(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006741699.tif 000058
［式中：
◆Ａは、基
【化２】
0006741699.tif 000059
（ここで、１は、Ｗ基に連結しており、そして、２は、フェニル環に連結しており、式中：
Ｅは、フリル、チエニル又はピロリル環を表し、
Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、互いに独立して、炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｘ２は、Ｃ−Ｒ２１基又は窒素原子を表し、そして
【化３】
0006741699.tif 000060
は、該環が、芳香族であることを意味する）
を表し、
◆Ｒ１は、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１’、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）を表し、
◆Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１’、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１１’、又は−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）を表すか、
又は、対（Ｒ１、Ｒ２）の置換基は、これらを担持する炭素原子と一緒になって、酸素、イオウ及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい、５〜７環員から構成される芳香族又は非芳香族環を形成し、得られた環は、ハロゲン、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１３Ｒ１３’、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１又はオキソから選択される１〜２個の基によって置換されていてもよいことが理解され、
◆Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｏ−Ｃｙ１、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルケニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルキニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ１、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１’、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）を表すか、
又は、対（Ｒ６、Ｒ７）の置換基は、２つの隣接する炭素原子上にグラフトされる場合、これらを担持する炭素原子と一緒になって、酸素、イオウ及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい、５〜７環員から構成される芳香族又は非芳香族環を形成し、得られた環は、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＮＲ１３Ｒ１３’、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１又はオキソから選択される基によって置換されていてもよいことが理解され、
◆Ｗは、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基又は酸素原子を表し、
◆Ｒ８は、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＣＨＲａＲｂ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基を表し、
◆Ｒ９は、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、−Ｃｙ２、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｃｙ２、−アルケニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ２、−アルキニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ２、−Ｃｙ２−Ｃｙ３、−アルキニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｏ−Ｃｙ２、−Ｃｙ２−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ３、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１５’を表し、
◆Ｒ１０は、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、アリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基、シクロアルキルアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｏ−Ｃｙ４を表すか、
又は、対（Ｒ９、Ｒ１０）の置換基は、２つの隣接する炭素原子上にグラフトされる場合、これらを担持する炭素原子と一緒になって、酸素、イオウ及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい、５〜７環員から構成される芳香族又は非芳香族環を形成し、
◆Ｒ１１及びＲ１１’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、
又は、対（Ｒ１１、Ｒ１１’）の置換基は、これらを担持する窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えて、酸素、イオウ及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい、５〜７環員から構成される芳香族又は非芳香族環を形成し、問題になっている窒素は、水素原子、又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す基によって置換されていてもよいことが理解され、
◆Ｒ１２は、−Ｃｙ５、−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ６、−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ６、−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ１１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ６、−Ｃｙ５−Ｃｙ６−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＯＲ１１、−ＳＯ２−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１１を表し、
◆Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１５及びＲ１５’は、互いに独立して、水素原子、又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆Ｒ１４は、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆Ｒ２１は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又はシアノ基を表し、
◆Ｒａは、水素原子、又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆Ｒｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｃ’基、又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）２基を表し、
◆Ｒｃ及びＲｃ’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、
又は、対（Ｒｃ、Ｒｃ’）の置換基は、これらを担持する窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい、５〜７環員から構成される非芳香族環を形成し、問題になっている窒素は、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す基によって置換されていてもよいことが理解され、
◆Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ４、Ｃｙ５、Ｃｙ６及びＣｙ７は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、
◆ｎは、０又は１に等しい整数であり、
以下：
「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味し、
「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族部分を有し、かつ、酸素、イオウ及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０環員から構成される任意の単環式又は二環式基を意味し、
「シクロアルキル」は、３〜１０環員を含有する、任意の単環式又は二環式非芳香族炭素環基を意味し、
「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０環員を含有し、かつ、酸素、イオウ及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式非芳香族炭素環基を意味し、これは、縮合、架橋又はスピロ環系を含んでもよいこと
が理解され、
そのように定義された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基は、場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は適切な場合にはＮ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝ＮＲ’）−ＯＲ’’、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、又は以下の式：
【化４】
0006741699.tif 000061
（式中、各Ｒ’は、独立している）
で示されるアルドヘキソースから選択される１〜４個の基によって置換されていることが可能であり；
Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子、又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、そして、Ｍ＋は、薬学的に許容し得る一価の陽イオンを表すことが理解されるが、
ただし、
【化５】
0006741699.tif 000062
は、
【化６】
0006741699.tif 000063
を表すことができない］
で示される化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー又はアトロプ異性体、あるいは薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項２】
◆Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表すか、
又は、対（Ｒ１、Ｒ２）の置換基が、これらを担持する炭素原子と一緒になって、１〜３個の窒素原子を含有してもよい、５〜７環員から構成される芳香族環を形成し、
◆Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、又は−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’を表し、
◆Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、
◆Ｒ６及びＲ７が、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ１２、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’を表し、
◆Ｒ８が、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、又は−ＣＨＲａＲｂ基を表し、
◆Ｒ９が、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、−Ｃｙ２、又はハロゲン原子を表し、
◆Ｒ１０が、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、アリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基、シクロアルキルアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、又は−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｏ−Ｃｙ４を表すか、
又は、対（Ｒ９、Ｒ１０）の置換基が、２つの隣接する炭素原子上にグラフトされる場合、これらを担持する炭素原子と一緒になって、酸素、イオウ及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい、５〜７環員から構成される非芳香族環を形成し、
◆Ｒ１１及びＲ１１’が、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、
又は、対（Ｒ１１、Ｒ１１’）の置換基が、これらを担持する窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい、５〜７環員から構成される非芳香族環を形成し、問題になっている窒素が、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す基によって置換されていてもよいことが理解され、
◆Ｒ１２が、−Ｃｙ５又は−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ６を表し、
◆Ｗが、−ＮＨ−基又は酸素原子を表し、
そのように定義された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基が、場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ（又は適切な場合にはＮ−オキシド）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ハロゲン、又は以下の式：
【化７】
0006741699.tif 000064
（式中、各Ｒ’は、独立している）
で示されるアルドヘキソースから選択される１〜４個の基によって置換されていることが可能であり；
Ｒ’及びＲ’’が、互いに独立して、水素原子、又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、そして、Ｍ＋が、薬学的に許容し得る一価の陽イオンを表すことが理解される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが、１に等しい整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ−ａ）：
【化８】
0006741699.tif 000065
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、請求項１に定義されるとおりである］
で示される化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー又はアトロプ異性体、あるいは薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ−ｂ）：
【化９】
0006741699.tif 000066
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、請求項１に定義されるとおりである］
で示される化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー又はアトロプ異性体、あるいは薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ−ｃ）：
【化１０】
0006741699.tif 000067
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、請求項１に定義されるとおりである］
で示される化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー又はアトロプ異性体、あるいは薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１０が、水素；メチル；イソプロピル；２，２，２−トリフルオロエチル；ベンジル；４−メトキシベンジル；フェネチル；３−フェニル−プロピル；シクロプロピルメチル；シクロペンチルエチル；ナフタレン−１−イルメチル；２−（ナフタレン−１−イルオキシ）エチル；ブタ−２−イン−１−イル；プロパ−２−エン−１イル；又はブタ−３−エン−１−イルを表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ−ｄ）：
【化１１】
0006741699.tif 000068
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、請求項１に定義されるとおりである］
で示される化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー又はアトロプ異性体、あるいは薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１０が、水素原子又はハロゲン原子を表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ−ｅ）：
【化１２】
0006741699.tif 000069
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、請求項１に定義されるとおりである］
で示される化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー又はアトロプ異性体、あるいは薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５から選択される基のうちの少なくとも１つが、水素原子を表さない、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１４が、水素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２１が、水素原子、フッ素原子、メチル基又はシアノ基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又はハロゲン原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基又はハロゲン原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、水素原子、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、又は−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４及びＲ５が、水素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
【化１３】
0006741699.tif 000070
が、
【化１４】
0006741699.tif 000071
［式中、Ｒ１１及びＲ１１’は、請求項１に定義されるとおりである］
を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
対（Ｒ１、Ｒ５）の置換基が、同一であり、かつ、対（Ｒ２、Ｒ４）の置換基が、同一である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６が、水素原子、場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、又は−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ１２基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ７が、水素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
【化１５】
0006741699.tif 000072
が、
【化１６】
0006741699.tif 000073
［式中、Ｒ１２は、請求項１に定義されるとおりである］
を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
式（Ｉ−ｇ）：
【化１７】
0006741699.tif 000074
［式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｗ及びＥは、請求項１に定義されるとおりである］
で示される化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー又はアトロプ異性体、あるいは薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ８が、水素原子、−ＣＨＲａＲｂ基、場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ９が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１１及びＲ１１’が、互いに独立して、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又は、対（Ｒ１１、Ｒ１１’）の置換基が、これらを担持する窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えて、酸素、イオウ及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい、５〜７環員から構成される非芳香族環を形成し、問題になっている窒素が、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す基によって置換されていてもよいことが理解される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１２が、−Ｃｙ５又は−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ６を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｃｙ５が、ヘテロアリール基を表す、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｃｙ６が、フェニル基を表す、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１２が、
【化１８】
0006741699.tif 000075
［式中、ｐは、０又は１に等しい整数であり、そして、Ｒ１６は、水素原子、ヒドロキシ基、場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｏ−（ＣＨＲ１７−ＣＨＲ１８−Ｏ）ｑ−Ｒ’基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０基、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロゲン原子、又は以下の式：
【化１９】
0006741699.tif 000076
（式中、各Ｒ’は、独立している）
で示されるアルドヘキソースを表し；
以下：
◆Ｒ’が、水素原子、又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆Ｒ１７が、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆Ｒ１８が、水素原子又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆Ｒ１９が、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆Ｒ２０が、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ１１Ｒ１１’基又は−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨＲ１７−ＣＨＲ１８−Ｏ）ｑ−Ｒ’基を表し、
◆ｑが、１、２又は３に等しい整数であり、そして、ｒが、０又は１に等しい整数であり、
◆Ｍ＋が、薬学的に許容し得る一価の陽イオンを表すこと
が理解される］
を表す、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
アルドヘキソースが、Ｄ−マンノースである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
以下：
（２Ｒ）−２−｛［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−｛［５−｛３−クロロ−２−エチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン；
（２Ｒ）−２−｛［（３Ｓａ）−３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾチオフェン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−｛［（３Ｓａ）−３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−｛［（３Ｓａ）−３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−｛［３−｛（３Ｓａ）−３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−｛［（３Ｓａ）−３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸；
（２Ｒ）−２−｛［（３Ｓａ）−３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸 １−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］エチル；
（２Ｒ）−２−｛［（３Ｓａ）−３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸 １−［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル；
Ｎ−［３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン；
Ｎ−［３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニルアラニン；
２−｛［（３Ｒａ）−３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
である請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物を調製するためのプロセスであって、
そこでは、式（ＩＩ−ａ）：
【化２０】
0006741699.tif 000077
［式中、Ｚ１は、臭素又はヨウ素を表し、Ｚ２は、塩素、臭素又はヒドロキシを表し、そして、Ａは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、ここで、１は、Ｚ２基に連結しており、そして、２は、Ｚ１基に連結している］
で示される化合物を出発物質として使用し、その式（ＩＩ−ａ）で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化２１】
0006741699.tif 000078
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１４、Ｗ及びｎは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、そして、Ａｌｋは、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す］
で示される化合物とのカップリングに供して、式（ＩＶ）：
【化２２】
0006741699.tif 000079
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１４、Ａ、Ｗ及びｎは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、そして、Ｚ１及びＡｌｋは、先に定義されるとおりである］
で示される化合物を得、式（ＩＶ）で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化２３】
0006741699.tif 000080
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、そして、ＲＢ１及びＲＢ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又は、ＲＢ１及びＲＢ２は、それらを担持する酸素と共に、場合によりメチル化されている環を形成する］
で示される化合物とのカップリングに更に供して、式（ＶＩ）：
【化２４】
0006741699.tif 000081
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１４、Ａ、Ｗ及びｎは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、そして、Ａｌｋは、先に定義されるとおりである］
で示される化合物を得、その式（ＶＩ）で示される化合物のＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−エステル官能基を加水分解してカルボン酸を得、これを場合により、式Ｒ８’−ＯＨで示されるアルコール又は式Ｒ８’−Ｃｌで示される塩素化化合物（式中、Ｒ８’は、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＣＨＲａＲｂ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基を表し、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりである）と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得てもよく、これを従来の分離技術により精製してもよく、所望により、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩へと変換し、そして、これを場合により、従来の分離技術によりその異性体に分離し、
合成によって必要とされる場合には、上記プロセスの過程の間の適切と考慮された任意の時点で、出発試薬の又は合成中間体の幾つかの基（ヒドロキシ、アミノ・・・）を、保護して、その後、脱保護及び官能化できることが理解される、
ことを特徴とする、プロセス。
【請求項３４】
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物を調製するためのプロセスであって、
そこでは、式（ＩＩ−ｂ）：
【化２５】
0006741699.tif 000082
［式中、Ｚ３は、ヨウ素を表し、Ｚ４は、塩素、ヒドロキシを表し、そして、Ａは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、ここで、１は、Ｚ４基に連結しており、そして、２は、Ｚ３基に連結している］
で示される化合物を出発物質として使用し、その式（ＩＩ−ｂ）で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化２６】
0006741699.tif 000083
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、そして、ＲＢ１及びＲＢ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又は、ＲＢ１及びＲＢ２は、それらを担持する酸素と共に、場合によりメチル化されている環を形成する］
で示される化合物とのカップリングに供して、式（ＶＩＩ）：
【化２７】
0006741699.tif 000084
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＡは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、そして、Ｚ４は、先に定義されるとおりである］
で示される化合物を得、式（ＶＩＩ）で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化２８】
0006741699.tif 000085
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１４、Ｗ及びｎは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、そして、Ａｌｋは、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す］
で示される化合物とのカップリングに更に供して、式（ＶＩ）：
【化２９】
0006741699.tif 000086
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１４、Ａ、Ｗ及びｎは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、そして、Ａｌｋは、先に定義されるとおりである］
で示される化合物を得、その式（ＶＩ）で示される化合物のＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−エステル官能基を加水分解してカルボン酸を得、これを場合により、式Ｒ８’−ＯＨで示されるアルコール又は式Ｒ８’−Ｃｌで示される塩素化化合物（式中、Ｒ８’は、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＣＨＲａＲｂ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基を表し、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりである）と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得てもよく、これを従来の分離技術により精製してもよく、所望により、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩へと変換し、そして、これを場合により、従来の分離技術によりその異性体に分離し、
合成によって必要とされる場合には、上記プロセスの過程の間の適切と考慮された任意の時点で、出発試薬の又は合成中間体の幾つかの基（ヒドロキシ、アミノ・・・）を、保護して、その後、脱保護及び官能化できることが理解される、
ことを特徴とする、プロセス。
【請求項３５】
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物を、１以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項３６】
アポトーシス促進剤として使用するための、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
ガンの、並びに自己免疫及び免疫系疾患の処置において使用するための、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
膀胱の、脳の、乳房の及び子宮のガン、慢性リンパ性白血病、結腸の、食道の及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、並びに小細胞肺ガンの処置において使用するための、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
アポトーシス促進剤として使用するための医薬の製造における、請求項３５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４０】
ガンの、並びに自己免疫及び免疫系疾患の処置において使用するための医薬の製造における、請求項３５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４１】
膀胱の、脳の、乳房の及び子宮のガン、慢性リンパ性白血病、結腸の、食道の及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、並びに小細胞肺ガンの処置において使用するための医薬の製造における、請求項３５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４２】
膀胱の、脳の、乳房の及び子宮のガン、慢性リンパ性白血病、結腸の、食道の及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、並びに小細胞肺ガンの処置において使用するための、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
膀胱の、脳の、乳房の及び子宮のガン、慢性リンパ性白血病、結腸の、食道の及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、並びに小細胞肺ガンの処置において使用するための医薬の製造における、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４４】
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物であって、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、代謝拮抗薬、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体から選択される抗ガン剤とともに使用される医薬組成物。
【請求項４５】
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物と、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、代謝拮抗薬、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体から選択される抗ガン剤との組み合わせを、１以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項４６】
ガンの処置において使用するための、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
ガンの処置において使用するための医薬の製造における、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物と、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、代謝拮抗薬、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体から選択される抗ガン剤との組み合わせの使用。
【請求項４８】
放射線療法を必要とするガンの処置において使用するための、請求項３５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な二環式誘導体に、それらを調製するためのプロセスに及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、新規であり、かつ、アポトーシス及びガン腫学の分野において非常に有益な薬理学的特性を有する。
【背景技術】
【０００３】
アポトーシス、即ちプログラム細胞死は、胚発生及び組織恒常性の維持に重要である生理学的プロセスである。
【０００４】
アポトーシス型細胞死は、形態変化（例えば、核の凝縮、ＤＮＡ断片化）を、そして、また、生化学的現象（例えば、カスパーゼの活性化（細胞の重要な構造成分への損傷を引き起こし、それで、その分解及び死を誘導する））を伴う。アポトーシスのプロセスの調節は、複雑であり、かつ、幾つかの細胞内シグナル経路の活性化又は抑制を伴う（非特許文献１）。
【０００５】
アポトーシスの調節解除は、ある病態に関与する。増加したアポトーシスは、パーキンソン病、アルツハイマー病及び虚血などの神経変性疾患と関連している。反対に、アポトーシスの実行における欠損は、ガンの発生及びそれらの化学療法抵抗性において、自己免疫疾患、炎症性疾患及びウイルス性感染症において、重要な役割を果たす。したがって、アポトーシスの欠如は、ガンの表現型の特徴の１つである（非特許文献２）。
【０００６】
Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスタンパク質は、多くの病態と関連している。Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質の関与は、例えば、結腸ガン、乳ガン、小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン、膀胱ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病、膵臓ガンなどの多くのタイプのガンにおいて開示されている。Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスタンパク質の過剰発現は、腫瘍発生に、化学療法に対する抵抗性に及びガンに冒された患者の臨床予後に関与する。とりわけ、Ｍｃｌ−１（抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリーメンバー）は、種々のタイプのガンにおいて過剰発現される（非特許文献３）。それ故、Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質の抗アポトーシス活性を阻害する化合物の治療的ニーズがある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656
【非特許文献２】Hanahan D. et al., Cell, 2000, 100, 57-70
【非特許文献３】Beroukhim R. et al., Nature, 2010, 899-905
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
新規であることに加えて、本発明の化合物は、アポトーシスの欠陥を伴う病態において（例えば、ガン、並びに免疫及び自己免疫疾患などの処置において）、それらを使用することを可能にするアポトーシス促進特性を有する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、より特定すると、式（Ｉ）：
【化１】
0006741699.tif 000002
［式中：
◆Ａは、基
【化２】
0006741699.tif 000003
（ここで、１は、Ｗ基に連結しており、そして、２は、フェニル環に連結しており、式中：
Ｅは、フリル、チエニル又はピロリル環を表し、
Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、互いに独立して、炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｘ２は、Ｃ−Ｒ２１基又は窒素原子を表し、そして
【化３】
0006741699.tif 000004
は、該環が、芳香族であることを意味する）
を表し、
◆Ｒ１は、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１’、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）を表し、
◆Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１’、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１１’、又は−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）を表すか、
又は、対（Ｒ１、Ｒ２）の置換基は、これらを担持する炭素原子と一緒になって、酸素、イオウ及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい、５〜７環員から構成される芳香族又は非芳香族環を形成し、得られた環は、ハロゲン、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１３Ｒ１３’、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１又はオキソから選択される１〜２個の基によって置換されていてもよいことが理解され、
◆Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｏ−Ｃｙ１、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルケニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルキニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ１、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１’、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）を表すか、
又は、対（Ｒ６、Ｒ７）の置換基は、２つの隣接する炭素原子上にグラフトされる場合、これらを担持する炭素原子と一緒になって、酸素、イオウ及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい、５〜７環員から構成される芳香族又は非芳香族環を形成し、得られた環は、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＮＲ１３Ｒ１３’、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１又はオキソから選択される基によって置換されていてもよいことが理解され、
◆Ｗは、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基又は酸素原子を表し、
◆Ｒ８は、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＣＨＲａＲｂ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基を表し、
◆Ｒ９は、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、−Ｃｙ２、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｃｙ２、−アルケニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ２、−アルキニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ２、−Ｃｙ２−Ｃｙ３、−アルキニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｏ−Ｃｙ２、−Ｃｙ２−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ３、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１５’を表し、
◆Ｒ１０は、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、アリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基、シクロアルキルアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｏ−Ｃｙ４を表すか、
又は、対（Ｒ９、Ｒ１０）の置換基は、２つの隣接する炭素原子上にグラフトされる場合、これらを担持する炭素原子と一緒になって、酸素、イオウ及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい、５〜７環員から構成される芳香族又は非芳香族環を形成し、
◆Ｒ１１及びＲ１１’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、
又は、対（Ｒ１１、Ｒ１１’）の置換基は、これらを担持する窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えて、酸素、イオウ及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい、５〜７環員から構成される芳香族又は非芳香族環を形成し、問題になっている窒素は、水素原子、又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す基によって置換されていてもよいことが理解され、
◆Ｒ１２は、−Ｃｙ５、−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ６、−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ６、−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ１１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ６、−Ｃｙ５−Ｃｙ６−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＯＲ１１、−ＳＯ２−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１１を表し、
◆Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１５及びＲ１５’は、互いに独立して、水素原子、又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆Ｒ１４は、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆Ｒ２１は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又はシアノ基を表し、
◆Ｒａは、水素原子、又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆Ｒｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｃ’基、又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）２基を表し、
◆Ｒｃ及びＲｃ’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、
