(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
約６．８ｇ〜約８．３ｇのトラネキサム酸、約２９．３ｇ〜約３５．８ｇのポリエチレングリコール、約２５ｇ〜約３１ｇのグルコース、及び１つまたは複数の電解質を含む、ショック、自己消化、多臓器不全、腸管虚血、または低灌流の治療のための、経口投与される、水性組成物。
【請求項２】
約７．５ｇのトラネキサム酸及び約２８ｇのグルコースを含む、請求項１に記載の水性組成物。
【請求項３】
約３２．５ｇのポリエチレングリコールを含む、請求項１又は２に記載の水性組成物。
【請求項４】
約７．５ｇのトラネキサム酸及び約３２．５のポリエチレングリコール３３５０を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の水性組成物。
【請求項５】
１つまたは複数の電解質が、
（ｉ）約３．６ｇ〜約４．４ｇの硫酸ナトリウム、
（ｉｉ）約１．１ｇ〜約１．３ｇの重炭酸ナトリウム、
（ｉｉｉ）約０．９ｇ〜約１．１ｇの塩化ナトリウム及び
（ｉｖ）約０．４ｇ〜約０．６ｇの塩化カリウム
を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の水性組成物。
【請求項６】
１つまたは複数の電解質が、
（ｉ）約４．０ｇの硫酸ナトリウム、
（ｉｉ）約１．２ｇの重炭酸ナトリウム、
（ｉｉｉ）約１．０ｇの塩化ナトリウム及び
（ｉｖ）約０．５ｇの塩化カリウム
を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の水性組成物。
【請求項７】
ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール３３５０である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の水性組成物。
【請求項８】
約７．５ｇのトラネキサム酸及び約３２．５ｇのＰＥＧ３３５０、約２８ｇのグルコース、約４．０ｇの硫酸ナトリウム、約１．２ｇの重炭酸ナトリウム、約１．０ｇの塩化ナトリウム及び約０．５ｇの塩化カリウムを含む、請求項１に記載の水性組成物。
【請求項９】
約５００ｍＬ〜約１０００ｍＬの量で製剤化される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の水性組成物。
【請求項１０】
約６３０ｍＬ〜約７７０ｍＬの量で製剤化される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の水性組成物。
【請求項１１】
約７００ｍＬの量で製剤化される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の水性組成物。
【請求項１２】
組成物Ａ又は組成物Ｂを含む、ショック、自己消化、多臓器不全、腸管虚血、または低灌流の治療のための、経口投与される、水性組成物。
【表１】
0006648106.tif 000013
【請求項１３】
ショックが、出血性ショック、敗血性ショック、心臓性ショック、または出血性ウイルスと関連付けられているかもしくはそれによって引き起こされるショックである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の水性組成物。
【請求項１４】
前記出血性ショックが、外傷と関連付けられているかもしくはそれによって引き起こされ；
前記敗血性ショックが、敗血症と関連付けられているかもしくはそれによって引き起こされ；および
前記心臓性ショックが、心臓血管外科手術、心筋梗塞、不整脈、または機械的合併症と、関連付けられているかまたはそれによって引き起こされる、請求項１３に記載の水性組成物。
【請求項１５】
（ａ）トラネキサム酸、ポリエチレングリコール、及び１つまたは複数の電解質を含む第１の容器、
（ｂ）グルコースを含む第２の容器、及び
（ｃ）第１の容器及び第２の容器を組み合わせ、水性組成物を形成するための指示書、
を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の水性組成物を形成するキット。
【請求項１６】
約１．０重量％〜約１．２重量％のトラネキサム酸、約４．１重量％〜約５．１重量％のポリエチレングリコール、約３．６重量％〜約４．４重量％のグルコース、及び１つまたは複数の電解質を含む、ショック、自己消化、多臓器不全、腸管虚血、または低灌流の治療のための、経口投与される、水性組成物。
【請求項１７】
１．１重量％のトラネキサム酸、約４．６重量％のポリエチレングリコール、及び約４．０重量％のグルコースを含む請求項１６に記載の水性組成物。
【請求項１８】
１つまたは複数の電解質が、硫酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及び塩化カリウムを含む請求項１６又は１７に記載の水性組成物。
【請求項１９】
１つまたは複数の電解質が、約０．５１重量％から約０．６３重量％の硫酸ナトリウム、約０．１６重量％〜約０．１９重量％の重炭酸ナトリウム、約０．１３重量％から約０．１７重量％の塩化ナトリウム、及び約０．０６重量％〜約０．０９重量％の塩化カリウムを含む、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の水性組成物。
【請求項２０】
１つまたは複数の電解質が、約０．５７重量％の硫酸ナトリウム、約０．１７重量％の重炭酸ナトリウム、約０．１５重量％の塩化ナトリウム、及び約０．０７重量％の塩化カリウムを含む、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の水性組成物。
【請求項２１】
ポリエチレングリコールが、約２０００、約３０００、約３３５０、又は約４０００の平均分子量を有する、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の水性組成物。
【請求項２２】
約６３０ｍＬ〜約７７０ｍＬの水溶液を含む、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の水性組成物。
【請求項２３】
ショック、自己消化、多臓器不全、腸管虚血、または低灌流の治療のための、請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
ショックが、出血性ショック、敗血性ショック、心臓性ショック、又は出血性ウイルスと関連付けられているかもしくはそれによって引き起こされるショックである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記出血性ショックが、外傷と関連付けられているかもしくはそれによって引き起こされ；
前記敗血性ショックが、敗血症と関連付けられているかもしくはそれによって引き起こされ；および
前記心臓性ショックが、心臓血管外科手術、心筋梗塞、不整脈、または機械的合併症と、関連付けられているかまたはそれによって引き起こされる、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
（ｉ）トラネキサム酸、ポリエチレングリコール、及び１つまたは複数の電解質を含む第１の容器、
（ｉｉ）グルコースを含む第２の容器、及び
（ｉｉｉ）第１の容器の成分及び第２の容器の成分を組み合わせ、組成物を形成するための指示書、
を含む、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の水性組成物を形成するキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１４年３月２５日出願の米国仮特許出願第６１／９７０，２４７号、及び２０１４年６月３０日出願の米国仮特許出願第６２／０１９，００７号の利益を主張するものであり、これらの出願は、参照により、それら全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ショックは、外傷、重篤な失血、心臓発作、心血管機能不全、虚血、敗血症、及び熱傷から生じ得る生命を脅かす状態である。主要なクラスのショックとしては、心臓性ショック、血液量減少性ショック、出血性ショック、アナアフィラキシーショック、神経原性ショック、及び敗血性（または内毒素性）ショックが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ショックは、緊急の医療措置を受けない場合には、多臓器不全（多臓器機能不全症候群としても知られる）を招く可能性がある。ショック状態下では、腸管バリア及び腸壁が損なわれ、通常は腸内に含まれている消化酵素が腸壁に浸透して血流に入り、自己消化として知られる状態をもたらし、この状態では身体の消化酵素が、それ自体の組織を消化し始める。自己消化は、ショックから生じる炎症及び多臓器不全のメカニズムであると仮定される。
【発明の概要】
【０００３】
ショック、自己消化、多臓器不全、虚血、及び低灌流は深刻であるにもかかわらず、有効な治療が少ない。ほとんどの努力は、ショックの効果を緩和するため、ショックの個々の炎症性メディエータ、例えば、サイトカイン、酸化窒素、及び内毒素の変調に集中している。しかしながら、特定の炎症性メディエータを標的にする治療は、メディエータの多面性により、ほとんど効果がないことが判明している。そのため、ショック、自己消化、多臓器不全、虚血、及び低灌流を治療するための治療法、特に、腸壁の一体性を保つかまたは腸壁の一体性の再構築に役立つ治療法が必要とされている。
【０００４】
本明細書に開示されるのは、ショック、自己消化、多臓器不全、腸管虚血、及び／または低灌流を治療するための組成物である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、トラネキサム酸、ＰＥＧ、グルコース、及び１つまたは複数の電解質を含む。いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、ＰＥＧ３３５０である。特定の実施形態において、本明細書に開示の組成物は、非結腸洗浄量のＰＥＧ３３５０を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約７．８ｇのトラネキサム酸、約５０．３ｇのＰＥＧ３３５０、約４０ｇのグルコース、約５．７ｇの硫酸ナトリウム、約１．７ｇの重炭酸ナトリウム、約１．５ｇの塩化ナトリウム、及び約０．７ｇの塩化カリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約７．８ｇのトラネキサム酸及び約４０ｇのグルコースを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、水溶液として製剤化される。特定の具体的な実施形態において、水溶液の体積は、１０００ｍＬである。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約７．５ｇのトラネキサム酸、約３２．５ｇのＰＥＧ３３５０、約２８ｇのグルコース、約４．０ｇの硫酸ナトリウム、約１．２ｇの重炭酸ナトリウム、約１．０ｇの塩化ナトリウム、及び約０．５ｇの塩化カリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約７．５ｇのトラネキサム酸及び約２８ｇのグルコースを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、水溶液として製剤化される。特定の具体的な実施形態において、水溶液の体積は、７００ｍＬである。
【０００５】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、ショック、自己消化、多臓器不全、腸管虚血、または低灌流を治療するために投与される。特定の具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、心臓性ショック、出血性ショック、または敗血性ショックを治療するために投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、敗血症と関連付けられているかまたはそれによって引き起こされる敗血性ショックを治療するために投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、心臓血管外科手術、心筋梗塞、不整脈、または機械的合併症と関連付けられているかまたはそれらによって引き起こされる心臓性ショックを治療するために投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、外傷と関連付けられているかまたはそれによって引き起こされる出血性ショックを治療するために投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、出血性ウイルスと関連付けられているかまたはそれによって引き起こされるショックを治療するために投与される。いくつかの実施形態において、出血性ウイルスは、エボラウイルスである。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、経口投与されるか、または経鼻胃、経口胃、経鼻空腸、口腔空腸、経鼻十二指腸、または経皮内視鏡胃造瘻術チューブもしくはカテーテルを介して投与される。
