(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006698083.tif 000055
（式中、
Ａｒは、
【化２】
0006698083.tif 000056
であり、Ａｒ中の各五員環又は各六員環は、最大２個までのＮヘテロ原子を含んでいてもよく、
Ｙは、各例において独立して、１つの結合であり、
環Ｂは、以下からなる群：
【化３】
0006698083.tif 000057
から選択され、
ｍは、０、１又は２であり、
ｎは、各例において独立して、０又は１であり、
ｐは、０又は１であり、
ｐが０であるとき、Ｚ１は、Ｃであり、
ｐが１であるとき、Ｚ１は、Ｃ又はＯであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７又はＣ（Ｏ）ＯＲ６であり、
Ｒ２は、Ｈであるか、又は、Ｎ及びＯから選択される１つのヘテロ原子で置換されていてもよい直鎖又は分岐のＣ１−６アルキル若しくはアルケニルであり、
Ｒ３は、Ｈ又はＯＨであり、
Ｒ４は、Ｈであるか、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される最大２つまでのヘテロ原子を有する飽和した五員環又は六員環のアリール若しくはシクロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、−ＯＲ７、又は、−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６及びＲ７は、各例において独立して、Ｈ並びに直鎖又は分岐のＣ１−６アルキルから選択され、
環Ａが芳香環であるとき、Ｘ５は、Ｃであり、
環Ａが芳香環ではないとき、環Ａは、飽和環であり、かつ、Ｘ５は、Ｏであり、
Ｚ２は、Ｃである）
の化合物（但し、以下：
【化４】
0006698083.tif 000058
を除く）、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
式Ｉの化合物が、式ＩＩ：
【化５】
0006698083.tif 000059
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｃ及びＮから独立して選択される）
の化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
式Ｉの化合物が、式ＩＩＩ：
【化６】
0006698083.tif 000060
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、独立してＣ及びＮから選択される）
の化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
式Ｉの化合物が、式ＩＶ：
【化７】
0006698083.tif 000061
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、独立してＣ及びＮから選択される）
の化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
式Ｉの化合物が、式Ｖ：
【化８】
0006698083.tif 000062
（式中、Ｘ１及びＸ２は、独立してＣ及びＮから選択される）
の化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
式Ｉの化合物が、式ＶＩ：
【化９】
0006698083.tif 000063
（式中、Ｘ１及びＸ２は、独立してＣ及びＮから選択される）
の化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
式Ｉの化合物が、式ＶＩＩ：
【化１０】
0006698083.tif 000064
（式中、Ｘ１及びＸ２は、独立してＣ及びＮから選択される）
の化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ４が、メタ位又はパラ位に存在し、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリダジンからなる群から選択される、請求項５〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
式Ｉの化合物が、以下：
【化１１】
0006698083.tif 000065
0006698083.tif 000066
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
式Ｉ：
【化１２】
0006698083.tif 000067
（式中、
Ａｒは、
【化１３】
0006698083.tif 000068
であり、Ａｒ中の各五員環又は各六員環は、最大２個までのＮヘテロ原子を含んでいてもよく、
Ｙは、各例において独立して、１つの結合であり、
環Ｂは、以下からなる群：
【化１４】
0006698083.tif 000069
から選択され、
ｍは、０、１又は２であり、
ｎは、各例において独立して、０又は１であり、
ｐは、０又は１であり、
ｐが０であるとき、Ｚ１は、Ｃであり、
ｐが１であるとき、Ｚ１は、Ｃ又はＯであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７又はＣ（Ｏ）ＯＲ６であり、
Ｒ２は、Ｈであるか、又は、Ｎ及びＯから選択される１つのヘテロ原子で置換されていてもよい直鎖又は分岐のＣ１−６アルキル若しくはアルケニルであり、
Ｒ３は、Ｈ又はＯＨであり、
Ｒ４は、Ｈであるか、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される最大２つまでのヘテロ原子を有する飽和した五員環又は六員環のアリール若しくはシクロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、−ＯＲ７、又は、−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６及びＲ７は、各例において独立して、Ｈ並びに直鎖又は分岐のＣ１−６アルキルから選択され、
環Ａが芳香環であるとき、Ｘ５は、Ｃであり、
環Ａが芳香環ではないとき、環Ａは、飽和環であり、かつ、Ｘ５は、Ｏであり、
ｍ＝０又は１であるとき、Ｚ２は、Ｃであり、
ｍ＝２であるとき、Ｚ２は、Ｃ又はＯである）
の化合物（但し、以下：
【化１５】
0006698083.tif 000070
を除く）又はその薬学的に許容できる塩を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
式Ｉ：
【化１６】
0006698083.tif 000071
（式中、
Ａｒは、
【化１７】
0006698083.tif 000072
であり、Ａｒ中の各五員環又は各六員環は、最大２個までのＮヘテロ原子を含んでいてもよく、
Ｙは、各例において独立して、１つの結合であり、
環Ｂは、以下からなる群：
【化１８】
0006698083.tif 000073
から選択され、
ｍは、０、１又は２であり、
ｎは、各例において独立して、０又は１であり、
ｐは、０又は１であり、
ｐが０であるとき、Ｚ１は、Ｃであり、
ｐが１であるとき、Ｚ１は、Ｃ又はＯであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７又はＣ（Ｏ）ＯＲ６であり、
Ｒ２は、Ｈであるか、又は、Ｎ及びＯから選択される１つのヘテロ原子で置換されていてもよい直鎖又は分岐のＣ１−６アルキル若しくはアルケニルであり、
Ｒ３は、Ｈ又はＯＨであり、
Ｒ４は、Ｈであるか、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される最大２つまでのヘテロ原子を有する飽和した五員環又は六員環のアリール若しくはシクロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、−ＯＲ７、又は、−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６及びＲ７は、各例において独立して、Ｈ並びに直鎖又は分岐のＣ１−６アルキルから選択され、
環Ａが芳香環であるとき、Ｘ５は、Ｃであり、
環Ａが芳香環ではないとき、環Ａは、飽和環であり、かつ、Ｘ５は、Ｏであり、
ｍ＝０又は１であるとき、Ｚ２は、Ｃであり、
ｍ＝２であるとき、Ｚ２は、Ｃ又はＯである）
の化合物（但し、以下：
【化１９】
0006698083.tif 000074
を除く）又はその薬学的に許容できる塩を含む、ＨＣＭＶ感染を治療又は予防するための医薬組成物。
【請求項１２】
式Ｉ：
【化２０】
0006698083.tif 000075
（式中、
Ａｒは、
【化２１】
0006698083.tif 000076
であり、Ａｒ中の各五員環又は各六員環は、最大２個までのＮヘテロ原子を含んでいてもよく、
Ｙは、各例において独立して、１つの結合であり、
環Ｂは、以下からなる群：
【化２２】
0006698083.tif 000077
から選択され、
ｍは、０、１又は２であり、
ｎは、各例において独立して、０又は１であり、
ｐは、０又は１であり、
ｐが０であるとき、Ｚ１は、Ｃであり、
ｐが１であるとき、Ｚ１は、Ｃ又はＯであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７又はＣ（Ｏ）ＯＲ６であり、
Ｒ２は、Ｈであるか、又は、Ｎ及びＯから選択される１つのヘテロ原子で置換されていてもよい直鎖又は分岐のＣ１−６アルキル若しくはアルケニルであり、
Ｒ３は、Ｈ又はＯＨであり、
Ｒ４は、Ｈであるか、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される最大２つまでのヘテロ原子を有する飽和した五員環又は六員環のアリール若しくはシクロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、−ＯＲ７、又は、−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６及びＲ７は、各例において独立して、Ｈ並びに直鎖又は分岐のＣ１−６アルキルから選択され、
環Ａが芳香環であるとき、Ｘ５は、Ｃであり、
環Ａが芳香環ではないとき、環Ａは、飽和環であり、かつ、Ｘ５は、Ｏであり、
ｍ＝０又は１であるとき、Ｚ２は、Ｃであり、
ｍ＝２であるとき、Ｚ２は、Ｃ又はＯである）
の化合物（但し、以下：
【化２３】
0006698083.tif 000078
を除く）又はその薬学的に許容できる塩を含む、ＨＣＭＶウイルス産生を阻害するための医薬組成物。
【請求項１３】
抗ウイルス剤と組み合わせて使用される、請求項１１又は１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記抗ウイルス剤が、アシクロビル、ドコサノール、リバビリン、インターフェロン、酢酸セルロース、カーボポール、カラギーナン、プレコナリル、アマンチジン、リマンチジン、ホミビルセン、ジドブジン、ラミブジン、ザナミビル、オセルタミビル、ブリブジン、アバカビル、アデフォビル、アンプレナビル、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、シドフォビル、コンビビル、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、フォサンプレナビル、ホスカルネット、ホスフォネット、ガンシクロビル、ガーダシル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、ロピナビル、ロビリド、ｍｋ−０５１８、マラビロク、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、ヌクレオチド及び／又はヌクレオシドのアナログ、オセルタミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、ポドフィロトキシン、リマンタジン、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、モルフォリノオリゴヌクレオチド、リボザイム、プロテアーゼ阻害剤、アセンブリー阻害剤、ジドブジン、ブリンシドフォヴィル、ファビピラビル、ニトキサニド、レテルモビル、マリバビル、ＣＭＸ１５７、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
連邦政府資金による研究の声明
米国政府は、限定された状況において、国立アレルギー・感染症研究所によって与えられた許可番号１Ｒ４３ＡＩ１１００４８−０１の条件に規定されている合理的な条件で他者にライセンスを与えることを特許権者に要求するための、この発明及び権利における支払い済みのライセンスを有する。
【０００２】
この文書は、ヒトサイトメガロウイルス感染を予防、治療又は改善するのに役立つ化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）は、免疫不全者における先天性欠損及び日和見感染の主な原因であり、特定の癌における有力な補因子である。免疫抑制療法下の臓器移植患者は、ウイルス感染のリスクが高い。潜伏ウイルスの活性化、並びに、ドナー感染型又は地域感染型の一次感染は、移植片拒絶反応、疾病及び死亡を含む著しい合併症を引き起こす場合がある。ヘルペスウイルス（例えば、ＨＣＭＶ、ＨＳＶ−１）、ポリオーマウイルス（例えば、ＢＫＶ及びＪＣＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ及びＨＣＶ）、及び、呼吸系ウイルス（例えば、インフルエンザＡ型、アデノウイルス）は、これらの患者に感染する４つの主なウイルスのクラスである。サイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）は、最も流行している臓器移植後の病原体である。ＨＣＭＶは、ほとんどの器官に感染することができ、ガンシクロビル等のようなＨＣＭＶ抗ウイルス薬の有効性にもかかわらず、腎毒性の副作用及び薬剤抵抗性の増大する比率は、移植片及び患者の生存を著しく低減する。さらに、ＨＣＭＶを介した免疫修飾は、ほとんどの大人によって保有されている異なる潜伏ウイルスを再活性化することができる。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、式Ｉ：
0006698083.tif 000002
（Ａｒは、
0006698083.tif 000003
であり、
Ａｒ中の各五員環又は各六員環は、任意に、最大２個のＮヘテロ原子を含み、
Ｙは、各例において独立して、Ｃ又は１つの結合であり、
環Ｂは、
0006698083.tif 000004
からなる群から選択され、
ｍは０、１又は２であり、
ｎは、各例において独立して、０又は１であり、
ｐは、０又は１であり、
ｐが０であるとき、Ｚ1はＣであり、
ｐが１であるとき、Ｚ1は、Ｃ、Ｏ、Ｓ又はＮＲ7であり、
Ｒ1は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、又はり、Ｃ（Ｏ）ＯＲ6であり、
Ｒ2は、Ｈであるか、又は、Ｎ及びＯから選択される１つのヘテロ原子で任意に置換された低級の直鎖の若しくは分岐したアルキル又はアルケニルであり、
Ｒ3は、Ｈ又はＯＨであり、
Ｒ4は、Ｈであるか、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される最大２つのヘテロ原子を有する飽和した五員環若しくは六員環のアリール又はシクロアルキルであり、
Ｒ5は、Ｈ、−ＯＲ7、又は、−ＮＲ6Ｒ7であり、
Ｒ6及びＲ7は、Ｈ並びに低級の直鎖又は分岐したアルキルから各例において独立して選択され、
環Ａが芳香環であるとき、Ｘ5は、Ｃ又はＮであり、
環Ａが芳香環でないとき、Ｘ5は、Ｃ、Ｏ、Ｓ又はＮＲ7であり、
ｍ＝０又は１であるとき、Ｚ2は、Ｃであり、
ｍ＝２であるとき、Ｚ2は、Ｃ、Ｏ、Ｓ又はＮＲ7である）
の構造を有する化合物を提供する。
【０００５】
本発明の化合物は、ＨＣＭＶ感染を治療及び／又は予防するのに役立つ。
【０００６】
また、本発明は、化学式Ｉの化合物を用いてＨＣＭＶ感染を予防、治療及び／又は改善する方法を提供する。
【０００７】
別段の定めがない限り、本明細書で使用されている技術的用語及び科学用語のすべては、この発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本発明の使用のための方法及び材料は本明細書に記載されている。他の適切な方法及び当業界において知られている材料を使用することもできる。材料、方法及び例は、単に説明するためのものであり、限定するようには意図されていない。本明細書中で言及されている刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリー及びその他の参考文献のすべては、参照することによりそれらの全体が組み込まれている。矛盾する場合には、定義を含む本明細書が優越する。
【０００８】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明、図面及び特許請求の範囲から明らかになる。
【発明の詳細な説明】
【０００９】
本明細書において提供されるのは、ＨＣＭＶ感染の治療及び／又は予防に役立つ化合物である。
【００１０】
本明細書において提供されるのは、被検体のＨＣＭＶ感染を治療又は予防する方法である。いくつかの実施例において、前記方法は、本明細書で提供される化合物の１つ以上の治療的有効量を投与することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、ウイルスに感染した細胞においてＨＣＭＶ生産を抑制することができる。そのような実施形態において、細胞は、本明細書で提供される、ウイルス産生を阻害する量の１つ以上の化合物と接触させる。
【００１１】
本明細書において提供されるのは、式Ｉ：
0006698083.tif 000005
（Ａｒは、
0006698083.tif 000006
であり、
Ａｒ中の各五員環又は各六員環は、任意に、最大２個のＮヘテロ原子を含み、
Ｙは、各例において独立して、Ｃ又は１つの結合であり、
環Ｂは、以下からなる群：
0006698083.tif 000007
から選択され、
ｍは、０、１又は２であり、
ｎは、各例において独立して、０又は１であり、
ｐは、０又は１であり、
ｐが０であるとき、Ｚ1はＣであり、
ｐが１であるとき、Ｚ1は、Ｃ、Ｏ、Ｓ又はＮＲ7であり、
Ｒ1は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、又は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ6であり、
Ｒ2は、Ｈであるか、又は、Ｎ及びＯから選択される１つのヘテロ原子で任意に置換された低級の直鎖の若しくは分岐したアルキル若しくはアルケニルであり、
Ｒ3は、Ｈ又はＯＨであり、
Ｒ4は、Ｈであるか、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される最大２つのヘテロ原子を有する飽和した五員環又は六員環のアリール若しくはシクロアルキルであり、
Ｒ5は、Ｈ、−ＯＲ7、又は、−ＮＲ6Ｒ7であり、
Ｒ6及びＲ7は、Ｈ並びに低級の直鎖若しくは分岐したアルキルから各例において独立して選択され、
環Ａが芳香環であるとき、Ｘ5は、Ｃ又はＮであり、
環Ａが芳香環ではないとき、Ｘ5は、Ｃ、Ｏ、Ｓ又はＮＲ7であり、
ｍ＝０又は１であるとき、Ｚ2はＣであり、
ｍ＝２であるとき、Ｚ2は、Ｃ、Ｏ、Ｓ又はＮＲ7である）
の構造の化合物又はその薬学的に許容できる塩であるが、下記：
0006698083.tif 000008
の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩ではない。化学式Ｉの化合物は、ＨＣＭＶ感染を予防、治療及び／又は改善するのに役立つ。
【００１２】
本明細書において提供される抗ＨＣＭＶ化合物のいくつかの実施形態は、式ＩＩ：
0006698083.tif 000009
（Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、ＣとＮから独立して選択され、他のすべての変数は、式Ｉに定められた通りである）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容できる塩であるが、下記：
0006698083.tif 000010
の化合物又はその薬学的に許容できる塩ではない。
【００１３】
本明細書において提供される抗ＨＣＭＶ化合物のいくつかの実施形態は、式ＩIＩ：
0006698083.tif 000011
（Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、ＣとＮから独立して選択され、他のすべての変数は、式Ｉに定められた通りである）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００１４】
本明細書において提供される抗ＨＣＭＶ化合物のいくつかの実施形態は、式ＩＶ：
0006698083.tif 000012
（Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、ＣとＮから独立して選択され、他のすべての変数は、式Ｉに定められた通りである）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００１５】
本明細書において提供される抗ＨＣＭＶ化合物のいくつかの実施形態は、式Ｖ：
0006698083.tif 000013
（Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、ＣとＮから独立して選択され、他のすべての変数は、式Ｉに定められた通りである）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００１６】
本明細書において提供される抗ＨＣＭＶ化合物のいくつかの実施形態は、式ＶＩ：
0006698083.tif 000014
（Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、ＣとＮから独立して選択され、他のすべての変数は、式Ｉに定められた通りである）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００１７】
本明細書において提供される抗ＨＣＭＶ化合物のいくつかの実施形態は、式ＶＩＩ：
0006698083.tif 000015
（Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、ＣとＮから独立して選択され、他のすべての変数は、式Ｉに定められた通りである）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００１８】
式Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ4は、メタ位又はパラ位に存在し、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリダジンからなる群から選択される。
【００１９】
化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ1は、化学式中に存在する場合には、Ｈ、ハロ、−ＣＮ又は−ＮＯ2であり、Ｒ4は、化学式中に存在する場合には、飽和した五員環又は六員環のアリール又はシクロアルキルであって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された最大２個のヘテロ原子を有するものである。
【００２０】
化学式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、前記化合物は、下記：
0006698083.tif 000016
からなる群から選択されるか、又は、それらの薬学的に許容できる塩である。
【００２１】
本明細書において提供される被検体のＨＣＭＶ感染を治療又は予防する方法のいくつかの実施形態は、化学式Ｉ、化学式ＩＩ、化学式ＩＩＩ、化学式ＩＶ、化学式Ｖ、化学式ＶＩ、化学式ＶＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の治療的有効量を投与することを含んでいてもよい。
【００２２】
さらに本明細書において提供されるのは、ＨＣＭＶ感染細胞を、ウイルス産生を阻害する量の化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩの化合物のいずれかに接触させることを含む、ＨＣＭＶ生産を抑制する方法である。
【００２３】
抗ウイルス剤はまた、本明細書に記載されている化合物及び方法と共に投与されてもよい。その薬剤は、ＨＣＭＶ感染の治療に役立つあらゆる治療薬であり得る。例えば、抗ウイルス剤は、アシクロビル、ドコサノール、リバビリン、インターフェロン等；酢酸セルロース、カーボポール及びカラギーナン、プレコナリル、アマンチジン、リマンチジン、ホミビルセン、ジドブジン、ラミブジン、ザナミビル、オセルタミビル、ブリブジン、アバカビル、アデフォビル、アンプレナビル、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、シドフォビル、コンビビル、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、フォサンプレナビル、ホスカルネット、ホスフォネット、ガンシクロビル、ガーダシル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、ｍｋ−０５１８、マラビロク、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、ヌクレオチド及び／又はヌクレオシドのアナログ、オセルタミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、ポドフィロトキシン、リマンタジン、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、モルフォリノオリゴヌクレオチド、リボザイム、プロテアーゼ阻害剤、アセンブリー阻害剤（例えば、リファンピシン）、ジドブジン、ブリンシドフォヴィル、ファビピラビル、ニトキサニド、レテルモビル、マリバビル、ＣＭＸ１５７、又は、組み合わせ、若しくは、２つ以上の抗ウイルス剤を含んでいてもよい。
【００２４】
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される化合物は、１つ以上の抗ウイルス薬剤の投与前に、投与後に、又は、投与と同時に投与することができる。
【００２５】
本明細書において提供される化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）は、購入してもよいし、又は、既知の有機合成技術を使用して調製することもできる。
【００２６】
本明細書において提供される方法は、医薬組成物の製造及び使用を含み、その医薬組成物は、本明細書において提供される化合物及び１つ以上の薬学的に許容できる担体を含む。本明細書においてさらに提供されるのは、その組成物自体である。
【００２７】
医薬組成物は、典型的には薬学的に許容できる担体を含む。本明細書において使用されているように、「薬学的に許容できる担体」という用語は、薬学的投与に適した生理食塩水、溶剤、分散液、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤、並びに、吸収遅延剤等を含む。
【００２８】
医薬組成物は、典型的には、その意図されている投与経路に適合するように調剤される。投与経路の例は、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、口（例えば、吸入）、経皮（局所的）、口腔粘膜、及び、直腸内への投与を含む。
【００２９】
適切な医薬組成物を調剤する方法は、当業界において知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  ｅｄ．２００５；及び、Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓのシリーズの本：ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋｓ  ａｎｄ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ  （Ｄｅｋｋｅｒ，  ＮＹ）を参照されたい。例えば、非経口、皮内又は皮下での適用に使用される溶液又は懸濁液は、下記の成分：注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒等のような無菌の希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラオキシ安息香酸エステル等のような抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸ナトリウム等のような酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸等のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩等のようなバッファー、並びに、塩化ナトリウム又はデキストロース等のような等張性を調節するための薬剤を含んでいてもよい。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムのような、酸又は塩基を用いて調節することができる。非経口調製物は、アンプル、使い捨て注射器、又は、ガラス若しくはプラスチックで作られた複数用量バイアルに入れてもよい。
【００３０】
注射に適した医薬組成物は、無菌の水溶液（水溶性である場合）若しくは分散液、並びに、無菌の注射可能な水溶液又は分散液の即席の調製のための無菌パウダーを含んでいてもよい。静脈内投与のために、適切な担体は、生理食塩水、制菌性の水、クレモフォールＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）、又は、リン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）を含む。すべての場合において、組成物は、無菌でなければならず、容易に注射針を通過できる程度の流動性を有するべきである。組成物は、製造及び保存の条件下で安定であるべきであり、また、バクテリア及び菌類等のような微生物の汚染作用に対抗して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、多価アルコール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体のポリエチレングリコール等）及びその適切な混合物を含む、溶媒又は分散媒体であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチン等のようなコーティングの使用によって、分散の場合には必要とされる粒径の維持によって、及び、界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤（例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等）によって達成することができる。多くの場合、等張剤（例えば、組成物中の、糖類、マンニトール、ソルビトール等のような多価アルコール、及び、塩化ナトリウム）を含むことが望ましい。注射可能な組成物の持続的吸収は、組成物に吸収を遅らせる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウム、ゼラチン）を含めることにより引き起こすことができる。
【００３１】
無菌注射剤溶液は、適切な溶剤中に、上記に列挙されている成分の１つ又は組み合わせと共に、本明細書において提供される化合物の必要とされる量を組み込むことにより、必要に応じてその後にろ過滅菌を行って、調製することができる。一般に、分散液は、無菌の媒体中に本明細書において提供される化合物を組み込むことにより調製され、その無菌の媒体は、塩基性の分散媒体と上記に列挙されている他の必要な成分を含む。無菌注射剤溶液を調製するための無菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、真空乾燥と凍結乾燥であり、それらは、本明細書において提供される化合物の粉末に加えて、予めろ過滅菌されたその溶液に由来する任意の所望の追加成分を産出する。
【００３２】
経口組成物は、一般に、不活性な希釈剤又は食べられる担体を含む。経口治療投与の目的のために、本明細書において提供される化合物は、賦形剤と共に組み込まれてもよく、また、錠剤、トローチ又はカプセル（例えば、ゼラチンカプセル）の形態で使用されてもよい。経口組成物は、流動性の担体を使用して、口内洗浄液としての使用のために調製されてもよい。薬学的適合性があるバインダー剤及び／又は補助薬材料は、組成物の一部として含まれていてもよい。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ等は、以下の成分：微結晶性セルロース、トラガカントゴム又はゼラチン等のようなバインダー；デンプン又はラクトース等のような賦形剤、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）又はコーンスターチ等のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム又はステロート等のような潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素等のような流動促進剤；スクロース又はサッカリン等のような甘味料；若しくは、ペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ調味料等のような香料、又は、類似した性質の化合物を含んでいてもよい。
【００３３】
吸入による投与のために、化合物は、適切な噴射剤（例えば、二酸化炭素等のようなガス）を含む加圧された容器若しくは分配器から、又は、噴霧器からエアゾルスプレーの形態で届けられてもよい。そのような方法は、米国特許第６，４６８，７９８号に記載されているものを含む。
【００３４】
本明細書に記載されている治療化合物の全身投与は、経粘膜的手段又は経皮的手段によることができる。経粘膜的投与又は経皮的投与のために、透過すべき障害に対して適切な浸透剤が、調合物中に使用される。そのような浸透剤は、当業界において一般に知られており、例えば、口腔粘膜な投与のために、洗浄剤、胆汁酸塩及びフシジン酸誘導体を含む。経粘膜的投与は、鼻内噴霧又は坐剤の使用を通じて実行することができる。経皮的投与のために、本明細書において提供される化合物は、当業界において一般に知られている軟膏剤、軟膏、ゲル剤又はクリーム剤に調剤することができる。
【００３５】
医薬組成物は、直腸送達のために、坐剤（例えば、ココアバター及び他のグリセリド等のような従来の坐剤基剤と共に）又は停留浣腸剤の形態で調製することができる。
【００３６】
さらに、特にＨａｍａｊｉｍａら、Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ、８８（２）、２０５−１０（１９９８）に記載されているように、鼻腔内送達が可能である。リポソーム（例えば、米国特許第６，４７２，３７５号に記載されているようなもの）及びマイクロカプセルを使用することもできる。生物分解性の目標を設定可能な微粒子送達システムを使用することもできる（例えば、米国特許第６，４７１，９９６号に記載されているようなもの）。
【００３７】
一実施形態において、治療化合物は、インプラント及びマイクロカプセル化した送達システムを含む制御放出製剤等の、身体からの急速な除去からその治療化合物を防御する担体と共に調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物類、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル類及びポリ乳酸等のような生物分解性の生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤は、標準的技術を使用して調製することもできるし、又は、例えば、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社から購入することもできる。リポソーム懸濁液（細胞性抗原に対するモノクローナル抗体共に、選択された細胞を対象としたリポソームを含む）を薬学的に許容できる担体として使用することもできる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているように、当業者に知られている方法に従って調製することができる。
【００３８】
医薬組成物は、一度に投与されてもよいし、又は、時間間隔を置いて投与されるための多数の低用量に分割されてもよい。治療の正確な用量及び期間は、治療される病気の関数であり、既知の試験プロトコルを使用して経験的に決定されてもよいし、又は、インビボ若しくはインビトロの試験データからの推測によって決定されてもよいと理解される。濃度及び用量値は、緩和しようとする病状の重症度に応じても変化し得ることに留意すべきである。任意の特定の患者のために、特定薬剤投与計画は、個別の必要性並びに組成物を投与する人又は組成物の投与を監督する人のプロフェッショナルな判断に応じて、時間経過と共に調節されるべきであることは理解されるであろう。また、本明細書に記載されている濃度範囲が、模範的なものにすぎず、必要とされる組成物の範囲又は実施を限定するように意図されていないことは理解されるであろう。
【００３９】
無毒性担体から作られるバランスで０．００５％〜１００％の範囲で本明細書に記載されている化合物を含む製剤形態又は組成物を調製することができる。これらの組成物を調製するための方法は、当業者に知られている。検討されている組成物は、本明細書において提供される化合物を０．００１％〜１００％含んでいてもよく、一実施形態においては０．１％〜９５％含んでいてもよく、他の一実施形態においては７５％〜８５％含んでいてもよい。
【００４０】
医薬組成物は、投与のための指示書と共に、容器、パック又は分配器の中に含まれていてもよい。
【００４１】
上述されているように、本明細書において提供される１つ以上の化合物の調合剤は、経口的に、非経口的に、局所的に、又は、直腸を通して与えられてもよい。それらの調合剤は、もちろん、各投与経路に適した形態で与えられる。例えば、それらの調合剤は、注射、吸入、点眼薬、軟膏、坐薬、注入によって錠剤又はカプセルの形態で；ローション又は軟膏によって局所的に；及び、坐剤によって直腸に投与される。いくつかの実施形態において、投与は経口である。
【００４２】
本明細書で使用されている「非経口適用」とのフレーズ及び「非経口的に投与される」とのフレーズは、経腸の及び局所的な投与以外の、通常は注射による投与の様式を意味し、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内及び胸骨内への注射及び注入を含む。
【００４３】
本明細書において提供される医薬組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物及び投与の様式について、所望の治療効果を達成するのに有効な有効成分の量を得るために、患者に毒性を与えることなく、変えることができる。
【００４４】
薬学的に許容できる混合物中の本明細書において提供される化合物の濃度は、投与される化合物の用量、使用される化合物の薬物動態的特性、及び、投与経路を含むいくつかの要因に応じて変わるであろう。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される組成物は、非経口適用のために、他の物質の中で、本明細書において開示される化合物を約０．１−１０ｗ／ｖ％含む水溶液として提供することができる。典型的な用量範囲は、１〜４回に分割された用量で与えられる、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇを含むことができる。分割された各用量は、同じ化合物を含んでいてもよいし、又は、異なる化合物を含んでいてもよい。用量は、患者の健康全般並びに選択された化合物の製剤及び投与経路を含むいくつかの要因に応じた治療的有効量になるであろう。
【００４５】
患者の症状、年齢及び体重、治療又は予防しようとする疾患の性質及び重症度、薬剤の投与経路及び形態に依存して、用量は変わるが、一般に、１日当たり０．０１ｍｇ〜２０００ｍｇの量の化合物が成人のヒト患者に推奨され、これは１回の用量で投与されてもよいし又は分割された量で投与されてもよい。１回分の投薬形態を生産するために担体材料と組み合わされることができる有効成分の量は、一般に、治療効果を生じさせる化合物の量になるであろう。
【００４６】
所定の患者における治療効果の点において最も有効な結果を与える投与の正確な時間及び／又は組成物の量は、特定の化合物の活性、薬物動態及び生物学的利用可能性、患者の生理的条件（年齢、性別、疾病タイプ、及び、ステージ、全身健康状態、所定の用量に対する反応性、及び、薬物の種類を含む）、投与経路等に依存するであろう。しかしながら、上記ガイドラインは、治療を微調整する（例えば、投与の最適時間及び／又は用量を決定する）ための基礎として使用可能であり、患者のモニタリング並びに用量及び／又はタイミングの調節からなるルーティーン試験以上のことを必要としないであろう。
【００４７】
さらに本明細書において提供されるのは、本明細書において提供される化合物又は該化合物を含む医薬組成物と共に、１つ以上の他の治療薬を投与する複合治療である。そのような複合治療は、治療の個々の構成要素と同時の、連続した、又は、別々の投薬によって達成することができる。
【００４８】
定義
「例えば」との用語及び「等のように」との用語並びにそれらの文法的等価物は、明示的に別段の定めがない限り、「限定されるものではない」とのフレーズが続くものとして理解される。本明細書において使用されているように、「約」との用語は、実験誤差による変動を占めるように意図されている。本明細書中に報告されているすべての測定は、明示的に別段の定めがない限り、その用語が明示的に使われているか否かにかかわらず、「約」との用語によって修飾されていると理解される。本明細書において用いられているように、単数形である「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、明示的に別段の定めがない限り、複数の指示物を包含する。
【００４９】
「被検体」は、本明細書において用いられているように、ヒト及び他の動物（特に哺乳動物）の両方を含む。従って、上記方法は、ヒト治療及び動物用途の両方に適用可能である。いくつかの実施形態において、患者は哺乳動物（例えば、霊長類）である。いくつかの実施形態において、患者はヒトである。
【００５０】
本明細書において提供される「治療的有効」量の化合物は、典型的には、ＨＣＭＶ感染の症状を予防、除去、緩和又は低減するのに充分な量である。予防のために、活性な疾病の治療とは異なる濃度を使用することができることは理解されるであろう。
【００５１】
本明細書において提供される化合物の「ウイルス産生を阻害する」量は、典型的には、化合物と接触した細胞によって生産されるウイルスの量において測定可能な減少を達成するのに充分な量である。いくつかの実施形態において、「ウイルス産生を阻害する」量は、治療されていない細胞のウイルス産生の少なくとも３０％を抑制する量である。いくつかの実施形態において、「ウイルス産生を阻害する」量は、治療されていない細胞のウイルス産生の少なくとも５０％を抑制する量である。いくつかの実施形態において、「ウイルス産生を阻害する」量は、治療されていない細胞のウイルス産生の少なくとも７０％を抑制する量である。いくつかの実施形態において、「ウイルス産生を阻害する」量は、治療されていない細胞のウイルス産生の少なくとも９０％を抑制する量である。
【００５２】
