンフレットまたは国際公開第2009140177号パンフレット参照）。
【０２８０】
本発明は特に、TWEAKRを発現している種々のがん細胞でアポトーシスの強力な誘導をもたらす、TWEAKR（配列番号169（タンパク質）；配列番号170（DNA））の強力な活性化をもたらす抗体もしくはその抗原結合抗体フラグメントまたはこれらの変異体との複合体に関する。
【０２８１】
既に記載されている抗TWEAKR抗体（例えば、PDL−192）のアポトーシスの誘導および増殖の阻害に関するTWEAKRのアゴニスト活性は限定されており、内因性リガンドTWEAKの有効性に達しない。これらの抗体は、内因性リガンドTWEAKと比べて、類似の範囲にある親和性でTWEAKRで結合し（Michaelson JSら、MAbs．2011年7月〜8月；3（4）：362〜75；Culp PAら、Clin Cancer Res．2010年1月15日；16（2）：497〜508）、結合親和性が高い抗体でさえ有効なシグナル活性を必ずしも示さない（Culp PAら、Clin Cancer Res 2010年1月15日；16（2）：497〜508）ので、このアゴニスト活性の欠如は親和性低下に基づくものではない。さらに、既に記載されている抗体の抗腫瘍活性はFcエフェクター機能に依存することが示されており、ADCCがマウスモデルでインビボ有効性にとって重要な役割を果たすことが示された。
【０２８２】
抗TWEAKR抗体の作製
完全ヒト抗体ファージライブラリー（Hoet RMら、Nat Biotechnol 2005；23（3）：344〜8）を使用して、固定化標的としてヒトおよびマウスTWEAKRの二量体Fc融合細胞外ドメインを用いたタンパク質パニング（Hoogenboom H．R．、Nat Biotechnol 2005；23（3）：1105〜16）によって本発明のTWEAKR特異的ヒトモノクローナル抗体を単離した。11個の異なるFabファージを同定し、対応する抗体を、可溶性FAbを欠くCH2−CH3ドメインを提供する哺乳動物EgG発現ベクターにクローニングした。好ましい抗体を同定した後、これらを完全長IgGとして発現させた。これらの構築物を、例えば、Tomら著、Micheal R．DysonおよびYves Durocherによって編集されたMethods Express：Expression Systemsの第12節、Scion Publishing Ltd、2007に記載されるように哺乳動物細胞で一過的に発現させた（AK実施例1参照）。抗体をプロテインAクロマトグラフィーによって精製し、AK実施例2に記載されるように、ELISAおよびBIAcore分析を用いて可溶性単量体TWEAKRに対する結合親和性によりさらに特徴付けた。抗TWEAKR抗体の細胞結合特性を決定するために、いくつかの細胞株（HT29、HS68、HS578）でフローサイトメトリーによって結合を試験した。NFκBレポーター遺伝子アッセイを行って同定した全11個の抗体（ヒトIgG1）のアゴニスト活性を調べた。インビトロ活性が最も高い抗体（TPP−883）をさらなる活性および親和性成熟のために選択した（詳細についてはAK実施例1参照）。アゴニスト活性が改善した単一置換変異体を検出した：CDR−H3のG102T。最後には、最良の単一置換変異体G102Tと比べて増加した親和性に基づいて、7種の変異体を選択した。その対応するDNAを哺乳動物IgG発現ベクターにクローニングし、上記NFκBレポーター遺伝子アッセイで機能的活性について調べた。最後に、得られた配列をヒト生殖系配列と比較し、親和性および有効性に対するいかなる有意な効果もない偏差を適合させた。抗体ライブラリースクリーニングならびに親和性および／または活性成熟によって、以下の抗体を得た。「TPP−2090」、「TPP−2149」、「TPP−2093」、「TPP−2148」、「TPP−2084」、「TPP−2077」、「TPP−1538」、「TPP−883」、「TPP−1854」、「TPP−1853」、「TPP−1857」および「TPP−1858」。
【０２８３】
本発明の抗体は、抗体ファージディスプレイスクリーニング（例えば、Hoet RMら、Nat Biotechnol 2005；23（3）：344〜8参照）、確立したハイブリドーマ技術（例えば、KohlerおよびMilstein Nature．1975年8月7日；256（5517）：495〜7参照）またはマウスの免疫化、特に、hMAbマウス（例えば、VelocImmuneマウス（登録商標））の免疫化などの当技術分野で既知の方法によってさらに得ることができる。
【０２８４】
抗TWEAKR抗体の特定の実施形態
本発明の一実施形態は、1つまたは複数のTWEAKR発現細胞株でカスパーゼ3／7の強力な誘導を示す抗体もしくは抗原結合抗体フラグメントまたはこれらの変異体を提供することである。好ましい実施形態では、1つまたは複数のTWEAKR発現細胞株が、WiDr、A253、NCI−H322、HT29および786−Oからなる群に存在する。「カスパーゼ3／7の誘導」は、本明細書に記載されるものを含む当技術分野で既知の慣用的な方法によって測定することができる。一実施形態では、「カスパーゼ3／7の誘導」が、カスパーゼ3／7溶液（Promega、＃G8093）を用いた活性測定およびVICTOR V（Perkin Elmer）での発光の読み取りを用いて本発明により測定される。インキュベーション時間の最後に、カスパーゼ3／7活性を測定し、カスパーゼ3／7の誘導係数を未処理細胞と比較して決定した。誘導係数が1．2より大きい、好ましくは1．5より大きい、さらにより好ましくは1．8より大きい、さらにより好ましくは2．1より大きい、さらにより好ましくは2．5より大きい場合に、抗体が「カスパーゼ3／7の強力な誘導」を示すと言われる。提供されるのは、既に記載されているアゴニスト抗体［例えば、PDL−192（TPP−1104）、P4A8（TPP−1324）、136．1（TPP−2194）］および300ng／mlの組換えヒトTWEAKとも比べて強いHT29細胞でカスパーゼ3／7の誘導をもたらす抗TWEAKR抗体である。がん細胞でカスパーゼ3／7を誘導するこの強力な活性がWiDr、A253、NIC−H322および786−O細胞でも観察され、ほとんどの実験で、調査した本発明の抗体が基準抗体［PDL−192（TPP−1104）、P4A8（TPP−1324）］および300ng／mlのTWEAKと比べて高い変化率を誘導した。本発明のいくつかの抗体は、内因性リガンドTWEAKの親和性よりも明らかに低く、他の既知のアゴニスト抗体と比べても低い中等度の親和性（＞10nM）でしかTWEAKRに結合しない。この特性は、例えば、腫瘍への潜在的に深い侵入などのさらなる考えられる利点を提供する。
【０２８５】
この点について、本発明の一実施形態は、TWEAKR（配列番号169；図1も参照）の47位のアスパラギン酸（D）（D47）との選択的結合により特徴付けられる新規なエピトープでTWEAKRに特異的に結合する抗体またはその抗原結合抗体フラグメントを提供するものである。抗体相互作用について一定のTWEAKRアミノ酸について同定された依存度は、これらの抗体について測定されたアゴニスト活性と相関する。野生型リガンドTWEAKは、TWEAKRの有効な活性化を示し、TWEAKRのシステインリッチドメインのロイシン46に依存して結合する（Pellegriniら、FEBS 280：1818〜1829）。P4A8は極めて低いアゴニスト活性を示し、TWEAKRのシステインリッチドメインの外側のドメインと少なくとも部分的に相互作用する。PDL−192は、中等度のアゴニスト活性を示し、R56に依存して、システインリッチドメイン、但し、TWEAKリガンド部位の反対に結合する。本発明の抗体（例えば、TPP−2090）はD47に依存して結合し、TWEAKはL46に依存して結合する。よって、TWEAKは類似であるが異なる結合部位に結合する（図7）。したがって、強力なアゴニスト活性を示す本発明の抗体は、極めて高いアゴニスト活性を伴って抗体にとって新規のエピトープ（D47依存性）に結合する。
【０２８６】
TWEAKR（配列番号169）の47位のアミノ酸（D47）は、本発明による抗体の結合にとって重要であると考えられ、このことはAK実施例2および図6に記載されるように、抗体がこの残基のアラニンへの修正によってそのELISAシグナルの20％超、あるいは30％超、あるいは40％超、あるいは50％超、あるいは60％超、あるいは70％超、あるいは80％超、あるいは90％超、あるいは100％を失う場合に、抗体がTWEAKR（配列番号169）の47位のD（D47）に特異的に結合することを意味する。あるいは、抗体がTPP−2203と比べて、TPP−2614についてのそのELISAシグナルの20％超、あるいは30％超、あるいは40％超、あるいは50％超、あるいは60％超、あるいは70％超、あるいは80％超、あるいは90％超、あるいは100％を失う場合に、抗体はTWEAKR（配列番号169）の47位のD（D47）に特異的に結合する。好ましくは、抗体がTPP−2203と比べて、TPP−2614についてのそのELISAシグナルの80％超を失う場合に、抗体はTWEAKR（配列番号169）の47位のD（D47）に特異的に結合する。
【０２８７】
本出願では、以下の表に示される、本発明の以下の好ましい抗体に言及する：「TPP−2090」、「TPP−2149」、「TPP−2093」、「TPP−2148」、「TPP−2084」、「TPP−2077」、「TPP−1538」、「TPP−883」、「TPP−1854」、「TPP−1853」、「TPP−1857」、「TPP−1858」。
【０２８８】
【表７】
0006721507.tif 000123
【０２８９】
TPP−2090は、配列番号2に相当する重鎖の領域および配列番号1に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０２９０】
TPP−2149は、配列番号12に相当する重鎖の領域および配列番号11に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０２９１】
TPP−2093は、配列番号22に相当する重鎖の領域および配列番号21に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０２９２】
TPP−2148は、配列番号32に相当する重鎖の領域および配列番号31に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０２９３】
TPP−2084は、配列番号42に相当する重鎖の領域および配列番号41に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０２９４】
TPP−2077は、配列番号52に相当する重鎖の領域および配列番号51に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０２９５】
TPP−1538は、配列番号62に相当する重鎖の領域および配列番号61に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０２９６】
TPP−883は、配列番号72に相当する重鎖の領域および配列番号71に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０２９７】
TPP−1854は、配列番号82に相当する重鎖の領域および配列番号81に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０２９８】
TPP−1853は、配列番号92に相当する重鎖の領域および配列番号91に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０２９９】
TPP−1857は、配列番号102に相当する重鎖の領域および配列番号101に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０３００】
TPP−1858は、配列番号112に相当する重鎖の領域および配列番号111に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０３０１】
TPP−2090は、配列番号10に相当する重鎖の可変領域および配列番号9に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３０２】
TPP−2149は、配列番号20に相当する重鎖の可変領域および配列番号19に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３０３】
TPP−2093は、配列番号30に相当する重鎖の可変領域および配列番号29に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３０４】
TPP−2148は、配列番号40に相当する重鎖の可変領域および配列番号39に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３０５】
TPP−2084は、配列番号50に相当する重鎖の可変領域および配列番号49に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３０６】
TPP−2077は、配列番号60に相当する重鎖の可変領域および配列番号59に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３０７】
TPP−1538は、配列番号70に相当する重鎖の可変領域および配列番号69に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３０８】
TPP−883は、配列番号80に相当する重鎖の可変領域および配列番号79に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３０９】
TPP−1854は、配列番号90に相当する重鎖の可変領域および配列番号89に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３１０】
TPP−1853は、配列番号100に相当する重鎖の可変領域および配列番号99に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３１１】
TPP−1857は、配列番号110に相当する重鎖の可変領域および配列番号109に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３１２】
TPP−1858は、配列番号120に相当する重鎖の可変領域および配列番号119に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０３１３】
【表８】
0006721507.tif 000124
【０３１４】
抗TWEAKR抗体の好ましい実施形態は以下のものである：
1．TWEAKR（配列番号169）の47位のD（D47）に特異的に結合する抗TWEAKR抗体またはその抗原結合フラグメント。
【０３１５】
2．抗体がアゴニスト抗体である、実施形態1に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【０３１６】
3．
（a）式PYPMX（配列番号171）（XはIまたはMである）を含むアミノ酸配列によってコードされる重鎖のCDR1；
（b）式YISPSGGXTHYADSVKG（配列番号172）（XはSまたはKである）を含むアミノ酸配列によってコードされる重鎖のCDR2；および
（c）式GGDTYFDYFDY（配列番号173）を含むアミノ酸配列によってコードされる重鎖のCDR3；
を含む可変重鎖
ならびに
（a）式RASQSISXYLN（配列番号174）（XはGまたはSである）を含むアミノ酸配列によってコードされる軽鎖のCDR1；
（b）式XASSLQS（配列番号175）（XはQ、AまたはNである）を含むアミノ酸配列によってコードされる軽鎖のCDR2；および
（c）式QQSYXXPXIT（配列番号176）（5位のXはTまたはSであり、6位のXはTまたはSであり、8位のXはGまたはFである）を含むアミノ酸配列によってコードされる軽鎖のCDR3
を含む可変軽鎖
を含む、実施形態1または2に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【０３１７】
4．
a．配列番号6に示される重鎖の可変CDR1配列、配列番号7に示される重鎖の可変CDR2配列および配列番号8に示される重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、ならびに
配列番号3に示される軽鎖の可変CDR1配列、配列番号4に示される軽鎖の可変CDR2配列および配列番号5に示される軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖、または
b．配列番号16に示される重鎖の可変CDR1配列、配列番号17に示される重鎖の可変CDR2配列および配列番号18に示される重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、ならびに
配列番号13に示される軽鎖の可変CDR1配列、配列番号14に示される軽鎖の可変CDR2配列および配列番号15に示される軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖、または
c．配列番号26に示される重鎖の可変CDR1配列、配列番号27に示される重鎖の可変CDR2配列および配列番号28に示される重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、ならびに
配列番号23に示される軽鎖の可変CDR1配列、配列番号24に示される軽鎖の可変CDR2配列および配列番号25に示される軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖、または
d．配列番号36に示される重鎖の可変CDR1配列、配列番号37に示される重鎖の可変CDR2配列および配列番号38に示される重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、ならびに
配列番号33に示される軽鎖の可変CDR1配列、配列番号34に示される軽鎖の可変CDR2配列および配列番号35に示される軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖、または
e．配列番号46に示される重鎖の可変CDR1配列、配列番号47に示される重鎖の可変CDR2配列および配列番号48に示される重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、ならびに
配列番号43に示される軽鎖の可変CDR1配列、配列番号44に示される軽鎖の可変CDR2配列および配列番号45に示される軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖、または
f．配列番号56に示される重鎖の可変CDR1配列、配列番号57に示される重鎖の可変CDR2配列および配列番号58に示される重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、ならびに
配列番号53に示される軽鎖の可変CDR1配列、配列番号54に示される軽鎖の可変CDR2配列および配列番号55に示される軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖、または
g．配列番号66に示される重鎖の可変CDR1配列、配列番号67に示される重鎖の可変CDR2配列および配列番号68に示される重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、ならびに
配列番号63に示される軽鎖の可変CDR1配列、配列番号64に示される軽鎖の可変CDR2配列および配列番号65に示される軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖、または
h．配列番号76に示される重鎖の可変CDR1配列、配列番号77に示される重鎖の可変CDR2配列および配列番号78に示される重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、ならびに
配列番号73に示される軽鎖の可変CDR1配列、配列番号74に示される軽鎖の可変CDR2配列および配列番号75に示される軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖、または
i．配列番号86に示される重鎖の可変CDR1配列、配列番号87に示される重鎖の可変CDR2配列および配列番号88に示される重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、ならびに
配列番号83に示される軽鎖の可変CDR1配列、配列番号84に示される軽鎖の可変CDR2配列および配列番号85に示される軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖、または
j．配列番号96に示される重鎖の可変CDR1配列、配列番号97に示される重鎖の可変CDR2配列および配列番号98に示される重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、ならびに
配列番号93に示される軽鎖の可変CDR1配列、配列番号94に示される軽鎖の可変CDR2配列および配列番号95に示される軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖、または
k．配列番号106に示される重鎖の可変CDR1配列、配列番号107に示される重鎖の可変CDR2配列および配列番号108に示される重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、ならびに
配列番号103に示される軽鎖の可変CDR1配列、配列番号104に示される軽鎖の可変CDR2配列および配列番号105に示される軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖、または
l．配列番号116に示される重鎖の可変CDR1配列、配列番号117に示される重鎖の可変CDR2配列および配列番号118に示される重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、ならびに
配列番号113に示される軽鎖の可変CDR1配列、配列番号114に示される軽鎖の可変CDR2配列および配列番号115に示される軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖
を含む、実施形態1から3のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【０３１８】
5．
a．配列番号10に示される重鎖の可変配列および配列番号9に示される軽鎖の可変配列、または
b．配列番号20に示される重鎖の可変配列および配列番号19に示される軽鎖の可変配列、または
c．配列番号30に示される重鎖の可変配列および配列番号29に示される軽鎖の可変配列、または
d．配列番号40に示される重鎖の可変配列および配列番号39に示される軽鎖の可変配列、または
e．配列番号50に示される重鎖の可変配列および配列番号49に示される軽鎖の可変配列、または
f．配列番号60に示される重鎖の可変配列および配列番号59に示される軽鎖の可変配列、または
g．配列番号70に示される重鎖の可変配列および配列番号69に示される軽鎖の可変配列、または
h．配列番号80に示される重鎖の可変配列および配列番号79に示される軽鎖の可変配列、または
i．配列番号90に示される重鎖の可変配列および配列番号89に示される軽鎖の可変配列、または
j．配列番号100に示される重鎖の可変配列および配列番号99に示される軽鎖の可変配列、または
k．配列番号110に示される重鎖の可変配列および配列番号109に示される軽鎖の可変配列、または
l．配列番号120に示される重鎖の可変配列および配列番号119に示される軽鎖の可変配列
を含む、実施形態1から4のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【０３１９】
6．IgG抗体である、実施形態1から5のいずれかに記載の抗体。
【０３２０】
7．
a．配列番号2に示される重鎖の配列および配列番号1に示される軽鎖の配列、または
b．配列番号12に示される重鎖の配列および配列番号11に示される軽鎖の配列、または
c．配列番号22に示される重鎖の配列および配列番号21に示される軽鎖の配列、または
d．配列番号32に示される重鎖の配列および配列番号31に示される軽鎖の配列、または
e．配列番号42に示される重鎖の配列および配列番号41に示される軽鎖の配列、または
f．配列番号52に示される重鎖の配列および配列番号51に示される軽鎖の配列、または
g．配列番号62に示される重鎖の配列および配列番号61に示される軽鎖の配列、または
h．配列番号72に示される重鎖の配列および配列番号71に示される軽鎖の配列、または
i．配列番号82に示される重鎖の配列および配列番号81に示される軽鎖の配列、または
j．配列番号92に示される重鎖の配列および配列番号91に示される軽鎖の配列、または
k．配列番号102に示される重鎖の配列および配列番号101に示される軽鎖の配列、または
l．配列番号112に示される重鎖の配列および配列番号111に示される軽鎖の配列
を含む、実施形態1から6のいずれかに記載の抗体。
【０３２１】
8．scFv、Fab、Fab’フラグメントまたはF（ab’）2フラグメントである、実施形態1から7のいずれかに記載の抗原結合フラグメントまたは実施形態1から7のいずれかに記載の抗体の抗原結合フラグメント。
【０３２２】
9．モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントである、実施形態1から8のいずれかに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
【０３２３】
10．ヒト、ヒト化もしくはキメラ抗体または抗原結合フラグメントである、実施形態1から9のいずれかに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
【０３２４】
抗TWEAKR抗体TPP−2090が特に好ましい。
【０３２５】
同位体、塩、溶媒和物、同位体変種
本発明はまた、本発明による化合物の全ての適当な同位体変種も包含する。本発明による化合物の同位体変種は、ここでは、本発明による化合物中の少なくとも1個の原子が同じ原子番号であるが通常または主に自然に生じる原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明による化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、2H（重水素）、3H（トリチウム）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iがある。本発明による化合物の特定の同位体変種、特に1種または複数の放射性同位元素が組み込まれたものは、例えば、体内での作用機構または活性化合物分布の調査に有益となり得、比較的容易な調製性（preparability）および検出性のために、特に3Hまたは14Cで標識された化合物がこの目的に適している。さらに、同位体、例えば、重水素の組込みにより、化合物のより大きな代謝安定性の結果としての特定の治療上の利益、例えば、体内での半減期の延長または要求される活性剤用量の減少がもたらされ得るので、本発明による化合物のこのような修飾も、いくつかの場合、本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明による化合物の同位体変種は、当業者に既知の方法、例えば、以下に記載される方法および実施例に記載の手順によって、それぞれの試薬および／または出発化合物の対応する同位体修飾を用いることにより調製することができる。
【０３２６】
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である。それ自体が製薬用途に適していないが、例えば、本発明による化合物を単離または精製するために使用することができる塩も包含される。
【０３２７】
本発明による化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【０３２８】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、従来の塩基の塩、例としておよび好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、およびアンモニアまたは1〜16個の炭素原子を有する有機アミンに由来するアンモニウム塩、例としておよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジンおよび1，2−エチレンジアミンも含まれる。
【０３２９】
