(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表される構造を有するオキサ酸からなる、経口投与の吸収促進剤：
【化１】
0006799138.tif 000010
式（１）中、Ｒ１は炭素数１〜４０の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよく、該炭化水素基は飽和であっても不飽和であってもよく、ｍは０〜５０の実数であり、ｎは１〜５の整数であり、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘは化学反応可能な官能基である。
【請求項２】
前記式（１）中、Ｒ１は炭素数１４〜４０の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であることを特徴とする、請求項１に記載の経口投与の吸収促進剤。
【請求項３】
請求項１または２に記載の経口投与の吸収促進剤と、オイルとを含むことを特徴とする、経口投与の吸収促進剤組成物。
【請求項４】
さらに、水を含むことを特徴とする、請求項３に記載の経口投与の吸収促進剤組成物。
【請求項５】
前記経口投与の吸収促進剤を５〜２０重量％、前記オイルを５〜３０重量％、前記水を５０〜９０重量％含むことを特徴とする、請求項４に記載の経口投与の吸収促進剤組成物。
【請求項６】
さらに、界面活性剤を含むことを特徴とする、請求項３〜５のいずれか１項に記載の経口投与の吸収促進剤組成物。
【請求項７】
下記式（１）で表される構造を有するオキサ酸からなる、吸収促進剤と、オイルとを含み、前記吸収促進剤が、前記オイルとミセルを形成し、
当該ミセルの平均粒子径が、１０００ｎｍ以下であることを特徴とする、吸収促進剤組成物：
【化２】
0006799138.tif 000011
式（１）中、Ｒ１は炭素数１〜４０の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよく、該炭化水素基は飽和であっても不飽和であってもよく、ｍは０〜５０の実数であり、ｎは１〜５の整数であり、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘは化学反応可能な官能基である。
【請求項８】
粒子径が１００ｎｍ以下の前記ミセルを、ミセルの総数に対して、５％以上含むことを特徴とする、請求項７に記載の吸収促進剤組成物。
【請求項９】
請求項１または２に記載の経口投与の吸収促進剤と、オイルとを少なくとも備えていることを特徴とする、経口投与の吸収促進剤キット。
【請求項１０】
請求項１もしくは２に記載の経口投与の吸収促進剤、または請求項３〜６の何れか１項に記載の経口投与の吸収促進剤組成物と、薬剤とを含むことを特徴とする、経口投与の薬剤組成物。
【請求項１１】
請求項７または８に記載の吸収促進剤組成物と、薬剤とを含むことを特徴とする、薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、吸収促進剤およびその利用に関する。より具体的には、吸収促進剤、並びに吸収促進剤を用いた、吸収促進剤組成物、吸収促進剤キット、および薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口投与後の吸収効率（消化管吸収性）が低い薬剤は、体内に吸収される薬剤量に個体差が大きく、結果として薬効に差が生じる。したがって、このような薬剤を医薬品として製剤化するためには、安定した高い吸収効率を付与することが重要である。近年開発候補となる化合物は、溶解度が極めて低い化合物が多く、ＢＣＳ分類のクラス４に属する化合物が多い。【０００３】
ＢＣＳ分類(Biopharmaceutics Classification System)とは、水への溶解性および消化管膜透過性の大小の組み合わせに基づく薬剤分類として提唱された概念である。ＢＣＳ分類のクラス４に属する薬剤は、水への低溶解性および低膜透過性という特性を持つ。そのため、ＢＣＳ分類のクラス４に属する薬剤は、消化管吸収性が低く、製剤化が難しい。【０００４】
薬物の消化管吸収改善の手段の一つとして、薬剤の乳剤化が挙げられる。ＢＣＳ分類のクラス４に属するいくつかの薬剤は、乳剤化することで消化管吸収性が向上することが明らかとなっている。乳剤としては、水、油および乳化剤等の界面活性剤、並びに必要に応じて補助界面活性剤および溶解補助剤が用いられ、更なる乳剤化手法の検討がなされている。【０００５】
例えば特許文献１には、活性物質成分と、脂質成分および結合剤成分を有する配合基剤とをベースとする自己乳化性配合物が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特表２００３−５３４３６９号公報（２００３年１１月１８日公開）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、特許文献１に記載の自己乳化性配合物は、薬剤の吸収効率および安定性の観点からさらに改善の余地がある。【０００８】
また、特許文献１には、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）およびＴｗｅｅｎ（登録商標）等の乳化剤を高用量で用いることにより、局所的および/または全身的毒性が顕在化するおそれがあることが記載されている。加えて、特許文献１には、乳化性のリン脂質、特にレシチンは、安定性の問題があることが記載されている。【０００９】
本発明の一態様は、前記の問題点に鑑みてなされたものであり、薬剤、特に難吸収性薬剤の吸収効率を改善でき、安定性に優れた、吸収促進剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、特定の構造を有するオキサ酸を用いることにより、薬剤、特に難吸収性薬剤の吸収効率を改善でき、安定性に優れた、吸収促進剤を提供できることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、以下の構成からなるものである。
〔１〕下記式（１）で表される構造を有するオキサ酸からなる、吸収促進剤：【００１１】
【化１】
0006799138.tif 000002
【００１２】
式（１）中、Ｒ１は炭素数１〜４０の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよく、該炭化水素基は飽和であっても不飽和であってもよく、ｍは０〜５０の実数であり、ｎは１〜５の整数であり、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘは化学反応可能な官能基である。
〔２〕前記式（１）中、Ｒ１は炭素数１４〜４０の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であることを特徴とする、〔１〕に記載の吸収促進剤。
〔３〕〔１〕または〔２〕に記載の吸収促進剤と、オイルとを含むことを特徴とする、吸収促進剤組成物。
〔４〕さらに、水を含むことを特徴とする、〔３〕に記載の吸収促進剤組成物。
〔５〕さらに、界面活性剤を含むことを特徴とする、〔３〕または〔４〕に記載の吸収促進剤組成物。
〔６〕前記吸収促進剤が、前記オイルとミセルを形成し、当該ミセルの平均粒子径が、１０００ｎｍ以下であることを特徴とする、〔３〕〜〔５〕の何れかに記載の吸収促進剤組成物。
〔７〕粒子径が１００ｎｍ以下の前記ミセルを、ミセルの総数に対して、５％以上含むことを特徴とする、〔６〕に記載の吸収促進剤組成物。
〔８〕前記吸収促進剤を５〜２０重量％、前記オイルを５〜３０重量％、前記水を５０〜９０重量％含むことを特徴とする、〔４〕〜〔７〕の何れか１項に記載の吸収促進剤組成物。
