(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006637069.tif 000013
の化合物又はその塩（ここで、Ｒは、水素原子、又はベンジル及び置換ベンジルから選ばれるアミン保護化又は活性化基である）の製法であって、該製法は、
（ａ）式（ＩＩ）
【化２】
0006637069.tif 000014
の化合物の水酸基を保護化して、式（ＩＩＩ）
【化３】
0006637069.tif 000015
の化合物を得ること；
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物についてフリーデル−クラフツ反応を行い、式（ＩＶ）
【化４】
0006637069.tif 000016
の化合物を得ること；
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物を水素化して、式（Ｖ）
【化５】
0006637069.tif 000017
の化合物を得ること；
（ｄ）式（Ｖ）の化合物についてフリーデル−クラフツ反応を行い、式（ＶＩ）
【化６】
0006637069.tif 000018
の化合物を得ること；
（ｅ）式（ＶＩ）の化合物を水素化して、式（ＶＩＩ）
【化７】
0006637069.tif 000019
の化合物を得ること；
（ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物の水酸基を脱保護化して、式（ＶＩＩＩ）
【化８】
0006637069.tif 000020
の化合物を得ること；
（ｇ）式（ＶＩＩＩ）の化合物の水酸基の位置に脱離基Ｘを導入して、式（ＩＸ）
【化９】
0006637069.tif 000021
の化合物を得ること；
（ｈ）式（ＩＸ）の化合物を、式Ｒ−ＮＨ２の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ること及び任意に当該化合物をその塩に転化すること
を含んでなる（ここで、Ｒは、上記の定義のとおりであり、Ｐｒは、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、及びフリーデル−クラフツ反応用の脱活性化置換基にて置換されたベンゾイルから選ばれる、水素化によっては開裂しない酸素の保護基であり、及びＸは、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート及びハロゲン原子から選ばれる、求核置換用の脱離基である）製法。
【請求項２】
工程（ａ）及び（ｂ）を、ハロゲン化アシルにて行い、ワンポット反応で実施する請求項１に記載の製法。
【請求項３】
工程（ｃ）及び（ｅ）を、水素化によって、溶媒及び触媒の存在下で行う請求項１又は２に記載の製法。
【請求項４】
工程（ｆ）を実施せず、工程（ｅ）において、ケトンを還元し、同時に、水酸基を脱保護化して、直接、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る請求項１〜３のいずれかに記載の製法。
【請求項５】
工程（ｇ）において、ハロゲン化メシル又はトシル又は塩素化剤を使用する請求項１〜４のいずれかに記載の製法。
【請求項６】
工程（ｈ）において、式Ｒ−ＮＨ２（ここで、Ｒは、請求項１において定義したとおりである）の化合物を使用する請求項１〜５のいずれかに記載の製法。
【請求項７】
工程（ｂ）及び（ｄ）を、０℃より低い温度において、原料化合物について４〜６容量で希釈して行う請求項１〜６のいずれかに記載の製法。
【請求項８】
式（ＶＩＩ）
【化１０】
0006637069.tif 000022
、
式（ＶＩＩＩ）
【化１１】
0006637069.tif 000023
、
式（ＩＸ）
【化１２】
0006637069.tif 000024
の化合物から及び式（Ｘ）及び（ＸＩ）
【化１３】
0006637069.tif 000025
の化合物から選ばれる（ここで、Ｐｒは、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、及びフリーデル−クラフツ反応用の脱活性化置換基にて置換されたベンゾイルから選ばれる、水素化によっては開裂しない酸素の保護基であり；Ｘは、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート及びハロゲン原子から選ばれる、求核置換用の脱離基であり；及びＡｃはアセチル基である）化合物。
【請求項９】
インダカテロールの製造における、請求項８において定義した式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）及び（ＸＩ）の化合物から選ばれる少なくとも１つの化合物又はその塩の使用。
