(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
0006704345.tif 000028
をその遊離塩基又は塩として含む固体経口薬剤組成物であって、前記化合物（Ｉ）がビヒクルと非イオン界面活性剤を含む混合物中に可溶化され、
前記式Ｉの化合物が固体コア中にあり、前記固体コアは、腸溶コーティングを含まない前記組成物の１００％総重量に基づいて、約０．５重量％から約５０重量％の前記化合物（Ｉ）を含み、
化合物（Ｉ）が遊離塩基であるとき、前記混合物は、飽和又は不飽和の中鎖又は長鎖脂肪酸成分をビヒクルとして含み、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）値が９を超える水溶性界面活性剤を非イオン界面活性剤として含み、
化合物（Ｉ）が塩であるとき、前記混合物は、ポリエチレングリコール成分をビヒクルとして含み、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）値が９を超える水溶性界面活性剤を非イオン界面活性剤として含む、
固体経口薬剤組成物。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物が遊離塩基である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物が塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記式Ｉの化合物が三水和物などの水和物である、請求項２又は３に記載の組成物。
【請求項５】
前記固体組成物が腸溶コーティングで被覆される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記混合物が、飽和又は不飽和の中鎖又は長鎖脂肪酸成分を含み、
前記非イオン界面活性剤が、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）値が９を超える水溶性界面活性剤である、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
水溶性界面活性剤が、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナート、ポリソルベート８０、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ポリオキシル１５ヒドロキシステアラート、ポリオキシエチレン１０オレオイルエーテルから選択される、請求項４又は５に記載の組成物。
【請求項８】
前記混合物が、ポリエチレングリコール成分とＨＬＢ値が９を超える水溶性界面活性剤とを含む、請求項３〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記水溶性界面活性剤が、ポロクサマー、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナート、ラウロイルポリオキシルグリセリド、ポリソルベート８０、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ポリオキシル１５ヒドロキシステアラート、ポリオキシエチレン１０オレオイルエーテルから選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ビヒクルと界面活性剤が同じ成分である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記成分がラウロイルポリオキシルグリセリドである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
腸溶コーティングが、ヒト対象における胃液及び所定のｐＨ未満の腸液に不溶であるが、前記ヒト対象における所定のｐＨを超える腸液に可溶である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記所定のｐＨが、約５から約６．５などの約４．５から約７の範囲で選択され、典型的には、前記所定のｐＨが約５．５であり得る、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
約２重量％から約８重量％のイリノテカンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
約１から約１００ｍｇのイリノテカン（イリノテカン遊離塩基の含有量に基づいて計算）を含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
約２ｍｇから約７０ｍｇのイリノテカン（イリノテカン遊離塩基の含有量に基づいて計算）を含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ビヒクルが、飽和若しくは不飽和の中鎖若しくは長鎖脂肪酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、又はそれらの混合物から選択される、請求項１から９、及び１１から１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ビヒクルが、８から２４個の炭素原子、例えば８から２０個の炭素原子、例えば１６から１８個の炭素原子を含む飽和又は不飽和の中鎖又は長鎖脂肪酸から選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記中鎖脂肪酸が８〜１２個の炭素原子を含み、カプリル酸（Ｃ８）、カプリン酸（Ｃ１０）及びラウリン酸（Ｃ１２）から選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記長鎖脂肪酸が、リノール酸（１８：２）、オレイン酸（１８：１）、パルミチン酸（１６）、リノレン酸（１８：３）及びステアリン酸（１８：０）並びにそれらの混合物から選択され、括弧内の１番目の数が脂肪酸鎖における炭素原子数を示し、２番目の数が、存在する場合は、不飽和度を示す、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
前記界面活性剤が、ポロクサマー及びＰＥＧ化トコフェロールから選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記界面活性剤が、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナートなどのトコフェロールポリエチレングリコールスクシナート誘導体から選択されるＰＥＧ化トコフェロールである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ビヒクルが、平均分子量が少なくとも１５００のＰＥＧから選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２４】
前記ＰＥＧがＰＥＧ６０００である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記界面活性剤がポロクサマーから選択される、請求項１から６、８から１０、及び１２から１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ポロクサマーが、ポロクサマー１８８、ポロクサマー２３７、ポロクサマー３３８、ポロクサマー４０７、並びにＦｌｏｒｈａｍ  Ｐａｒｋ、ＮＪのＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）及び／又はＴｅｔｒｏｎｉｃ（商標）シリーズなどのエチレンオキシドとプロピレンオキシドの他のブロックコポリマーから選択される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記ポロクサマーが、腸溶コーティングを含まない前記組成物の１００％総重量に基づいて、約５から約２０ｗ／ｗ％の量で存在する、請求項２５又は２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記ポロクサマーがポロクサマー１８８である、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記ビヒクルと前記界面活性剤の混合物が、約３：２の割合（重量／重量基準）などの約１：３から約１０：１、約１：１から約５：１、約３：２から約４：１又は約２：１から約３：１の割合（重量／重量基準）などのＰＥＧと親水性高分子界面活性剤、例えばポロクサマーの混合物である、請求項１から５、７、９、及び１１から１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
前記ＰＥＧがＰＥＧ６０００であり、前記親水性高分子界面活性剤が約２：１から約３：１の重量比のポロクサマー１８８である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記界面活性剤と前記ビヒクルの混合物が、約５．５：１の割合（重量／重量基準）などの約１：３から約１０：１、約１：１から約５：１、約３：２から約４：１又は約２：１から約３：１の割合（重量／重量基準）などのＰＥＧ化トコフェロールと長鎖脂肪酸、例えばパルミチン酸の混合物である、請求項１から５、７、９、及び１１から１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記長鎖脂肪酸がパルミチン酸であり、前記ＰＥＧ化トコフェロールが約２：１から約３：１の重量比のビタミンＥ  ＴＰＧＳである、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記ビヒクルと前記界面活性剤の混合物が、６：４から約２０：１、例えば約３：１から１０：１、例えば約５．５：１の重量比のＰＥＧ６０００とビタミンＥ  ＴＰＧＳの混合物などのＰＥＧとＰＥＧ化トコフェロールの混合物である、請求項１から５、７、９、及び１１から１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
