(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される化合物：
【化１】
0006791977.tif 000017
（式中、
Ｒ１は、ＯＲ２及びＮＨＲ３から選択され；
Ｒ２は、アセチルであり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎＯＨ及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨから選択され；
Ｇは、（Ｃ２−Ｃ１０）ヒドロカルビルであり；
Ｒ４は、Ｈ、エチル、ｎ−プロピル、及びイソプロピルから選択され；そして
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、及びこれらの組み合わせ（ここで、アルキルは、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシルから選択される）；フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、及びこれらの組み合わせ（ここで、アルキルは、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシルから選択される）；−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）ヒドロカルビル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０）ヒドロカルビル、置換アリール、置換アリールアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＨ−（置換アリール）、−ＮＨ−（置換アリールアルキル）、−ＮＨ−（ヘテロシクリル）、及び−ＮＨ−（置換ヘテロアリール）から選択され；
アリール及びヘテロアリールの置換基は、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）オキサアルキル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル［−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ［ＨＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、カルボキサミド［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル］、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホン、スルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、アミジノ、ヘテロシクリル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アミノスルホニル、グアニジノ及びウレイドから選択され；そして、ｎは２〜６である）。
【請求項２】
Ｒ１がＮＨＲ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＯＲ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が結合している炭素が（Ｓ）絶対立体配置である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｇが直鎖又は分枝鎖（Ｃ４−Ｃ７）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｇが分枝鎖（Ｃ５）アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｇが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉで表される化合物：
【化２】
0006791977.tif 000018
（式中、
Ｒ１は、ＯＲ２及びＮＨＲ３から選択され；
Ｒ２は、Ｈ又はアセチルであり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎＯＨ及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨから選択され；
Ｇは、（Ｃ２−Ｃ１０）ヒドロカルビルであり；
Ｒ４は、メチルであり；そして
Ｒ５は、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６から選択され、
Ｒ６は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）ヒドロカルビル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０）ヒドロカルビル、−ＮＨ−（置換アリール）、−ＮＨ−（置換アリールアルキル）、−ＮＨ−（ヘテロシクリル）、及び−ＮＨ−（置換ヘテロアリール）から選択され；
アリール及びヘテロアリールの置換基は、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）オキサアルキル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル［−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ［ＨＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、カルボキサミド［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル］、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホン、スルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、アミジノ、ヘテロシクリル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アミノスルホニル、グアニジノ及びウレイドから選択され；そして、ｎは２〜６である）。
【請求項１０】
Ｒ４がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、Ｈ、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、s-ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、エチル、プロピル、ブチル、及びそれらのフッ素化された同族体から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、及びこれらの組み合わせ（ここで、アルキルは、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、s- ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシルから選択される）；及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）ヒドロカルビルから選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６が、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、s-ペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルから選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
式Ｉで表される化合物：
【化３】
0006791977.tif 000019
（式中、
Ｒ１は、ＯＲ２及びＮＨＲ３から選択され；
Ｒ２は、Ｈ又はアセチルであり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎＯＨ及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨから選択され；
Ｇは、（Ｃ２−Ｃ１０）ヒドロカルビルであり；
Ｒ４は、Ｈであり；そして
Ｒ５は、オクチル、ノニル、及びデシル；フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６から選択され、
Ｒ６は、オクチル、ノニル、及びデシル；−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）ヒドロカルビル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０）ヒドロカルビル、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＨ−（置換アリール）、−ＮＨ−（置換アリールアルキル）、−ＮＨ−（ヘテロシクリル）、及び−ＮＨ−（置換ヘテロアリール）から選択され；
アリール及びヘテロアリールの置換基は、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）オキサアルキル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル［−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ［ＨＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、カルボキサミド［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル］、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホン、スルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、アミジノ、ヘテロシクリル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アミノスルホニル、グアニジノ及びウレイドから選択され；但し、Ｒ２とＲ５の両方がＨでないこと；そして、ｎは２〜６である）。
