(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ベンジル）ピバル酸アミド、またはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ポロキサマー及びラウリル硫酸ナトリウムを含む混合物であって、表面安定剤の混合物と
を含む、ナノ粒子製剤。
【請求項２】
約２０ｎｍ〜約１０００ｎｍの範囲の有効平均粒径を有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、セルロース誘導体及び天然ガムの１つ以上から選択される１つ以上の追加表面安定剤をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
（ａ）と（ｂ）の重量比が、約１：０．０１〜約１：１００の範囲にわたる、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリエトキシ化ひまし油、グリセロールモノステアレート、リン脂質、塩化ベンザルコニウム、トリエタノールアミン、ドクサートナトリウム、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、及び大豆レシチンから選択される１つ以上の追加表面安定剤をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
約５０ｎｍ〜約６００ｎｍの範囲内にある有効平均粒径を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
（ａ）Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ベンジル）ピバル酸アミド、またはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ポロキサマー及びラウリル硫酸ナトリウムを含む混合物であって、表面安定剤の混合物と
を含み、約７０ｎｍ〜約５００ｎｍの範囲内の有効平均粒径を有する、ナノ粒子製剤。
【請求項８】
分散液、液体溶液、懸濁液、半固形剤、顆粒、粉末、錠剤、またはカプセル剤の形態にある、請求項１〜７のいずれか一項に記載のナノ粒子製剤。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のナノ粒子製剤、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１０】
経口投与に好適である、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
対象における炎症及び／または疼痛の治療での使用のための請求項９または１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
対象における炎症及び／または疼痛の治療のためのナノ粒子製剤であって、
（ａ）Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ベンジル）ピバル酸アミド、またはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ポロキサマー及びラウリル硫酸ナトリウムを含む混合物であって、表面安定剤の混合物と
を含み、約２０ｎｍ〜約１０００ｎｍの範囲内の有効平均粒径を有する、ナノ粒子製剤。
【請求項１３】
対象に１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
前記対象に１０ｍｇ〜５００ｍｇの用量で投与される、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１５】
（ａ）Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ベンジル）ピバル酸アミド、またはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）コポビドン、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ポロキサマー及びラウリル硫酸ナトリウムを含む混合物であって、表面安定剤の混合物と
を含むナノ粒子製剤。
【請求項１６】
約２０ｎｍ〜約１０００ｎｍの範囲の有効平均粒径を有する、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１７】
約５０ｎｍ〜約６００ｎｍの範囲内にある有効平均粒径を有する、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１８】
対象における炎症及び／または疼痛の治療のためのナノ粒子製剤であって、
（ａ）Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ベンジル）ピバル酸アミド、またはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）コポビドン、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ポロキサマー及びラウリル硫酸ナトリウムを含む混合物であって、表面安定剤の混合物と
を含む、ナノ粒子製剤。
【請求項１９】
（ａ）Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ベンジル）ピバル酸アミド、またはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）コポビドン、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ポロキサマー及びラウリル硫酸ナトリウムを含む混合物であって、表面安定剤の混合物と、
（ｃ）マンニトールを含む希釈剤と
を含む、ナノ粒子製剤。
【請求項２０】
約２０ｎｍ〜約１０００ｎｍの範囲の有効平均粒径を有する、請求項１９に記載の製剤。
【請求項２１】
約５０ｎｍ〜約６００ｎｍの範囲内にある有効平均粒径を有する、請求項１９に記載の製剤。
【請求項２２】
対象における炎症及び／または疼痛の治療のためのナノ粒子製剤であって、
（ａ）Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ベンジル）ピバル酸アミド、またはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）コポビドン、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ポロキサマー及びラウリル硫酸ナトリウムを含む混合物であって、表面安定剤の混合物と、
（ｃ）マンニトールを含む希釈剤と
を含む、ナノ粒子製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権書類
本特許出願は、インド特許仮出願第２４７２／ＭＵＭ／２０１４号（２０１４年８月１日に出願）の優先権を主張するものであり、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素−１（「ｍＰＧＥＳ−１」）阻害剤を含むナノ粒子製剤に関する。特に、本発明は、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤及び１つ以上の表面安定剤を含むナノ粒子製剤、そのような製剤を調製するためのプロセス、ならびに対象における疼痛及び炎症の治療でのその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
炎症は、ぜんそく、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、骨関節炎、鼻炎、結膜炎、及び皮膚炎を含む多くの疾患の一般的な原因の１つである。炎症は疼痛も引き起こす。炎症性病態の既存の治療に関連した大きな問題の１つは、不十分な効能及び／または副作用の発現率である。
【０００４】
酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）は、アラキドン酸を不安定中間体であるプロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）へ変換し、それが、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２ａ、ＰＧＤ２、プロスタサイクリン、及びトロンボキサンＡ２を含む、他のプロスタグランジンにさらに変換される。全てのプロスタグランジン代謝物の中でも、ＰＧＥ２は、強力な炎症誘発メディエーターであることで特に知られ、発熱及び疼痛を誘発することでも知られる。したがって、プロスタグランジンＥ合成酵素（ＰＧＥＳ）によるＰＧＨ２のＰＧＥ２への変換は、炎症性刺激の伝播において極めて重要な工程となる。２種類のミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素（ｍＰＧＥＳ−１及びｍＰＧＥＳ−２）、及び１種類の細胞質型プロスタグランジンＥ合成酵素（ｃＰＧＥＳ）が存在する。ｍＰＧＥＳ−１は、炎症誘発性刺激への曝露後の誘導性ＰＧＥＳである。ｍＰＧＥＳ−１は、炎症によって末梢及びＣＮＳ内に誘導され、故に、急性及び慢性炎症疾患の標的となる。ＰＧＥ２は、ホスホリパーゼ（ＰＬＡ）によって遊離されるアラキドン酸から生成される主なプロスタノイドであり、炎症過程を進行させる。アラキドン酸は、プロスタグランジンＨ合成酵素（ＰＧＨ合成酵素、シクロオキシゲナーゼ）の作用によって、ＰＧＨ２を炎症誘発性ＰＧＥ２に転換する末端酵素、ｍＰＧＥＳ−１の基質であるＰＧＨ２に転換される。