【請求項１０】
請求項１において定義した式（Ｉ）の化合物又はその塩の製法であって、該製法は、
式（ＶＩＩＩ）
【化１４】
0006637069.tif 000026
の化合物の水酸基において、式Ｘの基（ここで、Ｘは請求項１において定義したとおりである）を導入して、式（ＩＸ）
【化１５】
0006637069.tif 000027
の化合物を得ること；
式（ＩＸ）の化合物を、式Ｒ−ＮＨ２（ここで、Ｒは請求項１において定義したとおりである）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ること、及び
任意に、該化合物を、その塩に転化すること
を含んでなる製法。
【請求項１１】
Ｘが、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート及び塩素原子から選ばれるものである請求項１０に記載の製法。
【請求項１２】
Ｒが、水素及びベンジルから選ばれるものである請求項１０又は１１に記載の製法。
【請求項１３】
請求項８に記載の式（ＶＩＩＩ）の化合物の製法であって、該製法は、請求項１〜７において定義した工程（ａ）〜（ｆ）の反応を行うことを含んでなる製法。
【請求項１４】
請求項８に記載の式（ＩＸ）の化合物の製法であって、該製法は、請求項１〜７において定義した工程（ａ）〜（ｇ）の反応を行うことを含んでなる製法。
【請求項１５】
Ｘが、メタンスルホネート基である請求項１４に記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、インダカテロールの合成における極めて重要な中間体の製法にある。本発明の主題は、新規な合成中間体にもある。
【背景技術】
【０００２】
インダカテロールは、次の式：
【化１】
0006637069.tif 000002
を有する化合物（Ｒ）−５−［２−［（５，６−ジエチル―２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンの国際一般名称である。
【０００３】
インダカテロールは、β−２受容体の選択的作動薬として機能する薬剤であり、気管支痙攣において及び気管支喘息及び慢性閉塞性肺疾患のような他の気管支の病的状態において推奨されている。
【０００４】
インダカテロールの合成法は、いくつかの知られており、これらは、極めて重要な中間体として、式
【化２】
0006637069.tif 000003
を有する４，５−ジエチル−１Ｈ−インデン−２−イル−アミン又はそのＮ−置換誘導体、特に、Ｎ−ベンジル誘導体を使用するものである。前記中間体は、通常、アミノ基の保護化後のインダンアミンを原料として生成される。例えば、国際公開第０３／０７６３８７号は、トリフルオロアセチルにて保護したインダンアミンを原料とし、２つの連続するフリーデル−クラフツ反応（各反応後に、導入されたケトン基の還元を行う）による４，５−ジエチル−１Ｈ−インデン−２−イル−アミンの製法を開示している。この方法は、個々の反応工程後に、得られた化合物の単離及び精製を必要とし、このようにして、中間体の各単離に関する方法の複雑性を生じ、及び明らかに、収率のロスを生ずるとの課題を有している。
【０００５】
さらに、４，５−ジエチル−１Ｈ−インデン−２−イル−アミンを原料とする、Ｒがベンジル基である誘導体の製法が開示されており、該製法では、次のスキーム：
【化３】
0006637069.tif 000004
に従って、そのアミノ基を塩化ベンジルと反応させ、ついで、還元反応に供している。
【０００６】
理解されるように、上記のベンジル誘導体の製法は、２つの追加の反応工程を必要とし、これらの工程は、合成の経済性に影響を及ぼし、特に、工業的製造の場合には、より高いコストにつながる。
【０００７】
国際公開第００／７５１１４号は、ジエチルベンゼンを原料とする４，５−ジエチル−１Ｈ−インデン−２−イル−アミンの製法を開示している。この方法では、収率が非常に低く、加えて、原料化合物（ジエチルベンゼン）が極めて高価である。これらの課題が、国際公開第００／７５１４４号に開示された方法を、工業的に興味のないものとしている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、簡単に実現可能であり、中間体の複雑な単離及び精製の工程を必要としない、式（Ｉ）の化合物の合成法を見出す必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の目的は、優れた収率及び純度を提供するが、全ての中間体化合物の単離及び精製を必ずしも要求しない、４，５−ジエチル−１Ｈ−インデン−２−イル−アミン又はそのＮ−誘導体の製法を提供することにある。
