(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウメクリディニウムブロマイドの製造方法であって、
a)プロパノール又はブタノールの異性体である80℃よりも高い沸点を有するアルコール中で、式（II）
【化１】
0006799037.tif 000025
の((2-ブロモエトキシ)メチル)ベンゼンと、
式（III）
【化２】
0006799037.tif 000026
のジフェニル(キヌクリジン-4-イル)メタノールとを反応させるステップ；及び任意に
b)ステップ（a）の生成物を再結晶するステップ
を含む方法。
【請求項２】
アルコールがn-プロパノールである、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
再結晶がn-プロパノール水溶液中で実施される、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項４】
水：n-プロパノールの比が2：1である、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
式（III）の化合物が、適切な溶媒中で、ジブチルエーテル中のフェニルリチウムと、式（IV）
【化３】
0006799037.tif 000027
（式中、R1は、C1-6アルキル、アリール又はベンジルである）
の化合物とを反応させるステップを含む方法により製造される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
溶媒がトルエンである、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
式（IV）の化合物が、適切な溶媒中で、式（V）
【化４】
0006799037.tif 000028
（式中、R1はC1-6アルキル、アリール又はベンジルであり、Yは脱離基である）
の化合物とKHMDS、LiHMDS及びNaHMDSから選択される適切な塩基とを反応させるステップを含む方法により製造される、請求項5又は6に記載の方法。
【請求項８】
Yが-OTs、-OMs、-OTf、Cl又はBrである、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
YがClである、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
溶媒がトルエンである、請求項7〜9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
塩基がKHMDSである、請求項7〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
式（V）の化合物が、
a)適切な塩基の存在下で、式（VI）
【化５】
0006799037.tif 000029
（式中、R1は、C1-6アルキル、アリール又はベンジルである）
の化合物と、式（VII）
【化６】
0006799037.tif 000030
（式中、Xは、脱離基である）
の化合物とを反応させるステップ；及び
b)ステップ（a）の生成物を適切な試薬により式（V）の化合物に変換するステップ
を含む方法により製造される、請求項7又は11に記載の方法。
【請求項１３】
XがCl又はBrである、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
ステップ（b）における試薬が塩化チオニル、塩化スルホニルなどのハロゲン化スルホニル、スルホニル無水物及びハロゲン化リンからなる群から選択される、請求項12又は13に記載の方法。
【請求項１５】
ステップ（b）における試薬が塩化チオニル、塩化p-トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、p-トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化ホスホリル、三臭化リン及び五塩化リンからなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
試薬が塩化チオニルである、請求項14又は15に記載の方法。
【請求項１７】
ステップ（a）及び（b）が適切な溶媒中で実施される、請求項12〜16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
溶媒がトルエンである、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
塩基がDBUである、請求項12〜18のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
R1がエチルである、請求項4〜19のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウメクリディニウムブロマイド（umeclidinium bromide）の製造方法及びウメクリディニウムブロマイドの製造において使用される中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
2005年4月27日に出願された国際公開第WO 2005/104745号(Glaxo Group Limited)は、ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニストを記載する。特にWO 2005/104745は、式（I）の4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド及びこの化合物の製造方法を記載する（実施例84）。
【０００３】
【化１】
0006799037.tif 000002
【０００４】
4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイドは、ウメクリディニウムブロマイドともいう。