【０００５】
ｍＰＧＥＳ−１の作用を阻害し、それにより特定のアラキドン酸代謝物ＰＧＥ２の形成を軽減することができる薬剤が、炎症の治療に有益である。炎症性疼痛の動物モデルにおけるＰＧＥ２の形成の阻止は、炎症、疼痛、及び発熱反応の減少をもたらす（Ｋｏｊｉｍａ  ｅｔ．ａｌ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００８，１８０，８３６１−６、Ｘｕ  ｅｔ．ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２００８，３２６，７５４−６３）。
【０００６】
国際公開第ＷＯ  ２００６／０６３４６６号、同第ＷＯ  ２００７／０５９６１０号、同第ＷＯ  ２０１０／０３４７９６号、同第ＷＯ  ２０１０／１００２４９号、同第ＷＯ  ２０１２／０５５９９５号、同第ＷＯ  ２０１２／１１０８６０号、及び同第ＷＯ  ２０１３／０３８３０８号は、ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素−１（ｍＰＧＥＳ−１）酵素の阻害剤であると記される多数の複素環化合物を開示する。
【０００７】
米国特許第５１４５６８４号及び同第７９９８５０７号、ならびにＰＣＴ出願公開第ＷＯ２００３／０４９７１８号は、ナノ粒子組成物を開示する。
【０００８】
ｍＰＧＥＳ−１阻害剤の新たな改善された製剤、ならびにそのような製剤を作製及び使用する方法が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】インド特許仮出願第２４７２／ＭＵＭ／２０１４号
【特許文献２】ＷＯ  ２００６／０６３４６６号
【特許文献３】ＷＯ  ２００７／０５９６１０号
【特許文献４】ＷＯ  ２０１０／０３４７９６号
【特許文献５】ＷＯ  ２０１０／１００２４９号
【特許文献６】ＷＯ  ２０１２／０５５９９５号
【特許文献７】ＷＯ  ２０１２／１１０８６０号
【特許文献８】ＷＯ  ２０１３／０３８３０８号
【特許文献９】米国特許第５１４５６８４号
【特許文献１０】米国特許第７９９８５０７号
【特許文献１１】ＷＯ２００３／０４９７１８号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｋｏｊｉｍａ  ｅｔ．ａｌ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００８，１８０，８３６１−６
【非特許文献２】Ｘｕ  ｅｔ．ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２００８，３２６，７５４−６３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤、例えば、化合物Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−ＩＨ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ベンジル）ピバル酸アミドまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはエステル及びプロドラッグを含む他の誘導体などの難溶性のｍＰＧＥＳ−１阻害剤、を含むナノ粒子製剤に関する。本ナノ粒子製剤は、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤の強化された溶解を提供する。さらに、本発明のナノ粒子は、安定していて（例えば、経時的な粒径分布、溶解プロファイル、及び薬物含有量に関して）、かつ所望の溶解プロファイルを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
一実施形態において、本ナノ粒子製剤は、化合物Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−ＩＨ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ベンジル）ピバル酸アミド（化合物Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の表面安定剤を含む。
【００１３】
本ナノ粒子は、好ましくは、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤及び１つ以上の表面安定剤を含む。
【００１４】
実施形態のうちの１つにおいて、ナノ粒子製剤は、化合物Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−ＩＨ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ベンジル）ピバル酸アミド（化合物Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、ならびにポリマー（ポリマー安定剤（ｐｏｌｙｍｅｒ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ）またはポリマー安定剤（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ）とも称される）及び界面活性剤からなる群より選択される１つ以上の表面安定剤を含む。化合物Ｉは、本明細書に記載される製剤及び薬学的組成物内でｍＰＧＥＳ−１阻害剤として機能する。
【００１５】
別の実施形態において、本ナノ粒子製剤は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含み、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩は、約２０ｎｍ〜約１０００ｎｍの範囲内の有効平均粒径を有する。本製剤は、治療有効量、例えば、対象においてｍＰＧＥＳ−１を阻害するのに有効な量の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含み得る。本ナノ粒子製剤は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。
【００１６】
ある実施形態において、ナノ粒子の粒子は、結晶相、非晶相、半結晶相、半非晶相、またはそれらの混合内に存在し得る。
【００１７】
一実施形態において、本ナノ粒子製剤は、製剤の総重量１００％に基づいて、約５〜約１０重量％のｍＰＧＥＳ−１阻害剤など、約２重量％〜約１５重量％のｍＰＧＥＳ−１阻害剤（化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩など）を含む。
【００１８】
別の実施形態において、本ナノ粒子製剤は、製剤の総重量１００％に基づいて、約１５重量％〜約８０重量％のｍＰＧＥＳ−１阻害剤（化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩など）を含む。
【００１９】
化合物Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ベンジル）ピバル酸アミド（化合物Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、ならびにポリマー及び界面活性剤からなる群より選択される１つ以上の表面安定剤を含むナノ粒子製剤。
【００２０】
一実施形態において、表面安定剤は、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、天然ガム、セルロース誘導体、及びそれらの組み合わせからの１つ以上から選択されるポリマーであり得る。
【００２１】
別の実施形態において、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤（化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩など）対ポリマー安定剤の重量比は、約１：０．０１〜約１：１００、またはより好ましい約１：０．１〜約１：５０の範囲にわたる。
【００２２】
別の実施形態において、本ナノ粒子製剤は、ｍＰＧＥＳ１阻害剤（化合物１またはその薬学的に許容される塩など）、及び１つ以上の表面安定剤を含み、表面安定剤は、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリエトキシ化ひまし油、グリセロールモノステアレート、リン脂質、塩化ベンザルコニウム、トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、大豆レシチン、またはそれらの組み合わせから選択される界面活性剤である。
【００２３】
本ナノ粒子製剤は、約１：０．０１〜約１：１００または約１：０．１〜約１：５０の範囲にわたるｍＰＧＥＳ−１阻害剤（化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩など）対界面活性剤の重量比を有し得る。
【００２４】
別の実施形態は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、ポリマー、及び界面活性剤を含むナノ粒子製剤に関し、本製剤は、約２０ｎｍ〜約１０００ｎｍの範囲内の有効平均粒径を有する。
【００２５】
別の実施形態において、本製剤は、約５０ｎｍ〜約６００ｎｍ、より好ましくは約７０ｎｍ〜５００ｎｍ、より好ましくは約８０ｎｍ〜４００ｎｍの範囲内の有効平均粒径を有する。
【００２６】