【０００６】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるのは、トラネキサム酸、ＰＥＧ、グルコース、及び１つまたは複数の電解質の成分であって、該成分であるトラネキサム酸、ＰＥＧ、グルコース、及び１つまたは複数の電解質のうちの少なくとも１つは、他の成分であるトラネキサム酸、ＰＥＧ、グルコース、及び１つまたは複数の電解質のうちの少なくとも１つとは別々の容器内にある成分と、該成分であるトラネキサム酸、ＰＥＧ、グルコース、及び１つまたは複数の電解質を単一組成物中に組み合わせるための指示書と、を含むキットである。いくつかの実施形態において、キットは、第１の容器内にトラネキサム酸、ＰＥＧ、及び１つまたは複数の電解質を含み、かつ第２の容器内にグルコースを含む。いくつかの実施形態において、キットは、成分を水で再構成して、水性製剤を提供するための指示書を含む。いくつかの実施形態において、キットは、約７．８ｇのトラネキサム酸、約５０．３ｇのＰＥＧ３３５０、約５．７ｇの硫酸ナトリウム、約１．７ｇの重炭酸ナトリウム、約１．５ｇの塩化ナトリウム、及び約０．７ｇの塩化カリウムを含む第１の容器と、約４０ｇのグルコースを含む第２の容器とを含む。いくつかの実施形態において、キットは、約７．８ｇのトラネキサム酸、約５０．３ｇのＰＥＧ３３５０、約５．７ｇの硫酸ナトリウム、約１．７ｇの重炭酸ナトリウム、約１．５ｇの塩化ナトリウム、及び約０．７ｇの塩化カリウムを含む第１の容器と、約４０ｇのグルコースを含む第２の容器と、トラネキサム酸、ＰＥＧ、グルコース、及び１つまたは複数の電解質を水で１０００ｍＬに再構成するための指示書とを含む。いくつかの実施形態において、キットは、約７．５ｇのトラネキサム酸、約３２．５ｇのＰＥＧ３３５０、約４．０ｇの硫酸ナトリウム、約１．２ｇの重炭酸ナトリウム、約１．０ｇの塩化ナトリウム、及び約０．５ｇの塩化カリウムを含む第１の容器と、約２８ｇのグルコースを含む第２の容器とを含む。いくつかの実施形態において、キットは、約７．５ｇのトラネキサム酸、約３２．５ｇのＰＥＧ３３５０、約４．０ｇの硫酸ナトリウム、約１．２ｇの重炭酸ナトリウム、約１．０ｇの塩化ナトリウム、及び約０．５ｇの塩化カリウムを含む第１の容器と、約２８ｇのグルコースを含む第２の容器と、トラネキサム酸、ＰＥＧ、グルコース、及び１つまたは複数の電解質を水で７００ｍＬに再構成するための指示書とを含む。いくつかの実施形態において、キットは、組み合わせた成分を経口投与するか、または経鼻胃、経口胃、経鼻空腸、口腔空腸、経鼻十二指腸、または経皮内視鏡胃造瘻術チューブもしくはカテーテルを介して投与するための指示書を含む。
【０００７】
本発明の新規の特徴は、添付の特許請求の範囲において詳細に記載される。本発明の特徴及び利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を説明する以下の詳細な説明及び添付の図面を参照することによって得られるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】経腸製剤で治療したラット由来の小腸、及び上腸間膜動脈閉塞症（ＳＭＡＯ）の代表的な断面を示す。健常な絨毛には、ｎ印を付けており、損傷した絨毛には、ｄ印を付けている。
【図２Ａ】代表的な製剤１及び比較製剤１でそれぞれ治療した後のラットの小腸の断面を示す。図２Ａは、代表的な製剤１の投与及び実施例２によるショック誘導後に、ラット腸管絨毛が、健康かつ構造的に無傷であり、絨毛の全長が、目に見えかつ杯細胞で完全に覆われていると考えられることを示す。
【図２Ｂ】代表的な製剤１及び比較製剤１でそれぞれ治療した後のラットの小腸の断面を示す。図２Ｂは、比較製剤１の投与及び実施例２によるショック誘導後に、ラット腸管絨毛が、絨毛の先端が欠け、かつ異型杯細胞が染色した状態で構造的に損傷していることを示す。
【図３】実施例２で治療した全ラットの上皮層が無傷な状態で、構造的に無傷であった絨毛の割合を示す。代表的な製剤１は、平均で９２．６％の絨毛を維持したが、比較製剤１は、平均で５２．８％の絨毛を維持した。データは、平均±ＳＥＭであり、各群においてｎ＝４匹のラットであり、それぞれの治療群と比較して、＊＝ｐ＜０．０１である、ＡＮＯＶＡ。
【図４Ａ】代表的な製剤２及び比較製剤２でそれぞれ治療した後のラットの小腸の断面を示す。図４Ａは、代表的な製剤２の投与及び実施例３によるショック誘導後に、絨毛が、健康かつ構造的に無傷であり、絨毛の全長が、目に見えかつ杯細胞で完全に覆われていると考えられることを示す。
【図４Ｂ】代表的な製剤２及び比較製剤２でそれぞれ治療した後のラットの小腸の断面を示す。図４Ｂは、比較製剤２の投与及び実施例３によるショック誘導後に、ラット絨毛が、絨毛の先端が欠け、かつ異型杯細胞が染色した状態で構造的に損傷していることを示す。
【図５】実施例３で治療した全ラットの上皮層が無傷な状態で、構造的に無傷であった絨毛の割合を示す。代表的な製剤２は、平均で８３．４％の絨毛を維持したが、比較製剤２は、平均で５１．３％の絨毛を維持した。データは、平均±ＳＥＭであり、各群においてｎ＝４匹のラットであり、それぞれの治療群と比較して＊＝ｐ＜０．０１である、ＡＮＯＶＡ。
【図６Ａ】代表的な製剤３及び比較製剤３でそれぞれ治療した後のラットの小腸の断面を示す。図６Ａは、代表的な製剤３の投与及び実施例４による出血性ショック誘導後に、絨毛が、健康かつ構造的に無傷であり、絨毛の全長が、目に見えかつ杯細胞で完全に覆われていると考えられることを示す。図６Ｂは、比較製剤３の投与及び実施例４による出血性ショック誘導後に、ラット絨毛が、構造的に損傷していることを示す。
【図６Ｂ】代表的な製剤３及び比較製剤３でそれぞれ治療した後のラットの小腸の断面を示す。図６Ｂは、比較製剤３の投与及び実施例４による出血性ショック誘導後に、ラット絨毛が、構造的に損傷していることを示す。
【図７】実施例４で治療した全ラットの上皮層が無傷な状態で、構造的に無傷であった絨毛の割合を示す。代表的な製剤３は、平均で８８．８％の絨毛を維持したが、比較製剤３は、平均で６４．１％の絨毛を維持した。データは、平均±ＳＥＭであり、各群においてｎ＝４匹のラットであり、それぞれの治療群と比較して＊＝ｐ＜０．０１である、ＡＮＯＶＡ。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
特に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術的及び科学的用語は、本明細書に記載の本発明が属する技術における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において言及された全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各々個々の刊行物、特許、または特許出願が、具体的かつ個々に参照により援用されるときに示されるのと同じ程度に、本明細書中にその全体が参考により援用される。
【００１０】
用語の定義
「約」という用語は、本明細書の数値の前にある場合、数値の±１０％を意味する。例えば、本明細書で使用する場合、「約１０ｇ」という用語は、９ｇ〜１１ｇの量を意味する。
【００１１】
本明細書で使用する場合、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「など（ｓｕｃｈ ａｓ）」、及び「例えば（ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ）」（または「例えば（ｅ．ｇ．）」）という用語は、オープンで非限定的な意味で使用される。
【００１２】
「治療する（ｔｒｅａｔ）」という用語及びその文法上の異形（例えば、「治療する（ｔｏ ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」）は、患者における病態または病状の１つまたは複数の症状の発生を改善するかまたは減少させる目的で、医薬品有効成分を患者に投与することを指す。いくつかの実施形態において、そのような症状は、慢性または急性であり、そのような改善は、場合によっては部分的または完全なものである。本分野において、治療とは、本明細書に開示の投与経路を介して本明細書に記載の医薬組成物を患者に投与することを伴う。
【００１３】
本明細書で使用する場合、「ＰＥＧ」とは、ポリエチレングリコールポリマーを指す。「ＰＥＧ」を数値と組み合わせて使用する場合、その数値は、ポリエチレングリコールポリマーの平均分子量を規定する。例えば、ＰＥＧ３３５０は、３，３５０Ｄａの平均分子量を有するポリエチレングリコールポリマーを指す。
【００１４】
本明細書で使用する場合、「非結腸洗浄量」という用語は、胃腸管に投与した場合に、結腸及び腸管から糞便や毒素の有意な除去または実質的に全ての除去を引き起こさない物質の量を指す。
【００１５】
本明細書で使用する場合、「電解質（ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ）」及び「複数の電解質（ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅｓ）」という用語は、水などのイオン化溶媒中に溶解させた場合にイオン化する任意の物質を説明するために使用される。電解質としては、可溶性塩、酸、または塩基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
本明細書で使用する場合、「重量％（ｗｔ％）」という用語は、組成物中の所与の成分の重量％を指す。例えば、本明細書で使用する場合、４重量％のグルコースを含む水溶液は、溶液１００グラム当たり４グラムのグルコースを含む水溶液を指す。
【００１７】
組成物
本明細書に開示されるのは、ショック、自己消化、多臓器不全、腸管虚血、または低灌流を治療するための組成物である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、トラネキサム酸を含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約７．０ｇ、約７．１ｇ、約７．２ｇ、約７．３ｇ、約７．４ｇ、約７．５ｇ、約７．６ｇ、約７．７ｇ、約７．８ｇ、約７．９ｇ、約８．０ｇ、約８．１ｇ、約８．２ｇ、約８．３ｇ、約８．４ｇ、約８．５ｇ、または約８．６ｇのトラネキサム酸を含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約７．８ｇのトラネキサム酸を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約７．０ｇ〜約８．６ｇのトラネキサム酸を含む。
【００１８】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約６．８ｇ、約６．９ｇ、約７．０ｇ、約７．１ｇ、約７．２ｇ、約７．３ｇ、約７．４ｇ、約７．５ｇ、約７．６ｇ、約７．７ｇ、約７．８ｇ、約７．９ｇ、約８．０ｇ、約８．１ｇ、約８．２または約８．３ｇのトラネキサム酸を含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約７．５ｇのトラネキサム酸を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約６．８ｇ〜約８．３ｇのトラネキサム酸を含む。
