(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）トスフロキサシントシル酸塩、（２）結合剤、および、（３）酸性アミノ酸、を含む錠剤であって；
結合剤が、水溶性ポリビニル系高分子、アルカリ処理ゼラチンおよび酸処理ゼラチンから選ばれる一種または二種以上であり、結合剤の含有率が、錠剤質量に対して５％未満である、錠剤。
【請求項２】
酸性アミノ酸が、Ｌ−アスパラギン酸である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
結合剤が、水溶性ポリビニル系高分子である、請求項１または２に記載の錠剤。
【請求項４】
水溶性ポリビニル系高分子が、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンから選ばれる一種または二種以上である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項５】
水溶性ポリビニル系高分子が、ポリビニルアルコールである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項６】
水溶性ポリビニル系高分子の含有率が、錠剤質量に対して０．０１〜４．５％である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項７】
さらに崩壊剤を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項８】
崩壊剤が、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウムおよび部分α化デンプンから選ばれる一種または二種以上である、請求項７に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、速溶出性を示し、かつ打錠障害を起こさず、製造性に優れたトスフロキサシントシル酸塩を含む錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
トスフロキサシンは、グラム陽性菌をはじめグラム陰性菌、嫌気性菌に対し広範囲な抗菌スペクトルを有するニューキノロン系の抗菌薬である（特許文献１）。トスフロキサシンを含む固形製剤の処方・製法としては、トスフロキサシントシル酸塩水和物、炭素数２〜６の有機酸および一般的な医療用の担体とを混合して製剤化することが知られている（特許文献２）。また、トスフロキサシントシル酸塩、糖または糖アルコールおよび非イオン性水溶性セルロース誘導体またはポリビニルアルコールからなる粒状固形製剤が知られている（特許文献３）。さらに、トスフロキサシントシル酸塩を含む錠剤が市販されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特公昭６３−０２０８２８号公報
【特許文献２】特公平０２−０３４３２４号公報
【特許文献３】特許第５２０２８５６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
小児用固形製剤として、たとえば、粒状固形製剤および錠剤が知られている。嚥下機能の未発達な乳幼児には、粒状固形製剤が好ましい。しかし、小学生のように嚥下機能も発達し、さらに味覚がはっきりしてくると、錠剤が好まれる傾向にある。
錠剤は、その大きさが服薬コンプライアンスに大きく影響する。大きすぎる場合は、小児が嚥下できず、服薬コンプライアンスが低下する。成人用錠剤は、錠剤径が7.5〜8.5mmと小児には大きいため、小児の服薬コンプライアンスの低下が懸念される。
トスフロキサシントシル酸塩を含む小児用製剤として、細粒剤が市販されているが、小児用錠剤は開発されていない。
市販されているトスフロキサシントシル酸塩を含む錠剤の5分後の溶出率は24％である。小児において安定した薬剤吸収を得るためには、細粒剤と同等の速溶出性を示す錠剤の開発が望まれている。
さらに、トスフロキサシントシル酸塩は金属付着性があり、そのものを打錠した場合、原薬が杵に固着するという深刻な打錠障害（スティッキング）が生じる。特に、小児用錠に必要な割線を有する錠剤の安定製造には課題があった。
本発明の課題は、速やかな溶出性を示し、スティッキングなどの打錠障害を起こさず、製造性に優れたトスフロキサシントシル酸塩を含む錠剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
このような状況下、本発明者らは鋭意研究を行った結果、（１）トスフロキサシントシル酸塩、（２）結合剤、および、（３）酸性アミノ酸を含む錠剤が、速溶出性を示し、かつ打錠障害を起こさず、製造性に優れることを見出し、本発明を完成させた。
本発明は、以下を提供する。【０００６】
［１］  （１）トスフロキサシントシル酸塩、（２）結合剤、および、（３）酸性アミノ酸、を含む錠剤であって；結合剤が、水溶性ポリビニル系高分子およびゼラチン類から選ばれる一種または二種以上であり、結合剤の含有率が、錠剤質量に対して５％未満である、錠剤。
［２］  酸性アミノ酸が、Ｌ−アスパラギン酸である、［１］に記載の錠剤。
［３］  結合剤が、水溶性ポリビニル系高分子である、［１］または［２］に記載の錠剤。
［４］  水溶性ポリビニル系高分子が、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンから選ばれる一種または二種以上である、［１］〜［３］のいずれか一に記載の錠剤。
［５］  水溶性ポリビニル系高分子が、ポリビニルアルコールである、［１］〜［３］のいずれか一に記載の錠剤。
［６］  水溶性ポリビニル系高分子の含有率が、錠剤質量に対して０．０１〜４．５％である、［１］〜［５］のいずれか一に記載の錠剤。
［７］  さらに崩壊剤を含む、［１］〜［６］のいずれか一に記載の錠剤。
［８］  崩壊剤が、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウムおよび部分α化デンプンから選ばれる一種または二種以上である、［７］に記載の錠剤。【０００７】
本発明は、さらに以下を提供する。
［Ａ］  さらに流動化剤を含む、［１］〜［８］のいずれか一に記載の錠剤。
［Ｂ］  流動化剤が、含水二酸化ケイ素または軽質無水ケイ酸である、［Ａ］に記載の錠剤。
［Ｃ］  結合剤が、ゼラチン類である、［１］または［２］に記載の錠剤。
［Ｄ］  ゼラチン類が、アルカリ処理ゼラチンである、［Ｃ］に記載の錠剤。
［Ｅ］  ゼラチン類の含有率が、錠剤質量に対して０．１〜４％である、［Ｃ］または［Ｄ］に記載の錠剤。【０００８】
［Ｆ］  （１）トスフロキサシントシル酸塩、（２）結合剤、および、（３）酸性アミノ酸、を含む錠剤であって；結合剤が、水溶性ポリビニル系高分子であり；酸性アミノ酸が、Ｌ−アスパラギン酸であり；水溶性ポリビニル系高分子の含有率が、錠剤質量に対して０．０１〜４．５％である、［１］に記載の錠剤。
［Ｇ］  （１）トスフロキサシントシル酸塩、（２）結合剤、および、（３）酸性アミノ酸、を含む錠剤であって；結合剤が、ポリビニルアルコールであり；酸性アミノ酸が、Ｌ−アスパラギン酸であり；ポリビニルアルコールの含有率が、錠剤質量に対して０．１〜４％である、［１］に記載の錠剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の錠剤は、小児等が服用し易く、速溶出性を示し、スティッキングなどの打錠障害を起こさず、製造性に優れたトスフロキサシントシル酸塩を含む錠剤である。
