(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
0006641367.tif 000287
(I)
（式中、
ｍ＝０、ｐ＝１、ｑ＝１または；
ｍ＝１、ｐ＝１、ｑ＝１または；
ｍ＝０、ｐ＝２、ｑ＝１または；
ｍ＝０、ｐ＝１、ｑ＝２であり、
Ａは、ＨおよびＣ1-6−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ1およびＲ2は、Ｃ1-6−アルキルおよびＣ3-6−シクロアルキルからなる群から独立に選択され、または、Ｒ1およびＲ2は一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を組み入れた２〜５員アルキレン架橋を形成しており、
ここで、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキルまたはアルキレン架橋は、ハロゲンで置換されていてもよく；
Ｗは、二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式ヘテロシクリルおよび二環式シクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、１つまたは複数のＲ3で置換されていてもよく、ここで、ヘテロアリールは、４個までのヘテロ原子および２個の５または６員環を含み；
Ｒ3は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-8−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、ベンジル、ハロゲン、ＨＯ−、ＮＣ−、単環式または二環式ヘテロアリール、およびＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）rからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する５または６員単環式ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、ここで、ヘテロアリールは、４個までのヘテロ原子および１または２個の５または６員環を含み、ｒは０、１または２であり、
ここで、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-8−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、ベンジル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、ＨＯ−、アセチル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、オキソ、Ｒ4−Ｓ（Ｏ）2−で置換されていてもよく、Ｒ4は、アリール、Ｃ3-6−シクロアルキルおよび／またはＣ1-6−アルキルであり；
Ｙは、結合および−ＣＨ2Ｏ−からなる群から選択される）
または前記化合物のいずれかの塩：
但し、下記化合物を除く。
0006641367.tif 000288
0006641367.tif 000289
【請求項２】
ＡがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが、二環式アリール、二環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、１つまたは複数のＲ3で置換されていてもよく、ここで、ヘテロアリールは、４個までのヘテロ原子および２個の５または６員環を含む、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが、
0006641367.tif 000290
0006641367.tif 000291
0006641367.tif 000292
0006641367.tif 000293
0006641367.tif 000294
からなる群から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、１つまたは複数のＲ3で置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが、
0006641367.tif 000295
からなる群から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、１〜３つのＲ3で置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
ｍが０であり、ｐが１であり、ｑが１である、または
ｍが１であり、ｐが１であり、ｑが１である、請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ハロゲン、ＮＣ−からなる群から選択され、
ここで、Ｒ3がＷのＮ原子に結合している場合、Ｒ3は、Ｃ1-3−アルキルおよびＣ3-6−シクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、前記Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキルおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−置換基は、ハロゲンで置換されていてもよい、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が、Ｈ3Ｃ−、Ｆ−およびＦ3Ｃ−からなる群から選択され、
ここで、Ｒ3がＷのＮ原子に結合している場合、Ｒ3はＨ3Ｃ−である、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1およびＲ2がいずれもＨ3Ｃ−である、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが結合である、請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
下記：
0006641367.tif 000296
0006641367.tif 000297
0006641367.tif 000298
0006641367.tif 000299
0006641367.tif 000300
0006641367.tif 000301
0006641367.tif 000302
0006641367.tif 000303
0006641367.tif 000304
0006641367.tif 000305
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または前記化合物のいずれかの塩。
【請求項１２】
前記化合物は下記化合物である、請求項１に記載の化合物。
0006641367.tif 000306
【請求項１３】
前記化合物は下記化合物である、請求項１に記載の化合物。
0006641367.tif 000307
【請求項１４】
前記化合物は下記化合物である、請求項１に記載の化合物。
0006641367.tif 000308
【請求項１５】
前記化合物は下記化合物である、請求項１に記載の化合物。
0006641367.tif 000309
【請求項１６】
前記化合物は下記化合物である、請求項１に記載の化合物。
0006641367.tif 000310
【請求項１７】
前記化合物は下記化合物である、請求項１に記載の化合物。
0006641367.tif 000311
【請求項１８】
前記化合物は下記化合物である、請求項１に記載の化合物。
0006641367.tif 000312
【請求項１９】
前記化合物は下記化合物である、請求項１に記載の化合物。
0006641367.tif 000313
【請求項２０】
前記化合物は下記化合物である、請求項１に記載の化合物。
0006641367.tif 000314
【請求項２１】
前記化合物は下記化合物である、請求項１に記載の化合物。
0006641367.tif 000315
【請求項２２】
前記化合物は下記化合物である、請求項１に記載の化合物。
0006641367.tif 000316
【請求項２３】
請求項１２〜２２のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
請求項１から２３までのいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、且つ１種または複数の薬学的に許容される担体を含んでいてもよい、医薬組成物。
【請求項２５】
急性疼痛、神経障害性末梢疼痛、慢性疼痛または骨関節炎の治療および／または予防に使用するための、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
疼痛または骨関節炎を治療または予防するための医薬の製造における請求項１から２３までのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ソマトスタチン受容体サブタイプ４（ＳＳＴＲ４）のアゴニストであり、ＳＳＴＲ４に関連する医学的障害の予防または治療に有用な、一般式（Ｉ）のモルホリンおよび１，４−オキサゼパンアミドの誘導体に関する。加えて、本発明は、本発明による化合物の製造のためのプロセスに関する。
【０００２】
【化１】
0006641367.tif 000002
(I)
【背景技術】
【０００３】
ソマトスタチン、またはソマトトロピン放出阻害因子（ＳＲＩＦ）は、ヒトにおいて見られる環状ペプチドである。これはヒト体内で広く産生され、全身的および局所的の両方で作用して、様々なホルモン、成長因子および神経伝達物質の分泌を阻害する。ソマトスタチンの効果は、Ｇタンパク質共役受容体のファミリーにより媒介され、その５つのサブタイプが知られている。これらのサブタイプは２つのサブファミリーに分けられ、第１のサブファミリーはＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３およびＳＳＴＲ５を含み、第２のサブファミリーはＳＳＴＲ１およびＳＳＴＲ４を含む。
ソマトスタチンは、例えば、細胞増殖、グルコース恒常性、炎症および疼痛などのプロセスの制御に関与している。
この観点において、ソマトスタチン、またはソマトスタチンペプチドファミリーの他のメンバーは、ＳＳＴＲ４経路を介して侵害受容プロセスおよび炎症プロセスを阻害すると考えられる。
ＳＳＴＲ４アゴニストのさらなる治療領域がいくつか考察されている（例えば、Crider, A; Mini Rev. Med. Chem. 2002, 7, 213（およびその中の参考文献）；ＷＯ２０１０／０５９９２２（およびその中の参考文献）を参照）。
選択的ＳＳＴＲ４アゴニストは、例えば、J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1368 - 1373に開示されている。
ＷＯ２０１０／０５９９２２は、ＳＳＴＲ４のピロリジンカルボキサミドアゴニストを提供する。
ＵＳ１４／２７５，８７９は、ＳＳＴＲ４アゴニストとしての３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸アミド誘導体に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、高い安定性、浸透性および他の有利な特性、例えば経口有効性および代謝安定性などを示す選択的ＳＳＴＲ４アゴニスト、特に非ペプチド性アゴニストがさらに求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
現在、一般式（Ｉ）による本発明の化合物はソマトスタチン受容体４（ＳＳＴＲ４）の有効なアゴニストであることが見出されている。
ソマトスタチン受容体４に対するアゴニスト特性に加えて、本発明の化合物は、有利な薬物動態学的特性を提供する。例えば、本発明の化合物は高い代謝安定性を示す。
さらに、本発明による化合物は、ＳＳＴＲ１受容体を含む同じサブファミリーの他のサブタイプと比較して、ＳＳＴＲ４受容体に対して高い選択性を示す。結果として、副作用の可能性が低減する。
したがって、本発明の一態様は、ソマトスタチン受容体４のアゴニストとしての式（Ｉ）による化合物およびその塩、水和物または溶媒和物に関する。
【０００６】
本発明の別の態様は、同じサブファミリーの他のサブタイプ（ＳＳＴＲ１）に優先する選択性を含む、同じファミリーの他のサブタイプに優先するＳＳＴＲ４の選択的アゴニストとしての式（Ｉ）による化合物およびその塩、水和物または溶媒和物に関する。
本発明のさらなる態様は、無機酸または有機酸との本発明による一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容される塩に関する。
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）による少なくとも１種の化合物またはその生理学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含有し、１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、ＳＳＴＲ４に関連する障害の予防および／または治療に使用するための、式（Ｉ）による化合物もしくはその生理学的に許容される塩、または式（Ｉ）による化合物もしくはその生理学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【０００７】
本発明の別の態様は、本発明の化合物の製造のプロセスに関する。
本発明のさらなる態様は、ＳＳＴＲ４の活性化により影響され得る疾患または状態の予防および／または治療において使用するための、式（Ｉ）による化合物もしくはその生理学的に許容される塩、または式（Ｉ）による化合物もしくはその生理学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。この態様において、本発明は、様々な原因の疼痛および／または炎症の治療のための、式（Ｉ）による化合物またはその生理学的に許容される塩に関する。
本発明の他の目的は、当業者には前述および以下の説明から直接明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
第１の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
【化２】
0006641367.tif 000003
(I)
（式中、
ｍ＝０、ｐ＝１、ｑ＝１または；
ｍ＝１、ｐ＝１、ｑ＝１または；
ｍ＝０、ｐ＝２、ｑ＝１または；
ｍ＝０、ｐ＝１、ｑ＝２であり、
Ａは、ＨおよびＣ1-6−アルキルからなる群Ａ1から選択され；
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキルおよびＣ3-6−シクロアルキルからなる群Ｒ1.1、Ｒ2.1から独立に選択され、ここで、Ｒ1もしくはＲ2の少なくとも１つは、Ｃ1-6−アルキルもしくはＣ3-6−シクロアルキルであり、または、Ｒ1およびＲ2は一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を組み入れた２〜５員アルキレン架橋を形成しており、
ここで、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキルまたはアルキレン架橋は、ハロゲンで置換されていてもよく；
Ｗは、単環式または二環式アリール、単環式または二環式ヘテロアリール、単環式または二環式ヘテロシクリルおよび単環式または二環式シクロアルキルからなる群Ｗ1から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、１つまたは複数のＲ3で置換されていてもよく、ここで、ヘテロアリールは、４個までのヘテロ原子および１または２個の５または６員環を含み；
Ｒ3は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-8−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、ベンジル、ハロゲン、ＨＯ−、ＮＣ−、単環式または二環式ヘテロアリール、およびＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）rからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する５または６員単環式ヘテロシクリルからなる群Ｒ3.1から独立に選択され、ここで、ヘテロアリールは、４個までのヘテロ原子および１または２個の５または６員環を含み、ｒは０、１または２であり、
ここで、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-8−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、ベンジル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、ＨＯ−、アセチル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、オキソ、Ｒ4−Ｓ（Ｏ）2−で置換されていてもよく、Ｒ4は、アリール、Ｃ3-6−シクロアルキルおよび／またはＣ1-6−アルキルであり；
Ｙは、結合および−ＣＨ2Ｏ−からなる群Ｙ1から選択される）
または上記化合物のいずれかの塩であって、
但し、Ｎ−［１−（３−メトキシフェニル）エチル］モルホリン−２−カルボキサミドおよびＮ−［１−（ナフタレン−１−イル）エチル］モルホリン−２−カルボキサミドは除外され、
Ｎ−［２−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−１−メチルエチル］−２−モルホリンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（３−フルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−２−モルホリンカルボキサミド、
Ｎ−［１−（フェノキシメチル）プロピル］−２−モルホリンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（３−メトキシフェノキシ）プロピル］−２−モルホリンカルボキサミド、
Ｎ−［１−メチル−２−（４−メチルフェノキシ）エチル］−２−モルホリンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（４−フルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−２−モルホリンカルボキサミド、
Ｎ−［１−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］−２，２−ジメチルプロピル］−２−モルホリンカルボキサミドおよび
Ｎ−［１−メチル−２−（４−メチルフェノキシ）エチル］−２−モルホリンカルボキサミド
は除外されてもよい、化合物に関する。
【０００９】
化合物Ｎ−［１−（３−メトキシフェニル）エチル］モルホリン−２−カルボキサミドおよびＮ−［１−（ナフタレン−１−イル）エチル］モルホリン−２−カルボキサミドは、カルシウム感知受容体のモジュレーターの調製のための中間体としてＷＯ２０１２／１２０４７６に記載されている。
他の除外されてもよい化合物は、化学ライブラリまたは化学カタログの記載項目であり得る。しかしながら、それらは他では公開も記載もされていないようである。
【００１０】
別段の記載がない限り、基、残基および置換基、特にＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、ＷおよびＹは、上記および後記の通りに定義される。残基、置換基または基が化合物中に数回出現する場合、それらは同一のまたは異なる意味を有し得る。本発明による化合物の基および置換基のいくつかの好ましい意味を後述する。
好ましい実施形態において、
ｍは０であり、ｐは１であり、ｑは１である、
または
ｍは１であり、ｐは１であり、ｑは１である。
さらに好ましい実施形態において、
ｍは１であり、ｐは１であり、ｑは１である。
【００１１】
本発明のさらなる実施形態において、
Ａは、ＨまたはＣ1-3−アルキルからなる群Ａ2から選択される。
本発明のさらなる実施形態において、
Ａは、ＨまたはＨ3Ｃ−からなる群Ａ3から選択される。
本発明のさらなる実施形態において、
Ａは、Ｈからなる群Ａ4から選択され、
Ｒ1およびＲ2は、Ｃ1-6−アルキルおよびＣ3-6−シクロアルキルからなる群Ｒ1.2、Ｒ2.2から独立に選択され、または、Ｒ1およびＲ2は一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を組み入れた２〜５員アルキレン架橋を形成しており、
ここで、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキルまたはアルキレン架橋は、ハロゲンで置換されていてもよい。
【００１２】
本発明のさらなる実施形態において、
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、Ｃ1-3−アルキルおよびＣ3-4−シクロアルキルからなる群Ｒ1.3、Ｒ2.3から独立に選択され、または、Ｒ1およびＲ2は一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を組み入れた２〜５員アルキレン架橋を形成しており、
ここで、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-4−シクロアルキルまたはアルキレン架橋は、ハロゲンで置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態において、
Ｒ1およびＲ2は、Ｃ1-3−アルキルからなる群Ｒ1.4およびＲ2.4から選択され、または、Ｒ1およびＲ2は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を組み入れた２〜５員アルキレン架橋を形成している。
本発明のさらなる実施形態において、
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ3Ｃ−からなる群Ｒ1.5およびＲ2.5から選択され、または、Ｒ1およびＲ2は一緒に、２または３員アルキレン架橋を形成している。
本発明のさらなる実施形態において、
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ3Ｃ−からなる群Ｒ1.6およびＲ2.6から選択される。
【００１３】
本発明のさらなる実施形態において、
Ｗは、単環式または二環式アリール、単環式または二環式ヘテロアリールおよび単環式または二環式ヘテロシクリルからなる群Ｗ2から選択され、ここで、これらの環系のそれぞれは、１つまたは複数のＲ3で置換されていてもよく、ここで、ヘテロアリールは、４個までのヘテロ原子および１または２個の５または６員環を含む。
本発明のさらなる実施形態において、
Ｗは、単環式アリール、単環式ヘテロアリールおよび単環式ヘテロシクリルからなる群Ｗ3から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、１つまたは複数のＲ3で置換されていてもよく、ここで、ヘテロアリールは、４個までのヘテロ原子および１個の５または６員環を含む。
本発明のさらなる実施形態において、
Ｗは、二環式アリール、二環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロシクリルからなる群Ｗ4から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、１つまたは複数のＲ3で置換されていてもよく、ここで、ヘテロアリールは、４個までのヘテロ原子および２個の５または６員環を含む。
本発明のさらなる実施形態において、
Ｗは、
【００１４】
【化３】
0006641367.tif 000004
【００１５】
【化４】
0006641367.tif 000005
からなる群Ｗ5から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、１つまたは複数のＲ3で置換されていてもよい。
【００１６】
本発明のさらなる実施形態において、
Ｗは、
【化５】
0006641367.tif 000006
からなる群Ｗ6から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、１つまたは複数のＲ3で置換されていてもよい。
【００１７】
本発明のさらなる実施形態において、
Ｗは、
【化６】
0006641367.tif 000007
【００１８】
【化７】
0006641367.tif 000008
からなる群Ｗ7から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、１つまたは複数のＲ3で置換されていてもよい。
【００１９】
本発明のさらなる実施形態において、
Ｗは、
【化８】
0006641367.tif 000009
からなる群Ｗ8から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、１〜３つのＲ3で置換されていてもよい。
【００２０】
本発明のさらなる実施形態において、
Ｗは、
【化９】
0006641367.tif 000010
からなる群Ｗ9から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、１〜３つのＲ3で置換されていてもよい。
【００２１】
本発明のさらなる実施形態において、
Ｗは、
【化１０】
0006641367.tif 000011
からなる群Ｗ10から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、１〜３つのＲ3で置換されていてもよい。
【００２２】
本発明のさらなる実施形態において、
Ｗは、
【化１１】
0006641367.tif 000012
からなる群Ｗ11から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、点線により示されている通りにＹに優先的に付着しており、１〜３つのＲ3で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態において、
Ｒ3は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-8−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、ベンジル、ハロゲン、ＨＯ−およびＮＣ−からなる群Ｒ3.2から独立に選択され、
