(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）下記化学式１−１で表される化合物と下記化学式１−２で表される化合物を反応させて、下記化学式１−３で表される化合物を製造する段階と、
２）下記化学式１−３で表される化合物と酢酸無水物を、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸セシウムで構成される群から選択されるいずれか１つの塩基の存在下で反応させて、下記化学式１−４で表される化合物を製造する段階と、
３）下記化学式１−４で表される化合物を塩基の存在下で反応させて、下記化学式１−５で表される化合物を製造する段階と、
４）下記化学式１−５で表される化合物と硫酸ジメチルを、塩基の存在下で反応させて、下記化学式１で表される化合物を製造する段階とを含む、下記化学式１で表される化合物の製造方法：
[化学式１]
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[化学式１−１]
0006799177.tif 000008
[化学式１−２]
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[化学式１−３]
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[化学式１−４]
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[化学式１−５]
0006799177.tif 000012
【請求項２】
前記段階１において、上記化学式１−１で表される化合物と上記化学式１−２で表される化合物のモル比は１０：１〜１：１０である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記段階１の反応溶媒は炭素数１〜４のアルコールである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
前記段階１の反応温度は６０〜１００℃である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
前記段階２において、上記化学式１−３で表される化合物と酢酸無水物のモル比は１：１〜１：３２である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
前記段階２の反応温度は７０〜１００℃である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
前記段階２において、上記化学式１−３で表される化合物と前記塩基のモル比は１：１〜１：１０である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項８】
前記段階２の反応溶媒はアセトニトリル、またはテトラヒドロフランである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項９】
前記段階３の塩基は水酸化ナトリウムである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記段階３において、上記化学式１−４で表される化合物と前記塩基のモル比は１：１〜１：１０である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記段階３の反応溶媒は炭素数１〜４のアルコールである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記段階３の反応温度は−４５〜５℃である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記段階４において、上記化学式１−５で表される化合物と硫酸ジメチルのモル比は１：１〜１：１０である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記段階４の反応溶媒は炭素数１〜４のアルコール、または炭素数３〜６のケトンである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１５】
前記段階４の反応温度は−５〜１０℃である、請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−メトキシピロール誘導体の製造に使用される中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
胃腸管の潰瘍、胃炎、逆流性食道炎は、攻撃因子（例えば、胃酸、ヘリコバクター菌ペプシン、ストレス、酒とタバコなど）と防御因子（例えば、胃粘膜、重炭酸塩、プロスタグランジン、血液供給程度など）の均衡が崩れて発生する。したがって、胃腸管の潰瘍、胃炎、逆流性食道炎などの胃腸管損傷に対する治療剤は、攻撃因子を抑制するか、防御因子を強化する薬物に分けられる。
【０００３】
