(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール（カルベオール）またはその鏡像異性体から成る外用配合物であって、脱毛症を治療または予防するための外用配合物。
【請求項２】
前記２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール（カルベオール）の鏡像異性体を含む
請求項１に記載の外用配合物。
【請求項３】
前記２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール（カルベオール）の鏡像異性体は、以下からなる群：
（１Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（−）−ｃｉｓ−カルベオール］、
（１Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−ｃｉｓ−カルベオール］、
（１Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−ｔｒａｎｓ−カルベオール］、および
（１Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（−）−ｔｒａｎｓ−カルベオール］
より選択される
請求項２に記載の外用配合物。
【請求項４】
前記外用配合物が、毛包細胞における線維芽細胞増殖因子５（ＦＧＦ５）依存性シグナル伝達を減少させる
請求項１ないし３のいずれかに記載の外用配合物。
【請求項５】
前記外用配合物が、毛包細胞において線維芽細胞増殖因子５（ＦＧＦ５）の同族線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）との結合を減少させるまたは阻害させる
請求項１ないし４のいずれかに記載の外用配合物。
【請求項６】
前記脱毛症を治療または予防することが、
（ｉ）硬毛を含む毛包が退行期に入るのを遅らせることを含み、および／または
（ｉｉ）硬毛を含む毛包の成長期を延長することを含む
請求項１ないし５のいずれかに記載の外用配合物。
【請求項７】
外用キャリア、賦形剤、または皮膚軟化薬を含む
請求項１ないし６のいずれかに記載の外用配合物。
【請求項８】
脱毛の治療または予防に有効な１種以上の補助作用剤を含む
請求項１ないし７のいずれかに記載の外用配合物。
【請求項９】
２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール（カルベオール）またはその鏡像異性体から成る外用配合物であって、
脱毛症を患っていない対象において硬毛の減少を減らす、遅らせるまたは防ぐための外用配合物。
【請求項１０】
（ｉ）前記硬毛は頭髪であり、前記外用配合物は頭皮に投与されるものであることを含み、
（ｉｉ）前記硬毛は睫毛であり、前記外用配合物は目蓋または睫毛に投与されるものであることを含み、および／または
（ｉｉｉ）前記硬毛は眉毛であり、前記外用配合物は顔面または前頭部または眉に投与されるものであることを含む
請求項６ないし９に記載の外用配合物。
【請求項１１】
前記硬毛の減少を遅らせることは、
（ｉ）前記硬毛を含む毛包が退行期に入るのを遅らせることを含み、および／または
（ｉｉ）前記硬毛を含む毛包の成長期を延長することを含む
請求項９または１０に記載の外用配合物。
【請求項１２】
硬毛の成長が促進されるまたは向上する
請求項６ないし１１に記載の外用配合物。
【請求項１３】
対象において脱毛症を治療または予防するための外用医薬の製造における使用であって、
２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール（カルベオール）またはその鏡像異性体を用いる
ことを特徴とする使用。
【請求項１４】
前記外用医薬が、外用キャリア、賦形剤、または皮膚軟化薬を含む外用配合物である
請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール（カルベオール）の鏡像異性体は、以下からなる群：
（１Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（−）−ｃｉｓ−カルベオール］、
（１Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−ｃｉｓ−カルベオール］、
（１Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−ｔｒａｎｓ−カルベオール］、および
（１Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（−）−ｔｒａｎｓ−カルベオール］
より選択される
請求項１３または１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願情報
本出願は、２０１３年１２月１２日出願のオーストラリア仮出願番号第２０１３９０４８５９号明細書（特許文献１）の優先権を主張し、その全内容は、全てそのまま本明細書中に参照として援用される。
本出願は、脱毛および／または育毛の分野、例えば、脱毛の予防または治療用あるいは育毛の促進または向上用の化粧品の製造および使用など、ならびに脱毛症の治療用医薬の製造および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
毛髪および毛髪の発生
毛髪は、われわれの身体的印象と一体化しており、われわれの自尊心および自信に多大な影響力を及ぼし得る。脱毛および／または薄毛による外観変化の影響は、個人の精神的充足および生活の質に、大きな影響を与える可能性がある。これに関して、脱毛症、特にアンドロゲン性脱毛症は、この症状に悩む大勢にとって、低い自尊心および不安の源である。毛髪は、人物を認識するのに一般的に用いられる、外観の重要な一面であり、身体的魅力の一決定要素である。西洋文化およびアジア文化の両方において、量が多く太い毛髪は、健康、若さ、および男らしさの象徴である。その結果、毛髪を失うことは、身体的印象の満足度の低下となり、自尊心に有害な影響を及ぼす可能性がある。例えば、Ｃａｓｈ  ＴＦ，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，  １４１：３９８−４０５，  １９９９（非特許文献１）。脱毛に悩む人は、他人と見た目が異なるせいで、恥ずかしい思いをしたり、他人からばかにされることを恐れたりすることが多い。人によっては、脱毛症により抑うつになることもある。こうした要因は、現在の社会が若々しさを重要視することと相まって、豊かな毛髪の価値ばかりを高めるように働き、その結果、育毛を促進する製品およびサービス、毛髪の代替品または毛髪をより豊かに見せる製品が、増えた。
【０００３】
非ヒト哺乳類の毛髪は、「毛皮」と一般に称される。特に明記しない限り、または文脈上他の意味に解釈すべき場合を除いて、「毛髪」という用語は、本明細書中、「毛皮」を含むものとする。「毛髪」という用語はまた、文脈上他の意味に解釈すべき場合を除いて、眉、眼瞼の縁、脇、および鼻孔の内側をはじめとする哺乳類の身体のあらゆる部分における毛髪を含むと解釈されるものとする。すなわち、毛髪は、頭髪、眉毛、睫毛、線毛、または他の体毛を含むことができる。
【０００４】
毛髪は１本ごとに、２つの構造体を有する：毛幹および毛包である。毛幹の主成分は、ケラチンである。毛幹は、３層のケラチン層を有するが、しかし最内層、すなわち、髄質は、存在しない場合もある。中間層、すなわち、皮質は、毛幹の大部分を構成している。最外層、すなわち、毛小皮は、密集した鱗が重なり合って形成されている。色素細胞は、皮質および髄質全体に分布しており、毛髪にその特徴的な呈色を与えている。毛包は、数層を有している。毛包の底には、毛乳頭と呼ばれる突出部があり、毛乳頭は、細胞を養う毛細管、すなわち微小な血管を有する。毛髪の生きている部分、毛乳頭を取り囲む領域は、毛球と呼ばれ、ここは毛細管により養われる唯一の部分である。毛球の細胞は、２３〜７２時間ごとに分裂し、身体の他のどの細胞よりも速く分裂する。毛包は、内毛根鞘および外毛根鞘により取り囲まれている。これら２つの鞘は、成長中の毛幹を保護するとともに型打ちしている。内毛根鞘は、毛幹に沿っていて、皮脂を産生する皮脂（脂）腺、および場合によってはアポクリン（体臭）腺の開口部の下で終わっている。外毛根鞘は、皮脂腺までずっと続いている。立筋ピリ筋肉は、皮脂腺の下で、外毛根鞘周囲の繊維層に付着している。この筋肉が収縮すると、毛髪が立ち上がる。
【０００５】
ヒト皮膚は、２種類の毛髪を有する：軟毛および硬毛である。軟毛は短く、細く、「桃の産毛」のような体毛である。軟毛は、非常に柔らかく、一般に薄色で、両方の性別でヒト身体のほとんどの場所に生える短毛である。軟毛は、一般に、長さが２センチメートル未満で、軟毛が生えてくる毛包は、皮脂腺と接続していない。軟毛は、軟毛を覆い隠す硬毛が少ない女性および子供などで最も容易に観察される。軟毛は、思春期前の子供および男性型禿頭症を示す男性でも見られる。硬毛または「アンドロゲン性毛髪」は、発達した毛髪であり、一般に、軟毛よりも長く、粗く、太く、黒い。硬毛は、毛髪成長期が一般に軟毛より長いおかげで、その成長期も、軟毛より明白である。硬毛は、付随する皮脂腺を有する。思春期には、軟毛によっては硬毛に分化するものもある。他の条件下、例えば男性型禿頭症などでは、硬毛は軟毛状に戻ることもある。
【０００６】
哺乳類における育毛サイクルは、連続する３相で構成される：成長期、退行期、および休止期である。
【０００７】
成長期は、育毛サイクル中の活発な成長期であり、この時期に、毛根の細胞は迅速に分裂し、毛包が成長し、毛髪合成が起こり、皮膚の厚さが増加する。成長期は、６つの短いサブ期、すなわち成長期Ｉ〜ＶＩにさらに分割することができる。成長期の間、毛髪は、皮下脂肪中に深くつながれており、したがって、簡単には引き抜くことができない。新たな毛髪が合成されると、休止期毛髪は毛包から押し上げられ、最終的に皮膚の外に出る。この期の活発な成長期の間、毛髪は２８日ごとに約１ｃｍの速度で成長する。頭髪は、約２〜６年間、この活発な成長期にとどまる。毛髪をある一定長より長く伸ばすことが難しいヒトは、成長期が短い可能性があり、髪を速くより長く伸ばすことができるヒトは、成長期が長い可能性がある。ヒトでは、腕、脚、睫毛、および眉の毛髪は、一般に、頭、すなわち頭皮と比べて短い成長期を有する。
【０００８】
退行期は、ヒトでは約２〜３週間続く移行段階であり、この時期に、成長は止まり、それにより「休止期」毛髪を形成し、毛包は退縮し、皮膚の厚さは減少する。
【０００９】
休止期は、育毛サイクルの最終期であり、この時期、毛包および皮膚は両方とも休止し、休止は、頭皮で約１００日間、他の身体の毛髪ではそれよりもっと長く続く。休止期の間、毛包は休止していて、休止期毛髪が形成されており、成長期の毛髪と比較すると、休止期の毛髪は皮膚のより浅いところにあり、より簡単に引き抜くことができる。休止期の毛根は、視認できる、中実の、硬く、乾燥した、白色物質を含む。休止期の毛髪の脱落は正常であり、毎日、休止期の毛髪が多くて７５本まで、正常なヒト頭皮から脱落する。しかしながら、毛髪は、典型的には、それらが脱落するのと同様な速度で置き換わっている。なぜなら、約同数の毛包が毎日成長期に入るからである。常時、正常な頭皮の毛包の約８０％〜９０％が成長期にあり、約１％〜３％が退行期、すなわち、退縮しており、約５％〜１０％が休止期にある。
【００１０】
育毛サイクルは、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）ファミリーの複数のメンバーをはじめとする多様なメディエーターにより制御されていることが知られている。ＦＧＦ遺伝子ファミリーの２２の既知メンバーのうち、ＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２、ＦＧＦ−５、ＦＧＦ−７、ＦＧＦ−１３、ＦＧＦ−１８、およびＦＧＦ−２２は、毛包の上皮で発現し、育毛サイクルに関与すると考えられている。例えば、ＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２、およびＦＧＦ−７は、毛包での細胞増殖に関与することが報告されており、これらの分子のアゴニストは、育毛製品への使用が提案されている。
【００１１】
脱毛および／または育毛減少の条件
本明細書中使用される場合、「脱毛症」という用語は、脱落した毛髪を置き換える能力の減少が原因で、あるいは毛髪の脱落の増加をもたらしながら、それと同時のまたはそれに続く毛髪の置き換わりを伴わない医学上の状態または病態の結果として、脱毛または薄毛が生じる医学上の状態または病態を示し、医学上の状態または病態としては、例えば、脆い毛の発育、細い毛の発育、短い毛の発育、まばらな毛の発育、脱毛症、または毛髪の脱色などである。例えば、毛髪サイクルは、制御不能になることで、脱毛の加速を招く可能性があり、この状態は一時的かもしれないし、永続的かもしれない。
【００１２】
脱毛症は、様々な原因による可能性があり、アンドロゲン性脱毛症（男性型もしくは女性型脱毛とも称する）、急性脱毛症、ならびに全頭脱毛症および汎発性脱毛症をはじめとする円形脱毛症などがある。
【００１３】
アンドロゲン性脱毛症は、脱毛症の最も一般的な形態である。アンドロゲン性脱毛症は、例えば、コーカサス系またはアジア系の男性および女性で見られる、遺伝性の脱毛状態である。アンドロゲン性脱毛症は、毛髪量の進行性減少、さらには禿頭症を特徴とする。治療しない場合、アンドロゲン性脱毛症の患者の毛髪数は、発症後、１年に約５％の割合で減少するだろう。例えば、Ｅｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ４：１−１１，  ２００２（非特許文献２）。アンドロゲン性脱毛症は、母集団の多くて７０％に見られると報告されるほど非常に一般的であり、３０歳までに３０％の男性が、５０歳までに５０％の男性がアンドロゲン性脱毛症を発症すると見積もられている。実際、男性の集団では、７０歳でほとんどまたはまったく禿げていないのは１５％未満であると報告されている。例えば、Ｓｉｎｃｌａｉｒ  Ｒ，  ＪＭＨＧ，  １（４）：３１９−３２７，  ２００４；  Ｌｅｅ  ａｎｄ  Ｌｅｅ，  Ａｎｎ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，  ２４（３）：２４３−２５２，  ２０１２（非特許文献３および４）。閉経前の女性のうち１０％もの女性が、アンドロゲン性脱毛症（女性型脱毛とも称する）の何かしらの所見を示すことが報告されており、女性でのアンドロゲン性脱毛症の発生率は、女性が閉経期に入ると顕著に増加する。例えば、６５歳以上の女性の実に５０〜７５％もがアンドロゲン性脱毛症を発症するまたは発症する可能性がある。例えば、Ｎｏｒｗｏｏｄ  ＯＴ，  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｕｒｇ．，  ２７（１）：５３−４，  ２００１（非特許文献５）。
【００１４】
アンドロゲン性脱毛症の発症および身体的所見は個体間でかなり大きく異なるものの、少なくとも男性においては、その病態形成は、循環アンドロゲンが十分になる思春期後に始まると考えられている。例えば、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）は、テストステロンに５α−レダクターゼが作用することにより産生され、頭皮の繊細な毛包の真皮乳頭中のアンドロゲン受容体（ＡＲ）に結合して増殖因子β（ＴＧＦ−β）を誘導し、毛包全体の周期性小型化（縮小）をもたらす。小型化毛包から産生される毛髪は、正常毛包から産生される毛髪に比べて、一般に短くかつ細く、したがって、頭皮を完全に覆うことができなくなる。
【００１５】
対照的に、顔の真皮乳頭細胞のアンドロゲン刺激は、インシュリン様増殖因子−２（ＩＧＦ−２）を産生させ、毛包全体の周期性拡張をもたらす。その結果、周期性拡張を起こした毛包から産生される毛髪は、正常毛包から産生される毛髪に比べて、一般により長くかつより太く、顔の皮膚をより完全に覆うようになる。
【００１６】
急性脱毛症は、妊娠、重篤な疾病、例えば化学療法によるものなどの治療、ストレス、重篤な栄養障害、鉄欠乏、ホルモン障害、ＡＩＤＳ、または急激な被爆など急性の事象に関連する脱毛である。例えば、化学療法薬、放射線治療薬、および他の医薬製品を用いた治療は、治療の副作用として毛包の壊死またはアポトーシスを誘導し、それにより毛包が成長期に入るのを防ぐ可能性がある。一時的または永続的脱毛症を誘導することが知られている作用剤の例として、アルキル化剤、例えば、テモゾロミド、ブスルファン、イホスファミド、メルファラン塩酸塩、カルムスチン、ロムスチン、またはシクロホスファミド、および代謝拮抗剤、例えば、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、フロクスウリジン、デシタビン、メルカプトプリン、ペメトレキセド二ナトリウム、メトトレキセート、またはダカルバジン、および自然の産物、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン酒石酸塩、パクリタキセル、ドセタキセル、イクサベピロン、ダウノルビシン、エピルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、テニポシド、リン酸エトポシド、またはブレオマイシン硫酸塩、および生物製剤、例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、ベバシズマブ、サルグラモスチム、またはパニツムマブ、およびホルモンもしくはホルモン関連作用剤、例えば、酢酸メゲストロール、フルオキシメステロン、ロイプロリド、オクトレオチド酢酸塩、タモキシフェンクエン酸塩、またはフルオキシメステロン、および他の治療薬、例えば、ソラフェニブ、エルロチニブ、オキサリプラチン、デクスラゾキサン、アナグレリド、イソトレチノイン、ベキサロテン、ボリノスタット、アドリアマイシン、シトキサン、タキソール、ロイコボリン、オキサリプラチン、ならびに上記作用剤の組み合わせが挙げられる。
【００１７】
円形脱毛症は、身体の１カ所以上の部位に斑状、融合、または拡散パターンで発生する非瘢痕性脱毛症の一般的な原因である。円形脱毛症は、Ｔ細胞介在性自己免疫性症状であると考えられており、母集団での発生率が０．１〜０．１％であり、男性および女性の両方で同様に、生涯リスクが１．７％であると報告されている。例えば、Ａｍｉｎ  ＳＳ  ａｎｄ  Ｓａｃｈｄｅｖａ  Ｓ，  ＪＳＳＤＤＳ，  １７（２）：３７−４５，  ２０１３（非特許文献６）。約１〜２％の症例で、円形脱毛症は、頭皮全体（全頭脱毛症）または表皮全体（汎発性脱毛症）に拡散する可能性がある。
【００１８】
機構的には、脱毛症の全ての形態において、脱毛は、毛包が成長期に入る能力の低下、成長期に入るのが遅くなる、または入れなくなること、あるいは毛幹形成が、減少する、遅くなる、または完全に停止するというように、毛包を成長期に維持できなくなることと直接関係している。毛髪は、成長期に十分に成長する前に退行期に移る可能性があり、そうすると持続的に短く細くなってしまう（すなわち「薄毛」）。化学療法薬、放射線治療薬などの医薬品は、治療の副作用として毛包の壊死またはアポトーシスを誘導する可能性があり、同じく毛包が成長期に入るのを妨げる。例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、自然の産物、生物製剤、ホルモンまたはホルモン関連作用剤、他の治療薬、およびそれらの組み合わせは、一時的または永続的な急性脱毛症を誘導することが知られている。
【００１９】
脱毛症の動物モデル
脱毛症療法および他の育毛促進治療法の有効性を試験するのに用いるための、当該分野で認められているヒト脱毛症のモデルは複数存在する。
【００２０】
例えば、太く短い尾を持つサルは、ヒトのアンドロゲン性脱毛症と多くの点で同様な遺伝性禿げの特徴を保有しており、サイクル進行の速度（休止から再成長期へ、および再成長から後期成長期へ）および毛包の大きさの全体的な変化をはじめとする、毛包のサイクル変化の速度の形態学的評価を得るのに用いられる。これらの霊長類はまた、化合物有効性を予測するのに妥当な予測モデルであり、例えば、アンドロゲン性脱毛症に対するミノキシジルの有効性を試験するのに用いられてきた。外用ミノキシジル治療の中断は、禿げ過程の再開をもたらし、毛包画像診断（ｆｏｌｌｉｃｕｌｏｇｒａｍｓ）では、休止毛包の割合の増加が示された。この治療中止は、その後のミノキシジルの再使用中の毛髪再成長に対して、明らかに何も効果がなかった。そのような治療は、第一治療相におけるものと同様な再成長をもたらした。外用ミノキシジルによる４年間の継続治療は、これらの動物において、全身性または局所的副作用をもたらすことはなかった。例えば、Ｂｒｉｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ６，  １７７−１８７，  １９９８；  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐ．  Ｍｏｌ．  Ｐａｔｈｏｌ．  ６７，  １１８−１３０（１９９９）（非特許文献７および８）、これらの内容は、本明細書中参照としてその全体が援用される）。
【００２１】
太く短い尾を持つサルの他に、Ｃｒａｂｔｒｅｅの研究グループが、最近、アンドロゲン性脱毛症の最初の齧歯類モデルを報告した。例えば、Ｃｒａｂｔｒｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，  １５１（５）：２３７３−２３８０，  ２０１０（非特許文献９）。この研究では、ケラチン５プロモーターの制御下、皮膚でヒトＡＲを過剰発現する遺伝子導入マウスを、高レベルの５−α−ジヒドロテストステロンに曝したところ、毛髪再生の遅延が示され、アンドロゲン性脱毛症頭皮を模倣するものとなった。Ｃｒａｂｔｒｅｅの研究グループはまた、頭皮のアンドロゲン性脱毛症がアンドロゲン受容体（ＡＲ）に介在されるものであったことを実証した。なぜなら、マウスを、ＡＲアンタゴニストであるヒドロキシフルタミドで処置すると、育毛に対するジヒドロテストステロンの効果が阻害されたからである。
【００２２】
まとめると、マウスモデルでの研究から得られた知見は、円形脱毛症が自己免疫疾患であるという概念を支持し、自発性および誘導型円形脱毛症の複数の齧歯類モデルが同定された。例えば、ダンディー実験用無毛ラット（ＤＥＢＲ）は、自発性円形脱毛症を発症することが確認された最初の齧歯類モデルであり、円形脱毛症感受性遺伝子座の候補を同定するのに利用される（Ｍｉｃｈｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，  １２５，  ９４−１００，  １９９１、本明細書中参照として援用される）（非特許文献１０）。最も熱心に特性決定されており容易に手が届く円形脱毛症モデルは、Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスモデルである（Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，  １０２，  ８４７−５６，  １９９４、本明細書中参照として援用される）（非特許文献１１）。高齢化Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウス（メスで３〜５ヶ月齢以上、およびオスで６ヶ月齢より高齢）は、ヒト円形脱毛症の組織病理学的および免疫組織化学的特徴を発生させる。脱毛症は、十分に高齢化した動物の背側表面で、散在性にまたは円形で発症する。組織学的には、この非瘢痕性脱毛症における変化は、主に細胞傷害性または細胞分裂阻害性（ＣＤ８＋）Ｔ細胞およびヘルパー（ＣＤ４＋）Ｔ細胞で構成される単核球により取り囲まれた成長期毛包に限定されるようであり、これは毛包および毛幹の異栄養と関連する。罹患Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスの系統追跡は、この非瘢痕性脱毛症が、メスで年齢が若いほど優勢の遺伝性および複合多遺伝子疾患である可能性を示唆する。円形脱毛症のＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスは、円形脱毛症の現行治療の有効性を研究するのに、確立された円形脱毛症における新規治療形態の有効性および安全性特性を研究するのに、ならびに円形脱毛症の発症を防ぐ目的で、この疾患の発症における様々な要因の影響を評価するのに、用いることができる。
【００２３】
Ｐａｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．  １４４，  ７１９−７３４（１９９４）（非特許文献１２）は、急性脱毛症の齧歯類モデルを開示する。このモデルでは、脱毛症は、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにシクロホスファミドを単回腹腔内注射することにより誘導される。脱毛したＣ５７ＢＬ／６マウスでは、毛包は、同期して成長期に入る。脱毛後９日目、毛包は全て、成熟した成長期ＶＩの毛包であり、皮膚は、灰色〜黒色の毛幹を特徴とする。組織学的、巨視的、および機能的に、脱毛誘導型成長期ＶＩ毛包は、自発的に成長する成長期毛包と区別がつかない。脱毛後１６日前後、脱毛した動物において、毛幹を損失することなく毛包の退縮が起こり皮膚の色は黒色から桃色に変わる。このことは、退行期の導入およびメラニン形成の休止の両方を示している。退行期毛包の発達は、皮膚の色が黒色から明灰色へと変化することにより巨視的に示され、大きな波となって、最初に頚部に出現し、次いで側腹部および尾領域へと発生していく。脱毛後２０日目、毛包は全て再び休止期に入るが、これは皮膚の色が灰色から桃色へと変化することを特徴とする。脱毛後９日目にシクロホスファミドをＣ５７ＢＬ／６マウスに投与した場合、動物は、用量依存的に、急性脱毛症の視認できる徴候を迅速かつ再現可能に示し、そのような徴候として、毛皮の大幅な損失および１２〜１４日目に肌の外観が灰色になる脱色を特徴とする成長期の早発性停止が挙げられる。すなわち、頚部の毛包は、一般に、シクロホスファミド治療の３〜５日後に退行期に入る。動物の背部の毛幹も、１２〜１４日目には擦ると容易に抜け落ち、１５日目には、背側表面の実に６０％もが、脱毛症を示す可能性がある。シクロホスファミドにより誘導される変色および脱毛症は、成長期ＶＩ毛包における異栄養型の成長期および退行期の導入を反映する。シクロホスファミド処置した動物では、毛包はまた、桃色皮膚および毛包の損傷による毛皮の迅速な損失により明らかなとおり、迅速に休止期へと進行する。シクロホスファミド治療後、休止期は短縮され、正常な休止期毛包は、次の毛髪サイクルに入り、その結果動物は１６〜２０日目、すなわち治療から約７〜１０日の内に、新たな毛幹を発達させる。これらの新たな毛幹は、新たに正常に着色した毛幹を産生させる時間がなかった異栄養型成長期毛包の存在のために脱色していることが多い。その後、着色した毛幹が発達する。
【００２４】
脱毛症の治療
脱毛を治療するのに有用であることを主張する製品は、着実に成長する数十億ドル規模の世界市場を標的とする。既存の脱毛症治療法として、外用ミノキシジルおよびその誘導体、例えば、米国特許第４，１３９，６１９号明細書および同第４，５９６，８１２号明細書、および欧州特許第０３５３１２３号明細書、同第０３５６２７１号明細書、同第０４０８４４２号明細書、同第０５２２９６４号明細書、同第０４２０７０７号明細書、同第０４５９８９０号明細書、および同第０５１９８１９号明細書（特許文献２〜１０）、スピロノラクトン、酢酸シプロテロン、フルタミド、フィナステリド、プロゲステロン、またはエストロゲンが挙げられる。しかしながら、これら作用剤のどれも、全ての形態の脱毛症に広く応用可能というのではないし、全ての患者にとって一様に信頼できるものでもない。
【００２５】
アンドロゲン性脱毛症は、最も一般的に報告される形態の脱毛であるという事実に基づいて、この症状を治療するのに有効な作用剤を発見しようとする試みが多数なされてきた。市場には「脱毛予防」を宣伝する作用剤が多数あるにも関わらず、説得力ある証拠に基づいた医薬は、依然として、この分野において普通ではなくむしろ例外であり、現在、ミノキシジルおよびフィナステリドのみが、アンドロゲン性脱毛症を治療するのに有効であると知られており、外用ミノキシジルおよび経口フィナステリド配合物（男性専用）のみが、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により認可されている。しかしながら、これらの作用剤であっても、それら自身の欠点を有している。
【００２６】
ミノキシジルは、血管拡張剤であり、元々は、高血圧治療に用いられていた。しかしながら、ミノキシジルで治療した患者が育毛の増加を示したという観察を受けて、脱毛治療用の外用配合物が開発された。ミノキシジルの作用機構は完全には明らかになっていないものの、ミノキシジルは、（ｉ）硬毛の成長期を延長することにより脱毛を停止して、毛髪の脱落の減少を導く、および（ｉｉ）頭皮への皮膚血流を増加させることにより、育毛を刺激する、と仮定されている。例えば、Ｋｗａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ６２（３）：１５４−１５９，  ２０１１；  Ｂｕｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，  ９２（３）：３１５−３２０，  １９８９（非特許文献１３および１４）。ミノキシジルは、育毛の促進にいくらかの有効性を実証してきたものの、脱毛の生物学的過程は阻害せず、外用ミノキシジル治療を中止した際は、ミノキシジルの刺激による毛髪がどのようなものであってもその毛髪の脱毛を含めて、毛髪の脱落がすぐに再開する。このため、外用ミノキシジルで治療される患者は、実効性のある結果を得るために、頻繁な投薬、例えば２％濃度で１日２回、が必要になる。ミノキシジルはまた、患者の６０％未満にしか効果がないと考えられており、現在、どの患者が最も反応しそうかの指標となるものは存在しない。ミノキシジルはまた、望ましくない副作用を多数有する。例えば、乾燥、ふけ、そう痒、および発赤をはじめとする頭皮への刺激が、２％溶液を使用した患者の約７％、５％溶液を使用した患者ではそれより多く生じると報告されており、その理由は、プロピレングリコールの含有量が高くなるためである。ミノキシジルは、アレルギー性接触皮膚炎または光アレルギー性接触皮膚炎を引き起こす可能性もある。多毛症は、ミノキシジルを使用した対象で報告される別の皮膚科学的副作用であり、この副作用は、皮膚血流の増加により、毛包への栄養、血液、および酸素が増加することにより引き起こされると考えられる。例えば、Ｐｒｉｃｅ  ＶＨ，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ３４１（１３）：９６４−９７３，  １９９９；  Ｒｏｓｓｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ＆  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  ６（２）：１３０−１３６，  ２０１２（非特許文献１５および１６）。
【００２７】
フィナステリドは、ＩＩ型の５−αレダクターゼの選択的阻害剤であり、テストステロンからＤＨＴへの変換を減少させる。フィナステリドは経口で送達可能である点でミノキシジルに勝る利点を提供するにも関わらず、禿げている男性患者の約３５％以上が、フィナステリド治療に対する反応が乏しいまたは無反応である。そのうえさらに、フィナステリドは男性で全身治療に使用されるため、ＤＨＴ産生が、全身の組織および血清において減少する。結果として、フィナステリド治療中の５−αレダクターゼの全身性阻害は、使用者によっては、この薬の使用後に、勃起不全、性交不能、性欲低下、または女性化乳房を含む顕著な副作用をもたらす可能性がある。例えば、Ｐｒｉｃｅ  ＶＨ，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ３４１（１３）：９６４−９７３，  １９９９（非特許文献１５）。そのような副作用が起きた男性では、フィナステリドを中止した後も、副作用が消失しない可能性がある。フィナステリドはまた、製造費用が高い。
【００２８】
様々なプロスタグランジン類似体をはじめとする他の実験段階の作用剤、例えば、トラボプロストおよびｖｏｐｒｏｓｔｏｌもまた、脱毛症の治療への使用が開示されてきた。しかしながら、こうした薬物のほとんどが、頻繁な投与、例えば、少なくとも毎日の投与を必要とする。例えば、睫毛の貧毛症を治療するのに使用されていくらかの成功をあげているプロスタグランジン類似体が、脱毛症治療に対して提唱されている。しかしながら、プロスタグランジンの外用塗布は、有効性が立証されていない。例えば、Ａｔａｎａｓｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｃｌｉｎｉｃｓ，  ３１（１）：１１９−１２７，  ２０１３（非特許文献１７）。ボツリヌス毒素もまた、脱毛の治療に導入されていくらかの成功をあげており、脱毛の減少、および場合によっては育毛の増加をもたらす。しかしながら、脱毛治療におけるこれらの新興作用剤の有効性についてのデータは、現在のところ、まだ少ししかない。
【００２９】
生薬配合化粧品も、人気が高まりつつあり、約１０００種類の植物抽出物が、育毛に関して試験されたと報告されている。例えば、Ｒａｔｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｇｎｏｓｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ２：１８５−１８７，  ２００８（非特許文献１８）。例えば、ブドウ種子から抽出されたプロアントシアニジンは、育毛を誘導することが報告されている。例えば、Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍａｔｏ−Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｉｃａ，  ７８：４２８−４３２，  １９９８（非特許文献１９）。
【００３０】
脱毛の治療および予防用ならびに脱毛症などの脱毛の病態の治療用の化粧品および医薬製品が必要とされている。
【００３１】
以下の文献は、分子生物学の従来技術を提供する。そのような手順は、例えば、以下の教科書に記載されており、その内容は参照として援用される：
１．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２１ｔｈ  Ｅｄ．  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ：  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２００５（非特許文献２０）
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３２】
【特許文献１】オーストラリア仮出願番号第２０１３９０４８５９号明細書
【特許文献２】米国特許第４，１３９，６１９号明細書
【特許文献３】米国特許第４，５９６，８１２号明細書
【特許文献４】欧州特許第０３５３１２３号明細書
【特許文献５】欧州特許第０３５６２７１号明細書
【特許文献６】欧州特許第０４０８４４２号明細書
【特許文献７】欧州特許第０５２２９６４号明細書
【特許文献８】欧州特許第０４２０７０７号明細書
【特許文献９】欧州特許第０４５９８９０号明細書
【特許文献１０】欧州特許第０５１９８１９号明細書
【特許文献１１】国際公開第２０１３／１０５４１７号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２０１１１２３５７６号パンフレット
【非特許文献】
【００３３】
【非特許文献１】Ｃａｓｈ  ＴＦ，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，  １４１：３９８−４０５，  １９９９
【非特許文献２】Ｅｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ４：１−１１，  ２００２
【非特許文献３】Ｓｉｎｃｌａｉｒ  Ｒ，  ＪＭＨＧ，  １（４）：３１９−３２７，  ２００４
【非特許文献４】Ｌｅｅ  ａｎｄ  Ｌｅｅ，  Ａｎｎ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，  ２４（３）：２４３−２５２，  ２０１２
【非特許文献５】Ｎｏｒｗｏｏｄ  ＯＴ，  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｕｒｇ．，  ２７（１）：５３−４，  ２００１
【非特許文献６】Ａｍｉｎ  ＳＳ  ａｎｄ  Ｓａｃｈｄｅｖａ  Ｓ，  ＪＳＳＤＤＳ，  １７（２）：３７−４５，  ２０１３
【非特許文献７】Ｂｒｉｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ６，  １７７−１８７，  １９９８
【非特許文献８】Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐ．  Ｍｏｌ．  Ｐａｔｈｏｌ．  ６７，  １１８−１３０（１９９９）
【非特許文献９】Ｃｒａｂｔｒｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，  １５１（５）：２３７３−２３８０，  ２０１０
【非特許文献１０】Ｍｉｃｈｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，  １２５，  ９４−１００，  １９９１，
【非特許文献１１】Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，  １０２，  ８４７−５６，  １９９４
【非特許文献１２】Ｐａｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．  １４４，  ７１９−７３４（１９９４）
【非特許文献１３】Ｋｗａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ６２（３）：１５４−１５９，  ２０１１
【非特許文献１４】Ｂｕｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，  ９２（３）：３１５−３２０，  １９８９
【非特許文献１５】Ｐｒｉｃｅ  ＶＨ，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ３４１（１３）：９６４−９７３，  １９９９
【非特許文献１６】Ｒｏｓｓｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ＆  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  ６（２）：１３０−１３６，  ２０１２
【非特許文献１７】Ａｔａｎａｓｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｃｌｉｎｉｃｓ，  ３１（１）：１１９−１２７，  ２０１３
【非特許文献１８】Ｒａｔｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｇｎｏｓｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ２：１８５−１８７，  ２００８
【非特許文献１９】Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍａｔｏ−Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｉｃａ，  ７８：４２８−４３２，  １９９８
【非特許文献２０】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２１ｔｈ  Ｅｄ．  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ：  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２００５
【非特許文献２１】Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，  １９７：２７３−２８３，  ２００３
【非特許文献２２】Ｇｒｏｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｌａｎｔ  Ｃｅｌｌ，  Ｔｉｓｓｕｅ  ＆  Ｏｒｇａｎ  Ｃｕｌｔｕｒｅ，  １０８（２）：３２３−３３１，  ２０１２
【非特許文献２３】Ｒｅｉｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，  ８７（２）：２００−２１２，  ２００４
【非特許文献２４】Ａｌｂｒｅｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２１：７９１−７９５，  １９９９
【非特許文献２５】Ｚｉｅｇｌｅｒ  ａｎｄ  Ｚｉｅｇｌｅｒ，  Ｆｌａｖｏｒｉｎｇｓ：  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ，  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ．  １st  Ｅｄ．  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ
【非特許文献２６】Ｈａｒｄｍａｎ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．
【非特許文献２７】Ｇｅｎｎａｒｏ  （２０００）  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．
【非特許文献２８】Ａｖｉｓ，  ｅｔ  ａｌ．  （ｅｄｓ．）  （１９９３）  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  ＮＹ
