(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）の化合物または、その塩、溶媒和物もしくは、Ｎ−オキシド。
【化３３】
0006647278.tif 000038
［式中、Ｒ6は、−ＣＯＯＣ1-6アルキルであり、
Ｒ7は、Ｈであり；
Ｒ10は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ａｒは、１以上のＲ9基で置換されたフェニルであり；
各Ｒ9は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール基、Ｃ7-12アリールアルキル、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10−モノまたは多不飽和のアルケニル基、ＯＣ1-10アルキル基、ＳＣ1-10アルキル基、−ＯＣ1-10アルキル−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、−Ｃ1-10アルキル−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、−ＯＣ2-10−モノまたは多不飽和のアルケニル基、ＯＡｒ2、Ｏ（ＣＨ2）qＡｒ2、ＳＡｒ2またはＳ（ＣＨ2）qＡｒ2であり；
ここで、Ａｒ2は、フェニル（１以上のハロ、トリハロメチル、Ｃ1-10−アルコキシ、またはＣ1-10アルキルで任意に置換され）であり；
各ｑは、１〜３である。］
【請求項２】
式（ＩＩ’）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは、Ｎ−オキシド。
【化３４】
0006647278.tif 000039
［式中、
Ｒ6は、−ＣＯＯＣ1-6アルキルであり、
Ｒ7は、Ｈであり；
Ｒ11は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ａｒは、１以上のＲ9基で置換されたフェニルであり；
各Ｒ9は、−ＯＣ1-10アルキル−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、−Ｃ1-10アルキル−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、ＯＡｒ2、Ｏ（ＣＨ2）qＡｒ2、ＳＣ1-10アルキル基、ＳＡｒ2またはＳ（ＣＨ2）qＡｒ2であり；
ここで、Ａｒ2は、フェニル（１以上のハロ、トリハロメチル、Ｃ1-10−アルコキシ、またはＣ1-10アルキルで任意に置換され）であり；
各ｑは、１〜３である。］
【請求項３】
式（Ｉａ）の請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは、Ｎ−オキシド。
【化３５】
0006647278.tif 000040
［式中、
Ｒ6およびＲ10は、請求項１で定義したとおりであり；
Ｒ1およびＲ3は、それぞれ、独立して、Ｈ、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-12アリールアルキル、Ｃ2-10アルケニル；ＳＣ1-10アルキル、ＯＣ1-10アルキル、Ｃ1-10−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、ＯＣ1-10−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、ＯＣ2-10アルケニルまたはＣ1-10アルキル基から選択される。
ただし、Ｒ1とＲ3の両方がＨの場合は無い。］
【請求項４】
式（ＩＩｃ）の請求項２に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは、Ｎ−オキシド。
【化３６】
0006647278.tif 000041
［式中、
Ｒ6は、−ＣＯＯＣ1-6アルキルであり、
Ｒ9は、−ＯＣ1-10アルキル−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、−ＯＡｒ2、−Ｏ（ＣＨ2）qＡｒ2、ＳＡｒ2、Ｓ（ＣＨ2）qＡｒ2もしくはＳＣ1-10アルキルであり、
Ａｒ2は、フェニル（１以上のハロ、トリハロメチル、Ｃ1-10−アルコキシ、またはＣ1-10アルキルで任意に置換された）であり；
各ｑは、１〜３である。］
【請求項５】
アルキル基が、線状である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
以下の式の化合物またはその塩。
【表１】
0006647278.tif 000042
0006647278.tif 000043
0006647278.tif 000044
0006647278.tif 000045
【請求項７】
慢性炎症状態または過剰増殖性疾患の治療において用いられるための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
患者における慢性炎症状態または過剰増殖性疾患を治療するための、請求項８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の新規な２−オキソチアゾール化合物、およびその化合物を含む医薬組成物に関する。本発明は、また、患者における、慢性炎症性疾患（例えば、糸球体腎炎、リウマチ性関節炎および乾癬）ならびに、糖尿病状態に関連する慢性炎症性疾患、特に真性糖尿病（例えば、糖尿病性ネフロパシーおよび糖尿病性網膜症）の症状の予防、治療または軽減において、用いるための、様々な２−オキソチアゾール化合物の使用に関する。別の実施形態において、本発明は、癌のような過剰増殖性疾患の予防または治療において用いられる様々な２−オキソチアゾール化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
［背景］
哺乳類細胞は、リン脂質を構造特異的な方法で加水分解して、無数の生成物を生じる、多数のホスホリパーゼを含む。その生成物の多くは、生物学的活性を有する可能性がある。これらの酵素を特定するのに、非常に興味が持たれていた。というのも、これらの、炎症の脂質メディエータの生成の役割のためである。２０年前の最初の研究では、哺乳類細胞は、アラキドン酸に特異的な心臓収縮性（ｃｙｓｔｏｌｉｃ）カルシウム依存性ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２）を含むことを示し、大量の証拠により、エイコサノイドの生産のため、アラキドン酸を放出するのを仲介する重要な酵素としてのｃＰＬＡ２の一番の役割が実証された。
【０００３】
酵素ｃＰＬＡ２は、様々な疾患の発症機序、特に炎症が、疾患発症機序において炎症の脂質メディエータについての役割に関与している重要な役割を果たすものについて、貢献している。従って、そのようなリパーゼ酵素の阻害により、前記のもの、乾癬および糸球体腎炎のような、特定の慢性炎症状態における炎症状況の治療の可能性がある。
【０００４】
ホスホリパーゼＡ２は、膜リン脂質のｓｎ２位置から不飽和脂肪酸を放出する一群の酵素である。いったん放出されると、脂肪酸は、生物学的に非常に重要な情報伝達分子へ様々な酵素により変換される。アラキドン酸塩（またはエステル）の放出により、アラキドン酸塩（またはエステル）カスケードが開始され、プロスタグランジンのようなエイコサノイドの合成に導かれる。
【０００５】
エイコサノイドは、様々な生理学的プロセスにおいて重要であり、炎症において中心的な役割を果たしている。Inflammation, Vol. 18, No. 1 1994, Andersen らは、乾癬ヒト皮膚における特定のホスホリパーゼＡ２類の存在を同定した。
【０００６】
従って、ホスホリパーゼＡ２酵素の阻害は、炎症症状（乾癬における表皮および真皮の両方において、エイコサノイド産生および細胞活性化に関連する、ロイコトリエン産生の増加による表皮過剰増殖を含む）の幾つかを治療する可能性があると考えられる。
【０００７】
乾癬は、一般的な、慢性の、炎症の皮膚疾患である。乾癬組織は、表皮および真皮の両方における慢性炎症により特徴づけられ、その疾患は、表皮角化細胞の過形成、線維芽細胞活性化、エイコサノイド代謝の変更、および白血球湿潤により、さらに特徴づけられる。
【０００８】
糸球体腎炎は、糸球体の腎炎としても知られており、ＧＮと省略されるが、腎臓疾患である。糸球体または腎臓における小さな血管の炎症により特徴づけられる。単離された血尿および／もしくはタンパク尿、またはネフローゼ症候群、急性腎不全または慢性腎不全として、存在しうる。糸球体腎炎は、非増殖性型または増殖型に、広く分類される、幾つかの異なる病理学的パターンに分類される。
【０００９】
糸球体は、特有の血管ネットワークであり、３つの特殊化した型の細胞を有する：内皮細胞、メサンギウム細胞および内臓上皮細胞。メサンギウム細胞（ＭＣ）は、腎臓の糸球体の毛細血管において、毛細血管房の構造的支持、糸球体の血行動態の調節、および巨大分子および免疫複合体の除去を可能にする食細胞機能を含む、多数の機能を果たす。ＭＣの増殖は、ＩｇＡ腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、ループス腎炎および糖尿病性ネフロパシーを含む、糸球体の疾患の顕著な特徴である。
【００１０】
例えば低タンパク質食での治療による糸球体疾患モデルにおけるＭＣ増殖の減少は、細胞外のマトリックス膨張および糸球体硬化症変化を生じることが証明されている。従ってＭＣ増殖阻害剤は、増殖性糸球体疾患の治療のための、治療的機会を提供する可能性がある。
【００１１】
メサンギウム増殖性糸球体腎炎は、腎臓糸球体における炎症に関与する糸球体腎炎の形態である。メサンギウム細胞は、糸球体毛細血管の一部であり、サイズが大きくなり、糸球体のごつごつした外観を生じる。不調は通常、腎炎症候群を生じ、これは、尿におけるタンパク質欠損が象徴的である。急性、慢性または急速進行性の糸球体腎炎として存在し得、慢性腎不全へ進行しうる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明者らは、とりわけ、慢性炎症状態（例えば糸球体腎炎）ならびに関連する症状（例えば、糖尿病性ネフロパシーおよび網膜症、乾癬、皮膚炎、リウマチ性関節炎および過剰増殖性疾患（例えば癌））のための、新しい治療を研究した。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
［本発明の要約］
本発明者らは、特定の２−オキソチアゾールが、理想的なｃＰＬＡ２阻害剤であり、慢性炎症性疾患の治療への新規な治療的ルートを提供することを、驚いたことに見出した。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
２−オキソチアゾール型構造は、新規ではない。Bioorganic and Medicinal Chemistry 16 (2008) 1562-1595において、この分野における化学のレビューが載せられている。２位にペプチドまたはアミノ酸を有する２−オキソ（ベンゾ）チアゾール（すなわち、２−オキソ基がアミノ酸の骨格の一部を形成する）は、thrombin阻害剤として当該分野で公知である。
【００１５】
また、特定の加水分解酵素および転移酵素阻害剤、特に２−オキソ−オレイル側鎖を有するものが報告されている。脂肪酸アミド加水分解酵素阻害剤として類似の化合物が、J Med Chem Vol. 51, No. 237329-7343に報告されている。ｃＰＬＡ２の阻害剤としてのこれらの可能性については、議論されていない。
【００１６】
更なる観点において、本発明者らは、本発明の化合物は、癌のような過剰増殖性疾患（以下に定義する）の予防または治療における価値を提供することを見出した。
【００１７】
従って、一つの観点から、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを提供する。
【００１８】
【化１】
0006647278.tif 000002
【００１９】
式中、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）pＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）pＣＯＯＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）pＣＯＮＨ2、−（ＣＨ2）pＣＯＮＨＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）pＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2であり、
Ｒ7は、Ｒ6について定義したとおりであり；または
Ｒ6およびＲ7は、これらと結合した原子と一緒になって、４つまでのＲ8基で任意に置換された、６員の芳香族もしくは非芳香族、飽和もしくは不飽和、炭素環式もしくはヘテロ原子含有（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ含有）環を形成してもよく；
各Ｒ8は、Ｒ6について定義したとおりであるか、またはオキソであり；
Ｒ10は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ａｒは、Ｃ6-14アリール基であり、前記アリール基は、１以上のＲ9基で任意に置換されてもよく（好ましくはＯに対してメタ位またはパラ位に）；
各Ｒ9は、ハロ（ｈａｌｏ）、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール基、Ｃ7-12アリールアルキル、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10−モノまたは多不飽和のアルケニル基、ＯＣ1-10アルキル基、−ＯＣ1-10アルキル−Ｏ−Ｃ10アルキル、−Ｃ1-10アルキル−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、−ＯＣ2-10−モノまたは多不飽和のアルケニル基、ＯＡｒ2、Ｏ（ＣＨ2）qＡｒ2、ＳＡｒ2またはＳ（ＣＨ2）qＡｒ2であり；