【０００５】
2010年9月10日に出願された国際公開第WO 2011/029896号(Glaxo Group Limited)は、ウメクリディニウムブロマイドの多段階合成における初期中間体、エチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-カルボキシレートの代替製造を記載する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】WO 2005/104745
【特許文献２】WO 2011/029896
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ウメクリディニウムブロマイドの代替製造方法の必要性が存在する。特に、WO 2005/104745及びWO 2011/029896において既に記載された方法に比べて利点を提供する方法が望まれる。利点には、安全性、制御性（すなわち、最終生成物の形態及び物理的特性の制御性）、収率、操作性、ハンドリング、スケーラビリティー（拡張性）、及び効率の改善を含み得るが、これらに限定されない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、第1の態様において、ウメクリディニウムブロマイドの製造方法であって、
a)約90℃よりも高い沸点を有する双極性非プロトン性溶媒又は約80℃よりも高い沸点を有するアルコール中で、式（II）
【０００９】
【化２】
0006799037.tif 000003
【００１０】
の((2-ブロモエトキシ)メチル)ベンゼンを、
式（III）
【００１１】
【化３】
0006799037.tif 000004
【００１２】
のジフェニル(キヌクリジン-4-イル)メタノールと反応させるステップ；及び任意に
b)ステップ（a）の生成物を再結晶するステップ
を含む方法を提供する。
【００１３】
本発明はさらに、式（III）の化合物、したがってウメクリディニウムブロマイドの製造において使用される中間体に関する。本明細書において記載される方法は、従来技術であるWO 2005/104745及びWO 2011/029896の方法と比べて多くの利点を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例8により製造されたウメクリディニウムブロマイドの結晶形態1のXRPDデータである。
【図２】実施例7により製造されたウメクリディニウムブロマイドの結晶形態1のXRPDデータである。
【図３】実施例9により製造されたウメクリディニウムブロマイドの結晶形態2のXRPDデータである。
【図４】実施例10により製造されたウメクリディニウムブロマイドの結晶形態3のXRPDデータである。
【図５】実施例7〜10により製造されたウメクリディニウムブロマイドの結晶形態1（シーディング有無）、2及び3のXRPDデータの重ね書きである。
【図６】実施例8により製造されたウメクリディニウムブロマイドの結晶形態1のDSCサーモグラムである。
【図７】実施例9により製造されたウメクリディニウムブロマイドの結晶形態2のDSCサーモグラムである。
【図８】実施例10により製造されたウメクリディニウムブロマイドの結晶形態3のDSCサーモグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、第1の態様において、ウメクリディニウムブロマイドの製造方法であって、
a)約90℃よりも高い沸点を有する双極性非プロトン性溶媒又は約80℃よりも高い沸点を有するアルコール中で、式（II）
【００１６】
【化４】
0006799037.tif 000005
【００１７】
の((2-ブロモエトキシ)メチル)ベンゼンを、
式（III）
【００１８】
【化５】
0006799037.tif 000006
【００１９】
のジフェニル(キヌクリジン-4-イル)メタノールと反応させるステップ；及び任意に
b)ステップ（a）の生成物を再結晶するステップ
を含む方法を提供する。
【００２０】
1の態様では、ウメクリディニウムブロマイドの製造において使用されるアルコールは、例えばプロパノール又はブタノールのあらゆる異性体、例えばn-プロパノールであり得る。あるいは、反応は、DMF、DMA、DMSO又はNMPを含むが、これらに限定されない、90℃よりも高い沸点を有する双極性非プロトン性溶媒の存在下で実施され得る。
【００２１】
ステップ（a）が実施される温度範囲は、選択された溶媒に対する式（III）の化合物の溶解性及び前記溶媒の沸点に基づいて決定され得る。例えば、n-プロパノール中の反応は、約60℃〜97℃で実施され得る。
【００２２】
ウメクリディニウムブロマイドは、喘息及びCOPDなどの呼吸器疾患の治療のための非溶媒和型として開発されつつある。したがって、この型の効率的で、商業的に実現可能な製造方法が必要とされるが、これは、この化合物が溶媒和化合物を形成し易いために実現が困難であることが分かっている。現在まで、ウメクリディニウムブロマイドの数多くの溶媒和化合物（メタノール、エタノール、i-プロパノール、i-ブタノール、クロロベンゼン及びp-キシレンの溶媒和化合物を含む）が同定されている。驚くべきことに、n-プロパノール中で、式（II）と（III）の化合物を反応させることによって、溶媒和化合物の形成の恐れが最小になり、これにより、以前には必要であった酢酸エチル、メタノール及び水中での再スラリー化の必要性（実施例84、方法B、WO 2005/104745）を除かれることが判明した。
【００２３】
また、n-プロパノール中で反応を実施すると、WO 2005/104745の従来技術の方法と比較して非常に高い変換効率を示す結果(43.3％ 対 実施例5の〜90％)となり、従来法（実施例84、WO 2005/104745）からのクロロホルム及びアセトニトリルの排除のため、より安全である。加えて、反応時間もまた非常に短くなる（n-プロパノール中で16時間から、3時間になる）。
【００２４】
