(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によって表される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩であって、
【化１】
0006647592.tif 000353
(I)
式中、
Ａ１はアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、その各々は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換され；
Ｒ１は以下の１つであり：
（ａ）アルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびアルコキシルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換されたヘテロシクロアルキル；
（ｂ）各々がハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、ヘテロシクロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換される、アリール、ヘテロアリール、または縮合したヘテロシクリル−ヘテロアリール；あるいは、
（ｃ）アルキル、アルコキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、または−アルキレン−ヘテロシクロアルキル；
Ｒ２はそれぞれの出現に対して、独立して、水素、あるいは、アルキルであり；
Ｒ３は水素であるか、あるいは、Ｒ３はアルキルまたはアリールであり、その各々は、ハロゲンから独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換され；
Ｒ６は−Ｏ−ハロアルキルであり、
Ｒ７は水素またはアルキルであり；
Ｒ８はアルキルであり；
Ｒ９は水素またはアルキルであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、またはアルキレン−シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アリール、アラルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、およびアルキレン−シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択された１つ以上の置換基で随意に置換され；あるいは、Ｒ９とＲ１０は、それらが付いている窒素原子と一緒に、４−７員の複素環を形成し；
ここで、式Ｉの化合物中の任意の立体中心の立体化学的配置は、Ｒ、Ｓ、またはその混合物である、化合物。
【請求項２】
Ａ１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換されたフェニレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ１は、ハロゲン、メチル、−ＣＦ３、およびＯ−ＣＦ３からなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換されたフェニレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ１は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換された５−員または６−員のヘテロアリーレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１は、ピリジニレンまたはピラゾリレンであり、その各々は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、アルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびアルコキシルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換されたヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼチジニルであり、その各々は、アルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、およびオキソからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は以下から選択されたヘテロシクロアルキルであり：
【化２】
0006647592.tif 000354
その各々は、アルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、およびオキソからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、または縮合したヘテロシクリル−ヘテロアリールであり、その各々は、ハロゲン、ヘテロシクロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１はフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、または縮合したヘテロシクリル−ヘテロアリールであり、その各々は、ハロゲン、ヘテロシクロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換され、ここで、縮合したヘテロシクリル−ヘテロアリールは以下の１つである、請求項１に記載の化合物。
【化３】
0006647592.tif 000355
【請求項１１】
Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６は−Ｏ−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（｛１−エチル−３−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［３−フェニル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［３−（２−クロロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（３−クロロ−２−｛２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル｝フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（３−フェニルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（３−メチル−２−｛２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル｝フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−クロロベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−クロロ−４−モルホリノベンジル）ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［２−（モルホリン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［２−メチル−３−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（３−アセトアミドアゼチジン−１−イル）−５−クロロベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［１−（オキサン−４−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［２−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−クロロ−２−（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロフェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−クロロフェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−フェニルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［２−クロロ−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（３−クロロ−２−｛３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル｝フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−クロロフェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−メチル−３−｛２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル｝フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−クロロ−２−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［４−フルオロ−２−（３−メチルモルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（４−クロロ−２−［４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（｛１−エチル−３−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［２−クロロ−３−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−フルオロ−４−モルホリノベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（４−クロロ−２−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル｝フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（４−クロロ−２−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［３−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［１−エチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（｛１−エチル−３−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［３−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［４−クロロ−２−（３−メチルモルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（４−クロロ−２−｛１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル｝フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［２−フルオロ−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（４−クロロ−２−｛８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル｝フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［４−クロロ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−クロロ−３−｛２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル｝フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（５−クロロ−２−（４−（メチル−スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［２−（４−ア
セチルピペラジン−１−イル）−４−フルオロフェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−クロロ−２−（Ｒ）（−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［３−メチル−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［２−（モルホリン−４−イル）−４−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）−５−クロロベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［４−（プロパン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［３−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−エチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（４−フェニルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［４−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［４−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［３−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（｛３−［２−（アゼチジン−１−イル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（｛１−エチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（｛３−［３−（アゼチジン−１−イル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（｛３−［４−（アゼチジン−１−イル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−イル５−｛［１−エチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（５−（シクロプロピルカルバモイル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（５−（ベンジルカルバモイル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−エチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（３−（シクロプロピルカルバモイル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（３−（ベンジルカルバモイル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサ−ヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−メチル−３−［３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−イル５−［（３−［２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［１−エチル−３−［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［１−エチル−３−［２−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［１−エチル−３−［３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［１−エチル−３−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−イル５−［（２−［７−メタンスルホニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−［７−アセチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−［２−メタンスルホニル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−［２−アセチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（４−メタンスルホンアミドピペリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−イル５−［［３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［２−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−エチル−１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ
プロパン−２−イル５−［［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−クロロ−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−クロロ−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［１−（２−クロロフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（３−クロロ−２−［８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［３−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（３−クロロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（３−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（４−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−エチル−３−（ｐｒｏｐ−２−ｙｎ−１−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（５−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（５−（（３−クロロフェネチル）カルバモイル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−エチル−５−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−エチル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（３−（モルホリノメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサ−ヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−メチル−３−（ピペリジン−１−カルボニル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（５−（モルホリノメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサ−ヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（３−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メチル）ヘキサ−ヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−メチル−３−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−（ジフルオロメチル）−２−モルホリノベンジル）ヘキサ−ヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−（ジフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−（ジフルオロメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ヘキサ−ヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−クロロ−２−（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）ベンジル）ヘキサ−ヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；あるいは、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；より選択される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
請求項１−１３のいずれか１つの化合物、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜相互参照＞
本出願は、２０１３年７月３日に出願された米国仮出願第６１／８４２，５４３号の利益を主張するものであり、この文献は参照によって全体として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
＜技術分野＞
本発明はピロロ−ピロールカルバメートと、関連する有機化合物、こうした化合物を含む組成物、医療キット、および、患者の医学的障害を処置するためにこうした化合物および組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）は、神経系において、アラキドン酸ベースの脂質である２−ＡＧ（２−アラキドノイルグリセロール）などの内在性カンナビノイドの加水分解に関与する酵素である。内在性カンナビノイド系は、例えば、食欲、痛覚、炎症および記憶を含む一連の生理的なプロセス調節する。さらに、肥満、慢性的疼痛、不安、およびうつ病のような障害は、内在性カンナビノイド系のシグナル伝達活性の制御に関連付けられてきた。ＭＡＧＬとその遊離脂肪酸製品は攻撃的な癌細胞や原発腫瘍でアップレギュレートされ、癌細胞移動と腫瘍の増殖を促進する脂肪酸ネットワークを調節するということも近年分かっている。
【０００４】
それに応じて、ＭＡＧＬ調節化合物は、２−ＡＧ媒介性のシグナル伝達活性の調節と、疼痛、炎症、代謝障害、癌などを含むこうしたシグナル伝達活性に関連する障害に有用なこともある。しかしながら、現在に至るまで、ＭＡＧＬ調節化合物は一般に、インビボの薬学的に許容可能な薬剤として、とりわけ、主要なＮ−アラキドノイルエタノールアミド（ＡＥＡ）加水分解酵素である、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）に対する選択的な薬剤として、一般的な使用に必要とされる選択性を欠いている。ＦＡＡＨの遺伝子破壊または薬理学的な破壊により、１つ以上のカンナビノイド依存性の行動学的効果、例えば、炎症、不安、うつ病、または、痛覚の減少がもたらされることもある。
【０００５】
ＭＡＧＬは神経系アラキドン酸の源としても機能し（Ｎｏｍｕｒａ，  Ｎａｔ．  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏ．  ２００８；  Ｎｏｍｕｒａ，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００８；  Ｌｏｎｇ，  Ｎａｔ．  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏ．  ２００９）、プロスタグランジンなどの炎症誘発性アラキドン酸誘導体派生物の脳内レベルを制御する（Ｎｏｍｕｒａ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１１）。ＭＡＧＬの遮断は神経炎症の分子および細胞の兆候を減らし、神経変性のモデルでは保護的である。
【０００６】
セリンヒドロラーゼα−β−ヒドロラーゼドメイン６（ＡＢＨＤ６）は別の脂質媒介物質であり、カンナビノイド受容体で２−ＡＧの蓄積と有効性を制御することもある。ＡＢＨＤ６は２−ＡＧシグナル伝達の律速段階であることもあり、したがって内在性カンナビノイドシグナル伝達系のメンバーである。ゆえに、ＡＢＨＤ６は、単独で、あるいはＭＡＧＬおよび／または別のセリンヒドロラーゼと組み合わせて、カンナビノイド依存性の障害の有用なターゲットとなることもある。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は例えば、ピロロ−ピロールカルバメートと、関連する有機化合物、こうした化合物を含む組成物、医療用キット、こうした化合物を調製するためのプロセス、例えば、患者の疼痛などの医学的な障害を処置するためにこうした化合物と組成物を使用する方法を提供する。発明の様々な態様と実施形態は以下にさらに詳細に記載されている。
【０００８】
本発明の一態様は、本明細書に記載される方法、組成物、およびキットで使用される得る式（Ｉ）によって含まれる、ピロロ−ピロールカルバメートのファミリーと関連する有機化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを提供し、ここで、式（Ｉ）は以下によって表され、
【０００９】
【化１】
0006647592.tif 000002
式中、
Ａ１はアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、その各々は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、および−アルキレン−シクロアルキルからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換され；
Ｒ１は以下の１つであり：
（ａ）アルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、オキソ、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、およびアルキレン−シクロアルキルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換されたヘテロシクロアルキル；
（ｂ）各々がハロゲン、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアルコキシからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換される、アリール、ヘテロアリール、縮合したヘテロシクリル−ヘテロアリール、またはシクロアルキル；あるいは、
（ｃ）アルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、オキソ、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、およびアルキレン−シクロアルキルからなる群から独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換される、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、または−アルキレン−ヘテロシクロアルキル；
Ｒ２はそれぞれの出現に対して、独立して、水素、あるいは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換されたアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれの出現に対して、独立して水素であるか、あるいは、Ｒ３はそれぞれの出現に対して、独立してアルキルまたはアリールであり、その各々は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換され；
Ｒ４とＲ５はそれぞれの出現に対して、独立して、アルキル、ハロアルキル、またはオキソを表し；
Ｒ６は以下の１つであり：
（ａ）  −Ｏ−ハロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１）（ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）；
（ｂ）
【００１０】
【化２】
0006647592.tif 000003
式中、ｔは１または２であり；ｗは０、１、２、３、または４であり；および、Ｒ１４はそれぞれの出現に対して独立して以下の１つを表し：
（ｉ）ハロゲン、シアノ、フェニル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基によって随意に置換されたアルキル；
（ｉｉ）ハロゲン、シアノ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基によって随意に置換されたアルコキシ；
（ｉｉｉ）アルキル、ハロゲン、シアノ、フェニル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基によって随意に置換されたシクロアルキル；または、
（ｉｖ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（随意に１、２、または３つのハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって置換される）、Ｃ２−６アルケニル（随意に１、２、または３つのハロゲンによって置換される）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ（随意に１、２、または３つのハロゲンによって置換される）、（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ−、（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ−ＳＯ２−、（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）−、およびＲａ−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基によって随意に置換されたフェニル；ここで、ＲａとＲｂはそれぞれの出現に対して、水素、Ｃ１−３アルキル、またはフェニルを表し；ここで、Ｃ１−３アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、フェニル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択された１つ以上の置換基によって随意に置換され、および、ここで、フェニルまたはヘテロシクリルは、それぞれハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（１、２、または３つのハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換される）、Ｃ２−６アルケニル（随意に１、２、または３つのハロゲンによって置換される）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ（随意に１、２、または３つのハロゲンによって置換される）、オキソ、アミノ、スルホンアミド、アミド、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、および、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基によって、随意に置換され；あるいは、ＲａとＲｂは、それらが付いている窒素原子と一緒に、４−６員の複素環、９−１０員の二環式の複素環またはスピロ環、あるいは７−９員の架橋環を形成し、これらは第１のヘテロ原子に加えて、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される第２のヘテロ原子を有することもあり、ここで、４−６員の複素環、９−１０員の二環式の複素環またはスピロ環、あるいは７−９員の架橋環は、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）−複素環からなる群から独立して選択された１つ以上の置換基によって随意に置換され；あるいは、
（ｃ）
【００１１】
【化３】
0006647592.tif 000004
この場合、Ｒ１５は水素、アルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ７は水素またはアルキルであり；
Ｒ８はアルキル、シクロアルキル、または−アルキレン−シクロアルキルであり；
Ｒ９は水素またはアルキルであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、またはアルキレン−シクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、およびアルキレン−シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択された１つ以上の置換基で随意に置換され；あるいは、Ｒ９とＲ１０は、それらが付いている窒素原子と一緒に、−アルキル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、およびオキソからなる群から選択された１つ以上の置換基で随意に置換された４−７員の複素環を形成し；
Ｒ１１は水素またはアルキルであり；
Ｒ１２は水素、アルキル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、またはアラルキルであり；
Ｒ１３はアルキル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、またはアラルキルであり；あるいは、Ｒ１２とＲ１３は、それらが付いている窒素原子と一緒に、４−７員の複素環を形成し；
ｘは１、２、または３であり；および、
ｙとｚは独立して０、１、２、３、または４であり；
ここで、式Ｉの化合物中の任意の立体中心の立体化学的配置は、Ｒ、Ｓ、またはその混合物である。
【００１２】
本発明の別の態様は、薬学的に許容可能な担体と、ピロロ−ピロールカルバメート、または式（Ｉ）の化合物などの本明細書に記載される関連する有機化合物とを含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
本発明の別の態様は、患者の医学的障害、例えば、固形腫瘍、癌、肥満、ダウン症候群、アルツハイマー病、または感染症を治療する方法を提供する。該方法は、医学的障害を処置するために、式（Ｉ）の化合物などの、治療上有効な量のピロロ−ピロールカルバメートまたは関連する有機化合物を、必要としている患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、障害は固形腫瘍癌である。いくつかの実施形態では、障害は肥満である。いくつかの実施形態では、障害はダウン症候群またはアルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、障害は細菌、真菌、寄生虫、またはウイルスによる感染である。
【００１４】
本発明の別の態様は、患者の疼痛を処置する方法を提供する。該方法は、疼痛を治療するために、式（Ｉ）の化合物などの、治療上有効な量のピロロ−ピロールカルバメートまたは関連する有機化合物を、必要としている患者に投与する工程を含む。
【００１５】
本発明のさらに別の態様は患者における脂肪組織の量を減らす方法を提供する。該方法は、患者の脂肪組織の量を減らすために、式（Ｉ）の化合物などの、有効な量のピロロ−ピロールカルバメートまたは関連する有機化合物を、必要としている患者に投与する工程を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は例えば、ピロロ−ピロールカルバメートと、関連する有機化合物、こうした化合物を含む組成物、医療キット、および、患者の医学的障害を処置するためにこうした化合物および組成物を使用する方法を提供する。本発明の様々な態様は段落に分けて以下で説明される；しかしながら、１つの特定の段落に記載される本発明の態様は任意の特定の段落には制限されないものとする。
【００１７】
Ｉ．定義
本発明の理解を促すために、多くの用語や成句は以下のように定義される。
【００１８】
本明細書と添付の請求項で使用されるように、単数形「１つ（ａ）」、「および（ａｎｄ）」、ならびに、「その（ｔｈｅ）」は、特段の定めのない限り、複数の指示物を含む。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のそのような薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（又は複数の細胞）、および当業者に既知の同等物などへの言及を含む。範囲が、分子量などの物理的特性、又は化学式などの化学的特性のために本明細書で使用されると、範囲及びその中の具体的な実施形態のすべての組み合わせ及びサブの組み合わせが包含されるように意図される。数又は数値域に言及するときの用語「約」は、言及される数又は数値域が、実験的な可変性内の（又は統計的実験誤差内の）概算であることを意味し、故に、数又は数値域は、明示された数又は数値域の１％と１５％の間で変わり得る。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（並びに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、或いは「有している（ｈａｖｉｎｇ）」又は「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連語）は、他の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、又はプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「から成る」又は「から本質的に成る」場合があることを除外するようには意図されない。
【００１９】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
【００２０】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００２１】
「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。
【００２２】
本明細書で使用されるような用語「アルキル」とは、飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素を指す。典型的なアルキル基としては、限定されないが、１−１５、１−１２、１−１０、１−８、１−６、１−５、１−４、または１−３の炭素原子の直鎖または分枝鎖の炭化水素が挙げられ、本明細書では、それぞれＣ１−１５アルキル、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−３アルキルと呼ばれる。特定の実施形態では、アルキルは１〜２の炭素原子を含む（例えばＣ１−Ｃ２アルキル）。他の実施形態において、アルキルは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキル）を含む。典型的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル）、イソプロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。アルキルは、単結合によって分子の残りに付けられる。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルキル基は以下の置換基で随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ（ｏｘｉｍｏ）、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここでｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここでｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１または２である）、ここで、それぞれのＲａは独立して水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、およびそれぞれのＲｆは独立して、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００２３】
用語「アルキレン」または「アルキレン鎖」とは、ラジカル基に分子の残りを結合させ、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、および１〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどである。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、及び単結合を介してラジカル基に付けられる。分子の残り及びラジカル基へのアルキレン鎖の付着部位は、アルキレン鎖における１つの炭素を介する、または鎖内の任意の２−炭素を介するものであり得る。特定の実施形態において、アルキレンは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキレン）を含む。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルキレン鎖は、以下の置換基によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここでｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここでｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１または２である）、ここで、それぞれのＲａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、それぞれのＲｆは独立して、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００２４】
用語「ハロアルキル」は少なくとも１つのハロゲンで置換されるアルキル基を指す。例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＦ３）２などである。
【００２５】
「フルオロアルキル」は、上に定義されるように、１つ以上のフルオロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどである。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように随意に置換され得る。
【００２６】
用語「シクロアルキル」とは、例えば、シクロアルカンに由来する「Ｃ４−８シクロアルキル」と本明細書で呼ばれる、３−１２、３−８、４−８、または４−６の炭素の一価の飽和した環状の、二環式の、あるいは多環式（例えば、アダマンチルなどの架橋した環状）の炭化水素基を指す。特段の定めのない限り、シクロアルキル基はアルキルによって１つ以上の環位置で随意に置換される。典型的なシクロアルキル基としては、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、およびシクロプロピルが挙げられる。
【００２７】
用語「シクロアルキレン」は、クロアルキル基のジラジカルを指す。典型的なシクロアルキレン基は以下である。
【００２８】
【化４】
0006647592.tif 000005
【００２９】
本明細書で使用されるような用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を有するとともに２〜１２の炭素原子を有する、不飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４の炭素原子を含む。典型的なアルケニル基としては、限定されないが、２−６または３−４の炭素原子の直鎖または分枝鎖の基が挙げられ、本明細書ではそれぞれＣ２−６アルケニルとＣ３−４アルケニルと呼ばれる。アルケニル、例えば、エテニル（すなわちビニル）、ｐｒｏｐ−１−エニル（すなわちアリル）、ｂｕｔ−１−エニル、ｐｅｎｔ−１−エニル、ｐｅｎｔａ−１，４−ジエニルなどは、単結合によって分子の残りに付けられる。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ（ｏｘｉｍｏ）、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここでｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここでｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１または２である）、ここで、それぞれのＲａは独立して水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、それぞれのＲｆは独立して、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００３０】
本明細書で使用されるような用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を有し、２〜１２の炭素原子を有する、不飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。典型的なアルキニル基の例としては、限定されないが、２−６または３−６の炭素原子の直鎖または分枝鎖の基が挙げられ、本明細書ではそれぞれＣ２−６アルキニルおよびＣ３−６アルキニルと呼ばれる。アルキニルは単結合によって分子の残りに付けられ、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ（ｏｘｉｍｏ）、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここでｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここでｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１または２である）、ここで、それぞれのＲａは独立して水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、それぞれのＲｆは独立して、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００３１】
用語「アリール」は当該技術で認識されており、５〜１８の炭素原子を含む炭素環式芳香族の単環式または多環式の環系を指し、環系中の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、つまり、それは、ヒュッケル理論に一致する環状の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含んでいる。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどが挙げられる。炭素環式芳香族基は６員の単環式の環であってもよく、あるいは、炭素環式芳香族基は１０員の二環式の環であってもよい。本明細書において別段の定めのない限り、用語「アリール」または（「アラルキル」などにおける）接頭辞「ａｒ」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル（例えばフルオロアルキル）、シアノ、アジ化物、ニトロ、アルキルチオ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１または２である）から独立して選択された１つ以上の置換基によって随意に置換されるアリールラジカルを含むことを意味し、このとき、それぞれのＲａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（随意に１つ以上のハロ基で置換された）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、それぞれのＲｂは独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。用語「アリール」は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環（環は「縮合環」である）に共通する２つ以上の環状炭素を有している多環式の環系を含み、多環式の環系のすべての環は芳香族である。特定の実施形態では、芳香族基は置換されず、つまり非置換型である。
【００３２】
用語「アリールオキシ」は、式−Ｏ−アリールの酸素原子を介して結合したラジカルを指し、アリールは上に定義された通りである。
【００３３】
用語「アリーレン」は、アリール基のジラジカルを指す。典型的なアリーレン基は以下によって表されるフェニレンである。
【００３４】
【化５】
0006647592.tif 000006
【００３５】
用語「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖であり、例えばメチレン、エチレンなどである。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
【００３６】
用語「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、Ｒｄは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。
【００３７】
用語「アラルキニル」は式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、Ｒｅは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。
【００３８】
用語「カルボシクリル」は、炭素原子と水素原子のみからなる安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指し、３〜１５の炭素原子を有する、縮合したまたは架橋した環系を含むこともある。特定の実施形態において、カルボシクリルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは５〜７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに付けられる。カルボシクリルは、飽和（即ち、単一のＣ−Ｃ結合のみを含む）、又は不飽和（即ち、１以上の二重結合又は三重結合を含む）であり得る。完全に飽和したカルボシクリルラジカルも「シクロアルキル」と呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。特定の実施形態では、シクロアルキルは３〜８つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ８シクロアルキル）を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは３〜７つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ７シクロアルキル）を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは３〜６つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ６シクロアルキル）を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは３〜５つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５シクロアルキル）を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは３〜４つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ４シクロアルキル）を含む。不飽和のカルボシクリルも「シクロアルケニル」と呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びシクロオクテニルを含む。多環式のカルボシクリルラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。本明細書において具体的に他に明示されない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１または２である）から独立して選択される１以上の置換基によって随意に置換されるカルボシクリルラジカルを含むことを意味し、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接的な結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは別段の定めのない限り、非置換型である。
【００３９】
用語「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒｃが上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖及びカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。
【００４０】
本明細書で使用されるような用語「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族基」は、２〜１７の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜６つのヘテロ原子とを含む５〜１８員の芳香環ラジカルに由来したラジカルを指す。本明細書で使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和である、つまり、これは、ヒュッケル理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含んでいる。ヘテロアリールは縮合環系を含んでいる。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に４分割される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに付けられる。いくつかの実施形態では、本明細書で使用されるような「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族基」は、１〜３つのヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、および硫黄のような１つ以上のヘテロ原子を含む、単環式の芳香族の５−６員、または二環式の９−１０員の環系を指す。可能な場合、こうしたヘテロアリール環は炭素原子または窒素原子を介して隣接するラジカルに結合されることもある。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ（ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎｏ）［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル（ｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、フロ（ｆｕｒｏ）［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル（ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｙｌ）、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラ−ヒドロキナゾリニル（ｈｙ���ｒｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、１，６−ナフチリジノニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｏｎｙｌ）、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、フェノキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ（ｐｙｒａｚｏｌｏ）［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド（ｐｙｒｉｄｏ）［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド（ｐｙｒｉｄｏ）［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書に別段の定めのない限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選択された１つ以上の置換基によって随意に置換される、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを含むことを意味しており、ここで、それぞれのＲａは独立して水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、���れぞれのＲｂは独立して直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り置換されない。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は置換されず、つまり、非置換型である。
【００４１】
用語「ヘテロアリーレン」はヘテロアリール基のジラジカルを指す。典型的なヘテロアリーレン基は、（ｉ）以下で表されるピラゾリレン（ｐｙｒａｚｏｌｙｌｅｎｅ）と、
【００４２】
【化６】
0006647592.tif 000007
（ｉｉ）以下で表されるピリジニレン（ｐｙｒｉｄｉｎｙｌｅｎｅ）である。
【００４３】
【化７】
0006647592.tif 000008
【００４４】
用語「ヘテロアリールオキシ」とは式−Ｏ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、ヘテロアリールは上に定義された通りである。
【００４５】
用語「ヘテロアリールアルキル」とは式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールがヘテロアリールを含む窒素である場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に付着する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００４６】
用語「ヘテロアリールアルコキシ」とは式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールがヘテロアリールを含む窒素である場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に付着する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００４７】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環基」は当該技術で認識されており、飽和したまたは部分的に不飽和の３−１２員環の構造を指し、その環構造は、窒素、酸素、および硫黄などの１〜４のヘテロ原子を含む。環構造は、単環式の環、二環式の環、スピロ環、または他の多重環式の環系であってもよく、これは縮合した環系または架橋した環系を含むこともある。可能な場合、ヘテロシクリル環は炭素原子または窒素原子を介して隣接するラジカルに結合されることがある。ヘテロシクリル基の例としては、限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロヒドロピラン、インドリン、ベンゾジオキソール、ジヒドロベンゾフラン、ピラゾリジニル、テトラヒドロキノリル、チアゾリジニルなどが挙げられる。二環式である典型的なヘテロシクリル基の例としては、限定されないが、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、および、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジニルが挙げられる。二環式である典型的なヘテロシクリル基の図式的説明は以下のように提供される：
【００４８】
【化８】
0006647592.tif 000009
本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１または２である）から選択された１以上の置換基によって随意に置換される、上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを含むことを意味しており、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接的な結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは別段の定めのない限り、非置換型である。
【００４９】
スピロ環である典型的なヘテロシクリル基としては、限定されないが、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル；２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル；２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナニル；８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカニル；および、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニルが挙げられる。スピロ環である典型的なヘテロシクリル基の図式的な説明は以下のように提供される：
【００５０】
【化９】
0006647592.tif 000010
別段の定めのない限り、ヘテロシクリルは、例えば、ハロゲン、アジ化物、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、ホルミル、オキソ、エステル、アリール、ヘテロアリールなどで、１つ以上の環位置で置換されることがある。
【００５１】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルがヘテロシクリルを含む窒素である場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に付着する。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５２】
用語「ヘテロシクリルアルコキシ」は式−ＯＲｃ−ヘテロシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルがヘテロシクリルを含む窒素である場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に付着する。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５３】
用語「縮合したヘテロシクリル−ヘテロアリール」は、単環式のヘテロアリール基に縮合した単環式のヘテロシクリル基からなる二環式の環を指す。典型的な縮合したヘテロシクリル−ヘテロアリールとしては、限定されないが、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル；５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジニル；および、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンが挙げられる。典型的な縮合したヘテロシクリル−ヘテロアリール基の図式的な説明が以下のように提供される：
【００５４】
【化１０】
0006647592.tif 000011
【００５５】
「アルコキシ」および「アルコキシル」という用語は交換可能に使用され、酸素に付いた直鎖または分枝鎖のアルキル基を指し（アルキル−Ｏ−）、アルキルは上に定義された通りである。典型的なアルコキシ基としては、限定されないが、１−６または２−６の炭素原子のアルコキシ基が挙げられ、それぞれＣ１−６アルコキシとＣ２−６アルコキシと本明細書では呼ばれる。典型的なアルコキシ基としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
【００５６】
用語「ハロアルコキシ」は少なくとも１つのハロゲンで置換されるアルコキシ基を指す。例えば、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ２ＣＦ３などである。
【００５７】
本明細書で使用されるような用語「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００５８】
本明細書で使用されるような用語「オキソ」はラジカル＝Ｏを指す。
【００５９】
「アミン」および「アミノ」という用語は当該技術では認識されており、非置換アミンまたは置換アミンの両方、例えば、以下の一般式によって表わされることもある部分を指し、
【００６０】
【化１１】
0006647592.tif 000012
ここで、Ｒ５０とＲ５１は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表わし；あるいは、Ｒ５０とＲ５１は、それらが付いているＮ原子と一緒に、環構造で４〜８つの原子を有する複素環を完成させ；ここで、Ｒ６１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、または多環（ｐｏｌｙｃｙｃｌｅ）であり；および、ｍは０であるか、または１〜８の範囲の整数である。特定の実施形態において、Ｒ５０およびＲ５１は各々独立して、水素またはアルキルを表わす。特定の実施形態において、Ｒ５０とＲ５１は両方とも水素である。
【００６１】
本明細書で使用されるような用語「アミド」または「アミド」は、形態−ＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−ＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２のラジカルを指し、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃはそれぞれ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、エステル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および水素から独立して選択される。アミドは炭素、窒素、Ｒｂ、Ｒｃ、またはＲａによって別の基に付けることが可能である。アミドは環状であってもよく、例えば、ＲｂとＲｃ、ＲａとＲｂ、またはＲａとＲｃは結合して、３−乃至１０−員環、または５−乃至６−員環などの３−乃至１２−員環を形成することがある。
【００６２】
以下の記号は付着点を示す。
【化１２】
0006647592.tif 000013
【００６３】
本開示の化合物は１つ以上のキラル中心を含むことがあり、したがって、立体異性体として存在することがある。用語「立体異性体」は本明細書で使用される際にはすべてのエナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。こうした化合物は、不斉炭素原子のまわりの置換基の配置に依存して、記号“（＋）”、“（−）”、“Ｒ”、または“Ｓ”で指定されることがあるが、当業者はある構造がキラル中心を暗に示していることに気付くであろう。本発明はこうした化合物と混合物の様々な立体異性体を包含する。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は命名法では“（＋）”と指定されることもあるが、当業者は構造がキラル中心を暗に示すことに気付くであろう。特段の定めのない限り、化学構造、例えば、一般的な化学構造のグラフによる描写は指定された化合物のすべての立体異性形態を包含することが理解されよう。
【００６４】
企図される化合物の個々のエナンチオマーとジアステレオマーは、不斉中心または立体中心を含む市販の出発物質から、あるいはラセミ混合物の調製とその後の当業者に周知な分割方法によって、合成的に調製可能である。分割のこうした方法は、（１）キラル補助基へのエナンチオマーの混合物の付着、再結晶化またはクロマトグラフィによるジアステレオマーの結果として生じる混合物の分離、および、補助基からの光学的に純粋な生成物の遊離、（２）光学的に活性な分割剤を用いる塩形成、（３）キラルの液体クロマトグラフィーカラム上での光学対掌体の混合物の直接分離、あるいは、（４）速動性の導出、立体選択的な化学試薬または酵素試薬の使用、によって例証される。ラセミ混合物もキラル相液体クロマトグラフィまたはキラルの溶媒中での化合物の結晶化といった周知の方法によってその成分のエナンチオマーへ分解可能である。立体選択的な合成とは、新しい立体中心の生成の間、またはあらかじめ存在する立体中心の形質転換の間に、単一の反応物が立体異性体の不等な混合物を形成する化学反応または酵素反応であり、当該技術分野では周知である。立体選択的な合成は、エナンチオ選択的およびジアステレオ選択的な両方の形質転換を包含し、キラル補助基の使用を含むこともある。例えば、Ｃａｒｒｅｉｒａ  ａｎｄ  Ｋｖａｅｒｎｏ，  Ｃｌａｓｓｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  ２００９を参照のこと。
【００６５】
幾何異性体は本発明の化合物中にも存在し得る。
記号
【００６６】
【化１３】
0006647592.tif 000014
は、本明細書に記載されているような単結合、二重結合、または、三重結合であり得る結合を示す。本発明は、炭素炭素二重結合のまわりの置換基の配置、または環状炭素のまわりの置換基の配置に起因する様々な幾何異性体とその混合物を包含する。炭素炭素二重結合のまわりの置換基は、「Ｚ」および「Ｅ」配置であると指定され、用語「Ｚ」および「Ｅ」はＩＵＰＡＣ基準に従って使用される。別段の定めがない限り、二重結合を描く構造は「Ｅ」と「Ｚ」の両方の異性体を包含する。
【００６７】
炭素炭素二重結合のまわりの置換基は「ｃｉｓ」または「ｔｒａｎｓ」と選択的に呼ぶことができ、ここで、「ｃｉｓ」は二重結合の同じ側にある置換基を表し、「ｔｒａｎｓ」は二重結合の反対側にある置換基を表す。環状炭素のまわりの置換基の配置「ｃｉｓ」または「ｔｒａｎｓ」と指定される。用語「ｃｉｓ」は環の面の同じ側にある置換基を表し、用語「ｔｒａｎｓ」は環の面の反対側にある置換基を表す。置換基が環の面の同じ側と反対側の両方にある化合物の混合物は、「ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ」と呼ばれる。
【００６８】
用語「位置異性体」は、ベンゼン環のまわりのオルト、メタ、およびパラ−異性体といった、中心環のまわりの構造異性体を指す。
【００６９】
「互変異性体」は、ある分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で示される化合物は、特定の実施形態において、互変異性体として存在する。互変異性化が可能である環境では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む、様々な因子に依存する。互変異性平衡の幾つかの例は、次のものを含む：
【００７０】
【化１４】
0006647592.tif 000015
【００７１】
【化１５】
0006647592.tif 000016
【００７２】
「随意の」または「随意に」とは、続いて記載された事象または状況が生じることもあれば生じないこともあるということ、ならびに、その記載が事象または状況が生じる場合の例と生じない際の例を含んでいることを意味する。例えば、「随意に置換したアリール」は、アリールラジカルが置換され得る又は置換され得ないこと、およびその記載が置換したアリールラジカルおよび置換のないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【００７３】
本明細書で開示される化合物は、溶媒和形態だけでなく、水、エタノールなどのような薬学的に許容可能な溶媒とともに非溶媒和形態でも存在することができ、本発明は溶媒和および非溶媒和の両方の形態を含むことが意図されている。一実施形態では、化合物は非晶質である。一実施形態では、化合物は単一の多形体である。別の実施形態では、化合物は多形体の混合物である。別の実施形態では、化合物は結晶形態である。
【００７４】
本明細書に示される一般的な化学式は、様々な置換基の定義に基づいて化合物の収集を定義する。予想される置換基の組み合わせは、安定した、または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用されるような用語「安定した」とは、その生成、検出、ならびに、特定の実施形態における回復、精製、および、本明細書で開示される目的の１以上のための使用を可能にするための諸条件に晒された際に、ほとんど変化しない化合物を指す。
【００７５】
本明細書で使用されるように、「被検体」および「患者」という用語は本発明の方法によって処置される生命体を指す。こうした生命体は好ましくは哺乳動物（例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、犬歯、ネコなど）であり、より好ましくはヒトである。
【００７６】
本明細書で使用されるように、用語「医薬組成物」とは、組成物をインビボまたはエクスビボでの診断または治療用途にとりわけ適したものにする、不活性または活性な担体と活性薬剤との組み合わせを指す。
【００７７】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容可能な担体」とは、リン酸緩衝生理食塩水、水、エマルジョン（例えば、油／水または水／油エマルジョンなど）、および様々なタイプの湿潤剤のような標準的な医薬担体のいずれかを指す。組成物は安定化剤と保存剤も含み得る。担体、安定化剤、およびアジュバントの例である（Ｍａｒｔｉｎ，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １５ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  ［１９７５］  を参照）。
【００７８】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容可能な塩」とは、被検体への投与時に本発明の化合物あるいはその活性代謝物または残基を提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に許容可能な塩（例えば酸または塩基）を指す。当業者に知られているように、本発明の化合物の「塩」は無機または有機の酸と塩基に由来することがある。酸の例としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエンｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体では薬学的に許容可能ではないが、本発明の化合物とその薬学的に許容可能な酸付加塩を得る際に中間物として有用な塩の調製で使用されることがある。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図される（例えば、全体として引用することで本明細書に組み込まれる、「Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ６６：１−１９  （１９９７）」を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通する方法及び技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製され得る。
【００７９】
塩基の例としては、限定されないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）ヒドロキシド、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）ヒドロキシド、アンモニア、および、式ＮＷ４＋の化合物（ＷはＣ１−４アルキルである）などが挙げられる。
【００８０】
塩の例としては、限定されないが以下が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、シクロペンタンプロピオン酸塩（シクロペンタｎｅｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ジグルコン酸塩（ｄｉｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコへプタン酸塩（ｆｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、ウンデカン酸塩（ｕｎｄｅｃａｎｏａｔｅ）など。塩の他の例は、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、およびＮＷ４＋（ＷはＣ１−４アルキル基である）などの適切なカチオンで合成された本発明の化合物のアニオンなどを含んでいる。
【００８１】
治療用途については、本発明の化合物の塩は薬学的に許容可能なものと企図される。しかしながら、薬学的に許容可能ではない酸と塩基の塩は、例えば、薬学的に許容可能な化合物の調製または精製でも使用されることになるであろう。
【００８２】
組成物とキットが特定の成分を有する、含む、または備えると記載されているか、あるいは、プロセスと方法が特定の工程を有する、含むか、または備えると記載されている本記載にわたって、さらに、列挙された組成物から本質的になる、または該組成物からなる本発明の組成物とキットであるということ、ならびに、列挙された処理工程から本質的になる、または該工程からなる本発明に係るプロセスと方法があるということが企図されている。
【００８３】
一般的な問題として、割合を指定する組成物は別段の定めのない限り重量による。さらに、ある変数がある定義によって達成されない場合、その変数の以前の定義が統制する。
【００８４】
本明細書で使用されるように、「処置」または「処置する」または、「緩和する」または「回復する」は本明細書で交換可能に使用される。これらの用語は、限定されないが、治療効果及び／又は予防効果を含む、有益な又は所望の結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている根本的な障害の根絶または寛解を意味する。また、治療効果は、患者が未だに根本的な障害による影響を受け得るにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、根本的な障害に関連した生理学的症状の１つ以上の根絶又は寛解により達成される。予防効果に関して、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行させる危険のある患者に、または疾患の生理学的な症状の１つ以上を報告する患者に投与され得る。
【００８５】
ＩＩ．  ピロロ−ピロールカルバメートと関連する有機化合物
本発明の一態様はピロロ−ピロールカルバメートと関連する有機化合物を提供する。ピロロ−ピロールカルバメートと関連する有機化合物は、本明細書に記載される方法、組成物、およびキットに役立つと企図される。
【００８６】
特定の実施形態では、ピロロ−ピロールカルバメートまたは関連する有機化合物は、式（Ｉ）によって含まれる化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、またはＮ−オキシドであり、
【００８７】
【化１６】
0006647592.tif 000017
式中、
Ａ１はアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、その各々は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、および−アルキレン−シクロアルキルからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換され；
Ｒ１は以下の１つであり：
（ａ）アルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、オキソ、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、およびアルキレン−シクロアルキルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換されたヘテロシクロアルキル；
（ｂ）各々がハロゲン、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアルコキシからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換される、アリール、ヘテロアリール、縮合したヘテロシクリル−ヘテロアリール、またはシクロアルキル；あるいは、
（ｃ）アルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、オキソ、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、およびアルキレン−シクロアルキルからなる群から独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換される、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、または−アルキレン−ヘテロシクロアルキル；
Ｒ２はそれぞれの出現に対して、独立して、水素、あるいは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換されたアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれの出現に対して、独立して水素であるか、あるいは、Ｒ３はそれぞれの出現に対して、独立してアルキルまたはアリールであり、その各々は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換され；
Ｒ４とＲ５はそれぞれの出現に対して、独立して、アルキル、ハロアルキル、またはオキソを表し；
Ｒ６は以下の１つであり：
（ａ）−Ｏ−ハロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１）（ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）；
（ｂ）
【００８８】
【化１７】
0006647592.tif 000018
式中、ｔは１または２であり；ｗは０、１、２、３、または４であり；および、Ｒ１４はそれぞれの出現に対して独立して以下の１つを表し：
（ｉ）ハロゲン、シアノ、フェニル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基によって随意に置換されたアルキル；
（ｉｉ）ハロゲン、シアノ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基によって随意に置換されたアルコキシ；
（ｉｉｉ）アルキル、ハロゲン、シアノ、フェニル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基によって随意に置換されたシクロアルキル；または、
（ｉｖ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（随意に１、２、または３つのハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって置換される）、Ｃ２−６アルケニル（随意に１、２、または３つのハロゲンによって置換される）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ（随意に１、２、または３つのハロゲンによって置換される）、（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ−、（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ−ＳＯ２−、（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）−、およびＲａ−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基によって随意に置換されたフェニル；ここで、ＲａとＲｂはそれぞれの出現に対して、水素、Ｃ１−３アルキル、またはフェニルを表し；そこでは、Ｃ１−３アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、フェニル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択された１つ以上の置換基によって随意に置換され、および、ここで、フェニルまたはヘテロシクリルは、それぞれハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（１、２、または３つのハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換される）、Ｃ２−６アルケニル（随意に１、２、または３つのハロゲンによって置換される）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ（随意に１、２、または３つのハロゲンによって置換される）、オキソ、アミノ、スルホンアミド、アミド、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、および、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基によって、随意に置換され；あるいは、ＲａとＲｂは、それらが付いている窒素原子と一緒に、４−６員の複素環、９−１０員の二環式の複素環またはスピロ環、あるいは７−９員の架橋環を形成し、これらは第１のヘテロ原子に加えて、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される第２のヘテロ原子を有することもあり、ここで、４−６員の複素環、９−１０員の二環式の複素環またはスピロ環、あるいは７−９員の架橋環は、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）−複素環からなる群から独立して選択された１つ以上の置換基によって随意に置換され；あるいは、
（ｃ）
【００８９】
【化１８】
0006647592.tif 000019
この場合、Ｒ１５は水素、アルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ７は水素またはアルキルであり；
Ｒ８はアルキル、シクロアルキル、または−アルキレン−シクロアルキルであり；
Ｒ９は水素またはアルキルであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、またはアルキレン−シクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、およびアルキレン−シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択された１つ以上の置換基で随意に置換され；あるいは、Ｒ９とＲ１０は、それらが付いている窒素原子と一緒に、−アルキル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、およびオキソからなる群から選択された１つ以上の置換基で随意に置換された４−７員の複素環を形成し；
Ｒ１１は水素またはアルキルであり；
Ｒ１２は水素、アルキル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、またはアラルキルであり；
Ｒ１３はアルキル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、またはアラルキルであり；あるいは、Ｒ１２とＲ１３は、それらが付いている窒素原子と一緒に、４−７員の複素環を形成し；
ｘは１、２、または３であり；および、
ｙとｚは独立して０、１、２、３、または４であり；
ここで、式（Ｉ）の化合物中の任意の立体中心の立体化学的配置は、Ｒ、Ｓ、またはその混合物である。
【００９０】
特定の実施形態では、ピロロ−ピロールカルバメートまたは関連する有機化合物は、式（Ｉａ）によって含まれる化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、またはＮ−オキシドであり：
【００９１】
【化１９】
0006647592.tif 000020
式中、
Ａ１はアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、その各々は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、および−アルキレン−シクロアルキルからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換され；