ここで、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-8−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−およびベンジル置換基は、ハロゲンおよび／またはＨＯ−で置換されていてもよい；
本発明のさらなる実施形態において、
Ｒ3は、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ハロゲン、ＮＣ−からなる群Ｒ3.3から独立に選択され、ここで、Ｒ3がＷのＮ原子に結合している場合、Ｒ3は、Ｃ1-3−アルキルおよびＣ3-6−シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキルおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−置換基は、ハロゲンで置換されていてもよい。
【００２３】
本発明のさらなる実施形態において、
Ｒ3は、Ｈ3Ｃ−、シクロプロピル、Ｈ3ＣＯ−、Ｆ−、Ｃｌ−、ＮＣ−およびＦ3Ｃ−からなる群Ｒ3.4から独立に選択され、ここで、Ｒ3がＷのＮ原子に結合している場合、Ｒ3は、Ｈ3Ｃ−およびシクロプロピルから選択される。
本発明のさらなる実施形態において、
Ｒ3は、Ｈ3Ｃ−、シクロプロピル、Ｆ3Ｃ−、ＣｌおよびＦ−からなる群Ｒ3.5から独立に選択され、ここで、Ｒ3がＷのＮ原子に結合している場合、Ｒ3はＨ3Ｃ−である。
本発明のさらなる実施形態において、
Ｒ3は、Ｈ3Ｃ−、ＣｌおよびＦからなる群Ｒ3.6から選択される。
本発明のさらなる実施形態において、
Ｙは、−ＣＨ2Ｏ−からなる群Ｙ2から選択される。
本発明のさらなる実施形態において、
Ｙは、結合からなる群Ｙ3から選択される。
【００２４】
さらなる実施形態において、Ｗが単環式環の場合、少なくとも１つのＲ3は、好ましくは、ＹへのＷの付着点に対してオルト位または隣接位置に付着している。
さらなる実施形態において、Ｗが単環式環の場合、Ｙは好ましくはＹ2から選択される。
さらなる実施形態において、Ｗが二環式環の場合、Ｙは好ましくはＹ3から選択される。
さらなる態様において、本発明は、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、より具体的には、医薬として使用するための薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
さらなる態様において、本発明は、本明細書上記による少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を、１種または複数の薬学的に許容される担体とともに含有する医薬組成物に関する。
さらなる態様において、本発明は、ＳＳＴＲ４の調節により影響され得る疾患または状態の治療または予防に使用するため、例えば疼痛、例えば急性疼痛、神経障害性末梢疼痛、慢性疼痛または骨関節炎の治療のための本明細書上記による化合物に関する。
さらなる態様において、本発明は、ＳＳＴＲ４の調節により影響され得る疾患または状態の治療または予防に使用するため、例えば疼痛、例えば急性疼痛、神経障害性末梢疼痛、慢性疼痛または骨関節炎の治療のための本明細書上記による化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
さらなる態様において、本発明は、ＳＳＴＲ４の調節により影響され得る疾患または状態の治療または予防に使用するため、例えば、疼痛、例えば急性疼痛、神経障害性末梢疼痛、慢性疼痛または骨関節炎の治療のための、本明細書上記による少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を、１種または複数の薬学的に許容される担体とともに含有する医薬組成物に関する。
【００２５】
各Ｒ1.x、Ｒ2.x、Ｒ3.x、Ａx、ＷxおよびＹxは、上記の通り対応置換基についての特徴づけられた個々の実施形態を表す。したがって、上記定義が与えられると、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、ＷおよびＹは、用語（Ｒ1.x、Ｒ2.x、Ｒ3.x、Ａx、ＷxおよびＹx）により完全に特徴づけられ、各指数ｘに「１」〜上記最大数の範囲の個々の数値が与えられる。上記定義に言及し、指数ｘの全順列を用いて括弧内の用語により記述されるすべての個々の実施形態は、本発明に含まれるものとする。
【００２６】
以下の表１は、典型的および一般的に最初の行から最後の行へと好ましさが増す順序で、好ましいと考えられる本発明の実施形態Ｅ−１〜Ｅ−２１を示す。このことは、例えば、実施形態Ｅ−１５〜Ｅ−２１が、より初めの方のエントリー、例えばＥ−１〜Ｅ−７よりも好ましいことを意味する。
【００２７】
【表１】
0006641367.tif 000013
その互変異性体、その立体異性体、その混合物、その塩、その水和物およびその溶媒和物。
【００２８】
表１の置換基の組合せは、以下のｍ、ｐおよびｑの組合せに適用可能である：
ｍ＝０、ｐ＝１、ｑ＝１、または
ｍ＝１、ｐ＝１、ｑ＝１、または
ｍ＝０、ｐ＝２、ｑ＝１、または
ｍ＝０、ｐ＝１、ｑ＝２。
ｍ、ｐおよびｑの好ましい組合せは、
ｍ＝０、ｐ＝１、ｑ＝１およびｍ＝１、ｐ＝１、ｑ＝１である。
ｍ、ｐおよびｑの最も好ましい組合せは、
ｍ＝１、ｐ＝１、ｑ＝１である。
【００２９】
したがって、例えば、Ｅ−５は、
Ａが、ＨおよびＣ1-6−アルキルからなる群から選択され；
Ｗが、単環式または二環式アリール、単環式または二環式ヘテロアリールおよび単環式または二環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、これらの環系のそれぞれは、１つまたは複数のＲ3で置換されていてもよく、ここで、ヘテロアリールは、４個までのヘテロ原子および１または２個の５または６員環を含み；
Ｒ1およびＲ2が、Ｃ1-6−アルキルおよびＣ3-6−シクロアルキルからなる群から独立に選択され、または、Ｒ1およびＲ2が一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を組み入れた２〜５員アルキレン架橋を形成しており、
ここで、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキルまたはアルキレン架橋は、ハロゲンまたはＭｅＯ−で置換されていてもよく；
Ｒ3が、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-8−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、ベンジル、ハロゲン、ＨＯ−およびＮＣ−からなる群から独立に選択され、
ここで、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-8−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−およびベンジル置換基は、ハロゲンおよび／またはＨＯ−で置換されていてもよく；
Ｙが、結合および−ＣＨ2Ｏ−からなる群から選択され；
ｍが０であり、ｐが１であり、ｑが１である、または
ｍが１であり、ｐが１であり、ｑが１である、または
ｍが０であり、ｐが２であり、ｑが１である、または
ｍが０であり、ｐが１であり、ｑが２である、式（Ｉ）の化合物、
その互変異性体、その立体異性体、その混合物、その塩、その水和物およびその溶媒和物を包含する。
【００３０】
したがって、例えば、Ｅ−１８は、
ＡがＨであり、
Ｗが、
【００３１】
【化１２】
0006641367.tif 000014
からなる群から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、１〜３つのＲ3で置換されていてもよく；
Ｒ1およびＲ2が、Ｈ3Ｃ−からなる群から選択され、または、Ｒ1およびＲ2が一緒に、２または３員アルキレン架橋を形成しており；
Ｒ3が、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ハロゲン、ＮＣ−からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ3がＷのＮ原子に結合している場合、Ｒ3は、Ｃ1-3−アルキルおよびＣ3-6−シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキルおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−置換基は、ハロゲンで置換されていてもよく；
Ｙが、結合および−ＣＨ2Ｏ−からなる群から選択され；
ｍが０であり、ｐが１であり、ｑが１である、または
ｍが１であり、ｐが１であり、ｑが１である、または
ｍが０であり、ｐが２であり、ｑが１である、または
ｍが０であり、ｐが１であり、ｑが２である、式（Ｉ）の化合物、
その互変異性体、その立体異性体、その混合物、その塩、その水和物およびその溶媒和物を包含する。
【００３２】
さらなる態様において、本発明は、医薬として使用するためのＥ−１による化合物に関する。
【００３３】
本発明は、好ましくは以下の化合物に関する：
【化１３−１】
0006641367.tif 000015
【化１３−２】
0006641367.tif 000016
【化１３−３】
0006641367.tif 000017
【化１３−４】
0006641367.tif 000018
【化１３−５】
0006641367.tif 000019
【化１３−６】
0006641367.tif 000020
【化１３−７】
0006641367.tif 000021
【化１３−８】
0006641367.tif 000022
【化１３−９】
0006641367.tif 000023
【化１３−１０】
0006641367.tif 000024
【化１３−１１】
0006641367.tif 000025
【化１３−１２】
0006641367.tif 000026
【化１３−１３】
0006641367.tif 000027
【化１３−１４】
0006641367.tif 000028
【化１３−１５】
0006641367.tif 000029
【化１３−１６】
0006641367.tif 000030
【化１３−１７】
0006641367.tif 000031
【化１３−１８】
0006641367.tif 000032
【００３４】
使用する用語および定義
一般的定義：
本明細書において具体的に定義しない用語には、本開示および文脈に照らして当業者がそれらの用語に与えるであろう意味が与えられるべきである。しかしながら、本明細書で使用される場合、反対の指定がない限り、以下の用語は示された意味を有し、以下の慣例に従う。
【００３５】
以下に定義される基（ｇｒｏｕｐ）、基（ｒａｄｉｃａｌ）または部分において、炭素原子数は基に先行して指定されることが多く、例えば、Ｃ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、２つ以上のサブ基を含む基では、最後に命名されたサブ基が基の付着点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ1-3−アルキル−」は、Ｃ1-3−アルキル基に結合しているアリール基を意味し、該置換基が付着しているコアまたは基にＣ1-3−アルキル基が結合している。
Ｗの置換基Ｒ3の数は、好ましくは０〜３、より好ましくは０〜２、最も好ましくは１または２である。
Ｙが−ＣＨ2Ｏ−である場合、これは−ＣＨ2Ｏ−の酸素原子がＷに結合しているものと解釈されるべきである。
【００３６】
立体化学／溶媒和物／水和物：
特に指定のない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲全体を通じて、所与の化学式または化学名は、互変異性体およびすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）およびそのラセミ体、ならびに別個のエナンチオマーの異なる比率での混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体およびエナンチオマーが存在する前述の形態のうちの任意の形態の混合物、ならびにその薬学的に許容される塩を含む塩、およびその溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む水和物を包含するものとする。
接頭辞「メソ」は、化学種において第２種の対称要素（鏡面、反転中心、回映軸）が存在することを示す。
【００３７】
塩：
本明細書では句「薬学的に許容される」を用いて、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適し、かつ合理的な利益／リスク比に相応する化合物、物質、組成物および／または剤形について言及する。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩を作ることにより修飾されている開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、限定するものではないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられる。例えば、そのような塩としては、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２”−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２，２−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リジン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸由来の塩が挙げられる。アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属由来のカチオンを用いて、さらなる薬学的に許容される塩を形成することができる（Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照のこと）。
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法により合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を、水中で、あるいはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルまたはこれらの混合物のような有機希釈剤中で、十分な量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製することができる。
上述した酸以外の酸の塩で、例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用であるもの（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も本発明の一部を構成する。
【００３８】
ハロゲン：
用語「ハロゲン」は、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
アルキル：
単独または別の基と組み合わせた用語「Ｃ1-n−アルキル」（ｎは２〜ｎの整数である）は、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐または直鎖の炭化水素基を意味する。例えば、用語Ｃ1-5−アルキルは、基Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
【００３９】
アルキレン：
単独または別の基と組み合わせた用語「Ｃ1-n−アルキレン」（ｎは整数２〜ｎである）は、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式、直鎖または分岐鎖の二価アルキル基を意味する。例えば、用語Ｃ1-4−アルキレンには、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3））2−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−が含まれる。
【００４０】
アルケニル：
用語「Ｃ2-n−アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」の定義で定義される基について、前記基の該炭素原子の少なくとも２個が互いに二重結合により結合している場合に使用される。
アルキニル：
用語「Ｃ2-n−アルキニル」は、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」の定義で定義される基について、前記基の該炭素原子の少なくとも２個が互いに三重結合により結合している場合に使用される。
シクロアルキル：
単独または別の基と組み合わせた用語「Ｃ3-n−シクロアルキル」（ｎは４〜ｎの整数である）は、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分岐炭化水素基を意味する。例えば、用語Ｃ3-7−シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
【００４１】
ヘテロシクリル：
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒ（ｒ＝０、１または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有し、５〜１１個の環原子からなり、いずれのヘテロ原子も芳香環の一部でない飽和または不飽和の単環式または多環式環系（芳香環系を含む）を意味する。用語「複素環」は、すべての可能な異性形態を含むことが意図される。
したがって、用語「ヘテロシクリル」には以下の例示構造が含まれ、これらは、適切な原子価が維持される限り各形態が共有結合を介して任意の原子に付着し得るので、遊離基（ｒａｄｉｃａｌ）として描かれてはいない：
【００４２】
【化１４】
0006641367.tif 000033
【００４３】
【化１５】
0006641367.tif 000034
【００４４】
【化１６】
0006641367.tif 000035
【００４５】
アリール：
用語「アリール」は、単独または別の基と組み合わせて本明細書で使用する場合、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族基であって、芳香族、飽和または不飽和であり得る第２の５または６員炭素環式基にさらに縮合され得る炭素環式芳香族基を意味する。アリールには、限定するものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが挙げられる。
【００４６】
ヘテロアリール：
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有し、５〜１０個の環原子からなり、ヘテロ原子の少なくとも１個が芳香環の一部である単環式または二環式環系を意味する。用語「ヘテロアリール」は、すべての可能な異性形態を含むことが意図される。本発明のための好ましいヘテロアリールは、４個までのヘテロ原子および少なくとも１つの５または６員環、より好ましくは少なくとも１つの６員環を含む。
したがって、用語「ヘテロアリール」には以下の例示構造が含まれ、これらは、適切な原子価が維持される限り各形態が共有結合を介して任意の原子に付着し得るので、遊離基として描かれてはいない：
【００４７】
【化１７】
0006641367.tif 000036
【００４８】
【化１８】
0006641367.tif 000037
【００４９】
【化１９】
0006641367.tif 000038
【００５０】
上記の用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用することができ、各場合において互いに独立して上記の意味の１つを有する。
【００５１】
調製方法
本発明による化合物は、原則として公知の合成方法を使用して得ることができる。好ましくは、本化合物は、以後さらに詳細に説明される以下の本発明による方法により得られる。
以下のスキームにより、一般式（Ｉ）による化合物および対応する中間化合物をどのように製造するかを例として一般的に示すものとする。省略した置換基は、スキームの文脈内で別段定義しない場合、上記で定義した通りであり得る。略語のリストについては、下記を参照のこと。
【００５２】
スキーム１
【化２０】
0006641367.tif 000039
スキーム１において、Ｈａｌ＝ハロゲン。
【００５３】
スキーム１：第１ステップにおいて、トルエン−４−スルホン酸２−ニトロ−エチルエステルの誘導体を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中、炭酸セシウムなどの適切な塩基の存在下、高温で、アルコールと反応させる。得られた生成物のニトロ基を、メタノールなどの適切な溶媒中、ラネーニッケルなどの適切な触媒の存在下での水素化により、対応する第一級アミンに変換する。あるいは、ジオキサンなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、アミノアルコールをハロゲン化物と反応させることにより、アミノエーテルを調製する。アミノエーテルを、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、カップリング剤（例えば、ＨＡＴＵまたはＴＢＴＵ）および塩基（例えば、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡ）の存在下で、適切なカルボン酸とカップリングさせる。ジオキサン、メタノールもしくはエチルエーテルなどの適切な溶媒中で塩酸を用いるか、またはジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔａｎｅ）などの適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いて、Ｂｏｃ保護基を脱保護する。あるいは、水およびメタノールなどの適切な溶媒中、高温で加熱して、Ｂｏｃ開裂を行う。
【００５４】
スキーム２
【化２１】
0006641367.tif 000040
スキーム２において、Ｈａｌ＝ハロゲン。
【００５５】
スキーム２：第１ステップにおいて、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下で、カルボン酸を水酸化アンモニウムとカップリングさせる。ＤＣＭなどの適切な溶媒中でＢｕｒｇｅｓｓ試薬を使用するか、またはＤＣＭなどの適切な溶媒中で無水トリフルオロ酢酸およびピリジンを使用して、第一級アミド官能基をニトリル官能基に変換する。あるいは、ＤＭＦまたはＮ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドなどの適切な溶媒中、パラジウム源（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）または１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ））、ホスフィン（例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）の存在下、場合により亜鉛の存在下、高温にて、シアン化亜鉛で処理して、ハロゲン置換誘導体をニトリルに変換する。ニトリルを、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で塩化セリウム（ＩＩＩ）およびアルキルリチウムと反応させるか（J. Org. Chem. 1992, 57, 4521 - 452を参照）、あるいはトルエンなどの適切な溶媒中高温でグリニャール試薬と反応させる。得られたアミンを、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中、カップリング剤（例えば、ＨＡＴＵまたはＴＢＴＵ）および塩基（例えば、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡ）の存在下で、適切なカルボン酸とカップリングさせる。ＷがＲ3  ＝  ハロゲンで置換されている場合、このような基は、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、パラジウム源（例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体）の存在下、高温にて、スタナンまたはボロン酸またはトリフルオロボレートまたはボロキシンで処理して置換することができる。
【００５６】
ジオキサン、メタノールもしくはエチルエーテルなどの適切な溶媒中で塩酸を用いるか、またはジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いて、Ｂｏｃ保護基を脱保護する。あるいは、水およびメタノールなどの適切な溶媒中、高温で加熱して、Ｂｏｃ開裂を行う。あるいは、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、塩基（例えば２，６−ルチジン）の存在下、シリル化剤（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート）で処理し、続いてＴＨＦなどの適切な溶媒中でフッ化物源（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド）と反応させることにより、Ｂｏｃ除去を達成する。
【００５７】
スキーム３
【化２２】
0006641367.tif 000041
スキーム３において、ＰＧ＝以下の文献に概説されているようなアミノ官能基の保護基：Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006)。
好ましい保護基は、４−メトキシ−ベンジルオキシカルボニル−である。
【００５８】