又は、対（Ｒｃ、Ｒｃ’）の置換基は、これらを担持する窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい、５〜７環員から構成される非芳香族環を形成し、問題になっている窒素は、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す基によって置換されていてもよいことが理解され、
◆Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ４、Ｃｙ５、Ｃｙ６及びＣｙ７は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、
◆ｎは、０又は１に等しい整数であるが、
以下：
「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味し、
「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族部分を有し、かつ、酸素、イオウ及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０環員から構成される任意の単環式又は二環式基を意味し、
「シクロアルキル」は、３〜１０環員を含有する、任意の単環式又は二環式非芳香族炭素環基を意味し、
「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０環員を含有し、かつ、酸素、イオウ及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式非芳香族炭素環基を意味し、これは、縮合、架橋又はスピロ環系を含んでもよいこと
が理解され、
そのように定義された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基は、場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は適切な場合にはＮ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝ＮＲ’）−ＯＲ’’、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、又は以下の式：
【化４】
0006741699.tif 000005
（式中、各Ｒ’は、独立している）
で示されるアルドヘキソースから選択される１〜４個の基によって置換されていることが可能であり；
Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子、又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、そして、Ｍ＋は、薬学的に許容し得る一価の陽イオンを表すことが理解されるが、
ただし、
【化５】
0006741699.tif 000006
は、
【化６】
0006741699.tif 000007
を表すことができない］
で示される化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー及びアトロプ異性体、並びに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
有利には、本発明は：
◆Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表すか、
又は、対（Ｒ１、Ｒ２）の置換基が、これらを担持する炭素原子と一緒になって、１〜３個の窒素原子を含有してもよい、５〜７環員から構成される芳香族環を形成し、
◆Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、又は−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’を表し、
◆Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、
◆Ｒ６及びＲ７が、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ１２、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’を表し、
◆Ｒ８が、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、又は−ＣＨＲａＲｂ基を表し、
◆Ｒ９が、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、−Ｃｙ２、又はハロゲン原子を表し、
◆Ｒ１０が、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、アリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基、シクロアルキルアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、又は−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｏ−Ｃｙ４を表すか、
又は、対（Ｒ９、Ｒ１０）の置換基が、２つの隣接する炭素原子上にグラフトされる場合、これらを担持する炭素原子と一緒になって、酸素、イオウ及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい、５〜７環員から構成される非芳香族環を形成し、
◆Ｒ１１及びＲ１１’が、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、
又は、対（Ｒ１１、Ｒ１１’）の置換基が、これらを担持する窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい、５〜７環員から構成される非芳香族環を形成し、問題になっている窒素が、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す基によって置換されていてもよいことが理解され、
◆Ｒ１２が、−Ｃｙ５又は−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ６を表し、
◆Ｗが、−ＮＨ−基又は酸素原子を表し、
そのように定義された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基が、場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ（又は適切な場合にはＮ−オキシド）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ハロゲン、又は以下の式：
【化７】
0006741699.tif 000008
（式中、各Ｒ’は、独立している）
で示されるアルドヘキソースから選択される１〜４個の基によって置換されていることが可能であり；
Ｒ’及びＲ’’が、互いに独立して、水素原子、又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、そして、Ｍ＋が、薬学的に許容し得る一価の陽イオンを表すことが理解される、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００１１】
より特定すると、優先度が付与されている式（Ｉ）で示される化合物は、ｎが、１に等しい整数である、化合物である。
【００１２】
本発明の別の実施態様において、有利な可能性は、式（Ｉ−ａ）：
【化８】
0006741699.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、式（Ｉ）について定義されるとおりである］
で示される化合物からなる。より特定すると、優先度が付与されている式（Ｉ−ａ）で示される化合物は、
【化９】
0006741699.tif 000010
が、
【化１０】
0006741699.tif 000011
を表す、化合物である。
【００１３】
より特定すると、優先度が付与されている式（Ｉ−ａ）で示される化合物は、
【化１１】
0006741699.tif 000012
が、
【化１２】
0006741699.tif 000013
を表す、化合物である。
【００１４】
有利には、
【化１３】
0006741699.tif 000014
は、
【化１４】
0006741699.tif 000015
を表す。
【００１５】
本発明の別の実施態様において、有利な可能性は、式（Ｉ−ｂ）：
【化１５】
0006741699.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、式（Ｉ）について定義されるとおりである］
で示される化合物からなる。より特定すると、優先度が付与されている式（Ｉ−ｂ）で示される化合物は、
【化１６】
0006741699.tif 000017
が、
【化１７】
0006741699.tif 000018
を表す、化合物である。
【００１６】
有利には、
【化１８】
0006741699.tif 000019
は、
【化１９】
0006741699.tif 000020
を表す。
【００１７】
本発明の別の実施態様において、有利な可能性は、式（Ｉ−ｃ）：
【化２０】
0006741699.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、式（Ｉ）について定義されるとおりである］
で示される化合物からなる。より特定すると、優先度が付与されている式（Ｉ−ｃ）で示される化合物は、
【化２１】
0006741699.tif 000022
が、
【化２２】
0006741699.tif 000023
を表す、化合物である。
【００１８】
より特定すると、優先度が付与されている式（Ｉ−ｃ）で示される化合物は、
【化２３】
0006741699.tif 000024
が、
【化２４】
0006741699.tif 000025
を表す、化合物である。
【００１９】
本発明の別の実施態様において、有利な可能性は、式（Ｉ−ｄ）：
【化２５】
0006741699.tif 000026
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、式（Ｉ）について定義されるとおりである］
で示される化合物からなる。より特定すると、優先度が付与されている式（Ｉ−ｄ）で示される化合物は、
【化２６】
0006741699.tif 000027
が、
【化２７】
0006741699.tif 000028
を表す、化合物である。
【００２０】
本発明の別の実施態様において、有利な可能性は、式（Ｉ−ｅ）：
【化２８】
0006741699.tif 000029
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、式（Ｉ）について定義されるとおりである］
で示される化合物からなる。より特定すると、優先度が付与されている式（Ｉ−ｅ）で示される化合物は、
【化２９】
0006741699.tif 000030
が、
【化３０】
0006741699.tif 000031
を表す、化合物である。
【００２１】
有利には、
【化３１】
0006741699.tif 000032
は、
【化３２】
0006741699.tif 000033
を表す。
【００２２】
式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）及び（Ｉ−ｅ）で示される化合物が特に好ましい。式（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）で示される化合物が更により好ましい。
【００２３】
本発明の別の実施態様において、有利な可能性は、式（Ｉ−ｆ）：
【化３３】
0006741699.tif 000034
［式中、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＷは、式（Ｉ）について定義されるとおりである］
で示される化合物からなる。
【００２４】
アトロプ異性体は、単結合の周りの回転が妨害されることにより生じる立体異性体であり、そこでは、立体の歪み又は他の寄与因子に起因するエネルギー差が、個々の配座異性体の単離を可能にするのに十分に高い、回転に対する障壁を生じる。例えば、式（Ｉ−ｂ）で示される化合物（同じことが、式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）及び（Ｉ−ｅ）で示される化合物についても行われ得る）について、アトロプ異性体は、以下のとおりである：
【化３４】
0006741699.tif 000035
【００２５】
好ましいアトロプ異性体は、式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）及び（Ｉ−ｄ）で示される化合物については（Ｓａ）である。好ましいアトロプ異性体は、式（Ｉ−ｅ）で示される化合物については（Ｒａ）である。
【００２６】
有利には、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５から選択される基のうちの少なくとも１つは、水素原子を表さない。
【００２７】
好ましくは、Ｒ１４は、水素原子を表す。
【００２８】
Ｒ２１は、好ましくは、水素原子、フッ素原子、メチル基又はシアノ基を表す。より好ましくは、Ｒ２１は、水素原子又はフッ素原子を表す。更により好ましくは、Ｒ２１は、水素原子を表す。
【００２９】
本発明の好ましい化合物において、Ｒ１は、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又はハロゲン原子を表す。より好ましくは、Ｒ１は、メチル基、エチル基、臭素原子又は塩素原子を表す。更により好ましくは、Ｒ１は、メチル基又はエチル基を表す。
【００３０】
有利には、Ｒ２は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表す。より好ましくは、Ｒ２は、メトキシ基、ヒドロキシ基、フッ素原子、臭素原子又は塩素原子を表す。更により好ましくは、Ｒ２は、塩素原子を表す。
【００３１】
本発明の幾つかの好ましい実施態様において、対（Ｒ１、Ｒ２）の置換基が、これらを担持する炭素原子と一緒になって、芳香族環を形成する場合、
【化３５】
0006741699.tif 000036
は、
【化３６】
0006741699.tif 000037
を表す。
【００３２】
Ｒ３は、有利には、水素原子、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、又は−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’を表す。有利には、Ｒ３は、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’を表す。
【００３３】
Ｒ４及びＲ５は、好ましくは、水素原子を表す。
【００３４】
ある有利な実施態様において、対（Ｒ１、Ｒ５）の置換基は、同一であり、かつ、対（Ｒ２、Ｒ４）の置換基は、同一である。本発明の好ましい化合物において、対（Ｒ１、Ｒ５）の置換基は、同一であり、かつ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（好ましくは、メチル基）を表すが、一方で、対（Ｒ２、Ｒ４）の置換基は、同一であり、かつ、ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）又は水素原子を表す。
【００３５】
本発明の好ましい化合物において、
【化３７】
0006741699.tif 000038
は、
【化３８】
0006741699.tif 000039
［式中、Ｒ１１及びＲ１１’は、式（Ｉ）について定義されるとおりである］
を表す。
【００３６】
本発明の別の実施態様において、Ｒ６は、水素原子、場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、又は−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ１２基を表す。有利には、Ｒ６は、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、メトキシ基、又は−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ１２基を表す。
【００３７】
Ｒ７は、好ましくは、水素原子を表す。
【００３８】
本発明の好ましい化合物において、
【化３９】
0006741699.tif 000040
は、
【化４０】
0006741699.tif 000041
［式中、Ｒ１２は、式（Ｉ）について定義されるとおりである］
を表す。
【００３９】
本発明の別の実施態様において、有利な可能性は、式（Ｉ−ｇ）：
【化４１】
0006741699.tif 000042
［式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｗ及びＥは、式（Ｉ）について定義されるとおりである］
で示される化合物からなる。
【００４０】
好ましくは、Ｒ８は、水素原子、−ＣＨＲａＲｂ基、場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基を表す。好ましくは、Ｒ８は、−ＣＨＲａＲｂ基（式中、Ｒａは、水素原子又はメチル基を表し、そして、Ｒｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基を表す）；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル基；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｃ’基（式中、Ｒｃ及びＲｃ’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又は、対（Ｒｃ、Ｒｃ’）の置換基は、これらを担持する窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい、５〜７環員から構成される非芳香族環を形成する）；又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２基を表す。好ましいＲ８基は、以下のとおりである：水素；メチル；エチル；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル；−ＣＨＲａＲｂ基（式中、Ｒａは、メチル基を表し、そして、Ｒｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３基又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２基を表す）。更により好ましくは、Ｒ８は、水素を表す。
【００４１】
本発明の好ましい化合物において、Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す。より好ましくは、Ｒ９は、プロパ−１−イン−１−イル基、フェニル基又はフラン−２−イル基を表す。より好ましい実施態様において、Ｒ９は、プロパ−１−イン−１−イル基、４−フルオロフェニル基又は５−フルオロフラン−２−イル基を表す。更により優先的には、Ｒ９は、４−フルオロフェニル基を表す。
【００４２】
式（Ｉ−ｃ）で示される化合物にある有利な可能性において、好ましいＲ１０基は、以下のとおりである：水素；メチル；イソプロピル；２，２，２−トリフルオロエチル；ベンジル；４−メトキシベンジル；フェネチル；３−フェニル−プロピル；シクロプロピルメチル；シクロペンチルエチル；ナフタレン−１−イルメチル；２−（ナフタレン−１−イルオキシ）エチル；ブタ−２−イン−１−イル；プロパ−２−エン−１−イル；ブタ−３−エン−１−イル。別の実施態様において、対（Ｒ９、Ｒ１０）の置換基は、２つの隣接する原子上にグラフトされる場合、それらを担持する炭素原子及び窒素原子と一緒になって、５〜６環員から構成される非芳香族環を形成する。
【００４３】
式（Ｉ−ｄ）で示される化合物にある有利な可能性において、Ｒ１０は、好ましくは、水素原子又はハロゲン原子を表す。
【００４４】
本発明の好ましい化合物において、Ｒ１１及びＲ１１’は、互いに独立して、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又は、対（Ｒ１１、Ｒ１１’）の置換基は、これらを担持する窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えて、酸素、イオウ及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい、５〜７環員から構成される非芳香族環を形成し、問題になっている窒素は、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す基によって置換されていてもよいことが理解される。より好ましくは、Ｒ１１及びＲ１１’は、メチル基を表すか、又は、対（Ｒ１１、Ｒ１１’）の置換基は、一緒に、４−メチル−ピペラジニル基又は４−エチル−ピペラジニル基を形成する。より好ましい実施態様において、対（Ｒ１１、Ｒ１１’）の置換基は、一緒に、４−メチル−ピペラジニル基を形成する。別の好ましい実施態様において、Ｒ１１及びＲ１１’は、メチル基を表す。
【００４５】
有利には、Ｒ１２は、−Ｃｙ５又は−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ６を表す。好ましくは、Ｒ１２は、−Ｃｙ５又は−Ｃｙ５−Ｃｙ６を表す。
【００４６】
Ｃｙ５は、好ましくは、ヘテロアリール基、特に、ピリミジニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピラジニル基又はピリジニル基を表す。より好ましくは、Ｃｙ５は、ピリミジン−４−イル基、ピラゾール−５−イル基、又はピラジン−２−イル基を表す。本発明の好ましい化合物において、Ｃｙ５は、ピリミジン−４−イル基を表す。
【００４７】
本発明の別の実施態様において、Ｃｙ５は、場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−ＮＲ’Ｒ’’基、又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル基、によって置換されているヘテロアリール基を表し、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子、又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことが理解される。
【００４８】
Ｃｙ６は、好ましくは、フェニル基を表す。
【００４９】
優先度が付与されている本発明の他の化合物は、Ｒ１２が、
【化４２】
0006741699.tif 000043
［式中、ｐは、０又は１に等しい整数であり、そして、Ｒ１６は、水素原子、ヒドロキシ基、場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｏ−（ＣＨＲ１７−ＣＨＲ１８−Ｏ）ｑ−Ｒ’基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０基、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロゲン原子、又は以下の式：
【化４３】
0006741699.tif 000044
（式中、各Ｒ’は、独立している）
で示されるアルドヘキソースを表し；
以下：
◆Ｒ’が、水素原子又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆Ｒ１７が、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆Ｒ１８が、水素原子又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆Ｒ１９が、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆Ｒ２０が、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ１１Ｒ１１’基又は−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨＲ１７−ＣＨＲ１８−Ｏ）ｑ−Ｒ’基を表し、
◆ｑが、１、２又は３に等しい整数であり、そして、ｒが、０又は１に等しい整数であり、
◆Ｍ＋が、薬学的に許容し得る一価の陽イオンを表すこと
が理解される］
を表す、ものである。
【００５０】
本発明によるアルドヘキソースは、好ましくは、Ｄ−マンノースである。好ましくは、基−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１６は、フェニル基のオルト位に位置している。
【００５１】
本発明の好ましい化合物の中では、以下が言及され得る：
（２Ｒ）−２−｛［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−｛［５−｛３−クロロ−２−エチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン；
（２Ｒ）−２−｛［（３Ｓａ）−３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾチオフェン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−｛［（３Ｓａ）−３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−｛［（３Ｓａ）−３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−｛［３−｛（３Ｓａ）−３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−｛［（３Ｓａ）−３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸；
（２Ｒ）−２−｛［（３Ｓａ）−３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸 １−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］エチル；
（２Ｒ）−２−｛［（３Ｓａ）−３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸 １−［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル；
Ｎ−［３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン；
Ｎ−［３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニルアラニン；
２−｛［（３Ｒａ）−３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸。
【００５２】
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物を調製するためのプロセスであって、
そこでは、式（ＩＩ−ａ）：
【化４４】
0006741699.tif 000045
［式中、Ｚ１は、臭素又はヨウ素を表し、Ｚ２は、塩素、臭素又はヒドロキシを表し、そして、Ａは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、ここで、１は、Ｚ２基に連結しており、そして、２は、Ｚ１基に連結している］
で示される化合物を出発物質として使用し、その式（ＩＩ−ａ）で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化４５】
0006741699.tif 000046
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１４、Ｗ及びｎは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、そして、Ａｌｋは、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す］
で示される化合物とのカップリングに供して、式（ＩＶ）：
【化４６】
0006741699.tif 000047
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１４、Ａ、Ｗ及びｎは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、そして、Ｚ１及びＡｌｋは、先に定義されるとおりである］
で示される化合物を得、式（ＩＶ）で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化４７】
0006741699.tif 000048
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、そして、ＲＢ１及びＲＢ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又は、ＲＢ１及びＲＢ２は、それらを担持する酸素と共に、場合によりメチル化されている環を形成する］
で示される化合物とのカップリングに更に供して、式（ＶＩ）：
【化４８】
0006741699.tif 000049
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１４、Ａ、Ｗ及びｎは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、そして、Ａｌｋは、先に定義されるとおりである］
で示される化合物を得、その式（ＶＩ）で示される化合物のＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−エステル官能基を加水分解してカルボン酸を得、これを場合により、式Ｒ８’−ＯＨで示されるアルコール又は式Ｒ８’−Ｃｌで示される塩素化化合物（式中、Ｒ８’は、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＣＨＲａＲｂ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基を表し、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりである）と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得てもよく、これを従来の分離技術により精製してもよく、所望により、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩へと変換し、そして、これを場合により、従来の分離技術によりその異性体に分離し、
合成によって必要とされる場合には、上記プロセスの過程の間の適切と考慮された任意の時点で、出発試薬の又は合成中間体の幾つかの基（ヒドロキシ、アミノ・・・）を、保護して、その後、脱保護及び官能化できることが理解される、
ことを特徴とする、プロセスに関する。
【００５３】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、代替的なプロセスであって、
そこでは、式（ＩＩ−ｂ）：
【化４９】
0006741699.tif 000050
［式中、Ｚ３は、ヨウ素を表し、Ｚ４は、塩素、ヒドロキシを表し、そして、Ａは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、ここで、１は、Ｚ４基に連結しており、そして、２は、Ｚ３基に連結している］
で示される化合物を出発物質として使用し、その式（ＩＩ−ｂ）で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化５０】
0006741699.tif 000051
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、そして、ＲＢ１及びＲＢ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又は、ＲＢ１及びＲＢ２は、それらを担持する酸素と共に、場合によりメチル化されている環を形成する］
で示される化合物とのカップリングに供して、式（ＶＩＩ）：
【化５１】
0006741699.tif 000052
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＡは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、そして、Ｚ４は、先に定義されるとおりである］
で示される化合物を得、式（ＶＩＩ）で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化５２】
0006741699.tif 000053
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１４、Ｗ及びｎは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、そして、Ａｌｋは、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す］
で示される化合物とのカップリングに更に供して、式（ＶＩ）：
【化５３】
0006741699.tif 000054
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１４、Ａ、Ｗ及びｎは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、そして、Ａｌｋは、先に定義されるとおりである］
で示される化合物を得、その式（ＶＩ）で示される化合物のＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−エステル官能基を加水分解してカルボン酸を得、これを場合により、式Ｒ８’−ＯＨで示されるアルコール又は式Ｒ８’−Ｃｌで示される塩素化化合物（式中、Ｒ８’は、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＣＨＲａＲｂ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基を表し、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりである）と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得てもよく、これを従来の分離技術により精製してもよく、所望により、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩へと変換し、そして、これを場合により、従来の分離技術によりその異性体に分離し、
合成によって必要とされる場合には、上記プロセスの過程の間の適切と考慮された任意の時点で、出発試薬の又は合成中間体の幾つかの基（ヒドロキシ、アミノ・・・）を、保護して、その後、脱保護及び官能化できることが理解される、
ことを特徴とする、プロセスを使用して得られ得る。
【００５４】
式（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、Ｒ８’−ＯＨ及びＲ８’−Ｃｌで示される化合物は、市販されているか、又は、文献に記載されている従来の化学反応を使用して当業者によって得ることができるかのいずれかである。
【００５５】
本発明の化合物の薬理学的研究は、これらがアポトーシス促進特性を有することを示している。ガン性細胞中のアポトーシスのプロセスを再活性化する能力は、ガンの、並びに免疫及び自己免疫疾患の処置における主要な治療上の目的である。
【００５６】
より特定すると、本発明による化合物は、化学療法抵抗性又は放射線抵抗性のガンの処置において有用であろう。
【００５７】
想定されるガンの処置の中で、いかなる限定も意図されるものではないが、そこでは、膀胱の、脳の、乳房の及び子宮のガン、慢性リンパ性白血病、結腸の、食道の及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患（malignant haemopathies）、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、並びに小細胞肺ガンの処置が言及され得る。
【００５８】
本発明はまた、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を、１以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
【００５９】
本発明による医薬組成物の中で、より特定すると、経口、非経口、鼻、経皮若しくは経皮（per- or trans cutaneous）、直腸、舌下（perlingual）、眼又は呼吸器投与に好適なもの、特定すると、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、サッシェ剤、パケット剤、カプセル剤、グロセット剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚ゲル剤、及び飲むことが可能な又は注射可能なアンプル剤を挙げることができる。
【００６０】
投与量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、治療適応症の又は任意の関連する処置の性質により変化し、かつ、１回以上の投与で２４時間当たり０．０１mg〜１ｇの範囲にある。
【００６１】
更に、本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物と、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、代謝拮抗薬、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体から選択される抗ガン剤との組み合わせに関し、また、そのタイプの組み合わせを含む医薬組成物、及びガンの処置において使用するための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
【００６２】
有利には、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせに関し、また、そのタイプの組み合わせを含む医薬組成物に関する。
【００６３】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物とｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤との組み合わせに関し、また、そのタイプの組み合わせを含む医薬組成物に関する。
【００６４】
好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物とＭＥＫ阻害剤との組み合わせに関し、また、そのタイプの組み合わせを含む医薬組成物に関する。
【００６５】
好ましくは、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物とＨＥＲ２阻害剤との組み合わせに関し、また、そのタイプの組み合わせを含む医薬組成物に関する。
【００６６】
有利には、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物とＲＡＦ阻害剤との組み合わせに関し、また、そのタイプの組み合わせを含む医薬組成物に関する。
【００６７】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物とＥＧＦＲ／ＨＥＲ２阻害剤との組み合わせに関し、また、そのタイプの組み合わせを含む医薬組成物に関する。
【００６８】
好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物とタキサンとの組み合わせに関し、また、そのタイプの組み合わせを含む医薬組成物に関する。
【００６９】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物とプロテアソーム阻害剤、免疫モジュレーター又はアルキル化剤との組み合わせに関し、また、そのタイプの組み合わせを含む医薬組成物に関する。
【００７０】
式（Ｉ）で示される化合物と抗ガン剤との組み合わせを、同時に又は逐次的に投与してもよい。投与経路は、好ましくは、経口経路であり、そして、対応する医薬組成物は、活性成分の即時又は遅延放出を可能にし得る。該組み合わせの化合物を、更に、各々が活性成分のうちの１つを含有する２つの別個の医薬組成物の形態で投与してもよいか、又は活性成分が混合された単一の医薬組成物の形態で投与してもよい。
【００７１】
また、本発明の化合物を、ガンの処置において放射線療法と組み合わせて使用してもよい。
【００７２】
最後に、本発明の化合物を、モノクローナル抗体若しくはそれらの断片に連結してもよいか、又はモノクローナル抗体に関連し得るか若しくは関連し得ないスキャフォールドタンパク質に連結してもよい。
【００７３】
抗体断片は、これらが由来する抗体と同じ結合特異性を一般に有する、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ’）、ｓｃＦｖ−Ｆｃタイプ又はダイアボディの断片として理解されなければならない。本発明によれば、抗体から開始して、例えば、ペプシン若しくはパパインなどの酵素による消化、及び／又は化学的還元によるジスルフィド架橋を開裂する方法によって本発明の抗体断片を得ることができる。別の方法では、本発明に含まれる抗体断片を、同じく当業者に周知の遺伝子組換え技術によるか、又は、他には、例えば、自動ペプチド合成装置（Applied Biosystems社によって供給されるものなど）によるペプチド合成による手段によって得ることができる。
【００７４】
モノクローナル抗体に関連し得るか若しくは関連し得ないスキャフォールドタンパク質は、免疫グロブリンフォールドを含有するか又は含有せず、かつ、モノクローナル抗体と類似する結合能をもたらすタンパク質を意味するものと理解される。当業者は、タンパク質スキャフォールドをどのように選択すればよいかを知る。より特定すると、選択されるには、このようなスキャフォールドは、以下のような幾つかの特徴を示すべきであることが知られている（Skerra A., J. Mol. Recogn., 2000, 13, 167-187）：系統学的に良好な保存、周知の３次元分子構成（例えば、結晶学又はＮＭＲなど）を有するロバストな構造、小さなサイズ、翻訳後修飾がないか若しくは極めて低度、産生、発現及び精製が容易。このようなタンパク質スキャフォールドは、非限定的に、フィブロネクチン及び優先的には第１０フィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン（ＦＮｆｎ１０）、リポカリン、アンチカリン（anticalin）（Skerra A., J. Biotechnol., 2001, 74(4):257-75）、ブドウ球菌タンパク質ＡのドメインＢ由来のタンパク質Ｚ誘導体、チオレドキシンＡ、又は「アンキリンリピート」（Kohl et al., PNAS, 2003, 100(4), 1700-1705）、「アルマジロリピート」、「ロイシンリッチリピート」若しくは「テトラトリコペプチドリピート」などの反復ドメインを有する任意のタンパク質からなる群より選択される構造であり得る。毒素（例えば、サソリ、昆虫、植物又は軟体動物の毒素など）又は神経性の一酸化窒素合成酵素（ＰＩＮ）のタンパク質阻害剤、からのスキャフォールド誘導体が言及され得る。
【００７５】
以下の調製物及び実施例は、本発明を説明するものであって、決してこれを限定するものではない。
【００７６】
一般手順
市販元から得られた試薬は全て、更なる精製なしに使用した。無水溶媒は、市販元から得て、更なる乾燥なしに使用した。
【００７７】
フラッシュクロマトグラフィーを、充填済みシリカゲルカートリッジ（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ Ｇｏｌｄ Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）を備えたＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ ２００ｉにて実施した。
【００７８】
薄層クロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋ Ｔｙｐｅ ６０ Ｆ２５４シリカゲルでコートした５×１０cmのプレートを用いて実施した。
【００７９】
マイクロ波加熱を、Ａｎｔｏｎ Ｐａｒｒ ＭｏｎｏＷａｖｅ又はＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）装置で実施した。
【００８０】
分取ＨＰＬＣ精製は、そうではないと特定されない限り、ＵＶダイオードアレイ検出器（２１０〜４００nm）を備えた、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ（登録商標）１０μM Ｃ１８、２５０mm×５０mm（内径）カラムを有するＡｒｍｅｎ Ｓｐｏｔ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙシステムにて、ランニングを流速１１８mL min-1で、２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを溶離剤として使用して実施した。
【００８１】
分析用ＬＣ−ＭＳ：本発明の化合物を、陽イオン又は陰イオンエレクトロスプレーイオン化モードで作動する、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１４０四重極ＬＣ／ＭＳを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１２００の高速液体クロマトグラフィー−質量分光法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）によって特徴付けた。分子量走査範囲は、１００〜１３５０である。並行するＵＶ検出を２１０nm及び２５４nmで行った。試料を、ＡＣＮ中の又はＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中の１mM溶液として、５μLのループインジェクションで供給した。ＬＣＭＳ分析を２つの装置で実施し、そのうち一方は、塩基性溶離剤で操作し、他方は、酸性溶離剤で操作した。
【００８２】
塩基性ＬＣＭＳ：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、３μm、Ｃ１８、５０mm×３．００mm（内径）カラム、２３℃にて、流速１mL min-1で、５mM 重炭酸アンモニウム（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）を、１００％溶媒Ａから開始して１００％溶媒Ｂで終了する勾配で種々の／ある期間にわたり使用。
【００８３】
酸性ＬＣＭＳ：ＺＯＲＢＡＸ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８、１．８μm、５０mm×４．６mm（内径）カラム、４０℃にて、流速１mL min-1で、０．０２％v/vのギ酸水溶液（溶媒Ａ）及び０．０２％v/vのアセトニトリル中 ギ酸（溶媒Ｂ）を、１００％溶媒Ａから開始して１００％溶媒Ｂで終了する勾配で種々の／ある期間にわたり使用。
【００８４】
１Ｈ−ＮＭＲ測定を、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００ MHz分光計及びＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００ MHz分光計にて、ＤＭＳＯ−ｄ６又はＣＤＣｌ３を溶媒として使用して実施した。１Ｈ ＮＭＲデータは、溶媒の残留ピーク（ＤＭＳＯ−ｄ６については２．５０ppm、そして、ＣＤＣｌ３については７．２６ppm）を内部標準として使用した、百万分率（ppm）で与えられるデルタ値の形態である。分裂パターンは、以下のとおり指定される：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、quint（クインテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ ｓ（ブロードシングレット）、ｄｄ（ダブレットダブレット）、ｔｄ（トリプレットダブレット）、ｄｔ（ダブレットトリプレット）、ｄｄｄ（ダブレットダブレットダブレット）。
【００８５】
ガスクロマトグラフィーと低分解能質量分析法の組み合わせを、Ａｇｉｌｅｎｔ ６８５０ガスクロマトグラフ及びＡｇｉｌｅｎｔ ５９７５Ｃ質量分光計にて、０．２５μm ＨＰ-５ＭＳコーティングの１５m×０．２５mmカラム及びキャリアガスとしてヘリウムを使用して実施した。イオン源：ＥＩ＋、７０eV、２３０℃、四重極：１５０℃、インターフェース：３００℃。
【００８６】
ＨＲＭＳを、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＩＴ−ＴＯＦにて、イオン源温度２００℃、ＥＳＩ＋／−、イオン化電圧：（＋−）４．５kVで決定した。質量分解能 最少１００００。
【００８７】
元素分析を、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｌａｓｈ ＥＡ １１１２ Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ Ａｎａｌｙｚｅｒにて実施した。
【００８８】
略語の一覧
略語 名称
２−Ｍｅ−ＴＨＦ      ２−メチル−テトラヒドロフラン
ａｂｓ．              絶対
Ａｃ                  アセチル
ＡＩＢＮ              ２−［（１−シアノ−１−メチル−エチル）アゾ］−２−メチル−プロパンニトリル
ＡｔａＰｈｏｓ        ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＢＩＮＡＰ            （２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）
ｃｃ．                濃縮
ｄｂａ                ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ                塩化メチレン
ＤＥＡＤ              アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＥＥ                ジエチルエーテル
ＤＩＰＡ              ジイソプロピルアミン
ＤＩＰＥＡ            ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ                ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ                １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ              １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＴＡＤ              アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル
ＥＤＣ．ＨＣｌ        Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｑ．                当量
Ｅｔ                  エチル
ＨＩＬＩＣ            親水性相互作用液体クロマトグラフィー
ＨＭＤＳ              ヘキサメチルジシラザン
ｉＰｒ                 イソプロピル
ＬＤＡ                リチウムジイソプロピルアミド
ＭＣＰＢＡ            メタ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ                  メチル
ＭｅＣＮ              アセトニトリル
ＭＴＢＥ              メチル tert−ブチルエーテル
ＭＷ                  マイクロ波