本発明の錠剤は、用量調節のための割線を有する錠剤とすることもでき、小児等の服薬コンプライアンスの向上した小児用の抗菌剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明について以下に詳述する。
本明細書中に使用される％は、特に断りのない限り、質量％を意味する。
本明細書中に使用される各成分の含有率は、各成分に該当する物質が複数存在する場合、特に断らない限り、各成分に該当する複数の物質の合計の含有率を意味する。
【００１１】
本明細書中に使用される「溶出率」は、特に断りのない限り、第16改正日本薬局方の溶出試験法第2法（パドル法）に従って測定される溶出率を意味する。
本明細書中に使用される「速溶出性」とは、溶出試験開始5分後の溶出率が60％以上であることを意味する。「60％以上」の値は、トスフロキサシントシル酸塩小児用細粒剤から、溶出挙動の類似性の指標であるf2関数を用いて求めた。
さらに、溶出試験開始5分後の溶出率が73%以上であることが、より好ましい。
【００１２】
＜錠剤＞
本発明の錠剤は、トスフロキサシントシル酸塩、結合剤および酸性アミノ酸を含む。
本発明の錠剤とは、素錠およびフィルムコーティング錠を意味する。
フィルムコーティング錠とは、素錠に高分子化合物などのコーティング剤で剤皮を施した錠剤を意味する。
錠剤としては、フィルムコーティング錠が好ましい。
本発明の錠剤は、円形錠の場合、錠剤径が5.0〜7.0mmであることが好ましい。
本発明の錠剤を投与する場合、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択できるが、通常、薬効を発揮しうる量を１日、１回から数回に分割して投与すればよい。通常、トスフロキサシンとして、１日、30〜2000mgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００１３】
＜トスフロキサシントシル酸塩＞
本発明に使用されるトスフロキサシントシル酸塩は、たとえば、特公昭６３−０２０８２８号公報に記載の方法により製造することができる。
本発明に使用されるトスフロキサシントシル酸塩は、水和物、溶媒和物および種々の形状の結晶ならびに非晶質固体を包含する。
本発明に使用されるトスフロキサシントシル酸塩は、水和物であることが好ましい。
トスフロキサシントシル酸塩の含有率は、錠剤質量に対して70％以下であることが好ましく、40〜60％であることがより好ましい。
【００１４】
＜結合剤＞
本発明に使用される結合剤としては、水溶性ポリビニル系高分子およびゼラチン類から選ばれる一種または二種以上が挙げられ、水溶性ポリビニル系高分子が好ましい。
結合剤の含有率は、5％未満であればよい。
水溶性ポリビニル系高分子としては、たとえば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーから選ばれる一種または二種以上が挙げられ、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンが好ましく、ポリビニルアルコールがより好ましい。
ポリビニルアルコールとしては、完全けん化ポリビニルアルコールおよび部分けん化ポリビニルアルコールが挙げられ、部分けん化ポリビニルアルコールが好ましい。
水溶性ポリビニル系高分子の含有率は、錠剤質量に対して0.01〜4.5％が好ましく、0.05〜4％がより好ましく、0.1〜3％がさらに好ましい。
【００１５】
ゼラチン類としては、アルカリ処理ゼラチンおよび酸処理ゼラチンから選ばれる一種または二種が挙げられ、アルカリ処理ゼラチンが好ましい。
ゼラチン類の含有率は、錠剤質量に対して0.1〜4％が好ましく、0.3〜4％がより好ましく、0.5〜2％がさらに好ましい。
【００１６】
＜酸性アミノ酸＞
本発明に使用される酸性アミノ酸とは、分子内に二つ以上のカルボキシル基を有するアミノ酸を意味する。
本発明に使用される酸性アミノ酸としては、たとえば、アスパラギン酸およびグルタミン酸から選ばれる一種または二種が挙げられる。好ましい酸性アミノ酸としては、アスパラギン酸が挙げられ、Ｌ−アスパラギン酸がより好ましい。
酸性アミノ酸の含有率は、錠剤質量に対して5〜50％が好ましく、5〜30％がより好ましく、10〜20％がさらに好ましい。
【００１７】
＜崩壊剤＞
本発明の錠剤は、さらに崩壊剤を含むことが好ましい。
本発明に使用される崩壊剤としては、たとえば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウムおよび部分α化デンプンなどから選ばれる一種または二種以上が挙げられる。
好ましい崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドンおよびカルボキシメチルスターチナトリウムから選ばれる一種または二種以上が挙げられ、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドンおよびカルボキシメチルスターチナトリウムから選ばれる一種または二種以上がより好ましく、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスポビドンを組み合せることが、さらに好ましい。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとは、セルロースの低置換度ヒドロキシプロピルエーテルであり、本品を乾燥したものは定量するとき、ヒドロキシプロポキシ基(−ＯＣ3Ｈ6ＯＨ：75.09) 5.0〜16.0％を含む。
崩壊剤の含有率は、錠剤質量に対して5〜50％が好ましく、5〜30％がより好ましく、8〜15％がさらに好ましい。
【００１８】
＜流動化剤＞
本発明の錠剤は、さらに流動化剤を含むことが好ましい。
流動化剤としては、たとえば、合成ケイ酸アルミニウム、含水二酸化ケイ素および軽質無水ケイ酸などから選ばれる一種または二種以上が挙げられ、含水二酸化ケイ素および軽質無水ケイ酸から選ばれる一種または二種が好ましく、軽質無水ケイ酸がより好ましい。
【００１９】
＜添加物＞
本発明の錠剤には、本発明の効果を害さない範囲で、通常、薬剤に用いられる添加物を使用することができる。
添加物としては、賦形剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、可塑剤およびコーティング剤などが挙げられる。
賦形剤としては、たとえば、エリスリトール、マンニトール、キシリトールおよびソルビトールなどの糖アルコール類；白糖、粉糖、乳糖およびブドウ糖などの糖類；α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類；結晶セルロースおよび微結晶セルロースなどのセルロース類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよびα化デンプンなどのでんぷん類；マロン酸およびフマル酸などのジカルボン酸；グリコール酸、グルコン酸、酒石酸、リンゴ酸およびクエン酸などのオキシカルボン酸；ならびにアスコルビン酸などの炭素数２〜６の有機酸などから選ばれる一種または二種以上が挙げられる。好ましい賦形剤としては、糖アルコール類が挙げられ、エリスリトールがより好ましい。賦形剤の使用量は特に限定されず、剤型に応じた量を使用すればよい。