一方、胃腸管の潰瘍、胃炎、逆流性食道炎は、胃酸分泌が増加しなくても潰瘍が発生することが報告されていて、攻撃因子の増加に劣らず、胃腸粘膜の病的な変化による防御因子の減少が胃潰瘍の発生に重要な役割を果たすと受け止められている。したがって、攻撃因子を抑制する薬物以外にも、防御因子を強化する薬物が胃腸管の潰瘍、胃炎の治療に使用されている。防御因子を強化する薬物としては、潰瘍部位に結合して物理化学的膜を形成する粘膜保護剤および粘液合成と分泌を促進する薬物などが知られている。
【０００４】
一方、ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）は、胃腸に存在する細菌であって、慢性胃炎、胃潰瘍や十二指腸潰瘍などをもたらすことが知られており、多数の胃腸管損傷患者はヘリコバクターピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）に感染している。したがって、このような患者は、プロトンポンプ阻害剤、胃酸ポンプ拮抗剤などの抗潰瘍剤と共に、クラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、アモキシシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）、メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、テトラサイクリン（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）などの抗生剤を服用しなければならず、これによって多様な副作用が報告されている。
【０００５】
したがって、胃酸分泌抑制（例えば、プロトンポンプ抑制活性）および防御因子強化（例えば、粘液分泌増加）、そしてヘリコバクターピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）除菌活性を同時に有する抗−潰瘍薬物の開発が当業界に要求されている。
【０００６】
これと関連した韓国特許登録第１０−１６１３２４５号においては、４−メトキシピロール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、優れた抗−潰瘍活性（つまり、プロトンポンプ抑制活性など）およびヘリコバクターピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）除菌活性を有することによって、胃腸管の潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、またはヘリコバクターピロリによる胃腸管損傷の予防および治療に有用であることが報告されている。
【０００７】
上記特許の記載された４−メトキシピロール誘導体の製造において、下記化合物が中間体として製造される。
0006799177.tif 000002
【０００８】
上記特許の記載によれば、前記中間体は、２，４−ジフルオロフェニルグリシンから製造されるが、全体的に４つの段階で構成されている（韓国特許登録第１０−１６１３２４５号においての実施例８の段階８−１〜８−３）。しかし、上記特許の製造方法によれば、総収率が９．０％と低く、全体的に高温反応が必要で高価な設備が必要であり、特に反応物質として（トリメチルシリル）ジアゾメタンを使用するが、これは高価な試薬であるだけでなく、爆発性があり、産業上の大量生産に適していない。
【０００９】
そこで本発明者らは、前記中間体を製造することができる新たな製造方法を鋭意研究した結果、後述する製造方法のように全体的に高温反応が必要でなく、また（トリメチルシリル）ジアゾメタンの代わりに安価で爆発性がない試薬を使用し、さらに全体的に収率を向上させる製造方法を確認して本発明を完成した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、４−メトキシピロール誘導体の製造に有用に使用され得る中間体の製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記課題を解決するために、本発明は、下記反応式１のような製造方法を提供し、より具体的には下記の段階を含む製造方法を提供する：
１）下記化学式１−１で表される化合物と、下記化学式１−２で表される化合物を反応させて、下記化学式１−３で表される化合物を製造する段階；
２）下記化学式１−３で表される化合物と酢酸無水物を、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸セシウムで構成される群から選択されるいずれか１つの塩基の存在下で反応させて、下記化学式１−４で表される化合物を製造する段階；
３）下記化学式１−４で表される化合物を塩基の存在下で反応させて、下記化学式１−５で表される化合物を製造する段階；および
４）下記化学式１−５で表される化合物と硫酸ジメチルを、塩基の存在下で反応させて、下記化学式１で表される化合物を製造する段階。
[反応式１]