ステップ（a）の生成物は、冷却晶析や貧溶媒添加晶析などの従来公知の標準的な手段を使用して再結晶（ステップ（b））してもよい。冷却晶析では、ステップ（a）の溶解生成物を含む反応混合物をゆっくりと冷却し、任意にシーディングして、ウメクリディニウムブロマイドの結晶を形成し、溶液から分離する。
【００２５】
驚くべきことに、（冷却晶析による）再結晶のための水性n-プロパノール溶媒混合物の使用は、ウメクリディニウムブロマイドの最終的な非溶媒和形態及び物理的性質のロバスト制御を可能にする。本発明のさらなる態様では、再結晶は、水：n-プロパノールの比が2：1であるn-プロパノール水溶液中で実施する。
【００２６】
結晶化後、結晶をろ過により分離し、冷却したn-プロパノールなどの適切な溶媒を使用して洗浄し、真空下で乾燥することができる。
【００２７】
さらなる態様では、本発明は、式（III）の化合物の製造方法であって、適切な溶媒中で、ジブチルエーテル中のフェニルリチウムを、式（IV）
【００２８】
【化６】
0006799037.tif 000007
【００２９】
（式中、R1は、C1-6アルキル、アリール又はベンジルである）
の化合物と反応させるステップを含む方法を提供する。
【００３０】
さらなる態様では、本発明は、ウメクリディニウムブロマイドの製造方法であって、適切な溶媒中で、ジブチルエーテル中のフェニルリチウムを、式（IV）
【００３１】
【化７】
0006799037.tif 000008
【００３２】
（式中、R1は、C1-6アルキル、アリール又はベンジルである）
の化合物と反応させるステップを含む式（III）の化合物を製造するステップ、及び、その後、式（III）の化合物をウメクリディニウムブロマイドに変換するステップを含む方法を提供する。
【００３３】
1の態様では、R1はエチルである。
【００３４】
本明細書において使用される、用語「アルキル」は、特定の数の構成原子を有する飽和炭化水素鎖を示す。例えば、C1-6アルキルは1〜6の構成原子を有するアルキル基を示す。アルキル基は直鎖又は分岐であり得る。代表的な分岐アルキル基は1、2又は3の分岐を有する。アルキルはメチル、エチル、プロピル（n-プロピル及びイソプロピル)、ブチル(n-ブチル、イソブチル及びt-ブチル)、ペンチル(n-ペンチル、イソペンチル及びネオペンチル)及びヘキシルを含む。
【００３５】
本明細書において使用される、用語「アリール」は、フェニル又はナフチルを示す。アリール基は1又は複数のハロ、C1-6アルキル及びC1-6アルコキシなどの置換基により任意に置換され得る。
【００３６】
フェニルリチウムと式（IV）の化合物の反応は、適切な溶媒、例えば、トルエン、THF、MeTHF、TBMEなどの非プロトン性溶媒又はヘキサン及びシクロヘキサンなどのアルカン中で実施される。本発明のさらなる態様では、反応は溶媒としてのトルエン中及び/又は0℃の温度で実施される。
【００３７】
WO 2005/104745に述べられている式（III）の化合物の合成は、使用される特定の試薬及び溶媒系のために極低温（例えば、-30℃）で行う必要がある。したがって、本明細書において記載される方法は、従来の技術分野において知られている方法よりも改善された操作性を提供するので有利であり、大規模の商業用の製造により適している。加えて、反応時間は、非常に短くなる（例えば、16時間から、トルエン中、0℃で1時間になる）。
【００３８】
式（III）の化合物の製造中に発生した反応副生成物は、水性ワークアップにより除去され得る。例えば、水酸化リチウムは、水並びにブタノール及びペンタノールの異性体などの極性の、高沸点である、水と混ざらない溶媒を反応混合物に加えるステップ、適切な温度に加熱するステップ、その後、液液抽出を実施するステップにより除去され得る。1の態様では、溶媒はn-ブタノールであり、温度は79〜85℃であり得る。無機副生成物をn-ブタノールなどの極性の、高沸点である、水と混ざらない溶媒を使用して除去できることは、これらの不純物の存在が予想外にも反応を減速することが判明している本方法の次の段階において、さらなる利益を提供する。したがって、無機副生成物の十分な除去は本方法の効率を改善する。
【００３９】
さらなる態様では、本発明は、式（IV）の化合物の製造方法であって、適切な溶媒中で、式（V）
【００４０】
【化８】
0006799037.tif 000009
【００４１】
（式中、R1はC1-6アルキル、アリール又はベンジルであり、Yは脱離基である）
の化合物をKHMDS、LiHMDS及びNaHMDSから選択される適切な塩基と反応させるステップを含む方法を提供する。
【００４２】
さらなる態様では、本発明は、ウメクリディニウムブロマイドの製造方法であって、適切な溶媒中で、式（V）
【００４３】
【化９】
0006799037.tif 000010
【００４４】
（式中、R1はC1-6アルキル、アリール又はベンジルであり、Yは脱離基である）
の化合物をKHMDS、LiHMDS及びNaHMDSから選択される適切な塩基と反応させるステップを含む式（IV）の化合物を製造するステップ及び、その後、式（IV）の化合物をウメクリディニウムブロマイドに変換するステップを含む方法を提供する。
【００４５】
1の態様では、R1はエチルである。
【００４６】
1の態様では、塩基はKHMDSである。
【００４７】
Yの脱離基の例は、-OTs、-OMs、-OTf、Cl又はBrがあるが、これらに限定されない。1の態様では、YはClである。
【００４８】
式（IV）の化合物の製造のための適切な溶媒は、トルエン、THF、MeTHF、TBMEなどの非プロトン性溶媒又はヘキサン及びシクロヘキサンなどのアルカンを含むが、これらに限定されない。1の態様では、溶媒はトルエンである。
【００４９】
WO 2005/104745に述べられている式（IV）の化合物の製造は、THF中、式（V）の化合物のLDA (塩基)との反応を含み、この方法はもう一度極低温（-50℃）の使用を必要とした。本明細書に記載される本方法の条件は、驚くべきことに、反応が約50℃で十分に進行することを可能にする。LDAの、例えばKHMDSへの交換及びTHFから例えばトルエンへの溶媒の変更はまた、反応時間の短縮という好ましい結果となる（16時間から、直接上記した条件で約1時間になる）。
