(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
重水素化カテコールアミン組成物であって、
(i)L-2-アミノ-2,3,3-トリジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸、またはその生理学的に許容される塩、および
(ii)L-2-アミノ-2,3-ジジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸、またはその生理学的に許容される塩
を含み、
前記化合物(i)の割合が、0.1モル％〜99.9モル％の範囲内である、重水素化カテコールアミン組成物。
【請求項２】
化合物(i)の割合が、78モル％〜95モル％の範囲内である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
化合物(i)の割合が、88モル％〜92モル％の範囲内である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
(i)が、式：
【化１】
0006704252.tif 000011
を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
(ii)が、式：
【化２】
0006704252.tif 000012
を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
薬理学的に活性な量の、10モル％のL-2-アミノ-2,3-ジジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸またはその生理学的に許容される塩、および90モル％のL-2-アミノ-2,3,3-トリジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸またはその生理学的に許容される塩の混合物を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
80モル％の前記L-2-アミノ-2,3,3-トリジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸、および20モル％の前記L-2-アミノ-2,3-ジジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
85モル％の前記L-2-アミノ-2,3,3-トリジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸、および
15モル％の前記L-2-アミノ-2,3-ジジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸
を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
70モル％の前記L-2-アミノ-2,3,3-トリジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸、および
30モル％の前記L-2-アミノ-2,3-ジジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸
を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記L-2-アミノ-2,3,3-トリジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸における１つのβ位における重水素富化が、約90モル％である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記L-2-アミノ-2,3,3-トリジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸における１つのβ位における重水素富化が、少なくとも98モル％である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
薬理学的に活性な量の、カルビドーパ、ベンセラジドもしくはエンタカポン、またはそれらの混合物をさらに含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
薬学的に許容されるアジュバントまたは添加剤をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
パーキンソン病、むずむず脚症候群、筋萎縮性側索硬化症または多系統萎縮症の治療における使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
パーキンソン病の治療における使用のための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、位置特異的非対称重水素富化カテコールアミン誘導体、それらの製造方法、前記化合物を含む医薬、ならびにパーキンソン病の治療におけるそれらの使用にも関する。
【０００２】
このようなL-DOPA（レボドパ）ならびにそれらのカルボン酸エステルなどのカテコールアミンの既知の代表物は、パーキンソン病およびむずむず脚症候群の治療のために、とりわけ、利用されている。レボドパを含んでいる医薬は、例えば、Dopaflex（登録商標）である。L-DOPAは、脳の神経細胞でドーパミン濃度に作用する。ドーパミン自体とは異なり、それは、血液脳関門を通過することができ、脳内ドーパミンに変換される。
【０００３】
また、レボドパは、医薬品中の活性剤と組み合わせて投与される。レボドパの組み合わせは、末梢デカルボキシラーゼ阻害剤、酵素カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）の阻害剤、酵素モノアミンオキシダーゼ（MAO）の阻害剤およびドーパミンβヒドロキシラーゼ阻害剤、と一緒に使用されている。
【背景技術】
【０００４】
これに関連して、使用されるデカルボキシラーゼ阻害剤は、例えば：D，L-セリン-2-（2,3,4- トリヒドロキシベンジル）ヒドラジド（ベンゼラジド）、（-）-Ｌ-α-ヒドラジノ-3,4-ジヒドロキシ-α-メチルヒドロ桂皮酸（カルビドーパ）、L-セリン-2-（2,3,4- トリヒドロキシベンジル）ヒドラジド、グリシン-2-（2,3,4-トリヒドロキシベンジル）ヒドラジドおよびL-チロシン-2-（2,3,4-トリヒドロキシベンジル）ヒドラジドである。レボドパとデカルボキシラーゼ阻害剤との組み合わせ製剤の例としては、とりわけ、：Madopar（登録商標）（レボドパおよびベンセラジド塩酸塩）ならびにNa-com（登録商標）（レボドパおよびカルビドパ）が含まれる。
【０００５】
COMT阻害剤の例はエンタカポン（Comtan（登録商標））およびカベルゴリンであり、頻繁に使用されるMAO阻害剤は、塩酸セレギリン、モクロベミドおよびトラニルシプロミンである。カルシウム5-ブチルピコリナートおよびカルシウム5-ペンチルピコリネートは、ドーパミンβヒドロキシラーゼ（DE-A 2 049 115）の阻害剤として記載されている。
【０００６】
パーキンソン病は、疾患の進行の間に表われまたは進展し得る異なる症状および徴候によって特徴づけられる遅い進行性の神経変性疾患である。核となる症状は、以下：安静時振戦、筋硬直および姿勢反射障害の少なくとも一つである。疾患の進行中に発生する可能性があるその他の症状は、温度の自律神経障害、睡眠障害、匂いや感覚の感覚の乱れならびに、抑うつ症状と認知機能障害である。
【０００７】