本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体または液体状態で錯体を形成する本発明による化合物の形態として記載される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特別な形態である。水和物が本発明の文脈において好まれる溶媒和物である。
【０３３０】
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、ここでは、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内での滞留時間中に本発明の化合物に（例えば、代謝的または加水分解的手段によって）変換される化合物を示す。
【０３３１】
具体的な実施形態
以下の実施形態が特に好ましい：
実施形態A：
式
【化７５】
0006721507.tif 000125
（KSP−L−は以下の式（II）、（IIa）、（IIb）、（IIc）、（IId）、（IIe）または以下の式（IIf）の化合物であり、結合剤は抗TWEAKR抗体（特に好ましくは、TWEAKR（配列番号169）の47位のアミノ酸D（D47）に特異的に結合する抗TWEAKR抗体、特に抗TWEAKR抗体TPP−2090）であり、nは1〜10の数字である）：
式（IIf）：
【化７６】
0006721507.tif 000126
（X1はNを表し、X2はNを表し、X3はCを表す；
X1はCHを表し、X2はCを表し、X3はNを表す；
X1はNHを表し、X2はCを表し、X3はCを表す；または
X1はCHを表し、X2はNを表し、X3はCを表し
AはCO（カルボニル）を表し；
R1は−L−＃1、H、−COOH、−CONHNH2、−（CH2）1〜3NH2、−CONZ’’（CH2）1〜3NH2および−CONZ’’CH2COOHを表し、Z’’はHまたはNH2を表し；
R2およびR4はHまたは−L−＃1を表す、あるいはR2およびR4は一緒になって（ピロリジン環の形成により）−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はHまたは−L−＃1を表し；
R3は−L−＃1あるいは場合により−OH、O−アルキル、SH、S−アルキル、O−CO−アルキル、O−CO−NH−アルキル、NH−CO−アルキル、NH−CO−NH−アルキル、S（O）n−アルキル、SO2−NH−アルキル、NH−アルキル、N（アルキル）2またはNH2（アルキルは好ましくはC1〜3−アルキルである）によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル−を表し；
R5は−L−＃1、HまたはFを表し；
R6およびR7は互いに独立に、H、（場合によりフッ素化された）C1〜3−アルキル、（場合によりフッ素化された）C2〜4−アルケニル、（場合によりフッ素化された）C2〜4−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し；
R8は−L−＃1によって置換されていてもよい分岐C1〜5−アルキル基を表し；
R9はHまたはFを表し、
置換基R1、R2、R3、R4、R5、R8およびR10の1つは−L−＃1を表し、
−L−はリンカーを表し、＃1は抗体との結合を表す）
のADC、ならびにADCの塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
【０３３２】
リンカーは、好ましくはリンカー
§−（CO）m−L1−L2−§§
（mは0または1であり、
§はKSPとの結合を表し、
§§は抗体との結合を表し、
L2は
【化７７】
0006721507.tif 000127
（＃1は抗体の硫黄原子との結合点を示し、
＃2は基L1との結合点を示す）
を表し、
L1は式＃1−（NR10）n−（G1）o−G2−＃2
（R10はH、NH2またはC1〜C3−アルキルを表し；
G1は−NHCO−または
【化７８】
0006721507.tif 000128
を表し；
nは0または1であり；
oは0または1であり；
G2はアリーレン基および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−ならびにN、OおよびS、または−SO−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する3〜10員芳香族または非芳香族複素環（好ましくは
【化７９】
0006721507.tif 000129
）の1つまたは複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖または分岐炭化水素鎖を表し、側鎖は、存在する場合、NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよい）
によって表される）
である。
【０３３３】
ここで、＃1はKSP阻害剤との結合であり、＃2は結合剤（例えば、L2）とのカップリング基との結合である。
【０３３４】
実施形態B：
式
【化８０】
0006721507.tif 000130
（KSP−L−は以下の式（II）、（IIa）、（IIb）、（IIc）、（IId）、（IIe）、（IIf）または以下の式（IIg）の化合物であり、結合剤は抗体であり、nは1〜10の数字である）：
式（IIg）：
【化８１】
0006721507.tif 000131
（X1はNを表し、X2はNを表し、X3はCを表す；
X1はCHを表し、X2はCを表し、X3はNを表す；
X1はNHを表し、X2はCを表し、X3はCを表す；または
X1はCHを表し、X2はNを表し、X3はCを表し
AはCO（カルボニル）を表し；
R1は−L−＃1、H、−COOH、−CONHNH2、−（CH2）1〜3NH2、−CONZ’’（CH2）1〜3NH2および−CONZ’’CH2COOHを表し、Z’’はHまたはNH2を表し；
R2およびR4はHまたは−L−＃1を表す、あるいはR2およびR4は一緒になって（ピロリジン環の形成により）−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はHまたは−L−＃1を表し；
R3は−L−＃1あるいは場合により−OH、O−アルキル、SH、S−アルキル、O−CO−アルキル、O−CO−NH−アルキル、NH−CO−アルキル、NH−CO−NH−アルキル、S（O）n−アルキル、SO2−NH−アルキル、NH−アルキル、N（アルキル）2またはNH2（アルキルは好ましくはC1〜3−アルキルである）によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル−を表し；
R5は−L−＃1、HまたはFを表し；
R6およびR7は互いに独立に、H、（場合によりフッ素化された）C1〜3−アルキル、（場合によりフッ素化された）C2〜4−アルケニル、（場合によりフッ素化された）C2〜4−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し；
R8は分岐C1〜5−アルキル基を表し；
R9はHまたはFを表し、
置換基R1、R2、R3、R4、R5およびR10の1つは−L−＃1を表し、
−L−はリンカーを表し、＃1は抗体との結合を表し、
−L−は
§−（CO）m−L1−L2−§§
（mは0または1であり、
§はKSPとの結合を表し、
§§は抗体との結合を表し、
L2は
【化８２】
0006721507.tif 000132
（＃1は抗体の硫黄原子との結合点を示し、
＃2は基L1との結合点を示す）
を表し、
L1は式＃1−（NR10）n−（G1）o−G2−＃2
（R10はH、NH2またはC1〜C3−アルキルを表し；
G1は−NHCO−または
【化８３】
0006721507.tif 000133
を表し；
nは0または1であり；
oは0または1であり；
G2はアリーレン基および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−ならびにN、OおよびS、または−SO−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する3〜10員芳香族または非芳香族複素環（好ましくは
【化８４】
0006721507.tif 000134
）の1つまたは複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖または分岐炭化水素鎖を表し、側鎖は、存在する場合、NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよく、
＃1はKSP阻害剤との結合であり、＃2は抗体（例えばL2）とのカップリング基との結合である）
によって表される）
によって表される）
のADC、ならびにADCの塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
【０３３５】
実施形態C：
式
【化８５】
0006721507.tif 000135
（KSP−L−は以下の構造I（sub）を有する化合物であり、結合剤は抗TWEAKR抗体（特に好ましくは、TWEAKR（配列番号169）の47位のアミノ酸D（D47）に特異的に結合する抗TWEAKR抗体、特に抗TWEAKR抗体TPP−2090）、抗HER2抗体または抗EGFR抗体（好ましくは、ニモツズマブ）であり、nは1〜10の数字である）：
【化８６】
0006721507.tif 000136
（＃aは分子の残りとの結合を表し；
R1aは−L−＃1、Hまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは−H、ハロゲン、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2CH2O）0〜3−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2、COOHまたは−（CO−NH−CHY4）1〜3COOHを表し、
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し；
R2aおよびR4aは互いに独立に、H、−L−＃1、−CO−CHY4−NHY5または−（CH2）0〜3Zを表す、あるいはR2aおよびR4aは一緒になって（ピロリジン環の形成により）−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10は−L−＃1、H、NH2、COOH、SO3H、SHまたはOHを表し、Zは−H、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6−アルキルを表し；
置換基R1a、R2a、R4aまたはR10の1つは−L−＃1を表し、
−L−はリンカーを表し、＃1は抗体との結合を表し、
−L−は
§−（CO）m−L1−L2−§§
（mは0または1であり、
§はKSPとの結合を表し、
§§は抗体との結合を表し、
L2は
【化８７】
0006721507.tif 000137
（＃1は抗体の硫黄原子との結合点を示し、
＃2は基L1との結合点を示す）
を表し、
L1は式＃1−（NR10）n−（G1）o−G2−＃2
（R10はH、NH2またはC1〜C3−アルキルを表し；
G1は−NHCO−または
【化８８】
0006721507.tif 000138
を表し；
nは0または1であり；
oは0または1であり；
G2はアリーレン基および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−ならびにN、OおよびS、または−SO−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する3〜10員芳香族または非芳香族複素環（好ましくは
【化８９】
0006721507.tif 000139
）の1つまたは複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖または分岐炭化水素鎖を表し、側鎖は、存在する場合、NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよく、
＃1はKSP阻害剤との結合であり、＃2は抗体（例えばL2）とのカップリング基との結合である）
によって表される）
によって表される）
のADC、ならびにADCの塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
【０３３６】
実施形態D：
式
【化９０】
0006721507.tif 000140
（KSP−L−は以下の式（II）、（IIa）、（IIb）、（IIc）、（IId）、（IIe）、（IIf）、（IIg）または以下の式（IIh）の化合物であり、結合剤は抗体であり、nは1〜10の数字である）：
式（IIh）：
【化９１】
0006721507.tif 000141
（X1はNを表し、X2はNを表し、X3はCを表す；
X1はCHを表し、X2はCを表し、X3はNを表す；
X1はNHを表し、X2はCを表し、X3はCを表す；または
X1はCHを表し、X2はNを表し、X3はCを表し
AはCO（カルボニル）を表し；
R1は−L−＃1を表し；
R2およびR4はHを表す、あるいはR2およびR4は一緒になって（ピロリジン環の形成により）−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はHを表し；
R3は場合により−OH、O−アルキル、SH、S−アルキル、O−CO−アルキル、O−CO−NH−アルキル、NH−CO−アルキル、NH−CO−NH−アルキル、S（O）n−アルキル、SO2−NH−アルキル、NH−アルキル、N（アルキル）2もしくはNH2（アルキルは好ましくはC1〜3−アルキルである）によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル−、または−MODを表し；
−MODは−（NR10）n−（G1）o−G2−H
（R10はHまたはC1〜C3−アルキルを表し；
G1は−NHCO−、−CONH−または
【化９２】
0006721507.tif 000142
を表し（G1が−NHCO−または
【化９３】
0006721507.tif 000143
を表す場合、R10はNH2を表さない）；
nは0または1であり；
oは0または1であり；
G2は1〜10個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−（RyはH、その各々が−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよいフェニル、C1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニルまたはC2〜C10−アルキニルを表す）、−CO−、−CRx＝N−O−（RxはH、C1〜C3−アルキルまたはフェニルを表す）の1個または複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖および／または分岐炭化水素基を表し、任意の側鎖を含む炭化水素鎖は−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよく、基−MODは好ましくは少なくとも1個の基−COOHを有する）
を表し；
R5はHまたはFを表し；
R6およびR7は互いに独立に、H、（場合によりフッ素化された）C1〜3−アルキル、（場合によりフッ素化された）C2〜4−アルケニル、（場合によりフッ素化された）C2〜4−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し；
R8は分岐C1〜5−アルキル基を表し；
R9はHまたはFを表し、
−L−はリンカーを表し、＃1は抗体との結合を表し、
−L−は
§−（CO）m−L1−L2−§§
（mは0または1であり、
§はKSPとの結合を表し、
§§は抗体との結合を表し、
L2は
【化９４】
0006721507.tif 000144
（＃1は抗体の硫黄原子との結合点を示し、
＃2は基L1との結合点を示す）
を表し、
L1は式＃1−（NR10）n−（G1）o−G2−＃2
（R10はH、NH2またはC1〜C3−アルキルを表し；
G1は−NHCO−または
【化９５】
0006721507.tif 000145
を表し；
nは0または1であり；
oは0または1であり；
G2はアリーレン基および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−、−CRx＝N−O−（RxはH、C1〜C3−アルキルまたはフェニルを表す）ならびにN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する3〜10員芳香族または非芳香族複素環（好ましくは
【化９６】
0006721507.tif 000146
）の1つまたは複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖または分岐炭化水素鎖を表し、側鎖を含む炭化水素鎖は、存在する場合、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよく、
＃1はKSP阻害剤との結合であり、＃2は抗体（例えばL2）とのカップリング基との結合である）
によって表される）
によって表される）
のADC、ならびにADCの塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
【０３３７】
実施形態E：
式
【化９７】
0006721507.tif 000147
（KSP−L−は以下の構造I（sub）を有する化合物であり、結合剤はニモツズマブであり、nは1〜10の数字である）：
【化９８】
0006721507.tif 000148
（＃aは分子の残りとの結合を表し；
R1aは−L−＃1、Hまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは−H、ハロゲン、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2CH2O）0〜3−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2、COOHまたは−（CO−NH−CHY4）1〜3COOHを表し、
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し；
R2aおよびR4aは互いに独立に、H、−L−＃1、−CO−CHY4−NHY5または−（CH2）0〜3Zを表す、あるいはR2aおよびR4aは一緒になって（ピロリジン環の形成により）−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10は−L−＃1、H、NH2、COOH、SO3H、SHまたはOHを表し、Zは−H、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6−アルキルを表し；
置換基R1a、R2a、R4aまたはR10の1つは−L−＃1を表し、
−L−はリンカーを表し、＃1は抗体との結合を表し、
−L−は
§−（CO）m−L1−L2−§§
（mは0または1であり、
§はKSPとの結合を表し、
§§は抗体との結合を表し、
L2は
【化９９】
0006721507.tif 000149
（＃1は抗体の硫黄原子との結合点を示し、
＃2は基L1との結合点を示す）
を表し、
L1は式＃1−（NR10）n−（G1）o−G2−＃2
（R10はH、NH2またはC1〜C3−アルキルを表し；
G1は−NHCO−または
【化１００】
0006721507.tif 000150
を表し；
nは0または1であり；
oは0または1であり；
G2はアリーレン基および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−ならびにN、OおよびS、または−SO−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する3〜10員芳香族または非芳香族複素環（好ましくは
【化１０１】
0006721507.tif 000151
）の1つまたは複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖または分岐炭化水素鎖を表し、側鎖は、存在する場合、NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよく、
＃1はKSP阻害剤との結合であり、＃2は抗体（例えばL2）とのカップリング基との結合である）
によって表される）
によって表される）
のADC、ならびにADCの塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
【０３３８】
この実施形態では、KSP−L−が特に好ましくは以下の式（IIi）を有する：
式（IIi）：
【化１０２】
0006721507.tif 000152
（X1はNを表し、X2はNを表し、X3はCを表す；または
X1はNを表し、X2はCを表し、X3はNを表す；または
X1はCHもしくはCFを表し、X2はCを表し、X3はNを表す；または
X1はNHを表し、X2はCを表し、X3はCを表す；または
X1はCHを表し、X2はNを表し、X3はCを表し
（X1がCHを表し、X2がCを表し、X3がNを表すのが好ましい）；
R1はH、−MODまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−（CH2CH2O）0〜3−（CH2）0〜3Z’（例えば、−（CH2）0〜3Z’）または−CH（CH2W）Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH（NH2）COOHまたは−（CO−NH−CHY4）1〜3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し；
R2はH、−MOD、−CO−CHY4−NHY5または−（CH2）0〜3Zを表す、あるいはR2およびR4は一緒になって（ピロリジン環の形成により）−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はH、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し；
R4はH、−CO−CHY4−NHY5または−（CH2）0〜3Z、好ましくはHを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表す；
あるいはR2およびR4は一緒になって（ピロリジン環の形成により）−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はH、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し；
AはCO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し；
R3は−L−＃1を表し、
R5はH、NH2、NO2、ハロゲン（特に、F、Cl、Br）、−CN、CF3、−OCF3、−CH2F、−CH2F、SHまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは−H、−OY3、−SY3、ハロゲン、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
R6およびR7は互いに独立に、H、シアノ、（場合によりフッ素化された）C1〜10−アルキル、（場合によりフッ素化された）C2〜10−アルケニル、（場合によりフッ素化された）C2〜10−アルキニル、ヒドロキシ、NO2、NH2、COOHまたはハロゲン（特に、F、Cl、Br）を表し、
R8は（場合によりフッ素化された）C1〜10−アルキル、（場合によりフッ素化された）C2〜10−アルケニル、（場合によりフッ素化された）C2〜10−アルキニル、（場合によりフッ素化された）C4〜10−シクロアルキルまたは−（CH2）0〜2−（HZ2）を表し、HZ2はN、OおよびSからなる群から選択される最大2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を表し、これらの基の各々は−OH、CO2HまたはNH2によって置換されていてもよく；
Lはリンカーを表し、＃1は結合剤またはその誘導体との結合を表し、
−MODは−（NR10）n−（G1）o−G2−Hを表し、
R10はHまたはC1〜C3−アルキルを表し；
G1は−NHCO−、−CONH−または
【化１０３】
0006721507.tif 000153
（G1が−NHCO−または
【化１０４】
0006721507.tif 000154
を表す場合、R10はNH2を表さない）を表し；
nは0または1であり；
oは0または1であり；
G2は1〜10個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−（RyはH、その各々が−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよいフェニル、C1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニルまたはC2〜C10−アルキニルを表す）、−CO−、−CRx＝N−O−（RxはH、C1〜C3−アルキルまたはフェニルを表す）の1個または複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖および／または分岐炭化水素基を表し、任意の側鎖を含む炭化水素鎖は−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよく、基−MODは好ましくは少なくとも1個の基−COOHを有する）
ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
【０３３９】
実施形態F：
一般式：
【化１０５】
0006721507.tif 000155
（X1はNを表し、X2はNを表し、X3はCを表す、またはX1はCHを表し、X2はCを表し、X3はNを表し；
R1はHまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−（CH2CH2O）0〜3−（CH2）0〜3Z’または−CH（CH2W）Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH（NH2）COOHまたは−（CO−NH−CHY4）1〜3COOHを表し；WはHまたはOHを表し；
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し；
R2およびR4は互いに独立に、H、−CO−CHY4−NHY5または−（CH2）0〜3Zを表す、あるいはR2およびR4は一緒になって（ピロリジン環の形成により）−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はH、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し；
AはCO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し；
R3は場合により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル基、好ましくは1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基（それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有する）、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S（O）n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N（アルキル）2基、1〜3個の−NH2基または1〜3個の−（CH2）0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールまたはC6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリールまたはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はH、−（CH2）0〜3−CH（NHCOCH3）Z’、−（CH2）0〜3−CH（NH2）Z’または−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し
（「アルキル」は好ましくはC1〜10−アルキルを表す）；
R5はH、F、NH2、NO2、ハロゲン、SHまたは−（CH2）0〜3Zを表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−（CH2）0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−（CH2）0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し；