【非特許文献２９】Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，  ｅｔ  ａｌ．  （ｅｄｓ．）  （１９９０）  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  ＮＹ
【非特許文献３０】Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，  ｅｔ  ａｌ．  （ｅｄｓ．）  （１９９０）  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  ＮＹ
【非特許文献３１】Ｗｅｉｎｅｒ  ａｎｄ  Ｋｏｔｋｏｓｋｉｅ  （２０００）  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．
【非特許文献３２】Ｓｍｅｄｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，  １：３４９−３５５，  １９９９
【非特許文献３３】Ｄｅｍｉｒｏｇｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ，  ９８：３７７８−３７８３，  ２００１
【非特許文献３４】Ｍａｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｉｓｈｉ  Ｎｉｈｏｎ  Ｈｉｆｕｋａ，  ６９（１）：８１−８６，  ２００７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３４】
本発明に至る研究において、本発明者は、化合物、例えば、対象に外用投与する用の、毛包またはその一部分でＦＧＦ−５依存性シグナル伝達を減少させることができ、および／またはＦＧＦ−５がその同族受容体、ＦＧＦＲ１と結合するのを予防および／または減少および／または阻害することができるものを同定しようと努めた。本発明者らは、そのような化合物が、毛包でのＦＧＦ−５シグナル伝達が関連する硬毛の減少または細薄化を低下および／または予防するのに役立つだろうと仮定した。本研究は、正常な成長サイクル中に毛包が成長期から退行期へと移行するのにＦＧＦ−５が重要であり、毛包でのＦＧＦ−５シグナル伝達が、外毛根鞘細胞の増殖を低下させ、成長期中の真皮乳頭細胞活性化を抑制し、退行期の開始を誘導することにより、脱毛または薄毛を引き起こし得るという発明者らの認識に基づいたものであった。
【００３５】
本発明者らは、毛包またはその一部分でＦＧＦ−５依存性シグナル伝達を減少させることができ、および／またはＦＧＦ−５がその同族受容体、ＦＧＦＲ１と結合するのを予防および／または減少および／または阻害することができるとして同定された化合物なら、外用配合物の一部分として投与することにより、脱毛症を患っているまたは脱毛症を発症する傾向がある対象などで、毛包でのＦＧＦ−５シグナル伝達により引き起こされる硬毛の減少を減らし、遅らせ、または防ぐことができるという結論に達した。
【００３６】
本発明者らは、ＦＲ−Ｂａ／Ｆ３細胞を用いたスクリーニングアッセイにより、合成および自然に生じる化合物をスクリーニングした。例えば、Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，  １９７：２７３−２８３，  ２００３（非特許文献２１）。本発明者らは、国際公開第２０１３／１０５４１７号パンフレット（特許文献１１）に開示されるとおりの真皮乳頭アルカリホスファターゼ（ＤＰ−ＡＬＰ）細胞を用いたスクリーニングアッセイも利用して、最初にＦＲ−Ｂａ／Ｆ３細胞を用いたスクリーニングアッセイによりＦＧＦ−５依存性シグナル伝達を阻害するとして同定されたモノテルペノイドのＦＧＦ−５阻害活性を検証した。
【００３７】
本明細書中提示されるデータは、植物抽出物由来のある特定のモノテルペノイド化合物が、ＦＧＦ−５の存在下で培養されるＦＧＦ−５依存性ＦＲ−ＢａＦ３細胞の増殖および／または生存能に対して阻害活性を示すことを示す。ＦＲ−ＢａＦ３細胞は、生存および増殖するのにＦＧＦ−５に依存するため、細胞増殖および生存能の低下が観測されたことは、モノテルペノイド化合物が持つ、これらの細胞においてＦＧＦ−５依存性シグナル伝達を阻害および／または予防および／または減少させる能力を示す。本明細書中提示されるデータはまた、ＦＲ−ＢａＦ３細胞アッセイにおいてＦＧＦ−５依存性シグナル伝達を調節するモノテルペノイド化合物のサブセットが、ＦＧＦ−５で処理した真皮乳頭（ＤＰ）細胞においてアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性を上昇または向上させることもできることを示す。まとめると、これらのデータは、本発明のモノテルペノイド化合物が、毛包またはその一部分におけるＦＧＦ−５依存性シグナル伝達の有効な阻害剤であり、毛包におけるＦＧＦ−５シグナル伝達により引き起こされる脱毛または薄毛を減らし、および／または遅らせ、および／または防ぐのに有用であるという結論を支持する。
【００３８】
モノテルペノイド化合物は、皮膚への外用投与用として配合される。そのような外用配合物は、対象に外用投与されて、毛包細胞またはその一部分におけるＦＧＦ５依存性シグナル伝達を減少させ、および／または毛包細胞またはその一部分におけるＦＧＦ５依存性シグナル伝達を遅らせ、および／または毛包細胞またはその一部分におけるＦＧＦ５依存性シグナル伝達を防ぎ、それにより、対象、例えば、高齢の対象あるいは希望する対象あるいはアンドロゲン性脱毛症および／または円形脱毛症および／または急性脱毛症などの脱毛症を患っている対象において、硬毛の減少を減らすおよび／または硬毛の細薄化を減らし、および／または硬毛の減少を防ぐおよび／または硬毛の細薄化を防ぎ、および／または硬毛の減少を遅らせおよび／または硬毛の細薄化を遅らせる。
【００３９】
したがって、本発明は、毛包細胞において線維芽細胞増殖因子５（ＦＧＦ５）依存性シグナル伝達を減少させるのに十分な量で、ある量の孤立したＣ10−モノテルペノイドまたはその孤立した鏡像異性体またはその孤立したカルボン酸エステルを含む外用配合物を提供し、Ｃ10−モノテルペノイドは、以下の式（Ｉ）のものである：
【００４０】
（化１）
0006698019.tif 000002
式（Ｉ）
【００４１】
式中：
Ｒ1は、水素、ヒドロキシル、または酸素であり、
Ｒ2は、存在しないか、水素またはヒドロキシルであり、
Ｒ3は、ＣＨ3であり、
Ｘは、ＣＨ3またはＣＨ2ＯＨであるか、または
Ｘは、ＣＨ2ＣＨ2またはＣＨＯＨＣＨ2であり、かつＸおよびＹは一緒になって六員環内の単結合を形成し、
Ｙは、ＸがＣＨ3またはＣＨ2ＯＨである場合にＣＨ2であるか、または
Ｙは、ＸがＣＨ2ＣＨ2またはＣＨＯＨＣＨ2である場合にＣＨまたはＣＯＨであり、かつ
Ｚは、飽和または不飽和のＣ2−Ｃ5アルキルまたはアルキルエステルである。
【００４２】
「外用配合物」により、その配合物が、哺乳類、例えば、ヒトの真皮に対して外部から使用することができる、すなわち真皮に使用される配合物を意味する。
【００４３】
本明細書中使用される場合、「ＦＧＦ５依存性シグナル伝達」という用語は、シグナル伝達経路中の細胞内および／または細胞間でのシグナル伝達で、ＦＧＦ−５の存在および／または特定の閾値を超える量のＦＧＦ−５の存在に、直接または間接的に依存する任意のシグナル伝達を意味するものとする。
【００４４】
本明細書中使用される場合、「Ｃ2−Ｃ5アルキル」という用語は、炭素原子を２〜５個有する、一価の直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基を示す。当然のことながら、「Ｃ2−Ｃ5アルキル」という用語には、炭素原子を２、３、４、または５個有するアルキル鎖が含まれる。適切なアルキル基として、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、または２，２−ジメチルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ2−Ｃ5アルキルは、１以上の置換基で随意に置換されてもよい。置換基は、炭素鎖の任意の位置に存在することができる。Ｃ2−Ｃ5アルキルのヒドロキシル基は、低級アルキルカルボン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、またはギ酸などでエステル化することができる。
【００４５】
本発明の外用配合物は、モノヒドロキシル化Ｃ10−モノテルペノイドを含んでいても、ヒドロキシル化されていないＣ10−モノテルペノイドを含んでいてもよい。１つの例において、Ｃ10−モノテルペノイドは、モノヒドロキシル化されている。１つの例において、Ｃ10−モノテルペノイドは、ヒドロキシル化されていない。
【００４６】
１つの例において、外用配合物は、式（Ｉ）中、Ｒ1が水素である、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含む。あるいは、外用配合物は、式（Ｉ）中、Ｒ1が酸素である、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含む。
【００４７】
別の例において、外用配合物は、式（Ｉ）中、ＸがＣＨ3であり、かつＹがＣＨ2である、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含む。あるいは、外用配合物は、式（Ｉ）中、ＸがＣＨ2ＯＨであり、かつＹがＣＨ2である、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含む。
【００４８】
別の例において、外用配合物は、式（Ｉ）中、ＸがＣＨ2ＣＨ2である、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含む。例えば、外用配合物は、式（Ｉ）中、ＸがＣＨ2ＣＨ2であり、かつＹがＣＨである、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含んでいてもよい。あるいは、外用配合物は、式（Ｉ）中、ＸがＣＨ2ＣＨ2であり、かつＹがＣＯＨである、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含んでいてもよい。
【００４９】
別の例において、外用配合物は、式（Ｉ）中、ＸがＣＨＯＨＣＨ2である、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含む。例えば、外用配合物は、式（Ｉ）中、ＸがＣＨＯＨＣＨ2であり、かつＹがＣＨである、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含んでいてもよい。あるいは、外用配合物は、式（Ｉ）中、ＸがＣＨＯＨＣＨ2であり、かつＹがＣＯＨである、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含んでいてもよい。
【００５０】
別の例において、外用配合物は、式（Ｉ）中、Ｒ2が水素である、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含む。あるいは、外用配合物は、式（Ｉ）中、Ｒ2がヒドロキシルである、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含む。あるいは、外用配合物は、式（Ｉ）中、Ｒ2が存在しない、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含む。
【００５１】
別の例において、外用配合物は、式（Ｉ）中、Ｚが飽和Ｃ2アルキル、例えば、ＣＣＨ3などである、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含む。あるいは、外用配合物は、式（Ｉ）中、Ｚが不飽和Ｃ2−Ｃ3アルキル、例えば、ＣＣＨ2またはＣＣＨＣＨ2などである、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含む。１つの実施形態において、ＺはＣＣＨ2である。別の実施形態において、ＺはＣＣＨＣＨ2である。
【００５２】
別の例において、外用配合物は、式（Ｉ）中、Ｚが不飽和Ｃ2−Ｃ3アルキルであり、かつＲ2が存在しない、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含む。あるいは、外用配合物は、式（Ｉ）中、Ｚが不飽和Ｃ2−Ｃ3アルキルであり、かつＲ2がヒドロキシルである、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含む。あるいは、外用配合物は、式（Ｉ）中、Ｚが不飽和Ｃ2−Ｃ3アルキルであり、かつＲ2が水素である、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含む。
【００５３】
さらに別の例において、外用配合物は、式（Ｉ）中、ＺがＣＣＨＣＨ2ＯＣＯＣＨ3である、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含む。好適な実施形態において、ＺはＣＣＨＣＨ2ＯＣＯＣＨ3であり、かつＣ10−モノテルペノイドまたはその鏡像異性体は、ヒドロキシル化されていない。
【００５４】
さらなる例において、外用配合物は、式中、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がヒドロキシルであり、ＸがＣＨ3であり、ＹがＣＨ2であり、かつＺが不飽和Ｃ2−Ｃ3アルキル、例えばＣＣＨＣＨ2などである、モノヒドロキシル化されたＣ10−モノテルペノイドまたはその鏡像異性体を含む。
【００５５】
別の例において、外用配合物は、式中、Ｒ1が水素または酸素であり、Ｒ2が存在しないかまたは水素もしくはヒドロキシルであり、ＸがＣＨ2ＣＨ2またはＣＨＯＨＣＨ2であり、ＹがＣＨまたはＣＯＨであり、かつＺが飽和または不飽和のＣ2アルキルである、モノヒドロキシル化されたＣ10−モノテルペノイドまたはその鏡像異性体を含む。例えば、外用配合物は、式（Ｉ）中、Ｒ1が酸素であり、Ｒ2が水素またはヒドロキシルであり、ＸがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＣＨであり、かつＺが飽和Ｃ2アルキルであり、好ましくはＲ2が水素である、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含んでいてもよい。あるいは、外用配合物は、式（Ｉ）中、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素またはヒドロキシルであり、ＸがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＣＨまたはＣＯＨであり、かつＺが飽和Ｃ2アルキルであり、好ましくはＹがＣＨでありおよび／またはＲ2がヒドロキシルである、モノヒドロキシル化された式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含んでいてもよい。あるいは、外用配合物は、式（Ｉ）中、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素またはヒドロキシルであり、ＸがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＣＨまたはＣＯＨであり、かつＺが飽和Ｃ2アルキルであり、好ましくはＹがＣＯＨでありおよび／またはＲ2が水素である、モノヒドロキシル化された式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含んでいてもよい。あるいは、外用配合物は、式中、Ｒ1が水素または酸素であり、Ｒ2が存在せず、ＸがＣＨＯＨＣＨ2であり、ＹがＣＨであり、かつＺが不飽和Ｃ2アルキルである、モノヒドロキシル化されたＣ10−モノテルペノイドまたはその鏡像異性体を含む。
【００５６】
別の例において、外用配合物は、式中、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が存在せず、ＸがＣＨ3であり、ＹがＣＨ2であり、かつＺがＣＣＨＣＨ2ＯＣＯＣＨ3である、ヒドロキシル化されていないＣ10−モノテルペノイドまたはその鏡像異性体を含む。
【００５７】
１つの例において、Ｃ10−モノテルペノイドは、３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン（ピペリトン）、１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール（テルピネン−４−オール）、２−（４−メチル−３−シクロヘキセン−１−イル）−２−プロパノール（α−テルピネオール）、２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール（カルベオール）、６−イソプロピル−３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（３−カルボメンテノン）、および３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン−３−オール（リナロオール）からなる群より選択される。好ましくは、Ｃ10−モノテルペノイドは、３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン（ピペリトン）または１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール（テルピネン−４−オール）である。より好ましくは、Ｃ10−モノテルペノイドは、３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン（ピペリトン）である。
【００５８】
別の例において、外用配合物は、本明細書中記載されるとおりの式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドのカルボン酸モノエステルを含む。例えば、カルボン酸モノエステルは、酢酸、プロピオン酸、およびギ酸から選択されるカルボン酸のモノエステルであってもよい。例えば、カルボン酸は酢酸であり、別の例において、カルボン酸は酢酸であり、および／またはＣ10−モノテルペノイドカルボン酸エステルは、（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン−１−イル＝アセタート（酢酸ゲラニル）、３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン−３−イル＝アセタート（酢酸リナリル）、２−（４−メチル−３−シクロヘキセン−１−イル）−２−プロパノイル＝アセタート（酢酸テルピニル）、および５−イソプロペニル−２−メチル−２−シクロヘキセン−１−イル＝アセタート（酢酸カルビル）からなる群より選択される。より好ましくは、Ｃ10−モノテルペノイドカルボン酸エステルは、（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン−１−イル＝アセタート（酢酸ゲラニル）または３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン−３−イル＝アセタート（酢酸リナリル）である。
【００５９】
さらなる例において、本発明の外用配合物は、本明細書中記載されるとおりの式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドの孤立した鏡像異性体、例えば、（Ｒ）−１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール［（−）−テルピネン−４−オール］、（１Ｓ）−１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−テルピネン−４−オール］、２−［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］プロパン−２−オール［（＋）−α−テルピネオール］、（６Ｒ）−３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オンｓｙｎ型。（６Ｒ）−イソプロピル−３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン［（−）−ピペリトン］、（６Ｓ）−３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン［（＋）−ピペリトン］、（３Ｓ）−３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン−３−オール［（＋）−リナロオール］、（３Ｒ）−３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン−３−オール［（−）−リナロオール］、（１Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（−）−ｃｉｓ−カルベオール］、（１Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−ｃｉｓ−カルベオール］、（１Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−ｔｒａｎｓ−カルベオール］、および（１Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（−）−ｔｒａｎｓ−カルベオール］からなる群より選択される孤立した鏡像異性体などを含む。１つの例において、Ｃ10−モノテルペノイドの孤立した鏡像異性体は、（Ｒ）−１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール［（−）−テルピネン−４−オール］である。１つの例において、Ｃ10−モノテルペノイドの孤立した鏡像異性体は、（１Ｓ）−１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−テルピネン−４−オール］である。１つの例において、Ｃ10−モノテルペノイドの孤立した鏡像異性体は、２−［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］プロパン−２−オール［（＋）−α−テルピネオール］である。１つの例において、Ｃ10−モノテルペノイドの孤立した鏡像異性体は、（６Ｒ）−３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オンｓｙｎ型である。（６Ｒ）−イソプロピル−３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン［（−）−ピペリトン］。１つの例において、Ｃ10−モノテルペノイドの孤立した鏡像異性体は、（６Ｓ）−３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン［（＋）−ピペリトン］である。１つの例において、Ｃ10−モノテルペノイドの孤立した鏡像異性体は、（３Ｓ）−３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン−３−オール［（＋）−リナロオール］である。１つの例において、Ｃ10−モノテルペノイドの孤立した鏡像異性体は、（３Ｒ）−３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン−３−オール［（−）−リナロオール］である。１つの例において���Ｃ10−モノテルペノイドの孤立した鏡像異性体は、（１Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（−）−ｃｉｓ−カルベオール］である。１つの例において、Ｃ10−モノテルペノイドの孤立した鏡像異性体は、（１Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−ｃｉｓ−カルベオール］である。１つの例において、Ｃ10−モノテルペノイドの孤立した鏡像異性体は、（１Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−ｔｒａｎｓ−カルベオール］である。１つの例において、Ｃ10−モノテルペノイドの孤立した鏡像異性体は、（１Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（−）−ｔｒａｎｓ−カルベオール］である。好ましくは、Ｃ10−モノテルペノイドの孤立した鏡像異性体は、（Ｒ）−１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール［（−）−テルピネン−４−オール］、（１Ｓ）−１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−テルピネン−４−オール］、（６Ｒ）−３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オンまたは（６Ｒ）−イソプロピル−３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン［（−）−ピペリトン］、（６Ｓ）−３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン［（＋）−ピペリトン］、（１Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−ｃｉｓ−カルベオール］、および（１Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−ｔｒａｎｓ−カルベオール］からなる群より選択される。好ましくは、Ｃ10−モノテルペノイドの孤立した鏡像異性体は、（Ｒ）−１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール［（−）−テルピネン−４−オール］である。
【００６０】
あるいは、上記に加えて、Ｃ10−モノテルペノイドの孤立した鏡像異性体は、（−）−ピペリトンまたは（＋）−ピペリトンである。例えば、本発明の外用配合物は、（−）−ピペリトンまたは（＋）−ピペリトンなどの孤立したピペリトンまたはその鏡像異性体を、（−）−テルピネン−４−オールなどのテルピネン−４−オールまたはその鏡像異性体と組み合わせて含む。
【００６１】
本発明のさらに特に好適な実施形態は、脱毛症の治療および／または予防を必要としている対象で脱毛症の治療および／または予防をするための外用医薬の製造における、（ｉ）孤立したピペリトンまたはその孤立した鏡像異性体もしくはカルボン酸エステルと（ｉｉ）孤立したテルピネン−４−オールまたはその孤立した鏡像異性体もしくはカルボン酸エステルの組み合わせを含む外用配合物を提供する。この組み合わせとして、以下から選択される組み合わせが挙げられる：（ｉ）ピペリトンとテルピネン−４−オール、（ｉｉ）ピペリトンと（−）−テルピネン−４−オール、（ｉｉｉ）ピペリトンと（＋）−テルピネン−４−オール、（ｉｖ）（−）−ピペリトンとテルピネン−４−オール、（ｖ）（−）−ピペリトンと（−）−テルピネン−４−オール、（ｖｉ）（−）−ピペリトンと（＋）−テルピネン−４−オール、（ｖｉｉ）（＋）−ピペリトンとテルピネン−４−オール、（ｖｉｉｉ）（＋）−ピペリトンと（−）−テルピネン−４−オール、および（ｉｘ）（＋）−ピペリトンと（＋）−テルピネン−４−オール。１つの例において、組み合わせは、ピペリトンとテルピネン−４−オールである。１つの例において、組み合わせは、ピペリトンと（−）−テルピネン−４−オールである。１つの例において、組み合わせは、ピペリトンと（＋）−テルピネン−４−オールである。１つの例において、組み合わせは、（−）−ピペリトンとテルピネン−４−オールである。１つの例において、組み合わせは、（−）−ピペリトンと（−）−テルピネン−４−オールである。１つの例において、組み合わせは、（−）−ピペリトンと（＋）−テルピネン−４−オールである。１つの例において、組み合わせは、（＋）−ピペリトンとテルピネン−４−オールである。１つの例において、組み合わせは、（＋）−ピペリトンと（−）−テルピネン−４−オールである。１つの例において、組み合わせは、（＋）−ピペリトンと（＋）−テルピネン−４−オールである。これらの組み合わせのうち、ピペリトンと（−）−テルピネン−４−オールの組み合わせが特に好適である。
【００６２】
外用配合物中のＣ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体の合計量は、毛包またはその一部分においてＦＧＦ−５活性を低下させまたは阻害するのに十分な量である。例えば、Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体の合計量は、毛包またはその一部分においてＦＧＦ−５が同族線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）例えば、ＦＧＦＲ１と結合するのを減少させまたは阻害するのに十分な量である。
【００６３】
当然のことながら、本発明の外用配合物に含まれる孤立したＣ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体は、様々な原料から単離されたものであってよい。例えば、Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体は、自然の産物であるかまたは自然の産物もしくは自然の原料から単離したもの、例えば従来手順により植物、植物の一部分、および／または精油から単離したものでもよい。あるいは、孤立したＣ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体は、合成化合物でもよい。あるいは、モノテルペノイドは、遺伝子組換えを利用して、例えば酵母菌細胞におけるモノテルペノイド産生に必要な遺伝子の発現によるなどして、産生されてもよい。好ましくは、化合物は、精油、香油、または香水として単離されている。
【００６４】
好適な例において、本発明の外用配合物は、芳香油もしくは香油もしくは精油もしくはそれらの組み合わせまたは芳香油もしくは香油もしくは精油もしくはそれらの組み合わせに由来する香水からなる、あるいはそれらを含み、この芳香油もしくは香油もしくは精油もしくは香水は、少なくとも１種のモノテルペノイドまたはその鏡像異性体もしくはカルボン酸誘導体を、本明細書中いずれかの例で記載されるとおり、ＦＧＦ−５とＦＧＦＲ１の結合を減少させるのに十分な量で、または脱毛の治療または予防を必要としている対象で、特に脱毛症の治療または予防において、脱毛を治療または予防するのに十分な量で含む。
【００６５】
本明細書中使用される場合、「芳香油」または「香油」という用語は、アルコール、例えば、エタノールを含む溶液などの抽出物を示すものとし、抽出物は、天然化合物を含むか否かに関わらず、１種以上の本発明の合成モノテルペノイドを含むものとする。
【００６６】
本明細書中使用される場合、「精油」という用語は、植物材料の蒸留または冷却圧縮による、１種以上の天然モノテルペノイドを含む濃厚疎水性液体を意味するものとする。油は「本質の」という名前が付いているが、これは、その精油が由来する植物の特有の香りまたエッセンスを精油が有しているからである。
【００６７】
例えば、本発明の外用配合物は、精油、例えばユーカリプタス・ディベス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｄｉｖｅｓ）の精油などの形で、孤立したＣ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体を含んでいてもよい。Ｅ．ディベスの精油は、（−）−ピペリトンまたは（＋）−ピペリトンなどのピペリトンまたはその鏡像異性体、および／または（−）−テルピネン−４−オールなどのテルピネン−４−オールまたはその鏡像異性体を含む可能性がある。
【００６８】
本明細書中使用される場合、「香水」という用語は、本明細書中定義されるとおりの油、例えば、香油もしくは精油もしくはそれらの組み合わせを意味するものとし、油は、多くて約２５％までの精油もしくは香油もしくはそれらの組み合わせを、一般に、エタノールおよび／または水または当該分野で既知の他の希釈剤に希釈した状態で含む。
【００６９】
当然のことながら、油または香水に必要なことは、本発明を実施するのに十分な濃度で本明細書中記載されるモノテルペノイドを含んでいることだけである。油または香水は一般に液状で使用されるにも関わらず、活性化合物、例えば、モノテルペノイドまたはそのカルボン酸エステルもしくは鏡像異性体の定量は、その液体またはそれから調製した粉末を用いて決定することができる。当業者なら、そのような活性化合物を定量する当該分野で既知の様々な方法が分かるだろう。例えば、粉末は、所定体積の油または香水から調製することができ、粉末を適切な溶媒に再懸濁させて試料溶液とし、試料溶液を１種以上のガスクロマトグラフィー（ＧＣ）および／または質量分析（ＭＳ）プロセスに供することで、粉末中のモノテルペノイドの量を求める。油または香水を乾燥させる手段の例として、無水硫酸ナトリウムでの乾燥が挙げられる。モノテルペノイド含有粉末を溶解させる溶媒の例として、ＧＳ−ＭＳに適した任意の溶媒、例えば、ジエチルエーテルが挙げられる。モノテルペノイドを定量するＧＳ−ＭＳ系の例として、高速ＧＣおよび／または高速ＧＣ−ｑＭＳおよび／またはエナンチオ選択性ＧＣおよび／または多次元ＧＣおよび／またはＧＣ−同位体比質量分析（ＧＣ−ＩＲＭＳ）および／または水素炎イオン化検出付きガスクロマトグラフィー（ＧＣ−ＦＩＤ）が挙げられる。すなわち、試料体積既知の油または香水から調製した粉末中のモノテルペノイド濃度に基づいて、油または香水がどのような他の体積であっても、その中の活性化合物の量を、不要に労力を費やすことなく求めることができる。同様に、そのような定量が、油または香水の等分割液で行われる場合、油または香水がどのような他の体積であっても、その中の活性化合物の量を、不要に労力を費やすことなく求めることができる。同様に、油でも香水でもない、例えばトニックまたはシャンプーまたはローションなどである本発明の配合物の定量は、配合物中の油または香水の体積パーセンテージ（ｖ／ｖ）に基づいて容易に求めることができる。
【００７０】
精油中のモノテルペノイド濃度の例を、本明細書の表１に記載する。任意の芳香油中のモノテルペノイド量を、活性化合物の既知量に基づいて容易に求めることができる。
【００７１】
所定のモノテルペノイドまたはそのカルボン酸エステルもしくは鏡像異性体を再現可能な量で含む本発明の油または香水または他の配合物を製造することは、当業者の知識の範囲内である。一般に、そのような活性化合物の適切な濃度は、１種以上の非揮発性活性化合物を含む油または香水をエバポレートすることにより、あるいは本明細書中記載される活性化合物を含む油または香水を、例えば、エタノールまたは当該分野で既知の他の適切な希釈剤を用いて希釈することにより、容易に達成できる。
【００７２】
本発明の外用配合物は、１単位投薬量あたり、毛包細胞でのＦＧＦ５依存性シグナル伝達を減少させるのに十分な所定量で、孤立したＣ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体を含有する単位剤形で存在してもよい。当然のことながら、モノテルペノイド化合物の濃度は、広範囲のパラメーターに依存して変わってもよく、そのようなパラメーターとして、例えば、配合物が予防または治療用なのかそうではないのか、外用配合物が用いられる部位、外用配合物の投与後のＣ10−モノテルペノイド化合物の半減期、対象の年齢、性別、および体重、ならびに、もしあれば、対象がなりやすいまたは治療する予定の脱毛状態の種類が挙げられる。
【００７３】
同じく当然のことながら、本発明の外用配合物は、本発明中記載されるとおりの、孤立したＣ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体を複数種、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０種またはそれ以上の化合物を含んでいてもよい。当業者ならお分かりだろうが、１種以上の香油および／または１種以上の精油を組み合わせて、本発明中記載される構成モノテルペノイドの活性特性により定められるとおりの活性モノテルペノイドの最適濃度を達成することにより、本発明の実施において有効であるモノテルペノイドを組み合わせることが可能である。
【００７４】
本発明の外用配合物は、外用投与に適切な、例えば、対象の真皮または皮膚に適した、１種以上のキャリア、賦形剤、または皮膚軟化薬も含んでいてもよい。例えば、外用投与に適切なキャリアは、経皮パッチ、ローション、軟膏、ペースト、フォーム、乳液、クリーム、セラム、エアゾール、スプレー、ロールオン配合物、マスク、クレンザー、シャンプー、コンディショナー、ゲル、油状物、または保湿剤からなる群より選択することができる。適切なキャリアとして、潤滑配合物、水性配合物、シリコーン系配合物、石油系配合物、天然油系配合物、および／または、マッサージ用配合物が可能である。
【００７５】
本発明の外用配合物は、１種以上の補助治療薬をさらに含んでいてもよい。例えば、補助作用剤は、エストラジオール、オキサンドロロン、ミノキシジル、サンギソルバ・オフィシナリス（Ｓａｎｇｕｉｓｏｒｂａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）根抽出物、ロサ・ムルティフローラ（Ｒｏｓａ  ｍｕｌｔｉｆｌｏｒａ）抽出物、褐藻類抽出物、ビワ葉抽出物、ピーカン殻抽出物、海葱抽出物、フィチン酸ナトリウム、フクス・ベシクロスス（Ｆｕｃｕｓ  ｖｅｓｉｃｕｌｏｓｕｓ）抽出物、フィチン酸、ノナナール、およびリピジュア−Ｃからなる群より選択することができる。本発明のモノテルペノイドの組み合わせは、そのような補助配合物から排除されない。
【００７６】
本明細書中の任意の例で記載されるとおりの本発明の外用配合物は、対象における硬毛の減少を遅らせるおよび／または減らすのに有用である。そのような有用性は、非治療的でも治療的でもよい。「非治療的」により、配合物が投与される対象が、脱毛または薄毛を引き起こす既存の病状、例えば、脱毛症を患っていないが、そのような状態になりやすい可能性があることを意味する。したがって、非治療的使用は、本文脈において、美容目的の処置でもよいし、予防処置でもよい。そのような美容目的の処置として、非医学的病因のものである脱毛、例えば、対象の年齢および／または性別の結果としてのものの処置が挙げられる。対照的に、治療的使用とは、脱毛または薄毛を引き起こす既存の病状、例えば、脱毛症の原因となる１つ以上の要因、例えばストレス、化学療法などがあって、その結果生じた病状を治療するためのものである。
【００７７】
例えば、非治療的、または美容目的の使用は、本明細書中記載されるとおりの本発明の配合物を、毛髪の多さ豊かさを維持することを望む、脱毛症ではない対象に投与することを含んでもよい。非治療的配合物も、脱毛症を患ってはいないが、硬毛の減少、例えば、自然な脱毛に悩んでいる対象において、脱毛を減らすまたは遅らせるのに適している。あるいは、上記に加えて、非治療的配合物は、脱毛症の視認できる症候はないが、アンドロゲン性脱毛症をはじめとする脱毛症が将来発症しやすくなる遺伝的状態にある対象において硬毛の減少を予防するのに適している。あるいは、上記に加えて、非治療的配合物は、硬毛の減少を誘導する細胞傷害性もしくは細胞分裂阻害剤または抗ウイルス性化合物を用いた治療を受けようとしている脱毛症ではない対象において硬毛の減少を予防するのに適している。
【００７８】
したがって、本発明はまた、脱毛症を患っていないヒトまたは哺乳類対象において硬毛の減少を減らすおよび／または遅らせるおよび／または防ぐ方法も提供する。そのような非治療的方法は、本明細書中の任意の例で記載されるとおりの本発明の外用配合物を、硬毛の減少を減らそうおよび／または遅らせようおよび／または防ごうとしているヒトまたは哺乳類対象の真皮または皮膚のある領域に、あるいはヒトまたは哺乳類対象の真皮または皮膚のある領域に隣接するまたはそれを取り囲む領域に、投与することを含んでもよい。この投与は、一般に、対象において硬毛の減少を減らす、または遅らせる、または防ぐのに十分な時間および条件のものである。１つの例において、外用配合物が投与される対象は、脱毛症によるものではない脱毛を減らすおよび／または遅らせるおよび／または防ぐことにより、毛髪の多さ豊かさを維持することを願う対象である。あるいは、対象は、脱毛症を患ってはいないが、硬毛の減少に悩んでいる。あるいは、対象は、脱毛症の視認できる徴候を有していないかもしれないが、対象を脱毛症になりやすくする遺伝的条件、例えば、脱毛の遺伝的素因または脱毛の家族歴がある。あるいは、対象は、硬毛の減少を誘導する細胞傷害性もしくは細胞分裂阻害剤または抗ウイルス性化合物を用いた治療を受けようとしていてもよい。
【００７９】
当然のことながら、非治療的用途の外用配合物の、投薬の頻度および単位投薬量中のＣ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体の合計量は様々であってよい。投薬の頻度および量に影響する要因として、例えば、外用配合物が使用される部位および／または外用配合物が投与された後の配合物中の特定のＣ10−モノテルペノイド化合物の半減期、および／または対象の年齢および／または性別および／または体重が挙げられる。
【００８０】
本発明の外用配合物は、どのような硬毛でも減少を遅らせる、または減らす、または防ぐのに有用であり、そのような硬毛として、例えば、頭髪および／または睫毛および／または眉毛が挙げられる。本方法は、本発明の外用配合物を、脱毛症を患っていないヒトまたは哺乳類対象の頭皮に投与して、その対象の頭髪の減少を減らすおよび／または遅らせるおよび／または防ぐことを含んでもよい。あるいは、上記に加えて、本方法は、本発明の外用配合物を、脱毛症を患っていないヒトまたは哺乳類対象の目蓋または睫毛に投与して、その対象の睫毛の減少を減らすおよび／または遅らせるおよび／または防ぐことを含んでもよい。あるいは、上記に加えて、本方法は、本発明の外用配合物を、脱毛症を患っていないヒトまたは哺乳類対象の顔面または前頭部または眉毛に投与して、その対象の眉毛の減少を減らすおよび／または遅らせるおよび／または防ぐことを含んでもよい。
