(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
0006780958.tif 000014
で表わされるピリジンカルボン酸化合物を、酢酸エステル系溶媒およびメタノールを含む混合溶媒中で結晶化させることを特徴とする、融点が１５８．５℃以上１６１℃未満の範囲にあり、Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折において、２θが少なくとも１０．１°±０．２°及び１３．９°±０．２°に特徴的なピークを有する結晶構造の前記式（１）で表わされるピリジンカルボン酸化合物の製造方法。
【請求項２】
前記酢酸エステル系溶媒として、下記式（２）
【化２】
0006780958.tif 000015
（式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基である。）で示されるエステル系溶媒を使用する請求項１に記載のピリジンカルボン酸化合物の製造方法。
【請求項３】
前記混合溶媒を１００体積％としたとき、酢酸エステル系溶媒５０体積％以上９０体積％以下、メタノール１０体積％以上５０体積％以下である請求項１又は２記載のピリジンカルボン酸化合物の製造方法。
【請求項４】
下記式（１）
【化３】
0006780958.tif 000016
で表わされるピリジンカルボン酸化合物であって、融点が１５８．５℃以上１６１℃未満の範囲にあり、Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折において、２θが少なくとも１０．１°±０．２°及び１３．９°±０．２°に特徴的なピークを有する結晶構造のピリジンカルボン酸化合物。
【請求項５】
さらに、Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折により、２θが少なくとも１１．４°±０．２°、１２．９°±０．２°、１６．３°±０．２°、１７．１°±０．２°、１９．９°±０．２°、２０．４°±０．２°、２４．６°±０．２°、２６．８°±０．２°、２７．３°±０．２°にピークを有する化合物である、請求項４に記載のピリジンカルボン酸化合物。
【請求項６】
請求項４又は５に記載のピリジンカルボン酸化合物を還元することにより、下記式（３）
【化４】
0006780958.tif 000017
で表わされるピリジンメタノール化合物を製造する方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法により、前記ピリジンメタノール化合物を製造した後、該ピリジンメタノール化合物を酸存在下で環化反応を行うことにより、下記式（４）
【化５】
0006780958.tif 000018
で表わされる（１４ｂＲＳ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチルピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンザゼピンを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な結晶構造を有する１−（３−カルボキシピリジル−２−）−２−フェニル−４−メチルピペラジン及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（４）
【０００３】
【化１】
0006780958.tif 000002
【０００４】
で表わされる化合物は、正式名称が（１４ｂＲＳ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチルピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンザゼピン（以下「ミルタザピン」ともいう。）であり、毒性が低く、優れた抗精神薬として用いられている。
【０００５】
このミルタザピンは、以下の工程で製造できることが知られている（特許文献１参照）。
【０００６】
【化２】
0006780958.tif 000003
【０００７】
なお、式中、当然のことながら、Ｍｅは、メチル基である。
【０００８】
先ず、上記式（５）で示される１−（３−シアノピリジル−２−）−２−フェニル−４−メチルピペラジン（以下、「シアノピリジン化合物」ともいう。）をアルカリ等の存在下で反応させて、上記式（１）に示される１−（３−カルボキシピリジル−２−）−２−フェニル−４−メチルピペラジン（以下「ピリジンカルボン酸化合物」ともいう。）を取得する。次いで、このピリジンカルボン酸化合物を還元し、上記式（３）で示す１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２−）−２−フェニル−４−メチルピペラジン（以下、「ピリジンメタノール化合物」ともいう。）を取得する。そして、最後に、このピリジンメタノール化合物を、酸存在下、環化反応を行うことにより、ミルタザピンを製造する。ミルタザピンは、以上のように複数の工程を経て得られるため、中間体の製造時に、より生産性が高く、高純度のものが製造できる方法を採用することが望まれている。
【０００９】
特許文献１には、ピリジンカルボン酸化合物を還元するに際し、以下の方法が示されている。具体的には、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦとする場合もある）中で金属アルミニウム還元剤を用いて反応を行う方法である。
【００１０】
しかしながら、上記方法により、高純度のピリジンメタノール化合物を製造しようとした場合、以下の点で改善の余地があることが分かった。すなわち、特許文献１においては、上記式（１）で示されるピリジンカルボン酸化合物をＴＨＦ中で還元をおこなっているが、特許文献１に記載の方法で得られたピリジンカルボン酸化合物（下記に記載するＩ型結晶ピリジンカルボン酸）は、ＴＨＦに対する溶解性が低く、大量のＴＨＦを使用しなければならないという点である。加えて、比較的長時間の反応が必要になり、しかも、副生物が多くなるという点である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特公昭５９−４２６７８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
具体的には、特許文献１に記載の方法に従えば、該ピリジンカルボン酸化合物２０．４ｇを、３００ｍｌのＴＨＦ中に加えて１時間攪拌した後、得られた混合物を、６００ｍｌのＴＨＦと２０．４ｇの水素化リチウムアルミニウム（還元剤）とを混合した懸濁液（還流温度）中に加え、４時間反応させる必要があった。そして、本発明者等の検討によれば、前記混合物は、該ピリジンカルボン酸化合物が完全に溶解しておらず、懸濁状態にあることが分かった。さらに、副生成物として
下記式（６）
【００１３】
【化３】
0006780958.tif 000004