R6およびR7は互いに独立に、H、シアノ、（場合によりフッ素化された）C1〜10−アルキル、（場合によりフッ素化された）C2〜10−アルケニル、（場合によりフッ素化された）C2〜10−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、
R8は（場合によりフッ素化された）C1〜10−アルキル、（場合によりフッ素化された）C4〜10−シクロアルキルまたは場合により置換されたオキセタンを表し；
R9はH、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表す）
の化合物ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
【０３４０】
実施形態G：
本発明はまた、以下の一般式の結合剤／活性化合物も提供する：
【化１０６】
0006721507.tif 000156
（BINDERは結合剤（好ましくは：抗体）またはその誘導体（好ましくは：システイン残基）、好ましくは抗体を表し、Lはリンカーを表し、WSは活性化合物、好ましくは例えば、式（II）、（IIa）、（IIb）、（IIc）、（IId）、（IIe）、（IIf）、（IIg）または（IIh）の1つの本発明によるKSP阻害剤などのKSP阻害剤を表し、mは1〜2、好ましくは1の数字を表し、nは1〜50、好ましくは1．2〜20、特に好ましくは2〜8の数字を表し、Lは以下の構造の1つを有する）。ここで、mはリンカー1個当たりの活性化合物の数であり、nはBINDER1個当たりの活性化合物／リンカー複合体の数の平均値である。そのため、複合体分子中に存在する全WSの和はmとnの積となる。
【０３４１】
WSは動物、好ましくはヒトでの局所または全身性治療作用を有する活性化合物である。これらの活性化合物は、一般的に5kDa未満、好ましくは1．5kDa未満の分子量を有する。好ましい活性化合物は抗増殖物質、例えば、細胞毒性または細胞増殖抑制性物質である。好ましい活性化合物は細胞毒性物質、血管新生の阻害剤、細胞周期阻害剤、PI3キナーゼまたはm−TOR阻害剤、MAPKシグナル伝達カスケード経路の阻害剤、HDAC阻害剤、プロテアソーム阻害剤、PARP阻害剤、Wnt／ヘッジホッグシグナルカスケード経路阻害剤およびRNAポリメラーゼ阻害剤である。細胞毒性物質は、特に、DNA結合または介入物質、DNAアルキル化物質、微小管安定化物質または不安定化物質、白金化合物およびトポイソメラーゼI阻害剤である。代表的なDNA結合物質は、例えば、ドキソルビシンまたはダウノルビシンなどのアントラサイクリンである。代表的なDNAアルキル化物質は、例えば、カリケアマイシン、テモゾロミドまたはシクロホスファミドおよび誘導体である。代表的な微小管安定化物質または不安定化物質は、例えば、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル、メイタンシノイドおよびアウリスタチンなど）、チューブリシン、ビンカアルカロイド、エポチロンおよびこれらの誘導体である。メイタンシノイドの例としては、メイタンシン、メイタンシノール、DM−1およびDM−4がある（例えば、米国特許第5208020号明細書参照）。アウリスタチンの例としては、アウリスタチンE、モノメチルアウリスタチンE（MMAE）、アウリスタチンF、モノメチルアウリスタチンF（MMAF）およびドラスチン（dolastin）がある（特に、国際公開第09／117531号パンフレット、国際公開第2005／081711号パンフレット、国際公開第04／010957号パンフレット；国際公開第02／088172号パンフレットまたは国際公開第01／24763号パンフレット参照）。ビンカアルカロイドの例としてはビンクリスチンおよびビンブラスチンがある。エポチロンの例としては、エポチロンA、B、C、D、EまたはFがある（特に、国際公開第98／13375号パンフレット；国際公開第2004／005269号パンフレット；国際公開第2008／138561号パンフレット；国際公開第2009／002993号パンフレット；国際公開第2009／055562号パンフレット；国際公開第2009／012958号パンフレット；国際公開第2009／026177号パンフレット；国際公開第2009／134279号パンフレット；国際公開第2010／033733号パンフレット；国際公開第2010／034724号パンフレット；国際公開第2011／017249号パンフレット；国際公開第2011／057805号パンフレット参照）。白金化合物の例としては、シスプラチンおよびカルボプラチンがある。トポイソメラーゼI阻害剤の例としては、カンプトテシおよび誘導体がある。血管新生の阻害剤の例としては、例えば、フマギロールなどのMetAP2阻害剤がある。細胞周期阻害剤の例としては、CDK阻害剤（例えば、BMS−387032またはPD0332991）、Rhoキナーゼ阻害剤（例えば、GSK429286など）、PLK阻害剤（例えば、ボラセルチブなど）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、AZD1152またはMLN805Zなど）がある。MAPKシグナル伝達カスケード経路の阻害剤の例としては、特に、MEK阻害剤（例えば、PD0325901）、Ras阻害剤、JNK阻害剤、B−Raf阻害剤（例えば、SB590885）またはp38 MAPK阻害剤（例えば、SB202190）がある。HDAC阻害剤の例としては、ベリノスタットおよびギビノスタット（givinostat）がある。PARP阻害剤の例としては、イニパリブおよびオラパリブがある。RNAポリメラーゼ阻害剤の例としては、例えば、α−アマニチン、アマニチンおよびアマヌリンなどのアマトキシンがある。特に好ましい活性化合物は、ビンカアルカロイド、アウリスタチン、メイタンシノイド、ツブリシン、デュオカルマイシン、キナーゼ阻害剤、MEK阻害剤およびKSP阻害剤である。
【０３４２】
ここで、Lは以下の式A3およびA4の1つを表す。
【化１０７】
0006721507.tif 000157
【化１０８】
0006721507.tif 000158
（＃1は結合剤の硫黄原子との結合点を示し、＃2は活性化合物との結合点を示し、xは1または2を表し、R22はCOOH、COOR、COR（RはそれぞれC1〜3−アルキルを表す）、CONH2、Br好ましくはCOOHを表す）。
【０３４３】
L1は上記と同じ意味を有する。好ましくは、−L1−＃2は以下の式：
＃3−（NR10）n−（G1）o−G2−＃2
（＃3は窒素原子との結合点を示し、
R10はH、NH2またはC1〜C3−アルキルを表し；
G1は−NHCO−、−CONH−または
【化１０９】
0006721507.tif 000159
を表し（G1がNHCOまたは
【化１１０】
0006721507.tif 000160
を表す場合、R10はNH2を表さない）、
nは0または1であり；
oは0または1であり；
G2はアリーレン基および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、−C（NH）NRy−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−（RyはH、その各々がNHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよいフェニル、C1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニルまたはC2〜C10−アルキニルを表す）、−CO−、−CRx＝N−O−（RxはH、C1〜C3−アルキルまたはフェニルを表す）ならびに／あるいはN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する3〜10員芳香族または非芳香族複素環（好ましくは
【化１１１】
0006721507.tif 000161
）の1つまたは複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖または分岐炭化水素基を表し、任意の側鎖を含む炭化水素鎖はNHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよい）
によって表される。
【０３４４】
G2中のさらなる中断基は好ましくは
【化１１２】
0006721507.tif 000162
（RxはH、C1〜C3−アルキルまたはフェニルを表す）
である。
【０３４５】
本発明による複合体または本発明による複合体の混合物では、結合剤のシステイン残基との結合が、好ましくは80％超、特に好ましくは90％超（各場合でリンカーと結合剤の結合の総数に基づく）の程度まで、式A3またはA4の2つの構造の1つとして存在する。
【０３４６】
式A3またはA4のリンカーを含む複合体は、結合剤を、以下のそれぞれ式A3‘およびA4‘の適当な臭素誘導体とカップリングすることによって得ることができる：
【化１１３】
0006721507.tif 000163
【化１１４】
0006721507.tif 000164
式A3‘またはA4‘のこれらの臭素誘導体は、以下のスキーム30〜32に代表的な様式で示されるように、HOOCCH2CHBrCOOR22またはHOOCCHBrCH2COOR22を結合剤のアミノ基と反応させることによって得ることができる。
【０３４７】
スキーム30：
【化１１５】
0006721507.tif 000165
［a）：2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート（BEP）、DCM、ピリジン、室温；b）塩化亜鉛、トリフルオロエタノール、50℃、EDTA；c）3〜4当量のTCEP、PBS緩衝液；d）PBS緩衝液、20時間室温。］
スキーム31：
【化１１６】
0006721507.tif 000166
［a）：2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート（BEP）、DCM、ピリジン、室温；b）塩化亜鉛、トリフルオロエタノール、50℃、EDTA；c）3〜4当量のTCEP、PBS緩衝液；d）PBS緩衝液、20時間室温。］
【０３４８】
実施形態H：
本発明はまた、以下の一般式の結合剤／活性化合物も提供する：
【化１１７】
0006721507.tif 000167
（BINDERは結合剤（好ましくは：抗体）またはその誘導体（好ましくは：システイン残基）、好ましくは抗体を表し、Lはリンカーを表し、WSは活性化合物、好ましくは例えば、式（II）、（IIa）、（III）または（IIIa）の1つの本発明によるKSP阻害剤などのKSP阻害剤を表し、mは1〜2、好ましくは1の数字を表し、nは1〜50、好ましくは1．2〜20、特に好ましくは2〜8の数字を表し、Lは以下の構造の1つを有する）。ここで、mはリンカー1個当たりの活性化合物の数であり、nはBINDER1個当たりの活性化合物／リンカー複合体の数の平均値である。そのため、複合体分子中に存在する全WSの和はmとnの積となる。
【０３４９】
ここで、Lは以下を表す：
【化１１８】
0006721507.tif 000168
（＃1は結合剤の硫黄原子との結合点を示し、＃2は活性化合物との結合点を示し、R22はCOOH、COOR、COR（RはそれぞれC1〜3−アルキルを表す）、CONH2、Br好ましくはCOOHを表す）。よって、結合剤の硫黄原子との連結は、以下の構造の1つを有し得る：
【化１１９】
0006721507.tif 000169
【化１２０】
0006721507.tif 000170
活性化合物／結合剤複合体1個当たり2個以上の活性化合物分子WSを含む活性化合物／結合剤複合体の場合、式A1および／またはA2による両構造が活性化合物／結合剤複合体中に存在し得る。本発明による活性化合物／結合剤複合体は異なる活性化合物／結合剤複合体の混合物であってもよいので、この混合物が式A1または式A2の活性化合物／結合剤複合体と式A1およびA2のものの両方を含むことも可能である。
【０３５０】
L5は−（CH2）m−（CHRS）n−（OCH2CH2）o−（X）p−（CH2）q−（m、n、o、pおよびqは互いに独立に、以下の値を有する：m＝0〜10；n＝0または1；o＝0〜10；p＝0または1；およびq＝0〜10、ここでm＋n＋o＝1〜15、好ましくは1〜6）から選択される基である。Xは5または6員芳香族または非芳香族複素環または同素環、好ましくは−C6H4−または−C6H10−を表す。RSは酸基、好ましくは−COOHまたはSO3Hを表す。
【０３５１】
L6は−CONH−、−OCONH−、−NHCO−、−NHCOO−、
【化１２１】
0006721507.tif 000171
および
【化１２２】
0006721507.tif 000172
（rは1、2または3である）から選択される基である。
【０３５２】
L7は単結合あるいはアリーレン基および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキレン基からの1〜100個（好ましくは1〜10個）の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、−C（NH）NRy−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−（RyはH、その各々がNHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよいフェニル、C1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニルまたはC2〜C10−アルキニルを表す）、−CO−、−CRx＝N−O−（RxはH、C1〜C3−アルキルまたはフェニルを表す）ならびに／あるいはN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する3〜10員、好ましくは5〜10員芳香族または非芳香族複素環（好ましくは
【化１２３】
0006721507.tif 000173
）の1つまたは複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖または分岐炭化水素基から選択される基であり、任意の側鎖を含む炭化水素鎖は−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよい。
【０３５３】
L5は好ましくは基−（CH2）m−（CHRS）n−（OCH2CH2）o−（X）p−（CH2）q−（m＝1〜3、n＝0、o＝0〜7、p＝0およびq＝0または1）である。基−（CH2）m−（CHRS）n−（OCH2CH2）o−（X）p−（CH2）q−（m＝1または2、n＝0、o＝0または1、p＝0およびq＝0または1）が特に好ましい。
【０３５４】
L6は好ましくは−CONH−および−NHCO−から選択される基である。
【０３５５】
L7は好ましくは単結合または−［（CH2）x−（X4）y］w−（CH2）z−（w＝0〜20；x＝0〜5；y＝0または1；z＝1〜5；およびX4は−O−、−CONH−、−NHCO−または
【化１２４】
0006721507.tif 000174
を表す）である。
【０３５６】
特に好ましくは、L7は単結合または基−［（CH2）x−NHCO−）］（x＝1〜5）である。
【０３５７】
特に好ましくは、−L5−L6−L7−は−（CH2）m−（CHRS）n−（OCH2CH2）o−（X）p−（CH2）q−NHCO−［（CH2）x−NHCO−）］（m＝1または2、n＝0、o＝0または1、p＝0、およびq＝0または1、およびx＝1〜5）を表す。
【０３５８】
しかしながら、これらの2つの構造が本発明による複合体中に一緒に存在することも可能である。
【０３５９】
本発明によると、これらの結合剤／活性化合物複合体は、式
【化１２５】
0006721507.tif 000175
（Lは以下の式A‘を有する：）
の化合物から調製することができる。
【化１２６】
0006721507.tif 000176
好ましくは、A‘からAへの変換を、pH7．5〜8．5、好ましくは8のpH緩衝液中、37℃未満、好ましくは10〜25℃の温度で、最大40時間、好ましくは1〜15時間の期間にわたって攪拌することによって行う。
【０３６０】
実施形態I：
式
【化１２７】
0006721507.tif 000177
（R2、R4およびR5はHを表し；
R3は−CH2OHを表し；
R1は−L1−L2−BINDERを表し、
L1は
【化１２８】
0006721507.tif 000178
（＃2はL2との結合を表し、＃1は他の結合との結合を表し；
L2は以下の式A5およびA6の構造の一方または両方を表す：
【化１２９】
0006721507.tif 000179
【化１３０】
0006721507.tif 000180
（＃1は結合剤の硫黄原子との結合点を示し、
＃2は基L1との結合点を示し、
R22はCOOH、COOR、COR、CONHR（RはそれぞれC1〜3−アルキルを表す）、CONH2、好ましくはCOOHを表す））
の抗体複合体。
【０３６１】
本発明による複合体または本発明による複合体の混合物では、結合剤のシステイン残基との結合が、好ましくは80％超、特に好ましくは90％超（各場合でリンカーと結合剤の結合の総数に基づく）の程度まで、特に好ましくは式A5またはA6の2つの構造の1つとして存在する。
【０３６２】
ここで、式A5またはA6の構造は一般的に一緒に、好ましくは結合剤との結合の数基準で60：40〜40：60の比で存在する。次いで、残りの結合は構造
【化１３１】
0006721507.tif 000181
として存在する。
【０３６３】
結合剤は、好ましくは結合剤タンパク質またはペプチド、特に好ましくはヒト、ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、特に抗TWEAKR抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは抗EGFR抗体もしくはその抗原結合フラグメントである。TWEAKR（配列番号169）の47位のアミノ酸D（D47）に特異的に結合する抗TWEAKR抗体、特に抗TWEAKR抗体TPP−2090または抗EGFR抗体セツキシマブもしくはニモツズマブが特に好ましい。結合剤の代わりとして、システイン残基が存在してもよい。
【０３６４】
治療的使用
その治療に本発明による化合物を使用することができる過剰増殖疾患には、特にがんおよび腫瘍疾患の群が含まれる。本発明の文脈において、これらは、これに限定されないが、特に以下の疾患を意味すると理解される：乳癌および乳腫瘍（乳管および小葉型、インサイツも含む乳癌）、呼吸器の腫瘍（小細胞および非小細胞癌、気管支癌）、脳腫瘍（例えば、脳幹および視床下部の、星状細胞腫、上衣腫、膠芽腫、神経膠腫、髄芽腫、髄膜腫ならびに神経外胚葉性および松果体部腫瘍）、消化器官の腫瘍（食堂、胃、胆のう、小腸、大腸、直腸および肛門癌）、肝臓腫瘍（特に、肝細胞癌、胆管細胞癌および肝細胞癌・胆管細胞混合癌）、頭頚部領域の腫瘍（喉頭、下咽頭、上咽頭、中咽頭、口唇および口腔癌、口腔黒色腫）、皮膚腫瘍（基底細胞癌、棘細胞腫、扁平細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、非黒色腫皮膚がん、メルケル細胞がん、肥満細胞腫瘍）、軟部組織の腫瘍（特に、軟部肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、線維肉腫、血管肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫）、眼の腫瘍（特に、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫）、内分泌および外分泌腺の腫瘍（例えば、甲状腺および副甲状腺の、膵臓および唾液腺癌、腺癌）、尿路の腫瘍（膀胱、陰茎、腎臓、腎盂および尿管の腫瘍）ならびに生殖器の腫瘍（女性の子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣、外陰部および子宮の癌ならびに男性の前立腺および精巣の癌）。
これらにはまた、固形型のよび循環細胞としての、血液、リンパ系および脊髄の過剰増殖血液疾患、例えば、白血病、リンパ腫および骨髄増殖性疾患、例えば、急性骨髄性、急性リンパ芽球性、慢性リンパ性、慢性骨髄性およびヘアリーセル白血病、ならびにAIDS関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫および中枢神経系のリンパ腫も含まれる。
【０３６５】
これらのヒトで十分特徴付けられた疾患は、他の哺乳動物でも比較可能な病因で生じ得るものであり、そこでも同様に本発明の化合物で治療することができる。
【０３６６】
本発明による化合物による上記がん疾患の治療は、固形腫瘍の治療と、その転移または循環型の治療の両方を含む。
【０３６７】
本発明の文脈において、「治療」または「治療する」という用語は、慣用的な意味で使用され、疾患または健康異常と戦う、これを減少させる、減弱するまたは軽減する、および例えば、がんのイベントにおけるように、この疾患によって損なわれる生活状態を改善することを目的として患者を担当する、介護するおよび看護することを意味する。
【０３６８】
よって、本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用を提供する。
【０３６９】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための医薬品を製造するための本発明による化合物の使用を提供する。
【０３７０】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防する方法への本発明による化合物の使用を提供する。
【０３７１】
本発明はさらに、有効量の本発明による化合物の少なくとも1種を使用して、障害、特に上記障害を治療および／または予防する方法を提供する。
【０３７２】
本発明による化合物は、単独で、または必要に応じて、組み合わせが望ましくない、許容されない副作用をもたらさない限り、1種または複数の他の薬理学的に活性の物質と組み合わせて使用することができる。そのため、本発明はさらに、特に上記障害を治療および／または予防するための、本発明による化合物の少なくとも1種と、1種または複数のさらなる活性化合物とを含む医薬品を提供する。
【０３７３】
例えば、本発明の化合物を、がん疾患を治療するために既知の抗過剰増殖、細胞増殖抑制性または細胞毒性物質と組み合わせることができる。適当な組み合わせ活性化合物の例としては、131I−chTNT、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アファチニブ、アフリバーセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリセルチブ、アリトレチノイン、アルファラディン（塩化ラジウム−223）、アルトレタミン、アミノグルテチミド、AMP−514、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、AT9283、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、BMS−936559、ボスチニブ、ボルテゾミブ、ブレンツキシマブベドチン、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ（プロテアソーム阻害剤）、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、CYC116、シプロテロン、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチン−α、ダブラフェニブ、ダヌセルチブ（danusertib）、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、ENMD−2076、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンα、エポエチンβ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタ
ビン、ゲムツズマブ、グルトキシム、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125種、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、INCB24360、インプロスルファン、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ラムブロリズマブ（lambrolizumab）、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、MLN−8054、Mps1阻害剤（国際公開第2013／087579号パンフレット、特に実施例01．01、国際公開第2014／131739号パンフレット、特に実施例2に開示されている）、ネダプラチン、ネララビン、ネモルビシン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、NMS−P715、NMS−P937、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パラジウム103種、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、PEG−エポエチンβ（メトキシPEG−エポエチンβ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニル、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカリドK、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、R763、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、ラファメチニブ、ラゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、
ロミプロスチム、ロニンシクリブ（roninciclib）、ルクソリチニブ、サルグラモスチム、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、SNS−314、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロフォスミン、タリドミド、チオテパ、チマルファシン、TKM−PLK1、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トザセルチブ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボラセルチブ、ボリノスタット、ボロゾール、XL228、イットリウム90ガラスミクロビーズ、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンが挙げられる。
【０３７４】
さらに、本発明の化合物を、例えば、例として、以下の標的：OX−40、CD137／4−1BB、DR3、IDO1／IDO2、LAG−3、CD40に結合することができる結合剤と組み合わせることができる。
【０３７５】
さらに、本発明による化合物を放射線療法および／または外科的介入と組み合わせて使用することもできる。
【０３７６】
一般的に、本発明の化合物と他の細胞増殖抑制または細胞毒性活性剤との組み合わせを用いて、以下の目的を追求することができる：
・個々の活性化合物による治療と比べて、腫瘍の成長の緩徐化、そのサイズの減少またはその完全な排除における改善した有効性；
・単独療法の場合によりも低い投与量で使用される化学療法薬の使用の可能性；
・個々の投与と比べて少ない副作用でのより許容できる治療の可能性；
・より広い範囲の腫瘍疾患の治療の可能性；
・治療に対する高い奏効率の達成；
・現代の標準的治療と比べて長い患者の生存期間。
【０３７７】
さらに、本発明による化合物を放射線療法および／または外科的介入と組み合わせて使用することもできる。
【０３７８】
本発明はさらに、典型的には1種または複数の不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と共に少なくとも1種の本発明による化合物を含む医薬品、および上記目的のためのその使用を提供する。
【０３７９】
本発明による化合物は全身的におよび／または局所的に作用することができる。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、非経口的に、おそらくは吸入で（inhalatively）またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０３８０】
本発明による化合物をこれらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
【０３８１】
非経口投与は、吸収ステップを迂回することができる（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）または吸収を含むことができる（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁剤、乳剤または凍結乾燥物の形態の注射および注入用製剤が含まれる。非経口投与、特に、静脈内投与が好ましい。
