(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２４】
0006741698.tif 000031
［式中、
Ａは、基
【化２５】
0006741698.tif 000032
［式中、１は、−ＮＨ−基に結合しており、２は、芳香環に結合している］
を表わし、
Ｅは、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表わし、
Ｘは、窒素原子又はＣ−Ｒ４基を表わし、
Ｙは、窒素原子又はＣ−Ｒ３基を表わし、
Ｒ１は、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９’、−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ９’、−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）を表わし、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９’、−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ９’、又は−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）を表わすか、
又は、置換基のペア（Ｒ１、Ｒ２）は、それらを有する炭素原子と共に、５〜７個の環員で構成される芳香環若しくは非芳香環を形成しており、同環員は、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよく、得られた環は、ハロゲン、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ１１Ｒ１１’、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ１、又はオキソから選択される１〜２個の基により置換されている場合があると理解され、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−Ｃｙ１、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９’、−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ９’、又は−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）を表わし、
Ｒ７は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基、−ＣＨＲａＲｂ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基を表わし、
Ｒ８は、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、−Ｃｙ２、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’を表わし、
Ｒ９及びＲ９’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わすか、
又は、置換基のペア（Ｒ９、Ｒ９’）は、それらを有する窒素原子と共に、５〜７個の環員で構成される芳香環若しくは非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよく、当該窒素は、水素原子、又は直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わす基により置換されている場合があると理解され、
Ｒ１０は、−Ｃｙ３、−Ｃｙ３−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９Ｒ９’、−ＯＲ９、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ９、−ＳＯ２−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ９を表わし、
Ｒ１１及びＲ１１’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
Ｒ１２は、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
Ｒａは、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
Ｒｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｃ’基、又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）２基を表わし、
Ｒｃ及びＲｃ’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基、シクロアルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わすか、
又は、置換基のペア（Ｒｃ、Ｒｃ’）は、それらを有する窒素原子と共に、５〜７個の環員で構成される非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していることができ、当該窒素は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わす基により置換されている場合があると理解され、
Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｃｙ３、及びＣｙ４は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表わし、
ｎは、０、１、又は２の整数であり、
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０個の環員で構成される、単環式又は二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、３〜１０個の環員を含有する、単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０個の環員を含有し、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、同非芳香族炭素環基は、縮合、架橋、又はスピロ環系を含む場合があると理解され、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基は、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、オキソ（又は、適切な場合、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝ＮＲ’）−ＯＲ’’、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、又は式：
【化２６】
0006741698.tif 000033
［式中、各Ｒ’は独立して存在している］
で示されるアルドヘキソースから選択される、１〜４個の基により置換されていることができ、
Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、Ｍ＋は、薬学的に許容し得る一価のカチオンを表わすと理解される］
で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及びアトロプ異性体、ならびに、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表わすか、
又は、置換基のペア（Ｒ１、Ｒ２）が、それらを有する炭素原子と共に、５〜７個の環員で構成される芳香族環を形成しており、同環員が、１〜３個の窒素原子を含有していてもよく、得られた環が、ハロゲン、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’から選択される１〜２個の基により置換されている場合があると理解され、
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、又は−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’を表わし、
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表わし、
Ｒ６が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｒ１０、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ９’を表わし、
Ｒ７が、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基、−ＣＨＲａＲｂ基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基を表わし、
Ｒ８が、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、−Ｃｙ２、ハロゲン原子、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１を表わし、
Ｒ９及びＲ９’が、互いに独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
あるいは、置換基のペア（Ｒ９、Ｒ９’）が、それらを有する窒素原子と共に、５〜７個の環員で構成される非芳香環を形成しており、同環員が、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよく、当該窒素が、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わす基により置換されている場合があると理解され、
Ｒ１０が、−Ｃｙ３又は−Ｃｙ３−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ４を表わし、
Ｒ１１が、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基が、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ（又は、適切な場合、Ｎ−オキシド）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、ハロゲン、又は式：
【化２７】
0006741698.tif 000034
［式中、各Ｒ’は独立して存在している］
で示されるアルドヘキソースから選択される、１〜４個の基により置換されていることができ、Ｒ’及びＲ’’が、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、Ｍ＋が、薬学的に許容し得る一価のカチオンを表わす、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
ｎが、１の整数である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５から選択される少なくとも１つの基が、水素原子を表わさない、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１２が、水素原子を表わす、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はハロゲン原子を表わす、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、又はハロゲン原子を表わす、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、Ｃ−Ｒ４基を表わす、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが、Ｃ−Ｒ３基を表わす、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４及びＲ５が、水素原子を表わす、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
置換基のペア（Ｒ１、Ｒ５）が同一であり、置換基のペア（Ｒ２、Ｒ４）が同一である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
【化２８】
0006741698.tif 000035
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、及びＲ９’が、請求項１で定義されたとおりである］
、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
【化２９】
0006741698.tif 000036
［式中、Ｒ９及びＲ９’が、請求項１で定義されたとおりである］
、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｅが、フェニル基、ピリジン−２−イル、シクロヘキシル基、ピラゾール−１−イル基、シクロペンチル基、インドール−４−イル基、シクロプロピル基、ピリジン−３−イル基、インドール−３−イル基、ナフト−１−イル基、イミダゾール−４−イル基、又はピリジン−４−イル基を表わす、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｉ−ｂ）：
【化３０】
0006741698.tif 000037
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｘ、Ｙ、Ａ、及びｎが、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６が、水素原子；フッ素原子；塩素原子；臭素原子；メチル基；トリフルオロメチル基；ヒドロキシ基；メトキシ基；ハロゲン原子により置換されている直鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’基、又は−ＮＲ’Ｒ’’基；シアノ；ニトロ基；アミノメチル基；ベンジル基；−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｒ１０；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ９’を表わす、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が、水素原子、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−ＣＨＲａＲｂ基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基を表わす、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ８が、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表わす、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ９及びＲ９’が、互いに独立して、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わすか、又は、置換基のペア（Ｒ９、Ｒ９’）が、それらを有する窒素原子と共に、５〜７個の環員で構成される非芳香環を形成しており、同環員が、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよく、当該窒素が、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により置換されている場合があると理解される、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１０が、−Ｃｙ３又は−Ｃｙ３−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ４を表わす、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
Ｃｙ３が、シクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表わす、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｃｙ４が、フェニル基又はモルホリニル基を表わす、請求項２０記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１０が、
【化３１】
0006741698.tif 000038
を表し、
［式中、ｐが、０又は１の整数であり、Ｒ１５が、水素原子、ヒドロキシ基、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、−Ｏ−（ＣＨＲ１６−ＣＨＲ１７−Ｏ）ｑ−Ｒ’基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ハロゲン原子、又は式：
【化３２】
0006741698.tif 000039
［式中、各Ｒ’は独立して存在している］
で示されるアルドヘキソースを表わし、
Ｒ’が、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
Ｒ１６が、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
Ｒ１７が、水素原子又はヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
Ｒ１８が、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
Ｒ１９が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ９Ｒ９’基、又は−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨＲ１６−ＣＨＲ１７−Ｏ）ｑ−Ｒ’基を表わし、
ｑが、１、２、又は３の整数であり、ｒが、０又は１の整数であり、
Ｍ＋が、薬学的に許容し得る一価のカチオンであると、
理解される］、請求項２０記載の化合物。
【請求項２４】
アルドヘキソースが、Ｄ−マンノースである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
以下：
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン、
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン、
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン、
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン、
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン、
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン、
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン、
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン、
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン、
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン、
−  ２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン、
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン、
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン、
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン、
−  ２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン、
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン、
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン、
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン、
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン、
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン、
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン、
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン、
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン、
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン、
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン；
−  エチル Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニナト；
−  エチル Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニナト；
−  エチル Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニナト；
−  Ｎ−［５−｛３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
である、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
式（ＩＩ−ａ）：
【化３３】
0006741698.tif 000040
［式中、Ｚは、臭素又はヨウ素を表わし、Ａは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、ここで、１は、塩素原子に結合しており、２は、Ｚ基に結合している］
で示される化合物を出発物質として使用し、
同式（ＩＩ−ａ）で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化３４】
0006741698.tif 000041
［式中、Ｒ６、Ｒ１２、Ｅ、及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ａｌｋは、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わす］
で示される化合物とカップリングさせて、式（ＩＶ）：
【化３５】
0006741698.tif 000042
［式中、Ｒ６、Ｒ１２、Ａ、Ｅ、及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｚ及びＡｌｋは、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を生成し、
同式（ＩＶ）で示される化合物を、さらに、式（Ｖ）：
【化３６】
0006741698.tif 000043
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｘ、及びＹは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、ＲＢ１及びＲＢ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、又は、ＲＢ１及びＲＢ２は、それらを有する酸素と共に、場合によりメチル化されている環を形成している］
で示される化合物とカップリングさせて、式（ＶＩ）：
【化３７】
0006741698.tif 000044
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｅ、及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ａｌｋは、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を生成し、
同式（ＶＩ）で示される化合物のＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−エステル官能基を加水分解して、カルボン酸を生成し、同カルボン酸は、場合により、式Ｒ７’−ＯＨで示されるアルコール又は式Ｒ７’−Ｃｌ［式中、Ｒ７’は、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基、−ＣＨＲａＲｂ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基を表わし、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される塩素化化合物と場合により反応させてもよく、式（Ｉ）で示される化合物を生成し、同式（Ｉ）で示される化合物は、従来の分離技術に従って精製してもよく、同式（Ｉ）で示される化合物は、必要に応じて、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換され、同式（Ｉ）で示される化合物を、場合により、従来の分離技術に従ってその異性体に分離し、
出発試薬又は合成中間体のいくつかの基（ヒドロキシ、アミノ・・・）を、上記された一連のプロセス中の適切であると考えられる任意の機会に、合成の必要に応じて、保護し、その後に脱保護し、官能基にすることができると理解されることを特徴とする、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【請求項２７】
式（ＩＩ−ｂ）：
【化３８】
0006741698.tif 000045
［式中、Ａは、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、ここで、１は、塩素原子に結合しており、２は、ヨウ素原子に結合している］
で示される化合物を出発物質として使用し、
同式（ＩＩ−ｂ）で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化３９】
0006741698.tif 000046
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｘ、及びＹは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、ＲＢ１及びＲＢ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、又は、ＲＢ１及びＲＢ２は、それらを有する酸素と共に、場合によりメチル化されている環を形成している］
で示される化合物とカップリングさせ、式（ＶＩＩ）：
【化４０】
0006741698.tif 000047
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ａ、Ｘ、及びＹは、式（Ｉ）で定義されたとおりである］
で示される化合物を生成し、
同式（ＶＩＩ）で示される化合物を、さらに、式（ＩＩＩ）：
【化４１】
0006741698.tif 000048
［式中、Ｒ６、Ｒ１２、Ｅ、及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ａｌｋは、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わす］
で示される化合物とカップリングさせ、式（ＶＩ）：
【化４２】
0006741698.tif 000049
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｅ、及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ａｌｋは、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を生成し、
同式（ＶＩ）で示される化合物のＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−エステル官能基を加水分解して、カルボン酸を生成し、同カルボン酸は、場合により、式Ｒ７’−ＯＨで示されるアルコール又は式Ｒ７’−Ｃｌ［式中、Ｒ７’は、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基、−ＣＨＲａＲｂ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基を表わし、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される塩素化化合物と場合により反応させてもよく、式（Ｉ）で示される化合物を生成し、同式（Ｉ）で示される化合物は、従来の分離技術に従って精製してもよく、同式（Ｉ）で示される化合物は、必要に応じて、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換され、同式（Ｉ）で示される化合物を、場合により、従来の分離技術に従ってその異性体に分離し、
出発試薬又は合成中間体のいくつかの基（ヒドロキシ、アミノ・・・）を、上記された一連のプロセス中の適切であると考えられる任意の機会に、合成の必要に応じて、保護し、その後に脱保護し、官能基にすることができると理解されることを特徴とする、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【請求項２８】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又は、その化合物の薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩を、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせにおいて含む、
医薬組成物。
【請求項２９】
アポトーシス促進剤として使用するための、請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ガンならびに自己免疫疾患及び免疫系疾患の処置に使用するための、請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
膀胱、脳、乳房、及び子宮のガン、慢性リンパ球性白血病、結腸、食道、及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、メラノーマ、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞性肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、ならびに小細胞性肺ガンの処置に使用するための、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３２】
アポトーシス促進剤として使用するための医薬の製造における、請求項２８記載の医薬組成物の使用。
【請求項３３】
ガンならびに自己免疫疾患及び免疫系疾患の処置に使用するための医薬の製造における、請求項２８記載の医薬組成物の使用。
【請求項３４】
膀胱、脳、乳房、及び子宮のガン、慢性リンパ球性白血病、結腸、食道、及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、メラノーマ、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞性肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、ならびに小細胞性肺ガンの処置に使用するための医薬の製造における、請求項２８記載の医薬組成物の使用。
【請求項３５】
膀胱、脳、乳房、及び子宮のガン、慢性リンパ球性白血病、結腸、食道、及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、メラノーマ、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞性肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、ならびに小細胞性肺ガンの処置に使用するための、請求項１〜２５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物、又は、薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項３６】
膀胱、脳、乳房、及び子宮のガン、慢性リンパ球性白血病、結腸、食道、及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、メラノーマ、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞性肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、ならびに小細胞性肺ガンの処置に使用するための医薬の製造における、請求項１〜２５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物、又は、薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩の使用。
【請求項３７】
遺伝毒性物質、細胞分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤、及び抗体から選択される抗ガン剤と組み合わせて用いられる、請求項１〜２５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３８】
請求項３７記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせを含む、
医薬組成物。
【請求項３９】
ガンの処置に使用するための、請求項３７記載の化合物。
【請求項４０】
ガンの処置に使用するための医薬の製造における、請求項３７記載の化合物の使用。
【請求項４１】
放射線療法を必要とするガンの処置に使用するための、請求項１〜２５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアミノ酸誘導体、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の化合物は新規であり、アポトーシス及びガン腫学の分野において非常に価値のある薬理学的特徴を有する。
【０００３】
アポトーシス又はプログラムされた細胞死は、胚発達及び組織の恒常性維持に重要な生理学的プロセスである。
【０００４】
アポトーシス型細胞死は、形態変化、例えば、核の凝集、ＤＮＡの断片化により、また、生化学的現象、例えば、細胞の重要な構造成分に傷を負わせることにより、その分解及び死を誘引するカスパーゼの活性化による。アポトーシスプロセスのレギュレーションは複雑であり、複数の細胞内シグナル伝達経路の活性化又はリプレッションによる（Cory S. et al., Nature Review Cancer 2002, 2, 647-656）。
【０００５】
アポトーシスのデレギュレーションは、特定の病理に関与する。向上したアポトーシスは、神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び虚血に関連する。逆に、アポトーシスの不実行における不足は、ガンの進行及びその化学物質抵抗性に、自己免疫疾患、炎症性疾患、ならびにウイルス感染に顕著な役割を果たす。したがって、アポトーシスの不存在は、ガンの表現型サインの１つである（Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70）。
【０００６】
Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシス性タンパク質は、数多くの病理に関連している。Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質の関与は、数多くの種類のガン、例えば、結腸ガン、乳ガン、小細胞性肺ガン、非小細胞性肺ガン、膀胱ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、慢性リンパ球性白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病、膵臓ガン等において説明されている。Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシス性タンパク質の過剰発現は、腫瘍形成、化学療法に対する抵抗性、及びガンの影響を受けた患者の臨床的予後に関与する。特に、抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリーメンバーであるＭｃｌ−１は、種々の種類のガンにおいて過剰発現される（Beroukhim R. et al., Nature 2010, 899-905）。したがって、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の抗アポトーシス活性を阻害する化合物に対する、治療的必要性が存在している。
【０００７】
新規であることに加えて、本発明の化合物は、アポトーシスの欠損による病理に、例えば、ガンならびに免疫疾患及び自己免疫疾患の処置等に使用することが可能なアポトーシス促進特性を有する。
【０００８】
本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
【化１】
0006741698.tif 000002
［式中、
Ａは、基
【化２】
0006741698.tif 000003
［式中、１は、−ＮＨ−基に結合しており、２は、芳香環に結合している］
を表わし、
Ｅは、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表わし、
Ｘは、窒素原子又はＣ−Ｒ４基を表わし、
Ｙは、窒素原子又はＣ−Ｒ３基を表わし、
Ｒ１は、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９’、−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ９’、−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）を表わし、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９’、−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ９’、又は−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）を表わし、
又は、置換基のペア（Ｒ１、Ｒ２）は、それらを有する炭素原子と共に、５〜７個の環員で構成される芳香環又は非芳香環を形成しており、同環員は、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよく、得られた環は、ハロゲン、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ１１Ｒ１１’、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ１、又はオキソから選択される１〜２個の基により置換されている場合があると理解され、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−Ｃｙ１、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９’、−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ９’、又は−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）を表わし、
Ｒ７は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基、−ＣＨＲａＲｂ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基を表わし、
Ｒ８は、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、−Ｃｙ２、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’を表わし、
Ｒ９及びＲ９’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わすか、
又は、置換基のペア（Ｒ９、Ｒ９’）は、それらを有する窒素原子と共に、５〜７個の環員で構成される芳香環若しくは非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していることができ、当該窒素は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わす基により置換されている場合があると理解され、
Ｒ１０は、−Ｃｙ３、−Ｃｙ３−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９Ｒ９’、−ＯＲ９、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ９、−ＳＯ２−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ９を表わし、
Ｒ１１及びＲ１１’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
Ｒ１２は、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
Ｒａは、水素原子若しくは直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
Ｒｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｃ’基、又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）２基を表わし、
Ｒｃ及びＲｃ’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基、シクロアルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わすか、
又は、置換基のペア（Ｒｃ、Ｒｃ’）は、それらを有する窒素原子と共に、５〜７個の環員で構成される非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していることができ、当該窒素は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わす基により置換されている場合があると理解され、
Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｃｙ３、及びＣｙ４は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表わし、
ｎは、０、１、又は２の整数であり、
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０個の環員で構成される、単環式又は二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、３〜１０個の環員を含有する、単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０個の環員を含有し、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、同非芳香族炭素環基は、縮合、架橋、又はスピロ環系を含む場合があると理解され、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基は、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、オキソ（又は、適切な場合、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝ＮＲ’）−ＯＲ’’、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、又は式：
【化３】
0006741698.tif 000004
［式中、各Ｒ’は独立して存在している］
で示されるアルドヘキソースから選択される、１〜４個の基により置換されていることができ、
Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、Ｍ＋は、薬学的に許容し得る一価のカチオンを表わすと理解される］
で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及びアトロプ異性体、ならびに、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。
【０００９】
有利に、本発明は、
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表わすか、
又は、置換基のペア（Ｒ１、Ｒ２）が、それらを有する炭素原子と共に、５〜７個の環員で構成される芳香環を形成しており、同環員が、１〜３個の窒素原子を含有していてもよく、得られた環が、ハロゲン、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’から選択される１〜２個の基により置換されている場合があると理解され、
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、又は−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’を表わし、
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表わし、
Ｒ６が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｒ１０、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ９’を表わし、
Ｒ７が、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基、−ＣＨＲａＲｂ基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基を表わし、
Ｒ８が、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、−Ｃｙ２、ハロゲン原子、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１を表わし、
Ｒ９及びＲ９’が、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
あるいは、置換基のペア（Ｒ９、Ｒ９’）が、それらを有する窒素原子と共に、５〜７個の環員で構成される非芳香環を形成しており、同環員が、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよく、当該窒素が、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わす基により置換されている場合があると理解され、
Ｒ１０が、−Ｃｙ３又は−Ｃｙ３−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ４を表わし、
Ｒ１１が、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基は、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、オキソ（又は、適切な場合、Ｎ−オキシド）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、ハロゲン、又は式：
【化４】
0006741698.tif 000005
［式中、各Ｒ’は独立して存在している］
で示されるアルドヘキソースから選択される、１〜４個の基により置換されていることができ、Ｒ’及びＲ’’が、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、Ｍ＋が、薬学的に許容し得る一価のカチオンを表わすと理解される、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００１０】
薬学的に許容し得る酸の中でも、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、樟脳酸等に言及することができるが、これらに限定されない。
【００１１】
薬学的に許容し得る塩基の中でも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン等に言及することができるが、これらに限定されない。
【００１２】
とりわけ、優先される式（Ｉ）で示される化合物は、ｎが１の整数である、化合物である。
【００１３】
本発明の別の実施態様では、有利な可能性は、式（Ｉ−ａ）：
【化５】
0006741698.tif 000006
［式中、Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｘ、Ｙ、及びｎが、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物からなる。
【００１４】
アトロプ異性体は、単結合を中心とする回転の妨害により生じる立体異性体である。この場合、立体歪み又は他の要因によるエネルギー差により、個々の立体構造異性体の単離を可能にするのに十分な高さの回転に対する障壁が生じる。本発明の化合物について、アトロプ異性体は、下記：
【化６】
0006741698.tif 000007
のとおりである。
【００１５】
Ｘが、Ｃ−Ｒ４基を表わし、Ｙが、Ｃ−Ｒ３基を表わす場合、好ましいアトロプ異性体は、（５Ｓａ）である。
【００１６】
有利に、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５から選択される少なくとも１つの基は、水素原子を表わさない。
【００１７】
好ましくは、Ｒ１２は、水素原子、ヒドロキシメチル基、又はヒドロキシエチル基を表わす。より好ましくは、Ｒ１２は、水素原子を表わす。
【００１８】
本発明の好ましい化合物では、Ｒ１は、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はハロゲン原子を表わす。より好ましくは、Ｒ１は、メチル基、エチル基、臭素原子、又は塩素原子を表わす。さらにより好ましくは、Ｒ１は、メチル基を表わす。
【００１９】
有利に、Ｒ２は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表わす。より好ましくは、Ｒ２は、メトキシ基、ヒドロキシ基、フッ素原子、臭素原子、又は塩素原子を表わす。さらにより好ましくは、Ｒ２は、塩素原子を表わす。
【００２０】
本発明の一部の好ましい実施態様では、置換基のペア（Ｒ１、Ｒ２）は、それらを有する炭素原子と共に、芳香環を形成しており、
【化７】
0006741698.tif 000008
［式中、Ｒ１３が、水素原子、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’を表わし、ここで、Ｒ９及びＲ９’は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｒ１４が、水素原子、ハロゲン原子、又は直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わす］