【請求項１９】
Ｒ１がＯＲ２である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が結合している炭素が（Ｓ）絶対立体配置である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｇが直鎖又は分枝鎖（Ｃ４−Ｃ７）アルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｇが分枝鎖（Ｃ５）アルキルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｇが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５が、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６であり、そして、Ｒ６が、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）ヒドロカルビル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０）ヒドロカルビル、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＨ−（置換アリール）、−ＮＨ−（置換アリールアルキル）、−ＮＨ−（ヘテロシクリル）、及び−ＮＨ−（置換ヘテロアリール）から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６が、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
薬学的に許容される担体と、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
【請求項２８】
骨格筋の萎縮を減少させるか又は骨格筋の肥大を促進するための、請求項２７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１６年１０月２９日に出願された米国仮出願第６２／２４７，９６８号の優先権を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【連邦政府による資金提供を受けた研究】
【０００２】
本発明は、国立衛生研究所により授与された契約１Ｒ４１ＡＧ０４７６８４−０１に基づく政府の支援によってなされた。政府は本発明についての一定の権利を有する。
【技術分野】
【０００３】
本発明は、１０−置換ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［２，１−ｂ］フラン−４−オール及びヘキサデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’、１’：４，５］インデノ［２，１−ｂ］フラン−４−アミンとして系統的な命名法で記載されているフロスタン−３−オール誘導体に関する。この化合物は、筋萎縮症の治療用として、及び筋肥大剤として有用である。
【背景技術】
【０００４】
骨格筋の萎縮は、飢餓の特徴、及び老化による共通の影響である。また、この萎縮は、重度のヒト疾患（例えば、癌、慢性腎不全、うっ血性心不全、慢性呼吸器疾患、インスリン欠乏症、急性重症疾患、ＨＩＶ／エイズなどの慢性感染症、筋肉退化、他の多くの医学的及び外科的状態）のほぼ普遍的な結果でもある。２０１０年より前には、ヒト患者の骨格筋の萎縮を予防又は回復するための医学療法は存在しなかった。その結果、何百万人もの人々が、筋萎縮（例えば、筋力低下、衰弱、疲労、病気や怪我による回復の障害、骨折、及び自立性の喪失）の後遺症を被っていた。個人、その家族、社会全体に及ぼす骨格筋の萎縮についての負担は膨大である。
【０００５】
骨格筋の萎縮の病因については、以前はよく理解されていなかったが、重要な進歩がなされてきている。例えば、インスリン／ＩＧＦシグナル伝達が筋肥大を促進し筋肉萎縮を阻害するが、絶食又は筋肉退化などの萎縮誘発性のストレスによって減少することは、以前から開示されている（Bodine SC, et al. (2001) Nat Cell Biol 3(11):1014-1019; Sandri M, et al. (2004) Cell 117(3):399-412l;  Stitt TN, et al. (2004) Mol Cell 14(3):395-403; Hu Z, et al. (2009) The Journal of clinical investigation 119(10):3059-3069; Dobrowolny G, et al. (2005) The Journal of cell biology 168(2):193-199; Kandarian SC & Jackman RW (2006) Muscle & nerve 33(2):155-165; Hirose M, et al. (2001) Metabolism: clinical and experimental 50(2):216-222; Pallafacchina G, et al. (2002) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 99(14):9213-9218）。インスリン／ＩＧＦ１シグナル伝達の肥大及び抗萎縮作用は、少なくとも部分的に、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）及びその下流のエフェクター（例えば、Ａｋｔ及びラパマイシン複合体１（ｍＴＯＲＣ１）の哺乳動物標的）の活性の増加を介して媒介される（Sandri M (2008) Physiology (Bethesda) 23:160-170; Glass DJ (2005) The international journal of biochemistry & cell biology 37(10):1974-1984）。
【０００６】
もう１つの重要な進歩は、齧歯類の筋肉を萎縮させるマイクロアレイ研究からのものである（Lecker SH, et al. (2004) Faseb J 18(1):39-51; Sacheck JM, et al. (2007) Faseb J 21(1):140-155; Jagoe RT, et al. Faseb J 16(13):1697-1712）。これらの研究は、見かけ上異なる様々な萎縮誘導性ストレス（例えば、空腹時、筋肉退化、及び重度の全身性疾患）が、骨格筋mRNA発現についての多くの共通の変化を生じさせることを示した。これらの萎縮に関連する変化の一部は、マウスの筋肉の萎縮を促進する。なお、これらには、ａｔｒｏｇｉｎＩ／ＭＡＦｂｘ及びＭｕＲＦ１（タンパク質分解事象を触媒する２つのＥ３ユビキチンリガーゼ）をコードするｍＲＮＡの誘導、及びＰＧＣ−１α（筋萎縮を阻害する転写共活性化因子）をコードするｍＲＮＡの抑制が含まれる（Sandri M, et al. (2006) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 103(44):16260-16265; Wenz T, et al. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106(48):20405-20410; Bodine SC, et al. (2001) Science (New York, N.Y 294(5547):1704-1708; Lagirand-Cantaloube J, et al. (2008) The EMBO journal 27(8):1266-1276; Cohen S, et al. (2009) The Journal of cell biology 185(6):1083-1095; Adams V, et al. (2008) Journal of molecular biology 384(1):48-59）。しかしながら、齧歯類の筋肉を萎縮させることで増加又は減少する多くの他のｍＲＮＡの役割は、未だ定義されていない。ａｔｒｏｇｉｎ−１及びＭｕＲＦ１が関与する可能性があるが、ヒトの筋肉の萎縮の機構に関するデータは、ほんの僅かである（Leger B, et al. (2006) Faseb J 20(3):583-585; Doucet M, et al. (2007) American journal of respiratory and critical care medicine 176(3):261-269; Levine S, et al. (2008) The New England journal of medicine 358(13):1327-1335）。
【０００７】
２０１０年において、複数の結果が、アイオワ大学のクリストファー・アダムスの研究室から出始めた。これらの結果は、米国特許出願公開第２０１３／０２０３７１２号明細書、米国特許出願公開第２０１４／０２２８３３３号明細書、米国特許出願公開第２０１４／０３７１１８８号明細書、及び米国特許出願公開第２０１５／０１６４９１８号明細書に反映されている。これらの画期的な研究は、小分子治療薬がｉｎ  ｖｉｖｏで骨格筋量及び力を向上させることができたという証拠を示した。
【０００８】
下記の化合物のフロスタノール骨格は、植物サポニンのアグリコン部分に主に見出される。植物サポニンは、文献において様々な生物学的活性としばしば関連しているが、治療における特質は、一般的に、グリコシル化されていないフロスタノールサポゲニンによるものではない。例えば、米国特許出願公開第２００７／０２５４８４７号明細書は、脳血管及び冠状動脈性心疾患を治療するのに有用であると言われているＤｉｏｓｃｏｒｅａ  ｐａｎｔｈａｉｃａ及びＤｉｏｓｃｏｒｅａ  ｎｉｐｐｏｎｉｃａから得られたサポニンのクラスを記載している。グリコシドはフロスタノールコアを共有するが、それは、有用性があるフロスタノールアグリコンではなく、グリコシドサポニンである。