【０３８２】
一般に、非経口投与の場合、有効な結果を達成するために、約0．001〜1mg／kg、好ましくは約0．01〜0．5mg／kg体重の量を投与することが有利であることが分かった。
【０３８３】
それにもかかわらず、該当する場合には、具体的には体重、投与経路、活性化合物に対する個体の反応、製剤の性質および投与が行われる時間または間隔の関数として言及する量から逸脱することが必要となり得る。したがって、上記最小量未満で十分となり得る場合がある一方で、言及する上限を超過しなければならない場合がある。より多量を投与する場合、これらを1日数回の個々の用量に分割することが賢明となり得る。
【０３８４】
実施例
以下の実施例は本発明を説明する。本発明はこれらの実施例に制限されない。
【０３８５】
特に明言しない限り、以下の試験および実施例中の百分率は、重量百分率であり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは各場合において体積に基づく。
【０３８６】
合成経路：
実施例に例示的に、以下のスキームは実施例をもたらす例示的合成経路を示す。
【０３８７】
スキーム1：システイン結合ADCの合成
【化１３２】
0006721507.tif 000182
【０３８８】
スキーム2：システイン結合ADCの合成
【化１３３】
0006721507.tif 000183
【０３８９】
スキーム3：システイン結合ADCの合成
【化１３４】
0006721507.tif 000184
【０３９０】
スキーム4：システイン結合ADCの合成
【化１３５】
0006721507.tif 000185
【０３９１】
スキーム5：リジン結合ADCの合成
【化１３６】
0006721507.tif 000186
a）トリホスゲン、THF、アルゴン下
【０３９２】
スキーム6：リジン結合ADCの合成
【化１３７】
0006721507.tif 000187
【０３９３】
スキーム7
【化１３８】
0006721507.tif 000188
［a）：EDCI、HOBT、ジイソプロピルエチルアミン、室温；b）エタノール、ピペリジン、メチルアミン、水、室温；c）HATU、ジイソプロピルエチルアミン、室温；d）TFA、DCM、室温］
【０３９４】
スキーム8
【化１３９】
0006721507.tif 000189
［a）：例えば、EDCI、HOBT、ジイソプロピルエチルアミン、DMF、室温；b）例えば、DCM／TFA20：1、室温；c）例えば、HATU、ジイソプロピルエチルアミン、DMF、室温；d）例えば、TFA、DCM、室温］
【０３９５】
スキーム9
【化１４０】
0006721507.tif 000190
［a）：例えば、2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート、ジイソプロピルエチルアミン、DCM、室温；b）例えば、2M LiOH溶液、THF、水、室温、位置異性体のHPLC分離；c）例えば、EDCI、HOBT、ジイソプロピルエチルアミン、DMF、室温；d）例えば、TFA、DCM、室温］
【０３９６】
スキーム10
【化１４１】
0006721507.tif 000191
［a）：例えば、H2、Pd−C、EtOH、室温；b）例えば、p−ニトロベンジルブロミド、K2CO3、DMF；c）例えば、エタノール、水中40％濃度メチルアミン溶液、50℃；d）例えば、亜ジチオン酸二ナトリウム、THF、水、50℃；e）例えば、HATU、ジイソプロピルエチルアミン、DMF、室温；f）例えば、ピペリジン、水中40％濃度メチルアミン溶液、エタノール、50℃；g）例えば、ジイソプロピルエチルアミン、DMF、室温；h）例えば、ピペリジン、DMF、室温；i）TFA、DCM、室温］
【０３９７】
スキーム11
【化１４２】
0006721507.tif 000192
［a）：例えば、Et3N、DMF、室温；b）例えば、H2、Pd−C、EtOH／酢酸エチル／THF（1：1：1）、室温；c）例えば、4−メチルモルホリン、DMF、室温；d）例えば、HATU、HOAt、ジイソプロピルエチルアミン、DMF、室温；e）例えば、TFA、室温］
【０３９８】
スキーム12
【化１４３】
0006721507.tif 000193
［a）：例えば、NaBH（OAc）3、HOAc、ジクロロメタン、室温；b）例えば、クロロアセチルクロリド、NEt3、DCM、室温；c）例えば、Cs2CO3、DMF、50℃；d）例えば、1−（2−アミノエチル）−1H−ピロール−2，5−ジオン塩酸塩（1：1）、T3P（登録商標）、ジイソプロピルエチルアミン、MeCN、室温；e）例えば、TFA、室温］
【０３９９】
スキーム13
【化１４４】
0006721507.tif 000194
［a）：例えば、メタンスルホン酸クロリド、NEt3、ジクロロメタン、0℃；b）例えば、NaN3、DMF、40℃；c）例えば、H2、Pd−C、EtOH／酢酸エチル（1：1）、室温；d）例えば、TBAF、THF、室温；e）例えば、1−（｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−2，5−ジオン、NEt3、CaCO3、1，4−ジオキサン、室温；f）例えば、N−クロロスクシンイミド、TEMPO、テトラ−n−ブチルアンモニウムクロリド、クロロホルム、0．05N炭酸カリウム／0．05N重炭酸ナトリウム溶液（1：1）；g）例えば、NaBH（OAc）3、HOAc、ジクロロメタン、室温；h）例えば、クロロアセチルクロリド、NEt3、DCM、室温；i）例えば、TBAF、THF、水、室温；j）例えば、4−メチルモルホリン、DMF、室温；k）例えば、TFA、室温］
【０４００】
スキーム14
【化１４５】
0006721507.tif 000195
［a）：例えば、ホルムアルデヒド、Na2CO3、水、室温；b）例えば、Ac2O、ピリジン、THF、室温；c）例えば、ジ−tert−ブチルマロネート、KOtBu、THF、室温；d）例えば、LiBH4、THF、室温；e）例えば、TBDMSCl、イミダゾール、DCM、室温；f）例えば、デス−マーチンペルヨージナン、DCM；g）例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、AcOH、DCM、室温；h）例えば、nBu4NF、THF、室温；i）例えば、SOCl2、THF、室温；j）例えば、AcSK、nBu4NI、DMF、90℃；k）例えば、NaOH、MeOH、THF、室温；l）例えば、TCEP、ジオキサン、室温；m）例えば、エピマーの分離；n）例えば、6N塩酸、THF、室温o）例えば、Mal−dPEG（3）−Mal、PBS緩衝液、ACN、室温］
【０４０１】
スキーム15
【化１４６】
0006721507.tif 000196
［a）：例えば、Mal−dPEG（3）−Mal、PBS緩衝液、ACN、室温］
【０４０２】
スキーム16
【化１４７】
0006721507.tif 000197
［a）：例えば、BF3OEt2、THF、0℃；b）：例えば、亜硝酸イソアミル、−10℃、0．5時間；c）例えば、2−クロロ−3−オキソ酪酸メチル、ピリジン、水、−5℃；d）：例えば、NEt3、トルエン、室温；e）：例えば、Et3SiH、TFA、室温；f）：例えば、LiBH4、THF、60℃；g）：例えば、デス−マーチンペルヨージナン、DCM、室温；h）；例えば、（R）−（＋）−メチル−2−プロパンスルフィンアミド、チタン（IV）イソプロポキシド、THF、室温；i）：例えば、tert−BuLi、ペンタン、THF、−78℃；j）：例えば、ジオキサン中HCl、THF、MeOH、室温；k）：例えば、3−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）プロパナール、NaB（OAc）3H、AcOH、DCM、室温；l）：例えば、2−クロロ−2−オキソエチルアセテート、NEt3、DCM、室温；m）：例えば、メチルアミン、水、EtOH、50℃］
【０４０３】
スキーム17
【化１４８】
0006721507.tif 000198
［a）：例えば、tert−ブチルN−（tert−ブトキシカルボニル）−5−オキソ−L−ノルバリネート、NaB（OAc）3H、AcOH、DCM、室温；b）：例えば、2−クロロ−2−オキソエチルアセテート、NEt3、DCM、室温；c）例えば、メチルアミン、水、EtOH、60℃；d）例えば、THF、DCM、50℃；e）例えば、Boc2O、NEt3、DCM、室温；f）：例えば、トリフルオロ酢酸／1−（2−アミノエチル）−1H−ピロール−2，5−ジオン（1：1）、HATU、ジイソプロピルエチルアミン、DMF、室温；f）：例えば、TFA、DCM、室温］
【０４０４】
スキーム18：システイン結合ADCの合成
【化１４９】
0006721507.tif 000199
【０４０５】
スキーム19：システイン結合ADCの合成
【化１５０】
0006721507.tif 000200
【０４０６】
スキーム20：システイン結合ADCの合成
【化１５１】
0006721507.tif 000201
【０４０７】
スキーム21：システイン結合ADCの合成
【化１５２】
0006721507.tif 000202
【０４０８】
スキーム22
【化１５３】
0006721507.tif 000203
［a）：例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、酢酸、DCM、室温；b）例えば、アセトキシアセチルクロリド、NEt3、DCM、室温；c）例えば、LiOH、THF／水、室温；d）例えば、H2、Pd−C、EtOH、室温；e）例えば、Teoc−OSu、NEt3、ジオキサン、室温；f）例えば、Fmoc−Cl、ジイソプロピルエチルアミン、ジオキサン／水2：1、室温］
【０４０９】
スキーム23
【化１５４】
0006721507.tif 000204
［a）：例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、酢酸、DCM、室温；b）例えば、アセトキシアセチルクロリド、NEt3、DCM、室温；c）例えば、LiOH、メタノール、室温；d）例えば、TFA、DCM、室温；e）例えば、Boc2O、ジイソプロピルエチルアミン、DCM、室温］
【０４１０】
スキーム24
【化１５５】
0006721507.tif 000205
［a）：例えば、ベンジルブロミド、Cs2CO3、DMF、室温；b）例えば、Pd（dppf）2Cl2、DMF、Na2CO3、85℃；c）例えば、LiAlH4、THF、0℃；MnO2、DCM、室温；d）例えば、Ti（iOPr）4、THF、室温；e）例えば、tBuLi、THF、−78℃；MeOH、NH4Cl；f）例えば、HCl／1，4−ジオキサン］
【０４１１】
スキーム25：システイン結合ADCの合成
【化１５６】
0006721507.tif 000206
【０４１２】
スキーム26：加水分解スクシンアミドを介したシステイン結合ADCの合成
このプロセスを特に、ADC（L1＝CH2）を開鎖結合形態に変換するためにこれらのADCに使用した。
【化１５７】
0006721507.tif 000207
【０４１３】
スキーム27：
【化１５８】
0006721507.tif 000208
［a）：ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、酢酸、DCM、室温；b）アセトキシアセチルクロリド、ジイソプロピルエチルアミン、DCM、室温；c）LiOH、MeOH、室温；d）トリフルオロ酢酸／1−（2−アミノエチル）−1H−ピロール−2，5−ジオン（1：1）HATU、DMF、ジイソプロピルエチルアミン、室温；e）塩化亜鉛、トリフルオロエタノール、50℃、EDTA。］
【０４１４】
スキーム28
【化１５９】
0006721507.tif 000209
［a）：HATU、DMF、ジイソプロピルエチルアミン、室温；b）塩化亜鉛、トリフルオロエタノール、50℃、EDTA。］
【０４１５】
スキーム29
【化１６０】
0006721507.tif 000210
［a）：ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、酢酸、DCM、室温；b）アセトキシアセチルクロリド、トリエチルアミン、DCM、室温；c）LiOH、MeOH、室温；d）トリフルオロ酢酸／1−（2−アミノエチル）−1H−ピロール−2，5−ジオン（1：1）HATU、DMF、ジイソプロピルエチルアミン、室温；e）塩化亜鉛、トリフルオロエタノール、50℃、EDTA。］
【０４１６】
スキーム30：
【化１６１】
0006721507.tif 000211
［a）：2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート（BEP）、DCM、ピリジン、室温；b）塩化亜鉛、トリフルオロエタノール、50℃、EDTA；c）3〜4当量のTCEP、PBS緩衝液；d）PBS緩衝液、20時間室温。］
【０４１７】
スキーム31：
【化１６２】
0006721507.tif 000212
［a）：2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート（BEP）、DCM、ピリジン、室温；b）塩化亜鉛、トリフルオロエタノール、50℃、EDTA；c）3〜4当量のTCEP、PBS緩衝液；d）PBS緩衝液、20時間室温。］
【０４１８】
【表９Ａ】
0006721507.tif 000213
【表９Ｂ】
0006721507.tif 000214
【表９Ｃ】
0006721507.tif 000215
【０４１９】
本開示の文脈中、温度が反応の記載において与えられていない場合、常に室温を想定すべきである。
【０４２０】
HPLCおよびLC−MS法：
方法1（LC−MS）：
機器：Waters ACQUITY SQD UPLCシステム；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8μ 50×1mm；移動相A：水1l＋99％濃度ギ酸0．25ml；移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0．25ml；勾配：0．0分90％A→1．2分5％A→2．0分5％A；オーブン：50℃；流量：0．40ml／分；UV検出：208〜400nm。
【０４２１】
方法2（LC−MS）：
MS機器型：Waters Synapt G2S；UPLC機器型：Waters Acquity I−CLASS；カラム：Waters、BEH300、2．1×150mm、C18 1．7μm；移動相A：水1l＋0．01％ギ酸；移動相B：アセトニトリル1l＋0．01％ギ酸；勾配：0．0分2％B→1．5分2％B→8．5分95％B→10．0分95％B；オーブン：50℃；流量：0．50ml／分；UV検出：220nm
【０４２２】
方法3（LC−MS）：
MS機器：Waters（Micromass）QM；HPLC機器：Agilent 1100シリーズ；カラム：Agilent ZORBAX Extend−C18 3．0×50mm 3．5ミクロン；移動相A：水1l＋0．01molの炭酸アンモニウム、移動相B：アセトニトリル1l；勾配：0．0分98％A→0．2分98％A→3．0分5％A→4．5分5％A；オーブン：40℃；流量：1．75ml／分；UV検出：210nm
【０４２３】
方法4（LC−MS）：
MS機器型：Waters Synapt G2S；UPLC機器型：Waters Acquity I−CLASS；カラム：Waters、HSST3、2．1×50mm、C18 1．8μm；移動相A：水1l＋0．01％ギ酸；移動相B：アセトニトリル1l＋0．01％ギ酸；勾配：0．0分10％B→0．3分10％B→1．7分95％B→2．5分95％B；オーブン：50℃；流量：1．20ml／分；UV検出：210nm
【０４２４】
方法5（LC−MS）：
機器：Waters ACQUITY SQD UPLCシステム；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8μ 50×1mm；移動相A：水1l＋99％濃度ギ酸0．25ml；移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0．25ml；勾配：0．0分95％A→6．0分5％A→7．5分5％A；オーブン：50℃；流量：0．35ml／分；UV検出：210〜400nm。
【０４２５】
方法6（LC−MS）：
機器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1．9μ 50×1mm；移動相A：水1l＋50％濃度ギ酸0．5ml；移動相B：アセトニトリル1l＋50％濃度ギ酸0．5ml；勾配：0．0分97％A→0．5分97％A→3．2分5％A→4．0分5％A；オーブン：50℃；流量：0．3ml／分；UV検出：210nm。
【０４２６】
方法7（LC−MS）：
機器：Agilent MS Quad 6150；HPLC：Agilent 1290；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8μ 50×2．1mm；移動相A：水1l＋99％濃度ギ酸0．25ml；移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0．25ml；勾配：0．0分90％A→0．3分90％A→1．7分5％A→3．0分5％A；オーブン：50℃；流量：1．20ml／分；UV検出：205〜305nm。
【０４２７】
方法8（LC−MS）：
MS機器型：Waters Synapt G2S；UPLC機器型：Waters Acquity I−CLASS；カラム：Waters、HSST3、2．1×50mm、C18 1．8μm；移動相A：水1l＋0．01％ギ酸；移動相B：アセトニトリル1l＋0．01％ギ酸；勾配：0．0分2％B→2．0分2％B→13．0分90％B→15．0分90％B；オーブン：50℃；流量：1．20ml／分；UV検出：210nm
【０４２８】
方法9：実施例181〜191のためのLC−MS−Prep精製法（方法LIND−LC−MS−Prep）
MS機器：Waters；HPLC機器：Waters（カラムWaters X−Bridge C18、19mm×50mm、5μm、移動相A：水＋0．05％アンモニア、移動相B：勾配を有するアセトニトリル（ULC）；流量：40ml／分；UV検出：DAD；210〜400nm）
または
MS機器：Waters；HPLC機器：Waters（カラムPhenomenex Luna 5μ C18（2）100A、AXIA Tech．50×21．2mm、移動相A：水＋0．05％ギ酸、移動相B：勾配を有するアセトニトリル（ULC）；流量：40ml／分；UV検出：DAD；210〜400nm）。
【０４２９】
方法10：実施例181〜191のためのLC−MS分析法（LIND＿SQD＿SB＿AQ）
MS機器：Waters SQD；HPLC機器：Waters UPLC；カラム：Zorbax SB−Aq（Agilent）、50mm×2．1mm、1．8μm；移動相A：水＋0．025％ギ酸、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0．025％ギ酸；勾配：0．0分98％A−0．9分25％A−1．0分5％A−1．4分5％A−1．41分98％A−1．5分98％A；オーブン：40℃；流量：0．600ml／分；UV検出：DAD；210nm。
【０４３０】
方法11（HPLC）：
機器：HP1100シリーズ
カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP−18e、50〜4．6mm、カタログ番号1．51450．0001、プレカラムChromolith Guard Cartridge Kit、RP−18e、5〜4．6mm、カタログ番号1．51470．0001
勾配：流量5ml／分
注入体積5μl
溶媒A：水中HClO4（70％濃度）（4ml／l）
溶媒B：アセトニトリル
開始20％B
0．50分20％B
3．00分90％B
3．50分90％B
3．51分20％B
4．00分20％B
カラム温度：40℃
波長：210nm
その調製が以下で明示的に記載されていない全ての反応物質または試薬は、一般的に利用可能な供給源から商業的に購入した。同様にその調製が以下で記載されておらず、商業的に得ることができなかったまたは一般的に利用可能でない供給源から得た他の全ての反応物質または試薬については、その調製が記載されている公開文献が参照される。
出発材料および中間体：
【０４３１】
中間体C1
トリフルオロ酢酸−（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロパン−1−アミン（1：1）
【化１６３】
0006721507.tif 000216
標記化合物を国際公開第2006／002326号パンフレットに記載されるように調製した。
【０４３２】
中間体C2
（2S）−4−（｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ）−2−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］酪酸−tert−ブチル
【化１６４】
0006721507.tif 000217
tert−ブチルN−（tert−ブトキシカルボニル）−L−ホモセリネート4．22g（14．5mmol）をジクロロメタン180mlに溶解し、次いで、ピリジン3．5mlおよび1，1，1−トリアセトキシ−1λ5，2−ベンゾヨードキソール−3（1H）−オン9．2g（21．7mmol）を添加した。反応物を室温で1時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン500mlで希釈し、10％濃度チオ硫酸ナトリウム溶液で2回抽出し、次いで、5％濃度クエン酸で2回および10％濃度重炭酸ナトリウム溶液で2回連続的に抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で乾燥させた。残渣をジエチルエーテルに溶解し、HCl（ジエチルエーテル中溶液）を添加した。沈殿を濾別し、次いで、濾液を濃縮し、アセトニトリル／水から凍結乾燥した。これにより、（2S）−2−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−4−オキソ酪酸−tert−ブチル3．7g（93％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。（Rf：0．5（DCM／メタノール95／5）。
中間体C1 3．5g（9．85mmol）をDCM160mlに溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド3．13g（14．77mmol）および酢酸0．7mlを添加した。室温で5分攪拌した後、（2S）−2−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−4−オキソ酪酸−tert−ブチル3．23g（11．85mmol）を添加し、反応物を室温でさらに30分間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をアセトニトリル／水に溶解した。沈殿した固体を濾別し、乾燥させると、標記化合物5．46g（84％）が得られた。
HPLC（方法11）：Rt＝2．5分；
LC−MS（方法1）：Rt＝1．13分；MS（ESIpos）：m／z＝613（M＋H）＋．
【０４３３】
中間体C3
（2S）−4−［（アセトキシアセチル）｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ］−2−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸
【化１６５】
0006721507.tif 000218
中間体C2 5．46g（8．24mmol）をDCM160mlに溶解し、次いで、トリエチルアミン4．8mlおよびアセトキシアセチルクロリド2．2ml（20．6mmol）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で3回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮した。残渣を、移動相シクロヘキサン／酢酸エチル2：1を用いてBiotage／Isolera（SNAP 340g）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、アシル化中間体4．57g（75％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．49分；MS（ESIpos）：m／z＝713（M＋H）＋．
この中間体1g（1．36mmol）をDCM20mlに溶解し、TFA20mlを添加した。室温で5時間攪拌した後、混合物を濃縮し、残渣をn−ペンタンを用いて2回研和した。各場合で、n−ペンタンをデカントし、残った固体を高真空下で乾燥させた。これにより、（2S）−4−［（アセトキシアセチル）｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ］−2−アミノブタン酸／トリフルオロ酢酸（1：1）1．1gが得られた。LC−MS（方法1）：Rt＝0．93分；MS（ESIpos）：m／z＝557（M＋H）＋．
この中間体0．91g（1．57mmol）をDCM70mlに溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート3．43g（15．7mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン4．1mlを添加した。室温で30分間攪拌した後、反応物をDCMで希釈し、5％濃度クエン酸で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をn−ペンタンを用いて2回研和し、各場合で、n−ペンタンをデカントした。残った固体をアセトニトリル／水1：1から凍結乾燥すると、標記化合物1．11gが得られた。
HPLC（方法11）：Rt＝2．55分；
LC−MS（方法1）：Rt＝1．3分；MS（ESIpos）：m／z＝657（M＋H）＋．
【０４３４】
中間体C4
（2S）−2−アミノ−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタン酸／トリフルオロ酢酸（1：1）
【化１６６】
0006721507.tif 000219
中間体C2 5．46g（8．24mmol）をDCM160mlに溶解し、トリエチルアミン4．8mlおよびアセトキシアセチルクロリド2．2ml（20．6mmol）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で3回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮した。残渣を、移動相シクロヘキサン／酢酸エチル2：1を用いてBiotage／Isolera（SNAP 340g）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、アシル化中間体4．57g（75％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．49分；MS（ESIpos）：m／z＝713（M＋H）＋．
この中間体1．5g（2．035mmol）をエタノール50mlに溶解し、メタンアミンの水中40％濃度溶液5．8mlを添加した。反応物を50℃で4時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をDCMに溶解し、水で2回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、濃縮した。
残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、この中間体1．235mgが得られ、これをさらに精製することなくさらに反応させた。
この中間体1．235mg（1．5mmol）をDCM15mlに溶解し、TFA15mlを添加した。室温で4時間攪拌した後、混合物を濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製した。適当な分画を濃縮し、残渣をアセトニトリルから凍結乾燥した。これにより、標記化合物1．04g（定量的）が得られた。
HPLC（方法11）：Rt＝1．9分；
LC−MS（方法1）：Rt＝0．89分；MS（ESIpos）：m／z＝515（M＋H）＋．
【０４３５】
中間体C5
（2S）−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−2−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸
【化１６７】
0006721507.tif 000220