一実施形態において、本ナノ粒子は、約１０ｎｍ〜約３００ｎｍ、または好ましくは約２０ｎｍ〜約２００ｎｍの範囲内のＤ１０値を有する。別の実施形態において、本ナノ粒子は、約１００ｎｍ〜約１０００ｎｍ、または好ましくは約２００ｎｍ〜約８００ｎｍの範囲内のＤ８０値を有する。
【００２７】
さらに別の実施形態において、有効平均粒径は、約７０ｎｍ〜約５００ｎｍまたは約８０ｎｍ〜約４００ｎｍの範囲内にある。この実施形態の一態様において、Ｄ１０値は、約５０ｎｍ〜約２００ｎｍの範囲内にある。別の態様において、Ｄ８０値は、約３００ｎｍ〜約８００ｎｍの範囲内にある。
【００２８】
一実施形態において、本ナノ粒子製剤は、ｍＰＧＥＳ１阻害剤（化合物１またはその薬学的に許容される塩）、及び１つ以上の表面安定剤を含み、表面安定剤は、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、天然ガム、セルロース誘導体、及びそれらの組み合わせなどのポリマーから選択される。化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩対ポリマーの重量比は、約１：０．０１〜１：１００または約１：０．１〜約１：５０の範囲にわたり得る。
【００２９】
別の実施形態において、該ナノ粒子製剤は、ｍＰＧＥＳ１阻害剤（化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩）、及び１つ以上の表面安定剤を含み、安定剤は、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリエトキシ化ひまし油、グリセロールモノステアレート、リン脂質、塩化ベンザルコニウム、トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、大豆レシチン、及びそれらの組み合わせなどの界面活性剤から選択される。化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩対界面活性剤の重量比は、約１：０．０１〜約１：１００または約１：０．１〜約１：５０の範囲にわたり得る。
【００３０】
さらに別の実施形態は、ｉ）ｍＰＧＥＳ−１阻害剤（化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩など）、ｉｉ）マンニトール、ｉｉｉ）ラウリル硫酸ナトリウム、ｉｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ｖ）ポロキサマーまたはビタミンＥＴＰＧＳを含むナノ粒子製剤であり、本製剤は、約７０ｎｍ〜約５００ｎｍ、より好ましくは８０ｎｍ〜４００ｎｍの範囲内の有効平均粒径を有する。
【００３１】
別の実施形態は、本明細書に記載されるナノ粒子製剤を含む薬学的組成物である。本薬学的製剤は、分散液、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、噴霧液、フィルム、パッチ、錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、ドライシロップ、シロップ、または静脈内、動脈内、筋肉内、関節内、もしくは皮下注射のための調製物などの非経口調製物を含むが、これらに限定されない、様々な剤形の形態にあり得る。
【００３２】
好ましい実施形態において、本薬学的組成物は、分散液、液体溶液、懸濁液、半固形剤、顆粒、粉末、錠剤、またはカプセル剤の形態で存在する。
【００３３】
一実施形態において、本発明は、本発明のナノ粒子製剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
【００３４】
ある実施形態において、本発明はまた、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤（化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩など）、１つ以上の表面安定剤、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤の粒子を含むナノ粒子製剤を含む薬学的組成物に関する。本ナノ粒子は、約２０ｎｍ〜約１０００ｎｍの範囲内の有効平均粒径を有する。
【００３５】
本ナノ粒子製剤は、経口、肺、直腸、眼、非経口、膣内、局部（ｌｏｃａｌ）、口腔、鼻、または局所（ｔｏｐｉｃａｌ）経路を含むがこれらに限定されない適切な経路によって投与され得る。好ましくは、本ナノ粒子製剤は、経口投与に好適である。
【００３６】
一実施形態において、本明細書に記載される薬学的組成物は、経口投与に好適な即時放出組成物である。
【００３７】
別の実施形態において、本薬学的組成物は、経口投与に好適な持続放出または遅延放出組成物である。
【００３８】
さらに別の実施形態は、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤（化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩など）及び１つ以上の表面安定剤を含むナノ粒子製剤の調製のためのプロセスである。本プロセスは、（ａ）水性懸濁液中の粒子（粒子は、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤及び１つ以上の表面安定剤を含む）の大きさを減少させること（例えば、１０００ｎｍ未満の平均粒径まで）、及び（ｂ）任意に懸濁液を噴霧乾燥させることを含み得る。ステップ（ａ）における粒子は、ビーズミルまたは高圧湿式粉砕を用いるなど、当該技術分野において既知の任意の方法によって減少され得る。一実施形態において、本プロセスは、
ａ）ｍＰＧＥＳ−１阻害剤を、１つ以上の表面安定剤、水、及び任意に他の賦形剤と混合して、水性懸濁液を形成するステップと、
ｂ）水性懸濁液の粒径を減少させる（例えば、ビーズミルまたは高圧湿式粉砕を用いて）ステップと、
ｃ）水性懸濁液を噴霧乾燥させるステップと、を含む。
【００３９】
さらに別の実施形態は、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤（化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩など）及び１つ以上の表面安定剤を含むナノ粒子製剤の調製のためのプロセスである。本プロセスは、
ａ）例えば、ビーズミルまたは高圧湿式粉砕を用いて、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の粒径を減少させるステップと、
ｂ）化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を、表面安定剤、水、及び任意に他の賦形剤と混合して、水性懸濁液を形成するステップと、
ｃ）水性懸濁液を噴霧乾燥させるステップと、を含む。
【００４０】
さらに別の実施形態は、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤（化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩など）、ならびにポリマー（即ち、ポリマー安定剤）及び界面活性剤の混合物である１つ以上の表面安定剤を含むナノ粒子製剤の調製のためのプロセスである。本プロセスは、
１．ポリマー安定剤（コポビドン及びラウリル硫酸ナトリウムなど）を水（例えば、精製水）中に溶解するステップと、
２．界面活性剤（ポロキサマーなど）を水（例えば、精製水）中に溶解し、これをステップ１の溶液に添加するステップと、
３．ｍＰＧＥＳ−１阻害剤をステップ２の溶液に添加して、懸濁液（均一懸濁液）を形成するステップと、
４．ステップ３の懸濁液を粉砕して、所望の粒径を得るステップと、
５．ステップ４の粉砕された懸濁液を篩別するステップと、
６．ステップ５の粉砕された懸濁液を噴霧乾燥させて、顆粒を得るステップと、
７．ステップ６の顆粒を、袋（例えば、三重アルミニウム積層袋）に充填するか、または任意にカプセル剤に充填するか、または任意に錠剤に圧縮するステップと、を含む。
【００４１】
本発明はまた、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び１つ以上の表面安定剤を含む、対象における炎症及び／または疼痛の治療のためのナノ粒子製剤に関し、本製剤は、約２０ｎｍ〜約１０００ｎｍの範囲内の有効平均粒径を有する。
【００４２】
一実施形態において、本発明は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び表面安定剤を含む、対象における炎症及び／もしくは疼痛、または疼痛及び／もしくは炎症に関連する病気もしくは病態の治療のためのナノ粒子製剤に関し、本ナノ粒子は、約２０ｎｍ〜１０００ｎｍ、好ましくは約３０ｎｍ〜約８００ｎｍ、好ましくは約５０ｎｍ〜約６００ｎｍ、より好ましくは約７０ｎｍ〜約５００ｎｍ、より好ましくは約８０ｎｍ〜約４００ｎｍの範囲内の有効平均粒径を有する。
【００４３】
さらなる実施形態において、本ナノ粒子製剤は、それを必要とする対象に、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与され得る。
【００４４】
さらに別の実施形態において、本ナノ粒子製剤は、それを必要とする対象に、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の用量範囲で投与され得る。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
定義