【発明の概要】
【０００９】
第１の観点では、本発明は、式Ｉで表される化合物に関する
【化１】
0006791977.tif 000002
（式中、Ｒ１は、ＯＲ２及びＮＨＲ３から選択され；
Ｒ２は、Ｈ又はアセチルであり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎＯＨ及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨから選択され；
Ｇは、（Ｃ２−Ｃ１０）ヒドロカルビルであり；
Ｒ４は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロカルビルであり；そして
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）ヒドロカルビル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）脂肪族ヒドロカルビル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）ヒドロカルビル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０）ヒドロカルビル、置換アリール、置換アリールアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＨ−（置換アリール）、−ＮＨ−（置換アリールアルキル）、−ＮＨ−（ヘテロシクリル）、及び−ＮＨ−（置換ヘテロアリール）から選択され；
アリール及びヘテロアリールの置換基は、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）オキサアルキル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル［−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ［ＨＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、カルボキサミド［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル］、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホン、スルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、アミジノ、ヘテロシクリル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アミノスルホニル、グアニジノ及びウレイドから選択され；そして、ｎは２〜６である）。
【００１０】
第２の観点では、本発明は、薬学的に許容される担体と式Ｉに属する任意の化合物とを含む医薬組成物に関する。
【００１１】
第３の観点では、本発明は、骨格筋の萎縮を減少する方法、又は骨格筋肥大を促進する方法に関する。その方法は、式Ｉの属（ｇｅｎｕｓ）に属する化合物を哺乳動物に投与することを含む。
【発明の詳細な説明】
【００１２】
第１の組成物の観点では、本発明は、式Ｉで表される化合物に関する。
【化２】
0006791977.tif 000003
これらの化合物において、Ｒ１は、ＯＲ２及びＮＨＲ３から選択することができる。一実施形態では、Ｒ１はＮＨＲ３であり；別のＲ１は、ＯＲ２である。Ｒ１が結合している炭素は、特にＲ１がＯＲ２である場合には、好ましくは（Ｓ）の絶対配置である。Ｒ３は、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル又はヒドロキシオキサ（Ｃ３−Ｃ１８）アルキル、好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００１３】
Ｇは、（Ｃ２−Ｃ１０）ヒドロカルビルとすることができる。いくつかの実施形態では、Ｇは、直鎖又は分枝鎖（Ｃ４−Ｃ７）アルキルとすることができる。一実施形態では、Ｇは、分枝鎖（Ｃ５）アルキルである。さらなる実施形態では、Ｇは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−である。
【００１４】
Ｒ４は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロカルビルとすることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ３であり；他のものではＲ４は、水素原子である。
【００１５】
Ｒ５は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ１０）ヒドロカルビル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＣ（＝Ｏ）Ｒ６とすることができる。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル（イソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチルを含む）、又はそれらのフッ素化された同族体（すなわち、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｈ２Ｆ３、Ｃ３Ｈ４Ｆ３、Ｃ３Ｈ５Ｆ２、Ｃ４Ｆ９など）。他の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６とすることができる。  Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）ヒドロカルビル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）ヒドロカルビル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０）ヒドロカルビル、置換アリール、置換アリールアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＨ−（置換アリール）、−ＮＨ−（置換アリールアルキル）、−ＮＨ−（ヘテロシクリル）又はＮＨ−（置換ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）ヒドロカルビル、又はＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）ヒドロカルビルである。さらなる実施形態では、Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００１６】
炭化水素には、アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びこれらの組み合わせが含まれる。例としては、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、アダマンチル、カンホロイル及びナフチルエチルが挙げられる。ヒドロカルビルは、唯一の元素構成成分として水素及び炭素からなる任意の置換基を指す。脂肪族炭化水素は、芳香族ではない炭化水素である。それらは、飽和又は不飽和、環状、直鎖又は分枝鎖とすることができる。脂肪族炭化水素の例としては、イソプロピル、２−ブテニル、２−ブチニル、シクロペンチル、ノルボルニル等が挙げられる。芳香族炭化水素には、ベンゼン（フェニル）、ナフタレン（ナフチル）、アントラセンなどが含まれる。
【００１７】
特に断らない限り、アルキル（又はアルキレン）は、直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素構造及びそれらの組み合わせを含むことを意味する。アルキルは、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子のアルキル基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシルなどが挙げられる。
【００１８】
シクロアルキルは、炭化水素のサブセットであり、３〜８個の炭素原子の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ノルボルニル等が挙げられる。
【００１９】
本明細書では、エーテル結合を介して結合したアルキル基又はシクロアルキル基（すなわち、「アルコキシ」基）を意味するために使用される用語「アルコキシ」及び「アルコキシル」は、−ＯＡ１（式中、Ａ１は、上記で定義したアルキル又はシクロアルキルである）と定義することができる。オキサアルキルとは、１つ以上の炭素（及びそれらに付随する水素）が酸素で置換されているアルキル残基をいう。例としては、メトキシプロポキシ、３，６，９−トリオキサデシルなどが挙げられる。オキサアルキルという用語は、当該技術分野で理解されるように意図されている［Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts, published by the American Chemical Society, ¶196（但し、¶127(a)の制限はない）を参照］。すなわち、酸素が単結合を介してそれに隣接する原子に結合している（エーテル結合を形成している）化合物を意味する。カルボニル基に見られるような、二重結合酸素を指すものではない。
【００２０】
アシルは、直鎖、分枝鎖、環状配置、飽和、不飽和及び芳香族、並びにそれらの組み合わせの１、２、３、４、５、６、７及び８個の炭素原子の基を意味し、カルボニル官能基を介して親構造体に結合している。例としては、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリルなどが挙げられる。低級アシルは、１〜４個の炭素を含む基を意味する。二重結合酸素は、置換基それ自体と呼ばれる場合には、「オキソ」と呼ばれる。