Ｒ１は以下の１つであり：
（ａ）アルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、オキソ、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、およびアルキレン−シクロアルキルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換されたヘテロシクロアルキル；
（ｂ）各々がハロゲン、ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアルコキシからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換される、アリール、ヘテロアリール、縮合したヘテロシクリル−ヘテロアリール、またはシクロアルキル；あるいは、
（ｃ）アルキル、アルコキシ、ハロゲン、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）；
Ｒ２はそれぞれの出現に対して、独立して、水素、あるいは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換されたアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれの出現に対して、独立して水素であるか、あるいは、Ｒ３はそれぞれの出現に対して、独立してアルキルまたはアリールであり、その各々は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換され；
Ｒ４とＲ５はそれぞれの出現に対して、独立して、アルキル、ハロアルキル、またはオキソを表し；
Ｒ６は以下の１つであり：
（ａ）−Ｏ−ハロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１）（ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）；
（ｂ）
【００９２】
【化２０】
0006647592.tif 000021
式中、ｔは１または２であり；ｗは０、１、２、３、または４であり；および、Ｒ１４はそれぞれの出現に対して独立して以下の１つを表し：
（ｉ）ハロゲン、シアノ、フェニル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基によって随意に置換されたアルキル；
（ｉｉ）ハロゲン、シアノ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基によって随意に置換されたアルコキシ；
（ｉｉｉ）アルキル、ハロゲン、シアノ、フェニル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基によって随意に置換されたシクロアルキル；または、
（ｉｖ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（随意に１、２、または３つのハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって置換される）、Ｃ２−６アルケニル（随意に１、２、または３つのハロゲンによって置換される）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ（随意に１、２、または３つのハロゲンによって置換される）、（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ−、（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ−ＳＯ２−、（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）−、およびＲａ−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基によって随意に置換されたフェニル；ここで、ＲａとＲｂはそれぞれの出現に対して、水素、Ｃ１−３アルキル、またはフェニルを表し；そこでは、Ｃ１−３アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、フェニル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択された１つ以上の置換基によって随意に置換され、および、ここで、フェニルまたはヘテロシクリルは、それぞれハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（１、２、または３つのハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換される）、Ｃ２−６アルケニル（随意に１、２、または３つのハロゲンによって置換される）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ（随意に１、２、または３つのハロゲンによって置換される）、オキソ、アミノ、スルホンアミド、アミド、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、および、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基によって、随意に置換され；あるいは、ＲａとＲｂは、それらが付いている窒素原子と一緒に、４−６員の複素環、９−１０員の二環式の複素環またはスピロ環、あるいは７−９員の架橋環を形成し、これらは第１のヘテロ原子に加えて、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される第２のヘテロ原子を有することもあり、ここで、４−６員の複素環、９−１０員の二環式の複素環またはスピロ環、あるいは７−９員の架橋環は、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）−複素環からなる群から独立して選択された１つ以上の置換基によって随意に置換され；あるいは、
（ｃ）
【００９３】
【化２１】
0006647592.tif 000022
この場合、Ｒ１５は水素、アルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ７は水素またはアルキルであり；
Ｒ８はアルキル、シクロアルキル、または−アルキレン−シクロアルキルであり；
Ｒ９は水素またはアルキルであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、またはアルキレン−シクロアルキルであり；あるいは、Ｒ９とＲ１０は、それらが付いている窒素原子と一緒に４−７員の複素環を形成し；
Ｒ１１は水素またはアルキルであり；
Ｒ１２は水素、アルキル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、またはアラルキルであり；
Ｒ１３はアルキル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、またはアラルキルであり；あるいは、Ｒ１２とＲ１３は、それらが付いている窒素原子と一緒に、４−７員の複素環を形成し；
ｘは１、２、または３であり；および、
ｙとｚは独立して０、１、２、３、または４であり；
式（Ｉａ）の化合物中の任意の立体中心の立体化学的配置は、Ｒ、Ｓ、またはその混合物である。
【００９４】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ａ１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換されたフェニレンである。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ａ１は、ハロゲン、メチル、−ＣＦ３、およびＯ−ＣＦ３からなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換されたフェニレンである。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ａ１は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換された５−員または６−員のヘテロアリーレンである。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ａ１は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換された５−員のヘテロアリーレンである。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ａ１は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換された６−員のヘテロアリーレンである。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ａ１は、ピリジニレンまたはピラゾリレンであり、その各々は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換される。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ａ１は、ハロゲン、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、−ＣＦ３、およびＯ−ＣＦ３からなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換されたピラゾリレンである。
【００９５】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、オキソ、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、およびアルキレン−シクロアルキルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換されたヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ｒ１は、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼチジニルであり、その各々は、アルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、オキソ、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換される。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルに付けられる任意の置換基（例えば、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼチジニル）は、Ｃ−Ｃ結合またはＣ−Ｎ結合によって付けられる。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は以下から選択されたヘテロシクロアルキルであり：
【００９６】
【化２２】
0006647592.tif 000023
その各々は、アルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、およびオキソからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換される。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、または縮合したヘテロシクリル−ヘテロアリールであり、その各々は、ハロゲン、ヘテロシクロアルキル、アルキル、およびハロアルキルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換される。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ｒ１はフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、または縮合したヘテロシクリル−ヘテロアリールであり、その各々は、ハロゲン、ヘテロシクロアルキル、アルキル、およびハロアルキルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換され、ここで、縮合したヘテロシクリル−ヘテロアリールは以下の１つであり：
【００９７】
【化２３】
0006647592.tif 000024
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ｒ１はアルキルである。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ｒ１はアルコキシである。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）である。式（Ｉ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、オキソ、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、および−アルキレン−シクロアルキルからなる群から独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換された−アルキレン−ヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ｒ１は−アルキレン−ヘテロシクロアルキルである。
【００９８】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ２は水素である。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ２はアルキルである。
【００９９】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ３は水素である。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の他の特定の実施形態では、Ｒ３は１つまたは２つのハロゲンによって随意に置換されたアリールである。
【０１００】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ４とＲ５はアルキルである。
【０１０１】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ６は−Ｏ−ハロアルキルである。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ｒ６は−Ｏ−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）２である。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ｒ６は−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１）（ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）である。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ｒ６は−Ｏ−Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）である。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ｒ６は以下である。
【０１０２】
【化２４】
0006647592.tif 000025
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１４はアルキルである。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ｒ６は以下である。
【０１０３】
【化２５】
0006647592.tif 000026
【０１０４】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ７は水素である。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ７はアルキルである。
【０１０５】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ８はアルキルである。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ８はシクロアルキルである。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ８は−アルキレン−シクロアルキルである。
【０１０６】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ９は水素である。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ９はアルキルである。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、またはアルキレン−シクロアルキルである。式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、または−アルキレン−シクロアルキルである。式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１０は、アルキル、アラルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、または−アルキレン−シクロアルキルである。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１０はアルキルである。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１０はシクロアルキルである。式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１０はヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１０はアリールである。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１０はアラルキルである。式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１０は−アルキレン−ヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１０は−アルキレン−シクロアルキルである。
【０１０８】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ｒ７は水素であり、Ｒ８はアルキルであり、Ｒ９は水素であり、およびＲ１０はアルキルである。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ｒ９とＲ１０は、それらが付いている窒素原子と一緒に、アルキル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、およびオキソからなる群から選択された１つ以上の置換基で随意に置換された４−７員の複素環を形成する。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ｒ９とＲ１０は、それらが付いている窒素原子と一緒に、４−７員の複素環を形成する。
【０１１０】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１１は水素である。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１１はアルキルである。
【０１１１】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１２は水素である。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１２はアルキルである。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１２はシクロアルキルである。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１２は−アルキレン−シクロアルキルである。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１２はアラルキルである。
【０１１２】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１３はアルキルである。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ｒ１２は水素であり、Ｒ１３はアルキルである。
【０１１３】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、ｘは１である。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、ｘは２である。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、ｘは３である。
【０１１４】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、ｙとｚは０である。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、ｙは１であり、ｚは０である。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、ｙは０であり、ｚは１である。
【０１１５】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、化合物は薬学的に許容可能な塩の形態である。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、化合物は遊離塩基の形態である。
【０１１６】
上記の記載は、式（Ｉ）と式（Ｉａ）の化合物に関して複数の実施形態を記載している。本特許出願は実施形態のすべての組み合わせを具体的に企図する。例えば、本発明は式（Ｉａ）の化合物を企図しており、式中、Ａ１は、ハロゲン、メチル、−ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換されたフェニレンであり、Ｒ２は水素であり；Ｒ３は水素であり、および、Ｒ６は−Ｏ−ハロアルキルである。
【０１１７】
本発明の別の態様は、式（Ｉｂ）によって表される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを提供し：
【０１１８】
【化２６】
0006647592.tif 000027
式中、
Ａ１はフェニレンまたはピラゾリレンであり、その各々は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換され；
Ｒ１は以下の１つであり：
（ａ）  モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびアゼチジニルからなる群から選択されたヘテロシクロアルキル；その各々はアルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換され；
（ｂ）フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、縮合したヘテロシクリル−ヘテロアリール、またはシクロヘキシルであり、その各々はハロゲンとヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換され；あるいは、
（ｃ）アルキル、アルコキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、または−アルキレン−ヘテロシクロアルキル；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素であるか、あるいは１つまたは２つのハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ４とＲ５はそれぞれの出現に対して、アルキルまたはハロアルキルを表し；
Ｒ６は−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１）（ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、または
【０１１９】
【化２７】
0006647592.tif 000028
であり、
Ｒ７は水素またはアルキルであり；
Ｒ８はアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ９は水素であり；
Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アリール、またはアラルキルであり、その各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択された１つ以上の置換基で随意に置換され；あるいは、Ｒ９とＲ１０は、それらが付いている窒素原子と一緒に、−アルキル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、およびオキソからなる群から選択された１つ以上の置換基で随意に置換された４−７員の複素環を形成し；
Ｒ１１は水素またはアルキルであり；
Ｒ１２は水素、アルキル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、またはアラルキルであり；
Ｒ１３はアルキル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、またはアラルキルであり；あるいは、Ｒ１２とＲ１３は、それらが付いている窒素原子と一緒に、４−７員の複素環を形成し；および、
ｙとｚは独立して０または１であり；
式（Ｉｂ）の化合物中の任意の立体中心の立体化学的配置は、Ｒ、Ｓ、またはその混合物である。
【０１２０】
本発明の別の態様は、式（Ｉｃ）によって表される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを提供し：
【０１２１】
【化２８】
0006647592.tif 000029
式中、
Ａ１はフェニレンまたはピラゾリレンであり、その各々は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換され；
Ｒ１は以下の１つであり：
（ａ）  モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびアゼチジニルからなる群から選択されたヘテロシクロアルキル；その各々はアルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換され；
（ｂ）フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、縮合したヘテロシクリル−ヘテロアリール、またはシクロヘキシルであり、その各々はハロゲンとヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換され；あるいは、
（ｃ）アルキル、アルコキシ、ハロゲン、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素であるか、あるいは１つまたは２つのハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ４とＲ５はそれぞれの出現に対して、アルキルまたはハロアルキルを表し；
Ｒ６は−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１）（ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、または
【０１２２】
【化２９】
0006647592.tif 000030
であり、
Ｒ７は水素またはアルキルであり；
Ｒ８はアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ９は水素であり；
Ｒ１０はアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルであり；あるいは、Ｒ９とＲ１０は、それらが付いている窒素原子と一緒に４−７員の複素環を形成し；
Ｒ１１は水素またはアルキルであり；
Ｒ１２は水素、アルキル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、またはアラルキルであり；
Ｒ１３はアルキル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、またはアラルキルであり；あるいは、Ｒ１２とＲ１３は、それらが付いている窒素原子と一緒に、４−７員の複素環を形成し；および、
ｙとｚは独立して０または１であり；
式（Ｉｃ）の化合物中の任意の立体中心の立体化学的配置は、Ｒ、Ｓ、またはその混合物である。
【０１２３】
式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態では、Ａ１は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換されたピラゾリレンである。式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ａ１は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換されたフェニレンである。
【０１２４】
式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびアゼチジニルからなる群から選択されたヘテロシクロアルキルであり；その各々は、アルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、および−ＳＯ２Ｒ８からなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換される。式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、縮合したヘテロシクリル−ヘテロアリール、またはシクロヘキシルであり、その各々はハロゲンおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換される。式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）である。式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ｒ１はアルキルである。式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ｒ１はアルコキシである。式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）である。式（Ｉｂ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ｒ１は−アルキレン−ヘテロシクロアルキルである。
【０１２５】
式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ３は水素である。式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ３は１つまたは２つのハロゲンで置換されたフェニルである。
【０１２６】
式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ６は−Ｏ−ハロアルキルである。式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ６は−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１）（ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）である。式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ６は、−Ｏ−ハロアルキル、または−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１）（ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）である。式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ６は以下である。
【０１２７】
【化３０】
0006647592.tif 000031
【０１２８】
式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ７は水素である。式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ７はアルキルである。
【０１２９】
式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ８はアルキルである。式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ８はシクロアルキルである。
【０１３０】
式（Ｉｂ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、または−アルキレン−シクロアルキルである。式（Ｉｂ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、または−アルキレン−シクロアルキルである。式（Ｉｂ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１０は、アルキル、アラルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、または−アルキレン−シクロアルキルである。式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１０はアルキルである。式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１０はシクロアルキルである。式（Ｉｂ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１０はヘテロシクロアルキルである。式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１０はアリールである。式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１０はアラルキルである。式（Ｉｂ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１０は−アルキレン−ヘテロシクロアルキルである。式（Ｉｂ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１０は−アルキレン−シクロアルキルである。
【０１３１】
式（Ｉｂ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ９とＲ１０は、それらが付いている窒素原子と一緒に、アルキル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、およびオキソからなる群から選択された１つ以上の置換基で随意に置換された４−７員の複素環を形成する。式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ９とＲ１０は、それらが付いている窒素原子と一緒に、４−７員の複素環を形成する。
【０１３２】
式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ｒ７は水素であり、Ｒ８はアルキルであり、Ｒ１０はアルキルである。
【０１３３】
式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１１は水素である。式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１１はアルキルである。
【０１３４】
式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１２は水素である。式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１２はアルキルである。式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１２はシクロアルキルである。式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１２は−アルキレン−シクロアルキルである。式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１２はアラルキルである。
【０１３５】
式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１３はアルキルである。式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ｒ１２は水素であり、Ｒ１３はアルキルである。式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ｒ１２とＲ１３は、それらが付いている窒素原子と一緒に、４−７員の複素環を形成する。
【０１３６】
式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態では、ｙとｚは０である。
【０１３７】
式（Ｉｂ）の化合物の特定の実施形態では、Ａ１は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換されたフェニレンであり；および、Ｒ１は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、または−アルキレン−ヘテロシクロアルキルである。式（Ｉｂ）の化合物の特定の実施形態では、Ａ１は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換されたフェニレンであり；および、Ｒ１はアルキルである。式（Ｉｂ）の化合物の特定の実施形態では、Ａ１は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換されたフェニレンであり；および、Ｒ１はハロゲンである。式（Ｉｂ）の化合物の特定の実施形態では、Ａ１は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換されたフェニレンであり；および、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）である。式（Ｉｂ）の化合物の特定の実施形態では、Ａ１は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換されたフェニレンであり；および、Ｒ１は−アルキレン−ヘテロシクロアルキルである。
【０１３８】
式（Ｉｂ）の化合物の特定の実施形態では、Ａ１は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換されたピラゾリレンであり；および、Ｒ１は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、または−アルキレン−ヘテロシクロアルキルである。式（Ｉｂ）の化合物の特定の実施形態では、Ａ１は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換されたピラゾリレンであり；および、Ｒ１はアルキルである。式（Ｉｂ）の化合物の特定の実施形態では、Ａ１は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換されたピラゾリレンであり；および、Ｒ１はハロゲンである。式（Ｉｂ）の化合物の特定の実施形態では、Ａ１は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換されたピラゾリレンであり；および、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）である。式（Ｉｂ）の化合物の特定の実施形態では、Ａ１は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換されたピラゾリレンであり；および、Ｒ１は−アルキレン−ヘテロシクロアルキルである。
【０１３９】
式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態では、化合物は薬学的に許容可能な塩の形態である。式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態では、化合物は遊離塩基の形態である。
【０１４０】
上記の記載は、式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物に関して複数の実施形態を記載している。本特許出願は実施形態のすべての組み合わせを具体的に企図する。例えば、本発明は式（Ｉｃ）の化合物を企図しており、Ａ１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換されたピラゾリレンであり；Ｒ３は水素であり、および、Ｒ６は−Ｏ−ハロアルキルである。
【０１４１】
本発明の別の態様は、式（Ｉｄ）によって表される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを提供し：
【０１４２】
【化３１】
0006647592.tif 000032
式中、
Ａ１はフェニレンまたはピラゾリレンであり、その各々は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換され；
Ｒ１は以下の１つであり：
（ａ）  モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびアゼチジニルからなる群から選択されたヘテロシクロアルキル；その各々はアルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換され；
（ｂ）フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、縮合したヘテロシクリル−ヘテロアリール、またはシクロヘキシルであり、その各々はハロゲンとヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換され；あるいは、
（ｃ）アルキル、アルコキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、または−アルキレン−ヘテロシクロアルキル；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素であるか、あるいは１つまたは２つのハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ４とＲ５はそれぞれの出現に対して、アルキルまたはハロアルキルを表し；
Ｒ７は水素またはアルキルであり；
Ｒ８はアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ９は水素であり；
Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、アリール、またはアラルキルであり、その各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびハロアルキルからなる基から選ばれた１つ以上の置換基と随意に置換され；あるいは、Ｒ９とＲ１０は、それらが付いている窒素原子と一緒に、アルキル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、およびオキソからなる群から選択された１つ以上の置換基で随意に置換された４−７員の複素環を形成し、および、
ｙとｚは独立して０または１であり；
式（Ｉｄ）の化合物中の任意の立体中心の立体化学的配置は、Ｒ、Ｓ、またはその混合物である。
【０１４３】
本発明の別の態様は、式（Ｉｅ）によって表される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを提供し：
【０１４４】
【化３２】
0006647592.tif 000033
式中、
Ａ１はフェニレンまたはピラゾリレンであり、その各々は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換され；
Ｒ１は以下の１つであり：
（ａ）  モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびアゼチジニルからなる群から選択されたヘテロシクロアルキル；その各々はアルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換され；
（ｂ）フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、縮合したヘテロシクリル−ヘテロアリール、またはシクロヘキシルであり、その各々はハロゲンとヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換され；あるいは、
（ｃ）アルキル、アルコキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、または−アルキレン−ヘテロシクロアルキル；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素であるか、あるいは１つまたは２つのハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ４とＲ５はそれぞれの出現に対して、アルキルまたはハロアルキルを表し；
Ｒ７は水素またはアルキルであり；
Ｒ８はアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ９は水素であり；
Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、アリール、またはアラルキルであり、その各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびハロアルキルからなる基から選ばれた１つ以上の置換基と随意に置換され；あるいは、Ｒ９とＲ１０は、それらが付いている窒素原子と一緒に、アルキル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、およびオキソからなる群から選択された１つ以上の置換基で随意に置換された４−７員の複素環を形成し、および、
ｙとｚは独立して０または１であり；
式（Ｉｅ）の化合物中の任意の立体中心の立体化学的配置は、Ｒ、Ｓ、またはその混合物である。
【０１４５】
式（Ｉｄ）または式（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態では、Ａ１は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換されたピラゾリレンである。式（Ｉｄ）または式（Ｉｅ）の化合物の特定の他の実施形態では、Ａ１は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換されたフェニレンである。
【０１４６】
式（Ｉｄ）または式（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびアゼチジニルからなる群から選択されたヘテロシクロアルキルであり；その各々はアルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換される。式（Ｉｄ）または式（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、縮合したヘテロシクリル−ヘテロアリール、またはシクロヘキシルであり、その各々はハロゲンおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換される。式（Ｉｄ）または式（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、または−アルキレン−ヘテロシクロアルキルである。式（Ｉｄ）または式（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１はアルキルである。式（Ｉｄ）または式（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１はアルコキシである。式（Ｉｄ）または式（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。式（Ｉｄ）または式（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）である。式（Ｉｄ）または式（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は−アルキレン−ヘテロシクロアルキルである。
【０１４７】
本発明の別の態様は、式（Ｉｆ）によって表される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを提供し：
【化３３】
0006647592.tif 000034
式中、
Ａ１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換されたフェニレンであり；
Ｒ１は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびアゼチジニルからなる群から選択されたヘテロシクロアルキルであり；その各々はアルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換され；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素であるか、あるいは１つまたは２つのハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ４とＲ５はそれぞれの出現に対して、アルキルまたはハロアルキルを表し；
Ｒ７は水素またはアルキルであり；
Ｒ８はアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ９は水素であり；
Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、アリール、またはアラルキルであり、その各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびハロアルキルからなる基から選ばれた１つ以上の置換基と随意に置換され；あるいは、Ｒ９とＲ１０は、それらが付いている窒素原子と一緒に、アルキル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、およびオキソからなる群から選択された１つ以上の置換基で随意に置換された４−７員の複素環を形成し、および、
ｙとｚは独立して０または１であり；
式（Ｉｆ）の化合物中の任意の立体中心の立体化学的配置は、Ｒ、Ｓ、またはその混合物である。
【０１４８】
本発明の別の態様は、式（Ｉｇ）によって表される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを提供し：
【０１４９】
【化３４】
0006647592.tif 000035
式中、
Ａ１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換されたフェニレンであり；
Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、縮合したヘテロシクリル−ヘテロアリール、またはシクロヘキシルであり、その各々はハロゲンおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換され；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素であるか、あるいは１つまたは２つのハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ４とＲ５はそれぞれの出現に対して、アルキルまたはハロアルキルを表し；
Ｒ７は水素またはアルキルであり；
Ｒ８はアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ９は水素であり；
Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、アリール、またはアラルキルであり、その各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびハロアルキルからなる基から選ばれた１つ以上の置換基と随意に置換され；あるいは、Ｒ９とＲ１０は、それらが付いている窒素原子と一緒に、アルキル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、およびオキソからなる群から選択された１つ以上の置換基で随意に置換された４−７員の複素環を形成し、および、
ｙとｚは独立して０または１であり；
式（Ｉｇ）の化合物中の任意の立体中心の立体化学的配置は、Ｒ、Ｓ、またはその混合物である。
【０１５０】
本発明の別の態様は、式（Ｉｈ）によって表される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを提供し：
【０１５１】
【化３５】
0006647592.tif 000036
式中、
Ａ１は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換されたピラゾリレンであり；
Ｒ１は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびアゼチジニルからなる群から選択されたヘテロシクロアルキルであり；その各々はアルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換され；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素であるか、あるいは１つまたは２つのハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ４とＲ５はそれぞれの出現に対して、アルキルまたはハロアルキルを表し；
Ｒ７は水素またはアルキルであり；
Ｒ８はアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ９は水素であり；
Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、アリール、またはアラルキルであり、その各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびハロアルキルからなる基から選ばれた１つ以上の置換基と随意に置換され；あるいは、Ｒ９とＲ１０は、それらが付いている窒素原子と一緒に、アルキル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、およびオキソからなる群から選択された１つ以上の置換基で随意に置換された４−７員の複素環を形成し、および、
ｙとｚは独立して０または１であり；
式（Ｉｈ）の化合物中の任意の立体中心の立体化学的配置は、Ｒ、Ｓ、またはその混合物である。
【０１５２】
本発明の別の態様は、式（Ｉｉ）によって表される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを提供し：
【０１５３】
【化３６】
0006647592.tif 000037
式中、
Ａ１は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換されたピラゾリレンであり；
Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、縮合したヘテロシクリル−ヘテロアリール、またはシクロヘキシルであり、その各々はハロゲンおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換され；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素であるか、あるいは１つまたは２つのハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ４とＲ５はそれぞれの出現に対して、アルキルまたはハロアルキルを表し；
Ｒ７は水素またはアルキルであり；
Ｒ８はアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ９は水素であり；
Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、アリール、またはアラルキルであり、その各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびハロアルキルからなる基から選ばれた１つ以上の置換基と随意に置換され；あるいは、Ｒ９とＲ１０は、それらが付いている窒素原子と一緒に、アルキル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、およびオキソからなる群から選択された１つ以上の置換基で随意に置換された４−７員の複素環を形成し、および、
ｙとｚは独立して０または１であり；
式（Ｉｉ）の化合物中の任意の立体中心の立体化学的配置は、Ｒ、Ｓ、またはその混合物である。
【０１５４】
本発明の別の態様は、式（Ｉｊ）によって表される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを提供し：
【０１５５】
【化３７】
0006647592.tif 000038
式中、
Ａ１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換されたフェニレンであり；
Ｒ１は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびアゼチジニルからなる群から選択されたヘテロシクロアルキルであり；その各々はアルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換され；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素であるか、あるいは１つまたは２つのハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ４とＲ５はそれぞれの出現に対して、アルキルまたはハロアルキルを表し；
Ｒ７は水素またはアルキルであり；
Ｒ８はアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ９は水素であり；
Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、アリール、またはアラルキルであり、その各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびハロアルキルからなる基から選ばれた１つ以上の置換基と随意に置換され；あるいは、Ｒ９とＲ１０は、それらが付いている窒素原子と一緒に、アルキル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、およびオキソからなる群から選択された１つ以上の置換基で随意に置換された４−７員の複素環を形成し、および、
ｙとｚは独立して０または１であり；
式（Ｉｊ）の化合物中の任意の立体中心の立体化学的配置は、Ｒ、Ｓ、またはその混合物である。
【０１５６】
本発明の別の態様は、式（Ｉｋ）によって表される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを提供し：
【０１５７】
【化３８】
0006647592.tif 000039
式中、
Ａ１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換されたフェニレンであり；
Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、縮合したヘテロシクリル−ヘテロアリール、またはシクロヘキシルであり、その各々はハロゲンおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換され；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素であるか、あるいは１つまたは２つのハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ４とＲ５はそれぞれの出現に対して、アルキルまたはハロアルキルを表し；
Ｒ７は水素またはアルキルであり；
Ｒ８はアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ９は水素であり；
Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、アリール、またはアラルキルであり、その各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびハロアルキルからなる基から選ばれた１つ以上の置換基と随意に置換され；あるいは、Ｒ９とＲ１０は、それらが付いている窒素原子と一緒に、アルキル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、およびオキソからなる群から選択された１つ以上の置換基で随意に置換された４−７員の複素環を形成し、および、
ｙとｚは独立して０または１であり；
式（Ｉｋ）の化合物中の任意の立体中心の立体化学的配置は、Ｒ、Ｓ、またはその混合物である。
【０１５８】
本発明の別の態様は、式（Ｉｍ）によって表される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを提供し：
【０１５９】
【化３９】
0006647592.tif 000040
式中、
Ａ１は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換されたピラゾリレンであり；
Ｒ１は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびアゼチジニルからなる群から選択されたヘテロシクロアルキルであり；その各々はアルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換され；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素であるか、あるいは１つまたは２つのハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ４とＲ５はそれぞれの出現に対して、アルキルまたはハロアルキルを表し；
Ｒ７は水素またはアルキルであり；
Ｒ８はアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ９は水素であり；
Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、アリール、またはアラルキルであり、その各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびハロアルキルからなる基から選ばれた１つ以上の置換基と随意に置換され；あるいは、Ｒ９とＲ１０は、それらが付いている窒素原子と一緒に、アルキル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、およびオキソからなる群から選択された１つ以上の置換基で随意に置換された４−７員の複素環を形成し、および、
ｙとｚは独立して０または１であり；
式（Ｉｍ）の化合物中の任意の立体中心の立体化学的配置は、Ｒ、Ｓ、またはその混合物である。
【０１６０】
本発明の別の態様は、式（Ｉｏ）によって表される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、またはＮ−オキシドを提供し：
【０１６１】
【化４０】
0006647592.tif 000041
式中、
Ａ１は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で随意に置換されたピラゾリレンであり；
Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、縮合したヘテロシクリル−ヘテロアリール、またはシクロヘキシルであり、その各々はハロゲンおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換され；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素であるか、あるいは１つまたは２つのハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ４とＲ５はそれぞれの出現に対して、アルキルまたはハロアルキルを表し；
Ｒ７は水素またはアルキルであり；
Ｒ８はアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ９は水素であり；
Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、アリール、またはアラルキルであり、その各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびハロアルキルからなる基から選ばれた１つ以上の置換基と随意に置換され；あるいは、Ｒ９とＲ１０は、それらが付いている窒素原子と一緒に、アルキル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、およびオキソからなる群から選択された１つ以上の置換基で随意に置換された４−７員の複素環を形成し、および、
ｙとｚは独立して０または１であり；
式（Ｉｏ）の化合物中の任意の立体中心の立体化学的配置は、Ｒ、Ｓ、またはその混合物である。
【０１６２】
式（Ｉｇ）、（Ｉｉ）、（Ｉｋ）、または（Ｉｏ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、または縮合したヘテロシクリル−ヘテロアリールであり、その各々はハロゲンとヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換される。式（Ｉｇ）、（Ｉｉ）、（Ｉｋ）、または（Ｉｏ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンとヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換されたフェニルである。式（Ｉｇ）、（Ｉｉ）、（Ｉｋ）、または（Ｉｏ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンとヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択された１、２、または３つの置換基で随意に置換されたピリジニルである。式（Ｉｇ）、（Ｉｉ）、（Ｉｋ）、または（Ｉｏ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１はピラゾリルまたは縮合したヘテロシクリル−ヘテロアリールである。式（Ｉｇ）、（Ｉｉ）、（Ｉｋ）、または（Ｉｏ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１はシクロヘキシルである。
【０１６３】
式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｏ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は水素である。式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｏ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は１つまたは２つのハロゲンで置換されたフェニルである。
【０１６４】
式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｏ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ７は水素である。式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｏ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ７はアルキルである。
【０１６５】
式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｏ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ８はアルキルである。式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｏ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ８はシクロアルキルである。
【０１６６】
式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｏ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アリール、またはアラルキルであり、その各々はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択された１つ以上の置換基で随意に置換される。式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｏ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１０はアルキルである。式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｏ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１０はシクロアルキルである。式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｏ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択された１つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロシクロアルキルである。式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｏ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１０は−アルキレン−シクロアルキルである。式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｏ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択された１つ以上の置換基で随意に置換された−アルキレン−ヘテロシクロアルキルである。式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｏ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択された１つ以上の置換基で随意に置換されたアリールである。式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｏ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択された１つ以上の置換基で随意に置換されたアラルキルである。
【０１６７】
式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｏ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ９とＲ１０は、それらが付いている窒素原子と一緒に、アルキル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｒ８、およびオキソからなる群から選択された１つ以上の置換基で随意に置換された４−７員の複素環を形成する。
【０１６８】
式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｏ）の化合物の特定の実施形態において、ｙとｚは両方とも０である。式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｏ）の化合物の特定の実施形態において、ｙは０であり、ｚは１である。式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｏ）の化合物の特定の実施形態において、ｙは１であり、ｚは０である。式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｏ）の化合物の特定の実施形態において、ｙとｚは両方とも１である。まだ他の実施形態では、化合物は以下の１つである：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（｛１−エチル−３−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［３−フェニル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［３−（２−クロロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（３−クロロ−２−｛２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン（ｎｏｎａｎ）−７−イル｝フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（３−フェニルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（３−メチル−２−｛２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル｝フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−クロロベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−クロロ−４−モルホリノベンジル）ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［２−（モルホリン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［２−メチル−３−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（３−アセトアミドアゼチジン（ａｃｅｔａｍｉｄｏａｚｅｔｉｄｉｎ）−１−イル）−５−クロロベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［１−（オキサン（ｏｘａｎ）−４−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［２−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−クロロ−２−（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］ドリアゾロ（ｔｒｉａｚｏｌｏ）［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロフェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−クロロフェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−フェニルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［２−クロロ−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（３−クロロ−２−｛３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル｝フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−クロロフェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−メチル−３−｛２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル｝フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−クロロ−２−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［４−フルオロ−２−（３−メチルモルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（４−クロロ−２−［４−［（ピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ）−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（｛１−エチル−３−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［２−クロロ−３−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−フルオロ−４−モルホリノベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（４−クロロ−２−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル｝フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（４−クロロ−２−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［３−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［１−エチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（｛１−エチル−３−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−イル５−｛［３−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［４−クロロ−２−（３−メチルモルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（４−クロロ−２−｛１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル｝フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［２−フルオロ−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（４−クロロ−２−｛８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル｝フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２
−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［４−クロロ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−クロロ−３−｛２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル｝フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（５−クロロ−２−（４−（メチル−スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−フルオロフェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−クロロ−２−（Ｒ）（−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［３−メチル−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［２−（モルホリン−４−イル）−４−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）−５−クロロベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［４−（プロパン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［３−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−エチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（４−フェニルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［４−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［４−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−｛［３−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（｛３−［２−（アゼチジン−１−イル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（｛１−エチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（｛３−［３−（アゼチジン−１−イル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（｛３−［４−（アゼチジン−１−イル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−イル５−｛［１−エチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（５−（シクロプロピルカルバモイル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（５−（ベンジルカルバモイル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−エチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（３−（シクロプロピルカルバモイル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（３−（ベンジルカルバモイル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサ−ヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−｛［２−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［（３−フェニルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［（２−フェニルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−クロロベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（２−クロロ−４−モルホリノベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（４−クロロ−２−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−｛［２−クロロ−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（２−フルオロ−４−モルホリノベンジル）ヘキサ−ヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［（４−フェニルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−｛［４−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−｛［４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−｛［４−フルオロ−２−（３−メチルモルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−｛［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−フルオロフェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−｛［４−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−｛［４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−｛［４−クロロ−２−（３−メチルモルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−｛［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−４−クロロフェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−｛［２−（モルホリン−４−イル）−４−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−｛［４−（プロパン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−｛［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−４−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−｛［２−フルオロ−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−クロロフェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−｛［３−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［（４−クロロ−２−｛８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル｝フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［（４−クロロ−２−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（４−クロロ−２−（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（４−クロロ−２−（（Ｒ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−｛［４−クロロ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［（４−クロロ−２−［４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［（４−クロロ−２−｛１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（ｄｅｃａｎｏ）−８−イル｝フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−｛［２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロフェニル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−｛［３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−｛［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−｛［３−フェニル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−｛［３−（２−クロロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−｛［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−｛［３−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−｛［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−｛［１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−｛［１−（オキサン−４−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル｝−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルカルバモイル）エチル５−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルカルバモイル）エチル５−［（４−フェニルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−メチル−３−［３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−イル５−［（３−［２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［１−エチル−３−［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［１−エチル−３−［２−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［１−エチル−３−［３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［１−エチル−３−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−イル５−［（２−［７−メタンスルホニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−［７−アセチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−［２−メタンスルホニル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−［２−アセチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−（４−メタンスルホンアミドピペリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−（４−メタン−スルホニルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル５−［［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソシクロペンチル５−［［２−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソシクロペンチル５−［［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（４−メタンスルホンアミドピペリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−イル５−［［３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）−２−メチルフェニ