前記式Ｉの化合物が、錠剤コア、カプセル又は粒状体の中にある、請求項１から３３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３５】
前記混合物が前記固体コア中に充填される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記式Ｉの化合物が、前記混合物中に溶解され、前記固体コア中に充填される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記固体コアが硬度約２０Ｎから約１５０Ｎの圧縮又は成形錠剤である、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３８】
前記固体組成物が、さらに、充填剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、流動化剤、エンハンサー、湿潤剤、界面活性剤、抗酸化剤、金属捕捉剤、ｐＨ調節剤、酸性化剤、アルカリ化剤、防腐剤、緩衝剤、キレート化剤、安定剤、着色剤、錯化剤、乳化剤及び／又は可溶化剤、吸収促進剤、改変放出剤、香味剤、矯味剤、保水剤、及び甘味剤などの１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１から３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
前記固体組成物が、０．５Ｍリン酸緩衝剤９００ｍｌにｐＨ＝８．０で分散すると、６０から１８０分後に分散化合物（Ｉ）単体に比べて２．０倍超などの１．５倍を超える化合物（Ｉ）が溶液中に存在するように、前記化合物（Ｉ）を溶解させる、請求項１から３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４０】
癌の治療を必要とするほ乳動物における癌の治療における使用のための請求項１から３９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４１】
前記癌が、転移性結腸直腸癌、転移性乳癌（ｍＢＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、又はイリノテカン抗腫よう活性に反応する他の癌徴候である、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
（ａ）前記式Ｉの化合物をその遊離塩基又は塩としてビヒクルと非イオン界面活性剤を含む混合物中に可溶化するステップ、（ｂ）前記ビヒクルと前記非イオン界面活性剤を含む混合物中に可溶化される前記化合物（Ｉ）を含む固体組成物を粒状体として調製し、場合によっては前記粒状体を圧縮して錠剤にするステップ、又はカプセルに前記粒状体を充填するステップ、及び（ｃ）場合によっては前記組成物を腸溶コーティングで被覆するステップを特徴とする、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イリノテカン（又は薬学的に許容されるその塩）を含む癌治療のための経口用薬剤組成物に関する。典型的には、この経口剤形は、イリノテカンの経口生物学的利用能が高いと同時に、以前に試験されたイリノテカンの経口製剤に比べて吸収のばらつきが小さい固体剤形である。本発明は、安定な固体経口剤形の調製、及び例えば癌の治療における、その使用方法にも関する。典型的には、この組成物は、５フルオロウラシル（５−ＦＵ）と組み合わせて、又は５−ＦＵの経口プロドラッグであるカペシタビンと組み合わせて、経口投与される。この経口製剤は、転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ：ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、転移性乳癌（ｍＢＣ：ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ）、又はイリノテカン抗腫よう活性に反応する他の癌徴候の患者における使用が意図される。
【背景技術】
【０００２】
イリノテカン（７−エチル−１０−［４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ］−カルボニルオキシカンプトセシン）は、カンレンボク（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａ  ａｃｕｍｉｎａｔａ）などの植物から抽出された天然アルカロイドカンプトセシンの半合成類似体である。イリノテカンは、トポイソメラーゼＩ阻害剤クラスの抗腫よう薬であり、転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ：ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）及び三種陰性乳癌のような様々なタイプの癌の治療に使用される。イリノテカンは、活性代謝物ＳＮ−３８の前駆体であり、体内でカルボキシエステラーゼ酵素によって主に肝臓において活性代謝物ＳＮ−３８に転化される。ＳＮ−３８は、ヒト及びげっ歯類腫よう細胞系において、イリノテカンよりも約１００〜１０００倍細胞傷害性である。インビトロでイリノテカンは、腫よう細胞において細胞傷害活性を示し、イリノテカンのＩＣ５０値は１．６から２４ｍｇ／Ｌの範囲である。一方、ＳＮ−３８のＩＣ５０値は、Ｃｈａｂｏｔ  ＲＧ［非特許文献１］によれば、２から１４μｇ／Ｌの範囲である。イリノテカン及びその活性代謝物ＳＮ−３８は、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合し、ＤＮＡの巻き戻しを防止する。トポイソメラーゼＩは、ＤＮＡ合成中にのみＤＮＡと複合体を形成するので、イリノテカン代謝産物の細胞傷害作用は、Ｓ期の間に起こる可能性がある。トポイソメラーゼＩ／カンプトセシン／ＤＮＡ切断可能複合体の形成は、細胞傷害又は死を招く。
【０００３】
イリノテカンは、現在、静脈内注入用水溶液として毎週又は３週ごとに３０〜９０分間投与されるのみである。この製品は、最初に、注入濃縮物としてＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）又はＣＡＭＰＴＯ（登録商標）の商品名で市販され、イリノテカン塩酸塩三水和物（イリノテカン塩基の塩）の形である。
【０００４】
錠剤のような固体経口剤形は、現在、静脈内化学療法薬物の投与のために診療所や病院に長期間繰り返し通院しなければならない患者にとって大きな便宜上の利点をもたらすことができる。在宅治療用の経口製品の開発は、患者が病院で注入器に縛り付けられないようにし、したがって複数の治療サイクルを受ける必要がある患者の生活の質を著しく改善する。薬剤経済学の観点からは、外来患者の治療は、患者が在宅で投薬を受けることができれば、個々の患者を治療するための医療費の著しい減少を社会にもたらすはずである。
【０００５】
さらに、経口投与が利用可能であると、より低用量でより頻繁な投薬などの別の投与計画をより可能性のあるものにするはずである。投薬をより頻繁にすることによって、癌細胞は、イリノテカンの細胞周期特異的作用に長期間さらされることになり、抗腫よう活性が向上する。低用量ではあるが、より頻繁な投与は、活性なＳ期においてより多くの細胞を標的にすることによって腫よう細胞に対して同じ又はより良好な効率を維持しながら、副作用を軽減することができる。イリノテカンのより頻繁な投与計画は、患者に対する毒性がより低い点と、イリノテカンで治療される患者の無増悪期間及び全生存期間に関する有効性の両方で、大きな利点を有することが示された［非特許文献２、３、４］。メトロノミック投与又は投与集中療法、すなわち一定間隔で低用量で化学療法を施すことは、例えば、トロント大学のロベット  カーブル（Ｒｏｂｅｔ  Ｋｅｒｂｌｅ）によって開拓された化学療法内の比較的新しい概念である［非特許文献５］。
【０００６】
クッペンス（Ｋｕｐｐｅｎｓ）ら［非特許文献６］によって記述されたイリノテカンの経口製剤を調製するために幾つかの試みがなされた。これらの試みはすべてイリノテカン塩酸塩三水和物塩に基づく。最初のヒト第Ｉ相経口試験は、静脈内製品を用いて実施された。この製品は、苦味を隠し、摂取時の悪心を防止するジュースと一緒に経口投与された［非特許文献７、８、９］。より容易に使用される経口製剤としては、５、２０及び５０ｍｇ粉末充填カプセル剤が挙げられる［非特許文献１０、１１、１２、１３］。イリノテカンの持続放出用の５、２０及び５０ｍｇ半固体マトリックスカプセル剤も試みられた［非特許文献１４、１５、１６、１７］。これらの製剤を用いた臨床第Ｉ相試験は、イリノテカンの経口投与が可能であり、好都合な薬物動態学的特性を有し得ることを示した。しかし、イリノテカンの経口生物学的利用能は、極めて変わりやすく、低いことが、ベルリン（Ｂｅｒｌｉｎ）ら［非特許文献１５］及びラドムスキー（Ｒａｄｏｍｓｋｉ）ら［非特許文献８］によって見いだされた。
【０００７】
イリノテカンは、結腸又は直腸の転移性癌患者における一次治療として、５−フルオロウラシルと組み合わせて、「ＦＯＬＦＩＲＩ」と略記される治療計画に使用される。イリノテカンの最も重大な有害作用及び用量制限要因は、激しい下痢及び免疫系の極端な抑制である。イリノテカンは、さらに、経口活性５−ＦＵ類似体であるカペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））と併用される。イリノテカンと併用されるこの類似体は、忍容性が良好であり、未治療の進行結腸直腸癌患者のＩ／ＩＩ相臨床試験においてイリノテカンと５−ＦＵの静脈内併用よりも好都合であった。レア（Ｒｅａ）ＤＷら参照。イリノテカンの固体経口剤形は、５−ＦＵの経口錠剤としてカペシタビンが存在することから、「ＦＯＬＦＩＲＩ」治療の全錠剤投薬計画「ＣＡＰＩＲＩ」の可能性をもたらす。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】シャボー（Ｃｈａｂｏｔ）ＲＧ．：ファーマコキネティクス（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．）、３３（４）：２４５〜２５９（１９９７年）