【００５０】
さらなる態様では、本発明は、式（V）の化合物の製造方法であって、
a)適切な塩基の存在下で、式（VI）
【００５１】
【化１０】
0006799037.tif 000011
【００５２】
（式中、R1は、C1-6アルキル、アリール又はベンジルである）
の化合物を、式（VII）
【００５３】
【化１１】
0006799037.tif 000012
【００５４】
（式中、Xは脱離基である）
の化合物と反応させるステップ；及び
b)ステップ（a）の生成物を適切な試薬により式（V）の化合物に変換するステップ
を含む方法を提供する。
【００５５】
さらなる態様では、本発明はウメクリディニウムブロマイドの製造方法であって、
a)適切な塩基の存在下で、式（VI）
【００５６】
【化１２】
0006799037.tif 000013
【００５７】
（式中、R1は、C1-6アルキル、アリール又はベンジルである）
の化合物を、式（VII）
【００５８】
【化１３】
0006799037.tif 000014
【００５９】
（式中、Xは脱離基である）
の化合物と反応させるステップ；及び
b)ステップ（a）の生成物を適切な試薬により式（V）の化合物に変換するステップを含む式（V）の化合物を製造するステップ及び、その後、式（V）の化合物をウメクリディニウムブロマイドに変換するステップを含む方法を提供する。
【００６０】
1の態様では、XはCl又はBrであり及び/又はR1はエチルである。
【００６１】
反応のステップ（a）は、炭酸カリウム及びDBUを含むが、これらに限定されない適切な塩基の存在下で実施される。本発明のさらなる態様では、DBUの存在下でのクロロエタノール（XはClである）の組み合わせが使用され、これは、好適な反応速度及び優れた収率を提供する。
【００６２】
ステップ（b）の変換は、適切な試薬、例えば塩化チオニル、塩化スルホニルなどのハロゲン化スルホニル、スルホニル無水物及びハロゲン化リンからなる群から選択される1種を用いて実施される。
【００６３】
1の態様では、ステップ（b）における試薬は、塩化チオニル、塩化p-トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、p-トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化ホスホリル、三臭化リン及び五塩化リンからなる群から選択される。
【００６４】
さらに別の態様では、試薬は塩化チオニルである。
【００６５】
この2ステップでの方法は、WO 2005/104745に述べられた方法よりも実質的に高い収率で式（V）の化合物を有利に提供できる。例えば、本明細書に記載された、ブロモエタノール及び炭酸カリウムを試薬として使用する方法は、約80％の変換を提供する（実施例1参照）。対照的に、WO 2005/104745の方法は、38.6％の収率を提供する（実施例1：エチル1-(2-クロロエチル)-4-ピペリジンカルボキシレート）。
【００６６】
WO 2005/104745に述べられた低収率は、大部分が二量体不純物、ジエチル1,1'-(エタン-1,2-ジイル)ビス(ピペリジン-4-カルボキシレート)の形成の結果であり、これはその後クロマトグラフィーにより目的化合物から分離しなければならず猛毒な式（V）の化合物への暴露が増大する。本発明の方法は、この主要な二量体不純物の形成を排除し、高暴露分離段階の必要性を回避し、したがって、ずっと安全な代替方法を提供する。
【００６７】
WO 2011/029896は、エチル-4-(2-クロロエチル)-ピペリジン-4-カルボキシレートを介する、エチルキヌクリジン-4-カルボキシレート（式（IV）の化合物）の製造の代替方法を概説し（参照実施例9）、これは、猛毒な中間体（式（V）の化合物）の形成を避ける。しかしながら、この代替製造はまた、非常に低い収率となる（すなわち、エチル-4-(2-クロロエチル)-ピペリジン-4-カルボキシレートの前駆体について1.71〜45.56％の収率、参照実施例1〜7、WO 2011/029896）。
【００６８】
式（V）の化合物の製造における両方のステップは、トルエンなどの適切な溶媒の存在下で簡便に実施される。異なる溶媒又は溶媒混合物を反応のそれぞれのステップに使用してもよい。
【００６９】
式（VI）の化合物から出発する式（IV）の化合物の製造は、それぞれの中間体が単離される、一連の別反応で実施され得るか、又は組み込み式合成（テレスコピック合成）として実施され得る。
【００７０】
ウメクリディニウムブロマイドには、いくつかの結晶形態が存在し、それは、X線粉末回折法(XRPD)、赤外分光法(IR)、ラマン分光分析法、示差走査熱量測定法(DSC)、熱重量分析法(TGA)及び固体核磁気共鳴法(ssNMR)を含むが、これらに限定されない、いくつかの従来の分析技術を使用して、特徴づけられ、区別され得る。
【００７１】
1の態様では、本発明は固体結晶形のウメクリディニウムブロマイドを提供する。
【００７２】
さらなる態様では、実質上、図1、2、3又は4に示され、及び/又は表1に示される2θ値に有意な回折ピークを有するようなX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴づけられる、ウメクリディニウムブロマイドの固体結晶形を提供する。
【００７３】
さらなる態様では、本発明は、6.7、8.9、10.1、11.5、13.4、13.8、14.6、15.4、17.5、17.9、18.7、19.9、20.2、22.6、23.1、24.3、24.4及び/又は27.0の2θ値（実験誤差± 0.10°2θ）に回折ピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、ウメクリディニウムブロマイドの固体結晶形（形態1）に関する。
