(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006637983.tif 000019
（式中、
−Ｒ１は、ハロゲン原子、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、ヒドロキシル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびシアノ基からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい、５または６員アリールまたはヘテロアリール基を表し、
−Ｒ２は、ハロゲン原子およびシアノ基からなる群から選択され、
−Ｒ３は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、ヒドロキシル、１、２または３個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニルおよびＣ２−Ｃ６アルコキシカルボニルからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい、５または６員アリールまたはヘテロアリール基を表し、かつ、
−Ｒ４は独立に
ａ）ヒドロキシル基、
ｂ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）基
を表し、ここで、
ｉ）Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基、またはカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）で置換された直鎖もしくは分岐Ｃ３−Ｃ４アルキルを表すか、あるいは
ｉｉ）Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ＮおよびＯから選択されるヘテロ原子を場合により含んでもよい、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）で置換された５または６員飽和環を形成する）、
およびその薬学上許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ３が、１、２もしくは３個のハロゲン原子で、または１、２もしくは３個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基で、場合により置換されていてもよいフェニル基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、１、２または３個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよい、フェニル基およびチエニル基からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がシアノ基を表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がヒドロキシル基を表す、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、請求項１で規定された−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）基を表す、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合されている窒素原子と一緒に、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）で置換された５または６員飽和環を形成する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、１、２または３個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒ２がシアノ基を表し、Ｒ３が、１、２もしくは３個のハロゲン原子で、またはメトキシル基で、場合により置換されていてもよいフェニル基を表し、かつ、Ｒ４がヒドロキシル基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、１、２または３個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいチエニル基を表し、Ｒ２がシアノ基を表し、Ｒ３が、１、２もしくは３個のハロゲン原子で、またはメトキシル基で場合により置換されていてもよいフェニル基を表し、かつ、Ｒ４がヒドロキシル基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
３−［５−シアノ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］安息香酸
４−［５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］安息香酸
４−（５−シアノ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）安息香酸
３−（５−シアノ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）安息香酸
６−（５−シアノ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−カルボン酸
３−（５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）安息香酸
２−［５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］安息香酸
５−（５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
６−［５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ピリジン−２−カルボン酸
３−｛５−シアノ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イルカルバモイル｝安息香酸
５−｛５−シアノ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イルカルバモイル｝チオフェン−２−カルボン酸
３−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］安息香酸
５−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
５−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］チオフェン−２−カルボン酸
５−（５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
３−［５−シアノ−４−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル］安息香酸
３−［５−シアノ−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル］安息香酸
５−（５−シアノ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
５−（５−シアノ−４−（３−シアノフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
５−（５−シアノ−４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
５−（５−シアノ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
５−（５−シアノ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
５−（（５−シアノ−４−（フラン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
５−（（５−シアノ−４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
５−（（４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−シアノチアゾール−２−イル）カルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
５−（（５’−シアノ−［２，４’−ビチアゾール］−２’−イル）カルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
３−（（５’−シアノ−［２，４’−ビチアゾール］−２’−イル）カルバモイル）安息香酸
４−（（５’−シアノ−［２，４’−ビチアゾール］−２’−イル）カルバモイル）安息香酸
４−（（５−シアノ−４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）安息香酸
３−（（５−シアノ−４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）安息香酸
３−（（５−シアノ−４−（フラン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）安息香酸
４−（（５−シアノ−４−（フラン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）安息香酸
３−（（４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−シアノチアゾール−２−イル）カルバモイル）安息香酸
４−（（４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−シアノチアゾール−２−イル）カルバモイル）安息香酸
５−（（５−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
３−（５−シアノ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）安息香酸
５−（５−クロロ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
３−（５−クロロ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）安息香酸
５−（５−ブロモ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
５−（５−フルオロ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
３−（５−ブロモ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）安息香酸
３−（５−フルオロ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）安息香酸
５−（５−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
５−［５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−（３−｛［５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［（５−シアノ−４−フェニル−チアゾール−２−イル）カルバモイル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛３−［（５−シアノ−４−フェニル−チアゾール−２−イル）カルバモイル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−カルボン酸
１−（５−（（５−シアノ−４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル）チオフェン−２−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（４−（（５−シアノ−４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（５−（（５−シアノ−４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）チオフェン−２−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（３−（（５−シアノ−４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸
の１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に規定される化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、アテローム性動脈硬化症、喘息、癌、急性腎不全、関節リウマチ、クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群、緑内障、ドライアイ症候群、およびブドウ膜炎からなる群から選択される、アデノシンＡ３受容体の調節により改善し得る疾患または病状の処置に使用される請求項１〜１０に規定される化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
前記疾患または病状が、喘息、前立腺癌、関節リウマチ、過敏性腸症候群、緑内障、および急性腎不全から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物と、神経疾患、心血管疾患、呼吸器系疾患、腎疾患、癌、自己免疫疾患、消化管系の疾患および眼科疾患または病態からなる群から選択される疾患の処置のために使用される治療薬とを含む、組合せ製品。
【請求項１５】
緑内障、喘息、前立腺癌、関節リウマチ、急性腎不全および過敏性腸症候群から選択される疾患の処置のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物と、モンテルカスト、ビカルタミド、フルタミド、トファシチニブ、ならびにヒドロクロロチアジドおよびルビプロストンから選択される利尿薬からなる群から選択される治療薬とを含む、組合せ製品。
【請求項１６】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物と、神経疾患、心血管疾患、呼吸器系疾患、腎疾患、癌、自己免疫疾患、消化管系の疾患および眼科疾患または病態からなる群から選択される疾患の処置のために使用される治療薬とを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
緑内障、喘息、前立腺癌、関節リウマチ、急性腎不全および過敏性腸症候群から選択される疾患の処置のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物と、モンテルカスト、ビカルタミド、フルタミド、トファシチニブ、ならびにヒドロクロロチアジドおよびルビプロストンから選択される利尿薬からなる群から選択される治療薬とを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ａ３アデノシン受容体調節剤としての適宜置換された２−アミド−１，３−チアゾール誘導体に関する。本発明の他の目的は、これらの化合物を製造するための方法、有効量のこれらの化合物を含む医薬組成物、アデノシンＡ３受容体と拮抗することにより改善し得る病状または疾患の処置のための薬剤を製造するための前記化合物の使用を提供することである。
【背景技術】
【０００２】
現況技術
アデノシンの作用は、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３受容体として分類され、Ｇタンパク質共役受容体ファミリーに属する少なくとも４つの特異的な膜受容体を介する。Ａ１およびＡ３受容体は、抑制性Ｇタンパク質（Ｇｉ）と共役してアデニル酸シクラーゼ酵素を阻害することによりサイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の細胞内レベルを低下させる。これに対して、Ａ２ＡおよびＡ２Ｂ受容体には、アデニル酸シクラーゼを活性化合物し細胞内ｃＡＭＰレベルを高めるために刺激性Ｇタンパク質（Ｇｓ）が共役される。これらの受容体を介して、アデノシンは広範囲の生理機能を調節する。
【０００３】
消化管障害におけるアデノシンＡ３受容体
炎症性腸疾患と総称される潰瘍性大腸炎およびクローン病は、発展途上国と先進国の両方で罹患率が増えている重篤かつ衰弱性の疾病である(S. B.; Present, D. H. The state of the art in the management of inflammatory bowel disease. Rev. Gastroenterol. Disord. 2003, 3, 81−92)。
【０００４】
両疾患とも、胃腸運動、分泌、および感覚機能の著しい変化に関連する消化管の様々なレベルでの腸粘膜の深刻な炎症を特徴とする(De Schepper, H. U.; De Man, J. G.; Moreels, T. G.; Pelckmans, P. A.; De Winter, B. Y. Review article: gastrointestinal sensory and motor disturbances in inflammatory bowel disease: clinical relevance and pathophysiological mechanisms. Aliment. Pharmacol. Ther. 2008, 27, 621−637)。
【０００５】
アデノシンＡ３受容体の調節剤は、新たに出現した腸炎症の処置として研究されている。
【０００６】
最近、健康な対象と比較した場合に、クローン病、関節リウマチおよび乾癬などの種々の自己免疫疾患でアデノシンＡ３（Ａ３ＡＲｓ）受容体がアップレギュレートされていることが確認され、それにより、前記受容体はこのような自己免疫性炎症性疾患を治療するための重要な標的と考えられている(Ochaion, A et al. The anti−inflammatory target A(3) adenosine receptor is over-expressed in rheumatoid arthritis, psoriasis and Crohn's disease. Cell Immunol. 2009; 258(2):115-22. doi: 10.1016/j.cellimm.2009.03.020. Epub 2009 May 7)。
【０００７】