0006799177.tif 000003
以下、各段階別に本発明を詳しく説明する。
【００１２】
（段階１）
前記段階１は、上記化学式１−１で表される化合物と上記化学式１−２で表される化合物を反応させて、上記化学式１−３で表される化合物を製造する段階である。
【００１３】
好ましくは、上記化学式１−１で表される化合物と上記化学式１−２で表される化合物のモル比は１０：１〜１：１０であり、より好ましくは５：１〜１：５であり、最も好ましくは３：１〜１：３である。
【００１４】
好ましくは、前記反応の溶媒としては、炭素数１〜４のアルコールを使用する。より好ましくは、前記反応の溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、またはｔｅｒｔ−ブタノールを使用する。
【００１５】
また、前記反応は、塩基の存在下で行うことが好ましい。前記塩基としては、酢酸ナトリウム、酢酸リチウム、または酢酸カリウムを使用することができ、好ましくは酢酸ナトリウムを使用する。
【００１６】
好ましくは、前記反応は６０〜１００℃で行う。前記反応温度が６０℃未満の場合は製造収率が低くなる問題があり、前記反応温度が１００℃を超える場合は製造収率が実質的に増加しない。より好ましくは、前記反応は７０〜９０℃で行う。
【００１７】
好ましくは、前記反応は３０分〜５時間行う。前記反応時間が３０分未満の場合は反応が十分に進まず製造収率が低くなる問題があり、前記反応時間が５時間を超える場合は製造収率が実質的に増加しない。より好ましくは、前記反応は１時間〜３時間行う。
【００１８】
一方、前記反応が終了した以降には、必要に応じて上記化学式１−３で表される化合物を精製する段階を含むことができる。好ましくは、前記精製は、前記反応の生成物から上記化学式１−３で表される化合物を結晶化して行う。前記結晶化溶媒としては、ジイソプロピルエーテルを使用することができる。好ましくは、前記反応の生成物を５〜３０℃に冷却した後、ジイソプロピルエーテルを投入して１０分〜２時間攪拌して行うことができる。
【００１９】
（段階２）
前記段階２は、上記化学式１−３で表される化合物と酢酸無水物を、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸セシウムで構成される群から選択されるいずれか１つの塩基の存在下で反応させて、上記化学式１−４で表される化合物を製造する段階である。
【００２０】
好ましくは、上記化学式１−３で表される化合物と酢酸無水物のモル比は１：１〜１：３２であり、より好ましくは１：１〜１：２５である。好ましくは、上記化学式１−３で表される化合物と塩基のモル比は１：１〜１：１０であり、より好ましくは１：１〜１：５である。
【００２１】
一方、韓国特許登録第１０−１６１３２４５号においては、上記化学式１−３で表される化合物と酢酸無水物をトリエチルアミンの存在下に反応させる。しかし、トリエチルアミンを使用する場合反応温度を約１４０℃に調節しなければならないし、したがって、高温設備が必要であるだけでなく、製造収率も低いという問題がある。
【００２２】
そこで、本発明ではトリエチルアミンの代わりに上述した塩基を使用して、反応温度を下げるだけでなく、製造収率を向上させることができる。好ましくは、前記反応は７０〜１００℃で行う。上記のように韓国特許登録第１０−１６１３２４５号に比べて低い温度で反応を行うことができ、後述する本発明の実施例のように製造収率を高めることもできる。好ましくは、上記化学式１−３で表される化合物と前記塩基のモル比は１：１〜１：１０である。
【００２３】
好ましくは、前記反応の溶媒としてはアセトニトリル、またはテトラヒドロフランを使用する。
【００２４】
好ましくは、前記反応は３０分〜５時間行う。前記反応時間が３０分未満の場合は反応が十分に進まず製造収率が低くなる問題があり、前記反応時間が５時間を超える場合は製造収率が実質的に増加しない。より好ましくは、前記反応は３０分〜３時間行う。
【００２５】
一方、前記反応が終了した以降には、必要に応じて上記化学式１−４で表される化合物を精製する段階を含むことができる。
【００２６】
（段階３）
前記段階３は、上記化学式１−４で表される化合物を塩基の存在下で反応させて、下記化学式１−５で表される化合物を製造する段階である。
【００２７】
前記塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、または水酸化バリウムを使用することができ、好ましくは、水酸化ナトリウムを使用することができる。好ましくは、上記化学式１−４で表される化合物と前記塩基のモル比は１：１〜１：１０である。
【００２８】
好ましくは、前記反応の溶媒としては炭素数１〜４のアルコールを使用する。より好ましくは、前記反応の溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール、またはｔｅｒｔ−ブタノールを使用する。また、前記溶媒にさらにテトラヒドロフランを使用することが好ましい。
【００２９】