ここで、Ａｒ2は、１以上のハロで任意に置換されたフェニル、トリハロメチル、Ｃ1-10−アルコキシまたはＣ1-10アルキルであり；
各ｑは、１〜３、好ましくは１であり；
各ｐは、０〜３である。
【００２０】
別の観点から、本発明は、式（ＩＩ）の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを提供する。
【００２１】
【化２】
0006647278.tif 000003
【００２２】
式中、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）pＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）pＣＯＯＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）pＣＯＮＨ2、−（ＣＨ2）pＣＯＮＨＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）pＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2であり、
Ｒ7は、Ｒ6について定義したとおりであり；または
Ｒ6およびＲ7は、これらと結合した原子と一緒になって、４つまでのＲ8基で任意に置換された、６員の芳香族もしくは非芳香族、飽和もしくは不飽和、炭素環式もしくはヘテロ原子含有（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ含有）環を形成してもよく；
各Ｒ8は、Ｒ6について定義したとおりであるか、またはオキソであり；
Ｒ11は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ａｒは、Ｃ6-14アリール基であり、ここで前記アリール基は、１以上のＲ9基で置換され（好ましくはＯに対してメタ位またはパラ位に）；
各Ｒ9は、−ＯＣ1-10アルキル−Ｏ−Ｃ10アルキル、−Ｃ1-10アルキル−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、ＯＡｒ2、Ｏ（ＣＨ2）qＡｒ2、ＳＡｒ2またはＳ（ＣＨ2）qＡｒ2であり；
ここで、Ａｒ2は、フェニル（１以上のハロで任意に置換された）、トリハロメチル、Ｃ1-10−アルコキシまたはＣ1-10アルキルであり；
各ｑは、１〜３、好ましくは１であり；
各ｐは、０〜３である。
【００２３】
別の観点から、本発明は、式（Ｉ’）の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを提供する。
【００２４】
【化３】
0006647278.tif 000004
【００２５】
式中、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）pＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）pＣＯＯＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）pＣＯＮＨ2、−（ＣＨ2）pＣＯＮＨＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）pＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2であり、
Ｒ7は、Ｒ6について定義したとおりであり；または
Ｒ6およびＲ7は、これらと結合した原子と一緒になって、４つまでのＲ8基で任意に置換された、６員の芳香族もしくは芳香族、飽和もしくは不飽和、炭素環式もしくはヘテロ原子含有（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ含有）環を形成してもよく；
各Ｒ8は、Ｒ6について定義したとおりであるか、またはオキソであり；
Ｒ10は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ａｒは、Ｃ6-14アリール基であり、ここで前記アリール基は、１以上のＲ9基で任意に置換されてもよく（好ましくはＯに対してメタ位またはパラ位に）；
各Ｒ9は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール基、Ｃ7-12アリールアルキル、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10−モノまたは多不飽和のアルケニル基、ＯＣ1-10アルキル基、ＳＣ1-10アルキル基、−ＯＣ1-10アルキル−Ｏ−Ｃ10アルキル、−Ｃ1-10アルキル−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、−ＯＣ2-10−モノまたは多不飽和のアルケニル基、ＯＡｒ2、Ｏ（ＣＨ2）qＡｒ2、ＳＡｒ2またはＳ（ＣＨ2）qＡｒ2であり；
ここで、Ａｒ2は、フェニル（１以上のハロで任意に置換された）、トリハロメチル、Ｃ1-10−アルコキシまたはＣ1-10アルキルであり；
各ｑは、１〜３、好ましくは１であり；
各ｐは、０〜３である。
【００２６】
他の観点から、本発明は、式（ＩＩ’）の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを提供する。
【００２７】
【化４】
0006647278.tif 000005
【００２８】
式中、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）pＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）pＣＯＯＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）pＣＯＮＨ2、−（ＣＨ2）pＣＯＮＨＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）pＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2であり、
Ｒ7は、Ｒ6について定義したとおりであり；または
Ｒ6およびＲ7は、これらと結合した原子と一緒になって、４つまでのＲ8基で任意に置換された、６員の芳香族もしくは非芳香族、飽和もしくは不飽和、炭素環式もしくはヘテロ原子含有（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ含有）環を形成してもよく；
各Ｒ8は、Ｒ6について定義したとおりであるか、またはオキソであり；
Ｒ11は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ａｒは、Ｃ6-14アリール基であり、ここで前記アリール基は、１以上のＲ9基で置換され（好ましくはＯに対してメタ位またはパラ位に）；
各Ｒ9は、−ＯＣ1-10アルキル−Ｏ−Ｃ10アルキル、−Ｃ1-10アルキル−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、ＯＡｒ2、Ｏ（ＣＨ2）ｑＡｒ2、ＳＣ1-10アルキル、ＳＡｒ2またはＳ（ＣＨ2）ｑＡｒ2であり；
ここで、Ａｒ2は、フェニル（１以上のハロで任意に置換された）、トリハロメチル、Ｃ1-10−アルコキシまたはＣ1-10アルキルであり；
各ｑは、１〜３、好ましくは１であり；
各ｐは、０〜３である。
【００２９】
別の観点から、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを提供する。
【００３０】
【化５】
0006647278.tif 000006
【００３１】
式中、Ｒ11は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ12は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ａｒは、Ｃ6-14アリール基であり、ここで前記アリール基は、１以上のＲ9基で任意に置換されてもよく（好ましくはＯに対してメタ位またはパラ位に）；
各Ｒ9は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール基、Ｃ7-12アリールアルキル、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10−モノまたは多不飽和のアルケニル基、ＯＣ1-10アルキル基、−ＯＣ1-10アルキル−Ｏ−Ｃ10アルキル、−Ｃ1-10アルキル−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、−ＯＣ2-10−モノまたは多不飽和のアルケニル基、ＯＡｒ2、Ｏ（ＣＨ2）qＡｒ2、ＳＡｒ2またはＳ（ＣＨ2）qＡｒ2であり；
ここで、Ａｒ2は、フェニル（１以上のハロで任意に置換された）、トリハロメチル、Ｃ1-10−アルコキシまたはＣ1-10アルキルであり；
各ｑは、１〜３であり；
点線は、任意の二重結合である。
【００３２】
別の観点から、本発明は、式（ＩＶ）の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを提供する。
【００３３】
【化６】
0006647278.tif 000007
【００３４】
Ｒ5は、少なくとも１つのＲ14（ここでＲ14はＣ1-6アルキルである）で任意に置換された、ヘテロアリール環基または複素環基（例えば、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピペリジン、ピリジン、ピリミジンまたはチアゾール）であり；
Ｒ7は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ11は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ａｒは、Ｃ6-14アリール基であり、ここで、前記アリール基は、１以上のＲ9基で任意に置換されてもよく（好ましくは、Ｖ1に対してメタまたはパラ位に）；
Ａｒは、Ｃ6-14アリール基であり、ここで、前記アリール基は、１以上のＲ9基で任意に置換されてもよく（好ましくはＯに対してメタ位またはパラ位に）；
各Ｒ9は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール基、Ｃ7-12アリールアルキル、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10−モノまたは多不飽和のアルケニル基、ＯＣ1-10アルキル基、−ＯＣ1-10アルキル−Ｏ−Ｃ10アルキル、−Ｃ1-10アルキル−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、−ＯＣ2-10−モノまたは多不飽和のアルケニル基、ＯＡｒ2、Ｏ（ＣＨ2）qＡｒ2、ＳＡｒ2またはＳ（ＣＨ2）qＡｒ2であり；
ここで、Ａｒ2は、フェニル（１以上のハロで任意に置換された）、トリハロメチル、Ｃ1-10−アルコキシまたはＣ1-10アルキルであり；
各ｑは、１〜３である。
【００３５】
別の観点から、本発明は、治療における用途のための、前記に定義した化合物を提供する。
【００３６】
別の観点から、本発明は、慢性炎症状態の治療における用途のための、前記に定義した化合物を提供する。
【００３７】
別の観点から、本発明は、過剰増殖性疾患の治療における用途のための、前記に定義した化合物を提供する。
【００３８】
別の観点から、本発明は、前記に定義した化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００３９】
別の観点から、本発明は、有効量の前記に定義した化合物を必要とする患者に投与することを含む、 慢性炎症性疾患を治療する方法を提供する。
【００４０】
別の観点から、本発明は、有効量の前記に定義した化合物を必要とする患者に投与することを含む、過剰増殖性疾患を治療する方法を提供する。
【００４１】
［定義］
本明細書において、特に明記しない限り、用語「アルキル」は、 直鎖および分岐鎖の両方のアルキル基を含み、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシル、ｔ−ヘキシルであってもよい。いずれのアルキルであっても、直鎖が好ましい。
【００４２】
用語「アルケニル」には、直鎖および分岐鎖の両方のアルケニル基を含む。用語アルケニルは、１以上の二重結合を有するアルケニルを意味し、ビニル、アリル、プロペニル、ｉ−プロペニル、ブテニル、ｉ−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ｉ−ペンテニルおよびヘキセニルであってもよく、これに限定されない。
【００４３】
用語「アリール」は、少なくとも一つの不飽和芳香族環を含む任意に置換された単環式または二環式の炭化水素環系を意味する。用語「アリール」の例および適切な意味は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インジル（ｉｎｄｙｌ）、インデニル等である。
【００４４】
用語アリールアルキルは、アルキル基で置換されたアリール基を含む。アリールアルキルは、ベンジルにおけるように、アリール環により、またはアルキル置換基の炭素により、結合している炭素原子に結合していてもよい。
【００４５】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味し、特にクロロまたはフルオロを意味する。
【００４６】
本発明における化合物において、Ｒ9は、−Ｃ1-10アルキル−Ｏ−Ｃ10アルキル、−Ｃ1-10アルキル−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、ＯＡｒ2、Ｏ（ＣＨ2）qＡｒ2、ＳＡｒ2またはＳ（ＣＨ2）qＡｒ2が好ましい。Ｒ9は、また、ＳＣ1-10アルキルであってもよい。
【００４７】
［本発明の詳細な説明］
本発明は、慢性炎症性疾患および過剰増殖性疾患の治療において有用性を有する、一連の関連化合物に関する。
