(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要としている対象におけるウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法における使用のための局所用組成物であって、
前記方法が、前記局所用組成物を対象の皮膚に投与するステップを含み、
ここで、前記局所用組成物が、一酸化窒素を前記対象の皮膚に放出する一酸化窒素放出性医薬的有効成分を含み、前記一酸化窒素放出性医薬的有効成分が、ジアゼニウムジオレート官能基を備えたＮＯ放出性共縮合シリカを含み、化学発光によるリアルタイムインビトロ放出試験により測定した場合、前記組成物１ｍｇ当たりのＮＯが１６０ｐｍｏｌ超のＮＯ放出最高濃度（Ｃｍａｘ）をもたらし、それにより前記対象における前記ウイルス感染症を治療及び／又は予防する、局所用組成物。
【請求項２】
前記局所用組成物が、化学発光によるリアルタイムインビトロ放出試験により測定した場合、前記組成物１ｍｇ当たりのＮＯが少なくとも約２５ｐｍｏｌの一酸化窒素リアルタイム濃度を、投与後少なくとも３０分間にわたり維持する、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項３】
前記局所用組成物が、化学発光によるリアルタイムインビトロ放出試験により測定した場合、前記組成物１ｍｇ当たりのＮＯが少なくとも約７ｐｍｏｌの一酸化窒素リアルタイム濃度を、投与後少なくとも１時間にわたり維持する、請求項１又は２に記載の局所用組成物。
【請求項４】
前記局所用組成物が、化学発光によるリアルタイムインビトロ放出試験により測定した場合、前記組成物１ｍｇ当たりのＮＯが少なくとも約６ｐｍｏｌの一酸化窒素リアルタイム濃度を、投与後少なくとも２時間にわたり維持する、且つ／又は、前記局所用組成物が、化学発光によるリアルタイムインビトロ放出試験により測定した場合、前記組成物１ｍｇ当たりのＮＯが少なくとも約５ｐｍｏｌの一酸化窒素リアルタイム濃度を、投与後少なくとも４時間にわたり維持する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の局所用組成物。
【請求項５】
前記局所用組成物が、化学発光によるリアルタイムインビトロ放出試験により測定した場合、前記組成物１ｍｇ当たりのＮＯが約１６０ｐｍｏｌから前記組成物１ｍｇ当たりのＮＯが約３５００ｐｍｏｌまでの範囲で一酸化窒素の最高濃度を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の局所用組成物。
【請求項６】
前記局所用組成物が、化学発光によるリアルタイムインビトロ放出試験により測定した場合、投与後２４時間で、前記組成物１ｍｇ当たりのＮＯが約３００ｎｍｏｌから前記組成物１ｍｇ当たりのＮＯが約１０００ｎｍｏｌまでの累積量の一酸化窒素を放出する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の局所用組成物。
【請求項７】
前記局所用組成物が、化学発光によるリアルタイムインビトロ放出試験により測定した場合、約９分から約４２０分までの範囲の半減期を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の局所用組成物。
【請求項８】
前記局所用組成物が、化学発光によるリアルタイムインビトロ放出試験により測定した場合、投与後４時間で、前記組成物１ｍｇ当たりのＮＯが少なくとも約９０ｎｍｏｌの累積量の一酸化窒素を放出する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の局所用組成物。
【請求項９】
前記局所用組成物が、化学発光によるリアルタイムインビトロ放出試験により測定した場合、前記組成物１ｍｇ当たりのＮＯが約９０ｎｍｏｌから前記組成物１ｍｇ当たりのＮＯが約４５０ｎｍｏｌまでの累積量の一酸化窒素を、前記組成物を前記対象の皮膚に投与後４時間の期間にわたって放出する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の局所用組成物。
【請求項１０】
前記局所用組成物が、化学発光によるリアルタイムインビトロ放出試験により測定した場合、前記組成物１ｍｇ当たりのＮＯが約９０ｎｍｏｌから前記組成物１ｍｇ当たりのＮＯが約１０００ｎｍｏｌまでの累積量の一酸化窒素を、前記組成物を投与後４時間の期間にわたって放出する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の局所用組成物。
【請求項１１】
前記局所用組成物が、化学発光によるリアルタイムインビトロ放出試験により測定した場合、前記組成物１ｍｇ当たりのＮＯが約１８０ｎｍｏｌから前記組成物１ｍｇ当たりのＮＯが約１０００ｎｍｏｌまでの累積量の一酸化窒素を、前記組成物を前記対象の皮膚に投与後２４時間の期間にわたって放出する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の局所用組成物。
【請求項１２】
前記局所用組成物が、化学発光によるリアルタイムインビトロ放出試験により測定した場合、前記組成物１ｍｇ当たりのＮＯが１７５ｐｍｏｌ超のＣｍａｘをもたらす、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の局所用組成物。
【請求項１３】
前記局所用組成物が、化学発光によるリアルタイムインビトロ放出試験により測定した場合、前記組成物１ｍｇ当たりのＮＯが２００ｐｍｏｌ超のＣｍａｘをもたらす、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の局所用組成物。
【請求項１４】
前記局所用組成物が、化学発光によるリアルタイムインビトロ放出試験により測定した場合、前記組成物１ｍｇ当たりのＮＯが約１０ｎｍｏｌから前記組成物１ｍｇ当たりのＮＯが約１０００ｎｍｏｌまでの累積量の一酸化窒素を、前記組成物を前記対象の皮膚に投与後１時間の期間にわたって放出する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の局所用組成物。
【請求項１５】
前記一酸化窒素放出性医薬的有効成分が、投与後２４時間の時点で決定され、かつ、化学発光によるリアルタイムインビトロ放出試験により測定されたＮＯ合計放出量を基準にして、前記局所用組成物を前記対象の皮膚に投与後約９分以上で少なくとも約５０％の量の一酸化窒素を放出する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の局所用組成物。
【請求項１６】
それを必要としている対象におけるウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法における使用のための局所用組成物であって、
前記方法が、前記局所用組成物を対象の皮膚に投与するステップを含み、
ここで、前記局所用組成物が、一酸化窒素を前記対象の皮膚に放出する一酸化窒素放出性医薬的有効成分を含み、前記一酸化窒素放出性医薬的有効成分が、ジアゼニウムジオレート官能基を備えたＮＯ放出性共縮合シリカを含み、化学発光によるリアルタイムインビトロ放出試験により測定した場合、１ｃｍ２当たりのＮＯが２４００ｐｍｏｌ超のＮＯ放出最高濃度（Ｃｍａｘ）をもたらし、それにより前記対象におけるウイルス感染症を治療及び／又は予防する、局所用組成物。
【請求項１７】
前記局所用組成物が、化学発光によるリアルタイムインビトロ放出試験により測定した場合、１ｃｍ２当たりのＮＯが少なくとも約７４ｐｍｏｌの一酸化窒素リアルタイム濃度を、前記組成物を前記対象の皮膚に投与後少なくとも４時間の期間にわたって維持する、請求項１６に記載の局所用組成物。
【請求項１８】
前記局所用組成物が、化学発光によるリアルタイムインビトロ放出試験により測定した場合、前記組成物を前記対象の皮膚に投与後約４時間の期間に１ｃｍ２当たりのＮＯが約１３００ｎｍｏｌから１ｃｍ２当たりのＮＯが約１４０００ｎｍｏｌまでの累積量で一酸化窒素を放出する、且つ／又は、前記局所用組成物が、化学発光によるリアルタイムインビトロ放出試験により測定した場合、前記組成物を前記対象の皮膚に投与後約２４時間の期間に１ｃｍ２当たりのＮＯが約４５００ｎｍｏｌから１ｃｍ２当たりのＮＯが約１４０００ｎｍｏｌまでの累積量で一酸化窒素を放出する、請求項１６又は１７に記載の局所用組成物。
【請求項１９】
前記局所用組成物を前記対象の皮膚に投与後の前記局所用組成物のＮＯリアルタイム濃度が、化学発光によるリアルタイムインビトロ放出試験により測定した場合、投与後０．５時間時点で１ｃｍ２当たりのＮＯが少なくとも１００ｐｍｏｌ、投与後１時間時点で１ｃｍ２当たりのＮＯが少なくとも５０ｐｍｏｌ、投与後２時間時点で１ｃｍ２当たりのＮＯが少なくとも４０ｐｍｏｌ、投与後３時間時点で１ｃｍ２当たりのＮＯが少なくとも２５ｐｍｏｌ、及び／又は、投与後４時間時点で１ｃｍ２当たりのＮＯが少なくとも２０ｐｍｏｌである、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の局所用組成物。
【請求項２０】
前記局所用組成物が、化学発光によるリアルタイムインビトロ放出試験により測定した場合、１ｃｍ２当たりのＮＯが少なくとも約３００ｐｍｏｌの一酸化窒素リアルタイム濃度を、前記局所用組成物を前記対象の皮膚に投与後少なくとも３０分間にわたり維持する、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の局所用組成物。
【請求項２１】
前記局所用組成物が、化学発光によるリアルタイムインビトロ放出試験により測定した場合、１ｃｍ２当たりのＮＯが少なくとも約１０４ｐｍｏｌの一酸化窒素リアルタイム濃度を、前記局所用組成物を前記対象の皮膚に投与後少なくとも１時間にわたり維持する、請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の局所用組成物。
【請求項２２】
前記局所用組成物が、化学発光によるリアルタイムインビトロ放出試験により測定した場合、１ｃｍ２当たりのＮＯが少なくとも約８９ｐｍｏｌの一酸化窒素リアルタイム濃度を、前記局所用組成物を前記対象の皮膚に投与後少なくとも２時間にわたり維持する、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の局所用組成物。
【請求項２３】
前記局所用組成物が、酸性化された亜硝酸塩を含まない、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の局所用組成物。
【請求項２４】
前記ウイルス感染症が、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン・バーウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ワクシニアウイルス、牛痘ウイルス、サル痘ウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、帯状ヘルペス、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８）、パピローマウイルス、伝染性軟属腫、羊鵞口瘡、天然痘、及び／又はコクサッキーウイルスが原因で生じるものである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の局所用組成物。
【請求項２５】
前記ウイルス感染症が、パピローマウイルスが原因で生じるものである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の局所用組成物。
【請求項２６】
治療に有効な量及び／又は予防に有効な量の一酸化窒素が、対象の上皮の基底層及び／又は基底膜に投与される、且つ／又は、約１×１０−５Ｍから約１×１０−７Ｍまでの量の一酸化窒素が、対象の上皮の基底層及び／又は基底膜に投与される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の局所用組成物。
【請求項２７】
一酸化窒素が、ウイルス感染細胞においてアポトーシスを誘導するのに十分な量で投与される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の局所用組成物。
【請求項２８】
それを必要としている対象におけるウイルス感染症を治療及び／又は予防において使用するための、一酸化窒素放出性医薬的有効成分を局所用組成物の重量に対して約０．５％から約２０％までの量で含み、前記一酸化窒素放出性医薬的有効成分が、ジアゼニウムジオレート官能基を備えたＮＯ放出性共縮合シリカを含む、請求項１〜２７のいずれか１項に局所用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願情報］
本出願は、２０１４年７月１１日に出願された米国特許仮出願第６２／０２３，５８７号、及び、２０１５年３月２７日に出願された米国特許仮出願第６２／１３９，１７６号の利益を主張するものであり、これらの各文献の開示内容は、参照によりその全体が本明細書の一部をなすものとする。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は、一般的には、局所用抗ウイルス薬組成物及びこれを使用する方法に関する。局所用抗ウイルス薬組成物を使用する方法は、ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法を含む。
【背景技術】
【０００３】
ウイルスは、局所的に治療することができるいくつかの疾患の原因となる。例えば、いぼ（ｗａｒｔ）は、ヒトパピローマウイルスが原因で生じることがあり、局所的に治療することができる。しかし、ウイルスは、宿主細胞に侵入し複製することから、治療が難しい場合がある。加えて、抗ウイルス薬耐性株を含め、新しいウイルス株が出現している。
【発明の概要】
【０００４】
一実施形態に関して記載されている態様は、それについて特に記載されていなくても、異なる実施形態に組み込まれ得ることに注意されたい。いくつかの実施形態は、ウイルス感染症を治療及び／又は予防するための組成物、キット及び／又は方法を対象とする。いくつかの実施形態において、それを必要としている対象におけるウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法が提供される。
【０００５】
いくつかの実施形態において、本方法は、局所用組成物を対象の皮膚に投与するステップであり、該局所用組成物が、該組成物の重量に対して約０．５％から約２０％までの量で一酸化窒素放出性医薬的有効成分を含み、それにより該対象における該ウイルス感染症を治療及び／又は予防するステップを含む。
【０００６】
いくつかの実施形態において、本方法は、局所用組成物を対象の皮膚に投与するステップであり、該局所用組成物が、一酸化窒素を該対象の皮膚に放出する一酸化窒素放出性医薬的有効成分を含み、リアルタイムインビトロ放出試験により測定した場合、該組成物１ｍｇ当たりのＮＯが少なくとも約７ｐｍｏｌの一酸化窒素リアルタイム濃度を投与後少なくとも１時間にわたり維持し、それにより該対象における該ウイルス感染症を治療及び／又は予防するステップを含む。
【０００７】
いくつかの実施形態において、本方法は、局所用組成物を対象の皮膚に投与するステップを含み、ここで、該局所用組成物が、一酸化窒素を該対象の皮膚に放出する一酸化窒素放出性医薬的有効成分を含み、リアルタイムインビトロ放出試験により測定した場合に１ｃｍ２当たりのＮＯが少なくとも約１０４ｐｍｏｌである一酸化窒素リアルタイム濃度を、該組成物を該対象の皮膚に投与後少なくとも１時間の期間にわたって維持し、それにより該対象におけるウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法である。
【０００８】
次に、前述したもの及びその他のものを含めた本発明の態様を、本明細書に記載するその他の実施形態に関して、より詳細に記載する。本発明は種々の形態で実施できるものであり本明細書に記載する実施形態に限定されると解釈されるべきではない、ということは理解されるべきである。むしろ、これらの実施形態を提供することで、本開示は、詳細にわたる完全なものとなるであろうし、本発明の範囲を当業者に対して十分に伝達するものとなろう。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】ウサギの実験感染の概略を示す図である。
【図２】Ａ群のウサギから得た、ＣＲＰＶに誘導されたウサギパピローマの幾何平均径（ＧＭＤ）測定値の平均±ＳＥＭを示すグラフである。パピローマは、５μｇのｗｔ−ＣＲＰＶプラスミドストックを用いた２区画（●、▼）、及び、５μｇのｍＥ８−ＣＲＰＶプラスミドストックを用いた２区画（○、△）において誘導した。左の区画（Ｌ１及びＬ２）をプラセボゲルで局所的に治療し（●、○）、右の区画（Ｒ１及びＲ２）は無治療とした（▼、△）。各記号は、週１回の測定時におけるＧＭＤの平均（±ＳＥＭ）を表す。
【図３】Ｂ群のウサギから得た、ＣＲＰＶに誘導されたウサギパピローマのＧＭＤ測定値の平均±ＳＥＭを示すグラフである。パピローマは、５μｇのｗｔ−ＣＲＰＶプラスミドストックを用いた２区画（●、▼）、及び、５μｇのｍＥ８−ＣＲＰＶプラスミドストックを用いた２区画（○、△）において誘導した。左の区画（Ｌ１及びＬ２）は１％  Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１で局所的に治療し（●、○）、右の区画（Ｒ１及びＲ２）は無治療とした（▼、△）。各記号は、週１回の測定時におけるＧＭＤの平均（±ＳＥＭ）を表す。
【図４】Ｃ群のウサギから得た、ＣＲＰＶに誘導されたウサギパピローマのＧＭＤ測定値の平均±ＳＥＭを示すグラフである。パピローマは、５μｇのｗｔ−ＣＲＰＶプラスミドストックを用いた２区画（●、▼）、及び、５μｇのｍＥ８−ＣＲＰＶプラスミドストックを用いた２区画（○、△）において誘導した。左の区画（Ｌ１及びＬ２）は１．６％  Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ４で局所的に治療し（●、○）、右の区画（Ｒ１及びＲ２）は無治療とした（▼、△）。各記号は、週１回の測定時におけるＧＭＤの平均（±ＳＥＭ）を表す。
【図５】Ｄ群のウサギから得た、ＣＲＰＶに誘導されたウサギパピローマのＧＭＤ測定値の平均±ＳＥＭを示すグラフである。パピローマは、５μｇのｗｔ−ＣＲＰＶプラスミドストックを用いた２区画（●、▼）、及び、５μｇのｍＥ８−ＣＲＰＶプラスミドストックを用いた２区画（○、△）において誘導した。左の区画（Ｌ１及びＬ２）は１０％  Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１で局所的に治療し（●、○）、右の区画（Ｒ１及びＲ２）は無治療とした（▼、△）。各記号は、週１回の測定時におけるＧＭＤの平均（±ＳＥＭ）を表す。
【図６】Ｅ群のウサギから得た、ＣＲＰＶに誘導されたウサギパピローマのＧＭＤ測定値の平均±ＳＥＭを示すグラフである。パピローマは、５μｇのｗｔ−ＣＲＰＶプラスミドストックを用いた２区画（●、▼）、及び、５μｇのｍＥ８−ＣＲＰＶプラスミドストックを用いた２区画（○、△）において誘導した。左の区画（Ｌ１及びＬ２）は１６．３％  Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ４で局所的に治療し（●、○）、右の区画（Ｒ１及びＲ２）は無治療とした（▼、△）。各記号は、週１回の測定時におけるＧＭＤの平均（±ＳＥＭ）を表す。
【図７】Ｆ群のウサギから得た、ＣＲＰＶに誘導されたウサギパピローマのＧＭＤ測定値の平均±ＳＥＭを示すグラフである。パピローマは、５μｇのｗｔ−ＣＲＰＶプラスミドストックを用いた２区画（●、▼）、及び、５μｇのｍＥ８−ＣＲＰＶプラスミドストックを用いた２区画（○、△）において誘導した。左の区画（Ｌ１及びＬ２）はプラセボ軟膏で局所的に治療し（●、○）、右の区画（Ｒ１及びＲ２）は無治療とした（▼、△）。各記号は、週１回の測定時におけるＧＭＤの平均（±ＳＥＭ）を表す。
【図８】Ｇ群のウサギから得た、ＣＲＰＶに誘導されたウサギパピローマのＧＭＤ測定値の平均±ＳＥＭを示すグラフである。パピローマは、５μｇのｗｔ−ＣＲＰＶプラスミドストックを用いた２区画（●、▼）、及び、５μｇのｍＥ８−ＣＲＰＶプラスミドストックを用いた２区画（○、△）において誘導した。左の区画（Ｌ１及びＬ２）は単一相の１０％  Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１軟膏で局所的に治療し（●、○）、右の区画（Ｒ１及びＲ２）は無治療とした（▼、△）。各記号は、週１回の測定時におけるＧＭＤの平均（±ＳＥＭ）を表す。
【図９】Ｈ群のウサギから得た、ＣＲＰＶに誘導されたウサギパピローマのＧＭＤ測定値の平均±ＳＥＭを示すグラフである。パピローマは、５μｇのｗｔ−ＣＲＰＶプラスミドストックを用いた２区画（●、▼）、及び、５μｇのｍＥ８−ＣＲＰＶプラスミドストックを用いた２区画（○、△）において誘導した。左の区画（Ｌ１及びＬ２）はｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（５０％）中の０．３％シドフォビルで局所的に治療し（●、○）、右の区画（Ｒ１及びＲ２）は無治療とした（▼、△）。各記号は、週１回の測定時におけるＧＭＤの平均（±ＳＥＭ）を表す。