既知のＡ３ＡＲアゴニストであるＩＢ−ＭＥＣＡが、マウスにおいて腸管炎症および自発性大腸炎を改善するために使用された。加えて、Ａ３ＡＲ刺激は、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−１２などの炎症性サイトカインの結腸レベルを著しく低下させることができた(Mabley, J.; Soriano, F.; Pacher, P.; Hasko, G.; Marton, A.; Wallace, R.; Salzman, A.; Szabo, C. The adenosine A3 receptor agonist, N6−(3−iodobenzyl)−adenosine-5′−N−methyluronamide, is protective in two murine models of colitis. Eur. J. Pharmacol. 2003, 466, 323−329)。
【０００８】
さらに、最近の研究で、マウスモデル誘導疾患（デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）による）において結腸運動性および大腸炎の進行におけるＡ３ＡＲの役割が実証され、Ａ３ＡＲノックアウトマウスモデル（Ａ３−／−ＡＲ）では受容体を有するもの（野生型）よりも症状の発生が少ないかまたは回復が早いことが示されている。得られたデータは、内因性アデノシンによるＡ３ＡＲの活性化は腸管通過、結腸排出およびマスムーブメント（排出反射）を緩慢にし、便の保持を促進すること、およびＡ３ＡＲの崩壊は、腸運動を変化させ、ＤＳＳ−大腸炎から保護するという２つの重要な帰結を有することを示唆している。従って、Ａ３ＡＲは、これらの作用に関与している(Tianhua Ren, MD, PhD et al. Impact of Disrupting Adenosine A3 Receptors (A3−/−AR) on Colonic Motility or Progression of Colitis in the Mouse. Inflamm Bowel Dis. 2011, August; 17(8): 1698−1713. doi:10.1002/ibd.21553)。1
【０００９】
他の研究では、デキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎モデルで、Ａ３Ｒ欠損マウスは、好中球動員の減少と一致した、結腸病状の軽減と組織ミエロペルオキシダーゼレベルの低下が示されている。しかしながら、Ａ３Ｒ欠損マウスは、デキストラン硫酸ナトリウム誘発炎症を消散できず、高い組織関連細菌数を示した。データは、Ａ３ＡＲは好中球遊走に役割を果たし、この機能が破壊されると、免疫応答に悪影響を与える可能性があることを示している(Butler, M et al. Impairment of adenosine A3 receptor activity disrupts neutrophil migratory capacity and impacts innate immune function in vivo. European Journal of Immunology. September 26, 2012, doi: 10.1002/eji.201242655)。
【００１０】
中枢神経系におけるアデノシンＡ３受容体
Ａ３ＡＲは、低レベルで親和性は低いながら、中枢神経系に広く分布している。病態生理学的状態におけるＡ３ＡＲの役割は、たとえそれが神経伝達に寄与し得るとしても、しばしば議論の的になる(Boison, D. Adenosine as a modulator of brain activity. Drug News Perspect. 2007, 20, 607-611; Burnstock, G.; Fredholm, B. B.; Verkhratsky, A. Adenosine and ATP receptors in the brain. Curr. Top. Med. Chem. 2011, 11, 973−1011)。
【００１１】
Ａ３ＡＲアゴニストは自発運動に対する抑制作用を有し、皮質ニューロンにおける興奮性神経伝達の潜在的阻害を示唆することが報告されている(Boison, D. Adenosine as a modulator of brain activity. Drug News Perspect. 2007, 20, 607−611)。
【００１２】
さらに、中枢神経系と末梢組織における炎症誘導作用の両方を含む、Ａ３ＡＲの侵害受容的役割が強調されている(Yoon, M. H.; Bae, H. B.; Choi, J. I.; Kim, S. J.; Chung, S. T.; Kim, C. M. Roles of adenosine receptor subtypes in the antinociceptive effect of intrathecal adenosine in a rat formalin test. Pharmacology 2006, 78, 21−26)。
【００１３】
低酸素症／虚血のｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルで行われた研究から、神経変性現象におけるＡ３ＡＲの主要なエビデンスが浮上する。Ａ３ＡＲはシナプス伝達を低下させることにより虚血の第１相に保護的役割を果たすとの仮説が立てられている(Pugliese, A. M.; Latini, S.; Corradetti, R.; Pedata, F. Brief, repeated, oxygen−glucose deprivation episodes protect neurotransmission from a longer ischemic episode in the in vitro hippocampus: role of adenosine receptors. Br. J. Pharmacol. 2003, 140, 305−314)。
【００１４】
最後に、アルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデルの海馬におけるＡ３ＡＲのアップレギュレーションが報告されており、アミロイド沈着の前に酸化的リン酸化の変化が検出されている(von Arnim, C. A.; Spoelgen, R.; Peltan, I. D.; Deng, M.; Courchesne, S.; Koker, M.; Matsui, T.; Kowa, H.; Lichtenthaler, S. F.; Irizarry, M. C.; Hyman, B. T. GGA1 acts as a spatial switch altering amyloid precursor protein trafficking and processing. J. Neurosci. 2006, 26, 9913−9922)。
【００１５】
腎障害におけるアデノシンＡ３受容体
腎虚血においてＡ３ＡＲの活性化を有し得る有害作用を示す研究が公開されている。特に、ラットで、ＩＢ−ＭＥＣＡまたはＡ３ＡＲ拮抗剤で前処置した後にマイクロ動脈瘤クリップで虚血を誘発することにより、虚血誘発性の腎不全におけるＡ３ＡＲの役割が分析された。データは、拮抗剤前処置が尿素およびクレアチニンのような血液パラメーターを改善し、腎臓における形態学的損傷を軽減し、ＩＢ−ＭＥＣＡが有害であったことを示した(Koscso, B et al. Investigational A3 adenosine receptor targeting agents. Expert OpinInvestig Drugs. 2011 June; 20(6): 757−768. doi:10.1517/13543784.2011.573785およびその中の参照文献)。
【００１６】
腎虚血のマウスモデルで行われた別の研究でも同様の結果が得られ、Ａ３ＡＲ受容体欠損マウスでも前記アデノシンＡ３受容体の拮抗剤で前処置したマウス（野生型）でも腎不全が弱まったことが確認された(Thomas Lee, H et al. A3 adenosine receptor knockout mice are protected againstischemia− and myoglobinuria−induced renal failure. Am J Physiol Renal Physiol. 2003. 284: F267−F273)。
【００１７】
心血管系におけるアデノシンＡ３受容体
また、Ａ３ＡＲは血管保護を媒介し、ＰＫＣ、ＫＡＴＰチャネルの活性化、ｐ３８ＭＡＰＫのリン酸化、およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳｋ−３β）を含む機構によって梗塞範囲および虚血後心筋の限定に寄与することも報告されている(Maddock, H. L.; Mocanu, M. M.; Yellon, D. M. Adenosine A3 receptor activation protects the myocardium from reperfusion/ reoxygenation injury. Am. J. Physiol.: Heart Circ. Physiol. 2002, 283, H1307−H1313)。
【００１８】
大動脈の多因子性疾患であるアテローム性動脈硬化症は、世界の心疾患および脳卒中の主因である。疫学的研究では、この病理に関連するいくつかの関連環境的および遺伝的リスク因子が発見されている。最も細菌では、アデノシンはＡ３ＡＲの活性化を介してＶＥＧＦ分泌を刺激することが示されている。アデノシンは、泡沫細胞の形成を刺激し、この効果はＡ３ＡＲ拮抗剤により著しく軽減される。
【００１９】
従って、結論として、Ａ３ＡＲ拮抗剤の潜在的使用は、アテローム斑発生の重要な段階を遮断することに着目するものであると言える(Gessi, S.; Fogli, E.; Sacchetto, V.; Merighi, S.; Varani, K.; Preti, D.; Leung, E.; Maclennan, S.; Borea, P. A. Adenosine modulates HIF−1{alpha}, VEGF, IL−8, and foam cell formation in a human model of hypoxic foam cells. Arterioscler., Thromb., Vasc. Biol. 2010, 30, 90−97)。
【００２０】
免疫系におけるアデノシンＡ３受容体
Ａ３ＡＲは、免疫細胞に存在し、炎症プロセスおよび免疫プロセスの病態生理学的調節に関与する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ研究からのいくつかの結果は、Ａ３ＡＲの活性化は検討する細胞種または考慮する動物種によって炎症誘発性または抗炎症性の両方であり得ることを示唆する。
【００２１】
機能的研究では、ヒト好中球はＡ３ＡＲを発現し、酸化バーストの阻害を媒介することが示されている(van der Hoeven, D.; Wan, T. C.; Auchampach, J. A. Activation of the A3 adenosine receptor suppresses superoxide production and chemotaxis of mouse bone marrow neutrophils. Mol. Pharmacol. 2008, 74, 685−696)。
【００２２】
気道におけるアデノシンＡ３受容体
呼吸器系の調節におけるアデノシンの役割は周知であり、高レベルのアデノシンが、喘息、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）患者の気管支肺胞洗液（ＢＡＬ）、血液および呼気凝縮液に見出されている。
【００２３】
Ａ３ＡＲは、炎症プロセスに関連付けられており、関与する細胞種の違いに厳密に応じて炎症誘発応答または抗炎症応答の両方に重要な役割を果たす(Salvatore, C. A.; Tilley, S. L.; Latour, A. M.; Fletcher, D. S.; Koller, B. H.; Jacobson, M. A. Disruption of the A3 adenosine receptor gene in mice and its effect on stimulated inflammatory cells. J. Biol.Chem. 2000, 275, 4429-4434)。
【００２４】
特に、肥満細胞の活性化におけるＡ３ＡＲの機能的役割の最も強いエビデンスは遺伝子ノックアウトマウスから得られ、アレルゲンの不在下または存在下での肥満細胞の脱顆粒は、アデノシン受容体の活性化に依存すると思われる(Zhong, H.; Shlykov, S. G.; Molina, J. G.; Sanborn, B. M.; Jacobson, M. A.; Tilley, S. L.; Blackburn, M. R. Activation of murine lung mast cells by the adenosine A3 receptor. J. Immunol. 2003, 171, 338−345)。
【００２５】
Ａ３ＡＲ欠損マウスでは気道の過敏性が軽減されるので、選択的Ａ３ＡＲ拮抗剤で処置されたマウスは、肺炎症の著しい減弱、気道への好酸球浸潤の低下、および気道の粘液生産の低下を示した(Young, H. W.; Molina, J. G.; Dimina, D.; Zhong, H.; Jacobson, M.; Chan, L. N.; Chan, T. S.; Lee, J. J.; Blackburn, M. R. A3 adenosine receptor signaling contributes to airway inflammation and mucus production in adenosine deaminase−deficient mice. J. Immunol. 2004,173, 1380−1389)。
【００２６】
これらのデータは、炎症が重要な特徴である肺疾患に関連する病態におけるアデノシンＡ３受容体の拮抗剤の使用の可能性を示唆する。
【００２７】
関節リウマチにおけるアデノシンＡ３受容体
関節リウマチ（ＲＡ）患者における臨床エビデンスは、アデノシンＡ３受容体アゴニストによる処置が、疾患の徴候および症状の改善をもたらす(Silverman, M. H.; Strand, V.; Markovits, D.; Nahir, M.; Reitblat, T.; Molad, Y.; Rosner, I.; et al, Clinical evidence for utilization of the A3 adenosine receptor as a target to treat rheumatoid arthritis: data from a phase II clinical trial. J. Rheumatol. 2008, 35, 41−48)。
【００２８】
ＲＡにおけるＡ３ＡＲの過剰発現は、高レベルの炎症性サイトカインと直接的相関が見出されており、関節疾患の病因の重要な役者であるＮＦ−ｋＢのアップレギュレーションを介して作用する(Bar−Yehuda, S.; Silverman, M. H.; Kerns, W. D.; Ochaion, A.; Cohen, S.; Fishman, P. The anti−inflammatory effect of A3 adenosine receptor agonists: a novel targeted therapy for rheumatoid arthritis. Expert Opin. Invest. Drugs 2007, 16, 1601−1613)。
【００２９】
ＲＡ患者における第ＩＩ相臨床試験では、毎日２回、１２週間のＩＢ−ＭＥＣＡの経口投与は安全で、十分な忍容性があり、疾患の徴候および症状の改善を媒介することができることが示され、抗リウマチ薬としてのＡ３アデノシン受容体調節剤の開発が示唆された(Silverman, M. H.; Strand, V.; Markovits, D.; Nahir, M.; Reitblat, T.; Molad, Y.; Rosner, I.; Rozenbaum, M.; Mader, R.; Adawi, M.; et al. Clinicalevidence for utilization of the A3 adenosine receptor as a target to treatrheumatoid arthritis: data from a phase II clinical trial. J. Rheumatol. 2008, 35, 41−48)。
【００３０】
眼疾患におけるアデノシンＡ３受容体
ドライアイ症候群、緑内障またはブドウ膜炎などの種々の眼疾患の処置のための潜在的治療標的としてのアデノシンＡ３受容体の調節が報告されている(Y. Zhong, et al., Adenosine, adenosine receptors and glaucoma: An updated overview, Biochim. Biophys. Acta, 2013)。
【００３１】
初期の研究では、マウスにおけるアデノシンＡ３受容体の欠損は眼圧の低下を示すことが実証され、Ａ３ＡＲ拮抗剤が緑内障の新たな療法となり得ることが示唆されている(Yang, H.; Avila, M. Y.; Peterson−Yantorno, K.; Coca−Prados, M.; Stone, R. A.; Jacobson, K. A.; Civan, M. M. The cross−species adenosine−receptor antagonist MRS 1292 inhibits adenosine−triggered human nonpigmented ciliary epithelial cell fluid release and reduces mouse intraocular pressure. Curr. Eye Res. 2005, 30, 747−754)。
【００３２】
さらに、Ａ３ＡＲ  ｍＲＮＡおよびタンパク質は、正常な眼に比べ、緑内障を伴う偽落屑症候群で眼の毛様体無色素上皮において一貫して増大していることが見出された(Schlotzer−Schrehardt, U.; Zenkel, M.; Decking, U.; Haubs, D.; Kruse, F. E.; Junemann, A.; Coca−Prados, M.; Naumann, G. O. Selective upregulation of the A3 adenosine receptor in eyes with pseudoexfoliation syndrome and glaucoma. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2005, 46, 2023−2034)。
【００３３】
網膜神経節細胞におけるＡ３ＡＲ過剰発現も報告されている(Zhang, M.; Hu, H. L.; Zhang, X. L.; Lu, W. N.; Lim, J.; Eysteinsson, T.; Jacobson, K. A.; Laties, A. M.; Mitchell, C. H. The A3 adenosine receptor attenuates the calcium rise triggered by NMDA receptors in retinal ganglion cells. Neurochem. Int. 2010, 56, 35−41)。