【００４８】
［式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物］
最初の実施形態において、本発明は、前記に定義した、式（Ｉ）または（Ｉ’）
【００４９】
【化７】
0006647278.tif 000008
【００５０】
の２−オキソチアゾール化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを提供する。
【００５１】
式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物において、Ｒ7がＨである場合が好ましい。
【００５２】
Ｒ6は、Ｈ、−（ＣＨ2）pＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）pＣＯＮＨ2または−（ＣＨ2）pＣＯＯＣ1-6アルキルが好ましい。
【００５３】
下付き文字ｐは、０または１が好ましい。最も好ましい選択肢は、−ＣＯＯＣ1-6アルキルである。
【００５４】
Ｒ10は、メチルが好ましい。
【００５５】
Ａｒは、フェニルが好ましい。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物において、０、１または２つの基Ｒ9が存在するのが好ましい。さらに、置換基が隣接する炭素原子上に位置する場合、環上のメタおよびパラ位が理想的で好ましい。Ｒ9について好ましい選択肢は、Ｃ4-10アルキル基、特にＣ6-8アルキル基（例えば、Ｃ8アルキル基）、Ｃ4-10アルケニル基、ＯＣ1-10アルキル基、−ＯＣ1-10アルキル−Ｏ−Ｃ10アルキル、−Ｃ1-10アルキル−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、Ｃ7-12アリールアルキルまたはＣ6-10アリール基である。Ｒ9は、また、ＳＣ1-10アルキルであってもよい。Ｒ9アルキル基は、直鎖状が好ましい。
【００５７】
したがって、好ましい構造は、式（Ｉａ）
【００５８】
【化８】
0006647278.tif 000009
【００５９】
またはその塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグである。
【００６０】
前記式中、Ｒ6およびＲ10は、先に定義したとおりであり；
Ｒ1およびＲ3は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ（たとえば、フルオロまたはクロロ）、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-12アリールアルキル、Ｃ2-12アルケニル；ＯＣ1-10アルキル、Ｃ1-10−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、ＯＣ1-10−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、ＯＣ2-10アルケニルまたはＣ1-10アルキル基から選択される。Ｒ1およびＲ3は、また、ＳＣ1-10アルキルであってもよい。
【００６１】
化合物（Ｉａ）において、Ｒ1およびＲ3の１つが、もっとも好ましくはＲ1が、Ｃ4-10アルキル基、特にＣ6-8アルキル基（例えばＣ8アルキル基）またはＣ6-10アリール基または−Ｃ1-10アルキル−Ｏ−Ｃ10アルキルが好ましい。Ｒ1およびＲ3は、異なるのが好ましい。
【００６２】
Ｒ1およびＲ3の両方がＨではないのが好ましい。
【００６３】
Ｒ1およびＲ3の一つがＣ4-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、または−ＯＣ4-10アルキル基であり、他方がＨ、ハロまたはＯＣ1-6アルキルであるのが好ましい。
Ｒ3は、Ｈ、ハロまたはＯＣ1-6アルキルであるのが好ましい。アルキル基は、直鎖状であるのが好ましい。
【００６４】
Ｒ1またはＲ3がアルケニルの場合、一つの二重結合を含むのが好ましい。二重結合は、Ａｒ基にもっとも近い２つの炭素原子上に存在するのが理想的である。
【００６５】
特に、式（Ｉ）の好ましい構造には、以下の：
【００６６】
【化９】
0006647278.tif 000010
【００６７】
またはその塩を含む。
【００６８】
［式（ＩＩ）または（ＩＩ’）の化合物］
第２の実施形態において、目的の化合物は、前記において定義した式（ＩＩ）または（ＩＩ’）のもの、またはその塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグである。
【００６９】
【化１０】
0006647278.tif 000011
【００７０】
式（ＩＩ）または（ＩＩ’）の化合物において、Ｒ7は、Ｈであるのが好ましい。
【００７１】
Ｒ6は、Ｈ、−（ＣＨ2）pＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）pＣＯＮＨ2または−（ＣＨ2）pＣＯＯＣ1-6アルキルであるのが好ましい。下付き文字ｐは、０または１であるのが好ましい。好ましい選択肢は、−ＣＯＯＣ1-6アルキルである。
【００７２】
Ｒ11は、ＨまたはＭｅであるのが好ましく、特にＨである。
【００７３】
Ａｒは、フェニルであるのが好ましい。
【００７４】
１つのＲ9基が存在するのが好ましい。Ｒ9基は、Ｏ原子に対してパラであるのが好ましい。Ｒ9は、−ＯＣ1-10アルキル−Ｏ−Ｃ10アルキル、−ＯＡｒ2、−Ｓ（ＣＨ2）qＡｒ2または−Ｏ（ＣＨ2）qＡｒ2であるのが好ましい。下付き文字ｑは、１または２であるのが好ましく、例えば１である。Ａｒ2は、Ｆ、ＣＦ3またはＯＭｅで任意に置換されたＰｈであるのが好ましい。Ａｒ2基には１つの置換基があるのが好ましい。その置換基は、パラ位にあるのが好ましい。好ましい基−ＯＣ1-10アルキル−Ｏ−Ｃ10アルキルには、−ＯＣＨ2ＯＣ10アルキルを含む。Ｒ9は、また、ＳＣ1-10アルキルであってもよい。
【００７５】
従って好ましい化合物は、式（ＩＩｃ）のもの、またはその塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグである。
【００７６】
【化１１】
0006647278.tif 000012
【００７７】
式中、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）pＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）pＣＯＯＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）pＣＯＮＨ2、−（ＣＨ2）pＣＯＮＨＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）pＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2であり、
Ｒ9は、−ＯＣ1-10アルキル−Ｏ−Ｃ10アルキル、−ＯＡｒ2、−Ｏ（ＣＨ2）qＡｒ2、ＳＡｒ2またはＳ（ＣＨ2）ｑＡｒ2（またはＲ9はまた、ＳＣ1-10アルキルであってもよい）であり；
ここで、Ａｒ2は、フェニル（１以上のハロで任意に置換された）、トリハロメチル、Ｃ1-10−アルコキシまたはＣ1-10アルキルであり；
各ｑは、１から３であり、好ましくは１であり；
各ｐは、０から３である。アルキル基は、直鎖状が好ましい。
【００７８】
特に好ましい化合物には、式（ＩＩ’’）の化合物またはその塩
【００７９】
【化１２】
0006647278.tif 000013
【００８０】
［式中、Ｑは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3またはＯＭｅである］；および
式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）化合物またはその塩を含む。
【００８１】
【化１３】
0006647278.tif 000014
【００８２】
［式中、Ｙは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3またはＯＭｅである。］
また、好ましくは、
【００８３】
【化１４】
0006647278.tif 000015
【００８４】
またはその塩である。
【００８５】
［式（ＩＩＩ）の化合物］
興味ある、さらなる化合物は、ここに定義するように、式（ＩＩＩ）のもの、またはその塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグである。
【００８６】
【化１５】
0006647278.tif 000016
【００８７】
Ｒ11は、Ｈであるのが好ましい。
【００８８】
Ｒ12がＨまたはＭｅが好ましく、Ｈが好ましい。
【００８９】
Ａｒは、フェニルが好ましい。
【００９０】
式（ＩＩＩ）の化合物において、０、１または２つの基Ｒ9が存在してもよい。さらに、置換基が隣接する炭素原子上に位置するのが好ましく、環のメタ位およびパラ位が理想的である。Ｒ9の好ましい選択肢は、Ｃ4-10アルキル基、特にＣ6-8アルキル基（例えば、Ｃ8アルキル基）、Ｃ4-10アルケニル基、ＯＣ1-10アルキル基、−Ｃ1-10アルキル−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、Ｃ7-12アリールアルキルまたはＣ6-10アリール基である。Ｒ9アルキル基は、直鎖状であるのが好ましい。
【００９１】
好ましい構造は、式（ＩＩＩ’）またはその塩である。
【００９２】
【化１６】
0006647278.tif 000017
【００９３】
［式中、Ｒ1およびＲ3は、各々独立して、Ｈ、ハロ（例えばフルオロまたはクロロ）、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-12アリールアルキル、Ｃ2-12アルケニル；ＯＣ1-12アルキル、ＯＣ2-12アルケニルまたはＣ1-12アルキル基から選択される。］
化合物（ＩＩＩ’）において、Ｒ1およびＲ3の一つが、最も好ましくはＲ1が、Ｃ4-10アルキル基、特にＣ6-8アルキル基（例えばＣ8アルキル基）、またはＣ6-10アリール基または−Ｃ1-10アルキル−Ｏ−Ｃ1-10アルキルであるのが好ましい。Ｒ1およびＲ3は、異なるのが好ましい。アルキル基は、直鎖状であるのが好ましい。
【００９４】
Ｒ1およびＲ3の両方がＨではないのが好ましい。
【００９５】
Ｒ1およびＲ3の一つがＣ4-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基または−ＯＣ4-10アルキル基であり、他方がＨ、ハロまたはＯＣ1-6アルキルであるのが好ましい。
【００９６】
Ｒ3は、Ｈ、ハロまたはＯＣ1-6アルキルであるのが好ましい。
【００９７】
ここで、Ｒ1またはＲ3がアルケニルの場合、一つの二重結合を含むのが好ましい。
【００９８】
Ａｒ基に最も近い２つの炭素上に二重結合があるのが、理想的である。
【００９９】
特に好ましい選択肢には、以下またはその塩を含む。
【０１００】
【化１７】
0006647278.tif 000018
【０１０１】
［式（ＩＶ）の化合物］
さらに好ましい実施形態において、本発明は、ここに定義した式（ＩＶ）の化合物またはその塩に関する。
【０１０２】
【化１８】
0006647278.tif 000019
【０１０３】
Ｒ5が任意にＣ1-6アルキルで置換されたオキサゾールであるのが好ましい。Ｒ5は、オキサゾールであるのが好ましい。
【０１０４】
オキサゾールはヘテロ原子間の炭素を介して、分子と結合しているのが理想的である。
【０１０５】
Ｒ7は、Ｈであるのが好ましい。
【０１０６】
Ｒ11は、Ｈであるのが好ましい。
【０１０７】
Ａｒは、フェニルであるのが好ましい。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物において、０、１または２つの基Ｒ9が存在してもよい。さらに、置換基が隣接する炭素原子上に位置するのが好ましく、環のメタ位およびパラ位に位置するのが理想的である。Ｒ9について好ましい選択肢は、Ｃ4-10アルキル基、特にＣ6-8アルキル基（例えばＣ8アルキル基）、Ｃ4-10アルケニル基、ＯＣ1-10アルキル基、Ｃ7-12アリールアルキルまたはＣ6-10アリール基である。Ｒ9アルキル基は、直鎖状が好ましい。
【０１０９】
好ましい構造は、式（ＩＶ’）またはその塩である。
【０１１０】
【化１９】
0006647278.tif 000020
【０１１１】
［式中、Ｒ1およびＲ3は、それぞれ、Ｈ、ハロ（たとえば、フルオロまたはクロロ）、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-12アリールアルキル、Ｃ2-12アルケニル；ＯＣ1-12アルキル、ＯＣ2-12アルケニルまたはＣ1-12アルキル基から独立して選択される。］
化合物（ＩＶ’）において、Ｒ1およびＲ3の一つ、もっとも好ましくはＲ1が、Ｃ4-10アルキル基、特にＣ6-8アルキル基（例えばＣ8アルキル基）またはＣ6-10アリール基であるのが好ましい。Ｒ1およびＲ3は、異なるのが好ましい。
【０１１２】
Ｒ1およびＲ3の両方が、Ｈではないのが好ましい。
【０１１３】
Ｒ1およびＲ3の一つが、Ｃ4-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基または−ＯＣ4-10アルキル基であり、他方が、Ｈ、ハロまたはＯＣ1-6アルキルであるのが好ましい。アルキル基は、直鎖状が好ましい。
【０１１４】
Ｒ3は、Ｈ、ハロまたはＯＣ1-6アルキルであるのが好ましい。
【０１１５】
Ｒ1またはＲ3がアルケニルである場合、一つの二重結合を含むのが好ましい。二重結合は、Ａｒ基にもっとも近い２つの炭素上にあるのが理想的である。
【０１１６】
特に好ましい選択肢には、以下：
【０１１７】
【化２０】
0006647278.tif 000021
【０１１８】
またはその塩を含む。
【０１１９】
［合成］