【００１０】
本発明の他の目的は、４，５−ジエチル−１Ｈ−インデン−２−イル−アミン又はそのＮ−誘導体の製造において、又は他の化学物質の合成において、中間体として使用できる新規な多用途の中間体誘導体を提供することにある
【００１１】
発明者らは、インダノールを原料とする簡単な合成によって、４，５−ジエチル−１Ｈ−インデン−２−イル−アミン又はそのＮ−誘導体を調製できることを見出し、本発明に至った。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
従って、その態様の１つによれば、本発明の主題は、式（Ｉ）
【化４】
0006637069.tif 000005
の化合物又はその塩（ここで、Ｒは、水素原子又はアミン保護化又は活性化基である）の製法にあり、該方法は、下記のスキーム（Ｉ）に従って、下記の工程（ａ）〜（ｇ）を含んでなる。
【００１３】
スキーム（Ｉ）
【化５】
0006637069.tif 000006
ここで、Ｒは上述のとおりであり、Ｐｒは水素化によっては開裂しない酸素の保護基であり、及びＸは求核置換用の脱離基である。
【００１４】
特に、本発明の主題は、式（Ｉ）
【化６】
0006637069.tif 000007
の化合物又はその塩（ここで、Ｒは、水素原子又はアミン保護化又は活性化基である）の製法にあり、該方法は、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物の水酸基を保護化して、式（ＩＩＩ）の化合物を得ること；
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物についてフリーデル−クラフツ反応を行い、式（ＩＶ）の化合物を得ること；
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物を還元して、式（Ｖ）の化合物を得ること；
（ｄ）式（Ｖ）の化合物についてフリーデル−クラフツ反応を行い、式（ＶＩ）の化合物を得ること；
（ｅ）式（ＶＩ）の化合物を還元して、式（ＶＩＩ）の化合物を得ること；
（ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物の水酸基を脱保護化して、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ること；
（ｇ）水酸基の位置に脱離基Ｘを導入して、式（ＩＸ）の化合物を得ること；
（ｈ）式（ＩＸ）の化合物を、式Ｒ−ＮＨ２の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ること及び任意に当該化合物をその塩に転化すること
を含んでなる。
【００１５】
「水素化によっては開裂しない酸素の保護基」について、ここでは、フリーデル−クラフツ反応にて導入された第１のケトン基の還元反応によっては除去されない保護基を意味する。このような保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル及びベンゾイル、及びフリーデル−クラフツ反応用の脱活性化置換基にて置換されたベンゾイルが含まれる。本発明による好適な保護基は、アセチル基である。
【００１６】
「求核置換用の脱離基Ｘ」について、ここでは、化合物（ＶＩＩＩ）について求核置換を許容する基を意味する。このような基としては、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート及びハロゲン、例えば、塩素及び臭素が含まれる。本発明による好適な基Ｘは、メタンスルホネート基（メシレート基としても知られている）である。
【００１７】
「アミン保護化又は活性化基」には、ベンジル及び置換ベンジルが含まれ、後者は、例えば、電子供与基によって置換されており、好ましくは、未置換ベンジル基が好適である。
【００１８】
工程（ａ）では、水酸基の保護化は、当業者には公知の技術に従って、有利には、ハロゲン化アシル、例えば、高価ではなく且つ容易に除去される塩化アセチルを使用して行われる。さらに、塩化アセチルを使用することによって、式（ＩＩＩ）の化合物の単離を回避でき、工程（ａ）及び工程（ｂ）、すなわち、フリーデル−クラフツ反応を、ワンポット反応として、従って、中間体化合物を単離することなく、実施することが可能になる。
【００１９】
工程（ｂ）のフリーデル−クラフツ反応は、公知の技術に従って、ハロゲン化アシル、有利には、塩化アシル及びルイス酸、例えば、ＡｌＣｌ３の存在下で行われる。好ましくは、アセチルインダノール／ハロゲン化アシル／ルイス酸のモル比は、約１／２〜４／１．５〜３．５であり、さらに好ましくは、１／３／２．５である。反応温度は、−１５℃〜＋１０℃、有利には、−１０℃〜０℃であり、例えば、約−１０℃である。