【００２０】
滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクおよびショ糖脂肪酸エステルなどから選ばれる一種または二種以上が挙げられる。
甘味剤としては、たとえば、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、スクラロース、ソーマチンおよびアセスルファムカリウムなどから選ばれる一種または二種以上が挙げられる。
着色剤としては、たとえば、二酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用赤色１０２号、食用黄色４号および食用黄色５号などから選ばれる一種または二種以上が挙げられる。
着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油およびパインオイルなどの精油；オレンジエッセンスおよびペパーミントエッセンスなどのエッセンス；チェリーフレーバー、バニラフレーバーおよびフルーツフレーバーなどのフレーバー；アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロンおよびオレンジミクロンなどの粉末香料；バニリン；ならびにエチルバニリンなどから選ばれる一種または二種以上が挙げられる。
界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリソルベートおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選ばれる一種または二種以上が挙げられる。
可塑剤としては、たとえば、クエン酸トリエチル、フタル酸ジブチル、マクロゴール（ポリエチレングリコール）、トリアセチン、グリセロールモノカプリルカプレート、レシチンおよびプロピレングリコールなどから選ばれる一種または二種以上が挙げられる。
【００２１】
コーティング剤としては、たとえば、高分子化合物、可塑剤、着色剤、滑沢剤および光沢化剤などから選ばれる一種または二種以上が挙げられる。
高分子化合物としては、たとえば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体およびポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーなどから選ばれる一種または二種以上が挙げられる。
コーティング剤として使用される滑沢剤としては、たとえば、タルクなどが挙げられる。
光沢化剤としては、たとえば、カルナウバロウ、サラシミツロウおよびミツロウなどから選ばれる一種または二種以上が挙げられる。
高分子化合物、可塑剤、着色剤、滑沢剤および光沢化剤の使用量は、特に限定されず、目的に応じて必要な量を適宜配合すればよい。
これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて添加してよく、添加量も特に限定されず、剤型に応じた量を添加すればよい。
【００２２】
本発明の好ましい錠剤は、（１）トスフロキサシントシル酸塩、（２）結合剤、および、（３）酸性アミノ酸、を含む錠剤であって；結合剤が、水溶性ポリビニル系高分子であり；酸性アミノ酸が、Ｌ−アスパラギン酸であり；水溶性ポリビニル系高分子の含有率が、錠剤質量に対して0.01〜4.5％である、錠剤である。
好ましい水溶性ポリビニル系高分子は、前記と同様である。
【００２３】
本発明のさらに好ましい錠剤は、（１）トスフロキサシントシル酸塩、（２）結合剤、および、（３）酸性アミノ酸、を含む錠剤であって；結合剤が、ポリビニルアルコールであり；酸性アミノ酸が、Ｌ−アスパラギン酸であり；ポリビニルアルコールの含有率が、錠剤質量に対して0.1〜4％である、錠剤である。
好ましいポリビニルアルコールは、前記と同様である。
【００２４】
別の態様として、本発明の好ましい錠剤は、（１）トスフロキサシントシル酸塩、（２）結合剤、（３）酸性アミノ酸、（４）崩壊剤、および、（５）流動化剤、を含む錠剤であって；結合剤が、水溶性ポリビニル系高分子およびゼラチン類から選ばれる一種または二種以上であり；酸性アミノ酸が、Ｌ−アスパラギン酸であり；崩壊剤が、クロスポピドンおよび／またはカルボキシメチルスターチナトリウムを含む一種または二種以上であり；流動化剤が、含水二酸化ケイ素または軽質無水ケイ酸であり；結合剤の含有率が、錠剤質量に対して0.1〜3％である、錠剤である。
【００２５】
＜製造方法＞
本発明の錠剤は、たとえば、トスフロキサシントシル酸塩に水溶性ポリビニル系高分子またはゼラチン類から選ばれる一種または二種以上の結合剤および酸性アミノ酸を添加し、さらに必要に応じて賦形剤、流動化剤、崩壊剤および／または甘味剤を添加し、湿式造粒法または乾式造粒法により造粒末を製造する。次いで、必要に応じて、賦形剤、流動化剤、崩壊剤および／または滑沢剤などを造粒末に加え、打錠用混合末とし、打錠することにより製造することができる。さらに常法により、フィルムコーティング錠を製造することができる。
【００２６】
本発明の造粒末の製造方法において好ましい造粒方法としては、湿式造粒法が挙げられる。
湿式造粒法としては、たとえば、流動層造粒法、転動流動造粒法、遠心転動造粒法、混合撹拌造粒法、高速混合撹拌造粒法、転動造粒法、湿式破砕造粒法および押出造粒法などが挙げられる。好ましい湿式造粒法としては、流動層造粒法、転動流動造粒法、高速混合撹拌造粒法および湿式破砕造粒法が挙げられ、流動層造粒法および転動流動造粒法がより好ましい。
【００２７】
次に、本発明の錠剤の有用性を試験例、実施例および比較例で説明するが、本発明はこれらにより、限定されるものではない。
各試験例において各略号は、以下の意味を有する。
ＨＰＣ：ヒドロキシプロピルセルロース
ＨＰＭＣ：ヒドロキシプロピルメチルセルロース
Ｌ−ＨＰＣ：低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
ＰＥＧ：ポリエチレングリコール
ＰＶＡ：ポリビニルアルコール
ＴＦＬＸ：トスフロキサシン
トスフロキサシントシル酸塩として、トスフロキサシントシル酸塩水和物を用いた。
カルボキシメチルスターチNa:カルボキシメチルスターチナトリウム
クロスカルメロースNa:クロスカルメロースナトリウム
ステアリン酸Mg:ステアリン酸マグネシウム
【００２８】
特に断らない限り、各成分は、以下のものを使用した。
α化デンプン：SWELSTAR WB-1（旭化成ケミカルズ）
Ｌ−アスパラギン酸：Ｌ−アスパラギン酸（協和発酵バイオ）
エリスリトール：エリスリトールT微粉（三菱化学フーズ）
カルボキシメチルスターチナトリウム：Primojel（DMV）
カルメロース：NS-300（五徳薬品）
含水二酸化ケイ素：カープレックス＃80（DSL.ジャパン）
クロスカルメロースナトリウム：キッコレート（旭化成ケミカルズ）
クロスポビドン：ポリプラスドンXL-10（ISP）
軽質無水ケイ酸：アエロジル200（日本アエロジル）
スクラロース：スクラロース（P）（三栄源エフ・エフ・アイ）