【図１０】Ａ〜Ｈ群のウサギについて、ウサギの体重（ｋｇ）の平均±ＳＥＭを示すグラフである。体重は、ＣＲＰＶへの感染後の時間に対して、ＳＥＭエラーバーと共にプロットしてある。
【図１１】Ｂ群、Ｄ群及びＧ群において使用した製剤について、時間の経過に伴う一酸化窒素（ＮＯ）累積放出量を示すグラフである。
【図１２】Ｂ群及びＤ群において使用した製剤について、時間の経過に伴うＮＯリアルタイム放出量を示すグラフである。
【図１３】Ｃ群、Ｅ群及びＧ群において使用した製剤について、時間の経過に伴うＮＯ累積放出量を示すグラフである。
【図１４】Ｃ群及びＥ群において使用した製剤について、時間の経過に伴うＮＯリアルタイム放出量を示すグラフである。
【図１５】Ｂ群、Ｃ群、Ｄ群、Ｅ群及びＧ群において使用した製剤について、時間の経過に伴うＮＯ累積放出量を示すグラフである。
【図１６Ａ】Ｂ群、Ｄ群、Ｅ群及びＧ群において使用した製剤について、ＮＯリアルタイム放出量をｐｍｏｌ／ｍｇの単位で示すグラフである。１時間、２時間及び４時間の期間を表す矩形が添えてあり、これらの期間に、本発明のいくつかの実施形態によるＮＯ放出量範囲が入っている。
【図１６Ｂ】図１６Ａの最初の１．５時間を拡大した図である。１時間の期間を表す矩形が添えてあり、この期間に、本発明のいくつかの実施形態によるＮＯ放出量範囲が入っている。
【図１７】Ｄ群及びＥ群において使用した製剤について、ＮＯリアルタイム放出量をｐｍｏｌ／ｃｍ２の単位で示すグラフである。１時間、２時間及び４時間の期間を表す矩形が添えてあり、これらの期間に、本発明のいくつかの実施形態による１ｃｍ２当たりのＮＯ放出量範囲が入っている。
【図１８】Ａ群において使用した製剤について、時間の経過に伴うパピローマサイズ（ＧＭＤ）をｍｍの単位で示すグラフである。パピローマは、５μｇのｗｔ−ＣＲＰＶプラスミドストックを用いた２区画（●、▼）、及び、５μｇのｍＥ８−ＣＲＰＶプラスミドストックを用いた２区画（○、△）において誘導した。左の区画（Ｌ１及びＬ２）はプラセボで局所的に治療し（●、○）、右の区画（Ｒ１及びＲ２）は無治療とした（▼、△）。各記号は、週１回の測定時におけるＧＭＤの平均（±ＳＥＭ）を表す。
【図１９】Ｂ群において使用した製剤について、時間の経過に伴うパピローマサイズ（ＧＭＤ）をｍｍの単位で示すグラフである。パピローマは、５μｇのｗｔ−ＣＲＰＶプラスミドストックを用いた２区画（●、▼）、及び、５μｇのｍＥ８−ＣＲＰＶプラスミドストックを用いた２区画（○、△）において誘導した。左の区画（Ｌ１及びＬ２）は２％  Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１製剤で局所的に治療し（●、○）、右の区画（Ｒ１及びＲ２）は無治療とした（▼、△）。各記号は、週１回の測定時におけるＧＭＤの平均（±ＳＥＭ）を表す。
【図２０】Ｃ群において使用した製剤について、時間の経過に伴うパピローマサイズ（ＧＭＤ）をｍｍの単位で示すグラフである。パピローマは、５μｇのｗｔ−ＣＲＰＶプラスミドストックを用いた２区画（●、▼）、及び、５μｇのｍＥ８−ＣＲＰＶプラスミドストックを用いた２区画（○、△）において誘導した。左の区画（Ｌ１及びＬ２）は４％  Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１製剤で局所的に治療し（●、○）、右の区画（Ｒ１及びＲ２）は無治療とした（▼、△）。各記号は、週１回の測定時におけるＧＭＤの平均（±ＳＥＭ）を表す。
【図２１】Ｄ群において使用した製剤について、時間の経過に伴うパピローマサイズ（ＧＭＤ）をｍｍの単位で示すグラフである。パピローマは、５μｇのｗｔ−ＣＲＰＶプラスミドストックを用いた２区画（●、▼）、及び、５μｇのｍＥ８−ＣＲＰＶプラスミドストックを用いた２区画（○、△）において誘導した。左の区画（Ｌ１及びＬ２）は８％  Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１製剤で局所的に治療し（●、○）、右の区画（Ｒ１及びＲ２）は無治療とした（▼、△）。各記号は、週１回の測定時におけるＧＭＤの平均（±ＳＥＭ）を表す。
【図２２】Ｅ群において使用した製剤について、時間の経過に伴うパピローマサイズ（ＧＭＤ）をｍｍの単位で示すグラフである。パピローマは、５μｇのｗｔ−ＣＲＰＶプラスミドストックを用いた２区画（●、▼）、及び、５μｇのｍＥ８−ＣＲＰＶプラスミドストックを用いた２区画（○、△）において誘導した。左の区画（Ｌ１及びＬ２）は１０％  Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１製剤で局所的に治療し（●、○）、右の区画（Ｒ１及びＲ２）は無治療とした（▼、△）。各記号は、週１回の測定時におけるＧＭＤの平均（±ＳＥＭ）を表す。
【図２３】Ｆ群において使用した製剤について、時間の経過に伴うパピローマサイズ（ＧＭＤ）をｍｍの単位で示すグラフである。パピローマは、５μｇのｗｔ−ＣＲＰＶプラスミドストックを用いた２区画（●、▼）、及び、５μｇのｍＥ８−ＣＲＰＶプラスミドストックを用いた２区画（○、△）において誘導した。左の区画（Ｌ１及びＬ２）はイミキモド対照で局所的に治療し（●、○）、右の区画（Ｒ１及びＲ２）は無治療とした（▼、△）。各記号は、週１回の測定時におけるＧＭＤの平均（±ＳＥＭ）を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
次に、以下、本発明をより詳細に記載する。但し、本発明は種々の形態で実施し得るものであり、本明細書に記載する実施形態に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態を提供することで、本開示は、詳細にわたる完全なものとなるであろうし、本発明の範囲を当業者に対して十分に伝達するものとなろう。
【００１１】
本明細書において本発明の説明に使用する術語は、特定の実施形態のみを説明することを目的としたものであり、本発明の限定を意図したものではない。本発明の説明及び添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」には、文脈によりそうでないことが明確に示されていない限り、複数形も同様に含まれるものとする。
【００１２】
別途定義されない限り、本明細書において使用するすべての用語（技術用語及び科学用語を含む）は、本発明が属する分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。さらに、一般に使用される辞書で定義されている用語などは、本出願の文脈及び関連分野におけるそれらの意味と矛盾しない意味を有すると解釈されるべきであり、本明細書において明示的にそのように定義しない限り、理想化された又は過度に形式張った意味合いで解釈されるべきではないということは理解されよう。本明細書において本発明の説明に使用する術語は、特定の実施形態のみを説明することを目的としたものであり、本発明の限定を意図したものではない。本明細書において言及する刊行物、特許出願、特許及びその他の参考文献はすべて、参照によりその全体が本明細書の一部をなすものとする。術語に矛盾がある場合には、本明細書が優先する。
【００１３】
さらに、本明細書において使用する場合、「及び／又は」は、関連する列挙された項目のうち１つ又は複数のありとあらゆる可能な組合せを、並びに、代替的な形で解釈される際（「又は」）は組合せがないことを、指し且つ包含する。
【００１４】
文脈によりそうでないことが示されていない限り、本明細書に記載する本発明の多様な特徴は任意の組合せで使用できる、ということが明確に意図されている。さらに、本発明は、本発明のいくつかの実施形態においては、本明細書に記載する任意の特徴又は複数の特徴の組合せを排除又は除外できることも企図している。例を挙げると、本明細書に、ある複合体は成分Ａ、Ｂ及びＣを含むと書かれていれば、Ａ、Ｂ若しくはＣ又はこれらの組合せのいずれも除外し特許請求の対象外とすることができることが明確に意図されている。
【００１５】
本明細書において使用する場合、移行句「〜から本質的に成る」（及び文法的な変形）は、挙げられている材料又はステップ「及び、今回特許請求する発明の基本的且つ新規の特徴（複数可）に物質的に影響を及ぼさない材料又はステップ」を包含すると解釈されたい。Ｉｎ  ｒｅ  Ｈｅｒｚ，５３７  Ｆ．２ｄ  ５４９，５５１−５２，１９０  Ｕ．Ｓ．Ｐ．Ｑ．４６１，４６３（ＣＣＰＡ  １９７６）（強調は原文のまま）を参照のこと。ＭＰＥＰ  §２１１１．０３も参照のこと。したがって、用語「〜から本質的に成る」は、本明細書において使用する場合、「〜を含む」と同等であると解釈されるべきではない。
【００１６】
用語「約」には、測定可能な値、例えば量又は濃度などに言及する際に本明細書において使用する場合、明記された値だけでなく、明記された値の±２０％まで、限定されるものではないが例えば、明記された値の±１０％、±５％、±１％、±０．５％、又はさらには±０．１％の変動値にも言及する意図がこめられている。例えば、「約Ｘ」（ここで、Ｘは測定可能な値である）には、Ｘ、並びに、Ｘの±２０％、±１０％、±５％、±１％、±０．５％、又はさらには±０．１％の変動値を含めるという意図がこめられている。測定可能な値について本明細書に記載される範囲には、任意のその他の範囲及び／又はそれらの範囲内の個々の値が含まれ得る。
【００１７】
本発明のいくつかの実施形態によれば、本明細書では、ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法が提供される。ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法は、局所用抗ウイルス薬組成物（すなわち、本発明の組成物）を対象の皮膚に投与し、それにより対象におけるウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含むことができる。いくつかの実施形態において、局所用抗ウイルス薬組成物は、対象のウイルス感染皮膚に投与及び／又は施用することができる。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、ウイルスのウイルス複製を抑制及び／若しくは阻害する並びに／又は対象の限局的な免疫応答を増強することができる。
【００１８】
例示的なウイルス感染症としては、限定されるものではないが、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン・バーウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ワクシニアウイルス、牛痘ウイルス、サル痘ウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ１＋２）、帯状ヘルペス、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８）、パピローマウイルス、伝染性軟属腫、羊鵞口瘡、天然痘及び／又はコクサッキーウイルスが原因で生じるウイルス感染症が挙げられる。いくつかの実施形態において、ウイルス感染症は、パピローマウイルス、例えばヒトパピローマウイルスが原因で生じるものであり得る。ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）は、ＨＰＶ１型、２型、３型、４型、６型、１０型、１１型、１６型、１８型、３１型、３３型、３５型、３９型、４５型、５１型、５２型、５６型、５８型及び／又は５９型であり得る。いくつかの実施形態において、ウイルス感染症は、単純ヘルペスウイルス、例えば、単純ヘルペス１型及び／又は単純ヘルペス２型が原因で生じるものであり得る。いくつかの実施形態において、ウイルス感染症は、粘膜部を含め、対象の皮膚に感染するものであり得る。一定の実施形態において、ウイルスは、ヒトウイルスであり得る。
【００１９】
本発明のいくつかの実施形態によれば、本明細書では、ウイルス関連の皮膚病態を治療及び／又は予防する方法が提供される。ウイルス関連の皮膚病態を治療及び／又は予防する方法は、局所用抗ウイルス薬組成物（すなわち、本発明の組成物）を対象の皮膚に投与し、それにより、対象におけるウイルス関連の皮膚病態を治療及び／又は予防することを含むことができる。治療及び／又は予防することができるウイルス関連の皮膚病態としては、限定されるものではないが、ボーエン様丘疹症、水牛痘、肉屋のいぼ（ｂｕｔｃｈｅｒ’ｓ  ｗａｒｔ）、尖圭コンジローマ、牛痘、サイトメガロウイルス、播種性帯状ヘルペス、ヘルペス性湿疹（カポジ水痘様発疹）、ワクシニア性湿疹、疣贅状表皮異形成、伝染性紅斑（第五病、りんご病）、ファームヤードポックス（ｆａｒｍｙａｒｄ  ｐｏｘ）、全身性ワクシニア、性器ヘルペス（陰部ヘルペス、外陰部表面ヘルペス）、ブシュケ・レーヴェンシュタイン腫瘍、手足口病（コクサッキー）、ヘック病（巣状上皮性過形成）、ヘルパンギーナ、闘技ヘルペス（スクラム痘）、単純ヘルペス、ヘルペス性角結膜炎、ヘルペス性毛瘡（ｈｅｒｐｅｔｉｃ  ｓｙｃｏｓｉｓ）、ヘルペス性ひょう疽、ヒトのサル痘、ヒトＴリンパ好性ウイルス１型感染症（ｈｕｍａｎ  Ｔ−ｌｙｍｐｈｏｔｒｏｐｉｃ  ｖｉｒｕｓ  １  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）、ヒトのタナ痘、子宮内単純ヘルペス、カポジ肉腫、リプシュッツ潰瘍（急性外陰潰瘍）、搾乳者結節、伝染性軟属腫、新生児単純ヘルペス、眼部帯状疱疹、羊鵞口瘡（伝染性膿疱性皮膚炎、伝染性膿瘡、感染性唇皮膚炎（ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ｌａｂｉａｌ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、羊痘）、口腔開花性乳頭腫症（ｏｒａｌ  ｆｌｏｒｉｄ  ｐａｐｉｌｌｏｍａｔｏｓｉｓ）、口腔毛様白板症（ＥＢＶ）、口唇ヘルペス（唇ヘルペス）、進行性ワクシニア（壊疽性ワクシニア、壊死性ワクシニア）、偽牛痘、再発性呼吸器乳頭腫症（喉頭乳頭腫症）、アザラシ痘、水痘（鶏痘）、大痘瘡（疱瘡）、扁平疣贅（扁平いぼ）、足底疣贅（足底いぼ）、尋常性疣贅（いぼ）、掌蹠疣贅、及び／又はゾスター（帯状ヘルペス、帯状疱疹）に関連する皮膚病態が挙げられる。
【００２０】
「〜を治療する」「〜を治療すること」「〜の治療」（及びこれらの文法的変化形）は、本明細書において使用する場合、対象に利益を賦与するあらゆるタイプの治療を指し、対象の病態の重症度が低減される、少なくとも部分的に改善される若しくは向上すること、並びに／又は、ウイルス感染症に関連する少なくとも１つの臨床症状のいくらかの緩和、軽減若しくは低下が達成されること、並びに／又は、ウイルス感染症及び／若しくは病態の進行に遅延が認められることを意味することができる。いくつかの実施形態において、ウイルス感染症（例えば、ヒトパピローマウイルスが原因で生じるウイルス感染症）の重症度は、対象において、本発明の方法を用いない場合のウイルス感染症の重症度に比して低減され得る。一定の実施形態において、本発明の方法は、対象におけるウイルス感染症、例えば、対象の皮膚に影響を及ぼしているウイルス感染症を治療する。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、ウイルス感染症（例えば、良性病変）に関連する少なくとも１つの臨床症状のサイズ及び／又は出現頻度をゼロにする及び／又は低減させることにより、ウイルス感染症を治療することができる。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、ウイルス感染症（例えば、良性病変）に関連する少なくとも１つの臨床症状を所与の期間（例えば、１、２、３、４、５、若しくは６日間、又は、１、２、３、４週間、若しくはそれを超える週、等）にわたりなくすことにより、ウイルス感染症を治療することができる。
【００２１】
いくつかの実施形態において、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、治療に有効な量で投与される。「治療に有効な」量は、本明細書において使用する場合、対象を治療（本明細書に定義するとおり）するのに十分な量である。当業者であれば、治療効果は、何らかの利益が対象にもたらされる限り、完全及び治癒的なものである必要はないことを理解するであろう。いくつかの実施形態において、治療に有効な量の本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、投与されることが可能であり、治療に有効な量の一酸化窒素放出性医薬的有効成分を投与することを含むことができる。いくつかの実施形態において、治療に有効な量の一酸化窒素は、本発明の方法で投与及び／又は施用することができる。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、一酸化窒素放出性医薬的有効成分を含む局所用抗ウイルス薬組成物の投与が、一酸化窒素を例えば治療に有効な量などで投与した場合に生じる全身効果を生じさせないような形で、行われる。
【００２２】
用語「〜を予防する」、「〜を予防すること」及び「予防」（並びにこれらの文法的変化形）は、対象におけるウイルス感染症及び／若しくはそれに関連する臨床症状の発症を回避、低減及び／若しくは遅延すること、並びに／又は、ウイルス感染症及び／若しくは臨床症状の発症の重症度を、本発明の方法を用いない場合にみられるであろう重症度に対して低減することを指す。予防は、完全予防、例えば、ウイルス感染症及び／又は臨床症状がまったく認められないことであり得る。予防は、対象におけるウイルス感染症及び／若しくは臨床症状の発現頻度、並びに／又は発症の重症度が、本発明の方法を用いない場合にみられるであろう重症度を下回るような、部分予防でもあり得る。一定の実施形態において、本発明の方法は、対象におけるウイルス感染症、例えば、対象の皮膚に影響を及ぼす可能性があるウイルス感染症を予防する。
【００２３】
いくつかの実施形態において、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、予防に有効な量で投与される。「予防に有効な」量は、本明細書において使用する場合、対象におけるウイルス感染症及び／又は臨床症状を予防（本明細書に定義するとおり）するのに十分な量である。当業者であれば、予防のレベルは、何らかの利益が対象にもたらされる限り、完全なものである必要はないことを理解するであろう。いくつかの実施形態において、予防に有効な量の本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、投与されることが可能であり、予防に有効な量の一酸化窒素放出性医薬的有効成分を投与することを含むことができる。いくつかの実施形態において、予防に有効な量の一酸化窒素は、本発明の方法で投与及び／又は施用することができる。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、一酸化窒素放出性医薬的有効成分を含む局所用抗ウイルス薬組成物の投与が、一酸化窒素を例えば予防に有効な量などで投与した場合に生じる全身効果を生じさせないような形で、行われる。
【００２４】
局所用抗ウイルス薬組成物は、当業者に公知の任意の方法を用いて対象に局所施用することができる。いくつかの実施形態において、本組成物は、１日に少なくとも１回、２回、３回、又はそれを超える回数で、対象に局所施用することができる。いくつかの実施形態において、本組成物は、１週間及び／又は１カ月当たり少なくとも１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、又はそれを超える回数で、対象に局所施用することができる。一定の実施形態において、本組成物は、１日１回、１日２回、１日おき、３日ごと、１週間に１回、又は１週間に２回、対象に局所施用することができる。いくつかの実施形態において、本組成物は、少なくとも１日１回、長期間（例えば、１週間、１カ月、２カ月等）にわたり、並びに／又は、ウイルス感染症及び／若しくはそれに関連する臨床症状が治療及び／若しくは予防された状態になるまで、施用することができる。いくつかの実施形態において、本組成物は、必要に応じて施用することができる。
【００２５】
本発明は、獣医学的応用と医学的応用の両方において用途がある。本発明の適当な対象としては、限定されるものではないが、鳥類及び哺乳動物が挙げられる。用語「鳥類」は、本明細書において使用する場合、限定されるものではないが、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、七面鳥、キジ、オウム、インコ、コンゴウインコ、オカメインコ、カナリア、及びフィンチを包含する。用語「哺乳動物」は、本明細書において使用する場合、限定されるものではないが、霊長動物（例えば、類人猿及びヒト）、非ヒト霊長動物（例えば、サル、ヒヒ、チンパンジー、ゴリラ）、ウシ科の動物、ヒツジ、ヤギ、有蹄動物、ブタ、ウマ科の動物、ネコ科の動物、イヌ科の動物、ウサギ目の動物、鰭脚動物、齧歯動物（例えば、ラット、ハムスター及びマウス）等を包含する。本発明のいくつかの実施形態において、対象は哺乳動物であり、一定の実施形態において、対象はヒトである。ヒト対象には、男女両方、並びに、胎児期、新生児期、乳幼児期、若年期、青年期、成人期及び老人期の対象を含め、あらゆる年齢の対象が含まれる。