「治療」及び「予防」との用語は、当業者に理解されるものであり、本明細書において提供される化合物又は医薬組成物の１つ以上の投与を含む。望まれない病状の臨床兆候（例えば、被検体の病気又は他の望まれない状態）に先立って投与される場合、その治療は予防である（つまり、それは望まれない病状の進展から被検体を防御する）。この文脈において用いられているように、「予防する」との用語は、本明細書に与えられている疾患の少なくとも１つの症状の発症を遅延又は予防することを意味する。例えば、そのような予防は、感染原体（例えば、ウイルス）への暴露の可能性によって、又は、被検体が疾病（例えば、代謝障害又は心臓血管疾患）の発病を示す他の兆候を示すときに、促してもよい。あるいは、望まれない病状の発現の後に投与される場合、その治療は治療である（つまり、その治療は、すでに存在する望まれない病状又はその副作用を減少、緩和、安定化するように意図される）。この文脈において用いられているように、「治療する」ことは、本明細書に与えられている疾患の少なくとも１つの症状を緩和することを意味する。
【００５３】
「化合物」との用語は、本明細書において用いられているように、表されている構造のすべての立体異性体、幾何異性体及び互変異性体を含むように意図されている。１つの特別の互変異性型として名前又は構造によって同定された化合物は、別段の定めがない限り、他の互変異性型を含むように意図されている。
【００５４】
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される化合物又はその塩は、実質的に分離されている。「実質的に単離された」により、その化合物が形成された又は検出された環境から少なくとも部分的に又は実質的にその化合物が分離されたことを意味している。部分的な分離は、例えば、本明細書において提供される化合物が多く含まれる組成物を含んでいてもよい。本質的な分離は、本明細書において提供される化合物又はその塩の重量を、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、又は、少なくとも約９９％含む組成物を含んでいてもよい。化合物とその塩とを分離する方法は当業界におけるルーティーンである。
【００５５】
「薬学的に許容できる」とのフレーズは、本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症がないヒト及び動物の組織に接触して使用するのに適した、合理的なベネフィットリスク比に見合う、それらの化合物、材料、組成物及び／又は製剤形態を表すために用いられる。
【００５６】
「薬学的に許容できる塩」との用語は、本明細書において提供される化合物の、比較的に無毒性の、無機酸及び有機酸が付加した塩を表す。これらの塩は、本明細書において提供される化合物の最終分離及び生成時に現場で調製されてもよいし、又は、その化合物の遊離した塩基形態を、適切な有機酸若しくは無機酸と別々に反応させ、そのように形成された塩を分離することによって調製されてもよい。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、及び、アミノ酸塩等を含む。（例えば、Ｂｅｒｇｅら、（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照されたい。）
【００５７】
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される化合物は、１つ以上の酸性官能基を含んでいてもよく、従って、薬学的に許容できる塩基と薬学的に許容できる塩を形成することができる。「薬学的に許容できる塩」との用語は、これらの例において、本明細書において提供される化合物の、比較的無毒性の、無機塩基及び有機塩基が付加した塩を表す。これらの塩は、同様に、化合物の最終単離及び精製時に現場で調製されてもよいし、又は、精製された化合物をその遊離した酸形態で、薬学的に許容できる金属カチオンのヒドロキシド、炭酸塩若しくは重炭酸塩等のような適切な塩基と、アンモニアと、又は、薬学的に許容できる有機の第１級、第２級若しくは第３級のアミンと、別々に反応させることによって調製されてもよい。代表的なアルカリ塩又はアルカリ土類塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアルミニウム塩等を含む。塩基が付加した塩の形成に役立つ代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等を含む（例えば、Ｂｅｒｇｅら、ｓｕｐｒａを参照されたい）。
【００５８】
本明細書において用いられているように、「アルキル」との用語は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直線の及び分岐した鎖脂肪族基であって、任意に１個、２個又は３個の置換基で置換された基を表す。好ましいアルキル基は、限定されるものではないが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基及びヘキシル基を含む。（「Ｃ0〜Ｃ3のアルキル」における）「Ｃ0」アルキルは、共有結合である（「Ｃ0」ヒドロカルビル）。「低級のアルキル」との用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖の脂肪族基を表す。別段の定めがない限り、「アルキル」との用語は、アルケニル基、アルキニル基及び環式アルキル基を含む。
【００５９】
本明細書において用いられているように、「アルケニル」との用語は、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、１つ以上の炭素−炭素の二重結合を有する不飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族基であって、任意に１個、２個又は３個の置換基で置換された基を意味する。好ましいアルケニル基は、限定されるものではないが、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基及びヘキセニル基を含む。
【００６０】
本明細書において用いられているように、「アルキニル」との用語は、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、１つ以上の炭素−炭素の三重結合を有する不飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族基であって、任意に１個、２個又は３個の置換基で置換された基を意味する。好ましいアルキニル基は、限定されるものではないが、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基及びヘキシニル基を含む。
【００６１】
上記に定義されているように、「ヘテロアルキル」との用語は、アルキル基の鎖の１つ以上の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている基を表す。
【００６２】
「アリール」基は、１〜３個の芳香環を含むＣ6〜Ｃ14の芳香族部位であり、任意に置換されていてもよい。好ましくは、アリール基は、Ｃ6〜Ｃ10のアリール基である。好ましいアリール基は、限定されるものではないが、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基及びフルオレニル基を含む。
【００６３】
「ヘテロシクリル」基又は「ヘテロ環式」基は、約３〜約８個の原子を有する環状構造であって、１つ以上の原子がＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるものである。ヘテロ環基は、任意に１つ以上の位置の炭素が置換されている。ヘテロ環基は、任意に独立して窒素が、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルフォニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルで置換されているか、又は、硫黄がオキソ若しくは低級のアルキル基で置換されている。好ましいヘテロ環基は、限定されるものではないが、エポキシ基、アジリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、チアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリジノニル基及びモルフォリノ基を含む。ある好ましい実施形態において、ヘテロ環基は、アリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル基に融合される。そのような融合されたヘテロ環の例は、限定されるものではないが、テトラヒドロキノリン及びジヒドロベンゾフランを含む。この用語の範囲から明確に除外されるのは、隣接した環状のＯ原子及び／又はＳ原子を有する化合物である。
【００６４】
本明細書において用いられているように、「ヘテロアリール」との用語は、５個〜１４個の環原子、好ましくは５個、６個、９個又は１０個の環原子を有し、１つの環配列中に６個、１０個又は１４個のπ電子を共有し、炭素原子に加えて１つの環当たり１〜３個の、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を有する基を表す。「ヘテロアラルキル」基又は「ヘテロアリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合で連結されたヘテロアリール基を含み、これらのいずれかが任意に独立して置換されているか又は置換されていない。好ましいヘテロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、及び、５個、６個、９個又は１０個の環原子を有するヘテロアリール基を含む。この用語の範囲から明確に除外されるのは、隣接した環状のＯ原子及び／又はＳ原子を有する化合物である。好ましいヘテロアラルキル基の例は、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、チアゾリルメチル及びチアゾリルエチルを含む。この用語の範囲から明確に除外されるのは、隣接した環状のＯ原子及び／又はＳ原子を有する化合物である。
【００６５】
ヘテロシクリル及びヘテロアリールの実施形態は、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジン、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、及び、キサンテニルを含むが、それらに限定されない。
【００６６】
本明細書において用いられているように、ある部分（例えば、シクロアルキル、ヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式、尿素等）が「任意に置換された」と記載されている場合、その基が任意に１個〜４個、好ましくは１個〜３個、より好ましくは１個又は２個の非水素置換基を有することを意味する。適切な置換基は、限定されるものではないが、ハロ基、ヒドロキシ基、オキソ基（例えば、１つの環状の−ＣＨ−がオキソ基で置換されたものは−Ｃ（Ｏ）−である）、ニトロ基、ハロヒドロカルビル基、ヒドロカルビル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、アルキルカルバモイル基、アリールカルバモイル基、アミノアルキル基、アシル基、カルボキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルカンスルホニル基、アレーンスルホニル基、アルカンスルホンアミド基、アレーンスルホンアミド基、アラルキルスルホンアミド基、アルキルカルボニル基、アシルオキシ基、シアノ基及びウレイド基を含む。
【００６７】
本明細書において用いられているように、「ハロゲン」又は「ハロ」との用語は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を表す。本明細書において用いられているように、「アシル」との用語は、アルキルカルボニル置換基又はアリールカルボニル置換基を表す。「アシルアミノ」との用語は、窒素原子に付着したアミド基（つまり、Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−）を表す。「カルバモイル」との用語は、カルボニル炭素原子に付着したアミド基（つまり、ＮＨ2−ＣＯ−）を表す。アシルアミノ置換基又はカルバモイル置換基の窒素原子は、任意にさらに置換されている。「スルホンアミド」との用語は、硫黄原子又は窒素原子のいずれかが付着したスルホンアミド置換基を表す。「アミノ」との用語は、ＮＨ2基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、及び、環式アミノ基を含むように意図されている。本明細書において用いられているように、「ウレイド」との用語は、置換された又は置換されていない尿素部位を表す。
【００６８】
置換される部位は、独立して１つ以上の水素が他の化学的置換基で置換されたものである。非限定的な例として、置換されたフェニルは、２−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−３−プロピルフェニルを含む。他の非限定的な例として、置換されたｎ−オクチルは、２，４−ジメチル−５−エチルオクチル、及び、３−シクロペンチルオクチルを含む。この定義に含まれるのは、メチレン（ＣＨ2−）が酸素で置換されてカルボニルＣＯ−を形成するものである。
【００６９】
上記に定義されているように、「置換されていない」部位（例えば、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロアリール等）は、上記に定義されている部位が、その部位の定義（上記）が異なるように与える任意の置換基のいずれをも有していないことを意味する。従って、例えば、「アリール」は、フェニル、及び、ハロで置換されたフェニルを含むが、「置換されていないアリール」は、ハロで置換されたフェニルを含まない。
【００７０】
本発明の化合物の合成
本発明における化合物（一般式Ｉの化合物）は、以下の機構において設計されている一般反応機構を使用して調製することができる。
機構１
0006698083.tif 000017
【００７１】
一般式１の適切な化合物において、Ｒ1は、Ｈ、低級の直鎖の又は分岐したアルキル、若しくは、適切な脱離基（例えば、
0006698083.tif 000018
又は
0006698083.tif 000019
であり、２−クロロ−１，３−チアゾール及び塩基（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ又はｓｅｃ−ＢｕＬｉ）と反応させて、一般構造３の化合物を与えることができる。一般構造３の化合物は、一般構造４の化合物を提供するために、適切な還元剤（例えば、トリエチルシラン等のようなシラン、及び、トリフルオロ酢酸等のような酸）を用いて処理されてもよい。一般構造４の化合物は、一般構造５の化合物を提供するために、適切なアミン（例えば、ベンジルアミン又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）を用いて処理されてもよい。一般構造５の化合物は、化学式Ｉの化合物において、Ｒ３がＨであるものと同一であることが理解されるであろう。
【００７２】
当業者は、化学式Ｉの化合物を提供するための代替的な合成経路が存在し得ることを理解するであろう。以下の機構は、そのような代替的な合成経路の非限定的な例を記載するものである。
機構２
0006698083.tif 000020
【００７３】
いくつかの例において、一般式３の化合物は、一般構造６の化合物を提供するために、適切なアミン（例えば、ベンジルアミン又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）を用いて処理されてもよい。一般構造６の化合物は、一般構造５の化合物を提供するために、適切な還元剤（例えば、トリエチルシラン等のようなシラン、及び、トリフルオロ酢酸等のような酸）を用いて処理されてもよい。一般構造６の化合物が、化学式Ｉの化合物においてＲ3がＯＨであるものと同一であることは理解されるであろう。
【００７４】
機構３
0006698083.tif 000021
【００７５】
いくつかの例において、Ｒ1が上記機構１の適切な脱離基である場合、一般構造７の化合物を提供するために、一般式１の化合物を、２−クロロ−１，３−チアゾール及び塩基（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ又はｓｅｃ−ＢｕＬｉ）と反応させることができる。一般構造７の化合物は、一般構造８の化合物を提供するために、機構１及び機構２について上述されているように、適切なアミンを用いて処理されてもよい。一般構造８の化合物は、一般式６の化合物においてＲ1＝Ｈであるものを与えるために、適切な還元剤（例えば、ＮａＢＨ4又はＬｉＡｌＨ4）を用いて処理されてもよい。一般式６の化合物は、一般式５の化合物を提供するために、上述されているように処理されてもよい。
【００７６】
機構４
0006698083.tif 000022
【００７７】
いくつかの例において、一般式６の化合物は、一般式７の化合物を提供するために、共試薬の存在下又は非存在下において適切な酸を用いて処理されてもよい。適切な酸は、有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸）又は無機酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4）であってもよい。共試薬は、シラン（例えば、トリエチルシラン）であってもよい。一般構造７の化合物は、適切な条件（例えば、Ｈ2）を用いて、適切な触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、又は、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ）の存在下で還元されてもよい。一般構造７の化合物が、化学式Ｉの化合物においてＲ2がアルケニルであるものと同一であることは理解されるであろう。一般構造８の化合物が、化学式Ｉの化合物においてＲ2が直鎖の又は分岐した低級アルキル基であるものと同一であることは理解されるであろう。
【００７８】
機構５
0006698083.tif 000023
【００７９】
いくつかの例において、一般式３の化合物は、一般式９の化合物を与えるために、機構４で説明されている一般構造７の化合物の調製について上述されているように、共試薬の存在下又は非存在下において適切な酸を用いて処理されてもよい。一般構造９の化合物は、一般構造７の化合物を提供するために、機構１及び２について記載されているように適切なアミンを用いて処理されてもよい。機構５の一般構造７は、機構４の一般構造７と同一である。
【００８０】
上述されている反応及びプロセスを行う方法は、本明細書の基づいた当業者に明らかであるか、又は、類似性により実施例から推定することができる。出発物質は、市販により入手可能であるか、又は、以下の実施例に記載されているのと類似した方法によって作ることができる。
【００８１】
実施例
以下の実施例において本発明をさらに説明するが、その説明は、特許請求の範囲に記載されている発明の範囲を限定するものではない。
【００８２】
実施例１、実施例２及び実施例３の合成：
0006698083.tif 000024
【００８３】
手順：
１．化合物１（３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライド（２．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３．７ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温（ＲＴ）において一晩攪拌した。その残渣を、水で処理し、ＤＣＭにより抽出した。有機抽出物を、塩水で洗浄し、ろ過し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、濃縮して、加工していない油を得た。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物２（２．３ｇ，６１．５％）を得た。
２．化合物２（１ｇ，４．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、０℃においてＮ2の雰囲気で、ＭｅＭｇＢｒ（２ｍＬ，３．０ｍｏｌ／Ｌ，６ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。得られた溶液を２時間で室温までゆっくり暖めた。その混合物を、ＮＨ4Ｃｌ溶液で希釈し、ＥＡを用いて抽出した。その有機抽出物を濃縮して加工していない油を得た。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物３（６００ｍｇ，７５．７％）を得た。
３．２−クロロチアゾール（１ｇ，８．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃においてＮ2の雰囲気下で、ｎ−ＢｕＬｉ（３．５ｍＬ，９．２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１時間攪拌した。化合物３（１．３ｇ，７．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を−７８℃において滴下により反応液に加えた。得られた溶液を室温までゆっくり暖めた。その反応を、ＮＨ4Ｃｌ溶液により希釈し、ＥＡを用いて抽出した。その有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、実施例１（５５ｍｇ，２％）及び化合物４（１．６ｇ，７６．２％）を得た。
実施例１：