【非特許文献２】モイセイェンコ（Ｍｏｉｓｅｙｅｎｋｏ），Ｖら：ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、ＡＳＣＯ年会会報（Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ）２８；Ｎｏ．１５別冊、要旨ｅ１４１０９（２０１０年）
【非特許文献３】アレグリーニ（Ａｌｌｅｇｒｉｎｉ）Ｇら：ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒ．Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ）９８；１３１２〜１３１９（２００８年）
【非特許文献４】ペレス（Ｐｅｒｅｚ）ＥＡら：ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ）２２；２８４９〜２８５５（２００４年）
【非特許文献５】カルメン  フィリップス（Ｃａｒｍｅｎ  Ｐｈｉｌｌｉｐｓ）：ＮＣＩキャンサー・ブレティン（ＮＣＩ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）、２００６年６月２７日、３巻／２６号。
【非特許文献６】クッペンス（Ｋｕｐｐｅｎｓ）ら：クリニカル・コロレクタル・キャンサー（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｃａｎｃｅｒ）４（３）：１６３〜１８０（２００４年）
【非特許文献７】ドレングラー（Ｄｒｅｎｇｌｅｒ）ＲＬら：ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ）１７；６８５〜６９６（１９９９年）
【非特許文献８】ラドムスキー（Ｒａｄｏｍｓｋｉ）ら：米国臨床腫瘍学会会報（Ｐｒｏｃ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｏｎｃｏｌ）１９；要旨２３２９（（２０００年）
【非特許文献９】ファーマン（Ｆｕｒｍａｎ）ら：ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ）２４；５６３〜５７０（２００６年）
【非特許文献１０】デュメツ（Ｄｕｍｅｚ）ら、アナルズ・オブ・オンコロジー（Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）１７；１１５８〜１１６５、（２００６年）
【非特許文献１１】ピトー（Ｐｉｔｏｔ）ＨＣら、キャンサー・ケモセラピー・アンド・ファーマコロジー（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）５８；１６５〜１７２（２００６年）
【非特許文献１２】シャルマ（Ｓｈａｒｍａ）Ｓら、米国臨床腫瘍学会会報（Ｐｒｏｃ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｏｎｃｏｌ）１０３ａ；ポスター要旨４０７（２００１年）
【非特許文献１３】シェーメイカー（Ｓｃｈｏｅｍａｋｅｒ）ら、米国臨床腫瘍学会会報（Ｐｒｏｃ．Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ）２０；７５ａ、（２００１年）
【非特許文献１４】ゴフ（Ｇｏｆｆ）ら、インベスティゲイショナル・ニュー・ドラッグス（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ）３０；２９０〜２９８（２０１２年）
【非特許文献１５】ベルリン（Ｂｅｒｌｉｎ）ら、米国臨床腫瘍学会会報（Ｐｒｏｃ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ）１３０；要旨５２１（２００１年）
【非特許文献１６】クッペンス（Ｋｕｐｐｅｎｓ）ら、クリニカル・キャンサー・リサーチ（Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ）１２；３７７４〜３７８１（２００６年）
【非特許文献１７】ソエペンバーグ（Ｓｏｅｐｅｎｂｅｒｇ）ら、クリニカル・キャンサー・リサーチ（Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ）１１；１５０４〜１５１１（２００５年）
【非特許文献１８】レア（Ｒｅａ）ＤＷら、アナルズ・オブ・オンコロジー（Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；１６：１１２３〜１１３２（２００５年）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らが理解したところによれば、イリノテカンが可溶化され、処理されて固体組成物となり、次いで固体組成物が腸溶コーティングされる、ビヒクルと非イオン界面活性剤の混合物の組合せは、イリノテカンの経口生物学的利用能を高めると同時に、ほ乳動物、特にヒト対象における吸収のばらつきを小さくし、それによってそれを狭指数薬物（ｎａｒｒｏｗ  ｉｎｄｅｘ  ｄｒｕｇ）イリノテカンの製剤として適切なものする。本発明の薬剤組成物は、ヒト対象に経口投与すると、同じ条件下で測定された同じ投与量のイリノテカン（例えば、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）（米国ＦＤＡ  ＮＤＡ  Ｎｏ．０２０５７１）の静脈内投与後に認められる生物学的利用能の（曲線下面積ＡＵＣ（ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｃｕｒｖｅ）で測定して）少なくとも１０％、少なくとも１５％などの少なくとも８％の生物学的利用能を示す。
【００１０】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006704345.tif 000002
をその遊離塩基又は塩として含み、化合物（Ｉ）がビヒクルと非イオン界面活性剤を含む混合物中に可溶化される固体組成物に関する。好ましくは、組成物は腸溶コーティングで被覆される。典型的には、組成物は、薬剤組成物である。
【００１１】
本明細書では式（Ｉ）の化合物は、結晶形でも非晶形でも任意の形態を包含し、その遊離塩基及び薬学的に許容される塩を含めたその塩を包含するものとする。結晶形の場合、化合物（Ｉ）は無水形でも含水形でもよい。したがって、本明細書で区別なく使用する「式（Ｉ）の化合物」又は「化合物（Ｉ）」は、すべてのかかる形態の化合物（Ｉ）及びその塩又は塩基を包含する。薬学的に許容される塩は、酸付加塩である。
【００１２】
別の一態様においては、本発明は、癌の治療を必要とするほ乳動物における癌の治療に使用される、式（Ｉ）の化合物
【化２】
0006704345.tif 000003
をその遊離塩基又は塩として含む、薬剤組成物などの固体組成物であって、化合物（Ｉ）がビヒクルと非イオン界面活性剤を含む混合物中に可溶化される固体組成物に関する。好ましくは、組成物は腸溶コーティングで被覆される。典型的には、癌は、転移性結腸直腸癌、転移性乳癌（ｍＢＣ）及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）から選択される。
【００１３】
更に別の一態様においては、本発明は、癌の治療を必要とするほ乳動物、例えばヒト対象における癌を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物
【化３】
0006704345.tif 000004
をその遊離塩基又は塩として含む、薬剤組成物などの固体組成物の投与を含み、化合物（Ｉ）がビヒクルと非イオン界面活性剤を含む混合物中に可溶化される、方法に関する。好ましくは、組成物は腸溶コーティングで被覆される。
【００１４】
更に別の一態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化４】
0006704345.tif 000005
をその遊離塩基又は塩として含む、薬剤組成物などの固体組成物を調製する方法であって、化合物（Ｉ）が、ビヒクルと非イオン界面活性剤を含む混合物中に可溶化され、（ａ）式Ｉの化合物をその遊離塩基又は塩としてビヒクルと非イオン界面活性剤を含む混合物中に可溶化するステップ、（ｂ）ビヒクルと非イオン界面活性剤を含む混合物中に可溶化される化合物（Ｉ）を含む固体組成物を調製するステップ、及び（ｃ）場合によっては組成物を腸溶コーティングで被覆するステップを特徴とする方法に関する。好ましくは、組成物は腸溶コーティングで被覆される。
【００１５】
本発明の更なる目的及び効果は、以下の記述及び特許請求の範囲から明らかになるはずである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、式Ｉの化合物
【化５】
0006704345.tif 000006
をその遊離塩基又は塩として含み、化合物（Ｉ）がビヒクルと非イオン界面活性剤を含む混合物中に可溶化される固体組成物に関する。式（Ｉ）の化合物の系統的な化学名は、（Ｓ）−４，１１−ジエチル−３，４，１２，１４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−３，１４−ジオキソ１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９−イル−［１，４’ビピペリジン］−１’−カルボキシラートである。ケミカルアブストラクト（ＣＡＳ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ）においては、化学名は、［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボン酸，（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−３，４，１２，１４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−３，１４−ジオキソ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９−イルエステルである。典型的には、固体組成物は、薬剤組成物である。