〔９〕〔１〕または〔２〕に記載の吸収促進剤と、オイルとを少なくとも備えていることを特徴とする、吸収促進剤キット。
〔１０〕〔１〕もしくは〔２〕に記載の吸収促進剤と、または〔３〕〜〔８〕の何れか１項に記載の吸収促進剤組成物と、薬剤とを含むことを特徴とする、薬剤組成物。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の一態様によれば、薬剤、特に難吸収性薬剤の吸収効率を改善でき、安定性に優れた、吸収促進剤を提供できる、という効果を奏する。【００１４】
本発明の一態様によれば、薬剤、特に難吸収性薬剤の吸収効率を改善でき、安定性に優れた、吸収促進剤組成物を提供できる、という効果を奏する。【００１５】
本発明の一態様によれば、薬剤、特に難吸収性薬剤の吸収効率を改善でき、安定性に優れた、吸収促進剤キットを提供できる、という効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１の（ａ）〜図１の（ｄ）はそれぞれ、実施例１〜４の吸収促進剤組成物をそれぞれ用いた実施例７〜１０におけるＣｏＱ１０の血漿中濃度推移を示す図である。
【図２】図２の（ａ）は比較例２においてＣｏＱ１０のみを投与した場合、図２の（ｂ）は比較例１においてタウロコール酸ナトリウムおよびホスファチジルコリンを乳化剤として使用した場合の、ＣｏＱ１０の血漿中濃度推移を示す図である。
【図３】図３の（ａ）および図３の（ｂ）はそれぞれ、実施例１１および比較例３における、クルクミンの血漿中濃度推移を示す図である。
【図４】図４の（ａ）〜図４の（ｃ）は、それぞれ実施例１〜４の吸収促進剤組成物をそれぞれ用いた実施例７〜１０におけるＣｏＱ１０の血漿中濃度推移について、それぞれ、ＡＢＳ０−４８ｈｒ、ＣｍａｘおよびＴｍａｘを比較した図である。
【図５】図５の（ａ）〜図５の（ｄ）はそれぞれ、水、ＦａＳＳＧＦまたはＦａＳＳＩＦにてインキュベートした場合の、実施例１〜３の吸収促進剤組成物、実施例２および３の吸収促進剤組成物、実施例４の吸収促進剤組成物、実施例６の吸収促進剤組成物中のミセルの平均粒子径を示す図である。
【図６】本発明の実施例において生体内での環境を模したモデルとして用いた、吸収予測システムの概念図を示す。
【図７】図７の（ａ）〜図７の（ｄ）はそれぞれ、ＦａＳＳＧＦおよびＦａＳＳＩＦを通過した後の、実施例１〜３の吸収促進剤組成物、実施例２および３の吸収促進剤組成物、実施例４の吸収促進剤組成物、実施例６の吸収促進剤組成物中のミセルの、各分画時間における平均粒子径を示す図である。
【図８】図８の（ａ）〜図８の（ｅ）はそれぞれ、ＦａＳＳＧＦおよびＦａＳＳＩＦを通過した後の、実施例１〜４の吸収促進剤組成物、実施例６の吸収促進剤組成物中のミセルの粒度分布を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明の実施の形態について、詳細に説明する。ただし、本発明はこれに限定されるものではなく、記述した範囲内で種々の変形を加えた態様で実施できるものである。また、本明細書中に記載された学術文献および特許文献の全てが、本明細書中において参考として援用される。なお、本明細書において特記しない限り、数値範囲を表す「Ａ〜Ｂ」は、「Ａ以上、Ｂ以下」を意味する。
【００１８】
〔１．吸収促進剤〕
本発明の一実施形態に係る吸収促進剤は、特定の構造を有するオキサ酸からなる。
【００１９】
前記吸収促進剤は、前記オキサ酸からなるため、薬剤を乳剤化することができる。また前記吸収促進剤は、後述する吸収促進剤組成物の調製時に分離することなく安定であり、かつ、吸収促進剤組成物中のミセルの平均粒子径が小さい。そのため、経口投与後の、薬剤、特に難吸収性薬剤の吸収効率を改善することができる。
【００２０】
前記オキサ酸は、下記式（１）で表される構造を有している。
【００２１】
【化２】
0006799138.tif 000003
【００２２】
式（１）中、Ｒ１は炭素数１〜４０の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよく、該炭化水素基は飽和であっても不飽和であってもよく、ｍは０〜５０の実数であり、ｎは１〜５の整数であり、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘは化学反応可能な官能基である。
【００２３】
前記式（１）において、Ｒ１の炭素数は１〜４０であればよいが、Ｒ１の炭素数はより好ましくは２〜４０であり、さらに好ましくは４〜４０であり、さらに好ましくは６〜４０であり、さらに好ましくは８〜４０であり、特に好ましくは１４〜４０であり、最も好ましくは１８〜４０である。ここで、Ｒ１は、直鎖状であっても分枝状であってもよい。
【００２４】
また、Ｒ１は炭化水素基であってもよいし、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい。
【００２５】
さらに、Ｒ１は、飽和であっても不飽和であってもよい。言い換えれば、Ｒ１は、炭素−炭素二重結合、炭素−炭素三重結合、またはこれらの組合せを有していてもよい。中でも、Ｒ１が不飽和炭化水素基である場合は、Ｒ１は、炭素−炭素二重結合を含んでいることがより好ましい。Ｒ１が不飽和炭化水素基である場合、Ｒ１中に含まれる、炭素−炭素二重結合、炭素−炭素三重結合、またはこれらの組合せの数も特に限定されるものではないが、合計で、例えば、１〜５個であり、より好ましくは１〜３個である。
【００２６】
ｍは０〜５０の実数であればよいが、ｍはより好ましくは１〜５０の実数であり、さらに好ましくは４〜４５の実数であり、さらに好ましくは８〜４０の実数である。ｍが前記範囲内であれば、調製時に分離することなく安定である吸収促進剤を得ることができるため好ましい。
【００２７】
ｎは１〜５の整数であればよい。またｎは１〜４の整数であってもよく、ｎは１〜３の整数であってもよい。
【００２８】
前記式（１）において、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘは化学反応可能な官能基であればよい。すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘは、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル等の活性エステル基；マレイミド基等の、生体内に存在する分子と化学反応可能な基であればよい。−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘが化学反応可能な基であれば、上記式（１）で表される構造を有する吸収促進剤が生体内に存在する分子と反応するため、薬剤の吸収効率を改善することができ、薬剤の吸収促進剤として好適に用いることができる。
【００２９】
前記活性エステル基としては、より具体的には、Ｘが、スクシンイミジルオキシ基、４−ニトロフェノキシ基、フタルイミジルオキシ基、１−イミダゾリル基、ペンタフルオロフェノキシ基、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ基、７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ基等である活性エステル；マレイミドエステルを挙げることができる。
【００３０】
中でも、前記式（１）において、Ｘは、下記式（ａ）または（ｂ）で表される基であることがより好ましい。
【００３１】
【化３】
0006799138.tif 000004
【００３２】
式（ａ）中、Ｒ３は水素原子又はスルホ基である。前記スルホ基としては、例えばスルホン酸ナトリウム及びスルホン酸カリウムを挙げることができる。Ｒ３はより好ましくは水素原子である。式（ｂ）中、Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜５の直鎖状又は分枝状の炭化水素基である。