【００３４】
Ａ３ＡＲにより媒介される抗炎症効果および保護効果は、自己免疫性の病因を有するヒトブドウ膜炎に相当する実験的自己免疫性ブドウ膜炎のモデルにおけるＩＢ−ＭＥＣＡの効果の検討へと駆り立てた。このモデルでは、ＩＢ−ＭＥＣＡは、ブドウ膜炎の臨床的および病理学的発現を阻害した(Bar−Yehuda, S.; Luger, D.; Ochaion, A.; Cohen, S.; Patokaa, R.; Zozulya, G.; Silver, P. B.; De Morales, J. M. G. R.; Caspi, R. R.; Fishman, P. Inhibition of experimental auto−immune uveitis by the A3 adenosine receptor agonist CF101. Int. J. Mol. Med. 2011, 28, 727−731)。
【００３５】
癌性疾患におけるアデノシンＡ３受容体
Ａ３ＡＲは、ＨＬ６０およびＫ５６２ヒト白血病、リンパ腫、ヒト膠芽腫などの種々のタイプの腫瘍細胞およびヒト前立腺細胞に存在する。
【００３６】
Ａ３ＡＲは、腫瘍増殖および細胞周期の調節に関与する(Gessi, S.; Merighi, S.; Varani, K.; Cattabriga, E.; Benini, A.; Mirandola, P.; Leung, E.; Mac Lennan, S.; Feo, C.; Baraldi, S.; Borea, P. A. Adenosine receptors in colon carcinoma tissues and colon tumoral cell lines: focus on the A3 adenosine subtype. J. Cell. Physiol. 2007, 211, 826−836)。
【００３７】
特に、前立腺癌細胞におけるＡ３ＡＲの活性化はＰＫＡを介したＥＲＫ１／２の刺激を低減し、癌の軽減をもたらすこと報告されている(Jajoo, S.; Mukherjea, D.; Watabe, K.; Ramkumar, V. Adenosine A3 receptor suppresses prostate cancer metastasis by inhibiting NADPH oxidase activity. Neoplasia 2009, 11, 1132−1145)。
【００３８】
これらのデータは、Ａ３ＡＲが生物学的マーカーとなり得ること、およびＡ３ＡＲの調節が癌治療に使用可能であることを示唆する。
【００３９】
特許文献にはまた、アデノシンＡ３受容体の調節剤に関する異なる適用も記載されている。例えば、ＵＳ２００３２０３８７は、炎症性サイトカインの生産に対して阻害特性を有する２，４二置換チアゾールの誘導体および前記アデノシンＡ３受容体の阻害を開示している。
【００４０】
特許出願ＷＯ９９２１５５５は、アデノシンＡ３受容体の拮抗剤としての１，３−アゾール誘導体化合物と、とりわけ喘息、アレルギーおよび炎症を処置するための予防薬または治療薬としてのその使用を開示している。
【００４１】
文献ＷＯ９９６４４１８は、アデノシンＡ３受容体の阻害剤としてのピリジルアリール−チアゾールおよび抗炎症薬としてのその使用を開示している。
【００４２】
特許出願ＵＳ２０１２１３４９４５は、メラニンの生産、分泌および／または蓄積の調節におけるアデノシンＡ３受容体の拮抗剤の使用、ならびに皮膚の色素沈着過多などの病態を処置する方法を開示している。
【００４３】
特許出願ＵＳ２０１１１９０３２４は、アテローム性動脈硬化症の処置のためのアデノシンＡ３受容体の拮抗剤の使用およびそのような拮抗剤と他の抗アテローム性動脈硬化薬との組合せを開示している。
【００４４】
特許出願ＵＳ２０１１１７１１３０は、とりわけ癌、炎症性疾患、喘息、および緑内障を含む多くの疾患の処置のためのアデノシンＡ３受容体拮抗剤および／または部分アゴニストの使用を開示している。
【００４５】
さらに、一般に、緑内障の処置および眼圧の低減に関しては、例えば、ＷＯ０００３７４１、ＷＯ２００８０４５３３０およびＵＳ２０１２０５３１７６など、アデノシンＡ３受容体の種々のタイプの拮抗剤を開示しているいくつかの特許文献がある。
【００４６】
ＷＯ２００９０５２３１０、ＷＯ２００８００６３６９、ＥＰ１１８０５１８、ＥＳ２３６０６３２およびＥＳ２２０４２６２など、従来技術に含まれる他の特許文献は、とりわけ、神経および心虚血、白血球減少症、好中球減少症、関節リウマチ、多発性硬化症、消化管障害、喘息などの呼吸器系障害、ならびにアルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病などの神経系疾患の処置のための種々のタイプのアデノシンＡ３受容体拮抗剤の使用を開示している。
【００４７】
特に、特許出願ＷＯ２００５００９９６９では、文献に開示されているアデノシンＡ３受容体の多くの拮抗剤がフラボノイド、１，４−ジヒドロピリジン誘導体、トリアゾロキナゾリン、チアゾロピリミジン  チアゾロナフチリジンに属し、強い親油性を有し、それを水に難溶とすることが述べられている。この特徴はこのような化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ適用可能性を妨げる。よって、可溶性アデノシンＡ３受容体の調節剤化合物が望ましい。
【００４８】
最後に、本出願者に属す特許文献ＥＳ２３６６０７５は、アデノシンＡ１受容体の強力かつ選択的拮抗剤としての２−アミノチアゾールを開示している。前記特許文献に開示されている化合物は、次の一般式を有する。
【化１】
0006637983.tif 000002
【００４９】
式中、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアルキルシクロアルキル基から選択される。前記化合物は、下表に示されるように、Ａ３受容体を含む他のアデノシン受容体に対して極めて低い親和性を有する、アデノシンＡ１受容体の強力かつ選択的拮抗剤である。
【００５０】
【表１】
0006637983.tif 000003
【発明の概要】
【００５１】
本発明者らは、上記一般式の位Ｒ２へのアリールまたはヘテロアリール基の導入が化合物をアデノシンＡ３受容体の強力な調節剤とすることを見出した。本出願は、アデノシンＡ３受容体の強力な調節剤としての２−アミド１，３−チアゾールの新規なカルボン酸誘導体を開示する。
【００５２】
発明の概要
その態様の１つにおいて、本発明は、式（Ｉ）の２−アミド１，３−チアゾール誘導体に関する。
【化２】
0006637983.tif 000004
【００５３】
式中、
−Ｒ１は、ハロゲン原子、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、ヒドロキシル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびシアノ基からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい、５または６員アリールまたはヘテロアリール基を表し、
−Ｒ２は、ハロゲン原子およびシアノ基からなる群から選択され、
−Ｒ３は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、ヒドロキシル、１、２または３個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニルおよびＣ２−Ｃ６アルコキシカルボニルからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい、５または６員アリールまたはヘテロアリール基を表し、かつ、
−Ｒ４は独立に
ａ）ヒドロキシル基、
ｂ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）基
を表し、ここで、
ｉ）Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基、またはカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）で置換された直鎖もしくは分岐Ｃ３−Ｃ４アルキルを表すか、あるいは
ｉｉ）Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ＮおよびＯから選択されるヘテロ原子を場合により含んでいてもよい、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）で置換された５または６員飽和環を形成する。
【００５４】
本発明の他の態様は、ａ）その薬学上許容可能な塩、ｂ）有効量の前記化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む医薬組成物、ｃ）アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病などの神経疾患；アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患；喘息などの呼吸器系疾患；前立腺癌などの腫瘍性疾患；急性腎不全などの腎疾患；関節リウマチなどの自己免疫疾患；またはクローン病、大腸炎もしくは過敏性腸症候群もしくは疾患などの消化管系の疾患；または緑内障、ドライアイ症候群もしくはブドウ膜炎などの眼の病態など、アデノシンＡ３受容体の調節により改善し得る疾患を処置するための薬剤の製造における前記化合物の使用、ｄ）アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病などの神経疾患；アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患；喘息などの呼吸器系疾患；前立腺癌などの腫瘍性疾患；急性腎不全などの腎疾患；関節リウマチなどの自己免疫疾患；またはクローン病、大腸炎もしくは過敏性腸症候群もしくは疾患などの消化管系の疾患；または緑内障、ドライアイ症候群もしくはブドウ膜炎などの眼の病態など、アデノシンＡ３受容体の調節により改善し得る疾患を処置するための方法であって、処置を必要とする対象に本発明の化合物を投与することを含む方法、ならびにｅ）本発明による式（Ｉ）の化合物と他の治療薬とを含む組合せであり、前記治療薬は、アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病などの神経疾患；アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患；喘息などの呼吸器系疾患；前立腺癌などの腫瘍性疾患；急性腎不全などの腎疾患；関節リウマチなどの自己免疫疾患；またはクローン病、大腸炎もしくは過敏性腸症候群もしくは疾患などの消化管系の疾患；または緑内障、ドライアイ症候群もしくはブドウ膜炎などの眼の病態を処置するための薬剤から選択される。
【００５５】
本明細書で使用する場合、用語Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有し、場合により置換されていてもよい、直鎖または分岐（ＣｎＨ２ｎ＋１）炭化水素基を表すために使用される。本発明の１つの実施形態では、アルキル基は好ましくは１〜４個の炭素原子を含む。
【００５６】
例として次の基、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル，１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチルおよびイソ−ヘキシルを含む。
【００５７】
本明細書で使用する場合、用語Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を有し、場合により置換されていてもよい、直鎖または分岐の、酸素原子と結合したＣ１−Ｃ６アルキル基を含有する基（Ｃ２Ｈ２ｎ＋１−Ｏ−）を表すために使用される。本発明の１つの実施形態では、アルコキシ基は好ましくは１〜４個の炭素原子を含む。
【００５８】
好ましいアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ヒドロキシプロポキシが含まれる。
【００５９】
本明細書で使用する場合、用語アルキルチオ基は、Ｓと、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分岐の、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基とを含有する基を含む。本発明の１つの実施形態では、アルキル基は好ましくは１〜４個の炭素原子を含む。
【００６０】
好ましいアルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオおよびｔｅｒｃ−ブチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、ヒドロキシメチルチオ、２−ヒドロキシエチルチオまたは２−ヒドロキシプロピルチオが含まれる。
【００６１】
本明細書で使用する場合、用語Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル基には、少なくとも１個の酸素原子が挿入されたアルキル鎖を含む基が含まれる。炭素原子の数は、その基中に存在する炭素原子の総数を示す。総ての構造異性体が含まれる。
【００６２】
本明細書で使用する場合、用語カルボニルは、Ｃ＝Ｏを意味する。
【００６３】
本明細書で使用する場合、用語アルコキシカルボニル基は、従前に定義されたＣ２−Ｃ６アルコキシ基とカルボニル基を含有する基を表すために使用される。
【００６４】
本明細書で使用する場合、用語Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基は、３〜１２個の炭素原子を含有し、場合により置換されていてもよい、炭化水素飽和環（ＣｎＨ２ｎ−１）を表すために使用される。本発明の１つの実施形態では、アルキル基は好ましくは３〜８個の炭素原子を含む。
【００６５】
場合により置換されていてもよい好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。シクロアルキル基が２個以上の置換基を有する場合、それらは同じであっても異なっていてもよい。
【００６６】
本明細書で使用する場合、用語アリール基は、場合により置換されていてもよいＣ５−Ｃ６アリールラジカル、例えば、フェニルを表すために使用される。アリール基が２個以上の置換基を有する場合、それらは同じであっても異なっていてもよい。
【００６７】
本明細書で使用する場合、用語ヘテロアリール基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を有する５または６員環を表すために使用される。本発明におけるヘテロアリール基は場合により置換されていてもよい。本発明の１つの実施形態では、好ましいヘテロアリール基はチエニルおよびピリジルである。ヘテロアリール基が２個以上の置換基を有する場合、それらは同じであっても異なっていてもよい。
【００６８】
場合により置換されていてもよい他の好ましいヘテロアリール基には、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、１，３−チアゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルが含まれる。
【００６９】
本明細書で使用する場合、用語ハロゲン原子は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子、一般には、フッ素、塩素または臭素原子、より好ましくは、塩素またはフッ素原子が含まれる。接頭辞として使用される場合の用語ハロも同じ意味を有する。
【００７０】
本明細書で使用する場合、本発明の一般構造に存在する原子、基、鎖または環のいくつかは、「場合により置換されていてもよい」。これは、これらの原子、基、鎖または環は置換されていなくても、または任意の位置で１以上、例えば、１、２、３または４個の置換基で置換され、それにより、非置換原子、基、鎖または環に結合している水素原子が化学的に許容可能な原子、基、鎖または環に置き換えられてもよいことを意味する。２個以上の置換基が存在する場合、各置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【００７１】
本明細書で使用する場合、薬学上許容可能な塩という用語は、薬学上許容可能な酸または塩基との塩を包含する。薬学上許容可能な酸には、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸などの無機酸、ならびにクエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸が含まれる。薬学上許容可能な塩基には、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウムおよびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物および有機塩基、例えば、アルキルアミン、アリールアルキルアミンおよび複素環式アミンが含まれる。
【００７２】
本発明による他の好ましい塩は、第四級アンモニウム化合物（１当量の陰イオン（Ｘ−）とＮ原子の正電荷）である。Ｘ−は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硝酸、リン酸などの種々の無機酸の陰イオン、または酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸の陰イオンであってもよい。Ｘ−は好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硝酸、酢酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸またはトリフルオロ酢酸から選択される陰イオンである。より好ましくは、Ｘ−は、塩化物、臭化物、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホネートである。
【００７３】
本発明の１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、１、２もしくは３個のハロゲン原子で、または１、２もしくは３個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基で、場合により置換されていてもよいフェニル基を表す。より好ましい実施形態では、Ｒ３は、１、２もしくは３個のハロゲン原子で、またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換されていてもよいフェニル基を表す。さらにより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン原子で場合により置換されていてもよいフェニル基およびチエニル基からなる群から選択される。より好ましい実施形態では、Ｒ１は、１、２または３個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいフェニル基およびチエニル基、からなる群から選択される。
【００７４】