ル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［２−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−エチル−１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−クロロ−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−クロロ−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−クロロ−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（［２−クロロ−４−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（２−クロロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンジル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−５−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−クロロベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（２−フルオロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）ベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［１−（２−クロロフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（３−クロロ−２−［８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［３−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（３−クロロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（３−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（４−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−エチル−３−（ｐｒｏｐ−２−ｙｎ−１−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（５−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（５−（（３−クロロフェネチル）カルバモイル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−エチル−５−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−エチル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（３−（モルホリノメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサ−ヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−メチル−３−（ピペリジン−１−カルボニル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（５−（モルホリノメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサ−ヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（３−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メチル）ヘキサ−ヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−メチル−３−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（（３−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（（１−メチル−３−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メチル）ヘキサ−ヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（ジフルオロメチル）−４−モルホリノベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ヘキサ−ヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，
３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−（ジフルオロメチル）−２−モルホリノベンジル）ヘキサ−ヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−（ジフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−（ジフルオロメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ヘキサ−ヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−クロロ−２−（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ（ｆｕｒｏ）［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）ベンジル）ヘキサ−ヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；あるいは、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【０１６９】
化合物の調製物
本明細書に記載される反応で使用される化合物は、市販の化学製品から、および／または化学の文献に記載されている化合物から始まる当業者に知られている有機合成技術に従って作られる。「市販の化学製品」とは、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，  ＰＡ），  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  ＷＩ，  ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｌｕｋａ），  Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．  （Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ，  ＵＫ），  Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，  Ｕ．Ｋ．），  ＢＤＨ  Ｉｎｃ．  （Ｔｏｒｏｎｔｏ，  Ｃａｎａｄａ），  Ｂｉｏｎｅｔ  （Ｃｏｒｎｗａｌｌ，  Ｕ．Ｋ．），  Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．  （Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，  ＰＡ），  Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，  ＮＹ），  Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ  （Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，  ＮＹ），  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．  （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，  ＰＡ），  Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  （Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，  ＵＫ），  Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  （Ｌｏｇａｎ，  ＵＴ），  ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．  （Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，  ＣＡ），  Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  （Ｃｏｒｎｗａｌｌ，  Ｕ．Ｋ．），  Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （Ｗｉｎｄｈａｍ，  ＮＨ），  Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．  （Ｃｏｒｎｗａｌｌ，  Ｕ．Ｋ．），  Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｏｒｅｍ，  ＵＴ），  Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ，  Ｉｎｃ．  （Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，  ＣＮ），  Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ  （Ｈｏｕｓｔｏｎ，  ＴＸ），  Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，  ＩＬ），  Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ  （Ｈａｎｏｖｅｒ，  Ｇｅｒｍａｎｙ），  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ，  Ｉｎｃ．  （Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，  ＮＪ），  ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ  （Ｐｏｒｔｌａｎｄ，  ＯＲ），  Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．  （Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，  ＭＤ），  ａｎｄ  Ｗａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，  Ｉｎｃ．  （Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，  ＶＡ）を含む標準的な商用源から入手される。
【０１７０】
当業者に知られている既知の方法は、様々な参考文献とデータベースを介して特定される。本明細書に記載の化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述する、または調製について記載した記事を参照する適切な参考文献や論文は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；
Ｓ．  Ｒ．  Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８３；  Ｈ．  Ｏ．  Ｈｏｕｓｅ，  “Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｗ．  Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，  Ｉｎｃ．  Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，  Ｃａｌｉｆ．  １９７２；  Ｔ．  Ｌ．  Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，  “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２；  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２を含む。本明細書に記載される化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述するか、あるいは調製を記載している文献を提供する、さらなる適切な参考文献や論文は、例えば、以下を含む：Ｆｕｈｒｈｏｐ，  Ｊ．  ａｎｄ  Ｐｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，  Ｓｅｃｏｎｄ，  Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９４）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：  ３  ５２７−２９０７４−５；  Ｈｏｆｆｍａｎ，  Ｒ．Ｖ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ”  （１９９６）  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．  “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９９）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０３１−４；  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９２）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−６０１８０−２；  Ｏｔｅｒａ，  Ｊ．  （ｅｄｉｔｏｒ）  “Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  （２０００）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９８７１−１；  Ｐａｔａｉ，  Ｓ．  “Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  （１９９２）  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−９３０２２−９；  Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０９５−０；  Ｓｔｏｗｅｌｌ，  Ｊ．Ｃ．，  “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９３）  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅ��ｓｃｉｅｎｃｅ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−５７４５６−２；  “Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：  Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”  （１９９９）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９６４５−Ｘ，  ｉｎ  ８  ｖｏｌｕｍｅｓ；  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”  （１９４２−２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｉｎ  ｏｖｅｒ  ５５  ｖｏｌｕｍｅｓ；  ａｎｄ  “Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｉｎ  ７３  ｖｏｌｕｍｅｓ。
【０１７１】
特定の類似した反応物も、ほとんどの公立図書館や大学図書館で利用可能な米国化学学会のＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅだけでなく、オンラインデータベース（詳細についてはワシントンＤＣの米国化学学会に連絡してもよい）を介して調製された既知の化学製品の指標によって特定されることもある。既知ではあるがカタログで市販されていない化学物質は、慣習化学合成室（ｃｕｓｔｏｍ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｈｏｕｓｅ）によって調製され得、そこでは、標準の化学合成室（例えば、上記に記載のもの）の多くは、慣習合成サービスを提供している。本明細書に記載されるピラゾール化合物の薬学的な塩の調製と選択のための参考文献は、Ｐ．  Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ  “Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，  Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，  Ｚｕｒｉｃｈ，  ２００２である。
【０１７２】
式Ｉと本明細書に開示される他の式によって包含されるカルバメート化合物を調製する方法が実施例において提供される。本明細書に記載される様々な化合物を調製するためのさらなる合成法が以下の模式図によって提供される。模式図は本発明を例証する目的で与えられるもので、本発明の範囲または精神を制限するものではない。模式図で示される出発物質は商用源から入手可能であるか、あるいは文献に記載される手順に基づいて調製可能である。模式図１、模式図２、および模式図３は、式Ｉおよび／または本明細書に開示される他の式のカルバメート化合物を調製するための一般的な方法を与える。活性化されたヘキサフルオロイソプロピルクロロホルメート（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）であるＣは、模式図１で示されるような塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭ）またはアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）のなどの溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｎｉｇの塩基、ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ｉＰｒ２ＮＥｔ）または触媒作用性の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）を含む２，６−ルチジンといった塩基の存在下で、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）であるＢを、トリホスゲンであるＡと反応させることによって調製可能である。望ましいカルバメート（Ｅ）は、活性化されたクロロホルメートを適切なアミン（Ｄ）と反応させることにより形成可能である。
【０１７３】
【化４１】
0006647592.tif 000042
【０１７４】
模式図２で示されるように、所望のカルバメート（Ｇ）は、アセトニトリルまたはジクロロメタンなどの溶媒中でＮ−メチルモルホリン（ｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｏｈｏｌｉｎｅ）（ＮＭＭ）、ＤＩＥＡ、またはトリエチルアミン（ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ）のような塩基の存在下でアミンＤとビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カーボネート（Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（ｄｉｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ、ＤＳＣ）を用いて調製可能である。一般的な構造Ｇの化合物もインサイツで調製した塩化カルバモイルで、Ｆ（Ｒ１４との置換を含む）を処置することによって調製可能である。塩化カルバモイルは、ピリジンの存在下でトリホスゲンであるＡとアミンであるＤの反応によって調製可能である。化合物Ｇは、ＤＩＥＡの存在下で、トリホスゲンＡによって、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドを含むＮ−ヒドロキシスクシンイミド中間物Ｆを処置することによっても調製可能である。その後、化合物Ｇは、上記のインサイツで調製された塩化アシルに所望のアミンＤをその後加えることによって調製可能である。
【０１７５】
【化４２】
0006647592.tif 000043
【０１７６】
一般式Ｌの化合物は模式図３によって調製可能である。活性化されたメチル２−（（クロロカルボニル）オキシ）−３，３，３−トリフルオロプロパノアートＩは、塩化メチレンまたはアセトニトリルなどの溶媒中で随意に触媒作用性のＤＭＡＰを含む、ＤＥＡ、２，６−ルチジン、またはＥｔ３などの塩基の存在下で、メチル３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノアートＨをトリホスゲンＡと反応させることによって、調製可能である。カルバメートＪはＩを適切なアミンＤと反応させることによって調製可能である。水と混合させたジオキサンなどの溶媒中でＮａＯＨまたは同様の塩基を使用する加水分解の状態でＪをさらに修飾することにより、Ｋが得られる。アミドＬの変換は、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中で、適切に置換されたアミンと、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、または同様の試薬と、ヒドロキシベンゾトリアゾル（ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）を用いる標準的なアミドカップリング条件下で、あるいは、Ｒ１２が水素と等しく、Ｒ１３がＭｅと等しいＴＨＦ中のメチルアミンによる処置によって、達成可能である。
【０１７７】
【化４３】
0006647592.tif 000044
【０１７８】
模式図４は、模式図１、模式図２、および模式図３で利用されるアミン出発物質を作るための典型的な合成手順を提供する。所望のアミンＤは、Ｂｏｃ保護された変異体Ｍに由来することがある。Ｂｏｃ基の除去は、Ｂｏｃ保護されたアミンをＮＭＭおよびヨードトリメチルシランと反応させることによって、あるいは、代替的に、０−２５°Ｃまでの温度でＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒におけるジオキサン中のＨＣＬｌの４Ｎ溶液で処理することによって、あるいは、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒においてトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理することによって、達成可能である。
【０１７９】
【化４４】
0006647592.tif 000045
【０１８０】
模式図５は一般的な構造Ｒの保護されたアミン誘導体を作るための詳細な典型的な合成手順を提供する。随意に置換される臭化アリールＮは、当業者によく知られている標準条件を用いて、低温下のｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウム、あるいはグリニャール試薬を利用して、アリールリチウム（ａｒｙｌｌｉｔｈｉｕｍ）に変換可能である。アリールリチウムまたはグリニャール試薬をギ酸エチルまたは適切なアルデヒドＯに反応させることによってアルコールＰが得られ、これは対称的（ギ酸エチルを用い、随意の置換は等価である）であり得るか、あるいは、非対称的であり得る（アルデヒドＯと臭化アリールＮの随意の置換は等価ではない）。アルコールＰは、ＤＭＦの存在下で随意にＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中で塩化チオニルを用いてクロロ変異体Ｃに変換可能であり、その後、ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート、あるいは炭酸カリウムなどの追加塩基を含むまたは含まないアセトニトリルなどの溶媒中で置換した変異体を用いた処理により、Ｒが得られる。代替的に、アルコールＰは、ＭｅＯＨまたはＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中でＮａＢＨ４または同様の試薬による還元後にケトンから得られる。保護されたアミンＲは、模式図１、模式図２、模式図３、および模式図４について上に記載された代表的なプロトコルに従って、本明細書に記載される式Ｉおよび／またはそれ以外の式の化合物に変換可能である。
【０１８１】
【化４５】
0006647592.tif 000046
【０１８２】
随意に置換されたフルオロベンズアルデヒド（Ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅｓ）Ｓは、高温のＤＭＳＯまたはジメチルアセトアミド中の炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、模式図６に記載される典型的な合成手順に従って求核性の芳香族置換状態にさらされることで、アルデヒドＴが得られ、ここでＲ１は上に定義されるように随意に置換されたヘテロシクロアルキルである。こうしたアルデヒドは以下の模式図８のアルデヒドＯの変異体として使用可能である。
【０１８３】
【化４６】
0006647592.tif 000047
【０１８４】
Ｒ１が上に定義されるように随意に置換されるヘテロシクロアルキルである置換アルデヒドＶは、適切に置換されたブロモベンズアルデヒドＵ、および、Ｐｄ２（ｄｂａ）３のようなＰｄ触媒の存在下における所望のアミン、ＢＩＮＡＰまたはＤａｖｅｐｈｏｓのようなリガンド、および、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基を用いて、ならびに、高温のトルエンのような溶媒中で、模式図７に記載されている典型的な合成手順に従って、パラジウムクロスカップリング条件下で調製可能である。これらのアルデヒドは以下の模式図８でアルデヒド（Ｏ）の変異体として使用可能である。同様の化学作用はヘテロアリールアルデヒドを使用して実行可能である。
【０１８５】
【化４７】
0006647592.tif 000048
【０１８６】
模式図８はアミン中間物Ｘを作るための詳細な典型的な合成手順を提供する。上に記載されたように随意に置換されるアルデヒドＯを、モレキュラーシーブの存在下または不在下で、ジクロロメタン、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などにおいてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの還元剤を用いてアミンと反応させることで、中間物Ｘを生成することが可能である。保護されたアミンＸは、模式図１、模式図２、模式図３、および模式図４について上に記載された代表的なプロトコルに従って、本明細書に開示される式Ｉおよび／または他の式の化合物に変換可能である。
【０１８７】
【化４８】
0006647592.tif 000049
【０１８８】
代替的に、パラジウム触媒クロスカップリングは、ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートによる還元的アミノ化後の置換された臭化アリール上で、あるいは模式図８に記載されるような適切に置換された変異体上で実行可能である。適切に置換されたハロゲン化アリールあるいはアリールトリフラートカルボキサルデヒド、例えば、臭化アリールＵを、模式図８で記載されるようにｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートと反応させることによってＹを得ることが可能である。臭化アリールＹを、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ＯＡｃ）２などのＰｄ触媒、ＢＩＮＡＰまたはＤａｖｅｐｈｏｓなどのリガンド、および、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、ならびに、高温化のトルエンなどの溶媒中で、所望のアミンで処理することで、中間物Ｚを得ることが可能である。中間物Ｙを、炭酸カリウムのような塩基と高温のジオキサンまたはＴＨＦ／水混合液などの溶媒の存在下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２のようなＰｄ触媒の存在下のパラジウムクロスカップリング条件下で随意に置換された適切に置換されたアリールボロン酸（ａｒｙｌｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）で処理することにより、ＡＡを生成することが可能である。中間物ＺとＡＡは模式図１、模式図２、模式図３、および模式図４について上に記載された代表的なプロトコルに従って、本明細書に開示される式Ｉおよび／または他の式の化合物に変換可能である。
【０１８９】
【化４９】
0006647592.tif 000050
【０１９０】
一般式ＡＥの置換されたヘテロアリールアルデヒドはＵのヘテロアリールアナログとして模式図１０に示されるように調製可能である。ＲｉとＲｊは独立して選択されることがあり、Ｒ１と一致するように意図され、上に定義されるようにＡ１上での許可された置換物である。市販のメチルケトンＡＢを室温でアルコール溶媒中のヒドラジンまたはヒドラジン塩ＡＣで凝縮して数時間から一晩中還流することにより、ヒドラジンＡＤを得ることが可能である。その後、ヒドラジンを、ＤＭＦなどの溶媒中のＮ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチル−メタンアミニウム（ｍｅｔｈａｎａｍｉｎｉｕｍ）クロリド（（クロロメチリデン）ジメチルアザニウムクロリドとしても知られている）、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）、およびＤＭＦで処理し、室温から１００°Ｃまでで一晩中撹拌した。水溶性のワークアップ後に、アルデヒドＡＥが生成される。これは、本明細書に開示される式Ｉおよび／または他の式の化合物を作るために、模式図９で示されるように使用可能である。
【０１９１】
【化５０】
0006647592.tif 000051
【０１９２】
一般式ＡＩの置換されたヘテロアリールアルデヒドをＵのヘテロアリールアナログとして模式図１１に示されるようにも調製することができる。ＲｉとＲｊは独立して選択されることがあり、Ｒ１と一致するように意図され、上に定義されるようにＡ１上での許可された置換物である。市販の２，４−ジオキソ−ペンタン酸エステルＡＦを室温でアルコール溶媒中の市販のＯ−メチルヒドロキシルアミンまたはその塩で凝縮して、モレキュラーシーブの存在下で数時間から一晩中還流することにより、オキシムＡＧを得ることが可能である。その後、オキシムをエタノールなどのアルコール溶媒中のヒドラジンまたはヒドラジン塩で処置し、室温で撹拌して一晩中潅流することによりエステルＡＨを得ることが可能である。−７８°Ｃ乃至０°Ｃのトルエンまたはジクロロメタンなどの溶媒中のジイソブチルアルミニウム水素化物を用いた直接還元とその後の水溶性のワークアップを含む当業者に知られている様々なルートを介して、あるいは、−７８°Ｃ乃至室温のテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの溶媒中の水素化ホウ素リチウムまたは水素化アルミニウムリチウムのような還元剤でアルコールに還元し、その後、水性のワークアップを行い、および、０°Ｃのジクロロメタンなどの溶媒中でピリジニウム塩化クロムまたはピリジニウム二クロム酸塩のような試薬を用いてアルデヒドに酸化して還流することによって、エステルをアルデヒドＡＩに変換可能である。他の適切な酸化体は、室温のジクロロメタンのような溶媒中のジクロロメタンまたはデス−マーチンペルヨージナンのような溶媒中の−７８°Ｃ乃至０°Ｃの塩化オキサリルなどの適切な活性化剤を含むジメチルスルホキシドを含んでいる。アルデヒドＡＩは、本明細書に開示された式Ｉおよび／または他の式の化合物を調製するために模式図９に示されるように使用可能である。
【０１９３】
【化５１】
0006647592.tif 000052
【０１９４】
さらに、一般式ＡＮの置換されたヘテロアリールアルデヒドは、Ｕのヘテロアリールアナログとして模式図１２に示されるように調製可能である。ＲｉとＲｊは独立して選択されることがあり、Ｒ１と一致するように意図され、上に定義されるようにＡ１上での許可された置換物である。ヒドラジンまたはヒドラジン塩ＡＣを、室温のアルコール溶媒中の適切に置換されたアルデヒドＡＪで凝縮してモレキュラーシーブの存在下または不在下で数時間から一晩中還流させることにより、ヒドラジンＡＫを得ることができる。ヒドラジン（ＡＫ）を、室温のアルコール溶媒中の（Ｅ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ニトロアクリルアミド、例えばＡＬと反応させて数時間から一晩中還流することにより、適切に置換されたピラゾールアミドＡＭを得ることが可能である。所望のピラゾールアルデヒドＡＮへのアミド部分の還元は、−７８°ＣのＴＨＦのような溶媒中のジイソブチルアルミニウム水素化物による直接還元とその後の水性のワークアップを含む当業者に知られている様々なルートを介して達成することが可能である。アルデヒドＡＮは本明細書に開示された式Ｉおよび／または他の式の化合物を調製するために模式図９で示されるようには使用可能である。
【０１９５】
【化５２】
0006647592.tif 000053
【０１９６】
ＡＯのようなＸのヘテロ環式変異体はさらに模式図１３によって修飾可能である。Ｒｉは独立して選択されることがあり、Ｒ１と一致するように意図され、上に定義されるようにＡ１上での許可された置換物である。ＡＯを、数時間から一晩中高温でアセトンのような溶媒中で臭化ベンジル（ＢｎＢｒ）と反応させることでピリジニウムブロミドＡＰが得られることもある。フェニル環の還元とその後のベンジル基の除去は、最初に中間物ＡＱを得るために０°Ｃのエタノールなどの溶媒中の水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を使用し、その後、ＡＲを得るために酢酸エチルのような溶媒中でＰｄ／Ｃの存在下で水素ガスを使用する水素添加を用いる、２段階の還元／水素添加によって達成することができる。その後の２−窒素のアシル化は当業者に知られている様々なルートを介して達成可能である。例えば、ＡＲを室温のＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中のＥｔ３Ｎなどの塩基の存在下で無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）と反応させることによって、ＡＳを調製することが可能である。代替的に、同様の条件下でのメタンスルホニルクロライドの使用により、対応するスルホンアミドが得られることになる。
【０１９７】
【化５３】
0006647592.tif 000054
【０１９８】
置換されたヘテロアリールエステルＡＷとＡＸは模式図１４に示されるようには調製可能である。ＡＴは模式図１と模式図４に概説された方法に従ってｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートから調製することができる。ＡＶは市販のピラゾールＡＵを使用して、模式図８に概説された方法に従って調製することができる。アルキルメタンスルホン酸、臭化アルキル、またはヨウ化アルキルのような適切な求電子、ＲｉＩを、例えば、アセトニトリルのような溶媒中の炭酸セシウムなどの塩基の存在下でピラゾールＡＶを反応させることによって、当業者に知られている精製の標準的な方法を使用して分離することが可能な異性体ＡＷおよびＡＸの混合物を得ることができる。Ｒｉは独立して選択されることがあり、上に定義されるようにＡ１上での許可された置換物と一致するように意図される。
【０１９９】
【化５４】
0006647592.tif 000055
【０２００】
水と混じり合ったジオキサンのような溶媒中でＮａＯＨまたは同様の塩基を使用する加水分解の条件下のＡＷのさらなる修飾により、模式図１５に示されるようなＡＹが得られる。アミドＢＡへの変換は、随意にＤＩＥＡのような塩基の存在下で、ＤＭＦまたはＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、または（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メタンイミニウム（ｍｅｔｈａｎｉｍｉｎｉｕｍ）ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、あるいは同様の試薬を使用する標準的なアミドカップリング条件下で達成可能である。異性体ＡＸは同様にＢＡの異性体にも変換可能である。
【０２０１】
【化５５】
0006647592.tif 000056
【０２０２】
本明細書に開示された式Ｉおよび／または他の式のカルバメート化合物を調製する追加の方法が模式図１６に示されている。活性化されたカリウムトリフルオロボラート（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ）ＢＣは、ＴＨＦのような溶媒中の炭酸カリウムのような塩基の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート（ＢＢ）と、カリウム（ブロモメチル）トリフルオロボラートとから調製することが可能である。一般式ＢＤの化合物は、ＴＨＦ／水のような溶媒中でＰｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム触媒、ＸＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｂｉｐｈｅｎｙｌ）などのリガンド、セシウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下で、適切なハロゲン化アリール（ＢＧ）とＢＣを反応させることによって調製可能である。一般式ＢＦのカルバメートは、ＤＣＭのような溶媒中のＤＩＥＡのような塩基の存在下で、Ｂｏｃ保護基の脱保護とヘキサフルオロプロパン−２−オールおよびトリホスゲンとの反応の後に得ることが可能である。代替的に、一般式ＢＦのカルバメートは、ＡＣＮのような溶媒中のＥｔ３Ｎのような塩基の存在下で、Ｂｏｃ保護基の脱保護とビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）炭酸塩との反応の後に、得ることが可能である。こうした反応の順序は逆にすることができる。最初にＢＢをヘキサフルオロプロパン−２−オールまたはビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）炭酸塩と反応させ、その後、Ｂｏｃ保護基の脱保護を行うことが可能である。その後のカリウム（ブロモメチル）トリフルオロボラートとの遊離アミンの反応と、その後のハロゲン化アリールＢＧとのパラジウムカップリングにより、所望のカルバメートＢＦが得られる。
【０２０３】
【化５６】
0006647592.tif 000057
模式図１６の適切なハロゲン化アリール（ＢＧ）は、模式図１７に示されるように市販で入手可能であるか、あるいは合成可能である。化合物ＢＨを、ブッフバルトタイプの反応に適切なパラジウム触媒、リガンド、および塩基の存在下でアミン（ＨＮＲ９Ｒ１０）と反応させることでＢＧ−１を得ることができるか、あるいは、スズキタイプの反応に適切なパラジウム触媒と塩基の存在下でボロン酸と反応させることでＢＧ−２を形成することができる。代替的に、モレキュラーシーブの存在下また不在下で、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＤＭＦなどの中でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３のような還元剤のある状態でアルデヒドＢＩをアミン（ＨＮＲ９Ｒ１０）と反応させることによって、中間物ＢＧ−３を得ることが可能である。
【０２０４】
【化５７】
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【０２０５】
本明細書に開示されるピラゾール化合物のさらなる形態
異性体
【０２０６】
さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物は、幾何異性体として存在する。他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１またはそれ以上の二重結合を持つ。本発明で提示される化合物は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、および、ツザーメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）の異性体と、それらの対応する混合物を含む。いくつかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式中で可能なあらゆる互変異性体を含んでいる。状況によっては、本明細書に記載された化合物は１つ以上のキラル中心を有し、それぞれの中心はＲ配置またはＳ配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、および、エピマーのすべての形状と、その対応する混合物を含む。本明細書で提供される化合物および方法のさらなる実施形態において、単一の調製用の段階、組み合わせ、または、相互変換に由来するエナンチオマーおよび／またはジアステレオイソマーの混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、一対のジアステレオイソマー化合物を形成するために化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて、ジアステレオマーを分離して、光学的に純粋なエナンチオマーを回復させることによって、個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離可能な複合体（ｄｉｓｓｏｃｉａｂｌｅ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、特徴的な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を備えており、これらの相違点を利用することによって分けられる。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィによって、または、好ましくは、溶解度の相違に基づいて分離／分割技術によって分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化をもたらさない任意の実用的な手段によって、分割剤とともに回収される。
【０２０７】
標識化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物はその同位体標識された形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そうした同位体標識された化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そうした同位体標識された化合物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含む。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は同位体標識された化合物を含み、これらは本明細書で列挙される化合物と同一であるが、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に取り替えられるという事実がある。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、ｌ５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫黄、フッ素、およびクロリドの同位体が挙げられる。本明細書に記載される化合物と、前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有するその代謝物、薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または、誘導体は、本発明の範囲内である。特定の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈと１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬および／または基質組織分布アッセイに役立つ。トリチウム化された、すなわち、３Ｈ、および、炭素−１４、すなわち、１４Ｃの同位体は、調製と検出が容易であることからとりわけ好ましい。さらに、ジューテリウム（つまり２Ｈ）のような重同位体による置換によって、代謝の安定の向上に起因する特定の治療上の利点、例えば、インビボの半減期の増加、または必要用量の減少が得られる。いくつかの実施形態では、同位体で標識された化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または、誘導体は、任意の適切な方法によって調製される。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、発色団または蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識を含む他の手段によって標識化される。薬学的に許容可能な塩
【０２０９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物はその薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物は酸性基または塩基性基を有しており、したがって、多くの無機塩基または有機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応することで、薬学的に許容可能な塩を形成する。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本発明の化合物の最終的な分離および精製中に、または、塩基形態の精製された化合物を適切な酸または塩基で別々に反応させて、このように形成された塩を分離することによって、インサイツで調製される。
【０２１１】
溶媒和物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物は溶媒和物として存在する。本発明は、そのような溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本発明は、そのような溶媒和物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法をさらに提供する。
【０２１２】
溶媒和物は化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含んでおり、いくつかの実施形態では、水、エタノールなどのような薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセスの間に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載される工程中に都合よく調製または形成される。ほんの一例ではあるが、本明細書に記載される化合物の水和物は、限定されないが、ジオキサン、テトラヒドロフラン、または、メタノールなどを含む有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物からの再結晶によって都合よく調製される。加えて、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態でも存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。
【０２１３】
代謝物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるピラゾール化合物は様々な代謝反応に弱い。したがって、幾つかの実施形態では、この構造への適切な置換基の取り込みは、代謝経路を減らすか、最小限に抑えるか、除去する。具体的な実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らすまたは排除する適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、またはアルキル基である。追加の、またはさらなる実施形態では、本明細書に記載されるピラゾール化合物は、後に所望の治療効果を含む所望の効果を発揮するために使用される代謝産物を生成する必要がある有機体への投与時に代謝される。
【０２１４】
ＩＩＩ．治療用途
本発明は、ＭＡＧＬおよび／またはＡＢＨＤ６の活性を調整する方法を提供する。企図されている方法は例えば、本明細書に記載される化合物に前記酵素を晒す工程を含む。いくつかの実施形態では、前述の方法の１つ以上によって用いられる化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｏ）の化合物などの、本明細書に記載される一般的な、亜族の、または具体的な化合物のうちの１つである。本明細書に記載される化合物のＭＡＧＬおよび／またはＡＢＨＤ６を調製または阻害する能力は、当該技術分野で知られているおよび／または本明細書に記載される手順によって評価可能である。いくつかの実施形態では、酵素の露出はインビボである。他の実施形態では、酵素の露出はインビトロである。
【０２１５】
本開示の別の態様は、患者におけるＭＡＧＬおよび／またはＡＢＨＤ６の発現または活性に関連する疾患を処置する方法を提供する。例えば、他のセリンヒドロラーゼ、例えばＦＡＡＨの阻害と比較して、ＭＡＧＬまたはＡＢＨＤ６またはその両方を阻害する際に選択的であり得る（例えば、ＦＡＡＨよりもＭＡＧＬを１０倍、１００倍、または１０００倍以上阻害する）化合物が本明細書で提供される。他の実施形態では、開示された化合物は、ＡＢＨＤ６と比較してＭＡＧＬの阻害の方をより選択することもある。
【０２１６】
本発明は、本明細書に記載されるピロロ−ピロールカルバメート、関連化合物、または医薬組成物を用いて、疼痛、固形腫瘍癌、肥満、ダウン症候群、アルツハイマー病、および、感染症などの医学的障害を処置する方法を提供する。処置方法は、スタンドアロンの治療として、および／または、別の治療薬を用いる併用療法の一部として、本明細書に記載されたピロロ−ピロールカルバメートまたは関連する有機化合物の使用を含んでいる。
【０２１７】
医学的障害を処置する方法
これに応じて、本発明の一態様は、固形腫瘍癌、肥満、ダウン症候群、アルツハイマー病、および感染症からなる群から選択された疾病を処置する方法を提供する。方法は式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｏ）の化合物などの本明細書に記載される治療上有効な量のピロロ−ピロールカルバメートまたは関連する有機化合物を、必要としている患者に投与する工程を含む。特定の実施形態では、方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｏ）の化合物などの本明細書に記載される治療上有効な量のピロロ−ピロールカルバメートまたは関連する有機化合物を、必要としている患者に投与する工程から本質的になる。
【０２１８】
特定の実施形態では、疾病は固形腫瘍癌である。特定の実施形態では、固形腫瘍癌は、例えば、脳腫瘍、膀胱癌、乳癌、子宮頚部癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、直腸癌、腎癌、胃癌、精巣癌、または子宮癌であってもよい。
【０２１９】
特定の実施形態では、疾病は肥満である。
【０２２０】
特定の実施形態では、疾病はダウン症候群またはアルツハイマー病である。
【０２２１】
特定の実施形態では、疾病は、細菌、真菌、寄生虫、またはウイルスによる感染症である。
【０２２２】
本発明の別の態様は、患者の痛みを処置する方法を提供する。方法は、痛みを処置するために患者に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｏ）の化合物などの本明細書に記載されるピロロ−ピロールカルバメートまたは関連する有機化合物を投与する工程を含む。特定の実施形態では、方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｏ）の化合物などの本明細書に記載される治療上有効な量のピロロ−ピロールカルバメートまたは関連する有機化合物を、必要としている患者に投与する工程から本質的になる。特定の実施形態では、疼痛は急性疼痛である。特定の他の実施形態では、疼痛は慢性的疼痛である。特定の他の実施形態では、疼痛は、炎症性疼痛、内臓痛、手術後疼痛、背痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、または生理痛のような慢性的疼痛である。特定の他の実施形態では、疼痛は労働による痛み、筋骨格疾患、皮膚病、歯痛、発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）、火傷、日焼け、蛇咬症、毒ヘビ咬傷、くも咬傷、虫刺され、神経因性膀胱障害、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、かゆみ、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、小腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除後疼痛症候群、子宮内膜症、身体外傷、頭痛、副鼻洞頭痛、緊張性頭痛、くも膜炎、片頭痛、変形性関節症、または慢性関節リウマチである。
【０２２３】
特定の他の実施形態では、疼痛は、神経障害性疼痛（例えば、神経障害性の腰痛、複合性局所疼痛症候群、後三叉神経痛（ｐｏｓｔ  ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、灼熱痛、中毒性ニューロパチー、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性神経障害、または化学療法剤によって引き起こされた慢性の神経障害である。
【０２２４】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｏ）の化合物などの本明細書に記載される有効な量のピロロ−ピロールカルバメートまたは関連する有機化合物方法を投与する工程を含む、患者の脂肪組織の量を減らす方法を提供する。特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｏ）の化合物などの本明細書に記載される有効な量のピロロ−ピロールカルバメートまたは関連する有機化合物を投与する工程から本質的になる、患者の脂肪組織の量を減らす方法を提供する。
【０２２５】
本発明の別の態様は、代謝障害（Ｘ症候群など）、嘔吐、悪心、食欲不振および／または過食症などの摂食障害；脂質異常症（ｄｉｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ）、糖尿病性神経障害、ペラグラ神経障害（ｐｅｌｌａｇｒｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、アルコール性神経障害、脚気性神経障害などの神経障害、灼熱脚症候群、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性障害、癲癇、睡眠障害、心疾患、高血圧、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、変形性関節症、嘔吐、癲癇、統合失調症とうつ病のような精神障害、緑内障、悪液質、不眠症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、発作、興奮毒露出（ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｎ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ）、虚血、エイズ消耗症候群、腎虚血、癌（例えば、乳房、肺、頭、および頚部のような固形腫瘍癌、卵巣、肉腫、黒色腫、および／または前立腺の癌）；黒色腫、転移性腫瘍、腎臓または膀胱の癌のような癌、脳、消化器の癌（例えば結腸癌）、白血病、または血液の癌（例えば、骨髄、リンパ、または単球の癌）、炎症性疼痛を含む炎症性障害（例えば、膀胱の炎症）、および／または不安障害（例えば、パニック障害、急性ストレス反応、外傷後ストレス障害、物質誘導性の不安障害、強迫性障害、広場恐怖症、特定の恐怖症、または社会恐怖症）を含む精神障害、からなる群から選択された障害を処置する方法を提供する。方法は式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｏ）の化合物などの治療上有効な量のピロロ−ピロールカルバメートまたは関連する有機化合物を、必要としている患者に投与する工程を含む。特定の実施形態では、方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｏ）の化合物などの治療上有効な量のピロロ−ピロールカルバメートまたは関連する有機化合物を、必要としている患者に投与する工程から本質的になる。
【０２２６】
同様に、有効な量の開示された化合物を投与する工程を含む、ダウン症候群またはアルツハイマー病に苦しむ患者の認知機能を改善する方法も企図されている。ダウン症候群に苦しむ典型的な患者は、小児患者（例えば、０−１１歳、０−１８歳、０−６歳、または、例えば１２〜１８歳の患者）、成人患者（例えば１８歳以上）、または例えば１８−４０歳、２０−５０歳の年配患者であり得る。こうした患者はさらに、認知障害および／または痴呆、および／または、プロスタグランジンおよび／またはアミロイドベータの製造によることもあればそうでないこともある発作に苦しむことがある。例えば、こうした患者は初期、中期、または後期の認知障害に関連する以下の症状：言語の喪失、社交性の障害、日常生活の活動の進行性消失、の１つ以上に罹っているか、あるいは有していることもあり、精神病的行動を含むこともある。例えば、開示された有効な量の化合物を投与する工程を含む、認知障害を含んでいるダウン症候群またはアルツハイマー病を抱えた患者を処置する方法が本明細書で提供される。こうした開示される方法は、例えば、ＩＱまたはＡｒｉｚｏｎａ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｔｅｓｔ  Ｂａｔｔｅｒｙ（例えば、ダウン症候群の個人に使用されるように設計された認識力テスト検査バッテリーを用いて測定される）によって測定された認識の改善をもたらすこともある。例えば、開示された方法を用いて治療された患者は、以下の少なくとも１つを有することもある：記憶の増加、記憶の改善、または言語の改善。いくつかの実施形態では、こうした開示された方法は、前記投与の後に適応行動スケールによって測定されるような生活の質を向上させた患者をもたらすこともある。
【０２２７】
他の実施形態では、神経変性の発病を遅らせるか、あるいは、神経変性を実質的に防ぐこともある、ダウン症候群患者に少なくとも部分的に神経保護（開示された化合物など）を与える方法が提供される。患者への投与は、神経変性の発症および／または神経変性症状の発症の前に始められてもよい。患者において認知力低下を処置および／または緩和し、睡眠時間および／または睡眠の質を改善し、および／またはＰＡＮＤＡＳ（レンサ球菌感染に関連した小児の自己免疫性神経精神障害）を処置するための方法が本明細書で企図され、該方法は開示された化合物を投与する工程を含む。
【０２２８】
本発明の別の態様は、本明細書に開示される有効な量の化合物を、必要としている患者に投与する工程を含む、感染症を処置する方法を提供する。感染症は病原性の生物由来物質の感染、存在、および／または成長に起因する患者の病気であると理解されている。病原性の生物由来物質は例えば細菌、真菌、または寄生虫であり得る。病気は徴候性または無症候性であり得る。いくつかの実施形態では、開示された化合物は、局所感染および／または全身感染を処置するために、必要としている患者に投与されることがある。本明細書に記載される化合物の感染症を処置する能力は、当該技術分野で知られているおよび／または本明細書に記載される手順によって評価可能である。特定の実施形態では、方法は、本明細書に開示される有効な量の化合物を、必要としている患者に投与する工程から本質的になる。
【０２２９】
特定の実施形態では、開示された化合物は、細菌によって引き起こされた感染症（例えば細菌感染）を処置するために、必要としている患者に投与されることがある。場合によっては、細菌感染はグラム陰性細菌によって引き起こされることがある。他の場合、細菌感染はグラム陽性細菌によって引き起こされることがある。さらに他の実施形態では、細菌感染はグラム染色しないことがある（例えば、細菌はマイコバクテリウムまたはマイコプラズマであり得る）。いくつかの実施形態では、細菌感染は、少なくとも１つの菌株、例えば１つ、２つ、またはそれ以上の菌種によって引き起こされることがある。別の実施形態では、企図される化合物は、限定されないが、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、エンドトキシン血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器機能不全症候群、トキシックショック症候群、急性肺障害、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）、急性腎不全、手術後の感染、および髄膜炎を含む細菌感染の合併症を処置するために使用されてもよい。特定の実施形態では、企図される化合物は静菌性であってもよい。他の実施形態では、企図される化合物は殺菌性であってもよい。
【０２３０】
別の実施形態では、本明細書で企図される化合物は、表面上の細菌増殖を阻害する方法で使用されてもよい。さらに別の実施形態では、本明細書で企図される化合物は、例えば、殺生物性の防汚剤などとして、培地での細菌増殖を阻害する方法で使用されてもよい。
【０２３１】
感染症を引き起こすことがある細菌族の非限定的な例としては以下が挙げられる：Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ，  Ｂａｃｉｌｌｕｓ，  Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ，  Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ，  Ｂｏｒｒｅｌｉａ，  Ｂｒｕｃｅｌｌａ，  Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ，  Ｃｈｌａｍｙｄｉａ，  Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ，  Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ，  Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ，  Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ，  Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ，  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ，  Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ，  Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ，  Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ，  Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ，  Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ，  Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ，  Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ，  Ｌｉｓｔｅｒｉａ，  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ，  Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ，  Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ，  Ｐｒｏｔｅｕｓ，  Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ，  Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ，  Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ，  Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ，  Ｓｅｒａｔｉａ，  Ｓｈｉｇｅｌｌａ，  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ，  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ，  Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ，  Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ，  Ｖｉｂｒｉｏ，  および、Ｙｅｒｓｉｎｉａ。
【０２３２】
感染症を引き起こすことがある細菌族の非限定的な例としては以下の菌種が挙げられる：Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ，  Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ，  Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ，  Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ，  Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ，  Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ａｂｏｒｔｕｓ，  Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｃａｎｉｓ，  Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ，  Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｓｕｉｓ，  Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ，  Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ，  Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ，  Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｓｉｔｔａｃｉ，  Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ，  Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ，  Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ，  Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ，  Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ，  Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ，  Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ，  Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ，  Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ，  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ，  Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ，  Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ，  Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ，  Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ，
Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ，  Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ，  Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ，  Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ，  ＭＲＳＡ，  ＭＲＳＥ，  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ，  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ，  Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｈｏｍｉｎｉｓ，  Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ，  Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ，  Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ，  Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ，  Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ，  Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ，  Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ，  Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ，  Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ，  Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ，  Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ，  Ｓｅｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ，  Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ，  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ，  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ，  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ，  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ，  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ，Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ，  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ，  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｖｉｒｉｄａｎｓ，  Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ，  Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ，  Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ，  Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ，  および、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、開示された化合物は、真菌によって引き起こされた感染症を処置するために、必要としている患者に投与されてもよい。感染症を引き起こすことがある真菌の非限定的な例としては以下が挙げられる：Ｃａｎｄｉｄａ  （ｅ．ｇ．，  Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ），  Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  （ｅ．ｇ．，  Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ，  Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ，  ａｎｄ  Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｃｌａｖａｔｕｓ），  Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  （ｅ．ｇ．，  Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ，  Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｕｒｅｎｔｉｉ，  Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｌｂｉｄｕｓ，  ａｎｄ  Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｇａｔｔｉｉ），  Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  （ｅ．ｇ．，  Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ），  Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  （ｅ．ｇ．，  Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ  ａｎｄ  Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ），  および、Ｓｔａｃｈｙｂｏｔｒｙｓ  （ｅ．ｇ．，  Ｓｔａｃｈｙｂｏｔｒｙｓ  ｃｈａｒｔａｒｕｍ）。
【０２３４】
特定の実施形態では、開示された化合物は、寄生虫によって引き起こされた感染症（例えば寄生虫感染）を処置するために、必要としている患者に投与されてもよい。例えば、開示された化合物は、限定されないが、原生動物、蠕虫、および外寄生生物によって引き起こされた感染を処置するために使用されてもよい。
【０２３５】
感染症を引き起こすことがある原生動物の非限定的な例としては、アメーバ動物（ａｍｏｅｂｏｚｏａ）とエクスカバータとして分類されるものが挙げられる。例えば、企図される化合物に敏感に反応する（例えば、影響され得る）アメーバ動物の非限定的な例としては、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ，  Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ，  および、Ｂａｌａｍｕｔｈｉａ  ｍａｎｄｒｉｌｌａｒｉｓが挙げられる。感染症を引き起こすことがあるエクスカバータの非限定的な例としては、Ｇｉａｒｄｉａ  （ｅ．ｇ．，  Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ），  Ｃａｒｐｅｄｉｅｍｏｎａｓ，  ａｎｄ  Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  （ｅ．ｇ．，  Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ）が挙げられる。感染症を引き起こすことがある原生動物の他の例としては、限定されないが、Ｂａｂｅｓｉａ  （ｅ．ｇ．，  Ｂａｂｅｓｉａ  ｄｉｖｅｒｇｅｎｓ，  Ｂａｂｅｓｉａ  ｂｉｇｅｍｉｎａ，  Ｂａｂｅｓｉａ  ｅｑｕｉ，  Ｂａｂｅｓｉａ  ｍｉｃｒｏｆｔｉ，  ａｎｄ  Ｂａｂｅｓｉａ  ｄｕｎｃａｎｉ），  Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ  ｃｏｌｉ，  Ｂｌａｓｔｏｃｙｓｔｉｓ，  Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ，  Ｄｉｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｆｒａｇｉｌｉｓ，  Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ，  Ｉｓｏｓｐｏｒａ  ｂｅｌｌｉ，  Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  （ｅ．ｇ．，  Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ），  Ｎａｅｇｌｅｒｉａ  ｆｏｗｌｅｒｉ，  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  （ｅ．ｇ．，  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ，  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ，  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｏｖａｌｅ，  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａｅ，および、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｋｎｏｗｌｅｓｉ），  Ｒｈｉｎｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｓｅｅｂｅｒｉ，  Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ  （ｅ．ｇ．，  Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ  ｂｏｖｉｈｏｍｉｎｉｓ  ａｎｄ  Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ  ｓｕｉｈｏｍｉｎｉｓ），  Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ，  ａｎｄ  Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  （ｅ．ｇ．，  Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ，  Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ，  ａｎｄ  Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｂｒｕｃｅｉ）が挙げられる。
【０２３６】
感染症を引き起こすことがある蠕虫の非限定的な例としては、サナダムシ、吸虫、および回虫として分類されるものが挙げられる。例えば、感染症を引き起こすことがあるサナダムシの非限定的な例としては、Ｃｅｓｔｏｄａ，  Ｔａｅｎｉａ  ｍｕｌｔｉｃｅｐｓ，  Ｄｉｐｈｙｌｌｏｂｏｔｈｒｉｕｍ  ｌａｔｕｍ，  Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  （ｅ．ｇ．，  Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｇｒａｎｕｌｏｓｕｓ，  Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｌｔｉｌｏｃｕｌａｒｉｓ，  Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｖｏｇｅｌｉ，  Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｏｌｉｇａｒｔｈｒｕｓ），  Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓ  （ｅ．ｇ．，  Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓ  ｎａｎａ  ａｎｄ  Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓ  ｄｉｍｉｎｕｔａ），  Ｔａｅｎｉａ  （ｅ．ｇ．，  Ｔａｅｎｉａ  ｓａｇｉｎａｔａ  ａｎｄ  Ｔａｅｎｉａ  ｓｏｌｉｕｍ），  Ｂｅｒｔｉｅｌｌａ  （ｅ．ｇ．，  Ｂｅｒｔｉｅｌｌａ  ｍｕｃｒｏｎａｔａ  ａｎｄ  Ｂｅｒｔｉｅｌｌａ  ｓｔｕｄｅｒｉ），  ａｎｄ  Ｓｐｉｒｏｍｅｔｒａ  ｅｒｉｎａｃｅｉｅｕｒｏｐａｅｉが挙げられる。
【０２３７】
感染症を引き起こすことがある吸虫の非限定的な例としては、Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ  （ｅ．ｇ．，  Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ  ｖｉｖｅｒｒｉｎｉ），  Ｄｉｃｒｏｃｏｅｌｉｕｍ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｕｍ，  Ｆａｓｃｉｏｌａ  （ｅ．ｇ．，  Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｈｅｐａｔｉｃａ  ａｎｄ  Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｇｉｇａｎｔｉｃａ），  Ｆａｓｃｉｏｌｏｐｓｉｓ  ｂｕｓｋｉ，  Ｇｎａｔｈｏｓｔｏｍａ  （ｅ．ｇ．，  Ｇｎａｔｈｏｓｔｏｍａ  ｓｐｉｎｉｇｅｒｕｍ  ａｎｄ  Ｇｎａｔｈｏｓｔｏｍａ  ｈｉｓｐｉｄｕｍ），  Ｍｅｔａｇｏｎｉｍｕｓ  ｙｏｋｏｇａｗａｉ，  Ｏｐｉｓｔｈｏｒｃｈｉｓ  （ｅ．ｇ．，  Ｏｐｉｓｔｈｏｒｃｈｉｓ  ｖｉｖｅｒｒｉｎｉ  ａｎｄ  Ｏｐｉｓｔｈｏｒｃｈｉｓ  ｆｅｌｉｎｅｕｓ），  Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ，  Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ  （ｅ．ｇ．，  Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ  ｗｅｓｔｅｒｍａｎｉ，  Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ  ａｆｒｉｃａｎｕｓ，  Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ  ｃａｌｉｅｎｓｉｓ，Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ  ｋｅｌｌｉｃｏｔｔｉ，  Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ  ｓｋｒｊａｂｉｎｉ，  ａｎｄ  Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ  ｕｔｅｒｏｂｉｌａｔｅｒａｌｉｓ），  Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  （ｅ．ｇ．，  Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ，  Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｈａｅｍａｔｏｂｉｕｍ，  Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｊａｐｏｎｉｃｕｍ，  ａｎｄ  Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍｅｋｏｎｇｉ），  Ｅｃｈｉｎｏｓｔｏｍａ  ｅｃｈｉｎａｔｕｍ，  Ｔｒｉｃｈｏｂｉｌｈａｒｚｉａ  ｒｅｇｅｎｔｉ，  ａｎｄ  Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａｔｉｄａｅが挙げられる。
【０２３８】