好ましくは、前記反応は−４５〜５℃で行う。前記反応温度が−４５℃未満の場合は製造収率が低くなる問題があり、前記反応温度が５℃を超える場合は副反応が起こり、好ましくない。より好ましくは、前記反応は−３５〜０℃で行う。
【００３０】
好ましくは、前記反応は３時間以下で行う。前記反応時間が３時間を超える場合は副反応が起こり、好ましくない。より好ましくは、前記反応は２時間以下で行う。
【００３１】
一方、前記反応が終了した以降には、必要に応じて上記化学式１−５で表される化合物を精製する段階を含むことができる。好ましくは、前記精製は、前記反応の生成物から上記化学式１−５で表される化合物を結晶化する段階を含むことができる。前記結晶化溶媒としてはメタノールを使用することができる。好ましくは、前記反応の生成物を５０〜７０℃でメタノールを投入して、１０分〜２時間攪拌して行うことができる。
【００３２】
（段階４）
前記段階４は、上記化学式１−５で表される化合物と硫酸ジメチルを、塩基の存在下で反応させて、上記化学式１で表される化合物を製造する段階である。
【００３３】
前記塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメチラート、または酪酸カリウムを使用することができ、好ましくは、水酸化ナトリウムを使用する。また、前記反応は塩基の存在下でヨウ化メチルを使用して行うことができる。
【００３４】
韓国特許登録第１０−１６１３２４５号においては、上記化学式１−５で表される化合物をトリメチルシリルジアゾメタン（ＴＭＳ−ｄｉａｚｏｍｅｔｈａｎｅ）と反応させる。しかし、トリメチルシリルジアゾメタンは高価で、また爆発性物質で取り扱いが難しいため、高価な設備を必要とする問題がある。そこで本発明では、トリメチルシリルジアゾメタンの代わりに爆発の危険性がない硫酸ジメチルを使用する。
【００３５】
好ましくは、上記化学式１−５で表される化合物と硫酸ジメチルのモル比は１：１〜１：１０であり、より好ましくは１：１〜１：５である。好ましくは、上記化学式１−５で表される化合物と塩基のモル比は１：１〜１：１０であり、より好ましくは１：１〜１：５である。
【００３６】
好ましくは、前記反応の溶媒としては炭素数１〜４のアルコール、または炭素数３〜６のケトンを使用する。より好ましくは、前記反応の溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、またはイソブチルケトンを使用する。
【００３７】
好ましくは、前記反応は−５〜１０℃で行う。前記反応温度が−５℃未満の場合は製造収率が低くなる問題があり、前記反応温度が１０℃を超える場合は副反応が起こり、好ましくない。より好ましくは、前記反応は０〜５℃で行う。
【００３８】
好ましくは、前記反応は３０分〜５時間行う。前記反応時間が３０分未満の場合は反応が十分に進まず製造収率が低くなる問題があり、前記反応時間が５時間を超える場合は副反応が起こり、好ましくない。より好ましくは、前記反応は１時間〜３時間行う。
【００３９】
一方、前記反応が終了した以降には、必要に応じて上記化学式１で表される化合物を精製する段階を含むことができる。好ましくは、前記精製は、前記反応の生成物から上記化学式１で表される化合物を結晶化する段階を含むことができる。前記結晶化溶媒としては、エチルアセテートおよびｎ−ヘキサンを使用することができる。好ましくは、前記反応の生成物を１０〜４０℃でエチルアセテートを投入して１分〜１時間攪拌した後、ｎ−ヘキサンを投入し、結晶を析出して行うことができる。
【発明の効果】
【００４０】
上述のように、本発明に係る製造方法は、全体的に高温反応を必要とせず、また（トリメチルシリル）ジアゾメタンの代わりに安価で爆発性がない試薬を使用し、全体的に高い収率で４−メトキシピロール誘導体の中間体を製造できる利点がある。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
以下、下記の実施例により本発明をより詳細に説明する。但し、下記の実施例は、本発明を例示するものであり、本発明の範囲はこれら実施例のみに限定されるものではない。
【００４２】
実施例
0006799177.tif 000004
【００４３】
（段階１）
フラスコに２，４−ジフルオロ−フェニルグリシン（化学式１−１）１００．０ｇとジメチル２−（メトキシメチレン）マロネート（化学式１−２）９３．１ｇ、酢酸ナトリウム４３．９ｇおよびメタノール６００．０ｍＬを順次投入した。外部温度７０〜９０℃で２時間還流して反応を終了した。次に、ｉｃｅ  ｂａｔｈを用いて内部温度を２０〜３０℃に冷却した。ジイソプロピルエーテルを投入し、ｉｃｅ  ｂａｔｈを用いて内部温度１０〜１５℃に冷却した後、１時間攪拌して結晶化した。結晶をろ過し、ジイソプロピルエーテルでろ過物を洗浄した。得られた固体を減圧乾燥して、化学式１−３で表される化合物１５３．８ｇを収得した（収率：９０．０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０２−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．００−６．９５（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）