ＮＢＳ                Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎＢｕ                 ｎ−ブチル
ＮＣＳ                Ｎ−クロロスクシンイミド
Ｐｈ                  フェニル
ＰＰＡ                ポリリン酸
ｒａｃ．              ラセミ
ｒ．ｔ．              室温
Ｓ２Ｍｅ２              二硫化ジメチル
ＳＰｈｏｓ            ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＴＢＡＦ              フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＡＯＨ            水酸化テトラブチルアンモニウム
ｔＢｕ                 tert−ブチル
ＴＥＡ                トリエチルアミン
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳＣｌ          トリイソプロピルシリルクロリド
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィー
Ｔｓ                  トシル
Ｘ−Ｐｈｏｓ          ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
【００８９】
一般手順Ｉａ
１当量の調製物１ａ、適切な乳酸エステル誘導体から２当量、ｔＢｕＯＨ １０mL/mmol及び５当量のＣｓ２ＣＯ３を、フラスコに入れ、更なる変換が観察されなくなるまで５５℃で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、１M ＨＣｌ水溶液で中和し、ブラインで希釈し、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、そうではないと記載しない限り、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００９０】
一般手順Ｉｂ
１当量の調製物１ａ、適切なアミノ酸誘導体から２当量、ＤＭＳＯ １０mL/mmol及び３当量のＫ２ＣＯ３を、フラスコに入れ、更なる変換が観察されなくなるまで４５℃で撹拌した。次に、１M ＨＣｌ水溶液で混合物を中和し、ブラインで希釈し、そして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、そうではないと記載しない限り、ＨＩＬＩＣクロマトグラフィーにより精製した。
【００９１】
一般手順ＩＩ
工程Ａ
適切な５−ブロモ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジル−乳酸エステル誘導体から１当量、適切なボロン酸誘導体から１．２５当量、１０mol％ ＡｔａＰｈｏｓ及び３当量のＣｓ２ＣＯ３を、ジオキサンと水の混合物（１：１）（１０mL/mmol ５−ブロモ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジル−乳酸エステル誘導体）中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで、ＭＷ反応器中、１０５℃で撹拌した。次に、１M ＨＣｌ水溶液で混合物を中和し、ブラインで希釈し、そして、ＴＨＦで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーを使用して精製した。
【００９２】
工程Ｂ
得られた中間体を、ジオキサンと水の混合物（１：１）（２５mL/mmol）中に溶解し、１０当量のＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏを加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、２M ＨＣｌ水溶液で中和し、そして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。ジアステレオマーを精製し、そして、溶離剤として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。
【００９３】
一般手順ＩＩＩ
適切な４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体から１当量、適切なアミノ酸誘導体から３当量、１０mL/mmol ＤＭＳＯ及び４当量のＫ２ＣＯ３を、更なる変換が観察されなくなるまで１５０℃で撹拌した。１M ＨＣｌ水溶液で混合物を酸性化し、沈殿物を濾過し、そして、溶離剤として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
【００９４】
一般手順ＩＶａ
適切な５−ブロモ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体から１当量、適切なボロン酸誘導体から３当量、３当量のＴＢＡＯＨ、０．２当量の酢酸パラジウム、０．４当量のトリシクロヘキシルホスホニウム テトラフルオロボラート及びＤＭＥ ３．５mL/mmolを、更なる変換が観察されなくなるまで、Ｎ２雰囲気下、ＭＷ反応器中にて１２０℃で撹拌した。次に、混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＭＴＢＥ及び水で洗浄した。層を分離し、水層をＭＴＢＥで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として４０mM ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（ｐＨ＝４）及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
【００９５】
一般手順ＩＶｂ
適切な５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体から１当量、適切なボロン酸誘導体から３当量、３当量のＴＢＡＯＨ、０．２当量の酢酸パラジウム、０．４当量のブチルジ−１−アダマンチルホスフィン及びＤＭＥ ７mL/mmolを、更なる変換が観察されなくなるまで、Ｎ２雰囲気下、還流下で撹拌した。次に、混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００９６】
一般手順Ｖ
適切なベンゾフラン−４−オール誘導体から１当量、適切な乳酸エステル誘導体から２．５当量、２．５当量のＤＴＡＤ及び２．５当量のＰＰｈ３を、乾燥トルエン（２０mL/mmol）中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで５５℃で撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００９７】
一般手順ＶＩ
適切な３−ブロモ−ベンゾフラン誘導体から１当量、適切なボロン酸誘導体から２当量、２当量のＣｓ２ＣＯ３、１０mol％ Ａｔａｐｈｏｓ、１．５当量のトリ−tert−ブチルホスホニウム テトラフルオロボラート、並びにＴＨＦ（１０mL/mmol）及び水（４mL/mmol）を、更なる変換が観察されなくなるまで、Ｎ２雰囲気下、ＭＷ反応器中にて１１０℃で撹拌した。次に、１M ＨＣｌ水溶液で混合物を酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を、ジオキサン：水（１：１）（１０mL/mmol）中に溶解し、１０当量のＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏを加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、１M ＨＣｌ水溶液で酸性化し、そして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
【実施例】
【００９８】
調製物１ａ：５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【００９９】
工程Ａ：２−（４−フルオロベンゾイル）プロパンジニトリル
ＥｔＯＨ（８１mmol）中の１M ＮａＯＥｔ溶液８１mLを、０℃まで冷却し、マロノニトリル ６．１４ｇ（９３mmol）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次に、２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン １６．８ｇ（７７．４mmol）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次に、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（４−フルオロベンゾイル）プロパンジニトリルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.1 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 4.41 (t, 1H), 3.75 (d, 2H)
【０１００】
工程Ｂ：２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）フラン−３−カルボニトリル
２−（４−フルオロベンゾイル）プロパンジニトリル ６．５６ｇ（２８．５mmol）を、ＡｃＯＨ １４０mL中に溶解し、６ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ １５Ｈ＋を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで９０℃で撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭから再結晶化して、２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）フラン−３−カルボニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.69 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 6.96 (s, 1H)
【０１０１】
工程Ｃ：６−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）フラン−３−カルボニトリル １２９０mg（６．３８mmol）及びギ酸酢酸無水物 ２５．５mLをフラスコ内に入れ、室温で３０分間撹拌した。次に、揮発物を減圧下でエバポレートした。残留物を、ＡｃＯＨ ５１mL中に溶解し、ＭＷ反応器中にて１６０℃で３０分間加熱し、次に、１８０℃で１５分間加熱した。次に、混合物を室温まで冷やし、沈殿物を濾過して、６−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 12.66 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (m, 2H)
【０１０２】
工程Ｄ：５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン １７０４mg（７．４mmol）を、ＡｃＯＨ ７４mL中に溶解し、次に、臭素 １１８２mg（７．４mmol）を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ １５mLでディジェレート（digerated）し、濾過し、空気で乾燥して、５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＋＝３０９．０
【０１０３】
工程Ｅ：調製物１ａ
５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン １６８０mg（５．４４mmol）を、ＰＯＣｌ３１２．７mL（１３６mmol）中に溶解し、ＤＭＡ ６９０μL（５．４４mmol）を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで１１０℃で撹拌した。次に、混合物を０℃まで冷却し、氷水に注いだ。粗生成物を濾過により単離し、そして、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製物１ａを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.87 (s, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.47 (m, 2H)
【０１０４】
調製物１ｂ：５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０１０５】
工程Ａ：６−アミノ−５−［（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］ピリミジン−４−オール
６−アミノ−５−［（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］−２−スルファニル−ピリミジン−４−オール２５７mg（０．１mmol）、濃ＮＨ３水溶液 ０．７７mL、ラネーニッケル（Raney-Ni） ７６８mg及び水１１mLを、Ｎ２雰囲気下でフラスコ内に入れ、更なる変換が観察されなくなるまで、還流まで加熱した。次に、温かい反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、温水で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物（６−アミノ−５−［（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］ピリミジン−４−オール）を、更に精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.44 (br s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 3.89 (m, 4H), 2.62 (s, 2H), 1.53 (m, 2H), 0.81 (t, 3H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２２６．２
【０１０６】
工程Ｂ：６−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
６−アミノ−５−［（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］ピリミジン−４−オール ４．１９３ｇ（１８．６mmol）を、０．２M ＨＣｌ水溶液２８０mL中に溶解した。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、６−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.67 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.12 (t, 1H), 2.56 (m, 2H), 1.21 (t, 3H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１６４．２
【０１０７】
工程Ｃ：５−ブロモ−６−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
６−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール １．６３ｇ（１０mmol）を、ＤＭＦ ２０mL中に溶解し、０℃まで冷却した。臭素１mL（２０mmol）を加え、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、それを水及びＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、５−ブロモ−６−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.08 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 2.60 (q, 2H), 1.16 (t, 3H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２４３．８
【０１０８】
工程Ｄ：調製物１ｂ
５−ブロモ−６−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール １９３６mg（８mmol）、ＰＯＣｌ３ ４．５mL及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン ９６９mg（８mmol）をフラスコ内に入れ、更なる変換が観察されなくなるまで１００℃で撹拌した。次に、混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、調製物１ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.79 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 2.91 (q, 2H), 1.37 (t, 3H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２６０．０
【０１０９】
調製物１ｃ：３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−オール
【０１１０】
工程Ａ：２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−オール
２−ブロモレゾルシノール ２．３７ｇ（１２．５mmol）を、Ｎ２雰囲気下で乾燥ＴＨＦ ３０mL中に溶解し、ＴＥＡ ４．１７mL（３０mmol）及びＡｃＣｌ １．９２mL（２７mmol）をそれぞれ加えた。混合物を５分間撹拌後、１−エチニル−４−フルオロベンゼン ２．４ｇ（２０mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２ ５６１mg（２．５mmol）、トリ−tert−ブチルホスホニウム テトラフルオロボラート １．４５ｇ（５mmol）、ＣｕＩ ４７６mg（２．５mmol）及び乾燥ＤＩＰＡ １０mLを加え、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで８０℃で撹拌した。次に、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ２ｇを加え、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで８０℃で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−オールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.00 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.10 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H)
【０１１１】
工程Ｂ：酢酸［２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−イル］
２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−オール ４５６mg（２mmol）を、乾燥ＴＨＦ １０mL中に溶解し、次に、ＡｃＣｌ １５６μL（２．２mmol）、そして、次に、ＴＥＡ ３０６μL（２．２mmol）を注意深く加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、そして、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、酢酸［２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−イル］を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 2.42 (s, 3H)
【０１１２】
工程Ｃ：酢酸［３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−イル］
酢酸［２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−イル］ ６８８mg（２．５４mmol）及びＮＢＳ ５８９mg（３．３１mmol）を、ＭｅＣＮ ２０mL中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで７０℃で撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、そして、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、酢酸［３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−イル］を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.11 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.00 (dd, 1H), 2.45 (s, 3H)
【０１１３】
工程Ｄ：調製物１ｃ
ＥｔＯＨ溶液中の酢酸［３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−イル］ １７５mg（０．５mmol）及び１M ＮａＯＥｔ １５０μL、並びにＥｔＯＨ ５mLを、更なる変換が観察されなくなるまで、Ｎ２雰囲気下、室温で撹拌した。混合物を濃ＮＨ４Ｃｌ水溶液５０mLで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、調製物１ｃを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.16 (br s, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.70 (d, 1H)
【０１１４】
調製物１ｄ：３−ブロモ−６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−オール
【０１１５】
工程Ａ：５−フルオロ−２−ヨード−ベンゼン−１，３−ジオール
５−フルオロベンゼン−１，３−ジオール ３．８１ｇ（２９．７mmol）を、水６００mL中に溶解し、ヨウ素 ８．０８ｇ（３１．８mmol）を０℃で加え、混合物を３０分間撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨを３に調整し、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで撹拌した。次に、ｐＨを８に調整し（ＮａＨＣＯ３溶液を用いて）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３２０ｇを加え、そして、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−フルオロ−２−ヨード−ベンゼン−１，３−ジオールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.54 (s, 2H), 6.19 (d, 2H)
【０１１６】
工程Ｂ：酢酸（３−アセトキシ−５−フルオロ−２−ヨード−フェニル）
３−ブロモ−６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−オール ４．７８ｇ（１８．８mmol）を、ＴＨＦ １５０mL中に溶解し、ＴＥＡ ５．７０ｇ（５６．５mmol）を加え、次に、Ａｃ２Ｏ ４．２６７ｇ（４１．４mmol）を室温で滴下して加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、酢酸（３−アセトキシ−５−フルオロ−２−ヨード−フェニル）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.24 (d, 2H), 2.34 (s, 6H)
【０１１７】
工程Ｃ：６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−オール
酢酸（３−アセトキシ−５−フルオロ−２−ヨード−フェニル） ５．９ｇ（１７．４５mmol）を、Ｎ２雰囲気下、乾燥ＴＨＦ ７０mL及び乾燥ＤＩＰＡ ７０mL中に溶解し、次に、１−エチニル−４−フルオロベンゼン ３．７７ｇ（３１．４mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２ ５８７mg（２．６２mmol）、トリ−tert−ブチルホスホニウム テトラフルオロボラート １．５２ｇ（５．２４mmol）、及びＣｕＩ ５００mg（２．６２mmol）を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで６０℃で撹拌した。次に、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ２．９３ｇを加え、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで６０℃で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−オールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.60 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.48 (dd, 1H)
【０１１８】
工程Ｄ：酢酸［６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−イル］
６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−オール ２．４９mg（１０．１mmol）を、乾燥ＴＨＦ ５０mL中に溶解し、次に、ＡｃＣｌ ７９１μL（１１．１mmol）、そして、次に、ＴＥＡ １．５５mL（１１．１mmol）を注意深く加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、酢酸［６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−イル］を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.95 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 2.40 (s, 3H)
【０１１９】
工程Ｅ：酢酸［３−ブロモ−６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−イル］
酢酸［６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−イル］ ２．９６ｇ（１０．２７mmol）及びＮＢＳ ２．２８ｇ（１２．８４mmol）を、ＭｅＣＮ １２０mL中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで６０℃で撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、酢酸［３−ブロモ−６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−イル］を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.07 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 2.41 (s, 3H)
【０１２０】
工程Ｆ：調製物１ｄ
ＥｔＯＨ溶液中の酢酸［３−ブロモ−６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−イル］ ３．３５ｇ（９．１２mmol）及び１M ＮａＯＥｔ ８．６７mL、並びにＥｔＯＨ ９０mLを、更なる変換が観察されなくなるまで、Ｎ２雰囲気下、室温で撹拌した。混合物を濃ＮＨ４Ｃｌ水溶液５０mLで希釈し、そして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、調製物１ｄを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.78 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.06 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H)
【０１２１】
調製物２ａ：（２Ｒ）−２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
及び
調製物２ｂ：（２Ｓ）−２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
【０１２２】
工程Ａ：酢酸［２−（ブロモメチル）フェニル］
酢酸２−メチルフェニル ６０．０７ｇ（４００mmol）及びＮＢＳ １０６．８ｇ（６００mmol）を、１Ｌのフラスコ内に入れた。シクロヘキサン５００mLを加え、次に、激しく撹拌しながら、ＡＩＢＮ ３．２８４ｇ（２０mmol）を３０分間かけて加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで８０℃で撹拌し、次に、室温まで冷やした。沈殿物を濾別し、シクロヘキサンで洗浄した。母液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、更に精製することなく工程Ｂに用いた。
【０１２３】
工程Ｂ：調製物２ａ及び２ｂ
ＬｉＣｌ無水物 ２３．１０ｇ（５４５mmol）及びＺｎＣｌ２無水物 ６５．３６ｇ（４７９．６mmol）を、２Ｌのフラスコ内に入れ、次に、１６０℃にて０．１mmHg下で１時間乾燥した。アルゴン雰囲気下、室温まで冷やした後、マグネシウム（削り状） ２６．４９ｇ（１０９０mmol）及び予冷（０℃）した乾燥ＴＨＦ １Ｌを加えた。得られた混合物を氷浴に浸け、次に３０分間撹拌した。酢酸［２−（ブロモメチル）フェニル］１００ｇ（工程Ａからの粗生成物、〜４３６mmol）を、乾燥ＴＨＦ １２０mL中に溶解し、予冷した無機物に１５分間かけて加えた。試薬の添加後、得られた混合物を、温度を０〜５℃に保持しながら４５分間撹拌した。次に、２−オキソ酢酸エチル ６４．８２mL（６５４mmol、トルエン中 ５０％）を５分間かけて加え、得られた混合物を更に１５分間撹拌した。残留している無機物を濾過により除去し、濾液をＭｅＯＨ ５００mLで希釈した。フェノール性の酸素からアルキルの酸素への分子内アセチル基移動が完了するまで、それを撹拌した。次に、酢酸３０mLを加え、揮発物を減圧下でエバポレートした。水３５０mLを残留物に加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。次に、ヘキサン１００mLを加え、それを０℃で３０分間撹拌した。形成された白色の結晶を濾過により集め、ヘキサンで洗浄した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.53 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.09 (t, 3H)
【０１２４】
エナンチオマーをキラルクロマトグラフィーにより分離した。カラム：ＯＤ；溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＨ；先に溶離するエナンチオマーを９９．８％ｅｅで調製物２ｂとして集め、後に溶離するエナンチオマーを９９．９％ｅｅで調製物２ａとして集めた。
【０１２５】
調製物２ｃ：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
【０１２６】
工程Ａ：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸
調製物２ａ ３０．３ｇ（１２０mmol）、調製物５ｂ ３８．９ｇ（１８０mmol）及びトリフェニルホスフィン ４７．２ｇ（１８０mmol）を、乾燥トルエン１２０mL中に溶解し、次に、ＤＥＡＤ ８２mL（１８０mmol、トルエン中 ４０％）を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、窒素雰囲気下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下でエバポレートした。次に、ＤＥＥ ３００mLを加え、混合物を超音波処理し、そして、濾過し、ＤＥＥで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＴＨＦ １２５mL中に溶解し、次に、水１２５mL中に溶解したＮａＯＨ ２４ｇ（０．６mol）を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで５０℃で撹拌した。濃ＨＣｌでｐＨを５にセットし、揮発物を減圧下で除去した。水１００mL及びＤＣＭ ３５０mLを加え、混合物を０℃で撹拌し、沈殿物を濾過し、冷水及びＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥して、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.88 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.50 (d, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H)
【０１２７】
工程Ｂ：調製物２ｃ
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸 ５１．７ｇ（１３６mmol）を、ＥｔＯＨ ５２０mL中に溶解し、次に、濃Ｈ２ＳＯ４２０mLを加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで６０℃で撹拌した。次に、それを水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶で中和し、そして、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮し、溶離剤としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製物２ｃを得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ５についての計算値：４０８．１６８５、実測値：４０９．１７５７（Ｍ＋Ｈ）
【０１２８】
調製物２ｄ：（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
調製物２ｄを調製物２ｃのような方法で合成したが、調製物２ａの代わりに調製物２ｂから出発した。
【０１２９】
調製物２ｅ：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
及び
調製物２ｆ：（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルのエナンチオマーを、キラルクロマトグラフィーにより分離した；カラム：ＡＤ、溶離剤：２−ＰｒＯＨ；先に溶離するエナンチオマーを、９９．８％ｅｅで調製物２ｅとして集めた。後に溶離するエナンチオマーを、９７．８％ｅｅで調製物２ｆとして集めた。
【０１３０】
調製物２ｇ：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
【０１３１】
工程Ａ：（２Ｒ）−２−アセトキシ−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
１当量の調製物２ａ、ピラジン−２−イルメタノールの２当量及び２当量のトリフェニルホスフィンを、乾燥トルエン（フェノールに対して０．２M）中に溶解し、次に、２当量のＤＴＡＤを加えた。混合物を窒素雰囲気下、５０℃で撹拌した。適切な変換に達した後、揮発物を減圧下で除去した。粗中間体を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−アセトキシ−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチルを得た。
【０１３２】
工程Ｂ：調製物２ｇ
（２Ｒ）−２−アセトキシ−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチルを、エタノール（０．５Ｍ）中に溶解し、次に、２mol％ ＮａＯＥｔ溶液（エタノール中 １．０M）を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。変換が完了しなかった場合、更なるＮａＯＥｔ溶液を加えた。混合物をその量の半分に濃縮し、次に、水及びブラインを加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製物２ｇを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.88 (s, 1H), 8.64 (dd, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 5.46 (d, 1H), 5.27 (dd, 2H), 4.29 (dq, 1H), 4.00 (q, 2H), 3.09 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H), 1.08 (t, 3H)
【０１３３】
調製物２ｈ：（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
【０１３４】
工程Ａ：（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
調製物２ｂ １３．６３３ｇ（５４mmol）を、乾燥ＥｔＯＨ ２００mL中に溶解し、次に、ＮａＯＥｔ溶液３０mL（ＥｔＯＨ中 １M）を加え、そして、混合物を室温で撹拌した。必要であれば、アセチル基の開裂が完了するまで、ＮａＯＥｔ溶液の添加を繰り返した。混合物を水６００mLで希釈し、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。得られた（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルを、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１３５】
工程Ｂ：調製物２ｈ
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル ９．１８ｇ（４３．７mmol）を、乾燥ＤＭＦ １３０mL中に溶解し、次に、Ｋ２ＣＯ３６．０４０ｇ（４３．７mmol）を加えた。５分間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸 ２，２，２−トリフルオロエチル ７．７mL（４８mmol）を５分間かけて加えた。得られた混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、次に、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.23 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.75 (q, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.00 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.09 (t, 3H)
【０１３６】
調製物２ｉ：（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸
【０１３７】
工程Ａ：（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル塩酸塩
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸塩酸塩 ６５３mg（３．０mmol）を、ＨＣｌ ６mL（ＥｔＯＨ中 １．２５Ｍ）中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで６０℃で撹拌した。次に、反応混合物を１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。生成物を冷凍庫に保管するべきである。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.05-6.95 (m, 2H), 6.72 (dm, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.65 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 1.12 (t, 3H)
ＨＲＭＳ  Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ３についての計算値：２０９．１０５２；実測値：２１０．１１２８（Ｍ＋Ｈ）
【０１３８】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル塩酸塩 ３．９６ｇ（１８．９mmol）を、乾燥トルエン２００mL中に溶解し、次に、ＰＰｈ３５．６９ｇ（２１．７mmol）、調製物５ｂ ４．６９ｇ（２１．７mmol）を加え、そして、混合物を３５℃まで加熱し、次に、ＤＴＡＤ ５．０ｇ（２１．７mmol）を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで４５℃で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.92 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.46 (td, 1H), 7.20 (td, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.06 (td, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.91 (td, 1H), 5.27/5.23 (d, 2H), 4.01 (q, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (dd, 1H), 3.08 (br, 2H), 3.03/2.83 (dd, 2H), 1.07 (t, 3H)
ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ４についての計算値：４０７．１８４５；実測値：４０８．１９２８（Ｍ＋Ｈ）
【０１３９】
工程Ｃ：調製物２ｉ
（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル ３．２０ｇ（７．８５mmol）を、ＴＨＦ １０mL中に溶解し、次に、水１０mL及びＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ４２０mg（１０mmol）を加え、そして、加水分解が完了するまで、混合物を室温で撹拌した。次に、それを水で希釈し、２M ＨＣｌ水溶液で中和した。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、調製物２ｉを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.88 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (dd, 1H), 3.49/2.83 (dd, 2H)
ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ４についての計算値：３７９．１５３２；実測値：３８０．１６１０（Ｍ＋Ｈ）
【０１４０】
調製物３ａ：２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
【０１４１】
工程Ａ：（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリメチル−シラン
４−ブロモ−２−クロロ−フェノール ２０．８ｇ（１００mmol）を、乾燥ＴＨＦ １５０mL中に溶解し、次に、ＨＭＤＳ ２４．２ｇ（１５０mmol）を加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、８５℃で１．５時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、更に精製することなく用いた。1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.49 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 0.26 (s, 9H)
【０１４２】
工程Ｂ：４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノール
ヘキサン中のｎＢｕＬｉ溶液４８mL（１２０mmol、ヘキサン中 ２．５M）を、アルゴン雰囲気下、−７８℃で、乾燥ＤＩＰＡ １２．１ｇ（１２０mmol）の乾燥ＴＨＦ（２５０mL）中溶液に滴下して加えた。混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、次に、（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリメチル−シラン ２８．０ｇ（１００mmol）を滴下して加えた。２．５時間後、ＭｅＩ ２１．３ｇ（１５０mmol）を滴下して加え、次に、冷却浴を取り外し、そして、混合物を一晩撹拌した。反応物をＮＨ３水溶液１００mL及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液２００mLでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。得られた暗色の塊を、純粋なヘキサンで数回還流し（１５０〜１５０mLのアリコート）、黒色のタールを残してデカントした。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、粗生成物 １９．０ｇを得、これを更に精製することなく用いた。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 7.32 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)
【０１４３】
工程Ｃ：（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−トリメチル−シラン
ＨＭＤＳ ２０．８ｇ（１２９mmol）を、４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノール１９．０ｇ（８６．０mmol）の乾燥ＴＨＦ（１５０mL）中溶液に加えた。混合物を、アルゴンバルーン下、８５℃で１．５時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。得られた生成物を更に精製することなく用いた。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 0.28 (s, 9H)
【０１４４】
工程Ｄ：調製物３ａ
（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−トリメチル−シラン ２５．２ｇ（８６．０mmol）の乾燥ＴＨＦ（２５０mL）中溶液を、アルゴン下で−７８℃まで冷却し、次に、ｎＢｕＬｉ溶液３８mL（９４．６mmol、ヘキサン中 ２．５M）を滴下して加えた。５分後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン １９．２ｇ（１０３mmol）を滴下して加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温に至るまでゆっくり放温した。次に、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液２００mLに加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、溶離剤としてヘキサン及びＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルのパッドに通した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンの混合物から再結晶化して、調製物３ａを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.40 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (s, 12H)
【０１４５】
調製物３ｂ：１−［２−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
調製物３ａ １０．０ｇ（３７．２mmol，）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール ８．７ｇ（６０．３mmol）及びＰＰｈ３１５．８ｇ（６０．３mmol）を、乾燥トルエン１００mL中に溶解し、次に、ＤＥＡＤ ２７mL（６０．３mmol、トルエン中 ４０％溶液）を滴下して加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、アルゴン雰囲気下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下でエバポレートし、Ｅｔ２Ｏ １００mLを加えた。沈殿した白色の結晶を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてＣＨＣｌ３及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた淡褐色の油状物をヘキサンから結晶化して、調製物３ｂをオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.56 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (br s, 4H), 2.29 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)
【０１４６】
調製物３ｃ：２−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン
（３−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸 ４．９４ｇ（２９mmol）及びネオペンチル−グリコール ３．０２１ｇ（２９mmol）を、更なる変換が観察されなくなるまでＡｍｂｅｒｌｉｔｅ １５Ｈ＋（トルエンで乾燥）の存在下、室温で撹拌した。次に、混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、２−Ｍｅ−ＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、調製物３ｃを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.59 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.10 (t, 1H), 3.79 (s, 4H), 2.57 (s, 3H), 1.05 (s, 6H)
【０１４７】
調製物４：（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