【００１７】
本明細書では、「可溶化される」という用語は、その遊離塩基又は塩としての式（Ｉ）の化合物が、ビヒクルと非イオン界面活性剤の混合物に包含されることを意味する。非イオン界面活性剤は、化合物を化合物自体に比べて水により溶けやすくする。一般に、可溶化されるとは、国際純正及び応用化学連合「化学用語概論（Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ）」（「ゴールドブック（ｔｈｅ  Ｇｏｌｄ  Ｂｏｏｋ）」）、２版、ブラックウェルサイエンティフィックパブリケイションズ（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、オックスフォード、１９９７年に記載の意味である。
【００１８】
別の一実施形態においては、式Ｉの化合物は遊離塩基である。例えば、遊離塩基は、無水又は水和物であり、好ましくは無水である。
【００１９】
更に別の一実施形態においては、式Ｉの化合物は塩である。典型的には、塩は、塩酸塩などの薬学的に許容される塩である。例えば、塩は、無水又は水和物であり、好ましくは三水和物である。
【００２０】
ほ乳動物においてイリノテカンの経口生物学的利用能を高くすると同時に吸収のばらつきを小さくするために、組成物は腸溶コーティングで被覆される。化合物（Ｉ）の遊離塩基に関連して、腸溶コーティングのない組成物は、イリノテカンの経口生物学的利用能が高く、ほ乳動物における吸収のばらつきも小さいと考えられる。しかるに、化合物（Ｉ）の塩を使用するときには、腸溶コーティングは、ほ乳動物における吸収のばらつきを小さくする。
【００２１】
化合物（Ｉ）が遊離塩基であるとき、ビヒクルと非イオン界面活性剤を含む典型的な混合物は、飽和又は不飽和の中鎖又は長鎖脂肪酸成分をビヒクルとして含み、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）値が９を超える水溶性界面活性剤を非イオン界面活性剤として含む。
【００２２】
化合物（Ｉ）がＨＣｌ塩などの塩であるとき、ビヒクルと非イオン界面活性剤を含む典型的な混合物は、ポリエチレングリコール成分をビヒクルとして含み、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）値が９を超える水溶性界面活性剤を非イオン界面活性剤として含む。
【００２３】
典型的には、水溶性界面活性剤は、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナート、ポリソルベート８０、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ポリオキシル１５ヒドロキシステアラート、ポリオキシエチレン１０オレオイルエーテル、ＰＥＧ化トコフェロール（例えば、ビタミンＥ  ＴＰＧＳなどのトコフェロールポリエチレングリコールスクシナート誘導体）、ポロクサマー、並びにＦｌｏｒｈａｍ  Ｐａｒｋ、ＮＪのＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）及び／又はＴｅｔｒｏｎｉｃ（商標）シリーズなどのエチレンオキシドとプロピレンオキシドの他のブロックコポリマーから選択される。ここで有用なポロクサマー（ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーとしても表される）としては、例えば、ポロクサマー１８８、ポロクサマー２３７、ポロクサマー３３８、ポロクサマー４０７が挙げられる。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）シリーズの適切なブロックコポリマーとしては、例えば約４，０００から約２０，０００などの約３，０００以上の分子量、及び／又は例えば約２５０から約３，０００ｃｐｓなどの約２００から約４，０００ｃｐｓの粘度（ブルックフィールド）を有するポリマーが挙げられる。適切な例としては、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ３８、Ｐ６５、Ｐ６８ＬＦ、Ｐ７５、Ｆ７７、Ｐ８４、Ｐ８５、Ｆ８７、Ｆ８８、Ｆ９８、Ｐ１０３、Ｐ１０４、Ｐ１０５、Ｆ１０８、Ｐ１２３、Ｆ１２３、Ｆ１２７、１０Ｒ８、１７Ｒ８、２５Ｒ５及び２５Ｒ８が挙げられる。Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（商標）シリーズの適切なブロックコポリマーとしては、例えば約９，０００から約３５，０００などの約８，０００以上の分子量、及び／又は例えば約６００から約４０，０００などの約５００から約４５，０００ｃｐｓの粘度（ブルックフィールド）を有するポリマーが挙げられる。上記粘度は、室温でペーストである物質の場合は６０℃で、室温で固体である物質の場合は７７℃で測定される。
【００２４】
ある場合には、ビヒクル及び非イオン界面活性剤は、ビヒクルと非イオン界面活性剤の両方である一成分から選択することができる。典型的には、かかる成分はラウロイルポリオキシルグリセリドである。
【００２５】
本発明の固体組成物は、化合物（Ｉ）が塩であるときには腸溶コーティングされ、化合物（Ｉ）が遊離塩基であるときには場合によっては腸溶コーティングされる。一実施形態においては、腸溶コーティングは、ヒト対象における胃液及び所定のｐＨ未満の腸液に不溶であるが、ヒト対象における所定のｐＨを超える腸液に可溶である。かかる所定のｐＨは、好ましくは、約５から約６．５などの約４．５から約７の範囲で選択され、典型的には、所定のｐＨは約５．５とすることができる。
【００２６】
典型的には、本発明の組成物は、約２重量％から約８重量％の化合物（Ｉ）などの約２重量％から約１５重量％の化合物（Ｉ）などの約２重量％から約３０重量％の化合物（Ｉ）などの約０．５重量％から約５０重量％の化合物（Ｉ）（腸溶コーティングを含まない組成物の１００％総重量に基づく）を含む。化合物（Ｉ）が遊離塩基であるときには、本発明の組成物は、約３重量％から約５重量％などの約３重量％から約８重量％の化合物（Ｉ）を含むことが好ましい。化合物（Ｉ）が塩、典型的にはＨＣｌ塩であるときには、本発明の組成物は、約４重量％から約６重量％などの約４重量％から約８重量％の化合物（Ｉ）を含むことが好ましい。
【００２７】
本発明の組成物は、（化合物（Ｉ）の遊離塩基の含有量に基づいて計算して）０．５ｍｇから約１５０ｍｇの量の化合物（Ｉ）を含む。別の一実施形態においては、化合物（Ｉ）は、約１から約１００ｍｇの量で存在し、例えば、化合物（Ｉ）は、約２ｍｇから約８０ｍｇ、約４ｍｇから約７０ｍｇ、又は約２５ｍｇから約６０ｍｇの量で存在する。典型的には、化合物（Ｉ）は、約６０ｍｇ、約３０ｍｇ、約１５ｍｇ又は約７．５ｍｇの量で存在する。
【００２８】
別の一実施形態においては、ビヒクルは、飽和又は不飽和の中鎖又は長鎖脂肪酸から選択される。好ましくは、飽和又は不飽和の中鎖又は長鎖脂肪酸は、１６から１８個の炭素原子などの８から２０個の炭素原子などの８から２４個の炭素原子を含む。
【００２９】
更に別の一実施形態においては、ビヒクルは、飽和又は不飽和の中鎖脂肪酸から選択される。典型的には、中鎖脂肪酸は、カプリル酸（Ｃ８）、カプリン酸（Ｃ１０）、ラウリン酸（Ｃ１２）などの８〜１２個の炭素原子を含む。
【００３０】
別の一実施形態においては、ビヒクルは、飽和又は不飽和の長鎖脂肪酸から選択される。典型的には、長鎖脂肪酸は、リノール酸（１８：２）、オレイン酸（１８：１）、パルミチン酸（１６：０）、パルミトレイン酸（Ｃ１６：１）、リノール酸（１８：３）及びステアリン酸（１８：０）並びにそれらの混合物などの１４〜２４個の炭素原子を含み、括弧内の１番目の数は、脂肪酸鎖における炭素原子数を示し、２番目の数は不飽和度を示す。
【００３１】
更に別の一実施形態においては、ビヒクルは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ：ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）から選択される。典型的には、ＰＥＧは、平均分子量が１５００から３５０００など、例えば８０００から２００００の少なくとも１０００、例えば、少なくとも３０００、少なくとも４０００又は少なくとも６０００であるＰＥＧから選択され、好ましくはＰＥＧはＰＥＧ６０００である。
【００３２】
別の一実施形態においては、ビヒクルは、飽和又は不飽和の中鎖又は長鎖脂肪酸とポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の混合物から選択される。
【００３３】
ビヒクルがＰＥＧから選択されるときには、それは、典型的には、腸溶コーティングを含まない組成物の総重量に基づいて、約２５ｗ／ｗ％などの約２５から約５０ｗ／ｗ％、約２５から約４０ｗ／ｗ％などの約２０から約６０ｗ／ｗ％の量で存在する。典型的には、ＰＥＧは、ＰＥＧとポロクサマーが混合されるときには、約２５ｗ／ｗ％などの約２０から約３０ｗ／ｗ％の量で存在し、又はＰＥＧとＴＰＧＳが混合されるときには、３７ｗ／ｗ％などの約３０から約４０ｗ／ｗ％の量で存在する。
【００３４】
更に別の一実施形態においては、非イオン界面活性剤は、ポロクサマー及びＰＥＧ化トコフェロールから選択される。
【００３５】
非イオン界面活性剤がＰＥＧ化トコフェロールから選択されるときには、それは、典型的には、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナートなどのトコフェロールポリエチレングリコールスクシナート誘導体から選択される。
【００３６】
非イオン界面活性剤がポロクサマーから選択されるときには、それは、典型的には、ポロクサマー１８８などのポロクサマー１８８、ポロクサマー２３７、ポロクサマー３３８、ポロクサマー４０７、並びにＦｌｏｒｈａｍ  Ｐａｒｋ、ＮＪのＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）及び／又はＴｅｔｒｏｎｉｃ（商標）シリーズなどのエチレンオキシドとプロピレンオキシドの他のブロックコポリマーから選択される。