【００１９】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、非結腸洗浄量のＰＥＧを含む。特定の具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、非結腸洗浄量のＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ３３５０、またはＰＥＧ４０００を含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、非結腸洗浄量のＰＥＧ３３５０を含む。いくつかの実施形態において、非結腸洗浄量のＰＥＧ、例えば、ＰＥＧ３３５０は、約３３．９ｇ、約３４．０ｇ、約３４．１ｇ、約３４．２ｇ、約３４．３ｇ、約３４．４ｇ、約３４．５ｇ、約３４．６ｇ、約３４．７ｇ、約３４．８ｇ、約３４．９ｇ、約３５．０ｇ、約３５．１ｇ、約３５．２ｇ、約３５．３ｇ、約３５．４ｇ、約３５．５ｇ、約３５．６ｇ、約３５．７ｇ、約３５．８ｇ、約３５．９ｇ、約３６．０ｇ、約３６．１ｇ、約３６．２ｇ、約３６．３ｇ、約３６．４ｇ、約３６．５ｇ、約３６．６ｇ、約３６．７ｇ、約３６．８ｇ、約３６．９ｇ、約３７．０ｇ、約３７．１ｇ、約３７．２ｇ、約３７．３ｇ、約３７．４ｇ、約３７．５ｇ、約３７．６ｇ、約３７．７ｇ、約３７．８ｇ、約３７．９ｇ、約３８．０ｇ、約３８．１ｇ、約３８．２ｇ、約３８．３ｇ、約３８．４ｇ、約３８．５ｇ、約３８．６ｇ、約３８．７ｇ、約３８．８ｇ、約３８．９ｇ、約３９．０ｇ、約３９．１ｇ、約３９．２ｇ、約３９．３ｇ、約３９．４ｇ、約３９．５ｇ、約３９．６ｇ、約３９．７ｇ、約３９．８ｇ、約３９．９ｇ、約４０．０ｇ、約４０．１ｇ、約４０．２ｇ、約４０．３ｇ、約４０．４ｇ、約４０．５ｇ、約４０．６ｇ、約４０．７ｇ、約４０．８ｇ、約４０．９ｇ、約４１．０ｇ、約４１．１ｇ、約４１．２、約４１．３ｇ、約４１．４ｇ、約４１．５ｇ、約４１．６ｇ、約４１．７ｇ、約４１．８ｇ、約４１．９ｇ、約４２．０ｇ、約４２．１ｇ、約４２．２ｇ、約４２．３ｇ、約４２．４ｇ、約４２．５ｇ、約４２．６ｇ、約４２．７ｇ、約４２．８ｇ、約４２．９ｇ、約４３．０ｇ、約４３．１ｇ、約４３．２ｇ、約４３．３ｇ、約４３．４ｇ、約４３．５ｇ、約４３．６ｇ、約４３．７ｇ、約４３．８ｇ、約４３．９ｇ、約４４．０ｇ、約４４．１ｇ、約４４．２ｇ、約４４．３ｇ、約４４．４ｇ、約４４．５ｇ、約４４．６ｇ、約４４．７ｇ、約４４．８ｇ、約４４．９ｇ、約４５．０ｇ、約４５．１ｇ、約４５．２ｇ、約４５．３ｇ、約４５．４ｇ、約４５．５ｇ、約４５．６ｇ、約４５．７ｇ、約４５．８ｇ、約４５．９ｇ、約４６．０ｇ、約４６．１ｇ、約４６．２ｇ、約４６．３ｇ、約４６．４ｇ、約４６．５ｇ、約４６．６ｇ、約４６．７ｇ、約４６．８ｇ、約４６．９ｇ、約４７．０ｇ、約４７．１ｇ、約４７．２ｇ、約４７．３ｇ、約４７．４ｇ、約４７．５ｇ、約４７．６ｇ、約４７．７ｇ、約４７．８ｇ、約４７．９ｇ、約４８．０ｇ、約４８．１ｇ、約４８．２ｇ、約４８．３ｇ、約４８．４ｇ、約４８．５ｇ、約４８．６ｇ、約４８．７ｇ、約４８．８ｇ、約４８．９ｇ、約４９．０ｇ、約４９．１ｇ、約４９．２ｇ、約４９．３ｇ、約４９．４ｇ、約４９．５ｇ、約４９．６ｇ、約４９．７ｇ、約４９．８ｇ、約４９．９ｇ、約５０．０ｇ、約５０．１ｇ、約５０．２ｇ、約５０．３ｇ、約５０．４ｇ、約５０．５ｇ、約５０．６ｇ、約５０．７ｇ、約５０．８ｇ、約５０．９ｇ、約５１．０ｇ、約５１．１ｇ、約５１．２ｇ、約５１．３ｇ、約５１．４ｇ、約５１．５ｇ、約５１．６ｇ、約５１．７ｇ、約５１．８ｇ、約５１．９ｇ、約５２．０ｇ、約５２．１ｇ、約５２．２ｇ、約５２．３ｇ、約５２．４ｇ、約５２．５ｇ、約５２．６ｇ、約５２．７ｇ、約５２．８ｇ、約５２．９ｇ、約５３．０ｇ、約５３．１ｇ、約５３．２ｇ、約５３．３ｇ、約５３．４ｇ、約５３．５ｇ、約５３．６ｇ、約５３．７ｇ、約５３．８ｇ、約５３．９ｇ、約５４．０ｇ、約５４．１ｇ、約５４．２ｇ、約５４．３ｇ、約５４．４ｇ、約５４．５ｇ、約５４．６ｇ、約５４．７ｇ、約５４．８ｇ、約５４．９ｇ、約５５．０ｇ、約５５．１ｇ、約５５．２ｇ、または約５５．３ｇである。具体的な実施形態において、非結腸洗浄量のＰＥＧ、例えば、ＰＥＧ３３５０は、約５０．３ｇである。いくつかの実施形態において、非結腸洗浄量のＰＥＧ、例えば、ＰＥＧ３３５０は、約４５．２ｇ〜約５５．３ｇである。具体的な実施形態において、非結腸洗浄量のＰＥＧ、例えば、ＰＥＧ３３５０は、約３７．７ｇである。いくつかの実施形態において、非結腸洗浄量のＰＥＧ、例えば、ＰＥＧ３３５０は、約３３．９ｇ〜約４１．５ｇである。具体的な実施形態において、非結腸洗浄量のＰＥＧ、例えば、ＰＥＧ３３５０は、約４０．２ｇである。いくつかの実施形態において、非結腸洗浄量のＰＥＧ、例えば、ＰＥＧ３３５０は、約３６．２ｇ〜約４４．２ｇである。
【００２０】
いくつかの実施形態において、非結腸洗浄量のＰＥＧ、例えば、ＰＥＧ３３５０は、約２９．３ｇ、約２９．４ｇ、約２９．５ｇ、約２９．６ｇ、約２９．７ｇ、約２９．８ｇ、約２９．９ｇ、約３０．０ｇ、約３０．１ｇ、約３０．２ｇ、約３０．３ｇ、約３０．４ｇ、約３０．５ｇ、約３０．６ｇ、約３０．７ｇ、約３０．８ｇ、約３０．９ｇ、約３１．０ｇ、約３１．１ｇ、約３１．２ｇ、約３１．３ｇ、約３１．４ｇ、約３１．５ｇ、約３１．６ｇ、約３１．７ｇ、約３１．８ｇ、約３１．９ｇ、約３２．０ｇ、約３２．１ｇ、約３２．２ｇ、約３２．３ｇ、約３２．４ｇ、約３２．５ｇ、約３２．６ｇ、約３２．７ｇ、約３２．８ｇ、約３２．９ｇ、約３３．０ｇ、約３３．１ｇ、約３３．２ｇ、約３３．３ｇ、約３３．４ｇ、約３３．５ｇ、約３３．６ｇ、約３３．７ｇ、約３３．８ｇ、約３３．９ｇ、約３４．０ｇ、約３４．１ｇ、約３４．２ｇ、約３４．３ｇ、約３４．４ｇ、約３４．５ｇ、約３４．６ｇ、約３４．７ｇ、約３４．８ｇ、約３４．９ｇ、約３５．０ｇ、約３５．１ｇ、約３５．２ｇ、約３５．３ｇ、約３５．４ｇ、約３５．５ｇ、約３５．６ｇ、約３５．７ｇ、または約３５．８ｇである。具体的な実施形態において、非結腸洗浄量のＰＥＧ、例えば、ＰＥＧ３３５０は、約３２．５ｇである。いくつかの実施形態において、非結腸洗浄量のＰＥＧ、例えば、ＰＥＧ３３５０は、約２９．３ｇ〜約３５．８ｇである。
【００２１】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約４．５重量％、約４．６重量％、約４．７重量％、約４．８重量％、約４．９重量％、約５．０重量％、約５．１重量％、約５．２重量％、約５．３重量％、約５．４重量％、または約５．５重量％のＰＥＧを含む水溶液として製剤化される。特定の実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約４．５重量％、約４．６重量％、約４．７重量％、約４．８重量％、約４．９重量％、約５．０重量％、約５．１重量％、約５．２重量％、約５．３重量％、約５．４重量％、または約５．５重量％のＰＥＧ３３５０を含む水溶液として製剤化される。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約５．０重量％のＰＥＧを含む水溶液として製剤化される。特定の実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約４．５重量％〜約５．５重量％のＰＥＧを含む水溶液として製剤化される。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約５．０重量％のＰＥＧ３３５０を含む水溶液として製剤化される。特定の実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約４．５重量％〜約５．５重量％のＰＥＧ３３５０を含む水溶液として製剤化される。
【００２２】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約４．２重量％、約４．３重量％、約４．４重量％、約４．５重量％、約４．６重量％、約４．７重量％、約４．８重量％、約４．９重量％、約５．０重量％、または約５．１重量％のＰＥＧを含む水溶液として製剤化される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約４．２重量％、約４．３重量％、約４．４重量％、約４．５重量％、約４．６重量％、約４．７重量％、約４．８重量％、約４．９重量％、約５．０重量％、または約５．１重量％のＰＥＧ３３５０を含む水溶液として製剤化される。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約４．６重量％のＰＥＧを含む水溶液として製剤化される。特定の実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約４．２重量％〜約５．１重量％のＰＥＧを含む水溶液として製剤化される。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約４．６重量％のＰＥＧ３３５０を含む水溶液として製剤化される。特定の実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約４．２重量％〜約５．１重量％のＰＥＧ３３５０を含む水溶液として製剤化される。
【００２３】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、グルコースを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約１９ｇ、約２０ｇ、約２１ｇ、約２２ｇ、約２３ｇ、約２４ｇ、約２５ｇ、約２６ｇ、約２７ｇ、約２８ｇ、約２９ｇ、約３０ｇ、約３１ｇ、約３２ｇ、約３３ｇ、約３４ｇ、約３５ｇ、約３６ｇ、約３７ｇ、約３８ｇ、約３９ｇ、約４０ｇ、約４１ｇ、約４２ｇ、約４３ｇ、約４４ｇ、約４５ｇ、約４６ｇ、約４７ｇ、約４８ｇ、約４９ｇ、約５０ｇ、約５１ｇ、約５２ｇ、約５３ｇ、約５４ｇ、約５５ｇ、約５６ｇ、約５７ｇ、約５８ｇ、約５９ｇ、または約６０ｇのグルコースを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約４０ｇのグルコースを含む。特定の実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約２５ｇ〜約６０ｇのグルコース、または約２５ｇ〜約５０ｇのグルコースを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約３０ｇのグルコースを含む。特定の実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約１９ｇ〜約４５ｇのグルコース、または約１９ｇ〜約３８ｇのグルコースを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約３２ｇのグルコースを含む。特定の実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約２０ｇ〜約４８ｇのグルコース、または約２０ｇ〜約４０ｇのグルコースを含む。
【００２４】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約２５ｇ、約２６ｇ、約２７ｇ、約２８ｇ、約２９ｇ、約３０ｇ、または約３１ｇのグルコースを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約２８ｇのグルコースを含む。特定の実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約２５ｇ〜約３１ｇのグルコースを含む。
【００２５】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約２．５重量％、約２．６重量％、約２．７重量％、約２．８重量％、約２．９重量％、約３．０重量％、約３．１重量％、約３．２重量％、約３．３重量％、約３．４重量％、約３．５重量％、約３．６重量％、約３．７重量％、約３．８重量％、約３．９重量％、約４．０重量％、約４．１重量％、約４．２重量％、約４．３重量％、約４．４重量％、約４．５重量％、約４．６重量％、約４．７重量％、約４．８重量％、約４．９重量％、約５．０重量％、約５．１重量％、約５．２重量％、約５．３重量％、約５．４重量％、約５．５重量％、約５．６重量％、約５．７重量％、約５．８重量％、約５．９重量％、または約６．０重量％のグルコースを含む水溶液として製剤化される。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約４重量％のグルコースを含む水溶液として製剤化される。特定の実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約２．５重量％〜約６．０重量％のグルコース、または約２．５重量％〜約５．０重量％のグルコースを含む水溶液として製剤化される。
【００２６】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約３．６重量％、約３．７重量％、約３．８重量％、約３．９重量％、約４．０重量％、約４．１重量％、約４．２重量％、約４．３重量％、または約４．４重量％のグルコースを含む水溶液として製剤化される。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約４重量％のグルコースを含む水溶液として製剤化される。特定の実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約３．６重量％〜約４．４重量％のグルコースを含む水溶液として製剤化される。
【００２７】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、１つまたは複数の電解質を含む。特定の実施形態において、１つまたは複数の電解質は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約１．０ｇ、約１．１ｇ、約１．２ｇ、約１．３ｇ、約１．４ｇ、約１．５ｇ、約１．６ｇ、または約１．７ｇの塩化ナトリウムを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約１．５ｇの塩化ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約１．３ｇ〜約１．７ｇの塩化ナトリウムを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約１．１ｇの塩化ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約１．０ｇ〜約１．２ｇの塩化ナトリウムを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約１．２ｇの塩化ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約１．１ｇ〜約１．３ｇの塩化ナトリウムを含む。