一般手順Ｉａ及び適切な乳酸エステル誘導体として調製物２ｃを用いて、調製物４を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７００．４
【０１４８】
調製物５ａ：（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン
１，１−ジメトキシプロパン−２−オン ５０２．１ｇ（４．２５mol）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン ５０６．４ｇ（４．２５mol）を、２Ｌのフラスコ内で混合し、１０５℃で３時間撹拌した。形成されたＭｅＯＨを、蒸留により連続的に除去した。ＭｅＯＨ形成が停止したら（ヘッド温度６５℃で）、反応混合物を減圧蒸留して（３０mbarまで圧力をゆっくりと下げて）、副生成物及び未反応出発物質を除去した。粗生成物を０．１mbarで蒸留した。画分をヘッド温度１０７〜１１８℃（浴の温度 １６０〜１６５℃）の間で集めて、黄色の油状物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.59 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)
【０１４９】
調製物５ｂ：［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
【０１５０】
工程Ａ：４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン
１．２当量の２−メトキシベンズアミジン酢酸塩及び１当量の調製物５ａの乾燥メタノール（０．５mL/mmol）中混合物に、１．２当量のＮａＯＥｔを少量ずつ加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで７５℃で撹拌した。次に、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。水を残留物に加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.93 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (s, 6H)
【０１５１】
工程Ｂ：調製物５ｂ
４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン ２６１mg（１．０mmol）を、ＨＣｌ ２mL（ジオキサン中（４M溶液））中に溶解し、次に、水２mLを加え、この混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、次に、ＮａＯＨ ３２０mg（８．０mmol）を少量ずつ加えた。ｐＨを、１０％ Ｋ２ＣＯ３水溶液を用いて８に調整し、次に、水素化ホウ素ナトリウム ７６mg（２．０mmol）を加え、そして、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水５mLで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製物５ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.84 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.75 (s, 3H)
【０１５２】
調製物６：（２Ｒ）−２−［（７−ベンジル−５−ブロモ−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フェニル−プロパン酸
【０１５３】
工程Ａ：７−ベンジル−５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ＮａＨ ２５５mg（６．３８mmol）及び乾燥ＴＨＦ ５０mLを、Ｎ２雰囲気下で５０mLのシュレンク管内に入れ、スラリーを０℃まで冷却した。次に、調製物１ｂ １．７９２ｇ（５．８mmol）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、臭化ベンジル ７７３μＬ（６．３８mmol）を加え、混合物を室温まで放温し、そして、更なる変換が観察されなくなるまで撹拌した。次に、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−ベンジル−５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.60 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.06-7.04 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 2.79 (q, 2H), 1.07 (t, 3H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５１．８
【０１５４】
工程Ｂ：調製物６
一般手順ＩＩＩ、並びに適切な４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として７−ベンジル−５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、調製物６を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２７９．２
【０１５５】
調製物７ａ：Ｎ−［２−ベンジルオキシ−６−（２，２−ジブロモビニル）フェニル］−３−クロロ−２−メチル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−アニリン
【０１５６】
工程Ａ：（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
４−ブロモ−２−クロロ−フェノール ２００ｇ（０．９７mol）及びＴＩＰＳＣｌ １２６mL（１．１８mol）を、ＤＣＭ １．６Ｌに溶解した。イミダゾール １６７ｇ（２．４５mol）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次に、揮発物を減圧下でエバポレートし、残留物をＥｔＯＡｃ １．５Ｌに溶解した。混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。トリイソプロピルシリルヒドロキシド不純物を、蒸留により除去した（１２０℃  ０．０１mmHgで）。残留物を、ヘキサンを用いたシリカのショートパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。生成物（無色の油状物）を、更に精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.49 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 1.31 (septet, 3H), 1.14 (d, 18H)
ＭＳ（ＥＩ、７０eV） ｍ／ｚ（％相対強度、［イオン］）：６３（３０）、７９（２４）、９３（４１）、１７０（１７）、２３５（１９）、２５１（１６）、２６５（２４）、２９３（２３）、３１９（７７）、３２１（１００）、３２３（２８）、３６２（１、［Ｍ＋］）
【０１５７】
工程Ｂ：（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
乾燥ＤＩＰＡ ７６．０mL（０．５４mol）を、アルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ １．２L中に溶解し、ｎＢｕＬｉ溶液５１．２mL（０．５１２mol、ヘキサン中 １０M）を−７８℃で滴下して加えた。混合物を同じ温度で４５分間撹拌した。次に、（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン １７８ｇ（０．４８８mol）を−７８℃で滴下して加え、白色の懸濁液を更なる変換が観察されなくなるまで撹拌した。次に、ＭｅＩ ３６．５mL（０．５８６mmol）をこの温度で加え、反応混合物を更に冷却することなく一晩撹拌した。揮発物を減圧下でエバポレートした。残留物をＥｔＯＡｃ １．５Ｌに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサンを用いるシリカのショートパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を微黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.32 (septet, 3H), 1.14 (d, 18H)
【０１５８】
工程Ｃ：Ｎ−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−アニリン
（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン ７．５６ｇ（２０mmol）及びベンジルアミン ４．２９ｇ（４０mmol）を、乾燥トルエン １６mL中に溶解し、次に、Ｐｄ２ｄｂａ３ ４５０mg（０．５mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ ４５０mg（１mmol）及びＣｓ２ＣＯ３９．７７ｇ（３０mmol）を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで１００℃で撹拌した。次に、それをＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−アニリンを得た。
【０１５９】
工程Ｄ：３−クロロ−２−メチル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−アニリン
Ｎ−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−アニリン ３．５０ｇ（８．６６mmol）を、ＭｅＯＨ １００mL及びＥｔＯＡｃ ２０mL中に溶解し、次に、１０％ Ｐｄ／Ｃ ８０mgを加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで１barのＨ２雰囲気下で撹拌した。次に、それをＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−クロロ−２−メチル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−アニリンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.58 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.24 (m, 3H), 1.06 (d, 18H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１４．２
【０１６０】
工程Ｅ：３−ベンジルオキシ−２−ブロモ−ベンズアルデヒド
２−ブロモ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド ４．５５４ｇ（２２．６５mmol）、臭化ベンジル ４．２６２ｇ（２４．９２mmol）及びＫ２ＣＯ３４．６９６ｇ（３３．９８mmol）を、ＤＭＳＯ ２０mL中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで５０℃で撹拌した。次に、混合物を水に注いだ。沈殿物を濾過して、３−ベンジルオキシ−２−ブロモ−ベンズアルデヒドを得た。ＭＳ（ＥＩ、７０eV） ｍ／ｚ（％相対強度、［イオン］）：６５（１０）、９１（１００）、２９０（５、［Ｍ＋］）、２９２（５、［Ｍ＋］）
【０１６１】
工程Ｆ：３−ベンジルオキシ−２−（３−クロロ−２−メチル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−アニリノ）ベンズアルデヒド
３−ベンジルオキシ−２−ブロモ−ベンズアルデヒド ５．０ｇ（１７．１７mmol）、３−クロロ−２−メチル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−アニリン ５．３９１ｇ（１７．１７mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３ １６．７８２ｇ（５１．５１mmol）、Ｐｄ２ｄｂａ３ ３９３mg（０．４３mmol）及びラセミのＢＩＮＡＰ ５３５mg（０．８６mmol）を、トルエン ８５mL中で混合し、更なる変換が観察されなくなるまで１２０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ベンジルオキシ−２−（３−クロロ−２−メチル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−アニリノ）ベンズアルデヒドを得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２４．２
【０１６２】
工程Ｇ：調製物７ａ
３−ベンジルオキシ−２−（３−クロロ−２−メチル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−アニリノ）ベンズアルデヒド ７．７ｇ（１４．６９mmol）及び四臭化炭素 ７．３０８ｇ（２２．０３mmol）を、ＤＣＭ １６０mL中に０℃で溶解し、次に、ＰＰｈ３ １１．５６ｇ（４４．０７mmol）を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔ２Ｏ中に溶解した。次に、ヘプタンを加え、形成された沈殿物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次に、ヘプタンを加え、混合物を１０分間撹拌し、そして、再び濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製物７ａを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.28-7.23 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (dd, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.25 (m, 3H), 1.05 (d, 18H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６８０．０
【０１６３】
調製物７ｂ：（２Ｒ）−２−［１−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）インドール−７−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
【０１６４】
工程Ａ：［４−［７−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロフェニル）インドール−１−イル］−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
調製物７ａ ２７２０mg（４mmol）、４−フルオロフェニルボロン酸 １１１９mg（８mmol）、Ｋ３ＰＯ４４２４５mg（２０mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２９０mg（０．４mmol）及びＳＰｈｏｓ ３２８mg（０．８mmol）を、Ｎ２雰囲気下、乾燥トルエン ６０mL中で混合し、更なる変換が観察されなくなるまで１００℃で撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［４−［７−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロフェニル）インドール−１−イル］−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ］−トリイソプロピル−シランを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33 (d, 2H), 7.29-t.22 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.92-6.84 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.31 (m, 3H), 1.13 (t, 18H)
【０１６５】
工程Ｂ：４−［７−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロフェニル）インドール−１−イル］−２−クロロ−３−メチル−フェノール
［４−［７−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロフェニル）インドール−１−イル］−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン ２６００mg（２．９６mmol）、ＴＢＡＦ溶液２．９６mL（２．９６mmol、ＴＨＦ中 １M）及びＴＨＦ ５０mLを、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［７−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロフェニル）インドール−１−イル］−２−クロロ−３−メチル−フェノールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.27 (br s, 1H), 7.28-7.18 (m, 6H), 7.10 (t, 2H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.85-6.77 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 1.75 (s, 3H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５８．０．
【０１６６】
工程Ｃ：７−ベンジルオキシ−１−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）インドール
４−［７−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロフェニル）インドール−１−イル］−２−クロロ−３−メチル−フェノール １．２ｇ（２．１mmol）、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピペラジン ６０６mg（４．２mmol）及びＰＰｈ３ ２．１ｇ（６．３mmol）を、Ｎ２雰囲気下、乾燥トルエン ５０mL中に溶解し、混合物を０℃まで冷却した。次に、ＤＴＡＤ １４５１mg（６．３mmol）を加え、混合物を４５℃まで加熱し、そして、更なる変換が観察されなくなるまで撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃ並びにＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−ベンジルオキシ−１−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）インドールを得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８４．２
【０１６７】
工程Ｄ：１−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）インドール−７−オール
７−ベンジルオキシ−１−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）インドール １２８０mg（２．１９mmol）を、ＥｔＯＨ １００mL中に溶解し、次に、１０％ Ｐｄ／Ｃ １００mgを加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで１barのＨ２雰囲気下、室温で撹拌した。次に、混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を濃縮して、１−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）インドール−７−オールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.04 (br s, 1H), 7.25 (dd, 2H), 7.17-7.03 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.58-2.42 (br s, 4H), 2.40-2.17 (br s, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.86 (s, 3H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４．２
【０１６８】
工程Ｅ：調製物７ｂ
１−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）インドール−７−オール ４９４mg（１mmol）、調製物２ｆ ４４９mg（２mmol）及びＰＰｈ３７８６mg（３mmol）を、Ｎ２雰囲気下で乾燥トルエン １０mL中に溶解し、混合物を０℃まで冷却した。次に、ＤＴＡＤ ６９１mg（３mmol）を加え、混合物を４５℃まで加熱し、更なる変換が観察されなくなるまで撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃ並びにＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製物７ｂをジアステレオマーの混合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.43/6.98 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.23/7.24 (d, 1H), 7.17/7.18 (t, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.12/6.88 (d, 1H), 6.95/6.94 (t, 1H), 6.91/6.91 (d, 1H), 6.79/6.78 (s, 1H), 6.73/6.75 (t, 1H), 6.52/6.60 (d, 1H), 6.46/6.40 (d, 1H), 4.85/4.76 (dd, 1H), 4.25-4.01 (m, 2H), 4.01-3.89 (m, 2H), 3.77/3.76 (s, 3H), 2.70-2.60 (m, 3H), 2.54-2.30 (m, 5H), 2.21 (br s, 4H), 2.13/2.09 (s, 3H), 1.59/2.08 (s, 3H), 0.99/0.98 (t, 3H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７００．０
【０１６９】
実施例１：（２Ｒ）−２−｛［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順ＩＩ、並びに適切な５−ブロモ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製物４及び適切なボロン酸誘導体として調製物３ｂを用いて、実施例１をジアステレオマーの混合物として得た。ＨＲＭＳ Ｃ４７Ｈ４４ＣｌＦＮ６Ｏ７についての計算値：８５８．２９４４、実測値：４３０．１５４７及び４３０．１５５５（Ｍ＋２Ｈ）
【０１７０】
実施例２：（２Ｒ）−２−｛［５−｛３−クロロ−２−エチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
【０１７１】
工程Ａ：１−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン
４−ブロモ−２−クロロフェノール １０．３７３ｇ（５０mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール １４．４４２ｇ（１００mmol）及びＰＰｈ３２６．２２９ｇ（１００mmol）を、Ｎ２雰囲気下で乾燥トルエン ２５０mL中に溶解し、次に、ＤＴＡＤ ２３．０２７ｇ（１００mmol）を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下でエバポレートし、残留物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３３３．０
【０１７２】
工程Ｂ：１−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−３−エチル−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン
１−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン ２．０ｇ（６mmol）を、Ｎ２雰囲気下で乾燥ＴＨＦ ５０mL中に溶解し、−７８℃まで冷却した。ＬＤＡ溶液６mL（１２mmol ＴＨＦ中 ２M）を加え、混合物を３時間撹拌し、次に、ヨードエタン ９８２mg（６．３mmol）を加え、混合物を室温に至るまで放温した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３６０．８
【０１７３】
工程Ｃ：１−［２−［２−クロロ−３−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
１−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−３−エチル−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン ２０９９mg（５．８mmol）を、Ｎ２雰囲気下で乾燥ＴＨＦ ３０mL中に溶解し、−７８℃まで冷却した。ｎＢｕＬｉ溶液４．６５mL（１１．６１mmol  ＴＨＦ中 ２．５M）を滴下して加えた。それを５時間撹拌し、次に、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン ２．６mL（１２．７７mmol）を加え、そして、混合物を３０分間撹拌した。次に、それを室温に至るまで放温し、それを減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４０９．２
【０１７４】
工程Ｄ：実施例２
一般手順ＩＩ、並びに適切な５−ブロモ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製物４及び適切なボロン酸誘導体として１−［２−［２−クロロ−３−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジンを用いて、実施例２をジアステレオマーの混合物として得た。ＨＲＭＳ Ｃ４８Ｈ４６ＣｌＦＮ６Ｏ７についての計算値：８７２．３１０１、実測値：４３７．１６２０及び４３７．１６２０（Ｍ＋２Ｈ）
【０１７５】
実施例３：（２Ｒ）−２−｛［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
【０１７６】
工程Ａ：（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
一般手順Ｉａ及び適切な乳酸エステル誘導体として調製物２ｅを用いて、（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.53 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.23 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.89 (t, 1H), 5.58 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 1.11 (t, 3H)
【０１７７】
工程Ｂ：実施例３
一般手順ＩＩ、並びに適切な５−ブロモ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル及び適切なボロン酸誘導体として調製物３ｂを用いて、実施例３をジアステレオマーの混合物として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３６Ｈ３６ＣｌＦＮ４Ｏ６についての計算値：６７４．２３０７、実測値：６７５．２３６７及び６７５．２３６４（Ｍ＋Ｈ）
【０１７８】
実施例４：（２Ｒ）−２−｛［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
【０１７９】
工程Ａ：（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
一般手順Ｉａ及び適切な乳酸エステル誘導体として調製物２ｇを用いて、（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチルを得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９５．０
【０１８０】
工程Ｂ：実施例４
一般手順ＩＩ、並びに適切な５−ブロモ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル及び適切なボロン酸誘導体として調製物３ｂを用いて、実施例４をジアステレオマーの混合物として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ４０Ｈ３８ＣｌＦＮ６Ｏ６についての計算値：７５２．２５２５、実測値：７５３．２６４５及び７５３．２６０６（Ｍ＋Ｈ）
【０１８１】
実施例５：（２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
【０１８２】
工程Ａ：２−［２−（２−フリル）−２−オキソ−エチル］プロパンジニトリル
ＥｔＯＨ中の１M ＮａＯＥｔ溶液４６．２mL（４６．２mmol）及びＥｔＯＨ ４００mLを、０℃まで冷却し、マロノニトリル ３．２ｇ（４８．４mmol）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次に、２−ブロモ−１−（２−フリル）エタノン ８．３５ｇ（４４mmol）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次に、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をＥｔ２Ｏ中でディジェレートし、濾過し、次に、溶離剤としてＤＣＭ及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［２−（２−フリル）−２−オキソ−エチル］プロパンジニトリルを得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７５．２
【０１８３】
工程Ｂ：２−アミノ−５−（２−フリル）フラン−３−カルボニトリル
２−［２−（２−フリル）−２−オキソ−エチル］プロパンジニトリル ４．５８７ｇ（２６．３４mmol）を、ＥｔＯＨ １５０mL中に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ １５Ｈ＋ ４．６ｇを加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで９０℃で撹拌した。次に、混合物を濾過し、ＤＣＭ及びＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−アミノ−５−（２−フリル）フラン−３−カルボニトリルを得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７５．４
【０１８４】
工程Ｃ：６−（２−フリル）−３Ｈ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−アミノ−５−（２−フリル）フラン−３−カルボニトリル １３１０mg（７．５２mmol）及びギ酸酢酸無水物３０mLをフラスコ内に入れ、室温で３０分間撹拌した。次に、揮発物を減圧下でエバポレートし、残留物をＡｃＯＨ ６０mL中に溶解し、そして、１８０℃で５０分間照射した。混合物を室温まで冷やし、粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−（２−フリル）−３Ｈ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.68 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.67 (m, 1H)
【０１８５】
工程Ｄ：６−（５−クロロ−２−フリル）−３Ｈ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（２−フリル）−３Ｈ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン １．１８３ｇ（５．８５mmol）を、ＴＨＦ ５５mL中に溶解し、ＮＣＳ ８６０mg（６．４４mmol）を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで４０℃で撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、沈殿物を濾過し、乾燥して、６−（５−クロロ−２−フリル）−３Ｈ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３７．０
【０１８６】
工程Ｅ：５−ブロモ−６−（５−クロロ−２−フリル）−３Ｈ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン）
６−（５−クロロ−２−フリル）−３Ｈ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン １０００mg（４．２３mmol）を、ＡｃＯＨ ４０mL中に溶解し、次に、臭素 ７７６mg（４．８６mmol）を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで４０℃で撹拌した。次に、揮発物を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭでディジェレートし、次に、濾過して、５−ブロモ−６−（５−クロロ−２−フリル）−３Ｈ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＋＝３１４．８
【０１８７】
工程Ｆ：５−ブロモ−４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フリル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−ブロモ−６−（５−クロロ−２−フリル）−３Ｈ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン １１１０mg（３．５２mmol）を、ＰＯＣｌ３８．２１mL（８８．１mmol）中に溶解し、次に、ＤＭＡ ４４７μL（３．５２mmol）を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで１１０℃で撹拌した。次に、混合物を−７８℃まで冷却し、氷を加えた。それを超音波処理し、次に、沈殿物を濾過した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フリル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３５．０
【０１８８】
工程Ｇ：（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（５−クロロ−２−フリル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
１当量の５−ブロモ−４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フリル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン、２当量の調製物２ｇ、ｔＢｕＯＨ １０mL/mmol及び５当量のＣｓ２ＣＯ３をフラスコ内に入れ、更なる変換が観察されなくなるまで５５℃で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、１M ＨＣｌ水溶液で中和し、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（５−クロロ−２−フリル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチルを得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０１．０
【０１８９】
工程Ｈ：実施例５
一般手順ＩＩ、並びに適切な５−ブロモ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（５−クロロ−２−フリル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル及び適切なボロン酸誘導体として調製物３ｂを用いて、実施例５をジアステレオマーの混合物として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３８Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ７についての計算値：７５８．２０２３、実測値：７５９．２１１９及び７５９．２１５６（Ｍ＋Ｈ）
【０１９０】
実施例６：（２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
【０１９１】
工程Ａ：１−tert−ブチル−５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール
１．２当量のtert−ブチルヒドラジン塩酸塩及び１当量の調製物５ａを、乾燥メタノール（０．５mL/mmol）中に溶解し、次に、１．２当量のＮａＯＥｔを少量ずつ加え、そして、混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈し、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−tert−ブチル−５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.34 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.57 (s, 9H)。また、本発明者は、１−tert−ブチル−３−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールも得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.75 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.50 (s, 9H)
【０１９２】
工程Ｂ：（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
１当量の１−tert−ブチル−５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールを、更なる変換が観察されなくなるまで１M ＨＣｌ水溶液（３mL/mmol）と共に５０℃で撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、次に、２．８５当量の固体のＮａＯＨを少量ずつ加えた。１０％ Ｋ２ＣＯ３水溶液を用いてｐＨを８に調整し、次に、２当量の水素化ホウ素ナトリウムを、温度を５℃未満に保持しながら少量ずつ加え、そして、更なる変換が観察されなくなるまで０℃で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.27 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.61 (d, 2H), 1.56 (s, 9H)
【０１９３】
工程Ｃ：（２Ｒ）−３−［２−［（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパン酸
調製物２ａ ２．５１ｇ（９．９６mmol）、（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール ２．０ｇ（１３mmol）及びトリフェニルホスフィン ３．３９ｇ（１３mmol）を、乾燥トルエン １２mL中に溶解し、次に、ＤＥＡＤ ５．９mL（１３mmol）を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、窒素雰囲気下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下でエバポレートした。次に、Ｅｔ２Ｏ ３０mLを加え、混合物を超音波処理し、そして、濾過した（ＰＰｈ３及びＰＰｈ３Ｏを除去するために）。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦに溶解し、次に、水８mL中に溶解したＮａＯＨ ２ｇを加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで５０℃で撹拌した。次に、それを２M ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＴＨＦを減圧下で除去した。残留物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｒ）−３−［２−［（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパン酸を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３１９．０
【０１９４】
工程Ｄ：（２Ｒ）−３−［２−［（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
（２Ｒ）−３−［２−［（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパン酸 ７．２ｇを、ＥｔＯＨ ７５mL中に溶解し、次に、濃Ｈ２ＳＯ４２mLを加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで６０℃で撹拌した。次に、それを水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、そして、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮し、溶離剤としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−３−［２−［（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチルを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４７．０
【０１９５】
工程Ｅ：（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
一般手順Ｉａ及び適切な乳酸エステル誘導体として（２Ｒ）−３−［２−［（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチルを用いて、（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６３６．６−６３８．６
【０１９６】
工程Ｆ：２−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン
調製物３ａ １０．０ｇ（３７．２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン ５．３６６ｇ（６０．３mmol）及びＰＰｈ３ １５．８ｇ（６０．３mmol）を、乾燥トルエン １００mL中に溶解し、次に、ＤＥＡＤ ２７mL（６０．３mmol、トルエン中 ４０％溶液）を滴下して加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、アルゴン雰囲気下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下でエバポレートし、Ｅｔ２Ｏ １００mLを加えた。沈殿した白色の結晶を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてＣＨＣｌ３及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた淡褐色の油状物をヘキサンから結晶化して、２−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミンを得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 7.63 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 1.33 (s, 12H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４０．１
【０１９７】
工程Ｇ：実施例６
一般手順ＩＩ、並びに適切な５−ブロモ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル及び適切なボロン酸誘導体として２−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミンを用いて、実施例６を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ４０Ｈ４１ＣｌＦＮ５Ｏ６についての計算値：７４１．２７２９、実測値：２つのジアステレオマーについて、７４２．２８１３及び７４２．２８０８（Ｍ＋Ｈ）
【０１９８】
実施例７：Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
【０１９９】
工程Ａ：（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順Ｉｂ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸を用いて、（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８７．８
【０２００】
工程Ｂ：実施例７
１当量の（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸、１．５当量の調製物３ｂ、５mol％ ＡｔａＰｈｏｓ及び２当量のＣｓ２ＣＯ３を、ＴＨＦ及び水（１０mL/mmol ５−ブロモ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体）の１：１混合物中で撹拌し、更なる変換が観察されなくなるまでＭＷ反応器中で１１０℃まで加熱した。次に、混合物をブラインで希釈し、１M ＨＣｌ水溶液でｐＨを４にセットし、そして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。得られたジアステレオマーの混合物を精製し、ＨＩＬＩＣクロマトグラフィーにより分離した。実施例７を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３６Ｈ３７ＣｌＦＮ５Ｏ５についての計算値：６７３．２４６７、実測値：３３７．６２８６（Ｍ＋２Ｈ）
【０２０１】
実施例８：Ｎ−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例９：Ｎ−［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
【０２０２】
工程Ａ：（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
一般手順Ｉｂ及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−（Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸を用いて、（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３．６
【０２０３】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−５−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸 １６３mgを、ＨＣｌ溶液３mL（ＥｔＯＨ中 １．２５M）中に溶解し、更なる変換が観察（bserved）されなくなるまで６０℃で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈した。沈殿物を濾過し、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルを得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０１．６
【０２０４】
工程Ｃ： （２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−５−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル ５００mg（１mmol）、調製物５ｂ ５４０mg（２．５mmol）及びＰＰｈ３６５６mg（２．５mmol）を、Ｎ２雰囲気下で乾燥トルエン ２０mL中に溶解し、次に、ＤＴＡＤ ５７６mg（２．５mmol）を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで６０℃で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−５−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６９８．１４０２
【０２０５】
工程Ｄ：実施例８及び９
１当量の（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−５−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル、１．５当量の調製物３ｂ、５mol％ ＡｔａＰｈｏｓ及び２当量のＣｓ２ＣＯ３を、ＴＨＦ及び水（１０mL/mmol ５−ブロモ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体）の１：１混合物中で撹拌し、７０℃まで加熱し、そして、更なる変換が観察されなくなるまで撹拌した。次に、混合物をブラインで希釈し、１M ＨＣｌ水溶液でｐＨを４にセットし、そして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗中間体を、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次に、それをジオキサン：水（１：１）（２０mL/mmol）中に溶解し、１０当量のＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏを加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、２M ＨＣｌ水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ジアステレオマーの混合物を得た。それらを分離し、溶離剤として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例８を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ  Ｃ４７Ｈ４５ＣｌＦＮ７Ｏ６についての計算値：８５７．３１０４、実測値：４２９．６６３７（Ｍ＋２Ｈ）。実施例９を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ  Ｃ４７Ｈ４５ＣｌＦＮ７Ｏ６についての計算値：８５７．３１０４、実測値：４２９．６６４８（Ｍ＋２Ｈ）