L-DOPAの投与による障害のドーパミン作動性神経伝達の改善は、現在の薬物療法のバックボーンである。進行したパーキンソン病の患者は、ドーパミン作動薬の高用量を必要とするが、これは変動および不随意運動（レボドパ誘発性ジスキネジア、LIDと記載される）のように、運動合併症によって制限される。変動はまた、「パーキンソン病患者」と呼ばれる、特に進行したパーキンソン病患者におけるドーパミンの線条体持続性（半減期）の短さに起因する可能性がある。線条体ドーパミンの永続性を延長する臨床的に確立されたアプローチは、ドーパミンの主な代謝分解経路を遮断する、MAO-B阻害剤の同時投与である。LIDの誘導は、大量のL-DOPA投与によってもたらされる高レベルのCNSドーパミンを有する多くの患者に関連する。現在、既存のLIDを治療するために開発中の異なる薬理学的手段がある。
【０００８】
α,β,β-D3-L-DOPAがL-DOPAよりも長く持続する線条体ドーパミンレベルを示した。線条体におけるドーパミンの増加された可用性に対応して、α,β,β-D3-L-DOPAは、いくつかのパーキンソンモデルにおいて、L-DOPAと比較して、改善された運動活性を示した(Malmlof et al., Exp Neurol, 2008, 538-542; Malmlof et al., Exp Neurol, 2010, 225: 408-415)。L-DOPAに比べてα,β,β-D3-L-DOPAの等効果的な投与量は、約60％であった。ドーパミンで観察された長い線条体持続性は、変動が同様に減少されるかもしれないという仮定を可能にした。
【０００９】
S/S-2-アミノ-2,3-ジジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸（α,β-D2-L-DOPA）及びL-2-アミノ-2,3,3-トリジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸（α,β,β-D3-L-DOPA）は、線条体ドーパミンの出力をL-DOPAよりも有意に増大させ、延長することが示された（WO-A 2004/056724、およびWO-A 2007/093450）。
【００１０】
最高の線条体ドーパミン濃度は、α,β-D2-L-DOPAの投与後に発見された。これらのドーパミンレベルは、二重重水素化L-DOPAと同じ重水素化位置を含む三重重水素化α,β,β-D3-L-DOPAの投与後よりもさらに高かった。
【００１１】
等効果用量（L-DOPAと同じ線条体ドーパミンレベルおよび同じ運動効果）で、α,β,β-D3-L-DOPAは、L-DOPAよりもかなりの少ない運動障害（ジスキネジア）を引き起こした（Malmlof et al., Exp Neurol, 2010, 225: 408-415）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】WO2004/056724
【特許文献２】WO2007/093450
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Malmlof et al., Exp Neurol, 2008, 538-542
【非特許文献２】Malmlof et al., Exp Neurol, 2010, 225: 408-415
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の解決すべき問題は、既知のα,β,β-D3-L-DOPA、の活性を改善することである。
【００１５】
本明細書および本発明の文脈において、「重水素化」の意味は、部分的にまたは完全に重水素化された化合物に及ぶ。「完全に重水素化された」化合物は、少なくとも98モル％の重水素が化合物内のそれぞれの位置に存在している化合物である（100モル％の偏差は、分析測定の偏差および実験誤差によって引き起こされる。これは、それぞれの位置での重水素の富化が達成されており、その水素が置き換えられていることを意味する。それぞれの富化は、化学反応において重水素化された出発物質が用いられるか、または水素/重水素交換がそれぞれの化合物を混合することにより行われる、そのいずれかの化学反応により行うことができる。
【００１６】
「重水素化」は、したがって水素化合物中の任意の天然に発生する重水素とは関係がない。知られているように、重水素は0.015モル％までの天然存在比で水素中に存在する。0.02モル％以上である任意の存在量または富化は、本発明の意味において、「重水素化」されたものとして理解される。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
問題は、一般式I
【００１８】
【化１】
0006704252.tif 000002
【００１９】
〔式中、
Ｒ１は重水素であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して水素および重水素から選択され、前記Ｒ２およびＲ３の少なくとも一つは、0.02モル％〜100モル％の重水素の範囲で重水素富化しており、および
Ｒ２およびＲ３の重水素富化は互いに異なり、Ｒ２およびＲ３の間の重水素富化の差は少なくとも5％ポイントであり、
Ｒ４は水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、重水素化されたＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、または生理的条件下で容易に加水分解または酵素的に切断可能な基である〕
の重水素化カテコールアミン誘導体、ならびにそれらの生理学的に許容される塩および光学的に純粋な形態でのそれらの立体異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを提供することによって、本発明に従って解決される。
【００２０】
本発明による重水素化カテコールアミン誘導体は、好ましくはＲ２およびＲ３の重水素富化の差が、少なくとも7％ポイントである。
【００２１】
本発明による重水素化カテコールアミン誘導体は、好ましくはＲ２およびＲ３の重水素富化の差が、少なくとも10％ポイントである。
【００２２】
本発明による重水素化カテコールアミン誘導体は、好ましくはＲ２およびＲ３の重水素富化の差が、少なくとも15％ポイントである。
【００２３】
本発明による重水素化カテコールアミン誘導体は、好ましくはＲ２およびＲ３の重水素富化の差が、少なくとも20％ポイントである。
【００２４】
本発明による重水素化カテコールアミン誘導体は、好ましくは、Ｒ４が水素、重水素、メチル、過重水素化メチル、エチル、過重水素化エチル、プロピル、過重水素化プロピル、ブチル、過重水素化ブチル、分岐していてもよいまたは未分枝のＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、分岐していてもよいまたは未分枝の重水素化されたもしくは部分的に重水素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、重水素化されたもしくは部分的に重水素化されたＣ５〜Ｃ６シクロアルキルを含む群から選択される。
【００２５】
本発明による重水素化カテコールアミン誘導体は、好ましくは、Ｒ４が水素、重水素、メチル、過重水素化メチル、エチル、過重水素化エチル、プロピル、過重水素化プロピル、シクロヘキシルおよび過重水素化シクロヘキシルを含む群から選択される。
【００２６】
本発明による重水素化カテコールアミン誘導体は、好ましくは、Ｒ４が水素である。
【００２７】
本発明による重水素化カテコールアミン誘導体は、好ましくは、Ｒ４がメチルである。
【００２８】
本発明による重水素化カテコールアミン誘導体は、好ましくは、Ｒ４がエチルである。
【００２９】
