(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化５８】
0006800969.tif 000114
（式中、
Ｘは、式（ＩＩ）の基：
【化５９】
0006800969.tif 000115
であり、
ｎは０または１であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−３アルキルであるか；
またはＲ２およびＲ３は、一体となって、Ｃ２−４アルキレンを形成するか；
またはｎが１であるとき、Ｒ３は、水素、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよびＣ１−３アルキルから選択され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＨで必要に応じて置換され；
Ｒ４は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよびフェニルから選択されるか；
またはｎが１であるとき、Ｒ２およびＲ５は、一体となって、Ｃ１−３アルキレンを形成し；
Ｒ６は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−３アルキルであるか、
あるいはｎが０であるとき、Ｒ２およびＲ７は、一体となって、Ｃ１−３アルキレンを形成するか、またはＲ４およびＲ７は、一体となって、Ｃ２−４アルキレンまたはＣ１アルキレン−Ｏ−Ｃ２アルキレンを形成するか；
あるいはｎが１であるとき、Ｒ２およびＲ７は、一体となって、Ｃ１−３アルキルまたはＲｘで必要に応じて置換されるＣ２アルキレンを形成するか、またはＲ４およびＲ７は、一体となって、Ｃ１−３アルキレンまたは−Ｏ−Ｃ２アルキレンを形成し；
Ｒ８は、
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＮ、フェニルまたはＣ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換されるメチル；
（ｃ）Ｃ２−６アルキル（ここで、Ｃ２−６アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＮ、−ＳＣ１−３アルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロから選択される１つまたは２つの置換基で必要に応じて置換され、そして、必要に応じてさらに、単一の炭素原子上の２つの置換基が一体となってＣ２−３アルキレンを形成する）；
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルキルで必要に応じて置換され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＣ１−３アルキルまたは１つもしくは２つのハロで必要に応じて置換される）、
（ｅ）オキセタニル、
（ｆ）テトラヒドロピラニル、
（ｇ）テトラヒドロチオフェニル１，１−ジオキシド、および
（ｈ）フェニル
から選択されるか、
またはＲ７およびＲ８は、一体となって、Ｃ３−５アルキレンまたはＣ２アルキレン−Ｏ−Ｃ２アルキレンを形成し；ここで、Ｃ３−５アルキレンは、１つまたは２つのＲｘで必要に応じて置換され；
Ｒｘは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、ハロ、フェニル、および−ＯＣ１−３アルキルまたは−ＯＨで必要に応じて置換されるＣ１−３アルキルから選択されるか、または
２つの置換基Ｒｘは、一体となって、Ｃ１−５アルキレンまたは−ＣＨ２ＯＣＨ２−を形成するか、
またはｎが１であり、Ｒ２およびＲ７が一体となってＣ２アルキレンを形成するとき、Ｒ４およびＣ２アルキレン上の置換基Ｒｘは、一体となって、Ｃ２アルキレンを形成するが；
但し、同じ炭素原子上の２つの置換基Ｒｘは、両方ともがフルオロであることはなく、
Ｒｘが、窒素原子に隣接する炭素原子に結合しているとき、Ｒｘは、−ＯＨでも、−ＯＣ１−３アルキルでも、ハロでもない）
またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｘが、
【化６０】
0006800969.tif 000116
（式中、
Ｒ３は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３ａは、水素、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよびＣ１−３アルキルから選択され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＨで必要に応じて置換され；
Ｒ４は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ６は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ８は、
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＮ、フェニルまたはＣ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換されるメチル；
（ｃ）Ｃ２−６アルキル（ここで、Ｃ２−６アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＮ、−ＳＣ１−３アルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロから選択される１つまたは２つの置換基で必要に応じて置換され、そして、必要に応じてさらに、単一の炭素原子上の２つの置換基が一体となってＣ２−３アルキレンを形成する）；
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルキルで必要に応じて置換され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＣ１−３アルキルまたは１つもしくは２つのハロで必要に応じて置換される）、
（ｅ）オキセタニル、
（ｆ）テトラヒドロピラニル、
（ｇ）テトラヒドロチオフェニル１，１−ジオキシド、および
（ｈ）フェニル
から選択される）
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ３ａが、水素、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ８が、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換されるメチル、
（ｃ）Ｃ２−４アルキル（ここで、Ｃ２−４アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＮ、−ＳＣ１−３アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよびハロから選択される１つの置換基で必要に応じて置換され、そして、必要に応じてさらに、単一の炭素原子上の２つの置換基が一体となってＣ２アルキレンを形成する）；
（ｄ）Ｃ３−４シクロアルキル（ここで、Ｃ３−４シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルキルで必要に応じて置換され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＣ１−３アルキルまたは１つもしくは２つのハロで必要に応じて置換される）、
（ｅ）オキセタニル、
（ｆ）テトラヒドロピラニル、および
（ｇ）テトラヒドロチオフェニル１，１−ジオキシド
から選択される、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｘが、
【化６１】
0006800969.tif 000117
（式中、Ｒ３ａは、ハロであり、
【化６２】
0006800969.tif 000118
のピロリジン環は、Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換される）
から選択される、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ｒ８が、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換されるメチル、
（ｃ）Ｃ２−４アルキル（ここで、Ｃ２−４アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＮ、−ＳＣ１−３アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよびハロから選択される１つの置換基で必要に応じて置換され、そして、必要に応じてさらに、単一の炭素原子上の２つの置換基が一体となってＣ２アルキレンを形成する）；
（ｄ）Ｃ３−４シクロアルキル（ここで、Ｃ３−４シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルキルで必要に応じて置換され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＣ１−３アルキルまたは１つもしくは２つのハロで必要に応じて置換される）、
（ｅ）オキセタニル、
（ｆ）テトラヒドロピラニル、および
（ｇ）テトラヒドロチオフェニル１，１−ジオキシド
から選択される、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
Ｒ８が、水素、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、−（ＣＨ２）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ  −ＣＨ２イソプロピル、−ＣＨ２シクロプロピル、−（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２−３ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２−３ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ３、テトラヒドロピラン−４−イル、
【化６３】
0006800969.tif 000119
から選択される、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
Ｘが、
【化６４】
0006800969.tif 000120
（式中、
Ｒ８は、水素、メチル、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよび
【化６５】
0006800969.tif 000121
から選択される）から選択される、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化６６】
0006800969.tif 000122
（式中、Ｒ８は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換されるメチル、
（ｃ）Ｃ２−４アルキル（ここで、Ｃ２−４アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＮ、−ＳＣ１−３アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよびハロから選択される１つの置換基で必要に応じて置換され、そして、必要に応じてさらに、単一の炭素原子上の２つの置換基が一体となってＣ２アルキレンを形成する）；
（ｄ）Ｃ３−４シクロアルキル（ここで、Ｃ３−４シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルキルで必要に応じて置換され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＣ１−３アルキルまたは１つもしくは２つのハロで必要に応じて置換される）、
（ｅ）オキセタニル、
（ｆ）テトラヒドロピラニル、および
（ｇ）テトラヒドロチオフェニル１，１−ジオキシド
から選択される）またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８が、水素、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、−（ＣＨ２）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２イソプロピル、−ＣＨ２シクロプロピル、−（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２−３ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ３、
【化６７】
0006800969.tif 000123
から選択される、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
Ｒ８が、水素、メチル、Ｃ２−４アルキルおよびＣ３シクロアルキルから選択される、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ）の化合物：
【化６８】
0006800969.tif 000124
（式中、Ｒ８は、水素、メチル、Ｃ２−４アルキルおよびＣ３−４シクロアルキルから選択される）またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｖ）の化合物：
【化６９】
0006800969.tif 000125
（式中、Ｒ７は、水素またはＣ１−３アルキルであり、Ｒ８は、メチル、Ｃ２−４アルキルまたは
【化７０】
0006800969.tif 000126
である）またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）の化合物が、
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
４−（３−（５−（アゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール、
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
４−（３−（５−（１−（ｓｅｃ−ブチル）アゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール、
４−（３−（５−（１−シクロプロピルアゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール、
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
４−（３−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール、
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（２−（（３−メトキシシクロブチル）アミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
５−エチル−４−（３−（５−（２−（エチル（メチル）アミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−フルオロフェノール、
４−（３−（５−（２−（ｓｅｃ−ブチル（メチル）アミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール、
（Ｓ）−５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
４−（３−（５−（３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール、
（Ｓ）−５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（モルホリン−３−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（モルホリン−３−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
（Ｓ）−５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の式：
【化７１】
0006800969.tif 000127
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１５】
以下の式：
【化７２】
0006800969.tif 000128
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１６】
以下の式：
【化１０１】
0006800969.tif 000129
を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールの結晶性水和物であって、ここで、該結晶形態は、６．２０±０．２０、９．５８±０．２０、１７．５３±０．２０、１９．２８±０．２０および２１．５１±０．２の２θ値に回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、結晶性水和物。
【請求項１８】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、１０．３４±０．２０、１１．５４±０．２０、１２．７７±０．２０、１３．０１±０．２０、１６．９４±０．２０、２０．６１±０．２０および２２．１０±０．２０から選択される２θ値において２つまたは２つ超のさらなる回折ピークを有することをさらに特徴とする、請求項１７に記載の結晶性水和物。
【請求項１９】
前記結晶形態が、ピーク位置が以下：
【化８６】
0006800969.tif 000130
に示されているパターンのピーク位置と一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１７に記載の結晶性水和物。
【請求項２０】
前記結晶形態が、２０６℃〜２１６℃の温度において吸熱熱流の最大値を示す、１０℃／分の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項１７に記載の結晶性水和物。
【請求項２１】
前記結晶形態が、以下：
【化８７】
0006800969.tif 000131
に示されている示差走査熱量測定トレースと一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項２０に記載の結晶性水和物。
【請求項２２】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容され得る塩、または請求項１７もしくは１８のいずれか１項に記載の結晶性水和物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項２３】
式（Ｉ’）の化合物：
【化７３】
0006800969.tif 000132
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｎは、請求項１におけるのと同様に定義される）またはその薬学的に許容され得る塩を調製するプロセスであって、該プロセスは、
（ａ）式１の化合物：
【化７４】
0006800969.tif 000133
を式２の化合物：
【化７５】
0006800969.tif 000134
（式中、Ｐｇは、アミノ保護基である）と反応させて、式３の中間体：
【化７６】
0006800969.tif 000135
を得る工程；
（ｂ）中間体３を脱保護して、中間体４：
【化７７】
0006800969.tif 000136
を得る工程；
および（ｃ）中間体４をＲ８ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８ｂ（式中、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、Ｒ８ａ−Ｃ（Ｈ）−Ｒ８ｂがＲ８になるように定義される）と反応させて、式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を得る工程
を含み、
該アミノ保護基が、ホルミル、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、アリールメチル基、またはシリル基である、
プロセス。
【請求項２４】
式（ＩＶ）の化合物：
【化７８】
0006800969.tif 000137
（式中、Ｒ８は、水素、メチル、Ｃ２−４アルキルおよびＣ３−４シクロアルキルから選択される）またはその薬学的に許容され得る塩を調製するプロセスであって、該プロセスは、式１の化合物：
【化７９】
0006800969.tif 000138
を式２”の化合物：
【化８０】
0006800969.tif 000139
と反応させて、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を得る工程を含む、プロセス。
【請求項２５】
式１の化合物：
【化８１】
0006800969.tif 000140
またはその塩を調製するプロセスであって、該プロセスは、
（ａ）式８の化合物；
【化８２】
0006800969.tif 000141
（式中、Ｂｎは、ベンジル保護基を表す）を式９の化合物：
【化８３】
0006800969.tif 000142
と反応させて、式１０の化合物：
【化８４】
0006800969.tif 000143
を形成する工程、
および（ｂ）該式１０の化合物を脱保護して、式１の化合物またはその塩を得る工程
を含む、プロセス。
【請求項２６】
式８の化合物：
【化８５】
0006800969.tif 000144
またはその塩。
【請求項２７】
前記化合物が、前記式８の化合物の塩酸塩である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールの結晶性水和物を調製する方法であって、該方法は、
（ａ）メタノール、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、アセトニトリル、酢酸イソプロピルおよびアセトンから選択される有機溶媒とともに１〜３０％ｖ／ｖの水を含む希釈剤中で、溶媒和物または非晶質の形態の５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールのスラリーを形成する工程；
（ｂ）該スラリーを４０℃〜６０℃の温度で１時間〜２日間加熱する工程；および
（ｃ）該スラリーから該結晶性水和物を単離する工程
を含む、方法。
【請求項２９】
哺乳動物における呼吸器疾患の処置において使用するための組成物であって、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容され得る塩、または請求項１７もしくは１８のいずれか１項に記載の結晶性水和物を含む、組成物。
【請求項３０】
前記呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺臓炎、特発性肺線維症、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、気管支炎、気腫または閉塞性細気管支炎である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記呼吸器疾患が、慢性閉塞性肺疾患である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記呼吸器疾患が、喘息である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３３】
前記呼吸器疾患が、閉塞性細気管支炎である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３４】
哺乳動物における呼吸器疾患を処置するための薬を製造するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容され得る塩、または請求項１７もしくは１８のいずれか１項に記載の結晶性水和物の使用。
【請求項３５】
前記呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺臓炎、特発性肺線維症、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、気管支炎、気腫または閉塞性細気管支炎である、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
前記呼吸器疾患が、慢性閉塞性肺疾患である、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
前記呼吸器疾患が、喘息である、請求項３５に記載の使用。
【請求項３８】
前記呼吸器疾患が、閉塞性細気管支炎である、請求項３５に記載の使用。
【請求項３９】
哺乳動物における呼吸器疾患を処置するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容され得る塩、または請求項１７もしくは１８のいずれか１項に記載の結晶性水和物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項４０】
前記呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺臓炎、特発性肺線維症、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、気管支炎、気腫または閉塞性細気管支炎である、請求項３９に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
前記呼吸器疾患が、慢性閉塞性肺疾患である、請求項４０に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
前記呼吸器疾患が、喘息である、請求項４０に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
前記呼吸器疾患が、閉塞性細気管支炎である、請求項４０に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、ＪＡＫキナーゼ阻害剤として有用なジアミノ化合物に関する。本発明は、そのような化合物を含む薬学的組成物、呼吸器疾患を処置するためにそのような化合物を使用する方法、ならびにそのような化合物の調製に有用なプロセスおよび中間体にも関する。
【背景技術】
【０００２】
技術水準
喘息は、予防法または治療法が存在しない気道の慢性疾患である。この疾患は、気道の炎症、線維症、反応性亢進およびリモデリングを特徴とし、これらのすべてが、気流の制限に関与する。世界中の推定３億人が、喘息に罹患しており、喘息を有する人の数は、２０２５年までに１億人超増加すると推定されている。米国では、喘息は、人口の約６％〜８％を苦しめており、米国における最も一般的な慢性疾患の１つになっている。ほとんどの患者が、ロイコトリエン修飾因子および／または長時間作用性のベータアゴニストと併用され得る吸入コルチコステロイドを使用することによって喘息症状の制御を達成できるが、従来の治療によって制御されない疾患である重度の喘息を有する患者のサブセットが未だに存在する。重度の持続性の喘息は、高用量の吸入コルチコステロイドで制御されないままの疾患と定義される。重度の喘息患者は、全喘息罹患者のおよそ５％を占めると推定されているが、それらの患者は、病的状態および死亡の高リスクを有し、喘息患者間の医療財源利用の不均衡な配分の原因となっている。これらの患者を処置するための新規治療法が必要とされている。
【０００３】
サイトカインは、細胞間のシグナル伝達分子であり、それらには、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンフォカインおよび腫瘍壊死因子が含まれる。サイトカインは、正常な細胞の成長および免疫調節にとって欠かせないが、免疫によって媒介される疾患も生じさせ、悪性細胞の成長にも寄与する。高レベルの多くのサイトカインが、喘息炎症の病態に関わっている。例えば、インターロイキン（ＩＬ）−５および１３を標的とした抗体ベースの治療法は、重度の喘息患者のサブセットにおいて臨床的有用性を提供すると示されている。喘息炎症に関わっているサイトカインのうち、多くが、シグナル伝達性転写活性化因子（ＳＴＡＴ）ファミリーの転写因子を通じてシグナル伝達するチロシンキナーゼのＪａｎｕｓファミリー（ＪＡＫ）に依存するシグナル伝達経路を通じて作用する。ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を通じてシグナル伝達し、喘息炎症に関わるサイトカインとしては、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、ＩＬ−２３、ＩＬ−３１、ＩＬ−２７、胸腺間質リンホポエチン（ＴＳＬＰ）、インターフェロン−γ（ＩＦＮγ）および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）が挙げられる。
【０００４】
ＪＡＫファミリーは、４つのメンバー、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびチロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）を含む。サイトカインがＪＡＫ依存性サイトカインレセプターに結合すると、レセプターの二量体化が誘導され、それによって、そのＪＡＫキナーゼ上のチロシン残基がリン酸化され、ＪＡＫの活性化がもたらされる。そして、リン酸化されたＪＡＫは、様々なＳＴＡＴタンパク質に結合してリン酸化し、そのタンパク質が二量体化し、細胞核に内部移行し、遺伝子転写を直接調節して、数ある作用の中でも、炎症性疾患に関連する下流の作用をもたらす。これらのＪＡＫは、通常、サイトカインレセプターと２つ一組でホモ二量体またはヘテロ二量体として会合する。特定のサイトカインが、特定のＪＡＫ対形成に関連する。ＪＡＫファミリーの４つのメンバーの各々が、喘息炎症に関連するサイトカインの少なくとも１つのシグナル伝達に関わっている。その結果、ＪＡＫファミリーの全メンバーに対して総活性（ｐａｎ−ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有する化学的阻害剤が、重度の喘息に関与する広範囲の炎症促進性経路を調節することができるだろう。
【０００５】
しかしながら、そのような阻害剤の広範な抗炎症作用は、正常な免疫細胞の機能を抑制し得るので、感染のリスクを高める可能性がある。感染リスク増大の証拠が、関節リウマチの処置のために経口投与されるＪＡＫ阻害剤であるトファシチニブを用いたとき観測された。喘息では、炎症は、気道に限局される。気道の炎症は、喘息に加えて他の呼吸器疾患にも特徴的である。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、肺臓炎、間質性肺疾患（特発性肺線維症を含む）、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、気管支炎、気腫および閉塞性細気管支炎も、気道の疾患であり、それらの病態生理学は、ＪＡＫシグナル伝達サイトカインに関係していると考えられている。吸入による肺へのＪＡＫ阻害剤の局所投与は、強力な抗サイトカイン剤を作用部位に直接送達することによって、治療的に効果的である可能性を提供し、全身曝露を制限し、ゆえに有害な全身免疫抑制の可能性を制限する。呼吸器疾患を処置するために肺に局所投与するのに適した強力なＪＡＫ阻害剤が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
１つの態様において、本発明は、ＪＡＫキナーゼ阻害剤としての活性を有する新規化合物を提供する。