【００２８】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約０．９ｇ、約１．０ｇ、または約１．１ｇの塩化ナトリウムを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約１．０ｇの塩化ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約０．９ｇ〜約１．１ｇの塩化ナトリウムを含む。
【００２９】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約０．１３重量％、約０．１４重量％、約０．１５重量％、約０．１６重量％、約０．１７重量％の塩化ナトリウムを含む水溶液として製剤化される。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約０．１５重量％の塩化ナトリウムを含む水溶液として製剤化される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約０．１３重量％〜約０．１７重量％の塩化ナトリウムを含む水溶液として製剤化される。
【００３０】
いくつかの実施形態において、１つまたは複数の電解質は、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約３．９ｇ、約４．０ｇ、約４．１ｇ、約４．２ｇ、約４．３ｇ、約４．４ｇ、約４．５ｇ、約４．６ｇ、約４．７ｇ、約４．８ｇ、約４．９ｇ、約５．０ｇ、約５．１ｇ、約５．２ｇ、約５．３ｇ、約５．４ｇ、約５．５ｇ、約５．６ｇ、約５．７ｇ、約５．８ｇ、約５．９ｇ、約６．０ｇ、約６．１ｇ、約６．２、または約６．３ｇの硫酸ナトリウムを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約５．７ｇの硫酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約５．１ｇ〜約６．３ｇの硫酸ナトリウムを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約４．３ｇの硫酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約３．９ｇ〜約４．７ｇの硫酸ナトリウムを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約４．６ｇの硫酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約４．１ｇ〜約５．１ｇの硫酸ナトリウムを含む。
【００３１】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約３．６ｇ、約３．７ｇ、約３．８ｇ、約３．９ｇ、約４．０ｇ、約４．１ｇ、約４．２ｇ、約４．３ｇ、または約４．４ｇの硫酸ナトリウムを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約４．０ｇの硫酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約３．６ｇ〜約４．４ｇの硫酸ナトリウムを含む。
【００３２】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、硫酸ナトリウムを含む水溶液として製剤化される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約０．５１重量％、約０．５２重量％、約０．５３重量％、約０．５４重量％、約０．５５重量％、約０．５６重量％、約０．５７重量％、約０．５８重量％、約０．５９重量％、約０．６０重量％、約０．６１重量％、約０．６２重量％、または約０．６３重量％の硫酸ナトリウムを含む水溶液として製剤化される。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約０．５７重量％の硫酸ナトリウムを含む水溶液として製剤化される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約０．５１重量％〜約０．６３重量％の硫酸ナトリウムを含む水溶液として製剤化される。
【００３３】
いくつかの実施形態において、１つまたは複数の電解質は、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約１．２ｇ、約１．３ｇ、約１．４ｇ、約１．５ｇ、約１．６ｇ、約１．７ｇ、約１．８ｇ、または約１．９ｇの重炭酸ナトリウムを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約１．７ｇの重炭酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約１．５ｇ〜約１．９ｇの重炭酸ナトリウムを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約１．３ｇの重炭酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約１．２ｇ〜約１．４ｇの重炭酸ナトリウムを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約１．４ｇの重炭酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約１．３ｇ〜約１．５ｇの重炭酸ナトリウムを含む。
【００３４】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約１．１ｇ、約１．２ｇ、または約１．３ｇの重炭酸ナトリウムを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約１．２ｇの重炭酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約１．１ｇ〜約１．３ｇの重炭酸ナトリウムを含む。
【００３５】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約０．１５重量％、約０．１６重量％、約０．１７重量％、約０．１８重量％、または約０．１９重量％の重炭酸ナトリウムを含む水溶液として製剤化される。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約０．１７重量％の重炭酸ナトリウムを含む水溶液として製剤化される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約０．１５重量％〜約０．１９重量％の重炭酸ナトリウムを含む水溶液として製剤化される。
【００３６】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約０．１６重量％、約０．１７重量％、約０．１８重量％、または約０．１９重量％の重炭酸ナトリウムを含む水溶液として製剤化される。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約０．１７重量％の重炭酸ナトリウムを含む水溶液として製剤化される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約０．１６重量％〜約０．１９重量％の重炭酸ナトリウムを含む水溶液として製剤化される。
【００３７】
いくつかの実施形態において、１つまたは複数の電解質は、塩化カリウム（ＫＣｌ）を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約０．４ｇ、約０．５ｇ、約０．６ｇ、約０．７ｇ、または約０．８ｇの塩化カリウムを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約０．７ｇの塩化カリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約０．６ｇ〜約０．８ｇの塩化カリウムを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約０．５ｇの塩化カリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約０．４ｇ〜約０．６ｇの塩化カリウムを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約０．６ｇの塩化カリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約０．５ｇ〜約０．７ｇの塩化カリウムを含む。
【００３８】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約０．４ｇ、約０．５ｇ、または約０．６ｇの塩化カリウムを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約０．５ｇの塩化カリウムを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約０．４ｇ〜約０．６ｇの塩化カリウムを含む。
【００３９】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約０．０６重量％、約０．０７重量％、または約０．０８重量％の塩化カリウムを含む水溶液として製剤化される。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約０．０７重量％の塩化カリウムを含む水溶液として製剤化される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約０．０６重量％〜約０．０８重量％の塩化カリウムを含む水溶液として製剤化される。
【００４０】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、または約０．０９重量％の塩化カリウムを含む水溶液として製剤化される。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約０．０７重量％の塩化カリウムを含む水溶液として製剤化される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約０．０６重量％〜約０．０９重量％の塩化カリウムを含む水溶液として製剤化される。
【００４１】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、溶液、分散液、自己乳化型分散液、固溶体、リポソーム分散液、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、凍結乾燥製剤、粉末、または多粒子製剤を含むがこれらに限定されない任意の好適な剤形に製剤化される。そのような製剤は、任意選択で、単なる例として、従来の混合、溶解、乳化などの従来の方法で製造される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、再構成用粉末として製剤化される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、水溶液として製剤化される。
【００４２】
特定の実施形態において、本明細書に開示の組成物は、溶液、例えば、水溶液として製剤化される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、溶液、例えば約５００ｍＬ、約５１０ｍＬ、約５２０ｍＬ、約５３０ｍＬ、約５４０ｍＬ、約５５０ｍＬ、約５６０ｍＬ、約５７０ｍＬ、約５８０ｍＬ、約５９０ｍＬ、約６００ｍＬ、約６１０ｍＬ、約６２０ｍＬ、約６３０ｍＬ、約６４０ｍＬ、約６５０ｍＬ、約６６０ｍＬ、約６７０ｍＬ、約６８０ｍＬ、約６９０ｍＬ、約７００ｍＬ、約７１０ｍＬ、約７２０ｍＬ、約７３０ｍＬ、約７４０ｍＬ、約７５０ｍＬ、約７６０ｍＬ、約７７０ｍＬ、約７８０ｍＬ、約７９０ｍＬ、約８００ｍＬ、約８１０ｍＬ、約８２０ｍＬ、約８３０ｍＬ、約８４０ｍＬ、約８５０ｍＬ、約８６０ｍＬ、約８７０ｍＬ、約８８０ｍＬ、約８９０ｍＬ、約９００ｍＬ、約９１０ｍＬ、約９２０ｍＬ、約９３０ｍＬ、約９４０ｍＬ、約９５０ｍＬ、約９６０ｍＬ、約９７０ｍＬ、約９８０ｍＬ、約９９０ｍＬ、または約１０００ｍＬの体積を有する水溶液として製剤化される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、溶液、例えば、約５００ｍＬ〜約１０００ｍＬの体積を有する水溶液として製剤化される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、溶液、例えば、約７５０ｍＬ〜約１０００ｍＬの体積を有する水溶液として製剤化される。