ステアリン酸マグネシウム：ステアリン酸マグネシウム  植物性（太平化学産業）
ゼラチン：ゼラチン#150（新田ゼラチン）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：L-HPC LH-21（信越化学工業）
ヒドロキシプロピルセルロース：HPC-SL（日本曹達）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：TC-5E（信越化学工業）
ポリビニルアルコール（部分けん化物）：EG-05PW（日本合成化学工業）
ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー：コリコートIR（BASF）
ポリビニルピロリドン：K29/32（ISP）
【００２９】
特に断らない限り、各装置は、以下のものを使用した。錠剤は、硬度が50〜70Nになるように打錠した。
打錠機：タブフレックスTAB10（岡田精工）
転動流動造粒乾燥機：マルチプレックスMP-01（パウレック）
【００３０】
試験例１
試験製剤として、実施例１〜２５および比較例１〜５の素錠を用いた。
（１）製剤の溶出試験
溶出性の基準値は、速溶出性の小児用細粒剤と類似の溶出性となるような、溶出試験開始5分後の溶出率を、溶出挙動の類似性の指標であるf2関数から求め、溶出試験開始5分後の溶出率≧60％を基準として設定した。
溶出試験は、第16改正日本薬局方の溶出試験法第2法（パドル法）によって行った。各試験製剤1錠を、水900mLに添加し、毎分50回転で撹拌した。溶出試験開始5分後に自動サンプリング装置により溶出液を採取し、孔径35μmのフィルターでろ過した。紫外可視吸光度測定法＜日本薬局方一般試験法2.24＞に従い、トスフロキサシントシル酸塩の濃度を測定した。
【００３１】
（２）製剤の打錠性
打錠時のスティッキングの有無を評価した。
素錠の割線および刻印面の肉眼観察により、スティッキングの有無を評価した。
結果を以下に示す。
【００３２】
【表１】
0006647395.tif 000002
【００３３】
表１に結合剤の種類を変えた錠剤の処方、５分後溶出率およびスティッキングの有無を示す。
結合剤として水溶性ポリビニル系高分子である、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンもしくはポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（PVA・PEGグラフトコポリマー）またはゼラチンを含む実施例１〜４の錠剤は、５分後溶出率が75〜82％と速溶出性を示し、かつスティッキングの無い、割線および刻印が鮮明な錠剤であった。
一方、比較例１および２に示すように、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む比較例１および２の錠剤は、５分後溶出率がそれぞれ82％および80％と速溶出性を示したが、スティッキングの発生により割線および刻印が不鮮明な錠剤であった。また、結合剤としてα化デンプンを含む比較例３の錠剤は、５分後溶出率が55％と速溶出性を示さず、かつスティッキングの発生により割線および刻印が不鮮明な素錠であった。結合剤として水溶性ポリビニル系高分子を含む錠剤は溶出性および製造性に優れたものであった。
【００３４】
【表２】
0006647395.tif 000003
【００３５】
【表３】
0006647395.tif 000004
【００３６】
【表４】
0006647395.tif 000005
【００３７】
表２、３および４に、使用する結合剤の量を変えた錠剤の処方、５分後溶出率およびスティッキングの有無を示す。
結合剤としてポリビニルアルコールを含む実施例５〜１３の錠剤は、結合剤の量が0.1〜4％に変化しても、５分後溶出率は63〜84％と速溶出性を示し、かつスティッキングが無く、割線および刻印が鮮明な錠剤であった。通常、打錠用顆粒を製造する際、結合剤は3％前後添加するが、ポリビニルアルコールの場合、非常に少ない添加量でも速溶出性および製造性において優れた効果がみられた。
なお、結合剤を添加しなかった比較例５の錠剤は、５分後溶出率が82％と速溶出性を示したが、スティッキングの発生により割線および刻印が不鮮明な錠剤しか得られなかった。
また、結合剤としてポリビニルピロリドンを含む実施例２および１４の錠剤ならびに結合剤としてポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（PVA・PEGグラフトコポリマー）を含む実施例３および１５の錠剤は、共に結合剤の量が1％および2％に変化しても速溶出性を示し、かつスティッキングが無く、割線および刻印が鮮明な錠剤であった。
【００３８】
【表５】
0006647395.tif 000006
【００３９】
表５に結合剤として使用するゼラチンの量を変えた錠剤の処方、５分後溶出率およびスティッキングの有無を示す。
ゼラチンの量が0.5〜2％である実施例４、１６および１７の錠剤は、５分後溶出率が75〜79％と速溶出性を示し、かつスティッキングが無く、割線および刻印が鮮明な錠剤であった。
【００４０】
【表６】
0006647395.tif 000007
【００４１】
表６に結合剤としてポリビニルアルコールを使用し、崩壊剤を種々変えた錠剤の処方、５分後溶出率およびスティッキングの有無を示す。
実施例１８〜２３の錠剤は、５分後溶出率が62〜80％と速溶出性を示し、かつスティッキングが無く、割線および刻印が鮮明な錠剤であった。本発明の錠剤は崩壊剤の種類および組み合わせによらず、速溶出性と製造性に優れたものであった。
【００４２】
【表７】
0006647395.tif 000008
【００４３】
表７に結合剤としてポリビニルアルコールを使用し、流動化剤の種類または量を変えた錠剤の処方、５分後溶出率およびスティッキングの有無を示す。
流動化剤を含まない実施例２４の錠剤および流動化剤として含水二酸化ケイ素を含む実施例２５の錠剤は、５分後溶出率が62％および74％と速溶出性を示し、かつスティッキングが無く、割線および刻印が鮮明な素錠であった。
流動化剤を含む製剤は、含まない製剤よりも優れた速溶出性を示したことから、流動化剤を含むことがより好ましい。
【００４４】
実施例１
トスフロキサシントシル酸塩水和物100.0g、Ｌ−アスパラギン酸30.0g、エリスリトール33.0g、軽質無水ケイ酸8.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース12.0g、クロスポビドン8.0gおよびスクラロース1.0ｇを秤取し、目開き500μmの篩で篩過後、転動流動造粒乾燥機に仕込み、混合した。その後、1％ポリビニルアルコール（部分けん化物）水溶液200.0gを噴霧して造粒し、乾燥および整粒して造粒末を得た。この造粒末に素錠質量に対して0.5％相当量の軽質無水ケイ酸を目開き500μmの篩を通して加え、また素錠質量に対して2.5％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き180μmの篩を通して加え、混合し打錠末を得た。この打錠末を、錠剤径6.5mmで碁石面の杵を用い、打錠機で圧縮成型し、1錠あたり120mgの割線および刻印を有する円形の素錠を得た。
【００４５】
実施例２