【００１４】
で示される過剰還元体が増加する場合があることも分かった。これは、該ピリジンカルボン酸化合物を還元剤が多量に含まれる懸濁液中に加えるために過剰に還元反応が進むこと、および長時間の反応が原因と考えられた。
【００１５】
そのため、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒に対する溶解性を高めたピリジンカルボン酸化合物を使用すれば、短時間で反応を進行させることができ、過剰な還元反応を抑制できると考えられた。さらに、溶解性を高くすることによって、ピリジンカルボン酸化合物が溶解した溶液中に還元剤を添加することが容易となり、より一層、過剰な還元反応を抑制できるものと考えられた。そして、その結果、過剰還元体の含有量が低い、高純度のピリジンメタノール化合物を製造でき、さらに、最終的に得られるミルタザピンも高純度のものを製造できると考えられた。
【００１６】
従って、本発明の目的は、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒への溶解性が高い新規の結晶形のピリジンカルボン酸化合物を提供するとともに、高純度のピリジンメタノール化合物、およびミルタザピンを製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意検討を行った。具体的には、ピリジンカルボン酸化合物の結晶形態を検討し、有機溶媒、特に、ＴＨＦ、ジオキサン等の工業的に使用し易い有機溶媒に対して、溶解性の高い結晶構造を有するピリジンカルボン酸化合物、およびその製造方法を検討した。その結果、該ピリジンカルボン酸化合物を合成する際に、酢酸エステルおよびメタノールを含む溶媒系で晶析を実施し、取得したピリジンカルボン酸化合物が、高純度であり、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒への溶解度が高いものであることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１８】
即ち、第一の本発明は、
下記式（１）
【００１９】
【化４】
0006780958.tif 000005
【００２０】
で表わされるピリジンカルボン酸化合物であって、融点が１５８．５℃以上１６１℃未満の範囲にあり、Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折において、２θが少なくとも１０．１°±０．２°及び１３．９°±０．２°に特徴的なピークを有する結晶構造のピリジンカルボン酸化合物である。
【００２１】
そして、前記ピリジンカルボン酸化合物は、さらに、Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折により、２θが少なくとも１１．４°±０．２°、１２．９°±０．２°、１６．３°±０．２°、１７．１°±０．２°、１９．９°±０．２°、２０．４°±０．２°、２４．６°±０．２°、２６．８°±０．２°、２７．３°±０．２°にピークを有する化合物であることが好ましい。
【００２２】
第二の本発明は、下記式（１）
【００２３】
【化５】
0006780958.tif 000006
【００２４】
で表わされるピリジンカルボン酸化合物を、酢酸エステル系溶媒およびメタノールを含む混合溶媒中で結晶化させることを特徴とする、融点が１５８．５℃以上１６１℃未満の範囲にあり、Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折において、２θが少なくとも１０．１°±０．２°及び１３．９°±０．２°に特徴的なピークを有する結晶構造の前記式（１）で表わされるピリジンカルボン酸化合物の製造方法である。
【００２５】
第二の方法においては、前記酢酸エステル系溶媒として、下記式（２）
【００２６】
【化６】
0006780958.tif 000007
【００２７】
（式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基である。）で示されるエステル系溶媒を使用することが好ましい。式（２）で示されるエステル系溶媒とメタノールの混合溶媒を使用することにより、高純度なピリジンカルボン酸化合物が得られる。
【００２８】
第三の本発明は、前記ピリジンカルボン酸化合物を還元することにより、下記式（３）
【００２９】
【化７】
0006780958.tif 000008
【００３０】
で表わされるピリジンメタノール化合物を製造する方法である。
【００３１】
第四の本発明は、第三の本発明の方法により、前記ピリジンメタノール化合物を製造した後、該ピリジンメタノール化合物を酸存在下で環化反応を行うことにより、下記式（４）
【００３２】
【化８】
0006780958.tif 000009
【００３３】
で表わされる（１４ｂＲＳ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチルピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンザゼピン（ミルタザピン）を製造する方法である。
【発明の効果】
【００３４】
本発明のピリジンカルボン酸化合物は、新規な結晶構造を有し、高純度のものである。このピリジンカルボン酸化合物は、従来の結晶形と比較して、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒に対する溶解性が良好であり、従来の技術と比較して、還元反応を低温、且つ時間を短縮して行うことが可能である。したがって、本発明の方法によれば、過剰還元体の含有量が少ないピリジンメタノール化合物を容易に製造することができる。さらには、高純度のミルタザピンを製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】実施例１において製造された本発明のピリジンカルボン酸化合物のＸ線回折チャートである。
【図２】実施例１において製造された本発明のピリジンカルボン酸化合物のＤＳＣ曲線である。
【図３】比較例１において製造されたＩ型ピリジンカルボン酸化合物のＸ線回折チャートである。
【図４】比較例１において製造されたＩ型ピリジンカルボン酸化合物のＤＳＣ曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
以下本発明を詳しく説明する。
【００３７】
（ＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸）
本発明の結晶化合物である、下記式（１）
【００３８】
【化９】
0006780958.tif 000010
【００３９】