【００８１】
本発明の非治療的方法はまた、対象の硬毛の成長を促進または向上させることも含んでもよい。また、本明細書中の任意の例で記載されるとおりの本発明の外用配合物は、対象において硬毛の成長を促進または向上させてもよい。
【００８２】
別の例において、本明細書中の任意の例で記載されるとおりの本発明の外用配合物は、ヒトまたは他の哺乳類対象において、脱毛症、例えば、急性型の脱毛症または円形脱毛症またはアンドロゲン性脱毛症を治療するのに有用である。急性型の脱毛症は、妊娠、ストレス、疾病、細胞障害剤での治療、細胞分裂阻害剤での治療、および治療の副作用として毛包の壊死またはアポトーシスを誘導する作用剤での治療から選択される急性事象により誘導されるものであってもよい。したがって、本発明の外用配合物は、細胞障害剤または細胞分裂阻害剤での治療を受けているあるいは細胞障害剤または細胞分裂阻害剤での治療が処方されたヒトまたは哺乳類対象に適している。あるいは、上記に加えて、外用配合物は、アンドロゲン性脱毛症を患っているヒトまたは哺乳類対象に適している。
【００８３】
例えば、本発明は、脱毛症、例えば、急性型の脱毛症または円形脱毛症またはアンドロゲン性脱毛症の治療を必要としているヒトまたは哺乳類対象において、そのような治療を行う方法も提供し、本方法は、本明細書中の任意の例で記載されるとおりの本発明の外用配合物を、ヒトまたは哺乳類対象の真皮または皮膚の患部に投与することを含む。あるいは、上記に加えて、外用配合物は、患部に隣接するまたは取り囲む真皮の領域に投与される。投与は、一般に、対象における硬毛の減少を減らすまたは遅らせるまたは防ぐのに十分な時間と条件のものである。
【００８４】
急性型の脱毛症は、妊娠、ストレス、疾病、細胞障害剤での治療、細胞分裂阻害剤での治療、および治療の副作用として毛包の壊死またはアポトーシスを誘導する作用剤での治療から選択される急性事象により誘導されるものであってもよい。例えば、外用配合物が投与される対象は、細胞障害剤または細胞分裂阻害剤での治療を受けているあるいは細胞障害剤または細胞分裂阻害剤での治療が処方されたヒトまたは哺乳類対象であってもよい。１つの例において、本発明の外用配合物は、例えば、化学療法または放射線療法あるいはＨＩＶ−１感染またはＡＩＤＳの治療を受けている対象の場合に、脱毛を引き起こす細胞障害性または細胞分裂阻害性化合物を同時投与される。そのような状況では、外用配合物中の、Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体の効力が、細胞障害性または細胞分裂阻害性化合物の毛髪減少効果を相殺する。
【００８５】
脱毛症を治療するために対象に投与される頻度および外用配合物中のＣ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体の投薬量は、広範囲のパラメーター、例えば、脱毛症の種類および／または脱毛症の重篤度および／または外用配合物が使用される部位および／または投与後の外用配合物中の特定Ｃ10−モノテルペノイド化合物の半減期および／または対象の年齢および／または性別および／または体重などに依存して変わってもよい。
【００８６】
本発明の外用配合物は、脱毛症の患者または対象において、任意の硬毛の減少を遅らせるまたは減らすまたは防ぐのに有用であり、そのような硬毛として、例えば、頭髪および／または睫毛および／または眉毛が挙げられる。例えば、外用配合物は、脱毛症の患者または対象において、頭髪の減少を遅らせるまたは減らすまたは防ぐのに有用であるかもしれない。あるいは、上記に加えて、外用配合物は、脱毛症の患者または対象において、睫毛の減少を遅らせるまたは減らすまたは防ぐのに有用であるかもしれない。あるいは、上記に加えて、外用配合物は、脱毛症の患者または対象において、眉毛の減少を遅らせるまたは減らすまたは防ぐのに有用であるかもしれない。
【００８７】
治療用および／または非治療用の本発明の外用配合物は、硬毛を含む毛包が退行期に入るのを遅らせることにより、硬毛の減少を遅らせるまたは減らすまたは防ぐものでもよい。あるいは、上記に加えて、硬毛を含む毛包の成長期を延長することにより、硬毛の減少を遅らせるまたは減らすまたは防ぐものでもよい。また、本明細書の任意の例で記載されるとおりの本発明の外用配合物は、対象において硬毛の成長を促進または向上してもよい。
【００８８】
本発明はまた、脱毛症を患っている患者における脱毛治療用外用医薬の製造における、少なくとも１種の孤立したＣ10−モノテルペノイドまたはその孤立した鏡像異性体またはその孤立したカルボン酸エステルの使用も提供し、Ｃ10−モノテルペノイドは、式（Ｉ）のものである。
【００８９】
（化１）
0006698019.tif 000003
式（Ｉ）
【００９０】
式中：
Ｒ1は、水素、ヒドロキシル、または酸素であり、
Ｒ2は、存在しないか、水素またはヒドロキシルであり、
Ｒ3は、ＣＨ3であり、
Ｘは、ＣＨ3またはＣＨ2ＯＨであるか、または
Ｘは、ＣＨ2ＣＨ2またはＣＨＯＨＣＨ2であり、かつＸおよびＹは一緒になって六員環内の単結合を形成し、
Ｙは、ＸがＣＨ3またはＣＨ2ＯＨである場合にＣＨ2であるか、または
Ｙは、ＸがＣＨ2ＣＨ2またはＣＨＯＨＣＨ2である場合にＣＨまたはＣＯＨであり、かつ
Ｚは、飽和または不飽和のＣ2−Ｃ5アルキルまたはアルキルエステルである。
【００９１】
「外用医薬」により、孤立したＣ10−モノテルペノイドまたはその孤立した鏡像異性体またはその孤立したカルボン酸エステルが、哺乳類の真皮に使用されるように配合されていることを意味する。
【００９２】
外用医薬の製造に使用するためのＣ10−モノテルペノイドは、モノヒドロキシル化されていてもヒドロキシル化されていなくてもよい。
【００９３】
１つの例において、外用医薬は、式（Ｉ）中、Ｒ1が水素である、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含む。あるいは、外用医薬は、式（Ｉ）中、Ｒ1が酸素である、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含む。
【００９４】
１つの例において、外用医薬は、式（Ｉ）中、ＸがＣＨ3であり、かつＹがＣＨ2である、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含む。あるいは、外用医薬は、式（Ｉ）中、ＸがＣＨ2ＯＨであり、かつＹがＣＨ2である、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含む。
【００９５】
別の例において、外用医薬は、式（Ｉ）中、ＸがＣＨ2ＣＨ2である、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含む。例えば、外用医薬は、式（Ｉ）中、ＸがＣＨ2ＣＨ2であり、かつＹがＣＨである、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含んでもよい。あるいは、例えば、外用医薬は、式（Ｉ）中、ＸがＣＨ2ＣＨ2であり、かつＹがＣＯＨである、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含んでもよい。
【００９６】
別の例において、外用医薬は、式（Ｉ）中、ＸがＣＨＯＨＣＨ2である、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含む。例えば、外用医薬は、式（Ｉ）中、ＸがＣＨＯＨＣＨ2であり、かつＹがＣＨである、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含んでもよい。あるいは、外用医薬は、式（Ｉ）中、ＸがＣＨＯＨＣＨ2であり、かつＹがＣＯＨである、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含んでもよい。
【００９７】
１つの例において、外用医薬は、式（Ｉ）中、Ｒ2が水素である、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含む。あるいは、外用医薬は、式（Ｉ）中、Ｒ2がヒドロキシルである、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含む。あるいは、外用医薬は、式（Ｉ）中、Ｒ2が存在しない、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含む。
【００９８】
１つの例において、外用医薬は、式（Ｉ）中、Ｚが飽和Ｃ2アルキル、例えば、ＣＣＨ3などである、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含む。あるいは、外用医薬は、式（Ｉ）中、Ｚが不飽和Ｃ2−Ｃ3アルキル、例えば、ＣＣＨ2またはＣＣＨＣＨ2などである、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含む。例えば、１つの実施形態において、ＺはＣＣＨ2である。別の実施形態において、ＺはＣＣＨＣＨ2である。
【００９９】
別の例において、外用医薬は、式（Ｉ）中、Ｚが不飽和Ｃ2−Ｃ3アルキルであり、かつＲ2が存在しない、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含む。あるいは、外用医薬は、式（Ｉ）中、Ｚが不飽和Ｃ2−Ｃ3アルキルであり、かつＲ2がヒドロキシルである、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含む。あるいは、外用医薬は、式（Ｉ）中、Ｚが不飽和Ｃ2−Ｃ3アルキルであり、かつＲ2が水素である、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含む。
【０１００】
さらに別の例において、外用医薬は、式（Ｉ）中、ＺがＣＣＨＣＨ2ＯＣＯＣＨ3である、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含む。好適な実施形態において、ＺはＣＣＨＣＨ2ＯＣＯＣＨ3であり、かつＣ10−モノテルペノイドまたはその鏡像異性体は、ヒドロキシル化されていない。
【０１０１】
１つの例において、外用医薬は、式中、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がヒドロキシルであり、ＸがＣＨ3であり、ＹがＣＨ2であり、かつＺが不飽和Ｃ2−Ｃ3アルキル、例えばＣＣＨＣＨ2などである、モノヒドロキシル化されたＣ10−モノテルペノイドまたはその鏡像異性体を含む。
【０１０２】
別の例において、外用医薬は、式中、Ｒ1が水素または酸素であり、Ｒ2が存在しないかまたは水素もしくはヒドロキシルであり、ＸがＣＨ2ＣＨ2またはＣＨＯＨＣＨ2であり、ＹがＣＨまたはＣＯＨであり、かつＺが飽和または不飽和のＣ2アルキルである、モノヒドロキシル化されたＣ10−モノテルペノイドまたはその鏡像異性体を含む。例えば、外用医薬は、式（Ｉ）中、Ｒ1が酸素であり、Ｒ2が水素またはヒドロキシルであり、ＸがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＣＨであり、かつＺが飽和Ｃ2アルキルであり、好ましくはＲ2が水素である、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含んでいてもよい。あるいは、外用医薬は、式（Ｉ）中、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素またはヒドロキシルであり、ＸがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＣＨまたはＣＯＨであり、かつＺが飽和Ｃ2アルキルであり、好ましくは式中ＹがＣＨでありおよび／またはＲ2がヒドロキシルである、モノヒドロキシル化された式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含んでいてもよい。あるいは、外用医薬は、式（Ｉ）中、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素またはヒドロキシルであり、ＸがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＣＨまたはＣＯＨであり、かつＺが飽和Ｃ2アルキルであり、好ましくはＹがＣＯＨでありおよび／またはＲ2が水素である、モノヒドロキシル化された式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドを含んでいてもよい。あるいは、外用医薬は、式中、Ｒ1が水素または酸素であり、Ｒ2が存在せず、ＸがＣＨＯＨＣＨ2であり、ＹがＣＨであり、かつＺが不飽和Ｃ2アルキルである、モノヒドロキシル化された式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドまたは鏡像異性体を含む。
【０１０３】
別の例において、外用医薬は、式中、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が存在せず、ＸがＣＨ3であり、ＹがＣＨ2であり、かつＺがＣＣＨＣＨ2ＯＣＯＣＨ3である、ヒドロキシル化されていないＣ10−モノテルペノイドまたはその鏡像異性体を含む。
【０１０４】
例えば、外用医薬の製造に使用するためのＣ10−モノテルペノイドは、３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン（ピペリトン）、１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール（テルピネン−４−オール）、２−（４−メチル−３−シクロヘキセン−１−イル）−２−プロパノール（α−テルピネオール）、２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール（カルベオール）、６−イソプロピル−３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（３−カルボメンテノン）、および３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン−３−オール（リナロオール）からなる群より選択される。好ましくは、Ｃ10−モノテルペノイドは、１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール（テルピネン−４−オール）または３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン（ピペリトン）である。
【０１０５】
別の例において、外用医薬は、本明細書中記載されるとおりの式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドのカルボン酸モノエステルを含む。例えば、カルボン酸モノエステルは、酢酸、プロピオン酸、およびギ酸から選択されるカルボン酸のモノエステルであってもよい。好ましくは、カルボン酸は酢酸であり、および／または、外用医薬の製造に使用するためのＣ10−モノテルペノイドカルボン酸エステルは、（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン−１−イル＝アセタート（酢酸ゲラニル）、３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン−３−イル＝アセタート（酢酸リナリル）、２−（４−メチル−３−シクロヘキセン−１−イル）−２−プロパニル＝アセタート（酢酸テルピニル）、および５−イソプロペニル−２−メチル−２−シクロヘキセン−１−イル＝アセタート（酢酸カルビル）からなる群より選択される。より好ましくは、外用医薬の製造に使用するためのＣ10−モノテルペノイドカルボン酸エステルは、（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン−１−イル＝アセタート（酢酸ゲラニル）または３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン−３−イル＝アセタート（酢酸リナリル）である。
【０１０６】
さらなる例において、本発明の外用医薬は、本明細書中記載されるとおりの式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドの孤立した鏡像異性体を含む。例えば、外用医薬の製造に使用するための式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドの孤立した鏡像異性体は、（Ｒ）−１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール［（−）−テルピネン−４−オール］、（１Ｓ）−１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−テルピネン−４−オール］、２−［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］プロパン−２−オール［（＋）−α−テルピネオール］、（６Ｒ）−３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オンまたは（６Ｒ）−イソプロピル−３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン［（−）−ピペリトン］、（６Ｓ）−３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン［（＋）−ピペリトン］、（３Ｓ）−３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン−３−オール［（＋）−リナロオール］、（３Ｒ）−３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン−３−オール［（−）−リナロオール］、（１Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（−）−ｃｉｓ−カルベオール］、（１Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−ｃｉｓ−カルベオール］、（１Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−ｔｒａｎｓ−カルベオール］、および（１Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（−）−ｔｒａｎｓ−カルベオール］からなる群より選択される。好ましくは、Ｃ10−モノテルペノイドの孤立した鏡像異性体は、（Ｒ）−１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール［（−）−テルピネン−４−オール］、（１Ｓ）−１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−テルピネン−４−オール］、（６Ｒ）−３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オンまたは（６Ｒ）−イソプロピル−３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン［（−）−ピペリトン］、（６Ｓ）−３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン［（＋）−ピペリトン］、（１Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−ｃｉｓ−カルベオール］、および（１Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−ｔｒａｎｓ−カルベオール］からなる群より選択される。より好ましくは、Ｃ10−モノテルペノイドの孤立した鏡像異性体は、（−）−テルピネン−４−オールまたは（−）−ピペリトンまたは（＋）−ピペリトンである。
【０１０７】
本発明の特に好適な実施形態は、脱毛症の治療および／または予防を必要としている対象における脱毛症の治療および／または予防のための外用医薬の製造における、孤立した１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール（テルピネン−４−オール）またはその孤立した鏡像異性体もしくはカルボン酸エステルの使用を提供する。
【０１０８】
本発明のさらに特に好適な実施形態は、脱毛症の治療および／または予防を必要としている対象における脱毛症の治療および／または予防のための外用医薬の製造における、孤立した３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン（ピペリトン）またはその孤立した鏡像異性体もしくはカルボン酸エステルの使用を提供する。
【０１０９】
本発明のさらに特に好適な実施形態は、脱毛症の治療および／または予防を必要としている対象における脱毛治療および／または予防のための外用医薬の製造における、（ｉ）孤立したピペリトンまたはその孤立した鏡像異性体もしくはカルボン酸エステルおよび（ｉｉ）孤立したテルピネン−４−オールまたはその孤立した鏡像異性体もしくはカルボン酸エステルの組み合わせの使用を提供する。この組み合わせとして、以下から選択される組み合わせが挙げられる：（ｉ）ピペリトンとテルピネン−４−オール、（ｉｉ）ピペリトンと（−）−テルピネン−４−オール、（ｉｉｉ）ピペリトンと（＋）−テルピネン−４−オール、（ｉｖ）（−）−ピペリトンとテルピネン−４−オール、（ｖ）（−）−ピペリトンと（−）−テルピネン−４−オール、（ｖｉ）（−）−ピペリトンと（＋）−テルピネン−４−オール、（ｖｉｉ）（＋）−ピペリトンとテルピネン−４−オール、（ｖｉｉｉ）（＋）−ピペリトンと（−）−テルピネン−４−オール、および（ｉｘ）（＋）−ピペリトンと（＋）−テルピネン−４−オール。これらの組み合わせのうち、ピペリトンと（−）−テルピネン−４−オールの組み合わせが特に好適である。
【０１１０】
本発明の外用配合物と同様、発明中記載されるとおりの、孤立したＣ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体を複数種、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０種またはそれ以上の化合物を、本発明の外用医薬の製造に使用してもよい。
【０１１１】
治療用外用配合物の組成および使用、特に活性モノテルペノイドならびにその鏡像異性体およびエステルの濃度、配合および投薬量に関して本明細書中記載される整数は、変更すべきところは変更して、脱毛症を患っている対象における脱毛治療用の外用医薬の製造における少なくとも１種の孤立したＣ10−モノテルペノイドまたはその孤立した鏡像異性体またはその孤立したカルボン酸エステルの使用にも当てはまる。
【０１１２】
外用医薬が有用である対象は、脱毛症の遺伝的素因または脱毛症の家族歴または脱毛症を発症するリスクがあるヒトまたは哺乳類対象であってもよい。あるいは、上記に加えて、外用医薬が有用である対象は、脱毛症を患っているヒトまたは哺乳類対象であってもよい。脱毛症は、急性型の脱毛症および／または円形脱毛症および／またはアンドロゲン性脱毛症であってもよい。
【０１１３】
特に好適な実施形態において、外用医薬は、アンドロゲン性脱毛症を患っているか、患うリスクがある対象における、アンドロゲン性脱毛症の治療に有用である。
【０１１４】
さらに好適な実施形態において、外用医薬は、急性型の脱毛症の治療に有用である。急性型の脱毛症は、妊娠、ストレス、疾病、細胞障害剤での治療、細胞分裂阻害剤での治療、および治療の副作用として毛包の壊死またはアポトーシスを誘導する作用剤での治療から選択される急性事象により誘導されるものであってもよい。したがって、外用医薬が有用である対象は、細胞障害剤または細胞分裂阻害剤での治療を受けている、あるいは細胞障害剤または細胞分裂阻害剤での治療が処方された、ヒトまたは哺乳類対象であってもよい。例えば、外用医薬は、例えば、化学療法または放射線療法あるいはＨＩＶ−１感染またはＡＩＤＳの治療を受けている対象の場合に、脱毛を引き起こす細胞障害性または細胞分裂阻害性化合物との同時投与用に製造されてもよい。そのような状況では、外用医薬中の、Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体の効力が、細胞障害性または細胞分裂阻害性化合物の毛髪減少効果を相殺する。
【０１１５】
本明細書中使用される場合、「〜に由来する」という用語は、特定の整数を、特定の原料から得ることができるものの、必ずしもその原料から直接という訳ではないことを示すものとする。
【０１１６】
本明細書全体を通じて、文脈上他の意味に解釈すべき場合を除き、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語またはその活用形の「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、当然ながら、記載される工程または要素または整数あるいは工程または要素または整数の群を含むが、他のどのような工程または要素または整数あるいは工程または要素または整数の群も排除しないことを意味する。
【０１１７】
「毛髪」という用語は、ヒトをはじめとする哺乳類の身体の任意の毛髪または毛皮を意味し、毛髪として、例えば、頭髪、眉毛、睫毛、口髭、顎髭、胸毛、襟髪、腕毛、脚毛、陰毛、鼻毛、または耳毛が挙げられる。
【０１１８】
本明細書中使用される場合、「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、既存の状態の治療的処置を含むものとし、その目的は、薄毛または脱毛、例えば、脱毛症と関連するものの進行を、予防、寛解、減少、減速（緩和）、または停止することである。したがって、育毛、すなわち薄毛の治療は、薄くなった毛髪、例えば脱毛症によるものなどの正常化を示す。治療は、好ましくは、毛包の成長期を延長する、または成長期の毛包が未熟なうちに退行期に移行することを防ぐもしくは遅らせるものである。
【０１１９】
本明細書中使用される場合、「遅らせる（ｄｅｌａｙ）」または「遅らせている（ｄｅｌａｙｉｎｇ）」という用語は、例えば、毛髪の減少などの事象を、そうしなかった場合に予想されるより後の時点まで先送りまたは据置きすること、すなわち事象またはプロセスがゆっくりになることをはじめとする、何かを延期または据置く作用を示す。
【０１２０】
本明細書中使用される場合、「減少させる（ｒｅｄｕｃｅ）」または「減少させている（ｒｅｄｕｃｉｎｇ）」という用語は、脱毛に関しては、本発明の配合物または医薬の投与後の個体において、毛髪、例えば、硬毛の減少を、そうしなかった場合に予想されるよりも低減するまたは緩和することを意味するものとする。
【０１２１】
「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、「予防の（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）」、または「予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）」は、異常または症候をはじめとする、ある状態、疾患、障害、または表現型の発生を避けること、またはそのような発生を妨げる、発生から防御する、または発生から保護することを示す。予防を必要とする哺乳類は、そのような状態を発生しやすくてもよい。
【０１２２】
「有効量」という用語は、薄毛または脱毛、特に脱毛症と関連したものを遅らせるおよび／または減少させるおよび／または治療するおよび／または予防するのに有益なレベルで、哺乳類において薄毛または脱毛の進行を予防するおよび／または減少させるおよび／または遅らせることができる、本発明のＣ10−モノテルペノイド化合物の量を意味するものとする。治療上有効量は、薄毛または脱毛の治療に関連して、経験的に、常用のやり方で決定されてもよい。
【０１２３】
本明細書を通じて、特に明記しない限り、または文脈上他の意味に解釈すべき場合を除いて、１つの工程、物質の組成、工程の群、または物質の組成の群についての記述は、それら工程、物質の組成、工程の群、または物質の組成の群の１つおよび複数（すなわち１つ以上）を包含するものとする。
【０１２４】
本明細書中記載される各定義または明快な用語は、文脈上他の意味に解釈すべき場合を除き、変更すべきところは変更して、本発明のあらゆる例に当てはまるものとする。本明細書中記載される各例には、特に明記されない限り、あらゆる他の例が当てはめられるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０１２５】
【図１（ａ）】ＦＧＦ−５またはＩＬ−３存在下でのＦＲ−ＢａＦ３細胞の増殖および生存度に対する、様々な濃度での酢酸リナリルの阻害活性を示すグラフ表示である。この図はまた、ＦＲ−ＢａＦ３細胞をＦＧＦ−５またはＩＬ−３存在下で培養する場合の、酢酸リナリルがＦＲ−ＢａＦ３細胞の生存度を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）も示す。
【図１（ｂ）】ＦＧＦ−５またはＩＬ−３存在下でのＦＲ−ＢａＦ３細胞の増殖および生存度に対する、様々な濃度でのノナナールの阻害活性を示すグラフ表示である。この図はまた、ＦＲ−ＢａＦ３細胞をＦＧＦ−５またはＩＬ−３存在下で培養する場合の、ノナナールがＦＲ−ＢａＦ３細胞の生存度を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）も示す。
【図１（ｃ）】ＦＧＦ−５またはＩＬ−３存在下でのＦＲ−ＢａＦ３細胞の増殖および生存度に対する、様々な濃度でのリナロオールの阻害活性を示すグラフ表示である。この図はまた、ＦＲ−ＢａＦ３細胞をＦＧＦ−５またはＩＬ−３存在下で培養する場合の、リナロオールがＦＲ−ＢａＦ３細胞の生存度を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）も示す。
【図１（ｄ）】ＦＧＦ−５またはＩＬ−３存在下でのＦＲ−ＢａＦ３細胞の増殖および生存度に対する、様々な濃度での酢酸ゲラニルの阻害活性を示すグラフ表示である。この図はまた、ＦＲ−ＢａＦ３細胞をＦＧＦ−５またはＩＬ−３存在下で培養する場合の、酢酸ゲラニルがＦＲ−ＢａＦ３細胞の生存度を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）も示す。
【図１（ｅ）】ＦＧＦ−５またはＩＬ−３存在下でのＦＲ−ＢａＦ３細胞の増殖および生存度に対する、様々な濃度でのα−テルピネオールの阻害活性を示すグラフ表示である。この図はまた、ＦＲ−ＢａＦ３細胞をＦＧＦ−５またはＩＬ−３存在下で培養する場合の、α−テルピネオールがＦＲ−ＢａＦ３細胞の生存度を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）も示す。
【図１（ｆ）】ＦＧＦ−５またはＩＬ−３存在下でのＦＲ−ＢａＦ３細胞の増殖および生存度に対する、様々な濃度でのｌ−カルベオールの阻害活性を示すグラフ表示である。この図はまた、ＦＲ−ＢａＦ３細胞をＦＧＦ−５またはＩＬ−３存在下で培養する場合の、ｌ−カルベオールがＦＲ−ＢａＦ３細胞の生存度を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）も示す。
【図１（ｇ）】ＦＧＦ−５またはＩＬ−３存在下でのＦＲ−ＢａＦ３細胞の増殖および生存度に対する、様々な濃度での（−）−テルピネン−４−オールの阻害活性を示すグラフ表示である。この図はまた、ＦＲ−ＢａＦ３細胞をＦＧＦ−５またはＩＬ−３存在下で培養する場合の、（−）−テルピネン−４−オールがＦＲ−ＢａＦ３細胞の生存度を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）も示す。
【図１（ｈ）】ＦＧＦ−５またはＩＬ−３存在下でのＦＲ−ＢａＦ３細胞の増殖および生存度に対する、様々な濃度での（＋）−テルピネン−４−オールの阻害活性を示すグラフ表示である。この図はまた、ＦＲ−ＢａＦ３細胞をＦＧＦ−５またはＩＬ−３存在下で培養する場合の、（＋）−テルピネン−４−オールがＦＲ−ＢａＦ３細胞の生存度を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）も示す。
【図２（ａ）】（ｉ）ＧＳＫ３阻害剤およびＦＧＦ−５、または（ｉｉ）ＧＳＫ３阻害剤のみの存在下で培養した真皮乳頭（ＤＰ）細胞のアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性に対する、様々な濃度での酢酸リナリルの阻害活性を示すグラフ表示である。ＡＬＰ活性は、４９０ｎｍでの吸光度を測定することにより求めた。
【図２（ｂ）】様々な濃度で酢酸リナリルを用いた処理後の、（ｉ）ＧＳＫ３阻害剤およびＦＧＦ−５、または（ｉｉ）ＧＳＫ３阻害剤のみの存在下で培養した真皮乳頭（ＤＰ）細胞のアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性の相対的な差異（パーセンテージで表す）を示すグラフ表示である。ＡＬＰ活性は、４９０ｎｍでの吸光度を測定することにより求めた。
【図３（ａ）】（ｉ）ＧＳＫ３阻害剤およびＦＧＦ−５、または（ｉｉ）ＧＳＫ３阻害剤のみの存在下で培養した真皮乳頭（ＤＰ）細胞のアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性に対する、様々な濃度でのノナナールの阻害活性を示すグラフ表示である。ＡＬＰ活性は、４９０ｎｍでの吸光度を測定することにより求めた。
【図３（ｂ）】様々な濃度でノナナールを用いた処理後の、（ｉ）ＧＳＫ３阻害剤およびＦＧＦ−５、または（ｉｉ）ＧＳＫ３阻害剤のみの存在下で培養した真皮乳頭（ＤＰ）細胞のアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性の相対的な差異（パーセンテージで表す）を示すグラフ表示である。ＡＬＰ活性は、４９０ｎｍでの吸光度を測定することにより求めた。
【図４（ａ）】（ｉ）ＧＳＫ３阻害剤およびＦＧＦ−５、または（ｉｉ）ＧＳＫ３阻害剤のみの存在下で培養した真皮乳頭（ＤＰ）細胞のアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性に対する、様々な濃度でのα−テルピネオールの効果を示すグラフ表示である。ＡＬＰ活性は、４９０ｎｍでの吸光度を測定することにより求めた。
【図４（ｂ）】様々な濃度でα−テルピネオールを用いた処理後の、（ｉ）ＧＳＫ３阻害剤およびＦＧＦ−５、または（ｉｉ）ＧＳＫ３阻害剤のみの存在下で培養した真皮乳頭（ＤＰ）細胞のアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性の相対的な差異（パーセンテージで表す）を示すグラフ表示である。ＡＬＰ活性は、４９０ｎｍでの吸光度を測定することにより求めた。
【図５（ａ）】（ｉ）ＧＳＫ３阻害剤およびＦＧＦ−５、または（ｉｉ）ＧＳＫ３阻害剤のみの存在下で培養した真皮乳頭（ＤＰ）細胞のアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性に対する、様々な濃度での（−）−テルピネン−４−オールの効果を示すグラフ表示である。ＡＬＰ活性は、４９０ｎｍでの吸光度を測定することにより求めた。
【図５（ｂ）】様々な濃度で（−）−テルピネン−４−オールを用いた処理後の、（ｉ）ＧＳＫ３阻害剤およびＦＧＦ−５、または（ｉｉ）ＧＳＫ３阻害剤のみの存在下で培養した真皮乳頭（ＤＰ）細胞のアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性の相対的な差異（パーセンテージで表す）を示すグラフ表示である。ＡＬＰ活性は、４９０ｎｍでの吸光度を測定することにより求めた。
【図６（ａ）】（ｉ）ＧＳＫ３阻害剤およびＦＧＦ−５、または（ｉｉ）ＧＳＫ３阻害剤のみの存在下で培養した真皮乳頭（ＤＰ）細胞のアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性に対する、様々な濃度での（＋）−テルピネン−４−オールの効果を示すグラフ表示である。ＡＬＰ活性は、４９０ｎｍでの吸光度を測定することにより求めた。
【図６（ｂ）】様々な濃度で（＋）−テルピネン−４−オールを用いた処理後の、（ｉ）ＧＳＫ３阻害剤およびＦＧＦ−５、または（ｉｉ）ＧＳＫ３阻害剤のみの存在下で培養した真皮乳頭（ＤＰ）細胞のアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性の相対的な差異（パーセンテージで表す）を示すグラフ表示である。ＡＬＰ活性は、４９０ｎｍでの吸光度を測定することにより求めた。
【図７（ａ）】（ｉ）ＧＳＫ３阻害剤およびＦＧＦ−５、または（ｉｉ）ＧＳＫ３阻害剤のみの存在下で培養した真皮乳頭（ＤＰ）細胞のアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性に対する、様々な濃度での（±）−テルピネン−４−オールの効果を示すグラフ表示である。ＡＬＰ活性は、４９０ｎｍでの吸光度を測定することにより求めた。
【図７（ｂ）】様々な濃度で（±）−テルピネン−４−オールを用いた処理後の、（ｉ）ＧＳＫ３阻害剤およびＦＧＦ−５、または（ｉｉ）ＧＳＫ３阻害剤のみの存在下で培養した真皮乳頭（ＤＰ）細胞のアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性の相対的な差異（パーセンテージで表す）を示すグラフ表示である。ＡＬＰ活性は、４９０ｎｍでの吸光度を測定することにより求めた。
【図８（ａ）】（ｉ）ＧＳＫ３阻害剤およびＦＧＦ−５、または（ｉｉ）ＧＳＫ３阻害剤のみの存在下で培養した真皮乳頭（ＤＰ）細胞のアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性に対する、様々な濃度でのピペリトンの効果を示すグラフ表示である。ＡＬＰ活性は、４９０ｎｍでの吸光度を測定することにより求めた。
【図８（ｂ）】様々な濃度でピペリトンを用いた処理後の、（ｉ）ＧＳＫ３阻害剤およびＦＧＦ−５、または（ｉｉ）ＧＳＫ３阻害剤のみの存在下で培養した真皮乳頭（ＤＰ）細胞のアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性の相対的な差異（パーセンテージで表す）を示すグラフ表示である。ＡＬＰ活性は、４９０ｎｍでの吸光度を測定することにより求めた。
【図９（ａ）】（ｉ）ＧＳＫ３阻害剤およびＦＧＦ−５、または（ｉｉ）ＧＳＫ３阻害剤のみの存在下で培養した真皮乳頭（ＤＰ）細胞のアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性に対する、様々な濃度でのミノキシジルの効果を示すグラフ表示である。ＡＬＰ活性は、４９０ｎｍでの吸光度を測定することにより求めた。
【図９（ｂ）】様々な濃度でミノキシジルを用いた処理後の、（ｉ）ＧＳＫ３阻害剤およびＦＧＦ−５、または（ｉｉ）ＧＳＫ３阻害剤のみの存在下で培養した真皮乳頭（ＤＰ）細胞のアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性の相対的な差異（パーセンテージで表す）を示すグラフ表示である。ＡＬＰ活性は、４９０ｎｍでの吸光度を測定することにより求めた。
【図１０（ａ）】（ｉ）ＧＳＫ３阻害剤およびＦＧＦ−５、または（ｉｉ）ＧＳＫ３阻害剤のみの存在下で培養した真皮乳頭（ＤＰ）細胞のアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性に対する、様々な濃度でのユーカリプタス・ディベスの精油の効果を示すグラフ表示である。ＡＬＰ活性は、４９０ｎｍでの吸光度を測定することにより求めた。
【図１０（ｂ）】様々な濃度でユーカリプタス・ディベスの精油を用いた処理後の、（ｉ）ＧＳＫ３阻害剤およびＦＧＦ−５、または（ｉｉ）ＧＳＫ３阻害剤のみの存在下で培養した真皮乳頭（ＤＰ）細胞のアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性の相対的な差異（パーセンテージで表す）を示すグラフ表示である。ＡＬＰ活性は、４９０ｎｍでの吸光度を測定することにより求めた。
【図１１】男性型禿頭症を評価するのに用いられるハミルトン・ノーウッド尺度のグラフ表示である。
【図１２】女性型禿頭症を評価するのに用いられるルードヴィヒ尺度のグラフ表示である。
【図１３】プラセボおよび試験配合物を投与された対象のうち、試験の７日目および１４日目に、毛髪量に視覚上の改善が認められるパーセンテージを示すグラフ表示である。
【図１４】プラセボおよび試験配合物を投与された対象のうち、試験の７日目および１４日目に、脱毛に視覚上の減少が認められるパーセンテージを示すグラフ表示である。
【図１５】プラセボおよび試験配合物を投与された対象のうち、試験の７日目および１４日目に、毛髪が強くなったと認められるパーセンテージを示すグラフ表示である。
【図１６】プラセボおよび試験配合物を投与された対象のうち、試験の７日目および１４日目に、毛髪が太くなったと認められるパーセンテージを示すグラフ表示である。
【図１７】プラセボおよび試験配合物を投与された対象のうち、試験の７日目および１４日目に、受けた治療によって毛髪の脱落が減少したと認められるパーセンテージを示すグラフ表示である。
【図１８】プラセボおよび試験配合物を投与された対象のうち、試験の７日目および１４日目に、毛髪の密度が改善されたと認められるパーセンテージを示すグラフ表示である。
【図１９】プラセボおよび試験配合物を投与された対象のうち、試験の７日目および１４日目に、受けた治療によって細い毛髪が強くなったと認められるパーセンテージを示すグラフ表示である。
【図２０】外因性ＦＧＦ−５の存在下または不在下で培養したマウス感覚毛毛包の経時的な毛幹伸長（ｍｍ）を示すグラフ表示である。
【図２１】外因性ＦＧＦ−５の存在下または不在下で培養したマウス感覚毛毛包の経時的な毛幹伸長（１日目に対する成長パーセンテージとして測定）を示すグラフ表示である。
