(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物１）またはその薬学的に許容される塩を含む、癌を治療するための組成物であって、前記組成物は、そのような治療を必要とする患者に対して、
ｉ）カルボプラチンおよびオキサリプラチンから選択されるプラチンまたは
ｉｉ）ドセタキセルであるタキサン
のうちの１つ以上と組み合わせて投与されることを特徴とし、
前記組成物は、卵巣癌を治療するためのものであって、そのような治療を必要とする患者に対してカルボプラチンと組み合わせて投与されることを特徴とするか、
前記組成物は、結腸癌を治療するためのものであって、そのような治療を必要とする患者に対してオキサリプラチンと組み合わせて投与されることを特徴とするか、または
前記組成物は、非小細胞肺癌を治療するためのものであって、そのような治療を必要とする患者に対してドセタキセルと組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物１）またはその薬学的に許容される塩が、２１日間のスケジュールの１日目、４日目、８日目、及び１１日目の各日に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物１）またはその薬学的に許容される塩が、２１日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物１）またはその薬学的に許容される塩が、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物１）またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物であって、前記組成物は、そのような治療を必要とする患者に対して、ドセタキセルと組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項６】
前記ドセタキセルが、２１日間のスケジュールの１日目に投与される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記ドセタキセルが、２１日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
前記ドセタキセルが、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される、請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物１）またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜４に記載の組成物であって、前記組成物は、そのような治療を必要とする患者に対して、カルボプラチンおよびオキサリプラチンから選択されるプラチンと組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１０】
前記プラチンが、オキサリプラチンである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記プラチンが、カルボプラチンである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記プラチンが、２１日間のスケジュールの１日目に投与される、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記プラチンが、２１日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記プラチンが、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
ドセタキセルをさらに含む、請求項９〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
カルボプラチンおよびオキサリプラチンから選択されるプラチンを含む、癌を治療するための組成物であって、前記組成物は、そのような治療を必要とする患者に対して、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物１）またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とし、
前記プラチンがカルボプラチンであって、前記癌が卵巣癌であるか、または
前記プラチンがオキサリプラチンであって、前記癌が結腸癌である、組成物。
【請求項１７】
ドセタキセルを含む、非小細胞肺癌を治療するための組成物であって、前記組成物は、そのような治療を必要とする患者に対して、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物１）またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１８】
（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物１）またはその薬学的に許容される塩と、
ｉ）カルボプラチンおよびオキサリプラチンから選択されるプラチンまたは
ｉｉ）ドセタキセルであるタキサン
のうちの１つ以上とを含む、癌を治療するための組み合わせ物であって、
前記組み合わせ物がプラチンを含み、前記プラチンがカルボプラチンであり、前記癌が卵巣癌であるか、
前記組み合わせ物がプラチンを含み、前記プラチンがオキサリプラチンであって、前記癌が結腸癌であるか、または
前記組み合わせ物がドセタキセルであるタキサンを含み、前記癌が非小細胞肺癌である、
組み合わせ物。
【請求項１９】
卵巣癌を治療するための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物であって、前記組成物は、そのような治療を必要とする患者に対して、カルボプラチンと組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２０】
結腸癌を治療するための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物であって、前記組成物は、そのような治療を必要とする患者に対して、オキサリプラチンと組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２１】
非小細胞肺癌を治療するための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物であって、前記組成物は、そのような治療を必要とする患者に対して、ドセタキセルと組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２２】
卵巣癌を治療するための、請求項１８に記載の組み合わせ物であって、前記組み合わせ物がプラチンを含み、前記プラチンがカルボプラチンである、組み合わせ物。
【請求項２３】
結腸癌を治療するための、請求項１８に記載の組み合わせ物であって、前記組み合わせ物がプラチンを含み、前記プラチンがオキサリプラチンである、組み合わせ物。
【請求項２４】
非小細胞肺癌を治療するための、請求項１８に記載の組み合わせ物であって、前記組み合わせ物が、ドセタキセルであるタキサンを含む、組み合わせ物。
【請求項２５】
卵巣癌を治療するための請求項１６に記載の組成物であって、カルボプラチンを含み、前記組成物が、そのような治療を必要とする患者に対して、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物１）またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２６】
結腸癌を治療するための請求項１６に記載の組成物であって、オキサリプラチンを含み、前記組成物が、そのような治療を必要とする患者に対して、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物１）またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、腫瘍学及び癌の治療方法に関する。具体的には、本開示は、ユビキチン活性化酵素（ＵＡＥ）阻害物質を１つ以上の化学療法剤と組み合わせて投与することによる様々な癌の治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、米国では２番目に多い死因であり、世界的には死亡原因の８分の１を占める（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｆｉｇｕｒｅｓ，２０１４）。米国癌協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）は、２０１４年には米国で少なくとも１，６６５，５４０人が新たに癌と診断されると予測しており、５８５，７２０人のアメリカ人、つまり１日およそ１，６００人が癌で亡くなることが予測される。固形腫瘍を治療するための現在利用可能なパラダイムは、化学療法、ホルモン療法、標的薬剤及び生物学的薬剤の単一の薬剤としてまたは組み合わせのいずれかでの使用など、全身治療を含み得る。これらの治療は、外科手術または放射線療法などの局所的治療と組み合わせて行われ得る。これらの抗癌パラダイムは、治癒的状況においてはアジュバント若しくはネオアジュバント治療として、または転移状況においては生存期間の延長のための緩和ケースとして、ならびに症状及び副作用を管理するのに役立てるために使用され得る。血液癌の場合、化学療法及び／または放射線と同様に、幹細胞移植も特定の癌においては選択肢であり得る。医学の進歩が癌生存率を改善してきたが、新規かつより効果的な治療の継続的な必要性が依然としてある。
【０００３】
ユビキチンは、ユビキチン様タンパク質（Ｕｂｌ）として知られる翻訳後修飾因子のファミリーの創始メンバー（ｆｏｕｎｄｉｎｇ  ｍｅｍｂｅｒ）である小さな７６−アミノ酸タンパク質である。Ｕｂｌは、細胞分裂、細胞シグナル伝達、及び免疫反応を含む多くの生物学的プロセスを制御することにおいて重要な役割を担う。既知のヒトＵｂｌ活性化酵素（Ｅ１として知られる）は８つある（Ｓｃｈｕｌｍａｎ，Ｂ．Ａ．，ａｎｄ  Ｊ．Ｗ．Ｈａｒｐｅｒ，２００９，Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｅ１  ｅｎｚｙｍｅｓ：ｔｈｅ  ａｐｅｘ  ｆｏｒ  ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １０：３１９−３３１）。ユビキチン及び他のｕｂｌは、ｕｂｌのＣ末端グリシンとのアシルアデニル酸中間体の形成を触媒する特定のＥ１酵素によって活性化される。次いで、活性化されたｕｂｌ分子は、チオエステル結合中間体の形成を通して、Ｅ１酵素内の触媒システイン残基へ転移される。Ｅ１−ｕｂｌ中間体及びＥ２が相互作用して、ｕｂｌがＥ２の活性部位システインへ転移されるチオエステル交換が生じる。次いで、ｕｂｌは、標的タンパク質内のリジン側鎖のアミノ基とのイソペプチド結合形成を通して、直接的またはＥ３リガーゼと組み合わせてのいずれかで、標的タンパク質へ抱合される。真核細胞は、約３５のユビキチンＥ２酵素及び５００超のユビキチンＥ３酵素を保有する。Ｅ３酵素は、特定の細胞基質タンパク質の選択的標的化を仲介するユビキチン経路の特異性因子である（Ｄｅｓｈａｉｅｓ，Ｒ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｃ．Ａ．Ｊｏａｚｅｉｒｏ，２００９，ＲＩＮＧ  ｄｏｍａｉｎ  Ｅ３  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｌｉｇａｓｅｓ，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ７８：３９９−４３４；Ｌｉｐｋｏｗｉｔｚ，Ｓ．，ａｎｄ  Ａ．Ｍ．Ｗｅｉｓｓｍａｎ，２０１１，ＲＩＮＧｓ  ｏｆ  ｇｏｏｄ  ａｎｄ  ｅｖｉｌ：ＲＩＮＧ  ｆｉｎｇｅｒ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｌｉｇａｓｅｓ  ａｔ  ｔｈｅ  ｃｒｏｓｓｒｏａｄｓ  ｏｆ  ｔｕｍｏｕｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  １１：６２９−６４３；Ｒｏｔｉｎ，Ｄ．，ａｎｄ  Ｓ．Ｋｕｍａｒ，２００９，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＨＥＣＴ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｌｉｇａｓｅｓ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １０：３９８−４０９）。
【０００４】
ユビキチン、ＵＡＥ（ユビキチン活性化酵素）、及びＵＢＡ６については２つのＥ１酵素が確認されている（Ｊｉｎ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｄｕａｌ  Ｅ１  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｆｏｒ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  Ｅ２  ｅｎｚｙｍｅ  ｃｈａｒｇｉｎｇ，Ｎａｔｕｒｅ  ４４７：１１３５−１１３８）。ＵＡＥは、細胞内のユビキチン流束（ｆｌｕｘ）の大部分を担うＥ１である。ＵＡＥは、ＵＢＡ６と排他的に働くことで知られる唯一のＥ２であるＵｓｅ１を除いて、約３５のＥ２酵素のそれぞれに命じることができる（Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）。ＵＡＥの阻害は、ユビキチン依存性の細胞プロセスの大部分を劇的に損なうのに十分である（Ｃｉｅｃｈａｎｏｖｅｒ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，１９８４，Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｍｕｔａｎｔ  ｔｓ８５，  Ｃｅｌｌ  ３７：５７−６６；Ｆｉｎｌｅｙ，Ｄ．，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，１９８４，Ｔｈｅｒｍｏｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｍｕｔａｎｔ  ｔｓ８５，  Ｃｅｌｌ  ３７：４３−５５）。
【０００５】
ユビキチンにより生成される細胞シグナルは様々である。ユビキチンは、単一体として、または１つのユビキチンのＣ末端と第２のユビキチンの多くのリジンのうちの１つとの間のイソペプチド結合を通して生成されるポリユビキチンポリマーとして、基質に付着され得る。これらの多様な修飾が、様々な細胞シグナルへと翻訳される。例えば、リジン４８結合型ポリユビキチン鎖の基質タンパク質への抱合は、２６Ｓプロテアソームによる除去のためのタンパク質を標的とすることと主に関連付けられる。単一のユビキチン修飾、つまりモノユビキネーションは、典型的には、タンパク質の局在化及び／または機能に影響を与える。例えば、モノユビキチン化は、ヒストン２ａ及び２ｂの機能を調節し（Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒａｎ，Ｍ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｈ２Ｂ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｅｙｏｎｄ：Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｓｏｍｅ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ｄｙｎａｍｉｃｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｔｒａｎｓ−ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｈ３  ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ，Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ  ５：４６０−４６８）、ＰＴＥＮ（Ｔｒｏｔｍａｎ，Ｌ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ＰＴＥＮ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｉｍｐｏｒｔ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ，Ｃｅｌｌ  １２８：１４１−１５６）の核原形質シャトリングを制御し、ＤＮＡ損傷の部位へのＦＡＮＣＤ２タンパク質の局在化を促し（Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆａｎｃｏｎｉ  ａｎｅｍｉａ  ｐａｔｈｗａｙ  ｂｙ  ｍｏｎｏｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ，Ｓｅｍｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ  １３：７７−８２）、ＥＧＦＲのようないくつかの細胞表面受容体の内在化及びエンドソーム／リソソームターンオーバーを促進する（Ｍｏｓｅｓｓｏｎ，Ｙ．，ａｎｄ  Ｙ．Ｙａｒｄｅｎ，２００６，Ｍｏｎｏｕｂｉｑｕｉｔｙｌａｔｉｏｎ：ａ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｔｈｅｍｅ  ｉｎ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ．Ｉｓｒ  Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃ  Ｊ  ８：２３３−２３７）。ポリユビキチン化の他の形態は、細胞周期、ＤＮＡ修復、及びオートファジーを含む細胞において様々な役割を担うリジン１１、２９、及び６３鎖を含む（Ｂｅｈｒｅｎｄｓ，Ｃ．，ａｎｄ  Ｊ．Ｗ．Ｈａｒｐｅｒ，２０１１，Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｄｅｃｏｄｉｎｇ  ｕｎｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｃｈａｉｎｓ，Ｎａｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １８：５２０−５２８；Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｅ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｊ．Ｗ．Ｈａｒｐｅｒ，２００８，ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ：ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｍａｒｋｓ  ｔｈｅ  ｓｐｏｔ，Ｎａｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １５：２０−２２；Ｋｏｍａｎｄｅｒ，Ｄ．，２００９，Ｔｈｅ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ  ３７：９３７−９５３）。
【０００６】
ＵＡＥによって開始されるユビキチン抱合は、タンパク質恒常性、細胞表面受容体トラフィッキング、転写因子ターンオーバー、及び細胞周期進行において重要な役割を担う。これらのプロセスの多くは癌細胞生存にとって重要であるため、腫瘍細胞が、それらの早い成長率、増加された代謝要求、及び癌遺伝子によって加速されたタンパク質ストレスの結果として、ＵＡＥ阻害感受性を増加させた可能性があると考えられる。ＵＡＥ阻害物質であるＰＹＺＤ−４４０９を用いた前臨床研究は、それが、白血病及び骨髄腫の両方の細胞株内で細胞死を誘発したことを示し、急性骨髄性白血病マウス（ＡＭＬモデル）内での抗腫瘍活性を示した（Ｘｕ，Ｗ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｔｈｅ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  Ｅ１  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ，Ｂｌｏｏｄ，１１５：２２５１−５９）。したがって、ＵＡＥは、癌の治療のための新規タンパク質恒常性標的機会を表す。
【０００７】
質の高い生活を維持しながら患者の寿命を延ばすために、癌の治療において薬効をもたらす療法剤の新しい組み合わせが望ましい。さらには、新しい組み合わせは、薬剤のそれぞれ単独と比較して、増大した効果を提供し得る。これは、癌が現在利用可能な治療レジメンに対して抵抗性または耐性があり得る場合に特に当てはまる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｆｉｇｕｒｅｓ，２０１４
【非特許文献２】Ｓｃｈｕｌｍａｎ，Ｂ．Ａ．，ａｎｄ  Ｊ．Ｗ．Ｈａｒｐｅｒ，２００９，Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｅ１  ｅｎｚｙｍｅｓ：ｔｈｅ  ａｐｅｘ  ｆｏｒ  ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １０：３１９−３３１
【非特許文献３】Ｄｅｓｈａｉｅｓ，Ｒ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｃ．Ａ．Ｊｏａｚｅｉｒｏ，２００９，ＲＩＮＧ  ｄｏｍａｉｎ  Ｅ３  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｌｉｇａｓｅｓ，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ７８：３９９−４３４
【非特許文献４】Ｌｉｐｋｏｗｉｔｚ，Ｓ．，ａｎｄ  Ａ．Ｍ．Ｗｅｉｓｓｍａｎ，２０１１，ＲＩＮＧｓ  ｏｆ  ｇｏｏｄ  ａｎｄ  ｅｖｉｌ：ＲＩＮＧ  ｆｉｎｇｅｒ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｌｉｇａｓｅｓ  ａｔ  ｔｈｅ  ｃｒｏｓｓｒｏａｄｓ  ｏｆ  ｔｕｍｏｕｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  １１：６２９−６４３
【非特許文献５】Ｒｏｔｉｎ，Ｄ．，ａｎｄ  Ｓ．Ｋｕｍａｒ，２００９，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＨＥＣＴ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｌｉｇａｓｅｓ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １０：３９８−４０９
【非特許文献６】Ｊｉｎ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｄｕａｌ  Ｅ１  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｆｏｒ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  Ｅ２  ｅｎｚｙｍｅ  ｃｈａｒｇｉｎｇ，Ｎａｔｕｒｅ  ４４７：１１３５−１１３８
【非特許文献７】Ｃｉｅｃｈａｎｏｖｅｒ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，１９８４，Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｍｕｔａｎｔ  ｔｓ８５，  Ｃｅｌｌ  ３７：５７−６６
【非特許文献８】Ｆｉｎｌｅｙ，Ｄ．，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，１９８４，Ｔｈｅｒｍｏｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｍｕｔａｎｔ  ｔｓ８５，  Ｃｅｌｌ  ３７：４３−５５
【非特許文献９】Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒａｎ，Ｍ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｈ２Ｂ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｅｙｏｎｄ：Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｓｏｍｅ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ｄｙｎａｍｉｃｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｔｒａｎｓ−ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｈ３  ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ，Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ  ５：４６０−４６８