で表わされるピリジンカルボン酸化合物は、所定の結晶構造を有する。即ち、該ピリジンカルボン酸化合物は、Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折により、２θが少なくとも１０．１°±０．２°及び１３．９°±０．２°に特徴的なピークを有する結晶構造のものである（以下、この結晶構造を有するものを単に「ＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸」とする場合もある。）。
【００４０】
上記ＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸は、下記の実施例において詳細に説明するが、特許文献１の方法で得られるピリジンカルボン酸化合物（以下、このピリジンカルボン酸化合物をＩ型結晶ピリジンカルボン酸とする場合もある）と比較して、有機溶媒に対する溶解性が飛躍的に改善されている。
【００４１】
具体的には、室温において、ＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸は、Ｉ型結晶ピリジンカルボン酸よりも約１／５の量のＴＨＦで溶解する。そして、同体積のＴＨＦを使用した場合、速やかに溶解する。そのため、ピリジンカルボン酸化合物の還元反応が特許文献１の反応時間と比較して、短時間で終了し、ピリジンカルボン酸化合物が過剰に還元された前記式（６）で示される過剰還元体の生成を低減することができる。そのため、ＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸を使用することにより、前記式（４）で表わされるピリジンメタノール化合物、及びミルタザピンを高純度で製造することができる。なお、比較例で示すが、従来のＩ型結晶ピリジンカルボン酸は、１０．１°±０．２°、および１３．９°±０．２°にピークを有さない。
【００４２】
本発明のＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸は、Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折により、２θが少なくとも１０．１°±０．２°及び１３．９°±０．２°に特徴的なピークを有するものであれば、他のピークについては、特に制限されるものではない。ただし、取り扱い易さ、生成のし易さを考慮すると、ＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸は、Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折により、２θが少なくとも１０．１°±０．２°、１０．８°±０．２°、１１．４°±０．２°、１２．９°±０．２°、１３．９°±０．２°、１６．３°±０．２°、１７．１°±０．２°、１８．３°±０．２°、１９．９°±０．２°、２０．４°±０．２°、２２．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２６．８°±０．２°、２７．３°±０．２°にピークを有する化合物であることが好ましい。
【００４３】
本発明のＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸は、特に制限されるものではないが、融点が１５８．５℃以上１６１℃未満の範囲にあることが好ましく、さらに１５８．５℃以上１６０．４℃以下の範囲にあることが好ましい。
【００４４】
本発明のＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸が、ＴＨＦ等の溶媒に対する溶解性が向上する理由は明らかではないが、Ｘ線回折の結果から、従来のＩ型結晶ピリジンカルボン酸にはないピークを有し、逆にＩ型結晶ピリジンカルボン酸が有する特徴的なピークを有さないため、結晶構造の違いに起因しているものと考えられる。そして、その結晶構造の違いが、融点にも反映され、従来のＩ型結晶ピリジンカルボン酸よりも低融点になっているものと推定される。なお、比較例に示すが、本発明者等の検討によれば、Ｉ型結晶ピリジンカルボン酸の融点は、１６２．０℃以上１６３．５℃以下である。特許文献１には、Ｉ型結晶ピリジンカルボン酸の融点は１６１℃以上１６２℃以下であることが記載されている。本発明者等の検討結果と特許文献１との融点の差は、測定方法が異なることに起因していると思われるが、何れにせよ、従来のＩ型結晶ピリジンカルボン酸の融点は、本発明のＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸の融点よりも高い。
次に、ＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸の製造方法について説明する。
【００４５】
（ＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸の製造方法）
上記ＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸は、特に制限されるものではないが、以下の方法で製造することが好ましい。具体的には、酢酸エステル系溶媒およびメタノールを含む混合溶媒中で、前記式（１）で表わされるピリジンカルボン酸化合物を結晶化させることが好ましい。
【００４６】
（結晶化させるピリジンカルボン酸化合物）
該混合溶媒中で一旦溶解させるピリジンカルボン酸化合物は、特に制限されるものではないが、Ｉ型結晶ピリジンカルボン酸、ＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸の何れであってもよい。また、純度の高い精製物、不純物を含むもの、前記シアノピリジン化合物をアルカリ等の存在下で反応させて得られる反応溶液に含まれるものを対象とすることもできる。中でも、前記混合溶媒中で結晶化させることにより、高純度化することも可能であることから、不純物を含むもの、前記反応溶液に含まれるものを対象とすることが好ましい。
【００４７】
（混合溶媒）
本発明において、対象となるピリジンカルボン酸化合物は、酢酸エステル系溶媒およびメタノールを含む混合溶媒中で溶解し、その後、該混合溶媒中で結晶化させることにより、製造できる。
【００４８】
前記混合溶媒として使用する酢酸エステル系溶媒は、特に制限されるものではないが、下記式（２）
【００４９】
【化１０】
0006780958.tif 000011
【００５０】
（式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基である。）で示されるエステル系溶媒であることが好ましい。具体的な溶媒を例示すれば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチルが挙げられる。この中でも、ＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸の純度をより高めるため、また、工業的な汎用性の観点より、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピルを使用することが好ましい。
