(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コンピュータを用いた、結合計算対象分子と標的分子との結合自由エネルギーの算出方法であって、
前記結合計算対象分子と前記標的分子との間に距離拘束ポテンシャルを付加する工程を含み、
前記距離拘束ポテンシャルを付加する際の前記標的分子のアンカー点を、前記結合計算対象分子のアンカー点から所定の距離内にある前記標的分子の複数の原子に基づいて決定し、かつ前記標的分子のアンカー点と前記結合対象分子のアンカー点との距離が、前記標的分子のアンカー点と前記標的分子の重心との距離よりも短くなるように、前記標的分子のアンカー点を決定する、ことを特徴とする結合自由エネルギーの算出方法。
【請求項２】
前記標的分子のアンカー点を、前記結合計算対象分子のアンカー点から所定の距離内にある前記標的分子の結合サイトの複数の原子に基づいて決定し、かつ前記標的分子のアンカー点と前記結合対象分子のアンカー点との距離が、前記標的分子のアンカー点と前記標的分子の重心との距離よりも短くなるように、前記標的分子のアンカー点を決定する、請求項１に記載の結合自由エネルギーの算出方法。
【請求項３】
前記標的分子のアンカー点が、前記結合計算対象分子のアンカー点から所定の距離内にある前記標的分子の結合サイトの複数の原子の重心である、請求項２に記載の結合自由エネルギーの算出方法。
【請求項４】
前記結合計算対象分子のアンカー点が、前記結合計算対象分子の重心である請求項１から３のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出方法。
【請求項５】
前記標的分子のアンカー点が、前記標的分子中の揺らぎの小さい複数の原子を用いて決定される請求項１から４のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出方法。
【請求項６】
前記所定の距離が、前記結合計算対象分子のアンカー点を基準点として設定された空間を縮小又は拡大させることにより決定される請求項１から５のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出方法。
【請求項７】
前記結合計算対象分子のアンカー点を基準点として設定された空間を縮小又は拡大させて決定された前記所定の距離が、前記結合計算対象分子のアンカー点と、前記標的分子の複数の原子に基づいて決定される前記標的分子のアンカー点との距離を最小にする距離である、請求項６に記載の結合自由エネルギーの算出方法。
【請求項８】
アルケミカル経路計算法により行われる請求項１から７のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出方法。
【請求項９】
コンピュータに、結合計算対象分子と標的分子との結合自由エネルギーを算出させるプログラムであって、
前記結合計算対象分子と前記標的分子との間に距離拘束ポテンシャルを付加する工程を実行させ、
前記距離拘束ポテンシャルを付加する際の前記標的分子のアンカー点を、前記結合計算対象分子のアンカー点から所定の距離内にある前記標的分子の複数の原子に基づいて決定し、かつ前記標的分子のアンカー点と前記結合対象分子のアンカー点との距離が、前記標的分子のアンカー点と前記標的分子の重心との距離よりも短くなるように、前記標的分子のアンカー点を決定することを実行させる、ことを特徴とするプログラム。
【請求項１０】
結合計算対象分子と標的分子との結合自由エネルギーの算出装置であって、
前記結合計算対象分子と前記標的分子との間に距離拘束ポテンシャルを付加する工程を行う付加部を有し、
前記距離拘束ポテンシャルを付加する際の前記標的分子のアンカー点が、前記結合計算対象分子のアンカー点から所定の距離内にある前記標的分子の複数の原子に基づいて決定され、かつ前記標的分子の重心よりも前記結合計算対象分子のアンカー点に近い、ことを特徴とする結合自由エネルギーの算出装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本件は、標的分子と結合計算対象分子との結合自由エネルギーの算出方法、及び算出装置、並びに前記算出方法を実行するプログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、薬候補分子を実験的に探索するのに要する膨大な費用と労力を削減するため、各種のコンピュータによるシミュレーションが行われている。薬候補分子の探索とは、標的疾患（ターゲットとする疾患）に関与する標的分子に対して強く相互作用する化合物（リガンド）を薬候補として探索することである。そこで、コンピュータによる標的分子立体構造に基づく化合物のスクリーニングが活発に行われている。【０００３】
特に利用されている方法として、構造ベース薬剤設計方法（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ＳＢＤＤ）が挙げられる（例えば、非特許文献１参照）。この方法は、標的分子や受容体の立体構造情報に基づいた分子設計法である。【０００４】