【０００７】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006800969.tif 000002
（式中、
Ｘは、式（ＩＩ）の基：
【化２】
0006800969.tif 000003
であり、
ｎは０または１であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−３アルキルであるか；
またはＲ２およびＲ３は、一体となって、Ｃ２−４アルキレンを形成するか；
またはｎが１であるとき、Ｒ３は、水素、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよびＣ１−３アルキルから選択され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＨで必要に応じて置換され；
Ｒ４は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよびフェニルから選択されるか；
またはｎが１であるとき、Ｒ２およびＲ５は、一体となって、Ｃ１−３アルキレンを形成し；
Ｒ６は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−３アルキルであるか、
あるいはｎが０であるとき、Ｒ２およびＲ７は、一体となって、Ｃ１−３アルキレンを形成するか、またはＲ４およびＲ７は、一体となって、Ｃ２−４アルキレンまたはＣ１アルキレン−Ｏ−Ｃ２アルキレンを形成するか；
あるいはｎが１であるとき、Ｒ２およびＲ７は、一体となって、Ｃ１−３アルキルまたはＲｘで必要に応じて置換されるＣ２アルキレンを形成するか、またはＲ４およびＲ７は、一体となって、Ｃ１−３アルキレンまたは−Ｏ−Ｃ２アルキレンを形成し；
Ｒ８は、
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＮ、フェニルまたはＣ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換されるメチル；
（ｃ）Ｃ２−６アルキル（ここで、Ｃ２−６アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＮ、−ＳＣ１−３アルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロから選択される１つまたは２つの置換基で必要に応じて置換され、そして、必要に応じてさらに、単一の炭素原子上の２つの置換基が一体となってＣ２−３アルキレンを形成する）；
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルキルで必要に応じて置換され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＣ１−３アルキルまたは１つもしくは２つのハロで必要に応じて置換される）、
（ｅ）オキセタニル、
（ｆ）テトラヒドロピラニル、
（ｇ）テトラヒドロチオフェニル１，１−ジオキシド、および
（ｈ）フェニル
から選択されるか、
またはＲ７およびＲ８は、一体となって、Ｃ３−５アルキレンまたはＣ２アルキレン−Ｏ−Ｃ２アルキレンを形成し；ここで、Ｃ３−５アルキレンは、１つまたは２つのＲｘで必要に応じて置換され；
Ｒｘは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、ハロ、フェニルおよびＣ１−３アルキル（ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＣ１−３アルキルまたは−ＯＨで必要に応じて置換される）から選択されるか、または
２つの置換基Ｒｘは、一体となって、Ｃ１−５アルキレンまたは−ＣＨ２ＯＣＨ２−を形成するか、
またはｎが１であり、Ｒ２およびＲ７が一体となってＣ２アルキレンを形成するとき、Ｒ４およびＣ２アルキレン上の置換基Ｒｘは、一体となって、Ｃ２アルキレンを形成するが；
但し、同じ炭素原子上の２つの置換基Ｒｘは、両方ともがフルオロであることはなく、
Ｒｘが、窒素原子に隣接する炭素原子に結合しているとき、Ｒｘは、−ＯＨでも、−ＯＣ１−３アルキルでも、ハロでもない）
またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【０００８】
本明細書中以後において使用されるとき、句「式（Ｉ）の化合物」は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を意味し；すなわち、この句は、別段示されない限り、遊離塩基の形態または薬学的に許容され得る塩の形態の式（Ｉ）の化合物を意味する。
【０００９】
本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物も提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の特定の化合物を結晶性遊離塩基水和物として提供する。５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールの結晶性水和物は、約２０６℃〜約２１６℃、代表的には約２０９℃〜約２１４℃の範囲内に融解温度を有し、約２４５℃において分解を開始し、室温において約５％〜約９０％の相対湿度の範囲に曝露されたとき、約０．１２％未満の重量変化を示すと見出されている。
【００１１】
本発明は、哺乳動物の呼吸器疾患、特に、喘息を処置する方法であって、この方法が、治療有効量の本発明の化合物または薬学的組成物をその哺乳動物に投与する工程を含む、方法も提供する。別個の異なる態様では、本発明は、本発明の化合物の調製に有用な本明細書中に記載される合成プロセスおよび中間体も提供する。
【００１２】
本発明は、医学的治療において使用するための本明細書中に記載されるような本発明の化合物、ならびに哺乳動物の呼吸器疾患を処置するための製剤または薬の製造における本発明の化合物の使用も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
本発明の様々な態様が、添付の図面を参照することにより例証される。
【図１】図１は、５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールの結晶性水和物の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示している。
【図２】図２は、５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールの結晶性水和物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示している。
【図３】図３は、５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールの結晶性水和物の熱重量分析（ＴＧＡ）プロットを示している。
【図４】図４は、約２５℃の温度において観測された５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールの結晶性水和物の動的水分吸着（ｄｙｎａｍｉｃ  ｍｏｉｓｔｕｒｅ  ｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ＤＭＳ）の等温線を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
数ある態様の中でも、本発明は、式（Ｉ）のＪＡＫキナーゼ阻害剤、それらの薬学的に許容され得る塩およびそれらを調製するための中間体を提供する。以下の置換基および値は、本発明の様々な態様の代表例を提供することを意図している。これらの代表的な値は、そのような態様をさらに定義することを意図しているのであって、他の値を排除することまたは本発明の範囲を限定することを意図しているのではない。
【００１５】
特定の態様において、Ｘは、式（ＩＩ）の基：
【化３】
0006800969.tif 000004
である。
【００１６】
別の特定の態様では、Ｘは、
【化４】
0006800969.tif 000005
から選択され、式中、変数Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲｘは、式（Ｉ）におけるのと同様に定義されるか、または本明細書以後のように定義され、Ｒ３は、水素またはＣ１−３アルキルであり、Ｒ３ａは、水素、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよびＣ１−３アルキルから選択され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＨで必要に応じて置換される。別の態様において、Ｒ３ａは、水素、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよびＣ１−３アルキルから選択される。
【００１７】
なおも別の態様において、Ｘは、
【化５】
0006800969.tif 000006
から選択され、式中、変数Ｒ３ａ、Ｒ７およびＲ８は、すぐ上に記載されたように定義されるか、または特に、Ｒ３ａは、ハロであり、
【化６】
0006800969.tif 000007
のピロリジン環は、Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換される。
【００１８】
なおも別の態様において、Ｘは、
【化７】
0006800969.tif 000008
から選択され、式中、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ８は、水素、メチル、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよび
【化８】
0006800969.tif 000009
から選択される。
【００１９】
特定の態様において、ｎは０または１である。別の特定の態様では、ｎは０である。なおも別の特定の態様では、ｎは１である。
【００２０】
特定の態様において、Ｒ１は、水素またはＣ１−３アルキルである。別の特定の態様では、Ｒ１は、水素である。
【００２１】
特定の態様において、Ｒ２は、水素またはＣ１−３アルキルである。別の特定の態様では、Ｒ２は、水素である。
【００２２】
特定の態様において、Ｒ３は、水素またはＣ１−３アルキルであるか；またはＲ２およびＲ３は、一体となって、Ｃ２−４アルキレンを形成するか；またはｎが１であるとき、Ｒ３は、水素、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよびＣ１−３アルキルから選択され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＨで必要に応じて置換される。
【００２３】
別の特定の態様では、Ｒ３は、水素またはＣ１−３アルキルであるか；またはｎが１であるとき、Ｒ３は、水素、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよびＣ１−３アルキルから選択される。
【００２４】
特定の態様において、Ｒ２およびＲ３は、一体となって、Ｃ３アルキレンを形成する。
【００２５】
Ｒ３の特定の値としては、水素、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨおよびフルオロが挙げられる。
【００２６】
特定の態様において、Ｒ４は、水素またはＣ１−３アルキルである。別の特定の態様では、Ｒ４は、水素である。
【００２７】
特定の態様において、Ｒ５は、水素、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよびフェニルから選択されるか、またはｎが１であるとき、Ｒ２およびＲ５は、一体となって、Ｃ１−３アルキレンを形成する。
【００２８】
別の特定の態様では、Ｒ２およびＲ５は、一体となって、Ｃ１アルキレンを形成する。
【００２９】
別の特定の態様では、Ｒ５は、水素またはＣ１−３アルキルである。なおも別の特定の態様では、Ｒ５は、水素である。
【００３０】
特定の態様において、Ｒ６は、水素またはＣ１−３アルキルである。別の特定の態様では、Ｒ６は、水素である。
【００３１】
特定の態様において、Ｒ７は、水素もしくはＣ１−３アルキルである、あるいは、ｎが０であるとき、Ｒ２およびＲ７は、一体となって、Ｃ１−３アルキレンを形成する、またはＲ４およびＲ７は、一体となって、Ｃ２−４アルキレンもしくはＣ１アルキレン−Ｏ−Ｃ２アルキレンを形成する；あるいはｎが１であるとき、Ｒ２およびＲ７は、一体となって、Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換されるＣ２アルキレンを形成する、またはＲ４およびＲ７は、一体となって、Ｃ１−３アルキレンもしくは−Ｏ−Ｃ２アルキレンを形成する。別の特定の態様では、ｎが１であるとき、Ｒ４およびＲ７は、一体となって、−Ｏ−Ｃ２アルキレンを形成する。
【００３２】
別の特定の態様では、Ｒ７は、水素またはＣ１−３アルキルである。
【００３３】
特定の態様において、Ｒ８は、（ａ）水素、（ｂ）−ＣＮ、フェニルまたはＣ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換されるメチル；（ｃ）Ｃ２−６アルキル（ここで、Ｃ２−６アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＮ、−ＳＣ１−３アルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロから選択される１つまたは２つの置換基で必要に応じて置換され、そして、必要に応じてさらに、単一の炭素原子上の２つの置換基が一体となってＣ２−３アルキレンを形成する）；（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルキルで必要に応じて置換され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＣ１−３アルキルまたは１つもしくは２つのハロで必要に応じて置換される）、（ｅ）オキセタニル、（ｆ）テトラヒドロピラニル、（ｇ）テトラヒドロチオフェニル１，１−ジオキシド、および（ｈ）フェニルから選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、一体となって、Ｃ３−５アルキレンまたはＣ２アルキレン−Ｏ−Ｃ２アルキレンを形成する。
【００３４】
別の特定の態様では、Ｒ８は、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換されるメチル；（ｃ）Ｃ２−４アルキル（ここで、Ｃ２−４アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＮ、−ＳＣ１−３アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよびハロから選択される１つの置換基で必要に応じて置換され、そして、必要に応じてさらに、単一の炭素原子上の２つの置換基が一体となってＣ２アルキレンを形成する）；（ｄ）Ｃ３−４シクロアルキル（ここで、Ｃ３−４シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルキルで必要に応じて置換され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＣ１−３アルキルまたは１つもしくは２つのハロで必要に応じて置換される）；（ｅ）オキセタニル；（ｆ）テトラヒドロピラニル；および（ｇ）テトラヒドロチオフェニル１，１−ジオキシドから選択される。
【００３５】
Ｒ８の特定の値としては、水素、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、−（ＣＨ２）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２イソプロピル  −ＣＨ２シクロプロピル、−（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２−３ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２−３ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ３、テトラヒドロピラン−４−イル、ピリジン−４−イル、
【化９】
0006800969.tif 000010
が挙げられる。
【００３６】
他の特定の態様において、Ｒ８は、水素、メチル、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、および
【化１０】
0006800969.tif 000011
から、ならびに水素、メチル、Ｃ２−４アルキルおよび
【化１１】
0006800969.tif 000012
から選択される。
【００３７】
なおも別の特定の態様では、Ｒ８は、水素、メチル、Ｃ２−４アルキルおよびＣ３−４シクロアルキルから、または水素、メチル、Ｃ２−４アルキルおよびＣ３シクロアルキルから選択される。
【００３８】
ある特定の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１２】
0006800969.tif 000013
（式中、変数Ｒ８は、本明細書中で定義されるとおりである）を提供する。
【００３９】
別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物：
【化１３】
0006800969.tif 000014
（式中、変数Ｒ８は、本明細書中で定義されるとおりである）を提供する。
【００４０】
なおも別の態様において、本発明は、式（Ｖ）の化合物：
【化１４】
0006800969.tif 000015
（式中、変数Ｒ７およびＲ８は、本明細書中で定義されるとおりである）を提供する。
【００４１】
別の態様において、本発明は、以下の化合物
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
４−（３−（５−（アゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール、
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
４−（３−（５−（１−（ｓｅｃ−ブチル）アゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール、
４−（３−（５−（１−シクロプロピルアゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール、
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
４−（３−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール、
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（２−（（３−メトキシシクロブチル）アミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
５−エチル−４−（３−（５−（２−（エチル（メチル）アミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−フルオロフェノール、
４−（３−（５−（２−（ｓｅｃ−ブチル（メチル）アミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール、
（Ｓ）−５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
４−（３−（５−（３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール、
（Ｓ）−５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（モルホリン−３−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（モルホリン−３−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
（Ｓ）−５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選択される化合物を提供する。
【００４２】
１つの態様において、本発明は、下記の実施例１〜１８および表１〜１９の化合物を提供する。
【００４３】
特定の態様において、本発明は、式（Ｉ）に含まれない、表３に開示されている化合物３−１９、３−２８および３−２９を提供する。
【００４４】
化学構造は、本明細書中で、ＣｈｅｍＤｒａｗソフトウェア（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）に実装されているようなＩＵＰＡＣの慣例に従って命名される。例えば、実施例１の化合物：
【化１５】
0006800969.tif 000016
は、５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールと名付けられる。
【００４５】
さらに、式（Ｉ）の構造におけるテトラヒドロイミダゾピリジン部分のイミダゾ部分は、実施例１の化合物のフラグメントに対して下記に示される互変異性体として存在する。
【化１６−１】
0006800969.tif 000017
ＩＵＰＡＣの慣例によると、これらの表示は、イミダゾール部分の原子の異なるナンバリングを生じさせる。
【化１６−２】
0006800969.tif 000018
構造は、ある特定の形態として示されているかまたは命名されているが、本発明は、それらの互変異性体も含むことが理解される。
【００４６】
本発明の化合物は、１つまたはそれより多くのキラル中心を含み得るので、そのような化合物（およびそれらの中間体）は、ラセミ混合物；純粋な立体異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）；立体異性体富化混合物などとして存在し得る。キラル中心に明確な立体化学なしに本明細書中に示されているまたは命名されているキラル化合物は、別段示されない限り、未確定の立体中心において存在し得る任意のまたはすべての立体異性体バリエーションを含むことを意図されている。特定の立体異性体の描写または呼称は、別段示されない限り、少量の他の立体異性体も存在し得ることの理解とともに、示されている立体中心が、指定の立体化学を有することを意味しているが、但し、描写されたまたは命名された化合物の有用性は、別の立体異性体の存在によって排除されない。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの塩基性基（例えば、アミノ基）も含むので、そのような化合物は、遊離塩基として、または様々な塩の形態（例えば、モノプロトン化塩の形態、ジプロトン化塩の形態、トリプロトン化塩の形態またはそれらの混合物）で存在し得る。別段示されない限り、そのような形態のすべてが、本発明の範囲内に含まれる。
【００４８】
本発明は、同位体で標識された式（Ｉ）の化合物、すなわち、原子が、同じ原子番号を有するが自然界で優勢である原子質量とは異なる原子質量を有する原子で置き換えられているかまたは富化されている式（Ｉ）の化合物も含む。式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１８Ｆが挙げられるが、これらに限定されない。トリチウムまたは炭素−１４に富化した式（Ｉ）の化合物が特に興味深く、それらの化合物は、例えば、組織分布研究において使用され得る。また、特に代謝部位においてジュウテリウムに富化した式（Ｉ）の化合物も特に興味深く、それらの化合物は、より高い代謝的安定性を有すると予想される。さらに、陽電子放出同位体（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ）に富化した式（Ｉ）の化合物も特に興味深く、それらの化合物は、例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において使用され得る。
【００４９】
定義
様々な態様および実施形態を含む本発明を説明する際、以下の用語は、別段示されない限り、以下の意味を有する。
【００５０】
用語「アルキル」は、直鎖もしくは分枝鎖またはそれらの組み合わせであり得る一価の飽和炭化水素基を意味する。別段定義されない限り、そのようなアルキル基は、代表的には、１〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）または（ｎＰｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）または（ｉＰｒ）、ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）または（ｎＢｕ）、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）または（ｔＢｕ）、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２，２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−エチルブチル、２，２−ジメチルペンチル、２−プロピルペンチルなどが挙げられる。
【００５１】
用語「アルキレン」は、直鎖もしくは分枝鎖またはそれらの組み合わせであり得る二価の飽和炭化水素基を意味する。別段定義されない限り、そのようなアルキル基は、代表的には、１〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルキレン基の例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などが挙げられる。
【００５２】
具体的な数の炭素原子が、特定の用語に対して意図されているとき、炭素原子の数は、その用語の前に示される。例えば、用語「Ｃ１−３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、ここで、それらの炭素原子は、直鎖または分枝鎖の配置を含む化学的に許容され得る任意の配置で存在する。
【００５３】
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式であり得る一価の飽和炭素環式基を意味する。別段定義されない限り、そのようなシクロアルキル基は、代表的には、３〜１０個の炭素原子を含む。代表的なシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル（ｃＰｒ）、シクロブチル（ｃＢｕ）、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００５４】
用語「複素環」、「複素環式」または「複素環式環」は、合計３〜１０個の環原子を有する一価の飽和または部分不飽和の環式の非芳香族基を意味し、ここで、その環は、２〜９個の炭素環原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含む。複素環式基は、単環式または多環式（すなわち、縮合または架橋）であり得る。代表的な複素環式基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリル、インドリン−３−イル、２−イミダゾリニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、キヌクリジニル、７−アザノルボルナニル、ノルトロパニルなどが挙げられ、ここで、結合点は、任意の利用可能な炭素または窒素環原子に存在する。状況によって複素環式基の結合点が明らかである場合、そのような基は、代わりに、無価種、すなわち、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、テトラヒドロピランなどと称され得る。
【００５５】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００５６】
用語「溶媒和物」は、溶質、すなわち、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の１つまたはそれより多くの分子、および溶媒の１つまたはそれより多くの分子によって形成される複合物または凝集物を意味する。そのような溶媒和物は、代表的には、実質的に固定のモル比の溶質および溶媒を有する結晶性固体である。代表的な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水であるとき、形成される溶媒和物は、特に、水和物と呼ばれる。
【００５７】
用語「治療有効量」は、処置を必要とする患者に投与されたとき、処置をもたらすのに十分な量を意味する。
【００５８】
用語「処置」は、本明細書中で使用されるとき、哺乳動物（特にヒト）などの患者における疾患、障害または病状（例えば、呼吸器疾患）の処置を意味し、それには、以下のうちの１つまたは複数のものが含まれる：
（ａ）疾患、障害または病状の発生を予防すること、すなわち、疾患もしくは病状の再発を予防すること、またはその疾患もしくは病状になりやすい患者の予防的処置；
（ｂ）疾患、障害または病状を回復させること、すなわち、患者の疾患、障害もしくは病状を排除するかまたはそれらを後退させること（他の治療剤の効果を相殺することを含む）；
（ｃ）疾患、障害または病状を抑制すること、すなわち、患者の疾患、障害または病状の発症を遅延させるかまたは停止させること；または
（ｄ）患者の疾患、障害または病状の症候を軽減すること。
【００５９】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、患者または哺乳動物（例えば、ヒト）への投与が許容され得る塩（例えば、所与の投与レジメンについて許容され得る哺乳動物の安全性を有する塩）を意味する。代表的な薬学的に許容され得る塩としては、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エジシル酸（ｅｄｉｓｙｌｉｃ）、フマル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルクロン酸（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ）、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロチン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびキシナホ酸（ｘｉｎａｆｏｉｃ  ａｃｉｄ）などの塩が挙げられる。
【００６０】
用語「その塩」は、酸の水素がカチオン（例えば、金属カチオンまたは有機カチオンなど）によって置き換えられたときに形成される化合物を意味する。例えば、カチオンは、プロトン化型の式（Ｉ）の化合物、すなわち、１つまたはそれより多くのアミノ基が酸によってプロトン化されている形態であり得る。代表的には、塩は、薬学的に許容され得る塩であるが、これは、患者への投与が意図されていない中間体化合物の塩には求められない。
【００６１】
用語「アミノ保護基」は、アミノ窒素において望まれない反応を妨げるのに適した保護基を意味する。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル；アシル基、例えば、アルカノイル基（例えば、アセチルおよびトリ−フルオロアセチル）；アルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔブトキシカルボニル（Ｂｏｃ））；アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））；アリールメチル基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）および１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチル）；シリル基（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ））；などが挙げられるが、これらに限定されない。数多くの保護基ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに記載されている。