トスフロキサシントシル酸塩水和物100.0g、Ｌ−アスパラギン酸30.0g、エリスリトール33.0g、軽質無水ケイ酸8.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース12.0g、クロスポビドン8.0gおよびスクラロース1.0ｇを秤取し、目開き500μmの篩で篩過後、転動流動造粒乾燥機に仕込み、混合した。その後、1％ポリビニルピロリドン水溶液200.0gを噴霧して造粒し、乾燥および整粒して造粒末を得た。この造粒末に素錠質量に対して0.5％相当量の軽質無水ケイ酸を目開き500μmの篩を通して加え、また素錠質量に対して2.5％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き180μmの篩を通して加え、混合し打錠末を得た。この打錠末を、錠剤径6.5mmで碁石面の杵を用い、打錠機で圧縮成型し、1錠あたり120mgの割線および刻印を有する円形の素錠を得た。
【００４６】
実施例３
トスフロキサシントシル酸塩水和物100.0g、Ｌ−アスパラギン酸30.0g、エリスリトール33.0g、軽質無水ケイ酸8.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース12.0g、クロスポビドン8.0gおよびスクラロース1.0ｇを秤取し、目開き500μmの篩で篩過後、転動流動造粒乾燥機に仕込み、混合した。その後、1％ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー水溶液200.0gを噴霧して造粒し、乾燥および整粒して造粒末を得た。この造粒末に素錠質量に対して0.5％相当量の軽質無水ケイ酸を目開き500μmの篩を通して加え、また素錠質量に対して2.5％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き180μmの篩を通して加え、混合し打錠末を得た。この打錠末を、錠剤径6.5mmで碁石面の杵を用い、打錠機で圧縮成型し、1錠あたり120mgの割線および刻印を有する円形の素錠を得た。
【００４７】
実施例４
トスフロキサシントシル酸塩水和物100.0g、Ｌ−アスパラギン酸30.0g、エリスリトール33.0g、軽質無水ケイ酸8.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース12.0g、クロスポビドン8.0gおよびスクラロース1.0ｇを秤取し、目開き500μmの篩で篩過後、転動流動造粒乾燥機に仕込み、混合した。その後、1％ゼラチン水溶液200.0gを噴霧して造粒し、乾燥および整粒して造粒末を得た。この造粒末に素錠質量に対して0.5％相当量の軽質無水ケイ酸を目開き500μmの篩を通して加え、また素錠質量に対して2.5％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き180μmの篩を通して加え、混合し打錠末を得た。この打錠末を、錠剤径6.5mmで碁石面の杵を用い、打錠機で圧縮成型し、1錠あたり120mgの割線および刻印を有する円形の素錠を得た。
【００４８】
実施例５
トスフロキサシントシル酸塩水和物100.0g、Ｌ−アスパラギン酸30.0g、エリスリトール34.8g、軽質無水ケイ酸8.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース12.0g、クロスポビドン8.0gおよびスクラロース1.0ｇを秤取し、目開き500μmの篩で篩過後、転動流動造粒乾燥機に仕込み、混合した。その後、0.1％ポリビニルアルコール（部分けん化物）水溶液200.0gを噴霧して造粒し、乾燥および整粒して造粒末を得た。この造粒末に素錠質量に対して0.5％相当量の軽質無水ケイ酸を目開き500μmの篩を通して加え、また素錠質量に対して2.5％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き180μmの篩を通して加え、混合し打錠末を得た。この打錠末を、錠剤径6.5mmで碁石面の杵を用い、打錠機で圧縮成型し、1錠あたり120mgの割線および刻印を有する円形の素錠を得た。
【００４９】
実施例６
トスフロキサシントシル酸塩水和物100.0g、Ｌ−アスパラギン酸30.0g、エリスリトール34.6g、軽質無水ケイ酸8.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース12.0g、クロスポビドン8.0gおよびスクラロース1.0ｇを秤取し、目開き500μmの篩で篩過後、転動流動造粒乾燥機に仕込み、混合した。その後、0.2％ポリビニルアルコール（部分けん化物）水溶液200.0gを噴霧して造粒し、乾燥および整粒して造粒末を得た。この造粒末に素錠質量に対して0.5％相当量の軽質無水ケイ酸を目開き500μmの篩を通して加え、また素錠質量に対して2.5％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き180μmの篩を通して加え、混合し打錠末を得た。この打錠末を、錠剤径6.5mmで碁石面の杵を用い、打錠機で圧縮成型し、1錠あたり120mgの割線および刻印を有する円形の素錠を得た。
【００５０】
実施例７
トスフロキサシントシル酸塩水和物100.0g、Ｌ−アスパラギン酸30.0g、エリスリトール34.0g、軽質無水ケイ酸8.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース12.0g、クロスポビドン8.0gおよびスクラロース1.0ｇを秤取し、目開き500μmの篩で篩過後、転動流動造粒乾燥機に仕込み、混合した。その後、0.5％ポリビニルアルコール（部分けん化物）水溶液200.0gを噴霧して造粒し、乾燥および整粒して造粒末を得た。この造粒末に素錠質量に対して0.5％相当量の軽質無水ケイ酸を目開き500μmの篩を通して加え、また素錠質量に対して2.5％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き180μmの篩を通して加え、混合し打錠末を得た。この打錠末を、錠剤径6.5mmで碁石面の杵を用い、打錠機で圧縮成型し、1錠あたり120mgの割線および刻印を有する円形の素錠を得た。
【００５１】
実施例８
トスフロキサシントシル酸塩水和物7.50g、Ｌ−アスパラギン酸2.25g、エリスリトール2.50g、含水二酸化ケイ素0.30g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース1.50gおよびポリビニルアルコール（部分けん化物）0.29gを秤取し、目開き500μmの篩で篩過後、混合した。その末を乳鉢に入れ、水を添加しながら造粒し、目開き850μmの篩で整粒後乾燥し、さらに、目開き500μmの篩で整粒して造粒末を得た。この造粒末に2％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き500μmの篩を通して加え、混合し打錠末を得た。この打錠末を、錠剤径6.5mmで碁石面の杵を用い、打錠機で圧縮成型し、1錠あたり117mgの割線および刻印を有する円形の素錠を得た。
【００５２】
実施例９