本発明の１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は、ヒドロキシル基を表す。さらにより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン原子、特に１、２または３個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいフェニル基およびチエニル基からなる群から選択され、Ｒ３は、１、２もしくは３個のハロゲン原子で、またはハロゲン原子、特に１、２もしくは３個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシル基で、場合により置換されていてもよいフェニル基を表す。より好ましい実施形態では、Ｒ３は、１、２もしくは３個のハロゲン原子で、または１個のＣ１−Ｃ６アルコキシル基で場合により置換されていてもよいフェニル基を表す。
【００７５】
本発明の他の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、ハロゲン原子、特に１、２もしくは３個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいフェニルおよびチエニル基からなる群から選択される。より好ましい実施形態では、Ｒ１は、１、２または３個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいフェニルおよびチエニル基からなる群から選択され、Ｒ４はヒドロキシ基を表し、かつ、Ｒ２はハロゲン原子を表す。
【００７６】
本発明の他の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、ハロゲン原子、特に１、２または３個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいフェニルおよびチエニル基からなる群から選択され、Ｒ４はヒドロキシ基を表し、かつ、Ｒ２はシアノ基を表す。
【００７７】
本発明の他の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、ハロゲン原子、特に、１、２または３個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいフェニルおよびチエニル基からなる群から選択され、かつ、Ｒ４は、従前に定義された通り、［−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）］からなる群から選択される。より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、１、２または３個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいフェニルおよびチエニル基からなる群から選択され、かつ、Ｒ４は、［−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）］からなる群から選択され、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、ＮまたはＯから選択されるヘテロ原子場合により含んでいてもよい５または６員飽和環を形成し、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）により置換されている。
【００７８】
本発明の１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は、ヒドロキシ基を表し、Ｒ３は、ハロゲン原子、特に、１、２もしくは３個のハロゲン原子で、または１、２もしくは３個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基で、場合により置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒ１は、１、２または３個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいフェニルまたはチエニル基を表す。
【００７９】
本発明の１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、ハロゲン原子で、または１、２もしくは３個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基で、場合により置換されていてもよいフェニル基を表す。より好ましい実施形態では、Ｒ３は、１、２もしくは３個のハロゲン原子で、または１個のＣ１−Ｃ６アルコキシ基で、場合により置換されていてもよいフェニル基を表す。
【００８０】
本発明の１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、ハロゲン原子で場合により置換されていてもよいフェニルおよびチエニル基からなる群から選択される。より好ましい実施形態では、Ｒ１は、１、２または３個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいフェニルおよびチエニル基からなる群から選択される。
【００８１】
本発明の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は、従前に定義された［−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）］からなる群から選択される。
【００８２】
本発明の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は、［−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）］からなる群から選択され、ここで、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、酸素および窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を場合により含んでいてもよい５または６員飽和環を形成し、それはカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）により置換されている。
【００８３】
本発明の好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、１、２または３個のハロゲン原子場合により置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒ２は、シアノ基およびハロゲン原子からなる群から選択され、Ｒ３は、１、２もしくは３個のハロゲン原子で、または１、２もしくは３個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換されていてもよいフェニル基を表し、かつ、Ｒ４は、ヒドロキシ基を表し、より好ましくは、Ｒ３は、メトキシ基で場合により置換されていてもよいフェニル基を表す。
【００８４】
本発明の好ましい実施形態によれば、（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、１、２または３個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいチエニル基を表し、Ｒ２は、シアノ基およびハロゲン原子からなる群から選択され、Ｒ３は、１、２もしくは３個のハロゲン原子で、または１、２もしくは３個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基で、場合により置換されていてもよいフェニル基を表し、かつ、Ｒ４は、ヒドロキシ基を表し；より好ましくは、Ｒ３は、メトキシ基で置換されたフェニル基を表す。
【００８５】
本発明の特定の化合物としては、
３−［５−シアノ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］安息香酸
４−［５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］安息香酸
４−（５−シアノ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）安息香酸
３−（５−シアノ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）安息香酸
６−（５−シアノ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−カルボン酸
３−（５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）安息香酸
２−［５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］安息香酸
５−（５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
６−［５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ピリジン−２−カルボン酸
３−｛５−シアノ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イルカルバモイル｝安息香酸
５−｛５−シアノ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イルカルバモイル｝チオフェン−２−カルボン酸
３−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］安息香酸
５−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
５−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］チオフェン−２−カルボン酸
５−（５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
３−［５−シアノ−４−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル］安息香酸
３−［５−シアノ−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル］安息香酸
３−［５−シアノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル］安息香酸
５−（５−シアノ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
５−（５−シアノ−４−（３−シアノフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
５−（５−シアノ−４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
５−（５−シアノ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
５−（５−シアノ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
５−（（５−シアノ−４−（フラン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
５−（（５−シアノ−４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
５−（（４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−シアノチアゾール−２−イル）カルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
５−（（５’−シアノ−［２，４’−ビチアゾール］−２’−イル）カルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
３−（（５’−シアノ−［２，４’−ビチアゾール］−２’−イル）カルバモイル）安息香酸
４−（（５’−シアノ−［２，４’−ビチアゾール］−２’−イル）カルバモイル）安息香酸
４−（（５−シアノ−４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）安息香酸
３−（（５−シアノ−４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）安息香酸
３−（（５−シアノ−４−（フラン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）安息香酸
４−（（５−シアノ−４−（フラン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）安息香酸
３−（（４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−シアノチアゾール−２−イル）カルバモイル）安息香酸
４−（（４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−シアノチアゾール−２−イル）カルバモイル）安息香酸
５−（（５−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
３−（５−シアノ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）安息香酸
５−（５−クロロ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
３−（５−クロロ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）安息香酸
５−（５−ブロモ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
５−（５−フルオロ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
３−（５−ブロモ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）安息香酸
３−（５−フルオロ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）安息香酸
５−（５−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
５−［５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−（３−｛［５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［（５−シアノ−４−フェニル−チアゾール−２−イル）カルバモイル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛３−［（５−シアノ−４−フェニル−チアゾール−２−イル）カルバモイル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−カルボン酸
１−（５−（（５−シアノ−４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル）チオフェン−２−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（４−（（５−シアノ−４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（５−（（５−シアノ−４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）チオフェン−２−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（３−（（５−シアノ−４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸
が含まれる。
【００８６】
本発明の式（Ｉ）により規定される化合物は、下記の手順を用いることにより合成することができる。
【００８７】
スキーム１
【化３】
0006637983.tif 000005
【００８８】
試薬および条件：Ｒ２＝Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩの場合。ａ）Ｙ＝ハロゲン、エタノール、４０〜１００℃。ｂ）Ｒ２＝Ｆ；Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、０℃。Ｒ２＝ＣｌまたはＢｒ；Ｎ−クロロスクシンイミドまたはＮ−ブロモスクシンイミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、室温／ＣｕＸ２Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、アセトニトリル；Ｒ２＝ｌ；塩化ヨウ素（ＩＣｌ）、酢酸（ＡｃＯＨ）／ジクロロメタン(dichlorometane)（ＤＣＭ）、０℃。
【００８９】
Ｒ２がハロゲン原子を表す場合、式（ＩＶ）の対応する２−アミノ−５−ハロ−１，３−チアゾール誘導体は、市販されているかまたはスキーム１の記載のように合成することができる式（ＩＩＩ）の４位が置換された２−アミノ−１，３−チアゾールの誘導体のハロゲン化により得ることができる。
【００９０】
式（ＩＩＩ）の化合物のチアゾール環をビス（クロロメチル）１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標））でフッ素化すると、式（ＩＶ）の化合物が良好な収率で得られる。このフッ素化をアセトニトリル中、０〜２５℃の間の温度で行うと、一フッ素化生成物が得られる(Banks, Eric R., et al J. Chem Soc Perkin 1: 2069-2076)。残りのハロゲンの導入は、ＤＭＦ中、室温で対応するＮ−ハロスクシンイミドを用いるか、またはアセトニトリル中、銅（ＩＩ）の対応する塩を用いて行われる(J. Org Chem 2009; 74 (6): 2579-2580)。ヨウ素化は、Ｐ．  Ｈｅｂｅｉｓｅｎ（ＷＯ２００９／０６８４６７Ａ１）により記載されている方法によって、０〜２５℃の間の温度で、酢酸とジクロロメタンの混合物中、一塩化ヨウ素用いて行われる。
【００９１】
式（ＩＩＩ）の２−アミノ−１，３−チアゾールの誘導体が市販されていない場合、それらは、スキーム１に示されるように、溶媒としてエタノールまたはアセトニトリルを用い、４０〜１００℃の間の温度での、Ｙがハロゲン原子である式（ＩＩ）のアリールまたはヘテロアリールケトンとチオ尿素との反応により得ることができる。
【００９２】
スキーム２
【化４】
0006637983.tif 000006
【００９３】
試薬および条件：Ｒ２＝シアノである場合、ｃ）アセトニトリル（ＡＣＮ）、ＮａＨ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、室温、ｄ）ヨード、ピリジン、４０〜１００℃。
【００９４】