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：２．０−２．２（ｓ，３Ｈ）、４．１−４．２（ｓ，１Ｈ）、７．３−７．４（ｓ，１Ｈ）、７．８−７．９（ｄ，１Ｈ）、８．０−８．１（ｄ，１Ｈ）、８．２−８．３（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｍ，１Ｈ）、９．０（ｓ、１Ｈ）、９．３−９．４（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５．１（Ｍ＋１）+
４．化合物４（８００ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５５０ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（５７０ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応液を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後に、残渣を、水で処理し、ＥＡを用いて抽出した。その有機抽出物を、水、塩水により洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥させ、ろ過により濃縮して加工されていない油を得た。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して実施例２（２５０ｍｇ，２３．４１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９．２（Ｍ＋１）+
５．実施例２（２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（１０ｍＬ）にＴＥＳ−Ｈ（１８０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を０℃に冷まし、ＴＦＡ（５９０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。得られた溶液を６０℃において４時間攪拌した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって濃縮して精製し、化合物５（５ｍｇ，２．６％）及び実施例３（１０ｍｇ、７．１％）を得た。
実施例３：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１．２（Ｍ＋１）+
化合物５：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３．２（Ｍ＋１）+
【００８４】
実施例４−６の合成：
0006698083.tif 000025
【００８５】
手順：
１．化合物１（１．８ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．７ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．４ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１．４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＣＭを、室温で一晩撹拌し、水を加え、その混合物をＤＣＭで抽出した。組み合わせた抽出物を濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１．９ｇの化合物２を得た。
２．２−クロロチアゾール（４８５ｍｇ，４．０５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、−７８℃においてＮ2の雰囲気下で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６ｍＬ（４．０５ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。１時間後に、化合物２（８００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により加えた。得られた溶液をゆっくり室温まで暖めた。その反応をＮＨ4Ｃｌ溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。その有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物３（５００ｍｇ）を得た。
３．化合物３（２００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１４５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（２００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応液を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して実施例６（３００ｍｇ）を得た。
４．室温に置いて実施例６（２００ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液にＮａＢＨ4（５０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２時間撹拌した。その混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。その抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、１５０ｍｇの実施例５を得た。５．実施例５（１５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（２０ｍＬ）にＴＥＳ−Ｈ（５６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を０℃に冷まし、０℃において滴下によりＴＦＡ（３．７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６０℃において４時間攪拌した。残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、実施例４（８０ｍｇ）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：１．６−１．７（ｄ，２Ｈ）、３．０−３．１（ｔ，２Ｈ）、３．７−３．８（ｔ，２Ｈ）、４．２−４．３（ｍ，１Ｈ）、４．６−４．７（ｓ，２Ｈ）、６．４−６．５（ｓ，１Ｈ）、７．０−７．１（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，４Ｈ）、７．４−７．５（ｄ，２Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，３Ｈ）、７．９−８．０（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋１）+
【００８６】
実施例７の合成：
0006698083.tif 000026
【００８７】
手順：
１．２−クロロチアゾール（２．２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、−７８℃においてＮ2の雰囲気下で、ｎ−ＢｕＬｉ（７．５ｍＬ，１８．３ｍｍｏｌ）を滴下により加え、その混合物を１時間攪拌した。−７８℃において化合物１（２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により加えた。得られた溶液を室温までゆっくり暖めた。その反応をＮＨ4Ｃｌ溶液により希釈し、ＥＡで抽出した。その有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物２（２ｇ）を得た。
２．化合物の２（１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）ＤＣＥ溶液（２０ｍＬ）にＴＥＳ−Ｈ（１．１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を０℃に冷まし、ＴＦＡ（３．７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。得られた溶液を６０℃において４時間攪拌した。その残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物３（８００ｍｇ）を得た。
３．化合物の３（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２８０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（３９０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応液を８０において一晩撹拌した。室温まで冷ました後に、その残渣を水で処理し、ＥＡで抽出した。その有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物４（１５０ｍｇ）を得た。
４．化合物４（１５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）にＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。その反応液を室温においてＨ2バルーン下で一晩撹拌した。残渣をろ過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって生成して、実施例７（４０ｍｇ）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ：１．６−１．７（ｄ，２Ｈ）、３．０−３．１（ｔ，２Ｈ）、３．７−３．８（ｔ，２Ｈ）、４．２−４．３（ｍ，１Ｈ）、４．６−４．７（ｓ，２Ｈ）、６．４−６．５（ｓ，１Ｈ）、７．０−７．１（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，４Ｈ）、７．４−７．５（ｄ，２Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，３Ｈ）、７．９−８．０（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋１）+
【００８８】
実施例８の合成：
0006698083.tif 000027
【００８９】
手順：
１．２−クロロチアゾール（４．８ｇ，４８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に、−７８℃においてＮ2の雰囲気下で、ｎ−ＢｕＬｉ（１６ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１時間攪拌した。−７８℃において化合物１（４ｇ，４４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により加えた。得られた溶液を室温までゆっくり暖めた。その反応をＮＨ4Ｃｌ溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物２（２．１ｇ）を得た。
２．化合物の２（２．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２．６ｇ，２０ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（５．２ｍｇ，３０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を８０℃において一晩撹拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で洗浄し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物３（８００ｍｇ）を得た。
３．化合物３（０．８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（２０ｍＬ）にＴＥＳ−Ｈ（１．２２ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を０℃に冷まし、０℃においてＴＦＡ（３ｇ，２２ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。得られた溶液を６０℃において４時間攪拌した。残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物４（１００ｍｇ）を得た。
４．化合物４（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）にＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。その反応液を室温においてＨ2バルーン下で一晩撹拌した。残渣をろ過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、実施例８（３６ｍｇ）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ：１．６−１．７（ｄ，３Ｈ）、２．９−３．０（ｔ，２Ｈ）３．７−３．８（ｔ，２Ｈ）、４．２−４．３（ｔ，１Ｈ）、４．６−４．７（ｓ，２Ｈ）、６．９−７．０（ｓ，１Ｈ）、７．１−７．３（ｍ，４Ｈ）、７．４−７．５（ｄ，１Ｈ）、８．５−８．６（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋１）+
【００９０】
実施例９の合成：
0006698083.tif 000028
【００９１】
手順：
１．化合物１（８ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）にＢｏｃ2Ｏ（１２ｇ，１．１ｅｑ）及びＤＭＡＰ（０．５ｇ，０．１ｅｑ）を加え、その混合物を室温において２時間攪拌した。水を加え、その溶液をＤＣＭにより抽出した。その有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、濃縮し、調製用クロマトグラフィーによって精製して、化合物２の１２ｇの生成物を得た。
２．２−クロロチアゾール（１．６ｇ，１２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）にｎ−ＢｕＬｉ（５．２ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を−７８℃においてＮ2の雰囲気下において滴下により加え、その混合物を１時間攪拌した。化合物２（３ｇ，１１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃において滴下により加えた。得られた溶液を室温までゆっくり暖めた。その反応をＮＨ4Ｃｌ溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。その有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物３（１．５ｇ）を得た。
３．化合物３（２ｇ，４．３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（２０ｍＬ）にＴＥＳ−Ｈ（１．２２ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を０℃に冷まし、０℃においてＴＦＡ（６．５ｇ、４３ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。得られた溶液を６０℃において４時間攪拌した。その残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物４（４００ｍｇ）を得た。
４．化合物４（４００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２５０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（５００ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を８０において一晩撹拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して実施例９（５０ｍｇ）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：１．６−１．７（ｄ，３Ｈ）、２．９−３．０（ｔ，２Ｈ）、３．６−３．７（ｔ，２Ｈ）、４．４−４．５（ｍ，３Ｈ）、７．０−７．１（ｓ，１Ｈ）、７．１−７．３（ｍ，９Ｈ）、７．３−７．４（ｄ，１Ｈ）、７．６−７．８（ｄ，１Ｈ）、７．９−８．０（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋１）+
【００９２】
実施例１０の合成：
0006698083.tif 000029
【００９３】
手順：
１．化合物１（３ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８０ｍＬ）に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．０ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．３ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３．７ｍＬ，２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温において一晩攪拌した。残渣を水で処理し、ＤＣＭにより抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物２（２．３ｇ，６１．５％）を得た。
２．化合物２（１ｇ，４．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に０℃においてＮ2の雰囲気下で滴下によりＭｅＭｇＢｒ（２ｍＬ，３．０ｍｏｌ／Ｌ、６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２時間で室温までゆっくり暖めた。その反応をＮＨ4Ｃｌ溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物３（６００ｍｇ，７５．７％）を得た。
３．２−クロロチアゾール（１ｇ，８．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、−７８℃においてＮ2の雰囲気下で、ｎ−ＢｕＬｉ（３．５ｍＬ，９．２ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。その混合物を１時間攪拌した。化合物３（１．３ｇ，７．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を−７８℃において滴下により加えた。得られた溶液を室温にゆっくり暖めた。その反応をＮＨ4Ｃｌ溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物４（１．６ｇ、７２．６％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：２．０−２．１（ｓ，３Ｈ）、４．１−４．２（ｓ，１Ｈ）、７．３−７．４（ｓ，１Ｈ）、７．８−７．９（ｄ，１Ｈ）、８．０−８．１（ｄ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｓ，２Ｈ）
４．化合物４（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（３０ｍＬ）にＴＥＳ−Ｈ（１．４ｍｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃に冷まし、次に、ＴＦＡ（４．７ｍｇ，４１ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。得られた溶液を６０℃において４時間攪拌した。残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物５（０．６ｇ，５２．８％）を得た。
５．化合物５（２００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、３−フェニルピロリジン（１６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（２００ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を８０℃において一晩攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、実施例１０（５０ｍｇ、１７．８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ：１．５−１．７（ｓ，４Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．５−２．６（ｍ，１Ｈ）、３．６−３．７（ｍ，３Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、４．０−４．１（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、８．１−８．３（ｍ，２Ｈ）、８．５−８．６（ｓ，１Ｈ）、８．９−９．０（ｓ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７．２（Ｍ＋１）+
【００９４】
実施例１１の合成：
0006698083.tif 000030
【００９５】
手順：