【００４４】
（段階２）
フラスコに化学式１−３で表される化合物１００．０ｇ、炭酸カリウム（ｐｏｗｄｅｒ）１２５．９ｇ、アセトニトリル２．０Ｌ、酢酸無水物５１６．８ｍＬを順次投入し、外部温度８７〜９３℃で３０分間還流して反応を終了した。次に、内部温度を２０〜３０℃に冷却した。蒸留水５００．０ｍＬを投入し、１０分間攪拌して有機層を分離した。抽出した有機層を外部温度９７〜１０３℃で減圧濃縮した。濃縮残渣にエチルアセテート１．０Ｌを投入した後、攪拌した。アンモニウムクロリド溶液を投入し、２０〜３０℃で１０分間攪拌して有機層を分離した。有機層に蒸留水を入れてアンモニウムヒドロキシド（２５〜２８％）を使用してｐＨを９．３に調節した。２０〜３０℃で１０分間攪拌して有機層を分離した。有機層に蒸留水を入れ、アンモニウムヒドロキシド（２５〜２８％）を使用してｐＨを１０．０〜１０．５に調節した。有機層を分離した後、外部温度５７〜６３℃で減圧濃縮した。濃縮残渣にテトラヒドロフランを投入した後、２０〜３０℃で１０分間攪拌した後、外部温度５７〜６３℃で減圧濃縮して、上記化学式１−４で表される化合物を製造し、次いで下記段階３で使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）
【００４５】
（段階３）
前記段階２で製造した化学式１−４で表される化合物にテトラヒドロフラン２６０．０ｍＬを入れ、２０〜３０℃で１０分間攪拌した。次に、内部温度−３５〜−１０℃に冷却した。そこに、予め製造した水酸化ナトリウム溶液（Ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ１５．４ｇ、およびメタノール６５．０ｍＬを含み）を内部温度−１０〜０℃を維持し、ゆっくり投入した。投入完了直後に反応終了を確認した。次に、１Ｎ−ＨＣｌ溶液をゆっくり投入し、内部温度−５〜２０℃でｐＨ６．９〜７．１に調節した。そこに、エチルアセテートおよび蒸留水を投入し、２０〜３０℃で１０分間攪拌した後、有機層を分離した後、外部温度５０〜５５℃で減圧濃縮した。濃縮残渣にメタノールを投入し、内部温度６０〜６５℃で１０分間攪拌した。次に、内部温度１０〜２０℃に冷却して結晶を析出させた。精製水を投入し、内部温度２０〜２５℃で１時間攪拌して結晶をさらに析出させた。濾過器を用いて減圧ろ過し、５０％メタノール水溶液でろ過物を洗浄した。得られた固体を減圧乾燥して、上記化学式１−５で表される化合物３８．１ｇを製造した（収率：４９．６％（段階２および３を含み））。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．１２（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、１Ｈ）、６．８６−６．８３（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）
【００４６】
（段階４）
フラスコに水酸化ナトリウム３４．７ｇ、およびメタノール１．４３Ｌを順次投入し攪拌して、０〜５℃に冷却した後、上記で製造した化学式１−５で表される化合物１００．０ｇを投入した。内部温度０〜５℃で硫酸ジメチル１５０．０ｍＬを徐々に投入した。１時間攪拌して反応終了を確認した。次に、１Ｎ−ＨＣｌを使用してｐＨ６．９〜７．１に調節した。外部温度５０〜５５℃で減圧濃縮した。濃縮残渣にエチルアセテート１．０Ｌを投入し、２０〜３０℃で１０分間攪拌した。１０〜２０℃に冷却した後、同じ温度範囲を維持し、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ範囲を７．０〜８．０に調節した。有機層を抽出した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、外部温度５０〜５５℃で減圧濃縮した。濃縮残渣にエチルアセテートとｎ−Ｈｅｘａｎｅを投入して結晶を析出させた。０〜５℃に冷却し１時間攪拌した後、結晶をろ過し、ろ過した結晶をｎ−Ｈｅｘａｎｅで洗浄した。得られた固体を減圧乾燥して、上記化学式１で表される化合物５８．１ｇを収得した（収率：５５．０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、１Ｈ）、６．８８（ｔ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）
【００４７】
比較例
0006799177.tif 000005
【００４８】
韓国特許登録第１０−１６１３２４５号においての実施例８の段階８−１〜８−３と同様の方法で、以下のように行った。
【００４９】
（段階１）