【００５１】
前記混合溶媒において、酢酸エステル系溶媒とメタノールの混合比は、特に制限されるものではないが、高収率で純度の高いＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸を得るためには、混合溶媒を１００体積％としたとき、酢酸エステル系溶媒５０体積％以上９０体積％以下、メタノール１０体積％以上５０体積％以下であることが好ましく、酢酸エステル系溶媒６０体積％以上８７体積％以下、メタノール１３体積％以上４０体積％以下であることがより好ましく、酢酸エステル系溶媒７５体積％以上８５体積％以下、メタノール１５体積％以上２５体積％以下であることがさらに好ましい。なお、この混合比は、２３℃の標準状態における体積比である。
【００５２】
また、混合溶媒の使用量も、対象となるピリジンカルボン酸化合物の状態、溶解時の温度等によって最適値が変わるが、操作性よく、高純度で高収率のＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸を得るためには、以下の使用量とすることが好ましい。すなわち、ピリジンカルボン酸化合物の固形分１ｇ当たり、混合溶媒を２ｍｌ以上１０ｍｌ以上使用することが好ましく、３ｍｌ以上８ｍｌ以下使用することがより好ましく、４ｍｌ以上７ｍｌ以下使用することがさらに好ましい。
【００５３】
混合溶媒中でピリジンカルボン酸化合物を溶解させる方法は特に制限されるものではない。具体的には、前記混合溶媒を準備し、混合溶媒にピリジンカルボン酸化合物を溶解させることができる。また、一方の溶媒と対象となるピリジンカルボン酸化合物とを予め混合しておき、次いで、他方の溶媒を混合してもよい。
【００５４】
本発明においては、前記の通り結晶化させるため、高純度のＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸を得ることができる。そのため、前記式（５）で表わされるシアノピリジン化合物をアルカリ等の存在下で反応させて得られる反応溶液に含まれるものを対象とすることができる。次に、この反応溶液に含まれるピリジンカルボン酸化合物を前記混合溶媒に溶解させる際の具体的な方法について説明する。
【００５５】
（シアノピリジン化合物からピリジンカルボン酸化合物への変換反応）
シアノピリジン化合物のシアノ基をカルボン酸へ変換する方法は、公知の方法、例えば、特許文献１に記載された方法を採用できる。なお、シアノピリジン化合物は特開２００９−１６７１６６号公報に記載の方法により製造できる。
【００５６】
具体的には、水酸化カリウムを含有したエタノール溶液中に前記シアノピリジン化合物を加えて、加熱還流下で反応させる。こうすることで、前記式（１）で表わされるピリジンカルボン酸化合物へ変換することができる。反応終了後、反応液に水を加え、エタノールを減圧留去し、水層をジクロロメタンで洗浄した後、塩酸で水層のｐＨを中性にすることで、ピリジンカルボン酸化合物を含む水溶液（反応溶液に含まれるピリジンカルボン酸化合物）を得ることができる。
【００５７】
（反応溶液中のピリジンカルボン酸を溶解させる方法）
前記水溶液に含まれるピリジンカルボン酸化合物は以下の手法により、混合溶媒中で溶解させることができる。前記方法で得られた水溶液に、前記酢酸エステル系溶媒を加えて、ピリジンカルボン酸化合物を抽出する。この酢酸エステル系溶媒中に抽出されたピリジンカルボン酸化合物とメタノールとを混合して、混合溶媒中に溶解したピリジンカルボン酸化合物の混合溶液を準備することができる。ただし、酢酸エステル系溶媒の濃縮を行い、一旦、ピリジンカルボン酸化合物の固体を得、この固体を混合溶媒に溶解させることもできる。
【００５８】
以上のような操作を行うことにより、反応溶液中のピリジンカルボン酸化合物を対象物として、混合溶媒中に溶解させることができる。これ以下の工程においては、溶解させる対象物が、Ｉ型結晶ピリジンカルボン酸、ＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸、純度の高い精製物、不純物を含むもの、又は反応溶液に含まれるものの何れであっても、同様の操作を行うことができる。以下、これ以降の工程について説明する。
【００５９】
（溶解温度）
混合溶媒中でピリジンカルボン酸化合物を溶解させる際の温度（溶解温度）は、混合溶媒の使用量、混合比によって最適温度が変わるため、一概に限定できるものではない。ただし、操作性を向上し、純度の高いＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸を得るためには、該溶解温度は、２３℃以上混合溶媒の沸点以下であることが好ましく、４０℃以上６０℃以下とすることがより好ましい。
【００６０】
（結晶化の温度、冷却速度等）
本発明においては、混合溶媒中でピリジンカルボン酸化合物を溶解した後、得られた混合溶液を冷却し、ＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸が結晶化したスラリー液とすることが好ましい。次いで、このスラリー液を特定の温度（熟成温度）として、ＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸を十分な量、結晶化させることが好ましい。この熟成温度は、得られるＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸の収率、および純度を考慮すると、−１５℃以上溶解温度以下とすることが好ましく、−１５℃以上、溶解温度よりも低く３０℃以下とすることがより好ましく、−１０℃以上２０℃以下とすることがさらに好ましく、−５℃以上１０℃以下とすることが特に好ましい。
【００６１】
また、前記溶解温度から前記熟成温度まで冷却する時間（冷却速度）は、特に制限されるものではないが、ＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸の純度を考慮すると、５℃／時間以上〜３５℃／時間以下とすることが好ましく、１０℃／時間以上３０℃／時間以下とすることがさらに好ましい。
【００６２】
本発明においては、熟成温度にしてスラリー液を放置しておくことが好ましいが、この放置しておく時間は、特に制限されるものではない。中でも、収率向上及び操作効率の観点より、１時間以上２４時間以下が好ましく、１時間以上１０時間以下がより好ましく、１時間以上６時間以下が特に好ましい。
【００６３】
以上のような条件によれば、ＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸の結晶を効率よく得ることができる。結晶をより確実に得るためには、ＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸の種晶を混合溶液に加えることもできる。種晶を加える温度としては、結晶を確実に析出させるためには、３０℃以上５０℃以下の範囲で加えるのが好ましい。種晶の量としては、ピリジンカルボン酸化合物１００質量部に対して、０．１質量部以上０．５質量部以下とすることが好ましい。