トスフロキサシントシル酸塩水和物7.50g、Ｌ−アスパラギン酸2.25g、エリスリトール2.50g、含水二酸化ケイ素0.30g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース1.50gおよびポリビニルアルコール（部分けん化物）0.44gを秤取し、目開き500μmの篩で篩過後、混合した。その末を乳鉢に入れ、水を添加しながら造粒し、目開き850μmの篩で整粒後乾燥し、さらに、目開き500μmの篩で整粒して造粒末を得た。この造粒末に2％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き500μmの篩を通して加え、混合し打錠末を得た。この打錠末を、錠剤径6.5mmで碁石面の杵を用い、打錠機で圧縮成型し、1錠あたり118mgの割線および刻印を有する円形の素錠を得た。
【００５３】
実施例１０
トスフロキサシントシル酸塩水和物7.50g、Ｌ−アスパラギン酸2.25g、エリスリトール2.50g、含水二酸化ケイ素0.30g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース1.50gおよびポリビニルアルコール（部分けん化物）0.59gを秤取し、目開き500μmの篩で篩過後、混合した。その末を乳鉢に入れ、水を添加しながら造粒し、目開き850μmの篩で整粒後乾燥し、さらに、目開き500μmの篩で整粒して造粒末を得た。この造粒末に2％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き500μmの篩を通して加え、混合し打錠末を得た。この打錠末を、錠剤径6.5mmで碁石面の杵を用い、打錠機で圧縮成型し、1錠あたり120mgの割線および刻印を有する円形の素錠を得た。
【００５４】
実施例１１
トスフロキサシントシル酸塩水和物7.50g、Ｌ−アスパラギン酸2.25g、エリスリトール2.33g、軽質無水ケイ酸0.6g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース0.9g、クロスポビドン0.6g、ポリビニルアルコール（部分けん化物）0.3gおよびスクラロース0.075gを秤取し、目開き500μmの篩で篩過後、混合した。その末を乳鉢に入れ、水を添加しながら造粒し、目開き850μmの篩で整粒後乾燥し、さらに、目開き500μmの篩で整粒して造粒末を得た。この造粒末に素錠質量に対して0.5%相当量の軽質無水ケイ酸および2.5％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き500μmの篩を通して加え、混合し打錠末を得た。この打錠末を、錠剤径6.5mmで碁石面の杵を用い、打錠機で圧縮成型し、1錠あたり120mgの割線および刻印を有する円形の素錠を得た。
【００５５】
実施例１２
トスフロキサシントシル酸塩水和物7.50g、Ｌ−アスパラギン酸2.25g、エリスリトール2.18g、軽質無水ケイ酸0.6g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース0.9g、クロスポビドン0.6g、ポリビニルアルコール（部分けん化物）0.45gおよびスクラロース0.075gを秤取し、目開き500μmの篩で篩過後、混合した。その末を乳鉢に入れ、水を添加しながら造粒し、目開き850μmの篩で整粒後乾燥し、さらに、目開き500μmの篩で整粒して造粒末を得た。この造粒末に素錠質量に対して0.5%相当量の軽質無水ケイ酸および2.5％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き500μmの篩を通して加え、混合し打錠末を得た。この打錠末を、錠剤径6.5mmで碁石面の杵を用い、打錠機で圧縮成型し、1錠あたり120mgの割線および刻印を有する円形の素錠を得た。
【００５６】
実施例１３
トスフロキサシントシル酸塩水和物100.0g、Ｌ−アスパラギン酸30.0g、エリスリトール27.0g、軽質無水ケイ酸8.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース12.0g、クロスポビドン8.0gおよびスクラロース1.0ｇを秤取し、目開き500μmの篩で篩過後、転動流動造粒乾燥機に仕込み、混合した。その後、4％ポリビニルアルコール（部分けん化物）水溶液200.0gを噴霧して造粒し、乾燥および整粒して造粒末を得た。この造粒末に素錠質量に対して0.5％相当量の軽質無水ケイ酸を目開き500μmの篩を通して加え、また素錠質量に対して2.5％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き180μmの篩を通して加え、混合し打錠末を得た。この打錠末を、錠剤径6.5mmで碁石面の杵を用い、打錠機で圧縮成型し、1錠あたり120mgの割線および刻印を有する円形の素錠を得た。
【００５７】
実施例１４
トスフロキサシントシル酸塩水和物7.50g、Ｌ−アスパラギン酸2.25g、エリスリトール2.50g、含水二酸化ケイ素0.30g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース1.50g、ポリビニルピロリドン0.29gを秤取し、目開き500μmの篩で篩過後、混合した。その末を乳鉢に入れ、水を添加しながら造粒し、目開き850μmの篩で整粒後乾燥し、さらに、目開き500μmの篩で整粒して造粒末を得た。この造粒末に2％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き500μmの篩を通して加え、混合し打錠末を得た。この打錠末を、錠剤径6.5mmで碁石面の杵を用い、打錠機で圧縮成型し、1錠あたり117mgの割線および刻印を有する円形の素錠を得た。
【００５８】
実施例１５
トスフロキサシントシル酸塩水和物7.50g、Ｌ−アスパラギン酸2.25g、エリスリトール2.50g、含水二酸化ケイ素0.30g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース1.50g、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー0.29gを秤取し、目開き500μmの篩で篩過後、混合した。その末を乳鉢に入れ、水を添加しながら造粒し、目開き850μmの篩で整粒後乾燥し、さらに、目開き500μmの篩で整粒して造粒末を得た。この造粒末に2％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き500μmの篩を通して加え、混合し打錠末を得た。この打錠末を、錠剤径6.5mmで碁石面の杵を用い、打錠機で圧縮成型し、1錠あたり117mgの割線および刻印を有する円形の素錠を得た。
【００５９】
実施例１６
トスフロキサシントシル酸塩水和物100.0g、Ｌ−アスパラギン酸30.0g、エリスリトール34.0g、軽質無水ケイ酸8.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース12.0g、クロスポビドン8.0gおよびスクラロース1.0ｇを秤取し、目開き500μmの篩で篩過後、転動流動造粒乾燥機に仕込み、混合した。その後、0.5％ゼラチン水溶液200.0gを噴霧して造粒し、乾燥および整粒して造粒末を得た。この造粒末に素錠質量に対して0.5％相当量の軽質無水ケイ酸を目開き500μmの篩を通して加え、また素錠質量に対して2.5％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き180μmの篩を通して加え、混合し打錠末を得た。この打錠末を、錠剤径6.5mmで碁石面の杵を用い、打錠機で圧縮成型し、1錠あたり120mgの割線および刻印を有する円形の素錠を得た。