コンピュータを用いて、標的分子と結合する薬候補分子を設計する場合、効率的に分子設計へのフィードバックを行うためには、標的分子に対する、薬候補分子又はそのフラグメント（本明細書において、薬候補分子とフラグメントとを総称して結合計算対象分子と称する。）の結合活性（結合自由エネルギー）を定量予測することが重要である。定量的結合活性予測においては、実験値と直接比較するために標準状態との関係を維持しながら計算する必要がある。
そのため、従来では、標的分子と結合計算対象分子との間の距離を拘束するためのポテンシャルを導入し、分子のとりうる構造空間を制限することが行われている。
しかし、従来では、標的分子と結合計算対象分子との結合自由エネルギーの計算精度が低下してしまうことがあった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｔｈｅ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｏｆ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ”，  Ａ．Ｃ．  Ａｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  １０，  ７８７  （２００３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本件は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本件は、標的分子と結合計算対象分子との結合自由エネルギーの計算精度を向上できる結合自由エネルギーの算出方法、及び算出装置、並びに前記算出方法を実行するプログラムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
開示の結合自由エネルギーの算出方法は、コンピュータを用いた、結合計算対象分子と標的分子との結合自由エネルギーの算出方法であって、
前記結合計算対象分子と前記標的分子との間に距離拘束ポテンシャルを付加する工程を含み、
前記距離拘束ポテンシャルを付加する際の前記標的分子のアンカー点が、前記結合計算対象分子のアンカー点から所定の距離内にある前記標的分子の複数の原子に基づいて決定され、かつ前記標的分子の重心よりも前記結合計算対象分子のアンカー点に近い。【０００８】
開示のプログラムは、コンピュータに、結合計算対象分子と標的分子との結合自由エネルギーを算出させるプログラムであって、
前記結合計算対象分子と前記標的分子との間に距離拘束ポテンシャルを付加する工程を実行させ、
前記距離拘束ポテンシャルを付加する際の前記標的分子のアンカー点が、前記結合計算対象分子のアンカー点から所定の距離内にある前記標的分子の複数の原子に基づいて決定され、かつ前記標的分子の重心よりも前記結合計算対象分子のアンカー点に近い。【０００９】
開示の結合自由エネルギーの算出装置は、結合計算対象分子と標的分子との結合自由エネルギーの算出装置であって、
前記結合計算対象分子と前記標的分子との間に距離拘束ポテンシャルを付加する工程を行う付加部を有し、
前記距離拘束ポテンシャルを付加する際の前記標的分子のアンカー点が、前記結合計算対象分子のアンカー点から所定の距離内にある前記標的分子の複数の原子に基づいて決定され、かつ前記標的分子の重心よりも前記結合計算対象分子のアンカー点に近い。
【発明の効果】
【００１０】
開示の結合自由エネルギーの算出方法によれば、結合計算対象分子と標的分子との結合自由エネルギーの計算精度を向上できる。
開示のプログラムによれば、結合計算対象分子と標的分子との結合自由エネルギーの計算精度を向上できる。
開示の結合自由エネルギーの算出装置によれば、結合計算対象分子と標的分子との結合自由エネルギーの計算精度を向上できる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１Ａ】図１Ａは、従来の距離拘束ポテンシャルの一例の模式図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、従来の距離拘束ポテンシャルの一例の模式図である。
【図２】図２は、従来の距離拘束ポテンシャルの一例の模式図である。
【図３】図３は、開示の技術の距離拘束ポテンシャルの一例の模式図である。
【図４】図４は、アルケミカル経路計算法の一例の概念図である。
【図５Ａ】図５Ａは、標的分子のアンカー点の決定方法の一例を説明するための模式図である（その１）。
【図５Ｂ】図５Ｂは、標的分子のアンカー点の決定方法の一例を説明するための模式図である（その２）。
【図５Ｃ】図５Ｃは、標的分子のアンカー点の決定方法の一例を説明するための模式図である（その３）。
【図５Ｄ】図５Ｄは、標的分子のアンカー点の決定方法の一例を説明するための模式図である（その４）。
【図５Ｅ】図５Ｅは、標的分子のアンカー点の決定方法の一例を説明するための模式図である（その５）。
【図６】図６は、開示の結合自由エネルギーの算出方法の一例のフローチャートである。
【図７】図７は、開示の結合自由エネルギーの算出方法の他の一例のフローチャートである。
【図８】図８は、開示の結合自由エネルギー算出装置の構成例である。
【図９】図９は、開示の結合自由エネルギー算出装置の他の構成例である。
【図１０】図１０は、開示の結合自由エネルギー算出装置の他の構成例である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
