(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２４】
0006741697.tif 000026
｛式中、
◆  Ａは、下記基：
【化２５】
0006741697.tif 000027
［式中、１は、酸素原子に結合しており、そして２は、フェニル環に結合している］を表し、
◆  Ｒ１は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シアノ基、−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｃｙ６、又はハロゲン原子を表し、
◆  Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９’、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ９’、−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）を表すか、
あるいは、（Ｒ２、Ｒ３）、（Ｒ３、Ｒ４）、（Ｒ４、Ｒ５）のうち１つの対の置換基は、２個の隣接する炭素原子に結合している場合、それらを有する炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、生じた環は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＮＲ１１Ｒ１１’、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１、又はオキソより選択される基で置換され得ると理解され、
◆  Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−Ｃｙ１、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルケニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルキニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ１、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９’、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ９’、−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）を表すか、
あるいは、対（Ｒ６、Ｒ７）の置換基は、２個の隣接する炭素原子に結合している場合、それらを有する炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、生じた環は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＮＲ１１Ｒ１１’、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１、又はオキソより選択される基で置換され得ると理解され、
◆  Ｒ８は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、−Ｃｙ３、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｃｙ３、−アルケニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ３、−アルキニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ３、−Ｃｙ３−Ｃｙ４、−アルキニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｏ−Ｃｙ３、−Ｃｙ３−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ４、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１２’を表し、
◆  Ｒ９及びＲ９’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１を表すか、
あるいは、対（Ｒ９、Ｒ９’）の置換基は、それらを有する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、当該窒素は、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表している基で置換され得ると理解され、そして可能な置換基の炭素原子の１個以上は、重水素化され得ると理解され、
◆  Ｒ１０は、−Ｃｙ１、−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２、−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２、−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ９−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２、−Ｃｙ１−Ｃｙ２−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９Ｒ９’、−ＯＲ９、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＯＲ９、−ＳＯ２−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ９を表し、
◆  Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２及びＲ１２’は、互いに独立して、水素原子、又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆  Ｒ１３は、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆  Ｒａは、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆  Ｒｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｃ’基、又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）２基を表し、
◆  Ｒｃ及びＲｃ’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、
あるいは、対（Ｒｃ、Ｒｃ’）の置換基は、それらを有する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる非芳香族環を形成し、当該窒素は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表している基で置換され得ると理解され、
◆  Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ４、Ｃｙ５及びＣｙ６は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、
◆  ｎは、０又は１に等しい整数であり、
下記：
−  「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味すること、
−  「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香族部分を有し、かつ酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０環員からなる、任意の単環式又は二環式基を意味すること、
−  「シクロアルキル」は、３〜１０環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味すること、
−  「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０環員を含有し、かつ酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基（これには、縮合、架橋又はスピロ環系を含み得る）を意味すること
が理解され、
このように定義された該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、ならびに該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基は、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は適切な場合には、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝ＮＲ’）−ＯＲ’’、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、又はハロゲンより選択される１〜４個の基で置換されることが可能であり、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すと理解され、そして前記の可能な置換基の炭素原子の１個以上は、重水素化され得ると理解される｝で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体又はアトロプ異性体、あるいは薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５より選択される基の少なくとも１個が、水素原子を表さない、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１に等しい整数である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はハロゲン原子を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１３が水素原子を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４及びＲ５が、水素原子を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
下記：
【化２６】
0006741697.tif 000028
が、下記：
【化２７】
0006741697.tif 000029
［式中、Ｒ１、Ｒ９及びＲ９’は、請求項１に定義されたとおりである］を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
下記：
【化２８】
0006741697.tif 000030
が、下記：
【化２９】
0006741697.tif 000031
［Ｒ９及びＲ９’は、請求項１に定義されたとおりである］を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
対（Ｒ１、Ｒ５）の置換基が同一であり、そして対（Ｒ２、Ｒ４）の置換基が同一である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、又は−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ１０基を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７が、水素原子を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
下記：
【化３０】
0006741697.tif 000032
が、下記：
【化３１】
0006741697.tif 000033
［式中、Ｒ１０は、請求項１に定義されたとおりである］を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ８が、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ９及びＲ９’が、互いに独立して、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又は、対（Ｒ９、Ｒ９’）の置換基が、それらを有する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる非芳香族環を形成し、当該窒素は、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表している基で置換され得ると理解される、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１０が、−Ｃｙ１、−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２又は−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｃｙ１が、ヘテロアリール基を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｃｙ２が、フェニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、フラニル基又はシクロプロピル基を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１０が、−Ｃｙ１−Ｃｙ２［式中、Ｃｙ１は、ピリミジニル基を表し、そしてＣｙ２は、フェニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、フラニル基、又はシクロプロピル基を表す］を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒａが、水素原子又はメチル基を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒｂが、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル基；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｃ’基［式中、Ｒｃ及びＲｃ’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、あるいは、対（Ｒｃ、Ｒｃ’）の置換基は、それらを有する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる非芳香族環を形成する］；又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２基を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
下記：
−  １−［（メトキシカルボニル）オキシ］エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
−  １−［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
−  １−｛［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
−  １−［（tert−ブトキシカルボニル）オキシ］エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
−  １−｛［（シクロペンチルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
−  １−｛［（オクチルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
−  １−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
−  １−［（ジエチルカルバモイル）オキシ］エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
−  １−｛［（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノイル］オキシ｝エチル モルホリン−４−カルボキシラート；
−  １−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］オキシ｝エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
−  １−｛［ビス（２−メトキシエチル）カルバモイル］オキシ｝エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
−  １−｛［（２−メトキシ−２−オキソエチル）（メチル）カルバモイル］オキシ｝エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
−  （ホスホノオキシ）メチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
−  １−［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル （２Ｒ）−２−｛［５−｛２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
−  １−［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル （２Ｒ）−２−｛［５−｛３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
−  １−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］エチル （２Ｒ）−２−｛［５−｛２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
−  １−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］エチル （２Ｒ）−２−｛［５−｛３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
である、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の調製方法であって、
式（ＩＩ）：
【化３２】
0006741697.tif 000034
｛式中、Ａは、式（Ｉ）［式中、１は、塩素原子に結合しており、そして２は、臭素原子に結合している］について定義されたとおりである｝で示される化合物を出発物質として用い、
該式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化３３】
0006741697.tif 000035