【００７４】
さらなる態様では、本発明は、6.6、7.8、10.7、13.4、14.0、14.9、16.4、19.7、20.1、20.7、20.9、21.4及び/又は25.6の2θ値（実験誤差± 0.10°2θ）に回折ピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、ウメクリディニウムブロマイドの固体結晶形（形態2）に関する。
【００７５】
さらなる態様では、本発明は、6.9、9.3、12.5、12.9、16.1、16.7、17.9、18.5、19.4、20.1、20.9、23.3及び/又は25.1の2θ値（実験誤差± 0.10°2θ）に回折ピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、ウメクリディニウムブロマイドの固体結晶形（形態3）に関する。
【００７６】
ウメクリディニウムブロマイドの結晶形（形態1、2及び3）は、示差走査熱量測定(DSC)トレースによりさらに特徴づけられる。さらなる態様では、本発明は約236℃(シーディング無の形態1)、232℃(形態2)及び232℃(形態3)の開始温度を有するDSCトレースにより特徴づけられる、ウメクリディニウムブロマイドの固体結晶形に関する。
【実施例】
【００７７】
略記
DMF:ジメチルホルムアミド
DMA:ジメチルアセトアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
NMP:N-メチル-2-ピロリドン
KHMDS:カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS - リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
NaHMDS - ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
DBU - 1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデス-7-エン
THF - テトラヒドロフラン
MeTHF - メチルテトラヒドロフラン
TBME - メチルtert-ブチルエーテル。
【００７８】
本発明は以下の実施例により説明される。
【００７９】
実施例1：エチル1-(2-クロロエチル)-4-ピペリジンカルボキシレートの製造
トルエン(4000 ml)中のエチルイソニペコテート(400.1 g)、炭酸カリウム粉末 (448.7 g)及び2-ブロモエタノール(256 ml)を加熱還流（約110℃）し、160分間撹拌した。反応混合物を60℃に冷却し、水(1200 ml)を加え、続いて20℃に冷却した。撹拌後、水層を分離し、トルエン(2000 ml)で抽出した。合わせた有機層を真空蒸留により4200 mlに濃縮した。この反応混合物の一部(4050 ml)を50℃に加熱し、塩化チオニル(193 ml)を加えた。1時間撹拌後、酢酸エチル(4600 ml)を40℃で加え、続いて、エチル1-(2-クロロエチル)-4-ピペリジンカルボキシレート(0.4 g)をシーディングした。スラリーを35分間熟成し、その後、20℃に冷却し、40分間熟成した。生成物をろ過し、酢酸エチル(1500 ml)で洗浄し、45℃の真空下で乾燥し、白色固体(502.7 g、80％)を得た。EI-MS m/z 220 (M+H+) Rt (2.1分)。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6): 4.14-4.01 (4H, m)、3.57-3.42 (4H, m)、3.01 (2H, m)、2.59 (1H, m)、2.05 (2H, m)、1.88 (2H, m)、1.19 (3H, t)。
【００８０】
実施例2：1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-4-イル(ジフェニル)メタノールの製造
水(800 ml)中のエチル1-(2-クロロエチル)-4-ピペリジンカルボキシレート(199 g、例えば、実施例1により製造)をトルエン(2000 ml)及び水(800 ml)中の炭酸カリウム(118 g)に加え、水(400 ml)によりリンスした。混合物を二相性溶液が得られるまで撹拌した。水層を分離し、トルエン(3000 ml)で抽出した。合わせた有機層を真空蒸留により4000 mlに濃縮した。この溶液をトルエン(1700 ml)中の0.5 Mカリウムヘキサメチルジシラジド及びトルエン(2000 ml)に40℃で加えた。酢酸(178 ml)を加え、混合物を真空蒸留により4000 mlに濃縮し、18％w/w炭酸カリウム水溶液(2432 g)に加えた。層を分離し、有機層を真空蒸留により3000 mlに濃縮し、トルエン(1000 ml)を加えた。溶液を-15℃に冷却し、ジブチルエーテル(800 ml)中の2Mフェニルリチウムを加えた。水(2000 ml)及びn-ブタノール(700 ml)を加え、混合物を75℃に加熱した。水層を除去し、有機層を水(1000 ml)で洗浄した。トルエン(1000 ml)を加え、混合物を3000 mlの溶媒が除去されるまで蒸留し、その後20℃に冷却し、一晩撹拌した。生成物をろ過し、トルエン(2×200 ml)で洗浄し、40℃の真空下で乾燥し、白色固体(131 g、57％)を得た。EI-MS m/z 294 (M+H+) Rt (3.6分)。
1H NMR (400MHz; MeOD): 7.55 (4H, m)、7.27 (4H, m)、7.18 (2H, m)、2.84 (6H, m)、1.83 (6H, m)。
【００８１】
実施例3：1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-4-イル(ジフェニル)メタノールの製造