【００６２】
一般的な合成手順
本発明の化合物およびそれらの中間体は、商業的に入手可能なまたは日常的に調製される出発物質および試薬を使用して、以下の一般的な方法および手順に従って調製され得る。以下のスキームにおいて使用される置換基および変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４など）は、別段示されない限り、本明細書中の他の箇所に定義される意味と同じ意味を有する。さらに、酸性または塩基性の原子または官能基を有する化合物は、別段示されない限り、塩として使用され得るかまたは生成され得る（場合によっては、特定の反応において塩を使用するためには、その反応を行う前に、日常的な手順を使用して、その塩から非塩形態、例えば、遊離塩基に変換することが必要である）。
【００６３】
本発明の特定の実施形態が、以下の手順に示され得るかまたは記載され得るが、当業者は、本発明の他の実施形態または態様も、そのような手順を用いて、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を用いて、調製され得ることを認識する。特に、本発明の化合物は、反応体が異なる順序で混和されることにより最終生成物を生成する途中で異なる中間体が提供される種々のプロセス経路によって調製され得ることが認識される。
【００６４】
本発明の最終的な化合物を調製する一般的な方法は、スキーム１に示されるような重要な中間体１を利用する。変数Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、式（Ｉ）におけるのと同様に定義され、Ｒ１は、水素であり、Ｐｇは、アミノ保護基、代表的にはＢｏｃを表し、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、反応の完了時に基Ｒ８が形成されるように、すなわち、Ｒ８ａ−Ｃ（Ｈ）−Ｒ８ｂがＲ８になるように、定義される。例えば、Ｒ８が、メチルであるとき、変数Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、Ｒ８ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８ｂがホルムアルデヒドになるように、それぞれ水素である。イソプロピルとして定義されるＲ８の場合、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、Ｒ８ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８ｂがアセトンになるように、それぞれメチルである。
スキーム１
【化１７】
0006800969.tif 000019
【００６５】
スキーム１において、中間体１は、アルデヒドまたはケトン２との反応によって還元的にＮ−アルキル化されて、保護された中間体３をもたらす。この反応は、代表的には、約２〜約４当量の還元剤の存在下の好適な不活性な希釈剤（例えば、ジクロロメタン、メタノール、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド）中、中間体１を約１〜約２当量の化合物２と接触させることによって行われる。必要に応じて、約２〜約３当量の酢酸が、この反応に含められ得る。この反応は、代表的には、約２０℃〜約４０℃の範囲内の温度において約２〜約４８時間またはその反応が実質的に完了するまで行われる。代表的な還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。
【００６６】
保護基は、代表的な条件下、中間体３から除去される。例えば、Ｂｏｃ基は、酸、代表的には、トリフルオロ酢酸または塩酸を含むジオキサンでの標準的な処理によって除去されて、中間体４をもたらし得、その中間体４は、第１の工程におけるのと同様の還元的アルキル化条件下、式Ｒ８ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８ｂの化合物と反応して、最終的な化合物（Ｉ）’をもたらす。
【００６７】
式（ＩＩ）の基が第三級窒素を含む化合物の場合、例えば、Ｒ７およびＲ８が、一体となって、Ｃ３−５アルキレンまたはＣ２アルキレン−Ｏ−Ｃ２アルキレンを形成する場合、最終的な化合物は、中間体１を中間体２’
【化１８】
0006800969.tif 000020
（ここで、式２の化合物のアミノ保護基Ｐｇが、Ｒ８によって置換されている）と反応させることによって直接調製され得る。例えば、下記の実施例６および１７において示されるように、式（ＩＶ）の最終的な化合物は、中間体１を式２”の化合物：
【化１９】
0006800969.tif 000021
と反応させることによって調製され得る。
【００６８】
中間体１を調製するための有用なプロセスが、スキーム２に示される。
スキーム２
【化２０】
0006800969.tif 000022
【００６９】
下記の調製９および１０ならびにまた１３および１４に詳細に記載されるように、ブロモインダゾールアルデヒド５を、ベンジル保護されたイミン化合物６と反応させることにより、中間体７がもたらされる。この反応は、代表的には、重亜硫酸ナトリウムの存在下、約１３０℃〜約１４０℃の温度において約１〜約６時間またはこの反応が実質的に完了するまで行われる。生成物は、反応混合物からの沈殿、その後の遊離塩基化および再結晶により単離され得る。化合物７は、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）を用いて還元されることにより、化合物８がもたらされる。この反応は、メチルテトラヒドロフラン、メタノールおよび水から構成される希釈剤中で有利に行われる。
【００７０】
生成物８を遊離塩基または塩酸塩として単離することにより、優れた純度の生成物が得られる。中間体８は、代表的なＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａカップリング条件下で、保護されたフェニルトリフルオロボレート９と混和されることにより、中間体１０がもたらされる。この反応は、代表的には、パラジウム触媒の存在下、高温で行われる。必要に応じて、このＳｕｚｕｋｉカップリング反応は、調製１６に記載されているように、ビス（ピナコラト）ホウ素と二フッ化水素カリウムとの反応によって調製されるさらなる作用物質を含めることによって促進される。最後に、中間体１０のベンジル基が、代表的な条件下、例えば、パラジウム触媒の存在下の水素雰囲気中にて除去されることにより、中間体１がもたらされる。
【００７１】
スキーム２の第１の工程において使用されたイミン化合物６は、ピリジンジアミンを臭化ベンジルと反応させることによって好都合に調製され、臭化水素酸塩として供給される。調製８に記載されているように、トリフルオロホウ酸カリウム塩としてスキーム２に示されているＳｕｚｕｋｉパートナー９は、臭化ベンジルとの反応によって４−ブロモ−５−エチル−２−フルオロフェノールをベンジル保護し、そのベンジル保護されたフェノールをビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることによりボロネートを調製し、続いてそれを二フッ化水素カリウムと反応させて中間体９を得ることによって、調製され得る。あるいは、ボロネート中間体を、トリフルオロボレート９の代わりに使用することができる。
【００７２】
したがって、ある方法の態様において、本発明は、式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製するプロセスを提供し、そのプロセスは、（ａ）式１の化合物を式２の化合物と反応させることにより、式３の中間体を得る工程、（ｂ）中間体３を脱保護することにより、中間体４を得る工程、および（ｃ）中間体４をＲ８ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８ｂと反応させることにより、式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を得る工程を含む。本発明は、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製するプロセスをさらに提供し、そのプロセスは、式１の化合物を式２”の化合物と反応させることにより、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を得る工程を含む。
【００７３】
さらなる方法の態様において、本発明は、式１の化合物を調製するプロセスを提供し、そのプロセスは、（ａ）式８の化合物を式９の化合物と反応させることにより、式１０の化合物を得る工程、および（ｂ）式１０の化合物を脱保護することにより、式１の化合物を得る工程を含む。
【００７４】
なおも別の態様において、本発明は、中間体１の調製において有用な式８の化合物およびその塩酸塩を提供する。
【００７５】
結晶形態
別の態様において、本発明は、５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールの結晶性水和物を提供する。
【００７６】
本発明の結晶性水和物は、実施例６の化合物の結晶性の遊離塩基である。１つの態様において、その結晶性水和物は、数あるピークの中でも、６．２０±０．２０、９．５８±０．２０、１７．５３±０．２０、１９．２８±０．２０および２１．５１±０．２０の２θ値において有意な回折ピークを有する粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを特徴とする。その結晶性水和物は、１０．３４±０．２０、１１．５４±０．２０、１２．７７±０．２０、１３．０１±０．２０、１６．９４±０．２０、２０．６１±０．２０および２２．１０±０．２０から選択される２θ値において、２つまたは２つ超のさらなる回折ピーク（３つまたは３つ超、および４つまたは４つ超のさらなる回折ピークを含む）を有するＰＸＲＤパターンをさらに特徴とし得る。別の態様において、その結晶性水和物は、６．２０±０．２０、９．５８±０．２０、１０．３４±０．２０、１１．５４±０．２０、１２．７７±０．２０、１３．０１±０．２０、１６．９４±０．２０、１７．５３±０．２０、１９．２８±０．２０、２０．６１±０．２０、２１．５１±０．２０および２２．１０±０．２０の２θ値において回折ピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする。
【００７７】
粉末Ｘ線回折の分野で周知であるように、ＰＸＲＤスペクトルのピーク位置は、相対的ピーク高さよりも、比較的、実験の詳細（例えば、サンプル調製および装置のジオメトリの詳細）に感受性でない。したがって、１つの態様において、結晶性水和物は、ピーク位置が、図１に示されるものと実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【００７８】
別の態様では、上記結晶性水和物は、高温に曝露されたときの挙動によって特徴付けられる。図２に示されているように、１０℃／分の加熱速度で記録された示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースは、約８３℃から始まり、約１２８℃にピークを有する脱溶媒和吸熱、および約２０９℃〜約２１４℃を含む約２０６℃〜約２１６℃の範囲内において、融解転移として特定される吸熱熱流のピークを示す。図３の熱重量分析（ＴＧＡ）トレースは、約１１２℃の温度における脱溶媒和開始および約２５０℃の温度における分解開始を示している。このＴＧＡプロファイルは、水の損失として解釈され得、３．６５％という一水和物での水の理論上の重量百分率に匹敵し得る、約３．８６％の重量減少を１９０℃において示す。したがって、本発明の結晶性水和物は、一水和物であると考えられる。
【００７９】
本発明の結晶性水和物は、吸湿性が例外的に小さい傾向を有する可逆的な吸着／脱着プロファイルを有すると実証された。形態Ｉは、図４に示されているように、５％〜９０％の相対湿度の湿度範囲において約０．１２％未満の重量増加を示した。ヒステリシスは、吸着および脱着の２サイクルにおいて観測されなかった。本発明の結晶性水和物は、非吸湿性であると考えられる。
【００８０】
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールの結晶性水和物は、式１の中間体と１−メチルピペリジン−４−オンとの還元的Ｎ−アルキル化反応の反応生成物のスラリーのスラリー形態変換によって好都合に調製される。アンモニア水による還元的Ｎ−アルキル化反応の最初のクエンチの後、得られたスラリーは、プロトン性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはｎ−プロピルアルコールで希釈され、約４０℃〜約６０℃の温度にて約１〜約２４時間または溶媒和物の形態への変換が完了するまで加熱される。熱い間に、水を貧溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）として加えることにより、反応生成物の溶媒和物を沈殿させて、それを、例えば約１０℃まで冷却する。その沈殿物は、水とプロトン性溶媒との１：１混合物で洗浄される。代表的には、その溶媒和物は、還元的アルキル化反応を行った希釈剤、プロトン性溶媒および水を含む。
【００８１】
本発明の結晶性水和物へのスラリー形態変換は、有機溶媒とともに約１〜約３０％ｖ／ｖの水を含む希釈剤中で、上に記載されたように形成された溶媒和物のスラリーまたは非晶質の５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールのスラリーを形成することによって行われる。この形態変換に有用な有機溶媒としては、メタノール、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、アセトニトリル、酢酸イソプロピルおよびアセトンが挙げられるが、これらに限定されない。この形態変換は、必要に応じて、加熱、例えば、約４０℃〜約６０℃における約１時間〜約２日間または形態変換が完了するまでの加熱を含む。実施例１７に記載されているように、メタノールが、最初の工程におけるプロトン性溶媒として有用であるが、アセトンが、スラリー形態変換にとって特に有用である。
【００８２】
したがって、方法の態様において、本発明は、５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールの結晶性水和物を調製する方法を提供し、その方法は、（ａ）メタノール、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、アセトニトリル、酢酸イソプロピルおよびアセトンから選択される有機溶媒とともに約１〜約３０％ｖ／ｖの水を含む希釈剤中、溶媒和物または非晶質の形態の５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールのスラリーを形成する工程、（ｂ）そのスラリーを約４０℃〜約６０℃の温度において約１時間〜約２日間加熱する工程、および（ｃ）そのスラリーから結晶性水和物を単離する工程を含む。
【００８３】
薬学的組成物
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、通常、薬学的組成物または製剤の形態で使用される。そのような薬学的組成物は、吸入によって患者に有利に投与されてよい。加えて、薬学的組成物は、任意の許容され得る投与経路によって投与されてよく、その投与経路としては、経口、直腸、経鼻、局所（経皮を含む）および非経口的な投与形式が挙げられるがこれらに限定されない。
【００８４】
したがって、上記組成物の態様の１つにおいて、本発明は、薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤および式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物に関し、ここで、上で定義されたように、「式（Ｉ）の化合物」は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を意味する。必要に応じて、そのような薬学的組成物は、所望であれば、他の治療剤および／または製剤化剤を含んでもよい。組成物およびその使用を論じる際、「本発明の化合物」は、本明細書中で「活性な作用物質」と称されることがある。本明細書中で使用されるとき、用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）によって包含されるすべての化合物、ならびに式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）において具体化される種ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩を含むことを意図されている。
【００８５】
本発明の薬学的組成物は、通常、治療有効量の本発明の化合物を含む。しかしながら、薬学的組成物は、治療有効量より多い、すなわち、大量の組成物または治療有効量より少ない、すなわち、治療有効量を達成するための複数回投与のためにデザインされた個別の単位用量を含むことがあることを当業者は認識する。
【００８６】
代表的には、そのような薬学的組成物は、約０．０１重量％〜約９５重量％の活性な作用物質（例えば、約０．０５重量％〜約３０重量％、および約０．１重量％〜約１０重量％の活性な作用物質が挙げられる）を含む。
【００８７】
任意の従来のキャリアまたは賦形剤を、本発明の薬学的組成物において使用してもよい。特定のキャリアもしくは賦形剤、またはキャリアもしくは賦形剤の組み合わせの選択は、特定の患者を処置するために用いられる投与様式、または病状もしくは疾患状態のタイプに依存する。この点において、特定の投与様式に対して好適な薬学的組成物の調製は、十分に薬学分野の当業者の技術の範囲内である。さらに、本発明の薬学的組成物において使用されるキャリアまたは賦形剤は、商業的に入手可能である。さらなる例証として、従来の製剤化の手法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）に記載されている。
【００８８】
薬学的に許容され得るキャリアとして機能し得る材料の代表例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン）；セルロース（例えば、微結晶性セルロース）およびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、カカオバターおよび坐剤ろう）；油（例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油）；グリコール（例えば、プロピレングリコール）；ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；および薬学的組成物において使用される他の無毒性の適合性物質。
【００８９】
薬学的組成物は、代表的には、活性な作用物質を薬学的に許容され得るキャリアおよび１つまたはそれより多くの任意選択の成分と十分かつ完全に混合または混和することによって調製される。次いで、得られた均一に混和された混合物は、従来の手順および器具を用いて、錠剤、カプセル剤、丸剤などに成形されてもよく、錠剤、カプセル剤、丸剤などの中に入れられてもよい。
【００９０】
１つの態様において、薬学的組成物は、吸入投与に適している。吸入投与用の薬学的組成物は、代表的には、エアロゾルまたは粉末の形態である。そのような組成物は、一般に、吸入送達デバイス（例えば、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、定量吸入器（ＭＤＩ）、噴霧吸入器または同様の送達デバイス）を用いて投与される。
【００９１】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、乾燥粉末吸入器を用いる吸入によって投与される。そのような乾燥粉末吸入器は、代表的には、薬学的組成物を、吸息の際に患者の気流中に分散している自由流動性粉末として投与する。自由流動性粉末組成物を得るために、本治療薬は、代表的には、好適な賦形剤（例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）またはそれらの組み合わせ）を用いて製剤化される。代表的には、本治療薬は、微粒子化され、好適なキャリアと混和されることにより、吸入に適した組成物を形成する。
【００９２】
乾燥粉末吸入器において使用するための代表的な薬学的組成物は、ラクトースおよび本発明の化合物を微粒子化された形態で含む。そのような乾燥粉末組成物は、例えば、乾式粉砕されたラクトースを本治療薬と混和し、次いで、それらの構成要素を乾式混合することによって、作製され得る。次いで、その組成物は、代表的には、乾燥粉末ディスペンサー、または乾燥粉末送達デバイスと共に使用するための吸入カートリッジもしくはカプセル中に充填される。
【００９３】
吸入による治療薬の投与に適した乾燥粉末吸入送達デバイスは、当該分野において説明されており、そのようなデバイスの例は、商業的に入手可能である。例えば、代表的な乾燥粉末吸入送達デバイスまたは製品としては、Ａｅｏｌｉｚｅｒ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；Ａｉｒｍａｘ（ＩＶＡＸ）；ＣｌｉｃｋＨａｌｅｒ（Ｉｎｎｏｖａｔａ  Ｂｉｏｍｅｄ）；Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；Ｄｉｓｋｕｓ／Ａｃｃｕｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；Ｅｌｌｉｐｔａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；Ｅａｓｙｈａｌｅｒ（Ｏｒｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａ）；Ｅｃｌｉｐｓｅ（Ａｖｅｎｔｉｓ）；ＦｌｏｗＣａｐｓ（Ｈｏｖｉｏｎｅ）；Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；Ｐｕｌｖｉｎａｌ（Ｃｈｉｅｓｉ）；Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＳｋｙｅＨａｌｅｒ／Ｃｅｒｔｉｈａｌｅｒ（ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ）；Ｔｗｉｓｔｈａｌｅｒ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）；Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ（Ａｖｅｎｔｉｓ）；などが挙げられる。
【００９４】
別の特定の実施形態において、薬学的組成物は、定量吸入器を用いて吸入によって投与される。そのような定量吸入器は、代表的には、圧縮された噴射剤ガスを用いて、ある測定された量の治療薬を排出する。したがって、定量吸入器を用いて投与される薬学的組成物は、代表的には、液化噴射剤における治療薬の溶液または懸濁液を含む。ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）（例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ２２７））；およびクロロフルオロカーボン（例えば、ＣＣｌ３Ｆ）をはじめとする、任意の好適な液化噴射剤を使用してよい。特定の実施形態において、噴射剤は、ヒドロフルオロアルカンである。いくつかの実施形態において、ヒドロフルオロアルカン製剤は、共溶媒（例えば、エタノールまたはペンタン）および／または界面活性剤（例えば、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチンおよびグリセリン）を含む。
【００９５】
定量吸入器において使用するための代表的な薬学的組成物は、約０．０１重量％〜約５重量％の本発明の化合物；約０重量％〜約２０重量％のエタノール；および約０重量％〜約５重量％の界面活性剤を含み；残りは、ＨＦＡ噴射剤である。そのような組成物は、代表的には、冷却されたまたは加圧されたヒドロフルオロアルカンを、上記治療薬、エタノール（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を含む好適な容器に加えることによって調製される。懸濁液を調製するために、上記治療薬は、微粒子化され、次いで、噴射剤と混和される。次いで、その組成物は、エアロゾルキャニスター（これは通常、定量吸入器デバイスの一部を形成する）中に充填される。
【００９６】
吸入による治療薬の投与に適した定量吸入器デバイスは、当該分野において説明されており、そのようなデバイスの例は、商業的に入手可能である。例えば、代表的な定量吸入器デバイスまたは製品としては、ＡｅｒｏＢｉｄ  Ｉｎｈａｌｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｆｏｒｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；Ａｔｒｏｖｅｎｔ  Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  Ａｅｒｏｓｏｌ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；Ｆｌｏｖｅｎｔ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；Ｍａｘａｉｒ  Ｉｎｈａｌｅｒ（３Ｍ）；Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ  Ｉｎｈａｌｅｒ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）；Ｓｅｒｅｖｅｎｔ  Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  Ａｅｒｏｓｏｌ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；などが挙げられる。
【００９７】
別の特定の態様において、薬学的組成物は、噴霧吸入器を用いて吸入によって投与される。そのような噴霧器デバイスは、代表的には、薬学的組成物が患者の気道中へ運ばれるミストとして噴霧されるようにする高速の空気流をもたらす。したがって、噴霧吸入器において使用するために製剤化されるとき、上記治療薬を、好適なキャリアに溶解させて、溶液を形成させることができる。あるいは、上記治療薬は、微粒子化されるかまたはナノ粉砕され、好適なキャリアと混和されて、懸濁液を形成し得る。
【００９８】
噴霧吸入器において使用するための代表的な薬学的組成物は、約０．０５μｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの本発明の化合物および噴霧製剤と適合する賦形剤を含む溶液または懸濁液を含む。１つの実施形態において、その溶液は、約３〜約８のｐＨを有する。
【００９９】
吸入による治療薬の投与に適した噴霧器デバイスは、当該分野で説明されており、そのようなデバイスの例が、商業的に入手可能である。例えば、代表的な噴霧器デバイスまたは製品としては、Ｒｅｓｐｉｍａｔ  Ｓｏｆｔｍｉｓｔ  Ｉｎｈａｌａｌｅｒ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＡＥＲｘ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｒａｄｉｇｍ  Ｃｏｒｐ．）；ＰＡＲＩ  ＬＣ  Ｐｌｕｓ  Ｒｅｕｓａｂｌｅ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ（Ｐａｒｉ  ＧｍｂＨ）；などが挙げられる。
【０１００】
あるいは、なおも別の態様において、本発明の薬学的組成物は、経口投与が意図された剤形で調製され得る。経口投与に好適な薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、舐剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤の形態であり得るか；または水性もしくは非水性液体の溶液、もしくは水性もしくは非水性液体の懸濁液として存在し得るか；または水中油型もしくは油中水型の液体エマルジョンとして存在し得るか；またはエリキシル剤もしくはシロップ剤などとして存在し得；それらの各々は、所定の量の本発明の化合物を活性成分として含んでいる。
【０１０１】
固形剤形での経口投与が意図されているとき、本発明の薬学的組成物は、通常、活性な作用物質および１つまたはそれより多くの薬学的に許容され得るキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸水素カルシウム）を含む。必要に応じてまたは代替的に、そのような固形剤形は、充填剤または増量剤、結合剤、保湿剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤、滑沢剤、着色剤、および緩衝剤も含み得る。離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存剤ならびに酸化防止剤も、本発明の薬学的組成物中に存在し得る。
【０１０２】
代替の製剤としては、制御放出製剤、経口投与用の液体剤形、経皮パッチおよび非経口製剤も挙げられ得る。従来の賦形剤およびそのような代替の製剤の調製方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎによる前出の参考文献中に記載されている。
【０１０３】
以下の非限定的な例は、本発明の代表的な薬学的組成物を例証する。
【０１０４】
乾燥粉末組成物
式（Ｉ）の微粒子化された化合物（１ｇ）を、粉砕ラクトース（２５ｇ）と混和する。次いで、この混和された混合物を、１用量あたり約０．１ｍｇ〜約４ｍｇの式Ｉの化合物を提供するのに十分な量で、剥離可能なブリスター包装の個々のブリスター中に入れる。それらのブリスターの内容物が、乾燥粉末吸入器を用いて投与される。
【０１０５】
乾燥粉末組成物
式（Ｉ）の微粒子化された化合物（１ｇ）を、粉砕ラクトース（２０ｇ）と混和することにより、１：２０という化合物対粉砕ラクトースの重量比を有するバルク組成物を形成する。その混和された組成物は、１用量あたり約０．１ｍｇ〜約４ｍｇの式Ｉの化合物を送達することができる乾燥粉末吸入デバイスに詰められる。
【０１０６】
定量吸入器用組成物
式（Ｉ）の微粒子化された化合物（１０ｇ）を、レシチン（０．２ｇ）を脱塩水（２００ｍＬ）に溶解させることによって調製された溶液中に分散させる。得られた懸濁液を噴霧乾燥し、次いで、微粒子化することにより、約１．５μｍ未満の平均直径を有する粒子を含む微粒子化された組成物が形成される。次いで、その微粒子化された組成物は、定量吸入器によって投与されるとき、１用量あたり約０．１ｍｇ〜約４ｍｇの式Ｉの化合物を提供するのに十分な量で、加圧された１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む定量吸入器カートリッジ中に充填される。
【０１０７】
噴霧器用組成物
式（Ｉ）の化合物（２５ｍｇ）を、１．５〜２．５当量の塩酸を含む溶液に溶解させた後、ｐＨを３．５〜５．５に調整するための水酸化ナトリウム、および３重量％のグリセロールを加える。すべての構成要素が溶解するまで、その溶液を十分撹拌する。その溶液は、１用量あたり約０．１ｍｇ〜約４ｍｇの式Ｉの化合物を提供する噴霧器デバイスを用いて投与される。
【０１０８】
有用性
本発明のＪＡＫ阻害剤は、気道の炎症性および線維性疾患の処置のためにデザインされた。特に、上記化合物は、全身曝露を制限しつつ、強力な抗サイトカイン剤を肺の中の呼吸器疾患の作用部位に直接送達できるようにデザインされた。