【００３３】
前記オキサ酸のＨＬＢ値は、好ましくは２〜１５であり、より好ましくは２〜９である。
【００３４】
前記吸収促進剤は、親水親油バランスの異なる多様なオキサ酸からなる。そのため、薬剤、特に難吸収性薬剤の製剤設計の極性コントロールに好適に用いることができる。
【００３５】
ここで、ＨＬＢ値とは、デイビス法により算出されたＨＬＢ値をいう。デイビス法とは、分子を基（原子団）に分割し、種々の基に対して与えられた基特有の基数（HLB Group Number）を用いてＨＬＢ値を算出する方法である。デイビス法において、ＨＬＢ基は具体的には、Gas/Liquid and Liquid/Liquid Interfaces. Proceedings of 2nd International Congress Surface Activity, Butterworths, London 1957の第４２９ページ−第４３１ページの「The hydrophilic-lipophilic balance(HLB) of the emulsifier」に基づき算出される。
【００３６】
前記オキサ酸は、前記式（１）で表されるオキサ酸であれば特に限定されず、具体的な例としては、例えば、下記式（２）で表される構造を有するオキサ酸を挙げることができる。
【００３７】
【化４】
0006799138.tif 000005
【００３８】
式（２）中、Ｒ２は炭素数１〜４０の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよく、該炭化水素基は飽和であっても不飽和であってもよく、ｘは０〜５０の実数であり、ｙは１〜５の整数である。
【００３９】
前記式（２）において、Ｒ２の炭素数は１〜４０であればよいが、Ｒ２の炭素数はより好ましくは２〜４０であり、さらに好ましくは４〜４０であり、さらに好ましくは６〜４０であり、さらに好ましくは８〜４０であり、特に好ましくは１４〜４０であり、最も好ましくは１８〜４０である。ここで、Ｒ２は、直鎖状であっても分枝状であってもよい。Ｒ２の炭素数が前記範囲内であれば、調製時に分離することなく安定であり、かつ、ミセルの平均粒子径が小さい、吸収促進剤組成物を得ることができる。
【００４０】
また、Ｒ２は炭化水素基であってもよいし、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい。
【００４１】
さらに、Ｒ２は、飽和であっても不飽和であってもよい。言い換えれば、Ｒ２は、炭素−炭素二重結合、炭素−炭素三重結合、またはこれらの組合せを有していてもよい。中でも、Ｒ２が不飽和炭化水素基である場合は、Ｒ２は、炭素−炭素二重結合を含んでいることがより好ましい。Ｒ２が有する炭素−炭素二重結合、炭素−炭素三重結合、またはこれらの組合せの数は、上述したＲ１の場合と同様である。
【００４２】
Ｒ２が、例えば、炭素原子数１〜４０の直鎖状又は分枝状のアルキル基、アルケニル基、又は、アルカジエニル基である場合、かかるＲ２としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、ステアリル基（オクタデシル基）、ノナデシル基、イコシル基、ヘンイコシル基、ドコシル基、トリコシル基、テトラコシル基、ペンタコシル基、ヘキサコシル基、ヘプタコシル基、オクタコシル基、ノナコシル基、トリアコンチル基、ヘントリアコンチル基、ドトリアコンチル基、トリトリアコンチル基、テトラトリアコンチル基、ペンタトリアコンチル基、ヘキサトリアコンチル基、ヘプタトリアコンチル基、オクタトリアコンチル基、ノナトリアコンチル基、テトラコンチル基、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、ドデセニル基、ウンデセニル基、トリデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、ヘキサデセニル基、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ノナデセニル基、イコセニル基、ヘンイコセニル基、ドコセニル基、トリコセニル基、テトラコセニル基、ペンタコセニル基、ヘキサコセニル基、ヘプタコセニル基、オクタコセニル基、ノナコセニル基、トリアコンテニル基、ヘントリアコンテニル基、ドトリアコンテニル基、トリトリアコンテニル基、テトラトリアコンテニル基、ペンタトリアコンテニル基、ヘキサトリアコンテニル基、ヘプタトリアコンテニル基、オクタトリアコンテニル基、ノナトリアコンテニル基、テトラコンテニル基、プロパンジエニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基、ヘプタジエニル基、オクタジエニル基、ノナジエニル基、デカジエニル基、ウンデカジエニル基、ドデカジエニル基、トリデカジエニル基、テトラデカジエニル基、ペンタデカジエニル基、ヘキサデカジエニル基、ヘプタデカジエニル基、オクタデカジエニル基、ノナデカジエニル基、イコサジエニル基、ヘンイコサジエニル基、ドコサジエニル基、トリコサジエニル基、テトラコサジエニル基、ペンタコサジエニル基、ヘキサコサジエニル基、ヘプタコサジエニル基、オクタコサジエニル基、ノナコサジエニル基、トリアコンタジエニル基、ヘントリアコンタジエニル基、ドトリアコンタジエニル基、トリトリアコンタジエニル基、テトラトリアコンタジエニル基、ペンタトリアコンタジエニル基、ヘキサトリアコンタジエニル基、ヘプタトリアコンタジエニル基、オクタトリアコンタジエニル基、ノナトリアコンタジエニル基、およびテトラコンタジエニル基等が挙げられる。
【００４３】
ｘは０〜５０の実数であればよいが、ｘはより好ましくは１〜５０の実数であり、さらに好ましくは４〜４５の実数であり、さらに好ましくは８〜４０の実数である。ｘが前記範囲内であれば、調製時に分離することなく安定である吸収促進剤組成物を得ることができるため好ましい。
【００４４】
ｙは１〜５の整数であればよい。
【００４５】
前記式（２）で表される構造を有するオキサ酸のより好適な一例としては、Ｒ２が、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、ステアリル基（オクタデシル基）、ノナデシル基、イコシル基、ヘンイコシル基、ドコシル基、トリコシル基、テトラコシル基、ペンタコシル基、ヘキサコシル基、ヘプタコシル基、オクタコシル基、ノナコシル基、トリアコンチル基、ヘントリアコンチル基、ドトリアコンチル基、トリトリアコンチル基、テトラトリアコンチル基、ペンタトリアコンチル基、ヘキサトリアコンチル基、ヘプタトリアコンチル基、オクタトリアコンチル基、ノナトリアコンチル基、テトラコンチル基、ペンタデセニル基、ヘキサデセニル基、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ノナデセニル基、イコセニル基、ヘンイコセニル基、ドコセニル基、トリコセニル基、テトラコセニル基、ペンタコセニル基、ヘキサコセニル基、ヘプタコセニル基、オクタコセニル基、ノナコセニル基、トリアコンテニル基、ヘントリアコンテニル基、ドトリアコンテニル基、トリトリアコンテニル基、テトラトリアコンテニル基、ペンタトリアコンテニル基、ヘキサトリアコンテニル基、ヘプタトリアコンテニル基、オクタトリアコンテニル基、ノナトリアコンテニル基、テトラコンテニル基、ペンタデカジエニル基、ヘキサデカジエニル基、ヘプタデカジエニル基、オクタデカジエニル基、ノナデカジエニル基、イコサジエニル基、ヘンイコサジエニル基、ドコサジエニル基、トリコサジエニル基、テトラコサジエニル基、ペンタコサジエニル基、ヘキサコサジエニル基、ヘプタコサジエニル基、オクタコサジエニル基、ノナコサジエニル基、トリアコンタジエニル基、ヘントリアコンタジエニル基、ドトリアコンタジエニル基、トリトリアコンタジエニル基、テトラトリアコンタジエニル基、ペンタトリアコンタジエニル基、ヘキサトリアコンタジエニル基、ヘプタトリアコンタジエニル基、オクタトリアコンタジエニル基、ノナトリアコンタジエニル基、テトラコンタジエニル基であり、ｘが１〜２０の実数であり、ｙが１であるオキサ酸を挙げることができる。