創薬とは、医薬品の設計するプロセスを指す。前記創薬は、例えば、以下のような順で行われる。
（１） 標的分子の決定
（２） リード化合物等の探索
（３） 生理作用の検定
（４） 安全性・毒性試験
リード化合物等（リード化合物及びそれから派生する化合物）の探索においては、多数の薬候補分子の各々と、標的分子との相互作用を精度よく評価することが重要である。
【００１３】
コンピュータを用いて医薬品を設計するプロセスを、ＩＴ創薬と称することがある。ＩＴ創薬の技術は、創薬全般において利用可能である。その中でも、リード化合物等の探索にＩＴ創薬の技術を利用することは、新薬開発の期間及び確率を高める上で有用である。
【００１４】
開示の技術は、例えば、高い薬理活性が期待されるリード化合物等の探索に利用できる。
【００１５】
（結合自由エネルギーの算出方法）
開示の結合自由エネルギーの算出方法は、コンピュータを用いた、結合計算対象分子と標的分子との結合自由エネルギーの算出方法である。
【００１６】
開示の技術の発明者は、距離拘束ポテンシャルの付加を利用した、結合計算対象分子と標的分子との結合自由エネルギーの算出の際に、計算の精度が低下する原因について検討した。そして、その原因を以下のように考察した。
【００１７】
距離拘束ポテンシャルの付加を利用した、結合計算対象分子と標的分子との結合自由エネルギーの算出の際には、前記結合計算対象分子と、前記標的分子とを拘束するために、前記結合計算対象分子のアンカー点と、前記標的分子のアンカー点とが設定される。
図１Ａに示すように、結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐとしては、通常、結合計算対象分子Ｌの原子の重心が選択される。標的分子Ｔのアンカー点Ｔｐとしては、通常、標的分子Ｔの原子の重心が選択される。これは、計算対象空間には原点（固定点）が存在しないため、アンカー点の座標を、結合計算対象分子の座標、又は標的分子の座標と関係づける必要があるためである。
結合自由エネルギーの算出の際には、結合計算対象分子Ｌと、標的分子Ｔとの相互作用を消去する。その結果、図１Ｂの一点鎖線で示すように、結合計算対象分子Ｌは、アンカー点Ｔｐを中心とし、前記中心からアンカー点Ｔｐとアンカー点Ｌｐとで拘束された距離を半径とする球面を自由に移動することができるようになる。
しかし、このような拘束では、本来標的分子Ｔが存在する座標上にも結合計算対象分子Ｌが移動できるようになる。そうすると、標的分子Ｔ内にあるポテンシャルの谷に結合計算対象分子Ｌがトラップされる可能性が高くなる。その結果、算出される結合自由エネルギーは小さく見積もられることがあり、計算精度が低下してしまう。
【００１８】
そこで、開示の技術の発明者は、標的分子のアンカー点を、標的分子の重心よりも、結合計算対象分子のアンカー点に近くすることにより、結合計算対象分子の移動範囲が標的分子と重なりにくくした。そうすることで、算出される結合自由エネルギーの計算精度が向上することを見出し、開示の技術の完成に至った。
【００１９】
開示の技術の概念を、図を用いて説明する。
図２は、従来技術の距離拘束ポテンシャル模式図である。図２では、図１Ａ及び図１Ｂと同様に、標的分子Ｔの重心を標的分子Ｔのアンカー点Ｔｐとしている。この場合、結合計算対象分子Ｌの移動範囲は、破線で示す範囲となる。なお、距離拘束ポテンシャルでは、バネによる拘束ポテンシャルに代表されるように、拘束する距離に幅を持たせているため、図２の破線は幅を有している。移動範囲内に、標的分子Ｔ内のポテンシャルの谷Ａ、Ｂがあると、結合計算対象分子Ｌは、それらのポテンシャルの谷にトラップされてしまい、算出される結合自由エネルギーは小さくなり、結合自由エネルギーの計算精度は低くなる。
一方、図３は、開示の技術の距離拘束ポテンシャルの模式図である。図３では、標的分子Ｔのアンカー点Ｔｐは、標的分子の重心よりも結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐに近くなっている。そのため、結合計算対象分子Ｌの移動範囲は、図２の場合よりも狭く、標的分子Ｔに重なりにくい。そのため、標的分子Ｔ内のポテンシャルの谷Ａ、Ｂにトラップされることなく、結合自由エネルギーの計算精度が向上する。
【００２０】
前記結合自由エネルギーの算出は、距離拘束ポテンシャルを用いる方法であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、アルケミカル経路計算法により行われることが好ましい。前記アルケミカル経路計算法とは、アルケミカル自由エネルギー計算（ａｌｃｈｅｍｉｃａｌ  ｆｒｅｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ）、アルケミカル変換（ａｌｃｈｅｍｉｃａｌ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）などとも呼ばれ、仮想的な（アルケミカル）経路に沿った熱力学サイクルを用いた、結合自由エネルギーの算出方法である。
前記アルケミカル経路計算法は、例えば、Ａｄｖ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｂｉｏｌ．  ２０１１  ；  ８５：  ２７−８０．に紹介されている。