「活性成分」という用語（「活性物質（ａｃｔｉｖｅ）」または「活性物質（ａｃｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）」または「薬物」と交換可能に使用される）は、本明細書で使用される場合、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤を指す。好ましくは、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤は、以下の構造式を有するＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ベンジル）ピバル酸アミド（以下「化合物Ｉ」）、
【化１】
0006696082.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはエステル及びプロドラッグを含む他の誘導体である。
【００４６】
「塩」または「薬学的に許容される塩」とは、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、及びアレルギー反応なしに、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当なリスク対効果比に相応し、かつそれらの使用目的に効果的である塩を意味する。代表的な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリル硫酸塩が挙げられる。代表的なアルカリ（ａｌｋａｌｉまたはａｌｋａｌｉｎｅ）土類金属塩としては、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、及びマグネシウム塩が挙げられる。
【００４７】
「表面安定剤」という用語は、本明細書で使用される場合、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤の粒子の表面と会合するが、それに化学結合しない、またはそれと相互作用しない薬剤を含む。いかなる特定の理論にも拘束されることなく、表面安定剤は、立体及び／またはイオンバリアを提供して、粒子の凝集を防ぐと考えられる。
【００４８】
「ナノ粒子製剤」という用語は、本明細書で使用される場合、薬物粒子が溶媒中に分散され、かつ約１０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有する、薬学的分散液を指す。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「平均（ａｖｅｒａｇｅ）粒径」という用語（または、同義の「平均（ｍｅａｎ）粒径」）は、測定される全粒子の約５０体積パーセントが定義された平均粒径値未満の大きさを有する、粒子の分布を指す。これは、「Ｄ５０」または「ｄ（０．５）」という用語で識別され得る。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「Ｄ１０」という用語は、測定される全粒子の約１０体積パーセントが定義された粒径値未満の大きさを有する、粒子の分布を指す。これは、「ｄ（０．１）」という用語でも識別され得る。同様に、本明細書で使用される場合、「Ｄ８０」という用語は、測定される全粒子の約８０体積パーセントが定義された粒径値未満の大きさを有する、粒子の分布を指す。これは、「ｄ（０．８）」という用語でも識別され得る。同様に、本明細書で使用される場合、「Ｄ９０」という用語は、測定される全粒子の約９０体積パーセントが定義された粒径値未満の大きさを有する、粒子の分布を指す。これは、「ｄ（０．９）」という用語でも識別され得る。
【００５１】
粒径は、レーザ回折、光子相関スペクトル（ＰＣＳ）、及びコールター原理などの様々な技術を使用して測定され得る。粒径を決定する方法としてＰＣＳが使用される場合、平均粒径は、当業者には既知のＺ平均粒子直径である。典型的には、ＺＥＴＡＳＩＺＥＲ（登録商標）３０００ＨＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．，Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）、ＮＩＣＯＭＰ  ３８８（商標）ＺＬＳシステム（ＰＳＳ−Ｎｉｃｏｍｐ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ，ＵＳＡ）、またはＣｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｕｎｔｅｒなどの計器を使用して平均粒径を決定する。好ましくは、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．，Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）を使用して粒子の粒径を決定する。
【００５２】
「約２０ｎｍ〜約１０００ｎｍの範囲内の有効平均粒径」とは、本明細書に記される技術により測定されるとき、化合物Ｉまたはその塩の全粒子の少なくとも５０％が、約２０ｎｍ〜約１０００ｎｍの範囲内の粒径を有することを意味する。粒子の少なくとも約８０％または少なくとも約９０％が、有効平均粒径未満、例えば、１０００ｎｍ未満の粒径を有することが好ましい。
【００５３】
「約３０ｎｍ〜約８００ｎｍの範囲内の有効平均粒径」とは、本明細書に記される技術により測定されるとき、化合物Ｉまたはその塩の全粒子の少なくとも５０％が、約３０ｎｍ〜約８００ｎｍの範囲内の粒径を有することを意味する。
【００５４】
「約５０ｎｍ〜約６００ｎｍの範囲内の有効平均粒径」とは、本明細書に記される技術により測定されるとき、化合物Ｉまたはその塩の全粒子の少なくとも５０％が、約５０ｎｍ〜約６００ｎｍの範囲内の粒径を有することを意味する。
【００５５】
「約７０ｎｍ〜約５００ｎｍの範囲内の有効平均粒径」とは、本明細書に記される技術により測定されるとき、化合物Ｉまたはその塩の全粒子の少なくとも５０％が、約７０ｎｍ〜約５００ｎｍの範囲内の粒径を有することを意味する。
【００５６】
「約８０ｎｍ〜約４００ｎｍの範囲内の有効平均粒径」とは、本明細書に記される技術により測定されるとき、化合物Ｉまたはその塩の全粒子の少なくとも５０％が、約８０ｎｍ〜約４００ｎｍの範囲内の粒径を有することを意味する。
【００５７】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、活性成分以外の製剤または薬学的組成物の成分のいずれかを意味し、それは監督官庁により認可されているか、ヒトもしくは動物に使用しても安全であると一般的に見なされている。
【００５８】
「治療すること」または「治療」という用語は、本明細書で使用される場合、対象におけるｍＰＧＥＳ−１阻害剤によって調節される疾患の予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）、緩和、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）、改善、または抑制を含む。
【００５９】
「有効量」または「治療有効量」という用語は、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤と併せて使用される場合、状態、疾患、または病態を治療するために対象に投与されるとき、対象において目的とする治療効果をもたらす活性成分の量を意味する。
【００６０】
「対象」という用語は、ヒト、または家畜（例えば、ネコ及びイヌを含むペット）及び非家畜（野生動物など）などの他の動物など、哺乳動物を含む。好ましくは、対象はヒトである。
【００６１】
「疼痛」は、実際のまたは認識される組織損傷により引き起こされ、特定の自律神経反応、心理的反応、及び行動学的反応により明らかにされる不快な感覚、感情的及び認知的経験の複雑な集まり、蔓延する病気である。神経生物学的観点から見ると、疼痛は、３つの異なる側面からなると考えられ、１つ目は、損害または侵害刺激との接触を検知し、それを最小限にするのに不可欠である早期警戒生理的保護系の疼痛であり、「侵害受容性疼痛」と呼ばれ、２つ目は、不可避の組織損傷後に知覚過敏が高まることによる、適応性及び保護性の疼痛であり、組織傷害または感染による免疫系の活性化によって主に引き起こされ、通常は「炎症性疼痛」と呼ばれ、疼痛の３つ目のタイプは、保護性ではないが、神経系の異常機能から生じる不適合な疼痛であり、一般的には「病的疼痛」と呼ばれる。この病的疼痛は、何らかの疾患の症状ではなく、むしろ神経系の病状であり、神経系への損傷後に（神経因性疼痛）、またはそのような損傷もしくは炎症がない状況（機能障害性疼痛―線維筋痛、過敏性腸症候群、顎関節疾患、間質性膀胱炎、及び実質的な疼痛はあるが侵害性刺激はなく、かつ末梢炎症性病理がない／最小限である他の症候群など）で起こり得る。
【００６２】
疼痛はまた、刺激の様式及び場所のそれぞれに応じて異なる質及び時間的特徴を有し、第一に、疼痛は、電撃痛、穿刺痛、及び刺す様な痛みと説明され得、第二に、灼熱痛、拍動痛、しめつける様な痛み、うずく様な痛み、吐き気を催す痛みなどがより浸透している。先述のうちの１つが、関節運動の制限及び障害を引き起こすと考えられる。
【００６３】
ｍＰＧＥＳ−１阻害剤
好適なｍＰＧＥＳ−１阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる共譲渡された国際公開第ＷＯ  ２０１３／１８６６９２号（「‘６９２出願」）に開示されるものを含むが、それらに限定されない。これらのｍＰＧＥＳ−１阻害剤は、様々な病気及び病態における疼痛及び炎症の治療に有用である。‘６９２出願に記載される１つの好ましいｍＰＧＥＳ−１阻害剤は、以下の構造式を有するＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ベンジル）ピバル酸アミド（以後「化合物Ｉ」）、