【００２１】
本明細書において、用語「アリール」は、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼンなど（なお、これらに限定されない）を含む任意の炭素系芳香族基を含む基である。
【００２２】
複素環は、１〜４個の炭素がＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子によって置換されている脂肪族又は芳香族炭素環残基を意味する。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合により、酸化することができ、窒素ヘテロ原子は、場合により、四級化することができる。特に断らない限り、複素環は、非芳香族（ヘテロ脂肪族）又は芳香族（ヘテロアリール）とすることができる。複素環の例としては、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（通常、置換基として生じる場合には、メチレンジオキシフェニルと称される）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソキサゾール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。ヘテロシクリル残基の例としては、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル（歴史的にはチオフェニルとも呼ばれる）、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、及びテトラヒドロキノリニルが挙げられる。
【００２３】
本明細書では、本発明の化合物は、「場合により置換された」部分を含有することができる。一般に、用語「置換された」とは、用語「場合により」が先行するか否かにかかわらず、指定された部分の１つ以上の水素が、適切な置換基で置換されていることを意味する。特に断らない限り、「場合により置換された」基は、基の各置換可能な位置において適切な置換基を有することができ、所定の構造における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換することができる場合には、その置換基は各位置で同じであっても異なっていてもよい。本発明において想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす置換基である。
【００２４】
これらの材料及び他の材料が、本明細書において開示されている。そして、これらの材料の組み合わせ、サブセット、相互作用、基などが開示されている場合には、これらの化合物の様々な個々の組み合わせ及び並び替えとこれらの化合物の様々な集合的な組み合わせ及び並び替えとに関する各々の具体的な言及を明示的に開示することはできないが、それぞれについては、本明細書において具体的に熟考され記載されている。例えば、特定の化合物が開示及び議論され、その化合物を含む多くの分子に対してなされ得る多数の修飾が議論される場合には、特に断らない限り、化合物及び修飾の可能なあらゆる組み合わせ及び並び替えが具体的に熟考されることが理解されよう。従って、分子Ａ、Ｂ及びＣのクラスが開示され、並びに、分子Ｄ、Ｅ及びＦのクラスと分子の組合せの例（Ａ−Ｄ）とが開示されている場合には、それぞれが個別的に列挙されていなくても、それぞれは、個別的かつ集合的に意味され、Ａ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−Ｅ、及びＣ−Ｆの組合せが開示されているとみなされる。同様に、これらのサブセット又は組み合わせも開示されている。従って、例えば、Ａ−Ｅ、Ｂ−Ｆ及びＣ−Ｅのサブグループが開示されたとみなされるであろう。この概念は、本発明の組成物を製造及び使用する方法における工程（これに限定されない）を含む、本出願の全ての観点に当てはまる。従って、実行可能な更なる工程が多岐に渡る場合には、これらの更なる工程それぞれは、本発明の方法の任意の特定の実施形態又は実施形態の組み合わせにおいて実行できることが理解される。
【００２５】
別の観点では、本発明は医薬における式Ｉで表される化合物の使用に関する。本発明の方法において、用語「被験体」は、投与の標的（例えば、動物）を意味する。従って、本明細書に開示される方法の被験体は、脊椎動物（例えば、哺乳類、魚、鳥類、爬虫類、又は両生類）であり得る。より具体的には、本明細書に開示される方法の被験体は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、魚、鳥類又はげっ歯類であり得る。患者は、疾患又は障害（例えば、筋萎縮）に罹患している被験体を意味する。用語「患者」には、ヒト及び獣医学の被験体が含まれる。
【００２６】
本明細書では、用語「治療」は、病気、病理学的状態、又は障害を治療し、改善し、緩和し、安定させ、又は予防する意図を有する患者の医療管理を意味する。この用語は、緩和治療、すなわち、疾患、病理学的状態又は障害の治癒よりむしろ症状緩和のために設計された治療；関連疾患の発症を最小限に抑えるか又は部分的又は完全に阻害することを対象とする治療及び支持療法、すなわち、関連疾患の改善に向けられた別の特定の治療を補うために行われる治療を含む。本発明の観点は、疾患を治癒、改善又は予防するためではなく、美的及び自己改善目的のための使用を含む。例えば、このような使用には、下記に限定されるものではないが、栄養補助食品、薬用食品、機能性食品、エネルギーバー、エネルギー・ドリンク、スポーツドリンク、タンパク質バー、タンパク質粉末、お茶、コーヒー、ミルク、乳製品、シリアル、オートミール、乳児用調合乳、サプリメント（例えば、マルチビタミン）、又はチューインガムへの本明細書に開示される化合物の付与を含む。
【００２７】
本明細書では、用語「投与する」及び「投与」は、被験体に医薬品を提供する任意の方法を意味するそのような方法は当業者に周知であり、そして、下記に限定されるものではないが、経口投与、経皮投与、吸入による投与、経鼻投与、局所投与、膣内投与、眼科投与、口腔内投与、脳内投与、直腸投与、舌下投与、頬側投与、及び、注射可能なものを含む（例えば、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、及び皮下投与）非経口投与を含む。
【００２８】
本明細書では、用語「有効量」は、所望の結果を達成するか、又は望ましくない状態に対して影響を及ぼすのに十分な量を意味する。例えば、「治療的に有効な量」は、所望の治療結果を達成するか、又は望ましくない症状に対して影響を及ぼすのに十分な量であるが、一般的に有害な副作用を引き起こさない不十分な量を意味する。任意の特定の患者に対する特定の治療上有効な用量レベルは、治療される障害及び障害の重篤度を含む様々な要因（使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事；投与の時間；投与経路；使用される特定の化合物の排泄速度；治療の持続時間；使用される特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物、及び医学分野で周知の同様の因子）に依存する。例えば、所望の治療効果を達成し、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加させるのに必要な用量よりも低いレベルで化合物の用量を開始することは、十分に当業者の範囲内である。必要に応じて、有効な１日の用量は、投与目的のために複数の用量に分割することができる。結果として、単回投与組成物は、１日の用量を構成するために、そのような量又はその分量を含むことができる。投薬量は、禁忌の場合には、個々の医師によって調整することができる。
【００２９】
式（Ｉ）で表される化合物は未加工の化学物質として投与することが可能であるが、その化合物は医薬組成物として提供することが好ましい。更なる観点によれば、本発明は、１つ又は複数の（その医薬組成物についての）薬学的担体と場合により１つ又は複数の他の治療成分と一緒に、式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物、又はその医薬組成物についての薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。担体は、製剤の他の成分と適合しそのレシピエントに有害ではないという意味において、「許容される」ものでなければならない。
【００３０】
製剤には、経口、（皮下、皮内、筋肉内、静脈内及び関節内を含む）非経口、直腸及び局所（皮膚、頬、舌下及び眼内投与を含む）投与に適した製剤が含まれる。最も適切な経路は、レシピエントの状態及び障害に依存し得る。製剤は、単位剤形で提供するのが好都合であり、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、式（Ｉ）で表される化合物、又はその化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（「有効成分」）を、１つ又は複数の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体又は微粉化した固体担体又はその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【００３１】
経口投与に適した本発明の製剤は、各々が所定量の活性成分を含有する個々の単位（例えば、カプセル、カシェ剤又は錠剤）として；粉末又は顆粒として；水性液体中又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として；又は水中油型液体エマルジョン又は油中水型液体エマルジョンとして提供することができでる。活性成分は、また、ボーラス、舐剤又はペーストとして提供することができる
【００３２】
