(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
0006637058.tif 000471
であるピリミジン化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
治療的有効量の請求項1に記載の1種又は複数種の化合物及び/又はその薬学的に許容される塩と、1種又は複数種の薬学的賦形剤とを含有する、医薬組成物。
【請求項３】
請求項1に記載の化合物及び/又はその薬学的に許容される塩の、活性化または耐性変異形のEGFRにより媒介される障害又は疾患を治療又は予防するための医薬の製造における使用であって、好ましくは、前記活性化または耐性変異形のEGFRにより媒介される障害又は疾患が、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、乳癌、膵癌、神経膠腫、膠芽腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、肺癌、肝細胞癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、腎臓癌、未分化大細胞型リンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫又は中皮腫である、使用。
【請求項４】
前記障害又は疾患が非小細胞肺癌である、請求項3に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学医薬品分野に属し、特にピリミジン又はピリジン系化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ及び溶媒和物、その製造方法、医薬組成物並びに医薬使用に関する。具体的には、本発明は、ピリミジン又はピリジン化合物、それらの薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ及び溶媒和物、その製造方法、前記した化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ及び/又は溶媒和物(特にこれらの化合物および塩の有用な結晶多形）を含有する医薬組成物、並びに、前記化合物及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ及び溶媒和物の、各種形態(活性化変異形及び/又は耐性変異形)のEGFRにより媒介される疾患を治療するための医薬品の製造における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、人間の最も致命的な「キラー」になっている。近年、中国では、癌で死亡した人数の総計が年間200万人近くとされる。様々な治療ルート及び医薬品の発見は、癌患者に対して希望を与えているが、これらの従来の治療法は、副作用が大きく、治療効果が良くなく、腫瘍手術後に再発し、転移するなど様々な欠点がある。癌の治療成功率が低い現状を解決するために、新しい治療技術が切実に求められている。最近できた個体化化学療法及び標的療法は、肺癌の治療に新しい希望を与えている。腫瘍分子標的療法は、腫瘍の成長と深く関与する鍵分子に基づいて、化学又は生物学的手段により腫瘍細胞を選択的に殺傷する治療法である。標的療法は、特異性が高く、選択性が高く、毒副作用が低いなどの特徴がある。標的療法は、従来の化学療法、放射線療法又は腫瘍免疫療法と併用する場合、治療効果が大幅に向上し、腫瘍手術後の再発を低減することができる。腫瘍標的療法は、近年急速に進展しており、腫瘍治療の新興分野および未来の発展傾向になる。
【０００３】
プロテインチロシンキナーゼ(PTKs)は、プロテアーゼの1種であり、各種の重要なタンパク質のチロシン残基におけるフェノール性水酸基のリン酸化反応を触媒することにより、機能性タンパク質の生物活性を活性化させることができる。この過程は、細胞内のシグナルトランスダクション経路において枢要の地位を占め、細胞の体内における成長、分化、死亡などの一連の生理学的・化学的過程を調整する。プロテインチロシンキナーゼ機能への障害は、生物体内において各種疾患を引き起こす。研究結果によれば、半数以上の発癌遺伝子及び癌遺伝子の活性化は、プロテインチロシンキナーゼに関与し、プロテインチロシンキナーゼの異常発現は、細胞増殖の調節障害、そして腫瘍の発生を引き起こすおそれがある。また、チロシンキナーゼの異常発現は、腫瘍の浸潤及び転移、腫瘍新生血管の発生、腫瘍の化学療法への薬剤耐性と深く関与する。チロシンキナーゼは、抗悪性腫瘍剤の研究開発におけるごく重要な標的になっている。
【０００４】
上皮成長因子受容体（EGFR）は、受容体チロシンプロテインキナーゼの1種であり、erbB受容体ファミリーにおける膜貫通たんぱく質に属する。
【０００５】
EGFRは、細胞の増殖、生存、接着、移動及び分化を制御し、例えば、肺癌、乳癌、前立腺癌など各種の腫瘍細胞において、過剰に活性化又は持続的に活性化する。EGFRの異常活性化は、腫瘍の転化及び増殖において重要な役割を演じる。EGFRの活性化を阻害することが、臨床上、腫瘍細胞の標的治療における有効の療法の一つであると証明されている。EGFRは、50%のNSCLC (非小細胞肺癌)例に発現される。よって、EGFR及びそのファミリーのメンバーは、標的療法の主な候補者になっている。ゲフィチニブ(gefitinib)及びエルロチニブ(erlotinib)は、EGFRの第1世代の小分子阻害剤であり、主に末期NSCLCを治療する医薬品とされている。臨床結果によれば、ゲフィチニブ又はエルロチニブは、約10%の白人NSCLC患者及び約35%のアジアNSCLC患者に有効である。解析結果によれば、EGFR活性化変異を持つNSCLC患者の多くは、EGFR−チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）への反応率がEGFR野生型のNSCLC患者より顕著に高い。
【０００６】
しかし、臨床研究によれば、多くの患者は、これらのEGFR小分子阻害剤に、素早く（12-14ヶ月）薬剤耐性、即ち獲得耐性を持つことになる。 ゲートキーパー残基（gatekeeper residue）T790M変異は、EGFR 20エクソンにおける変異部位であり、薬剤耐性を招く主な機構の一つである。これらのEGFR変異の新世代阻害剤に対する研究は、最近、大きな成功を得ている。アファチニブ（Afatinib）は、EGFRおよびヒト上皮成長因子受容体2（HER2）チロシンキナーゼへのとても有効で不可逆的二重阻害剤である。その他の類似する多標的で高活性且つ不可逆的阻害剤、例えば、カネルチニブ（canertinib）、ダコミチニブ（Dacomitinib）も後期臨床試験されている。これらの新型第2世代不可逆的阻害剤は、L858R及びT790M変異のEGFRにとても強い阻害作用を有し、ゲフィチニブ又はエルロチニブに既に薬剤耐性を持つ癌患者にも顕著な治療効果を有する。しかし、これらの第2世代EGFR変異体阻害剤は、野生型EGFR（WT−EGFR）にも同様に極めて強い阻害作用を有する。臨床研究によれば、野生型EGFRへの阻害は、多くの患者では医薬品毒性および副作用、例えば、人体では皮疹又は下痢を示す。
【０００７】
第2世代EGFR阻害剤の毒性および副作用を解消するには、野生型EGFR（WT−EGFR）への阻害作用を低減する必要がある。新世代（第3世代）のEGFR阻害剤は、EGFR L858R活性化変異体、Exon19欠失活性化変異体およびT790M耐性変異体に強い阻害活性を維持しながら、WT−EGFR及びその他のチロシンプロテインキナーゼ受容体に相対的低い阻害作用を有する必要がある。このような化合物は、EGFR L858R活性化変異体、Exon19欠失活性化変異体の癌患者の治療に用いられるだけではなく、第1世代EGFR阻害剤、例えばゲフィチニブ、エルロチニブ又はイコチニブに薬剤耐性を持つEGFR−T790M耐性変異体の癌患者の治療にも用いられる。第3世代のEGFR阻害剤AZD9291は、良好な臨床効果を示すが、その主な代謝物AZ5104が、野生型EGFR（WT−EGFR）にとても強い阻害作用を有するため、臨床上でよく見られる皮疹や下痢などの副作用を引き起こす最も可能の大きな誘発要因である。
【０００８】
本発明は、EGFR変異体（1種又は複数種）に高い阻害活性を示すが、野生型EGFRに相対的に低い阻害活性を示すピリミジン又はピリジン化合物を提供する。本発明の化合物は、良好な物理化学的性質および安全毒性パラメータを示す。このような化合物は、EGFR活性化変異及び/又はEGFR薬剤耐性変異の癌治療において良好な効果を発揮すると期待される。
【０００９】
本発明は、ピリミジン又はピリジン化合物、その薬学的に許容される塩に関し、変異形の上皮成長因子受容体(例えば、L858R活性化変異体、Exon19欠失活性化変異体、及びT790M耐性変異体)により媒介される疾患又は病態の治療又は予防に用いられる。このような化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ及び溶媒和物は、各種癌の治療又は予防に有用である。本発明は、さらに、前記化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ及び溶媒和物(特にこれらの化合物および塩の有用の結晶多形)を含有する医薬組成物、前記化合物の製造に有用の中間体、並びに、前記化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ及び溶媒和物により、活性化及び/又は耐性変異形のEGFRにより媒介される疾患を治療する方法に関する。
【００１０】
よって、薬剤耐性や低選択性などの課題を解決できる新規の、特に新規骨格を有する化合物が切実に求められている。下記の文献リストには、本願に最も近い従来技術の特許や非特許文件（刊行物、雑誌、ハンドブック、本など）が引用されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】WO2013014448A1, CN103702990Aに対応する
【特許文献２】WO2013108754A1
【特許文献３】CN103374000A
【特許文献４】CN103804303A
【特許文献５】WO2013184766A1
【特許文献６】WO2009051822A1
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】New England Journal of medicine, 2008, 358巻, p. 1160-1174
【非特許文献２】Chemical and Biophysical Research Communications, 2004, 319巻, p. 1-11
【非特許文献３】Science, 2004, 304巻, p. 1497-1500
【非特許文献４】New England Journalof medicine, 2004, 350巻, p. 2129-2139
【非特許文献５】Molecular Cancer Therapeutics, 2014, 13巻, p. 1468-1479
【非特許文献６】Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57巻, p. 8249-8267
【００１３】
上記の特許又は非特許文献は、代表的な文献であり、すべての関連文献のリストではないことを声明する。上記の特許又は非特許文献に公開された全ての内容は、引用により本願に取り込まれ、本願と矛盾または抵触する場合、本願の記載に従う。
【００１４】
従来のEGFR−TKIは、薬剤耐性による臨床難題を解決できない。また、従来の医薬品の多くは、キナゾリン又はキノリンアミン類を母核とするEGFR可逆的又は不可逆的阻害剤であり、EGFR野生型細胞への低選択性による毒副作用が依然として避けられない。よって、薬剤耐性および低選択性などの課題を解決できる新規、特に、新規骨格を有する化合物が切実に求めらている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の一つの目的は、下記式（I）で表されるピリミジン又はピリジン化合物及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグまたは溶媒和物を提供することである。当該化合物は、上皮成長因子受容体（EGFR）プロテインキナーゼの変異形に対して阻害作用が生じるため、多数種の腫瘍細胞の増殖を効果的に阻害でき、抗悪性腫瘍薬の製造及び各種の癌の治療又は予防に用いられ、且つかつ従来医薬品であるゲフィチニブ、エルロチニブ等による薬剤耐性を解消できる。特に、当該化合物は、ある変異形の上皮成長因子受容体（例えば、L858R活性化変異体、Exon19欠失活性化変異体及びT790M耐性変異体）により媒介される疾患、障害、不調又は病態の治療又は予防に用いられる医薬品の製造において有用である。
【００１６】
本発明のもう一つの目的は、上記した化合物の製造方法を提供することである。
【００１７】
本発明のさらにもう1つの目的は、上記したピリミジン又はピリジン化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ及び溶媒和物からなる群より選ばれる1種又は複数種と、1種又は複数種の薬学的賦形剤とを含有する医薬組成物を提供することである。
【００１８】
本発明のさらにもう1つの目的は、上記したピリミジン又はピリジン化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ及び/又は溶媒和物及び上記医薬組成物が、変異形であるEGFRにより媒介される疾患、障害、不調又は病態を治療又は予防するための医薬品の製造における使用、特に、1種又は複数種の癌を治療又は予防するための医薬品の製造における使用を提供することである。
【００１９】
本発明のさらにもう1つの目的は、変異形のEGFRにより媒介される疾患、障害、不調又は病態、特に、1種又は複数種の癌を治療又は予防するための方法を提供することである。
【００２０】
本発明のさらにもう1つの目的は、上記したピリミジン又はピリジン化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ及び溶媒和物からなる群から選ばれる1種又は複数種、又は本発明の医薬組成物が従来の手術法、放射線療法、化学療法又は腫瘍免疫療法との併用である癌の併用治療法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明の第一の態様においては、以下のようなものを提供する。
下記式（I）で表されるピリミジン化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ又は溶媒和物：
0006637058.tif 000002
式中、
R1は、水素、重水素、ハロゲン又はシアノ基であり；
R2は、C1〜C6アルキル基、CD3、又はハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル基であり；
Xは、NR3又はOであり；
Yは、NHC（=O）又はNHS（=O）2であり、且つ前記したNHC（=O）又はNHS（=O）2における窒素が式（I）におけるベンゼン環に結合し；
R3は、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、CD3、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基であり；
R4は、非置換もしくは1〜3個の置換基で置換されたC1〜C3アルキル基であり、前記した置換基がC1〜C3アルキル基、CD3、C1〜C3アルコキシ基、メチルスルホニル、NR7R8、又は非置換もしくはヒドロキシ基又はC1〜C3アルキル基で置換された、N及びOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜2個含む3〜6員環の複素環基であり；
或いは、R3、R4及びそれらに結合される窒素原子は、窒素又は酸素を1〜4個含む、置換基を有する4〜6員環の複素環を1つ形成し、前記した置換基がアミノ基、ジメチルアミノ基、C1〜C3アルコキシ基、又は非置換もしくはC1〜C3アルキル基で置換された、N及びOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜2個含む4〜6員環の複素環基であり；
R5は、2個の環から形成される縮合環であり、前記した2個の環から形成される縮合環が、任意に1〜3個の置換基で置換されてもよく、前記した縮合環を形成する2個の環が、それぞれ独立に、ベンゼン、5〜7員環の複素環又は5〜7員環のヘテロ芳香環であり、前記した5〜7員環の複素環又は5〜7員環のヘテロ芳香環が、S、N及びOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含み、前記した置換基が、オキソ基（=O）又はR6であり；
R6は、水素、C1〜C3アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基）、CD3、C1〜C3アルキルスルホニル基、C3〜C6シクロアルキル基（例えば、C3〜C4シクロアルキル基）、4〜6員環の複素環基、4〜6員環のヘテロ芳香族基、又はハロゲンで置換されたC1〜C3アルキル基（例えば、フッ素で置換されたC2〜C3アルキル基）であり、前記した4〜6員環の複素環基又は4〜6員環のヘテロ芳香族基が、N、O及びSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含み、且つC1〜C2アルキル基で置換されてもよく；好ましくは、R6は、水素、C1〜C3アルキル基、CD3、C1〜C3アルキルスルホニル基であり；
R7、R8は、それぞれ独立に、C1〜C3アルキル基、CD3、C1〜C3アルコキシ基又はC3〜C5シクロアルキル基であり；
そして、R1は水素、R2はメチル基、XはNCH3、YはNHC（=O）、R4はジメチルアミノエチル基である場合、R5は
0006637058.tif 000003
ではなく；
R1は水素、R2はメチル基、XはNR3、YはNHC（=O）、R3はメチル基、R4はジメチルアミノエチル基である場合、R5は
0006637058.tif 000004
であり；
R6はメチル基である場合、R1、R2、R3、R4及びR6のいずれかの水素が重水素で置換されることはない。
【００２２】
本発明の好ましい実施態様において、
R1が、水素、重水素、フッ素、塩素又はシアノ基であり；
R2が、C1〜C3アルキル基、CD3、又は1〜3個のフッ素もしくは塩素で置換されたC1〜C3アルキル基であり；
Xが、NR3又はOであり；
R3が、C1〜C3アルキル基、CD3、又はC1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル基であり；
Yが、NHC（=O）又はNHS（=O）2であり；
R4が、
0006637058.tif 000005
からなる群より選ばれる基であり；
或いは、XがNR3である場合、R3、R4及びそれらに結合される窒素原子が、窒素を含む、置換基を有する複素環を1つ形成してもよく、かつ
0006637058.tif 000006
からなる群から選ばれる複素環基であり；
R5が、
0006637058.tif 000007
からなる群より選ばれる基であり；
R6が、水素、メチル基、CD3、エチル基、イソプロピル基、メチルスルホニル、C3〜C6シクロアルキル基（例えば、C3〜C4シクロアルキル基、シクロプロピル基）、又はフッ素で置換されたC1〜C3アルキル基（例えば、2,2-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基）であり；好ましくは、R6が、水素、メチル基、CD3、エチル基、又はメチルスルホニルであり；
そして、R1が水素、R2がメチル基、XがNCH3、YがNHC（=O）、R4がジメチルアミノエチル基である場合、R5が、
0006637058.tif 000008
ではなく；
R1が水素、R2がメチル基、XがNR3、YがNHC（=O）、R3がメチル基、R4がジメチルアミノエチル基である場合、R5が、
0006637058.tif 000009
であり；
R6がメチル基である場合、R1、R2、R3、R4、R6のいずれかの水素が重水素で置換されることはない。
【００２３】
本発明のもう1つの好ましい実施態様において、R1が、水素であり；R2が、メチル基又はCD3であり；Xが、NR3であり；R3が、CH3、CD3、エチル基又はメトキシエチル基であり；Yが、NHC（=O）又はNHS（=O）2であり；R4が、ジメチルアミノエチル基であり；R5が、
0006637058.tif 000010
からなる群より選ばれる基であり；
R6が、水素、メチル基、CD3、エチル基、イソプロピル基、メチルスルホニル、C3〜C6シクロアルキル基（例えば、C3〜C4シクロアルキル基、シクロプロピル基）、又はフッ素で置換されるC1〜C3アルキル基（例えば、2,2-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基）であり；好ましくは、R6が、水素、メチル基、CD3、エチル基、又はメチルスルホニルであり；
本発明のもう1つの好ましい実施態様において、R1が、水素であり；R2が、メチル基又はCD3であり；Xが、NR3であり；R3が、CH3、CD3、エチル基又はメトキシエチル基であり；Yが、NHC（=O）又はNHS（=O）2であり；R4が、ジメチルアミノエチル基であり；R5が、
0006637058.tif 000011
からなる群より選ばれる基である。
【００２４】
本発明のもう1つの好ましい実施態様において、R1が、水素であり；R2が、メチル基又はCD3であり；Xが、NR3であり；R3が、CD3又はエチル基であり；Yが、NHC（=O）又はNHS（=O）2であり；R4が、
0006637058.tif 000012
からなる群より選ばれる基であり；
R5が、
0006637058.tif 000013
からなる群より選ばれる基であり；
R6が、水素、メチル基、CD3、エチル基、イソプロピル基、メチルスルホニル、C3-C6シクロアルキル基（例えば、C3-C4シクロアルキル基、シクロプロピル基）、又はフッ素で置換されたC1-C3アルキル基（例えば、2,2-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基）からなる群より選ばれる基であり；好ましくは、R6が、水素、メチル基、CD3、エチル基、又はメチルスルホニルである。
【００２５】
本発明のもう1つの好ましい実施態様において、R1が、水素であり；R2が、メチル基又はCD3であり；Xが、NR3であり；R3が、CD3又はエチル基であり；Yが、NHC（=O）又はNHS（=O）2であり；R4が、
0006637058.tif 000014
からなる群より選ばれる基であり；
R5が、
0006637058.tif 000015
からなる群より選ばれる基である。
【００２６】
本発明のもう1つの好ましい実施態様において、R1が、水素であり；R2が、メチル基であり；Xが、NCH3であり；Yが、NHC（=O）又はNHS（=O）2であり；R4が、ジメチルアミノエチル基であり；R5が、
0006637058.tif 000016
からなる群より選ばれる基である。
【００２７】
本発明の最も好ましい実施態様において、前記式（I）の化合物が、
0006637058.tif 000017
0006637058.tif 000018
0006637058.tif 000019
からなる群より選ばれる基である。
【００２８】
本発明の第二態様においては、上記式（I）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。前記方法は、例えば、下記の反応式に示される方法を用いることができ、この方法では、二つのステップまたは複数のステップの反応順次が互いに交換可能であり、必ずしも下記の反応式に示される順次と全く同じにする必要はない。下記の一般反応式における化合物A1、A2、A4、D1、R3R4NH、R4OH、R5H及びR5Zは、市販品でもよく、本分野における公知の方法によりその他の市販化合物から製造してもよい。製造方法は、実施例に詳しく記載されている。
0006637058.tif 000020
【００２９】
R1、R2、R3、R4及びR6の定義及び好適なものは前記の通りである。
【００３０】
上記の一般反応順次において、2,4-ジクロロピリミジン系化合物 A1 は、塩化第二鉄の存在下、インドール化合物 A2と反応して化合物 A3を生成する。化合物 A3とA4 は、p-トルエンスルホン酸の存在下、反応して化合物 A5を生成する。第二級アミンR3R4NHは、炭酸カリウムの存在下、 A5 におけるフッ素原子を置換して製品A6を得る。ニトロベンゼンは、接触水素化又は鉄還元によりアニリン A7に転換される。アニリンは、アクリル酸クロリドA8と反応後、最終生成物 A9を生成する。製品 A9は、酸処理により、各種の塩に転換される。例えば、メタンスルホン酸処理によりメタンスルホン酸塩A10を得、塩酸処理により塩酸塩 A11を得ることができる。これらの塩のなか、酸と化合物A9の比率は、分子によって異なり、1個の化合物A9は1-4 個の酸分子と塩を形成することができ、そのうち、二酸塩又は三酸塩が多い。
【００３１】
0006637058.tif 000021
式中、R1、R2、R4及びR6の定義及び好適なものは前記の通りである。
【００３２】
上記の一般反応順次において、アルコールR4OH は、水素化ナトリウムの存在下、 A5 におけるフッ素原子を置換して製品 B1を得る。ニトロベンゼンは、接触水素化又は鉄還元によりアニリンB2に転換される。アニリンは、アクリル酸クロリドA8と反応後、最終生成物B3を生成する。製品B3は、酸処理により、各種の塩に転換される。例えば、メタンスルホン酸処理によりメタンスルホン酸塩B4を得、塩酸処理により塩酸塩B5を得ることができる。これらの塩のなか、酸と化合物B3の比率は、分子によって異なり、1個の化合物B3は1-4 個の酸分子と塩を形成することができ、そのうち、二酸塩又は三酸塩が多い。
【００３３】
0006637058.tif 000022
式中、R1、R2、R3、R4及びR6の定義及び好適なものは前記の通りである。
【００３４】
上記の一般反応順次において、アニリン A7 は、ビニルスルホニルクロリド C1と反応して最終生成物 C2を生成する。製品C2は、酸処理により、各種の塩に転換される。例えば、メタンスルホン酸処理によりメタンスルホン酸塩C3を得、塩酸処理により塩酸塩C4を得ることができる。これらの塩のなか、酸と化合物C2の比率は、分子によって異なり、1個の化合物C2は1-4 個の酸分子と塩を形成することができ、そのうち、二酸塩又は三酸塩が多い。
【００３５】
0006637058.tif 000023
式中、R1、R2、R3、R4及びR5の定義及び好適なものは前記の通りであり、Zはホウ酸エステル、スズ置換基又は亜鉛置換基である。
【００３６】
上記の一般反応順次において、2,4-ジクロロピリミジン系化合物 A1 は、適切な公知条件下、二員環の縮合環化合物 R5Hと置換反応を行うか、又は化合物R5Zと触媒クロスカップリング反応を行い、化合物 D2を生成する。また、化合物 D1のアミン基は、先に適切な試薬と反応した後、適切な条件下、環化してD2における二員環の縮合環置換基R5を形成することができる。化合物 D2は、p-トルエンスルホン酸の存在下、 A4と反応して化合物 D3を生成する。第二級アミンR3R4NHは、炭酸カリウムの存在下、D3 におけるフッ素原子を置換して製品D4を得る。ニトロベンゼンは、接触水素化又は鉄還元によりアニリン D5に転換される。アニリンは、アクリル酸クロリドA8と反応後、最終生成物 D6を生成する。製品 D6は、酸処理により、各種の塩に転換される。例えば、メタンスルホン酸処理によりメタンスルホン酸塩D7を得、塩酸処理により塩酸塩 D8を得ることができる。これらの塩のなか、酸と化合物D6の比率は、分子によって異なり、1個の化合物D6は1-4 個の酸分子と塩を形成することができ、そのうち、二酸塩又は三酸塩が多い。
【００３７】
0006637058.tif 000024
式中、R1、R2、R4、R5及びXの定義及び好適なものは前記の通りである。
【００３８】
上記のいくつの一般反応序列において、アニリン系中間体E1 (A7，B2，D5) を、アクリル酸無水物E2と反応させることにより、アクリルアミド系化合物E3 (A9，B3，D6)を生成することもできる。
【００３９】
本発明の第三の態様においては、治療上有効量の、上記式（I）の1種又は複数種の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ及び/又は溶媒和物からなる群より選ばれる1種又は複数種と、1種又は複数種の薬学的賦形剤とを含有する医薬組成物を提供する。上記医薬組成物が活性化変異体又は耐性変異形のEGFRにより媒介される疾患、障害、不調又は病態の治療又は予防に用いられ、特に、1種又は複数種の癌の治療又は予防に用いられる医薬品。
【００４０】
上記医薬品は、治療目的に応じて、各種の医薬品制剤形態を採用することができ、その医薬品制剤形態としては、通常、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁液、溶液、クリーム、軟膏、粉剤、坐剤、エアロゾル及び注射剤などが挙げられる。
【００４１】
本発明の第四の態様においては、上記式（I）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ及び/又は溶媒和物の、活性化又は耐性変異形のEGFRにより媒介される障害又は疾患を治療又は予防するための医薬品の製造における使用を提供する。前記障害又は疾患は、卵巣癌、子宮頸癌、大腸癌（例えば、結腸腺腫）、乳癌、膵癌、神経膠腫、膠芽腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、肝細胞癌、消化管間質腫瘍(GIST)、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、腎臓癌、未分化大細胞型リンパ腫、急性骨髄性白血病(A ML)、多発性骨髄腫又は中皮腫を含むが、これらに限定されない。
【００４２】
本発明において、前記活性化変異体又は耐性変異体形態のEGFRとしては、例えば、L858R活性化変異体、Exon19欠失活性化変異体及び/又はT790M耐性変異体がある。よって、活性化変異体又は耐性変異体形態のEGFRにより媒介される疾患、障害、不調又は病態としては、例えば、L858R活性化変異体、Exon19欠失活性化変異体及び/又はT790M耐性変異体により媒介される疾患、障害、不調又は病態がある。
【００４３】
本発明の式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ及び溶媒和物、又は本発明の医薬組成物によれば、特に、活性化変異体又は耐性変異体形態のEGFRにより媒介される疾患、障害、不調又は病態を予防又は治療できる。例えば、L858R活性化変異体、Exon19欠失活性化変異体及び/又はT790M耐性変異体により媒介される疾患、障害、不調又は病態を予防又は治療できる。例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ又はイコチニブに対して既に薬剤耐性を持つ癌患者の予防又は治療に使用できる。
【００４４】
本発明のさらにもう一つの態様においては、癌の併用治療法を提供する。かかる方法は、治療必要のある個体に、治療上有効量の本発明の式(I)で表されるピリミジン又はピリジン化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ及び溶媒和物からなる群より選ばれる1種又は複数種、又は治療上有効量の本発明の医薬組成物を投与すると共に、従来の手術又は放射線療法又は化学療法又は免疫腫瘍療法を併用することを含む。