【０１０９】
本発明の化合物は、ＪＡＫファミリーの酵素：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２の強力な阻害剤であることが示された。さらに、前記化合物は、細胞アッセイにおいて、細胞傷害性を示さずに炎症促進性および線維化促進性（ｐｒｏ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ）サイトカインの強力な阻害を示した。ＪＡＫ阻害剤の広範な抗炎症作用は、正常な免疫細胞の機能を抑制する可能性があり、感染リスクの上昇につながる恐れがあると認識されている。ゆえに、本発明の化合物は、肺から血漿への吸収を制限するように最適化されているので、免疫抑制のリスクが最小限に抑えられている。
【０１１０】
下記の実験の項に記載されているように、代表的な化合物の吸収および分布を、前臨床アッセイにおいてプロファイルした。マウスにおいて試験された、選択された化合物は、肺組織における高濃度と血漿中への低吸収を同時に示した。マウスにおいて試験された化合物は、血漿中での曝露よりも１〜２桁大きい肺中での曝露を示した。前記化合物は、約５時間を超える肺内半減期によって証明されるように、有意なマウス肺内保持も示した。重要なことには、マウス肺における試験化合物の濃度は、ＪＡＫ酵素阻害の予測される薬力学的作用と相関することが示された。本発明の化合物は、マウス肺組織において炎症促進性サイトカインＩＬ−１３の作用を阻害することが示された。詳細には、本発明の化合物は、肺組織において、ＩＬ−１３によって誘導されるＳＴＡＴ６のリン酸化の用量依存的および濃度依存的な阻害を示し、これは、インビボにおける局所的な肺内ＪＡＫ標的の関与の証拠を提供する。この作用は、試験化合物の投与の４時間後に炎症促進性サイトカインＩＬ−１３を投与したとき観測され、これは、有意な肺内保持の証拠をさらに提供する。
【０１１１】
試験された化合物は、細胞レベルにおける強力な阻害活性と肺組織における有意な保持の両方を示すことが実証された。本発明者らによる広範な調査は、細胞レベルにおいて強力な化合物または有意な肺内保持を示す化合物を特定することが可能である一方、望ましい両方の特徴を同時に示す化合物を発見することははるかに難しいことを明らかにした。
【０１１２】
２つのアミノ窒素原子を含む本発明の化合物のジアミノ構造は、細胞効力と肺内保持の両方の基準を満たす際に重要であることが示された。下記のアッセイの項に記載されるように、式（ＩＩ）の基における窒素原子が炭素原子で置き換えられている化合物は、両方の基準を満たさない。そのようなモノアミノ化合物は、細胞レベルにおいて、対応するジアミノ化合物よりも著しく低い効力であるだけでなく、薬力学的アッセイにおいて有意な阻害を示すこともなく、本発明の化合物が有意な肺内保持を示す同じアッセイ条件下の肺組織において高濃度を示すこともない。
【０１１３】
さらに、本発明の化合物は、噴霧による投与用の製剤と適合するｐＨ値において十分な溶解度を示すことが実証された。溶解度は、吸入による投与が意図された化合物の毒性試験にも関連し得る。溶解していない粒子状物質の吸入による投与は、毒性試験中の肺への有害作用に関連し得ることが観測された（Ｊｏｎｅｓら、Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ，２０１１，１−８）。本発明の化合物の溶解度は、吸入による毒性の評価も容易にし得る。
【０１１４】
ＪＡＫ阻害剤の抗炎症活性は、喘息の前臨床モデルにおいて確実に証明されている（Ｍａｌａｖｉｙａら、Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１０，１０，８２９，−８３６；Ｍａｔｓｕｎａｇａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ，２０１１，４０４，２６１−２６７；Ｋｕｄｌａｃｚら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，５８２，１５４−１６１）。したがって、本発明の化合物は、炎症性呼吸器障害、特に、喘息の処置に有用であると予想される。肺の炎症および線維症は、喘息に加えて、他の呼吸器疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、肺臓炎、間質性肺疾患（特発性肺線維症を含む）、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、気管支炎、気腫および閉塞性細気管支炎）に特徴的である。ゆえに、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺臓炎、間質性肺疾患（特発性肺線維症を含む）、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、気管支炎、気腫および閉塞性細気管支炎の処置にも有用であると予想される。
【０１１５】
ゆえに、１つの態様において、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）の呼吸器疾患を処置する方法であって、その方法が、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容され得るキャリアおよび本発明の化合物を含む薬学的組成物をその哺乳動物に投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１１６】
１つの態様において、呼吸器疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺臓炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、肺臓炎、間質性肺疾患（特発性肺線維症を含む）、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、気管支炎、気腫または閉塞性細気管支炎である。別の態様において、呼吸器疾患は、喘息または慢性閉塞性肺疾患である。
【０１１７】
本発明はさらに、哺乳動物の喘息を処置する方法であって、その方法が、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容され得るキャリアおよび本発明の化合物を含む薬学的組成物をその哺乳動物に投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１１８】
本発明の化合物は、喘息を処置するために使用されるとき、通常、１日１回または１日あたり複数回で投与され得るが、他の投与形態を使用してもよい。１用量ごとに投与される活性な作用物質の量または１日ごとに投与される総量は、通常、処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的な活性、個別の患者の年齢、体重および反応、患者の症候の重症度などを含む関連する状況に照らして、医師によって決定される。
【０１１９】
本発明の化合物は、以下の実施例に記載されるように、酵素結合アッセイにおいてＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２酵素の強力な阻害剤であること、細胞アッセイにおいて細胞傷害性なしに強力な機能活性を有すること、および前臨床モデルにおいてＪＡＫ阻害の薬力学的作用を発揮することが実証された。
【実施例】
【０１２０】
以下の合成および生物学の実施例は、本発明を例証するために提供されるのであって、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。下記の実施例では、以下の省略形は、別段示されない限り、以下の意味を有する。下記に定義されない省略形は、それらの一般に認められている意味を有する。
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＣＰＭＥ＝シクロペンチルメチルエーテル
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡｃ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｈ＝時間
ＩＰＡｃ＝酢酸イソプロピル
ＫＯＡｃ＝酢酸カリウム
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭｅＴＨＦ＝２−メチルテトラヒドロフラン
ｍｉｎ＝分
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン
Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）２Ｃｌ２＝ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）−ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２＝ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）
ＲＴ＝室温
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ビス（ピナコラト）ジボロン＝４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］
【０１２１】
試薬および溶媒は、商業的供給業者（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａなど）から購入し、さらに精製せずに使用した。反応混合物の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析用高速液体クロマトグラフィー（ａｎａｌ．ＨＰＬＣ）および質量分析法によってモニターした。反応混合物は、各反応において具体的に記載されるようにワークアップした。通常、それらは、抽出および他の精製方法（例えば、温度依存性および溶媒依存性の結晶化および沈殿）によって精製した。さらに、反応混合物は、代表的にはＣ１８またはＢＤＳカラムパッキングおよび従来の溶離剤を用いる、カラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって通例のように精製した。代表的な分取ＨＰＬＣ条件は、下記に記載される。
【０１２２】
反応生成物の特徴付けは、質量分析法および１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって通例のように行った。ＮＭＲ解析の場合、サンプルを重水素化溶媒（例えば、ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３またはｄ６−ＤＭＳＯ）に溶解させ、標準的な観測条件下でＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００装置（４００ＭＨｚ）を用いて１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを取得した。化合物の質量分析同定は、自動精製システムに連結された、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）のモデルＡＰＩ  １５０  ＥＸ装置またはＷａｔｅｒｓ（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）の３１００装置を用いるエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）によって行った。
【０１２３】
分取ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｃ１８、５μｍ.  ２１．２×１５０ｍｍまたはＣ１８、５μｍ  ２１×２５０またはＣ１４  ５μｍ  ２１×１５０ｍｍ
カラム温度：室温
流速：２０．０ｍＬ／分
移動相：Ａ＝水＋０．０５％ＴＦＡ
Ｂ＝ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ、
注入体積：（１００〜１５００μＬ）
検出器の波長：２１４ｎｍ
【０１２４】
粗化合物を約５０ｍｇ／ｍＬで１：１水：酢酸に溶解させた。４分間の分析スケールの試験ランを、２．１×５０ｍｍ  Ｃ１８カラムを用いて行った後、１５または２０分間の分取スケールのランを、分析スケールの試験ランの％Ｂ保持に基づくグラジエントを伴う１００μＬの注入を用いて行った。正確なグラジエントは、サンプル依存的であった。近くを流れる（ｃｌｏｓｅ  ｒｕｎｎｉｎｇ）不純物を含むサンプルは、最善の分離のために２１×２５０ｍｍ  Ｃ１８カラムおよび／または２１×１５０ｍｍ  Ｃ１４カラムを用いて調べた。所望の生成物を含む画分を質量分析によって特定した。
【０１２５】
分析用ＨＰＬＣ条件
方法Ａ
カラム：Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＨＡＬＯ（登録商標）  Ｃ１８（２）、１５０×４．６０ｎｍ、２．７ミクロン
カラム温度：３０℃
流速：１．０ｍＬ／分
注入体積：５μＬ
サンプル調製：１：１ＡＣＮ：水に溶解
移動相：Ａ＝水：ＡＣＮ：ＴＦＡ（９８：２：０．１）
Ｂ＝水：ＡＣＮ：ＴＦＡ（３０：７０：０．１）
検出器の波長：２５４ｎｍ
グラジエント：全２２分（時間（分）／％Ｂ）：０／３０、１５／１００、１８／１００、２０／３０、２２／３０
方法Ｂ
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｂｏｎｕｓ−ＲＰ  Ｃ１８、１５０×４．６０ｎｍ、３．５ミクロン
カラム温度：４０℃
流速：１．５ｍＬ／分
注入体積：５μＬ
サンプル調製：１：１ＡＣＮ：１Ｍ  ＨＣｌに溶解
移動相：Ａ＝水：ＴＦＡ（９９．９５：０．０５）
Ｂ＝ＡＣＮ：ＴＦＡ（９９．９５：０．０５）
検出器の波長：２５４ｎｍおよび２１４ｎｍ
グラジエント：全２６分（時間（分）／％Ｂ）：０／５、１８／９０、２２／９０、２２．５／９０、２６／５
方法Ｃ
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  Ｂｏｎｕｓ−ＲＰ、４．６×１５０ｍｍ、２．７μｍ
カラム温度：３０℃
流速：１．５ｍＬ／分
注入体積：１０μＬ
移動相：Ａ＝ＡＣＮ：水：ＴＦＡ（２：９８：０．１）
Ｂ＝ＡＣＮ：水：ＴＦＡ（９０：１０：０．１）
サンプル調製：移動相Ｂに溶解
検出器の波長：２５４ｎｍおよび２１４ｎｍ
グラジエント：全６０分（時間（分）／％Ｂ）：０／０、５０／１００、５５／１００、５５．１／０、６０／０
【０１２６】
調製１：１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−エチル−２−フルオロベンゼン
【化２１】
0006800969.tif 000023
【０１２７】
（ａ）５−エチル−２−フルオロフェノール
化合物５−ブロモ−２−フルオロフェノール（８０ｇ，４１９ｍｍｏｌ）を含む乾燥テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）の混合物を脱気し、窒素を３回パージし、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（４．２８ｇ，８．３８ｍｍｏｌ）を加えた。ジエチル亜鉛（１１４ｇ，９２１ｍｍｏｌ）をその混合物に２５℃で滴下し、その反応混合物を５０℃において１２時間、窒素下で撹拌し、ゆっくり氷水（１Ｌ）に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）を加え、その反応混合物を２０分間撹拌し、濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題中間体（８５ｇ，粗）を黄色油状物として得た。
【０１２８】
（ｂ）２−（ベンジルオキシ）−４−エチル−１−フルオロベンゼン
前の工程の生成物（８５ｇ，６０６ｍｍｏｌ）を含むＡＣＮ（８５０ｍＬ）の溶液に、臭化ベンジル（１２４ｇ，７２８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２６ｇ，９０９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、水（１Ｌ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した（４×５００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題中間体（１００ｇ）を黄色油状物として得た。
【０１２９】
（ｃ）１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−エチル−２−フルオロベンゼン
前の工程の生成物（１００ｇ，４３４ｍｍｏｌ）を含むＡＣＮ（１．０Ｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８５ｇ，４７７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応混合物を２５℃で５時間撹拌し、水（１．３Ｌ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８３ｇ）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)  δ  (ppm)  7.27-7.43  (m,  6H),  6.86  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  5.10  (s,  2H),  2.64  (q,  J  =  7.6  Hz,  2H),  1.15  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H).
【０１３０】
調製２：２−（４−（ベンジルオキシ）−２−エチル−５−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化２２】
0006800969.tif 000024
【０１３１】
調製１の化合物（８３ｇ，２６８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０２ｇ，４０２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（７９．０ｇ，８０５ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（８３０ｍＬ）の混合物を脱気し、窒素を３回パージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．９３ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１２０℃において４時間、窒素下で撹拌した。その混合物を２５℃に冷却し、水（１Ｌ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。その生成物をメタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濾過ケークを乾燥させることにより、表題化合物（６５ｇ）を白色固体として得た。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)  δ  (ppm)  7.26-7.42  (m,  5H),  6.74  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  5.08  (s,  2H),  2.76  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  1.25  (s,  12  H),  1.06  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H).
【０１３２】
調製３：１−ベンジル−４−イミノ−１，４−ジヒドロピリジン−３−アミン
【化２３】
0006800969.tif 000025
【０１３３】
ピリジン−３，４−ジアミン（２００ｇ，１．８ｍｏｌ）を含むＡＣＮ（１７．０Ｌ）の溶液に、臭化ベンジル（３０６ｇ，１．７９ｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１５℃で１２時間撹拌し、濾過し、濾過ケークを真空下で乾燥させることにより、表題化合物（２５０ｇ）を白色固体として得た。1H  NMR  (d6-DMSO,  400  MHz)  δ  (ppm)  8.02  (dd,  J  =7.2,  1.6  Hz,  1H),  7.66  (s,  1H),  7.34-7.41  (m,  5H),  6.79  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  5.62  (s,  2H),  5.36  (s,  2H).
【０１３４】
調製４：５−ベンジル−２−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化２４】
0006800969.tif 000026
【０１３５】
（ａ）６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル−カルボアルデヒド
ＮａＮＯ２（７０４ｇ，１０．２ｍｏｌ）を含む水（１Ｌ）の溶液を、６−ブロモ−１Ｈ−インドール（４００ｇ，２．０ｍｏｌ）を含むアセトン（７Ｌ）の溶液に１０℃で滴下した。その反応混合物を１０℃で３０分間撹拌し、激しく撹拌しながら内部温度を１０〜２５℃に維持しつつ、３Ｍ  ＨＣｌ水溶液（４３７ｍＬ）をゆっくり加えた。その溶液を２０℃で３時間撹拌し、温度を３５℃より低く維持しつつ、濃縮した。固体を濾過により収集した。濾過ケークを１：２石油エーテル：ＭＴＢＥ（８００ｍＬ）で洗浄した。固体を濾過により収集し、真空下で乾燥させることにより、表題中間体（４５０ｇ）を黒茶色固体として得た。1H  NMR  (CH3OD,  400  MHz)  δ  (ppm)  7.77  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.69  (s,  1H),  7.22  (dd,  J  =  8.4,  2.4  Hz,  1H),  5.70  (s,  1H).
【０１３６】
ｂ）５−ベンジル−２−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル−カルボアルデヒド（１５０．０ｇ，６６６ｍｍｏｌ，）および１−ベンジル−４−イミノ−１，４−ジヒドロピリジン−３−アミン（１２７．５ｇ，６３９．９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（７５０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＨＳＯ３（８３．２ｇ，７９９．９ｍｍｏｌ）を投入し、その反応混合物を１４０℃で６時間撹拌し、水（３．５Ｌ）に注ぎ込んだ。沈殿物を濾過し、水（１Ｌ）で洗浄することにより、表題化合物（１８０ｇ）を黒茶色固体として得た。1H  NMR  (d6-DMSO,  400  MHz)  δ  (ppm)  8.69  (s,  1H)  8.71  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H)  8.37  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H)  8.07  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H)  7.97  (s,  1H)  7.38-7.43(m,  3H)  7.50-7.54  (m,  4H)  5.87  (s,  2H).
【０１３７】
調製５：５−ベンジル−２−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化２５】
0006800969.tif 000027
【０１３８】
５−ベンジル−２−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２３．０ｇ，５６．９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（１Ｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１２．９ｇ，３４１．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。酢酸（１０当量）を加え、その溶液を濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー（３０ｇシリカ，０．１％ＴＥＡを含む０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することにより、表題化合物（６．０ｇ）を得た。1H  NMR  (d6-DMSO,  400  MHz)  δ  (ppm)  8.24  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.77  (s,  1H),  7.28  -  7.37  (m,  7H),  3.74  (s,  2H),  3.48  (br.s,  2H),  2.80  (s,  2H),  2.66  (s,  2H).
【０１３９】
調製６：５−ベンジル−２−（６−（４−（ベンジルオキシ）−２−エチル−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化２６】
0006800969.tif 000028
【０１４０】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル５−ベンジル−２−（６−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート
２つの反応を並行して行った。５−ベンジル−２−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（８０ｇ，１９６ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２８ｇ，５８７．８ｍｍｏｌ，１３５ｍＬ）およびＴＥＡ（７９．３ｇ，７８４ｍｍｏｌ，１０９ｍＬ）を含むＤＣＭ（１Ｌ）の懸濁液を２０℃で１２時間撹拌した。その２つの反応懸濁液を合わせ、濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ１０：１〜０：１）によって精製することにより、表題中間体（１７０．０ｇ）を得た。
【０１４１】
（ｂ）５−ベンジル−２−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
２つの反応を並行して行った。前の工程の生成物（８５ｇ，１４０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中４ＭのＨＣｌ（４００ｍＬ）を含むＤＣＭ（４００ｍＬ）の溶液を２５℃で１２時間撹拌した。その反応混合物を合わせ、濃縮乾固させ、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）を撹拌しながら加え、その反応混合物を３０分間撹拌し、濾過した。濾過ケークをＤＣＭで洗浄し（２×２０ｍＬ）、乾燥させることにより、表題化合物（８５ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０１４２】
（ｃ）５−ベンジル−２−（６−（４−（ベンジルオキシ）−２−エチル−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
８５個の反応を並行して行った。前の工程の生成物（１．０ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、２−（４−（ベンジルオキシ）−２−エチル−５−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８７３ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２７ｍｇ，１９６．μｍｏｌ）を水（４ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）の混合物に溶解させた。その反応バイアルを２分間窒素でバブリングし、速やかに窒素下でＮａ２ＣＯ３（７７９ｍｇ，７．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１３０℃で１．５時間加熱した。８５個の反応混合物を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー（１５０ｇシリカ，ＤＣＭ：ＴＨＦ（６：１〜３：１）で溶出される）によって精製することにより、化合物表題化合物（５０ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０１４３】
調製７：５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール
【化２７】
0006800969.tif 000029
【０１４４】
５−ベンジル−２−（６−（４−（ベンジルオキシ）−２−エチル−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（４４．５ｇ，７９．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２５ｇ，２．７ｍｍｏｌ，５０％純度）およびＴＦＡ（４４．５ｇ，３９０ｍｍｏｌ，２８．９ｍＬ）を含むＭｅＯＨ（５００ｍＬ）の混合物を水素（５０Ｐｓｉ）下で４時間撹拌し、濾過した。その濾液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２５ｇ，２．７ｍｍｏｌ，５０％純度）を加え、得られた懸濁液を水素（５０Ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。その懸濁液を、５．５ｇスケールの前の反応からの懸濁液と合わせ、濾過した。濾過ケークを２０：１ＭｅＯＨ：ＴＦＡで洗浄した（２×２００ｍＬ）。合わせた濾液を濃縮し、その残渣にＭｅＯＨ中４ＭのＨＣｌ（２００ｍＬ）を撹拌しながら加えた。得られた懸濁液を濃縮し、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）でスラリーにし、３０分間撹拌した。白色固体が沈殿した。固体を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄し（２×１０ｍＬ）、真空下で乾燥させることにより、表題化合物のＨＣｌ塩（２４．８ｇ）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３７８．１７、実測値３７８．１。1H  NMR  (d6-DMSO,  400  MHz)  δ  (ppm)  8.23  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.59  (s,  1H),  7.35  (d,  J  =  11.2  Hz,  1H),  6.90  -  6.97  (m,  2H),  4.57  (s,  2H),  3.72  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.22  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  2.51  (q,  J  =  7.6  Hz,  2H),  1.04  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H).