【００４３】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、溶液、例えば、約６３０ｍＬ、約６４０ｍＬ、約６５０ｍＬ、約６６０ｍＬ、約６７０ｍＬ、約６８０ｍＬ、約６９０ｍＬ、約７００ｍＬ、約７１０ｍＬ、約７２０ｍＬ、約７３０ｍＬ、約７４０ｍＬ、約７５０ｍＬ、約７６０ｍＬ、または約７７０ｍＬの体積を有する水溶液として製剤化される。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、溶液、例えば、約７００ｍＬの体積を有する水溶液として製剤化される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、溶液、例えば、約６３０ｍＬ〜約７７０ｍＬの体積を有する水溶液として製剤化される。
【００４４】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約７．０ｇ〜約８．６ｇのトラネキサム酸及び約２５ｇ〜約６０ｇのグルコースを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約７．０ｇ〜約８．６ｇのトラネキサム酸及び約２５ｇ〜約５０ｇのグルコースを含む。特定の具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約７．８ｇのトラネキサム酸、及び約１９ｇ、約２０ｇ、約２１ｇ、約２２ｇ、約２３ｇ、約２４ｇ、約２５ｇ、約２６ｇ、約２７ｇ、約２８ｇ、約２９ｇ、約３０ｇ、約３１ｇ、約３２ｇ、約３３ｇ、約３４ｇ、約３５ｇ、約３６ｇ、約３７ｇ、約３８ｇ、約３９ｇ、約４０ｇ、約４１ｇ、約４２ｇ、約４３ｇ、約４４ｇ、約４５ｇ、約４６ｇ、約４７ｇ、約４８ｇ、約４９ｇ、約５０ｇ、約５１ｇ、約５２ｇ、約５３ｇ、約５４ｇ、約５５ｇ、約５６ｇ、約５７ｇ、約５８ｇ、約５９ｇ、または約６０ｇのグルコースを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約７．８ｇのトラネキサム酸及び約４０ｇのグルコースを含む。
【００４５】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約６．８ｇ〜約８．３ｇのトラネキサム酸及び約２５ｇ〜約３１ｇのグルコースを含む。特定の具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約７．５ｇのトラネキサム酸及び約２５ｇ、約２６ｇ、約２７ｇ、約２８ｇ、約２９ｇ、約３０ｇ、または約３１ｇのグルコースを含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約７．５ｇのトラネキサム酸及び約２８ｇのグルコースを含む。
【００４６】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約７．０ｇ〜約８．６ｇのトラネキサム酸及び約４５．２ｇ〜約５５．３ｇのＰＥＧ３３５０を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約７．０ｇ〜約８．６ｇのトラネキサム酸及び約３３．９ｇ〜約４１．５ｇのＰＥＧ３３５０を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約７．０ｇ〜約８．６ｇのトラネキサム酸及び約３６．２ｇ〜約４４．２ｇのＰＥＧ３３５０を含む。特定の具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約７．８ｇのトラネキサム酸及び約３３．９ｇ、約３４．０ｇ、約３４．１ｇ、約３４．２ｇ、約３４．３ｇ、約３４．４ｇ、約３４．５ｇ、約３４．６ｇ、約３４．７ｇ、約３４．８ｇ、約３４．９ｇ、約３５．０ｇ、約３５．１ｇ、約３５．２ｇ、約３５．３ｇ、約３５．４ｇ、約３５．５ｇ、約３５．６ｇ、約３５．７ｇ、約３５．８ｇ、約３５．９ｇ、約３６．０ｇ、約３６．１ｇ、約３６．２ｇ、約３６．３ｇ、約３６．４ｇ、約３６．５ｇ、約３６．６ｇ、約３６．７ｇ、約３６．８ｇ、約３６．９ｇ、約３７．０ｇ、約３７．１ｇ、約３７．２ｇ、約３７．３ｇ、約３７．４ｇ、約３７．５ｇ、約３７．６ｇ、約３７．７ｇ、約３７．８ｇ、約３７．９ｇ、約３８．０ｇ、約３８．１ｇ、約３８．２ｇ、約３８．３ｇ、約３８．４ｇ、約３８．５ｇ、約３８．６ｇ、約３８．７ｇ、約３８．８ｇ、約３８．９ｇ、約３９．０ｇ、約３９．１ｇ、約３９．２ｇ、約３９．３ｇ、約３９．４ｇ、約３９．５ｇ、約３９．６ｇ、約３９．７ｇ、約３９．８ｇ、約３９．９ｇ、約４０．０ｇ、約４０．１ｇ、約４０．２ｇ、約４０．３ｇ、約４０．４ｇ、約４０．５ｇ、約４０．６ｇ、約４０．７ｇ、約４０．８ｇ、約４０．９ｇ、約４１．０ｇ、約４１．１ｇ、約４１．２、約４１．３ｇ、約４１．４ｇ、約４１．５ｇ、約４１．６ｇ、約４１．７ｇ、約４１．８ｇ、約４１．９ｇ、約４２．０ｇ、約４２．１ｇ、約４２．２ｇ、約４２．３ｇ、約４２．４ｇ、約４２．５ｇ、約４２．６ｇ、約４２．７ｇ、約４２．８ｇ、約４２．９ｇ、約４３．０ｇ、約４３．１ｇ、約４３．２ｇ、約４３．３ｇ、約４３．４ｇ、約４３．５ｇ、約４３．６ｇ、約４３．７ｇ、約４３．８ｇ、約４３．９ｇ、約４４．０ｇ、約４４．１ｇ、約４４．２ｇ、約４４．３ｇ、約４４．４ｇ、約４４．５ｇ、約４４．６ｇ、約４４．７ｇ、約４４．８ｇ、約４４．９ｇ、約４５．０ｇ、約４５．１ｇ、約４５．２ｇ、約４５．３ｇ、約４５．４ｇ、約４５．５ｇ、約４５．６ｇ、約４５．７ｇ、約４５．８ｇ、約４５．９ｇ、約４６．０ｇ、約４６．１ｇ、約４６．２ｇ、約４６．３ｇ、約４６．４ｇ、約４６．５ｇ、約４６．６ｇ、約４６．７ｇ、約４６．８ｇ、約４６．９ｇ、約４７．０ｇ、約４７．１ｇ、約４７．２ｇ、約４７．３ｇ、約４７．４ｇ、約４７．５ｇ、約４７．６ｇ、約４７．７ｇ、約４７．８ｇ、約４７．９ｇ、約４８．０ｇ、約４８．１ｇ、約４８．２ｇ、約４８．３ｇ、約４８．４ｇ、約４８．５ｇ、約４８．６ｇ、約４８．７ｇ、約４８．８ｇ、約４８．９ｇ、約４９．０ｇ、約４９．１ｇ、約４９．２ｇ、約４９．３ｇ、約４９．４ｇ、約４９．５ｇ、約４９．６ｇ、約４９．７ｇ、約４９．８ｇ、約４９．９ｇ、約５０．０ｇ、約５０．１ｇ、約５０．２ｇ、約５０．３ｇ、約５０．４ｇ、約５０．５ｇ、約５０．６ｇ、約５０．７ｇ、約５０．８ｇ、約５０．９ｇ、約５１．０ｇ、約５１．１ｇ、約５１．２ｇ、約５１．３ｇ、約５１．４ｇ、約５１．５ｇ、約５１．６ｇ、約５１．７ｇ、約５１．８ｇ、約５１．９ｇ、約５２．０ｇ、約５２．１ｇ、約５２．２ｇ、約５２．３ｇ、約５２．４ｇ、約５２．５ｇ、約５２．６ｇ、約５２．７ｇ、約５２．８ｇ、約５２．９ｇ、約５３．０ｇ、約５３．１ｇ、約５３．２ｇ、約５３．３ｇ、約５３．４ｇ、約５３．５ｇ、約５３．６ｇ、約５３．７ｇ、約５３．８ｇ、約５３．９ｇ、約５４．０ｇ、約５４．１ｇ、約５４．２ｇ、約５４．３ｇ、約５４．４ｇ、約５４．５ｇ、約５４．６ｇ、約５４．７ｇ、約５４．８ｇ、約５４．９ｇ、約５５．０ｇ、約５５．１ｇ、約５５．２ｇ、または約５５．３ｇのＰＥＧ３３５０を含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約７．８ｇのトラネキサム酸及び約５９．０ｇのＰＥＧ３３５０を含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約７．８ｇのトラネキサム酸及び約４０．２ｇのＰＥＧ３３５０を含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約７．８ｇのトラネキサム酸及び約３７．７ｇのＰＥＧ３３５０を含む。
【００４７】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約６．８ｇ〜約８．３ｇのトラネキサム酸及び約２９．３ｇ〜約３５．８ｇのＰＥＧ３３５０を含む。特定の具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約７．５ｇのトラネキサム酸及び約２９．３ｇ、約２９．４ｇ、約２９．５ｇ、約２９．６ｇ、約２９．７ｇ、約２９．８ｇ、約２９．９ｇ、約３０．０ｇ、約３０．１ｇ、約３０．２ｇ、約３０．３ｇ、約３０．４ｇ、約３０．５ｇ、約３０．６ｇ、約３０．７ｇ、約３０．８ｇ、約３０．９ｇ、約３１．０ｇ、約３１．１ｇ、約３１．２ｇ、約３１．３ｇ、約３１．４ｇ、約３１．５ｇ、約３１．６ｇ、約３１．７ｇ、約３１．８ｇ、約３１．９ｇ、約３２．０ｇ、約３２．１ｇ、約３２．２ｇ、約３２．３ｇ、約３２．４ｇ、約３２．５ｇ、約３２．６ｇ、約３２．７ｇ、約３２．８ｇ、約３２．９ｇ、約３３．０ｇ、約３３．１ｇ、約３３．２ｇ、約３３．３ｇ、約３３．４ｇ、約３３．５ｇ、約３３．６ｇ、約３３．７ｇ、約３３．８ｇ、約３３．９ｇ、約３４．０ｇ、約３４．１ｇ、約３４．２ｇ、約３４．３ｇ、約３４．４ｇ、約３４．５ｇ、約３４．６ｇ、約３４．７ｇ、約３４．８ｇ、約３４．９ｇ、約３５．０ｇ、約３５．１ｇ、約３５．２ｇ、約３５．３ｇ、約３５．４ｇ、約３５．５ｇ、約３５．６ｇ、約３５．７ｇ、または約３５．８ｇのＰＥＧ３３５０を含む。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約７．５ｇのトラネキサム酸及び約３２．５ｇのＰＥＧ３３５０を含む。
【００４８】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約７．０ｇ〜約８．６ｇのトラネキサム酸、約４．５重量％〜約５．５重量％のＰＥＧ３３５０、約２．５重量％〜約６重量％のグルコース、約０．５１重量％〜約０．６３重量％の硫酸ナトリウム、約０．１５重量％〜約０．１９重量％の重炭酸ナトリウム、約０．１３重量％〜約０．１７重量％の塩化ナトリウム、及び約０．０６重量％〜約０．０８重量％の塩化カリウムを含む水溶液として製剤化される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約７．０ｇ〜約８．６ｇのトラネキサム酸、約４．５重量％〜約５．５重量％のＰＥＧ３３５０、約２．５重量％〜約５重量％のグルコース、約０．５１重量％〜約０．６３重量％の硫酸ナトリウム、約０．１５重量％〜約０．１９重量％の重炭酸ナトリウム、約０．１３重量％〜約０．１７重量％の塩化ナトリウム、及び約０．０６重量％〜約０．０８重量％の塩化カリウムを含む水溶液として製剤化される。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約７．８ｇのトラネキサム酸、約５．０重量％のＰＥＧ３３５０、約４重量％のグルコース、約０．５７重量％の硫酸ナトリウム、約０．１７重量％の重炭酸ナトリウム、約０．１５重量％の塩化ナトリウム、及び約０．０７重量％の塩化カリウムを含む水溶液として製剤化される。
【００４９】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約６．８ｇ〜約８．３ｇのトラネキサム酸、約４．２重量％〜約５．１重量％のＰＥＧ３３５０、約３．６重量％〜約４．４重量％のグルコース、約０．５１重量％〜約０．６３重量％の硫酸ナトリウム、約０．１６重量％〜約０．１９重量％の重炭酸ナトリウム、約０．１３重量％〜約０．１７重量％の塩化ナトリウム、及び約０．０６重量％〜約０．０９重量％の塩化カリウムを含む水溶液として製剤化される。具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約７．５ｇのトラネキサム酸、約４．６重量％のＰＥＧ３３５０、約４重量％のグルコース、約０．５７重量％の硫酸ナトリウム、約０．１７重量％の重炭酸ナトリウム、約０．１５重量％の塩化ナトリウム、及び約０．０７重量％の塩化カリウムを含む水溶液として製剤化される。
【００５０】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、製剤において好適な性質をもたらす１つまたは複数の不活性成分または医薬賦形剤と共に製剤化される。そのような不活性成分としては、酸化防止剤、担体、粘度調節剤、希釈剤、香料添加剤、防腐剤、可溶化剤、安定剤、懸濁化剤、及び界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。そのような不活性成分の任意の好適な量は、所望の特定の性質に従って決定される。
【００５１】
治療方法