【化２】
0006696082.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、及び水和物、ならびにエステル及びプロドラッグを含む他の誘導体である。
【００６４】
表面安定剤
表面安定剤は、１つ以上のポリマー、１つ以上の界面活性剤、またはそれらの組み合わせであり得る。好適なポリマーは、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはカルシウム塩、ヒドロキシルエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、カーボポール、ポリビニルピロリドンのコポリマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコブロックポリマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、ポリメタクリル酸誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール誘導体、ならびにポリエチレングリコール誘導体、例えば、マクロゴールグリセロールステアリン酸、天然ガム、例えば、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アルギン酸、カラギーナン、及びアルギン酸ナトリウムを含むが、それらに限定されない。好ましいポリマーは、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、セルロース誘導体、及び天然ガムを含むが、それらに限定されない。
【００６５】
好適な界面活性剤は、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタンエステル（ポリソルベート、つまりＳｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯにあるＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能なＴｗｅｅｎ（登録商標）など）、ポリエトキシ化ひまし油（Ｆｌｏｒｈａｍ  Ｐａｒｋ，Ｎ．Ｊ．にあるＢＡＳＦより入手可能なＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）など）、セスキステアリン酸メチルグルコース、セスキステアリン酸ＰＥＧ−２０メチルグルコシド、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、ラウロイルマクロゴール−３２−グリセリド、ステアレス−２１、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ、ポリエチレングリコール２０ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール６０ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール８０ソルビタンモノステアレート、ステアレス−２０、セテス−２０、ＰＥＧ−１００ステアレート、ナトリウムステアロイルサルコシネート、水素添加レシチン、ココイルグルセリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、ＰＥＧ−２０グリセリルモノステアレート、スクロースモノステアレート、スクロースポリステアレート、ポリグリセリル１０ステアレート、ポリグリセリル１０ミリステート、ステアレス１０、ＤＥＡオレス３リン酸、ＤＥＡオレス１０リン酸、ＰＰＧ−５セテス１０リン酸ナトリウム塩、ＰＰＧ−５セテス１０リン酸カリウム塩、ステアレス−２、ＰＥＧ−５大豆ステロール油、ＰＥＧ−１０大豆ステロール油、ジエタノールアミンセチルリン酸、ソルビタンモノステアレート、ジエチレングリコールモノステアレート、グリセリルモノステアレート、ステアリル硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、トリエタノールアミン、及びリン脂質を含むが、それらに限定されない。好ましい界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタンエステル（ポリソルベート、つまりＴｗｅｅｎ（登録商標）など）、ポリエトキシ化ひまし油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）など）、グリセロールモノステアレート、リン脂質、塩化ベンザルコニウム、トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、及び大豆レシチンを含むが、それらに限定されない。一実施形態において、界面活性剤は、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタンエステル（ポリソルベート、つまりＴｗｅｅｎ（登録商標）など）、ポリエトキシ化ひまし油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）など）、グリセロールモノステアレート、リン脂質、塩化ベンザルコニウム、トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、及び大豆レシチンから選択される。
【００６６】
ナノ粒子製剤
一実施形態は、化合物Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ベンジル）ピバル酸アミド（化合物Ｉ）またはその薬学的に許容される塩などのｍＰＧＥＳ−１阻害剤、及び１つ以上の表面安定剤を含むナノ粒子製剤である。
【００６７】
ある実施形態において、該ナノ粒子製剤は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。
【００６８】
本発明は、化合物Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ベンジル）ピバル酸アミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩、及びポリマーまたは界面活性剤からなる群より選択される１つ以上の表面安定剤を含むナノ粒子製剤に関する。
【００６９】
別の実施形態において、ナノ粒子製剤は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含み、化合物Ｉは、約２０ｎｍ〜約１０００ｎｍの範囲内の有効平均粒径を有する。本ナノ粒子製剤は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。
【００７０】
一実施形態において、本ナノ粒子製剤は、約３０ｎｍ〜約８００ｎｍ、好ましくは約５０ｎｍ〜約６００ｎｍ、より好ましくは約８０ｎｍ〜約４００ｎｍの範囲内の有効平均粒径を有する。
【００７１】
一実施形態において、本ナノ粒子製剤は、製剤の総重量１００％に基づいて、約５〜約１０重量％のｍＰＧＥＳ−１阻害剤など、約２〜約１５重量％のｍＰＧＥＳ−１阻害剤（化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩など）を含む。
【００７２】
別の実施形態において、該ナノ粒子製剤は、製剤の総重量１００％に基づいて、約１５〜約８０重量％のｍＰＧＥＳ−１阻害剤（化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩など）を含む。
【００７３】
好ましい実施形態において、本発明は、化合物Ｉまたはその薬学的に塩、ならびにポリマー、界面活性剤、及び／またはそれらの組み合わせから選択される表面安定剤を含むナノ粒子製剤を提供する。
【００７４】
本製剤は、約３０ｎｍ〜約８００ｎｍ、または好ましくは約５０ｎｍ〜約６００ｎｍ、より好ましくは約８０ｎｍ〜約４００ｎｍの範囲内の有効平均粒径を有し得る。
【００７５】
別の実施形態は、化合物Ｉまたはその薬学的に塩、ならびにポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、天然ガム、セルロース誘導体、及びそれらの組み合わせから選択される表面安定剤を含むナノ粒子製剤であり、ここで粒子は、約２０ｎｍ〜約１０００ｎｍ、約３０ｎｍ〜約８００ｎｍ、または約５０ｎｍ〜約６００ｎｍの範囲内の有効平均粒径を有する。
【００７６】
一実施形態において、表面安定剤は、コポビドン、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウム、及びポリエチレングリコール、ならびに先述のいずれかの任意の組み合わせを含む。粒子はまた、マンニトールなどの希釈剤を含み得る。１つの好ましい実施形態において、粒子は、約７０ｎｍ〜約５００ｎｍまたは約８０ｎｍ〜約４００ｎｍの範囲内の有効平均粒径を有する。
【００７７】
一実施形態において、表面安定剤は、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、天然ガム、セルロース誘導体、及びそれらの組み合わせから選択される１つ以上のポリマーから選択される。
【００７８】