【００４５】
前記化学療法又は免疫腫瘍療法は、本発明の化合物と並行、同時、順次、又は別途医薬品を投与することができ、さらに下記種類の抗腫瘍剤の1種又は複数種を含んでもよい。抗腫瘍剤としては、アルキル化剤(例えば、カルボプラチン、オキサリプラチン、シスプラチン、シクロフォスファミド、ニトロソ尿素類、ナイトロジェンマスタード、メルファラン)、代謝拮抗剤(例えば、ゲムシタビン)、抗葉酸剤(例えば、5-フルオロウラシル、テガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシカルバミド)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド、トポテカン、カンプトテシン)、 抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、タクソール、ドセタキセル)、抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、マイトマイシン  C、アクチノマイシン)、抗エストロゲン薬(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン)、抗男性ホルモン薬 (例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド)、LHRH拮抗剤又はLHRH刺激薬(例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン、ブセレリン)、アロマターゼアロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール)、CYP17溶菌酵素阻害剤(例えば、アビラテロン)、抗erbB2抗体トラスツズマブ[ハーセプチン]、抗EGFR抗体セツキシマブ[エルビタックス]；チロシンキナーゼ、セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤(例えば、イマチニブやニロチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、クリゾチニブ) 、サイクリン依存性キナーゼ阻害薬(例えば、CDK4阻害薬palbociclib)、抗ヒト血管内皮細胞増殖因子抗体であるベバシズマブ(アバスチン)及びVEGF受容体であるチロシンキナーゼ阻害薬（アパチニブ）、がん免疫療法、例えば、抗PD-1抗体 （ペンブロリズマブ、ニボルマブ）、抗PD-L1抗体、抗LAG-3抗体、抗CTLA-4抗体、抗4-1BB抗体、抗GITR抗体、抗ICOS抗体、インターロイキン-2があるが、これらに限定されない。
[本発明1001]
下記式（I）で表されるピリミジン化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、もしくは溶媒和物：
0006637058.tif 000025
式中、
R1は、水素、重水素、ハロゲン又はシアノ基であり；
R2は、C1〜C6アルキル基、CD3、又はハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル基であり；
Xは、NR3又はOであり；
Yは、NHC（=O）又はNHS（=O）2であり、且つ前記NHC（=O）又はNHS（=O）2における窒素が式（I）におけるベンゼン環に結合し；
R3は、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、CD3、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基であり；
R4は、非置換もしくは1〜3個の置換基で置換されたC1〜C3アルキル基であり、前記置換基がC1〜C3アルキル基、CD3、C1〜C3アルコキシ基、メチルスルホニル、NR7R8、又は非置換もしくはヒドロキシ基もしくはC1〜C3アルキル基で置換された、N 及びOから選ばれるヘテロ原子を1〜2個含む3〜6員の複素環基であり；
或いは、R3、R4及びそれらに結合される窒素原子は、窒素又は酸素を1〜4個含みかつ置換基を有する4〜6員の複素環を1つ形成し、前記置換基がアミノ基、ジメチルアミノ基、C1〜C3アルコキシ基、又は非置換もしくはC1〜C3アルキル基で置換された、N及びOから選ばれるヘテロ原子を1〜2個含む4〜6員の複素環基であり；
R5は、2個の環から形成される縮合環であり、前記2個の環から形成される縮合環が、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、前記縮合環を形成する2個の環が、それぞれ独立に、ベンゼン、5〜7員の複素環又は5〜7員のヘテロ芳香環であり、前記5〜7員環の複素環又は5〜7員のヘテロ芳香環が、S、N、又はOから選ばれるヘテロ原子を1〜4個含み、前記置換基が、オキソ基（=O）又はR6であり；
R6は、水素、C1〜C3アルキル基、CD3、C1〜C3アルキルスルホニル基、C3〜C6シクロアルキル基、4〜6員のヘテロシクリル、4〜6員のヘテロアリール、又はハロゲンで置換されたC1〜C3アルキル基であり、前記4〜6員のヘテロシクリル又は4〜6員のヘテロアリールが、N、O及びSから選ばれるヘテロ原子を1〜3個含み、且つC1〜C2アルキル基で置換されていてもよく；
R7、R8は、それぞれ独立に、C1〜C3アルキル基、CD3、C1〜C3アルコキシ基又はC3〜C5シクロアルキル基であり；
そして、R1が水素、R2がメチル基、XがNCH3、YがNHC（=O）、R4がジメチルアミノエチル基である場合、R5は
0006637058.tif 000026
ではなく；
R1が水素、R2がメチル基、XがNR3、YがNHC（=O）、R3がメチル基、R4がジメチルアミノエチル基である場合、R5は
0006637058.tif 000027
であり；
R6がメチル基である場合、R1、R2、R3、R4及びR6のいずれかの水素が重水素で置換されることはない。
[本発明1002]
R1が、水素、重水素、フッ素、塩素又はシアノ基であり；
R2が、C1〜C3アルキル基、CD3、又は1〜3個のフッ素もしくは塩素で置換されたC1〜C3アルキル基であり；
Xが、NR3又はOであり；
R3が、C1〜C3アルキル基、CD3、又はC1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル基であり；
Yが、NHC（=O）又はNHS（=O）2であり；
R4が、
0006637058.tif 000028
からなる群より選ばれる基であり；
或いは、XがNR3である場合、R3、R4及びそれらに結合される窒素原子が、置換基を有する窒素含有複素環を1つ形成してもよく、かつ置換基を有する窒素含有複素環が以下の複素環基：
0006637058.tif 000029
から選ばれ；
R5が、
0006637058.tif 000030
からなる群より選ばれる基であり；
R6が、水素、メチル基、CD3、エチル基、イソプロピル基、メチルスルホニル基、C3〜C6シクロアルキル基、又はフッ素で置換されたC1〜C3アルキル基であり；
そして、R1が水素、R2がメチル基、XがNCH3、YがNHC（=O）、R4がジメチルアミノエチル基である場合、R5が、
0006637058.tif 000031
ではなく；
R1が水素、R2がメチル基、XがNR3、YがNHC（=O）、R3がメチル基、R4がジメチルアミノエチル基である場合、R5が、
0006637058.tif 000032
であり；
R6がメチル基である場合、R1、R2、R3、R4、R6のいずれかの水素が重水素で置換されることはない、
本発明1001のピリミジン化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、もしくは溶媒和物。
[本発明1003]
R1が、水素であり；R2が、メチル基又はCD3であり；Xが、NR3であり；R3が、CH3、CD3、エチル基又はメトキシエチル基であり；Yが、NHC（=O）又はNHS（=O）2であり；R4が、ジメチルアミノエチル基であり；R5が、  
0006637058.tif 000033
からなる群より選ばれ；
R6が、水素、メチル基、CD3、エチル基、イソプロピル基、メチルスルホニル基、C3〜C6シクロアルキル基、又はフッ素で置換されたC1〜C3アルキル基である、
本発明1001のピリミジン化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、もしくは溶媒和物。
[本発明1004]
下記式（I）で表されるピリミジン化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、もしくは溶媒和物：
0006637058.tif 000034
式中、
R1が、水素、重水素、ハロゲン又はシアノ基であり；
R2が、C1〜C6アルキル基、CD3、又はハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル基であり；
Xが、NR3又はOであり；
Yが、NHC（=O）又はNHS（=O）2であり、且つ前記NHC（=O）又はNHS（=O）2における窒素が式（I）中のベンゼン環に結合し；
R3が、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、CD3、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基であり；
R4が、非置換もしくは1〜3個の置換基で置換されたC1〜C3アルキル基であり、前記置換基がC1〜C3アルキル基、CD3、C1〜C3アルコキシ基、メチルスルホニル、NR7R8、又は非置換もしくはヒドロキシ基もしくはC1〜C3アルキル基で置換された、N及びOから選ばれるヘテロ原子を1〜2個含む3〜6員の複素環基であり；
或いは、R3、R4及びそれらに結合される窒素原子は、窒素又は酸素を1〜4個含みかつ置換基を有する4〜6員の複素環を1つ形成し、前記置換基がアミノ基、ジメチルアミノ基、C1〜C3アルコキシ基、又は非置換もしくはC1〜C3アルキル基で置換された、N及びOから選ばれるヘテロ原子を1〜2個含む4〜6員の複素環基であり；
R5が、2個の環から形成される縮合環であり、前記2個の環から形成される縮合環が、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、前記縮合環を形成する2個の環が、それぞれ独立に、ベンゼン、5〜7員の複素環又は5〜7員のヘテロ芳香環であり、前記5〜7員の複素環又は5〜7員のヘテロ芳香環が、S、N又はOから選ばれるヘテロ原子を1〜4個含み、前記置換基が、オキソ基（=O）又はR6であり；
R6が、水素、C1〜C3アルキル基、CD3、C1〜C3アルキルスルホニル基であり；
R7、R8が、それぞれ独立に、C1〜C3アルキル基、CD3、C1〜C3アルコキシ基又はC3〜C5シクロアルキル基であり；
さらに、R1が水素、R2がメチル基、XがNCH3、YがNHC（=O）、R4がジメチルアミノエチル基である場合、R5が、
0006637058.tif 000035
ではなく；
R1が水素、R2がメチル基、XがNR3、YがNHC（=O）、R3がメチル基、R4がジメチルアミノエチル基である場合、R5が、
0006637058.tif 000036
であり；
R6がメチル基である場合、R1、R2、R3、R4及びR6のいずれかの水素が重水素で置換されることはない。
[本発明1005]
R1が、水素、重水素、フッ素、塩素又はシアノ基であり；
R2が、C1〜C3アルキル基、CD3、又は1〜3個のフッ素もしくは塩素で置換されたC1〜C3アルキル基であり；
Xが、NR3又はOであり；
R3が、C1〜C3アルキル基、CD3、又はC1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル基であり；
Yが、NHC（=O）又はNHS（=O）2であり；
R4が、
0006637058.tif 000037
からなる群より選ばれ；
或いは、XがNR3である場合、R3、R4及びそれらに結合される窒素原子が、置換基を有する窒素含有素環を1つ形成してもよく、かつ置換基を有する窒素含有複素環が以下の複素環基：
0006637058.tif 000038
から選ばれ；
R5が、
0006637058.tif 000039
からなる群より選ばれる基であり；
R6が、水素、メチル基、CD3、エチル基、イソプロピル基、又はメチルスルホニルであり；
さらに、R1が水素、R2がメチル基、XがNCH3、YがNHC（=O）、R4がジメチルアミノエチル基である場合、R5が、
0006637058.tif 000040
ではなく；
R1が水素、R2がメチル基、XがNR3、YがNHC（=O）、R3がメチル基、R4がジメチルアミノエチル基である場合、R5が、
0006637058.tif 000041
であり；
R6がメチル基である場合、R1、R2、R3、R4、R6のいずれかの水素が重水素で置換されることはない、
本発明1004のピリミジン化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、もしくは溶媒和物。
[本発明1006]
R1が、水素であり；R2が、メチル基又はCD3であり；Xが、NR3であり；R3が、CH3、CD3、エチル基又はメトキシエチル基であり；Yが、NHC（=O）又はNHS（=O）2であり；R4が、ジメチルアミノエチル基であり；R5が、
0006637058.tif 000042
からなる群から選ばれ；
R6が、水素、メチル基、CD3、エチル基、イソプロピル基、又はメチルスルホニルである、
本発明1004のピリミジン化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、もしくは溶媒和物。
[本発明1007]
R1が、水素であり；R2が、メチル基又はCD3であり；Xが、NR3であり；R3が、CH3、CD3、エチル基又はメトキシエチル基であり；Yが、NHC（=O）又はNHS（=O）2であり；R4が、ジメチルアミノエチル基であり；R5が、
0006637058.tif 000043
からなる群より選ばれる、
本発明1004のピリミジン化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、もしくは溶媒和物。
[本発明1008]
R1が、水素であり；R2が、メチル基又はCD3であり；Xが、NR3であり；R3が、CD3又はエチル基であり；Yが、NHC（=O）又はNHS（=O）2であり；R4が、
0006637058.tif 000044
からなる群より選ばれ；
R5が、
0006637058.tif 000045
からなる群より選ばれ；
R6が、水素、メチル基、CD3、エチル基、イソプロピル基、又はメチルスルホニルより選ばれる、
本発明1004のピリミジン化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、もしくは溶媒和物。
[本発明1009]
R1が、水素であり；R2が、メチル基又はCD3であり；Xが、NR3であり；R3が、CD3又はエチル基であり；Yが、NHC（=O）又はNHS（=O）2であり；R4が、
0006637058.tif 000046
からなる群より選ばれ；
R5が、
0006637058.tif 000047
からなる群より選ばれる、
本発明1004のピリミジン化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、もしくは溶媒和物。
[本発明1010]
ピリミジン又はピリジン化合物が、以下の化合物：
0006637058.tif 000048
0006637058.tif 000049
0006637058.tif 000050
である、ピリミジンもしくはピリジン化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、もしくは溶媒和物。
[本発明1011]
治療的有効量の本発明1001〜1010のいずれかの1種又は複数種の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、及び/又は溶媒和物と、1種又は複数種の薬学的賦形剤とを含有する、医薬組成物。
[本発明1012]
本発明1001〜1010のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、及び/又は溶媒和物の、活性化または耐性変異形のEGFRにより媒介される障害又は疾患を治療又は予防するための医薬の製造における使用であって、好ましくは、前記活性化または耐性変異形のEGFRにより媒介される障害又は疾患が、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、乳癌、膵癌、神経膠腫、膠芽腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、肺癌、肝細胞癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、腎臓癌、未分化大細胞型リンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫又は中皮腫である、使用。
【発明の効果】
【００４６】
本発明の式(I)で表される化合物は、EGFR活性化変異形又は耐性変異形（1種又は複数種）に対して高い阻害活性を示すピリミジン又はピリジン化合物であるが、野生型EGFRに対する阻害活性が相対的に低い。本発明の化合物は、良好な物理化学的性質及び安全毒性パラメータを示す。このような化合物は、EGFR活性化変異及び/又は薬剤耐性突然変異により媒介される疾患（癌を含む）に対し、良好な臨床治療効果を示すと期待される。このような化合物は、AZD9291と比べて、動物生体内実験において、AZ5104 (AZD-9291の脱メチル代謝物)の発生がないか少ない。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、本発明の特許請求の範囲はこれらの実施例によって何ら限定される ものではない。
【実施例】
【００４８】
実施例 1
0006637058.tif 000051
1. 中間体001-2の合成 
0006637058.tif 000052
窒素(N2)雰囲気下、室温で、1000ミリリットル ( mL)の三つ口フラスコにおいて、原料として001-1 (10グラム (g), 84.7 mmol)を N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）(500 mL) に溶解した後、ヨウ素（I2）(21.5g, 84.8ミリモル (mmol))と水酸化カリウム（KOH） (19g, 338.6 mmol) とを順次に加え、室温で一晩撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応混合物に200 mLの10% チオ硫酸ナトリウム（Na2S2O3 ）氷水を加えて反応をクエンチし、混合物を酢酸エチル（EA）500 mLで3回抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（NaCl）500 mLで1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥し、濃縮し、15.3gの001-2 (74%)を類白色固体として得た 。液体クロマトグラフィー質量分析法(LCMS)：245.0。
【００４９】
2. 中間体001-3の合成 
0006637058.tif 000053
窒素雰囲気下、室温で、250 mLの三つ口フラスコにおいて、水素化ナトリウム（NaH） (0.6 g, 14.8 mmol)を無水テトラヒドロフラン（THF）100 mLに溶解し、反応液を氷塩水で0℃まで冷却させ、001-2 (3.0 g, 12.3 mmol) を無水THF  10 mLに溶解して反応系に滴下した。滴下終了後、室温まで昇温し、1 時間(h) 攪拌した。さらに0℃まで冷却し、ヨードメタン (MeI) (2g, 14.76 mmol)を滴下し、滴下終了後、室温で3 時間(h)を反応させた。反応終了後、混合物に氷水200 mLを加えて反応をクエンチし、混合物をEA  500 mLで3回抽出し、有機相を合わせ、さらに有機相を飽和食塩水100 mLで1回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、スピン乾燥させ、この残留物をクロマトグラフィー（溶離液が、酢酸エチル（EA）:石油エーテル（PE） = 1:5）により精製し、製品を収集し、濃縮・乾燥し、2.5 gの001-3 (79%)を類白色固体として得た 。LCMS：259.0。
【００５０】
3. 中間体001-4の合成
0006637058.tif 000054
窒素雰囲気下、500 mLの四つ口フラスコにおいて、室温で原料として001-3 (2.5 g, 9.69 mmol) を1,4-ジオキサン300 mLに溶解し、反応系中にヘキサメチル二すず(Me3SnSn Me3)(6.0 g, 18.3 mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)白金(0) (Pd(PPh3)4) (1.1 g, 0.95 mmol) とを順次に加え、100℃まで昇温し、一晩攪拌して反応させた。反応終了後、反応系を室温まで降温し、その後、混合物に1 モル濃度 (M)のフッ化カリウム (KF) 溶液15 mLとEA 50 mLを加え、反応をクエンチし、常温で30 分間 (min)撹拌した。混合物を酢酸エチル100 mLで3回抽出し、有機相を収集し、有機相を合わせた後、飽和食塩水100 mLで1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮・乾燥させ、930 ミリグラム(mg)の001-4 (33%)を黄色油状物として得た。LCMS：297.0。
【００５１】
4. 中間体001-6の合成 
0006637058.tif 000055
窒素雰囲気下、50 mLの一つ口フラスコにおいて、室温で原料として001-4 (0.93 g, 3.15 mmol)を1,4-ジオキサン30 mLに溶解し、反応系中に2,4-ジクロロピリミジン(001-5) (0.47 g, 3.15 mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)白金(0) (0.3 g, 0.26 mmol) とを順次に加え、105℃まで昇温した後、一晩攪拌して反応させた。反応終了後、氷水で反応系を室温まで冷却し、次に混合物をそのまま濃縮・乾燥させ、この混合物をクロマトグラフィー（溶離液が、EA:PE = 1:10）により精製し、480 mgの001-6 (62%)を黄色油状物として得た。LCMS：245.1。
【００５２】
5. 中間体001-8の合成
0006637058.tif 000056
窒素雰囲気下、2000 mLの三つ口フラスコにおいて、001-7 (100 g，708.5 mmol)と濃硫酸(H2SO4) 800 mLとを順次に加え、0℃まで冷却し、0〜10℃の温度を維持しながら、1 hかけて硝酸カリウム(KNO3) (71.6 g，708.19 mmol) 少量ずつ添加し、最後に室温（rt）で一晩反応させた。反応終了後、三つ口フラスコに2リットル(L)の氷水浴中に注入して反応をクエンチした。低温で反応混合物をアンモニウム水を用いてpH10に調製し、ジクロロメタン（DCM）1Lで3回抽出した。有機相を合わせた後、飽和食塩水3 Lで3回逆洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥させた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液が、酢酸エチル（EA）:石油エーテル（PE）=1:4〜1:1）により精製し、溶離液をスピン乾燥させた後、79 gの001-8 (収率：60%)を黄色固体として得た。LCMS：187.0。
【００５３】
6. 中間体001-9の合成 
0006637058.tif 000057
100 mLの一つ口フラスコにおいて、室温で原料として001-6 (480 mg, 1.96 mmol)をイソプロパノール (i-PrOH) 50 mLに溶解し、001-8 (365 mg, 1.96 mmol)とp-トルエンスルホン酸(TsOH) (406 mg, 2.36 mmol) とを順次に加え、その後、85℃で一晩反応させた。反応終了後、氷水で反応系を室温まで冷却し、固体が析出し、この混合物をろ過し、固体を収集してイソプロパノール15 mLで2回洗浄し、得られた固体を加熱乾燥し、450 mgの001-9（58%）を黄色固体として得た。
LCMS：395.1。
【００５４】
7. 中間体001-11の合成
0006637058.tif 000058
50 mLの一つ口フラスコにおいて、原料として001-9 (100 mg, 0.25 mmol) をN-メチル-2-ピロリドン (NMP) (25 mL) に溶解し、1,1,4-N-トリメチルエチレンジアミン (001-10)（33.7 mg，0.33 mmol）と炭酸カリウム(K2CO3) (103.5 mg, 0.75 mmol) とを順次に加え、85℃まで昇温し、2 h反応させた。反応終了後、この混合物を室温まで降温し、混合物に水70 mLを加えて希釈し、固体が析出し、この混合物をろ過し、固体を収集して15 mL水で3回洗浄し、加熱乾燥して180 mgの001-11である粗生成物(crude) を得た。LCMS：477.2。
【００５５】
8. 中間体001-12の合成
0006637058.tif 000059
100 mLの一つ口フラスコにおいて、001-11 (180 mg, 0.38 mmol) を無水メタノール (MeOH) 30 mLに溶解し、パラジウム炭素 (Pd/C)（含水品）（180 mg，5 % Pdを含む）とギ酸アンモニウム (HCOONH4) (180 mg) とを順次に加え、室温で2.5 h反応させた。反応終了後、この混合物をろ過し、ろ液をスピン乾燥させ、混合物をDCM 40 mLで溶解し、混合物を飽和食塩水40 mLで3回洗浄し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥させ、157 mgの001-12（93%）を黄色固体として得た。 LCMS：447.3。
【００５６】
9. 化合物1の合成
0006637058.tif 000060
100 mLの三つ口フラスコにおいて、001-12 (157 mg, 0.32 mmol) を無水THF 25 mLに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）（90.3 mg, 0.7 mmol）を加えた。氷水で反応系を0℃まで冷却し、アクリル酸クロリド(31.7 mg, 0.35 mmol) を加えて、その後、室温攪拌30 分間(min)。反応終了後、反応系中に水を2滴添加し、反応をクエンチし、混合物を濃縮・乾燥させ、残留物を分取液体クロマトグラフ (Prep-HPLC) （カラム： Waters Sunfire C18, 19 × 150 mm, 5 （マイクロメートル）um；移動相：アセトニトリル (CH3CN)/水(H2O)（0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)）；15%アセトニトリル〜35%アセトニトリル；7 min；15 mL/min；検出波長：254 nm）により精製し、製品を収集してフラクションから大部分のアセトニトリルを除去するまで濃縮し、混合物が飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液を用いて反応系をpH9〜10に調製し、次にDCM 100 mLで2回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、スピン乾燥させ、製品1を得た。LCMS：501.3。
【００５７】
0006637058.tif 000061
化合物1を0.1 当量濃度(N)の塩酸 (HCl) 10 mLに溶解し、凍結乾燥し後、4 mgの1である塩酸塩 (1.(HCl)n) (2 %)を黄色固体として得た。LCMS (親分子) C27H32N8O2: (ES, m/z): 501 [M+H ]+。
0006637058.tif 000062
【００５８】
実施例 2
0006637058.tif 000063
1. 中間体002-2の合成 
0006637058.tif 000064
窒素雰囲気下、250 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で、原料として001-5 (5.0 g, 33.6 mmol) を無水テトラヒドロフランTHF  100 mLに溶解し、反応系中に002-1 (3.0 g, 25.2 mmol)とN, N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA) (8.6 g, 66.5 mmol) とを順次に加え、70℃まで昇温し、還流下、一晩攪拌して反応させた。翌日、反応が終結したことを確認した後、反応系を室温まで降温し、反応液をそのまま濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液が、PE/EA = 50:1〜5:1）により精製し、製品を含む一部を収集してスピン乾燥させ、2.4 gの002-2 (31%)を黄色固体として得た。LCMS：232.0。
【００５９】
2. 中間体002-3の合成 
0006637058.tif 000065
窒素雰囲気下、100 mLの一つ口フラスコにおいて、室温で、原料として002-2 (2.4 g, 10.4 mmol) をイソプロパノール20 mLに溶解し、反応系中に001-8 (1.92 g, 10.3 mmol)とp-トルエンスルホン酸(TsOH) (2.14 g, 12.4 mmol) とを順次に加え、105℃まで昇温し、一晩反応させた。翌日、反応が終結したことを確認した後、反応系を室温まで冷却し、固体が析出した。この固体を吸引ろ過し、ケーキを収集して、ケーキをイソプロパノール10 mL及びアセトニトリル10 mLで順次に1回洗浄した。加熱乾燥して1.4 gの002-3 (35%)を黄色固体として得た。LCMS：382.1。
【００６０】
3. 中間体002-4の合成 
0006637058.tif 000066
50 mLの一つ口フラスコにおいて、室温で原料として002-3 (1.0 g, 2.62 mmol) を N-メチル-2-ピロリドン (NMP) (20 mL) に溶解し、反応系中に001-10 (280 mg, 2.74 mmol)と炭酸カリウム(K2CO3) (720 mg, 5.17 mmol) とを順次に加え、105℃まで昇温し、2時間反応させた。次に反応が終結したことを確認した。反応系を室温まで降温し、反応液を氷水50 mLに注入して反応をクエンチし、反応系を酢酸エチル100 mLで3回抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水100 mLで1回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。1.8 gの粗生成物002-4を赤色油状物として得た。LCMS：464.2。
【００６１】
4. 中間体002-5の合成 
0006637058.tif 000067
50 mLの一つ口フラスコにおいて、室温で原料として002-4 (1.8 g, 3.88 mmol) を無水メタノール200 mLに溶解し、反応系中にパラジウム炭素 (Pd/C)（含水品） (1.0 g, 5 % Pd)とギ酸アンモニウム (5.0 g, 79.3 mmol) とを順次に加え、室温で、2時間反応させ。次に反応が終結したことを確認した。反応系を吸引ろ過によりパラジウム炭素（含水品）を除去し、ろ液を収集して濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液が、DCM/MeOH = 50:1〜5:1）により精製し、製品を収集しスピン乾燥させ、810 mgの002-5 (48%)を赤色油状物として得た。LCMS：434.2。