【００６０】
実施例１７
トスフロキサシントシル酸塩水和物100.0g、Ｌ−アスパラギン酸30.0g、エリスリトール31.0g、軽質無水ケイ酸8.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース12.0g、クロスポビドン8.0gおよびスクラロース1.0ｇを秤取し、目開き500μmの篩で篩過後、転動流動造粒乾燥機に仕込み、混合した。その後、2％ゼラチン水溶液200.0gを噴霧して造粒し、乾燥および整粒して造粒末を得た。この造粒末に素錠質量に対して0.5％相当量の軽質無水ケイ酸を目開き500μmの篩を通して加え、また素錠質量に対して2.5％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き180μmの篩を通して加え、混合し打錠末を得た。この打錠末を、錠剤径6.5mmで碁石面の杵を用い、打錠機で圧縮成型し、1錠あたり120mgの割線および刻印を有する円形の素錠を得た。
【００６１】
実施例１８
トスフロキサシントシル酸塩水和物100.0g、Ｌ−アスパラギン酸30.0g、エリスリトール32.0g、軽質無水ケイ酸10.0g、カルメロース10.0gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース10.0gを秤取し、目開き500μmの篩で篩過後、転動流動造粒乾燥機に仕込み、混合した。その後、0.67％ポリビニルアルコール（部分けん化物）水溶液300.0gを噴霧して造粒し、乾燥および整粒して造粒末を得た。この造粒末に素錠質量に対して3.0％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き180μmの篩を通して加え、混合し打錠末を得た。この打錠末を、錠剤径6.5mmで碁石面の杵を用い、打錠機で圧縮成型し、1錠あたり120mgの割線および刻印を有する円形の素錠を得た。
【００６２】
実施例１９
トスフロキサシントシル酸塩水和物100.0g、Ｌ−アスパラギン酸30.0g、エリスリトール32.0g、軽質無水ケイ酸10.0g、カルメロース10.0gおよびクロスポビドン10.0gを秤取し、目開き500μmの篩で篩過後、転動流動造粒乾燥機に仕込み、混合した。その後、0.67％ポリビニルアルコール（部分けん化物）水溶液300.0gを噴霧して造粒し、乾燥および整粒して造粒末を得た。この造粒末に素錠質量に対して3.0％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き180μmの篩を通して加え、混合し打錠末を得た。この打錠末を、錠剤径6.5mmで碁石面の杵を用い、打錠機で圧縮成型し、1錠あたり120mgの割線および刻印を有する円形の素錠を得た。
【００６３】
実施例２０
トスフロキサシントシル酸塩水和物100.0g、Ｌ−アスパラギン酸30.0g、エリスリトール32.0g、軽質無水ケイ酸10.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース10.0gおよびクロスポビドン10.0gを秤取し、目開き500μmの篩で篩過後、転動流動造粒乾燥機に仕込み、混合した。その後、0.67％ポリビニルアルコール（部分けん化物）水溶液300.0gを噴霧して造粒し、乾燥および整粒して造粒末を得た。この造粒末に素錠質量に対して3.0％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き180μmの篩を通して加え、混合し打錠末を得た。この打錠末を、錠剤径6.5mmで碁石面の杵を用い、打錠機で圧縮成型し、1錠あたり120mgの割線および刻印を有する円形の素錠を得た。
【００６４】
実施例２１
トスフロキサシントシル酸塩水和物100.0g、Ｌ−アスパラギン酸30.0g、エリスリトール32.0g、軽質無水ケイ酸10.0gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース20.0gを秤取し、目開き500μmの篩で篩過後、転動流動造粒乾燥機に仕込み、混合した。その後、1％ポリビニルアルコール（部分けん化物）水溶液200.0gを噴霧して造粒し、乾燥および整粒して造粒末を得た。この造粒末に素錠質量に対して3.0％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き180μmの篩を通して加え、混合し打錠末を得た。この打錠末を、錠剤径6.5mmで碁石面の杵を用い、打錠機で圧縮成型し、1錠あたり120mgの割線および刻印を有する円形の素錠を得た。
【００６５】
実施例２２
トスフロキサシントシル酸塩水和物100.0g、Ｌ−アスパラギン酸30.0g、エリスリトール32.0g、軽質無水ケイ酸10.0gおよびクロスカルメロースナトリウム20.0gを秤取し、目開き500μmの篩で篩過後、転動流動造粒乾燥機に仕込み、混合した。その後、1％ポリビニルアルコール（部分けん化物）水溶液200.0gを噴霧して造粒し、乾燥および整粒して造粒末を得た。この造粒末に素錠質量に対して3.0％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き180μmの篩を通して加え、混合し打錠末を得た。この打錠末を、錠剤径6.5mmで碁石面の杵を用い、打錠機で圧縮成型し、1錠あたり120mgの割線および刻印を有する円形の素錠を得た。
【００６６】
実施例２３
トスフロキサシントシル酸塩水和物100.0g、Ｌ−アスパラギン酸30.0g、エリスリトール32.0g、軽質無水ケイ酸10.0gおよびカルボキシメチルスターチナトリウム20.0gを秤取し、目開き500μmの篩で篩過後、転動流動造粒乾燥機に仕込み、混合した。その後、1％ポリビニルアルコール（部分けん化物）水溶液200.0gを噴霧して造粒し、乾燥および整粒して造粒末を得た。この造粒末に素錠質量に対して3.0％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き180μmの篩を通して加え、混合し打錠末を得た。この打錠末を、錠剤径6.5mmで碁石面の杵を用い、打錠機で圧縮成型し、1錠あたり120mgの割線および刻印を有する円形の素錠を得た。
【００６７】
実施例２４
トスフロキサシントシル酸塩水和物100.0g、Ｌ−アスパラギン酸30.0g、エリスリトール43.3g、カルメロース10.0gおよびクロスポビドン10.0gを秤取し、目開き500μmの篩で篩過後、転動流動造粒乾燥機に仕込み、混合した。その後、1％ポリビニルアルコール（部分けん化物）水溶液200.0gを噴霧して造粒し、乾燥および整粒して造粒末を得た。この造粒末に素錠質量に対して2.0％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き180μmの篩を通して加え、混合し打錠末を得た。この打錠末を、錠剤径6.5mmで碁石面の杵を用い、打錠機で圧縮成型し、1錠あたり120mgの割線および刻印を有する円形の素錠を得た。