錠剤は、場合により１つ以上の補助成分を用いて、圧縮又は成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑剤、表面活性剤又は分散剤と混合させて、自由流動形態（例えば、粉末又は顆粒）の活性成分を適当な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体の希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は、場合によりコーティング又はスコア化することができ、錠剤中の有効成分の持続放出、遅延放出又は制御放出を提供するように製剤化することができる。
【００３３】
非経口投与用の製剤には、水性及び非水性滅菌注射溶液が含まれ、この溶液には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び指定されたレシピエントの血液と製剤を等張させる溶質を含有してもよい。非経口投与用の製剤は、また、水性及び非水性滅菌懸濁液を含み、これらは、懸濁剤及び増粘剤を含むことができる。製剤は、複数服用分における１回服用分容器（例えば、密封されたアンプル及びバイアル）で提供することができ、使用直前に、滅菌液体担体（例えば、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ））を加えるだけでよい冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存することができる。調製用の注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。
【００３４】
直腸投与のための製剤は、通常の担体（例えば、ココアバター又はポリエチレングリコール）を有する坐剤として提供することができる。
【００３５】
口腔内（例えば、頬側又は舌下）への局所投与のための製剤には、風味ベースの活性成分（例えば、スクロース及びアカシア又はトラガカント）を有するロゼンジ；基剤中に活性成分（例えば、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア）を有するトローチ剤を含む。
【００３６】
好ましい単位剤形製剤は、その有効成分の、以下に列挙されるような有効用量又はそれらの適切な部分を含有する製剤である。上記で特に言及した成分に加えて、本発明の製剤は、問題のあるタイプの製剤を考慮して当該技術分野で使用されている他の剤を含むことができる（例えば、経口投与に適した製剤は、香味剤を含むことができる）ことが理解されよう。
【００３７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基（例えば、無機の酸及び塩基、並びに有機の酸及び塩基）から調製される塩を意味する。本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から塩を調製することができる。本発明の化合物に適した薬学的に許容される酸付加塩には、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、安息香酸、ベツリン酸、ホウ酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、炭酸、クエン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、硝酸、オレイン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ピバル酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクラティック酸、p-トルエンスルホン酸、ウルソン酸などが含まれる。化合物が酸性側鎖を含む場合には、本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩基付加塩には、下記に限定されるものではないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作られた金属塩、又はアルギニン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作られた有機塩を含む。さらに薬学的に許容される塩には、適切な場合には、１〜２０個の炭素原子を有するアルキルに結合したスルホネート及びホスホネートアニオン、非毒性アンモニウムカチオン及びカルボキシレートが含まれる。
【００３８】
筋肉の健康、筋肉機能及び／又は健康な筋肉の老化に関連する細胞機能の調節を必要とする処置状態において、適切な投与量は、一般に、患者の体重１ｋｇあたり約０．０１〜５００ｍｇ／日であり、単回又は複数回投与することができる。好ましくは、投与量は約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、より好ましくは０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。適切な投与量は、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で、投与量は、０．０５〜０．５、０．５〜５．０又は５．０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合には、組成物は、好ましくは、１．０〜１０００ミリグラムの活性成分（特に、１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００及び１０００ミリグラムの活性成分）を含有する錠剤の形態で提供される。
【００３９】
筋肥大は、筋肉のサイズ又は筋肉の質量の増加として定義され、個々の繊維容積の増加及び/又は筋線維の断面積の増加を含むことができ、筋肉線維あたりの核の数の増加も含むことができる。筋肉肥大は、筋肉全体の体積及び質量の増加を含むこともできる。しかしながら、筋肉肥大は、筋肉線維の数が増加した筋肉過形成と区別することができる。一実施形態では、筋肉肥大は、アクチン及びミオシン収縮タンパク質の数の増加を指す。筋肥大は筋力の増加をもたらす。筋肉は、骨格筋でもよい。
【００４０】
別の観点では、本発明は、機能性食品として許容される担体及び式Ｉで表される化合物を含む機能性食品組成物に関し、なおこの化合物は有効量で存在する。化合物は、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１，５００ｍｇ又は２，０００ｍｇを超える量で存在してもよい。
【００４１】
筋萎縮は、筋肉の質量の減少として定義される。それは部分的又は完全な筋肉の疲労である可能性がある。力を発揮する能力は体重に関係しているので、筋肉が萎縮すると筋力が弱まる。筋萎縮は、いくつかの一般的な疾患の併存疾患であり、これらの疾患の設定において「悪液質」を有する患者は、予後不良である。筋肉の萎縮を引き起こす多くの疾患及び状態、例えば、栄養失調、安静、神経疾患（多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、重症疾患ニューロパチー、脊髄損傷又は末梢神経障害を含む）、整形外科的傷害、関節修復、関節置換術、ギブス固定、及び四肢固定化の他の術後形態、変形性関節症、慢性疾患、慢性腎不全、慢性肝疾患、糖尿病、慢性関節リウマチ、クッシング症候群、成長ホルモン欠乏症、ＩＧＦ−Ｉ欠損症、性腺機能低下症、ＨＩＶ／エイズなどの慢性感染症、結核）、火傷、敗血症、機械換気を必要とする他の病気、薬物誘発性筋疾患（例えば、グルココルチコイド誘発性筋障害、スタチン誘発性筋障害、抗アンドロゲン療法又は癌化学療法に続発する筋萎縮）、主に骨格筋に影響を及ぼす遺伝的疾患（例えば、筋ジストロフィー及び筋緊張性ジストロフィー）、骨格筋に影響を及ぼす自己免疫疾患（例えば、多発性筋炎及び皮膚筋炎）、他の原発性筋疾患（例えば、封入体筋炎、宇宙飛行、及び老化）がある。筋肉萎縮は、タンパク質合成とタンパク質分解との間の正常なバランスの変化によって生じると考えられている。萎縮の間において、タンパク質合成経路の下方制御、及びタンパク質分解経路の活性化が存在する。萎縮を起こしている筋肉で見られる筋肉喪失の大部分を担っていると思われる特定のタンパク質分解経路は、ＡＴＰ依存性ユビキチン／プロテアソーム経路である。
【００４２】
本明細書中に開示される化合物は、筋肥大を促進又は増加させるために有用である。この化合物は、また、筋肉量の増加、筋肉肥大の増加、筋力の増加、筋持久力の増加、筋肉の質の増加、筋肉の衰弱及び疲労の減少、細胞タンパク質の増加、及び筋肉細胞の成長の促進に有用である。ヒトの治療におけるそれら化合物の有用性に加えて、それらの化合物は、家畜（例えば、肉の生産に適した動物）の筋肉量を増加させるために使用することができる。肉生産に適した動物には、下記には限定されないが、牛、雄牛、バイソン、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、アヒル、ガチョウ、ラマ、ラクダ、ヒトコブラクダ、イノシシ、シチメンチョウ、及びニワトリが含まれる。
【００４３】
以下の実施例は、本明細書において請求される化合物、組成物、及び／又は方法がどのように作られて評価されるかについての完全な開示及び説明を当業者に提供するために提示されており、そして、本発明の純粋な例示であることが意図されており、従って、発明者が発明と見なすものの範囲を限定するものではない。しかしながら、当業者であれば、本開示に照らして、多くの変更が、開示された特定の実施形態においてなすことができることを認識し、そして、その当業者によって、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、同様の又は類似の結果が依然として得られる。
【００４４】