【００６２】
5. 化合物2の合成
0006637058.tif 000068
窒素雰囲気下、50 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で原料として002-5 (150 mg, 0.35 mmol) を8 mL無水THFに溶解し、DIPEA (89.2 mg, 0.69 mmol) を加えて、0℃まで冷却し、0℃で反応系中に塩化アクリル（001-13）(28.2 mg, 0.31 mmol)のTHF 溶液2.0 mLを滴下し、その後、0℃で10分間反応させた。反応終了後、反応系をそのまま濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液が、DCM/MeOH = 20:1〜5:1）により製造、精製し、得られた製品を収集し、濃縮・乾燥した後、化合物 2を得た。
【００６３】
0006637058.tif 000069
化合物 2 をアセトニトリル3 mLに再溶解し、室温で、メタンスルホン酸 (MeSO3H, 又はMsOH) (100 mg, 1.04 mmol) を滴下し、室温で攪拌しながら2時間反応させ、固体が析出した。この固体を吸引ろ過し、ケーキを収集し、ケーキをアセトニトリル5 mLで2回洗浄した。凍結乾燥し、35.3 mgの2であるメタンスルホン酸塩 (13%)を黄色固体として得た。LCMS (親分子) C25H29N9O2: (ES, m/z): 488 [M+H ]+。
0006637058.tif 000070
【００６４】
実施例 3
0006637058.tif 000071
1. 中間体003-2の合成 
0006637058.tif 000072
500 mLの三つ口フラスコにおいて、窒素雰囲気下、室温で、原料として003-1 (3.0 g, 25.6 mmol)をTHF 150 mLに溶解し、0℃まで冷却し、0℃で水素化ナトリウム (NaH) (1.5 g, 40.3 mmol, 65 %，鉱油中に保存) を反応系中に少量ずつ添加し、反応20分間後、0℃で反応系中に001-5 (6.0 g, 40.3 mmol) を加えて、0℃で2時間反応させた。次に反応が終結したことを確認した。200 mLの氷水を加えて反応をクエンチし、反応系を酢酸エチル200 mLで3回抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水200 mLで1回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮・乾燥させた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液が、EA/PE = 1:50〜1:5）により精製し、3.5 gの003-2 (38%)を黄色固体として得た。LCMS：230.0。
【００６５】
2. 中間体003-3の合成 
0006637058.tif 000073
100 mLの一つ口フラスコにおいて、窒素雰囲気下、室温で、原料として003-2 (3.5 g, 15.2 mmol)をイソプロパノール20 mLに溶解し、反応系中に001-8 (2.84 g, 15.3 mmol)、TsOH (3.15 g, 18.3 mmol) を加えて、105℃まで昇温し、次に一晩攪拌して反応させた。翌日、反応が終結したことを確認した後、室温まで冷却し、固体が析出した。この混合物を吸引ろ過し、取ケーキを収集し、ケーキをイソプロパノール10 mLで1回洗浄し、アセトニトリル10 mLで1回洗浄した。乾燥後に1.5 gの003-3 (26%)を黄色固体として得た。LCMS：380.1。
【００６６】
3. 中間体003-4の合成 
0006637058.tif 000074
50 mLの一つ口フラスコにおいて、室温で、原料として003-3 (1.5 g, 3.95 mmol)を NMP (20 mL) に溶解し、反応系中に001-10 (410 mg, 4.01 mmol)、K2CO3 (1.1 g, 7.90 mmol) を加えて、105℃まで昇温した後、2時間反応させ。次に反応が終結したことを確認した。50 mLの氷水を加えて反応をクエンチし、次に用酢酸エチル100 mLで3回抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水100 mLで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮・乾燥させた後、0.6 gの003-4 (33%)を赤色油状物として得た。LCMS：462.2。
【００６７】
4. 中間体003-5の合成 
0006637058.tif 000075
50 mLの一つ口フラスコにおいて、室温で、原料として003-4 (600 mg, 1.30 mmol) を無水メタノール100 mLに溶解し、反応系中にパラジウム炭素（含水品）(0.5 g，5% Pd)とギ酸アンモニウム (2.0 g, 31.7 mmol) とを加えて、室温で、2時間反応させた。2時間後に反応が終結したことを確認した。この混合物を吸引ろ過し、ろ液を収集して濃縮・乾燥させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液が、DCM/MeOH = 50:1〜5:1）により精製し、200 mgの003-5 (35%)を黄色油状物として得た。LCMS：432.2。
【００６８】
5. 化合物3の合成 
0006637058.tif 000076
50 mLの三つ口フラスコにおいて、窒素雰囲気下、室温で、原料として003-5 (110 mg, 0.25 mmol) をTHF (20 mL) に溶解し、反応系中にDIPEA (65.8 mg, 0.51 mmol) を加えて、0℃まで冷却し、0℃で反応系中に塩化アクリル (23.1 mg, 0.26 mmol)のTHF 溶液(2 mL) を滴下し、その後、0℃で10分間反応させた。反応液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液が、DCM/MeOH = 20:1〜5:1）により精製し、製品 3を得た。
【００６９】
0006637058.tif 000077
製品 3 をアセトニトリル3 mLに溶解し、室温で、メタンスルホン酸(73.4 mg, 0.76 mmol) を滴下し、室温で2時間攪拌し、固体が析出した。この混合物を吸引ろ過した後、ケーキを収集し、ケーキをアセトニトリル5 mLで2回洗浄した。乾燥後に80 mgの3であるメタンスルホン酸塩 (46%) を黄色固体として得た。LCMS (親分子) C27H31N7O2: (ES, m/z): [M+H]+ = 486。
0006637058.tif 000078
【００７０】
実施例 4 
0006637058.tif 000079
1. 中間体004-2の合成 
0006637058.tif 000080
500 mLの三つ口フラスコにおいて、窒素雰囲気下、室温で、原料として001-5 (3.0 g, 22.9 mmol) を無水THF 150 mLに溶解し、0℃まで冷却し、0℃でNaH (65% 鉱油中に分散) (1.5 g, 40.3 mmol) を反応系中に少量ずつ添加し、反応20分間後、0℃で反応系中に004-1 (6.0 g, 40.3 mmol)を加えて、0℃で2時間反応を継続した。次に反応が終結したことを確認した。反応液を徐々に200 mLの氷水に注入して反応をクエンチし、酢酸エチル200 mLで3回抽出した。さらに有機相を食塩水100 mLで1回逆洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、スピン乾燥させた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液が、PE/EA = 50/1〜10/1）により精製し、3.5 gの004-2 (36%)を黄色固体として得た。LCMS: 244.1。
【００７１】
2. 化合物4の合成 
0006637058.tif 000081
中間体 004-2 -化合物 4 及びそのメタンスルホン酸塩 4.(MsOH)3の化学反応は実施例 3 おける工程2〜工程5の反応を全く同じ繰り返した。最後に26.8 mgの4であるメタンスルホン酸塩を黄色固体として得た。LCMS (親分子): C28H33N7O2 (ES, m/z): [M+H]+ = 500。
0006637058.tif 000082
【００７２】
実施例 5
0006637058.tif 000083
1. 中間体005-2の合成
0006637058.tif 000084
500 mLの三つ口フラスコにおいて、窒素雰囲気下、室温で原料として001-5 (3.0 g, 25.2 mmol) を無水THF 150 mLに溶解し、0℃まで冷却し、0℃でNaH (65% 鉱油中に分散) (1.5 g, 40.3 mmol) を反応系中に少量ずつ添加し、反応20分間後、0℃で反応系中に005-1 (6.0 g, 40.3 mmol) を加えて、0℃で2時間反応を継続した。次に反応が終結したことを確認した。反応液を徐々に1.2 Lの氷水に注入して反応をクエンチし、酢酸エチル200 mLで2回抽出した。有機相を飽和食塩水200 mLで1回逆洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、スピン乾燥させた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液が、PE/EA = 50/1〜5/1）により精製し、3.8 gの005-2 (41%)を黄色固体として得た。LCMS: 230.0。
【００７３】
2. 化合物 5の合成 
0006637058.tif 000085
中間体 005-2 -化合物 5 及びそのメタンスルホン酸塩 5.(MsOH)3の化学反応は実施例 3 おける工程2〜工程5の反応を全く同じ繰り返した。最後に化合物131.6 mgの5であるメタンスルホン酸塩を黄色固体として得た。LCMSLCMS (親分子) C27H33N7O2: (ES, m/z): [M+H]+ = 488。
0006637058.tif 000086
【００７４】
実施例 6
0006637058.tif 000087
1. 中間体006-2の合成
0006637058.tif 000088
窒素雰囲気下、100 mLの三つ口フラスコにおいて、001-5（1.3 g，8.73 mmol）とDME 13 mLとFeCl3 (1.414 g，8.72 mmol)と006-1 (974 mg，7.43 mmol) とを順次に加え、油浴中で64℃に一晩反応させた。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、ケーキをメタノール20 mLで3回洗浄し、有機相を合わせ、濃縮・乾燥させ、 乾燥した1.0 gの006-2 (47%)を黄色固体として得た。LCMS: 244.1。
【００７５】
2. 中間体006-4の合成 
0006637058.tif 000089
窒素雰囲気下、2000 mLの三つ口フラスコにおいて、006-3 (100 g，708.5 mmol)と濃硫酸（H2SO4）800 mLとを順次に加え、0℃まで冷却し、0〜10℃で、1 hかけて硝酸カリウム（KNO3） (71.6 g，708.2 mmol) を少量ずつ添加し、最後に室温（rt）で一晩反応させた。反応終了後、三つ口フラスコに2000 mLの氷水を加えて反応をクエンチした。低温で反応混合物をアンモニウム水を用いてpH10に調製し、ジクロロメタン（DCM）1 Lで3回抽出した。有機相を合わせた後、飽和食塩水3000 mLで3回逆洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥させた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル（EA）:石油エーテル（PE）=1:4〜1:1）により精製し、溶離液をスピン乾燥させた後、79 gの006-4 (60%)を黄色固体として得た。LCMS：187.0。
【００７６】
3. 中間体006-5の合成
0006637058.tif 000090
窒素雰囲気下、2 Lの四つ口フラスコにおいて、006-2（75 g, 307.8 mmol）と006-4（57.4 g, 308.4 mmol）とイソプロパノール975 mLとp-トルエンスルホン酸 (63.7 g, 369.9 mmol) とを順次に加え、105℃まで加熱し、5 h反応させた。反応系を室温まで冷却し、ろ過し、ケーキをイソプロパノール750 mLで3回洗浄し、ケーキをアセトニトリル750 mLで3回洗浄し、乾燥得75 g 006-5 (62%)を黄色固体として得たLC-MS：394.1。
【００７７】
4. 中間体006-7の合成
0006637058.tif 000091
室温で50 mLの一つ口フラスコにおいて、006-5（500 mg，1.27 mmol）、006-6（147 mg，1.65 mmol）とK2CO3（526 g，3.81 mmol）とを加えて、NMP (20 mL) を添加し、窒素雰囲気下、油浴中で100℃まで昇温し、2 h反応させた。その後、室温まで冷却し、反応液を100 mLの氷水混合物に滴下し、この混合物を吸引ろ過し、ケーキを収集して、ケーキを水50 mLで3回洗浄し、次に加熱乾燥して430 mgの006-7（68%）を赤色固体として得た。LC-MS：463.2。
【００７８】
5. 中間体006 -8の合成
0006637058.tif 000092
室温で250 mLの一つ口フラスコにおいて、DCM：MeOH = 1:1 (20 mL) を加えて、次に006-7（400 mg, 0.86 mmol）とギ酸アンモニウム (400 mg, 6.34 mmol)とパラジウム炭素（含水品）(400mg，5% Pd) とを順次に加え、室温で、3 h反応後にろ過し、ろ液を収集し、ろ液をスピン乾燥させ、粗生成物を得て、この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液が、DCM）により精製し、溶離液をスピン乾燥させた後、350 mgの006-8（94%）を淡赤色固体として得た。LC-MS：433.2。
【００７９】
6. 最終生成物6の合成
0006637058.tif 000093
室温で100 mLの三つ口フラスコにおいて、無水THF (20 mL) を加えて、006-8（340 mg，0.787 mmol）とDIPEA（203 mg，1.57 mmol）とを添加し、氷水浴で0℃まで冷却し、アクリル酸クロリド（70 mg，0.787 mmol）を滴下し、0℃で2 h反応させた。次に水2 mLを添加し、反応をクエンチし、反応液をスピン乾燥させ、粗生成物を得て、この粗生成物がシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液が、DCM：MeOH = 30:1）により精製し、溶離液をスピン乾燥させた後、化合物 6を得た。
【００８０】
0006637058.tif 000094
製品 6 をアセトニトリル4 mLに溶解し、過剰量の濃塩酸を滴下した後、反応系をそのまま濃縮し、凍結乾燥後、26.3 mg 6の塩酸塩（6%）を黄色固体として得た。LCMSLCMS (親分子) C27H30N6O3 (ES, m/z): [M+H]+ = 487。
0006637058.tif 000095
【００８１】
実施例 7 
0006637058.tif 000096
1. 中間体007-2の合成
0006637058.tif 000097
100 mLの一つ口フラスコにおいて、006-5 (700 mg，1.78 mmol)とNMP (30 mL)と炭酸カリウム（0.5 g，3.56 mmol）と007-1(0.268 g，2.31 mmol) とを加えて、100℃で2 h反応させた。氷水浴で室温まで冷却後、水70 mLを添加して反応をクエンチし、且つ反応系を希釈し、固体が析出し、この固体を吸引ろ過してケーキを収集して、水20 mLでケーキ3回洗浄し、次にケーキを加熱乾燥して600 mgの007-2（69%）を赤色固体として得た。LC-MS：490.2。
【００８２】
2. 中間体007-3の合成 
0006637058.tif 000098
250 mLの一つ口フラスコにおいて、007-2 (600 mg，1.22 mmol)と無水メタノール（100 mL）とパラジウム炭素（含水品）（600 mg，5% Pd）とギ酸アンモニウム（600 mg）とを順次に加え、室温で攪拌しながら3 h反応させた。次に反応混合物をろ過し、ろ液を収集してスピン乾燥させた。粗生成物をDCM 150 mLに添加して溶解後、飽和塩化ナトリウム溶液50 mLで2回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、スピン乾燥させ、400 mgの007-3（71%）を淡黄色固体として得た。LC-MS：460.3。
【００８３】
3. 化合物7の合成 
0006637058.tif 000099
100 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で、007-3 (400 mg，0.871 mmol)と無水THF （40 mL）とDIPEA (0.224 g，1.74 mmol) とを順次に加えた。次に0℃まで冷却し、001-13 (78 mg，0.871 mmol) を添加して、反応系を室温まで昇温させ、攪拌して30 min反応させた。水を3滴添加して反応をクエンチした後、反応系をそのままスピン乾燥させ、粗生成物を分取液体クロマトグラフ（Prep-HPLC）：（カラム、Waters Sunfire C18, 19 × 150 mm, 5 um；移動相、アセトニトリル/水 (0.1% トリフルオロ酢酸 (TFA))，15%- 35%，7 min；流速 20 mL/min；検出波長, 254 nm）により精製し、製品を含むピークを収集して、濃縮して製品 7を得た。
【００８４】
0006637058.tif 000100
製品 7 をアセトニトリル15 mLに溶解し、メタンスルホン酸（35 mg，2.6 mmol）を加えて、室温で、攪拌して2 h反応後、固体が析出し、この混合物を吸引ろ過し、固体を収集してケーキを乾燥し、製品 7であるメタンスルホン酸塩49.8 mg（7%）を黄色固体として得た。LCMSLCMS (親分子) C29H35N7O2 (ES, m/z) [M+1]+: 514。
0006637058.tif 000101
【００８５】
実施例 8
0006637058.tif 000102
1. 中間体008-2の合成 
0006637058.tif 000103
室温で50 mLの一つ口フラスコにおいて、006-5（1.0 g，2.54 mmol）と008-1（0.430 g，3.31 mmol）とK2CO3（1.05 g，7.63 mmol）とを順次に加えて、次にNMP溶媒（20 mL）を添加し、窒素雰囲気下、油浴中で100℃まで昇温し、攪拌しながら2 h反応させた。次に反応系を室温まで冷却し、反応液を100 mLの氷水混合物に滴下した。得られた混合物を吸引ろ過し、ケーキを収集し、ケーキを水50 mLで3回洗浄し、その後、加熱乾燥して0.8 gの粗生成物 008-2を赤色固体として得た。
【００８６】
2. 中間体008-3の合成
0006637058.tif 000104
室温で250 mLの一つ口フラスコにおいて、DCM/MeOH (1:1, 20 mL) を加え、次に008-2（800 mg，2.38 mmol）とギ酸アンモニウム（800 mg，12.7 mmol）とパラジウム炭素（含水品） (0.800 g，5% Pd) とを順次に加えた。室温で攪拌しながら3 h反応させた。反応混合物をろ過し、ろ液が収集られたスピン乾燥させ、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液 ：DCM/MeOH = 30:1）により精製し、製品を含むピークの溶離液を合わせ、スピン乾燥させ、0.650 gの008-3（86%）を淡赤色固体として得た。
【００８７】
3. 化合物 8の合成
0006637058.tif 000105
室温で100 mLの三つ口フラスコにおいて、無水THF (20 mL) を加えて、次に008-3 （300 mg，0.63 mmol）とDIPEA（163 mg，1.27 mmol）とを加えて、氷水浴で反応系を0℃まで冷却し、アクリル酸クロリド（56 mg，0.6 mmol）溶液 (2 mLの無水THF中に）を滴下し、0℃で攪拌しながら1 h反応させた。水2 mLを添加して反応をクエンチし、反応混合物をスピン乾燥させ、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液が、DCM/MeOH = 30:1）により精製し、製品を含むピークの溶離液を合わせ、濃縮してスピン乾燥させ、製品 8を得た。
【００８８】
0006637058.tif 000106
製品8を無水アセトニトリル4 mLに溶解し、これにメタンスルホン酸（65.6 mg，6.8 mmol）溶液 ( 2 mL の無水アセトニトリル中）を滴下し、室温で、2 h反応させた後、黄色固体が析出し、この混合物を吸引ろ過し、ケーキを収集して乾燥し、53 mgの8であるメタンスルホン酸塩を黄色固体として得た。 LCMSLCMS (親分子) C30H37N7O2 (ES, m/z): [M+H]+=528。
0006637058.tif 000107
【００８９】
実施例 9
0006637058.tif 000108
1. 中間体009-2の合成 
0006637058.tif 000109
室温で50 mLの一つ口フラスコにおいて、006-5（1.0 g，2.54 mmol）と009-1（0.383 g，3.31 mmol）とK2CO3（1.05 g，7.63 mmol）とを加えて、NMP溶媒 (20 mL) を添加し、窒素雰囲気下、油浴中で100℃まで昇温し、2 h反応させた。反応系を室温まで冷却し、反応液を100 mLの氷水混合物に滴下し、次にこの反応混合物を吸引ろ過し、ケーキを収集し、ケーキを水50 mLで3回洗浄して加熱乾燥し、650 mgの化合物009-2 （35%）を赤色固体として得た。LC-MS：490.3。
【００９０】
2. 化合物9の合成
0006637058.tif 000110
0006637058.tif 000111
中間体 009-2 -化合物 9 及びそのメタンスルホン酸塩 9.(MsOH)2の化学反応は実施例 8 おける工程2及び工程3の反応を全く同じ繰り返した。最後に29.3 mgの9であるメタンスルホン酸塩（13%）を黄色固体として得た。LCMSLCMS (親分子) C29H35N7O2 (ES, m/z): (ES, m/z): [M+H]+=514。
0006637058.tif 000112
【００９１】
実施例 10
0006637058.tif 000113
1. 化合物10の合成
0006637058.tif 000114
化合物 10 及びそのメタンスルホン酸塩 10.(MsOH)3 を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 8の工程1における原料 008-1の代わりに工程1における原料 010-1を用いた以外、実施例 8 における工程1〜工程3の化学反応と全く同様にである。最後に64 mgの10であるメタンスルホン酸塩を黄色固体として得た。LCMS (親分子) C27H30N6O4S (ES, m/z): (ES, m/z): 535 [M+1]+ 。
0006637058.tif 000115
【００９２】
実施例 11
0006637058.tif 000116
1. 中間体011-3の合成
0006637058.tif 000117
化合物 011-3を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 8の工程1における原料 008-1の代わりに工程1における原料 011 -1を用いた以外、実施例 8 における工程1〜工程2の化学反応と全く同様である。最後に011-3を赤色固体として得た 。
【００９３】
2. 化合物11の合成 
0006637058.tif 000118
室温で250 mLの一つ口フラスコにおいて、THF (20 mL)とH2O (2 mL)と011-3 (200 mg，0.44 mmol) とを順次に加えて、反応系を0℃まで冷却後、3-塩素クロロプロピオニルクロリド（66.7 mg, 0.53 mmol）を添加して、次に室温まで昇温し、攪拌しながら1 h反応後、EA 50 mLで2回抽出し、有機相を収集し、有機相を30 mL 炭酸水素ナトリウム（NaHCO3）で1回洗浄し、飽和食塩水40 mLで2回洗浄した。有機相を濃縮・乾燥した後、アセトニトリル (20 mL)を 250 mLの一つ口フラスコに溶解し、トリエチルアミン （Et3N）（132 mg，1.30 mmol）を加えて、次に2 h加熱還流させた。反応液冷却後、濃縮してアセトニトリルを除去し、粗生成物を分取液体クロマトグラフ（カラム：Waters X- Bridge RP18，19 × 150 mm，5 um；溶離液：A相：水（0.05% TFA），B相：アセトニトリル；勾配溶離：15% B〜45 % B，7 min；流速：20 mL/min；検出波長254 nm）により精製し、製品を収集し、濃縮除去大部分アセトニトリル，次に凍結乾燥し、製品20 mgの 11を得た。
【００９４】
0006637058.tif 000119
製品 11 （20 mg）をアセトニトリル（2 mL）で溶解し、メタンスルホン酸（75.0 mgのアセトニトリル溶液（2 mL）を滴下し、室温で2 h攪拌した後、黄色固体が析出し、この混合物を吸引ろ過してケーキを収集し、ケーキを蒸留水で再び溶解した後に凍結乾燥し、23.1 mgの11であるメタンスルホン酸塩を黄色固体として得たLCMSLCMS (親分子) C29H33N7O2 (ES, m/z): (ES, m/z):512 [M+H]+ 。
0006637058.tif 000120
【００９５】
実施例 12
0006637058.tif 000121
1. 化合物12の合成 
0006637058.tif 000122
化合物 12 及びそのメタンスルホン酸塩 12.(MsOH)2 を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 7工程1における原料 007-1の代わりに工程1における原料 012 -1を用いた以外、実施例 7 おける工程1〜工程3の化学反応とほぼ同様である。最後に180 mgの12であるメタンスルホン酸塩を黄色固体として得た。LCMSLCMS (親分子) C30H35N7O2 (ES, m/z): 526 [M+1]+ 。
0006637058.tif 000123
【００９６】
実施例 13
0006637058.tif 000124
1. 化合物13の合成 
0006637058.tif 000125
化合物 13 及びそのメタンスルホン酸塩 13.(MsOH)2 を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 8の工程1における原料 008-1の代わりに工程1における原料 013 -1を用いた以外、実施例 8 における工程1〜工程3の化学反応とほぼ同様である。最後に97.5 mgの13であるスルホン酸塩13.(MsOH)2を黄色固体として得た。LCMSLCMS (親分子) C30H35N7O2 (ES, m/z): [M+H]+ = 526。
0006637058.tif 000126
【００９７】
実施例 14
0006637058.tif 000127
1. 化合物14の合成 
0006637058.tif 000128
化合物 14 及びそのメタンスルホン酸塩 14.(MsOH)2 を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 8の工程1における原料 008-1の代わりに工程1における原料 014 -1を用いた以外、実施例 8 における工程1〜工程3の化学反応とほぼ同様である。最後に0.125 gの14であるメタンスルホン酸塩を黄色固体として得た。 LCMSLCMS (親分子) C31H35N7O2 (ES, m/z): [M+H]+= 538。
0006637058.tif 000129
【００９８】
実施例 15
0006637058.tif 000130
1. 化合物15の合成 
0006637058.tif 000131
化合物 15 及びそのメタンスルホン酸塩 15.(MsOH)2 を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 8の工程1における原料 008-1の代わりに工程1における原料 015 -1を用いた以外、実施例 8 における工程1〜工程3の化学反応とほぼ同様である。最後に139.7 mgの15であるメタンスルホン酸塩を褐色固体として得た。LCMSLCMS (親分子) C32H37N7O2 (ES, m/z): (ES, m/z): [M+H]+= 552。
0006637058.tif 000132
【００９９】
実施例 16
0006637058.tif 000133
1. 化合物16の合成 
0006637058.tif 000134
化合物 16 及びそのメタンスルホン酸塩 16.(MsOH)3 を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 8の工程1における原料 008-1の代わりに工程1における原料 016 -1を用いた以外、実施例 8 における工程1〜工程3の化学反応とほぼ同様である。最後に67.3 mgの16であるメタンスルホン酸塩を黄色固体として得た。LCMSLCMS (親分子) C33H40N8O2 (ES, m/z): [M+H]+ = 581。
0006637058.tif 000135
【０１００】
実施例 17 
0006637058.tif 000136
1. 化合物 17の合成
0006637058.tif 000137
化合物 17 及びそのメタンスルホン酸塩 17.(MsOH)2 を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 8の工程1における原料 008-1の代わりに工程1における原料 017 -1を用いた以外、実施例 8 における工程1〜工程3の化学反応とほぼ同様である。最後に130.7 mgの17であるメタンスルホン酸塩を黄色固体として得た。LCMSLCMS (親分子) C28H30N6O3 (ES, m/z): [M+H]+ = 499。
0006637058.tif 000138
【０１０１】
実施例 18
0006637058.tif 000139
1. 化合物18の合成 
0006637058.tif 000140
化合物 18 及びそのメタンスルホン酸塩 18.(MsOH)3 を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 8の工程1における原料 008-1の代わりに工程1における原料 018 -1を用いた以外、実施例 8 における工程1〜工程3の化学反応とほぼ同様である。LCMSLCMS (親分子) C30H33N7O2 (ES, m/z): (ES, m/z): [M+H]+ = 524。
0006637058.tif 000141
【０１０２】
実施例 19
0006637058.tif 000142
1. 化合物19の合成 