中間体C4 0．9g（1．24mmol）をDCM60mlに溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート2．7g（12．5mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン3．3mlを添加した。室温で45分間攪拌した後、反応物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルに溶解し、混合物が濁り始めるまでn−ペンタンを添加した。反応物を0℃に冷却し、次いで、デカントした。もう一度、n−ペンタンを残渣に添加し、混合物をデカントした。残った固体をアセトニトリル／水1：1から凍結乾燥すると、標記化合物0．95g（定量的）が得られた。
HPLC（方法11）：Rt＝2．5分；
LC−MS（方法1）：Rt＝1．27分；MS（ESIpos）：m／z＝615（M＋H）＋．
【０４３６】
中間体C6
トリフルオロ酢酸／tert−ブチル｛（2S）−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−1−ヒドラジノ−1−オキソブタン−2−イル｝カルバメート（1：1）
【化１６８】
0006721507.tif 000221
中間体C3 150mg（0．16mmol）をDMF21mlに溶解し、次いで、N−（3−ジメチルアミノプロピル）−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）37．2mg（0．19mmol）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール37mg（0．243mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン85μlおよび最後に商業的に入手可能な9H−フルオレン−9−イルメチルヒドラジンカルボキシレート45mg（0．18mmol）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製した。適当な分画を濃縮し、残渣をアセトニトリル／水から凍結乾燥した。これにより、保護された中間体60mg（理論値の41％）が得られた。
HPLC（方法11）：Rt＝2．9分；
LC−MS（方法1）：Rt＝1．47分；MS（ESIpos）：m／z＝893（M＋H）＋．
この中間体60mg（0．067mmol）をエタノール19mlに溶解し、ピペリジン681μlおよびメタンアミンの水中40％濃度溶液386μlを添加した。反応物を50℃で18時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をアセトニトリル／水2：1に溶解し、TFAを用いてpH2に調整した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。適当な分画を濃縮し、残渣をアセトニトリル／水から凍結乾燥した。これにより、標記化合物25mg（理論値の51％）が得られた。
HPLC（方法11）：Rt＝2．2分；
LC−MS（方法1）：Rt＝1．27分；MS（ESIpos）：m／z＝629（M＋H）＋．
【０４３７】
中間体C7
1−｛（2S）−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−2−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝ヒドラジノ）酢酸／トリフルオロ酢酸（1：1）
【化１６９】
0006721507.tif 000222
中間体C3 0．2g（0．305mmol）をDCM80mlに溶解し、2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート（BEP）0．125g（0．46mmol）、商業的に入手可能なエチルヒドラジノアセテート塩酸塩94mg（0．61mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン159μlを添加し、次いで、混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、酢酸エチルおよび水を反応混合物に添加し、相を分離した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を減圧下で乾燥させ、精製することなくさらに反応させた。このために、これをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、水10mlおよび2N水酸化リチウム溶液3．2mlを添加した。反応物を室温で1時間攪拌し、次いで、TFAを用いてpH7に調整した。次いで、反応物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。こうして、標記化合物をその初期溶出位置異性体から分離した。対応する分画を合わせ、凍結乾燥し、乾燥させると、標記化合物19．7g（2ステップにわたって理論値の8％）が無色泡として得られた。
HPLC（方法11）：Rt＝2．4分；
LC−MS（方法1）：Rt＝1．22分；MS（ESIpos）：m／z＝687（M＋H）＋．
位置異性体の構造割り当てを、NMR分光法による保護された中間体の段階での位置異性体の分離後に別の実験で行った。標記化合物の保護された中間体エチル（1−｛（2S）−4−［（アセトキシアセチル）｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ］−2−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝ヒドラジノ）アセテートは以下の1H NMRスペクトルを有していた：
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ＝7．8（m，2H），7．4−7．2（m，6H），7．08（m，1H），6．73（d，1H），5．6（s，1H），5．25 and 4，89（2d，2H），4．89 and 4．77（2d，2H），4．62（t，1H），4．32 and 3．78（2d，2H），4．1（t，2H），3．62−3．47（m），2．13（s，3H），1．41 and 0．72（2m，2H），1．3（s，9H），1．18（t，3H），0．92（s，9H）．
【０４３８】
中間体C8
N−｛（2S）−4−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−2−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニン
【化１７０】
0006721507.tif 000223
中間体C3 293mg（0．41mmol）をDMF25mlに溶解し、次いで、N−（3−ジメチルアミノプロピル）−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）144mg（0．75mmol）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール128mg（0．83mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン218μlおよび最後に商業的に入手可能な3−メトキシ−3−オキソプロパン−1−アミニウムクロリド70mg（0．5mmol）を添加した。反応物を室温で4時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製した。適当な分画を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、保護された中間体177mg（理論値の53％）が得られた。
HPLC（方法11）：Rt＝2．6分；
LC−MS（方法1）：Rt＝1．33分；MS（ESIpos）：m／z＝742（M＋H）＋．
この中間体177mg（0．22mmol）をメタノール20mlに溶解し、2N水酸化リチウム溶液2．8mlを添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を水に溶解し、5％濃度クエン酸を用いて溶液をpH5に調整した。次いで、混合物をDCMで2回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。最後に、残渣をアセトニトリル／水から凍結乾燥すると標記化合物133mg（理論値の81％）が得られた。
HPLC（方法11）：Rt＝2．3分；
LC−MS（方法3）：Rt＝7．4分；MS（ESIpos）：m／z＝686（M＋H）＋．
【０４３９】
中間体C9
（6S）−6−｛2−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］エチル｝−2，2−ジメチル−4，7−ジオキソ−3，11，14，17−テトラオキサ−5，8−ジアザイコサン−20−酸
【化１７１】
0006721507.tif 000224
第1のステップで、中間体C5 70mg（0．114mmol）を、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩44mg（0．228mmol）、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物35mg（0．228mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン60μlの存在下で、DMF15ml中tert−ブチル3−｛2−［2−（2−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ｝プロパノエート32mg（0．114mmol）とカップリングした。
反応物を室温で一晩攪拌し、生成物を分取HPLCによって精製した。これにより、保護された中間体33mg（理論値の33％）が得られた。これをジクロロメタン11ml中トリフルオロ酢酸1．1mlと1時間攪拌すると、後処理後に、完全に脱保護された化合物26mg（98％）が得られた。
最後に、中間体をDCM2mlに溶解し、室温で3日間攪拌しながら、それぞれジ−tert−ブチルジカーボネート10mgおよびN，N−ジイソプロピルエチルアミン79μlを2回添加することによって、tert−ブトキシカルボニル保護基を導入した。分取HPLCによる生成物の精製により、標記化合物16．4mg（理論値の66％）が得られた。
HPLC（方法11）：Rt＝2．3分；
LC−MS（方法1）：Rt＝1．22分；MS（ESIpos）：m／z＝818（M＋H）＋．
【０４４０】
中間体C10
tert−ブチル｛3−［｛（1R）−1−［1−（3−アミノベンジル）−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］プロピル｝カルバメート
【化１７２】
0006721507.tif 000225
標記化合物を中間体C1から6ステップにわたって調製した：最初のステップで、中間体C1 1g（2．77mmol）およびtert−ブチル（3−オキソプロピル）カルバメート0．864g（5mmol）をメタノール100ml中で合わせ、酢酸400mlおよびボラン−ピリジン錯体1．288g（13．9mmol）を添加した。反応物を室温で3日間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル9：1→ジクロロメタン／メタノール95：5）によって精製した。適当な分画を濃縮し、高真空下で乾燥させると、N−アルキル化中間体1．255g（理論値の80％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．0分；MS（ESIpos）：m／z＝513（M＋H）＋．
この中間体1．255g（2．2mmol）をDCM50mlに溶解し、次いで、トリエチルアミン1．2mlおよびアセトキシアセチルクロリド0．52ml（4．85mmol）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で3回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製した。
これにより、アシル化中間体593mg（理論値の41％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．4分；MS（ESIpos）：m／z＝613（M＋H）＋．
この中間体993mg（0．91mmol）をエタノール100mlに溶解し、10％パラジウム活性炭60mgを添加した後、標準水素圧力下室温で3分間水素化した。次いで、触媒を濾別し、溶媒を減圧下で除去した。これにより、脱ベンジル化イミダゾール誘導体494mg（理論値の91％）が実質的に無色の油として得られた。LC−MS（方法1）：Rt＝1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝523（M＋H）＋．
この中間体150mg（0．25mmol）を最初にDMF15mlに装入し、炭酸カリウム69．2mg（0．5mmol）を添加した。室温で15分間攪拌した後、p−ニトロベンジルブロミド60mg（0．28mmol）を添加し、混合物を一晩攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、分取HPLCによって精製した。適当な分画をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を1，4−ジオキサンから凍結乾燥した。これにより、中間体169mg（定量的）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．39分；MS（ESIpos）：m／z＝658（M＋H）＋．
この中間体165mg（0．251mmol）をエタノール30mlに溶解し、メタンアミンの40％濃度水溶液0．35mlを添加した。反応物を50℃で5時間攪拌し、次いで、同量のメチルアミン溶液を再度添加した。10時間攪拌した後、反応物を減圧下で濃縮した。留出物をジエチルエーテルで2回再蒸留し、次いで、残渣をアセトニトリル／水から凍結乾燥した。これにより、この中間体148mg（理論値の89％）が得られた。
LC−MS（方法6）：Rt＝2．97分；MS（ESIpos）：m／z＝616（M＋H）＋．
前駆体98mg（0．15mmol）をTHF15mlに溶解し、次いで、亜ジチオン酸二ナトリウム569mg（3．27mmol）の水6ml中溶液を室温で添加した。50℃で8時間攪拌した後、同量の亜ジチオン酸塩−H2O1mlに溶解した−を再度添加した。50℃でさらに16時間攪拌した後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。残渣を1，4−ジオキサンから凍結乾燥すると、標記化合物44．5mg（理論値の47％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．24分；MS（ESIpos）：m／z＝586（M＋H）＋．
【０４４１】
中間体C11
R／S−（11−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2，2−ジメチル−6，12−ジオキソ−5−オキサ−7，11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル）−ホモシステイン／トリフルオロアセテート（1：1）
【化１７３】
0006721507.tif 000226
（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロパン−1−アミン990．0mg（2．79mmol）を最初にジクロロメタン15．0mlに装入し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド828．8mg（3．91mmol）および酢酸129．9mg（3．21mmol）を添加し、混合物を室温で5分間攪拌した。ジクロロメタン15．0mlに溶解した2−（トリメチルシリル）エチル（3−オキソプロピル）カルバメート（中間体L58）698．1mg（3．21mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相をそれぞれ飽和炭酸ナトリウム溶液および飽和NaCl溶液で2回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルを用いて精製した（移動相：ジクロロメタン／メタノール100：2）。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物2−（トリメチルシリル）エチル［3−（｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ）プロピル］カルバメート1．25g（理論値の73％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．09分；MS（ESIpos）：m／z＝556（M＋H）＋．
トリエチルアミン151．4mg（1．5mmol）およびクロロアセチルクロリド161．6mg（1．43mmol）を2−（トリメチルシリル）エチル［3−（｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ）プロピル］カルバメート400．0mg（0．65mmol）に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機相を水で3回および飽和NaCl溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルを用いて精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル3：1）。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物2−（トリメチルシリル）エチル｛3−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］プロピル｝カルバメート254．4mg（理論値の57％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．49分；MS（ESIneg）：m／z＝676（M＋HCOO−）−．
2−（トリメチルシリル）エチル｛3−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］プロピル｝カルバメート117．4mg（0．19mmol）をイソプロパノール10．0mlに溶解し、1M NaOH928．4μlおよびDL−ホモシステイン50．2mg（0．37mmol）を添加した。反応混合物を50℃で4．5時間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取RP−HPLC（カラム：Reprosil 250×40；10μ、流量：50ml／分、MeCN／水、0．1％TFA）によって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物75．3mg（理論値の48％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．24分；MS（ESIpos）：m／z＝731（M＋H）＋．
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．03（s，9H），0．40（m，1H），0．75−0．91（m，11H），1．30（m，1H），1．99−2．23（m，2H），2．63−2．88（m，4H），3．18−3．61（m，5H），3．79−4．10（m，3H），4．89（d，1H），4．89（d，1H），5．16（d，1H），5．56（s，1H），6．82（m，1H），6．91（s，1H），6．97（m，1H），7．13−7．38（m，6H），7．49（s，1H），7．63（m，1H），8．26（s，3H）．
【０４４２】
中間体C12
R／S−［（8S）−11−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピロール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−8−カルボキシ−2，2−ジメチル−6，12−ジオキソ−5−オキサ−7，11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル］ホモシステイン
【化１７４】
0006721507.tif 000227
出発材料として（2S）−4−オキソ−2−（｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）酪酸メチル（中間体L57）および中間体C52を用いて、中間体C11の合成と同様に合成を行った。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．18分；MS（ESIpos）：m／z＝775（M＋H）＋．
【０４４３】
中間体C13
9−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2，2−ジメチル−4，10−ジオキソ−3−オキサ−12−チア−5，9−ジアザオクタデカン−18−酸
【化１７５】
0006721507.tif 000228
中間体C16 90．0mg（0．15mmol）および6−（アセチルスルファニル）ヘキサン酸43．6mg（0．23mmol）をメタノール9．0mlに溶解し、水1滴および炭酸カリウム73．9mg（0．54mmol）を添加した。反応混合物を50℃で4時間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈した。有機相を水／飽和NaCl溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけた（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝100：2）。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物が理論値の83％で得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．44分；MS（ESIpos）：m／z＝701（M＋H）＋．
【０４４４】
中間体C14
R／S−［2−（｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝アミノ）−2−オキソエチル］ホモシステイン
【化１７６】
0006721507.tif 000229
tert−ブチル｛3−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］プロピル｝カルバメート（中間体C16）100．0mg（0．17mmol）を最初にイソプロパノール4．0mlに装入し、1M NaOH溶液276．5mg（0．85mmol）およびD／L−ホモシステイン45．9mg（0．34mmol）を添加した。反応混合物を50℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和NaCl溶液で洗浄した。乾燥は硫酸マグネシウム上とし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取RP−HPLC（カラム：Reprosil250×40；10μ、流量：50ml／分、MeCN／水）によって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。
これにより、標記化合物92．6mg（理論値の66％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．07分；MS（ESIpos）：m／z＝688（M＋H）＋．
【０４４５】
中間体C15
tert−ブチル［3−（｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ）プロピル］カルバメート
【化１７７】
0006721507.tif 000230
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2−ヒドロキシアセトアミド（中間体C1）750．0mg（2．11mmol）をジクロロメタン15．0mlに溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド626．0mg（2．95mmol）およびHOAc139μl（2．43mmol）を添加し、混合物を室温で5分間攪拌した。次いで、tert−ブチル（3−オキソプロピル）カルバメート（文献手順J．Med．Chem．2003、46、3536による合成）420．3mg（2．43mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを添加し、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液で2回抽出した。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけた（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝4：1）。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物881．0mg（理論値の82％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．07分；MS（ESIpos）：m／z＝513［M＋H］＋．
【０４４６】
中間体C16
tert−ブチル｛3−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］プロピル｝カルバメート
【化１７８】
0006721507.tif 000231
tert−ブチル［3−（｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ）プロピル］カルバメート（中間体C15）373．4mg（0．73mmol）を最初にジクロロメタン5．0mlに装入し、トリエチルアミン169．5mg（1．68mmol）およびクロロアセチルクロリド181．0mg（1．60mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、酢酸エチルを添加し、混合物を水で繰り返し抽出した。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけた（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝100：0．5）。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物336．0mg（理論値の75％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．48分；MS（ESIpos）：m／z＝589［M＋H］＋．
【０４４７】
中間体C17
9−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2，2−ジメチル−4，10−ジオキソ−3，15，18，21，24−ペンタオキサ−12−チア−5，9−ジアザヘプタコサン−27−酸
【化１７９】
0006721507.tif 000232
tert−ブチル｛3−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］プロピル｝カルバメート（中間体C16）50．0mg（0．09mmol）を最初にDMF2．0mlに装入し、炭酸セシウム69．1mg（0．21mmol）および1−スルファニル−3，6，9，12−テトラオキサペンタデカン−15−酸28．8mg（0．10mmol）を添加した。混合物を50℃で一晩撹拌した。水を添加し、反応混合物を分取RP−HPLC（カラム：Reprosil 250×30；10μ、流量：50ml／分、MeCN／水）によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物25．1mg（理論値の35％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．42分；MS（ESIpos）：m／z＝835［M＋H］＋．
【０４４８】
中間体C18
tert−ブチル［22−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−1−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）−4，21−ジオキソ−7，10，13，16−テトラオキサ−19−チア−3，22−ジアザペンタコサン−25−イル］カルバメート
【化１８０】
0006721507.tif 000233