【図２２】ピペリトンの存在下または不在下で培養したマウス感覚毛毛包の経時的な毛幹伸長（１日目に対する成長パーセンテージとして測定）を示すグラフ表示である。
【発明を実施するための形態】
【０１２６】
モノテルペノイド
本発明は、毛包細胞またはその一部分において線維芽細胞増殖因子５（ＦＧＦ５）依存性シグナル伝達を減少させることができるモノテルペノイド化合物を含む外用配合物を提供する。
【０１２７】
「モノテルペノイド」または「モノテルペノイド化合物」という用語は、２つのイソプレン単位から形成されるモノテルペン骨格を有する、すなわち、分子式Ｃ10Ｈ１６を有する、酸化または再構成などの生化学修飾を受けた炭化水素化合物を意味するものとする。モノテルペノイドは、非環式でも、単環式でも、二環式でもよい。本明細書全体を通じて使用される場合、「モノテルペノイド化合物」という用語は、モノテルペノイド、モノテルペノイドの鏡像異性体、およびモノテルペノイドカルボン酸エステルを含むものとする。
【０１２８】
好ましくは、本発明のモノテルペノイド化合物は、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイド、またはその鏡像異性体、またはそのカルボン酸エステルであり、
【０１２９】
（化２）
0006698019.tif 000004
式（Ｉ）
【０１３０】
式中：
Ｒ1は、水素、ヒドロキシル、または酸素であり、
Ｒ2は、存在しないか、水素またはヒドロキシルであり、
Ｒ3は、ＣＨ3であり、
Ｘは、ＣＨ3またはＣＨ2ＯＨであるか、または
Ｘは、ＣＨ2ＣＨ2またはＣＨＯＨＣＨ2であり、かつＸおよびＹは一緒になって六員環内の単結合を形成し、
Ｙは、ＸがＣＨ3またはＣＨ2ＯＨである場合にＣＨ2であるか、または
Ｙは、ＸがＣＨ2ＣＨ2またはＣＨＯＨＣＨ2である場合にＣＨまたはＣＯＨであり、かつ
Ｚは、飽和または不飽和のＣ2−Ｃ5アルキルまたはアルキルエステルである。
【０１３１】
例えば、Ｃ10−モノテルペノイドは、３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン（ピペリトン）、１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール（テルピネン−４−オール）、２−（４−メチル−３−シクロヘキセン−１−イル）−２−プロパノール（α−テルピネオール）、２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール（カルベオール）、６−イソプロピル−３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（３−カルボメンテノン）、および３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン−３−オール（リナロオール）からなる群より選択されてもよい。好ましくは、Ｃ10−モノテルペノイドは、１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール（テルピネン−４−オール）またはメチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン（ピペリトン）である。より好ましくは、Ｃ10−モノテルペノイドは、メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン（ピペリトン）である。
【０１３２】
別の例において、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドのカルボン酸モノエステルは、酢酸、プロピオン酸、およびギ酸から選択されるカルボン酸のモノエステルであってもよい。好ましくは、カルボン酸は酢酸である。例えば、Ｃ10−モノテルペノイドカルボン酸エステルは、（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン−１−イル＝アセタート（酢酸ゲラニル）、３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン−３−イル＝アセタート（酢酸リナリル）、２−（４−メチル−３−シクロヘキセン−１−イル）−２−プロパニル＝アセタート（酢酸テルピニル）、および５−イソプロペニル−２−メチル−２−シクロヘキセン−１−イル＝アセタート（酢酸カルビル）からなる群より選択されてもよい。
【０１３３】
別の例において、式（Ｉ）のＣ10−モノテルペノイドの鏡像異性体は、（Ｒ）−１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール［（−）−テルピネン−４−オール］、（１Ｓ）−１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−テルピネン−４−オール］、２−［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］プロパン−２−オール［（＋）−α−テルピネオール］、（６Ｒ）−３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オンまたは（６Ｒ）−イソプロピル−３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン［（−）−ピペリトン］、（６Ｓ）−３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン［（＋）−ピペリトン］、（３Ｓ）−３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン−３−オール［（＋）−リナロオール］、（３Ｒ）−３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン−３−オール［（−）−リナロオール］、（１Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（−）−ｃｉｓ−カルベオール］、（１Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−ｃｉｓ−カルベオール］、（１Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−ｔｒａｎｓ−カルベオール］、および（１Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（−）−ｔｒａｎｓ−カルベオール］からなる群より選択されてもよい。
【０１３４】
特定のモノテルペノイドおよびそれらのカルボン酸エステルは、キラル中心を有する可能性がある。当然のことながら、個々の光学異性体、これらは単離されたまたは合成されたものであって、それぞれの鏡像異性体の相手またはジアステレオマーの相手を実質的に含まないが、それらだけでなく、ラセミ混合物およびジアステレオ混合物の両方とも、本発明の範囲内にある。ラセミ混合物は、周知の技法、例えば光学活性な助剤、例えば、酸または塩基を用いて形成させたジアステレオマー塩の分割、続いて光学活性な物質へ戻す変換などを通じて、それぞれの個々の実質的に光学的に純粋な異性体に分割することができる。所望の出発物質の適切な立体異性体で始める立体特異的反応という手段により、所望の光学異性体を合成してもよい。
【０１３５】
毛包細胞またはその一部分において線維芽細胞増殖因子５（ＦＧＦ５）依存性シグナル伝達を減少させることができるモノテルペノイド化合物は、当該分野でそのような目的に用いられる任意の方法により同定することができる。例えば、そのような化合物は、国際公開第２０１３／１０５４１７号パンフレット（特許文献１１）に記載されるとおりのアルカリホスファターゼ真皮乳頭（ＡＬＰ−ＤＰ）細胞アッセイを行うことにより同定することができる。あるいは、上記に加えて、モノテルペノイド化合物がＦＧＦ５依存性シグナル伝達を減少させることができるかどうかを決める、本明細書中例示される１種以上のアッセイにより、モノテルペノイド化合物をスクリーニングしてもよい。
【０１３６】
例えば、本発明の外用配合物において有用なＣ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体は、毛包またはその一部分におけるＦＧＦ−５活性を、約１０〜９０％、２０〜９０％、３０〜９０％、４０〜９０％、５０〜９０％、６０〜９０％、７０〜９０％、８０〜９０％、１０〜８０％、２０〜８０％、３０〜８０％、４０〜８０％、５０〜８０％、６０〜８０％、７０〜８０％、１０〜７０％、２０〜７０％、３０〜７０％、４０〜７０％、５０〜７０％、６０〜７０％、１０〜６０％、２０〜６０％、３０〜６０％、４０〜６０％、５０〜６０％、１０〜５０％、２０〜５０％、３０〜５０％、４０〜５０％、１０〜４０％、２０〜４０％、３０〜４０％、１０〜３０％または２０〜３０％低下させる、または阻害するだろう。あるいは、上記に加えて、本発明の外用配合物において有用なＣ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体は、毛包またはその一部分におけるＦＧＦ−５活性を、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％低下させる、または阻害するだろう。
【０１３７】
あるいは、上記に加えて、本発明の外用配合物において有用なＣ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体は、毛包またはその一部分におけるＦＧＦ−５の同族線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）との結合を、減少させる、または阻害するだろう。例えば、本発明の外用配合物において有用なＣ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体は、ＦＧＦ−５の線維芽細胞増殖因子受容体１（ＦＧＦＲ１）との結合を、約１０〜９０％、２０〜９０％、３０〜９０％、４０〜９０％、５０〜９０％、６０〜９０％、７０〜９０％、８０〜９０％、１０〜８０％、２０〜８０％、３０〜８０％、４０〜８０％、５０〜８０％、６０〜８０％、７０〜８０％、１０〜７０％、２０〜７０％、３０〜７０％、４０〜７０％、５０〜７０％、６０〜７０％、１０〜６０％、２０〜６０％、３０〜６０％、４０〜６０％、５０〜６０％、１０〜５０％、２０〜５０％、３０〜５０％、４０〜５０％、１０〜４０％、２０〜４０％、３０〜４０％、１０〜３０％または２０〜３０％減少させる、または阻害するだろう。あるいは、上記に加えて、本発明の外用配合物において有用なＣ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体は、ＦＧＦ−５のＦＧＦＲ１との結合を、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％減少させる、または阻害するだろう。Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体が持つ、ＦＧＦ−５とＦＧＦＲ１の結合を減少させる能力は、生存するためにＦＧＦ−５シグナル伝達に依存するＢａＦ３細胞において、ＦＧＦＲ１を発現するＢａＦ３細胞の生存度の低下により求めることができる。
【０１３８】
モノテルペノイドおよびそれらの鏡像異性体およびカルボン酸エステルの原料
モノテルペノイド化合物および／またはそれらの鏡像異性体および／またはそれらのカルボン酸エステルは、当該分野で既知の微生物培養系、酵母菌培養系、および／または植物細胞培養系で産生させることができ、そのような培養系として、モノテルペノイドの合成／産生を増加させるように代謝が操作された微生物培養系、酵母菌培養系、および／または植物細胞培養系が挙げられる。例えば、国際公開第２０１１１２３５７６号パンフレット（特許文献１２）；Ｇｒｏｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｌａｎｔ  Ｃｅｌｌ，  Ｔｉｓｓｕｅ  ＆  Ｏｒｇａｎ  Ｃｕｌｔｕｒｅ，  １０８（２）：３２３−３３１，  ２０１２；  Ｒｅｉｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，  ８７（２）：２００−２１２，  ２００４；  Ａｌｂｒｅｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２１：７９１−７９５，  １９９９（非特許文献２２〜２４）を参照。
【０１３９】
あるいは、モノテルペノイド化合物および／またはそれらの鏡像異性体および／またはそれらのカルボン酸エステルは、合成化合物でもよい。合成モノテルペノイド化合物は、当該分野で周知であり、様々な販売元から容易に入手できる。例えば、本発明の外用配合物は、芳香油または香油、または芳香油もしくは香油由来の香水からなる、あるいはそれらを含むものが可能である。
【０１４０】
あるいは、モノテルペノイド化合物および／またはそれらの鏡像異性体および／またはそれらのカルボン酸エステルは、天然化合物でもよい。
【０１４１】
精油
モノテルペノイド化合物および／またはそれらの鏡像異性体および／またはそれらのカルボン酸エステルは、天然抽出物の形状でもよいし、精油または精油由来の香水など、天然抽出物を含むものでもよい。例えば、以下の表１を参照：
【０１４２】
＜表１＞
0006698019.tif 000005
【０１４３】
１．Ｅ．ディベス油中のテルピネン−４−オールは、大部分が（−）−テルピネン−４−オール鏡像異性体形である。Ｅ．ディベス油は、この鏡像異性体の良い原料であり、この鏡像異性体は、ティーツリーまたはスウィートマジョラムまたはラベンダー油から単離するよりもＥ．ディベスから単離するほうが容易である。
２．ティーツリー油は、約３０〜５０％（ｗ／ｖ）のテルピネン−４−オールを含む可能性があり、そのうちの約６５％すなわち１９．５〜３２．５％（ｗ／ｖ／）が（＋）−テルピネン−４−オールであり、３５％、すなわち、１０．５〜１７．５％（ｗ／ｖ／）だけが（−）−テルピネン−４−オールである。
３．スウィートマジョラム油は、約１８〜２２％（ｗ／ｖ）のテルピネン−４−オールを含む可能性があり、そのうちの約７３％すなわち１３〜１６％（ｗ／ｖ／）が（＋）−テルピネン−４−オールであり、２７％、すなわち、５〜６％（ｗ／ｖ／）だけが（−）−テルピネン−４−オールである。
４．ラベンダー油は、約４．９〜９．５％（ｗ／ｖ）のテルピネン−４−オールを含む可能性があり、そのうちの約９８．５％すなわち４．８〜９．４％（ｗ／ｖ／）が（＋）−テルピネン−４−オールであり、約１．５％、すなわち、０．１％（ｗ／ｖ／）だけが（−）−テルピネン−４−オールである。
【０１４４】
簡単には、精油は、本発明を実施するのに十分な濃度で、好ましくは精油の濃縮および／または鏡像異性体形の分離のどれも必要とせずに、活性モノテルペノイドを提供する植物原料から調製することができる。
【０１４５】
天然材料、例えば植物、藻類、真菌、および酵母菌などから精油を抽出する技法は、当該分野で既知であり説明されている。本発明に従って天然材料から精油を抽出する好適な方法は、蒸気蒸留または水蒸留（「熱水蒸留法」としても知られる）などの蒸留である。
【０１４６】
蒸気蒸留では、精油を抽出しようとする天然材料、例えば植物の枝葉、樹皮、または小枝などを、蒸留槽に入れ、その蒸留槽に蒸気を通す。典型的には、蒸留槽は、天然材料の油が豊富な部分が槽を通過する蒸気に晒される様式で天然材料を支持するようになっている。１つの例では、天然材料は、蒸留槽に入った水に分散しているか、水の上に固定されており、水を沸騰させると、そこから「湿った蒸気」が発生して立ち上り、精油含有天然材料と接触するようになっている。別の例では、蒸気を、ボイラー中で発生させて、精油を抽出しようとする天然材料が入った蒸留槽にポンプで送る。これは、「乾いた蒸気」と称することもある。いずれの場合でも、蒸気は、典型的には１００〜１０５℃の温度で発生し、精油含有材料が入った蒸留槽を通過する。蒸気が天然材料と接触することで、精油を含む細胞および小胞が破壊され、精油が気化ガスの形状で放出される。精油および蒸気の気化ガス流は、典型的には、凝縮装置ユニットに送られ、そのユニットで気化ガスは、例えば凝縮装置ユニットを取り囲む水冷ジャケットにより、凝縮されて、水相および油相を有する液状蒸留物となる。液状蒸留物は、収集容器に送られて、比重に従って精油（油相）がヒドロゾルまたは水性部分（水相）から分離される。蒸留物から得られた精油を収集して本発明に従って用いることができる。
【０１４７】
蒸気蒸留プロセスについて本明細書中具体的な記述がなされるものの、当然のことながら、水溶性成分および出発物質、例えば、葉、小枝、枝、樹皮、根などから精油を分離収集することを可能にする抽出プロセスであればどれでも、本発明に従って用いることができる。
【０１４８】
他の抽出プロセスの例として、直接「熱水蒸留法」が挙げられ、このプロセスでは、天然材料を水溶液中で煮沸して、そこから発生する気化ガスを収集し凝縮して蒸留物を得、この蒸留物から精油を分離することができる。精油を取り出すために部分還流、溶媒抽出、およびクロマトグラフィーが関与する他の抽出プロセスもまた、本発明での使用を考慮している。例えば、蒸留、溶媒抽出、およびクロマトグラフィーをはじめとする、自然に発生する材料からモノテルペノイド化合物を単離する物理的プロセスは、Ｚｉｅｇｌｅｒ  ａｎｄ  Ｚｉｅｇｌｅｒ，  Ｆｌａｖｏｒｉｎｇｓ：  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ，  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ．  １st  Ｅｄ．  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ（非特許文献２５）に記載されている。
【０１４９】
好適な精油は、下流の処理過程で、例えば、香水または本発明の他の配合物を製造できるように、あるいは本明細書中開示される他の配合物用に化合物を実質的に精製できるように、有効量の活性モノテルペノイドまたは鏡像異性体またはカルボン酸誘導体を提供する。
【０１５０】
本発明の好適な外用配合物は、本発明を実施するのに有用な量でピペリトンまたはその鏡像異性体を含む精油または香水を含む。例えば、本明細書の実施例は、ピペリトンが真皮乳頭において高いアルカリホスファターゼ活性を誘発することを実証する。したがって、ユーカリプタス・ディベスおよび／またはオガルカヤ属の種および／またはレモングラスおよび／またはアルテミシア・デセルチ・クラッシュおよび／またはハッカ属の種の精油、ならびにそれらに由来する香水および本発明の外用配合物は、本発明を実施するのに役立つ。
【０１５１】
本発明の他の好適な外用配合物は、本発明を実施するのに有用な量でテルピネン−４−オールまたはその鏡像異性体、例えば（−）−テルピネン−４−オールなどを含む精油を含む。例えば、本明細書の実施例は、（−）−テルピネン−４−オールが真皮乳頭において高いアルカリホスファターゼ活性を誘発すること、および高いＦＧＦ−５阻害活性も有することを実証する。したがって、ユーカリプタス・ディベスおよび／またはティーツリーおよび／またはスウィートマジョラムの精油、ならびにそれらに由来する香水および本発明の他の外用配合物は、本発明を実施するのに役立つ。
【０１５２】
本発明の特に好適な外用配合物は、本発明を実施するのに有用な量で、ピペリトンまたはその鏡像異性体および／またはテルピネン−４−オールまたはその鏡像異性体、例えばピペリトンおよび／または（−）−テルピネン−４−オールなどを含む精油を含む。例えば、ユーカリプタス・ディベスの精油は、ピペリトンおよび（−）−テルピネン−４−オールの両方を本発明を実施するのに有用な量で含む適切な原料である。Ｅ．ディベスの精油は、本発明を実施するのに特に好適である。なぜなら、この精油はピペリトンおよび（−）−テルピネン−４−オールの含有量が両方とも高く、また、本明細書中で実証されるとおり、（ｉ）ピペリトンおよび（−）−テルピネン−４−オールは、それぞれ、真皮乳頭において、テルピネン−４−オールのラセミ混合物または（＋）−テルピネン−４−オールより高いアルカリホスファターゼ活性を誘発する、かつ（ｉｉ）（−）−テルピネン−４−オール鏡像異性体は、（＋）−テルピネン−４−オールより高いＦＧＦ−５阻害活性を有するからである。したがって、Ｅ．ディベス精油は、ティーツリーまたはスウィートマジョラムまたはラベンダーなどの、（＋）−テルピネン−４−オールを主に含有しピペリトンはほとんどまたはまったく測定できないほどにしか含まない精油、あるいはオガルカヤ属の種またはアルテミシア・デセルチ・クラッシュまたはハッカ属の種の精油などピペリトンは高レベルで含むが、（−）−テルピネン−４−オールはほとんどまたはまったく測定できないほどにしか含まない精油と比べて、ピペリトンおよび（−）−テルピネン−４−オールの両方を含む点で、有利である。すなわち、ティーツリー、スウィートマジョラム、ラベンダー、オガルカヤ属の種、アルテミシア・デセルチ・クラッシュ、またはハッカ属の種の精油は、実施形態によっては、Ｅ．ディベス精油ほど望ましくはない。
【０１５３】
本発明の実施において活性である様々なモノテルペノイド、鏡像異性体、およびカルボン酸誘導体の相対量は、精油中の量と、その精油が由来する植物抽出物中とで同じであってもよいし、これらの相対量は異なっていてもよい。当業者ならお分かりだろうが、所定のモノテルペノイド化合物の濃度は異なる植物抽出物間で変わる可能性がある。この多様性にも関わらず、活性モノテルペノイド、鏡像異性体、またはカルボン酸誘導体を適切な量で、または様々な活性モノテルペノイド、鏡像異性体、またはカルボン酸誘導体を適切な量で含む精油を製造することは、当業者の技術の範囲内にある。これに関して、精油または芳香油または香水中の所定の合成モノテルペノイドおよび／または鏡像異性体および／またはカルボン酸エステルの濃度は、不要に労力を費やすことなく求めることができる。例えば、本明細書中上記で記載したとおり、ヘッドスペースで試料採取することで、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）および／または質量分析（ＭＳ）プロセスにより、構成モノテルペノイド化合物および／またはその鏡像異性体および／またはそのカルボン酸エステルの量を分析および定量することが可能になる。油および／または香水試料のそのような分析は、油または香水またはそれらから製造された粉末中のモノテルペノイドおよび／または鏡像異性体および／またはカルボン酸エステルの量を、重量基準で、例えば、粉末または油乾燥物の重量に対する活性化合物重量として、あるいは体積基準で、例えば、油または香水の単位体積あたりの活性化合物重量としてのいずれかで求めることを可能にする。粉末を得た油の体積についての知識もまた、活性モノテルペノイドおよび／または鏡像異性体および／またはカルボン酸エステルの量を、体積基準で、例えば、油または香水の単位体積あたりの活性化合物重量として計算することを可能にする。分析試料を採取した精油を製造した植物材料の量についての知識もまた、モノテルペノイドおよび／または鏡像異性体および／またはカルボン酸エステルの量を、重量基準で、例えば、植物材料の乾燥重量に対する活性化合物重量として計算することを可能にする。
【０１５４】
油または香水中のモノテルペノイドおよび／または鏡像異性体および／またはカルボン酸エステルの重量もまた、既知であるかもしれないし、または例えば、油が、精製した化合物もしくは活性化合物の濃度が既知である出発物質を用いて調製されている場合に容易に導きだすことができ、それにより、外用配合物中の化合物濃度を求めやすくする。
【０１５５】
合成品中の活性化合物濃度に依存して、１種以上の非揮発性活性化合物を適切な濃度で含む芳香油が、エバポレーションにより容易に調製される。１種以上の活性化合物を適切な濃度で含む芳香油は、エタノールまたは当該分野で既知の他の適切な希釈剤を用いた希釈によっても、容易に調製される。
【０１５６】
油の組み合わせは、単独の油中にそれぞれ美容上または治療上の効果を持つのに十分な高濃度では存在しない活性モノテルペノイドまたはそれらの鏡像異性体もしくはカルボン酸エステルを組み合わせることが望ましい場合、あるいは活性モノテルペノイドまたはそれらの鏡像異性体もしくはカルボン酸エステルが単独の油中に、組み合わせないかぎりは、簡単な加工で得られる量で存在しない場合に、特に好適である。当業者ならお分かりだろうが、１種以上の香油および／または１種以上の精油を組み合わせて、本明細書中記載されるとおりの構成要素の活性特性により求められるとおりに、活性化合物の最適濃度を達成することにより、本発明を実施するのに活性であるモノテルペノイドおよび／またはそれらの鏡像異性体および／またはカルボン酸エステルを組み合わせることが可能である。
【０１５７】
香水
別の好適な例において、本発明の外用配合物は、芳香油、香油、精油またはそれらの組み合わせに由来する香水からなる、またはそのような香水を含む。香水は、１種類の油、例えば、１種類の精油または１種類の芳香油を含んでもよいし、複数種の油の組み合わせを含んでもよく、そのような組み合わせとして、精油の組み合わせ、芳香油の組み合わせ、または精油と芳香油両方の組み合わせが挙げられる。
【０１５８】
香水は、「パルファム」と分類されるものでもよく、エタノールおよび／または水などの水溶液中、体積で約１５％〜約２５％の範囲の量の油を含み、そのような量として、体積で１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％の油が含まれる。あるいは、香水は「ソワードパルファン」と分類されるものでもよく、エタノールおよび／または水などの水溶液中、体積で約１５％〜約１８％の範囲の量の油を含み、そのような量として、体積で１５％、１６％、１７％または１８％の油が含まれる。あるいは、香水は、「オー（ｅａｕ）」と分類されるものでもよく、エタノールおよび／または水などの水溶液中、体積で約１５％以下の範囲の油を含み、そのような量として、体積で上限１％、上限２％、上限３％、上限４％、上限５％、上限６％、上限７％、上限８％、上限９％、上限１０％、上限１１％、上限１２％、上限１３％、上限１４％または上限１５％の油が含まれる。例えば、そのような濃度値範囲内において、「オーフレッシュ」と分類される香水は、体積で約３％以下の油を含んでもよく、「オーデコロン」と分類される香水は、体積で約２％〜約５％の油を含んでもよく、「オーデトワレ」と分類される香水は、体積で約４％〜約１０％の油を含んでもよく、「オーデパルファン」と分類される香水は、約８％〜約１５％の油を含んでもよい。
【０１５９】
好適な例において、本発明の外用配合物は、水性エタノール溶液で本発明のモノテルペノイドを１種以上含む「オー」、例えば、オーフレッシュ、オーデコロン、オーデトワレまたはオーデパルファンであり、より好ましくは、オーフレッシュ、オーデコロンまたはオーデトワレである。
【０１６０】
本発明の例示のオーフレッシュは、精油、例えば、Ｅ．ディべスの精油および／またはオガルカヤ属種の精油および／またはアルテミシア・デセルチ・クラッシュの精油および／またはハッカ属の植物の精油および／またはティーツリー精油および／またはスウィートマジョラム精油などを３％以下の体積で含むだろう。そのような香水は、ピペリトンまたはその鏡像異性体、例えば（−）−ピペリトンまたは（＋）−ピペリトンなど、およびテルピネン−４−オールまたはその鏡像異性体、例えば（−）−テルピネン−４−オールピペリトンまたはその鏡像異性体を少なくとも有効量で含むだろう。あるいは、本発明の例示のオーフレッシュは、ピペリトンまたはその鏡像異性体、例えば（−）−ピペリトンまたは（＋）−ピペリトンおよび３体積％以下のテルピネン−４−オールまたはその鏡像異性体、例えば（−）−テルピネン−４−オールを含む芳香油を３体積％以下で含むだろう。あるいは、本発明の例示のオーフレッシュは、ピペリトンまたはその鏡像異性体、例えば（−）−ピペリトンまたは（＋）−ピペリトンを含む芳香油を３体積％以下で、および／またはテルピネン−４−オールまたはその鏡像異性体、例えば（−）−テルピネン−４−オールを３体積％以下で含む芳香油を含むだろう。本明細書中使用される場合、「３％以下」という用語は、０．０１％、０．０５％、０．１％、０．１５％、０．２％、０．２５％、０．３％、０．３５％、０．４％、０．４５％、０．５％、０．５５％、０．６％、０．６５％、０．７％、０．７５％、０．８％、０．８５％、０．９％、０．９５％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、２．０１％、２．９２％、２．９３％２．９４％、２．９５％、２．９６％、２．９７％、２．９８％または２．９９％を含む。
【０１６１】
本発明の例示のオーデコロンは、精油、例えば、Ｅ．ディべスの精油および／またはオガルカヤ属種の精油および／またはアルテミシア・デセルチ・クラッシュの精油および／またはハッカ属の植物の精油および／またはティーツリー精油および／またはスウィートマジョラム精油などを２体積％以上かつ５体積％以下で含むだろう。そのような香水は、ピペリトンまたはその鏡像異性体、例えば（−）−ピペリトンまたは（＋）−ピペリトンなど、およびテルピネン−４−オールまたはその鏡像異性体、例えば（−）−テルピネン−４−オールピペリトンまたはその鏡像異性体を少なくとも有効量で含むだろう。あるいは、本発明の例示のオーフレッシュは、ピペリトンまたはその鏡像異性体、例えば（−）−ピペリトンまたは（＋）−ピペリトンなどを、２体積％以上かつ５体積％以下のテルピネン−４−オールまたはその鏡像異性体、例えば（−）−テルピネン−４−オールと合わせて含む芳香油を２体積％以上かつ５体積％以下で含むだろう。あるいは、本発明の例示のオーフレッシュは、ピペリトンまたはその鏡像異性体、例えば（−）−ピペリトンまたは（＋）−ピペリトンなどを含む２体積％以上かつ５体積％以下の芳香油、および／またはテルピネン−４−オールまたはその鏡像異性体、例えば（−）−テルピネン−４−オールを２体積％以上かつ５体積％以下で含む芳香油を含むだろう。本明細書中使用される場合、「２％以上かつ５％以下」という用語は、２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、４．９１％、４．９２％、４．９３％、４．９４％、４．９５％、４．９６％、４．９７％、４．９８％、４．９９％または５％を含む。
【０１６２】
本発明の例示のオーデトワレは、精油、例えば、Ｅ．ディべスの精油および／またはオガルカヤ属種の精油および／またはアルテミシア・デセルチ・クラッシュの精油および／またはハッカ属の植物の精油および／またはティーツリー精油および／またはスウィートマジョラム精油などを４体積％以上かつ１０体積％以下で含むだろう。そのような香水は、ピペリトンまたはその鏡像異性体、例えば（−）−ピペリトンまたは（＋）−ピペリトンなど、およびテルピネン−４−オールまたはその鏡像異性体、例えば（−）−テルピネン−４−オールピペリトンまたはその鏡像異性体を少なくとも有効量で含むだろう。あるいは、本発明の例示のオーフレッシュは、ピペリトンまたはその鏡像異性体、例えば（−）−ピペリトンまたは（＋）−ピペリトンなどを、４体積％以上かつ１０体積％以下のテルピネン−４−オールまたはその鏡像異性体、例えば（−）−テルピネン−４−オールと合わせて含む芳香油を、４体積％以上かつ１０体積％以下で含むだろう。あるいは、本発明の例示のオーフレッシュは、ピペリトンまたはその鏡像異性体、例えば（−）−ピペリトンまたは（＋）−ピペリトンなどを含む４体積％以上かつ１０体積％以下の芳香油、および／またはテルピネン−４−オールまたはその鏡像異性体、例えば（−）−テルピネン−４−オールを４体積％以上かつ１０体積％以下で含む芳香油を含むだろう。本明細書中使用される場合、「４％以上かつ１０％以下」という用語は、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％、５．１％、５．２％、５．３％、５．４％、５．５％、５．６％、５．７％、５．８％、５．９％、６．０％、６．１％、６．２％、６．３％、６．４％、６．５％、６．６％、６．７％、６．８％、６．９％、７．０％、７．１％、７．２％、７．３％、７．４％、７．５％、７．６％、７．７％、７．８％、７．９％、８．０％、８．１％、８．２％、８．３％、８．４％、８．５％、８．６％、８．７％、８．８％、８．９％、９．０％、９．１％、９．２％、９．３％、９．４％、９．５％、９．６％、９．７％、９．８％、９．９％または１０．０％を含む。
【０１６３】
配合物
本明細書の任意の例に従って記載されるモノテルペノイドまたはその鏡像異性体もしくはカルボン酸誘導体は、ヒトまたは哺乳類への外用投与に適切な、医薬、医薬部外品、または化粧品分野で用いられる任意の形状で配合することができる。
【０１６４】
簡単には、医薬品および化粧品の形状をはじめとする本発明の外用配合物は、精油または実質的に精製された化合物の希釈によって調製される。
【０１６５】
そのような医薬品および化粧品配合物として、精油、香油、香水、軟膏、リニメント、クリーム、シャンプー、ローション、ペースト、ゼリー、スプレー、エアゾール、またはパッチに含まれた状態もしくは含浸包帯が挙げられる。例えば、外用配合物は、脱毛の予防用および／または治療用製品、育毛用製品、毛髪または頭皮用化粧品（例えば、シャンプー、ヘアコンディショナー、頭皮ローション、頭皮クリーム、ヘアトニックなど）、スキンケア製品（例えばローション、クリーム、フェイスクリーム、フェイスローション、乳液、パック、液体洗顔料、石鹸など）、ボディケア製品（例えば、ボディクリーム、ボディローション、石鹸、液体石鹸、入浴剤など）、ＵＶ防御剤（例えば、日焼け止め、サンスクリーンローション、日焼けオイルなど）、または化粧品（例えば、アイライナー、眉毛ペンシル、クリーム、ローションなど）であってもよい。「軟膏」という用語は、油性、水溶性、および乳液型の基材、例えば、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、ならびにそれらの混合物を含む配合物（クリームを含む）を包含する。これらは、皮膚または毛包を含む真皮のある領域に直接使用されてもよい。
【０１６６】
本発明の配合物の製造では、精油、香油または香水、あるいは１種以上の孤立した活性モノテルペノイドおよび／またはその鏡像異性体および／またはそのカルボン酸エステルが、本発明を実施するのに適した量、すなわち、本明細書中記載される美容上または治療上の文脈において有効な結果をもたらす量で存在する。この量は、配合物の性質、目的、および治療上または美容上の使用の期間に依存して様々であってよい。
【０１６７】
１つの例において、各活性Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体の濃度は、二次代謝産物として活性化合物を産生する植物材料についての従来手順により調製される、所望の美容的または治療的活性を有する精油中に存在する量である。好適な配合物は、本明細書中記載される精油を含み、そのような精油として、Ｅ．ディべスの精油および／またはオガルカヤ属種の精油および／またはアルテミシア・デセルチ・クラッシュの精油および／またはハッカ属の植物の精油および／またはティーツリー精油および／またはスウィートマジョラム精油が含まれる。特に好適な配合物は、Ｅ．ディべスの精油を含む。あるいは、各活性Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体の濃度は、そのような精油の組み合わせ、例えば、Ｅ．ディべスの精油をティーツリー精油および／またはスウィートマジョラム精油と組み合わせたものに存在する量である。好都合なことに、精油を加工して活性成分を濃縮するのではなく、精油は希釈しない形状で精油として使用するのに十分な濃度で活性成分を含んでいるか、または下流の加工処理中に外用使用に適した水性溶媒、例えば、エタノール含有水を用いて希釈されて、活性成分が有効濃度になる。１種以上のキャリア、賦形剤、皮膚軟化薬、希釈剤、充填材、分散剤、安定剤、保存料、乳化剤、可溶化剤、結晶化抑制剤、界面活性剤、美容成分、または補助作用剤を精油に加えてもよいが、ただし、各活性Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体の最終濃度は、所望の美容的または治療的活性を有する量とする。
【０１６８】
精油に由来する香水の場合、活性Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体の濃度は、追加のキャリア、賦形剤、皮膚軟化薬、希釈剤、充填材、分散剤、安定剤、保存料、乳化剤、可溶化剤、結晶化抑制剤、界面活性剤、美容成分、または補助作用剤の有無に関わらず、配合物が記載されるとおりの香水と分類されることを確実にする量である。例えば、本明細書の任意の例に従って記載される精油は、水性エタノール（上限約５０％（ｖ／ｖ）まで、これには１０％（ｖ／ｖ）、２０％（ｖ／ｖ）、３０％（ｖ／ｖ）、４０％（ｖ／ｖ）または５０％（ｖ／ｖ）エタノール溶液を含む）に希釈されて、所望の活性および所望の精油濃度を有する化合物の最終濃度となる。別の例において、本明細書の任意の例に従って記載されるとおりの精油は、水性エタノールに、上限約７０％（ｖ／ｖ）まで希釈されてもよく、これには１０％（ｖ／ｖ）、２０％（ｖ／ｖ）、３０％（ｖ／ｖ）、４０％（ｖ／ｖ）、５０％（ｖ／ｖ）、６０％（ｖ／ｖ）または７０％（ｖ／ｖ）が含まれる。別の例において、本明細書の任意の例に従って記載されるとおりの１種のまたは各Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体、あるいはそれを含む香油は、水性エタノールに上限約７０％（ｗ／ｖ）まで希釈されてもよく、これには１０％（ｗ／ｖ）、２０％（ｗ／ｖ）、３０％（ｗ／ｖ）、４０％（ｗ／ｖ）、５０％（ｗ／ｖ）、６０％（ｗ／ｖ）または７０％（ｗ／ｖ）が含まれる。さらに別の例において、本明細書の任意の例に従って記載されるとおりの１種のまたは各Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体、あるいはそれを含む香油は、水性エタノールに上限約７０％（ｗ／ｗ）まで希釈されてもよく、これには１０％（ｗ／ｗ）、２０％（ｗ／ｗ）、３０％（ｗ／ｗ）、４０％（ｗ／ｗ）、５０％（ｗ／ｗ）、６０％（ｗ／ｗ）または７０％（ｗ／ｗ）が含まれる。
【０１６９】
香油またはそれに由来する香水、あるいは実質的に精製されたＣ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体を含む他の外用配合物の場合、各孤立した活性Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体の濃度は、追加のキャリア、賦形剤、皮膚軟化薬、希釈剤、充填材、分散剤、安定剤、保存料、乳化剤、可溶化剤、結晶化抑制剤、界面活性剤、美容成分、または補助作用剤の有無に関わらず、その化合物の活性特性にふさわしい量で配合される。例えば、本明細書の任意の例に従って記載されるとおりの各Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体、あるいはそれを含む香油は、水性エタノール（上限約５０％（ｖ／ｖ）まで、これには１０％（ｖ／ｖ）、２０％（ｖ／ｖ）、３０％（ｖ／ｖ）、４０％（ｖ／ｖ）または５０％（ｖ／ｖ）エタノール溶液を含む）に希釈されて、所望の活性を有する化合物の最終濃度となる。これにより、所望の美容的または治療的活性を確実にする。別の例において、本明細書の任意の例に従って記載されるとおりの１種のまたは各Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体、あるいはそれを含む香油は、水性エタノールに上限約７０％（ｖ／ｖ）まで希釈されてもよく、これには１０％（ｖ／ｖ）、２０％（ｖ／ｖ）、３０％（ｖ／ｖ）、４０％（ｖ／ｖ）、５０％（ｖ／ｖ）、６０％（ｖ／ｖ）または７０％（ｖ／ｖ）が含まれる。別の例において、本明細書の任意の例に従って記載されるとおりの１種のまたは各Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体、あるいはそれを含む香油は、水性エタノールに上限約７０％（ｗ／ｖ）まで希釈されてもよく、これには１０％（ｗ／ｖ）、２０％（ｗ／ｖ）、３０％（ｗ／ｖ）、４０％（ｗ／ｖ）、５０％（ｗ／ｖ）、６０％（ｗ／ｖ）または７０％（ｗ／ｖ）が含まれる。さらに別の例において、本明細書の任意の例に従って記載されるとおりの１種のまたは各Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体、あるいはそれを含む香油は、水性エタノールに上限約７０％（ｗ／ｗ）まで希釈されてもよく、これには１０％（ｗ／ｗ）、２０％（ｗ／ｗ）、３０％（ｗ／ｗ）、４０％（ｗ／ｗ）、５０％（ｗ／ｗ）、６０％（ｗ／ｗ）または７０％（ｗ／ｗ）が含まれる。
【０１７０】
配合物中のモノテルペノイド化合物の濃度は、広範囲のパラメーターに依存して変わってもよく、そのようなパラメーターとして、例えば、配合物が予防用なのか治療用なのか、外用配合物が使用される部位、配合物の投与後のモノテルペノイド化合物の半減期、配合物が使用される対象の年齢、性別、および体重、ならびに、もしあれば、対象がなりやすいまたは治療する予定の脱毛状態の種類が挙げられる。
【０１７１】
外用配合物の調製には、特に、活性化合物を含む油またはペーストまたは粉末が既に調製されてしまえば、標準手順が用いられる。例えば、Ｈａｒｄｍａｎ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．；  Ｇｅｎｎａｒｏ  （２０００）  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．；Ａｖｉｓ，  ｅｔ  ａｌ．  （ｅｄｓ．）  （１９９３）  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  ＮＹ；  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，  ｅｔ  ａｌ．  （ｅｄｓ．）  （１９９０）  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  ＮＹ；  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，  ｅｔ  ａｌ．  （ｅｄｓ．）  （１９９０）  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  ＮＹ；  Ｗｅｉｎｅｒ  ａｎｄ  Ｋｏｔｋｏｓｋｉｅ  （２０００）  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．）（非特許文献２６〜３１）を参照。