【００３７】
非イオン界面活性剤がポロクサマーから選択されるときには、それは、典型的には、（腸溶コーティングを含まない組成物の１００％総重量に基づいて）約５から約２０ｗ／ｗ％、約１０から約２０ｗ／ｗ％などの約０．５から約２５ｗ／ｗ％の量で存在する。
【００３８】
別の一実施形態においては、ビヒクルと界面活性剤の混合物は、ＰＥＧと親水性高分子界面活性剤の混合物である。典型的には、かかる界面活性剤はポロクサマーである。ＰＥＧと親水性高分子界面活性剤は、典型的には、約３：２の割合（重量／重量基準）などの約１：３から約１０：１、約１：１から約５：１、約３：２から約４：１又は約２：１から約３：１の割合（重量／重量基準）で存在する。好ましくは、ＰＥＧはＰＥＧ６０００から選択され、親水性高分子界面活性剤は、約３：２などの約２：１から約２．５：１などの約２：１から約３：１の重量比のポロクサマー１８８から選択される。
【００３９】
更に別の一実施形態においては、界面活性剤とビヒクルの混合物は、ＰＥＧ化トコフェロールと長鎖脂肪酸、例えばパルミチン酸の混合物である。典型的には、ＰＥＧ化トコフェロールと長鎖脂肪酸、例えばパルミチン酸は、約５．５：１の割合（重量／重量基準）などの約１：３から約１０：１、約１：１から約５：１、約３：２から約４：１又は約２：１から約３：１の割合（重量／重量基準）で存在する。一実施形態においては、長鎖脂肪酸はパルミチン酸であり、ＰＥＧ化トコフェロールは、約５．５：１などの約２：１から約２．５：１などの約２：１から約３：１の重量比のビタミンＥ  ＴＰＧＳである。
【００４０】
別の一実施形態においては、ビヒクルと界面活性剤の混合物は、約５．５：１などの約３：１から１０：１などの６：４から約２０：１の重量比のＰＥＧ６０００とビタミンＥ  ＴＰＧＳの混合物などのＰＥＧとＰＥＧ化トコフェロールの混合物である。
【００４１】
本発明の組成物が薬剤組成物であるときには、それは、固体薬剤の処方内の通常の一般的慣例に従って更なる賦形剤を含むことができる。したがって、本発明の固体薬剤組成物は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含むことができる。かかる賦形剤の例としては、充填剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、流動化剤、エンハンサー、湿潤剤、界面活性剤、抗酸化剤、金属捕捉剤、ｐＨ調節剤、酸性化剤、アルカリ化剤、防腐剤、緩衝剤、キレート化剤、安定剤、着色剤、錯化剤、乳化剤及び／又は可溶化剤、吸収促進剤、改変放出剤（ｍｏｄｉｆｙ  ｒｅｌｅａｓｅ  ａｇｅｎｔ）、香味剤、矯味剤、保水剤並びに甘味剤が挙げられるが、それだけに限定されない。これらの賦形剤の各々は、個々の実施形態を構成し、任意の適切な組合せで特許請求の範囲のいずれかに追加することができる。
【００４２】
適切な充填剤、希釈剤及び／又は結合剤の例としては、ラクトース（例えば、噴霧乾燥ラクトース、α−ラクトース、β−ラクトース、Ｔａｂｌｅｔｏｓｅ（登録商標）、様々なグレードのＰｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｔｏｓｅ（登録商標）又はＦａｓｔ−Ｆｌｏｃ（登録商標））、微結晶セルロース（様々なグレードのＡｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔａｉ（登録商標）又はＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標））、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース（低置換）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ：ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）（例えば、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ，ＬｔｄのＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ、Ｆ及びＫ、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ＳＨ、例えば、４，０００ｃｐｓグレードのＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ及びＭｅｔｏｌｏｓｅ  ６０  ＳＨ、４，０００ｃｐｓグレードのＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｆ及びＭｅｔｏｌｏｓｅ  ６５ＳＨ、４，０００、１５，０００及び１００，０００ｃｐｓグレードのＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ、並びに４，０００、１５，０００、３９，０００及び１００，０００グレードのＭｅｔｏｌｏｓｅ  ９０ＳＨなど）、メチルセルロースポリマー（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ａ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ａ４Ｃ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ａ１５Ｃ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ａ４Ｍなど）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチレン、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース及び他のセルロース誘導体、スクロース、アガロース、ソルビトール、マンニトール、デキストリン、マルトデキストリン、デンプン又は加工デンプン（ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン及びコメデンプンを含む）、リン酸カルシウム（例えば、塩基性リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウム水和物）、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム、並びにコラーゲンが挙げられる。
【００４３】
金属捕捉剤の例としては、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、ＥＤＴＡ及びその塩、並びにジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＰＴＡ：ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｒｉａｍｉｎｅｐｅｎｔａａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）及びその塩が挙げられるが、それだけに限定されない。
【００４４】
希釈剤の例としては、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストラン、デキストリン、デキストロース、フルクトース、カオリン、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース及び糖が挙げられるが、それだけに限定されない。
【００４５】
結合剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸、寒天、カルシウムカラゲナン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ペクチン、ＰＥＧ、ポビドン及びアルファ化デンプンが挙げられるが、それだけに限定されない。
【００４６】
流動化剤及び潤滑剤の例としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は別の金属ステアリン酸塩、タルク、ワックス及びグリセリド、軽油、ＰＥＧ、ベヘン酸グリセリン、コロイド状シリカ、硬化植物油、コーンスターチ、ステアリルフマル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、硫酸アルキル、安息香酸ナトリウム並びに酢酸ナトリウムが挙げられるが、それだけに限定されない。
【００４７】
抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、アスコルビルパルミタート、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｌｄｅ  ｓｕｌｆｏｘｙｌａｔｅ）、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、トコフェロール、酢酸トコフェロール、トコフェロールヘミスクシナート、及びＴＰＧＳ又は他のトコフェロール誘導体が挙げられるが、それだけに限定されない。錠剤中の抗酸化剤及び／又は安定剤の濃度は、例えば、（未充填錠剤の１００％総重量に基づいて）約０．１％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗとすることができる。
【００４８】
典型的には、本発明の組成物は、固体コア及び腸溶コーティングを含む固体組成物であり、かかる固体コアは、典型的には、錠剤コア、カプセルコア、ペレットコア又は粒状体コアのいずれか一つから選択される。一実施形態においては、本発明の薬剤組成物は、錠剤から選択される。別の一実施形態においては、本発明の薬剤組成物は、カプセルから選択される。別の一実施形態においては、本発明の薬剤組成物は、ペレットから選択される。更に別の一実施形態においては、本発明の薬剤組成物は、粒状体から選択される。