9−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2，2−ジメチル−4，10−ジオキソ−3，15，18，21，24−ペンタオキサ−12−チア−5，9−ジアザヘプタコサン−27−酸（中間体C17）21．0mg（0．03mmol）および1−（2−アミノエチル）−1H−ピロール−2，5−ジオン塩酸塩（1：1）5．8mg（0．03mmol）を最初にアセトニトリル1．0mlに装入し、N，N−ジイソプロピルエチルアミン26．1mg（0．20mmol）およびT3P（酢酸エチル中50％）20．9mg（0．03mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分取RP−HPLC（カラム：Reprosil 250×30；10μ、流量：50ml／分、MeCN／水）によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物19．7mg（理論値の79％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．42分；MS（ESIpos）：m／z＝835［M＋H］＋．
【０４４９】
中間体C19
tert−ブチル（13−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2，2−ジメチル−6，12−ジオキソ−5−オキサ−10−チア−7，13−ジアザ−2−シラヘキサデカン−16−イル）カルバメート
【化１８１】
0006721507.tif 000234
tert−ブチル｛3−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］プロピル｝カルバメート（中間体C16）58．5mg（0．10mmol）を最初にDMF2．0mlに装入し、2−（トリメチルシリル）エチル（2−スルファニルエチル）カルバメート（中間体L39）44．0mg（0．20mmol）および炭酸セシウム64．7mg（0．20mmol）を添加した。
混合物を50℃で4時間攪拌した。中間体C16 46．6mg（0．079mmol）を用いて反応を繰り返した。2つの反応混合物を合わせ、分取RP−HPLC（カラム：Reprosil 250×30；10μ、流量：50ml／分、MeCN／水）によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物98．0mg（理論値の71％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．62分；MS（ESIpos）：m／z＝774［M＋H］＋．
【０４５０】
中間体C20
トリフルオロ酢酸／tert−ブチル［3−（｛［（2−アミノエチル）スルファニル］アセチル｝｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ）プロピル］カルバメート
【化１８２】
0006721507.tif 000235
tert−ブチル（13−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2，2−ジメチル−6，12−ジオキソ−5−オキサ−10−チア−7，13−ジアザ−2−シラヘキサデカン−16−イル）カルバメート（中間体C19）98．0mg（0．13mmol）を最初にDMF／tert−ブタノール（9：1）2．0mlに装入し、CsF96．2mg（0．63mmol）を添加した。混合物を90℃で16時間攪拌した。反応混合物を分取RP−HPLC（カラム：Reprosil 250×30；10μ、流量：50ml／分、MeCN／水、0．1％TFA）によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を凍結乾燥した。これにより、標記化合物57．1mg（理論値の61％）が得られた。化合物は対応するスルホキシドも含んでいる。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．08分；MS（ESIpos）：m／z＝630［M＋H］＋．
【０４５１】
中間体C21
tert−ブチル［38−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−1−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）−3，31，37−トリオキソ−7，10，13，16，19，22，25，28−オクタオキサ−35−チア−4，32，38−トリアザヘンテトラコンタン−41−イル］カルバメート
【化１８３】
0006721507.tif 000236
トリフルオロ酢酸／tert−ブチル［3−（｛［（2−アミノエチル）スルファニル］アセチル｝｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ）プロピル］カルバメート（中間体C20）57．1mg（0．08mmol）を最初にDMF3．0mlに装入し、3−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）−N−｛27−［（2，5−ジオキソピロリジン−1−イル）オキシ］−27−オキソ−3，6，9，12，15，18，21，24−オクタオキサヘプタコサ−1−イル｝プロパンアミド53．0mg（0．08mmol）およびトリエチルアミン15．5mg（0．15mmol）を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を分取RP−HPLC（カラム：Reprosil 250×30；10μ、流量：50ml／分、MeCN／水）によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を凍結乾燥した。これにより、標記化合物49．7mg（理論値の49％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．34分；MS（ESIpos）：m／z＝1204［M＋H］＋．
【０４５２】
中間体C22
tert−ブチル［38−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−1−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）−35−オキシド−3，31，37−トリオキソ−7，10，13，16，19，22，25，28−オクタオキサ−35λ4−チア−4，32，38−トリアザヘンテトラコンタン−41−イル］カルバメート
【化１８４】
0006721507.tif 000237
標記化合物は中間体C21の合成で副産物として形成された。これにより、標記化合物15．5mg（理論値の15％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．25分；MS（ESIpos）：m／z＝1220［M＋H］＋．
【０４５３】
中間体C23
tert−ブチル3−アミノ−4−｛［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］メチル｝ピロリジン−1−カルボキシレート
立体異性体の混合物。
【化１８５】
0006721507.tif 000238
tert−ブチル3−ホルミル−4−（｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−1−カルボキシレート（中間体L28）411．2mg（1．15mmol）およびN−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2−ヒドロキシアセトアミド（中間体C1）339．7mg（0．96mmol）を最初にジクロロメタン6．0mlに装入し、HOAc68．9mg（1．15mmol）を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド405．2mg（1．91mmol）を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルおよび水を残渣に添加した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をBiotage Isolera（シリカゲル、カラム50g SNAP、流量40ml／分、石油エーテル／酢酸エチル）を用いて精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物tert−ブチル3−［（｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ）メチル］−4−（｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−1−カルボキシレート541．5mg（理論値の81％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．24および1．29分；MS（ESIpos）：m／z＝698［M＋H］＋．
tert−ブチル3−［（｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ）メチル］−4−（｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−1−カルボキシレート541．5mg（0．78mmol）をジクロロメタン13．0mlに溶解し、トリエチルアミン180．6mg（1．78mmol）を添加した。反応溶液を0℃に冷却し、アセトキシアセチルクロリド233．1mg（1．71mmol）を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。さらにトリエチルアミン180．6mg（1．78mmol）およびアセトキシアセチルクロリド233．1mg（1．71mmol）を添加し、混合物を室温でさらに80時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をBiotage Isolera（シリカゲル、カラム50g SNAP、流量40ml／分、石油エーテル／酢酸エチル）を用いて精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物tert−ブチル3−｛［（アセトキシアセチル）｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ］メチル｝−4−（｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−1−カルボキシレート529．2mg（理論値の86％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．53および1．56分；MS（ESIpos）：m／z＝798［M＋H］＋．
tert−ブチル3−｛［（アセトキシアセチル）｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ］メチル｝−4−（｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−1−カルボキシレート529．2mg（0．66mmol）を最初にDMF／tert−ブタノール（9：1）10．0mlに装入し、CsF503．7mg（3．32mmol）を添加した。反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をBiotage Isolera（シリカゲル、カラム50g SNAP、流量25ml／分、ジクロロメタン／メタノール）を用いて精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物tert−ブチル3−｛［（アセトキシアセチル）｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ］メチル｝−4−アミノピロリジン−1−カルボキシレート172．4mg（理論値の40％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．05および1．35分；MS（ESIpos）：m／z＝654［M＋H］＋．
tert−ブチル3−｛［（アセトキシアセチル）｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ］メチル｝−4−アミノピロリジン−1−カルボキシレート172．4mg（0．26mmol）を最初にメタノール／水（2：1）4．5mlに装入し、炭酸カリウム80．2mg（0．58mmol）を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取RP−HPLC（カラム：Reprosil 250×30；10μ、流量：50ml／分、MeCN／水）によって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物116．0mg（理論値の72％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．01分および1．03分；MS（ESIpos）：m／z＝612［M＋H］＋．
【０４５４】
中間体C24
トリフルオロ酢酸／tert−ブチル3−（アミノメチル）−4−｛［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］メチル｝ピロリジン−1−カルボキシレート（1：1）
【化１８６】
0006721507.tif 000239
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2−ヒドロキシアセトアミド（中間体C1）26．8mgをジクロロメタン3．0mlに溶解し、HOAc5．2mg（0．09mmol）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド22．4mg（0．11mmol）を添加し、混合物を室温で5分間攪拌した。tert−ブチル3−ホルミル−4−［（｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］ピロリジン−1−カルボキシレート（中間体L29）62．4mg（0．09mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取RP−HPLC（カラム：Reprosil 250×30；10μ、流量：50ml／分、MeCN／水、0．1％TFA）によって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物トリフルオロ酢酸／tert−ブチル3−［（｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ）メチル］−4−［（｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］ピロリジン−1−カルボキシレート57．6mg（理論値の91％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．25および1．27分；MS（ESIpos）：m／z＝712［M＋H］＋．
tert−ブチル3−［（｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ）メチル］−4−［（｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］ピロリジン−1−カルボキシレート77．0mg（0．11mmol）を最初にジクロロメタン1．5mlに装入し、トリエチルアミン21．9mg（0．22mmol）を添加した。次いで、0℃で、アセトキシアセチルクロリド29．5mg（0．22mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和NaCl溶液でそれぞれ1回洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。tert−ブチル3−［（｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ）メチル］−4−［（｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］ピロリジン−1−カルボキシレート77．0mg（0．11mmol）を用いて反応を繰り返した。合わせた残渣をシリカゲルで精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝2：1）。これにより、化合物tert−ブチル3−｛［（アセトキシアセチル）｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ］メチル｝−4−［（｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］ピロリジン−1−カルボキシレート171．1mg（理論値の85％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．56および1．57分；MS（ESIpos）：m／z＝812［M＋H］＋．
tert−ブチル3−｛［（アセトキシアセチル）｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ］メチル｝−4−［（｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］ピロリジン−1−カルボキシレート30．0mg（0．04mmol）を最初にTBAF溶液（THF中1M）0．5mlに装入した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取RP−HPLC（カラム：Reprosil 250×30；10μ、流量：50ml／分、MeCN／水、0．1％TFA）によって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物25．0mg（理論値の92％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．98分；MS（ESIpos）：m／z＝626［M＋H］＋．
【０４５５】
中間体C25
4−｛［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］メチル｝−1−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−3−カルボン酸
【化１８７】
0006721507.tif 000240
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2−ヒドロキシアセトアミド（中間体C1）171．4mg（0．48mmol）を最初にジクロロメタン4．0mlに装入し、tert−ブチル3−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−4−ホルミルピロリジン−1−カルボキシレート（中間体L30）248．5mg（0．72mmol）およびHOAc34．8mg（0．58mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド204．4mg（0．97mmol）を添加し、混合物を室温で60時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をBiotage Isolera（シリカゲル、カラム25g SNAP、流量25ml／分、石油エーテル／酢酸エチル）を用いて精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物tert−ブチル3−［（｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ）メチル］−4−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−1−カルボキシレート267．0mg（理論値の77％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．49分；MS（ESIpos）：m／z＝683［M＋H］＋．
tert−ブチル3−［（｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ）メチル］−4−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−1−カルボキシレート267．0mg（0．39mmol）をジクロロメタン5．0mlに溶解し、トリエチルアミン91．0mg（0．90mmol）を添加し、混合物を0℃に冷却した。アセトキシアセチルクロリド117．4mg（0．86mmol）を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。さらにトリエチルアミン593．4mg（5．87mmol）およびアセトキシアセチルクロリド427．0mg（3．13mmol）を添加し、混合物を室温でさらに10時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取RP−HPLC（カラム：Reprosil 250×30；10μ、流量：50ml／分、MeCN／水）によって精製した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物tert−ブチル3−｛［（アセトキシアセチル）｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ］メチル｝−4−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−1−カルボキシレート216．3mg（理論値の71％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．70および1．72分；MS（ESIpos）：m／z＝783［M＋H］＋．
tert−ブチル3−｛［（アセトキシアセチル）｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ］メチル｝−4−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−1−カルボキシレート216．3mg（0．28mmol）を最初にTHF4．0mlに装入し、HOAc16．6mg（0．28mmol）およびTBAF溶液（THF中1M）361．1mg（1．38mmol）を添加した。反応溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取RP−HPLC（カラム：Reprosil 250×30；10μ、流量：50ml／分、MeCN／水）によって精製した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物tert−ブチル3−｛［（アセトキシアセチル）｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ］メチル｝−4−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−1−カルボキシレート94．0mg（理論値の51％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．34分；MS（ESIpos）：m／z＝669［M＋H］＋．
tert−ブチル3−｛［（アセトキシアセチル）｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ］メチル｝−4−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−1−カルボキシレート52．0mg（0．08mmol）を最初にPBS緩衝液／アセトニトリル（9：1）4．0mlに装入し、TEMPO1．2mg（0．01mmol）を添加した。次いで、水1．0ml中亜塩素酸ナトリウム14．1mg（0．16mmol）および10％濃度自亜塩素酸ナトリウム溶液115．8μl（0．16mmol）を同時に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を10％濃度亜流酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルを添加した。水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をさらに精製することなく次の合成ステップに使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．34分；MS（ESIpos）：m／z＝683［M＋H］＋．
4−｛［（アセトキシアセチル）｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ］メチル｝−1−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−3−カルボン酸103．0mg（0．15mmol）を最初にメタノール／水（2：1）4．5mlに装入し、炭酸カリウム45．9mg（0．33mmol）を添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、標記化合物をさらに精製することなく次の合成ステップに使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．35分；MS（ESIpos）：m／z＝641［M＋H］＋．
【０４５６】
中間体C26
tert−ブチル［3−（｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ）−2−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）プロピル］カルバメート
【化１８８】
0006721507.tif 000241
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド590mg（1．69mmol）および酢酸155μl（2．70mmol、162mg）を最初にジクロロメタン30mlに装入し、混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロパン−1−アミン600mg（1．687mmol）（1N水酸化ナトリウム水溶液での抽出によってトリフルオロ酢酸／（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロパン−1−アミン（1：1）から得た）およびジクロロメタン40mlに溶解したtert−ブチル（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−2−ホルミルプロピル）カルバメート750mg（2．362mmol）を滴加した。混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、酢酸エチルを添加し、混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を濃縮した。残渣を分取HPLC（移動相：ACN／水、勾配）によって分離した。これにより、標的化合物510mg（理論値の46％）がジアステレオマー混合物として得られた。
異性体1：
LC−MS（方法1）：Rt＝1．36分（51％）；MS（EIpos）：m／z＝657［M＋H］＋．
異性体2：
LC−MS（方法1）：Rt＝1．41分（49％）；MS（EIpos）：m／z＝657［M＋H］＋．
【０４５７】
中間体C27
2−（｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）プロピル｝アミノ）−2−オキソエチルアセテート
【化１８９】
0006721507.tif 000242
tert−ブチル［3−（｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ）−2−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）プロピル］カルバメート510mg（0．776mmol）を最初にジクロロメタン30mlに装入し、トリエチルアミン181mg（249μl、1．786mmol）および2−クロロ−2−オキソエチルアセテート219mg（1．553mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取HPLC（移動相：ACN／水、勾配）によって分離した。これにより、標的化合物290mg（理論値の49％）がエピマー混合物として得られた。
異性体1：
LC−MS（方法1）：Rt＝1．70分；MS（EIpos）：m／z＝757［M＋H］＋．
異性体2：
LC−MS（方法1）：Rt＝1．72分；MS（EIpos）：m／z＝757［M＋H］＋．
【０４５８】
中間体C28
2−（｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2−（ヒドロキシメチル）プロピル｝アミノ）−2−オキソエチルアセテート
【化１９０】
0006721507.tif 000243