トルエン(2700 ml)中のエチルイソニペコテート (300 g)、炭酸カリウム粉末(330 g)及び2-ブロモエタノール(150 ml)をディーン＆スターク条件下で4時間還流した。反応混合物を20℃に冷却し、水(900 ml)を加えた。撹拌後、水層を分離し、トルエン(1500 ml)で抽出した。合わせた有機層を真空蒸留により2700 mlに濃縮した。反応混合物を60℃に加熱し、塩化チオニル(150 ml)を加えた。90分間撹拌後、混合物を20℃に冷却し、30分間撹拌し、トルエン(1800 ml)を加えた。水(900 ml)及び26％w/w炭酸カリウム水溶液(2028 g)を加えた。層を分離し、水層をトルエン(7500 ml)で抽出した。合わせた有機層を水(300 ml)で洗浄し、トルエン(3000 ml)の添加により乾燥し、真空蒸留により4800 mlに濃縮した。トルエン(4200 ml)中の0.5 Mカリウムヘキサメチルジシラジドを40℃で加え、混合物を1時間撹拌した。エタノール(192 ml)及び酢酸(426 ml)を加え、混合物を40℃で2時間撹拌した。26％w/w炭酸カリウム水溶液(4038 g)を加え、層を分離した。水層をトルエン(2500 ml)で抽出した。合わせた有機層を水(300 ml)で洗浄し、真空蒸留により4500 mlに濃縮した。溶液を0〜5℃に冷却し、ジブチルエーテル(1920 ml)中の2Mフェニルリチウムを加えた。1時間後、水(1500 ml)及びn-ブタノール(1680 ml)を加え、混合物を78℃に加熱した。水層を除去し、有機層を水(1500 ml)で洗浄した。有機相をトルエンの添加を伴う蒸留により6000 mlに濃縮し、その後20℃に冷却し、一晩撹拌した。生成物をろ過し、トルエン(2×600 ml)で洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体(300 g、53％)を得た。EI-MS m/z 294 (M+H+) Rt (3.7分)。
1H NMR (400MHz; MeOD): 7.54 (4H, m)、7.26 (4H, m)、7.17 (2H, m)、2.83 (6H, m)、1.82 (6H, m)。
【００８２】
実施例4：1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-4-イル(ジフェニル)メタノールの製造
エチルイソニペコテート(600 g)及びDBU(600 ml)をトルエン(3000 ml)中に溶解し、100℃に加熱した。2-クロロエタノール(330 ml)を2時間に渡って加え、混合物をさらに4.5時間109℃で撹拌した。温度を55〜65℃に調節し、塩化チオニル(378 ml)を加えた。1時間撹拌後、混合物を30℃に冷却し、水(1800 ml)及び40％w/w炭酸カリウム水溶液(3350 g)を加えた。層を分離し、水層をトルエン(3000 ml)で抽出した。合わせた有機層を水(600 ml)で洗浄し、トルエン(2000 ml)の添加により乾燥し、真空蒸留により6000 mlに濃縮した。溶液アッセイは、エチルイソニペコテートから94％の変換率を示した。トルエン(8400 ml)中の0.5Mカリウムヘキサメチルジシラジドを45〜50℃で加え、混合物を2時間撹拌した。さらにトルエン(1260 ml)中0.5Mカリウムヘキサメチルジシラジドを加え、混合物を30分間撹拌した。エタノール(390 ml)を加え、混合物を真空蒸留により8400 mlに濃縮した。酢酸(850 ml)を加え、混合物を45℃で15時間撹拌した。26％w/w炭酸カリウム水溶液(8110 g)を加え、層を分離した。水層をトルエン(4800 ml)で抽出した。合わせた有機層を二等分に分けて、ろ過助剤(38 gのセライト（Celite）又はハーバーライト（Harborlite）)を使用してろ過し、再度合わせて、真空蒸留により6000 mlに濃縮した。溶液を0〜5℃に冷却し、ジブチルエーテル(3840 ml)中の2Mフェニルリチウムを加えた。1時間後、水(3000 ml)及びn-ブタノール(3960 ml)を加え、混合物を83℃に加熱した。水層を除去し、有機層を水(3000 ml)で洗浄した。有機相を、トルエンの添加を伴う蒸留により12000 mlに濃縮し、その後、20℃に冷却し、一晩撹拌した。生成物をろ過し、トルエン(2×1200 ml)で洗浄し、70℃の真空下で乾燥し、白色固体(561 g、50％)を得た。EI-MS m/z 294 (M+H+) Rt (3.7分)。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6): 7.51 (4H, m)、7.25 (4H, m)、7.15 (2H, m)、2.65 (6H, m)、1.60 (6H, m)。
【００８３】
実施例5：4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド(中間グレード-シーディングステップ無)の製造
1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-4-イル(ジフェニル)メタノール(31.7 kg)及びベンジル2-ブロモエチルエーテル(25.7 kg)のn-プロパノール(257.5kg)溶液を13時間還流した。溶液を1時間以上かけて50〜55℃に冷却し、40分間撹拌して、結晶化を引き起こした。スラリーを1時間以上かけて17〜23℃に冷却し、60分間撹拌した。その後、スラリーを1時間以上かけて0〜5℃に冷却し、2時間熟成した。生成物をろ過し、n-プロパノール(34.8 kg及び33.8 kg)で2回洗浄した。50℃の真空下で乾燥し白色固体(47.95 kg、87％)を得た。
【００８４】
実施例6：4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド (中間グレード)の製造