【０１４５】
調製８：（４−（ベンジルオキシ）−２−エチル−５−フルオロフェニル）トリフルオロホウ酸カリウム
【化２８】
0006800969.tif 000030
【０１４６】
（ａ）１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−エチル−２−フルオロベンゼン
４−ブロモ−５−エチル−２−フルオロフェノール（５０ｇ，２２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２００ｍＬ）の混合物に、炭酸カリウム（３４．７ｇ，２５１ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。その反応混合物を１５分間撹拌し、臭化ベンジル（２５．８ｍＬ，２１７ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応混合物を室温にて一晩撹拌し、水（１Ｌ）に注ぎ込んだ。酢酸エチル（１Ｌ）を加え、相を分離し、有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を除去することにより、粗表題中間体（７１ｇ）の濃厚な油状物を得た。ＨＰＬＣ方法Ａ、保持時間１７．３７分。
【０１４７】
（ｂ）２−（４−（ベンジルオキシ）−２−エチル−５−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
前の工程の生成物（７０ｇ，２２６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（８００ｍＬ）の混合物に窒素をパージし、次いで、ビス（ピナコラト）ジボロン（８６ｇ，３４０ｍｍｏｌ）を加えた後、酢酸カリウム（６６．７ｇ，６７９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物に窒素をパージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．３１ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を窒素下、１２０℃で４時間加熱し、室温に冷却し、一晩撹拌した。その反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、水（８００ｍＬ）と酢酸エチル（８００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を除去した。粗生成物をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー（１ｋｇシリカ，ヘキサン中２０％酢酸エチル（２Ｌ）で溶出される）によって精製した。溶媒を回転蒸発によって除去することにより、表題中間体（８１ｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０１４８】
（ｃ）（４−（ベンジルオキシ）−２−エチル−５−フルオロフェニル）トリフルオロホウ酸カリウム
前の工程の生成物（８１ｇ，２２７ｍｍｏｌ）を、完全に溶解するまでアセトン（４００ｍＬ）と混合し、メタノール（４００ｍＬ）を加えた後、３Ｍ二フッ化水素カリウム水溶液（３７９ｍＬ，１１３７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温にて撹拌した。溶媒のほとんどを回転蒸発によって除去した。水（５００ｍＬ）を加え、得られた濃厚なスラリーを３０分間撹拌し、濾過した。そのフラスコおよびケークを水で洗浄し（２×１００ｍＬ）、固体を一晩乾燥させた。トルエン（４００ｍＬ）を加え、そのうちの２００ｍＬを、５０℃での回転蒸発によって除去した。その反応混合物を室温に冷却し、３０分間撹拌し、濾過した。固体を乾燥させることにより、表題化合物（６９．７ｇ，２０５ｍｍｏｌ，９０％収率）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ方法Ａ、保持時間１０．９０分。
【０１４９】
調製９：５−ベンジル−２−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化２９】
0006800969.tif 000031
【０１５０】
（ａ）１−ベンジル−４−イミノ−１，４−ジヒドロピリジン−３−アミン
ピリジン−３，４−ジアミン（７００ｇ，６．４１４ｍｏｌ）およびＡＣＮ（１５．５Ｌ）の混合物を、２５℃から１５℃までで８０分間撹拌した。臭化ベンジル（７６３ｍＬ，６．４１４ｍｏｌ）を含むＡＣＮ（１Ｌ）の溶液を１０分間で加え、その反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、２０℃で一晩撹拌した。その反応混合物を濾過した。その反応容器およびケークをＡＣＮ（８Ｌ）で洗浄し、２５℃に加温し、ＡＣＮ（８Ｌ）で再度洗浄し、２５℃に加温した。固体を、窒素下、３時間フィルター上で乾燥させ、５０℃の真空下で２時間、次いで、室温にて一晩乾燥させることにより、表題中間体のＨＢＲ塩を得た（１６５９ｇ，５．９２２ｍｏｌ，９２％収率）。ＨＰＬＣ方法Ｂ、保持時間３．７４分。
【０１５１】
（ｂ）５−ベンジル−２−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボアルデヒド（５５８ｇ，２．４８０ｍｏｌ）、前の工程の生成物（７４６ｇ，２．５２９ｍｏｌ）およびＤＭＦ（４．７５Ｌ）の溶液を８０分間撹拌し、重亜硫酸ナトリウム（２６１ｇ，２．５０４ｍｏｌ）を混合しながら加えた。その反応混合物を１３５℃に加熱し、２時間維持し、約３時間かけて室温まで放冷し、２℃に冷却し、０〜５℃で１時間維持した。そのスラリーを、加圧フィルターで緩速濾過によって濾過した。その反応容器に、ＤＭＦ（１Ｌ）を加え、その反応混合物を５℃に冷却した。ケークを洗浄し、この手順をさらなるＤＭＦ（４Ｌ）で繰り返した。ケークをＡＣＮ（１Ｌ）で洗浄し、窒素下で乾燥させ、真空下で一晩乾燥させることにより、表題化合物（１０８０ｇ，２．５９１ｍｏｌ，１０５％収率，９７％純度）を淡黄色固体として得た。ＨＰＬＣ方法Ｂ、保持時間７．８３分。
【０１５２】
表題化合物（１０００ｇ，２．４７４ｍｏｌ）およびＭｅＴＨＦ（６Ｌ）の混合物を５５℃に加熱し、１Ｍ水酸化ナトリウム（３．２１６Ｌ）を５分間で加えた。温度を４５℃に低下させ、混合物を冷水酸化ナトリウム溶液で希釈した。層を分離させ、水層（ａｑｕｅｏｕｓ  ｌａｔｅｒ）を排出した。その混合物を室温に冷却し、次いで、５℃に冷却し、一晩維持した。その混合物を濾過し、その反応容器およびケークをＭｅＴＨＦ（１Ｌ）で洗浄した。得られたベージュから黄色の固体をフィルター上で３日間乾燥させることにより、表題化合物（７００ｇ，１．６８０ｍｏｌ，６７．９％収率，９７％純度）を薄黄色固体として得た。ＨＰＬＣ方法Ｂ、保持時間７．８４分。
【０１５３】
調製１０：５−ベンジル−２−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３０】
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【０１５４】
１５Ｌフラスコに、５−ベンジル−２−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（３５０ｇ，８６６ｍｍｏｌ）を加えた後、ＭｅＴＨＦ（４Ｌ）、メタノール（２Ｌ）および水（１Ｌ）を加えた。そのスラリーを２５℃で４５分間撹拌し、ＮａＢＨ４（１９７ｇ，５１９５ｍｍｏｌ）を２つに分けて加えた。その反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。水（１Ｌ）を加えた後、２０ｗｔ％塩化ナトリウム溶液（２Ｌ）を加え、その反応混合物を３０分間撹拌し、層を分離させた。水層を排出し、ＮａＯＨ（１．７３２Ｌ）を加え、その反応混合物を３０分間撹拌し、層を分離させ、水層を排出した。
【０１５５】
有機層を、同じスケールの第２のバッチの生成物と合わせ、５５℃での回転蒸発によって約半分の体積まで濃縮した。層を静置させ、水層を排出した。有機層に、３５℃でＣＰＭＥ中３ＭのＨＣｌ（１．７３２Ｌ）を加えた後、ＭｅＴＨＦ（４Ｌ）およびＭｅＯＨ（４Ｌ）を加え、その混合物を６０℃に加熱して、濃厚なスラリーを形成し、それを５時間で２５℃に冷却し、その温度で一晩維持した。そのスラリーを加圧フィルターに移し、湿潤ケークを５５℃の２トレイドライヤーに移し、真空下で乾燥させ、窒素下で６時間乾燥させ、次いで、３５℃で２日間乾燥させることにより、表題化合物の３ＨＣｌ塩（６０９ｇ，１１５３ｍｍｏｌ，６６．６％収率，９８％純度）をとげ状の（ｂｒｉｓｔｌｅ）黄／ベージュ色固体として得た。ＨＰＬＣ方法Ｂ、保持時間５．９３分。
【０１５６】
調製１１：５−ベンジル−２−（６−（４−（ベンジルオキシ）−２−エチル−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３１】
0006800969.tif 000033
【０１５７】
５Ｌフラスコに、炭酸セシウム（１２３ｇ，３７７ｍｍｏｌ）および水（４５５ｍＬ）を２２℃で撹拌しながら加えた後、５−ベンジル−２−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン，３ＨＣｌ（６５ｇ，１２６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１３６５ｍＬ）を加えた。そのスラリーを０．５時間加熱還流し、炭酸セシウム（１２７ｇ，３８９ｍｍｏｌ）を加えた後、（４−（ベンジルオキシ）−２−エチル−５−フルオロフェニル）トリフルオロホウ酸カリウム（５２．８ｇ，１５７ｍｍｏｌ）を加えた。そのスラリーに窒素を３回パージし、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８．８９ｇ，１２．５６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を４２時間加熱還流した。さらなる（４−（ベンジルオキシ）−２−エチル−５−フルオロフェニル）トリフルオロホウ酸カリウム（５．２８ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６．４ｇ，５０．３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物をさらに１８時間、撹拌しながら還流し、２５℃に冷却した。
【０１５８】
その反応混合物に、水中１ＭのＨＣｌ（５０２ｍＬ，５０２ｍｍｏｌ）を加えた後、水（３Ｌ）を加えた。得られたスラリーを２２℃で１時間撹拌し、濾過した。濾過ケークを水（１Ｌ）でリンスし、真空下および窒素下で乾燥させることにより、表題化合物の３ＨＣｌ塩（８８ｇ，１３２ｍｍｏｌ，１０５％収率）を得て、それを以下の工程で直接使用した。ＨＰＬＣ方法Ｂ、保持時間１０．０７分。
【０１５９】
調製１２：５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール
【化３２】
0006800969.tif 000034
【０１６０】
５−ベンジル−２−（６−（４−（ベンジルオキシ）−２−エチル−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（７０．６ｇ，１２７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（８４５ｍＬ）およびＭｅＯＨ中１．２５ＭのＨＣｌ（２０３ｍＬ，２５３ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃に加熱しながら窒素下で１０分間撹拌し、次いで、直ちに１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ（８．４５ｇ）を加えた後、水素ガスを加えた。その反応混合物を水素（５０Ｐｓｉ）下、５０℃で３時間密封し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、１６９ｍＬまで濃縮した。酢酸エチル（８４５ｍＬ）を加え、その反応混合物を１６９ｍＬまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５２１ｍＬ）を加え、その反応混合物を２２℃で１時間撹拌し、０℃に冷却し、次いで、１時間維持し、濾過した。ケークをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でリンスし、真空下および窒素下で乾燥させることにより、表題生成物の３ＨＣｌ塩（５２ｇ，１０７ｍｍｏｌ，７０．５％収率）を得た。ＨＰＬＣ方法Ｂ、保持時間６．０６分。
【０１６１】
調製１３：５−ベンジル−２−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３３】
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【０１６２】
（ａ）５−ベンジル−２−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボアルデヒド（５５０ｇ，２．４４４ｍｏｌ）、１−ベンジル−４−イミノ−１，４−ジヒドロピリジン−３−アミンＨＢｒ（７２１ｇ，２．３３３ｍｏｌ）およびＤＭＡｃ（２．６５Ｌ）の溶液を６０分間撹拌し、重亜硫酸ナトリウム（２５７ｇ，２．４６８ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１３５℃に加熱し、３時間維持し、２０℃まで放冷し、２０℃で一晩維持した。アセトニトリル（８Ｌ）を加え、その反応混合物を１５℃で４時間撹拌した。そのスラリーを加圧フィルターで中程度の濾過速度において濾過した。その反応容器に、ＡＣＮ（１Ｌ）を加えた。そのＡＣＮ反応容器洗液でケークを洗浄し、窒素下で一晩乾燥させ、次いで、真空下、５０℃で２４時間乾燥させることにより、表題化合物のＨＢｒ塩（１２６４ｇ，２．４４４ｍｏｌ，１００％収率，９４％純度）を高密度の湿ったベージュ／茶色固体として得た。ＨＰＬＣ方法Ｂ、保持時間８．７７分。
【０１６３】
前の工程の生成物（１２６４ｇ，２．４４４ｍｏｌ）、ＭｅＴＨＦ（６Ｌ）および水（２．７５Ｌ）の混合物を６５℃に加熱し、水酸化ナトリウム５０ｗｔ％（２５４ｇ，３．１７７ｍｏｌ）を５分間にわたって加え、その反応混合物を６５℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、次いで、５℃に冷却し、２時間維持した。そのスラリーを濾過し、その反応容器およびケークをＭｅＴＨＦ（１Ｌ）で洗浄した。得られたベージュから黄色の固体をフィルター上で窒素下、３日間乾燥させることにより、表題化合物（４７５ｇ，１．１７５ｍｍｏｌ，４８％収率）をベージュ／黄色固体として得た。母液（約８Ｌ）を約２Ｌまで濃縮したところ、固体が壊れ始めた。そのスラリーを５０℃に加熱し、２時間維持し、２時間にわたって５℃に冷却し、一晩撹拌し、濾過した。ケークをＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下、４０℃で一晩乾燥させることにより、さらなる表題化合物（１４０ｇ，０．３４６ｍｏｌ，１４％収率）を得た。
【０１６４】
前の工程の全生成物の混合物と、同じスケールの第２のバッチの生成物（１５００ｇ，３．７１０ｍｏｌ）およびＭｅＴＨＦ（４Ｌ）とを合わせたものを２０℃で２時間撹拌し、濾過した。その反応容器およびケークをＭｅＴＨＦ（１．５Ｌ）で洗浄した。得られたベージュから黄色の固体を窒素下で３日間乾燥させることにより、表題化合物をベージュ黄色固体として得た（１３２５ｇ，３．１８４ｍｏｌ，８６％収率（全体で６８％収率），９７％純度）。ＨＰＬＣ方法Ｂ、保持時間８．７７分
【０１６５】
調製１４：５−ベンジル−２−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３４】
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【０１６６】
１５Ｌフラスコに、５−ベンジル−２−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（４４０ｇ，１．０８８ｍｏｌ）を加えた後、ＭｅＴＨＦ（４．５Ｌ）、メタノール（２．２５Ｌ）および水（１．１２５Ｌ）を加えた。そのスラリーを２０℃に冷却し、１時間撹拌し、ＮａＢＨ４（２４７ｇ，６．５３０ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。水（１．１２５Ｌ）を加えた後、２０ｗｔ％塩化ナトリウム溶液（１．１２５Ｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌し、層を分離させた。水層を排出した。ＮａＯＨ（５２２ｇ）および水（５Ｌ）の予混合溶液を加え、その反応混合物を６０分間撹拌し、層を分離させ、水層を排出した。同じスケールの２つのさらなるバッチを調製した。
【０１６７】
１つのバッチからの有機層を、１５Ｌジャケット付き反応容器内（ジャケットは５０℃に設定され、内部温度は２０℃）で減圧下濃縮した。さらなるバッチを１つずつ前記反応容器に加えて、濃縮して、約６Ｌの体積のスラリーを得た。そのスラリーを５０℃に加熱し、ＩＰＡｃ（６Ｌ）を加え、その混合物を６０℃で１．５時間維持し、２０℃に１０時間冷却し、６０℃に５０時間加熱し、５時間で２０℃に冷却し、次いで、５℃に冷却し、３時間維持した。その混合物を濾過し、その反応容器およびケークを、５℃に予冷しておいたＩＰＡｃ（１Ｌ）およびＭｅＴＨＦ（１Ｌ）の予混合溶液で洗浄した。固体をフィルター上の窒素下、４０℃で３日間乾燥させることにより、表題化合物（１０５９ｇ，２．５８９ｍｏｌ，７９％収率）をオフホワイトの固体として得た。その材料を５０〜６０℃の真空オーブン内で８時間さらに乾燥させ、２７℃で２日間乾燥させることにより、表題化合物（１０４３ｇ，２．５２６ｍｏｌ，７７％収率，９９％純度）を得た。ＨＰＬＣ方法Ｂ、保持時間６．７３分。
【０１６８】
調製１５：（４−（ベンジルオキシ）−２−エチル−５−フルオロフェニル）トリフルオロホウ酸カリウム
【化３５】
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【０１６９】
（ａ）２−（４−（ベンジルオキシ）−２−エチル−５−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−エチル−２−フルオロベンゼン（５２０ｇ，１６８２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（５１９３ｍＬ）の混合物に窒素をパージし、次いで、ビス（ピナコラト）ジボロン（６４１ｇ，２５２３ｍｍｏｌ）を加えた後、酢酸カリウム（４９５ｇ，５０４６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物に窒素をパージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１．２ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物に窒素をパージし、窒素下、１０３℃で５時間加熱し、室温に冷却した。その反応混合物を真空蒸留によって濃縮し、酢酸エチル（５２０４ｍＬ）と水（５２１２ｍＬ）との間で分配した。その反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、有機層をブライン（２６０６ｍＬ）で洗浄した後、真空蒸留によって溶媒を除去することにより、粗生成物を濃厚な黒色油状物として得た（約８００ｇ）。
【０１７０】
粗生成物をＤＣＭ（１２８９ｍＬ）に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー（予めヘキサン中でスラリーにした２６２７ｇのシリカ、ヘキサン中２０％酢酸エチル（１０．３５Ｌ）で溶出される）によって精製した。溶媒を真空蒸留によって除去することにより、淡黄色油状物（６００ｇ）を得た。ＨＰＬＣ方法Ｃ、保持時間３３．７４分。
【０１７１】
（ｂ）（４−（ベンジルオキシ）−２−エチル−５−フルオロフェニル）トリフルオロホウ酸カリウム
前の工程の生成物（２００ｇ，５６１ｍｍｏｌ）を、完全に溶解するまでアセトン（１０１１ｍＬ）と混合し、メタノール（９９９ｍＬ）を加えた後、水（１３１０ｍＬ）に溶解させた３Ｍ二フッ化水素カリウム（３０７ｇ，３９３０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を３．５時間撹拌した。有機溶媒のほとんどを真空蒸留によって除去した。水（７５９ｍＬ）を加え、得られた濃厚なスラリーを３０分間撹拌し、濾過した。ケークを水（５０６ｍＬ）で洗浄し、固体をフィルター上で３０分間乾燥させた。その固体をアセトン（１２３７ｍＬ）中でスラリーにし、１時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、固体をアセトン（２４７ｍＬ）で洗浄した。そのアセトン溶液を真空蒸留によって濃縮し、すべてのアセトンおよび水が蒸留されるまで、トルエン（２９８３ｍＬ）をゆっくり加えることによって、一定の体積（２Ｌ）を維持した。そのトルエン溶液を、回転蒸発によって、濃厚な黄色スラリーになるまで蒸留し、その最中に、生成物が白色固体として沈殿した。その混合物にさらなるトルエン（４７７ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。次いで、その混合物を濾過し、トルエン（１７９ｍＬ）でリンスし、真空下、５０℃で２４時間乾燥させることにより、表題化合物（１０４ｇ，３１０ｍｍｏｌ，５５％収率）を自由流動性のふわふわしたわずかにオフホワイトの固体を得た。ＨＰＬＣ方法Ｃ、保持時間２７．７１分。
【０１７２】
調製１６：５−ベンジル−２−（６−（４−（ベンジルオキシ）−２−エチル−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３６】
0006800969.tif 000038
【０１７３】
（ａ）５−ベンジル−２−（６−（４−（ベンジルオキシ）−２−エチル−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
ビス（ピナコラト）ジボロン（２５０ｇ，９８４ｍｍｏｌ）およびＩＰＡ（１．８８Ｌ）の混合物を溶解するまで撹拌し、次いで、二フッ化水素カリウム（５３８ｇ，６．８９１ｍｏｌ）を含む水（２．３１Ｌ）の溶液を１０分間にわたって少しずつ加えた。その反応混合物を１時間撹拌し、濾過した。ゲル様固体を、混合物が透明のヒドロゲルを形成するまでおよびその後さらに４５分間、水（１．３３Ｌ）でスラリー化した。得られた固体／ゲルを濾過し、次いで、アセトン（１．０８Ｌ）中で再度スラリー化し、濾過し、フィルター上で３０分間風乾させ、一晩乾燥させることにより、ふわふわした白色固体（１９６．７ｇ）を得た。
【０１７４】
５Ｌフラスコに、５−ベンジル−２−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１３５ｇ，３３１ｍｍｏｌ）、（４−（ベンジルオキシ）−２−エチル−５−フルオロフェニル）−トリフルオロホウ酸カリウム（１３３ｇ，３９７ｍｍｏｌ）および前の工程からの白色固体生成物（４０．５ｇ）を加えた後、ＭｅＴＨＦ（１．２３Ｌ）およびＭｅＯＨ（１．７５Ｌ）を加えた。得られたスラリーを窒素で３回脱気した。そのスラリーに、炭酸セシウム（４３１ｇ，１．３２３ｍｏｌ）を含む水（１．３５Ｌ）の脱気溶液を加えた。そのスラリーを２回脱気し、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）２Ｃｌ２（１１．７１ｇ，１６．５３ｍｍｏｌ）を加え、そのスラリーを再度２回脱気し、その反応混合物を６７℃で一晩撹拌し、２０℃に冷却した。層を分離し、ＭｅＴＨＦ（５５０ｍＬ）で抽出し戻した。有機層を合わせ、固体が沈殿するまで回転蒸発によって濃縮した。ＭｅＴＨＦ（７００ｍＬ）を加え、その反応混合物を６５℃で撹拌した。層を分離し、水相をＭｅＴＨＦ（１３５ｍＬ）で抽出し戻した。有機相を合わせ、約３００ｍＬまで濃縮したところ、濃厚な橙色スラリーが得られた。そのスラリーに、ＭｅＯＨ（２７０ｍＬ）を加えた後、２０℃の１Ｍ  ＨＣｌ（１．３２５Ｌ）を高速撹拌しながら加えた。その反応混合物を５分間撹拌し、水（１Ｌ）を加え、得られたスラリーを１時間撹拌した。固体を濾過し、水（１５０ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で１０分間、そして窒素下、４５℃で１６時間乾燥させることにより、表題化合物の２ＨＣｌ塩（２２１．１ｇ，３５１ｍｍｏｌ，９２．２％純度）を淡黄色固体として得た。ＨＰＬＣ方法Ｃ、保持時間２３．４１分。
【０１７５】
調製１７：５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール
【化３７】
0006800969.tif 000039
【０１７６】
１Ｌフラスコに、５−ベンジル−２−（６−（４−（ベンジルオキシ）−２−エチル−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン，２ＨＣｌ（４０ｇ，６３．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（３４８ｍＬ）およびＭｅＯＨ中１．２５ＭのＨＣｌ（１０１ｍＬ）および水（１７．１４ｍＬ）中のスラリーとして加えた。その反応混合物を窒素で５分間脱気し、１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ、５０ｗｔ％Ｈ２Ｏ（４．０５ｇ，１．９０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密封し、Ｈ２でパージし、１〜２ｐｓｉに加圧し、５０℃に加温し、その反応混合物を一晩撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。反応容器およびフィルターをメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。
【０１７７】
濾過された溶液を、９８ｍｍｏｌスケールの第２のバッチの生成物と合わせ、３９０ｇに濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２．０４Ｌ）を撹拌しながらゆっくり加え、次いで、その溶液を撹拌しながら５℃に冷却した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５１０ｍＬ）で洗浄し、窒素下、４５℃で一晩乾燥させることにより、表題化合物の２ＨＣｌ塩（５８ｇ，８０％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＨＰＬＣ方法Ｃ、保持時間１２．８３分。
【０１７８】
実施例１：５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール
【化３８】
0006800969.tif 000040
【０１７９】
（ａ）４−（３−（５−（アゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールＨＣｌ（３００ｍｇ，０．７９５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（２７２ｍｇ，１．５９０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１３７ｍｌ，２．３８５ｍｍｏｌ）の混合物を含む、ＴＨＦ（６ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を、４０℃で３０分間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０５ｍｇ，２．３８５ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃で２時間加熱した。その反応混合物を、０．１３２ｍｍｏｌスケールの並行反応物と合わせ、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を水で洗浄し（２×２０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲル，０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮することにより、柔らかい白色固体を得た。
【０１８０】
その固体を、１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３．９７ｍＬ）および水（１ｍＬ）で室温にて２時間処理し、濃縮し、フリーズドライすることにより、表題中間体のＨＣｌ塩（３８８ｍｇ，０．７６８ｍｍｏｌ，８３％収率）を白色固体として得た。Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ６Ｏの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４３３．２１、実測値４３３。
【０１８１】
（ｂ）５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール
前の工程の生成物（２５９．４ｍｇ，０．５１３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（７ｍｌ）の溶液に室温で、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０７６ｍＬ，１．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５分間撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２９ｍｇ，２．０５３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一晩放置した。翌日、水素化ホウ素ナトリウム（１９４ｍｇ，５．１３ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。１時間後、酢酸（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）をゆっくり加えることによって、その反応物をクエンチした。その反応混合物を３０分間撹拌し、濃縮し、さらなる水（３ｍＬ）を加えた。その反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製し、フリーズドライすることにより、表題化合物のＴＦＡ塩（１３２ｍｇ）を黄色がかった固体として得た。Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ６Ｏの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４７．２２、実測値４４７。1H  NMR  (400  MHz,  Methanol-d4)  δ  8.17  (dd,  J  =  8.5,  0.9  Hz,  1H),  7.56  (dd,  J  =  1.4,  0.8  Hz,  1H),  7.33  (dd,  J  =  8.5,  1.4  Hz,  1H),  6.94  (d,  J  =  11.6  Hz,  1H),  6.90  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  4.58  -  4.43  (m,  1H),  4.41  -  4.28  (m,  1H),  4.23  -  3.97  (m,  2H),  3.81  -  3.67  (m,  3H),  3.00  (s,  3H),  2.97  -  2.88  (m,  4H),  2.53  (q,  J  =  7.5  Hz,  2H),  1.05  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H).