Ｒ２がシアノ基を表す場合、式（ＩＶ）の２−アミノ−１，３−チアゾールの対応する誘導体は、同様に、スキーム２に示されるように、溶媒としてピリジンを用い、４０〜１００℃の間の温度で、市販のアリールまたは式（ＶＩ）のヘテロアリールシアノケトンとヨウ素およびチオ尿素との反応により得ることができる。
【００９５】
式（ＶＩ）の化合物が市販されていない場合、それらの化合物は、スキーム２に示されるように、溶媒としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、式（Ｖ）の相当するエステルとアセトニトリルを反応させることにより合成することができる。
【００９６】
この方法を用い、以下の中間体を合成した：３−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）プロパンニトリル、３−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソプロパノニトリル、３−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパンニトリル、３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−オキソプロパノニトリル、４−（２−シアノアセチル）ベンゾニトリルおよび３−（２−シアノアセチル）ベンゾニトリル、なお、これらは対応するチアゾールの形成において、スキーム２に従う「ワンポット」反応様式（一反応槽）で、それ以上精製せずに使用した。
【００９７】
スキーム３
【化５】
0006637983.tif 000007
【化６】
0006637983.tif 000008
【００９８】
試薬および条件：ｅ）Ｘ＝Ｃｌである場合、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、室温；Ｘ＝ＯＨである場合、１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−、３−オキシド、ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）  １２５℃；ｆ）まず、ＮａＯＨを用いて溶解させ、次に、ＨＣｌで沈澱させる；ｇ）１Ｍ  ＮａＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、室温、次いで、ＨＣｌで沈澱させる。
【００９９】
一般式（ＩＶ）の誘導体２−アミノチアゾールは、室温で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＡＣＮなどの溶媒中、触媒(catalyzator)としてのピリジンまたはトリエチルアミンおよびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの塩基の存在下、ジカルボニルジクロリド（Ｘ＝Ｃｌ）などの式（ＶＩＩ）の活性化ジカルボン酸誘導体ＸＯＣＲ１ＯＸの反応によりアシルし、本発明の主題および式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸を直接得ることができる。
【０１００】
別法は、アシル化剤としてのエチルまたはメチル（クロロカルボニル）−Ｒ１−カルボン酸誘導体（ＸＯＣＲ１ＣＯＭｅ）（ＩＸ）の使用、その後の、得られた対応するエチルまたはメチルエステル（Ｘ）の加水分解からなり、この場合にも、本発明の主題である式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸が得られる。
【０１０１】
さらに、式（ＩＶ）の誘導体はまた、１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−、３−オキシド、ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）としてのアミドカップリング試薬(amid couplig reagent)の存在下、市販のジカルボン酸（Ｘ＝ＯＨ）を用いてアシル化し、本発明による式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることもできる。
【０１０２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成に必要な式（ＶＩＩ）の酸塩化物は、文献(Burdett, KA, Synthesis, 1991 , 441-42)に十分に記載されている合成方法を用い、対応するジカルボン酸から容易に合成することができる。
【０１０３】
式（ＶＩＩＩ）の酸誘導体を、ＨＡＴＵの存在下で、相当するアミンまたはイソニペコチン酸エチルもしくはメチルなどの市販のアミノエステルと反応させて、式（ＸＩ）のアミドまたはアミドエステルを得ることができる。これらの化合物をスキーム４に示されるように、水酸化ナトリウムで加水分解し、本発明による式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（ＸＩＩ）のカルボン酸を得ることができる。
【０１０４】
スキーム４
【化７】
0006637983.tif 000009
【０１０５】
試薬および条件：ｈ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；ｇ）１Ｍ  ＮａＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、室温、次いで、ＨＣｌでの沈澱。
【０１０６】
薬理活性
アデノシン受容体サブタイプ競合放射性リガンド結合アッセイ
アデノシン受容体を有するヒト組換え膜をＲｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（ＵＳＡ）から購入した。
【０１０７】
競合アッセイは、ＣＨＯ細胞にトランスフェクトされたヒトＡ３受容体由来の膜、［３Ｈ］−ＮＥＣＡ、バッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２単位／ｍｌのアデノシンデアミナーゼ）、および標識リガンドを、総容量０．２ｍｌで２５℃にて６０分間インキュベートすることにより行った。Ｒ−ＰＩＡを用いて、非特異的結合を決定した。それをＢｒａｎｄｅｌセルハーベスターにてＳｃｈｌｅｉｃｈｅｒ  ＆  Ｓｃｈｕｅｌｌ  ＧＦ／５２（０．５％ポリエチレンイミンに予め浸したもの）でろ過した。結合していない放射性リガンドを３×２５０μｌの２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２で除去した。
【０１０８】
表１に、いくつかの実施例について得られたアデノシンＡ３受容体に対する結合定数を示す。
【０１０９】
【表２】
0006637983.tif 000010
【０１１０】
上記の結果から、本発明により特許請求される式（Ｉ）の化合物はアデノシンＡ３受容体の強力な調節剤であると結論づけることができる。
【０１１１】
本発明の別の態様は、Ａ３アデノシン受容体(A3 receptors adenosine)を調節することにより改善し得る病状または疾患を処置するための薬剤の製造のための本発明による式（Ｉ）の化合物の使用に取り組むものである。
【０１１２】
本発明の化合物は、アデノシンＡ３受容体の調節剤での処置により改善されることが知られる疾患の治療または予防に有用である。このような疾患は、例えば、緑内障、ドライアイ症候群またはブドウ膜炎などの眼科疾患；アルツハイマー病などの神経疾患；アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患；喘息などの呼吸器系疾患；急性腎不全などの腎疾患；前立腺癌などの腫瘍性疾患；関節リウマチなどの自己免疫疾患；または過敏性腸症候群などの消化管系の疾患である。
【０１１３】
したがって、本発明の化合物、その薬学上許容可能な塩ならびに前記化合物および／またはその塩を含む医薬組成物は、そのような処置を必要とする対象に有効量の本発明で特許請求される式（Ｉ）の２−アミノ−１，３−チアゾールの誘導体またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含む、ヒト身体の障害の処置のための方法において使用可能である。
【０１１４】
本発明はまた、有効成分として、少なくとも本発明による式（Ｉ）の２−アミノ−１，３−チアゾール誘導体またはその薬学上許容可能な塩を、薬学上許容可能な担体または希釈剤とともに含む医薬組成物も提供する。有効成分は、処方物の性質に応じて組成物の０．００１〜９９重量％、好ましくは０．０１〜９０重量％の組成物を含み得、適用前にさらなる希釈が行われる。好ましくは、本組成物は、経口、局所、鼻腔、直腸、経皮または注射投与に好適な形態で調製される。
【０１１５】
本発明の組成物を形成するために有効化合物、またはそのような化合物の塩と混合される薬学上許容可能な賦形剤はそれ自体周知であり、使用される実際の賦形剤は、とりわけ組成物を投与する、意図する方法によって異なる。
【０１１６】
本発明の組成物は、好ましくは注射および経口投与に適合される。この場合、経口投与用組成物は、錠剤、持続的作用錠剤、舌下錠、カプセル剤、吸入エアゾール、吸入溶液、ドライパウダー吸入、または液体製剤、例えば、混合物、エリキシル剤、シロップ剤または懸濁液の液体を採ってもよく、総て、本発明の化合物を含有し、このような製剤は、当技術分野で公知の方法により調製され得る。
【０１１７】
本組成物の調製に使用可能な希釈剤には、所望により、着色剤または香味剤とともに、有効成分と適合する液体および固体希釈剤が含まれる。錠剤またはカプセル剤は、好都合には２〜５００ｍｇの間の有効成分または当量のその塩を含有し得る。
【０１１８】
経口使用に適合された液体組成物は、溶液または懸濁液の形態であり得る。溶液は、例えば、シロップを形成するためのスクロースを伴う有効化合物の可溶性塩またはその他の誘導体の水溶液であってもよい。懸濁液は、本発明の不溶性有効化合物またはその薬学上許容可能な塩を水および懸濁化剤または香味剤とともに含んいてもよい。
【０１１９】
非経口注射の組成物は、凍結乾燥されていてもされていなくてもよく、発熱物質不含水性媒体またはその他の適当な非経口注射液に溶解され得る可溶性塩から調製され得る。
【０１２０】
有効用量は通常、１日当たり２〜２０００ｍｇの有効成分の範囲である。１日用量は、１日当たり１回以上の処置、好ましくは１〜４回の処置で投与され得る。
【０１２１】
本発明の別の態様は、従前に規定された通りの式（Ｉ）の化合物と、例えば、アルツハイマー病などの中枢神経系の疾患、アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患、喘息などの呼吸器系疾患、急性腎不全などの腎疾患、前立腺癌(protate cancer)などの腫瘍性疾患、関節リウマチなどの自己免疫疾患または過敏性腸症候群などの消化管系の疾患を治療するために認知されている他の薬物とを含む組合せ製品に取り組む。
【０１２２】
本発明の別の態様は、従前に定義された通りの式（Ｉ）の化合物と他の薬物とを含む組合せ製品に取り組み、他の薬剤は喘息、前立腺癌、関節リウマチ、急性腎不全および過敏性腸症候群および緑内障から選択される疾患の治療のための、モンテルカスト、ビカルタミド、フルタミド、トファシチニブ、ならびにヒドロクロロチアジドおよびルビプロストンから選択される利尿薬からなる群から選択される。
【０１２３】
本発明を以下の実施例によりさらに説明する。以下は例として示されるものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【実施例】
【０１２４】
本明細書で使用するための本発明の化合物および中間体の合成を、中間体の製法を含め、以下の実施例（１〜５２）により説明し、それらは本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【０１２５】
概要：試薬、溶媒および出発材料は、商業的供給者から購入した。濃縮は、ビュッヒ回転蒸発装置を用いた真空下での蒸発を意味する。反応生成物を、必要であれば、示された溶媒系を用いるシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。分光分析データをＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｅｎｉ  ３００分光計で記録した。融点をビュッヒ５３５装置で記録した。ＨＰＬＣ−ＭＳは、Ｇｉｌｓｏｎピストンポンプ３２１、Ｇｉｌｓｏｎ  ８６４バキュームデガスター、Ｇｉｌｓｏｎ  １８９インジェクションモジュール、１／１０００スプリッター、Ｇｉｌｓｏｎ  ３０７メークアップポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  １７０ダイオードアレイデテクター、およびＴｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ  Ｆｅｎｎｉｇａｎ  ａＱａデテクターを備えたＧｉｌｓｏｎ装置で行った。
【０１２６】
酸塩化物の合成のための一般法
式（ＶＩＩ）の酸塩化物を、対応する市販のカルボン酸から文献(Burdett, K.A., Sintesis, 1991, 441-42)に記載の合成方法を用いて合成する。
【０１２７】
中間体１：２−アミノ−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボニトリル
【化８】
0006637983.tif 000011
【０１２８】
１０ｍｌのＴＨＦ中、０．９５ｍｌ（１８．０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリルの溶液に、鉱油（６０％）中の水素化ナトリウムの懸濁液（０．８１ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。この懸濁液に、５ｍｌのＴＨＦ中、ピコリン酸エチルの２．２７ｇ（１５．０２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり滴下する。約１０分の撹拌後、白色沈澱が形成される。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、３０ｍｌのピリジン、２．２８ｇ（３０ｍｍｏｌ）のチオ尿素および３．８１ｇ（１５ｍｍｏｌ）のヨウ素を加え、混合物を９０℃で６時間撹拌した。次に、反応物を室温にし、冷水に注ぐ。生じた沈澱をろ過し、冷水で数回洗浄し、乾燥させる。１．８５ｇ（６１％）の黒色固体が得られる。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.46 (m, 1H), 7.93 (m, 2H), 8.21 (s, 2H), 8.66 (d, 1H)
【０１２９】
中間体２〜８は、中間体１に関して記載した手順を使用し、対応するエステル：６−メチル−２−ピリジンカルボキシレート、ニコチン酸メチル、２−メトキシピリジン−５−カルボン酸メチル、４−シアノ安息香酸メチル、３−シアノ安息香酸メチル、４−クロロチオフェン−２−カルボン酸メチル、およびチアゾール−２−カルボン酸メチルを用いて、それぞれ中間体：３−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソプロパノニトリル、３−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパノニトリル、３−（６−メトキシ−３−イル）−３−オキソプロパノニトリル、４−（２−シアノアセチル）ベンゾニトリル、３−（２−シアノアセチル）ベンゾニトリル、３−（４−クロロチオフェン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリルおよび３−オキソ−３−（チアゾール−２−イル）プロパンニトリルを経て合成し、最終的に対応するチアゾールを得た。
【０１３０】
中間体２：２−アミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボニトリル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.51 (s, 3H), 7.31 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.81 (t, 1H), 8.17 (d, 2H)
【０１３１】
中間体３：２−アミノ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボニトリル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.56 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.67 (dd, 1H), 9.07 (d, 1H)
HPLC−MS:Rt 2.249 m/z 203.0 (MH+)
【０１３２】
中間体４：２−アミノ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボニトリル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 3.91 (s, 3H), 6.97 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.71 (d, 1H)
HPLC−MS: Rt 2.949 m/z 233.0 (MH+)
【０１３３】
中間体５：２−アミノ−４−（４−シアノフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.99 (d, 2H), 8.07 (d, 2H), 8.33 (s, 2H)
HPLC−MS: Rt 3.077 m/z 227.0 (MH+)
【０１３４】
中間体６：２−アミノ−４−（３−シアノフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.76 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.23 (m, 2H), 8.34 (s, 2H)
HPLC−MS: Rt 3.169 m/z 227.0 (MH+)
【０１３５】
中間体７：２−アミノ−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−５−カルボニトリル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 8.36 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (d, 1H)
HPLC−MS: Rt 3.639, m/z 241.9 (M+)
【０１３６】
中間体８：２’−アミノ−［２，４’−ビチアゾール］−５’−カルボニトリル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 8.39 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (d, 1H)
HPLC−MS: Rt 3.639, m/z 241.9 (M+)
【０１３７】
中間体９：２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