0006637058.tif 000143
化合物 19 及びそのメタンスルホン酸塩 19.MsOHを合成する実験工程及び反応条件は、実施例 8の工程1における原料 008-1の代わりに工程1における原料 019-1を用いた以外、実施例 8 における工程1〜工程3の化学反応とほぼ同様である。LCMSLCMS (親分子) C31H35N7O2 (ES, m/z): (ES, m/z): [M+H]+ = 538。
0006637058.tif 000144
【０１０３】
実施例20 
0006637058.tif 000145
1. 化合物20の合成
0006637058.tif 000146
化合物 20 及びそのメタンスルホン酸塩 20.(MsOH)4 を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 8の工程1における原料 008-1の代わりに工程1における原料 020-1を用いた以外、実施例 8 における工程1〜工程3の化学反応とほぼ同様である。LCMS (親分子) C32H38N8O2 (ES, m/z): (ES, m/z): [M+H]+ = 567 。
0006637058.tif 000147
【０１０４】
実施例 21 
0006637058.tif 000148
1. 化合物21の合成
0006637058.tif 000149
化合物 21 及びそのメタンスルホン酸塩 21.(MsOH)2 を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 8の工程1における原料 008-1の代わりに工程1における原料 021-1を用いた以外、実施例 8 における工程1〜工程3の化学反応とほぼ同様である。LCMSLCMS (親分子) C27H28N6O3 (ES, m/z): (ES, m/z): [M+H]+ =485
0006637058.tif 000150
【０１０５】
実施例 22 
0006637058.tif 000151
1. 中間体022-3の合成 
0006637058.tif 000152
窒素雰囲気下、250 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で、原料として022-1 (10 g, 42.1 mmol) をジクロロメタン100 mLに溶解し、シクロブチルアミン塩酸塩（4.7 g, 50.2 mmol）を加えて、その後、室温で1 h反応させ、混合物を0 ℃まで冷却し、反応系中にトリアセトキシボロヒドリド (13.4 g, 63.2 mmol) を少量ずつ添加し、その後、室温まで昇温し、一晩攪拌して反応させた。翌日、反応系を無水炭酸ナトリウム水溶液でpH 8-9に調整し、混合物をジクロロメタン200 mLで3回抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水300 mLで1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液が、EA/PE = 1:5）により精製し、4.7 gの022-3を黄色油状物として得た。LCMS：279.2。
【０１０６】
2. 中間体022-4の合成 
0006637058.tif 000153
100 mLの一つ口フラスコにおいて、室温で、原料として022-3 (3 g, 10.8 mmol ) を無水メタノール30 mLに溶解し、パラジウム炭素（含水品）（3 g，5% Pd）を加えて、反応系を水素ガスで3回置換し、水素気流下室温で一晩反応させた。反応終了後、この混合物を吸引ろ過し、ろ液を収集し、濃縮1.2 gの022-4 粗生成物を黄色油状物として得た。LCMS：113.1。
【０１０７】
3. 中間体022-6の合成 
0006637058.tif 000154
化合物 022-6を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 8の工程1における原料 008-1の代わりに工程1における原料 022-4を用いた以外、実施例 8 における工程1〜工程2の化学反応とほぼ同様である。LCMS：445.3。
【０１０８】
4. 化合物22の合成 
0006637058.tif 000155
窒素雰囲気下、100 mLの一つ口フラスコにおいて、室温で、原料として022-6 (250 mg, 0.55 mmol) を無水THF50 mLに溶解し、、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）(141.8 mg, 1.10 mmol) を加えて、混合物を0℃まで冷却し、0℃で反応系中にアクリル酸クロリド (48.9 mg, 0.540 mmol) をを滴下し、室温まで昇温し、次に攪拌しながら1 h反応させた。反応終了後、2 mL 水を添加して反応をクエンチし、この混合物を濃縮・乾燥させ、得られた残留物を分取液体クロマトグラフ（Prep-HPLC）（カラム：Xbridge Prep RP18，5 um，C18，19 × 150 mm；移動相：水（0.05%アンモニウム水+10mmol 炭酸水素アンモニウム)/アセトニトリル；77%アセトニトリル〜81%アセトニトリル，4 min； 5 mL/min；検出波長：254 nm）により精製し、濃縮し、凍結乾燥し、9.8 mgの製品 22(4%)を黄色固体として得た。LCMS (親分子) C29H31N7O2: (ES, m/z): 510 [M+H ]+。
0006637058.tif 000156
【０１０９】
実施例 23 
0006637058.tif 000157
1. 中間体023-3の合成 
0006637058.tif 000158
化合物 023-3を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 8の工程1における原料 008-1の代わりに工程1における原料 023-1を用いた以外、実施例 8 における工程1〜工程2の化学反応とほぼ同様である。LCMS：470.3。
【０１１０】
2. 化合物23の合成 
0006637058.tif 000159
化合物 23を合成する実験工程及び反応条件は実施例 22 おける工程4化学反応とほぼ同様である。LCMSLCMS (親分子) C30H33N7O2: (ES, m/z): 524 [M+H ]+。
0006637058.tif 000160
【０１１１】
実施例 24 
0006637058.tif 000161
1. 化合物 24の合成 
0006637058.tif 000162
化合物 24 及びそのメタンスルホン酸塩 24.(MsOH)3 を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 8の工程1における原料 008-1の代わりに工程1における原料 024-1を用いた以外、実施例 8 における工程1〜工程3の化学反応とほぼ同様である。LCMSLCMS (親分子) C31H36N8O2 (ES, m/z): (ES, m/z): [M+H]+ = 553。
0006637058.tif 000163
【０１１２】
実施例 25 
0006637058.tif 000164
1. 化合物25の合成 
0006637058.tif 000165
化合物 25 及びそのメタンスルホン酸塩 25.(MsOH)2 を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 8の工程1における原料 008-1の代わりに工程1における原料 025-1を用いた以外、実施例 8 における工程1〜工程3の化学反応とほぼ同様である。LCMSLCMS (親分子) C30H33N7O3 (ES, m/z): (ES, m/z): [M+H]+ = 540。
0006637058.tif 000166
【０１１３】
実施例 26 
0006637058.tif 000167
1. 化合物26の合成
0006637058.tif 000168
化合物 26 及びそのメタンスルホン酸塩 26.(MsOH)2 を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 8の工程1における原料 008-1の代わりに工程1における原料 026-1を用いた以外、実施例 8 における工程1〜工程3の化学反応とほぼ同様である。LCMS C31H35N7O3: (ES, m/z): 554 [M+H ]+。
0006637058.tif 000169
【０１１４】
実施例 27 
0006637058.tif 000170
1. 化合物27の合成 
0006637058.tif 000171
化合物 27 及びそのメタンスルホン酸塩 27.(MsOH)3 を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 8の工程1における原料 008-1の代わりに工程1における原料 027-1を用いた以外、実施例 8 における工程1〜工程3の化学反応とほぼ同様である。LCMS C32H37N7O3: (ES, m/z): 568 [M+H ]+。
0006637058.tif 000172
【０１１５】
実施例 28 
0006637058.tif 000173
1. 中間体028-2の合成
0006637058.tif 000174
窒素雰囲気下、250 mLの一つ口フラスコにおいて、無水N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）（150 mL）を加えて、028-1（375.5 mg，3.05 mmol）を添加し、氷水浴で0℃まで冷却し、水素化ナトリウム（NaH）（65%，鉱油との混合物）(564 mg，15.2 mmol) を少量ずつ添加し、添加終了後、室温まで昇温し、0.5 h反応させ、006-5（1.0 g，2.54 mmol）を加えて、室温で一晩反応させた。反応終了後、0℃まで冷却し、2 mL MeOHを添加し反応をクエンチし、スピン乾燥させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液が、DCM/MeOH = 8:1〜6:1）により精製し、スピン乾燥させ、0.8 gの028-2（68%)を黄色固体として得た LCMS：461.2。
【０１１６】
2. 化合物28の合成 
0006637058.tif 000175
上記化合物 28を合成する2つの実験工程及び反応条件はそれぞれ実施例 8 おける工程2及び実施例 22おける工程4の化学反応と同様である。LCMSLCMS (親分子) C27H28N6O3: (ES, m/z): 485 [M+H ]+。
0006637058.tif 000176
【０１１７】
実施例 29 
1. 中間体029-2の合成 
0006637058.tif 000177
化合物 029-2を合成する実験工程及び反応条件は、溶媒として実施例 28 おける工程1の無水DMFの代わりに、溶媒として無水テトラヒドロフランを用いた以外、実施例 28 おける工程1の化学反応とほぼ同様である。LCMS：463.2。
【０１１８】
2. 化合物29の合成
0006637058.tif 000178
化合物 29 及びそのメタンスルホン酸塩 29.(MsOH)2 を合成する実験工程及び反応条件は実施例 8 おける工程2及び工程3の化学反応と同様である。LCMSLCMS (親分子) C27H30N6O3: (ES, m/z): [M+H]+ = 487。
0006637058.tif 000179
【０１１９】
実施例 30 
0006637058.tif 000180
1. 中間体030-2の合成 
0006637058.tif 000181
化合物 030-2を合成する実験工程及び反応条件は実施例 28 おける工程1の化学反応と同様である。ここで、溶媒は無水テトラヒドロフランである。LCMS：505.2。
【０１２０】
2. 化合物30の合成 
0006637058.tif 000182
化合物 30 及びそのメタンスルホン酸塩 30.(MsOH)2 を合成する実験工程及び反応条件は実施例 8 おける工程2及び工程3の化学反応と同様である。LCMSLCMS (親分子) C29H32N6O4: (ES, m/z): [M+H]+ = 529。
0006637058.tif 000183
【０１２１】
実施例 31 
0006637058.tif 000184
1. 中間体031-2の合成
0006637058.tif 000185
化合物 030-2を合成する実験工程及び反応条件は実施例 28 おける工程1の化学反応と同様である。ここで、溶媒は無水テトラヒドロフランである。LCMS：518.2。
【０１２２】
2. 化合物31の合成 
0006637058.tif 000186
化合物 31 及びそのメタンスルホン酸塩 31.(MsOH)3 を合成する実験工程及び反応条件は実施例 8 おける工程2及び工程3の化学反応と同様である。LCMSLCMS (親分子) C30H35N7O3: (ES, m/z): [M+H]+ = 542。
0006637058.tif 000187
【０１２３】
実施例 32 
0006637058.tif 000188
1. 中間体032-2の合成 
0006637058.tif 000189
化合物 030-2を合成する実験工程及び反応条件は実施例 28 おける工程1の化学反応と同様である。ここで、溶媒は無水テトラヒドロフランである。LCMS：450.2。
【０１２４】
2. 化合物32の合成 
0006637058.tif 000190
化合物 32 及びそのメタンスルホン酸塩 32.(MsOH) を合成する実験工程及び反応条件は実施例 8 おける工程2及び工程3の化学反応と同様である。LCMSLCMS (親分子) C26H27N5O4: (ES, m/z): [M+H]+ =474 。
0006637058.tif 000191
【０１２５】
実施例 33 
0006637058.tif 000192
1. 中間体052-1の合成 
0006637058.tif 000193
化合物 33 及びその塩酸塩 33.HCl を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 6の工程4における原料 006-6の代わりに原料 033-1を用いた以外、実施例 6 おける工程4〜工程6の化学反応とほぼ同様である。LCMS (親分子) C29H34N6O4: (ES, m/z): [M+H]+ =531。
0006637058.tif 000194
【０１２６】
実施例 34 
0006637058.tif 000195
1. 化合物34の合成 
0006637058.tif 000196
化合物 34 及びそのメタンスルホン酸塩 34.(MsOH)3 を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 8の工程1における原料 008-1の代わりに工程1における原料 034-1を用いた以外、実施例 8 における工程1〜工程3の化学反応とほぼ同様である。LCMS (親分子) C30H35N7O2: (ES, m/z): [M+H]+ =526。
0006637058.tif 000197
【０１２７】
実施例 35 
0006637058.tif 000198
1. 中間体035-2の合成 
0006637058.tif 000199
100 mLの一つ口フラスコにおいて、001-5（3 g，0.02 mol）とnブタノール30 mLと035-1（1.8 g，0.013 mol）とDIPEA (3.35 g，0.026 mol) とを順次に加え、次に105℃まで昇温し、2.5 h反応させた。反応系を室温まで冷却し、反応混合物をスピン乾燥させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液が、EA:PE = 1:15）により精製し、1.6 gの035-2 （48%）を白色固体として得た。LCMS：246.1。
【０１２８】
2. 中間体035-3の合成 
0006637058.tif 000200
中間体 035-3を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 6 における 006-2の代わりに反応開始剤 035-2を用いた以外、実施例 6 おける工程3の化学反応と同様である。LCMS：396.1。
【０１２９】
3. 化合物35の合成 
0006637058.tif 000201
中間体 035-3から化合物 35 及びそのメタンスルホン酸塩 35.(MsOH)3 を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 7工程1の中間体 006-5の代わりに中間体 035-3を用い、且つ実施例 7工程1における原料 007-1の代わりに化合物 001-10を用いた以外、実施例 7 おける工程1〜工程3の化学反応とほぼ同様である。メタンスルホン酸塩 35.(MsOH)3の解析データ：LCMS (親分子) C28H35N7O2: (ES, m/z): [M+H]+ = 502。
0006637058.tif 000202
【０１３０】
実施例 36 
0006637058.tif 000203
1. 中間体036-2の合成 
0006637058.tif 000204
中間体 036-2を合成する実験工程及び反応条件は実施例 35 おける工程1の化学反応と同様である。LCMS：248.1。
【０１３１】
2. 中間体036-3の合成 
0006637058.tif 000205
中間体 036-3を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 6 における 006-2の代わりに反応開始剤 036-2を用いた以外、実施例 6 おける工程3の化学反応と同様である。LCMS：398.1。
【０１３２】
3. 化合物036の合成
中間体 036-3 から化合物 36 及びそのメタンスルホン酸塩 36.(MsOH)3 を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 7工程1の中間体 006-5の代わりに中間体 036-3を用い、且つ実施例 7工程1における原料 007-1の代わりに化合物 001-10を用いた以外、実施例 7 おける工程1〜工程3の化学反応とほぼ同様である。メタンスルホン酸塩 36.(MsOH)3の解析データ： 
0006637058.tif 000206
LCMS (親分子) C27H33N7O3: (ES, m/z): [M+H]+ = 504 [M+1]+ 。
0006637058.tif 000207
【０１３３】
実施例 37 
0006637058.tif 000208
1. 中間体037-2の合成 
0006637058.tif 000209
100 mLの一つ口フラスコにおいて、001-5 (2.22 g，14.9 mmol)と無水THF (25 mL)と037-1（1.5 g，10.2 mmol）とDIPEA (2.58 g，20.0 mmol) とを順次に加え、その後、反応系を75 ℃まで昇温し、攪拌しながら2.5 h反応させた。次に室温まで冷却し、反応混合物をスピン乾燥させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液が、EA:PE = 1:15）により精製し、1.5 gの037-2（57%）を白色固体として得た。LCMS：260.1。 
【０１３４】
2. 中間体037-3の合成 
0006637058.tif 000210
【０１３５】
3.化合物37の合成 
0006637058.tif 000211
中間体 037-3 から化合物 37 及びそのメタンスルホン酸塩 37.(MsOH)3 を合成する実験工程及び反応条件は実施例3 おける工程3の中間体 003-3の代わりに中間体 037-3を用いた以外、実施例 3 おける工程3〜工程5の化学反応とほぼ同様である。メタンスルホン酸塩 37.(MsOH)3の解析データ：LCMS (親分子) C29H37N7O2: (ES, m/z): [M+H]+ = 516。
0006637058.tif 000212
【０１３６】
実施例 38 
0006637058.tif 000213
1. 中間体038-2の合成 
0006637058.tif 000214
窒素雰囲気下、室温で、100 mLの三つ口フラスコにおいて、原料として038-1 (3 g, 13.4 mmol) を無水アセトニトリル30 mLに溶解し、無水炭酸カリウム（5.57 g, 40.0 mmol）を加えて、反応系を60℃まで昇温し、攪拌しながら一晩反応させた。翌日、反応系を室温まで降温し、混合物をろ過し、ケーキを10 mL 無水エタノールで1回洗浄し、ろ液を収集し、ろ液を0℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム (511 mg, 13.9 mmol) を少量ずつ添加し、その後、室温まで昇温し、2 h反応を継続した。反応終了後、1 mL 水を添加し反応をクエンチし、反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液が、EA/PE = 1:10〜1:3）により精製し、1.45 gの038-2 (75%)を黄色油状物として得た。LCMS：146.1。
【０１３７】
2. 中間体038-4の合成 
0006637058.tif 000215
窒素雰囲気下、100 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で、原料として038-3 (1.45 g, 9.99 mmol) を無水アセトニトリル30 mLに溶解し、無水炭酸カリウム（4.14 g, 29.7 mmol）と2,4-ジクロロピリミジン(1.48 g, 9.93 mmol) とを加えて、反応系を60 ℃まで昇温し、攪拌しながら一晩反応させた。翌日、反応終了後、反応系を室温まで降温し、 水100 mLで希釈し、ジクロロメタン100 mLで3 回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水100 mLで有機相を3 回逆洗し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EA/PE = 1:10-1:3）により精製し、0.9 gの038-4 (35%)を白色固体として得た。LCMS：258.1。
【０１３８】
3. 中間体038-6の合成 
0006637058.tif 000216
中間体 038-6を合成する実験工程及び反応条件は実施例 1 おける工程6及び工程7の化学反応と同様である。LCMS：490.2
【０１３９】
4. 中間体038-7の合成 
0006637058.tif 000217
100 mLの一つ口フラスコにおいて、室温で、原料として038-6 (700 mg, 1.43 mmol)を 30 mL無水エタノール和10 mL 水に溶解し、反応系中に鉄粉(481 mg, 8.61 mmol)と塩化アンモニウム(53 mg, 0.99 mmol) とを順次に加え、その後、85 ℃まで昇温し、一晩反応させた。反応終了後、室温まで降温し、混合物をろ過し、ろ液を収集し、ろ液を濃縮・乾燥させ、得られた残留物を分取液体クロマトグラフ（Prep-HPLC）（カラム：C18 シリカゲル；移動相：アセトニトリル/水（0.05%トリフルオロ酢酸）；30 %アセトニトリル〜50 %アセトニトリル；5 min； 検出波長：254 nm）により精製し、600 mgの038-7 (73%)を黄色固体として得た。LCMS：460.3。
【０１４０】
5. 化合物38の合成 
0006637058.tif 000218
中間体 038-7 から化合物 38 及びその塩酸塩 38.(HCl)n を合成する実験工程及び反応条件は実施例 1 中工程9の化学反応と同様である。塩酸塩38.(HCl)nの解析データ：LCMS (親分子) C29H35N7O2: (ES, m/z): 514 [M+H ]+。
0006637058.tif 000219
【０１４１】
実施例 39 
0006637058.tif 000220
1.中間体039-2の合成
0006637058.tif 000221
窒素雰囲気下、250 mLの一つ口フラスコにおいて、001-5 (8.8 g, 59.1 mmol)と039-1 (7.06 g, 65.4 mmol)とnブタノール(70 mL) とを順次に加え、最後にDIPEA (15.4 g, 119.2 mmol) を添加した。次に反応系を110℃まで昇温し、一晩攪拌して反応させた。反応系を室温まで冷却した後、反応系をそのままスピン乾燥させ、0.1 M 塩酸 (HCl) 溶液 (300 mL) を加えて、固体が析出し、この混合物をろ過し、ケーキを収集して、無水ジエチルエーテル (100 mL)でケーキを3回洗浄した。ケーキを加熱乾燥して5.0 gの粗生成物039-2 (38%)を白色固体として得た。LCMS：221.1。
【０１４２】
2. 中間体039-4の合成 
0006637058.tif 000222
窒素雰囲気下、250 mLの三つ口フラスコにおいて039-2（5.0 g, 22.7 mmol）と無水THF 100 mLとカルボニルジイミダゾール (CDI) (039-3) (7.37 g, 45.5 mmol)とピリジン(3.59 g, 45.4 mmol) とを順次に加えた。添加終了後、反応系を64℃まで昇温し、攪拌しながら2 h反応させた。反応系を室温まで冷却し、500 mLの氷水を加えて反応をクエンチし、固体が析出し、この混合物をろ過し、ケーキを収集して、加熱乾燥して4.1 gの粗生成物である製品039-4 (73%)を白色固体として得た。LCMS：247.0。
【０１４３】
3. 中間体039-6の合成 
0006637058.tif 000223
中間体 039-6を合成する実験工程及び反応条件は実施例 1 おける工程6及び工程7の化学反応と同様である。LCMS：479.2 
【０１４４】
4. 中間体039-7の合成 
0006637058.tif 000224
中間体 039-7を合成する実験工程及び反応条件は実施例 38 おける工程4の化学反応と同様である。LCMS：449.2。
【０１４５】
5. 化合物39の合成 
0006637058.tif 000225
中間体 039-7 から化合物 39 及びそのメタンスルホン酸塩39.(MsOH)3を合成する実験工程及び反応条件は実施例 1 中工程9の化学反応と同様である。メタンスルホン酸塩39.(MsOH)3の解析データ：LCMS (親分子) C26H30N8O3: (ES, m/z): [M+H ]+ = 503。
0006637058.tif 000226
【０１４６】
実施例 40 
0006637058.tif 000227
1. 中間体040-1の合成 
0006637058.tif 000228
窒素雰囲気下、100 mLの三つ口フラスコにおいて、039-4（1.5 g, 6.08 mmol）と無水N,N-ジメチルホルムアミド(DMF) (30 mL) とを順次に加え、、0℃まで冷却し、水素化ナトリウム (NaH) (220 mg, 9.17 mmol) を10 minかけて少量ずつ添加し、0℃で維持しながら1 h反応させ、暗所でヨードメタン (1.37 g, 9.65 mmol) を加えて、暗所に室温で、4 h反応後に400 mLの氷水を加えて反応をクエンチし、固体が析出し、反応混合物をろ過し、ケーキを収集して、ケーキを加熱乾燥して1.5 gの粗生成物 040-1 (95%)を白色固体として得た。 
【０１４７】
2. 中間体040-2の合成
0006637058.tif 000229
窒素雰囲気下、100 mLの一つ口フラスコにおいて、040-1（1.5 g, 5.75 mmol）と006-4（1.07 g, 5.76 mmol）とイソプロパノール（30 mL）とp-トルエンスルホン酸(1.19 g, 6.92 mmol) とを順次に加えた。添加終了後、105℃まで昇温し、攪拌しながら一晩反応させた。反応系を室温まで冷却し、この混合物をろ過し、ケーキを収集して、ケーキを50 mLイソプロパノールで3回洗浄し、さらに100 mLアセトニトリルで3回洗浄し、ケーキを加熱乾燥して1.3 gの粗生成物 040-2 (55%)を黄色固体として得た。LCMS：411.1 。 
【０１４８】
3. 中間体040-3の合成 
0006637058.tif 000230
窒素雰囲気下、100 mLの一つ口フラスコにおいて、無水NMP (20 mL)と040-2 (1.3 g, 3.17 mmol）と001-10 (485 mg, 4.75 mmol）と無水K2CO3 (1.31 g, 9.43 mmol) とを順次に加えた。反応系を100℃まで昇温し、攪拌しながら5 h反応させた。その後、室温まで冷却し、500 mLの氷水を加えて反応をクエンチし、反応混合物をろ過し、ケーキを収集して、ケーキを50 mLジエチルエーテルで3回洗浄し、得られたケーキを加熱乾燥して1.2 gの粗生成物 040-3 (77%)を赤色固体として得た。LCMS：493.2 。
【０１４９】
4. 中間体040-4の合成
0006637058.tif 000231
窒素雰囲気下、500 mLの一つ口フラスコにおいて、無水エタノール(180 mL)と水(60 mL)と040-3 (1.2 g, 2.44 mmol）と鉄粉(Fe) (820 mg, 14.7 mmol)と塩化アンモニウム (91 mg, 1.70 mmol) とを順次に加え、添加終了後、85℃まで昇温し、攪拌しながら一晩反応させた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮・乾燥し、粗生成物を分取液体クロマトグラフ (Prep-HPLC) (カラムのタイプ：Waters X-bridge RP18，19 × 150mm，5um；移動相：アセトニトリル/水(0.05%TFA)，33%アセトニトリル〜37% アセトニトリル，5 min，流速：20 mL/min；検出波長：254 nm) により精製し、製品を収集して濃縮・乾燥した。0.7 gの粗生成物 040-4 (62%)を灰色固体として得た。LCMS：463.2。
【０１５０】
5. 化合物 40の合成 
0006637058.tif 000232
窒素雰囲気下、50 mLの三つ口フラスコにおいて、040-4 (300 mg, 0.65 mmol）と無水THF （20 mL）とDIPEA (167.6 mg, 1.30 mmol) とを順次に加えた。反応系を0℃まで冷却した後、001-13 (53 mg, 0.59 mmol) を添加して、0℃に保温して1 h反応させた。次に反応液をスピン乾燥させ、粗生成物をを分取クロマトグラフィ (Prep-HPLC)（カラムのタイプ：Waters X-bridge RP18，19 × 150mm，5um；移動相：水(0.05% アンモニウム水) /アセトニトリル，50%アセトニトリル〜55% アセトニトリル，5 min，流速：20 mL/min；検出波長：254 nm）により精製し、製品を収集して濃縮・乾燥し、得120 mg製品 40。
【０１５１】
0006637058.tif 000233
120 mg製品をアセトニトリル50 mLに溶解し、エタンスルホン酸67 mgを加えて、室温で1 h攪拌してろ過し、ケーキを収集して加熱乾燥して0.156 gの40であるエタンスルホン酸塩40.(MsOH)3   (30%)を黄色固体として得た。 LCMS (親分子) C27H32N8O3: (ES, m/z): [M+H ]+ = 517。
0006637058.tif 000234
【０１５２】
実施例41 
0006637058.tif 000235
1.中間体041-2の合成 
0006637058.tif 000236