2−（｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）プロピル｝アミノ）−2−オキソエチルアセテート285mg（0．376mmol）をTHF5mlに溶解した。テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドのTHF中1M溶液452μl（0．452mmol）を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を分取HPLC（移動相：ACN／水、勾配）によって分離し、凍結乾燥した。これにより、標的化合物214mg（理論値の81％、LC／MSによる純度＝92％）がエピマー混合物として得られた。
異性体1：
LC−MS（方法1）：Rt＝1．37分；MS（EIpos）：m／z＝643［M＋H］＋．
異性体2：
LC−MS（方法1）：Rt＝1．40分；MS（EIpos）：m／z＝643［M＋H］＋．
【０４５９】
中間体C29
2−（［3−（アセチルスルファニル）−2−｛［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝プロピル］｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ）−2−オキソエチルアセテート
【化１９１】
0006721507.tif 000244
2−（｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2−（ヒドロキシメチル）プロピル｝アミノ）−2−オキソエチルアセテート210mg（0．301mmol）を最初に無水THF8mlに装入し、無水THF8mlに溶解した塩化チオニル178mg（1．503mmol、109μl）を室温で滴加し、混合物を室温で40分間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を無水DMF16mlに溶解し、チオ酢酸カリウム172mg（1．503mmol）およびテトラ−n−ブチルアンモニウムヨージド133mg（0．361mmol）を添加し、混合物を90℃で2時間攪拌した。冷却後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を分取HPLC（移動相：ACN／水、勾配）によって精製し、凍結乾燥した。これにより、標的化合物155mg（理論値の69％、LC／MSによる純度＝94％）がエピマー混合物として得られた。
異性体1：
LC−MS（方法1）：Rt＝1．50分；MS（EIpos）：m／z＝701［M＋H］＋．
異性体2：
LC−MS（方法1）：Rt＝1．51分；MS（EIpos）：m／z＝701［M＋H］＋．
【０４６０】
中間体C30
ジ−tert−ブチル［ジスルファンジイルビス（2−｛［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］メチル｝プロパン−3，1−ジイル）］ビスカルバメート
【化１９２】
0006721507.tif 000245
2−（［3−（アセチルスルファニル）−2−｛［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝プロピル］｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ）−2−オキソエチルアセテート1．220g（1．010mmol、LC／MSによる純度＝58％）を最初にTHF30mlおよびメタノール30mlに装入し、1N塩酸化ナトリウム水溶液10mlを添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。水を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取HPLC（移動相：ACN／水、勾配）によって精製した。これにより、標的化合物390mg（理論値の54％、LC／MSによる純度＝86％）がジアステレオマー混合物として得られた。
異性体：
LC−MS（方法1）：Rt＝1．81分；MS（EIpos）：m／z＝1232［M＋H］＋．
【０４６１】
中間体C31
tert−ブチル3−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−2−（スルファニルメチル）プロピル｝カルバメート
【化１９３】
0006721507.tif 000246
ジ−tert−ブチル［ジスルファンジイルビス（2−｛［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］メチル｝プロパン−3，1−ジイル）］ビスカルバメート390mg（0．272mmol、LC／MSによる純度＝86％）を1，4−ジオキサン20mlおよびPBS緩衝液10mlに溶解し、3，3’，3’’−ホスファントリイルトリプロパン酸塩酸塩（1：1）234mg（0．817mmol）を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、ジクロロメタンを用いて研和し、濾液を高真空下で濃縮した。残渣をイソプロパノール8mlに溶解し、キラルクロマトグラフィー（カラム：Daicel Chiralpak AZ−Hで充填した250×30mm、移動相：イソヘキサン／イソプロパノール＝90：10）によって精製した。これにより、標的化合物の2つの分画が得られた。分画1は異性体1  181．2mg（理論値の50％）を含んでおり、分画2は異性体2 90．2mg（理論値の25％）をもたらした。
異性体1：
キラルHPLC（カラム、Daicel Chiralpak AZ−Hで充填した250×4．6mm、移動相：イソヘキサン．エタノール90：10）：Rt＝6．98分。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．47分；MS（EIpos）：m／z＝617［M＋H］＋．
異性体2：
キラルHPLC（カラム、Daicel Chiralpak AZ−Hで充填した250×4．6mm、移動相：イソヘキサン．エタノール90：10）：Rt＝9．39分。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．47分；MS（EIpos）：m／z＝617［M＋H］＋．
【０４６２】
中間体C32
N−［3−アミノ−2−（スルファニルメチル）プロピル］−N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（1：1）（異性体1）
【化１９４】
0006721507.tif 000247
tert−ブチル3−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−2−（スルファニルメチル）プロピル｝カルバメート（異性体1）123mg（199．42μmol）をTHF2mlに溶解し、半濃縮（semiconcentrated）塩酸10mlと室温で1時間攪拌した。反応溶液をアルゴン下で脱気し、次いで、凍結乾燥した。これにより、標的化合物108mg（理論値の98％）が得られた。
異性体1
LC−MS（方法1）：Rt＝0．95分；MS（EIpos）：m／z＝517［M＋H］＋．
【０４６３】
中間体C33
N−［3−アミノ−2−（スルファニルメチル）プロピル］−N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（1：1）（異性体2）
【化１９５】
0006721507.tif 000248
tert−ブチル3−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−2−（スルファニルメチル）プロピル｝カルバメート（異性体2）123mg（199．42μmol）をTHF2mlに溶解し、半濃縮塩酸10mlと室温で1時間攪拌した。反応溶液をアルゴン下で脱気し、次いで、凍結乾燥した。これにより、標的化合物58mg（理論値の63％、LC／MSによる純度＝91％）が得られた。
異性体2
LC−MS（方法1）：Rt＝0．97分；MS（ESIpos）：m／z＝517［M＋H］＋．
【０４６４】
中間体C34
tert−ブチル［3−（｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ）プロピル］カルバメート
【化１９６】
0006721507.tif 000249
（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロパン−1−アミン3．790g（10．02mmol）（1N水酸化ナトリウム水溶液での抽出によってトリフルオロ酢酸／（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロパン−1−アミン（1：1）から得た）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド3．186g（15．04mmol）および690μl（12．03mmol、722mg）を最初にジクロロメタン100mlに装入した。混合物を室温で5分間攪拌した。
次いで、tert−ブチル（3−オキソプロピル）カルバメート4．687g（27．06mmol）を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル、勾配＝4：1→1：1）によって精製した。これにより、標的化合物2．57g（理論値の48％、LC／MSによる純度＝96％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．00分；MS（EIpos）：m／z＝513［M＋H］＋．
【０４６５】
中間体C35
tert−ブチル｛3−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（4−ニトロベンゾイル）アミノ］プロピル｝カルバメート
【化１９７】
0006721507.tif 000250
tert−ブチル［3−（｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ）プロピル］カルバメート200mg（0．38mmol）を最初に無水ジクロロメタン9mlに装入し、トリエチルアミン120μl（0．86mmol、87mg）を室温で添加した。室温で、無水ジクロロメタン1mlに溶解した4−ニトロベンゾイルクロリド83mg（0．45mmol）を滴加し、混合物を室温で1時間攪拌した。水を添加し、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取HPLC（移動相：ACN／水＋0．1％TFA、勾配）によって精製し、乾燥させた。これにより、標的化合物181mg（理論値の73％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．47分；MS（EIpos）：m／z＝662［M＋H］＋．
【０４６６】
中間体C36
tert−ブチル｛3−［（4−アミノベンゾイル）｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ］プロピル｝カルバメート
【化１９８】
0006721507.tif 000251
tert−ブチル｛3−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（4−ニトロベンゾイル）アミノ］プロピル｝カルバメート170mg（0．26mmol）を最初に酢酸10mlに装入した。鉄粉143mg（2．57mmol）を添加し、混合物を50℃で16時間撹拌した。冷却後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をHV下で乾燥させた。これにより、標的化合物154mg（理論値の77％、LC／MSによる純度＝82％）が得られた。
LC−MS（方法5）：Rt＝4．73分；MS（EIpos）：m／z＝632［M＋H］＋．
【０４６７】
中間体C37
N−［19−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）−17−オキソ−4，7，10，13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル］−L−バリル−N−［4−（｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）フェニル］−L−アラニンアミド
【化１９９】
0006721507.tif 000252
tert−ブチル｛3−［（4−アミノベンゾイル）｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ］プロピル｝カルバメート38．6mg（0．05mmol、LC／MS純度＝82％）を無水DMFに溶解し、HATU24．8mg（0．06mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン13．0mg（0．10mmol）を添加した。混合物を室温で5分間攪拌し、N−［19−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）−17−オキソ−4，7，10，13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル］−L−バリル−L−アラニン63mg（0．06mmol）を添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。3H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］ピリジン−3−オール（HOAt）7．5mg（0．06mmol）を添加し、混合物を16時間攪拌した。HATU19．1mg（0．05mmol）を添加し、混合物を50℃で2時間撹拌した。冷却後、反応混合物を分取HPLC（移動相：ACN／水＋0．1％TFA、勾配）によって直接精製した。これにより、標的化合物6．5mg（理論値の9％、LC／MSによる純度＝83％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝7．89分；MS（EIpos）：m／z＝1200．6［M＋H］＋．
【０４６８】
中間体C38
2−［3−（｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ）プロピル］−1H−イソインドール−1，3（2H）−ジオン
【化２００】
0006721507.tif 000253
2−［3−（｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ）プロピル］−1H−イソインドール−1，3（2H）−ジオン（中間体C1）300．0mg（0．84mmol）を最初にジクロロメタン4．0mlに装入し、HOAc58．3mg（0．97mmol）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド250．4mg（1．18mmol）を添加し、混合物を室温で5分間攪拌した。3−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）プロパナール197．2mg（0．97mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液で2回および飽和NaCl溶液で1回洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルで精製した（移動相：酢酸エチル／シクロヘキサン1：5）。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物333．3mg（70％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．05分；MS（ESIpos）：m／z＝543［M＋H］＋．
【０４６９】
中間体C39
2−（｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝［3−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）プロピル］アミノ）−2−オキソエチルアセテート
【化２０１】
0006721507.tif 000254
2−［3−（｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ）プロピル］−1H−イソインドール−1，3（2H）−ジオン（中間体C38）332．3mg（0．61mmol）を最初にジクロロメタン8．0mlに装入し、トリエチルアミン142．5mg（1．35mmol）を添加した。0℃で、アセトキシアセチルクロリド184．0mg（1．35mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で2回および飽和NaCl溶液で1回洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルで精製した（移動相：酢酸エチル／シクロヘキサン1：3）。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物367．1mg（63％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．42分；MS（ESIpos）：m／z＝643［M＋H］＋．
【０４７０】
中間体C40
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2−ヒドロキシアセトアミド
【化２０２】
0006721507.tif 000255
2−（｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝［3−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）プロピル］アミノ）−2−オキソエチルアセテート（中間体C39）583．1mg（0．91mmol）を最初にエタノール15．0mlに装入し、メタンアミン（水中40％）1．41g（18．15mmol）を添加した。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエンと3回共蒸留した（co−distilled）。残渣をシリカゲルで精製した（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝100：5）。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物324．9mg（73％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．97分；MS（ESIpos）：m／z＝471［M＋H］＋．
【０４７１】
中間体C41
トリフルオロ酢酸／L−バリル−N−｛3−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］プロピル｝−L−アラニンアミド（1：1）
【化２０３】
0006721507.tif 000256
N−（3−アミノプロピル）−N−｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝−2−ヒドロキシアセトアミド（中間体C40）50．0mg（0．11mol）および2，5−ジオキソピロリジン−1−イル−N−（tert−ブトキシカルボニル）−L−アラニネート30．4mg（0．11mmol）を最初にDMF2．0mlに装入し、4−メチルモルホリン32．2mg（0．32mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。HOAc19．1mg（0．32mmol）を添加し、反応混合物を分取RP−HPLC（カラム：Reprosil 250×30；10μ、流量：50ml／分、MeCN／水）によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物tert−ブチル［（2S）−1−（｛3−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］プロピル｝アミノ）−1−オキソプロパン−2−イル］カルバメート38．0mg（56％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．26分；MS（ESIpos）：m／z＝642［M＋H］＋．
tert−ブチル［（2S）−1−（｛3−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］プロピル｝アミノ）−1−オキソプロパン−2−イル］カルバメート33．6mg（0．05mmol）を最初にジクロロメタン3．0mlに装入した。TFA119．4mg（1．05mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取RP−HPLC（カラム：Reprosil 250×30；10μ、流量：50ml／分、MeCN／水、0．1％TFA）によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物トリフルオロ酢酸／N−｛3−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］プロピル｝−L−アラニンアミド（1：1）32．8mg（96％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．93分；MS（ESIpos）：m／z＝542［M＋H］＋．
トリフルオロ酢酸／N−｛3−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］プロピル｝−L−アラニンアミド（1：1）29．5mg（0．05mmol）および2，5−ジオキソピロリジン−1−イル−N−（tert−ブトキシカルボニル）−L−バリネート14．1mg（0．05mmol）を最初にDMF1．0mlに装入し、4−メチルモルホリン18．2mg（0．18mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、分取RP−HPLC（カラム：Reprosil 250×30；10μ、流量：50ml／分、MeCN／水）によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物N−（tert−ブトキシカルボニル）−L−バリル−N−｛3−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］プロピル｝−L−アラニンアミド23．1mg（69％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．30分；MS（ESIpos）：m／z＝741［M＋H］＋．
N−（tert−ブトキシカルボニル）−L−バリル−N−｛3−［｛（1R）−1−［1−ベンジル−4−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−イミダゾール−2−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］プロピル｝−L−アラニンアミド19．4mg（0．03mmol）をジクロロメタン1．5mlに溶解し、TFA59．7mg（0．52mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。TFA119．4mg（1．04mmol）を添加し、混合物をもう一度室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取RP−HPLC（カラム：Reprosil 250×30；10μ、流量：50ml／分、MeCN／水、0．1％TFA）によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物19．2mg（97％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．96分；MS（ESIpos）：m／z＝641［M＋H］＋．
【０４７２】
中間体C42
2，5−ジフルオロベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート
【化２０４】
0006721507.tif 000257
三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体3．00g（21．16mmol、2．68ml）を最初に装入し、無水THF27mlに溶解した2，5−ジフルオロアニリン1．37g（10．58mmol）を0℃でゆっくり滴加した。−10℃で、無水THF3mlに溶解した亜硝酸イソアミル1．61g（13．75mmol、1．85ml）の溶液を滴加し、攪拌を同じ温度で30分間継続した。ジエチルエーテル15mlを添加し、沈殿したジアゾニウム塩を濾別し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物2．27g（理論値の94％）が得られた。
LC−MS（方法6）：Rt＝0．24分；MS（ESIpos）：m／z＝141［M］＋．
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝8．11−8．17（m，1H），8．36−8．43（m，1H），8．69−8．73（m，1H）．
【０４７３】
中間体C43
メチルクロロ［2−（2，5−ジフルオロフェニル）ヒドラジニリデン］アセテート
【化２０５】
0006721507.tif 000258
アルゴン雰囲気下で、2−クロロ−3−オキソ酪酸メチル3．63g（24．13mmol）を最初に水100mlに装入し、ピリジン48．90g（618．19mmol、50．00ml）を−5℃で添加し、混合物をこの温度で10分間攪拌した。次いで、−5℃で、2，5−ジフルオロベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート5．00g（21．94mmol）を添加すると、オレンジ色懸濁液が形成した。混合物をこの温度で30分間攪拌し、反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物5．52g（理論値の97％、LC／MSによる純度＝96％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．03分；MS（ESIpos）：m／z＝249［M＋H］＋．
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝3．85（s，3H），6．88−6．94（m，1H），7．16−7．21（m，1H），7．31−7．37（m，1H），10．00（s，1H）．
【０４７４】
中間体C44
メチル4−ベンゾイル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート
【化２０６】
0006721507.tif 000259
メチルクロロ［2−（2，5−ジフルオロフェニル）ヒドラジニリデン］アセテート（LC／MSによる純度96％）3．50g（13．52mmol）を無水トルエン9mlに溶解し、（2E）−3−（ジメチルアミノ）−1−フェニルプロパ−2−エン−1−オン2．61g（14．87mmol）およびトリエチルアミン3．01g（29．73mmol、4．14ml）を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を分取HPLC（移動相：0．1％ギ酸を含むACN／水、勾配）によって分離した。これにより、標的化合物1．79g（理論値の39％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．07分；MS（ESIpos）：m／z＝343［M＋H］＋．
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝3．86（s，3H），7．44−7．50（m，1H），7．55−7．72（m，4H），7．81−7．87（m，3H），8．80（d，1H）．
【０４７５】
中間体C45
［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］メタノール
【化２０７】
0006721507.tif 000260
メチル4−ベンゾイル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（LC／MSによる純度＝96％）3．18g（8．92mmol）を最初にトリフルオロ酢酸50mlに装入し、トリエチルシラン8．74g（75．13mmol、12ml）を滴加し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で乾燥させた。得られた残渣を無水THF120mlに溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体2．89g（33．63mmol、33．63ml）を0℃で滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。変換率が低かったため、THF中1Mリチウムボロヒドリド溶液さらに12．33ml（12．33mmol）を添加した。混合物を室温で1時間、60℃で30分間および80℃で2時間攪拌した。0℃で、飽和重炭酸ナトリウム溶液60mlを用いて反応物を慎重にクエンチした。混合物をそれぞれ酢酸エチル100mlで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物2．67g（理論値の76％、純度＝96％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝2．79分；MS（ESIpos）：m／z＝329［M＋H］＋．
1HNMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝3．91（s，2H），4．45（d，2H），6．51（s，1H），7．18−7．23（m，2H），7．27−7．32（m，4H），7．46−7．53（m，1H），7．60−7．65（m，1H），7．95（d，1H）．
【０４７６】
中間体C46
4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド
【化２０８】
0006721507.tif 000261
［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］メタノール（純度96％）2．66g（8．50mmol）をジクロロメタン150mlに溶解し、デス−マーチンペルヨージナン4．33g（10．20mmol）を一度に少量ずつ添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、半濃縮重炭酸ナトリウム溶液100mlおよび10％濃度チオ硫酸ナトリウム溶液100mlを添加し、混合物を20分間攪拌した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、高真空下で濃縮した。これにより、標的化合物2．35g（理論値の88％、純度＝95％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝1．49分；MS（ESIpos）：m／z＝299［M＋H］＋．
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝4．12（s，2H），7．17−7．21（m，1H），7．27−7．31（m，4H），7．37−7．42（m，1H），7．57−7．62（m，1H），7．75−7．78（m，1H），8．22（d，1H），10．06（s，1H）．
【０４７７】
中間体C47
（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロパン−1−アミン
【化２０９】
0006721507.tif 000262
4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド2．35g（7．56mmol）を無水THF25mlに溶解し、（R）−（＋）−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド1．10g（9．08mmol）およびチタン（IV）イソプロポキシド4．73g（16．64mmol）を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、飽和塩化ナトリウム溶液20mlおよび酢酸エチル30mlを添加した。次いで、珪藻土約3gを添加し、混合物を還流下で1時間沸騰させた。混合物を濾過し、有機相を濾液から分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣をさらに精製することなくさらに使用した。
アルゴン雰囲気下で、残渣を無水THF60mlに溶解し、−78℃に冷却し、tert−ブチルリチウムのペンタン中溶液（c＝1．6mol／l）14．5ml（23．24mmol）を滴加した。反応物を−78℃で3時間攪拌し、次いで、メタノール5mlおよび飽和塩化アンモニウム溶液15mlでクエンチした。攪拌しながら、反応混合物を室温に加温させた（約30分）。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣をさらに精製することなくさらに使用した。
残渣をTHF30mlおよびメタノール6mlに溶解し、ジオキサン中4N塩化水素溶液6ml（24．00mmol）を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、飽和炭酸ナトリウム溶液15mlを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を分取HPLC（移動相：ACN／水、勾配）によって分離した。これにより、標的化合物の2つの分画が得られた。第1の分画は生成物1．31g（理論値の72％、LC／MS純度＝97％）をもたらし、第2の分画は生成物0．37g（理論値の17％、LC／MS純度＝83％）をもたらした。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．88分；MS（ESIpos）：m／z＝356［M＋H］＋．
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．91（s，9H），1．71（s，2H），3．59（s，1H），3．87（s，2H），7．17−7．32（m，6H），7．45−7．51（m，1H），7．61−7．65（m，1H），7．84（sbr，1H）．
【０４７８】
中間体C48
（2S）−4−（｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ）−2−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］酪酸−tert−ブチル
【化２１０】
0006721507.tif 000263
（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロパン−1−アミン1．28g（3．35mmol、LC／MS純度93％）を無水ジクロロメタン100mlに溶解し、酢酸261mg（4．35mmol、250μl）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド1．14g（4．34mmol）を室温で添加し、引き続いて5分間攪拌した後、（2S）−2−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−4−オキソ酪酸−tert−ブチル1．19g（4．35mmol）を添加した。混合物を室温で15分間攪拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、アセトニトリルおよび水に溶解し、分取HPLC（移動相：ACN／水＋0．1％TFA、勾配）によって精製した。これにより、標的化合物1．64g（理論値の80％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．10分；MS（ESIpos）：m／z＝613［M＋H］＋．
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．01（s，9H），1．32（s，9H），1．35（s，9H），1．80−1．89（m，1H），2．01−2．11（m，1H），2．54−2．71（m，2H），3．75−3．81（m，1H），3．90（s，2H），4．18（d，1H），7．13（d，1H），7．20−7．24（m，1H），7．28−7．34（m，5H），7．52−7．58（m，1H），7．76−7．80（m，1H），8．10（sbr，1H），8．23（sbr，1H）．
【０４７９】
中間体C49
（2S）−4−［｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−2−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸
【化２１１】
0006721507.tif 000264
（2S）−4−（｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝アミノ）−2−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］酪酸−tert−ブチル225mg（0．37mmol）を無水ジクロロメタン10mlに溶解し、トリエチルアミン156mg（1．54mmol）を添加した。0℃で、アセトキシアセチルクロリド125mg（0．92mmol）を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。さらにアセトキシアセチルクロリド251mg（1．84mmol）およびトリエチルアミン186mg（1．84mmol）を添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。少量のジクロロメタンを添加し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣をエタノール10mlに溶解し、40％濃度メチルアミン水溶液0．91ml（12．67mmol）を添加し、混合物を50℃で3時間攪拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、有機相を水で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣をジクロロメタン2mlに溶解し、トリフルオロ酢酸2ml（25．96mmol）を添加し、混合物を50℃で4時間攪拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣を無水ジクロロメタン10mlに溶解し、トリエチルアミン298mg（2．95mmol）およびジ−tert−ブチルジカーボネート429mg（1．97mmol）を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を分取HPLC（移動相：ACN／水、勾配）によって精製した。これにより、標的化合物62mg（理論値の27％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．32分；MS（ESIpos）：m／z＝615［M＋H］＋．
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．91（s，9H），1．32（s，9H），2．64−2．72（m，4H），3．50−3．58（m，1H），3．72（dd，2H），4．07−4．22（m，2H），4．47−4．54（m，1H），5．75（s，1H），6．84−6．89（m，1H），7．15−7．30（m，6H），7．47−7．53（m，1H），7．70−7．75（m，1H），8．09−8．13（m，1H），11．66（sbr，1H）．
【０４８０】
中間体C50
tert−ブチル［（2S）−4−［｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−1−｛［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）エチル］アミノ｝−1−オキソブタン−2−イル］カルバメート
【化２１２】
0006721507.tif 000265
（2S）−4−［｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−2−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸60mg（0．1mmol）を無水DMF10mlに溶解し、HATU74mg（0．20mmol）を添加した。トリフルオロ酢酸／1−（2−アミノエチル）−1H−ピロール−2，5−ジオン（1：1）74mg（0．29mmol）を無水DMF2mlに別々に溶解し、N，N−ジイソプロピルエチルアミン38mg（0．29mmol）を添加し、混合物を反応混合物に滴加した。反応物を室温で3日間撹拌した。混合物を分取HPLC（移動相：ACN／水＋0．1％TFA、勾配）によって直接精製した。これにより、標的化合物9．3mg（理論値の13％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．34分；MS（ESIpos）：m／z＝737［M＋H］＋．
【０４８１】
中間体C51
N−｛（2S）−4−［｛（1R）−1−［4−ベンジル−1−（2，5−ジフルオロフェニル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2，2−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−2−［（tert−菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣붼菣뾂菣ꒂ菣鶽裢캒銈苣ꦃ菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜶ㄲ〵⸷楴≦〾〰㜶ㄲ〵⸷楴쉦゠〰㘲㰶愯㰾䐯噉ਾ 肜裥ꮁ胣궸雩鎽㑃銂룤鎖뷤䎓ꢁ郥颧臣馃菣뢂菣享裢鮽볯㊈覼裢㊒裢뮼볯璈牥銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣붼裢㒒裢ꪂ苣붂菣뾂菣ꒂ菣鶽裢캒銈苣ꦃ菣趃菣袃苣ꢔ臣ꚁ苩莅髧ꮁ苣ꮃ苣ꮃ賥鞁臣芀곦蒁臣膀뫤骴苣龃菣몟苣궸雩鎽㉃ꮁ臣蒁臣風볨閁苣讂苣蚁臣㊫裢꾂菣궃裢㊒裢ꪂ苣붂苣膃菣ꊂ苣蚃菣袃苣ꢔ臣ꚁ苣랂菣隌臣膀곦蒁臣膀讀臣ꢂ苣蚃菣몟苣ꆃ苣躃菣ꮃ룤㊭뒰藩隌菣膃苣ꂃ뫦늶臣ꂊ냦蚈꟨鞁臣芀臣貂臣袂苣膀꣦風賥袐觧㊩洳貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ†䍌裢䶒袼雦閳覼볯劚猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰琾⼼畳㹢볯㆝볯㊎蚈볯䶛袼卅灉獯볯骼込鶼㠶袼讼覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯઎⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†룤鎖뷤䎓㈵戼㹲 袼刱볯銈銈볯ㆻ裢馃菣뢂菣銈銈볯㊈볯㖌裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈䠱裢钃菣벃菣銈銈苣ꮃ볯銈貼銈苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢㆒裢ꊂ菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜶ㄲ〵⸷楴≦〾〰㜶ㄲ〵⸷楴쉦゠〰㘲㰷愯㰾䐯噉ਾ ꆃ菣ꮃ銈菣궃菣銈䠱裢钃菣벃菣銈銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃〱볯ゎ朰볯㒈躼㄰浭汯볯銂鳦鶈臣䒫䙍〱躼洰ꮁꏨꖅ臣膀苧뢅苣랂苣ꂃ〲볯㞎朶볯㚈躼㈷浭汯볯誁苣뎁蟨隌菣뎃苣ꮃ躼㈲袼㌵볯㦎洱潭覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣肸駦릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦ꢁ藩뢅苣膃菣ꮁ裥超臣膀냦뢛苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁臣芀菣膃菣㒫裢隃菣ꊃ裢㆒銈菣궃菣ꮃ裢㊒裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㦈躼朰苣ꢔ臣ꚁ迥鲿苣낹苣钿臣龁胣㲂牢ਾ†ꒁ臣袐苣鮁臣趏뿥ꦉ苣蚈迥劖銈偈䍌볯ꮂ菣ꂃ볯䒚楡潳〳쌰㆗〰볯㆛츰膀뗦辇볯㊚〵汭볯蚈胣䶁䍥込냦覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁胣议룦銂ꯩ龜ꧧ许臣뺹蟧閁臣龁胣鎁苣ꮁ苣誂胣隌郥ꦉ菣膃菣ㆫ裢馃菣뢂菣銈銈菣궃菣銈䠱裢钃菣벃菣銈銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃㈱躼㔱袼郧隫胥꺁㜸볯覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲 䰠銈卍볯릖돦㆕볯骼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱴猯扵鶼躼㠱裥鮼卍볯䖈䥓潰覼볯涚볯窏볯㊝㔹볯䶻볯䢋볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼戼㹲 ꊂ菣뒂菣许臣膀菣膃菣ㆫ裢馃菣뢂菣銈銈菣궃菣銈䠱裢钃菣벃菣銈銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃躼〸袼㘱볯㎎洲潭覼苣肜裥ꮁ䵄ꮁꏨꖅ臣膀볯㊈볯㖌裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯鲃菣뎃藩㎸볯㚎朱볯㊈躼㔸浭汯볯膀ꏩ貒苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뚺뛦ㆲ躼〲汭臣袂臣뮼貼馀裢鎃苣袼苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃볯閃苣궃苣뎃볯銈苣꾂菣궃菣ꦃ苣Ꚃ菣袼䥉볯骼苣꾂菣궃菣뾂菣ㆳ볯㎎朳볯ㆈ볯㚎洳潭覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂㔸蓢ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣䎒汥瑩銂胩鞁臣뺿臩鞁胣뺿臩놂菣꾂苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩鯧銂냦ꞁ諦몇臣膀곦蒁臣膀ꏩ貒慎汃뫦늶臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩鯧銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ臣뺲ꏨ鞁臣袼꟧開鯧骼苣꾂菣颃苣떂菣込藩뢅苣膃菣ㆫ〰볯㎚볯芀뫦銪苣鮸鳥许臣뢒駧閁臣膀껦ꎸ苣颫鳧목룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀臣貂臣袂苣膀賥袐觧ꆃ菣ꮃ銈菣뎃苣ꮃ裢㒒裢袼貼銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢㆒銈菣궃菣ꮃ裢㊒裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㎈볯㚎朰볯蚐ꯨꒀ臣㚮薼볯貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ†䍌裢䶒袼雦閳覼볯劚猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰琾⼼畳㹢볯㆝볯㖎蚈볯䶛袼卅灉獯볯骼込鶼㈳뮼讼붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯㲎牢ਾ†菣膃菣ㆫ裢馃菣뢂菣銈銈볯㊈볯㖌裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈䠱裢钃菣벃菣銈銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃躼〶袼ㄱ볯ゎ洰潭覼苣肜裥ꮁ䡔㥆躼洰ꮁꏨꖅ臣膀냦ꂴ賥ꊂ菣龃菣Ꚃ菣ꪃ菣Ꚃ菣袼䡔궸躼䴴볯ㆉ볯ゎ朴볯㊈躼〵浭汯볯銂莄臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂莄臣㎧蚈雩릒详鞁臣芀莄臣膀ꏩ貒藩뎟藩ꮂ菣Ꚃ菣誃菣ꪃ苣ꂃ苣뮷諥鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣趏뿥랷郥ꦉ臣뮷諥鞁臣芀鳦龩鯧銂ꏩ貒藩뎟藩ꮂ菣Ꚃ菣誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶臣㎧鯥붊蟥鞁臣芀鳦龩鯧銂ꏩ貒慎汃뫦늶臣ㆧ鯥鞴뗦鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁胣议룦銂苣꾂菣궃菣뾂菣㎳躼洰ꮁ뫦ꎧ臣龁胣뢅賥麃菣겂菣袼噉볯㎉볯㎎朸볯㎈躼㤹浭汯볯銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣㒧芙雩ꪔ详鞁臣芀藩隌菣뎃苣뎃볯䦈覼臣覂臣㊫볯㊎朰볯㊈躼㜴浭汯볯銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂敃楬整苣骀臣ꚁ뿦躁臣膀뿦躁苣벃苣銂苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ듦蒵臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁胣袼銈菣뎃苣ꮃ裢㒒裢袼貼銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢㆒銈菣궃菣ꮃ裢㊒裢ꮂ菣邃菣螃菣覃볯꺁껦ꎸ躼〸銂臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣袐裦꺁곦꺁苣蚃菣鞃臣뾽铧鞁臣芀戼㹲 䰠銈卍볯릖돦㞕볯骼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱴猯扵鶼躼㠴裥鮼卍볯䖈䥓潰覼볯涚볯窏볯㊝㠹볯䶻볯䢋볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼戼㹲 ㄠ裢馃菣뢂菣銈銈볯㊈볯㖌裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈䠱裢钃菣벃菣銈銈苣ꮃ菣ꮃ菣銃菣㊉躼ㄲ袼㐹볯㢎洸潭覼苣袼覼裢㊒裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢㊒裢릂菣閃苣뎃苣龃菣㊉躼〰袼㠱躼㜷浭汯볯ꢁ룤銷臣肜裥ꮁ蓧뒰䡔㑆㌰볯ゎ汭臣薣藥鞁胣膃苣뎃볯䦈覼苣붂菣궃菣궂苣覃躼㈴袼㌲躼ㄲ浭汯볯銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣肸駦ꪔ详鞁臣芀ꏩ貒慎汃뫦늶〵躼洰誁苣뎁藩뢅苣膃菣ㆫ〰躼洰銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣ㆧ駦鎖铦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣ꪏ韨龜苣骀臣ꚁ뿦躁臣膀뿦늶苣붣鋥二䍡뚺뛦ꞁ麛듦蒵臣龁胣覜ꧦ뢛苣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣뢒駧閁臣膀껦ꎸ苣䊒潩慴敧䤠潳敬慲볯랂菣ꮂ苣ꮃ胣ꮂ菣ꂃ㔱〰볯㎋〴⁧乓偁胣膵蟩㊏〰汭볯蚈胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯랂苣궃菣궂苣뎃骼〱볯銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣芀戼㹲 䰠銈卍볯릖돦㞕볯骼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱴猯扵鶼躼㌶裥鮼卍볯䖈䥓潰覼볯涚볯窏볯㒝㄰볯䶻볯䢋볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼戼㹲 袼覼裢互裢鮽볯䖈볯媏볯銈볯ㆻ裢馃菣뢂菣銈銈볯㊈볯㖌裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈䠱裢钃菣벃菣銈銈苣ꮃ볯ꆃ菣것菣鶽裢㊒裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢㊒裢릂菣閃苣뎃苣龃菣㊉躼〰袼㈶볯㒎洲潭覼苣肜裥ꮁ苣ꮃ苣뎃룤ꞁ蓧뒰䡔ꮁꏨꖅ臣膀裢㞒莄臣랆跥鞁臣芀곦蒁臣膀整瑲裢隃菣ꮃ菣膃苣ꂃ볯骃菣뾂菣궸躼䴷뫦늶볯ㆉ躼〰袼㠱躼㜲浭汯볯銂裢㞒莄臣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣鎁臣ꦸ뫥ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣芀곦蒁臣膀裢㞒莄臣膀菣뾂菣벃菣㞫躼洴誁苣뎁ꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ뫦늶ㄲ躼洳銂胩骶臣ꚁ럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꂊ룦閁臣膀껥ꦸ臣ㆧ駦鎖铦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貸蟩鞁胣뒰臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩鯧銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ볯劈볯銈銈뷯袼刱볯銈銈볯ㆻ裢馃菣뢂菣銈銈볯㊈볯㖌裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈䠱裢钃菣벃菣銈銈苣ꮃ볯銈貼銈苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ뷯銈銈菣膃菣鞃菣醃菣銈銈苣ꮃ菣ꎂ菣ꊂ菣覃苣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁郥邈臣ꆬ臣릂菣莃菣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ†䍌裢䶒袼雦閳覼볯劚猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰琾⼼畳㹢볯㊝볯㦎蚈볯䶛袼卅灉獯볯骼込鶼㔴뮼讼붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯㲎牢ਾ†볯劈볯銈銈뷯袼刱볯銈銈볯ㆻ裢馃菣뢂菣銈銈볯㊈볯㖌裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈䠱裢钃菣벃菣銈銈苣ꮃ볯銈貼銈苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ뷯銈銈菣膃菣鞃菣醃菣銈銈苣ꮃ菣ꎂ菣ꊂ菣覃㠲볯ゎ朰볯㚈躼㔰浭汯볯銂鳦鶈臣ㆫ볯㒌裢뢂苣궂苣뎃㠱躼洷ꮁꏨꖅ臣膀곦蒁臣膀䍈꺁貼銈苣ꪂ苣떂菣궸뫦늶볯㒈볯ゎ覼㔴볯㢎汭苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣㊧駦鎖鋦貋臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣뢒駧閁臣龁胣议룦銂裥随偒裢䢒䱐袼苣ꦃ菣骼볯ꮂ菣ꂃ볯䮚湩瑥硩ㄠ〰韃〳볯膵蟩骼〶汭볯蚈胣䶁䍥込냦覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ苣鮸鳥许臣뢒駧閁臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣銂냦Ꞁ껦ꎸ臣뮷諥鞁臣芀鳦龩鯧銂蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁胣议룦銂ꯩ龜ꧧ许臣뺹蟧閁臣龁胣鎁苣ꮁ苣誂胣馨꣨隌郥ꦉ㘱볯㊎袼郧隫胥꺁㔷볯覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲 䰠銈卍볯릖돦㚕볯骼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱴猯扵鶼躼〱裥鮼卍볯䖈䥓潰覼볯涚볯窏볯㎝㠳볯䶻裢互㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯㞌㤰볯㊻讼붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯㲎牢ਾ†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎袼〴䴰穈볯䒌卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵覼볯캚뮼灰붼볯ゝ볯㢎袼貼䠹볯貼躼㌵볯玈볯㊌覼볯㎌볯㖎袼貼䠱볯貼躼㐲볯撈볯㊌覼볯㚌볯㖎袼貼䠱볯貼躼㐹볯消볯ㆌ覼볯㞌볯ㆎ袼貼䠲볯貼躼〲볯消볯ㆌ覼볯㞌볯㊎袼貼䠲볯貼躼㐳볯消볯㊌覼볯㞌볯㒎袼貼䠱볯躼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 궸雩鎽㕃㰳牢ਾ†볯㊈覼裢㒒裢뮼뷯袼刱볯銈銈볯ㆻ裢馃菣뢂菣銈銈볯㊈볯㖌裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈䠱裢钃菣벃菣銈銈苣ꮃ볯銈貼銈苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ뷯袼苣ꪃ苣궃苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈銈뷯뮼볯㦈銈菣ꮃ苣것菣銈銈苣ꮃ菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯隃苣뎃藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉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