【００２６】
本発明の方法は、動物対象、とりわけ、マウス、ラット、イヌ、ネコ、家畜及びウマなどの哺乳動物対象に対して、獣医学的目的で、並びに／又は薬物スクリーニング及び薬物開発の目的で、行うこともできる。
【００２７】
いくつかの実施形態において、対象は、本発明の方法を「必要としている」又は「それを必要としている」。例えば、対象はリスク集団に属する（例えば、対象はウイルス感染症のリスクがある若しくはその影響をより受けやすい可能性がある）、対象はウイルス感染症に典型的に伴う所見を有する、及び／又は、対象はウイルスに曝露されている疑い若しくは曝露された疑いがある。いくつかの実施形態において、それを必要としている対象は、本発明の方法で治療し得るウイルス感染症及び／又はそれに関連する臨床徴候若しくは症状を有する。本発明は、小児、青年、成人、及び／又は老人期の対象にとりわけ適したものであり得る。
【００２８】
本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、粘膜部を含め、対象の皮膚の任意の部位に局所的に投与及び／又は施用することができる。例えば、本組成物は、対象の手、手指、足、足指、腕、脚、胴、肛門、生殖器、顔、粘膜（体腔を含む）、爪等に局所投与することができる。いくつかの実施形態において、本発明の抗ウイルス薬組成物は、対象の手、手指、足、及び／又は足指の少なくとも一部位に局所投与することができる。いくつかの実施形態において、本発明の抗ウイルス薬組成物は、対象の肛門、生殖器、及び／又は粘膜（例えば、尿道、子宮頸部、及び／又は膣）の少なくとも一部位に局所投与することができる。いくつかの実施形態において、本発明の抗ウイルス薬組成物は、対象の顔、口唇、及び／又は粘膜（例えば、鼻孔、口、舌、及び／又は咽頭）の少なくとも一部位に局所投与することができる。
【００２９】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、良性病変の出現及び／又はサイズを予防する及び／又は低減させることができる。例示的な良性病変としては、限定されるものではないが、いぼ（例えば、尋常性いぼ（尋常性疣贅）、扁平いぼ、足底いぼ、爪下及び／又は爪周囲（ｐｅｒｉｕｎｇａｌ）いぼ、肛門／生殖器いぼ等）、口腔及び／若しくは喉頭パピローマ、肛門生殖器粘膜のコンジローマ、巣状上皮性過形成（ｆｏｃａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉｃ）、口腔開花性乳頭腫症、尖圭コンジローマ（ｃｏｎｄｙｌｏｍａ  ａｃｃｕｍｉｎａｔａ）、パピローマ、伝染性軟属腫、ヘルペス性病変、羊鵞口瘡、並びに／又は牛痘（ｃｏｗｐｏｗ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、良性病変は、外生殖器いぼ及び／又は肛門いぼ（例えば、肛門周囲いぼ）であり得る。いくつかの実施形態において、良性病変は、生殖器以外のいぼであり得る。いくつかの実施形態において、良性病変は、パピローマウイルス、例えばヒトパピローマウイルスにより誘導される及び／又はそれが原因で生じるものであり得る。
【００３０】
本発明の方法は、良性病変の出現及び／又はサイズを、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物の投与前の良性病変の出現及び／又はサイズに比して少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、又は１００％低減することができる。良性病変の出現は、視覚的に、限定されるものではないが例えば対象及び／又は医師により、評価することができる。良性病変のサイズは、当業者に公知の方法を用いて決定することができる。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、いぼの出現及び／又はサイズを予防する及び／又は低減させることができる。
【００３１】
一定の実施形態において、対象は、１日以内、２日以内、３日以内、４日以内、５日以内、６日以内、７日以内、８日以内、９日以内、１０日以内、１１日以内、１２日以内、１３日以内、若しくはそれを超える日数以内、及び／又は、１週間以内、２週間以内、３週間以内、４週間以内、５週間以内、６週間以内、７週間以内、８週間以内、９週間以内、１０週間以内、１１週間以内、１２週間以内、１３週間以内、若しくはそれを超える週以内に良性病変のサイズ及び／又は出現の低減を実感することができる。いくつかの実施形態において、本方法は、対象の皮膚における良性病変のサイズ及び／又は出現を、１２週間以内又はそれより早く、いくつかの実施形態においては８週間以内又はそれより早く、さらなる実施形態においては４週間以内又はそれより早く、低減させることができる。
【００３２】
本発明の方法は、良性病変の数を、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物を投与する前の良性病変の数に比して少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、又は１００％低減させることができる。良性病変の数は、視覚的に、限定されるものではないが例えば対象及び／又は医師により、評価することができる。良性病変の数は、当業者に公知の方法を用いて決定することができる。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、いぼを予防する及び／又はその数を低減させることができる。
【００３３】
本発明の方法は、対象における良性病変の再発率を、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物を投与しない場合における同一タイプの良性病変の再発率に比して少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、又は１００％低下させることができる。再発率は、当業者に公知の方法を用いて決定することができる。例えば、良性病変を治療及び／又は除去した後、所与の期間を経てから良性病変の数を視覚的に決定することによって再発率を決定することができる。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、対象におけるいぼの再発率を低下させることができる。
【００３４】
本方法は、良性病変を含む、粘膜部を含めた対象のウイルス感染皮膚に局所用抗ウイルス薬組成物を局所的に投与及び／又は施用することを含むことができる。いくつかの実施形態において、ウイルス感染皮膚は病変を含み、本方法は、対象の皮膚に局所用組成物を投与する前に該病変を創傷清拭することをさらに含むことができる。他の実施形態において、ウイルス感染皮膚は病変を含み、本方法は、対象の皮膚に局所用組成物を投与する前に該病変を創傷清拭することを含まなくてもよい。いくつかの実施形態において、病変は、いぼを含み得る。
【００３５】
一定の実施形態において、本発明の方法は、例えば腫瘍などの前悪性病変及び／又は悪性病変の出現及び／又はサイズを予防する及び／又は低減させることができる。前悪性病変及び／又は悪性病変は、ウイルス感染症が原因で生じる及び／又はそれにより誘導されるものであり得る。いくつかの実施形態において、前悪性病変及び／又は悪性病変は、前悪性及び／又は悪性の皮膚病変であり得る。いくつかの実施形態において、前悪性病変及び／又は悪性病変は、子宮頸部、陰茎、肛門及び／又は口腔のがんに起因する及び／又はこれらが原因で生じるものであり得る。いくつかの実施形態において、前悪性病変及び／又は悪性病変は、パピローマウイルス、例えばヒトパピローマウイルスにより誘導される及び／又はこれが原因で生じるものであり得る。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、子宮頸部上皮内の腫瘍形成の出現及び／又はサイズを予防する及び／又は低減させることができる。
【００３６】
本発明の方法は、前悪性病変及び／又は悪性病変の出現及び／又はサイズを、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物を投与する前の前悪性病変及び／又は悪性病変の出現及び／又はサイズに比して少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、又はそれを超えて低減させることができる。前悪性病変及び／又は悪性病変の出現は、視覚的に、限定されるものではないが例えば対象及び／又は医師により、評価することができる。前悪性病変及び／又は悪性病変のサイズは、当業者に公知の方法を用いて決定することができる。
【００３７】
本発明の方法は、前悪性病変及び／又は悪性病変の数を、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物を投与する前の前悪性病変及び／又は悪性病変の数に比して少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、又は１００％低減させることができる。前悪性病変及び／又は悪性病変の数は、視覚的に、限定されるものではないが例えば対象及び／又は医師により、評価することができる。前悪性病変及び／又は悪性病変の数は、当業者に公知の方法を用いて決定することができる。
【００３８】
本発明の方法は、対象における前悪性病変及び／又は悪性病変の再発率を、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物を投与しない場合における同一タイプの前悪性病変及び／又は悪性病変の再発率に比して少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、又は１００％低下させることができる。再発率は、当業者に公知の方法を用いて決定することができる。例えば、前悪性病変及び／又は悪性病変を治療及び／又は除去した後、所与の期間を経てから前悪性及び／又は悪性病変の数を視覚的に決定することによって再発率を決定することができる。
【００３９】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、対象の上皮の基底層に一酸化窒素を投与することができる。本発明の方法は、治療に有効な量及び／又は予防に有効な量の一酸化窒素を対象の上皮の基底層に投与することができる。いくつかの実施形態において、一酸化窒素は、対象の上皮の基底膜に投与され得る。本方法で基底層及び／又は基底膜に一酸化窒素を投与するために対象の皮膚の上皮層上部を創傷清拭、剥離及び／又は除去する必要はない場合がある。
【００４０】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、一酸化窒素を対象の皮膚に投与することができる。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、ウイルス感染細胞においてアポトーシス又は他の細胞損傷を誘導するのに十分な量で一酸化窒素を投与することができる。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、ウイルス複製を阻害及び／又は予防するのに十分な量で一酸化窒素を投与することができる。
【００４１】
本発明のいくつかの実施形態によれば、局所用抗ウイルス薬組成物が提供される。局所用抗ウイルス薬組成物として使用することができる例示的な組成物としては、限定されるものではないが、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０１９５３６号、２０１３年８月８日に出願された米国特許仮出願第６１／８６３，５４１号、及び２０１３年８月２１日に出願された米国特許仮出願第６１／８６８，１３９号に記載されているものが挙げられ、これらの各文献の開示内容は、参照によりその全体が本明細書の一部をなすものとする。局所用抗ウイルス薬組成物は、一酸化窒素放出性医薬的有効成分（ＮＯ放出性ＡＰＩ）を含むことができる。いくつかの実施形態において、局所用抗ウイルス薬組成物は、酸性化された亜硝酸塩を含まない。「酸性化された亜硝酸塩」は、本明細書において使用する場合、一酸化窒素放出性組成物であり、その一酸化窒素放出の主要な機序が、酸の存在下で亜硝酸塩が還元されると三酸化二窒素となり、これが解離して一酸化窒素及び亜酸化窒素を生じ得るというものである組成物を指す。本発明のさらなる実施形態において、本発明の方法は、対象の皮膚を染色することなく一酸化窒素を対象の皮膚に投与することができる。例えば、本発明の方法は、対象の皮膚を黄色、褐色及び／又は黒色に染色することなく一酸化窒素を対象の皮膚に投与することができる。
【００４２】
「一酸化窒素放出性医薬的有効成分」及び「ＮＯ放出性ＡＰＩ」は、本明細書において使用する場合、対象の皮膚に一酸化窒素をもたらす化合物又は他の組成物を指すが、気体の一酸化窒素ではない。いくつかの実施形態において、ＮＯ放出性ＡＰＩは、酸性化された亜硝酸塩でもない。いくつかの実施形態において、ＮＯ放出性ＡＰＩには一酸化窒素放出性化合物が含まれ、これを本明細書では以後「ＮＯ放出性化合物」と呼ぶ。ＮＯ放出性化合物は、少なくとも１つのＮＯ供与体を含んでおり、このＮＯ供与体は、一定の条件下で一酸化窒素を放出することができる官能基である。
【００４３】
任意の適当なＮＯ放出性化合物を使用することができる。いくつかの実施形態において、ＮＯ放出性化合物としては、ＮＯ供与基を含んでいる小分子化合物が挙げられる。「小分子化合物」は、本明細書において使用する場合、分子量が５００ダルトン未満である化合物と定義され、これには有機及び／又は無機小分子化合物が含まれる。いくつかの実施形態において、ＮＯ放出性化合物としては、ＮＯ供与基を含んでいる巨大分子が挙げられる。「巨大分子」は、本明細書においては、分子量が５００ダルトン以上である任意の化合物と定義される。任意の適当な巨大分子を使用することができ、その例としては、架橋している又は架橋していないポリマー、デンドリマー、金属化合物、有機金属化合物、無機系化合物、及び他の巨大分子足場（ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｓｃａｆｆｏｌｄ）などが挙げられる。いくつかの実施形態において、巨大分子は、公称径が約０．１ｎｍから約１００μｍまでの範囲であり、２つ以上の巨大分子が凝集して構成されていてもよい。これにより、巨大分子構造は、ＮＯ供与基でさらに修飾される。
【００４４】
いくつかの実施形態において、ＮＯ放出性化合物は、ＮＯ供与体としてジアゼニウムジオレート官能基を含んでいる。ジアゼニウムジオレート官能基は、一定の条件下で、例えば水に曝露された時点で、一酸化窒素を生成することができる。別の例として、いくつかの実施形態では、ＮＯ放出性化合物は、ＮＯ供与体としてニトロソチオール官能基を含んでいる。ＮＯ供与体は、一定の条件下で、例えば光に曝露された時点で、一酸化窒素を生成することができる。他のＮＯ供与基の例としては、ニトロソアミン、ヒドロキシルニトロソアミン、ヒドロキシルアミン及びヒドロキシ尿素が挙げられる。ＮＯ供与体及び／又はＮＯ放出性化合物の任意の適当な組合せを、本明細書に記載の第２の組成物中で使用することもできる。加えて、ＮＯ供与体は、共有結合的及び／又は非共有結合的な相互作用を介して小分子又は巨大分子の中又は上に組み込まれてもよい。
【００４５】
ＮＯ放出性巨大分子は、米国特許第８，２８２，９６７号、同第８，９６２，０２９号又は同第８，９５６，６５８号に記載されているものなどのＮＯ放出性粒子の形態であってもよく、同開示の内容は、参照によりその全体が本明細書の一部をなすものとする。ＮＯ放出性化合物のその他の非限定的な例としては、米国特許公開第２００６／０２６９６２０号又は同第２０１０／０３３１９６８号に記載のＮＯ放出性ゼオライト；米国特許出願公開第２０１０／０２３９５１２号又は同第２０１１／００５２６５０号に記載のＮＯ放出性の金属有機構造体（ＭＯＦ）；国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０５２３５０号、発明の名称「Ｔｕｎａｂｌｅ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ−Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  Ｈａｖｉｎｇ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ  Ｄｏｎｏｒ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ」に記載のＮＯ放出性の多重供与体化合物（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｎｏｒ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）；米国公開第２００９／０２１４６１８号に記載のＮＯ放出性のデンドリマー又は金属構造体；米国公開第２０１１／００８６２３４号に記載の一酸化窒素放出性コーティング；及び米国公開第２０１０／００９８７３３号に記載の化合物が挙げられる。この段落に記載してある参考文献のそれぞれの開示内容は、参照によりその全体が本明細書の一部をなすものとする。加えて、ＮＯ放出性巨大分子は、２０１２年１月２０日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２２０４８号、発明の名称「Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｏｌ−Ｇｅｌ  Ｃｏ−Ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ」の記載に従って作製することができ、同文献の開示内容は、参照によりその全体が本明細書の一部をなすものとする。
【００４６】
一例であるが、本発明のいくつかの実施形態において、一酸化窒素放出性医薬的有効成分としては、ＮＯが担持された沈降シリカを挙げることができる。ＮＯが担持された沈降シリカは、一酸化窒素供与体で修飾されたシランモノマーから、共縮合されたシロキサンネットワークの形態になることができる。本発明の一実施形態において、一酸化窒素供与体は、Ｎ−ジアゼニウムジオレートであり得る。本発明のいくつかの実施形態において、一酸化窒素放出性医薬的有効成分は、ジアゼニウムジオレート（例えば、Ｎ−ジアゼニウムジオレート）を含む共縮合されたシロキサンネットワークを含む又はこれらから本質的に成る又はこれらから成ることができる。
【００４７】
いくつかの実施形態において、一酸化窒素供与体はプレチャージング法（ｐｒｅ−ｃｈａｒｇｉｎｇ  ｍｅｔｈｏｄ）によりアミノアルコキシシランから形成することができ、共縮合されたシロキサンネットワークは、アルコキシシランとアミノアルコキシシランとを含んでいるシラン混合物を縮合させることにより合成して、一酸化窒素供与体で修飾された共縮合されたシロキサンネットワークの形態にすることができる。本明細書において使用する場合、「プレチャージング法」は、アミノアルコキシシランが、アルコキシシランとの共縮合に先立ち一酸化窒素で「前処理」されている又は「プレチャージ」されていることを意味する。いくつかの実施形態において、一酸化窒素のプレチャージングは、化学的な方法によって遂行することができる。別の実施形態においては、「プレチャージング」法は、ＮＯ供与体でより高密度に官能化された共縮合されたシロキサンネットワーク及び材料を創出するために使用してもよい。本発明のいくつかの実施形態において、一酸化窒素放出性医薬的有効成分は、アルコキシシランと、ジアゼニウムジオレート（例えば、Ｎ−ジアゼニウムジオレート）でアミン置換されている少なくとも１つのアミノアルコキシシランとを含むシラン混合物を縮合させることにより合成された共縮合されたシリカネットワークを含む又はこれらから本質的に成る又はこれらから成ることができる。
【００４８】
共縮合されたシロキサンネットワークは、均一な粒径のシリカ粒子、さまざまな粒径のシリカ粒子の集まり、非晶質シリカ、フュームドシリカ、ナノ結晶シリカ、セラミックシリカ、コロイド状シリカ、シリカコーティング、シリカフィルム、有機修飾シリカ、メソ多孔性シリカ、シリカゲル、生体活性ガラス、又は任意の適当な形態若しくは状態のシリカであってよい。
【００４９】
いくつかの実施形態において、アルコキシシランは、式Ｓｉ（ＯＲ）４（式中、Ｒはアルキル基である）を有するテトラアルコキシシランである。Ｒ基は、同じであっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態において、テトラアルコキシシランは、テトラメチルオルトシリケート（ＴＭＯＳ）又はテトラエチルオルトシリケート（ＴＥＯＳ）として選択される。いくつかの実施形態において、アミノアルコキシシランは、次式：Ｒ”−（ＮＨ−Ｒ’）ｎ−Ｓｉ（ＯＲ）３（式中、Ｒはアルキル基であり、Ｒ’は、アルキレン、分岐アルキレン又はアラルキレンであり、ｎは１又は２であり、Ｒ”は、アルキル、シクロアルキル、アリール及びアルキルアミンから成る群から選択される）を有する。
【００５０】