【００２１】
Ｒ１３は、好ましくは、水素原子、メチル基、又は−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ９Ｒ９’を表し、ここで、ｍは、２又は３の整数であり、Ｒ９及びＲ９’は、メチル基を表わし、あるいは、置換基のペア（Ｒ９、Ｒ９’）は、それらを有する窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、又は４−メチル−ピペラジン−１−イル基を形成している。
【００２２】
Ｒ１４は、有利に、水素原子、臭素原子、ヨウ素原子、塩素原子、又はメチル基を表わす。Ｒ１４は、好ましくは、窒素原子からのβ位において置換されている。
【００２３】
好ましくは、Ｘは、Ｃ−Ｒ４基を表わす。本発明の好ましい実施態様では、Ｙは、Ｃ−Ｒ３基を表わす。Ｒ３は、有利に、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、又は−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’を表わす。Ｒ４は、好ましくは、水素原子を表わす。
【００２４】
本発明の一部の好ましい実施態様では、
【化８】
0006741698.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、及びＲ９’が、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
【００２５】
本発明の好ましい化合物では、
【化９】
0006741698.tif 000010
［式中、Ｒ９及びＲ９’が、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
【００２６】
Ｒ５は、好ましくは、水素原子を表わす。
【００２７】
有利な実施態様では、置換基のペア（Ｒ１、Ｒ５）はが同一であり、置換基のペア（Ｒ２、Ｒ４）は同一である。本発明の好ましい化合物では、置換基のペア（Ｒ１、Ｒ５）は同一であり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、好ましくは、メチル基を表わす。一方、置換基のペア（Ｒ２、Ｒ４）は同一であり、ハロゲン原子、好ましくは、塩素原子、又は水素原子を表わす。
【００２８】
本発明の別の実施態様では、Ｅは、フェニル基、ピリジン−２−イル、シクロヘキシル基、ピラゾール−１−イル基、シクロペンチル基、インドール−４−イル基、シクロプロピル基、ピリジン−３−イル基、インドール−３−イル基、ナフト−１−イル基、イミダゾール−４−イル基、又はピリジン−４−イル基を表わす。有利に、Ｅは、フェニル基を表わす。
【００２９】
本発明の好ましい化合物では、Ｒ６は、水素原子；フッ素原子；塩素原子；臭素原子；メチル基；トリフルオロメチル基；ヒドロキシ基；メトキシ基；ハロゲン原子、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’基、又は−ＮＲ’Ｒ’’基により置換されている直鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基；シアノ；ニトロ基；アミノメチル基；ベンジル基；−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｒ１０；Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ９’を表わす。好ましくは、Ｒ６は、メトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、又は−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｒ１０を表わす。
【００３０】
本発明の別の実施態様では、有利な可能性は、式（Ｉ−ｂ）：
【化１０】
0006741698.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｘ、Ｙ、Ａ、及びｎが、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物からなる。
【００３１】
本発明の別の実施態様では、有利な可能性は、式（Ｉ−ｃ）：
【化１１】
0006741698.tif 000012
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１２、及びＡが、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物からなる。
【００３２】
好ましくは、Ｒ７は、水素原子、ＣＨＲａＲｂ基、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基を表わす。好ましくは、Ｒ７は、ＣＨＲａＲｂ基［式中、Ｒａが、水素原子又はメチル基を表わし、Ｒｂが、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル基；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｃ’基（ここで、Ｒｃ及びＲｃ’が、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、あるいは、置換基のペア（Ｒｃ、Ｒｃ’）が、それらを有する窒素原子と共に、５〜７個の環員で構成される非芳香環を形成しており、同環員が、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していることができ）；又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２基を表わす］を表わす。好ましいＲ７基は、下記：水素；メチル；エチル；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル；ＣＨＲａＲｂ基（ここで、Ｒａが、メチル基を表わし、Ｒｂが、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３基又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２基を表わす）である。さらにより好ましくは、Ｒ７は、水素を表わす。
【００３３】
本発明の好ましい化合物では、Ｒ８は、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表わす。より好ましくは、Ｒ８は、プロパ−１−イン−１−イル基、フェニル基、又はフラン−２−イル基を表わす。より好ましい実施態様では、Ｒ８は、プロパ−１−イン−１−イル基、４−フルオロフェニル基、又は５−フルオロフラン−２−イル基を表わす。さらにより優先的には、Ｒ８は、４−フルオロフェニル基を表わす。
【００３４】
本発明の好ましい化合物では、Ｒ９及びＲ９’は、互いに独立して、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表すか、又は、置換基のペア（Ｒ９、Ｒ９’）は、それらを有する窒素原子と共に、５〜７個の環員で構成される非芳香環を形成しており、同環員が、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していることができ、当該窒素は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により置換されている場合があると理解される。より好ましくは、Ｒ９及びＲ９’は、メチル基を表わすか、又は、置換基のペア（Ｒ９、Ｒ９’）は共に、４−メチル−ピペラジニル基を形成している。
【００３５】
有利に、Ｒ１０は、−Ｃｙ３又は−Ｃｙ３−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ４を表わす。好ましくは、Ｒ１０は、−Ｃｙ３又は−Ｃｙ３−Ｃｙ４を表わす。
【００３６】
Ｃｙ３は、好ましくは、シクロアルキル基、特に、シクロペンチル基を表わす。好ましい実施態様では、Ｃｙ３は、アリール基、特に、フェニル基を表わす。有利に、Ｃｙ３は、ヘテロアリール基、特に、ピリミジニル基、ピラゾリル基、又はピリジニル基を表わす。より好ましくは、Ｃｙ３は、ピリミジン−４−イル基、ピラゾール−５−イル基、又はピリジン−２−イル基を表わす。本発明の好ましい化合物では、Ｃｙ３は、ピリミジン−４−イル基を表わす。本発明の別の実施態様では、Ｃｙ３は、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、又は直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基により置換されているヘテロアリール基を表わす。好ましくは、Ｃｙ３は、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２−メトキシエチル基、エトキシ基；tert−ブチル基、エチル基、ｎ−ブチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、又はメチル基により置換されているヘテロアリール基を表わす。
【００３７】
Ｃｙ４は、好ましくは、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、又はモルホリニル基を表わす。より好ましくは、Ｃｙ４は、フェニル基を表わす。
【００３８】
優先される本発明の他の化合物は、
Ｒ１０が、
【化１２】
0006741698.tif 000013
を表し、
［式中、ｐが、０又は１の整数であり、Ｒ１５が、水素原子、ヒドロキシ基、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、−Ｏ−（ＣＨＲ１６−ＣＨＲ１７−Ｏ）ｑ−Ｒ’基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ハロゲン原子、又は式：
【化１３】
0006741698.tif 000014
［式中、各Ｒ’は独立して存在している］
で示されるアルドヘキソースを表わし、
Ｒ’が、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
Ｒ１６が、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
Ｒ１７が、水素原子又はヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
Ｒ１８が、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
Ｒ１９が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ９Ｒ９’基、又は−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨＲ１６−ＣＨＲ１７−Ｏ）ｑ−Ｒ’基を表わし、
ｑが、１、２、又は３の整数であり、ｒが、０又は１の整数であり、
Ｍ＋が、薬学的に許容し得る一価のカチオンを表わすと、
理解される］、
ものである。
【００３９】
本発明のアルドヘキソースは、好ましくは、Ｄ−マンノースである。有利に、Ｒ１５は、メトキシ基、２−メトキシエトキシ基、又はフッ素を表わす。好ましくは、基−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１５は、フェニル基のオルト位に位置している。
【００４０】
本発明の好ましい化合物の中でも、
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
−  ２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
−  ２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
−  Ｎ−［５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
−  エチル Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニナト
−  エチル Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニナト
−  エチル Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニナト
−  Ｎ−［５−｛３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
に言及することができる。
【００４１】
また、本発明は、
式（ＩＩ−ａ）：
【化１４】
0006741698.tif 000015
［式中、Ｚは、臭素又はヨウ素を表わし、Ａは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、ここで、１は、塩素原子に結合しており、２は、Ｚ基に結合している］
で示される化合物を出発物質として使用し、
同式（ＩＩ−ａ）で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化１５】
0006741698.tif 000016
［式中、Ｒ６、Ｒ１２、Ｅ、及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ａｌｋは、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わす］
で示される化合物とカップリングさせて、式（ＩＶ）：
【化１６】
0006741698.tif 000017
［式中、Ｒ６、Ｒ１２、Ａ、Ｅ、及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ａｌｋは、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を生成し、
同式（ＩＶ）で示される化合物を、さらに、式（Ｖ）：
【化１７】
0006741698.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｘ、及びＹは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、ＲＢ１及びＲＢ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、又は、ＲＢ１及びＲＢ２は、それらを有する酸素と共に、場合によりメチル化されている環を形成している］
で示される化合物とカップリングさせて、式（ＶＩ）：
【化１８】
0006741698.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｅ、及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ａｌｋは、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を生成し、
同式（ＶＩ）で示される化合物のＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−エステル官能基を加水分解して、カルボン酸を生成し、同カルボン酸は場合により、式Ｒ７’−ＯＨで示されるアルコール又は式Ｒ７’−Ｃｌ［式中、Ｒ７’は、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基、−ＣＨＲａＲｂ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基を表わし、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される塩素化化合物と場合により反応させてもよく、式（Ｉ）で示される化合物を生成する、同式（Ｉ）で示される化合物は、従来の分離技術に従って精製してもよく、同式（Ｉ）で示される化合物は、必要に応じて、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換され、同式（Ｉ）で示される化合物を、場合により従来の分離技術に従ってその異性体に場合により分離し、
出発試薬又は合成中間体のいくつかの基（ヒドロキシ、アミノ・・・）を、上記された一連のプロセス中の適切であると考えられる任意の機会に、合成の必要に応じて、保護し、その後に脱保護し、官能基にすることができると理解されることを特徴とする、
式（Ｉ）で示される化合物を製造するための方法に関する。
【００４２】
本発明の他の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、代替的な方法を使用して得ることができる。同方法は、式（ＩＩ−ｂ）：
【化１９】
0006741698.tif 000020
［式中、Ａは、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、ここで、１は、塩素原子に結合しており、２は、ヨウ素原子に結合している］
で示される化合物を出発物質として使用し、
同式（ＩＩ−ｂ）で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化２０】
0006741698.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｘ、及びＹは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、ＲＢ１及びＲＢ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、又は、ＲＢ１及びＲＢ２は、それらを有する酸素と共に、場合によりメチル化されている環を形成している］
で示される化合物とカップリングさせて、式（ＶＩＩ）：
【化２１】
0006741698.tif 000022
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ａ、Ｘ、及びＹは、式（Ｉ）で定義されたとおりである］
で示される化合物を生成し、
同式（ＶＩＩ）で示される化合物を、さらに、式（ＩＩＩ）：
【化２２】
0006741698.tif 000023
［式中、Ｒ６、Ｒ１２、Ｅ、及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ａｌｋは、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わす］
で示される化合物とカップリングさせて、式（ＶＩ）：
【化２３】
0006741698.tif 000024
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｅ、及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ａｌｋは、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を生成し、
同式（ＶＩ）で示される化合物のＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−エステル官能基を加水分解して、カルボン酸を生成し、同カルボン酸は、場合により式Ｒ７’−ＯＨで示されるアルコール又は式Ｒ７’−Ｃｌ［式中、Ｒ７’は、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基、−ＣＨＲａＲｂ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基を表わし、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される塩素化化合物と場合により反応させてもよく、式（Ｉ）で示される化合物を生成する、同式（Ｉ）で示される化合物は、従来の分離技術に従って精製してもよく、同式（Ｉ）で示される化合物は、必要に応じて、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換され、同式（Ｉ）で示される化合物塩を、場合により、従来の分離技術に従ってその異性体に分離し、
出発試薬又は合成中間体のいくつかの基（ヒドロキシ、アミノ・・・）を、上記された一連のプロセス中の適切であると考えられる任意の機会に、合成の必要に応じて、保護し、その後に脱保護し、官能基にすることができると理解されることを特徴とする。
【００４３】
式（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、Ｒ７’−ＯＨ、及びＲ７’−Ｃｌで示される化合物は、市販されているか、又は、当業者により、文献に記載された従来の化学反応を使用して得ることができるかのいずれかである。
【００４４】
本発明の化合物の薬理学的研究から、それらが、アポトーシス促進特性を有することが示されてきた。ガン細胞におけるアポトーシスプロセスを再活性化する能力は、ガンならびに免疫疾患及び自己免疫疾患の処置における主な治療関心である。
【００４５】
とりわけ、本発明の化合物は、化学療法抵抗性ガン又は放射線抵抗性ガンの処置に有用であろう。
【００４６】
想定されるガン処置の中でも、膀胱、脳、乳房、及び子宮のガン、慢性リンパ球性白血病、結腸、食道、及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、メラノーマ、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞性肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、ならびに小細胞性肺ガンの処置に言及することができるが、これらに限定されない。
【００４７】
また、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせで含む、医薬組成物に関する。
【００４８】
本発明の医薬組成物の中でも、とりわけ、経口、非経口、鼻、経皮若しくは経皮（per- or trans-cutaneous）、直腸、舌下、眼、又は呼吸器投与に適したもの、特に、錠剤若しくは糖衣錠剤、舌下錠剤、小袋、パケット、カプセル剤、グロセット（glossette）、ロゼンジ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚ゲル剤、及び飲用若しくは注射用アンプルに言及することができる。
【００４９】
用量は、患者の性別、年齢、及び体重、投与経路、治療適応症の性質、又は任意の関連する処置に応じて変動し、１回以上の投与において、２４時間当たりに０．０１mg〜１ｇの範囲である。
【００５０】
またさらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と、遺伝毒性物質、細胞分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤、及び抗体から選択される抗ガン剤との組み合わせ、ならびに、その種類の組み合わせを含む医薬組成物およびガンの処置に使用するための医薬の製造におけるその使用に関する。
【００５１】
また有利に、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と、ＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせ、及び、その種類の組み合わせを含む医薬組成物に関する。
【００５２】
また、別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と、ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤との組み合わせ、及び、その種類の組み合わせを含む医薬組成物に関する。
【００５３】
また、好ましい実施態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と、ＭＥＫ阻害剤との組み合わせ、及び、その種類の組み合わせを含む医薬組成物に関する。
【００５４】
また、好ましくは、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と、ＨＥＲ２阻害剤との組み合わせ、及び、その種類の組み合わせを含む医薬組成物に関する。
【００５５】
また有利に、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と、ＲＡＦ阻害剤との組み合わせ、及び、その種類の組み合わせを含む医薬組成物に関する。
【００５６】
また、別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２阻害剤との組み合わせ、及び、その種類の組み合わせを含む医薬組成物に関する。
【００５７】
また、好ましい実施態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と、タキサンとの組み合わせ、及び、その種類の組み合わせを含む医薬組成物に関する。
【００５８】
また、別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と、プロテアソーム阻害剤、免疫モデュレーター、又はアルキル化剤との組み合わせ、及び、その種類の組み合わせを含む医薬組成物に関する。
【００５９】
式（Ｉ）で示される化合物と抗ガン剤との組み合わせは、同時に又は連続的に投与することができる。投与経路は、好ましくは、経口経路である。対応する医薬組成物は、活性成分の即時又は遅延放出を可能にする。さらに、組み合わせの化合物は、それぞれが一方の活性成分を含有する２つの別々の医薬組成物の形態、又は、活性成分が混合された状態である１つの医薬組成物の形態で投与することができる。
【００６０】
本発明の化合物は、ガンの処置における放射線療法との組み合わせにおいても使用することができる。
【００６１】
最後に、本発明の化合物は、モノクローナル抗体若しくはそのフラグメントに結合することができ、又は、モノクローナル抗体に関連し、若しくは、関連しない場合がある足場タンパク質に結合することができる。
【００６２】
抗体フラグメントは、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ’）、ｓｃＦｖ−Ｆｃ型のフラグメント、又はディアボディであると理解されるべきである。これらは、一般的には、それらが得られる抗体と同じ結合特異性を有する。本発明によれば、本発明の抗体フラグメントは、酵素、例えば、ペプシン若しくはパパインによる消化等の方法により、及び／又は、化学的還元によるジスルフィド結合の開裂により、抗体から開始して得ることができる。別の方法では、本発明に含まれる抗体フラグメントは、当業者に同様に周知の遺伝子組換え技術により、又は他に、例えば、自動ペプチド合成機、例えば、Applied Biosystems等の企業により供給されるものによるペプチド合成により得ることができる。
【００６３】
モノクローナル抗体に関連し、又は、関連しない場合がある足場タンパク質は、免疫グロブリンフォールドを含有するか、又は、含有せず、モノクローナル抗体に類似する結合能を生じるタンパク質を意味すると理解される。当業者であれば、タンパク質足場を選択する方法を知っている。とりわけ、以下のような（Skerra A., J. Mol. Recogn. 2000, 13, 167-187）複数の特性：系統学的に良好な保存、周知の三次元分子組織（例えば、結晶学又はＮＭＲ等）を有する堅牢なアーキテクチャ、小型、存在しない若しくは低い程度のみの翻訳後修飾、生成、発現、及び精製の容易性を表わすべきこのような足場が選択されるべきであることが公知である。このようなタンパク質足場は、
フィブロネクチン、及び優先的には、第１０フィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン（ＦＮｆｎ１０）、リポカリン、アンチカリン（Skerra A., J. Biotechnol. 2001, 74(4):257-75）、スタフィロコッカスプロテインＡのドメインＢからのプロテインＺ誘導体、チオレドキシンＡ、又は、繰返しドメイン、例えば、「アンキリンリピート」（Kohl et al., PNAS 2003, 100(4), 1700-1705）、「アルマジロリピート」、「ロイシンリッチリピート」、若しくは「テトラトリコペプチドリピート」を有する任意のタンパク質からなる群より選択される構造であることができるが、これらに限定されない。トキシン（例えば、サソリ、昆虫、植物、又は軟体動物のトキシン等）からの足場誘導体又は神経型一酸化窒素シンターゼのタンパク質組成剤（ＰＩＮ）にも言及することができる。
【００６４】
下記調製及び実施例は、本発明を例示するが、本発明を何ら限定するものではない。
【００６５】
全体的な手法
商業的な供給元から得られた全ての試薬を、さらに精製することなく使用した。無水溶媒を、商業的な供給元から得て、さらに乾燥させることなく使用した。
【００６６】
フラッシュクロマトグラフィーを、予め包装されたシリカゲルカートリッジを備えるISCO CombiFlash Rf 200i（RediSep（登録商標）Rf Gold High Performance)において行った。
【００６７】
薄層クロマトグラフィーを、Merck Type 60 F254シリカゲルをコートした、５×１０cmプレートにより行った。
【００６８】
マイクロ波加熱を、Anton Parr MonoWave又はCEM Discover（登録商標）機器において行った。
【００６９】
調製用ＨＰＬＣ精製を、Gemini-NX（登録商標） １０μM C18、２５０mm×５０mm（内径）カラムを備えるArmen Spot液体クロマトグラフィーシステム（特に指定のない限り、流速１１８mL分-1でランニング、ＵＶダイオードアレイ検出（２１０〜４００nm）、２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを溶離剤として使用）において行った。
【００７０】
分析用ＬＣ−ＭＳ：本発明の化合物を、Agilent 6140四重極ＬＣ／ＭＳを備えるAgilent HP1200において、陽イオン又は陰イオン電子スプレーイオン化モードで動作させる高速液体クロマトグラフィー−質量分光法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）により特徴決定した。分子量のスキャン範囲を、１００〜１３５０とする。平行でのＵＶ検出を、２１０nm及び２５４nmにおいて行った。サンプルを、ＡＣＮ又はＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中の１mM 溶液として、ループ注入 ５μLで供給した。ＬＣＭＳ分析を、２つの機器において行った。その内の一方を、塩基性溶離剤で動作させ、他方を、酸性溶離剤で動作させた。
【００７１】
塩基性ＬＣＭＳ：Gemini-NX、３μm、C18、５０mm×３．００mm（内径）カラム、２３℃、流速１mL分-1、５mM 重炭酸アンモニウム（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）を、１００％ 溶媒Ａから開始し、種々／特定の経過時間にわたって、１００％ 溶媒Ｂで終了する勾配で使用。
【００７２】
酸性ＬＣＭＳ：ZORBAX Eclipse XDB-C18、１．８μm、５０mm×４．６mm（内径）カラム、４０℃、流速１mL分-1、０．０２％v/v ギ酸水溶液（溶媒Ａ）及びアセトニトリル中の０．０２％v/v ギ酸（溶媒Ｂ）を、１００％ 溶媒Ａから開始し、種々／特定の経過時間にわたって、１００％ 溶媒Ｂで終了する勾配で使用。
【００７３】
１Ｈ−ＮＭＲ測定を、Bruker Avance III  ５００ＭＨｚ分光計及びBruker Avance III  ４００ＭＨｚ分光計において、溶媒として、ＤＭＳＯ−ｄ６又はＣＤＣｌ３を使用して行った。１Ｈ ＮＭＲデータを、内部標準としての溶媒の残留ピーク（ＤＭＳＯ−ｄ６については２．５０ppm及びＣＤＣｌ３については７．２６ppm）を使用して、デルタ値の形式で、百万分の一（ppm）で与える。分離パターンを、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎｔ（クインテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ ｓ（ブロードシングレット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｔｄ（ダブレットのトリプレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）、ｄｄｄ（ダブレットのダブレットのダブレット）として示す。
【００７４】
ガスクロマトグラフィーと低解像質量分光法との組み合わせを、０．２５μm HP-5MSコーティングを有する１５ｍ×０．２５mmカラム及びキャリアガスとしてヘリウムを使用する、Agilent 6850ガスクロマトグラフィー及びAgilent 5975C質量分光計において行った。イオン源：ＥＩ＋、７０eV、２３０℃、四重極：１５０℃、インターフェース：３００℃。
【００７５】
ＨＲＭＳを、Shimadzu IT-TOF、イオン源温度２００℃、ＥＳＩ＋／−、イオン化電圧：（＋−）４．５kV、質量解像  ｍｉｎ．１００００において決定した。
【００７６】
元素分析を、Thermo Flash EA 1112元素分析機において行った。
【００７７】
略語の一覧
略語                      名称
２−Ｍｅ−ＴＨＦ          ２−メチル−テトラヒドロフラン
Ａｃ                      アセチル
Ａｄ                      アダマンチル
ａｑ．                    水溶液
ＡｔａＰｈｏｓ            ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＢｕＰＡｄ２              ブチル−ジ（アダマンタ−１−イル）ホスファン
ｃｃ．                    濃縮
ＤＡＳＴ                  三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ｄｂａ                    ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ                    塩化メチレン
ＤＩＰＡ                  ジイソプロピルアミン
ＤＭＡ                    ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ                    １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ                    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ                  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｅｑ．                    当量
Ｅｔ                      エチル
ＨＩＬＩＣ                親水性相互作用液体クロマトグラフィー
ＨＭＤＳ                  ヘキサメチルジシラザン
ｉＰｒ                     イソプロピル
ＬＤＡ                    リチウムジイソプロピルアミド
Ｍｅ                      メチル
ＭｅＣＮ                  アセトニトリル
ＭＴＢＥ                  メチル tert−ブチルエーテル
ＭＷ                      マイクロ波
ＮＢＳ                    Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎＢｕ                     ｎ−ブチル
ＮＣＳ                    Ｎ−クロロスクシンイミド
Ｐｈ                      フェニル
ＰｔＢｕ３×ＨＢＦ４        トリ−tert−ブチルホスホニウム テトラフルオロボラート
ＰＣｙ３×ＨＢＦ４         トリシクロヘキシルホスホニウム テトラフルオロボラート
Ｑ−Ｐｈｏｓ              １，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン
室温                      室温
ＴＢＡＦ                  フッ化テトラブチルアンモニウム
ｔＢｕ                     tert−ブチル
ＴＥＡ                    トリエチルアミン
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳＣｌ              トリイソプロピルシリルクロリド
ＸａｎｔＰｈｏｓ          ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【００７８】
一般手順Ｉａ：
適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の１当量、適切なアミノ酸誘導体の２当量及びＫ２ＣＯ３の２当量を、ｔＢｕＯＨ：水の４：１（４mL/mmol）で混合し、さらなる変換が観察されなくなるまで、還流温度（あるいは、必要であればＭＷ反応器中、１００℃で）で撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、１M ＨＣｌ溶液で酸性化し（ｐＨ＝１に、又は塩基性アミノ基の存在下でｐＨ＝６に）、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、又は酸性化後に形成された沈殿物を濾過により単離した。抽出精製の場合において、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてＮＨ４ＨＣＯ３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
【００７９】
一般手順Ｉｂ：
適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の１当量、適切なアミノ酸誘導体の２当量及びＫ２ＣＯ３の３当量を、ＤＭＳＯ（１０mL/mmol）で混合し、さらなる変換が観察されなくなるまで５０℃で撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、１M ＨＣｌ溶液（ｐＨ＝１に、又は塩基性アミノ基の存在下でｐＨ＝６に）で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、あるいは酸性化後に形成された沈殿物を濾過により単離した。抽出精製の場合において、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてＮＨ４ＨＣＯ３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
【００８０】
一般手順Ｉｃ：
適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の１当量、適切なアミノ酸誘導体の１．５当量及びＣｓ２ＣＯ３の１．５当量を、ＤＭＳＯ（６mL/mmol）で混合し、さらなる変換が観察されなくなるまで７０℃で撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、１M ＨＣｌ溶液（ｐＨ＝１に、又は塩基性アミノ基の存在下でｐＨ＝６に）で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、あるいは酸性化後に形成された沈殿物を濾過により単離した。抽出精製の場合において、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてＮＨ４ＨＣＯ３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
【００８１】
一般手順ＩＩａ：
適切な５−（又は６）−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の１当量及び適切なボロン酸誘導体の３当量を、ＤＭＥ（１５mL/mmol）に溶解し、次にＫ２ＣＯ３の５当量、Ｐｄ２ｄｂａ３の０．２当量、ｎＢｕＰＡｄ２の０．４当量及び水（５mL/mmol）を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＭＷ反応器中、６０℃で撹拌した。次に、揮発物を真空下で除去し、残留物を、他に指定しない限り、溶離剤としてＮＨ４ＨＣＯ３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
【００８２】
一般手順ＩＩｂ：
適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の１当量及び適切なボロン酸誘導体の５当量を、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（８mL/mmol）に溶解し、次にＫ２ＣＯ３の５当量、Ｑ−Ｐｈｏｓの０．１当量及びＰｄ２ｄｂａ３の０．０５当量を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を８０℃で撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００８３】
一般手順ＩＩｃ：
適切な５−（又は６）−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の１当量及び適切なボロン酸誘導体の１．１当量を、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（８mL/mmol）に溶解し、次にＡｇ２ＣＯ３の１．１当量及びＰｄ（ＰＰｈ３）４の０．１当量を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を１００℃で撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００８４】
一般手順ＩＩｄ：
適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の１当量及び適切なボロン酸誘導体の３当量を、ジオキサン：水の２：１混合物（１０mL/mmol）に溶解し、次にＣｓ２ＣＯ３の２当量、Ｐｄ（ＯＡｃ）２５mol％及びＰｔＢｕ３×ＨＢＦ４の０．２当量を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＭＷ反応器中、１２０℃で撹拌した。混合物を１M ＨＣｌ溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
【００８５】
一般手順ＩＩＩａ：
適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の１当量及び適切なボロン酸誘導体の４当量を、ジオキサン：水の４：１混合物（１０mL/mmol）に溶解し、次にＣｓ２ＣＯ３の２．２当量及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の０．１当量を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を４０℃で撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてＮＨ４ＨＣＯ３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
【００８６】
一般手順ＩＩＩｂ：
適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の１当量及び適切なボロン酸誘導体の３当量を、ＴＨＦ：水の１：１混合物（１０mL/mmol）に溶解し、次にＣｓ２ＣＯ３の３当量及びＡｔａＰｈｏｓの０．１当量を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＭＷ反応器中、１００℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、他に指定しない限り、溶離剤としてＮＨ４ＨＣＯ３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
【００８７】
一般手順ＩＶａ：
１当量の調製４ｉを、乾燥ＴＨＦ（５mL/mmol）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ溶液（１．２当量  ＴＨＦ、ヘプタン、ＥｔＰｈ中２M）を、アルゴン下で滴下し、混合物を１．５時間撹拌した。次に、溶液（乾燥ＴＨＦ ３mL/mmolに溶解した）中の適切な求電子試薬の１．２当量も、又は原液（neat）を−７８℃で加え、混合物を室温まで放温した。さらなる変換が観察されなくなるまで、それを撹拌した。反応混合物を濃ＮＨ４Ｃｌ溶液の注意深い添加によりクエンチした。混合物をＭＴＢＥで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００８８】
一般手順Ｖａ：
さらなる変換が観察されなくなるまで、適切なアセタールの１当量を、２M ＨＣｌ溶液（３mL/mmol）で６０℃で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次に５．７当量のＮａＯＨを少量ずつ加えた。ＰＨを、１０％ Ｋ２ＣＯ３溶液を用いて８に調整し、次に２当量の水素化ホウ素ナトリウムを、温度を５℃未満に維持して少量ずつ加えた。添加後、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を０℃で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００８９】
一般手順Ｖｂ：
工程Ａ
乾燥ＴＨＦ（１．５mL/mmol）中の適切なＮ−アルキルピラゾールの１当量の溶液に、１．１当量のｎＢｕＬｉを−７８℃で滴下した。混合物を３０分間撹拌し、次に０℃まで放温し、それを３０分間撹拌し、次に−７８℃まで再び戻した。１．１当量のＤＭＦを滴下し、次に反応混合物を室温まで到達させ、それを一晩撹拌した。混合物を濃ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【００９０】
工程Ｂ
ＥｔＯＨ（０．５mL/mmol）中の適切な粗アルデヒドの１当量の溶液に、１．３当量の水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ−１５℃で加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を室温で撹拌した。混合物を砕氷に注ぎ、１６時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。油相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。生成物を、必要であれば、フラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製した。
【００９１】
一般手順Ｖｃ：
乾燥メタノール（０．５mL/mmol）中の適切なアミジン塩の１．２当量と調製８ａの１当量の混合物に、１．２当量のナトリウムメトキシドを少量ずつ加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を７５℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。水を残留物に加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００９２】
一般手順Ｖｄ：
乾燥メタノール（０．５mL/mmol）中の適切なヒドラジン又はヒドラジン塩酸塩の１．２当量と調製８ａの１当量の混合物に、１．２当量のナトリウムメトキシドを少量ずつ加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を７５℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。水を残留物に加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００９３】
一般手順Ｖｅ：
さらなる変換が観察されなくなるまで、適切なアセタールの１当量を、１M ＨＣｌ溶液（３mL/mmol）を用いて５０℃で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次に２．８５当量の固体のＮａＯＨを少量ずつ加えた。１０％ Ｋ２ＣＯ３溶液を用いてＰＨを８に調整し、次に２当量の水素化ホウ素ナトリウムを、温度を５℃未満に保持して少量ずつ加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで０℃で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００９４】
一般手順ＶＩ：
適切なフェノール誘導体の１当量、適切なアルコール誘導体の２当量、及び３当量のＰＰｈ３を、乾燥トルエン（７mL/mmol）にＮ２雰囲気下で溶解し、次に３当量のジ−tert−ブチル アゾジカルボキシラートを室温で加え、次にさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を５０℃で撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃ（そして必要であればＭｅＯＨ）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要であれば、生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてＮＨ４ＨＣＯ３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーによりさらに精製した。
【００９５】
一般手順ＶＩＩ：
適切なエステル誘導体の１当量を、ＴＨＦ（１５mL/mmol）に溶解し、次に１０当量のＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ及び水（１５mL/mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した（あるいは必要であれば６０℃で）。１M ＨＣｌ溶液を用いてＰＨを６に調整し、次に混合物をブラインで希釈し、ＤＣＭ又はＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてＮＨ４ＨＣＯ３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
【００９６】
一般手順ＶＩＩＩ：
適切なインドール誘導体の１当量及び適切なアルコール誘導体の２当量を、乾燥トルエン（８mL/mmol）にＮ２雰囲気下で溶解し、混合物を０℃に冷却し、次に２当量の２−（トリブチル−ホスファニリデン）アセトニトリルを加えた。次に、混合物を１００℃に加熱し、さらなる変換が観察されなくなるまで撹拌した。揮発物を真空下で除去し、次に水（４mL/mmol）、２M ＮａＯＨ溶液（１mL/mmol）を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を撹拌した。次に、１M ＨＣｌ溶液を用いて混合物をｐＨ＝６に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）水溶液４０mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
【００９７】
一般手順ＩＸａ：
工程Ａ