【００２０】
工程（ａ）及び工程（ｂ）の反応をワンポット反応として行う場合には、アセチルインダノール／ハロゲン化アシル／ルイス酸のモル比は、好ましくは、１／４／２．５である。
【００２１】
工程（ｂ）における反応バルクの希釈は、原料化合物について、溶媒４〜１１容量で変動でき、好ましくは、４〜６容量である。意外にも、反応を低温、例えば、０℃以下、有利には−５℃以下、例えば、約−１０℃で行い、及び使用する溶媒の量を減らすことによって、望ましくない異性体（すなわち、フリーデル−クラフツ反応によって導入される基が、３位及び６位に存在する化合物）の形成を半減できることが認められた。事実、４〜６容量（原料化合物について）の希釈によって、より大きい容量の溶媒を使用することによって得られるものに関して、所望化合物の収率の改善が得られることが観察された。反応収率の顕著な増大に加えて、これは、溶媒の使用量の低減も伴うものであり、工業的観点から、原料及び廃棄のコストの低減による顕著な節約につながる。この結果は、比類のないものであり、予期し得ないものである。
【００２２】
工程（ｃ）の還元反応は、公知のいずれかの技術、例えば、好適な溶媒中、例えば、アルコール又は酢酸中、例えば、エタノール中、任意に酢酸を追加し、触媒として、Ｐｄ／Ｃを使用することによるケトンの触媒水素化に従って行われる。工程（ｃ）の好ましい水素化の例は、後述の実験の部分に提供されている。
【００２３】
工程（ｄ）において、第２の置換基を導入するために、好ましくは、上述の条件下で、工程（ｂ）のフリーデル−クラフツ反応を再度行う。
【００２４】
望まれない限り、式（ＶＩ）の化合物を単離する必要はなく、続く工程（ｅ）の還元反応（有利には、工程（ｃ）について記載した手順に従って行われる）は、工程（ｄ）の粗製の反応生成物について行われる。
【００２５】
化合物（ＶＩＩ）についても、必ずしも単離する必要はなく、工程（ｆ）の脱保護化反応は、当分野において公知のいずれかの方法に従って、例えば、溶媒（例えば、アルコール）中、弱塩基雰囲気下で、粗製の反応生成物について行われる。例えば、反応は、工程（ｅ）の粗製の反応生成物の混合物を、エタノール中、アルカリ金属炭酸塩の存在下で加熱することによって行われる。
【００２６】
工程（ｆ）の別法として、水素化工程（ｅ）を、酸性ｐＨ、例えば、酢酸の存在下、温度約６０〜７０℃で行うことができる。この場合、式（ＶＩ）の化合物が、同時に、還元及び脱保護化され、直接、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００２７】
上記条件下における工程（ｅ）の反応から又は工程（ｆ）（実施した場合）から得られた化合物（ＶＩＩＩ）は、必ずしも、単離及び精製されることなく、粗製の反応組成物について、直接、工程（ｇ）に送られる。
【００２８】
工程（ｇ）は、公知の方法に従って、例えば、化合物（ＶＩＩＩ）の混合物から、好適な溶媒中、塩基性雰囲気下（例えば、アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）を添加することによる）において、Ｘ基を得るための所望の試薬を添加することによって行われる。例として、化合物（ＩＸ）（ここで、Ｘは、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート基等である）を得ることが望まれる場合、ハロゲン化メタンスルホニル、ハロゲン化ｐ−トルエンスルホニル、ハロゲン化ベンゼンスルホニル又はハロゲン化トリフルオロメタンスルホニルを使用することができ、ハロゲン化物は、好ましくは、塩化物である。
【００２９】
或いは、化合物（ＩＸ）（ここで、Ｘはハロゲン原子である）を得ることが望まれる場合、ＨＸを含む一般的なハロゲン化剤を使用することができ、従って、塩素の場合、ＨＣｌ、ＳＯＣｌ２、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５等のような一般的な塩素化剤を使用できるであろう。
【００３０】
好適な具体例によれば、Ｘは、メタンスルホネート及びｐ−トルエンスルホネートから選ばれ、有利には、メタンスルホネートである。
【００３１】
式（ＩＸ）の化合物は、好ましくは、公知の方法に従って単離及び精製され、工程（ｈ）において、式ＮＨ２Ｒの所望のアミンと反応させることによって、式（Ｉ）の化合物に転化される。反応をアンモニア又はベンジルアミンを使用して行う場合、好ましくは、溶媒を使用することなく、単に、式（ＩＸ）の化合物及びアミンの混合物を加熱することによって行われる。
【００３２】
好適な具体例によれば、本発明の方法は、下記のスキーム（ＩＩ）に従って行われる。
【００３３】
スキーム（ＩＩ）
【化７】