前記アルケミカル経路計算法としては、例えば、図４及び以下の式により求められる計算法が挙げられる。
【数１】
0006652733.tif 000002
図４において、三日月状の物体が、標的分子（Ｔ）であり、円形の物体が、結合計算対象分子（Ｌ）である。上記式、及び図４において、Ｃは、静電相互作用を表し、ＬＪは、ファンデルワールス相互作用を表し、Ｓｏｌｖは、溶媒を表し、Ｃｐｌｘは、標的分子（Ｔ）と結合計算対象分子（Ｌ）との複合体を表し、Ｒは、バネ拘束ポテンシャルを表す。
上記式における右辺の第１、２、４、５、６項は、例えば、Ｂｅｎｎｅｔｔ  Ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ  Ｒａｔｉｏ（ＢＡＲ）法により評価することができる。
【００２１】
なお、結合計算対象分子と標的分子との結合自由エネルギーは、通常、溶媒中の前記結合計算対象分子と前記標的分子との結合自由エネルギーである。前記溶媒は、通常、水である。
【００２２】
結合自由エネルギーの算出は、コンピュータを用いて行われる。前記結合自由エネルギーの算出に使用される前記コンピュータは、１つであってもよいし、複数であってもよい。例えば、複数のコンピュータに前記結合自由エネルギーの算出を分散させて実行させてもよい。
【００２３】
＜距離拘束ポテンシャル付加工程＞
前記結合自由エネルギーの算出方法は、前記結合計算対象分子と前記標的分子との間に距離拘束ポテンシャルを付加する工程を含む。
【００２４】
前記距離拘束ポテンシャルを付加する際の前記標的分子のアンカー点は、前記結合計算対象分子のアンカー点から所定の距離内にある複数の原子に基づいて決定される。前記複数の原子は、前記標的分子を構成する原子である。
前記標的分子のアンカー点は、前記標的分子の重心よりも前記結合計算対象分子のアンカー点に近い。
【００２５】
＜＜結合計算対象分子＞＞
前記結合計算対象分子とは、薬候補分子、又は薬候補分子を設計する際のフラグメントを意味する。
前記フラグメントは、例えば、フラグメントベースドラッグデザイン（ＦＢＤＤ）に使用される。
【００２６】
＜＜標的分子＞＞
前記標的分子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、タンパク質、ＲＮＡ（リボ核酸、ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、ＤＮＡ（デオキシリボ核酸、ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）などが挙げられる。
【００２７】
＜＜距離拘束ポテンシャル＞＞
前記距離拘束ポテンシャルとしては、前記結合計算対象分子と前記標的分子との間の距離を拘束するポテンシャルであれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、バネによる拘束ポテンシャルなどが挙げられる。拘束力としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２８】
前記距離拘束ポテンシャルは、前記結合計算対象分子のアンカー点と前記標的分子のアンカー点とを用いて、前記結合計算対象分子と前記標的分子との間に付加される。
前記結合計算対象分子のアンカー点と、前記標的分子のアンカー点との間に付加される距離拘束ポテンシャルは、例えば、前記結合計算対象分子の揺らぎの大きさを特定の範囲になるように決定される。
【００２９】
前記結合計算対象分子と前記標的分子との距離拘束は、結合活性に最も寄与の大きな分子の並進運動の自由度を正しく考慮するために行われる。
そのため、前記結合計算対象分子の重心を前記結合計算対象分子のアンカー点とすることが合理的である。前記結合計算対象分子の重心は、例えば、以下の式で求めることができる。
【数２】
0006652733.tif 000003
ここで、前記式中、ｍは、質量を表し、ｘは、結合計算対象分子を構成する原子の座標を表す。
【００３０】
水素原子は軽いため、求められる重心の位置への影響が小さい。そのため、前記結合計算対象分子の重心は、前記結合計算対象分子を構成する水素原子を除いて求められることが、計算時間を短縮できる点で好ましい。以下、水素原子を除く原子を重原子と称することがある。
【００３１】
＜＜標的分子のアンカー点＞＞
前記距離拘束ポテンシャルを付加する際の前記標的分子のアンカー点は、前記結合計算対象分子のアンカー点から所定の距離内にある複数の原子に基づいて決定される。前記複数の原子は、前記標的分子の原子である。
前記標的分子のアンカー点は、前記標的分子の重心よりも前記結合計算対象分子のアンカー点に近い。
【００３２】
前記標的分子のアンカー点は、前記結合計算対象分子のアンカー点から所定の距離内にある複数の原子であって、前記標的分子の結合サイトの複数の原子に基づいて決定されることが好ましい。そうすることで、前記標的分子のアンカー点は、前記標的分子の重心よりも更に前記結合計算対象分子のアンカー点に近くできる。
更に、前記標的分子のアンカー点は、前記結合計算対象分子のアンカー点から所定の距離内にある複数の原子であって、前記標的分子の結合サイトの複数の原子の重心であることが好ましい。