特定の材料、試薬及びキットは、以下に示すように特定の販売業者から入手され、そして、必要に応じて、仕入先カタログ、項目を指定する一部又はその他の番号が示される。販売業者は以下の通りである。「Pierce」は、Pierce Biotechnology, Inc., Milwaukee, Wisconsin, USA, a division of Thermo Fisher Scientific, Inc.である。「Roche Diagnostics」は、Roche Diagnostics Corporation, Indianapolis, Indiana, USAである。そして、「Sigma」は、Sigma-Aldrich Corporation, Saint Louis, Missouri, USである。特に明記しない限り、部は重量部であり、温度はＣ又は周囲温度であり、圧力は大気圧又はそれに近い圧力である。
【００４５】
本発明の化合物は、以下のように合成した。
【００４６】
実施例１  （２ａＳ，４Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＳ，１２ａＳ，１２ｂＲ）−１０−（（Ｓ）−４−アセトアミド−３−メチルブチル）−６ａ，８ａ，９−トリメチル−２，２ａ，３，４，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［２，１−ｂ］フラン−４−イルアセテート）
【化３】
0006791977.tif 000004
トマチジン塩酸塩（２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ピリジン（８ｍＬ）及び無水酢酸（４ｍＬ）を室温で１８時間撹拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。混合抽出物を３Ｎ  ＨＣｌ水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ヘキサン及び酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、非晶質として３５ｍｇの標記化合物（１６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）及び１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）には矛盾がない。ＬＣ  ｔｒ＝６．０分間（Ｃ−１８カラム，５〜９５％アセトニトリル／水，６分間，１．７ｍＬ／分，検出２１０ｎｍ，２３℃）。ＥＳ（ｐｏｓ）ＭＳｍ／ｚ５００（Ｃ３１Ｈ５０ＮＯ４のＭ＋Ｈ計算値＝５００）。
【００４７】
実施例２  ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−４−（（２ａＳ，４Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＳ，１２ａＳ，１２ｂＲ）−４−ヒドロキシ−６ａ，８ａ，９−トリメチル−２，２ａ，３，４，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［２，１−ｂ］フラン−１０−イル）−２−メチルブチル）カルバメート
【化４】
0006791977.tif 000005
１，４−ジオキサン１ｍＬ中におけるトマチジン塩酸塩（２５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１５２μＬ，０．６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８２ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１８時間撹拌した。溶液を水で希釈し、エーテルで３回抽出した。混合抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水物で乾燥させた。減圧下で濃縮し、ヘキサン及び酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製して、白色固体として２１５ｍｇの標記化合物（７６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）及び１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）には矛盾がない。ＬＣ  ｔｒ＝７．８分間（Ｃ−１８カラム，５〜９５％アセトニトリル／水，６分間，１．７ｍＬ／分，検出２１０ｎｍ，２３℃）。ＥＳ（ｐｏｓ）ＭＳｍ／ｚ５１６（Ｃ３２Ｈ５４ＮＯ４のＭ＋Ｈ計算値＝５１６）。
【００４８】
実施例３  （２ａＳ，４Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＳ，１２ａＳ，１２ｂＲ）−１０−（（Ｓ）−４−アミノ−３−メチルブチル）−６ａ，８ａ，９−トリメチル−２，２ａ，４，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［２，１−ｂ］フラン−４−オール塩酸塩
【化５】
0006791977.tif 000006
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−４−（（２ａＳ，４Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＳ，１２ａＳ，１２ｂＲ）−４−ヒドロキシ−６ａ，８ａ，９−トリメチル−２，２ａ，３，４，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［２，１−ｂ］フラン−１０−イル）−２−メチルブチル）カルバメート（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を０．５時間。溶液を濃縮し、残留物をアセトニトリルに溶解し、その後、濾過により単離し、真空中で乾燥させた沈殿物が形成され、３３．７ｍｇの純粋な生成物（７５％）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）及び１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）には矛盾がない。ＬＣ  ｔｒ＝３．７分間（Ｃ−１８カラム，５〜９５％のアセトニトリル／水，６分間，１．７ｍＬ／分，検出２１０ｎｍ，２３℃）。ＥＳ（ｐｏｓ）ＭＳｍ／ｚ４１６（Ｃ２７Ｈ４６ＮＯ２のＭ＋Ｈ計算値＝４１６）。
【００４９】
実施例４  （２ａＳ，４Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＳ，１２ａＳ，１２ｂＲ）−１０−（（Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブチル）−６ａ，８ａ，９−トリメチル−２，２ａ，３，４，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［２，１−ｂ］フラン−４−イルアセテートアセテート
【化６】
0006791977.tif 000007
（２Ｓ，２’Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ，６ｂＳ，８ａＳ，８ｂＲ，９Ｓ，１１ａＳ，１２ａＳ，１２ｂＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−５’，６ａ，８ａ，９−テトラメチルオクタデカヒドロスピロ〔ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［２，１−ｂ］フラン−１０，２’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（１３８ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５６μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（３０μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのテトラヒドロフランで希釈し、１８時間撹拌した。溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ヘキサン及び酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーに残留物を掛けた。適切なフラクションを合わせて、減圧下で濃縮して、白色泡状物として１００ｍｇの標記化合物（６７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）及び１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）には矛盾がない。ＬＣ  ｔｒ＝８．２分間（Ｃ−１８カラム，５〜９５％アセトニトリル／水，６分間，１．７ｍＬ／分，検出２１０ｎｍ，２３℃）。ＥＳ（ｐｏｓ）ＭＳｍ／ｚ５５８（Ｃ３４Ｈ５６ＮＯ５のＭ＋Ｈ計算値＝５５８）。
【００５０】
実施例５  メチル（（Ｓ）−４−（（２ａＳ，４Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＳ，１２ａＳ，１２ｂＲ）−４−ヒドロキシ−６ａ，８ａ，９−トリメチル−２，２ａ，３，４，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［２，１−ｂ］フラン−１０−イル）−２−メチルブチル）カルバメート
【化７】
0006791977.tif 000008
４５０μＬのテトラヒドロフラン中のトマチジン塩酸塩（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９２ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、メチルクロロホルメート（２６μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を室温で１８時間撹拌した。溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ヘキサン及び酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーに残留物を掛けた。適切なフラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、白色泡状物として７７ｍｇの標記化合物（７３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）及び１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）には矛盾がない。ＬＣ  ｔｒ＝８．２分間（Ｃ−１８カラム，５〜９５％アセトニトリル／水，５．９８分間，１．７ｍＬ／分，検出２１０ｎｍ，２３℃）。ＥＳ（ｐｏｓ）ＭＳｍ／ｚ４７４（Ｃ２９Ｈ４８ＮＯ４のＭ＋Ｈ計算値＝４７４）。