１．化合物１（３ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）ＤＣＭ溶液（８０ｍＬ）にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．０ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３．７ｍＬ，２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温において一晩攪拌した。残渣を水で処理し、ＤＣＭにより抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物２（２．３ｇ，６１．５％）を得た。
２．化合物２（１ｇ，４．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に０℃おいてＮ2の雰囲気下でＭｅＭｇＢｒ（２ｍＬ、３．０ｍｏｌ／Ｌ，６ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。得られた溶液を２時間で室温までゆっくり暖めた。その反応をＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物３（６００ｍｇ，７５．７％）を得た。
３．２−クロロチアゾール（１ｇ，８．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に−７８℃においてＮ2の雰囲気下で滴下によりｎ−ＢｕＬｉ（３．５ｍＬ，９．２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に、−７８℃において、化合物３（１．３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を滴下により加えた。得られた溶液を室温にゆっくり暖めた。その反応をＮＨ4Ｃｌ溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物４（１．６ｇ、７２．６％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：２．０−２．１（ｓ，３Ｈ）、４．１−４．２（ｓ，１Ｈ）、７．３−７．４（ｓ，１Ｈ）、７．８−７．９（ｄ，１Ｈ）、８．０−８．１（ｄ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｓ，２Ｈ）
４．化合物４（１．２ｇ，４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（３０ｍＬ）にＴＥＳ−Ｈ（１．４ｍｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。その後、０℃においてＴＦＡ（４．７ｍｇ，４１ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。得られた溶液を６０℃において４時間攪拌した。残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物５（０．６ｇ、５２．８％）を得た。
５．化合物５（６００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に４−ベンジルピペリジン（５７０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（６００ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を８０℃において一晩攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して実施例１１（５０ｍｇ、５．５％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ：１．４−１．５（ｍ，２Ｈ）、１．６−１．７（ｓ，５Ｈ）、１．８−２．０（ｍ，２Ｈ）、２．６−２．７（ｄ，２Ｈ）、３．１−３．２（ｔ，２Ｈ）、４．２−４．３（ｔ，２Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）、７．８−７．９（ｓ，１Ｈ）、８．２−８．３（ｍ，２Ｈ）、８．５−８．６（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｓ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋１）+
【００９６】
実施例１２の合成：
0006698083.tif 000031
【００９７】
手順：
１．化合物１（３ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８０ｍＬ）にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．０ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．３ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３．７ｍＬ，２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温において一晩攪拌した。残渣を水で処理し、ＤＣＭにより抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物２（２．３ｇ，６１．５％）を得た。
２．化合物２（１ｇ，４．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、０℃おいてＮ2の雰囲気下で、ＭｅＭｇＢｒ（２ｍＬ、３．０ｍｏｌ／Ｌ、６ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。得られた溶液を２時間で室温までゆっくり暖めた。その反応をＮＨ4Ｃｌ溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物３（６００ｍｇ，７５．７％）を得た。
３．２−クロロチアゾール（１ｇ，８．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、−７８℃においてＮ2の雰囲気下で、ｎ−ＢｕＬｉ（３．５ｍＬ，９．２ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。この温度における１時間の攪拌の後に、化合物３（１．３ｇ，７．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を−７８℃において滴下によって加えた。得られた溶液を室温にゆっくり暖めた。その反応をＮＨ4Ｃｌ溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物４（１．６ｇ、７２．６％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ：２．０−２．１（ｓ，３Ｈ）、４．１−４．２（ｓ，１Ｈ）、７．３−７．４（ｓ，１Ｈ）、７．８−７．９（ｄ，１Ｈ）、８．０−８．１（ｄ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｓ，２Ｈ）
４．化合物４（１．２ｇ，４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（３０ｍＬ）にＴＥＳ−Ｈ（１．４ｍｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を０℃に冷まし、ＴＦＡ（４．７ｍｇ，４１ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。得られた溶液を６０℃において４時間攪拌した。残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物５（０．６ｇ，５２．８％）を得た。
５．化合物５（３００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）にベンジルアミン（１８８ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（３００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を８０℃において一晩攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、実施例１２（２０ｍｇ、５．３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ：４．４−４．５（ｔ，２Ｈ）、５．５−５．２（ｔ，１Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、７．５−７．２（ｍ，５Ｈ）、７．８−７．９（ｄ，１Ｈ）、８．２−８．１（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．２（ｓ，１Ｈ）、９．０−８．９（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５．２（Ｍ＋１）+
【００９８】
実施例１３及び実施例１４の合成：
0006698083.tif 000032
【００９９】
手順：
１．化合物１（１０ｇ，７２．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に、ピラゾール（１０ｇ，１４５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２０ｇ，１４５ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（２ｇ）を加えた。得られた溶液を１３０℃において４時間攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物を再結晶化によって精製して、化合物２（３．５ｇ、２６％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ：２．６−２．７（ｓ，３Ｈ）、６．４−６．５（ｓ，１Ｈ）、７．７−７．９（ｍ，３Ｈ）、８．０−８．２（ｍ，３Ｈ）
２．２−クロロチアゾール（８５０ｍｇ，７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、−７８℃においてＮ2の雰囲気下で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．８ｍＬ，７ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。１時間後に、−７８℃において化合物２（１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を室温にゆっくり暖めた。その反応をＮＨ4Ｃｌ溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物３（６００ｍｇ、３７％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ：２．０−２．１（ｓ，３Ｈ）、６．４−６．５（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．３（ｓ，１Ｈ）、７．５−７．６（ｄ，２Ｈ）、７．６−７．７（ｄ，２Ｈ）、７．７−７．８（ｓ，１Ｈ）、７．９−８．０（ｓ，１Ｈ）
３．化合物３（１ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（２０ｍＬ）にＴＥＳ−Ｈ（１．１ｇ，９．８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を０℃に冷まし、ＴＦＡ（３．７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。得られた溶液を６０℃において４時間攪拌した。残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物４（８００ｍｇ，８５％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ：５．４−５．６（ｓｓ，２Ｈ）、６．４−６．５（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．４−７．５（ｄ，２Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，３Ｈ）、７．９−８．０（ｓ，１Ｈ）
４．化合物４（４００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２８０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（３９０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）加えた。その反応混合物を８０℃において一晩攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、実施例１４（１５０ｍｇ、２２．３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ：３．０−３．１（ｔ，２Ｈ）、３．７−３．８（ｔ，２Ｈ）、４．６−４．７（ｓ，２Ｈ）、５．１−５．３（ｓｓ，２Ｈ）、６．４−６．５（ｓ，１Ｈ）、７．０−７．１（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，４Ｈ）、７．５−７．６（ｄ，２Ｈ）、７．６−７．８（ｍ、３Ｈ）、７．９−８．０（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５．２（Ｍ＋１）+
５．実施例１４（１５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）にＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。その反応混合物をＨ2バルーン下で室温において一晩撹拌した。残渣をろ過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、実施例１３（４０ｍｇ，２７％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ：１．６−１．７（ｄ，２Ｈ）、３．０−３．１（ｔ，２Ｈ）、３．７−３．８（ｔ，２Ｈ）、４．２−４．３（ｍ，１Ｈ）、４．６−４．７（ｓ，２Ｈ）、６．４−６．５（ｓ，１Ｈ）、７．０−７．１（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，４Ｈ）、７．４−７．５（ｄ，２Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，３Ｈ）、７．９−８．０（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７．２（Ｍ＋１）+
【０１００】
実施例１５の合成：
0006698083.tif 000033
【０１０１】
手順：
１．化合物１（１０ｇ，７２．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に、ピペリジン（１２．６ｇ，１４５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２０ｇ，１４５ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（２ｇ）を加えた。得られた溶液を１３０℃において４時間攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物を再結晶化によって精製して、化合物２（５ｇ、３４％）を得た。
２．２−クロロチアゾール（３．５ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、−７８℃においてＮ２雰囲気下で、ｎ−ＢｕＬｉ（１２ｍＬ，２９．５ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。１時間後に、化合物２（５ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下によって加えた。得られた溶液を室温にゆっくり暖めた。その反応をＮＨ4Ｃｌ溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物３（２．９ｇ、３６．５％）を得た。
３．化合物３（１ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（２０ｍＬ）にＴＥＳ−Ｈ（１．１ｇ，９．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を０℃に冷まし、ＴＦＡ（３．５ｇ，３１ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。得られた溶液を６０℃において４時間攪拌した。残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物４（６００ｍｇ、６３．６％）を得た。
４．化合物４（５００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３３０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（５００ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）に加えた。その反応混合物を８０℃において一晩攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物５（１５０ｍｇ，２２．８％）を得た。
５．化合物５（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）にＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。その反応混合物をＨ2バルーン下で室温において一晩撹拌した。残渣をろ過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、実施例１５（６２ｍｇ，４１％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ：１．６−１．７（ｍ，７Ｈ）、２．９−３．０（ｍ，２Ｈ）、３．０−３．１（ｍ，４Ｈ）、３．６−３．７（ｍ，２Ｈ）、４．０−４．１（ｍ，１Ｈ）、４．６（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｍ，３Ｈ）、７．１−７．２（ｍ，６Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４．２（Ｍ＋１）+
【０１０２】
実施例１６の合成：
0006698083.tif 000034
【０１０３】
手順：
１．化合物１（１０ｇ，８０．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に、ピラゾール（５．５ｇ，８０．６ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１２．２ｇ，８８．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１００℃において一晩攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物を再結晶化により精製して、化合物２（４ｇ、２９％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ：６．５−６．６（ｓ，１Ｈ）、７．７−７．８（ｓ，１Ｈ）、７．９−８．０（ｄ，２Ｈ）、８．０−８．１（ｄ，２Ｈ）、８．１−８．２（ｓ，１Ｈ）、１０．０−１０．１（ｓ，１Ｈ）
２．２−クロロチアゾール（１．４５ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、−７８℃においてＮ2の雰囲気下で、ｎ−ＢｕＬｉ（５ｍＬ，１２．１ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。１時間後に、化合物２（１．６ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃において滴下によって加えた。得られた溶液を室温にゆっくり暖めた。その反応をＮＨ4Ｃｌ溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物３（１．２ｇ、５０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ：６．１−６．２（ｓ，１Ｈ）、６．５−６．６（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．３（ｓ，１Ｈ）、７．４−７．５（ｄ，２Ｈ）、７．６−７．７（ｄ，２Ｈ）、７．７−７．８（ｓ，１Ｈ）、７．９−８．０（ｓ，１Ｈ）
３．化合物３（１．２ｇ，４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（２０ｍＬ）に、ＴＥＳ−Ｈ（１．４ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を０℃に冷まし、ＴＦＡ（４．７ｇ，４１ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。得られた溶液を６０℃において４時間攪拌した。残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物４（１ｇ，９１％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ：４．１−４．２（ｓ，２Ｈ）、６．４−６．５（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，３Ｈ）、７．９−８．０（ｓ，１Ｈ）