【００４９】
薬剤組成物の調製は、当業者に知られている様々なプロセスによって行うことができる。重要なプロセスステップは、活性成分を可溶化又は分散形態で含む顆粒の形成である。粒状体は、所与の製剤が得られる様々な顆粒化プロセス、例えば、高せん断混合、噴霧顆粒化、噴霧乾燥、ホットメルト押し出し及び鋳造とそれに続く粉砕によって製造することができる。ビヒクルと界面活性剤の混合物は、（典型的には７５℃で）溶融し、ブチルヒドロキシトルエンが添加される。次いで、活性成分（イリノテカン塩基又はイリノテカン塩酸塩）がビヒクル混合物に添加され、溶解（イリノテカン塩基）又は分散（イリノテカン塩酸塩）される。ラクトース一水和物が顆粒化装置に移送され、ビヒクルの担体として役立った。次いで、溶融した活性なビヒクルがラクトース一水和物の上に徐々に注がれ、又は噴霧されて、冷却する間に顆粒を形成する。ホットメルト押し出しの場合、すべての賦形剤が混合され、加熱され、押し出されるので、プロセスが異なる。生成した顆粒は、余剰の顆粒状賦形剤と１０分間混合され、次いで、潤滑剤が添加され、５分間混合される。混合物は圧縮して錠剤にすることができ、又は殻の堅いカプセルに充填することができる。
【００５０】
薬剤組成物が錠剤であるときには、固体錠剤コアは、典型的には、硬度約２０Ｎから約１５０Ｎの圧縮又は成形錠剤である。
【００５１】
本発明の更に別の一実施形態においては、混合物は固体コア中に充填される。典型的には、式Ｉの化合物は、混合物に溶解され、固体コア中に充填される。
【００５２】
別の一実施形態においては、本発明の薬剤組成物は、０．５Ｍリン酸緩衝剤９００ｍｌにｐＨ＝８．０で分散すると、６０から１８０分後に分散化合物（Ｉ）単体に比べて１．５倍を超える化合物（Ｉ）が溶液中に存在するように、化合物（Ｉ）を溶解させることができる。
【００５３】
更に別の一実施形態においては、本発明の薬剤組成物は、０．５Ｍリン酸緩衝剤９００ｍｌにｐＨ＝８．０で分散すると、６０から１８０分後に分散化合物（Ｉ）単体に比べて２．０倍を超える化合物（Ｉ）が溶液中に存在するように、化合物（Ｉ）を溶解させることができる。
【００５４】
更に別の一態様においては、本発明は、癌の治療を必要とするほ乳動物における癌の治療に使用される、式Ｉの化合物
【化６】
0006704345.tif 000007
をその遊離塩基又は塩として含む組成物であって、化合物（Ｉ）がビヒクルと非イオン界面活性剤を含む混合物中に可溶化される組成物に関する。好ましくは、組成物は腸溶コーティングで被覆される。更に別の実施形態においては、癌は、転移性結腸直腸癌、転移性乳癌（ｍＢＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、又はイリノテカン抗腫よう活性に反応する他の癌徴候から選択される。更に別の一実施形態においては、組成物は、治療サイクル内で毎日５ｍｇ／ｍ２から２００ｍｇ／ｍ２を少なくとも５回投与される。別の一実施形態においては、組成物は、治療サイクル内で一日置きに５ｍｇ／ｍ２から２００ｍｇ／ｍ２を少なくとも５回投与される。更に別の一実施形態においては、組成物は毎日１回又は２回投与される。典型的には、１日用量は、例えば３０から１００ｍｇ／ｍ２などの１０から１５０ｍｇ／ｍ２などの５から２００ｍｇ／ｍ２である。
【００５５】
更に別の一態様においては、本発明は、癌の治療を必要とするほ乳動物における癌を治療する方法であって、式Ｉの化合物
【化７】
0006704345.tif 000008
をその遊離塩基又は塩として含む組成物の投与を含み、化合物（Ｉ）がビヒクルと非イオン界面活性剤を含む混合物中に可溶化される、方法に関する。癌は、好ましくは、転移性結腸直腸癌、転移性乳癌（ｍＢＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、又はイリノテカン抗腫よう活性に反応する他の癌徴候から選択される
【００５６】
一実施形態においては、本発明は、癌の治療を必要とするほ乳動物における癌を治療する方法であって、本明細書の実施形態のいずれか一項に記載の組成物の投与を含み、組成物が治療サイクル内で毎日又は一日置きに５ｍｇ／ｍ２から２００ｍｇ／ｍ２を少なくとも５回投与される方法に関する。別の一実施形態においては、組成物は毎日１回又は２回投与される。典型的には、１日用量は、例えば３０から１００ｍｇ／ｍ２などの１０から１５０ｍｇ／ｍ２などの５から２００ｍｇ／ｍ２である。
【００５７】
更に別の一態様においては、本発明は、癌の治療を必要とするほ乳動物のイリノテカン癌治療の免疫抑制副作用を軽減する方法であって、本明細書の実施形態のいずれか一項に記載の組成物の投与を含み、組成物が治療サイクル内で毎日又は一日置きに５ｍｇ／ｍ２から２００ｍｇ／ｍ２を少なくとも５回投与される方法に関する。別の一実施形態においては、組成物は毎日１回又は２回投与される。典型的には、１日用量は、例えば３０から１００ｍｇ／ｍ２などの１０から１５０ｍｇ／ｍ２などの５から２００ｍｇ／ｍ２である。
【００５８】
更に別の一態様においては、本発明は、式Ｉの化合物
【化８】
0006704345.tif 000009
をその遊離塩基又は塩として含む組成物を調製する方法であって、化合物（Ｉ）が、ビヒクルと非イオン界面活性剤を含む混合物中に可溶化され、組成物が場合によっては腸溶コーティングで被覆され、（ａ）式Ｉの化合物をその遊離塩基又は塩としてビヒクルと非イオン界面活性剤を含む混合物中に可溶化するステップ、（ｂ）ビヒクルと非イオン界面活性剤を含む混合物中に可溶化される化合物（Ｉ）を含む固体組成物を粒状体として調製し、場合によっては粒状体を圧縮して錠剤にするステップ、又はカプセルに粒状体を充填するステップ、及び（ｃ）場合によっては組成物を腸溶コーティングで被覆するステップを特徴とする方法に関する。好ましくは、組成物は腸溶コーティングで被覆される。
【００５９】
定義
「酸付加塩」という用語は、患者に有害でない塩を示す「薬学的に許容される酸付加塩」を含むものとする。酸付加塩としては、無機酸及び有機酸の塩が挙げられる。適切な無機酸の代表例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸などが挙げられる。適切な有機酸の代表例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。薬学的に許容される無機又は有機酸付加塩の更に別の例としては、参照により本明細書に援用するジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）６６、２、（１９７７年）に列挙された薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００６０】
界面活性剤の「ＨＬＢ」又は「ＨＬＢ値」という用語は、親水性親油性バランスを指し、異なる分子領域に対する値を計算することによって求められる、それが親水性又は親油性である度合いの尺度である。非イオン（ｎｏｎ  ｉｏｎｉｎ）界面活性剤の場合、ＨＬＢ＝２０＊Ｍｈ／Ｍである。ここで、Ｍは分子全体の分子量であり、Ｍｈは分子の親水性部分の分子量である。０のＨＬＢ値は、完全親脂質性（ｌｉｐｉｄｐｈｉｌｉｃ）／疎水性分子に対応し、２０の値は完全親水性／疎脂質性（ｌｙｐｉｄｐｈｏｂｉｃ）分子に対応する。
【００６１】
本明細書では「ほ乳動物」又は「ほ乳動物対象」という用語は（互換性があり）、ヒト、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ヒツジなどのあらゆる種類のほ乳動物を指す。
【００６２】
本明細書では「腸溶コーティング」は、それが吸収される消化器系における場所を制御する、経口薬に施された障壁である。大部分の腸溶コーティングは、胃の中の高酸性ｐＨで安定であるが、より低い酸性（相対的により塩基性）ｐＨで急速に分解する表面を呈することによって作用する。例えば、それらは、酸性胃液（ｐＨ約３）に溶解しないが、小腸のアルカリ性（ｐＨ７〜９）環境において溶解する。腸溶コーティングに使用される材料としては、脂肪酸、ワックス、シェラック、プラスチック及び植物繊維が挙げられる。時折、略語「ＥＣ」を薬物の名称の隣に添えて、それが腸溶コーティングを有することを示す。典型的には、コーティングの組成物は、アクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、酢酸コハク酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートサクシナート（ヒプロメロースアセタートスクシナート）、ポリビニルアセタートフタラート（ＰＶＡＰ：ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、アルギン酸ナトリウム及びステアリン酸である。
【００６３】
本明細書に引用した刊行物、特許出願及び特許を含めたすべての参考文献を、各参考文献が参照により援用されるように個々に明確に示され、本明細書にその全体が記載されたと同じ程度に、参照により本明細書に援用する。
【００６４】
すべての表題及び副題は、本明細書で便宜的に使用されるにすぎず、本発明を何ら限定するものと解釈してはならない。
【００６５】
すべての可能なその変形形態における上記要素の任意の組合せは、本明細書で別段の記載がない限り、又は状況が明白に矛盾しない限り、本発明に包含される。
【００６６】
本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書で別段の記載がない限り、範囲内の個別の値それぞれに言及する簡略法として働くことを単に意図したものにすぎず、個別の値は、それが本明細書に個々に列挙されたかの如く本明細書に組み込まれる。別段の記載がない限り、本明細書に記載の正確な値はすべて、対応する近似値を表す（例えば、特定の因子又は測定値に対する正確な例示的値はすべて、必要に応じて「約」によって修飾される、対応する近似測定値も表すとみなすことができる）。
【００６７】
本明細書に記載した方法はすべて、本明細書で別段の記載がない限り、又は状況が明白に矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。