別の実施形態において、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤（化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩など）対ポリマー安定剤の重量比は、約１：０．０１〜約１：１００、またはより好ましい約１：０．１〜約１：５０の範囲にわたる。
【００７９】
別の実施形態において、本ナノ粒子製剤は、ｍＰＧＥＳ１阻害剤（化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩など）、及びポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリエトキシ化ひまし油、グリセロールモノステアレート、リン脂質、塩化ベンザルコニウム、トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、大豆レシチン、またはそれらの組み合わせから選択される界面活性剤である表面安定剤を含む。
【００８０】
さらなる実施形態において、本ナノ粒子製剤は、約１：０．０１〜約１：１００または約１：０．１〜約１：５０の範囲にわたるｍＰＧＥＳ−１阻害剤（化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩など）対界面活性剤の重量比を有し得る。
【００８１】
別の実施形態において、ナノ粒子は、約１ｎｍ〜約５００ｎｍ、または好ましくは約５ｎｍ〜約２００ｎｍの範囲内のＤ１０値を有する。この実施形態の別の態様において、ナノ粒子は、約１００ｎｍ〜約１０００ｎｍ、または好ましくは約２００ｎｍ〜約８００ｎｍの範囲内のＤ８０値を有する。
【００８２】
さらに別の実施形態において、ナノ粒子の有効平均粒径は、約７０ｎｍ〜約５００ｎｍまたは約８０ｎｍ〜約４００ｎｍの範囲内にある。この実施形態の一態様において、Ｄ１０値は、約５ｎｍ〜約２００ｎｍの範囲内にある。別の態様において、Ｄ８０値は、約３００ｎｍ〜約８００ｎｍの範囲内にある。
【００８３】
粒径範囲の全ての組み合わせは、本発明の範囲内であることが企図される。例えば、ナノ粒子は、約１ｎｍ〜約５００ｎｍのＤ１０値、ならびに約２００〜約８００ｎｍのＤ８０値を有し得る。
【００８４】
別の実施形態において、界面活性剤は、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリエトキシ化ひまし油、グリセロールモノステアレート、リン脂質、塩化ベンザルコニウム、トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、大豆レシチン、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。
【００８５】
別の実施形態において、本発明は、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤（化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩など）、マンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、またはビタミンＥＴＰＧＳを含むナノ粒子製剤に関する。
【００８６】
さらに別の実施形態は、ｉ）ｍＰＧＥＳ−１阻害剤（化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩など）、ｉｉ）マンニトール、ｉｉｉ）ラウリル硫酸ナトリウム、ｉｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポロキサマーまたはビタミンＥＴＰＧＳを含むナノ粒子製剤であり、本製剤は、約７０ｎｍ〜約５００ｎｍ、より好ましくは８０ｎｍ〜４００ｎｍの範囲の有効平均粒径を有する。
【００８７】
ナノ粒子は、希釈剤などの１つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。希釈剤の非限定的な例は、微結晶性セルロース、シリサイド化微結晶性セルロース（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標））、微細セルロース、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、デキストリン、マルトデキストリン、デキストロース、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、第３リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、及びそれらの組み合わせのうちの１つ以上を含む。希釈剤の他の例は、（１）ガラス粒子／ビーズもしくは二酸化ケイ素などの不溶性不活性材料、リン酸カルシウム二水和物、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、またはセルロース誘導体を含むコアまたはビーズ、（２）デキストロース、マンニトール、ソルビトール、またはスクロースなどの糖の糖球などの溶性コア、（３）ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、または任意の他の薬学的に許容される不溶性合成ポリマー材料の球形またはほぼ球形のコアビーズなどの不溶性不活性塑性材料、４）アカシア、グアーガム、アルギン酸、デキストリン、マルトデキストリン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポビドン（様々な等級のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標））、クロスポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、ポビドンＫ−３０、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））、及びそれらの組み合わせを含む。
【００８８】
薬学的組成物
本発明は、経口、肺、直腸、眼、非経口、膣内、局部（ｌｏｃａｌ）、口腔、鼻、または局所（ｔｏｐｉｃａｌ）経路を含むがこれらに限定されない適切な経路によって投与され得るナノ粒子製剤に関する。好ましくは、本ナノ粒子製剤は、経口投与に好適である。
【００８９】
本ナノ粒子製剤は、分散液、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、噴霧液、フィルム、パッチ、錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、ドライシロップ、シロップ、ならびに静脈内、動脈内、筋肉内、関節内、及び皮下注射などの非経口調製物を含むが、それらに限定されない好適な薬学的組成物に変換され得るか、またはそれに組み込まれ得る。
【００９０】
好ましい実施形態において、本ナノ粒子製剤は、分散液、液体懸濁液、半固体懸濁液、粉末、顆粒、錠剤、またはカプセル剤の形態にある。
【００９１】
一実施形態において、本薬学的組成物は、経口投与に好適な即時放出組成物である。
【００９２】
別の実施形態において、本薬学的組成物は、経口投与に好適な持続放出または遅延放出組成物である。本発明のナノ粒子製剤は、そのようなものとして投与され得るか、または代替的に、それは、容易に投与できるように、固体、液体、もしくは半固形剤などの好適な薬学的組成物にさらに変換され得る。本薬学的組成物は、当該技術分野において既知の従来の方法で調製され得る。
【００９３】
一実施形態において、本発明は、本発明のナノ粒子製剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
【００９４】
好適な薬学的に許容される賦形剤は、希釈剤、滑剤及び滑沢剤、保存剤、緩衝剤、キレート剤、ポリマー、乳白剤、着色剤、ゲル化剤及び増粘剤、酸化防止剤、崩壊剤、溶媒、共溶媒、ならびにそれらの組み合わせのうちの１つ以上を含むが、それらに限定されない。
【００９５】
滑剤及び滑沢剤の非限定的な例は、ステアリン酸、マグネシウムステアレート、タルク、コロイダル二酸化ケイ素、及びフマル酸ステアリルナトリウムのうちの１つ以上を含む。
【００９６】
保存剤の非限定的な例は、フェノキシエタノール、メチルパラベン及びプロピルパラベンならびにそれらのナトリウム塩などのパラベン、プロピレングリコール、ソルビン酸塩、ジアゾリジニル尿素などの尿素誘導体、ならびにそれらの組み合わせのうちの１つ以上を含む。緩衝剤の非限定的な例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、及びそれらの組み合わせを含む。キレート剤の非限定的な例は、エチレンジアミン四酢酸（「ＤＴＡ」）、ならびにエデト酸二ナトリウム及びＥＤＴＡ誘導体を含む。
【００９７】
ポリマーの非限定的な例は、アラビアゴム、ナトリウムベースのリグノスルホネート、メチルメタクリレート、メタクリレートコポリマー、イソブチルメタクリレート、及びエチレングリコールジメタクリレートのうちの１つ以上を含む。
【００９８】
ゲル化剤及び増粘剤の非限定的な例は、カルボマー（カーボポール）、変性セルロース誘導体、キサンタンガム、アカシア、及びトラガントなどの天然起源、合成、もしくは半合成のガム、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、変性デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びメチルセルロースなどのセルロース系ポリマー、無水マレイン酸及びメチルビニルエーテルの間に形成されるものなどのコポリマー、コロイダルシリカ、メタクリレート誘導体、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ならびにポリビニルアルコールのうちの１つ以上を含む。