スキーム３：第１ステップにおいて、カルボン酸を対応エステルに変換する（例えば、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中トリメチルシリルジアゾメタンを用いて）。エステルを、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、塩基（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）で処理し、続いてアルキル化剤（例えば、ヨードメタン）で処理することにより、ビスアルキル化する。ビスアルキル化エステルを、ＴＨＦおよび水などの適切な溶媒中で塩基（例えば、水酸化リチウム）を用いて、カルボン酸に加水分解する。カルボン酸を、トルエンなどの適切な溶媒中、高温にて、ジフェニルホスホリルアジド、塩基（例えば、ＴＥＡ）およびアルコール（例えば、４−メトキシベンジルアルコール）で処理する。４−メトキシ−ベンジルオキシカルボニル保護基を、ＤＣＭなどの適切な溶媒中でＴＦＡを用いて脱保護する。アミンを、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中、カップリング剤（例えば、ＨＡＴＵまたはＴＢＴＵ）および塩基（例えば、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡ）の存在下で、適切なカルボン酸とカップリングさせる。ジオキサン、メタノールもしくはエチルエーテルなどの適切な溶媒中で塩酸を用いるか、またはジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いて、Ｂｏｃ保護基を脱保護する。あるいは、水およびメタノールなどの適切な溶媒中、高温で加熱して、Ｂｏｃ開裂を行う。
【００５９】
スキーム４
【化２３】
0006641367.tif 000042
スキーム４において、ＰＧ＝以下の文献に概説されているようなヘテロアリールまたはヘテロシクリル窒素の保護基：Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006)。
好ましい保護基は、トリメチルシリルエトキシメチル−である。
【００６０】
スキーム４：第１ステップにおいて、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下で、カルボン酸を水酸化アンモニウムとカップリングさせる。ＤＣＭなどの適切な溶媒中でＢｕｒｇｅｓｓ試薬を使用して、第一級アミド官能基をニトリル官能基に変換する。ＤＭＦなどの適切な溶媒中で２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド、塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応させることにより、トリメチルシリルエトキシメチル保護基を導入する。保護されたニトリル化合物を、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で塩化セリウム（ＩＩＩ）およびアルキルリチウムと反応させるか（J. Org. Chem. 1992, 57, 4521 - 452を参照）、あるいはトルエンなどの適切な溶媒中高温でグリニャール試薬と反応させる。得られたアミンを、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中、カップリング剤（例えば、ＨＡＴＵまたはＴＢＴＵ）および塩基（例えば、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡ）の存在下で、適切な酸とカップリングさせる。トリメチルシリルエトキシメチル保護基を、テトラブチルアンモニウムフルオリドおよびエチレンジアミンを用いて除去する。ジオキサン、メタノールもしくはエチルエーテルなどの適切な溶媒中で塩酸を用いるか、またはジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いて、Ｂｏｃ保護基を脱保護する。あるいは、水およびメタノールなどの適切な溶媒中、高温で加熱して、Ｂｏｃ開裂を行う。
【００６１】
スキーム５
【化２４】
0006641367.tif 000043
スキーム５において、Ｈａｌ＝ハロゲン。
【００６２】
スキーム５：第１ステップにおいて、ＴＨＦなどの適切な溶媒中低温で、アルデヒドをオルトメタル化ハロゲン化物と反応させて、アルコールを得、次に、これを、ＤＣＭ中デス−マーチンペルヨージナンを用いてケトンに酸化する。ケトンを、ピリジンなどの適切な溶媒中、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理してオキシムに変換する。ＴＨＦなどの適切な溶媒中での塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）との反応により、１つまたは複数のＲ3で置換されていてもよいベンゾイソオキサゾールが生じる。ジオキサン、メタノールもしくはエチルエーテルなどの適切な溶媒中で塩酸を用いるか、またはジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いて、Ｂｏｃ保護基を脱保護する。あるいは、水およびメタノールなどの適切な溶媒中、高温で加熱して、Ｂｏｃ開裂を行う。得られたアミンを、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中、カップリング剤（例えば、ＨＡＴＵまたはＴＢＴＵ）および塩基（例えば、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡ）の存在下で、酸とカップリングさせる。ジオキサン、メタノールもしくはエチルエーテルなどの適切な溶媒中で塩酸を用いるか、またはジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いて、Ｂｏｃ保護基を脱保護する。あるいは、水およびメタノールなどの適切な溶媒中、高温で加熱して、Ｂｏｃ開裂を行う。
【００６３】
スキーム６
【化２５】
0006641367.tif 000044
スキーム６において、Ｈａｌ＝ハロゲン。
【００６４】
スキーム６：前記ケトンを、エタノールなどの適切な溶媒中高温で、置換されていてもよいヒドラジンで処理して、１つまたは複数のＲ3で置換されていてもよい１Ｈ−インダゾールに変換する。Ｒ3  ＝  ハロゲンの場合、このような基は、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、パラジウム源（例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ｉｉ）ジクロリド）、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、高温にて、ボロン酸で処理して置換することができる。ジオキサン、メタノールもしくはエチルエーテルなどの適切な溶媒中で塩酸を用いるか、またはジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いて、Ｂｏｃ保護基を脱保護する。あるいは、水およびメタノールなどの適切な溶媒中、高温で加熱して、Ｂｏｃ開裂を行う。得られたアミンを、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中、カップリング剤（例えば、ＨＡＴＵまたはＴＢＴＵ）および塩基（例えば、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡ）の存在下で、酸とカップリングさせる。ジオキサン、メタノールもしくはエチルエーテルなどの適切な溶媒中で塩酸を用いるか、またはジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いて、Ｂｏｃ保護基を脱保護する。あるいは、水およびメタノールなどの適切な溶媒中、高温で加熱して、Ｂｏｃ開裂を行う。
【００６５】
スキーム７
【化２６】
0006641367.tif 000045
スキーム７において、ＰＧ＝以下の文献に概説されているようなアミノ官能基の保護基：Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006)。
好ましい保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−、ベンジルオキシカルボニル−および９−フルオレニルメトキシカルボニル−である。Ｒ3  ＝  Ｗについて定義した通りの置換基。
【００６６】
スキーム７：第１ステップにおいて、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの適切な溶媒中、カップリング剤（例えば、ＴＢＴＵまたはＨＡＴＵ）および塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下で、カルボン酸を２−（アミノメチル）置換ピリジンとカップリングさせる。ＤＣＭなどの適切な溶媒中でＢｕｒｇｅｓｓ試薬を使用するか、または高温でオキシ塩化リンおよびＤＭＦを使用して、縮合を達成する。エチルエーテルなどの適切な溶媒中で塩酸を用いて、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−保護基を除去し、一方、ＭｅＯＨおよび水などの適切な溶媒中、触媒（例えば、パラジウム炭素）の存在下での水素化により、ベンジルオキシカルボニル−を除去する。得られたアミンを、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの適切な溶媒中、カップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ）および塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下で、適切なカルボン酸とカップリングさせる。ジオキサン、メタノールもしくはエチルエーテルなどの適切な溶媒中で塩酸を用いるか、またはジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いて、Ｂｏｃ保護基を脱保護する。あるいは、水およびメタノールなどの適切な溶媒中、高温で加熱して、Ｂｏｃ開裂を行う。
【００６７】
スキーム８
【化２７】
0006641367.tif 000046
スキーム８において、ＰＧ＝以下の文献に概説されているようなアミノ官能基の保護基：Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006)。
好ましい保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−である。
Ｒ３  ＝  Ｗについて定義した通りの置換基。
【００６８】
スキーム８：第１ステップにおいて、ＤＣＭ中デス−マーチンペルヨージナンを用いて、アルコールをアルデヒドに酸化する。アルデヒドを、ＴＨＦなどの適切な溶媒中低温で、対応する２−ハロアセトアニリドからハロゲン−金属交換により調製したオルトメタル化アセトアニリドと反応させて、アルコールを得、次に、これを、ＤＣＭ中デス−マーチンペルヨージナンを用いて、ケトンに酸化する。ケトンを、メタノールなどの適切な溶媒中高温で、アンモニアおよび塩化アンモニウムで処理して、１つまたは複数のＲ３で置換されていてもよいキナゾリンに変換する。得られた生成物がＢｏｃ保護されている場合、ジオキサン、メタノールまたはエチルエーテルなどの適切な溶媒中で塩酸を用いて、脱保護を達成する。あるいは、水およびメタノールなどの適切な溶媒中、高温で加熱して、Ｂｏｃ開裂を行う。得られたアミンを、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中、カップリング剤（例えば、ＨＡＴＵまたはＴＢＴＵ）および塩基（例えば、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡ）の存在下で、適切なカルボン酸とカップリングさせる。ジオキサン、メタノールもしくはエチルエーテルなどの適切な溶媒中で塩酸を用いるか、またはジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いて、Ｂｏｃ保護基を脱保護する。あるいは、水およびメタノールなどの適切な溶媒中、高温で加熱して、Ｂｏｃ開裂を行う。
【００６９】
治療方法
適応症
本発明は、疾患または医学的状態の治療および／または予防のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明は、ＳＳＴＲ４受容体の活性化が、症状の改善を含め、治療上有効である疾患および／または状態の予防および／または治療（限定するものではないが、任意の種類の疼痛および／または炎症性疾患および／または関連状態の治療または予防を含む）に有用な式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、医薬として使用するための、本発明による上記一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を包含する。
【００７０】
それらの薬理学的効果を考慮すると、本物質は、以下の治療に適している。
（１）急性疼痛、例えば、歯痛、周術期および術後疼痛、外傷痛、筋肉痛、熱傷、日焼けに起因する疼痛、三叉神経痛、疝痛および胃腸管または子宮の痙攣に起因する疼痛；捻挫
（２）内蔵痛、例えば、慢性骨盤痛、婦人科疼痛、月経前および月経中の疼痛、膵炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎疝痛、胆嚢炎、前立腺炎、狭心症に起因する疼痛、過敏性腸、非潰瘍性消化不良および胃炎、前立腺炎に起因する疼痛、非心臓性胸部痛、ならびに心筋虚血および心筋梗塞に起因する疼痛；
（３）神経障害性疼痛、例えば、腰仙部神経根障害、腰痛、股関節痛、下肢痛、非ヘルペス性神経痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、神経損傷誘発性疼痛、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連神経障害性疼痛、頭部外傷、毒素および化学療法による神経損傷、幻肢痛、多発性硬化症、神経根引き抜き損傷、有痛性外傷性単神経障害、有痛性多発神経障害、視床痛症候群、脳卒中後疼痛、中枢神経系損傷、術後疼痛、手根管症候群、三叉神経痛、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛、反復運動痛、痛覚過敏およびアロディニアを伴う神経障害性疼痛、アルコール依存症および他の薬物誘発性疼痛；
（４）疾患、例えば、骨関節炎、関節リウマチ、炎症性関節症、リウマチ熱、腱滑膜炎、滑液包炎、腱炎、痛風および痛風性関節炎、外傷性関節炎、外陰部痛、筋肉および筋膜の損傷および疾患、若年性関節炎、脊椎炎、乾癬性関節炎、筋炎、歯科疾患、インフルエンザおよび他のウイルス感染症、例えば感冒、全身性エリテマトーデスなどに関連する炎症性疼痛／受容体媒介疼痛、または熱傷に起因する疼痛；
（５）がん、例えば、リンパ性白血病または骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、リンパ肉芽腫症、リンパ肉腫、固形悪性腫瘍および広範な転移などに関連する腫瘍疼痛；
（６）様々な原因の頭痛疾患、例えば、群発性頭痛、片頭痛（前兆あり、なし）および緊張性頭痛；
（７）複合性局所疼痛症候群Ｉ型およびＩＩ型のような交感神経依存性疼痛；
（８）混合原因の疼痛状態、例えば、腰痛を含む慢性背部痛、または線維筋痛、坐骨神経痛、子宮内膜症、腎臓結石。
【００７１】
本化合物はまた、以下の治療にも適している。
（９）皮膚および粘膜の炎症および／または浮腫疾患、例えば、アレルギー性皮膚炎および非アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、熱傷、日焼け、細菌性炎症、化学または天然物質（植物、昆虫、昆虫刺症）により起こる刺激および炎症、掻痒；歯肉の炎症、熱傷に起因する外傷後の浮腫、血管性浮腫またはブドウ膜炎；
（１０）動脈硬化症（ａｒｔｈｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）のような炎症関連である血管および心臓疾患で、心臓移植アテローム性動脈硬化症、結節性汎動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェゲナー（Ｗｅｇｎｅｒ）肉芽腫症、巨細胞動脈炎、再灌流傷害および結節性紅斑、血栓症（例えば、深部静脈血栓症、腎静脈血栓症、肝（ｈｅｐａｔｈｉｃ）静脈血栓症、門脈血栓症）；冠動脈疾患、動脈瘤、血管性拒絶反応、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、静脈血栓症を含む血栓症、不安定狭心症を含む狭心症、冠動脈プラーク炎症、クラミジア誘発性炎症を含む細菌誘発性炎症、ウイルス誘発性炎症、および外科的手技、例えば、冠動脈バイパス術を含む血管移植、血管再生手技（血管形成術、ステント留置術、動脈内膜切除術を含む）、または他の侵襲的手技（動脈、静脈および毛細血管、動脈再狭窄に関する）に関連する炎症を含むもの；
【００７２】
（１１）気道および肺の疾患、例えば、気管支喘息（アレルギー性喘息（アトピー性および非アトピー性）、ならびに労作時の気管支痙攣、職業誘発性喘息、既存の喘息のウイルス性または細菌性増悪および他の非アレルギー性誘発性喘息疾患を含む）；肺気腫を含む慢性気管支炎および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎または慢性閉塞性気管支炎のウイルス性または細菌性増悪、急性成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、肺炎症、アレルギー性鼻炎（季節性および通年性）、血管運動神経性鼻炎、ならびに肺内の粉塵に起因する疾患（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺症、石粉症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症）、外因性アレルギー性肺胞炎、肺線維症、気管支拡張症、α１アンチトリプシン欠損症および咳嗽における肺疾患に関連する炎症性変化；
（１２）クローン病および潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、膵炎を含む消化管の炎症性疾患；
（１３）インフルエンザおよびウイルス／細菌感染症のような耳、鼻、口、および喉の炎症関連疾患、例えば、普通感冒、アレルギー性鼻炎（季節性および通年性）、咽頭炎、扁桃炎、歯肉炎、喉頭炎（ｌａｒｈｙｎｇｉｔｉｓ）、副鼻腔炎、および血管運動神経性鼻炎、発熱、枯草熱、甲状腺炎、耳炎、歯痛のような歯の状態、周術期および術後の状態、三叉神経痛、ブドウ膜炎；虹彩炎、アレルギー性角膜炎、結膜炎、眼瞼炎、視神経炎（ｎｅｕｒｉｔｉｓ  ｎｅｒｖｉ  ｏｐｔｉｃｉ）、脈絡膜炎、緑内障および交感性眼炎（ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｏｐｔｈａｌｍｉａ）、ならびにこれらの疼痛；
（１４）糖尿病およびその影響（例えば、糖尿病性血管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症など）、および膵島炎における糖尿病の症状（例えば、高血糖、利尿、タンパク尿、ならびに亜硝酸塩およびカリクレインの腎排泄増加）；Ｄｏａｎ症候群および起立性低血圧症；
【００７３】
（１５）細菌感染後または外傷後の敗血症および敗血症性ショック；
（１６）関節および結合組織の炎症性疾患、例えば、結合組織の血管疾患、捻挫および骨折、ならびに炎症症状を伴う筋骨格系疾患、例えば、急性リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛症、反応性関節炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、および骨関節炎、ならびに他の原因の結合組織の炎症、ならびにすべての原因の膠原病、例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル病またはフェルティ症候群；ならびに血管疾患、例えば、結節性汎動脈炎（ｐａｎａｒｔｅｒｉｉｔｉｓ  ｎｏｄｏｓａ）、結節性多発動脈炎（ｐｏｌｙａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｎｏｄｏｓａ）、結節性動脈周囲炎（ｐｅｒｉａｒｔｅｒｉｉｔｉｓ  ｎｏｄｏｓａ）、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細動脈炎、動脈硬化症および結節性紅斑；
（１７）中枢神経系の疾患および中枢神経系への損傷、例えば脳浮腫など、ならびに例えばうつ病などの精神疾患の治療および予防、ならびにてんかんの治療および予防；
（１８）胆管または血管の構造および器官を含む呼吸器、尿生殖器、胃腸の運動障害または攣縮；
（１９）術後発熱；
【００７４】
（２０）動脈硬化症および関連愁訴の治療および予防のため；
（２１）尿生殖路の疾患、例えば尿失禁および関連愁訴、良性前立腺肥大症および過活動膀胱、腎炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）などの治療および予防のため；
（２２）病的肥満および関連愁訴の治療および予防のため；
（２３）神経疾患、例えば、脳浮腫および血管浮腫、脳認知症、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病、老人性認知症；多発性硬化症、てんかん、側頭葉てんかん、薬剤耐性てんかん、脳卒中、重症筋無力症、脳および髄膜の感染症、例えば脳脊髄炎、髄膜炎、ＨＩＶならびに統合失調症、妄想性障害、自閉症、感情障害およびチック障害；
（２４）統合失調症、アルツハイマー病ならびに他の神経障害および精神障害に関連する認知障害。アルツハイマー病に関して、一般式（Ｉ）の化合物は疾患モジュレーターとしても有用であり得る；
【００７５】
（２５）職業関連疾患、例えば、塵肺症（アルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺症、石粉症、ダチョウ塵肺症（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む）；
（２６）良性および悪性腫瘍および新生物（がん、例えば結腸直腸がん、脳がん、骨がん、上皮細胞由来新生物（上皮癌）、例えば基底細胞癌、腺癌、胃腸がん、例えば口唇がん、口腔がん、食道がん、大腸がん、小腸がん、胃がん、結腸がん、胃腸膵管腫瘍、胃癌、肝臓がん、膀胱がん、膵臓がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、乳がん、皮膚がん、例えば扁平上皮細胞がんおよび基底細胞がん、前立腺がん、腎細胞癌、ならびに体全体の上皮細胞に影響する他の既知のがん；新生物、例えば胃腸がん、バレット食道、肝臓がん、膀胱がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、子宮頸がん、肺がん、乳がんおよび皮膚がん；腺腫細胞の増殖、甲状腺がん、Ｇｌ腫瘍、胆管がん、肝がん、膀胱がん、軟骨肉腫、悪性褐色細胞腫、神経芽細胞腫、胸腺腫、傍神経節腫、褐色細胞腫、脳室上衣腫、白血病、例えば、好塩基球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫；家族性腺腫性ポリープ（ＦＡＰ）を含む腺腫性ポリープ、ならびにＦＡＰのリスクがある患者のポリープの形成を予防することを含む）。適切な使用は、先端巨大症、がん、関節炎、カルチノイド腫瘍、および血管作動性腸ペプチド腫瘍の治療における使用を含み得る；
【００７６】
（２７）様々の他の疾患状態と状態、例えばてんかん、敗血症性ショック、例えば抗血液量減少剤および／または抗低血圧薬、敗血症、骨粗鬆症、良性前立腺肥大症および過活動膀胱、腎炎、心因性掻痒症、白斑症、呼吸器、尿生殖器、胃腸または血管領域での内臓運動性の乱れ、創傷、アレルギー性皮膚反応、混合型血管および非血管症候群、細菌感染または外傷に関連する敗血症性ショック、中枢神経系損傷、組織損傷および術後発熱、掻痒に付随する症候群；
（２８）不安症、うつ病、統合失調症、てんかん、注意欠陥多動性障害および神経変性疾患、例えば認知症、アルツハイマー病およびパーキンソン病。感情障害の治療は、双極性障害、例えば躁うつ病、極端な精神病の状態、例えば躁病および行動の安定化が求められる過剰な気分の変動を含む。不安状態の治療は、全般性不安、および社会不安、広場恐怖症、ならびに引きこもり、例えば陰性症状を特徴とする行動状態を含む；
（２９）病的な血管増殖、例えば、血管新生、再狭窄、平滑筋増殖、内皮細胞増殖および新血管の新芽形成、または新血管新生の活性化を必要とする状態を伴う疾患。血管新生疾患は、例えば、加齢黄斑変性症、または外科手技、例えば血管形成術およびＡＶシャントに関連する血管増殖であり得る。他の可能な使途は、動脈硬化症、プラーク血管新生、肥大型心筋症、心筋血管新生、弁膜症、心筋梗塞、冠状側枝、脳側枝および虚血肢の血管新生の治療である；
【００７７】
（３０）哺乳動物の網膜および／または虹彩−毛様体の病的状態。このような状態は、高眼圧（ｌＯＰ）および／または眼球深部の感染症であり得る。治療可能な疾患は、例えば、緑内障、間質性角膜炎、虹彩炎、網膜炎、白内障および結膜炎であり得る。眼に関連する他の疾患は、眼球および角膜の血管新生状態、例えば、角膜移植片拒絶反応、後水晶体線維増殖症、オスラー−ウェーバー（Ｏｓｉｅｒ−Ｗｅｂｂｅｒ）症候群またはルベオーシスであり得る。
（３１）本発明の化合物は、直接化合物中へのまたは適切なスペーサーを介した標識（例えば３５−Ｓ、１２３−Ｉ、１２５−Ｉ、１１１−Ｉｎ、１１−Ｃなど）の取り込み後に、ｓｓｔｉおよび／またはＳＳＴＲ４受容体を有する健康または疾患の組織および／または器官、例えば前立腺、肺、脳、血管または腫瘍のイメージングに使用することもできる。
本発明によれば好ましいのは、疼痛、特に上記に列挙した疾患または状態のいずれかに関連する疼痛の治療および／または予防のための式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明の別の態様は、上記の疾患および状態の治療および／または予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物のヒトへの投与を含む方法である。
【００７８】
投与量：
上記の疾患および状態の治療について、治療有効用量は、一般に、本発明の化合物の投与当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、投与当たり約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内にあることになる。例えば、７０ｋｇのヒトへの投与について、投与量範囲は、本発明の化合物の投与当たり約０．７ｍｇ〜約７０００ｍｇ、好ましくは投与当たり約７．０ｍｇ〜約１４００ｍｇとなる。最適な投与レベルおよびパターンを決定するために、ある程度の日常的な用量最適化が必要となる場合がある。活性成分は１日１〜６回投与することができる。
実際の薬学的有効量または治療投与量は、当然ながら、当業者に公知の要因、例えば、患者の年齢および体重、投与経路ならびに疾患の重症度によって決まることになる。いずれの場合も、薬学的有効量を患者特有の状態に基づいて送達できるようにする投与量および方法で、組合せを投与することになる。
【００７９】
医薬組成物：