本発明による特に好ましいのは、L-2-アミノ-2,3,3*-トリジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸（α,β,β*-D3-L-DOPA）〔式中、3*は、一つのβ位の重水素富化が、約90モル％であることを示す〕である。この化合物は、本発明はの定義に従ってβ位によって約8〜10％ポイントの重水素富化の違いがある。重水素を有する他の位置が完全に重水素化すると、少なくとも98モル％の重水素富化を示す。本明細書に概説されるように、この化合物は、表1と表2で試験項目Dの名前が付けられている。
【００３０】
この課題は、一般式II：
【００３１】
【化２】
0006704252.tif 000003
【００３２】
の化合物を一般式IIIまたは一般式IV:
【００３３】
【化３】
0006704252.tif 000004
【００３４】
〔一般式II、III、またはIVにおいて、
Ｒ４は水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、重水素化されたＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、または生理的条件下で容易に加水分解または酵素的に切断可能な基である〕の化合物ならびにそれらの生理学的に許容される塩および光学的に純粋な形態でのそれらの立体異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを、
一般式ＩのＲ２およびＲ３位の重水素富化が0.02モル％〜100モル％の重水素の範囲になるように調節する比率で、
混合して得られる重水素化カテコールアミン誘導体を提供することによっても解決される。
【００３５】
本発明によると、好ましいのは、一般式IIの化合物が、
L-2-アミノ-2,3,3-トリジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
L-2-アミノ-2,3,3-トリジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）メチルプロピオネート、
L-2-アミノ-2,3,3-トリジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）エチルプロピオネート、
L-2-アミノ-2,3,3-トリジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピルプロピオネート、
L-2-アミノ-2,3,3-トリジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルプロピオネート、
L-2-アミノ-2,3,3-トリジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）過重水素化メチルプロピオネート、
L-2-アミノ-2,3,3-トリジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）過重水素化エチルプロピオネート、
L-2-アミノ-2,3,3-トリジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）過重水素化プロピルエチルプロピオネート、
L-2-アミノ-2,3,3-トリジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）過重水素化シクロヘキシルプロピオネート、
ならびにそれらの生理学的に許容される塩および光学的に純粋な形態でのそれらの立体異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマー
を含むリストから選択され、
【００３６】
一般式IIIまたは一般式IVの化合物が、
L-2-アミノ-2,3-ジジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
L-2-アミノ-2,3-ジジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）メチルプロピオネート、
L-2-アミノ-2,3-ジジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）エチルプロピオネート、
L-2-アミノ-2,3-ジジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピルプロピオネート、
L-2-アミノ-2,3-ジジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルプロピオネート、
L-2-アミノ-2,3-ジジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）過重水素化メチルプロピオネート、
L-2-アミノ-2,3-ジジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）過重水素化エチルプロピオネート、
L-2-アミノ-2,3-ジジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）過重水素化プロピルエチルプロピオネート、
L-2-アミノ-2,3-ジジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）過重水素化シクロヘキシルプロピオネート、
ならびにそれらの生理学的に許容される塩および光学的に純粋な形態でのそれらの立体異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマー
を含むリストから選択される、重水素化カテコールアミン誘導体である。
【００３７】
特に好ましいのは、一般式IIの化合物の割合が、0.1モル％〜99.9モル％の範囲内、好ましくは5モル％〜95モル％の範囲内、特に好ましくは78モル％〜95モル％の範囲内である、重水素化カテコールアミン誘導体である。ここで、最も好ましいのは一般式IIの化合物の割合が、88モル％〜92モル％の範囲内である、重水素化カテコールアミン誘導体である。ここで、ここで、最も好ましいのは一般式IIの化合物の割合が、78モル％〜82モル％の範囲内である、重水素化カテコールアミン誘導体でもある。
【００３８】
したがって、本発明によると、混合物は好ましくは、90モル％のL-2-アミノ-2,3,3-トリジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸が10モル％のL-2-アミノ-2,3-ジジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸と混合されたもの、80モル％のL-2-アミノ-2,3,3-トリジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸が20モル％のL-2-アミノ-2,3-ジジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸と混合されたもの、85モル％のL-2-アミノ-2,3,3-トリジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸が15モル％のL-2-アミノ-2,3-ジジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸と混合されたもの、または70モル％のL-2-アミノ-2,3,3-トリジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸が30モル％のL-2-アミノ-2,3-ジジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸と混合されたものである。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本発明の更なる目的は、