【００９９】
共溶媒の非限定的な例は、プロピレングリコール、脂肪酸のポリオールエステル、クエン酸トリアルキルエステル、炭酸プロピレン、ジメチルイソソルビド、乳酸エチル、Ｎ−メチルピロリドン、トランスクトール、グリコフロール、デカグリセリンモノ−、ジオレイン酸（Ｃａｐｒｏｌ  ＰＧＥ−８６０）、モノオレイン酸トリグリセリン（Ｃａｐｒｏｌ  ３ＧＯ）、オレイン酸ポリグリセリン（Ｃａｐｒｏｌ  ＭＰＧＯ）、カプリル／カプリン酸及びプロピレングリコールの混合ジエステル（Ｃａｐｔｅｘ  ２００）、グリセリルモノ−及びジ−カプレート（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ）、イソステアリルイソステアレート、オレイン酸、ペパーミント油、オレイン酸、大豆油、紅花油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油、落花生油、ひまわり種油、ヤシ油、菜種油、オレイン酸エチル、モノオレイン酸グリセリル、及びビタミンＥ  ＴＰＧＳのうちの１つ以上を含む。
【０１００】
溶媒の非限定的な例は、水、テトラヒドロフラン、プロピレングリコール、流動ワセリン、エーテル、石油エーテル、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、及び高級アルコール、アルカン、例えば、ペンタン、ヘキサン、及びヘプタン、ケトン、例えば、アセトン及びメチルエチルケトン、塩素化炭化水素、例えば、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン、及び二塩化エチレン、酢酸塩、例えば、酢酸エチル、脂質、例えば、イソプロピルミリステート、アジピン酸ジイソプロピル、及び鉱油のうちの１つ以上を含む。
【０１０１】
本ナノ粒子製剤及び薬学的組成物は、安定していて（例えば、経時的な粒径分布、溶解プロファイル、及び薬物含有量に関して）、かつ所望溶解プロファイルを提供する。例えば、一実施形態において、本ナノ粒子製剤または薬学的組成物は、最初に試験されるときの６０分、及び標準条件（２５℃及び相対湿度６０％）または促進条件（４０℃及び相対湿度７５％）下での３または６ヶ月の保管後に溶解される薬物の量において、４、５、または１０％未満の変動を呈する。
【０１０２】
別の実施形態において、本ナノ粒子製剤または薬学的組成物は、最初に試験されるとき、及び標準条件（２５℃及び相対湿度６０％）または促進条件（４０℃及び相対湿度７５％）下での３または６ヶ月の保管後に溶解される薬物の量において、０．５、１、または２％未満の総不純物を呈する。さらに別の実施形態において、本ナノ粒子製剤または薬学的組成物は、最初に試験されるとき、及び標準条件（２５℃及び相対湿度６０％）または促進条件（４０℃及び相対湿度７５％）下での３または６ヶ月の保管後の薬物含有量において、３、５、または７％未満の変動を有する。
【０１０３】
ある実施形態において、本ナノ粒子製剤は、速やかに溶解可能な顆粒の形態にあり、例えば、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ及び３％〜５％セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）中、３７±０．５℃及び１００ｒｐｍの速度で、ＵＳＰ  ＩＩ型（パドル）装置を使用して測定される場合、６０分以内に薬物含有量の少なくとも８０％を溶解する。
【０１０４】
別の実施形態において、ナノ粒子製剤は速やかに溶解可能であり、例えば、６０分以内に薬物含有量の少なくとも８０％を溶解することはまた、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中、３７±０．５℃及び５０ｒｐｍの速度で、ＵＳＰ  ＩＩ型（パドル）装置を使用して試験され得る。
【０１０５】
調製のプロセス
本ナノ粒子製剤（または本ナノ粒子製剤を含む薬学的組成物）の調製は、粉砕、微粒子化、混合、均質化、篩別、噴霧、可溶化、分散、顆粒形成、潤滑化、圧縮、被覆、及び／または充填などの様々な単位操作を含み得る。これらのプロセスは、本発明のナノ粒子製剤及び薬学的組成物を調製するために使用され得る。粒径の低減は、乾燥もしくは湿潤粉砕、微粒子化、高圧均質化、逆溶剤を使用した制御沈殿、顕微溶液化、及び／または超臨界流体技術などの様々な技術を使用して達成され得る。
【０１０６】
一実施形態は、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤（化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩など）及び表面安定剤を含むナノ粒子製剤の調製のためのプロセスに関する。本プロセスは、
ａ）ｍＰＧＥＳ−１阻害剤またはその薬学的に許容される塩を１つ以上の表面安定剤、水、及び任意に他の賦形剤と混合して、水性懸濁液を形成するステップと、
ｂ）ビーズミルまたは高圧湿式粉砕を用いて、水性懸濁液の粒径を減少させるステップと、
ｃ）水性懸濁液を噴霧乾燥させるステップと、を含む。
【０１０７】
さらに別の実施形態は、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤（化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩など）及び１つ以上の表面安定剤を含むナノ粒子製剤の調製のためのプロセスである。本プロセスは、
ａ）ビーズミルまたは高圧湿式粉砕によってｍＰＧＥＳ−１阻害剤の粒径を減少させるステップと、
ｂ）ｍＰＧＥＳ−１阻害剤を表面安定剤及び他の賦形剤と混合するステップと、
ｃ）ナノ懸濁液を噴霧乾燥させるステップと、を含む。
【０１０８】
さらに別の実施形態は、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤（化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩など）及び１つ以上の表面安定剤を含むナノ粒子製剤の調製のためのプロセスである。本プロセスは、
１．ポリマー安定剤（コポビドン及びラウリル硫酸ナトリウムなど）を水（例えば、精製水）中に溶解するステップと、
２．界面活性剤（ポロキサマーなど）を精製水中に溶解し、これをステップ１の溶液に添加するステップと、
３．ｍＰＧＥＳ−１阻害剤をステップ２の溶液に添加して、懸濁液、好ましくは均一懸濁液を形成するステップと、
４．ステップ３の懸濁液を粉砕して、所望の粒径を得るステップと、
５．ステップ４の粉砕された懸濁液を篩別するステップと、
６．ステップ５の粉砕された懸濁液を噴霧乾燥させて、顆粒を得るステップと、
７．ステップ６の顆粒を、袋、例えば、三重アルミニウム積層袋に充填するか、または任意にカプセル剤に充填するか、または任意に錠剤に圧縮するステップと、を含む。
【０１０９】
治療の方法
本発明はまた、疼痛及び／もしくは炎症、または疼痛及び／もしくは炎症に関連する病気もしくは病態（例えば、ｍＰＧＥＳ−１が媒介する病気または病態など）を、本明細書に記載されるようなナノ粒子製剤（またはナノ粒子製剤を含む薬学的組成物）を対象に投与することによって治療する方法に関する。
【０１１０】
本発明はまた、化合物Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ベンジル）ピバル酸アミド（「化合物Ｉ」）、またはその薬学的に許容される塩、及び表面安定剤を含む、対象における炎症及び／または疼痛の治療のためのナノ粒子製剤に関し、本製剤は、約２０ｎｍ〜約１０００ｎｍの範囲内の有効平均粒径を有する。
【０１１１】
一実施形態において、本発明は、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤（化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩など）及び表面安定剤を含む、疼痛及び／もしくは炎症、または疼痛及び／もしくは炎症に関連する病気もしくは病態を治療するためのナノ粒子製剤に関し、本製剤は、約２０ｎｍ〜約１０００ｎｍの範囲内の有効平均粒径を有する。一実施形態において、有効平均粒径は、約３０ｎｍ〜約８００ｎｍ、約５０ｎｍ〜６００ｎｍ、約７０ｎｍ〜約５００ｎｍ、または約８０ｎｍ〜４００ｎｍの範囲内にある。
【０１１２】
さらなる実施形態において、該ナノ粒子製剤は、それを必要とする対象に、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与され得る。
【０１１３】
さらに別の実施形態において、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤として化合物−１を含む本ナノ粒子製剤は、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇのｍＰＧＥＳ−１阻害剤の用量でそれを必要とする対象に投与され得る。
【０１１４】
様々な変更が本明細書に記載される実施形態になされ得ることを理解されたい。したがって、上の説明は、制限するものと見なされることはなく、単に好ましい実施形態の例証にすぎないと見なされる。他の配合及び方法が、本発明の範囲及び趣旨を逸脱することなく、当業者によって実装されてもよい。
【０１１５】