式（Ｉ）の化合物を投与するのに適した製剤は、当業者に明らかであり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤などが挙げられる。薬学的に活性な化合物の含有量は、全体としての組成物の１〜９９質量％、好ましくは１０〜９０質量％、より好ましくは２０〜７０質量％の範囲内にあるべきである。
適切な錠剤は、例えば、式（Ｉ）による１種または複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することにより得ることができる。錠剤はまた、いくつかの層からなっていてもよい。
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む医薬製剤である。
【００８０】
併用療法
本発明による化合物は、その治療が本発明の焦点である任意の適応症の治療に関連して当技術分野で使用されることが知られている他の治療選択肢と併用することができる。
本発明による治療との併用に適していると考えられるそのような治療選択肢には以下のものがある：
−ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；
−オピエート受容体アゴニスト；
−カンナビノイド（Ｃａｎｎａｂｉｏｎｏｉｄ）アゴニストまたは内在性カンナビノイド経路の阻害剤
−ナトリウムチャネル遮断薬；
−Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬；
−セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性モジュレーター；
−コルチコステロイド；
−ヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４受容体アンタゴニスト；
−プロトンポンプ阻害剤；
−ロイコトリエンアンタゴニストおよび５−リポキシゲナーゼ阻害剤；
−局所麻酔薬；
−ＶＲ１アゴニストおよびアンタゴニスト；
−ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト；
−Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニスト；
−ＮＧＦアゴニストおよびアンタゴニストまたは抗ＮＧＦ抗体；
−ＮＫ１およびＮＫ２アンタゴニスト；
−ブラジキニンＢ１アンタゴニスト
−ＣＣＲ２アンタゴニスト
−ｉＮＯＳまたはｎＮＯＳまたはｅＮＯＳ阻害剤
−ＮＭＤＡアンタゴニスト；
−カリウムチャネルモジュレーター；
−ＧＡＢＡモジュレーター；
−セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性モジュレーター；
−抗片頭痛薬；
−神経障害性疼痛薬、例えばプレガバリンまたはデュロキセチン。
前記リストは限定特性を有するものとは考えない。
【００８１】
以下に、このような治療選択肢の代表例を示す：
・ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）：プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンフフェン（ｆｅｎｈｕｆｅｎ）、フェノプロフェン、フルルビプロフェン（ｆｌｕｂｉｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（メクロフェナム酸、メフェナム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニル−カルボン酸誘導体、オキシカム（イソキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｎ））、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）、ならびにコキシブ（セレコキシブ、バルデコキシブ（ｖａｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ）など；
・抗ウイルス薬、例えば、アシクロビル、テノホビル（ｔｅｎｏｖｉｒ）、プレコナリル、ペラミビル、ポコサノールなど。
【００８２】
・抗生物質、例えば、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、ゲルダナマイシン、ドリペネム、セファレキシン、セファクロル、セフタジジム（ｃｅｆｔａｚｉｃｈｉｎｅ）、セフェピム、エリスロマイシン、バンコマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、バシトラシン、エノキサシン、マフェニド、ドキシサイクリン、クロラムフェニコールなど；
・オピエート受容体アゴニスト：モルフィン、プロポキシフェン（Ｄａｒｖｏｎ）、トラマドール、ブプレノルフィンなど；
・グルココルチコステロイド、例えば、ベサメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンおよびデフラザコルト；免疫抑制薬、免疫調節薬または細胞分裂阻害（ｃｙｔｓｏｓｔａｔｉｃ）薬（限定するものではないが、ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｑｕｉｎｅ）、Ｄ−ペニシラミン、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌｉｚｉｎｅ）、オーラノフィン、金メルカプトプリン、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、レフルノミド、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミドおよび酢酸グラチラマーおよびノバントロン、フィンゴリモド（ＦＴＹ７２０）、ミノサイクリンおよびサリドマイドなどを含む）；
・抗ＴＮＦ抗体またはＴＮＦ受容体アンタゴニスト、例えば、限定するものではないが、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ（Ｄ２Ｅ７）、ＣＤＰ５７１、およびＲｏ  ４５−２０８１（レネルセプト）、または限定するものではないがＣＤ−４、ＣＴＬＡ−４、ＬＦＡ−１、ＩＬ−６、ＩＣＡＭ−１、Ｃ５などの標的に向けられる生物学的薬剤、およびナタリズマブなど；
・ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、例えば、限定するものではないが、キネレット（Ｋｉｎｅｒｅｔ）；
・ナトリウムチャネル遮断薬：カルバマゼピン、メキシレチン、ラモトリギン、テクチン、ラコサミドなど。
【００８３】
・Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬：ジコノチドなど；
・セロトニン作動性およびルアドレナリン作動性モジュレーター：パロキセチン、デュロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラム；
・ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト：ブロモフェニラミン（ｂｒｏｍｏｐｈｔｎｉｒａｍｉｎｔ）、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン（ｍｅｔｈｄｉＪａｚｉｎｅ）、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジンおよびレボセチリジンなど；
・ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト：シメチジン、ファモチジンおよびラニチジンなど；
・ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト：シプロキシファンなど
・ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト：チオペラミドなど
・プロトンポンプ阻害剤：オメプラゾール、パントプラゾールおよびエソメプラゾールなど；
・ロイコトリエンアンタゴニストおよび５−リポキシゲナーゼ阻害剤：ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカストおよびジロートンなど；
・局所麻酔薬、例えば、アンブロキソール、リドカインなど；
・カリウムチャネルモジュレーター、例えばレチガビン；
・ＧＡＢＡモジュレーター：ラコサミド、プレガバリン、ガバペンチンなど；
・抗片頭痛薬：スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、テルカゲパント（ｔｅｌｃｅｇｅｐａｎｔ）など；
・ＮＧＦ抗体、例えば、ＲＩ−７２４など。
【００８４】
併用療法は、また、疼痛治療のための新しい成分、例えば、Ｐ２×３アンタゴニスト、ＶＲ１アンタゴニスト、ＮＫ１およびＮＫ２アンタゴニスト、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ｍＧｌｕＲアンタゴニストなどを用いても可能である。
化合物の併用は、好ましくは相乗的併用である。相乗作用は、例えば、Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1984)により記載されているように、併用で投与された場合の化合物の効果が、単剤として単独で投与された場合の化合物の相加効果よりも大きい場合に生じる。一般に、相乗効果は、化合物の準最適濃度で最も明確に実証される。相乗作用は、個々の成分と比較した、併用のより低い細胞毒性、薬理学的効果の増加、または他のいくつかの有益な効果に関するものであり得る。
【００８５】
化学的製造
略語：
Ａｃ  アセチル
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＡＰＣＩ  大気圧化学イオン化
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬：メトキシカルボニルスルファモイル−トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩
ＣＤＩ  １，１’−カルボニルジイミダゾール
ｄ  日
ｄｂａ  ジベンジリデンアセトン
【００８６】
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化（ＭＳにおける）
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
Ｅｘｐ．  例
ＧＣ  ガスクロマトグラフィー
ＧＣ−ＭＳ  連結ガスクロマトグラフィー−質量分析
ｈ  時間
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ−ＭＳ  連結高速液体クロマトグラフィー−質量分析
【００８７】
ＬＣ  液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ  連結液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍ  モル濃度（ｍｏｌ／Ｌ）
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ  分
ＭＳ  質量分析
ＮＭＰ  １−メチル−２−ピロリジノン
ＲＰ  逆相
ｒｔ  室温
Ｒt  保持時間（ＨＰＬＣ／ＬＣにおける）
ＴＢＴＵ  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＵＰＬＣ−ＭＳ  超高速液体クロマトグラフィー−質量分析
【００８８】
方法：
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法およびＨＰＬＣ−ＭＳ方法：
方法１
機器：ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムＤＡＤ、ＳＱＤシングル四重極；カラム：ＨＳＳ  Ｃ１８  １．８μｍ  ２．１×５０ｍｍ、温度３５℃；移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ  ９０％＋１０％ＣＨ3ＣＮ＋ＣＦ3ＣＯＯＨ  ０．１％、Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ  ９０％＋Ｈ2Ｏ  １０％；勾配：０．０分０％Ｂ→１．２０分１００％Ｂ→１．４５分１００％Ｂ→１．５５分０％Ｂ→１．７５分０％Ｂ；流速：０．７０ｍＬ／分；検出：ＵＶ２５４ｎｍ；検出：ＳＱＤ、シングル四重極；イオン源：ＥＳＩ＋；スキャン範囲：９０〜９００ａｍｕ
【００８９】
方法２
機器：ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムＤＡＤ、ＳＱＤシングル四重極；カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ、温度３５℃；移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ  ９０％＋１０％ＣＨ3ＣＮ＋ＮＨ4ＣＯＯＨ  ５ｍｍｏｌ、Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ  ９０％＋Ｈ2Ｏ  １０％；勾配：０．０分０％Ｂ→１．２０分１００％Ｂ→１．４５分１００％Ｂ→１．５５分０％Ｂ→１．７５分０％Ｂ；流速：０．７０ｍＬ／分；検出：ＵＶ２５４ｎｍ；検出：ＳＱＤ、シングル四重極；イオン源：ＥＳＩ＋／ＥＳＩ−；スキャン範囲：９０〜９００ａｍｕ
【００９０】
方法３
機器：ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムＤＡＤ、ＥＬＳＤ検出器、ＳＱＤシングル四重極；カラム：ＨＳＳ  Ｃ１８  １．８μｍ  ２．１×５０ｍｍ、温度３５℃；移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ  ９０％＋１０％ＣＨ3ＣＮ＋ＣＦ3ＣＯＯＨ  ０．１％、Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ  ９０％＋Ｈ2Ｏ  １０％；勾配：０．０分０％Ｂ→２．４０分１００％Ｂ→２．７０分１００％Ｂ→２．８０分０％Ｂ→３．００分０％Ｂ；流速：０．７０ｍＬ／分；検出：ＵＶ２５４ｎｍ；検出：ＥＬＳＤ検出器；検出：ＳＱＤ、シングル四重極；イオン源：ＥＳＩ＋／ＥＳＩ−；スキャン範囲：９０〜９００ａｍｕ
【００９１】
方法４
機器：ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムＤＡＤ、ＥＬＳＤ検出器、ＳＱＤシングル四重極；カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ；移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ  ９０％＋ＣＨ3ＣＮ  １０％＋ＮＨ4ＣＯＯＨ  ５ｍＭ、Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ  ９０％＋Ｈ2Ｏ  １０％；勾配：０．０分０％Ｂ→２．４０分１００％Ｂ→２．７０分１００％Ｂ→２．８０分０％Ｂ→３．００分０％Ｂ；流速：０．７０ｍＬ／分；検出：ＵＶ２５４ｎｍ；検出：ＥＬＳＤ検出器；検出：ＳＱＤ、シングル四重極；イオン源：ＥＳＩ＋／ＥＳＩ−；スキャン範囲：９０〜９００ａｍｕ
方法４ａ
機器：ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムＤＡＤ、ＥＬＳＤ検出器、ＳＱＤシングル四重極；カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ、温度３５℃；移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ  ９０％＋ＣＨ3ＣＮ  １０％＋ＮＨ4ＨＣＯ3  ５ｍＭ、Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ  ９０％＋Ｈ2Ｏ  １０％；勾配：０．０分０％Ｂ→２．４０分１００％Ｂ→２．７０分１００％Ｂ→２．８０分０％Ｂ→３．００分０％Ｂ；流速：０．７０ｍＬ／分；検出：ＵＶ２５４ｎｍ；検出：ＥＬＳＤ検出器；検出：ＳＱＤ、シングル四重極；イオン源：ＥＳＩ＋／ＥＳＩ−；スキャン範囲：９０〜９００ａｍｕ
【００９２】
方法５
機器：ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムＤＡＤ、ＥＬＳＤ検出器、ＳＱＤシングル四重極；カラム：ＨＳＳ  Ｃ１８  １．８μｍ  ２．１×５０ｍｍ、温度３５℃；移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ  ９０％＋ＣＨ3ＣＮ  １０％＋ＣＦ3ＣＯＯＨ  ０．１％、Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ  ９０％＋Ｈ2Ｏ  １０％；勾配：０．０分０％Ｂ→２．４０分１００％Ｂ→２．７０分１００％Ｂ→２．８０分０％Ｂ→３．００分０％Ｂ；流速：０．７０ｍＬ／分；検出：ＵＶ２５４ｎｍ；検出：ＥＬＳＤ検出器；検出：ＳＱＤ、シングル四重極；イオン源：ＥＳ＋／ＥＳ−；スキャン範囲：９０〜９００ａｍｕ
方法６
機器：ＬＣ／ＭＳ  ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＤＡＤ、ＬＣＱ  Ｆｌｅｅｔイオントラップ；カラム：Ｓｉｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ８、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ；溶離液Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ＨＣＯＯＨ  ０．１％；溶離液Ｂ＝ＡＣＮ  ９０％＋１０％Ｈ2Ｏ＋ＨＣＯＯＨ  ０．１％；勾配：０．０分５％Ｂ→１．５分５％Ｂ→１１．５分９５％Ｂ→１３．０分９５％Ｂ→１３．３分５％Ｂ→１５．０分５％Ｂ；流速：１．０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；検出：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｆｌｅｅｔ、イオントラップ；イオン源：ＥＳＩ＋；スキャン範囲：１００〜９００ａｍｕ
【００９３】
方法７
機器：ＬＣ／ＭＳ  ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ．ＨＰＬＣ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＤＡＤ、ＭＳＱ四重極；カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ１００Ａ、２．５ｕｍ、３×５０ｍｍ；溶離液Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ギ酸アンモニウム  １０ｍＭ；溶離液Ｂ＝ＡＣＮ  ９０％＋１０％Ｈ2Ｏ＋ＮＨ4ＣＯＯＨ  １０ｍＭ；勾配：０．０分０％Ｂ→１．５０分０％Ｂ→８．００分１００％Ｂ→１０．００分１００％Ｂ→１１．００分０％Ｂ→１２．００分０％Ｂ；流速：０．７ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；イオン源：ＡＰＣＩ＋／ＡＰＣＩ−。
方法７ａ
機器：ＬＣ／ＭＳ  ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ．ＨＰＬＣ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＤＡＤ、ＭＳＱ四重極；カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ１００Ａ、２．５ｕｍ、３×５０ｍｍ；溶離液Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ギ酸アンモニウム  １０ｍＭ；溶離液Ｂ＝ＡＣＮ９０％＋１０％Ｈ2Ｏ＋ＮＨ4ＣＯＯＨ  １０ｍＭ；勾配：０．０分０％Ｂ→０．５０分０％Ｂ→６．５０分１００％Ｂ→７．５０分１００％Ｂ→８．００分０％Ｂ→９．００分０％Ｂ；流速：１．２ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；イオン源：ＡＰＣＩ＋／ＡＰＣＩ−。
方法７ｂ
機器：ＬＣ／ＭＳ  ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ．ＨＰＬＣ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＤＡＤ、ＭＳＱ四重極；カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ１００Ａ、２．５ｕｍ、３×５０ｍｍ；溶離液Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ギ酸アンモニウム  ５ｍＭ；溶離液Ｂ＝ＡＣＮ９０％＋１０％Ｈ2Ｏ；勾配：０．０分０％Ｂ→４．００分１００％Ｂ→５．３０分１００％Ｂ→５．５０分０％Ｂ→６．００分０％Ｂ；流速：１．２ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；イオン源：ＡＰＣＩ＋／ＡＰＣＩ−。
【００９４】
方法８
機器：ＬＣ／ＭＳ  ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ．ＨＰＬＣ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＤＡＤ、ＭＳＱ四重極；カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ１００Ａ、２．５ｕｍ、３×５０ｍｍ；溶離液Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ギ酸アンモニウム  １０ｍＭ；溶離液Ｂ＝ＡＣＮ  ９０％＋１０％Ｈ2Ｏ＋ＮＨ4ＣＯＯＨ  １０ｍＭ；勾配：０．０分０％Ｂ→４．００分１００％Ｂ→５．３０分１００％Ｂ→５．５０分０％Ｂ→６．００分０％Ｂ；流速：１．２ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；イオン源：ＡＰＣＩ＋／ＡＰＣＩ−。
【００９５】
方法９
機器：ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  ＨＰＬＣシステムＤＡＤ、Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ三重四重極；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ  ４．６×５０ｍｍ；溶離液Ａ：Ｈ2Ｏ  ９０％＋１０％ＣＨ3ＣＮ＋ＣＦ3ＣＯＯＨ  ０．０５％；溶離液Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ  ９０％＋１０％Ｈ2Ｏ；勾配：０．０分０％Ｂ→４．５０分１００％Ｂ→５．８０分１００％Ｂ→６．００分０％Ｂ；流速：１．３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；イオン源：ＥＳＩ＋。
【００９６】
方法１０
機器：ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  ＨＰＬＣシステムＤＡＤ、Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ三重四重極；カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ５μｍ  ４．６×５０ｍｍ；溶離液Ａ：Ｈ2Ｏ  ９０％＋１０％ＣＨ3ＣＮ＋ＣＦ3ＣＯＯＨ  ０．０５％；溶離液Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ  ９０％＋１０％Ｈ2Ｏ；勾配：０．０分０％Ｂ→０．７０分０％Ｂ→４．５０分１００％Ｂ→５．８０分１００％Ｂ→６．００分０％Ｂ；流速：１．３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；イオン源：ＥＳＩ＋。
【００９７】
方法１１
機器：ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  ＨＰＬＣシステムＤＡＤ、Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ三重四重極；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅｎｙｌ  ３．５μｍ  ３×３０ｍｍ；溶離液Ａ：Ｈ2Ｏ  ９０％＋１０％ＣＨ3ＣＮ＋ＮＨ4ＨＣＯ3  ５ｍＭ；溶離液Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ  ９０％＋１０％Ｈ2Ｏ；勾配：０．０分０％Ｂ→４．５０分１００％Ｂ→５．８０分１００％Ｂ→６．００分０％Ｂ；流速：１．３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；イオン源：ＥＳＩ＋／ＥＳＩ−
【００９８】
方法１２
機器：ＬＣ／ＭＳ  ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＤＡＤ、ＬＣＱＦｌｅｅｔイオントラップ；カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍ；溶離液Ａ：Ｈ2Ｏ  ９０％＋１０％ＣＨ3ＣＮ＋ＨＣＯＯＨ  ０．１％；溶離液Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ  ９０％＋Ｈ2Ｏ  １０％＋ＨＣＯＯＨ  ０．１％；勾配：０．０分０％Ｂ→４．００分１００％Ｂ→５．３０分１００％Ｂ→５．５０分０％Ｂ→６．００分０％Ｂ；流速：１．４ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；イオン源：ＥＳＩ＋／ＥＳＩ−
方法１２ａ
機器：ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  ＨＰＬＣシステムＤＡＤ、Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ三重四重極；カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８  ３．５μｍ  ４．６×５０ｍｍ、温度３５℃；溶離液Ａ：Ｈ2Ｏ  ９０％＋１０％ＣＨ3ＣＮ＋ＮＨ4ＣＯＯＨ  ５ｍＭ；溶離液Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ  ９０％＋１０％Ｈ2Ｏ；勾配：０．０分０％Ｂ→４．５０分１００％Ｂ→５．８０分１００％Ｂ→６．００分０％Ｂ；流速：１．３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；イオン源：ＥＳＩ＋／ＥＳＩ−