水素原子は軽いため、求められる重心の位置への影響が小さい。そのため、前記標的分子の結合サイトの複数の原子の重心は、前記標的分子の結合サイトを構成する水素原子を除いて求められることが、計算時間を短縮できる点で好ましい。
前記結合サイトとは、前記標的分子の中で、前記標的分子が前記結合計算対象分子と相互作用する場所を意味し、リガンド結合サイトなどとも呼ばれる。
開示の技術において選択される前記結合サイトの複数の原子は、標的分子毎に特定の原子に定まるものではなく、前記標的分子の構造を考慮し、計算の際に、任意に決定することができる。
【００３３】
前記標的分子のアンカー点は、前記標的分子中の揺らぎの小さい原子を用いて、決定されることが好ましい。
前記揺らぎの小さい原子は、例えば、前記標的分子中の原子について、ＲＭＳＦ（ｒｏｏｔ  ｍｅａｎ  ｓｑｕａｒｅ  ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ；根平均二乗揺らぎ）を求め、求めた各原子のＲＭＳＦを対比して、ＲＭＳＦの小さい原子から選択される。
例えば、前記標的分子中の重原子について、ＲＭＳＦ（ｒｏｏｔ  ｍｅａｎ  ｓｑｕａｒｅ  ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ；根平均二乗揺らぎ）を求め、ＲＭＳＦを求めた全原子におけるＲＭＳＦの算術平均値よりも小さいＲＭＳＦを有する原子を、揺らぎの小さい原子として選択する。
前記揺らぎの小さい原子における前記ＲＭＳＦとしては、１．０Å以下が好ましい。
【００３４】
前記揺らぎの小さい原子としては、例えば、前記標的分子の主鎖の原子などが挙げられる。前記主鎖とは、前記標的分子中で最も長い鎖を意味する。前記主鎖の原子は、側鎖の原子に比べて揺らぎが小さい。
【００３５】
前記標的分子のアンカー点は、前記標的分子中の揺らぎの小さい複数の原子の重心であってもよい。
前記複数の原子の重心の計算方法としては、例えば、前記結合計算対象分子の重心の計算方法と同様の方法が挙げられる。
【００３６】
前記所定の距離は、前記結合計算対象分子のアンカー点を基準点として設定された空間を縮小又は拡大させることにより決定されることが好ましい。そうすることにより、前記所定の距離の設定を自動に行うことができ、計算がより自動化される。
前記結合計算対象分子のアンカー点を基準点として設定された空間を縮小又は拡大させて決定された前記所定の距離は、前記結合計算対象分子のアンカー点と、前記標的分子の複数の原子に基づいて決定される前記標的分子のアンカー点との距離を最小にする距離であることが好ましい。そうすることにより、前記結合計算対象分子の移動範囲が、より前記標的分子に重なりにくくなり、結合自由エネルギーの計算精度がより向上する。前記結合計算対象分子のアンカー点と、前記標的分子の複数の原子に基づいて決定される前記標的分子のアンカー点との距離は、一般的に結合計算対象分子の揺らぎが０．３Å〜０．５Å程度であることを考慮すると、２．０Å以下が好ましい。
【００３７】
前記アンカー点は、例えば、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ハードディスク、各種周辺機器等を備えた通常のコンピュータシステム（例えば、各種ネットワークサーバ、ワークステーション、パーソナルコンピュータ等）を用いることによって決定することができる。
【００３８】
前記距離拘束ポテンシャルを付加する際の前記標的分子のアンカー点を前記標的分子の重心よりも前記結合計算対象分子のアンカー点に近くする方法の一例を、図を用いて説明する。
まず、結合計算対象分子Ｌの重心を結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐとする（図５Ａ）。
次に、結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐを基準点（原点）とする半径Ｒ１の空間Ｘ１を設定する（図５Ｂ）。ここで、この空間Ｘ１は、アンカー点Ｌｐを原点とする球となっているが、開示の技術において、空間Ｘ１の形状は球である必要はなく、アンカー点Ｌｐを基準点として用いた任意の数式により決定される空間であればよい。
次に、空間Ｘ１内の標的分子Ｔの複数の原子の重心を標的分子のアンカー候補点Ｔｐ１とする（図５Ｃ）。
次に、結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐを基準点（原点）として設定される空間の半径を、半径Ｒ１よりも小さくする。即ち、結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐを基準点として設定された空間を縮小させる。そして、半径Ｒ１よりも小さい半径Ｒ２の空間Ｘ２を設定する。更に、空間Ｘ２内の標的分子Ｔの複数の原子の重心を標的分子Ｔのアンカー候補点Ｔｐ２とする（図５Ｄ）。
次に、結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐを基準点（原点）として設定される空間の半径を、半径Ｒ２よりも小さくする。即ち、結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐを基準点として設定された空間を更に縮小させる。そして、半径Ｒ２よりも小さい半径Ｒ３の空間Ｘ３を設定する。更に、空間Ｘ３内の標的分子Ｔの複数の原子の重心を標的分子Ｔのアンカー候補点Ｔｐ３とする（図５Ｅ）。