【００４６】
かかるオキサ酸によれば、調製時に分離することなくさらに安定であり、薬剤、特に難吸収性薬剤の吸収効率をより改善できる吸収促進剤組成物を得ることができる。
【００４７】
Ｒ２は、炭素数１〜４０の直鎖状又は分枝状の炭化水素基である。それ以外に、Ｒ２がコレステリル基であるオキサ酸、より好ましくは、Ｒ２がコレステリル基であり、ｘが１〜２０の実数であり、ｙが１であるオキサ酸も、好適に用いることができる。
【００４８】
前記オキサ酸は、市販の化合物を用いてもよく、例えば以下に示す方法によって製造することもできる。但し、前記オキサ酸の製造方法は下記に示す方法に限定されるものではない。
【００４９】
まず、環状ラクトンと、それぞれ下記式（３）で表されるアルコールとをエステル化及びエーテル化反応させる。次に、この反応により得られた生成物を加水分解することによって、それぞれ、前記式（１）で表される化合物であってＸが−ＯＨであるカルボン酸を得る。その後、得られたたカルボン酸のカルボキシ基を、エステル化反応、アミド化反応およびその他の公知の種々の官能基相互変換反応によって誘導体化することにより、前記式（１）で表される構造を有するオキサ酸を得ることができる。
【００５０】
【化５】
0006799138.tif 000006
【００５１】
即ち、前記式（１）で表される構造を有するオキサ酸の製造方法の一例は、（ｉ）環状ラクトンと前記式（３）で表される構造を有するアルコールとを反応させる工程と、（ｉｉ）前記（ｉ）の工程で得られた生成物を加水分解する工程とを少なくとも含んでいる。前記式（１）で表される構造を有するオキサ酸の製造方法の当該一例は、さらに、（ｉｉｉ）前記（ｉｉ）の工程で得られた式（１）で表される化合物であって、Ｘが−ＯＨである化合物（カルボン酸）のカルボキシル基を誘導体化する工程を含んでいてもよい。
【００５２】
ここで、前記（ｉ）の工程において用いられる環状ラクトンとしては、例えば、β−プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトンおよびε−カプロラクトン等を挙げることができる。
【００５３】
また、前記オキサ酸は、上述した反応を十分に行った後に、公知の方法、例えば、減圧蒸留、シリカゲルクロマトグラフィーおよび晶析等を用いて生成物を適宜精製することが好ましい。生成物を精製してオキサ酸を製造することによって、生理活性タンパク質、ペプチド、抗体、核酸および低分子薬剤などの生体機能分子の吸収促進剤として好適に用いることができる。さらに、生成物を精製してオキサ酸を製造することによって、リポソームおよびポリマーミセルなどの薬剤キャリアの吸収促進剤として好適に用いることもできる。
【００５４】
なお、本発明の一実施形態に係るオキサ酸には、前記精製を行う前の化合物も、前記精製を行った後の化合物も含まれる。
【００５５】
〔２．吸収促進剤組成物〕
本発明の一実施形態に係る吸収促進剤組成物は、前記吸収促進剤と、オイルとを含んでいる。また、本発明の一実施形態に係る吸収促進剤組成物は、さらに水を含んでいてもよい。さらに、本発明の一実施形態に係る吸収促進剤組成物は、前記吸収促進剤とオイルとに加えて、又は、前記吸収促進剤とオイルと前記水とに加えて、さらに界面活性剤を含んでいてもよい。また、本発明の一実施形態に係る吸収促進剤組成物は、一種類の前記吸収促進剤を含んでいてもよいし、複数種類の前記吸収促進剤を含んでいてもよい。
【００５６】
＜２−１．オイル＞
本発明の一実施形態に係る吸収促進剤組成物は、吸収促進剤と、オイルとを含んでいる。
【００５７】
前記「オイル」は、薬剤を溶解することができれば、公知のものを使用することができる。例えば、植物油、動物油、鉱物油並びにその硬化油等の油類および高級脂肪酸が挙げられ、一種のみを用いてもよく、二種以上を併用してもよい。
【００５８】
油類としては、アボカド油、オリーブ油、ゴマ油、ツバキ油、月見草油、タートル油、マカデミアンナッツ油、トウモロコシ油、ミンク油、ナタネ油、卵黄油、パーシック油、小麦胚芽油、サザンカ油、ヒマシ油、アマニ油、サフラワー油、綿実油、エノ油、大豆油、落花生油、茶実油、カヤ油、コメヌカ油、キリ油、ホホバ油、カカオ脂並びにヤシ油等の植物油およびその硬化油；馬油、牛脂、羊脂、豚脂、ラノリン並びに鯨ロウ等の動物油およびその硬化油；流動パラフィン並びにワセリン等の鉱物油およびその硬化油が挙げられる。油類としては、好ましくは、大豆油、ナタネ油であり、より好ましくは、大豆油である。
【００５９】
高級脂肪酸としては、例えばカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸およびステアリン酸等が挙げられる。高級脂肪酸としては、好ましくは、ミリスチン酸、オレイン酸、リノレン酸であり、より好ましくはオレイン酸である。
【００６０】
前記オイルの含有量は、後述する薬剤を溶解することができれば特に限定されないが、前記吸収促進剤に対して、１０〜１５０重量％が好ましく、２０〜１００重量％がより好ましく、４０〜８０重量％がさらに好ましい。
【００６１】
＜２−２．水＞
本発明の一実施形態に係る吸収促進剤組成物は、吸収促進剤およびオイルに加えて、水を含んでいてもよい。用語「水」は、本明細書中で使用される場合、希釈剤成分を意味する。
【００６２】
前記「水」は、超純水（ＭｉｌｌｉＱ（登録商標）水）；蒸留水；イオン交換水等のいわゆる水の他、リン酸緩衝溶液等の各種緩衝液；生理食塩水をも意味する。
【００６３】
本発明の一実施形態に係る吸収促進剤組成物が、前記吸収促進剤とオイルと水とを含む場合、前記吸収促進剤の含有量は、薬剤を乳剤化できることができれば特に限定されないが、前記吸収促進剤とオイルと水との総重量に対して、５〜２０重量％が好ましく、１０〜２０重量％がより好ましく、１５〜２０重量％がさらに好ましい。また、前記オイルの含有量は、後述する薬剤を溶解することができれば特に限定されないが、前記吸収促進剤とオイルと水との総重量に対して、５〜３０重量％が好ましく、５〜２０重量％がより好ましく、５〜１５重量％がさらに好ましい。前記水の含有量は、前記吸収促進剤とオイルと水との総重量に対して、５０〜９０重量％が好ましく、５５〜８５重量％がより好ましく、６０〜８０重量％がさらに好ましい。
【００６４】
前記オキサ酸と、前記オイルとは、ミセルを形成する。すなわち、オイルに溶解した薬剤の周囲を、オキサ酸は疎水基を内側にして囲み、ミセルが形成される。これにより、薬剤を乳剤化することができる。
【００６５】
前記ミセルの平均粒子径は、１０００ｎｍ以下が好ましく、６００ｎｍ以下がより好ましく、４００ｎｍ以下がさらに好ましく、２００ｎｍ以下が特に好ましい。ミセルの平均粒子径が１０００ｎｍ以下であれば、薬剤、特に難吸収性薬剤の吸収効率を改善できるため好ましい。ミセルの平均粒子径は、Zetasizer Nano ZS(Malvern Institutes社製)を用いて、測定モード“size-small-vol-cell×1.SOP”によって測定する。
【００６６】
前記吸収促進剤組成物は、粒子径が１００ｎｍ以下の前記ミセルをミセルの総数に対して５％以上含んでいることがより好ましい。前記吸収促進剤組成物は、粒子径が１００ｎｍ以下の前記ミセルがミセルの総数に対して１０％以上含んでいることがより好ましく、１５％以上含んでいることがさらに好ましい。吸収促進剤組成物が前記範囲内の粒子径を有するミセルを含んでいると、薬剤、特に難吸収性薬剤の吸収効率を改善できる。ミセルの総数に対する、粒子径が１００ｎｍ以下のミセルの割合は、Zetasizer Nano ZS(Malvern Institutes社製)を用いて、測定モード“size-small-vol-cell×1.SOP”によって測定した粒度分布を元に、ピーク面積から算出する。