【００９９】
ＧＣ−ＭＳ方法：
方法１３
機器：ＧＣ／ＭＳ  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＴＲＡＣＥ  ＧＣ  ＵＬＴＲＡ、ＤＳＱ  ＩＩ  ＭＳシングル四重極；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＤＢ−５ＭＳ、２５ｍ×０．２  ５ｍｍｏｌ×０．２５μｍ；キャリアガス：ヘリウム、１ｍＬ／分のコンスタントフロー；オーブンプログラム：５０℃から、１０℃／分で１００℃まで、２０℃／分で２００℃まで、３０℃／分で３２０℃まで（１０分間保持）；検出：ＤＳＱ  ＩＩ  ＭＳシングル四重極；イオン源：ＥＩ；スキャン範囲：５０〜４５０ａｍｕ
【０１００】
キラルＨＰＬＣ方法：
方法１４
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／エタノール  ９０：１０；流速：１ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
方法１５
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ９５：５；流速：１ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
方法１６
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ７５：２５；流速：１ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
方法１７
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ８５：１５；流速：１ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
方法１８
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ９０：１０；流速：１ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
方法１９
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＳ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／エタノール  ９６：４；流速：１ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
方法２０
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／エタノール  ８５：１５；流速：１ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
方法２１
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ９８：２；流速：１ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
方法２２
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ８０：２０；流速：１ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０１０１】
マイクロ波加熱：
１０ｍＬおよび３５ｍＬの容器を備えたＤｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）ＣＥＭ機器
【０１０２】
ＮＭＲ装置：
1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）および残留溶媒ピークを用い、溶媒として重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ（５００ＭＨｚ）またはＶａｒｉａｎ  ４００（４００ＭＨｚ）またはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ（３００ＭＨｚ）機器で記録した。化学シフトは、ＴＭＳに対するδ値（ｐｐｍ）で報告する。
【０１０３】
実験：
（例１ａ）
【化２８】
0006641367.tif 000047
２−メチル−２−ニトロプロピル−ｐ−トルエンスルホネート（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、２−メチル−フェノール（１．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）中１５０℃で３時間加熱する。反応混合物を水および４Ｍ  ＨＣｌで処理し、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  ０〜２０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、表題化合物（２．１ｇ、含有率９６％、８８％）を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.31分
MS (ESI+): m/z = 210 (M+H)+
【０１０４】
（例２ａ）
【化２９】
0006641367.tif 000048
ラネーニッケル（３００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した例１ａ（２．１ｇ、含有率９６％、９．６４ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を３ｂａｒで終夜水素化する。触媒を濾過により除去し、反応物を減圧下で蒸発させて、表題化合物（１．６ｇ、含有率９１％、８４％）を得、これをそのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.73分
MS (ESI+): m/z = 180 (M+H)+
【０１０５】
（例２ｂ）
【化３０】
0006641367.tif 000049
２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール（１９ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、８．１ｇ、２０４ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、１５分後、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−ピリジン（８ｇ、４８．４６ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を１００℃で１時間加熱する。反応物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをＭｅＯＨに溶解し、ｎ−ヘプタンで洗浄する。揮発物を減圧下で除去して、表題化合物（９．５ｇ、８４％）を得る。
HPLC-MS (方法11): Rt = 1.97分
MS (ESI+): m/z = 235 (M+H)+
【０１０６】
以下の例は、例２ｂの調製と同様にして合成する：
【化３１】
0006641367.tif 000050
【０１０７】
（例３ａ）
【化３２】
0006641367.tif 000051
ＴＢＴＵ（１５３ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（２Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルモルホリン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、例２ａ（７６ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１８０μｌ、１．２９７ｍｍｏｌ）に添加し、終夜撹拌を続ける。水およびエチルエーテルを添加し、有機層をＮａＨＣＯ3飽和溶液およびブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  １０〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、表題化合物（８０ｍｇ、４７％）を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.43分
MS (ESI+): m/z = 393 (M+H)+
【０１０８】
以下の例は、ＴＢＴＵの代わりにＨＡＴＵを、ＴＥＡの代わりにＤＩＰＥＡを使用して、例３ａの調製と同様にして合成する：
【化３３】
0006641367.tif 000052
【０１０９】
例３ｂのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＥｔＯＨ  ９０：１０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０１１０】
【化３４】
0006641367.tif 000053
【０１１１】
【表２】
0006641367.tif 000054
【０１１２】
（例４ａ）
【化３５】
0006641367.tif 000055
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−メチルインダゾール−３−カルボン酸（１ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（１ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで水酸化アンモニウム（１３ｍＬの水中３０％溶液）を添加し、混合物をさらに１５分間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗製物をＥｔＯＡｃに溶解し、０．１Ｎ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄する。有機層を分離し、乾燥させ、真空下で蒸発させて、表題化合物（８４０ｍｇ、８３％）を得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用する。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 4.12 (s, 3H), 7.26 (ddd, J = 1.0, 6.7, 7.6 Hz, 1H),  7.33 (br, s, 1H), 7.46 (ddd, J = 1.0, 6.8, 8.0 Hz, 1H),  7.65 (br, s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2 Hz, 1H)
【０１１３】
以下の例は、例４ａの調製と同様にして合成する：
【化３６】
0006641367.tif 000056
【０１１４】
（例４ｆ）
【化３７】
0006641367.tif 000057
炭酸セシウム（１．３７ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４ｅ（８００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。１５分後、ヨードメタン（２１５μｌ、３．４９ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下添加する。５分後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウムおよび水で洗浄する。有機層を分離し、相分離器カートリッジで乾燥させ、真空下で蒸発させて、表題化合物（８００ｍｇ、含有率８５％、８０％）を得、これをそのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0,93
MS (ESI+): m/z = 244 (M+H)+
【０１１５】
（例５ａ）
【化３８】
0006641367.tif 000058
Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（１．７ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４ａ（８４０ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を３５℃で３時間加熱する。反応物をＤＣＭで希釈し、０．２Ｎ塩酸およびブラインで洗浄する。有機層を分離し、相分離器カートリッジで乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  ０〜２０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、表題化合物（６８０ｍｇ、９０％）を得る。
GC-MS (方法13): Rt = 9.74分
MS (EI+): m/z = 157 [M]+
【０１１６】
（例５ｂ）
【化３９】
0006641367.tif 000059
無水トリフルオロ酢酸（１．１６ｍＬ、８．３７ｍｍｏｌ）を、ピリジン（６ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４ｂ（６００ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。３０分後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和ＮＨ4Ｃｌ、水およびブラインで洗浄する。有機層を分離し、相分離器カートリッジで乾燥させ、真空下で蒸発させて、表題化合物（５００ｍｇ、９３％）を得、これをそのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0,91
MS (ESI+): m/z = 162 (M+H)+
【０１１７】
以下の例は、例５ｂの調製と同様にして合成する：
【化４０】
0006641367.tif 000060
【０１１８】
【化４１】
0006641367.tif 000061
【０１１９】
（例５ｆ）
【化４２】
0006641367.tif 000062
炭酸セシウム（１．３１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５ｂ（５００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。１５分後、ヨードメタン（１９２μｌ、３．１０ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下添加する。終夜撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウムおよび水で洗浄する。有機層を分離し、相分離器カートリッジで乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  ０〜２０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、６３％）を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0,99
MS (ESI+): m/z = 176 (M+H)+
【０１２０】
以下の例は、例５ｆの調製と同様にして合成する：
【化４３】
0006641367.tif 000063
【０１２１】
（例５ｈ）
【化４４】
0006641367.tif 000064
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−クロロ−４−メチルフタラジン（５．００ｇ、２８．００ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３．６２ｇ、３０．７９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．４０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．０３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、１００℃で３時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ／水で希釈する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  ０〜６０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、表題化合物（４．１７ｇ、８８％）を得る。
GC-MS (方法13): Rt = 10.85分
MS (EI+): m/z = 169 [M]+
【０１２２】
以下の例は、例５ｈの調製と同様にして合成する：
【化４５】
0006641367.tif 000065
【０１２３】
（例６ａ）
【化４６】
0006641367.tif 000066
窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（２２ｍＬ）を無水塩化セリウム（ＩＩＩ）（３．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）に０℃で添加する。反応物を室温に到達させ、２時間撹拌する。−７８℃で、ヨウ化リチウムとの錯体としてのメチルリチウム（エチルエーテル中１．６Ｍ、８．１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で３０分間撹拌を続ける。乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５ａ（６８０ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に添加し、−７８℃で３０分間、次いで室温で終夜撹拌を続ける。飽和ＮＨ4ＣｌおよびＮａＯＨ（水中５０％）を、沈殿物が形成されるまで混合物に添加する。未溶解物質をセライトパッド上で濾別する。濾液を水で洗浄し、分離し、相分離器カートリッジで乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製物（３５０ｍｇ、３０％）を得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用する。
GC-MS (方法13): Rt = 9,85分
MS (EI+): m/z = 189 [M]+
【０１２４】
以下の例は、例６ａの調製と同様にして合成する：
【化４７】
0006641367.tif 000067
0006641367.tif 000068
【０１２５】
（例６ｊ）
【化４８】
0006641367.tif 000069
例６ｊは、３−メチルイソキノリン−１−カルボニトリル（３５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、例６ａについて記載した通りに調製する。後処理に続いて、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  １００％ＤＣＭ〜９５：５：０．５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して、表題化合物（１６２ｍｇ、３９％）を得る。
GC-MS (方法13): Rt = 10.28
MS (EI+): m/z =  200 [M]+
【０１２６】
（例７ａ）
【化４９】
0006641367.tif 000070
【０１２７】
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシメチル−オキシラン（２０．０ｇ；１２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＣＮ（１５．８ｇ；２４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  １０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ブチロニトリル（１４．６ｇ、５４％）を得た。４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ブチロニトリル（５．０ｇ、２６．１４７ｍｍｏｌ）をエチルエーテルに溶解し、０℃で水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中２Ｍ、２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加する。１０分後、飽和硫酸ナトリウムをゆっくりと添加する。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトで濾過し、減圧下で蒸発させて、４−アミノ−１−ベンジルオキシ−ブタン−２−オール（４．３５ｇ、含有率８０％、６８％）を得、これをそのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.60分
MS (ESI+): m/z = 196 (M+H)+
【０１２８】
クロロアセチルクロリド（５８μｌ、０．７２８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴＥＡ（１２５μｌ、０．８９９ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−ベンジルオキシ−ブタン−２−オール（１４７ｍｇ、含有率８０％、０．６０１ｍｍｏｌ）に０℃で添加する。室温で１時間後、水を添加する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、相分離器カートリッジ上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  １００／０／０〜９０／１０／０．１）により精製して、Ｎ−（４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ブチル）−２−クロロ−アセトアミド（１６８ｍｇ、含有率８７％、８９％）を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.81分
MS (ESI+): m/z = 272 (M+H)+
粉末ＮａＯＨ（２．９ｇ、７１．１６７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４００ｍＬ）中のＮ−（４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ブチル）−２−クロロ−アセトアミド（４．１ｇ、９２％、１４．２３３ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。固体残留物を濾別し、有機層を飽和ＮＨ4Ｃｌで、次いでＨ2Ｏで洗浄する。有機層を相分離器カートリッジ上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  １００／０／０〜９０／１０／０．１）により精製して、７−ベンジルオキシメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（２．３ｇ、含有率８９％、６０％）を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.81分
MS (ESI+): m/z = 236 (M+H)+
【０１２９】
水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中２Ｍ、１．５ｍＬ、３．０２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７−ベンジルオキシメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（４１８ｍｇ、含有率８５％、１．５１０ｍｍｏｌ）に０℃で滴下添加する。室温で２時間後、硫酸ナトリウムをゆっくりと添加し、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをＳＣＸカートリッジ上で精製し、これをＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ3で溶出して、７−ベンジルオキシメチル−［１，４］オキサゼパン（３１８ｍｇ、９５％）を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.64分
MS (ESI+): m/z = 222 (M+H)+
二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３７０ｍｇ、１．６９５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７ｍＬ）中の７−ベンジルオキシメチル−［１，４］オキサゼパン（３６６ｍｇ、含有率８５％、１．４０６ｍｍｏｌ）に添加する。終夜撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  ３５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、７−ベンジルオキシメチル−［１，４］オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６５ｍｇ、５９％）を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.29分
MS (ESI+): m/z = 322 (M+H)+
【０１３０】
７−ベンジルオキシメチル−［１，４］オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６３ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、パラジウム（５０ｍｇ、含有率１０％）を添加する。混合物を３ｂａｒで４時間、４ｂａｒで終夜水素化する。触媒を濾過により除去し、ＭｅＯＨで洗浄する。得られた溶液を減圧下で蒸発させて、７−ヒドロキシメチル−［１，４］オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、９５％）を得、これをそのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.77分
