(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
カリウム塩及びナトリウム塩から成る群から選択されるアルカリ金属塩の形態の、ポリエチレングリコール及びポリ−Ｎ−ビニルアミドから成る群から選択される錯化剤に結合したヒペリシン、を含む光線力学療法に用いるための注入溶液を調製するための製剤であって、前記注入溶液が、９〜４０μＭのヒペリシンを含み、前記製剤が、前記ヒペリシンのアルカリ金属塩、前記錯化剤及びリン酸バッファー又はクエン酸バッファー溶液を含んでなるバッファー系を含む溶液から得られる凍結乾燥物であることを特徴とする、前記製剤。
【請求項２】
請求項１に記載の製剤の製造方法であって、以下の一連の工程：
ａ） ヒペリシンのアルカリ金属溶液を調製すること、
ｂ） 工程ａ）で調整された溶液を錯化剤に加えて、溶解すること、
ｃ） リン酸バッファー又はクエン酸バッファー溶液を工程ｂ）で得られた溶液に加えて、０．０２２５ｍｇヒペリシン／ｇ溶液の濃度を得ること、および、
ｄ）  工程ｃ）で得られたバルク溶液の画分を凍結乾燥させること、
を含んでなることを特徴とする、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光線力学療法に使用できる新規のヒペリシン製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
光線力学療法（ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ：ＰＤＴ）は、皮膚および様々な中空器官の粘膜の腫瘍および前癌性変化を処置するために適する方法である（非特許文献１；２）。
【０００３】
ＰＤＴは３成分：光増感剤、可視範囲の光、および酸素の相互作用に基づく。
【０００４】
光増感剤を全身に、または局所に適用した後、光増感剤の蓄積は悪性組織で起こる。適切な波長の光を使用して、光増感剤を刺激することができる。刺激状態では、エネルギーが反応物、例えば分子酸素に移される。この場合、反応性酸素分子が生じ、これは次いで腫瘍組織の細胞構造を傷つけ、これによりアポトーシスおよびネクローシスのような細胞プロセスが導入される（非特許文献２；３）。
【０００５】
ＰＤＴ用のさらに理想的な光増感剤は、腫瘍細胞中への選択的蓄積を表し、全身的毒性が無いか、または最少で、しかも光化学的に効率的である。
【０００６】
ヒペリシン１，３，４，６，８，１３−ヘキサヒドロキシ−１０，１１−ジメチルフェナントロ（１，１０，９，８−ｏｐｑｒａ）ペリレン−７，１４−ジオンは、すでに有望な光増感剤であると文献に記載された（非特許文献４）。
【０００７】
インビトロ実験では、ＰＤＴにおけるヒペリシンの効力が一連の細胞株で示された（非特許文献５）。
【０００８】
さらにインビボの動物実験では、ＰＤＴの応用にヒペリシンの能力が確認されている（非特許文献６；７；８；９）。
【０００９】
ヒペリシンは疎水性で、そして水に不溶性である。この理由から過去にヒペリシンは、有機溶媒であるジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）または水溶性ポリマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を使用して溶液にされた。
【００１０】
ラットモデルの動物実験では、膀胱癌のＰＤＴに関して勇気づけられる結果が示された。この場合、ヒペリシンはポリエチレングリコールを使用して腫瘍細胞にもたらされた。３０μＭのヒペリシン用量および２５ｍＷ／ｃｍ2から最高５０ｍＷ／ｃｍ2の強度の光（５９５ｎｍ）の照射で、最高９８％の腫瘍細胞が死滅した（非特許文献１０）。
【００１１】
しかし臨床的な応用については、腫瘍の選択性を有し、そして可視範囲の光で刺激できるヒペリシンの水溶性製剤が必要とされる。
【００１２】
特許文献１は、補助剤のポリビニルピロリドン（ポビドンＰＶＰ）によりどのようにヒペリシンの溶解性を上げることができるかを記載している。
【００１３】
またＰＤＴにおけるＰＶＰ−ヒペリシンの使用は、特許文献２にも記載されている。特許文献２は、特にヒトの膀胱のような中空器官のＰＤＴに使用できる装置を扱っている。
【００１４】
ＰＶＰ−ヒペリシンはインビトロおよびインビボで腫瘍細胞に選択的蓄積を示す（非特許文献１１；１２）。
【００１５】
本発明の課題は、ＰＤＴの臨床的応用に使用できる無菌で安定なヒペリシン製剤を提供することである。
【００１６】
この課題は、特許請求項１の特徴を有するヒペリシン製剤によって解決される。
【００１７】