４．化合物４（５００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３６２ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（５００ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を８０℃において一晩攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、実施例１６（５０ｍｇ、７．４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ：３．０−３．１（ｔ，２Ｈ）、３．７−３．８（ｔ，２Ｈ）、４．０−４．１（ｓ，２Ｈ）、４．６−４．７（ｓ，２Ｈ）、６．４−６．５（ｓ，１Ｈ）、７．０−７．１（ｓ，１Ｈ）、７．１−７．３（ｍ，４Ｈ）、７．３−７．４（ｄ，２Ｈ）、７．６−７．７（ｄ，２Ｈ）、７．７−７．８（ｓ，１Ｈ）、７．９−８．０（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３．３（Ｍ＋１）+
【０１０４】
実施例１７の合成：
0006698083.tif 000035
【０１０５】
手順：
１．化合物１（２ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）及び化合物２（２．２ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ溶液に、０．５Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（２．７ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をＮ2で１０分間パージし、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（８００ｍｇ）を加え、その混合物を還流で一晩加熱した。その混合物をろ過し、水で希釈し、ＥＡで抽出した。得られた水性混合物をｐＨ＝１に酸性化し、沈殿物を生じさせた。その沈殿物をろ過及び乾燥して、２ｇの化合物３を得た。
２．ＤＣＭ中の、化合物３（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を２時間に亘って室温において撹拌した。水を加え、ＤＣＭにより抽出した。その抽出物を濃縮して、２．５ｇの化合物４を得た。
３．化合物４（２．５ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、−７８℃においてＣＨ3ＭｇＢｒ（４．８ｍＬ，１３．４ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。冷却槽を除去し、その混合物を１時間室温において撹拌した。その混合物を水で希釈し、ＥＡによって抽出し、その抽出物を濃縮して１．７ｇの化合物５を得た。
４．２−クロロチアゾール（１．２ｇ，９．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、−７８℃においてＮ2の雰囲気下で、ｎ−ＢｕＬｉ（４ｍＬ，９．４ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。１時間後に、化合物５（１．７ｇ，８．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下によって加えた。得られた溶液を室温にゆっくり暖めた。その反応をＮＨ4Ｃｌ溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、１．２ｇの化合物６を得た。
５．化合物６（４００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２８０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（３９０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を８０℃において一晩攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、３４ｍｇの化合物７を得た。
６．化合物７（１ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（２０ｍＬ）にＴＥＳ−Ｈ（１．１ｇ，９．８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を０℃に冷まし、ＴＦＡ（３．７ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。得られた溶液を６０℃において４時間攪拌した。その残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、８００ｍｇの化合物８を得た。
７．化合物８（１５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）にＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。その反応混合物をＨ2バルーン下で室温において一晩撹拌した。その残渣をろ過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、３４ｍｇの実施例１７を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ：１．６−１．７（ｄ，２Ｈ）、３．０−３．１（ｔ，２Ｈ）、３．７−３．８（ｔ，２Ｈ）、４．２−４．３（ｍ，１Ｈ）、４．６−４．７（ｓ，２Ｈ）、６．４−６．５（ｓ，１Ｈ）、７．０−７．１（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，４Ｈ）、７．４−７．５（ｄ，２Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，３Ｈ）、７．９−８．０（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋１）+
【０１０６】
実施例１８及び実施例１９の合成：
0006698083.tif 000036
【０１０７】
手順：
１．３−ヒドラジニル安息香酸（１０ｇ，６５．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ溶液（２００ｍＬ、１：１）に、１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（１６ｍＬ，６５．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２時間に亘って還流で攪拌した。減圧下で溶剤を除去し、その残渣を再結晶化によって精製して、化合物１（９ｇ、７３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ：６．５−６．６（ｓ，１Ｈ）、７．５−７．７（ｔ，１Ｈ）、７．７−７．８（ｓ，１Ｈ）、８．０−８．２（ｍ，３Ｈ）、８．４−８．５（ｓ，１Ｈ）
２．化合物１（５ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．１ｇ，３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６．１ｇ，３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．６，２６．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８．８ｍＬ，５３．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温において一晩攪拌した。残渣を水で処理し、ＤＣＭにより抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物２（３．２ｇ，５７％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ：３．３−３．４（ｓ，３Ｈ）、３．５−３．６（ｓ，３Ｈ）、６．４−．６．５（ｓ，１Ｈ）、７．４−７．５（ｔ，１Ｈ）、７．５−７．６（ｄ，１Ｈ）、７．７−７．８（ｓ，１Ｈ）、７．８−７．９（ｄ，１Ｈ）、７．９−８．０（ｄ，２Ｈ）
３．化合物２（３ｇ、１３ｍｍｏｌ）の０℃のエーテル溶液（３０ｍＬ）に、ＭｅＭｇＩのエーテル溶液（２０ｍＬ，１９ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。その混合物を室温において２時間攪拌した。その混合物を０℃の飽和塩化アンモニウムで希釈した。その残渣を水で処理し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物３（２ｇ，８３．３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ：２．６−２．７（ｓ，３Ｈ）、６．４−６．５（ｓ，１Ｈ）、７．５−７．６（ｔ，１Ｈ）、７．７−７．８（ｓ，１Ｈ）、７．８−８．１（ｍ，３Ｈ）、８．２−８．３（ｓ，１Ｈ）
４．２−クロロチアゾール（１．７ｇ，１４ｍｍｏｌ）の−７８℃の乾燥ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、Ｎ2の雰囲気下で、ｎ−ＢｕＬｉ（５．６ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。１時間後に、化合物３（２ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下によって加えた。得られた溶液を室温にゆっくり暖めた。その反応をＮＨ4Ｃｌ溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物４（１ｇ，３１％）を得た。
５．化合物４（１．５ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（３０ｍＬ）にＴＥＳ−Ｈ（１．６５ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を０℃に冷まし、０℃においてＴＦＡ（５．６ｇ，４９．２ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。得られた溶液を６０℃において４時間攪拌した。その残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物５（８００ｍｇ、５７％）を得た。
６．化合物の５（４００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２８０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（３９０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を８０℃において一晩攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、実施例１９（１２０ｍｇ、１８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ：３．０−３．１（ｔ，２Ｈ）、３．７−３．８（ｔ，２Ｈ）、４．６−４．７（ｓ，２Ｈ）、５．１−５．３（ｓｓ，２Ｈ）、６．４−６．５（ｓ，１Ｈ）、７．０−７．１（ｓ，１Ｈ）、７．１−７．３（ｍ，４Ｈ）、７．３−７．５（ｍ，２Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，３Ｈ）、７．９−８．０（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５．２（Ｍ＋１）+
７．実施例１９（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）にＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。その反応混合物をＨ2バルーン下で室温において一晩撹拌した。残渣をろ過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、実施例１８（３５ｍｇ，３５％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ：１．６−１．７（ｄ，２Ｈ）、３．０−３．１（ｔ，２Ｈ）、３．７−３．８（ｔ，２Ｈ）、４．２−４．３（ｍ，１Ｈ）、４．６−４．７（ｓ，２Ｈ）、６．４−６．５（ｓ，１Ｈ）、７．０−７．１（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，４Ｈ）、７．４−７．５（ｄ，２Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，３Ｈ）、７．９−８．０（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７．２（Ｍ＋１）+
【０１０８】
実施例２０の合成：
0006698083.tif 000037
【０１０９】
手順：
１．化合物１（１０ｇ，５４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に、ピラゾール（３．７ｇ，５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２６．４ｇ，８１ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１２０℃において一晩攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物２（４ｇ，４３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ：６．５−６．６（ｓ，１Ｈ）、７．６−７．７（ｍ，１Ｈ）、７．７−７．９（ｍ，２Ｈ）、８．０−８．１（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．３（ｓ，１Ｈ）、１０．０−１０．１（ｓ，１Ｈ）
２．２−クロロチアゾール（１．４５ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、−７８℃においてＮ2の雰囲気下で、ｎ−ＢｕＬｉ（５ｍＬ，１２．１ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。１時間後に、化合物２（１．６ｇ，９．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下によって加えた。得られた溶液を室温にゆっくり暖めた。その反応をＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物３（１．２ｇ、５０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ：６．１−６．２（ｓ，１Ｈ）、６．５−６．６（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｔ，２Ｈ）、７．４−７．５（ｔ，１Ｈ）、７．６−７．７（ｄ，１Ｈ）、７．７−７．９（ｓｓ，２Ｈ）、７．９−８．０（ｓ，１Ｈ）
３．化合物３（１．２ｇ，４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（２０ｍＬ）に、ＴＥＳ−Ｈ（１．４ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を０℃に冷まし、ＴＦＡ（４．７ｇ，４１ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。得られた溶液を６０℃において４時間攪拌した。残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物４（１ｇ，９１％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ：４．２−４．３（ｓ，２Ｈ）、６．４−６．５（ｓ，１Ｈ）、７．１−７．２（ｓ，１Ｈ）、７．３−７．４（ｓ，１Ｈ）、７．４−７．５（ｔ，１Ｈ）、７．５−７．６（ｄ，１Ｈ）、７．６−７．７（ｓ，１Ｈ）、７．７−７．８（ｓ，１Ｈ）、７．９−８．０（ｓ，１Ｈ）
４．化合物４（５００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３６２ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（５００ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を８０℃において一晩攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、実施例２０（３０ｍｇ、４．４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ：２．９−３．０（ｔ，２Ｈ）、３．６−３．７（ｔ，２Ｈ）、４．０−４．１（ｓ，２Ｈ）、４．６−４．７（ｓ，２Ｈ）、６．４−６．５（ｓ，１Ｈ）、７．０−７．１（ｓ，１Ｈ）、７．１−７．３（ｍ，４Ｈ）、７．３−７．４（ｄ，２Ｈ）、７．５−７．６（ｄ，２Ｈ）、７．７−７．８（ｓ，１Ｈ）、７．９−８．０（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３．２（Ｍ＋１）+
【０１１０】
実施例２１の合成：
0006698083.tif 000038
【０１１１】
手順：
１．化合物１（３０ｇ，１６２．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（２００ｍＬ）に、１Ｈピラゾール（１１ｇ，１６２．１ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（２４．８ｇ，１７８．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃において１２時間攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物を再結晶化により精製して、化合物２（２５ｇ、８９％）を得た。
２．２−クロロチアゾール（１６．７ｇ，１３９．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に、Ｎ2の雰囲気下で−７８℃において、ｎ−ＢｕＬｉ（５５．８ｍＬ，１３９．５ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。１時間のこの温度で攪拌した後に、−７８℃において化合物２（２０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下によって加えた。得られた溶液を室温までゆっくり冷ました。その反応をＮＨ4Ｃｌ溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物３（１５ｇ、４４．４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ：４．０−４．１（ｍ，１Ｈ）、５．９−６．０（ｓ，１Ｈ）、６．５（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．３（ｓ，１Ｈ）、７．４−７．５（ｄ，２Ｈ）、７．６−７．７（ｄ，２Ｈ）、７．７−７．８（ｓ，１Ｈ）、７．９−８．０（ｓ，１Ｈ）
３．化合物３（１５ｇ，５１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（１００ｍＬ）にＴＥＳ−Ｈ（１７ｇ，１５５ｍｍｏｌ）を加え、０℃においてＴＦＡ（５８．７ｇ，５１５ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。得られた溶液を６０℃において一晩攪拌した。その残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物４（８ｇ、５６．４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ：４．１−４．２（ｓ，１Ｈ）、５．５−５．６（ｍ，１Ｈ）、６．５−６．６（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．６−７．７（ｄ，２Ｈ）、７．７−７．８（ｓ，１Ｈ）、７．９−８．０（ｓ，１Ｈ）
４．化合物４（５００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１０ｍＬ）に、ベンジルアミン（６００ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（５００ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を８０℃において一晩攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、実施例２１（４５ｍｇ、７．２％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ：４．１−４．２（ｓ，１Ｈ）、４．４−４．５（ｍ，２Ｈ）、４．８−４．９（ｍ，１Ｈ）、５．５−５．６（ｍ，１Ｈ）、６．５（ｓ，１Ｈ）、６．８−６．９（ｓ，１Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，５Ｈ）、７．６−７．７（ｄ，２Ｈ）、７．７−７．８（ｓ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７．１（Ｍ＋１）+
【０１１２】
下記表１に一覧されている化合物は、実施例２１に記載されているのと類似の方法で調製され、ステップ４の条件は、表１に示されているように適切なアミンを代わりに用いた。