MS (ESI+): m/z = 232 (M+H)+
【０１３１】
デス−マーチンペルヨージナン（３６０ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＤＣＭ（３ｍＬ）中の７−ヒドロキシメチル−［１，４］オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７８ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）に少量ずつ添加し、室温で終夜撹拌を続ける。１０％チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、３０分間撹拌を続ける。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、相分離器カートリッジ上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）に溶解する。水（０．４ｍＬ）中のリン酸二水素ナトリウム（９０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（６８ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）。終夜撹拌した後、酢酸エチルを添加する。有機層を分離し、相分離器カートリッジ上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これを１Ｍ  ＮａＯＨとＤＣＭとの間で分配する。水層を分離し、４Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルを添加する。有機層を分離し、相分離器カートリッジ上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表題化合物（１０２ｍｇ）を得る。
HPLC-MS (方法7a): Rt = 0.30分
MS (APCI+): m/z = 244 (M-H)-
【０１３２】
（例８ａ）
【化５０】
0006641367.tif 000071
ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルモルホリン−２−カルボン酸（７３ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、例６ａ（１００ｍｇ、含有率６０％、０．３１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６６μｌ、０．９５１ｍｍｏｌ）に添加し、終夜撹拌を続ける。揮発物を減圧下で蒸発させて、残留物を得、これを酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄する。有機層を分離し、相分離器カートリッジ上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液  １０〜４０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、表題化合物（７９ｍｇ、含有率９８％、６１％）を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.17
MS (ESI+): m/z = 403 (M+H)+
【０１３３】
以下の例は、例８ａの調製と同様にして合成する：
【化５１】
0006641367.tif 000072
【０１３４】
例８ｂのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＥｔＯＨ  ９５：５；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０１３５】
【化５２】
0006641367.tif 000073
【０１３６】
【表３】
0006641367.tif 000074
【０１３７】
以下の例は、例８ａの調製と同様にして合成する：
【化５３】
0006641367.tif 000075
【０１３８】
例８ｅのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ７５：２５；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０１３９】
【化５４】
0006641367.tif 000076
【０１４０】
【表４】
0006641367.tif 000077
【０１４１】
以下の例は、例８ａの調製と同様にして合成する：
【化５５】
0006641367.tif 000078
【０１４２】
例８ｈのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ８０：２０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０１４３】
【化５６】
0006641367.tif 000079
【０１４４】
【表５】
0006641367.tif 000080
【０１４５】
以下の例は、例８ａの調製と同様にして合成する：
【化５７】
0006641367.tif 000081
0006641367.tif 000082
【０１４６】
例８ｏのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ８０：２０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０１４７】
【化５８】
0006641367.tif 000083
【０１４８】
【表６】
0006641367.tif 000084
【０１４９】
以下の例は、例８ａの調製と同様にして合成する：
【化５９】
0006641367.tif 000085
0006641367.tif 000086
【０１５０】
例８ｖのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ７５：２５；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０１５１】
【化６０】
0006641367.tif 000087
【０１５２】
【表７】
0006641367.tif 000088
【０１５３】
以下の例は、例８ａの調製と同様にして合成する：
【化６１】
0006641367.tif 000089
【０１５４】
例８ａａのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＯＪ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／エタノール  ９５：５；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０１５５】
【化６２】
0006641367.tif 000090
【０１５６】
【表８】
0006641367.tif 000091
【０１５７】
以下の例は、例８ａの調製と同様にして合成する：
【化６３】
0006641367.tif 000092
【０１５８】
例８ａｄのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ８５：１５；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０１５９】
【化６４】
0006641367.tif 000093
【０１６０】
【表９】
0006641367.tif 000094
【０１６１】
以下の例は、例８ａの調製と同様にして合成する：
【化６５】
0006641367.tif 000095
【０１６２】
例８ａｇのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ８０：２０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０１６３】
【化６６】
0006641367.tif 000096
【０１６４】
【表１０】
0006641367.tif 000097
【０１６５】
（例９ａ）
【化６７】
0006641367.tif 000098
ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．４ｇ、６２．５８２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（３．１５ｇ、１７．８８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加する。酢酸ナトリウム（５．１ｇ、６２．５８２ｍｍｏｌ）を１．５時間で少量ずつ添加する。反応物を室温で１．５時間撹拌し、次いで終夜加熱還流する。ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９ｇ、２６．８２１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２．２ｇ、２６．８２１ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を３時間撹拌還流する。揮発物を蒸発させ、水を添加し、混合物を氷水浴で冷却する。水層を４Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化する。沈殿物を濾別し、水で数回洗浄する。沈殿物を減圧下５０℃で乾燥させて、（７−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−酢酸（１．４ｇ、４２％）を得る。
HPLC-MS (方法11): Rt = 3.49分
MS (ESI+): m/z = 146 (M-CO2H)+
トリメチルシリルジアゾメタン（Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｄｉａｚｏｍｅｔｈａｎｅ）（３．８ｍＬ、７．５１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１（８．５ｍＬ／０．８５ｍＬ）中の（７−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−酢酸（１．４２ｇ、６．８３３ｍｍｏｌ）に０℃で滴下添加し、０℃で１時間撹拌を続ける。揮発物を蒸発させて、表題化合物（１．３９ｇ、含有率９５％、９４％）を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.02分
MS (ESI+): m/z = 206 (M+H)+
【０１６６】
（例１０ａ）
【化６８】
0006641367.tif 000099
水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、９７３ｍｇ、２４．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の例３０ｂ（１．４２ｇ、含有率９５％、６．５７ｍｍｏｌ）に０℃で少量ずつ添加する。反応物を室温に到達させ、３０分間撹拌する。ヨードメタン（２．１ｍＬ、３３．２０ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した反応混合物に滴下添加し、反応物を室温で終夜撹拌する。
水を添加し、反応物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  ０〜４０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、表題化合物（１．４７ｇ、９６％）を得る。
GC-MS (方法13): Rt = 10.32分
MS (EI+): m/z = 233 [M]+
【０１６７】
（例１１ａ）
【化６９】
0006641367.tif 000100
水酸化リチウム一水和物（７９３ｍｇ、１８．９１ｍｍｏｌ）を、水／ＴＨＦ  １：１（２８ｍＬ）中の例１０ａ（１．４７ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）に添加し、反応物を室温で終夜撹拌する。ＴＨＦを蒸発させ、混合物を氷水浴で冷却する。水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝４〜５に酸性化し、ＤＣＭで抽出する。有機層を相分離器カートリッジ上で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物（１．２８ｇ、９３％）を得る。
HPLC-MS (方法7a): Rt = 2.22分
MS (APCI+): m/z = 220 (M+H)+
【０１６８】
（例１２ａ）
【化７０】
0006641367.tif 000101
ジフェニルホスホリルアジド（０．５９６ｍＬ、２．７７３ｍｍｏｌ）を、トルエン（５．４ｍＬ）中の例１１ａ（６４０ｍｇ、２．９１９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３８６ｍＬ、２．７７３ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で１時間、８０℃で２時間撹拌する。４−メトキシベンジルアルコール（０．３６４ｍＬ、２．９１９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３８６ｍＬ、２．７７３ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で終夜撹拌を続ける。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  ０〜２０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、［１−メチル−１−（７−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸４−メトキシ−ベンジルエステル（７９４ｍｇ、７７％）を得る。
HPLC-MS (方法12): Rt = 3.73分
MS (ESI+): m/z = 377 (M+Na)+
ＴＦＡ（４．３ｍＬ）を、ＤＣＭ（４．４ｍＬ）中の［１−メチル−１−（７−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸４−メトキシ−ベンジルエステル（３５０ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）に０℃で添加する。室温で３０分間撹拌した後、揮発物を減圧下で蒸発させて、表題化合物（３００ｍｇ、含有率９８％、９８％）を得、これをそのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.66分
MS (ESI+): m/z = 191 (M+H)+
【０１６９】
（例１３ａ）
【化７１】
0006641367.tif 000102
ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルモルホリン−２−カルボン酸（６３ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、例１２ａ（８２ｍｇ、含有率９０％、０．２４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４０μｌ、０．８０４ｍｍｏｌ）に添加し、終夜撹拌を続ける。反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈する。有機層を分離し、相分離器カートリッジ上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  ２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、表題化合物（９９ｍｇ、含有率９５％、９８％）を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.27分
MS (ESI+): m/z = 404 (M+H)+
以下の例は、例１３ａの調製と同様にして合成する：
【０１７０】
【化７２】
0006641367.tif 000103
【０１７１】
例１３ｂのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ９０：１０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０１７２】
【化７３】
0006641367.tif 000104
【０１７３】
【表１１】
0006641367.tif 000105
【０１７４】
（例１４ａ）
【化７４】
0006641367.tif 000106
例１４ａは、７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１３．１ｍｍｏｌ）から、例４ａと同様にして調製して、表題化合物（７３０ｍｇ、含有率７７％、２５％）を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.69分
MS (ESI+): m/z = 176 (M+H)+
【０１７５】
（例１５ａ）
【化７５】
0006641367.tif 000107
例１５ａは、例１４ａ（６５０ｍｇ、含有率７７％、２．８６ｍｍｏｌ）から、例５ｂと同様にして調製して、表題化合物（１０９ｍｇ、含有率９１％、２２％）を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.96分
MS (ESI+): m/z = 158 (M+H)+
【０１７６】
（例１６ａ）
【化７６】
0006641367.tif 000108
水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、３１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１５ａ（１０９ｍｇ、含有率９１％、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加する。２０分後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１５７μｌ、０．８８ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下添加する。室温で１時間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液およびブラインで洗浄する。有機層を分離し、相分離器カートリッジで乾燥させ、真空下で蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  ０〜１０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、表題化合物（１８２ｍｇ）を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.61
MS (ESI+): m/z = 288 (M+H)+
【０１７７】
以下の例は、例６ａの調製と同様にして合成する：
【化７７】
0006641367.tif 000109
【０１７８】
以下の例は、例８ａの調製と同様にして合成する：
【化７８】
0006641367.tif 000110
【０１７９】
（例１９ａ）
【化７９】
0006641367.tif 000111
【０１８０】
二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１４５ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の例１７ａ（３００ｍｇ、含有率６４％、０．６０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１２７ｍＬ、０．９０１ｍｍｏｌ）に添加する。終夜撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  ０〜２０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、表題化合物（１４６ｍｇ、５８％）を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.73分
MS (ESI+): m/z = 420 (M+H)+
【０１８１】
（例２０ａ）
【化８０】
0006641367.tif 000112
例１９ａ（１４５ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）およびエチレンジアミン（１４０μｌ、２．０９４ｍｍｏｌ）を、６５℃で終夜加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＤＣＭおよび水で洗浄する。有機層を分離し、相分離器カートリッジ上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液  １０〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、表題化合物（７３ｍｇ、７３％）を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.11分
MS (ESI+): m/z = 290 (M+H)+
【０１８２】
（例２２ａ）
【化８１】
0006641367.tif 000113
例２０ａ（８４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、次いでジオキサン中４Ｍの塩化水素（０．６２８ｍＬ、２．５１２ｍｍｏｌ）を滴下添加する。室温で終夜撹拌を続ける。溶媒を除去し、残留物をＳＣＸカートリッジ上にのせる。メタノール性（ｍｅｔａｎｏｌｉｃ）アンモニアで溶出したときに得られる画分を、減圧下で蒸発させて、表題化合物（４７ｍｇ、９９％）を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.66分
MS (ESI+): m/z = 190 (M+H)+
【０１８３】
以下の例は、例８ａの調製と同様にして合成する：
【化８２】
0006641367.tif 000114
【０１８４】
例２３ａのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ８５：１５；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０１８５】
【化８３】
0006641367.tif 000115
【０１８６】
【表１２】
0006641367.tif 000116
【０１８７】
（例２４ａ（ラセミ混合物））
【化８４】
0006641367.tif 000117
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１５０ｍＬ、３７４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０１ｍＬ）中の１，２−ジフルオロベンゼン（３２ｍＬ、３２１ｍｍｏｌ）に−７８℃で添加する。２時間撹拌を続ける。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミルプロパン−２−イルカルバメート（２０．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を反応混合物に−７８℃で添加し、その温度で１時間撹拌を続ける。飽和ＮＨ4Ｃｌを反応混合物に−７８℃で添加する。反応混合物を室温に加温する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、相分離器カートリッジで乾燥させ、真空下で蒸発させて、残留物を得、これをペンタンで数回洗浄して、表題化合物（１６．２ｇ、５０％）を得る。
HPLC-MS (方法11): Rt = 2.92分
MS (ESI+): m/z = 302 (M+H)+
【０１８８】
以下の例は、例２４ａの調製と同様にして合成する：
【化８５】
0006641367.tif 000118
【０１８９】
（例２５ａ）
【化８６】
0006641367.tif 000119
デス−マーチンペルヨージナン（２５．０ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＤＣＭ（１５９ｍＬ）中の例２４ａ（１６．２ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）に少量ずつ添加し、室温で終夜撹拌を続ける。１０％チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、３０分間撹拌を続ける。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、相分離器カートリッジ上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表題化合物（１６．０ｇ、９９％）を得、これをそのまま使用する。
HPLC-MS (方法7a): Rt = 4.82分
MS (APCI+): m/z = 200 (M+H-Boc)+
【０１９０】
以下の例は、例２５ａの調製と同様にして合成する：
【化８７】
0006641367.tif 000120
【０１９１】
（例２６ａ）
【化８８】
0006641367.tif 000121
ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．６４ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）を、ピリジン（３５ｍＬ）中の例２５ａ（８．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）に添加し、５０℃で終夜撹拌を続ける。揮発物を減圧下で蒸発させ、ＤＣＭおよび水を添加する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、相分離器カートリッジ上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表題化合物（８．２０ｇ、９８％）を得、これをそのまま使用する。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.27 ppm (s, br, 3H), 1.37 ppm (s, 9H), 1.53 ppm (s, br, 3H),  6.87 (s, br, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 10.95 (s, 1H).