いくつかの実施形態において、アミノアルコキシシランは、Ｎ−（６−アミノヘキシル）アミノプロピルトリメトキシシラン（ＡＨＡＰ３）、Ｎ−（２−アミノエチル）−３−アミノプロピルトリメトキシシラン（ＡＥＡＰ３）、（３−トリメトキシシリルプロピル）ジエチレントリアミン（ＤＥＴ３）、（アミノエチルアミノメチル）フェネチルトリメトキシシラン（ＡＥＭＰ３）、［３−（メチルアミノ）プロピル］トリメトキシシラン（ＭＡＰ３）、Ｎ−ブチルアミノプロピルトリメトキシシラン（ｎ−ＢＡＰ３）、ｔ−ブチルアミノプロピルトリメトキシシラン（ｔ−ＢＡＰ３）、Ｎ−エチルアミノイソブチルトリメトキシシラン（ＥＡｉＢ３）、Ｎ−フェニルアミノプロピルトリメトキシシラン（ＰＡＰ３）及びＮ−シクロヘキシルアミノプロピルトリメトキシシラン（ｃＨＡＰ３）から選択することができる。
【００５１】
いくつかの実施形態において、アミノアルコキシシランは、次式：ＮＨ［Ｒ’−Ｓｉ（ＯＲ）３］２（式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’はアルキレンである）を有する。いくつかの実施形態において、アミノアルコキシシランは、ビス（３−トリエトキシシリルプロピル）アミン、ビス−［３−（トリメトキシシリル）プロピル］アミン及びビス−［（３−トリメトキシシリル）プロピル］エチレンジアミンから選択することができる。
【００５２】
いくつかの実施形態においては、本明細書において先に記載のとおり、アミノアルコキシシランはＮＯ放出のためにプレチャージされ、アミノ基はジアゼニウムジオレートで置換されている。したがって、いくつかの実施形態においては、アミノアルコキシシランは、次式：Ｒ”−Ｎ（ＮＯＮＯ−Ｘ＋）−Ｒ’−Ｓｉ（ＯＲ）３（式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’はアルキレン又はアラルキレンであり、Ｒ”はアルキル又はアルキルアミンであり、Ｘ＋は、Ｎａ＋、Ｋ＋及びＬｉ＋から成る群から選択されるカチオンである）を有する。
【００５３】
シロキサンネットワークの組成（例えば、アミノアルコキシシランの量又は化学組成）及び一酸化窒素チャージング条件（例えば、溶媒及び塩基）は、一酸化窒素放出の量及び持続期間を最適化するために変化させることができる。したがって、いくつかの実施形態においては、シリカ粒子の組成を変更することで、シリカ粒子からのＮＯ放出量の半減期を調節することができる。
【００５４】
別の実施形態においては、アミノアルコキシシランのアミノ基はジアゼニウムジオレートで置換されており、この場合のアミノアルコキシシランは、式：Ｒ”−Ｎ（ＮＯＮＯ−Ｘ＋）−Ｒ’−Ｓｉ（ＯＲ）３（式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’はアルキレン又はアラルキレンであり、Ｒ”はアルキル又はアルキルアミンであり、Ｘ＋は、Ｎａ＋及びＫ＋から成る群から選択されるカチオンである）を有する。
【００５５】
一定の実施形態において、ＮＯ放出性ＡＰＩは、ジアゼニウムジオレート化された（ｄｉａｚｅｎｉｕｍｄｉｏｌａｔｅｄ）アミノエチルアミノプロピルトリメトキシシラン（ＡＥＡＰ３）とテトラメチルオルトシリケート（ＴＭＯＳ）とを含む共縮合されたシリカネットワーク、及び／又は、ジアゼニウムジオレート化されたアミノエチルアミノプロピルトリメトキシシラン（ＡＥＡＰ３）とテトラエチルオルトシリケート（ＴＥＯＳ）とを含む共縮合されたシリカネットワークを含むことができる。いくつかの実施形態において、ＮＯ放出性ＡＰＩは、ジアゼニウムジオレート化されたメチルアミノプロピルトリメトキシシラン（ＭＡＰ３）とテトラメチルオルトシリケート（ＴＭＯＳ）とを含む共縮合されたシリカネットワーク、及び／又は、ジアゼニウムジオレート化されたメチルアミノプロピルトリメトキシシラン（ＭＡＰ３）とテトラエチルオルトシリケート（ＴＥＯＳ）とを含む共縮合されたシリカネットワークを含むことができる。
【００５６】
本発明のいくつかの実施形態において、ＮＯ放出性ＡＰＩの粒径は、約２０ｎｍから約２０μｍまで又はその中の任意の範囲、限定されるものではないが例えば、約１００ｎｍから約２０μｍまで、若しくは約１μｍから約２０μｍまでの範囲であってよい。粒径は、毒性を最小化させる若しくは防止するために、並びに／又は、表皮（若しくは、損なわれた真皮）を通して且つ血管中に浸透させるために調整することができる。特定の実施形態において、粒径は、２０μｍ未満又はその中の任意の範囲の平均粒径前後に分布しており、そのような粒径であれば、粒子を毛包に入り込ませることが可能になる。いくつかの実施形態において、ＮＯ放出性ＡＰＩは、約２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２又は１μｍの平均粒径前後に分布している粒径を有することができる。さらなる実施形態において、ＮＯ放出性ＡＰＩは、１０μｍ未満又はその中の任意の範囲、限定されるものではないが例えば、約２μｍから約１０μｍまで、若しくは約４μｍから約８μｍまでの平均粒径前後に分布している粒径を有することができる。他の実施形態においては、粒径は、２０μｍ超又はその中の任意の範囲の平均粒径前後に分布していてよく、そのような粒径であれば、粒子が毛包に入り込まないようにすることができる。またさらなる実施形態では、平均粒径が２つ以上の平均粒径前後に分布している粒子の混合物が提供され得る。ＮＯ放出性ＡＰＩは、微粉化させる（例えば、ボールミル及び／又はジェットミルにかける）ことができる。所望の粒径及び／又は微粒子化をもたらすための方法としては、限定されるものではないが、米国特許出願公開第２０１３／０３１０５３３号に記載されているものが挙げられ、同文献は、参照によりその全体が本明細書の一部をなすものとする。
【００５７】
いくつかの実施形態において、ＮＯ放出性ＡＰＩは、局所用抗ウイルス薬組成物中に、組成物の重量に対して約０．５％から約２５％までの量で存在することができる。例えば、いくつかの実施形態において、ＮＯ放出性ＡＰＩは、本発明の組成物中に、組成物の重量に対して約０．５％から約２０％まで、約０．５％から約５％まで、約１％から約２０％まで、約１％から約１０％まで、約１％から約８％まで、約１％から約２０％まで、約５％から約１５％まで、又は約２％から約６％までの量で存在することができる。一定の実施形態において、一酸化窒素放出性医薬的有効成分は、本発明の組成物中に、組成物の重量に対して約０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％又は２５％の量で存在することができる。
【００５８】
本発明の組成物は、ＮＯ放出性ＡＰＩを含むことができ、一酸化窒素を、組成物の重量に対して約０．０５％から約１０％まで、限定されるものではないが、例えば、組成物の重量に対して約０．１５％から約２％まで、約０．１５％から約１％まで、約０．３％から約１．２％まで、約０．１５％から約６％まで、約１％から約１０％まで、約３％から約６％まで、又は約１％から約５％までの量で貯蔵及び／又は放出することができる。一定の実施形態において、本発明の組成物は、一酸化窒素放出性医薬的有効成分（ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）を含むことができ、一酸化窒素を、組成物の重量に対して約０．１５％、０．３％、０．６％、０．９％、１％、１．２５％、１．５％、１．７５％、２％、２．２５％、２．５％、２．７５％、３％、３．２５％、３．５％、３．７５％、４％、４．２５％、４．５％、４．７５％、５％、５．２５％、５．５％、５．７５％、６％、６．２５％、６．５％、６．７５％、７％、７．２５％、７．５％、７．７５％、８％、８．２５％、８．５％、８．７５％、９％、９．２５％、９．５％、９．７５％又は１０％の量で貯蔵及び／又は放出することができる。放出される一酸化窒素の量は、リアルタイムインビトロ放出試験を用いて決定することができる。いくつかの実施形態において、一酸化窒素放出量は、化学発光一酸化窒素分析器を用いて決定することができる。
【００５９】
本発明の組成物は、長期間のＮＯ放出をもたらすこと及び／又は可能にすることができる。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、本局所用組成物を対象に投与後、約１時間又はそれを超える時間、限定されるものではないが例えば、約２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間又はそれを超える時間にわたりＮＯの連続放出をもたらすこと及び／又は可能にすることができる。いくつかの実施形態において、本組成物は、本局所用組成物を対象に投与後少なくとも約１時間、２時間、３時間、４時間又は５時間にわたってＮＯの連続放出をもたらすことができる。
【００６０】
いくつかの実施形態において、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、組成物を対象に投与後、定められた期間に、１秒につき組成物１ｍｇ当たりのＮＯが約１ｐｍｏｌから約５，０００ｐｍｏｌまでの放出速度をもたらすことができる。本明細書に記載されている一酸化窒素放出量はすべて、対象への投与後の期間に関して記載されている放出量を含め、リアルタイムインビトロ放出試験における値を基準にしている。一酸化窒素のインビボ放出量（すなわち、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物が対象に施用された際の一酸化窒素放出量）は、局所用抗ウイルス薬組成物が施用される対象に応じて変動し得る。いくつかの実施形態において、一酸化窒素のインビボ放出量は、局所用抗ウイルス薬組成物の特定の実施形態によって変動し得る。しかしながら、本発明による局所用抗ウイルス薬組成物のインビトロ放出量の差は、局所用組成物が対象に施用された際の一酸化窒素の放出量に反映されるであろうと考えられる。したがって、明確にするために、一酸化窒素放出量は対象に施用された際の値であると特に明記しない限り、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物の実施形態に関する一酸化窒素放出量への言及は、組成物のインビトロ放出量を基準にしたものとする。インビトロ放出試験のゼロ時点又は最初の時点は、対象への投与時間と相互に関連したものであり得、後続のリアルタイム点はすべて、投与後の一定の時間に対応する。
【００６１】
いくつかの実施形態において、本組成物は、インビトロ放出により測定した場合、１時間、４５分、３０分、１５分、５分、４分、３分、２分又は１分で、組成物１ｍｇ当たり約１ｐｍｏｌから約１０ｐｍｏｌまで、約１ｐｍｏｌから約１００ｐｍｏｌまで、約１００ｐｍｏｌから約１０００ｐｍｏｌまで、約１０００ｐｍｏｌから約４，０００ｐｍｏｌまで、又は約２，５００ｐｍｏｌから約５，０００ｐｍｏｌまでのＮＯを放出することができる。いくつかの実施形態において、本組成物は、インビトロ放出により測定した場合、２４時間、２０時間、１５時間、１０時間、５時間、４時間、３時間、２時間又は１時間で、平均して、組成物１ｍｇ当たり約１ｐｍｏｌ、２ｐｍｏｌ、３ｐｍｏｌ、４ｐｍｏｌ、５ｐｍｏｌ、６ｐｍｏｌ、７ｐｍｏｌ、８ｐｍｏｌ、９ｐｍｏｌ、１０ｐｍｏｌ、２０ｐｍｏｌ、３０ｐｍｏｌ、４０ｐｍｏｌ、５０ｐｍｏｌ、１００ｐｍｏｌ、又はそれを超える量（ｐｍｏｌ）のＮＯを放出することができる。
【００６２】
いくつかの実施形態において、本明細書において提供されるＮＯ放出量の値には、ＮＯ放出性ＡＰＩの製造に典型的に伴う変動量が含まれ得る。例えば、ＮＯ放出量の変動は、同一ロット及び／又は異なるロットのサンプル間でみられることがある。いくつかの実施形態において、同一ロット及び／又は異なるロットのサンプル間におけるＮＯ放出量の変動は±約０％から約１５％までの範囲であり得、この変動量は、本明細書に記載されているＮＯ放出量の値に含まれ得る。いくつかの実施形態において、同一ロット及び／又は異なるロットのサンプル間におけるＮＯ放出量の変動は±約１０％から約１５％までの範囲であり得、この変動量は、本明細書に記載されているＮＯ放出量の値に含まれ得る。
【００６３】
いくつかの実施形態において、本組成物は、組成物を対象に投与後０．５時間、１時間、４５分、３０分、１５分、５分、４分、３分、２分又は１分で、組成物１ｍｇ当たり約１ｐｍｏｌから約１０ｐｍｏｌまで、約１ｐｍｏｌから約１００ｐｍｏｌまで、約１００ｐｍｏｌから約１０００ｐｍｏｌまで、約１０００ｐｍｏｌから約４，０００ｐｍｏｌまで、又は約２，５００ｐｍｏｌから約５，０００ｐｍｏｌまでのＮＯを放出することができる。いくつかの実施形態において、本組成物は、組成物を対象に投与後２４時間、２０時間、１５時間、１０時間、５時間、４時間、３時間、２時間又は１時間で、平均して、組成物１ｍｇ当たり約１ｐｍｏｌ、２ｐｍｏｌ、３ｐｍｏｌ、４ｐｍｏｌ、５ｐｍｏｌ、６ｐｍｏｌ、７ｐｍｏｌ、８ｐｍｏｌ、９ｐｍｏｌ、１０ｐｍｏｌ、２０ｐｍｏｌ、３０ｐｍｏｌ、４０ｐｍｏｌ、５０ｐｍｏｌ、１００ｐｍｏｌ又はそれを超える量（ｐｍｏｌ）のＮＯを放出することができる。
【００６４】
本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、インビトロ放出により測定した場合、少なくとも約０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間又はそれを超える時間にわたりＮＯの連続放出をもたらすことができ、本組成物は、連続放出の期間中、平均して、組成物１ｍｇ当たりのＮＯが約１ｐｍｏｌから約５００ｐｍｏｌまでの範囲、限定されるものではないが例えば、組成物１ｍｇ当たりのＮＯが約１０ｐｍｏｌから約５０ｐｍｏｌまで、約５０ｐｍｏｌから約２００ｐｍｏｌまで、約１００ｐｍｏｌから約５００ｐｍｏｌまで、約３００ｐｍｏｌから約５００ｐｍｏｌまで、約１ｐｍｏｌから約１０ｐｍｏｌまで、又は約１ｐｍｏｌから約３ｐｍｏｌまでの範囲であるＮＯ放出量を有し得る。
【００６５】
本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、組成物を対象に投与後少なくとも約０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間又はそれを超える時間にわたりＮＯの連続放出をもたらすことができ、本組成物は、連続放出の期間中、平均して、組成物１ｍｇ当たりのＮＯが約１ｐｍｏｌから約５００ｐｍｏｌまでの範囲、限定されるものではないが例えば、組成物１ｍｇ当たりのＮＯが約１０ｐｍｏｌから約５０ｐｍｏｌまで、約５０ｐｍｏｌから約２００ｐｍｏｌまで、約１００ｐｍｏｌから約５００ｐｍｏｌまで、約３００ｐｍｏｌから約５００ｐｍｏｌまで、約１ｐｍｏｌから約１０ｐｍｏｌまで、又は約１ｐｍｏｌから約３ｐｍｏｌまでの範囲であるＮＯ放出量を有し得る。
【００６６】
本発明のいくつかの実施形態において、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、インビトロ放出により測定した場合、１ｍｇ当たりのＮＯが５ｐｍｏｌ超のＮＯリアルタイム濃度を少なくとも４時間の間、１ｍｇ当たりのＮＯが６ｐｍｏｌ超のＮＯリアルタイム濃度を少なくとも２時間の間、及び／又は、１ｍｇ当たりのＮＯが７ｐｍｏｌ超のＮＯリアルタイム濃度を少なくとも１時間の間、維持する。いくつかの実施形態において、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、インビトロ放出により測定した場合、１ｍｇ当たりのＮＯが少なくとも約５ｐｍｏｌ以上である（例えば、組成物１ｍｇ当たりのＮＯが１０ｐｍｏｌ、２０ｐｍｏｌ、３０ｐｍｏｌ、４０ｐｍｏｌ、５０ｐｍｏｌ、１００ｐｍｏｌ、１５０ｐｍｏｌ、２００ｐｍｏｌ、２５０ｐｍｏｌ、５００ｐｍｏｌ、１０００ｐｍｏｌ、２０００ｐｍｏｌ、又はそれを超える）ＮＯリアルタイム濃度を、少なくとも１時間以上の間（例えば、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間、６時間、６．５時間、７時間、７．５時間、８時間、８．５時間、又はそれを超えて）、維持することができる。
【００６７】
本発明の特定の実施形態において、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、インビトロ放出により測定した場合、１ｍｇ当たりのＮＯが約５ｐｍｏｌから約４０００ｐｍｏｌまでの範囲のＮＯリアルタイム濃度を少なくとも４時間の間、１ｍｇ当たりのＮＯが約６ｐｍｏｌから約４０００ｐｍｏｌまでの範囲のＮＯリアルタイム濃度を少なくとも２時間の間、及び／又は、１ｍｇ当たりのＮＯが約７ｐｍｏｌから約４０００ｐｍｏｌまでの範囲のＮＯリアルタイム濃度を少なくとも４時間の間、ＮＯリアルタイム濃度を少なくとも１時間の間、維持する。
【００６８】
本発明のいくつかの実施形態において、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、インビトロ放出により測定した場合、１ｃｍ２当たりのＮＯが７４ｐｍｏｌ超のＮＯリアルタイム濃度を少なくとも４時間の間、１ｃｍ２当たりのＮＯが８９ｐｍｏｌ超のＮＯリアルタイム濃度を少なくとも２時間の間、及び／又は、１ｃｍ２当たりのＮＯが１０４ｐｍｏｌ超のＮＯリアルタイム濃度を少なくとも１時間の間、維持する。本発明の特定の実施形態において、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、インビトロ放出により測定した場合、１ｃｍ２当たりのＮＯが約７４ｐｍｏｌから１ｃｍ２当たりのＮＯが約５９，５２０ｐｍｏｌまでの範囲のＮＯリアルタイム濃度を少なくとも４時間の間、１ｃｍ２当たりのＮＯが約８９ｐｍｏｌから約５９，５２０ｐｍｏｌまでの範囲のＮＯリアルタイム濃度を少なくとも２時間の間、及び／又は、１ｃｍ２当たりのＮＯが約１０４ｐｍｏｌから５９，５２０ｐｍｏｌまでの範囲のＮＯリアルタイム濃度を少なくとも１時間の間、維持する。
【００６９】
いくつかの実施形態において、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、組成物を対象に投与後２４時間又はそれより早い（例えば、２４時間、２０時間、１５時間、１０時間、５時間、４時間、２時間、又は１時間）時点で、組成物１ｍｇ当たりのＮＯが少なくとも約１０ｎｍｏｌのＮＯ累積放出量をもたらすことができる。本局所用抗ウイルス薬組成物は、組成物を対象に投与後２４時間以下で、組成物１ｍｇ当たりのＮＯが約１０ｎｍｏｌから約５０ｎｍｏｌまで、約１０ｎｍｏｌから約１００ｎｍｏｌまで、約１００ｎｍｏｌから約１０００ｎｍｏｌまで、約２５０ｎｍｏｌから約７５０ｎｍｏｌまで、約５００から約７５０ｎｍｏｌまで、約５０ｎｍｏｌから約１０００ｎｍｏｌまで、約１００ｎｍｏｌから約１５００ｎｍｏｌまで、約２００ｎｍｏｌから約１０００ｎｍｏｌまで、約１００ｎｍｏｌから約５００ｎｍｏｌまで、又は約５００ｎｍｏｌから約１０００ｎｍｏｌまでの範囲のＮＯ累積放出量を有することができる。
【００７０】
いくつかの実施形態において、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、組成物を対象に投与後２４時間で、１ｍｇ当たりのＮＯが約１８０ｎｍｏｌから１ｍｇ当たりのＮＯが約１０００ｎｍｏｌまでの範囲のＮＯ累積放出量をもたらす。本発明のいくつかの実施形態において、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、インビトロ放出により測定した場合、１ｍｇ当たりのＮＯが５ｐｍｏｌ超のＮＯリアルタイム濃度を少なくとも４時間の間維持しながら、組成物を対象に投与後２４時間で１ｍｇ当たりのＮＯが１８０ｎｍｏｌ超のＮＯ累積放出量をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、組成物を対象に投与後４時間で、１ｍｇ当たりのＮＯが約９０ｎｍｏｌから１ｍｇ当たりのＮＯが約４５０ｎｍｏｌまでの範囲のＮＯ累積放出量をもたらす。
【００７１】
いくつかの実施形態において、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、インビトロ放出により測定された２４時間時点で決定されたＮＯ合計放出量を基準にして、組成物から放出されるＮＯ量の半分を約９分以上で放出する。いくつかの実施形態において、局所用抗ウイルス薬組成物は、インビトロ放出により測定された２４時間時点で決定されたＮＯ合計放出量を基準にして、組成物から放出されるＮＯ量の半分を、約１０分、２０分、３０分、４０分、５０分若しくは６０分、又は２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間若しくは８時間、又はそれを超える時間で、放出することができる。いくつかの実施形態において、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、インビトロ放出により測定された２４時間時点で決定されたＮＯ合計放出量を基準にして、組成物から放出されるＮＯ量の半分を約９分から約８時間までの範囲で放出する。
【００７２】