【非特許文献１０】Ｔｒｏｔｍａｎ，Ｌ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ＰＴＥＮ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｉｍｐｏｒｔ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ，Ｃｅｌｌ  １２８：１４１−１５６
【非特許文献１１】Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆａｎｃｏｎｉ  ａｎｅｍｉａ  ｐａｔｈｗａｙ  ｂｙ  ｍｏｎｏｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ，Ｓｅｍｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ  １３：７７−８２
【非特許文献１２】Ｍｏｓｅｓｓｏｎ，Ｙ．，ａｎｄ  Ｙ．Ｙａｒｄｅｎ，２００６，Ｍｏｎｏｕｂｉｑｕｉｔｙｌａｔｉｏｎ：ａ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｔｈｅｍｅ  ｉｎ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ．Ｉｓｒ  Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃ  Ｊ  ８：２３３−２３７
【非特許文献１３】Ｂｅｈｒｅｎｄｓ，Ｃ．，ａｎｄ  Ｊ．Ｗ．Ｈａｒｐｅｒ，２０１１，Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｄｅｃｏｄｉｎｇ  ｕｎｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｃｈａｉｎｓ，Ｎａｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １８：５２０−５２８
【非特許文献１４】Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｅ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｊ．Ｗ．Ｈａｒｐｅｒ，２００８，ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ：ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｍａｒｋｓ  ｔｈｅ  ｓｐｏｔ，Ｎａｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １５：２０−２２
【非特許文献１５】Ｋｏｍａｎｄｅｒ，Ｄ．，２００９，Ｔｈｅ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ  ３７：９３７−９５３
【非特許文献１６】Ｘｕ，Ｗ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｔｈｅ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  Ｅ１  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ，Ｂｌｏｏｄ，１１５：２２５１−５９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様において、本開示は、癌の治療方法であって、そのような治療を必要とする対象に対して、ＵＡＥ阻害物質及び１つ以上の化学療法剤を組み合わせて投与することを含む前記方法に関する。
【００１０】
一態様において、本開示は、癌の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物１）またはその薬学的に許容される塩、及びｉ）プラチンまたはｉｉ）タキサンのうちの１つ以上を投与することを含む前記方法に関する。
【００１１】
いくつかの実施形態において、癌は、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、または頭頸部癌である。
【００１２】
いくつかの実施形態において、癌は、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、または非ホジキンリンパ腫である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、プラチンは、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、またはトリプラチンである。
【００１４】
いくつかの実施形態において、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、またはｎａｂ−パクリタキセルである。
【００１５】
いくつかの実施形態において、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物１）またはその薬学的に許容される塩は、２１日間のスケジュールの１日目、４日目、８日目、及び１１日目の各日に投与される。
【００１６】
いくつかの実施形態において、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物１）またはその薬学的に許容される塩は、２１日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される。
【００１７】
いくつかの実施形態において、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物１）またはその薬学的に許容される塩は、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される。
【００１８】
いくつかの実施形態において、本方法は、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物１）またはその薬学的に許容される塩とタキサンとの組み合わせを投与することを含む。
【００１９】
いくつかの実施形態において、本方法は、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物１）またはその薬学的に許容される塩と、ドセタキセルまたはパクリタキセルとの組み合わせを投与することを含む。
【００２０】
いくつかの実施形態において、本方法は、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物１）またはその薬学的に許容される塩とパクリタキセルとの組み合わせを投与することを含む。
【００２１】
いくつかの実施形態において、本方法は、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物１）またはその薬学的に許容される塩とドセタキセルとの組み合わせを投与することを含む。
【００２２】
いくつかの実施形態において、タキサンは、２１日間のスケジュールの１日目に投与される。
【００２３】
いくつかの実施形態において、タキサンは、２１日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される。
【００２４】
いくつかの実施形態において、タキサンは、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される。
【００２５】
いくつかの実施形態において、本方法は、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物１）またはその薬学的に許容される塩とプラチンとの組み合わせを投与することを含む。
【００２６】
いくつかの実施形態において、本方法は、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物１）またはその薬学的に許容される塩と、シスプラチンまたはカルボプラチンとの組み合わせを投与することを含む。
【００２７】
いくつかの実施形態において、本方法は、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物１）またはその薬学的に許容される塩とカルボプラチンとの組み合わせを投与することを含む。
【００２８】
いくつかの実施形態において、プラチンは、２１日間のスケジュールの１日目に投与される。
【００２９】
いくつかの実施形態において、プラチンは、２１日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される。
【００３０】
いくつかの実施形態において、プラチンは、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される。
【００３１】
いくつかの実施形態において、本方法は、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物１）またはその薬学的に許容される塩と、カルボプラチンと、パクリタキセルとの組み合わせを投与することを含む。
【００３２】
いくつかの実施形態において、本方法は、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物１）またはその薬学的に許容される塩と、カルボプラチンと、ドセタキセルとの組み合わせを投与することを含む。
【００３３】
一態様において、本開示は、そのような治療を必要とする対象における癌の治療での使用のための薬を含むキットに関する。キットは、ＵＡＥ阻害物質を含む薬と、ＵＡＥ阻害物質及び１つ以上の化学療法剤を投与するための説明書とを含むか、またはキットは、１つ以上の化学療法剤を含む薬と、１つ以上の化学療法剤及びＵＡＥ阻害物質を投与するための説明書とを含む。キットは、ＵＡＥ阻害物質を含む薬及び１つ以上の化学療法剤を含む薬の両方、ならびにＵＡＥ阻害物質及び１つ以上の化学療法剤を投与するための説明書を含有し得る。
【００３４】
一態様において、本開示は、そのような治療を必要とする対象における癌の治療での使用のための薬に関する。薬は、ＵＡＥ阻害物質及び１つ以上の化学療法剤を含む。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
癌の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物１）またはその薬学的に許容される塩と、
ｉ）プラチンまたは
ｉｉ）タキサンのうちの１つ以上との組み合わせを投与することを含む、前記方法。
（項目２）
前記癌が、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、または頭頸部癌である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記癌が、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、または非ホジキンリンパ腫である、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記プラチンが、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、またはトリプラチンである、項目１〜３のいずれかに記載の方法。
（項目５）
前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、またはｎａｂ−パクリタキセルである、項目１〜３のいずれかに記載の方法。
（項目６）
（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物１）またはその薬学的に許容される塩が、２１日間のスケジュールの１日目、４日目、８日目、及び１１日目の各日に投与される、項目１〜５のいずれかに記載の方法。
（項目７）
（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物１）またはその薬学的に許容される塩が、２１日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される、項目１〜５のいずれかに記載の方法。
（項目８）
（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物１）またはその薬学的に許容される塩が、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される、項目１〜５のいずれかに記載の方法。
（項目９）
そのような治療を必要とする患者に対して、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物１）またはその薬学的に許容される塩とタキサンとの組み合わせを投与することを含む、項目１〜３及び５〜８のいずれかに記載の方法。
（項目１０）
前記タキサンが、ドセタキセルまたはパクリタキセルである、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記タキサンが、パクリタキセルである、項目９に記載の方法。
（項目１２）
前記タキサンが、ドセタキセルである、項目９に記載の方法。
（項目１３）
前記タキサンが、２１日間のスケジュールの１日目に投与される、項目９〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
前記タキサンが、２１日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される、項目９〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
前記タキサンが、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される、項目９〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
そのような治療を必要とする患者に対して、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物１）またはその薬学的に許容される塩とプラチンとの組み合わせを投与することを含む、項目１〜４及び６〜８に記載の方法。
（項目１７）
前記プラチンが、シスプラチンまたはカルボプラチンである、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記プラチンが、カルボプラチンである、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記プラチンが、２１日間のスケジュールの１日目に投与される、項目１６〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
前記プラチンが、２１日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される、項目１６〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
前記プラチンが、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される、項目１６〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２）
パクリタキセルをさらに含む、項目１８〜２１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３）
ドセタキセルをさらに含む、項目１８〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】マウスへの化合物１及びカルボプラチンの投与後のＰＨＴＸ−１３２Ｌｕ異種移植モデルにおける時間の関数としての腫瘍体積のプロットを示す。
【図２ａ】図２ａ及び２ｂは、マウスへの化合物１及びカルボプラチンの投与後のＳＫＯＶ−３異種移植モデルにおける時間の関数としての腫瘍体積のプロットをそれぞれ示す。
【図２ｂ】図２ａ及び２ｂは、マウスへの化合物１及びカルボプラチンの投与後のＳＫＯＶ−３異種移植モデルにおける時間の関数としての腫瘍体積のプロットをそれぞれ示す。
【図３】マウスへの化合物１及びカルボプラチンの投与後のＣＴＧ−０４８６異種移植モデルにおける時間の関数としての腫瘍体積のプロットを示す。
【図４】マウスへの化合物１及びオキサリプラチンの投与後のＰＨＴＸ−２４Ｃ異種移植モデルにおける時間の関数としての腫瘍体積のプロットを示す。
【図５】マウスへの化合物１及びドセタキセルの投与後のＰＨＴＸ−０２Ｂ異種移植モデルにおける時間の関数としての腫瘍体積のプロットを示す。
【図６ａ】図６ａ及び６ｂは、マウスへの化合物１及びドセタキセルの投与後のＣａｌｕ−６異種移植モデルにおける時間の関数としての腫瘍体積のプロットをそれぞれ示す。
【図６ｂ】図６ａ及び６ｂは、マウスへの化合物１及びドセタキセルの投与後のＣａｌｕ−６異種移植モデルにおける時間の関数としての腫瘍体積のプロットをそれぞれ示す。
【図７】マウスへの化合物１及びドセタキセルの投与後のＰＨＴＸ−１４Ｂ異種移植モデルにおける時間の関数としての腫瘍体積のプロットを示す。
【図８】マウスへの化合物１及びドセタキセルの投与後のＣＴＧ−０１５９異種移植モデルにおける時間の関数としての腫瘍体積のプロットを示す。
【図９】マウスへの化合物１及びパクリタキセルの投与後のＰＨＴＸ−１４Ｂ異種移植モデルにおける時間の関数としての腫瘍体積のプロットを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
定義及び略語。
【表Ａ】
0006698648.tif 000002
【００３７】
本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、無制御若しくは調節不全の細胞増殖、減少した細胞分化、周囲の組織を侵す不適切な能力、及び／または異所での新規成長を確立する能力を特徴とする細胞障害を指す。「癌」という用語は、固形腫瘍及び血液腫瘍を含む。「癌」という用語は、皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液、及び脈管の疾病を包含する。「癌」という用語は、原発性癌及び転移性癌をさらに包含する。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「臨床上有効な量」とは、患者への適切な投与時に、（ａ）治療されている障害若しくは疾病状態の重症度における検出可能な減少を引き起こす、（ｂ）疾病若しくは障害の患者の症状を緩和若しくは軽減する、または（ｃ）治療されている障害若しくは疾病状態の進行を遅延若しくは防止するか、さもなければ治療されている障害若しくは疾病状態を安定化するか、若しくはその安定化を延長する（例えば、癌のさらなる腫瘍成長を防止する）のに十分である治療用物質の量を意味する。
【００３９】
１つを超える治療用物質が投与されているとき、「臨床上有効な総量」とは、たとえ任意の数の個々の治療用物質の個々の量が「臨床上有効な量」の定義を満たさなくとも、各治療用物質の個々の量の総和が、「臨床上有効な量」の定義を満たすことを意味する。例えば、１０ｍｇのＡが臨床上有効な量ではなく、かつ２０ｍｇのＢが臨床上有効な量ではないが、Ａ１０ｍｇ＋Ｂ２０ｍｇの投与が、「臨床上有効な量」の定義について列挙された結果のうちの少なくとも１つをもたらす場合、Ａ１０ｍｇ＋Ｂ２０ｍｇの総和は、「臨床上有効な総量」と見なされることになる。
【００４０】
任意の形態または組成で、投与用量または臨床上有効な（総）量は、（ｉ）ＢＳＡ、例えばｍｇ／ｍ２として、または（ｉｉ）量、例えばｍｇとしてのいずれかに基づいて、患者ごとの治療用物質の量として表現され得る。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「患者」とは、ある疾病、障害、または病態と診断された人間、それらの症状を呈する人間、あるいはそれらに苦しんでいると考えられる人間を意味する。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「体表面積」（ＢＳＡ）は、標準ノモグラム、例えば、
【数１】
0006698648.tif 000003
を使用して算出される。
【００４３】
本明細書で使用される場合、カルボプラチンについての投薬は、体表面積に基づくより一般的な投薬計算（ｍｇ／ｍ２）よりもむしろ、濃度×時間の曲線下面積（ＡＵＣ、ｍｇ／ｍＬ×分）に従って、ＧＦＲ（糸球体ろ過値）の推定値及び薬物曝露の所望のレベルに基づく。所望の標的ＡＵＣ（５〜７ｍｇ／ｍＬ×分の間で典型的に変動する）及び推定されたＧＦＲについて、次いで、カルボプラチンの用量を、カルバート式を用いて計算する。
総カルボプラチン用量、ｍｇ＝標的ＡＵＣ×（推定されるクレアチニンクリアランス＋２５）
重量または腎機能において可能性のある変化のため、この計算は、カルボプラチンの各投与過程の前に繰り返されるべきである。
【００４４】
ＧＦＲの推定は、Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ式に従うクレアチニンクリアランスの計算に基づく（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ  ＤＷ，Ｇａｕｌｔ  ＭＨ．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｓｅｒｕｍ  ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ．Ｎｅｐｈｒｏｎ．１９７６；１６（１）：３１−４１）。
男性用：
クレアチニンクリアランス＝（１４０−年齢［歳］×体重［ｋｇ］）］）／７２×（血清中クレアチニン［ｍｇ／ｄＬ］）
女性用：
クレアチニンクリアランス＝０．８５（１４０−年齢［歳］×体重［ｋｇ］）／７２×（血清中クレアチニン［ｍｇ／ｄＬ］）
【００４５】
本明細書で使用される場合、「ｉｎｃｌｕｄｅ」「ｓｕｃｈ  ａｓ」「ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ」など（ならびにそれらのバリエーション、例えば、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」及び「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」、「ｅｘａｍｐｌｅｓ」）という例示の用語は、別段の指定がない限り、非限定的であることが意図される。即ち、明示的に別段の記載がない限り、そのような用語は、「ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ」を暗示することが意図され、例えば、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」は、含むがそれに限定されないことを意味する。
【００４６】
別段の記載がない限り、本明細書に描写される構造体は、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化学物質を含むことが意味される。例えば、ジュウテリウム若しくはトリチウムによる水素原子の置換、または１３Ｃ若しくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素原子の置換を除く、本構造体を有する化学物質は、本発明の範囲内にある。
【００４７】
立体化学的配置が示されない限り、本明細書に描写される構造体は、構造体のすべての立体化学形態、即ち、各不斉中心に対してＲ配置及びＳ配置を含むことを意味する。したがって、別段の指示がない限り、本発明の化学物質の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ラセミ、及びジアステレオマーの混合物は、本発明の範囲内にある。化合物について立体学的配置が示されるとき、その化合物のジアステレオ異性体または鏡像体過剰率は、少なくとも９９．０％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％である。
【００４８】
いくつかの実施形態において、本開示は、ＵＡＥ阻害物質またはその薬学的に許容される塩と１つ以上の化学療法剤との組み合わせを患者に投与することによる、患者における癌の治療方法に関し、その１つ以上の化学療法剤は、（ｉ）タキサン、（ｉｉ）プラチン、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４９】
ＵＡＥ阻害物質は、特許出願公開ＷＯ２０１３／１２３１６９号及びＵＳ２０１４／００８８０９６に開示される。一実施形態において、ＵＡＥ阻害物質は、以下の構造体（化合物１）
【化１】