【００６７】
＜２−３．界面活性剤＞
本発明の一実施形態に係る吸収促進剤組成物は、前記吸収促進剤とオイルとに加えて、又は、前記吸収促進剤とオイルと前記水とに加えて、界面活性剤を含んでいてもよい。
【００６８】
前記界面活性剤としては、公知のものを使用することができ、一種のみを用いてもよく、二種以上を併用してもよい。
【００６９】
前記界面活性剤としては、例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）およびＴｗｅｅｎ（登録商標）８５（ポリオキシエチレンソルバントリオレート）等のポリソルベート；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ等のポリオキシエチレンヒマシ油類；ＰＥＧおよびＰＥＧ４００等のポリエチレングリコール；プロピレングリコール、グリセロールおよびＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）Ｐ（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）等が挙げられる。
【００７０】
前記界面活性剤の含有量は、吸収促進剤組成物の総重量に対して、５〜１００重量％が好ましく、１０〜８０重量％がより好ましく、２０〜６０重量％がさらに好ましい。
【００７１】
＜２−４．その他の成分＞
前記吸収促進剤組成物は、必要に応じて安定剤、ｐＨ調整剤、酸化防止剤またはその他の試薬を含んでいてもよい。前記安定剤としては、安息香酸ナトリウム、グリシン等が挙げられる。前記ｐＨ調整剤としては、クエン酸、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。前記酸化防止剤としては、Ｌ−アスコルビン酸、トコフェノール等が挙げられる。
【００７２】
＜２−５．吸収促進剤組成物の製造方法＞
本発明の一実施形態に係る吸収促進剤組成物は、例えば、（ｉ）吸収促進剤と、オイルとを撹拌する工程と、（ｉｉ）前記吸収促進剤および前記オイルに水を加える工程と、（ｉｉｉ）前記吸収促進剤、前記オイルおよび前記水が８０℃になるまで加熱撹拌する工程とによって製造することができる。
【００７３】
工程（ｉ）は、吸収促進剤と、オイルとを撹拌する工程である。吸収促進剤と、オイルとを撹拌する方法としては、吸収促進剤をオイルに溶解できればよく、ボルテックスミキサーおよびホモジナイザー等の従来公知の混合装置等を用いて行えばよい。
【００７４】
工程（ｉｉ）は、前記吸収促進剤および前記オイルに水を加える工程である。工程（ｉｉ）において、水は、一度に全量を加えてもよく、数回に分けて撹拌しながら加えてもよい。
【００７５】
工程（ｉｉ）は、工程（ｉ）と同時に行ってもよく、工程（ｉ）の後に行ってもよい。工程（ｉｉ）は、工程（ｉ）と同時に行う方が、吸収促進剤がオイルに溶解しやすく、均一な吸収促進剤組成物を得ることができるため好ましい。
【００７６】
工程（ｉｉｉ）は、前記吸収促進剤、前記オイルおよび前記水を８０℃になるまで加熱撹拌する工程である。工程（ｉｉｉ）を行うことで、調製時に分離することなく、均一に乳剤化した吸収促進剤組成物を得ることができるため好ましい。
【００７７】
工程（ｉｉｉ）において、液温が１００℃になるまで加熱することが好ましく、８０℃になるまで加熱することがより好ましく、７０℃になるまで加熱することがさらに好ましい。
【００７８】
本発明の一実施形態に係る吸収促進剤組成物の製造方法は、前記工程（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）を含む。他の一実施形態では、前記工程（ｉ）と（ｉｉ）のみを含む方法であってもよい。
【００７９】
〔３．吸収促進剤キット〕
本発明の一実施形態に係る吸収促進剤キットは、本発明の一実施形態に係る吸収促進剤と、前記オイルとを少なくとも備えていればよい。なお、〔１．吸収促進剤〕および〔２．吸収促進剤組成物〕にて既に説明した事項について、以下では説明を省略し、適宜、上述の記載を援用する。
【００８０】
用語「キット」は、本明細書中で使用される場合、各種成分の少なくとも１つが別容器中に含有されている形態であることが意図される。より具体的には、特定の材料を内包する容器（例えば、ボトル、プレート、チューブ、ディッシュなど）を備えた包装が意図される。好ましくは当該材料を使用するための使用説明書を備える。使用説明書は、紙またはその他の媒体に書かれていても印刷されていてもよく、あるいは磁気テープ、コンピューター読み取り可能ディスクまたはテープ、ＣＤ−ＲＯＭなどのような電子媒体に付されてもよい。
【００８１】
前記吸収促進剤キットは、通常、適切な形にパックされる。固形薬物形態の場合、プラスチックおよび/または金属で製造された押出パックがしばしば使用される。
【００８２】
前記吸収促進剤キットは、吸収促進剤と、オイルとが内包される形態であってもよく、吸収促進剤とオイルとが、それぞれ異なる容器に内包され、使用直前に混合させる形態であってもよい。
【００８３】
前記吸収促進剤キットは、安定剤、ｐＨ調整剤、酸化防止剤またはその他の試薬を内包した容器を備えていてもよい。
【００８４】
〔４．薬剤組成物〕
本発明の一実施形態に係る薬剤組成物は、本発明の一実施形態に係る吸収促進剤と、薬剤とを少なくとも含んでいる。
【００８５】
用語「薬剤」は、本明細書中で使用される場合、疾病または病態の抑制、診断、緩和、治療、治癒または予防に使用される任意の物質を指す。薬剤としては、例えば、医薬組成物および機能性食品が挙げられる。用語「機能性食品」は、本明細書中で使用される場合、疾患予防特性および／または健康促進特性を有する、生鮮食品または加工食品を意味する。機能性食品は、栄養補強食品と呼ばれることもある。
【００８６】
前記薬剤は、特に限定されるものではないが、特に難吸収性薬剤である場合に本発明の効果が顕著であるため好ましく、より具体的には、ＢＣＳ分類のクラス４に属する薬剤が好ましい。かかる薬剤としては、これに限定されず、例えば、テルフェナジン、フロセミド、シクロスポリン、アセタゾールアミド、コリスチン、メベンダゾール、アルベンダゾール、コエンザイムＱ１０（本明細書中、ＣｏＱ１０とも称する）、クルクミンおよびルテイン等が挙げられる。
【００８７】
ＢＣＳ分類のクラス４に属する薬剤は、低溶解性および低膜透過性という特性を持つ。しかし、特定の構造を有するオキサ酸と、オイルとを含むことを特徴とする、吸収促進剤組成物を用いることにより、ＢＣＳ分類のクラス４に属する薬剤も乳剤化することができる。
【００８８】
薬剤組成物中の薬剤の含有量は、投与形態および投与方法などを考慮し、適宜決定することができる。
【００８９】
前記薬剤組成物の剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤およびシロップ剤などの経口剤；注射剤、坐剤、ペレットおよび点滴剤などの非経口剤が挙げられる。
【００９０】
前記薬剤組成物の投与量は、その製剤形態、投与方法、使用目的および当該薬剤の投与対象である患者の年齢、体重、および症状によって適宜設定され一定ではない。当業者は、これら投与対象、投与経路、又は症状などに応じて最適な条件を適宜設定することができる。
【００９１】
前記薬剤組成物は、製剤形態に応じた適当な投与経路で投与できる。投与方法も特に限定はなく、内用、外用および注射によって適用することができる。注射剤は、例えば静脈内、筋肉内、皮下、および皮内などに投与することができる。