いくつかの実施形態において、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、インビトロ放出により測定された２４時間時点で決定されたＮＯ合計放出量を基準にして、１ｍｇ当たりのＮＯが１６０ｐｍｏｌ超のＮＯ放出最高濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、インビトロ放出により測定された２４時間時点で決定されたＮＯ合計放出量を基準にして、１ｍｇ当たりのＮＯが約１７５ｐｍｏｌ、２００ｐｍｏｌ、３００ｐｍｏｌ、４００ｐｍｏｌ、５００ｐｍｏｌ、６００ｐｍｏｌ、７００ｐｍｏｌ、８００ｐｍｏｌ、９００ｐｍｏｌ、１０００ｐｍｏｌ、１５００ｐｍｏｌ、２０００ｐｍｏｌ、２５００ｐｍｏｌ、３０００ｐｍｏｌ、３５００ｐｍｏｌ、又はそれを超えるＮＯ放出Ｃｍａｘをもたらすことができる。いくつかの実施形態において、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、１ｍｇ当たりのＮＯが約１６０ｐｍｏｌから１ｍｇ当たりのＮＯが約３５００ｐｍｏｌまでの範囲のＮＯ放出最高濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、インビトロ放出により測定された２４時間時点で決定されたＮＯ合計放出量を基準にして、１ｍｇ当たりのＮＯが１６０ｐｍｏｌ超のＮＯ放出最高濃度をもたらし、組成物から放出されるＮＯ量の半分を約９分以上で放出する。
【００７３】
本発明の特定の実施形態において、局所用抗ウイルス薬組成物は、インビトロ放出により測定された２４時間時点で決定されたＮＯ合計放出量を基準にして、１ｍｇ当たりのＮＯが少なくとも約３０００ｐｍｏｌのＮＯ放出最高濃度をもたらし、１ｍｇ当たりのＮＯが少なくとも約９００ｎｍｏｌを２４時間で放出し、及び／又は、ＮＯ放出量の半分を約９分で放出する。本発明の特定の実施形態において、局所用抗ウイルス薬組成物は、インビトロ放出により測定された２４時間時点で決定されたＮＯ合計放出量を基準にして、１ｍｇ当たりのＮＯが少なくとも約１３ｐｍｏｌのＮＯ放出最高濃度をもたらし、１ｍｇ当たりのＮＯが少なくとも約３００ｎｍｏｌを２４時間で放出し、及び／又は、ＮＯ放出量の半分を約４２０分で放出する。さらなる実施形態において、局所用抗ウイルス薬組成物は、インビトロ放出により測定した場合、４時間時点で、１ｍｇ当たりのＮＯが少なくとも５ｐｍｏｌのＮＯリアルタイム濃度を有する。本発明の特定の実施形態において、局所用抗ウイルス薬組成物は、インビトロ放出により測定された２４時間時点で決定されたＮＯ合計放出量を基準にして、１ｍｇ当たりのＮＯが約１２ｐｍｏｌから１ｍｇ当たりのＮＯが約３２００ｐｍｏｌまでの範囲のＮＯ放出最高濃度、４時間で少なくとも１ｍｇ当たりのＮＯが５ｐｍｏｌのＮＯリアルタイム濃度をもたらし、１ｍｇ当たりのＮＯが約３００ｎｍｏｌから１ｍｇ当たりのＮＯが約１０００ｎｍｏｌまでの範囲のＮＯを２４時間で放出し、及び／又は、ＮＯ放出量の半分を約９分から約４２０分までの範囲で放出する。
【００７４】
いくつかの実施形態において、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、インビトロ放出により測定した場合、１ｃｍ２当たりのＮＯが少なくとも約７０ｐｍｏｌ以上（例えば、１ｃｍ２当たりのＮＯが７５ｐｍｏｌ、１００ｐｍｏｌ、１５０ｐｍｏｌ、２００ｐｍｏｌ、２５０ｐｍｏｌ、５００ｐｍｏｌ、１０００ｐｍｏｌ、２０００ｐｍｏｌ、３０００ｐｍｏｌ、４０００ｐｍｏｌ、５０００ｐｍｏｌ、６０００ｐｍｏｌ、７０００ｐｍｏｌ、又はそれを超える）のＮＯリアルタイム濃度を、組成物を対象に投与後少なくとも０．５時間以上の間（例えば、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間、６時間、６．５時間、７時間、７．５時間、８時間、８．５時間、又はそれを超えて）、維持することができる。本発明のいくつかの実施形態において、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、インビトロ放出により測定した場合、１ｃｍ２当たりのＮＯが７０ｐｍｏｌ超のＮＯリアルタイム濃度を、少なくとも４時間の間、維持する。
【００７５】
いくつかの実施形態において、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、組成物を対象に投与後２４時間又はそれより早い（例えば、２４時間、２０時間、１５時間、１０時間、５時間、４時間、２時間、又は１時間）時点で、１ｃｍ２当たりのＮＯが少なくとも約４５００ｎｍｏｌ（例えば、１ｃｍ２当たりのＮＯが５０００ｎｍｏｌ、６０００ｎｍｏｌ、７０００ｎｍｏｌ、８０００ｎｍｏｌ、９０００ｎｍｏｌ、１００００ｎｍｏｌ、１１０００ｎｍｏｌ、１２０００ｎｍｏｌ、１３０００ｎｍｏｌ、１４０００ｎｍｏｌ、又はそれを超える）のＮＯ累積放出量をもたらすことができる。いくつかの実施形態において、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、組成物を対象に投与後２４時間で、１ｃｍ２当たりのＮＯが約４５００ｎｍｏｌから１ｃｍ２当たりのＮＯが約１４０００ｎｍｏｌまでの範囲のＮＯ累積放出量をもたらす。本発明のいくつかの実施形態において、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、インビトロ放出により測定した場合、１ｃｍ２当たりのＮＯが７０ｐｍｏｌ超のＮＯリアルタイム濃度を少なくとも４時間の間維持しながら、組成物を対象に投与後２４時間で、１ｃｍ２当たりのＮＯが４５００ｎｍｏｌ超のＮＯ累積放出量をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、組成物を対象に投与後４時間で、１ｃｍ２当たりのＮＯが約１３００ｎｍｏｌから１ｃｍ２当たりのＮＯが約１４０００ｎｍｏｌまでの範囲のＮＯ累積放出量をもたらす。
【００７６】
いくつかの実施形態において、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、組成物を対象に投与後０．５時間以上（例えば、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間、６時間、６．５時間、７時間、７．５時間、８時間、８．５時間、又はそれを超える）で、１ｃｍ２当たりのＮＯが少なくとも約１０ｐｍｏｌ以上の（例えば、１ｃｍ２当たりのＮＯが２０ｐｍｏｌ、３０ｐｍｏｌ、４０ｐｍｏｌ、５０ｐｍｏｌ、６０ｐｍｏｌ、７０ｐｍｏｌ、８０ｐｍｏｌ、９０ｐｍｏｌ、１００ｐｍｏｌ、２００ｐｍｏｌ、３００ｐｍｏｌ、４００ｐｍｏｌ、５００ｐｍｏｌ、６００ｐｍｏｌ、７００ｐｍｏｌ、８００ｐｍｏｌ、９００ｐｍｏｌ、１０００ｐｍｏｌ、又はそれを超える）ＮＯリアルタイム濃度を有することができる。いくつかの実施形態において、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、インビトロ放出により測定した場合、それぞれ、０．５時間時点で１ｃｍ２当たりのＮＯが少なくとも１００ｐｍｏｌ、１時間時点で１ｃｍ２当たりのＮＯが少なくとも５０ｐｍｏｌ、２時間時点で１ｃｍ２当たりのＮＯが少なくとも４０ｐｍｏｌ、３時間時点で１ｃｍ２当たりのＮＯが少なくとも２５ｐｍｏｌ、及び／又は、４時間時点で１ｃｍ２当たりのＮＯが少なくとも２０ｐｍｏｌのＮＯリアルタイム濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、インビトロ放出により測定した場合、それぞれ、０．５時間時点で１ｃｍ２当たりのＮＯが少なくとも１３０ｐｍｏｌ、１時間時点で１ｃｍ２当たりのＮＯが少なくとも１１５ｐｍｏｌ、２時間時点で１ｃｍ２当たりのＮＯが少なくとも９０ｐｍｏｌ、３時間時点で１ｃｍ２当たりのＮＯが少なくとも９０ｐｍｏｌ、及び／又は、４時間時点で１ｃｍ２当たりのＮＯが少なくとも８０ｐｍｏｌのＮＯリアルタイム濃度をもたらす。
【００７７】
いくつかの実施形態において、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、インビトロ放出により測定した場合、それぞれ、０．５時間時点で１ｃｍ２当たりのＮＯが少なくとも８００ｐｍｏｌ、１時間時点で１ｃｍ２当たりのＮＯが少なくとも５００ｐｍｏｌ、２時間時点で１ｃｍ２当たりのＮＯが少なくとも２００ｐｍｏｌ、３時間時点で１ｃｍ２当たりのＮＯが少なくとも１００ｐｍｏｌ、及び／又は、４時間時点で１ｃｍ２当たりのＮＯが少なくとも５０ｐｍｏｌのＮＯリアルタイム濃度をもたらす。
【００７８】
いくつかの実施形態において、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、１ｃｍ２当たりのＮＯが２４００ｐｍｏｌ超のＮＯ放出最高濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、１ｃｍ２当たりのＮＯが約２４００ｐｍｏｌから１ｃｍ２当たりのＮＯが約４７０００ｐｍｏｌまでの範囲のＮＯ放出最高濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、インビトロ放出により測定された２４時間時点で決定されたＮＯ合計放出量を基準にして、１ｃｍ２当たりのＮＯが２４００ｐｍｏｌ超のＮＯ放出最高濃度をもたらし、組成物から放出されるＮＯ量の半分を１０分以上で放出する。
【００７９】
本発明の特定の実施形態において、局所用抗ウイルス薬組成物は、インビトロ放出により測定された２４時間時点で決定されたＮＯ合計放出量を基準にして、１ｃｍ２当たりのＮＯが少なくとも約４７０００ｐｍｏｌのＮＯ放出最高濃度をもたらし、１ｃｍ２当たりのＮＯが少なくとも約１３０００ｎｍｏｌを２４時間で放出し、及び／又は、ＮＯ放出量の半分を約９分で放出する。本発明の特定の実施形態において、局所用抗ウイルス薬組成物は、インビトロ放出により測定された２４時間時点で決定されたＮＯ合計放出量を基準にして、１ｃｍ２当たりのＮＯが少なくとも約１９０ｐｍｏｌのＮＯ放出最高濃度をもたらし、１ｃｍ２当たりのＮＯが少なくとも約４６００ｎｍｏｌを２４時間で放出し、及び／又は、ＮＯ量の半分を約４２０分で放出する。さらなる実施形態において、局所用抗ウイルス薬組成物は、インビトロ放出により測定した場合、４時間時点で、１ｃｍ２当たりのＮＯが少なくとも７０ｐｍｏｌのＮＯリアルタイム濃度を有する。本発明の特定の実施形態において、局所用抗ウイルス薬組成物は、インビトロ放出により測定された２４時間時点で決定されたＮＯ合計放出量を基準にして、１ｃｍ２当たりのＮＯが約１９０ｐｍｏｌから１ｃｍ２当たりのＮＯが約４７０００ｐｍｏｌまでの範囲のＮＯ放出最高濃度、４時間で１ｃｍ２当たり少なくともＮＯ７０ｐｍｏｌのＮＯリアルタイム濃度をもたらし、１ｃｍ２当たりのＮＯが約４６００ｎｍｏｌから１ｃｍ２当たりのＮＯが約４７０００ｎｍｏｌまでの範囲のＮＯを２４時間で放出し、及び／又は、ＮＯ放出量の半分を約９分から約４２０分までの範囲で放出する。
【００８０】
一酸化窒素放出性製品の有効性は、一酸化窒素の放出量だけでなく、一酸化窒素が放出される速度にも関連があり得る。したがって、本発明の一定の実施形態によれば、約５分間、いくつかの実施形態においては４．７分間の平均放出速度が、インビトロ放出により測定して６００ｎｍｏｌ  ＮＯ／ｍｇ時０．５以上、９００ｎｍｏｌ  ＮＯ／ｍｇ時０．５以上、２５００ｎｍｏｌ  ＮＯ／ｍｇ時０．５以上、４０００ｎｍｏｌ  ＮＯ／ｍｇ時０．５以上又は４５００ｎｍｏｌ  ＮＯ／ｍｇ時０．５以上の製品を利用することができる。
【００８１】
本発明の組成物のｐＨは、約３から約１１までの範囲であり得る。いくつかの実施形態において、組成物のｐＨは、約３から約５まで、約３．５から約４．５まで、約５から約７まで、約５．５から約６．５まで、約３．５から約６．５まで、約６から約１０まで、約６から約７まで、約７から約１０まで、約７から約９まで、約７から約８まで、約７．５から約８まで、又は約８から約９までの範囲であり得る。一定の実施形態において、組成物のｐＨは約３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１であり得る。組成物のｐＨは、対象への投与の前に決定してもよく、及び／又は、対象の皮膚に一旦施用してから決定してもよい。いくつかの実施形態において、本発明の組成物が２つ以上の部分及び／又は相を含む場合には、ｐＨは、対象の皮膚への投与の前及び／又は後に、２つ以上の部分及び／又は相を合わせ及び／又は混合した際に決定してもよい。一定の実施形態において、組成物のｐＨは、対象の皮膚への投与の前、但し組成物のすべての部分及び／又は相を合わせた後に、測定する。
【００８２】
ｐＨは、公知の方法を用いて測定することができる。本発明の組成物のｐＨは、投与の前及び／若しくは後、並びに／又は、組成物の第１の部分と第２の部分とを合わせた後に、定常状態ｐＨが得られた時点で決定することができる。代替的に、又は加えて、本発明の組成物のｐＨは、定められた期間の経過後に、限定されるものではないが例えば、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、約６０分又はそれを超える期間の経過後に、決定することができる。いくつかの実施形態において、本発明の組成物のｐＨは、インビトロにて測定することができる。代替的に、又は加えて、本発明の組成物のｐＨは、対象に投与してから測定することができ、例を挙げれば例えば、本発明の組成物を対象の皮膚に投与した後に皮膚表面でのｐＨを測定することができる。
【００８３】
本発明の組成物は、少なくとも２つの部分を備えることができる。この少なくとも２つの部分は、対象への投与の前、途中及び／又は後に合わされて本発明の抗ウイルス薬組成物を形成することができる。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、第１の組成物を含む第１の部分と、第２の組成物を含む第２の部分とを備える。
【００８４】
いくつかの実施形態において、第１の組成物と第２の組成物とは、混合すること、撹拌すること、ブレンドすること、分散させること、すりつぶすこと、ホモジナイズすること、同じ区域又は領域に施用することなどによって合わせることができる。いくつかの実施形態において、第１の組成物と第２の組成物とは、対象の皮膚への投与の前、途中及び／又は後に、混合及び／又はブレンドすることができる。いくつかの実施形態において、第１の組成物と第２の組成物とは、第２の組成物を対象に１回若しくは複数回重ねて施用し、次いで、第１の組成物を対象に１回若しくは複数回重ねて施用すること又はその逆の手段で本発明の局所用抗ウイルス薬組成物を形成することによって、合わせてもよい。
【００８５】
第２の組成物は、ＮＯ放出性ＡＰＩを含むことができる。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、第１の組成物を含む第１の部分を備えることができ、第１の組成物は、ヒドロゲルの形態であり得る。「ヒドロゲル」は、本明細書において使用する場合、ゲルマトリックスと水とを含む親水性ゲルを指す。いくつかの実施形態において、第１の組成物は、少なくとも１つの多価アルコール、少なくとも１つの粘度増加剤及び水を含むことができる。いくつかの実施形態において、第１の組成物は、少なくとも１つの多価アルコール、少なくとも１つの粘度増加剤、水、少なくとも１つの追加溶媒（すなわち、水の他に少なくとも１つの溶媒）、緩衝剤及び／又は緩衝化剤、皮膚軟化剤、及び任意で保存剤を含むことができる。
【００８６】
第１の組成物中に存在することができる例示的な多価アルコールとしては、限定されるものではないが、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、トリエチレングリコール、ネオペンタル（ｎｅｏｐｅｎｔａｌ）グリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、アラビトール、エリトリトール、ＨＳＨ、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、キシリトール、トレイトール、リビトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、イノシトール、ボレミトール、及びこれらの任意の組合せが挙げられる。いくつかの実施形態において、第１の組成物は、グリセロール、限定されるものではないが例えば、無水グリセロールを含む。
【００８７】
多価アルコールは、第１の組成物中に、第１の組成物の重量の約１％から約３０％まで又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値の量で、限定されるものではないが例えば、第１の組成物の重量の約１％から約２０％まで、約１％から約１０％まで、約５％から約１０％まで、又は約５％から約１５％までの量で、存在することができる。一定の実施形態において、多価アルコールは、第１の組成物中に、第１の組成物の重量の約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％又は３０％又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値の量で存在することができる。
【００８８】
第１の組成物中に存在することができる例示的な粘度増加剤としては、限定されるものではないが、カルボキシポリメチレン；ポリアクリル酸ポリマー、例えば、ポリアクリル酸、ポリアクリレートポリマー、架橋ポリアクリレートポリマー、架橋ポリアクリル酸、及びこれらの混合物；ヒドロキシアルキルセルロースポリマーなどのセルロースエーテル、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びこれらの混合物；メタクリレート；ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｏｌｌｉｄｏｎｅ）；架橋ポリビニルピロリドン；ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー；ポリビニルアルコール；ポリエチレンオキシド；ポリエチレングリコール；ポリビニルアルキルエーテル−マレイン酸コポリマー；カルボキシビニルポリマー；多糖；ガム、例えば、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、キサンタム（ｘａｎｔｈａｍ）ガム、アカシアガム、アラビアガム、グアーガム、プルラン、寒天、キチン、キトサン、ペクチン、カラヤガム、ゼイン、ホルデイン、グリアジン、ローカストビーンガム、トラガカンタ（ｔｒａｇａｃａｎｔｈａ）、及びこれらの混合物；タンパク質、例えば、コラーゲン、乳清タンパク質分離物、カゼイン、乳タンパク質、ダイズタンパク質、ゼラチン、及びこれらの混合物；デンプン、例えば、マルトデキストリン、アミロース、高アミロースデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、米デンプン、タピオカデンプン、エンドウデンプン、サツマイモデンプン、オオムギデンプン、コムギデンプン、ワキシートウモロコシデンプン、加工デンプン（例えば、ヒドロキシプロピル化高アミロースデンプン）、デキストリン、レバン、エルシナン、グルテン、及びこれらの混合物；ベントナイト；ステアリン酸カルシウム；カラトニア；コロイド状二酸化ケイ素；デキストリン；ヒプロメロース；ポリカルボフィル；カオリン；サポナイト；ソルビタンエステル；スクロース；ゴマ油；トラガント；アルギン酸カリウム；ポビドン；デンプングリコール酸ナトリウム；リン脂質；及びこれらの任意の組合せが挙げられる。
【００８９】
いくつかの実施形態において、第１の組成物は、カルボキシポリメチレン、限定されるものではないが例えば、Ｗｉｃｋｌｉｆｆｅ、ＯｈｉｏのＬｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから商品名Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）で市販されているものを含むことができる。第１の組成物中に存在することができる例示的なＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマーとしては、限定されるものではないが、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ  ＮＦポリマー、例えば、タイプＡ、タイプＢ及び／又はタイプＣホモポリマー；Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ  １０、２０、２１  ＮＦポリマー；Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ  ＮＦポリマー；Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０ホモポリマー  タイプＣポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０  ＮＦポリマー、Ｃａｒｐｏｂｏｌ（登録商標）９８０Ｐポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ＥＴＤ  ２０２０  ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇ  ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８１Ｐ  ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７０Ｐ  ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８１Ｐ  ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）５９８４Ｐ  ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４Ｐ  ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０Ｐ  ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４１Ｐ  ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）１３２４２  ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ＡＡ−１  ＵＳＰ  ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ＴＲ１  ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ＴＲ２  ＮＦポリマー、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｑｕａ  ＣＣポリマー及びＳＦ−２ポリマー、並びにこれらの任意の組合せが挙げられる。