１当量の調製９ｂを、乾燥トルエン（８mL/mmol）に溶解し、次に１．１８当量のＰＰｈ３、適切なアルコール誘導体の１．１当量及び１．１８当量のジエチルアゾジカルボキシラート（トルエン中４０％溶液）を室温で加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、濾液を１０％ ＫＨＳＯ４溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で順次洗浄し、そして水で再び洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残留物をジエチル−エーテル（５mL/mmol）で撹拌し、不溶性物質を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。
【００９８】
工程Ｂ
工程Ａの生成物を、１０当量のＨＣｌ溶液（ＭｅＯＨ中４．９M）で処理し、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを室温で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を冷ＥｔＯＡｃと氷冷水に分配し、相を分離し、そして有機相を氷冷５％ ＫＨＳＯ４溶液で抽出した。合わせた水相を固体のＮａ２ＣＯ３で塩基性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記生成物のメチルエステルを得た。
【００９９】
工程Ｃ
工程Ｂで得られたメチルエステルの１当量を、ＭｅＯＨ（９mL/mmol）に溶解し、次に１．０５当量のＮａＯＨ及び水（１mL/mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、混合物を１M ＨＣｌ溶液を用いて中和し、次にそれをＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｏ−アルキル化アミノ酸誘導体を得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０１００】
一般手順ＩＸｂ：
工程Ａ
１当量の調製９ｂを、乾燥ＤＭＦ（１０mL/mmol）に溶解し、４当量のＫ２ＣＯ３及び適切なアルキル化剤の２当量を室温で加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を５０℃で撹拌した。混合物を水で希釈し、次にＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、他に指定しない限り、溶離剤としてＤＣＭ及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１０１】
工程Ｂ及び工程Ｃは、一般手順ＩＸａに記載されているものと同じである。
【０１０２】
調製１ａ：  ５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：  ６−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
機械的撹拌器、温度計及び還流冷却器を備えた２Ｌの丸底フラスコに、酢酸４３３mL、硫酸１３mL及び水８７mLの溶液を入れた。３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン６９．３ｇ（０．４６mol）、過ヨウ素酸５１．９ｇ（０．２３mol）及びヨウ素１０４ｇ（０．４１mol）を、撹拌した溶液に加え、これを６０℃に１時間加熱した。得られた懸濁液を室温まで冷やし、濾別し、酢酸と水の混合物（５：１）で、そして次にジエチルエーテル洗浄した。得られたベージュ色の結晶質固体を空気乾燥した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.57 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H)
【０１０３】
工程Ｂ：  ４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
機械的撹拌器、温度計、還流冷却器及びＣａＣｌ２−チューブを備えた１Ｌの丸底フラスコに、オキシ塩化リン１１３mL及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン３５mL（０．２９mol）を入れた。６−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン７５．５４ｇ（０．２７mol）を、数回に分けて５分間混合物に加えた。反応混合物を１０５℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を１０℃に冷却し、濾過し、そしてヘキサンで洗浄した。粗生成物を氷水に加え、１０分間撹拌し、濾別し、冷水、ジエチルエーテルで洗浄し、そして空気乾燥した。ベージュ色の結晶質固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.89 (s, 1H), 7.98 (s, 1H)
【０１０４】
工程Ｃ：  調製１ａ
機械的撹拌器、温度計、還流冷却器及び気泡管（bubbler）を備えた２Ｌの丸底フラスコに、アセトニトリル６００mLに入れた。４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン８４．９ｇ（０．２９mol）、ＮＢＳ ５０．９ｇ（０．２９mol）及びテトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体８．５mLを加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。さらにＮＢＳ ２２．９ｇ（０．１２mol）を、混合物に３回に分けて加えた。懸濁液を０℃に冷却し、沈殿物をさらに１時間撹拌した後、濾別し、アセトニトリルで洗浄し、そして空気乾燥した。生成物を、ベージュ色の結晶質固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.88 (s, 1H)
【０１０５】
調製１ｂ：  ４−クロロ−５，６−ジヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：  ５，６−ジヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン６１．３ｇ（３９６mmol）の十分に撹拌したスラリーに、過ヨウ素酸９２．４ｇ（４０５mmol）、酢酸１Ｌ、水２００mL、濃硫酸６mL、及びヨウ素２０３ｇ（７９９mmol）を加えた。反応混合物を１１０℃に加熱し、３時間撹拌した。懸濁液を室温まで冷やし、次にジエチルエーテル９４０mLを加え、そして混合物をさらに１０℃で３０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルとエタノール（１００mL）の２：１混合物で、最後にジエチルエーテル（３×２５０mL）で洗浄し、次にそれを空気乾燥して、生成物を黄褐色の粉末として与えた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.60 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H)
【０１０６】
工程Ｂ：  調製１ｂ
オキシ塩化リン２．５Ｌ中の５，６−ジヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン１８０ｇ（４４５mmol）の十分に撹拌したスラリーに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン６４mLを加えた。反応混合物を１０５℃に加熱し、１．５時間撹拌した。得られた懸濁液を室温まで冷やし、ヘキサン１．５Ｌを加え、それをさらに２０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、ヘキサン（３×５００mL）及び水（３×１００mL）で洗浄し、次に空気乾燥して、生成物を灰色の結晶質固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.88 (s, 1H)
【０１０７】
調製１ｃ：  ４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
調製１ｂ ５２．８ｇ（１２５mmol）を、乾燥ＴＨＦ ４００mLに溶解し、０℃に冷却した。ｔＢｕＭｇＣｌ １００mL（２００mmol、ジエチルエーテル中２M）を１５分間かけて加えた。次に、水５０mLを加え、溶液をデカントし、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、アセトニトリルと水の混合物（３：１）で超音波処理し、次に濾過により集めた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.95 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)
【０１０８】
調製２ａ：  ４−クロロ−６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：  ６−エチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−アミノ−５−エチル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル７０１ｇ（３．５２mol）とホルムアミド２２００mLの混合物を、２００℃に加熱し、低沸点の溶媒を留去した。２時間後、さらにホルムアミド２５０mLを加え、混合物を同じ温度でさらなる時間撹拌し、次に室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水７．５Ｌに注ぎ、沈殿物を濾別し、トルエン１．５Ｌ及び水３Ｌで洗浄し、次に空気乾燥して、生成物を褐色の結晶質固体として与えた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.40 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 2.85 (qd, 2H), 1.27 (t, 3H)
【０１０９】
工程Ｂ：  ６−エチル−５−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−エチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン３０１ｇ（１．６７mol）、ヨウ素８４７ｇ（３．３４mol）、硫酸銀１０４０ｇ（３．３４mol）及びエタノール１．７Ｌの混合物を、室温で３日間撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、エタノール（３×４００mL）で洗浄した。生成物を、以下の手順を用いてフィルターケーキから溶離した：フィルターケーキをＤＭＦ ８００mLを用いて５０℃で１時間撹拌し、次に懸濁液を濾過した。このシーケンスを６回繰り返した。合わせた有機層を蒸発乾固させて、生成物を黄褐色の結晶質固体として与えた。
【０１１０】
工程Ｃ：  調製２ａ
撹拌したオキシ塩化リン８８０mLとＮ，Ｎ−ジメチルアニリン１０２mLの混合物を、９５℃に加熱し、６−エチル−５−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン２２０ｇ（０．７１９mol）を、同じ温度で素早く加え、次に１５分間撹拌した。反応混合物を８０℃に冷却し、水（１Ｌ）、砕氷（２kg）及びＤＣＭ（７００mL）の撹拌した混合物に注いだ。得られた混合物を、温度を２０℃未満に保持しながらさらに３０分間撹拌した。相を分離し、無機層をＤＣＭ（１００mL）で抽出し、そして有機相を水（１００mL）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物を黄褐色の結晶質固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.79 (s, 1H), 3.02 (q, 2H), 1.39 (t, 3H)
【０１１１】
調製２ｂ：  ５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
調製１ａ ７５．０８ｇ（２００mmol）、２−（４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン５３．６３ｇ（２４０mmol）、炭酸セシウム１３０ｇ（４００mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２２．２４５ｇ（１０mmol）及びｔＢｕＸ−Ｐｈｏｓ ８．５０ｇ（２０mmol）を、２Ｌのフラスコに入れた。ＴＨＦ ６００mL及び水２００mLを加え、次にアルゴン雰囲気下、７０℃で一晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発させて、次に生成物を濾過により集めた。粗生成物をアセトニトリル２５０mLで超音波処理し、再び濾過した。次に、調製２ｂを、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２：１）から結晶化した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.02 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H)
【０１１２】
調製２ｃ：  ４−クロロ−５−ヨード−６−（プロパ−１−イニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
調製１ｂ ４２．２４ｇ（１００mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ ３．５０９ｇ（５mmol）及びＣｕＩ １．９０４ｇ（１０mmol）を、ＤＩＰＡ ４００mLに溶解し、次にプロピンを反応混合物でバブリングし、これを、さらなる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.92 (s, 1H), 2.25 (s, 3H)
【０１１３】
調製２ｄ：  ４−クロロ−５−ヨード−６−イソプロピル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：  ６−イソプロピル−５−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−イソプロピル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン２．８５８ｇ（１４．７mmol）、ヨウ素７．４６８ｇ（２９．４mmol）、硫酸銀９．１７５ｇ（２９．４mmol）、及びエタノール５５mLの混合物を、室温で３日間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、得られた沈殿物を濾別し、そしてさらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.49 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 3.35 (m, 1H, overlapped by H2O signal), 1.28 (d, 6H)
ＭＳ（Ｍ−Ｈ）：３１９．０
【０１１４】
工程Ｂ：  調製２ｄ
オキシ塩化リン１５mL（１６１mmol）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン１．９mL（１４．７mmol）の混合物を、９５℃に加熱し、６−イソプロピル−５−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン２５．９ｇ（１４．７mmol）（０．７１９mol）を素早く加え、そして次にこの温度でさらに１５分間撹拌した。反応混合物を８０℃に冷却し、氷水（３００ｇ）とＥｔＯＡｃ（２００mL）の撹拌した混合物に注いだ。得られた混合物を、温度を２０℃未満に保持しながらさらに３０分間撹拌した。相を分離し、無機層をＥｔＯＡｃ（１００mL）で抽出し、そして有機相を水及びＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、そして溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡＣを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.78 (s, 1H), 3.63 (septet, 1H), 1.41 (d, 6H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３３９．０
【０１１５】
調製３ａ：  （２Ｒ）−２−［（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フェニル−プロパン酸
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製２ａ及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、調製３ａを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ: 8.44 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.30-7.20 (m, 5H), 5.07 (m, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.82 (q, 2H), 1.22 (t, 3H)
ＨＲＭＳ  Ｃ１７Ｈ１６ＩＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４５３．０００８； 実測値：４５４．００６４（Ｍ＋Ｈ）
【０１１６】
調製４ａ：  ４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：  ４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般手順ＩＩａ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製１ｃ及び適切なボロン酸誘導体として調製Ｂ４を用い、そして溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製して、４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.98 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.54 (br s, 4H), 2.32 (br s, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)
【０１１７】
工程Ｂ：  調製４ａ
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン１０．９３５ｇ（２５mmol）を、乾燥ＴＨＦ ２５０mLに溶解し、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ溶液２５mL（５０mmol、ＴＨＦ、ヘプタン、エチルベンゼン中２M）を、アルゴン雰囲気下で滴下し、混合物を１５分間撹拌した。次に、ヨウ素１２．６９ｇ（５０mmol）を−７８℃で加え、混合物を室温まで放温し、次に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ溶液、次にＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製４ａを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.93 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.34 (br s, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)
【０１１８】
調製４ｂ：  ４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般手順ＩＩａ、適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ａ及び適切なボロン酸誘導体として２−（２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、調製４ｂを得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５０３．０
【０１１９】
調製４ｃ：  ４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般手順ＩＩＩａ、適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ａ及び適切なボロン酸誘導体として２−（５−フルオロ−２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、調製４ｃを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ: 8.93 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.92 (dd, 1H), 5.68 (t, 1H), 4.23 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.58 (br s, 4H), 2.38 (br s, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)
ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２３Ｎ４Ｏ２ＦＳＣｌ２の計算値：５２０．０９０３； 実測値：５２１．０９７２（Ｍ＋Ｈ）
【０１２０】
調製４ｄ：  ２−クロロ−４−（４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−フェノール
工程Ａ：  ［２−クロロ−４−（４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
一般手順ＩＩａ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製１ｃ及び適切なボロン酸誘導体として調製Ｂ３を用いて、［２−クロロ−４−（４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−フェノキシ］−トリイソプロピル−シランを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.95 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.40-1.29 (m, 3H), 1.10 (dd, 18H)
【０１２１】
工程Ｂ：  ［２−クロロ−４−（４−クロロ−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
［２−クロロ−４−（４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン３３．７ｇ（７２mmol）を、乾燥ＴＨＦ ３００mLに溶解し、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ溶液４３．２mL（８６．４mmol、ＴＨＦ、ヘプタン、エチルベンゼン中２M）を、アルゴン下で滴下し、混合物を１５分間撹拌した。次に、ヨウ素２３．８ｇ（９３．７mmol）を−７８℃で加え、混合物を室温まで放温し、次に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮＨ４Ｃｌ溶液で、次にＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.91 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.39-1.30 (m, 3H), 1.10 (dd, 18H)
【０１２２】
工程Ｃ：  調製４ｄ
［２−クロロ−４−（４−クロロ−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン１０．０ｇ（１６．８５mmol）を、乾燥ＴＨＦ １００mLに溶解し、ＴＢＡＦ溶液１８．５mL（１８．５mmol、ＴＨＦ中１M）を加え、そして混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１M ＨＣｌ溶液及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製４ｄを得た。ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ７Ｃｌ２ＩＮ２ＯＳの計算値：４３５．８７０１、実測値：４３６．８７８０（Ｍ＋Ｈ）
【０１２３】
調製４ｅ：  ２−［２−クロロ−４−（４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製４ｄ及び適切なアルコールとしてＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンを用いて、調製４ｅを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５０８．０
【０１２４】
調製４ｆ：  ２−クロロ−４−［４−クロロ−６−（３−チエニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−フェノール
一般手順ＩＩＩａ、適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｄ及び適切なボロン酸誘導体としてチオフェン−３−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、調製４ｆを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３９３．０
【０１２５】
調製４ｇ：  ４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３−チエニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般手順ＶＩ、適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｆ及び適切なアルコールとして２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて、調製４ｇを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.94 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 4.21 (t, 1H), 2.77 (t, 1H), 2.56 (br, 4H), 2.33 (br, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)
ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４ＯＳ２の計算値：５１８．０７６９； 実測値：５１９．０８５２（Ｍ＋Ｈ）
【０１２６】
調製４ｈ：  ４−［２−［２−クロロ−４−［４−クロロ−６−（３−チエニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−フェノキシ］エチル］モルホリン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製４ｆ及び適切なアルコールとして２−モルホリノエタノールを用いて、調製４ｈを得た。
【０１２７】
調製４ｉ：  ４−クロロ−５−（１−ナフチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：  エチル ２−アミノ−４−（１−ナフチル）チオフェン−３−カルボキシラート
１−（１−ナフチル）エタノン５０．００ｇ（２９３．８mmol）、シアノ酢酸エチル４３．６６ｇ（３８６．０mmol）、硫黄１８．８４ｇ（５８７．５mmol）、ＡｃＯＨ ８．４mL及びモルホリン３８．３９ｇを、ＥｔＯＨ ３００mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで６０℃で撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物を溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル ２−アミノ−４−（１−ナフチル）チオフェン−３−カルボキシラートを得た。ＨＲＭＳ  Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ２Ｓの計算値：２９７．０８２３； 実測値：２９８．０８９１（Ｍ＋Ｈ）
【０１２８】
工程Ｂ：  ５−（１−ナフチル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
エチル ２−アミノ−４−（１−ナフチル）チオフェン−３−カルボキシラート９．４０ｇ（３１．６mmol）を、ホルムアミド４５mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで２００℃で撹拌した。混合物を室温まで冷やし、水に注いだ。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、次に乾燥させて、５−（１−ナフチル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを得た。ＨＲＭＳ  Ｃ１６Ｈ１０Ｎ２ＯＳの計算値：２７８．０５１４； 実測値：２７９．０５８２（Ｍ＋Ｈ）
【０１２９】
工程Ｃ：  調製４ｉ
５−（１−ナフチル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン８．５０ｇ（３０．５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン４．０７ｇ（３３．６mmol）及びオキシ塩化リン２２．８mL（２４４mmol）を、１００℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷やし、撹拌した氷水に注いだ。沈殿した固体を濾過し、アセトニトリルから再結晶化して、調製４ｉを得た。ＨＲＭＳ  Ｃ１６Ｈ９Ｎ２ＳＣｌの計算値：２９６．０１７５； 実測値：２９７．０２５５（Ｍ＋Ｈ）
【０１３０】
調製４ｊ：  ４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般手順ＩＩｂ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製２ａ及び適切なボロン酸誘導体として（３−クロロ−２−メチル−フェニル）ボロン酸を用いて、調製４ｊを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.89 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.23 (dd, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.17 (t, 3H)
ＨＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｓの計算値：３２２．００９８； 実測値：３２３．０１６４（Ｍ＋Ｈ）
【０１３１】
調製４ｋ：  ４−クロロ−６−エチル−５−（１−ナフチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般手順ＩＩｂ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製２ａ及び適切なボロン酸誘導体として１−ナフタレンボロン酸ネオペンチルグリコールエステルを用いて、調製４ｋを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.91 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.03 (dm, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.55 (tm, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.44 (tm, 1H), 7.33 (dm, 1H), 2.61 (q, 2H), 1.13 (t, 3H)
ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ２Ｓの計算値：３２４．０４８８； 実測値：３２５．０５６２（Ｍ＋Ｈ）
【０１３２】
調製４ｌ：  ４−クロロ−６−メチル−５−（１−ナフチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般手順ＩＶａ及び適切な求電子試薬としてメチル−ヨージドを用いて、調製４ｌを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.90 (s, 1H), 8.04 (dd, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.54 (td, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.43 (td, 1H), 7.32 (d, 1H), 2.28 (s, 3H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３１１．０
【０１３３】
調製４ｍ：  ［４−クロロ−５−（１−ナフチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール
工程Ａ：  ４−クロロ−５−（１−ナフチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
一般手順Ｉｖａ及び適切な求電子試薬としてＤＭＦを用いて、４−クロロ−５−（１−ナフチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒドを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 9.65 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.68-7.52 (m, 3H), 7.47 (t, 1H), 7.33 (d, 1H)
【０１３４】
工程Ｂ：  調製４ｍ
４−クロロ−５−（１−ナフチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒドを、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ  １：１（４mL/mmol）に溶解し、３当量のＮａＢＨ４ ０℃で加えた。混合物を１０分間撹拌し、次に１M クエン酸でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製４ｍを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.92 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.99 (t, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３２７．０
【０１３５】
調製４ｎ１及び調製４ｎ２：  １−［４−クロロ−５−（１−ナフチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］エタノール
一般手順Ｉｖａ及び適切な求電子試薬としてアセトアルデヒドを用いて、粗生成物をジアステレオ異性体の混合物として得て、それを溶離剤としてＤＣＭ−アセトン及びヘプタン−ＭＴＢＥを用いる連続フラッシュクロマトグラフィーにより分離した。ジアステレオマー対の溶離の順序は、両方の溶離系で同じであった。調製４ｎ１を、先に溶離しているジアステレオマー（ラセミ体）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.85 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.60-7.49 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 3H), 4.84 (m, 1H), 2.06 (d, 1H)1.53 (d, 3H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４１．０
【０１３６】
調製４ｎ２を、後に溶離しているジアステレオマー（ラセミ体）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.85 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.60-7.49 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H)7.43-7.37 (m, 1H), 7.27 (overlap, 1H), 4.98 (m, 1H), 2.14 (d, 1H)1.35 (d, 3H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４１．０
【０１３７】
調製４ｏ：  １−［４−クロロ−５−（１−ナフチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］エタノン
デス・マーチン試薬１５７mg（０．３７mmol）を、ＤＣＭ ２mLに溶解し、次に調製４ｎ１と調製４ｎ２の混合物（１２０mg、０．３５mmol ＤＣＭ １０mLに溶解）を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで混合物を撹拌した。次に、混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＯＨとＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製４ｏを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.09 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 1.71 (s, 3H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３３９．０
【０１３８】
調製４ｐ：  ２−［４−クロロ−５−（１−ナフチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］プロパン−２−オール
一般手順Ｉｖａ及び適切な求電子試薬としてアセトンを用いて、調製４ｐを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.80 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.59-7.46 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 2.53 (br s, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５５．０
【０１３９】
調製４ｑ：  ４−クロロ−６−イソプロピル−５−（１−ナフチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：  ６−イソプロピル−５−（１−ナフチル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
調製４ｐ ２５０mg（０．７０５mmol）及びＥｔ３ＳｉＨ １．７５mL（１０．９mmol）を、フラスコに入れ、ＴＦＡ １０mLを用いて−１０℃で処理した。次に、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を５０℃で撹拌した。次に、混合物をＤＣＭで希釈し、固体のＫ２ＣＯ３及びＮａＨＣＯ３溶液で中和した。相の分離後、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−イソプロピル−５−（１−ナフチル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを粗中間体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３２１．０
【０１４０】
工程Ｂ：  調製４ｑ
オキシ塩化リン２mL及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン０．１６１mL（１．２７mmol）を、フラスコにアルゴン下で入れ、そして６−イソプロピル−５−（１−ナフチル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン１．２２ｇを、５分の間に数回に分けて混合物に加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を１００℃で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、撹拌した氷水に注いだ。得られた水性媒体を、固体のＮａＨＣＯ３の注意深い添加により中和した。ガスの発生が停止した後、生成物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製４ｑを得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.80 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 3.02 (septet, 1H), 1.31 (d, 3H), 1.20 (d, 3H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３３９．０
【０１４１】
調製４ｒ：  ４−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−５−（１−ナフチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５−（１−ナフチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド０．２５０ｇ（調製４ｍの合成における工程Ａ中間体、０．７７mmol）を、ＤＣＭ ７mLに溶解し、次にＤＡＳＴ ２７０μl（１．１６mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次に、混合物をＤＣＭで希釈し、そして水で、次にＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製４ｒを得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.97 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 6.47 (t, 1H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４７．０
【０１４２】
調製４ｓ：  ４−クロロ−６−ヨード−５−（１−ナフチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般手順Ｉｖａ及び適切な求電子試薬としてヨウ素を用いて、調製４ｓを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.94 (s, 1H), 8.10 (dm, 1H), 8.05 (dm, 1H), 7.66 (dm, 1H), 7.56 (tm, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.44 (tm, 1H), 7.31 (dm, 1H)
ＨＲＭＳ  Ｃ１６Ｈ８Ｎ２ＳＣｌＩの計算値：４２１．９１４１； 実測値：４２２．９２１１（Ｍ＋Ｈ）
【０１４３】
調製４ｔ：  ４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：  ４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般手順ＩＩｂ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製１ｃ及び適切なボロン酸誘導体として（３−クロロ−２−メチル−フェニル）ボロン酸を用いて、４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.89 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.14 (dd, 1H), 2.14 (s, 3H)
【０１４４】
工程Ｂ：  調製４ｔ
一般手順Ｉｖａ、調製４ｉの代わりに４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及び適切な求電子試薬としてヨウ素を用いて、調製４ｔを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.82 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 2.09 (s, 3H)
【０１４５】
調製４ｕ：  ４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−イソプロピル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般手順ＩＩｂ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製２ｄ及び適切なボロン酸誘導体として（３−クロロ−２−メチル−フェニル）ボロン酸を用いて、調製４ｕを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.90 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 2.94 (septet, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.22 (d, 3H)
ＨＲＭＳ  Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２ＳＣｌ２の計算値：３３６．０２５５；  実測値：３３７．０３３５（Ｍ＋Ｈ）
【０１４６】
調製４ｖ：  ４−クロロ−６−エチル−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
ジメトキシエタン７．３mL及び水７．３mL中の調製２ａ ０．６６４ｇ（２．０mmol）、１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸０．４００ｇ（１．２当量、２．４mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２４４．９mg（１０mol％、０．２mmol）、ＰＣｙ３×ＨＢＦ４ １５２mg（２０mol％、０．４mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３１．９６ｇ（３．０当量６．０mmol）の混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまでマイクロ波反応器中、１００℃で加熱した。粗反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＭＴＢＥ ２×１０mL及び水２×１０mLで洗浄した。濾液の２つの層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、溶離剤として水（０．１％ ＴＦＡを含有）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、調製４ｖを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.22 (br s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.49 (dm, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.95 (dm, 1H), 5.96 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 1.14 (t, 3H)
ＨＲＭＳ  Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮ３Ｓの計算値：３１３．０４４０； 実測値  ３１４．０５０８（Ｍ＋Ｈ）
【０１４７】
調製４ｗ：  ４−クロロ−５−（１−ナフチル）−６−ビニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般手順ＩＩｃ、適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｓ及び適切なボロン酸誘導体としてビニルボロン酸ピナコールエステルを用いて、調製４ｗを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.95 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.45 (d, 1H)
ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ１１ＣｌＮ２Ｓの計算値：３２２．０３３１； 実測値  ３２３．０４１５（Ｍ＋Ｈ）
【０１４８】
調製４ｘ：  ４−クロロ−５−（１−ナフチル）−６−［（Ｅ／Ｚ）−プロパ−１−エニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：  ５，５−ジメチル−２−［（Ｚ／Ｅ）−プロパ−１−エニル］−１，３，２−ジオキサボリナン
２−Ｍｅ−ＴＨＦ ６mL中の（Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イルボロン酸０．１７２ｇ（２．０mmol、９：１ Ｚ／Ｅ異性体混合物）及びネオペンチルグリコール０．２０８ｇ（２．０mmol）の溶液に、２０mgのAmberlyst 15H+イオン交換樹脂を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを室温で撹拌した。変換をＣＤＣｌ３溶液で１Ｈ−ＮＭＲ測定により追跡した。混合物をセライトパッドで濾過し、２−Ｍｅ−ＴＨＦ ２×３mLで洗浄し、そして濾液を真空下で濃縮した。得られた粗物質は、ＮＭＲ測定によりＺ／Ｅ異性体の８７：１３混合物として次の工程に十分に純粋であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.57-6.43 (m, 1H), 5.39-5.27 (dd, 1H), 3.67 (s, 4H), 1.95-1.83 (dd, 3H), 0.97 (s, 6H)
【０１４９】
工程Ｂ：  調製４ｘ
一般手順ＩＩｃ、適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｓ及び適切なボロン酸誘導体として５，５−ジメチル−２−［（Ｚ／Ｅ）−プロパ−１−エニル］−１，３，２−ジオキサボリナン（Ｚ／Ｅ−混合物、工程Ａ）を用いて、調製４ｘをＺ／Ｅ異性体の６３：３７混合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.95-8.90 (s, 1H), 8.11-8.06 (m, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 6.45-5.90 (m, 1H), 6.10-6.04 (m, 1H), 2.06-1.72 (dd, 3H)