【実施例】
【００９２】
以下に、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。【００９３】
〔吸収促進剤組成物の調製〕
（実施例１）
反応容器に、クロロ酢酸４８ｇ（東京化成工業製）とポリエチレングリコールモノオレイルエーテル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製、製品名：Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｏ１０）２５０ｇとを、ＫＯＨ６２ｇとトルエン８００ｍＬとともに仕込み、４０℃〜１００℃で２４時間攪拌し、縮合重合させた。この工程により、下記式（４）で表される構造を有し、ｐの平均が１．９であるオキサ酸（１）（ＨＬＢ値：２．００５）を得た。【００９４】
０．１２ｇの大豆油（和光純薬工業株式会社製）およびオキサ酸（１）０．０３６ｇをボルテックスミキサーにより１０秒間撹拌した。その後、得られた混合物に、超純水（ＭｉｌｌｉＱ（登録商標）水）を８８．８μＬずつ５回加えて、その都度撹拌回数（超純水を加えた回数）に応じた撹拌条件にて、氷冷下で超音波ホモジナイザーによりサイクル１．０、振幅４０％で撹拌することにより、実施例１の吸収促進剤組成物を得た。撹拌条件は以下の表１に示す通りである。【００９５】
【化６】
0006799138.tif 000007
【００９６】
【表１】
0006799138.tif 000008
【００９７】
（実施例２）
反応容器に、クロロ酢酸３５ｇ（東京化成工業製）とポリエチレングリコールモノオレイルエーテル（青木油脂工業製、製品名：ブラウノンＥＮ−９０５）２５０ｇとを、ＫＯＨ４６ｇとトルエン８００ｍＬとともに仕込み、４０℃〜１００℃で２４時間攪拌し、縮合重合させた。この工程により、前記式（４）で表される構造を有し、ｐの平均が４．９であるオキサ酸（２）（ＨＬＢ値：２．９９４）を得た。【００９８】
オキサ酸（２）を０．０３６ｇ用いた以外は実施例１と同様にして、実施例２の吸収促進剤組成物を得た。【００９９】
（実施例３）
反応容器に、クロロ酢酸２４ｇ（東京化成工業製）とポリエチレングリコールモノオレイルエーテル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製、製品名：Ｂｒｉｊ（登録商標）９３）２５０ｇとを、ＫＯＨ３２ｇとトルエン８００ｍＬとともに仕込み、４０℃〜１００℃で２４時間攪拌し、縮合重合させた。この工程により、前記式（４）で表される構造を有し、ｐの平均が９．０であるオキサ酸（３）（ＨＬＢ値：４．３３４）を得た。【０１００】
オキサ酸（３）を０．０３６ｇ用いた以外は実施例１と同様にして、実施例３の吸収促進剤組成物を得た。【０１０１】
（実施例４）
０．６ｇの大豆油（和光純薬工業社製）、０．９ｇのオキサ酸（３）および４．５ｍＬの超純水をバイアルに入れ、ホットスターラーにより液温が７０〜８０℃になるまで撹拌した。得られた混合物を別のスターラーに移して放冷し、氷冷下で撹拌しながら室温まで急速冷却し、実施例４の吸収促進剤組成物を得た。【０１０２】
（実施例５）
０．６ｇのオキサ酸（３）および４．８ｍＬの超純水を用いた以外は実施例４と同様にして、実施例５の吸収促進剤組成物を得た。【０１０３】
（実施例６）
４．１２５ｍＬの超純水および３７５μＬのＰＥＧ４００を、４．５ｍＬの超純水の代わりに用いた以外は実施例４と同様にして、実施例６の吸収促進剤組成物を得た。【０１０４】
〔吸収促進剤組成物中のミセルの粒子径測定および吸収促進剤組成物のＰＤＩ（Polydispersity Index：多分散度）の測定〕
実施例１〜６で得られた吸収促進剤組成物からそれぞれ７０μＬを分取し、Zetasizer Nano ZS(Malvern Instruments社製)を用いて、吸収促進剤組成物中のミセルの粒子径を測定した。Zetasizer Nano ZSの測定モード“size-small-vol-cell×1.SOP”において、ＰＤＩを測定した。さらに、Z-average値に基づいて、ミセルの粒子径を測定した。異なるサンプルを用いて６回測定を行い、その平均値を、ミセルの平均粒子径とした。解析結果を表２に示す。【０１０５】
【表２】
0006799138.tif 000009
【０１０６】
表２に示すように、実施例１〜６の吸収促進剤組成物中のミセルの平均粒子径はそれぞれ、１４４．４ｎｍ、２８０．１ｎｍ、２０８．２ｎｍ、５２．５３ｎｍ、３８７３ｎｍおよび６４．５６ｎｍであった。また、実施例４では、５２．５３±１４．２ｎｍと小さな粒子径のミセルを有する吸収促進剤組成物を調製することができた。【０１０７】
また、表２に示すように、実施例１〜６の吸収促進剤組成物のＰＤＩはそれぞれ、０．６２０、０．６０９、０．５１０、１．０００、０．２９３、１．０００であった。【０１０８】
〔ＣｏＱ１０の経口投与〕
（実施例７〜１０：実施例１〜４の吸収促進剤組成物をそれぞれ用いたＣｏＱ１０の経口投与）
雄性Ｗｉｓｔａｒラット（７〜９週齢）を一晩（１４〜１６時間）絶食後、ジエチルエーテルで麻酔した。麻酔した後、当該ラットの頸部を一部切開して頸静脈を露出させた。【０１０９】
実施例１〜４の吸収促進剤組成物１ｇに対して、ＣｏＱ１０（和光純薬工業社製、製品名：ユビキノン−１０）を２５ｍｇとなるように添加して撹拌し、ＣｏＱ１０を含む薬剤組成物を得た。得られた薬剤組成物を１ｇ/ｋｇとして、ＣｏＱ１０の投与量が２５ｍｇ／ｋｇ体重となるように胃ゾンデ法により、ラットに経口投与した。薬剤組成物を経口投与した後、０時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、９時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後に頸静脈より血液を３５０μＬずつ採取した。採取した血液は、直ちに微量のヘパリンナトリウムと混和し、７５０×ｇ、１０分間、４℃にて遠心分離し、上清を１００μＬ分取し、これをＣｏＱ１０血漿サンプルとした。【０１１０】
血漿中のＣｏＱ１０濃度を調べるため、以下のようにＣｏＱ１０のＨＰＬＣサンプルを調製した。１００μＬのＣｏＱ１０血漿サンプルに、１００μＬのヘキサンおよび４００μＬのメタノールを加え、３０秒間ボルテックスミキサーで撹拌した。その後、さらに２ｍＬのヘキサンを加え、３０秒間ボルテックスミキサーで撹拌した後、２３３０×ｇ、１０分間、２０℃にて遠心分離し、有機相を１．８ｍＬ分取し、３０分間、４０℃にて蒸発乾固させた。蒸発乾固させた後の残渣に、後述の溶離液を１００μＬ加え、１０秒間ボルテックスミキサーで撹拌し、これをＣｏＱ１０のＨＰＬＣサンプルとした。ＣｏＱ１０のＨＰＬＣ測定条件は以下の通りであった。【０１１１】
カラム；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−４（３．０×１５０ｍｍ）
溶離液；メタノール：エタノール＝３５：６５（ｖ／ｖ）
流量；０．４ｍＬ／分
波長；ＵＶ２７５ｎｍ
カラム温度；４０℃
インジェクション容量；４０μＬ。【０１１２】
実施例１の吸収促進剤組成物を用いた場合を実施例７、実施例２の吸収促進剤組成物を用いた場合を実施例８、実施例３の吸収促進剤組成物を用いた場合を実施例９、実施例４の吸収促進剤組成物を用いた場合を実施例１０とした。【０１１３】
（比較例１）
ＣｏＱ１０投与において、実施例１〜４の吸収促進剤組成物の代わりに、ミリスチン酸イソプロピルに、乳化剤として、タウロコール酸ナトリウム５ｍＭおよびホスファチジルコリン（分子量約７００と仮定）４０μＭとなるように加え、最後に超純水（ＭｉｌｌｉＱ（登録商標）水）を加えて撹拌し調製した乳剤を用いた以外は、前記実施例７〜１０と同様にして、比較例１のＣｏＱ１０血漿サンプルを調製した。調製したＣｏＱ１０血漿サンプルを用いて、実施例７〜１０と同様にしてＣｏＱ１０血漿サンプル中のＣｏＱ１０濃度を測定した。【０１１４】