【００９０】
いくつかの実施形態において、第１の組成物は、セルロース、限定されるものではないが例えばカルボキシメチルセルロース又はその塩を含むことができる。いくつかの実施形態において、第１の組成物は、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含むことができる。
【００９１】
いくつかの実施形態において、第１の組成物中に存在する粘度増加剤は、酸性基、限定されるものではないが例えばカルボン酸基を含むポリマーであり得る。ポリマーの酸性基は、第１の組成物中で部分的に中和され得る。一定の実施形態において、第１の組成物中に存在する粘度増加剤は、カルボキシポリメチレンであり得る。いくつかの実施形態において、第１の組成物中に存在するカルボキシポリメチレンは、部分的に中和され得る。第１の組成物は、カルボキシポリメチレンを含むことができ、約３から約７まで、約３．５から約６．５まで、約３．５から約６まで、又は約４から約６までのｐＨを有することができる。一定の実施形態において、第１の組成物は、カルボキシポリメチレンを含むことができ、約３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５又は７のｐＨを有することができる。
【００９２】
粘度増加剤は、第１の組成物中に存在することができる。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも２つの粘度増加剤を含むことができ、これらの粘度増加剤は、同じであっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態において、第１の粘度増加剤は、第１の組成物中に、第１の組成物の重量の約０．０１％から約５％まで又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値、限定されるものではないが例えば、第１の組成物の重量の約０．０５％から約３％まで、約１％から約５％まで、約１％から約３％まで、又は約０．１％から約１．５％までの量で存在することができる。一定の実施形態において、第１の粘度増加剤は、第１の組成物中に、第１の組成物の重量の約０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％若しくは５％、又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値の量で存在する。
【００９３】
水は、第１の組成物中に、第１の組成物の重量の約５５％から約９９％まで又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値、限定されるものではないが例えば、第１の組成物の重量の約５５％から約７５％まで、約６０％から約９５％まで、約６０％から約８０％まで、約７５％から約９５％まで、又は約８０％から約９０％までの量で存在することができる。一定の実施形態において、水は、第１の組成物中に、第１の組成物の重量の約５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値の量で存在する。
【００９４】
いくつかの実施形態において、水の他の１つ又は複数の溶媒は、第１の組成物中に存在することができる。例えば、第１の組成物は、水と１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又はそれを超える追加溶媒とを含むことができる。水の他の１つ又は複数の溶媒は、それぞれ、第１の組成物中に、第１の組成物の重量に対して約０．５％から約２０％まで又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値、限定されるものではないが例えば、第１の組成物の重量に対して約１％から約１５％まで、約１％から約１０％まで、約５％から約１５％まで、又は約１％から約５％までの量で存在することができる。一定の実施形態において、水の他の１つ又は複数の溶媒は、それぞれ、第１の組成物中に、第１の組成物の重量に対して約０．５％、０．７５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％若しくは２０％又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値の量で存在することができる。第１の組成物中に存在することができる水の他の溶媒の例としては、限定されるものではないが、アルコール、例えばイソプロピルアルコール又はエタノールなどが挙げられる。
【００９５】
いくつかの実施形態において、第１の組成物は、第１の組成物の重量に対して約１％から約３０％までの量で存在する少なくとも１つの多価アルコール、第１の組成物の重量に対して約０．１％から約５％までの量で存在する少なくとも１つの粘度増加剤、第１の組成物の重量に対して約５５％から約９９％までの量で存在する水を含む又はこれらから本質的に成る又はこれらから成る。一定の実施形態において、粘度増加剤は、カルボキシポリメチレン又はカルボキシメチルセルロース若しくはその塩であり得る。第１の組成物は、ヒドロゲルであり得る。
【００９６】
第１の組成物は、保存剤を含むことができる。保存剤は、第１の組成物中に、第１の組成物の重量に対して約０．０１％から約１％まで又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値、限定されるものではないが例えば、第１の組成物の重量に対して約０．０１％から約０．１％まで、約０．０５％から約０．５％まで、約０．０５％から約１％まで、又は約０．１％から約１％までの量で存在することができる。一定の実施形態において、保存剤は、第１の組成物中に、第１の組成物の重量に対して約０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％若しくは１％又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値の量で存在する。第１の組成物中に存在することができる例示的な保存剤としては、限定されるものではないが、ソルビン酸、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、メチルクロロイソチアゾリノン、メトールイソチアゾリノン（ｍｅｔｈｏｌｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｉｎｏｎｅ）、ジアゾリジニル尿素、クロロブタノール、トリクロサン、塩化ベンゼトニウム、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、クロルヘキシジン、ジグルコネート、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、アルコール、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、ブロノポール、ブチルパラベン、ブチレンカルシウムアセテート（ｂｕｔｙｌｅｎｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、二酸化炭素、カチオン性保存剤、及びベントナイト、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クエン酸一水和物、クレゾール、ジメチルエーテル、エチルパラベン、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、イソプロピルアルコール、乳酸、モノチオグリセロール、ペンテト酸、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安息香酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、ソルビン酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、プロピレングリコール、酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、キシリトール、二酸化イオウ、二酸化炭素、並びにこれらの任意の組合せが挙げられる。
【００９７】
第１の組成物は、中和剤を含むことができる。中和剤は、所望のｐＨ、限定されるものではないが例えば、約３から約１１まで又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値、限定されるものではないが例えば、約３から約８まで、約４から約７まで、又は約６から約７まで、又は約６から１１までのｐＨをもたらすのに十分な量で、第１の組成物中に存在することができる。
【００９８】
いくつかの実施形態において、中和剤は、第１の組成物中に、第１の組成物を約３から約８までの範囲のｐＨにするのに十分な量で存在することができる。
【００９９】
一定の実施形態において、中和剤は、第１の組成物中に、第１の組成物と第２の部分（例えば、第２の組成物）とを合わせた時点で、並びに／又は、第１の組成物及び／若しくは第１の組成物と第２の部分とを含む組成物を対象の皮膚に投与した時点で組成物を所望のｐＨにするのに十分な量で、存在することができる。中和剤は、第１の組成物中に、組成物（例えば、第１の組成物と第２の組成物とを含む組成物）を所望のｐＨ、限定されるものではないが例えば、約３から約１１まで又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値のｐＨにするのに十分な量で存在することができる。
【０１００】
いくつかの実施形態において、中和剤は、第１の組成物及び／又は本発明の組成物のｐＨを調整する。本発明の一定の実施形態において、中和剤は、第１の組成物中に、第１の組成物が約３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５若しくは８又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値のｐＨを有するのに十分な量で存在する。本発明のいくつかの実施形態において、中和剤は、本発明の組成物中に、組成物が約３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５若しくは１１又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値のｐＨを有するのに十分な量で存在する。
【０１０１】
第１の組成物中に存在することができる例示的な中和剤としては、限定されるものではないが、塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及びこれらの混合物；酸、例えば、塩酸、クエン酸、乳酸、グリコール酸、酢酸、及びこれらの混合物；炭酸ナトリウム；トロラミン；トロメタミン；アミノメチルプロパノール；トリイソプロパノールアミン；アミノメチルプロパノール；テトラヒドロキシプロピルエチレンジアミン；ＥＤＴＡ四ナトリウム；スットシドＡ（ｓｕｔｔｏｃｉｄｅ  Ａ）；並びにこれらの任意の組合せが挙げられる。
【０１０２】
中和剤は、第１の組成物中に、第１の組成物の重量に対して約０．０１％から約１％まで又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値、限定されるものではないが例えば、第１の組成物の重量に対して約０．０１％から約０．１％まで、約０．０５％から約１％まで、又は約０．１％から約１％までの量で存在することができる。一定の実施形態において、中和剤は、第１の組成物中に、第１の組成物の重量に対して約０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％若しくは１％又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値の量で存在することができる。
【０１０３】
第１の組成物は、緩衝化されていないものでも緩衝化されているものでもよい。いくつかの実施形態において、第１の組成物は、緩衝化されていないものであってよい。他の実施形態では、第１の組成物は、緩衝化されているものであってよい。第１の組成物中に存在することができる例示的な緩衝剤としては、限定されるものではないが、酢酸／酢酸塩緩衝剤；塩酸／リン酸塩緩衝剤；シトロホスフェート緩衝剤（ｃｉｔｒｏ−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒ）；リン酸塩緩衝剤；クエン酸／クエン酸塩緩衝剤；乳酸緩衝剤；酒石酸緩衝剤；リンゴ酸緩衝剤；グリシン／ＨＣｌ緩衝剤；生理食塩水緩衝剤、例えば、リン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、トリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）、トリス−ＨＣｌ、ＮａＣｌ、Ｔｗｅｅｎ緩衝生理食塩水（ＴＮＴ）、リン酸塩緩衝生理食塩水、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（ＰＢＴ）及びこれらの混合物；カコジル酸塩緩衝剤；バルビタール緩衝剤；トリス緩衝剤；並びにこれらの任意の組合せが挙げられる。いくつかの実施形態において、緩衝剤は、リン酸塩緩衝剤、例えば、二塩基性リン酸カリウム緩衝剤及び／又は一塩基性リン酸カリウム緩衝剤などであり得る。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、緩衝剤は、第１の組成物中に、第１の組成物の重量に対して約０．０１％から約２０％まで又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値、限定されるものではないが例えば、第１の組成物の重量に対して約０．１％から約２０％まで、約１％から約１５％まで、約５％から約２０％まで、約１０％から約２０％まで、又は約１％から約１０％までの量で存在することができる。一定の実施形態において、緩衝剤は、第１の組成物中に、第１の組成物の重量に対して約０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％若しくは２０％、又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値の量で存在する。
【０１０５】
一定の実施形態において、第１の組成物は、緩衝化剤を含むことができる。例示的な緩衝化剤としては、限定されるものではないが、クエン酸、酢酸、乳酸、ホウ酸、コハク酸、リンゴ酸、及びこれらの任意の組合せが挙げられる。緩衝化剤は、第１の組成物中に、第１の組成物の重量に対して約０．０１％から約４％まで又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値、限定されるものではないが例えば、第１の組成物の重量に対して約０．０１％から約０．１％まで、約０．０５％から約１％まで、約０．１％から約０．５％まで、約１％から約３％まで、又は約０．１％から約２％までの量で存在することができる。一定の実施形態において、緩衝化剤は、第１の組成物中に、第１の組成物の重量に対して約０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、１．２５％、１．５％、１．７５％、２％、２．２５％、２．５％、２．７５％、３％、３．２５％、３．５％、３．７５％若しくは４％又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値の量で存在する。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、緩衝剤及び／又は緩衝化剤は、第１の組成物中に、第１の組成物が約３から約８まで又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値、限定されるものではないが例えば、約３から約６まで、約３から約５まで、約４から約７まで、約５から約７まで、若しくは約６から約７までのｐＨを有するのに十分な量で存在する。本発明の一定の実施形態において、緩衝剤及び／又は緩衝化剤は、第１の組成物中に、第１の組成物が約３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５若しくは８又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値のｐＨを有するのに十分な量で存在することができる。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、緩衝剤及び／又は緩衝化剤は、第１の組成物中に、第１の組成物と第２の部分（例えば、第２の組成物）とを含む本発明の組成物に所望のｐＨをもたらすのに十分な量で存在することができる。例えば、本発明の組成物は、第２の組成物と、緩衝剤及び／又は緩衝化剤を含む第１の組成物とを含むことができ、ここで、緩衝剤及び／又は緩衝化剤は、本発明の組成物を約３から約１１まで、限定されるものではないが例えば、約３から約８まで、約７から約１１まで、約８から約１０まで、約３から約５まで、約４から約７まで、約５から約７まで、又は約６から約７までのｐＨにするのに十分な量で存在する。本発明の一定の実施形態において、緩衝剤及び／又は緩衝化剤は、第１の組成物中に、本発明の組成物が約３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５若しくは１１又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値のｐＨを有するのに十分な量で存在することができる。いくつかの実施形態において、緩衝剤及び／又は緩衝化剤は、第１の組成物中に、第１の組成物と第２の部分とを含む本発明の組成物を対象の皮膚に投与した時点で所望のｐＨをもたらすのに十分な量で、存在することができる。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、緩衝剤、緩衝化剤及び／又は中和剤は、第１の組成物中に、本発明の組成物及び／又は第１の組成物を所望のｐＨにするのに十分な量で存在することができる。
【０１０９】
いくつかの実施形態においては、第１の組成物中に皮膚軟化剤が入っていてもよく、皮膚軟化剤は、限定されるものではないが、シリコーン、例えば、シクロメチコン、ジメチコン、シメチコン、Ｃ２６〜２８アルキルジメチコン、Ｃ２６〜２８アルキルメチコン、ポリフェニルシスキオキサン（ｐｏｌｙｐｈｅｎｙｌｓｉｓｑｕｉｏｘａｎｅ）、トリメチルシロキシシリケート、並びに、シクロペンタシロキサン及びジメチコン／ビニルトリメチルシロキシシリケートのクロスポリマーなど、並びにこれらのブレンドなどである。いくつかの実施形態において、第１の組成物は、シクロメチコンを含むことができる。皮膚軟化剤は、第１の組成物中に、第１の組成物の重量に対して約０．５％から約１０％まで又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値、限定されるものではないが例えば、第１の組成物の重量に対して約１％から約５％まで、約０．５％から約４％まで、約１％から約１０％まで、又は約２％から約８％までの量で存在することができる。一定の実施形態において、皮膚軟化剤は、第１の組成物中に、第１の組成物の重量に対して約０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％若しくは１０％又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値の量で存在することができる。
【０１１０】