本発明によるヒペリシン製剤の好ましく有利な実施形態は、従属請求項の対象である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際公開第０１／８９５７６Ａ２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１４／０７９９７２Ａ１号パンフレット
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｊｕａｒｒａｎｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｏｎｃｏｌ．２００８  Ｍａｒ；１０（３）：１４８−１５４
【非特許文献２】Ａｇｏｓｔｉｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ．２０１１  Ｊｕｌ−Ａｕｇ；６１（４）：２５０−２８１
【非特許文献３】Ａｌｌｉｓｏｎ，Ｒ．Ｒ．；Ｓｉｂａｔａ，Ｐｈｏｔｏｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｐｈｏｔｏｄｙｎ  Ｔｈｅｒ．２０１０  Ｊｕｎ；７（２）：６１−７５
【非特許文献４】Ａｇｏｓｔｉｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００２  Ｍａｒ；３４（３）：２２１−２４１
【非特許文献５】Ｋａｒｉｏｔｉ，Ａ．；Ｂｉｌｉａ，Ａ．Ｒ．Ｉｎｔ  ＪＭｏｌ  Ｓｃｉ．２０１０  Ｆｅｂ  ４；１１（２）：５６２−５９４
【非特許文献６】Ｂｈｕｖａｎｅｓｗａｒｉｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｏｐｔ．２０１０  Ｊａｎ−Ｆｅｂ；１５（１）：０１１１１４．Ｅｒｒａｔｕｍ  ｉｎ：Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｏｐｔ．２０１０
【非特許文献７】Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．２００３  Ｓｅｐ；７８（３）：２７８−２８２．
【非特許文献８】Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｒｅｓ．２０００  Ｓｅｐ；９３（１）：１３７−１４３
【非特許文献９】Ｓａｎｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈｏｔｏｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｐｈｏｔｏｄｙｎ  Ｔｈｅｒ．２０１１  Ｄｅｃ；８（４）：２９１−２９６
【非特許文献１０】Ｋａｍｕｈａｂｗａ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２００３  Ｎｏｖ  １０；１０７（３）：４６０−４６７
【非特許文献１１】Ｋｕｂｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．２００８；８４（６）：１５６０−１５６３
【非特許文献１２】Ｖａｎｄｅｐｉｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１１  Ａｐｒ；６７（４）：７７５−７８１；Ｖａｎｄｅｐｉｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ  Ｏｐｔ．２０１１  Ｊａｎ−Ｆｅｂ；１６（１）：０１８００１
【発明の概要】
【００２０】
驚くことに、本発明によるヒペリシン製剤はヒペリシンが塩として存在する時のみ、安定な様式で、したがって、本発明による療法で、臨床条件下で適用できることが示された。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本発明の実施例の動物実験におけるヒペリシン製剤および光で処置した後の腫瘍細胞の生存に係る図である。
【図２】本発明の実施例の動物実験におけるヒペリシン製剤および光で処置した後の腫瘍細胞の生存に係る図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下、本発明の実施の形態について、詳細に説明する。
【００２３】