【０１１３】
【表１】
0006698083.tif 000039
0006698083.tif 000040
【０１１４】
表１に一覧されている実施例のスペクトルのデータを以下に示す。
実施例２２（３３ｍｇ，５．１％）：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：１．１−１．２（ｄ，６Ｈ），３．６−３．７（ｍ，２Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），４．０−４．１（ｓ，２Ｈ），４．２−４．３（ｍ，２Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），６．４−６．５（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．３−７．４（ｄ，２Ｈ），７．６−７．７（ｄ，２Ｈ），７．７−７．８（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５．２（Ｍ＋１）+
実施例２３（３３ｍｇ，４．９％）：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：２．０−２．１（ｍ，２Ｈ），２．７−２．８（ｍ，２Ｈ），３．８−３．９（ｍ，２Ｈ），４．０−４．１（ｓ，２Ｈ），６．４−６．５（ｓ，１Ｈ），６．９−７．０（ｍ，１Ｈ），７．１−７．２（ｍ，３Ｈ），７．３−７．４（ｍ，３Ｈ），７．６−７．７（ｄ，２Ｈ），７．７−７．８（ｍ，２Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３．１（Ｍ＋１）+
実施例２４（７７ｍｇ，１０．９％）：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：１．２−１．３（ｄ，８Ｈ），２．８−３．０（ｓ，１Ｈ），４．０−４．１（ｓ，２Ｈ），４．３−４．５（ｓ，２Ｈ），６．４−６．５（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．３−７．４（ｄ，２Ｈ），７．６−７．７（ｄ，２Ｈ），７．７−７．８（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９．２（Ｍ＋１）+
実施例２５（３３ｍｇ，４．８％）：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：１．６−１．８（ｍ，８Ｈ），１．８−１．９（ｍ，３Ｈ），３．２−３．３（ｍ，１Ｈ），３．４−３．５（ｍ，２Ｈ），３．７−３．８（ｍ，３Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），４．６−４．７（ｓ，３Ｈ），６．４−６．５（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，２Ｈ），７．６−７．７（ｄ，２Ｈ），７．７−７．８（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１．２（Ｍ＋１）+
実施例２６（１５０ｍｇ，２２．８％）：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：１．５（ｍ，３Ｈ），３．９−４．０（ｄ，１Ｈ），４．５−４．６（ｍ，１Ｈ），５．２−５．３（ｍ，１Ｈ），５．５−５．７（ｍ，１Ｈ），６．４−６．５０（ｓ，１Ｈ），６．８−６．９（ｓ，１Ｈ），７．４−７．５（ｓ，５Ｈ），７．６−７．７（ｄ，１Ｈ），７．７−７．８（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．２−８．３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．２（Ｍ＋１）+
実施例２７（４４ｍｇ，６．７％）：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：３．４−３．５（ｍ，４Ｈ），３．８−３．９（ｍ，４Ｈ），４．０−４．１（ｓ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．３−７．４（ｍ，２Ｈ），７．６−７．７（ｄ，１Ｈ），７．７−７．８（ｓ，１Ｈ），７．９−８．０（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７．１（Ｍ＋１）+
実施例２８（３２ｍｇ，４．４％）：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：３．０（ｍ，２Ｈ），３．７−３．８（ｍ，２Ｈ），４．０−４．１（ｓ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．３−７．４（ｍ，４Ｈ），７．４−７．５（ｓ，１Ｈ），７．４−７．５（ｓ，４Ｈ），７．６−７．７（ｓ，１Ｈ），７．６−７．７（ｄ，１Ｈ），７．７−７．８（ｓ，１Ｈ），７．９−８．０（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．２（Ｍ＋１）+
【０１１５】
実施例２９の合成：
0006698083.tif 000041
【０１１６】
手順：
１．化合物１（３０ｇ、１６２．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（２００ｍＬ）に、１Ｈピラゾール（１１ｇ，１６２．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（５８ｇ，１７８．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５８ｇ）、及び、１８−クラウン−６（３ｇ）を加えた。得られた溶液を８０℃において２４時間攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物を再結晶化によって精製して、化合物２（２０ｇ、７１．３％）を得た。
２．２−クロロチアゾール（１０ｇ，８３．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、−７８℃においてＮ2の雰囲気下で、ｎ−ＢｕＬｉ（３３．５ｍＬ，８３．７ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。この温度で１時間攪拌した後に、−７８℃において化合物２（１２ｇ，６９．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下によって加えた。得られた溶液を室温までゆっくり暖めた。その反応をＮＨ4Ｃｌ溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を濃縮して加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物３（１２ｇ、５９．２％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ：３．０−３．２（ｍ，１Ｈ），６．０−６．１（ｓ，１Ｈ），６．４−６．５（ｓ，１Ｈ），７．２−７．３（ｄ，２Ｈ），７．４−７．５（ｄ，１Ｈ），７．６−７．７（ｄ，１Ｈ），７．７−７．８（ｓ，１Ｈ），７．８−７．９（ｓ，１Ｈ），７．９−８．０（ｓ，１Ｈ）
３．化合物３（１０ｇ，３４．４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（６０ｍＬ）にＴＥＳ−Ｈ（１１．３ｇ、１０３．１ｍｍｏｌ）を加えた。その後、ＴＦＡ（３９．２ｇ，３４４ｍｍｏｌ）を０℃において滴下によって加えた。得られた溶液を６０℃において一晩攪拌した。残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物４（６ｇ、７９．４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：４．２−４．３（ｓ，１Ｈ），６．５−６．６（ｍ，１Ｈ），７．１−７．２（ｄ，１Ｈ），７．３−７．４（ｓ，１Ｈ），７．４−７．５（ｔ，１Ｈ），７．５−７．６（ｄ，１Ｈ），７．６−７．７（ｓ，１Ｈ），７．７−７．８（ｓ，１Ｈ），７．９−８．０（ｓ，１Ｈ）
４．化合物４（５００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１０ｍＬ）に、ベンジルアミン（６００ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（５００ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を８０℃において一晩攪拌した。室温に冷ました後に、残渣を水で処理し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、実施例２９（２７０ｍｇ，４２．９％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：４．０−４．１（ｓ，１Ｈ），４．４−４．５（ｍ，２Ｈ），５．２−５．３（ｍ，１Ｈ），６．４−６．５（Ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．１−７．２（ｓ，１Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ），７．５−７．６（ｄ，２Ｈ），７．７−７．８（ｓ，１Ｈ），７．９−８．０（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７．１（Ｍ＋１）+
【０１１７】
下記表２に一覧されている化合物は、実施例２９に記載されているのと類似の方法で調製され、ステップ４の条件は、表２に示されている適切なアミンを代わりに用いた。
【０１１８】
【表２】
0006698083.tif 000042
【０１１９】
表２に一覧されている実施例のスペクトルのデータを以下に示す。
実施例３０：（１４６．５ｍｇ，２２．７５％）1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：１．１−１．２（ｄ，６Ｈ），３．６−３．７（ｍ，２Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），４．０−４．１（ｓ，２Ｈ），４．２−４．３（ｍ，２Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），６．９，７．０（ｓ，１Ｈ），７．１−７．２（ｄ，１Ｈ，７．４（ｄ，１Ｈ），７．５−７．６（ｄ，２Ｈ），７．７−７．８（ｓ，１Ｈ），７．９−８．０（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５．２（Ｍ＋１）+
実施例３１：（５５ｍｇ，８．１％）1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：１．９−２．０（ｍ，２Ｈ），２．７−２．８（ｍ，２Ｈ），３．８−３．９（ｍ，２Ｈ），４．０−４．１（ｓ，２Ｈ），６．４−６．５（ｓ，１Ｈ），６．９−７．０（ｍ，１Ｈ），７．１−７．２（ｍ，３Ｈ），７．３−７．４（ｍ，１Ｈ），７．５−７．６（ｄ，２Ｈ），７．７−７．８（ｍ，２Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３．１（Ｍ＋１）+
実施例３２：（６８ｍｇ，９．６％）1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：１．２−１．３（ｄ，８Ｈ），２．８−３．０（ｓ，１Ｈ），４．０−４．１（ｓ，２Ｈ），４．３−４．５（ｓ，２Ｈ），６．４−６．５（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ），７．４−７．５（ｍ，１Ｈ），７．６−７．７（ｄ，２Ｈ），７．７−７．８（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９．２（Ｍ＋１）+
実施例３３：
（１７１ｍｇ，２４．７％）1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：１．７−１．９（ｍ，８Ｈ），１．８−１．９（ｍ，３Ｈ），３．２−３．３（ｍ，１Ｈ），３．４−３．５（ｍ，２Ｈ），３．７−３．８（ｍ，３Ｈ），３．９−４．１（ｓ，３Ｈ），６．４−６．５（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．１−７．２（ｍ，２Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．５−７．６（ｍ，２Ｈ），７．７−７．８（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１．２（Ｍ＋１）+
実施例３４：（４３ｍｇ，６．６％）1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：１．５−１．６（ｓ，３Ｈ），３．９−４．０（ｍ，２Ｈ），４．６−４．７（ｍ，１Ｈ），５．３−５．４（ｍ，１Ｈ），６．４−６．５（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．１−７．２（ｄ，１Ｈ），７．４−７．５（ｓ，５Ｈ），７．５−７．６（ｓ，２Ｈ），７．７−７．８（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．２（Ｍ＋１）+
実施例３５：（３７ｍｇ，６．２％）1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：３．４−３．５（ｍ，４Ｈ），３．８（ｍ，４Ｈ），４．０−４．１（ｓ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．１−７．２（ｄ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，２Ｈ），７．５−７．７（ｍ，２Ｈ），７．７−７．８（ｓ，１Ｈ），７．９−８．０（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７．１（Ｍ＋１）+
実施例３６：（３２．５ｍｇ，４．５％）1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：３．０（ｍ，２Ｈ），３．７−３．８（ｍ，２Ｈ），４．０−４．１（ｓ，２Ｈ），６．６−４．８（ｍ，１Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．１−７．２（ｓ，１Ｈ），７．４−７．６（ｓ，４Ｈ），７．７−７．８（ｓ，１Ｈ），７．９−８．０（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．２（Ｍ＋１）+
【０１２０】
実施例ＳＢＸ０８０の合成：
0006698083.tif 000043
【０１２１】
手順：
１．化合物１（２０ｇ，９９．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ溶液（２００ｍＬ）に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１４．５ｇ、１４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２８．６ｇ、１４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４．８ｇ、１０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３８ｇ、２９８ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温において２４時間撹拌した。その混合物を水で希釈し、ＤＣＭによって抽出した。その抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、濃縮して、加工されていない油を得た。粗製生成物を精製して化合物２（２１．７ｇ，８９．３％）を得た。
２．化合物２（２０ｇ，８２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６．２ｇ，９０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２９ｇ，９０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２ｇ）、及び、１８−クラウン−６（２ｇ）の混合物を含む乾燥ＤＭＦ溶液（２００ｍＬ）を８０℃において２４時間撹拌し、室温に冷ました。その混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた抽出物を、水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。粗製生成物を再結晶化により精製して、化合物３（１４ｇ、７４．３％）を得た。
３．化合物３（１０ｇ，４３．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（８０ｍＬ）に、０℃においてＮ2の雰囲気下で、２．８Ｍ  ＭｅＭｇＢｒ（３０．７ｍＬ，８６ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。得られた溶液を室温まで冷まし、ＴＬＣによってモニターした。反応が完了したことをＴＬＣが示した場合、それをＮＨ4Ｃｌ溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた抽出物を濃縮して油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物４（５．５ｇ、６８．３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：２．７−２．８（ｓ，３Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），７．２−７．３（ｓ，１Ｈ），７．５−７．６（ｍ，１Ｈ），７．８−７．９（ｄ，２Ｈ），７．９−８．０（ｄ，１Ｈ），８．０−８．１（ｓ，１Ｈ），８．２−８．４（ｓ，１Ｈ）
４．２−クロロチアゾール（５．５ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、−７８℃においてｎ−ＢｕＬｉ（１８．３ｍＬ，４５．８ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。１時間後に、化合物４（７．１ｇ，３８．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下によって加えた。得られた溶液を室温まで暖めた。その反応をＮＨ4Ｃｌ溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた抽出物を濃縮して油を得た。その油をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物５（９ｇ、７７％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：２．０−２．１（ｓ，３Ｈ），２．９−３．１（ｓ，１Ｈ），６．４−６．５（ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．４−７．５（ｍ，３Ｈ），７．６−７．７（ｄ，１Ｈ），７．７−７．８（ｓ，１Ｈ），７．９−８．０（ｄ，２Ｈ）
５．化合物５（９ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２１．９ｍＬ，２９４ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＣＥ溶液（６０ｍＬ）に、０℃においてトリエチルシラン（ＴＥＳ、１７．８ｍＬ，８８．２ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。得られた溶液を室温において３時間攪拌した。その反応をＨ2Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を濃縮して油を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物６（６．６ｇ，７８．５％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：５．４−５．５（ｓ，１Ｈ），５．５−５．６（ｓ，１Ｈ），６．４−６．５（ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．４−７．５（ｍ，２Ｈ），７．６−７．７（ｄ，１Ｈ），７．７−７．８（ｓ，１Ｈ），７．９−８．０（ｄ，２Ｈ），８．１−８．２（ｓ，１Ｈ）
６．化合物６（６．６ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（６０ｍＬ）に、３回に分けてＮａＢＨ4（２５．８ｇ，６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温において６時間攪拌した。その反応を濃縮し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた抽出物を濃縮して油を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物７（４．８ｇ，７２．６％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：１．７−１．８（ｄ，３Ｈ），３．４−３．５（ｍ，１Ｈ），５．５−５．７（ｓ，１Ｈ），７．１−７．２（ｓ，１Ｈ），７．２−７．３（ｄ，２Ｈ），７．４−７．５（ｄ，１Ｈ），７．６−７．７（ｄ，１Ｈ），７．７−７．８（ｓ，１Ｈ），７．８−７．９（ｓ，１Ｈ），７．９−８．０（ｓ，１Ｈ）