本発明の化合物の製造には、文献公知の反応を典型的に含む。たとえば、請求した化合物の多くの前駆体である２−オキソチアゾールの生成は、塩基存在下におけるチアゾールとアルデヒドＸＣＯＨの反応、次いで、ヒドロキシルをケトンへ酸化することにより達成できる。前記Ｘ基は、所望の側鎖基またはその前駆体を形成するために選択することが明白である。
【０１２０】
これらの反応を、以下のスキーム１にまとめる。
【０１２１】
【化２１】
0006647278.tif 000022
【０１２２】
上記スキームおよび多くの以下のスキームにおいて、当業者が記載する反応を行う手助けになるよう、特定の試薬および溶媒について言及することが理解できるであろう。しかしながら、当業者は、様々な異なる条件、試薬、溶媒、反応等を、記載された化学を有効にするために用いることが可能であり、言及する条件は、記載された反応を限定することを意図しないことを、理解するであろう。
【０１２３】
別の方法には、直接２−オキソチアゾールを生じる塩基中でのアルコキシアミドＸＣＯＮ（Ｏアルキル）のチアゾールとの反応を含む。この反応を、スキーム２にまとめる。
【０１２４】
【化２２】
0006647278.tif 000023
【０１２５】
置換基を有する２−オキソチアゾール環を発展させるさらに他の方法がある。環自体は、スキーム３に説明するように、チオアミドから生じることができる。
【０１２６】
【化２３】
0006647278.tif 000024
【０１２７】
形成した化合物は、前記のようにチアゾールと反応することがでいる。
【０１２８】
複素環環上の置換基の変化およびカルボニルに結合する側鎖の操作は、当業者に高知の合成技術を用いて、達成することができる。広範囲な様々な化合物をどのように製造するのかについて、実施例において、助言を与え、ここに説明する原理は、請求項によりカバーされる化合物にまで拡大される。ＷＯ２０１１／０３９３６５もまた、以下のように合成経路を提供する。
【０１２９】
［慢性炎症性疾患］
本発明の化合物は、慢性炎症性疾患、特にホスホリパーゼ阻害と関連するものの、予防または治療において用いることができる。
【０１３０】
本発明のいずれの化合物も、ＩＶａ型ＰＬＡ２群に対して、少なくとも７５％、たとえば少なくとも９０％阻害を達成するのが好ましい。
【０１３１】
本発明の化合物は、Ｉｖａ型ｃＰＬＡ２群をμＭ範囲、たとえば５μＭ以下、好ましくは４μＭ以下の低さで、阻害するのが好ましい。
【０１３２】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、公開されたこれらの酵素についてのアッセイ（例えば、Yang, Hら. (1999) Anal. Biochem. 269: 278参照)によれば、ｉＰＬＡ２またはｓＰＬＡ２よりもＩｖａ型ｃＰＬＡ２群を強く阻害するのが、さらに好ましい。本発明の化合物は、ｉＰＬＡ２またはｓＰＬＡ２の限定的な阻害または阻害が無いことを示すのが理想的である。従って、これらは、Ｉｖａ型ｃＰＬＡ２群酵素に非常に特異的である。
【０１３３】
特定の興味ある疾患は、糸球体腎炎、炎症性皮膚疾患（例えば、乾癬）およびリウマチ性関節炎である。
【０１３４】
さらなる興味ある症状には、他の炎症性皮膚疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、バラ色粃糠疹、扁平苔癬および薬疹）を含む。
【０１３５】
さらに、本発明の化合物は、他の種類の関節炎および皮膚病、炎症性CNS疾患、 多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症性症状、 炎症の腸疾患（例えば、海洋性結膜炎およびクローン疾患）および循環器疾患の治療において用途があるであろう。さらに、本発明の化合物は、若年性関節炎、クローン大腸炎、乾癬関節炎および強直性脊椎炎の治療においても用途があるであろう。
【０１３６】
したがって、本発明のさらなる観点から、本発明は、本発明の化合物を用い、上記に列挙した症状のいずれかを、操作（典型的には症状の軽減）、予防または治療するために提供する。
【０１３７】
ある実施形態において、上記のような慢性炎症状態の予防、治療または軽減は、本発明による化合物を少なくとも一つ（たとえば、そのような化合物を１つ、２つまたは３つ）を、単独の活性薬剤として対象へ投与することにより達成できる。または、慢性炎症状態は、予防もしくは治療でき得、または少なくとも１つの適切な抗炎症薬（たとえば、そのような薬を１つ、２つまたは３つ）と共に症状を軽減することができる。そのような薬の非限定的な例には、特定のステロイド（たとえば、コルチコステロイド）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、およびナプロキセン）、および鎮痛薬（例えば、パラセタモール、アセトアミノフェン等；また、ＩｍＳＡＩＤｓも同様に含む。
【０１３８】
治療されるべき症状がリウマチ性関節炎または関連する疾患のとき、対象は、疾患修飾リウマチ薬（ＤＭＡＲＤとして知られている）（例えば、メトトレキサート、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン等）を投与されるかもしれず、または、投与されるであろうことが理解される。ある実施形態において、ＤＭＡＲＤは、少なくとも１つ（たとえば、そのような薬を１つ、２つまたは３つ）の本発明の化合物と共に投与されてもよい。別の実施形態において、対象は、少なくとも１つ（たとえば、そのような薬を１つ、２つまたは３つ）の本発明の化合物と共に、以下に列挙するもののような適切な生物製剤を、ＤＭＡＲＤに加えて、投与されてもよい。対象が、特定の生物学的作用物質を用い始めたとき、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および／またはコルチコステロイド薬（すなわち、プレドニゾン）の現在の投与量のまま維持されるであろう。
【０１３９】
本発明による治療方法は、柔軟であり、所望の結果を得るために、いくつかの方法で実施することができることが理解できるであろう。従って、一つの実施形態において、この方法は、式Ｉの化合物を、対象へ投与し（たとえば、経口、静脈、腹腔内または他のルートを用いて）、次いで、ここに説明した抗炎症薬を投与することを含む。適切な生物学的製剤（たとえば、ここに提供されるような治療抗体）の使用も、示唆される。または、この方法は、抗炎症薬を最初に投与し、次いで、本発明の化合物を投与することにより、実施することもできる。特定の方法論および投与経路の選択は、治療すべき慢性炎症性疾患、対象の年齢および性別のような暗黙のパラメータにより導かれるであろう。
【０１４０】
［過剰増殖性疾患］
別の観点において、本発明は、細胞の成長を予防または阻害することが望ましい（または利益になるかもしれない）場合である疾患または臨床的状況の管理、治療または予防において使用するための本発明の化合物を提供する。例には、腫瘍、癌、新生物組織、ならびに他の前がん状態（premaligant）および非腫瘍性（noneoplastic）過剰増殖性疾患を含み、これらのすべては共に、過剰増殖性疾患または過形成性疾患として、ここでは、言及される。
【０１４１】
用語「阻害」は、細胞増殖における低下または減少、ならびに細胞増殖の予防または廃止を広く含んで用いる。従って「阻害」には、細胞増殖の減少または予防を含む。これは、適切または便利は手段により、例えば、当該分野で公知の技術により測定できる、細胞の数、サイズ（例えば、細胞が含まれている組織のサイズ）、細胞生存および／または細胞死等を決定または評価することにより、決定することができる。
【０１４２】
ここで指す細胞の「成長」は、特に、細胞の増殖を含む、細胞増殖のいずれの観点も含むよう、広く用いられる。
【０１４３】
本発明の化合物は、細胞増殖（特に細胞増殖）の減少に応答する疾患（いずれかの障害または臨床的状況を含むようここでは広く用いられる）の治療において、したがって用いることができる。化合物は従って、細胞増殖（または増殖）を標的とするいずれの治療（または治療）において、有用性を見出す。換言すれば、化合物は、細胞増殖を阻害することが望ましいまたは遊離である治療的適用において、用いることができる。
【０１４４】
治療には、治療プログラムまたは療法に貢献または一部である臨床的工程または介入を含んでもよい。予防治療には、例えば、予防治療の前の、疾患または症状に関連する、疾患または疾患の発病、またはその症状を遅延、 制限、減少または防止すること、含んでもよい。従って予防法には、明確に、疾患もしくはその症状の発生もしくは進行の完全な予防と、疾患もしくは症状の発病もしくは進行の遅延、または疾患もしくは症状の進行もしくは前進における減少もしくは制限の両方を含む。本発明による治療には、したがって、細胞の成長を殺すこと、阻害すること、または遅らせることを含む。または、細胞(例えば、組織、腫瘍または成長において)の身体または個体数が増加すること、細胞の数を減少させることまたは、細胞の拡張を防止すること(例えば、別の解剖学的部位へ)、細胞増殖のサイズを減少させること、等を含む。用語「治療」には、癒すことも、細胞増殖もしくは細胞の成長の排除もしくは完全な廃止も、意味しない。
【０１４５】
本発明の治療的適用と有用性は、細胞増殖を阻害することに一般的に関与するため、ほとんどすべての増殖細胞が、ここに開示され抱合される治療および有用性において、標的となりうる。そのような増殖細胞には、増殖が起こる、健康な細胞または疾患細胞および組織の細胞が含まれる。例えば、そのような細胞には、特に、腫瘍性の細胞（悪性および非悪性両方の腫瘍性の細胞を含む）および免疫系の細胞（免疫細胞）、通常の造血システムの細胞、または皮膚細胞を含んでもよい。
【０１４６】
本発明の化合物は、過剰増殖性疾患の一つまたは組み合わせを治療するのに、単独の活性薬剤として、または１もしくはそれ以上の剤と組み合わせて、用いることができる。ある実施形態において、異常な、または望ましくない細胞増殖を含む障害または疾患は、化学療法剤を含む公知の細胞毒性剤および／または細胞増殖抑制剤を含む公知の剤で治療することができる。
【０１４７】
従って、代わりに上記に示したように、本発明の化合物は、そのような細胞毒性剤および／または細胞増殖抑制剤を使用することを含む（または伴う）治療の方法において、用いることができる。このことには、細胞毒性剤および／または細胞増殖抑制剤に応答性な疾患、またはそのような剤で治療できるか、もしくはそのような剤が必要な疾患の治療を含むことができる。
【０１４８】
過剰増殖性疾患の治療は、特に興味のある観点を示す。用語「過剰増殖性疾患」は、増加した、望ましくない、または好ましくない細胞の増殖を含む、障害または疾患を含んで広くここでは用いられる。従って、一般的状況または特定の状況にかかわらず、健康な細胞、問題となる疾患が無い場合の細胞に対して（例えば、健康な、もしくはコントロールの対象と比較して、もしくはそのような対象に対して、または、同じ対象から、健康もしくは影響を受けていない組織から採取した細胞と比較して、もしくはそのような細胞に対して）、細胞の増殖が増加する疾患のみならず、細胞増殖が正常に対して増加しない（または、非常に増加せず、もしくは著しく増加しない）が、生じる増殖が、望ましくなかったり好ましくない疾患も含まれる。これには、例えば、「正常な」応答において起こりうる、好ましくなかったり、望ましくない細胞の増殖を含んでもよい。
【０１４９】
特に興味がある過剰増殖性疾患には、自律的増殖の能力を有する細胞、すなわち、正常な調節メカニズム細胞とは独立して、存在し、再生する細胞の増殖を含む。従って過剰増殖性疾患は、腫瘍性の障害であり得、上記のように、これは、前癌性、悪性、非悪性または非腫瘍性の障害であってもよい。前癌性または非腫瘍性または非悪性の過剰増殖性疾患の例には、骨髄異形形成障害、頸部上皮内癌、家族性の  腸ポリポーシス（例えば、ガードナー症候群）、口腔白板症、組織球増殖症、ケロイド、血管腫、過剰増殖性動脈狭窄症、炎症の関節炎、角化亢進および関節炎を含む丘疹落屑性発疹を含む。また、ウイルスにより誘導された過剰増殖性疾患、例えば、イボおよびＥＢＶ−誘導性疾患（例えば、感染性単核球症）、瘢痕形成等も含まれる。
【０１５０】
従って過剰増殖性疾患は、例えば、腫瘍性の障害、例えば癌（良性または転移性）から選択される過剰増殖性疾患であってもよい。癌は、特に興味がある過剰増殖性疾患を意味し、例えば充実性腫瘍および血液癌を含む、すべてのタイプの癌が含まれる。代表的種類の癌には、頸部癌、子宮癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、胆嚢癌、肝臓癌、頭部および頸部癌、扁平上皮細胞癌、胃腸癌、乳癌、前立腺癌、精巣癌、肺癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病（例えば、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、および慢性骨髄性白血病）、脳腫瘍（例えば、星状細胞腫、グリア芽腫、髄芽細胞腫）、神経芽細胞腫、非上皮性悪性腫瘍、結腸癌、直腸癌、胃癌、肛門癌、膀胱癌、膵臓癌、子宮内膜癌、骨髄腫、リンパ腫、網膜芽腫、ウイルム腫瘍、ユーイング非上皮性悪性腫瘍、黒色腫および他の皮膚癌を含む。
【０１５１】
悪性または良性、神経膠腫および神経芽細胞腫を含む、静脈洞腫瘍、尿道および尿生殖器の癌、食道癌、骨髄腫、内分泌癌、 骨肉腫、血管肉腫および線維肉腫ならびに、末梢神経系または中枢神経系の腫瘍にも、言及されてもよい。
【０１５２】