【０２０６】
実施例１０：Ｎ−［７−メチル−５−（ナフタレン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
【０２０７】
工程Ａ：４−クロロ−５−ヨード−７−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ＮａＨ ２２０mg（５．５mmol）及び乾燥ＴＨＦ ４０mLを、Ｎ２雰囲気下で５０mLのシュレンク管内に入れ、スラリーを０℃まで冷却した。次に、４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン １４７１mg（５mmol）を加えた。３０分間撹拌した後、ＭｅＩ ３４６μL（５．５mmol）を加え、混合物を室温に至るまで放温し、更なる変換が観察されなくなるまで撹拌した。次に、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４−クロロ−５−ヨード−７−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.65 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 3.83 (s, 3H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９４．０
【０２０８】
工程Ｂ：４−クロロ−７−メチル−５−（１−ナフチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
１当量の４−クロロ−５−ヨード−７−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、１．１当量の１−ナフタレンボロン酸ネオペンチルグリコールエステル、１．１当量の炭酸銀、０．１５当量のＰｄ（ＰＰｈ３）４及び２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１５mL/mmol ５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体）を、更なる変換が観察されなくなるまで、Ｎ２雰囲気、１１０℃で撹拌した。混合物をブラインで希釈し、１M ＨＣｌ水溶液で中和し、そして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−７−メチル−５−（１−ナフチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９４．２
【０２０９】
工程Ｃ：実施例１０
一般手順ＩＩＩ、並びに適切な４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として４−クロロ−７−メチル−５−（１−ナフチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、実施例１０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２６Ｈ２２Ｎ４Ｏ２についての計算値：４２２．１７４３、実測値：４２３．１８０４（Ｍ＋Ｈ）
【０２１０】
実施例１１：Ｎ−［５−（ナフタレン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
【０２１１】
工程Ａ：７−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ＮａＨ ２２０mg（５．５mmol）及び乾燥ＴＨＦ ４０mLを、Ｎ２雰囲気下で５０mLのシュレンク管内に入れ、スラリーを０℃まで冷却した。次に、４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン １４７１mg（５mmol）を加えた。３０分間撹拌した後、ベンゼンスルホニルクロリド １．４mL（５．２５mmol）を加え、混合物を室温に至るまで放温し、そして、更なる変換が観察されなくなるまで撹拌した。次に、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。次に、それをＭＴＢＥでディジェレートし、次に、濾過して、７−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.75 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.56 (m, 2H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９．８
【０２１２】
工程Ｂ：７−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−５−（１−ナフチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
１当量の７−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、１．１当量の１−ナフタレンボロン酸ネオペンチルグリコールエステル、１．１当量の炭酸銀、０．１５当量のＰｄ（ＰＰｈ３）４及び２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１５mL/mmol ５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体）を、更なる変換が観察されなくなるまで、Ｎ２雰囲気、１１０℃で撹拌した。混合物をブラインで希釈し、１M ＨＣｌ水溶液で中和し、そして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−５−（１−ナフチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.82 (s, 1H), 8.31 (m, 2H), 7.94 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.48-7.38 (m, 2H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２０．０
【０２１３】
工程Ｃ：実施例１１
一般手順ＩＩＩ、並びに適切な４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として７−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−５−（１−ナフチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、実施例１１を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２０Ｎ４Ｏ２についての計算値：４０８．１５８６、実測値：４０９．１６７０（Ｍ＋Ｈ）
【０２１４】
実施例１２：Ｎ−［７−ベンジル−６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー１
及び
実施例１３：Ｎ−［７−ベンジル−６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー２
一般手順Ｉｖａ、並びに適切な５−ブロモ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製物６及び適切なボロン酸誘導体として１−ナフタレンボロン酸ネオペンチルグリコールエステルを用いて、実施例１２を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３０Ｎ４Ｏ２についての計算値：５２６．２３６９、実測値：５２７．２４３１（Ｍ＋Ｈ）。実施例１３を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ３０Ｎ４Ｏ２についての計算値：５２６．２３６９、実測値：５２７．２４２３（Ｍ＋Ｈ）
【０２１５】
実施例１４：Ｎ−｛６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）−７−［２−（ナフタレン−１−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー１
及び
実施例１５：Ｎ−｛６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）−７−［２−（ナフタレン−１−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー２
【０２１６】
工程Ａ：５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−７−［２−（１−ナフチルオキシ）エチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２−（１−ナフチルオキシ）エタノール ９４mg（０．５mmol）、ＰＰｈ３１３１mg（０．５mmol）及び調製物１ｂ ６６mg（０．２５mmol）を、Ｎ２雰囲気下で乾燥ＴＨＦ ２．５mL中に溶解し、０℃まで冷却した。次に、ＤＥＡＤ ２３０μL（０．５mmol、トルエン中 ４０％）を滴下して加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで４０℃で撹拌した。次に、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−７−［２−（１−ナフチルオキシ）エチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.69 (s, 1H), 7.80 (dd, 2H), 7.51-7.31 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 4.90 (t, 2H), 4.52 (t, 2H), 3.08 (q, 2H), 1.26 (t, 3H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３０．０
【０２１７】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−エチル−７−［２−（１−ナフチルオキシ）エチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸
一般手順ＩＩＩ、並びに適切な４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−７−［２−（１−ナフチルオキシ）エチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−エチル−７−［２−（１−ナフチルオキシ）エチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.96 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.52-7.32 (m, 4H), 7.29-7.15 (m, 5H), 6.94 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.94 (q, 1H), 4.72 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.92 (q, 2H), 1.19 (t, 3H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５９．２
【０２１８】
工程Ｃ：実施例１４及び１５
一般手順Ｉｖａ、並びに適切な５−ブロモ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−エチル−７−［２−（１−ナフチルオキシ）エチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸及び適切なボロン酸誘導体として１−ナフタレンボロン酸ネオペンチルグリコールエステルを用いて、実施例１４を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ３４Ｎ４Ｏ３についての計算値：６０６．２６３１、実測値：６０７．２７１１（Ｍ＋Ｈ）。実施例１５を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３９Ｈ３４Ｎ４Ｏ３についての計算値：６０６．２６３１、実測値：６０７．２７０５（Ｍ＋Ｈ）
【０２１９】
実施例１６：Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）−７−（２−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー１
及び
実施例１７：Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）−７−（２−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー２
【０２２０】
工程Ａ：５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−７−フェネチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２−フェニルエタノール ３．１mL（２５．９mmol）、ＰＰｈ３３．３９７ｇ（１２．９５mmol）及び調製物１ｂ ３．４０ｇ（１２．９５mmol）を、Ｎ２雰囲気下で乾燥ＴＨＦ １１０mL中に溶解し、０℃まで冷却した。次に、ＤＥＡＤ １１．８７mL（トルエン中 ４０％）を滴下して加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで４０℃で撹拌した。次に、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−７−フェネチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.61 (s, 1H), 7.32-7.16 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 4.51 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.70 (q, 2H), 1.10 (t, 3H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６４．０
【０２２１】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−［（５−ブロモ−６−エチル−７−フェネチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フェニル−プロパン酸
一般手順ＩＩＩ、並びに適切な４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−７−フェネチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、（２Ｒ）−２−［（５−ブロモ−６−エチル−７−フェネチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フェニル−プロパン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.80 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.34-7.17 (m, 8H), 7.13 (m, 2H), 6.45 (d, 1H), 4.91 (q, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.31 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.00 (t, 2H), 2.55 (q, 2H), 1.04 (t, 3H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９３．２
【０２２２】
工程Ｃ：実施例１６及び１７
一般手順Ｉｖａ、並びに適切な５−ブロモ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として（２Ｒ）−２−［（５−ブロモ−６−エチル−７−フェネチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フェニル−プロパン酸及び適切なボロン酸誘導体として１−ナフタレンボロン酸ネオペンチルグリコールエステルを用いて、実施例１６を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３２Ｎ４Ｏ２についての計算値：５４０．２５２５、実測値：５４１．２５９２（Ｍ＋Ｈ）。実施例１７を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３２Ｎ４Ｏ２についての計算値：５４０．２５２５、実測値：５４１．２６１９（Ｍ＋Ｈ）
【０２２３】
実施例１８：Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）−７−（３−フェニルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー１
及び
実施例１９：Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）−７−（３−フェニルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー２
【０２２４】
工程Ａ：５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−７−（３−フェニルプロピル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
３−フェニル−プロパノール ３．５２mL（２５．９mmol）、ＰＰｈ３３．３９７ｇ（１２．９５mmol）及び調製物１ｂ ３．４ｇ（１２．９５mmol）を、Ｎ２雰囲気下で乾燥ＴＨＦ １１０mL中に溶解し、０℃まで冷却した。次に、ＤＥＡＤ １１．８７mL（トルエン中 ４０％）を滴下して加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで４０℃で撹拌した。次に、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−７−（３−フェニルプロピル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.60 (s, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 3H), 4.32 (t, 2H), 2.85 (q, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.16 (t, 3H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７８．０
【０２２５】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−エチル−７−（３−フェニルプロピル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸
一般手順ＩＩＩ、並びに適切な４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−７−（３−フェニルプロピル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−エチル−７−（３−フェニルプロピル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.95 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.33-7.12 (m, 10H), 6.35 (d, 1H), 4.94 (q, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.28 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.68 (q, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.09 (t, 3H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０７．２
【０２２６】
工程Ｃ：実施例１８及び１９
一般手順Ｉｖａ、並びに適切な５−ブロモ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−エチル−７−（３−フェニルプロピル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸及び適切なボロン酸誘導体として１−ナフタレンボロン酸ネオペンチルグリコールエステルを用いて、実施例１８を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ３４Ｎ４Ｏ２についての計算値：５５４．２６８２、実測値：５５５．２７４２（Ｍ＋Ｈ）。実施例１９を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ３４Ｎ４Ｏ２についての計算値：５５４．２６８２、実測値：５５５．２７５６（Ｍ＋Ｈ）
【０２２７】
実施例２０：Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチル−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２１：Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチル−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
【０２２８】
工程Ａ：５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−７−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
調製物１ｂ ６５mg（０．２５mmol）を、乾燥ＴＨＦ １mL中に溶解し、次に、乾燥ＭｅＯＨ ２０．３μL（０．５mmol）及びシアノメチレントリブチルホスホラン溶液０．５mL（０．５mmol、トルエン中 １M）を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−７−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.56 (s, 1H), 3.84, (s, 3H), 2.91 (q, 2H), 1.26 (t, 3H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７４．０
【０２２９】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−エチル−７−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸
一般手順ＩＩＩ、並びに適切な４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−７−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−エチル−７−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.05 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 3H), 6.32 (d, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.68, (s, 3H), 3.29 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.75 (q, 2H), 1.13 (t, 3H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３．０
【０２３０】
工程Ｃ：実施例２０及び２１
一般手順Ｉｖａ、並びに適切な５−ブロモ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−エチル−７−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸及び適切なボロン酸誘導体として調製物３ｃを用いて、実施例２０を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２についての計算値：４４８．１６６６、実測値：４４９．１７５３（Ｍ＋Ｈ）。実施例２１を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２についての計算値：４４８．１６６６、実測値：４４９．１７５２（Ｍ＋Ｈ）
【０２３１】
実施例２２：Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−７−（シクロプロピルメチル）−６−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２３：Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−７−（シクロプロピルメチル）−６−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
【０２３２】
工程Ａ：５−ブロモ−４−クロロ−７−（シクロプロピルメチル）−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
調製物１ｂ ６５mg（０．２５mmol）を、乾燥ＴＨＦ １mL中に溶解し、次に、シクロプロパンメタノール ４０μL（０．５mmol）及びシアノメチレントリブチルホスホラン溶液０．５mL（０．５mmol、トルエン中 １M）を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−４−クロロ−７−（シクロプロピルメチル）−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.54 (s, 1H), 4.18 (d, 2H), 2.94 (q, 2H), 1.29 (t, 3H), 1.24-1.14 (m, 1H), 0.60-0.51 (m, 2H), 0.51-0.43 (m, 2H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１４．０
【０２３３】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−７−（シクロプロピルメチル）−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸
一般手順ＩＩＩ、並びに適切な４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として５−ブロモ−４−クロロ−７−（シクロプロピルメチル）−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−７−（シクロプロピルメチル）−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.05 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 3H), 6.34 (d, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.05 (d, 2H) 3.29 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.78 (q, 2H), 1.28-1.20 (m, 1H), 1.16 (t, 3H), 0.47-0.42 (m, 2H), 0.42-0.37 (m, 2H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４３．０
【０２３４】
工程Ｃ：実施例２２及び２３
一般手順Ｉｖａ、並びに適切な５−ブロモ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−７−（シクロプロピルメチル）−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸及び適切なボロン酸誘導体として調製物３ｃを用いて、実施例２２を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ２についての計算値：４８８．１９７９、実測値：４８９．２０６４（Ｍ＋Ｈ）。実施例２３を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ２についての計算値：４８８．１９７９、実測値：４８９．２０４８（Ｍ＋Ｈ）
【０２３５】
実施例２４：Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチル−７−（プロパ−２−エン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２５：Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチル−７−（プロパ−２−エン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
【０２３６】
工程Ａ：７−アリル−５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
調製物１ｂ ６５mg（０．２５mmol）を、乾燥ＴＨＦ １mL中に溶解し、次に、アリル−アルコール ３４μL（０．５mmol）及びシアノメチレントリブチルホスホラン溶液０．５mL（０．５mmol、トルエン中 １M）を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−アリル−５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.57 (s, 1H), 6.02-5.90 (m, 1H), 5.25-5.16 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 3H), 2.87 (q, 2H), 1.26 (t, 3H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３００．０
【０２３７】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−［［７−アリル−５−ブロモ−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸
一般手順ＩＩＩ、並びに適切な４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として７−アリル−５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、（２Ｒ）−２−［［７−アリル−５−ブロモ−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.06 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 6.35 (d, 1H), 6.01-5.89 (m, 1H), 5.10 (dd, 1H), 5.01-4.93 (m, 1H), 4.87-4.73 (m, 3H), 3.29 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.70 (q, 2H), 1.12 (t, 3H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２９．０
【０２３８】
工程Ｃ：実施例２４及び２５
一般手順Ｉｖａ、並びに適切な５−ブロモ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として（２Ｒ）−２−［［７−アリル−５−ブロモ−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸及び適切なボロン酸誘導体として調製物３ｃを用いて、実施例２４を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ２についての計算値：４７４．１８２３、実測値：４７５．１９０８。実施例２５を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ２７Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ２についての計算値：４７４．１８２３、実測値：４７５．１９０９
【０２３９】
実施例２６：Ｎ−［７−（ブタ−２−イン−１−イル）−（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２７：Ｎ−［７−（ブタ−２−イン−１−イル）−（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
【０２４０】
工程Ａ：５−ブロモ−７−ブタ−２−イニル−４−クロロ−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２−ブチン−１−オール ３７μＬ（０．５mmol）、ＰＰｈ３ １３１mg（０．５mmol）及び調製物１ｂ ６６mg（０．２５mmol）を、Ｎ２雰囲気下で乾燥ＴＨＦ ２．５mL中に溶解し、０℃まで冷却した。次に、ＤＥＡＤ ２３０μL（０．５mmol、トルエン中 ４０％）を滴下して加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで４０℃で撹拌した。次に、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−７−ブタ−２−イニル−４−クロロ−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.59 (s, 1H), 5.03 (q, 2H), 2.99 (q, 2H), 1.77 (t, 3H), 1.33 (t, 3H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１２．０
【０２４１】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−［（５−ブロモ−７−ブタ−２−イニル−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フェニル−プロパン酸
一般手順ＩＩＩ、並びに適切な４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として５−ブロモ−７−ブタ−２−イニル−４−クロロ−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、（２Ｒ）−２−［（５−ブロモ−７−ブタ−２−イニル−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フェニル−プロパン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.25 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 3H), 6.45 (d, 1H), 5.02-4.96 (m, 2H), 4.93 (q, 1H), 3.30 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.80 (q, 2H), 1.74 (t, 3H), 1.19 (t, 3H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１．０
【０２４２】
工程Ｃ：実施例２６及び２７
一般手順Ｉｖａ、並びに適切な５−ブロモ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として（２Ｒ）−２−［（５−ブロモ−７−ブタ−２−イニル−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フェニル−プロパン酸及び適切なボロン酸誘導体として調製物３ｃを用いて、実施例２６を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ２についての計算値：４８６．１８２３、実測値：４８７．１８９３（Ｍ＋Ｈ）。実施例２７を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ２についての計算値：４８６．１８２３、実測値：４８７．１８９３（Ｍ＋Ｈ）
【０２４３】
実施例２８：Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２９：Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
【０２４４】
工程Ａ：５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
トリフルオロエタノール ７２μL（１mmol）、ＰＰｈ３２６２mg（１mmol）及び調製物１ｂ １３０mg（０．５mmol）を、Ｎ２雰囲気下、乾燥ＴＨＦ ５mL中に溶解し、０℃まで冷却した。次に、ＤＥＡＤ ４６０μL（０．５mmol、トルエン中 ４０％）を滴下して加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで４０℃で撹拌した。次に、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.62 (s, 1H), 4.90 (q, 2H), 2.94 (q, 2H), 1.28 (t, 3H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４２．０
【０２４５】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−エチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸
一般手順ＩＩＩ、並びに適切な４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−エチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.11 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 6.44 (d, 1H), 5.12 (q, 2H), 5.00-4.93 (m, 1H), 3.30 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.78 (q, 2H), 1.14 (t, 3H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１．０
【０２４６】
工程Ｃ：実施例２８及び２９
一般手順Ｉｖａ、並びに適切な５−ブロモ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−エチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸及び適切なボロン酸誘導体として調製物３ｃを用いて、実施例２８を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２についての計算値：５１６．１５４０、実測値：５１７．１６２４（Ｍ＋Ｈ）。実施例２９を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２についての計算値：５１６．１５４０、実測値：５１７．１６０６（Ｍ＋Ｈ）
【０２４７】
実施例３０：Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−７−（２−シクロペンチルエチル）−６−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例３１：Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−７−（２−シクロペンチルエチル）−６−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
【０２４８】
工程Ａ：５−ブロモ−４−クロロ−７−（２−シクロペンチルエチル）−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２−シクロペンチルエタノール １２４μL（１mmol）、ＰＰｈ３２６２mg（１mmol）及び調製物１ｂ １３０mg（０．５mmol）を、Ｎ２雰囲気下で乾燥ＴＨＦ ５mL中に溶解し、０℃まで冷却した。次に、ＤＥＡＤ ４６０μL（０．５mmol、トルエン中 ４０％）を滴下して加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで４０℃で撹拌した。次に、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−４−クロロ−７−（２−シクロペンチルエチル）−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.55 (s, 1H), 4.31-4.20 (m, 2H), 2.89 (q, 2H), 1.91-1.72 (m, 5H), 1.69-1.57 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 1.23-1.05 (m, 2H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６．０
【０２４９】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−７−（２−シクロペンチルエチル）−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸
一般手順ＩＩＩ、並びに適切な４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として５−ブロモ−４−クロロ−７−（２−シクロペンチルエチル）−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−７−（２−シクロペンチルエチル）−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.04 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 3H), 6.32 (d, 1H), 5.00-4.92 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.29 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.74 (q, 2H), 1.79-1.70 (m, 3H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.15 (t, 3H), 1.12-1.01 (m, 2H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８５．２
【０２５０】
工程Ｃ：実施例３０及び３１
一般手順Ｉｖａ、並びに適切な５−ブロモ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−７−（２−シクロペンチルエチル）−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸及び適切なボロン酸誘導体として調製物３ｃを用いて、実施例３０を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ２についての計算値：５３０．２４４９、実測値：５３１．２５２８（Ｍ＋Ｈ）。実施例３１を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ２についての計算値：５３０．２４４９、実測値：５３１．２５４７（Ｍ＋Ｈ）
【０２５１】
実施例３２：Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチル−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例３３：Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチル−７−（ナフタレン−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
【０２５２】
工程Ａ：５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−７−（１−ナフチルメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
１−ナフタレンメタノール １５８mg（１mmol）、ＰＰｈ３２６２mg（１mmol）及び調製物１ｂ １３０mg（０．５mmol）を、Ｎ２雰囲気下で乾燥ＴＨＦ ５mL中に溶解し、０℃まで冷却した。次に、ＤＥＡＤ ４６０μL（０．５mmol、トルエン中 ４０％）を滴下して加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで４０℃で撹拌した。次に、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−７−（１−ナフチルメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.58 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.66-7.54 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.03 (s, 2H), 2.76 (q, 2H), 1.08 (t, 3H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４００．０
【０２５３】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−エチル−７−（１−ナフチルメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸
一般手順ＩＩＩ、並びに適切な４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−７−（１−ナフチルメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−エチル−７−（１−ナフチルメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.14 (br s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.66-7.56 (m, 2H), 7.37-7.20 (m, 6H), 6.48 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.99 (q, 1H), 3.33 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.62 (q, 2H), 0.89 (t, 3H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２９．０
【０２５４】
工程Ｃ：実施例３２及び３３
一般手順Ｉｖａ、並びに適切な５−ブロモ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−エチル−７−（１−ナフチルメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸及び適切なボロン酸誘導体として調製物３ｃを用いて、実施例３２を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ２についての計算値：５７４．２１３６、実測値：５７５．２２１１（Ｍ＋Ｈ）。実施例３３を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ２についての計算値：５７４．２１３６、実測値：５７５．２２０３（Ｍ＋Ｈ）
【０２５５】
実施例３４：Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチル−７−（４−メトキシベンジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例３５：Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチル−７−（４−メトキシベンジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
【０２５６】
工程Ａ：５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−７−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−メトキシベンジルアルコール １３８mg（１mmol）、ＰＰｈ３２６２mg（１mmol）及び調製物１ｂ １３０mg（０．５mmol）を、Ｎ２雰囲気下で乾燥ＴＨＦ ５mL中に溶解し、０℃まで冷却した。次に、ＤＥＡＤ ４６０μL（０．５mmol、トルエン中 ４０％）を滴下して加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで４０℃で撹拌した。次に、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−７−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０．０
【０２５７】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−エチル−７−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸
一般手順ＩＩＩ、並びに適切な４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−７−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−エチル−７−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.07 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.33-7.17 (m, 5H), 7.03 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.37 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.99 (q, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.31 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.65 (q, 2H), 0.91 (t, 3H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０８．８
【０２５８】
工程Ｃ：実施例３４及び３５