0006637069.tif 000008
ここで、Ａｃ＝アセチル、Ｍｓ＝メシル及びＢｎ＝ベンジルである。
【００３４】
特に好適な具体例によれば、スキーム（ＩＩ）の方法は、下記のスキーム（ＩＩＩ）に従って、工程（ａ’）及び（ｂ’）を一緒に合わせること及び工程（ｆ’）を回避するために、工程（ｅ’）の反応を、酸性雰囲気下、温度約６０〜７０℃において行うことによって実施される。
【００３５】
スキーム（ＩＩＩ）
【化８】
0006637069.tif 000009
【００３６】
公知の合成法、例えば、国際公開第０３／０７６３８７号に記載された合成法に対して、本発明の方法は、安価な試薬を含み及び個々の中間体の単離及び精製を必要としない上記反応の特別な配列を使用することによって、独創的かつ容易な方法で、式（Ｉ）の化合物を得ることが可能である。事実、国際公開第０３／０７６３８７号に記載された方法を実施する際には、各種の工程から得られた中間体のほぼ全てを単離及び結晶化することが必要であり、一方、本発明の主題である合成法では、化合物（ＩＶ）及び（ＩＸ）のみ単離することが必要である（スキーム（Ｉ）参照）。これらの更なる処理法は、明らかに、収率及び工業的コストに影響を及ぼすものであり、これらの理由から、本発明の方法は、公知の技術と比べて技術的進歩である。
【００３７】
しかし、必要であれば、このような中間体を単離及び精製することができる。
【００３８】
式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）及び（ＸＩ）
【化９】
0006637069.tif 000010
（ここで、Ａｃはアセチル基である）の化合物は新規であり、本発明の更なる主題を構成する。
【００３９】
好適な具体例によれば、式（ＩＸ）の化合物において、Ｘは、ハロゲン原子、メタンスルホネート基、ｐ−トルエンスルホネート基、ベンゼンスルホネート基及びトリフルオロメタンスルホネート基から選ばれる。
【００４０】
特に好適な具体例によれば、Ｘは、塩素原子、メタンスルホネート基、ｐ−トルエンスルホネート基、ベンゼンスルホネート基及びトリフルオロメタンスルホネート基から選ばれる。
【００４１】
式（ＩＸ）の特に好適な化合物は、Ｘがメタンスルホネート基である化合物である。
【００４２】
本発明の他の態様によれば、本発明の主題は、上記の工程（ａ）〜（ｆ）の反応を行うことを含んでなる式（ＶＩＩＩ）の化合物の製法にある。
【００４３】
本発明の他の態様によれば、本発明の主題は、上記の工程（ａ）〜（ｇ）の反応を行うことを含んでなる式（ＩＸ）の化合物の製法にある。
【００４４】
所望であれば、式（Ｉ）の化合物を、公知の方法に従って、その塩、例えば、塩酸塩に転化することができる。
【００４５】
本発明の主題は、インダカテロールの製造における、ここに記載し、特許請求する方法によって得られる式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用にある。
【００４６】
本発明の主題は、インダカテロールの製造における、ここに定義する式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）及び（ＸＩ）の化合物から選ばれる少なくとも１つの化合物の使用にもある。
【００４７】
本発明の更なる主題は、上記のとおり定義される式（Ｉ）の化合物又はその塩の製法にあり、該製法は、式（ＶＩＩＩ）
【化１０】
0006637069.tif 000011
の化合物の水酸基において、式Ｐｒ’の基を導入して、式（ＩＸ）
【化１１】
0006637069.tif 000012
の化合物を得ること、式（ＩＸ）の化合物を、式Ｒ−ＮＨ２（ここで、Ｒは、上記の定義
のとおりである）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ること、及び任意に、当該化合物をその塩に転化することを含んでなる。
【００４８】
好適な具体例によれば、上記製法において、Ｘは、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート及びトリフルオロメタンスルホネート及びハロゲン原子、有利には、塩素から選ばれる。
【００４９】
他の好適な具体例によれば、上記製法において、Ｒは、水素又はベンジルである。
【実施例】
【００５０】
定義
ＵＰＬＣ／ＭＳ：質量分析検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ｉＰｒＯＡｃ：酢酸イソプロピル
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＧＣ：ガスクロマトグラフィー
【００５１】
工程（ａ）＋（ｂ）