【００６８】
本発明の記述に関連して使用される「一つの（ａ及びａｎ）」、「前記（ｔｈｅ）」という用語及び類似の指示対象は、本明細書で別段の記載がない限り、又は状況が明白に矛盾しない限り、単数と複数の両方を包含すると解釈すべきである。したがって、「一つの（ａ及びａｎ）」、「前記（ｔｈｅ）」は、少なくともひとつ、又はひとつ以上を意味し得る。
【００６９】
本明細書に記載した任意及びすべての実施例又は例示的文言（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより明確にすることを意図したものにすぎず、別段の記載がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中の文言は、明示的に示さない限り、任意の要素が本発明の実施に不可欠であることを示すと解釈すべきではない。
【００７０】
本明細書における特許文献の引用及び援用は、単に便宜上なされたものに過ぎず、かかる特許文献の妥当性、特許性及び／又は実施可能性の見解を反映したものではない。
【００７１】
要素（単数又は複数）に関連した「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ、ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「有する」などの用語を用いた本発明の任意の態様又は実施形態の明細書における記述は、別段の記載がない限り、又は状況が明白に矛盾しない限り、その特定の要素（単数又は複数）「からなる」、「から本質的になる」又は「を実質的に含む」本発明の同様の態様又は実施形態を裏づけるように意図される（例えば、特定の要素を含む本明細書に記載の組成物は、別段の記載がない限り、又は状況が明白に矛盾しない限り、その要素からなる組成物も記述していると理解すべきである）。
【００７２】
本発明は、本明細書に記載の態様又は特許請求の範囲に列挙された主題の改変形態及び均等物すべてを準拠法によって許容される最大の程度まで含む。
【００７３】
上記記述に開示された特徴は、単独でもそれらの任意の組合せでも、本発明をその多様な形態で実現するための素材であり得る。
【実施例】
【００７４】
ここで本発明の更なる記述を以下の非限定的実施例によって行う。実施例は、単に本発明の説明のためのものに過ぎず、本発明の範囲を何ら限定するものと解釈すべきではなく、本発明に包含される多数の変形形態及び均等物が、本開示を読むことによって当業者に明らかになることに明確に留意すべきである。
【００７５】
実施例１：経口製剤の調製
表１から表７に示した組成の経口イリノテカン錠剤を調製した。組成物は、イリノテカン塩基７．５ｍｇに相当するイリノテカン効力が付与されるが、錠剤重量を調節することによって他のイリノテカン効力ごとに調節することもできた。
【００７６】
経口製剤Ｐ０１：
錠剤組成を表１に示す。
【００７７】
【表１】
0006704345.tif 000010
【００７８】
イリノテカン塩基を溶融パルミチン酸及びビタミンＥポリエチレングリコールスクシナートに溶解させ（７５℃）、ブチルヒドロキシトルエンを抗酸化剤として用いてラクトース一水和物と一緒に顆粒化した。粒状体を微結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムと１０分間混合した。最後に、ステアリン酸マグネシウムを添加し、３０秒間混合した。混合物を圧縮して、錠剤重量２１１ｍｇ及び硬度６５Ｎの錠剤にした。
【００７９】
経口製剤Ｐ０２：
錠剤組成を表２に示す。
【００８０】
【表２】
0006704345.tif 000011
【００８１】
イリノテカン塩基を微結晶セルロースと１０分間混合した。ラクトースを添加し、混合を繰り返した。最後に、ステアリン酸マグネシウムを添加し、３０秒間混合した。
【００８２】
混合物を圧縮して、錠剤重量１８１ｍｇ及び硬度６５Ｎの錠剤にした。
【００８３】
経口製剤Ｐ０３：
錠剤組成を表３に示す。
【００８４】
【表３】
0006704345.tif 000012
【００８５】
イリノテカン塩酸塩を微結晶セルロースと１０分間混合した。ラクトースを添加し、混合を繰り返した。最後に、ステアリン酸マグネシウムを添加し、３０秒間混合した。
【００８６】
混合物を圧縮して、錠剤重量１８２ｍｇ及び硬度８０Ｎの錠剤にした。
【００８７】
経口製剤Ｐ０４：
錠剤組成を表４に示す。
【００８８】
【表４】
0006704345.tif 000013
【００８９】
イリノテカン塩酸塩を溶融ポリエチレングリコール６０００及びポロクサマー１８８に分散させ（７５℃）、ブチルヒドロキシトルエンを抗酸化剤として用いてラクトース一水和物と一緒に顆粒化した。粒状体を微結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムと１０分間混合した。最後に、ステアリン酸マグネシウムを添加し、３０秒間混合した。混合物を圧縮して、錠剤重量２０９ｍｇ及び硬度５２Ｎの錠剤にした。
【００９０】
経口製剤Ｐ０５：
錠剤組成を表５に示す。
【００９１】
【表５】
0006704345.tif 000014
【００９２】
イリノテカン塩酸塩を溶融ポリエチレングリコール６０００及びビタミンＥポリエチレングリコールスクシナートに分散させ（７０℃）、ブチルヒドロキシトルエンを抗酸化剤として用いてラクトース一水和物と一緒に顆粒化した。粒状体を微結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムと１０分間混合した。最後に、ステアリン酸マグネシウムを添加し、３０秒間混合した。混合物を圧縮して、錠剤重量２０９ｍｇ及び硬度５０Ｎの錠剤にした。
【００９３】
経口製剤Ｐ０６：
溶液の組成を表６に示す。
【００９４】
【表６】
0006704345.tif 000015
【００９５】
イリノテカン塩酸塩を溶融ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドに分散させ（６０℃）、ブチルヒドロキシトルエンを抗酸化剤として用いてラクトース一水和物と一緒に顆粒化した。粒状体を微結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムと１０分間混合した。最後に、ステアリン酸マグネシウムを添加し、３０秒間混合した。混合物を圧縮して、錠剤重量２０９ｍｇ及び硬度５０Ｎの錠剤にした。
【００９６】
顆粒化プロセス
示した粒状体組成物は、所与の製剤が得られる様々な顆粒化プロセス、例えば、高せん断混合、噴霧顆粒化、噴霧乾燥及びホットメルト押し出しによって製造することができる。
【００９７】
示した錠剤はすべて高せん断混合によって顆粒化した。ビヒクルと界面活性剤の混合物を（典型的には７５℃で）溶融させ、ブチルヒドロキシトルエンを添加した。次いで、活性成分（イリノテカン塩基又はイリノテカン塩酸塩）をビヒクル混合物に添加し、溶解（イリノテカン塩基）又は分散（イリノテカン塩酸塩）させた。ラクトース一水和物を高せん断混合機に移送し、溶融した活性ビヒクルをラクトース一水和物の上に徐々に注いで、混合機のボウルをジャケット中の冷水で冷却しながら顆粒を形成した。生成した粒状体を回転ふるい、サイズ２３８８に通してふるい分けた。
【００９８】
カプセル剤は、生成した粒状体を殻の堅いカプセルに充填し、続いて腸溶コーティングすることによって、上記製剤から得ることができた。
【００９９】
散剤（顆粒剤）は、生成した粒状体の腸溶コーティングと続いてサシェに充填することによって上記製剤から得ることができた。
【０１００】
経口製剤Ｐ０７：
溶液の組成を表７に示す。
【０１０１】
【表７】
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【０１０２】
イリノテカン塩基をオレイン酸及び溶融ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナートに溶解させ（６０℃）、ブチルヒドロキシトルエンを抗酸化剤として添加した。
【０１０３】
溶液をゼラチンカプセル又は充填可能な錠剤コアに充填した。
【０１０４】
フィルムコーティング
錠剤を下地コーティング（ｓｕｂ−ｃｏａｔｉｎｇ）、続いて腸溶コーティングによってフィルムコーティングした。下地コーティングの目的は、腸溶コーティングの接着を改善することであった。下地コーティングの組成を表８に（５％重量増加）、腸溶コーティングを表９に示す（７％重量増加）。
【０１０５】
フィルムコーティングを従来のコーティング装置（流動層）においてフィルム処方の供給業者によって推奨されたコーティングパラメータを用いて実施した。
【０１０６】
【表８】
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【０１０７】
【表９】
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【０１０８】
実施例２：ＢＡＭＡブタにおける単回投与薬物動態試験
単回投与薬物動態試験をＢＡＭＡブタにおいて実施して、２つの固体経口剤形の経口投与後にイリノテカンの薬物動態学的性質を調べた。試験設計は、無作為化平衡並行群設計（ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，  ｂａｌａｎｃｅｄ，  ｐａｒａｌｌｅｌ  ｇｒｏｕｐ  ｄｅｓｉｇｎ）であった。各製剤を全体として６匹のＢＡＭＡブタにおいて試験した。
【０１０９】
イリノテカン塩基を用いて処方した２種類の固体経口剤形Ｐ０１、Ｐ０２を試験した。製剤Ｐ０１及びＰ０２の組成は、実施例１に記載の通りであった。
【０１１０】
投薬前日に夕方から餌箱を除去してイヌに餌を与えなかった。投与の８時間後に給餌を再開した。固体経口剤形の投与前に胃のｐＨを測定した。
【０１１１】