【０１７２】
例えば、外用配合物は、外用投与、例えば、対象の真皮または皮膚への外用投与などに適した１種以上のキャリア、賦形剤、または皮膚軟化薬を含んでもよい。
【０１７３】
賦形剤は、典型的には、溶解性および／または生体接着性を改善するために含まれる。適切な賦形剤として、溶媒、共溶媒、乳化剤、可塑剤、界面活性剤、増粘剤、ｐＨ調節剤、皮膚軟化薬、抗酸化剤、およびキレート化剤、湿潤剤、および吸水剤が挙げられる。配合物はまた、１種以上の添加剤、例えば、染料、着色顔料、真珠光沢剤、脱臭剤、および臭気マスキング剤も含んでよい。
【０１７４】
希釈剤または充填材は、錠剤の圧縮またはビーズおよび顆粒の形成にとって実用的な大きさを提供するように固形剤形の嵩を増大させる。適切な希釈剤として、リン酸二カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、加水分解デンプン、アルファー化デンプン、二酸化ケイ素、酸化チタン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、および粉砂糖が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７５】
皮膚および頭皮への外用使用の場合、配合物は、キャリアとして、軟膏、クリーム、リニメント、またはパッチを含んでもよい。これらの外用配合物は、吐出容器および使用の性質に応じて、保存料を含んでも含まなくてもよい。適切な保存料は、上記してある。徐放性送達用の様々なマトリクスも使用してよい。
【０１７６】
目蓋または眉への外用使用の場合、モノテルペノイドまたは鏡像異性体またはカルボン酸誘導体化合物は、薬理学上許容される緩衝液および塩の添加により生理学上許容されるモル浸透圧濃度を示す、水性アルコール溶液、クリーム、軟膏、または油に配合することができる。そのような外用配合物は、吐出容器に応じて、添加剤として、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、パラヒドロキシ安息香酸、およびフェニル水銀塩（例えば、硝酸塩、クロリド、酢酸塩、およびホウ酸塩）などの保存料、または抗酸化剤、ならびにＥＤＴＡ、ソルビトール、ホウ酸のような添加剤などを含んでも含まなくてもよい。そのうえさらに、特定の水溶液は、多糖類、例えば、メチルセルロース、ムコ多糖類、例えば、ヒアルロン酸およびコンドロイチン硫酸、またはポリアルコール、例えば、ポリビニルアルコールなどの増粘剤を含んでもよい。様々な徐放性ゲルおよびマトリクス、ならびに溶解性および不溶性眼挿入物、例えば、ｉｎ−ｓｉｔｕでゲルを形成する物質を利用したものもまた、用いることができる。実際の配合および使用される特定モノテルペノイド化合物に依存して、様々な量のモノテルペノイド化合物および異なる投薬レジメンを採用してよい。特に好適な外用配合物は、精油、香油、または香水である。
【０１７７】
外用配合物はまた、１種以上の分散剤、例えば、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、生理食塩水、グルコース、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）も含んでよい。
【０１７８】
外用配合物はまた、吐出容器および使用の性質に応じて、例えば、酸化または細菌の作用による薬物分解反応を阻止または抑制するための安定剤および／または保存料を含んでも含まなくてもよい。そのような保存料として、Ｅ２１６、Ｅ２１８、クロロブタノール半水和物、メチル−、プロピル−、もしくはブチル−パラヒドロキシ安息香酸、ベタイン、クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、などが挙げられる。
【０１７９】
本発明の外用配合物はまた、乳化／可溶化成分も含んでよく、そのような成分は、１種以上の、金属アルキル硫酸化合物、第四級アンモニウム化合物、脂肪酸塩、スルホコハク酸化合物、タウリン酸化合物、アミノ酸、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴールグリセリド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、脂肪酸、ポリエトキシ化脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−グリセロール脂肪エステル、ポリグリコール化グリセリド、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、ポリエトキシ化ソルビタンエステル、ポリエトキシ化コレステロール、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリエトキシ化ステロール、レシチン、またはポリエトキシ化植物油を含む。
【０１８０】
本発明の外用配合物はまた、結晶化抑制／可溶化成分も含んでよく、そのような成分は、存在する場合には、一般に、１種以上の、金属アルキル硫酸化合物、ポリビニルピロリドン、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴールグリセリド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、脂肪アルコール、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、脂肪酸、ポリエトキシ化脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、脂肪エステル、脂肪酸グリセリド、ポリオキシエチレン−グリセロール脂肪エステル、ポリグリコール化グリセリド、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、ポリエトキシ化ソルビタンエステル、ポリエトキシ化コレステロール、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリエトキシ化ステロール、レシチン、またはポリエトキシ化植物油を含む。
【０１８１】
本発明の外用配合物はまた、１種以上の界面活性剤も含んでよい。界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性、または非イオン性の界面活性剤が可能である。適切なアニオン性界面活性剤として、カルボン酸イオン、スルホン酸イオン、および硫酸イオンを含むものが挙げられるが、これらに限定されない。アニオン性界面活性剤の例として、長鎖アルキルスルホン酸およびアルキルアリールスルホン酸のナトリウム、カリウム、アンモニウム、例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなど、スルホコハク酸ジアルキルナトリウム、例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなど、スルホコハク酸ジアルキルナトリウム、例えば、ビス−（２−エチルチオキシル）−スルホコハク酸ナトリウム、ならびにアルキル硫酸塩、例えばラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。カチオン性界面活性剤として、第四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、ポリオキシエチレン、およびココナットアミンが挙げられるが、これらに限定されない。非イオン性界面活性剤の例として、モノステアリン酸エチレングリコール、ミリスチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸グリセリン、ポリグリセリル−４−オレアート、ソルビタンアシラート、スクロースアシラート、ＰＥＧ−１５０ラウラート、ＰＥＧ−００モノラウラート、ポリオキシエチレンモノラウラート、ポリソルベート、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ−１０００セチルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、ステアロイルモノイソプロパノールアミド、およびポリオキシエチレン水素化牛脂アミドが挙げられる。両性界面活性剤の例として、Ｎ−ドデシル−β−アラニンナトリウム、Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸ナトリウム、ミリストアンフォアセタート、ラウリルベタイン、およびラウリルスルホベタインが挙げられる。
【０１８２】
所望であれば、モノテルペノイド化合物の徐放性送達用の様々なマトリクスも使用してよい。
【０１８３】
本明細書中記載される外用配合組成物は、化粧品で一般に使用される成分、例えば、油、洗浄剤、ＵＶ吸収剤、アルコール、キレート化剤、ｐＨ調節剤、保存料、増粘剤、顔料、香料、および肌の栄養補助剤をさらに含んでもよい。具体的には、組成物は、肌用化粧品に使用される活性成分、例えば、酸化亜鉛微粒子、酸化チタン、ＵＶ吸収剤（Ｐａｒｓｏｌ  ＭＣＸおよびＰａｒｓｏｌ  １７８９など）、ビタミン（アスコルビン酸など）、保湿剤（ヒアルロン酸ナトリウム、ワセリン、グリセリン、および尿素など）、ホルモン剤、肌を明るくする作用剤（コウジ酸、アルブチン、プラセンタ抽出物、およびルシノールなど）、ステロイド薬物、化学介在物質（アラキドン酸代謝産物およびヒスタミンなど）の産生または放出の阻害剤（例えばインドメタシンおよびイブプロフェンなど）、抗炎症薬（受容体アンタゴニストなど）、抗アンドロゲン剤、皮脂分泌抑制剤（ビタミンＡ酸、ローヤルゼリー抽出物、およびローヤルゼリー酸など）、末梢血管拡張薬（ニコチン酸トコフェロール、アルプロスタジル、イソクスプリン塩酸塩、およびトラゾリン塩酸塩など）、末梢血管拡張活性を持つ二酸化炭素、血液循環促進剤（ミノキシジル、塩化カルプロニウム、トウガラシチンキ、ビタミンＥ変異体、イチョウ抽出物、およびスウェルチア・ジャポニカ（Ｓｗｅｒｔｉａ  ｊａｐｏｎｉｃａ）抽出物など）、細胞賦活薬（ペンタデカン酸グリセリドおよびニコチン酸アミドなど）、抗菌剤（ヒノキチオール、Ｌ−メントール、およびイソプロピルメチルフェノールなど）、グリチルリジン酸およびその変異体または塩、セラミドおよびセラミド類似体を含んでもよい。
【０１８４】
本発明の外用配合物は、様々な種類の補助作用剤と適合性があってもよく、適合性があることで、それらは併用可能である、またはそれらを順次もしくは同時もしくは併用して投与することができる。例えば、毛包細胞またはその一部分において線維芽細胞増殖因子５（ＦＧＦ５）依存性シグナル伝達を減少させることができる１種以上のモノテルペノイド化合物を含む外用配合物は、脱毛の治療または予防に有効な補助作用剤をさらに含んでもよい。あるいは、上記に加えて、本明細書中上記で記載されるとおりのモノテルペノイド化合物を含む外用配合物は、脱毛の治療または予防に有効な１種以上の補助作用剤と同時投与されるように配合されてもよい。そのような状況では、モノテルペノイド化合物の有効性が、好ましいことに、補助作用剤の作用で補足される。例えば、外用配合物は、エストラジオール、オキサンドロロン、ミノキシジル、サンギソルバ・オフィシナリス（ポテリウム・オフィシナレ（Ｐｏｔｅｒｉｕｍ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）としても知られる）抽出物、ロサ・ムルティフローラ抽出物、褐藻類抽出物、ビワ葉抽出物、ピーカン殻抽出物、海葱抽出物、フィチン酸ナトリウム、フクス・ベシクロスス抽出物、フィチン酸、ノナナール、およびリピジュア−Ｃからなる群より選択される補助作用剤を含んでもよい。
【０１８５】
あるいは、上記に加えて、本発明の外用配合物は、１種以上の細胞賦活薬、血液循環促進剤、抗アンドロゲン薬、皮脂分泌抑制剤、免疫抑制剤、抗ヒスタミン剤、抗菌剤、焦点刺激剤、皮膚軟化薬、消炎剤、低分子抗アポトーシス剤、エストラジオール、オキサンドロロン、ミノキシジルまたはその類似体／変異体、パントテン酸またはその変異体、プラセンタ抽出物、光感受性物質、ニンジン抽出物、ビオチン、モノニトログアヤコール、塩化カルプロニウムまたはその水和物、ビタミンＥまたはその変異体、スウェルチア・ジャポニカ（スウェルチア・チラタ（Ｓｗｅｒｔｉａ  ｃｈｉｒａｔａ）としても知られる）抽出物、トウガラシチンキ、セファランチン、ニコチン酸またはその変異体、エストラジオール、エチニルエストラジオール、ランド酸（ｒａｎｄｉｃ  ａｃｉｄ）、５α−レダクターゼ阻害剤、１２−テトラデカノイルホルボール−１３−アセタート、生薬、例えば、ポリゴナツム・リゾメ（Ｐｏｌｙｇｏｎａｔｕｍ  ｒｈｉｚｏｍｅ）、ウンカリア属、シルバン・マリアナム（Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ）、ヘンナ、カンゾウ属、安息香酸エストラジオール、ジフェンヒドラミン、レゾルシン、ヒノキチオール、１−メントール、サリチル酸、タデ属根抽出物、パナクス・ジャポニクス・リゾメ（Ｐａｎａｘ  ｊａｐｏｎｉｃｕｓ  ｒｈｉｚｏｍｅ）抽出物、パンテノール、セレンジスルフィド、ピリドキシン塩酸塩、亜鉛ジピリチオン、亜鉛ピリチオン、硫黄、ピロクトンオラミン、亜鉛ピリチオン、硫黄、グリチルレチン酸ステアリル、グリチルリジン酸二カリウム、アラントイン、ジアルキルモノアミン変異体、ペリラ・フルテスケンス（Ｐｅｒｉｌｌａ  ｆｒｕｔｅｓｃｅｎｓ）抽出物、ポリア・スクレロチウム（Ｐｏｒｉａ  ｓｃｌｅｒｏｔｉｕｍ）抽出物、β−グリチルレチン酸、ミコナゾール硝酸塩、安息香酸、サリチル酸ナトリウム、植物ステロール、ワイン酵母菌抽出物、タカナール、エチニルエストラジオール、イソプロピルメチルフェノール、セファランチンビオチン、Ｄ−パントテニルアルコール、ボタン属抽出物、シナノキ属抽出物、クララ属抽出物、ソフォラ・フラベッセンス（Ｓｏｐｈｏｒａ  ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓ）抽出物、ジンジベル・オフィシナレ（Ｚｉｎｇｉｂｅｒ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）（ショウガ）根抽出物、６−ベンジルアミノプリン、ペンタデカン酸グリセリド、ｔ−フラバノン、アジサイ属の甘い葉の抽出物、アデノシン、およびパントテニルエチルエーテルを含んでもよい。
【０１８６】
当然のことながら、本開示の外用配合物は、本明細書の任意の例に従って記載されるとおりのＣ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体、あるいはそれを含む香油または精油のいずれか１種以上を、本明細書中記載される他の成分、例えば、キャリア、賦形剤、皮膚軟化薬、希釈剤、充填材、分散剤、安定剤、保存料、乳化剤、可溶化剤、結晶化抑制剤、界面活性剤、美容成分、および／または補助作用剤１種以上と組み合わせて含む。
【０１８７】
例えば、本開示に従って好適な外用配合物は、ピペリトン、ロサ・ムルティフローラ抽出物、ポテリウム・オフィシナレ抽出物、スウェルチア・チラタ抽出物、エタノール、１，３−ブチレングリコール、パンテニルエチルエーテル、グリチルレチン酸、無水クエン酸、クエン酸ナトリウム、および精製水を含んでもよい。
【０１８８】
特に好適な外用配合物は、以下のとおりである。
【０１８９】
＜表２＞
０．０９５％（ｖ／ｖ）ピペリトン配合物
0006698019.tif 000006
【０１９０】
＜表３＞
0006698019.tif 000007
【０１９１】
本開示に従う他の例示配合物は、本明細書中の実施例で記載する。
【０１９２】
投薬単位および投与頻度
外用配合物中のモノテルペノイド化合物の薬物用量、およびその投与頻度は、状況に応じて、適切に修飾されてよい。
【０１９３】
典型的には、本発明の外用配合物は、身体の治療しようとする部分または脱毛になりやすい部分、例えば、目蓋、眉、皮膚、または頭皮に、外用で、長期間、繰返し使用される。好適な投薬レジメンは、一般に、対象における硬毛の減少を減らすおよび／または遅らせるおよび／または防ぐのに必要とされるとおりに、少なくとも約１ヶ月、より好ましくは少なくとも３ヶ月、特に好ましくは少なくとも６ヶ月の治療期間で定期的な、例えば毎日、毎週、週２回、または週３回の投与が関与する。例えば、モノテルペノイド化合物またはそれを含む外用配合物は、１週間に１、２、３、４、５、６、または７回投与されてもよく、この頻度は、モノテルペノイド化合物またはそれを含む外用配合物の使用回数が１日１回であることに釣り合う。あるいは、本発明の外用配合物は、必要に応じて、対象に毎日または１日２回または２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごとまたは６日ごとまたは毎週投与されてもよい。いずれの日においても、外用配合物は、１日あたり１、２、３、４、または５回投与されてもよい。
【０１９４】
当然のことながら、硬毛は、頭髪、睫毛、および／または眉毛を含む。したがって、外用配合物は、ヒトまたは哺乳類対象の頭皮、目蓋、睫毛、顔面、前頭部、および／または眉に投与されてもよく、そこでは硬毛が正常に成長して、硬毛の減少を減らすおよび／または遅らせるおよび／または防ぐだろう。あるいは、上記に加えて、外用配合物は、ヒトまたは哺乳類対象の頭皮、目蓋、睫毛、顔面、前頭部、および／または眉に隣接する領域に投与されてもよく、そこでは硬毛が正常に成長して、硬毛の減少を減らすおよび／または遅らせるおよび／または防ぐだろう。
【０１９５】
硬毛の減少を減らすおよび／または遅らせるおよび／または防ぐために対象に投与される外用配合物中のモノテルペノイド化合物の合計量は、広範囲のパラメーター、例えば、美容上または治療上の投与期間、外用配合物が用いられる部位、外用配合物の投与後の外用配合物中の特定モノテルペノイド化合物の半減期、外用配合物が投与される対象の年齢、性別、および体重、ならびに対象が患っているまたは対象がなりやすい脱毛状態などに依存して変わってもよい。
【０１９６】
例えば、単位剤形状の外用配合物は、各活性Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体を、単位剤形あたり、毛包細胞中のＦＧＦ５−依存性シグナル伝達を減少させる、例えば、毛包またはその一部分においてＦＧＦ−５活性を低下させることにより、および／または毛包またはその一部分においてＦＧＦ−５とその同族受容体の結合を減少させることにより、減少させるのに十分な量を含んでもよい。
【０１９７】
単位剤形の外用配合物中のＣ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体の量は、一般に、毛包またはその一部分においてＦＧＦ−５活性を低下させるまたは阻害するのに十分なものである。例えば、単位剤形の外用配合物中のＣ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体の量は、治療過程にわたって、毛包またはその一部分においてＦＧＦ−５活性を約１０〜９０％、２０〜９０％、３０〜９０％、４０〜９０％、５０〜９０％、６０〜９０％、７０〜９０％、８０〜９０％、１０〜８０％、２０〜８０％、３０〜８０％、４０〜８０％、５０〜８０％、６０〜８０％、７０〜８０％、１０〜７０％、２０〜７０％、３０〜７０％、４０〜７０％、５０〜７０％、６０〜７０％、１０〜６０％、２０〜６０％、３０〜６０％、４０〜６０％、５０〜６０％、１０〜５０％、２０〜５０％、３０〜５０％、４０〜５０％、１０〜４０％、２０〜４０％、３０〜４０％、１０〜３０％または２０〜３０％低下させるまたは阻害するのに十分である可能性がある。好ましくは、単位剤形の外用配合物中のＣ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体の量は、治療過程にわたって、毛包またはその一部分においてＦＧＦ−５活性を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％低下させるまたは阻害するのに十分である。
【０１９８】
あるいは、上記に加えて、単位剤形の外用配合物中のＣ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体の量は、一般に、毛包またはその一部分においてＦＧＦ−５の同族線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）との結合を減少させるのに十分である。例えば、単位剤形の外用配合物中のＣ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体の量は、治療過程にわたって、毛包またはその一部分においてＦＧＦ−５の線維芽細胞増殖因子受容体１（ＦＧＦＲ１）との結合を約１０〜９０％、２０〜９０％、３０〜９０％、４０〜９０％、５０〜９０％、６０〜９０％、７０〜９０％、８０〜９０％、１０〜８０％、２０〜８０％、３０〜８０％、４０〜８０％、５０〜８０％、６０〜８０％、７０〜８０％、１０〜７０％、２０〜７０％、３０〜７０％、４０〜７０％、５０〜７０％、６０〜７０％、１０〜６０％、２０〜６０％、３０〜６０％、４０〜６０％、５０〜６０％、１０〜５０％、２０〜５０％、３０〜５０％、４０〜５０％、１０〜４０％、２０〜４０％、３０〜４０％、１０〜３０％または２０〜３０％減少させるまたは阻害するのに十分である可能性がある。好ましくは、単位剤形の外用配合物中のＣ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体の量は、治療過程にわたって、毛包またはその一部分においてＦＧＦ−５のＦＧＦＲ１との結合を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％減少させるまたは阻害するのに十分である。
【０１９９】
Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体が持つ、ＦＧＦ−５のＦＧＦＲ１との結合を減少させる能力は、ＦＧＦＲ１を発現するＢａＦ３細胞の生存度の低下により求めることができ、このＢａＦ３細胞は、生存するためにＦＧＦ−５シグナル伝達に依存する。例えば、ＦＧＦ−５のＦＧＦＲ１との結合を減少および／または阻害および／または防止するのに必要な化合物の量は、例えば、Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，  １９７：２７３−２８３，  ２００３（非特許文献２１）または付随する実施例に記載されるものなどのように、ＦＧＦ−５の存在下で培養されたＦＲ−ＢａＦ３細胞を用いて、求めることができる。
【０２００】
あるいは、上記に加えて、単位剤形の外用配合物中のＣ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体の量は、一般に、硬毛を含む毛包が退行期に入るのを遅らせるのに十分なものである。
【０２０１】
あるいは、上記に加えて、単位剤形の外用配合物中のＣ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体の量は、一般に、硬毛を含む毛包の成長期を延長するのに十分なものである。
【０２０２】
本発明の外用配合物は、その単位剤形も含めて、各Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体を少なくとも約０．０１％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．０５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．１％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．２５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．７５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約１．０％（ｗ／ｖ）、少なくとも約１．２５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約１．５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約１．７５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約２．０％（ｗ／ｖ）、少なくとも約２．２５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約２．５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約２．７５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約３．０％（ｗ／ｖ）、少なくとも約３．２５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約３．５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約３．７５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約４．０％（ｗ／ｖ）、少なくとも約４．２５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約４．５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約４．７５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約５．０％（ｗ／ｖ）、少なくとも約５．２５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約５．５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約５．７５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約６．０％（ｗ／ｖ）、少なくとも約６．２５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約６．５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約６．７５％（ｗ／ｖ）、または少なくとも約７．０％（ｗ／ｖ）含んでいてもよい。
【０２０３】
好適な例において、本発明の外用配合物は、その単位剤形も含めて、各Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体を、０．０１〜２．５％（ｗ／ｖ）、０．０５〜１．０％（ｗ／ｖ）、または０．０７５〜０．５％（ｗ／ｖ）含む。
【０２０４】
本発明の外用配合物は、その単位剤形も含めて、各Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体を、少なくとも約０．０１％（ｖ／ｖ）、少なくとも約０．０５％（ｖ／ｖ）、少なくとも約０．１％（ｖ／ｖ）、少なくとも約０．２５％（ｖ／ｖ）、少なくとも約０．５％（ｖ／ｖ）、少なくとも約０．７５％（ｖ／ｖ）、少なくとも約１．０％（ｖ／ｖ）、少なくとも約１．２５％（ｖ／ｖ）、少なくとも約１．５％（ｖ／ｖ）、少なくとも約１．７５％（ｖ／ｖ）、少なくとも約２．０％（ｖ／ｖ）、少なくとも約２．２５％（ｖ／ｖ）、少なくとも約２．５％（ｖ／ｖ）、少なくとも約２．７５％（ｖ／ｖ）、少なくとも約３．０％（ｖ／ｖ）、少なくとも約３．２５％（ｖ／ｖ）、少なくとも約３．５％（ｖ／ｖ）、少なくとも約３．７５％（ｖ／ｖ）、少なくとも約４．０％（ｖ／ｖ）、少なくとも約４．２５％（ｖ／ｖ）、少なくとも約４．５％（ｖ／ｖ）、少なくとも約４．７５％（ｖ／ｖ）、少なくとも約５．０％（ｖ／ｖ）、少なくとも約５．２５％（ｖ／ｖ）、少なくとも約５．５％（ｖ／ｖ）、少なくとも約５．７５％（ｖ／ｖ）、少なくとも約６．０％（ｖ／ｖ）、少なくとも約６．２５％（ｖ／ｖ）、少なくとも約６．５％（ｖ／ｖ）、少なくとも約６．７５％（ｖ／ｖ）、または少なくとも約７．０％（ｖｖ）含んでいてよい。
【０２０５】
好適な例において、本発明の外用配合物は、その単位剤形も含めて、各Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体を、０．０１〜２．５％（ｖ／ｖ）、０．０５〜１．５％（ｖ／ｖ）、０．０７５〜１．０％（ｎ／ｖ）または０．１〜０．５％（ｖ／ｖ）含む。例えば、本発明の外用配合物は、各Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体を、約０．１％（ｖ／ｖ）、例えば０．０９５％（ｖ／ｖ）含む。別の例において、本発明の外用配合物は、各Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体を、約０．５％（ｖ／ｖ）含む。
【０２０６】
組成物の単位剤形は、典型的には、配合に応じた体積を有する。例えば、精油または香水は、例えばスプレーとして、１用量あたり約１ｍｌ、２ｍｌ、３ｍｌ、４ｍｌ、または５ｍｌを超えない量で、簡便に投与される。液状配合物は、１用量あたり約５ｍｌ、６ｍｌ、７ｍｌ、８ｍｌ、９ｍｌ、または１０ｍｌを超えない量で、簡便に投与され、一方ローションまたはクリームは、それより少ない体積、例えば、１用量あたり約１ｍｌ、２ｍｌ、３ｍｌ、４ｍｌ、または５ｍｌを超えない量で、投与されてもよい。睫毛または眉または目蓋などの狭い範囲に使用する場合、もっとずっと少ない体積、例えば、５０μＬ、１００μＬ、２５０μＬまたは５００μＬの液滴を用いてもよい。
【０２０７】
例として上限約１０ｍｌ体積の単位投薬量は、各活性Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体を、約１μｇ〜約１００００ｍｇの範囲、約２μｇ〜約１００００ｍｇの範囲、約３μｇ〜約１００００ｍｇの範囲、約４μｇ〜約１００００ｍｇの範囲、約５μｇ〜約１００００ｍｇの範囲、約６μｇ〜約１００００ｍｇの範囲、約７μｇ〜約１００００ｍｇの範囲、約８μｇ〜約１００００ｍｇの範囲、約９μｇ〜約６００００ｍｇの範囲、または約１０μｇ〜約１００００ｍｇの範囲で含んでいてもよい。
【０２０８】
例えば、オーと分類される香水、またはシャンプー、コンディショナー、ローション、またはクリームから本質的になる単位剤形は、上限約１０ｍｌの体積までにおいて、各活性Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体を、約５０μｇ〜約６０００ｍｇの範囲、約４０μｇ〜約６０００ｍｇの範囲、約３０μｇ〜約６０００ｍｇの範囲、約２０μｇ〜約６０００ｍｇの範囲、約１０μｇ〜約６０００ｍｇの範囲、約５０μｇ〜約５０００ｍｇの範囲、約５０μｇ〜約４０００ｍｇの範囲、約５０μｇ〜約３０００ｍｇの範囲、約５０μｇ〜約２０００ｍｇの範囲、約５０μｇ〜約１０００ｍｇの範囲、約５０μｇ〜約１ｍｇの範囲、約５０μｇ〜約２ｍｇの範囲、約５０μｇ〜約３ｍｇの範囲、約５０μｇ〜約４ｍｇの範囲、約５０μｇ〜約５ｍｇの範囲、約５０μｇ〜約６ｍｇの範囲、約５０μｇ〜約７ｍｇの範囲、約５０μｇ〜約８ｍｇの範囲、約５０μｇ〜約９ｍｇの範囲、約５０μｇ〜約１０ｍｇの範囲、約５００μｇ〜約１０ｍｇの範囲、約５００μｇ〜約２０ｍｇの範囲、約５００μｇ〜約３０ｍｇの範囲、約５００μｇ〜約４０ｍｇの範囲、約５００μｇ〜約５０ｍｇの範囲、約５００μｇ〜約６０ｍｇの範囲、約５００μｇ〜約７０ｍｇの範囲、約５００μｇ〜約８０ｍｇの範囲、約５００μｇ〜約９０ｍｇの範囲、約５００μｇ〜約１００ｍｇの範囲、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲、約１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲、約１ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲、約１ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲、約１ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲、約１ｍｇ〜約７００ｍｇの範囲、約１ｍｇ〜約８００ｍｇの範囲、約１ｍｇ〜約９００ｍｇの範囲、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲、約１０ｍｇ〜約３０００ｍｇの範囲、約１０ｍｇ〜約４０００ｍｇの範囲、約１０ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲、約１０ｍｇ〜約６０００ｍｇの範囲、約１０ｍｇ〜約７０００ｍｇの範囲、約１０ｍｇ〜約８０００ｍｇの範囲、約１０ｍｇ〜約９０００ｍｇの範囲、または約１０ｍｇ〜約１００００ｍｇの範囲で含んでいてもよい。
【０２０９】
一般に、精油中の活性化合物の濃度は、オー中の濃度の約１０倍〜約１００倍になり、パルファム中の活性化合物の濃度は、オーに存在する濃度の約４倍〜６．６倍になる。例えば、精油またはパルファムから本質的になる単位剤形は上限約１０ｍｌの体積までにおいて、各活性Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体を、約１ｍｇ〜約６０００ｍｇの範囲、約１ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲、約１ｍｇ〜約４０００ｍｇの範囲、約１ｍｇ〜約３０００ｍｇの範囲、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲、約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲、約１ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲、約１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲、約１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲、約１００ｍｇ〜約６０００ｍｇの範囲、約１００ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲、約１００ｍｇ〜約４０００ｍｇの範囲、約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇの範囲、約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で含んでいてもよい。
【０２１０】
対象に投与されるモノテルペノイド化合物の合計量は、１日あたり約０．１ｎｇ〜１日あたり約１００ｍｇ、１日あたり約１ｎｇ〜１日あたり約１０ｍｇ、または１日あたり約１０ｎｇ〜１日あたり約１ｍｇの範囲であってもよい。
【０２１１】
対象に投与される活性化合物の量は、０．００１μｇ／ｃｍ2／日〜１，０００μｇ／ｃｍ2／日、０．００５μｇ／ｃｍ2／日〜５００μｇ／ｃｍ2／日、０．０１μｇ／ｃｍ2／日〜１００μｇ／ｃｍ2／日、０．０５μｇ／ｃｍ2／日〜５０μｇ／ｃｍ2／日、または０．１μｇ／ｃｍ2／日〜１０μｇ／ｃｍ2／日の範囲であってもよい。
【０２１２】
頭皮に外用で投与される活性化合物の量は、特定モノテルペノイド化合物およびそれを含む配合物に依存して、１日あたり約０．１ｎｇ〜約１００ｍｇ、より好ましくは１日あたり約１ｎｇ〜約１０ｍｇ、および特に好ましくは１日あたり約１０ｎｇ〜約１ｍｇの範囲である。
【０２１３】
本発明の外用配合物は、単独で投与されてもよいし、他の活性成分と組み合わせて、例えば、同じもしくは異なる症状の治療用の他の薬物組成物と順次もしくは同時もしくは併用して、投与されてもよい。例えば、他の薬物を本発明の外用配合物と組み合わせてもよい。そのような他の活性成分として、例えば、１種以上の、細胞賦活薬、血液循環促進剤、抗アンドロゲン薬、皮脂分泌抑制剤、免疫抑制剤、抗ヒスタミン剤、抗菌剤、焦点刺激剤、皮膚軟化薬、消炎剤、または低分子抗アポトーシス剤などを挙げることができる。具体的には、他の活性成分として、エストラジオール、オキサンドロロン、ミノキシジルまたはその類似体／変異体、サンギソルバ・オフィシナリス根抽出物、ロサ・ムルティフローラ抽出物、褐藻類抽出物、ビワ葉抽出物、ピーカン殻抽出物、海葱抽出物、フィチン酸ナトリウム、フクス・ベシクロスス抽出物、フィチン酸、ノナナール、リピジュア−Ｃ、パントテン酸またはその変異体、プラセンタ抽出物、光感受性物質、ニンジン抽出物、ビオチン、モノニトログアヤコール、塩化カルプロニウムまたはその水和物、ビタミンＥまたはその変異体、スウェルチア・ジャポニカ抽出物、トウガラシチンキ、セファランチン、ニコチン酸またはその変異体、エストラジオール、エチニルエストラジオール、ランド酸、５α−レダクターゼ阻害剤、１２−テトラデカノイルホルボール−１３−アセタート、生薬、例えば、ポリゴナツム・リゾメ、ウンカリア属、シルバン・マリアナム、ヘンナ、カンゾウ属、安息香酸エストラジオール、ジフェンヒドラミン、レゾルシン、ヒノキチオール、１−メントール、サリチル酸、タデ属根抽出物、パナクス・ジャポニクス・リゾメ抽出物、パンテノール、セレンジスルフィド、ピリドキシン塩酸塩、亜鉛ジピリチオン、亜鉛ピリチオン、硫黄、ピロクトンオラミン、亜鉛ピリチオン、硫黄、グリチルレチン酸ステアリル、グリチルリジン酸二カリウム、アラントイン、ジアルキルモノアミン変異体、ペリラ・フルテスケンス抽出物、ポリア・スクレロチウム抽出物、β−グリチルレチン酸、ミコナゾール硝酸塩、安息香酸、サリチル酸ナトリウム、植物ステロール、ワイン酵母菌抽出物、タカナール、エチニルエストラジオール、イソプロピルメチルフェノール、セファランチンビオチン、Ｄ−パントテニルアルコール、ボタン属抽出物、シナノキ属抽出物、クララ属抽出物、ソフォラ・フラベッセンス抽出物、ジンジベル・オフィシナレ（ショウガ）根抽出物、６−ベンジルアミノプリン、ペンタデカン酸グリセリド、ｔ−フラバノン、アジサイ属の甘い葉の抽出物、アデノシン、およびパントテニルエチルエーテルのうち少なくとも１つが挙げられる。
【０２１４】
１つの例において、モノテルペノイド化合物を含む外用配合物は、同じ症状の治療用補助治療薬、例えば、エストラジオールおよび／またはオキサンドロロンおよび／またはミノキシジルおよび／またはフィナステリドと、またはテストステロンからジヒドロテストステロンへの変換を遮断する作用剤と、順次または同時に投与される。補助治療薬は、その作用剤の条件下および標準治療レジメンに従って、同時投与される。当業者ならお分かりだろうが、そのような治療レジメンは、患者により高い治療効果をもたらし、それらの効果は相加的なものを超える可能性がある。
【０２１５】
あるいは、上記に加えて、モノテルペノイド化合物を含む外用配合物は、例えば、化学療法または放射線療法もしくはＨＩＶ−１感染またはＡＩＤＳの治療を受けている対象の場合に、脱毛を引き起こす細胞障害性または細胞分裂阻害性化合物と、順次または同時に投与される。そのような状況では、モノテルペノイド化合物の効力が、細胞障害性または細胞分裂阻害性化合物の毛髪減少効果を相殺する。細胞障害性または細胞分裂阻害性化合物は、一般に、その作用剤の標準治療レジメンに従って投与されるだろう。
【０２１６】
態様および医療適用
本発明の外用配合物は、ヒトおよび他の哺乳類対象に投与するのに適しており、そのような対象として、伴侶動物、例えばイヌおよびネコなど、ならびに家畜動物、例えばウマなど、動物園の動物、例えばネコ科動物、イヌ科動物、ウシ科動物、有蹄類、および霊長類など、または実験動物、例えば齧歯類、ウサギ目動物、および霊長類が挙げられる。
【０２１７】
本発明の外用配合物が投与される対象は、美容上の目的で、硬毛の減少および／または細薄化を減らすおよび／または遅らせるおよび／または防ぐことにより、多く豊かな毛髪を維持したいと願う対象でもよい。そのような状況では、対象は、脱毛症を患ってはいないが、硬毛の減少および／または細薄化に悩んでいるかもしれない対象でもよい。あるいは、上記に加えて、対象は、脱毛症の視認できる症候は有していないが、遺伝的に、将来、薄毛、脱毛、または脱毛症になりやすい対象でもよい。外用配合物はまた、脱毛症、例えば、急性型の脱毛症、円形脱毛症、またはアンドロゲン性脱毛症を治療するのに特に有用である。したがって、外用配合物が投与される対象は、脱毛もしくは薄毛に悩んでいる、または脱毛症、例えば、急性型の脱毛症、円形脱毛症、もしくはアンドロゲン性脱毛症、または脱毛になりやすい、ヒトもしくは他の哺乳類対象でもよい。
【０２１８】
本発明の外用配合物は、アンドロゲン性脱毛症を患っている、あるいはアンドロゲン性脱毛症の素因または家族歴を有する、ヒトまたは哺乳類対象に投与するのに特に適している。脱毛症を患っているまたは患うリスクのあるヒトまたは哺乳類対象への本発明の外用配合物の投与は、硬毛を含む毛包が退行期に入るのを遅らせることにより、対象において硬毛の減少を遅らせるおよび／または減らすおよび／または防ぐ可能性がある。あるいは、上記に加えて、脱毛症を患っているまたは患うリスクのあるヒトまたは哺乳類対象への本発明の外用配合物の投与は、硬毛を含む毛包の成長期を延長することにより、対象において硬毛の減少を遅らせるおよび／または減らすおよび／または防ぐ可能性がある。
【０２１９】
本発明はまた、妊娠、ストレス、疾病、細胞障害剤、細胞分裂阻害剤、および治療の副作用として毛包の壊死またはアポトーシスを誘導する作用剤を用いた治療から選択される急性事象により誘導された急性型の脱毛症を患っているまたは患うリスクのある対象に投与するのに特に適している。細胞障害剤または細胞分裂阻害剤は、例えば、ストレスに反応して産生されるように内因性であってもよいし、癌治療のための化学療法中に投与されるように外因性であってもよい。化学療法または放射線療法あるいはＨＩＶ−１感染またはＡＩＤＳの治療を受けている対象。