【００６４】
（取り出し工程等の後工程）
熟成温度で放置したスラリー液は、次いで、濾過してＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸を取り出す。濾過する際の温度は、特に制限されるものではないが、−１５℃以上３０℃以下であることが好ましく、−１０℃以上２０℃以下であることがより好ましく、−５℃以上１０℃以下であることが特に好ましい。
【００６５】
濾別したＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸は、溶媒で洗浄することが好ましい。洗浄溶媒としては酢酸エステル系溶媒およびメタノールの混合溶媒を用いることが好ましい。中でも、前記混合溶媒を使用することが好ましく、溶解時に使用した混合溶媒と同じ組成のもので洗浄することが好ましい。洗浄時の溶媒の温度は、−１５℃〜３０℃が好ましく、−１０℃〜２０℃がより好ましく、−５℃〜１０℃が特に好ましい。洗浄溶媒の量は、特に限定されるものではないが、固形分のピリジンカルボン酸化合物１ｇに対して、１ｍｌ以上５ｍｌ以下であることが好ましい。
【００６６】
洗浄後のＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸は、０．５ｋｐａ以上５ｋｐａ以下の減圧下、４０℃以上５０℃以下の温度で乾燥することが好ましい。
【００６７】
以上のような結晶化操作により、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒に対する溶解性が高く、高純度なＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸を得ることができる。ＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸のＴＨＦに対する溶解性が高くなった作用機構ついては明らかではないが、Ｉ型結晶ピリジンカルボン酸と比較してＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸の融点が低いことから、ＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸は準安定型の結晶と考えられる。そのため、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒に対する溶解性が増加したものと考えられる。
【００６８】
得られたＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸を用いることにより、過剰還元体の含有量が極めて少ないピリジンメタノール化合物を製造することができる。次に、ピリジンメタノール化合物の製造方法について説明する。
【００６９】
（ピリジンメタノール化合物の製造方法）
本発明においては、前記方法により得られたＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸を使用して、前記式（３）で示されるピリジンメタノール化合物を製造する。該ピリジンメタノール化合物を製造する方法は、特に制限されるものではなく、公知の方法を採用することができる。すなわち、Ｉ型結晶ピリジンカルボン酸を使用した場合と同じ条件を採用することもできる。つまり、特許文献１に記載の方法を採用することもできる。
【００７０】
特許文献１の方法に従えば、還元剤を含む懸濁したＴＨＦ溶液中に、ＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸が溶解したＴＨＦ溶液を添加し、反応させることができる。この際、ＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸は溶解性が高いため、比較的少ない量のＴＨＦであっても、短時間で溶解させることができる。
【００７１】
本発明は、上記の特許文献１に記載された方法と同様の方法でピリジンメタノール化合物を製造することもできるが、溶解性が高いＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸を使用するため、以下の方法を採用することが好ましい。具体的には、ＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸とＴＨＦとを混合してＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸を溶解させ、得られた溶解液に、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を添加する方法である。なお、該還元剤は、必要に応じて有機溶媒を含む懸濁液として添加することもできる。この方法によれば、過剰な還元反応をより一層、抑制することができる。この場合、反応温度は、２０℃以上ＴＨＦの還流温度（約６６℃）以下とすることができ、反応時間は１時間以上５時間以下とすることができる。また、ＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸の濃度（全反応溶媒（例えば、ＴＨＦなどであり、懸濁液に含まれる溶媒を含む）の使用量に対する濃度）は、該ＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸１ｇ当たり、反応溶媒を５ｍｌ以上４０ｍｌ以下とすることができる。中でも、本発明のＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸は、ＴＨＦ等のエーテル溶媒に対する溶解性が高いため、反応時間を２時間以上３時間以下、反応温度を２０℃以上５０℃以下とすることもできる。
【００７２】
また、ＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸の濃度を、該ＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸１ｇ当たり、好ましくは反応溶媒を５ｍｌ以上２０ｍｌ以下とすることができ、さらに好ましくは反応溶媒を５ｍｌ以上１０ｍｌ以下とすることもできる。このような条件を採用することにより、前記式（６）で示される過剰還元体の副生量をより低減できる。
【００７３】