過剰増殖性疾患が癌である実施形態において、本発明は、また、対象(例えば、癌を有するヒト、または有することが疑われるヒト)を治療するための方法を特徴づける。その方法は、前記対象に本発明の化合物を少なくとも１つ、好ましくは、１つ、２つまたは３つを、単独で、または有効量の１またはそれ以上の細胞毒性または細胞増殖抑制活性を有する剤、例えば化学療法剤（例えば、１つ、２つまたは３つのそのような剤)と共に、投与することを含む。具体的な化学療法剤は、アビラテロン酢酸塩、アルトレタミン（altretamine）、アンヒドロビンブラスチン、オーリスタチン（auristatin）、ベキサロテン、ビカルタミド、BMS184476、2,3,4,5,6-ペンタフルオロ-N-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ベンゼン スルホンアミド、ブレオマイシン、N,N-ジメチル-L-バリル-L-バリル-N-メチル-L-バリル-L-プロリル- l-Lプロリン-t-ブチルアミド、カケクチン、セマドチン（cemadotin）、クロラムブシル、シクロホスファミド、3’,4’-ジデヒドロ-4’-デオキシ-8’−ノルビンカロイコブラスチン（norvin-caleukoblastine）、ドセタキセル（docetaxol）、オドキタキセル（doxetaxel）、シクロホスファミド、カルボプラチン、カルムスチン(BCNU)、シスプラチン、クリプトフィシン（cryptophycin）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン(DTIC)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビンドラスタチン（decitabine dolastatin）、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エトポシド、5-フルオロウラシル、フィナステライド、フルタミド、ヒドロキシ尿素、およびヒドロキシ・ウレタキサン（ureataxanes）、イホスファミド、リアロゾール（liarozole）、ロニダミン（lonidamine）、ロムスチン(CCNU)、MDV3100、メクロレタミン(ナイトロジェン・マスタード)、メルファラン、イセチオン酸ミボブリン（mivobulin isethionate）、リゾキシン（rhizoxin）、セルテネフ（sertenef）、ストレプトゾシン、マイトマイシン、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、ニルタミド（nilutamide）、オナプリストン（onapristone）、パクリタキセル、プレドニマスチン（prednimustine）、プロカルバジン、RPR109881、ストラムスチン（stramustine）ホスフェート、タモキシフェン、タソネルミン（tasonermin）、タキソール、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、およびビンフルニン（vinflunine）からなる群から選択される「小分子」である。
【０１５３】
本発明において用いられうる、他の適切な化学療法剤には、標的細胞または標的組織に対して、細胞毒性活性または細胞増殖抑制活性を示す免疫分子のような、生物学的製剤を含む。より詳細な例には、抗体およびその抗原結合フラグメント、すなわち、モノクローナル、ポリクローナル、キメラおよびヒトの抗体を含む。非制限的な例には、幾つかの医学的適用のためにヒト用に承認されている、以下の治療的抗体を含む: Abciximab(ReoPro)、アダリムマブ(Humira)、アレムツズマブ(Campath)、バシリキシマブ（Basiliximab）(Simulect)、Belimumab(Benlysta)、ベバシズマブ（Bevacizumab）(Avastin)、ブレンツキシマブ ベドチン（Brentuximab vedotin）(Adcetris)、カナキヌマブ（Canakinumab）(Ilaris)、セツキシマブ(Erbitux)、セルトリズマブペゴル（Certolizumab pegol）[19](Cimzia)、Daclizumab(Zenapax)、デノスマブ（Denosumab）(Prolia , Xgeva), エクリズマブ（Eculizumab）(Soliris)、エファリズマブ（Efalizumab）(Raptiva)、ゲムツズマブ（Gemtuzumab）(Mylotarg)、ゴリムマブ（Golimumab）(Simponi)、イブリツモマブ・チウキセタン(Zevalin)、インフリキシマブ(Remicade)、イピリムマブ（Ipilimumab）( MDX-101 )(Yervoy)、ムロモナブ（Muromonab）-CD3(Orthoclone OKT3)、ナタリズマブ（Natalizumab）(Tysabri)、オファツムマブ（Ofatumumab）(Arzerra)、Omalizumab(Xolair)、パリビズマブ（Palivizumab）(Synagis)、パニツムマブ（Panitumumab）(Vectibix)、ラニビズマブ（Ranibizumab）(Lucentis)、リツキシマブ（Rituximab）(Rituxan, Mabthera)、トシリズマブ（Tocilizumab）(またはAtlizumab)(ActemraおよびRoActemra)、トシツモマブ（Tositumomab）(Bexxar)およびトラスツズマブ（Trastuzumab）(Herceptin)。
【０１５４】
また、たとえばTDM1(トラスツズマブ（trastuzumab）およびドキソルビシンの複合体)のような特定の抗体−小分子複合体は、本発明で使用のための適切な生物学的製剤の範囲内に含まれる。
【０１５５】
過剰増殖性疾患が癌、特に乳房の癌である実施形態において、化学療法剤は、以下から選択してもよい: Abitrexate(メトトレキサート)、アブラキサン（Abraxane）(パクリタキセル アルブミン-安定化ナノ粒子製剤)アド-トラスツズマブエムタンシン（Emtansine）、アドリアマイシンPFS(ドキソルビシン塩酸塩)、アドリアマイシンRDF(ドキソルビシン塩酸塩)、Adrucil(フルオロウラシル)、アフィニトール（Afinitor）(エベロリムス)、アナストロゾール、Arimidex(アナストロゾール)、アロマシン（Aromasin）(エキセメスタン)、カペシタビン、Clafen(シクロホスファミド)、シクロホスファミド、シトキサン（Cytoxan）(シクロホスファミド)、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、Efudex(フルオロウラシル)、Ellence(エピルビシン塩酸塩)、エピルビシン塩酸塩、エベロリムス、エキセメスタン、フェアストン（Fareston）(トレミフェン)、フェソロデックス（Faslodex）(フルベストラント)、Femara(レトロゾール)、Fluoroplex (フルオロウラシル)、フルオロウラシル、Folex(メトトレキサート)、Folex PFS(メトトレキサート)、フルベストラント、ゲムシタビン塩酸塩、Gemzar(ゲムシタビン塩酸塩)、Herceptin(トラスツズマブ)、イキサベピロン（Ixabepilone）、Ixempra(イキサベピロン)、ラパチニブ（Lapatinib）ジトシレート、レトロゾール、メトトレキサート、メトトレキサートLPF(メトトレキサート)、Mexate(メトトレキサート)、Mexate-AQ(メトトレキサート)、Neosar(シクロホスファミド)、Nolvadex(タモキシフェン クエン酸塩)、Novaldex(タモキシフェンクエン酸塩)、パクリタキセル、パクリタキセル アルブミン-安定化ナノ粒子製剤、Perjeta(ペルツズマブ)、ペルツズマブ、タモキシフェンクエン酸塩、タキソール(パクリタキセル)、Taxotere(ドセタキセル)、トラスツズマブ、トレミフェン、Tykerb (ラパチニブジトシレート)およびXeloda(カペシタビン)。
【０１５６】
別の観点において、本発明は、過剰増殖性疾患（例えば、癌）を有するか、または有することが疑われる対象（例えばヒト）を治療する方法であって、前記対象に、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量を単独の薬として、または、１以上（例えば、そのような剤の１つ、２つまたは３つ）の化学療法剤の有効量と共に、投与することを含む。実例的な治療療法には、腫瘍性の細胞が癌細胞であるか、または腫瘍に存在する新生組織形成を有する対象において、腫瘍進行または転移を治療し、防止し、または最小限にすることを含む方法を特徴づける。
【０１５７】
別の観点において、本発明は、腫瘍が乳癌、黒色腫、グリア芽腫、結腸癌、非小細胞肺癌またはリンパ腫である対象において、腫瘍進行または転移を治療し、防止し、または最小限にする方法であって、前記対象に、本発明の少なくとも１つ（例えば、そのような化合物を１つ、２つまたは３つ）の化合物の有効量を、単独または、１以上のここに説明した他の化学療法剤（例えば、そのような剤の１つまたは２つ）と共に、投与することを含む方法を特徴づける。
【０１５８】
特に好ましい実施形態において、本発明は、患者における乳がんを防止または治療するための方法に関する。この方法は、前記患者に、少なくとも１つの化学療法剤の有効量を投与する工程；および少なくとも１つの本発明の化合物の有効量を投与する工程を含む。
【０１５９】
化学療法剤（例えば１またはそれ以上のパクリタキセル、ドキソルビシン、シクロホスファミドおよびシスプラチン）が、本発明の化合物の投与より前に前記患者へ投与される場合、さらに好ましい。
【０１６０】
この方法は、１以上のトラスツズマブ(Herceptin)、トラスツズマブ-ドキソルビシン複合体(TDM1)およびペルツズマブ(Perjeta)の投与も含んでもよい。
【０１６１】
本発明の治療方法は、融通がきき、対象にとって所望の結果を達成するために、いくつかの方法で実施することができることは、理解できるであろう。ゆえに、ある実施形態において、この方法には、式ＩまたはＩＩの化合物を、対象に（例えば、経口、ｉ．ｖ、ｉ．ｐまたは他のルートを用いて）投与し、次いで、ここに説明した化学療法剤の少なくとも１つ（例えば、そのような剤１つ、２つまたは３つ）を投与することを含む。または、この方法は、化学療法剤を最初に投与し、次いで、本発明の化合物を投与することにより実施することができる。特定の方法論および投与ルートの選択は、治療される過剰増殖性疾患、対象の年齢および性別等のようなパラメーターを理解することにより、導かれれるであろう。
【０１６２】
本発明の方法は、患者における慢性炎症性疾患関連糖尿病状態、特に真性糖尿病（例えば、糖尿病性ネフロパシーおよび糖尿病性網膜症）の治療も含む。
【０１６３】
本発明の方法により治療される対象には、ヒト対象（患者）および獣医学的目的で動物対象の両方を含む。動物対象は、一般に哺乳類対象（例えば、馬、犬、猫、牛、ウサギ、羊等）である。
【０１６４】
［評価］
過剰増殖性疾患における症状を治療する、防止する、または軽減するための本発明の方法において用いるための適切な化合物は、１以上の本発明の化合物により接触された場合に、細胞増殖において変化が検出されることを意図する、異なる方法論の１または組み合わせにより、選択することができる。そのような評価の非制限的例は、以下に示す。
【０１６５】
ａ．  ＮＣＩ６０評価：一つのやり方において、本発明の化合物を、Shoemaker, R. H (2006) Nat. Reviews Cancer 6, 813により報告されたＮＣＩ６０ヒト体液（ｈｕｍｏｒ）細胞ライン抗癌剤評価において、有効性を試験した。簡潔には、ＮＣＩ６０評価は、２段階の方法であり、１０μＭの単一用量での６０の細胞ラインに対するすべての化合物の評価で始まる。５０％の成長阻害（ＧＩ５０）を示す化合物は、［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］ｘ１００＝５０から計算され、これは、インキュベーションの間にコントロール細胞において、正味のタンパク質増加（ＳＲＢ染色により測定するされる）における５０％減少を生じる化合物濃度である。本発明の式（Ｉ）または（ＩＩ）の好ましい化合物は、ＮＣＩ６０評価において少なくとも１つの細胞ラインに関しＮＣＩ６０評価において約１〜５μＭ、より好ましくは約０．０１〜０．１μＭまたはそれ以下のＧＩ５０を有する。
【０１６６】
Alley, M.C.,ら Cancer Research 48: 589-601, 1988; Grever, M.R.,ら The National Cancer Institute: Cancer Drug Discovery and Development Program. Seminars in Oncology, Vol. 19, No. 6, pp 622-638, 1992;および Boyd, M.R., and Paull, K.D. Some Practical Considerations and Applications of the National Cancer Institute In Vitro Anticancer Drug Discovery Screen. Drug Development Research 34: 91-109, 1995も参照。
【０１６７】
b. Clin Cancer Res. 2008 Dec 15;14(24):8070-9に基づく評価
Patel MI, Singh J, Niknami M, Kurek C, Yao M, Lu S, Maclean F, King NJ, Gelb MH, Scott KF, Russell PJ, Boulas J, Dong Q.
別のアプローチにおいて、ｃＰＬＡ２−アルファの発現は、逆転写−ＰＣＲ、ウエスタンブロット法、および免疫細胞化学により、前立腺癌細胞において決定することができる。成長阻害、アポトーシス、およびｃＰＬＡ２−アルファ活性は、ｃＰＬＡ２−アルファ低分子干渉ＲＮＡまたは阻害剤（Ｗｙｅｔｈ−１）で阻害した後に、決定することができる。細胞質ＰＬＡ２−アルファ阻害剤または賦形剤は、前立腺癌マウス異種移植モデルへ投与することもできる。最終的に、リン酸化されたｃＰＬＡ２−アルファの発現は、ヒトの正常なアンドロゲン感受性の、およびアンドロゲン非感受性の前立腺癌試料において、免疫組織化学により決定することができる。
【０１６８】
［製剤］