1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-4-イル(ジフェニル)メタノール(445.6 g、例えば、実施例4により製造)及びベンジル2-ブロモエチルエーテル(360.9 g)のn-プロパノール(4456 ml)溶液を3時間還流した。溶液を87℃に冷却し、ウメクリディニウムブロマイド (形態1)(0.44g)をシーディングし、さらに82℃に冷却し、1時間熟成した。スラリーを2.5時間以上で0〜5℃に冷却し、1時間熟成した。生成物をろ過し、n-プロパノール(2×900 ml)で洗浄した。50℃の真空下で乾燥し白色固体(690 g、89％)を得た。EI-MS m/z 428 (M+) Rt (4.7分)。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6): 7.57 (4H, d)、7.40-7.30 (9H, m)、7.26 (2H, t)、5.94 (1H, s)、4.52 (2H, s)、3.84 (2H, m)、3.49 (6H, t)、3.38 (2H, m)、2.02 (6H, t)。
【００８５】
実施例7：4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイドの結晶形態1の製造
4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド(165 g)を、n-プロパノール(495 ml)及び水(990 ml)中に80℃で溶解した。得られた溶液を50℃に冷却し、n-プロパノール(2.8 ml)中の形態1の種結晶(0.825 g)を加え、さらにn-プロパノール(5.5 ml)でリンスした。50℃で1時間熟成後、スラリーを80分に渡って40℃に冷却し、その後さらに105分以上で0〜5℃に冷却した。スラリー試料を0〜5℃で3時間熟成し、ろ過して、生成物をn-プロパノール(2×330ml)で洗浄した。60℃で真空乾燥し、白色固体(146 g、88％)を得た。XRPD(図2及び表1参照)により特徴づけた。
【００８６】
実施例8：4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイドの結晶形態1の製造(実施例6の代替方法、シーディングステップ無)
4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド(20 g)をn-プロパノール(60 ml)及び水(120 ml)中に80℃で溶解し、清澄にした。得られた溶液を45℃に冷却し、2時間熟成した。高粘度スラリーを形成し、それを3時間かけて0〜5℃に冷却した。スラリー試料を0〜5℃で1時間熟成し、ろ過して、生成物をn-プロパノール(2×40ml)で洗浄した。50℃で真空乾燥し、白色固体(16 g、80％)を得た。XRPD(図1及び表1参照)及びDSC(図6参照)により特徴づけた。
【００８７】
実施例9：4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイドの結晶形態2の製造
ニトロメタン(105 ml)及びn-プロパノール(45 ml)を4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド(6 g)に21℃で加えた。得られた混合物を室温(約21℃)で30.5時間撹拌した。濁った混合物をガラス漏斗及びろ紙を使用して重力濾過した。透明な溶液を真空下のロータリーエバポレーター(6〜7mbar)に15分間置き、得られた白色固体を50℃で真空乾燥した。収率：5.8g(97％)。XRPD(図3及び表1参照)及びDSC(図7参照)により特徴づけた。
【００８８】
実施例10：4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイドの結晶形態3の製造
ジクロロメタン(105 ml)及び1-ペンタノール(45 ml)を4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド(6 g)に21℃で加えた。得られた混合物を室温(約21℃)で30時間撹拌した。濁った混合物をガラス漏斗及びろ紙を使用して重力濾過した。透明な溶液を真空下のロータリーエバポレーター(6〜7mbar)に20分間、懸濁液が得られるまで置いた。白色固体をろ過により収集し、50℃で真空乾燥した。収率：5.1g (85％)。XRPD(図4及び表1参照)及びDSC(図8参照)により特徴づけた。
【００８９】
装置パラメーター
LC-MS実験条件
カラム：5cm × 2.1mm、3μm、ルナ（Luna）(C18)
移動相：水/アセトニトリル + 0.05％v/vTFA。
8分に渡る0％〜95％アセトニトリル
通算実行時間：10分。
流量：1.0ml/分
カラム温度：40℃
質量範囲：100〜1000 Da
波長範囲：205〜400nm
1H NMR
1H NMRスペクトルを、MeOD又はDMSO-d6のいずれかにおいて、Bruker DPX400、400MHzの装置により測定した。
【００９０】
X線粉末回折法(XRPD)
XRPDデータをX’Celerator検出器を備えるPANalytical X’Pert Pro粉末回折装置により得た。取得条件は：放射線：Cu Kα、発生器電圧：40 kV、発生器電流：45 mA、開始角度：2.0゜ 2θ、終了角度：40.0゜ 2θ、ステップ幅：0.0167゜ 2θ。1ステップの時間は31.750 sであった。数ミリグラムの試料をゼロバックグラウンドのSiウェハ上に載せ、粉末の薄膜を得ることにより試料を調製した。特徴的なピーク位置及び対応する面間隔dを表1にまとめる。これらは、PANalytical HighScoreソフトウェアを使用して生データから計算した。ピーク位置の実験誤差は、約± 0.10° 2θである。相対ピーク強度は、好適な配向により異なり、したがって記録しない。
【００９１】
表1：ウメクリディニウムブロマイドの3つの結晶形の特徴的なXRPDピーク位置。強調されたピークはそれぞれの形態に特有である。
【００９２】
【表１】
0006799037.tif 000015
【００９３】
示差走査熱量測定(DSC)