２，４−ジフルオロフェニルグリシン（化学式１−１、１５０．０ｇ、８０１．５ｍｍｏｌ）、ジメチル２−（メトキシメチレン）マロネート（化学式１−２、１２６．９ｇ、７２８．６ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（６５．８ｇ、８０１．５ｍｍｏｌ）をメタノール（８００．０ｍＬ）に加えた後、６０℃で４時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、減圧濃縮してメタノールを約７０％除去した後、ろ過した。得られた固体を減圧乾燥して、上記化学式１−３で表される化合物１９０．０ｇを製造した（収率：７９．２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０２−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．００−６．９５（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）
【００５０】
（段階２）
前記段階１で製造した化学式１−３で表される化合物（１９０．０ｇ、５７７．１ｍｍｏｌ）に酢酸無水物（１７３１．２ｍＬ）およびトリエチルアミン（５７７．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１４０℃で３０分間還流させた後、０℃に冷却した。反応混合物に０℃で氷水（５７７．１ｍＬ）を加えた後、室温で１時間攪拌した後、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた化合物をシリカゲルを使用してろ過して固体を除去した後、減圧濃縮して、上記化学式１−４で表される化合物を製造し、次いで下記段階３で使用した。
【００５１】
（段階３）
得られた残渣にテトラヒドロフラン（１４０．０ｍＬ）および水（１２０．０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、水酸化ナトリウム（４６．１７ｇ、１１５４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した後、１Ｎ塩酸水溶液を使用して中和させた後、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：４（ｖ／ｖ））で精製して、化学式１−５で表される化合物２２．０ｇを製造した（収率：１５．１％（段階２および３を含み））。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．１２（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、１Ｈ）、６．８６−６．８３（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）
【００５２】
（段階４）
前記段階３で製造した化学式１−５で表される化合物（２２．０ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４３４．５ｍＬ）およびメタノール（１７３．９ｍＬ）に溶解した。反応混合物に（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍジエチルエーテル溶液、１７３．８ｍＬ）を加え、室温で４８時間攪拌した。反応混合物に水を添加し、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：４（ｖ／ｖ））で精製して、化学式１で表される化合物１８．１ｇを製造した（収率：７５．３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、１Ｈ）、６．８８（ｔ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）
【００５３】
実施例および比較例の比較
前記実施例および比較例の製造方法の各段階の収率は、下記表１のとおりである。
【表１】
0006799177.tif 000006
【００５４】
上記表１に示すように、段階１〜３において、本発明に係る実施例では比較例に比べて収率が改善され、特に段階２および３において、本発明に係る実施例では比較例に比べて約３．３倍程度収率が改善された。また、段階２において、本発明では約９０℃の反応温度を適用した反面、比較例では約１４０℃の反応温度を適用して、相対的に低い反応温度を適用できるという利点がある。
【００５５】
また、段階４において、本発明に係る実施例では比較例に比べて収率が若干減少したが、比較例では高価でかつ爆発性がある反応物質である（トリメチルシリル）ジアゾメタンを使用した反面、実施例では相対的に安価で爆発性がない安全な反応物質を使用するという利点があり、産業的生産に有利である。
【００５６】
さらに、総収率面において、本発明に係る実施例では比較例に比べて約２．７倍向上した収率を示して、相対的に安価でかつ爆発危険性がない反応物質を使用しながらも、製造工程の効率が改善されることを確認することができた。