【００６８】
実施例２５
トスフロキサシントシル酸塩水和物100.0g、Ｌ−アスパラギン酸30.0g、エリスリトール33.3g、含水二酸化ケイ素10.0g、カルメロース10.0gおよびクロスポビドン10.0gを秤取し、目開き500μmの篩で篩過後、転動流動造粒乾燥機に仕込み、混合した。その後、1％ポリビニルアルコール（部分けん化物）水溶液200.0gを噴霧して造粒し、乾燥および整粒して造粒末を得た。この造粒末に素錠質量に対して2.0％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き180μmの篩を通して加え、混合し打錠末を得た。この打錠末を、錠剤径6.5mmで碁石面の杵を用い、打錠機で圧縮成型し、1錠あたり120mgの割線および刻印を有する円形の素錠を得た。
【００６９】
実施例２６
実施例５の素錠に、錠剤コーティング機（DRC-200、パウレック製）にて、コーティング剤（OPADRY 00F440000、日本カラコン合同会社：ヒプロメロース2910 71.500％、マクロゴール6000 14.166％、タルク7.167％、酸化チタン7.067％、三二酸化鉄 0.100％を水に分散したもの）を1錠あたり4mgの割合でコーティングし、1錠あたり124mgのフィルムコーティング錠を得た。
【００７０】
実施例２７
実施例６の素錠に、実施例２６と同様にコーティングし、1錠あたり124mgのフィルムコーティング錠を得た。
【００７１】
実施例２８
実施例７の素錠に、実施例２６と同様にコーティングし、1錠あたり124mgのフィルムコーティング錠を得た。
【００７２】
実施例２９
実施例１の素錠に、実施例２６と同様にコーティングし、1錠あたり124mgのフィルムコーティング錠を得た。
【００７３】
実施例３０
実施例１３の素錠に、実施例２６と同様にコーティングし、1錠あたり124mgのフィルムコーティング錠を得た。
【００７４】
比較例１
トスフロキサシントシル酸塩水和物100.0g、Ｌ−アスパラギン酸30.0g、エリスリトール33.0g、軽質無水ケイ酸8.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース12.0g、クロスポビドン8.0gおよびスクラロース1.0ｇを秤取し、目開き500μmの篩で篩過後、転動流動造粒乾燥機に仕込み、混合した。その後、1％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液200.0gを噴霧して造粒し、乾燥および整粒して造粒末を得た。この造粒末に素錠質量に対して0.5％相当量の軽質無水ケイ酸を目開き500μmの篩を通して加え、また素錠質量に対して2.5％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き180μmの篩を通して加え、混合し打錠末を得た。この打錠末を、錠剤径6.5mmで碁石面の杵を用い、打錠機で圧縮成型し、1錠あたり120mgの割線および刻印を有する円形の素錠を得た。
【００７５】
比較例２
トスフロキサシントシル酸塩水和物100.0g、Ｌ−アスパラギン酸30.0g、エリスリトール33.0g、軽質無水ケイ酸8.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース12.0g、クロスポビドン8.0gおよびスクラロース1.0ｇを秤取し、目開き500μmの篩で篩過後、転動流動造粒乾燥機に仕込み、混合した。その後、1％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液200.0gを噴霧して造粒し、乾燥および整粒して造粒末を得た。この造粒末に素錠質量に対して0.5％相当量の軽質無水ケイ酸を目開き500μmの篩を通して加え、また素錠質量に対して2.5％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き180μmの篩を通して加え、混合し打錠末を得た。この打錠末を、錠剤径6.5mmで碁石面の杵を用い、打錠機で圧縮成型し、1錠あたり120mgの割線および刻印を有する円形の素錠を得た。
【００７６】
比較例３
トスフロキサシントシル酸塩水和物100.0g、Ｌ−アスパラギン酸30.0g、エリスリトール33.0g、軽質無水ケイ酸8.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース12.0g、クロスポビドン8.0gおよびスクラロース1.0ｇを秤取し、目開き500μmの篩で篩過後、転動流動造粒乾燥機に仕込み、混合した。その後、1％α化デンプン水溶液200.0gを噴霧して造粒し、乾燥および整粒して造粒末を得た。この造粒末に素錠質量に対して0.5％相当量の軽質無水ケイ酸を目開き500μmの篩を通して加え、また素錠質量に対して2.5％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き180μmの篩を通して加え、混合し打錠末を得た。この打錠末を、錠剤径6.5mmで碁石面の杵を用い、打錠機で圧縮成型し、1錠あたり120mgの割線および刻印を有する円形の素錠を得た。
【００７７】
比較例４
トスフロキサシントシル酸塩水和物100.0g、Ｌ−アスパラギン酸30.0g、エリスリトール25.0g、軽質無水ケイ酸8.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース12.0g、クロスポビドン8.0ｇおよびスクラロース1.0gを秤取し、目開き500μmの篩で篩過後、転動流動造粒乾燥機に仕込み、混合した。その後、5%ポリビニルアルコール（部分けん化物）水溶液200gを噴霧して造粒し、乾燥および整粒して造粒末を得た。この造粒末に素錠質量に対して0.5%相当量の軽質無水ケイ酸を目開き500μmの篩を通して加え、また素錠質量に対して2.5％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き180μmの篩を通して加え、混合し打錠末を得た。この打錠末を、錠剤径6.5mmで碁石面の杵を用い、打錠機で圧縮成型し、1錠あたり120mgの割線および刻印を有する円形の素錠を得た。
【００７８】
比較例５
トスフロキサシントシル酸塩水和物100.0g、Ｌ−アスパラギン酸30.0g、エリスリトール35.0g、軽質無水ケイ酸8.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース12.0g、クロスポビドン8.0gおよびスクラロース1.0ｇを秤取し、目開き500μmの篩で篩過後、転動流動造粒乾燥機に仕込み、混合した。その後、水200.0gを噴霧して造粒し、乾燥および整粒して造粒末を得た。この造粒末に素錠質量に対して0.5％相当量の軽質無水ケイ酸を目開き500μmの篩を通して加え、また素錠質量に対して2.5％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き180μmの篩を通して加え、混合し打錠末を得た。この打錠末を、錠剤径6.5mmで碁石面の杵を用い、打錠機で圧縮成型し、1錠あたり120mgの割線および刻印を有する円形の素錠を得た。
【００７９】
本発明の錠剤は、小児等の服薬コンプライアンスを向上した小児用の抗菌剤として有用である。