0006698648.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩を有する化合物である。化合物１は、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファメートと命名される。
【００５０】
いくつかの実施形態において、ＵＡＥ阻害物質は、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート（化合物１）またはその結晶形態である。
【００５１】
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１またはその薬学的に許容される塩と１つ以上の化学療法剤との組み合わせを患者に投与することによる、患者における癌の治療方法に関し、その１つ以上の化学療法剤は、（ｉ）タキサン、（ｉｉ）プラチン、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５２】
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１またはその薬学的に許容される塩と１つ以上の化学療法剤との組み合わせを患者に投与することによる、患者における癌の治療方法に関し、その１つ以上の化学療法剤は、タキサンまたはその薬学的に許容される塩である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１またはその薬学的に許容される塩と１つ以上の化学療法剤との組み合わせを患者に投与することによる、患者における癌の治療方法に関し、その１つ以上の化学療法剤は、プラチンまたはその薬学的に許容される塩である。
【００５４】
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１またはその薬学的に許容される塩と１つ以上の化学療法剤との組み合わせを患者に投与することによる、患者における癌の治療方法に関し、その１つ以上の化学療法剤は、タキサンまたはその薬学的に許容される塩、及びプラチンまたはその薬学的に許容される塩である。
【００５５】
別の態様において、本開示は、１つ以上の化学療法剤と組み合わせて化合物１または薬学的に許容される塩を使用することに関し、その１つ以上の化学療法剤は、癌の治療のための（ｉ）タキサン、（ｉｉ）プラチン、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５６】
別の態様において、本開示は、１つ以上の化学療法剤と組み合わせて化合物１または薬学的に許容される塩を使用することに関し、その１つ以上の化学療法剤は、癌の治療での使用のための薬の製造において（ｉ）タキサン、（ｉｉ）プラチン、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５７】
別の態様において、本開示は、癌の治療のための薬の製造において化合物１または薬学的に許容される塩を使用することに関し、ここで化合物１またはその薬学的に許容される塩は１つ以上の化学療法と共に投与され、その１つ以上の化学療法剤は、（ｉ）タキサン、若しくは（ｉｉ）プラチン、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５８】
別の態様において、本開示は、少なくとも単回用量の化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む少なくとも１つの薬、及び少なくとも単回用量の（ｉ）タキサン、若しくは（ｉｉ）プラチン、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちの１つ以上を含む少なくとも１つの薬を含む、癌を治療するためのキットに関し、該癌を治療するためのキットは、その必要性を認識する対象の治療のために薬を投与するための投薬説明書をさらに備える。
【００５９】
化合物１またはその薬学的に許容される塩は、単一剤形で、または別個の剤形として１つ以上の化学療法剤と組み合わせて投与され得る。一実施形態において、別個の剤形として投与されるとき、１つ以上の化学療法剤は、化合物１の投与の前、同時、または後で投与され得る。いくつかの実施形態において、別個の剤形として投与されるとき、１回以上の用量の化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１つ以上の化学療法剤の前に投与され得る。いくつかの実施形態において、１つ以上の化学療法剤は、化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与の前に投与される。本明細書で使用される場合、当業者によって理解されるように、化合物１及び化学療法剤の「組み合せ」での投与は、２つの薬剤の同時または逐次投与のみを指すのではなく、単一の治療周期の間における両方の化合物の投与も指す。化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１つ以上の化学療法剤と組み合わせて投与されるとき、臨床上有効な総量が投与される。
【００６０】
いくつかの実施形態において、化合物１または薬学的に許容される塩は、静脈内（ＩＶ）に投与される。化合物１または薬学的に許容される塩のＩＶ投与に好適な薬学的組成物は、特許出願公開第ＷＯ２０１３／１２３１６９号及びＵＳ２０１３／０２１７６８２に記載される。いくつかの実施形態において、１つ以上の化学療法剤は、静脈内（ＩＶ）に投与される。
【００６１】
いくつかの実施形態において、１つ以上の化学療法剤は、１つの化学療法剤である。いくつかの実施形態において、１つ以上の化学療法剤は、２つの化学療法剤である。いくつかの実施形態において、１つ以上の化学療法剤は、３つの化学療法剤である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、化学療法剤は、白金含有化合物（「プラチン」）である。白金含有化合物としては、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、及びトリプラチンなどの薬剤が挙げられる。白金含有化学療法剤は、モノアダクトとしてのＤＮＡの架橋、鎖間架橋、鎖内架橋、またはＤＮＡタンパク質架橋を引き起こす。結果として生じた架橋は、癌細胞においてＤＮＡ修復及び／またはＤＮＡ合成を阻害する。これらの薬剤は、それらがアルキル基を有しないという事実にかかわらず、アルキル化様剤であるとして時々記載される。シスプラチンは、最初に発見された白金含有化合物であり、Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによって１９７８年に初めて認可された。カルボプラチンは、１９８０年代に導入され、卵巣癌及び肺癌においてシスプラチンよりも低い副作用を有することが示されている（Ｈａｒｔｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｌｉｐｐ，Ｅｘｐｅｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００３，４（６）８８９−９０１）。
【００６３】
いくつかの実施形態において、プラチンは、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、またはトリプラチンである。いくつかの実施形態において、プラチンは、ネダプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、またはオキサリプラチンである。いくつかの実施形態において、プラチンは、シスプラチン、カルボプラチン、またはオキサリプラチンである。いくつかの実施形態において、プラチンは、シスプラチンまたはカルボプラチンである。いくつかの実施形態において、プラチンは、シスプラチンである。いくつかの実施形態において、プラチンは、カルボプラチンである。いくつかの実施形態において、プラチンは、オキサリプラチンである。
【００６４】
いくつかの実施形態において、化学療法剤は、タキサンである。タキサンは、イチイ属の植物（イチイ）によって産生されるジテルペンである。タキサンは、この天然源から初めて発見され、単離されたが、主に現在は合成または半合成方法によって産生される。タキサンがその効果を発揮する原理機序は、細胞分裂中の微小管機能の破壊であり、それにより癌細胞の有効な成長及び分裂を防止する。
【００６５】
タキサン剤としては、パクリタキセル、ドセタキセル、及びｎａｂ−パクリタキセルが挙げられる。パクリタキセルは、元々タイヘイヨウイチイの樹皮から単離され、その後半合成の様式で産生された。パクリタキセルは、Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによって１９９２年に初めて認可された。ドセタキセルもまた、イチイの針葉から半合成的に得られる。ドセタキセルは、進行性乳癌、肺癌、及び卵巣癌の治療のために、Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによって認可される。ｎａｂ−パクリタキセル［Ａｂｒａｘａｎｅ（Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）として市販される］として知られる、パクリタキセルがアルブミンナノ粒子に結合するパクリタキセルの代替の製剤もまた、転移性乳癌の特定の種類のために、Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによって認可される。いくつかの実施形態において、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、またはｎａｂ−パクリタキセルである。いくつかの実施形態において、タキサンは、パクリタキセルまたはドセタキセルである。いくつかの実施形態において、タキサンは、パクリタキセルである。いくつかの実施形態において、タキサンは、ドセタキセルである。いくつかの実施形態において、タキサンは、ｎａｂ−パクリタキセルである。
【００６６】
いくつかの実施形態において、１つ以上の化学療法剤は、タキサン及びプラチンである。いくつかの実施形態において、１つ以上の化学療法剤は、カルボプラチン及びパクリタキセルである。いくつかの実施形態において、１つ以上の化学療法剤は、カルボプラチン及びドセタキセルである。
【００６７】
いくつかの実施形態において、癌は固形腫瘍癌である。固形腫瘍の非限定的な例としては、膵臓癌、湿潤性膀胱癌を含む膀胱癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、胃癌、転移性乳癌を含む乳癌、アンドロゲン依存性及びアンドロゲン非依存性前立腺癌を含む前立腺癌、例えば転移性腎臓細胞癌を含む腎臓癌、例えば肝細胞癌及び肝内胆管を含む肝臓癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺癌、細気管支肺胞癌（ＢＡＣ）、肺の腺癌、及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を含む肺及び気管支癌、進行性の上皮性及び原発性腹膜癌を含む卵巣癌、子宮頸癌、例えば子宮体部及び子宮頸部を含む子宮癌、子宮内膜癌、食道癌、胃食道（ＧＥ）接合部癌、例えば頭頸部の扁平上皮癌、鼻咽頭癌、口腔及び咽頭を含む頭頸部癌、扁平上皮皮膚癌、基底細胞皮膚癌、メルケル細胞癌、及び黒色腫を含む皮膚癌、転移性神経内分泌腫瘍を含む神経内分泌癌、例えば膠腫／膠芽腫、退形成乏突起膠腫、成人多形成神経膠芽腫、及び成人未分化星細胞腫を含む脳癌、骨癌、陰茎癌、肛門癌、ならびに軟部組織肉腫が挙げられる。
【００６８】
いくつかの実施形態において、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、精巣癌、膀胱癌、食道癌、黒色腫、軟部組織肉腫、または頭頸部癌である。いくつかの実施形態において、癌は、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、頭頸部癌、胃癌、食道癌、または胃食道接合部癌である。いくつかの実施形態において、癌は、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、または頭頸部癌である。いくつかの実施形態において、癌は、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、または肺癌である。いくつかの実施形態において、癌は、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、または非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、癌は、胃癌、食道癌、または胃食道接合部癌である。
【００６９】
いくつかの実施形態において、癌は肺癌である。肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、扁平上皮ＮＳＣＬＣを含む非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞癌（ＢＡＣ）、及び腺癌などの異なるサブタイプを含む。いくつかの実施形態において、癌は小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、癌は非小細胞肺癌である。
【００７０】
いくつかの実施形態において、癌は乳癌である。乳癌は、ルミナルＡ、ルミナルＢ、トリプルネガティブ（基底様）、及びＨＥＲ−２タイプなどの異なるサブタイプを含む。いくつかの実施形態において、癌はトリプルネガティブ乳癌である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、癌は卵巣癌である。卵巣癌は、上皮性、生殖細胞、及び性索間質性などの異なるサブタイプを含む。原発性腹膜癌は、骨盤及び腹部の内側で始まる関連癌である。いくつかの実施形態において、癌は上皮性卵巣癌である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、癌は前立腺癌である。前立腺癌は、アンドロゲン依存性及びアンドロゲン非依存性前立腺癌ならびに腺癌を含む。
【００７３】
いくつかの実施形態において、癌は結腸直腸癌である。腺癌は、最も一般的な種類の結腸直腸癌である。他の結腸直腸癌は、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、及び扁平上皮癌を含み得る。
【００７４】
いくつかの実施形態において、癌は胃癌である。腺癌は、最も一般的な種類の胃癌である。他の胃癌は、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、及びリンパ腫を含み得る。
【００７５】
いくつかの実施形態において、癌は食道癌である。食道癌の最も一般的な種類は、扁平上皮癌及び腺癌である。胃食道癌は、食道が胃に接する部分で発生する関連癌である。
【００７６】
いくつかの実施形態において、癌は頭頸部癌である。頭頸部癌は、頭頸部領域に発生するものであり、この癌は、鼻腔、副鼻腔、口唇、口、唾液腺、咽頭、または喉頭などの区域で見られ得る。頭頸部癌の９０％は、これらの領域の粘膜内壁（上皮）から生じる扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）である。
【００７７】
いくつかの実施形態において、癌は血液癌である。血液悪性腫瘍の非限定的な例としては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、加速期のＣＭＬ及びＣＭＬの急性転化期（ＣＭＬ−ＢＰ）を含む慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、ホジキン病（ＨＤ）、濾胞性リンパ腫及びマントル細胞リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含むＢ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、アミロイドーシス、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、不応性貧血（ＲＡ）、鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、（過剰な芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、及び移行期ＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）を含む骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ならびに骨髄増殖性症候群が挙げられる。
【００７８】
いくつかの実施形態において、癌は、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、または非ホジキンリンパ腫である。
【００７９】
いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、週２回のスケジュールで投与される。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、２１日間のスケジュールの１日目、４日目、８日目、及び１１日目の各日に投与される。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、週１回のスケジュールで投与される。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、２１日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される。
【００８０】
いくつかの実施形態において、投薬の各日に投与される化合物１またはその薬学的に許容される塩の量は、約４ｍｇ〜約６５ｍｇである。いくつかの実施形態において、投薬の各日に投与される化合物１またはその薬学的に許容される塩は、約５ｍｇ〜約６５ｍｇである。いくつかの実施形態において、投薬の各日に投与される化合物１またはその薬学的に許容される塩は、約１５ｍｇ〜約５５ｍｇである。いくつかの実施形態において、投薬の各日に投与される化合物１またはその薬学的に許容される塩は、約１８ｍｇ〜約４３ｍｇの間である。いくつかの実施形態において、投薬の各日に投与される化合物１またはその薬学的に許容される塩は、約１８ｍｇ、約２４ｍｇ、約３０ｍｇ、約３６ｍｇ、約４３ｍｇ、約５１ｍｇ、または約６１ｍｇである。すべての投薬量は、投薬される化合物１の量を指し、いかなる薬学的に許容される塩の重量も含まない。
【００８１】
いくつかの実施形態において、１つ以上の化学療法剤は、２１日間のスケジュールの１日目に投与される。いくつかの実施形態において、１つ以上の化学療法剤は、週１回のスケジュールで投与される。いくつかの実施形態において、１つ以上の化学療法剤は、２１日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される。いくつかの実施形態において、１つ以上の化学療法剤は、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される。
【００８２】
いくつかの実施形態において、タキサンは、２１日間のスケジュールの１日目に投与される。いくつかの実施形態において、プラチンは、２１日間のスケジュールの１日目に投与される。いくつかの実施形態において、プラチン及びタキサンは、２１日間のスケジュールの１日目に投与される。
【００８３】
いくつかの実施形態において、タキサンは、２１日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される。いくつかの実施形態において、プラチンは、２１日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される。いくつかの実施形態において、プラチン及びタキサンは、２１日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される。
【００８４】
いくつかの実施形態において、タキサンは、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される。いくつかの実施形態において、プラチンは、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される。いくつかの実施形態において、プラチン及びタキサンは、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される。
【００８５】
いくつかの実施形態において、ドセタキセルは、２１日間のスケジュールの１日目に投与される。いくつかの実施形態において、２１日間のスケジュールの１日目に投与されるドセタキセルの量は、約６０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、２１日間のスケジュールの１日目に投与されるドセタキセルの量は、約７５ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、２１日間のスケジュールの１日目に投与されるドセタキセルの量は、約１００ｍｇ／ｍ２である。
【００８６】
いくつかの実施形態において、ドセタキセルは、２１日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される。いくつかの実施形態において、２１日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与されるドセタキセルの量は、約２５ｍｇ／ｍ２〜約３６ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、ドセタキセルは、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される。いくつかの実施形態において、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与されるドセタキセルの量は、約２５ｍｇ／ｍ２〜約３６ｍｇ／ｍ２である。
【００８７】
いくつかの実施形態において、パクリタキセルは、２１日間のスケジュールの１日目に投与される。いくつかの実施形態において、２１日間のスケジュールの１日目に投与されるパクリタキセルの量は、約１３５ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、２１日間のスケジュールの１日目に投与されるパクリタキセルの量は、約１３５ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、２１日間のスケジュールの１日目に投与されるパクリタキセルの量は、約１７５ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、２１日間のスケジュールの１日目に投与されるパクリタキセルの量は、約２００ｍｇ／ｍ２である。
【００８８】
いくつかの実施形態において、パクリタキセルは、２１日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される。いくつかの実施形態において、２１日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与されるパクリタキセルの量は、約６０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、２１日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与されるパクリタキセルの量は、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、または約１００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、パクリタキセルは、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される。いくつかの実施形態において、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与されるパクリタキセルの量は、約６０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与されるパクリタキセルの量は、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、または約１００ｍｇ／ｍ２である。
【００８９】
いくつかの実施形態において、カルボプラチンは、２１日間のスケジュールの１日目に投与される。いくつかの実施形態において、２１日間のスケジュールの１日目に投与されるカルボプラチンの量は、ＡＵＣ６である（上のカルバート計算の通りに計算された）。いくつかの実施形態において、２１日間のスケジュールの１日目に投与されるカルボプラチンの量は、ＡＵＣ５である。
【００９０】