【００４０】
（i）一般式Ｉ：
【００４１】
【化４】
0006704252.tif 000005
【００４２】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上で定義された通りであり、Ｒ２およびＲ３の重水素富化は互いに異なり、Ｒ２およびＲ３の間の重水素富化の差はあらかじめ定義された第１の値である〕の化合物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩および光学的に純粋な形態でのそれらの立体異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを、
（ii）少なくとも一つの一般式Ｉ：
【００４３】
【化５】
0006704252.tif 000006
【００４４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上で定義された通りであり、Ｒ２およびＲ３の重水素富化は互いに異なり、Ｒ２およびＲ３の間の重水素富化の差はあらかじめ定義された第２の値である〕の化合物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩および光学的に純粋な形態でのそれらの立体異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーと、
（iii）少なくとも5〜20％ポイントの範囲である、あらかじめ定義されたＲ２およびＲ３の間の重水素富化の差が得られる割合で、
混合することによる、本願発明の重水素化カテコールアミン誘導体の調製方法である。
【００４５】
本発明のさらなる目的は、パーキンソン病、むずむず脚症候群、ジストニアなどの、ドーパミン欠乏疾患またはチロシン輸送の破壊もしくはチロシンデカルボキシラーゼの破壊に基づく疾患の処置のための、プロラクチン分泌を抑制するため、成長ホルモンの放出を刺激するため、慢性マンガン中毒、筋萎縮性側索硬化症および多系統萎縮症の神経症状の治療のための、本発明の重水素化カテコールアミン誘導体ならびにそれらの生理学的に許容される塩の使用である。
【００４６】
好ましいのは、パーキンソン病、むずむず脚症候群、ジストニアなどの、ドーパミン欠乏疾患またはチロシン輸送の破壊もしくはチロシンデカルボキシラーゼの破壊に基づく疾患の処置のための、プロラクチン分泌を抑制するため、成長ホルモンの放出を刺激するため、慢性マンガン中毒、筋萎縮性側索硬化症および多系統萎縮症の神経症状の治療のための、本発明の重水素化カテコールアミン誘導体ならびにそれらの生理学的に許容される塩の、一つまたは複数の酵素阻害剤との組合せにおける使用である。
【００４７】
好ましいのは、さらに一つまたは複数の酵素阻害剤がデカルボキシラーゼ阻害剤および／またはカテコール-Ｏ-メチルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはモノアミンオキシダーゼ阻害剤および／またはβ-ヒドロキシラーゼ阻害剤を含むことを特徴とする、本発明の重水素化カテコールアミン誘導体ならびにそれらの生理学的に許容される塩の使用である。
【００４８】
好ましいのは、さらにデカルボキシラーゼ阻害剤が、D，L-セリン-2-（2,3,4- トリヒドロキシベンジル）ヒドラジド（ベンゼラジド）、（-）-Ｌ-α-ヒドラジノ-3,4-ジヒドロキシ-α-メチルヒドロ桂皮酸（カルビドーパ）、L-セリン-2-（2,3,4- トリヒドロキシベンジル）ヒドラジド、グリシン-2-（2,3,4-トリヒドロキシベンジル）ヒドラジドおよびL-チロシン-2-（2,3,4-トリヒドロキシベンジル）ヒドラジドならびにそれらの生理学的に許容される塩を含む群から選択されることを特徴とする、本発明の重水素化カテコールアミン誘導体ならびにそれらの生理学的に許容される塩の使用である。
【００４９】
好ましいのは、さらに、カテコール-Ｏ-メチルトランスフェラーゼ阻害剤が、エンタカポンおよびカベルゴリンならびにそれらの生理学的に許容される塩から選択されることを特徴とする、本発明の重水素化カテコールアミン誘導体ならびにそれらの生理学的に許容される塩の使用である。
【００５０】
好ましいのは、さらに、モノアミンオキシダーゼ阻害剤が、セレギリン、モクロベミドおよびトラニルシプロミンならびにそれらの生理学的に許容される塩を含む群から選択されることを特徴とする、本発明の重水素化カテコールアミン誘導体ならびにそれらの生理学的に許容される塩の使用である。
【００５１】
好ましいのは、さらに、β-ヒドロキシラーゼ阻害剤が、カルシウム5-ブチルピコリナートおよびカルシウム5-ペンチルピコリネートならびにそれらの生理学的に許容される塩から選択されることを特徴とする、本発明の重水素化カテコールアミン誘導体ならびにそれらの生理学的に許容される塩の使用である。
【００５２】
好ましいのは、パーキンソン病、むずむず脚症候群、筋萎縮性側索硬化症および多系統萎縮症の治療のための医薬の製造のための、本発明の重水素化カテコールアミン誘導体ならびにそれらの生理学的に許容される塩の使用である。
【００５３】
本発明の更なる目的は、パーキンソン病、むずむず脚症候群、ジストニアなどの、ドーパミン欠乏疾患またはチロシン輸送の破壊もしくはチロシンデカルボキシラーゼの破壊に基づく疾患の処置のための、プロラクチン分泌を抑制するため、成長ホルモンの放出を刺激するため、慢性マンガン中毒、筋萎縮性側索硬化症および多系統萎縮症の神経症状の治療のための、薬学的に許容されるアジュバントおよび添加剤に加えて、本発明の重水素化カテコールアミン誘導体ならびにそれらの生理学的に許容される塩を含む医薬組成物である。
【００５４】
好ましいのは、パーキンソン病、むずむず脚症候群、ジストニアなどの、ドーパミン欠乏疾患またはチロシン輸送の破壊もしくはチロシンデカルボキシラーゼの破壊に基づく疾患の処置のための、プロラクチン分泌を抑制するため、成長ホルモンの放出を刺激するため、慢性マンガン中毒、筋萎縮性側索硬化症および多系統萎縮症の神経症状の治療のための、薬学的に許容されるアジュバントおよび添加剤に加えて、本発明の重水素化カテコールアミン誘導体ならびにそれらの生理学的に許容される塩、ならびに一つまたは複数の酵素阻害剤を含む医薬組成物である。
【００５５】
好ましいのは、さらに一つまたは複数の酵素阻害剤がデカルボキシラーゼ阻害剤および／またはカテコール-Ｏ-メチルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはモノアミンオキシダーゼ阻害剤および／またはβ-ヒドロキシラーゼ阻害剤を含むことを特徴とする、本発明の重水素化カテコールアミン誘導体を含む医薬組成物である。
【００５６】
好ましいのは、さらにデカルボキシラーゼ阻害剤が、D，L-セリン-2-（2,3,4- トリヒドロキシベンジル）ヒドラジド（ベンゼラジド）、（-）-Ｌ-α-ヒドラジノ-3,4-ジヒドロキシ-α-メチルヒドロ桂皮酸（カルビドーパ）、L-セリン-2-（2,3,4- トリヒドロキシベンジル）ヒドラジド、グリシン-2-（2,3,4-トリヒドロキシベンジル）ヒドラジドおよびL-チロシン-2-（2,3,4-トリヒドロキシベンジル）ヒドラジドならびにそれらの生理学的に許容される塩を含む群から選択されることを特徴とする、本発明の重水素化カテコールアミン誘導体を含む医薬組成物である。
【００５７】
好ましいのは、さらに、カテコール-Ｏ-メチルトランスフェラーゼ阻害剤が、エンタカポンおよびカベルゴリンならびにそれらの生理学的に許容される塩から選択されることを特徴とする、本発明の重水素化カテコールアミン誘導体を含む医薬組成物である。
【００５８】