窒素雰囲気下、250 mLの三つ口フラスコにおいて、001-5 (2.0 g, 13.4 mmol) をDME (100 mL) に溶解し、 041-1 (2.96 g，12.2 mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)白金(0)（1.0 g，2.68 mmol）と炭酸水素ナトリウム（40 mL，1.0 M 水溶液）とを順次に加えた。添加終了後、窒素雰囲気下、3時間加熱還流させた。反応終了後、100 mLの氷水を加えて反応をクエンチし、反応系を酢酸エチル200 mLで2回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水100 mLで2回逆洗し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（100-200目のシリカゲル、溶離液が、PE:EA = 100:1）により精製し、1.9 gの製品 041-2 (62%)を黄色固体として得た。LCMS：230.0
【０１５３】
2.中間体041-3の合成 
0006637058.tif 000237
窒素雰囲気下、50 mLの三つ口フラスコにおいて、041-2 (1.9 g, 8.29 mmol) を無水テトラヒドロフラン50 mLに溶解し、0〜10℃の温度を維持しながら水素化ナトリウム（NaH） (60% 鉱油に分散) (829 mg, 20.7 mmol) を少量ずつ添加し、その後、0℃で30分間攪拌後、ヨードメタン（MeI） (1.4 g, 10.3 mmol) を加え、次に室温まで昇温し、2時間反応を継続した。反応終了後、20 mLの氷水を加えて反応をクエンチし、混合物を50 mL酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水50 mLで2回逆洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮・乾燥させ、1.1 gの粗生成物 041-3 (55%)を黄色固体として得た。LCMS：244.1。
【０１５４】
3.化合物41の合成 
0006637058.tif 000238
中間体 041-3 から化合物 41 及びその塩酸塩41.(HCl)nを合成する実験工程及び反応条件は実施例 1 おける工程6〜工程9の化学反応と同様である。塩酸塩41.(HCl)nの解析データ：LCMS (親分子) C28H33N7O2: (ES, m/z): [M+H]+ = 500。
0006637058.tif 000239
【０１５５】
実施例42 
0006637058.tif 000240
1. 中間体042-2の合成
0006637058.tif 000241
中間体 042-2を合成する実験工程及び反応条件は実施例 41 おける工程1の化学反応と同様である。LCMS：245.1。
【０１５６】
2.化合物42の合成 
中間体 042-2 から化合物 42 及びその塩酸塩42.(HCl)nを合成する実験工程及び反応条件は実施例 38 おける工程3〜工程5の化学反応と同様である。塩酸塩42.(HCl)nの解析データ：LCMS (親分子) C27H32N8O2: (ES, m/z): [M+H]+ = 501。
0006637058.tif 000242
【０１５７】
実施例43 
0006637058.tif 000243
1. 中間体043-3の合成 
0006637058.tif 000244
窒素雰囲気下、1000 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で三塩素化アルミニウム (5.9 g, 69.5 mmol) をジクロロメタン中 (DCM) (134 mL) に溶解し、室温で、043-2（ 4.9 mL）と三塩化ホウ素 (BCl3) (40 mL, 1M ジクロロメタン溶液) とを順次に加え、その後、室温で0.5 h反応させ、次に006-1 (5 g, 38.1 mmol) を添加して、室温で2 h反応を継続した、その後、混合物を0 ℃まで冷却し、043-1 溶液 (9.96 g, 83.0 mmol)を84.2 mL純物質であるトリエチルアミン (NEt3, 又はTEA)) に滴下して溶解し、滴下終了後、室温で2 h反応を継続した。反応終了後、反応混合物に200 mLの氷水を加えて反応をクエンチし、混合物をジクロロメタン200 mLで3回抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水100 mLで3回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮・乾燥させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EA/PE = 1:50〜1:20）により精製し、7 gの製品 043-3 (71%)を褐色油状物として得た。LCMS：258.0。
【０１５８】
2. 中間体043-5の合成
0006637058.tif 000245
窒素雰囲気下、室温で、100 mLの三つ口フラスコにおいて、043-4 (1.19 g, 6.18 mmol) をメチルベンゼン5 mL 及び水2.5 mLに溶解し、 043-3 (1.6 g, 6.22 mmol)とPd(PhP3)4 (245 mg, 0.31 mmol)とリン酸カリウム(K3PO4) (3.96 g, 18.7 mmol) とを順次に加え、その後、反応系を95℃まで昇温し、一晩反応させた。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、反応混合物に100 mLの氷水を加えて反応をクエンチし、混合物をジクロロメタン100 mLで3回抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水300 mLで3回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮・乾燥させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EA/PE = 1:10〜1:3）により精製し、0.7 gの製品043-5 (47%)を緑色固体として得た。LCMS：243.0。
【０１５９】
3. 中間体043-6の合成
0006637058.tif 000246
窒素雰囲気下、100 mLの三つ口フラスコにおいて、原料として043-5 (700 mg, 2.88 mmol) を 1,4-ジオキサン (dioxane) (10 mL) に溶解し、反応系中に006-4 (538 mg, 2.89 mmol)と4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9 ,9-ジメチルキサンテン (xantphos) (167 mg, 0.29 mmol)と炭酸セシウム (Cs2CO3) (1.89 g, 5.77 mmol)と酢酸パラジウム (Pd(OAc)2) (32.4 mg, 0.14 mmol) とを順次に加え、反応系を100℃まで昇温後、5 h反応を継続した。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、混合物に100 mLの氷水を加えて反応をクエンチし、混合物をジクロロメタン100 mLで3回抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水300 mLで3回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、この混合物を濃縮・乾燥させ、0.4 gの製品043-6 (36%)を黄色油状物として得た。LCMS：389.0。
【０１６０】
4. 中間体043-8の合成
0006637058.tif 000247
中間体 043-6 から中間体 043-8を合成する実験工程及び反応条件は実施例 40 おける工程3及び工程4の化学反応と同様である。LCMS：445.0。
【０１６１】
5. 化合物43の合成
0006637058.tif 000248
中間体 043-8から化合物 43及びその塩酸塩43.(HCl)nを合成する実験工程及び反応条件は実施例 1 中工程9の化学反応と同様である。塩酸塩43.(HCl)nの解析データ：LCMS (親分子) C29H34N6O2: (ES, m/z): [M+H]+ = 499。
0006637058.tif 000249
【０１６２】
実施例44 
0006637058.tif 000250
1. 中間体044-3の合成
0006637058.tif 000251
中間体 044-3を合成する実験工程及び反応条件は実施例 6 おける工程1の化学反応と同様である。LCMS：244.1。
【０１６３】
2. 中間体044-6の合成
0006637058.tif 000252
中間体 044-3 から中間体 044-6を合成する実験工程及び反応条件は実施例 38 おける工程3及び工程4の化学反応と同様である。LCMS：446.3。
【０１６４】
3. 化合物44の合成
0006637058.tif 000253
中間体 044-6から化合物 44及びその塩酸塩44.(HCl)n を合成する実験工程及び反応条件は実施例 1 中工程9の化学反応と同様である。塩酸塩44.(HCl)nの解析データ：LCMS (親分子) C28H33N7O2: (ES, m/z): [M+H]+ = 500。
0006637058.tif 000254
【０１６５】
実施例45 
0006637058.tif 000255
1. 中間体045-1の合成 
0006637058.tif 000256
室温で、50 mLの一つ口フラスコにおいて、原料として006-5 (1.0 g, 2.54 mmol) を NMP (20 mL) に溶解し、反応系中に001-10 (250 mg, 2.45 mmol)とK2CO3 (1.04 g, 7.38 mmol) とを順次に加え、次に105℃まで昇温し、攪拌しながら2時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、氷水50 mLを加えて反応をクエンチし、この混合物を吸引ろ過し、ケーキを収集して、次にケーキをジクロロメタン200 mLに溶解し、有機相を飽和食塩水100 mLで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール = 100/1-50/1）により精製し、805 mgの045-1 (67%)を赤色固体として得た。LCMS：476.2。
【０１６６】
2. 中間体045-2の合成
0006637058.tif 000257
中間体 045-1から中間体 045-2 を合成する実験工程及び反応条件は実施例 1 中工程8の化学反応と同様である。LCMS：446.3。
【０１６７】
3. 化合物 45の合成 
0006637058.tif 000258
窒素雰囲気下、100 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で、原料として045-2 (350 mg, 0.79 mmol) をジクロロメタン (50 mL) に溶解し、DIPEA (202 mg, 1.56 mmol) を加えて、次に反応系を0℃まで冷却し、0℃で反応系中にエタンスルホニルクロリド045-3 (99 mg, 0.78 mmol) を滴下し、その後、0℃で30分間反応を継続した。反応終了後、混合物を濃縮・乾燥し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール = 100:1〜50:1）により精製し、製品を収集し濃縮製品 45を得た。
【０１６８】
0006637058.tif 000259
製品 45 を3 mL塩酸水溶液（2 M）に加えて溶解し、室温で、攪拌しながら30分間反応させ、凍結乾燥し、47.8 mgの塩酸塩45.(HCl)n (10%)を黄色固体として得た。LCMS (親分子) C27H33N7O3S: (ES, m/z): [M+H]+ = 536。
0006637058.tif 000260
【０１６９】
実施例 46 
0006637058.tif 000261
1. 化合物46の合成
0006637058.tif 000262
中間体 012-3から化合物 46 を合成する実験工程及び反応条件は実施例 45 おける工程3の化学反応と同様である。
0006637058.tif 000263
【０１７０】
得られた製品 46 をアセトニトリル5 mLに溶解し、メタンスルホン酸 (115.3 mg, 1.20 mmol) を加え、室温で、攪拌しながら2時間反応させた、反応系をそのまま凍結乾燥し、108.5 mgの46であるメタンスルホン酸塩 46.(MsOH)2 (23%)を黄色固体として得た。LCMS (親分子) C29H35N7O3S: (ES, m/z): [M+H ]+ = 562。
0006637058.tif 000264
【０１７１】
実施例 47 
0006637058.tif 000265
1. 中間体047-3の合成 
0006637058.tif 000266
中間体 006-5及び 047-1 から中間体 047-3 を合成する実験工程及び反応条件は実施例 7 における工程1及び工程2の化学反応と同様である。LCMS：460.3。
【０１７２】
2. 化合物 47の合成 
0006637058.tif 000267
中間体047-3から化合物47 及びそのメタンスルホン酸塩 47.(MsOH)2 を合成する実験工程及び反応条件は実施例 7 おける工程3の化学反応と同様である。LCMS (親分子) C29H35N7O2: (ES, m/z): [M+H ]+ = 514。
0006637058.tif 000268
【０１７３】
実施例 48 
0006637058.tif 000269
1.中間体048-2の合成 
0006637058.tif 000270
窒素雰囲気下、100 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で、原料として 048-1 (3.0 g, 25.6 mmol) を50 mL 1,2-ジクロロエタン（DCE）に溶解し、混合物を0℃まで冷却し、0℃で反応系中にエチルマグネシウムブロミド (8.5 mL, 25.6 mmol) を滴下し、その後、恒温で30 min反応を継続し、0℃で反応系中に001-5 (5.4 g, 36.3 mmol) を加えて、室温で一晩反応させた。反応終了後、反応混合物に100 mLの氷水を加えて反応をクエンチし、混合物をジクロロメタン100 mLで3回抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水100 mLで3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EA/PE = 1:10〜1:5）により精製し、2.0 gの048-2 (34%)を黄色固体として得た。LCMS：229.0。
【０１７４】
2.中間体048-3の合成 
0006637058.tif 000271
窒素雰囲気下、50 mLの三つ口フラスコにおいて、048-2 (2.0 g, 8.7 mmol) を無水テトラヒドロフラン中 (80 mL) に溶解し、次に0〜10℃まで冷却した後にNaH (60% 鉱油に分散) (200 mg, 8.33 mmol) を少量ずつ添加し、添加終了後、0℃で30分間攪拌後、ヨードエタン(1.6 g, 10.3 mmol) を加えて、次に室温まで昇温し、2時間反応を継続した。反応終了後、20 mLの氷水を加えて反応をクエンチし、反応系を50 mL酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水50 mLで2回逆洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、2.0 gの048-3 (89%)を黄色固体として得た。LCMS：258.1。
【０１７５】
3.中間体048-4の合成
0006637058.tif 000272
窒素雰囲気下、室温で、250 mLの一つ口フラスコにおいて、原料として048-3 (2.0 g, 7.76 mmol) をイソプロパノール (20 mL) に溶解し、006-4 (1.72 mL, 9.24mmol)とp-トルエンスルホン酸（1.44 g，8.36 mmol）とを順次に加え、次に反応系を105 ℃まで昇温し、2.5 h反応を継続した。反応終了後、室温まで降温し、この混合物を吸引ろ過し、ケーキを収集して、ケーキを20 mLイソプロパノールで順次に1回洗浄し、20 mLアセトニトリルで1回洗浄し、ケーキを加熱乾燥して1.9 gの048-4 (60%)を黄色固体として得た。LCMS：408.1。
【０１７６】
4. 中間体048-5の合成 
0006637058.tif 000273
窒素雰囲気下、50 mLの一つ口フラスコにおいて、原料として048-4 (1.0 g, 2.54 mmol) をNMP (20 mL) に溶解し、無水炭酸カリウム (1.01 g, 7.36 mmol)と001-10 (322 mg, 3.15 mmol）とを順次に加え、反応系を105℃まで昇温し、2 h反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、氷水20 mLを加えて反応をクエンチし、この固体を吸引ろ過し、ケーキを収集して、ケーキを20 mL水で1回洗浄し、加熱乾燥して0.9gの粗生成物である製品048-5 (75%)を赤色固体として得た。LCMS：490.2。
【０１７７】
5. 中間体048-6の合成 
0006637058.tif 000274
100 mLの一つ口フラスコにおいて、原料として048-5 (900 mg, 1.84 mmol）を10 mL 水と30 mL メタノールに溶解し、鉄粉（0.618 g，11.1 mmol）と塩化アンモニウム（68 mg，1.27 mmol）とを順次に加え、反応系を85℃まで昇温し、2 h反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、鉄粉をろ過して除去し、ろ液を収集し、スピン乾燥させ、大部分メタノールを除去し、次に用50 mL DCMで2回抽出し、有機相を合わせて濃縮し、0.25 gの粗生成物である製品048-6 (30%)を黄色固体として得た。
【０１７８】
6. 化合物 48の合成
0006637058.tif 000275
窒素雰囲気下、250 mLの三つ口フラスコにおいて、原料として048-6 (250 mg, 0.54 mmol)をTHF 50 mLに溶解し、DIPEA (140 mg, 1.08 mmol) を加えた。0℃まで冷却し、アクリル酸クロリド (48 mg, 0.54 mmol) を滴下し、滴下終了後、室温で、1 h反応させた。反応終了後、氷水2 mLを加えて反応をクエンチし、次に反応混合物を濃縮した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラムのタイプ：Waters X-bridge RP18，19 × 150 mm，5 um；移動相：水(0.05% アンモニウム水) /アセトニトリル，20%アセトニトリル〜25% アセトニトリル，5 min，15 mL/min；検出波長：254 nm）により精製し、製品を収集して濃縮・乾燥し、48を得た。
【０１７９】
0006637058.tif 000276
製品 48 を過剰量の希HCl（10 mL，0.1 M）に溶解し、凍結乾燥し、48.5 m g の 48である塩酸塩 48.(HCl)n (16%)を黄色固体として得たLCMS (親分子) C29H36ClN7O2: (ES, m/z): [M+H ]+ = 550。
0006637058.tif 000277
【０１８０】
実施例 49 
0006637058.tif 000278
1. 中間体049-1の合成 
0006637058.tif 000279
窒素雰囲気下、250 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で、水素化ナトリウム (60% 鉱油に分散 ) (400 mg, 16.7 mmol) を無水DMF (80 mL) に溶解し、氷水浴で0℃まで冷却し、反応系中に原料として048-2 (1.5 g, 6.53 mmol) を加えて、0℃で攪拌しながら30 分間反応させ、さらに反応系中にエチルスルホニルクロリド(MsCl) (1.1 g, 9.60 mmol) を滴下し、室温で2時間反応を継続した。反応終了後、200 mLの氷水を加えて反応をクエンチし、用酢酸エチル100 mLで3回抽出し、有機相を合わせ、有機相を100 mL水で順次に2回洗浄し、食塩水100 mLで1回洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液が、EA/PE = 1:50〜1:5）により精製し、0.8 gの049-1 (40%)を黄色固体として得た。
【０１８１】
2. 中間体049-4の合成
0006637058.tif 000280
中間体 049-1 から中間体 049-4 を合成する実験工程及び反応条件は実施例 3 おける工程2〜工程4の化学反応と同様である。LCMS (049-4)：510.2。
【０１８２】
3. 化合物 49の合成 
0006637058.tif 000281
窒素雰囲気下、100 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で、原料として049-4 (500 mg, 0.98 mmol) をジクロロメタン (50 mL) に溶解し、DIPEA (255 mg, 1.97 mmol) を加え、0℃まで冷却し、0℃で反応系中に塩化アクリル (89 mg, 0.98 mmol) を滴下し、その後、0℃で20分間反応を継続した。反応終了後、反応系を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、製品を収集し濃縮至乾燥製品 49を得た。
【０１８３】
0006637058.tif 000282
得られた製品 49 を（0.1 M）の塩酸水溶液3 mLに溶解し、室温で、攪拌1時間反応させ凍結乾燥後、108 mgの49である塩酸塩49.(HCl)n (18%)を黄色固体として得た。LCMS (親分子) C28H33N7O4S: (ES, m/z): [M+H ]+ = 564。
0006637058.tif 000283
【０１８４】
実施例 50 
0006637058.tif 000284
1. 中間体050-2の合成
0006637058.tif 000285
窒素雰囲気下、500 mLの一つ口フラスコにおいて、濃塩酸200 mL と050-1（2.0 g, 13.1 mmol）とを順次に加え、次に反応系を85 ℃まで昇温し、一晩反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応系をそのまま濃縮・乾燥した。1.3 gの製品050-2 (74%)を白色固体として得た。LCMS：135.0
【０１８５】
2. 中間体050-3の合成 
0006637058.tif 000286
窒素雰囲気下、50 mLの一つ口フラスコにおいて、イソプロパノール25 mLと001-5（1.3 g, 9.69 mmol）と050-2 (718 mg, 4.82 mmol)とDIPEA (5.0 g, 38.7 mmol)とを順次に加え、 45 ℃まで加熱し、その後、一晩反応させた。反応終了後、室温まで降温し、100 mLの氷水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン200 mLで3回抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水500 mLで3回逆洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮・乾燥し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液：DCM/MeOH = 3:1-1:1）により精製し、製品を収集し濃縮至乾燥、0.650 gの050-3 (27%)を黄色固体として得た。LCMS：247.0。
【０１８６】
3.化合物 50の合成
中間体 050-3 から化合物 50 及びその塩酸塩50.(HCl)n を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 48の中間体 048-3の代わりに中間体 050-3を用いた以外、実施例 48 おける工程3〜工程6の化学反応と同様である。塩酸塩50.(HCl)nの解析データ：LCMS (親分子) C26H30N8O3: (ES, m/z): [M+H]+ = 503。
0006637058.tif 000287
【０１８７】
実施例 51 
0006637058.tif 000288
1. 中間体051-2の合成 
0006637058.tif 000289
窒素雰囲気下、1000 mLの四つ口フラスコにおいて、室温で、原料として051-1 (10.0 g, 54.7 mmol) をDMF (500 mL) に溶解し、その後、反応系中に水酸化カリウム (19.0 g, 338.6 mmol)と純物質であるヨウ素 (21.5 g, 84.8 mmol) とを順次に加え、その後、室温で、一晩反応させた。反応終了後、反応混合物に500 mL10%のチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、混合物を500 mL酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水500 mLで1回洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、15.3 gの粗生成物051-2 (74%)を類白色固体として得た。LCMS：245.0。
【０１８８】
2. 中間体051-3の合成 
0006637058.tif 000290
250 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で原料として051-2 (4.0 g, 16.4 mmol) を無水テトラヒドロフラン60 mLに溶解し、冰塩で反応系を0-5℃まで冷却し、水素化ナトリウム (720 mg, 30.0 mmol) を加えて、その後、反応系に0-5℃の内温度を維持しながら1 h攪拌した。之後0-5℃で、ヨードエタン(3.1 g,19.9 mmol) を反応系中に加えて、。その後、室温攪拌3 h。反応終了後、反応混合物に100 mL水を加えて反応をクエンチし、混合物を150 mL酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮・乾燥させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液がEA:PE = 1:50) により精製し、3.6 gの051-3 (81%)を淡黄色油状物として得た。LCMS：273.0。
【０１８９】
3. 中間体051-4の合成 
0006637058.tif 000291
窒素雰囲気下、250 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で、原料として051-3 (3.6 g, 13.2 mmol) を1,4-ジオキサン(dioxane) (50 mL) に溶解し、反応系中にヘキサメチル二すず (5.19 g, 15.84 mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)白金(0) (1.5 g, 1.30 mmol) とを順次に加え、105℃まで昇温した後、一晩反応させた。反応終了後、反応系を氷水で25 ℃まで冷却し、この混合物を濃縮・乾燥させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：PE/EA = 60:1）により精製し、1.9 gの051-4 (46%)を黄色油状物として得た。LCMS：311.0。
【０１９０】
4. 中間体051-5の合成 
0006637058.tif 000292
窒素雰囲気下、100 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で、原料として 001-5 (1.9 g, 6.15 mmol)を1,4-ジオキサン（dioxane）30 mLに溶解し、反応系中に051-4 (0.9 g, 6.04 mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)白金(0) (0.71 g, 0.61 mmol)とを順次に加え、105℃まで昇温し、一晩反応させた。反応終了後、反応系を氷水で25℃まで冷却し、混合物濃縮・乾燥し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液が：PE:EA = 25:1）により精製し、680 mgの051-5 (43%)を黄色固体として得た。LCMS：259.1。
【０１９１】
5. 化合物 51の合成 
0006637058.tif 000293
中間体 051-5 から化合物 51 及びその塩酸塩51.(HCl)n を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 1の中間体 001-6の代わりに中間体 051-5を用いた以外、実施例 1における工程6〜工程9の化学反応と同様である。塩酸塩51.(HCl)nの解析データ：LCMS (親分子) C28H34N8O2: (ES, m/z) [M+H ]+ = 515。
0006637058.tif 000294
【０１９２】
実施例 52 
0006637058.tif 000295
1. 中間体052-4の合成
0006637058.tif 000296
窒素雰囲気下、250 mLの三つ口フラスコにおいて、052-1（3.16 g, 19.9 mmol）とジクロロメタン（150 mL）とDMF （0.3 mL）とを順次に加え、反応系を0 ℃まで冷却後、 052-2（3.02 g, 23.8 mmol）を添加し、次に2 h反応を継続した、0 ℃でDIPEA （12.9 g, 99.8 mmol）と052-3（ 2.44 g, 20.0 mmol）とを加え、室温まで昇温し、次に一晩反応させた。100 mLの氷水を加えて反応をクエンチし、200 mL DCMで水相を3回抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水300 mLで3回洗浄し、濃縮・乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：EA/PE = 1:5-1:1) により精製し、2.0 gの製品052-4 (38%)を白色固体として得た。LCMS：263.1。
【０１９３】
2. 中間体052-5の合成 
0006637058.tif 000297
窒素雰囲気下、100 mLの一つ口フラスコにおいて、室温で、30 mL 三塩素酸素リンと052-4（2.0 g, 7.61 mmol）とを順次に加え、次に110℃まで昇温し、一晩反応させた。反応系を室温まで冷却した後に100 mLの氷水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン100 mLで3回抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水200 mLで3回逆洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮・乾燥し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：DCM/MeOH = 20:1-10:1) により精製し、1.14 gの製品052-5 (61%)を白色固体として得た。LCMS：245.1。