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＮ２Ｓの計算値：３３６．０４８８； 実測値  ３３７．０５４１（Ｍ＋Ｈ）
【０１５０】
調製４ｙ：  ４−クロロ−６−イソプロペニル−５−（１−ナフチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般手順ＩＩｃ、適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｓ及び適切なボロン酸誘導体として２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、調製４ｙを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.83 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.55-7.37 (m, 5H), 5.23 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 1.65 (dd, 3H)
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＮ２Ｓの計算値：３３６．０４８８； 実測値  ３３７．０５５１（Ｍ＋Ｈ）
【０１５１】
調製４ｚ：  ４−クロロ−５−（１−ナフチル）−６−［（Ｅ）−プロパ−１−エニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：  ５，５−ジメチル−２−［（Ｅ）−プロパ−１−エニル］−１，３，２−ジオキサボリナン
２−Ｍｅ−ＴＨＦ ６mL中の（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イルボロン酸０．１７２ｇ（２．０mmol）及びネオペンチルグリコール０．２０８ｇ（２．０mmol）の溶液に、２０mgのAmberlyst 15H+イオン交換樹脂を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを室温で撹拌した。変換をＣＤＣｌ３溶液で１Ｈ−ＮＭＲ測定により追跡した。混合物をセライトパッドで濾過し、２−Ｍｅ−ＴＨＦ ２×３mLで洗浄し、そして濾液を真空下で濃縮した。得られた粗物質は、次の工程のために十分に純粋であった。それはＥ−立体異性体のみを含有していた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.57 (m, 1H), 5.39 (dd, 1H), 3.63 (s, 4H), 1.83 (dd, 3H), 0.97 (s, 6H)
【０１５２】
工程Ｂ：  調製４ｚ
一般手順ＩＩｃＩＩＩｂ、適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｓ及び適切なボロン酸誘導体として５，５−ジメチル−２−［（Ｅ）−プロパ−１−エニル］−１，３，２−ジオキサボリナン（工程Ａ）を用いて、調製４ｚを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.90 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.10-6.03 (m, 1H), 1.72 (dd, 3H)
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＮ２Ｓの計算値：３３６．０４８８； 実測値  ３３７．０５５０（Ｍ＋Ｈ）
【０１５３】
調製５ａ：  （２Ｒ）−２−［［５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｔ及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、調製５ａを合成した。粗生成物を、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製し、そして調製５ａをジアステレオ異性体の１：１混合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.15 (br s, 1H), 8.42-8.41 (s, 1H), 7.62-7.54 (d, 1H), 7.39-7.17 (t, 1H), 7.21-7.01 (m, d, 1H), 7.21 (m, 4H), 6.82-6.79 (d, 1H), 5.15-5.11 (d, 1H), 4.82-4.76 (q, 1H), 3.23-3.14 (dd, 1H), 2.73-2.67 (dd, 1H), 2.02-1.80 (s, 3H)
ＨＲＭＳ  Ｃ２２Ｈ１７Ｎ２Ｏ２ＳＣｌＩの計算値：５４８．９７７５； 実測値  ５４９．９８４２及び５４９．９８６４（Ｍ＋Ｈ）
【０１５４】
調製５ｂ：  （２Ｒ）−２−［［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［（２−メチルピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ａ及び適切なアミノ酸誘導体として調製Ａ１を用い、続いてＨＩＬＩＣ精製により、調製５ｂを、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝８０２．０
【０１５５】
調製５ｃ：  （２Ｒ）−２−［［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［（２−エチルピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ａ及び適切なアミノ酸誘導体として調製Ａ７を用い、続いてＨＩＬＩＣ精製により、調製５ｃを、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝８１６．０
【０１５６】
調製６ａ：  （２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製２ｂ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を用いて、調製６ａを得、濾過により単離した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.90 (br s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 3H), 7.18 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.31 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４８８．０
【０１５７】
調製６ｂ：  （２Ｒ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−２−［（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］プロパン酸
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製２ｃ、及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を用いて、調製６ｂを得た。生成物を、クロマトグラフィーの代わりに濾過により単離した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４８０．０
【０１５８】
調製６ｃ：  メチル （２Ｒ）−２−［（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フェニル−プロパノアート
調製２ａ ３．２４６ｇ（１０mmol）、［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−メトキシ−２−オキソ−エチル］塩化アンモニウム３．７０ｇ（１７mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ １３．０３ｇ（４０mmol）を、ＤＭＳＯ １５mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまでＮ２雰囲気下、室温で撹拌した。次に、混合物を、２M ＨＣｌ溶液でｐＨ＝１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ ２×３００mLで抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製６ｃを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.39 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 3H), 5.11 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.33 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.82 (q, 2H), 1.23 (t, 3H)
ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ１８ＩＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４６７．０１６４； 実測値  ４６８．０２４２（Ｍ＋Ｈ）
【０１５９】
調製７ａ：  エチル （２Ｒ）−２−［［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート
工程Ａ：  （２Ｒ）−２−［［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
一般手順ＩＩｄ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製６ａ及び適切なボロン酸誘導体として調製Ｂ４を用いて、（２Ｒ）−２−［［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３５Ｈ３５ＣｌＦＮ５Ｏ４Ｓの計算値：６７５．２０８２； 実測値  ６７６．２０９７（Ｍ＋Ｈ）
【０１６０】
工程Ｂ：  調製７ａ
（２Ｒ）−２−［［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸２．３ｇ（３．４mmol）を、ＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ ２０mLに溶解し、４０℃で一晩撹拌した。次に、混合物をＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製７ａを得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３７Ｈ３９ＣｌＦＮ５Ｏ４Ｓの計算値：７０３．２３９５； 実測値  ７０４．２４１７（Ｍ＋Ｈ）
【０１６１】
調製７ａｄ２：  エチル （２Ｒ）−２−［［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート
工程Ａ：  （２Ｒ）−２−［［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
一般手順ＩＩｄ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製６ａ及び適切なボロン酸誘導体として調製Ｂ４を用いて、（２Ｒ）−２−［［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸をジアステレオマーの混合物として得た。混合物を、ＨＩＬＩＣ溶離剤を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。先に溶離しているジアステレオマーを、調製７ａ１として集めた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６７６．２
【０１６２】
後に溶離しているジアステレオマーを、調製７ａ２として集めた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６７６．２
【０１６３】
工程Ｂ：  調製７ａｄ２
調製７ａ２ ４４．５１ｇ（６．６７mmol）を、ＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ ８５mLに溶解し、４０℃で一晩撹拌した。次に、混合物をＮａＨＣＯ３溶液で注意深く希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製７ａｄ２を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.49 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.00 (td, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.60 (td, 1H), 6.39 (dd, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.26 (t, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.03 (dd, 1H), 2.78 (t, 2H), 2.54 (br, 4H), 2.36 (dd, 1H), 2.30 (br, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.10 (t, 3H)
ＨＲＭＳ  Ｃ３７Ｈ３９ＣｌＦＮ５Ｏ４Ｓの計算値：７０３．２３９５； 実測値  ７０４．２４５０（Ｍ＋Ｈ）
【０１６４】
調製７ｂ：  エチル （２Ｒ）−２−［［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート
工程Ａ：  （２Ｒ）−２−［［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
一般手順ＩＩｂ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製６ｂ及び適切なボロン酸誘導体として調製Ｂ４を用いて、触媒としてＡｔａｐｈｏｓと溶媒としてＴＨＦ：水の３：１混合物ジアステレオ異性体を得た。それらを、ＨＩＬＩＣ溶離剤を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後に溶離しているジアステレオマーを、（２Ｒ）−２−［［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸として集めた。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：６２０．２
【０１６５】
工程Ｂ：  調製７ｂ
（２Ｒ）−２−［［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸２．３ｇ（３．７１mmol）を、ＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ ２０mLに溶解し、４０℃で一晩撹拌した。次に、混合物をＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製７ｂを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.47 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.00 (td, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.60 (td, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.79 (t, 2H), 2.55 (br, 4H), 2.40 (dd, 1H), 2.30 (br, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)
ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ４Ｓの計算値：６４７．２３３３； 実測値  ６４８．２３８５（Ｍ＋Ｈ）
【０１６６】
調製７ｃ：  エチル （２Ｒ）−２−［［５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート
工程Ａ：  （２Ｒ）−２−［［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
一般手順ＩＩｄ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製６ｂ及び適切なボロン酸誘導体として調製Ｂ５を用いて、混合物のジアステレオ異性体を得た。それを、ＨＩＬＩＣ溶離剤を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後に溶離しているアステレオマーを、（２Ｒ）−２−［［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸として集めた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５６５．２
【０１６７】
工程Ｂ：  調製７ｃ
（２Ｒ）−２−［［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸２．３ｇ（４．０７mmol）を、ＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ ２０mLに溶解し、４０℃で一晩撹拌した。次に、混合物をＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製７ｃを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.45 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.00 (td, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.60 (td, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.74 (t, 2H), 2.39 (dd, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.01 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)
ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ４Ｓの計算値：５９２．１９１１； 実測値  ５９３．１９５４（Ｍ＋Ｈ）
【０１６８】
調製７ｄ：  エチル （２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート
調製６ａ ２．５ｇ（５．１mmol）を、ＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ ２０mLに溶解し、４０℃で一晩撹拌した。得られた混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製７ｄを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.67 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.14 (dd, 1H), 7.05 (td, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.72 (td, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.26 (dd, 1H), 3.14 (dd, 1H), 1.17 (t, 3H)
【０１６９】
調製７ｅ：  メチル （２Ｒ）−２−［［６−エチル−５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパノアート
調製６ｃ ９３４mg（２mmol）、調製Ｂ６ ９０３mg（２．４mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４２３１mg（０．２mmol）、Ａｇ２ＣＯ３６６２mg（２．４mmol）及びメタノール８１μＬ（２mmol）を、２−Ｍｅ−ＴＨＦ ２０mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、ＭＷ反応器中、１１０℃で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ １００mLで希釈し、次にＴＢＡＦ ２．５mL（ＴＨＦ中１M溶液）を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次に、混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製７ｅをジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.43-8.43 (s, 1H), 7.26-6.80 (m, 7H), 6.76-6.64 (m, 2H), 5.18 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 3.66-3.65 (s, 3H), 3.16-3.13 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.07-1.80 (s, 3H), 1.18-1.17 (t, 3H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４４８．２
【０１７０】
調製７ｆ：  メチル （２Ｒ）−２−［［５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパノアート
調製７ｅ ４０２mg（０．８９８mmol）及びＮＣＳ ３００mg（２．２４５mmol）を、ＴＨＦ ５mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで６０℃で撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物を溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.46-10.44 (s, 1H), 8.40-8.38 (s, 1H), 7.29-7.24 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 6.80-6.78 (d, 2H), 5.09-5.01 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.59-3.58 (s, 3H), 3.15-3.13 (dd, 1H), 2.78-2.61 (dd, 1H), 2.53 (q, 2H), 2.02-1.84 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)
ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：５１５．０８３７； 実測値  ５１６．０９０８（Ｍ＋Ｈ）
【０１７１】
調製７ｇ：  メチル （２Ｒ）−２−［［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパノアート
一般手順ＩＩｃ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製６ｃ及び適切なボロン酸誘導体として調製Ｂ２を用いて、調製７ｇをジアステレオ異性体の混合物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４８２．１
【０１７２】
調製７ｇｄ１：  メチル （２Ｒ）−２−［［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパノアート
調製７ｇのジアステレオ異性体を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃｓを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後に溶離しているジアステレオマーを調製７ｇｄ１として集めた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.53 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.80 (m, 2H), 5.11 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H), 2.63 (dd, 1H), 2.51-2.46 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.10 (t, 3H)
ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４８１．１２２７； 実測値  ４８２．１３１３（Ｍ＋Ｈ）
【０１７３】
調製７ｈ：  （２Ｒ）−２−［［６−エチル−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｖ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を用いて、調製７ｈをジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.71-12.59 (br s, 1H), 11.48-11.37 (s, 1H), 8.35-8.30 (s, 1H), 7.64-7.53 (d, 1H), 7.45-7.39 (dd, 1H), 7.30-7.08 (t, 1H), 7.17-6.33 (m, 6H), 6.07-6.01 (s, 1H), 5.27 (d, 1H), 4.59/4.50 (m, 1H), 2.98-2.83 (dd, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.35-2.15 (dd, 1H), 1.11-1.09 (t, 3H)
ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４４２．１４６３； 実測値  ４４３．１５２９及び４４３．１５３８（Ｍ＋Ｈ）
【０１７４】
調製７ｉ：  メチル （２Ｒ）−２−［［５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパノアート
工程Ａ：  メチル （２Ｒ）−２−［［６−エチル−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパノアート
調製７ｈ ８．８７ｇ（２０mmol）を、ＭｅＯＨ ６０mLに溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４５．８８mL（６０mmol）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。次に、混合物を氷水に注ぎ、沈殿物を濾過して、メチル （２Ｒ）−２−［［６−エチル−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパノアートをジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.52-11.43 (s, 1H), 8.39-8.34 (s, 1H), 7.65-7.57 (d, 1H), 7.47-7.42 (t, 1H), 7.30-7.11 (dd, 1H), 7.18-6.79 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.05 (dt, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 3.55-3.41 (s, 3H), 2.91-2.77 (dd, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.37-2.23 (dd, 1H), 1.11-1.10 (t, 3H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５７．２及び４５７．２
【０１７５】
工程Ｂ：  調製７ｉ
メチル （２Ｒ）−２−［［６−エチル−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパノアート８．４７７ｇ（１８．５mmol）、ＮＣＳ ２．４７ｇ（１８．５mmol）及び無水ＴＨＦ ３０mLを、さらなる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製７ｉをジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.73-11.65 (d, 1H), 8.35-8.31 (s, 1H), 7.63-7.56 (d, 1H), 7.62-7.54 (d, 1H), 7.44-7.15 (dd, 1H), 7.20-7.03 (m, 3H), 7.04-6.84 (d, 1H), 6.70-6.44 (dm, 2H), 5.09-4.98 (d, 1H), 4.80-4.72 (m, 1H), 3.51-3.38 (s, 3H), 2.93-2.81 (dd, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.46-2.29 (dd, 1H), 1.10-1.09 (t, 3H)
ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ２Ｓの計算値：４９０．１２３０； 実測値  ４９１．１２８２及び４９１．１３１６（Ｍ＋Ｈ）
【０１７６】
調製７ｊ：  ４−クロロ−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
ＣＣｌ４ ２０mL中の調製４ｖ １．０９９ｇ（３．５mmol）とＮＣＳ ０．５７２ｇ（４．２mmol）の混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、混合物を砕氷に注ぎ、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン 調製７ｊを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.79 (s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 2.73 (m, 2H), 1.24 (t, 3H)
【０１７７】
調製８ａ：  （Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン
１，１−ジメトキシプロパン−２−オン５０２．１ｇ（４．２５mol）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン５０６．４ｇ（４．２５mol）を、２Ｌのフラスコ内で混合し、１０５℃で３時間撹拌した。形成されたＭｅＯＨを、蒸留により連続的に除去した。ＭｅＯＨ形成が停止した時（６５℃ヘッド温度で）、反応混合物を真空蒸留（３０mbarにゆっくり圧力を低下させる）して副生成物及び未反応出発物質を除去した。粗生成物を０．１mbarで蒸留させた。画分を、ヘッド温度（浴温度 １６０〜１６５℃）を１０７〜１１８℃の間で集めて、黄色の油状物を与えた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.59 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)
【０１７８】
調製８ｂ：  ４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン
工程Ａ：  ４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン
ナトリウムメトキシド１９８ｇ（３．６７mmol）を、ＭｅＯＨ ３Ｌに溶解し、０℃に冷却た。チオカルバミド３２２ｇ（４．２３mol）を数回に分けて加え、混合物を１時間撹拌した。次に、調製８ａ ４８８ｇ（２．８２mol）を、０℃で滴下し、次にさらなる変換が観察されなくなるまで、それを７０℃に加熱した。それを室温まで冷やし、温度を２８℃未満に保持しながらヨウ化メチル２３７mL（３．８１mol）を滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。それを濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ ５００mLに溶解し、溶離剤としてＥｔ２Ｏを用いるシリカのパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、淡褐色の油状物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.69 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.33 (s, 6H), 2.52 (s, 3H)
【０１７９】
工程Ｂ：  調製８ｂ
メタノール１．５Ｌ及び水１．５Ｌ中の４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン１８０ｇ（９４０mmol）の溶液に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）７５２ｇ（ペルオキシ一硫酸カリウム、１２２０mmol）を数回に分けて−５℃で加え、次に０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、３０℃浴を用いて、減圧下で半分の量に濃縮し、次に混合物を濾過し、そして沈殿物をＤＣＭで洗浄した。濾液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡褐色の油状物を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.98 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.47 (s, 6H), 3.39 (s, 3H)
【０１８０】
調製９ａ：  メチル （２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート塩酸塩
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸２４．６ｇ（１３６mmol）を、メタノール中の３M ＨＣｌ ９００mLの溶液で、室温で４０時間撹拌した。反応混合物を、浴温度を４０℃未満に保持しながら減圧下で濃縮した。残留物を、ジエチルエーテルでトリチュレートして、生成物をクリーム色の光る粉末cream colored shining powderとして与えた。ＨＲＭＳ  Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ３（遊離塩基）の計算値：２０９．１０５２； 実測値  ２１０．１１２８（Ｍ＋Ｈ）
【０１８１】
調製９ｂ：  メチル （２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート
調製９ａ １６．７ｇ（７３．０mmol）を、ＤＣＭ １８０mLに懸濁した。ＴＥＡ ３０．５mL（２１９mmol）を加え、水−氷浴を使用して溶液を冷却した。ＤＣＭ ７５mL中の重炭酸ジ−tert−ブチル１５．６ｇ（７３．０mmol）の溶液をゆっくりと加えた（２．５時間）。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、水１００mLを加え、有機相を分離し、水、１M ＨＣｌ溶液で、そして最後に再び水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物を油状物として得た。
【０１８２】
調製Ａ１：  （２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−［（２−メチルピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸
一般手順ＩＸａ及び適切なアルコール誘導体として（２−メチルピラゾール−３−イル）メタノールを用いて、調製Ａ１を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２７６．２
【０１８３】
調製Ａ２：  （２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸
一般手順ＩＸａ及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ１を用いて、調製Ａ２を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３１８．１
【０１８４】
調製Ａ３：  （２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−［（２−ブチルピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸
一般手順ＩＸａ及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ２を用いて、調製Ａ３を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３１８．２
【０１８５】
調製Ａ４：  （２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸
一般手順ＩＸａ及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ３を用いて、調製Ａ４を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３８０．２
【０１８６】
調製Ａ５：  （２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順ＩＸａ及び適切なアルコール誘導体として２−ピリジルメタノールを用いて、調製Ａ５を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２７３．１
【０１８７】
調製Ａ６：  （２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順ＩＸｂ及び適切なアルキル化試薬として２，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナートを用いて、調製Ａ６を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２６４．１
【０１８８】
調製Ａ７：  （２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−［（２−エチルピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸
一般手順ＩＸａ及び適切なアルコール誘導体として（２−エチルピラゾール−３−イル）メタノールを用いて、調製Ａ７を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ３の計算値：２８９．１４２６、実測値：２９０．１５１２（Ｍ＋Ｈ）
【０１８９】
調製Ａ８：  （２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸
一般手順ＩＸａ及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ８を用いて、調製Ａ８を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７２．１
【０１９０】
調製Ａ９：  （２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エトキシ］フェニル］プロパン酸
一般手順ＩＸｂ及び適切なアルキル化試薬として２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いて、調製Ａ９を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２６７．１
【０１９１】
調製Ａ１０：  （２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−（２−シクロペンチルエトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順ＩＸａ及び適切なアルコール誘導体として２−シクロペンチルエタノールを用いて、調製Ａ１０を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２７８．２
【０１９２】
調製Ａ１１：  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−フェネチルオキシフェニル）プロパン酸塩酸塩
一般手順ＩＸａ及び適切なアルコール誘導体として２−フェニルエタノールを用いて、調製Ａ１１を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２８６．１
【０１９３】
調製Ａ１２：  （２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順ＩＸａ及び適切なアルコール誘導体として３−フェニルプロパン−１−オールを用いて、調製Ａ１２を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３００．２
【０１９４】
調製Ａ１３：  （２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−［（３−クロロフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸
一般手順ＩＸａ及び適切なアルコール誘導体として（３−クロロフェニル）メタノールを用いて、調製Ａ１３を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３０６．１
【０１９５】
調製Ａ１４：  （２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸
一般手順ＩＸａ及び適切なアルコール誘導体として２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて、調製Ａ１４を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３０８．２
【０１９６】
調製Ａ１５：  （２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順ＩＸａ及び適切なアルコール誘導体として２−（ジメチルアミノ）エタノールを用いて、調製Ａ１５を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２５３．２
【０１９７】
調製Ａ１６：  （２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル］プロパン酸
一般手順ＩＸａ及び適切なアルコール誘導体として３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オールを用いて、調製Ａ１６を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２６７．２
【０１９８】
調製Ｂ１：  ３−メチル−４−（３，３，４，４−テトラメチルボロラン−１−イル）−１Ｈ−インドール
４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール１．８７ｇ（８．９mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン５．０２８ｇ（１９．６mmol）、及び酢酸カリウム２．６５ｇ（２６．７mmol）を、乾燥ＤＭＦ ３５mLにアルゴン下で溶解し、次に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）６５２mg（０．８９mmol）を加えた。反応混合物を８５℃に加熱し、さらなる変換が観察されなくなるまで撹拌した。次に、それを減圧下で濃縮し、そして溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製Ｂ１を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (br s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 2.47 (d, 3H), 1.40 (s, 12H)
ＨＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ２０ＮＯ２Ｂの計算値：２５７．１５８７； 実測値  ２５８．１６６５（Ｍ＋Ｈ）
【０１９９】
調製Ｂ２：  ２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
工程Ａ：  （４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリメチル−シラン
４−ブロモ−２−クロロ−フェノール２０．８ｇ（１００mmol）を、乾燥ＴＨＦ １５０mLに溶解し、次にＨＭＤＳ ２４．２ｇ（１５０mmol）を加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、８５℃で１．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、さらに精製することなく用いた。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 7.49 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 0.26 (s, 9H)
【０２００】
工程Ｂ：  ４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノール
ｎＢｕＬｉ溶液４８mL（１２０mmol、ヘキサン中２．５Ｍ）を、アルゴン雰囲気下、−７８℃で、乾燥ＴＨＦ ２５０mL中の乾燥ＤＩＰＡ １２．１ｇ（１２０mmol）の溶液に滴下した。混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、次に（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリメチル−シラン２８．０ｇ（１００mmol）を滴下した。２．５時間後、ＭｅＩ ２１．３ｇ（１５０mmol）を滴下し、次に冷却浴を除去し、そして混合物を一晩撹拌した。反応物を、ＮＨ４ＯＨ溶液１００mL及びＮＨ４Ｃｌ溶液２００mLでクエンチし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。得られた暗色の塊を、純粋なヘキサンで数回還流し（１５０〜１５０mL  アリコート）、後の黒色のタールを残してデカントした。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、粗生成物１９．０ｇを与え、これをさらに精製することなく用いた。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 7.32 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)
【０２０１】
工程Ｃ：  （４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−トリメチル−シラン
ＨＭＤＳ ２０．８ｇ（１２９mmol）を、乾燥ＴＨＦ １５０mL中の４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノール１９．０ｇ（８６．０mmol）の溶液に加えた。混合物を、アルゴンバルーン下、８５℃で１．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し。得られた生成物を、さらに精製することなく用いた。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 0.28 (s, 9H)
【０２０２】
工程Ｄ：  調製Ｂ２
乾燥ＴＨＦ ２５０mL中の（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−トリメチル−シラン２５．２ｇ（８６．０mmol）の溶液を、アルゴン下、−７８℃まで冷却し、次にｎＢｕＬｉ溶液３８mL（９４．６mmol、ヘキサン中２．５M）を滴下した。５分後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１９．２ｇ（１０３mmol）を滴下した。冷却浴を取り外し、混合物を室温までゆっくりと放温した。次に、混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液２００mLに加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、溶離剤としてヘキサン及びＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルのパッドで通した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物から再結晶化して、調製Ｂ２を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.40 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (s, 12H)
【０２０３】
調製Ｂ３：  ［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
工程Ａ：  （４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
４−ブロモ−２−クロロ−フェノール２００ｇ（０．９７mol）及びＴＩＰＳＣｌ １２６mL（１．１８mol）を、ＤＣＭ １．６Ｌに溶解した。イミダゾール１６７ｇ（２．４５mol）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次に、揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ １．５Ｌに溶解した。混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。トリイソプロピルシリルヒドロキシド不純物を、蒸留により除去した（０．０１mmHgで１２０℃）。残留物を、ヘキサンを用いたシリカのショートパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。生成物（無色の油状物）を、さらに精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.49 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 1.31 (septet, 3H), 1.14 (d, 18H)
MS (EI, 70 eV) m/z (％相対強度、［イオン]): 63 (30), 79 (24), 93 (41), 170 (17), 235 (19), 251 (16), 265 (24), 293 (23), 319 (77), 321 (100), 323 (28), 362 (1, [M+]).