（比較例２）
ＣｏＱ１０投与において、実施例１〜４の吸収促進剤組成物を用いず、ＣｏＱ１０原末のみを投与した以外は、実施例７〜１０と同様にして、比較例２のＣｏＱ１０血漿サンプルを調製した。なお、ＣｏＱ１０原末の投与は、０．５％メチルセルロースで懸濁したＣｏＱ１０原末を、２５ｍｇ／ｋｇ体重となるように、胃ゾンデ法により、ラットに経口投与することにより行った。調製したＣｏＱ１０血漿サンプルを用いて、実施例７〜１０と同様にしてＣｏＱ１０血漿サンプル中のＣｏＱ１０濃度を測定した。【０１１５】
（結果）
図１の（ａ）は実施例７において実施例１の吸収促進剤組成物を用いた場合、図１の（ｂ）は実施例８において実施例２の吸収促進剤組成物を用いた場合、図１の（ｃ）は実施例９において実施例３の吸収促進剤組成物を用いた場合、図１の（ｄ）は実施例１０において実施例４の吸収促進剤組成物を用いた場合の、ＣｏＱ１０の血漿中濃度推移を示す図である。図２の（ａ）は比較例２においてＣｏＱ１０のみを投与した場合、図２の（ｂ）は比較例１においてタウロコール酸ナトリウムおよびホスファチジルコリンを乳化剤として使用した場合の、ＣｏＱ１０の血漿中濃度推移を示す図である。図１の（ａ）〜図１の（ｄ）および図２の（ａ）〜図２の（ｂ）において、各点は、各サンプルの平均値をプロットし、各バーは、標準偏差を表す。図１の（ａ）〜図１の（ｄ）は、５〜６サンプルにおいて、図２の（ａ）〜図２の（ｂ）は、３〜６サンプルにおいて測定を行った結果である。【０１１６】
それぞれ実施例１〜４の吸収促進剤組成物を用いた実施例７〜１０において、ＣｏＱ１０の血漿中濃度の増大が観察されたことから、バイオアベイラビリティの改善が見られたことがわかる。また、実施例９と実施例１０とを比較すると、ミセルの平均粒子径がより小さい実施例４の吸収促進剤組成物を用いた場合（実施例１０）において、ＣｏＱ１０の吸収が増大していることがわかる。このことから、吸収促進剤組成物中のミセルの平均粒子径が小さい方が、ＣｏＱ１０の吸収効率がより改善されると考えられる。また比較例１において、タウロコール酸ナトリウムおよびホスファチジルコリンを乳化剤として用いた場合も、ＣｏＱ１０の増大が観察されたが、増大量はわずかであった。【０１１７】
以上の結果より、実施例１〜４の吸収促進剤組成物を用いて乳剤化することにより、ＣｏＱ１０の吸収効率を改善できることがわかった。【０１１８】
〔クルクミンの経口投与〕
（実施例１１：実施例６の吸収促進剤組成物を用いたクルクミンの経口投与）
雄性Ｗｉｓｔａｒラット（７〜９週齢）を一晩（１４〜１６時間）絶食後、ジエチルエーテルで麻酔した。麻酔した後、当該ラットの頸部を一部切開して頸静脈を露出させた。【０１１９】
実施例６の吸収促進剤組成物１ｇに対して、クルクミン（東京化成工業社製、製品名：Ｃｕｒｃｕｍｉｎ）を３ｍｇとなるように添加して撹拌し、クルクミンを含む薬剤組成物を得た。得られた薬剤組成物を３ｇ/ｋｇとして、クルクミンの投与量が１０ｍｇ／ｋｇ体重となるように胃ゾンデ法により、ラットに経口投与した。薬剤組成物を経口投与した後、０分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、６時間後、９時間後、１２時間後、２４時間後に頸静脈より血液を６００μＬずつ採取した。採取した血液は、直ちに微量のヘパリンナトリウムと混和し、７５０×ｇ、１０分間、４℃にて遠心分離し、上清を２００μＬ分取した。分取した上清に１％ギ酸を２５μＬ加えて、クルクミン血漿サンプルとし、測定まで−２０℃にて保存した。【０１２０】
血漿中のクルクミン濃度を調べるため、以下のようにクルクミンのＨＰＬＣサンプルを調製した。２００μＬのクルクミン血漿サンプルに、６０００Ｕ／ｍＬのβ−グルクロニダーゼを含む、０．１Ｍの酢酸ナトリウムを２００μＬ加え、３７℃で２時間インキュベートした。その後、１０μＬ／ｍＬのエモジンメタノール溶液１０μＬ、および１０μＬのメタノールを加えて、１０秒間ボルテックスミキサーで撹拌し、１８８００×ｇで１０分間遠心分離した。その後、１．２５ｍＬの酢酸エチルを加え、１０分間ボルテックスミキサーで撹拌し、上清を１ｍＬ分取し、３０分間、４０℃にて蒸発乾固させた。蒸発乾固させた後の残渣に、８０％アセトニトリルを１００μＬ加え、６０秒間ボルテックスミキサーで撹拌し、これをクルクミンのＨＰＬＣサンプルとした。クルクミンのＨＰＬＣ測定条件は以下の通りであった。【０１２１】
カラム；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−４（３．０×１５０ｍｍ）
溶離液；アセトニトリル：テトラヒドロフラン：０．１％のギ酸＝３５：２０：４５（ｖ／ｖ／ｖ）
流量；０．３ｍＬ／分
波長；４２５ｎｍ
カラム温度；４０℃
インジェクション容量；２０μＬ。【０１２２】
（比較例３）
実施例１１のクルクミンの経口投与において、実施例６の吸収促進剤組成物を用いず、クルクミン原末のみを投与した以外は、実施例１１と同様にして、クルクミン血漿サンプルを調製した。なお、クルクミン原末の投与は、０．５％メチルセルロースで懸濁したクルクミン原末を、１００ｍｇ／ｋｇ体重となるように胃ゾンデ法により、ラットに経口投与することにより行った。調製したクルクミン血漿サンプルを用いて、実施例１１と同様にしてクルクミン血漿サンプル中のクルクミン濃度を測定した。【０１２３】
（結果）
図３の（ａ）および図３の（ｂ）はそれぞれ、実施例１１において実施例６の吸収促進剤組成物を用いた場合、および比較例３においてクルクミン原末のみを投与した場合の、クルクミンの血漿中濃度推移を示す図である。実施例６の吸収促進剤組成物を用いた場合において、クルクミンの血漿中濃度の増大が観察されたことから、バイオアベイラビリティの改善が見られたことがわかる。また、本発明の一実施形態に係る吸収促進剤組成物は、ＣｏＱ１０のような長いアルキル鎖を有する難吸収性薬剤だけでなく、クルクミンのような長いアルキル鎖を持たない難吸収性薬剤に対しても、吸収効率を改善できることがわかった。【０１２４】
〔体内動態パラメータの算出〕
実施例１〜４の吸収促進剤組成物をそれぞれ用いた実施例７〜１０におけるＣｏＱ１０の血漿中濃度推移について、体内動態パラメータを算出した。【０１２５】
体内動態パラメータの算出には、ＣｏＱ１０の血漿中濃度推移の結果を用いて、ＣｍａｘおよびＴｍａｘのパラメータを得た。ＡＵＣ０−４８ｈｒ値（ＡＵＣ：曲線下面積）は台形公式を用いて求め、内因性の寄与を除くため、ＡＢＳ０−４８ｈｒ値（ＡＢＳ０−４８ｈｒ＝ＡＵＣ０−４８ｈｒ−Ｃ０×４８）を算出した。【０１２６】
図４の（ａ）〜図４の（ｃ）は、実施例１〜４の吸収促進剤組成物をそれぞれ用いた実施例７〜１０におけるＣｏＱ１０の血漿中濃度推移について、それぞれ、ＡＢＳ０−４８ｈｒ、ＣｍａｘおよびＴｍａｘを比較した図である。図４の（ａ）〜図４の（ｃ）において、各棒グラフは５〜６サンプルの平均値を表し、各バーは標準偏差を表す。特に実施例３および実施例４の吸収促進剤組成物をそれぞれ用いた実施例９および１０において、外因性のＣｏＱ１０の吸収寄与の指標である、ＡＢＳ０−４８ｈｒおよびＣｍａｘともに高い値となった。このことから、オキサ酸を含む吸収促進剤組成物は、ＣｏＱ１０の吸収効率の改善において大きく寄与すると考えられる。【０１２７】
〔吸収促進剤組成物の安定性の評価〕