いくつかの実施形態において、カルボプラチンは、２１日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される。いくつかの実施形態において、２１日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与されるカルボプラチンの量は、ＡＵＣ２である。いくつかの実施形態において、カルボプラチンは、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される。いくつかの実施形態において、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与されるカルボプラチンの量は、ＡＵＣ２である。
【００９１】
いくつかの実施形態において、シスプラチンは、２１日間のスケジュールの１日目に投与される。いくつかの実施形態において、２１日間のスケジュールの１日目に投与されるシスプラチンの量は、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、２１日間のスケジュールの１日目に投与されるシスプラチンの量は、約５０ｍｇ／ｍ２〜約７０ｍｇ／ｍ２である。
【００９２】
いくつかの実施形態において、シスプラチンは、２１日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される。いくつかの実施形態において、２１日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与されるシスプラチンの量は、約２５ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、シスプラチンは、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される。いくつかの実施形態において、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与されるシスプラチンの量は、約２５ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２である。
【００９３】
いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、２１日間のスケジュールの１日目、４日目、８日目、及び１１日目の各日に投与され、タキサンは、２１日間のスケジュールの１日目に投与される。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、２１日間のスケジュールの１日目、４日目、８日目、及び１１日目の各日に投与され、プラチンは、２１日間のスケジュールの１日目に投与される。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、２１日間のスケジュールの１日目、４日目、８日目、及び１１日目の各日に投与され、タキサン及びプラチンは、２１日間のスケジュールの１日目にそれぞれ投与される。
【００９４】
いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、２１日間のスケジュールの１日目、４日目、８日目、及び１１日目の各日に投与され、タキサンは、２１日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、２１日間のスケジュールの１日目、４日目、８日目、及び１１日目の各日に投与され、プラチンは、２１日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される。
【００９５】
いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、２１日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与され、タキサンは、２１日間のスケジュールの１日目に投与される。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、２１日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与され、プラチンは、２１日間のスケジュールの１日目に投与される。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、２１日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与され、タキサン及びプラチンは、２１日間のスケジュールの１日目にそれぞれ投与される。
【００９６】
いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、２１日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与され、タキサンは、２１日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、２１日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与され、プラチンは、２１日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される。
【００９７】
いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与され、タキサンは、２８日間のスケジュールの１日目に投与される。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与され、プラチンは、２８日間のスケジュールの１日目に投与される。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与され、タキサン及びプラチンは、２８日間のスケジュールの１日目にそれぞれ投与される。
【００９８】
いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与され、タキサンは、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与され、プラチンは、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される。
【００９９】
いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、２１日間のスケジュールの１日目、４日目、８日目、及び１１日目の各日に投与され、パクリタキセルは、２１日間のスケジュールの１日目に投与される。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与され、パクリタキセルは、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される。
【０１００】
いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、２１日間のスケジュールの１日目、４日目、８日目、及び１１日目の各日に投与され、カルボプラチンは、２１日間のスケジュールの１日目に投与される。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与され、カルボプラチンは、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与される。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、２１日間のスケジュールの１日目、４日目、８日目、及び１１日目の各日に投与され、カルボプラチン及びパクリタキセルは、２１日間のスケジュールの１日目に投与される。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、２８日間のスケジュールの１日目、８日目、及び１５日目の各日に投与され、カルボプラチン及びパクリタキセルは、２１日間のスケジュールの１日目に投与される。
【０１０２】
癌が、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、または肺癌であるいくつかの実施形態において、本方法は、そのような治療を必要とする患者に対して、化合物１またはその薬学的に許容される塩とパクリタキセルとの組み合わせを投与することを含む。
【０１０３】
癌が、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、または肺癌であるいくつかの実施形態において、本方法は、そのような治療を必要とする患者に対して、化合物１またはその薬学的に許容される塩とカルボプラチンとの組み合わせを投与することを含む。
【０１０４】
癌が、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、または肺癌であるいくつかの実施形態において、本方法は、そのような治療を必要とする患者に対して、化合物１またはその薬学的に許容される塩と、カルボプラチンと、パクリタキセルとの組み合わせを投与することを含む。
【０１０５】
治療用物質、薬学的組成物。
本明細書に記載される療法剤はいずれも、薬学的に許容される塩の形態を取り得る。いくつかの実施形態において、そのような塩は、無機または有機の酸または塩基に由来する。好適な塩の概観については、例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９  ａｎｄ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）を参照されたい。
【０１０６】
好適な酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカノアートが挙げられる。
【０１０７】
好適な塩基付加塩の例としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基を有する塩、ならびにアルギニン、リジン、及び同類のものなどのアミノ酸を有する塩が挙げられる。
【０１０８】
例えば、Ｂｅｒｇｅは、以下のＦＤＡに認可された市販の塩を列挙している。アニオンであるアセテート、ベシル酸塩（ベンゼンスルホン酸塩）、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム（エチレンジアミンテトラアセテート）、カンシル酸塩（樟脳スルホン酸塩）、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸（エチレンジアミンテトラアセテート）、エジシル酸塩（１，２−エタンジスルホン酸塩）、エストレート（ラウリル硫酸塩）、エシレート（エタンスルホン酸塩）、フマル酸塩、グルセプト酸塩（グルコヘプトン酸塩）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（グリコールアミドフェニルアルソネート）、ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ジ（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩（２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート（メタンスルホン酸塩）、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩（２−ナフタレンスルホン酸塩）、硝酸塩、パモ酸塩（エンボ酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８−クロロテオフィリネート）、及びトリエチオジド、有機カチオンであるベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、及びプロカイン、ならびに金属カチオンであるアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛。
【０１０９】
Ｂｅｒｇｅは、追加で、以下のＦＤＡ非認可の市販の（アメリカ国外）塩を列挙している。アニオンであるアジピン酸塩、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、アンヒドロメチレンクエン酸塩、アレコリン、アスパラギン酸塩、重硫酸塩、臭化ブチル、樟脳酸塩、ジグルコン酸塩、二臭化水素酸塩、ジコハク酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、フッ化水素、ヨウ化水素酸塩、メチレンビス（サリチル酸塩）、ナパジシル酸塩（１，５−ナフタレンジスルホン酸塩）、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルエチルバルビツール酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカノアート、有機カチオンであるベネタミン（ｂｅｎｅｔｈａｍｉｎｅ）（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、クレミゾール（１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール）、ジエチルアミン、ピペラジン、及びトロメタミン（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、ならびに金属カチオンであるバリウム及びビスマス。
【０１１０】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、レシピエント対象（ヒト）に適合し、かつ活性薬剤をその薬剤の活性を終結することなく対象部位に送達するのに好適である物質を指す。担体に関係する毒性または有害作用は、もしあるとすれば、好ましくは、活性薬剤の意図される使用のリスク対効果比に見合うものである。
【０１１１】
本開示の方法における使用のための薬学的組成物は、とりわけ、従来の造粒、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、または乳化プロセスなどの当該技術分野において周知の方法によって製造され得る。組成物は、顆粒剤、沈殿物、若しくは微粒子、凍結乾燥された、回転乾燥された、若しくは噴霧された粉末を含む粉末、無定形粉末、錠剤、カプセル、シロップ剤、坐剤、注射、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤、または溶液を含む、様々な形態で産生され得る。製剤は、安定剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、可溶化剤、生物学的利用能調節剤、及びこれらの組み合わせを含有し得る。
【０１１２】
これらの組成物に使用され得る薬学的に許容される担体は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩または炭酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、プロタミン硫酸塩などの、飽和植物脂肪酸、水、塩、または電解質の部分グリセリド混合物、リン酸水素二ナトリウム、りん酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂を含む。
【０１１３】
これらの薬学的組成物は、ヒトに対する薬学的投与のために製剤化される。そのような組成物は、経口的、非経口、吸入スプレー、局所、直腸、経鼻、口腔、経膣で、または移植リザーバーを介して投与され得る。本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、及び頭蓋内注射または注入技術を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、経口的、静脈内、または皮下に投与される。いくつかの実施形態において、組成物は、経口的に投与される。いくつかの実施形態において、組成物は、静脈内に投与される。これらの製剤は、短時間作用型、高速放出型、または長時間作用型であるように設計され得る。さらに、組成物は、全身的な方法よりもむしろ、腫瘍部位での投与（例えば注射による）など、局所的な方法で投与され得る。
【０１１４】
薬学的製剤は、油、水、アルコール、及びそれらの組み合わせなどの液体を使用した液体懸濁液または溶液として調製され得る。シクロデキストリンなどの可溶化剤が含まれ得る。薬学的に好適な界面活性剤、懸濁化剤、または乳化剤が、経口または非経口投与のために添加され得る。懸濁液は、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、及びオリーブ油などの油を含み得る。懸濁液調製物はまた、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド、及びアセチル化脂肪酸グリセリドなどの脂肪酸のエステルを含有し得る。懸濁液製剤は、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロール、及びプロピレングリコールなどのアルコール、ポリ（エチレングリコール）などのエーテル、鉱物油及び鉱油などの石油系炭化水素、ならびに水を含み得る。
【０１１５】
これらの薬学的組成物の無菌注射可能な形態は、水溶性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、当該技術分野で既知の技術に従って製剤化され得る。無菌注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、無菌注射可能な溶液または懸濁液であり得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒として慣習的に用いられる。この目的のため、モノ−またはジ−グリセリドを含む、任意の無刺激の固定油が用いられ得る。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射可能物の調製に有用であり、同様に、オリーブ油またはひまし油などの天然の薬学的に許容される油は、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンにおいて、有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、カルボキシメチルセルロース、または乳剤及び懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の製剤化によく使用される同様の分散剤など、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。例えばＴｗｅｅｎまたはＳｐａｎといったソルビタンアルキルエステルなどの他のよく使用される界面活性剤、及び薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造によく使用される他の乳化剤または生物学的利用能エンハンサーも、製剤化の目的のために使用され得る。化合物は、ボーラス注射または継続的注入によるなど、注射による非経口投与用に製剤化され得る。注射用の単位剤形は、アンプルまたは多用量容器内にあり得る。
【０１１６】
これらの薬学的組成物は、カプセル、錠剤、水溶性懸濁液、または溶液を含む任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。水溶性懸濁液が経口使用のために要求されるとき、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、特定の甘味、香味、または着色剤も添加され得る。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤は、乳糖及び乾燥コーンスターチを含む。経口使用のための錠剤の場合、よく使用される担体は、乳糖及びコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、典型的には添加される。コーティングは、様々な目的のため、例えば、味を消すため、溶解若しくは吸収の部位に影響を与えるため、または薬の作用を延長するために使用され得る。コーティングは、錠剤に、またはカプセル内での使用のための造粒粒子に適用され得る。
【０１１７】
代替的に、これらの薬学的組成物は、直腸投与用の坐薬の形態で投与され得る。これらは、薬剤を、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それにより直腸内で溶けて薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。そのような物質は、ココアバター、みつろう、及びポリエチレングリコールを含む。
【０１１８】
これらの薬学的組成物はまた、特に治療の標的が、目、皮膚、または下部腸管の疾病など、局所適用により容易に到達可能な区域または器官を含むとき、局所的に投与され得る。好適な局所製剤は、これらの区域または器官のそれぞれのために容易に調製される。
【０１１９】
下部腸管のための局所適用は、直腸坐薬製剤（上を参照されたい）または好適な浣腸製剤で達成され得る。局所的経皮パッチも使用され得る。局所適用の場合、薬学的組成物は、１つ以上の担体に懸濁または溶解された有効成分を含有する好適な軟膏に製剤化され得る。本開示の化合物の局所投与のための担体は、鉱物油、液体鉱油、白色鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水を含む。代替的に、薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解された有効成分を含有する好適なローションまたはクリームに製剤化され得る。好適な担体は、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セツリエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水を含む。
【０１２０】
眼用の場合、薬学的組成物は、等張のｐＨ調節された無菌食塩水中の微粉化懸濁液として、または好ましくは、等張のｐＨ調節された無菌食塩水中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤入りまたは無しのいずれかで製剤化され得る。代替的に、眼用の場合、薬学的組成物は、鉱油などの軟膏に製剤化され得る。
【０１２１】
薬学的組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。そのような組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコール若しくは他の好適な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／または他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を用いて、食塩水中の溶液として調製され得る。
【０１２２】
本開示の方法は、ＵＡＥ酵素活性の阻害が、疾病細胞若しくは組織の生存及び／または拡大に害を及ぼす（例えば、細胞がＵＡＥ阻害に対して感受性がある、ＵＡＥ活性の阻害が疾病機序を妨害する、ＵＡＥ活性の減少が、疾病機序の阻害物質であるタンパク質を安定化する、ＵＡＥ活性の減少が、疾病機序の活性化因子であるタンパク質の阻害をもたらす）疾病、障害、病態を治療することを対象とする。疾病、障害、及び病態はまた、効果的なカリン及び／またはユビキチン化活性を必要とするものを含むことが意図され、この活性は、ＮＡＥ酵素活性を減らすことによって制御され得る。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、抗癌剤を投与することをさらに含む。本明細書で使用される場合、「抗癌剤」という用語は、癌を治療する目的のために癌を有する対象に投与される任意の薬剤を指す。さらなる抗癌剤の投与は、本開示の組み合わせと同時または順次の投与を含む。代替的に、さらなる抗癌剤は、患者に投与される本開示の組み合わせと合わせて１つの組成物にまとめられ得る。
【０１２４】
抗癌剤の非限定的な例としては、トポイソメラーゼＩ阻害物質（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、及びそれらの類似体または代謝物）などのＤＮＡ損傷化学療法剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害物質（例えば、エトポシド及びテニポシド）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、及びイダルビシン）アルキル化剤（例えば、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、マイトマイシンＣ、及びシクロホスファミド）、ＤＮＡインターカレータ、ブレオマイシンなどのＤＮＡインターカレータ及び遊離ラジカル発生剤、ならびにヌクレオチド模倣体（例えば、５−フルオロウラシル、カペシチビン（ｃａｐｅｃｉｔｉｂｉｎｅ）、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及びヒドロキシウレア）が挙げられる。細胞複製を妨害する化学療法剤としては、ビンクリスチン、ビンブラスチン、及び関連する類似体と、サリドマイド、レナリドマイド、及び関連する類似体（例えば、ＣＣ−５０１３及びＣＣ−４０４７）と、タンパク質チロシンキナーゼ阻害物質（例えば、メシル酸イマチニブ、エルロトニブ（ｅｒｌｏｔｏｎｉｂ）、クロズチニブ（ｃｒｏｚｔｉｎｉｂ）、及びゲフィチニブ）と、プロテアソーム阻害物質（例えば、ボルテゾミブ）と、ＩκＢキナーゼの阻害物質などのＮＦ−κＢ阻害物質と、癌内で過剰発現したタンパク質に結合し、それにより細胞複製を減少させる抗体（例えば、トラスツズマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、及びベバシズマブ）と、癌内で増加、過剰発現、または活性化されることで知られるタンパク質または酵素の他の阻害物質であり、その阻害が細胞複製を減少させる阻害物質とが挙げられる。