一定の実施形態において、第１の組成物は、第１の組成物の重量に対して約１％から約３０％までの量で存在する少なくとも１つの多価アルコール、第１の組成物の重量に対して約０．０１％から約５％までの量で存在する少なくとも１つの粘度増加剤、第１の組成物の重量に対して約５５％から約９９％までの量で存在する水、及び任意で、第１の組成物の重量に対して約０．０１％から約１％までの量の少なくとも１つの保存剤を含むことができる。第１の組成物は、約３から約８まで、約３から約６まで、又は約６から約８までの範囲のｐＨを有してもよいし、緩衝化されているものであってよい。第１の組成物は、ヒドロゲルであり得る。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、第１の組成物は、第１の組成物の重量に対して約１％から約１５％までの量の多価アルコール、第１の組成物の重量に対して約０．１％から約５％までの量の粘度増加剤、第１の組成物の重量に対して約５５％から約８５％までの量の水、任意で、約０．１％から約２０％までの量の緩衝剤、任意で、第１の組成物の重量に対して約０．００１％から約２％までの量の緩衝化剤、任意で、第１の組成物の重量に対して約０．００１％から約１％までの量の保存剤、及び任意で、第１の組成物の重量に対して約０．００１％から約１％までの量の中和剤を含む又はこれらから本質的に成る又はこれらから成ることができる。第１の組成物は、約３から約５まで、又は約５から約７までの範囲のｐＨを有することができる。一定の実施形態において、第１の組成物中に存在する粘度増加剤は、カルボキシポリメチレン又はカルボキシメチルセルロース若しくはその塩であり得る。いくつかの実施形態において、第１の組成物は、美容的にエレガントなものであり得る。第１の組成物は、ヒドロゲルであり得る。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、第１の組成物は、第１の組成物の重量に対して約１％から約３０％までの量の多価アルコール、第１の組成物の重量に対して約０．０１％から約５％までの量の粘度増加剤、第１の組成物の重量に対して約５５％から約９９％までの量の水、任意で、第１の組成物の重量に対して約０．５％から約２０％までの量の少なくとも１つの追加溶媒（例えばアルコール）、任意で、第１の組成物の重量に対して約０．５％から約１０％までの量の皮膚軟化剤、任意で、第１の組成物の重量に対して約０．０１％から約２０％までの量の緩衝剤、任意で、第１の組成物の重量に対して約０．００１％から約１％までの量の保存剤、及び任意で、第１の組成物の重量に対して約０．００１％から約１％までの量の中和剤を含む又はこれらから本質的に成る又はこれらから成ることができる。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの溶媒はアルコールを含み、第１の組成物は、緩衝剤、皮膚軟化剤及び保存剤を含む。第１の組成物は、約３から約５まで、又は約５から約７までの範囲のｐＨを有することができる。いくつかの実施形態において、ｐＨは約４．５であり得る。一定の実施形態において、第１の組成物中に存在する粘度増加剤は、カルボキシメチルセルロース又はその塩であり得る。いくつかの実施形態において、第１の組成物は、美容的にエレガントなものであり得る。第１の組成物は、ヒドロゲルであり得る。
【０１１３】
本発明の組成物は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含むことができる。酸性化された亜硝酸塩を除き、任意の適当なＡＰＩ又は複数のＡＰＩの組合せが、本発明の組成物中に含まれていてもよい。いくつかの実施形態において、ＡＰＩは、一酸化窒素放出をもたらす本明細書に記載の任意の適当なＡＰＩであり得る。ＡＰＩの例としては、限定されるものではないが、抗微生物剤、抗座瘡剤、抗炎症剤、鎮痛剤、麻酔剤、抗ヒスタミン剤、消毒剤、免疫抑制薬、抗出血剤、血管拡張薬、創傷治癒剤、抗バイオフィルム剤、及びこれらの任意の組合せが挙げられる。例示的なＡＰＩとしては、限定されるものではないが、国際出願公開第ＷＯ２０１３／００６６０８号に記載されているものが挙げられ、同文献は、参照によりその全体が本明細書の一部をなすものとする。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、第１の組成物は、ＡＰＩを含まなくてもよい。一定の実施形態において、第１の組成物は、一酸化窒素（ＮＯ）放出性ＡＰＩを含有しない。いくつかの実施形態において、第１の組成物は少なくとも１つのＡＰＩを含むことができるが、第１の組成物は、ＮＯ放出性ＡＰＩを含まなくてもよい。いくつかの実施形態において、第１の組成物はＡＰＩ（例えば、水分に敏感なＡＰＩ）を含み、第２の組成物は第２のＡＰＩ、例えば、ＮＯ放出性ＡＰＩを含む。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、この第２の組成物は、無水組成物であり得る。「無水（の）」は、本明細書において使用する場合、調製中の時点では第２の組成物への直接的な水付加がないことを意味する。しかし、当業者であれば、水は、第２の組成物の調製中、保存中及び／又は使用中のどの時点でも、第２の組成物により及び／又は第２の組成物中の１つ又は複数の原料により物理的及び／又は化学的に吸収され得る（すなわち、第２の組成物への間接的な水付加）ということを認識するであろう。いくつかの実施形態において、用語「無水（の）」は、第２の組成物の含水量が第２の組成物の重量に対して５％未満又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値であることを意味する。第２の組成物の含水量は、第２の組成物の重量に対して５、４．５、４、３．５、３、２．５、２、１．５、１若しくは０．５％未満又はその中の任意の範囲であってよい。含水量は、当業者に公知の方法、限定されるものではないが例えばカール・フィッシャー滴定により測定することができる。一定の実施形態においては、第２の組成物と接触した時点で、本発明の組成物は第２の組成物に水を付加し、及び／又は、第２の組成物は本発明の組成物から水を吸収する。
【０１１６】
第１の組成物と接触させて使用及び／又は配置することができる例示的な第２の組成物としては、限定されるものではないが、国際出願公開第ＷＯ２０１３／００６６０８号に記載されているものが挙げられ、同文献は、参照によりその全体が本明細書の一部をなすものとする。本発明の局所用抗ウイルス薬組成物を形成するために第１の組成物と接触させて使用及び／又は配置することができる例示的な第２の組成物は、第２の組成物の重量に対して約０．１％から約３０％までの量で第２の組成物中に存在する少なくとも１つの粘度増加剤、第２の組成物の重量に対して約５０％から約９０までの量で第２の組成物中に存在する少なくとも１つの有機溶媒、及び第２の組成物の重量に対して約２％から約２０％までの量で第２の組成物中に存在する少なくとも１つの湿潤剤を含む、無水組成物を含むことができる。第２の組成物は、少なくとも１つの撥水化剤（ｗａｔｅｒ  ｒｅｐｅｌｌｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、別名撥水剤（ｗａｔｅｒ  ｒｅｐｅｌｌａｎｔ）をさらに含むことができる。
【０１１７】
第２の組成物のための例示的な粘度増加剤としては、限定されるものではないが、カルボキシメチルセルロースとアクリル酸とのコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドン、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリ（エチレングリコール））、ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシド）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリ（ビニルアセテート）、セルロース、誘導体化されたセルロース、アルギネート、これらのコポリマー及びこれらのブレンドが挙げられる。第２の組成物のための粘性剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）の具体例は、ヒドロキシプロピルセルロース、例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ヒドロキシプロピルセルロース（例：Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＭＦ  Ｐｈａｒｍグレード）である。粘度増加剤は、第２の組成物中に、第２の組成物の重量に対して約０．１％から約３０％まで又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値、限定されるものではないが例えば、第２の組成物の重量に対して約０．５％から約２０％まで、約０．１％から約２％まで、約０．５％から約５％まで、約１％から約１０％まで、又は約１％から約５％までの量で存在することができる。一定の実施形態において、粘度増加剤は、第２の組成物中に、第２の組成物の重量に対して約０．１％、０．２５％、０．５％、０．７５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％若しくは３０％又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値の量で存在することができる。
【０１１８】
第２の組成物のための例示的な有機溶媒としては、限定されるものではないが、アセトン、メチルアルコール、エタノール、イソプロパノール、ブチルアルコール、酢酸エチル、ジメチルイソソルビド、プロピレングリコール、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又はこれらの混合物が挙げられる。本発明のいくつかの実施形態において、第２の組成物中の有機溶媒は、エタノール及び／又はイソプロピルアルコールであり得る。有機溶媒は、第２の組成物中に、第２の組成物の重量に対して約４０％から約９０％まで又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値、限定されるものではないが例えば、第２の組成物の重量に対して約４０％から約８０％まで、約５０％から約７０％まで、約５０％から約８０％まで、約６０％から約９０％まで、約７０％から約９０％まで、又は約７５％から約８５％までの量で存在することができる。一定の実施形態において、有機溶媒は、第２の組成物中に、第２の組成物の重量に対して約４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％若しくは９０％又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値の量で存在することができる。
【０１１９】
第２の組成物のための例示的な湿潤剤としては、限定されるものではないが、グリコール、例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル；グリセロール；糖ポリオール、例えば、ソルビトール、キシリトール及びマルチトール；ポリオール、例えば、ポリデキストロース；キラヤ、尿素、並びにこれらのブレンドが挙げられる。いくつかの実施形態において、第２の組成物中の湿潤剤は、アルキレングリコール、例えばヘキシレングリコールなどを含むことができる。湿潤剤は、第２の組成物中に、第２の組成物の重量に対して約２％から約２０％まで又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値、限定されるものではないが例えば、第２の組成物の重量に対して約２％から約１５％まで、約５％から約１５％まで、又は約１５％から約２０％までの量で存在することができる。一定の実施形態において、湿潤剤は、第２の組成物中に、第２の組成物の重量に対して約２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％若しくは２０％又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値の量で存在することができる。
【０１２０】
第２の組成物のための例示的な撥水剤としては、限定されるものではないが、シリコーン、例えば、シクロメチコン、ジメチコン、シメチコン、Ｃ２６〜２８アルキルジメチコン、Ｃ２６〜２８アルキルメチコン、ポリフェニルシスキオキサン（ｐｏｌｙｐｈｅｎｙｌｓｉｓｑｕｉｏｘａｎｅ）、トリメチルシロキシシリケート、並びに、シクロペンタシロキサン及びジメチコン／ビニルトリメチルシロキシシリケートのクロスポリマー、並びにこれらのブレンドが挙げられる。いくつかの実施形態において、第２の組成物は、シクロメチコンを含むことができる。撥水剤は、第２の組成物中に、第２の組成物の重量に対して約０．５％から約１５％まで又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値、限定されるものではないが例えば、第２の組成物の重量に対して約０．５％から約１０％まで、約１％から約５％まで、又は約２％から約５％までの量で存在することができる。一定の実施形態において、撥水剤は、第２の組成物中に、第２の組成物の重量に対して約０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％若しくは１５％又はその中の任意の範囲及び／若しくは個々の値の量で存在することができる。
【０１２１】
したがって、本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、少なくとも１つの多価アルコール、第１の粘度増加剤、水、第２の粘度増加剤、少なくとも１つの有機溶媒、少なくとも１つの湿潤剤、任意で少なくとも１つの水の他の溶媒、任意で皮膚軟化剤、任意で撥水化剤、任意で少なくとも１つの保存剤、並びに、任意で少なくとも１つの緩衝化剤及び／又は緩衝剤を含むことができる。組成物は、約３から約１１まで、限定されるものではないが例えば、約６から約１０まで、約７から約１０まで、又は約７から約９までのｐＨに緩衝化されていてもよい。いくつかの実施形態において、組成物は、７以上、７．５以上、又は９．５以上のｐＨを有することができる。一定の実施形態において、組成物は、少なくとも１つのＡＰＩ、限定されるものではないが例えば一酸化窒素放出性医薬的有効成分を含むことができる。いくつかの実施形態において、ＮＯ放出性ＡＰＩはジアゼニウムジオレート修飾された巨大分子であり得る。
【０１２２】
本発明の局所用抗ウイルス薬組成物は、本明細書に記載の第１の組成物及び第２の組成物を含むことができる。当業者には認識されるであろうが、本発明の組成物中の個々の成分の量又は濃度は、組成物中に存在する第１の組成物及び第２の組成物の量（例えば、組成物中に存在する第１の組成物と第２の組成物との比率）によって変動し得る。いくつかの実施形態において、本発明の組成物における第１の組成物の第２の組成物に対する比率は、約５：１以下、さらなる実施形態においては約４：１以下、約３：１以下、約２：１以下、約１：１以下、約０．５：１以下、又は約０．２：１以下であり得る。特定の実施形態において、この比率は、約３：１であり得る。さらなる実施形態において、この比率は、約１：１であり得る。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、組成物の重量に対して約０．５％から約１０％までの量の多価アルコール、組成物の重量に対して約０．０１％から約３％までの量の第１の粘度増加剤、組成物の重量に対して約３０％から約５０％までの量の水、組成物の重量に対して約０．５％から約１０％までの量の少なくとも１つの水の他の溶媒、組成物の重量に対して約０．５％から約５％までの量の皮膚軟化剤、組成物の重量に対して約０．０１％から約１０％までの量の緩衝剤、組成物の重量に対して約０．０１％から約１０％までの量の第２の粘度増加剤、組成物の重量に対して約２０％から約４５％までの量の有機溶媒、組成物の重量に対して約２％から約１０％までの量の湿潤剤、組成物の重量に対して約０．１％から約１０％までの量の撥水化剤、組成物の重量に対して約０．５％から約２５％までの量のＮＯ放出性ＡＰＩ、任意で、組成物の重量に対して約０．００１％から約１％までの量の緩衝化剤、任意で、組成物の重量に対して約０．００１％から約１％までの量の保存剤、及び任意で中和剤を含む又はこれらから本質的に成る又はこれらから成ることができる。緩衝剤、緩衝化剤及び／又は中和剤は、約３から約８までのｐＨを組成物の第１の部分にもたらすのに十分な量で存在することができる。本組成物は、約１１未満、限定されるものではないが例えば、約９．５未満、約７未満又は約６未満のｐＨを有することができる。いくつかの実施形態において、組成物は、約４．５のｐＨを有することができる。第１の粘度増加剤と第２の粘度増加剤とは、同じであってもよい及び／又は異なっていてもよい。一定の実施形態において、第１の粘度増加剤はカルボキシポリメチレンであり得、第２の粘度増加剤は、セルロース、限定されるものではないが例えばヒドロキシプロピルセルロースであり得る。いくつかの実施形態において、第１の粘度増加剤はカルボキシメチルセルロース又はその塩であり得、第２の粘度増加剤は、セルロース、限定されるものではないが例えばヒドロキシプロピルセルロースであり得る。いくつかの実施形態において、本組成物は、美容的にエレガントなものであり得る。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、組成物の重量に対して約１％から約７％までの量の多価アルコール、組成物の重量に対して約０．１％から約３％までの量の第１の粘度増加剤、組成物の重量に対して約２５％から約４０％までの量の水、組成物の重量に対して約０．５％から約１０％までの量の少なくとも１つの水の他の溶媒、組成物の重量に対して約０．５％から約５％までの量の皮膚軟化剤、組成物の重量に対して約０．０１％から約１０％までの量の緩衝剤、組成物の重量に対して約０．１％から約２％までの量の第２の粘度増加剤、組成物の重量に対して約２０％から約４５％までの量の有機溶媒、組成物の重量に対して約２％から約７％までの量で湿潤剤、組成物の重量に対して約１％から約５％までの量の撥水化剤、組成物の重量に対して約５％から約２０％までの量のＮＯ放出性ＡＰＩ、任意で、組成物の重量に対して約０．０１％から約０．２％までの量の緩衝化剤、任意で、組成物の重量に対して約０．０１％から約０．３％までの量の保存剤及び任意で中和剤を含む又はこれらから本質的に成る又はこれらから成ることができる。緩衝剤、緩衝化剤及び／又は中和剤は、約４又は約６のｐＨを組成物の第１の部分にもたらすのに十分な量で存在することができる。本組成物は、約１１未満、限定されるものではないが例えば、約９．５未満、約７未満又は約６未満のｐＨを有することができる。いくつかの実施形態において、組成物は、約４．５のｐＨを有することができる。第１の粘度増加剤と第２の粘度増加剤とは、同じであってもよい及び／又は異なっていてもよい。一定の実施形態において、第１の粘度増加剤はカルボキシポリメチレンであってよく、第２の粘度増加剤は、セルロース、限定されるものではないが例えばヒドロキシプロピルセルロースであってよい。いくつかの実施形態において、第１の粘度増加剤はカルボキシメチルセルロース又はその塩であり得、第２の粘度増加剤は、セルロース、限定されるものではないが例えばヒドロキシプロピルセルロースであり得る。いくつかの実施形態において、本組成物は、美容的にエレガントなものであり得る。一定の実施形態において、本組成物は、表２及び／又は表１３に記載されているとおりの組成物を含むことができる。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、組成物の重量に対して約１％から約１５％までの量の多価アルコール、組成物の重量に対して約０．０１％から約２．５％までの量の第１の粘度増加剤、組成物の重量に対して約２５％から約５０％までの量の水、組成物の重量に対して約０．５％から約１０％までの量の少なくとも１つの追加溶媒（例えば、アルコール）、組成物の重量に対して約０．５％から約５％までの量の皮膚軟化剤、組成物の重量に対して約０．０１％から約１０％までの量の緩衝剤、組成物の重量に対して約０．０１％から約１０％までの量の第２の粘度増加剤、組成物の重量に対して約２０％から約５０％までの量の有機溶媒、組成物の重量に対して約２％から約１０％までの量の湿潤剤、組成物の重量に対して約０．１％から約１０％までの量の撥水化剤、組成物の重量に対して約０．５％から約２５％までの量のＮＯ放出性ＡＰＩ、及び、任意で、第１の組成物の重量に対して約０．００１％から約０．５％までの量の保存剤を含む又はこれらから本質的に成る又はこれらから成ることができる。
【０１２６】
本発明の組成物は、少なくとも２つの異なる粘度増加剤を含むことができる。一方の粘度増加剤は、本発明の組成物の第１の部分中に存在することができ、他方の粘度増加剤は、組成物の第２の部分中に存在することができる。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、カルボキシポリメチレン及びセルロース、限定されるものではないが例えばヒドロキシプロピルセルロースを含む。カルボキシポリメチレンは第１の組成物中に存在することができ、セルロースは第２の組成物中に存在することができ、これらが合わされて本発明の組成物を形成してもよい。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び第２のセルロース、限定されるものではないが例えばヒドロキシプロピルセルロースを含む。カルボキシメチルセルロースナトリウムは、本発明の第１の組成物中に存在することができ、第２のセルロースは、第２の組成物中に存在することができ、これらが合わされて本発明の組成物を形成してもよい。少なくとも２つの異なる粘度増加剤を含む本発明の組成物は、ＡＰＩ、限定されるものではないが例えば微粒子状ＡＰＩ及び／又は不溶性ＡＰＩ（例えば、水性及び／又は水分不溶性の（ｍｏｉｓｔｕｒｅ  ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ）ＡＰＩ、例えば過酸化ベンゾイルなど）を含む、美容的にエレガントな組成物となり得る。