【０１９２】
以下の例は、例２６ａの調製と同様にして合成する：
【化８９】
0006641367.tif 000122
【０１９３】
（例２７ａ）
【化９０】
0006641367.tif 000123
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５１ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の例２６ａ（８．２０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機層を分離し、相分離器カートリッジで乾燥させ、真空下で蒸発させて、表題化合物（３４０ｍｇ、６０％）を得、これをそのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.23分
MS (ESI+): m/z = 295 (M+H)+
【０１９４】
以下の例は、例２７ａの調製と同様にして合成する：
【化９１】
0006641367.tif 000124
【０１９５】
（例２８ａ）
【化９２】
0006641367.tif 000125
例２７ａ（１．００ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、次いでジオキサン中４Ｍの塩化水素（６．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を滴下添加する。室温で終夜撹拌を続ける。反応混合物をメタノール性アンモニアで塩基性化し、水およびＤＣＭを添加する。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表題化合物（０．５８ｇ、８８％）を得、これをそのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.67分
MS (ESI+): m/z = 195 (M+H)+
【０１９６】
（例２８ｂ）
【化９３】
0006641367.tif 000126
【０１９７】
例２７ｂ（５００ｍｇ、１．６０９ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶解し、次いでジオキサン中４Ｍの塩化水素（４．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を滴下添加する。室温で終夜撹拌を続ける。揮発物を減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをエチルエーテルで数回洗浄して、表題化合物（３７４ｍｇ、９４％）を得、これをそのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.70分
MS (ESI+): m/z = 211 (M+H)+
【０１９８】
以下の例は、例８ａの調製と同様にして合成する：
【化９４】
0006641367.tif 000127
【０１９９】
例２９ｂのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ９２：８；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０２００】
【化９５】
0006641367.tif 000128
【０２０１】
【表１３】
0006641367.tif 000129
【０２０２】
以下の例は、例８ａの調製と同様にして合成する：
【化９６】
0006641367.tif 000130
例２９ｅのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ８５：１５；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０２０３】
【化９７】
0006641367.tif 000131
【０２０４】
【表１４】
0006641367.tif 000132
【０２０５】
以下の例は、例８ａの調製と同様にして合成する：
【化９８】
0006641367.tif 000133
【０２０６】
例２９ｈのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ９０：１０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０２０７】
【化９９】
0006641367.tif 000134
【０２０８】
【表１５】
0006641367.tif 000135
【０２０９】
以下の例は、例８ａの調製と同様にして合成する：
【化１００】
0006641367.tif 000136
【０２１０】
例２９ｌのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ９２：８；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０２１１】
【化１０１】
0006641367.tif 000137
【０２１２】
【表１６】
0006641367.tif 000138
【０２１３】
（例３０ａ）
【化１０２】
0006641367.tif 000139
ＥｔＯＨ（１４ｍＬ）中の例２５ａ（３．５０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジン（７．４ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を、８０℃で６時間、室温で週末にわたって加熱する。揮発物を減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  ５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、表題化合物（２．６０ｇ、７２％）を得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 0.86 (s, br, 2H), 1.25 (s, br, 7H), 1.59 (s, 6H), 4.09 (d, J = 1.0 Hz ,3H), 7.00 (ddd, J = 4.3, 7.9, 12.3 Hz ,1H), 7.13 (dd, J = 7.6, 12.4 Hz, 1H), 7.44 (s, br, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
【０２１４】
以下の例は、例３０ａの調製と同様にして合成する：
【化１０３】
0006641367.tif 000140
【０２１５】
（例３０ｃ）
【化１０４】
0006641367.tif 000141
【０２１６】
トリメチルボロキシン（１．２ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の例３０ｂ（１．００ｇ、含有率９２％、２．８４１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．９６ｇ、１４．２０６ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２３２ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を１００℃で終夜加熱する。トリメチルボロキシン（５４２μｌ、３．８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８９２ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１０５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を、室温に冷却した反応混合物に添加し、反応混合物を１００℃で終夜加熱する。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ／水で溶解する。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  ０〜２０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、８１％）を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.23分
MS (ESI+): m/z = 304 (M+H)+
【０２１７】
（例３０ｄ）
【化１０５】
0006641367.tif 000142
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の例２５ａ（１．８６ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（含有率６５％、１．６ｍＬ、２１．６３３ｍｍｏｌ）を２つの等しいバッチに分け、マイクロ波照射下（１４０℃）で３５分間加熱する。ＥｔＯＡｃおよび水を反応混合物に添加する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  ０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（１．７２ｇ、９５％）を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.06分
MS (ESI+): m/z = 294 (M+H)+
【０２１８】
以下の例は、例３０ｄの調製と同様にして合成する：
【化１０６】
0006641367.tif 000143
【０２１９】
以下の例は、例２８ｂの調製と同様にして合成する：
【化１０７】
0006641367.tif 000144
【０２２０】
（例３１ｂ）
【化１０８】
0006641367.tif 000145
例３０ｂ（１５０ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／水  １：１（１ｍＬ／１ｍＬ）中に懸濁させ、マイクロ波照射下（１４０℃）で７０分間加熱する。反応混合物をＳＣＸカートリッジ上で精製し、これをＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ3で溶出して、表題化合物（５０ｍｇ、４８％）を得る。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．１８（溶離液  ９０：１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）
【０２２１】
以下の例は、例３１ｂの調製と同様にして合成する：
【化１０９】
0006641367.tif 000146
【０２２２】
以下の例は、例２８ｂの調製と同様にして合成する：
【化１１０】
0006641367.tif 000147
【０２２３】
以下の例は、例８ａの調製と同様にして合成する：
【化１１１】
0006641367.tif 000148
0006641367.tif 000149
【０２２４】
例３２ｄのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＥｔＯＨ  ９５：５；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０２２５】
【化１１２】
0006641367.tif 000150
【０２２６】
【表１７】
0006641367.tif 000151
【０２２７】
以下の例は、例８ａの調製と同様にして合成する：
【化１１３】
0006641367.tif 000152
【０２２８】
例３２ｈのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＥｔＯＨ  ９４：６；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０２２９】
【化１１４】
0006641367.tif 000153
【０２３０】
【表１８】
0006641367.tif 000154
【０２３１】
以下の例は、例８ａの調製と同様にして合成する：
【化１１５】
0006641367.tif 000155
【０２３２】
例３２ｌのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ８０：２０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０２３３】
【化１１６】
0006641367.tif 000156
【０２３４】
【表１９】
0006641367.tif 000157
【０２３５】
以下の例は、例８ａの調製と同様にして合成する：
【化１１７】
0006641367.tif 000158
【０２３６】
例３２ｐのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＥｔＯＨ  ９５：５；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０２３７】
【化１１８】
0006641367.tif 000159
【０２３８】
【表２０】
0006641367.tif 000160
【０２３９】
（例３３ａ）
【化１１９】
0006641367.tif 000161
３−メチル−２−（アミノメチル）ピリジン（１３．５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ中に懸濁させ、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオン酸（２２．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（４６．１ｍＬ、３３１ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（３５．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液およびブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  ５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、表題化合物（２８．５ｇ、８４％）を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.98分
MS (ESI+): m/z = 308 (M+H)+
【０２４０】
以下の例は、例３３ａの調製と同様にして（指定された場合ＨＡＴＵをカップリング剤として使用して）合成し、適切な生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配）により精製する：：
【０２４１】
【化１２０】
0006641367.tif 000162
0006641367.tif 000163
【０２４２】
（例３４ａ）
【化１２１】
0006641367.tif 000164
【０２４３】
例３３ａ（２８．５ｇ、９２．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３６０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、次いでＢｕｒｇｅｓｓ試薬（２０．１ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温に到達させ、３日間撹拌する。反応混合物を水およびブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  ３０：７０）により精製して、表題化合物（１３．８ｇ、５１％）を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.01分
MS (ESI+): m/z = 290 (M+H)+
【０２４４】
以下の例は、例３４ａの調製と同様にして合成し、適切な生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配）により精製する：
【化１２２】
0006641367.tif 000165
0006641367.tif 000166
【０２４５】
（例３４ｍ）
【化１２３】
0006641367.tif 000167
例３３ｌ（１．３ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）中に懸濁させ、０℃に冷却する。Ｎ−ブロモスクシンイミド（ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｍｉｎｉｄｅ）（０．８３ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で６０分間撹拌する。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を３０分間撹拌し、相を分離する。有機層を減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（６００ｍｇ、３６％）を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.22分
MS (ESI+): m/z = 372/374 (M+H)+
【０２４６】
（例３４ｎ）
【化１２４】
0006641367.tif 000168
例３３ｍ（６００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（４７７ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、三リン酸カリウム（１．２０ｇ  ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル内のトルエン（１７ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合物中に懸濁させ、窒素ガス流で５分間脱気する。混合物をマイクロ波照射下１２０℃で２×５時間加熱し、次いで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈する。相を分離し、有機相をデカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）に通して濾過し、溶媒を真空下で除去する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、３０％）を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.34分
MS (ESI+): m/z =  334 (M+H)+
【０２４７】
（例３４ｏ）
【化１２５】
0006641367.tif 000169
例３４ａ（５．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、例３４ｍについて記載した方法と同様にして調製する。
HPLC-MS (方法7a): Rt = 4.73分
MS (ESI+): m/z =  368/370 (M+H)+
【０２４８】
（例３４ｐ）
【化１２６】
0006641367.tif 000170
例３４ｏ（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、例３４ｎについて記載した方法と同様にして調製する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.47分
MS (ESI+): m/z =  330 (M+H)+
【０２４９】
（例３５ａ）
【化１２７】
0006641367.tif 000171
例３４ａ（１３．８ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（７１ｍＬ）中に懸濁させ、０℃に冷却する。ジエチルエーテル中２Ｍ塩化水素（２３６ｍＬ、４７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を精製することなく使用する（１０．７ｇ、９９％）。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.81分
MS (ESI+): m/z = 174 (M-NH2)+
【０２５０】
以下の例は、例３４ａの調製と同様にして合成する：
【化１２８】
0006641367.tif 000172
0006641367.tif 000173
【０２５１】
（例３６ａ）
【化１２９】
0006641367.tif 000174
２−ブロモ−６−メチルアセトアニリド（３．７０ｇ、含有率５０％、８．１１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、１３．６ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌する。乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミルプロパン−２−イルカルバメート（２．９０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で２時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を室温に加温し、相を分離する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題生成物（３５６ｍｇ、１１％）を得る。
UPLC-MS (方法1): Rt = 0.96分
MS (ESI+): m/z = 337 (M+H)+
【０２５２】
（例３７ａ）
【化１３０】
0006641367.tif 000175
例３６ａ（３５６ｍｇ、含有率８５％）をＤＣＭ中に懸濁させ、デスマーチンペルヨージナン（４２０ｍｇ、０．９９）を添加する。混合物を４時間撹拌し、次いで１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で振とうし、相を分離する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  シクロヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題生成物（２６５ｍｇ、８８％）を得る。
LC-MS (方法1): Rt = 1.05分
MS (ESI+): m/z = 335 (M+H)+
【０２５３】
（例３８ａ）
【化１３１】
0006641367.tif 000176
例３７ａ（２６５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３８３ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を、メタノール中７Ｍアンモニア（５ｍＬ）中に懸濁させ、マイクロ波照射下１４０℃で１６時間加熱する。溶媒を除去し、残留物をメタノール中に懸濁させ、濾過して過剰の塩化アンモニウムを除去し、次いで予洗したＳＣＸカートリッジ上にのせ、水およびメタノールで洗浄し、メタノール中７Ｍアンモニアで溶出する。溶媒を真空下で除去して、粗表題生成物（１４０ｍｇ）を得る。
LC-MS (方法1): Rt = 0.70分
MS (ESI+): m/z = 216 (M+H)+
【０２５４】
（例３９ａ）
【化１３２】
0006641367.tif 000177
ステップ１：
Ｂｏｃ−ＡＩＢ−ＯＨ（０．５０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、２−ヒドラジノ−３−メチルピリジン（１．０ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．７０ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．４８ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に懸濁させ、混合物を終夜撹拌する。混合物を濾過し、溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  シクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、不純なヒドラジド中間体（８００ｍｇ）を得、これを以下のステップにおいて直接使用する。
【０２５５】
ステップ２：
ステップ１からの物質を乾燥ＤＣＭ（２０ＭＬ）中に懸濁させ、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ、１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアジド（５２０μＬ、３．９ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（２．０３ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を終夜撹拌し、濾過し、溶媒を除去する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  シクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、表題生成物（収量１８０ｍｇ）を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.76分
MS (ESI+): m/z = 291 (M+H)+
【０２５６】
（例４０ａ）
【化１３３】
0006641367.tif 000178
例３９ａ（１８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４ＭＬ）中に懸濁させ、３時間撹拌する。溶媒を真空下で除去して、表題生成物（１５０ｍｇ、含有率９０％）を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.49分
MS (ESI+): m/z = 191 (M+H)+
【０２５７】
（例４１ａ）
【化１３４】
0006641367.tif 000179
エチル２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（３．３０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ中に懸濁させ、窒素雰囲気下で−２０℃に冷却する。メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ、３５ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温に加温し、終夜撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題生成物（収量１．２０ｇ、３９％）を得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.64 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 5.40 (s, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.84 (dd, 1H).
【０２５８】
（例４２ａ）
【化１３５】
0006641367.tif 000180
例４１ａ（１．２ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）をクロロアセトニトリル（１５ｍＬ）およびＴＦＡ（１５ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を終夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題生成物（収量０．５ｇ、３０％）を得る。
LC-MS (方法1): Rt = 0.60分
MS (ESI+): m/z = 266 (M+H)+
【０２５９】
（例４３ａ）
【化１３６】
0006641367.tif 000181
例４２ａ（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）中に懸濁させ、８０℃で終夜加熱する。混合物を、予洗したＳＣＸカートリッジ上にのせ、水およびメタノールで洗浄し、メタノール中７Ｍ  ＮＨ３で溶出する。溶媒を除去して、表題生成物（収量７０ｍｇ、９８％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.57 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 6.74 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 9.15 (dd, 1H). NH2は認められず.
【０２６０】
（例４４ａ）
【化１３７】
0006641367.tif 000182
表題生成物は、エチル８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．０ｇ、Bioorg. Med. Chem. Lett, 2012, 1870-1873に記載されている手順と同様にして調製する）から、例４１ａ〜例４３ａの合成について記載した手順と同様にして合成する（収量３７ｍｇ）。
UPLC-MS (方法2):  Rt = 0.78分
MS (ESI+): m/z = 190 (M+H)+
【０２６１】
（例４５ａ）
【化１３８】
0006641367.tif 000183
３−ピコリン（５．０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル中に懸濁させ、クロロアセトニトリル（ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｉｎｉｔｒｉｌｅ）（６．７６ｍＬ、１０７．４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で４時間撹拌し、沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、表題化合物（７．０ｇ）を得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 2.53 (s, 3H), δ 6.04 (s, 2H),  8.16 (dd, J = 6.0, 8.0 Hz, 1H),  8.58 (d, J = 8.0, 1H), 9.09 (d, J = 6.0 Hz, 1H),  9.17 (s, 1H).