【化９】
0006637983.tif 000012
５．０７ｇ（２８．９４ｍｍｏｌ）の３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノニトリルをピリジン（３０ｍｌ）に溶かし、３．０８ｇ（４０．５ｍｍｏｌ）のチオ尿素および７．３５ｇ（２８．９４ｍｍｏｌ）のヨウ素を加えた。この溶液を９０℃で６時間加熱した。次に、この溶液を室温に冷却し、氷水（５００ｍｌ）に注いだ。得られた固体をろ過し、水で数回洗浄し、５．１１ｇ（７６．３５％）の淡褐色固体を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ =3.84 (s, 3H), 7.09 (d, 2H), 8.08 (d, 2H), 8.38 (d, 2H)
【０１３８】
以下の中間体を、対応するオキソニトリルを用い、中間体９に関して記載した手順を用いて合成した。
【０１３９】
中間体１０：２−アミノ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 3.77 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.18 (s, 2H)
【０１４０】
中間体１１：２−アミノ−４−フェニルチアゾール−５−カルボニトリル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.47 (t, 1H), 7.55 (t, 2H), 8.09 (d, 2H), 8.39 (d, 2H)
【０１４１】
中間体１２：２−アミノ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−５−カルボニトリル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.54 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 8.29 (s, 2H)
【０１４２】
中間体１３：２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.36 (t, 2H), 7.97 (dd, 2H), 8.25 (s, 2H)
HPLC−MS: Rt 3.316 m/z 220.0 (MH+)
【０１４３】
中間体１４：２−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.34 (td, 1H), 7.60 − 7.53 (m, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 7.80 − 7.74 (m, 1H), 8.28 (s, 2H)
HPLC-MS: Rt 3.373 m/z 220.0 (MH+)
【０１４４】
中間体１５：２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.32 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.26 (s, 2H)
HPLC-MS: Rt 2.950 m/z 219.4 (MH+)
【０１４５】
中間体１６：２−アミノ−４−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボニトリル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.83 (d, 2H), 8.35 (s, 2H), 8.74 (d, 2H)
【０１４６】
中間体１７：２−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 3.80 (s, 3H), 7.06 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 8.26 (s, 2H)
HPLC−MS: Rt3.530, m/z 232.0 (MH+)
【０１４７】
中間体１８：２−アミノ−４−（フラン−２−イル）チアゾール−５−カルボニトリル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 8.22 (s, 2H), 7.89 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H)
HPLC−MS: Rt2.615, m/z 192.0 (MH+)
【０１４８】
中間体１９：２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−５−カルボニトリル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.21 (dd, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.77−7.80 (m, 1H), 8.31 (s, 2H)
HPLC−MS: Rt3.141, m/z 208.0 (MH+)
【０１４９】
中間体２０：５−フルオロ−４−フェニルチアゾール−２−アミン
【化１０】
0006637983.tif 000013
１．１ｇ（３．１２ｍｍｏｌ）のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）を、氷浴中で冷却した１０ｍｌのアセトニトリル中、４−フェニルチアゾール−２−アミナ（０．５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）に溶かし、この温度で１５分間撹拌した後、室温に冷却し、１２時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、溶液を、酢酸エチル／シクロヘキサンの混合物を用い、シリカゲルでろ過した。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 6.97 (s, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.70 (t, 2H)
HPLC−MS: Rt 3.568 m/z 195.0 (MH+)
【０１５０】
中間体２１：５−クロロ−４−フェニルチアゾール−２−アミン
１．５ｍｌのＤＭＦ中、０．５ｇ（２．８３ｍｍｏｌ）の４−フェニルチアゾール−２−アミンに、Ｎ−クロロスクシンイミドの０．３７８ｇ（２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１２時間撹拌した後、ブラインに注いだ。生じた沈澱をろ過し、冷水で洗浄し、乾燥させ、所望の化合物を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.32 (dd, 3H), 7.42 (t, 2H), 7.81 (m, 2H)
HPLC−MS: Rt 3.768 m/z 211.0 (MH+)
【０１５１】
以下の中間体を、中間体２１に関して記載した手順を、Ｎ−クロロ−またはＮ−ブロモスクシンイミドおよび対応するチアゾールとともに用いて合成した。
【０１５２】
中間体２２：５−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 3.78 (s, 3H), 6.98 (d, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.77 (d, 2H)
HPLC−MS: Rt 3.776 m/z 241.0 (MH+)
【０１５３】
中間体２３：５−ブロモ−４−フェニルチアゾール−２−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.30 (s, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.80 (m, 2H)
HPLC−MS: Rt 3.781 m/z 254.9 (M+)
【０１５４】
中間体２４：５−ブロモ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 3.78 (s, 3H), 6.98 (d, 2H), 7.29 (s, 2H), 7.76 (d, 2H)
HPLC−MS: Rt 3.78 m/z 286.1 (MH+)
【０１５５】
中間体２５：５−（（５−シアノ−４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸メチル
【化１１】
0006637983.tif 000014
【０１５６】
１３．５ｇ（６４．６ｍｍｏｌ）のチオフェン−２，５−ジカルボニルジクロリドを乾燥アセトニトリル（ＡＣＮ）（２５０ｍＬ）に溶かし、この溶液を氷水浴中で冷却した。次に、２．６２ｍｌ（６４．６ｍｍｏｌ）の乾燥メタノールおよび２０．８ｍｌ（１４９．０７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。得られた懸濁液を室温に戻し、この温度で１時間撹拌した。得られた塩化アシルをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０１５７】
１０ｇ（４９．６９ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−フェニルチアゾール−５−カルボニトリル、１０ｍｇのＤＭＡＰおよび追加の２０ｍｌのＡＣＮを上記塩化アシルの懸濁液に加えた。この反応混合物を２時間４０℃で撹拌した。ＴＬＣにより出発材料の完全な消費を追跡した。塩化トリエチルアミンをろ過によって除去し、得られた溶液を冷却ＮａＨＣＯ３溶液（１．５Ｌ）に注いだ。得られた固体をろ過し、水で、さらに６０℃の湯で２回洗浄した。褐色固体を５００ｍｌのＡＣＮに再懸濁させ、再びＮａＨＣＯ３溶液（１．５Ｌ）に注いだ。沈澱をろ過し、室温にて水で洗浄し、さらに６０℃の湯で２回洗浄し、乾燥させた。得られた褐色固体を冷ジエチルエーテルで軽く洗浄して所望の化合物を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 3.86 (s, 3H), 7.57 (m, 3H), 7.88 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.20 (s, 1H), 13.89 (s, 1H)
【０１５８】
以下の中間体を、中間体２５に関して記載した手順を用い、対応する（クロロカルボニル）−Ｒ１−カルボン酸エチルまたはメチル誘導体および２−アミノチアゾールを用いて合成した。
【０１５９】
中間体２６：５−（５−シアノ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸メチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ =3.86 (d, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.01 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.82 (dd, 1H), 13.84 (s, 1H)
【０１６０】
中間体２７：５−（（５−シアノ−４−（フラン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸メチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 3.87 (s, 3H), 6.75 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H), 13.96 (s, 1H)。
【０１６１】
中間体２８：５−（（５−シアノ−４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸メチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ =3.87 (s, 3H), 7.28 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.89−7.93 (m, 2H), 8.32 (d, 1H), 13.94 (s, 1H)
【０１６２】
中間体２９：５−（（４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−シアノチアゾール−２−イル）カルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸メチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ =3.87 (s, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 13.97 (s, 1H)
【０１６３】
中間体３０：５−（（５’−シアノ−［２，４’−ビチアゾール］−２’−イル）カルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸メチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ =3.87 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 14.02 (s, 1H)
【０１６４】
中間体３１：３−（（５’−シアノ−［２，４’−ビチアゾール］−２’−イル）カルバモイル）安息香酸メチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 3.92 (s, 3H), 7.74 (t, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 13.94 (s, 1H)
【０１６５】
中間体３２：４−（（５’−シアノ−［２，４’−ビチアゾール］−２’−イル）カルバモイル）安息香酸メチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ =3.90 (s, 3H), 8.04 (d, 1H), 8.12 (dd, 3H), 8.26 (d, 2H), 13.89 (s, 1H)
HPLC−MS: Rt3.263, m/z 371.0 (MH+)。
【０１６６】
中間体３３：４−（（５−シアノ−４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）安息香酸メチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 3.90 (s, 3H), 7.29 (dd, J = 5.0, 3.8 Hz, 1H), 7.86 − 7.80 (m, 1H), 7.95 − 7.89 (m, 1H), 8.14 − 8.08 (m, 2H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 13.80 (s, 1H)
HPLC−MS: Rt3.767, m/z 371.0 (MH+)
【０１６７】
中間体３４：３−（（５−シアノ−４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）安息香酸メチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ =3.92 (s, 3H), 7.28 (dd, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.20−8.25 (m, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.73 (t, 1H), 13.83 (s, 1H)
HPLC−MS: Rt3.867, m/z 370.0 (MH+)
【０１６８】
中間体３５：３−（（５−シアノ−４−（フラン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）安息香酸メチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ =3.92 (s, 3H), 6.76 (dd 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.74 (t, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.21−8.25 (m, 1H), 8.37−8.42 (m, 1H), 8.73 (t, 1H), 13.87 (s, 1H)
HPLC−MS: Rt3.515, m/z 354.0 (MH+)
【０１６９】
中間体３６：４−（（５−シアノ−４−（フラン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）安息香酸メチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ =4.00 (s, 3H) 7.24 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 8.11 (d, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.26 (d, 2H)
HPLC−MS: Rt3.435, m/z 354.0 (MH+)
【０１７０】
中間体３７：３−（（４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−シアノチアゾール−２−イル）カルバモイル）安息香酸メチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ =3.91 (s, 3H), 7.72 (t, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 13.84 (s, 1H)
【０１７１】
中間体３８：４−（（４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−シアノチアゾール−２−イル）カルバモイル）安息香酸メチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ =3.89 (s, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 8.23 (d, 2H), 13.80 (s, 1H)
【０１７２】
中間体３９：５−（（５−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸メチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ =3.92 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.17 (d, 1H)
【０１７３】