好ましいのは、さらに、モノアミンオキシダーゼ阻害剤が、セレギリン、モクロベミドおよびトラニルシプロミンならびにそれらの生理学的に許容される塩を含む群から選択されることを特徴とする、本発明の重水素化カテコールアミン誘導体を含む医薬組成物である。
【００５９】
好ましいのは、さらに、β-ヒドロキシラーゼ阻害剤が、カルシウム5-ブチルピコリナートおよびカルシウム5-ペンチルピコリネートならびにそれらの生理学的に許容される塩から選択されることを特徴とする、本発明の重水素化カテコールアミン誘導体を含む医薬組成物である。
【００６０】
なおも本願発明の他の目的は、10モル％のL-2-アミノ-2,3-ジジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸ならびにその生理学的に許容される塩、および90モル％のL-2-アミノ-2,3,3-トリジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸ならびにその生理学的に許容される塩の混合物の薬学的に活性な量を、任意選択的に、薬学的に許容されるアジュバントおよび添加剤に加えて含む、医薬組成物である。
【００６１】
好ましいのは、前記組成物がさらに、薬学的に活性な量の、カルビドーパ、ベンゼラジドまたはエンタカポンまたはこれらの化合物の混合物を含む、医薬組成物である。
【００６２】
本発明の医薬組成物は、位置特異的非対称重水素富化が位置特異的重水素化L-DOPAの既知の効果を調整することができるので、パーキンソン病の治療において非常に強力である。これは、疾患の進行中に変化する症状および副作用による治療を調整するための強力なツールを提供する。
【００６３】
それぞれの人におけるパーキンソン病の段階により、人は治療中の患者の必要性に合わせた重水素富化を有する化合物を使用することができる。これは、テーラーメイドまたは患者にカスタマイズされている薬物療法のための新しい機会を提供する。
【００６４】
本発明の他の目的は、パーキンソン病、むずむず脚症候群、ジストニアなどの、ドーパミン欠乏疾患またはチロシン輸送の破壊もしくはチロシンデカルボキシラーゼの破壊に基づく疾患の処置が、プロラクチン分泌を抑制するため、成長ホルモンの放出を刺激するため、慢性マンガン中毒、筋萎縮性側索硬化症および多系統萎縮症の神経症状の治療のために必要な人であると同定された人の、パーキンソン病、むずむず脚症候群、ジストニアなどの、ドーパミン欠乏疾患またはチロシン輸送の破壊もしくはチロシンデカルボキシラーゼの破壊に基づく疾患の処置のための、プロラクチン分泌を抑制するため、成長ホルモンの放出を刺激するため、慢性マンガン中毒、筋萎縮性側索硬化症および多系統萎縮症の神経症状の治療のための方法であって、前記方法は、本発明の一般式で与えられる重水素化カテコールアミン誘導体ならびにそれらの生理学的に許容される塩を前記人に投与することを含む、方法である。
【００６５】
好ましいのは、前記投与が、一つまたは複数の酵素阻害剤と組合せられている、方法である。
【００６６】
好ましいのは、好ましいのは、一つまたは複数の酵素阻害剤がデカルボキシラーゼ阻害剤および／またはカテコール-Ｏ-メチルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはモノアミンオキシダーゼ阻害剤および／またはβ-ヒドロキシラーゼ阻害剤を含む、方法である。
【００６７】
好ましいのは、デカルボキシラーゼ阻害剤が、D，L-セリン-2-（2,3,4- トリヒドロキシベンジル）ヒドラジド（ベンゼラジド）、（-）-Ｌ-α-ヒドラジノ-3,4-ジヒドロキシ-α-メチルヒドロ桂皮酸（カルビドーパ）、L-セリン-2-（2,3,4- トリヒドロキシベンジル）ヒドラジド、グリシン-2-（2,3,4-トリヒドロキシベンジル）ヒドラジドおよびL-チロシン-2-（2,3,4-トリヒドロキシベンジル）ヒドラジドならびにそれらの生理学的に許容される塩を含む群から選択される、方法である。
【００６８】
好ましいのは、カテコール-Ｏ-メチルトランスフェラーゼ阻害剤が、エンタカポンおよびカベルゴリンならびにそれらの生理学的に許容される塩から選択される、方法である。
【００６９】
好ましいのは、モノアミンオキシダーゼ阻害剤が、セレギリン、モクロベミドおよびトラニルシプロミンならびにそれらの生理学的に許容される塩を含む群から選択される、方法である。
【００７０】
好ましいのは、β-ヒドロキシラーゼ阻害剤が、カルシウム5-ブチルピコリナートおよびカルシウム5-ペンチルピコリネートならびにそれらの生理学的に許容される塩から選択される、方法である。
【００７１】
本発明の重水素化カテコールアミン誘導体の調製は、少なくとも２つの主要な方法において実施することができる。一つの方法は、特定の重水素富化を有する化合物と、ある位置に水素のみを有するか、高富化された（> 98％D）重水素置換のみを有する化合物を混合することである。少なくとも二つの化合物を混合することによって、任意の位置において重水素の任意の必要とされる富化レベルを得ることができる。他の調製方法は、本発明の化合物の製造工程中のある工程に、特異的に富化した出発物質を添加することである。
【００７２】
重水素富化カテコールアミン誘導体の調製は、WO-A 2004/056724およびWO-A 2007/093450で知られている。それらでは、選択的重水素化されたDOPA誘導体が、少なくとも９８％の分子において、それぞれの位置での重水素富化を有することが開示されている。
【００７３】
一つの好ましい合成経路をスキーム１に示す。
【００７４】
スキーム１
重水素化カテコールアミン誘導体の合成経路
【化６】
0006704252.tif 000007
【００７５】
本発明によれば、それぞれの重水素化化合物に、非重水素化抽出物3a及び/または4および/または5を追加することにより、本発明の化合物を調製することが好ましい。重水素化及び非重水素化化合物の比率は、最終製品において所望の比が得られるような方法で調整される。この製造方法は、さらなる混合工程が必要とされないという利点を有する。この得られた生成物はその後、定義により、もはや混合物ではない。
【００７６】
本発明による重水素化カテコールアミン誘導体の生理学的に許容される塩を製造するために、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、サリチル酸、アジピン酸および安息香酸などの通常の生理的に許容される無機および有機酸を使用することができる。使用することができる付加的な酸は、例えば、Fortschritte der Arzneimittelforschung, Vol. 10, pp. 224-225, Birkhauser Publishers, バーゼルおよびシュトゥットガルト, 1966、および Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, pp. 1 -5 (1977)に記載されている。
【００７７】
酸付加塩は、通常、遊離塩基またはその溶液を対応する酸またはその溶液と、例えば、メタノール、エタノール、N-プロパノール又はイソプロパノール等の低級アルコール、又は例えばアセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン等の低級ケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル等の有機溶媒中で混合することによって、それ自体既知の方法で得る。より良い結晶析出のために、上記の溶媒の混合物も使用することができる。また、本発明に従って使用される化合物の酸付加塩の生理学的に許容される水性溶液は、酸性水溶液中で、そこから製造することができる。
【００７８】