【０１２７】
本発明の組成物は、ＡＰＩ、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びヒドロキシプロピルセルロースを含むことができ、美容的にエレガントな組成物であり得る。本組成物は、ザラついていないものであり得、及び／又は、本発明の組成物の非存在下におけるＡＰＩに比して、ザラつきが低減しているものであり得る。本組成物は、ベタついて（すなわち、粘ついて）いないものであり得、及び／又は、本発明の組成物の非存在下におけるＡＰＩに比して、ベタつき（すなわち、粘つき）が低減しているものであり得る。本組成物は、ゴワつき（すなわち、硬度）が低減及び／又は増大しているものであり得、及び／又は、本発明の組成物の非存在下におけるＡＰＩに比して均質性が増大しているものであり得る。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、ＡＰＩを含むことができ、美容的にエレガントな均質な組成物であり得る。
【０１２８】
本発明の実施形態によれば、局所用抗ウイルス薬組成物は、キットに入った状態で提供することができる。いくつかの実施形態において、本発明のキットは、合わされることで局所用抗ウイルス薬組成物を形成することができる本明細書に記載の第１の組成物と第２の組成物とを備えることができる。キットは、第１の組成物と第２の組成物とを別々に保存することができる。キットは、分注の時点で及び／若しくは対象の皮膚への施用に際して２つの組成物を所望の比率（例えば、１：１、２：１等）で混合するように構成することができる。
【０１２９】
本発明を、以下の非限定的な実施例において、より詳細に説明する。
【実施例】
【０１３０】
［実施例１］
ウサギの群に、以下で表１に記載するとおりの多様な用量での抗ウイルス薬治療を受けさせた。Ａ〜Ｇ群における抗ウイルス薬治療のための製剤を表２及び表３に示す。Ａ〜Ｅ群用の製剤にはそれぞれ、２室式ポンプ内に別々に保存された２つの別々の組成物が入っていた。施用に先立ち、２つの組成物を分注し１：１の比率で混ぜ合わせることで合わされた組成物とし、これをウサギに施用した。合わされた組成物の標的ｐＨは、ｐＨ８であった。
【０１３１】
【表１】
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【０１３２】
【表２】
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【０１３３】
【表３】
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【０１３４】
ウサギは、初期治療用の抗ウイルス治療薬試験の１日目から、野生型ワタオウサギパピローマウイルス（ｗｔ−ＣＲＰＶ）及びＥ８ノックアウトＣＲＰＶ（ｍＥ８−ＣＲＰＶ）に感染させた。図１は、実験感染の概略を示すものである。ｍＥ８−ＣＲＰＶを含めた理由は、このゲノムにより生じる、より小さくより成長が遅いパピローマは、ヒトパピローマウイルス感染症との臨床的類似性がより高いからである。
【０１３５】
合計３２匹の成体ニュージーランドホワイトウサギ（両性が含まれる）をＲｏｂｉｎｓｏｎ、ＰＡ．から購入し、実験に用いた。ウサギは、検疫を行いクリーンな状態にした（１４日間）。各ウサギに、ｗｔ−ＣＲＰＶウイルスＤＮＡ（２区画；５μｇ／区画）及びｍＥ８−ＣＲＰＶウイルスＤＮＡ（２区画；５μｇ／区画）を接種した。ＣＲＰＶウイルスＤＮＡを用いてパピローマを生じさせ、瘢痕化遅延法（ｄｅｌａｙｅｄ  ｓｃａｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）によって感染症を発現させた（Ｃｌａｄｅｌ  Ｎ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２００８；１４８（１−２）：３４−３９）。一方のウイルスを接種した２つの区画のうち、一方の区画には治療を施し（すなわち、左の区画（Ｌ１又はＬ２））、他方の区画は無治療とした（すなわち、右の区画（Ｒ１又はＲ２））。
【０１３６】
ウサギを、８群（Ａ〜Ｈ群）のうち１つに配置した。プラセボ群（すなわち、Ａ群）は、治療を施したＢ〜Ｈ群における限局的な治療効果をアセスメントするための対照の役割を果たした。Ｂ〜Ｇ群は、プラセボ陰性対照に対する試験化合物比較群とした。
【０１３７】
Ａ〜Ｈ群の治療は、パピローマが視認できていない時点である２週目に開始した。この時点では、潜在性パピローマに対する効果をアセスメントすることが可能であった。治療は、週に５回（月曜日〜金曜日）ずつ５週間、およそ２．５ｃｍ×２．５ｃｍ区画当たり０．１ｍｌの用量で局所治療として行った。体重を毎週計測し、必要に応じて、血液化学的検査のために治療期間の終了時点で血清を回収した。
【０１３８】
パピローマの出現頻度及びサイズを、三軸（長さ×幅×高さ）についてｍｍ単位で毎週測定した。データを表計算ソフトに入力し、各パピローマの幾何平均径、各群の平均±ＳＥＭ、各２群間のスチューデントｔ検定、及び、時間に対するパピローマサイズのプロットについて、計算を実行した。体重変化のプロットも実行した。
【０１３９】
試験終了時には、必要に応じて腎臓及び肝臓のサンプルを回収し、組織学的及び毒性アセスメントに供した。皮膚／パピローマ区画を写真でモニタリングし、実験／治療終了時に生検体を組織学的検査に供してアセスメントした。
【０１４０】
図２〜９は、各治療群のＧＭＤ測定値の平均（±ＳＥＭ）をＣＲＰＶ感染後の時間に対してプロットしたグラフを示すものである。平均ＧＭＤの計算には、Ｄ群における自然退縮（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｒｅｇｒｅｓｓｏｒ）は使用しなかった。図１０は、治療群の平均体重を示すものである。
【０１４１】
図２でわかるように、ＮＯ放出性ＡＰＩを含んでいないゲルビヒクルは、野生型パピローマウイルス区画及びｍＥ８−ＣＲＰＶ変異パピローマウイルス区画のいずれについても、治療区画と無治療区画のパピローマサイズにほとんど乃至まったく差をもたらさなかった。図３のとおり、１％  Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１群は、変異株について治療区画と無治療区画とでいくらか差を示した。しかし、パピローマの成長の完全な阻害は達成されなかった。図４のとおり、１．６％  Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ４群は、野生型ウイルス及び変異株について、治療区画と無治療区画とでほとんど又はまったく差を示さなかった。図５は、１０％  Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１は、野生型ウイルス及び変異株のいずれの治療においても効果的であり、変異株においてはパピローマの成長は完全に阻害され、それより成長の早い野生型においては治療区画と無治療区画とで実質的な差があったことを示している。図６は、１６．３％  Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ４は、変異株の成長の阻害には効果的であったが、野生型ウイルスの成長の阻害には効果的ではなかったことを示している。図７でわかるように、ＮＯ放出性ＡＰＩを含んでいない軟膏ビヒクルは、野生型パピローマウイルス区画及び変異パピローマウイルス区画のいずれについても、治療区画と無治療区画のパピローマサイズにほとんど乃至まったく差をもたらさなかった。図８でわかるように、１０％  ＮＶＮ１軟膏は、野生型パピローマウイルス区画及び変異パピローマウイルス区画のいずれについても、治療区画と無治療区画のパピローマサイズにほとんど乃至まったく差をもたらさなかった。このことは、本組成物からの一酸化窒素の放出がパピローマの成長阻害への効果性に影響を及ぼすことを例証するものであり、１０％  ＮＶＮ１軟膏と１０％  ＮＶＮ１ゲルはいずれも同じ量のポリシロキサン骨格を含有していながら著しく異なる結果に達したというシロキサン骨格の存在とは対照的である。
【０１４２】
［実施例２］
インビトロ放出試験は、多チャンネルの一酸化窒素分析器を用いて実施した。実施例１に記載されているＢ〜Ｅ群及びＧ群の被験製剤の計量には化学てんびんを用いた。それぞれの製剤の両方の相およそ２０ｍｇずつを、磁気撹拌子付きの清浄な乾燥したＮＯ測定セルに移した。製剤からの一酸化窒素のリアルタイムでのインビトロ放出は、次に挙げる機器パラメーターを用いて、連続的な混合下にて決定した：
１．湿り窒素流速：１１２〜１１５ｍｌ／分
２．サンプル温度：３７℃
３．検出：化学発光による一酸化窒素
４．データ取得周波数：１Ｈｚ、不規則でシーケンシャルな交互周波
５．継続時間：ＮＯ放出速度が線形的に低下している時間（８時間以内）
６．取得用ソフトウェア：ＮｏｖａｎＷａｒｅ
十億分率（ＰＰＢ）単位のＮＯからモル単位の一酸化窒素への換算は、ヨウ化カリウム溶液中の既知量の亜硝酸ナトリウムから発生した一酸化窒素を測定してＰＰＢからモルへの換算係数を得ることによって達成された。多チャンネル操作の結果得られたリアルタイムでの一酸化窒素放出データに隙間があれば、線形補間プログラムを用いることにより埋めた。一酸化窒素が枯渇して測定されなかったサンプルがあった場合には、放出がゼロの部分に直前の約５０００秒間の放出データの線形外挿を実施した。次いで、リアルタイムの一酸化窒素放出データを積分して、総一酸化窒素の集積曲線（ｔｏｔａｌ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｃｕｒｖｅ）を得た。一酸化窒素放出パラメーター、例えば、Ｃｍａｘ（すなわち、放出されたＮＯの最高濃度）、Ｔｍａｘ（すなわち、Ｃｍａｘに達した時間）、一酸化窒素の累積放出量（すなわち、単位時間当たりのデータ点すべての総和）、及び、総放出量の半分までの到達時間（Ｔｉｍｅ  ｔｏ  Ｈａｌｆ  ｏｆ  Ｔｏｔａｌ  Ｒｅｌｅａｓｅｄ）（Ｔ５０）（すなわち、ＮＯ累積量の５０％が放出された時間）を、一酸化窒素のリアルタイム放出曲線及び累計放出曲線の両方から計算できる。前述の計算はすべて、特注のデータ処理ソフトウェア（ＮｏｖａｎＷａｒｅ）で自動的に実施された。
【０１４３】
インビトロ放出試験の結果を、混和物それぞれのｐＨと共に下記の表４にまとめる。
【０１４４】
【表４】
0006651499.tif 000005
【０１４５】
［実施例３］
実施例２に記載した被験物質を、実施例１のウサギの２．５ｃｍ×２．５ｃｍ区画に施用した。０．１ｍＬの被験物質を６．２５ｃｍ２に施用した場合のインビトロアッセイによる１ｃｍ２当たりのＮＯ放出量は、表５に示すとおりである。
【０１４６】
【表５】
0006651499.tif 000006
【０１４７】
ＮＯリアルタイム及び累積放出量プロファイルを、上述のように図１１から図１７に図示する。治療群であるＤ群及びＥ群についての変異株に対する製剤の効果性に基づいて、抗ウイルス性であり得るＮＯリアルタイム放出パラメーターを、図１６Ａ、図１６Ｂ、及び図１７に図示するとおり同定することができる。したがって、本発明のいくつかの実施形態において、抗ウイルス薬組成物からのＮＯ放出量は、図１６Ａ及び／又は図１７に図示する１つ又は複数のウィンドウ内に入り得る。規定されたウィンドウ内でのＮＯ放出は、組成物を施用する予定の時間内の任意の時点で起きてよい。したがって、このウィンドウ内に入るＮＯ放出は、最初の１時間以内、２時間以内又は４時間以内に起きてもよいし、施用期間中の別の時点から起きてもよい。図１６Ａ、図１６Ｂ、及び図１７に図示してある時間ウィンドウを表６に示す。
【０１４８】
【表６】
0006651499.tif 000007
【０１４９】
［実施例４］
ウサギの群に、以下で表７に記載するとおりの多様な用量での抗ウイルス薬治療を受けさせた。Ａ〜Ｆ群における抗ウイルス薬治療のための製剤を表８に示す。Ａ〜Ｅ群用の製剤にはそれぞれ、２室式ポンプ内に別々に保存されていた２つの別々の組成物が入っていた。施用に先立ち、２つの組成物を分注し１：１の比率で混ぜ合わせることで合わされた組成物とし、これをウサギに施用した。合わされた組成物の標的ｐＨは、ｐＨ８であった。
【０１５０】
【表７】
0006651499.tif 000008
【０１５１】
【表８】
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【０１５２】
【表９】
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【０１５３】
ウサギは、初期治療用の抗ウイルス治療薬試験の１日目から、野生型ワタオウサギパピローマウイルス（ｗｔ−ＣＲＰＶ）及びＥ８ノックアウトＣＲＰＶ（ｍＥ８−ＣＲＰＶ）に感染させた。図１は、実験感染の概略を示すものである。ｍＥ８−ＣＲＰＶを含めた理由は、このゲノムにより生じる、より小さくより成長が遅いパピローマは、ヒトパピローマウイルス感染症との臨床的類似性がより高いからである。
【０１５４】
合計２４匹の成体ニュージーランドホワイトウサギ（両性が含まれる）をＲｏｂｉｎｓｏｎ、ＰＡ．から購入し、実験に用いた。ウサギは、検疫を行いクリーンな状態にした（１４日）。各ウサギに、ｗｔ−ＣＲＰＶウイルスＤＮＡ（２区画；１区画当たり５μｇ）及びｍＥ８−ＣＲＰＶウイルスＤＮＡ（２区画；１区画当たり５μｇ）を接種した。ＣＲＰＶウイルスＤＮＡを用いてパピローマを生じさせ、瘢痕化遅延法によって感染症を発現させた（Ｃｌａｄｅｌ  Ｎ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２００８；１４８（１−２）：３４−３９）。一方のウイルスを接種した２区画のうち、一方の区画には治療を施し（すなわち、左の区画（Ｌ１又はＬ２））、他方の区域は無治療とした（すなわち、右の区画（Ｒ１又はＲ２））。
【０１５５】
ウサギを、６群（Ａ〜Ｆ群）のうち１つに配置した。プラセボ群（すなわち、Ａ群）は、治療を施したＢ〜Ｅ群における限局的な治療効果をアセスメントするための対照の役割を果たした。
【０１５６】
Ａ〜Ｆ群への治療は、パピローマが視認できていない時点である２週目に開始した。この時点では、潜在性パピローマに対する効果をアセスメントすることが可能であった。治療は、週に５回（月曜日〜金曜日）ずつ５週間、およそ２．５ｃｍ×２．５ｃｍ区画当たり０．１ｍｌの用量で局所治療として行った。体重を毎週計測し、必要に応じて、血液化学的検査のために治療期間の終了時点で血清を回収した。
【０１５７】
パピローマの出現頻度及びサイズを、三軸（長さ×幅×高さ）についてｍｍ単位で毎週測定した。データを表計算ソフトに入力し、各パピローマの幾何平均径、各群の平均±ＳＥＭ、各２群間のスチューデントｔ検定、及び、時間に対するパピローマサイズから成るプロットについて、計算を実行した。体重変化のプロットも実行した。
【０１５８】
試験終了時には、必要に応じて腎臓及び肝臓のサンプルを回収し、組織学的及び毒性アセスメントに供した。皮膚／パピローマ区画を写真でモニタリングし、実験／治療終了時に生検体を組織学的検査に供してアセスメントした。
【０１５９】
図１８〜２３は、それぞれＡ〜Ｆ群における製剤について、時間の経過に伴うパピローマサイズ（ＧＭＤ）のグラフ（単位：ｍｍ）を示すものである。１週間に５日、且つ１日１回の投薬レジメンであることを考えれば、最低限の有効性を示すのみの用量であっても、異なる投与スケジュール、例えば、１日２回、１週間に７日の投与スケジュールでの使用には適している可能性がある。治療群であるＤ群及びＥ群に用いた製剤の変異株に対する効果性に基づけば、ＮＯリアルタイム放出量のパラメーターは、図１６Ａ及び／又は図１７に図示したウィンドウのうち１つ又は複数の内に入り得る。しかし、治療群であるＢ群及びＣ群に基づけば、これらの群についてのＮＯ放出持続期間は、より頻度の高い投薬を可能にし得ることから、他の用量でも効果的であり得る。したがって、体重ベースの測定値として規定された３０分ウィンドウ内にＮＯ放出量が入っており、且つ、最小即時放出量が７ｐｍｏｌ／ｍｇ、最大即時放出量が４，０００ｐｍｏｌ／ｍｇである製品（例えば、局所用組成物）が適当であり得る。いくつかの実施形態において、体重ベースの測定値として規定された３０分ウィンドウ内にＮＯ放出量が入っており、且つ、最小即時放出量が１５ｐｍｏｌ／ｍｇ、最大即時放出量が４，０００ｐｍｏｌ／ｍｇである製品が適当であり得る。規定されたウィンドウ内でのＮＯ放出は、製品を施用する予定及び／又は対象の皮膚上に存在する予定の時間内の任意の時点で起きてよい。したがって、図１６Ａ及び／又は図１７に図示するウィンドウのうち１つ又は複数の内に入るＮＯ放出は、施用／投与後の最初の１時間以内、２時間以内又は４時間以内に起きてもよいし、施用／投与後の別の時点から起きてもよい。
【０１６０】
［実施例５］
ワタオウサギパピローマウイルスに感染させて実施例４に記載されているとおりに治療したニュージーランドホワイトウサギの組織サンプルを、治療終了時点で得た。皮膚切片を加工してヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）スライドにし、盲検的方法で顕微鏡での評価に供した。スライドを評価した後、結果を３つの主要カテゴリー：１）パピローマ、２）顕著な強度の過形成、及び３）軽微〜軽度な強度の過形成に要約した。炎症細胞の存在を定性的に決定した。定量分析は実施しなかった。しかし、定性的アセスメントにより、３つのカテゴリー間での炎症のレベルは類似しており、炎症の程度が全般的に低く同程度であることが明らかになった。Ｈ＆Ｅ染色による組織学的検査の結果を表１０に示す。
【０１６１】
【表１０】
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【０１６２】
カテゴリー＃３に割り当てられた組織スライド（軽微〜軽度な強度の過形成）には、８％  Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１又は１０％  Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１のいずれかで治療した動物から得た組織サンプルが含まれる。核内の濃淡さまざまな好塩基性のウイルス封入体（ｂａｓｏｐｈｉｌｉｃ  ｖｉｒａｌ  ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ）は、カテゴリー＃３に割り当てられた組織スライドでは観察されなかった。このことから、高濃度のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１、例えば８％又は１０％  Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１製剤などでの治療は、炎症性免疫細胞の限局的な浸潤に変化を生じさせることなくウイルスのウイルス複製を抑制及び／又は阻害することが示唆される。
【０１６３】
［実施例６］
追加の製剤を調製し、ウイルス関連の皮膚病態、例えば、生殖器いぼなどの治療及び／又は予防における有効性を決定するために使用した。これらの製剤には、４％、８％、１２％又は１６％の量のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１をプラセボと共に含めた。各製剤は、ｐＨ４．５を有するヒドロゲルと、表１１に示すとおりの組成物と、ゲルの形態であり表１２に示すとおりの組成を有する第２の組成物とを含んでいた。ヒドロゲルとゲルとを混和すると、表１３に示すとおりの組成を有する合わされた組成物になった。
【０１６４】
【表１１】
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【０１６５】
【表１２】
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【０１６６】
【表１３】
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【０１６７】
先の記載は、本発明を例証するものであり、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。本発明は、次に記載する特許請求の範囲により定義され、特許請求の範囲の等価物は、この範囲に含まれるものとする。本明細書において引用する刊行物、特許出願、特許、特許公報、及び他の参考文献はすべて、参照箇所が存在する文及び／又は段落に関連する教示について、参照によりその全体が本明細書の一部をなすものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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