【００５１】
実施例６  イソブチル（（Ｓ）−４−（（２ａＳ，４Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＳ，１２ａＳ，１２ｂＲ）−４−ヒドロキシ−６ａ，８ａ，９−トリメチル−２，２ａ，３，４，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［２，１−ｂ］フラン−１０−イル）−２−メチルブチル）カルバメート
【化８】
0006791977.tif 000009
４５０μＬのテトラヒドロフラン中のトマチジン塩酸塩（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９２ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、イソブチルクロロホルメート（３２μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を室温で１８時間撹拌した。溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ヘキサン及び酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーに残留物を掛けた。適切なフラクションを合わせて、減圧下で濃縮して、白色泡状物として８６ｍｇの標記化合物（７５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）及び１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）には矛盾がない。ＬＣ  ｔｒ＝７．１分間（Ｃ−１８カラム，５〜９５％アセトニトリル／水，５．９８分間，１．７ｍＬ／分，検出２１０ｎｍ，２３℃）。ＥＳ（ｐｏｓ）ＭＳｍ／ｚ５１６（Ｃ３２Ｈ５４ＮＯ４のＭ＋Ｈ計算値＝５１６）。
【００５２】
実施例７  （２ａＳ，４Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＳ，１２ａＳ，１２ｂＲ）−１０−（（Ｓ）−４−（イソプロピルアミノ）−３−メチルブチル）−６ａ，８ａ，９−トリメチル−２，２ａ，３，４，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［２，１−ｂ］フラン−４−オール
【化９】
0006791977.tif 000010
（２ａＳ，４Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＳ，１２ａＳ，１２ｂＲ）−１０−（（Ｓ）−４−アミノ−３−メチルブチル）−６ａ，８ａ，９−トリメチル−２，２ａ，３，４，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［２，１−ｂ］フラン−４−オール塩酸塩（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのメタノールに溶解し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びアセトン（９．７μＬ，０．１３ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応物を一晩撹拌し、次いで１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。メタノール及びジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製した。適切なフラクションを集め、減圧下で濃縮して、白色固体として１８．４ｍｇの標記化合物（３７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）及び１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）には矛盾がない。ＬＣ  ｔｒ＝３．９分間（Ｃ−１８カラム，５〜９５％アセトニトリル／水，６分間，１．７ｍＬ／分，検出２１０ｎｍ，２３℃）。ＥＳ（ｐｏｓ）ＭＳｍ／ｚ４５８（Ｃ３０Ｈ５２ＮＯ２のＭ＋Ｈ計算値＝４５８）。
【００５３】
実施例８  （２ａＳ，４Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＳ，１２ａＳ，１２ｂＲ）−１０−（（Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−３−メチルブチル）−６ａ，８ａ，９−トリメチル−２，２ａ，３，４，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［２，１−ｂ］フラン−４−オール
【化１０】
0006791977.tif 000011
（２ａＳ，４Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＳ，１２ａＳ，１２ｂＲ）−１０−（（Ｓ）−４−アミノ−３−メチルブチル）−６ａ，８ａ，９−トリメチル−２，２ａ，３，４，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［２，１−ｂ］（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を１．０ｍＬのメタノールに溶解し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５．２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、及びパラホルムアルデヒド（５０ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応物を一晩撹拌し、次いで１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。メタノール及びジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製した。適切なフラクションを集め、減圧濃縮して、白色固体として４７．９ｍｇの標記化合物（４９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）及び１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）には矛盾がない。ＬＣ  ｔｒ＝３．７５分間（Ｃ−１８カラム，５〜９５％アセトニトリル／水，６分間，１．７ｍＬ／分，検出２１０ｎｍ，２３℃）。ＥＳ（ｐｏｓ）ＭＳｍ／ｚ４４４（Ｃ２９Ｈ５０ＮＯ２のＭ＋Ｈ計算値＝４４４）。
【００５４】
実施例９  （２ａＳ，４Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＳ，１２ａＳ，１２ｂＲ）−１０−（（３Ｓ）−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−６ａ，８ａ，９−トリメチル−２，２ａ，３，４，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［２，１−ｂ］フラン−４−オール
【化１１】
0006791977.tif 000012
（２ａＳ，４Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＳ，１２ａＳ，１２ｂＲ）−１０−（（Ｓ）−４−アミノ−３−メチルブチル）−６ａ，８ａ，９−トリメチル−２，２ａ，３，４，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［２，１−ｂ］フラン−４−オール塩酸塩（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのメタノールに溶解し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及び１，１−ジフルオロ−プロパン−２−オン（１３μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、次いで１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。メタノール及びジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製した。適切なフラクションを集め、減圧濃縮して、白色固体として３２．７ｍｇの標記化合物（５１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）及び１９Ｆ（３７６ＭＨｚ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３）には矛盾がない。ＬＣ  ｔｒ＝４．０５分間（Ｃ−１８カラム，５〜９５％アセトニトリル／水，６分間，１．７ｍＬ／分，検出２１０ｎｍ，２３℃）。ＥＳ（ｐｏｓ）ＭＳｍ／ｚ４９４（Ｃ３０Ｈ５０Ｆ２ＮＯ２のＭ＋Ｈ計算値＝４９４）。
【００５５】
実施例１０  ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＳ，１２ａＳ，１２ｂＲ）−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−６ａ，８ａ，９−トリメチル−２，２ａ，３，４，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［２，１−ｂ］フラン−１０−イル）−２−メチルブチル）カルバメート