感染症を引き起こすことがある回虫の非限定的な例としては、Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ  ｄｕｏｄｅｎａｌｅ，  Ｎｅｃａｔｏｒ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ，  Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｃｏｓｔａｒｉｃｅｎｓｉｓ，  Ａｎｉｓａｋｉｓ，  Ａｓｃａｒｉｓ  （ｅ．ｇ．，  Ａｓｃａｒｉｓ  ｌｕｍｂｒｉｃｏｉｄｅｓ），  Ｂａｙｌｉｓａｓｃａｒｉｓ  ｐｒｏｃｙｏｎｉｓ，  Ｂｒｕｇｉａ  （ｅ．ｇ．，  Ｂｒｕｇｉａ  ｍａｌａｙｉ  ａｎｄ  Ｂｒｕｇｉａ  ｔｉｍｏｒｉ），  Ｄｉｏｃｔｏｐｈｙｍｅ  ｒｅｎａｌｅ，  Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｉｍｍｉｔｉｓ，  Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ  ｍｅｄｉｎｅｎｓｉｓ，  Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ  （ｅ．ｇ．，  Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ  ｖｅｒｍｉｃｕｌａｒｉｓ  ａｎｄ  Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ  ｇｒｅｇｏｒｉｉ），  Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ  ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ，  Ｈａｌｉｃｅｐｈａｌｏｂｕｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ，  Ｌｏａ  ｌｏａ  ｆｉｌａｒｉａ，  Ｍａｎｓｏｎｅｌｌａ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｅｒｃａ，  Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ  ｖｏｌｖｕｌｕｓ，Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ  ｓｔｅｒｃｏｒａｌｉｓ，  Ｔｈｅｌａｚｉａ  （ｅ．ｇ．，  Ｔｈｅｌａｚｉａ  ｃａｌｉｆｏｒｎｉｅｎｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｌａｚｉａ  ｃａｌｌｉｐａｅｄａ），  Ｔｏｘｏｃａｒａ  （ｅ．ｇ．，  Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｃａｎｉｓ  ａｎｄ  Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｃａｔｉ），  Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ  （ｅ．ｇ．，  Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ  ｓｐｉｒａｌｉｓ，  Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ  ｂｒｉｔｏｖｉ，  Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ  ｎｅｌｓｏｎｉ，  Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ  ｎａｔｉｖａ），  Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ  （ｅ．ｇ．，  Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ  ｔｒｉｃｈｉｕｒａ  ａｎｄ  Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ  ｖｕｌｐｉｓ），および、Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ  ｂａｎｃｒｏｆｔｉが挙げられる。
【０２３９】
感染症を引き起こすことがある病原体の他のさらなる他の例としては、Ａｒｃｈｉａｃａｎｔｈｏｃｅｐｈａｌａ，  Ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ，  Ｌｉｎｇｕａｔｕｌａ  ｓｅｒｒａｔｅ，  Ｏｅｓｔｒｏｉｄｅａ，  Ｃａｌｌｉｐｈｏｒｉｄａｅ，  Ｓａｒｃｏｐｈａｇｉｄａｅ，  Ｔｕｎｇａ  ｐｅｎｅｔｒａｎｓ，  および、Ｄｅｒｍａｔｏｂｉａ  ｈｏｍｉｎｉｓが挙げられる。
【０２４０】
同様に、本明細書に開示される化合物を必要としている患者に投与する工程を含むウイルス感染を処置する方法が企図されている。特定の実施形態では、方法は、本明細書に開示される化合物を必要としている患者に投与する工程から本質的になる。感染症を引き起こすことがあるウイルスの非限定的な例としては、アデノ関連ウイルス、Ａｉｃｈｉウイルス、オーストラリアコウモリリッサウイルス、ＢＫポリオーマウイルス、バンナ（Ｂａｎｎａ）ウイルス、バーマ（Ｂａｒｍａｈ）森林ウイルス、ブンヤムウェラ−ウイルス、ブニヤウイルス・ラクロス（Ｋａ  Ｃｒｏｓｓｅ）、ブニヤウイルス・カンジキウサギ、オナガザルヘルペスウイルス、チャンディプラウイルス、チクングニアウイルス、牛痘ウイルス、コクサッキーウイルス、クリミア−コンゴ出血性熱ウイルス、デング熱ウイルス、ドーリ（Ｄｈｏｒｉ）ウイルス、ジュグベ（Ｄｕｇｂｅ）ウイルス、ドゥベンヘイジ（Ｄｕｖｅｎｈａｇｅ）ウイルス、エボラウイルス、エコーウイルス、脳心筋炎ウイルス、エプスタイン−バーウイルス、ヨーロッパコウモリリッサウイルス、ＧＢウイルスＣ、ハンタンウイルス、ヘンドラウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、デルタ肝炎ウイルス、ウマポックスウイルス、ヒトアデノウイルス、ヒトアストロウイルス、ヒトコロナウイルス、ヒト−サイトメガロウイルス、ヒトエンテロウイルス６８型、７０型、ヒトヘルペスウイルス１型、ヒトヘルペスウイルス２型、ヒトヘルペスウイルス６型、ヒトヘルペスウイルス７型、ヒトヘルペスウイルス８型、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルス１型、ヒトパピローマウイルス２型、ヒトパピローマウイルス１６型、１８型、ヒトパラインフルエンザ、ヒトパルボウイルスＢ１９、ヒト呼吸系発疹ウイルス、ヒトライノウイルス、ヒトＳＡＲＳコロナウイルス、ヒトスプーマレトロウイルス（ｓｐｕｍａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）、ヒトＴ−リンパ親和性ウイルス、ヒトトロウイルス、インフルエンザＡ型ウイルス、インフルエンザＢ型ウイルス、インフルエンザＣ型ウイルス、イスファハン（Ｉｓｆａｈａｎ）ウイルス、ＪＣポリオーマウイルス、日本脳炎ウイルス、フニンアレナウィルス、ＫＩポリオーマウイルス、クンジンウイルス、ラゴスコウモリウイルス、ビクトリア湖マールブルグウイルス（Ｌａｋｅ  Ｖｉｃｔｏｒｉａ  ｍａｒｂｕｒｇｖｉｒｕｓ）、ランガットウイルス、ラッサウィルス、ローズデール（Ｌｏｒｄｓｄａｌｅ）ウイルス、跳躍病ウイルス、リンパ球脈絡髄膜炎ウイルス、マチュポウイルス、マヤロウイルス、麻疹ウイルス、メンゴ脳心筋炎ウイルス、メルケル細胞ポリオーマウイルス、モコラ（Ｍｏｋｏｌａ）ウイルス、伝染性軟属腫ウイルス、サル痘ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、マーレーバレー脳炎ウイルス、ニューヨークウイルス、ニパウイルス、ノーウォークウイルス、オニョンニョンウイルス、オルフウイルス、オロポーシェウイルス、ピキンデウイルス、ポリオウイルス、プンタトロ（Ｐｕｎｔａ  ｔｏｒｏ）フレボウイルス、プーマラウイルスウイルス、狂犬病ウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ロスリバーウイルス、ロタウイルスＡ、ロタウイルスＢ、ロタウ���ルスＣ、風疹ウイルス、サギヤマ（Ｓａｇｉｙａｍａ）ウイルス、サシチョウバエ熱（シチリア型）ウイルス、サッポロウイルス、セムリキ森林ウイルス、ソウルウイルス、サル泡沫状ウイルス、サルウイルス５型、シンドビスウイルス、サウサンプトンウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ダニ媒介性ポワッサンウイルス、トルクテノウイルス、トスカーナウイルス、ウークニエミウイルス、ワクシニアウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、痘瘡ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ＷＵポリオーマウイルス、西ナイルウイルス、ヤバサル腫瘍ウイルス、ヤバ様疾患ウイルス、および黄熱ウイルスなどが挙げられる。
【０２４１】
同様に、併用療法、例えば、本明細書に開示される化合物と追加の活性薬剤の相互作用による有意な効果を発揮するように意図された特別な処置レジメンの一部として、開示された化合物と追加の活性薬剤を同時投与することが本明細書で企図されている。組み合わせの有益な効果は、限定されないが、治療薬の組み合わせに由来する薬物動態学的または薬力学的な相互作用を含む。組み合わせでのこうした治療薬の投与は、定義された時間（通常選択された組み合わせに応じて数週間、数カ月、または数年）にわたって行われるのが一般的である。併用療法は、連続的に、すなわち、各治療薬が異なる時間に投与されるような複数の治療薬の投与だけでなく、これらの治療薬またはこれらの治療薬の少なくとも２つのほぼ同時の投与を包含することを意図している。
【０２４２】
ほぼ同時の投与は、例えば、単一の製剤または組成物（例えば、一定の割合の各治療薬を有する錠剤またはカプセル）、あるいは、治療薬の各々について様々な単一の製剤（例えば、カプセル）を被検体に投与することによって実行可能である。各治療薬の連続投与または実質的に同時の投与は、限定されないが、経口経路、静注経路、筋肉内経路、および粘膜組織による直接吸収を含む任意の適切な経路によって達成可能である。治療薬は同じ経路または異なる経路によって投与可能である。例えば、選択された組み合わせの最初の治療薬が静脈内注射によって投与されることもあれば、組み合わせの他の治療薬が経口で投与されることもある。代替的に、例えば、すべての治療薬が経口で投与されてもよく、あるいは、すべての治療薬が静脈内注射によって投与されてもよい。
【０２４３】
併用療法は、他の生物学的に活性な成分や非薬物療法とのさらなる組み合わせにおいて上記のような治療薬の投与を包含することもできる。併用療法が非薬物療法も含む場合、治療薬と非薬物療法の組み合わせの相互作用による有益な効果が達成される限り、非薬物療法は任意の時間に行われ得る。例えば、適切な場合では、非薬物療法が数日または数週間だけ治療薬の投与から一時的に除外されても、有益な効果は依然として達成される。
【０２４４】
組み合わせの成分は患者に同時にまたは連続して投与されてもよい。成分が同じ薬学的に許容可能な担体中に存在することもあるため、同時に投与されることが認識されよう。代替的に、活性成分は、同時にまたは連続して投与可能な従来の経口剤形といった個別の医薬担体中に存在してもよい。
【０２４５】
例えば、疼痛または他の企図される指標（例えば、アルツハイマー病またはダウン症候群）の企図される処置について、開示された化合物は、オピオイド、カンナビノイド受容体（ＣＢ−１またはＣＢ−２）修飾薬、ＣＯＸ−２阻害剤、アセトアミノフェン、および／または、非ステロイド性の抗炎症薬などの疼痛向けの他の治療薬と同時投与可能である。例えば、同時投与され得る疼痛の処置のための追加の治療薬は、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシモルホン、フェンタニル、トラマドール、およびレボルファノールを含む。
【０２４６】
同時投与のための他の企図される治療薬は、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、サルサレート、ジフルニサル、デクスイブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、セレコキシブ、パレコキシブ、リモナバン、および／またはエトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｃ）を含んでいる。
【０２４７】
特定の実施形態では、患者は哺乳動物である。特定の実施形態では、患者はヒトである。
【０２４８】
特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｏ）の化合物などの第ＩＩセクションに記載される一般的なまたは特定の化合物、あるいは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｏ）の特定の変数の定義を記載するさらなる実施形態の１つによって包含される化合物の１つである。
【０２４９】
上記の記載は、特定のピロロ−ピロールカルバメートまたは関連する有機化合物を使用して、様々な病気を処置する方法に関連する多くの実施形態を記載している。本特許出願はとりわけ実施形態のすべての組み合わせを企図している。例えば、本発明は式（Ｉｃ）の治療上有効な量の化合物を投与することにより固形腫瘍癌を処置するための処置について企図している。
【０２５０】
ＩＶ．医薬組成物
本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｏ）の化合物などの、本明細書に記載されるピロロ−ピロールカルバメートまたは関連する有機化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０２５１】
一実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉｃ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉｄ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉｅ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉｆ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉｇ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉｈ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉｊ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉｋ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉｍ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉｏ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【０２５２】
別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉｃ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉｄ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉｅ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉｆ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉｇ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉｈ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉｊ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉｋ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉｍ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉｏ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物から本質的になる医薬組成物を提供する。
【０２５３】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、例えば、合成方法の１つ以上の工程で作られる汚染中間物または副産物などの他の有機的な小分子を約５％未満または約１％未満または約０．１％未満含んでいるという点で、実質的に純粋である。
【０２５４】
特定の実施形態では、医薬組成物は好ましくは、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とともに処方される上記のピロロ−ピロールカルバメートまたは関連する有機化合物の１つ以上を含む。以下に詳細に記載されるように、本発明の医薬組成物は、以下に適したものを含む固体または液体の形態での投与のためにとりわけ処方されてもよい：（１）経口投与、例えば、水薬（水性または非水性の溶液または懸濁液）、錠剤（例えば、頬側、舌下、および／または体内吸収を対象とするもの）、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌に塗布するためのペースト剤）；（２）例えば無菌の溶液または懸濁液あるいは徐放性の製剤としての、例えば皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外の注入による非経口投与；（３）例えば、皮膚に投与されるクリーム、軟膏、または制御放出パッチまたは噴霧剤としての局所投与；（４）例えば、ペッサリー、クリーム、またはフォームとして、膣内または直腸内に；（５）舌下；（６）目；（７）経皮；または、（８）鼻。
【０２５５】
本明細書で使用されるような句「治療上有効な量」とは、いかなる医学的処置にも使用可能な合理的なベネフィット・リスク比で動物中の細胞の少なくとも亜集団中である程度の所望の治療効果を生むことに有効な本発明の化合物、材料、または化合物を含む組成物の量を意味する。治療上有効な量は１回以上の投与、適用、あるいは用量で投与することが可能であり、特別な処方または投与経路に制限されることを意図していない。本明細書で使用されるように、用語「処置する」とは、疾病、疾患、障害などの改善、あるいはその症状の緩和をもたらす任意の効果、例えば、減少、低下、調節、寛解、または除去を含む。
【０２５６】
句「薬学的に許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、あるいは他の問題または合併症なく、人間と動物の組織との接触使用に適していて、合理的なベネフィット・リスク比と釣り合っている、こうした化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すように本明細書では用いられる。
【０２５７】
特に、本開示は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と一緒に処方される、本明細書に開示されるような化合物を含む医薬組成物を提供する。こうした製剤は、適切な人々を含む、経口、直腸、局所、頬側、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または、静脈内）、直腸、膣内、またはエアロゾルの投与に適したものを含むが、いかなる所定のケースの投与の最も適切な形態は、処置されている疾病の程度と重症度、および使用されている特別な化合物の性質に依存する。例えば、開示される組成物は、単位投与量として処方されることもあれば、および／または経口または皮下の投与のために処方されることもある。
【０２５８】
典型的な医薬組成物は、医薬品製剤の形態、例えば、固体、半固体、または液体の形態で使用されることがあり、これは、外部、腸内、または非経口の用途に適した有機または無機の担体または賦形剤と混ぜ合わせて、活性な成分として開示された化合物の１つ以上を含んでいる。活性成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使用に適した他の形態として、通常は無毒で薬学的に許容可能な担体と共に合成されてもよい。活性な対象化合物は、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を発揮するのに十分な量の医薬組成物に含まれている。
【０２５９】
錠剤などの固形組成物を調製するために、主要な活性成分を、開示された化合物またはその無毒の薬学的に許容可能な塩の均質な混合物を含む固体の予備処方組成物を形成するために、医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、またはゴムなどの従来のタブレット成分、およびと他の医薬希釈剤、例えば、水と混合させることもある。こうした予備処方組成物を均質と呼ぶとき、組成物が錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に細分されるように、活性成分が組成物の全体的に平等に分散することを意味する。
【０２６０】
経口投与のための固体の剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、ドラジェ、散剤、顆粒剤など）では、対象組成物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容可能な担体、および／または、以下のいずれかと混ぜられる：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸のような、充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセリンのような希釈剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモあるいはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶液緩染剤；（６）第四アンモニウム化合物のような吸収促進物質；（７）例えば、アセチルアルコールやグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリンとベントナイト粘土（ｂｅｎｔｏｎｉｔｅ  ｃｌａｙ）のような吸収性物質；（９）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物などの滑沢剤；ならびに、（１０）着色料。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、組成物は緩衝剤も含むことがある。同様のタイプの固形組成物は、高分子量ポリエチレングリコールなどと同様にラクトースまたは乳糖としてこうした賦形剤を使用する、柔らかくまたは固く充填されたゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用されてもよい。
【０２６１】
錠剤は随意に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作られることがある。圧縮錠剤は、結合剤（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性な希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコラートまたは架橋したカルボキシルメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤、あるいは分散剤を使用して調製されてもよい。成型された錠剤は、適切な機械で不活性な液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を成型することによって作られてもよい。錠剤と、ドラジェ、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤などの他の固体剤形は、腸溶コーティングや製剤処方の分野で周知の他のコーティングといったコーティングやシェルを用いて随意にスコア化または調製されてもよい。
【０２６２】
吸入または吹送のための組成物は、薬学的に許容可能な水性の溶媒または有機溶媒中の溶液および懸濁液、またはその混合物、および、散剤を含んでいる。経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤を含んでいる。対象組成物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当該技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤、可溶化剤および乳化剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（とりわけ、綿の実、落花生類、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ひまし、および、ゴマの油）、グリセリン、テトラヒドロフラニル・アルコール、ポリエチレングリコールなど、ならびに、ソルビタン、シクロデキストリン、およびその混合物の脂肪酸エステルを含み得る。
【０２６３】
懸濁液は、対象組成物に加えて、例えば、エトキシレート化（ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ）イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天とトラガント、およびその混合物として懸濁化剤を含むことがある。
【０２６４】
直腸または膣内の投与のための製剤は坐薬として示されることがあり、これは、対象組成物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス、またはサリチル酸塩を含む、１つ以上の適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することにより調製されてもよく、室温では固体だが体温では液体であるため、体腔の中で溶けて活性な薬剤を放出する。
【０２６５】
対象組成物の経皮的な投与のための剤形は、散剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液、パッチ、および吸入薬を含んでいる。活性な成分は、無菌条件下で、薬学的に許容可能な担体、および必要に応じて保存剤、緩衝剤、または噴射剤と混ぜられることがある。
【０２６６】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、およびゲル剤は、対象組成物に加えて、動物性脂肪と植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石、および酸化亜鉛といった賦形剤、またはその混合物を含むこともある。
【０２６７】
散剤と噴霧剤は、対象組成物に加えて、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末のような賦形剤、あるいはこうした物質の混合物を含むこともある。噴霧剤はさらにクロロフルオロ炭化水素（ｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ）と、ブタンやプロパンのような揮発性の非置換型の炭化水素といった従来の噴射剤を含むこともある。
【０２６８】
本明細書に開示される組成物と化合物は、エアロゾルによって選択的に投与されてもよい。これは、化合物を含む水性のエアロゾル、リポソーム調製物、または固形微粒子を調製することにより遂行される。非水性の（例えばフルオロカーボン噴霧剤）懸濁液を使用することができる。音波噴霧器は、対象組成物に含まれる化合物の分解を引き起こすこともある薬剤の剪断（ｓｈｅａｒ）に対する露出を最小限に抑えるため、使用されることもある。通常、水性のエアロゾルは、従来の薬学的に許容可能な担体と安定化剤と一緒に対象組成物の水溶液または懸濁液を処方することによって作られる。担体と安定化剤は特別な対象組成物の必要条件に応じて変わるが、典型的には非イオン性の界面活性剤（ツイーン、プルロニック、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンのようなアミノ酸、緩衝剤、塩、砂糖、または糖アルコールを含んでいる。エアゾール剤は一般に等張液から調製される。
【０２６９】
非経口投与に適した医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な無菌の等張の水溶液または非水性の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、あるいは使用の直前に無菌の注入可能な溶液または分散液に再構成され得る無菌の散剤と組み合わせて対象組成物を含んでもよく、これらは抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、対象となるレシピエントの血液または懸濁化剤または増粘剤によって製剤を等張にする溶質を含み得る。
【０２７０】
医薬組成物中で使用され得る適切な水性および非水性の担体の例は、水、エタノール、ポリオール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびその適切な混合物、オリーブオイルなどの植物油、およびオレイン酸エチルやシクロデキストリンなどの注入可能な有機酸エステルを含む。適切な流動度は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散の場合には必要となる粒度の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持されてもよい。
【０２７１】
同様に、開示された化合物と腸溶性の材料；および、薬学的に許容可能な担体またはその賦形剤を含む腸溶性の医薬製剤が企図されている。腸溶性の材料とは、胃の酸性環境下で実質的に不溶性であるとともに特定のｐＨの腸液で圧倒的に可溶性であるポリマーを指す。小腸は胃と大腸の間に胃腸管（腸）の一部であり、十二指腸、空腸、および回腸を含んでいる。十二指腸のｐＨは約５．５であり、空腸のｐＨは約６．５であり、遠位の回腸のｐＨは約７．５である。これに応じて、腸溶性の材料は、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８、または、約１０．０のｐＨまでは水に溶けない。典型的な腸溶性の材料は、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）、酢酸セルローストリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシナート、酢酸セルローススクシナート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、プロピオン酸セルロースフタレート、セルロースアセテートマレイン酸塩、セルロースアセテートセルロース、セルロースアセテートプロピオネート、メチルメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのコポリマー、アクリル酸メチルのコポリマー、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸（Ｇａｎｔｒｅｚ  ＥＳシリーズ）のコポリマー、エチルメタクリレート−メタクリル酸メチル−クロロトリメチルアンモニウムアクリル酸エチルコポリマー、ゼイン、セラック、およびコーパルコロホニー（ｃｏｌｌｏｐｈｏｒｉｕｍ）などの天然樹脂、およびいくつかの市販の腸溶性の分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ  ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ、および、Ａｑｕａｔｅｒｉｃ）を含む。上記の材料の各々の溶解度は知られているか、あるいは容易にインビトロで測定可能である。前述のものは可能な材料の一覧であるが、本開示の利益を受ける当業者は、それが包括的なものではなく、本開示の目的を満たす他の腸溶性の材料があることを認識するであろう。
【０２７２】
本発明の調製物は経口的に、非経口的に、局所的に、または直腸で与えられてもよい。調製物は当然それぞれの投与経路に適した形態で与えられる。例えば、これらは注入、吸入、目薬、軟膏、坐薬などによって錠剤またはカプセル剤の形態で、注入、点滴、または吸入による投与；ローション剤または軟膏によって局所に；および、坐剤によって直腸に投与される。経口投与が好ましい。
【０２７３】
本明細書で使用されるような句「非経口投与」および「非経口に投与される」とは、通常注入による、腸内投与と局所投与以外の投与方式を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、および胸骨下の注射と注入を含む。
【０２７４】
本明細書で使用されるような句「全身投与」、「全身に投与される」、「周辺投与」、および「周辺に投与される」とは、中間物、化合物、薬、または他の材料が患者の系に入り、従って代謝と他の類似するプロセス、例えば、皮下投与に晒されるように、中枢神経系への直接投与以外のそれらの投与を意味する。
【０２７５】
こうした化合物は、経口、例えば、噴霧剤による経鼻、直腸、膣内、非経口、大槽内、および、頬側および舌下を含む、散剤、軟膏剤、または滴剤による局所を含む、任意の適切な投与経路によって治療のためにヒトや他の動物に投与されることがある。
【０２７６】
選択される投与経路にかかわらず、適切な水和形態の中で使用され得る本発明の化合物、および／または、本発明の医薬組成物は、当業者に知られている従来の方法によって薬学的に許容可能な剤形へと処方される。
【０２７７】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、患者に対して有害となることなく、特別な患者、組成物、および投与方式に関して所望の治療効果を達成するのに有効な活性成分の量を得るために、変更されてもよい。
【０２７８】
選択される用量レベルは、用いられる本発明の特別な化合物、あるいはそのエステル、塩、またはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特別な化合物の排泄または代謝の割合、吸収の速度または程度、処置の期間、用いられる特別な化合物と組み合わせて使用される他の医薬品、化合物、および／または材料、処置される患者の年齢、性別、状態、一般的な健康、および、以前の病歴を含む、様々な要因、ならびに、医学的分野で周知の類似の要因に依存する。
【０２７９】
当該技術分野で通常の技術を有する医師または獣医は、必要とされる有効な量の医薬組成物を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要とされるよりも少ないレベルの医薬組成物中で用いられる本発明の化合物の用量を始め、所望の治療効果が達成されるまではその用量を次第に増やすことができる。
【０２８０】
一般に、本発明の化合物の適切な一日用量は、治療効果をもたらすのに有効な最低用量である化合物の量でなる。こうした有効量は一般に上に記載された要因に依存する。好ましくは、化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ乃至約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ乃至約１００ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ乃至約５０ｍｇ／ｋｇで投与される。本明細書に記載される化合物が別の薬剤と同時投与される場合、有効量はこの薬剤が単独で使用されるときよりも少なくなることもある。
【０２８１】
望ましい場合には、活性化合物の有効な一日用量は、随意に単位剤形で、一日のうちで適切な間隔を空けて、２、３、４、５、または６回投与されるか、あるいはそれ以上の分割用量で別々に投与され得る。好ましい投与量は１日１回の投与である。
【０２８２】
Ｖ．医学用途で使用されるキット
本発明の別の態様は障害を処置するためのキットを提供する。キットは以下を含む：ｉ）固形腫瘍癌、肥満、ダウン症候群、アルツハイマー病、または感染症などの医学的障害を処置するための使用説明書；および、ｉｉ）式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｏ）の化合物などのピロロ−ピロールカルバメートまたは関連する有機化合物。キットは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｏ）の化合物などの本明細書に記載されるピロロ−ピロールカルバメートまたは関連する有機化合物の量を含む１以上の単位剤形を含むことがあり、これは、医学的障害、例えば、固形腫瘍癌、肥満、ダウン症候群、アルツハイマー病、または感染症を処置するのに有効である。
【０２８３】
上記の記載は、ピロロ−ピロールカルバメートと関連する有機化合物、ピロロ−ピロールカルバメートまたは関連する有機化合物を含む組成物、ピロロ−ピロールカルバメートまたは関連する有機化合物を使用する方法、およびキットを含む本発明の複数の態様と実施形態について記載している。本特許出願はとりわけ態様と実施形態のすべての組み合わせと変換を企図している。例えば、本発明は式（Ｉｃ）の治療上有効な量の化合物を投与することにより、ヒト患者の固形腫瘍癌、肥満、ダウン症候群、アルツハイマー病、または感染症を処置することを企図している。
【実施例】
【０２８４】
略語のリスト
上で使用されたように、および、本発明の記載全体にわたって、特段の明記のない限り、以下の略語は次の意味を有すると理解されるものとする：
【０２８５】
【表１−１】
0006647592.tif 000059
【０２８６】
【表１−２】
0006647592.tif 000060
【０２８７】
ここで一般に記載されている本発明は以下の実施例を参照することでより容易に理解される。これらは本発明の特定の態様と実施形態を例証する目的のためだけに含まれており、本発明を制限することを意図してはいない。
【０２８８】
実施例１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−フルオロ−４−モルホリノベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０２８９】
【化５８】
0006647592.tif 000061
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−フルオロ−４−モルホリノベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートの調製
【０２９０】
【化５９】
0006647592.tif 000062
【０２９１】
磁気撹拌棒を装備した５０−ｍＬの丸底フラスコを、窒素下で、ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（５００ｍｇ、２．３６ミリモル）で満たした。固体を１０ｍＬのジクロロメタン（無水物）に溶かし、室温で撹拌した。２−フルオロ−４−モルホリノベンズアルデヒド（４９３ｍｇ、２．３６ミリモル）を加え、その後、モレキュラーシーブ（４９０ｍｇと８−１２メッシュビーズ）を加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌し続けた。その時点で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５４９ｍｇ、２．５９ミリモル、１．１０等量）を加えた。反応を薄層クロマトグラフィによってアルデヒドの消失についてモニタリングした。１５時間後、反応を飽和した重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）でクエンチした。ジクロロメタン（１５ｍＬ）の追加後、混合物を二相に分割した。水相はジクロロメタン（１５ｍＬ）で２度抽出した。組み合わせた有機質層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製の混合物を２４ｇのシリカとジクロロメタンを含むクロマトグラフィーカラムに適用した。ジクロロメタン中の１００％のジクロロメタン乃至１０％のメタノールからの勾配溶媒を用いて、浅黄色油として、９１５ｍｇ（９６％）のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−フルオロ−４−モルホリノベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６−３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝３１．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．３８−３．０４（ｍ、６Ｈ）、２．８６−２．６４（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、２Ｈ）、１．７８（ｓ、１Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、９Ｈ）。
【０２９２】
工程２：４−（３−フルオロ−４−（（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）フェニル）モルホリンの調製
【０２９３】
【化６０】
0006647592.tif 000063
【０２９４】
磁気撹拌棒を装備した１００−ｍＬの丸底フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（８１９ｍｇ、２．１６ミリモル）とジクロロメタン（１４ｍＬ）で満たした。結果として生じた溶液を０°Ｃに冷やした。塩酸（ジオキサン中３．２ｍＬ、４Ｎ）をシリンジで加えた。氷浴を取り除き、結果として生じた濁った懸濁液を、室温で一晩中撹拌した。２０時間後、白い懸濁液を２５０−ｍＬエルレンマイヤーフラスコに移し、飽和した水性の炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、およびジクロロメタン（３０ｍＬ）で３０分間撹拌した。層を分離させ、水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で２度抽出した。有機質層を飽和した水性の重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。結果として生じた黄色の油を、ある勾配（２Ｍのアンモニアを含む９０％のジクロロメタン／１０％メタノールに対して１００％のジクロロメタン）を備えた２４ｇのシリカカラム上でクロマトグラフィで分離させ、黄色の油（６２０ｍｇ、９１％）として４−（３−フルオロ−４−（（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）フェニル）モルホリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２−２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．２９（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）．
【０２９５】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−フルオロ−４−モルホリノベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートの調製
【０２９６】
【化６１】
0006647592.tif 000064
【０２９７】
磁気撹拌棒を装備した１０−ｍＬのねじ口のバイアルを、窒素下で、トリホスゲン（１６ｍｇ、０．０５５ミリモル、０．３５等量）とジクロロメタン（１ｍＬ）で満たし、０°Ｃに冷やした。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール（２１μＬ、０．１７ミリモル）を１分以上シリンジで加えて、その後、２，６−ルチジン（３８μＬ、２．１等量）を１分以上加えた。後者の追加は発熱性であり、内部温度は追加中５°Ｃ以下に維持された。その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、０．１等量）は反応混合物に加えた。溶液は無色のままであり、氷浴は取り除いた。結果として生じた透明な溶液を１時間室温で撹拌させた。磁気撹拌棒を装備した個別の１０−ｍＬのバイアルを、４−（３−フルオロ−４−（（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）フェニル）モルホリン（４７．７ｍｇ、０．１５６ミリモル）とジクロロメタン（１ｍＬ）で満たした。クロロホルメート溶液を０°Ｃに再度冷やして、アミン溶液をシリンジで１分以上、クロロホルメート溶液に加えた。アミンを含むフラスコをジクロロメタン（０．２５ｍＬ）ですすいで、すすぎ溶液を反応フラスコに加えた。氷浴を取り除き、透明で無色の反応混合物を室温で一晩中撹拌した。飽和した水性の重炭酸ナトリウム（１ｍＬ）を加えて、層を分離させた。水層をジクロロメタン（１ｍＬ）で洗浄した。有機質層を組み合わせ、濃縮し、１２ｇのシリカゲルカラムに適用することで、溶出する第２のピークとして、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−フルオロ−４−モルホリノベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート、３７ｍｇ（４７％）を得た。溶出する最初のピークは２，６−ルチジンであった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．１２（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｈｅｐ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、８．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、３．３０（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．６、７．８、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０−３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｔｄ、Ｊ＝１０．２、３．２Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１９４．１（４−モルホリノ−２−フルオロベンジルカチオン）．
【０２９８】
実施例２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−クロロ−４−モルホリノベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０２９９】
【化６２】
0006647592.tif 000065
【０３００】
表題化合物を、実施例１の工程（１−３）の代表的な手順に従って、市販の２−クロロ−４−モルホリノベンズアルデヒドとｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートから直接合成することによって、白色固形物として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−クロロ−４−モルホリノベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２−３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、８．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．０８（ｍ、４Ｈ）、２．９４−２．８１（ｍ  ２Ｈ）、２．６７−２．４８（ｍ、４Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１０．０［Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮＯ］＋（４−モルホリノ−２−クロロベンジルカチオン）。
【０３０１】
実施例３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−クロロベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０３０２】
【化６３】
0006647592.tif 000066
【０３０３】
工程１：２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−クロロベンズアルデヒドの調製
【０３０４】
【化６４】
0006647592.tif 000067
【０３０５】
丸底フラスコを、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（４９５ｍｇ、３．３２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（４３６ｍｇ、３．１６ミリモル）、および４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．１５ミリモル）で満たし、内容物をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶かし、１２０°Ｃに加熱した。４時間後、反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈させ、塩水で３回洗浄した。有機物を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。結果として生じるオレンジ油をある勾配（８０％のヘキサン／２０％  ＥｔＯＡｃに対して１００％のヘキサン）を備えたシリカカラム上でクロマトグラフィで分離することによって、黄色の固体（３３６ｍｇ、４３％）として２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−クロロベンズアルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、３．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７−４．４１（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．０６−１．９６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
工程２−４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−クロロベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートの調製
【０３０７】
【化６５】
0006647592.tif 000068
【０３０８】
表題化合物を、実施例１の工程（１−３）の代表的な手順に従って、２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−クロロベンズアルデヒドから合成することによって、油として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−クロロベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．０２（ｍ、２Ｈ）、５．８１−５．６９（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．３７（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．４２−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．０８−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．８３（ｍ、４Ｈ）、２．６４−２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．１５−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．０３−１．９６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
実施例４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−クロロ−２−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０３１０】
【化６６】
0006647592.tif 000069
【０３１１】
表題化合物を、実施例３（工程１）と実施例１（１−３）の代表的な手順に従って、市販のオクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジンとｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートから直接合成することによって、油として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−クロロ−２−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−６．９７（ｍ、２Ｈ）、５．６６（ｄｄｔ、Ｊ＝１０．１、６．２、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７−３．７２（ｍ、３Ｈ）、３．７３−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．１５（ｍ、４Ｈ）、３．００（ｓ、１Ｈ）、２．８８−２．６６（ｍ、３Ｈ）、２．６４−２．３２（ｍ、５Ｈ）、２．０１−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．４６（ｍ、５Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
実施例５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）−５−クロロベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０３１３】
【化６７】
0006647592.tif 000070
【０３１４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの調製
【０３１５】
【化６８】
0006647592.tif 000071
【０３１６】
表題化合物を実施例３（工程１）に記載されるような似たやり方で５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドから合成することによって、黄色の固体（２．１４ｇ、７０％）としてｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１０．１７（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．２３−３．１４（ｍ  ２Ｈ）、２．９７−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．１１−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
工程２：２−ｔｅｒｔ−ブチル５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２，５（１Ｈ，３Ｈ）−ジカルボン酸の調製  
【０３１８】
【化６９】
0006647592.tif 000072
【０３１９】
丸底フラスコをトリホスゲン（１．６８ｇ、５．６６ミリモル）とＤＣＭ（２００ｍＬ）で満たした。ヘキサフルオロイソプロパノール（１．９３ｍＬ、１８．４ミリモル）を１分以上液滴で加えた。ＤＩＰＥＡ（４．９ｍＬ、２８．０ミリモル）を３分以上液滴で加えた。フラスコ内容物を２時間室温で撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（３．００ｇ、１４．２ミリモル）を一度に加えて、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、反応混合物を１ＮのＨＣｌと塩水で洗浄した。有機物を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。結果として生じた油を、ある勾配（８０％のヘキサン／２０％アセトンに対して１００％のヘキサン）のシリカカラム上でクロマトグラフィで分離させることによって、２−ｔｅｒｔ−ブチル５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２，５（１Ｈ，３Ｈ）−ジカルボン酸（５．７４ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ５．８７−５．６６（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０３２１】
【化７０】
0006647592.tif 000073
【０３２２】
丸底フラスコを、２−ｔｅｒｔ−ブチル５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２，５（１Ｈ，３Ｈ）−ジカルボン酸（４．７ｇ、１１．６ミリモル）とＤＣＭ（３０ｍＬ）で満たした。その後、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を加えて、反応混合物を４時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（３Ｘ）で洗浄した。有機物を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得て、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−  −    ５−クロロベンジル（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（アミノ）ピペリジン−１−イル））ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートの調製
【０３２４】
【化７１】
0006647592.tif 000074
【０３２５】
表題化合物を、例えば実施例１（工程１）に記載されているようなｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメートから合成することによって、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−５−クロロベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１．００ｇ、７１％）を得た。
【０３２６】
工程５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）−５−クロロベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートの調製
【０３２７】
【化７２】
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【０３２８】
丸底フラスコを１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−５−クロロベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（２３０ｍｇ、０．３１１ミリモル）とＤＣＭ（１０ｍＬ）で満たした。ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えて、反応を２時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンを加えて、溶液を再度濃縮して。粗のアミンを得た。粗製生成物に、ＤＣＭ（２ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（２１３μＬ）を加え、反応混合物を０°Ｃに冷やした。塩化アセチル（３６μＬ、０．３４２ミリモル）を液滴で加えて、反応混合物を３０分間０°Ｃで撹拌した。反応を１００μＬのＭｅＯＨを追加してクエンチし、溶液はその後濃縮した。結果として生じた油を、ある勾配（９５％のＤＣＭ／５％のＭｅＯＨに対して１００％のＤＣＭ）のシリカカラム上でクロマトグラフィで分離させることによって、オレンジの固体（７３  ｍｇ、４１％）として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）−５−クロロベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｔｄ、Ｊ＝１１．５、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．７１（ｍ、３Ｈ）、２．７１−２．６１（ｍ、３Ｈ）、２．５９−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．０７−１．９８（ｍ、５Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
実施例６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（５−クロロ−２−（４−（メチルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０３３０】
【化７３】
0006647592.tif 000076
【０３３１】
表題化合物を、実施例５（工程５）の代表的な手順に従って、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（アミノ）ピペリジン−１−イル）−５−クロロベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−１カルボキシラートと塩化メシルから調製することによって、白色固体として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（５−クロロ−２−（４−（メチルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、８．２Ｈｚ  ２Ｈ）、３．５８（ｑ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７−３．２８（ｍ、３Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｑ、Ｊ＝１１．４、１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４−２．４９（ｍ、４Ｈ）、１．７６−１．６３（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｄ、Ｊ＝１２．４  Ｈｚ  ２Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
実施例７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（３−アセトアミドアゼチジン−１−イル）−５−クロロベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０３３３】
【化７４】
0006647592.tif 000077
【０３３４】
表題化合物を、実施例５（工程１−５）の代表的な手順に従って、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）アセトアミドと１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−１カルボキシラートから調製することによって、透明な油として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（３−アセトアミドアゼチジン−１−イル）−５−クロロベンジル）ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．１１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．５４−３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｓ、２Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６−２．４４（ｍ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
実施例８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０３３６】
【化７５】
0006647592.tif 000078
【０３３７】
工程１：１−クロロ−４−［クロロ（４−クロロフェニル）メチル］ベンゼンの調製
【０３３８】
【化７６】
0006647592.tif 000079
【０３３９】
１０００−ｍＬの３つ首のある丸底フラスコを、ビス（４−クロロフェニル）メタノール（４９．６ｇ、１９６ミリモル、１．００等量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、およびジクロロメタン（１００ｍＬ）で満たした。塩化チオニル（９３．３ｇ、７８４ミリモル、４．００等量）を液滴で加えた。結果として生じた溶液を４０°Ｃで一晩中撹拌した。結果として生じた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）を含むシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることによって、灰色の固体として４７．８ｇ（９０％の収率）の１−クロロ−４−［クロロ（４−クロロフェニル）メチル］ベンゼンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：δ７．３０−７．３９（ｍ、８Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）．ＧＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２７０Ｍ＋。
【０３４０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートの調製
【０３４１】
【化７７】
0006647592.tif 000080
【０３４２】
１００−ｍＬの丸底フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート（２．００ｇ、９．４２ミリモル、１．００等量）、１−クロロ−４−［クロロ（４−クロロフェニル）メチル］ベンゼン（５．４６ｇ、２０．１ミリモル、２．１３等量）、炭酸カリウム（６．９０ｇ、４９．９ミリモル、５．３０等量）、およびアセトニトリル（３０ｍＬ）で満たした。結果として生じた溶液を８２°Ｃで一晩中撹拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。結果として生じた溶液を、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。１．８０ｇのｔｅｒｔ−ブチル５−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ（４３％の収率）を産出するために、残留物は、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を備えたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離された［３，４−ｃ］黄色の固体としてのピロール−２−カルボキシラート。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
工程３：２−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールの調製
【０３４４】
【化７８】
0006647592.tif 000081
【０３４５】
表題化合物を実施例５（工程３）に記載されるようにｔｅｒｔ−ブチル５−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートから合成することによって、褐色油として２−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートの調製  
【０３４７】
【化７９】
0006647592.tif 000082
【０３４８】
５０−ｍＬの丸底フラスコを、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３３６ｍｇ、２．００ミリモル、１．００等量）、アセトニトリル（２０ｍＬ）、およびトリホスゲン（１９８ｍｇ、０．６６７ミリモル、０．３３等量）で満たした。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９４２ｍｇ、７．２９ミリモル、３．６５等量）を液滴で加えた。混合物を２時間室温で撹拌した。２−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（６９４ｍｇ、２．００ミリモル、１．００等量）を加えた。結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。その混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１／５）を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させた。粗製生成物（１９８ｍｇ）を以下の勾配条件を用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｆｅｒｓ２７６７−５クロマトグラフ上で、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａが１０分かけて８０％のＣＨ３ＣＮまで増加し、その後、０．１分かけて１００％のＣＨ３ＣＮまで増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮで維持し、その後、０．１分かけて２０％のＣＨ３ＣＮまで減らし、１．９分間２０％で維持される。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＰｒｅｐＣ１８、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ。移動相：相Ａ：水性のＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ。検出器：ＵＶ  ２２０＆２５４ｎｍ。精製により、無色の油として、６９．６ｍｇ（６％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：δ７．２３−７．３３（ｍ、８Ｈ）、５．７２−５．８５（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、１Ｈ）、３．６５−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｂｒ、２Ｈ）、２．３７−２．５２（ｍ、４Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
実施例９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（４−フェニルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０３５０】
【化８０】
0006647592.tif 000083
【０３５１】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５−［（４−フェニルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートの調製
【０３５２】
【化８１】
0006647592.tif 000084
【０３５３】
１００−ｍＬの丸底フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート（１．００ｇ、４．７１ミリモル、１．００等量）、４−フェニルベンズアルデヒド（１．００ｇ、５．４９ミリモル、１．１７等量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．１８ｇ、１５．０ミリモル、３．１９等量）、および１，２−ジクロルエタン（３０ｍＬ）で満たした。結果として生じた溶液を室温で一晩中撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じた溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることにより、無色の固体として０．６００ｇ（３４％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル５−［（４−フェニルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
工程２−３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（４−フェニルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０３５５】
表題化合物を、実施例５（工程３）とその後、実施例８（工程４）に記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチル５−［（４−フェニルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートから合成することによって、無色の油として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（４−フェニルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：δ７．５４−７．６８（ｍ、４Ｈ）、７．３５−７．４８（ｍ、５Ｈ）、５．７２−５．８２（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．４４−３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．７９（ｍ、４Ｈ）、２．９６（ｓ、２Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
実施例１０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０３５７】
【化８２】
0006647592.tif 000085
【０３５８】
表題化合物を、実施例３（工程１）とその後、実施例９（工程１−３）の代表的な手順に従って、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドとモルホリンから合成することによって、黄色の油として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．５５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．００−７．０３（ｍ、１Ｈ）、５．７０−５．８３（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．６２−３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．３５−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．８７（ｓ、２Ｈ）、および２．４８−２．６３（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
実施例１１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０３６０】
【化８３】
0006647592.tif 000086
【０３６１】
工程１：４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドの調製
【０３６２】
【化８４】
0006647592.tif 000087
【０３６３】
５００−ｍＬの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、その後、４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（８．００ｇ、２９．７ミリモル、１．００等量）、モルホリン（２．５９ｇ、２９．７ミリモル、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ（４．２８ｇ、４４．５ミリモル、１．５０等量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．３６ｇ、１．４９ミリモル、０．０５等量）、ＢＩＮＡＰ（１．８５  ｇ、２．９７ミリモル、０．１０等量）、およびトルエン（１５０ｍＬ）で満たした。結果として生じた溶液は油浴で７５°Ｃで１５時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。結果として生じた溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機質層を組み合わせ、ろ過し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１／４）を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させ、黄色の固体として０．８００ｇ（１０％の収率）の４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
工程２−４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０３６５】
表題化合物を、実施例９（工程１−３）の代表的な手順に従って、４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドから合成することによって、淡黄色油として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２−６．８２（ｍ、２Ｈ）、５．６９−５．８２（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．８７（ｍ、４Ｈ）、３．６８−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．３３−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．７９−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．５３−２．５８（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
実施例１２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−フェニルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート  
【０３６７】
【化８５】
0006647592.tif 000088
【０３６８】
表題化合物を、実施例９（工程１−３）の代表的な手順に従って、市販のｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートと２−フェニルベンズアルデヒドから直接合成することによって、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−フェニルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．４１−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．３９（ｍ、８Ｈ）、５．７６−５．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．２０−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、２Ｈ）、２．５２（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、２Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
実施例１３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（３−フェニルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート  
【０３７０】
【化８６】
0006647592.tif 000089
【０３７１】
表題化合物を、実施例９（工程１−３）の代表的な手順に従って、市販のｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートと３−フェニルベンズアルデヒドから直接合成することによって、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（３−フェニルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．５７−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．５２（ｍ、７Ｈ）、５．７２−５．８２（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．３４−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．８４（ｂｒ、２Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
実施例１４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［４−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０３７３】
【化８７】
0006647592.tif 000090
【０３７４】
表題化合物を、実施例３（工程１）とその後、実施例９（工程１−３）の代表的な手順に従って、市販の２，４−ジフルオロベンズアルデヒドとモルホリンから直接合成することによって、黄色の油として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［４−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２６−７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．７２−６．７８（ｍ、２Ｈ）、５．７０−５．７８（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝２．２  Ｈｚ、４Ｈ）、３．７０−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．９８（ｍ、６Ｈ）、２．５６−２．６１（ｍ、４Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
実施例１５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０３７６】
【化８８】
0006647592.tif 000091
【０３７７】
表題化合物を、実施例３（工程１）とその後、実施例９（工程１−３）の代表的な手順に従って、市販の２，４−ジフルオロベンズアルデヒドとピロリジンから直接合成することによって、黄色の油として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２１（ｔ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０−６．５６（ｍ、２Ｈ）、５．６７−５．７９（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．３０−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．８６（ｂｒ  ２Ｈ）、２．５４−２．５９（ｍ、４Ｈ）、１．８４−１．９６（ｍ、４Ｈ）。
ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
実施例１６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［４−フルオロ−２−（３−メチルモルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０３７９】
【化８９】
0006647592.tif 000092
【０３８０】
表題化合物を、実施例３（工程１）とその後、実施例９（工程１−３）の代表的な手順に従って、市販の２，４−ジフルオロベンズアルデヒドと３−メチルモルホリン塩酸塩から直接合成することによって、無色の油として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［４−フルオロ−２−（３−メチルモルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３６（ｂｒ、１Ｈ）、６．８０−６．９０（ｍ、２Ｈ）、５．６８−５．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．８９（ｍ、６Ｈ）、３．３１−３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．１６−３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．８７−２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．４８−２．７５（ｍ、５Ｈ）、０．７６（ｄ、Ｊ＝３．０  Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
実施例１７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−フルオロフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０３８２】
【化９０】
0006647592.tif 000093
【０３８３】
表題化合物を、実施例３（工程１）とその後、実施例９（工程１−３）の代表的な手順に従って、２，４−ジフルオロベンズアルデヒドと１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンから直接合成することによって、オレンジ色の固体として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−フルオロフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２８−７．３３（ｍ、１Ｈ）、６．７２−６．８０（ｍ、２Ｈ）、５．６８−５．７６（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．８１（ｍ、８Ｈ）、３．３０−３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．９１−３．０２（ｍ、６Ｈ）、２．５６−２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３８４】
実施例１８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［４−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート  
【０３８５】
【化９１】
0006647592.tif 000094
【０３８６】
表題化合物を、実施例３（工程１）とその後、実施例９（工程１−３）の代表的な手順に従って、市販の４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドとモルホリンから直接合成することによって、黄色の油として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［４−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−７．０５（ｍ、２Ｈ）、５．６７−５．７９（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．８３（ｍ、４Ｈ）、３．６５−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．２８−３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．９７（ｍ、６Ｈ）、２．５６−２．６１（ｍ、４Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
実施例１９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０３８８】
【化９２】
0006647592.tif 000095
【０３８９】