各動物に体重にかかわらず全体としてイリノテカン７．５ｍｇの錠剤６個、すなわちブタ１匹当たりイリノテカン合計４５ｍｇを投与した。これは、２．５〜２．９ｍｇ／ｋｇ又は８１．３〜９０．２ｍｇ／ｍ２体表面積の範囲に相当する。経口の場合、経口アプリケーターを使用し（ＰＯ投与）、錠剤をイヌの喉頭口上に直接置いて、錠剤が噛まれず、錠剤全体として確実にえん下されるようにした。錠剤投与後すぐに水６０ｍＬを動物に与えて、完全な経口投与を確保した。
【０１１２】
各投薬の場合において血液試料（約０．５ｍＬ）を各動物から投薬後２４時間まで１０時点で採取する（０（投与前）、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、２４ｈ）。試料をＥＤＴＡ（Ｋ２）を含む管に入れ、試料採取の１５分以内に４℃で遠心分離して血しょうを得るまで氷の塊の上で貯蔵する。バイオ分析を実施するまで、全試料を約−７０℃で貯蔵する。イリノテカンと活性代謝物ＳＮ３８の両方を測定した。少なくとも２つの検量線＋６個のＱＣ試料（各濃度で二つ組）を試料分析中に実行ごとに適用する。検量線及びＱＣ試料の実数値は、未知試料の量に依存する。
【０１１３】
ＰＫパラメータを非コンパートメント分析ツールＰｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）６．２ソフトウェアの非コンパートメントモデルによって求めた。計算される薬物動態パラメータは、すなわち、全曝露、又は濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｉｎｆ、ＡＵＣ０−ｔ）、ピーク曝露（Ｃｍａｘ）、ピーク曝露までの時間（Ｔｍａｘ）及び半減期（ｔ１／２）である。薬物動態学的データを下表１０に示す。
【０１１４】
【表１０】
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【０１１５】
実施例３：ビーグル犬における単回投与薬物動態試験
単回投与薬物動態試験をビーグル犬において実施して、固体経口剤形の経口投与後にイリノテカンの薬物動態学的性質を調べた。試験設計は、無作為化平衡並行群設計であり、１２匹のビーグル犬を含んだ。各製剤を全体として４匹のイヌにおいて試験した。
【０１１６】
それぞれイリノテカン塩基（Ｐ０１）及びイリノテカン塩酸塩三水和物（Ｐ０４及びＰ０５）を用いて処方した３種類の固体経口剤形Ｐ０１、Ｐ０４及びＰ０５を試験した。製剤Ｐ０１、Ｐ０４及びＰ０５の組成は、実施例１に記載の通りであった。
【０１１７】
投薬前日に夕方から餌箱を除去してイヌに餌を与えなかった。投与の８時間後に給餌を再開した。ペンタガストリンを固体経口剤形投与の３０分前にＩＭ投与した（水中６μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｍＬ）。ペンタガストリンを投与して、イヌの胃のｐＨを確実に低下させた。さもないと、ヒトの胃におけるｐＨほど低くならない。胃のｐＨをペンタガストリン投与直前及びイリノテカン投与直前に測定した。
【０１１８】
各動物に全体としてイリノテカン７．５ｍｇの錠剤４個、すなわちイリノテカン合計３０ｍｇを投与した。これは、３．１〜３．６ｍｇ／ｋｇ又は６０．８〜６７．６ｍｇ／ｍ２（体表面積＝０．１０７７＊体重＾（２／３））の範囲に相当する。経口の場合、経口アプリケーターを使用し（ＰＯ投与）、錠剤をイヌの喉頭口上に直接置いて、錠剤が噛まれず、錠剤全体として確実にえん下されるようにした。錠剤投与後すぐに水１００ｍＬを動物に与えて、完全な経口用量を確実に投与した。
【０１１９】
採血手順、並びにＰＫパラメータの時点、バイオ分析及び計算を上記実施例２に記載のように決定した。
【０１２０】
得られた薬物動態学的データを下表１１に示す。
【０１２１】
【表１１】
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【０１２２】
錠剤Ｐ０１、Ｐ０４及びＰ０５の変動係数（ＣＶ％：ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓ  ｏｆ  ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ）は、Ｃｍａｘについてはそれぞれ１７．５％、２２．３％及び１４．５％であり、ＡＵＣ０−最終についてはそれぞれ２１．１％、２３．０％及び１３．７％であった。
【０１２３】
実施例４
固体経口剤形Ｐ０１をビーグル犬における組み合わせ薬物動態学的反復投与毒性試験（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｐｅａｔ  Ｄｏｓｅ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｓｔｕｄｙ）において試験した。試験設計は、イリノテカンＩＶ注入をＰ０１錠剤の経口投与と比較した２アーム並行群試験であった。動物を１回の治療サイクルに対応する３週間の期間毎日観察した。
【０１２４】
グループ１（ｎ＝４）に、（遊離塩基として）イリノテカン３０３ｍｇ／ｍ２に相当するイリノテカン塩酸塩三水和物３５０ｍｇ／ｍ２のイリノテカン「アコード（Ａｃｃｏｒｄ）」を６０分間単回注入した。グループ２（ｎ＝６）に（遊離塩基として）イリノテカン２３．６９〜２６．３８ｍｇ／ｍ２に相当する１個のＰ０１錠剤１２ｍｇ／動物を１日１回１４日間投与した。投薬期間中の胃におけるヒトｐＨを模倣するために、グループ２の動物には、さらに、イリノテカン錠剤の経口投与３０分前にペンタガストリン（６μｇ／ｋｇ）を毎日筋肉内注射した。
【０１２５】
１日目に両方のグループで投与後の最初の２４中に、さらにグループ２（Ｐ０１錠剤）では５日目及び１４日目に薬物動態学的血液試料を適切な間隔で採取した。データを下表１２及び表１３に示す。
【０１２６】
錠剤投与後（グループ２）、イリノテカンとＳＮ−３８の両方で同時点（投薬後１．５から２時間）で最大血しょう中濃度が認められた。イリノテカン及びＳＮ−３８の半減期は、注入と経口投薬後でどちらも約４時間で出現した。１４日間毎日経口投薬後のイリノテカンの蓄積は認められないか、又はごくわずかであった。
【０１２７】
【表１２】
0006704345.tif 000021
【０１２８】
【表１３】
0006704345.tif 000022
【０１２９】
イリノテカンの経口生物学的利用能は１７％と計算された。親化合物イリノテカンからのＳＮ−３８の転化の代謝産物比は、経口投与後が注入よりも高かった（それぞれ０．３７％及び０．２７％）。これは、ＳＮ−３８への転化の一部が、薬物が体循環に達する前に、恐らく腸において、起きたかもしれないことを示している。
【０１３０】
グループ１における動物の注入に関連して、４匹の動物すべてにおいて嘔吐及び柔らかい水様の又は血を含む／粘液性の大便が観察された。グループ２（Ｐ０１錠剤）においては、柔らかい粘液性の又は血を含む／粘液性の大便の発生は治療期間にごく少数しか記録されなかった。概して、動物は試験期間に体重が増えたが（１日目から２２日目）、イリノテカン治療に関連すると考えられる一過性の体重減少が両方のグループで、主に注入治療動物の場合に、一部の動物で記録された。
【０１３１】
【表１４】
0006704345.tif 000023
【０１３２】
両方のグループで、試験項目に関連した変化が、血液学（赤血球及び白血球）と臨床化学パラメータ（電解質及びクレアチニン）の両方で認められた。白血球数に対する影響は、イリノテカンＩＶ注入による治療を受けた動物において最も大きかった（表１５参照）。イリノテカンＩＶ注入による治療を受けた動物では、幾つかの血液パラメータが、特に４日目及び８日目に正常バックグラウンドを下回ったが、２２日目にはすべて正常バックグラウンドに戻った。Ｐ０１錠剤による治療を受けたグループ２では、すべての値が期間を通して正常バックグラウンド範囲内であった。
【０１３３】
【表１５】
0006704345.tif 000024
【０１３４】
実施例５
実施例１の錠剤に対して溶解試験を実施した。パドル（ＵＳＰ２）を備えた溶解システムを用いて溶解を行った。溶解媒体Ａは０．１Ｎ  ＨＣｌであり、溶解媒体Ｂは、１％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含むリン酸緩衝剤ｐＨ６であった。３７％塩酸塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ａｃｉｄ）４１ｍｌを脱イオン水５ｌに溶解させることによって溶解媒体Ａを調製した。溶解媒体Ｂを、リン酸二水素ナトリウム１３６ｇを脱イオン水２０ｌに溶解することによって調製し、１０Ｎ  ＮａＯＨ約２２ｍｌでｐＨ＝６に調節した。溶解を３７℃で７５ＲＰＭで行った。試料を一定間隔で採取し、０．４５μｍフィルタに通してろ過し、３５９ｎｍにおける吸収をＵＶ分光測定によって測定した。１又は２時間後の放出に対するイリノテカンの放出を計算した。２つの溶解システムにおけるイリノテカンの経時放出を下表１６及び１７に示す。
【０１３５】
【表１６】
0006704345.tif 000025
【０１３６】
【表１７】
0006704345.tif 000026
【０１３７】
実施例６
実施例１の錠剤に対する、並びに遊離塩基又はイリノテカン塩酸塩三水和物の形で用いられたＡＰＩに対する二重実験の平均として溶解試験を実施した。パドル（ＵＳＰ２）を備えた溶解システムを用いて溶解を行った。溶解媒体は、ｐＨ＝８．０に調節された０．５Ｍリン酸緩衝剤９００ｍｌであった。溶解媒体を、リン酸水素二ナトリウム二水和物８．８ｇ／リットルを溶解させることによって調製し、３０％ＨＣｌを用いてｐＨ＝８．０に調節した。溶解を３７℃で７５ＲＰＭで行った。試料を一定間隔で採取し、３５９ｎｍにおける吸収をＵＶ分光測定によって測定した。実施例１の可溶化イリノテカン錠剤（ＰＯ１、ＰＯ４及びＰＯ５）及び非可溶化イリノテカン錠剤（ＰＯ３）を、錠剤の場合と同じ溶解条件を用いて測定したイリノテカン原薬の放出と比較した。錠剤の相対可溶化の尺度としての対応する原薬単体からのイリノテカン放出に対する錠剤からのイリノテカン放出の比を、最高１８０分の一定時間間隔で下表１８に示す。可溶化は、組成物がすべての薬物を放出し、平衡になった後に、すなわち６０分から１８０分の間に、測定すべきである。
【０１３８】
【表１８】
0006704345.tif 000027