【０２０４】
工程Ｂ：  （４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
乾燥ＤＩＰＡ ７６．０mL（０．５４mol）を、乾燥ＴＨＦ １．２Ｌにアルゴン雰囲気下で溶解し、ｎＢｕＬｉ溶液５１．２mL（０．５１２mol、ヘキサン中１０M）を−７８℃で滴下した。混合物を同じ温度で４５分間撹拌した。次に、（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン１７８ｇ（０．４８８mol）を−７８℃で滴下し、さらなる変換が観察されなくなるまで、白色の懸濁液を撹拌した。次に、ＭｅＩ ３６．５mL（０．５８６mmol）をこの温度で加え、反応混合物をさらに冷却することなく一晩撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発した。残留物をＥｔＯＡｃ １．５Ｌに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサンを用いるシリカのショートパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を微黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.32 (septet, 3H), 1.14 (d, 18H)
【０２０５】
工程Ｃ：  調製Ｂ３
（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン１７８ｇ（０．４７２mol）を、乾燥ＴＨＦ １．４Ｌにアルゴン雰囲気下で溶解し、ｎＢｕＬｉ溶液５２mL（０．５２mol、ヘキサン中１０M）を−７８℃で滴下した。混合物をこの温度で５分間撹拌した。次に、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１１６mL（０．５６９mol）を加え、混合物を室温まで放温した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ １．５Ｌに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン不純物を、蒸留により除去した（０．０１mmHgで８０℃）。粗生成物をＭｅＯＨでトリチュレートして、調製Ｂ３を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.53 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.34 (s, 12H), 1.32 (m, 3H), 1.12 (d, 18H)
【０２０６】
調製Ｂ４：  １−［２−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
調製Ｂ２ １０．０ｇ（３７．２mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール８．７ｇ（６０．３mmol）及びＰＰｈ３ １５．８ｇ（６０．３mmol）を、乾燥トルエン１００mLに溶解し、次にジエチルアゾジカルボキシラート２７mL（６０．３mmol、トルエン中４０％溶液）を滴下した。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまでアルゴン下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、Ｅｔ２Ｏ １００mLを加えた。沈殿した白色の結晶を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして溶離剤としてＣＨＣｌ３及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた淡褐色の油状物をヘキサンから結晶化して、調製Ｂ４をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.56 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (br s, 4H), 2.29 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)
【０２０７】
調製Ｂ５：  １−［２−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
調製Ｂ２ １０．０ｇ（３７．２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン５．３６６ｇ（６０．３mmol）及びＰＰｈ３ １５．８ｇ（６０．３mmol）を、乾燥トルエン１００mLに溶解し、次にジエチルアゾジカルボキシラート２７mL（６０．３mmol、トルエン中４０％溶液）を滴下した。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をアルゴン下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、Ｅｔ２Ｏ １００mLを加えた。沈殿した白色の結晶を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして溶離剤としてＣＨＣｌ３及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた淡褐色の油状物をヘキサンから結晶化して、調製Ｂ５を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.56 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.13 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.29 (s, 12H)
【０２０８】
調製Ｂ６：  ［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−３−メチル−フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
工程Ａ：  ４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−３−メチル−フェノール
（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）ボロン酸４．６７５ｇ（３０．７６mmol）、ネオペンチルグリコール３．２０４（３２．９mmol）、さらなる変換が観察されなくなるまで、Amberlyst 15H+及び２−Ｍｅ−ＴＨＦ １５０mLをＮ２雰囲気下、室温で撹拌した。次に、混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−３−メチル−フェノールを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.64 (m, 1H), 6.60 (m, 2H), 5.23 (br s, 1H), 3.75 (s, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.01 (s, 6H)
【０２０９】
工程Ｂ：  調製Ｂ６
４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−３−メチル−フェノール３０．７６mmol、ＴＩＰＳＣｌ ８．５６mL（４０mmol）及びイミダゾール４．１９ｇ（６１．５２mmol）を、ＤＣＭ １００mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまでＮ２雰囲気下、室温で撹拌した。イミダゾリウム塩酸塩を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、そして溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製Ｂ６を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.62 (d, 1H), 6.68-6.66 (m, 2H), 3.76 (s, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.32-1.21 (m, 3H), 1.11 (d, 18H), 1.03 (s, 6H)
【０２１０】
調製Ｂ７：  ２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
２，６−ジブロモ−トルエン２．３６２ｇ（９．４５mmol）を、乾燥ＴＨＦ １０mLにＮ２雰囲気下下で溶解し、混合物を−７８℃に冷却した。次に、ｎＢｕＬｉ ５．２mL（ペンタン中２．０M、１０．４mmol）を滴下し、混合物を１５分間撹拌した。次に、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２．３１mL（１１．３mmol）を滴下し、混合物を室温まで放温した。それを、さらなる変換が観察されなくなるまで撹拌した。次に、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製Ｂ７を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.67 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)
【０２１１】
調製Ｃ１：  （２−エトキシピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：  ４−（ジメトキシメチル）−２−エトキシ−ピリミジン
調製８ｂ １５００mg（６．４６mmol）をエタノール６０mLに溶解し、次にナトリウムエトキシド５２７mg（７．７５mmol）を加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、そして残留物を溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−エトキシ−ピリミジンを与えた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１９９．２
【０２１２】
工程Ｂ：  調製Ｃ１
一般手順Ｖａ及び適切なアセタールとして４−（ジメトキシメチル）−２−エトキシ−ピリミジンを用いて、調製Ｃ１を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１５５．２
【０２１３】
調製Ｃ２：  （１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
一般手順Ｖｂ及び適切なアルキルピラゾールとして１−ブチルピラゾールを用いて、調製Ｃ２を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.30 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.23 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.06 (t, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.88 (t, 3H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１５５．２
【０２１４】
調製Ｃ３：  ［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：  ４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン
一般手順Ｖｃ及び適切なアミジン塩として２−メトキシベンズアミジン酢酸塩を用いて、４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.93 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (s, 6H)
【０２１５】
工程Ｂ：  調製Ｃ３
４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン２６１mg（１．０mmol）を、ジオキサン中のＨＣｌ（４M溶液）２mLに溶解し、次に水２mLを加え、そしてこの混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次にＮａＯＨ ３２０mg（８．０mmol）を数回に分けて加えた。１０％ Ｋ２ＣＯ３溶液を用いてＰＨを８に調整し、次に水素化ホウ素ナトリウム７６mg（２．０mmol）を加え、そして混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水５mLで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製Ｃ３を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.84 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.75 (s, 3H)
【０２１６】
調製Ｃ４：  （１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
工程Ａ：  １−tert−ブチル−５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール
一般手順Ｖｄ及び適切なヒドラジン塩酸塩としてtert−ブチルヒドラジン塩酸塩を用いて、１−tert−ブチル−５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.34 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.57 (s, 9H)
注意：  １−tert−ブチル−３−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールも得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.75 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.50 (s, 9H)
【０２１７】
工程Ｂ：  調製Ｃ４
一般手順Ｖｅ及び適切なアセタールとして１−tert−ブチル−５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、調製Ｃ４を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.27 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.61 (d, 2H), 1.56 (s, 9H)
【０２１８】
調製Ｃ５：  ［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：  ４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシエチル）ピリミジン
一般手順Ｖｃ及び適切なアミジン塩酸塩として３−メトキシプロパンアミジン塩酸塩を用いて、４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシエチル）ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.78 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.80 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.22 (s, 3H), 3.11 (t, 2H)
注意：  ２−［４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミンも得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２２６．２
【０２１９】
工程Ｂ：  調製Ｃ５
一般手順Ｖａ及び適切なアセタールとして４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシエチル）ピリミジンを用いて、調製Ｃ５を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.70 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.60 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.06 (t, 2H)
【０２２０】
調製Ｃ６：  ［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：  ５−（ジメトキシメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オール
ナトリウムメトキシドの非存在下での一般手順Ｖｄを用い、そしてメタノールの代わりにエタノール及び適切なヒドラジンとして２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジン（水中７０w/w％）を用いて、５−（ジメトキシメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.83 (t, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.40 (d, 6H), 2.88 (m, 1H), 2.50 (m, 1H)
【０２２１】
工程Ｂ：  調製Ｃ６
一般手順Ｖｅ及び適切なアセタールとして５−（ジメトキシメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オールを用いて、調製Ｃ６を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.48 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.46 (t, 1H), 5.08 (q, 2H), 4.56 (d, 2H)
【０２２２】
調製Ｃ７：  （２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：  ４−［４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル］モルホリン
調製８ｂ ２５．０ｇ（１０７．６mmol）を、モルホリン１６１mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮し、そして粗生成物を溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル］モルホリンを得た。
【０２２３】
工程Ｂ：  調製Ｃ７
一般手順Ｖａ及び適切なアセタールとして４−［４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル］モルホリンを用いて、調製Ｃ７を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.35 (d, 1H), 6.75 (dm, 1H), 5.431 (t, 1H), 4.36 (dm, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.63 (m, 4H)
【０２２４】
調製Ｃ８：  ［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：  ４−（ジメトキシメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン
調製８ｂ ５．００ｇ（２１．５mmol）を、乾燥アセトニトリル５４mLに溶解し、次にＫ２ＣＯ３５．９５ｇ（４３．１mmol）及び２，２，２−トリフルオロエタノール３．２４ｇ（３２．３mmol）を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を６０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、次に濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジンを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.74 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.05 (q, 2H), 3.34 (s, 6H)
【０２２５】
工程Ｂ：  調製Ｃ８
一般手順Ｖａ及び適切なアセタールとして４−（ジメトキシメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジンを用いて、調製Ｃ８を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.65 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.69 (t, 1H), 5.02 (q, 2H), 4.51 (d, 2H)
【０２２６】
調製Ｃ９：  ［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：  ２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−ベンズアミジン
ヒドロキシルアミン塩酸塩１１．４８ｇ（１６５mmol）、ＮａＨＣＯ３１３．８７ｇ（１６５mmol）及びＭｅＯＨ １２０mLの混合物を、室温で３０分間撹拌した。次に、２−フルオロベンゾニトリル１０ｇ（８２．６mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を７５℃で撹拌した。溶媒を減圧下で部分的に蒸発させ、残留物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、次に水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−ベンズアミジンを与えた。
【０２２７】
工程Ｂ：  ２−フルオロベンズアミジン
２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−ベンズアミジン１２．６７ｇ（８１．５５mmol）を、ＡｃＯＨ ３００mLに０℃で溶解し、Ａｃ２Ｏ ９．２４mL（９７．８６mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次に、１０％ Ｐｄ／Ｃ ６３０mgを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＨ２雰囲気（４bars）下で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２−フルオロベンズアミジン アセタートを得た。ＭＳ（Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ）：１３９．４
【０２２８】
工程Ｃ：  ４−（ジメトキシメチル）−２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン
一般手順Ｖｃ及び適切なアミジンとして２−フルオロベンズアミジンを用いて、４−（ジメトキシメチル）−２−（２−フルオロフェニル）ピリミジンを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２４９．２
【０２２９】
工程Ｄ：  調製Ｃ９
一般手順Ｖａ及び適切なアセタールとして４−（ジメトキシメチル）−２−（２−フルオロフェニル）ピリミジンを用いて、調製Ｃ９を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２０５．２
【０２３０】
調製Ｃ１０：  ［２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：  Ｎ’−ヒドロキシ−２−メトキシエトキシ−ベンズアミジン
２当量のヒドロキシルアミン塩酸塩を、ＭｅＯＨ（１mL/mmol）に溶解し、次に２当量のＮａＨＣＯ３を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次に１当量の２−メトキシエトキシ−ベンゾニトリルを加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を還流下で撹拌した。ＭｅＯＨを部分的に蒸発させ、残留物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。得られたＮ’−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミジンを、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.48 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.94 (td, 1H), 5.65 (br s, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.31 (s, 3H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２１１．２
【０２３１】
工程Ｂ：  ２−メトキシエトキシ−ベンズアミジン
Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミジン８．２２ｇ（３９．１mmol）を、ＡｃＯＨ ８０mLに０℃で溶解し、次にＡｃ２Ｏ ４．４３mL（４６．９２mmol）を滴下した。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。１０％ Ｐｄ／Ｃ ５７５mgを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＨ２雰囲気（４bars）下で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミジン アセタートを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１９５．２
【０２３２】
工程Ｃ：  ４−（ジメトキシメチル）−２−［２−メトキシエトキシ−フェニル］ピリミジン
一般手順Ｖｃ及び適切なアミジン塩として２−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミジン アセタートを用いて、４−（ジメトキシメチル）−２−［２−メトキシエトキシ−フェニル］ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.92 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.36 (s, 6H), 3.20 (s, 3H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３０５．０
【０２３３】
工程Ｄ：  調製Ｃ１０
一般手順Ｖａ及び適切なアセタールとして４−（ジメトキシメチル）−２−［２−メトキシエトキシ−フェニル］ピリミジンを用いて、調製Ｃ１０を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.84 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.05 (td, 1H), 5.64 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.21 (s, 3H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２６１．０
【０２３４】
実施例１：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ａ及び適切なアルコールとしてメタノールを用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例１を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３６Ｈ３７ＣｌＦＮ５Ｏ４Ｓの計算値：６８９．２２４０、実測値：３４５．６１８２（Ｍ＋２Ｈ）
【０２３５】
実施例２を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３６Ｈ３７ＣｌＦＮ５Ｏ４Ｓの計算値：６８９．２２４０、実測値：３４５．６１８５（Ｍ＋２Ｈ）
【０２３６】
実施例３：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ａｄ２及び適切なアルコールとして（２−メチルピラゾール−３−イル）メタノールを用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例３を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ４０Ｈ４１ＣｌＦＮ７Ｏ４Ｓの計算値：７６９．２６１３、実測値：３８５．６３７８（Ｍ＋２Ｈ）
【０２３７】
実施例４：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例５：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ａ及び適切なアルコールとして調製Ｃ１を用いて、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離して、実施例４を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ４２Ｈ４３ＣｌＦＮ７Ｏ５Ｓの計算値：８１１．２７１９、実測値：４０６．６４１７（Ｍ＋２Ｈ）
【０２３８】
実施例５を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ４２Ｈ４３ＣｌＦＮ７Ｏ５Ｓの計算値：８１１．２７１９、実測値：４０６．６４３６（Ｍ＋２Ｈ）
【０２３９】
実施例６：  ２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ａｄ２及び適切なアルコールとして調製Ｃ２を用いて、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例６を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ４３Ｈ４７ＣｌＦＮ７Ｏ４Ｓの計算値：８１１．３０８２、実測値：４０６．６６１６（Ｍ＋２Ｈ）
【０２４０】
実施例７：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ａｄ２及び適切なアルコールとして調製Ｃ３を用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例７を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ４７Ｈ４５ＣｌＦＮ７Ｏ５Ｓの計算値：８７３．２８７５、実測値：４３７．６４９８（Ｍ＋２Ｈ）
【０２４１】
実施例８：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例９：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｃ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｂ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸を用いて、実施例８を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ５Ｓの計算値：６６１．２１２６、実測値：６６２．２２０３（Ｍ＋Ｈ）
【０２４２】
実施例９を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ５Ｓの計算値：６６１．２１２６、実測値：６６２．２２０３（Ｍ＋Ｈ）
【０２４３】
実施例１０：  ２−クロロ−Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー１
一般手順Ｉｃ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｂ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロパン酸を用いて、実施例１０を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３３Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値：６６５．１６３０、実測値：６６６．１６７０（Ｍ＋Ｈ）
【０２４４】
実施例１１：  ２−カルバモイル−Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
工程Ａ：  ５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−４−フルオロ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
トルエン６mL中の調製４ｂ １５０mg（０．３mmol）とフッ化銀３８０mg（３．０mmol）の混合物を、還流温度で３時間加熱した。次にそれを室温まで冷やし、無機成分を濾別した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０２４５】
工程Ｂ：  実施例１１
ＤＭＳＯ ６mL中の５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−４−フルオロ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン３１６mg（０．６５mmol）、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−カルバモイルフェニル）プロパン酸２７１mg（１．３０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３４２４mg（１．３０mmol）の混合物を、４０℃で３０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、１M ＨＣｌ溶液を用いてｐＨを５に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。先に溶離しているジアステレオマーを実施例１１として集めた。ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ３５ＣｌＮ６Ｏ５Ｓの計算値：６７４．２０７８、実測値：６７５．２１４６（Ｍ＋Ｈ）
【０２４６】
実施例１２：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１３：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｃ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｂ及び適切なアミノ酸誘導体として調製Ａ５を用いて、実施例１２を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３９Ｈ３９ＣｌＮ６Ｏ５Ｓの計算値：７３８．２３９１、実測値：３７０．１２６９（Ｍ＋２Ｈ）
【０２４７】
実施例１３を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３９Ｈ３９ＣｌＮ６Ｏ５Ｓの計算値：７３８．２３９１、実測値：３７０．１２６３（Ｍ＋２Ｈ）
【０２４８】
実施例１４：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−Ｄ−フェニルアラニン
工程Ａ：  （２Ｒ）−２−［［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
一般手順Ｉｃ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ａ及び（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、ＨＩＬＩＣクロマトグラフィーにより分離した。（２Ｒ）−２−［［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７０８．０
【０２４９】
工程Ｂ：  実施例１４
一般手順ＩＩＩｂ、適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として（２Ｒ）−２−［［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸及び適切なボロン酸エステル（boronic ester）誘導体として２−（５−フルオロ−２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、実施例１４を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３３Ｈ３３ＣｌＦＮ５Ｏ５Ｓの計算値：６６５．１８７５、実測値：３３３．６０１２（Ｍ＋２Ｈ）
【０２５０】
実施例１５：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１６：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｃ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸を用いて、実施例１５を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ３５ＣｌＦＮ５Ｏ５Ｓの計算値：６７９．２０３１、実測値：６８０．２１００（Ｍ＋Ｈ）
【０２５１】
実施例１６を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ３５ＣｌＦＮ５Ｏ５Ｓの計算値：６７９．２０３１、実測値：６８０．２０９２（Ｍ＋Ｈ）
【０２５２】
実施例１７：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
工程Ａ：  エチル （２Ｒ）−２−［［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート
（２Ｒ）−２−［［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸８７６mg（１．２４mmol）を、エタノール５mLに溶解し、次に濃硫酸０．０５mLを加え、そして混合物を７０℃で２時間撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、１M ＮａＨＣＯ３溶液を用いてｐＨを５に設定し、そしてＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｒ）−２−［［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアートを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７３６．１
【０２５３】
工程Ｂ：  エチル （２Ｒ）−２−［［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパノアート
エチル （２Ｒ）−２−［［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート６４８mg（０．８８mmol）を、ＤＭＦ １０mLに溶解し、次にＫ２ＣＯ３４１５mg（３．００mmol）及び２，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート３４８mg（１．５０mmol）を室温で加えた。混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、溶離剤としてＤＣＭ及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル （２Ｒ）−２−［［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパノアートを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：８１８．１
【０２５４】
工程Ｃ：  実施例１７
エチル（２Ｒ）−２−［［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパノアートを、一般手順ＶＩＩに従って加水分解して、（２Ｒ）−２−［［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸を与えた。この化合物を、適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として用い、そして適切なボロン酸誘導体として２−（５−フルオロ−２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、一般手順ＩＩＩｂに従って実施例１７に変換した。ＨＲＭＳ  Ｃ３５Ｈ３４ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ５Ｓの計算値：７４７．１９０５、実測値：３７４．６００６（Ｍ＋２Ｈ）
【０２５５】
実施例１８：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１９：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｃ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｃ及び適切なアミノ酸誘導体として調製Ａ５を用いて、実施例１８を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３９Ｈ３８ＣｌＦＮ６Ｏ５Ｓの計算値：７５６．２２９６、実測値：３７９．１２３０（Ｍ＋２Ｈ）
【０２５６】
実施例１９を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３９Ｈ３８ＣｌＦＮ６Ｏ５Ｓの計算値：７５６．２２９６、実測値：３７９．１２３０（Ｍ＋２Ｈ）
【０２５７】
実施例２０：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩＩｂ、適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製５ｂ及び適切なボロン酸誘導体として２−（５−フルオロ−２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、実施例２０を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３８Ｈ３９ＣｌＦＮ７Ｏ５Ｓの計算値：７５９．２４０６、実測値：３８０．６２７１（Ｍ＋２Ｈ）
【０２５８】
実施例２１：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩＩｂ、適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製５ｃ及び適切なボロン酸誘導体として２−（５−フルオロ−２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、実施例２１を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３９Ｈ４１ＣｌＦＮ７Ｏ５Ｓの計算値：７７３．２５６２、実測値：３８７．６３５８（Ｍ＋２Ｈ）
【０２５９】
実施例２２：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｃ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｃ及び適切なアミノ酸誘導体として調製Ａ２を用いて、実施例２２を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ４０Ｈ４１ＣｌＦＮ７Ｏ６Ｓの計算値：８０１．２５１２、実測値：４０１．６３２６（Ｍ＋２Ｈ）
【０２６０】
実施例２３：  ２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｎ−［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２４：  ２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｃ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｃ及び適切なアミノ酸誘導体として調製Ａ３を用いて、実施例２３を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ４１Ｈ４５ＣｌＦＮ７Ｏ５Ｓの計算値：８０１．２８７５、実測値：４０１．６５０２（Ｍ＋２Ｈ）
【０２６１】
実施例２４を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ４１Ｈ４５ＣｌＦＮ７Ｏ５Ｓの計算値：８０１．２８７５、実測値：４０１．６５０５（Ｍ＋２Ｈ）
【０２６２】
実施例２５：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２６：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｃ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｃ及び適切なアミノ酸誘導体として調製Ａ８を用いて、実施例２５を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ４０Ｈ３８ＣｌＦ４Ｎ７Ｏ６Ｓの計算値：８５５．２２２８、実測値：４２８．６１８１（Ｍ＋２Ｈ）
【０２６３】
実施例２６を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ４０Ｈ３８ＣｌＦ４Ｎ７Ｏ６Ｓの計算値：８５５．２２２８、実測値：４２８．６１９３（Ｍ＋２Ｈ）
【０２６４】
実施例２７：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
工程Ａ：  エチル（２Ｒ）−２−［［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート
実施例１４ ０．９７ｇ（１．４６mmol）を、ＨＣｌ溶液１５mL（ＥｔＯＨ中１．２５M）に溶解し、４０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷やし、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、そして混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｒ）−２−［［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアートを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.48 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.01 (td, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.56 (t, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.07 (dd, 1H), 2.81 (t, 2H), 2.56 (br, 4H), 2.36 (dd, 1H), 2.32 (br, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.91 (s, 3H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６９４．２
【０２６５】
工程Ｂ：  実施例２７
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体としてエチル （２Ｒ）−２−［［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ３を用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例２７を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ４５Ｈ４３ＣｌＦＮ７Ｏ６Ｓの計算値：８６３．２６６８、実測値：４３２．６４１４（Ｍ＋２Ｈ）
【０２６６】
実施例２８：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−Ｄ−フェニルアラニン
工程Ａ：  ２−［２−クロロ−４−［４−クロロ−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン
一般手順ＩＩＩｂ、適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｅ及び適切なボロン酸誘導体として２−（５−フルオロ−２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、２−［２−クロロ−４−［４−クロロ−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミンを得た。
【０２６７】
工程Ｂ：  実施例２８
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として２−［２−クロロ−４−［４−クロロ−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン及び適切なアミノ酸誘導体として２−ヒドロキシ−Ｄ−フェニルアラニンを用いて、実施例２８を後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３０Ｈ２８ＣｌＦＮ４Ｏ５Ｓの計算値：６１０．１４５３、実測値：６１１．１５０３（Ｍ＋Ｈ）
【０２６８】
実施例２９：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン
及び
実施例３０：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン
一般手順Ｉｃ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｇ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ピリジル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２９を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３２Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ２の計算値：６４８．１７４４、実測値：６４９．１８１１（Ｍ＋Ｈ）
【０２６９】
実施例３０を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３２Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ２の計算値：６４８．１７４４、実測値：６４９．１８１６（Ｍ＋Ｈ）
【０２７０】
実施例３１：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン
及び
実施例３２：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン
一般手順Ｉｃ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｇ及び適切なアミノ酸誘導として（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−プロパン酸体を用いて、実施例３１を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３３Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ２の計算値：６５３．２２６１、実測値：３２７．６１９４（Ｍ＋２Ｈ）
【０２７１】
実施例３２を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３３Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ２の計算値：６５３．２２６１、実測値：３２７．６１９５（Ｍ＋２Ｈ）
【０２７２】
実施例３３：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例３４：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｇ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸を用いて、実施例３３を後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３３Ｈ３３ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓ２の計算値：６６５．１６９７、実測値：６６６．１７７６（Ｍ＋Ｈ）
【０２７３】
実施例３４を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３３Ｈ３３ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓ２の計算値：６６５．１６９７、実測値：６６６．１７７６（Ｍ＋Ｈ）
【０２７４】
実施例３５：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン
及び
実施例３６：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン
一般手順Ｉｃ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｈ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ピリジル）プロパン酸を用いて、実施例３５を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ２の計算値：６３５．１４２８、実測値：６３６．１４９９（Ｍ＋Ｈ）
【０２７５】
実施例３６を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ２の計算値：６３５．１４２８、実測値：６３６．１５０８（Ｍ＋Ｈ）
【０２７６】