表題化合物を、実施例３（工程１）とその後、実施例９（工程１−３）の代表的な手順に従って、市販の４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドとピロリジンから直接合成することによって、黄色の油として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２１−７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．７７−６．８１（ｍ、２Ｈ）、５．６７−５．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．２７−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、Ｊ＝６．４  Ｈｚ、４Ｈ）、２．８６（ｂｒ、２Ｈ）、２．５０−２．５９（ｍ  ４Ｈ）、１．８４−１．９４（ｍ、４Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
実施例２０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［４−クロロ−２−（３−メチルモルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０３９１】
【化９３】
0006647592.tif 000096
【０３９２】
表題化合物を、実施例３（工程１）とその後、実施例９（工程１−３）の代表的な手順に従って、市販の４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドと３−メチルモルホリンから直接合成することによって、黄色の油として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［４−クロロ−２−（３−メチルモルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．１４（ｍ、２Ｈ）、５．７０−５．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．８７（ｍ、６Ｈ）、３．４４−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．３９（ｍ、４Ｈ）、２．７０−２．９３（ｍ、４Ｈ）、２．４９−２．６６（ｍ、４Ｈ）、０．７４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
実施例２１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−クロロフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０３９４】
【化９４】
0006647592.tif 000097
【０３９５】
表題化合物を、実施例３（工程１）とその後、実施例９（工程１−３）の代表的な手順に従って、市販の４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドと１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンから直接合成することによって、淡黄色固体として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−クロロフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、５．６８−５．７７（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．８０（ｍ、８Ｈ）、３．３０−３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．８９−３．０５（ｍ、６Ｈ）、２．５６−２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
実施例２２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［２−（モルホリン−４−イル）−４−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０３９７】
【化９５】
0006647592.tif 000098
【０３９８】
表題化合物を、実施例９（工程１）、実施例１１（工程１）、実施例５（工程３）、および実施例８（工程４、ＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを使用）に記載されるように、２−ブロモ−４−（プロパン−２−イル）ベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、およびモルホリンから合成することによって、黄色の油として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［２−（モルホリン−４−イル）−４−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２５−７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．９２−６．９４（ｍ、２Ｈ）、５．６８−５．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．８４（ｍ、８Ｈ）、３．２８−３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．８４−３．０１（ｍ、７Ｈ）、２．５８−２．６３（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
実施例２３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［４−（プロパン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート  
【０４００】
【化９６】
0006647592.tif 000099
【０４０１】
表題化合物を、実施例９（工程１）、実施例１１（工程１）、実施例５（工程３）、および実施例８（工程４、ＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを使用）に記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［２−ブロモ−４−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートから合成することによって、白色固形物として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［４−（プロパン−２−イル）−２−ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３−６．７６（ｍ、２Ｈ）、５．６９−５．７７（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．１８−３．３９（ｍ、６Ｈ）、２．８０−２．８９（ｍ、３Ｈ）、２．５４−２．６２（ｍ、４Ｈ）、１．８７−１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．９  Ｈｚ、６Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
実施例２４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０４０３】
【化９７】
0006647592.tif 000100
【０４０４】
表題化合物を、実施例９（工程１）、実施例１１（工程１）、実施例５（工程３）、および実施例８（工程４、ＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを使用）に記載されるように、２−ブロモ−４−（プロパン−２−イル）ベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、および１（ピペラジン−１−イル）エタノンから合成することによって、白色固形物として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９−６．９６（ｍ、２Ｈ）、５．６８−５．７６（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．７４（ｍ、８Ｈ）、３．２９−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．８２−３．０８（ｍ、７Ｈ）、２．５９−２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
実施例２５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［２−フルオロ−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０４０６】
【化９８】
0006647592.tif 000101
【０４０７】
表題化合物を、実施例３（工程１）とその後、実施例９（工程１−３）の代表的な手順に従って、市販の２，４−ジフルオロベンズアルデヒドと３−メチルモルホリン塩酸塩から直接合成することによって、淡黄色油として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［２−フルオロ−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．１８（ｔ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．６９−５．７７（ｍ、１Ｈ）、３．８０−４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．７５（ｍ、６Ｈ）、３．５８−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．０８−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｂｒ、２Ｈ）、２．５０−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
実施例２６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０４０９】
【化９９】
0006647592.tif 000102
【０４１０】
表題化合物を、実施例３（工程１）とその後、実施例９（工程１−３）の代表的な手順に従って、市販の２，４−ジフルオロベンズアルデヒドと１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンから直接合成することによって、黄色の油として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２２（ｂｒ、１Ｈ）、６．５４−６．６７（ｍ、２Ｈ）、５．６８−５．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．７８（ｍ、８Ｈ）、３．３７−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．２１（ｍ、４Ｈ）、２．８７（ｂｒ、２Ｈ）、２．５０−２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４１１】
実施例２７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［２−クロロ−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０４１２】
【化１００】
0006647592.tif 000103
【０４１３】
表題化合物を、実施例３（工程１）とその後、実施例９（工程１−３）の代表的な手順に従って、市販の２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドと３−メチルモルホリンから直接合成することによって、黄色の油として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［２−クロロ−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２４−７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．８２−６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．７２−６．７６（ｍ、１Ｈ）、５．７０−５．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６４−４．００（ｍ、９Ｈ）、３．３４−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．０５−３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｂｒ、２Ｈ）、２．５２−２．６５（ｍ、４Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
実施例２８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−クロロフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０４１５】
【化１０１】
0006647592.tif 000104
【０４１６】
表題化合物を、実施例３（工程１）とその後、実施例９（工程１−３）の代表的な手順に従って、市販の２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドと１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンから直接合成することによって、黄色の油として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−クロロフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２７−７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．７７−６．８１（ｍ、１Ｈ）、５．７１−５．７９（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．７７（ｍ、８Ｈ）、３．３４−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．１９（ｍ、４Ｈ）、２．８７（ｂｒ、２Ｈ）、２．５４−２．６４（ｍ、４Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
実施例２９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［２−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０４１８】
【化１０２】
0006647592.tif 000105
【０４１９】
表題化合物を、実施例９（工程１）、実施例１１（工程１、ＢＩＮＡＰの代わりにＤａｖｅｐｈｏｓを使用）、実施例５（工程３）、および実施例８（工程４、ＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを使用）に記載された手順に従って、３−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、およびピペリジンから合成することによって、淡黄色油として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［２−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．０７−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．９７（ｍ、２Ｈ）、５．６９−５．７７（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｂｒ、２Ｈ）、３．３３−３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．８６（ｍ、６Ｈ）、２．５３−２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．６８−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．５６−１．６４（ｂｒ、２Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
実施例３０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０４２１】
【化１０３】
0006647592.tif 000106
【０４２２】
表題化合物を、実施例９（工程１）、実施例１１（工程１、ＢＩＮＡＰの代わりにＤａｖｅｐｈｏｓを使用）、実施例５（工程３）、および実施例８（工程４、ＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを使用）に記載された手順に従って、市販の２−ブロモ−３−メチルベンズアルデヒドとｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートから直接合成することによって、淡黄色油として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２４−７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．９７−７．０５（ｍ、２Ｈ）、５．６８−５．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｂｒ、２Ｈ）、３．０５−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．９６（ｍ、４Ｈ）、２．７４（ｍ、４Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．４６−１．５４（ｍ、６Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
実施例３１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（４−クロロ−２−［８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０４２４】
【化１０４】
0006647592.tif 000107
【０４２５】
表題化合物を、実施例３（工程１）とその後、実施例９（工程１−３）の代表的な手順に従って、市販の４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドと８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカンから直接合成することによって、黄色の油として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（４−クロロ−２−［８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２０−７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、２Ｈ）、５．６６−５．７９（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．８１（ｍ、８Ｈ）、３．４１−３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｓ、２Ｈ）、２．８７（ｂｒ、２Ｈ）、２．５２（ｂｒ、４Ｈ）、１．８２−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．７９（ｍ、４Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
実施例３２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（４−クロロ−２−［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０４２７】
【化１０５】
0006647592.tif 000108
【０４２８】
表題化合物を、実施例３（工程１）とその後、実施例９（工程１−３）の代表的な手順に従って、市販の４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドと５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンから直接合成することによって、黄色の油として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（４−クロロ−２−［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ：８．４８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ  １Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．８８−６．９４（ｍ、１Ｈ）、５．６２−５．７５（ｍ、１Ｈ）、４．６３−４．８１（ｍ、４Ｈ）、３．６７−３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．３０−３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｂｒ、２Ｈ）、２．５６（ｂｒ、４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
実施例３３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（４−クロロ−２−［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０４３０】
【化１０６】
0006647592.tif 000109
【０４３１】
表題化合物を、実施例３（工程１）とその後、実施例９（工程１−３）の代表的な手順に従って、市販の４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドと５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンから直接合成することによって、オレンジ色のシロップとして、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（４−クロロ−２−［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル］フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、５．６６−５．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０５−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．７４（ｍ、８Ｈ）、２．５７−２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．８８（ｂｒ、２Ｈ）、４．２３（ｂｒ、２Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
実施例３４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−クロロ−２−（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４３３】
【化１０７】
0006647592.tif 000110
【０４３４】
表題化合物を、実施例９（工程１）、実施例１１（工程１）、実施例５（工程３）、および実施例８（工程４、ＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを使用）に記載されるように、４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、および５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンから合成することによって、オフホワイトの固体として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−クロロ−２−（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．１５（ｍ、２Ｈ）、５．６６−５．７９（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．３３（ｍ、４Ｈ）、３．５２−３．７４（ｍ、６Ｈ）、３．２３−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｂｒ、２Ｈ）、２．５７−２．５９（ｍ、４Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
実施例３５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−クロロ−２−（（Ｒ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４３６】
【化１０８】
0006647592.tif 000111
【０４３７】
表題化合物を、実施例３（工程１）とその後、実施例９（工程１−３）の代表的な手順に従って、市販の４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドと（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピペラジンから直接合成することによって、オレンジ色の油として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−クロロ−２−（Ｒ）（−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２８（ｓ、１Ｈ）、６．９８−７．０４（ｍ、２Ｈ）、５．６９−５．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｂｒ、２Ｈ）、３．２８−３．３４（ｍ、３Ｈ）、３．０５−３．２８（ｍ、３Ｈ）、２．８６−２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．５２−２．６２（ｍ、５Ｈ）、２．３６−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．４２−１．４８（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
実施例３６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［４−クロロ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０４３９】
【化１０９】
0006647592.tif 000112
【０４４０】
表題化合物を、実施例３（工程１）とその後、実施例９（工程１−３）の代表的な手順に従って、市販の４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドと１−メタンスルホニルピペラジンから直接合成することによって、オレンジ色のシロップとして、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［４−クロロ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−７．０８（ｍ、２Ｈ）、５．７０−５．７８（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．３１−３．３８（ｍ、６Ｈ）、３．０６−３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．８６（ｂｒ、５Ｈ）、２．５１−２．５８（ｍ、４Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
実施例３７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（４−クロロ−２−［４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０４４２】
【化１１０】
0006647592.tif 000113
【０４４３】
表題化合物を、実施例３（工程１）とその後、実施例９（工程１−３）の代表的な手順に従って、４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドと４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン塩酸塩から直接合成することによって、オレンジ色のシロップとして、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（４−クロロ−２−［４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２６−７．３３（ｍ、１Ｈ）、６．９７−７．００（ｍ、２Ｈ）、５．６８−５．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｂｒ、２Ｈ）、３．４７−３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．２６−３．３７（ｍ、４Ｈ）、２．８６（ｂｒ、２Ｈ）、２．６０−２．６７（ｍ、４Ｈ）、２．４４−２．４８（ｍ、３Ｈ）、１．７８−２．０９（ｍ、８Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
実施例３８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（４−クロロ−２−［１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０４４５】
【化１１１】
0006647592.tif 000114
【０４４６】
表題化合物を、実施例３（工程１）とその後、実施例９（工程１−３）の代表的な手順に従って、市販の４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドと２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンから直接合成することによって、オフホワイト固体として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（４−クロロ−２−［１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６８−７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．９８−７．０３（ｍ、２Ｈ）、５．６９−５．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｂｒ、２Ｈ）、３．２５−３．５２（ｍ、６Ｈ）、２．８６（ｂｒ、２Ｈ）、２．６３−２．７４（ｍ、４Ｈ）、２．４８−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．１５（ｍ、４Ｈ）、１．４６−１．５６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
実施例３９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０４４８】
【化１１２】
0006647592.tif 000115
【０４４９】
表題化合物を、実施例９（工程１）、実施例１１（工程１）、実施例５（工程３）、および実施例８（工程４、ＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを使用）に記載されるように、４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、およびアゼチジンから合成することによって、黄色の油として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．０９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、５．７２−５．８０（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．７０−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．４６（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｂｒ、２Ｈ）、２．５５−２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．２４−２．３４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
実施例４０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（３−メチル−２−［２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０４５１】
【化１１３】
0006647592.tif 000116
【０４５２】
表題化合物を、実施例９（工程１）、実施例１１（工程１）、実施例５（工程３）、および実施例８（工程４、ＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを使用）に記載されるように、２−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、および２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナンから合成することによって、黄色の油として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（３−メチル−２−［２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］）ノナン−７−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．０３−７．１０（ｍ、２Ｈ）、５．６９−５．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．９７（ｍ、６Ｈ）、３．６０（ｂｒ、２Ｈ）、３．１３−３．４１（ｍ、６Ｈ）、２．４８−２．５７（ｍ、４Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．９１−２．０８（ｍ、４Ｈ）、２．８８（ｂｒ、２Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
実施例４１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−メチル−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０４５４】
【化１１４】
0006647592.tif 000117
【０４５５】
表題化合物を、実施例９（工程１）、実施例１１（工程１）、実施例５（工程３）、および実施例８（工程４、ＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを使用）に記載されるように、２−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、およびモルホリンから合成することによって、黄色の油として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−メチル−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．１９−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．００−７．０９（ｍ、２Ｈ）、５．６８−５．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．８３（ｍ、８Ｈ）、３．２０−３．３８（ｍ、４Ｈ）、２．８８−２．９９（ｍ、４Ｈ）、２．５７−２．６３（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
実施例４２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（３−クロロ−２−［２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０４５７】
【化１１５】
0006647592.tif 000118
【０４５８】
表題化合物を、実施例３（工程１）、その後で実施例９（工程１−３）の代表的な手順に従い、市販で入手可能な３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドと２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナンから直接合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（３−クロロ−２−［２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，１Ｈ），５．７１−５．７７（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．９４（ｍ，８Ｈ），３．１６−３．４１（ｍ，６Ｈ），２．８７（ｂｒ，２Ｈ），２．４８−２．６０（ｍ，４Ｈ），１．９４−２．０６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
実施例４３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（３−クロロ−２−［３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０４６０】
【化１１６】
0006647592.tif 000119
【０４６１】
表題化合物を、実施例３（工程１）、その後で実施例９（工程１−３）の代表的な手順に従い、市販で入手可能な３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドと３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンから直接合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（３−クロロ−２−［３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１９−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８７（ｍ，１Ｈ），５．６８−５．８０（ｍ，１Ｈ），４．００−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ，２Ｈ），３．７０−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｂｒ，２Ｈ），２．５６−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．１５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
実施例４４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０４６３】
【化１１７】
0006647592.tif 000120
【０４６４】
表題化合物を、実施例３（工程１）、その後で実施例９（工程１−３）の代表的な手順に従い、市販で入手可能な３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドとモルホリンから直接合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロロ−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．６６−５．７９（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７５（ｍ，８Ｈ），３．３１−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｂｒ，２Ｈ），２．７３−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．６２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
実施例４５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［２−（モルホリン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０４６６】
【化１１８】
0006647592.tif 000121
【０４６７】
表題化合物を、実施例３（工程１）、その後で実施例９（工程１−３）の代表的な手順に従い、市販で入手可能な２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドとモルホリンから直接合成し、淡黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［２−（モルホリン−４−イル）−３（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ），５．７０−５．８２（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７９（ｍ，８Ｈ），３．３３−３．５０（ｍ，４Ｈ），２．８１−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．６８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
実施例４６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−メチル−３−［２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０４６９】
【化１１９】
0006647592.tif 000122
【０４７０】
表題化合物を、実施例９（工程１）、実施例１１（工程１）、実施例５（工程３）、及び実施例８（工程４、ＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを使用）に記載されるように、３−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及び２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナンから合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−メチル−３−［２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．０２−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９１（ｍ，２Ｈ），５．７３−５．７７（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．９２（ｍ，６Ｈ），３．５５（ｂｒ，２Ｈ），３．３１−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｂｒ，２Ｈ），２．４８−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．８９−２．０６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
実施例４７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［２−メチル−３−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０４７２】
【化１２０】
0006647592.tif 000123
【０４７３】
表題化合物を、実施例９（工程１）、実施例１１（工程１）、実施例５（工程３）、及び実施例８（工程４、ＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを使用）に記載されるように、３−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及びモルホリンから合成し、淡黄色の固体として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［２−メチル−３−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．６７−５．７９（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｂｒ，２Ｈ），３．３０−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９０（ｍ，６Ｈ），２．５３−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
実施例４８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−クロロ−３−［２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０４７５】
【化１２１】
0006647592.tif 000124
【０４７６】
表題化合物を、実施例９（工程１）、実施例１１（工程１）、実施例５（工程３）、及び実施例８（工程４、ＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを使用）に記載されるように、２−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及び２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナンから合成し、オレンジ色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−クロロ−３−［２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８５（ｍ，１Ｈ），５．７３−５．７７（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７９（ｍ，６Ｈ），３．２７−３．４６（ｍ，６Ｈ），２．８５−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．６４（ｍ，４Ｈ），１．９１−２．０５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
実施例４９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［２−クロロ−３−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０４７８】
【化１２２】
0006647592.tif 000125
【０４７９】
表題化合物を、実施例９（工程１）、実施例１１（工程１）、実施例５（工程３）、及び実施例８（工程４、ＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを使用）に記載されるように、２−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及びモルホリンから合成し、オフホワイトの固体として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［２−クロロ−３−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６８−５．８０（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｂｒ，２Ｈ），３．０２−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｂｒ，２Ｈ），２．６２（ｂｒ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８０】
実施例５０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４８１】
【化１２３】
0006647592.tif 000126
【０４８２】
表題化合物を、実施例１（工程１−３）の代表的な手順に従い、市販で入手可能な１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−４−カルバルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートから直接合成し、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−メチル−３−フェニル−Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｈｅｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．３４−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．４７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
実施例５１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０４８４】
【化１２４】
0006647592.tif 000127
【０４８５】
工程１：（Ｅ／Ｚ）−１−［１−（２−クロロフェニル）エチリデン］−２−メチルヒドラジンの調製
【０４８６】
【化１２５】
0006647592.tif 000128
【０４８７】
１００ｍＬの丸底フラスコを窒素の下で、１−（２−クロロフェニル）エタン−１−オン（３．８０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、１．２０等量）、メチルヒドラジン硫酸塩（３．００ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びエタノール（３０ｍＬ）で満たした。結果として生じる溶液を一晩、加熱還流した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、黄色油として７．００ｇ（粗製）の（Ｅ／Ｚ）−１−［１−（２−クロロフェニル）エチリデン］−２−メチルヒドラジンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
工程２：３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−カルバルデヒドの調製
【０４８９】
【化１２６】
0006647592.tif 000129
【０４９０】
１００ｍＬの丸底フラスコを窒素の下で、（Ｅ／Ｚ）−１−［１−（２−クロロフェニル）エチリデン］−２−メチルヒドラジン（２．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．００等量）、Ｎ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアンモニウム塩化物（１２．７ｇ、９９．２ｍｍｏｌ、９．０６等量）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）で満たした。結果として生じる溶液を５０℃で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応物を飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色固体として１．００ｇ（４１％の収率）の３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
工程３−５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートの調製
【０４９２】
表題化合物を、実施例９（工程１）、実施例５（工程３）、及び実施例８（工程４、ＭｅＣＮの代わりにＣＤＭを使用）に記載されるように、３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−カルバルデヒドから合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３７−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），５．７２−５．７８（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．０５−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｂｒ，２Ｈ），２．４５−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｂｒ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９３】
実施例５２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０４９４】
【化１２７】
0006647592.tif 000130
【０４９５】
工程１：４−［（Ｅ／Ｚ）−１−（２−メチルヒドラジン−１−イリデン）エチル］ピリジンの調製
【０４９６】
【化１２８】
0006647592.tif 000131
【０４９７】
表題化合物を、実施例５１（工程１）に記載されるように１−（ピリジン−４−イル）エタノ−１−オンから合成し、黄色固体として粗製の４−［（Ｅ／Ｚ）−１−（２−メチルヒドラジン−１−イリデン）エチル］ピリジンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９８】
工程２：１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−カルバルデヒドの調製
【０４９９】
【化１２９】
0006647592.tif 000132
【０５００】
５００−ｍＬの丸底フラスコを窒素の下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）で満たした。塩化ホスホリル（２３０ｇ、１．５０ｍｏｌ、８．９５等量）を０℃で、滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌した。４−［（Ｅ／Ｚ）−１−（２−メチルヒドラジン−１−イリデン）エチル］ピリジン（２５．０ｇ、１６８ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を５０℃で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応物を水（５００ｍＬ）でクエンチした。溶液のｐＨ値を炭酸ナトリウムにより８に調整した。結果として生じる溶液を、酢酸エチル（４×５００ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１００／１）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色固体として２０．０ｇ（６４％の収率）の１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１−Ｈ−ピラゾル−４−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル５−［［１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル４］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートの調製
【０５０２】
【化１３０】
0006647592.tif 000133
【０５０３】
表題化合物を、実施例９（工程１）に記載されるように１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−カルバルデヒドから合成し、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル５−［［１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
工程４：１−ベンジル−４−［４−（［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］ピリジン−１−イウム（ｉｕｍ）臭化物の調製
【０５０５】
【化１３１】
0006647592.tif 000134
【０５０６】
２５０−ｍＬの丸底フラスコを、アセトン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート（１０．０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１．００等量）、及び（ブロモメチル）ベンゼン（４．７０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１．０５等量）で満たした。結果として生じる溶液を５０℃で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をアセトン／エーテル（１／１０）で粉砕し（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、黄色固体として１５．０ｇ（粗製）の１−ベンジル−４−［４−（［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］ピリジン−１−イウム（ｉｕｍ）臭化物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４［Ｍ−Ｂｒ］＋。
【０５０７】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートの調製
【０５０８】
【化１３２】
0006647592.tif 000135
【０５０９】
２５０−ｍＬの丸底フラスコを窒素の下で、エタノール（１５０ｍＬ）中、１−ベンジル−４−［４−（［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］ピリジン−１−イウム臭化物（１５．０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、１．００等量）で満たした。水素化ホウ素ナトリウム（１．５５ｇ、４１．０ｍｍｏｌ、１．５１等量）を０℃で、複数回に分けて加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色の油として８．５０ｇ（６６％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル５−［［１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートの調製
【０５１１】
【化１３３】
0006647592.tif 000136
【０５１２】
２５０−ｍＬの丸底フラスコを、酢酸エチル（１００ｍＬ）中で、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート（８．５０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、１．００等量）、及び、パラジウム炭素（２．００ｇ）で満たした水素をフラスコに入れた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。固体を濾過した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、黄色の油として８００ｍｇ（１２％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル５−［［１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１３】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートの調製
【０５１４】
【化１３４】
0006647592.tif 000137
【０５１５】
５０−ｍＬの丸底フラスコを窒素の下で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びトリエチルアミン（２０２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．９５等量）で満たした無水酢酸（１５３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．４６等量）を０℃で、滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色の油として２２０ｍｇ（５０％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１６】
工程８−９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートの調製
【０５１７】
【化１３５】
0006647592.tif 000138
【０５１８】
表題化合物を、実施例８（工程４、ＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを使用）の後で実施例５（工程３）に記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートから合成し、淡黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１５（ｓ，１Ｈ），５．６９−５．７７（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．６９（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．０６−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．６８（ｍ，５Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．８７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１９】
実施例５３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０５２０】
【化１３６】
0006647592.tif 000139
【０５２１】
表題化合物を、実施例５１の工程１−５の代表的な手順に従い、市販で入手可能な１−フェニルエタン−１−オン及びプロパン−２−イルヒドラジン塩酸塩から直接合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−フェニル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，１Ｈ），５．６８−５．７７（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．２６−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．５８（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２２】
実施例５４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（２−クロロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０５２３】
【化１３７】
0006647592.tif 000140
【０５２４】
表題化合物を、実施例５１の工程１−５の代表的な手順に従い、市販で入手可能な１−（２−クロロフェニル）エタン−１−オン及びプロパン−２−イルヒドラジン塩酸塩から直接合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（２−クロロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４０−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），５．７１−５．７８（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｂｒ，２Ｈ），３．０８（ｂｒ，２Ｈ），２．７８（ｂｒ，２Ｈ），２．３７−２．４７（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２５】
実施例５５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０５２６】
【化１３８】
0006647592.tif 000141
【０５２７】
表題化合物を、実施例５２の工程１−９の代表的な手順に従い、市販で入手可能な１−（ピリジン−４−イル）エタン−１−オン及びプロパン−２−イルヒドラジン塩酸塩から直接合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２２（ｓ，１Ｈ），５．６９−５．７７（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．０７−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９４（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７１−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２８】
実施例５６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０５２９】
【化１３９】
0006647592.tif 000142
【０５３０】
表題化合物を、実施例５２の工程１−９の代表的な手順に従い、市販で入手可能な１−（ピリジン−４−イル）エタン−１−オン及びメチルヒドラジン硫酸塩から直接合成し、無色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１６（ｓ，１Ｈ），５．６８−５．７７（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．９４（ｍ，５Ｈ），３．６７−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．８６（ｍ，８Ｈ），２．５１−２．５７（ｍ，４Ｈ），１．９３−１．９７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
実施例５７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０５３２】
【化１４０】
0006647592.tif 000143
【０５３３】
表題化合物を、実施例５２の工程１−９の代表的な手順に従い、市販で入手可能な１−（ピリジン−４−イル）エタン−１−オン及びプロパン−２−イルヒドラジン塩酸塩から直接合成し、淡黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２２（ｓ，１Ｈ），５．６９−５．７７（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４２（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．８７（ｍ，８Ｈ），２．４５−２．５７（ｍ，４Ｈ），１．９２−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３４】
実施例５８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０５３５】
【化１４１】
0006647592.tif 000144
【０５３６】
工程１：エチル（２Ｅ）−２−（メトキシイミノ）−４−オキソペンタノアートの調製
【０５３７】
【化１４２】
0006647592.tif 000145
【０５３８】
１００−ｍＬの丸底フラスコを窒素の下で、エタノール（１００ｍＬ）中、エチル２，４−ジオキソペンタノアート（１５．０ｇ、９４．８ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びメトキシルアミン塩酸塩（７．９０ｇ、９５．２ｍｍｏｌ、１．０５等量）で満たした。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、無色の油として６．５０ｇ（３７％の収率）のエチル（２Ｅ）−２−（メトキシイミノ）−４−オキソペンタノアートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
工程２：エチル１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−カルボキシラートの調製
【０５４０】
【化１４３】
0006647592.tif 000146
【０５４１】
１００−ｍＬの丸底フラスコを窒素の下で、エタノール（２０ｍＬ）中、エチル（２Ｅ）−２−（メトキシイミノ）−４−オキソペンタノアート（１．００ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びシクロヘキシルヒドラジン塩化水素（１．６０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、２．００等量）で満たした。結果として生じる溶液を一晩、加熱還流した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、無色の油として１．００ｇ（７９％の収率）のエチル１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−カルボキシラートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４２】
工程３：（１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メタノールの調製
【０５４３】
【化１４４】
0006647592.tif 000147
【０５４４】
１００ｍＬの丸底フラスコを窒素の下で、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、エチル１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−カルボキシラート（１．００ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１．００等量）、及び水素化ホウ素リチウム（４６６ｍｇ、２１．２ｍｍｏｌ、５．０１等量）で満たした。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体として８００ｍｇ（９７％の収率）の（１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メタノールを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４５】
工程４：１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−カルバルデヒドの調製
【０５４６】
【化１４５】
0006647592.tif 000148
【０５４７】
１００−ｍＬの丸底フラスコを、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、（１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メタノール（８００ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びクロロクロム酸ピリジニウム（１．７８ｇ、８．２６ｍｍｏｌ、２．０１等量）で満たした。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、淡黄色の油として５００ｍｇ（６３％の収率）の１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４８】
工程５−７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートの調製
【０５４９】
【化１４６】
0006647592.tif 000149
【０５５０】
表題化合物を、実施例９（工程１）、実施例５（工程３）、及び実施例８（工程４、ＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを使用）に記載されるように、１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−カルバルデヒドから合成し、淡黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ５．８３（ｓ，１Ｈ），５．６７−５．７５（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｂｒ，２Ｈ），３．２７−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｂｒ，２Ｈ），２．４７−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，６Ｈ），１．６８（ｂｒ，１Ｈ），１．２６−１．３７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５１】
実施例５９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０５５２】
【化１４７】
0006647592.tif 000150
【０５５３】
表題化合物を、実施例５８の工程２−７の代表的な手順に従い、エチル（２Ｅ）−２−（メトキシイミノ）−４−オキソペンタノアート（実施例５８、工程１）及び市販で入手可能なプロパン−２−イルヒドラジン塩酸塩から合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ５．８２（ｓ，１Ｈ），５．６７−５．７６（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｂｒ，２Ｈ），２．４９−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５４】
実施例６０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０５５５】
【化１４８】
0006647592.tif 000151
【０５５６】
表題化合物を、実施例５８（工程１−４）、実施例９（工程１）、実施例５２（工程６−７）、実施例５（工程３）、及び実施例８（工程４、ＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを使用）に記載される手順に従い、ベンジル４−ヒドラジニルピペリジン−１−カルボキシラートジヒドロクロリドから合成し、黄色固体として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ５．８５（ｓ，１Ｈ），５．６８−５．７６（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｂｒ，２Ｈ），２．４９−２．６５（ｍ，５Ｈ），２．１２−２．２２（ｍ，８Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５７】
実施例６１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０５５８】
【化１４９】
0006647592.tif 000152
【０５５９】
工程１：（Ｅ／Ｚ）−１−シクロヘキシル−２−（２−メチルプロピリデン）ヒドラジンの調製
【０５６０】
【化１５０】
0006647592.tif 000153
【０５６１】
１００−ｍＬの丸底フラスコを窒素の下で、メタノール（３０ｍＬ）中、シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（１．５０ｇ、９．９６ｍｍｏｌ、１．００等量）、及び２−メチルプロパノール（７２０ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００等量）で満たした。結果として生じる溶液を室温で５時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、無色の油として１．６５ｇ（９８％の収率）の（Ｅ／Ｚ）−１−シクロヘキシル−２−（２−メチルプロピリデン）ヒドラジンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６２】
工程２：１−シクロヘキシル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−カルボキサミドの調製
【０５６３】
【化１５１】
0006647592.tif 000154
【０５６４】
１００−ｍＬの丸底フラスコを、メタノール（３０ｍＬ）中、（Ｅ／Ｚ）−１−シクロヘキシル−２−（２−メチルプロピリデン）ヒドラジン（１．６５ｇ、９．８１ｍｍｏｌ、１．００等量）、及び（２Ｅ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ニトロｐｒｏｐ（ｎｉｔｒｏｐｒｏｐ）−２−エナミド（１．６０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００等量）で満たした。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色の油として０．５６０ｇ（２０％の収率）の１−シクロヘキシル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６５】
工程３：１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−カルバルデヒドの調製
【０５６６】
【化１５２】
0006647592.tif 000155
【０５６７】
５０−ｍＬの丸底フラスコを、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、１−シクロヘキシル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−カルボキサミド（５６０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００等量）で満たした。ジイソブチル・アルミニウム水素化物（ヘキサン中で１Ｍ、４ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ、２．００等量）を窒素の下、−７８℃で、滴下で加えた。結果として生じる溶液を−７８℃で２時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油として３６０ｍｇ（８２％の収率）の１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６８】
工程４−６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートの調製
【０５６９】
表題化合物を、実施例９（工程１）、実施例５２（工程６−７）、実施例５（工程３）、及び実施例８（工程４、ＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを使用）に記載されるように、１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−カルバルデヒドから合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ５．８５（ｓ，１Ｈ），５．６７−５．７６（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．００（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．６１（ｍ，４Ｈ），１．８１−２．００（ｍ，６Ｈ），１．６１−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７０】
実施例６２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［１−（オキサン−４−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０５７１】
【化１５３】
0006647592.tif 000156
【０５７２】
表題化合物を、実施例６１（工程１−６）の代表的な手順に従い、市販で入手可能なオキサン−４−イルヒドラジン塩酸塩及び２−メチルプロパノールから合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［１−（オキサン−４−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ５．８８（ｓ，１Ｈ），５．６７−５．７５（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．９９（ｍ，３Ｈ），２．５１−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７３】
実施例６３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［３−［２−（アゼチジン−１−イル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０５７４】
【化１５４】
0006647592.tif 000157
【０５７５】
表題化合物を、実施例５１（工程１）、実施例５２（工程２）、実施例９（工程１）、実施例１１（工程１）、実施例５（工程３）、及び実施例８（工程４）に記載の手順に従い、１−（２−ブロモフェニル）エタノ−１−オン、エチルヒドラジン塩酸塩、及びアゼチジンから合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［３−［２−（アゼチジン−１−イル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６９−５．７７（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．６８  ９（ｍ，６Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｂｒ，２Ｈ），２．４７（ｂｒ，４Ｈ），２．０４−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．５２（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７６】
実施例６４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［１−エチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０５７７】
【化１５５】
0006647592.tif 000158
【０５７８】
表題化合物を、実施例５１（工程１）、実施例５２（工程２）、実施例９（工程１）、実施例１１（工程１）、実施例５（工程３）、及び実施例８（工程４）に記載の手順に従い、１−（３−ブロモフェニル）エタン−１−オン、ヒドラジン塩酸塩、及びピロリジンから合成し、オフホワイトの固体として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［１−エチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），６．５３−６．５６（ｍ，１Ｈ），５．６８−５．７６（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ，２Ｈ），３．２９−３．４１（ｍ，６Ｈ），２．８７（ｂｒ，２Ｈ），２．５７（ｂｒ，４Ｈ），１．９５−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．７２（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７９】
実施例６５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［１−エチル−３−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０５８０】
【化１５６】
0006647592.tif 000159
【０５８１】
表題化合物を、実施例５１（工程１）、実施例５２（工程２）、実施例９（工程１）、実施例１１（工程１）、実施例５（工程３）、及び実施例８（工程４）に記載の手順に従い、１−（３−ブロモフェニル）エタン−１−オン、エチルヒドラジン塩酸塩、及びモルホリンから合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［１−エチル−３−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３３−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８−５．７７（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．７８−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．６１（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．６０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８２】
実施例６６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［３−［３−（アゼチジン−１−イル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０５８３】
【化１５７】
0006647592.tif 000160
【０５８４】
表題化合物を、実施例５１（工程１）、実施例５２（工程２）、実施例９（工程１）、実施例１１（工程１）、実施例５（工程３）、及び実施例８（工程４）に記載の手順に従い、１−（３−ブロモフェニル）エタン−１−オン、エチルヒドラジン塩酸塩、及びアゼチジンから合成し、白色固体として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［３−［３−（アゼチジン−１−イル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３０（ｂｒ，１Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ，１Ｈ），６．４１−６．４４（ｍ，１Ｈ），５．６８−５．７４（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，４Ｈ），３．７０−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．５３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８５】
実施例６７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［１−エチル−３−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０５８６】
【化１５８】
0006647592.tif 000161
【０５８７】
表題化合物を、実施例５１（工程１）、実施例５２（工程２）、実施例９（工程１）、実施例１１（工程１）、実施例５（工程３）、及び実施例８（工程４）に記載の手順に従い、１−（４−ブロモフェニル）エタン−１−オン、エチルヒドラジン塩酸塩、及びピロリジンから合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［１−エチル−３−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．６８−５．７７（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．２９−３．４１（ｍ，６Ｈ），２．８６−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６０（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．５３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８８】