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、ショック、自己消化、多臓器不全、虚血、または低灌流を治療するために投与される。特定の具体的な実施形態において、本明細書に開示の組成物は、心臓性ショック、出血性ショック、または敗血性ショックを治療するために投与される。いくつかの実施形態において、虚血は、腸管虚血である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、敗血症と関連付けられているかまたはそれによって引き起こされる敗血性ショックを治療するために投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、心臓血管外科手術、心筋梗塞、不整脈、または機械的合併症と関連付けられているかまたはそれらによって引き起こされる心血管ショックを治療するために投与される。いくつかの実施形態において、機械的合併症は、心血管機械的合併症である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、心筋梗塞または機械的合併症と関連付けられているかまたはそれによって引き起こされる心血管ショックを治療するために投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、外傷と関連付けられているかまたはそれによって引き起こされる出血性または血液量減少性ショックを治療するために投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、エボラウイルス病または他の出血性ウイルスと関連付けられているかまたはそれによって引き起こされる出血性または血液量減少性ショックを治療するために投与してもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、ショックをもたらす腸管虚血または低灌流を治療するために投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、炎症性腸疾患もしくはクローン病、または炎症性腸疾患もしくはクローン病から生じる合併症を治療するために投与してもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、クロストリジウム・ディフィシレ大腸炎、またはクロストリジウム・ディフィシレ大腸炎から生じる合併症を治療するために投与してもよい。
【００５２】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物を、経口、経鼻胃、経口胃、経鼻空腸、口腔空腸、経鼻十二指腸、もしくは経皮内視鏡胃造瘻術による投与、または他の経腸経路を含むがこれらに限定されない複数の投与経路によって、単独または同時に、対象、例えば、ヒトに投与する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物を、胃腸管に直接投与する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物を、胃に投与する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物を、小腸に投与する。特定の実施形態において、本明細書に開示の組成物を、経鼻胃、経口胃、経鼻空腸、口腔空腸、経鼻十二指腸、または経皮内視鏡胃造瘻術チューブもしくはカテーテルを介して投与する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物を、経口送達するか、または直接注射によって送達する。本明細書に開示の方法のいくつかの実施形態において、組成物を単一経路の投与によって投与する。本明細書に開示の方法のいくつかの実施形態において、組成物を複数経路の投与によって投与する。
【００５３】
キット
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物の成分は、キットで提供されるが、この場合、１つまたは複数の成分は、成分を単一組成物に組み合わせるための指示書と共に、別々のパッケージまたは容器に含有される。いくつかの実施形態において、キットは、成分を水などの液状担体で再構成し、かつ該成分を含む液体、例えば、水性製剤を生成するための指示書を含む。場合によっては、本明細書に開示の組成物の成分は、該成分を水などの液状担体で再構成して、液体、例えば、水性製剤を生成するための指示書と共に、単一のパッケージまたは容器で提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物の成分は、キットで提供されるが、この場合、１つまたは複数の成分は、別々のパッケージまたは容器に含有され、水などの液状担体も、成分及び液状担体を単一組成物で組み合わせて、液体、例えば、水性製剤を生成するための指示書と共に、キット中の別々のパッケージまたは容器で提供される。いくつかの実施形態において、キットは、対象、例えばヒトに、本明細書に開示の組成物または製剤を経口投与するか、または経鼻胃、経口胃、経鼻空腸、口腔空腸、経鼻十二指腸、または経皮内視鏡胃造瘻術チューブもしくはカテーテルを介して投与して、ショック、自己消化、多臓器不全、虚血、または低灌流を治療するための指示書を含む。
【００５４】
特定の具体的な実施形態において、キットは、別々の容器に充填したトラネキサム酸及びグルコースを含む。いくつかの実施形態において、キットは、第１の容器内にトラネキサム酸、ポリエチレングリコール、及び１つまたは複数の電解質を含み、かつ第２の容器内にグルコースを含む。いくつかの実施形態において、キットは、第１の容器内にトラネキサム酸及びポリエチレングリコールを含み、かつ第２の容器内にグルコース及び１つまたは複数の電解質を含む。いくつかの実施形態において、キットは、第１の容器内にトラネキサム酸及び電解質を含み、かつ第２の容器内にグルコース及びポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、キットは、第１の容器内にトラネキサムを含み、かつ第２の容器内にグルコース、ポリエチレングリコール、及び電解質を含む。場合によっては、容器は、任意の好適な包装材料から、医薬製品の分配に好適な任意の形態で作製される。
【００５５】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのは、トラネキサム酸、ＰＥＧ、グルコース、及び１つまたは複数の電解質の成分であって、該成分であるトラネキサム酸、ＰＥＧ、グルコース、及び１つまたは複数の電解質のうちの少なくとも１つが、他の成分であるトラネキサム酸、ＰＥＧ、グルコース、及び１つまたは複数の電解質のうちの少なくとも１つとは別々の容器内にある成分と、該成分であるトラネキサム酸、ＰＥＧ、グルコース、及び１つまたは複数の電解質を単一組成物中に組み合わせるための指示書と、を含むキットである。いくつかの実施形態において、キットは、第１の容器内にトラネキサム酸、ＰＥＧ、及び１つまたは複数の電解質を含み、第２の容器内にグルコースを含む。いくつかの実施形態において、キットは、トラネキサム酸、ＰＥＧ、１つまたは複数の電解質、及びグルコースを組み合わせて、それらを水中で再構成するための指示書を含む。いくつかの実施形態において、キットは、約７．８ｇのトラネキサム酸、約５０．３ｇのＰＥＧ３３５０、約５．７ｇの硫酸ナトリウム、約１．７ｇの重炭酸ナトリウム、約１．５ｇの塩化ナトリウム、及び約０．７ｇの塩化カリウムを含む第１の容器と、約４０ｇのグルコースを含む第２の容器とを含む。いくつかの実施形態において、キットは、約７．８ｇのトラネキサム酸、約５０．３ｇのＰＥＧ３３５０、約５．７ｇの硫酸ナトリウム、約１．７ｇの重炭酸ナトリウム、約１．５ｇの塩化ナトリウム、及び約０．７ｇの塩化カリウムを含む第１の容器と、約４０ｇのグルコースを含む第２の容器と、トラネキサム酸、ＰＥＧ、グルコース、及び１つまたは複数の電解質を水で１０００ｍＬに再構成するための指示書とを含む。いくつかの実施形態において、キットは、約７．５ｇのトラネキサム酸、約３２．５ｇのＰＥＧ３３５０、約４．０ｇの硫酸ナトリウム、約１．２ｇの重炭酸ナトリウム、約１．０ｇの塩化ナトリウム、及び約０．５ｇの塩化カリウムを含む第１の容器と、約２８ｇのグルコースを含む第２の容器とを含む。いくつかの実施形態において、キットは、約７．５ｇのトラネキサム酸、約３２．５ｇのＰＥＧ３３５０、約４．０ｇの硫酸ナトリウム、約１．２ｇの重炭酸ナトリウム、約１．０ｇの塩化ナトリウム、及び約０．５ｇの塩化カリウムを含む第１の容器と、約２８ｇのグルコースを含む第２の容器と、トラネキサム酸、ＰＥＧ、グルコース、及び１つまたは複数の電解質を水で７００ｍＬに再構成するための指示書とを含む。いくつかの実施形態において、キットは、組み合わせた成分を経口投与するか、または経鼻胃、経口胃、経鼻空腸、口腔空腸、経鼻十二指腸、または経皮内視鏡胃造瘻術チューブもしくはカテーテルを介して投与するための指示書を含む。
【００５６】
試験
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物を、ショック、自己消化、多臓器不全、外傷、敗血症、及び虚血の治療における有効性を示す動物モデルで試験する。そのような動物モデルとしては、ミニブタ出血性ショックモデル、ラット出血性ショックモデル、ラット上腸間膜動脈閉塞症ショックモデル、盲腸材料を腹膜に留置することによるげっ歯類腹膜炎ショックモデル、げっ歯類内毒素ショックモデル、及びシュードモナス感染を介して確立された細菌性敗血症のげっ歯類モデルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【実施例】
【００５７】
実施例１：例示組成物  
例示組成物を表１及び２に記載する。いくつかの実施形態において、本開示による組成物を乾燥粉末製剤として調製し、示すように再構成する。表１は、水中で１０００ｍＬに再構成するための組成物を示す。表２は、水中で７００ｍＬに再構成するための組成物を示す。場合によっては、再構成した際、組成物は、それを必要とする患者に、例えば、経口投与されるか、または経鼻胃、経口胃、経鼻空腸、口腔空腸、経鼻十二指腸、または経皮内視鏡胃造瘻術チューブもしくはカテーテルを介して胃腸管に直接投与される。
【表１】
0006648106.tif 000002
【表２】
0006648106.tif 000003
【００５８】
実施例２：経口胃管栄養法によって製剤を投与した上腸間膜動脈閉塞症（ＳＭＡＯ）ショック試験
ＳＭＡＯモデルを用いて、ＰＥＧ３３５０を含む代表的な組成物（代表的な製剤１）及び、ＰＥＧ３３５０を含まない比較組成物（比較製剤１）との、経口胃管栄養法で投与した場合に虚血状態下で胃腸管の構造的完全性を保つ能力を評価した。
【００５９】
製剤調製
製剤の調製に用いた材料及びそれらの供給源を表３に示す。用いた全ての材料は、ＵＳＰグレードであった。表３に示すように、代表的な製剤１は、トラネキサム酸、電解質、ＰＥＧ３３５０、及びグルコースを含み、比較製剤１は、トラネキサム酸、電解質、及びグルコースを含む。
【表３】
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【００６０】
ラット及び食餌
３６０〜４００グラムの体重の雄ＷＩＳＴＡＲラットを、マサチューセッツ州ウィルミントンに所在するＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。全てのラットは、試験期間を通して、２０１８ Ｔｅｋｌａｄ Ｇｌｏｂａｌ １８％タンパク質げっ歯類食餌（Ｈａｒｌａｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）及び水で維持した。  
【００６１】
製剤投与
手術前の晩にケージから食物を取り除いた。ラットには、手術前の晩にホームケージ中で、飲料水を自由に摂取させた。製剤の投与中、ラットを拘束し、経口胃管栄養法によって４ｍＬの代表的な製剤１または比較製剤１を与えた。試験製剤の投与後、ラットをホームケージに戻し、水を自由に摂取させた。３時間後、ラットは、実験的にショックを誘発させるように準備した。
【００６２】
麻酔及び術前調製
動物をケタミン／キシラジン（７５／４ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）で麻酔した。尻尾／つま先をつねった反応を受けて、追加麻酔（初回用量の１０％のケタミン／キシラジン、筋肉内）を示したように投与した。麻酔は、実験的なショック期間を通して維持した。
【００６３】
ラットは、温度制御（水循環ヒートポンプ）された手術台用テーブルに仰臥位で固定した。動物は、手術中３７℃で維持した。
【００６４】
全ての外科手術は、無菌技術を用いて行った。滅菌ドレープ、加熱殺菌機器、及び手術用衣服（ガウン、フェイスマスク、及び手袋）を使用した。腹部及び左鼠径部の手術部位を剃毛し、ベタダインで洗浄後、７０％のアルコールで洗浄した。  
【００６５】
ＳＭＡＯ手術
麻酔後、上腸間膜動脈の位置を特定して結紮し（閉塞させ）、腸への血流を阻止して、３０分のショック／低灌流期間を開始させた。全ＳＭＡＯショック期間中、手術部位を湿った滅菌ガーゼで覆った。３０分間後、ＳＭＡＯを緩めた（閉塞を除去した）。灌流を２時間再開させた後、動物を屠殺した。  
【００６６】
解剖及び組織学的処理
その後、両端を結紮することで腸を摘出し、１０％の中性緩衝ホルマリン溶液を３０ゲージ針で注入し、１０％中性緩衝ホルマリンで充填された瓶中に腸を保存した。
【００６７】