本発明の化合物の酸付加塩は、例えば、アルカリまたはイオン交換体で、それ自体既知の方法で遊離塩基に変換することができる。追加の塩は、遊離塩基から無機酸または有機酸との、特に治療的に用いることができる塩の形成に適しているものとの反応により、得ることができる。これらまたは、例えば、ピクリン酸塩などの、本発明の化合物の他の塩もまた、遊離塩基を塩に変換し、この塩を分離し、その後塩から塩基を解放することによる、遊離塩基の精製に供することができる。
【００７９】
本発明の主題は、通常のビヒクルと希釈剤に加えて、その活性成分として一般式Iの化合物またはその酸付加塩を含む、吸入のための、ならびにまた、経口、頬側、舌下、鼻腔、直腸、皮下、静脈内または筋肉内適用のための医薬品でもある。
【００８０】
本発明の医薬品は、通常の固体または液体ビヒクル物質または希釈剤および所望の適用タイプに対応した一般的に使用される医薬の技術的アジュバントと、既知の方法でかつ適切な用量で、製造される。好適な製剤は、経口用途に適した投与のための形態で構成されている。このような投与形態は、例えば、錠剤、吸引錠剤、フィルムタブレット、糖衣錠、カプセル、丸薬、粉末、溶液、エアロゾルまたは懸濁液または持続放出形態を含む。
【００８１】
もちろん、このような注射溶液としての非経口製剤もまた、考慮される。また、坐剤は、例えば、また、製剤としても命名されている。対応する錠剤は、例えば、活性物質を、例えば、ブドウ糖、砂糖、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドン等の不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような破裂剤、デンプンまたはゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の潤滑剤、及び/又はカルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルなどの徐放効果を達成するための薬剤等の既知のアジュバントと混合することによって得ることができる。錠剤はまた幾つかの層からなっていてもよい。
【００８２】
糖衣錠は、例えば、ポリビニルピロリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖等の、一般的に糖衣錠のコーティングに使用される薬剤で、錠剤と同様に製造したコアをコーティングすることによって、製剤の制御または遅延放出形態のために、それに応じて製造することができる。糖衣錠のエンベロープも、錠剤の場合には、上述のアジュバントを使用することができ、いくつかの層から成っていてもよい。
【００８３】
本発明に従って使用される活性物質を含有する溶液または懸濁液は、それに加えて、例えば、サッカリン、シクラメートまたは糖、並びに、バニラやオレンジエキスなどの味増強剤などの、味の改善剤を含んでいてもよい。それらはまた、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどの懸濁補助剤、または例えばp-ヒドロキシ安息香酸などの保存剤を含有してもよい。活性物質を含有するカプセル剤は、例えば、ラクトース又はソルビトールのような不活性ビヒクルと活性物質を混合し、ゼラチンカプセルにこの混合物をカプセル化することによって、製造することができる。適切な坐薬は、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール又はその誘導体のような、そのために提供されるビヒクル剤と混合することにより、製造することができる。
【００８４】
本発明の医薬製剤の製造は、当技術分野で公知であり、例えば、Hager's Handbuch [Handbook] (5th ed. ) 2, 622-1045; List et al., Arzneiformenlehre [Instructions for Drug Forms], Stuttgart: Wiss. Verlagsges. 1985; Sucker et al., Pharmazeutische Technologie [Pharmaceutical Technology], Stuttgart: Thieme 1991 ; Ullmann's En- zyklopadie [Encyclopedia] (5th ed. ) A 19, 241 -271 ; Voigt, Pharmazeutische Technologie [Pharmaceutical Technology], Berlin: Ullstein Mosby 1995  等の、当業者に公知のハンドブックに記載されている、
【００８５】
以下の実施例は本発明を説明する。実施例は単に本発明の好ましい実施の形態として理解されなければならない。与えられた実施例の範囲に本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００８６】
実施例１
パーキンソン病の6-ヒドロキシドーパミン（6-OHDA）げっ歯類モデルにおける、側鎖の特定の位置での異なる重水素富化を有する重水素化されたL-DOPA誘導体の投与後の、運動能力と運動障害（ジスキネジア）の発達に及ぼす影響を、相互に、およびL-DOPAと比較している。試験した化合物およびこれらの化合物の特定の重水素富化は、表1に表示されている。
【００８７】
【表１】
0006704252.tif 000008
【００８８】
約225グラムの体重の雌のSprague-Dawleyラットを12時間の明/暗サイクルで収容し、標準実験食餌と水を自由に保持した。ラットは、神経毒の6-OHDAの一方的な注射により傷害された。病変は、2.5ミリグラム/kgのＤ-アンフェタミンのi.p.注射の後に回転活性を測定することによって検証した。
【００８９】
抗パーキンソン効果（運動性能への影響）は、薬物誘発された反対側回転の測定により評価した。用量等効力（等効果）を決定するために線量効果を構築した。
【００９０】
ジスキネジアは、異常な不随意運動について動物を採点することによって反復治療後に評価した。ラットは、四肢、軸方向および口舌不随意運動のための実験計画についての盲検観察者によって、スコア化した。
【００９１】
これらの用量の反復投与後に観察された運動性能およびジスキネジアに同じ効果をもたらしたL-DOPAの投与量の比率としての等効力用量を表2に示す。
【００９２】
【表２】
0006704252.tif 000009
【００９３】
低い等効力用量に反映されているように、運動性能に対するα,β-D2-L-DOPA[B]の効果は、α,β,β-D3-L-DOPA[C]、およびL-DOPA[A]と比較して有意に高い。ただしα,β,β-D3-L-DOPA[C]は等効力用量のL-DOPAに比べ有意に少ないジスキネジアを引き起こした一方で、α,β-D2-L-DOPA[B]の後でジスキネジアは、等効力用量のL-DOPAに比べて減少していない。
【００９４】
驚くべきことに、位置αおよびβＳにおいてほぼ100％、および位置βＲにおいて90％の重水素富化を有する試験項目Dは、ジ-重水素化されたα,β-D2-L-DOPA[B]と同等の運動効果およびトリプル重水素化されたα,β,β-D3-L-DOPA [C]と同様のジスキネジアの減少をを示した。
【００９５】
試験化合物Dは、このように運動変動とLIDに苦しんでおり、L-DOPAの高用量を必要とする後期パーキンソン患者に最適な治療法である。
【００９６】
化合物Dの例は、非対称の位置特異的重水素富化が、位置特異的重水素化L-DOPAの既知の効果を調整できることを示している。これは、疾患の進行に伴って変化する症状および副作用にしたがって治療を調整するための強力なツールを提供する。
【００９７】
それぞれの人におけるパーキンソン病の段階により、人は治療中の患者の必要性に合わせた重水素富化を有する化合物を使用することができる。これは、テーラーメイドまたは患者にカスタマイズされている薬物療法のための新しい機会を提供する。