【０１９４】
3. 化合物 52の合成
0006637058.tif 000298
中間体 052-5から最終化合物 52 及びその塩酸塩52.(HCl)n を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 1の中間体 001-6の代わりに中間体 052-5を用いた以外、実施例 1 おける工程6〜工程9の化学反応と同様である。塩酸塩52.(HCl)nの解析データ：LCMS (親分子) C27H32N8O2 (ES, m/z): [M+H]+ = 501。
0006637058.tif 000299
【０１９５】
実施例 53
0006637058.tif 000300
1. 中間体053-3の合成 
0006637058.tif 000301
100 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で、原料として053-1 (2.47 g, 20.0 mmol) を1,2-ジクロロエタン（DCE）30 mLに溶解し、次に053-2 (2.60 g, 15.0 mmol) を加えて、その後、常温で三乙酸水素化ホウ素ナトリウム （NaBH(OAc)3）を少量ずつ添加した。室温で、攪拌3 h。反応終了後、この混合物をろ過し、ろ液をスピン乾燥させ、得られた混合物を酢酸エチル30 mLで3回抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥させた。得られた残留物をPre-HPLC（カラム：C18 シリカゲル；移動相：アセトニトリル/水（5%トリフルオロ酢酸）；10%アセトニトリル〜50%アセトニトリル；30 min； 検出波長：220 nm）により精製し、 3.0 gの053-3 (61%)を黄色油状物として得た。LCMS：245.2。
【０１９６】
2. 中間体053-4の合成 
0006637058.tif 000302
250 mLの一つ口フラスコにおいて、室温で、原料として053-3 (3.0 g, 12.3 mmol) をジクロロメタン100 mLに溶解し、3 mLトリフルオロ酢酸 (TFA) を反応系中に加え、室温で2 h反応させた。反応終了後、反応系をスピン乾燥させ、2.0 gの053-4 (67%)を褐色油状物として得た。LCMS：145.1。
【０１９７】
3. 中間体053-5の合成 
0006637058.tif 000303
50 mLの一つ口フラスコにおいて、室温で、原料として053-4 (1.2 g, 4.95 mmol) を NMP 20 mLに溶解し、反応系中に006-5 (19.5 g, 49.6 mmol)と無水炭酸カリウム(2.06 g, 14.9 mmol) とを順次に加え、100℃まで昇温し、2 h反応させた。反応終了後、混合物に100 mLの氷水を加えて反応をクエンチし、固体が析出し、この固体を収集して、ジクロロメタン200 mLでに溶解し、再飽和塩化ナトリウム溶液100 mLで1回洗浄し、有機相無水硫酸ナトリウムで乾燥後、スピン乾燥させ、1.2 gの053-5（47%）を褐色固体として得た。LCMS：518.2。
【０１９８】
4. 中間体053-6の合成 
0006637058.tif 000304
100 mLの一つ口フラスコにおいて、室温で、原料として053-5 (0.50 g, 0.97 mmol)をジクロロメタン40 mLに溶解し、イミダゾール (528 mg, 7.76 mmol) を加えて、反応系を0℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸 tert-ブチル ジメチルシリル (TBSOTf) (2.56 g, 9.68 mmol) を添加し、その後、室温で一晩攪拌した。反応終了後、混合物に100 mLクロロメタンを加えて希釈し、有機相をそれぞれ飽和炭酸水素ナトリウム溶液40 mL及び飽和塩化ナトリウム溶液30 mLで3回洗浄と2回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮・乾燥させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液がEA:PE = 1:1）により精製し、210 mgの053-6 (34%)を赤色色固体として得た。LCMS：632.3。
【０１９９】
5. 中間体053-7の合成
0006637058.tif 000305
50 mLの一つ口フラスコにおいて、原料として053-6 (210 mg, 0.33 mmol) を無水メタノール30 mLに溶解し、ギ酸アンモニウム (210 mg, )とパラジウム炭素（含水品） (210 mg，5% Pd) とを順次に加え、室温で3 h反応させた。反応終了後、この混合物をろ過し、ろ液をスピン乾燥させ、得られた混合物をジクロロメタン50 mLに溶解し、この混合物を飽和食塩水30 mLで2回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮・乾燥させ、195 mgの053-7 (97%)を黄色固体として得た。LCMS：602.4。
【０２００】
6. 中間体053-8の合成
0006637058.tif 000306
50 mLの三つ口フラスコにおいて、原料として053-7 (195 mg, 0.32 mmol) をTHF  30 mLに溶解し、DIPEA（83 mg, 0.64 mmol）を加えた。氷水で反応系を0℃まで冷却し、アクリル酸クロリド(29.2 mg, 0.32 mmol) を加え、その後、室温で30 min攪拌した。反応終了後、反応系中に水を2滴添加して反応をクエンチし、スピン乾燥後、300 mgの粗生成物053-8を得た。LCMS：656.4。
【０２０１】
7. 化合物53の合成
0006637058.tif 000307
100 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で、原料として053-8 (0.3 g, 0.46 mmol) をTHF 40 mLに溶解し、次にテトラ ブチルアンモニウムフルオリド (360 mg, 13.1 mmol) を加えて、その後、室温攪拌2.5 h。反応終了後、混合物をスピン乾燥させた。得られた残留物を分取液体クロマトグラフ（Prep-HPLC）（カラム： Waters Sunfire C18, 19 × 150 mm, 5 um；移動相：アセトニトリル/水（0.05%トリフルオロ酢酸）；12%アセトニトリル〜40%アセトニトリル； 7 min； 15 mL/min；検出波長：254 nm）により精製し、製品を収集しフラクションから大部分のアセトニトリルを除去するまで濃縮し、混合物が飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて反応系をpH9〜10に調整し、混合物をDCM 100 mLで2回抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、スピン乾燥させ、製品 53を得た。LCMS：541.64。
【０２０２】
0006637058.tif 000308
53を0.1Nの塩酸10 mLに溶解し、凍結乾燥後、8.3 mgの53である塩酸塩 53.(HCl)n（3%）を黄色固体として得た。LCMS (親分子) C30H35N7O3: (ES, m/z): 542.6 [M+H ]+。
0006637058.tif 000309
【０２０３】
実施例 54 
0006637058.tif 000310
1. 中間体054-3の合成
0006637058.tif 000311
窒素雰囲気下、50 mLの三つ口フラスコにおいて、0℃条件下、原料としてN-BOC-(メチルアミン)アセトアルデヒド (054-1) (1.039 g, 6.00 mmol) をDCE30 mLに溶解し、N- (2-メトキシメチル)メチルアミン （054-2）(534 mg, 5.99 mmol) を加え、添加終了後、0℃で30分間攪拌し、次に反応系中にNaBH(OAc)3 (1.908 g, 6.00 mmol)を徐々に少量ずつ添加し、0℃で1時間反応させた後、25℃まで昇温し、8時間反応を継続した。反応終了後、50 mLの氷水を加えて反応をクエンチし、混合物を毎に酢酸エチル20 mLで3回抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水20 mLで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮・乾燥させた。0.7 gの054-3 (47%)を黄色油状物の粗製品として得た。LCMS：246.3。
【０２０４】
2. 中間体054-4の合成 
0006637058.tif 000312
室温で、50 mLの一つ口フラスコにおいて、054-3 (700 mg, 2.84 mmol) を無水メタノール20 mLに溶解し、冰水浴中反応系中に徐々に3 mL濃塩酸を加えて、添加終了後、室温で2時間反応させた。反応終了後、反応系濃縮至乾燥。0.4 gの粗生成物054-4を黄色固体として得た。LCMS：182.6。
【０２０５】
3. 中間体054-5の合成 
0006637058.tif 000313
窒素雰囲気下、 室温で、100 mLの三つ口フラスコにおいて、原料として054-4 (400 mg, 1.02 mmol) をNMP 5 mLに溶解し、反応系中に006-5 (400 mg, 2.37 mmol)とK2CO3 (907 mg, 6.56 mmol) とを順次に加え、105℃まで昇温し、2時間反応させた。反応終了後、室温まで降温し、 30 mL水を添加して反応をクエンチし、混合物を酢酸エチル30 mLで3回抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水30 mLで3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮・乾燥させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：DCM/MeOH = 15:1）により精製し、100 mgの054-5 (19%)を白色固体として得た。LCMS：519.6。
【０２０６】
4. 中間体054-6の合成 
0006637058.tif 000314
室温で、50 mLの一つ口フラスコにおいて、054-5 (100 mg, 0.19 mmol) を無水メタノール10 mLに溶解し、反応系中にパラジウム炭素（含水品）(200 mg，5% Pd)とギ酸アンモニウム (200 mg, 0.38 mmol) とを順次に加え、室温で、2時間反応させた。反応終了後、この混合物を吸引ろ過し、ろ液を収集して濃縮・乾燥させ、80 mgの054-6 (85%)を白色固体として得た。LCMS：489.6。
【０２０７】
5. 化合物54の合成 
0006637058.tif 000315
50 mLの一つ口フラスコにおいて、-5℃下原料として054-6 (80 mg, 0.16 mmol) をジクロロメタン10 mLに溶解し、次にDIPEA (62 mg, 0.48 mmol) を加え、反応系中に希プロピオン酸クロライド(13 mg, 0.14 mmol) を滴下し、その後、0℃で2時間反応させた。反応終了後、反応系に1 mL水添加して反応をクエンチし、この混合物を濃縮・乾燥させ、残留物を分取液体クロマトグラフ（Prep-HPLC）（カラム：Waters X-bridge RP18，19 × 150 mm，5 um；移動相：水(10mM NH4HCO3 + 0.05% アンモニウム水) /アセトニトリル，56%アセトニトリル〜61%アセトニトリル，7 min，20 mL/min；検出波長：254 nm） により精製し、得られた有機相をスピン乾燥させ、製品 54を得た。
【０２０８】
0006637058.tif 000316
化合物54塩酸水溶液（1 M）を加えて溶解し、室温で、攪拌しながら30分間反応させ、凍結乾燥し、12.3 mg の 54 (13%)である塩酸塩を黄色固体として得た。LCMS （親分子）C30H37N7O3: (ES, m/z): 544 [M+H ]+。
0006637058.tif 000317
【０２０９】
実施例 55 
0006637058.tif 000318
1. 中間体055-2の合成 
0006637058.tif 000319
窒素雰囲気下、250 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で、055-1 (2 g, 15.13 mmol)をテトラヒドロフラン（THF）100 mLに溶解し、室温で、NaH (65%) (620 mg, 25.83 mmol) を少量ずつ添加し、その後、室温で1 h反応させ、混合物を0℃まで冷却し、0℃で001-5 (3.36 g, 22.55 mmol) を加え、0℃で2 h反応させた。反応終了後、反応混合物に100 mLの氷水を加えて反応をクエンチし、混合物を酢酸エチル100 mLで3回抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水50 mLで3回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EA/PE=1:10-1:3）により、1.5 gの055-2 (41%)を淡黄色固体として得た。LCMS：245.0。
【０２１０】
2. 中間体055-3の合成 
0006637058.tif 000320
窒素雰囲気下、250 mLの三つ口フラスコにおいて、原料として055-2 (1.5 g, 6.13 mmol)をイソプロパノール150 mLに溶解し、反応系中に006-4 (1.13 g, 6.07 mmol)とp-トルエンスルホン酸(1.13 g, 6.07 mmol) とを順次に加え、105 ℃まで昇温し、2 h反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、この混合物を吸引ろ過し、ケーキを収集して、ケーキを30 mL水で順次に2回洗浄し、n-ヘキサン30 mLで2回洗浄し、加熱乾燥して2 gの055-3 (83%)を黄色固体として得た。LCMS：381.0。
【０２１１】
3. 中間体055-4の合成 
0006637058.tif 000321
窒素雰囲気下、100 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で、原料として055-3 (2.0 g, 5.07 mmol)をNMP60 mLに溶解し、反応系中にN,N,N'-トリメチルエチレンジアミン (680 mg, 6.66 mmol)と無水炭酸カリウム(2.1 g, 15.2 mmol) とを順次に加え、100℃まで昇温し、2 h反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、混合物に200 mLの氷水を加えて反応をクエンチし、この混合物吸引ろ過し、ケーキを収集して、ケーキを水50 mLで順次に2回洗浄し、50 mLn-ヘキサンで2回洗浄し、加熱乾燥して1.2 gの055-4（50%）を褐色固体として得た。LCMS：477.0。
【０２１２】
4. 中間体055-5の合成 
0006637058.tif 000322
窒素雰囲気下、室温で、50 mLの三つ口フラスコにおいて、12 mLエタノールと4 mL水と原料055-4 (1.2 g, 2.52 mmol)と鉄粉 (853 mg, 15.3 mmol)と塩化アンモニウム(93 mg, 1.74 mmol) と順次に加え、その後、80℃で一晩反応させた。反応終了後、反応系を室温まで降温し、この混合物を吸引ろ過し、ろ液を収集し、濃縮・乾燥させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Flash Chromatography）カラム：C18 シリカゲル；移動相：アセトニトリル/水（0.05%トリフルオロ酢酸）；35%アセトニトリル〜50%アセトニトリル；15 min； 検出波長：254 nm）により精製し、1.02 gの055-5 (72%)を黄色固体として得た。LCMS：447.0。
【０２１３】
5. 化合物 55の合成
0006637058.tif 000323
窒素雰囲気下、室温で、100 mLの三つ口フラスコにおいて、原料として055-6 (280 mg, 0.50 mmol) を無水THF20 mLに溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）(193.5 mg, 1.50 mmol) を加えて、混合物を0℃まで冷却し、0℃でさらに アクリル酸クロリド (40.5 mg, 0.45 mmol) をテトラヒドロフラン2 mLに溶解し、反応系中に滴下し、0℃で攪拌しながら1 h反応させた。反応終了後、混合物を1 mL水反応をクエンチし、残留物を濃縮・乾燥させ、粗生成物を分取液体クロマトグラフ （カラム：Waters X-bridge RP18，19 × 150 mm，5 um；移動相：水(10mM NH4HCO3 + 0.05% アンモニウム水) /アセトニトリル，50%アセトニトリル〜57%アセトニトリル，5 min，20 mL/min；検出波長：254 nm）により精製した。得られた有機相をスピン乾燥させ、製品55を得た。LCMS：501.0。
【０２１４】
0006637058.tif 000324
55 を0.01M 塩酸水溶液7.2 mLに溶解し、凍結乾燥後、20 mgの55である塩酸塩 55.(HCl)nを黄色固体として得た。LCMS （親分子）C27H32N8O2: (ES, m/z): 501 [M+H ]+。
0006637058.tif 000325
【０２１５】
実施例 56 
0006637058.tif 000326
1. 中間体056-2の合成 
0006637058.tif 000327
窒素雰囲気下、250 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で、2-ニトロアセトフェノン 056-1 ((8.5 g, 51.47 mmol) を80 mLDMFに加えて、さらに反応系中にDMF-DMA (8.0 g, 67.2 mmol) を加えて、110℃まで昇温し、2 h反応させた。反応が終結したことを確認した後、室温まで冷却し、100 mLの氷水で溶液反応をクエンチし、酢酸エチル100 mLで3回抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水で 3 回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、残留物をn-ヘキサン200 mLで1回洗浄し、吸引ろ過し、ケーキを収集して、加熱乾燥して7.6 gの056-2 (67%) を黄色固体として得た。LCMS：166.0。
【０２１６】
2. 中間体056-4の合成 
0006637058.tif 000328
250 mLの一つ口フラスコにおいて、室温で、原料として056-2 (7.6 g, 34.5 mmol) を無水エタノール100 mLに溶解し、室温で、反応系中にシクロヘキセン (056-3)（14.2 g, 172.9 mmol）とパラジウム炭素（含水品）（18.7 g, 10% Pd）とを加えて、添加終了後、昇温して還流下、2 h反応させた。反応が終結したことを確認した後、室温まで冷却し、この混合物を吸引ろ過し、ろ液を収集し、ろ液を濃縮・乾燥させ、残留物を100 mL混合溶媒（EA/PE = 1:2）で1回洗浄し、この固体を吸引ろ過し、ケーキを収集して加熱乾燥して4.2 gの056-4 (84%)を黄色固体として得た。LCMS：146.1。
【０２１７】
3. 中間体056-5の合成 
0006637058.tif 000329
窒素雰囲気下、100 mLの一つ口フラスコにおいて、室温で原料として056-4 (3.0 g, 20.7 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (DMF) 50 mLに溶解し、0℃まで冷却し、NaH (65%，鉱油に分散) (2.3 g, 95.8 mmol) を少量ずつ添加し、0℃で添加終了後、0℃に維持しながら30 min反応させた。さらに2,4-ジクロロピリミジン(001-5 ) (6.0 g, 40.3 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (DMF) 50 mL に溶解し、0℃で反応系に滴下し、0℃に維持しながら反応 2 h。次に反応が終結したことを確認した。反応液を100 mL飽和塩化アンモニウム水溶液に注入して反応をクエンチし、反応系を酢酸エチル100 mLで3回抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水100 mLで3回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（カラム：シリカゲル；移動相：酢酸エチル/石油エーテル；50 %酢酸エチル到85 %酢酸エチル；30 min； 検出波長：254 nm）により精製し、1 gの056-5（19%）を白色固体として得た。LCMS：258.0。
【０２１８】
4. 化合物 56の合成 
0006637058.tif 000330
中間体 056-5 から最終化合物 56 及びその塩酸塩56.(HCl)n を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 55の中間体 055-3の代わりに中間体 056-5を用いた以外、実施例 55 おける工程2及び工程3の化学反応と同様である。塩酸塩56.(HCl)nの解析データ：LCMS (親分子) C28H31N7O3: (ES, m/z): 514 [M+H ]+。
0006637058.tif 000331
【０２１９】
実施例 57 
0006637058.tif 000332
1. 中間体057-2の合成 
0006637058.tif 000333
窒素雰囲気下、100 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で、重水素化二メチルアミン塩酸塩 (1.5 g, 17.2 mmol) を50 mL1,2-ジクロロエタンに加えて、さらに反応系中に057-1 (3.0 g, 17.3 mmol) を加えて、室温で、2 h反応させた。0℃まで冷却し、トリアセトキシボロヒドリド（5.5 g, 26.0 mmol）を少量ずつ添加し、添加終了後、反応系を0℃から室温まで昇温し、一晩攪拌して反応させた。翌日、反応が終結したことを確認した後、100 mL飽和塩化アンモニウム水溶液反応をクエンチし、ジクロロメタン100 mLで2回抽出し、水相を収集して、飽和炭酸ナトリウム水溶液を用いてpH9に調整し、水相をジクロロメタン100 mLで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水100 mLで1回逆洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮・乾燥させ、0.80 gの057-2 (22%)を黄色油状物として得た。LCMS：209.2。
【０２２０】
2. 中間体057-3の合成 
0006637058.tif 000334
50 mLの一つ口フラスコにおいて、室温で、原料として057-2 (800 mg, 3.85 mmol) を無水メタノール10 mLに溶解し、室温で反応系中に10 mL濃塩酸を加えて、室温で5 h反応させた。反応が終結したことを確認した後、混合物をそのまま濃縮0.60 gの057-3 (87%)を白色固体として得た。LCMS：109.2。
【０２２１】
3. 化合物 57の合成 
0006637058.tif 000335
中間体 037-3 及び 057-3 から最終化合物 57 及びその塩酸塩57.(HCl)n を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 55の中間体 055-3の代わりに中間体 037-3を用い、且つ実施例 55の中間体 001-10の代わりに中間体 057-3を用いた以外、実施例 55 おける工程2〜工程5の化学反応と同様である。塩酸塩57.(HCl)nの解析データ：LCMS (親分子) C29H31 D6 N7O2: (ES, m/z): 522.3 [M+H ]+。
0006637058.tif 000336
【０２２２】
実施例 58 
0006637058.tif 000337
1. 化合物 58の合成 
0006637058.tif 000338
中間体 040-2 及び 057-3 から最終化合物 58 及びその塩酸塩58.(HCl)n を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 55の中間体 055-3の代わりに中間体 040-3を用い、且つ実施例 55の中間体 001-10の代わりに中間体 057-3を用いた以外、実施例 55 おける工程3〜工程5の化学反応と同様である。塩酸塩58.(HCl)nの解析データ:LCMS (親分子) C27H26 D6 N8O3: (ES, m/z): 523.3 [M+H ]+。
0006637058.tif 000339
【０２２３】
実施例 59 
0006637058.tif 000340
1. 中間体059-2の合成
0006637058.tif 000341
窒素雰囲気下、3000 mLの四つ口フラスコにおいて、059-1 (90 g, 611.7 mmol )と1500 mL THFとトリフェニルホスフィン（PPh3）(176.4 g, 672.6 mmol),と四重メタノール（CD3OD） (22.5 g, 642.9 mmol) とを順次に加えた。0℃まで冷却し、DEAD (117 g, 671.8 mmol) を滴下し、1 hかけて滴下し、滴下終了後、室温で、一晩反応させた。反応終了後、反応液に5000 mLの氷水を加えて反応をクエンチし、3000 mL酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせ。飽和食塩水3000 mLで3回逆洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、スピン乾燥させた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液が、EA:PE=1:10-1:5）により精製し、55 gの059-2 (55%)を白色固体として得た。
【０２２４】
2. 中間体重水素化メチルアミンの合成 
0006637058.tif 000342
2000 mLの一つ口フラスコにおいて、059-2 (55 g, 335.0 mmol)と水(440 mL)と濃塩酸（HCl） (440 mL) とを順次に加えた。105 ℃まで加熱し、その後、48 h反応させた。反応終了後、室温まで降温し、固体をろ過して除去し、ろ液を収集して濃縮・乾燥し、粗生成物を100 mL エタノールに加えて、75℃まで加熱し、1 h還流させ、室温まで降温し、この固体を吸引ろ過し、ケーキを収集して、加熱乾燥して12 gの重水素化メチルアミンの塩酸塩（51%）を白色固体として得た。
【０２２５】
3. 中間体059-3合成
0006637058.tif 000343
窒素雰囲気下、250 mLの三つ口フラスコにおいて、重水素化メチルアミン塩酸塩(2.6 g, 36.86 mmol)と50 mL メタノールとトリエチルアミン （Et3N） (3.8 g, 37.6 mmol)とベンズアルデヒド (2 g, 18.9 mmol)とを順次に加え、0℃まで冷却し、オルトチタン酸テトライソプロピル (Ti(Oi-Pr)4) (10.8 g, 38.0 mmol) を滴下し、滴下終了後、室温で、一晩反応させた。翌日、0℃で水素化ホウ素ナトリウム（NaBH4）(1.4 g, 37.0 mmol) を少量ずつ添加し、0℃で2 h反応させた。反応終了後、20 mL 水を添加して反応をクエンチし、固体をろ過して除去し、ろ液を収集し、濃縮した。粗生成物をCombi-FLASH（フラッシュクロマトシステム）（Column, C18 シリカゲル; 移動相：水 (0.05%TFA)/CH3CN = 5% -15%，12 min，検出波長：200 nm）により精製し、製品を収集し濃縮。得られた製品を100 mL水に溶解し、NaHCO3でpH9に調整し、100 mLクロロホルムで3回抽出し、有機相を合わせ、100 mL飽和NaClで1回逆洗し、無水Na2SO4で乾燥させてから濃縮し、600 mg 059-3 (26%)を無色油状物として得た。LCMS：125.1。
【０２２６】
4. 中間体059-5合成 
0006637058.tif 000344
30 mLの一つ口フラスコにおいて、水酸化 ナトリウム（NaOH）(580 mg, 14.5 mmol)とH2O (10 mL)と2-(ジメチルアミノ)エチルクロリド塩酸塩 005-4 (1.4 g, 9.79 mmol) とを順次に加え、室温で、反応5 min。059-3 (600 mg, 4.83 mmol) を加えて、室温2 h反応させた。反応終了後、50 mLクロロホルムで3回抽出し、有機相を合わせ、50 mL 飽和NaCl溶液で1回逆洗し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮300 mgを黄色油状物として得た。LCMS：196.2。 
【０２２７】
5. 中間体059-6合成 
0006637058.tif 000345
100 mLの一つ口フラスコにおいて、059-5 (300 mg, 1.54 mmol)と30 mLメタノールとパラジウム炭素（含水品）（1.0 g, 5 % Pd）とを順次に加え、水素気流下、室温(rt)で3 h反応させた。反応終了後、パラジウム炭素（含水品）をろ過して除去し、ろ液を収集し、濃縮100 mgの059-6を黄色油状物として得た。LCMS：106.2。
【０２２８】
6. 化合物 59の合成 
0006637058.tif 000346
中間体 040-2 及び 059-6 から最終化合物 59 及びその塩酸塩59.(HCl)n を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 55の中間体 055-3の代わりに中間体 040-2を用い、且つ実施例 55の中間体 001-10の代わりに中間体 059-6を用いた以外、実施例 55 おける工程3〜工程5の化学反応と同様である。塩酸塩59.(HCl)nの解析データ:LCMS C27H29D3N8O3: (ES, m/z): 520 [M+H ]+。
0006637058.tif 000347
【０２２９】
実施例 60 
0006637058.tif 000348
1. 中間体060-2の合成
0006637058.tif 000349
窒素雰囲気下、250 mLの三つ口フラスコにおいて、060-1（10 g, 63.7 mmol）と無水DMF 100 mLとK2CO3 (1.3 g, 9.34 mmol)と重水素化沃化メチル (11 g, 75.9 mmol) とを順次に加え、次に油浴中で50℃まで加熱し、その後、2 h反応させた。反応系を室温まで冷却し、100 mLの氷水で反応をクエンチし、EA 100 mLで3回抽出し、ろ過し、有機相を200 mL 飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮・乾燥し、9.7 gの製品060-2 (88%)を黄色固体として得た。
【０２３０】
2. 中間体060-3の合成
0006637058.tif 000350
500 mLの一つ口フラスコにおいて、060-2（9.7 g, 55.7 mmol）と240 mL メタノールとパラジウム炭素（含水品）（12 g，5 %）とを順次に加え、水素ガス3回置換し、室温で、一晩反応させた。パラジウム炭素（含水品）をろ過して除去し、ろ液を濃縮・乾燥し、7.2 gの060-3 (90%)を淡色液体として得た。LC-MS：145.1。