フラスコに、２１．２ｍｌ（２９８．３２ミリモル）のＡｃＣｌを充填し、０℃に冷却し、１０ｇ（７４．５８ミリモル）のインダノールを約１０分間で添加した。浴を取り去り、撹拌下に１時間放置した。三頸フラスコに、２４．８ｇ（１８６．４５ミリモル）のＡｌＣｌ３を充填し、７０ｍｌのＤＣＭを添加し、続いて、０℃に冷却した。ついで、インダノール溶液を、ＡｌＣｌ３のＤＣＭ懸濁液に滴下した。４５分間撹拌した。ＵＰＬＣ／ＭＳによって制御を行った。温度を２５℃に維持しながら、反応混合物を、２００ｍｌの水及び３５ｍｌの濃ＨＣｌに滴下した。４５分間撹拌した。層が分離し、水層を、１００ｍｌのＤＣＭにて１回抽出した。１００ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮して小容量とした。ヘプタン／ｉＰｒＯＡｃ（４／１；５０ｍｌ）から、再結晶を行った。
【００５２】
工程（ｃ）
上記の反応において得られた５０．３ｇ（２３０．５ミリモル）の粗製の反応生成物を、５２２ｇのエタノールに溶解し、水素化剤を充填し、５ｇのＰｄ／Ｃを添加した。周囲温度において、２５×１０５パスカル（２５バール）とした。反応の完了（ＧＣ制御）まで、水素化を行い、続いて、セルロースにて触媒を濾取した。真空下で濃縮して、小容量とした。
【００５３】
工程（ｄ）
フラスコに、１８．２２ｇ（１３３．６ミリモル）のＡｌＣｌ３を充填し、５５ｍｌのＤＣＭを添加した。０℃に冷却し、温度を０℃に維持しながら、１１．６５ｍｌ（１６１ミリモル）のＡｃＣｌを滴下した。１５分間撹拌し、ついで、温度を０℃に維持しながら、上記の反応において得られた１１ｇ（５３．４４ミリモル）の粗製の反応生成物を添加した。ＵＰＬＣ／ＭＳによる評価をチェックすることによって、約１時間撹拌した。温度を２５℃に維持しながら、反応混合物を、１６０ｍｌの冷水及び３５ｍｌの濃ＨＣｌに滴下し、４５分間撹拌した。層が分離し、水層を、８０ｍｌのＤＣＭにて１回抽出した。１００ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮して小容量とした。
【００５４】
工程（ｅ）
上記反応において得られた１２．４ｇ（５０．３５ミリモル）の粗製の反応生成物を、３５０ｍｌのエタノールに溶解し、水素化剤を充填し、１３．３ｇのＰｄ／Ｃを添加した。５０℃及び２５×１０５パスカル（２５バール）とし、反応が完了するまで、水素化を行った。
【００５５】
工程（ｆ）
フラスコに、上記反応において得られた１０．４ｇ（４４．７６ミリモル）の粗製の反応生成物を充填し、８５ｍｌのメタノール及び３５ｍｌの水を添加した。１２．４ｇ（８９．５２ミリモル）のＫ２ＣＯ３を添加し、撹拌下に一夜放置した。反応の完了を、ＵＰＬＣ／ＭＳによってチェックした。３５ｍｌの水にて希釈し、８０ｍｌのＤＣＭにて２回抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮して小容量とした。
【００５６】
工程（ｇ）
フラスコに、基質３．５０８ｇ（１８．４３ミリモル）を充填し、３０ｍｌのＤＣＭを添加した。０℃に冷却し、３．８５２ｍｌ（２２．１１ミリモル）のＤＩＰＥＡを滴下した。１．５７０ｍｌ（２０．２７ミリモル）のＭｓＣｌを滴下し、反応が完了するまで撹拌した（反応の完了を、ＵＰＬＣにてチェックした）。２０ｍｌの２Ｍ ＨＣｌにて洗浄し、層が分離し、有機層を３０ｍｌのＮａＨＣＯ３にて、ついで、３０ｍｌのＨＣｌにて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮して小容量とした。ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン（１／１０；３５ｍｌ）から再結晶を行った。収率：６５％、白色の固体。
【００５７】
工程（ｈ）
フラスコに、２．２８５ｍｌ（２０．９ミリモル）のベンジルアミンを充填し、８０℃に加熱した。工程（ｇ）において得られた１．８７１ｇ（６．９７ミリモル）の化合物を滴下し、続いて、８０℃に加熱した。ＵＰＬＣ／ＭＳにて反応をチェックした。３５ｍｌのＤＣＭによる希釈を行い、続いて、１５ｍｌの５％クエン酸にて洗浄して、未反応のベンジルアミンを除去した。層が分離し、有機層を１５ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨにて洗浄した。乾燥し、濃縮して小容量とし、１０ｍｌのアセトンにて希釈し、７００μｌの濃ＨＣｌを滴下した。Ｂｕｃｈｎｅｒフィルターにて沈殿を濾過した。１．７ｇの白色固体が得られた（モル収率＝８０％）。さらに精製するため、例えば、ＩＰＡにおいて、生成物を結晶化した。生成物は、０．７〜０．２％（ＧＣ分析）の位置異性体を含有していた。
（ａ）〜（ｈ）までの全収率：５０％。