実施例１〜４および実施例６の吸収促進剤組成物を、水、ＦａＳＳＧＦ（Fasted State Simulated Gastric Fluid：絶食時人工胃液）またはＦａＳＳＩＦ（Fasted State Simulated Intestinal Fluid：絶食時人工腸液）で５０倍希釈し、３７℃で３時間インキュベートすることにより希釈液を得た。インキュベート中は、３０分おきにボルテックスミキサーで撹拌した。ＦａＳＳＧＦおよびＦａＳＳＩＦは、N Heshmati et al., In Vitro and in Vivo Evaluations of the Performance of an Indirubin Derivative, Formulated in Four Different Self-Emulsifying Drug Delivery Systems , J Pharm Pharmacol 66 (11), 1567-1575. 2014を元に、以下の組成で調製した。ＦａＳＳＧＦは塩酸によりｐＨ１．６に調整し、ＦａＳＳＩＦは水酸化ナトリウムによりｐＨ６．５に調整した。【０１２８】
＜ＦａＳＳＧＦの組成＞
タウロコール酸ナトリウム  ０．０８ｍＭ
レシチン  ０．０２ｍＭ
ペプシン  ０．０５１Ｕ／ｍＬ
塩化ナトリウム  ３４．２ｍＭ。【０１２９】
＜ＦａＳＳＩＦの組成＞
タウロコール酸ナトリウム  ３ｍＭ
レシチン  ０．７５ｍＭ
リン酸二水素ナトリウム  ２８．３６ｍＭ
塩化ナトリウム  １０５．８５ｍＭ。【０１３０】
その後、各希釈液７０μＬを分取し、Zetasizer Nano ZS(Malvern Instruments社製)を用いて、実施例１〜４および実施例６の吸収促進剤組成物中のミセルの粒子径を測定した。Zetasizer Nano ZSの測定モード“size-small-vol-cell×1.SOP”において、Z-average値に基づいて、ミセルの粒子径を測定した。異なるサンプルを用いて３回測定を行い、その平均値を、ミセルの平均粒子径とした。図５の（ａ）〜図５の（ｄ）はそれぞれ、実施例１〜３の吸収促進剤組成物、実施例２および３の吸収促進剤組成物、実施例４の吸収促進剤組成物、実施例６の吸収促進剤組成物を、水、ＦａＳＳＧＦまたはＦａＳＳＩＦにてインキュベートした場合の、各吸収促進剤組成物中のミセルの平均粒子径を示す図である。図５の（ａ）〜図５の（ｄ）において、各バーは、標準偏差を表す。図５の（ａ）より、ＦａＳＳＧＦにてインキュベートした後の実施例１の吸収促進剤組成物に含まれるミセルの平均粒子径が、調製時のミセルの平均粒子径と比較して、大きくなっていることがわかる。このことから、実施例１の吸収促進剤組成物は、経口投与後、胃内で崩壊してから凝集するため、胃内を想定した低ｐＨ環境では６０００ｎｍ程度のミセルの平均粒子径になっていると考えられる。その後実施例１の吸収促進剤組成物は、腸液に含まれるタウロコール酸ナトリウム等の胆汁成分と混合することで、微細化し、より小さい粒子径となり、小腸に達すると考えられる。図５の（ｂ）より、ＦａＳＳＧＦにてインキュベートした後の実施例２の吸収促進剤組成物に含まれるミセルの平均粒子径は、調製時のミセルの平均粒子径と比較して、約２．４倍大きくなったことがわかる。図５の（ｂ）および図５の（ｃ）より、実施例３および実施例４の吸収促進剤組成物に含まれるミセルの平均粒子径は、ＦａＳＳＧＦまたはＦａＳＳＩＦにてインキュベートした、いずれの場合においても、調製時のミセルの平均粒子径と大きな差はなかったことがわかる。このことから、実施例３および実施例４に含まれるミセルの吸収促進剤組成物は、経口投与後も調製時の平均粒子径を安定して維持したまま、小腸に達すると考えられる。また、図５の（ｄ）より、実施例６の吸収促進剤組成物に含まれるミセルの平均粒子径は、実施例４の吸収促進剤組成物に含まれるミセルの平均粒子径と比較して、調製時はわずかに大きいものの、水、ＦａＳＳＧＦまたはＦａＳＳＩＦにてインキュベートした場合は、ほぼ同じ値となったことがわかる。このことから、ＰＥＧ４００を含有する吸収促進剤組成物も、ＦａＳＳＧＦおよびＦａＳＳＩＦに対する安定性に優れることがわかる。【０１３１】
〔吸収予測システムを用いた吸収促進剤組成物の粒子変化の観察〕
図６に示す吸収予測システムを用いて、吸収促進剤組成物の粒子変化の観察を行った。ＦａＳＳＧＦおよびＦａＳＳＩＦを３７℃に加熱し、流速０．５ｍＬ／分にて、三連チューブポンプを用いて送液した。Ｓｔｏｍａｃｈの容器にはＦａＳＳＧＦを、Ｉｎｔｅｓｔｉｎｅの容器にはＦａＳＳＩＦを送液した。ＦａＳＳＩＦは、ＦａＳＳＧＦと等量混ぜたときにｐＨが６．０〜７．０となるように調製した。Ｉｎｔｅｓｔｉｎｅの容器がＦａＳＳＩＦで満たされた後、１００μＬの実施例１、２、３、４、６の吸収促進剤組成物をそれぞれ、Ｓｔｏｍａｃｈの容器に加え、撹拌した。撹拌後、５分間隔でＩｎｔｅｓｔｉｎｅの容器中の溶液をサンプリングし、サンプリングした溶液を７０μＬ分取した。分取した溶液を用いて、Zetasizer Nano ZSの測定モード“size-small-vol-cell×1.SOP”において、Z-average値に基づいて、ミセルの粒子径を測定した。異なるサンプルを用いて３回測定を行い（実施例６は１回測定）、その平均値を、ミセルの平均粒子径とした。【０１３２】
図７の（ａ）〜図７の（ｄ）はそれぞれ、ＦａＳＳＧＦおよびＦａＳＳＩＦを通過した後の、実施例１〜３の吸収促進剤組成物、実施例２および３の吸収促進剤組成物、実施例４の吸収促進剤組成物、実施例６の吸収促進剤組成物中のミセルの、各分画時間における平均粒子径を示す図である。図７の（ａ）〜図７の（ｄ）において、各バーは、標準偏差を表す。図７の（ａ）より、調製時の実施例１の吸収促進剤組成物に含まれるミセルの平均粒子径は、実施例２および３の吸収促進剤組成物に含まれるミセルの平均粒子径と比較して、最も小さかったが、ＦａＳＳＧＦおよびＦａＳＳＩＦを通過した後は、実施例２および３の吸収促進剤組成物に含まれるミセルの平均粒子径と比較して、大きくなったことがわかる。図７の（ｂ）より、実施例２および３の吸収促進剤組成物に含まれるミセルの平均粒子径は、ＦａＳＳＧＦおよびＦａＳＳＩＦを通過した後も大きな変化はなかったことがわかる。また、図７の（ｂ）より、実施例３の吸収促進剤組成物に含まれるミセルの平均粒子径は、実施例２の吸収促進剤組成物に含まれるミセルの平均粒子径に比較して標準偏差が小さいことがわかる。このことから、実施例３の吸収促進剤組成物に含まれるミセルは、小腸内においてより安定して小さな粒子径を保っていると考えられる。【０１３３】
図８の（ａ）〜図８の（ｅ）はそれぞれ、ＦａＳＳＧＦおよびＦａＳＳＩＦを通過した後の、実施例１、２、３、４、６の吸収促進剤組成物中のミセルの粒度分布を示す図である。図８の（ａ）〜図８の（ｅ）はそれぞれ、実施例１、２、３、４、６の吸収促進剤組成物を、Ｓｔｏｍａｃｈの容器に加え、撹拌した後、２５〜３０分の区画においてサンプリングした結果を示す。図８の（ａ）より、実施例１の吸収促進剤組成物では、１００ｎｍ以下の粒子径を有するミセルが６％、見られることがわかる。また、図８の（ｂ）より、実施例２の吸収促進剤組成物では、２００〜６００ｎｍ程度の粒子径を有するミセルがほとんどであることがわかる。また、図８の（ｃ）より、実施例３の吸収促進剤組成物では、１００ｎｍ以下の粒子径を有するミセルが８．５％、見られることがわかる。また、図８の（ｄ）より、実施例４の吸収促進剤組成物では、１００ｎｍ以下の粒子径を有するミセルが１９．６％見られ、また、２０ｎｍ前後の小さな粒子径を有するミセルも確認されたことがわかる。図８の（ｅ）より、実施例６の吸収促進剤組成物では、１００ｎｍ以下の粒子径を有するミセルが１６．５％見られ、また、２０ｎｍ前後の小さな粒子径を有するミセルも確認されたことがわかる。
【産業上の利用可能性】
【０１３４】
本発明は、医療分野および健康食品分野等での薬剤の吸収効率改善手法、特に難吸収性薬剤等の吸収効率改善手法として利用することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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