中間体４０：３−（５−シアノ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）安息香酸メチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ =3.92 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.03 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 13.78 (s, 1H)
【０１７４】
中間体４１：５−（５−クロロ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸メチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ =3.87 (s, 3H), 7.42 (t, 1H), 7.50 (t, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 8.17 (d, 1H), 13.35 (s, 1H)
【０１７５】
中間体４２：３−（５−クロロ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）安息香酸メチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ =3.91 (d, 3H), 7.42 (t, 1H), 7.51 (t, 2H), 7.72 (dt, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.72 (s, 1H), 13.06 (s, 1H)
【０１７６】
中間体４３：５−（５−ブロモ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸メチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ =3.87 (s, 3H), 7.43 (t, 1H), 7.50 (t, 2H), 7.88 (dd, 3H), 8.23 (d, 1H), 13.41 (s, 1H)
【０１７７】
中間体４４：５−（５−フルオロ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸メチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ =3.86 (s, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.49 (t, 3H), 7.85 (d, 2H), 8.24 (d, 1H), 13.15 (s, 1H)
【０１７８】
中間体４５：５−（５−シアノ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸メチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ =3.84 (s, 3H), 7.56 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 9.19 (s, 1H)
【０１７９】
中間体４６：３−（５−ブロモ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）安息香酸メチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ =3.92 (s, 3H), 7.44 (d, 1H), 7.51 (t, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.91 (d, 2H), 8.18 (dd, 1H), 8.36 (m, 1H), 12.91 (s, 1H)
【０１８０】
中間体４７：３−（５−フルオロ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）安息香酸メチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ =7.38 (d, 1H), 7.50 (t, 2H), 7.70 (t, 2H), 7.86 (d, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 12.99 (s, 1H)
【０１８１】
中間体４８：５−（５−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸メチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ =3.81 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.05 (d, 2H), 7.85 (dd, 3H), 8.13 (d, 1H), 13.39 (s, 1H)
【０１８２】
実施例
実施例１：３−［５−シアノ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］安息香酸
【化１２】
0006637983.tif 000015
【０１８３】
ＴＨＦ（４ｍｌ）中、０．２０ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（中間体１０）の溶液に、０．２ｍｌのピリジンを加えた後、０．１９ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）の二塩化イソフタロイルをゆっくり添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次に、２ｍｌの水を加え、反応物を室温でさらに１時間撹拌した。次に、５ｍｌのＮａＯＨ（１Ｍ）溶液を加えた。その後、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、分液漏斗中、ＤＣＭで３回洗浄した。４Ｍ  ＨＣｌ溶液をｐＨ＜３まで滴下することにより所望の酸を沈澱させた。生じた沈澱をろ過し、冷水で洗浄し、乾燥させた。０．２２ｇ（７１．４％）の目的生成物を淡褐色固体として得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 13.73 (s, 1H)
【０１８４】
以下の例を、実施例１に関して記載した手順を用い、各場合で対応する中間体および酸塩化物から出発して合成した。
【０１８５】
実施例２：４−［５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］安息香酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 3.82 (s, 3H), 7.12 (d, 2H), 8.00 (m, 3H), 8.07 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 13.71 (s, 1H)
【０１８６】
実施例３：４−（５−シアノ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）安息香酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.58 (m, 3H), 8.05 (m, 3H), 8.11 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 13.76 (s, 1H)
【０１８７】
実施例４：３−（５−シアノ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）安息香酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.59 (m, 4H), 7.73 (t, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 13.80 (s, 1H)
【０１８８】
実施例５：６−（５−シアノ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−カルボン酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.59 (m, 3H), 8.06 (d, 2H), 8.36 (d, 1H), 8.39 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 13.28 (s, 1H), 13.79 (s, 1H)
【０１８９】
実施例６：３−（５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）安息香酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 3.85 (s, 3H), 7.16 (d, 2H), 7.72 (t, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 13.74 (s, 1H)
【０１９０】
実施例７：２−［５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］安息香酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 3.82 (s, 3H), 7.11 (d, 2H), 7.66 (m, 3H), 7.96 (m, 3H), 8.46 (s, 1H), 13.45 (s, 1H)
【０１９１】
実施例８：５−（５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 3.83 (s, 3H), 7.12 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 13.61 (s, 1H)
【０１９２】
実施例９：６−［５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ピリジン−２−カルボン酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 3.85 (s, 3H), 7.14 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.38 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 13.28 (s, 1H), 13.73 (s, 1H)
【０１９３】
実施例１０：３−｛５−シアノ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イルカルバモイル｝安息香酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.59 (d, 2H), 7.70 (t, 1H), 8.14 (d, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 13.49 (s, 1H)
【０１９４】
実施例１１：５−｛５−シアノ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イルカルバモイル｝チオフェン−２−カルボン酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.58 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 13.60 (s, 1H)
【０１９５】
実施例１２：３−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］安息香酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.44 (t, 2H), 7.72 (t, 1H), 8.09 (dd, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 13.27 (s, 1H), 13.79 (s, 1H)
【０１９６】
実施例１３：５−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.44 (t, 2H), 7.81 (d, 1H), 8.08 (dd, 2H), 8.30 (d, 1H), 13.81 (s, 2H)
HPLC−MS: Rt 3.073 m/z 374.1 (MH+)
【０１９７】
実施例１４：５−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］チオフェン−２−カルボン酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.42 (s, 1H), 7.77 (m, 4H), 8.29 (s, 1H), 13.88 (s, 2H)
HPLC−MS: Rt 2.577 m/z 374.0 (MH+)
【０１９８】
実施例１５：５−（５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.43 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 8.28 (s, 1H), 13.85 (s, 2H)
HPLC−MS: Rt 2.265 m/z 374.0 (MH+)
【０１９９】
実施例１６：３−［５−シアノ−４−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル］安息香酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.73 (t, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.83 (d, 2H), 13.26 (s, 1H), 13.90 (s, 1H)
【０２００】
実施例１７：３−［５−シアノ−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル］安息香酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.52 (t, 1H), 7.70 (t, 1H), 8.01 (t, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 13.24 (s, 1H), 13.77 (s, 1H)
【０２０１】
実施例１８：３−［５−シアノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル］安息香酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.56 (s, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.88 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 13.24 (s, 1H), 13.73 (s, 1H)
【０２０２】
実施例１９：５−（５−シアノ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.65 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.74 (dd, 1H), 9.19 (d, 1H), 13.94 (s, 2H)
HPLC−MS: Rt 1.836 m/z 357.0 (MH+)
【０２０３】
実施例２０：５−（５−シアノ−４−（３−シアノフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.82 (d, 1H), 7.86 (t, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 13.80 (s, 2H)
【０２０４】
実施例２１：５−（５−シアノ−４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.80 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 8.21 (m, 3H), 13.82 (s, 2H)
【０２０５】
実施例２２：５−（５−シアノ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
【化１３】
0006637983.tif 000016
底部にコック栓および機械的撹拌機を備えた５０ｍＬの容器で、０．２ｇの対応するメチルエステル（この場合、中間体２５）を３ｍＬのＴＨＦに懸濁させた。次に、この懸濁液に５ｍＬの水酸化ナトリウム（１Ｍ）をゆっくり加えた。得られた暗色の溶液を、ＴＬＣが出発材料の消失を示すまで室温で撹拌した。次に、水（１５ｍＬ）およびクロロホルム（３０ｍＬ）を加え、この二相系を２０分間撹拌した。その後、相を分離し、水相をクロロホルム（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）で順次洗浄した。水相をろ過して不溶性不純物を除去した。
【０２０６】
強い機械的撹拌下で、得られた水相（最初のｐＨは約１２）を４Ｍ塩酸で酸性化し、ｐＨ≦３とした。ｐＨ＝６の際に既に、褐色がかった固体が沈殿し始める。懸濁液を３０分室温で撹拌し、ろ過した。固体を５０ｍＬの水で、次いで６０℃の湯２０ｍｌでさらに２回洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.59 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.29 (d, 1H), 13.88 (s, 1H)
【０２０７】
以下の例を、実施例２２に関して記載した手順を用い、各場合で対応する中間体および塩化カルボニルから出発して合成した。
【０２０８】
実施例２３：５−（５−シアノ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 3.93 (s, 3H), 7.02 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.26 (dd, 2H), 8.80 (d, 1H), 13.85 (s, 2H)
HPLC−MS: Rt 2.189 m/z 387.0 (MH+)
【０２０９】
実施例２４：５−（（５−シアノ−４−（フラン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 6.76 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.99−8.02 (m, 1H), 8.29 (d, 1H), 13.94 (s, 2H)
HPLC−MS: Rt2.083, m/z 346.0 (MH+)
【０２１０】
実施例２５：５−（（５−シアノ−４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.28 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H) 7.91 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H), 13.87 (s, 2H)