一般手順Ｉｖａ、並びに適切な５−ブロモ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−エチル−７−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸及び適切なボロン酸誘導体として調製物３ｃを用いて、実施例３４を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ３についての計算値：５５４．２０８５、実測値：５５５．２１７６（Ｍ＋Ｈ）。実施例３５を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ３についての計算値：５５４．２０８５、実測値：５５５．２１４０（Ｍ＋Ｈ）
【０２５９】
実施例３６：Ｎ−［７−ベンジル−（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例３７：Ｎ−［７−ベンジル−（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｖａ、並びに適切な５−ブロモ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製物６及び適切なボロン酸誘導体として調製物３ｃを用いて、実施例３６を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ２についての計算値：５２４．１９７９、実測値：５２５．２０４８（Ｍ＋Ｈ）。実施例３７を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ２についての計算値：５２４．１９７９、実測値：５２５．２０６４（Ｍ＋Ｈ）
【０２６０】
実施例３８：Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチル−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例３９：Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチル−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
【０２６１】
工程Ａ：５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−７−イソプロピル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２−プロパノール ７６μL（１mmol）、ＰＰｈ３２６２mg（１mmol）及び調製物１ｂ １３０mg（０．５mmol）を、Ｎ２雰囲気下で乾燥ＴＨＦ ５mL中に溶解し、０℃まで冷却した。次に、ＤＥＡＤ ４６０μL（０．５mmol、トルエン中 ４０％）を滴下して加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで４０℃で撹拌した。次に、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−７−イソプロピル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.53 (s, 1H), 4.71 (sp, 1H), 2.92 (q, 2H), 1.72 (d, 6H), 1.25 (t, 3H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０２．０
【０２６２】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−［（５−ブロモ−６−エチル−７−イソプロピル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フェニル−プロパン酸
一般手順ＩＩＩ、並びに適切な４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−７−イソプロピル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、（２Ｒ）−２−［（５−ブロモ−６−エチル−７−イソプロピル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フェニル−プロパン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.04 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.35-7.17 (m, 5H), 6.33 (d, 1H), 4.95 (q, 1H), 4.64 (sp, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 2.76 (q, 2H), 1.59 (d, 6H), 1.11 (t, 3H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３１．２
【０２６３】
工程Ｃ：実施例３８及び３９
一般手順Ｉｖａ、並びに適切な５−ブロモ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として（２Ｒ）−２−［（５−ブロモ−６−エチル−７−イソプロピル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フェニル−プロパン酸及び適切なボロン酸誘導体として調製物３ｃを用いて、実施例３８を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ２についての計算値：４７６．１９７９、実測値：４７７．２０５７（Ｍ＋Ｈ）。実施例３９を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ２についての計算値：４７６．１９７９、実測値：４７７．２０６３（Ｍ＋Ｈ）
【０２６４】
実施例４０：（２Ｒ）−２−［（７−ベンジル−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
【０２６５】
工程Ａ：７−ベンジル−５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ＮａＨ ２５５mg（６．３８mmol）及び乾燥ＴＨＦ ５０mLを、Ｎ２雰囲気下で５０mLのシュレンク管内に入れ、スラリーを０℃まで冷却した。次に、調製物１ｂ １．７９２ｇ（５．８mmol）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、臭化ベンジル ７７３μL（６．３８mmol）を加え、混合物を室温に至るまで放温し、そして、更なる変換が観察されなくなるまで撹拌した。次に、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−ベンジル−５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.58 (s, 1H), 7.35-7.20 (m, 3H), 7.10-6.96 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 2.78 (q, 2H), 1.05 (t, 3H)
【０２６６】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−（７−ベンジル−５−ブロモ−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
７−ベンジル−５−ブロモ−４−クロロ−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン １．６３９ｇ（４．６７mmol）を、乾燥ＤＭＳＯ ４７mL中に溶解し、次に、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル ２．９４８ｇ（１６．４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ７．２３４ｇ（２２．２mmol）を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、Ｎ２雰囲気下、１００℃で撹拌した。次に、それを水及びブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びｉＰｒ２Ｏを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−（７−ベンジル−５−ブロモ−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.29 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.36-7.19 (m, 6H), 7.06-6.96 (m, 2H), 5.60 (dd, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.41-3.28 (m, 2H), 2.72 (q, 2H), 1.03 (t, 3H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４．２
【０２６７】
工程Ｃ：（２Ｒ）−２−［７−ベンジル−（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−ヒドロキシフェニル（hydroxphenyl）］−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
（２Ｒ）−２−（７−ベンジル−５−ブロモ−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル １．２０ｇ（２．４３mmol）、調製物３ａ １．９８ｇ（７．２１mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２１１０mg（０．４９mmol）、ブチル−ジアダマンチルホスフィン ３５０mg（０．９８mmol）及び１M ＴＢＡＯＨ水溶液７．３５mLのＤＭＥ（１８mL）中混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、ＭＷ照射下、１００℃で加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。水を濾液に加え、それをｐＨ＝４に酸性化し、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。
【０２６８】
残留物を、更なる変換が観察されなくなるまで、ＭｅＯＨ １０mL及び濃Ｈ２ＳＯ４４０μLの混合物中で加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を水で希釈し、ｐＨを５にセットし、そして、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［７−ベンジル−（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−ヒドロキシフェニル］−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルを、後に溶離するジアステレオマーとして得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.14 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.17-7.07 (m, 4H), 7.05 (d, 2H), 6.98 (dd, 1H), 6.64 (d, 2H), 5.60 (d, 1H), 5.51 (d, 1H),  5.43 (dd, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.00 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 0.84 (t, 3H)
【０２６９】
工程Ｄ：実施例４０
（２Ｒ）−２−［７−ベンジル−（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−ヒドロキシフェニル］−６−エチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル １３９mg（０．２５mmol）、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピペラジン ７２mg（０．５０mmol）及びレジンが結合したＰＰｈ３１６６mg（０．５mmol）を、Ｎ２雰囲気下で乾燥トルエン ３mL中に溶解し、次に、ＤＴＡＤ １１５mg（０．５mmol）を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで５０℃で撹拌した。次に、混合物をＤＣＭで希釈し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を、ＭｅＯＨ １０mL中に溶解し、次に、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ５００mgを加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで５０℃で撹拌した。混合物をブラインで希釈し、１M ＨＣｌ水溶液で中和し、そして、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例４０を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３８Ｈ４２ＣｌＮ５Ｏ４についての計算値：６６７．２９２５、実測値：６６８．２９９２（Ｍ＋Ｈ）
【０２７０】
実施例４１：Ｎ−［６−ブロモ−７−（ブタ−３−エン−１−イル）−（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例４２：Ｎ−［６−ブロモ−７−（ブタ−３−エン−１−イル）−（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
【０２７１】
工程Ａ：７−ブタ−３−エニル−４−クロロ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン ５．０ｇ（１７mmol）、Ｋ２ＣＯ３ ２．８４２ｇ（２０．５７mmol）、４−ブロモ−１−ブテン ２．１５mL（２０．５７mmol）及び乾燥ＤＭＦ ２６mLを、更なる変換が観察されなくなるまで、Ｎ２雰囲気下、室温で撹拌した。次に、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−ブタ−３−エニル−４−クロロ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.62 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.82-5.69 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.04 (dd, 1H), 4.33 (t, 2H), 2.60 (q, 2H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３４．０
【０２７２】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−［（７−ブタ−３−エニル−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フェニル−プロパン酸
一般手順ＩＩＩ、並びに適切な４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として７−ブタ−３−エニル−４−クロロ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、（２Ｒ）−２−［（７−ブタ−３−エニル−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フェニル−プロパン酸を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.32 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.80-5.67 (m, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 5.04-5.00 (s, 1H), 4.94-4.85 (m, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.51 (dd, 1H), 3.30 (dd, 1H), 2.54 (q, 2H)
【０２７３】
工程Ｃ：（２Ｒ）−２−［［７−ブタ−３−エニル−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸
一般手順ＩＶｂ、並びに適切な５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として（２Ｒ）−２−［（７−ブタ−３−エニル−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フェニル−プロパン酸及び適切なボロン酸誘導体として調製物３ｃを用いて、（２Ｒ）−２−［［７−ブタ−３−エニル−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.86 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.55-7.43 (m, 1H), 7.33-6.95 (m, 6H), 6.89-6.80 (m, 2H), 5.84-5.40 (m, 1H), 5.08-4.93 (m, 3H), 4.84 (br s, 1H), 4.37-4.15 (m, 2H), 3.16 (d, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.56 (q, 2H), 2.22-2.04 (s, 3H)。
【０２７４】
工程Ｄ：実施例４１及び４２
（２Ｒ）−２−［［７−ブタ−３−エニル−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸 ５１２mg（１mmol）を、乾燥ＤＭＦ ４．５mL中に溶解し、ＮＢＳ １８７mg（１mmol）を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例４１を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ２６Ｈ２４ＢｒＣｌＮ４Ｏ２についての計算値：５３８．０７７１、実測値：５４１．０８３１（Ｍ＋Ｈ）。実施例４２を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ２６Ｈ２４ＢｒＣｌＮ４Ｏ２についての計算値：５３８．０７７１、実測値：５４１．０８３５（Ｍ＋Ｈ）
【０２７５】
実施例４３：Ｎ−［６−ブロモ−（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−７−（プロパ−２−エン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例４４：Ｎ−［６−ブロモ−（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−７−（プロパ−２−エン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
【０２７６】
工程Ａ：７−アリル−４−クロロ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン １７６．５mg（０．６mmol）、Ｋ２ＣＯ３ １００．７mg（０．７３mmol）、臭化アリル ６３μL（０．７３mmol）及び乾燥ＤＭＦ １mLを、更なる変換が観察されなくなるまで、Ｎ２雰囲気下、室温で撹拌した。次に、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−アリル−４−クロロ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２０．０
【０２７７】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−［（７−アリル−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フェニル−プロパン酸
一般手順ＩＩＩ、並びに適切な４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として７−アリル−４−クロロ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、（２Ｒ）−２−［（７−アリル−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フェニル−プロパン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.09 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34-7.18 (m, 5H), 6.52 (bd, 1H), 6.05-5.90 (m, 1H), 5.15 (dd, 1H), 5.07-4.94 (m, 2H), 4.74 (d, 2H), 3.38 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９．０
【０２７８】
工程Ｃ：（２Ｒ）−２−［［７−アリル−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸
一般手順ＩＶｂ、並びに適切な５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として（２Ｒ）−２−［（７−アリル−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フェニル−プロパン酸及び適切なボロン酸誘導体として調製物３ｃを用いて、（２Ｒ）−２−［［７−アリル−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.59-7.42 (br, 1H), 7.31-7.10 (m, 6H), 6.91-6.81 (br, 2H), 6.12-5.98 (m, 1H), 5.16 (dd, 1H), 5.09-4.96 (m, 2H), 4.90-4.76 (br, 3H), 3.17 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.23-2.04 (br s, 3H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４７．０
【０２７９】
工程Ｄ：実施例４３及び４４
（２Ｒ）−２−［［７−アリル−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸 ４４７mg（１mmol）を、乾燥ＤＭＦ ４．５mL中に溶解し、ＮＢＳ １８７mg（１mmol）を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例４３を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ２５Ｈ２２ＢｒＣｌＮ４Ｏ２についての計算値：５２４．０６１５、実測値：５２５．０６７５（Ｍ＋Ｈ）。実施例４４を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ２５Ｈ２２ＢｒＣｌＮ４Ｏ２についての計算値：５２４．０６１５、実測値：５２５．０６７４（Ｍ＋Ｈ）
【０２８０】
実施例４５：（２Ｒ）−２−［（７−ベンジル−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
【０２８１】
工程Ａ：７−ベンジル−４−クロロ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン １．６８ｇ（６mmol）、ベンジルアルコール １．２４mL（１２mmol）、ＰＰｈ３ ３．１４４ｇ（１２mmol）及び乾燥ＴＨＦ ６０mLを、Ｎ２雰囲気下で０℃まで冷却し、次に、ＤＥＡＤ溶液５．５mL（１２mmol、トルエン中 ４０％）を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで４０℃で撹拌した。次に、混合物を水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−ベンジル−４−クロロ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.67 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.28 (d, 2H), 5.47 (s, 2H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３６９．９
【０２８２】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−（７−ベンジル−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
１当量の７−ベンジル−４−クロロ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、３当量の（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル、３当量のＣｓ２ＣＯ３及び乾燥ＤＭＳＯ（６mL/mmol）を、更なる変換が観察されなくなるまで１００℃で撹拌した。混合物を１M ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−（７−ベンジル−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５１４．１
【０２８３】
工程Ｃ：実施例４５
一般手順ＩＶｂ、並びに適切な５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として（２Ｒ）−２−（７−ベンジル−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル及び適切なボロン酸誘導体として調製物３ｂを用いて、（２Ｒ）−２−［７−ベンジル−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルを得た。それを、ジオキサン：水（１：１）（２０mL/mmol）中に溶解し、１０当量のＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏを加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、２M ＨＣｌ水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例４５を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３６Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ４についての計算値：６３９．２６１２、実測値：６４０．２６５４（Ｍ＋Ｈ）
【０２８４】
実施例４６：Ｎ−［５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］ピロリジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
実施例４３と４４の１：１混合物 ２１０mg（２つのジアステレオマーの混合物、０．４mmol）を、ＭｅＯＨ ３mL中に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４ ７０μL（１．２mmol）を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。次に、それを乾燥ＴＨＦ（６mL/mmol）中に溶解し、０℃まで冷却した。５当量の９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン溶液（ＴＨＦ中 ０．５Ｍ）を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、２０当量の２M ＮａＯＨ水溶液及び２０mol％ ＰｄＣｌ２×ｄｐｐｆを加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで８０℃で撹拌した。次に、それをＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液の層を分離し、水層を２M ＨＣｌ水溶液でｐＨ ３に酸性化し、次に、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例４６をジアステレオマーの混合物として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ２についての計算値：４４６．１５１０、実測値：４４７．１５９及び４４７．１５９１（Ｍ＋Ｈ）
【０２８５】
実施例４７：Ｎ−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例４８：Ｎ−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
実施例４１と４２の１：１混合物 １．２９ｇ（２つのジアステレオマーの混合物、２．３mmol）を、ＭｅＯＨ １０mL中に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４０．４mL（６．９mmol）を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。次に、それを乾燥ＴＨＦ（６mL/mmol）中に溶解し、０℃まで冷却した。５当量の９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン溶液（ＴＨＦ中 ０．５Ｍ）を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、２０当量の２M ＮａＯＨ水溶液及び２０mol％ ＰｄＣｌ２×ｄｐｐｆを加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで８０℃で撹拌した。次に、それをＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液の層を分離し、水層を２M ＨＣｌ水溶液でｐＨ ３に酸性化し、次に、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例４７を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２についての計算値：４６０．１６６６、実測値：４６１．１７４７（Ｍ＋Ｈ）。実施例４８を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２についての計算値：４６０．１６６６、実測値：４６１．１７５２（Ｍ＋Ｈ）
【０２８６】
実施例４９：（２Ｒ）−２−｛［（３Ｓａ）−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−２−エチル−１−ベンゾチオフェン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
及び
実施例５０：（２Ｒ）−２−｛［（３Ｒａ）−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−２−エチル−１−ベンゾチオフェン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
【０２８７】
工程Ａ：（２Ｒ）−２−（２−エチルベンゾチオフェン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸 ２７０mg（１．６３mmol）、ＣｕＩ ４０mg（０．２１mmol）及びＣｓ２ＣＯ３３２５mg（１mmol）を、スクリューキャップ及びゴム製セプタムを備えた７mLのバイアル内に測った。バイアルをアルゴンでパージし、乾燥ＤＭＦ ５mL及び２−エチル−４−ヨード−ベンゾ［ｂ］チオフェン ２８８mg（１mmol）をシリンジにより加えた。混合物を、暗所で１１０℃にて２０時間撹拌した。全ての更なる工程を、暗所で又は赤色光で実施した。水１０mLを加え、２M ＨＣｌ水溶液でｐＨを３にセットした。次に、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣプレート（シリカ層、トルエン：ＡｃＯＨ ９：１ 溶離剤）により精製して、（２Ｒ）−２−（２−エチルベンゾチオフェン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.53 (br s, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.30 (t, 2H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.07 (br, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.98 (dd, 1H), 3.29 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.89 (q, 2H), 1.30 (t, 3H)
【０２８８】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−（２−エチルベンゾチオフェン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
（２Ｒ）−２−（２−エチルベンゾチオフェン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸 １．４３４ｇ（４．３９mmol）を、ＭｅＯＨ ２０mL中に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４２０μLを加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで８０℃で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次に、水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、そして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｒ）−２−（２−エチルベンゾチオフェン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.46-7.33 (m, 5H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.16 (bd, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.99 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.46-3.32 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 2H), 1.42 (t, 3H)
【０２８９】
工程Ｃ：（２Ｒ）−２−（２−エチル−３−ヨード−ベンゾチオフェン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
（２Ｒ）−２−（２−エチルベンゾチオフェン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル １．２７８ｇ（３．７５mmol）、Ｉ２ ２．２８４ｇ（９mmol）及びＡｇ２ＳＯ４ ２．５ｇ（８mmol）を、ＥｔＯＨ １０mL中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−（２−エチル−３，７−ジヨード−ベンゾチオフェン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル ８６０mgを得、それをＴＨＦ ２０mL中に溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃ １５０mgを加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで４barのＨ２雰囲気下、室温で撹拌した。次に、それをＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−（２−エチル−３−ヨード−ベンゾチオフェン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.53 (d, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 5.33 (dd, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.43 (dd, 1H), 3.32 (dd, 1H), 2.94-2.85 (m, 2H), 1.25 (t, 3H)
【０２９０】
工程Ｄ：実施例４９及び５０
（２Ｒ）−２−（２−エチル−３−ヨード−ベンゾチオフェン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル ３２０mg（０．６８６mmol）及び調製物３ａ ３６８mg（１．３７mmol）を、Ｎ２雰囲気下で２−Ｍｅ−ＴＨＦ ４mL中に溶解し、次に、ＴＢＡＯＨ溶液１．３７mL（１．３７mmol、ＴＨＦ中 １M）及びＡｔａＰｈｏｓ ４９mg（０．０６９mmol）を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで密閉したバイアル中にて９０℃で撹拌した。次に、それをＤＣＭ ３０mLで希釈し、１M ＨＣｌ水溶液１０mLで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、次に、ＭｅＯＨ ５mL中に溶解した。ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １００mgを加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで５０℃で撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、１M ＨＣｌ水溶液で中和し、そして、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例４９を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＯ４Ｓについての計算値：４６６．１００６、実測値：４６５．０９５６（Ｍ−Ｈ）。実施例５０を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＯ４Ｓについての計算値：４６６．１００６、実測値：４６５．０９７１（Ｍ−Ｈ）
【０２９１】
実施例５１：（２Ｒ）−２−［（（３Ｓａ）−３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エチル−１−ベンゾチオフェン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
【０２９２】
工程Ａ：（２Ｒ）−２−［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−２−エチル−ベンゾチオフェン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
実施例４９ １４０mg（０．３mmol）を、ＭｅＯＨ ３mL中に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４５０μLを加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで８０℃で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、そして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−２−エチル−ベンゾチオフェン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.02 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.23-7.12 (m, 4H), 7.02 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.89-6.86 (m, 2H), 6.62 (d, 1H), 5.01 (dd, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.72 (dd, 1H), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.38 (dd, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)
【０２９３】
工程Ｂ：実施例５１
（２Ｒ）−２−［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−２−エチル−ベンゾチオフェン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル ６３mg（０．１３mmol）、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピペラジン ２３mg（０．１５６mmol）及びＰＰｈ３４１mg（０．１５６mmol）を、Ｎ２雰囲気下で乾燥ＴＨＦ ２mL中に溶解し、次に、ＤＴＡＤ ３６mg（０．１５６mmol）を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで５０℃で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を、ＭｅＯＨ ５mL中に溶解し、次に、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １００mgを加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで５０℃で撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、１M ＨＣｌ水溶液で中和し、そして、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例５１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ４Ｓについての計算値：５９２．２１６３、実測値：５９３．２２３８（Ｍ＋Ｈ）
【０２９４】
実施例５２：（２Ｒ）−２−｛［（３Ｒａ）−３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾチオフェン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
及び
実施例５３：（２Ｒ）−２−｛［（３Ｓａ）−３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾチオフェン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
【０２９５】
工程Ａ：Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸（３−ブロモフェニル）
３−ブロモフェノール ５．０ｇ（２８．９mmol）及びジエチルカルバモイルクロリド ４．３１ｇ（３１．８mmol）を、ピリジン ５０mL中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで１００℃で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸（３−ブロモフェニル）を得た。ＭＳ（ＥＩ、７０eV） ｍ／ｚ（％相対強度、［イオン］）：５６（９）、７２（４２）、１００（１００）、１７４（４）、１７６（４）、２７１（４、［Ｍ＋］）、２７３（４、［Ｍ＋］）
【０２９６】
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸（３−ブロモ−２−ヨード−フェニル）
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸（３−ブロモフェニル） ２．７２ｇ（１０mmol）を、Ｎ２雰囲気下で乾燥ＴＨＦ ５０mL中に溶解し、−７８℃まで冷却した。ＬＤＡ溶液６mL（１２mmol、ＴＨＦ、ヘプタン、エチルベンゼン中 ２M）を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、Ｉ２ ３．１８ｇ（１２．５mmol）を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に、それを室温に至るまで放温し、次に、混合物を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸（３−ブロモ−２−ヨード−フェニル）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.60 (dd, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.17 (dd, 1H), 3.47 (q, 2H), 3.31 (q, 2H), 1.27 (t, 3H), 1.14 (t, 3H)
【０２９７】
工程Ｃ：Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸［３−ブロモ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸（３−ブロモ−２−ヨード−フェニル） ２．６０ｇ（６．５３mmol）、１−エチニル−４−フルオロベンゼン ８６３mg（７．１９mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２２２９mg（０．３３mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）１３０mg（０．６５mmol）及びジエチルアミン １．４３ｇ（１９．６mmol）を、乾燥ＤＭＦ ２５mL中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで５０℃で撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸［３−ブロモ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］を得た。ＭＳ（ＥＩ、７０eV） ｍ／ｚ（％相対強度、［イオン］）：５６（２）、７２（３５）、１００（１００）、２６１（２）、２６３（２）、３８９（２、［Ｍ＋］）、３９１（２、［Ｍ＋］）
【０２９８】
工程Ｄ：Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸［２−［２−（４−フルオロフェニル）エチニル］−３−メチルスルファニル−フェニル］
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸［３−ブロモ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］ ２．５ｇ（６．５６mmol）を、乾燥ＴＨＦ ６５mL中に溶解し、−７８℃まで冷却し、次に、ｎＢｕＬｉ溶液４．３mL（６．８８mmol、ヘキサン中 １．６M）を加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、Ｓ２Ｍｅ２ ７４２mg（７．８７mmol）を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に、それを室温に至るまで放温した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸［２−［２−（４−フルオロフェニル）エチニル］−３−メチルスルファニル−フェニル］を得た。ＭＳ（ＥＩ、７０eV） ｍ／ｚ（％相対強度、［イオン］）：５６（２）、７２（４６）、１００（１００）、３４２（４０）、３５７（１、［Ｍ＋］）
【０２９９】
工程Ｅ： Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸［２−（４−フルオロフェニル）−３−ヨード−ベンゾチオフェン−４−イル］
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸 ２−［２−（４−フルオロフェニル）エチニル］−３−メチルスルファニル−フェニル］ １１００mg（３．０８mmol）及びＩ２ ９３７mg（３．７mmol）を、ＤＣＭ ２０mL中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、混合物を１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸［２−（４−フルオロフェニル）−３−ヨード−ベンゾチオフェン−４−イル］を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.74 (dd, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 3.60 (q, 2H), 3.46 (q, 2H), 1.36 (t, 3H), 1.26 (t, 3H)
ＭＳ（ＥＩ、７０ eV）ｍ／ｚ（％相対強度、［イオン］）：７２（４２）、１００（１００）、１７０（１６）、３４２（３７）、３６９（５）、４６９（１、［Ｍ＋］）
【０３００】
工程Ｆ：Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸［３−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾチオフェン−４−イル］
１当量のＮ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸［２−（４−フルオロフェニル）−３−ヨード−ベンゾチオフェン−４−イル］、２当量の調製物３ｂ、２当量のＣｓ２ＣＯ３、０．１当量のＡｔａｐｈｏｓ、及びＴＨＦ：水 ３：１（１０mL/mmol  ベンゾチオフェン誘導体）を、更なる変換が観察されなくなるまで、Ｎ２雰囲気下、７０℃で撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸［３−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾチオフェン−４−イル］を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１０．２
【０３０１】
工程Ｇ：３−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾチオフェン−４−オール
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸［３−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾチオフェン−４−イル］ １．８ｇ（３mmol）を、ＥｔＯＨ ８０mL中に溶解し、ＮａＯＨ １．２ｇ（３０mmol）を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで８０℃で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾチオフェン−４−オールを得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１１．２
【０３０２】
工程Ｈ：実施例５２及び５３