実施例６８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［１−エチル−３−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０５８９】
【化１５９】
0006647592.tif 000162
【０５９０】
表題化合物を、実施例５１（工程１）、実施例５２（工程２）、実施例９（工程１）、実施例１１（工程１）、実施例５（工程３）、及び実施例８（工程４）に記載の手順に従い、１−（４−ブロモフェニル）エタン−１−オン、エチルヒドラジン塩酸塩、及びモルホリンから合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［１−エチル−３−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６４（ｂｒ，２Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．６７−５．７３（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．４９−３．７１（ｍ，４Ｈ），２．２９−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．７９−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．７３（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９１】
実施例６９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［３−［４−（アゼチジン−１−イル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０５９２】
【化１６０】
0006647592.tif 000163
【０５９３】
表題化合物を、実施例５１（工程１）、実施例５２（工程２）、実施例９（工程１）、実施例１１（工程１）、実施例５（工程３）、及び実施例８（工程４）に記載の手順に従い、１−（４−ブロモフェニル）エタン−１−オン、エチルヒドラジン塩酸塩、及びアゼチジンから合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［３−［４−（アゼチジン−１−イル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．４４−６．４８（ｍ，２Ｈ），５．６８−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），３．７０−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．３１−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｂｒ，２Ｈ），２．５７（ｂｒ，４Ｈ），２．３２−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９４】
実施例７０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［１−エチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０５９５】
【化１６１】
0006647592.tif 000164
【０５９６】
表題化合物を、実施例５１の工程１−５の代表的な手順に従い、工程２ではＮ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアンモニウム塩化物の代わりに塩化ホスホリルを用いて、１−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オン及びエチルヒドラジン塩酸塩から合成し、無色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［１−エチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ），５．６７−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．６７−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｂｒ，２Ｈ），２．６２（ｂｒ，４Ｈ），１．５０−１．５５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９７】
実施例７１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０５９８】
【化１６２】
0006647592.tif 000165
【０５９９】
表題化合物を、実施例５１の工程１−５の代表的な手順に従い、工程２ではＮ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアンモニウム塩化物の代わりに塩化ホスホリルを用いて、１−（ピリジン−３−イル）エタン−１−オン及びエチルヒドラジン塩酸塩から合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，２Ｈ），５．６６−５．７６（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．２７−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｂｒ，２Ｈ），２．４５（ｂｒ，４Ｈ），１．４２−１．５６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６００】
実施例７２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［１−エチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０６０１】
【化１６３】
0006647592.tif 000166
【０６０２】
表題化合物を、実施例５１の工程１−５の代表的な手順に従い、工程２ではＮ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアンモニウム塩化物の代わりに塩化ホスホリルを用いて、１−（ピリジン−４−イル）エタン−１−オン及びエチルヒドラジン塩酸塩から合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［１−エチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．５９−８．６２（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），５．６８−５．７６（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．３３−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｂｒ，２Ｈ），２．６０（ｂｒ，４Ｈ），１．５１−１．６０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０３】
実施例７３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−エチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６０４】
【化１６４】
0006647592.tif 000167
【０６０５】
工程１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（５−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートの調製
【０６０６】
【化１６５】
0006647592.tif 000168
【０６０７】
丸底フラスコを、エチル４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾル−５−カルボキシラート（１．０１ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル  ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（実施例５、工程３、１．８４ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭで満たした。３０分間室温で溶液を撹拌した後、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（１．８９ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間室温で撹拌し、その後、反応物をブラインでクエンチし、混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。結果として生じる油を、勾配（９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨに対して１００％のＤＣＭ）によりシリカカラム上でクロマトグラフィー分離し、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（５−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１．８ｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６９（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０８】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（５−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（３−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートの調製
【０６０９】
【化１６６】
0006647592.tif 000169
【０６１０】
丸底フラスコを、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（５−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（８５９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）で満たした。Ｃｓ２ＣＯ３（６５０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（３００μｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。３０分後、追加のＣｓ２ＣＯ３（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を更に２時間、室温で撹拌した。結果として生じる混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中で再懸濁し、ブラインで１回洗浄した。有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。結果として生じる粗製の油を、勾配（９７％ＤＣＭ／３％ＭｅＯＨに対し１００％ＤＣＭ）により８０ｇのシリカカラム上でクロマトグラフィー分離し、最初に溶出する異性体Ａ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（５−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（透明な油、３００ｍｇ、３３％）、及び、２つ目に溶出する異性体Ｂ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（３−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（透明な油、４３０ｍｇ、４７％）を得た。異性体Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４７（ｓ，１Ｈ），５．８２−５．６７（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７１−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３６（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。異性体Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４４（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．８，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．５５（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１１】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−エチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートの調製
【０６１２】
【化１６７】
0006647592.tif 000170
【０６１３】
丸底フラスコを、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（５−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（異性体Ａ、３００ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、及びメタノール（１ｍＬ）で満たした。１Ｎ  ＮａＯＨ（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌを使用して酸性化し、ブライン（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３Ｘ）で抽出した。有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体として粗製の１−エチル−４−（（５−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−カルボン酸（２７０ｍｇ、９５％）を得て、それを更に精製することなく使用した。粗製の酸（３７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の一部を４−ｍＬバイアルに加え、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で溶解した。ＤＩＰＥＡ（４１μＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）、モルホリン（１４ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４６ｍｇ、１２１ｍｍｏｌ）を加え。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブライン（３Ｘ）で洗浄した。有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果として生じる粗製の油を、勾配（９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨに対して１００％ＤＣＭ）によりシリカカラム上でクロマトグラフィー分離し、透明な油として所望の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−エチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（２０ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３１（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９５−３．１３（ｍ，１５Ｈ），２．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５９−２．２５（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．５Ｈｚ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１４】
実施例７４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（５−（シクロプロピルカルバモイル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６１５】
【化１６８】
0006647592.tif 000171
【０６１６】
表題化合物を、実施例７３の工程３の代表的な手順に従い、シクロプロピルアミン及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（５−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートから調製し、透明な油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（５−（シクロプロピルカルバモイル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３９（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝２８．０Ｈｚ，３Ｈ），２．７５−２．４８（ｍ，５Ｈ），１．４３−１．３３（ｍ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），０．５０（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１７】
実施例７５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（５−（ベンジルカルバモイル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６１８】
【化１６９】
0006647592.tif 000172
【０６１９】
表題化合物を、実施例７３の工程３の代表的な手順に従い、ベンジルアミン及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（５−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートから調製し、透明な油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（５−（ベンジルカルバモイル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７０（ｈ，Ｊ＝８．７，８．２Ｈｚ，５Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．９６−４．８７（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝２７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．１Ｈｚ，３Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），２．８２−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝２０．０，９．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２０】
実施例７６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−エチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６２１】
【化１７０】
0006647592.tif 000173
【０６２２】
表題化合物を、実施例７３の工程３の代表的な手順に従い、モルホリン及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（３−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（異性体Ｂ、実施例７３、工程２）から調製し、透明な油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−エチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７１（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−３．８２（ｍ，６Ｈ），３．８５−３．５４（ｍ，１０Ｈ），３．５６−２．８４（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０６２３】
実施例７７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（３−（シクロプロピルカルバモイル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６２４】
【化１７１】
0006647592.tif 000174
【０６２５】
表題化合物を、実施例７３の工程３の代表的な手順に従い、シクロプロピルアミン及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（３−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（異性体Ｂ、実施例７３、工程４）から調製し、透明な油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（３−（シクロピルカルバモイル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６０（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−２．８６（ｍ，７Ｈ），２．８６−２．６９（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９１−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．４７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９８．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０６２６】
実施例７８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（３−（ベンジルカルバモイル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６２７】
【化１７２】
0006647592.tif 000175
【０６２８】
表題化合物を、実施例７３の工程３の代表的な手順に従い、ベンジルアミン及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（３−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（異性体Ｂ、実施例７３、工程４）から調製し、透明な油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（３−（ベンジルカルバモイル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，６Ｈ），５．７５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０６２９】
実施例７９：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（２−フルオロ−４−モルホリノベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６３０】
【化１７３】
0006647592.tif 000176
【０６３１】
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（２−フルオロ−４−モルホリノベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートの調製
【０６３２】
【化１７４】
0006647592.tif 000177
【０６３３】
磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬの丸底フラスコを窒素の下で、４−（３−フルオロ−４−（（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）メチル）フェニル）モルホリン（実施例１、工程２、２７．６ｍｇ、０．０９０４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１．５ｍＬ）で満たした。結果として生じる懸濁液を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２μＬ、２．０等量）をシリンジによって加え、その後ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（３５、ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、８５％純粋）を加えた。氷槽を除去し、懸濁液を一晩、室温で撹拌した。溶媒を回転式蒸発によって除去し、結果として生じる油を、１２ｇのシリカ及びジクロロメタンを含有するクロマトグラフィーカラムに加えた。勾配の溶媒を、ジクロロメタン中で１００％のジクロロメタンから１０％のメタノールにまで使用し、粉状の白色固体として３２ｍｇ（７９％）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（２−フルオロ−４−モルホリノベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．６５（ｍ，６Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．３８−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．７２（ｍ，６Ｈ），２．５８−２．４２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３４】
実施例８０：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（２−クロロ−４−モルホリノベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６３５】
【化１７５】
0006647592.tif 000178
【０６３６】
表題化合物を、実施例１の工程１及び２、並びに実施例７９の代表的な手順に従い、商業上利用可能な２−クロロ−４−モルホリノベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル  ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートから直接合成し、白色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（２−クロロ−４−モルホリノベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．７０（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．７４（ｍ，６Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．５２−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，４Ｈ），３．０１−２．７６（ｍ，６Ｈ），２．６０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３７】
実施例８１：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−クロロベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６３８】
【化１７６】
0006647592.tif 000179
【０６３９】
表題化合物を、実施例１の工程１及び２、並びに実施例７９の代表的な手順に従い、２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−クロロベンズアルデヒド（実施例３、工程１）及びｔｅｒｔ−ブチル  ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートから直接合成し、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−クロロベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｄｔ，Ｊ＝３８．８，９．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝３１．２，１１．２，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９５−２．７５（ｍ，８Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４０】
実施例８２：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（４−クロロ−２−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６４１】
【化１７７】
0006647592.tif 000180
【０６４２】
表題化合物を、実施例３の工程１、実施例１の工程１及び２、並びに実施例７９の代表的な手順に従い、商業上利用可能なオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン及びｔｅｒｔ−ブチル  ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートから直接合成し、油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（４−クロロ−２−（ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｔ，Ｊ＝３４．６，８．９Ｈｚ，３Ｈ），３．８１−３．３５（ｍ，５Ｈ），３．３１−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．９７−２．５４（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４３】
実施例８３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０６４４】
【化１７８】
0006647592.tif 000181
【０６４５】
表題化合物を、実施例７９の一般手順に従い、２−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（実施例８、工程３）及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接合成し、白色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２８−７．４０（ｍ，８Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），３．７３−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），２．５３−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４６】
実施例８４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［（４−フェニルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０６４７】
【化１７９】
0006647592.tif 000182
【０６４８】
表題化合物を、実施例７９の一般手順に従い、２−［（４−フェニルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（実施例９、工程２）及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接合成し、白色の半固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［（４−フェニルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３３−７．６２（ｍ，９Ｈ），３．２６−３．９８（ｍ，６Ｈ），２．９２−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｂｒ，４Ｈ），２．６１−２．７２（ｍ，３Ｈ），１．７７−２．２５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４９】
実施例８５：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０６５０】
【化１８０】
0006647592.tif 000183
【０６５１】
表題化合物を、実施例１０（工程１）、実施例９（工程１及び２）、及び実施例７９の一般手順に従い、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、モルホリン、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから合成し、黄色の油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．９３（ｍ，６Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．３２−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．８２−２．９３（ｍ，６Ｈ），２．５９−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．５３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５２】
実施例８６：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０６５３】
【化１８１】
0006647592.tif 000184
【０６５４】
表題化合物を、実施例１１（工程１）、実施例９（工程１及び２）、及び実施例７９の一般手順に従い、４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、モルホリン、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから合成し、白色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４３（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，６Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｂｒ，２Ｈ），３．１８−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．８５−３．０６（ｍ，６Ｈ），２．５６−２．７２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６５５】
実施例８７：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−５−［（２−フェニルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０６５６】
【化１８２】
0006647592.tif 000185
【０６５７】
表題化合物を、実施例９（工程１及び２）、及び実施例７９の一般手順に従い、市販で入手可能な２−フェニルベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから合成し、無色の油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−５−［（２−フェニルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４６（ｍ，８Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．２４  −  ３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８４（ｍ，５Ｈ），２．６１−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５８】
実施例８８：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［（３−フェニルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０６５９】
【化１８３】
0006647592.tif 000186
【０６６０】
表題化合物を、実施例９（工程１及び２）、及び実施例７９の一般手順に従い、市販で入手可能な３−フェニルベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから合成し、無色の油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［（３−フェニルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．５１−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｂｒ，２Ｈ），２．８１（ｓ，４Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−２．５８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６１】
実施例８９：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［４−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０６６２】
【化１８４】
0006647592.tif 000187
【０６６３】
表題化合物を、実施例１０（工程１）、実施例９（工程１及び２）、及び実施例７９の一般手順に従い、市販で入手可能な２，４−ジフルオロベンズアルデヒド、モルホリン、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから合成し、淡黄色の半固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［４−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４０（ｂｒ，１Ｈ），６．７６−６．８２（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．８６（ｍ，５Ｈ），３．６６−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．３７−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．９８（ｍ，６Ｈ），２．８２（ｓ，４Ｈ），２．６２（ｂｒ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６４】
実施例９０：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０６６５】
【化１８５】
0006647592.tif 000188
【０６６６】
表題化合物を、実施例１０（工程１）、実施例９（工程１及び２）、及び実施例７９の一般手順に従い、市販で入手可能な２，４−ジフルオロベンズアルデヒド、ピロリジン、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから合成し、淡黄色の半固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２６（ｓ，１Ｈ），６．５０−６．５６（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．４２（ｍ，６Ｈ），２．８２−２．８８（ｍ，６Ｈ），２．５１−２．５７（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．９５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６７】
実施例９１：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［４−フルオロ−２−（３−メチルモルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０６６８】
【化１８６】
0006647592.tif 000189
【０６６９】
表題化合物を、実施例１０（工程１）、実施例９（工程１及び２）、及び実施例７９の一般手順に従い、市販で入手可能な２，４−ジフルオロベンズアルデヒド、３−メチルモルホリン塩酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接合成し、白色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［４−フルオロ−２−（３−メチルモルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４２（ｂｒ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．９０（ｍ，６Ｈ），３．３４−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７５−３．００（ｍ，８Ｈ），２．４８−２．７２（ｍ，４Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７０】
実施例９２：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−フルオロフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０６７１】
【化１８７】
0006647592.tif 000190
【０６７２】
表題化合物を、実施例１０（工程１）、実施例９（工程１及び２）、及び実施例７９の一般手順に従い、市販で入手可能な２，４−ジフルオロベンズアルデヒド、１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接合成し、白色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［２−（４−アセチルピペリジン−１−イル）−４−フルオロフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３４（ｂｒ，１Ｈ），６．７３−６．８２（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．８０（ｍ，８Ｈ），３．３４−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０８（ｍ，６Ｈ），２．８１（ｓ，４Ｈ），２．６２−２．６９（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．１６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６７３】
実施例９３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［４−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０６７４】
【化１８８】
0006647592.tif 000191
【０６７５】
表題化合物を、実施例１０（工程１）、実施例９（工程１及び）、及び実施例７９の一般手順に従い、市販で入手可能な４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド、モルホリン、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接合成し、白色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［４−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．８６（ｍ，６Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．９８（ｍ，６Ｈ），２．８２（ｓ，４Ｈ），２．５９（ｂｒ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７６】
実施例９４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０６７７】
【化１８９】
0006647592.tif 000192
【０６７８】
表題化合物を、実施例１０（工程１）、実施例９（工程１及び２）、及び実施例７９の一般手順に従い、市販で入手可能な４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド、ピロリジン、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接合成し、白色の半固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．８２（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），２．８１−２．８８（ｍ，６Ｈ），２．４９−２．６０（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．９７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７９】
実施例９５：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［４−クロロ−２−（３−メチルモルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０６８０】
【化１９０】
0006647592.tif 000193
【０６８１】
表題化合物を、実施例１０（工程１）、実施例９（工程１及び２）、及び実施例７９の一般手順に従い、市販で入手可能な４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド、３−メチルモルホリン、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接合成し、白色の半固体（ｓｅｍｉ−ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ）として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［４−クロロ−２−（３−メチルモルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１４（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．８８（ｍ，６Ｈ），３．１６−３．５２（ｍ，５Ｈ），２．７１−２．９３（ｍ，８Ｈ），２．４５−２．６６（ｍ，４Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８２】
実施例９６：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−クロロフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０６８３】
【化１９１】
0006647592.tif 000194
【０６８４】
表題化合物を、実施例１０（工程１）、実施例９（工程１及び２）、及び実施例７９の一般手順に従い、市販で入手可能な４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド、１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接合成し、白色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［２−（４−アセチルピペリジン−１−イル）−４−クロロフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０１（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．８５（ｍ，８Ｈ），３．３４−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９９（ｍ，６Ｈ），２．８１（ｓ，４Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８５】
実施例９７：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［２−（モルホリン−４−イル）−４−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０６８６】
【化１９２】
0006647592.tif 000195
【０６８７】
表題化合物を、実施例２２（工程１−３）及び実施例７９の一般手順に従い、市販で入手可能な２−ブロモ−４−（プロパン−２−イル）ベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、モルホリン、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接合成し、黄色の油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［２−（モルホリン−４−イル）−４−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２９−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９６（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．８６（ｍ，８Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．８１−２．９３（ｍ，７Ｈ），２．６１（ｂｒ，４Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８８】
実施例９８：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［４−（プロパン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０６８９】
【化１９３】
0006647592.tif 000196
【０６９０】
表題化合物を、実施例２２（工程１−３）及び実施例７９の代表的な手順に従い、市販で入手可能な２−ブロモ−４−（プロパン−２−イル）ベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、ピロリジン、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接合成し、黄色の油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［４−（プロパン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２８（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．７７（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．４４（ｍ，６Ｈ），２．８２−２．９２（ｍ，７Ｈ），２．６０（ｂｒ，４Ｈ），１．９１−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９１】
実施例９９：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０６９２】
【化１９４】
0006647592.tif 000197
【０６９３】
表題化合物を、実施例２２（工程１−３）及び実施例７９の代表的な手順に従い、市販で入手可能な２−ブロモ−４−（プロパン−２−イル）ベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接合成し、白色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．９７（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．８３（ｍ，８Ｈ），３．３３−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．８１−３．０８（ｍ，１１Ｈ），２．５７−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９４】
実施例１００：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［２−フルオロ−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０６９５】
【化１９５】
0006647592.tif 000198
【０６９６】
表題化合物を、実施例１０（工程１）、実施例９（工程１及び２）、及び実施例７９の一般手順に従い、市販で入手可能な２，４−ジフルオロベンズアルデヒド、３−メチルモルホリン塩酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接合成し、白色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［２−フルオロ−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．５４（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．９０（ｍ，８Ｈ），３．３７−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．８２−３．２０（ｍ，１０Ｈ），２．６４−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６９７】
実施例１０１：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０６９８】
【化１９６】
0006647592.tif 000199
【０６９９】
表題化合物を、実施例１０（工程１）、実施例９（工程１及び２）、及び実施例７９の一般手順に従い、市販で入手可能な２，４−ジフルオロベンズアルデヒド、１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接合成し、白色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［４−（４−アセチルピペリジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．５４−６．５９（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．８２−２．９０（ｍ，６Ｈ），２．６３−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７００】
実施例１０２：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［２−クロロ−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０７０１】
【化１９７】
0006647592.tif 000200
【０７０２】
表題化合物を、実施例１０（工程１）、実施例９（工程１及び２）、及び実施例７９の一般手順に従い、市販で入手可能な２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド、３−メチルモルホリン、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接合成し、白色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［２−クロロ−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．８３（ｍ，２Ｈ），３．６４−４．００（ｍ，９Ｈ），３．３２−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９４（ｍ，６Ｈ），２．６０（ｂｒ，４Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０３】
実施例１０３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−クロロフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０７０４】
【化１９８】
0006647592.tif 000201
【０７０５】
表題化合物を、実施例１０（工程１）、実施例９（工程１及び２）、及び実施例７９の一般手順に従い、市販で入手可能な２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド、１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接合成し、白色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［４−（４−アセチルピペリジン−１−イル）−２−クロロフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．８８（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．８９（ｍ，８Ｈ），３．３２−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．８２−２．９０（ｍ，６Ｈ），２．６１（ｂｒ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０６】
実施例１０４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［２−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０７０７】
【化１９９】
0006647592.tif 000202
【０７０８】
表題化合物を、実施例２９（工程１−３）及び実施例７９の代表的な手順に従い、市販で入手可能な３−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、ピペリジン、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接合成し、オフホワイトの固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［２−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．０９−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ，２Ｈ），３．７８−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｂｒ，２Ｈ），３．３１−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｂｒ，１０Ｈ），２．５５（ｂｒ，４Ｈ），２．３１（ｂｒ，３Ｈ），１．６８−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｂｒ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０９】
実施例１０５：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０７１０】
【化２００】
0006647592.tif 000203
【０７１１】
表題化合物を、実施例２９（工程１−３）及び実施例７９の代表的な手順に従い、市販で入手可能な２−ブロモ−３−メチルベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、ピペリジン、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接合成し、淡黄色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ，２Ｈ），３．３９−３．７６（ｍ，６Ｈ），２．８２−３．１０（ｍ，１０Ｈ），２．４１−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．４８−１．６４（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１２】
実施例１０６：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［（４−クロロ−２−［８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０７１３】
【化２０１】
0006647592.tif 000204
【０７１４】
表題化合物を、実施例１０（工程１）、実施例９（工程１及び２）、及び実施例７９の一般手順に従い、市販で入手可能な４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド、８−オキサ−２−アザスピロ［４，５］デカン、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接合成し、黄色の油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［（４−クロロ−２−［８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２４−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８４（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．８６（ｍ，６Ｈ），３．２４−３．５６（ｍ，６Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．８２−２．８８（ｍ，６Ｈ），２．５４（ｂｒ，４Ｈ），１．８４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６４−１．７１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１５】
実施例１０７：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［（４−クロロ−２−［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０７１６】
【化２０２】
0006647592.tif 000205
【０７１７】
表題化合物を、実施例１０（工程１）、実施例９（工程１及び２）、及び実施例７９の一般手順に従い、市販で入手可能な４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接合成し、黄色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［（４−クロロ−２−［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．９３（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８８（ｍ，６Ｈ），２．５７（ｂｒ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０７１８】
実施例１０８：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（４−クロロ−２−（５，６−ジヒドロー［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７１９】
【化２０３】
0006647592.tif 000206
【０７２０】
表題化合物を、実施例２２（工程１−３）及び実施例７９の一般手順に従い、市販で入手可能な２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接合成し、黄色の油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（４−クロロ−２−（５，６−ジヒドロー［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．３８（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．８２（ｍ，６Ｈ），３．３７−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，６Ｈ），２．５５−２．７５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０７２１】
実施例１０９：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（４−クロロ−２−（（Ｒ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７２２】
【化２０４】
0006647592.tif 000207
【０７２３】
表題化合物を、実施例１０（工程１）、実施例９（工程１及び２）、及び実施例７９の一般手順に従い、市販で入手可能な４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピペラジン、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接合成し、ピンク色の固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（４−クロロ−２−（（Ｒ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｂｒ，３Ｈ），３．００−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｂｒ，４Ｈ），２．４２−２．５８（ｍ，６Ｈ），２．２６（ｂｒ，２Ｈ），１．８４−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｂｒ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２４】
実施例１１０：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［４−クロロ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０７２５】
【化２０５】
0006647592.tif 000208
【０７２６】
表題化合物を、実施例１０（工程１）、実施例９（工程１及び２）、及び実施例７９の一般手順に従い、市販で入手可能な４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド、１−メタンスルホニルピペラジン、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接合成し、白色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［４−クロロ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３３−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．４６（ｍ，６Ｈ），３．０８−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．８２−２．８８（ｍ，９Ｈ），２．５７−２．６４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２７】
実施例１１１：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［（４−クロロ−２−［４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０７２８】
【化２０６】
0006647592.tif 000209
【０７２９】
表題化合物を、実施例１０（工程１）、実施例９（工程１及び２）、及び実施例７９の一般手順に従い、市販で入手可能な４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド、４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］塩酸ピペリジン、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接合成し、淡黄色の油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［（４−クロロ−２−［４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３１−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０３（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．７８（ｍ，６Ｈ），３．２４−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．９１（ｍ，６Ｈ），２．５９−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．４４−２．７２（ｍ，３Ｈ），１．７８−２．０７（ｍ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３０】
実施例１１２：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［（４−クロロ−２−［１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０７３１】
【化２０７】
0006647592.tif 000210
【０７３２】
表題化合物を、実施例１０（工程１）、実施例９（工程１及び２）、及び実施例７９の一般手順に従い、市販で入手可能な４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド、２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１−オン、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接合成し、淡黄色の油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［（４−クロロ−２−［１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），３．６５−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．５４（ｍ，６Ｈ），２．７２−２．９２（ｍ，１０Ｈ），２．４６（ｂｒ，２Ｈ），２．０２−２．１８（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．５８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３３】
実施例１１３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０７３４】
【化２０８】
0006647592.tif 000211
【０７３５】
表題化合物を、実施例２２（工程１−３）及び実施例７９の一般手順に従い、市販で入手可能な２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、アゼチジン、及びビス２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接合成し、黄色の油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．０９（ｂｒ，１Ｈ），６．７０−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．７２−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．６４（ｍ，４Ｈ），２．８２−２．８７（ｍ，６Ｈ），２．５０−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．４１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０７３６】
実施例１１４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−４−１−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７３７】
【化２０９】
0006647592.tif 000212
【０７３８】
表題化合物を、実施例１（工程１及び２）及び実施例７９の代表的な手順に従い、市販で入手可能な１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−４−カルバルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチル  ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接合成し、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７２（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３９】
実施例１１５：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０７４０】
【化２１０】
0006647592.tif 000213
【０７４１】
表題化合物を、実施例５１（工程１−４）及び実施例７９の代表的な手順に従い、市販で入手可能な１−（２−クロロフェニル）エタン−１−オン、硫酸メチルヒドラジン、ｔｅｒｔ−ブチル  ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート、及びビス２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接合成し、無色の油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２８−７．５１（ｍ，５Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｂｒ，２Ｈ），３．０５−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），２．５２（ｂｒ，２Ｈ），２．２９（ｂｒ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４２】
実施例１１６：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０７４３】
【化２１１】
0006647592.tif 000214
【０７４４】
表題化合物を、実施例５２（工程１−８）及び実施例７９の代表的な手順に従い、市販で入手可能な１−（ピリジン−４−イル）エタン−１−オン、硫酸メチルヒドラジン、ｔｅｒｔ−ブチル  ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接合成し、黄色の油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．５７（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ，２Ｈ），３．８８−４．０８（ｍ，８Ｈ），３．４２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２８（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．８７（ｍ，８Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．６６−１．８５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４５】
実施例１１７：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−フェニル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０７４６】
【化２１２】
0006647592.tif 000215
【０７４７】
表題化合物を、実施例５１（工程１−４）及び実施例７９の代表的な手順に従い、市販で入手可能な１−フェニルエタン−１−オン、プロパン−２−イルヒドラジン塩酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル  ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接合成し、白色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−フェニル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６３−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．２８−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，４Ｈ），２．４９−２．６５（ｍ，５Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０７４８】
実施例１１８：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−（２−クロロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０７４９】
【化２１３】
0006647592.tif 000216
【０７５０】
表題化合物を、実施例５１（工程１−４）及び実施例７９の代表的な手順に従い、市販で入手可能な１−（２−クロロフェニル）エタン−１−オン、プロパン−２−イルヒドラジン塩酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル  ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接合成し、無色の油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−（２−クロロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３８−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｂｒ，２Ｈ），３．０１−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），２．４８（ｂｒ，２Ｈ），２．２９（ｂｒ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５１】
実施例１１９：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０７５２】
【化２１４】
0006647592.tif 000217
【０７５３】
表題化合物を、実施例５２（工程１−８）及び実施例７９の代表的な手順に従い、市販で入手可能な１−（ピリジン−４−イル）エタン−１−オン、プロパン−２−イルヒドラジン塩酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル  ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接合成し、無色の油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２６（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．２６−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９０（ｍ，６Ｈ），２．７１−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｂｒ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．８９（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５４】
実施例１２０：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０７５５】
【化２１５】
0006647592.tif 000218
【０７５６】
表題化合物を、実施例５２（工程１−８）及び実施例７９の代表的な手順に従い、市販で入手可能な１−（ピリジン−４−イル）エタン−１−オン、プロパン−２−イルヒドラジン塩酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル  ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接合成し、白色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２０（ｓ，１Ｈ），４．３６−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８７（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．６２（ｍ，４Ｈ），２．８２−３．００（ｍ，１１Ｈ），２．４４−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｂｒ，４Ｈ），１．５４−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５７】
実施例１２１：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０７５８】
【化２１６】
0006647592.tif 000219
【０７５９】
表題化合物を、実施例５８（工程１−６）及び実施例７９の代表的な手順に従い、市販で入手可能なエチル２，４−ジオキソペンタノアート、メトキシルアミン塩酸塩、プロパン−２−イルヒドラジン塩酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル  ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから合成し、白色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ５．８４（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．６４（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｂｒ，２Ｈ），３．３２−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９０（ｍ，６Ｈ），２．４６−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６０】
実施例１２２：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０７６１】
【化２１７】
0006647592.tif 000220
【０７６２】
表題化合物を、実施例５８（工程１−５）、実施例６０（工程６及び７）、及び実施例７９の代表的な手順に従い、市販で入手可能なエチル２，４−ジオキソペンタノアート、メトキシルアミン塩酸塩、ベンジル４−ヒドラジニルピペリジン−１−カルボキシラート二塩酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル  ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから合成し、白色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ５．８６（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ，１Ｈ），３．９８−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．２１−３．４６（ｍ，３Ｈ），３．０６−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．９１（ｍ，６Ｈ），２．４１−２．６２（ｍ，５Ｈ），２．０１−２．２２（ｍ，８Ｈ），１．８３−１．９０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６３】
実施例１２３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０７６４】
【化２１８】
0006647592.tif 000221
【０７６５】
表題化合物を、実施例６１（工程１−５）及び実施例７９の代表的な手順に従い、市販で入手可能なシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩、２−メチルプロパノール、（２Ｅ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ニトロｐｒｏｐ−２−エナミド（ｅｎａｍｉｄｅ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから合成し、白色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ５．８７（ｓ，１Ｈ），４．０９−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．２９−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９８（ｍ，７Ｈ），２．５５（ｂｒ，４Ｈ），１．８４−２．０１（ｍ，６Ｈ），１．６７−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．４４（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６６】
実施例１２４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［１−（オキサン−４−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０７６７】
【化２１９】
0006647592.tif 000222
【０７６８】
表題化合物を、実施例６１（工程１−５）及び実施例７９の代表的な手順に従い、市販で入手可能なオキサン−４−イルヒドラジン塩酸塩、２−メチルプロパノール、（２Ｅ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ニトロｐｒｏｐ−２−エナミド、ｔｅｒｔ−ブチル  ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから合成し、黄色の油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［１−（オキサン−４−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ５．９０（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．５９（ｍ，６Ｈ），２．９２−２．９９（ｍ，３Ｈ），２．８１−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６９】
実施例１２５：２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルカルバモイル）エチル  ５−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０７７０】