実施例３７：  ２−（アミノメチル）−Ｎ−［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例３８：  ２−（アミノメチル）−Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｃ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｈ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−（アミノメチル）フェニル］プロパン酸を用いて、実施例３７を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３３Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ２の計算値：６６３．１７４１、実測値：６６４．１８０８（Ｍ＋Ｈ）
【０２７７】
実施例３８を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３３Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ２の計算値：６６３．１７４１、実測値：６６４．１８２５（Ｍ＋Ｈ）
【０２７８】
実施例３９：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｂ及び適切なアルコール誘導体としてメタノールを用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例３９を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３３Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ４Ｓの計算値：６３３．２１７６、実測値：３１７．６１６３（Ｍ＋２Ｈ）
【０２７９】
実施例４０：  ２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｂ及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ４を用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例４０を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ４０Ｈ４６ＣｌＮ７Ｏ４Ｓの計算値：７５５．３０２１  実測値：３７８．６５７３（Ｍ＋２Ｈ）
【０２８０】
実施例４１：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｂ及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ５を用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例４１を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ４０Ｈ４４ＣｌＮ７Ｏ５Ｓの計算値：７６９．２８１３、実測値：３８５．６４７６（Ｍ＋２Ｈ）。
【０２８１】
実施例４２：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｂ及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ６を用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例４２を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３８Ｈ３９ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ４Ｓの計算値：７８１．２４２５、実測値：３９１．６３００（Ｍ＋２Ｈ）
【０２８２】
実施例４３：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｂ及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ７を用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例４３を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ４１Ｈ４５ＣｌＮ８Ｏ５Ｓの計算値：７９６．２９２２、実測値：３９９．１５４６（Ｍ＋２Ｈ）
【０２８３】
実施例４４：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｂ及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ８を用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例４４を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３９Ｈ３９ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ５Ｓの計算値：８０９．２３７４、実測値：４０５．６２６２（Ｍ＋２Ｈ）
【０２８４】
実施例４５：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｂ及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ３を用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例４５を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ４４Ｈ４４ＣｌＮ７Ｏ５Ｓの計算値：８１７．２８１３、実測値：４０９．６４９４（Ｍ＋２Ｈ）
【０２８５】
実施例４６：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｃ及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ６を用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例４６を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３５Ｈ３４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値：７２６．２００３、実測値：７２７．２０９２（Ｍ＋Ｈ）
【０２８６】
実施例４７：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｃ及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ７を用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例４７を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３８Ｈ４０ＣｌＮ７Ｏ５Ｓの計算値：７４１．２５００、実測値：３７１．６３３１（Ｍ＋２Ｈ）
【０２８７】
実施例４８：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｃ及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ８を用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例４８を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３６Ｈ３４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ５Ｓの計算値：７５４．１９５２、実測値：７５５．１９７１（Ｍ＋Ｈ）
【０２８８】
実施例４９：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｃ及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ３を用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例４９を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ４１Ｈ３９ＣｌＮ６Ｏ５Ｓの計算値：７６２．２３９１、実測値：３７１．６３２３（Ｍ＋２Ｈ）
【０２８９】
実施例５０：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
工程Ａ：  エチル （２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアート
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｄ及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ９を用いて、エチル（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.84 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.95 (td, 1H), 7.58-7.52 (m, 3H), 7.39-7.24 (m, 8H), 7.13 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.29-5.15 (m, 3H), 4.16 (q, 2H), 3.63 (dd, 1H), 3.25 (dd, 1H), 1.19 (t, 3H)
【０２９０】
工程Ｂ：  エチル （２Ｒ）−２−［［５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアート
１当量のエチル （２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアート及び１．２当量の調製Ｂ５を、ジオキサン（５mL/mmol）に溶解し、次に５mol％ ＡｔａＰｈｏｓ、３当量のＣｓ２ＣＯ３及び水（５mL/mmol）を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をアルゴン雰囲気下、７０℃で撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル （２Ｒ）−２−［［５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアートをジアステレオ異性体の混合物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：８３４．６
【０２９１】
工程Ｃ：  実施例５０
一般手順ＶＩＩ及び適切なエステル誘導体としてエチル （２Ｒ）−２−［［５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアートを用いて、実施例５０を後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ４３Ｈ３７ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値：８０６．２２５４、実測値：８０７．２３４３（Ｍ＋Ｈ）
【０２９２】
実施例５１：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
工程Ａ：  エチル （２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアート
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｄ及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ１０を用いて、エチル（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.80 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.46-7.23 (m, 7H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.94 (t, 1H), 5.28-5.23 (m, 1H), 5.19 (dd, 2H), 4.18-4.11 (m, 4H), 3.61-3.57 (m, 3H), 3.27 (dd, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.19 (t, 3H)
【０２９３】
工程Ｂ：  エチル （２Ｒ）−２−［［５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアート
１当量のエチル（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアート及び１．２当量の調製Ｂ５を、ジオキサン（５mL/mmol）に溶解し、次に５mol％ ＡｔａＰｈｏｓ、３当量のＣｓ２ＣＯ３及び水（５mL/mmol）を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をアルゴン雰囲気下、７０℃で撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル （２Ｒ）−２−［［５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアートをジアステレオ異性体の混合物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：８９０．６
【０２９４】
工程Ｃ：  実施例５１
一般手順ＶＩＩ及び適切なエステル誘導体としてエチル （２Ｒ）−２−［［５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアートを用いて、実施例５１を後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ４６Ｈ４４ＣｌＦＮ６Ｏ６Ｓの計算値：８６２．２７１６、実測値：４３２．１４４２（Ｍ＋２Ｈ）
【０２９５】
実施例５２：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例５３：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩＩ及び適切なエステル誘導体として調製７ｆを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例５２を先に溶離しているジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：５０１．０６８１、実測値：５０２．０７５５（Ｍ＋Ｈ）
【０２９６】
実施例５３を、後に溶離しているジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：５０１．０６８１、実測値：５０２．０７７２（Ｍ＋Ｈ）
【０２９７】
実施例５４：  Ｎ−（（５Ｓａ）−５−｛３，５−ジクロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例５５：  Ｎ−（（５Ｒａ）−５−｛３，５−ジクロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｆ及び適切なアルコール誘導体として２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例５４を後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：６２７．１８３８、実測値：６２８．１９３５（Ｍ＋Ｈ）
【０２９８】
実施例５５を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：６２７．１８３８、実測値：６２８．１９３２（Ｍ＋Ｈ）
【０２９９】
実施例５６：  Ｎ−｛（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｇｄ１及び適切なアルコール誘導体として１０当量のエチレングリコールを用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例５６を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓの計算値：５１１．１３３３、実測値：５１２．１３９０（Ｍ＋Ｈ）
【０３００】
実施例５７：  Ｎ−｛（５Ｓａ）−５−［４−（カルボキシメトキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル］−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｇｄ１及び適切なアルコール誘導体として２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例５７を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ５Ｓの計算値：５２５．１１２５、実測値：５２６．１２１７（Ｍ＋Ｈ）
【０３０１】
実施例５８：  Ｎ−（（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン
及び
実施例５９：  Ｎ−（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｇ及び適切なアルコール誘導体として２−（ジメチルアミノ）エタノールを用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例５８を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値：５３８．１８０５、実測値：５３９．１８６９（Ｍ＋Ｈ）
【０３０２】
実施例５９を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値：５３８．１８０５、実測値：５３９．１８６６（Ｍ＋Ｈ）
【０３０３】
実施例６０：  Ｎ−（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２−メチルフェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｇｄ１及び適切なアルコール誘導体として３−（ジメチルアミノ）プロパノールを用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例６０を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値：５５２．１９６２、実測値：５５３．２０３６（Ｍ＋Ｈ）
【０３０４】
実施例６１：  Ｎ−（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｇｄ１及び適切なアルコール誘導体として２−モルホリノエタノールを用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例６１を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３０Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ４Ｓの計算値：５８０．１９１１、実測値：５８１．１９８１（Ｍ＋Ｈ）
【０３０５】
実施例６２：  Ｎ−（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例６３  Ｎ−（（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｇ及び適切なアルコール誘導体として２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例６２を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ３Ｓの計算値：５９３．２２２７、実測値：５９４．２３１３（Ｍ＋Ｈ）
【０３０６】
実施例６３を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ３Ｓの計算値：５９３．２２２７、実測値：５９４．２３０４（Ｍ＋Ｈ）
【０３０７】
実施例６４：  Ｎ−（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｇｄ１及び適切なアルコール誘導体として３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オールを用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例６４を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３２Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ３Ｓの計算値：６０７．２３８４、実測値：６０８．２４４４（Ｍ＋Ｈ）
【０３０８】
実施例６５：  Ｎ−（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［５−（メトキシカルボニル）−４−メチルフラン−２−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例６６：  Ｎ−（（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［５−（メトキシカルボニル）−４−メチルフラン−２−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
工程Ａ：  ［４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−トリメチル−スタンナン
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン１．９７ｇ（４．５０mmol、調製４ａの工程Ａから）を、乾燥ＴＨＦ ４０mLにＮ２雰囲気下で溶解し、混合物を−７８℃に冷却した。次に、ＬＤＡ ４．５mL（９mmol、ヘプタン、ＴＨＦ及びエチルベンゼン中２M溶液）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、Ｍｅ３ＳｎＣｌ溶液１３．５mL（１３．５mmol、ヘキサン中１M）を加え、混合物を室温まで放温した。次に、混合物を濃ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。次に、それをＥｔＯＡｃ ６０mLに溶解し、飽和ＮａＦ溶液４０mLを加え、そして室温で一晩撹拌した。次に、それを濾過し、濾液の相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−トリメチル−スタンナンを得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４ＯＳＣｌ２Ｓｎの計算値：６００．０５３９、実測値：６０１．０５８４（Ｍ＋Ｈ）
【０３０９】
工程Ｂ：  メチル ５−［４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−フラン−２−カルボキシラート
［４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−トリメチル−スタンナン９００mg（１．５０mmol）、メチル ５−ブロモ−３−メチル−フラン−２−カルボキシラート６５７mg（３mmol）、ＣｕＩ ２９mg（０．１５mmol）、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２ ２９mg（０．０７５mmol）、Ｐｈ３Ａｓ ４６mg（０．１５mmol）及びＮＭＰ ２mLを、さらなる変換が観察されなくなるまで１００℃で撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＦ溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル ５−［４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−フラン−２−カルボキシラートを得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：５７４．１２０８、実測値：５７５．１２６３（Ｍ＋Ｈ）
【０３１０】
工程Ｃ：  実施例６５
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体としてメチル ５−［４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−フラン−２−カルボキシラート及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸を用いて、実施例６５を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３７Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ７Ｓの計算値：７３３．２３３６９、実測値：３６７．６２６３（Ｍ＋２Ｈ）
【０３１１】
実施例６６を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３７Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ７Ｓの計算値：７３３．２３３６９、実測値：３６７．６２２３（Ｍ＋２Ｈ）
【０３１２】
実施例６７：  Ｎ−［６−エチル−５−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩｄ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導体として２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを用いて、実施例６７をジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：４３３．１４６０、実測値：４３４．１５４５及び４３４．１５３５（Ｍ＋Ｈ）
【０３１３】
実施例６８：  Ｎ−［６−エチル−５−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩａ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導として（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）ボロン酸体を用いて、実施例６８をジアステレオマーの混合物として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４３５．１４１７、実測値：４３６．１４８９及び４３６．１４８４（Ｍ＋Ｈ）
【０３１４】
実施例６９：  Ｎ−［６−エチル−（５Ｓａ）−５−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例７０：  Ｎ−［６−エチル−（５Ｒａ）−５−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
実施例６８のジアステレオ異性体を、溶離剤としてＮＨ４ＨＣＯ３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例６９を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４３５．１４１７、実測値：４３６．１４８１（Ｍ＋Ｈ）
【０３１５】
実施例７０を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４３５．１４１７、実測値：４３６．１４９８（Ｍ＋Ｈ）
【０３１６】
実施例７１：  Ｎ−［６−エチル−５−（１Ｈ−インドール−７−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー１
及び
実施例７２：  Ｎ−［６−エチル−５−（１Ｈ−インドール−７−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー２
一般手順ＩＩａ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導体として７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例７１を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４４２．１４６３、実測値：４４３．１５４０（Ｍ＋Ｈ）
【０３１７】
実施例７２を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４４２．１４６３、実測値：４４３．１５３７（Ｍ＋Ｈ）
【０３１８】
実施例７３：  Ｎ−［６−エチル−（５Ｓａ）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例７４：  Ｎ−［６−エチル−（５Ｒａ）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
調製７ｈのジアステレオ異性体を、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例７３を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４４２．１４６３、実測値：実測値：４４３．１５２９（Ｍ＋Ｈ）
【０３１９】
実施例７４を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４４２．１４６３、実測値：４４３．１５３８（Ｍ＋Ｈ）
【０３２０】
実施例７５：  Ｎ−［６−エチル−（５Ｓａ）−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例７６：  Ｎ−［６−エチル−（５Ｒａ）−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩｂ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導体として２−（３−メトキシ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用い、２−Ｍｅ−ＴＨＦの代わりにＤＭＥ：水 ５：１を用いて、溶離剤としてＮＨ４ＨＣＯ３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーによりジアステレオ異性体を分離して、実施例７５を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：４４７．１６１７、実測値：４４８．１７０１（Ｍ＋Ｈ）
【０３２１】
実施例７６を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：４４７．１６１７、実測値：４４８．１６７２（Ｍ＋Ｈ）
【０３２２】
実施例７７：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（２−クロロ−３−メチルピリジン−４−イル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例７８  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（２−クロロ−３−メチルピリジン−４−イル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩｂ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導体として２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用い、２−Ｍｅ−ＴＨＦの代わりにＤＭＥ：水 ５：１を用いて、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーによりジアステレオ異性体を分離して、実施例７７を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２Ｓの計算値：４５２．１０７４、実測値：４５３．１１５８（Ｍ＋Ｈ）
【０３２３】
実施例７８を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２Ｓの計算値：４５２．１０７４、実測値：４５３．１１６５（Ｍ＋Ｈ）
【０３２４】
実施例７９：  Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩｂ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導体として４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−ナフチル）−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例７９をジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４５３．１５１１、実測値：４５４．１５８０及び４５４．１５８０（Ｍ＋Ｈ）
【０３２５】
実施例８０：  Ｎ−［６−エチル−５−（キノリン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩａ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導体として５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノロンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例８０を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４５４．１４６３、実測値：４５５．１５５４及び４５５．１５１８（Ｍ＋Ｈ）
【０３２６】
実施例８１：  Ｎ−［６−エチル−（５Ｓａ）−５−（イソキノリン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例８２：  Ｎ−［６−エチル−（５Ｒａ）−５−（イソキノリン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
工程Ａ：  ４−クロロ−６−エチル−５−（４−イソキノリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般手順ＩＩｃ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンとして調製２ａ及び適切なボロン酸誘導体として４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリンを用いて、４−クロロ−６−エチル−５−（４−イソキノリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.46 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 2.65 (q, 2H), 1.14 (t, 3H)
ＨＲＭＳ  Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＮ３Ｓの計算値：３２５．０４４０； 実測値：３２６．０５０２（Ｍ＋Ｈ）
【０３２７】
工程Ｂ：  Ｎ−［６−エチル−５−（イソキノリン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として工程Ａの生成物及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、Ｎ−［６−エチル−５−（イソキノリン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニンをジアステレオ異性体の混合物として得た。それらを、溶離剤として水及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例８１を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４５４．１４６３、実測値：４５５．１５２６（Ｍ＋Ｈ）
【０３２８】
実施例８２を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４５４．１４６３、実測値：４５５．１５３８（Ｍ＋Ｈ）
【０３２９】
実施例８３：  Ｎ−［６−エチル−（５Ｓａ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例８４：  Ｎ−［６−エチル−（５Ｒａ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩｂ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導体として１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドールを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例８３を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４５６．１６２０、実測値：４５７．１６７１（Ｍ＋Ｈ）
【０３３０】
実施例８４を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４５６．１６２０、実測値：４５７．１７０１（Ｍ＋Ｈ）
【０３３１】
実施例８５：  Ｎ−［６−エチル−（５Ｓａ）−５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例８６：  Ｎ−［６−エチル−（５Ｒａ）−５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩｃ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導体として３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４５６．１６２０、実測値：４５７．１６９１（Ｍ＋Ｈ）
【０３３２】
実施例８６を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４５６．１６２０、実測値：４５７．１６８８（Ｍ＋Ｈ）
【０３３３】
実施例８７：  Ｎ−［６−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩａ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導体として１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾールを用いて、実施例８７をジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４５７．１５７２、実測値：４５８．１６４６及び４５８．１６４８（Ｍ＋Ｈ）
【０３３４】
実施例８８：  Ｎ−［６−エチル−（５Ｓａ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例８９：  Ｎ−［６−エチル−（５Ｒａ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩａ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導体として（１−メチルインダゾール−７−イル）ボロン酸を用いて、実施例８８を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２３Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値：４５７．１５７２、実測値：４５８．１６４１（Ｍ＋Ｈ）
【０３３５】
実施例８９を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２３Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値：４５７．１５７２、実測値：４５８．１６３４（Ｍ＋Ｈ）
【０３３６】
実施例９０：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例９１：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
調製７ｅ ５００mg（１．１２mmol）及びＮＣＳ １５７mg（１．１７３mmol）を、ＴＨＦ ３０mL溶解し、混合物を６０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル ２−［［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパノアートをジアステレオ異性体の混合物として得た（他の位置異性体と共に）。粗混合物を一般手順ＶＩＩに従って加水分解した。ジアステレオ異性体を、溶離剤としてＮＨ４ＨＣＯ３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製し、分離した。実施例９０を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４６７．１０７０、実測値：４６８．１１５３（Ｍ＋Ｈ）
【０３３７】
実施例９１を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４６７．１０７０、実測値：４６８．１１４３（Ｍ＋Ｈ）
【０３３８】
実施例９２：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例９３：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩａ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導体として（２，３−ジクロロフェニル）ボロン酸を用い、ｎＢｕＰＡｄ２の代わりにＸａｎｔｐｈｏｓを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離して、実施例９２を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４７１．０５７５、実測値：４７２．０６６７（Ｍ＋Ｈ）
【０３３９】
実施例９３を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４７１．０５７５、実測値：４７２．０６５４（Ｍ＋Ｈ）
【０３４０】
実施例９４：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３，４−ジクロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例９５：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３，４−ジクロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩｂ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導体として（３，４−ジクロロ−２−メチル−フェニル）ボロン酸を用い、Ｑ−Ｐｈｏｓの代わりにリガンドとしてＸａｎｔｐｈｏｓ及び２−Ｍｅ−ＴＨＦの代わりにＤＭＥ：水 ４：１を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離して、実施例９４を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４８５．０７３１、実測値：４８６．０８１６（Ｍ＋Ｈ）
【０３４１】
実施例９５を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４８５．０７３１、実測値：４８６．０７９７（Ｍ＋Ｈ）
【０３４２】
実施例９６：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例９７：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩａ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導体として調製Ｂ７を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例９６を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４９５．０６１６、実測値：４９６．０６７３（Ｍ＋Ｈ）
【０３４３】
実施例９７を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４９５．０６１６、実測値：４９６．０６８７（Ｍ＋Ｈ）
【０３４４】
実施例９８：  Ｎ−［６−エチル−５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩａ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導体として１Ｈ−インダゾール−４−イルボロン酸を用いて、次に溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、実施例９８をジアステレオ異性体の混合物として与えた。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４４３．１４１６、実測値：４４４．１４８５及び４４４．１４８１（Ｍ＋Ｈ）
【０３４５】
実施例９９：  Ｎ−［６−エチル−５−（キノリン−８−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩｄ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導体として８−キノリルボロン酸を用いて、実施例９９をジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４５４．１４６３、実測値：４５５．１５５８（Ｍ＋Ｈ）
【０３４６】
実施例１００：  Ｎ−［６−エチル−（５Ｒａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１０１：  Ｎ−［６−エチル−（５Ｓａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーを使用し、実施例７９のジアステレオ異性体を分離して、実施例１００を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４５３．１５１１、実測値：４５４．１５９６（Ｍ＋Ｈ）
【０３４７】
実施例１０１を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４５３．１５１１、実測値：４５４．１５７７（Ｍ＋Ｈ）
【０３４８】
実施例１０２：  Ｎ−［６−エテニル−（５Ｓａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１０３：  Ｎ−［６−エテニル−（５Ｒａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｗ及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、実施例１０２を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４５１．１３５４、実測値：４５２．１４１１（Ｍ＋Ｈ）
【０３４９】
実施例１０３を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４５１．１３５４、実測値：４５２．１４１２（Ｍ＋Ｈ）
【０３５０】
実施例１０４：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（ナフタレン−１−イル）−６−（（１Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１０５：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（ナフタレン−１−イル）−６−（（１Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｘ及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１０４を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４６５．１５１１、実測値：４６６．１５７７（Ｍ＋Ｈ）
【０３５１】
実施例１０４はまた、実施例１０８の５５％を含有する。
【０３５２】
実施例１０５を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４６５．１５１１、実測値：４６６．１５７８（Ｍ＋Ｈ）
【０３５３】
実施例１０５はまた、実施例１０９の５５％を含有する。
【０３５４】
実施例１０６：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（ナフタレン−１−イル）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１０７：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（ナフタレン−１−イル）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｙ及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１０６を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４６５．１５１１、実測値：４６６．１５８１（Ｍ＋Ｈ）
【０３５５】
実施例１０７を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４６５．１５１１、実測値：４６６．１５９７（Ｍ＋Ｈ）
【０３５６】
実施例１０８：  Ｎ−｛（５Ｓａ）−５−（ナフタレン−１−イル）−６−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１０９：  Ｎ−｛（５Ｒａ）−５−（ナフタレン−１−イル）−６−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｚ及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１０８を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４６５．１５１１、実測値：４６６．１５９３（Ｍ＋Ｈ）
【０３５７】
実施例１０９を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４６５．１５１１、実測値：４６６．１５８１（Ｍ＋Ｈ）
【０３５８】
実施例１１０：  Ｎ−［５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アラニン
一般手順Ｉｃ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体としてメチル ２−アミノ−３−ピラゾール−１−イル−プロパノアート塩酸塩を用いて、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例１１０をジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２Ｓの計算値：４４１．１０２６、実測値：４４２．１１２０及び４４２．１１２３（Ｍ＋Ｈ）
【０３５９】
実施例１１１：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−シクロペンチル−Ｄ−アラニン
及び
実施例１１２：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−シクロペンチル−Ｄ−アラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１１１を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４４３．１４３４、実測値：４４４．１５１９（Ｍ＋Ｈ）
【０３６０】
実施例１１２を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４４３．１４３４、実測値：４４４．１５１８（Ｍ＋Ｈ）
【０３６１】
実施例１１３：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１１４：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩａ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導体として（３−クロロ−２−メチル−フェニル）ボロン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１１３を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４５１．１１２１、実測値：４５２．１１９２（Ｍ＋Ｈ）
【０３６２】
実施例１１４を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４５１．１１２１、実測値：４５２．１１７４（Ｍ＋Ｈ）
【０３６３】
実施例１１５：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
及び
実施例１１６：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体としてＬ−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１１５を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４５１．１１２１、実測値：４５２．１２０７（Ｍ＋Ｈ）
【０３６４】
実施例１１６を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４５１．１１２１、実測値：４５２．１１８３（Ｍ＋Ｈ）
【０３６５】
実施例１１７：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン
及び
実施例１１８：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１１７を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４５７．１５９１、実測値：４５８．１６７２（Ｍ＋Ｈ）
【０３６６】
実施例１１８を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４５７．１５９１、実測値：４５８．１６６３（Ｍ＋Ｈ）