【０２２０】
本発明は、細胞障害または細胞分裂阻害化合物であるいは放射線療法で癌治療を受けている対象、抗ウイルス性化合物でＨＩＶ−１感染またはＡＩＤＳの治療を受けている対象、またはそのような治療が処方された対象における、脱毛症の治療および／または予防に特に適している。対象は、細胞障害または細胞分裂阻害または抗ウイルス化合物を用いた治療が始まる前に、あるいはそのような治療の開始の前および後に、治療されてもよい。本発明はまた、細胞障害または細胞分裂阻害または抗ウイルス化合物を用いた治療が開始された後の、本明細書中記載されるとおりの外用配合物を用いた治療も提供する。脱毛を引き起こす細胞障害、細胞分裂阻害、または抗ウイルス化合物は、当該分野で既知である。
【０２２１】
例えば、対象は、化学療法レジメン（例えば、ドキソルビシン、シクロホスファミド、およびパクリタキセル、または５−フルオロウラシル、ロイコボリン、およびオキサリプラチン）の開始前に、数週間、例えば２週間または３週間、１日１回、本明細書中記載される外用配合物を、細い線として各目蓋の皮膚と睫毛の境界線に、およびクリームとして頭皮に使用してもよい。患者は、化学療法レジメンの間中ずっとおよびレジメン中止後も、外用配合物の使用を継続してもよい。患者は、化学療法に通常伴う完全脱毛を、一般的に経験しないだろうし、化学療法を中止すればより迅速に回復する可能性がある。化学療法の完了後数週間で、患者は、外用配合物の使用を止めてもよい。この段階で毛髪が減少しているならば、治療を再開する。
【０２２２】
本発明の例示の実施形態
Ａ．孤立したＣ10−モノテルペノイドまたはその孤立した鏡像異性体またはその孤立したカルボン酸エステルを含む外用配合物であって、このＣ10−モノテルペノイドまたは鏡像異性体またはエステルは、毛包細胞における線維芽細胞増殖因子５（ＦＧＦ５）依存性シグナル伝達を減少させるのに十分な量であり、Ｃ10−モノテルペノイドは、式（Ｉ）のものであり：
【０２２３】
（化３）
0006698019.tif 000008
式（Ｉ）
【０２２４】
式中：
Ｒ1は、水素、ヒドロキシル、または酸素であり、
Ｒ2は、存在しないか、水素またはヒドロキシルであり、
Ｒ3は、ＣＨ3であり、
Ｘは、ＣＨ3またはＣＨ2ＯＨであるか、または
Ｘは、ＣＨ2ＣＨ2またはＣＨＯＨＣＨ2であり、かつＸおよびＹは一緒になって六員環内の単結合を形成し、
Ｙは、ＸがＣＨ3またはＣＨ2ＯＨである場合にＣＨ2であるか、または
Ｙは、ＸがＣＨ2ＣＨ2またはＣＨＯＨＣＨ2である場合にＣＨまたはＣＯＨであり、かつ
Ｚは、飽和または不飽和のＣ2−Ｃ5アルキルまたはアルキルエステルである、
外用配合物。
【０２２５】
Ｂ．Ｃ10−モノテルペノイドは、モノヒドロキシル化化合物である、例示の実施形態Ａに記載の外用配合物。
【０２２６】
Ｃ．Ｒ1は、水素である、例示の実施形態Ａに記載の外用配合物。
【０２２７】
Ｄ．Ｒ1は、酸素である、例示の実施形態Ａに記載の外用配合物。
【０２２８】
Ｅ．ＸはＣＨ3であり、かつＹはＣＨ2である、例示の実施形態Ａに記載の外用配合物。
【０２２９】
Ｆ．ＸはＣＨ2ＯＨであり、かつＹはＣＨ2である、例示の実施形態Ａに記載の外用配合物。
【０２３０】
Ｇ．Ｘは、ＣＨ2ＣＨ2である、例示の実施形態Ａに記載の外用配合物。
【０２３１】
Ｈ．Ｘは、ＣＨＯＨＣＨ2である、例示の実施形態Ａに記載の外用配合物。
【０２３２】
Ｉ．Ｙは、ＣＨである、例示の実施形態Ｇに記載の外用配合物。
【０２３３】
Ｊ．Ｙは、ＣＯＨである、例示の実施形態Ｇに記載の外用配合物。
【０２３４】
Ｋ．Ｙは、ＣＨである、例示の実施形態Ｈに記載の外用配合物。
【０２３５】
Ｌ．Ｙは、ＣＯＨである、例示の実施形態Ｈに記載の外用配合物。
【０２３６】
Ｍ．Ｒ2は、水素である、例示の実施形態Ａに記載の外用配合物。
【０２３７】
Ｎ．Ｒ2は、ヒドロキシルである、例示の実施形態Ａに記載の外用配合物。
【０２３８】
Ｏ．Ｒ2は存在しない、例示の実施形態Ａに記載の外用配合物。
【０２３９】
Ｐ．Ｚは、飽和Ｃ2アルキルである、例示の実施形態Ａに記載の外用配合物。
【０２４０】
Ｑ．Ｚは、ＣＣＨ3である、例示の実施形態Ｐに記載の外用配合物。
【０２４１】
Ｒ．Ｚは、不飽和Ｃ2−Ｃ3アルキルである、例示の実施形態Ａに記載の外用配合物。
【０２４２】
Ｓ．Ｒ2は存在しない、例示の実施形態Ｒに記載の外用配合物。
【０２４３】
Ｔ．Ｒ2は、ヒドロキシルである、例示の実施形態Ｒに記載の外用配合物。
【０２４４】
Ｕ．Ｒ2は、水素である、例示の実施形態Ｒに記載の外用配合物。
【０２４５】
Ｖ．Ｚは、ＣＣＨ2である、例示の実施形態Ｒに記載の外用配合物。
【０２４６】
Ｗ．Ｚは、ＣＣＨＣＨ2である、例示の実施形態Ｒに記載の外用配合物。
【０２４７】
Ｘ．Ｚは、ＣＣＨＣＨ2ＯＣＯＣＨ3である、例示の実施形態Ａに記載の外用配合物。
【０２４８】
Ｙ．Ｃ10−モノテルペノイドまたはその鏡像異性体は、ヒドロキシル化されていない化合物である、例示の実施形態Ｘに記載の外用配合物。
【０２４９】
Ｚ．Ｃ10−モノテルペノイドまたはその鏡像異性体は、モノヒドロキシル化合物であり、Ｒ1は水素であり、Ｒ2はヒドロキシルであり、ＸはＣＨ3であり、ＹはＣＨ2であり、かつＺは不飽和Ｃ2−Ｃ3アルキルである、例示の実施形態Ａに記載の外用配合物。
【０２５０】
ＡＡ．Ｚは、ＣＣＨＣＨ2である、例示の実施形態Ｚに記載の外用配合物。
【０２５１】
ＡＢ．Ｃ10−モノテルペノイドはヒドロキシル化されていない化合物であり、Ｒ1は水素であり、Ｒ2は存在せず、ＸはＣＨ3であり、ＹはＣＨ2であり、かつＺはＣＣＨＣＨ2ＯＣＯＣＨ3である、例示の実施形態Ａに記載の外用配合物。
【０２５２】
ＡＣ．Ｃ10−モノテルペノイドまたはその鏡像異性体は、モノヒドロキシル化合物であり、Ｒ1は水素もしくは酸素であり、Ｒ2は存在しないかまたは水素もしくはヒドロキシルであり、ＸはＣＨ2ＣＨ2もしくはＣＨＯＨＣＨ2であり、ＹはＣＨもしくはＣＯＨであり、かつＺは飽和もしくは不飽和のＣ2アルキルである、例示の実施形態Ａに記載の外用配合物。
【０２５３】
ＡＤ．Ｒ1は酸素であり、Ｒ2は水素もしくはヒドロキシルであり、ＸはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＣＨであり、かつＺは飽和Ｃ2アルキルである、例示の実施形態ＡＣに記載の外用配合物。
【０２５４】
ＡＥ．Ｒ2は、水素である、例示の実施形態ＡＤに記載の外用配合物。
【０２５５】
ＡＦ．Ｒ1は水素であり、Ｒ2は水素もしくはヒドロキシルであり、ＸはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＣＨもしくはＣＯＨであり、かつＺは飽和Ｃ2アルキルである、例示の実施形態ＡＣに記載の外用配合物。
【０２５６】
ＡＧ．Ｙは、ＣＨである、例示の実施形態ＡＦに記載の外用配合物。
【０２５７】
ＡＨ．Ｒ2は、ヒドロキシルである、例示の実施形態ＡＧに記載の外用配合物。
【０２５８】
ＡＩ．Ｙは、ＣＯＨである、例示の実施形態ＡＦに記載の外用配合物。
【０２５９】
ＡＪ．Ｒ2は、水素である、例示の実施形態ＡＩに記載の外用配合物。
【０２６０】
ＡＫ．Ｒ2は存在せず、ＸはＣＨＯＨＣＨ2であり、ＹはＣＨであり、かつＺは不飽和Ｃ2アルキルである、例示の実施形態ＡＣに記載の外用配合物。
【０２６１】
ＡＬ．Ｃ10−モノテルペノイドは、以下からなる群より選択される、例示の実施形態Ａに記載の外用配合物：
３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン（ピペリトン）、
１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール（テルピネン−４−オール）、
２−（４−メチル−３−シクロヘキセン−１−イル）−２−プロパノール（α−テルピネオール）、
２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール（カルベオール）、
６−イソプロピル−３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（３−カルボメンテノン）、および
３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン−３−オール（リナロオール）。
【０２６２】
ＡＭ．Ｃ10−モノテルペノイドは、３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン（ピペリトン）である、例示の実施形態ＡＬに記載の外用配合物。
【０２６３】
ＡＮ．Ｃ10−モノテルペノイドは、１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール（テルピネン−４−オール）である、例示の実施形態ＡＬに記載の外用配合物。
【０２６４】
ＡＯ．Ｃ10−モノテルペノイドのカルボン酸モノエステルを含む、例示の実施形態Ａに記載の外用配合物。
【０２６５】
ＡＰ．カルボン酸モノエステルは、酢酸、プロピオン酸、およびギ酸から選択されるカルボン酸のモノエステルである、例示の実施形態ＡＮに記載の外用配合物。
【０２６６】
ＡＱ．カルボン酸は、酢酸である、例示の実施形態ＡＰに記載の外用配合物。
【０２６７】
ＡＲ．Ｃ10−モノテルペノイドカルボン酸エステルは、以下からなる群より選択される、例示の実施形態ＡＱに記載の外用配合物：
（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン−１−イル＝アセタート（酢酸ゲラニル）、
３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン−３−イル＝アセタート（酢酸リナリル）、
２−（４−メチル−３−シクロヘキセン−１−イル）−２−プロパニル＝アセタート（酢酸テルピニル）、および
５−イソプロペニル−２−メチル−２−シクロヘキセン−１−イル＝アセタート（酢酸カルビル）。
【０２６８】
ＡＳ．Ｃ10−モノテルペノイドカルボン酸エステルは、以下からなる群より選択される、例示の実施形態ＡＲに記載の外用配合物：
（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン−１−イル＝アセタート（酢酸ゲラニル）、および
３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン−３−イル＝アセタート（酢酸リナリル）。
【０２６９】
ＡＴ．Ｃ10−モノテルペノイドの孤立した鏡像異性体を含む、例示の実施形態Ａに記載の外用配合物。
【０２７０】
ＡＵ．孤立した鏡像異性体は、以下からなる群より選択される、例示の実施形態ＡＴに記載の外用配合物：
（Ｒ）−１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール［（−）−テルピネン−４−オール］、
（１Ｓ）−１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−テルピネン−４−オール］、
２−［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］プロパン−２−オール［（＋）−α−テルピネオール］、
（６Ｒ）−３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン［（−）−ピペリトン］、
（６Ｓ）−３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン［（＋）−ピペリトン］、
（３Ｓ）−３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン−３−オール［（＋）−リナロオール］、
（３Ｒ）−３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン−３−オール［（−）−リナロオール］、
（１Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（−）−ｃｉｓ−カルベオール］、
（１Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−ｃｉｓ−カルベオール］、
（１Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−ｔｒａｎｓ−カルベオール］、および
（１Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（−）−ｔｒａｎｓ−カルベオール］。
【０２７１】
ＡＶ．孤立した鏡像異性体は、以下からなる群より選択される、例示の実施形態ＡＵに記載の外用配合物：
（Ｒ）−１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール［（−）−テルピネン−４−オール］、
（１Ｓ）−１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−テルピネン−４−オール］、；
（６Ｒ）−３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン［（−）−ピペリトン］、
（６Ｓ）−３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン［（＋）−ピペリトン］、
（１Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−ｃｉｓ−カルベオール］、および
（１Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−ｔｒａｎｓ−カルベオール］。
【０２７２】
ＡＷ．孤立した鏡像異性体は、以下のものである、例示の実施形態４ＡＶに記載の外用配合物：
（Ｒ）−１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール［（−）−テルピネン−４−オール］。
【０２７３】
ＡＸ．孤立した鏡像異性体は、以下のものである、例示の実施形態ＡＶに記載の外用配合物：
（６Ｒ）−３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン［（−）−ピペリトン］。
【０２７４】
ＡＹ．孤立した鏡像異性体は、以下のものである、例示の実施形態ＡＶに記載の外用配合物：
（６Ｓ）−３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン［（＋）−ピペリトン］。
【０２７５】
ＡＺ．孤立した１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール（テルピネン−４−オール）またはその孤立した鏡像異性体もしくはカルボン酸エステルを含む外用配合物であって、このテルピネン−４−オールまたはその鏡像異性体もしくはエステルは、毛包細胞において線維芽細胞増殖因子５（ＦＧＦ５）依存性シグナル伝達を減少させるのに十分な量である、外用配合物。
【０２７６】
ＢＡ．孤立した３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン（ピペリトン）またはその孤立した鏡像異性体もしくはカルボン酸エステルを含む外用配合物であって、このピペリトンまたはその鏡像異性体もしくはエステルは、毛包細胞において線維芽細胞増殖因子５（ＦＧＦ５）依存性シグナル伝達を減少させるのに十分な量である、外用配合物。
【０２７７】
ＢＢ．配合物は、（ｉ）孤立した１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール（テルピネン−４−オール）または孤立した鏡像異性体および（ｉｉ）孤立した３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン（ピペリトン）またはその孤立した鏡像異性体を含む、例示の実施形態ＡＺまたはＢＡに記載の外用配合物。
【０２７８】
ＢＣ．例示の実施形態ＢＢに記載の外用配合物であって、以下：
（ｉ）テルピネン−４−オールの孤立した鏡像異性体は：
（Ｒ）−１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール［（−）−テルピネン−４−オール］であり、および／または
（ｉｉ）ピペリトンの孤立した鏡像異性体は、
（６Ｒ）−３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン［（−）−ピペリトン］または
（６Ｓ）−３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン［（＋）−ピペリトン］である、
例示の実施形態ＢＢに記載の外用配合物。
【０２７９】
ＢＤ．テルピネン−４−オールまたはその鏡像異性体は、毛包細胞において線維芽細胞増殖因子５（ＦＧＦ５）依存性シグナル伝達を減少させるのに十分な量である、例示の実施形態５４または５５に記載の外用配合物。
【０２８０】
ＢＥ．Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体は自然の産物であるか、または自然の産物から単離されたものである、例示の実施形態ＡからＢＤのいずれか１つに記載の外用配合物。
【０２８１】
ＢＦ．自然の産物は、植物またはその一部分、植物抽出物、精油、および精油を含む香水から選択される、例示の実施形態ＢＥに記載の外用配合物。
【０２８２】
ＢＧ．ピペリトンまたはその孤立した鏡像異性体は、ユーカリプタス・ディベスの精油またはこの精油を含む香水の形状をしている、例示の実施形態ＢＡ〜ＢＤのいずれか１つに記載の外用配合物。
【０２８３】
ＢＨ．テルピネン−４−オールまたはその孤立した鏡像異性体は、ユーカリプタス・ディベスの精油またはこの精油を含む香水の形状で提供される、例示の実施形態ＡＺまたはＢＢ〜ＢＤのいずれか１つに記載の外用配合物。
【０２８４】
ＢＩ．Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体は、合成化合物である、例示の実施形態Ａ〜ＢＥのいずれか１つに記載の外用配合物。
【０２８５】
ＢＪ．Ｃ10−モノテルペノイドおよび／またはそのエステルおよび／または鏡像異性体から選択される少なくとも２種の化合物を含む、例示の実施形態Ａ〜ＢＩのいずれか１つに記載の外用配合物。
【０２８６】
ＢＫ．Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体は、毛包またはその一部分においてＦＧＦ−５活性を低下させるまたは阻害するのに十分な量である、例示の実施形態Ａ〜ＢＪのいずれか１つに記載の外用配合物。
【０２８７】
ＢＬ．Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体は、毛包またはその一部分においてＦＧＦ−５の同族線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）との結合を減少させるまたは阻害するのに十分な量である、例示の実施形態Ａ〜ＢＫのいずれか１つに記載の外用配合物。
【０２８８】
ＢＭ．同族ＦＧＦＲは、ＦＧＦＲ１である、例示の実施形態ＢＬに記載の外用配合物。
【０２８９】
ＢＮ．ＦＧＦ−５結合の減少は、線維芽細胞増殖因子受容体１（ＦＧＦＲ１）を発現するＢａＦ３細胞の生存度の低下により求められ、このＢａＦ３細胞は、生存するためにＦＧＦ−５シグナル伝達に依存する、例示の実施形態ＢＬまたはＢＭに記載の外用配合物。
【０２９０】
ＢＯ．外用キャリア、賦形剤、または皮膚軟化薬を含む、例示の実施形態Ａ〜ＢＮのいずれか１つに記載の外用配合物。
【０２９１】
ＢＰ．脱毛の治療または予防に有効な１種以上の補助作用剤をさらに含む、例示の実施形態Ａ〜ＢＯのいずれか１つに記載の外用配合物。
【０２９２】
ＢＱ．１種以上の補助作用剤は、エストラジオール、オキサンドロロン、ミノキシジル、サンギソルバ・オフィシナリス根抽出物、ロサ・ムルティフローラ抽出物、褐藻類抽出物、ビワ葉抽出物、ピーカン殻抽出物、海葱抽出物、フィチン酸ナトリウム、フクス・ベシクロスス抽出物、フィチン酸、ノナナール、およびリピジュア−Ｃからなる群より選択される、例示の実施形態ＢＰに記載の外用配合物。
【０２９３】
ＢＲ．対象において硬毛の減少を遅らせるための、例示の実施形態Ａ〜ＢＱのいずれか１つに記載の外用配合物。
【０２９４】
ＢＳ．対象において硬毛の減少を遅らせるのに使用される場合の、例示の実施形態Ａ〜ＢＱのいずれか１つに記載の外用配合物。
【０２９５】
ＢＴ．硬毛は、頭髪、睫毛、または眉毛である、例示の実施形態ＢＲまたはＢＳに記載の外用配合物。
【０２９６】
ＢＵ．硬毛の減少を遅らせることは、硬毛を含む毛包が退行期に入るのを遅らせることを含む、例示の実施形態ＢＲ〜ＢＴのいずれか１つに記載の外用配合物。
【０２９７】
ＢＶ．硬毛の減少を遅らせることは、硬毛を含む毛包の成長期を延長することを含む、例示の実施形態ＢＲ〜ＢＴのいずれか１つに記載の外用配合物。
【０２９８】
ＢＷ．硬毛の成長を促進および／または向上させるための、例示の実施形態ＢＲ〜ＢＶのいずれか１つに記載の外用配合物。
【０２９９】
ＢＸ．脱毛症を患っていない対象において硬毛の減少を減らすまたは遅らせるまたは防ぐ方法であって、この方法は、硬毛の減少を減らすまたは遅らせるまたは防ごうとする対象の真皮または皮膚のある領域に、あるいはその領域に隣接またはその領域を取り囲む真皮の領域に、硬毛の減少を減らすまたは遅らせるまたは防ぐのに十分な時間および条件下で、例示の実施形態Ａ〜ＢＱのいずれか１つに記載の外用配合物を投与することを含む、方法。
【０３００】
ＢＹ．時間および条件は、脱毛に悩む対象において硬毛の減少を減らすものである、例示の実施形態ＢＸに記載の方法。
【０３０１】
ＢＺ．時間および条件は、脱毛の遺伝的素因または脱毛の家族歴を有する対象において硬毛の減少を遅らせるものである、例示の実施形態ＢＸに記載の方法。
【０３０２】
ＣＡ．時間および条件は、脱毛の遺伝的素因または脱毛の家族歴を有する対象において硬毛の減少を防ぐものである、例示の実施形態ＢＸに記載の方法。
【０３０３】
ＣＢ．上記方法は、対象に、外用配合物を、毎日、１日２回、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごとまたは毎週投与することを含む、例示の実施形態ＢＸ〜ＣＡのいずれか１つに記載の方法。
【０３０４】
ＣＣ．上記方法は、対象に、外用配合物を、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間または６ヶ月間投与することを含む、例示の実施形態ＣＢに記載の方法。
【０３０５】
ＣＤ．硬毛は頭髪であり、かつ上記方法は、対象の頭皮に外用配合物を投与することを含む、例示の実施形態ＢＸ〜ＣＣのいずれか１つに記載の方法。
【０３０６】
ＣＥ．硬毛は睫毛であり、かつ上記方法は、対象の目蓋または睫毛に外用配合物を投与することを含む、例示の実施形態ＢＸ〜ＣＣのいずれか１つに記載の方法。
【０３０７】
ＣＦ．硬毛は眉毛であり、かつ上記方法は、対象の顔面または前頭部または眉に外用配合物を投与することを含む、例示の実施形態ＢＸ〜ＣＣのいずれか１つに記載の方法。
【０３０８】
ＣＧ．硬毛の減少を遅らせることは、硬毛を含む毛包が退行期に入るのを遅らせることを含む、例示の実施形態ＢＸ〜ＣＦのいずれか１つに記載の方法。
【０３０９】
ＣＨ．硬毛の減少を遅らせることは、硬毛を含む毛包の成長期を延長することを含む、例示の実施形態ＢＸ〜ＣＦのいずれか１つに記載の方法。
【０３１０】
ＣＩ．硬毛の成長が促進されるまたは向上する、例示の実施形態ＢＸ〜ＣＨのいずれか１つに記載の方法。
【０３１１】
ＣＪ．対象において脱毛症を治療または予防するための、例示の実施形態Ａ〜ＢＱのいずれか１つに記載の外用配合物。
【０３１２】
ＣＫ．脱毛症は、アンドロゲン性脱毛症である、例示の実施形態ＣＪに記載の外用配合物。
【０３１３】
ＣＬ．脱毛症は、円形脱毛症である、例示の実施形態ＣＫに記載の外用配合物。
【０３１４】
ＣＭ．脱毛症は、急性型の脱毛症である、例示の実施形態ＣＫに記載の外用配合物。
【０３１５】
ＣＮ．急性型の脱毛症は、妊娠、ストレス、疾病、細胞障害剤を用いた治療、細胞分裂阻害剤を用いた治療、および治療の副作用として毛包の壊死またはアポトーシスを誘導する作用剤を用いた治療から選択される急性事象により誘導される、例示の実施形態ＣＭに記載の外用配合物。
【０３１６】
ＣＯ．脱毛症は、化学療法により誘導される脱毛症である、例示の実施形態ＣＫに記載の外用配合物。
【０３１７】
ＣＰ．対象において脱毛症を治療または予防する方法であって、この方法は、脱毛症を治療または予防しようとする対象の真皮または皮膚のある領域に、あるいはその領域に隣接またはその領域を取り囲む真皮の領域に、対象における硬毛の減少を減らすまたは遅らせるまたは防ぐのに十分な時間および条件下で、例示の実施形態Ａ〜ＢＱのいずれか１つに記載の外用配合物を投与することを含む、方法。
【０３１８】
ＣＱ．対象は、脱毛症の遺伝的素因または脱毛症の家族歴を有する、例示の実施形態ＣＰに記載の方法。
【０３１９】
ＣＲ．対象は、既存の脱毛症を患っている、例示の実施形態ＣＰに記載の方法。
【０３２０】
ＣＳ．脱毛症は、アンドロゲン性脱毛症である、例示の実施形態ＣＰ〜ＣＲのいずれか１つに記載の方法。
【０３２１】
ＣＴ．脱毛症は、円形脱毛症である、例示の実施形態ＣＲ〜ＣＴのいずれか１つに記載の方法。
【０３２２】
ＣＵ．脱毛症は、急性型の脱毛症である、例示の実施形態ＣＲ〜ＣＴのいずれか１つに記載の方法。
【０３２３】
ＣＶ．急性型の脱毛症は、妊娠、ストレス、疾病、細胞障害剤を用いた治療、細胞分裂阻害剤を用いた治療、および治療の副作用として毛包の壊死またはアポトーシスを誘導する作用剤を用いた治療から選択される急性事象により誘導される、例示の実施形態ＣＵに記載の方法。
【０３２４】
ＣＷ．脱毛症は、化学療法により誘導される脱毛症である、例示の実施形態ＣＰ〜ＣＲのいずれか１つに記載の方法。
【０３２５】
ＣＸ．上記の方法は、対象に、外用配合物を、毎日、１日２回、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごとまたは毎週投与することを含む、例示の実施形態ＣＰ〜ＣＷのいずれか１つに記載の方法。
【０３２６】
ＣＹ．上記の方法は、対象に、外用配合物を、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間または６ヶ月間投与することを含む、例示の実施形態ＣＸに記載の方法。
【０３２７】
ＣＺ．脱毛症は、頭髪が関与するものであり、かつ上記方法は、対象の頭皮に外用配合物を投与することを含む、例示の実施形態ＣＰ〜ＣＹのいずれか１つに記載の方法。
【０３２８】
ＤＡ．脱毛症は、睫毛が関与するものであり、かつ上記方法は、対象の目蓋または睫毛に外用配合物を投与することを含む、例示の実施形態ＣＰ〜ＣＹのいずれか１つに記載の方法。
【０３２９】
ＤＢ．脱毛症は、眉毛が関与するものであり、かつ上記方法は、対象の顔面または前頭部または眉に外用配合物を投与することを含む、例示の実施形態ＣＰ〜ＣＹのいずれか１つに記載の方法。
【０３３０】
ＤＣ．対象において脱毛症を治療または予防するための外用医薬の製造における、孤立したＣ10−モノテルペノイドまたはその孤立した鏡像異性体またはその孤立したカルボン酸エステルの使用であって、Ｃ10−モノテルペノイドは、式（Ｉ）のものであり：
【０３３１】
（化４）
0006698019.tif 000009
式（Ｉ）
【０３３２】
式中：
Ｒ1は、水素、ヒドロキシル、または酸素であり、
Ｒ2は、存在しないか、水素またはヒドロキシルであり、
Ｒ3は、ＣＨ3であり、
Ｘは、ＣＨ3またはＣＨ2ＯＨであるか、または
Ｘは、ＣＨ2ＣＨ2またはＣＨＯＨＣＨ2であり、かつＸおよびＹは一緒になって六員環内の単結合を形成し、
Ｙは、ＸがＣＨ3またはＣＨ2ＯＨである場合にＣＨ2であるか、または
Ｙは、ＸがＣＨ2ＣＨ2またはＣＨＯＨＣＨ2である場合にＣＨまたはＣＯＨであり、かつ
Ｚは、飽和または不飽和のＣ2−Ｃ5アルキルまたはアルキルエステルである、
使用。
【０３３３】
ＤＤ．Ｃ10−モノテルペノイドは、モノヒドロキシル化合物である、例示の実施形態ＤＣに記載の使用。
【０３３４】
ＤＥ．Ｒ1は、水素である、例示の実施形態ＤＣに記載の使用。
【０３３５】
ＤＦ．Ｒ1は、酸素である、例示の実施形態ＤＣに記載の使用。
【０３３６】
ＤＧ．ＸはＣＨ3であり、かつＹはＣＨ2である、例示の実施形態ＤＣに記載の使用。
【０３３７】
ＤＨ．ＸはＣＨ2ＯＨであり、かつＹはＣＨ2である、例示の実施形態ＤＣに記載の使用。
【０３３８】
ＤＩ．Ｘは、ＣＨ2ＣＨ2である、例示の実施形態ＤＣに記載の使用。
【０３３９】
ＤＪ．Ｘは、ＣＨＯＨＣＨ2である、例示の実施形態ＤＣに記載の使用。
【０３４０】
ＤＫ．Ｙは、ＣＨである、例示の実施形態ＤＩに記載の使用。
【０３４１】
ＤＬ．Ｙは、ＣＯＨである、例示の実施形態ＤＩに記載の使用。
【０３４２】
ＤＭ．Ｙは、ＣＨである、例示の実施形態ＤＪに記載の使用。
【０３４３】
ＤＮ．Ｙは、ＣＯＨである、例示の実施形態ＤＪに記載の使用。
【０３４４】
ＤＯ．Ｒ2は、水素である、例示の実施形態ＤＩに記載の使用。
【０３４５】
ＤＰ．Ｒ2は、ヒドロキシルである、例示の実施形態ＤＣに記載の使用。
【０３４６】
ＤＱ．Ｒ2は存在しない、例示の実施形態ＤＣに記載の使用。
【０３４７】
ＤＲ．Ｚは、飽和Ｃ2アルキルである、例示の実施形態ＤＣに記載の使用。
【０３４８】
ＤＳ．Ｚは、ＣＣＨ3である、例示の実施形態ＤＲに記載の使用。
【０３４９】
ＤＴ．Ｚは、不飽和Ｃ2−Ｃ3アルキルである、例示の実施形態ＤＣに記載の使用。
【０３５０】
ＤＵ．Ｒ2は存在しない、例示の実施形態ＤＴに記載の使用。
【０３５１】
ＤＶ．Ｒ2は、ヒドロキシルである、例示の実施形態ＤＴに記載の使用。
【０３５２】
ＤＷ．Ｒ2は、水素である、例示の実施形態ＤＴに記載の使用。
【０３５３】
ＤＸ．Ｚは、ＣＣＨ2である、例示の実施形態ＤＴに記載の使用。
【０３５４】
ＤＹ．Ｚは、ＣＣＨＣＨ2である、例示の実施形態ＤＴに記載の使用。
【０３５５】
ＤＺ．Ｚは、ＣＣＨＣＨ2ＯＣＯＣＨ3である、例示の実施形態ＤＴに記載の使用。
【０３５６】
ＥＡ．Ｃ10−モノテルペノイドまたはその鏡像異性体は、ヒドロキシル化されていない化合物である、例示の実施形態ＤＺに記載の使用。
【０３５７】
ＥＢ．Ｃ10−モノテルペノイドまたはその鏡像異性体は、モノヒドロキシル化合物であり、Ｒ1は水素であり、Ｒ2はヒドロキシルであり、ＸはＣＨ3であり、ＹはＣＨ2であり、かつＺは不飽和Ｃ2−Ｃ3アルキルである、例示の実施形態ＤＣに記載の使用。
【０３５８】
ＥＣ．Ｚは、ＣＣＨＣＨ2である、例示の実施形態ＥＢに記載の使用。
【０３５９】
ＥＤ．Ｃ10−モノテルペノイドはヒドロキシル化されていない化合物であり、Ｒ1は水素であり、Ｒ2は存在せず、ＸはＣＨ3であり、ＹはＣＨ2であり、かつＺはＣＣＨＣＨ2ＯＣＯＣＨ3である、例示の実施形態ＤＣに記載の使用。
【０３６０】
ＥＥ．Ｃ10−モノテルペノイドまたはその鏡像異性体は、モノヒドロキシル化合物であり、Ｒ1は水素または酸素であり、Ｒ2は存在しないかまたは水素もしくはヒドロキシルであり、ＸはＣＨ2ＣＨ2またはＣＨＯＨＣＨ2であり、ＹはＣＨまたはＣＯＨであり、かつＺは飽和または不飽和のＣ2アルキルである、例示の実施形態ＤＣに記載の使用。
【０３６１】
ＥＦ．Ｒ1は酸素であり、Ｒ2は水素またはヒドロキシルであり、ＸはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＣＨであり、かつＺは飽和Ｃ2アルキルである、例示の実施形態ＥＥに記載の使用。
【０３６２】
ＥＧ．Ｒ2は、水素である、例示の実施形態ＥＦに記載の使用。
【０３６３】
ＥＨ．Ｒ1は水素であり、Ｒ2は水素もしくはヒドロキシルであり、ＸはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＣＨもしくはＣＯＨであり、かつＺは飽和Ｃ2アルキルである、例示の実施形態ＥＦに記載の使用。
【０３６４】
ＥＩ．Ｙは、ＣＨである、例示の実施形態ＥＨに記載の使用。
【０３６５】
ＥＪ．Ｒ2は、ヒドロキシルである、例示の実施形態ＥＩに記載の使用。
【０３６６】
ＥＫ．Ｙは、ＣＯＨである、例示の実施形態ＥＨに記載の使用。
【０３６７】
ＥＬ．Ｒ2は、水素である、例示の実施形態ＥＫに記載の使用。
【０３６８】
ＥＭ．Ｒ2は存在せず、ＸはＣＨＯＨＣＨ2であり、ＹはＣＨであり、かつＺは不飽和Ｃ2アルキルである、例示の実施形態ＥＤに記載の使用。
【０３６９】
ＥＮ．上記の使用は、以下からなる群より選択されるＣ10−モノテルペノイドの使用を含む、例示の実施形態ＤＣに従う使用：
１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール（テルピネン−４−オール）、
３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン（ピペリトン）、
２−（４−メチル−３−シクロヘキセン−１−イル）−２−プロパノール（α−テルピネオール）、
２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール（カルベオール）、
６−イソプロピル−３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（３−カルボメンテノン）、および
３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン−３−オール（リナロオール）。
【０３７０】
ＥＯ．Ｃ10−モノテルペノイドは、１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール（テルピネン−４−オール）である、例示の実施形態ＥＮに記載の使用。
【０３７１】
ＥＰ．Ｃ10−モノテルペノイドは、３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン（ピペリトン）である、例示の実施形態ＥＮに記載の使用。
【０３７２】
ＥＱ．Ｃ10−モノテルペノイドのカルボン酸モノエステルの使用を含む、例示の実施形態ＤＣに記載の使用。
【０３７３】
ＥＲ．カルボン酸モノエステルは、酢酸、プロピオン酸、およびギ酸から選択されるカルボン酸のモノエステルである、例示の実施形態ＥＱに記載の使用。
【０３７４】
ＥＳ．カルボン酸は、酢酸である、例示の実施形態ＥＲに記載の使用。
【０３７５】
ＥＴ．Ｃ10−モノテルペノイドカルボン酸エステルは、以下からなる群より選択される、例示の実施形態ＥＱに従う使用：
（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン−１−イル＝アセタート（酢酸ゲラニル）、
３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン−３−イル＝アセタート（酢酸リナリル）、
２−（４−メチル−３−シクロヘキセン−１−イル）−２−プロパニル＝アセタート（酢酸テルピニル）、および
５−イソプロペニル−２−メチル−２−シクロヘキセン−１−イル＝アセタート（酢酸カルビル）。
【０３７６】
ＥＵ．Ｃ10−モノテルペノイドカルボン酸モノエステルは、以下からなる群より選択される、例示の実施形態ＥＴに従う使用：
（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン−１−イル＝アセタート（酢酸ゲラニル）、および
３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン−３−イル＝アセタート（酢酸リナリル）。
【０３７７】
ＥＶ．上記使用は、Ｃ10−モノテルペノイドの孤立した鏡像異性体の使用を含む、例示の実施形態ＤＣに記載の使用。
【０３７８】
ＥＷ．孤立した鏡像異性体は、以下からなる群より選択される、例示の実施形態ＥＶに従う使用：
（Ｒ）−１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール［（−）−テルピネン−４−オール］、
（１Ｓ）−１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−テルピネン−４−オール］、
２−［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］プロパン−２−オール［（＋）−α−テルピネオール］、
（６Ｒ）−３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン［（−）−ピペリトン］、
（６Ｓ）−３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン［（＋）−ピペリトン］、
（３Ｓ）−３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン−３−オール［（＋）−リナロオール］、
（３Ｒ）−３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン−３−オール［（−）−リナロオール］、
（１Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（−）−ｃｉｓ−カルベオール］、
（１Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−ｃｉｓ−カルベオール］、
（１Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−ｔｒａｎｓ−カルベオール］、および
（１Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（−）−ｔｒａｎｓ−カルベオール］。
【０３７９】
ＥＸ．孤立した鏡像異性体は、以下からなる群より選択される、例示の実施形態ＥＷに従う使用：
（Ｒ）−１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール［（−）−テルピネン−４−オール］、
（１Ｓ）−１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−テルピネン−４−オール］、
（６Ｒ）−３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン［（−）−ピペリトン］、
（６Ｓ）−３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン［（＋）−ピペリトン］、
（１Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−ｃｉｓ−カルベオール］、および
（１Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オール［（＋）−ｔｒａｎｓ−カルベオール］。
【０３８０】
ＥＹ．孤立した鏡像異性体は、以下のものである、例示の実施形態ＥＸに従う使用：
（Ｒ）−１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール［（−）−テルピネン−４−オール］。
【０３８１】
ＥＶ．孤立した鏡像異性体は、以下のものである、例示の実施形態ＥＸに従う使用：
（６Ｒ）−３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン［（−）−ピペリトン］。
【０３８２】
ＦＡ．孤立した鏡像異性体は、以下のものである、例示の実施形態ＥＸに従う使用：
（６Ｓ）−３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン［（＋）−ピペリトン］。
【０３８３】
ＦＢ．対象において脱毛症を治療または予防するための外用医薬の製造における、孤立したＣ10−モノテルペノイドまたはその鏡像異性体の使用であって、孤立したＣ10−モノテルペノイドは、１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール（テルピネン−４−オール）である、使用。
【０３８４】
ＦＣ．対象において脱毛症を治療または予防するための外用医薬の製造における、孤立したＣ10−モノテルペノイドまたはその鏡像異性体の使用であって、孤立したＣ10−モノテルペノイドは、３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン（ピペリトン）である、使用。
【０３８５】
ＦＤ．外用医薬は、（ｉ）孤立した１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール（テルピネン−４−オール）または孤立した鏡像異性体、および（ｉｉ）孤立した３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン（ピペリトン）またはその孤立した鏡像異性体を含む、例示の実施形態ＦＢまたはＦＣに記載の使用。
【０３８６】
ＦＥ．例示の実施形態ＦＤに記載の使用であって、
（ｉ）テルピネン−４−オールの孤立した鏡像異性体は、
（Ｒ）−１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール［（−）−テルピネン−４−オール］であり、および／または
（ｉｉ）  ピペリトンの孤立した鏡像異性体は、
（６Ｒ）−３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン［（−）−ピペリトン］または
（６Ｓ）−３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン［（＋）−ピペリトン］である、
例示の実施形態ＦＤに記載の使用。
【０３８７】
ＦＦ．孤立した３−メチル−６−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン（ピペリトン）またはその孤立した鏡像異性体は、ユーカリプタス・ディベスの精油またはこの精油を含む香水の形状をしている、例示の実施形態ＦＢ〜ＦＥのいずれか１つに記載の使用。
【０３８８】
ＦＧ．孤立した１−イソプロピル−４−メチル−３−シクロヘキセン−１−オール（テルピネン−４−オール）またはその孤立した鏡像異性体は、ユーカリプタス・ディベスの精油またはこの精油を含む香水の形状をしている、例示の実施形態ＦＣ〜ＦＥのいずれか１つに記載の使用。