【化２２０】
0006647592.tif 000223
【０７７１】
工程１：エチル３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノアートの調製
【０７７２】
【化２２１】
0006647592.tif 000224
【０７７３】
１００ｍＬの丸底フラスコを、３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロパノアート（５．００ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、１．００等量）、エーテル（５０ｍＬ）で満たした。混合物を０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（５５９ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ、０．５０等量）を複数に分けて加えた。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、無色の固体として４．２０ｇ（８３％の収率）のエチル３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノアートを得た。ＧＣＭＳ  （ＥＩ，ｍ／ｚ）：１７２［Ｍ］＋。
【０７７４】
工程２−４：２−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールの調製
【０７７５】
２−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールを、実施例８（工程１−３）の代表的な手順に従い、市販で入手可能なビス（４−クロロフェニル）メタノール及びｔｅｒｔ−ブチル  ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートから合成した。
【０７７６】
工程５：エチル２−（［５−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］カルボニルオキシ）−３，３，３−トリフルオロプロパノアートの調製
【０７７７】
【化２２２】
0006647592.tif 000225
【０７７８】
２５−ｍＬの丸底フラスコを、３，３，３−トリフルオロ−２−ヘキサプロパノアート（７４．０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、１．００等量）、トリホスゲン（４３．０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、０．３３等量）、及びジクロロメタン（５ｍＬ）で満たした。トリエチルアミン（１３１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、３．００等量）を滴下で加えた。混合物を２時間、暗所の中で室温で撹拌した。２−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１５０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、無色の油として１００ｍｇ（３６％の収率）のエチル２−（［５−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］カルボニルオキシ）−３，３，３−トリフルオロプロパノアートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７９】
工程６：２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルカルバモイル）エチル  ５−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートの調製
【０７８０】
【化２２３】
0006647592.tif 000226
【０７８１】
２５−ｍＬの丸底フラスコを、エチル２−（［５−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］カルボニルオキシ）−３，３，３−トリフルオロプロパノアート（１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、１．００等量）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、及びメチルアミン（テトラヒドロフラン中で２Ｍ、０．９０ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ、１０．０等量）で満たした。結果として生じる溶液を室温で２４時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。粗製の生成物（１２５ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５クロマトグラフ上で、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａが１０分にわたり８０％のＣＨ３ＣＮまで増加し、その後０．１分にわたり１００％のＣＨ３ＣＮまで増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮで維持し、その後、０．１分にわたり２０％のＣＨ３ＣＮまで減らし、１．９分間２０％で維持される。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：水性のＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ。検出器：ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、白色固体として２７．１ｍｇ（２８％の収率）の２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルカルバモイル）エチル  ５−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２３−７．３３（ｍ，８Ｈ），６．２０（ｂｒ，１Ｈ），５．５３−５．６４（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．９５（ｍ，５Ｈ），２．４３−２．５０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８２】
実施例１２６：２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルカルバモイル）エチル  ５−［（４−フェニルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０７８３】
【化２２４】
0006647592.tif 000227
【０７８４】
表題化合物を、実施例１２５の工程５及び６の代表的な手順に従い、２−［（４−フェニルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（実施例９、工程１及び２）及びエチル３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノアート（実施例１２５、工程１）から合成し、淡黄色の油として２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルカルバモイル）エチル  ５−［（４−フェニルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３７−７．６２（ｍ，９Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．５５−５．６０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．９５（ｍ，６Ｈ），２．５５−３．１９（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８５】
実施例１２７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−メチル−３−［３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０７８６】
【化２２５】
0006647592.tif 000228
【０７８７】
工程１：茶色固体としてのカリウム（（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）トリフルオロボラートの調製
【０７８８】
【化２２６】
0006647592.tif 000229
【０７８９】
２５０−ｍＬの丸底フラスコを、カリウム（ブロモメチル）トリフルオロボラート（２．００ｇ、９．９６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート（２．３２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．１０等量）、及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で満たした。混合物を８０℃で一晩中撹拌した。固体を濾過し、有機質層を減圧下で濃縮した。炭酸カリウム（１．３７ｇ、９．９１ｍｍｏｌ、１．００等量）とアセトン（２０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。粗製の生成物をアセトン／ｎ−ヘキサン（２／２０）から再結晶化し、茶色固体として２．２０ｇ（６７％の収率）のカリウム（（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）トリフルオロボラートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９０】
工程２：８−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの調製
【０７９１】
【化２２７】
0006647592.tif 000230
【０７９２】
表題化合物を、実施例１１（工程１）に記載されるように１−ブロモ−３−クロロ−２−メチルベンゼンから合成し、黄色の油として８−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル５−［（２−メチル−３−［３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートの調製
【０７９４】
【化２２８】
0006647592.tif 000231
【０７９５】
２５−ｍＬ丸底フラスコを窒素の下で、８−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（２００ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ、１．００等量）、カリウム（（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）トリフルオロボラート（３３５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．２０等量）、炭酸セシウム（８２２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、３．００等量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２４．０ｍｇ、０．０５０３ｍｍｏｌ、０．０６等量）、酢酸パラジウム（６．００ｍｇ、０．０２６７ｍｍｏｌ、０．０３等量）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）で満たした。結果として生じる溶液を８０℃で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。結果として生じる混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（３／７）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色の油として１４９ｍｇ（４１％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル５−［（２−メチル−３−［３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９６】
工程４−５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−メチル−３−［３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートの調製
【０７９７】
表題化合物を、実施例８（工程４、ＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを使用）の後で実施例５（工程３）に記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチル５−［（２−メチル−３−［３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートから合成し、オレンジ色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−メチル−３−［３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：７．０１−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６６−５．７９（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｂｒ，４Ｈ），３．３６−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｂｒ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９４−２．０５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９８】
実施例１２８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（３−［２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０７９９】
【化２２９】
0006647592.tif 000232
【０８００】
表題化合物を、実施例１２７（工程１−５）の一般手順に従い、１−ブロモ−３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン、２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン、及びｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートから合成し、オレンジ色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（３−［２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６８−５．７９（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．７５（ｍ，６Ｈ），３．３０−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｂｒ，２Ｈ），２．８７（ｂｒ，２Ｈ），２．５９−２．６４（ｂｒ，２Ｈ），２．４８（ｂｒ，２Ｈ），１．９２−２．０５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０１】
実施例１２９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０８０２】
【化２３０】
0006647592.tif 000233
【０８０３】
表題化合物を、実施例１２７（工程１−５）の一般手順に従い、１−ブロモ−３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン、モルホリン、及びｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートから合成し、オレンジ色のシロップとして１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，１Ｈ），５．６８−５．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８４（ｍ，８Ｈ），３．３４−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．９２（ｍ，６Ｈ），２．４０−２．６３（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０４】
実施例１３０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［１−エチル−３−［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０８０５】
【化２３１】
0006647592.tif 000234
【０８０６】
表題化合物を、実施例３（工程１）、実施例５１（工程１）、実施例５２（工程２）、実施例９（工程１）、及び実施例１２７（工程４−５）の代表的な手順に従い、１−（２−フルオロフェニル）エタン−１−オン及びピペリジンから合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［１−エチル−３−［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９４−７．００（ｍ，２Ｈ），５．６８−５．７６（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７８（ｍ，６Ｈ），２，３１−２．３８（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．５１（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０７】
実施例１３１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［１−エチル−３−［２−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０８０８】
【化２３２】
0006647592.tif 000235
【０８０９】
表題化合物を、実施例３（工程１）、実施例５１（工程１）、実施例５２（工程２）、実施例９（工程１）、及び実施例１２７（工程４−５）の代表的な手順に従い、１−（２−フルオロフェニル）エタン−１−オン、モルホリン、及びｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートから合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［１−エチル−３−［２−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．６８−５．７６（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６７（ｍ，８Ｈ），３．０７−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｂｒ，２Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．５１（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１０】
実施例１３２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−３−イル５−（［１−エチル−３−［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０８１１】
【化２３３】
0006647592.tif 000236
【０８１２】
工程１−３：ｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−（３−ブロモフェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートの調製
【０８１３】
表題化合物を、実施例３（工程１）、実施例５１（工程１）、実施例５２（工程２）、実施例９（工程１）、及び実施例１２７（工程４−５）に記載されるものと同様の手順に従い、１−（３−ブロモフェニル）エタン−１−オンから合成し、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−（３−ブロモフェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１４】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル５−（［１−エチル−３−［３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０８１５】
【化２３４】
0006647592.tif 000237
【０８１６】
１００−ｍＬの丸底フラスコを窒素の下で、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−（３−ブロモフェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．００等量）、ピペリジン（１３５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．５１等量）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（９８．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、０．２０等量）、ナトリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシド（１５３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．５１等量）、酢酸パラジウム（１２．０ｍｇ、０．０５４０ｍｍｏｌ、０．０５等量）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で満たした。結果として生じる溶液を８５℃で一晩撹拌し、その後水（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（５７／４３）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色の油として３００ｍｇ（５９％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル５−（［１−エチル−３−［３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１７】
工程５−６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［１−エチル−３−［３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートの調製
【０８１８】
表題化合物を、実施例１２７（工程４−５）に記載される一般手順の後で、ｔｅｒｔ−ブチル５−（［１−エチル−３−［３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートから合成され、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［１−エチル−３−［３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル）―オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３５−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，１Ｈ），５．６８−５．７１（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．６９（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．５８（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１９】
実施例１３３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［１−エチル−３−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０８２０】
【化２３５】
0006647592.tif 000238
【０８２１】
表題化合物を、実施例１３２に記載されるものと同様に、１−（４−ブロモフェニル）エタン−１−オン、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及びピペリジンから合成され、白色固体として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［１−エチル−３−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６１−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｂｒ，１Ｈ），６．９１−６．９６（ｍ，２Ｈ），５．６８−５．７６（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｂｒ，２Ｈ），３．３１−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｂｒ，２Ｈ），２．５６（ｂｒ，４Ｈ），１．７０−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２２】
実施例１３４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−［７−メタンスルホニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０８２３】
【化２３６】
0006647592.tif 000239
【０８２４】
工程１−２：２−［２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル］ベンズアルデヒドの調製
【０８２５】
【化２３７】
0006647592.tif 000240
【０８２６】
表題化合物を、実施例３（工程１）に記載される同様の手順に従い、２−フルオロベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル  ２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシラートから合成し、黄色固体として２−［２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル］ベンズアルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２７】
工程３：２−［７−メタンスルホニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル］ベンズアルデヒドの調製
【０８２８】
【化２３８】
0006647592.tif 000241
【０８２９】
１００−ｍＬの丸底フラスコを窒素の下で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、２−［２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル］ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．００等量）、トリエチルアミン（６５９ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ、３．００等量）で満たした。メタンスルホニルクロライド（３７５ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．５０等量）を０℃で、滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で４時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油として６００ｍｇ（９０％の収率）の２−［７−メタンスルホニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル］ベンズアルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３０】
工程４−６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−［７−メタンスルホニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートの調製
【０８３１】
表題化合物を、実施例９（工程１）及び実施例１２７（工程４−５）に記載されるものと同様の手順に従い、２−［７−メタンスルホニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル］ベンズアルデヒドから合成し、白色固体として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−［７−メタンスルホニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３３（ｂｒ，１Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９６（ｍ，２Ｈ），５．６８−５．７７（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｂｒ，２Ｈ），３．２３−３．５１（ｍ，９Ｈ），３．０９−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．８８（ｍ，５Ｈ），２．５４−２．６３（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．０７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３２】
実施例１３５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−［７−アセチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０８３３】
【化２３９】
0006647592.tif 000242
【０８３４】
表題化合物を、実施例５２（工程７）、その後で実施例１３０（工程４−６）に記載されるのと同様の手順に従い、２−［２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル］ベンズアルデヒド（実施例１３４、工程３）から合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−［７−アセチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９４（ｍ，２Ｈ），５．７１−５．７５（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．６０（ｍ，５Ｈ），３．１０−３．４０（ｍ，７Ｈ），２．８７−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．６２（ｍ，４Ｈ），１．８９−２．０６（ｍ，７Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３５】
実施例１３６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−［２−メタンスルホニル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０８３６】
【化２４０】
0006647592.tif 000243
【０８３７】
表題化合物を、実施例１３４（工程１−６）に記載される一般手順に従い、２−フルオロベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシラート、及びｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートから合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−［２−メタンスルホニル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３４  −  ７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１７  −  ７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９８（ｍ，２Ｈ），５．６９−５．７７（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９５（ｍ，５Ｈ），２．５６−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．１８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３８】
実施例１３７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−［２−アセチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０８３９】
【化２４１】
0006647592.tif 000244
【０８４０】
表題化合物を、実施例５２（工程７）、その後で実施例１３０（工程４−６）に記載される一般手順に従い、２−フルオロベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシラート、及びｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートから合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−［２−アセチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３２−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９７（ｍ，２Ｈ），５．６９−５．７８（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．４７（ｍ，６Ｈ），２．８８（ｂｒ，２Ｈ），２．５６−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４１】
実施例１３８：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−メチル−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０８４２】
【化２４２】
0006647592.tif 000245
【０８４３】
工程１−４：１−メチル−４−（２−メチル−６−［オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルメチル］フェニル）ピペラジンの調製
【０８４４】
表題化合物を、実施例１２７（工程１−４）に記載されるものと同様の手順に従い、２−ブロモ−１−クロロ−３−メチルベンゼン、１−メチルピペラジン、及びｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートから合成し、黄色の油として１−メチル−４−（２−メチル−６−［オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルメチル］フェニル）ピペラジンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４５】
工程５：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−メチル−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートの調製
【０８４６】
【化２４３】
0006647592.tif 000246
【０８４７】
１００ｍＬの丸底フラスコを、１−メチル−４−（２−メチル−６−［オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール２−イルメチル］フェニル）ピペラジン（３９．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（３８．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、１．２０等量）、トリエチルアミン（２５．０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、２．００等量）、及びＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）で満たした。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物（１００ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５クロマトグラフ上で、２０％のＣＨ３ＣＮ／６０％の相Ａが１０分にわたり８０％のＣＨ３ＣＮまで増加し、その後０．１分にわたり１００％のＣＨ３ＣＮまで増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮで維持し、その後、０．１分にわたり２０％のＣＨ３ＣＮまで減らし、１．９分間２０％で維持される。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：相Ａ：Ｈ２Ｏ；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、黄色の油として４７．５ｍｇ（７６％の収率）のギ酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．４０（ｂｒ，２Ｈ），７．０５−７．１７（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．７８（ｍ，１６Ｈ），２．５６−２．８２（ｍ，１１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４８】
実施例１３９：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０８４９】
【化２４４】
0006647592.tif 000247
【０８５０】
表題化合物を、実施例１３８（工程１−５）に記載されるものと同様の手順に従い、２−ブロモ−１−クロロ−３−メチルベンゼン、１−エチルピペラジン、及びｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートから合成し、茶色の油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．２７（ｍ，３Ｈ），６．５０−６．８８（ｂｒ，２Ｈ），３．６２−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．５０（ｍ，６Ｈ），３．０６−３．２２（ｍ，６Ｈ），２．９２（ｂｒ，２Ｈ），２．８１（ｓ，４Ｈ），２．６０−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．３６−２．６４（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．４０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５１】
実施例１４０：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−（４−メタンスルホンアミドピペリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０８５２】
【化２４５】
0006647592.tif 000248
【０８５３】
表題化合物を、実施例１１（工程１）、実施例１（工程２）、実施例１３４（工程３）、実施例１２７（工程３−４）、及び実施例１３８（工程５）に記載されるものと同様に、１−ブロモ−３−クロロ−２−メチルベンゼン及びｔｅｒｔ−ブチル  ピペリジン−４−イルカルバメートから合成し、白色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−（４−メタンスルホンアミドピペリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ６．９５−７．２６（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．５８（ｍ，５Ｈ），３．０３−３．１０（ｍ，５Ｈ），２．７４−２．８９（ｍ，８Ｈ），２．５８−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．５６（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５４】
実施例１４１：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０８５５】
【化２４６】
0006647592.tif 000249
【０８５６】
表題化合物を、実施例１３８（工程１−５）に記載される一般手順に従い、１−ブロモ−３−クロロ−２−メチルベンゼン、１−メタンスルホニルピペラジン、及びｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートから合成し、黄色の油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１２−７．２６（ｓ，１Ｈ），６．９７−７．０５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５７（ｓ，２Ｈ），３．２７−３．４０（ｍ，６Ｈ），３．０１−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．８２−３．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，９Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．４８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５７】
実施例１４２：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０８５８】
【化２４７】
0006647592.tif 000250
【０８５９】
表題化合物を、実施例９（工程１）、実施例１１（工程１）、及び実施例１３８（工程４−５）に記載されるものと同様の手順に従い、３−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド及びＮ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミドから合成し、白色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ７．０３−７．１９（ｍ，３Ｈ），５．５７−５．５９（ｍ，１Ｈ），３．８８−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．４４−３．６４（ｍ，６Ｈ），３．０１−３．１２（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｓ，４Ｈ），２．６２−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，５Ｈ），１．５９−１．６７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６０】
実施例１４３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０８６１】
【化２４８】
0006647592.tif 000251
【０８６２】
表題化合物を、実施例９（工程１）、実施例１１（工程１）、及び実施例１３８（工程４−５）に記載される一般手順に従い、３−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及び１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンから合成し、白色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ７．０９−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．９９（ｍ，１０Ｈ），３．０８−３．２３（ｍ，３Ｈ），２．８４−２．８７（ｍ，８Ｈ），２．６２−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６３】
実施例１４４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０８６４】
【化２４９】
0006647592.tif 000252
【０８６５】
表題化合物を、実施例１９（工程１）、実施例１１（工程１）、及び実施例１３８（工程４−５）に記載される一般手順に従い、３−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及び４，４−ジフルオロピペリジンから合成し、黄色の油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ６．９９−７．１６（ｍ，３Ｈ），３．３４−３．８４（ｍ，６Ｈ），２．８２−３．０１（ｍ，１０Ｈ），２．４５−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．３８（ｍ，３Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６６】
実施例１４５：２，５−ジオキソシクロペンチル  ５−［［２−メチル−３−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０８６７】
【化２５０】
0006647592.tif 000253
【０８６８】
表題化合物を、実施例９（工程１）、実施例１１（工程１）、及び実施例１３８（工程４−５）に記載される一般手順に従い、３−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及び１−メチルピペラジンから合成し、赤色の油として２，５−ジオキソシクロペンチル  ５−［［２−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δ７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．５０（ｍ，２Ｈ），３．７２−４．１４（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．４１（ｍ，６Ｈ），３．０１−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．８４−２．９５（ｍ，７Ｈ），２．６７（ｂｒ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．２９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６９】
実施例１４６：２，５−ジオキシクロペンチル  ５−［［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０８７０】
【化２５１】
0006647592.tif 000254
【０８７１】
表題化合物を、実施例９（工程１）、実施例１１（工程１）、及び実施例１３８（工程４−５）に記載される一般手順に従い、３−ブロモ−２−ベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及び１−エチルピペラジンから合成し、黄色の油として２，５−ジオキソシクロペンチル  ５−［［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δ７．０２−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．２７−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｂｒ，４Ｈ），２．８２（ｂｒ，１０Ｈ），２．５０−２．６５（ｍ，６Ｈ），２．２４−２．３９（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．２８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７２】
実施例１４７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０８７３】
【化２５２】
0006647592.tif 000255
【０８７４】
表題化合物を、実施例１２７（工程１−５）に記載される一般手順に従い、２−ブロモ−１−クロロ−３−メチルベンゼン、１−メチルピペラジン、及びｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートから合成し、黄色の半固体として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ７．１８−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．６９−５．７７（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．６２（ｍ，６Ｈ），２．３６−２．４９（ｍ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７５】
実施例１４８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０８７６】
【化２５３】
0006647592.tif 000256
【０８７７】
表題化合物を、実施例１２７（工程１−５）に記載される一般手順に従い、２−ブロモ−１−クロロ−３−メチルベンゼン、１−エチルピペラジン、及びｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートから合成し、淡黄色固体として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ７．１８−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．６８−５．７６（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．３９（ｍ，６Ｈ），２．８０−２．８６（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），２．５６−２．６２（ｍ，８Ｈ），２．３５−２．５６（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．８４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７８】
実施例１４９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（４−メタンスルホンアミドピペリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０８７９】
【化２５４】
0006647592.tif 000257
【０８８０】
表題化合物を、実施例１２７（工程３−５）に記載される一般手順に従い、Ｎ−［１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メタンスルホンアミド（実施例１４０、工程３）から合成し、黄色のシロップとして１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（４−メタンスルホンアミドピペリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ６．９１−７．３１（ｍ，３Ｈ），５．６９−５．７７（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．７０（ｍ，７Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，５Ｈ），２．７０−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｂｒ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８１】
実施例１５０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（４−メタンスルホニルドピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０８８２】
【化２５５】
0006647592.tif 000258
【０８８３】
表題化合物を、実施例１１（工程１）、その後で実施例１２７（工程４−５）に記載される一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル５−［（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート（実施例１４２、工程１）及び１−メタンスルホニルピペラジンから合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ），５．６９−５．７５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｂｒ，２Ｈ），３．６０（ｓ，４Ｈ），３．１５−３．４０（ｍ，６Ｈ），３．０３（ｂｒ，４Ｈ），２．８６（ｂｒ，３Ｈ），２．４９−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８４】
実施例１５１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０８８５】
【化２５６】
0006647592.tif 000259
【０８８６】
表題化合物を、実施例１１（工程１）、その後で実施例１２７（工程４−５）に記載される一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル５−［（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート及びＮ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミドから合成し、白色固体として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ７．０７−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９８（ｍ，２Ｈ），５．６９−５．７７（ｍ，１Ｈ），５．４３−５．４６（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，５Ｈ），１．６６−１．７０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８７】
実施例１５２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０８８８】
【化２５７】
0006647592.tif 000260
【０８８９】
表題化合物を、実施例１１（工程１）、その後で実施例１２７（工程４−５）に記載される一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル５−［（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート及び１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンから合成し、淡黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ７．０９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６９−５．７８（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．７４（ｍ，８Ｈ），３．３１−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．８９（ｍ，６Ｈ），２．５５（ｂｒ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９０】
実施例１５３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０８９１】
【化２５８】
0006647592.tif 000261
【０８９２】
表題化合物を、実施例１１（工程１）、その後で実施例１２７（工程４−５）に記載される一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル５−［（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート及び４，４−ジフルオロピペリジンから合成し、白色固体として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ７．０８−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．６７−５．７９（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．３１−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９９（ｍ，６Ｈ），２．４２−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．２０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９３】
実施例１５４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［２−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０８９４】
【化２５９】
0006647592.tif 000262
【０８９５】
表題化合物を、実施例１１（工程１）、その後で実施例１２７（工程４−５）に記載される一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル５−［（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート及び１−メチルピペラジンから合成し、白色固体として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［２−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．７０−５．７６（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．３１−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｂｒ，４Ｈ），２．８６（ｂｒ，５Ｈ），２．５１−２．５６（ｍ，７Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９６】
実施例１５５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０８９７】
【化２６０】
0006647592.tif 000263
【０８９８】
表題化合物を、実施例１１（工程１）、その後で実施例１２７（工程４−５）に記載される一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル５−［（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート及び１−エチルピペラジンから合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ７．０９−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０１（ｍ，２Ｈ），５．７０−５．７６（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．３１−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），２．８８（ｂｒ，２Ｈ），２．６８（ｂｒ，３Ｈ），２．４５−２．５８（ｍ，７Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９９】
実施例１５６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−エチル−１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０９００】
【化２６１】
0006647592.tif 000264
【０９０１】
表題化合物を、実施例５８（工程１−７）に記載されるものと同様の手順に従い、２，４−ジオキソヘキサノアート及びオキサン−４−イルヒドラジン塩酸塩から合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−エチル−１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ５．８９（ｓ，１Ｈ），５．６７−５．７６（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．５７（ｍ，６Ｈ），２．９０（ｂｒ，２Ｈ），２．４９−２．６５（ｍ，６Ｈ），２．２８−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．２４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０２】
実施例１５７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０９０３】
【化２６２】
0006647592.tif 000265
【０９０４】
表題化合物を、実施例５８（工程１−７）に記載される一般手順に従い、エチル５，５−ジメチル−２，４−ジオキソヘキサノアート、オキサン−４−イルヒドラジン塩酸塩、及びｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートから合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ５．８７（ｓ，１Ｈ），５．７１−５．７８（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．５７（ｍ，６Ｈ），２．７５−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．４９（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０５】
実施例１５８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−クロロ−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０９０６】
【化２６３】
0006647592.tif 000266
【０９０７】
工程１−２：ｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−クロロ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートの調製
【０９０８】
【化２６４】
0006647592.tif 000267
【０９０９】
表題化合物を、実施例３（工程１）、その後で実施例９（工程１）に記載されるものと同様の手順に従い、３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド及びピペリジン−４−オルから合成し、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−クロロ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−クロロ−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートの調製
【０９１１】
【化２６５】
0006647592.tif 000268
【０９１２】
１００−ｍＬの丸底フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−クロロ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート（６３０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．００等量）、（１，１，１−トリアセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール（ｂｅｎｚｉｏｄｏｘｏｌ）−３（１Ｈ）−オン（９１９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．５０等量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で満たした。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（５５／４５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色の油として２５０ｍｇ（４０％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル５−［−３−クロロ−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１３】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−クロロ−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートの調製
【０９１４】
【化２６６】
0006647592.tif 000269
【０９１５】
１００ｍＬの丸底フラスコを窒素の下で、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−クロロ−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート（２５０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）で満たした。ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（ｓｕｌｆｕｒ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）（３８３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、３．０１等量）を０℃で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（３００ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５クロマトグラフ上で、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａが１０分にわたり８０％のＣＨ３ＣＮまで増加し、その後０．１分にわたり１００％のＣＨ３ＣＮまで増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮで維持し、その後、０．１分にわたり２０％のＣＨ３ＣＮまで減らし、１．９分間２０％で維持される。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：相Ａ：０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を備えた水；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、黄色の油として８０．０ｍｇ（３０％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−クロロ−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１６】
工程５−６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−クロロ−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートの調製
【０９１７】
表題化合物を、実施例１２７（工程４−５）に記載される一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−クロロ−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートから合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−クロロ−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２４−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６６−５．７９（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．５９（ｍ，４Ｈ），１．９６−２．２３（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１８】
実施例１５９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−クロロ−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０９１９】
【化２６７】
0006647592.tif 000270
【０９２０】
表題化合物を、実施例３（工程１）、その後で実施例９（工程１）、及び実施例１２７（工程４−５）に記載されるものと同様の手順に従い、３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド及び４−フルオロピペリジンから直接合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−クロロ−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６９−５．７７（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．９８（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７６（ｍ，５Ｈ），３．３４−３．６９（ｍ，３Ｈ），２．８９−３．０３（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，４Ｈ），１．７８−２．１１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２１】
実施例１６０：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−クロロ−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０９２２】
【化２６８】
0006647592.tif 000271
【０９２３】
表題化合物を、実施例１３８（工程５）に記載される一般手順に従い、１−（２−クロロ−６−［オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルメチル］フェニル）−４−フルオロピペリジン（実施例１５９、工程３）から合成し、白色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−［［３−クロロ−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３１（ｂｒ，１Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．９８（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８６（ｍ，５Ｈ），３．３７−３．４４（ｍ，３Ｈ），２．７３−３．０２（ｍ，８Ｈ），２．５７−２．６４（ｍ，４Ｈ），１．６４−２．１１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２４】
実施例１６１：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（［２−クロロ−４−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０９２５】
【化２６９】
0006647592.tif 000272
【０９２６】
工程１：メチル３−クロロ−４−ホルミルベンゾアートの調製
【０９２７】
【化２７０】
0006647592.tif 000273
【０９２８】
５００−ｍＬの丸底フラスコを、４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド（２０．０ｇ、９１．１ｍｍｏｌ、１．００等量）、メタノール（３００ｍＬ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（６．６８ｇ、９．１３ｍｍｏｌ、０．１０等量）、トリエチルアミン（２７．７ｇ、２７４ｍｍｏｌ、３．００等量）で満たした。ＣＯを導入した。結果として生じる溶液を６０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１５／８５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、白色固体として１４．５ｇ（８０％の収率）のメチル３−クロロ−４−ホルミルベンゾアートを得た。
【０９２９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−［［２−クロロ−４（メトキシカルボニル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートの調製
【０９３０】
【化２７１】
0006647592.tif 000274
【０９３１】
表題化合物を、実施例９（工程１）に記載されるものと同様の手順に従い、メチル３−クロロ−４−ホルミルベンゾアート及びｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートから合成し、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル５−［［２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３２】
工程３：４−（［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートの調製
【０９３３】
【化２７２】
0006647592.tif 000275
【０９３４】
１００−ｍＬの丸底フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート（２．５０ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、１．００等量）、水酸化リチウム（７５９ｍｇ、３１．７ｍｍｏｌ、５．０１等量）、メタノール（２０ｍＬ）、水（７ｍＬ）で満たした。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。溶液のｐＨ値を、塩化水素酸（１ｍｏｌ／Ｌ）により６に調節した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体として２．４ｇ（１００％収率）の４−（［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メチル）−３−クロロ安息香酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３５】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル５−（［２−クロロ−４−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０９３６】
【化２７３】
0006647592.tif 000276
【０９３７】
４０ｍＬの丸底フラスコを、４−（［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メチル）−３−クロロ安息香酸（４８０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３６３ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．５０等量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．５０等量）で満たした。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、ピペリジン（２１４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．９９等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（９３／７）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色の油として４００ｍｇ（７１％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル５−（［２−クロロ−４−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３８】
工程５−６：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（［２−クロロ−４−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートの調製
【０９３９】
表題化合物を、実施例１２７（工程４）に記載されるものと同様の手順、その後で実施例１３８（工程５）に記載されるものと同様の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル５−（［２−クロロ−４−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートから合成し、白色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（［２−クロロ−４−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．５４−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．９１（ｍ，６Ｈ），３．３７−３．４９（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．９４（ｍ，６Ｈ），２．６６（ｂｒ，４Ｈ），１．５６−１．６８（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４０】
実施例１６２：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９４１】
【化２７４】
0006647592.tif 000277
【０９４２】
表題化合物を、実施例１６１（工程１−６）に記載される一般手順に従い、４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及び１−メチルピペラジンから合成し、白色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．９２（ｍ，６Ｈ），３．３６−３．５０（ｍ，４Ｈ），２．８９−２．９３（ｍ，６Ｈ），２．６３−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．６０（ｍ，７Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４３】
実施例１６３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（２−クロロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９４４】
【化２７５】
0006647592.tif 000278
【０９４５】
表題化合物を、実施例１６１（工程１−６）に記載される一般手順に従い、４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及びモルホリンから合成し、白色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（２−クロロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６２（ｂｒ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．７６（ｍ，１４Ｈ），２．９６（ｂｒ，２Ｈ），２．８３（ｓ，４Ｈ），２．７０（ｂｒ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：  ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４６】
実施例１６４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９４７】
【化２７６】
0006647592.tif 000279
【０９４８】
表題化合物を、実施例１６１（工程１−６）に記載される一般手順に従い、４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及びピロリジンから合成し、白色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．５２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４４（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．４９（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．９２（ｍ，６Ｈ），２．５８−２．６９（ｍ，４Ｈ），１．８５−２．０１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：  ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４９】
実施例１６５：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−クロロベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９５０】
【化２７７】
0006647592.tif 000280
【０９５１】
表題化合物を、実施例１６１（工程１−６）に記載される一般手順に従い、４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及びアゼチジンから合成し、白色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−クロロベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．３６（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．３６−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９２（ｍ，６Ｈ），２．５８−２．６９（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．４１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５２】
実施例１６６：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（２−フルオロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）ベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９５３】
【化２７８】
0006647592.tif 000281
【０９５４】
表題化合物を、実施例１６１（工程１−６）に記載される一般手順に従い、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及びピペリジンから合成し、白色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（２−フルオロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）ベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４９（ｂｒ，１Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８８（ｍ，６Ｈ），３．３６−３．４９（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．９３（ｍ，６Ｈ），２．６２（ｂｒ，４Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５５】
実施例１６７：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９５６】
【化２７９】
0006647592.tif 000282
【０９５７】
表題化合物を、実施例１６１（工程１−６）に記載される一般手順に従い、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及びピロリジンから合成し、黄色の油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６１（ｂｒ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７７（ｍ，６Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．９７（ｍ，７Ｈ），２．５３−２．６３（ｍ，３Ｈ），１．８７−２．０１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：  ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５８】
実施例１６８：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９５９】
【化２８０】
0006647592.tif 000283
【０９６０】
表題化合物を、実施例１６１（工程１−６）に記載される一般手順に従い、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート、及びアゼチジンから合成し、白色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．５６（ｂｒ，１Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．３６（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，５Ｈ），２．６４−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．３１−２．４２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６１】
実施例１６９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［１−（２−クロロフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０９６２】
【化２８１】
0006647592.tif 000284
【０９６３】