３−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾチオフェン−４−オール ４７０mg（０．９２mmol）、調製物２ｄ１．１２ｇ（２．７６mmol）及びＰＰｈ３７２６mg（２．７６mmol）を、乾燥トルエン １０mL中に溶解し、次に、ＤＴＡＤ ６３５mg（２．７６mmol）を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで５０℃で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。形成された中間体を、ジオキサン：水（１：１）１０mL中に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ４００mgを加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。それを２M ＨＣｌ水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例５２を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ  Ｃ４９Ｈ４６ＣｌＦＮ４Ｏ６Ｓについての計算値：８７２．２８１１、実測値：４３７．１４５７（Ｍ＋２Ｈ）。実施例５３を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ  Ｃ４９Ｈ４６ＣｌＦＮ４Ｏ６Ｓについての計算値：８７２．２８１１、実測値：４３７．１４９１（Ｍ＋２Ｈ）
【０３０３】
実施例５４：２−ベンジル−３−［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−２−エチル−１−ベンゾチオフェン−４−イル］プロパン酸
【０３０４】
工程Ａ：（Ｚ）−２−ベンジル−３−（２−エチルベンゾチオフェン−４−イル）プロパ−２−エン酸メチル
２−エチル−４−ヨード−ベンゾ［ｂ］チオフェン ５７６mg（２mmol）、２−ベンジルアクリル酸メチル ７１７mg（４mmol）、ＴＥＡ ５５６μL（４mmol）及びＰｄＣｌ２ ２４mg（０．１mmol）を、ＤＭＦ １０mL中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまでＭＷ反応器中、１３０℃で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル （Ｚ）−２−ベンジル−３−（２−エチルベンゾチオフェン−４−イル）プロパ−２−エノアートを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)ジアステレオマーの比  １．００／０．７７＝多い方／少ない方、δ: 8.06-8.28 (s, 1H), 7.68-7.76 (d, 1H), 7.44-6.98 (m, 8H), 4.25-3.93 (s, 2H), 3.78-3.82 (s, 3H), 2.97-2.99 (q, 2H), 1.41-1.43 (t, 3H)
【０３０５】
工程Ｂ：２−ベンジル−３−（２−エチルベンゾチオフェン−４−イル）プロパン酸メチル
（Ｚ）−２−ベンジル−３−（２−エチルベンゾチオフェン−４−イル）プロパ−２−エン酸メチル ４３２mg（１．２８mmol）、１０％ Ｐｄ／Ｃ １３７mg、ＡｃＯＨ ５mL及びＭｅＯＨ ２０mLを、更なる変換が観察されなくなるまで４barのＨ２雰囲気下、室温で撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ベンジル−３−（２−エチルベンゾチオフェン−４−イル）プロパン酸メチルを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.61 (d, 1H), 7.38-7.05 (m, 7H), 6.80 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 3H), 2.90 (q, 2H), 2.86-2.77 (m, 1H), 1.35 (t, 3H)
【０３０６】
工程Ｃ：２−ベンジル−３−（２−エチル−３−ヨード−ベンゾチオフェン−４−イル）プロパン酸メチル
２−ベンジル−３−（２−エチルベンゾチオフェン−４−イル）プロパン酸メチル ３４６mg（１．０２mmol）、Ｉ２ ３０５mg（１．２mmol）及びＡｇ２ＳＯ４ ４６８mg（１．５mmol）を、ＥｔＯＨ ５mL中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ベンジル−３−（２−エチル−３−ヨード−ベンゾチオフェン−４−イル）プロパン酸メチルを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.67 (dd, 1H), 7.28-7.06 (m, 7H), 4.29-4.17 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.97 (q, 2H), 1.35 (t, 3H)
【０３０７】
工程Ｄ：実施例５４
１当量の２−ベンジル−３−（２−エチル−３−ヨード−ベンゾチオフェン−４−イル）プロパン酸メチル、２当量の調製物３ａ、２当量のＴＢＡＯＨ溶液（水中 １M）、０．１当量のＡｔａｐｈｏｓ及び２−Ｍｅ−ＴＨＦ（５mL/mmol ベンゾチオフェン誘導体）を、更なる変換が観察されなくなるまで、Ｎ２雰囲気下、１００℃で撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。形成された中間体を、ＭｅＯＨ（５mL/mmol ベンゾチオフェン誘導体）中に溶解し、１０当量のＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏを加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。それを２M ＨＣｌ水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、実施例５４を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＯ３Ｓについての計算値：４６４．１２１３、実測値：４６３．１１５８（Ｍ−Ｈ）
【０３０８】
実施例５５：（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒａ）−１−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例５６：（２Ｒ）−２−｛［（１Ｓａ）−１−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
調製物７ｂ ６００mg（０．８６mmol）を、ジオキサン：水（１：１） ２０mL中に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ６００mgを加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、それを水で希釈し、１M ＨＣｌ水溶液で酸性化し、そして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例５５を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ３９ＣｌＦＮ３Ｏ５についての計算値：６７１．２５６２、実測値：６７２．２６１８（Ｍ＋Ｈ）。実施例５６を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ３９ＣｌＦＮ３Ｏ５についての計算値：６７１．２５６２、実測値：６７２．２６５２（Ｍ＋Ｈ）
【０３０９】
実施例５７：（２Ｒ）−２−｛［３−クロロ−（１Ｓａ）−１−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
調製物７ｂ ２４０mg（０．３４mmol）を、ＤＣＭ ３mL中に溶解し、ＮＣＳ ４６mg（０．３４mmol）を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、それを水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。次に、それをジオキサン：水（１：１） ５mL中に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １４０mgを加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、それを水で希釈し、１M ＨＣｌ水溶液で酸性化し、そして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例５７を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３８Ｈ３８Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ５についての計算値：７０５．２１７３、実測値：７０６．２２２７（Ｍ＋Ｈ）
【０３１０】
実施例５８：（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒａ）−１−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（フラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例５９：（２Ｒ）−２−｛［（１Ｓａ）−１−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（フラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
並びに
実施例６０：（２Ｒ）−２−｛［（１Ｓａ）−１−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（５−フルオロフラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
【０３１１】
工程Ａ：４−［７−ベンジルオキシ−２−（５−フルオロ−２−フリル）インドール−１−イル］−２−クロロ−３−メチル−フェノール
調製物７ａ １３６０mg（２mmol）、２−（５−フルオロ−２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン ８４８mg（４mmol）、Ｋ３ＰＯ４２１２３mg（１０mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２４５mg（０．２mmol）及びＳＰｈｏｓ １６４mg（０．４mmol）を、乾燥トルエン ３０mL中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで７５℃で撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次に、ＴＢＡＦ溶液２mL（２mmol、ＴＨＦ中 １M）及びＴＨＦ ２５mLを加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［７−ベンジルオキシ−２−（５−フルオロ−２−フリル）インドール−１−イル］−２−クロロ−３−メチル−フェノールを得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４８．０
【０３１２】
工程Ｂ：７−ベンジルオキシ−１−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（５−フルオロ−２−フリル）インドール
４−［７−ベンジルオキシ−２−（５−フルオロ−２−フリル）インドール−１−イル］−２−クロロ−３−メチル−フェノール ６５０mg（１．０１mmol）、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピペラジン ２８８mg（２mmol）及びＰＰｈ３ ７８６mg（３mmol）を、乾燥トルエン ２０mL中に溶解した。次に、ＤＴＡＤ ６９０mg（３mmol）を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで４５℃で撹拌した。次に、それを減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−ベンジルオキシ−１−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（５−フルオロ−２−フリル）インドールを得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７４．２
【０３１３】
工程Ｃ：１−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２−フリル）インドール−７−オール及び１−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（５−フルオロ−２−フリル）インドール−７−オールの混合物
７−ベンジルオキシ−１−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（５−フルオロ−２−フリル）インドール １３００mg（２．２６mmol）を、ＭｅＯＨ １００mL中に溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃ １００mgを加えた。混合物を、１ｂａｒのＨ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２−フリル）インドール−７−オール（ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６６．２）及び１−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（５−フルオロ−２−フリル）インドール−７−オール（ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８４．２）の７：３混合物を得た。
【０３１４】
工程Ｄ：実施例５８、５９及び６０
１−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（２−フリル）インドール−７−オール及び１−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（５−フルオロ−２−フリル）インドール−７−オールの７：３混合物 ４６５mg（１mmol）、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸エチル ４４９mg（２mmol）及びＰＰｈ３ ７８６mg（３mmol）を、乾燥トルエン １０mL中に溶解した。次に、ＤＴＡＤ ６９１mg（３mmol）を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで４５℃で撹拌した。次に、それを減圧下で濃縮し、残留物を、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次に、それをジオキサン：水（１：１） ５mL中に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １４０mgを加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、それを水で希釈し、１M ＨＣｌ水溶液で酸性化し、そして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例５８を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ６についての計算値：６４３．２４４９、実測値：６４４．２５１２（Ｍ＋Ｈ）。実施例５９を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ６についての計算値：６４３．２４４９、実測値：６４４．２５２１（Ｍ＋Ｈ）。実施例６０を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ３７ＣｌＦＮ３Ｏ６についての計算値：６６１．２３５５、実測値：６６２．２４１１（Ｍ＋Ｈ）
【０３１５】
実施例６１：（２Ｒ）−２−｛［（３Ｒａ）−３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例６２：（２Ｒ）−２−｛［（３Ｓａ）−３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
【０３１６】
工程Ａ：（２Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）−２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）プロパン酸エチル
調製物２ｆ ３０００mg（１３．３８mmol）を、ピリジン １０mL中に溶解し、ＴｓＣｌ ２９３３mg（１５．３８mmol）を０℃で加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を１M クエン酸水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）−２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）プロパン酸エチルを得た。ＭＳ（ＥＩ、７０eV） ｍ／ｚ（％相対強度、［イオン］）：６５（７）、７７（１４）、９１（４９）、１２３（３３）、１３３（３３）、１６５（１００）、２０７（６５）、３０７（１３）、５１２（７、［Ｍ＋］）
【０３１７】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−［３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
１当量の調製物１ｃ、１．５当量の（２Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）−２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）プロパン酸エチル、２当量のＫ２ＣＯ３及びＤＭＳＯ（１０mL/mmol ベンゾフラン誘導体）を、更なる変換が観察されなくなるまで、Ｎ２雰囲気下、６０℃で撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、１M ＨＣｌ水溶液で中和し、そして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを得た。ＭＳ（ＥＩ、７０eV） ｍ／ｚ（％相対強度、［イオン］）：９１（５６）、１３３（４１）、１６５（１００）、２０７（９３）、２８１（２６）、３０５（９）、５１２（３、［Ｍ＋］）、５１４（３、［Ｍ＋］）
【０３１８】
工程Ｃ：実施例６１及び６２
一般手順ＶＩ、並びに適切な３−ブロモ−ベンゾフラン誘導体として（２Ｒ）−２−［３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル及び適切なボロン酸誘導体として調製物３ｂを用いて、実施例６１を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ３８ＣｌＦＮ２Ｏ６についての計算値：６７２．２４０２、実測値：６７３．２４６５（Ｍ＋Ｈ）。実施例６２を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ３８ＣｌＦＮ２Ｏ６についての計算値：６７２．２４０２、実測値：６７３．２４８６（Ｍ＋Ｈ）
【０３１９】
実施例６３：（２Ｒ）−２−｛［（３Ｒａ）−３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
及び
実施例６４：（２Ｒ）−２−｛［（３Ｓａ）−３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
【０３２０】
工程Ａ：（２Ｒ）−２−［３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−イル］オキシ−３−［２−［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］オキシフェニル］プロパン酸エチル
一般手順Ｖ、並びに適切なベンゾフラン−４−オール誘導体として調製物１ｃ及び適切な乳酸エステル誘導体として調製物２ｄを用いて、（２Ｒ）−２−［３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−イル］オキシ−３−［２−［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］オキシフェニル］プロパン酸エチルを得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６９９．２
【０３２１】
工程Ｂ：実施例６３及び６４
一般手順ＶＩ、並びに適切な３−ブロモ−ベンゾフラン誘導体として（２Ｒ）−２−［３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−イル］オキシ−３−［２−［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］オキシフェニル］プロパン酸エチル及び適切なボロン酸誘導体として調製物３ｂを用いて、実施例６３を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ４９Ｈ４６ＣｌＦＮ４Ｏ７についての計算値：８５６．３０３９、実測値：４２９．１５８２（Ｍ＋２Ｈ）。実施例６４を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ４９Ｈ４６ＣｌＦＮ４Ｏ７についての計算値：８５６．３０３９、実測値：４２９．１６０４（Ｍ＋２Ｈ）
【０３２２】
実施例６５：（２Ｒ）−２−｛［（３Ｓａ）−３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
【０３２３】
工程Ａ：（２Ｒ）−２−［３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−イル］オキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
一般手順Ｖ、並びに適切なベンゾフラン−４−オール誘導体として調製物１ｃ及び適切な乳酸エステル誘導体として調製物２ｈを用いて、（２Ｒ）−２−［３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−イル］オキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチルを得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝６０４．４
【０３２４】
工程Ｂ：実施例６５
一般手順ＶＩ、並びに適切な３−ブロモ−ベンゾフラン誘導体として（２Ｒ）−２−［３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−イル］オキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル及び適切なボロン酸誘導体として調製物３ｂを用いて、実施例６５を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ３７ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ６についての計算値：７４０．２２７６、実測値：７４１．２３７２（Ｍ＋Ｈ）
【０３２５】
実施例６６：（２Ｒ）−２−｛［（３Ｓａ）−３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
【０３２６】
工程Ａ：（２Ｒ）−２−［３−ブロモ−６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−イル］オキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
一般手順Ｖ、並びに適切なベンゾフラン−４−オール誘導体として調製物１ｄ及び適切な乳酸エステル誘導体として調製物２ｈを用いて、（２Ｒ）−２−［３−ブロモ−６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−イル］オキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.07 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.82 (q, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.37 (m , 1H), 3.25 (m, 1H), 1.10 (t, 3H)
【０３２７】
工程Ｂ：実施例６６
一般手順ＶＩ、並びに適切な３−ブロモ−ベンゾフラン誘導体として（２Ｒ）−２−［３−ブロモ−６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−イル］オキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル及び適切なボロン酸誘導体として調製物３ｂを用いて、実施例６６を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ３６ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ６についての計算値：７５８．２１８２、実測値：７５９．２２４４（Ｍ＋Ｈ）
【０３２８】
実施例６７：（２Ｒ）−２−｛［（３Ｓａ）−３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
【０３２９】
工程Ａ：（２Ｒ）−２−［３−ブロモ−６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
一般手順Ｖ、並びに適切なベンゾフラン−４−オール誘導体として調製物１ｄ及び適切な乳酸エステル誘導体として調製物２ｄを用いて、（２Ｒ）−２−［３−ブロモ−６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.86 (d, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.48-7.38 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.03 (td, 1H), 6.94 (td, 1H), 6.67 (dd, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.75 (s , 3H), 3.56 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 1.12 (t, 3H)
【０３３０】
工程Ｂ：実施例６７
一般手順ＶＩ、並びに適切な３−ブロモ−ベンゾフラン誘導体として（２Ｒ）−２−［３−ブロモ−６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル及び適切なボロン酸誘導体として調製物３ｂを用いて、実施例６７を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ４９Ｈ４５ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ７についての計算値：８７４．２９４５、実測値：４３８．１５４３（Ｍ＋２Ｈ）
【０３３１】
実施例６８：（２Ｒ）−２−｛［（３Ｒａ）−３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
及び
実施例６９：（２Ｒ）−２−｛［（３Ｓａ）−３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
【０３３２】
工程Ａ：１−（ベンゼンスルホニル）−４−ベンジルオキシ−インドール
４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール ７．０ｇ（３１．３５mmol）を、乾燥ＤＭＦ ６０mL中に溶解し、ＮａＨ １．３１７ｇ（３２．９２mmol、鉱油で６０％）を０℃で加えた。混合物を１時間撹拌し、次に、ベンゼンスルホニルクロリド ６．０９ｇ（３４．４８mmol）を滴下して加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで０℃で撹拌した。次に、それを水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（ベンゼンスルホニル）−４−ベンジルオキシ−インドールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.97 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.59 (t, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.27 (t,1H), 6.89 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.20 (s, 2H)
ＭＳ（ＥＩ、７０eV） ｍ／ｚ（％相対強度、［イオン］）：７７（３２）、９１（１００）、１４１（１８）、２２２（６）、２７２（１１）、３６３（１０、［Ｍ＋］）
【０３３３】
工程Ｂ：１−（ベンゼンスルホニル）−４−ベンジルオキシ−２−ヨード−インドール
１−（ベンゼンスルホニル）−４−ベンジルオキシ−インドール ５．０８ｇ（１３．９８mmol）を、乾燥ＴＨＦ １４０mL中に溶解した。ＬＤＡ溶液８．５４mL（１５．３８mmol、ＴＨＦ−ヘプタン−エチルベンゼン中 １．８M）を−７８℃で加え、混合物を１時間撹拌した。次に、ヨウ素 ４．２６ｇ（１６．８mmol）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び水で洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（ベンゼンスルホニル）−４−ベンジルオキシ−２−ヨード−インドールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.86 (dd, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.61 (t, 2H), 7.47 (dd, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.20 (s, 2H)
【０３３４】
工程Ｃ：１−（ベンゼンスルホニル）−４−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロフェニル）インドール
１−（ベンゼンスルホニル）−４−ベンジルオキシ−２−ヨード−インドール ５．８ｇ（１１．８６mmol）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フルオロベンゼン ３．１６ｇ（１４．２２mmol）を、ＴＨＦ ７５mL中に溶解し、次に、Ｃｓ２ＣＯ３７．７３ｇ（２３．７２mmol）、Ａｔａｐｈｏｓ ４２０mg（０．５９mmol）及び水２５mLを加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、Ｎ２雰囲気下、７０℃で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（ベンゼンスルホニル）−４−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロフェニル）インドールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.79 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.60-7.48 (m, 6H), 7.43-7.25 (m, 8H), 7.00 (d, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.22 (s, 2H)
【０３３５】
工程Ｄ：１−（ベンゼンスルホニル）−４−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヨード−インドール
１−（ベンゼンスルホニル）−４−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロフェニル）インドール ４．９２ｇ（１０．７５mmol）、Ａｇ２ＳＯ４３．６９ｇ（１１．８３mmol）及びヨウ素 ３．０ｇ（１１．８３mmol）を、更なる変換が観察されなくなるまで、ＥｔＯＨ １００mL中、室温で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（ベンゼンスルホニル）−４−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヨード−インドールを得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８４．２
【０３３６】
工程Ｅ：１−（ベンゼンスルホニル）−４−ベンジルオキシ−３−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）インドール
１−（ベンゼンスルホニル）−４−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヨード−インドール ５．５ｇ（９．４２mmol）、調製物３ｂ ４．４６ｇ（１１．３１mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３６．１４ｇ（１８．８４mmol）及びＡｔａｐｈｏｓ ３５４mg（０．５mmol）を、ＴＨＦ：水（３：１） １００mL中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで、Ｎ２下、７０℃で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（ベンゼンスルホニル）−４−ベンジルオキシ−３−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）インドールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.85 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.61-6.90 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 4H), 7.4 (t, 1H), 7.20-7.07 (m, 5H), 6.96 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.66 (d, 2H), 4.96 (d, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.34 (br s, 4H), 2.75 (t, 2H), 2.58 (br s, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.81 (s, 3H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７２４．２
【０３３７】
工程Ｆ：４−ベンジルオキシ−３−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール
１−（ベンゼンスルホニル）−４−ベンジルオキシ−３−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）インドール ６．５ｇ（８．９７mmol）を、ＴＨＦ １００mL及びＭｅＯＨ １００mL中に溶解し、次に、Ｂａ（ＯＨ）２×８ Ｈ２Ｏ ２８．３ｇ（８９．７mmol）を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで７０℃で撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ベンジルオキシ−３−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドールを得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８４．２
【０３３８】
工程Ｇ：４−ベンジルオキシ−３−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−インドール
４−ベンジルオキシ−３−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール １．６２６ｇ（２．７８mmol）を、乾燥ＤＭＦ ２５mL中に溶解し、０℃まで冷却した。次に、ＮａＨ １２３mg（３．０６mmol、鉱油で６０％）を加え、混合物を１時間撹拌した。次に、ヨウ化メチル ３９５mg（２．７８mmol）を加え、混合物を１時間撹拌した。次に、混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ベンジルオキシ−３−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−インドールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.31 (dd, 2H), 7.24-7.10 (m, 7H), 6.97 (d, 1H), 6.83-6.76 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.10-2.60 (br s, 8H), 2.84 (br s, 2H),  2.58 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)
【０３３９】
工程Ｈ：３−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−インドール−４−オール
４−ベンジルオキシ−３−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−インドール １．６ｇ（２．６８mmol）を、ＤＣＭ １０mL中に溶解し、１当量のＨＢｒ（ＡｃＯＨ中 ３３％溶液）を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、混合物を１０％ Ｋ２ＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、次いで、溶離剤として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、３−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−インドール−４−オールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.02 (s, 1H), 7.29-7.15 (m, 4H), 7.06-6.92 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.70 (t, 2H), 2.58-2.40 (br s, 4H), 2.40-2.19 (br s, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０８．２
【０３４０】
工程Ｉ：（２Ｓ）−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］−２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）プロパン酸エチル
調製物２ｄ ３．６６８ｇ（８．９７mmol）を、ピリジン １２mL中に溶解し、ＴｓＣｌ １．９７ｇ（１０．３１mmol）を０℃で加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を１M クエン酸水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｓ）−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］−２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）プロパン酸エチルを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.93 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.26-7.15 (m, 4H), 7.13-7.04 (m, 2H), 6.93-6.83 (m, 2H), 5.12 (d, 1H), 5.03-4.92 (m, 2H), 4.01 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.26 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６３．２
【０３４１】
工程Ｊ：実施例６８及び６９
３−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−インドール−４−オール ６０mg（０．１２mmol）、（２Ｓ）−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］−２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）プロパン酸エチル １０１mg（０．１８mmol）及びＣｓ２ＣＯ３８０mg（０．２４mmol）を、乾燥ＤＭＦ ２mL中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで５０℃で撹拌した。次に、２当量のＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏを加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。混合物を濃縮し、そして、溶離剤として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例６８を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ５０Ｈ４９ＣｌＦＮ５Ｏ６についての計算値：８６９．３３５５、実測値：４３５．６７４３（Ｍ＋２Ｈ）。実施例６９を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ５０Ｈ４９ＣｌＦＮ５Ｏ６についての計算値：８６９．３３５５、実測値：４３５．６７６７（Ｍ＋２Ｈ）
【０３４２】
実施例７０：Ｎ−［３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
【０３４３】
工程Ａ：４−ブロモ−Ｎ−（ジメトキシメチル）チオフェン−３−カルボキサミド
４−ブロモチオフェン−３−カルボン酸 ５．０１ｇ（２４．２mmol）を、酢酸イソプロピル ２５mL中に溶解し、ＳＯＣｌ２１７．９mL（２４２mmol）を加え、そして、混合物を５０℃で２時間撹拌した。次に、過剰のＳＯＣｌ２を蒸留し、残留物を酢酸イソプロピル ２５mL中に溶解し、そして、１０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ １０．６mL（６０．５mmol）及びアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール ４．０mL（３６．３mmol）を加えた。混合物を室温に至るまで放温し、Ｎ２雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を１０％ Ｈ３ＰＯ４水溶液で希釈し、酢酸イソプロピルで抽出した。合わせた有機相を１０％ ＫＨ２ＰＯ４水溶液及びブラインで洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４−ブロモ−Ｎ−（ジメトキシメチル）チオフェン−３−カルボキサミドを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.36 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.48 (t, 1H), 3.31-3.28 (m, 8H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２９４．０
【０３４４】
工程Ｂ：３−ブロモ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
４−ブロモ−Ｎ−（ジメトキシメチル）チオフェン−３−カルボキサミド ３２mg（０．１０２mmol）を、ＰＰＡ １mL中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで、アルゴン雰囲気下、１００℃で撹拌した。次に、混合物を氷に注ぎ、形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄して、３−ブロモ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２２９．９
【０３４５】
工程Ｃ：３−ブロモ−４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
３−ブロモ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン １．０６ｇ（４．４mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン ５６０μＬ（４．４mmol）及びＰＯＣｌ３８．３７mL（８８mmol）を、更なる変換が観察されなくなるまで１００℃で撹拌した。次に、反応混合物を氷に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２４７．９
【０３４６】
工程Ｄ：３，４−ジブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
３−ブロモ−４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン ７３５mg（２．８mmol）及びブロモトリメチルシラン ２．２８８ｇ（１４．５mmol）を、プロピオニトリル １５mL中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで１００℃で撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてＮＨ４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、３，４−ジブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２９１．８
【０３４７】
工程Ｅ：（２Ｒ）−２−［（３−ブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］−３−フェニル−プロパン酸
３，４−ジブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジン ３４０mg（１．１６mmol）及びＤ−フェニルアラニン ７１８mg（４．３５mmol）を、スルホラン ７．５mL中に溶解し、次にフッ化カリウム ４２１mg（７．２５mmol）及び４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン ２．２３ｇ（５．８mmol）を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、アルゴン雰囲気下、１７５℃で撹拌した。反応混合物を直接注入し、そして、溶離剤として４０mM ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）溶液及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［（３−ブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］−３−フェニル−プロパン酸を得た。
【０３４８】
工程Ｆ：実施例７０
（２Ｒ）−２−［（３−ブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］−３−フェニル−プロパン酸 １８９mg（０．５mmol）、（３−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸 ３４１mg（２mmol）を、ＤＭＥ ３．５mL中に溶解し、次に、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン ７２mg（０．２mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２ ２２mg（０．１mmol）及びＴＢＡＯＨ ３８９mg（１．５mmol）を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、アルゴン雰囲気下、１００℃で撹拌した。次に、混合物を氷水に注ぎ、ＭＴＢＥで抽出した。水相をｐＨ ２に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例７０を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２Ｓについての計算値：４２２．０８５６、実測値：２つのジアステレオマーについて、４２３．０９３７及び４２３．０９１９（Ｍ＋Ｈ）
【０３４９】
実施例７１：（２Ｒ）−２−｛［（３Ｓａ）−３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
【０３５０】
工程Ａ：２−クロロ−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチニル］ピリジン
乾燥フラスコ内で、３−ブロモ−２−クロロ−ピリジン ３．８５ｇ（２０mmol）、ＣｕＩ ０．２３ｇ（１．２mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２ ０．４２ｇ（０．６mmol）を乾燥ＴＥＡ ４０mL中に加えた。１０分間撹拌した後、１−エチニル−４−フルオロ−ベンゼン ２．６４ｇ（２２mmol）を加え、溶液を１００℃まで加熱し、そして、一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、次に、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチニル］ピリジンを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (dd, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.68 (t, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.33 (t, 2H)
【０３５１】
工程Ｂ：２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン
２−クロロ−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチニル］ピリジン ２．９５ｇ（１２．７mmol）及びＮａ２Ｓ ３．９７ｇ（５１mmol）を、２５０mLのフラスコに入れた。ＤＭＦ １２０mLを加え、混合物を１３０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却し、水で希釈し、次に、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジンを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２３０．２
【０３５２】
工程Ｃ：２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン Ｎ−オキシド