更に、結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐを基準点（原点）として設定される空間の半径を小さくし、その半径の空間内の標的分子Ｔの複数の原子の重心を標的分子Ｔのアンカー候補点とする工程を、繰り返す。
そして、得られた複数のアンカー候補点のうちで、結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐとの距離が最も近いアンカー候補点を、標的分子Ｔのアンカー点とする。
【００３９】
ここで、フローチャート（図６）を用いて前記結合自由エネルギーの算出方法の一例を説明する。この方法は、結合計算対象分子のアンカー点を基準点とする空間を縮小させて標的分子のアンカー点を探索する方法である。
まず、結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐを決定する。アンカー点Ｌｐは、例えば、結合計算対象分子Ｌの重心とする。
次に、結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐを基準点とする空間Ｘｉを設定する。空間Ｘｉは、例えば、アンカー点Ｌｐを原点とする半径Ｒｉの空間とする。
次に、空間Ｘｉ内の標的分子Ｔの複数の原子の重心を計算して、前記重心をアンカー候補点とする。
次に、空間Ｘｉを縮小させる。
次に、縮小された空間Ｘｉ内の標的分子Ｔの複数の原子の重心を計算して、前記重心をアンカー候補点とする。
空間Ｘｉの縮小と、縮小された空間Ｘｉを用いたアンカー候補点の計算とを複数回繰り返す。
次に、空間Ｘｉの縮小を終了し、計算された複数のアンカー候補点の中で結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐに最も近いアンカー候補点を標的分子Ｔのアンカー点Ｔｐとして選出する。
次に、結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐと、標的分子Ｔのアンカー点Ｔｐとを用いて、結合計算対象分子Ｌと標的分子Ｔとの間に距離拘束ポテンシャルを付加する。
次に、付加された距離拘束ポテンシャルを用いて、結合計算対象分子Ｌと標的分子Ｔとの結合自由エネルギーを計算する。
以上により、結合自由エネルギー計算の一例が終了する。
【００４０】
ここで、フローチャート（図７）を用いて前記結合自由エネルギーの算出方法の他の一例を説明する。この方法は、結合計算対象分子のアンカー点を基準点とする空間を拡大させて標的分子のアンカー点を探索する方法である。
まず、結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐを決定する。アンカー点Ｌｐは、例えば、結合計算対象分子Ｌの重心とする。
次に、結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐを基準点とする空間Ｘｉを設定する。空間Ｘｉは、例えば、アンカー点Ｌｐを原点とする半径Ｒｉの空間とする。
次に、空間Ｘｉ内の標的分子Ｔの複数の原子の重心を計算して、前記重心をアンカー候補点とする。
次に、空間Ｘｉを拡大させる。
次に、拡大された空間Ｘｉ内の標的分子Ｔの複数の原子の重心を計算して、前記重心をアンカー候補点とする。
空間Ｘｉの拡大と、拡大された空間Ｘｉを用いたアンカー候補点の計算とを複数回繰り返す。
次に、空間Ｘｉの拡大を終了し、計算された複数のアンカー候補点の中で結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐに最も近いアンカー候補点を標的分子Ｔのアンカー点Ｔｐとして選出する。
次に、結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐと、標的分子Ｔのアンカー点Ｔｐとを用いて、結合計算対象分子Ｌと標的分子Ｔとの間に距離拘束ポテンシャルを付加する。
次に、付加された距離拘束ポテンシャルを用いて、結合計算対象分子Ｌと標的分子Ｔとの結合自由エネルギーを計算する。
以上により、結合自由エネルギー計算の他の一例が終了する。
【００４１】
前記結合自由エネルギーの算出方法は、例えば、分子軌道法、分子動力学法などを用いて実行することができる。
【００４２】
前記分子軌道法による分子軌道計算としては、例えば、非経験的分子軌道計算（ａｂ  ｉｎｉｔｉｏ分子軌道計算）、半経験的分子軌道計算などが挙げられる。
前記非経験的分子軌道計算の方法論としては、例えば、ハートリー−フォック法、電子相関法などが挙げられる。
前記半経験的分子軌道計算の方法論としては、例えば、ＣＮＤＯ、ＩＮＤＯ、ＡＭ１、ＰＭ３などが挙げられる。
前記非経験的分子軌道計算のプログラムとしては、例えば、Ｇａｕｓｓｉａｎ０３、ＧＡＭＥＳＳ、ＡＢＩＮＩＴ−ＭＰ、Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＤＦなどが挙げられる。
前記半経験的分子軌道計算のプログラムとしては、例えば、ＭＯＰＡＣなどが挙げられる。
【００４３】