表題化合物を、実施例５８（工程１−７）に記載の一般手順に従い、２，４−ジオキソヘキサノアート、（２−クロロフェニル）ヒドラジン塩酸塩から合成し、黄色固体として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［１−（２−クロロフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，３Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．７０−５．７８（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．０２−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．４８（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．３３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６４】
実施例１７０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０９６５】
【化２８２】
0006647592.tif 000285
【０９６６】
表題化合物を、実施例５８（工程１−７）に記載の一般手順に従い、５，５−ジメチル−２，４−ジオキソヘキサノアート、（２−クロロフェニル）ヒドラジン塩酸塩から合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４４−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．７２−５．７６（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．０１−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｂｒ，２Ｈ），２．３６−２．４６（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６７】
実施例１７１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−クロロ−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０９６８】
【化２８３】
0006647592.tif 000286
【０９６９】
表題化合物を、実施例１５９（工程１−５）に記載されるものと同様に、３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド、１−メチルピペラジン、及びｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートから合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ７．２１−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，１Ｈ），５．７０−５．７８（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．７４（ｍ，６Ｈ），３．３２−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．９３（ｍ，６Ｈ），２．５２−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．３６−２．４１（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７０】
実施例１７２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（３−クロロ−２−［８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０９７１】
【化２８４】
0006647592.tif 000287
【０９７２】
表題化合物を、実施例１５９（工程１−４）に記載されるものと同様に、３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド、８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン、及びｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートから合成し、無色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（３−クロロ−２−［８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル］フェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ７．２６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．７０−５．７６（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７８（ｍ，８Ｈ），３．３１−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｂｒ，２Ｈ），２．５２−２．５６（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６６−１．７８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７３】
実施例１７３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［３−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０９７４】
【化２８５】
0006647592.tif 000288
【０９７５】
工程１−２：ｔｅｒｔ−ブチル５−（［３−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートの調製
【０９７６】
表題化合物を、実施例１５８（工程１）に記載の同様の手順、その後で実施例１３０（工程４）に記載の同様の手順に従い、３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド、（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメタノール、及びｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートから合成し、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル５−（［３−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル５−（［３−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−（［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］メチル）ピロリジン−１−イル］フェニル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートの調製
【０９７８】
【化２８６】
0006647592.tif 000289
【０９７９】
１００−ｍＬの丸底フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル５−（［３−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート（１．３０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．００等量）、４−メチルベンゼン−１−塩化スルホニル（０．８５６ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、１．５０等量）、ピリジン（０．４７２ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、２．００等量）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３６０ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、０．１０等量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で満たした。結果として生じる溶液を４０℃で一晩撹拌し、次に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機質層を組み合わせ、ブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（５０／５０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色の油として１．２０ｇ（６８％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル５−（［３−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−（［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］メチル）ピロリジン−１−イル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８０】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル５−（［３−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートの調製
【０９８１】
【化２８７】
0006647592.tif 000290
【０９８２】
１００−ｍＬの丸底フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル５−（［３−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−（［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］メチル）ピロリジン−１−イル］フェニル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート（１．７０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．００等量）、フッ化テトラブチルアンモニウム（３．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、４．００等量）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で満たした。結果として生じる溶液を６０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（２７／７５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色の油として１．００ｇ（７９％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル５−（［３−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８３】
工程５−６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［３−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートの調製
【０９８４】
表題化合物を、実施例１２７（工程４−５）に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル５−（［３−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートから合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（［３−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル］メチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ７．２５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，１Ｈ），５．３４−５．７８（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．４４（ｍ，５Ｈ），３．０４−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｂｒ，２Ｈ），２．７３−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８５】
実施例１７４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（３−クロロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０９８６】
【化２８８】
0006647592.tif 000291
【０９８７】
表題化合物を、実施例５１（工程１）、実施例５２（工程２）、実施例９（工程１）、及び実施例１２７（工程４−５）に記載されるものと同様の手順に従い、１−（３−クロロフェニル）エタノン及びプロパン−２−イルヒドラジン塩酸塩から合成し、無色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［［３−（３−クロロフェニル）−１−プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９６（ｂｒ，１Ｈ），７．６８−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，３Ｈ），５．６７−５．７５（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｂｒ，２Ｈ），３．３０−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｂｒ，２Ｈ），２．５４−２．５９（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８８】
実施例１７５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０９８９】
【化２８９】
0006647592.tif 000292
【０９９０】
表題化合物を、実施例９（工程１）及び実施例１２７（工程４−５）に記載されるものと同様の手順に従い、２−クロロベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートから合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（２−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ７．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，２Ｈ），５．６８−５．８０（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，４Ｈ），３．３６−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｂｒ，２Ｈ），２．５８−２．６４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９９１】
実施例１７６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（３−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０９９２】
【化２９０】
0006647592.tif 000293
【０９９３】
表題化合物を、実施例９（工程１）及び実施例１２７（工程４−５）に記載されるものと同様の手順に従い、３−クロロベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートから合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（３−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，３Ｈ），５．６８−５．８０（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｂｒ，２Ｈ），２．５７−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．５３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９９４】
実施例１７７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（４−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
【０９９５】
【化２９１】
0006647592.tif 000294
【０９９６】
表題化合物を、実施例９（工程１）及び実施例１２７（工程４−５）に記載されるものと同様の手順に従い、４−クロロベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートから合成し、黄色固体として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−［（４−クロロフェニル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ７．２３−７．３１（ｍ，４Ｈ），５．６９−５．８２（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｂｒ，２Ｈ），２．４８−２．５８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９９７】
実施例１７８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−エチル−３−（ｐｒｏｐ−２−yn−１−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９９８】
【化２９２】
0006647592.tif 000295
【０９９９】
表題化合物を、実施例７３（工程３）に記載されるものと同様の手順に従い、プロパルギルアミン及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−プロパン−２−イル５−（（３−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（異性体Ｂ、実施例７３、工程２）から調製し、透明な油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−エチル−３−（ｐｒｏｐ−２−yn−１−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．１４（ｍ，４Ｈ），３．７８−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｔｄ，Ｊ＝２．６，０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９６．１［Ｍ＋Ｈ］。
【１０００】
実施例１７９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（５−（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１００１】
【化２９３】
0006647592.tif 000296
【１００２】
表題化合物を、実施例７３（工程３）に記載されるものと同様の手順に従い、シクロプロピルメタンアミン及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（５−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（異性体Ａ、実施例７３、工程２）から調製し、透明な油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（５−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．６７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．３８−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４１（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．０２−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．２７−０．１４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１２．３［Ｍ＋Ｈ］。
【１００３】
実施例１８０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（５−（（３−クロロフェネチル）カルバモイル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１００４】
【化２９４】
0006647592.tif 000297
【１００５】
表題化合物を、実施例７３（工程３）に記載されるものと同様の手順に従い、２−（３−クロロフェニル）エタンアミン及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（５−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（異性体Ａ、実施例７３、工程２）から調製し、透明な油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（５−（（３−クロロフェネチル）カルバモイル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．８６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄｔ，Ｊ＝７．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔｔ，Ｊ＝１２．２，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５９−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．２，３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００６】
実施例１８１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−エチル−５−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１００７】
【化２９５】
0006647592.tif 000298
【１００８】
表題化合物を、実施例７３（工程３）に記載されるものと同様の手順に従い、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（５−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（異性体Ａ、実施例７３、工程２）から調製し、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−エチル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．６９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９１−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３３−１．１６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００９】
実施例１８２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−エチル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１０１０】
【化２９６】
0006647592.tif 000299
【１０１１】
表題化合物を、実施例７３（工程３）に記載されるものと同様の手順に従い、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（５−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（異性体Ｂ、実施例７３、工程２）から調製し、透明な油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−エチル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル））カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），５．８１−５．６８（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．３８（ｍ，６Ｈ），２．９３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．３７−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３４（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０１２】
実施例１８３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（３−（モルホリノメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１０１３】
【化２９７】
0006647592.tif 000300
【１０１４】
工程１：カリウム  トリフルオロ（（５−（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ボラートの調製
【１０１５】
【化２９８】
0006647592.tif 000301
【１０１６】
カリウム  ブロモメチルトリフルオロボラート（８．４ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を室温で、ＴＨＦ（１．０Ｍ）中のＨＦＩＰピペラジンカルバメート（実施例５、工程３、４２．２ｍｍｏｌ、最後の工程から粗製）の溶液に加えた。混合物を３時間８０℃で加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトン（３００ｍｌ）とＭｅＯＨ（５００ｍＬ）の混合物中で溶解し、Ｋ２ＣＯ３（５．８２ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。不溶性塩を濾過して取り除き、濾液を減圧下で濃縮した。粗製のカリウム  トリフルオロ（（５−（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ボラートを直接、カップリング反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１．７３−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６１（ｍ，１Ｈ）。
【１０１７】
工程２−３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（３−（モルホリノメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートの調製
【１０１８】
表題化合物を、実施例８（工程４、ＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを使用）、その後で実施例１２７（工程３）に記載されるものと同様の手順に従い、３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシルベンズアルデヒド、モルホリン、及びカリウム  トリフルオロ（（５−（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ボラートから合成し、淡黄色の油（１４１ｍｇ、８１％）として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（３−（モルホリノメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１．２２−１．４０（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．７２（ｍ，６Ｈ），５．６７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０１９】
実施例１８４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１０２０】
【化２９９】
0006647592.tif 000302
【１０２１】
表題化合物を、実施例１８３（工程１−３）に記載されるものと同様の手順に従い、３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシルベンズアルデヒド及びピペリジンから合成し、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１．３４−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．５５（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｂｒ，２Ｈ），２．４０−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２，９８−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．６３−３．７５（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０２２】
実施例１８５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１０２３】
【化３００】
0006647592.tif 000303
【１０２４】
表題化合物を、実施例１８３（工程１−３）に記載されるものと同様の手順に従い、３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシルベンズアルデヒド及びピロリジンから合成し、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１．７３（ｂｒ，４Ｈ），２．４０−２．５３（ｍ，６Ｈ），２．５５−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．０７（ｍ  １Ｈ），３．１６−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０２，（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０２５】
実施例１８６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１０２６】
【化３０１】
0006647592.tif 000304
【１０２７】
工程１：（３−ブロモ−２−メチルフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノンの調製
【１０２８】
【化３０２】
0006647592.tif 000305
【１０２９】
磁気撹拌棒を備えた５０ｍＬの丸底フラスコを、３−ブロモ−２−メチル安息香酸（２．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）で満たした。アルデヒドを２０ｍＬのジクロロメタン（無水）中で溶解した。塩化オキサリル（２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩、室温で撹拌し続けた。この時点で、溶媒を真空下で取り除いた。残留物を２０ｍＬの塩化メチレン中で希釈した。ピロリジン（２０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（５０ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。反応混合物を４時間、室温で撹拌した。反応物を２Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。水相をジクロロメタン（２５ｍＬ＊３）で２回抽出した。組み合わせた有機質層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の混合物をクロマトグラフィーカラムにかけた。勾配の溶媒を、１００％のヘキサンから１００％の酢酸エチルまで使用し、白色固体として１．８９ｇ（７９％）の（３−ブロモ−２−メチルフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノンを得た。
【１０３０】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−メチル−３−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ−カルボキシラートの調製
【１０３１】
【化３０３】
0006647592.tif 000306
【１０３２】
表題化合物を、実施例１２７（工程３）に記載されるものと同様の手順に従い、（３−ブロモ−２−メチルフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン及びカリウム  トリフルオロ（（５−（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ボラートから合成し、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−メチル−３−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８４−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．００（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｂｒ，４Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．７３（ｍ，４Ｈ），５．７４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ１  ＝  １．６Ｈｚ，Ｊ２  ＝  ７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ１  ＝  １．６Ｈｚ，Ｊ２  ＝  ７．６Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．２７，２４．６３，２５．９４，４１．０８，４２．０５，４５．３１，４８．２７，５２．２２，５３．１５，５７．４４，５９．９６，６７．７５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝３４．１  Ｈｚ），７７．２７，１２４．５２，１２５．８３，１２９．５１，１３２．６４，１３７．９２，１３８．７５，１５０．２５，１７０．２５。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【１０３３】
実施例１８７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−メチル−３−（ピペリジン−１−カルボニル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１０３４】
【化３０４】
0006647592.tif 000307
【１０３５】
表題化合物を、実施例１８６（工程１−２）に記載されるものと同様の手順に従い、３−ブロモ−２−メチル安息香酸、ピペリジン、及びカリウム  トリフルオロ（（５−（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ボラートから合成し、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−メチル−３−（ピペリジン−１−カルボニル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１．４５（ｂｒ，２Ｈ），１．６６（ｂｒ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．８６（ｍ，６Ｈ），５．７０−５．７７（ｄｏｕｂｌｅ  ｈｅｐｔ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．３８，１５．４０，２４．５２，２５．７１，２６．４３，４１．０３，４１．１０，４２．０１，４２．０７，４２．３３，４７．８３，５２．１５，５２．２１，５３．１０，５３．１５，５７．３２，５７．３９，５９．６５，５９．７４，６０．１０，６０．１３，６７．７４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝３４．４  Ｈｚ），７７．５６，１１９．３３，１２２．１５，１２４．５３，１２４．５５，１２５．７７，１２９．２８，１２９．３０，１３２．９０，１３２．９５，１３７．５５，１３７．８４，１５０．２０，１５０．２５，１７０．１１。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【１０３６】
実施例１８８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（５−（モルホリノメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１０３７】
【化３０５】
0006647592.tif 000308
【１０３８】
表題化合物を、実施例１８３（工程１−３）に記載されるものと同様の手順に従い、３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド及びモルホリンから合成し、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（５−（モルホリノメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４５（ｂｒ，４Ｈ），２．５６−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．７８（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４１．０７，４２．０５，４４．７１，５２．１２，５２．３９，５３．１０，５３．５９，５９．７４，６２．４６，６２．５７，６６．９５，６７．７６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝３４．１  Ｈｚ），１２０．５８（ｑ，Ｊ＝２５５．３  Ｈｚ），１２０．４４，１２８．８３，１３１．１６，１３６．６０，１１４．４３，１５０．２９。回転異性体をＮＭＲ実験から観察した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０３９】
実施例１８９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１０４０】
【化３０６】
0006647592.tif 000309
【１０４１】
表題化合物を、実施例１８３（工程１−３）に記載されるものと同様の手順に従い、３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド及びピペリジンから合成し、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｂｒ，２Ｈ），１．５６−１．６１（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｂｒ，２Ｈ），２．５６−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２４．３０，２５．９４，４１．０７，４２．０８，４４．８２，５２．０８，５２．３４，５３．０８，５４．４６，５４．５３，５９．５７，５９．６８，６２．０８，６２．９８，６７．７６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝３４．２  Ｈｚ），１２０．３１，１２１．１２（ｑ，Ｊ＝２００  Ｈｚ），１２０．６０（ｑ，Ｊ＝２５５  Ｈｚ），１２６．８１，１２８．７８，１２９．２５，１３０．８９，１３１．１３，１３２．４２，１３７．５４，１３７．７１，１４６．２２，１４６．４３，１５０．２７。回転異性体をＮＭＲ実験から観察した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０４２】
実施例１９０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１０４３】
【化３０７】
0006647592.tif 000310
【１０４４】
表題化合物を、実施例１８３（工程１−３）に記載されるものと同様の手順に従い、３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド及びピロリジンから合成し、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８０（ｂｒ，４Ｈ），２．５１（ｂｒ，４Ｈ），２．５６−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２９．５６，４１．０８，４２．０６，４４．８０，５２．１２，５２．３６，５３．１１，５４．１４，５４．２１，５９．６４，５９．７０，５９．８１，５９．９２，６７．７６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝３４．２  Ｈｚ），１２０．４４，１２０．６０（ｑ，Ｊ＝２５５  Ｈｚ），１２１．２４（ｑ，Ｊ＝２８０．２  Ｈｚ），１２６．９５，１２８．５９，１２８．９８，１３０．９２，１３１．０６，１３２．２０，１３８．２３，１３８．３６，１４６．２５，１４６．２６，１５０．２８。回転異性体をＮＭＲ実験から観察した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０４５】
実施例１９１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１０４６】
【化３０８】
0006647592.tif 000311
【１０４７】
表題化合物を、実施例１８６（工程１−２）に記載されるものと同様の手順に従い、４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）安息香酸、モルホリン、及びカリウム  トリフルオロ（（５−（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ボラートから合成し、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ２．５４−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｂｒ，４Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｂｒ，４Ｈ），５．６６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．７８（Ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９４．９（Ｍ＋Ｈ）。
【１０４８】
実施例１９２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１０４９】
【化３０９】
0006647592.tif 000312
【１０５０】
表題化合物を、実施例１８６（工程１−２）に記載されるものと同様の手順に従い、４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）安息香酸、ピペリジン、及びカリウム  トリフルオロ（（５−（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ボラートから合成し、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１９（ｂｒ，２Ｈ），１．６１−１．９１（ｍ，６Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ１  ＝  ８．８Ｈｚ，Ｊ２  ＝  ２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２４．５５，２５．９３，２９．２６，３１．７４，４１．１１，４２．０１，４５．７５，４８．０５，５０．２９，５１．１０，５１．６７，５１．７２，５３．７７，６７．８９（ｈｅｐｔ，Ｊ＝３４．２  Ｈｚ），６９．５２，１０４．１３，１１０．４０，１１９．０８，１２０．４５，１２２．０４，１２９．７４，１４６．１１，１４６．１３，１４８．８７，１５０．６９，１６６．１８。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０５１】
実施例１９３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１０５２】
【化３１０】
0006647592.tif 000313
【１０５３】
表題化合物を、実施例１８６（工程１−２）に記載されるものと同様の手順に従い、４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）安息香酸、ピロリジン、及びカリウム  トリフルオロ（（５−（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ボラートから合成し、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５５−１．６６（ｍ，６Ｈ），３．１２−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．２８（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．８５（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ１  ＝  ２．４Ｈｚ，Ｊ２  ＝  ８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２４．５６，２５．５８，２６．２２，４１．１２，４２．０１，４２．９２，４８．２３，５０．３０，５１．１１，５１．６９，５１．７４，６７．９０（ｈｅｐｔ，Ｊ＝３４．４  Ｈｚ），１０３．８０，１０８．０１，１０９．９８，１１０．４９，１１７．７７，１２０．７４（ｑ，Ｊ＝２５６．３  Ｈｚ），１２９．９５，１４６．０７，１４８．７９，１５０．６８。回転異性体をＮＭＲ実験から観察した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０５４】
実施例１９４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１０５５】
【化３１１】
0006647592.tif 000314
【１０５６】
厚い隔壁、そして磁気撹拌棒を備えた、１６−ｍＬのネジキャップ密封用バイアルを、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、ＸＰｈｏｓ（１４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、５−ブロモ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル（０．３ｍｏｌ、１等量）、カリウム  トリフルオロ（（５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ボラート（０．４５ｍｍｏｌ、１．５等量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２９４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、３等量）で、次々に満たした。バイアルを、３つのサイクルで（ｆｏｒ  ３  ｃｉｒｃｌｅｓ）、しっかりと密封し、真空にし、Ｎ２で埋め戻して（ｂａｃｋ  ｆｉｌｌｅｄ）針で穴を３つ空けた。２．５ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝１０：１をシリンジで加えた。反応混合物を１６時間、８０℃で加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を１５ｍＬのＨ２Ｏでクエンチし、水溶液をジクロロメタン（１５ｍＬ＊３）で抽出した。混合した有機質層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。結果として生じる黄色の油を、勾配（２Ｍのアンモニアを含有する、９０％ジクロロメタン／１０％メタノールに対して１００％のジクロロメタン）により２４ｇのシリカカラム上でクロマトグラフィー分離し、淡黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１２３ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５５−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．８８−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），５．７５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ））。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０５７】
実施例１９５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（３−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１０５８】
【化３１２】
0006647592.tif 000315
【１０５９】
表題化合物を、実施例１９４に記載されるものと同様の手順に、５−ブロモ−３−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル及びカリウム  トリフルオロ（（５−（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ボラートから合成し、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（３−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ２．４３−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），５．７４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０６０】
実施例１９６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−メチル−３−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１０６１】
【化３１３】
0006647592.tif 000316
【１０６２】
表題化合物を、実施例１９４に記載されるものと同様の手順に従い、５−ブロモ−１−メチル−３−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾル及びカリウム  トリフルオロ（（５−（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ボラートから合成し、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−メチル−３−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ２．３９（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），５．７５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０６３】
実施例１９７：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１０６４】
【化３１４】
0006647592.tif 000317
【１０６５】
工程１−２：２−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メチル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールの調製
【１０６６】
表題化合物を、実施例１２７（工程３）、その後で実施例５（工程３）に記載されるものと同様の手順に従い、５−ブロモ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル及びカリウム（（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）トリフルオロボラートから合成し、粗製の２−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メチル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールを得た。
【１０６７】
工程３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートの調製
【１０６８】
【化３１５】
0006647592.tif 000318
【１０６９】
磁気撹拌棒を備えた１０−ｍＬの丸底フラスコを窒素の下で、２−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メチル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（最後の工程の粗製の生成物、約０．２５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１．５ｍＬ）で満たした。結果として生じる懸濁液を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２μＬ、２．０等量）をシリンジによって加え、その後Ｎ，Ｎ−ジスクシンイミジル・カルボナート（１０５、ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、８５％純粋）を加えた。氷槽を除去し、懸濁液を一晩、室温で撹拌した。溶媒を回転式蒸発によって除去し、結果として生じる油を、１２ｇのシリカ及びジクロロメタンを含有するクロマトグラフィーカラムに加えた。勾配の溶媒を、ジクロロメタン中で１００％のジクロロメタンから１０％のメタノールにまで使用し、粉状の白色固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ２．５４−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｓ，４Ｈ），２．８９−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０７０】
実施例１９８：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（（３−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１０７１】
【化３１６】
0006647592.tif 000319
【１０７２】
表題化合物を、実施例１９７（工程１−３）に記載されるものと同様の手順に従い、５−ブロモ−３−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル及びカリウム  （（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）トリフルオロボラートから合成し、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（（３−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ２．５９−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，６Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），７．００−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０７３】
実施例１９９：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（（１−メチル−３−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１０７４】
【化３１７】
0006647592.tif 000320
【１０７５】
表題化合物を、実施例１９７（工程１−３）に記載されるものと同様の手順に従い、５−ブロモ−１−メチル−３−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾル及びカリウム  （（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）トリフルオロボラートから合成し、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（（１−メチル−３−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２２（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．６３（ｍ，６Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０７６】
実施例２００：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（ジフルオロメチル）−４−モルホリノベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１０７７】
【化３１８】
0006647592.tif 000321
【１０７８】
表題化合物を、実施例１５８（工程２）に記載されるものと同様の手順、その後で実施例１２７（工程３）に記載されるものと同様の手順に従い、１−ブロモ−２−ジフルオロメチル−４−フルオロベンゼン、モルホリン、及びカリウム  トリフルオロ（（５−（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ボラートから合成し、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（モルホリノベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ２．４８−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９０（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ  ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０７９】
実施例２０１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１０８０】
【化３１９】
0006647592.tif 000322
【１０８１】
表題化合物を、実施例２００に記載されるものと同様の手順に従い、１−ブロモ−２−ジフルオロメチル−４−フルオロベンゼン、ピペリジン、及びカリウム  トリフルオロ（（５−（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ボラートから合成し、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１．４１−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．５９（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．０５（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．５４−３．５９（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０８２】
実施例２０２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１０８３】
【化３２０】
0006647592.tif 000323
【１０８４】
表題化合物を、実施例２００に記載されるものと同様の手順に従い、１−ブロモ−２−ジフルオロメチル−４−フルオロベンゼン、ピロリジン、及びカリウム  トリフルオロ（（５−（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ボラートから合成し、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ２．０２−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３７（ｍ，６Ｈ），３，６０（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．７６（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ１  ＝  ２．４Ｈｚ，Ｊ２  ＝  ８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【１０８５】
実施例２０３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−（ジフルオロメチル）−２−モルホリノベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１０８６】
【化３２１】
0006647592.tif 000324
【１０８７】
表題化合物を、実施例２００に記載されるものと同様の手順に従い、１−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゼン、モルホリン、及びカリウム  トリフルオロ（（５−（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ボラートから合成し、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−（ジフルオロメチル）−２−モルホリノベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ２．４７−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．９２（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，４Ｈ），５．６６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝５６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０８８】
実施例２０４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−（ジフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１０８９】
【化３２２】
0006647592.tif 000325
【１０９０】
表題化合物を、実施例２００に記載されるものと同様の手順に従い、１−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゼン、ピペリジン、及びカリウム  トリフルオロ（（５−（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ボラートから合成し、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−（ジフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１．４７−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６５（ｍ  ４Ｈ），２．４５−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．８２（ｍ，６Ｈ），３．２４−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６７（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝５６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０９１】
実施例２０５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−（ジフルオロメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１０９２】
【化３２３】
0006647592.tif 000326
【１０９３】
表題化合物を、実施例２００に記載されるものと同様の手順に従い、１−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）２−フルオロベンゼン、ピロリジン、及びカリウム  トリフルオロ（（５−（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ボラートから合成し、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−（ジフルオロメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１．８１−１．８４（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．６７（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｔ，Ｊ＝５６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【１０９４】
実施例２０６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１０９５】
【化３２４】
0006647592.tif 000327
【１０９６】
工程１：５−クロロ−２−メチル−１，１’−ビフェニルの調製
【１０９７】
【化３２５】
0006647592.tif 000328
【１０９８】
磁気撹拌棒を備えた１２ｍＬのバイアルを、２−ブロモ−４−クロロ−メチルベンゼン（３５７．３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）で満たした。このバイアルに、フェニル・ボロン酸（２３３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｐｈ）３（９１．２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４８０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを窒素で流し（ｆｌｕｓｈｅｄ）、３回除去した（ｅｖａｃｕａｔｅｄ）。その後、１０：１の無水ＴＨＦ：Ｈ２Ｏの混合物をシリンジにより加えた。反応混合物を１８時間、８０℃で加熱した。その後、反応物を室温に冷却し、その後で５ｍＬのＨ２Ｏを加えた。反応物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、油を得た。３０分にわたり、純粋なヘキサンと共に溶出する１２ｇのＩＳＣＯ  ＳｉＯ２カラムを使用して、油を精製した。所望の画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して、透明な油として５−クロロ−２−メチル−１，１’−ビフェニル（３３２ｍｇ、９４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。
【１０９９】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートの調製
【１１００】
【化３２６】
0006647592.tif 000329
【１１０１】
表題化合物を、実施例１２７（工程３）に記載されるものと同様の手順に従い、５−クロロ−２−メチル−１，１’−ビフェニル及びカリウム  トリフルオロ（（５−（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−イルオキシ）カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−ｙｌ）メチル）ボラートから合成し、透明な油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（４３ｍｇ、３３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），５．８６−５．５９（ｍ，０Ｈ），３．８０−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８７．５（Ｍ＋Ｈ）。
【１１０２】
実施例２０７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１１０３】
【化３２７】
0006647592.tif 000330
【１１０４】
表題化合物を、実施例１８３（工程５）に記載されるものと同様の手順に従い、２−ブロモ−１−クロロ−４−メチル−ベンゼン及びカリウム  トリフルオロ（（５−（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ボラートから合成し、油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（（５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４０−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０９（ｍ，１Ｈ），５．８３−５．６８（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．２５−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３１（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８７．５（Ｍ＋Ｈ）。
【１１０５】
実施例２０８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−クロロ−２−（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１１０６】
【化３２８】
0006647592.tif 000331
【１１０７】
表題化合物を、実施例３（工程１）及び実施例１（工程１−３）の一般手順に従い、商業上利用可能なヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール及びｔｅｒｔ−ブチル  ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートから直接合成し、油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（４−クロロ−２−（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．７３−５．５９（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．８８−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１１０８】
実施例２０９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１１０９】
【化３２９】
0006647592.tif 000332
【１１１０】
表題化合物を、実施例３（工程１）及び実施例１（工程１−３）の一般手順に従い、商業上利用可能なヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール及びｔｅｒｔ−ブチル  ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートから直接合成し、油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ），５．７０−５．５９（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１１１１】
実施例２１０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１１１２】
【化３３０】
0006647592.tif 000333
【１１１３】
表題化合物を、実施例３（工程１）及び実施例１（工程１−３）の一般手順に従い、商業上利用可能なヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール及びｔｅｒｔ−ブチル  ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートから直接合成し、油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル５−（２−（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．５８−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．８２−５．７０（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１８−２０００  ３．０２（ｍ，４Ｈ），３．０１−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．５１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１１１４】
実施例２１１：ロバＭＡＧＬ＆セリンヒドロラーゼ活性に対する生物活性アッセイ
【１１１５】
以下のインビトロ及びインビボのアッセイを使用してＭＡＧＬ及びセリンヒドロラーゼ活性を評価するために、化合物を試験する。
【１１１６】
＜インビトロでの競合化活性（ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）に基づくタンパク質プロファイリング＞
プロテオーム（マウスの脳の膜画分又は細胞溶解物）（５０μＬ、１．０ｍｇ／ｍＬの総タンパク量濃度）を、３７℃で阻害剤の濃度を変更することでプレインキュベートした。３０分後、ＦＰ−Ｒｈ（１．０μＬ、ＤＭＳＯ中で５０μＭ）を加え、混合物を３７℃で更に３０分間インキュベートした。反応物をＳＤＳローディングバッファー（５０μＬ−４Ｘ）でクエンチし、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で実行した。ゲル画像化の後、ＩｍａｇｅＪ  １．４３ｕソフトウェアを使用する、ＭＡＧＬ、ＡＢＨＤ６、及びＦＡＡＨに対応するゲルバンド（ｇｅｌ  ｂａｎｄ）の蛍光の強度の測定により、セリンヒドロラーゼ活性を判定した。
【１１１７】
＜阻害剤で処置したマウスからの、マウスの脳のプロテオームの調製＞
阻害剤を、ポリエチレングリコールのビヒクル中、経口の胃管栄養法により野生型Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊに投与した。各動物を投与の４時間後に屠殺し、脳プロテオームを、以前に確立された方法（Ｎｉｐｈａｋｉｓ，Ｍ．  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１１）  ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ａｎｄ  Ｌｏｎｇ，Ｊ．  Ｚ．，ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ．  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  ５：３７−４４を参照）に従って調製及び分析した。
【１１１８】
＜ＨＥＫ２９３Ｔ細胞におけるヒトＭＡＧＬの組み換え発現＞
ｈＭＡＧＬを、以前に報告された方法（Ｎｉｐｈａｋｉｓ，Ｌｏｎｇ，ａｎｄ  Ｂｌａｎｋｍａｎ，Ｊ．  Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  １４：１３４７−１３５６を参照）に従って、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞中で発現した。細胞溶解物を、競合的なＡＢＰＰ実験で使用される模擬のプロテオームで希釈した。
【１１１９】
化合物は、以下の表（表１と２）に示されるように、本実施例のアッセイにおける活性を実証した。
【１１２０】
【表２−１】
0006647592.tif 000334
【１１２１】
【表２−２】
0006647592.tif 000335
【１１２２】
【表２−３】
0006647592.tif 000336
【１１２３】
【表２−４】
0006647592.tif 000337
【１１２４】
【表２−５】
0006647592.tif 000338
【１１２５】
【表２−６】
0006647592.tif 000339
【１１２６】
【表２−７】
0006647592.tif 000340
【１１２７】
【表２−８】
0006647592.tif 000341
【１１２８】
【表３−１】
0006647592.tif 000342
【１１２９】
【表３−２】
0006647592.tif 000343
【１１３０】
【表３−３】
0006647592.tif 000344
【１１３１】
【表３−４】
0006647592.tif 000345
【１１３２】
【表３−５】
0006647592.tif 000346
【１１３３】
【表３−６】
0006647592.tif 000347
【１１３４】
【表３−７】
0006647592.tif 000348
【１１３５】
【表３−８】
0006647592.tif 000349
【１１３６】
【表３−９】
0006647592.tif 000350
【１１３７】
【表３−１０】
0006647592.tif 000351
【１１３８】
実施例２１２：抗菌活性及び抗寄生虫活性についての生物活性アッセイ
【１１３９】
以下のインビトロのアッセイを使用して抗菌活性及び抗寄生虫活性を評価するために、化合物を試験する。
【１１４０】
＜低酸素回収（ｌｏｗ  ｏｘｙｇｅｎ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ）アッセイ（ＬＯＲＡ）を使用する、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（Ｍｔｂ）に対する化合物について１００μＭでのパーセント阻害を判定するためのインビトロのアッセイ＞
開示された化合物がＭｔｂを阻害する能力は低酸素回収アッセイ（ＬＯＲＡ）を使用して評価され得る（Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００７．  Ｌｏｗ−ｏｘｙｇｅｎ−ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｎｏｎｒｅｐｌｉｃａｔｉｎｇ  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ５１，１３８０−１３８５）。このアッセイは、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｈ３７Ｒｖ（ｐＦＣＡ−ｌｕｘＡＢ）を使用し、これは、活発に増殖する場合にルシフェラーゼを合成する（Ｃｈａｎｇｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３．  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｇｒｅｅｎ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｐｏｒｔｅｒ  ｇｅｎｅ−ｂａｓｅｄ  ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｂｙ  ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ  ａｎ  ａｃｅｔａｍｉｄａｓｅ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ４７，３６８２−３６８７；  Ｓｎｅｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９．  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｔｏ  ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  ｒｅｐｏｒｔｅｒ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ．  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ６７，４５８６−４５９３）。例えば、選択された菌株は、発酵槽の中のＤｕｂｏｓ  Ｔｗｅｅｎ−アルブミン・ブロスにおいて培養され、媒体表面の検知可能な撹乱なしで撹拌され得る。溶存酸素濃度（ＤＯＣ）を酸素センサー・プローブでモニタリングする。所望の増殖段階（即ち、後期の非複製的な持続（ｎｏｎ−ｒｅｐｌｉｃａｔｉｎｇ  ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ））が達成される場合、細胞を採取する。細菌培養物のアリコートを遠心分離にかけて、洗浄し、再懸濁することができる。開示された化合物の連続希釈をマイクロプレート中で調製し、細胞懸濁液のアリコートを後で加える。マイクロプレート培養物を嫌気条件下に置き、一定期間インキュベートする。その後、ルミネセンスを測定する。これら非増殖条件下でＭｔｂの生存率を減少させる化合物は、ルシフェラーゼシグナルの減少を引き起こす。
【１１４１】
＜マイクロプレートのアラマーブルーアッセイ（ＭＡＢＡ）を使用する、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（Ｍｔｂ）に対する化合物について最小阻害濃度（ＭＩＣ）を判定するためのインビトロのアッセイ＞
Ｍｔｂに対する開示された化合物の活性は、マイクロプレートのアラマーブルーアッセイ（ＭＡＢＡ）に基づく方法に従って評価することができる（Ｃｏｌｌｉｎｓ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｚｂｌａｕ，１９９７．  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ａｌａｍａｒ  ｂｌｕｅ  ａｓｓａｙ  ｖｅｒｓｕｓ  ＢＡＣＴＥＣ  ４６０  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ４１，１００４−１００９）。簡潔に、開示された化合物の貯蔵溶液を調製し、例えば２ウェルのマイクロプレートに加える。１つのウェルを、Ｍｔｂを含むブロスで播種する。２つ目のウェルは、背景蛍光を評価するために培地のみを受ける。ＭＩＣについて、連続希釈を培地中で行う。各マイクロプレートを一定期間インキュベートする。インキュベーション後、１つの対照の増殖をＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（登録商標）溶液とＴｗｅｅｎ８０の混合物により進行させる。その後、プレートを再びインキュベートする。その後、ウェルがピンク色に変わる場合、染料混合物を全てのウェルに入れ、プレートを更に一定期間、再度インキュベートする。培地のみのウェルの平均の蛍光ユニット（ＦＵ）を、他の全てのウェルから控除する。結果を、１−（三通りの細菌のみのウェルの試験ウェルＦＵ／平均ＦＵ）×１００として定められる％阻害を単位として表す。ＭＩＣを、細菌のみの対照に対して≧９０％の蛍光の減少を達成する最低の濃度として定める。
【１１４２】
＜Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉに対する化合物のＩＣ５０を判定するためのインビトロのアッセイ＞
開示された化合物がＴｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ（Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ）を阻害する能力は、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（登録商標）アッセイを使用して評価することができる（Ｒａｚ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７．  Ｔｈｅ  Ａｌａｍａｒ  ＢｌｕｅＲ  ａｓｓａｙ  ｔｏ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ  ｄｒｕｇ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ａｆｒｉｃａｎ  ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｅｓ  （Ｔ．ｂ．  ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ  ａｎｄ  Ｔ．ｂ．  ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ．  Ａｃｔａ  Ｔｒｏｐｉｃａ  ６８，１３９−１４７）。血流形態トリパノソーマを最少必須培地（ＭＥＭ）中で培養する。培養培地中でＴ．ｂｒｕｃｅｉを連続的に希釈し、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（登録商標）によるインキュベーションの時間後の蛍光と吸光度を測定することにより、標準曲線を作ることができる。僅かな改良を加えた、前述したＬＩＬＩＴ（長インキュベーション低播種の試験）について記載されるように、薬物感受性アッセイを行うことができる（Ｂｒｕｎ  ａｎｄ  Ｌｕｎ，１９９４．  Ｄｒｕｇ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｅｖａｎｓｉ  ａｎｄ  Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｅｑｕｉｐｅｒｄｕｍ  ｉｓｏｌａｔｅｓ．  Ｖｅｔ．  Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．  ５２，３７−４６）。簡潔に、血流形態トリパノソーマは、マイクロタイタープレートに播種し、一定期間様々な開示された化合物濃度の存在下でインキュベートすることができる。薬物を含有する培地の背景蛍光と吸光度を各薬物希釈度について判定する。薬物の無いウェルは対照として役立つ。一定期間後にＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（登録商標）を加え、蛍光及び比色の現像（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）を後で判定する。開示された化合物に関するＩＣ５０値を、５０％の印の上下の値を選択する線形補間により計算できる（Ｈｉｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６．  ＷＨＯ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ，ＷＨＯ  ｗｏｒｋｉｎｇ  ｐａｐｅｒ  Ｎｏ．  ２．８．５）。
【１１４３】
典型的な化合物に関するＭｔｂ及びＴ．ｂｒｕｃｅｉに対する活性を、以下の表（表３）に表す。
【１１４４】
【表４】
0006647592.tif 000352
【１１４５】
＜参照による組み込み＞
本明細書に引用される特許文献及び科学技術の論説の各々の全体の開示は、全ての目的のために参照により組み込まれる。
【１１４６】
＜同等物＞
本発明は、その精神又は本質的特徴から逸脱することなく、他の特定形態で具体化されてもよい。それ故、前述の実施形態は、本明細書に記載される本発明を制限するというよりはむしろ、全ての例示の点で考慮されることとなる。本発明の範囲は故に、前述の記載によりむしろ添付の請求項により示されるものであり、請求項の同等の意味と範囲の中に生ずる変更は全て、その中に包含されるように意図される。