【０１２５】
キット
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化学療法剤のうちの１つ以上を、キット内に含めるように製造することができる。「キット」は、少なくとも１つの試薬または化学療法剤を含む任意の製品（例えば、パッケージまたは容器）である。本明細書における方法での使用のためのキットは、化合物１またはその薬学的に許容される塩などのＵＡＥ阻害物質を含み得る。いくつかの実施形態において、キットは、タキサンをさらに含み得る。いくつかの実施形態において、キットは、プラチンをさらに含み得る。いくつかの実施形態において、キットは、タキサン及びプラチンをさらに含み得る。いくつかの実施形態において、キットは、化合物１またはその薬学的に許容される塩、及びパクリタキセルを含み得る。いくつかの実施形態において、キットは、化合物１またはその薬学的に許容される塩、及びカルボプラチンを含み得る。いくつかの実施形態において、キットは、化合物１またはその薬学的に許容される塩、カルボプラチン、及びパクリタキセルを含み得る。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩、及び別の化学療法剤を含むキットは、別の成分または試薬をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、キット内の試薬は、投与のために化合物１またはその薬学的に許容される塩を調製するための希釈剤であり得る。いくつかの実施形態において、キット内の試薬は、投与のために化学療法剤を調製するための希釈剤であり得る。いくつかの実施形態において、キット内の構成要素は、化合物１と化学療法剤との組み合わせを混合するための容器であり得る。いくつかの実施形態において、キットは、キットの各治療的成分の用量を計算するための説明書を含み得る。いくつかの実施形態において、説明書は、カルバート式を含み得る。
【０１２７】
合成の方法
別の態様において、本開示は、化合物１またはその薬学的に許容される塩を作製するためのプロセスを提供する。化合物１または薬学的に許容される塩の大規模生産のための好適なプロセスが本明細書に開示される。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１
【化２】
0006698648.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩を作製するためのプロセスを提供し、本プロセスは、
ａ）化合物９、またはそれらの塩、溶媒和物、若しくは水和物を、
【化３】
0006698648.tif 000006
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸）と結合条件下で接触させて、化合物８、またはそれらの塩、溶媒和物、若しくは水和物を提供するステップと、
【化４】
0006698648.tif 000007
ｂ）化合物８、またはそれらの塩、溶媒和物、若しくは水和物を、環化条件に供して、化合物７、またはそれらの塩、溶媒和物、若しくは水和物を提供するステップと、
【化５】
0006698648.tif 000008
ｃ）化合物７、またはそれらの塩、溶媒和物、若しくは水和物を、ベンゾトリアゾールと塩素化／置換条件下で接触させて、化合物５、またはそれらの塩、複合物、溶媒和物、若しくは水和物を提供するステップと、
【化６】
0006698648.tif 000009
ｄ）化合物５、またはそれらの塩、複合物、溶媒和物、若しくは水和物を、化合物６、またはそれらの塩、溶媒和物、若しくは水和物と、
【化７】
0006698648.tif 000010
置換反応条件下で接触させて、化合物３、またはそれらの塩、溶媒和物、若しくは水和物を提供するステップと、
【化８】
0006698648.tif 000011
ｅ）化合物３、またはそれらの塩、溶媒和物、若しくは水和物を、化合物４と、
【化９】
0006698648.tif 000012
スルファモイル化反応条件下で接触させて、化合物２、またはそれらの塩、溶媒和物、若しくは水和物を提供するステップと、
【化１０】
0006698648.tif 000013
ｆ）化合物２、またはそれらの塩、溶媒和物、若しくは水和物を、酸とスルファモイル化条件下で接触させて、化合物１またはその薬学的に許容される塩を提供するステップと、
【化１１】
0006698648.tif 000014
ｇ）化合物１または薬学的に許容される塩を、再結晶化条件下で任意に再結晶化させるステップと、を含む。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、本開示は、再結晶化条件を使用して化合物１または薬学的に許容される塩を提供するために、化合物１またはその薬学的に許容される塩を再結晶化させるプロセスを提供する。再結晶化は、不純物を除去するために行われ得る。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、化合物１またはそれらの薬学的塩は、化合物１形態１、つまり特許出願第ＷＯ２０１３／１２３１６９号及びＵＳ２０１３／０２１７６８２に記載される無水結晶形態である。いくつかの実施形態において、化合物１またはそれらの薬学的塩は、化合物１形態２、つまり特許出願第ＷＯ２０１３／１２３１６９号及びＵＳ２０１３／０２１７６８２に記載される一水和物結晶形態である。
【０１３１】
一実施形態において、本開示の再結晶化条件は、水性溶媒混合物を含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、アセトニトリル、エチルアセテート、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、またはジメチルスルホキシドである。いくつかの実施形態において、溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態において、水性溶媒混合物中の水の量は、約５％〜約７０％である。いくつかの実施形態において、水性溶媒混合物中の水の量は、約４５％〜約６５％である。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１
【化１２】
0006698648.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは水和物を作製するためのプロセスであって、化合物２またはその薬学的に許容される塩を、酸と
【化１３】
0006698648.tif 000016
脱保護反応条件下で接触させて、化合物１またはその薬学的に許容される塩を提供することを含む前記プロセスを提供する。
【０１３３】
一実施形態において、本開示の脱保護反応条件は、水性酸を含む。様々な酸は、化合物２中の保護基を脱保護するのに好適であり得る。好適な酸の非限定的な例としては、リン酸、硫酸、トリフルオル酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、酢酸、及び塩酸が挙げられる。いくつかの実施形態において、酸はリン酸である。いくつかの実施形態において、酸は硫酸である。
【０１３４】
一実施形態において、脱保護温度は、約０℃〜約２５℃である。他の実施形態において、脱保護温度は、約０℃〜室温である。
【０１３５】
一実施形態において、脱保護反応条件は溶媒を含む。好適な溶媒の非限定的な例としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、水、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、またはそれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、溶媒はアセトニトリルである。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物２
【化１４】
0006698648.tif 000017
またはそれらの塩、溶媒和物、若しくは水和物を作製するためのプロセスであって、化合物３、またはそれらの塩、溶媒和物、若しくは水和物を、化合物４と
【化１５】
0006698648.tif 000018
スルファモイル化反応条件下で接触させて、化合物２またはその薬学的に許容される塩を提供することを含む前記プロセスを提供する。
【０１３７】
一実施形態において、本開示のスルファモイル化反応条件は、弱酸または弱塩基を含む。いくつかの実施形態において、弱酸は、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、トシル酸、クエン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ｎｏｓｉｃ酸、またはｍｅｓｉｃ酸である。いくつかの実施形態において、弱酸は、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムである。いくつかの実施形態において、弱塩基は、ピリジン、ジメチルアミノアミノピリジン、テトラメチルピリジン、または２，６−ルチジンである。
【０１３８】
化合物４は、Ａｒｍｉｔａｇｅ，Ｉ．ら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．；２０１２，１４，２６２６−２６２９、及びＡｒｍｉｔａｇｅ，Ｉ．ら、米国特許出願公開第２００９／００３６６７８号に記載されるものなどの方法によって調製され得る。いくつかの実施形態において、約１モル当量〜約５モル当量の化合物４（化合物３に対して）が使用される。いくつかの実施形態において、約２．５モル当量〜約３モル当量の化合物４（化合物３に対して）が使用される。
【０１３９】
一実施形態において、本開示のスルファモイル化反応条件は溶媒を含む。好適な溶媒の非限定的な例としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、トルエン、２−メチルテトラヒドロフラン、またはそれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、溶媒はアセトニトリルである。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物３
【化１６】
0006698648.tif 000019
またはそれらの塩、溶媒和物、若しくは水和物を作製するためのプロセスであって、化合物５、またはそれらの塩、複合物、溶媒和物、若しくは水和物を、化合物６、またはそれらの塩、溶媒和物、若しくは水和物と
【化１７】
0006698648.tif 000020
置換反応条件下で接触させることを含む前記プロセスを提供する。
【０１４１】
一実施形態において、本開示の置換反応条件は、未希釈の塩基を含む。置換反応のために未希釈で使用され得る塩基の非限定的な例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリイソプロピルアミン（ｔｒｉｉｓｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ）、トリブチルアミン、ピリジン、及びピロリジンが挙げられる。いくつかの実施形態において、未希釈の塩基はトリエチルアミンである。
【０１４２】
一実施形態において、本開示の置換反応条件は、塩基及び溶媒を含む。いくつかの実施形態において、塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピロリジン、トリエチレンジアミン（ＤＡＢＣＯ）、及びジアザビシクロウンデンセン（ＤＢＵ）である。いくつかの実施形態において、溶媒は、イソプロパノール、エタノール、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、及びトルエンである。いくつかの実施形態において、塩基及び溶媒は、トリエチルアミン及びイソプロパノールである。
【０１４３】
一実施形態において、本開示の置換反応条件は、高温度を含む。いくつかの実施形態において、高温度は約５０℃〜約１１０℃である。いくつかの実施形態において、高温度は約７０℃〜約９０℃である。
【０１４４】
一実施形態において、化合物６は塩酸塩である。化合物６は、科学文献で既知の方法によって調製され得る［例えば、Ａ）Ｓａｋｓｅｎａ，Ａ．Ｋ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，１９８０，２１，１３３−１３６．Ｂ）Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，Ｅ．Ｊ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｂ．Ｆ．；Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ，Ｇ．Ｍ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７，１８５９−１８６０．Ｃ）Ｔｏｋｏｒｏ，Ｙ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ，１９９９，８０７−８０９．Ｄ）Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ，Ｂ．Ｍ．；Ｃｕｌｌｉｓ，Ｐ．Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９９，４０，５７８３−５７８６を参照されたい］。化合物６塩酸塩は、Ａｒｍｉｔａｇｅ，Ｉ．ら、米国特許出願公開第２００９／００３６６７８号に記載されるものなどの方法によって調製され得る。
【０１４５】
別の実施形態において、本開示は、化合物５、
【化１８】
0006698648.tif 000021
またはそれらの塩、溶媒和物、若しくは水和物。一実施形態において、化合物５は、化合物５−塩酸塩−三級アミン複合物である。いくつかの実施形態において、三級アミンはトリエチルアミンである。いくつかの実施形態において、複合物中に存在する塩酸塩−トリエチルアミンの量は、複合物中に存在する化合物５の量に基づいて約０％〜約２００％である。いくつかの実施形態において、複合物中に存在する塩酸塩−トリエチルアミンの量は、複合物中に存在する化合物５の量に基づいて約０％〜約１３０％である。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物５
【化１９】
0006698648.tif 000022
またはそれらの塩、複合物、溶媒和物、若しくは水和物を作製するためのプロセスであって、化合物７、またはそれらの塩、溶媒和物、若しくは水和物を、ベンゾトリアゾールと
【化２０】
0006698648.tif 000023
塩素化／置換条件下で接触させることを含む前記プロセスを提供する。
【０１４７】
一実施形態において、本開示の塩素化／置換反応条件は、塩素化試薬を含む。いくつかの実施形態において、塩素化試薬は、塩化チオニルまたは塩化ホスホリルである。いくつかの実施形態において、塩素化試薬は塩化ホスホリルである。
【０１４８】
一実施形態において、本開示の塩素化／置換反応条件は、溶媒を含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、またはジクロロエタンである。いくつかの実施形態において、溶媒はアセトニトリルである。
【０１４９】
一実施形態において、本開示の塩素化／置換反応条件は、塩基を含む。いくつかの実施形態において、塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、またはトリプロピルアミンである。いくつかの実施形態において、塩基はトリエチルアミンである。
【０１５０】
一実施形態において、本開示の塩素化／置換反応条件は、高温度を含む。いくつかの実施形態において、高温度は約５０℃〜約１１０℃である。いくつかの実施形態において、高温度は約７０℃〜約９０℃である。
【０１５１】
別の実施形態において、本開示は、化合物７
【化２１】
0006698648.tif 000024
またはそれらの塩、溶媒和物、若しくは水和物。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物７、
【化２２】
0006698648.tif 000025
またはそれらの塩、溶媒和物、若しくは水和物を作製するためのプロセスであって、化合物８、またはそれらの塩、溶媒和物、若しくは水和物を
【化２３】
0006698648.tif 000026
環化条件に供することを含む前記プロセスを提供する。
【０１５３】
一実施形態において、本開示の環化反応条件は、溶媒を含む。好適な溶媒は、１，２−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、キヌクリジン、及びＮ−メチルピロリドンを含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、ビフェニル及びジフェニルオキシドの共融混合物である伝熱流体である（ＤＯＷＴＨＥＲＭ  Ａ）。いくつかの実施形態において、溶媒は１，２−ジクロロベンゼンである。
【０１５４】
一実施形態において、本開示の環化反応条件は、高温度を含む。いくつかの実施形態において、高温度は約１４０℃〜約１８０℃である。いくつかの実施形態において、高温度は約１４５℃〜約１６５℃である。
【０１５５】
一実施形態において、本開示の環化反応条件は、代替の位置異性体（化合物１０）の形成を防ぐ選択的環化を提供する。
【化２４】
0006698648.tif 000027
【０１５６】
別の実施形態において、本開示は、化合物８、
【化２５】
0006698648.tif 000028
またはそれらの塩、溶媒和物、若しくは水和物。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物８、
【化２６】
0006698648.tif 000029
またはそれらの塩、溶媒和物、若しくは水和物を作製するためのプロセスであって、化合物９、またはそれらの塩、溶媒和物、若しくは水和物を、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸）と
【化２７】
0006698648.tif 000030
カップリング反応条件下で接触させることを含む前記プロセスを提供する。
【０１５８】
一実施形態において、本開示のカップリング反応条件は、溶媒を含む。好適な溶媒は、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、及びジクロロメタンを含む。
【０１５９】
一実施形態において、本開示のカップリング反応条件は、オルトエステルを含む。いくつかの実施形態において、オルトエステルは、オルトギ酸メチルエステルまたはオルトギ酸トリエチルである。いくつかの実施形態において、オルトエステルはオルトギ酸メチルエステルである。一実施形態において、本開示の結合反応条件は、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを含む。
【０１６０】
一実施形態において、結合温度は約室温〜約２５℃である。他の実施形態において、結合温度は約７０℃〜約９０℃である。
【０１６１】
別の実施形態において、本開示は、化合物９、
【化２８】
0006698648.tif 000031
またはそれらの塩、溶媒和物、若しくは水和物。
【０１６２】
本開示がより完全に理解されるように、以下の実施例が説明される。これらの実施例は、例示的のみであり、本開示の範囲をいかようにも限定することは意図されない。
【実施例】
【０１６３】
略語
【表Ｂ】
0006698648.tif 000032
【０１６４】
一般的な分析方法
別段の記載のない限り、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚを使用して得た。別段の記載のない限り、ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ上で得、ＵＰＬＣは、Ｗａｔｅｒ  Ａｃｕｉｔｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓにより得た。
【０１６５】
実施例１：３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの合成
ステップＡ：３−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾエート
ジメチル炭酸塩（６８ｍＬ）に、３−（（トリフルオロメチル）チオ）安息香酸（１００ｇ、Ｂｅｔａ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）及び触媒量の硫酸（２．４ｍＬ）を添加した。次いでこの混合物を５時間９０℃に加熱した。次いで反応物を室温まで冷まし、重炭酸ナトリウム（１．０Ｌ）でクエンチした。水層まではエチルアセテート（１．０Ｌ）を有した。相を分離し、このプロセスを、エチルアセテート（１．０Ｌ）を使用して繰り返した。有機層を１つに合わせ、ロトバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）で濃縮して淡橙色の油を得た。メチル３−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾエート（１０５ｇ、９９％）を粗で次の反応に進めた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ３．９９  （ｓ，  ３  Ｈ）  ７．４９  −  ７．５８  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．８５  （ｄ，  Ｊ＝７．６２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．１７  （ｄｔ，  Ｊ＝７．６９，  １．４３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．３２  −  ８．４４  （ｍ，  １  Ｈ）。
【０１６６】
ステップＢ：３−オキソ−３−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）プロパンニトリル
テトラヒドロフラン（１．０Ｌ）中のメチル３−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾエート（１００．０ｇ）に、アセトニトリル（４４．２ｍＬ、８４７ｍｍｏｌ）及び１Ｍ（ＴＨＦ中）カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９５．０１ｇ）を添加した。反応は、ＨＰＬＣ分析により１０分で完了した。この反応物を１Ｍ  ＨＣｌ（１．０Ｌ）でクエンチし、次いで（１．０Ｌ）のエチルアセテートで３回抽出した。次いで、３−オキソ−３−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）プロパンニトリルを有する有機層を乾燥するまで濃縮した。この物質（１００．０ｇ、９６．３％）を、粗でさらなる精製に進めた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ４．１２  （ｓ，  ２  Ｈ）  ７．５１  −  ７．７５  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．８９  −  ８．０１  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．０１  −  ８．１０  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．２０  （ｓ，  １  Ｈ）
【０１６７】
ステップＣ：３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
エタノール（１０００．０ｍＬ）中の３−オキソ−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパンニトリル（１００．０ｇ）に、ヒドラジン水和物（５９．５２ｍＬ）を添加した。この反応物を１時間１００℃に加熱し、その時点でＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。この反応物をロトバップ上で乾燥するまで濃縮して、茶色の油を得た。油をエチルアセテート（１．０Ｌ）中に取り入れ、水（１．０Ｌ）で抽出した。相を分離し、有機相を濃縮した。濃縮時に３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た（８０．８  ｇ、収率＝７６．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ５．９５  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．７３  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ７．１３  −  ７．３４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．４２  −  ７．７４  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．８５  （ｓ，  １  Ｈ）。