ホルマリン中で少なくとも２４時間の培養後、およそ回腸の５ｃｍ×５ｃｍの切片（小腸の長さのおよそ５／６で）を構造解析のために切除した。組織試料を裏打ちされた厚紙に貼り付けて、切片にするために取り付けた。１５〜２０ミクロン厚の腸管断面を、Ｖｉｂｒａｔｏｍｅ  Ｓｅｒｉｅｓ  ３０００セクショニングシステムで作成した。浮遊切片を水中で一晩洗浄し、ホルマリンを除去した。その後、切片にアルシアンブルー（ｐＨ２．５）（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＫＴ００３）で浮遊染色を施し、解析するためにスライドに載置した。
【００６８】
組織解析
Ｌｅｉｔｚ  Ｗｅｔｚｌａｒ  Ｄｉａｌｕｘ  ２０顕微鏡（ウェッツラー（Ｗｅｔｚｌａｒ）、西ドイツ）及び２０倍の対物レンズを用いて、組織切片を画像化した。組織の静止画像を、スポットインサイトギガビットカメラ（Ｓｐｏｔ  Ｉｎｓｉｇｈｔ  Ｇｉｇａｂｉｔ  Ｃａｍｅｒａ）、モデル番号３５．２、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．（ミシガン州スターリングハイツ）で撮像し、ソフトウェアに含めた。画像は、圧縮を使用せずにＴＩＦＦファイルとして保存した。画像をフォトショップ（登録商標）エレメンツ１３（Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ  １３）にロードし、解像度を上げて、絨毛の輪郭を際立たせた。絨毛の損傷の程度を定量化するため、以下の要件のいずれかを満たす場合、絨毛は、損傷したものとして分類した。
１）絨毛の先端が剥離しているかまたは絨毛のいずれかの部分が構造的に損傷している、または
２）杯細胞（通常は青色に染色）が基部から絨毛の先端まで事実上存在しない（無染色の杯細胞≦３）
【００６９】
フォトショップテキスト（Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ  Ｔｅｘｔ）ツールを用いて、ｎ（損傷なし）またはｄ（損傷あり）を、組織断面ごとの各々個々の絨毛に近接して配置した。損傷の決定が不確定な場合、その絨毛は解析から排除した。これらの不確定な絨毛は、解析した全絨毛の５％未満であった。識別方法論を示している画像は、図１であり、図１は経腸製剤で治療したラットからの小腸の断面を示す。健常な絨毛には、ｎ印を付け、損傷した絨毛には、ｄ印を付ける。
【００７０】
結果
全部で８匹のラットを試験した。４匹のラットは、経口胃管栄養法で代表的な製剤１を受け、４匹のラットは、経口胃管栄養法で比較製剤１を受けた。製剤の投与及びショック誘導後の絨毛の代表的な顕微鏡写真を図２Ａ及び２Ｂに示す。図２Ａは、代表的な製剤１で治療したラットの小腸の断面を示す。図２Ａの絨毛は、絨毛の全長が目に見えかつ杯細胞で完全に覆われているため、健康かつ構造的に無傷であると考えられる。図２Ｂは、比較製剤１で治療したラットの小腸の断面を示す。図２Ｂの絨毛は、絨毛の先端が欠け、かつ異型杯細胞が染色した状態で構造的に損傷していると考えられる。
【００７１】
製剤の投与及びショック誘導後に構造的に無傷であった絨毛の定量化を表４及び５ならびに図３に示す。表４は、構造的に無傷な絨毛を定量化するための個々のラットのデータを示す。表５は、製剤の投与及びショック誘導後に観察された全ての無傷な絨毛及び損傷した絨毛の概要を示す。図３は、製剤の投与及びショック誘導後のラット１匹当たりの無傷な絨毛の平均百分率を示す。代表的な製剤１を受けた全ラットの９２．６％の絨毛が無傷であったが、比較製剤１を受けた全ラットの５２．８％のみの絨毛が無傷であった。これらの結果は、表５で観察された全絨毛から算出した平均値と一致している。
【表４】
0006648106.tif 000005
【表５】
0006648106.tif 000006
【００７２】
実施例３：直接経腸注射を介して製剤を投与したＳＭＡＯショック試験
ＳＭＡＯモデルを用いて、グルコースを含む代表的な組成物（代表的な製剤２）及びグルコースを含まない比較組成物（比較製剤２）の、直接経腸注射で投与した場合に虚血状態下で胃腸管の構造的完全性を保つ能力を評価した。
【００７３】
製剤調製
製剤の調製に用いた材料及びそれらの供給源を表６に示す。用いた全ての材料は、ＵＳＰグレードであった。表６に示すように、代表的な製剤２は、トラネキサム酸、電解質、ＰＥＧ３３５０、及びグルコースを含み、比較製剤２は、トラネキサム酸、電解質、及びＰＥＧ３３５０を含む。
【表６】
0006648106.tif 000007
【００７４】
ラット及び食餌
３６０〜４００グラムの体重の雄ＷＩＳＴＡＲラットを、マサチューセッツ州ウィルミントンに所在するＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。全てのラットは、試験期間を通して、２０１８  Ｔｅｋｌａｄ  Ｇｌｏｂａｌ  １８％タンパク質げっ歯類食餌（Ｈａｒｌａｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）及び水で維持した。  
【００７５】
製剤投与
手術前の晩にケージから食物を取り除いた。ラットには、手術前の晩にホームケージにいる間、飲料水を自由に摂取させた。麻酔後、腹部の正中線で切開を行い、小腸を分離した。ラットには、代表的な製剤２または比較製剤２のいずれか１７ｍＬを、３０ゲージ針を用いた直接注射を介して腸に投与した。製剤投与後、ラットには、ＳＭＡＯ手術を介して実験的にショックを誘発させた。  
【００７６】
麻酔及び術前調製
動物をケタミン／キシラジン（７５／４ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）で麻酔した。尻尾とつま先をつねった反応を受けて、追加麻酔（初回用量の１０％のケタミン／キシラジン、筋肉内）を示したように投与した。麻酔は、実験的なショック期間を通して維持した。
【００７７】
ラットは、温度制御（水循環ヒートポンプ）された手術台用テーブルに仰臥位で固定した。動物は、手術中３７℃で維持した。
【００７８】
全ての外科手術は、無菌技術を用いて行った。滅菌ドレープ、加熱殺菌機器、及び手術用衣服（ガウン、フェイスマスク、及び手袋）を使用した。腹部及び左鼠径部の手術部位を剃毛し、ベタダインで洗浄後、７０％のアルコールで洗浄した。
【００７９】
ＳＭＡＯ手術
モデルを開始するため、麻酔後、上腸間膜動脈の位置を特定して結紮し（閉塞させ）、腸への血流を阻止して、３０分のショック／低灌流期間を開始させた。ＳＭＡＯショック期間中、手術部位を湿った滅菌ガーゼで覆った。３０分間後、ＳＭＡＯを緩めた（閉塞を除去した）。灌流を２時間再開させた後、動物を屠殺した。
【００８０】
解剖及び組織学的処理
その後、両端を結紮することで腸を摘出し、１０％の中性緩衝ホルマリン溶液を３０ゲージ針で注入し、１０％の中性緩衝ホルマリンで充填された瓶中に腸を保存した。
【００８１】
ホルマリン中で少なくとも２４時間の培養後、およそ回腸の５ｃｍ×５ｃｍの切片（小腸の長さのおよそ５／６で）を構造解析のために切除した。組織試料を裏打ちされた厚紙に貼り付けて、切片にするために取り付けた。１５〜２０ミクロン厚の腸管断面を、Ｖｉｂｒａｔｏｍｅ  Ｓｅｒｉｅｓ  ３０００セクショニングシステムで作成した。浮遊切片を水中で一晩洗浄し、ホルマリンを除去した。その後、切片にアルシアンブルー（ｐＨ２．５）（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＫＴ００３）で浮遊染色を施し、解析するためにスライドに載置した。  
【００８２】
組織解析
Ｌｅｉｔｚ  Ｗｅｔｚｌａｒ  Ｄｉａｌｕｘ  ２０顕微鏡（ウェッツラー、西ドイツ）及び２０倍の対物レンズを用いて、組織切片を画像化した。組織の静止画像を、スポットインサイトギガビットカメラ、モデル番号３５．２、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．（ミシガン州スターリングハイツ）で撮像し、ソフトウェアに含めた。画像は、圧縮を使用せずにＴＩＦＦファイルとして保存した。画像をフォトショップエレメンツ１３にロードし、解像度を上げて、絨毛の輪郭を際立たせた。絨毛の損傷の程度を定量化するため、以下の要件のいずれかを満たす場合、絨毛は、損傷したものとして分類した。
１）絨毛の先端が剥離しているかまたは絨毛のいずれかの部分が構造的に損傷している、または
２）杯細胞（通常は青色に染色）が基部から絨毛の先端まで事実上存在しない（無染色の杯細胞≦３）
【００８３】
フォトショップテキストツールを用いて、ｎ（損傷なし）またはｄ（損傷あり）を、組織断面ごとの各々個々の絨毛に近接して配置した。損傷の決定が不確定な場合、その絨毛は解析から排除した。これらの不確定な絨毛は、解析した全絨毛の５％未満であった。識別方法論を示している画像は、図１であり、図１は経腸製剤で治療したラットからの小腸の断面を示す。健常な絨毛には、ｎ印を付け、損傷した絨毛には、ｄ印を付ける。
【００８４】
結果
全部で８匹のラットを試験した。４匹のラットは、直接経腸注射で代表的な製剤２を受け、４匹のラットは、直接経腸注射で比較製剤２を受けた。製剤の投与及びショック誘導後の絨毛の代表的な顕微鏡写真を図４Ａ及び４Ｂに示す。図４Ａは、代表的な製剤２で治療したラットの小腸の断面を示す。図４Ａの絨毛は、絨毛の全長が目に見えかつ杯細胞で完全に覆われているため、健康かつ構造的に無傷であると考えられる。図４Ｂは、比較製剤２で治療したラットの小腸の断面を示す。図４Ｂの絨毛は、絨毛の先端が欠け、かつ異型杯細胞が染色した状態で構造的に損傷していると考えられる。
【００８５】
製剤の投与及びショック誘導後に構造的に無傷であった絨毛の定量化を表７及び８ならびに図５に示す。表７は、構造的に無傷な絨毛を定量化するための個々のラットデータを示す。表８は、製剤の投与及びショック誘導後に観察された全ての無傷な絨毛及び損傷した絨毛の概要を示す。図５は、製剤の投与及びショック誘導後のラット１匹当たりの無傷な絨毛の平均百分率を示す。代表的な製剤２を受けた全ラットの８３．４％の絨毛が無傷であったが、比較製剤２を受けた全ラットの５１．３％のみの絨毛が無傷であった。これらの結果は、表８で観察された全絨毛から算出した平均値と一致している。
【表７】
0006648106.tif 000008
【表８】
0006648106.tif 000009
【００８６】
実施例４：直接腹部注射を介して製剤を投与した出血性ショック試験
出血性ショックモデルを用いて、ＰＥＧ３３５０を含む代表的な組成物（代表的な製剤３）及びＰＥＧ３３５０を含まない比較組成物（比較製剤３）の、直接腹部注射で投与した場合に出血性状態下で胃腸管の構造的完全性を保つ能力を評価した。  
【００８７】
製剤調製
製剤の調製に用いた材料及びそれらの供給源を表９に示す。用いた全ての材料は、ＵＳＰグレードであった。表９に示すように、代表的な製剤３は、トラネキサム酸、電解質、ＰＥＧ３３５０、及びグルコースを含み、比較製剤３は、トラネキサム酸、電解質、及びグルコースを含む。
【表９】
0006648106.tif 000010
【００８８】
ラット及び食餌  ３２０〜４００グラムの体重の雄ＷＩＳＴＡＲラットを、マサチューセッツ州ウィルミントンに所在するＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。全てのラットは、試験期間を通して、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ食餌で維持し、水を自由に摂取させた。
【００８９】
製剤投与
手術前の晩にケージから食物を取り除いた。カテーテルの配置後、腹部に小さな皮膚切開を行い、胃を単離した。出血性ショック手術を介して実験的にショックを誘発させた後に安定させ、その後ラットには、代表的な製剤３または比較製剤３のいずれか４ｍＬを、直接注射を介して胃の中央部に投与した。  
【００９０】
麻酔及び術前調製
動物をケタミン（７５ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）で麻酔した。麻酔は、実験的なショック期間中維持した。
【００９１】
ラットは、温度制御（水循環ヒートポンプ）された手術台用テーブルに仰臥位で固定した。動物は、手術中３７℃で維持した。バイタルサイン（全身血圧または呼吸数、体温）を手術中監視した。
【００９２】
全ての外科手術は、無菌技術を用いて行った。滅菌ドレープ、加熱殺菌機器、及び手術用衣服（ガウン、フェイスマスク、及び手袋）を使用した。腹部及び左鼠径部の手術部位を剃毛し、ベタダインで洗浄後、７０％のアルコールで洗浄した。  
【００９３】
出血性ショック手術