前記分子動力学法に用いるプログラムとしては、例えば、ｇｒｏｍａｃｓ（グローマックス、Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ  Ｍａｃｈｉｎｅ  ｆｏｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ）、ａｍｂｅｒ（Ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｍｏｄｅｌ  Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｗｉｔｈ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ）、ｃｈａｒｍｍ、ｔｉｎｋｅｒ、ｌａｍｍｐｓなどが挙げられる。
【００４４】
前記結合自由エネルギーの算出方法は、後述する結合自由エネルギーの算出装置を用いて行うことができる。
【００４５】
（プログラム）
開示のプログラムは、結合計算対象分子と標的分子との結合自由エネルギーを算出させるプログラムである。
前記プログラムにおいては、前記結合計算対象分子と前記標的分子との間に距離拘束ポテンシャルを付加する工程を実行させる。
前記プログラムにおいて、前記距離拘束ポテンシャルを付加する際の前記標的分子のアンカー点は、前記結合計算対象分子のアンカー点から所定の距離内にある前記標的分子の複数の原子に基づいて決定され、かつ前記標的分子の重心よりも前記結合計算対象分子のアンカー点に近い。
【００４６】
前記プログラムは、前記結合自由エネルギーの計算方法を実行する。
【００４７】
前記プログラムは、使用するコンピュータシステムの構成及びオペレーティングシステムの種類・バージョンなどに応じて、公知の各種のプログラム言語を用いて作成することができる。
【００４８】
前記プログラムは、内蔵ハードディスク、外付けハードディスクなどの記憶媒体に記録しておいてもよいし、ＣＤ−ＲＯＭ（Ｃｏｍｐａｃｔ  Ｄｉｓｃ  Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ＤＶＤ−ＲＯＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  Ｄｉｓｋ  Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ＭＯディスク（Ｍａｇｎｅｔｏ−Ｏｐｔｉｃａｌ  ｄｉｓｋ）、ＵＳＢメモリ〔ＵＳＢ（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｓｅｒｉａｌ  Ｂｕｓ）  ｆｌａｓｈ  ｄｒｉｖｅ〕などの記憶媒体に記録しておいてもよい。前記プログラムをＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどの記憶媒体に記録する場合には、必要に応じて随時、コンピュータシステムが有する記憶媒体読取装置を通じて、これを直接、又はハードディスクにインストールして使用することができる。また、コンピュータシステムから情報通信ネットワークを通じてアクセス可能な外部記憶領域（他のコンピュータ等）に前記プログラムを記録しておき、必要に応じて随時、前記外部記憶領域から情報通信ネットワークを通じてこれを直接、又はハードディスクにインストールして使用することもできる。
【００４９】
（コンピュータが読み取り可能な記録媒体）
開示のコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、開示の前記プログラムを記録してなる。
前記コンピュータが読み取り可能な記録媒体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、内蔵ハードディスク、外付けハードディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどが挙げられる。
【００５０】
（結合自由エネルギーの算出装置）
開示の結合自由エネルギーの算出装置は、結合計算対象分子と標的分子との結合自由エネルギーの算出装置である。
前記結合自由エネルギーの算出装置は、前記結合計算対象分子と前記標的分子との間に距離拘束ポテンシャルを付加する工程を行う付加部を少なくとも有し、更に必要に応じて、その他の部を有する。
前記結合自由エネルギーの算出装置において、前記距離拘束ポテンシャルを付加する際の前記標的分子のアンカー点は、前記結合計算対象分子のアンカー点から所定の距離内にある前記標的分子の複数の原子に基づいて決定され、かつ前記標的分子の重心よりも前記結合計算対象分子のアンカー点に近い。
【００５１】
前記結合自由エネルギーの算出装置は、前記結合自由エネルギーの算出方法を実行する。
【００５２】
図８に、開示の結合自由エネルギー算出装置の構成例を示す。
結合自由エネルギー算出装置１０は、例えば、ＣＰＵ１１、メモリ１２、記憶部１３、表示部１４、入力部１５、出力部１６、Ｉ／Ｏインターフェース部１７等がシステムバス１８を介して接続されて構成される。
【００５３】
ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）１１は、演算（四則演算、比較演算等）、ハードウエア及びソフトウエアの動作制御などを行う。
【００５４】