それらの意図する用途に関わらず、本発明の化合物は、医薬的に許容される組成物に製剤化されるのが好ましい。本発明の組成物に関連して使用される用語「医薬的に許容される」は、生理学的に耐えられ、哺乳類（例えば、ヒト）に投与した際に有害な反応を典型的には生じない、そのような組成物の分子実体および他の成分を指す。ここで用いるように、好ましくは、用語「医薬的に許容される」は、連邦政府もしくは州政府の規制機関により承認されるか、または、米国薬局方または他の一般的に認識された哺乳類における使用のための薬局方、より特定にはヒトにおける薬局方において挙げられることを意味する。
【０１６９】
本発明の医薬組成物に適用される用語「担体」は、活性化合物と共に投与される希釈剤、添加剤、または賦形剤を指す。そのような医薬的担体は、滅菌液、例えば、水、食塩水、Ｄ形グルコース水溶液、グリセロール水溶液、および石油、動物油、植物油または合成由来油（例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ごま油等）を含む油であってもよい。適切な医薬的担体は、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」 E.W. Martin, 18th Editionに説明されており、参考に取り込む。本発明にとって特に好ましいのは、即時放出、すなわち、短時間（例えば６０分またはそれ以内）にわたってほとんど全てまたは全ての活性成分の放出に適する担体であり、薬物のできるだけ迅速な吸収を可能にする。
【０１７０】
本発明の化合物は、塩、溶媒和物、プロドラッグまたはエステルの形態、特に塩の形態で投与することができる。典型的に、医薬的に許容される塩は、所望の酸を用いて用意に調製することができる。塩は、溶液から析出しうるので、ろ過により集めるか、または、溶媒を蒸発させて回収してもよい。例えば、酸（例えば塩酸）の水溶液を、本発明の化合物の水性懸濁液へ添加し、生じた混合物を蒸発乾固させて（凍結乾燥）、固体として酸付加塩を得ることができる。または、本発明の化合物を適切な溶媒（例えば、アルコール、例えばイソプロパノール）に溶解させ、同じ溶媒または他の適切な溶媒中の酸を添加してもよい。生じた酸付加塩は、次いで、直接、または極性が低い溶媒（例えばジイソプロピルエーテルまたはヘキサン）の添加により析出し、ろ過により単離してもよい。
【０１７１】
適切な付加塩は、非毒性塩を形成する無機酸または有機酸から形成される。その例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、アセテート、トリフルオロアセテート、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸エステル、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロアセテート、サッカラート、安息香酸塩、アルキルまたはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホンサン塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩）およびイセチオン酸塩。代表的な例には、トリフルオロアセテートおよびギ酸塩、例えばビスまたはトリストリフルオロアセテート塩およびモノまたはジギ酸塩、特にトリスまたはビストリフルオロアセテート塩およびモノギ酸塩を含む。
【０１７２】
有機化学の当業者であれば、多くの有機化合物は、それらが反応する溶媒と、または、それらが析出もしくは結晶化する溶媒と、錯体を形成し得ることを理解するであろう。これらの錯体は、「溶媒和物」として知られている。  例えば、水との錯体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。本発明の化合物の塩は、溶媒和物（例えば、水和物）を形成し得、本発明はまた、そのような溶媒和物を全て含む。
【０１７３】
ここで用いられる用語「プロドラッグ」は、例えば、血液中の加水分解により、医薬的効果がある活性形へ身体内で変換される化合物を意味する。
【０１７４】
本発明の化合物は、とりわけ、慢性炎症性疾患および癌の治療において用いられることを提案する。本発明の化合物は、治療、とりわけ癌の治療における使用も提案する。処置または治療により、以下の少なくとも１つを意味する：
（ｉ）哺乳類において疾患の進行の臨床的症状の発現を防止するか、または遅延させること；
（ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち、疾患またはその再発または臨床的または亜臨床的なその症状の少なくとも１つの進行を、停止すること、または遅延させること、または
（ｉｉｉ）疾患の臨床的または亜臨床的な症状の１またはそれ以上を軽減するか、または弱めること。
【０１７５】
治療される対象への利益は、患者へ、または医師へ、統計的に著しいか、または少なくとも認識できるの、いずれかである。一般に、当業者であれば、「治療」が起これば、理解できる。
【０１７６】
用語「治療」は、予防治療、すなわち、問題の疾患が進行するリスクにある対象を処置することをカバーするよう、ここでは用いられる。
化合物は、動物対象、特に哺乳類、より詳細には、ヒトまたは疾患のためのモデルとして機能する動物（例えば、マウス、サル等）に対して、用いることができる。
「有効量」は、状態、障害または疾患を処置するために、動物に投与する際、そのような治療を引き起こすのに十分な化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、治療される対象の疾患およびその重症度および年齢、体重、体調、および反応性によって様々であり、最終的には、対応した医者の裁量次第である。
【０１７７】
本発明の方法において用いられるために、化合物は、可能であれば、大量の物質として投与されてもよく、医薬製剤（例えば、その剤は、投与の意図されたルートおよび標準的な医薬プラクティスに関して選択された医薬的に許容される担体と混合物である）において活性成分を示すのが好ましい。
【０１７８】
用語「担体」は、活性化合物と共に投与される、希釈剤、添加剤および/または賦形剤を指す。本発明の医薬組成物は、１より多い担体の組み合わせを含んでもよい。そのような医薬的担体は、滅菌液、例えば水、食塩水、D形グルコース水溶液、グリセロール水溶液、および石油、動物油、植物油または合成由来油（例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ごま油等）を含む油であってもよい。水または水溶液食塩水およびD形グルコース水溶液およびグリセロール溶液は、担体として、特に、注射剤用担体として利用されるのが好ましい。適切な医薬的担体は、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」E.W. Martin, 18th Editionに説明されている。医薬的担体の選択肢は、投与の意図するルートおよび標準的な医薬的プラクティスに関して、選択することができる。医薬組成物は、担体として、さらに、適切な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、および/または可溶化剤を含んでもよい。
【０１７９】
本発明に従う使用のための医薬組成物は、経口、非経口、経皮的、吸入、舌下、局所、インプラント、鼻腔または腸内投与された(または他の粘膜投与) 懸濁液、カプセル剤または錠剤の形態であってもよく、これらは、１またはそれ以上の医薬的に許容される担体または添加剤を用いて、通常の方法で製剤化してもよいことが理解できるであろう。
【０１８０】
異なる運搬システムに依り、異なる組成物／製剤の要件が存在する。同様に、組成物は、１以上の活性成分を含む場合、これらの成分は、同じルートまたは異なるルートにより、投与されてもよい。
【０１８１】
本発明の医薬製剤は、経口、粘膜および／または非経口投与に適した液体、例えば、凍結乾燥製品の希釈により容易に用意できるか、または調製される、ドロップ剤、シロップ剤、液剤、注射剤であってもよいが、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、ペレット剤、ペッサリー、座薬、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、軟膏；または液剤、懸濁剤、もしくは、経皮的ルートによるか、もしくは吸入による投与に適した他の形態のような固体または半固体が好ましい。
【０１８２】
本発明の化合物は、即座放出、遅延放出、調節放出、持続放出、パルス状放出、または制御放出の適用に対して、投与されてもよい。
【０１８３】
一つの観点において、経口組成物は、遅く、遅延したか、または位置づけられた放出（例えば、腸放出、特に結腸放出）の錠剤またはカプセル剤である。この放出プロフィールは、胃内の状況への被覆抵抗性を使用することにより、制限なく達成することができるが、結腸もしくは損傷もしくは炎症部位が同定されたＧＩ管の他の位置において内容物を放出すること、または遅延放出は、単にゆっくり分解するコーティングを用いることにより達成でいるか、または、１つまたはそれ以上の適切なコーティングと他の添加剤とを選択することにより、２つの（遅延放出および位置放出）プロフィールを一つの製剤中に組み合わせることができる。そのような製剤は、本発明の更なる特徴を構成する。
【０１８４】
医薬組成物は、治療的に有効量の活性物質を、投与方法に応じて異なる形態を有する医薬的に許容される担体と混合することにより調製できる。典型的には、組成物成分には、１またはそれ以上の結合剤、充填剤、潤滑剤、付臭剤、染料、甘味料、界面活性剤、保護剤、安定化剤および抗酸化剤を含む。
【０１８５】
本発明の医薬組成物は、体積あたり０．０１から９９重量％の活性物質を含んでもよい。治療的用量は、通常、約１０から２０００ｍｇ／日、好ましくは約３０から１５００ｍｇ／日であろう。例えば、５０〜５００ｍｇ／日、５０〜３００ｍｇ／日、１００〜２００ｍｇ／日を含む。他の範囲も用いてもよい。
【０１８６】
投与は、１日１回、１日２回、またはそれ以上であってもよく、疾患または障害の維持相の間に、減少させてもよい（例えば、毎日または１日に２回の代わりに、１秒ごとに１回、または３日に１回）。用量および投与頻度は、当業者に公知の急性期の兆候の少なくとも１またはそれ以上、好ましくは１より多くが減少するか、または無くなる鎮静相の維持を確認する臨床的兆候に依存する。
【０１８７】
ここに説明した化合物について、別の医薬品、例えば問題の疾患に対して有効性が知られている別の薬物と組み合わせて投与されることは、本発明の範囲内である。本発明の化合物は、したがって、組み合わせ治療において用いてもよい。
【０１８８】
以下のスキームにおいて説明する化学は、以下の表に示した化合物を製造するのに用いられる。各スキームにおける出発原料は、容易に入手可能な化合物である。一般に、各反応剤は等当量で用いる。
【０１８９】
本発明は、以下の非制限的実施例を参照して、さらに説明する。
【０１９０】
［実施例］
以下の一般的な反応は、本発明の化合物の製造に用いることができる。
【０１９１】
４−ヒドロキシバンズアルデヒドから出発する鎖状配列を、開発することができる。
【０１９２】
【化２４】
0006647278.tif 000025
【０１９３】
代わりに、最終工程において等しいサイズの２つの半分を一緒にする収束アプローチを用いることができる。これは、幾つかの理由により有利である;一つの半分を一定にし、もう半分を様々なものを容易に導入するためのものとして用いる。さらに
工程の全数は、少なく保つことができる。
【０１９４】
【化２５】
0006647278.tif 000026
【０１９５】
スキーム４は、以下の実施例３のような化合物に適用可能であり、主に標準的な反応を含む。第一工程において保護基を導入した後、適切な長さのアルキルホスホニウム塩とウィッティヒカップリングすることにより、化合物４を生じる。ベンジルエーテルとしてフェノールを保護することにより、二重結合の還元および脱保護を、同時に得ることができ、置換されたオクチルフェノール（５）を生じる。もし、別の保護基を選択するなら、４における二重結合は、最終製品において保存され、多様性のための別の機会を生じうる。
【０１９６】
第２のフラグメントについて、２，４−ジブロモチアゾール（６、市販で入手可能）から出発するルートを提案する。最初の２つのリチオ化工程について、転位の機会がある。我々が提案するＴＭＳ誘導体７は、転位の傾向が少ない。
【０１９７】
【化２６】
0006647278.tif 000027
【０１９８】
スキーム５におけるフラグメント９への最後の工程は、よく確立されている(Dondoniら、J. Am. Chem. Soc. 116 (1994) 3324)。
【０１９９】
２つのフラグメント５と９は、最終的に標準的なウィリアムソンエーテル生成法により、一緒になる。
【０２００】
【化２７】
0006647278.tif 000028
【０２０１】
チアゾール誘導体３２ａ、ｂおよび３７ａ〜ｃの合成を、スキーム６と７に示す。フェノール２８ａ、ｂおよび３３ａ、ｂを、エチルブロモアアセテートと処理した。エステル２９ａ、ｂを加水分解し、その対応するワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミドへ変換した。３１ａ、ｂをリチウムチアゾールで処理することにより、標的の誘導体３２ａ、ｂを得た。オキソチアゾール３７ａ〜ｃを、別の方法により製造した。アルコール３５ａ、ｂをアルデヒドへ酸化し、リチウムチアゾールまたはベンゾチアゾールと処理した。化合物３６ａ〜ｃを次いで最終化合物へ酸化した。
【０２０２】
置換されたチアゾール４３ａ〜ｃおよび４７（化合物Ａ）を、スキーム１２およい１３に説明するように合成した。この合成における重要な工程は、置換された複素環環の形成であった。アルコール３５ｂおよび３８をアルデヒドまで酸化し、直接、ＴＢＤＭＳＣＮで処理した。化合物３９ａ、ｂをアミドへ変換し、次いで、ローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬との反応により、チオアミドへ変換した。４１ａ、ｂをエチル４−クロロアセトアセテートまたはエチルブロモピルビン酸エステルと濃Ｈ2ＳＯ4の存在下で処理すると、複素環誘導体４２ａ〜ｃを得た。これを次いで最終化合物４３ａ〜ｃまで酸化した。複素環環の形成について別の方法に従い、システインメチルエステルをニトリル３９ａと縮合することにより、チアゾリン４４のジアステレオマー混合物を得、それをＢｒＣＣｌ3およびＤＢＵを用いてチアゾール４５へ変換した。続くシリル基の除去およびデス・マーチン酸化により、オキソチアゾール４７を生じた。