２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン １．９４ｇ（８．４mmol）を、ＤＣＭ（５０mL）中に溶解し、０℃まで冷却した。ＭＣＰＢＡ ３．１２ｇ（１２．６mmol）を少量ずつ加え、室温で６時間撹拌した。次に、それを減圧下で濃縮し、粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２４６．２
【０３５３】
工程Ｄ：４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン
２−（４−フルオロフェニル）−７−オキシド−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イウム １．５６ｇ（６．４mmol）を、ＣＨＣｌ３ ５０mL中に溶解した。ＰＯＣｌ３１５．７mL（２５．７６ｇ、１６８mmol）を加え、反応混合物を還流温度で３時間撹拌した。次に、それを冷却し、氷及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、それをＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジンを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２６４．０
【０３５４】
工程Ｅ：３−ブロモ−４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン
Ｂｒ２ １．１５ｇ（７．２mmol）を、４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン １．４６ｇ（５．５mmol）、Ｋ２ＨＰＯ４０．５２ｇ（３．０mmol）、ＮａＨＣＯ３ ０．４６ｇ（５．５mmol）及びＭｇＳＯ４ １．１２ｇ（９．２mmol）のＣＨＣｌ３（２０mL）中混合物に滴下して加えた。混合物を還流温度で一晩撹拌した。次に、反応物を冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジンを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.42 (m, 2H)
【０３５５】
工程Ｆ：３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール
３−ブロモ−４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン ０．２０６ｇ（０．６mmol）、酢酸ナトリウム ０．４９２ｇ（６mmol）、ＡｃＯＨ １２mL及びＨ２Ｏ ０．１８mLの混合物を、ＭＷ照射により１５０℃で５時間加熱した。水を加え、生成物を濾過により集めた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (br s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 6.87 (br s, 1H)
【０３５６】
工程Ｇ：（２Ｒ）−２−［３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール ０．３２４ｇ（１mmol）、調製物２ｄ ０．６１３ｇ（１．５mmol）、ＤＴＡＤ ０．６９１ｇ（３mmol）及びＰＰｈ３ ０．７８７ｇ（３mmol）を、Ｎ２雰囲気下で乾燥ＴＨＦ １０mL中に溶解し、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.45 (td, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.25 (td, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.03 (td, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.55 (dd, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.26 (d, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 1.13 (t, 3H)
【０３５７】
工程Ｈ：実施例７１
（２Ｒ）−２−［３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸 ０．２８８ｇ（０．４mmol）、調製物３ｂ ０．４７２ｇ（１．２mmol）、Ａｔａｐｈｏｓ ０．０２８ｇ（０．００４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ０．３９２ｇ（１．２mmol）を、ジオキサン（４mL）及び水（３mL）の混合物中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで、Ｎ２下、７０℃で撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を、ジオキサン（７mL）及び水（７mL）の混合物中に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ０．１６８ｇ（４mmol）を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、２M ＨＣｌ水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。ジアステレオマーを、溶離剤として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製し、分離した。後に溶離するジアステレオマーを実施例７１として集めた。ＨＲＭＳ  Ｃ４８Ｈ４５ＣｌＦＮ５Ｏ６Ｓについての計算値：８７３．２７６３；実測値  ４３７．６４４１（Ｍ＋２Ｈ）
【０３５８】
実施例７２：（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸
【０３５９】
工程Ａ：２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
３−アミノ−３−イミノ−プロパン酸エチル ３３３０mg（２０mmol）及び２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン ４３４０mg（２０mmol）のエタノール（４０mL）中溶液を、室温で３０分間撹拌し、次に、エタノール中の１M ＮａＯＥｔ溶液２０mL（２０mmol）を０℃で加え、次に、それを６０℃で９０分間撹拌した。更なるエタノール中の１M ＮａＯＥｔ溶液１３mL（１３mmol）を室温で加え、それを６０℃で更に１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水４０mLで希釈し、次に、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.75 (br s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.44 (d, 1H), 5.68 (br s, 2H), 4.14 (q, 2H), 1.25 (t, 3H)
【０３６０】
工程Ｂ：６−（４−フルオロフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル ６．８３ｇ（２７．５mmol）及びギ酸 １２mLのホルムアミド（５０mL）及びＤＭＦ（２４mL）中溶液を、密封反応容器中、１６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし；２−プロパノール１５０mLを加えた。沈殿物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、次に、それを減圧下で乾燥して、６−（４−フルオロフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.36 (br s, 1H), 11.88 (br s, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.27 (t, 2H), 6.93 (s, 1H)
【０３６１】
工程Ｃ：４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
６−（４−フルオロフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン ４．５０ｇ（１９．６mmol）のＰＯＣｌ３（４６mL）（４９１mmol）中溶液を、９０℃で３時間撹拌した。それを減圧下で濃縮し、残留物を氷に注いだ。固体のＫ２ＣＯ３を用いてｐＨを７に調整し、次に、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次に、それをＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.04 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.37 (t, 2H), 7.10 (d, 1H)
【０３６２】
工程Ｄ：４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン １．８７ｇ（７．５５mmol）のＤＭＦ（３８mL）中溶液に、ＭｅＩ １．２８６ｇ（９．０６mmol）、次に、Ｋ２ＣＯ３１．１５ｇ（８．３０mmol）を加え、それを室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をブラインで希釈し、それをジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮し、次に、残留物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.69 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.83 (s, 3H)
【０３６３】
工程Ｅ：５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン １．３６ｇ（５．２０mmol）の酢酸（１６mL）中溶液に、酢酸中の１M Ｂｒ２溶液 ５．４６mL（５．４６mmol）を０℃で滴下して加え、次に、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.73 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 3.69 (s, 3H)
【０３６４】
工程Ｆ：（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン ８４５mg（２．４８mmol）、調製物２ｃ １．２７ｇ（３．１１mmol）を、ＤＭＦ １０mL中に溶解し、次に、Ｃｓ２ＣＯ３２．４３ｇ（７．４４mmol）を加え、そして、混合物を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、それをブラインで希釈し、次に、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮し、次に、残留物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７１２．０
【０３６５】
工程Ｇ：実施例７２
一般手順ＩＩ、並びに５−ブロモ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジル−乳酸エステルの代わりに（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル及び適切なボロン酸誘導体として調製物３ｂを用いて、実施例７２をジアステレオマーの混合物として得た。ＨＲＭＳ Ｃ４８Ｈ４７ＣｌＦＮ７Ｏ６についての計算値：８７１．３２６０；実測値  ４３６．６７０３及び４３６．６７１０（Ｍ＋２Ｈ）
【０３６６】
実施例７３：２−｛［３−｛３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
【０３６７】
実施例７４：２−｛［３−｛２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
【０３６８】
実施例７５：（２Ｒ）−２−｛［（３Ｓａ）−３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸 １−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］エチル
ジメチルアミン塩酸塩 ５９１mg（７．２５mmol）及びピリジン １．２０mL（１４．９mmol）を、窒素雰囲気下で乾燥ＤＣＭ １８mL中に溶解し、次に、混合物を−７８℃まで冷却し、そして、クロロギ酸１−クロロエチル ９９０mg（６．９mmol）を加えた。反応混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで−７８℃で撹拌した。冷たい混合物を濾過し、濾液を、３０℃浴を用いて減圧下（３０mbar）で濃縮した。次に、それを窒素雰囲気下で乾燥ＤＭＦ ２mL中に溶解し、実施例７１ ６０mg（０．０６９mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ２２３mg（０．５５mmol）を加え、そして、反応混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例７５をジアステレオマーの混合物として得た。ＨＲＭＳ Ｃ５３Ｈ５４ＣｌＦＮ６Ｏ８Ｓについての計算値：９８８．３３９７；実測値：４９５．１７８２及び４９５．１７７２（Ｍ＋２Ｈ）
【０３６９】
実施例７６：（２Ｒ）−２−｛［（３Ｓａ）−３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸 １−［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル
ＥｔＯＨ ６６８mg（１４．５mmol）及びピリジン １．２６ｇ（１５．６mmol）を、窒素雰囲気下で乾燥ＤＣＭ １８mL中に溶解し、次に、混合物を−７８℃まで冷却し、そして、クロロギ酸１−クロロエチル １．９８ｇ（１３．８mmol）を加えた。反応混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで−７８℃で撹拌した。冷たい混合物を濾過し、濾液を、３０℃浴を用いて減圧下（３０mbar）で濃縮した。次に、それを窒素雰囲気下で乾燥ＤＭＦ ２mL中に溶解し、実施例７１ ６０mg（０．０６９mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ２２３mg（０．５５mmol）を加え、そして、反応混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を溶離剤として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例７６をジアステレオマーの混合物として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ５３Ｈ５３ＣｌＦＮ５Ｏ９Ｓについての計算値：９８９．３２３７；実測値：９９０．３３４２及び９９０．３３１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７０】
実施例７７：２−｛［３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝−３−ヒドロキシ−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
【０３７１】
実施例７８：２−｛［３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝−４−ヒドロキシ−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）ブタン酸
【０３７２】
実施例７９：２−Ｏ−［３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３，４−ジデオキシ−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）ペントン酸（pentonic acid）
【０３７３】
実施例８０：２−｛［３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
【０３７４】
実施例８１：２−｛［３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛２−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
【０３７５】
実施例８２：２−｛［３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
【０３７６】
実施例８３：２−｛［３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［３−（ホスホノオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
【０３７７】
実施例８４：Ｎ−［３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
【０３７８】
工程Ａ：（２Ｒ）−２−［［３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
３−ブロモ−４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン ３４３mg（実施例７１中の工程Ｅ、１．０mmol）及び調製物２ｉ４５５mg（１．２０mmol）を、乾燥ＤＭＳＯ ５mL中に溶解し、次に、Ｃｓ２ＣＯ３ ９７８mg（３．０mmol）を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、窒素雰囲気下、１００℃で撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、２M ＨＣｌ水溶液で中和し、そして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。次に、それをＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ溶液１．５mLに溶解し、そして、混合物を、エステル形成が完了するまで６０℃で撹拌した。次に、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.77 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.52-6.88 (m, 8H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.23/5.19 (d+d, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.44/3.25 (dd+dd, 2H), 1.14 (t, 3H)
ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ３０ＢｒＦＮ４Ｏ４Ｓについての計算値：７１２．１１５５；実測値：３５７．０６４９（Ｍ＋２Ｈ）
【０３７９】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−［［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［［３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル １７８mg（０．２４９mmol）及び調製物３ａ １０７mg（０．４mmol）を、窒素雰囲気下で１，４−ジオキサン １mL中に溶解し、次に、Ｃｓ２ＣＯ３ １６３mg（０．５０mmol）、水０．５mL及びＡｔａＰｈｏｓ ２８mg（０．０４mmol）を加え、そして、混合物をマイクロ波反応器中、１１１℃で１５分間撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、２M ＨＣｌ水溶液で中和し、そして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルをアトロプ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ４３Ｈ３６ＣｌＦＮ４Ｏ５Ｓについての計算値：７７４．２０７９；実測値：３８８．１１１３（Ｍ＋２Ｈ）
【０３８０】
工程Ｃ：実施例８４
（２Ｒ）−２−［［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル ８０mg（０．１０３mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール ４３mg（０．３０mmol）及びＰＰｈ３７９mg（０．３０mmol）を、乾燥トルエン １mL中に溶解し、次に、ＤＴＡＤ ６９mg（０．３０mmol）を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、窒素雰囲気下、５０℃で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られたエステル誘導体を、ＴＨＦ １mL中に溶解し、次に、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ８０mg及び水１mLを加え、そして、混合物を、加水分解が完了するまで室温で撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、２M ＨＣｌ水溶液で中和し、そして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例８４をジアステレオマーの７：３混合物として得た。ＨＲＭＳ Ｃ４８Ｈ４６ＣｌＦＮ６Ｏ５Ｓについての計算値：８７２．２９２３；実測値：４３７．１５４０及び４３７．１５３８（Ｍ＋２Ｈ）
【０３８１】
実施例８５：２−｛［３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
【０３８２】
実施例８６：Ｎ−［３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニルアラニン
【０３８３】
工程Ａ：３−ブロモ−４−クロロ−２−ヨード−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
３−ブロモ−４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン ４．９７ｇ（２０．０mmol）を、アルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ ５０mL中に溶解し、混合物を−４５℃まで冷却した。次に、Ｍｇ（ＴＭＰ）Ｃｌ×ＬｉＣｌ溶液２２mL（２２mmol、ＴＨＦ中 １M）を滴下して加え、混合物を−４５℃で１時間、次に０℃で１時間撹拌し、次に、それを−４５℃まで再び冷却した。次に、ヨウ素 ５．５８ｇ（２２mmol、２０mLの乾燥した、冷たいＴＨＦ中に溶解）を滴下して加え、混合物を−４５℃で２時間撹拌した。次に、それを室温に至るまで放温し、減圧下で濃縮した。残留物をブライン３００mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で、次に、水で洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.27 (d, 1H), 8.17 (d, 1H)
ＨＲＭＳ Ｃ７Ｈ２ＢｒＣｌＩＮＳについての計算値：３７２．７８２４；実測値：３７３．７９１６（Ｍ＋Ｈ）
【０３８４】
工程Ｂ：３−ブロモ−４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
３−ブロモ−４−クロロ−２−ヨード−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン ２．６２ｇ（７．０mmol）及び２−（４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン ２．３３ｇ（１０．５mmol）を、アルゴン雰囲気下でＴＨＦ １８mL中に溶解し、次に、Ｃｓ２ＣＯ３６．８４ｇ（２１mmol）、水１８mL、Ｐｄ（ＯＡｃ）２７９mg（０．３５mmol）及びｔＢｕＸＰｈｏｓ ２９７mg（０．７０mmol）を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで７０℃で撹拌した。次に、揮発物を減圧下でエバポレートした。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で、次に、ブラインで洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.35 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.74 (dd, 2H), 7.42 (t, 2H)
ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ６ＢｒＣｌＦＮＳについての計算値：３４０．９０７７；実測値：３４１．９１４４（Ｍ＋Ｈ）
【０３８５】
工程Ｃ：（２Ｒ）−２−［［３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
３−ブロモ−４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン ３４３mg（１．０mmol）及び調製物２ｉ ４５５mg（１．２０mmol）を、乾燥ＤＭＳＯ ５mL中に溶解し、次に、Ｃｓ２ＣＯ３ ９７８mg（３．００mmol）を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、窒素雰囲気下、１００℃で撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、２M ＨＣｌ水溶液で中和し、そして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。次に、それをＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ溶液１．５mLに溶解し、そして、混合物を、エステル形成が完了するまで６０℃で撹拌した。次に、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ３０ＢｒＦＮ４Ｏ４Ｓについての計算値：７１２．１１５５；実測値：７１３．１２０９（Ｍ＋Ｈ）
【０３８６】
工程Ｄ：（２Ｒ）−２−［［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［［３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル ３１mg（０．０４３mmol）及び調製物３ａ ２４mg（０．０９mmol）を、窒素雰囲気下で１，４−ジオキサン ０．５mL中に溶解し、次に、Ｃｓ２ＣＯ３ ３３mg（０．１０mmol）、水０．５mL及びＡｔａＰｈｏｓ ９．４mg（０．０１３mmol）を加え、そして、混合物をマイクロ波反応器中、１１１℃で１０分間撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、２M ＨＣｌ水溶液で中和し、そして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルをアトロプ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳ Ｃ４３Ｈ３６ＣｌＦＮ４Ｏ５Ｓについての計算値：７７４．２０７９；実測値：７７５．２１３４（Ｍ＋Ｈ）
【０３８７】
工程Ｅ：実施例８６
（２Ｒ）−２−［［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル ３３mg（０．０４mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール １５mg（０．１０mmol）及びＰＰｈ３２６mg（０．１０mmol）を、乾燥トルエン １mL中に溶解し、次に、ＤＴＡＤ ２３mg（０．１０mmol）を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、窒素雰囲気下、５０℃で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られたエステル誘導体をＴＨＦ １mL中に溶解し、次に、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ８０mg及び水１mLを加え、そして、混合物を、加水分解が完了するまで室温で撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、２M ＨＣｌ水溶液で中和し、そして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例８６をジアステレオマーの１０：３混合物として得た。ＨＲＭＳ Ｃ４８Ｈ４６ＣｌＦＮ６Ｏ５Ｓについての計算値：８７２．２９２３；実測値：４３７．１５４９及び４３７．１５３２（Ｍ＋２Ｈ）
【０３８８】
実施例８７：２−｛［３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
【０３８９】
実施例８８：Ｎ−［３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニルアラニン
【０３９０】
実施例８９：２−｛［３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
【０３９１】
実施例９０：Ｎ−［３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニルアラニン
【０３９２】
実施例９１：２−｛［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
【０３９３】
実施例９２：Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニルアラニン
【０３９４】
実施例９３：２−｛［３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
【０３９５】
実施例９４：Ｎ−［３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニルアラニン
【０３９６】
実施例９５：２−｛［３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
【０３９７】
実施例９６：Ｎ−［３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニルアラニン
【０３９８】
実施例９７ａ：２−｛［（３Ｓａ）−３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
及び
実施例９７ｂ：２−｛［（３Ｒａ）−３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
【０３９９】
工程Ａ：１−（２−ブロモ−１，１−ジメトキシ−エチル）−４−フルオロ−ベンゼン
２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン ８．６８ｇ（４０．０mmol）を、ＭｅＯＨ ８０mL中に溶解し、次に、ＣＨ（ＯＭｅ）３８．７５mL（８０．０mmol）及びＴｓＯＨ×Ｈ２Ｏ ３８０mg（２．００mmol）を加え、更なる変換が観察されなくなるまで、混合物を還流温度で撹拌した。次に、それを減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。それを１０％ Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 7.53-7.44 (m, 2H), 7.11-7.01 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.22 (s, 6H)
【０４００】
工程Ｂ：５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
鋼製の高圧反応容器に、２−クロロピリミジン−４−アミン ６４８mg（５．０mmol）、１−（２−ブロモ−１，１−ジメトキシ−エチル）−４−フルオロ−ベンゼン １．５８ｇ（６．０mmol）、Ｓｃ（ＯＴｆ）３ １２３mg（０．２５mmol）及びＭｅＣＮ ５０mLを入れ、混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。次に、それをＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ７ＣｌＦＮ３についての計算値：２４７．０３１２；実測値：２４８．０３９７（Ｍ＋Ｈ）
【０４０１】
工程Ｃ：３−ブロモ−５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン １９８mg（０．８０mmol）を、ＤＭＦ ４．８mL中に溶解し、次に、ＮＢＳ １４２mg（０．８０mmol）を加え、そして、混合物を、出発物質が消費されるまで室温で撹拌した。次に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.03 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.39 (m, 2H)
ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ６ＢｒＣｌＦＮ３についての計算値：３２４．９４１８；実測値：３２５．９４９６（Ｍ＋Ｈ）
【０４０２】
工程Ｄ：（２Ｒ）−２−［３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
３−ブロモ−５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン １０２mg（０．３１２mmol）及び調製物２ｃ １４０mg（０．３４４mmol）を、窒素雰囲気下で乾燥ＤＭＳＯ ３mL中に溶解し、次に、Ｃｓ２ＣＯ３ ３０５mg（０．９３６mmol）を加え、そして、混合物を、更なる所望の変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、それをブライン及び水で希釈し、２M ＨＣｌ水溶液で中和し、そして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.20 (d, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.27 (ddd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.01 (td, 1H), 6.96 (td, 1H), 5.80 (dd, 1H), 5.31/5.27 (d+d, 2H), 4.18/4.15 (m+m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.62/3.36 (dd+dd, 2H), 1.12 (t, 3H)
ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ２９ＢｒＦＮ５Ｏ５についての計算値：６９７．１３３６；実測値：６９８．１４１９（Ｍ＋Ｈ）
【０４０３】
工程Ｅ：（２Ｒ）−２−［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル １５０mg（０．２１５mmol）及び調製物３ａ ８０．８mg（０．３０１mmol）を、窒素雰囲気下でＴＨＦ １mL中に溶解し、次に、Ｃｓ２ＣＯ３ １４０mg（０．４３０mmol）、水０．２mL及びＡｔａＰｈｏｓ ３０．４mg（０．０４３mmol）を加え、そして、混合物をマイクロ波反応器中、１００℃で５分間撹拌した。次に、混合物をブラインで希釈し、２M ＨＣｌ水溶液で中和し、そして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオマーの混合物を得た。ＨＲＭＳ Ｃ４２Ｈ３５ＣｌＦＮ５Ｏ６についての計算値：７５９．２２６０；実測値：７６０．２３７０及び７６０．２３４４（Ｍ＋Ｈ）
【０４０４】
工程Ｆ：実施例９７ａ及び９７ｂ
（２Ｒ）−２−［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル １１．４mg（０．０１５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール ７．２mg（０．０５０mmol）及びＰＰｈ３１３．１mg（０．０５０mmol）を、乾燥トルエン １mL中に溶解し、次に、ＤＴＡＤ １１．５mg（０．０５０mmol）を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、窒素雰囲気下、５０℃で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られたエステル誘導体を、ＴＨＦ １mL中に溶解し、次に、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ４２mg及び水１mLを加え、そして、混合物を、加水分解が完了するまで室温で撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、２M ＨＣｌ水溶液で中和し、そして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例９７ａを、先に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ  Ｃ４７Ｈ４５ＣｌＦＮ７Ｏ６についての計算値：８５７．３１０４；実測値：４２９．６６２６（Ｍ＋２Ｈ）
【０４０５】
実施例９７ｂを、後に溶離するジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ Ｃ４７Ｈ４５ＣｌＦＮ７Ｏ６についての計算値：８５７．３１０４；実測値：４２９．６６３８（Ｍ＋２Ｈ）
【０４０６】
実施例９８：Ｎ−［３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニルアラニン
【０４０７】
実施例９９：２−｛［３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−５−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
【０４０８】
実施例１００：Ｎ−［３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−５−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニルアラニン
【０４０９】
実施例１０１：２−｛［３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
【０４１０】
実施例１０２：Ｎ−［３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
【０４１１】
工程Ａ：２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
２−アミノ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン １０．０ｇ（９０．０mmol）及び２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン ９．７７ｇ（４５．０mmol）を、ＤＭＦ １００mL中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで、混合物を１２０℃で撹拌した。次に、それを減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。Ｃｅｌｉｔｅを加え、揮発物を減圧下でエバポレートした。混合物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。先に溶離する位置異性体を、２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンとして集めた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.98 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 5.57 (d, 1H)
【０４１２】
工程Ｂ：５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン １．３６ｇ（５．９mmol）及びＰＯＣｌ３１６．６mLを、９３℃で９０分間撹拌し、次に、混合物を室温まで冷やし、そして、減圧下で濃縮した。残留物を氷水に注いだ。氷が融解した後、形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.65 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.33 (m, 2H)
【０４１３】
工程Ｃ：３−ブロモ−５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン ７１５mg（２．８９mmol）を、クロロホルム １０mL中に溶解し、次に、ＮＢＳ ５７０mg（３．２０mmol）を加え、そして、混合物を、出発物質が消費されるまで室温で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.52 (d, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.38 (d, 1H)
ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ６ＢｒＣｌＦＮ３についての計算値：３２４．９４１８；実測値：３２５．９４８１（Ｍ＋Ｈ）
【０４１４】
工程Ｄ：５−クロロ−３−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
３−ブロモ−５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン ６２０mg（１．９３mmol）及び調製物３ｂ ２．３７ｇ（６．０mmol）を、窒素雰囲気下でＴＨＦ １０mL中に溶解し、次に、Ｃｓ２ＣＯ３１．３０ｇ（４．００mmol）、水３mL及びＡｔａＰｈｏｓ ２７３mg（０．３８６mmol）を加え、そして、混合物をマイクロ波反応器中、１１０℃で１０分間撹拌した。次に、混合物をブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＬＲＭＳ Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２ＦＮ５Ｏについての計算値：５１３．１５；実測値：５１４．１（Ｍ＋Ｈ）
【０４１５】
工程Ｅ：実施例１０２
５−クロロ−３−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン ３４１mg（０．６６mmol）及び調製物２ｉ ３００mg（０．７６mmol）を、窒素雰囲気下で乾燥ＤＭＳＯ ３mL中に溶解し、次に、Ｃｓ２ＣＯ３ ６５２mg（２．０mmol）を加え、そして、混合物をマイクロ波反応器中、１６０℃で１０分間撹拌した。次に、それをブライン及び水で希釈し、２M ＨＣｌ水溶液で中和し、そして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例１０２をジアステレオマーの混合物として得た。ＨＲＭＳ Ｃ４７Ｈ４６ＣｌＦＮ８Ｏ５についての計算値：８５６．３２６４；実測値：４２９．１６８７及び４２９．１７０５（Ｍ＋２Ｈ）
【０４１６】
実施例１０３：２−｛［３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
【０４１７】
実施例１０４：Ｎ−［３−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニルアラニン
【０４１８】
薬理学的研究
実施例Ａ：蛍光偏光技術によるＭｃｌ−１の阻害
各化合物の相対結合能を、蛍光偏光（ＦＰ）により決定した。該方法は、Ｍｃｌ−１タンパク質（Ｍｃｌ−１がＵｎｉＰｒｏｔＫＢ（登録商標） プライマリーアクセッション番号：Ｑ０７８２０に相当するように）に結合するフルオレセイン標識リガンド（フルオレセイン−βＡｌａ−Ａｈｘ−Ａ−ＲＥＩＧＡＱＬＲＲＭＡＤＤＬＮＡＱＹ−ＯＨ；ｍｗ ２，７６５）を利用し、読み取り機を使用してミリ−偏光（ｍＰ）単位で測定された異方性の増加を導いた。該リガンドと同じ部位に競合的に結合する化合物の添加は、ｍＰ単位の減少によって示される、該システムにおけるより大きな割合の未結合リガンドをもたらす。
【０４１９】
方法１：各化合物の１１点段階希釈を、ＤＭＳＯ中で調製し、そして、２μlを、平底の低結合３８４ウェルプレート（最終ＤＭＳＯ濃度 ５％）に移した。次いで、フルオレセイン標識リガンド（最終濃度 １nM）及びＭｃｌ−１タンパク質（最終濃度 ５nM）を含有する緩衝液（１０mM ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸［ＨＥＰＥＳ］、１５０mM ＮａＣｌ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０、ｐＨ７．４）３８μlを加えた。
【０４２０】
アッセイプレートを室温で〜２時間インキュベートした後、ＦＰをＢｉｏｍｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ２読み取り機（励起 ５２８nm、蛍光 ６４０nm、カットオフ ５１０nm）にて測定し、そして、ｍＰ単位を算出した。漸増用量の試験化合物の結合を、「５％ ＤＭＳＯのみ」対照と「１００％阻害」対照との間で確立されたウィンドウと比べた、ｍＰにおける減少率として表した。１１点用量応答曲線を、４−Ｐａｒａｍｅｔｅｒ Ｌｏｇｉｓｔｉｃ Ｍｏｄｅｌ（Sigmoidal Dose-Response Model）を使用したＸＬ−Ｆｉｔソフトウェアでプロットし、そして、ｍＰにおいて５０％の減少を与えた阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。方法１を使用して得られた結果を以下の表１に提示する；方法１を使用して得られたＭｃｌ−１阻害のＩＣ５０には、下線を引いていない。
【０４２１】
方法２：各化合物の１１点段階希釈を、ＤＭＳＯ中で調製し、そして、２μlを、平底の低結合３８４ウェルプレート（最終ＤＭＳＯ濃度 ５％）に移した。次いで、フルオレセイン標識リガンド（最終濃度 １０nM）及びＭｃｌ−１タンパク質（最終濃度 １０nM）を含有する緩衝液（２０mM Ｎａ２ＨＰＯ４、１mM ＥＤＴＡ、５０mM ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）３８μlを加えた。
【０４２２】
アッセイプレートを室温で〜２時間インキュベートした後、ＦＰをＢｉｏｍｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ２読み取り機（励起 ５２８nm、蛍光 ６４０nm、カットオフ ５１０nm）にて測定し、そして、ｍＰ単位を算出した。漸増用量の試験化合物の結合を、「５％ ＤＭＳＯのみ」対照と「１００％阻害」対照（５０μM 未標識リガンド）との間で確立されたウィンドウと比べた、ｍＰの減少率として表した。１１点用量応答曲線を、４−Ｐａｒａｍｅｔｅｒ Ｌｏｇｉｓｔｉｃ Ｍｏｄｅｌ（Sigmoidal Dose-Response Model）を使用したＸＬ−Ｆｉｔソフトウェアでプロットし、そして、ｍＰにおいて５０％の減少を与えた阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。方法２を使用して得られた結果を以下の表１に提示する；方法２を使用して得られたＭｃｌ−１阻害のＩＣ５０には、下線を引く。
【０４２３】
結果は、本発明の化合物が、本明細書中において先に記載されるＭｃｌ−１タンパク質と蛍光ペプチドとの間の相互作用を阻害することを示す。
【０４２４】
実施例Ｂ：インビトロ細胞毒性
細胞毒性研究をＨ９２９多発性骨髄腫の腫瘍系統にて行った。
【０４２５】
細胞をマイクロプレートに分注し、試験化合物に４８時間曝露させる。次いで、比色分析アッセイのＭｉｃｒｏｃｕｌｔｕｒｅ Ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ Ａｓｓａｙ（Cancer Res., 1987, 47, 939-942）によって細胞生存率を定量する。
【０４２６】
結果を、ＩＣ５０（細胞生存率を５０％阻害する化合物の濃度）で表し、これを以下の表１に提示する。
【０４２７】
結果は、本発明の化合物が細胞毒性であることを示す。
【０４２８】
【表１】
0006741699.tif 000055
0006741699.tif 000056
【０４２９】
実施例Ｃ：インビボでの切断型ＰＡＲＰの定量化
切断されたＰＡＲＰレベルを測定することによって、アポトーシスを誘導する本発明の化合物の能力を、ＡＭＯ−１多発性骨髄腫細胞の異種移植片モデルで評価する。
【０４３０】
１．１０７個のＡＭＯ−１細胞を免疫抑制マウス（ＳＣＩＤ株）に皮下移植する。移植の１２〜１４日後、動物を、静脈内経路又は経口経路によって種々の化合物で処置する。処置後、腫瘍塊を回収及び溶解し、そして、切断型ＰＡＲＰを、腫瘍溶解物中で定量化する。
【０４３１】
切断型ＰＡＲＰを特異的にアッセイする「Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ （ＭＳＤ） ＥＬＩＳＡ ｐｌａｔｆｏｒｍ」試験を使用して、定量化を行う。これは、処置マウスにおける切断されたＰＡＲＰの量を、対照マウスにおける切断されたＰＡＲＰの量で割った比率に相当する活性化係数の形態で表される。
【０４３２】
結果（以下の表２に提示される）は、本発明の化合物が、インビボでＡＭＯ−１腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導することが可能であることを示す。
【０４３３】
【表２】
0006741699.tif 000057
【０４３４】
実施例Ｄ：インビボでの抗腫瘍活性
本発明の化合物の抗腫瘍活性を、ＡＭＯ−１多発性骨髄腫細胞の異種移植片モデルで評価する。
【０４３５】
１×１０７個のＡＭＯ−１細胞を、免疫抑制マウス（ＳＣＩＤ株）に皮下移植する。
【０４３６】
移植の６〜８日後、腫瘍塊が約１５０mm3に達したら、マウスを、毎日のスケジュール（５日間処置）において種々の化合物で処置する。腫瘍塊を、処置の開始から週２回測定する。
【０４３７】
本発明の化合物は、ＡＭＯ−１多発性骨髄腫モデルにおいて、−２７％のΔＴ／Ｃ（最後の処置日の腫瘍体積の中央値から最初の処置日の腫瘍体積の中央値を引いたもの／最後の処置日の未処置対照群の腫瘍体積、によって測定される、生成物の活性の定量パラメーター）で抗腫瘍活性（腫瘍退縮）を有する。得られた結果は、本発明の化合物が、処置期間中に有意な腫瘍退縮を誘導することを示す。
【０４３８】
実施例Ｅ：医薬組成物：錠剤
実施例１〜１０４から選択される化合物を５mgの用量で含有する１０００個の錠剤．５ｇ
小麦デンプン．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２０ｇ
トウモロコシデンプン．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２０ｇ
乳糖．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２ｇ
シリカ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２ｇ