【０２６２】
（例４６ａ）
【化１３９】
0006641367.tif 000184
例４５ａ（３．２２ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、１−ニトロ−２，２−ビス−メチル（ｍｅｔｉｌ）−メルカプト−エチレン（ｅｔｉｌｅｎｅ）（３．１６ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．３０ｍＬ、３８．２）をエタノール（４０ｍＬ）中に懸濁させ、終夜還流させる。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  シクロヘキサン中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（０．８ｇ）を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.25分
MS (ESI+): m/z = 203 (M+H)+
【０２６３】
（例４７ａ）
【化１４０】
0006641367.tif 000185
例４６ａ（４．８ｇ、合わせたバッチ、２３．７ｍｍｏｌ）および過剰のラネーニッケル（約２０ｇ）をエタノール中に懸濁させ、６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  シクロヘキサン中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（９００ｍｇ）を得る。
HPLC-MS (方法7a): Rt = 4.42分
MS (APCI+): m/z = 157 (M+H)+
【０２６４】
（例４８ａ）
【化１４１】
0006641367.tif 000186
塩化セリウム（ＩＩＩ）（７．８９ｇ、３２ｍｍｏｌ）を真空下１４０℃で３時間加熱し、次いで窒素雰囲気下で室温に冷却し、乾燥ＴＨＦ（９０ｍＬ）を添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで−７８℃に冷却する。メチルリチウムＬｉＣｌ錯体（ジエチルエーテル中２Ｍ、２０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で２時間撹拌する。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の例４７ａ（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液、続いて３２％アンモニア水溶液を添加する。混合物を室温に加温し、大量のＤＣＭで洗浄しながらセライトに通して濾過する。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去して、粗表題化合物（６００ｍｇ）を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.12分
MS (ESI+): m/z = 172 (M-NH2)+
【０２６５】
（例４９ａ）
【化１４２】
0006641367.tif 000187
例３５ａ（１５６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルモルホリン−２−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２２１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４８０ｕＬ、３．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に懸濁させ、室温で終夜撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１５１ｍｇ）を得た。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.10分
MS (ESI+): m/z = 403 (M+H)+
【０２６６】
以下の例は、例４９ａの調製と同様にして合成する：
【化１４３】
0006641367.tif 000188
0006641367.tif 000189
0006641367.tif 000190
0006641367.tif 000191
0006641367.tif 000192
0006641367.tif 000193
【０２６７】
例４９ｉの立体異性体を、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ９０：１０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０２６８】
【化１４４】
0006641367.tif 000194
【０２６９】
【表２１】
0006641367.tif 000195
例４９ｊの立体異性体を、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ７５：２５；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０２７０】
【化１４５】
0006641367.tif 000196
【０２７１】
【表２２】
0006641367.tif 000197
例４９ｋの立体異性体を、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／エタノール  ８５：１５；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０２７２】
【化１４６】
0006641367.tif 000198
【０２７３】
【表２３】
0006641367.tif 000199
【０２７４】
（例５０ａ）
【化１４７】
0006641367.tif 000200
【０２７５】
例３５ａ（９２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−オキサゼパン−６−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８０ｕＬ、２．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に懸濁させ、室温で終夜撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（９０ｍｇ）を得た。
UPLC-MS (方法10): Rt = 2.39分
MS (ESI+): m/z = 417 (M+H)+
【０２７６】
以下の例は、例５０ａの調製と同様にして合成する：
【化１４８】
0006641367.tif 000201
0006641367.tif 000202
0006641367.tif 000203
【０２７７】
例５０ａの立体異性体を、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／エタノール  ９５：５；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０２７８】
【化１４９】
0006641367.tif 000204
【０２７９】
【表２４】
0006641367.tif 000205
例５０ｂの立体異性体を、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／エタノール  ９２：８；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０２８０】
【化１５０】
0006641367.tif 000206
【０２８１】
【表２５】
0006641367.tif 000207
例５０ｃの立体異性体を、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／エタノール  ９５：５；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０２８２】
【化１５１】
0006641367.tif 000208
【０２８３】
【表２６】
0006641367.tif 000209
例５０ｄの立体異性体を、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／エタノール  ８０：２０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０２８４】
【化１５２】
0006641367.tif 000210
【０２８５】
【表２７】
0006641367.tif 000211
例５０ｆの立体異性体を、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／エタノール  ９２：８；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０２８６】
【化１５３】
0006641367.tif 000212
【０２８７】
【表２８】
0006641367.tif 000213
例５０ｇの立体異性体を、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／エタノール  ８０：２０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【化１５４】
0006641367.tif 000214
【０２８８】
【表２９】
0006641367.tif 000215
【０２８９】
例５０ｇの立体異性体を、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／エタノール  ８０：２０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０２９０】
【化１５５】
0006641367.tif 000216
【０２９１】
【表３０】
0006641367.tif 000217
例５０ｉの立体異性体を、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／エタノール  ９６：４；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０２９２】
【化１５６】
0006641367.tif 000218
【０２９３】
【表３１】
0006641367.tif 000219
例５０ｊの立体異性体を、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／エタノール  ９０：１０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０２９４】
【化１５７】
0006641367.tif 000220
【０２９５】
【表３２】
0006641367.tif 000221
例５０ｈの立体異性体を、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／エタノール  ９５：５；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０２９６】
【化１５８】
0006641367.tif 000222
【０２９７】
【表３３】
0006641367.tif 000223
【０２９８】
（例５１ａ）
【化１５９】
0006641367.tif 000224
例３５ａ（１２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、例７ａ（１３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３７０ｕＬ、２．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に懸濁させ、室温で終夜撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１１５ｍｇ）を得た。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.05分
MS (ESI+): m/z = 417 (M+H)+
例５１ａの立体異性体を、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／エタノール  ８８：１２；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０２９９】
【化１６０】
0006641367.tif 000225
【０３００】
【表３４】
0006641367.tif 000226
【０３０１】
（例５２ａ）
【化１６１】
0006641367.tif 000227
例３５ａ（１３８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、４−Ｂｏｃ−２−ホモモルホリンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２５ｕＬ、３．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に懸濁させ、室温で終夜撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.08分
MS (ESI+): m/z = 417 (M+H)+
【０３０２】
例５２ａの立体異性体を、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／エタノール  ８５：１５；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０３０３】
【化１６２】
0006641367.tif 000228
【表３５】
0006641367.tif 000229
【０３０４】
（例５２ｄ）
【化１６３】
0006641367.tif 000230
例３５ｇ（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４−Ｂｏｃ−２−ホモモルホリンカルボン酸（７１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０８ｕＬ、１．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）中に懸濁させ、室温で終夜撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１０６ｍｇ）を得た。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.14分
MS (ESI+): m/z = 431 (M+H)+
【０３０５】
例５２ｄの立体異性体を、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／エタノール  ９０：１０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０３０６】
【化１６４】
0006641367.tif 000231
【０３０７】
【表３６】
0006641367.tif 000232
【０３０８】
例示的な実施形態
（例１）
【化１６５】
0006641367.tif 000233
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−オキサゼパン−６−カルボン酸（２．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２００ｍＬ）中のＨＡＴＵ（８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６μｌ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いでＤＭＦ（０．２００ｍＬ）中の２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−アミン（２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌を続ける。反応物を塩基性酸化アルミニウムパッド上で濾過し、ＤＭＦ／ＭｅＯＨ  ９：１（６００μｌ）で洗浄し、次いで乾燥させる。残留物をジオキサン０．５００ｍｌおよび０．２００ｍＬのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液で希釈し、終夜撹拌を続ける。溶媒を蒸発させて、表題化合物（３．５ｍｇ、１００％）を得る。
UPLC-MS (方法4a): Rt = 1.26
MS (ESI+): m/z = 313 (M+H)+
【０３０９】
以下の例は、例１の調製と同様にして合成する：
【化１６６】
0006641367.tif 000234
0006641367.tif 000235
0006641367.tif 000236
【０３１０】
（例１３）
【化１６７】
0006641367.tif 000237
ＴＥＡ（６ｍＬ、４４．９８５ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＴＵ（５．３ｇ、１６．５１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−クロロ−ｏ−フェニレンジアミン（２．１ｇ、１５．００１ｍｍｏｌ）およびα−（Ｂｏｃ−アミノ）イソ酪酸（３．３ｇ、１６．２４７ｍｍｏｌ）に添加する。室温で３日間撹拌した後、揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、５％クエン酸、２Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  ５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、付加物の混合物（４．２ｇ、８５％）を得る。このような混合物を酢酸（３５ｍＬ）中６０℃で終夜加熱する。揮発物を減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをＥｔＯＡｃに溶かし、２Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、残留物を得る。このような残留物をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に懸濁させ、ＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理する。２時間撹拌を続ける。揮発物を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで溶かし、０．５Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、減圧下で蒸発させる。得られた混合物をＥｔＯＨで２回溶かして蒸発させて、残留物（３．４ｇ）を得る。ＤＭＦ（０．２００ｍＬ）中の２．５ｍｇのこのような残留物（０．０１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３μｌ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２００ｍＬ）中のＨＡＴＵ（８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−オキサゼパン−６−カルボン酸（２．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３μｌ、０．０１８ｍｍｏｌ）に添加し、室温で終夜撹拌を続ける。反応物を塩基性酸化アルミニウムパッド上で濾過し、ＤＭＦ／ＭｅＯＨ  ９：１（６００μｌ）で洗浄し、次いで乾燥させる。残留物をジオキサン０．５００ｍｌおよび０．２００ｍＬのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液で希釈し、終夜撹拌を続ける。溶媒を蒸発させて、表題化合物（３．７ｍｇ、１００％）を得る。
UPLC-MS (方法4a): Rt = 0.98
MS (ESI+): m/z = 337 (M+H)+
【０３１１】
以下の例は、例１３の調製と同様にして合成する：
【化１６８】
0006641367.tif 000238
【０３１２】
（例１５）
【化１６９】
0006641367.tif 000239
【０３１３】
例３ａ（８０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、次いでエチルエーテル中２Ｍの塩化水素（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下添加する。室温で６時間撹拌を続ける。溶媒を除去して、表題化合物（５６ｍｇ、８４％）を得る。
HPLC-MS (方法7): Rt = 6.03分
MS (APCI+): m/z = 293 (M+H)+
【０３１４】
（例１６（ラセミ混合物））
【化１７０】
0006641367.tif 000240
ジオキサン中４Ｍの塩化水素（２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の例３ｂ（８０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）に添加し、３時間撹拌を続ける。反応混合物をメタノール性アンモニアの添加により塩基性化し、水およびＤＣＭを添加し、有機層を分離し、相分離器カートリッジにより乾燥させ、溶媒を蒸発させて、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（固定相ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ  ３０×１００ｍｍ．移動相：ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ＋ＮＨ4ＣＯＯＨ  ５ｍＭ）により精製する。表題化合物を含有する画分を合わせ、ＡＣＮを減圧下で蒸発させる。水層をＤＣＭで抽出し、分離し、ＤＣＭを蒸発させて、表題化合物（３８ｍｇ、６１％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.38分
MS (ESI+): m/z = 344 (M+H)+
【０３１５】
以下の例は、例１６の調製と同様にして合成する：
【化１７１】
0006641367.tif 000241
【０３１６】
（例１９）
【化１７２】
0006641367.tif 000242
例８ａ（７９ｍｇ、含有率９８％、０．１９２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／水  １：１（１ｍＬ／１ｍＬ）中に懸濁させ、マイクロ波照射下（１５０℃）で３５分間加熱する。反応混合物をＳＣＸカートリッジ上にのせる。メタノール性アンモニアで溶出したときに得られる画分を、減圧下で蒸発させて、表題化合物（５４ｍｇ、９３％）を得る。
HPLC-MS (方法11): Rt = 1.85分
MS (ESI+): m/z = 303 (M+H)+
【０３１７】
以下の例は、例１６の調製と同様にして合成する：
【化１７３】
0006641367.tif 000243
0006641367.tif 000244
0006641367.tif 000245
【０３１８】
（例３２）
【化１７４】
0006641367.tif 000246
【０３１９】
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１９１μＬ、０．８３２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４．４ｍＬ）中の例８ｎ（１５４ｍｇ、含有率９５％、０．３６３ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１２７μＬ、１．０９０ｍｍｏｌ）に添加する。２時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄する。有機層を分離し、相分離器カートリッジで乾燥させ、真空下で蒸発させて、残留物を得、これをＴＨＦ（４．６ｍＬ）に−３０℃で溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３９９μＬ、０．３９９ｍｍｏｌ）で処理する。−３０℃で３０分間撹拌した後、揮発物を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  ０〜１０％ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ4ＯＨ／ＤＣＭ）により精製する。表題化合物を含有する画分を合わせ、揮発物を減圧下で除去して、表題化合物（７８ｍｇ、７１％）を得る。
HPLC-MS (方法7a): Rt = 3.18分
MS (APCI+): m/z = 303 (M+H)+
【０３２０】
以下の例は、例３２の調製と同様にして合成する：
【化１７５】
0006641367.tif 000247
【０３２１】
以下の例は、例１９の調製と同様にして合成する：
【化１７６】
0006641367.tif 000248
【０３２２】
以下の例は、例１６の調製と同様にして合成する：
【化１７７】
0006641367.tif 000249
【０３２３】
以下の例は、例１９の調製と同様にして合成する：
【化１７８】
0006641367.tif 000250
【０３２４】
以下の例は、例１６の調製と同様にして合成する：
【化１７９】
0006641367.tif 000251
0006641367.tif 000252
【０３２５】
以下の例は、例１９の調製と同様にして合成する：
【化１８０】
0006641367.tif 000253
【０３２６】
以下の例は、例１６の調製と同様にして合成する：
【化１８１】
0006641367.tif 000254
0006641367.tif 000255
【０３２７】
（例５８（ラセミ混合物））
【化１８２】
0006641367.tif 000256
【０３２８】
例１８ｂ（７５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に０℃で懸濁させ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加する。混合物を室温で３０分間撹拌し、溶媒を真空下で除去する。残留物をＤＣＭとＮａＨＣＯ3水溶液との間で分配する。水相を減圧下で蒸発させ、残留物をイソプロパノールで処理する。未溶解物質を濾別し、揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物をＳＣＸカートリッジ上にのせ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニアで溶出する。溶媒を真空下で除去して、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  １００／０／０〜８０／２０／０．２）により精製する。表題化合物を含有する画分を合わせ、揮発物を減圧下で除去して、表題化合物（２３ｍｇ、５３％）を得る。
HPLC-MS (方法11): Rt = 1.65分
MS (ESI+): m/z = 317 [M+H]+
【０３２９】
以下の例は、例１６の調製と同様にして合成する：
【化１８３】
0006641367.tif 000257
0006641367.tif 000258
0006641367.tif 000259
0006641367.tif 000260
0006641367.tif 000261
例７６のエナンチオマーを、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離する。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、２７６７オートサンプラー、ＵＶ検出器２４８９；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ７５：２５；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０３３０】
【化１８４】
0006641367.tif 000262
【０３３１】
【表３７】
0006641367.tif 000263
【０３３２】
以下の例は、例１９の調製と同様にして合成する：
【化１８５】
0006641367.tif 000264
【０３３３】
以下の例は、例１６の調製と同様にして合成する：
【化１８６】
0006641367.tif 000265
【０３３４】
以下の例は、例１９の調製と同様にして合成する：
【化１８７】
0006641367.tif 000266
【０３３５】
以下の例は、例１６の調製と同様にして合成する：
【化１８８】
0006641367.tif 000267
0006641367.tif 000268
【０３３６】
以下の例は、例１９の調製と同様にして合成する：
【化１８９】
0006641367.tif 000269
0006641367.tif 000270
【０３３７】
（例９５）
【化１９０】
0006641367.tif 000271
例４９ａ（１５１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（２ｍＬ）に溶解し、次いでエチルエーテル中２Ｍの塩化水素（１．９ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、Ｂｏｃ基が完全に除去されるまで撹拌し、次いで溶媒を蒸発させる。混合物をメタノールに再溶解し、予洗したＳＣＸカートリッジ上にのせ、メタノールで洗浄し、メタノール中アンモニアの溶液で溶出する。溶媒を蒸発させ、残留物を真空下で乾燥させて、表題化合物（８３ｍｇ、９１％）を得る。
HPLC-MS (方法11): Rt = 1.70分
MS (ESI-): m/z = 301 (M-H)-
【０３３８】
以下の例は、記載した酸および溶媒（使用する場合）を使用して、例９５の調製と同様にして合成する：
【化１９１】
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【０３３９】
ｃＡＭＰアッセイ
ヒトソマトスタチン４受容体を用いるｃＡＭＰアッセイ方法の説明
ＳＳＴＲ４受容体（Ｇｉ共役型）の活性化は、フォルスコリンによる刺激後の細胞内ｃＡＭＰの阻害を引き起こし、これは適切なアッセイキットおよび適当なプレートリーダーの使用により定量可能である。この技術を使用して、ｈＳＳＴＲ４発現Ｈ４細胞の使用によりＳＳＴＲ４受容体アゴニストの薬理学的効果を特徴づける。
説明：
化合物をＤＭＳＯに溶解して希釈する。最終試験溶液は１％ＤＭＳＯを含有する。ｃＡＭＰ標準（Ｌａｎｃｅ  ｃＡＭＰ  ３８４キット；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｃａｔ＃  ＡＤ０２６４）を、１％ＤＭＳＯを含有するアッセイ緩衝液（０．１％ＢＳＡ含有ＨＢＳＳ、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．５Ｍ  ＩＢＭＸ、ｐＨ７．４）中で調製し、ｃＡＭＰ標準曲線を少なくとも１つのプレートに包含させる。
細胞を遠心分離し、アッセイ緩衝液（１：１００希釈したＡｌｅｘａ抗体を含む）中に懸濁させる。
【０３４０】
アッセイのために、Ａｌｅｘａ抗体（１：１００希釈）を含む５μｌの細胞懸濁液（約５０００細胞／ウェル）を、標準曲線用に確保される１つの列またはカラム（プレートレイアウトによって決まる）を除いた３８４ウェルＭＴＰマイクロタイタープレート中に添加する。次いで、２μｌの化合物試料を、通常は３組、濃度反応曲線（例えば１ｅ−５Ｍ〜６ｅ−１０Ｍ）として添加する。各アッセイは、非阻害ｃＡＭＰ産生用の対照（１００％ＣＴＬ；「高い値」）として化合物の代わりにビヒクル対照を用いるインキュベーション、ならびに完全阻害およびバックグラウンド用の対照（０％ＣＴＬ；「低い値」）として１μＭソマトスタチンを用いるインキュベーションを含む。約１０〜１５分のインキュベーション時間の後、３μｌのフォルスコリン（ＤＭＳＯに溶解、最終濃度１５μＭ）を添加する。次いで、プレートを短時間振とうし、室温で６０分間インキュベートする。６０分後、１０μｌの検出混合物をすべてのウェルに添加し、続いてさらに１時間インキュベートする。プレートを適切なプレートリーダーで読み取る。
データの分析は、ドナーおよびアクセプターのフルオロフォアの時間分解蛍光測定の「比」（Ｅｘ：３２０ｎｍ；Ｅｍ１：６６５ｎｍ；Ｅｍ２：６１５ｎｍ；比６６５／６１５）に基づく。この比から、ｃＡＭＰ濃度を標準曲線から計算し、ＥＣ５０を最小二乗曲線適合プログラムにより推定する。
【０３４１】
放射性リガンド結合アッセイ
組換えヒトＳＳＴＲ１またはヒトＳＳＴＲ２またはヒトＳＳＴＲ３またはヒトＳＳＴＲ４またはヒトＳＳＴＲ５を発現するＣＨＯ細胞膜の使用によるヒトソマトスタチン受容体を用いる結合アッセイ方法の説明
受容体結合アッセイは、標識受容体リガンドを使用して受容体への結合を検出する技術を指す。競合実験において、標識されていない試験化合物は、標識リガンドの結合部位と競合する。標識リガンドを試験化合物で置換することは、シグナルの減少につながる。
手順：
結合実験のために、以下のタンパク質量の１つからの２００μＬの膜ホモジネートを使用する：ｈＳＳＴＲ１（４０μｇ／ウェル）；ｈＳＳＴＲ２（２５μｇ／ウェル）；ｈＳＳＴＲ３（１．５μｇ／ウェル）；ｈＳＳＴＲ４（０．５μｇ／ウェル）；ｈＳＳＴＲ５（２５μｇ／ウェル）。Ｈｅｐｅｓ緩衝液（１０ｍＭ、ＥＤＴＡ  １ｍＭ、ＭｇＣｌ2  ５ｍＭ、ｐＨ７．６、ＢＳＡ  ０．５％、バシトラシン０．００３％、ＤＭＳＯ  １％）を使用して、総容量２５０μＬの濃度が増加する試験化合物またはビヒクル（１００％結合）に加えて０．０５ｎＭの放射性リガンド（［３−１２５Ｉ−Ｔｙｒ］−ソマトスタチン−（１−１４））とともに、ホモジネートを室温で１８０分間インキュベートする。セルハーベスターを使用して、氷冷ＮａＣｌ  ０．９％でポリエチレンイミン処理（０．３％）ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターに通して濾過することにより、インキュベーションを終了させる。タンパク質結合放射能を適切なリーダーで測定する。非特異的結合は、インキュベーション期間中に１μＭソマトスタチン−１４の存在下で結合する放射能と定義される。
濃度結合曲線の分析は、１つの受容体結合部位のモデルを使用して、コンピューター支援非線形最小二乗曲線当てはめ法により実施する。
【０３４２】
代謝安定性
本発明による化合物の代謝安定性を以下のように調査することができる：
試験化合物の代謝分解を、プールしたヒト肝臓ミクロソームを用いて３７℃でアッセイする。時点毎１００μｌの最終インキュベーション容量は、室温でｐＨ７．６のＴＲＩＳ緩衝液（０．１Ｍ）、塩化マグネシウム（５ｍＭ）、ミクロソームタンパク質（１ｍｇ／ｍＬ）および最終濃度１μＭの試験化合物を含有する。３７℃での短いプレインキュベーション期間に続いて、β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）の添加により反応を開始し、異なる時点後にアリコートを溶媒中に移すことにより反応を終了させる。遠心分離（１００００ｇ、５分）の後、上清のアリコートを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより親化合物の量についてアッセイする。半減期を濃度−時間プロファイルの片対数プロットの傾きにより決定する。
【０３４３】
生物学的活性
上記例のアゴニスト活性を表２のデータにより示す。ＥＣ５０値は、上記ｃＡＭＰアッセイを用いて得た。
【０３４４】
【表３８】
0006641367.tif 000280
0006641367.tif 000281
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0006641367.tif 000283
0006641367.tif 000284
【０３４５】
選択性
選択性データは、上記放射性リガンド結合アッセイを用いて得た。
【表３９】
0006641367.tif 000285
【０３４６】
安定性
安定性データは、上記実験手順で得た。
【表４０】
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