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す］で示される化合物とのカップリングに供し、
式（ＩＶ）：
【化３４】
0006741697.tif 000036
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、先に定義されたとおりである］で示される化合物を生成し、
該式（ＩＶ）の化合物をさらに、式（Ｖ）：
【化３５】
0006741697.tif 000037
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＲＢ１及びＲＢ２は、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又はＲＢ１及びＲＢ２は、それらを有する酸素と一緒になって、場合によりメチル化されている環を形成する］で示される化合物とのカップリングに供し、
式（ＶＩ）：
【化３６】
0006741697.tif 000038
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、先に定義されたとおりである］で示される化合物を生成し、
該式（ＶＩ）の化合物のＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−エステル官能基を加水分解して、式（ＶＩＩ）：
【化３７】
0006741697.tif 000039
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示されるカルボン酸を生成し、
これを、式（ＶＩＩＩ）：
【化３８】
0006741697.tif 000040
［式中、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物とのカップリングに供し、
式（Ｉ）の化合物を生成して、これを慣用の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そしてこれを慣用の分離技術に従ってその異性体に場合により分離することを特徴とし、
上記方法の過程で適切だと考えられるときにはいつでも、出発試薬の又は合成中間体のいくつかの基（ヒドロキシ、アミノ…）は、合成上の必要に応じて、保護され、続いて脱保護及び官能化されることができると理解される、
方法。
【請求項２３】
合成中間体として、またアポトーシス促進剤としての使用のための化合物としての、請求項２２記載の式（ＶＩ）の化合物の特別な場合である、式（ＶＩＡ）：
【化３９】
0006741697.tif 000041
［式中、
◆  Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９’、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ９’、−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）を表し、
◆  Ｔは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）カルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆  Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体又はアトロプ異性体、あるいは薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項２４】
対（Ｒ１、Ｒ５’）の置換基が同一であり、そして対（Ｒ２’、Ｒ４’）の置換基が同一である、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
合成中間体として、またアポトーシス促進剤としての使用のための化合物としての、請求項２２記載の式（ＶＩＩ）の化合物の特別な場合である、式（ＶＩＩＡ）：
【化４０】
0006741697.tif 000042
［式中、
◆  Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９’、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ９’、−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）を表し、
◆  Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体又はアトロプ異性体、あるいは薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項２６】
対（Ｒ１、Ｒ５’）の置換基が同一であり、そして対（Ｒ２’、Ｒ４’）の置換基が同一である、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
（２Ｒ）−２−｛［５−｛３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸である、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
合成中間体として、またアポトーシス促進剤としての使用のための化合物としての、請求項２２記載の式（ＶＩ）の化合物の特別な場合である、式（ＶＩＢ）：
【化４１】
0006741697.tif 000043
［式中、
◆  Ｒ５’は、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９’、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ９’、−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）を表し、
◆  Ｔは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）カルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆  Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、
そして、ここで、対（Ｒ１、Ｒ５’）の置換基は、同一である］
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体又はアトロプ異性体、あるいは薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項２９】
合成中間体として、またアポトーシス促進剤としての使用のための化合物としての、請求項２２記載の式（ＶＩＩ）の化合物の特別な場合である、式（ＶＩＩＢ）：
【化４２】
0006741697.tif 000044
［式中、
◆  Ｒ５’は、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９’、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ９’、−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）を表し、
◆  Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、
そして、ここで、対（Ｒ１、Ｒ５’）の置換基は、同一である］
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体又はアトロプ異性体、あるいは薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項３０】
（２Ｒ）−２−｛［５−｛２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸である、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
請求項１〜２１又は請求項２３〜３０のいずれか一項記載の化合物を１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項３２】
アポトーシス促進剤としての使用のための、請求項３１記載の医薬組成物。
【請求項３３】
癌の処置ならびに自己免疫及び免疫系疾患の処置における使用のための、請求項３２記載の医薬組成物。
【請求項３４】
膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性ヘモパシー、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための、請求項３３記載の医薬組成物。
【請求項３５】
アポトーシス促進剤としての使用のための医薬の製造における、請求項３１記載の医薬組成物の使用。
【請求項３６】
癌の処置ならびに自己免疫及び免疫系疾患の処置における使用のための医薬の製造における、請求項３１記載の医薬組成物の使用。
【請求項３７】
膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性ヘモパシー、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項３１記載の医薬組成物の使用。
【請求項３８】
膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性ヘモパシー、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための、請求項１〜２１又は請求項２３〜３０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３９】
膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性ヘモパシー、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項１〜２１又は請求項２３〜３０のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項４０】
請求項１〜２１又は請求項２３〜３０のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物であって、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、抗代謝物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体より選択される抗癌剤とともに使用される医薬組成物。
【請求項４１】
請求項１〜２１又は請求項２３〜３０のいずれか一項記載の化合物と、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、抗代謝物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体より選択される抗癌剤との組み合わせを１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項４２】
癌の処置における使用のための、請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項４３】
癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項１〜２１又は請求項２３〜３０のいずれか一項記載の化合物と、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、抗代謝物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体より選択される抗癌剤との組み合わせの使用。
【請求項４４】
放射線療法を必要とする癌の処置における使用のための、請求項３１記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なヒドロキシエステル誘導体、その調製方法及びそれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、新規であり、かつアポトーシス及び癌腫学の分野において非常に有益な薬理学的特性を有する。
【０００３】
アポトーシス、すなわちプログラム細胞死は、胚発生及び組織恒常性の維持に重要な生理学的プロセスである。
【０００４】
アポトーシス型細胞死は、核の凝縮のような形態学的変化、ＤＮＡ断片化及びまた、例えばカスパーゼの活性化のような生化学的現象（細胞の主要な構造成分に損傷を与える）を伴い、そうしてその分解及び死を誘導する。アポトーシスのプロセスの調節は複雑であり、そしていくつかの細胞内シグナル伝達経路の活性化又は抑制を含む（Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656）。
【０００５】
アポトーシスの調節解除は、特定の病態に関与している。アポトーシスの増加は、パーキンソン病、アルツハイマー病及び虚血のような神経変性疾患と関連している。反対に、アポトーシスの遂行の欠如は、癌の発症及びその化学療法抵抗性において、自己免疫疾患、炎症性疾患及びウイルス感染において、有意な役割を果たす。したがって、アポトーシスの非存在は、癌の表現型シグネチャの一つである（Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70）。
【０００６】
Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシス・タンパク質は、多数の病態に関連している。Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質の関与は、結腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病、膵臓癌などのような多くの種類の癌において記載されている。Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシス・タンパク質の過剰発現は、癌に罹患している患者の腫瘍発生、化学療法に対する抵抗性及び臨床予後に関与している。注目すべきことには、抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリーメンバーであるＭｃｌ−１は、様々なタイプの癌において過剰発現される（Beroukhim R. et al., Nature 2010, 899-905）。したがって、Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質の抗アポトーシス活性を阻害する化合物に対する治療上の必要性が存在する。
【０００７】
本発明の化合物は、新規であることに加えて、アポトーシス促進特性を有し、このことが、アポトーシスの欠陥が関与する病態において、例えば、癌の処置ならびに免疫疾患及び自己免疫疾患の処置において、該化合物を使用することを可能にする。
【０００８】
本発明は、より特には、式（Ｉ）：
【化１】
0006741697.tif 000002
｛式中、
◆  Ａは、下記基：
【化２】
0006741697.tif 000003
［式中、１は、酸素原子に結合しており、そして２は、フェニル環に結合している］を表し、
◆  Ｒ１は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シアノ基、−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｃｙ６、又はハロゲン原子を表し、
◆  Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９’、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ９’、−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）を表すか、
あるいは、（Ｒ２、Ｒ３）、（Ｒ３、Ｒ４）、（Ｒ４、Ｒ５）のうち１つの対の置換基は、２個の隣接する炭素原子に結合している場合、それらを有する炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、生じた環は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＮＲ１１Ｒ１１’、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１、又はオキソより選択される基で置換され得ると理解され、
◆  Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−Ｃｙ１、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルケニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルキニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ１、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９’、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ９’、−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）を表すか、
あるいは、対（Ｒ６、Ｒ７）の置換基は、２個の隣接する炭素原子に結合している場合、それらを有する炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、生じた環は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＮＲ１１Ｒ１１’、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１、又はオキソより選択される基で置換され得ると理解され、
◆  Ｒ８は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、−Ｃｙ３、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｃｙ３、−アルケニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ３、−アルキニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ３、−Ｃｙ３−Ｃｙ４、−アルキニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｏ−Ｃｙ３、−Ｃｙ３−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ４、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１２’を表し、