以下の実施例は、当業者が本発明を実践することを可能にするために提供され、単に本発明の例証にすぎない。実施例が、本発明の範囲を制限すると解釈されないものとする。
【実施例】
【０１１６】
実施例１：化合物Ｉ及び表面安定剤を含むナノ粒子製剤。
【表１】
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製造プロセス：
１．コリドン、マンニトール、及びラウリル硫酸ナトリウムを、撹拌しながら水中に溶解して、透明溶液を得た。
２．ポロキサマー４０７及びＧｅｌｕｃｉｒｅを温水（５０±１０℃）中に溶解し、この溶液を撹拌しながらステップ１に添加して、透明溶液を得た。
３．化合物Ｉを撹拌しながらステップ２の溶液に添加して、均一懸濁液を形成した。
４．ステップ３の懸濁液をビーズミルを用いて粉砕して、所望の粒径分布（ＰＳＤ）を得た。
５．ステップ４の粉砕された懸濁液を、１５０番（Ｐｏｔ  Ｓｉｅｖｅ）で篩別した。
６．ステップ５の粉砕された懸濁液を、噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥させて、顆粒を得た。
７．ステップ６の顆粒を三重アルミニウム積層袋に充填し、袋を密閉した
８．ステップ７の袋をキャニスタ―と併せてＨＤＰＥ容器に詰めた。
９．顆粒は、カプセルに充填することができるか、または錠剤に圧縮することができる。
実施例１の顆粒の初期及び２４時間の保管後の粒径データを以下に提供する。
【表２】
0006696082.tif 000005
【０１１７】
化合物Ｉの粒径を、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．，Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）を使用して、水中で決定した。各測定について３つの測定値をとり、平均粒径を報告した。
【０１１８】
実施例２：実施例１のナノ粒子製剤を含む薬学的組成物。
【表３】
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製造プロセス：
１．実施例１の顆粒の標的正味充填重量（３９０ｍｇ）を硬ゼラチンカプセル１号に充填した。
２．このカプセル剤をＨＤＰＥ容器またはブリスターパックに詰めた。
【０１１９】
本薬学的組成物を、４０℃±２℃の温度及び７５％±５％の相対湿度で３ヶ月の期間にわたって加速安定性研究に供した。薬物アッセイを実施し、ＨＰＬＣを使用して活性含有量を分析した。ＵＳＰ  ＩＩ型（パドル）装置を使用して、溶出溶媒である９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ及び３％セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）中、３７±０．５℃の温度、及び毎分１００回転（ＲＰＭ）の速度で６０分の期間にわたって試験管内溶解研究を実施した。６０分で取り出したアリコートについて、ＨＰＬＣ技術により活性含有量を分析した。ＨＰＬＣパラメータは、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ  ３Ｖ、１５０×４．６ｍｍ、１．０ｍｌ／分の流量で５μｍカラム、検出波長２７０ｎｍ、カラム温度２５℃、注入量２０μｌ、及びランタイム１４分を含む。３５：６５ｖ／ｖの比率の水性オルトリン酸緩衝剤（ｐＨ２．５）：アセトニトリルを移動相として使用した。
実施例２の安定性及び溶解データ：
【表４】
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【０１２０】
実施例３：実施例１のナノ粒子製剤を含む薬学的組成物。
【表５】
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製造プロセス：
１．微結晶性セルロースを、４０番ふるいで篩別し、好適なブレンダー内で実施例１の顆粒と混合した。
２．コロイダルシリカ及びフマル酸ステアリルナトリウムを４０番ふるいで篩別し、ステップ１の混合物に添加した。
３．標的正味充填重量（４５０ｍｇ）を好適なカプセル内に充填した。
４．このカプセル剤をＨＤＰＥ容器またはブリスターパックに詰めた。
実施例３の安定性及び溶解データ：
【表６】
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実施例３のカプセル剤に使用される顆粒の粒径データを以下に提供する。
【表７】
0006696082.tif 000010
【０１２１】
実施例４：化合物Ｉ及び表面安定剤を含むナノ粒子製剤。
【表８】
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上記の組成物は、実施例１に記載されるプロセスに従って調製した。
【０１２２】
実施例５：化合物Ｉ及び表面安定剤を含むナノ粒子製剤。
【表９】
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組成物は、実施例１に記載されるプロセスに従って調製した。
【０１２３】
実施例６：化合物Ｉ及び表面安定剤を含むナノ粒子製剤。
【表１０】
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懸濁液の調製
１．ＨＰＭＣ、マンニトール、及びＳＬＳを、それらが溶解するまで連続撹拌下で精製水に添加した
２．ポロキサマー４０７またはビタミンＥ  ＴＰＧＳを、それが溶解されるまで撹拌下で上の溶液に添加した
３．化合物Ｉをステップ２の溶液に添加し、４５分間撹拌した。
懸濁液の粉砕
１．懸濁液をビーズミルまたは高圧湿式粉砕に装填した
２．懸濁液を、０．２／０．１ｍｍのジルコニウムビーズを使用して、所望の粒径分布（ＰＳＤ）が得られるまで粉砕した。
ナノ懸濁液の噴霧乾燥
１．懸濁液を、４５〜６５℃の製品温度で噴霧乾燥させて、流動性粉末を得た。
乾式圧縮造粒
１．Ｃｅｏｌｏｕｓ  ＫＧ８０２、コロイダル二酸化ケイ素、及び噴霧乾燥させた顆粒を混合し、ＡＳＴ番号３０で篩別した。
２．次いで上の顆粒を、乾式圧縮造粒機を使用して圧縮造粒し、ＡＳＴＭ番号３０で篩別した。
圧縮造粒された顆粒の潤滑、及び圧縮
１．圧縮造粒された顆粒を、Ｃｅｏｌｏｕｓ  ＫＧ８０２、ＳＳＦ、Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ混合物と１０分間混合し、錠剤に圧縮した。
この錠剤を任意にフィルム被覆する。
【０１２４】
実施例７：化合物Ｉ及び表面安定剤を含むナノ粒子製剤。
【表１１】
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組成物は、実施例６に記載されるプロセスに従って調製した。
【０１２５】
実施例８：薬学的組成物（例えば、錠剤またはカプセル剤）中のナノ粒子製剤の粒径の決定。
ナノ粒子製剤を含む錠剤を押し砕いて、粉末塊を得る。粉末塊は、Ｙｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｖｏｌ．９４  Ｎｏ．７，Ｊｕｌｙ  ２００５に記載される高温光学顕微鏡技術にさらに供され得る。簡潔に言うと、粉末塊をスライドガラス上に載せ、それを制御した速度（例えば、１０℃／分）で加熱する。ＤＳＣ及び可変温度粉末Ｘ線回折により、高温で残留する粒子が結晶性薬物粒子であることを確認する。
【０１２６】
代替的に、錠剤中のナノ粒子製剤の粒径はまた、ナノ粒子製剤が分散形態に留まるように賦形剤がナノ粒子製剤に比較して高度に可溶である好適な溶媒中に錠剤を分散させることによって決定され得る。さらに、分散液の粒径は、上記のような方法によって決定され得る。
【０１２７】
別の方法において、薬学的組成物中の化合物Ｉ含有顆粒の粒径は、ＰＸＲＤピークブロードニング技術を使用し、続いてシェラーの式Ｔ＝Κλ／βτ  ｃｏｓ  Θ（τは平均粒子寸法であり、Ｋは０．９の定数であり、λはＸ線波長であり、βτは、結晶サイズ減少に起因するピークブロードニング値、即ち、ナノ粒子分散液と微細化賦形剤との間の特定のブラッグ角（Θ）でのラジアンにおける半値全幅（ＦＷＨＭ）差である）を適用することによって決定され得る（Ｄａｎｔｕｌｕｒｉ  Ａ．ｅｔ．ａｌ．，Ｓｃｉｆｏｒｕｍ  ｅ−ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ＥＣＰＳ  ２０１１  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）。
【０１２８】
さらに、薬学的組成物（例えば、錠剤）に含有される粒子製剤を曝露するために異なる撮像技術または方法論を使用することができ、そこでは、インサイチュ粒径測定が実施され得る。ラマン分光法、透過型電子顕微鏡法（ＴＥＭ）、飛行時間型二次イオン質量分析法（ＴＯＦ−ＳＦＭＳ）、ＦＴＩＲ及びＮＩＲ顕微鏡法、ならびにマイクロ熱分析（μΤΑ）など、マトリックス内で粒径を決定することができる方法がいくつか存在する。
【０１２９】
本明細書内の発明は特定の実施形態に関して記載されているが、これらの実施形態は、単に本発明の原則及び用途の例証にすぎないことを理解されたい。したがって、多数の変更が本例証的実施形態に対してなされ得ることを理解されたい。
【０１３０】
本出願に引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、それぞれ個々の刊行物、特許、または特許出願が、明確かつ個別に、参照により本明細書に組み込まれることが示されるかのように、それと同じ程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。