【化１２】
0006791977.tif 000013
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−４−（（２ａＳ，４Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＳ，１２ａＳ，１２ｂＲ）−４−ヒドロキシ−６ａ，８ａ，９−トリメチル−２，２ａ，３，４，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［２，１−ｂ］フラン−１０−イル）−２−メチルブチル）カルバメート（実施例５）（７５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド水和物（４１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、及び６０ｍｇの活性化モレキュラシーブを１ｍＬのジクロロメタンに溶解した。室温で溶液を２時間撹拌後、その溶液を濾過し、蒸発させて、ヘキサン及び酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製されたオイルが得られ、その結果、４４ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−メチル−４−（２ａＳ，６ａＳ，６ｂＳ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＳ，１２ａＳ，１２ｂＲ）−６ａ，８ａ，９−トリメチル−４−オキソ−２，２ａ，３，４，５，６，６ａ，６ｂ，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［２，１−ｂ］フラン−１０−イル）ブチル）カルバメート（５７％）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）及び１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）には矛盾がない。ＬＣ  ｔｒ＝６．７３分間（Ｃ−１８カラム，５〜９５％アセトニトリル／水，６分間，１．７ｍＬ／分，検出２１０ｎｍ，２３℃）。ＥＳ（ｐｏｓ）ＭＳｍ／ｚ５１４（Ｃ３２Ｈ５２ＮＯ４のＭ＋Ｈ計算値＝５１４）。
工程２：１．０ｍＬのメタノール中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−メチル−４−（（２ａＳ，６ａＳ，６ｂＳ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＳ，１２ａＳ，１２ｂＲ）−６ａ，８ａ，９−トリメチル−４−オキソ−２，２ａ，３，４，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［２，１−ｂ］フラン−１０−イル）ブチル）カルバメート（１００ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（１４．１μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）をシアノホウ水素化ナトリウム（１３．５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。次いで、反応を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。メタノール及びジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製した。適切なフラクションを集め、減圧下で濃縮して、白色固体として３１．３ｍｇの標記化合物（２９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）及び１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）には矛盾がない。ＬＣ  ｔｒ＝４．１５分間（Ｃ−１８カラム，５〜９５％アセトニトリル／水，６分間，１．７ｍＬ／分，検出２１０ｎｍ，２３℃）。ＥＳ（ｐｏｓ）ＭＳｍ／ｚ５５９（Ｃ３４Ｈ５９Ｎ２Ｏ４のＭ＋Ｈ計算値＝５４３）。
【００５６】
実施例１１  ２−（（（２ａＳ，６ａＳ，６ｂＳ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＳ，１２ａＳ，１２ｂＲ）−１０−（（Ｓ）−４−アミノ−３−メチルブチル）−６ａ，８ａ，９−トリメチル−２，２ａ，３，４，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［２，１−ｂ］フラン−４−イル）アミノ）エタノール二塩酸塩
【化１３】
0006791977.tif 000014
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−４−（（２ａＳ，６ａＳ，６ｂＳ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＳ，１２ａＳ，１２ｂＲ）−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−６ａ，８ａ，９−トリメチル−２，２ａ，３，４，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［２，１−ｂ］フラン−１０−イル）−２−メチルブチル）カルバメート（実施例１０）（１５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解し、室温で０．５時間撹拌した。溶媒を減圧可で除去し、白色固体として１０．２ｍｇの標記化合物（７２％）を得た。ＬＣ  ｔｒ＝２．６２分間（Ｃ−１８カラム，５〜９５％アセトニトリル／水，６分間，１．７ｍＬ／分，検出２１０ｎｍ，２３℃）。ＥＳ（ｐｏｓ）ＭＳｍ／ｚ４５９（Ｃ２９Ｈ５１Ｎ２Ｏ４のＭ＋Ｈ計算値＝４５９）。
【００５７】
化合物は、骨格の筋肉（すなわち、完全に分化された、有糸分裂後のＣ２Ｃ１２骨格筋管）の確立したインビトロモデルにおいて試験された。マウスＣ２Ｃ１２筋芽細胞は、ＡＴＣＣ（ＣＲＬ−１７７２）から入手し、そして、抗生物質（１００ユニット／ｍＬペニシリン、１００ｍｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシン）と１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）とを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ培地（ＡＴＣＣ＃３０−２００２）中において３７℃及び５％ＣＯ２で維持した。筋芽細胞は、２．５×１０５細胞／ウェルの密度で、６ウェルプレートで０日目に実験のために準備された。２日目に、１０％ＦＢＳを２％ウマ血清（ＨＳ）に置き換えることによって筋芽細胞を筋管に分化するために誘導した。７日目に、筋管をＰＢＳで１回すすぎ、次いで２％ＨＳを１０％ＦＢＳに置き換えた。ビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）又は様々な濃度の試験化合物を培地に直接添加した。４８時間のインキュベーション後、筋管タンパク質含量及びサイズを測定した。
【００５８】
筋管タンパク質含有量を決定するために、筋管を氷冷ＰＢＳで洗浄し、その筋管を溶解緩衝液（１０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．６、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、及び１％（ｗ／ｖ）ＳＤＳ、完全なミニプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ）、及びホスファターゼ阻害剤カクテル３（Ｓｉｇｍａ）の１：１００希釈）中に掻き取り、２２ゲージの針を介して１０回通過させて溶解させた。次いで、各筋管溶解物サンプルのアリコートを使用して、ＢＣＡキット（Ｐｉｅｒｃｅ）によってタンパク質濃度を決定した。本発明の化合物は、用量依存的に総細胞タンパク質を有意に増加させ、筋管肥大を示した。筋管の大きさを決定するために、抗トロポニン一次抗体及び蛍光二次抗体を用いる免疫蛍光染色を筋管に施した。次に、ＤＰ−７０カメラ及び落射蛍光フィルタを備えたＯｌｙｍｐｕｓ  ＩＸ−７１顕微鏡で、筋管を画像化した。画像解析はＩｍａｇｅＪソフトウェアを用いて行った。本発明の化合物は、用量依存的に筋管の直径を増加させ、筋管の肥大を示した。まとめると、こうしたデータは、本発明の化合物が骨格筋肥大を刺激することを示している。本発明の例示的な各化合物についてのデータを以下の表に示す：
0006791977.tif 000015
【００５９】
また、本発明の化合物は、筋肉の萎縮についての確立されたマウスモデルにおいてｉｎ  ｖｉｖｏで試験された。雄のＣ５７ＢＬ／６マウス（８〜１０週齢）に、ビヒクル（トウモロコシ油）又は１０ｍｇ／ｋｇの試験化合物を１日２回、７日間腹腔内注射した。腹腔内注射の１日経過後、前記の記載（Ｄｙｌｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８９：１４９１３−１４９２４、２０１４）のように、各マウスの１つの脛骨前（ＴＡ）筋肉を金属クリップで固定して、骨格筋の萎縮を誘発させた。各マウスにおいて、反対側のＴＡ筋肉は可動したままであり、非萎縮内皮細胞対照として利用された。腹腔内注射の７日経過後に（片側ＴＡ固定化は６日間経過後に行った）、両側のＴＡ筋肉を採取し、体重を測定した。各マウスにおいて、固定されたＴＡ筋における骨格筋損失の量は、（反対側の可動性（対照）ＴＡ筋肉の重量に対する）固定されたＴＡ筋肉の重量を標準化することによって決定された。以下のデータは、１条件あたりの１２〜１３匹のマウスから得られた平均±ＳＥＭである。
表：
0006791977.tif 000016