◆  Ｒ９及びＲ９’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１を表すか、
あるいは、対（Ｒ９、Ｒ９’）の置換基は、それらを有する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、当該窒素は、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表している基で置換され得ると理解され、そして可能な置換基の炭素原子の１個以上は、重水素化され得ると理解され、
◆  Ｒ１０は、−Ｃｙ１、−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２、−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２、−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ９−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２、−Ｃｙ１−Ｃｙ２−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９Ｒ９’、−ＯＲ９、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＯＲ９、−ＳＯ２−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ９を表し、
◆  Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２及びＲ１２’は、互いに独立して、水素原子、又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆  Ｒ１３は、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆  Ｒａは、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆  Ｒｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｃ’基、又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）２基を表し、
◆  Ｒｃ及びＲｃ’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、
あるいは、対（Ｒｃ、Ｒｃ’）の置換基は、それらを有する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる非芳香族環を形成し、当該窒素は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表している基で置換され得ると理解され、
◆  Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ４、Ｃｙ５及びＣｙ６は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、
◆  ｎは、０又は１に等しい整数であり、
下記：
−  「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味すること、
−  「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香族部分を有し、かつ酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０環員からなる、任意の単環式又は二環式基を意味すること、
−  「シクロアルキル」は、３〜１０環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味すること、
−  「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０環員を含有し、かつ酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基（これには、縮合、架橋又はスピロ環系を含み得る）を意味すること
が理解され、
このように定義された該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、ならびに該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基は、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は適切な場合には、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝ＮＲ’）−ＯＲ’’、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、又はハロゲンより選択される１〜４個の基で置換されることが可能であり、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すと理解され、そして前記の可能な置換基の炭素原子の１個以上は、重水素化され得ると理解される｝で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。
【０００９】
薬学的に許容し得る酸には、いかなる限定も伴うことなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などを挙げ得る。
【００１０】
薬学的に許容し得る塩基には、いかなる限定も伴うことなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert-ブチルアミンなどを挙げ得る。
【００１１】
有利には、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５より選択される基の少なくとも１個は、水素原子を表さない。
【００１２】
より特に、優先が付与される式（Ｉ）の化合物は、ｎが１に等しい整数である化合物である。
【００１３】
本発明の別の実施態様において、有利な可能性は、式（Ｉ−ａ）：
【化３】
0006741697.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１３及びＡは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物からなる。
【００１４】
本発明の好ましい化合物において、Ｒ１は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はハロゲン原子を表す。より好ましくは、Ｒ１は、メチル基、エチル基、臭素原子又は塩素原子を表す。
【００１５】
アトロプ異性体は、立体歪み又は他の誘因によるエネルギーの違いが個々の配座異性体の単離を可能にするのに十分に高い回転に対する障壁を創製する場合、単結合の周りの回転障害のせいで生じる立体異性体である。本発明の化合物に関して、アトロプ異性体は、下記：
【化４】
0006741697.tif 000005
で示されるとおりである。
【００１６】
好ましいアトロプ異性体は、（５Ｓａ）である。
【００１７】
好ましくは、Ｒ１３は、水素原子を表す。
【００１８】
有利には、Ｒ２は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表す。より好ましくは、Ｒ２は、メトキシ基、ヒドロキシ基、フッ素原子、臭素原子又は塩素原子を表す。よりさらに好ましくは、Ｒ２は、塩素原子を表す。
【００１９】
Ｒ３は、有利には、水素原子、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基又は−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’を表す。有利には、Ｒ３は、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’を表す。
【００２０】
本発明のいくつかの好ましい実施態様において、下記：
【化５】
0006741697.tif 000006
は、下記：
【化６】
0006741697.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ９及びＲ９’は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］を表す。
【００２１】
本発明の好ましい化合物において、下記：
【化７】
0006741697.tif 000008
は、下記：
【化８】
0006741697.tif 000009
［Ｒ９及びＲ９’は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］を表す。
【００２２】
Ｒ４及びＲ５は、好ましくは水素原子を表す。
【００２３】
有利な実施態様において、対（Ｒ１、Ｒ５）の置換基は、同一であり、対（Ｒ２、Ｒ４）の置換基は、同一である。本発明の好ましい化合物において、対（Ｒ１、Ｒ５）の置換基は、同一であり、かつ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、好ましくはメチル基を表し、一方で、対（Ｒ２、Ｒ４）の置換基は、同一であり、かつハロゲン原子、好ましくは塩素原子、又は水素原子を表す。
【００２４】
本発明の別の実施態様において、Ｒ６は、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基又は−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ１０基を表す。有利には、Ｒ６は、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、メトキシ基、２−メトキシエトキシ基又は−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ１０基を表す。
【００２５】
Ｒ７は、好ましくは水素原子を表す。
【００２６】
本発明の好ましい化合物において、下記：
【化９】
0006741697.tif 000010
は、下記：
【化１０】
0006741697.tif 000011
［式中、Ｒ１０は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］を表す。
【００２７】
本発明の別の実施態様において、有利な可能性は、式（Ｉ−ｂ）：
【化１１】
0006741697.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１３及びＡは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物からなる。
【００２８】
本発明の好ましい化合物において、Ｒ８は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す。有利には、Ｒ８は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す。より好ましくは、Ｒ８は、プロパ−１−イン−１−イル基、ブタ−１−イン−１−イル基、フェニル基又はフラン−２−イル基を表す。より好ましい実施態様において、Ｒ８は、４−（ベンジルオキシ）フェニル基、４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル基、４−フェニルブタ−１−イン−１−イル基、４−フルオロフェニル基、又は５−フルオロフラン−２−イル基を表す。よりさらに優先的に、Ｒ８は、４−フルオロフェニル基を表す。
【００２９】
本発明の好ましい化合物において、Ｒ９及びＲ９’は、互いに独立して、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又は、対（Ｒ９、Ｒ９’）の置換基は、それらを有する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる非芳香族環を形成し、当該窒素は、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表している基で置換され得ると理解される。より好ましくは、Ｒ９及びＲ９’は、メチル基を表すか、又は、対（Ｒ９、Ｒ９’）の置換基は、一緒になって、４−メチル−ピペラジニル基もしくは４−エチル−ピペラジニル基を形成する。より好ましい実施態様において、対（Ｒ９、Ｒ９’）の置換基は、一緒になって、４−メチル−ピペラジニル基を形成する。別の好ましい実施態様において、Ｒ９及びＲ９’は、メチル基を表す。
【００３０】
有利には、Ｒ１０は、−Ｃｙ１、−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２又は−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２を表す。より具体的には、Ｒ１０は、−Ｃｙ１、−Ｃｙ１−Ｏ−ＣＨ２−Ｃｙ２、又は−Ｃｙ１−Ｃｙ２を表す。
【００３１】
Ｃｙ１は、好ましくはヘテロアリール基、具体的にはピリミジニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピラジニル基又はピリジニル基を表す。より好ましくは、Ｃｙ１は、ピリミジン−４−イル基、ピラゾール−５−イル基、トリアゾール−５−イル基、ピラジン−２−イル基又はピリジン−４−イル基を表す。本発明の好ましい化合物において、Ｃｙ１は、ピリミジン−４−イル基を表す。
【００３２】
本発明の別の実施態様において、Ｃｙ１は、ヘテロアリール基（これは、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−ＮＲ’Ｒ’’基、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル基で置換されている）を表し、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子、又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すと理解される。
【００３３】
Ｃｙ２は、好ましくはフェニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、フラニル基又はシクロプロピル基を表す。より好ましくは、Ｃｙ２は、フェニル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピラゾール−１−イル基、モルホリン−４−イル基、フラン−２−イル基、又はシクロプロピル基を表す。本発明の好ましい化合物において、Ｃｙ２は、フェニル基を表す。
【００３４】
選好が付与される本発明の他の化合物は、Ｒ１０が−Ｃｙ１−Ｃｙ２［式中、Ｃｙ１は、ピリミジニル基を表し、そしてＣｙ２は、フェニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、フラニル基、又はシクロプロピル基を表す］を表す化合物である。よりさらに優先的に、Ｒ１０は、下記：
【化１２】
0006741697.tif 000013
［式中、Ｒ１４及びＲ１５は、互いに独立して、水素原子、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル基、又はハロゲン原子を表す］を表す。好ましいＲ１４及びＲ１５基は、下記のとおりである：水素；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；イソプロポキシ；メトキシエトキシ；フルオロ；ヒドロキシ；トリフルオロメチル。有利には、Ｒ１５は、水素原子を表し、そしてＲ１４は、フェニル基のオルト位に位置する。
【００３５】
より特には、選好が付与される式（Ｉ）の化合物は、Ｒａが水素原子又はメチル基を表す化合物である。
【００３６】
有利には、Ｒｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル基；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｃ’基［式中、Ｒｃ及びＲｃ’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、あるいは、対（Ｒｃ、Ｒｃ’）の置換基は、それらを有する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる非芳香族環を形成する］；又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２基を表す。
【００３７】
好ましくは、Ｒａは、メチル基を表し、そしてＲｂは、下記より選択される基を表す：−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロペンチル；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ８Ｈ１７；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−モルホリン；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３］２；又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３）。より好ましくは、Ｒａは、メチル基を表し、そしてＲｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２より選択される基を表す。
【００３８】
本発明の好ましい化合物のうち、下記：
−  １−［（メトキシカルボニル）オキシ］エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
−  １−［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
−  １−｛［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
−  １−［（tert−ブトキシカルボニル）オキシ］エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
−  １−｛［（シクロペンチルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
−  １−｛［（オクチルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
−  １−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