【０１６８】
実施例２：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート
ステップ１：（２，２−ジメチル−５−（（（３−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチレン）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン）
オルトギ酸トリメトキシ（２．０Ｌ）に、２０℃及び窒素ブランケット下で、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（３６１．３５ｇ）を添加した。結果として生じた白色懸濁液は数分以内に透明になり、これを１５分かけて８５℃に加熱した。この反応物を１２０分間８５℃に保持した。反応物を加熱及び撹拌している間、別の溶液３−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５００．０ｇ）を作製した。４Ｌ  ＲＢＦに３−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５００．０ｇ）を添加し、次いでオルトギ酸トリメトキシ（１．４Ｌ）をこの固体に添加した。この溶液を混合して固体を溶解すると、暗褐色の溶液が生じた。３−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（オルトギ酸トリメトキシ中約１．８Ｌ）の溶液を、反応温度を８５℃に維持したまま３０分かけて反応器に添加した。次いで反応物を２０分間撹拌すると、溶液中に白色固体を形成した。２０分後、反応物の試料採取をすると、ＵＰＬＣは、３−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの２，２−ジメチル−５−（（（３−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチレン）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンへの完全な変換を示した。この反応物を２０分かけて２０℃まで冷まし、さらに２０分間その温度に維持した。この時点で、高粘度の白色スラリーが形成されており、この反応物を、Ｎｕｔｃｈｅフィルタを使用して１５分かけてろ過した。反応器を１Ｌのエチルアセテートで洗浄し、次いでこの溶液をろ過ケークと混合し、ろ過により除去した。ケークを約４０分間フィルタ上で乾燥させ、次いで真空オーブンへ移して、完全真空下で一晩（１６時間）４０℃で加熱した。次いでこの反応物をＨＰＬＣ及びＮＭＲにより分析し、２，２−ジメチル−５−（（（３−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチレン）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（６３５．３ｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．６８  （ｓ，  ６  Ｈ）  ７．０５  （ｄ，  Ｊ＝２．０５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．６４  −  ７．７７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．７７  −  ８．０３  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．１２  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．７２  （ｄ，  Ｊ＝１４．３６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １１．３５  （ｄ，  Ｊ＝１４．６６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １３．４７  （ｓ，  １  Ｈ）。
【０１６９】
ステップ２：２−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
１，２−ジクロロベンゼン（６．３Ｌ）中の２，２−ジメチル−５−（（（３−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチレン）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（６１５．００ｇ）の溶液を１０分間周囲温度で撹拌した。次いでこの溶液を７５分かけて１５０℃に加熱した。反応物をこの温度に１６時間維持した。１６時間後に試料を採取し、ＵＰＬＣ分析は、２，２−ジメチル−５−（（（３−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチレン）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンの２−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オールへの完全な変換を示した。反応物を１３０分かけて２０℃まで冷ました。この時点で、高粘度の白色スラリーが形成されており、この反応物を、Ｎｕｔｃｈｅフィルタを使用して１５分かけてろ過した。反応器を１．８Ｌのアセトニトリルで洗浄し、次いでこの溶液をろ過ケークと混合し、次いで溶媒をろ過により除去した。ケークを約４０分間フィルタ上で乾燥させ、次いで真空オーブンへ移して、完全真空下で一晩（１６時間）４０℃で加熱した。次いでこの反応物をＨＰＬＣ及びＮＭＲにより分析し、２−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（３３１．２ｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ６．５５  （ｄ，  Ｊ＝７．３３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．５９  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．４０  −  ８．５２  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．５３  −  ８．６４  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．６９  （ｄ，  Ｊ＝７．６２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ９．０１  （ｄｔ，  Ｊ＝７．７７，  １．３９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ９．１２  （ｓ，  １  Ｈ）  １３．３４  （ｓ，  １  Ｈ）
【０１７０】
ステップ３：１−（２−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール：トリエチルアミン：塩酸塩複合物（１：１．２５：１．２５モル：モル：モル）
０℃のアセトニトリル（３０００ｍＬ）及びトリエチルアミン（４０３．００ｍＬ）中の２−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（３０．００ｇ）、ベンゾトリアゾール（２８７．０２ｇ）の溶液に、塩化ホスホリル（１０８ｍＬ）を窒素ブランケット下で＜１０℃を維持しながら緩徐に添加した。次いで反応物を４５分かけて８０℃まで温め、２４０分間撹拌した。ＨＰＬＣは、出発物質の完全な消費を示した。温度を８０℃に維持しながらこの反応混合物にアセトニトリル（３０００ｍＬ）を添加した。次いで反応物を８０分かけて２０℃まで冷ました。次いで反応物を１４時間周囲温度で撹拌した。この時点で、高粘度のスラリーが形成されており、この反応物を、Ｎｕｔｃｈｅフィルタを使用して１５分かけてろ過した。反応器を９００ｍＬのアセトニトリルで２回洗浄し、次いでこの溶液をろ過ケークと混合し、次いで溶媒をろ過により除去した。ケークを約４０分間フィルタ上で乾燥させ、次いで真空オーブンへ移して、完全真空下で一晩（１６時間）４０℃で加熱した。次いで反応物をＨＰＬＣ及びＮＭＲにより分析し、１−（２−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール：トリエチルアミン：塩酸塩複合物（１：１．２５：１．２５モル：モル：モル）（４３８．１ｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１９  （ｔ，  Ｊ＝７．３３  Ｈｚ，  １２  Ｈ）  ３．０７  （ｑｄ，  Ｊ＝７．２８，  ４．８４  Ｈｚ，  ８  Ｈ）  ７．６０  −  ７．７８  （ｍ，  ６  Ｈ）  ７．８０  −  ７．８７  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．１５  （ｄｔ，  Ｊ＝７．９９，  １．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．２４  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．３３  （ｄｔ，  Ｊ＝８．１４，  ０．９２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．８５  （ｄ，  Ｊ＝４．６９  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０１７１】
ステップ４：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（（２−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール
反応器に１−（２−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール：トリエチルアミン：塩酸塩複合物（１：１．２５：１．２５モル：モル：モル）（４３０．０ｇ）及び（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール塩酸塩（２０９．０ｇ）を添加し、次いでトリエチルアミン（２１０３ｍＬ）を添加した。次いで反応物を窒素ブランケット下で８０℃に加熱した。３６０分後、ＨＰＬＣ分析は、反応混合物が＜１％の出発物質を含有することを示し、反応物を６０分かけて２０℃まで冷ました。反応物にエチルアセテート（３．５Ｌ）及び水（３．５Ｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、相を分離し、水層をエチルアセテート（３．５Ｌ）で抽出した。有機層を１つに合わせ、濃縮して暗褐色の油を形成した。アセトニトリル（４．５Ｌ）を添加し、この溶液を乾燥するまで濃縮して橙色の固体を得た。固体を水（４．３Ｌ）と共に反応物へと戻し、５０℃に加熱し、２０分間撹拌した。白色の固体がこの熱溶液中に形成され、それをＮｕｔｃｈｅフィルタを使用して１５分かけてろ過により単離した。固体を真空下で１５分間乾燥させ、次いで５０℃でアセトニトリル（４．０Ｌ）中に溶解した。この溶液を１５分間撹拌した。次いで溶液をフリット漏斗に通してろ過して加水分解固体副産物を除去し、この溶液を乾燥するまで濃縮した。固体を完全真空の真空オーブン内で一晩乾燥させた（４０℃、１６時間）。次いで反応物をＨＰＬＣ及びＮＭＲにより分析して、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（（２−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（３４９．２ｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２５  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．４７  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．７６  −  １．９０  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．２５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝３．２２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ２．３３  −  ２．４７  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．４６  −  ３．６７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．０８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝５．５７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．４８  −  ４．６４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ５．１９  （ｔ，  Ｊ＝４．４０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．２８  （ｄ，  Ｊ＝５．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．０６  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．５８  −  ７．７１  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．７２  −  ７．８０  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．１２  −  ８．２４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ８．３１  （ｄ，  Ｊ＝７．６２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．４２  （ｓ，  １  Ｈ）。
【０１７２】
ステップ５：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（（２−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスルファメート
（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（（２−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（６．０ｇ）を、２−メチルテトラヘドラフラン（６０．０ｍＬ）中に溶解し、この溶液にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（５．９ｇ）を添加した。これが沈殿物を形成し、この白色スラリーに（４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イルスルホニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザニド−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１：１）塩酸塩（１７．０ｇ）を添加した。ＨＰＬＣが＜１％の（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（（２−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール残留出発物質を示すまで（約３００分）、混合物を周囲温度で撹拌した。反応物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、相を分離した。有機層にアセトニトリル（６０ｍＬ）を添加し、混合物を５０℃でロトバップを使用して約６０ｍＬまで濃縮した。混合物を室温まで冷まし、一晩撹拌した。この間、白色スラリーが形成された。白色固体を中型フリットフィルタを使用してろ過した。固体を完全真空の真空オーブン内で一晩乾燥させた（４０℃）。次いで反応物をＨＰＬＣ及びＮＭＲにより分析して、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（（２−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスルファメート（５．０３ｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２６  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．４２  （ｓ，  ９  Ｈ）  １．５１  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．３３  −  ２．４８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．３０  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ４．０６  −  ４．２１  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．２９  （ｄ，  Ｊ＝５．２８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．５２  （ｄｄ，  Ｊ＝７．１８，  ５．１３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．７６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．１８，  ４．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．３５  （ｄ，  Ｊ＝５．５７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．０８  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．６３  −  ７．７２  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．７４  −  ７．８２  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．０１  （ｄ，  Ｊ＝７．９２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．２１  （ｄ，  Ｊ＝５．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．３１  （ｄｔ，  Ｊ＝７．８４，  １．３６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．４８  （ｓ，  １  Ｈ）  １１．９２  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）
【０１７３】
ステップ６：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート
０℃のアセトニトリル（１１ｍＬ）中の（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（（２−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスルファメート（２．０ｇ）の溶液に、温度を１０℃未満に維持しながらリン酸（１１ｍＬ）を添加した。この混合物を周囲温度まで温め、４時間撹拌した。この時、ＨＰＬＣ分析は、＜１％の（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（（２−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスルファメート出発物質または反応中間体が残留することを示した。反応物に、エチルアセテート（１１ｍＬ）及び水（１１ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）を滴加した。この添加が完了した後、飽和Ｎａ２ＣＯ３をｐＨが６〜７の間になるまで添加した。相を分離し、有機層にアセトニトリル（３０ｍＬ）を添加し、混合物をロトバップ上で約１６ｍＬまで濃縮した。混合物を一晩攪拌した。この間、白色スラリーが形成された。白色固体を中型フリットフィルタを使用してろ過した。固体を完全真空の真空オーブン内で一晩乾燥させた（４０℃）。次いで反応物をＨＰＬＣ及びＮＭＲにより分析して、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート（１．５ｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４４  −  １．６１  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．２０  −  ２．４２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．７８  （ｑ，  Ｊ＝４．５０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．９０  −  ４．０９  （ｍ，  ３  Ｈ）  ４．０９  −  ４．２２  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．８０  （ｄ，  Ｊ＝５．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．０３  （ｄ，  Ｊ＝５．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．３１  （ｄ，  Ｊ＝５．５７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．０５  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．４８  （ｓ，  ２  Ｈ）  ７．６２  −  ７．７２  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．７７  （ｄ，  Ｊ＝７．９２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ８．１７  （ｄ，  Ｊ＝５．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．３１  （ｄｔ，  Ｊ＝７．７０，  １．４３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．４７  （ｓ，  １  Ｈ）。
【０１７４】
実施例３：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート
ステップ１：（２，２−ジメチル−５−（（（３−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチレン）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン）
２０℃の窒素ブランケット下で、メルドラム酸（１８．６Ｋｇ）及びイソプロパノール（３３Ｌ）を１００Ｌグラスライニング反応器に入れた。オルトギ酸トリメチル（１５．５Ｋｇ（１６．０Ｌ））及びイソプロパノール（１１Ｌ）を添加し、混合物を４０分間８０℃に加熱し、それにより少量のメタノールを留去した（＜０．５Ｌ）。混合物を２時間８０℃で撹拌した。別個の１６０Ｌグラスライニング反応器中、窒素下、２０℃で、３−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（上記の様式で調製した）を、イソプロパノール（１０．９ｋｇ、４２．０ｍｍｏｌ）と混合し、６０分以内に８０℃まで加熱した。１００Ｌ反応器の内容物を１６０Ｌ反応器中の反応混合物内へ８０℃で移し、それは３分後に完了した。反応混合物を３０分間７８℃で撹拌し、次いでこの反応物を６０℃まで冷ました。ＨＰＬＣ分析は、反応が９９．５６％完了したことを示した（生成物％／（生成物％＋出発物質％）。反応混合物を１００分以内に２０℃まで冷まし、次いでこの混合物を２０℃でさらに１００分間撹拌した。次いで、懸濁液を圧力フィルタ上に移した。１．２バール窒素で、固体をフィルタ上に収集した。ろ過ケークをエチルアセテートで４回洗浄した（各回１８Ｌ）。湿潤ケークを、窒素／真空（２００〜１００ｍｂａｒ）の微流を使用して、フィルタ上で２０℃で１７時間乾燥させた。湿潤生成物（１４．７ｋｇ）をロータバップでおよそ２４時間４０〜５０℃でさらに乾燥させた。１１．７５ｋｇの粗表題化合物を得た（収率６８％）。ＮＭＲスペクトルは、実施例２で上に記載したものと一致した。