【０２０３】
【化２８】
0006647278.tif 000029
【０２０４】
【化２９】
0006647278.tif 000030
【０２０５】
【化３０】
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【０２０６】
【化３１】
0006647278.tif 000032
【０２０７】
以下の化合物を製造することができる。
【０２０８】
【表１】
0006647278.tif 000033
【０２０９】
0006647278.tif 000034
【０２１０】
0006647278.tif 000035
【０２１１】
0006647278.tif 000036
【０２１２】
【化３２】
0006647278.tif 000037
【０２１３】
［実験セクション］
＜アセテート２ａ〜ｃの合成の一般的な方法。＞
アセトン（１０ｍＬ）中のフェノール１ａ〜ｃ（１．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、Ｋ2ＣＯ3（３ｍｍｏｌ、４１５ｍｇ）およびエチルブロモアセテートまたはエチル２−ブロモプロピオネート（１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５時間還流加熱した。次いで、その混合物をセライトでろ過し、有機溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した［ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（ｂｐ４０−６０℃）、１：９］。
【０２１４】
エチル２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）アセテート（２ａ）。収率９４％；白色油；
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.15-6.78 (m, 8H), 4.61 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０２１５】
エチル２−（４−（ヘキシルチオ）フェノキシ）プロパノエート（２ｂ）。収率９１％；白色油；
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.66 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.62-1.42 (m, 5H), 1.41-1.05 (m, 9H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 171.7, 156.3, 132.1, 127.9, 115.4, 72.4, 61.0, 35.1, 31.1, 29.0, 28.1, 22.3, 18.3, 13.9, 13.8。
【０２１６】
エチル２−（４−（ヘプチルオキシ）フェノキシ）プロパノエート（２ｃ）。収率９７％；白色油；
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 6.84-6.65 (m, 4H), 4.62 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.80-1.61 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.46-1.06 (m, 11H), 0.87 (t, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 172.3, 153.8, 151.4, 116.2, 115.1, 73.4, 68.2, 61.0, 31.6, 29.2, 28.9, 25.9, 22.5, 18.4, 13.9。
【０２１７】
＜アルコール３ａ〜ｃの合成の一般的な方法。＞
無水Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ）中のエステル２ａ〜ｃ（１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＢＡＬＨ（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．０Ｍ）を０℃でＡｒ雰囲気下に添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。水を次いで添加し（５ｍＬ）、混合物を３０分間攪拌し、セライトでろ過した。有機溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した［ＥｔＯＡｃ−石油  エーテル（ｂｐ４０−６０℃），３：７］。
【０２１８】
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）エタノール（３ａ）。収率８９％；白色固体；
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.07-6.76 (m, 8H), 4.10-3.84 (m, 4H), 2.94 (br s, 1H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 160.6, 155.8, 154.6, 153.9, 150.8, 120.0, 119.1, 116.2,115.5, 69.6, 61.1。
【０２１９】
２−（４−（ヘキシルチオ）フェノキシ）プロパン−１−オール（３ｂ）。収率８５％；白色油；
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.51-4.32 (m, 1H), 3.74-3.58 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 1H), 1.66-1.46 (m, 2H), 1.45-1.12 (m, 9H), 0.85 (t, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 156.5, 132.5, 127.4, 116.4, 74.8, 65.9, 35.4, 31.2, 29.1, 28.3, 22.4, 15.6, 13.9。
【０２２０】
２−（４−（ヘプチルオキシ）フェノキシ）プロパン−１−オール（３ｃ）。収率９２％；白色固体；
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 6.94-6.74 (m, 4H), 4.43-4.24 (m, 1H), 3.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.75-3.60 (m, 2H), 2.77 (br s, 1H), 1.87-1.65 (m, 2H), 1.57-1.25 (m, 8H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 153.7, 151.3, 117.6, 115.2, 75.9, 68.4, 66.0, 31.7, 29.2, 29.0, 25.9, 22.5, 15.7, 14.0。
【０２２１】
＜ニトリル４ａ〜ｃの合成の一般的方法。＞
トルエン（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）の混合物中のアルコール３ａ〜ｃ（１．０ｍｍｏｌ）溶液に、水（０．５ｍＬ）中のＮａＢｒ（０．１１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いで２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イルオキシ遊離基（ＴＥＭＰＯ）（２．２ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた二相システムを０℃に冷却し、そこへＮａＨＣＯ3（０．２５ｇ，３ｍｍｏｌ）を含有する０．３５Ｍ  ＮａＯＣｌ（３．１ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）の水溶液を激しく攪拌しながら、０℃で１時間にわたって滴下して加えた。混合物をさらに１５分間０℃で攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。水層を分離して、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を引き続いてＫＩ（０．０４ｇ）を含有する５％クエン酸水（１０ｍＬ）、１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（１０ｍＬ）、およびブラインで洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で徐発させ、残渣を更なる精製なしに用いた。
【０２２２】
ＴＢＤＭＳＣＮ（１．０ｍｍｏｌ、１４１ｍｇ）、シアン化カリウム（０．２ｍｍｏｌ、１３ｍｇ）および１８−クラウン−６（０．４ｍｍｏｌ、１０６ｍｇ）の混合物へ、上記ＮａＢｒ／ＴＥＭＰＯ手順によるアルコール３ａ〜ｃから誘導されたアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液を室温で窒素雰囲気下で３０分にわたって滴下した。添加が終了したのち、混合物を室温で終夜攪拌した。有機溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した［ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（ｂｐ４０−６０℃）、０．５：９．５］。
【０２２３】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロパンニトリル（４ａ）。収率８２％；白色油；
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.07-6.82 (m, 8H), 4.80 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.26-4.06 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.24 (s, 3H), 0.20 (s, 3H)。
【０２２４】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４−（ヘキシルチオ）フェノキシ）ブタンニトリル（ジアステレオマーの混合物）（４ｂ）。収率３４％；白色油；
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.37-5.28 (m, 1H), 4.57-4.48 (m, 1H), 2.83 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.71-1.18 (m, 11H), 1.00-0.82 (m, 12H), 0.30-0.06 (m, 6H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 156.9, 132.4, 132.3, 128.6, 118.4, 116.7, 116.5, 75.5, 74.7, 65.5, 65.2, 35.4, 35.3, 31.3, 29.2, 28.4, 25.4, 22.5, 15.4, 15.1, 14.0, -5.3, -5.4。
【０２２５】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４−（ヘプチルオキシ）フェノキシ）ブタンニトリル（ジアステレオマーの混合物）（４ｃ）。収率７８％；白色油；
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 6.95-6.76 (m, 4H), 4.66-4.47 (m, 1H), 4.46-4.25 (m, 1H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.88-1.64 (m, 2H), 1.56-1.17 (m, 11H), 1.00-0.82 (m, 12H), 0.27-0.09 (m, 6H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 154.2, 150.8, 117.8, 117.7, 115.3, 76.6, 75.7, 68.4, 65.3, 65.1, 31.7, 29.3, 29.0, 25.9, 25.4, 22.5, 15.5, 15.1, 14.0, -5.3, -5.4。
【０２２６】
＜チアゾリン５ａ〜ｃの合成の一般的な方法。＞
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のニトリル４ａ〜ｃ（１．０ｍｍｏｌ）およびＣＨ3ＣＯＯ-ＮＨ4+（３．６ｍｍｏｌ、２７７ｍｇ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ．Ｈ−Ｌ−Ｃｙｓ−ＯＭｅ（３．０ｍｍｏｌ、５１５ｍｇ）を添加し、混合物を室温で終夜攪拌した。有機溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した［ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（ｂｐ４０−６０℃），１：９］。
【０２２７】