【０３６７】
実施例１１９：  Ｎ−［５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アルファ−メチル−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−３−フェニル−プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例１１９をジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４６５．１２７８、実測値：４６６．１３７２及び４６６．１３５６（Ｍ＋Ｈ）
【０３６８】
実施例１２０：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１２１：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ、及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１２０を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４６７．１０７０、実測値：４６８．１１３５（Ｍ＋Ｈ）
【０３６９】
実施例１２１を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４６７．１０７０、実測値：４６８．１１６２（Ｍ＋Ｈ）
【０３７０】
実施例１２２：  （βＳ）−Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベータ−ヒドロキシ−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１２３：  （βＳ）−Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベータ−ヒドロキシ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルセリンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１２２を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４６７．１０７０、実測値：４６８．１１５１（Ｍ＋Ｈ）
【０３７１】
実施例１２３を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４６７．１０７０、実測値：４６８．１１３３（Ｍ＋Ｈ）
【０３７２】
実施例１２４：  （βＲ）−Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベータ−ヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン
及び
実施例１２５：  （βＲ）−Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベータ−ヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１２４を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４６７．１０７０、実測値：４６８．１１４４（Ｍ＋Ｈ）
【０３７３】
実施例１２５を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４６７．１０７０、実測値：４６８．１１５３（Ｍ＋Ｈ）
【０３７４】
実施例１２６：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１２７  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−シアノフェニル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１２６を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２Ｓの計算値：４７６．１０７４、実測値：４７７．１１２９（Ｍ＋Ｈ）
【０３７５】
実施例１２７を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２Ｓの計算値：４７６．１０７４、実測値：４７７．１１３４（Ｍ＋Ｈ）
【０３７６】
実施例１２８：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１２９：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｃ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１２８を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４８１．１２２７、実測値：４８２．１３２０（Ｍ＋Ｈ）
【０３７７】
実施例１２９を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４８１．１２２７、実測値：４８２．１３１９（Ｍ＋Ｈ）
【０３７８】
実施例１３０：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，６−ジフルオロ−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１３１：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，６−ジフルオロ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１３０を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４８７．０９３３、実測値：４８８．１００９（Ｍ＋Ｈ）
【０３７９】
実施例１３１を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４８７．０９３３、実測値：４８８．１０２０（Ｍ＋Ｈ）
【０３８０】
実施例１３２：  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−（１Ｈ−インドール−４−イル）プロパン酸
及び
実施例１３３：  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−（１Ｈ−インドール−４−イル）プロパン酸
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−４−イル）プロパン酸塩酸塩を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１３２を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ２Ｓの計算値：４９０．１２３０、実測値：４９１．１２８９（Ｍ＋Ｈ）
【０３８１】
実施例１３３を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ２Ｓの計算値：４９０．１２３０、実測値：４９１．１３０９（Ｍ＋Ｈ）
【０３８２】
実施例１３４：  ２−カルバモイル−Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−カルバモイルフェニル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリル用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１３４を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値：４９４．１１７９、実測値：４９５．１２５５（Ｍ＋Ｈ）
【０３８３】
実施例１３５：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ニトロ−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１３６：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ニトロ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ニトロフェニル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１３５を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４Ｓの計算値：４９６．０９７２、実測値：４９７．１０２６（Ｍ＋Ｈ）
【０３８４】
実施例１３６を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４Ｓの計算値：４９６．０９７２、実測値：４９７．１０４５（Ｍ＋Ｈ）
【０３８５】
実施例１３７：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１３８：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１３７を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：５１９．０９９５、実測値：５２０．１０６８（Ｍ＋Ｈ）
【０３８６】
実施例１３８を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：５１９．０９９５、実測値：５２０．１０４７（Ｍ＋Ｈ）
【０３８７】
実施例１３９：  ２−ブロモ−Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１４０：  ２−ブロモ−Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−ブロモフェニル］プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１３９を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＢｒＮ３Ｏ２Ｓの計算値：５２９．０２２６、実測値：５３０．０３１２（Ｍ＋Ｈ）
【０３８８】
実施例１４０を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＢｒＮ３Ｏ２Ｓの計算値：５２９．０２２６、実測値：５３０．０２９４（Ｍ＋Ｈ）
【０３８９】
実施例１４１：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１４２：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として調製Ａ９を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１４１を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ４Ｓの計算値：５５２．１５９８、実測値：５５３．１６９４（Ｍ＋Ｈ）
【０３９０】
実施例１４２を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ４Ｓの計算値：５５２．１５９８、実測値：５５３．１６７３（Ｍ＋Ｈ）
【０３９１】
実施例１４３：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（２−シクロペンチルエトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１４４：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（２−シクロペンチルエトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として調製Ａ１０を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１４３を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値：５６３．２００９、実測値：５６４．２１０６（Ｍ＋Ｈ）
【０３９２】
実施例１４４を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値：５６３．２００９、実測値：５６４．２１０１（Ｍ＋Ｈ）
【０３９３】
実施例１４５：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（２−フェニルエトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１４６：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（２−フェニルエトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として調製Ａ１１を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１４５を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３２Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値：５７１．１６９６、実測値：５７２．１７６９（Ｍ＋Ｈ）
【０３９４】
実施例１４６を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３２Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値：５７１．１６９６、実測値：５７２．１７６３（Ｍ＋Ｈ）
【０３９５】
実施例１４７：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（３−フェニルプロポキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１４８：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（３−フェニルプロポキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として調製Ａ１２を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１４７を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３３Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値：５８５．１８５３、実測値：５８６．１９１７（Ｍ＋Ｈ）
【０３９６】
実施例１４８を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３３Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値：５８５．１８５３、実測値：５８６．１９０６（Ｍ＋Ｈ）
【０３９７】
実施例１４９：  ２−［（３−クロロベンジル）オキシ］−Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１５０：  ２−［（３−クロロベンジル）オキシ］−Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として調製Ａ１３を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１４９を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：５９１．１１５０、実測値：５９２．１２１１（Ｍ＋Ｈ）
【０３９８】
実施例１５０を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：５９１．１１５０、実測値：５９２．１２３４（Ｍ＋Ｈ）
【０３９９】
実施例１５１：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン
及び
実施例１５２：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ピリジル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１５１を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２Ｓの計算値：４５２．１０７４、実測値：４５３．１１４６（Ｍ＋Ｈ）
【０４００】
実施例１５２を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２Ｓの計算値：４５２．１０７４、実測値：４５３．１１３５（Ｍ＋Ｈ）
【０４０１】
実施例１５３：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１５４：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、調製４ｊとして適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体及び適切なアミノ酸誘導体として調製Ａ１４を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１５３を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ３Ｓの計算値：５９３．２２２７、実測値：５９４．２２９７（Ｍ＋Ｈ）
【０４０２】
実施例１５４を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ３Ｓの計算値：５９３．２２２７、実測値：５９４．２２８９（Ｍ＋Ｈ）
【０４０３】
実施例１５５：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１５６：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として調製Ａ１５を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１５５を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値：５３８．１８０５、実測値：５３９．１８９０（Ｍ＋Ｈ）
【０４０４】
実施例１５６を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値：５３８．１８０５、実測値：５３９．１８８７（Ｍ＋Ｈ）
【０４０５】
実施例１５７：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１５８：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として調製Ａ１６を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１５７を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値：５５２．１９６２、実測値：５５３．２０４３（Ｍ＋Ｈ）
【０４０６】
実施例１５８を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値：５５２．１９６２、実測値：５５３．２０５３（Ｍ＋Ｈ）．
【０４０７】
実施例１５９：  ３−シクロプロピル−Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−アラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロプロピル−プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１５９を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４１７．１５１１、実測値：４１８．１５７０（Ｍ＋Ｈ）
【０４０８】
実施例１６０：  （２Ｒ）−｛［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝（フェニル）エタン酸、ジアステレオマー１
及び
実施例１６１：  （２Ｒ）−｛［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝（フェニル）エタン酸、ジアステレオマー２
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニル−酢酸を用い、ＤＭＳＯの代わりに溶媒としてＤＭＡを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１６０を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４３９．１３５４、実測値：４４０．１４２８（Ｍ＋Ｈ）
【０４０９】
実施例１６１を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４３９．１３５４、実測値：４４０．１４１２（Ｍ＋Ｈ）
【０４１０】
実施例１６２：  Ｎ−［６−エチル−（５Ｓａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ピリジン−３−イル−Ｄ−アラニン
及び
実施例１６３：  Ｎ−［６−エチル−（５Ｒａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ピリジン−３−イル−Ｄ−アラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−ピリジル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１６２を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４５４．１４６３、実測値：４５５．１５２０（Ｍ＋Ｈ）
【０４１１】
実施例１６３を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４５４．１４６３、実測値：４５５．１５３６（Ｍ＋Ｈ）
【０４１２】
実施例１６４：  ３−シクロヘキシル−Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−アラニン
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として０．０２％ ＨＣＯＯＨ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製た。実施例１６４を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４５９．１９８０、実測値：４６０．２０４２（Ｍ＋Ｈ）
【０４１３】
実施例１６５：  ３−シクロヘキシル−Ｎ−［６−エチル−（５Ｒａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−アラニン
及び
実施例１６６：  ３−シクロヘキシル−Ｎ−［６−エチル−（５Ｓａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−アラニン
実施例１６４のジアステレオ異性体を、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１６５を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４５９．１９８０、実測値：４６０．２０４３（Ｍ＋Ｈ）
【０４１４】
実施例１６６を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４５９．１９８０、実測値：４６０．２０５８（Ｍ＋Ｈ）
【０４１５】
実施例１６７：  Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー１
及び
実施例１６８：  Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー２
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−２’−メチルフェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１６７を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４６７．１６６７、実測値：４６８．１７４７（Ｍ＋Ｈ）
【０４１６】
実施例１６８を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４６７．１６６７、実測値：４６８．１７４８（Ｍ＋Ｈ）
【０４１７】
実施例１６９：  （２Ｒ）−２−｛［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−フェニルブタン酸
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニル−ブタン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として０．０２％ ＨＣＯＯＨ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例１６９を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４６７．１６６７、実測値：４６８．１７３１（Ｍ＋Ｈ）
【０４１８】
実施例１７０：  （２Ｒ）−２−｛［６−エチル−（５Ｓａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−フェニルブタン酸
及び
実施例１７１：  （２Ｒ）−２−｛［６−エチル−（５Ｒａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−フェニルブタン酸
実施例１６９のジアステレオ異性体を、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、でＡｃＯＨ調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１７０を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４６７．１６６７、実測値：４６８．１７３３（Ｍ＋Ｈ）
【０４１９】
実施例１７１を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４６７．１６６７、実測値：４６８．１７２６（Ｍ＋Ｈ）
【０４２０】
実施例１７２：  Ｎ−［６−エチル−（５Ｒａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−チロシン
及び
実施例１７３：  Ｎ−［６−エチル−（５Ｓａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−チロシン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を用い、ＤＭＳＯの代わりに溶媒としてＤＭＡを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１７２を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：４６９．１４６０、実測値：４７０．１５３９（Ｍ＋Ｈ）
【０４２１】
実施例１７３を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：４６９．１４６０、実測値：４７０．１５３４（Ｍ＋Ｈ）
【０４２２】
実施例１７４：  Ｎ−［６−エチル−（５Ｓａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１７５：  Ｎ−［６−エチル−（５Ｒａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１７４を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：４６９．１４６０、実測値：４７０．１５４６（Ｍ＋Ｈ）
【０４２３】
実施例１７５を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：４６９．１４６０、実測値：４７０．１５２０（Ｍ＋Ｈ）
【０４２４】
実施例１７６：  Ｎ−［６−エチル−（５Ｒａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１７７：  Ｎ−［６−エチル−（５Ｓａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸を用い、ＤＭＳＯの代わりに溶媒としてＤＭＡを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１７６を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４７１．１４１７、実測値：４７２．１４９３（Ｍ＋Ｈ）
【０４２５】
実施例１７７を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４７１．１４１７、実測値：４７２．１４９４（Ｍ＋Ｈ）
【０４２６】
実施例１７８：  Ｎ−［６−エチル−（５Ｒａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１７９：  Ｎ−［６−エチル−（５Ｓａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１７８を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４７１．１４１７、実測値：４７２．１４８６（Ｍ＋Ｈ）
【０４２７】
実施例１７９を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４７１．１４１７、実測値：４７２．１４８２（Ｍ＋Ｈ）
【０４２８】
実施例１８０：  Ｎ−［６−エチル−（５Ｒａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１８１：  Ｎ−［６−エチル−（５Ｓａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸を用い、ＤＭＳＯの代わりに溶媒としてＤＭＡを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１８０を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４７１．１４１７、実測値：４７２．１５０１（Ｍ＋Ｈ）
【０４２９】
実施例１８１を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４７１．１４１７、実測値：４７２．１４９２（Ｍ＋Ｈ）
【０４３０】
実施例１８２：  Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例１８２をジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：４８３．１６１７、実測値：４８４．１６８２及び４８４．１６９５（Ｍ＋Ｈ）
【０４３１】
実施例１８３：  ２−クロロ−Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例１８３をジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４８７．１１２１、実測値：４８８．１１９８及び４８８．１１９９（Ｍ＋Ｈ）
【０４３２】
実施例１８４：  Ｎ−［６−エチル−（５Ｒａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−トリプトファン
及び
実施例１８５：  Ｎ−［６−エチル−（５Ｓａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−トリプトファン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸を用い、ＤＭＳＯの代わりに溶媒としてＤＭＡを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１８４を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２９Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４９２．１６２０、実測値  ４９３．１６９３（Ｍ＋Ｈ）
【０４３３】
実施例１８５を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２９Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４９２．１６２０、実測値  ４９３．１６９０（Ｍ＋Ｈ）
【０４３４】
実施例１８６：  Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ナフタレン−１−イル−Ｄ−アラニン、ジアステレオマー１
及び
実施例１８７：  Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ナフタレン−１−イル−Ｄ−アラニン、ジアステレオマー２
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１−ナフチル）プロパン酸を用い、ＤＭＳＯの代わりに溶媒としてＤＭＡを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１８６を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：５０３．１６６７、実測値：５０４．１７５４（Ｍ＋Ｈ）
【０４３５】
実施例１８７を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：５０３．１６６７、実測値：５０４．１７５８（Ｍ＋Ｈ）
【０４３６】
実施例１８８：  （２Ｒ）−ビフェニル−２−イル｛［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝エタン酸、ジアステレオマー２
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（Ｒ）−アミノ−ビフェニル−２−イル−酢酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１８８を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３２Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：５１５．１６６７、実測値：５１６．１７４７（Ｍ＋Ｈ）
【０４３７】
実施例１８９：  （２Ｒ）−ビフェニル−３−イル｛［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝エタン酸、ジアステレオマー１
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（Ｒ）−アミノ−ビフェニル−３−イル−酢酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１８９を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３２Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：５１５．１６６７、実測値：５１６．１７４３（Ｍ＋Ｈ）
【０４３８】
実施例１９０：  Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−ヒスチジン
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例１９０を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４４３．１４１６、実測値：２つのジアステレオ異性体のための４４４．１４６２及び４４４．１４７１（Ｍ＋Ｈ）
【０４３９】
実施例１９１：  Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ピリジル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例１９１を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４５４．１４６３、実測値：２つのジアステレオ異性体のための４５５．１５３７及び４５５．１５５８（Ｍ＋Ｈ）
【０４４０】
実施例１９２：  Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ピリジン−３−イル−Ｄ−アラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として３−（３−ピリジル）−Ｄ−アラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例１９２を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４５４．１４４５、実測値：２つのジアステレオ異性体のための４５５．１５４５及び４５５．１５５３（Ｍ＋Ｈ）
【０４４１】
実施例１９３：  Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ピリジン−４−イル−Ｄ−アラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ピリジル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例１９３を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４５４．１４４０、実測値：２つのジアステレオ異性体のための４５５．１５４０及び４５５．１５４５（Ｍ＋Ｈ）
【０４４２】
実施例１９４：  Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−メチル−Ｄ−ヒスチジン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１−メチルイミダゾール−４−イル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例１９４を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４５７．１５７２、実測値：２つのジアステレオ異性体のための４５８．１６４１及び４５８．１６５４（Ｍ＋Ｈ）
【０４４３】
実施例１９５：  １−ベンジル−Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−ヒスチジン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１−ベンジルイミダゾール−４−イル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例１９５をジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ２７Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：５３３．１８８５、実測値：２つのジアステレオ異性体のための５３４．１９３４及び５３４．１９３４（Ｍ＋Ｈ）
【０４４４】
実施例１９６：  Ｎ−［６−メチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｌ及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例１９６を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４３９．１３５４、実測値：４４０．１４２１及び４４０．１４２９（Ｍ＋Ｈ）
【０４４５】
実施例１９７：  Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）−（５Ｒａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１９８：  Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）−（５Ｓａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｍ及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１９７を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：４５５．１３０４、実測値：４５６．１３５６（Ｍ＋Ｈ）
【０４４６】
実施例１９８を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：４５５．１３０４、実測値：４５６．１３９０（Ｍ＋Ｈ）
【０４４７】
実施例１９９：  Ｎ−［６−アセチル−（５Ｓａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２００：  Ｎ−［６−アセチル−（５Ｒａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｏ及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１９９を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：４６７．１３０４、実測値：４６８．１３７９（Ｍ＋Ｈ）
【０４４８】
実施例２００を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：４６７．１３０４、実測値：４６８．１３７７（Ｍ＋Ｈ）
【０４４９】
実施例２０１：  Ｎ−［５−（ナフタレン−１−イル）−６−（プロパン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー１
及び
実施例２０２：  Ｎ−［５−（ナフタレン−１−イル）−６−（プロパン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー２
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｑ及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２０１を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４６７．１６６７、実測値：４６８．１７３１（Ｍ＋Ｈ）
【０４５０】
実施例２０２を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４６７．１６６７、実測値：４６８．１７２０（Ｍ＋Ｈ）
【０４５１】
実施例２０３：  Ｎ−［６−（１−ヒドロキシエチル）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー１
及び
実施例２０４：  Ｎ−［６−（１−ヒドロキシエチル）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー２
【０４５２】
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｎ１及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２０３を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：４６９．１４６０、実測値：４７０．１５１１（Ｍ＋Ｈ）
【０４５３】
実施例２０４を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：４６９．１４６０、実測値：４７０．１５３６（Ｍ＋Ｈ）
【０４５４】
実施例２０５：  Ｎ−［６−（１−ヒドロキシエチル）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー３
及び
実施例２０６：  Ｎ−［６−（１−ヒドロキシエチル）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー４
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｎ２及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２０５を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：４６９．１４６０、実測値：４７０．１５３９（Ｍ＋Ｈ）
【０４５５】
実施例２０６を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：４６９．１４６０、実測値：４７０．１５３４（Ｍ＋Ｈ）
【０４５６】
実施例２０７：  Ｎ−［６−（ジフルオロメチル）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー１
及び
実施例２０８：  Ｎ−［６−（ジフルオロメチル）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー２
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｒ及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２０７を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４７５．１１６６、実測値：４７６．１２４２（Ｍ＋Ｈ）
【０４５７】
実施例２０８を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４７５．１１６６、実測値：４７６．１２４４（Ｍ＋Ｈ）
【０４５８】
実施例２０９：  Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−（５Ｒａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２１０：  Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−（５Ｓａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｐ及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２０９を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：４８３．１６１７、実測値：４８４．１６８９（Ｍ＋Ｈ）
【０４５９】
実施例２１０を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：４８３．１６１７、実測値：４８４．１７０４（Ｍ＋Ｈ）
【０４６０】
実施例２１１：  Ｎ−［６−ヨード−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｓ及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用い、ＤＭＳＯの代わりに溶媒としてＤＭＡを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例２１１をジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ１８ＩＮ３Ｏ２Ｓの計算値：５５１．０１６４、実測値：５５２．０２５８（Ｍ＋Ｈ）
【０４６１】
実施例２１２：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エテニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２１３：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エテニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩｃ、適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンとして調製５ａ及び適切なボロン酸誘導体としてビニルボロン酸ピナコールエステルを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２１２を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４４９．０９６５、実測値：４５０．１０３８（Ｍ＋Ｈ）
【０４６２】
実施例２１３を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４４９．０９６５、実測値：４５０．１０５０（Ｍ＋Ｈ）
【０４６３】
実施例２１４：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２１５：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩｃ、適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンとして調製５ａ及び適切なボロン酸誘導体として２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２１４を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４６３．１１２１、実測値：４６４．１１７８（Ｍ＋Ｈ）
【０４６４】
実施例２１５を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４６３．１１２１、実測値：４６４．１１７９（Ｍ＋Ｈ）
【０４６５】
実施例２１６：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−シクロプロピル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２１７：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−シクロプロピル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩａ、適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンとして調製５ａ及び適切なボロン酸誘導体としてシクロプロピルボロン酸を用い、Ｋ２ＣＯ３の代わりにＢｕ４ＮＯＨを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２１６を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４６３．１１２１、実測値：４６４．１１７７（Ｍ＋Ｈ）
【０４６６】
実施例２１７を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４６３．１１２１、実測値：４６４．１１８２（Ｍ＋Ｈ）
【０４６７】
実施例２１８：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（プロパン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
及び
実施例２１９：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（プロパン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｕ及び適切なアミノ酸誘導体としてＬ−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２１８を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４６５．１２７８、実測値：４６６．１３７１（Ｍ＋Ｈ）
【０４６８】
実施例２１９を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４６５．１２７８、実測値：４６６．１３６１（Ｍ＋Ｈ）
【０４６９】
実施例２２０：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（プロパン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２２１：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（プロパン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｕ及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２２０を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４６５．１２７８、実測値：４６６．１３４８（Ｍ＋Ｈ）
【０４７０】
実施例２２１を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４６５．１２７８、実測値：４６６．１３５０（Ｍ＋Ｈ）
【０４７１】
実施例２２２：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（プロパン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２２３：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（プロパン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｕ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２２２を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４９５．１３８３、実測値：４９６．１４６０（Ｍ＋Ｈ）
【０４７２】
実施例２２３を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４９５．１３８３、実測値：４９６．１４５４（Ｍ＋Ｈ）
【０４７３】
実施例２２４：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２２５：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