７．化合物７（３００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（３ｍＬ）に、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル塩酸塩（２９０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（２７０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１４０℃で一晩撹拌し、室温に冷まし、その混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ＳＢＸ０８０（５６ｍｇ，１３．２％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：２．６−２．８（ｍ，３Ｈ），２．９−３．１（ｍ，２Ｈ），３．４−３．５（ｓ，２Ｈ），３．７−３．８（ｍ，２Ｈ），４．２−４．３（ｓ，１Ｈ），４．６−４．７（ｓ，２Ｈ），６．９−７．０（ｓ，１Ｈ），７．１−７．２（ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，４Ｈ），７．４−７．５（ｍ，３Ｈ），７．６−７．７（ｍ，１Ｈ），７．７−７．８（ｄ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋１）+
【０１２２】
中間生成物１の調製
0006698083.tif 000044
【０１２３】
手順：
１．化合物１（３０ｇ，１６２．１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール（１１ｇ，１６２．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（５８ｇ，１７８．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３ｇ）、及び、１８−クラウン−６（３ｇ）の混合物を含む乾燥ＤＭＦ溶液（２００ｍＬ）を８０℃において２４時間撹拌し、室温に冷ました。その混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、油を得た。粗製生成物を再結晶により精製して、化合物２（２１ｇ、７５．３％）を得た。
２．２−クロロチアゾール（１０ｇ，８３．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、−７８℃において、ｎ−ＢｕＬｉ（３３．５ｍＬ，８３．７ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。１時間後に、化合物２（１２ｇ，６９．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下によって加えた。得られた溶液を室温まで暖めた。その混合物をＮＨ4Ｃｌ溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた抽出物を濃縮して油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物３（１１．５ｇ，６８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：３．７−３．８（ｓ，１Ｈ），６．０−６．１（ｓ，１Ｈ），６．５−６．６（ｓ，１Ｈ），７．２−７．４（ｄ，２Ｈ），７．４−７．５（ｄ，１Ｈ），７．６−７．７（ｄ，１Ｈ），７．７−７．８（ｓ，１Ｈ），７．８−７．９（ｓ，１Ｈ），７．９−８．０（ｓ，１Ｈ）
３．化合物３（５ｇ，１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、０℃においてＮａＨ（１ｇ，２６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、その混合物を３０分間攪拌した。０℃においてＭｅＩ（３．６ｇ，２６ｍｍｏｌ）を滴下によって加え、冷却槽を除去し、その混合物を室温において２時間攪拌した。その混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた抽出物を濃縮して油を得て、その油をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間生成物１（３．６ｇ，６９．４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：３．４−３．５（ｓ，３Ｈ），５．７−５．８（ｓ，１Ｈ），６．４−６．５（ｓ，１Ｈ），７．２−７．３（ｄ，２Ｈ），７．４−７．５（ｄ，１Ｈ），７．６−７．７（ｄ，１Ｈ），７．７−７．８（ｓ，１Ｈ），７．８−７．９（ｓ，１Ｈ），７．９−８．０（ｓ，１Ｈ）
【０１２４】
中間生成物２の調製
0006698083.tif 000045
【０１２５】
手順：
１．化合物１（２０ｇ，９９．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ溶液（２００ｍＬ）に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１４．５ｇ，１４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２８．６ｇ，１４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４．８ｇ，１０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３８ｇ，２９８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温において２４時間撹拌した。その混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、油を得た。粗製生成物を精製して化合物２（２０．７ｇ，８４．３％）を得た。
２．化合物２（２０ｇ，８２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール（６．２ｇ，９０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２９ｇ，９０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２ｇ）及び１８−クラウン−６（２ｇ）の混合物を含む乾燥ＤＭＦ溶液（２００ｍＬ）を８０℃において２４時間撹拌し、室温に冷ました。その混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、油を得た。粗製生成物を再結晶化により精製して化合物３（１４．９ｇ，７９．３％）を得た。
３．化合物３（１４ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、０℃においてＮ2の雰囲気下で、２．８Ｍ  ＭｅＭｇＢｒ（４３ｍＬ，１２１ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。その混合物を室温まで暖めて、ＴＬＣによってモニターした。反応が完了していることをＴＬＣが示した場合、その混合物をＮＨ4Ｃｌ溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた抽出物を濃縮して油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物４（７．１ｇ、６２．８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：２．７−２．８（ｓ，３Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），７．２−７．３（ｓ，１Ｈ），７．５−７．６（ｍ，１Ｈ），７．７−７．８（ｓ，１Ｈ），７．８−７．９（ｄ，１Ｈ），７．９−８．０（ｄ，１Ｈ），８．０−８．１（ｓ，１Ｈ），８．２−８．４（ｓ，１Ｈ）
４．２−クロロチアゾール（５．５ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、−７８℃においてＮ2の雰囲気下で、２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（１８．３ｍＬ，４５．８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に、−７８℃において、化合物４（７．１ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下によって加えた。得られた混合物を室温まで暖め、ＮＨ4Ｃｌ溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた抽出物を濃縮して油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物５（７．９ｇ、６７％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：２．０−２．２（ｍ，３Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），６．４−６．５（ｓ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，３Ｈ），７．７−７．９（ｍ，３Ｈ），８．１−８．２（ｓ，１Ｈ）
５．化合物５（７．９ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（１８．９ｍＬ，２５８ｍｍｏｌ）との混合物を含むＤＣＥ溶液（６０ｍＬ）に、０℃において、トリエチルシラン（ＴＥＳ，１５．８ｍＬ，７７．４ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。得られた溶液を室温において３時間攪拌した。その反応をＨ2Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を濃縮して油を得て、その油をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物６（５．６ｇ，７５．７％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：５．４−５．５（ｓ，１Ｈ），５．５−５．６（ｓ，１Ｈ），６．４−６．５（ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．４−７．５（ｍ，３Ｈ），７．６−７．７（ｄ，２Ｈ），７．７−７．８（ｓ，１Ｈ），８．２−８．４（ｓ，１Ｈ）
６．化合物６（５．６ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（６０ｍＬ）に、ＮａＢＨ4（２１．９ｇ，５８．４ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。ＴＬＣのために、得られた溶液を室温で攪拌した。その反応を濃縮し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた抽出物を濃縮して油を得て、その油をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間生成物２（３．８ｇ，６６．６％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：２．０−２．１（ｄ，３Ｈ），６．４−６．５（ｓ，１Ｈ），６．９−７．０（ｓ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．６−７．７（ｍ，１Ｈ），７．７−７．８（ｄ，１Ｈ），７．９−８．０（ｄ，１Ｈ）
【０１２６】
実施例ＳＢＸ０８２
0006698083.tif 000046
手順：
中間生成物２（３００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（３ｍＬ）に、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル塩酸塩（２９０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（２７０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１４０℃において一晩撹拌し、水で希釈し、ＥＡで抽出し、室温に冷ました。合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、油を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、ＳＢＸ０８２（１５ｍｇ，３．５％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：１．６−１．８（ｄ，３Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），３．６−３．８（ｓ，２Ｈ），４．２−４．３（ｍ，１Ｈ），４．６−４．７（ｓ，２Ｈ），６．４−６．５（ｓ，１Ｈ），６．９−７．０（ｓ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．４−７．６（ｍ，４Ｈ），７．６−７．７（ｍ，１Ｈ），７．７−７．８（ｄ，１Ｈ），７．９−８．０（ｄ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋１）+
【０１２７】
実施例ＳＢＸ０８４
0006698083.tif 000047
手順：
実施例ＳＢＸ０８２について記載されている手順に従って、中間生成物２（３００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（２９０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をＳＢＸ０８４（９８ｍｇ，２０．４％）に変換した。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：１．６−１．８（ｄ，３Ｈ），２．８−２．９（ｍ，２Ｈ），３．６−３．８（ｓ，２Ｈ），４．２−４．３（ｍ，１Ｈ），４．６−４．７（ｓ，２Ｈ），６．４−６．５（ｓ，１Ｈ），７．０−７．１（ｓ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．４−７．６（ｍ，４Ｈ），７．６−７．７（ｍ，１Ｈ），７．７−７．８（ｄ，１Ｈ），７．９−８．０（ｄ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５／４６７（Ｍ＋１）+
【０１２８】
実施例ＳＢＸ０８７
0006698083.tif 000048
手順：
中間生成物１（３００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（３ｍＬ）に、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド塩酸塩（２９０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（２７０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１４０℃において一晩撹拌した。その混合物を室温に冷まし、水で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、油を得た。その油をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、ＳＢＸ０８７（１４ｍｇ、３．２％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：２．９−３．０（ｍ，２Ｈ），３．３−３．４（ｓ，３Ｈ），３．７−３．８（ｍ，２Ｈ），４．６−４．７（ｓ，２Ｈ），５．４−５．５（ｓ，１Ｈ），６．４−６．５（ｓ，１Ｈ），７．０−７．１（ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．４−７．５（ｍ，２Ｈ），７．６−７．７（ｄ，１Ｈ），７．７−７．８（ｄ，２Ｈ），７．９−８．０（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋１）+
【０１２９】
実施例ＳＢＸ０８８
0006698083.tif 000049
手順：
実施例ＳＢＸ０８２について記載されている手順に従って、中間生成物２（３００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド塩酸塩（２９０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をＳＢＸ０８８（５２ｍｇ，１１．７％）に変換した。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：１．６−１．８（ｄ，３Ｈ），２．８−２．９（ｍ，２Ｈ），３．６−３．８（ｓ，２Ｈ），４．２−４．３（ｍ，１Ｈ），４．６−４．７（ｓ，２Ｈ），６．４−６．５（ｓ，１Ｈ），７．０−７．１（ｓ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．４−７．６（ｍ，４Ｈ），７．６−７．７（ｍ，１Ｈ），７．７−７．８（ｄ，１Ｈ），７．９−８．０（ｄ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０．５（Ｍ＋１）+
【０１３０】
ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）に対する抗ウイルス活性の評価
それらの抗ウイルス活性を評価するために、インビトロにおいて、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）に対して、いくつかの化合物を試験した。ヒトＭＲＣ５細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）が加えられたダルベッコ・モディファイド・イーグル・培地（ＤＭＥＭ）においてインキュベートし、ＧＦＰ標識されたｐＵＬ９９（後期のウイルスＵＬ９９遺伝子の生成物）を発現するＨＣＭＶ変異体に、細胞１個当たり１感染単位（ＩＵ）の多重度で感染させた。１時間後に、その細胞の培地を、５０μＭ、２５μＭ、１２．５μＭ、６．２５μＭ、３．１３μＭ、１．５６μＭ、０．７８μＭ、０．３９μＭの濃度で表示されている化合物を含む新しい培地、又は、それらの化合物が溶解しているキャリア（ＤＭＳＯ）に交換した。各治療において、ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。新規のＭＲＣ５細胞を感染させてウイルスのＩＥ１タンパク発現を分析することにより、感染の９６時間後に、培養液上清におけるウイルス生産量を測定した。ＩＣ５０を計算するために、プリズムソフトウェア又はＣＤＤ  Ｖａｕｌｔ（ＣＤＤ  Ｖａｕｌｔは、Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  Ｉｎｃ．，  １６３３  Ｂａｙｓｈｏｒｅ  Ｈｗｙ，  Ｓｕｉｔｅ  ３４２，  Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，  ＣＡ  ９４０１０によって開発された）のいずれかを使用して結果をプロットした。
【０１３１】
あるいは、インビトロにおける複製分析中のＨＣＭＶ複製の抑制によって、いくつかの化合物の抗ウイルス効果を評価した。簡潔には、９６ウェルプレート形式のＭＲＣ５繊維芽細胞のコンフルエント単層（〜１．０×１０4細胞／ウェル）を１時間に亘ってＨＣＭＶのＡＤ１６９菌種に感染させた。その最初のインキュベーション時間の後に、ウイルスを含む培養液を除去し、ＦＯＲＧＥ化合物の連続的希釈物を含む１００μｌの培養液を各ウェルに加えた。ＦＯＲＧＥ化合物の濃度は、５０μＭ、２５μＭ、１２．５μＭ、６．２５μＭ、３．１２５μＭ、１．５６μＭ、及び、０．７８１２５μＭであり、また、媒体コントロール（０．５％ＤＭＳＯ）であった。ＤＭＳＯの濃度は、すべての条件の間で一定であった。まったく同じ分析を２回行った。感染したプレートをインキュベータに戻し、４日間に亘ってウイルス感染の進展を可能にした。第４日に、細胞を含まない５０μＬの上澄みを各ウェルから回収し、また、その上澄みを、体積を１００μＬにするための５０μＬの培養液と共に、ＭＲＣ５繊維芽細胞のコンフルエント単層が撒かれた新しい９６ウェルプレートを感染させるために使用した。その次の日に、培養液を除去し、冷たいメタノールで感染した単層を固定し、前初期タンパクを免疫蛍光測定法によって検出してＨＣＭＶに感染した細胞の数を定量した。各ウェル内の５つのランダム領域内においてＩＥ遺伝子発現の量を測定し、対応する数を利用してウイルス複製を測定した。薬剤治療をしていないものからの減少パーセンテージを計算することができるように、各ウェルの結果を溶媒コントロールの基準に対して合わせた。ＩＣ５０を計算するために、プリズムソフトウェア又はＣＤＤ  Ｖａｕｌｔのいずれかを使用して、結果をプロットした。
【０１３２】
表３に示されているように、試験した化合物の２８個は、抗ウイルス濃度においてその細胞において細胞毒性を誘導することなく、ＨＣＭＶに対して、ＩＣ50値が＜５０μＭである抗ウイルス活性を示した。
【０１３３】
【表３】
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【０１３４】
他の実施形態
本発明はその詳細な説明と共に説明されているが、先の説明は、説明するものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明が添付の特許請求の範囲の範囲によって定められるように意図されていることは理解されるであろう。その他の態様、利点及び修飾は、特許請求の範囲の範囲内である。