【０３８９】
ＦＨ．Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体は、自然の産物であるか、または自然の産物に由来するものである、例示の実施形態ＤＣ〜ＦＥのいずれか１つに記載の使用。
【０３９０】
ＦＩ．自然の産物は、植物またはその一部分、植物抽出物、精油、および精油を含む香水から選択される、例示の実施形態ＦＨに記載の使用。
【０３９１】
ＦＪ．Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体は、合成化合物である、例示の実施形態ＤＣ〜ＦＥのいずれか１つに記載の使用。
【０３９２】
ＦＫ．上記使用は、Ｃ10−モノテルペノイドおよび／またはそのエステルおよび／または鏡像異性体から選択される少なくとも２種の化合物の使用を含む、例示の実施形態ＤＣ〜ＦＪのいずれか１つに記載の使用。
【０３９３】
ＦＬ．医薬は、Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体を、毛包またはその一部分においてＦＧＦ−５活性を低下させるまたは阻害するのに十分な合計量で含む、例示の実施形態ＤＣ〜ＦＫのいずれか１つに記載の使用。
【０３９４】
ＦＭ．医薬は、Ｃ10−モノテルペノイドまたはそのエステルもしくは鏡像異性体を、毛包またはその一部分においてＦＧＦ−５の同族線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）との結合を減少させるまたは阻害するのに十分な合計量で含む、例示の実施形態ＤＣ〜ＦＫのいずれか１つに記載の使用。
【０３９５】
ＦＮ．同族ＦＧＦＲは、ＦＧＦＲ１である、例示の実施形態ＦＭに記載の使用。
【０３９６】
ＦＯ．ＦＧＦ−５結合の減少は、線維芽細胞増殖因子受容体１（ＦＧＦＲ１）を発現するＢａＦ３細胞の生存度の低下により求められ、このＢａＦ３細胞は、生存するためにＦＧＦ−５シグナル伝達に依存する、例示の実施形態ＦＭまたはＦＮに記載の使用。
【０３９７】
ＦＰ．医薬は、外用キャリア、賦形剤、または皮膚軟化薬を含む、例示の実施形態ＤＣ〜ＦＯのいずれか１つに記載の使用。
【０３９８】
ＦＱ．医薬は、脱毛の治療または予防に有効な１種以上の補助作用剤を含む、例示の実施形態ＤＣ〜ＦＰのいずれか１つに記載の使用。
【０３９９】
ＦＲ．１種以上の補助作用剤は、エストラジオール、オキサンドロロン、ミノキシジル、サンギソルバ・オフィシナリス根抽出物、ロサ・ムルティフローラ抽出物、褐藻類抽出物、ビワ葉抽出物、ピーカン殻抽出物、海葱抽出物、フィチン酸ナトリウム、フクス・ベシクロスス抽出物、フィチン酸、ノナナール、およびリピジュア−Ｃからなる群より選択される、例示の実施形態ＦＱに記載の使用。
【０４００】
ＦＳ．対象は、脱毛症の遺伝的素因または脱毛症の家族歴を有する、例示の実施形態ＤＣ〜ＦＲのいずれか１つに記載の使用。
【０４０１】
ＦＴ．対象は、既存の脱毛症を患っている、例示の実施形態ＤＣ〜ＦＳのいずれか１つに記載の使用。
【０４０２】
ＦＵ．脱毛症は、アンドロゲン性脱毛症である、例示の実施形態ＤＣ〜ＦＳのいずれか１つに記載の使用。
【０４０３】
ＦＶ．脱毛症は、円形脱毛症である、例示の実施形態ＤＣ〜ＦＳのいずれか１つに記載の使用。
【０４０４】
ＦＷ．脱毛症は、急性型の脱毛症である、例示の実施形態ＤＣ〜ＦＳのいずれか１つに記載の使用。
【０４０５】
ＦＸ．急性型の脱毛症は、妊娠、ストレス、疾病、細胞障害剤を用いた治療、細胞分裂阻害剤を用いた治療、および治療の副作用として毛包の壊死またはアポトーシスを誘導する作用剤を用いた治療から選択される急性事象により誘導される、例示の実施形態ＦＷに記載の使用。
【０４０６】
ＦＹ．脱毛症は、化学療法により誘導される脱毛症である、例示の実施形態ＤＣ〜ＦＳのいずれか１つに記載の使用。
【実施例】
【０４０７】
（実施例１）
【０４０８】
蒸気蒸留によるユーカリプタス・ディベスからの精油の抽出
この実施例は、蒸気蒸留によるユーカリプタス・ディベスからの精油の抽出、およびガスクロマトグラフィーにより測定した場合のユーカリプタス・ディベスの精油の模範的な化学組成について記載する。
【０４０９】
ユーカリプタス・ディベス植物から新鮮なユーカリプタス・ディベスの枝葉を切り離し、蒸気が通過する予定の蒸留槽に導入する。蒸留槽は、蒸気が槽を通過するときに葉が蒸気に晒される様式で、ユーカリプタス・ディベスの枝葉を支持するように構成されている。次いで、例えば、ボイラー中、１００〜１０５℃の温度で蒸気を発生させ、ユーカリプタス・ディベスの葉が入った蒸留槽を通過させる。蒸気が葉と接触することで、精油を含む細胞および小胞は破壊され、精油が気化ガスの形状で放出される。精油および蒸気の気化ガス流は、凝縮装置ユニットに送られ、そのユニットで気化ガスは、例えば凝縮装置ユニットを取り囲む水冷ジャケットにより、凝縮されて、水相および油相を有する液状蒸留物となる。液状蒸留物は、収集容器に送られて、比重に従って精油（油相）がヒドロゾルまたは水性部分（水相）から分離される。ユーカリプタス・ディベスの蒸気蒸留から得られた精油を収集して本発明に従って用いる。
【０４１０】
上述のとおりに蒸気蒸留によりユーカリプタス・ディベスから抽出された精油は、ガスクロマトグラフィーにより化学組成について試験することにより、例えば、本発明での使用についての適正を求めることができる。ユーカリプタス・ディベス精油の典型的な化学組成を示すものについての模範的なクロマトグラフィー分析を以下に示す。
【０４１１】
＜表４＞
0006698019.tif 000010
（実施例２）
【０４１２】
試験化合物
この実施例は、本発明を実施する上での適性について試験した模範的な孤立したモノテルペノイド化合物の入手しやすさを示す。
【０４１３】
試験化合物は、全て市販されていた。しかしながら、実質的に精製された形状のものである、天然原料由来化合物もまた考慮している。
【０４１４】
＜表５＞
0006698019.tif 000011
（実施例３）
【０４１５】
ＦＧＦ−５シグナル伝達に対する試験化合物の効果
この実施例は、ＦＧＦ−５調節活性を有する本発明の化合物を同定するための、遺伝子導入ＦＲ−Ｂａ／Ｆ３細胞株の作製および使用を示す。
【０４１６】
Ｂａ／Ｆ３とは、マウスインターロイキン−３（ＩＬ−３）依存性ｐｒｏ−Ｂ細胞株である。細胞表面でＦＧＦＲ−１またはＦＧＦＲ−１ｃを発現し、ＦＧＦ−５依存性増殖を示すＩＬ３−非依存性Ｂａ／Ｆ３クローン（例えば，  Ｓｍｅｄｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，  １：３４９−３５５，  １９９９；  Ｄｅｍｉｒｏｇｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ，  ９８：３７７８−３７８３，  ２００１；  Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，  １９７：２７３−２８３，  ２００３）（非特許文献３２、３３、および２１）を用いて、ＦＧＦ−５活性を阻害する能力について化合物をアッセイした。すなわち、化合物を、Ｍａｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｉｓｈｉ  Ｎｉｈｏｎ  Ｈｉｆｕｋａ，  ６９（１）：８１−８６，  ２００７（非特許文献３４）に従って調製した組換えヒトＦＧＦ−５（ｒｈＦＧＦ−５）の存在下で、ＦＲ−Ｂａ／Ｆ３細胞の増殖を調製する能力について、試験した。
【０４１７】
簡単には、ＦＧＦＲ−１ｃを発現する適切なプラスミドをヒトＥＲ−Ｂａ／Ｆ３細胞に導入し、細胞を、抗生物質Ｇ４１８硫酸塩（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍｅｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を含有する１０％ＦＢＳおよび１．３×１０-17ＭのマウスＩＬ−３（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＩ）濃度のＲＰＭＩ、ＲＰＭＩ−１６４０中に維持した。本発明者らは、ＩＬ３またはＦＧＦ−５および０．００５％（ｗ／ｖ）〜１．０％（ｗ／ｖ）の範囲の様々な濃度で実施例１に列挙された各試験化合物を含有する培地でのＦＲ／ＢａＦ３細胞の増殖を比較した。９６ウェルマイクロ培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ）にて、１０％ウシ胎児血清、５μｇ／ｍＬヘパリンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中、ＦＲ−ＢａＦ３細胞を、１ウェルあたり５×１０４／ｍＬ個で播種した。組換えヒトＦＧＦ−５（ｒｈＦＧＦ−５；１μｇ／ｍＬ）を１つの群に添加し、ＩＬ−３（０．２ｎｇ／ｍＬ）（Ｓｉｇｍａ）を別の群に添加した。次いで、試験化合物をマイクロ培養プレートのウェルに導入した。１ウェルあたりの培地合計体積は、１００μｌであった。ＩＬ−３補充試料およびＦＧＦ−５補充試料のそれぞれについて、試験化合物を含まない対照群もまた調製した。次いで、プレートを５％ＣＯ2中３７℃で３日間インキュベートした。
【０４１８】
３日後、セルカウンティングキット−８（ＣＣＫ−８）（Ｗａｋｏ）を用いて、取扱説明書に従って比色分析を行い、様々な濃度での試験化合物による細胞の増殖または抑制を測定した。簡単には、ＣＣＫ−８試薬１０μｌ（１：２希釈物）をマイクロ培養プレートの各ウェルに添加し、それから３７℃で３時間インキュベートした。次いで、マイクロプレートリーダーを用いて４５０ｎｍでの吸光度を測定した。ＩＬ−３補充群およびＦＧＦ−５補充群の細胞生存度および増殖を、個々の未処理対照の光学濃度（ＯＤ）に対する試験化合物で処理した細胞のＯＤの尺度で、ブランク対照（培地のみ）のＯＤを差し引いて計算した。用量反応曲線をプロットし、試験化合物の個々の阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。
【０４１９】
ＦＧＦ−５依存性細胞増殖および生存度の抑制は、（−）−テルピネン−４−オール、（＋）−テルピネン−４−オール、α−テルピネオール、酢酸リナリル、酢酸ゲラニル、リナロオールおよびｌ−カルベオールを添加したＦＲ−ＢａＦ３細胞で観測された（図１（ａ）〜図１（ｈ）に示すデータ）。各化合物のＩＣ50値を表２に示す。
【０４２０】
＜表６＞
表２．
ＦＧＦ−５依存性細胞増殖に対する試験化合物の阻害活性
0006698019.tif 000012
【０４２１】
この結果から、以下の試験化合物を、強力なＦＧＦ−５阻害活性物質と判断した：
・酢酸リナリル
・ノナナール
・α−テルピネオール
・（−）−４−テルピネン−４−オール
・（＋）−４−テルピネン−４−オール
・ピペリトン
・（±）−４−テルピネン−４−オール。
（実施例４）
【０４２２】
アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性により求めた場合のＤＰ細胞増殖に対する試験化合物の効果
この実施例は、真皮乳頭（ＤＰ）細胞の増殖を調整する、好ましくはその細胞周期の成長期を調整する能力を有する本発明の化合物を同定するための、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性アッセイの使用を示す。
【０４２３】
真皮乳頭細胞は、国際公開第２０１３／１０５４１７号（特許文献１１）に記載される方法に従って調製した。簡単には、正常な非脱毛症の毛髪成長を示す健康な対象（３２歳、男性）の頭皮から、ピンセットで毛髪を引き抜いた。こうして、真皮乳頭の付いた毛包を、抜いた毛髪１００本あたり約１本の割合で、得た。真皮乳頭の付いた毛包を、ピンセットを用いて毛髪から離して、顕微鏡で検査するために生理食塩水に移した。顕微鏡下で、ピンセットおよびメスを用いて、各真皮乳頭を、個々の毛包から単離した。次いで、約２０００の孤立した真皮乳頭細胞を、３５ｍｍ細胞培養皿に、細胞培地１〜２ｍｌとともに移し、それから、細胞を３７℃で培養して、真皮乳頭の初代細胞培養物とした。細胞培地は、培地２ｍＬあたり、約９０％のＤＭＥＭ培地、１０％のウシ胎児血清（最終濃度：１０％）、ＦＧＦ２（最終濃度：１０ｎｇ／ｍｌ）、およびペニシリン−ストレプトマイシン溶液（最終濃度：１μｇ／ｍｌ）からなるものであった。細胞培養条件を、真皮乳頭細胞が３５ｍｍ細胞培養皿の面積の約４０％を覆うまで、１４日より長い間維持し、それから継代培養を行った。継代培養物を調製するため、細胞培養液を３５ｍｍ細胞培養皿から取り出し、付着細胞を生理食塩水２ｍｌで１回洗浄した（室温で）。次いで、トリプシン−ＥＤＴＡ溶液（０．１％トリプシンおよび０．０２％ＥＤＴＡ）１ｍｌを３５ｍｍ細胞培養皿に添加し、３７℃で４分間放置した。次いで、解離した真皮乳頭細胞を３５ｍｍ皿から回収し、新たな１００ｍｍ皿に播種し、初代細胞培養について上記に記載したのと同じ条件下で培地中で培養した。
【０４２４】
真皮乳頭細胞が、各１００ｍｍ培養皿の面積の約７０〜８０％を覆ったら、準集密細胞を、前記と同様に継代培養した。この手順を、目的化合物のスクリーニングに十分な数の細胞が得られるまで繰り返した。
【０４２５】
十分な数のＤＰ細胞が得られたら、細胞を収穫して、細胞懸濁液とした。ＤＰ細胞を収穫するために、細胞培地を培養皿から除去し、付着細胞を室温で生理食塩水で洗浄した。次いで、上記の条件下でトリプシン−ＥＤＴＡ溶液を添加して、細胞培養皿から細胞を解離させた。解離した細胞約５×１０5個を、アッセイ培地５００ｍｌに懸濁させた。アッセイ培地は、ＤＭＥＭ培地４４５ｍｌ、１０％ウシ胎児血清５０ｍｌ、および抗生物質５ｍｌを含有するものであった。
【０４２６】
細胞懸濁液を等分割したものを、細胞培養剤のウェルに移し、実施例１に列挙されるモノテルペノイド１種、例えば、（−）−４−テルピネン−４−オール、（＋）−４−テルピネン−４−オール、（±）−４−テルピネン−４−オール、α−テルピネオール、ノナナール、酢酸リナリル、またはピペリトンを、０．００５（ｍｇ／ｍｌ）、０．０１（ｍｇ／ｍｌ）、０．０５（ｍｇ／ｍｌ）、０．１（ｍｇ／ｍｌ）または０．５（ｍｇ／ｍｌ）の濃度で各ウェルに添加する。細胞懸濁液を、さらに別の細胞培養皿のウェルに移し、次いでそこにミノキシジルを０．００５（ｍｇ／ｍｌ）、０．０１（ｍｇ／ｍｌ）、０．０５（ｍｇ／ｍｌ）、０．１（ｍｇ／ｍｌ）または０．５（ｍｇ／ｍｌ）の濃度で添加した。Ｗｎｔ／β−カテニン経路活性化剤、例えば、Ｗｎｔ３ａまたはＧＳＫ−３阻害剤ＩＸを、細胞培養物のそれぞれに添加して、「活性化細胞培養物」とした。同じモノテルペノイド化合物またはミノキシジルを含有するが、Ｗｎｔ／β−カテニン経路活性化剤を含まない対照細胞培養物を、平行して処理した。これらの活性化細胞培養物および対照細胞培養物を、さらに２つ組の細胞培養試料に分割して、一方はＦＧＦ−５を含ませず、一方は組換えヒトＦＧＦ−５（ｒｈＦＧＦ−５；１μｇ／ｍＬ）を添加した。表３は、本明細書中記載されるとおりの、細胞培養および試料のデザイン行列を示す。
【０４２７】
細胞培養試料を、それぞれ、５％未満のＣＯ2含有雰囲気下、３７℃で３日間培養した。セルカウンティングキット−８（ＣＣＫ−８）を用いて、取扱説明書に従って比色分析を行い、ＤＰ細胞の細胞増殖を測定した。アッセイ対照は、ＤＰ細胞不在で細胞培養液を含有するものであった（「培養液バックグラウンド」）。マイクロプレートリーダーを用いて、活性化細胞培養物試料およびそれに対応する対照細胞培養物試料それぞれの吸光度（４５０ｎｍ）を測定し、各活性化細胞培養物試料の相対吸光度を、以下の比により求めた：
（Ａ４５０ｎｍ活性化細胞培養物−Ａ４５０ｎｍ培養液バックグラウンド）
（Ａ４５０ｎｍ対照細胞培養物−Ａ４５０ｎｍ培養液バックグラウンド）。
【０４２８】
次いで、各活性化細胞培養物試料および各対照細胞培養物試料を室温で生理食塩水で２回洗浄した。細胞を凍結融解サイクルを３回用いて凍結融解により溶解させた。凍結融解の各サイクルにおいて、細胞懸濁液を−８０℃で５分間凍結させて、室温で５分間細胞をインキュベートすることにより溶解させた。溶解した細胞に、ｐ−ニトロフェニルリン酸（１ｍｇ／ｍｌ）を１Ｍのジエタノールアミン緩衝液に溶解させた溶液を添加し、各溶解液を３７℃で３０分間インキュベートした。活性化細胞培養物試料それぞれの、それに対応する対照細胞培養物試料それぞれに対する相対吸光度（４９０ｎｍ）を、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性の相対測定値として求めた。同様な読み取りを、ｐ−ニトロフェニルリン酸（１ｍｇ／ｍｌ）を１Ｍのジエタノールアミン緩衝液に溶解させた溶液、ただしＤＰ細胞を含まないもの（「緩衝液バックググラウンド」）で得た。
【０４２９】
ＡＬＰ活性は、以下の比により求めた：
（Ａ４９０ｎｍ活性化細胞培養物−Ａ４９０ｎｍ緩衝液バックグラウンド）
（Ａ４９０ｎｍ対照細胞培養物−Ａ４９０ｎｍ緩衝液バックグラウンド）。
【０４３０】
表３は、上記段落で記載したＤＰ−ＡＬＰアッセイの試料デザインを示す。
【０４３１】
＜表７＞
表３
ＤＰ−ＡＬＰアッセイの試料行列
0006698019.tif 000013
【０４３２】
ＡＬＰ活性は、ｒｈＦＧＦ−５の存在下または不在下で、各試験化合物の濃度の関数としてプロットした（図２ａ、３ａ、４ａ、５ａ、６ａ、７ａ、８ａ、および９ａ）。ＦＧＦ−５の存在下または不在下で、各試験化合物を様々な用量で添加した後の、ＡＬＰ活性の相対変化を示す正規化用量反応曲線も得た（図２ｂ、３ｂ、４ｂ、５ｂ、６ｂ、７ｂ、８ｂ、および９ｂ）。データは、試験化合物であるピペリトン、（−）−テルピネン−４−オール、（±）−テルピネン−４−オール、α−テルピネオール、および（＋）−テルピネン−４−オールのそれぞれが、ＦＧＦ−５で処理したＤＰ細胞の相対ＡＬＰ活性を向上させたことを示す。本明細書の実施例２のデータとまとめると、このＡＬＰ活性の上昇の誘導は、個々の試験化合物がＦＧＦ−５依存性シグナル伝達を阻害して、ＤＰ細胞周期の成長期を延長するおよび／またはＤＰ細胞が退行期に入るのを防ぐことを示唆する。対照的に、ミノキシジルは、ＦＧＦ−５で処理したＤＰ細胞における相対ＡＬＰ活性を上昇させる能力をあまり示さず、このことは、ミノキシジルが、ＤＰ細胞におけるＦＧＦ−５依存性シグナル伝達の阻害剤としてあまりよくないことを示唆する。
【０４３３】
試験化合物のＦＧＦ−５阻害活性は、ＤＰ−ＡＬＰアッセイにより求めた場合、活性が最も高いものから低いものまで、以下のとおり順位付けすることができる：
活性が最も高い                                          活性が最も低い
ピペリトン＞（−）−テルピネン−４−オール＞（±）−テルピネン−４−オール＞α−テルピネオール＞（＋）−テルピネン−４−オール＞酢酸リナリル
【０４３４】
次いで、本発明者らは、ユーカリプタス・ディベス精油抽出物を用いて、上記に記載されるＤＰ−ＡＬＰアッセイを繰返し行った。
【０４３５】
ユーカリプタス・ディベス抽出物で処理したＤＰ細胞のＡＬＰ活性を、ｒｈＦＧＦ−５の存在下または不在下で、濃度の関数としてプロットした（図１０ａ）。ＦＧＦ−５の存在下または不在下で、ユーカリプタス・ディベス抽出物を様々な用量で添加した後の、ＡＬＰ活性の相対変化を示す正規化用量反応曲線も得た（図１０ｂ）。データは、ユーカリプタス・ディベス抽出物が、ＦＧＦ−５で処理したＤＰ細胞の相対ＡＬＰ活性を上昇させたことを示し、このことは、ユーカリプタス・ディベス抽出物もまた、ＦＧＦ−５依存性シグナル伝達を阻害して、ＤＰ細胞周期の成長期を延長するおよび／またはＤＰ細胞が退行期に入るのを防ぐことができることを示唆する。
【０４３６】
試験化合物、およびそれを含む抽出物は、ＦＧＦ−５で処理したＤＰ細胞のＡＬＰ活性を上昇させるおよび／または復旧させ、およびＤＰ細胞においてＦＧＦ−５シグナル伝達を阻害することが本明細書中示されてきたが、本発明者らは、これら試験化合物を、例えば、毛包における退行期の早熟な開始を防ぐおよび／または遅らせるおよび／または減らすことにより、さらには毛包の成長期を延長してそれにより毛髪の成長を長くすることにより、真皮乳頭におけるＦＧＦ−５シグナル伝達が関連する脱毛および／または薄毛を減少させるのに有効であると判断する。そのような化合物は、脱毛症の治療にも有効である。
（実施例５）
【０４３７】
化合物の配合
この実施例は、本発明を実施するのに使用されるモノテルペノイドの配合物を記載する。
【０４３８】
実施例２および／または実施例３で同定された試験化合物１種以上を、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２１ｔｈ  Ｅｄ．  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ：  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２００５（非特許文献２０）に記載されるとおりに、外用キャリアと配合して、脱毛の治療または予防用の非治療的外用配合物あるいは脱毛症治療用の非治療的外用配合物を製造した。
【０４３９】
外用配合物は、例えば、本明細書中記載される動物モデルで試験することにより求められるとおりの、脱毛または薄毛を減らすおよび／または遅らせるおよび／または治療するおよび／または予防するのに適した任意の用量で試験化合物を含有することができる。
【０４４０】
１つの例において、外用配合物は、試験化合物を、外用配合物の単位体積あたりの活性化合物の重量（ｗ／ｖ）、または外用配合物の単位体積あたりの油または香水の体積（ｖ／ｖ）として約０．０１％という用量で含有する。１つの例において、外用配合物は、試験化合物を、外用配合物の単位体積あたりの活性化合物の重量（ｗ／ｖ）、または外用配合物の単位体積あたりの油または香水の体積（ｖ／ｖ）として約０．１％という用量で含有する。別の例において、外用配合物は、試験化合物を、外用配合物の単位体積あたりの活性化合物の重量（ｗ／ｖ）、または外用配合物の単位体積あたりの油または香水の体積（ｖ／ｖ）として約０．５％という用量で含有する。別の例において、外用配合物は、試験化合物を、外用配合物の単位体積あたりの活性化合物の重量（ｗ／ｖ）、または外用配合物の単位体積あたりの油または香水の体積（ｖ／ｖ）として約１．０％という用量で含有する。別の例において、外用配合物は、試験化合物を、外用配合物の単位体積あたりの活性化合物の重量（ｗ／ｖ）、または外用配合物の単位体積あたりの油または香水の体積（ｖ／ｖ）として約２．０％という用量で含有する。別の例において、外用配合物は、試験化合物を、外用配合物の単位体積あたりの活性化合物の重量（ｗ／ｖ）、または外用配合物の単位体積あたりの油または香水の体積（ｖ／ｖ）として約３．０％という用量で含有する。
【０４４１】
外用配合物は、脱毛または薄毛を減らすおよび／または遅らせるおよび／または治療するおよび／または予防するのに有効な１種以上の他の作用剤、すなわち１種以上の「補助作用剤」を追加で含んでもよい。例えば、外用配合物は、表４に例示されるとおり、実施例２および／または実施例３でＦＧＦ−５シグナル伝達および／またはＦＧＦ−５結合を阻害する能力があるとして同定された主要作用剤および任意選択での補助作用剤の任意の１種以上を含んでもよい。
【０４４２】
＜表８＞
表４
外用配合物に含まれる活性作用剤の組み合わせ
0006698019.tif 000014
（実施例６）
【０４４３】
（−）−テルピネン−４−オールを含むシャンプー配合物
この実施例は、（−）−テルピネン−４−オールを含むシャンプー配合物を記載する。
【０４４４】
本発明に従う用途用の例示シャンプーは、毛包またはその一部分におけるＦＧＦ−５依存性シグナル伝達を阻害する活性成分として、実質的に純粋な形状で、またはＥ．ディベスなどの精油の構成成分として、（−）−テルピネン−４−オールを含む。（−）−テルピネン−４−オールを含む例示シャンプーは、以下の追加成分のうち１種以上を含んでよい：精製水、ラウレス硫酸ナトリウム、ラウリルベタイン、ジプロピレングリコール、ラウラミドＤＥＡ、ジステアリン酸グリコール、サンギソルバ・オフィシナリス根抽出物、ロサ・ムルティフローラ果実抽出物、スウェルチア・ジャポニカ抽出物、クロレラ・ブルガリス（ｃｈｌｏｒｅｌｌａ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）抽出物、モリンガ・プテルゴスペルマ（Ｍｏｒｉｎｇａ  ｐｔｅｒｙｇｏｓｐｅｒｍａ）種子抽出物、ユーカリプタス・グロブルス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｇｌｏｂｕｌｕｓ）葉抽出物、ポリクアテルニウム−６４、ポリクアテルニウム−５１、ナトリウムラウロイルメチルアラニン、グリセロール、ポリクアテルニウム−１０、ステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート８０、ＰＥＧ−５ステアレート、ジメチコン、ラウレス−２、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ブチレングリコール、ラウレス−２０、メチルパラベン、プロピルパラベン、サリチル酸ナトリウム、アルコール（エタノール）、および香料。
（実施例７）
【０４４５】
（±）−テルピネン−４−オールを含むシャンプー配合物
この実施例は、（±）−テルピネン−４−オールを含むシャンプー配合物を記載する。
【０４４６】
本発明に従う用途用の例示シャンプーは、毛包またはその一部分におけるＦＧＦ−５依存性シグナル伝達を阻害する活性成分として、実質的に純粋な形状で、またはティーツリーもしくはスウィートマジョラムなどの精油の構成成分として、（±）−テルピネン−４−オールを含む。（±）−テルピネン−４−オールを含む例示シャンプーは、以下の追加成分のうち１種以上を含んでよい：精製水、ラウレス硫酸ナトリウム、ラウリルベタイン、ジプロピレングリコール、ラウラミドＤＥＡ、ジステアリン酸グリコール、サンギソルバ・オフィシナリス根抽出物、ロサ・ムルティフローラ果実抽出物、スウェルチア・ジャポニカ抽出物、クロレラ・ブルガリス抽出物、モリンガ・プテルゴスペルマ種子抽出物、ユーカリプタス・グロブルス葉抽出物、ポリクアテルニウム−６４、ポリクアテルニウム−５１、ナトリウムラウロイルメチルアラニン、グリセロール、ポリクアテルニウム−１０、ステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート８０、ＰＥＧ−５ステアレート、ジメチコン、ラウレス−２、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ブチレングリコール、ラウレス−２０、メチルパラベン、プロピルパラベン、サリチル酸ナトリウム、アルコール（エタノール）、および香料。
（実施例８）
【０４４７】
α−テルピネオールを含むシャンプー配合物
この実施例は、α−テルピネオールを含むシャンプー配合物を記載する。
【０４４８】
本発明に従う用途用の例示シャンプーは、毛包またはその一部分におけるＦＧＦ−５依存性シグナル伝達を阻害する活性成分として、実質的に純粋な形状で、またはアンテミス・アルティッシマ、クラリーセージもしくはラバンジンなどの精油の構成成分として、α−テルピネオールを含む。（α）−テルピネオールを含む例示シャンプーは、以下の追加成分のうち１種以上を含んでよい：精製水、ラウレス硫酸ナトリウム、ラウリルベタイン、ジプロピレングリコール、ラウラミドＤＥＡ、ジステアリン酸グリコール、サンギソルバ・オフィシナリス根抽出物、ロサ・ムルティフローラ果実抽出物、スウェルチア・ジャポニカ抽出物、クロレラ・ブルガリス抽出物、モリンガ・プテルゴスペルマ種子抽出物、ユーカリプタス・グロブルス葉抽出物、ポリクアテルニウム−６４、ポリクアテルニウム−５１、ナトリウムラウロイルメチルアラニン、グリセロール、ポリクアテルニウム−１０、ステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート８０、ＰＥＧ−５ステアレート、ジメチコン、ラウレス−２、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ブチレングリコール、ラウレス−２０、メチルパラベン、プロピルパラベン、サリチル酸ナトリウム、アルコール（エタノール）、および香料。
（実施例９）
【０４４９】
（＋）−テルピネン−４−オールを含むシャンプー配合物
この実施例は、（＋）−テルピネン−４−オールを含むシャンプー配合物を記載する。
【０４５０】
本発明に従う用途用の例示シャンプーは、毛包またはその一部分におけるＦＧＦ−５依存性シグナル伝達を阻害する活性成分として、実質的に純粋な形状で、またはティーツリー、マジョラムもしくはラベンダーなどの精油の構成成分として、（＋）−テルピネン−４−オールを含む。（＋）−テルピネン−４−オールを含む例示シャンプーは、以下の追加成分のうち１種以上を含んでよい：精製水、ラウレス硫酸ナトリウム、ラウリルベタイン、ジプロピレングリコール、ラウラミドＤＥＡ、ジステアリン酸グリコール、サンギソルバ・オフィシナリス根抽出物、ロサ・ムルティフローラ果実抽出物、スウェルチア・ジャポニカ抽出物、クロレラ・ブルガリス抽出物、モリンガ・プテルゴスペルマ種子抽出物、ユーカリプタス・グロブルス葉抽出物、ポリクアテルニウム−６４、ポリクアテルニウム−５１、ナトリウムラウロイルメチルアラニン、グリセロール、ポリクアテルニウム−１０、ステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート８０、ＰＥＧ−５ステアレート、ジメチコン、ラウレス−２、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ブチレングリコール、ラウレス−２０、メチルパラベン、プロピルパラベン、サリチル酸ナトリウム、アルコール（エタノール）、および香料。
（実施例１０）
【０４５１】
酢酸リナリルを含むシャンプー配合物
この実施例は、酢酸リナリルを含むシャンプー配合物を記載する。
【０４５２】
本発明に従う用途用の例示シャンプーは、毛包またはその一部分におけるＦＧＦ−５依存性シグナル伝達を阻害する活性成分として、実質的に純粋な形状で、またはベルガモット、ラベンダー、マジョラム、ラバンジン、タイムもしくはクラリーセージなどの精油の構成成分として、酢酸リナリルを含む。酢酸リナリルを含む例示シャンプーは、以下の追加成分のうち１種以上を含んでよい：精製水、ラウレス硫酸ナトリウム、ラウリルベタイン、ジプロピレングリコール、ラウラミドＤＥＡ、ジステアリン酸グリコール、サンギソルバ・オフィシナリス根抽出物、ロサ・ムルティフローラ果実抽出物、スウェルチア・ジャポニカ抽出物、クロレラ・ブルガリス抽出物、モリンガ・プテルゴスペルマ種子抽出物、ユーカリプタス・グロブルス葉抽出物、ポリクアテルニウム−６４、ポリクアテルニウム−５１、ナトリウムラウロイルメチルアラニン、グリセロール、ポリクアテルニウム−１０、ステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート８０、ＰＥＧ−５ステアレート、ジメチコン、ラウレス−２、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ブチレングリコール、ラウレス−２０、メチルパラベン、プロピルパラベン、サリチル酸ナトリウム、アルコール（エタノール）、および香料。
（実施例１１）
【０４５３】
リナロオールを含むシャンプー配合物
この実施例は、リナロオールを含むシャンプー配合物を記載する。
【０４５４】
本発明に従う用途用の例示シャンプーは、毛包またはその一部分におけるＦＧＦ−５依存性シグナル伝達を阻害する活性成分として、実質的に純粋な形状で、またはマジョラム、ラベンダー、ベルガモットもしくはペラルゴニウム属のゼラニウム、もしくはネロリなどの精油の構成成分として、リナロオールを含む。酢酸リナリルを含む例示シャンプーは、以下の追加成分のうち１種以上を含んでよい：精製水、ラウレス硫酸ナトリウム、ラウリルベタイン、ジプロピレングリコール、ラウラミドＤＥＡ、ジステアリン酸グリコール、サンギソルバ・オフィシナリス根抽出物、ロサ・ムルティフローラ果実抽出物、スウェルチア・ジャポニカ抽出物、クロレラ・ブルガリス抽出物、モリンガ・プテルゴスペルマ種子抽出物、ユーカリプタス・グロブルス葉抽出物、ポリクアテルニウム−６４、ポリクアテルニウム−５１、ナトリウムラウロイルメチルアラニン、グリセロール、ポリクアテルニウム−１０、ステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート８０、ＰＥＧ−５ステアレート、ジメチコン、ラウレス−２、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ブチレングリコール、ラウレス−２０、メチルパラベン、プロピルパラベン、サリチル酸ナトリウム、アルコール（エタノール）、および香料。
（実施例１２）
【０４５５】
酢酸ゲラニルを含むシャンプー配合物
この実施例は、酢酸ゲラニルを含むシャンプー配合物を記載する。
【０４５６】
本発明に従う用途用の例示シャンプーは、毛包またはその一部分におけるＦＧＦ−５依存性シグナル伝達を阻害する活性成分として、実質的に純粋な形状で、またはキャロットシード、シトロネラもしくはパルマローザなどの精油の構成成分として、酢酸ゲラニルを含む。酢酸ゲラニルを含む例示シャンプーは、以下の追加成分のうち１種以上を含んでよい：精製水、ラウレス硫酸ナトリウム、ラウリルベタイン、ジプロピレングリコール、ラウラミドＤＥＡ、ジステアリン酸グリコール、サンギソルバ・オフィシナリス根抽出物、ロサ・ムルティフローラ果実抽出物、スウェルチア・ジャポニカ抽出物、クロレラ・ブルガリス抽出物、モリンガ・プテルゴスペルマ種子抽出物、ユーカリプタス・グロブルス葉抽出物、ポリクアテルニウム−６４、ポリクアテルニウム−５１、ナトリウムラウロイルメチルアラニン、グリセロール、ポリクアテルニウム−１０、ステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート８０、ＰＥＧ−５ステアレート、ジメチコン、ラウレス−２、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ブチレングリコール、ラウレス−２０、メチルパラベン、プロピルパラベン、サリチル酸ナトリウム、アルコール（エタノール）、および香料。
（実施例１３）
【０４５７】
ｌ−カルベオールを含むシャンプー配合物
この実施例は、ｌ−カルベオールを含むシャンプー配合物を記載する。
【０４５８】
本発明に従う用途用の例示シャンプーは、毛包またはその一部分におけるＦＧＦ−５依存性シグナル伝達を阻害する活性成分として、実質的に純粋な形状で、またはスペアミントもしくはキャラウェイシードなどの精油の構成成分として、ｌ−カルベオールを含む。ｌ−カルベオールを含む例示シャンプーは、以下の追加成分のうち１種以上を含んでよい：精製水、ラウレス硫酸ナトリウム、ラウリルベタイン、ジプロピレングリコール、ラウラミドＤＥＡ、ジステアリン酸グリコール、サンギソルバ・オフィシナリス根抽出物、ロサ・ムルティフローラ果実抽出物、スウェルチア・ジャポニカ抽出物、クロレラ・ブルガリス抽出物、モリンガ・プテルゴスペルマ種子抽出物、ユーカリプタス・グロブルス葉抽出物、ポリクアテルニウム−６４、ポリクアテルニウム−５１、ナトリウムラウロイルメチルアラニン、グリセロール、ポリクアテルニウム−１０、ステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート８０、ＰＥＧ−５ステアレート、ジメチコン、ラウレス−２、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ブチレングリコール、ラウレス−２０、メチルパラベン、プロピルパラベン、サリチル酸ナトリウム、アルコール（エタノール）、および香料。
（実施例１４）
【０４５９】
ピペリトンを含むシャンプー配合物
この実施例は、ピペリトンを含むシャンプー配合物を記載する。
【０４６０】
本発明に従う用途用の例示シャンプーは、毛包またはその一部分におけるＦＧＦ−５依存性シグナル伝達を阻害する活性成分として、実質的に純粋な形状で、またはユーカリプタス・ディベス、レモングラスもしくはミントなどの精油の構成成分として、ピペリトンを含む。ピペリトンを含む例示シャンプーは、以下の追加成分のうち１種以上を含んでよい：精製水、ラウレス硫酸ナトリウム、ラウリルベタイン、ジプロピレングリコール、ラウラミドＤＥＡ、ジステアリン酸グリコール、サンギソルバ・オフィシナリス根抽出物、ロサ・ムルティフローラ果実抽出物、スウェルチア・ジャポニカ抽出物、クロレラ・ブルガリス抽出物、モリンガ・プテルゴスペルマ種子抽出物、ユーカリプタス・グロブルス葉抽出物、ポリクアテルニウム−６４、ポリクアテルニウム−５１、ナトリウムラウロイルメチルアラニン、グリセロール、ポリクアテルニウム−１０、ステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート８０、ＰＥＧ−５ステアレート、ジメチコン、ラウレス−２、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ブチレングリコール、ラウレス−２０、メチルパラベン、プロピルパラベン、サリチル酸ナトリウム、アルコール（エタノール）、および香料。
（実施例１５）
【０４６１】
（−）−テルピネン−４−オールを含むトニック配合物
この実施例は、（−）−テルピネン−４−オールを含むトニック配合物を記載する。
【０４６２】
本発明に従う用途用の例示トニックは、毛包またはその一部分におけるＦＧＦ−５依存性シグナル伝達を阻害する活性成分として、実質的に純粋な形状で、またはユーカリプタス・ディベスなどの精油の構成成分として、（−）−テルピネン−４−オールを含む。例示トニックは、以下の追加成分のうち１種以上を含んでよい：精製水、エタノール、ブチレングリコール、パンテニルエチルエーテル、スウェルチア・ジャポニカ（またはスウェルチア・チラタ）抽出物、グリチルレチン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、マルトデキストリン、ギンコ・ビローバ（Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ）抽出物、エリオボトリア・ジャポニカ（Ｅｒｉｏｂｏｔｒｙａ  ｊａｐｏｎｉｃａ）葉抽出物、ポテリウム・オフィシナレ根抽出物、およびロサ・ムルティフローラ果実抽出物。
【０４６３】
例えば、本発明の例示トニックは、（−）−テルピネン−４−オール、精製水、エタノール、ブチレングリコール、ポテリウム・オフィシナレ根抽出物、ロサ・ムルティフローラ果実抽出物、パンテニルエチルエーテル、スウェルチア・ジャポニカ（またはスウェルチア・キラタ）抽出物、グリチルレチン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、およびマルトデキストリンを含み、（−）−テルピネン−４−オールは、外用配合物の単位体積あたりの活性化合物の重量（ｗ／ｖ）または外用配合物の単位体積あたりの精油の体積（ｖ／ｖ）として０．０１〜３．０％または０．０１〜０．３％となる量で存在する。
【０４６４】
例えば、（−）−テルピネン−４−オールおよびピペリトンの両方を適切な濃度範囲で含む配合物は、Ｅ．ディベスの精油の希釈物として、１：１，０００（ｖ／ｖ）、１：５００（ｖ／ｖ）、１：１００（ｖ／ｖ）または１：５０（ｖ／ｖ）をはじめとする希釈範囲約１：１０，０００（ｖ／ｖ）〜約１：３３（ｖ／ｖ）で調製される。
（実施例１６）
【０４６５】
（±）−テルピネン−４−オールを含むトニック配合物
この実施例は、（±）−テルピネン−４−オールを含むトニック配合物を記載する。
【０４６６】
本発明に従う用途用の例示トニックは、毛包またはその一部分におけるＦＧＦ−５依存性シグナル伝達を阻害する活性成分として、実質的に純粋な形状で、またはラベンダーもしくは表１に示す他の適切な原料などの精油の構成成分として、（±）−テルピネン−４−オールを含む。例示トニック配合物は、以下の追加成分のうち１種以上を含んでよい：精製水、エタノール、ブチレングリコール、パンテニルエチルエーテル、スウェルチア・ジャポニカ（またはスウェルチア・キラタ）抽出物、グリチルレチン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、マルトデキストリン、ギンコ・ビローバ抽出物、エリオボトリア・ジャポニカ葉抽出物、ポテリウム・オフィシナレ根抽出物、およびロサ・ムルティフローラ果実抽出物。
【０４６７】
例えば、本発明の例示トニック配合物は、（±）−テルピネン−４−オール、精製水、エタノール、ブチレングリコール、ポテリウム・オフィシナレ根抽出物、ロサ・ムルティフローラ果実抽出物、パンテニルエチルエーテル、スウェルチア・ジャポニカ（またはスウェルチア・キラタ）抽出物、グリチルレチン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、およびマルトデキストリンを含み、（±）−テルピネン−４−オールは、外用配合物の単位体積あたりの活性化合物の重量（ｗ／ｖ）または外用配合物の単位体積あたりの精油の体積（ｖ／ｖ）として０．０１〜３．０％または０．０１〜０．３％の量で存在する。
（実施例１７）
【０４６８】
α−テルピネオールを含むトニック配合物
この実施例は、α−テルピネオールを含むトニック配合物を記載する。
【０４６９】
本発明に従う用途用の例示トニックは、毛包またはその一部分におけるＦＧＦ−５依存性シグナル伝達を阻害する活性成分として、実質的に純粋な形状で、またはクラリーセージもしくは表１に示す他の適切な原料などの精油の構成成分として、α−テルピネオールを含む。例示トニック配合物は、以下の追加成分のうち１種以上を含んでよい：精製水、エタノール、ブチレングリコール、パンテニルエチルエーテル、スウェルチア・ジャポニカ（またはスウェルチア・キラタ）抽出物、グリチルレチン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、マルトデキストリン、ギンコ・ビローバ抽出物、エリオボトリア・ジャポニカ葉抽出物、ポテリウム・オフィシナレ根抽出物、およびロサ・ムルティフローラ果実抽出物。