調製７ｈ ５２２mg（１mmol）、ＮＣＳ １６４mg（１．２mmol）、ＣＣｌ４ １５mL及びＴＨＦ １０mLを、Ｎ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。次に、混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。形成されたジアステレオ異性体を、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２２４を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２Ｓの計算値：４７６．１０７４、実測値：４７７．１１３３（Ｍ＋Ｈ）
【０４７４】
実施例２２５を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２Ｓの計算値：４７６．１０７４、実測値：４７７．１１３７（Ｍ＋Ｈ）
【０４７５】
実施例２２６：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２２７：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
調製７ｈ ５２２mg（１mmol）、ＮＢＳ  ２１６mg（１．２mmol）、ＣＣｌ４ １５mL及びＴＨＦ ５mLを、Ｎ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。次に、混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。形成されたジアステレオ異性体を、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２２６を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ２Ｓの計算値：５２０．０５６９、実測値：５２１．０６５３（Ｍ＋Ｈ）
【０４７６】
実施例２２７を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ２Ｓの計算値：５２０．０５６９、実測値：５２１．０６２９（Ｍ＋Ｈ）
【０４７７】
実施例２２８：  Ｎ−［６−エチル−（５Ｓａ）−５−（３−ヨード−１Ｈ−インドール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２２９：  Ｎ−［６−エチル−（５Ｒａ）−５−（３−ヨード−１Ｈ−インドール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
調製７ｈ ５２２mg（１mmol）、ＫＯＨ １９６mg（３．５mmol）、ＤＭＦ １５mL及びヨウ素２６７mg（１．０５mmol）を、Ｎ２雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。次に、混合物を氷水に注ぎ、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。形成されたジアステレオ異性体を、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２２８を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２１ＩＮ４Ｏ２Ｓの計算値：５６８．０４３、実測値：５６９．０４９８（Ｍ＋Ｈ）
【０４７８】
実施例２２９を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２１ＩＮ４Ｏ２Ｓの計算値：５６８．０４３、実測値：５６９．０５０２（Ｍ＋Ｈ）
【０４７９】
実施例２３０：  Ｎ−（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２３１：  Ｎ−（（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩＩＩ、適切なインドール誘導体として調製７ｉ及び適切なアルコールとして２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エタノールを用いて、実施例２３０を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ２Ｓの計算値：５４７．１８０９、実測値：５４８．１９０２（Ｍ＋Ｈ）
【０４８０】
実施例２３１を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ２Ｓの計算値：５４７．１８０９、実測値：５４８．１８８９（Ｍ＋Ｈ）
【０４８１】
実施例２３２：  Ｎ−（（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２３３：  Ｎ−（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩＩＩ、適切なインドール誘導体として調製７ｉ及び適切なアルコールとして２−ピロリジン−１−イルエタノールを用いて、実施例２３２を後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ２Ｓの計算値：５７３．１９６５、実測値：５７４．２０５９（Ｍ＋Ｈ）
【０４８２】
実施例２３３を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ２Ｓの計算値：５７３．１９６５、実測値：５７４．２０６０（Ｍ＋Ｈ）
【０４８３】
実施例２３４：  Ｎ−（（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２３５：  Ｎ−（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩＩＩ、適切なインドール誘導体として調製７ｉ及び適切なアルコールとして２−（１−ピペリジル）エタノールを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２３４を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３２Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ２Ｓの計算値：５８７．２１２２、実測値：５８８．２２０１（Ｍ＋Ｈ）
【０４８４】
実施例２３５を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３２Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ２Ｓの計算値：５８７．２１２２、実測値：５８８．２１９９（Ｍ＋Ｈ）
【０４８５】
実施例２３６：  Ｎ−（（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２３７：  Ｎ−（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩＩＩ、適切なインドール誘導体として調製７ｉ及び適切なアルコールとして２−モルホリノエタノールを用いて、実施例２３６を後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ３Ｓの計算値：５８９．１９１４、実測値：５９０．１９９８（Ｍ＋Ｈ）
【０４８６】
実施例２３７を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ３Ｓの計算値：５８９．１９１４、実測値：５９０．１９９４（Ｍ＋Ｈ）．
【０４８７】
実施例２３８：  Ｎ−（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２３９：  Ｎ−（（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩＩＩ、適切なインドール誘導体として調製７ｉ及び適切なアルコールとして２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて、実施例２３８を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３２Ｈ３５ＣｌＮ６Ｏ２Ｓの計算値：６０２．２２３１、実測値：６０３．２３１２（Ｍ＋Ｈ）
【０４８８】
実施例２３９を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３２Ｈ３５ＣｌＮ６Ｏ２Ｓの計算値：６０２．２２３１、実測値：６０３．２３１１（Ｍ＋Ｈ）
【０４８９】
実施例２４０：  Ｎ−（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２４１：  Ｎ−（（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩＩＩ、適切なインドール誘導体として調製７ｉ及び適切なアルコールとして３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オールを用いて、実施例２４０を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３３Ｈ３７ＣｌＮ６Ｏ２Ｓの計算値：６１６．２３８７、実測値：６１７．２４６６（Ｍ＋Ｈ）
【０４９０】
実施例２４１を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３３Ｈ３７ＣｌＮ６Ｏ２Ｓの計算値：６１６．２３８７、実測値：６１７．２４７３（Ｍ＋Ｈ）
【０４９１】
実施例２４２：  ３−シクロヘキシル−Ｎ−［６−エチル−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−アラニン、ジアステレオマー１
及び
実施例２４３：  ３−シクロヘキシル−Ｎ−［６−エチル−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−アラニン、ジアステレオマー２
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｖ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２４２を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４４８．１９３３、実測値：４４９．１９９４（Ｍ＋Ｈ）
【０４９２】
実施例２４３を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４４８．１９３３、実測値：４４９．２００６（Ｍ＋Ｈ）
【０４９３】
実施例２４４：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン
及び
実施例２４５：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製７ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ピリジル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２４４を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２Ｓの計算値：４７７．１０２６、実測値：４７８．１０８７（Ｍ＋Ｈ）
【０４９４】
実施例２４５を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２Ｓの計算値：４７７．１０２６、実測値：４７８．１０８９（Ｍ＋Ｈ）
【０４９５】
実施例２４６：  Ｎ−（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン
工程Ａ：  メチル （２Ｒ）−２−［［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ピリジル）プロパノアート
実施例２４４ ０．１３ｇ（０．２７mmol）を、ＭｅＯＨ １３mLに溶解し、次に濃Ｈ２ＳＯ４ ０．３mLを加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次に、それを減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、そして混合物を撹拌した。形成された沈殿物を濾過により集めて、メチル（２Ｒ）−２−［［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ピリジル）プロパノアートを得た。
【０４９６】
工程Ｂ：  実施例２４６
一般手順ＶＩＩＩ、適切なインドール誘導体としてメチル（２Ｒ）−２−［［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ピリジル）プロパノアート及び適切なアルコールとして２−モルホリノエタノールを用いて、実施例２４６を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３０Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ３Ｓの計算値：５９０．１８６７、実測値：５９１．１９３８（Ｍ＋Ｈ）
【０４９７】
実施例２４７：  Ｎ−（（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン
工程Ａ：  メチル （２Ｒ）−２−［［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ピリジル）プロパノアート
実施例２４５ ０．１５７ｇ（０．３３mmol）を、ＭｅＯＨ １５mLに溶解し、次に濃Ｈ２ＳＯ４ ０．３mLを加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次に、それを減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、そして混合物を撹拌した。形成された沈殿物を濾過により集めて、メチル （２Ｒ）−２−［［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ピリジル）プロパノアートを得た。
【０４９８】
工程Ｂ：  実施例２４７
一般手順ＶＩＩＩ、適切なアミンとしてメチル（２Ｒ）−２−［［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ピリジル）プロパノアート及び適切なアルコールとして２−モルホリノエタノールを用いて、実施例２４７を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３０Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ３Ｓの計算値：５９０．１８６７、実測値：５９１．１９１８（Ｍ＋Ｈ）
【０４９９】
実施例２４８：  Ｎ−（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン
工程Ａ：  メチル （２Ｒ）−２−［［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ピリジル）プロパノアート
実施例２４４ ０．１３ｇ（０．２７mmol）を、ＭｅＯＨ １３mLに溶解し、次に濃Ｈ２ＳＯ４ ０．３mLを加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次に、それを減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、そして混合物を撹拌した。形成された沈殿物を濾過により集めて、メチル（２Ｒ）−２−［［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ピリジル）プロパノアートを得た。
【０５００】
工程Ｂ：  実施例２４８
一般手順ＶＩＩＩ、適切なインドール誘導体としてメチル （２Ｒ）−２−［［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ピリジル）プロパノアート及び適切なアルコールとして２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて、実施例２４８を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ３４ＣｌＮ７Ｏ２Ｓの計算値：６０３．２１８３、実測値：３０２．６１７２（Ｍ＋２Ｈ）
【０５０１】
実施例２４９：  Ｎ−（（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン
工程Ａ：  メチル （２Ｒ）−２−［［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ピリジル）プロパノアート
実施例２４５ ０．１５７ｇ（０．３３mmol）を、ＭｅＯＨ １５mLに溶解し、次に濃Ｈ２ＳＯ４ ０．３mLを加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次に、それを減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、そして混合物を撹拌した。形成された沈殿物を濾過により集めて、メチル （２Ｒ）−２−［［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ピリジル）プロパノアートを得た。
【０５０２】
工程Ｂ：  実施例２４９
一般手順ＶＩＩＩ、適切なインドール誘導体としてメチル （２Ｒ）−２−［［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ピリジル）プロパノアート及び適切なアルコールとして２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて、実施例２４９を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ３４ＣｌＮ７Ｏ２Ｓの計算値：６０３．２１８３、実測値：３０２．６１６４（Ｍ＋２Ｈ）
【０５０３】
実施例２５０：  Ｎ−［６−（ジフルオロメチル）−（５Ｓａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン
及び
実施例２５１：  Ｎ−［６−（ジフルオロメチル）−（５Ｒａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｒ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ピリジル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２５０を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４７６．１１１９、実測値：４７７．１１９５（Ｍ＋Ｈ）
【０５０４】
実施例２５１を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４７６．１１１９、実測値：４７７．１１８２（Ｍ＋Ｈ）
【０５０５】
実施例２５２：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（ナフタレン−１−イル）−６−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
実施例１０８ ２６６mg（０．５７mmol）を、ＭｅＯＨ １０mL及びＡｃＯＨ ２mLに溶解し、次に１０％ Ｐｄ／Ｃ ６１mgを加えた。混合物を、Ｈ２雰囲気下、４０℃で２時間撹拌した。それをセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例２５２を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４６７．１６６７、実測値：４６８．１７４６（Ｍ＋Ｈ）
【０５０６】
実施例２５３：  Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（ナフタレン−１−イル）−６−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
実施例１０９ ２６６mg（０．５７mmol）を、ＭｅＯＨ １０mL及びＡｃＯＨ ２mLに溶解し、次に１０％ Ｐｄ／Ｃ ６１mgを加えた。混合物をＨ２雰囲気下、４０℃で２時間撹拌した。それをセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例２５３を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４６７．１６６７、実測値：４６８．１７３６（Ｍ＋Ｈ）
【０５０７】
実施例２５４：  メチル Ｎ−［６−エチル−（５Ｓａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニナート
実施例１０１ １０２mg（０．２２５mmol）を、ＭｅＯＨ ２mLに溶解し、混合物をＮ２雰囲気下で０℃に冷却した。次に、ジアゾメチル１３５μL（トリメチル）シラン溶液（Ｅｔ２Ｏ中２M）を加え、混合物を室温まで放温した。次に、混合物を真空下で濃縮し、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例２５４を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４６７．１６６７、実測値：４６８．１７４６（Ｍ＋Ｈ）
【０５０８】
実施例２５５：  メチル Ｎ−［６−エチル−（５Ｒａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニナート
実施例１００ １０２mg（０．２２５mmol）を、ＭｅＯＨ ２mLに溶解し、混合物をＮ２雰囲気下で０℃に冷却した。次に、ジアゾメチル（トリメチル）シラン溶液１３５μＬ（Ｅｔ２Ｏ中２M）を加え、混合物を室温まで放温した。混合物を真空下で濃縮し、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例２５５を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４６７．１６６７、実測値：４６８．１７３７（Ｍ＋Ｈ）
【０５０９】
実施例２５６：  エチル Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニナート
実施例７を、ＨＣｌ溶液（２０mL/mmol、ＥｔＯＨ中１．２５M）に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物をＮａＨＣＯ３溶液で中和し、それをＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＮＨ４ＨＣＯ３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例２５６を与えた。ＨＲＭＳ  Ｃ４９Ｈ４９ＣｌＦＮ７Ｏ５Ｓの計算値：９０１．３１８８、実測値：９０２．３２２５（Ｍ＋Ｈ）
【０５１０】
実施例２５７：  エチル ２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニナート
実施例４０を、ＨＣｌ溶液（２０mL/mmol、ＥｔＯＨ中１．２５M）に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物をＮａＨＣＯ３溶液で中和し、それをＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＮＨ４ＨＣＯ３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例２５７を与えた。ＨＲＭＳ  Ｃ４２Ｈ５０ＣｌＮ７Ｏ４Ｓの計算値：７８３．３３３４、実測値：３９２．６７４４（Ｍ＋２Ｈ）
【０５１１】
実施例２５８：  エチル Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニナート
実施例４５を、ＨＣｌ溶液（２０mL/mmol、ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ）に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物をＮａＨＣＯ３溶液で中和し、それをＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＮＨ４ＨＣＯ３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例２５８を与えた。ＨＲＭＳ  Ｃ４６Ｈ４８ＣｌＮ７Ｏ５Ｓの計算値：８４５．３１２６、実測値：４２３．６６５０（Ｍ＋Ｈ）
【０５１２】
実施例２５９：  エチル Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニナート
実施例４９を、ＨＣｌ溶液（２０mL/mmol、ＥｔＯＨ中１．２５M）に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物をＮａＨＣＯ３溶液で中和し、それをＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＮＨ４ＨＣＯ３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例２５９を与えた。ＨＲＭＳ  Ｃ４３Ｈ４３ＣｌＮ６Ｏ５Ｓの計算値：７９０．２７０４、実測値：３９６．１４２５（Ｍ＋２Ｈ）
【０５１３】
実施例２６０：  エチル Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−Ｄ−フェニルアラニナート
実施例５１を、ＨＣｌ溶液（２０mL/mmol、ＥｔＯＨ中１．２５M）に溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を６０℃で撹拌した。次に、混合物をＮａＨＣＯ３溶液で中和し、それをＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＮＨ４ＨＣＯ３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例２６０を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ４８Ｈ４８ＣｌＦＮ６Ｏ６Ｓの計算値：８９０．３０２９、実測値：８９１．３１０５（Ｍ＋Ｈ）
【０５１４】
実施例２６１：  （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−Ｄ−フェニルアラニナート
１当量の実施例５１及び１．１当量の４−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンを、ＤＭＦ（１０mL/mmol）に溶解し、次に２当量のＮａＩ及び２当量のＣｓ２ＣＯ３を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を撹拌した。次に、混合物を直接注入しinjected、溶離剤としてＮＨ４ＨＣＯ３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例２６１を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ５１Ｈ４８ＣｌＦＮ６Ｏ９Ｓの計算値：９７４．２８７６、実測値：９７５．２９４９（Ｍ＋Ｈ）
【０５１５】
実施例２６２：  １−［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニナート
【０５１６】
実施例２６３：  １−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］エチル Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニナート
【０５１７】
実施例２６４：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（｛２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
【０５１８】
実施例２６５：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（｛２−［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
【０５１９】
実施例２６６：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（｛２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリダジン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
【０５２０】
実施例２６７：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（｛２−［６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
【０５２１】
実施例２６８：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２’−（ヒドロキシメチル）−２，５’−ビピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
【０５２２】
実施例２６９：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（｛２−［４−（ホスホノオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
【０５２３】
実施例２７０：  Ｎ−［５−｛３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
工程Ａ：  ４−ブロモ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチル−フェノール
４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノール３０．１６ｇ（１５０mmol）を、１，２−ジクロロエタン７５mLとアセトニトリル７５mLの混合物に溶解し、次にＮＣＳ ４０．０６ｇ（３００mmol）を数回に分けて加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、さらに精製することなく次の工程で用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.10 (s, 1H), 2.46 (s, 6H)
【０５２４】
工程Ｂ：  １−ブロモ−３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼン
ＭｅＣＮ ３００mL中の４−ブロモ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチル−フェノール ２６．０ｇ（９６．３mmol）及びＫ２ＣＯ３２６．６ｇ（１９２．６mmol）の溶液に、ＭｅＩ ６．６mL（１０５．９mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてさらに精製することなく次の工程で用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.78 (s, 3H), 2.49 (s, 6H)
【０５２５】
工程Ｃ：  ２−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１−ブロモ−３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼン１０．０ｇ（３５．２mmol）を、乾燥ＴＨＦ ３６０mLに窒素下で溶解し、乾燥氷−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ ２３．２mL（ヘキサン中１．６M）（３７．０mmol）を加え、混合物を１５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン８．６mL（４２．２４mmol）を加え、混合物を室温まで放温した。それをブラインでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.81 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 1.34 (s, 12H)
【０５２６】
工程Ｄ：  エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）チオフェン−３−カルボキシラート
エチル ４−ブロモチオフェン−３−カルボキシラート３．９２ｇ（１６．６８mmol）及び２−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン９．９ｇ（３０．０mmol）を、ジオキサン１４０mLに溶解し、次に水４０mLで溶解したＣｓ２ＣＯ３ １０．８７ｇ（３３．３６mmol）を加えた。次に、ＡｔａＰｈｏｓ ５９０mg（０．８３mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。次に、それをＤＣＭ及びブラインで希釈した。相分離後、水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）チオフェン−３−カルボキシラートを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.53 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.00 (t, 3H)
ＨＲＭＳ（Ｍ＋ＮＨ４）＋＝３７６．０５３８
【０５２７】
工程Ｅ：  エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５−ジヨード−チオフェン−３−カルボキシラート
４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）チオフェン−３−カルボキシラート２．６５ｇ（７．３８mmol）を、アセトニトリル７５mLに溶解し、次にフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体２．２mL（１６．２３mmol）及びＮ−ヨードスクシンイミド３．６５ｇ（１６．２３mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル  ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５−ジヨード−チオフェン−３−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.98 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 0.84 (t, 3H)
【０５２８】
工程Ｆ：  エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−ヨード−チオフェン−３−カルボキシラート
４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５−ジヨード−チオフェン−３−カルボキシラート５．２９ｇ（８．６６mmol）を、乾燥ＴＨＦ ９０mLに溶解し、次にアルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド６．７mL、塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．３M）（８．６６mmol）を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−ヨード−チオフェン−３−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.71 (s, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 0.99 (t, 3H)
【０５２９】
工程Ｇ：  エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート
エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−ヨード−チオフェン−３−カルボキシラート４．２０ｇ（８．６６mmol）及び４−フルオロフェニルボロン酸１．８２ｇ（１３．０mmol）を、ジオキサン８０mLに溶解し、次に水２０mLで溶解したＣｓ２ＣＯ３５．６４ｇ（１７．３２mmol）を加えた。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４５００mg（０．４３mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、８０℃で撹拌した。次に、それをＤＣＭ及びブラインで希釈した。相分離後、水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.58 (s, 1H), 7.22-7.10 (m, 4H), 4.03 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 1.00 (t, 3H)
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３．０４９８
【０５３０】
工程Ｈ：  エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−ニトロ−チオフェン−３−カルボキシラート
エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート１．９７ｇ（４．３４mmol）を、乾燥アセトニトリル４０mLに溶解し、次にニトロニウムテトラフルオロボラート５７６mg（４．３４mmol）を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次に、それをＤＣＭ及びブラインで希釈した。相分離後、水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−ニトロ−チオフェン−３−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.37-7.33 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 4.14 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 0.88 (t, 3H)
【０５３１】
工程Ｉ：  エチル ２−アミノ−４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート
エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−ニトロ−チオフェン−３−カルボキシラート１．８５ｇ（３．７１mmol）を、酢酸９０mLと水１８mLの混合物に溶解し、次に亜鉛末２．４３ｇ（３７．１mmol）を数回に分けて加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル ２−アミノ−４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.73 (s, 2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 0.72 (t, 3H)
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５６．０５９８
【０５３２】
工程Ｊ：  ５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
エチル ２−アミノ−４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート１．１ｇ（２．３５mmol）を、ホルムアミド２０mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを１５０℃で撹拌した。次に、それを水に注ぎ、沈殿した生成物を濾過により集めて、５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.53 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.23-7.16 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 1.96 (s, 6H)
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９．０２８９
【０５３３】
工程Ｋ：  ４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン７００mg（１．５６mmol）を、オキシ塩化リン６mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを９０℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に粗生成物に氷水を加え、そしてそれを１０分間超音波処理した。沈殿した生成物を濾過により集めて、４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 1.99 (s, 6H)
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６６．９９５４
【０５３４】
工程Ｌ：  ２，６−ジクロロ−４−［４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３，５−ジメチル−フェノール及び４−［４−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチル−フェノール
ＤＣＭ １５mL中の４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン７００mg（１．５０mmol）の撹拌した溶液に、三臭化ホウ素３．０mL（ＤＣＭ中１M）（３．０mmol）を０℃で加え、混合物を室温まで放温し、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、それを撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２，６−ジクロロ−４−［４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３，５−ジメチル−フェノール及び４−［４−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチル−フェノールを生成物の３７：６３混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.14 (br s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 4H), 1.95 (s, 6H) 及び 10.14 (br s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 4H), 1.93 (s, 6H)
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５２．９８００及び４９６．９２８７
【０５３５】
工程Ｍ：  ４−クロロ−５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及び４−ブロモ−５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
２，６−ジクロロ−４−［４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３，５−ジメチル−フェノールと４−［４−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチル−フェノール（０．６２mmol）の混合物３００mg、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール２８６mg（１．９８mmol）及びトリフェニルホスフィン５２０mg（１．９８mmol）を、乾燥トルエン１０mLに溶解し、次にジtertブチル アゾジカルボキシラート４６０mg（１．９８mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を溶離剤としてＥｔＯＡｃ及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及び４−ブロモ−５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを生成物の３５：６５混合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (S, 1H), 7.40-7.22 (m, 4H), 4.11 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.63-2.20 (m, 8H), 2.17 (br s, 3H), 1.98 (s, 6H)and 8.94 (S, 1H), 7.40-7.22 (m, 4H), 4.11 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.63-2.20 (m, 8H), 2.15 (br s, 3H), 1.98 (s, 6H)
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７９．０９６８及び６２３．０４５５
【０５３６】
工程Ｎ：  実施例２７０
４−クロロ−５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンと４−ブロモ−５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．４１mmol）の混合物２５０mg、（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸３２７mg（調製Ａ４、０．８６mmol）及びＣｓ２ＣＯ３２８０mg（０．８６mmol）を、tert−ブタノール５mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を７０℃で撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液２５mM及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製し、実施例２７０を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ４８Ｈ４６Ｎ７Ｏ５ＦＳＣｌ２の計算値：９２１．２６４２、実測値：４６１．６３９８（Ｍ＋２Ｈ）
【０５３７】
実施例２７１：  Ｎ−［５−｛２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
【０５３８】
実施例２７２：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−β−（ヒドロキシメチル）−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニルアラニン
【０５３９】
実施例２７３：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−β−ヒドロキシ−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニルアラニン  
【０５４０】
実施例２７４：  Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−β−（２−ヒドロキシエチル）−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニルアラニン
【０５４１】
薬理学的研究
実施例Ａ：  蛍光分極技術によるＭｃｌ−１の阻害
各化合物の相対的な結合活性を、蛍光分極（ＦＰ）により決定した。この方法には、蛍光ラベルリガンド（フルオレセイン−βＡｌａ−Ａｈｘ−Ａ−REIGAQLRRMADDLNAQY−ＯＨ；ｍｗ２，７６５）を利用した。同リガンドは、Ｍｃｌ−１タンパク質（ＭＣｌ−１は、UniProtKB（登録商標）一次アクセッションナンバー：Q07820に対応する）に結合し、読取機を使用して、ミリ分極（mP）で測定される異方性の増大をもたらす。このリガンドと同じ部位に競合的に結合する化合物の添加により、mP単位での低下により示されるシステムにおける、より高い割合の結合していないリガンドがもたらされるであろう。
【０５４２】
方法１：  各化合物の１１点系列希釈を、ＤＭＳＯ中において調製し、２μlを、平底低結合性３８４ウェルプレートに移した（ＤＭＳＯ終濃度５％）。ついで、フルオレセインラベルリガンド（終濃度１nM）及びＭｃｌ−１タンパク質（終濃度５nM）を含有するバッファー（１０mM ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸［ＨＥＰＥＳ］、１５０mM ＮａＣｌ、０．０５％ Tween20、ｐＨ７．４） ３８μlを加えた。
【０５４３】
アッセイプレートを、室温で約２時間インキュベーションした。その後、ＦＰを、Biomek Synergy2リーダー（Ｅｘ．５２８nm、Ｅｍ．６４０nm、カットオフ  ５１０nm）において測定し、mP単位を算出した。試験化合物の用量増大における結合を、「５％ ＤＭＳＯのみ」と「１００％阻害」対照との間で確立されたウィンドウと比較して、mPの％  低下として表現した。１１点用量応答曲線を、４パラメータ論理モデル（シグモイド用量応答モデル）を使用するXL-Fitソフトウェアによりプロットし、mPの５０％低下を与えた阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。方法１を使用して得られた結果を、以下の表１に表わす。方法１を使用して得られたＭｃｌ−１阻害のＩＣ５０には、下線を引いていない。
【０５４４】
方法２：  各化合物の１１点系列希釈を、ＤＭＳＯ中において調製し、２μlを、平底低結合性３８４ウェルプレートに移した（ＤＭＳＯ終濃度５％）。ついで、フルオレセインラベルリガンド（終濃度１０nM）及びＭｃｌ−１タンパク質（終濃度１０nM）を含有するバッファー（２０mM Ｎａ２ＨＰＯ４、１mM ＥＤＴＡ、５０mM ＮａＣｌ、ｐＨ７．４） ３８μlを加えた。
【０５４５】
アッセイプレートを、室温で約２時間インキュベーションした。その後、ＦＰを、Biomek Synergy2リーダー（Ｅｘ．５２８nm、Ｅｍ．６４０nm、カットオフ  ５１０nm）において測定し、mP単位を算出した。試験化合物の用量増大における結合を、「５％ ＤＭＳＯのみ」と「１００％阻害」対照（５０μM 非ラベルリガンド）との間で確立されたウィンドウと比較して、mPの％  低下として表現した。１１点用量応答曲線を、４パラメータ論理モデル（シグモイド用量応答モデル）を使用するXL-Fitソフトウェアによりプロットし、mPの５０％低下を与えた阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。方法２を使用して得られた結果を、以下の表１に表わす。方法２を使用して得られたＭｃｌ−１阻害のＩＣ５０には、下線を引いている。
【０５４６】
結果から、本発明の化合物は、Ｍｃｌ−１タンパク質と先に記載された蛍光ペプチドとの間の相互作用を阻害することが示される。
【０５４７】
実施例Ｂ：  in vitro細胞傷害性
細胞傷害性研究を、Ｈ９２９多発性骨髄腫瘍系統において行った。
【０５４８】
細胞を、マイクロプレートに広げ、試験化合物に４８時間曝す。ついで、細胞の生存率を、比色アッセイ法であるMicroculture Tetrazoliumアッセイ法（Cancer Res., 1987, 47, 939-942）により定量する。
【０５４９】
結果を、ＩＣ５０（細胞生存を５０％阻害する化合物濃度）で表現し、以下の表１に表わす。
【０５５０】
結果から、本発明の化合物は、細胞傷害性であることが示される。
【０５５１】
【表１】
0006741698.tif 000025
0006741698.tif 000026
0006741698.tif 000027
0006741698.tif 000028
0006741698.tif 000029
【０５５２】
実施例Ｃ：  in vivoでの開裂型ＰＡＲＰの定量
開裂型ＰＡＲＰレベルを測定することによる、アポトーシスを誘引する本発明の化合物の能力を、ＡＭＯ−１多発性骨髄腫細胞の異種移植モデルにおいて評価する。１．１０７個 ＡＭＯ−１細胞を、免疫抑制マウス（ＳＣＩＤ株）の皮下に移植する。移植後１２〜１４日で、動物を、種々の化合物による静脈内又は経口経路により処置する。処置後、腫瘍塊を回収し、溶解させる。開裂型ＰＡＲＰを、腫瘍ライゼート中において定量する。
【０５５３】
「Meso Scale Discovery（MSD）ＥＬＩＳＡプラットフォーム」試験を使用する定量を行う。同試験は、開裂型ＰＡＲＰを特異的にアッセイする。定量は、処置マウスにおける開裂型ＰＡＲＰの定量を、対照マウスにおける開裂型ＰＡＲＰの定量で割った比に対応する活性化係数の形式で表現される。
【０５５４】
（以下の表２に表わされた）結果から、本発明の化合物は、in vivoにおいて、ＡＭＯ−１腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘引することができることが示される。
【０５５５】
【表２】
0006741698.tif 000030
【０５５６】
実施例Ｄ：  in vivoにおける抗腫瘍活性
本発明の化合物の抗腫瘍活性を、ＡＭＯ−１多発性骨髄腫細胞の異種移植モデルにおいて評価する。
【０５５７】
１×１０７個 ＡＭＯ−１細胞を、免疫抑制マウス（ＳＣＩＤ株）の皮下に移植する。
【０５５８】
移植後６〜８日で、腫瘍塊が約１５０mm3に達した時点で、マウスを、種々の化合物により、毎日スケジュール（５日間の処置）で処置する。腫瘍の大きさを、処置の開始から１週間に２回測定する。
【０５５９】
本発明の化合物は、ＡＭＯ−１多発性骨髄腫モデルにおいて、−１．５〜−２４．５％の範囲のΔＴ／Ｃ（生成物の活性の定量パラメータ、同パラメータを、最初の処置日での腫瘍体積の中央値から最後の処置日での腫瘍体積の中央値を差し引き、最後の処置日での非処置対照群の腫瘍体積により除することにより測定する）で、抗腫瘍活性（腫瘍縮小）を有する。得られた結果から、本発明の化合物は、処置期間中に、顕著な腫瘍縮小を誘引することが示される。
【０５６０】
実施例Ｅ：  医薬組成物：錠剤
実施例１〜２７４から選択される化合物（用量５mg）の錠剤１０００個・・・  ５ｇ
小麦デンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２０ｇ
トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２０ｇ
ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・  ２ｇ
シリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・  １ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・  ２ｇ