本発明において、使用する還元剤も、公知のものを使用することができる。具体的には、特許文献１で使用されている水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）や、その他、ソジウムジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミネート等を使用することが好ましい。特許文献１に記載の方法よりも過剰な還元反応を抑制するためには、該還元剤の使用量（反応に使用する還元剤の全量）は、ＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸１モルに対して、２〜８モルとすることが好ましく、２〜５モルとすることがさらに好ましい。なお、還元剤は、必要に応じて有機溶媒と混合した懸濁液として使用できるが、該有機溶媒としては、トルエンのような芳香族系の溶媒を使用することもできる。特に、ソジウムジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミネートを使用する場合には、トルエンを含む懸濁液として使用することが好ましい。このような芳香族系の溶媒を使用する場合、前記のＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸の濃度において、反応溶媒は、懸濁液に含まれる芳香族系の溶媒を含むものとして、その量が算出される。
【００７４】
反応終了後は、公知の方法で処理することができる。具体的には、反応終了後、冷却し、水を加えて過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解し、生じた無機塩をろ過する。そして、得られたＴＨＦ溶液を濃縮し、必要に応じて、公知の精製方法により精製し、ピリジンメタノール化合物を得ることができる。
【００７５】
次いで、得られたピリジンメタノール化合物は、公知に方法により、前記式（５）で示されるミルタザピンとすることができる。ミルタザピンの製造方法について、説明する。
【００７６】
（ミルタザピンの製造方法）
前記方法で得られたピリジンメタノール化合物を、特許文献１に記載の方法により、ミルタザピンとすることができる。具体的には、前記ピリジンメタノール化合物を濃硫酸に徐々に加え、数時間撹拌する。反応終了後、水を加え、濃アンモニア水を加えて、反応混合物をアルカリ性とした後、反応混合物にクロロホルムを加え、抽出する。クロロホルム抽出物を濃縮し、これにジエチルエーテルを加えて結晶化させ、得られた結晶を石油エーテルにて再結晶することにより、精製されたミルタザピンとすることができる。なお、前記方法は、特許文献１に記載の方法と同じであるが、例えば、精製時の再結晶溶媒などを変更することもできる。具体的には、イソプロパノール及び水の混合溶媒を使用することもできる。
【００７７】
本方法によれば、原料となるピリジンメタノール化合物が、不純物で副生物の過剰還元体の含有量が少ないため、高純度のミルタザピンを得ることができる。
【実施例】
【００７８】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されることはない。なお、実施例及び比較例における各種測定および評価方法は以下の通りである。
【００７９】
先ず、ＩＩ型結晶のピリジンカルボン酸化合物の評価方法、分析方法、および純度の測定方法について説明する
（１）Ｉ型及びＩＩ型結晶のピリジンカルボン酸化合物の溶解性評価
１００ｍｇのＩ型及びＩＩ型結晶のピリジンカルボン酸化合物の結晶をナスフラスコに入れ、室温下、ＴＨＦを適量加えた後、攪拌を行った。目視にて全量が溶解した時のＴＨＦ量を簡易的な溶解度の指標とした。
【００８０】
（２）結晶の分析方法
＜ピリジンカルボン酸化合物の結晶形の測定＞
装置：Ｘ線回折装置（ＸＲＤ）。
機種：ＳｍａｒｔＬａｂ（株式会社リガク製）。
測定方法：ＡＳＣ６  ＢＢ  Ｄｔｅｘ。
Ｘ 線出力：４０ｋＶ−３０ｍＡ。
波長：ＣｕＫａ／１．５４１８５８Å。
試料量：０．５ｇ
＜ピリジンカルボン酸化合物の融点の測定＞
装置：示差走査熱量計（ＤＳＣ）。
機種：ＤＳＣ６２００（エスアイアイ・ナノテクノロジー社製）。
昇温条件：１０℃／分。（３０℃〜２００℃まで昇温）
ガス：窒素。
【００８１】
（３）ピリジンカルボン酸化合物及びピリジンメタノール化合物の純度測定
製造したピリジンメタノール化合物の純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。ＨＰＬＣ測定に使用した装置、測定の条件は、下記の装置、条件を採用した。
装置：ウォーターズ社製２６９５（ＨＰＬＣ）
検出器：紫外吸光光度計（ウォーターズ２４８９）
検出波長：２４０ｎｍ
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリカゲルが充填されたもの。
移動相及び送液方法：以下に示す移動相Ａ及びＢを用い、試料注入後の経過時間に従い、両者の混合比を下記表１に示す様に制御し、送液した。
移動相Ａ：ペンタンスルホン酸ナトリウム３ｇを水３０００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン９ｍＬを加えた後、リン酸を加えてｐＨ２．５とした。
移動相Ｂ：ペンタンスルホン酸ナトリウム３ｇを水９００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン９ｍＬを加えた後、リン酸を加えてｐＨ２．５とした。これにアセトニトリル１０５０ｍＬ及びメタノール１０５０ｍＬを加えた。
流量：毎分１．５ｍＬ。
カラム温度：４０℃付近の一定温度。
【００８２】
【表１】
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【００８３】
製造例  
（シアノピリジン化合物の製造方法）
１−メチル−３−フェニルピぺラジン５．５ｇ（３１．３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−シアノピリジン４．５ｇ（３１．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４．１ｇ（３１．３ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム５．２ｇ（３１．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに加え、窒素雰囲気下、１３０℃で２４時間撹拌した。反応終了後、減圧下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びトリエチルアミンを反応液より留去した後、水２０ｍＬと酢酸エチル２５ｍＬを加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを８〜９に調製した。分液後、水層を酢酸エチル３０ｍＬで２回抽出し、合わせた有機層を５％重層水で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を石油エーテルから結晶化し、シアノピリジン化合物３．１ｇを収率３６％で得た。
【００８４】
実施例１
（ＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸の製造方法）