動物実験において、本発明によるヒペリシン製剤の使用による本発明の療法の評価は、驚いたことに実施例１によるＰＶＰを用いた安定な製剤では、３０μＭ用量のヒペリシンの場合で、５９５ｎｍの波長で５ｍＷ／ｃｍ2または２５ｍＷ／ｃｍ2の必要な光強度、および１２０分の膀胱の暴露時間（注入時間）が、９８％の腫瘍細胞を死滅させるために十分であることを示した。９８％の腫瘍細胞が死滅する同じ結果は、同じ光強度で、そして４０μＭのヒペリシンを１５分または３０分の暴露時間、および６１０ｎｍの波長の光で処理しても達成される。また２０μＭのヒペリシン、等しい光強度、および５７０ｎｍの光周波数を用いて、１時間の注入時間で９７％の死滅率（ｋｉｌｌ  ｒａｔｅ）に達し、そして９μＭのヒペリシン、等しい光強度、および６００ｎｍの処置で１２０分の注入時間では９５％の死滅率を達成する。このように５７０〜６１０ｎｍの光周波数で５〜２５ｍＷ／ｃｍ2の光強度の場合、９〜４０μＭのヒペリシン濃度、および１５〜１２０分の間の暴露時間で、９５〜９８％の腫瘍細胞の死滅率（実用的実施例（ｐｒａｃｔｉｃａｌ
ｅｘａｍｐｌｅ）１，２，３および４）が達成される。
【００２４】
ＰＤＴの効力は本質的に、光の全量に依存する。同時に局所的副作用の可能性は光強度が増すと増加する。
【００２５】
本発明による療法を使用して、特に本発明による製剤を用いて、悪性組織中での改善された蓄積が達成され、これにより腫瘍細胞を死滅させるためにすでに５ｍＷ／ｃｍ2から最大２５ｍＷ／ｃｍ2のかなり低下した光強度で十分となる。
【００２６】
本発明によるヒペリシン製剤の選択的濃度、および本発明によるヒペリシン製剤の適用中に動物モデルでのＰＤＴに必要であった驚くほど低い光強度は、様々な体腔内の病変の処置において、必要な光用量で到達できる適用を可能にする。
【００２７】
以下では本発明によるヒペリシン（ヒペリシン−ＰＶＰ錯体）の製剤例を与える。
【００２８】
有効成分であるヒペリシンナトリウムを含む製剤の生産に関する一般的手順：
目的は、光線力学療法の分野で光増感剤として適用するためのヒペリシン含有製剤の生産である。
【００２９】
本発明による製剤は、ヒペリシン塩、特にヒペリシンナトリウムから生産される。
【００３０】
出発材料のヒペリシン含量を決定するために、含量の決定に加えて、主に水分含量、そしてヒペリシンナトリウムの場合は、ナトリウムの比率が特定される。
【００３１】
化学−物理特性は、医薬品の製剤に影響を及ぼす可能性がある。
【００３２】
臨床的応用には、本発明による製剤の安定性が必要である。この安定性は最終生成物の組成を通して保証され、そしてまた同時に製造方法にも関連する。使用するバッファー系により、バルク溶液の十分な安定性も最終生成物の凍結乾燥が起こるまで、生産中に達成
することができる。
【００３３】
バッファー系として種々の添加物を使用することができ、それらは好ましくはバルク溶液および再構成した溶液の双方で、５０ｍｌの注射用水で再構成後に生理学的に適合するｐＨおよび２９０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧を達成する。リン酸またはクエン酸バッファー系を主に使用することができる。
【００３４】
バルク溶液を上に挙げた成分から作成した後、対応する量のバルク溶液をバイアルに充填し、そして凍結乾燥する。
【実施例１】
【００３５】
ヒペリシンナトリウムから、目的重量の９０．０ｍｇのヒペリシンを含む溶液を生成する。
【００３６】
５．０ｇのヒペリシン溶液を、１，８７５ｍｇのＰＶＰ  ｋ２５に加え、そして完全に溶解する。
【００３７】
この溶液は、リン酸バッファー溶液で定量的に２５０．０ｇにする。この溶液の最終濃度は０．０２２５ｍｇのヒペリシン／ｇ溶液である。
【００３８】
凍結乾燥については、このようにして得たバルク溶液の所定量を、バイアルに充填し、そして対応する凍結（ｌｙｏ）プログラムで最終凍結乾燥物が生成される。
【実施例２】
【００３９】
この手順は実施例１に示したものと同じであるが、ヒペリシンナトリウムと錯体形成するためにＰＶＰ  ｋ２５の代わりにＰＶＰ  ｋ１７を使用する。
【実施例３】
【００４０】
この手順は実施例１に示したものと同じであるが、ヒペリシンナトリウムと錯体形成するためにＰＶＰ  ｋ２５の代わりにＰＶＰ  ｋ３０を使用する。
【実施例４】
【００４１】
この手順は実施例１，２または３に示したものと同じであるが、リン酸バッファー溶液の代わりにクエン酸バッファー溶液を使用する。
【００４２】
実施例１〜４に記載したように生成されたバルク溶液は、異なるヒペリシン含量で生成することができる。
【００４３】
本発明によるヒペリシン製剤の使用を用いた本発明による療法の効力は、実施例１のような製剤を使用して前臨床試験で調査した。
【００４４】
実用的実施例：
このために、ＰＤＴ用の本発明によるヒペリシン製剤を、ラットの前臨床正所性膀胱腫瘍モデルで実験した。全ての実験で、腫瘍は９〜４０μＭの異なる濃度の本発明によるヒペリシン製剤、５ｍＷ／ｃｍ2または２５ｍＷ／ｃｍ2の異なる光強度、５７０〜６１０ｎｍの異なる光周波数、および異なる注入時間で処置した。