【０１８２】
実施例２：４−（３−（５−（アゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール
【化３９】
0006800969.tif 000041
【０１８３】
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（６８．０ｍｇ，０．３９７ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２ｍＬ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５０．０ｍｇ，０．７９５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温にて撹拌し、５ｍＬの２：１酢酸：水（５ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物の画分を合わせ、溶媒を蒸発させた。その純粋な乾燥生成物に、ＡＣＮ（１ｍＬ）およびジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物のＴＦＡ塩（２０ｍｇ）を得た。Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ６Ｏの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４３３．２１、実測値４３３。
【０１８４】
実施例３：５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール
【化４０】
0006800969.tif 000042
【０１８５】
４−（３−（５−（アゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール（１５ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）およびアセトン（１０．０７ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７．４４ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温にて一晩撹拌し、真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物のＴＦＡ塩（１０．４ｍｇ）を得た。Ｃ２７Ｈ３１ＦＮ６Ｏの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７５．２５、実測値４７５．１。
【０１８６】
実施例４：４−（３−（５−（１−（ｓｅｃ−ブチル）アゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール
【化４１】
0006800969.tif 000043
【０１８７】
アセトンの代わりに試薬２−ブタノンを用いる、実施例３のプロセスと同様の、０．０４５ｍｍｏｌスケールのプロセスを用いて、表題化合物のＴＦＡ塩（１０ｍｇ）を調製した。Ｃ２８Ｈ３３ＦＮ６Ｏの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８９．２７、実測値４８９．２。
【０１８８】
実施例５：４−（３−（５−（１−シクロプロピルアゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール
【化４２】
0006800969.tif 000044
【０１８９】
４−（３−（５−（アゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール（３４９ｍｇ，０．８０７ｍｍｏｌ）、［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］−トリメチルシラン（０．８１１ｍＬ，４．０３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１８５ｍｌ，３．２３ｍｍｏｌ）を含むメタノール（４．０３ｍＬ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５０７ｍｇ，８．０７ｍｍｏｌ）を含むメタノール（４．０３ｍＬ）を加えた。その反応混合物を６５℃で２時間撹拌し、回転蒸発によって濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した。画分を合わせることにより、表題化合物のＴＦＡ塩（６２ｍｇ）を得た。Ｃ２７Ｈ２９ＦＮ６Ｏの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７３．２４、実測値４７３．２。
【０１９０】
実施例６：５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール
【化４３】
0006800969.tif 000045
【０１９１】
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールＨＣｌ（０．８０ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．３３ｍＬ，５．８０ｍｍｏｌ）および１−メチルピペリジン−４−オン（０．２９ｍＬ，２．３２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３０ｍＬ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２２９ｇ，５．８０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温にて４８時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物（６１２ｍｇ）を得た。Ｃ２７Ｈ３１ＦＮ６Ｏの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７５．２５、実測値４７５．１。1H  NMR  (400  MHz,  Methanol-d4)  δ  8.19  (dd,  J  =  8.5,  1.0  Hz,  1H),  7.51  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.26  (dd,  J  =  8.5,  1.5  Hz,  1H),  6.94  (d,  J  =  11.7  Hz,  1H),  6.89  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  4.22  (s,  2H),  3.75  -  3.61  (m,  2H),  3.53  -  3.37  (m,  4H),  3.22  -  3.08  (m,  1H),  3.07  -  3.00  (m,  2H),  2.91  (s,  3H),  2.52  (q,  J  =  7.5  Hz,  2H),  2.43  -  2.30  (m,  3H),  2.19  -  2.01  (m,  3H),  1.05  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H).
【０１９２】
実施例７：４−（３−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール
【化４４】
0006800969.tif 000046
【０１９３】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）カルバメート
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールＨＣｌ（６００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）の懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバメート（２７７ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２５ｍｇ，４．３５ｍｍｏｌ）を加えた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９２２ｍｇ，４．３５ｍｍｏｌ）を小分けにして数分間にわたって加え、その反応混合物を室温にて９６時間撹拌した。その反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題中間体のＴＦＡ塩（３６４ｍｇ）を得た。
【０１９４】
（ｂ）４−（３−（５−（２−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール
前の工程の生成物（３６４ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、回転蒸発によって濃縮し、回転蒸発によってＥｔＯＡｃと共に蒸発させ（３×５ｍＬ）、高真空下で乾燥させることにより、表題中間体のＨＣｌ塩（２８３ｍｇ）を得て、それを次の工程において直接使用した。
【０１９５】
（ｃ）４−（３−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール
前の工程の生成物（２８３ｍｇ）を含むＭｅＯＨ（１１ｍＬ）の溶液に室温で、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．１７１ｍＬ，２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５分間撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５２ｍｇ，４．０２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間１５分後、水素化ホウ素ナトリウム（１５２ｍｇ，４．０２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、その反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物のＴＦＡ塩（１４１ｍｇ）を黄色粉末として得た。Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ６Ｏの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４９．２４、実測値４４９。1H  NMR  (400  MHz,  Methanol-d4)  δ  8.16  (dd,  J  =  8.5,  0.9  Hz,  1H),  7.55  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  7.32  (dd,  J  =  8.4,  1.4  Hz,  1H),  6.94  (d,  J  =  11.6  Hz,  1H),  6.90  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  3.89  (s,  2H),  3.40  (dd,  J  =  6.5,  5.0  Hz,  2H),  3.12  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H),  3.06  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  2.98  -  2.86  (m,  8H),  2.52  (q,  J  =  7.5  Hz,  2H),  1.05  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H).
【０１９６】
実施例８：５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（２−（（３−メトキシシクロブチル）アミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール
【化４５】
0006800969.tif 000047
【０１９７】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）カルバメート
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールＨＣｌ（６００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）の懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバメート（２７７ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２５ｍｇ，４．３５ｍｍｏｌ）を加えた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９２２ｍｇ，４．３５ｍｍｏｌ）を小分けにして数分間にわたって加え、その反応混合物を室温にて９６時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１０〜７０％ＡＣＮ／水）によって精製することにより、表題中間体のＴＦＡ塩（５０７ｍｇ）を得た。
【０１９８】
（ｂ）４−（３−（５−（２−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール
前の工程の生成物（５０５ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）に溶解させ、次いで、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（８ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温にて２０分間撹拌し、凍結し、凍結乾燥することにより、表題中間体のＨＣｌ塩を得て、それを次の工程において直接使用した。
【０１９９】
（ｃ）５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（２−（（３−メトキシシクロブチル）アミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール
前の工程の生成物（３９３ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１４ｍＬ，２．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで、３−メトキシシクロブタン−１−オン（０．０９４ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０７ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温にて一晩撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題中間体のＴＦＡ塩（５６ｍｇ）を得た。Ｃ２８Ｈ３３ＦＮ６Ｏ２の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０５．２６、実測値５０５．３。
【０２００】
実施例９：５−エチル−４−（３−（５−（２−（エチル（メチル）アミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−フルオロフェノール
【化４６】
0006800969.tif 000048
【０２０１】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）（メチル）カルバメート
酢酸（０．１６６ｍＬ，２．９０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−オキソエチル）カルバメート（２０１ｍｇ，１．１６０ｍｍｏｌ）および５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール，ＨＣｌ（４００ｍｇ，０．９６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．６５ｍＬ）中で合わせた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６１５ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少しずつ加えた。その反応混合物を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（２×２０ｍＬ）。有機相を収集し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜１５％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮することにより、表題中間体（４９１ｍｇ）を無色の非晶質固体として得た。Ｃ２９Ｈ３５ＦＮ６Ｏ３の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５３５．２８、実測値５３６。
【０２０２】
（ｂ）５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（２−（メチルアミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール
前の工程の生成物（０．４９１ｇ，０．９１８ｍｍｏｌ）をジオキサン（４．５９ｍＬ）および水（４．５９ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（４．５９ｍＬ，１８．３６ｍｍｏｌ）を５分間にわたってゆっくり加えた。その反応混合物を１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、−７８℃でフリーズドライし、凍結乾燥することにより、表題中間体の二ＨＣＬ塩（４１３ｍｇ）を得た。
【０２０３】
（ｃ）５−エチル−４−（３−（５−（２−（エチル（メチル）アミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−フルオロフェノール
ＭｅＯＨ（１．９７１ｍＬ）に溶解させた、前の工程の生成物（０．２ｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）に、アセトアルデヒド（０．１１ｍＬ，１．９７１ｍｍｏｌ）を加えた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２４８ｍｇ，３．９４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌し、２：１酢酸：水に溶解させ、シリンジ濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥することにより、表題化合物のＴＦＡ塩（２５ｍｇ）を得た。Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ６Ｏ３の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４３６．２８、実測値４３６．２。
【０２０４】
実施例１０：４−（３−（５−（２−（ｓｅｃ−ブチル（メチル）アミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール
【化４７】
0006800969.tif 000049
【０２０５】
工程（ｃ）においてアセトアルデヒドの代わりにブタン−２−オン（０．１７７ｍＬ，１．９７１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９の一般的な手順に従って、表題化合物のＴＦＡ塩を調製した（６６ｍｇ）。Ｃ２８Ｈ３５ＦＮ６Ｏ３の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９１．２９、実測値４９２。
【０２０６】
実施例１１：（Ｓ）−５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール
【化４８】
0006800969.tif 000050
【０２０７】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（２−（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール（５０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（３４．３ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１．３４ｍＬ）の懸濁液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３３．３ｍｇ，０．５３０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。さらなるシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３３．３ｍｇ，０．５３０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を７０℃で３０分間加熱した。翌日、さらなる（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（３４．３ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）を２回に分けて加え、それぞれの添加の後に、７０℃で１時間加熱した。その反応混合物を８：２ＤＣＭ：メタノール（８ｍＬ）に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ  １５分、０〜５％ＤＣＭ：メタノール，２０分、５％ＤＣＭ：メタノール，２０分）によって精製した。画分を合わせ、濃縮することにより、表題中間体を白色ろう様固体（１６７ｍｇ）を得た。Ｃ３１Ｈ３７ＦＮ６Ｏ３の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５６１．２９、実測値５６１．３。
【０２０８】
（ｂ）（Ｓ）−５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（ピロリジン−２−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール
前の工程の生成物（１６７ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１４．９ｍＬ）を加えた後、ＴＦＡ（１４．９ｍＬ）を加え、その反応混合物を１時間撹拌し、濃縮し、８滴のメタノールを含む４：１水：酢酸（８ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製した。画分を合わせ、濃縮することにより、表題中間体のＴＦＡ塩（７０ｍｇ）をガラス状の白色固体を得た。Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ６Ｏの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６１．２４、実測値４６１．１。
【０２０９】
（ｃ）Ｓ）−５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール
前の工程の生成物（７０ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０２３ｍＬ，０．３０４ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１５．２ｍＬ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３８．２ｍｇ，０．６０８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。さらなるホルムアルデヒド（０．０２３ｍＬ，０．３０４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を２５℃で一晩撹拌し、濃縮した。メタノール（１．５２ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３８２ｍｇ，６．０８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を３時間撹拌し、さらなるシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３８２ｍｇ，６．０８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を２５℃で週末にわたって撹拌し、濃縮し、１：１酢酸：水（４ｍＬ）に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物のＴＦＡ塩（３６．４ｍｇ）を得た。Ｃ２７Ｈ３１ＦＮ６Ｏの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７５．２５、実測値４７５．２。
【０２１０】
実施例１２：４−（３−（５−（３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール
【化４９】
0006800969.tif 000051
【０２１１】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロプロピル）カルバメート
ＤＩＰＥＡ（０．５０５ｍＬ，２．９０ｍｍｏｌ）および５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール，ＨＣｌ（４００ｍｇ，０．９６６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２．４１６ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−２−フルオロプロピル）カルバメート（２４８ｍｇ，０．９６６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２．４１６ｍＬ）の溶液を滴下した。その反応混合物を室温にて一晩撹拌した。さらなるｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−２−フルオロプロピル）カルバメート（２４８ｍｇ，０．９６６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を一晩撹拌し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製することにより、表題中間体（２８６ｍｇ，０．５１８ｍｍｏｌ，５４％収率）を得た。Ｃ２９Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ３の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５５３．２７、実測値５５３。
【０２１２】
（ｂ）４−（３−（５−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール
前の工程の生成物（０．２８６ｇ，０．５１８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．１５ｍＬ）および水（０．４８ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２．１５ｍＬ，８．６０ｍｍｏｌ）を５分間にわたってゆっくり加え、その反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、凍結し、凍結乾燥することにより、表題中間体のＨＣｌ塩（２６１ｍｇ）を得た。Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５３．２１、実測値４５３。
【０２１３】
（ｃ）４−（３−（５−（３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール
前の工程の生成物（０．２６１ｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０８３ｍＬ，１．０４３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４．９７ｍＬ）中で合わせた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５６ｇ，２．４８４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温にて数時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウムを加えた。その反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥することにより、表題化合物のＴＦＡ塩（３０ｍｇ）を得た。Ｃ２６Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８１．２４、実測値４８１。
【０２１４】
実施例１３：（Ｓ）−５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（モルホリン−３−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール
【化５０】
0006800969.tif 000052
【０２１５】
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールＴＦＡ（１００ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ホルミルモルホリン−４−カルボキシレート（２８５ｍｇ，１．３２５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６７ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温にて一晩撹拌した。
【０２１６】
その反応混合物を濃縮し、ＴＦＡ（３ｍＬ）を０℃において加えた。３０分後、その反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（２〜７０％ＡＣＮ／水）によって精製することにより、表題化合物のＴＦＡ塩（５５．２ｍｇ）を得た。Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ６Ｏ２の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７７．２３、実測値４７７．１。1H  NMR  (400  MHz,  Methanol-d4)  δ  8.16  (dd,  J  =  8.5,  0.9  Hz,  1H),  7.55  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  7.31  (dd,  J  =  8.5,  1.4  Hz,  1H),  6.94  (d,  J  =  11.6  Hz,  1H),  6.90  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.04  (ddd,  J  =  15.8,  12.7,  3.4  Hz,  2H),  3.97  -  3.72  (m,  4H),  3.66  (td,  J  =  8.2,  7.3,  3.1  Hz,  1H),  3.57  (dd,  J  =  12.5,  9.1  Hz,  1H),  3.35  -  3.32  (m,  1H),  3.28  -  3.12  (m,  2H),  3.07  -  2.96  (m,  1H),  2.96  -  2.90  (m,  2H),  2.88  (d,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.52  (q,  J  =  7.5  Hz,  2H),  1.05  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H).