シアノピリジン化合物１９．５ｇ（７０．１ｍｍｏｌ）を２５％水酸化カリウム含有エタノールに加えて、撹拌しながら１００℃で約２０時間撹拌した。反応終了後、水３９０ｍＬを加え、減圧下エタノールを留去し、水層をジクロロメタン１００ｍＬで２回抽出した。水層に２Ｍ塩酸を滴下し、ｐＨを６〜７に中和し、水層を酢酸エチル１００ｍＬで２回抽出した。減圧下、酢酸エチルを留去したのち、アモルファス状物質を得た。ＨＰＬＣによりピリジンカルボン酸化合物の純度を確認し、このアモルファス状物質に含まれるピリジンカルボン酸化合物は１８．４ｇであることを確認した。
【００８５】
このアモルファス状物質に酢酸エチル／メタノール（８０体積％／２０体積％の混合溶媒）９７．５ｍＬを加えて、６０℃（溶解温度）に加熱して混合溶液を得た。次いで、混合溶液を２０℃／時間の冷却速度で５℃までに冷却し、スラリー液とした後、５℃（熟成温度）で約４時間撹拌した。結晶をろ過し、５℃に冷却した酢酸エチル／メタノール（８０体積％／２０体積％の混合溶媒）１９．５ｍＬで２回結晶を洗浄し、ピリジンカルボン酸化合物  １４．７ｇを収率７１％で得た（ＨＰＬＣ純度９８．７％）。
【００８６】
（結晶形評価）
この結晶を試料としてＸＲＤを測定すると、この結晶は２θ＝１０．１°、１０．８°、１１．４°、１２．９°、１３．９°、１６．３°、１７．１°、１８．３°、１９．９°、２０．４°、２２．５°、２４．６°、２６．８°、２７．３°にピークを与える結晶構造を有する化合物であることが分かった。この結果から、この結晶はＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸であることを確認した。
【００８７】
（融点）
１５９．２℃（ＤＳＣ吸熱ピークのピークトップを融点とした。）であった。
【００８８】
（溶解性評価）
得られた結晶のＴＨＦへの溶解性を上記方法で確認したところ、該結晶１００ｍｇは、ＴＨＦ２．４ｍＬで溶解させることが可能であった。また、ＴＨＦへの溶解性を前記（２）の方法で確認したところ、該結晶１００ｍｇは、ＴＨＦ２．４ｍＬで溶解させることが可能であった。また、ジオキサンに対して、該結晶１００ｍｇは、ジオキサン２．１ｍＬで溶解させることが可能であった。
【００８９】
実施例２〜１２
（ＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸の製造方法）
酢酸エステル系溶媒の種類とメタノールとの混合比率を表２に示す様に変更した混合溶媒を使用した以外は、実施例１と同様の操作を行い、ピリジンカルボン酸化合物の結晶を得た。
【００９０】
得られた結晶は、全て、２θ＝１０．１°±０．２°、１０．８°±０．２°、１１．４°±０．２°、１２．９°±０．２°、１３．９°±０．２°、１６．３°±０．２°、１７．１°±０．２°、１８．３°±０．２°、１９．９°±０．２°、２０．４°±０．２°、２２．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２６．８°±０．２°、２７．３°±０．２°にピークを与える結晶構造を有する化合物であった。
【００９１】
また、融点は、１５８．５℃以上１６１℃未満の範囲にあった。
【００９２】
さらに、実施例２〜１２で得られた各ピリジンカルボン酸化合物のＴＨＦ及びジオキサンに対する溶解性は実施例１に示した溶解性と同様の溶解性を示した。
【００９３】
【表２】
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【００９４】
実施例１３
酢酸エチルとメタノールの混合溶媒を用いての結晶化操作において、ＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸の熟成温度を１０℃とした以外は実施例１と同様の操作を行い、ピリジンカルボン酸化合物の結晶１４．３ｇを収率６９％で得た（ＨＰＬＣ純度９８．７％）。
【００９５】
得られた結晶は、２θ＝１０．１°±０．２°、１０．８°±０．２°、１１．４°±０．２°、１２．９°±０．２°、１３．９°±０．２°、１６．３°±０．２°、１７．１°±０．２°、１８．３°±０．２°、１９．９°±０．２°、２０．４°±０．２°、２２．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２６．８°±０．２°、２７．３°±０．２°にピークを与える結晶構造を有する化合物であった。
【００９６】
また、融点は、１５８．５℃以上１６１℃未満の範囲にあった。
【００９７】
さらに、得られた各ピリジンカルボン酸化合物のＴＨＦ及びジオキサンに対する溶解性は実施例１に示した溶解性と同様の溶解性を示した。
【００９８】
得られた結晶は、全て、２θ＝１０．１°±０．２°、１０．８°±０．２°、１１．４°±０．２°、１２．９°±０．２°、１３．９°±０．２°、１６．３°±０．２°、１７．１°±０．２°、１８．３°±０．２°、１９．９°±０．２°、２０．４°±０．２°、２２．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２６．８°±０．２°、２７．３°±０．２°にピークを与える結晶構造を有する化合物であった。
【００９９】
得られた結晶は、全て、２θ＝１０．１°±０．２°、１０．８°±０．２°、１１．４°±０．２°、１２．９°±０．２°、１３．９°±０．２°、１６．３°±０．２°、１７．１°±０．２°、１８．３°±０．２°、１９．９°±０．２°、２０．４°±０．２°、２２．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２６．８°±０．２°、２７．３°±０．２°にピークを与える結晶構造を有する化合物であった。また、前記２θが７．５°±０．２°及び１２．８°±０．２°に特徴的なピークを有さないことも確認した。
【０１００】
また、融点は、１５８．５℃以上１６１℃未満の範囲にあった。
【０１０１】
さらに、得られた各ピリジンカルボン酸化合物のＴＨＦ及びジオキサンに対する溶解性は実施例１に示した溶解性と同様の溶解性を示した。
【０１０２】
実施例１５
（ＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸を用いてのピリジンメタノール化合物の製造）
撹拌翼、温度計を取り付けた１Ｌの三口フラスコ中で、実施例１で得られたＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸２０．３ｇ、（６８．３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解し、溶液を５℃に冷却した後、窒素気流下にて、ＴＨＦ８０ｍｌで希釈した水素化リチウムアルミニウム７．８ｇ（２０５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を徐々に加え、加熱還流下で３時間反応した。反応終了後、０℃まで冷却し、蒸留水８２ｍＬを序々に滴下した後、室温にて１時間撹拌し、析出した無機塩をろ過により分離した。ろ過物を減圧下、濃縮し、１８．２ｇのピリジンメタノール化合物の粗体を得た（粗収率９９％、過剰還元体  ０．２％）。