−  １−［（ジエチルカルバモイル）オキシ］エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
−  １−｛［（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノイル］オキシ｝エチル モルホリン−４−カルボキシラート；
−  １−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］オキシ｝エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
−  １−｛［ビス（２−メトキシエチル）カルバモイル］オキシ｝エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
−  １−｛［（２−メトキシ−２−オキソエチル）（メチル）カルバモイル］オキシ｝エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
−  （ホスホノオキシ）メチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
−  １−［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル （２Ｒ）−２−｛［５−｛２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
−  １−［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル （２Ｒ）−２−｛［５−｛３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
−  １−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］エチル （２Ｒ）−２−｛［５−｛２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
−  １−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］エチル （２Ｒ）−２−｛［５−｛３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
が挙げられ得る。
【００３９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関し、該方法は、
式（ＩＩ）：
【化１３】
0006741697.tif 000014
｛式中、Ａは、式（Ｉ）［式中、１は、塩素原子に結合しており、そして２は、臭素原子に結合している］について定義されたとおりである｝で示される化合物を出発物質として用い、
該式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化１４】
0006741697.tif 000015
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す］で示される化合物とのカップリングに供し、
式（ＩＶ）：
【化１５】
0006741697.tif 000016
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、先に定義されたとおりである］で示される化合物を生成し、
該式（ＩＶ）の化合物をさらに、式（Ｖ）：
【化１６】
0006741697.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＲＢ１及びＲＢ２は、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又はＲＢ１及びＲＢ２は、それらを有する酸素と一緒になって、場合によりメチル化されている環を形成する］で示される化合物とのカップリングに供し、
式（ＶＩ）：
【化１７】
0006741697.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、先に定義されたとおりである］で示される化合物を生成し、
該式（ＶＩ）の化合物のＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−エステル官能基を加水分解して、（ＶＩＩ）：
【化１８】
0006741697.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示されるカルボン酸を生成し、
これを、式（ＶＩＩＩ）：
【化１９】
0006741697.tif 000020
［式中、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物とのカップリングに供し、
式（Ｉ）の化合物を生成して、これを慣用の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そしてこれを慣用の分離技術に従ってその異性体に場合により分離することを特徴とし、
上記方法の過程で適切だと考えられるときにはいつでも、出発試薬の又は合成中間体のいくつかの基（ヒドロキシ、アミノ…）は、合成上の必要に応じて、保護され、続いて脱保護及び官能化されることができると理解される。
【００４０】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、又は当業者によって文献に記載されている慣用の化学反応を使用して得られることができるかのいずれかである。
【００４１】
本発明はまた、合成中間体として、またアポトーシス促進剤としての使用のための化合物としての、式（ＶＩ）の化合物の特別な場合である、式（ＶＩＡ）：
【化２０】
0006741697.tif 000021
［式中、
◆  Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９’、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ９’、−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）を表し、
◆  Ｔは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）カルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆  Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。
【００４２】
本発明はまた、合成中間体として、またアポトーシス促進剤としての使用のための化合物としての、式（ＶＩＩ）の化合物の特別な場合である、式（ＶＩＩＡ）：
【化２１】
0006741697.tif 000022
［式中、
◆  Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９’、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ９’、−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）を表し、
◆  Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。
【００４３】
有利には、式（ＶＩＡ）及び（ＶＩＩＡ）の化合物について、対（Ｒ１、Ｒ５’）の置換基は、同一であり、そして対（Ｒ２’、Ｒ４’）の置換基は、同一である。
【００４４】
式（ＶＩＩＡ）の好ましい化合物は、（２Ｒ）−２−｛［５−｛３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸である。
【００４５】
本発明はまた、合成中間体として、またアポトーシス促進剤としての使用のための化合物としての、式（ＶＩ）の化合物の特別な場合である、式（ＶＩＢ）：
【化２２】
0006741697.tif 000023
［式中、
◆  Ｒ５’は、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９’、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ９’、−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）を表し、
◆  Ｔは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）カルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆  Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、
そして、ここで、対（Ｒ１、Ｒ５’）の置換基は、同一である］
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。
【００４６】
本発明はまた、合成中間体として、またアポトーシス促進剤としての使用のための化合物としての、式（ＶＩＩ）の化合物の特別な場合である、式（ＶＩＩＢ）：
【化２３】
0006741697.tif 000024
［式中、
◆  Ｒ５’は、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９’、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９’、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ９’、−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）を表し、
◆  Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、
そして、ここで、対（Ｒ１、Ｒ５’）の置換基は、同一である］
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。
【００４７】
式（ＶＩＩＢ）の好ましい化合物は、（２Ｒ）−２−｛［５−｛２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチル ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸である。
【００４８】
本発明の化合物の薬理学的研究は、本発明の化合物がアポトーシス促進特性を有することを示した。癌細胞におけるアポトーシスプロセスを再活性化させる能力は、癌の処置、ならびに免疫疾患及び自己免疫疾患の処置における主な治療的関心事である。
【００４９】
より特に、本発明に係る化合物は、化学−又は放射線−耐性癌の処置において有用であろう。
【００５０】
想定される癌の処置の中で、いかなる限定も意図しないが、膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性ヘモパシー、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置が挙げられ得る。
【００５１】
本発明はまた、式（Ｉ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩＡ）又は（ＶＩＩＢ）の少なくとも１つの化合物を１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
【００５２】
本発明に係る医薬組成物のうち、より特に、経口、非経口、経鼻、経皮もしくは経皮的、直腸内、経舌、点眼又は呼吸器投与に適しているもの、特に、錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、サシェ、パケット（paquets）、カプセル、グロセット、トローチ剤、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル、及び飲用又は注射アンプルが挙げられ得る。
【００５３】
投与量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、治療適応症の性質、又は任意の関連の処置の性質に応じて変動し、ならびに投与量は、１回以上の投与で２４時間あたり０．０１mg〜１ｇの範囲内である。
【００５４】
さらに、本発明はまた、式（Ｉ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩＡ）又は（ＶＩＩＢ）の化合物と、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、抗代謝物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体より選択される抗癌剤との組み合わせに、ならびにまた、該タイプの組み合わせを含む医薬組成物、及び癌の処置における使用のための医薬の製造におけるその使用に関する。
【００５５】
有利には、本発明は、式（Ｉ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩＡ）又は（ＶＩＩＢ）の化合物とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせに、及びまた該タイプの組み合わせを含む医薬組成物に関する。
【００５６】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩＡ）又は（ＶＩＩＢ）の化合物とｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤との組み合わせに、及びまた該タイプの組み合わせを含む医薬組成物に関する。
【００５７】
好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩＡ）又は（ＶＩＩＢ）の化合物とＭＥＫ阻害剤との組み合わせに、及びまた該タイプの組み合わせを含む医薬組成物に関する。
【００５８】
好ましくは、本発明は、式（Ｉ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩＡ）又は（ＶＩＩＢ）の化合物とＨＥＲ２阻害剤との組み合わせに、及びまた該タイプの組み合わせを含む医薬組成物に関する。
【００５９】
有利には、本発明は、式（Ｉ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩＡ）又は（ＶＩＩＢ）の化合物とＲＡＦ阻害剤との組み合わせに、及びまた該タイプの組み合わせを含む医薬組成物に関する。
【００６０】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩＡ）又は（ＶＩＩＢ）の化合物とＥＧＦＲ／ＨＥＲ２阻害剤との組み合わせに、及びまた該タイプの組み合わせを含む医薬組成物に関する。
【００６１】
好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩＡ）又は（ＶＩＩＢ）の化合物とタキサンとの組み合わせに、及びまた該タイプの組み合わせを含む医薬組成物に関する。
【００６２】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩＡ）又は（ＶＩＩＢ）の化合物と、プロテアソーム阻害剤、免疫調節物質又はアルキル化剤との組み合わせに、及びまた該タイプの組み合わせを含む医薬組成物に関する。
【００６３】
式（Ｉ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩＡ）又は（ＶＩＩＢ）の化合物と抗癌剤との組み合わせは、同時に又は連続して投与され得る。投与経路は、好ましくは経口経路であり、対応する医薬組成物は、活性成分の即時放出又は遅延放出が可能であり得る。組み合わせの化合物はさらに、それぞれの活性成分の一つを含有する２つの別個の医薬組成物の形態で、又は活性成分が混合されている単一の医薬組成物の形態で、投与され得る。
【００６４】
本発明の化合物はまた、癌の処置において放射線治療と組み合わせて使用され得る。
【００６５】
最後に、本発明の化合物は、モノクローナル抗体もしくはそのフラグメントに結合し得る、又はモノクローナル抗体に関連付けることができる、もしくは関連付けることができない足場タンパク質に結合し得る。
【００６６】
抗体フラグメントは、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ’）、ｓｃＦｖ−Ｆｃタイプ又は二重特異性抗体のフラグメントであると理解されるべきであり、これらは概して、その元の抗体と同じ結合特異性を有する。本発明によれば、本発明の抗体フラグメントは、例えば、ペプシンもしくはパパインのような酵素による消化、及び／又は化学的還元によるジスルフィド架橋の開裂による方法により、抗体から出発して得ることができる。別の方法では、本発明に含まれる抗体フラグメントは、同様に、当業者に周知の遺伝子組み換え技術により、又はさもなければ、例えば、Applied Biosystems社などにより供給されるもののような自動ペプチド合成機を用いるペプチド合成により、得ることができる。
【００６７】
モノクローナル抗体に関連付けることができるか、又は関連付けることができない足場タンパク質とは、免疫グロブリンフォールドを含有するか、又は含有しないタンパク質、そしてモノクローナル抗体と同様の結合能を生み出すタンパク質を意味すると理解される。当業者は、足場タンパク質の選択の仕方を知っている。より具体的には、選択されるためには、かかる足場は、以下のようないくつかの特徴を示す必要があるということが知られている（Skerra A., J. Mol. Recogn., 13, 2000, 167-187）：系統発生学的に良好な保存、周知の三次元分子構成（例えば、結晶学又はＮＭＲのような）を有する頑強な構造、小型、翻訳後修飾がないか又は極めて低度、製造、発現及び精製が容易。このようなタンパク質足場は、非限定的であるが、フィブロネクチン及び優先的に第１０フィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン（ＦＮｆｎ１０）、リポカリン、アンチカリン（anticalin）（Skerra A., J. Biotechnol., 2001, 74(4):257-75）、ブドウ球菌タンパク質ＡのドメインＢからのタンパク質Ｚ誘導体、チオレドキシンＡ又は「アンキリン反復」（Kohl et al., PNAS, 2003, 100(4),1700-1705）、「アルマジロ反復」、「ロイシンリッチ反復」又は「テトラトリコペプチド反復」のような反復ドメインを有する任意のタンパク質からなる群より選択される構造であることができる。また毒素（例えば、サソリ、昆虫、植物又は軟体動物の毒素のような）又はニューロンの一酸化窒素合成酵素（ＰＩＮ）のタンパク質阻害剤からの足場誘導体を挙げることもできる。
【００６８】