実施例１．  本発明による３０μＭのヒペリシン製剤、および異なる光強度（５ｍＷ／ｃｍ2または２５ｍＷ／ｃｍ2）の波長５９５ｎｍの光で２時間の注入後、最高９８％の腫瘍細胞が死滅した。
実施例２．  本発明による２０μＭのヒペリシン製剤、および異なる光強度（５ｍＷ／ｃ
ｍ2または２５ｍＷ／ｃｍ2）の波長５７０ｎｍの光で１時間の注入後、最高９７％の腫瘍細胞が死滅した。
実施例３．  本発明による４０μＭのヒペリシン製剤、および異なる光強度（５ｍＷ／ｃｍ2または２５ｍＷ／ｃｍ2）の波長６１０ｎｍの光で１５または３０分間の注入後、最高９８％の腫瘍細胞が死滅した。
実施例４．  本発明による９μＭのヒペリシン製剤、および異なる光強度（５ｍＷ／ｃｍ2〜２５ｍＷ／ｃｍ2）の波長６００ｎｍの光で２時間の注入後、最高９５％の腫瘍細胞が死滅した。
【００４５】
ラットモデルに関するこの実験結果を図面に表す。図面では“ｎｓ”は「有意ではない」を表し、そして“＊”は「有意」と表す。図面の図は本発明によるヒペリシン製剤および光で処置した後の腫瘍細胞の生存を表す。処置後２４時間で、腫瘍組織は解離し、そして生存細胞は対照（ＰＶＰ−ヒペリシンおよび光無し）と比較して、コロニーアッセイを使用して測定した。
【００４６】
ＰＤＴ条件下（実施例１によるＰＶＰ−ヒペリシンおよび光による処置）の細胞の相対的生存は（平均値＋ＳＤで表して）：５ｍＷ／ｃｍ2の使用で７．４（＋／−６．４）％、そして２５ｍＷ／ｃｍ2で２．４（＋／−４．０）％であり、そして６０分間の光処置期間である。これは図中、２つの図で表す。
【００４７】
参考文献：
Ａｇｏｓｔｉｎｉｓ，Ｐ．；Ｂｅｒｇ，Ｋ．；Ｃｅｎｇｅｌ，Ｋ．Ａ．；Ｆｏｓｔｅｒ，Ｔ．Ｈ．；Ｇｉｒｏｔｔｉ，Ａ．Ｗ．；Ｇｏｌｌｎｉｃｋ，Ｓ．Ｏ．；Ｈａｈｎ，Ｓ．Ｍ．；Ｈａｍｂｌｉｎ，Ｍ．Ｒ．；Ｊｕｚｅｎｉｅｎｅ，Ａ．；Ｋｅｓｓｅｌ，Ｄ．；Ｋｏｒｂｅｌｉｋ，Ｍ．；Ｍｏａｎ，Ｊ．；Ｍｒｏｚ，Ｐ．；Ｎｏｗｉｓ，Ｄ．；Ｐｉｅｔｔｅ，Ｊ．；Ｗｉｌｓｏｎ，Ｂ．Ｃ．；Ｇｏｌａｂ，Ｊ．Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ：Ａｎ  Ｕｐｄａｔｅ．ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ．２０１１  Ｊｕｌ−Ａｕｇ；６１（４）：２５０−２８１
Ａｇｏｓｔｉｎｉｓ  Ｐ．；Ｖａｎｔｉｅｇｈｅｍ，Ａ．；Ｍｅｒｌｅｖｅｄｅ，Ｗ．；ｄｅ  Ｗｉｔｔｅ，Ｐ．Ａ．Ｈｙｐｅｒｉｃｉｎ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：Ｍｏｒｅ  Ｌｉｇｈｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｗａｙ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００２  Ｍａｒ；３４（３）：２２１−２４１
Ａｌｌｉｓｏｎ，Ｒ．Ｒ．；Ｓｉｂａｔａ，Ｃ．Ｈ．Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃ  Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒｓ：Ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ．Ｐｈｏｔｏｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｐｈｏｔｏｄｙｎ  Ｔｈｅｒ．２０１０  Ｊｕｎ；７（２）：６１−７５
Ｂｈｕｖａｎｅｓｗａｒｉ，Ｒ．；Ｔｈｏｎｇ，Ｐ．Ｓ．；Ｇａｎ，Ｙ．Ｙ．；Ｓｏｏ，Ｋ．Ｃ．；Ｏｌｉｖｏ，Ｍ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｙｐｅｒｉｃｉｎ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ  Ｕｓｉｎｇ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｎｆｏｃａｌ  Ｅｎｄｏｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ．Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｏｐｔ．２０１０  Ｊａｎ−Ｆｅｂ；１５（１）：０１１１１４．Ｅｒｒａｔｕｍ  ｉｎ：Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｏｐｔ．２０１０