【０２１７】
実施例１４：（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（モルホリン−３−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール
【化５１】
0006800969.tif 000053
実施例１３のプロセスと同様の、０．１５９ｍｍｏｌスケールのプロセスを用いて、表題化合物のＴＦＡ塩（２９．１ｍｇ）を調製した。Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ６Ｏ２の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７７．２３、実測値４７７．１
【０２１８】
実施例１５：（Ｓ）−５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール
【化５２】
0006800969.tif 000054
【０２１９】
（ａ）４−（３−（５−（２，２−ジメトキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールＨＣｌ（２００ｍｇ，０．４８３ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシアセトアルデヒド（０．１４６ｍＬ，０．９６６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（４．８３ｍＬ）の混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２１ｍｇ，１．９３３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温にて一晩撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）によって精製することにより、表題中間体（２１０ｍｇ）を得た。Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６６．２２、実測値４６６。
【０２２０】
（ｂ）２−（２−（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エタン−１，１−ジオール
前の工程の生成物（２１０ｍｇ，０．０．４５１ｍｍｏｌ）をＭｅＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させ、水中３ＮのＨＣｌ（４ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を４日間撹拌し、濃縮し、１：１酢酸：水に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥することにより、表題中間体（１５０ｍｇ）を得た。Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４３８．１９、実測値４３８。
【０２２１】
（ｃ）（Ｓ）−５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール
前の工程の生成物（２０ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルピロリジン（１９ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）の混合物を含むＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８．７ｍｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌し、２：１酢酸：水に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物のＴＦＡ塩（６ｍｇ，０．００８４ｍｍｏｌ，１８％収率）を得た。Ｃ２８Ｈ３３ＦＮ６Ｏの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８９．２７、実測値４８９．２。
【０２２２】
実施例１６：５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール
【化５３】
0006800969.tif 000055
【０２２３】
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール（３０ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５００μＬ）の溶液に、１−（２−ブロモエチル）ピロリジン（２１．２３ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６９．２μＬ，０．３９７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物にふたをかぶせ、室温にて１時間撹拌し、濃縮し、１：１酢酸：水に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物のＴＦＡ塩（１８ｍｇ，０．０２６ｍｍ，３２％収率）を得た。Ｃ２７Ｈ３１ＦＮ６Ｏの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７５．２５、実測値４７５．２。
【０２２４】
同様の合成方法を用いて、表１〜１９の化合物を調製した。以下の表において、すべてのカラムの空欄は、水素原子を示し、表の前にある構造の中の＊は、キラル中心を示し、置換基の前の（Ｒ）または（Ｓ）の表記は、その置換基が結合している炭素原子の立体配置を表す。
【０２２５】
【表１】
0006800969.tif 000056
【０２２６】
【表２−１】
0006800969.tif 000057
【表２−２】
0006800969.tif 000058
【０２２７】
【表３−１】
0006800969.tif 000059
【表３−２】
0006800969.tif 000060
【０２２８】
【表４】
0006800969.tif 000061
【０２２９】
【表５−１】
0006800969.tif 000062
【表５−２】
0006800969.tif 000063
【０２３０】
【表６】
0006800969.tif 000064
【０２３１】
【表７】
0006800969.tif 000065
【０２３２】
【表８】
0006800969.tif 000066
【０２３３】
【表９】
0006800969.tif 000067
【０２３４】
【表１０】
0006800969.tif 000068
【０２３５】
【表１１】
0006800969.tif 000069
【０２３６】
【表１２】
0006800969.tif 000070
【０２３７】
【表１３】
0006800969.tif 000071
【０２３８】
【表１４】
0006800969.tif 000072
【０２３９】
【表１５】
0006800969.tif 000073
【０２４０】
【表１６】
0006800969.tif 000074
【０２４１】
【表１７】
0006800969.tif 000075
【０２４２】
【表１８】
0006800969.tif 000076
【０２４３】
【表１９】
0006800969.tif 000077
【０２４４】
実施例１７：５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールの結晶性水和物
【化５４】
0006800969.tif 000078
【０２４５】
３Ｌフラスコに、ＮＭＰ（２３９ｍＬ）および５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール，２ＨＣｌ（７４．５ｇ，１６５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた後、ＮＭＰ（７４ｍＬ）を加えた。酢酸（３１．３ｍＬ）を加え、その反応混合物を５５℃に１０分間加温し、次いで２５℃に冷却した。１−メチルピペリジン−４−オン（６１．０ｍＬ，４９６ｍｍｏｌ）を一度に加え、その反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、１５℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９８ｇ，４６３ｍｍｏｌ）を加え、５分後に外側のジャケットを２０℃に設定した。３時間後、温度を２５℃より低く維持しながら、水酸化アンモニウム（３６５ｍＬ，５７９０ｍｍｏｌ）を４５分間にわたって滴下した。その反応混合物を２０℃で１．５時間撹拌したところ、オフホワイトのスラリーが形成された。メタノール（７０９ｍＬ）を加え、その反応混合物を５５℃で一晩ゆっくり撹拌した。水（１．１９Ｌ）を５５℃で３０分間にわたって加え、その混合物を１０℃に冷却し、２時間撹拌し、濾過した。ケークを１：１ＭｅＯＨ：水（３３４ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で２０分間、そして窒素を抜き取りながら真空下４５℃で乾燥させることにより、黄色固体（８７ｇ）を得た。
【０２４６】
その固体に、５５℃の５％水／アセトン（１．５Ｌ）をゆっくり撹拌しながら加え、その反応混合物を５５℃で６時間加熱し、１０℃に冷却し、濾過し、５％水／アセトン（４５０ｍＬ）で洗浄した。固体を、窒素を抜き取りながら真空下５０℃で一晩乾燥させ、２０時間、空気中で平衡にし、真空オーブン内で４８時間乾燥させ、空気と平衡にすることにより、表題化合物（７１．３ｇ，９１％収率）を自由流動性の薄黄色固体として得た。ＨＰＬＣ方法Ｃ、保持時間１２．２９分。
【０２４７】
実施例１８：５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールの結晶性水和物
【０２４８】
フラスコに、５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール（４５．４ｇ，９５ｍｍｏｌ）および水（４５０ｍＬ）および３７％ＮＨ４ＯＨ（１１．２５ｍＬ）を加え、そのスラリーを１０分間撹拌し、濾過した。湿潤ケークを２Ｌフラスコに移し、２．５％水／アセトン（９００ｍＬ）を加え、そのスラリーを一晩撹拌した。さらなる水（２３ｍＬ）を加え、その混合物を４８時間撹拌し、５５℃に加温し、５５℃で一晩撹拌した。さらなる水（６９ｍＬ）を加え、スラリーを２５℃で一晩撹拌し、５５℃に加温した。３時間後、さらなる水（２３ｍＬ）を加え、その混合物を室温に冷却し、濾過し、１５％水／アセトン（２５０ｍＬ）で洗浄した。固体を５０℃の真空オーブン内で一晩乾燥させることにより、表題化合物（３２．４ｇ，６８．３ｍｍｏｌ，７２％収率，９９／２％純度）を得た。ＨＰＬＣ方法Ｃ、保持時間１２．２７分。1H  NMR  (400  MHz,  Methanol-d4)  δ  8.24  (dd,  J  =  8.4,  0.8  Hz,  1H),  7.39  (t,  J  =  1.1  Hz,  1H),  7.13  (dd,  J  =  8.4,  1.4  Hz,  1H),  6.93  (d,  J  =  11.7  Hz,  1H),  6.88  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  3.78  (s,  2H),  3.00  (dd,  J  =  10.0,  4.0  Hz,  4H),  2.81  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  2.68  -  2.57  (m,  1H),  2.53  (q,  J  =  7.5  Hz,  2H),  2.30  (s,  3H),  2.18  -  2.06  (m,  2H),  1.99  (d,  J  =  11.9  Hz,  2H),  1.75  (td,  J  =  12.4,  3.7  Hz,  2H),  1.05  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H).
【０２４９】
比較実施例Ｃ−１：５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（３−メチルシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール
【化５５】
0006800969.tif 000079
【０２５０】
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールＴＦＡ（６０ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）および３−メチルシクロブタン−１−オン（５１ｍｇ，０．６１０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１．２２１ｍＬ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７７ｍｇ，１．２２１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を４時間撹拌した。その反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、２：１酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物のＴＦＡ塩（４０ｍｇ）を得た。Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ５Ｏの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４６．２３、実測値４４６．１。
【０２５１】
３−メチルシクロブタン−１−オンの代わりに適切な試薬を用いる同様のプロセスを用いて、以下の比較化合物を調製した：
比較化合物Ｃ−２〜Ｃ−４
【化５６】
0006800969.tif 000080
【０２５２】
実施例１９〜２１：本発明の固体形態の特性
【０２５３】
実施例１８の結晶性水和物５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールのサンプルを、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および動的水分吸着（ＤＭＳ）によって解析した。
【０２５４】
実施例１９  粉末Ｘ線回折
【０２５５】
図１の粉末Ｘ線回折パターンは、４５ｋＶの出力電圧および４０ｍＡの電流でＣｕ−Ｋα線（λ＝１．５４０５１Å）を使用するＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８−ＡｄｖａｎｃｅＸ線回折計を用いて得た。この装置を、サンプルにおいて強度が最大となるように入射スリット、発散スリットおよび散乱スリットを設定したＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリで作動させた。計測のために、少量の粉末（５〜２５ｍｇ）をサンプルホルダー上に静かに押し込んで、滑らかな表面を形成させ、Ｘ線曝露に供した。サンプルを、２°から４０°（単位：２θ）まで０．０２°の刻み幅および１工程あたり０．３０°秒の走査速度での２θ−２θモードで走査した。データ取得を、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤｉｆｆｒａｃＳｕｉｔｅ計測ソフトウェアによって制御し、Ｊａｄｅソフトウェア（バージョン７．５．１）によって解析した。上記装置は、コランダム標準を用いて±０．０２°２シータ角以内に較正した。観測されたＰＸＲＤの２シータピーク位置およびｄ間隔を表２０に示す。
【表２０】
0006800969.tif 000081
【０２５６】
実施例２０：熱分析
【０２５７】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｎａｌｙｓｔコントローラを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ｑ−１００モジュールを用いて行った。データを収集し、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェアを用いて解析した。各結晶形態のサンプルを、ふた付きのアルミニウムパンに正確に秤量した。５℃での５分間の等温平衡期間の後、サンプルを１０℃／分の線形加熱勾配で０℃から２５０℃に加熱した。本発明の形態Ｉの結晶性遊離塩基の代表的なＤＳＣサーモグラムを図２に示す。
【０２５８】
熱重量分析（ＴＧＡ）の計測は、高分解能を備えるＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ｑ−５０モジュールを用いて行った。データを、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｎａｌｙｓｔコントローラを用いて収集し、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェアを用いて解析した。秤量したサンプルを白金パン上に置き、周囲温度から３００℃まで１０℃の加熱速度で走査した。使用中、天秤および炉チャンバーに窒素流をパージした。本発明の形態Ｉの結晶性遊離塩基の代表的なＴＧＡトレースを図３に示す。
【０２５９】
実施例２１：動的水分吸着の評価
【０２６０】
動的水分吸着（ＤＭＳ）の計測を、ＶＴＩ大気微量天秤ＳＧＡ−１００システム（ＶＴＩ  Ｃｏｒｐ．，Ｈｉａｌｅａｈ，ＦＬ  ３３０１６）を使用して行った。秤量したサンプルを使用し、解析の開始時の湿度は、可能な限り最低の値（０％ＲＨに近い値）であった。ＤＭＳ解析は、１２０分間にわたる最初の乾燥工程（０％ＲＨ）の後、５％ＲＨ〜９０％ＲＨの湿度範囲にわたる５％ＲＨ／工程という走査速度での吸着および脱着の２サイクルからなった。ＤＭＳの実行は、２５℃の等温で行われた。本発明の形態Ｉの結晶性遊離塩基の代表的なＤＭＳトレースを図４に示す。
【０２６１】
生物学的アッセイ
本発明の化合物を、以下の生物学的アッセイのうちの１つまたはそれより多くのアッセイにおいて特徴付けた。
【０２６２】
アッセイ１：生化学的ＪＡＫおよびオフターゲットキナーゼアッセイ
【０２６３】
４つのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎＪＡＫ生化学的アッセイのパネル（ＪＡＫ１、２、３およびＴｙｋ２）を、通常のキナーゼ反応緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＧＴＡ）に含めた。組換えＧＳＴタグ化ＪＡＫ酵素およびＧＦＰタグ化ＳＴＡＴ１ペプチド基質をＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手した。
【０２６４】
段階希釈した化合物を、それらの４つのＪＡＫ酵素の各々および基質とともに、白色３８４ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）において周囲温度で１時間プレインキュベートした。続いて、ＡＴＰを加えて、１％ＤＭＳＯを含む１０μＬの総体積でキナーゼ反応を開始した。ＪＡＫ１、２、３およびＴｙｋ２に対する最終的な酵素濃度は、それぞれ４．２ｎＭ、０．１ｎＭ、１ｎＭおよび０．２５ｎＭであり、使用された対応するＫｍ  ＡＴＰ濃度は、２５μＭ、３μＭ、１．６μＭおよび１０μＭであり、基質濃度は、４つすべてのアッセイについて２００ｎＭである。キナーゼ反応を周囲温度で１時間進めた後、ＴＲ−ＦＲＥＴ希釈緩衝液（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中のＥＤＴＡ（最終濃度１０ｍＭ）およびＴｂ−抗ｐＳＴＡＴ１（ｐＴｙｒ７０１）抗体（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，最終濃度２ｎＭ）の１０μＬ調製物を加えた。そのプレートを周囲温度で１時間インキュベートした後、ＥｎＶｉｓｉｏｎリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）において読み出した。発光シグナル比（Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｒａｔｉｏ  ｓｉｇｎａｌｓ）（５２０ｎｍ／４９５ｎｍ）を記録し、それを用いて、ＤＭＳＯに基づくパーセント阻害値およびバックグラウンドコントロールを算出した。
【０２６５】
用量反応解析の場合、パーセント阻害のデータを化合物の濃度に対してプロットし、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて、４パラメータのロバストな適合モデルからＩＣ５０値を決定した。結果は、ｐＩＣ５０（ＩＣ５０の対数に負号をつけたもの）として表され、続いてＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いてｐＫｉ（解離定数Ｋｉの対数に負号をつけたもの）に変換した。
【０２６６】
４つのＪＡＫアッセイの各々においてより高いｐＫｉ値を有する試験化合物は、ＪＡＫ活性のより大きな阻害を示す。このアッセイにおいて試験された本発明の化合物は、代表的には、約９〜約１０．５のｐＫｉ値を示した。
【０２６７】
オフターゲットチロシンキナーゼアッセイのパネル（Ｆｌｔ３、ＲＥＴ、ＦＧＦＲ２、ＴｒｋＡおよびｐＤＧＦＲβ）を、同様の方法を用いて作製し、組換え酵素は、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手し、ビオチン化ペプチド基質は、ＡｎａＳｐｅｃにおいて合成された。すべてのアッセイを、１００μＭというＡＴＰの最終濃度を用いて周囲温度において行った。Ｅｕ−抗ホスホチロシン（ｐＹ２０）抗体およびＳｕｒｅＬｉｇｈｔ  ＡＰＣ−ＳＡを含む検出試薬は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから購入した。発光シグナル比（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）を記録し、それをデータ解析に使用し、最終的な結果は、ｐＩＣ５０として表した。
【０２６８】
アッセイ２：細胞ＪＡＫＩ効力アッセイ
【０２６９】
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ＪＡＫＩ細胞効力アッセイを、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３，Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）によって誘導されたＳＴＡＴ６のリン酸化をＢＥＡＳ−２Ｂヒト肺上皮細胞（ＡＴＣＣ）において計測することによって、行った。抗ＳＴＡＴ６抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）をＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアクセプタービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に結合体化し、抗ｐＳＴＡＴ６（ｐＴｙｒ６４１）抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、ＥＺ−Ｌｉｎｋ  Ｓｕｌｆｏ−ＮＨＳ−Ｂｉｏｔｉｎ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いてビオチン化した。
【０２７０】
ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞を、３７℃の５％ＣＯ２加湿恒温器内にて、１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および２ｍＭ  ＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）が補充された５０％ＤＭＥＭ／５０％Ｆ−１２培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で生育した。アッセイの１日目に、細胞を、２５μＬの培地が入った、ポリ−Ｄ−リジンでコーティングされた白色３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に７，５００細胞／ウェルの密度で播種し、恒温器内で一晩接着させた。アッセイの２日目に、培地を除去し、試験化合物の用量反応物を含む１２μＬのアッセイ緩衝液（ハンクス平衡塩類溶液／ＨＢＳＳ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン／ＢＳＡ）と交換した。化合物をＤＭＳＯで段階希釈し、次いで、最終ＤＭＳＯ濃度が０．１％になるようにさらに培地で１０００倍希釈した。細胞を３７℃で１時間、試験化合物とインキュベートした後、刺激のために、予め加温した１２μＬのＩＬ−１３（アッセイ緩衝液中８０ｎｇ／ｍｌ）を加えた。３７℃で３０分間インキュベートした後、アッセイ緩衝液（化合物およびＩＬ−１３を含む）を除去し、１０μＬの細胞溶解緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ＳＤＳ、１％ＮＰ−４０、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．３ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、ならびにＲｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ製のＣｏｍｐｌｅｔｅ  Ｕｌｔｒａミニプロテアーゼ阻害剤およびＰｈｏｓＳＴＯＰによる補充）。プレートを周囲温度で３０分間振盪した後、検出試薬を加えた。まず、ビオチン−抗ｐＳＴＡＴ６および抗ＳＴＡＴ６結合体化アクセプタービーズの混合物を加え、周囲温度で２時間インキュベートした後、ストレプトアビジン結合体化ドナービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を加えた。最低２時間のインキュベーションの後、アッセイプレートをＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーにおいて読み出した。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎルミネセンスシグナルを記録し、それを用いて、ＤＭＳＯに基づくパーセント阻害値およびバックグラウンドコントロールを算出した。
【０２７１】
用量反応解析の場合、パーセント阻害データを化合物の濃度に対してプロットし、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて、４パラメータのロバストな適合モデルからＩＣ５０値を決定した。結果は、ＩＣ５０値の対数に負号をつけたものであるｐＩＣ５０として表した。
【０２７２】
このアッセイにおいてより高いｐＩＣ５０値を有する試験化合物は、ＩＬ−１３によって誘導されるＳＴＡＴ６のリン酸化のより大きな阻害を示す。このアッセイにおいて試験された本発明の化合物は、代表的には、約７．５〜約８．５のｐＩＣ５０値を示した。
【０２７３】
アッセイ３：細胞傷害性アッセイ
【０２７４】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存能／細胞傷害性アッセイを、通常の生育条件下のＢＥＡＳ−２Ｂヒト肺上皮細胞（ＡＴＣＣ）において行った。
【０２７５】
細胞を、３７℃の５％ＣＯ２加湿恒温器内にて、１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および２ｍＭ  ＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）が補充された５０％ＤＭＥＭ／５０％Ｆ−１２培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で生育した。アッセイの１日目に、細胞を、２５μＬの培地が入った、白色３８４ウェル組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に５００細胞／ウェルの密度で播種し、恒温器内で一晩接着させた。アッセイの２日目に、試験化合物の用量反応物を含む５μＬの培地を加え、３７℃で４８時間インキュベートした。その後、３０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ検出液（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加え、オービタルシェーカー上で５分間混合し、さらに１０分間インキュベートした後、ＥｎＶｉｓｉｏｎリーダーにおいて読み出した。ルミネセンスシグナルを記録し、パーセントＤＭＳＯコントロール値を算出した。
【０２７６】
用量反応解析の場合、パーセントＤＭＳＯコントロールデータを化合物の濃度に対してプロットして、各データポイントをつなぐ線によって用量反応曲線を作成した。各曲線が１５％阻害閾値を横断する濃度をＣＣ１５と定義する。結果は、ＣＣ１５値の対数に負号をつけたものであるｐＣＣ１５として表した。
【０２７７】
このアッセイにおいてより低いｐＣＣ１５値を示す試験化合物は、細胞傷害性を引き起こす可能性がより低いと予想される。このアッセイにおいて試験された本発明の化合物は、代表的には、５未満から約６．６のｐＣＣ１５値を示した。
【０２７８】
インビトロアッセイの結果
実施例１〜１６および表１〜１９の化合物のすべてを、上に記載されたアッセイの１つまたは１つ超において試験した。以下の表において、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２酵素アッセイの場合、Ａは、≧１０のｐＫｉ値（≦０．１ｎＭのＫｉ）を表し、Ｂは、９〜１０のｐＫｉ値（１ｎＭ〜０．１ｎＭのＫｉ）を表し、Ｃは、９〜９．５のｐＫｉ値（１ｎＭ〜０．３２ｎＭのＫｉ）を表し、Ｄは、８．５〜９のｐＫｉ値（３２ｎＭ〜１ｎＭのＫｉ）を表す。ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞効力アッセイの場合、Ａは、≧８のｐＩＣ５０値（≦１０ｎＭのＩＣ５０）を表し、Ｂは、７．４〜８のｐＩＣ５０値（４０ｎＭ〜１０ｎＭのＩＣ５０）を表す。下記化合物を、上記インビトロアッセイの全てにおいて試験した。
【表２１】
0006800969.tif 000082
【０２７９】
ＪＡＫ１酵素の効力が、ＢＥＡＳ−２Ｂアッセイにおいて細胞効力を予測することが観測された。ゆえに、残りの化合物のすべてについて、ＪＡＫ１酵素アッセイおよび細胞アッセイで試験したところ、８．５〜９のｐＫｉ酵素値においてＪＡＫ阻害および６〜７．４の細胞効力を示した化合物３−３２、４−８、４−１６および８−１１を除いて、化合物は、９〜１０．５のｐＫｉ酵素値および７．４〜８．５のＢＥＡＳ−２Ｂ  ｐＩＣ５０値を示した。
【０２８０】
アッセイ４：マウスの血漿および肺における薬物動態
【０２８１】
試験化合物の血漿中レベルおよび肺内レベルならびにそれらの比を、以下のように測定した。Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからのＢＡＬＢ／ｃマウスをこのアッセイに使用した。試験化合物を、ｐＨ４クエン酸緩衝液中の２０％プロピレングリコールにおいて０．２ｍｇ／ｍＬの濃度で個別に製剤化し、５０ｕＬの投与溶液を経口吸引によってマウスの気管に導入した。投与後の様々な時点（代表的には、０．１６７、２、６、２４時間後）において、血液サンプルを心臓穿刺によって取り出し、そのままの肺をマウスから切除した。血液サンプルを４℃にておよそ１２，０００ｒｐｍで４分間遠心することにより（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ，５８０４Ｒ）、血漿を収集した。肺をパッドで乾燥し、計量し、１：３の希釈度で滅菌水中にてホモジナイズした。試験化合物の血漿中レベルおよび肺内レベルを、試験マトリクスにおける検量線を構築する分析標準に対するＬＣ−ＭＳ解析によって決定した。肺対血漿比を、μｇ  ｈｒ／ｇを単位とする肺ＡＵＣとμｇ  ｈｒ／ｍＬを単位とする血漿ＡＵＣとの比として決定し、ここで、ＡＵＣは、慣例的に、試験化合物濃度対時間の曲線下面積として定義される。本発明の化合物は、マウスにおいて、血漿における曝露よりも１〜２桁大きい、肺における曝露を示した。このアッセイにおいてプロファイルされた化合物のすべてが、約５〜約１２時間という半減期を示した。
【０２８２】
アッセイ５：肺組織におけるＩＬ−１３によって誘導されるｐＳＴＡＴ６誘導のマウス（マウス）モデル
【０２８３】
Ｉｌ−１３は、喘息の病態生理学の根底にある重要なサイトカインである（Ｋｕｄｌａｃｚら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，５８２，１５４−１６１）。ＩＬ−１３は、キナーゼのＪａｎｕｓファミリー（ＪＡＫ）のメンバーを活性化する細胞表面レセプターに結合し、次いで、そのメンバーは、ＳＴＡＴ６をリン酸化し、続いて、さらなる転写経路を活性化する。記載されるモデルでは、ある用量のＩＬ−１３が、マウスの肺に局所的に送達されることにより、ＳＴＡＴ６のリン酸化が誘導され（ｐＳＴＡＴ６）、次いで、それが、評価項目として計測される。
【０２８４】