以下の調製例及び実施例は、本発明を説明するものであるが、いかなる形においてもそれを限定しない。
【００６９】
一般手順
商業的供給源から得られた全ての試薬は、さらなる精製をせずに使用した。無水溶媒は、商業的供給源から入手し、さらなる乾燥をせずに使用した。
【００７０】
フラッシュクロマトグラフィーを、プレ・パックシリカゲルカートリッジを用いるISCO CombiFlash Rf 200iで実施した（RediSep（登録商標）Rf Gold High Performance）
【００７１】
薄層クロマトグラフィーを、Merck Type 60 F254シリカゲルでコーティングされた５×１０cmプレートを用いて行った。
【００７２】
マイクロ波加熱を、Anton Parr MonoWave又はCEM Discover（登録商標）機器で実施した。
【００７３】
分取ＨＰＬＣ精製は、特記の無い限り、ＵＶダイオードアレイ検出（２１０〜４００nm）を備え、流速１１８mL／分で作動し、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する、Gemini-NX（登録商標）１０μM Ｃ１８、２５０mm×５０mm（内径）カラムのArmen Spot液体クロマトグラフィーシステムで実施した。
【００７４】
分析用ＬＣ−ＭＳ：  陽又は陰イオンエレクトロスプレーイオン化モードで動作する、Agilent 6140 四重極型ＬＣ／ＭＳを備えたAgilent HP1200の高速液体クロマトグラフィー質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ）により、本発明の化合物を特徴付けた。分子量スキャン範囲は１００〜１３５０である。平行ＵＶ検出は、２１０nm及び２５４nmで行った。試料は、ＡＣＮ中又はＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中の１mM溶液として、５μLのループ注入で供給された。ＬＣＭＳ分析は、２つの機器で実施し、そのうちの１つは塩基性溶離液を用いて、もう一方は酸性溶離液を用いて操作した。
【００７５】
塩基性ＬＣＭＳ：  Gemini-NX、３μm、Ｃ１８、５０mm×３．００mm（内径）カラム ２３℃にて、流速１mL／分、５mM重炭酸アンモニウム（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）を使用、勾配は、様々な期間／一定期間に亘って１００％溶媒Ａから開始し、１００％溶媒Ｂで終了。
【００７６】
酸性ＬＣＭＳ：  ZORBAX Eclipse XDB-C18、１．８μm、５０mm×４．６mm（内径）カラム ４０℃にて、流速１mL／分、０．０２％v/v ギ酸水溶液（溶媒Ａ）及びアセトニトリル中の０．０２％v/v ギ酸（溶媒Ｂ）を使用、勾配は、様々な期間／一定期間に亘って１００％溶媒Ａから開始し、１００％溶媒Ｂで終了。
【００７７】
１Ｈ−ＮＭＲ測定は、溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ６又はＣＤＣｌ３を用い、Bruker Avance III 500 MHz分光計及びBruker Avance III 400 MHz分光計で実施した。１Ｈ ＮＭＲデータは、内部標準として溶媒の残留ピーク（ＤＭＳＯ−ｄ６について２．５０ppm及びＣＤＣｌ３について７．２６ppm）を用い、百万分率（ppm）で表すデルタ値の形態である。分裂パターンは次のように指定されている：s（シングレット）、d（ダブレット）、t（トリプレット）、q（カルテット）、quint（クインテット）、m（マルチプレット）、br s（ブロードシングレット）、dd（ダブレットのダブレット）、td（ダブレットのトリプレット）、dt（トリプレットのダブレット）、ddd（ダブレットのダブレットのダブレット）。
【００７８】
ガスクロマトグラフィーと低分解能質量分析との組み合わせは、０．２５μm ＨＰ−５ＭＳコーティングの１５m×０．２５mmカラム及びキャリアガスとしてヘリウムを使用する、Agilent 6850ガスクロマトグラフ及びAgilent 5975C質量分析計で実施した。イオン源：ＥＩ＋、７０eV、２３０℃、四重極型：１５０℃、インターフェース：３００℃。
【００７９】
ＨＲＭＳは、Shimadzu IT-TOF、イオン源温度２００℃、ＥＳＩ＋／−、イオン化電圧：（＋−）４．５kVで測定した。質量分解能最少１００００。
【００８０】
元素分析を、Thermo Flash EA 1112元素分析計で実施した。
【００８１】
略語のリスト
略語 名称
Ａｃ                      アセチル
ＡＩＢＮ                  ２−［（１−シアノ−１−メチル−エチル）アゾ］−２−
メチル−プロパンニトリル
ＡｔａＰｈｏｓ            ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）
ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ＤＩＰＡ                  ジイソプロピルアミン
ＤＭＦ                    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ｅｑ．                    当量
Ｅｔ                      エチル
ＨＭＤＳ                  ヘキサメチルジシラザン
ｉＰｒ                     イソプロピル
Ｍｅ                      メチル
ＭｅＣＮ, ＡＣＮ          アセトニトリル
ＮＢＳ                    Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ                    Ｎ−クロロスクシンイミド
ｎＢｕ                     ｎ−ブチル
Ｐｈ                      フェニル
r.t.                      室温
ｔＢｕ                     tert−ブチル
ｔＢｕＸＰｈｏｓ           ２−ジ（tert−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−
トリイソプロピルビフェニル
ＴＦＡ                     トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                     テトラヒドロフラン
【００８２】
一般手順Ｉ：
工程Ａ
１当量の適切なアルコール及び１．２当量のピリジンをＤＣＭ（１．２mL／mmol）に溶解した。１．０５当量のクロロギ酸 １−クロロエチルを、窒素下、−７８℃でゆっくりと加え、反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。低温の混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらなる精製をせずに使用した。
【００８３】
工程Ｂ
１当量の調製例１２、調製例１３又は調製例１４を窒素下、ＤＭＦ（２０ml／mmol）に溶解した。６．７当量のＣｓ２ＣＯ３及び８当量の炭酸 １−クロロエチル試薬を加えた。反応混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。混合物をブラインで希釈し、それをＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、適切な炭酸誘導体を立体異性体の混合物として得た。
【００８４】
一般手順ＩＩ：
工程Ａ
１．０５当量のアミン試薬及び１．１５当量のピリジンをＤＣＭ １．３mL／mmolに溶解し、次に１当量のクロロギ酸 １−クロロエチルを窒素下、−７８℃で加えた。反応混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、−７８℃で撹拌した。低温の混合物を濾過し；濾液を、３０℃の浴を用いながら、減圧下（３０mbar）で濃縮した。粗生成物を、さらなる精製をせずに、３時間以内に用いた。
【００８５】
工程Ｂ
１当量の調製例１２、調製例１３又は調製例１４を窒素下、ＤＭＦ ２０ml／mmolに溶解した。１０当量のＣｓ２ＣＯ３、次に８当量のカルバミン酸試薬（ＤＭＦ中の工程Ａからの粗生成物の０．８M 溶液）を加えた。反応混合物を、さらなる変換が達成されなくなるまで、室温で撹拌した。混合物をブラインで希釈し、それを酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離剤として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、カルバミン酸誘導体を得た。
【００８６】
調製例１：  ５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：  ６−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
機械撹拌機、温度計及び還流冷却器を備えた２Ｌの丸底フラスコに、酢酸 ４３３mL、硫酸 １３mL及び水 ８７mLの溶液を入れた。３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン ６９．３ｇ（０．４６mol）、過ヨウ素酸 ５１．９ｇ（０．２３mol）及びヨウ素 １０４ｇ（０．４１mol）を、撹拌下の溶液に加え、６０℃に１時間加熱した。得られた懸濁液を室温に冷やし、濾別し、酢酸と水（５：１）との混合物で、次にジエチルエーテルで洗浄した。得られたベージュ色の結晶質固体を風乾した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 12.57 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H)
【００８７】
工程Ｂ：  ４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
機械撹拌機、温度計、還流冷却器及びＣａＣｌ２−管を備えた１Ｌ丸底フラスコに、オキシ塩化リン １１３mL及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン ３５mL（０．２９mol）を入れた。６−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン ７５．５４ｇ（０．２７mol）を混合物に５分間の間に少しずつ加えた。反応混合物を１０５℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を１０℃に冷却し、濾過し、ヘキサンで洗浄した。粗生成物を氷水に加え、１０分間撹拌し、濾別し、冷水、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾した。ベージュ色の結晶質固体を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.89 (s, 1H), 7.98 (s, 1H)
【００８８】
工程Ｃ：  調製例１
機械撹拌機、温度計及びバブラーを備えた２Ｌの丸底フラスコに、アセトニトリル ６００mLを入れた。４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン ８４．９ｇ（０．２９mol）、ＮＢＳ ５０．９ｇ（０．２９mol）及びテトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体 ８．５mLを加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。さらなるＮＢＳ ２２．９ｇ（０．１２mol）を混合物に３回に分けて加えた。懸濁液を０℃に冷却した後、さらに１時間撹拌し、沈殿物を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、風乾した。調製例１をベージュ色の結晶質固体として得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.88 (s, 1H)
【００８９】
調製例２：  ５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
調製例１７５．０８ｇ（２００mmol）、２−（４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン ５３．６３ｇ（２４０mmol）、炭酸セシウム １３０ｇ（４００mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２２．２４５ｇ（１０mmol）及びｔＢｕＸ−Ｐｈｏｓ ８．５０ｇ（２０mmol）を、２Ｌのフラスコに入れた。ＴＨＦ ６００mL及び水 ２００mLを加え、次にアルゴン雰囲気下、７０℃で一晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、次に生成物を濾過により回収した。粗生成物を、アセトニトリル ２５０mL中で超音波処理し、再び濾過した。次に調製例２をＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２：１）から結晶化させた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H)
【００９０】
調製例３：  エチル （２Ｒ）−２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート
工程Ａ：  ［２−（ブロモメチル）フェニル］アセタート
２−メチルフェニルアセタート ６０．０７ｇ（４００mmol）及びＮＢＳ １０６．８ｇ（６００mmol）を、１Ｌフラスコに入れた。シクロヘキサン ５００mLを加え、次に強力に撹拌しながらＡＩＢＮ ３．２８４ｇ（２０mmol）を３０分間かけて加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、８０℃で撹拌し、次に室温に冷やした。沈殿物を濾別し、シクロヘキサンで洗浄した。母液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、さらなる精製をせずに工程Ｂで用いた。
【００９１】
工程Ｂ：  調製例３
無水ＬｉＣｌ ２３．１０ｇ（５４５mmol）及び無水ＺｎＣｌ２ ６５．３６ｇ（４７９．６mmol）を、２Ｌのフラスコに入れ、次に１６０℃で０．１mmＨｇ下、１時間乾燥させた。アルゴン雰囲気下、室温に冷やした後、削状マグネシウム ２６．４９ｇ（１０９０mmol）及び乾燥予備冷却した（０℃）ＴＨＦ １Ｌを加えた。得られた混合物を氷浴中に浸漬し、次に３０分間撹拌した。
【００９２】
［２−（ブロモメチル）フェニル］アセタート（工程Ａからの粗生成物）１００ｇ（約４３６mmol）を乾燥ＴＨＦ １２０mLに溶解し、予備冷却した無機物に１５分間かけて加えた。試薬の添加の後、得られた混合物を、温度を０〜５℃に維持しながら、４５分間撹拌した。混合物に、２−オキソ酢酸エチル ６４．８２mL（６５４mmol、トルエン中５０％）を５分間かけて加え、得られた混合物をさらに１５分間撹拌した。
【００９３】
混合物から残りの無機物を濾過により除去し、次にＭｅＯＨ ５００mLを濾液に加えた。この混合物を、フェノール性酸素からアルキル酸素への分子内アセチル基移動が完了するまで、撹拌した。混合物に酢酸 ３０mLを加え、次に揮発物を減圧下蒸発させた。残留物に水 ３５０mLを加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物に、ヘキサン １００mLを加え、それを０℃で３０分間撹拌した。形成した白色の結晶を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄して鏡像異性体を生成し、それをキラルクロマトグラフィーにより分離した。
カラム：ＯＤ； 溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＨ；先に溶離した（Ｓ）−鏡像異性体は、９９．８％ｅｅ（鏡像体過剰率）で回収し、後から溶離した（Ｒ）−鏡像異性体は、調製例３として９９．９％ｅｅで回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.09 (t, 3H)
【００９４】
調製例４：  エチル （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパノアート
工程Ａ：  エチル （２Ｒ）−２−アセトキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−オキシフェニル）プロパノアート
調製例３１０３．３ｇ（４０９mmol）を３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン ２８０mLに溶解した。パラ−トルエンスルホン酸一水和物 ３００mgを加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで撹拌した。次にそれを酢酸エチル １Ｌで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液 ２００mLで、次に水 ２００mLで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次にそれを、ヘプタン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００９５】
工程Ｂ：  調製例４
エチル （２Ｒ）−２−アセトキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパノアート １３７．５７ｇ（４０９mmol）をエタノール ６００mLに溶解し、次にナトリウムエトキシド溶液 ２０mL（エタノール中１M ）を加え、それを、さらなる変換が観察されなくなるまで撹拌した。混合物をその体積の半分まで濃縮し、次に水 ３００mL及びブライン ３００mLを加え、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。出発物質のエナンチオ純度は保存された。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの1:1の混合物) δ 7.16 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 5.51-5.47 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.04-4.02 (q, 2H), 3.73-3.56 (m, 2H), 3.06-3.04-2.74-2.71 (dd, 2H), 1.95-1.64 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.12-1.10 (t, 3H)