メモリ１２は、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）などのメモリである。前記ＲＡＭは、前記ＲＯＭ及び記憶部１３から読み出されたＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）及びアプリケーションプログラムなどを記憶し、ＣＰＵ１１の主メモリ及びワークエリアとして機能する。
【００５５】
記憶部１３は、各種プログラム及びデータを記憶する装置であり、例えば、ハードディスクである。記憶部１３には、ＣＰＵ１１が実行するプログラム、プログラム実行に必要なデータ、ＯＳなどが格納される。
前記プログラムは、記憶部１３に格納され、メモリ１２のＲＡＭ（主メモリ）にロードされ、ＣＰＵ１１により実行される。
【００５６】
表示部１４は、表示装置であり、例えば、ＣＲＴモニタ、液晶パネル等のディスプレイ装置である。
入力部１５は、各種データの入力装置であり、例えば、キーボード、ポインティングデバイス（例えば、マウス等）などである。
出力部１６は、各種データの出力装置であり、例えば、プリンタである。
Ｉ／Ｏインターフェース部１７は、各種の外部装置を接続するためのインターフェースである。例えば、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどのデータの入出力を可能にする。
【００５７】
図９に、開示の結合自由エネルギー算出装置の他の構成例を示す。
図９の構成例は、クラウド型の構成例であり、ＣＰＵ１１が、記憶部１３等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、記憶部１３等を格納するコンピュータ３０と、ＣＰＵ１１を格納するコンピュータ４０とが接続される。
ネットワークインターフェース部１９、２０は、インターネットを利用して、通信を行うハードウェアである。
【００５８】
図１０に、開示の結合自由エネルギー算出装置の他の構成例を示す。
図１０の構成例は、クラウド型の構成例であり、記憶部１３が、ＣＰＵ１１等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、ＣＰＵ１１等を格納する。
【実施例】
【００５９】
以下、開示の技術について説明するが、開示の技術は下記実施例に何ら限定されるものではない。【００６０】
（実施例１）
標的分子としてＲＮＡ、及び結合計算対象分子としてＴｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅを用いた。これらの結合構造（複合体）の結合自由エネルギーの実験値は、−８．９２ｋｃａｌ／ｍｏｌである（Ｊｅｎｉｓｏｎ，  Ｒ．  Ｄ．；  Ｇｉｌｌ，  Ｓ．  Ｃ．；  Ｐａｒｄｉ，  Ａ．；  Ｐｏｌｉｓｋｙ，  Ｂ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４，  ２６３，  １４２５−１４２９．）。
ＲＮＡ、及びＴｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅの結合自由エネルギーを、開示の技術を用いて、図７のフローチャートに従って計算したところ、−８．２０ｋｃａｌ／ｍｏｌであり、計算精度が高い結果となった。
なお、結合計算対象分子のアンカー点は、結合計算対象分子の重原子の重心とした。標的分子のアンカー候補点は、空間内の標的分子の複数の重原子の重心とした。実施例１では、標的分子のアンカー点は、結合計算対象分子のアンカー点から１．４Åの距離となった。【００６１】
（比較例１）
実施例１において、標的分子のアンカー点を標的分子の重原子とした以外は、実施例１と同様にして、結合自由エネルギーを計算した。その結果、求められた結合自由エネルギーは、−６．３０ｋｃａｌ／ｍｏｌであり、計算精度が低い結果となった。
【符号の説明】
【００６２】
１０    結合自由エネルギー算出装置
１１    ＣＰＵ
１２    メモリ
１３    記憶部
１４    表示部
１５    入力部
１６    出力部
１７    Ｉ／Ｏインターフェース部
１８    システムバス
１９    ネットワークインターフェース部
２０    ネットワークインターフェース部
３０    コンピュータ
４０    コンピュータ
Ａ      ポテンシャルの谷
Ｂ      ポテンシャルの谷
Ｌ      結合計算対象分子
Ｌｐ    アンカー点
Ｔ      標的分子
Ｔｐ    アンカー点
【図１Ａ】
0006652733.tif 000004
【図１Ｂ】
0006652733.tif 000005
【図２】
0006652733.tif 000006
【図３】
0006652733.tif 000007
【図４】
0006652733.tif 000008
【図５Ａ】
0006652733.tif 000009
【図５Ｂ】
0006652733.tif 000010
【図５Ｃ】
0006652733.tif 000011
【図５Ｄ】
0006652733.tif 000012
【図５Ｅ】
0006652733.tif 000013
【図６】
0006652733.tif 000014
【図７】
0006652733.tif 000015
【図８】
0006652733.tif 000016
【図９】
0006652733.tif 000017
【図１０】
0006652733.tif 000018