【０２３１】
3. 中間体060-4の合成
0006637058.tif 000351
窒素雰囲気下、250 mLの三つ口フラスコにおいて、060-3（7.2 g, 49.9 mmol）と64 mL 濃硫酸とを順次に加え、 0〜10℃まで冷却した後、濃硝酸（HNO3 ）(5.05 g, 50.0 mmol) を15 minかけて少量ずつ添加した。室温で、一晩反応させた。反応混合物を500 mLの氷水に加えて反応をクエンチし、アンモニウム水を用いてpH10に調整し、EA 100 mLで3回抽出し、さらに200 mL 飽和食塩水で3回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮・乾燥し、5.1 gの060-4 (54%)を黄色固体として得た。LC-MS：190.1。
【０２３２】
4. 化合物 60の合成
0006637058.tif 000352
中間体 040-1 及び 060-4 から最終化合物 60 及びその塩酸塩60.(HCl)n を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 55の中間体 055-2の代わりに中間体 040-1を用い、且つ実施例 55の中間体 006-4の代わりに中間体 060-4を用いた以外、実施例 55 おける工程2〜工程5の化学反応と同様である。塩酸塩60.(HCl)nの解析データ:LCMS (親分子) C27H29D3N8O3: (ES, m/z): 520.3 [M+H ]+。
0006637058.tif 000353
【０２３３】
実施例 61 
0006637058.tif 000354
1. 化合物 61の合成 
0006637058.tif 000355
中間体 039-5 及び 057-3 から最終化合物 61 及びその塩酸塩61.(HCl)n を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 55の中間体 055-3の代わりに中間体 039-5を用い、且つ実施例 55の中間体 001-10の代わりに中間体 057-3を用いた以外、実施例 55 おける工程3〜工程5の化学反応と同様である。塩酸塩61.(HCl)nの解析データ:LCMS (親分子) C26H24 D6 N8O3: (ES, m/z): 509.3 [M+H ]+。
0006637058.tif 000356
【０２３４】
実施例 62 
0006637058.tif 000357
1. 化合物 62の合成 
0006637058.tif 000358
中間体 005-3 及び 057-3 から最終化合物 62 及びその塩酸塩62.(HCl)n を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 55の中間体 055-3の代わりに中間体 005-3を用い、且つ実施例 55の中間体 001-10の代わりに中間体 057-3を用いた以外、実施例 55 おける工程3〜工程5の化学反応と同様である。塩酸塩62.(HCl)nの解析データ:LCMS (親分子) C27H27 D6 N7O2: (ES, m/z): 494.3 [M+H ]+。
0006637058.tif 000359
【０２３５】
実施例 63 
0006637058.tif 000360
1. 化合物 63の合成 
0006637058.tif 000361
中間体 004-3 及び 057-3 から最終化合物 63 及びその塩酸塩63.(HCl)n を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 55の中間体 055-3の代わりに中間体 004-3を用い、且つ実施例 55の中間体 001-10の代わりに中間体 057-3を用いた以外、実施例 55 おける工程3〜工程5の化学反応と同様である。塩酸塩63.(HCl)nの解析データ:LCMS (親分子) C28H27D6N7O2: (ES, m/z): 506 [M+H ]+。 
0006637058.tif 000362
【０２３６】
実施例 64 
0006637058.tif 000363
1. 化合物 64の合成 
0006637058.tif 000364
中間体 002-3 及び 057-3 から最終化合物 64 及びその塩酸塩64.(HCl)n を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 55の中間体 055-3の代わりに中間体 002-3を用い、且つ実施例 55の中間体 001-10の代わりに中間体 057-3を用いた以外、実施例 55 おける工程3〜工程5の化学反応と同様である。塩酸塩64.(HCl)nの解析データ：LCMS (親分子) C25H23D6N9O2: (ES, m/z): 494.3 [M+H ]+。
0006637058.tif 000365
【０２３７】
実施例 65 
0006637058.tif 000366
1. 中間体065-1の合成
0006637058.tif 000367
中間体 039-4 から中間体 065-1を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 40 におけるヨードメタンの代わりに重水素化沃化メチル（CD3I）を用いた以外、実施例 40 おける工程1の化学反応と同様である。LCMS：264.1。
【０２３８】
2. 化合物 65の合成
0006637058.tif 000368
中間体 065-1 及び 006-4 から最終化合物 65 及びそのメタンスルホン酸塩65.( MsOH)2 を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 55の中間体 040-1の代わりに中間体 065-1を用いた以外、実施例 40 おける工程2〜工程5の化学反応と同様である。化合物65の解析データ:LCMS (親分子) C27H29 D3 N8O3: (ES, m/z): 520 [M+H ]+。
0006637058.tif 000369
【０２３９】
実施例 66 
0006637058.tif 000370
1. 中間体066-1の合成
0006637058.tif 000371
窒素雰囲気下、250 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で、原料として039-4 (3.7 g, 15.0 mmol) を無水DMF150 mLに溶解し、0℃まで冷却し、水素化ナトリウム (540 mg, 22.5 mmol) を少量ずつ添加し、添加終了後、反応系を0℃で維持しながら1 h反応させ、次に0℃でヨードエタン(3.51 g, 22.5 mmol) を加え、添加終了後、室温で一晩反応させた。反応が終結したことを確認した後、反応液を500 mLの氷水に注入して反応をクエンチし、この混合物を吸引ろ過し、ケーキを収集して、ケーキを加熱乾燥した後に2.8 gの製品066-1 (68%)を白色固体として得た。LCMS：275.1。
【０２４０】
2. 化合物 66の合成
0006637058.tif 000372
中間体 066-1 及び 006-4 から最終化合物 66 及びそのメタンスルホン酸塩66.(HCl)n を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 40の中間体 040-1の代わりに中間体 066-1を用いた以外、実施例 40 おける工程2〜工程5の化学反応と同様である。化合物66の解析データ:LCMS (親分子) C28H34N8O3: (ES, m/z): 531 [M+H ]+。
0006637058.tif 000373
【０２４１】
実施例 67 
0006637058.tif 000374
1. 中間体 067-2の合成
0006637058.tif 000375
窒素雰囲気下、250 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で、原料として067-1 (1.1 g, 6.36 mmol) と2,4-ジクロロピリミジン をDME/H2O (3:1) との混合溶媒80 mLに溶解し、反応系中に炭酸カリウム (2.9 g, 20.8 mmol)と二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (470 mg, 0.67 mmol) とを順次に加え、添加終了後、反応系を90℃まで昇温し、一晩反応させた。翌日、反応が終結したことを確認した後、反応系を室温まで降温し、吸引ろ過して、ろ液を収集し、ろ液をそのまま濃縮・乾燥させ、得られた粗生成物を 30 mL無水ジエチルエーテルで1回洗浄し、この混合物を吸引ろ過し、ケーキを収集して、加熱乾燥し、1.25 gの製品067-2 (77%)を褐色固体として得た。LCMS：242.0。
【０２４２】
2. 化合物 67の合成
0006637058.tif 000376
中間体 067-2 及び 006-4 から最終化合物 67 を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 40の中間体 040-1の代わりに中間体 067-2を用いた以外、実施例 40おける工程2〜工程5の化学反応と同様である。化合物67の解析データ：LCMS (親分子)：C28H31D6N7O2: (ES, m/z): 498 [M+H ]+。
0006637058.tif 000377
【０２４３】
実施例 68
0006637058.tif 000378
化合物 68 及びそのメタンスルホン酸塩を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 40の中間体 040-2の代わりに中間体 066-2を用い、且つ実施例 40の中間体 001-10の代わりに中間体 059-6を用いた以外、上記実施例 40おける工程3〜工程5の化学反応と同様である。
【０２４４】
0006637058.tif 000379
化合物68の解析データ:LCMS (親分子) C28H31D3N8O3: (ES, m/z): 534.3[M+H ]+。
0006637058.tif 000380
【０２４５】
実施例 69
0006637058.tif 000381
化合物 69 及びそのメタンスルホン酸塩を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 40の中間体 040-2の代わりに中間体 066-2を用い、且つ実施例 40の中間体 001-10の代わりに中間体 057-3を用いた以外、上記実施例40おける工程3〜工程5の化学反応と同様である。
【０２４６】
0006637058.tif 000382
化合物69の解析データ：LCMS (親分子) C28H28D6N8O3: (ES, m/z): 537.3[M+H ]+。
0006637058.tif 000383
【０２４７】
実施例 70
0006637058.tif 000384
化合物 70 及びそのメタンスルホン酸塩を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 40の中間体 040-2の代わりに中間体 049-2を用い、実施例 40の中間体 001-10の代わりに中間体 057-3を用いた以外、上記実施例40おける工程3〜工程5の化学反応と同様である。
【０２４８】
0006637058.tif 000385
化合物70の解析データ：LCMS (親分子) C28H27D6N7O4S: (ES, m/z): 570.3 [M+H ]+。
0006637058.tif 000386
【０２４９】
実施例 71
0006637058.tif 000387
化合物 71 及びそのメタンスルホン酸塩を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 40の中間体 040-2の代わりに中間体 049-2を用い、且つ実施例 40の中間体 001-10の代わりに中間体 059-6を用いた以外、上記実施例 40おける工程3〜工程5の化学反応と同様である。
【０２５０】
0006637058.tif 000388
化合物71の解析データ：LCMS (親分子) C28H30D3N7O4S: (ES, m/z): 567.3[M+H ]+。
0006637058.tif 000389
【０２５１】
実施例 72
0006637058.tif 000390
化合物 72 及びそのメタンスルホン酸塩を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 40の中間体 040-2の代わりに中間体 048-4を用い、且つ実施例 40の中間体 001-10の代わりに中間体 057-3を用いた以外、上記実施例 40おける工程3〜工程5の化学反応と同様である。
【０２５２】
0006637058.tif 000391
化合物72の解析データ：LCMS (親分子) C29H29D6N7O2: (ES, m/z): 520.3[M+H ]+。
0006637058.tif 000392
【０２５３】
実施例 73
0006637058.tif 000393
化合物 73 及びそのメタンスルホン酸塩を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 40の中間体 040-2の代わりに中間体 048-4を用い、且つ実施例 40の中間体 001-10の代わりに中間体 059-6を用いた以外、上記実施例 40おける工程3〜工程5の化学反応と同様である。
【０２５４】
0006637058.tif 000394
化合物73の解析データ：LCMS (親分子) C29H32D3N7O2: (ES, m/z): 517.3[M+H ]+。
0006637058.tif 000395
【０２５５】
実施例 74
0006637058.tif 000396
化合物 74 及びそのメタンスルホン酸塩を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 40の中間体 040-2の代わりに中間体 002-3を用い、且つ実施例 40の中間体 001-10の代わりに中間体 059-6を用いた以外、上記実施例 40おける工程3〜工程5の化学反応と同様である。
【０２５６】
0006637058.tif 000397
化合物74の解析データ：LCMS (親分子) C29H32D3N7O2: (ES, m/z): 491.3[M+H ]+。
0006637058.tif 000398
【０２５７】
実施例 76
0006637058.tif 000399
化合物 76 及びそのメタンスルホン酸塩を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 40の中間体 040-2の代わりに中間体 065-2を用い、且つ実施例 40の中間体 001-10の代わりに中間体 059-6を用いた以外、上記実施例 40おける工程3〜工程5の化学反応と同様である。
0006637058.tif 000400
【０２５８】
化合物76の解析データ：LCMS (親分子) C27H26D6 N8O3: (ES, m/z): 523.5 [M+H ]+。
0006637058.tif 000401
【０２５９】
実施例 101
1. 中間体101-1の合成 
0006637058.tif 000402
窒素雰囲気下、100 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で、原料として048-2 (1.5 g, 6.53 mmol) を無水DMF20 mLに溶解し、反応系を0℃まで冷却し、水素化ナトリウム (393 mg, 9.82 mmol) を少量ずつ添加し、添加終了後、0℃で0.5 h反応させた。0℃で、エタンスルホニルクロリド(1.08 g, 8.41 mmol) を加えて、添加終了後、室温で2 h反応させた。反応が終結したことを確認した後、反応液を10 mLの氷水に注入して反応をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル100 mL（EA）で2回抽出し、有機相を収集して食塩水100 mLで2回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮・乾燥させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル（PE）:酢酸エチル（EA）= 10:1）により精製し、製品を収集し濃縮2.0 gの(95%) 製品101-1を赤色固体として得た。LCMS：322。 
【０２６０】
2. 中間体101-2の合成 
0006637058.tif 000403
窒素雰囲気下、100 mLの一つ口フラスコにおいて、室温で、イソプロパノール 20 mLと101-1 (2.0 g, 6.22 mmol)と001-1 (1.15 g, 6.18 mmol)とp-トルエンスルホン酸 (1.39 g, 8.07 mmol) とを順次に加え、添加終了後、反応系105℃まで昇温し、2 h反応させた。反応が終結したことを確認した後、反応系を室温まで降温し、反応系に100 mLの氷水を加えて反応をクエンチし、この混合物をろ過し、固体を収集して、加熱乾燥して2.1 gの101-2を赤色固体として得た。LCMS：472。
【０２６１】
3. 中間体101-3の合成 
0006637058.tif 000404
窒素雰囲気下、100 mLの一つ口フラスコにおいて、室温で、原料として141-2 (2.1 g, 4.45 mmol) を NMP 20 mLに溶解し、反応系中にN,N,N'-トリメチルエチレンジアミン (682 mg, 6.67 mmol)と無水炭酸カリウム(1.85 g, 13.4 mmol) とを順次に加え、添加終了後、反応系30℃まで昇温し、反応24 h。次に反応が終結したことを確認し、反応系を室温まで降温し、反応液を200 mLの氷水に注入して反応をクエンチし、固体が析出し、この混合物を吸引ろ過し、固体を収集して加熱乾燥し、2 gの101-3を赤色固体として得た。LCMS：554。
【０２６２】
4. 中間体101-4の合成
0006637058.tif 000405
窒素雰囲気下、100 mLの一つ口フラスコにおいて、室温で、エタノール 30 mLと水 10 mLと原料101-3 (2.0 g, 3.36 mmol)と鉄粉(1.21 g, 21.61 mmol)と塩化アンモニウム(134 mg, 2.51 mmol) とを順次に加え、添加終了後、反応系を85℃まで昇温し、3 h反応させた。反応が終結したことを確認した後、反応系を室温まで降温し、得られた混合物を吸引ろ過し、ろ液を収集して濃縮・乾燥させた。得られた残留物を分取液体クロマトグラフ（カラム：C18 シリカゲル；移動相：アセトニトリル/水（0.05%トリフルオロ酢酸）；35%アセトニトリル〜50%アセトニトリル；15 min；70 mL/min； 検出波長：254 nm）により精製し、製品を収集し、混合物が飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて反応系をPH8に調整し、混合物をジクロロメタン200 mLで3回抽出し、有機相を収集し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮・乾燥させ、1.3 gの(69%) 101-4を緑色固体として得た。LCMS：524。
【０２６３】
5. 化合物101の合成
0006637058.tif 000406
窒素雰囲気下、50 mLの一つ口フラスコにおいて、室温で、原料として101-4 (400 mg, 0.76 mmol) をクロロホルム10 mLに溶解し、さらに反応系中にアクリル酸無水物 (125 mg, 0.99 mmol)を加えて、その後、室温で2 h反応させた。反応が終結したことを確認した後、反応系に2 mLの氷水を加えて反応をクエンチし、濃縮・乾燥させた。得られた残留物を分取液体クロマトグラフ （カラム：Waters X-bridge C18，19×150 mm；移動相：水(0.05% アンモニウム水) /アセトニトリル，40%アセトニトリル〜85%アセトニトリル，9 min，15 mL/min；検出波長：254 nm） により精製し、製品を収集して濃縮・乾燥させ、化合物101を得た。
【０２６４】
0006637058.tif 000407
化合物101を2 mLアセトニトリルに溶解し、メタンスルホン酸（2.0 eq ）を加えて、混合物を凍結乾燥した後、73.8 mg (13%)の101であるメタンスルホン酸塩を黄色固体として得た。LCMS (親分子) C29H35S N7O4: (ES, m/z): 578 [M+H ]+。
0006637058.tif 000408
【０２６５】
実施例 102
1. 中間体102-1の合成 
0006637058.tif 000409
化合物 102-1を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 101のエタンスルホニルクロリドの代わりにイソプロピルスルホニルクロリドを用いた以外、上記実施例 101おける工程1の化学反応と同様である。LCMS：336。
【０２６６】
2. 中間体102-2の合成 
0006637058.tif 000410
窒素雰囲気下、100 mLの一つ口フラスコにおいて、室温で、イソプロパノール 20 mLと102-1 (2.2 g, 6.55 mmol)と006-4 (1.2 g, 6.45 mmol)とp-トルエンスルホン酸 (1.47 g, 8.52 mmol) とを順次に加え、添加終了後、反応系を105℃まで昇温し、2 h反応させた。反応が終結したことを確認した後、反応系を室温まで降温し、反応系に100 mLの氷水を加えて反応をクエンチし、この混合物をろ過し、固体を収集して、加熱乾燥して2.1gの製品102-2を赤色固体として得た。LCMS：486。
【０２６７】
3. 中間体102-3の合成 
0006637058.tif 000411
窒素雰囲気下、100 mLの一つ口フラスコにおいて、室温で、原料として102-3 (2.1g, 4.33 mmol) をNMP 20 mLに溶解し、反応系中にN,N,N'-トリメチルエチレンジアミン (662 mg, 6.48 mmol)と無水炭酸カリウム(1.80, 13.82 mmol) とを順次に加え、添加終了後、反応系を30℃まで昇温し、反応24 h。24 h後に反応が終結したことを確認し、反応系を室温まで降温し、反応液を200 mLの氷水に注入して反応をクエンチし、この混合物をろ過し、固体を収集して加熱乾燥して2 g (81%)の製品 102-3を赤色固体として得た。LCMS：568。
【０２６８】
4. 中間体102-4の合成 
0006637058.tif 000412
窒素雰囲気下、100 mLの一つ口フラスコにおいて、室温で、エタノール 30 mLと水 10 mLと原料102-3 (2 g, 3.52 mmol)と鉄粉(1.18g, 21.1 mmol)と塩化アンモニウム (143 mg, 2.67 mmol) とを順次に加え、添加終了後、反応系を85℃まで昇温し、3 h反応させた。反応が終結したことを確認した後、反応系を室温まで降温し、得られた混合物を吸引ろ過し、ろ液を収集して濃縮・乾燥させた。得られた残留物をComi-Flash-HPLC（カラム：C18 シリカゲル；移動相：アセトニトリル/水（0.05%トリフルオロ酢酸）；35%アセトニトリル〜50%アセトニトリル；15 min；70 mL/min； 検出波長：254 nm）により精製し、製品を収集し、混合物が飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて反応系をPH 8に調整し、混合物をジクロロメタン200 mLで3回抽出し、有機相を収集し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮・乾燥させ、1.1 g (58%)の製品 102-4を緑色固体として得た。LCMS：538。
【０２６９】
5. 化合物102の合成 
0006637058.tif 000413
50 mLの一つ口フラスコにおいて、室温で原料として102-4 (400 mg, 0.74 mmol) をクロロホルム10 mLに溶解し、さらに反応系中にアクリル酸無水物 (122 mg, 0.97 mmol) を加えて、その後、室温で2 h反応させた。反応が終結したことを確認した後、反応系に2 mLの氷水を加えて反応をクエンチし濃縮・乾燥させた。得られた残留物を分取液体クロマトグラフ（Prep-HPLC） （カラム：Waters X-bridge C18，19×150 mm；移動相：0.05% アンモニウム水/アセトニトリル，40%アセトニトリル〜85%アセトニトリル，9 min，15 mL/min；検出波長：254 nm） により精製し、製品を収集して濃縮・乾燥させ、化合物102を得た。
【０２７０】
0006637058.tif 000414
化合物102をアセトニトリル2 mLに溶解し、メタンスルホン酸（ 2.0 eq ）を加えて、混合物を凍結乾燥した後、25.7 mg (4%)の102であるメタンスルホン酸塩を黄色固体として得た。LCMS (親分子) C30H37S N7O4: (ES, m/z): 592 [M+H ]+。
0006637058.tif 000415
【０２７１】
実施例 103
1. 化合物103の合成 
0006637058.tif 000416
化合物 103 及びそのメタンスルホン酸塩を合成する実験工程及び反応条件は、工程1において、実施例 102のイソプロピルスルホニルクロリドの代わりに中間体であるシクロプロパンスルホニルクロリドを用いた以外、上記実施例 102おける工程1〜工程5の化学反応と同様である。LCMS (親分子) C30H37S N7O4: (ES, m/z): 590 [M+H ]+。
0006637058.tif 000417
【０２７２】
実施例 104
1. 中間体104-1の合成 
0006637058.tif 000418
窒素雰囲気下、100 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で、原料として048-2 (3.0 g, 13 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド30 mLに溶解し、添加終了後、反応系を0℃まで冷却し、次に水素化ナトリウム (786 mg, 18.5 mmol) を少量ずつ添加し、0℃で0.5 時間反応させた後、トリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロエチルエステル 104-1 (3.65 g, 15 mmol) を加えて、添加終了後、室温に戻して2時間反応させ、反応が終結したことを確認した。反応液を200 mLの氷水に注入して反応をクエンチし、赤色固体が析出し、得られた混合物をろ過し、固体を収集して、加熱乾燥て 4.2 gの製品104-2を赤色固体として得た。LCMS：312.0。
【０２７３】
2. 化合物104の合成 
0006637058.tif 000419
化合物 104 及びそのメタンスルホン酸塩を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 101の中間体 101-1の代わりに中間体 104-2を用いた以外、上記実施例101おける工程2〜工程5の化学反応と同様である。LCMS (親分子) C29H32F3N7O2: (ES, m/z): 568 [M+H ]+。
0006637058.tif 000420
【０２７４】
実施例 105
1. 中間体105-2の合成 
0006637058.tif 000421
窒素雰囲気下、100 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で、原料として048-2 (4.0 g, 17.4 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド40 mLに溶解し、添加終了後、反応系を0℃まで冷却し、水素化ナトリウム (900 mg, 37.5 mmol) を少量ずつ添加し、添加終了後、0℃で0.5 時間反応させた。0℃で1,1-ジフルオロ‐2‐ブロモエタン (4.8 g, 33.5 mmol) を加えて、添加終了後、室温2時間反応させ、反応が終結したことを確認した。反応液に100 mLの氷水を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をEA 100 mLで2回抽出し、有機相を合わせた後、乾燥して濃縮・乾燥させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液（PE:EA=10:1-5:1））により精製し、製品を収集して濃縮・乾燥させ、1.6 g (31%)の105-2を赤色固体として得た。LCMS：294.0。
【０２７５】
2. 化合物105の合成
0006637058.tif 000422
化合物 105 及びそのメタンスルホン酸塩を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 101の中間体 101-1の代わりに中間体 105-2を用いた以外、上記実施例101おける工程2〜工程5の化学反応と同様である。LCMS (親分子) C29H33F2N7O2: (ES, m/z): 550 [M+H ]+。
0006637058.tif 000423
【０２７６】
実施例 106
0006637058.tif 000424
1. 中間体106-1の合成
窒素雰囲気下、250 mLの一つ口フラスコにおいて、室温で、原料として039-4 ( 5.0 g, 20.3 mmol) を無水DMF 100 mLに溶解し、添加終了後、反応系を0℃まで冷却し、0℃でNaH (731 mg, 30.5 mmol) を10 minかけて少量ずつ添加し、添加終了後、0℃で1 h反応させ、1h後ヨウ化イソプロピル(5.18 g, 30.5 mmol) を加えて、添加終了後、室温で一晩反応させ、反応が終結したことを確認した。反応系に400 mLの氷水を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をジクロロメタン200 mLで3回抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水600 mLで3回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮・乾燥させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：EA/PE =1:10-1:5）により精製し、製品を収集して濃縮・乾燥させ、3.0 g (51%)の製品106-1を白色固体の製品として得た。LCMS：289.1。
【０２７７】
2.中間体106-2の合成 
0006637058.tif 000425
窒素雰囲気下、100 mLの一つ口フラスコにおいて、室温で、原料として106-1（1.5 g, 5.20 mmol）をイソプロパノール20 mLに溶解し、反応系中に006-4 (969 mg, 5.20 mmol)とp-トルエンスルホン酸(1.08 g, 6.24 mmol) とを順次に加え、添加終了後、反応系を105℃まで昇温し、一晩反応させた。反応が終結したことを確認した後、反応系を室温まで降温し、混合物をろ過し、ケーキを収集して、ケーキをイソプロパノール10 mLで3回洗浄し、固体加熱乾燥て1.3 g (57%)の製品106-2 を黄色固体として得た。LCMS：439.1。