【００９６】
調製例５：  エチル （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラ−ヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパノアート
調製例２４８．４５ｇ（１４１mmol）、調製例４４５．６３ｇ（１５５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ １３７．８ｇ（４２３mmol）を、２Ｌのフラスコに入れた。tert−ブタノール １．４Ｌを加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、Ｎ２下、７０℃で撹拌した。溶媒 約１Ｌを減圧下で蒸発させ、次にそれを水で希釈し、２M ＨＣｌを用いてｐＨを８にし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.67-8.66 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.43 (dm, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.08-7.06 (dm, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.87-5.70 (dd, 1H), 5.60-5.55 (m, 1H), 4.23-4.08 (m, 2H), 3.80-3.48 (m, 2H), 3.52-3.49 (dd, 1H), 3.19-3.17 (dd, 1H), 2.09-1.49 (m, 6H), 1.15-1.10 (t, 3H)
HRMS C28H26BrFN2O5Sの計算値: 600.0730, 実測値: 601.0809/601.0798 (M+H)
【００９７】
調製例６：  ２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
工程Ａ：  （４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリメチル−シラン
４−ブロモ−２−クロロ−フェノール ２０．８ｇ（１００mmol）を乾燥ＴＨＦ １５０mLに溶解し、次にＨＭＤＳ ２４．２ｇ（１５０mmol）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、８５℃で１．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、得られた生成物をさらなる精製をせずに用いた。 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.49 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 0.26 (s, 9H)
【００９８】
工程Ｂ：  ４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノール
ヘキサン中のｎＢｕＬｉ溶液 ４８mL（２．５M、１２０mmol）を、乾燥ＴＨＦ ２５０mL中の乾燥ＤＩＰＡ １２．１ｇ（１２０mmol）の溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃で滴下した。混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、次に（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリメチル−シラン ２８．０ｇ（１００mmol）を滴下した。２．５時間後、ＭｅＩ ２１．３ｇ（１５０mmol）を滴下し、次に冷却浴を取り外し、混合物を一晩撹拌した。反応物をＮＨ４ＯＨ溶液 １００mL及びＮＨ４Ｃｌ溶液 ２００mLでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた暗色の塊を純粋なヘキサン（１５０〜１５０mLアリコート）と共に数回還流し、デカントすると黒色のタールが後に残った。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、粗生成物 １９．０ｇを得て、さらなる精製をせずに使用した。 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.32 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)
【００９９】
工程Ｃ：  （４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−トリメチル−シラン
ＨＭＤＳ ２０．８ｇ（１２９mmol）を、乾燥ＴＨＦ １５０mL中の４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノール １９．０ｇ（８６．０mmol）の溶液に加えた。混合物をアルゴンバルーン下、８５℃で１．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた生成物をさらなる精製をせずに用いた。 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.30 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 0.28 (s, 9H)
【０１００】
工程Ｄ：  調製例６
乾燥ＴＨＦ ２５０mL中の（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−トリメチル−シラン ２５．２ｇ（８６．０mmol）の溶液をアルゴン下、−７８℃に冷却し、次にヘキサン中のｎＢｕＬｉ ３８mL（２．５M、９４．６mmol）を滴下した。５分後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン １９．２ｇ（１０３mmol）を滴下した。冷却浴を取り外し、混合物がゆっくりと室温に温まるのにまかせた。次に混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液 ２００mLに加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、溶離剤としてヘキサン及びＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルパッドに通した。粗生成物をＥｔＯＡｃとヘキサンとの混合物から再結晶化させて、調製例６を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.40 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (s, 12H)
【０１０１】
調製例７：  エチル （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパノアート
調製例５１８６．６ｇ（３１０．３mmol）及び調製例６ ９９．９９ｇ（３７２．３mmol）をＴＨＦ １．２Ｌに溶解し、次に水 ３００mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３２０２．２ｇ（６２０．６mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ １１．０ｇ（１５．５１mmol）を加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、窒素下、還流温度で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをＤＣＭ及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを８にした。相分離の後、水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例７として回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの１：１の混合物): 10.27 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.16-7.14 (d, 1H), 7.12 (m ,1H), 7.00 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.74-6.73 (t, 1H), 6.34-6.36 (d, 1H), 5.55-5.52 (m, 1H), 5.54-5.41 (dd, 1H), 4.06 (q, 2H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.10-3.07 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 1.98-1.90 (br s, 1H), 1.85-1.83 (s, 3H), 1.79 (br s, 2H), 1.64 (br s, 1H), 1.59 (br s, 1H), 1.54 (br s, 1H), 1.09-1.08 (t, 3H)
HRMS: (M+H) = 663.1728及び663.1717
【０１０２】
調製例８：  エチル （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパノアート
調製例７１３２．３ｇ（１９９．５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール ４３．１７ｇ（２９９．３mmol）及びＰＰｈ３ ９４．２０ｇ（３５９．１mmol）を、乾燥トルエン １Ｌに溶解し、次にジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート ７８．０９ｇ（３３９．２mmol）を加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、Ｎ２下、５０℃で撹拌した。トルエン ９８０mLを蒸発させ、次にＥｔ２Ｏ ５００mLを加え、混合物を撹拌し、超音波処理した。沈殿した白色の結晶を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、純粋なトリフェニルホスフィンオキシド ６５．９ｇを与えた。濾液を減圧下で濃縮し、溶離剤としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８を得た。 MS:(M+H)+ = 789.2
【０１０３】
調製例９：  エチル （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート
調製例８１９９．５mmolをＥｔＯＨ １Ｌに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ １Ｌを加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次にＥｔ２Ｏを加え、沈殿したＨＣｌ塩（白色の固体）を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。ＨＣｌ塩を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く処理し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、調製例９を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.53 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.53 (br s, 4H), 2.44 (dd, 1H), 2.36 (br s, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.06 (t, 3H)
HRMS C37H38ClFN4O5Sの計算値: 704.2235, 実測値: 705.2288 (M+H)
【０１０４】
調製例１０：  （Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン
１，１−ジメトキシプロパン−２−オン ５０２．１ｇ（４．２５mol）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン ５０６．４ｇ（４．２５mol）を、２Ｌのフラスコ中で混合し、１０５℃で３時間撹拌した。形成したＭｅＯＨを蒸留により連続的に除去した。ＭｅＯＨ形成が停止したとき（ヘッド温度６５℃にて）、反応混合物を真空蒸留（３０mbarまでゆっくりと圧力を下げていく）して副生成物及び未反応の出発物質を除去した。粗生成物を０．１mbarで蒸留した。画分を１０７〜１１８℃のヘッド温度（浴温度１６０〜１６５℃）で回収して、黄色の油状物を与えた。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.59 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)
【０１０５】
調製例１１：  ［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：  ４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン
乾燥メタノール（０．５mL／mmol）中の２−メトキシベンズアミジン塩酸塩（１．２当量）と調製例１０（１当量）との混合物に、ナトリウムメトキシド（１．２当量）を少しずつ加え、混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷やし、減圧下で濃縮した。残留物に水を加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.93 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (s, 6H)
【０１０６】
工程Ｂ：  調製例１１
４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン ２６１mg（１．０mmol）をジオキサン中のＨＣｌ ２mL（４M 溶液）に溶解し、次に水 ２mLを加え、この混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷やし、次にＮａＯＨ ３２０mg（８．０mmol）を少しずつ加えた。１０％Ｋ２ＣＯ３溶液を用いてｐＨを８に調整し、次に水素化ホウ素ナトリウム ７６mg（２．０mmol）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水 ５mLで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１１を与えた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.84 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.75 (s, 3H)
【０１０７】
調製例１２：  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
工程Ａ
１当量の調製例９、２当量の調製例１１及び２当量のトリフェニルホスフィンを無水トルエン（フェノールについて０．２M ）に溶解し、次に２当量のジ−tert−ブチル アゾジカルボキシラートを加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離剤として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１０８】
工程Ｂ
得られた中間体を、ジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）に溶解し、１０当量のＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏを加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離剤として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。 HRMS C47H44ClFN6O6Sの計算値: 874.2716; 実測値 438.1415 (M+2H)
【０１０９】
調製例１３：  （２Ｒ）−２−｛［５−｛３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
工程Ａ：  ４−ブロモ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチル−フェノール
４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノール ３０．１６ｇ（１５０mmol）を１，２−ジクロロエタン ７５mLとアセトニトリル ７５mLとの混合物に溶解し、次にＮＣＳ ４０．０６ｇ（３００mmol）を少しずつ加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、さらなる精製をせずに次の工程で用いた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.10 (s, 1H), 2.46 (s, 6H)
【０１１０】
工程Ｂ：  １−ブロモ−３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼン
ＭｅＣＮ ３００mL中の４−ブロモ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチル−フェノール ２６．０ｇ（９６．３mmol）及びＫ２ＣＯ３ ２６．６０ｇ（１９２．６mmol）の溶液に、ＭｅＩ ６．６mL（１０５．９mmol）を加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、さらなる精製をせずに次の工程で用いた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.78 (s, 3H), 2.49 (s, 6H)
【０１１１】