Ｈａｒｌａｎからの成体のｂａｌｂ／ｃマウスをこのアッセイにおいて使用した。研究の当日に、動物をイソフルランで軽く麻酔し、ビヒクルまたは試験化合物（０．５ｍｇ／ｍＬ、数回の呼吸で５０μＬの総体積）を経口吸引によって投与した。投与後に動物を横臥位にし、麻酔からの完全な回復についてモニターした後、ホームケージに戻した。４時間後、動物をもう一度、短時間麻酔し、経口吸引によってビヒクルまたはＩＬ−１３（０．０３μｇの総用量が送達され、５０μＬの総体積）でチャレンジした後、麻酔からの回復についてモニターし、ホームケージに戻した。ビヒクルまたはＩＬ−１３の投与から１時間後、抗ｐＳＴＡＴ６  ＥＬＩＳＡ（ウサギｍＡｂ捕捉／コーティング抗体；マウスｍＡｂ検出／レポート抗体：抗ｐＳＴＡＴ６−ｐＹ６４１；二次抗体：抗マウスＩｇＧ−ＨＲＰ）を用いた両方のｐＳＴＡＴ６検出のために肺を収集し、上記アッセイ４において記載されたように、総薬物濃度について解析した。
【０２８５】
本発明の選択された化合物を、このアッセイにおいて試験した。上記モデルにおける活性は、ビヒクルで処置されＩＬ−１３をチャレンジされたコントロール動物と比べて、５時間後に処置動物の肺に存在するｐＳＴＡＴ６のレベルの低下によって証明される。ビヒクルで処置され、ＩＬ−１３をチャレンジされたコントロール動物と、ビヒクルで処置され、ビヒクルをチャレンジされたコントロール動物との違いは、任意の所与の実験における、それぞれ０％および１００％の阻害作用を規定した。本発明の例示的な化合物を、このアッセイにおいて試験したところ、それらは、下に記述されるように、ＩＬ−１３チャレンジの４時間後に、ＳＴＡＴ６リン酸化の阻害を示した。化合物１−１５および３−１は、このアッセイの条件下での例外と特筆された。
【０２８６】
気道炎症におけるＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の関連性を確認したので、ＩＬ１３誘発ｐＳＴＡＴ６マウスモデルにおいてインビボで標的の関与を示した化合物を、続いて試験したところ、アレルゲン誘発好酸球性炎症のマウスモデルにおいて有効であると立証された。
【０２８７】
インビボアッセイの結果
本発明の選択された化合物を、薬物動態学的アッセイ（アッセイ４）と薬力学的アッセイ（アッセイ５）の両方において特徴付けた。薬物動態学的アッセイにおいて測定された試験化合物の肺内濃度と、投与後の同様の時点における薬力学的アッセイにおいて測定された試験化合物の肺内濃度との間には、良好な相関関係が観測された。薬力学的アッセイにおけるマウス肺での有意な化合物濃度の観測から、観測されたＩＬ−１３誘発ｐＳＴＡＴ６誘導の阻害が、試験化合物の活性の結果であることが確認された。
【０２８８】
以下の表において、肺への曝露と血漿への曝露との比（アッセイ４）については、Ａは、＞１００の比を表し、Ｂは、５０〜１００の比を表し、Ｃは、１０〜５０の比を表す。ＩＬ−１３誘発ｐＳＴＡＴ６誘導のパーセント阻害（アッセイ５）については、Ａは、＞６５％阻害を表し、Ｂは、５０％〜６５％阻害を表し、Ｃは、３３％〜５０％阻害を表す。
【表２２】
0006800969.tif 000083
【０２８９】
アッセイ６：肺のＡｌｔｅｒｎａｒｉａ  ａｌｔｅｒｎａｔａ誘発好酸球性炎症のマウスモデル
【０２９０】
気道の好酸球増加は、ヒトの喘息の顕著な特徴である。Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ  ａｌｔｅｒｎａｔａは、ヒトにおける喘息を悪化させ得、マウスの肺において好酸球性炎症を誘導する、真菌の空気アレルゲンである（Ｈａｖａｕｘら、Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２００５，１３９（２）：１７９−８８）。マウスでは、ａｌｔｅｒｎａｒｉａは、肺における組織常在性の２型生得的リンパ系細胞を間接的に活性化し、それは、（例えば、ＩＬ−２およびＩＬ−７）に応答し、ＪＡＫ依存性のサイトカイン（例えば、ＩＬ−５およびＩＬ−１３）を放出し、好酸球性炎症と連係することが証明されている（Ｂａｒｔｅｍｅｓら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１２，１８８（３）：１５０３−１３）。
【０２９１】
Ｔａｃｏｎｉｃからの７〜９週齢の雄性Ｃ５７マウスをこの研究において使用した。研究の当日に、動物をイソフルランで軽く麻酔し、ビヒクルまたは試験化合物（０．１〜１．０ｍｇ／ｍＬ、数回の呼吸で５０μＬの総体積）を口腔咽頭吸引（ｏｒｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ  ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ）によって投与した。投与後に動物を横臥位にし、麻酔からの完全な回復についてモニターした後、ホームケージに戻した。１時間後、動物をもう一度、短時間麻酔し、口腔咽頭吸引によってビヒクルまたはａｌｔｅｒｎａｒｉａ抽出物（合計２００μｇの抽出物が送達され、５０μＬの総体積）でチャレンジした後、麻酔からの回復についてモニターし、ホームケージに戻した。ａｌｔｅｒｎａｒｉａ投与から４８時間後、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を収集し、Ａｄｖｉａ  １２０  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｓｉｅｍｅｎｓ）を用いて、そのＢＡＬＦ中の好酸球を数えた。
【０２９２】
本発明の選択された化合物を、このａｌｔｅｒｎａｒｉａアッセイにおいて試験した。上記モデルにおける活性は、ビヒクルで処置され、ａｌｔｅｒｎａｒｉａをチャレンジされたコントロール動物と比べて、４８時間後に処置動物のＢＡＬＦ中に存在する好酸球のレベルの低下によって証明される。データは、ビヒクルで処置され、ａｌｔｅｒｎａｒｉａをチャレンジされたＢＡＬＦ好酸球応答に対するパーセント阻害として表現される。パーセント阻害を計算するために、各条件に対するＢＡＬＦ好酸球の数を、ビヒクルで処置され、ａｌｔｅｒｎａｒｉａをチャレンジされた平均ＢＡＬＦ好酸球に対するパーセントに変換し、１００パーセントから減算する。本発明の例示的な化合物をこのアッセイにおいて試験したところ、それらは、下に記述されるように、ａｌｔｅｒｎａｒｉａチャレンジから４８時間後にＢＡＬＦ好酸球数の阻害を示した。
【０２９３】
インビボアッセイの結果
試験された化合物のすべてが、ａｌｔｅｒｎａｒｉａによって誘発されるＢＡＬＦ好酸球の、ある範囲の阻害（６０％〜９８％）を示した。以下の表は、ビヒクルで処置され、ａｌｔｅｒｎａｒｉａをチャレンジされた好酸球誘導レベルの統計学的に有意なパーセント阻害の最大値を反映している。
【表２３】
0006800969.tif 000084
【０２９４】
比較化合物の特徴付け
【０２９５】
比較化合物と本発明の化合物との対応を以下に説明する。
【化５７】
0006800969.tif 000085
【０２９６】
比較化合物を、ＪＡＫ１酵素アッセイ、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞アッセイおよびｐＳＴＡＴ６阻害薬力学的アッセイにおいて特徴付けた。比較化合物Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３およびＣ−４は、酵素アッセイでは本発明の対応する化合物よりもそれぞれ２分の１倍、３分の１倍、６分の１倍および２．５分の１倍の効力であり、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞アッセイでは本発明の対応する化合物よりもそれぞれ６分の１倍、６分の１倍、３分の１倍および６分の１倍の効力であった。比較化合物は、薬力学的アッセイにおいてｐＳＴＡＴ６阻害を示さなかった。また、そのアッセイにおいて、それらの化合物は、有意な肺内濃度を示さなかった。比較化合物Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３およびＣ−４に対して観測された肺内濃度は、本発明の対応する化合物に対して観測された濃度よりも、それぞれ３６分の１倍、５２分の１倍、１３分の１倍および２３分の１倍であった。
【０２９７】
本発明は、その特定の態様または実施形態を参照して説明されてきたが、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更が行われ得るか、または等価物で置換され得ることを当業者は理解する。さらに、該当する特許法および規則が許す範囲で、本明細書に引用されたすべての刊行物、特許および特許出願は、各文書が個別に本明細書中で参照により引用される場合と同一程度に、そのすべてが参照により本明細書に援用される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：
【化５８】
0006800969.tif 000086
（式中、
Ｘは、式（ＩＩ）の基：
【化５９】
0006800969.tif 000087
であり、
ｎは０または１であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−３アルキルであるか；
またはＲ２およびＲ３は、一体となって、Ｃ２−４アルキレンを形成するか；
またはｎが１であるとき、Ｒ３は、水素、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよびＣ１−３アルキルから選択され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＨで必要に応じて置換され；
Ｒ４は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよびフェニルから選択されるか；
またはｎが１であるとき、Ｒ２およびＲ５は、一体となって、Ｃ１−３アルキレンを形成し；
Ｒ６は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−３アルキルであるか、
あるいはｎが０であるとき、Ｒ２およびＲ７は、一体となって、Ｃ１−３アルキレンを形成するか、またはＲ４およびＲ７は、一体となって、Ｃ２−４アルキレンまたはＣ１アルキレン−Ｏ−Ｃ２アルキレンを形成するか；
あるいはｎが１であるとき、Ｒ２およびＲ７は、一体となって、Ｃ１−３アルキルまたはＲｘで必要に応じて置換されるＣ２アルキレンを形成するか、またはＲ４およびＲ７は、一体となって、Ｃ１−３アルキレンまたは−Ｏ−Ｃ２アルキレンを形成し；
Ｒ８は、
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＮ、フェニルまたはＣ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換されるメチル；
（ｃ）Ｃ２−６アルキル（ここで、Ｃ２−６アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＮ、−ＳＣ１−３アルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロから選択される１つまたは２つの置換基で必要に応じて置換され、そして、必要に応じてさらに、単一の炭素原子上の２つの置換基が一体となってＣ２−３アルキレンを形成する）；
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルキルで必要に応じて置換され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＣ１−３アルキルまたは１つもしくは２つのハロで必要に応じて置換される）、
（ｅ）オキセタニル、
（ｆ）テトラヒドロピラニル、
（ｇ）テトラヒドロチオフェニル１，１−ジオキシド、および
（ｈ）フェニル
から選択されるか、
またはＲ７およびＲ８は、一体となって、Ｃ３−５アルキレンまたはＣ２アルキレン−Ｏ−Ｃ２アルキレンを形成し；ここで、Ｃ３−５アルキレンは、１つまたは２つのＲｘで必要に応じて置換され；
Ｒｘは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、ハロ、フェニル、および−ＯＣ１−３アルキルまたは−ＯＨで必要に応じて置換されるＣ１−３アルキルから選択されるか、または
２つの置換基Ｒｘは、一体となって、Ｃ１−５アルキレンまたは−ＣＨ２ＯＣＨ２−を形成するか、
またはｎが１であり、Ｒ２およびＲ７が一体となってＣ２アルキレンを形成するとき、Ｒ４およびＣ２アルキレン上の置換基Ｒｘは、一体となって、Ｃ２アルキレンを形成するが；
但し、同じ炭素原子上の２つの置換基Ｒｘは、両方ともがフルオロであることはなく、
Ｒｘが、窒素原子に隣接する炭素原子に結合しているとき、Ｒｘは、−ＯＨでも、−ＯＣ１−３アルキルでも、ハロでもない）
またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２）
Ｘが、
【化６０】
0006800969.tif 000088
（式中、
Ｒ３は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３ａは、水素、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよびＣ１−３アルキルから選択され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＨで必要に応じて置換され；
Ｒ４は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ６は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ８は、
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＮ、フェニルまたはＣ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換されるメチル；
（ｃ）Ｃ２−６アルキル（ここで、Ｃ２−６アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＮ、−ＳＣ１−３アルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロから選択される１つまたは２つの置換基で必要に応じて置換され、そして、必要に応じてさらに、単一の炭素原子上の２つの置換基が一体となってＣ２−３アルキレンを形成する）；
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルキルで必要に応じて置換され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＣ１−３アルキルまたは１つもしくは２つのハロで必要に応じて置換される）、
（ｅ）オキセタニル、
（ｆ）テトラヒドロピラニル、
（ｇ）テトラヒドロチオフェニル１，１−ジオキシド、および
（ｈ）フェニル
から選択される）
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ３ａが、水素、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ８が、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換されるメチル、
（ｃ）Ｃ２−４アルキル（ここで、Ｃ２−４アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＮ、−ＳＣ１−３アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよびハロから選択される１つの置換基で必要に応じて置換され、そして、必要に応じてさらに、単一の炭素原子上の２つの置換基が一体となってＣ２アルキレンを形成する）；
（ｄ）Ｃ３−４シクロアルキル（ここで、Ｃ３−４シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルキルで必要に応じて置換され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＣ１−３アルキルまたは１つもしくは２つのハロで必要に応じて置換される）、
（ｅ）オキセタニル、
（ｆ）テトラヒドロピラニル、および
（ｇ）テトラヒドロチオフェニル１，１−ジオキシド
から選択される、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｘが、
【化６１】
0006800969.tif 000089
（式中、Ｒ３ａは、ハロであり、
【化６２】
0006800969.tif 000090
のピロリジン環は、Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換される）
から選択される、項目２に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ８が、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換されるメチル、
（ｃ）Ｃ２−４アルキル（ここで、Ｃ２−４アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＮ、−ＳＣ１−３アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよびハロから選択される１つの置換基で必要に応じて置換され、そして、必要に応じてさらに、単一の炭素原子上の２つの置換基が一体となってＣ２アルキレンを形成する）；
（ｄ）Ｃ３−４シクロアルキル（ここで、Ｃ３−４シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルキルで必要に応じて置換され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＣ１−３アルキルまたは１つもしくは２つのハロで必要に応じて置換される）、
（ｅ）オキセタニル、
（ｆ）テトラヒドロピラニル、および
（ｇ）テトラヒドロチオフェニル１，１−ジオキシド
から選択される、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ８が、水素、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、−（ＣＨ２）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ  −ＣＨ２イソプロピル、−ＣＨ２シクロプロピル、−（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２−３ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２−３ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ３、テトラヒドロピラン−４−イル、ピリジン−４−イル、
【化６３】
0006800969.tif 000091
から選択される、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｘが、
【化６４】
0006800969.tif 000092
（式中、
Ｒ８は、水素、メチル、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよび
【化６５】
0006800969.tif 000093
から選択される）から選択される、項目５に記載の化合物。
（項目８）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化６６】
0006800969.tif 000094
（式中、Ｒ８は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換されるメチル、
（ｃ）Ｃ２−４アルキル（ここで、Ｃ２−４アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＮ、−ＳＣ１−３アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよびハロから選択される１つの置換基で必要に応じて置換され、そして、必要に応じてさらに、単一の炭素原子上の２つの置換基が一体となってＣ２アルキレンを形成する）；
（ｄ）Ｃ３−４シクロアルキル（ここで、Ｃ３−４シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルキルで必要に応じて置換され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＣ１−３アルキルまたは１つもしくは２つのハロで必要に応じて置換される）、
（ｅ）オキセタニル、
（ｆ）テトラヒドロピラニル、および
（ｇ）テトラヒドロチオフェニル１，１−ジオキシド
から選択される）である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ８が、水素、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、−（ＣＨ２）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２イソプロピル、−ＣＨ２シクロプロピル、−（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２−３ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ３、
【化６７】
0006800969.tif 000095
から選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ８が、水素、メチル、Ｃ２−４アルキルおよびＣ３シクロアルキルから選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１１）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ）の化合物：
【化６８】
0006800969.tif 000096
（式中、Ｒ８は、水素、メチル、Ｃ２−４アルキルおよびＣ３−４シクロアルキルから選択される）である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｖ）の化合物：
【化６９】
0006800969.tif 000097
（式中、Ｒ７は、水素またはＣ１−３アルキルであり、Ｒ８は、メチル、Ｃ２−４アルキルまたは
【化７０】
0006800969.tif 000098
である）である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
前記式（Ｉ）の化合物が、
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
４−（３−（５−（アゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール、
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
４−（３−（５−（１−（ｓｅｃ−ブチル）アゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール、
４−（３−（５−（１−シクロプロピルアゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール、
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
４−（３−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール、
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（２−（（３−メトキシシクロブチル）アミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
５−エチル−４−（３−（５−（２−（エチル（メチル）アミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−フルオロフェノール、
４−（３−（５−（２−（ｓｅｃ−ブチル（メチル）アミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール、
（Ｓ）−５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
４−（３−（５−（３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール、
（Ｓ）−５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（モルホリン−３−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（モルホリン−３−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
（Ｓ）−５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
以下の式の５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール
【化７１】
0006800969.tif 000099
またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１５）
以下の式の５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール
【化７２】
0006800969.tif 000100
またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１６）
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール。
（項目１７）
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールの結晶性水和物であって、ここで、該結晶形態は、６．２０±０．２０、９．５８±０．２０、１７．５３±０．２０、１９．２８±０．２０および２１．５１±０．２の２θ値に回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、結晶性水和物。
（項目１８）
前記粉末Ｘ線回折パターンが、１０．３４±０．２０、１１．５４±０．２０、１２．７７±０．２０、１３．０１±０．２０、１６．９４±０．２０、２０．６１±０．２０および２２．１０±０．２０から選択される２θ値において２つまたは２つ超のさらなる回折ピークを有することをさらに特徴とする、項目１７に記載の結晶性水和物。
（項目１９）
前記結晶形態が、ピーク位置が図１に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、項目１７に記載の結晶性水和物。
（項目２０）
前記結晶形態が、約２０６℃〜約２１６℃の温度において吸熱熱流の最大値を示す、１０℃／分の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目１７に記載の結晶性水和物。
（項目２１）
前記結晶形態が、図２に示されている示差走査熱量測定トレースと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目２０に記載の結晶性水和物。
（項目２２）
項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目２３）
式（Ｉ’）の化合物：
【化７３】
0006800969.tif 000101
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｎは、項目１におけるのと同様に定義される）またはその薬学的に許容され得る塩を調製するプロセスであって、該プロセスは、
（ａ）式１の化合物：
【化７４】
0006800969.tif 000102
を式２の化合物：
【化７５】
0006800969.tif 000103
（式中、Ｐｇは、アミノ保護基である）と反応させて、式３の中間体：
【化７６】
0006800969.tif 000104
を得る工程；
（ｂ）中間体３を脱保護して、中間体４：
【化７７】
0006800969.tif 000105
を得る工程；
および（ｃ）中間体４をＲ８ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８ｂ（式中、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、Ｒ８ａ−Ｃ（Ｈ）−Ｒ８ｂがＲ８になるように定義される）と反応させて、式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を得る工程
を含む、プロセス。
（項目２４）
式（ＩＶ）の化合物：
【化７８】
0006800969.tif 000106
（式中、Ｒ８は、水素、メチル、Ｃ２−４アルキルおよびＣ３−４シクロアルキルから選択される）を調製するプロセスであって、該プロセスは、式１の化合物：
【化７９】
0006800969.tif 000107
を式２”の化合物：
【化８０】
0006800969.tif 000108
と反応させて、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を得る工程を含む、プロセス。
（項目２５）
式１の化合物：
【化８１】
0006800969.tif 000109
を調製するプロセスであって、該プロセスは、
（ａ）式８の化合物；
【化８２】
0006800969.tif 000110
（式中、Ｂｎは、ベンジル保護基を表す）を式９の化合物：
【化８３】
0006800969.tif 000111
と反応させて、式１０の化合物：
【化８４】
0006800969.tif 000112
を形成する工程、
および（ｂ）該式１０の化合物を脱保護して、式１の化合物またはその塩を得る工程
を含む、プロセス。
（項目２６）
式８の化合物：
【化８５】
0006800969.tif 000113
またはその塩。
（項目２７）
前記化合物が、前記式８の化合物の塩酸塩である、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールの結晶性水和物を調製する方法であって、該方法は、
（ａ）メタノール、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、アセトニトリル、酢酸イソプロピルおよびアセトンから選択される有機溶媒とともに約１〜約３０％ｖ／ｖの水を含む希釈剤中で、溶媒和物または非晶質の形態の５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールのスラリーを形成する工程；
（ｂ）該スラリーを約４０℃〜約６０℃の温度で約１時間〜約２日間加熱する工程；および
（ｃ）該スラリーから該結晶性水和物を単離する工程
を含む、方法。
（項目２９）
哺乳動物における呼吸器疾患の処置において使用するための、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）
前記呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺臓炎、特発性肺線維症、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、気管支炎、気腫または閉塞性細気管支炎である、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
前記呼吸器疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
哺乳動物における呼吸器疾患を処置するための薬を製造するための、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目３３）
前記呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺臓炎、特発性肺線維症、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、気管支炎、気腫または閉塞性細気管支炎である、項目３２に記載の使用。
（項目３４）
前記呼吸器疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、項目３３に記載の使用。
（項目３５）
哺乳動物における呼吸器疾患を処置する方法であって、該方法は、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
（項目３６）
前記呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺臓炎、特発性肺線維症、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、気管支炎、気腫または閉塞性細気管支炎である、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記呼吸器疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、項目３６に記載の方法。
【図１】
0006800969.tif 000145
【図２】
0006800969.tif 000146
【図３】
0006800969.tif 000147
【図４】
0006800969.tif 000148