【００９８】
実施例２
表１の試験化合物Ｄの調製
L-2-アミノ-2,3,3*-トリジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸（α,β,β*-D3-L-DOPA）
試験項目ＤはβＲ位において90％の重水素富化を有する。
Ｄは10モル％のL-2-アミノ-2,3(S)-ジジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸と、90モル％のL-2-アミノ-2,3,3-トリジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸（3つ全ての位置で100％の重水素富化）を混合することによって得る。
C9H8.12H2.9NO4の実験データ
計算：          H 6.95  C 54.05        N 7.00         O 32.00
分析物：        H 7.00         C 54.02        N 7.00         O 31.98
【００９９】
重水素化の程度はまた、NMR分光法によって決定された。その目的のために500MHzの分光計とNMRスペクトルを記録した。溶媒としては、d6-DMSOを使用した。以下の表3は、それぞれの位置での水素の含有量を反映した、試験項目Dの化合物のそれぞれの位置と登録されたスペクトルの積分（AUC=曲線下面積）を示している。
【０１００】
【表３】
0006704252.tif 000010
【０１０１】
開始材料L-2-アミノ-2,3,3-トリジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸の調製はWO-A 2004/056724に記載されており、開始材料L-2-アミノ-2,3(S)-ジジューテロ-3-（3,4-ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸の調製はWO-A 2007/093450に記載されている。
【０１０２】
化合物を混合した後、混合物は、パーキンソン病の薬物治療に適した医薬製品を得るために、以下の実施例に与えられるようにさらに処理されてもよい。
【０１０３】
実施例３
α,β,β*-D3-L-DOPAを含む、フィルムコーティングを施した錠剤
コアの組成：
α,β,β*-D3-L-DOPA（試験項目Ｄ）             40.00 mg
ポビドン                                      20.00 mg
ソルビトール                                  7.00 mg
二酸化ケイ素、高分散                          2 mg
アルファ化（pregelatinated）デンプン          40.00 mg
クロスカルメロースナトリウム                  13.30 mg
カルメロースナトリウム                        20.05 mg
微結晶性セルロース                            41.00 mg
ステアリン酸マグネシウム                      2.00 mg
フィルムコーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            16.00 mg
マクロゴール400（登録商標）                   2.50 mg
酸化チタン                                    3.00 mg
タルク                                        3.00 mg
【０１０４】
調製：
α,β,β*-D3-L-DOPA（試験項目Ｄ）と高分散二酸化ケイ素を、ポビドンおよびソルビトールの溶液と共に強制ミキサーで造粒する。顆粒を乾燥し、ふるいにかけ、アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースナトリウムおよび微結晶性セルロースと一緒に混合し、ステアリン酸マグネシウムと合わせて錠剤に圧縮する。錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、二酸化チタンおよびタルクでフィルムコーティングする。
【０１０５】
実施例４
α,β,β*-D3-L-DOPAおよびカルビドーパを含む、フィルムコーティングを施した錠剤
コアの組成：
α,β,β*-D3-L-DOPA（試験項目Ｄ）             35.00 mg
カルビドーパ                                  25.00 mg
ポビドン                                      20.00 mg
ソルビトール                                  7.00 mg
二酸化ケイ素、高分散                          2 mg
アルファ化（pregelatinated）デンプン          40.00 mg
クロスカルメロースナトリウム                  13.30 mg
カルメロースナトリウム                        20.05 mg
微結晶性セルロース                            41.00 mg
ステアリン酸マグネシウム                      2.00 mg
フィルムコーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            16.00 mg
マクロゴール400（登録商標）                   2.50 mg
酸化チタン                                    3.00 mg
タルク                                        3.00 mg
【０１０６】
調製：
α,β,β*-D3-L-DOPA（試験項目Ｄ）、カルビドーパと高分散二酸化ケイ素を、ポビドンおよびソルビトールの溶液と共に強制ミキサーで造粒する。顆粒を乾燥し、ふるいにかけ、アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースナトリウムおよび微結晶性セルロースと一緒に混合し、ステアリン酸マグネシウムと合わせて錠剤に圧縮する。錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、二酸化チタンおよびタルクでフィルムコーティングする。
【０１０７】
実施例５
マイクロカプセル化されたα,β,β*-D3-L-DOPAおよびカルビドーパを含む、フィルムコーティングを施した錠剤
コアの組成：
α,β,β*-D3-L-DOPA（試験項目Ｄ）             40.00 mg
カルビドーパ                                  25.00 mg
酒石酸                                        5.00 mg
ポビドン                                      20.00 mg
ソルビトール                                  7.00 mg
オイドラギットRL（登録商標）固体              20.00 mg
二酸化ケイ素、高分散                          2 mg
アルファ化（pregelatinated）デンプン          40.00 mg