【０１０３】
該粗体に、ジエチルエーテル４００ｍＬを加えて、４０℃に加熱した後、５℃まで冷却して再結晶をおこない、ピリジンメタノール化合物１４．５ｇ（５１．１ｍｍｏｌ）を得た（収率７６％、ＨＰＬＣ純度９８．７％、過剰還元体  ０．２°％）。
【０１０４】
実施例１６
（ＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸を用いてのピリジンメタノール化合物の製造）
撹拌翼、温度計を取り付けた１Ｌの三口フラスコ中で、実施例１で得られたＩＩ型結晶ピリジンカルボン酸２０．３ｇ、（６８．３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解し、溶液を５℃に冷却した後、窒素気流下にて、７０質量％ソジウムジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミネート含有トルエン溶液８１．２ｇ（２３８．９ｍｍｏｌ）を徐々に加え、４５℃で３時間反応した。反応終了後、０℃まで冷却し、蒸留水８２ｍＬを序々に滴下した後、室温にて１時間撹拌し、析出した無機塩をろ過により分離した。ろ過物を減圧下、濃縮し、１８．２ｇのピリジンメタノール化合物の粗体を得た（粗収率９９％、過剰還元体  ０．１％）。該粗体に、ジエチルエーテル４００ｍＬを加えて、４０℃に加熱した後、５℃まで冷却して再結晶をおこない、ピリジンメタノール化合物１４．３ｇ（５０．４ｍｍｏｌ）を得た（収率７５％、ＨＰＬＣ純度９８．９％、過剰還元体  ０．１°％、）。
【０１０５】
実施例１７
（ミルタザピンの製造方法）
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの四口フラスコに、窒素雰囲気下、濃硫酸１７．６ｇ（１７６．４ｍｍｏｌ）を入れ、１５℃付近に冷却した。次いで、実施例１５で得られたピリジンメタノール化合物５．０ｇ（１７．６４ｍｍｏｌ）を、３５℃以下で２０分間かけて少量ずつ加えた。得られた混合物を３５℃に加温し、９時間反応させた。
【０１０６】
反応終了後、５℃付近まで冷却し、水３５ｍＬを３５℃以下で少しずつ加えた。次いで、２３％水酸化ナトリウム水溶液４１．２ｇを３５℃以下で少しずつ加えた後、トルエン１８ｍＬを加えた。さらに、２３％水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した。６０℃付近で１５分間撹拌した後、水層を分液した。有機層に水１０ｍＬを加え、６０℃付近で１０分間撹拌した後、水層を分液し、ミルタザピンのトルエン溶液として有機層を得た。この有機層を減圧下濃縮し、ミルタザピンの固形物を得た。該固形物に２０℃〜３０℃でメタノール２０ｍＬを加え溶解させた、５℃付近に冷却下後、活性炭０．８ｇを加え、５℃付近で３０分間撹拌した。減圧ろ過により、活性炭をろ別し、得られた溶液を減圧濃縮し、粗体のミルタザピン４．０５ｇ（１５．２６ｍｍｏｌ）を得た。
【０１０７】
得られた粗体のミルタザピンにイソプロパノール１２．５ｍＬを加え、７５℃付近で加熱溶解し、水２５ｍＬを加えた。約４時間かけて、５℃付近に冷却し、５℃付近で１時間撹拌した後、減圧ろ過により、結晶をろ別した。ろ別した結晶を６０℃で減圧下、１５時間乾燥し、ミルタザピン３．９３ｇ（１４．８３ｍｍｏｌ）を得た（収率：８３．９％、純度：９９．９２％、過剰還元体  ０．０２°％）。
【０１０８】
比較例１
（特許文献１に記載の方法によるＩ型結晶の製造）
シアノピリジン化合物１９．５ｇ（７０．１ｍｍｏｌ）に２５％水酸化カリウム含有エタノールを加えて、撹拌しながら１００℃で約２０時間撹拌した。反応終了後、減圧下、エタノールを留去し、水層をジクロロメタン１００ｍＬで２回抽出した。水層に２Ｍ塩酸を滴下し、ｐＨを６〜７に中和し、水層をクロロホルム１００ｍＬで２回抽出した。減圧下、クロロホルムを留去したのち、オイル状物質を得た。このオイル状物質にエタノール６８．３ｍＬを加えて、６０℃に加熱後、２０℃／時間の冷却スピードで５℃に冷却し、スラリー溶液とした後、５℃で約４時間撹拌した。結晶をろ過し、５℃に冷却したエタノール１９．５ｍＬで２回結晶を洗浄し、ピリジンカルボン酸化合物  １４．３ｇを収率６９％で得た（ＨＰＬＣ純度９８．３％）。
【０１０９】
（結晶形評価）
この結晶を試料としてＸＲＤを測定すると、この結晶は２θ＝７．６°、１０．６°、１３．４°、１５．８°、１６．７°、１７．８°、１８．３°、２０．１°、２２．７°、２５．７°、２８．４°、２９．４°特徴的なピークを与える結晶構造を有する化合物であることが分かった。この結果から、この結晶はＩ型結晶のピリジンカルボン酸であることを確認した。
【０１１０】
（融点）
１６２．７℃（ＤＳＣ吸熱ピークのピークトップを融点）であった。
【０１１１】
（溶解性評価）
得られた結晶のＴＨＦへの溶解性を上記方法で確認したところ、該結晶１００ｍｇは、ＴＨＦ１２．５ｍＬで溶解させることが可能であった。また、ジオキサンに対して、該結晶１００ｍｇは、ジオキサン１０．４ｍＬで溶解させることが可能であった。
【０１１２】
比較例２
（Ｉ型結晶ピリジンカルボン酸を用いてのピリジンメタノール化合物の製造）
撹拌翼、温度計を取り付けた１Ｌの三口フラスコ中で、比較例１で得られたＩ型結晶ピリジンカルボン酸２０．３ｇ、（６８．３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン３００ｍＬに縣濁し、窒素気流下にて、水素化リチウムアルミニウム２０．４ｇ（５３７．５ｍｏｌ）を含有したＴＨＦ６００ｍＬ縣濁溶液に１時間かけて徐々に加えた。この溶液を加熱還流下、４時間反応した。反応終了後、氷浴で冷却し、蒸留水８２ｍＬを序々に滴下した後、室温にて１時間撹拌し、析出した無機塩をろ過により分離した。ろ過物を減圧下、濃縮し、１８．２ｇのピリジンメタノール化合物の粗体を得た（粗収率９９％、過剰還元体  ０．９％）。
【０１１３】
該粗体に、ジエチルエーテル４００ｍＬを加えて、４０℃に加熱した後、５℃まで冷却して再結晶をおこない、ピリジンメタノール化合物１４．３ｇ（５１．０ｍｍｏｌ）を得た（収率７５％、ＨＰＬＣ純度９７．９％、過剰還元体  ０．８％）。
【図１】
0006780958.tif 000019
【図２】
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【図３】
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【図４】
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