【０１７５】
ステップ２：２−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
窒素下２０℃で、（２，２−ジメチル−５−（（（３−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチレン）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン）を反応器に入れた。１，２−ジクロロベンゼン（１１７Ｌ）を添加した。懸濁液を９０分間１４７℃に加熱して溶液を得、次いでそれを１８時間１４７℃で撹拌した。試料採取の前に、反応物を６０℃まで冷ました。ＨＰＬＣ分析は、反応が９２．２８％完了したことを示した（生成物％／（生成物％＋出発物質％）。混合物を１４７℃まで再度加熱し、この温度でさらに５時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応が９６．５１％完了したことを示した（生成物％／（生成物％＋出発物質％）。次いで、混合物を２０℃で４８時間撹拌し、次いでそれを１４７℃に再度加熱し、この温度で５時間撹拌した。試料採取の前に、反応物を６０℃まで冷ました。ＨＰＬＣ分析は、反応が９８．４７％完了したことを示した（生成物％／（生成物％＋出発物質％）。混合物を１４６℃まで再度加熱し、この温度でさらに５時間撹拌した。試料採取の前に、反応物を６０℃まで冷ました。ＨＰＬＣ分析は、反応が９９．３５％完了したことを示した（生成物％／（生成物％＋出発物質％）。反応物を２０℃まで冷まし、懸濁液を圧力フィルタ内へ移した。固体を、１０時間を超える期間にわたって１．８〜３バールのＮ２でフィルタ上に収集した。ろ過ケークをアセトニトリル（１７Ｌ）で４回洗浄し、次いでそれをフィルタ上で、Ｎ２の微流を使用して、２０℃／２００〜１００ｍｂａｒで１８時間乾燥させた。この物質を５０Ｌフラスコへ移し、５０〜６０℃／２４〜１４ｍｂａｒのロータバップで２日間乾燥させた。６．１１８ｋｇの粗表題化合物を得た（収率７０％）。ＮＭＲスペクトルは、実施例２で上に記載したものと一致した。
【０１７６】
ステップ３：１−（２−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール：トリエチルアミン：塩酸塩複合物（１：０．２１：０．２１モル：モル：モル）
Ｎ２下、２０℃で、アセトニトリル（３０Ｌ）を反応器に入れ、２−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（６．００ｋｇ）及び１Ｈ−ベンゾトリアゾール（５．８３ｋｇ）を添加した。さらなるアセトニトリル（３０Ｌ）を添加し、次いで混合物を２０℃で撹拌した。撹拌は一晩続行した。トリエチルアミン（８．１６Ｌ）を６分かけて２０℃で添加した。黄色の懸濁液を４０分間４５℃まで加熱した。１５０ｒｐｍで撹拌しながら、塩化ホスホリル（４．５６２ｋｇ）を４５分間緩徐に添加した。添加を制御することにより、試薬を混合物内に直接滴下して塊の形成を防いだ。添加は発熱性であり、５３℃の最大温度が観察された。茶色の懸濁液を１時間かけて８０℃まで加熱し、次いで反応混合物をこの温度で５時間撹拌した。内部温度を７５〜８０℃の間に維持しながらアセトニトリル（３０Ｌ）を２０分かけて添加した。ＨＰＬＣ分析は、反応が９８．３１％完了したことを示した（生成物％／（生成物％＋出発物質％）。混合物（茶色の懸濁液）を８０℃で７０分間さらに撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応が９９．４８％完了したことを示した（生成物％／（生成物％＋出発物質％）。温度を７５〜８０℃の間に維持しながらアセトニトリル（６１Ｌ）を３０分かけて添加した。薄茶色の懸濁液を８０℃で９０分間撹拌し、次いでそれを２．５時間かけて２０℃まで冷ました。混合物を２０℃で１２時間加熱した。混合物を圧力フィルタ内に移した。ろ過ケークをアセトニトリル（１８Ｌ）で２回洗浄した。両方の洗浄ステップは、３．５〜４バールのＮ２で行った。これらのろ過のそれぞれは、完了までに一晩かかった。ろ過ケークをフィルタ上で７．５時間乾燥させた。この物質を５０Ｌフラスコ内に移し、Ｔａ４０〜５０℃／５０〜１１ｍｂａｒのロータバップで３日間乾燥させて９９．８８％の乾燥質量を得た。１−（２−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール：トリエチルアミン：塩酸塩複合物（１：０．２１：０．２１モル：モル：モル）の収量は、７．９４８ｋｇ（７５％）であった。ＮＭＲスペクトルは、実施例２で上に記載したものと一致した。
【０１７７】
ステップ４：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（（２−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール
Ｎ２下、１６０Ｌグラスライニング反応器中、１−（２−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（２１％）塩酸塩（７．８６ｋｇ）を有するトリエチルアミン（２１％）化合物を２０℃でトリエチルアミン（２３．３Ｌ）中に溶解した。（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール塩酸塩（４．４９ｋｇ）、続いてトリエチルアミン（２３Ｌ）を添加した。反応混合物を１時間かけて８０℃まで加熱し、次いで混合物を８０℃で８時間撹拌した。次いで混合物を２０℃まで冷ました。ＨＰＬＣ分析は、反応が９９．９７％完了したことを示した（生成物％／（生成物％＋出発物質％）。次いで、水（６６Ｌ）を２０〜２５℃で３０分かけて添加し（発熱性）、それにより茶色の懸濁液を得た。混合物を６０℃、１５０〜９５ｍｂａｒで、４２Ｌ溶媒が留去するまで濃縮した。懸濁液を５０℃に加熱し、固体を９０Ｌ圧力フィルタ（１．２バールのＮ２）上で収集し、これには４０分かかった。このプロセスの間、フィルタ上の物質を能動的に加熱することはなかった。反応器中の残留固体を１５Ｌの母液で洗い流した。湿潤ろ過ケークを反応器中に戻した。水（６４Ｌ）を添加した。混合物を３０分かけて５０℃まで加熱した。洗浄した固体を９０Ｌ圧力フィルタ上に収集した。ろ過ケーク中の残留母液を５０分間１．２バールのＮ２で押し出した（反応器を洗い流すために５０Ｌの母液を使用した）。ろ過ケークを、２０℃でＮ２／真空の微流を適用して、圧力フィルタ上で１３．５時間乾燥させ、１０．２４７ｋｇの粗（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（（２−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノールを得た。湿潤ろ過ケークを単離した。湿潤ろ過ケークを反応器内へ充填した。アセトニトリル（６５Ｌ）、続いて活性炭（６．５９ｋｇ）を添加した。混合物を３０分間５０℃に加熱し、５０℃で２時間撹拌した。それと同時に、調節のためにアセトニトリル（２０Ｌ）を使用してセライト（４．２５ｋｇ）の床を９０Ｌ圧力フィルタ内に調製した。床を５０℃で加熱した。黒色の懸濁液をフィルタ上に移し、２バールでセライトプラグに押し通した。ろ液を耐熱チューブ及び０．４５μｍインラインフィルタを介して２００Ｌ撹拌槽へ移した。この動作は完了に１８分を要した。洗浄のため、反応器中で５０℃まで温められ、温めたろ過ケーク上に移し、２バールで押し通したアセトニトリル（５０Ｌ）。再び、ろ液を耐熱チューブ及び０．４５μｍインラインフィルタを介して２００Ｌ撹拌槽に移した。この動作は完了に１０分を要した。反応器を洗浄して付着した炭を除去した（ＮａＣｌ／アセトンを使用した研磨洗浄）。撹拌槽中のろ液を反応器に移し、６３Ｌが留去するまで５０℃／１２０ｍｂａｒで濃縮した。十分に撹拌しながら（３００ｒｐｍ）及び５０℃、水（１１０Ｌ）を２時間かけて緩��に添加した。淡黄色の懸濁液が形成された。濃縮物を３時間２０℃まで冷まし、次いでこの温度で１３時間撹拌した。ろ液を押し出すために１．２バールのＮ２を使用して、固体を５０Ｌフィルタ上に収集した。ろ過ケークを水（１８Ｌ）で２回洗浄し、次いでＮ２の微流を使用して、フィルタ上で２４時間２００〜１００ｍｂａｒで乾燥させた。４．５６３ｋｇの表題化合物を収率５５％で得た。ＮＭＲスペクトルは、実施例２で上に記載したものと一致した。
【０１７８】
ステップ５：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（（２−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスルファメート
Ｎ２下、２０℃で、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（（２−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（４．０１９ｋｇ）を、１６０Ｌグラスライニング反応器に入れ、次いで２−メチル−テトラヒドロフラン（４０Ｌ）を添加した。混合物を１５０ｒｐｍで２０℃で３０分間撹拌し、それにより透明溶液が形成された。ＫＦ測定を行うと、含水率が０．０３６％Ｈ２Ｏであることを示した。この溶液を２０℃で一晩撹拌した。翌朝、ＰＰＴＳ（２．２ｋｇ）を反応器内へ充填した。２０℃で、（４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イルスルホニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザニド−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１：１）塩酸塩（１０．２ｋｇ）を添加した。不均一混合物の撹拌は１３０ｒｐｍで開始した。反応物を２００ｒｐｍで２０℃で１時間、次いで増加した速度２５０ｒｐｍでさらに１時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、変換が８７．３％であることを示した。反応生成量を３００ｒｐｍで２０℃で２時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、変換が９５．６％であることを示した。反応生成量を３００ｒｐｍで２０℃で２時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、変換が９７．７％であることを示した。ＮａＨＣＯ３３．７％（４０Ｌ）を２０℃で混合物に添加し、反応物を３００ｒｐｍで１０分間撹拌した。反応混合物からの固体の大部分は溶液となった。反応器の上部に付着した残留物質を溶解するため、二重層混合物を底からのＮ２流によって短時間撹拌した。層が分離され、それは１３分後に完了した。水層を排出すると、有機層が反応器内に残った。有機層は茶色の溶液であり、水層は無色不透明であった。水層のｐＨは、およそ８であった（ｐＨスティック）。ＮａＨＣＯ３３．７％（４０Ｌ）を２０℃で混合物に添加し、それを３００ｒｐｍで１０分間撹拌した。層が分離され、それは２７分後に完了した。水層を排出すると、有機層が反応器内に残った。有機層は茶色の溶液であり、水層は無色不透明であった。水層のｐＨは、およそ８〜９であり（ｐＨスティック）、有機層のｐＨは、およそ８であった（ｐＨスティック、湿潤）。有機層内の生成物を供給槽に移し、一時的に（およそ３０分）２０℃で保管した。２−メチルテトラヒドロフラン（３０Ｌ）及びＨ２Ｏ（２０Ｌ）の混合物を使用して、反応器を任意に洗浄した。有機層を反応器に入れ、−２０℃で１４．５時間保管した。１５０ｒｐｍで撹拌しながら、有機層（懸濁液）をアセトニトリル（１６Ｌ）及び水（１５Ｌ）で希釈し、５℃まで温めた。５℃で、酢酸（０．１７２ｋｇ）を５分かけてｐＨ６まで添加すると、薄茶色の溶液である混合物が生じた。（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（（２−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスルファメート（２．０ｇ；上の実施例２、ステップ５に記載されるものと同様の様式で調製された）をシードとして添加した。５℃で、酢酸（０．５１５ｋｇ）を１５分かけてｐＨ４〜５まで添加すると、懸濁液が形成された。供給槽を水（１．６Ｌ）で洗い流した。混合物を５℃で９０ｒｐｍで１．５時間撹拌し、次いでそれを５０Ｌフィルタに移し、１．２バールのＮ２でわずか４分でろ過した。ろ過ケークを冷たいアセトニトリル（８Ｌ、０〜５℃）で４回洗浄し、次いでそれをフィルタ上で、Ｎ２の微流を使用して、２０℃、２００ｍｂａｒで、８時間乾燥させた。表題化合物の収量は３．５９４ｋｇ（６２％）であった。ＮＭＲスペクトルは、実施例２で上に記載したものと一致した。
【０１７９】
ステップ６：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート化合物１
３．５３８ｋｇの（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（（２−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスルファメートを、１３．５ｋｇのアセトニトリル中に懸濁させ、５℃まで冷ました。この混合物に２７．３ｋｇのＨ３ＰＯ４を１時間５０分かけて添加した。反応物を５０分かけて２０℃まで温め、次いで８時間２２℃で撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応物が９９．６９％完了したことを示した。第１の部分（反応混合物の５０％）に８．９ｋｇの水及び７．９５ｋｇのエチルアセテートを添加した。次いで、４８Ｌの飽和炭酸ナトリウムでｐＨを６．５に調節した。７．７ｋｇのエチルアセテートを添加すると、相が分離した。第２の部分（反応混合物の５０％）に８．９ｋｇの水及び７．９５ｋｇのエチルアセテートを添加した。次いで、４８Ｌの飽和炭酸ナトリウムでｐＨを６．１５に調節した。７．７ｋｇのエチルアセテートを添加すると、相が分離した。有機相を容器内に１つに合わせて（１．８ｋｇのエチルアセテートで洗い流した）、１７．８ｋｇの水で洗浄した。相が分離し、１７．８ｋｇの水及び０．２３７ｋｇのＮａＣｌを添加すると、相が分離した。１７．８ｋｇの水及び０．２３７ｋｇのＮａＣｌでの洗浄の繰り返しを追加すると、相が分離した。次いで有機層を１つに合わせると、混合物の温度は４０℃に上昇し、圧力は３００〜１４２ｍｂａｒまで減少した。２７Ｌの液体を４時間かけて留去した。次いで、３１．７ｋｇのアセトニトリルを溶液に添加すると、混合物の温度は３８℃に上昇し、圧力は３２０〜１５３ｍｂａｒまで減少した。２６Ｌの液体を３時間かけて留去した。次いで、３１．７ｋｇのアセトニトリルを溶液に添加すると、混合物の温度は３７℃に上昇し、圧力は３２０〜１５３ｍｂａｒまで減少した。３４Ｌの液体を２時間かけて留去した。懸濁液を５０℃で１時間撹拌し、次いで３時間かけて２０〜２５℃まで冷ました。反応物を一晩撹拌し、生成物をろ過し、８．９ｋｇのアセトニトリルで２回洗浄した。ケークを２０℃（３３ｍｂａｒ）、次いで４０〜４５℃（１ｍｂａｒ）で２時間乾燥させて、２．０８ｋｇ（７５．８％）の表題化合物を得た。２．０６６ｋｇの（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルスルファメートを、９．７６ｋｇのアセトロニトリル及び４．１２ｋｇの水と一緒に反応器内に充填し、溶解するまで５６℃の温度で１時間１０分加熱した。溶液を研磨ろ過し、フィルタをアセトニトリル３．１６ｋｇ及び１．３７ｋｇの水で洗い流した。結果として生じた溶液に、反応温度を５２〜５５℃の間に維持しながら、１１．０ｋｇの水を４５分かけて添加した。０．００９ｋｇの（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルスルファメートをシードとして添加した（上の実施例２、ステップ５に記載されるものと同様の様式で調製した）。懸濁液は、１０分の撹拌後に目に見えた。溶液に、反応温度を５０〜５５℃の間に維持しながら、９．６２ｋｇの水を３時間かけて添加した。次いで、懸濁液を３時間かけて２０℃まで冷まし、２２〜２３℃で１２時間撹拌した。次いで、懸濁液をろ過し、１３．７ｋｇの水で２回洗浄した。生成物を４０℃で乾燥させた。１．６０５ｋｇの表題化合物を収率７８％で得た。ＮＭＲスペクトルは、実施例２で上に記載したものと一致した。
【０１８０】
実施例４：インビボ腫瘍効果モデル
異種移植モデル
ＰＨＴＸ−１３２Ｌｕ非小細胞肺異種移植モデルを、肺癌（低分化腺癌）を有する５６歳の女性から外科手術中に収集された患者由来の腫瘍から確立した。ＰＨＴＸ−１３２Ｌｕ腫瘍断片（およそ２×２×３ｍｍ３）を、１３ゲージのトロカールを使用して、メスのＣＢ−１７ＳＣＩＤマウス（生後１０週間、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）の右背側腹部にある皮下腔に移植する。平均腫瘍体積がおよそ２２０ｍｍ３に達したとき、本動物を１２の治療群（ｎ＝５／群）に無作為に分けた。
【０１８１】
ＳＫＯＶ−３は、卵巣細胞株由来の異種移植片である。生後１０週間のメスのヌードマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ，Ｉｎｃ）に、無血清ＤＭＥＭ＋マトリゲル中で懸濁した４．０×１０６ＳＫＯＶ−３細胞を側腹部（細胞懸濁液）に皮下接種した。平均腫瘍体積がおよそ２００ｍｍ３に達したとき、本動物を１２の治療群（ｎ＝５／群）に無作為に分けた。
【０１８２】
ＰＨＴＸ−０２Ｂ乳房異種移植モデルを、ＩＨＣによってトリプルネガティブ乳癌（ＥＲ−／ＰＲ−／Ｈｅｒ２−）として分類される浸潤性腺管癌を有する５１歳の女性から外科手術中に収集された患者由来の腫瘍から確立した。ＰＨＴＸ−０２Ｂ腫瘍断片（およそ２×２×３ｍｍ３）を、１３ゲージのトロカールを使用して、メスのＳＣＩＤ−ＮＯＤマウス（生後１０週間、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）の右背側腹部にある皮下腔に移植する。化合物１及びドセタキセルの研究において、平均腫瘍体積がおよそ２２０ｍｍ３に達したとき、本動物を１１の治療群（ｎ＝５／群）に無作為に分けた。化合物１及びパクリタキセルの研究において、平均腫瘍体積がおよそ２５０ｍｍ３に達したとき、本動物を６つの治療群（ｎ＝５／群）に無作為に分けた。
【０１８３】
Ｃａｌｕ−６は、非小細胞肺癌細胞株由来の異種移植モデルである。生後９週間のメスのヌードマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ，Ｉｎｃ）に、無血清ＭＥＭ中で懸濁した４．０×１０６Ｃａｌｕ−６細胞を側腹部（細胞懸濁液）に皮下接種した。平均腫瘍体積がおよそ１５０ｍｍ３に達したとき、本動物を１２の治療群（ｎ＝６／群）に無作為に分けた。
【０１８４】
ＰＨＴＸ−２４Ｃ結腸異種移植モデルを、低分化腺癌を有する８９歳の女性から外科手術中に収集された患者由来の腫瘍から確立した。ＰＨＴＸ−２４Ｃ腫瘍断片（およそ２×２×３ｍｍ３）を、１３ゲージのトロカールを使用して、メスのＣＢ−１７  ＳＣＩＤ（生後９週間、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ研究所、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）の右背側腹部にある皮下腔に移植する。平均腫瘍体積がおよそ２００ｍｍ３に達したとき、本動物を７つの治療群（ｎ＝５／群）に無作為に分けた。
【０１８５】
ヒト卵巣異種移植モデルのＣＴＧ−０２５６モデルを、卵巣癌（カルボプラチンまたはパクリタキセルに対して抵抗反応を有する漿液性腺癌）を有する７７歳の女性から外科手術中に原発部位で収集された患者由来の腫瘍から確立した。ＣＴＧ−０２５６腫瘍断片（およそ２×２×３ｍｍ３）を、１３ゲージのトロカールを使用して、メスのＭｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ／ｎｕ／ｎｕマウス（生後６〜９週間、Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）の右背側腹部にある皮下腔に移植した。平均腫瘍体積がおよそ１５０ｍｍ３に達したとき、本動物を７つの治療群（ｎ＝７／群）に無作為に分けた。
【０１８６】
ヒト卵巣異種移植モデルのＣＴＧ−０４８６モデルを、卵巣癌（漿液性腺癌、小腸への転移）を有する７７歳の女性から外科手術中に収集された患者由来の腫瘍から確立した。ＣＴＧ−０４８６腫瘍断片（およそ２×２×３ｍｍ３）を、１３ゲージのトロカール針を使用して、メスのＭｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ／ｎｕ／ｎｕマウス（生後６〜９週間、Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）の右背側腹部にある皮下腔に移植する。平均腫瘍体積がおよそ２６０ｍｍ３に達したとき、本動物を８つの治療群（ｎ＝５／群）に無作為に分けた。
【０１８７】
ＰＨＴＸ−１７Ｃ結腸直腸癌異種移植モデルを、中分化腺癌を有する７１歳の女性から外科手術中に収集した患者由来の腫瘍から確立した。ＰＨＴＸ−１７Ｃ腫瘍断片（およそ２×２×３ｍｍ３）を、１３ゲージのトロカールを使用して、メスのヌードマウス（生後５〜７週間、Ｂａｌｂ／ｃヌードマウス、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＳＩＮＯ−Ｂｒｉｔｉｓｈ  ＳＩＰＰＲ／ＢＫ  Ｌａｂ  Ａｎｉｍａｌ  Ｌｔｄ、Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ）の右背側腹部にある皮下腔に移植した。平均腫瘍体積がおよそ１８５ｍｍ３に達したとき、本動物を１２の治療群（ｎ＝５／群）に無作為に分けた。
【０１８８】
ＣＴＧ−０１６５ヒト肺ＮＳＣＬＣ異種移植モデルを、リンパ節生検中にＮＳＣＬＣ癌（カルボプラチン＋タキソテールに対して不良反応を有する低分化腺癌）を有する７１歳の女性から収集された患者由来の腫瘍から確立した。ＣＴＧ−０１６５腫瘍断片（およそ２×２×３ｍｍ３）を、１３ゲージのトロカールを使用して、メスのＭｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ／ｎｕ／ｎｕマウス（生後６〜９週間、Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）の右背側腹部にある皮下腔に移植した。平均腫瘍体積がおよそ２６０ｍｍ３に達したとき、本動物を８つの治療群（ｎ＝５／群）に無作為に分けた。
【０１８９】
ＰＨＴＸ−１４Ｂ乳房異種移植モデルを、ＩＨＣによってトリプルネガティブ乳癌（ＥＲ−／ＰＲ−／Ｈｅｒ２−）として分類される浸潤性腺癌を有する４３歳の女性から外科手術中に収集された患者由来の腫瘍から確立した。化合物１及びドセタキセルの研究において、ＰＨＴＸ−１４Ｂ腫瘍断片（およそ２×２×３ｍｍ３）を、１３ゲージのトロカールを使用して、メスのヌードマウス（生後９週間、Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ，Ｉｎｃ、２７３  Ｈｏｖｅｒ  Ａｖｅ  Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ  ＮＹ）の右背側腹部にある皮下腔に移植する。平均腫瘍体積がおよそ１８０ｍｍ３に達したとき、本動物を９つの治療群（ｎ＝５／群）に無作為に分けた。化合物１及びパクリタキセルの研究において、ＰＨＴＸ−１４Ｂ腫瘍断片（およそ２×２×３ｍｍ３）を、１３ゲージのトロカール針を使用して、メスのヌードマウス（生後５〜７週間、Ｂａｌｂ／ｃヌードマウス、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＳＩＮＯ−Ｂｒｉｔｉｓｈ  ＳＩＰＰＲ／ＢＫ  Ｌａｂ  Ａｎｉｍａｌ  Ｌｔｄ、Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ）の右背側腹部にある皮下腔に移植する。平均腫瘍体積がおよそ１５０ｍｍ３に達したとき、本動物を１０の治療群（ｎ＝５／群）に無作為に分けた。
【０１９０】
ＣＴＧ−０１５９ヒト肺ＮＳＣＬＣ異種移植モデルを、ＮＳＣＬＣ癌を有する６５歳の女性から外科手術中に収集された患者由来の腫瘍から確立した。ＣＴＧ−０１５９腫瘍断片（およそ２×２×３ｍｍ３）を、１３ゲージのトロカールを使用して、メスのＭｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ／ｎｕ／ｎｕマウス（生後６〜９週間、Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）の左側腹部にある皮下腔に移植した。平均腫瘍体積がおよそ１９５ｍｍ３に達したとき、本動物を７つの治療群（ｎ＝７／群）に無作為に分けた。