クロスカルメロースナトリウム                  13.30 mg
カルメロースナトリウム                        20.05 mg
微結晶性セルロース                            41.00 mg
ステアリン酸マグネシウム                      2.00 mg
フィルムコーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            16.00 mg
マクロゴール400（登録商標）                   2.50 mg
酸化チタン                                    3.00 mg
タルク                                        3.00 mg
【０１０８】
調製：
α,β,β*-D3-L-DOPA（試験項目Ｄ）、カルビドーパ、ソルビトールおよびオイドラギットを酒石酸、高分散二酸化ケイ素、ポビドン、アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースナトリウムおよび微結晶性セルロースと一緒にバレルミキサー中でマイクロカプセル化し、均質化し、ステアリン酸マグネシウムと合わせて錠剤に圧縮する。錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、二酸化チタンおよびタルクでフィルムコーティングする。
【０１０９】
実施例６
マイクロカプセル化されたα,β,β*-D3-L-DOPAおよびベンゼラジドを含む、フィルムコーティングを施した錠剤
コアの組成：
α,β,β*-D3-L-DOPA（試験項目Ｄ）             40.00 mg
ベンゼラジド                                  25.00 mg
酒石酸                                        5.00 mg
ポビドン                                      20.00 mg
ソルビトール                                  7.00 mg
オイドラギットRL（登録商標）固体              20.00 mg
二酸化ケイ素、高分散                          2 mg
アルファ化（pregelatinated）デンプン          40.00 mg
クロスカルメロースナトリウム                  13.30 mg
カルメロースナトリウム                        20.05 mg
微結晶性セルロース                            41.00 mg
ステアリン酸マグネシウム                      2.00 mg
フィルムコーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            16.00 mg
マクロゴール400（登録商標）                   2.50 mg
酸化チタン                                    3.00 mg
タルク                                        3.00 mg
【０１１０】
フィルムコーティングされた錠剤は、実施例５と同様に調製する。
【０１１１】
実施例７
α,β,β*-D3-L-DOPAおよびベンゼラジドを含む、フィルムコーティングを施した錠剤
コアの組成：
α,β,β*-D3-L-DOPA（試験項目Ｄ）             35.00 mg
ベンゼラジド                                  25.00 mg
ポビドン                                      20.00 mg
ソルビトール                                  7.00 mg
二酸化ケイ素、高分散                          2 mg
アルファ化（pregelatinated）デンプン          40.00 mg
クロスカルメロースナトリウム                  13.30 mg
カルメロースナトリウム                        20.05 mg
微結晶性セルロース                            41.00 mg
ステアリン酸マグネシウム                      2.00 mg
フィルムコーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            16.00 mg
マクロゴール400（登録商標）                   2.50 mg
酸化チタン                                    3.00 mg
タルク                                        3.00 mg
【０１１２】
調製：
α,β,β*-D3-L-DOPA（試験項目Ｄ）、ベンゼラジドと高分散二酸化ケイ素を、ポビドンおよびソルビトールの溶液と共に強制ミキサーで造粒する。顆粒を乾燥し、ふるいにかけ、アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースナトリウムおよび微結晶性セルロースと一緒に混合し、ステアリン酸マグネシウムと合わせて錠剤に圧縮する。錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、二酸化チタンおよびタルクでフィルムコーティングする。
【０１１３】
実施例８
α,β,β*-D3-L-DOPA、カルビドーパおよびエンタカポンを含む、フィルムコーティングを施した錠剤
コアの組成：
α,β,β*-D3-L-DOPA（試験項目Ｄ）             40.00 mg
カルビドーパ                                  25.00 mg
エンタカポン                                  200.00 mg
ポビドンＫ３０                                20.00 mg
クロスポビドンタイプB                         15.00 mg
マンニトール                                  9.00 mg
二酸化ケイ素、高分散                          2 mg
アルファ化（pregelatinated）デンプン          40.00 mg
クロスカルメロースナトリウム                  13.30 mg
カルメロースナトリウム                        20.05 mg
微結晶性セルロース                            41.00 mg
ステアリン酸マグネシウム                      2.00 mg
フィルムコーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            16.00 mg
マクロゴール400（登録商標）                   2.50 mg
酸化チタン                                    3.00 mg
タルク                                        3.00 mg
【０１１４】
フィルムコーティングされた錠剤は、実施例３と同様に調製する。