HPLC−MS: Rt2.362, m/z 362.0 (MH+)。
【０２１１】
実施例２６：５−（（４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−シアノチアゾール−２−イル）カルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.71 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 13.80 (s, 2H)
【０２１２】
実施例２７：５−（（５’−シアノ−［２，４’−ビチアゾール］−２’−イル）カルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.81 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 13.95 (s, 2H)
HPLC−MS: Rt1.916, m/z 363.0 (MH+)
【０２１３】
実施例２８：３−（（５’−シアノ−［２，４’−ビチアゾール］−２’−イル）カルバモイル）安息香酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.72 (t, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 13.36 (s, 1H), 13.91 (s, 1H)
HPLC−MS: Rt2.129, m/z 357.0 (MH+)
【０２１４】
実施例２９：４−（（５’−シアノ−［２，４’−ビチアゾール］−２’−イル）カルバモイル）安息香酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ =8.04 (d, 1H), 8.09 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 13.41 (s, 1H), 13.88 (s, 1H)
HPLC−MS: Rt2.049, m/z 357.0 (MH+)
【０２１５】
実施例３０：４−（（５−シアノ−４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）安息香酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.29 (dd, J = 5.0, 3.8 Hz, 1H), 7.88 − 7.82 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 3.7, 1.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 13.44 (s, 1H), 13.80 (s, 1H)
HPLC−MS: Rt2.589, m/z 356.0 (MH+)
【０２１６】
実施例３１：３−（（５−シアノ−４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）安息香酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.29 (dd, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.20−8.24 (m, 1H), 8.35−8.40 (m, 1H), 8.72 (t, 1H), 13.32 (s, 2H), 13.81 (s, 1H)
【０２１７】
実施例３２：３−（（５−シアノ−４−（フラン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）安息香酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 6.76 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.71 (t, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.21 (dt 1H), 8.34−8.39 (m, 1H), 8.71 (t, 1H), 13.35 (s, 1H) 13.84 (s, 1H)
【０２１８】
実施例３３：４−（（５−シアノ−４−（フラン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）安息香酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ =6.76 (ddd, 1H), 7.10 (dt, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.12 − 8.05 (2, 1H), 8.25 − 8.20 (m, 2H), 13.64 (m, 2H)
【０２１９】
実施例３４：３−（（４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−シアノチアゾール−２−イル）カルバモイル）安息香酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ =7.71 (dd, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 13.36 (s, 1H), 13.83 (s, 1H)
【０２２０】
実施例３５：４−（（４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−シアノチアゾール−２−イル）カルバモイル）安息香酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ =7.74 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 13.40 (s, 1H), 13.80 (s, 1H)
【０２２１】
実施例３６：５−（（５−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ =3.83 (s, 3H), 7.13 (m, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.58 (d, Hz, 1H), 7.63 (d, Hz, 1H), 7.81 (d, 1H), 13.90 (s, 2H)
【０２２２】
実施例３７：３−（５−シアノ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）安息香酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 3.94 (s, 3H), 7.04 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 13.34 (s, 1H), 13.80 (s, 1H)
HPLC−MS: Rt 2.419 m/z 381.0 (MH+)
【０２２３】
実施例３８：５−（５−クロロ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.43 (m, 1H), 7.51 (t, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 8.25 (d, 1H), 13.38 (s, 1H), 13.64 (s, 1H)
HPLC−MS: Rt 3.088 m/z 364.9 (M+)
【０２２４】
実施例３９：３−（５−クロロ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）安息香酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.43 (t, 1H), 7.52 (t, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 13.27 (s, 2H)
HPLC−MS: Rt 3.178 m/z 359.0 (MH+)
【０２２５】
実施例４０：５−（５−ブロモ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ =7.44 (d, 1H), 7.50 (t, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.25 (d, 1H), 13.40 (s, 1H), 13.64 (s, 1H)
HPLC−MS: Rt 3.118 m/z 410.9 (MH+)
【０２２６】
実施例４１：５−（５−フルオロ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ =7.39 (d, 1H), 7.51 (t, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 8.24 (d, 1H), 13.18 (s, 1H), 13.63 (s, 1H)
HPLC−MS: Rt 3.012 m/z 349.0 (MH+)
【０２２７】
実施例４２：３−（５−ブロモ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）安息香酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ =7.44 (d, 1H), 7.51 (t, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.91 (d, 2H), 8.18 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 13.29 (s, 2H)
HPLC−MS: Rt 3.221 m/z 405.0 (MH+)
【０２２８】
実施例４３：３−（５−フルオロ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）安息香酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.39 (d, 1H), 7.51 (t, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.86 (d, 2H), 8.18 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 13.06 (s, 1H), 13.25 (s, 1H)
HPLC−MS: Rt 3.093 m/z 343.0 (MH+)
【０２２９】
実施例４４：５−（５−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 3.81 (s, 3H), 7.07 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 8.24 (d, 1H), 13.33 (s, 1H), 13.65 (s, 1H)。
HPLC−MS: Rt 3.110 m/z 395.0 (MH+)
【０２３０】
実施例４５：５−［５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１４】
0006637983.tif 000017
【０２３１】
０．２ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（中間体９）、０．２ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の１Ｈ−ピラゾール  ３，５−ジカルボン酸、０．５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび３００μｌ（１．７ｍｍｏｌ）のエチルジイソプロピルアミンを２０ｍｌのアセトニトリル中で混合し、６時間９０℃で撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、５ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加え、有機不純物をろ過した。水相を分液漏斗中、ＤＣＭで３回抽出し、４Ｍ  ＨＣｌをｐＨ＜３まで滴下した。生じた沈澱をろ過し、冷水で洗浄し、乾燥させた。０．１９ｇ（６１．２％）の目的生成物が得られる。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 3.84 (s, 3H), 7.15 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 13.45 (s, 1H), 14.73 (s, 1H)
【０２３２】
実施例４６：１−｛３−［（５−シアノ−４−フェニル−チアゾール−２−イル）カルバモイル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−カルボン酸
【化１５】
0006637983.tif 000018
４ｍｌのアセトニトリル中、０．１１ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の３−［５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）安息香酸（実施例６）、４９μｌ（０．３２ｍｍｏｌ）のピペリジン−４−カルボン酸エチル、０．１３ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび６０μｌ（０．４３ｍｍｏｌ）のＴＥＡの混合物を室温で２４時間反応させた。次に、冷水に注ぎ、生じた沈澱をろ過し、冷水で数回洗浄し、乾燥させた。その後、得られた固体をＮａＯＨ（５ｍＬ、１Ｍ）の溶液に懸濁させ、エステルが完全に加水分解されるまで反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡しながら室温で撹拌した。次に、水相を分液漏斗中、ＤＣＭで３回洗浄した。相を分離し、水層に４Ｍ  ＨＣｌをｐＨ＜３となるまで加えた。生じた沈澱をろ過し、冷水で洗浄し、乾燥させた。０．０８３ｇ（５８．４％）の目的生成物が淡褐色固体として得られる。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.55 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.36 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.65 (m, 2H), 8.00 (d, 2H), 8.16 (m, 2H), 13.70 (s, 1H)
【０２３３】
以下の例を、それらの対応する出発材料から、実施例４６に関して記載した手順を用いて合成した。
【０２３４】
実施例４７：１−｛４−［（５−シアノ−４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−カルボン酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.56 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.98 (m, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.37 (d, 2H), 8.45 (s, 1H), 13.51 (s, 1H)
【０２３５】
実施例４８：１−｛３−［（５−シアノ−４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−カルボン酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.55 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.69 (t, 1H), 7.99 (m, 2H), 8.31 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 13.51 (s, 1H)
【０２３６】
実施例４９：１−（５−（（５−シアノ−４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル）チオフェン−２−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.55 (q, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.99 (m, 2H), 8.29 (d, 1H), 12.33 (s, 1H), 13.79 (s, 1H)
HPLC−MS: Rt 2.394, m/z 467.1 (MH+)
【０２３７】
実施例５０：１−（４−（（５−シアノ−４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.77 (s, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.53 (s, 2H), 2.50 (s, 1H), 2.97 (s, 1H), 3.12 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 4.34 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.84 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.20 (m, 2H), 12.35 (2, 1H), 13.76 (s, 1H)
HPLC−MS: Rt2.579, m/z 467.0 (MH+)
【０２３８】
実施例５１：１−（５−（（５−シアノ−４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）チオフェン−２−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.56 (q, 2H), 1.90 (d, 2H), 2.58 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 7.33 − 7.26 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 12.35 (s, 1H), 13.81 (s, 1H)
【０２３９】
実施例５２：１−（３−（（５−シアノ−４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.55 (d, 2H), 1.78 (s, 1H), 1.93 (s, 1H), 2.53−2.62 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 3.54 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.62−7.72 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.19 (d, 2H), 12.35 (s, 1H), 13.69 (s, 1H)