Ｃｈｅｎ，Ｂ．；Ａｈｍｅｄ，Ｂ．；Ｌａｎｄｕｙｔ，Ｗ．；Ｎｉ，Ｙ．；Ｇａｓｐａｒ，Ｒ．；Ｒｏｓｋａｍｓ，Ｔ；ｄｅ  Ｗｉｔｔｅ，Ｐ．Ａ．Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ
ｏｆ  Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  Ｈｙｐｅｒｉｃｉｎ  ｂｙ  Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ−１  Ｍｏｕｓｅ  Ｔｕｍｏｒ  Ｍｏｄｅｌ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．２００３  Ｓｅｐ；７８（３）：２７８−２８２．
Ｊｕａｒｒａｎｚ，Ａ．；Ｊａｅｎ，Ｐ．；Ｓａｎｚ−Ｒｏｄｒiｇｕｅｚ，Ｆ．；Ｃｕｅｖａｓ，Ｊ．；Ｇｏｎｚaｌｅｚ，Ｓ．Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ
ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ．Ｂａｓｉｃ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｃｌｉｎ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｏｎｃｏｌ．２００８  Ｍａｒ；１０（３）：１４８−１５４
Ｋａｒｉｏｔｉ，Ａ．；Ｂｉｌｉａ，Ａ．Ｒ．Ｈｙｐｅｒｉｃｉｎｓ  ａｓ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｌｅａｄｓ  ｆｏｒ  Ｎｅｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ｉｎｔ  ＪＭｏｌ  Ｓｃｉ．２０１０  Ｆｅｂ  ４；１１（２）：５６２−５９４
Ｋｕｂｉｎ，Ａ．；Ｍｅｉｓｓｎｅｒ，Ｐ．；Ｗｉｅｒｒａｎｉ，Ｆ．；Ｂｕｒｎｅｒ，Ｕ．；Ｂｏｄｅｎｔｅｉｃｈ，Ａ．；Ｐｙｔｅｌ，Ａ．；Ｓｃｈｍｅｌｌｅｒ，Ｎ．Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｂｌａｄｄｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ  ｗｉｔｈ  Ｎｅｗ  Ｗａｔｅｒ  Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｈｙｐｅｒｉｃｉｎ  Ｂｏｕｎｄ  ｔｏ  Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ：ＰＶＰ−Ｈｙｐｅｒｉｃｉｎ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．２００８；８４（６）：１５６０−１５６３
Ｋａｍｕｈａｂｗａ，Ａ．Ａ．；Ｒｏｓｋａｍｓ，Ｔ．；Ｄ’Ｈａｌｌｅｗｉｎ，Ｍ．Ａ．；Ｂａｅｒｔ，Ｌ．；Ｖａｎ  Ｐｏｐｐｅｌ，Ｈ．；ｄｅ  Ｗｉｔｔｅ，Ｐ．Ａ．Ｗｈｏｌｅ  Ｂｌａｄｄｅｒ  Ｗａｌｌ  Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ  Ｒａｔ  Ｂｌａｄｄｅｒ  Ｔｕｍｏｒｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌｌｙ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  Ｈｙｐｅｒｉｃｉｎ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２００３  Ｎｏｖ  １０；１０７（３）：４６０−４６７
Ｌｉｕ，Ｃ．Ｄ．；Ｋｗａｎ，Ｄ．；Ｓａｘｔｏｎ，Ｒ．Ｅ．；ＭｃＦａｄｄｅｎ，Ｄ．Ｗ．Ｈｙｐｅｒｉｃｉｎ  ａｎｄ  Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  Ｈｕｍａｎ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ
ａｎｄ  ｉｎ  Ｖｉｖｏ．Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｒｅｓ．２０００  Ｓｅｐ；９３（１）：１３７−１４３