メチル２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）エチル）−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマーの混合物）（５ａ）。収率３５％；白色油；
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.39-6.42 (m, 8H), 5.34-4.74 (m, 2H), 4.42-3.21 (m, 7H), 1.56-0.50 (m, 9H), 0.35-(-0.08) (m, 6H)。
【０２２８】
メチル２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（４−（ヘキシルチオ）フェノキシ）プロピル）−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマーの混合物）（５ｂ）。収率１９％；白色油；
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.17 (m, 2H), 6.96-6.68 (m, 2H), 5.28-5.03 (m, 1H), 4.90-4.77 (m, 1H), 4.76-4.56 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.58-3.28 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.70-1.11 (m, 11H), 1.01-0.78 (m, 12H), 0.19-0.01 (m, 6H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 179.8, 171.2, 156.4, 133.1, 132.7, 116.1, 78.3, 78.0, 76.4, 74.8, 74.6, 52.7, 35.9, 35.6, 33.8, 33.6, 31.3, 29.2, 28.4, 25.8, 25.7, 22.5, 18.2, 14.0, 13.9, -4.7, -5.3。
【０２２９】
メチル２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（４−（ヘプチルオキシ）フェノキシ）プロピル）−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマーの混合物）（５ｃ）。収率２６％；薄黄色油；
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 6.92-6.73 (m, 4H), 5.25-5.05 (m, 1H), 4.89-4.76 (m, 1H), 4.69-4.49 (m, 1H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.83-3.75 (m, 3H), 3.55-3.30 (m, 2H), 1.86-1.63 (m, 2H), 1.50-1.10 (m, 11H), 1.06-0.75 (m, 12H), 0.17-0.01 (m, 6H).
＜チアゾール６ａ〜ｃの合成の一般的方法。＞
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中のチアゾリン５ａ〜ｄ（１ｍｍｏｌ）溶液に、ＢｒＣＣｌ3（６．０ｍｍｏｌ、０．５９ｍＬ）およびＤＢＵ（６．０ｍｍｏｌ、０．９０ｍＬ）を０℃で添加した。反応を２時間０℃で攪拌し、室温で終夜攪拌した。有機溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した［ＥｔＯＡｃ−石油エーテルｂｐ４０−６０℃），１：９］。
【０２３０】
メチル２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）エチル）チアゾール−４−カルボキシレート（６ａ）．収率８６％；白色油；
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.17 (s, 1H), 7.12-6.67 (m, 8H), 5.52-5.36 (m, 1H), 4.49-4.33 (m, 1H), 4.11-3.84 (m, 4H), 0.94 (s, 9H), 0.16 (s, 3H), 0.13 (s, 3H)。
【０２３１】
メチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（４−（ヘキシルチオ）フェノキシ）プロピル）チアゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマーの混合物）（６ｂ）．収率９２％；白色油；
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.15 (s, 1H), 7.39-7.23 (m, 2H), 6.97-6.82 (m, 2H), 5.44-5.30 (m, 1H), 4.98-4.74 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.69-1.09 (m, 11H), 1.05-0.77 (m, 12H), 0.22-(-0.02) (m, 6H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 176.7, 161.2, 156.4, 146.9, 133.1, 132.8, 127.8, 116.2, 76.7, 74.7, 52.4, 35.6, 31.3, 29.2, 28.4, 25.8, 25.7, 25.5, 25.4, 22.5, 18.2, 14.0, 12.7, -4.5, -5.3.
メチル２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（４−（ヘプチルオキシ）フェノキシ）プロピル）チアゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマーの混合物）（６ｃ）．収率６５％；白色油；
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.14 (s, 1H), 7.05-6.61 (m, 4H), 5.47-5.17 (m, 1H), 4.85-4.59 (m, 1H), 4.31-3.68 (m, 5H), 1.88-0.65 (m, 25H), 0.39-(-0.15) (m, 6H)。
【０２３２】
＜７ａ〜ｃの合成の一般的方法。＞
化合物６ａ〜ｃ（１．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２Ｎ  ＨＣｌの溶液で処理した。ＴＬＣが出発原料の完全な消失を示したのち、有機溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をエーテル／石油エーテル（ｂｐ４０−６０℃）から再結晶した。
【０２３３】
メチル２−（２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）−１−ヒドロキシエチル）チアゾール−４−カルボキシレート（７ａ）．収率９５％；白色固体；
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 7.09-6.78 (m, 8H), 5.51-5.37 (m, 1H), 4.54-4.40 (m, 1H), 4.29-4.17 (m, 1H), 3.93 (s, 3H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 172.3, 161.7, 154.0, 151.4, 146.0, 136.2, 128.2, 120.0, 119.4, 119.2, 116.3, 115.9, 71.9, 70.7, 52.5。
【０２３４】
メチル２−（２−（４−（ヘキシルチオ）フェノキシ）−１−ヒドロキシプロピル）チアゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマーの混合物）（７ｂ）．収率８７％；白色油；
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.95-4.80 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.69-1.50 (m, 2H), 1.49-1.12 (m, 9H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。
【０２３５】
＜チアゾリルケトン８ａ〜ｃの合成の一般的方法。＞
無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の化合物７ａ〜ｃ（１ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン添加し（１．５ｍｍｏｌ，６３７ｍｇ）、混合物を１時間室温で攪拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、Ｅｔ2Ｏ（３０ｍＬ）を添加した。有機相をＮａ2Ｓ2Ｏ3（１．５ｇ，９．５ｍｍｏｌ）を含有する飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、有機溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を石油エーテル（ｂｐ４０−６０℃）／ＥｔＯＡｃを溶出液として用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０２３６】
メチル２−（２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）アセチル）チアゾール−４−カルボキシレート（８ａ，ＧＫ４４０）。収率８５％；白色固体；
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.52 (s, 1H), 7.03-6.90 (m, 8H), 5.59 (s, 2H), 4.01 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 187.5, 164.4, 161.0, 159.3, 157.7, 153.8, 151.8, 148.7, 133.6, 120.0, 119.5, 116.3, 116.1, 70.9, 52.8; C19H14FNNaO5S [M + Na]+で計算したHRMS (ESI): 410.0469。測定値: 410.0477。
【０２３７】
メチル２−（２−（４−（ヘキシルチオ）フェノキシ）プロパノイルｌ）チアゾール−４−カルボキシレート（８ｂ，ＧＫ４４９）。収率８９％；黄色固体；
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.44 (s, 1H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.97 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.34-1.26 (m, 2H), 1.24-1.14 (m, 4H), 0.80 (t, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 191.4, 164.7, 161.1, 156.2, 148.8, 133.9, 132.4, 128.5, 116.1, 75.0, 52.7, 35.4, 31.3, 29.3, 28.4, 22.5, 18.6, 14.0; C20H26NO4S2 [M + H]+で計算したHRMS (ESI): 408.1298。測定値: 408.1291。
【０２３８】
メチル２−（２−（４−（ヘプチルオキシ）フェノキシ）プロパノイル）チアゾール−４−カルボキシレート（８ｃ，ＧＫ４３９）。収率８７％；淡黄色固体；
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.50 (s, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.96 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.87 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.77-1.70 (m, 5H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 2H), 1.37-1.24 (m, 4H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 191.9, 164.9, 161.1, 154.1, 151.2, 148.7, 133.7, 117.0, 115.4, 76.0, 68.5, 52.7, 31.8, 29.3, 29.0, 26.0, 22.6, 18.6, 14.1; C21H27NNaO5S [M + Na]+で計算したHRMS (ESI): 428.1502。測定値: 428.1514。
【０２３９】
［他の実施形態］
前記明細書から、様々な用途および疾患に適合させるために、ここに説明した本発明への多様化および変更を行ってもよいことは、理解できるであろう。そのような実施形態は、また、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
【０２４０】
ここに変数の定義における要素のリストの記述には、列挙した要素の単独の要素または組み合わせ（または副組み合わせ）として変化した定義も含む。ここの実施形態の記載には、単独の実施形態または他もしくはその一部の実施形態との組み合わせの実施形態も含む。
【０２４１】
本明細書中に言及した特許および文献全ては、各個々の特許および文献が、引例として特に個々に取り込まれると示された場合と同様に、ここに、参照として取り込む。