DSCサーモグラムをTA Instruments Q2000熱量計を使用して得た。試料をアルミニウムパン中に量り取った；パンのふたを上に乗せ、パンを密封することなく、軽く圧着した。実験を10℃/分の加熱速度を使用して行った。
いくつかの実施形態を以下に示す。
項１
ウメクリディニウムブロマイドの製造方法であって、
a)約90℃よりも高い沸点を有する双極性非プロトン性溶媒又は約80℃よりも高い沸点を有するアルコール中で、式（II）
【化１４】
0006799037.tif 000016
の((2-ブロモエトキシ)メチル)ベンゼンを、
式（III）
【化１５】
0006799037.tif 000017
のジフェニル(キヌクリジン-4-イル)メタノールと反応させるステップ；及び任意に
b)ステップ（a）の生成物を再結晶するステップ
を含む方法。
項２
アルコールがn-プロパノールである、項1に記載の方法。
項３
双極性非プロトン性溶媒がDMF、DMA、DMSO又はNMPである、項1に記載の方法。
項４
再結晶がn-プロパノール水溶液中で実施される、項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
項５
水：n-プロパノールの比が2：1である、項4に記載の方法。
項６
式（III）の化合物が、適切な溶媒中で、ジブチルエーテル中のフェニルリチウムを、式（IV）
【化１６】
0006799037.tif 000018
（式中、R1は、C1-6アルキル、アリール又はベンジルである）
の化合物と反応させるステップを含む方法により製造される、項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
項７
溶媒がトルエンである、項6に記載の方法。
項８
式（IV）の化合物が、適切な溶媒中で、式（V）
【化１７】
0006799037.tif 000019
（式中、R1はC1-6アルキル、アリール又はベンジルであり、Yは脱離基である）
の化合物をKHMDS、LiHMDS及びNaHMDSから選択される適切な塩基と反応させるステップを含む方法により製造される、項6又は7に記載の方法。
項９
Yが-OTs、-OMs、-OTf、Cl又はBrである、項8に記載の方法。
項１０
YがClである、項9に記載の方法。
項１１
溶媒がトルエンである、項8〜10のいずれか一項に記載の方法。
項１２
塩基がKHMDSである、項8〜11のいずれか一項に記載の方法。
項１３
式（V）の化合物が、
a)適切な塩基の存在下で、式（VI）
【化１８】
0006799037.tif 000020
（式中、R1は、C1-6アルキル、アリール又はベンジルである）
の化合物を、式（VII）
【化１９】
0006799037.tif 000021
（式中、Xは、脱離基である）
の化合物と反応させるステップ；及び
b)ステップ（a）の生成物を適切な試薬により式（V）の化合物に変換するステップ
を含む方法により製造される、項8又は12に記載の方法。
項１４
XがCl又はBrである、項13に記載の方法。
項１５
ステップ（b）における試薬が塩化チオニル、塩化スルホニルなどのハロゲン化スルホニル、スルホニル無水物及びハロゲン化リンからなる群から選択される、項13又は14に記載の方法。
項１６
ステップ（b）における試薬が塩化チオニル、塩化p-トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、p-トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化ホスホリル、三臭化リン及び五塩化リンからなる群から選択される、項15に記載の方法。
項１７
試薬が塩化チオニルである、項15又は16に記載の方法。
項１８
ステップ（a）及び（b）が適切な溶媒中で実施される、項13〜17のいずれか一項に記載の方法。
項１９
溶媒がトルエンである、項18に記載の方法。
項２０
塩基がDBUである、項13〜19のいずれか一項に記載の方法。
項２１
R1がエチルである、項5〜20のいずれか一項に記載の方法。
項２２
式（V）
【化２０】
0006799037.tif 000022
の化合物の製造方法であって、
a)適切な塩基の存在下で、式（VI）
【化２１】
0006799037.tif 000023
（式中、R1は、C1-6アルキル、アリール又はベンジルである）
の化合物を、式（VII）
【化２２】
0006799037.tif 000024
（式中、Xは脱離基である）
の化合物と反応させるステップ；及び
b)ステップ（a）の生成物を適切な試薬により式（V）の化合物に変換するステップ
を含む方法。
項２３
R1がエチルである、項22に記載の方法。
項２４
XがCl又はBrである、項22又は23に記載の方法。
項２５
ステップ（b）における試薬が塩化チオニル、塩化スルホニルなどのハロゲン化スルホニル、スルホニル無水物及びハロゲン化リンからなる群から選択される、項22〜24のいずれか一項に記載の方法。
項２６
ステップ（b）における試薬が塩化チオニル、塩化p-トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、p-トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化ホスホリル、三臭化リン及び五塩化リンからなる群から選択される、項25に記載の方法。
項２７
試薬が塩化チオニルである、項26に記載の方法。
項２８
ステップ（a）及び（b）が適切な溶媒中で実施される、項22〜27のいずれか一項に記載の方法。
項２９
溶媒がトルエンである、項28に記載の方法。
項３０
塩基がDBUである、項22〜29のいずれか一項に記載の方法。
【図１】
0006799037.tif 000031
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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