【０２７８】
3. 中間体106-3の合成 
0006637058.tif 000426
窒素雰囲気下、100 mLの一つ口フラスコにおいて、室温で、原料として106-2 (1.3 g, 2.97 mmol)をNMP 10 mLに溶解し、反応系中にN,N-トリメチルエチレンジアミン (454 mg, 4.44 mmol)と無水炭酸カリウム(1.23 g, 8.83 mmol) とを順次に加え、添加終了後、反応系を100℃まで昇温し、3 h反応。3 h後に反応が終結したことを確認し、反応系を室温まで降温し、反応液を500 mLの氷水に注入して反応をクエンチし、得られた混合物をろ過し、ケーキを収集して加熱乾燥し、1.4 g (91%)の製品106-3を赤色固体として得た。LCMS：521.3。 
【０２７９】
4.中間体106-4の合成 
0006637058.tif 000427
窒素雰囲気下、500 mLの一つ口フラスコにおいて、室温で、エタノール 210 mLと水 70 mLと原料106-3(1.4 g, 2.69 mmol)と鉄粉(905 mg, 16.2 mmol)と塩化アンモニウム(99.8 mg, 1.87 mmol)とを順次に加え、添加終了後、反応系を85℃まで昇温し、一晩反応させ、反応が終結したことを確認した。反応系を室温まで降温し、反応系を吸引ろ過し、ろ液を収集し、濃縮・乾燥させた。得られた残留物をComi-Flash-HPLC（カラム：C18 シリカゲル；移動相：アセトニトリル/水（0.05%トリフルオロ酢酸）；35%アセトニトリル〜50%アセトニトリル；15 min；70 mL/min； 検出波長：254 nm）により精製し、得られた製品を有機相で濃縮・乾燥させた。1.1 g(68%)の106-4を黄色固体として得た。LCMS ：521.3。
【０２８０】
5. 化合物106の合成 
0006637058.tif 000428
窒素雰囲気下、100 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で、原料として106-4(604 mg, 1.00 mmol)を無水テトラヒドロフラン10 mLに溶解し、DIPEA (387 mg, 2.99 mmol) を加えて、0℃まで冷却し、 0℃で反応系を中にアクリル酸クロリド (90 mg, 0.99 mmol)を加えて、その後、室温で1 h反応させた。反応が終結したことを確認した後、反応系に氷水50 mLを加えて反応をクエンチし、反応系をジクロロメタン100 mLで3回抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水300 mLで3回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮・乾燥させた。得られた残留物を分取液体クロマトグラフ（Prep-HPLC ）（カラム：Waters X-bridge RP18，19×150 mm，5 um；移動相：水(10mM NH4HCO3+0.05% NH3.H2O) /アセトニトリル，60%アセトニトリル〜75%アセトニトリル，8 min，20 mL/min；検出波長：254 nm）により精製し、得られた製品の有機相を濃縮・乾燥させ、化合物106を得た。
【０２８１】
化合物106をアセトニトリル10 mLに溶解し、メタンスルホン酸（2.0 eq）を加えて、得られた混合物を凍結乾燥した後、85.0 mg (12%)の106であるメタンスルホン酸塩を黄色固体として得た。LCMS (親分子) C29H36N8O3: (ES, m/z): 545.3 [M+H ]+。
0006637058.tif 000429
【０２８２】
実施例 107
1. 中間体107-1の合成
0006637058.tif 000430
窒素雰囲気下、500 mLの一つ口フラスコにおいて、室温で、原料としてo-フルオロニトロベンゼン (15 g, 106 mmol)をNMP 150 mLに溶解し、反応系中にシクロプロピルアミン (9.10 g, 159 mmol)と無水炭酸カリウム(44 g, 316 mmol) とを順次に加え、添加終了後、反応系を100℃まで昇温し、3 h反応。3 h後に反応が終結したことを確認した。反応系を室温まで降温し、反応液を氷水150 mLに注入して反応をクエンチし、反応系をジクロロメタン150 mLで3回抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水500 mLで3回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮・乾燥させた。16 g (84%)の107-1を黄色油状物として得た。LCMS：179.1。
【０２８３】
2. 中間体107-2の合成
0006637058.tif 000431
窒素雰囲気下、500 mLの一つ口フラスコにおいて、室温で、原料として107-1 (16 g, 89.8 mmol)を無水メタノール160 mLに溶解し、反応系中にパラジウム炭素（含水品）(16 g,5 % 按重量)とギ酸アンモニウム(16 g, 254 mmol) とを順次に加え、添加終了後、室温で一晩反応させた。翌日、反応が終結したことを確認し、反応混合物をろ過し、ろ液を収集し、濃縮・乾燥させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：EA/PE（1:10-1:5）) により精製し、製品を収集して濃縮・乾燥させ、12 g (90%)の107-2を無色油状として得た。LCMS：149.1。
【０２８４】
3. 中間体107-3の合成
0006637058.tif 000432
窒素雰囲気下、250 mLの一つ口フラスコにおいて、室温で、原料として107-2 (8.0 g, 54.0 mmol)を無水テトラヒドロフラン100 mLに溶解し、反応系中にカルボニルジイミダゾールCDI (19.7 g, 108 mmol)とピリジン(8.54 g, 108 mmol) とを順次に加え、添加終了後、反応系を65℃まで昇温し、3 h反応させ、3 h後に反応が終結したことを確認した。反応系を室温まで降温し、反応液を100 mLの氷水に注入して反応をクエンチし、反応系をジクロロメタン100 mLで3回抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水300 mLで3回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮・乾燥させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：EA/PE（1:10-1:5））により精製し、製品を収集して濃縮・乾燥させ、4.2 gの(45%) 107-3を白色固体として得た。LCMS：175.1。
【０２８５】
4. 中間体107-4の合成
0006637058.tif 000433
窒素雰囲気下、250 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で、原料として107-3 (4.2 g, 24.1 mmol)を無水DMF 50 mLに溶解し、0℃まで冷却し、NaH (869 mg, 36.2 mmol) を10 minかけて少量ずつ添加し、添加終了後、0℃で1 h反応させ、1h後に2,4-ジクロロピリミジン(5.36 g, 36.0 mmol) を加えて、添加終了後、室温で一晩反応させ、翌日、反応が終結したことを確認した。反応系に100 mLの氷水を加えて反応をクエンチし、反応系をジクロロメタン100 mLで3回抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水300 mLで3回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮・乾燥させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：EA/PE = 1:10-1:5）により精製し、製品を収集して濃縮・乾燥させ、4 g (58%)の製品107-4を白色固体として得た。LCMS：287.1。
【０２８６】
5. 化合物107の合成 
0006637058.tif 000434
中間体 107-4 から化合物 107 及びそのメタンスルホン酸塩を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 101の中間体 101-1の代わりに中間体 107-4を用いた以外、上記実施例101おける工程2〜工程5の化学反応と同様である。化合物107のデータ：LCMS (親分子) C29H34N8O3: (ES, m/z): 543.3[M+H ]+。
0006637058.tif 000435
【０２８７】
実施例 108
1. 中間体108-1の合成
0006637058.tif 000436
窒素雰囲気下、100 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で、原料として039-4 (3.0 g, 12 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド30 mLに溶解し、添加終了後、反応系を0℃まで冷却し、水素化ナトリウム (731 mg, 18.2 mmol) を少量ずつ添加し、添加終了後、0℃で0.5 時間反応させた。0.5時間後0℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロエチルエステル (3.39 g, 14.6 mmol) を加えて、添加終了後、室温2時間反応させ、反応が終結したことを確認した。反応液を200 mLの氷水に注入して反応をクエンチし、赤色固体が析出し、この混合物をろ過し、固体を収集して、加熱乾燥して3.5gの製品108-1を赤色固体として得た。LCMS：329.0。
【０２８８】
2. 化合物108の合成 
0006637058.tif 000437
中間体 108-1 から化合物 108 及びそのメタンスルホン酸塩を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 101の中間体 101-1の代わりに中間体 108-1を用いた以外、上記実施例101おける工程2〜工程5の化学反応と同様である。化合物108のデータ：LCMS (親分子) C28H32F3N8O3: (ES, m/z): 585.2 [M+H ]+。
0006637058.tif 000438
【０２８９】
実施例 109
0006637058.tif 000439
1. 中間体109-1の合成 
0006637058.tif 000440
窒素雰囲気下、100 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で、原料として048-2 (3.0 g, 12.2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド30 mLに溶解し、添加終了後、反応系を0℃まで冷却し、水素化ナトリウム (731 mg, 18.2 mmol) を少量ずつ添加し、添加終了後、0℃で0.5 時間反応させた。次に0℃で1.2-ジフルオロ‐2‐ブロモエタン(3.48 g, 20.0 mmol) を加えて、添加終了後、室温で、2時間反応させ、反応が終結したことを確認した。反応液を100 mLの氷水に注入して反応をクエンチし、得られた混合物を毎に酢酸エチル100 mLで2回抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水100 mLで2回逆洗し、有機相で乾燥後、濃縮・乾燥させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：EA：PE = 0-20%）により精製し、製品を収集し、留出物濃縮・乾燥させ、1.23 g（33%）の製品109-1を赤色固体として得た。LCMS：311.0。 
【０２９０】
2. 化合物109の合成 
0006637058.tif 000441
中間体 109-1 から化合物 109 及びそのメタンスルホン酸塩を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 101の中間体 101-1の代わりに中間体 109-1を用いた以外、上記実施例101おける工程2〜工程5の化学反応と同様である。化合物109のデータ：LCMS (親分子) C28H32F2N8O3: (ES, m/z): 567.2 [M+H ]+。
0006637058.tif 000442
【０２９１】
実施例 110
0006637058.tif 000443
1. 中間体110-1の合成 
0006637058.tif 000444
窒素雰囲気下、1000 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で、原料として2-ニトロフルオレン (20 g, 141 mmol) を無水エタノール500 mLに溶解し、さらに反応系中にメチルアミン塩酸塩 (28.5g, 422 mmol)と水50 mLとを加えて、添加終了後、100℃まで昇温し、一晩反応させ、翌日、反応が終結したことを確認した。反応系を室温まで降温し、濃縮・乾燥させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：PE:EA=5:1）により精製し、製品を収集して濃縮・乾燥させ、18.0 gの110-1 (83%)を黄色固体として得た。LCMS：153.0。
【０２９２】
2. 中間体110-2の合成 
0006637058.tif 000445
1000 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で、原料として110-1 (15.0 g, 98.6 mmol) をメタノール500 mLに溶解し、パラジウム炭素（含水品） (5.0 g, 9.86 mmol)とギ酸アンモニウム (30.0 g, 476 mmol) とを順次に反応瓶中に加えて、添加終了後、室温で2時間反応させ、2時間後、反応が終結したことを確認した。反応系を吸引ろ過し、ろ液を収集し、濃縮・乾燥させ、残留物に200 mL水を加えて、100 mLのジクロロメタンで3回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮・乾燥させ、10.0 gの110-2 (83%)を黄色固体として得た。LCMS：123.0。 
【０２９３】
3. 中間体110-3の合成 
0006637058.tif 000446
窒素雰囲気下、1000 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で、原料として110-2 (10.0 g, 81.9 mmol) をピリジン500 mLに溶解し、さらにスルファミド(7.8 g, 81.2 mmol)を反応瓶中に加えて、添加終了後、反応系を120℃まで昇温し、1時間反応させ、1時間後、反応が終結したことを確認した。反応系を室温まで降温し、反応混合物を濃縮・乾燥させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：PE:EA = 10:1-1:1）により精製し、製品を収集して濃縮・乾燥させ、8.5 gの110-3 (56%)を褐色固体として得た。LCMS：185.0。
【０２９４】
4. 中間体110-4の合成 
0006637058.tif 000447
窒素雰囲気下、500 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で、原料として110-3 (3.2 g, 17.4 mmol) を無水DMF 200 mLに溶解し、無水炭酸カリウム (6.8 g, 49.2 mmol)と2,4-ジクロロピリミジン (2.5 g, 16.8 mmol) とを順次に加え、反応瓶に注入し、添加終了後、反応系を100℃まで昇温し、一晩反応させ、翌日、反応が終結したことを確認した。反応系を室温まで降温し、反応系に500 mLの氷水を加えて反応をクエンチし、200 mLのジクロロメタンで3回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮・乾燥させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：PE:EA = 10:1-1:1）により精製し、製品を収集して濃縮・乾燥させ、1.5 gの110-4 (29%)を黄色固体として得た。LCMS：297.0。 
【０２９５】
5. 化合物110の合成 
0006637058.tif 000448
中間体 110-4 から化合物 110 及びそのメタンスルホン酸塩を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 101の中間体 101-1の代わりに中間体 110-4を用いた以外、上記実施例101おける工程2〜工程5の化学反応と同様である。化合物110のデータ：LCMS (親分子) C26H32N8O4S: (ES, m/z): 553 [M+H ]+。
0006637058.tif 000449
【０２９６】
実施例 111
0006637058.tif 000450
1. 中間体111-4の合成 
0006637058.tif 000451
原料2-ニトロフルオレンから中間体111-4を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 110のメチルアミンの代わりにエチルアミンを用いた以外、上記実施例110おける工程1〜工程4の化学反応と同様である。中間体111-4のLCMS：311.0。 
【０２９７】
2. 化合物111の合成 
0006637058.tif 000452
中間体 111-4 から化合物 111 及びそのメタンスルホン酸塩を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 101の中間体 101-1の代わりに中間体 111-4を用いた以外、上記実施例101おける工程2〜工程5の化学反応と同様である。化合物111のデータ：LCMS (親分子) C27H34N8O4S: (ES, m/z): 567 [M+H ]+。
0006637058.tif 000453
【０２９８】
実施例 112
0006637058.tif 000454
1. 中間体112-1の合成 
0006637058.tif 000455
窒素雰囲気下、1000 mLの四つ口フラスコにおいて、室温で、ジメチルスルフィド (11 g, 177 mmol) をジクロロメタン500 mLに溶解し、0℃まで冷却し、0℃で反応系中にN-クロロスクシンイミド (23 g, 172 mmol) を加えて、添加終了後、反応系を-20℃まで冷却し、次に反応系中に原料としてインドール (20 g, 171 mmol) を加えて、添加終了後、反応系を徐々に室温まで昇温し、1時間反応させた。反応終了後、反応混合物を濃縮・乾燥させ、得られた残留物を200 mLのパラキシレンに溶解し、昇温して還流下、30分間反応させた。反応終了後、反応系を室温まで冷却し、反応混合物を濃縮・乾燥させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：EA/PE =1:30-1:5) により精製し、製品を収集して濃縮・乾燥させ、11.0 gの112-1 (39%)を黄色固体として得た。LCMS：163.2。
【０２９９】
2. 中間体112-2の合成 
0006637058.tif 000456
窒素雰囲気下、1000 mLの四つ口フラスコにおいて、原料として112-1 (10 g, 61.3 mmol)をジクロロメタン500 mLに溶解し、さらに反応系中に3-クロロ過安息香酸（m-CPBA）(26 g, 150.67 mmol) を加えて、添加終了後、室温で一晩反応させた。反応終了後、反応混合物をそのまま濃縮・乾燥させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：EA:PE= 1:10-1:3)により精製し、製品を収集し、濃縮・乾燥させ、3.5 gの112-2(29%)を黄色固体として得た。LCMS：195.2。
【０３００】
3. 中間体112-3の合成 
0006637058.tif 000457
窒素雰囲気下、500 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で、原料として112-2 (3.5 g, 17.9 mmol) を無水DMF 150 mLに溶解し、添加終了後、混合物をを0℃まで冷却し、0℃で水素化ナトリウム(60%) (800 mg, 21 mmol) を少量ずつ添加し、添加終了後、0℃で10分間反応させ、さらに反応系中に2,4-ジクロロピリミジン (2.6 g, 20.1 mmol) を加えて、添加終了後、反応系を室温まで昇温し、2時間反応させ。反応終了後、反応系を500 mLの氷水に注入して反応をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル200 mLで3回抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水200 mLで1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮・乾燥させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EA:PE= 1:20-1:5) により精製し、製品の有機相を収集し、濃縮・乾燥させ、1.2 gの112-3 (22%)を黄色固体として得た。LCMS：307.8。
【０３０１】
4. 化合物112の合成 
0006637058.tif 000458
中間体 112-3 から化合物 112 及びそのメタンスルホン酸塩を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 101の中間体 101-1の代わりに中間体 112-3を用いた以外、上記実施例101おける工程2〜工程5の化学反応と同様である。化合物112のデータ：LCMS (親分子) C28H33N7O4S: (ES, m/z): 564 [M+H ]+。
0006637058.tif 000459
【０３０２】
実施例 113
0006637058.tif 000460
1. 中間体113-1の合成
0006637058.tif 000461
窒素雰囲気下、1000 mLの一つ口フラスコにおいて、室温で、原料としてインダゾール ( 20 g, 169 mmol) を無水DMF 500 mLに溶解し、ヨウ素 (43 g, 169 mmol)と水酸化カリウム (38 g, 677 mmol) とを順次に加え、添加終了後、室温で一晩反応させた。反応が終結したことを確認した後、反応系に300 mLの氷水を加えて反応をクエンチし、得られた混合物を ジクロロメタン300 mLで3回抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水300 mLで3回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮・乾燥させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液： EA/PE（1:10-1:5））により精製し、製品の有機相を収集し、濃縮・乾燥させた。30 g (73%)の製品113-1を白色固体として得た。LCMS：244.9。
【０３０３】
2. 中間体113-2の合成
0006637058.tif 000462
窒素雰囲気下、1000 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で、原料として113-1 (15 g, 61.5 mmol) を無水DMF 500 mLに溶解し、反応系を0℃まで冷却し、0℃でNaH (2.2 g, 92.2 mmol) を10 minかけて少量ずつ添加し、添加終了後、0℃で1 h反応させ、1h後、ヨウ化イソプロピル (15.7 g, 92.4 mmol) を加えて、添加終了後、反応系を100℃まで昇温し、一晩反応させた。反応が終結したことを確認した後、反応系を室温まで降温し、500 mLの氷水で反応をクエンチし、得られた混合物をジクロロメタン500 mLで3回抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水1000 mLで3回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮・乾燥させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：EA/PE（1:10-1:5））により精製し、製品の有機相を収集し、濃縮・乾燥させた。13 g (74%)の製品113-2を黄色固体として得た。LCMS：287.0。
【０３０４】
3. 中間体113-3の合成
0006637058.tif 000463
窒素雰囲気下、250 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で、原料として113-2 (3.0 g, 10.5 mmol) を1,4-ジオキサン100 mLに溶解し、ヘキサメチル二すず (4.15 g, 12.7 mmol)とテトラ（トリフェニル）パラジウム (1.21 g, 1.05 mmol) とを順次に加え、添加終了後、反応系を105℃まで昇温し、一晩反応させた。反応が終結したことを確認した後、反応系を室温まで降温し、得られた混合物そのまま次工程の反応に供する。
【０３０５】
4. 中間体150-4の合成
0006637058.tif 000464
窒素雰囲気下、500 mLの三つ口フラスコにおいて、室温で、上記反応で得られた混合物 (113-3) 約100 mLの溶液(3.40 g, 10.5 mmol) を1,4-ジオキサン100 mLに溶解し、2,4-ジクロロピリミジン(1.7 g, 11.4 mmol)とテトラ（トリフェニル）パラジウム(1.21 g, 1.05 mmol) とを順次に加え、添加終了後、反応系を105℃まで昇温し、一晩反応させた。反応が終結したことを確認した後、反応系を室温まで降温し、反応混合物を200 mLの氷水で反応をクエンチし、得られた混合物をジクロロメタン200 mLで2回抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水400 mLで3回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮・乾燥させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：EA/PE（1:10-1:3）) により精製し、製品を収集し、有機相を濃縮・乾燥させた。1.9 g (66%)の製品113-4を白色固体として得た。LCMS：273.1。
【０３０６】
5. 化合物113の合成
0006637058.tif 000465
中間体 113-4 から化合物 113 及びそのメタンスルホン酸塩を合成する実験工程及び反応条件は、実施例 101の中間体 101-1の代わりに中間体 113-4を用いた以外、上記実施例101おける工程2〜工程5の化学反応と同様である。化合物113のデータ：LCMS (親分子) C29H36N8O2: (ES, m/z): 529.3[M+H ]+。
0006637058.tif 000466
【０３０７】
実験実施例 1
細胞増殖阻害実験：
細胞増殖を測定する方法により、ある変異形のEGFRを優先して標的とし、野生型EGFRに活性が相対的に弱い化合物を同定した。NCI-H1975細胞株は、T790MとL858R EGFR変異を有するヒト非小細胞肺癌細胞であり、10％ウシ胎児血清 (FBS) 含有RPMI-1640培地 (GIBCO)で増殖させた。LoVo細胞株は、野生型EGFRのヒト結腸腺腫細胞であり、10％FBS含有F-12K培地(GIBCO)で増殖させた。NCI-H2073 細胞株は、野生型EGFRのヒト非小細胞肺癌細胞であり、10％FBS含有ACL-4培地に増殖した。NCI-H1975、LoVo及びNCI-H2073細胞の増殖速度は、Cell Titer-Glo発光生存率アッセイ (Promega社＃ G7572) により検出した。
【０３０８】
簡略に言えば、トリプシンにより対数増殖期の細胞を消化させ、ウェル1つあたり5000個のLovo又はNCI-H2073、2500〜3000個のNCI-H1975細胞を96ウェルプレートに接種し、37℃、5％CO2含有湿潤なインキュベーターにインキュベートさせた。また、細胞を接種せずに液体培地のみを加えたブランク対照ウェルも設けた。24時間後、それぞれの化合物のDMSO溶液を、細胞液体培地で高い濃度から低い濃度までのそれぞれの濃度に段階希釈し、1回で3.16倍希釈し、合わせて8つの濃度に希釈した。NCI-H1975細胞への試料薬物の濃度を 0.03nM〜100nM、LoVo及びNCI-H2073細胞への試料薬物の濃度を 3nM〜10μMとした。次に、それぞれの化合物含有液体培地を細胞含有96ウェルプレートに加えた。また、DMSO含有液体培地のみを含有する細胞対照ウェルも設けた。薬物で72時間処理後、プレートをインキュベーターから取り出し、室温で30分間放置した。その後、細胞分解を誘導させるように、Cell Titer-Glo試薬をウェルに添加し、96ウェルプレートを室温で10分間振動させた。さらに、発光シグナルを安定させるように、96ウェルプレートを実験デスクに2分間放置した。最後は、96ウェルプレートをEnVisionマルチモード・プレートリーダー (PerkinElmer) に入れ、0.5秒間の積分時間でシグナルを読み取った。
【０３０９】
算出公式は、
細胞増殖阻害百分率%= (最大シグナル−化合物シグナル）/（最大シグナル−最小シグナル）×100%。
最大シグナルは、化合物非含有のDMSO対照により処理した細胞対照ウェルから得られたものである。
化合物シグナルは、化合物を加えた薬物により処理した細胞ウェルから得られたものである。
最小シグナルは、細胞を有さずに液体培地のみを含有したブランク対照ウェルから得られたものである。
【０３１０】
GraphPad Prism V5.0 ソフトウェアにより、細胞増殖阻害曲線を算出し、得られたデータに基づいて、50%の阻害効果を得るのに必要の化合物濃度、即ち化合物IC50を算出した。
【０３１１】
得られた結果を下記表1に示す。
【０３１２】
（表１）化合物の活性実験結果
0006637058.tif 000467
0006637058.tif 000468
0006637058.tif 000469
【０３１３】
実験実施例2 
本発明のピリミジン系化合物とAZD9291との、ラット体内における代謝物AZ5104血中濃度の比較
簡略に言えば、胃管栄養法により、200〜220gの成熟雄ラットにAZD9291又は本発明の実施例49で得られた化合物49.(HCl)n又は実施例104で得られた化合物104.(MsOH)2を10mg/kgで投与した。1つの投与群に2又は3匹のラットを使った。投与後、各時間（0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24 時間）で、ラット尾静脈から150mlの血液を採血し、K2EDTAのあるチューブに入れ、直ちに氷に置いた後、血液試料を4℃の遠心機で2000gの回転数で15分間遠心させた。血漿を取り出し、細管に入れて、マイナス80℃の冷蔵庫に保存した。LC/MS法により、血漿試料における親薬物及びその代謝物の濃度を分析した。
【０３１４】
得られた結果を下記表2に示す。
【０３１５】
（表２）各化合物のラット体内における親薬物及び代謝物AZ5104血中濃度の比較
0006637058.tif 000470