【０１９１】
ヒト原発トリプルネガティブ乳癌モデルのＣＴＧ−００１２モデルを、ＩＨＣによってトリプルネガティブ乳癌（ＥＲ−／ＰＲ−／Ｈｅｒ２−）を有する３６歳の女性から外科手術中に収集された患者由来の腫瘍から確立した。ＣＴＧ−００１２腫瘍断片（およそ２×２×３ｍｍ３）を、１３ゲージのトロカール針を使用して、メスのＭｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ／ｎｕ／ｎｕマウス（生後６〜９週間、Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）の右背側腹部にある皮下腔に移植する。平均腫瘍体積がおよそ１８０ｍｍ３に達したとき、本動物を７つの治療群（ｎ＝７／群）に無作為に分けた。
【０１９２】
検査薬：
ドセタキセル、パクリタキセル、オキサリプラチン、シスプラチン、及びカルボプラチンは、臨床用であり、商業的供給源から購入され、以下に概説されるように投与される。
【０１９３】
ドセタキセル（Ｈｅｎｒｙ  Ｓｃｈｅｉｎ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  ＰＡ）を、０．９％食塩水中で製剤化し、静脈注射（ＩＶ）によって週１回（ＱＷ）５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇで投与する。週１回のスケジュールはまた、７日毎（Ｑ７Ｄ）として記載される。
【０１９４】
パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を、０．９％食塩水中で製剤化し、静脈注射（ＩＶ）によって４日毎（Ｑ４Ｄ）または週１回（ＱＷ）１０及び２０ｍｇ／ｋｇで投与する。週１回のスケジュールはまた、７日毎（Ｑ７Ｄ）として記載される。
【０１９５】
オキサリプラチン（Ｊｉａｎｇ  Ｓｕ  Ｇｅｎｇ  Ｒｕｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）を、０．９％食塩水中で製剤化し、ＩＰ注射によって週１回（ＱＷ）７．５または１２．５ｍｇ／ｋｇで投与する。週１回のスケジュールはまた、７日毎（Ｑ７Ｄ）として記載される。
【０１９６】
シスプラチン（Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を、０．９％食塩水中で製剤化し、ＩＶ注射によって週１回（ＱＷ）７．５ｍｇ／ｋｇで投与する。週１回のスケジュールはまた、７日毎（Ｑ７Ｄ）として記載される。
【０１９７】
カルボプラチン（Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を、０．９％食塩水中で製剤化し、ＩＰ注射によって週１回（ＱＷ）２５、５０、６０、及び７５ｍｇ／ｋｇで投与する。週１回のスケジュールはまた、７日毎（Ｑ７Ｄ）として記載される。
【０１９８】
化合物１［（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）¬フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート］を、滅菌水中の１０〜２０％ＨＰｂＣＤに製剤化し、２〜４週間のいずれかでＢＩＷ（週２回のスケジュール、月曜日及び木曜日、または火曜日及び金曜日）で静脈内（ＩＶ）または皮下に（ＳＣ）投与する。
【０１９９】
腫瘍測定：
腫瘍は、ノギスを使用して週に２回測定した。腫瘍体積は、標準式Ｖ＝Ｗ２×Ｌ／２）を使用して算出した。平均腫瘍体積がＰＨＴＸ−２４Ｃについておよそ２００ｍｍ３、ＰＨＴＸ−Ｌｕ１３２について２２０ｍｍ３、ＣＴＧ−０２５６について１５０ｍｍ３、ＣＴＧ−０４８６について２６０ｍｍ３、ＰＨＴＸ−１７Ｃについて１８５ｍｍ３、ＣＴＧ−０１６５について２６０ｍｍ３、化合物１及びパクリタキセルの研究においてＰＨＴＸ−１４Ｂについて１５０ｍｍ３、化合物１及びドセタキセルの研究においてＰＨＴＸ−１４Ｂについて１８０ｍｍ３、ＳＫＯＶ−３について２００ｍｍ３、化合物１及びドセタキセルの研究においてＰＨＴＸ−０２Ｂについて２２０ｍｍ３、化合物１及びパクリタキセルの研究においてＰＨＴＸ−０２Ｂについて２５０ｍｍ３、ＣＴＧ−０１５９について１９５ｍｍ３、ＣＴＧ−００１２について１８０ｍｍ３、またはＣａｌｕ−６について１５０ｍｍ３に達したとき、マウスを以下の表に記載されるｎ＝５〜７／治療群の群に無作為に分け、以下の表に記載される様々な用量及びスケジュールで、ビヒクル、化合物１、または薬剤（ドセタキセル、パクリタキセル、オキサリプラチン、シスプラチン、若しくはカルボプラチン）、あるいは化合物１とそれらの薬剤のうちの１つとの組み合わせを注射した。腫瘍サイズ及び体重は、研究が継続している間、およそ週に２回測定した。マウスは、それらの腫瘍体積がそれらの体重の１０％に達したときか、または治療または対照群の平均腫瘍体積がおよそ２０００ｍｍ３に達したときに安楽死させる。いくつかの研究においては、投薬期間後に腫瘍成長を継続して監視した。研究の１４日目〜２８日目の間の腫瘍体積は、以下の表に示される。平均腫瘍体積は、図に選択した研究の選択した治療群について時間の関数として報告される。
【０２００】
皮下異種移植モデルにおける腫瘍成長の組み合わせ効果の統計的分析
以下の表に指定されるように、０日目から１４日目、１９日目、２１日目、または２８日目までの測定が分析される。すべての腫瘍体積は、ｌｏｇ１０形質転換前に１の値がそれらに追加される。各動物について、０日目のｌｏｇ腫瘍体積を、後続日のｌｏｇ腫瘍体積から差し引く。時間に対するこの差異は、台形公式を使用して各動物について曲線下面積（ＡＵＣ）を算出するために使用される。治療群の動物が早期に研究から取り除かれる場合において、最後に観察された腫瘍値が、すべての後続時点で繰り返される。薬剤Ａ及びＢの組み合わせの相乗効果スコアは、
１００＊（平均（ＡＵＣＡＢ）−平均（ＡＵＣＡ）−平均（ＡＵＣＢ）＋平均（ＡＵＣｃｔｌ））／平均（ＡＵＣｃｔｌ）：
と定義され、式中、ＡＵＣＡＢ、ＡＵＣＡ、ＡＵＣＢ、及びＡＵＣｃｔｌは、それぞれ組み合わせ群、Ａ群、Ｂ群、及び対照群の動物のＡＵＣ値である。相乗効果スコアの標準誤差は、動物間のＡＵＣ値におけるばらつきを基に計算される。両側ｔ検定を使用して相乗効果スコアがゼロから著しく異なるかどうかを判定する。Ｐ値が０．０５を上回る場合、その組み合わせは相加的であると見なされる。Ｐ値が０．０５を下回り、かつ相乗効果スコアがゼロ未満の場合、その組み合わせは相乗的と見なされる。Ｐ値が０．０５を下回り、かつ相乗効果スコアがゼロを超えるが、組み合わせの平均ＡＵＣが２つの単一薬剤治療間の最低平均ＡＵＣよりも低い場合、その組み合わせは準相加的である。Ｐ値が０．０５を下回り、かつ相乗効果スコアがゼロを超え、かつ組み合わせの平均ＡＵＣが単一薬剤治療のうちの少なくとも１つの平均ＡＵＣよりも大きい場合、その組み合わせは拮抗的である。
【０２０１】
結果
上の一般的な方法で記載されるように実施されたマウス異種移植モデルを、化合物１及びドセタキセル、化合物１及びパクリタキセル、化合物１及びオキサリプラチン、化合物１及びシスプラチン、ならびに化合物１及びカルボプラチンのインビボでの組み合わせ効果を査定するために使用した。各研究の詳細は、下の表に以下に示される。結果は、上記の統計分析を使用して分析し、組み合わせの分類は、下の表に示される。
【０２０２】
化合物１及びカルボプラチン
ＰＨＴＸ−１３２Ｌｕ異種移植モデル
ＰＨＴＸ−１３２Ｌｕモデルでは、単一の薬剤化合物１（５、１０、及び１５ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＷでＩＶ）及びカルボプラチン（２５ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ  Ｑ７Ｄ）の投薬が、ビヒクル対照と比較してわずかな抗腫瘍活性をもたらした。化合物１を２５ｍｇ／ｋｇのカルボプラチンと組み合わせることが、相加的及び拮抗的組み合わせ効果をもたらした。単一の薬剤としてまたは化合物１（５、１０、及び１５ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＷでＩＶ）との組み合わせのいずれかで投与された７５ｍｇ／ｋｇのカルボプラチン（Ｑ７Ｄ×３）は、耐容性を示さなかった（研究群２、７、８、及び９；これらの群は表１ａに示されない）。本研究のすべての耐容性を示した研究群は表１ａに示される。この組み合わせの組み合わせ効果は表１ｂに示される。平均腫瘍成長曲線は図１に示される。図１に示されるエラーバーは、平均（ＳＥＭ）の標準誤差を示す。
表１ａ：ＰＨＴＸ−１３２Ｌｕ異種移植モデルにおけるカルボプラチン及び化合物１の組み合わせ
【表１ａ】
0006698648.tif 000033
表１ｂ：ＰＨＴＸ−１３２Ｌｕ異種移植モデルにおけるカルボプラチン及び化合物１のインビボ組み合わせの分類
【表１ｂ】
0006698648.tif 000034
【０２０３】
ＳＫＯＶ−３異種移植モデル
ＳＫＯＶ−３モデルでは、単一の薬剤化合物１（５、１０、及び１５ｍｋ／ｋｇ  ＢＩＷでＩＶ）及びカルボプラチン（２５及び７５ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ  Ｑ７Ｄ）の投薬が、ビヒクル対照と比較してわずかな抗腫瘍活性をもたらした。化合物１とカルボプラチンとの組み合わせ治療群が、相加的‐相乗的抗腫瘍効果をもたらした。本研究のすべての治療群は表２ａに示される。１４日目が本研究の最終日であった。この組み合わせの組み合わせ効果は表２ｂに示される。治療群１、２、４、及び７の平均腫瘍成長曲線は図２ａに示される。すべての治療群の平均腫瘍成長曲線は図２ｂに示される。図１に示されるエラーバーは、標準誤差測定（ＳＥＭ）を示す。
表２ａ：ＳＫＯＶ−３異種移植モデルにおけるカルボプラチン及び化合物１の組み合わせ
【表２ａ−１】
0006698648.tif 000035
【表２ａ−２】
0006698648.tif 000036
表２ｂ：ＳＫＯＶ−３異種移植モデルにおけるカルボプラチン及び化合物１のインビボ組み合わせの分類
【表２ｂ】
0006698648.tif 000037
【０２０４】
ＣＴＧ−０２５６異種移植モデル
ＣＴＧ−０２５６モデルでは、単一の薬剤化合物１（２０、１５、６．２５ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＷでＩＶ）及びカルボプラチン（５０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ７ＤでＩＰ）の投薬が、ビヒクル対照と比較してわずかな抗腫瘍活性から弱い抗腫瘍活性をもたらした。１５及び６．２５ｍｇ／ｋｇの化合物１をカルボプラチンと組み合わせることが、相加的組み合わせ効果をもたらした。本研究のすべての治療群は表３ａに示される。この組み合わせの組み合わせ効果は表３ｂに示される。
表３ａ：ＣＴＧ−０２５６異種移植モデルにおけるカルボプラチン及び化合物１の組み合わせ
【表３ａ】
0006698648.tif 000038
表３ｂ：ＣＴＧ−０２５６異種移植モデルにおけるカルボプラチン及び化合物１のインビボ組み合わせの分類
【表３ｂ】
0006698648.tif 000039
【０２０５】
ＣＴＧ−０４８６異種移植モデル
ＣＴＧ−０４８６モデルでは、単一の薬剤化合物１（３週間、ＢＩＷスケジュールで６．２５、１５、２０、及び２５ｍｇ／ｋｇでＳＣ）及びカルボプラチン（３週間、Ｑ７Ｄで６０ｍｇ／ｋｇでＩＰ）の投薬が、ビヒクル対照と比較してわずかな抗腫瘍活性から強い抗腫瘍活性をもたらした（図３）。２０及び２５ｍｇ／ｋｇの用量の化合物１は耐容性を示さなかった。６．２５及び１５ｍｇ／ｋｇの化合物１をカルボプラチンと組み合わせることが、相加的組み合わせ効果をもたらした。本研究のすべての治療群は表４ａに示される。この組み合わせの組み合わせ効果は表４ｂに示される。すべての治療群の平均腫瘍成長曲線は図３に示される。図３に示されるエラーバーは、標準誤差測定（ＳＥＭ）を示す。
表４ａ：ＣＴＧ−０４８６異種移植モデルにおけるカルボプラチン及び化合物１の組み合わせ
【表４ａ】
0006698648.tif 000040
表４ｂ：ＣＴＧ−０４８６異種移植モデルにおけるカルボプラチン及び化合物１のインビボ組み合わせの分類
【表４ｂ】
0006698648.tif 000041
【０２０６】
化合物１及びオキサリプラチン
ＰＨＴＸ−２４Ｃ異種移植モデル
ＰＨＴＸ−２４Ｃモデルでは、単一の薬剤化合物１（１０ｍｋ／ｋｇ  ＢＩＷでＩＶ）及びオキサリプラチン（７．５ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ  Ｑ７Ｄ）の投薬が、ビヒクル対照と比較してわずかな抗腫瘍活性をもたらした。この実験において、いくつかの異なる投薬方法を探求した。薬剤（化合物１及びオキサリプラチン）の同時及び逐次の両方を評価した。同時治療については、両方の薬剤が、互いの５分以内に投薬された（時間＝０として示される）。逐次治療については、３つの異なる投薬スケジュール、１）化合物１を時間＝０で投薬し、オキサリプラチンを時間＝８時間で投薬した、２）オキサリプラチンを時間＝０で投薬し、化合物１を時間＝８時間で投薬した、及び３）オキサリプラチンを時間＝０で投薬し、化合物１を時間＝２４時間で投薬した、を評価した。化合物１とオキサリプラチンとの組み合わせ治療群が、相乗的抗腫瘍効果をもたらした。本研究のすべての治療群は表５ａに示される。２１日目が本研究の最終日であった。この組み合わせの組み合わせ効果は表５ｂに示される。平均腫瘍成長曲線は図４に示される。図に示されるエラーバーは、標準誤差測定（ＳＥＭ）を示す。
表５ａ：ＰＨＴＸ−２４Ｃ異種移植モデルにおけるオキサリプラチン及び化合物１の組み合わせ
【表５ａ−１】
0006698648.tif 000042
【表５ａ−２】
0006698648.tif 000043
表５ｂ：ＰＨＴＸ−２４Ｃ異種移植モデルにおけるオキサリプラチン及び化合物１のインビボ組み合わせの分類
【表５ｂ】
0006698648.tif 000044
【０２０７】
ＰＨＴＸ−１７ｃ異種移植モデル
ＰＨＴＸ−１７ｃモデルでは、単一の薬剤化合物１（２０、２５、３０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＷでＩＶ）及びオキサリプラチン（７．５または１２．５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ７ＤでＩＰ）の投薬が、ビヒクル対照と比較してわずかな抗腫瘍活性をもたらした。２０、２５、及び３０ｍｇ／ｋｇの化合物１を７．５または１２．５ｍｇ／ｋｇのオキサリプラチンと組み合わせることが、相加的組み合わせ効果をもたらした。３０ｍｇ／ｋｇの化合物１と１２．５ｍｇ／ｋｇのオキサリプラチンとの組み合わせは耐容性を示さなかった。本研究のすべての治療群は表６ａに示される。この組み合わせの組み合わせ効果は表６ｂに示される。
表６ａ：ＰＨＴＸ−１７ｃ異種移植モデルにおけるオキサリプラチン及び化合物１の組み合わせ
【表６ａ−１】
0006698648.tif 000045
【表６ａ−２】
0006698648.tif 000046
表６ｂ：ＰＨＴＸ−１７ｃ異種移植モデルにおけるオキサリプラチン及び化合物１のインビボ組み合わせの分類
【表６ｂ】
0006698648.tif 000047
【０２０８】
化合物１及びシスプラチン
ＣＴＧ−０１６５異種移植モデル
ＣＴＧ−０１６５モデルでは、単一の薬剤化合物１（２０、１５、６．２５ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＷでＩＶ）及びシスプラチン（７．５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ７Ｄ）の投薬が、ビヒクル対照と比較してわずかな抗腫瘍活性から弱い抗腫瘍活性をもたらした。１５及び６．２５ｍｇ／ｋｇの化合物１をシスプラチンと組み合わせることが、相加的組み合わせ効果をもたらした。本研究のすべての治療群は表７ａに示される。この組み合わせの組み合わせ効果は表７ｂに示される。
表７ａ：ＣＴＧ−０１６５異種移植モデルにおけるシスプラチン及び化合物１の組み合わせ
【表７ａ】
0006698648.tif 000048
表７ｂ：ＣＴＧ−０１６５異種移植モデルにおけるシスプラチン及び化合物１のインビボ組み合わせの分類
【表７ｂ】
0006698648.tif 000049
【０２０９】
化合物１及びドセタキセル
ＰＨＴＸ−０２Ｂ異種移植モデル
ＰＨＴＸ−０２Ｂ乳房異種移植モデルでは、単一の薬剤化合物１（７．５、１５、及び２０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＷでＳＣ、またＩＶ  ２０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＷ）及びドセタキセル（５及び１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ  ＱＷ）の投薬が、ビヒクル対照群と比較して腫瘍成長を阻害した。これらの用量及びスケジュールを使用した組み合わせ治療が、相加的組み合わせ効果をもたらした。本研究のすべての治療群は表８ａに示される。この研究におけるこの組み合わせの組み合わせ効果はスコア化され、表８ｂに示される。平均腫瘍成長曲線は図５に示される。図に示されるエラーバーは、標準誤差測定（ＳＥＭ）を示す。
表８ａ：ＰＨＴＸ−０２Ｂ異種移植モデルにおけるドセタキセル及び化合物１の組み合わせ
【表８ａ】
0006698648.tif 000050
表８ｂ：ＰＨＴＸ−０２Ｂ異種移植モデルにおけるドセタキセル及び化合物１のインビボ組み合わせの分類
【表８ｂ】
0006698648.tif 000051
【０２１０】
Ｃａｌｕ−６異種移植モデル
Ｃａｌｕ−６ＮＳＣＬＣ異種移植モデルでは、単一の薬剤化合物１（５、１０、及び２０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ  ＢＩＷでＩＶ）及びドセタキセル（５及び１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ  ＱＷ）の投薬が、ビヒクル対照と比較してわずかな抗腫瘍反応をもたらした。これらの用量及びスケジュールを使用した組み合わせ治療群が、相加的‐相乗的抗腫瘍組み合わせ効果をもたらした。本研究のすべての治療群は表９ａに示される。この研究の組み合わせ効果はスコア化され、表９ｂに示される。治療群１、３、６、及び９は、相乗的効果を呈する組み合わせの例として図６ａに示される。すべての治療群の平均腫瘍成長曲線は図６ｂに示される。図に示されるエラーバーは、標準誤差測定（ＳＥＭ）を示す。
表９ａ：Ｃａｌｕ−６異種移植モデルにおけるドセタキセル及び化合物１の組み合わせ
【表９ａ−１】
0006698648.tif 000052
【表９ａ−２】
0006698648.tif 000053
表９ｂ：Ｃａｌｕ−６異種移植モデルにおけるドセタキセル及び化合物１のインビボ組み合わせの分類
【表９ｂ】
0006698648.tif 000054
【０２１１】
ＰＨＴＸ−１４Ｂの異種移植モデル
ＰＨＴＸ−１４Ｂ乳房異種移植モデルでは、単一の薬剤化合物１（２０及び１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＷでＳＣ）及びドセタキセル（５及び１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ  ＱＷ）の投薬が、ビヒクル対照群と比較して腫瘍成長を阻害した。これらの用量及びスケジュールを使用した組み合わせ治療が、相加的組み合わせ効果をもたらした。本研究のすべての治療群は表１０ａに示される。この研究におけるこの組み合わせの組み合わせ効果はスコア化され、表１０ｂに示される。平均腫瘍成長曲線は図７に示される。図に示されるエラーバーは、標準誤差測定（ＳＥＭ）を示す。
表１０ａ：ＰＨＴＸ−１４Ｂ異種移植モデルにおけるドセタキセル及び化合物１の組み合わせ
【表１０ａ】
0006698648.tif 000055
表１０ｂ：ＰＨＴＸ−１４Ｂ異種移植モデルにおけるドセタキセル及び化合物１のインビボ組み合わせの分類
【表１０ｂ】
0006698648.tif 000056
【０２１２】
ＣＴＧ−０１５９の異種移植モデル
ＣＴＧ−０１５９ＮＳＣＬＣ異種移植モデルでは、ＢＩＷスケジュールで２０、１５、及び６．２５ｍｇ／ｋｇ  ＩＶの化合物１処理単独は、腫瘍成長を呈さなかった。化合物１（１５及び６．２５ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ、ＢＩＷ×３）をドセタキセル（１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ、ＱＷ×３）と組み合わせることが、相加的組み合わせ効果をもたらした。本研究のすべての治療群は表１１ａに示される。この研究の組み合わせ効果はスコア化され、表１１ｂに示される。平均腫瘍成長曲線は図８に示される。
表１１ａ：ＣＴＧ−０１５９異種移植モデルにおけるドセタキセル及び化合物１の組み合わせ
【表１１ａ】
0006698648.tif 000057
表１１ｂ：ＣＴＧ−０１５９異種移植モデルにおけるドセタキセル及び化合物１のインビボ組み合わせの分類
【表１１ｂ】
0006698648.tif 000058
【０２１３】
化合物１及びパクリタキセル
ＰＨＴＸ−０２Ｂ異種移植モデル
ＰＨＴＸ−０２Ｂモデルでは、単一の薬剤化合物１（３週間、ＢＩＷスケジュールで６．２５及び１２．５ｍｇ／ｋｇでＩＶ）及びパクリタキセル（３週間、Ｑ４Ｄで１０ｍｇ／ｋｇでＩＶ）の投薬が、ビヒクル対照と比較して極小からわずかな抗腫瘍活性をもたらした。２０ｍｇ／ｋｇのパクリタキセル（３週間、２０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４ＤでＩＶ）の投薬が、強い抗腫瘍活性をもたらした。１２．５ｍｇ／ｋｇの化合物１をパクリタキセルと組み合わせることが、相加的組み合わせ効果をもたらした。本研究のすべての治療群は表１２ａに示される。この組み合わせの組み合わせ効果は表１２ｂに示される。
【０２１４】
表１２ａ：ＰＨＴＸ−０２Ｂ異種移植モデルにおけるパクリタキセル及び化合物１の組み合わせ
【表１２ａ】
0006698648.tif 000059
表１２ｂ：ＰＨＴＸ−０２Ｂ異種移植モデルにおけるパクリタキセル及び化合物１のインビボ組み合わせの分類
【表１２ｂ】
0006698648.tif 000060
【０２１５】
ＰＨＴＸ−１４Ｂの異種移植モデル
ＰＨＴＸ−１４Ｂモデルでは、単一の薬剤化合物１（４週間、ＢＩＷスケジュールで１０及び２０ｍｇ／ｋｇでＳＣ）及びパクリタキセル（４週間、Ｑ７Ｄスケジュールで１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ）の投薬が、ビヒクル対照と比較してわずかな抗腫瘍活性をもたらした。パクリタキセル（４週間、Ｑ７Ｄスケジュールで２０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ）及び単一の薬剤化合物１（４週間、ＢＩＷで３０ｍｇ／ｋｇでＳＣ）の投薬が、強い抗腫瘍活性をもたらした（図９）。化合物１をパクリタキセルと組み合わせることが、相加的組み合わせ効果をもたらした。本研究のすべての治療群は表１３ａに示される。この組み合わせの組み合わせ効果は表１３ｂに示される。平均腫瘍成長曲線は図９に示される。図に示されるエラーバーは、標準誤差測定（ＳＥＭ）を示す。
表１３ａ：ＰＨＴＸ−１４Ｂ異種移植モデルにおけるパクリタキセル及び化合物１の組み合わせ
【表１３ａ】
0006698648.tif 000061
表１３ｂ：ＰＨＴＸ−１４Ｂ異種移植モデルにおけるパクリトキセル及び化合物１のインビボ組み合わせの分類
【表１３ｂ】
0006698648.tif 000062
【０２１６】
ＣＴＧ−００１２異種移植モデル
ＣＴＧ−００１２モデルでは、単一の薬剤化合物１（３週間、ＢＩＷスケジュールで６．２５、１５、及び２０ｍｇ／ｋｇでＩＶ）及びパクリタキセル（３週間で、Ｑ４Ｄで１０ｍｇ／ｋｇでＩＶ）の投薬が、ビヒクル対照と比較してわずかな抗腫瘍活性から強い抗腫瘍活性をもたらした。６．２５及び１５ｍｇ／ｋｇの化合物１をパクリタキセルと組み合わせることが、相加的組み合わせ効果をもたらした。本研究のすべての治療群は表１４ａに示される。この組み合わせの組み合わせ効果は表１４ｂに示される。
表１４ａ：ＣＴＧ−００１２異種移植モデルにおけるパクリタキセル及び化合物１の組み合わせ
【表１４ａ】
0006698648.tif 000063
表１４ｂ：ＣＴＧ−００１２異種移植モデルにおけるパクリタキセル及び化合物１のインビボ組み合わせの分類
【表１４ｂ】
0006698648.tif 000064
【図１】
0006698648.tif 000065
【図２ａ】
0006698648.tif 000066
【図２ｂ】
0006698648.tif 000067
【図３】
0006698648.tif 000068
【図４】
0006698648.tif 000069
【図５】
0006698648.tif 000070
【図６ａ】
0006698648.tif 000071
【図６ｂ】
0006698648.tif 000072
【図７】
0006698648.tif 000073
【図８】
0006698648.tif 000074
【図９】
0006698648.tif 000075