工程Ｃ：  ２−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１−ブロモ−３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼン １０．０ｇ（３５．２mmol）を窒素下、乾燥ＴＨＦ ３６０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ ２３．２mL（ヘキサン中１．６M ）（３７．０mmol）を加え、混合物を１５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン ８．６mL（４２．２４mmol）を加え、混合物を室温に温まるにまかせた。それをブラインでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.81 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 1.34 (s, 12H)
【０１１２】
工程Ｄ：  エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）チオフェン−３−カルボキシラート
エチル ４−ブロモチオフェン−３−カルボキシラート ３．９２ｇ（１６．６８mmol）及び２−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン ９．９ｇ（３０．０mmol）をジオキサン １４０mLに溶解し、次に水 ４０mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３１０．８７ｇ（３３．３６mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ ５９０mg（０．８３mmol）を加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、窒素下、還流温度で撹拌した。次にそれをＤＣＭ及びブラインで希釈した。相分離の後、水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）チオフェン−３−カルボキシラートを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.53 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.00 (t, 3H)
HRMS (M+NH4)+= 376.0538
【０１１３】
工程Ｅ：  エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５−ジヨード−チオフェン−３−カルボキシラート
４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）チオフェン−３−カルボキシラート ２．６５ｇ（７．３８mmol）をアセトニトリル ７５mLに溶解し、次にフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体 ２．２mL（１６．２３mmol）及びＮ−ヨードスクシンイミド ３．６５ｇ（１６．２３mmol）を加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５−ジヨード−チオフェン−３−カルボキシラートを得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.98 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 0.84 (t, 3H)
【０１１４】
工程Ｆ：  エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−ヨード−チオフェン−３−カルボキシラート
４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５−ジヨード−チオフェン−３−カルボキシラート ５．２９ｇ（８．６６mmol）を乾燥ＴＨＦ ９０mLに溶解し、次にアルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体 ６．７mL（ＴＨＦ中１．３M ）（８．６６mmol）を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−ヨード−チオフェン−３−カルボキシラートを得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.71 (s, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 0.99 (t, 3H)
【０１１５】
工程Ｇ：  エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート
エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−ヨード−チオフェン−３−カルボキシラート ４．２０ｇ（８．６６mmol）及び４−フルオロフェニルボロン酸 １．８２ｇ（１３．０mmol）をジオキサン ８０mLに溶解し、次に水 ２０mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３５．６４ｇ（１７．３２mmol）を加えた。次にＰｄ（ＰＰｈ３）４５００mg（０．４３mmol）を加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、窒素下、８０℃で撹拌した。次にそれをＤＣＭ及びブラインで希釈した。相分離の後、水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.58 (s, 1H), 7.22-7.10 (m, 4H), 4.03 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 1.00 (t, 3H)
HRMS (M+H)+ = 453.0498
【０１１６】
工程Ｈ：  エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−ニトロ−チオフェン−３−カルボキシラート
エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート １．９７ｇ（４．３４mmol）を乾燥アセトニトリル ４０mLに溶解し、次にテトラフルオロホウ酸ニトロニウム ５７６mg（４．３４mmol）を加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。次にそれをＤＣＭ及びブラインで希釈した。相分離の後、水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−ニトロ−チオフェン−３−カルボキシラートを得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.37-7.33 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 4.14 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 0.88 (t, 3H)
【０１１７】
工程Ｉ：  エチル ２−アミノ−４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート
エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−ニトロ−チオフェン−３−カルボキシラート １．８５ｇ（３．７１mmol）を、酢酸 ９０mLと水 １８mLとの混合物に溶解し、次に亜鉛粉末 ２．４３ｇ（３７．１mmol）を少しずつ加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル ２−アミノ−４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.73 (s, 2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 0.72 (t, 3H)
HRMS (M+H)+ = 456.0598
【０１１８】
工程Ｊ：  ５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
エチル ２−アミノ−４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート １．１０ｇ（２．３５mmol）をホルムアミド ２０mLに溶解し、それを、さらなる変換が観察されなくなるまで、１５０℃で撹拌した。次にそれを水に注ぎ、沈殿した生成物を濾過により回収して、５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.53 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.23-7.16 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 1.96 (s, 6H)
HRMS (M+H)+ = 449.0289
【０１１９】
工程Ｋ：  ４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン ７００mg（１．５６mmol）をオキシ塩化リン ６mLに溶解し、それを、さらなる変換が観察されなくなるまで、９０℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に粗生成物に氷水を加え、それを１０分間超音波処理した。沈殿した生成物を濾過により回収して、４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 1.99 (s, 6H)HRMS (M+H)+= 466.9954
【０１２０】
工程Ｌ：  ２，６−ジクロロ−４−［４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３，５−ジメチル−フェノール及び４−［４−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチル−フェノール
ＤＣＭ １５mL中の４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン ７００mg（１．５０mmol）の撹拌した溶液に、三臭化ホウ素 ３．０mL（ＤＣＭ中１M ）（３．０mmol）を０℃で加え、混合物を室温に温まるにまかせ、それを、さらなる変換が観察されなくなるまで撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２，６−ジクロロ−４−［４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３，５−ジメチル−フェノール及び４−［４−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチル−フェノールを、３７：６３の混合物の生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.14 (br s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 4H), 1.95 (s, 6H)及び10.14 (br s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 4H), 1.93 (s, 6H)
HRMS (M+H)+ = 452.9800及び496.9287
【０１２１】
工程Ｍ：  ４−クロロ−５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及び４−ブロモ−５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
２，６−ジクロロ−４−［４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３，５−ジメチル−フェノールと４−［４−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチル−フェノールとの混合物 ３００mg（０．６２mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール ２８６mg（１．９８mmol）及びトリフェニルホスフィン ５２０mg（１．９８mmol）を、乾燥トルエン １０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸 ジ−tert−ブチル ４６０mg（１．９８mmol）を加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及び４−ブロモ−５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを、３５：６５の混合物の生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (S, 1H), 7.40-7.22 (m, 4H), 4.11 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.63-2.20 (m, 8H), 2.17 (br s, 3H), 1.98 (s, 6H)及び8.94 (S, 1H), 7.40-7.22 (m, 4H), 4.11 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.63-2.20 (m, 8H), 2.15 (br s, 3H), 1.98 (s, 6H)HRMS (M+H)+ = 579.0968及び623.0455
【０１２２】
工程Ｎ：  （Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン
１，１−ジメトキシプロパン−２−オン ５０２．１ｇ（４．２５mol）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン ５０６．４ｇ（４．２５mol）を、２Ｌのフラスコ中で混合し、１０５℃で３時間撹拌した。形成したＭｅＯＨを蒸留により連続的に除去した。ＭｅＯＨ形成が停止した時（６５℃のヘッド温度で）、反応混合物を真空蒸留（圧力をゆっくりと３０mbarに下げながら）して、副生成物及び未反応出発物質を除去した。粗生成物を０．１mbarで蒸留した。画分を１０７〜１１８℃のヘッド温度（浴温度１６０〜１６５℃）で回収して、黄色の油状物を与えた。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.59 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)
【０１２３】
工程Ｏ：  ４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン
乾燥メタノール（０．５mL／mmol）中の２−メトキシベンズアミジン酢酸塩（１．２当量）と（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン（１．０当量）との混合物に、ナトリウムメトキシド（１．２当量）を少しずつ加え、混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷やし、減圧下で濃縮した。残留物に水を加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジンを与えた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.93 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (s, 6H)
【０１２４】
工程Ｐ：  ［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン ２６１mg（１．００mmol）をジオキサン中のＨＣｌ ２mL（４M 溶液）に溶解し、次に水 ２mLを加え、この混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷やし、次にＮａＯＨ ３２０mg（８．０mmol）を少しずつ加えた。１０％Ｋ２ＣＯ３溶液を用いてｐＨを８に調整し、次に水素化ホウ素ナトリウム ７６mg（２．０mmol）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水 ５mLで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.84 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.75 (s, 3H)
【０１２５】
工程Ｑ：  （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸
調製例３３７．８４ｇ（１５０mmol）、［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール ４８．６５ｇ（２２５mmol）及びトリフェニルホスフィン ５９．０１ｇ（２２５mmol）を、無水トルエン １６０mLに溶解し、次にジエチルアゾジカルボキシラート １０２．４７mL（２２５mmol）を加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。次にＥｔ２Ｏ ４００mLを加え、混合物を超音波処理し、濾過（ＰＰｈ３を除去するために）した。Ｅｔ２Ｏを減圧下で除去した。残留物をＴＨＦ １３０mLに溶解し、次にＨ２Ｏ １３０mL中のＮａＯＨ ３０ｇを加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。次にそれを２M ＨＣｌで酸性化し、ＴＨＦを減圧下で除去した。ＤＣＭ ３００mLを加え、沈殿物を濾過し、冷温のＨ２Ｏ及びＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥させて、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸を得た。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.88 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49-7-44 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.81 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H)
【０１２６】
工程Ｒ：  エチル （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアート
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸 ５１．７ｇ（１３６mmol）をＥｔＯＨ ５２０mLに溶解し、次に濃Ｈ２ＳＯ４ ２０mLを加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、６０℃で撹拌した。次にそれを水で希釈し、濃ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離剤としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアートを得た。 HRMS C23H24N2O5の計算値: 408.1685, 実測値: 409.1757 (M+H)
【０１２７】
工程Ｓ：  調製例１３
４−クロロ−５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンと４−ブロモ−５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンとの混合物 ２００mg（０．３３mmol）、エチル （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアート ２１１mg（０．５２mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ２０２mg（０．６２mmol）を、tert−ブタノール ５mLに溶解し、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、７０℃で撹拌した。それを酢酸エチルで希釈し、次にそれをブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離剤としてＥｔＯＡｃ及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル （２Ｒ）−２−［５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアートを得た。
【０１２８】
得られた中間体をジオキサン−水 １：１ ５mL（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １４５mg（３．４５mmol）を加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離剤として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、調製例１３を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.89 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.45 (td, 1H), 7.29-7.21 (m, 4H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.04 (td, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.45 (dd, 1H), 5.26 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.46 (dd, 1H), 2.79-2.74 (m, 2H), 2.67-2.38 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (dd, 1H), 1.73 (s, 3H)
HRMS (M+2H)2+= 462.1310
【０１２９】
調製例１４：  （２Ｒ）−２−｛［５−｛２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］
フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
調製例１３に記載の手順を用い、４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノールを４−ブロモ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチル−フェノールの代わりに用い、工程Ｂから直接出発して、調製例１４を得る。
【０１３０】
実施例１：  １−［（メトキシカルボニル）オキシ］エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
調製例１２及び適切なアルコールとしてのメタノールを用いて一般手順Ｉを用い、実施例１を得た。 HRMS C51H50ClFN6O9Sの計算値: 976.3033; 実測値 489.1604及び489.1572 (M+2H)
【０１３１】
実施例２：  １−［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
調製例１２及び適切なアルコールとしてのエタノールを用いて一般手順Ｉを用い、実施例２を得た。 HRMS C52H52ClFN6O9Sの計算値: 990.3189; 実測値 496.1649及び496.1685 (M+2H)
【０１３２】
実施例３：  １−｛［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
調製例１２及び適切なアルコールとしての２−プロパノールを用いて一般手順Ｉを用い、実施例３を得た。 HRMS C53H54ClFN6O9Sの計算値: 1004.3345; 実測値 503.1766 (M+2H)
【０１３３】
実施例４：  １−［（tert−ブトキシカルボニル）オキシ］エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
調製例１２及び適切なアルコールとしての２−メチル−２−プロパノールを用いて一般手順Ｉを用い、実施例４を得た。 HRMS C54H56ClFN6O9Sの計算値: 1018.3502; 実測値 510.1837 (M+2H)
【０１３４】
実施例５：  １−｛［（シクロペンチルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
調製例１２及び適切なアルコールとしてのシクロペンタノールを用いて一般手順Ｉを用い、実施例５を得た。 HRMS C55H56ClFN6O9Sの計算値: 1030.3502; 実測値 516.1817 (M+2H)
【０１３５】
実施例６：  １−｛［（オクチルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
調製例１２及び適切なアルコールとしての１−オクタノールを用いて一般手順Ｉを用い、実施例６を得た。 HRMS C58H64ClFN6O9Sの計算値: 1030.3502; 実測値 538.2133及び538.2149 (M+2H)
【０１３６】
実施例７：  １−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
調製例１２及びアミン試薬としてのジメチルアミン塩酸塩を用い、工程Ａにおいて２．１５当量のピリジンを適用して一般手順ＩＩを用い、実施例７を得た。 HRMS C52H53ClFN7O8Sの計算値: 989.3349; 実測値 495.6740及び495.6738 (M+2H)
【０１３７】
実施例８：  １−［（ジエチルカルバモイル）オキシ］エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
調製例１２及びアミン試薬としてのジエチルアミンを用いて一般手順ＩＩを用い、実施例８を得た。 HRMS C54H57ClFN7O8Sの計算値: 1017.3662; 実測値 509.6902 (M+2H)
【０１３８】
実施例９：  １−｛［（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノイル］オキシ｝エチル モルホリン−４−カルボキシラート
調製例１２及びアミン試薬としてのモルホリンを用いて一般手順ＩＩを用い、実施例９を得た。 HRMS C54H55ClFN7O9Sの計算値: 1031.3455; 実測値 516.6826及び516.6821 (M+2H)
【０１３９】
実施例１０：  １−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］オキシ｝エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
調製例１２及びアミン試薬としての２−メトキシエタンアミンを用いて一般手順ＩＩを用い、実施例１０を得た。 HRMS C53H55ClFN7O9Sの計算値: 1019.3455; 実測値 510.6809及び510.6813 (M+2H)
【０１４０】
実施例１１：  １−｛［ビス（２−メトキシエチル）カルバモイル］オキシ｝エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
調製例１２及びアミン試薬としての２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）エタンアミンを用いて一般手順ＩＩを用い、実施例１１を得た。 HRMS C56H61ClFN7O10Sの計算値: 1077.3873; 実測値 539.7029及び539.7017 (M+2H)
【０１４１】
実施例１２：  １−｛［（２−メトキシ−２−オキソエチル）（メチル）カルバモイル］オキシ｝エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
調製例１２及びアミン試薬としての２−（メチルアミノ）酢酸メチル塩酸塩を用い、工程Ａにおいて２．１５当量のピリジンを適用して一般手順ＩＩを用い、実施例１２を得た。 HRMS C54H55ClFN7O10Sの計算値: 1047.3403; 実測値 524.6782及び524.6781 (M+2H)
【０１４２】
実施例１３：  （ホスホノオキシ）メチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
調製例１２７００mg（０．８mmol）、リン酸クロロメチルジ−tert−ブチル ２３３mg（０．９mmol）、ヨウ化ナトリウム ２４０mg（１．６mmol）及びＣｓ２ＣＯ３５２１mg（１．６mmol）を、ＤＭＦ ８mLに溶解し、反応混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用い、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジ−tert−ブチルエステル中間体を得た。
【０１４３】
ジ−tert−ブチルエステル １６０mg（０．１５mmol）をＤＣＭ ８mLに溶解し、氷水浴で冷却した。ＴＦＡ ４mLをゆっくりと混合物に加えた。ＴＦＡの添加の後、混合物をさらに１５分間撹拌し、次にそれを減圧下で濃縮し、塩の形体の粗生成物を得た。ギ酸溶液及びＡＣＮを用いる分取ＨＰＬＣに続いて、凍結乾燥により実施例１３を白色の固体として得た。HRMS C48H47ClFN6O10PSの計算値: 984.2485; 実測値 493.1338 (M+2H)
【０１４４】
実施例１４：  １−［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル （２Ｒ）−２−｛［５−｛２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
調製例１４及び適切なアルコールとしてのエタノールを用いて一般手順Ｉを用い、実施例１４を得た。
【０１４５】
実施例１５：  １−［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル （２Ｒ）−２−｛［５−｛３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
調製例１３及び適切なアルコールとしてのエタノールを用いて一般手順Ｉを用い、実施例１５を得た。HRMS C53H53Cl2FN6O9Sの計算値: 1038.2955; 実測値 520.1543及び520.1549 (M+2H)2+
【０１４６】
実施例１６：  １−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］エチル （２Ｒ）−２−｛［５−｛２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
調製例１４及びアミン試薬としてのジメチルアミン塩酸塩を用い、工程Ａで２．１５当量のピリジンを適用して一般手順ＩＩを用い、実施例１６を得た。
【０１４７】
実施例１７：  １−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］エチル （２Ｒ）−２−｛［５−｛３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
調製例１３及びアミン試薬としてのジメチルアミン塩酸塩を用い、工程Ａで２．１５当量のピリジンを適用して一般手順ＩＩを用い、実施例１７を得た。 HRMS C53H54Cl2FN7O8Sの計算値: 1037.3115; 実測値 519.6616及び519.6632 (M+2H)2+
【０１４８】
薬理学的研究
実施例Ａ：  蛍光偏光技術によるＭｃｌ−１の阻害
各化合物の相対的結合能力を、蛍光偏光法（ＦＰ）によって測定した。同方法は、Ｍｃｌ−１タンパク質（Ｍｃｌ−１はUniProtKB（登録商標）プライマリアクセッション番号：Q07820に対応する）に結合して増加した異方性（読み取り装置を使用してミリ−偏光（ｍＰ）単位で測定される）を導くフルオレセイン標識リガンド（フルオレセイン−βAla-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH； mw 2,765）を利用するものであった。リガンドとして同じ部位に競合的に結合する化合物の添加は、mP単位の減少によって示される、系内の非結合リガンドのより高い比率をもたらす。
【０１４９】
各化合物の１１点段階希釈を、ＤＭＳＯ中で調製し、２μLを、平底、低結合性の３８４ウェルプレート（最終ＤＭＳＯ濃度５％）に移した。次いで、フルオレセイン標識リガンド（最終濃度１nM ）及びＭｃｌ−１タンパク質（最終濃度５nM ）を含有する緩衝液（１０mM ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸［ＨＥＰＥＳ］、１５０mM ＮａＣｌ、０．０５％ Tween 20、ｐＨ７．４）３８μLを加えた。
【０１５０】
アッセイプレートを室温で約２時間インキュベートした後、ＦＰをBiomek Synergy2 読み取り装置（Ex. 528nm、Em. 640nm、カットオフ値510nm）で測定し、mP単位を算出した。試験化合物（用量が増加してゆく）の結合を、「５％ＤＭＳＯのみ」と「１００％阻害」対照との間で確立された範囲と比較した、mPの減少％として表した。１１点用量応答曲線は、4-Parameter Logistic Model（Sigmoidal Dose-Response Model）を使用してXL-Fitソフトウェアでプロットし、mPの５０％の減少を示した阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。結果を下記の表１に示す。
【０１５１】
結果は、本発明の化合物が、上記のＭｃｌ−１タンパク質と蛍光ペプチドとの間の相互作用を阻害することを示す。
【０１５２】
実施例Ｂ：  インビトロ細胞毒性
細胞毒性の研究をＨ９２９多発性骨髄腫株で実施した。細胞をマイクロプレートに分注し、試験化合物に４８時間曝露させる。次に、比色分析アッセイのMicroculture Tetrazolium Assay（Cancer Res., 1987, 47, 939-942）によって細胞生存率を定量する。
【０１５３】
結果は、ＩＣ５０（細胞生存率を５０％阻害する化合物の濃度）で表し、以下の表１に示す。
【０１５４】
結果は、本発明の化合物が細胞毒性であることを示す。
【０１５５】
【表１】
0006741697.tif 000025
【０１５６】
実施例Ｃ：インビボでのＰＡＲＰ切断型の定量化
アポトーシスを誘導する本発明の化合物の能力は、切断されたＰＡＲＰレベルを測定することにより、ＡＭＯ−１多発性骨髄腫細胞の異種移植片モデルにおいて評価される。
１．１０７ ＡＭＯ−１細胞を、免疫抑制マウス（ＳＣＩＤ株）に皮下移植する。移植の１２〜１４日後、動物を、様々な化合物で静脈経路又は経口経路によって処置する。処置後、腫瘍塊を回収し、溶解し、ＰＡＲＰの切断型を、腫瘍溶解物中で定量化する。
【０１５７】
定量化は、ＰＡＲＰの切断型を特異的にアッセイする、“Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform”試験を用いて実施される。これは、（処置マウスの切断ＰＡＲＰの量）を（対照マウスの切断ＰＡＲＰの量）で割った比率に相当する活性化係数の形で表される。
【０１５８】
結果は、本発明の化合物が、インビボでＡＭＯ−１腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導することができることを示している。
【０１５９】
実施例Ｄ：インビボでの抗腫瘍活性
本発明の化合物の抗腫瘍活性を、ＡＭＯ−１多発性骨髄腫細胞の異種移植片モデルで評価する。１×１０７ＡＭＯ−１細胞を、免疫抑制マウス（ＳＣＩＤ株）に皮下移植する。移植の６〜８日後、腫瘍塊が約１５０mm3に達したとき、マウスを、毎日投与（５日間の処置）するスケジュールで（in a daily schedule）、様々な化合物で処置する。腫瘍塊を処置の開始から週２回測定する。
【０１６０】
ΔＴ／Ｃ比（すなわち、（処置群の腫瘍体積／未処置対照群の腫瘍体積の比として定義される、生成物の活性の能力パラメータ）を用いて得られた結果は、本発明の化合物が、処置期間中に有意な腫瘍退縮を誘導することを示している。
【０１６１】
実施例Ｅ：  医薬組成物：錠剤
実施例１〜１７ならびに調製例１３及び１４から選択される化合物を５mgの用量で含有する１０００錠・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５ｇ
小麦デンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２０ｇ
トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・２０ｇ
乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・２ｇ
シリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・２ｇ