【０４７０】
例えば、本発明の例示トニック配合物は、（α）−テルピネオール、精製水、エタノール、ブチレングリコール、ポテリウム・オフィシナレ根抽出物、ロサ・ムルティフローラ果実抽出物、パンテニルエチルエーテル、スウェルチア・ジャポニカ（またはスウェルチア・キラタ）抽出物、グリチルレチン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、およびマルトデキストリンを含み、（α）−テルピネオールは、外用配合物の単位体積あたりの活性化合物の重量（ｗ／ｖ）または外用配合物の単位体積あたりの精油の体積（ｖ／ｖ）として０．０１〜３．０％または０．０１〜０．３％の量で存在する。
（実施例１８）
【０４７１】
（＋）−テルピネン−４−オールを含むトニック配合物
この実施例は、（＋）−テルピネン−４−オールを含むトニック配合物を記載する。
【０４７２】
本発明に従う用途用の例示トニックは、毛包またはその一部分におけるＦＧＦ−５依存性シグナル伝達を阻害する活性成分として、実質的に純粋な形状で、またはティーツリーもしくは表１に示す他の適切な原料などの精油の構成成分として、（＋）−テルピネン−４−オールを含む。例示トニック配合物は、以下の追加成分のうち１種以上を含んでよい：精製水、エタノール、ブチレングリコール、パンテニルエチルエーテル、スウェルチア・ジャポニカ（またはスウェルチア・キラタ）抽出物、グリチルレチン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、マルトデキストリン、ギンコ・ビローバ抽出物、エリオボトリア・ジャポニカ葉抽出物、ポテリウム・オフィシナレ根抽出物、およびロサ・ムルティフローラ果実抽出物。
【０４７３】
例えば、本発明の例示トニック配合物は、（＋）−テルピネン−４−オール、精製水、エタノール、ブチレングリコール、ポテリウム・オフィシナレ根抽出物、ロサ・ムルティフローラ果実抽出物、パンテニルエチルエーテル、スウェルチア・ジャポニカ（またはスウェルチア・キラタ）抽出物、グリチルレチン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、およびマルトデキストリンを含み、（＋）−テルピネン−４−オールは、外用配合物の単位体積あたりの活性化合物の重量（ｗ／ｖ）または外用配合物の単位体積あたりの精油の体積（ｖ／ｖ）として０．０１〜３．０％または０．０１〜０．３％の量で存在する。
（実施例１９）
【０４７４】
酢酸リナリルを含むトニック配合物
この実施例は、酢酸リナリルを含むトニック配合物を記載する。
【０４７５】
本発明に従う用途用の例示トニックは、毛包またはその一部分におけるＦＧＦ−５依存性シグナル伝達を阻害する活性成分として、実質的に純粋な形状で、またはラベンダーもしくは表１に示す他の適切な原料などの精油の構成成分として、酢酸リナリルを含む。例示トニックは、以下の追加成分のうち１種以上を含んでよい：精製水、エタノール、ブチレングリコール、パンテニルエチルエーテル、スウェルチア・ジャポニカ（またはスウェルチア・キラタ）抽出物、グリチルレチン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、マルトデキストリン、ギンコ・ビローバ抽出物、エリオボトリア・ジャポニカ葉抽出物、ポテリウム・オフィシナレ根抽出物、およびロサ・ムルティフローラ果実抽出物。
【０４７６】
例えば、本発明の例示トニック配合物は、酢酸リナリル、精製水、エタノール、ブチレングリコール、ポテリウム・オフィシナレ根抽出物、ロサ・ムルティフローラ果実抽出物、パンテニルエチルエーテル、スウェルチア・ジャポニカ（またはスウェルチア・キラタ）抽出物、グリチルレチン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、およびマルトデキストリンを含み、酢酸リナリルは、外用配合物の単位体積あたりの活性化合物の重量（ｗ／ｖ）または外用配合物の単位体積あたりの精油の体積（ｖ／ｖ）として０．０１〜３．０％または０．０１〜０．３％の量で存在する。
（実施例２０）
【０４７７】
リナロオールを含むトニック配合物
この実施例は、リナロオールを含むトニック配合物を記載する。
【０４７８】
本発明に従う用途用の例示トニックは、毛包またはその一部分におけるＦＧＦ−５依存性シグナル伝達を阻害する活性成分として、実質的に純粋な形状で、またはラベンダーもしくは表１に示す他の適切な原料などの精油の構成成分として、リナロオールを含む。例示トニック配合物は、以下の追加成分のうち１種以上を含んでよい：精製水、エタノール、ブチレングリコール、パンテニルエチルエーテル、スウェルチア・ジャポニカ（またはスウェルチア・キラタ）抽出物、グリチルレチン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、マルトデキストリン、ギンコ・ビローバ抽出物、エリオボトリア・ジャポニカ葉抽出物、ポテリウム・オフィシナレ根抽出物、およびロサ・ムルティフローラ果実抽出物。
【０４７９】
例えば、本発明の例示トニック配合物は、リナロオール、精製水、エタノール、ブチレングリコール、ポテリウム・オフィシナレ根抽出物、ロサ・ムルティフローラ果実抽出物、パンテニルエチルエーテル、スウェルチア・ジャポニカ（またはスウェルチア・キラタ）抽出物、グリチルレチン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、およびマルトデキストリンを含み、リナロオールは、外用配合物の単位体積あたりの活性化合物の重量（ｗ／ｖ）または外用配合物の単位体積あたりの精油の体積（ｖ／ｖ）として０．０１〜３．０％または０．０１〜０．３％の量で存在する。
（実施例２１）
【０４８０】
酢酸ゲラニルを含むトニック配合物
この実施例は、酢酸ゲラニルを含むトニック配合物を記載する。
【０４８１】
本発明に従う用途用の例示トニックは、毛包またはその一部分におけるＦＧＦ−５依存性シグナル伝達を阻害する活性成分として、実質的に純粋な形状で、またはキャロットシードもしくは表１に示す他の適切な原料などの精油の構成成分として、酢酸ゲラニルを含む。例示トニック配合物は、以下の追加成分のうち１種以上を含んでよい：精製水、エタノール、ブチレングリコール、パンテニルエチルエーテル、スウェルチア・ジャポニカ（またはスウェルチア・キラタ）抽出物、グリチルレチン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、マルトデキストリン、ギンコ・ビローバ抽出物、エリオボトリア・ジャポニカ葉抽出物、ポテリウム・オフィシナレ根抽出物、およびロサ・ムルティフローラ果実抽出物。
【０４８２】
例えば、本発明の例示トニック配合物は、酢酸ゲラニル、精製水、エタノール、ブチレングリコール、ポテリウム・オフィシナレ根抽出物、ロサ・ムルティフローラ果実抽出物、パンテニルエチルエーテル、スウェルチア・ジャポニカ（またはスウェルチア・キラタ）抽出物、グリチルレチン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、およびマルトデキストリンを含み、酢酸ゲラニルは、外用配合物の単位体積あたりの活性化合物の重量（ｗ／ｖ）または外用配合物の単位体積あたりの精油の体積（ｖ／ｖ）として０．０１〜３．０％または０．０１〜０．３％の量で存在する。
（実施例２２）
【０４８３】
ｌ−カルベオールを含むトニック配合物
この実施例は、ｌ−カルベオールを含むトニック配合物を記載する。
【０４８４】
本発明に従う用途用の例示トニックは、毛包またはその一部分におけるＦＧＦ−５依存性シグナル伝達を阻害する活性成分として、実質的に純粋な形状で、またはスペアミントもしくは表１に示す他の適切な原料などの精油の構成成分として、ｌ−カルベオールを含む。例示トニック配合物は、以下の追加成分のうち１種以上を含んでよい：精製水、エタノール、ブチレングリコール、パンテニルエチルエーテル、スウェルチア・ジャポニカ（またはスウェルチア・キラタ）抽出物、グリチルレチン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、マルトデキストリン、ギンコ・ビローバ抽出物、エリオボトリア・ジャポニカ葉抽出物、ポテリウム・オフィシナレ根抽出物、およびロサ・ムルティフローラ果実抽出物。
【０４８５】
例えば、本発明の例示トニック配合物は、ｌ−カルベオール、精製水、エタノール、ブチレングリコール、ポテリウム・オフィシナレ根抽出物、ロサ・ムルティフローラ果実抽出物、パンテニルエチルエーテル、スウェルチア・ジャポニカ（またはスウェルチア・キラタ）抽出物、グリチルレチン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、およびマルトデキストリンを含み、ｌ−カルベオールは、外用配合物の単位体積あたりの活性化合物の重量（ｗ／ｖ）または外用配合物の単位体積あたりの精油の体積（ｖ／ｖ）として０．０１〜３．０％または０．０１〜０．３％の量で存在する。
（実施例２３）
【０４８６】
ピペリトンを含むトニック配合物
この実施例は、ピペリトンを含むトニック配合物を記載する。
【０４８７】
本発明に従う用途用の例示トニックは、毛包またはその一部分におけるＦＧＦ−５依存性シグナル伝達を阻害する活性成分として、実質的に純粋な形状で、またはユーカリプタス・ディベスの精油の構成成分として、ピペリトンを含む。例示トニック配合物は、以下の追加成分のうち１種以上を含んでよい：精製水、エタノール、ブチレングリコール、パンテニルエチルエーテル、スウェルチア・ジャポニカ（またはスウェルチア・キラタ）抽出物、グリチルレチン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、マルトデキストリン、ギンコ・ビローバ抽出物、エリオボトリア・ジャポニカ葉抽出物、ポテリウム・オフィシナレ根抽出物、およびロサ・ムルティフローラ果実抽出物。
【０４８８】
例えば、本発明の例示トニック配合物は、ピペリトン、精製水、エタノール、ブチレングリコール、ポテリウム・オフィシナレ根抽出物、ロサ・ムルティフローラ果実抽出物、パンテニルエチルエーテル、スウェルチア・ジャポニカ（またはスウェルチア・キラタ）抽出物、グリチルレチン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、およびマルトデキストリンを含み、ピペリトンは、外用配合物の単位体積あたりの活性化合物の重量（ｗ／ｖ）または外用配合物の単位体積あたりの精油の体積（ｖ／ｖ）として０．０１〜３．０％または０．０１〜０．３％の量で存在する。
【０４８９】
例えば、（−）−テルピネン−４−オールおよびピペリトンの両方を適切な濃度範囲で含む配合物は、Ｅ．ディベスの精油の希釈物として、１：１，０００（ｖ／ｖ）、１：５００（ｖ／ｖ）、１：１００（ｖ／ｖ）または１：５０（ｖ／ｖ）をはじめとする希釈範囲約１：１０，０００（ｖ／ｖ）〜約１：３３（ｖ／ｖ）で調製される。
（実施例２４）
【０４９０】
（−）−テルピネン−４−オールを含む香水配合物
この実施例は、（−）−テルピネン−４−オールを含む香水配合物を記載する。
【０４９１】
本発明に従う用途用の例示香水は、実質的に純粋な形状で、またはユーカリプタス・ディベスの精油の構成成分として、（−）−テルピネン−４−オールを、１０％〜６０％のエタノールおよび精製水で構成されるエタノール基材に配合した状態で、含んでもよい。精油は、香水配合物の０．０１％〜１０％（ｖ／ｖ）の範囲の量で存在するだろう。
【０４９２】
例えば、（−）−テルピネン−４−オールおよびピペリトンの両方を適切な濃度範囲で含む配合物は、Ｅ．ディベスの精油の希釈物として、１：１，０００（ｖ／ｖ）、１：５００（ｖ／ｖ）、１：１００（ｖ／ｖ）、１：５０（ｖ／ｖ）または１：２０（ｖ／ｖ）をはじめとする希釈範囲約１：１０，０００（ｖ／ｖ）〜約１：１０（ｖ／ｖ）で調製される。
【０４９３】
好適な香水配合物は、（−）−テルピネン−４−オールを、外用配合物の単位体積あたりの活性化合物の重量（ｗ／ｖ）または外用配合物の単位体積あたりの油の体積（ｖ／ｖ）として少なくとも約０．０１％となる量、例えば外用配合物の単位体積あたりの活性化合物の重量（ｗ／ｖ）または外用配合物の単位体積あたりの油の体積（ｖ／ｖ）として約０．０９５％となる量で含むだろう。
【０４９４】
本発明に従う香水は、１種以上の追加成分、例えば１種以上の芳香族化合物および／またはスウェルチア・ジャポニカ（またはスウェルチア・キラタ）抽出物なども含んでもよい。
（実施例２５）
【０４９５】
（±）−テルピネン−４−オールを含む香水配合物
この実施例は、（±）−テルピネン−４−オールを含む香水配合物を記載する。
【０４９６】
本発明に従う用途用の例示香水は、実質的に純粋な形状で、またはティーツリーオイルなどの精油の構成成分として、（±）−テルピネン−４−オールを、１０％〜６０の％エタノールおよび精製水で構成されるエタノール基材に配合した状態で、含んでもよい。精油は、香水配合物の約０．０１％〜約１０％（ｖ／ｖ）の範囲の量で存在するだろう。
【０４９７】
好適な香水配合物は、（±）−テルピネン−４−オールを、外用配合物の単位体積あたりの活性化合物の重量（ｗ／ｖ）または外用配合物の単位体積あたりの油の体積（ｖ／ｖ）として少なくとも０．０１％となる量、例えば外用配合物の単位体積あたりの活性化合物の重量（ｗ／ｖ）または外用配合物の単位体積あたりの油の体積（ｖ／ｖ）として約０．０９５％となる量で含む。
【０４９８】
本発明に従う香水は、１種以上の追加成分、例えば１種以上の芳香族化合物および／またはスウェルチア・ジャポニカ（またはスウェルチア・キラタ）抽出物なども含んでもよい。
（実施例２６）
【０４９９】
α−テルピネオールを含む香水配合物
この実施例は、α−テルピネオールを含む香水配合物を記載する。
【０５００】
本発明に従う用途用の例示香水は、実質的に純粋な形状で、またはクラリーセージ油などの精油の構成成分として、α−テルピネオールを、１０％〜６０％のエタノールおよび精製水で構成されるエタノール基材に配合した状態で、含んでもよい。精油は、香水配合物の０．０１％〜１０％（ｖ／ｖ）の範囲の量で存在するだろう。
【０５０１】
好適な香水配合物は、（α）−テルピネオールを、外用配合物の単位体積あたりの活性化合物の重量（ｗ／ｖ）または外用配合物の単位体積あたりの油の体積（ｖ／ｖ）として少なくとも約０．０１％となる量、例えば外用配合物の単位体積あたりの活性化合物の重量（ｗ／ｖ）または外用配合物の単位体積あたりの油の体積（ｖ／ｖ）として約０．０９５％となる量で含む。本発明に従う香水は、１種以上の追加成分、例えば１種以上の芳香族化合物および／またはスウェルチア・ジャポニカ（またはスウェルチア・キラタ）抽出物なども含んでもよい。
（実施例２７）
【０５０２】
（＋）−テルピネン−４−オールを含む香水配合物
この実施例は、（＋）−テルピネン−４−オールを含む香水配合物を記載する。
【０５０３】
本発明に従う用途用の例示香水は、実質的に純粋な形状で、またはティーツリー油などの精油の構成成分として、（＋）−テルピネン−４−オールを、１０％〜６０％のエタノールおよび精製水で構成されるエタノール基材に配合した状態で、含んでもよい。精油は、香水配合物の０．０１％〜１０％（ｖ／ｖ）の範囲の量で存在するだろう。
【０５０４】
好適な香水配合物は、（＋）−テルピネン−４−オールを、外用配合物の単位体積あたりの活性化合物の重量（ｗ／ｖ）または外用配合物の単位体積あたりの油の体積（ｖ／ｖ）として少なくとも約０．０１％となる量、例えば外用配合物の単位体積あたりの活性化合物の重量（ｗ／ｖ）または外用配合物の単位体積あたりの油の体積（ｖ／ｖ）として約０．０９５％となる量で含む。
【０５０５】
本発明に従う香水は、１種以上の追加成分、例えば１種以上の芳香族化合物および／またはスウェルチア・ジャポニカ（またはスウェルチア・キラタ）抽出物なども含んでもよい。
（実施例２８）
【０５０６】
酢酸リナリルを含む香水配合物
この実施例は、酢酸リナリルを含む香水配合物を記載する。
【０５０７】
本発明に従う用途用の例示香水は、実質的に純粋な形状で、またはラベンダー油などの精油の構成成分として、酢酸リナリルを、１０％〜６０％のエタノールおよび精製水で構成されるエタノール基材に配合した状態で、含んでもよい。精油は、香水配合物の０．０１％〜１０％（ｖ／ｖ）の範囲の量で存在するだろう。
【０５０８】
好適な香水配合物は、酢酸リナリルを、外用配合物の単位体積あたりの活性化合物の重量（ｗ／ｖ）または外用配合物の単位体積あたりの油の体積（ｖ／ｖ）として少なくとも約０．０１％となる量、例えば外用配合物の単位体積あたりの活性化合物の重量（ｗ／ｖ）または外用配合物の単位体積あたりの油の体積（ｖ／ｖ）として約０．０９５％となる量で含む。
【０５０９】
本発明に従う香水は、１種以上の追加成分、例えば１種以上の芳香族化合物および／またはスウェルチア・ジャポニカ（またはスウェルチア・キラタ）抽出物なども含んでもよい。
（実施例２９）
【０５１０】
リナロオールを含む香水配合物
この実施例は、リナロオールを含む香水配合物を記載する。
【０５１１】
本発明に従う用途用の例示香水は、実質的に純粋な形状で、またはラベンダー油などの精油の構成成分として、リナロオールを、１０％〜６０％のエタノールおよび精製水で構成されるエタノール基材に配合した状態で、含んでもよい。精油は、香水配合物の０．０１％〜１０％（ｖ／ｖ）の範囲の量で存在するだろう。
【０５１２】
好適な香水配合物は、リナロオールを、外用配合物の単位体積あたりの活性化合物の重量（ｗ／ｖ）または外用配合物の単位体積あたりの油の体積（ｖ／ｖ）として少なくとも約０．０１％となる量、例えば外用配合物の単位体積あたりの活性化合物の重量（ｗ／ｖ）または外用配合物の単位体積あたりの油の体積（ｖ／ｖ）として約０．０９５％となる量で含む。
【０５１３】
本発明に従う香水は、１種以上の追加成分、例えば１種以上の芳香族化合物および／またはスウェルチア・ジャポニカ（またはスウェルチア・キラタ）抽出物なども含んでもよい。
（実施例３０）
【０５１４】
酢酸ゲラニルを含む香水配合物
この実施例は、酢酸ゲラニルを含む香水配合物を記載する。
【０５１５】
本発明に従う用途用の例示香水は、実質的に純粋な形状で、またはキャロットシード油などの精油の構成成分として、酢酸ゲラニルを、１０％〜６０％のエタノールおよび精製水で構成されるエタノール基材に配合した状態で、含んでもよい。酢酸ゲラニルまたはそれを含む精油は、香水配合物の０．０１％〜１０％（ｖ／ｖ）の範囲の量で存在するだろう。
【０５１６】
好適な香水配合物は、酢酸ゲラニルを、外用配合物の単位体積あたりの活性化合物の重量（ｗ／ｖ）または外用配合物の単位体積あたりの油の体積（ｖ／ｖ）として少なくとも約０．０１％となる量、例えば外用配合物の単位体積あたりの活性化合物の重量（ｗ／ｖ）または外用配合物の単位体積あたりの油の体積（ｖ／ｖ）として約０．０９５％となる量で含む。
【０５１７】
本発明に従う香水は、１種以上の追加成分、例えば１種以上の芳香族化合物および／またはスウェルチア・ジャポニカ（またはスウェルチア・キラタ）抽出物なども含んでもよい。
（実施例３１）
【０５１８】
ｌ−カルベオールを含む香水配合物
この実施例は、ｌ−カルベオールを含む香水配合物を記載する。
【０５１９】
本発明に従う用途用の例示香水は、実質的に純粋な形状で、またはスペアミント油などの精油の構成成分として、ｌ−カルベオールを、１０％〜６０％のエタノールおよび精製水で構成されるエタノール基材に配合した状態で、含んでもよい。精油は、香水配合物の０．０１％〜１０％（ｖ／ｖ）の範囲の量で存在するだろう。
【０５２０】
好適な香水配合物は、ｌ−カルベオールを、外用配合物の単位体積あたりの活性化合物の重量（ｗ／ｖ）または外用配合物の単位体積あたりの油の体積（ｖ／ｖ）として少なくとも約０．０１％となる量、例えば外用配合物の単位体積あたりの活性化合物の重量（ｗ／ｖ）または外用配合物の単位体積あたりの油の体積（ｖ／ｖ）として約０．０９５％となる量で含む。
【０５２１】
本発明に従う香水は、１種以上の追加成分、例えば１種以上の芳香族化合物および／またはスウェルチア・ジャポニカ（またはスウェルチア・キラタ）抽出物なども含んでもよい。
（実施例３２）
【０５２２】
ピペリトンを含む香水配合物
この実施例は、ピペリトンを含む香水配合物を記載する。
【０５２３】
本発明に従う用途用の例示香水は、実質的に純粋な形状で、またはユーカリプタス・ディベスなどの精油の構成成分として、ピペリトンを、１０％〜６０％のエタノールおよび精製水で構成されるエタノール基材に配合した状態で、含んでもよい。精油は、香水配合物の０．０１％〜１０％（ｖ／ｖ）の範囲の量で存在するだろう。
【０５２４】
例えば、（−）−テルピネン−４−オールおよびピペリトンの両方を適切な濃度範囲で含む配合物は、Ｅ．ディベスの精油の希釈物として、１：１，０００（ｖ／ｖ）または１：５００（ｖ／ｖ）または１：１００（ｖ／ｖ）または１：５０（ｖ／ｖ）または１：２０（ｖ／ｖ）をはじめとする希釈範囲約１：１０，０００（ｖ／ｖ）〜約１：１０（ｖ／ｖ）で調製される。
【０５２５】
好適な香水配合物は、ピペリトンを、外用配合物の単位体積あたりの活性化合物の重量（ｗ／ｖ）または外用配合物の単位体積あたりの油の体積（ｖ／ｖ）として少なくとも約０．０１％となる量、例えば外用配合物の単位体積あたりの活性化合物の重量（ｗ／ｖ）または外用配合物の単位体積あたりの油の体積（ｖ／ｖ）として約０．０９５％となる量で含む。
【０５２６】
本発明に従う香水は、１種以上の追加成分、例えば１種以上の芳香族化合物および／またはスウェルチア・ジャポニカ（またはスウェルチア・キラタ）抽出物なども含んでもよい。
（実施例３３）
【０５２７】
アンドロゲン性脱毛症の齧歯類モデルにおける外用配合物の試験
この実施例は、アンドロゲン性脱毛症の治療に対する本発明の外用配合物の有効性を試験するための手段の例を示す。
【０５２８】
上記実施例に記載される１種以上の外用配合物を、Ｃｒａｂｔｒｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，  １５１（５）：２３７３−２３８０，  ２０１０（非特許文献９）に記載されるアンドロゲン性脱毛症の齧歯類モデルに投与する（試験群）。外用配合物は、各試験群のマウスの真皮に１日２回使用し、その期間は３０日間、６０日間、９０日間、または１２０日間である。毛髪／毛皮の減少および毛髪／毛皮の成長を、適用期間を通じて観察することで、プラセボまたは対照が投与された対照群との比較で、本発明の試験化合物を含む外用配合物が投与されたマウスにおける脱毛および／または薄毛に対する外用配合物の効果を求める。
（実施例３４）
【０５２９】
アンドロゲン性脱毛症の霊長類モデルにおける外用配合物の試験
この実施例は、アンドロゲン性脱毛症の治療に対する本発明の外用配合物の有効性を試験するための手段の例を示す。
【０５３０】
上記実施例に記載される１種以上の外用配合物を、Ｂｒｉｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ６：１７７−１８７，  １９９８（非特許文献７）および／またはＳｕｎｄｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ６７：１１８−１３０，  １９９９（非特許文献８）に記載されるアンドロゲン性脱毛症の霊長類モデルに投与する。外用配合物は、各試験群の動物の真皮に１日２回使用し、その期間は３０日間、６０日間、９０日間、または１２０日間である。例えば、記載されるとおりのシャンプー配合物を濡れた毛皮に使用し、動物の皮膚に擦り込み、２〜３分間放置して、洗い落としてもよい。あるいは、記載されるとおりのトニック配合物を、毛皮に１日１〜２回、例えば、朝晩、使用し、皮膚に擦り込んでもよい。毛髪／毛皮の減少および毛髪／毛皮の成長を、試験期間を通じて観察することで、プラセボまたは対照が投与された対照群との比較で、外用配合物が投与されたこれらの動物における脱毛および／または薄毛に対する外用配合物の効果を求める。
（実施例３５）
【０５３１】
円形脱毛症の齧歯類モデルにおける外用配合物の試験
この実施例は、アンドロゲン性円形脱毛症の治療に対する本発明の外用配合物の有効性を試験するための手段の例を示す。
【０５３２】
上記実施例に記載される１種以上の外用配合物を、Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，  １０２：８４７−５６，  １９９４（非特許文献１１）に記載される円形脱毛症のＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスモデルに投与する。外用配合物は、各試験群の動物の真皮に１日２回使用し、その期間は３０日間、または６０日間、または９０日間、または１２０日間である。例えば、記載されるとおりのシャンプー配合物を濡れた毛皮に使用し、動物の皮膚に擦り込み、２〜３分間放置して、洗い落としてもよい。あるいは、記載されるとおりのトニック配合物を、毛皮に１日１〜２回、例えば、朝晩、使用し、皮膚に擦り込んでもよい。毛髪／毛皮の減少および毛髪／毛皮の成長を、試験期間を通じて観察することで、プラセボまたは対照が投与された対照群との比較で、外用配合物が投与されたこれらの動物における脱毛および／または薄毛に対する外用配合物の効果を求める。
（実施例３６）
【０５３３】
急性脱毛症の齧歯類モデルにおける外用配合物の試験
この実施例は、急性脱毛症の治療に対する本発明の外用配合物の有効性を試験するための手段の例を示す。
【０５３４】
上記実施例に記載される１種以上の外用配合物を、Ｐａｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  １４４：７１９−７３４，  １９９４（非特許文献１２）に記載される急性脱毛症のＣ５７  ＢＬ／６マウスモデルに投与する。正常な黒い毛皮の、青年期の、６〜８週齢、メス、同系Ｃ５７  ＢＬ／６マウス（体重１５ｇ〜２０ｇ）を、飼育ケージに収容し、１２時間明周期として、マウスには餌と水を不断給餌する。背中の皮膚が一様に桃色であることから判断して、休止期にあるマウスに、背中の皮膚に溶融ワックス／ロジン混合物を塗布してこの混合物が硬化したら剥離することにより、マウスを脱毛して、同調した成長期を誘導する。脱毛してから９日後、次いでマウスに、シクロホスファミド水溶液を１５０ｍｇ／ｋｇ体重で１回腹腔内注射し、任意選択で、脱毛後７、９、および１１日目のそれぞれで、シクロスポリンＡを０．５ｍｌコーン油に溶解させたものを腹腔内投与（１用量あたり２５０ｍｇ／ｋｇ）して、シクロホスファミド誘導型脱毛症からの回復を遅らせることにより試験期間を延長する。必要であれば、動物にシクロホスファミドを追加注射して、試験期間を延長する。本明細書の任意の実施例に従って記載されるとおりの本発明の外用配合物を、各試験群の動物の真皮に使用し、その期間は上限３０日まで、上限６０日まで、上限９０日まで、または上限１２０日までである。例えば、記載されるとおりのシャンプー配合物を濡れた毛皮に使用し、動物の皮膚に擦り込み、２〜３分間放置して、洗い落としてもよい。あるいは、記載されるとおりのトニック配合物を、毛皮に１日１〜２回、例えば、朝晩、使用し、皮膚に擦り込んでもよい。皮膚の色が変化することで、毛髪周期および毛包メラニン形成に対する試験薬物の効果が示され、毛髪の再生を、試験期間を通じて観察することで、プラセボまたは対照が投与された対照群との比較で、外用配合物が投与されたこれらの動物における脱毛および／または薄毛に対する外用配合物の効果を求める。また、マウスを屠殺して、外用配合物の存在下および不在下での、毛包の反応よび回復の組織学的分析（形態計測）を行うこともできる。これらのデータは、まとめて、外用配合物に対する毛包反応のパターン、および急性脱毛症からのモノテルペノイド介在型回復を明確化する。
（実施例３７）
【０５３５】
非治療目的または美容目的の外用配合物の試験
この実施例は、脱毛症を患ってはいないヒト対象の真皮に使用した場合の、本発明の外用配合物の、脱毛および／または薄毛および／または毛髪量に対する有効性を試験するための手段の例を示す。
【０５３６】
上記実施例に記載される１種以上の外用配合物を、脱毛症を患ってはいない男性または女性対象（適宜）に投与する。外用配合物を、頭皮に１日２回、例えば朝晩、使用し、その期間は上限４ヶ月までである。例えば、記載されるとおりのシャンプー配合物を、脱毛症を患ってはいない男性または女性対象（適宜）に投与する。投与するため、シャンプー配合物を、濡れた毛髪に使用し、指で頭皮に擦り込み、頭皮に２〜３分間放置して、それからシャンプーを十分にすすいで毛髪から洗い落とす。このプロセスを、試験期間を通じて１日１回行う。あるいは、トニック配合物を、試験期間を通じて頭皮に１日２回、例えば朝晩、使用し、使用するたびにトニックを頭皮にやさしく擦り込む。脱毛、育毛、および毛髪量を、４ヶ月間に渡り観察することで、シャンプー配合物が投与された対象における脱毛および／または薄毛および／または毛髪量に対するシャンプー配合物の効果を求める。
【０５３７】
育毛成長率、成長期／退行期比率、毛幹直径を、フォトトリコグラムにより求める。
（実施例３８）
【０５３８】
ヒトにおける脱毛の治療に関する外用配合物の有効性
この実施例は、それぞれ男性型および女性型禿頭症を患っている男性および女性において、（１）毛髪の脱落／減少を減らす、（２）育毛を増加させる、および／または（３）成長期：退行期比を上昇させる、例示の外用配合物の有効性を示す。
【０５３９】
試験計画
試験は、脱毛治療用のＦＧＦ−５阻害ローションを外用塗布する、無作為、単盲検、プラセボ対象臨床試験として計画された。
試験コホート
軽度〜中度の男性型および女性型禿頭症を患っている２５歳〜５５歳の成人対象合計２０人を試験に組み入れた。
【０５４０】
対象の組み入れ基準は以下のとおりであった。
・対象は、男性についてはハミルトン・ノーウッド尺度２〜４（図１１）、女性についてはルードヴィヒ尺度Ｉ−２〜ＩＩ−２（図１２）のパターン禿頭症を示していたが、他の深刻な毛髪障害、例えば円形脱毛症（円形脱毛症）、成長期脱毛症候群、急性成長期または休止期剥離、および抜毛癖などは併発していなかった。適切に訓練された医療実務者、例えば、ＡＭＡ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｃ．からの派遣医師などによる、確証的な視覚評価に基づく。
・対象は、健常であり、非肥満であり、かつどのような医療介入も受けていなかったもしくは最近受けたばかりではなかったまたはどのような医薬も使用していなかった、かつ他の脱毛治療をまったく用いていなかった。および
・対象は、身長に対する体重が健康な範囲内あった、すなわち、体格指数（ＢＭＩ）が１９〜２６であった。
【０５４１】
対象は、もし以下に当てはまる場合は試験から除外した。
・頭皮の炎症を起こしたもしくは皮膚の状態に問題があった、ローション成分のどれかに対してアレルギーが出ることが分かっていた、最近または登録までの６週間の間に何か脱毛治療を受けた、妊娠、授乳、もしくはこれから６ヶ月のうちに妊娠予定があった場合、および／または
・登録までの６週間の間に甲状腺機能低下症または甲状腺ホルモン治療を受けた場合。
【０５４２】
試験方法
患者を、無作為に、性別および年齢が一致する２群に分けた（ｎ＝１０／群；性別比は１：１、すなわち、男性５人および女性５人に設定したが、ただし適切な対象を募集する余地に基づいて７：３までは偏らせた）。群１にはプラセボ配合物を与え、群２には試験配合物を与えた。いずれの場合も、配合物は、２週間、１日２回、自己使用させた。
【０５４３】
配合物は以下の通りであった。
【０５４４】
＜表９＞
プラセボ配合物：
0006698019.tif 000015
【０５４５】
＜表１０＞
試験配合物：０．０９５％（ｖ／ｖ）ピペリトン
0006698019.tif 000016
【０５４６】
対象は、同一シャンプーを使用すること、試験期間を通じて同一の髪型、同一の髪長、同一の髪色を維持すること、およびその期間中、頭髪を長さ１インチより短く切るのは控えることに同意した。対象は、第一週後、電話／電子メールでの接触により、服薬順守について評価された。
【０５４７】
治療の前ならびに治療７日目および１４日目に、質問表により自己評価を行ってもらった。
【０５４８】
結果
試験の７日目、試験配合物を使用する群２の対象は、プラセボ配合物を使用する群１の対象よりも高い度合いで、毛髪量の改善、脱毛の減少、より強い毛髪、より太い毛髪、毛髪密度の改善、および細い毛髪の強化を、認識した（それぞれ、図１３〜１６、１８、および１９）。この傾向は、１４日目でも続いており、試験配合物を使用する群２の対象は、プラセボ配合物を使用する群１の対象よりも高い度合いで、毛髪の脱落が予防されることを認識したという追加の観察が得られた（図１７）。上記のデータに基づき、試験配合物１の外用使用は、男性型禿頭症および女性型禿頭症を患っている対象において、脱毛を治療するのに有効であることがわかった。
（実施例３９）
【０５４９】
ピペリトンが持つ、ｅｘ  ｖｉｖｏでのマウス感覚毛由来の毛包における育毛を増加させる有効性
方法
毛包の調製
５週齢のオスのＣ３Ｈマウス（供給元Ｊａｐａｎ  ＳＬＣ，  Ｉｎｃ．，  Ｈａｍａｍａｔｓｕ，Ｊａｐａｎ）を用いて、感覚毛毛包を単離した。マウスを屠殺して、顔面鼻部隆起部から感覚毛毛包を注意しながら切開した。簡単には、顔面鼻部隆起部を２つに切り分けた（左側および右側）。皮膚切断片を、端をピンセットで摘んで、（ｉ）７０％エタノールで３０秒間、（ｉｉ）ＰＢＳで１０秒間、（ｉｉｉ）新たなＰＢＳで１０秒間、そして（ｉｖ）別の新たなＰＢＳで１０秒間、洗浄した。この洗浄プロセスを２回繰り返した。洗浄後、皮膚切断片を、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ）に３７℃で、感覚毛毛包がむき出しになるように裏返しに置いた。手術用顕微鏡下、ピンセットを使って、毛方の構造を破壊しないように注意しながら、毛包の周囲の組織を除去した。次いで、単離した毛包を直ちにウィリアムズＥ培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＵＳＡ）に入れた。次いで、微細な生育繊維を示すこれらの毛包を、毛球とともに毛幹を境界から０．５ｍｍ残して横切開した。
【０５５０】
単離したマウス感覚毛毛包から、初期成長期毛包だけを選択して、無作為に、１群あたり３０個の毛包を含む群に分けた。成長期毛包を、２４ウェルプレート中、０．５ｍｌのウィリアムズＥ培地に沈めた０．７ｍｍ×０．７ｍｍのＧｅｌｆｏａｍ（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ）にばらばらに置いた。ウィリアムズＥ培地は、３０μｇ／ｍＬのインシュリン（Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、１０ｎｇ／ｍＬのヒドロコルチゾン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＵＳＡ）、および２ｍＭのＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）が補充してあったが、どのような保存料も含まれていなかった。
【０５５１】
ＦＧＦ−５培養
ＦＧＦ−５タンパク質（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＵＳＡ）１００μｇをＰＢＳ（Ｔａｋａｒａ  Ｂｉｏ，Ｏｔｓｕ，Ｊａｐａｎ）１ｍｌに溶解させて、ＦＧＦ−５溶液の原液（１００μｇ／ｍＬ）を調製した。原液を培養液でさらに希釈することで、ＦＧＦ−５を最終濃度３００ｎｇ／ｍＬで含む培養液を得た。この培養液を用いて、ＦＧＦ−５処理群の毛包を培養した。対照的に、ＦＧＦ−５の添加をしていない培養液で培養した毛包を、対照として用いた。
【０５５２】
処置群および対照群それぞれの毛包を、５％ＣＯ2中３７℃で８日間インキュベートし、その間２日ごとにそれぞれの培養液を交換した。１日目から、毛幹の伸長が観測され、顕微鏡下、マイクロメーターを用いて１日目から８日目まで２４時間ごとに各毛幹の伸長長を測定した。明らかに異常な成長（極端に少ないまたは成長しない）を示す毛包は、データセットから除外した。培養用に選択した初期成長期毛包のうち、ほぼ３０％が８日目まで残った。
【０５５３】
ピペリトン培養物
ピペリトン（Ｔｏｋｙｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）１００ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解させて、濃度１００ｍｇ／ｍｌのピペリトン溶液の原液を調製した。原液を培養液でさらに希釈することで、ピペリトンを最終濃度０．１ｍｇ／ｍＬで含む培養液を得た。この培養液を用いて、ピペリトン処理群の毛包を培養した。対照的に、ピペリトンの添加をしていない培養液で培養した毛包を、対照として用いた。
【０５５４】
処置群および対照群それぞれの毛包を、５％ＣＯ2中３７℃で５日間インキュベートし、その間３日ごとに培養液を交換した。１日目から、毛幹の伸長が観測され、顕微鏡下、マイクロメーターを用いて１日目から５日目まで２４時間ごとに各毛幹の伸長長を測定した。明らかに異常な成長（極端に少ないまたは成長しない）を示す毛包は、データセットから除外した。培養用に選択した初期成長期毛包のうち、ほぼ３０％が５日目まで残った。
【０５５５】
結果
ＦＧＦ−５培養物
毛包培養物に外因性ＦＧＦ−５を添加すると、毛幹伸長の経時的な減速が示された（図２０および図２１）。このことは、図２０および図２１に示す成長曲線から特に明らかであり、これらは、対照群の毛包に比べて、ＦＧＦ−５の存在下で培養された毛包の育毛速度が経時的に、特に５日目〜８日目で減速することを示す。この観察は、ＦＧＦ−５依存性シグナル伝達が、脱毛および／または薄毛を導くプロセスにおいて重要であるという、本発明者らの理論を支持する。
【０５５６】
ピペリトン培養物
図２２から明らかなとおり、毛幹伸長は、ピペリトン含有培地で培養された毛包について、培養期間を通じて安定かつ確実に続いた。対照的に、対照群の毛包の毛幹伸長速度は、毛包により分泌される内因性ＦＧＦ−５の活性が阻害されないために、３〜５日目から低下した。これらの結果に基づき、本発明者らは、ピペリトンを培養液に添加すると、毛包により分泌される内因性ＦＧＦ−５の活性が阻害されることにより、育毛が増加したことを観察した。
【０５５７】
当業者なら、広義に記載されるとおりの本発明の範囲から逸脱することなく、多数の改変および／または修飾を、具体的な実施形態に示されるとおりの本発明に行うことができる。したがって、本実施形態は、あらゆる面において、例示として見なされるものであり、制限するものではない。
【図１（ａ）】
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【図１（ｂ）】
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【図１（ｃ）】
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【図１（ｄ）】
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【図１（ｅ）】
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【図１（ｆ）】
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【図１（ｇ）】
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【図１（ｈ）】
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【図２（ａ）】
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【図２（ｂ）】
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【図３（ａ）】
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【図３（ｂ）】
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【図４（ａ）】
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【図４（ｂ）】
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【図５（ａ）】
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【図５（ｂ）】
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【図６（ａ）】
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【図６（ｂ）】
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【図７（ａ）】
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【図７（ｂ）】
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【図８（ａ）】
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【図８（ｂ）】
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【図９（ａ）】
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【図９（ｂ）】
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【図１０（ａ）】
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【図１０（ｂ）】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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