モデルを開始するため、ラットをケタミン（７５ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）で麻酔した。腹部及び鼠径部を剃毛し、アルコールで消毒した。右大腿動脈にカニューレを挿入した。出血性ショック期間中、手術部位を湿った滅菌ガーゼで覆った。血液量を減少させることによって（体重の６％に基づいて、全血液量の約４０％）、出血性ショックを開始させ、２時間にわたって血圧を３５ｍｍＨｇ（４７．５８ｃｍ  Ｈ２Ｏ）とした。簡単に言うと、各ラットを最小濃度のヘパリンナトリウム（体重の６％として推定された血液量の０．５ＵＳＰユニット／ｍｌ）でヘパリン化し、手術中の血液凝固を防いだ。右大腿動脈を１０ｃｃシリンジと連結させた。約６ｍｌの血液を約５〜１０分かけて大腿動脈から採取した。その後、ラットの身体水準を上回る４７．５８ｃｍの高さでシリンジを配置した。シリンジは、血圧を自動的に４７．５８ｃｍ  Ｈ２Ｏ（３５ｍｍＨｇ）に調節した血液リザーバとしての機能を果たした。血圧が４７．５８ｃｍ  Ｈ２Ｏを上回ると、血液は、血液リザーバに流入した。血圧が４７．５８ｃｍ  Ｈ２Ｏを下回ると、血液リザーバからの血液は、血流循環に注入された。平均動脈圧（ＭＡＰ）が安定すると、代表的な製剤３または比較製剤３のいずれかを胃の中央部に注射した。
【００９４】
解剖及び組織学的処理
その後、両端を結紮することで腸を摘出し、１０％の中性緩衝ホルマリン溶液を３０ゲージ針で注入し、１０％の中性緩衝ホルマリンで充填された瓶中に腸を保存した。
【００９５】
ホルマリン中で少なくとも２４時間の培養後、およそ回腸の５ｃｍ×５ｃｍの切片（小腸の長さのおよそ５／６で）を構造解析のために切除した。組織試料を裏打ちされた厚紙に貼り付けて切片にするために取り付けた。１５〜２０ミクロン厚の腸管断面を、Ｖｉｂｒａｔｏｍｅ  Ｓｅｒｉｅｓ  ３０００セクショニングシステムで作成した。浮遊切片を水中で一晩洗浄し、ホルマリンを除去した。その後、切片にアルシアンブルー（ｐＨ２．５）（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＫＴ００３）で浮遊染色を施し、解析するためにスライドに載置した。
【００９６】
組織解析
Ｌｅｉｔｚ  Ｗｅｔｚｌａｒ  Ｄｉａｌｕｘ  ２０顕微鏡（ウェッツラー、西ドイツ）及び２０倍の対物レンズを用いて、組織切片を画像化した。組織の静止画像を、スポットインサイトギガビットカメラ、モデル番号３５．２、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．（ミシガン州スターリングハイツ）で撮像し、ソフトウェアに含めた。画像は、圧縮を使用せずにＴＩＦＦファイルとして保存した。画像をフォトショップエレメンツ１３にロードし、解像度を上げて、絨毛の輪郭を際立たせた。絨毛の損傷の程度を定量化するため、以下の要件のいずれかを満たす場合、絨毛は、損傷したものとして分類した。
１）絨毛の先端が剥離しているかまたは絨毛のいずれかの部分が構造的に損傷している、または
２）杯細胞（通常は青色に染色）が基部から絨毛の先端まで事実上存在しない（無染色の杯細胞≦３）
【００９７】
フォトショップテキストツールを用いて、ｎ（損傷なし）またはｄ（損傷あり）を、組織断面ごとの各々個々の絨毛に近接して配置した。損傷の決定が不確定な場合、その絨毛は解析から排除した。これらの不確定な絨毛は、解析した全絨毛の５％未満であった。識別方法論を示している画像は、図１であり、図１は経腸製剤で治療したラットからの小腸の断面を示す。健常な絨毛には、ｎ印を付け、損傷した絨毛には、ｄ印を付ける。
【００９８】
結果
全部で８匹のラットを試験した。４匹のラットは、直接腹部注射で代表的な製剤３を受け、４匹のラットは、直接腹部注射で比較製剤３を受けた。製剤の投与及びショック誘導後の絨毛の代表的な顕微鏡写真を図６Ａ及び６Ｂに示す。図６Ａは、代表的な製剤３で治療したラットの小腸の断面を示す。図６Ａの絨毛は、絨毛の全長が目に見えかつ杯細胞で完全に覆われているため、健康かつ構造的に無傷であると考えられる。図６Ｂは、比較製剤３で治療したラットの小腸の断面を示す。図６Ｂの絨毛は、構造的に損傷していると考えられる。
【００９９】
製剤の投与及びショック誘導後に構造的に無傷であった絨毛の定量化を表１０及び１１ならびに図７に示す。表１０は、構造的に無傷な絨毛を定量化するための個々のラットのデータを示す。表１１は、製剤の投与及びショック誘導後に観察された全ての無傷な絨毛及び損傷した絨毛の概要を示す。図７は、製剤の投与及びショック誘導後のラット１匹当たりの無傷な絨毛の平均百分率を示す。代表的な製剤３を受けた全ラットの８８．８％の絨毛が無傷であったが、比較製剤３を受けた全ラットの６４．１％のみの絨毛が無傷であった。これらの結果は、表１１で観察された全絨毛から算出した平均値と一致している。
【表１０】
0006648106.tif 000011
【表１１】
0006648106.tif 000012
【０１００】
実施例５：敗血性ショックの治療のために臨床治験
主要な目的  
これは、トラネキサム酸、ＰＥＧ、グルコース、及び１つまたは複数の電解質を含む製剤の経腸投与が、プラセボと比較して２８日間にわたって心血管、肺、または腎置換療法なしで生きている日数を増すかどうかを判断するための、敗血性ショックの患者の多施設、無作為化、二重盲検、並行、プラセボ対照のフェーズ２臨床治験である。  
【０１０１】
二次的な目的
この治験の二次的な安全目的は、敗血性ショックを有する患者における実験的な組成物の安全性及び忍容性を評価することである。
適格性
１．腹膜／腹部、軟組織、血液、または市中感染型肺原発の敗血症と実証されたもの、またはそれと疑われるものの初期症状
２．ＳＢＰ≦９０ｍｍＨｇまたはＭＡＰ≦６５ｍｍＨｇのいずれかについて３０ｍＬ／ｋｇの晶質またはコロイド当量の液体蘇生が十分であるにもかかわらず昇圧剤を要する敗血性ショックでなければならない（すなわち、液体蘇生が十分であるにもかかわらず十分な血圧を維持することが不可能でなければならない）
３．年齢１８〜７５歳
【０１０２】
治験設計
この治験は、４つの期間からなる。
・スクリーニング：この期間は、患者が、腹膜／腹部、軟組織、血液、または市中感染型肺原発の敗血症であると実証されたかまたは疑われ、かつ、静脈内液体蘇生にかかわらず十分な血圧（ＢＰ、収縮期ＢＰ［ＳＢＰ］＞９０ｍｍＨｇまたは昇圧剤の支援なしの平均動脈圧［ＭＡＰ］＞６５）を維持することができない時点で開始する。腸内治験薬の投与は、無作為化してから４時間以内、かつショック発症後２４時間以内に開始しなければならない。
・治療介入：この期間は、試験製剤またはプラセボを最初に投与した時点で開始し、治験薬の服用を拒否した患者、退院した患者、または死亡した患者を保留にして、治療期間中、最大８日間継続する。食物または水分の制限はない。しかしながら、登録後の最初の４８時間、医師は、経腸栄養摂取を遅らせることを推奨する。患者がＩＣＵから移動してもまだ入院している場合、治験薬の投与は、８用量が投与されるまで継続すべきである。
・治療介入後：この期間は、治験薬の投与が完了した後に開始し、治験２８日目まで、または患者が病院から退院するまで（２８日目より前の場合）継続する。患者が治験２８日目より前に治験病院から退院している場合、現場の職員は、患者の生存状況、臓器支援、及び機能転帰評価を得るために、患者または代理人、介護者、家族、医師、または医療機関に連絡する。
・経過観察：現場の職員は、９０日目の生存状況を確認するために、患者、代理人、介護者、家族、または患者の他の医療提供者に連絡する。
【０１０３】
無作為化された全患者を、スクリーニング期間（無作為化期として知られる）中の最も高い総ＳＯＦＡスコアによって、かつ次いで、最初とその次の乳酸測定値（無作為化の資格を得るために使用するために少なくとも４時間離した）の間の血清乳酸の変化率によって階層化した２つの治療群に１：１の比で分ける。
【０１０４】
全部で２５０人の患者を登録する。表２に示す７００ｍＬの水溶液製剤を、実験群の患者に経口投与するか、または経鼻胃、経口胃、経鼻空腸、口腔空腸、経鼻十二指腸、または経皮内視鏡胃造瘻術チューブもしくはカテーテルを介して投与する。治験のプラセボ群の患者は、トラネキサム酸を含まない７００ｍＬのプラセボ溶液を経口で受けるか、または経鼻胃、経口胃、経鼻空腸、口腔空腸、経鼻十二指腸、または経皮内視鏡胃造瘻術チューブもしくはカテーテルを介して受ける。毎日治療投与を８〜２４時間にわたって継続的または断続的に行う。７００ｍＬの実験的な製品またはプラセボを２４時間ごとに投与する。死亡した場合または退院した場合を除いて、治験１〜８日目まで毎日治療投与を行う。治験１日目の初回投与（点滴）の開始時刻に応じて、最終投与を治験９日目に延長する。
【０１０５】
有効性エンドポイント
主要な有効性エンドポイントは、２８日間にわたって心血管、腎臓、または肺の臓器支援なく生存した日数である。患者は、以下の使用を通じて臓器支援を必要とする場合、臓器支援を有するものとして分類される。
・機械換気；
・十分なＢＰを維持するための昇圧剤、または
・腎置換療法
【０１０６】
二次的な有効性エンドポイントは、死亡率である。治験９０日目当日またはそれ以前に死亡した全ての患者の死亡日を記録する。７日目、２８日目、及び９０日目の死亡率及び生存率について評価する。
【０１０７】
結果
表２に示す水溶液製剤は、安全であり、かつ実験群の患者によって良好な耐容性が示される。実験群の患者は、プラセボ群の患者と比較して、治験２８日間にわたって心血管、腎臓、または肺の支援がない日数の増加を示す。実験群の患者は、プラセボ群の患者の死亡率と比較して、治験９０日目の死亡率の減少を示す。  
【０１０８】
実施例６：心臓血管外科手術後のショック及び多臓器機能不全の治療のための臨床治験
主要な目的
これは、高リスクの心臓血管外科手術前のトラネキサム酸、ＰＥＧ、グルコース、及び１つまたは複数の電解質を含む製剤の経腸投与が、プラセボと比較して１４日間にわたって心血管、腎臓、または肺の機能不全なく生存している日数を増加させるどうかを判断するための、多施設、無作為化、二重盲検、並行、プラセボ対照のフェーズ２臨床治験である。
【０１０９】
治験設計
高リスクの心臓血管外科手術の無作為化された全患者は、以下によって階層化した２つの治療群に１：１の比で分ける。
・年齢（≦６４歳または≧６５歳）、
・ＳＴＳ心臓スコア、及び
・手術
【０１１０】
この治験は、以下の４つの期間からなる。
・心臓血管外科手術前のスクリーニング及び無作為化（４週間を超えない）。
・治療介入：手術（０日目）の６〜１２時間前に治験薬の最初の経腸投与で開始する。治療は、最低でも７日間継続すべきである（治験薬の服用を拒否した患者、退院した患者、または死亡した患者を保留にしながら）。場合によっては、臓器機能不全が継続している患者には、臓器機能不全が持続する限り、最大で１０日間治験薬を続ける。
・院内治療介入後：治験薬の投与を停止した後（８日目）に開始し、１４日目まで、または患者が病院から退院するまで継続する。
・経過観察：患者には電話で連絡し、２８日目の機能転帰を評価する。
【０１１１】
全部で１００人の患者を登録する。表２に示す７００ｍＬの水溶液製剤またはトラネキサム酸を含まないプラセボを、０〜７日目に、患者に経口投与するか、または経鼻胃、経口胃、経鼻空腸、口腔空腸、経鼻十二指腸、または経皮内視鏡胃造瘻術チューブもしくはカテーテルを介して投与する。患者が臓器機能不全を示し続ける場合には、医師は、場合によっては、最長で１０日間治療を継続する。患者、治験責任医師、評価を行う者、及びデータ分析者には、無作為化の時からデータベースをロックするまで、治療についての詳細を知らせない。  
【０１１２】
有効性エンドポイント
主要な有効性エンドポイントは、１４日間にわたって心血管、腎臓、または肺の臓器支援なく生存した日数である。患者は、以下の使用を通じて臓器支援が提供される場合、臓器支援を必要とするものとして分類される。
・機械換気、
・十分な血圧（ＢＰ）を維持するための昇圧剤、または
・腎置換療法（血液透析、腹膜透析、または連続静脈血液ろ過）
【０１１３】
二次的な有効性エンドポイントは、死亡率である。治験２８日目及び９０日目当日またはそれ以前に死亡した全ての患者の死亡日を記録する。２８日目及び９０日目の死亡率及び生存率について評価する。
【０１１４】
結果
表２に示す水溶液製剤は、安全であり、かつ実験群の患者によって良好な耐容性が示される。実験群の患者は、プラセボと比較して、１４日間にわたって心血管、腎臓、または肺の機能不全なく生存した日数の増加を示す。実験群の患者は、プラセボ群の患者の死亡率と比較して、治験９０日目の死亡率の減少を示す。
【０１１５】
本発明の好適な実施形態が本明細書に示されかつ記載されるが、当業者には、そのような実施形態が単なる例として提供されることが明らかであろう。当業者は、本発明から逸脱せずに多数の変化、変更、及び置換に想到するであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の種々の代替は、本発明を実施する場合に使用されることを理解すべきである。以下の特許請求の範囲は、本発明の範囲を定義にし、それによって、これらの特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内の方法及び構造が包含されることが企図される。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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