Ｓａｎｏｖｉｃ，Ｒ．１．；Ｖｅｒｗａｎｇｅｒ，Ｔ．；Ｈａｒｔｌ，Ａ．；Ｋｒａｍｍｅｒ，Ｂ．Ｌｏｗ  Ｄｏｓｅ  Ｈｙｐｅｒｉｃｉｎ−ＰＤＴ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｔｕｍｏｒ  Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ＢＡＬＢ／ｃ  Ｍｉｃｅ  Ｂｅａｒｉｎｇ  ＣＴ２６  Ｃｏｌｏｎ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｐｈｏｔｏｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｐｈｏｔｏｄｙｎ  Ｔｈｅｒ．２０１１  Ｄｅｃ；８（４）：２９１−２９６
Ｖａｎｄｅｐｉｔｔｅ，Ｊ．；Ｖａｎ  Ｃｌｅｙｎｅｎｂｒｅｕｇｅｌ，Ｂ．；Ｈｅｔｔｉｎｇｅｒ，Ｋ．；Ｖａｎ  Ｐｏｐｐｅｌ，Ｈ．；ｄｅ  Ｗｉｔｔｅ，Ｐ．Ａ．Ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＶＰ−Ｈｙｐｅｒｉｃｉｎ  ａｎｄ  Ｈｅｘａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎａｔｅ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  ＰｐＩＸ  ｉｎ  Ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃ  Ｔｕｍｏｒ−Ｂｅａｒｉｎｇ  Ｒａｔ  Ｕｒｉｎａｒｙ  Ｂｌａｄｄｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１１  Ａｐｒ；６７（４）：７７５−７８１
Ｖａｎｄｅｐｉｔｔｅ，Ｊ．；Ｒｏｅｌａｎｔｓ，Ｍ．；ＶａｎＣｌｅｙｎｅｎｂｒｅｕｇｅｌ，Ｂ．；Ｈｅｔｔｉｎｇｅｒ，Ｋ．；Ｌｅｒｕｔ，Ｅ．；Ｖａｎ  Ｐｏｐｐｅｌ，Ｈ．；ｄｅ  Ｗｉｔｔｅ，Ｐ．Ａ．Ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ−Ｈｙｐｅｒｉｃｉｎ  Ｕｓｉｎｇ  Ｍｕｌｔｉｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｐｈｅｒｏｉｄｓ  Ｃｏｍｐｏｓｅｄ  ｏｆ  Ｎｏｒｍａｌ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ  ａｎｄ  Ｔ２４  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ  Ｃｅｌｌｓ．Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ  Ｏｐｔ．２０１１  Ｊａｎ−Ｆｅｂ；１６（１）：０１８００１
以下に本発明の主な特徴と態様を列挙する。
１．ポリマー錯化剤に結合または錯化したヒペリシンを含有する光線力学療法用製剤であって、ヒペリシンが塩として存在することを特徴とする製剤。
２．錯化剤がポリエチレングリコールまたはポリ−Ｎ−ビニルアミドであることを特徴とする、１項に記載の製剤。
３．ポリ−Ｎ−ビニルアミドが、様々な重合度および架橋度のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）であることを特徴とする、２項に記載の製剤。
４．ポリビニルピロリドンがＰＶＰ  ｋ１７、ＰＶＰ  ｋ２５またはＰＶＰ  ｋ３０であることを特徴とする、３項に記載の製剤。
５．ヒペリシン塩がアルカリ金属塩、特にカリウム塩または好ましくはナトリウム塩であることを特徴とする、１項から４項の１項に記載の製剤。
６．ヒペリシン塩がポリエチレングリコールまたはポリ−Ｎ−ビニルアミド、好ましくはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）に結合または錯化することを特徴とする、１項から５項の１項に記載の製剤の製造方法。
７．錯化が水溶液中、場合により緩衝水溶液中で行われることを特徴とする、６項に記載の方法。
８．前記製剤が、静脈内、腔内、吸入、経口、腹腔内および局所に投与するために、親水性または疎水性賦形剤中の、好ましくは溶液、クリーム、ゲル、エアロゾル、乳剤またはパッチの形態で調製されることを特徴とする、６項または７項に記載の方法。
９．水溶液をバイアルに充填し、凍結乾燥することを特徴とする、７項または８項に記載の方法。
１０．皮膚および粘膜の腫瘍および前癌性変化を処置するための光物理または光線力学療法に使用できる光増感剤を製造するための、１項から５項の１項に記載の製剤または６項から９項の１項により得られる製剤の使用。
【図１】
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【図２】
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